美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

佣金文件編號001-36644

卡利瑟拉生物科學公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 870-1000

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為#美元143.3根據註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股2.09美元計算。

截至2022年3月25日，註冊人發行的普通股數量為78,717,655.

以引用方式併入的文件

目錄

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有關前瞻性陳述的警示信息

這份截至2021年12月31日的年度10-K表格年度報告包含符合1933年證券法(修訂後)第27A節或1934年證券交易法(修訂後)第21E節的含義的前瞻性陳述，受這些章節創建的“安全港”的約束，涉及我們的業務、運營、財務業績和狀況，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。您可以通過“預期”、“假設”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“應該”、“將”、“將會”以及其他類似的表達來識別這些陳述，這些表達是對未來事件和未來趨勢的預測或指示。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的業務和行業的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他在某些情況下超出我們控制範圍的因素。因此，我們在本年度報告10-K表格中的任何或所有前瞻性陳述可能被證明是不準確的。可能對我們的業務運營、財務表現和狀況產生重大影響的因素包括，但不限於, 此處在“第1A項--風險因素”項下所述的風險和不確定性。我們敦促您在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，並告誡您不要過度依賴前瞻性陳述。前瞻性陳述基於截至本年度報告10-K表格提交之日我們所掌握的信息。除非法律要求，否則我們不打算公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新信息或未來事件或其他情況。然而，您應審閲我們將在本Form 10-K年度報告日期後不時向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的報告中描述的因素和風險。

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標準桿T I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家完全整合的臨牀階段精確腫瘤學生物製藥公司，開發有針對性的治療方法，以重新定義針對生物標記物特定患者羣體的治療。在對嚴謹科學的承諾和對改善受癌症和其他危及生命的疾病影響的人們的生活的熱情的推動下，我們正在推進一個強大的研究、小分子腫瘤學化合物管道，採用生物標記物驅動的方法，針對癌細胞中的遺傳脆弱性，為患有侵襲性血液病和實體瘤癌症的患者提供新的治療方法，目前這些患者的治療選擇有限。雖然我們主要專注於腫瘤學，但我們正在機會性地開發腫瘤學以外的治療方法，我們可以利用我們在免疫細胞新陳代謝方面的現有專業知識來治療需求未得到滿足的疾病，如囊性纖維化。

生物標記物定義的靶向小分子

2021年10月，我們與Millennium PharmPharmticals，Inc.或武田製藥有限公司的全資子公司Millennium簽訂了一項資產購買協議，即APA，以收購兩種臨牀階段的化合物，這兩種化合物都已在生物標記物定義的癌症患者羣體中顯示出單藥臨牀活性。這些化合物是TORC1/2抑制劑Sapanisertib(CB-228，以前的TAK-228)和脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑mivavotinib(CB-659，以前的TAK-659)，這兩種化合物都大大加強了我們的精確腫瘤學產品線。這是一筆變革性的交易，與卡利瑟拉在靶向、小分子癌症治療方面的重點和深厚的專業知識保持一致。我們的近期臨牀開發計劃利用我們在進行以生物標記物為重點的臨牀試驗方面的專業知識，通過在NRF2(也稱為NFE2L2)突變的鱗狀非小細胞肺癌中開發Sapanisertib，以及在具有和不存在MYD88/CD79b突變的活化B細胞(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中開發mivavotinib。通過將重點放在已經顯示出單劑活性的分子的特徵良好的遺傳脆弱性上，我們將能夠通過有針對性的、高效的研究設計來生成第二階段數據。我們打算在2023年第一季度公佈這些研究的數據。

米瓦替尼

Mivavotinib是一種SYK抑制劑，針對DLBCL和其他非霍奇金淋巴瘤(NHL)中結構性激活的B細胞受體(BCR)途徑。在已完成的1/2期臨牀試驗中，mivavotinib在未選定的DLBCL和其他NHL患者中顯示出有希望的單劑反應，具有深度和持久的活性，這些患者的中位數為3個先前的治療路線(以前的路線1-11)。米瓦替尼在復發/難治性DLBCL患者中的臨牀有效率高於其他SYK抑制劑。米瓦替尼的總體安全性似乎有利於作為單一藥物和與標準護理治療相結合的進一步開發。

已知SYK在激活的B細胞樣細胞(ABC)DLBCL：NF-1中激活多個細胞信號通路k與生發中心B細胞樣細胞(GCB)DLBCL相比，DLBCL主要激活PI3K途徑。我們對已完成的米瓦替尼單一療法治療復發/難治性(R/R)DLBCL的臨牀試驗進行了回顧性分析，觀察了DLBCL細胞在推薦的第二階段劑量(RP2D)治療後的總應答率(ORR)。米瓦替尼在ABC組的有效率(53%)顯著高於GCB組(22%)。此外，最近的臨牀前研究表明，DLBCL和其他含有MyD88和/或CD79突變的NHL的SYK活性和對SYK抑制的敏感性增強，這些突變包括ABC DLBCL的一個獨特的基因亞集，已知在標準護理治療中療效較差。ABC DLBCL中引人注目的單劑ORR，以及在帶有MyD88/CD79突變的ABC DLBCL的遺傳定義子集中進一步豐富單劑活性的潛力，為在這些人羣中加速批准潛在的單劑提供了一條明確、有效的發展道路。

我們計劃在2022年上半年啟動mivavotinib的2期研究，用於治療MyD88和CD79突變或不存在MyD88和CD79突變的非GCB(ABC)DLBCL患者。這項研究產生的數據可能使該公司在DLBCL中啟動一項具有註冊意圖的生物標記物特定人羣的研究。我們打算在2023年第一季度公佈這項研究的數據。

DLBCL是NHL最常見的亞型，約佔所有NHL病例的30%。在美國，每年有2.4萬人被確診，5年存活率約為60%。在所有DLBCL病例中，MyD88突變約佔30%，CD79突變約佔10%-15%。大約50%的ABC DLBCL腫瘤具有這兩種突變中的一種或兩種。

3

除了DLBCL，臨牀前和臨牀數據都支持將其擴展到其他NHL亞型和其他血液惡性腫瘤，作為長期計劃的一部分。其他開發計劃可能包括在Waldenstrom的巨球蛋白血癥(WM)和其他帶有MyD88/CD79突變的NHL中生成數據，以及探索與標準護理藥物如ibrutinib、ventoclax和抗CD20在各種亞型NHL中的組合。

薩帕尼司替布

Sapanisertib是雷帕黴素激酶C I/II(TORC1/2)抑制劑的雙重靶點，其靶點是Keap1/NRF2突變的腫瘤細胞的關鍵生存機制。這些突變在多種實體腫瘤類型的相當大的患者亞羣中被發現。在鱗狀非小細胞肺癌中，NRF2突變發生在大約15%的患者中，Keap1突變發生在大約12%的患者中。在R/R NRF2突變的sqNSCLC患者中，Sapanisertib顯示了良好的單藥活性，並且在NRF2突變的sqNSCLC異種移植模型中，與TORC1的Rapalog抑制劑相比，Sapanisertib顯示出不同的抗腫瘤活性。Sapanisertib具有良好的臨牀安全性特徵，在R/R非小細胞肺癌(NSCLC)患者中耐受性良好。

在美國每年超過23.5萬名被診斷為非小細胞肺癌的患者中，約有25%-30%是非小細胞肺癌。只有1-5%的非小細胞肺癌患者存在可操作的突變，在PD-1抑制劑和化療後幾乎沒有選擇。R/R SQNSCLC的標準護理化療方案的中位無進展生存期(PFS)為3-4.5個月。由於NRF2/Keap1突變導致NSCLC患者預後較差，Sapanisertib有可能解決服務不足的患者羣體。

計劃於2022年上半年開始的一項第二階段研究將加強現有數據，即Sapanisertib作為攜帶NRF2突變的鱗狀NSCLC患者的單一療法，並評估其NRF2 WT qNSCLC的活性。這項研究產生的數據可能會使該公司在SQNSCLC啟動一項註冊研究。我們打算在2023年第一季度公佈這項研究的數據。其他開發計劃可能包括探索Sapanisertib在非小細胞肺癌Keap1突變腫瘤和非小細胞肺癌以外Keap1/NRF2突變腫瘤類型中的潛力。

根據《行政程序法》，我們於2021年10月向千禧支付1,000萬美元現金預付款，並向千禧發行1,000,000股A系列可轉換優先股，初步可由持有人選擇轉換為約17.2股普通股，基於普通股2021年10月15日收盤價每股2.04美元。我們將根據CB-228產品和CB-659產品的淨銷售額向低年齡段的青少年提供高個位數的分級分期付款，但必須遵守某些慣例的減免。千禧公司將有資格在這兩個計劃中獲得總計4.7億美元的臨牀開發、監管和銷售里程碑付款。

綜合致命性臨牀前管道

2021年6月，我們成為布羅德研究所癌症依賴地圖(DepMap)聯盟的成員。麻省理工學院和哈佛大學的DepMap計劃的目標是發現精確癌症藥物的新靶點和生物標記物。成為該聯盟的成員對我們來説是一個機會，可以為發現計劃生成新的數據，並與遠大研究所的數據和計算科學家建立更深層次的合作，以便為我們的計劃做出翻譯決策。我們計劃利用與布羅德研究所的這種合作關係，繼續為我們的臨牀項目探索生物標記物，併為未披露的流水線項目確定癌症患者的生物標記物定義的亞羣。

VPS4A抑制劑

此外，卡利瑟拉公司繼續利用其發現引擎建立以準對數基因為重點的合成致命性靶點的臨牀前管道。我們將在美國癌症研究協會(AACR)2022年年會上公佈描述卡利瑟拉發現的新型VPS4A抑制劑的數據。接受的海報將詳細説明卡利瑟拉發現的一系列新穎的VPS4A抑制劑，目前正在進行領先優化。VPS4A和VPS4B是重塑細胞內細胞器膜所必需的類似ATPase。雙側副耳道的功能喪失是致命的。癌細胞中VPS4B的純合性和雜合性丟失都使它們容易受到VPS4A的抑制。VPS4B在大多數結直腸癌(CRC)、胰腺導管腺癌(PDAC)、卵巢癌、食道癌和頭頸癌中以雜合方式丟失，並在大量其他類型的腫瘤中缺失。臨牀前數據表明，在VPS4B缺失的細胞系中，VPS4A的抑制優先顯示出深刻的細胞殺傷反應。

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額外的小分子程序

精氨酸酶抑制劑CB-280治療囊性纖維化

我們的候選產品CB-280由Calithera獨家擁有，是一種正在開發的用於治療囊性纖維化(CF)的新型口服精氨酸酶抑制劑。2020年10月，我們從囊性纖維化基金會獲得了高達240萬美元的資金，以支持CB-280的開發。精氨酸酶是由滲入肺內的中性粒細胞分泌的，可消耗精氨酸。精氨酸是產生足夠的一氧化氮或NO的關鍵，以維持CF患者肺內的抗微生物作用和支氣管擴張。我們完成了一期單次遞增劑量試驗，以評估口服CB-280在健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學。2020年7月，我們啟動了一項1b期臨牀試驗，針對正在接受穩定的CF治療並患有慢性呼吸道感染的成人CF患者。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的劑量遞增試驗正在評估CB-280的多個遞增劑量，每天口服兩次(BID)，持續14天，與多達32名成年CF患者的安慰劑進行比較，以確定CB-280的安全劑量範圍。2021年11月，我們在北美囊性纖維化會議(NACFC)上公佈了1b期試驗的中期數據，涉及參與試驗的前24名受試者(18名接受CB-280治療，6名接受安慰劑治療)。50 mg Bid、100 mg Bid和200 mg Bid劑量水平的數據顯示，CB-280在不同劑量水平上耐受性良好，所有18名接受CB-280治療的患者都完成了治療，沒有出現治療中斷或過早中斷的情況。CB-280在100 mg或以上劑量時，表現出線性藥動學(PK)，以及完全和持續的血藥靶點抑制。CB-280也顯示出強大的藥效學(PD)效應，血漿精氨酸迅速和顯著增加。, 不生產的關鍵驅動力。隊列4(300 Mg Bid)的登記和分析已完成。沒有發現新的安全信號，血漿精氨酸、呼出部分一氧化氮(FeNO)和FEV1的趨勢與之前的隊列一致。對下一步的評估正在進行中。我們計劃在未來公佈PH1b數據。

IL4I1抑制劑CB-668

我們還發現了CB-668，一種一流的、有效的口服免疫抑制酶IL4I1的抑制劑。IL4I1是一種由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達的酶，它代謝苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸產生過氧化氫，這是一種T細胞功能的抑制物。特別是，IL4I1可以將色氨酸代謝成犬尿酸和其他代謝產物，導致腫瘤微環境中的免疫抑制。臨牀前數據在2020年癌症免疫治療學會(SITC)年會上公佈。在同基因小鼠模型中，CB-668表現出免疫介導、單劑活性和與檢查點抑制劑結合的增強活性。IL4I1的表達與不良的臨牀預後相關，並且在多種腫瘤類型中表達升高，包括卵巢和B細胞腫瘤。

谷氨醯胺酶抑制劑Telaglenastat(CB-839)

2021年11月，我們宣佈中止在Keap1/NRF2基因突變的非鱗狀NSCLC患者中進行的telaglenastat KEAPSAKE第二階段臨牀試驗，因為在中期分析中觀察到接受telaglenastat治療的患者缺乏臨牀益處。這項2期隨機、安慰劑對照、雙盲的KEAPSAKE試驗旨在評估在腫瘤有Keap1或NRF2突變的IV期非鱗狀非小細胞肺癌患者中，telaglenastat加標準護理化療免疫療法作為一線治療的安全性和抗腫瘤活性。在2021年10月27日解盲時，有40名患者被隨機分為兩組。現有的非盲法療效數據，包括研究人員評估的PFS，沒有顯示出臨牀益處，對數據的分析得出結論，該研究取得積極結果的可能性非常低。兩個手臂之間的安全狀況沒有差異。卡利塞拉目前沒有繼續開發telaglenastat的計劃。

合作計劃

腫瘤用精氨酸酶抑制劑INCB001158

另一種精氨酸酶抑制劑INCB001158是由Calithera發現的，Incell公司正在開發一種用於腫瘤學和血液學適應症的藥物，目前正在與其他抗癌藥物聯合進行1/2期試驗。2017年1月，我們與Incell簽訂了協作和許可協議，或Incell協作協議。根據Incell合作協議的條款，我們授予Incell獨家全球許可證，共同開發和共同商業化我們用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑。2021年9月，我們與Incell達成和解協議併發布。同時，雙方還向加州高等法院駁回了我們對Incell違反合同的投訴。根據和解協議和釋放的條款，解決了申訴中的所有索賠，而不承認任何責任或過錯，Incell同意向我們支付談判達成的和解金額675萬美元，雙方交換了相互釋放2021年9月，我們收到並確認了675萬美元的里程碑收入。自2020年9月30日起，我們選擇D在Incell合作協議條款允許的情況下履行我們的共同開發義務。由於我們決定退出，Incell將支付開發INCB001158或任何其他授權產品的所有費用。Incell將根據授權產品的淨銷售額和剩餘的潛在開發、監管和商業化里程碑總額7.2億美元，向我們支付從較低的兩位數到十幾歲的分級版税。

5

腫瘤用CD73抑制劑CB-708(ATG037)

另一個研究興趣領域是免疫調節酶。我們開發了一種高效的、選擇性的、口服生物可用的CD73小分子抑制劑CB-708。在2019年美國癌症研究協會(AACR)年會和2019年SITC會議上公佈的臨牀前數據表明，CB-708在同基因小鼠腫瘤模型中具有免疫介導的單劑活性。在臨牀前研究中，CB-708耐受性良好，當與抗PD-L1免疫療法或與奧沙利鉑或阿黴素等化療藥物聯合使用時，顯示出更強的抗腫瘤活性。2021年5月，我們與Antengene Investment Limited或Antengene公司的全資子公司Antengene簽訂了一項許可協議，授予Antengene全球獨家許可證，開發和商業化CB-708(現為ATG-037)。根據許可協議的條款，我們在2021年5月收到了300萬美元的預付款，並可能獲得高達2.52億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑。此外，我們有資格從許可產品的銷售中獲得分級版税，最高可達兩位數。2022年2月，Antengene宣佈澳大利亞Bellberry人類研究倫理委員會(HREC)批准ATG-037啟動第一階段耐力試驗，這是ATG-037在局部晚期或轉移性實體腫瘤患者中的首次人體試驗。

我們的戰略

我們的目標是通過一種生物標記物驅動的方法來推動研究中的小分子腫瘤學化合物，該方法針對癌細胞中的遺傳脆弱性，為患有侵襲性血液病和實體瘤癌症的患者提供新的治療方法，目前這些患者的治療選擇有限。生物標記物驅動的方法正在緩解藥物開發中固有的一些臨牀開發風險。他們還通過加快新療法的交付，為患者提供臨牀益處，並潛在的副作用更少，從而發展出針對血液惡性腫瘤和實體瘤的癌症護理。以下是我們的主要戰略舉措：

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我們的研發計劃

下表總結了我們的獨資和合作項目。我們還打算從我們在這些領域的研究和發現努力中開發更多的候選產品。

腫瘤治療藥物的研究進展

癌症的特徵是體內異常細胞的不受控制的生長，導致重要器官的入侵，通常是死亡。與正常細胞不同，正常細胞只對來自身體的仔細調節的信號做出反應，而癌細胞能夠在很大程度上在沒有外部信號的情況下增殖。癌細胞之所以獲得這種能力，是因為基因改變了蛋白質的表達或功能。侵襲性腫瘤，也被稱為轉移性腫瘤，是對患者最大的威脅，通常具有編碼調節細胞生長的關鍵蛋白的基因的多個突變、缺失或擴增。這些變化允許癌細胞生長，入侵其他組織，並避免被人體免疫系統識別和破壞。

最初，癌症的藥物治療使用非特異性細胞毒劑，針對所有快速分裂的細胞，包括正常細胞。這些非特異性細胞毒劑具有抗腫瘤作用，但它們的使用往往受到嚴重毒性的限制。隨着對使癌細胞茁壯成長的蛋白質和途徑的瞭解的發展，更新的、更有針對性的藥物已經開發出來，可以阻斷在癌細胞中激活的特定蛋白質。

隨着癌細胞的進化，它們會獲得正常細胞所不具備的遺傳脆弱性。這些漏洞為精確靶向治療創造了一條獨特的途徑。這些遺傳脆弱性是容易測量的，通常可以作為生物標記物，允許識別哪些患者可能從靶向治療中獲得最大好處。生物標記物驅動的方法正在緩解藥物開發中固有的一些臨牀開發風險。他們還通過加快新療法的交付，為患者提供臨牀益處，並潛在的副作用更少，從而發展出針對血液惡性腫瘤和實體瘤的癌症護理。

Calithera正在推進一系列強大的研究中的小分子腫瘤學化合物，採用生物標記物驅動的方法，針對癌細胞中的遺傳脆弱性，為患有侵襲性血液病和實體瘤癌症的患者提供新的治療方法，目前這些患者的治療選擇有限。

7

我們的節目

生物標記物定義的靶向小分子

SYK抑制劑米瓦替尼(CB-659)

DLBCL是最常見的淋巴瘤，約佔所有NHL診斷的30%。在美國，每年約有24000人被診斷為DLBCL，5年存活率約為60%。DLBCL的治療對所有患者都是相同的，儘管它是一種生物學上不同的疾病，具有不同的起源細胞：~40%的GCB，~50%的ABC和~10%的未分類。DLBCL的起源細胞在最初診斷時常規收集，使用一種名為Hans算法的免疫組織化學(IHC)分析，該方法將腫瘤分類為GCB或非GCB。目前，R-CHOP(利妥昔單抗聯合環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆)是新診斷的DLBCL患者的標準治療方案。雖然一小部分患者將在R-CHOP後進入緩解，但一小部分患者也會復發或對R-CHOP無效。對於這些患者，選擇是挽救化療，幹細胞移植，以及最近進入治療領域的藥物，如嵌合抗原受體-T細胞療法(CAR-T)，抗體藥物結合物，如polatuzumab和LonCastuximab，以及其他藥物，如他法他單抗和Selinexor。然而，對於不符合CAR-T或移植後復發的患者，仍有很高的未得到滿足的需求。目前，沒有明確的患者策略來優化復發或難治性環境中的患者的治療。ABC DLBCL患者的預後比其他患者差；他們對R-CHOP的療效較差，中位總生存期(OS)較短。目前還沒有專門針對非GCB(ABC)DLBCL患者的批准治療方法。

臨牀前研究表明，BCR信號通路的慢性激活是ABC DLBLC存活的關鍵驅動因素。SYK控制ABC DLBCL中的關鍵激活通路，激活核因子-2kB和PI3K途徑，驅動增殖和存活。相反，在GCB中，DLBCL SYK激活PI3K途徑。通路生物學預測SYK抑制劑在ABC和GCB中都有活性，在ABC中活性更高，因為它控制着ABC DLBCL中的多條激活途徑。

Mivavotinib是一種口服劑量、有效和選擇性的SYK激酶抑制劑，針對DLBCL和其他NHL中結構性激活的BCR途徑。在完成的1/2期臨牀非霍奇金淋巴瘤臨牀試驗中，mivavotinib在未選定的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和其他NHL患者中顯示出有希望的單劑反應，具有深度和持久的活性，這些患者的治療方案中位數為3個先前的治療方案(之前的方案1-11)。在對兩項已完成的mivavotinib單一療法試驗(武田C34001和C34004)在非選定的R/R DLBCL患者中進行的綜合分析中，mivavotinib在81名可評估療效的患者中顯示，以推薦的第二階段劑量(RP2D)每天一次治療的ORR為33%，CR率為16%。反應持續了幾個月，反應持續時間的中位數(DOR)沒有達到。

基於ABC DLBCL對SYK和BCR通路信號的依賴程度增加，我們在已完成的武田研究中使用HANS算法對ORR的來源進行了回顧性分析。在接受RP2D治療的具有可用原始細胞數據的可評估患者中，非GCB(ABC)的ORR為53%(8/15)，而GCB患者的ORR為22%(10/45)，這與基於通路生物學的預測一致。來源不明的患者被排除在這項分析之外。此外，最近的臨牀前研究表明，DLBCL和其他含有MyD88和/或CD79突變的NHL的SYK活性和對SYK抑制的敏感性增強，這些突變包括ABC DLBCL的一個獨特的基因亞集，已知在標準護理治療中療效較差。具體地説，在含有MYD88和CD79突變的ABC DLBCL細胞系中，SYK的磷酸化和激活程度最高，在MYD88和CD79的激活突變的背景下，SYK被認為通過BCR通路和Toll樣受體(TLR)/MYD88通路來驅動信號。我們估計約50%的非GCB(ABC)DLBCL腫瘤存在MyD88和/或CD79b突變。在MYD88和/或CD79突變的背景下，SYK的過度激活表明，在這一基因定義的非GCB(ABC)DLBCL子集中，單劑活性有可能進一步豐富，超過非GCB(ABC)患者的53%ORR。在對NHL患者的回顧分析中，在3例有CD79b突變資料的患者中，2例完全緩解(CR)，1例DLBCL和1例濾泡性淋巴瘤(FL)。此外，雖然Bruton的酪氨酸激酶(BTK)抑制劑阻斷了bcr通路信號，並在CD79b突變的DLBCL中起作用，但在CD79野生型的MyD88突變的腫瘤中不起作用, 佔所有MYD88突變的DLBCL的70%。在非GCB(ABC)DLBCL中引人注目的單劑ORR，以及在MyD88/CD79突變的非GCB(ABC)DLBCL中進一步濃縮的潛力，為潛在的單藥加速DLBCL的批准提供了一條明確、有效的發展途徑。此外，一種口服藥物在具有高度未滿足需求的DLBCL的子集中具有豐富的療效，將解決當前治療格局中的一個重要的治療缺口。

Mivavotinib的安全性有利於作為單一療法或與其他藥物聯合開發。已有300多名惡性血液病患者接受了米瓦替尼的治療，安全性良好。最常見的不良事件是無症狀和可逆的實驗室異常。米瓦替尼也可以與苯達莫司汀-利妥昔單抗、伊布魯替尼和R-CHOP結合，這是先前的研究證明的。

臨牀數據顯示，mivavotinib與其他SYK抑制劑不同，因為它顯示出顯著高於其他SYK抑制劑的單藥應答率，後者在類似的DLBLC患者中的單藥應答率不到10%

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人口。在單獨的臨牀前實驗中，mivavotinib顯示出高組織分佈、大分佈體積和高腫瘤與血漿暴露比。因此，與其他SYK抑制劑相比，mivavotinib的臨牀活性更高可能是由於更高的組織滲透率和靶向接觸的持續時間。

在結合臨牀和臨牀前資料的基礎上，我們設計了一項米瓦替尼治療復發或難治性非GCB(ABC)DLBCL的兩部分2期試驗，通過液體NGS試驗濃縮MYD88/CD79b突變的腫瘤。研究的2a階段部分將確認生物標記物定義的亞組中的活性，並進一步完善劑量/時間表。這項試驗將基於漢斯算法招募非GCB(ABC)DLBCL患者，並將使用基於ctDNA的液體NGS收集MyD88和CD79突變狀態，以積累預先指定數量的攜帶MyD88或CD79b突變的患者。患者將被隨機分為標準劑量計劃(100 mg，qd)或誘導劑量計劃(120 mg，qd×14天，然後是80 mg，qd)。預計2022年上半年將出現首例脊髓灰質炎患者。這項研究的數據可能會讓該公司啟動一項註冊研究。我們打算在2023年第一季度公佈這項研究的數據。階段2b可能是啟用註冊的，可能會招募由非GCB(ABC)DLBCL和MyD88和/或CD79M DLBCL組成的擴展隊列，主要終點為ORR，以加速批准為這些生物標誌物定義的子集中的單一製劑。

雖然單一藥物生物標記物定義的第二階段可能提供R/R非GCB(ABC)DLBCL的初步適應症，但我們計劃迅速尋求新的和/或護理標準療法的組合策略，以擴大DLBCL早期治療路線的開發。單一治療和聯合開發的其他途徑包括Waldenstrom的巨球蛋白血癥(MYD88突變的95%患病率)，GCB DLBCL的一個生物標記物定義的子集，以及其他惰性淋巴瘤，在完成的試驗中，mivavotinib顯示出令人信服的單一藥物反應。最後，基於其雙重的SYK和Flt3抑制譜，以及鼓勵復發/難治性AML的單藥應答率，我們也有興趣探索其在AML生物標記物定義的亞羣中的活性，其中SYK抑制已被證明特別有效。

MTORC1/2抑制劑Sapanisertib

在美國，每年總共有50,000-60,000平方英尺的非小細胞肺癌患者被診斷出來，佔所有非小細胞肺癌患者的25-30%。只有1-5%的腫瘤有可操作的突變，如EGFR、KRAS等。在SQNSCLC患者中，5年轉移生存率為7%。1L治療的標準護理包括抗PD-1藥物和化療。對於2L治療，標準的護理是挽救化療，這與中位PFS相關3至4.5個月。大約15%的患者發生NRF2突變，大約12%的患者發生KeAP突變。與野生型NRF2/Keap1腫瘤相比，攜帶NRF2或Keap1突變的腫瘤患者的預後明顯較差。因此，NRF2突變的SQNSCLC代表了肺癌中一個特別高的未得到滿足的需求亞羣，目前還沒有有效的治療方法。

Sapanisertib是一種有效的、選擇性的雙重TORC1/2抑制劑，針對NRF2/Keap1突變的腫瘤細胞的關鍵生存機制。通過針對這些腫瘤類型，Sapanisertib有可能解決大量服務不足的患者羣體。激活NRF2突變或滅活Keap1突變會導致氧化應激途徑的結構性激活，從而促進腫瘤的生長和存活。已有研究表明，NRF2激活可上調mTOR通路。

在對一組NSCLC細胞株進行的臨牀前研究中，Sapanisertib的抗腫瘤活性在NRF2突變體SQNSCLC中最強，而在NRF2野生型細胞系中則沒有活性。此外，它在Keap1突變細胞系中顯示中等活性，在Keap1 WT細胞中不活性。在NRF2突變的小鼠異種移植模型中，Sapanisertib是唯一具有較強單藥療效的抑制劑，而TORC1抑制劑伊維洛莫司和去鐵莫司無效，支持在NRF2突變的sqNSCLC中需要雙重抑制TORC1/2。

在最近的一項第二階段試驗中，Sapanisertib顯示出持久的單藥活性(27%[3/11]Or)在經過大量預處理的NRF2突變的sqNSCLC患者的子集中。NRF2突變的非小細胞肺癌患者的療效持久，中位PFS為8.9個月(95%可信區間：7個月，未達)。相比之下，ORR為17%[1/6]在Keap1突變的SQNSCLC中和0%[0/5]在Keap1突變/KRAS突變的非小細胞肺癌亞型患者中。

Sapanisertib有一個良好的和可管理的安全配置文件。在對NSCLC和其他R/R實體腫瘤患者進行的3項獨立試驗中，Sapanisertib(3-5 mg，qd)耐受性良好，治療緊急不良事件(TEAE)主要為1/2級。最常見的TEAE是高血糖，通過口服降糖治療和家庭血糖監測得到了很好的控制。在這5項研究中接受治療的93名患者中，只有一名患者在評估的qd劑量下因高血糖而停藥。最常見的年級³3TEAE以高血糖(25%；23/93)為主，其次為黃斑皮疹、乏力(各佔8%)、低磷血癥、腹痛、低鈉血癥(各佔4%)。

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我們正在啟動一項由兩部分組成的Sapanisertib單一療法在NRF2突變的非小細胞肺癌患者中的第二階段研究，包括羣體定義部分(2a階段)和潛在的登記使能部分(2b階段)。研究的2a期部分將評估如NGS檢測到的攜帶WT或突變NRF2的SQNSCLC患者的Sapanisertib 2 mg Bid或3 mg Qd。2a期的目標是劑量細化和確認NRF2突變腫瘤與WT腫瘤相比的選擇活性，以驗證NRF2突變作為選擇生物標記物的有效性。預計招生工作將於2022年上半年開始。這項研究產生的數據可能會使該公司在NRF2突變的鱗狀NSCLC中啟動註冊研究。該研究的2b期部分計劃是一項單臂擴展研究，評估選定劑量的NRF2突變的非小細胞肺癌患者中的Sapanisertib，和/或比較Sapanisertib與標準治療的隨機研究。

SQNSCLC的後續發展可能涉及單一療法和/或與生物標記物定義人羣內早期系列治療中的標準護理療法的結合。已經在幾種腫瘤類型中檢測到NRF2和Keap1基因突變，突變頻率高達27%，這為Sapanisertib作為單一療法和聯合應用於非小細胞肺癌以外的開發提供了額外的跡象。

NRF2突變的SQNSCLC為具有未得到滿足的醫療需求的適應症提供了市場機會。預計到2026年，SqNSCLC的市場規模將達到45億美元。Sapanisertib具有治療潛力，在NRF2突變的sqNSCLC中顯示出單藥活性和持久反應，並具有良好的安全性，可作為單一療法和/或與其他藥物聯合開發。Sapanisertib既有潛力作為NRF2突變的SQNSCLC患者的一流治療藥物，也有潛力擴展到其他癌症的NRF2突變人羣中。

綜合致命性臨牀前管道

卡利瑟拉繼續利用其發現引擎來建立一個強大的合成致命性靶點的臨牀前管道，重點是Paralog基因。Paralog配對是具有重疊細胞功能的同源基因，當配對丟失時是致命的。 基因對代表了一類很有前途的合成致死癌症靶點。當一個腫瘤細胞失去一個副曲線時，該細胞依賴第二個副曲線來執行基本的細胞過程，因為兩個副曲線的丟失都會導致腫瘤細胞的死亡。

Vps4抑制劑

今年3月，我們宣佈，來自我們的臨牀前合成致死率管道的第一批數據被接受，將在2022年4月8日至13日舉行的AACR年會上提交。接受的海報將詳細説明卡利瑟拉發現的一系列新穎的VPS4A抑制劑，目前正在進行領先優化。VPS4A和VPS4B是重塑細胞內細胞器膜所必需的類似ATPase。膜重塑是一種基本的細胞功能，兩個Vps4類似蛋白功能的喪失對細胞是致命的。臨牀前研究表明，在VPS4B缺失的細胞系中，VPS4A基因抑制優先表現為癌細胞的深度死亡。卡里瑟拉研究人員已確認VPS4A和VPS4B為合成致死副對數對，定義為 功能重疊的基因，當它們成對丟失時，會導致細胞死亡。由於VPS4B與鄰近的腫瘤抑制基因接近，在癌細胞中可能發生VPS4B的純合性和雜合性丟失，使它們容易受到VPS4A的抑制。VPS4B在大多數結直腸癌、PDAC、卵巢癌、食道癌和頭頸癌中以雜合方式丟失，並在大量其他類型的腫瘤中缺失。在AACR 2022上，Calithera將報告一系列新型的小分子VPS4A抑制劑的發現，這些藥物有可能治療VPS4B缺失的腫瘤。

精氨酸酶抑制劑CB-280

我們的候選產品CB-280是一種正在開發的治療CF的新型口服精氨酸酶抑制劑。

精氨酸酶被認為在幾種非腫瘤性疾病的病理生理學中起關鍵作用，包括CF。Cf患者編碼囊性纖維化跨膜傳導調節因子(Cftr)的基因發生突變，使他們特別容易出現進行性肺功能喪失。慢性支氣管炎的呼吸道疾病具有複雜的病理生理機制，儘管最近在開發治療慢性支氣管炎的方法方面取得了進展，但仍有一個尚未得到滿足的需求。CB-280是一種高效、選擇性的口服精氨酸酶抑制劑。中性粒細胞聚集在CF患者的肺部，並分泌精氨酸酶。CF患者的痰中精氨酸酶活性升高，導致精氨酸水平降低。精氨酸減少被認為是通過損害一氧化氮的產生而加重CF的肺部疾病，導致抗微生物反應減弱和呼吸道功能受損。已知CF患者呼吸道產生的NO低於正常水平，且NO水平降低與肺功能惡化和病原菌定植增加直接相關，包括銅綠假單胞菌。對CF患者的研究表明，增加精氨酸水平可以增加一氧化氮的產生，改善肺功能。此外，已發表的臨牀前數據也表明，精氨酸依賴的基於NO的信號轉導與CFTR功能增強有關。

我們和我們的臨牀前合作者一起，在CF的小鼠模型中驗證了精氨酸酶抑制劑，並顯示CB-280顯著改善了感染CFTR基因敲除小鼠的肺功能，並減少了銅綠假單胞菌的克隆形成單位

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假單胞菌。我們認為抑制精氨酸酶可以減少CF患者的感染和改善肺功能，這些數據支持CB-280在CF中的臨牀開發。

2019年2月，我們啟動了一項根據研究新藥(IND)申請進行的第一階段試驗。這項人類首例1期單次遞增劑量試驗評估了口服CB-280在健康志願者中的安全性、耐受性和藥動學特徵。一項針對慢性充血性心力衰竭患者的1b期臨牀研究於2020年7月啟動，在32名成年慢性充血性心力衰竭患者中評估多劑量CB-280與安慰劑的比較，以確定慢性充血性心力衰竭患者CB-280的最大耐受劑量(MTD)範圍。

2021年11月，我們在北美囊性纖維化會議(NACFC)上公佈了1b期試驗的中期數據。前24名受試者(18名接受CB-280治療，6名接受安慰劑治療)的數據被提供給正在進行的成人CF患者1b期劑量遞增試驗。患者的關鍵資格標準包括慢性肺部感染和目前使用穩定的CF藥物方案(包括CFTR調節劑)進行治療。每個劑量隊列包括8名受試者，隨機3：1至CB-280或安慰劑，每天服用兩次，連續14天。在每個劑量隊列完成時，由囊性纖維化基金會召集的獨立數據安全監測委員會審查未盲數據。

給出了50 mg Bid、100 mg Bid和200 mg Bid劑量水平的數據。這項研究招募了具有廣泛CFTR型的受試者，包括無義突變。值得注意的是，91%的受試者已經接受了Trikafta®(elexaftor/tezacaftor/iVacaftor)或Kalydeco®(IVacaftor)的cftr調製器治療。CB-280在所有三個劑量水平都具有良好的耐受性，所有18名接受CB-280治療的受試者都完成了治療，沒有出現治療中斷或過早中斷的情況。CB-280的血藥濃度與劑量成正比，呈線性藥動學關係。在100 mg及以上劑量時，可達到完全和持續的靶向抑制。CB-280也顯示出強大的藥效學效應，血漿精氨酸迅速和顯著增加，而精氨酸是產生NO的關鍵驅動因素。接受CB-280治療的受試者呼出的一氧化氮(FeNO)有增加的趨勢，反映了呼吸道NO產生的增加。氯化汗液是CFTR功能的標誌物，在CB-280治療的受試者中顯示出下降的趨勢，這與先前報道的臨牀前數據一致，該數據表明精氨酸酶抑制增強了人支氣管上皮細胞的CFTR功能。總之，這些生物標記物的趨勢進一步證實了所提出的作為治療CF的合理方法的作用機制。一秒用力呼氣量(FEV1)的變化被評估為安全終點。對治療和安慰劑的綜合分析表明，與安慰劑相比，FEV1的趨勢是積極的。隊列4(300 Mg Bid)的登記和分析已完成。沒有發現新的安全信號，血漿精氨酸、FeNO和FEV1顯示出與之前隊列一致的趨勢。對下一步的評估正在進行中。我們計劃在未來公佈PH1b數據。

根據我們與Incell的合作協議，我們保留了在特定的非腫瘤罕見疾病適應症(包括CF)中開發和商業化CB-280的唯一權利。精氨酸酶還被認為在其他幾種疾病中發揮着重要的病理生理作用，包括特發性肺纖維化和其他纖維化疾病、原發性肺高壓、急性呼吸窘迫綜合徵等。

2020年10月，我們從囊性纖維化基金會獲得了高達240萬美元的資金，以支持CB-280的開發。

免疫腫瘤學臨牀前IL4I1抑制劑CB-668

我們還確定CB-668是一種研究中的一流、有效的口服IL4I1抑制劑，是治療癌症的一種新的免疫腫瘤學方法。CB-668是IL4I1酶的抑制劑，IL4I1是一種由腫瘤細胞和抗原提呈細胞表達的酶，代謝苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸產生過氧化氫，後者是T細胞功能的抑制劑。特別是，IL4I1可以將色氨酸代謝成犬尿酸和其他代謝產物，導致腫瘤微環境中的免疫抑制。臨牀前數據在2020年SITC年會上公佈。在同基因小鼠模型中，CB-668表現出免疫介導、單劑活性和與檢查點抑制劑結合的增強活性。IL4I1的表達與不良的臨牀預後相關，並且在多種腫瘤類型中表達升高，包括卵巢和B細胞腫瘤。

合作計劃

精氨酸酶抑制劑INCB001158

免疫監測是人體識別病原體和異常細胞的過程，這些細胞要麼感染了病毒，要麼已經癌變。一旦識別到異物或異常細胞，就會激活一些免疫過程，使身體能夠攻擊和清除細胞。然而，免疫系統過度或不適當的激活可能會產生負面後果，如自身免疫性疾病、炎症或母嬰排斥反應。代償機制已經進化為通過抑制免疫刺激來控制過度的炎症活動。成功逃脱免疫監視的癌細胞部分是通過阻斷或減少免疫刺激和/或增強免疫抑制活性來做到這一點的。免疫腫瘤療法幹擾了腫瘤用來抑制免疫反應的機制。

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腫瘤已經進化出許多策略，以避免免疫系統的識別和破壞。一個關鍵的機制是通過抑制細胞毒性T細胞，否則這些T細胞就會攻擊和殺死癌細胞。精氨酸是一種對細胞毒性T細胞功能至關重要的氨基酸。如果沒有精氨酸，腫瘤特異性細胞毒性T細胞和自然殺傷(NK)細胞就不能激活、增殖和產生有效的抗腫瘤反應。

作為對腫瘤分泌因子的反應，髓系來源的抑制細胞或MDSCs和中性粒細胞在腫瘤中積累並分泌精氨酸酶，導致腫瘤微環境中精氨酸的耗盡。精氨酸酶表達的髓系細胞在肺癌、結直腸癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部、腎癌等多種實體腫瘤中均有明顯的浸潤。我們已經證實，精氨酸酶表達的MDSCs通過免疫組織化學(IHC)在包括非小細胞肺癌(腺癌和鱗癌)、胃腸癌和膀胱癌在內的廣泛的腫瘤類型中被發現。在各種惡性腫瘤中，癌症患者血漿中的精氨酸酶水平都會升高。我們相信，精氨酸酶抑制劑可以通過恢復精氨酸水平來促進抗腫瘤免疫反應，從而激活體內的細胞毒性T細胞和NK細胞。

INCB001158是一種有效的、選擇性的口服精氨酸酶抑制劑，由Calithera發現，並正在由Incell開發。INCB001158於2016年9月進入臨牀試驗，目前正在進行三項臨牀試驗。第一階段1b/2試驗(NCT02903914)旨在評估INCB001158作為單一療法以及與免疫檢查點抑制劑pembrolizumab聯合使用的安全性和推薦的第二階段劑量。這項研究的初步數據於2019年9月28日以口頭報告的形式在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)上發表。

旨在評估INCB001158與化療聯合使用的第二項臨牀試驗(NCT03314935)於2017年11月開始登記。在實體腫瘤患者(包括轉移性微衞星穩定型結直腸癌、膽道癌(BTC)、胃食道癌、子宮內膜癌或卵巢癌)患者的1/2期試驗中，正在評估每天兩次口服FOLFOX、吉西他濱/順鉑或紫杉醇的INCB001158。主要終點包括安全性和客觀應答率。2021年1月15日至17日，在美國臨牀腫瘤學會(ASCO)2021年胃腸癌研討會上，INCB001158聯合化療治療晚期膽道癌患者的初步安全性和有效性數據在虛擬海報會議上公佈。

另一項1/2期試驗正在進行中，評估INCB001158聯合Daratumab與單獨使用daratumab治療難治性多發性骨髓瘤患者(NCT03837509)的安全性和抗腫瘤活性。2017年1月，我們與Incell簽訂了協作和許可協議，或Incell協作協議。根據Incell合作協議的條款，我們授予Incell獨家全球許可證，共同開發和共同商業化我們用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑。2021年9月，我們與Incell達成和解協議併發布。同時，雙方還向加州高等法院駁回了我們對Incell違反合同的投訴。根據和解協議和釋放的條款，該協議解決了申訴中的所有索賠，而不承認任何責任或過錯，Incell同意向我們支付談判達成的和解金額675萬美元，雙方交換了相互釋放2021年9月，我們收到並確認了675萬美元的里程碑收入。自2020年9月30日起，我們選擇D在Incell合作協議條款允許的情況下履行我們的共同開發義務。由於我們決定退出，Incell將支付開發INCB001158或任何其他授權產品的所有費用。Incell將根據授權產品的淨銷售額和剩餘的潛在開發、監管和商業化里程碑總額7.2億美元，向我們支付從較低的兩位數到十幾歲的分級版税。

2014年12月，我們通過瑪氏共生科學部門與瑪氏公司簽訂了獨家許可協議或精氨酸酶許可協議，根據該協議，我們獲得了共生科學公司開發和商業化用於人類醫療保健的精氨酸酶抑制劑組合的全球獨家許可權。根據《精氨酸酶許可協議》，吾等須自費負責特許產品的全球開發及商業化，並須就該等開發及商業化活動作出商業上合理的努力，並須履行若干一般盡職義務。我們擁有在世界各地起訴和執行精氨酸酶許可協議下所有許可權利的第一權，而共生科學公司將保留某些介入執行權。根據精氨酸酶許可協議的排他性條款，各方同意不在精氨酸酶許可協議的範圍之外開發用於人類保健的任何其他精氨酸酶抑制劑

CD73抑制劑CB-708(現為ATG-037)

CD73是一種產生腺苷的酶，腺苷是腫瘤中一種強大的免疫功能抑制劑。CD73在多種腫瘤和腫瘤浸潤性白細胞中均有表達，且常與不良預後相關。通過抑制CD73來阻斷腺苷的產生有望逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制，並增強免疫系統對抗癌症的能力。我們開發了一種口服生物利用的CD73小分子抑制劑CB-708，它具有抗腫瘤活性

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在小鼠同基因模型中，既可以作為單一治療，也可以與檢查點抑制劑以及化療聯合使用。在4月的2019年AACR年會和11月的SITC會議上公佈的臨牀前數據表明，CB-708是一種有效的、選擇性的CD73抑制劑，在同基因小鼠腫瘤模型中具有免疫介導的單劑活性。在臨牀前研究中，CB-708耐受性良好，與抗PD-L1免疫療法或與奧沙利鉑或阿黴素等化療藥物聯合使用時，顯示出更強的抗腫瘤活性。2021年5月，我們與Antengene Investment Limited或Antengene公司的全資子公司Antengene簽訂了一項許可協議，授予Antengene全球獨家許可證，開發和商業化CB-708(現為ATG-037)。根據許可協議的條款，我們在2021年5月收到了300萬美元的預付款，並可能獲得高達2.52億美元的潛在開發、監管和銷售里程碑。此外，我們有資格從許可產品的銷售中獲得分級版税，最高可達兩位數。2022年2月，Antengene宣佈獲得澳大利亞人類研究倫理委員會(HREC)的批准，啟動第一階段耐力試驗，這是對ATG-037進行的首次人體研究，患者患有局部晚期或轉移性實體腫瘤(NCT05205109).

知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們為我們的候選產品獲得和維護知識產權保護的能力，包括CB-228(Sananisertib)、CB-659(Mivavotinib)、INCB001158、CB-280、我們的臨牀前化合物以及我們的核心技術。我們的政策是尋求保護我們的知識產權地位，其中包括提交與對我們的商業戰略的發展和實施至關重要的技術、發明和改進相關的美國和外國專利申請。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

我們針對我們的候選產品、臨牀前化合物和相關技術提交專利申請，以確立這些化合物及其在治療疾病中的用途的知識產權地位。截至2021年12月31日，我們在以下外國司法管轄區擁有23項已頒發的美國專利，150項已頒發的外國專利，以及約157項未決的美國和外國專利申請：阿爾及利亞、ARIPO、阿根廷、澳大利亞、孟加拉國、巴西、文萊、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、哥斯達黎加、多米尼加共和國、厄瓜多爾、歐亞專利組織、埃及、歐洲、格魯吉亞、香港、印度尼西亞、印度、伊朗、以色列、日本、約旦、馬來西亞、墨西哥、摩洛哥、新西蘭、尼日利亞、巴基斯坦、祕魯、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國、斯里蘭卡、臺灣、泰國、突尼斯。烏克蘭、阿拉伯聯合酋長國、烏拉圭、烏茲別克斯坦、委內瑞拉和越南。我們預計，這些專利和專利申請如果發佈，將在2025年11月至2041年10月之間到期。

我們的雙TORC 1/2抑制劑專利組合包括我們擁有的專利和應用程序，以及加州大學董事會獨家授權的專利和應用程序。截至2021年12月31日，它包括9項已頒發的美國專利。這些專利要求保護CB-228和相關化合物的物質組合物、用其治療癌症的方法以及合成CB-228和相關化合物的方法。他們還聲稱使用特定劑量的CB-228治療某些癌症的方法，以及將CB-228與其他化合物結合治療某些癌症的方法。在美國，物質組成專利預計將在2027年4月至2031年4月之間到期。我們還有63項已頒發的外國專利，3項正在申請的美國專利和5項正在申請的外國專利申請，涉及CB-228和相關化合物的物質組成以及這些化合物的使用方法。我們預計，這些專利和專利申請中關於物質組成的權利要求如果發出，將在2025年11月至2032年8月之間到期。

我們的SYK抑制劑知識產權組合由我們全資擁有，截至2021年12月31日，包括四項已頒發的美國專利和兩項美國專利申請，涵蓋CB-659和相關化合物的組成和使用方法。與CB-659物質組成相關的美國專利預計將於2031年3月至2036年4月到期。擁有國外相關專利56項，國外相關專利申請30件。我們預計，這些外國專利和專利申請如果發佈，預計將在2030年12月至2035年12月之間到期。

我們精氨酸酶抑制劑計劃的知識產權組合包括INCB001158和CB-280，包括我們從共生科學公司獲得獨家許可的已發佈專利和未決專利申請，以及我們擁有的已發佈專利和未決專利申請。這一投資組合包括20項已頒發的美國專利、5項未決的美國專利申請、113項相應的未決外國專利申請，以及85項針對各種精氨酸酶抑制劑、化合物的治療方法、化合物的製備方法以及用於製備化合物的中間體的已頒發的外國專利。我們預計，這些專利和專利申請如果發佈，將在2031年4月至2038年5月之間到期。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀供應的mivavotinib和saanisertib。Mivavotinib和Sapanisertib是低分子量有機化合物。我們的第三方合同製造商目前正在生產臨牀用品以供使用

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在我們的臨牀試驗中，使用了可靠和可重複的合成工藝和常見的製造技術。我們以採購訂單的方式從製造商那裏獲得供應，沒有任何長期安排。此外，我們目前還沒有為我們的任何臨牀用品提供原料藥或藥品產品服務的安排。如果有必要，我們打算在向FDA提交新藥申請之前，確定並批准更多的製造商提供原料藥和藥品服務，以確保有足夠的商業數量的mivavotinib和sananisertib。Incell公司和Antengene公司分別負責INCB001158和ATG-037藥物物質和藥物產品的製造。

研究與開發

在正常業務過程中，我們與第三方簽訂協議，如合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室，以進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前試驗的各個方面。這些第三方提供項目管理和監測服務以及監管諮詢和調查服務。

承保和報銷

對於我們可能獲得監管批准的任何藥物的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何藥物的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為藥物提供保險的過程可能與設定付款人將為藥物支付的報銷率的過程分開。一個第三方付款人決定承保一種特定的藥物，並不能確保其他付款人也會為該藥物提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的主要競爭對手或候選產品是Antengene公司、阿斯利康公司和Celcuity，Inc.在治療NRF2突變的癌症或具有類似mTORC1/2抑制劑機制的臨牀開發中。我們的主要競爭對手或候選產品是阿斯利康、Curis，Inc.、和黃醫藥(中國)有限公司和Kymera Treeutics。具有類似於SYK抑制劑的機制或治療復發/難治性DLBCL的潛在競爭對手還包括ADC治療公司、基因技術公司、Karyopamm治療公司和MorPhoSys AG。我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie，Inc.，Beyond Air Inc.，Corbus製藥控股公司，諾華製藥公司，Novoteris，LLC，Proteostatis Treateutics，Inc.，Translate Bio，Inc.和Vertex製藥公司。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、靶向藥物治療和免疫治療。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。我們開發的任何候選產品都將與許多現有的藥物和其他療法競爭。在某種程度上，它們最終與這些療法結合使用或作為輔助療法使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多是公認的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，儘管在過去的幾十年裏，癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都有其療效和不良事件的發生率，而且沒有一種方法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治療方法，還有一些治療癌症的晚期臨牀開發中的治療方法。這些正在開發中的療法可能會提供目前市場上的療法所不能提供的有效性、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對我們可能獲得市場批准的任何候選產品構成重大競爭。

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我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的治療藥物方面可能比我們擁有更多的財力和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

影響mivavotinib、sananisertib、CB-280、INCB001158、ATG-037以及我們開發的任何未來候選產品(如果獲得批准)成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、與其他批准的療法的協同作用、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

我們的競爭對手可能會開發和商業化比我們可能開發的任何療法更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的療法。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其療法的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求控制醫療成本的第三方和政府計劃的影響。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局廣泛監管藥品的研究、開發、測試、製造，包括任何製造變更、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告、進出口，如我們正在開發的藥品。

美國藥品審批流程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)對藥品進行監管，並實施法規。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信和無標題信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究和IND

臨牀前研究包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的開展

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研究受聯邦法規和要求的約束，包括安全/毒理學研究的GLP法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前，審核和批准該計劃，而該委員會必須進行持續的覆核。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公開傳播。人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納高額的申請使用費，而獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納每年的產品和機構用户費用，這些費用通常每年都會增加。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定具體的績效目標。根據這些目標，FDA承諾在10個月內審查大多數此類非優先產品的申請，並在6個月內審查大多數優先審查產品的申請，即FDA認為與現有療法相比有顯著改善的藥物。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮某些信息或與提交文件中已提供的信息有關的澄清。FDA還可以將提出安全性或有效性難題的新藥或產品的申請提交諮詢委員會審查，諮詢委員會通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，

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評估和關於是否應批准申請的建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要多年才能完成。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准。我們在努力開發我們的候選產品並獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售我們的產品。

在FDA對NDA進行評估和對製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准NDA。即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括風險評估和緩解策略，或REMS，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品進行某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明, 要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道指定

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。根據Fast Track計劃，新候選產品的贊助商可以在提交候選產品IND的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為Fast Track產品。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。

除了其他好處，如贊助商能夠與FDA進行更頻繁的互動，FDA還可以在申請完成之前啟動對Fast Track產品的NDA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到提交NDA的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

優先審查

根據FDA的政策，候選產品可能有資格接受優先審查，或通常在自接受完整申請提交之日起六個月內進行審查。受FDA藥物評估和研究中心(CDER)監管的產品，如果在治療、診斷或預防疾病方面與上市產品相比有顯著改善，則有資格接受優先審查。Fast Track指定的候選產品通常符合FDA的優先審查標準。

加速審批

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物基於合理可能的替代終點，為患者提供比現有治療更有意義的治療益處

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以預測臨牀收益。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後試驗，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上撤回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

突破性治療指定

贊助商可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。FDA稍後可能會決定該候選產品不再符合突破性治療指定的條件。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常被定義為在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物稱號的特定疾病的有效成分的NDA申請者，有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他申請，將相同的藥物用於相同的孤兒適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

兒科排他性和兒科使用

根據《兒童最佳藥品法》(BPCA)，如果贊助商提交FDA書面要求的與兒童使用該藥物的活性部分有關的信息(書面請求)，某些藥物可以獲得額外六個月的排他性。FDA不得發出關於未經批准或批准的適應症的研究的書面請求，或者如果它確定與兒科人羣或部分兒科人羣的藥物使用有關的信息可能不會對該人羣產生健康益處。

此外，《兒科研究公平法》(簡稱PREA)要求贊助商對大多數藥物和生物製品、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科研究。根據PREA，原始的NDA、生物製品許可證申請及其補充必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何適應症藥物。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

美國食品和藥物管理局關於伴生診斷的規定概述

我們可能會尋求開發體外伴隨診斷方法，用於選擇我們認為對我們的療法有反應的患者。2014年8月，FDA發佈了一份指導文件，其中規定，如果治療產品的安全和有效使用依賴於體外診斷，那麼FDA通常將要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。該指南解決了開發和獲得伴隨診斷的批准或許可的關鍵問題，並就FDA何時要求體外診斷提供指導，體外診斷被作為

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醫療器械，藥品同時審批。FDA要求體外伴隨診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在批准藥物的同時獲得批准。

其他監管要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥物都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。

FDA可能會強加一些批准後的要求，包括REMS，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長期跟蹤，以確定該藥物的總體生存益處。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據風險評估和緩解戰略計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。另一方面，醫生可能會開出標籤外使用的產品。儘管FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制了來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及尚未發放營銷許可的產品的標籤外使用。公司只能分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

美國額外的醫療保健法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣法規和虛假索賠法規。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，

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豁免和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。

聯邦虛假索賠法律禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司被根據這些法律提起訴訟，原因是它們向定價服務機構報告的藥品價格被抬高，而定價服務機構又被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助的報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，而客户希望客户為該產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。違反反回扣法規和虛假申報法的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及誠信監督和報告義務的懲罰，以解決有關不遵守該法的指控。大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假申報法的法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

我們還可能受到與醫生透明度、數據隱私和安全以及製藥製造商合規指南相關的其他聯邦和州法律的約束，包括1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案以及醫生支付陽光法案。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、監禁、合同損害、聲譽損害以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能損害我們的業務運營能力和我們的運營結果。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

新的法律法規

國會不時起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理FDA監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，FDA的法規、指南、政策或解釋是否會發生變化，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

人力資本資源

截至2021年12月31日，我們有63名員工，全部為全職員工，其中23名員工擁有博士、藥學或醫學學位。在這些全職員工中，有41名員工從事研發活動。 我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工和董事。.

設施

我們在加利福尼亞州舊金山南部擁有約34,000平方英尺的辦公和實驗室空間。我們的租期到2024年1月，可以選擇再延長兩年到2026年1月。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

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法律訴訟

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的索賠有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

可用信息

我們於2010年3月9日在特拉華州註冊成立。我們的網站地址是www.Calithera.com。在我們網站上找到或通過我們的網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不會被納入本年度報告。

我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的這些報告的修正案。我們在我們的網站上提供Www.calithera.com在向美國證券交易委員會提交或向其提交這些報告後，在合理可行的範圍內儘快免費提供這些報告的副本。

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伊特M1A型。風險因素。

我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。除10-K表格年度報告中包含的其他信息外，您還應仔細考慮這些風險，包括我們的合併財務報表和相關附註，以及本報告標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。發生下列風險因素中描述的任何事件或事態發展，以及本報告中其他地方描述的風險，都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流、我們普通股的交易價格和我們的增長前景。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份關於Form 10-K的報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於以下風險因素中描述的因素以及本報告其他地方描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括本摘要後面標題為“風險因素”的章節中強調的那些風險和不確定性。除其他外，這些風險包括：

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風險因素

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大運營虧損。我們可能永遠不會實現或保持盈利。

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我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。為了成為並保持盈利，我們和/或我們的合作者必須開發一種或多種具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的候選產品，以及滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

人們對我們作為一家持續經營的企業繼續存在的能力有很大的懷疑。我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能提供。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為5950萬美元。根據我們目前的業務計劃，在我們截至2021年12月31日的年度財務報表發佈之日起一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研發、繼續和啟動臨牀試驗、潛在地準備商業推出以及為我們的候選產品尋求營銷批准時，特別是隨着我們有義務根據我們的未完成的許可和資產購買協議支付里程碑式的款項。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以獲得任何當前或未來候選產品的營銷批准和實現產品銷售。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售可能在很多年內無法商業獲得的產品。

除了Incell合作協議外，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持來支持我們的開發工作，Incell合作協議用於血液學和腫瘤學適應症中小分子精氨酸酶抑制劑的開發和商業化，包括INCB001158，為了方便或由於我們未治癒的違約，該協議可由Incell終止。如果Incell合作協議終止，我們將需要獲得大量額外資金來源，以開發目前設想的INCB001158。如果此類額外資金不能以優惠條款或根本不能獲得，我們可能需要推遲或縮小我們的INCB001158發展計劃的範圍，或者將分配給其他計劃的資源專門用於資助INCB001158。我們可能還需要向一個或多個合作伙伴授予在美國以及美國以外的INCB001158的權利。

因此，我們將需要大量額外資金用於我們的持續業務和實現我們的目標。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的融資，即使我們認為我們有足夠的資金來執行我們的運營計劃。

此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券或此類發行的可能性可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能需要進一步修改我們的業務計劃和戰略，這可能會導致我們大幅削減、推遲或停止一個或多個研究或開發計劃，或者導致我們無法擴大業務或以其他方式利用我們的商機。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資以及達成新的合作、戰略聯盟和許可安排來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了我們的合作，這些合作在範圍和持續時間上都是有限的。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能以我們的全部或部分資產作為擔保。如果我們未來通過與第三方達成新的合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法通過股權或其他方式籌集額外資金

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當需要時，通過債務融資或通過合作、戰略聯盟或許可安排，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們短暫的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們成立於2010年3月，到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及開始我們候選產品的第一階段和第二階段臨牀試驗。CB-280、Sapanisertib、mivavotinib目前正在或將由我們分別在第一階段和第二階段臨牀試驗中進行評估。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗，包括監管部門批准我們的候選產品所需的大規模關鍵臨牀試驗，獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，一種新產品從被發現到投入商業使用需要很多年的時間。因此，如果我們有更長的運營歷史，或者如果我們在高級臨牀試驗中有候選產品，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素，這些因素可能會改變或推遲我們的計劃。如果候選產品獲得批准，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持成功的商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功地邁出任何一步。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

第382條和第383條規定了應納税所得額的限制，在控制變更後，可通過結轉的税收屬性，如淨營業虧損或税收抵免來抵消應納税所得額。一般來説，在控制權變更後，虧損公司不能扣除超過第382條和第383條規定的限額的結轉税屬性。因此，我們的某些結轉税屬性在未來期間相對於應納税所得額的使用可能受到年度限制。由於2014年的首次公開募股，我們觸發了美國國税法第382條和相關條款所定義的“所有權變更”。此外，由於投資者收購併根據第13(G)條報告的股票，我們認為2018年也發生了“所有權變更”。自2018年以來的後續所有權變更可能會使我們受到淨運營虧損和信貸結轉的年度限制。這一年度限制可能會導致淨營業虧損和使用前的信貸結轉到期。

此外，我們利用淨營業虧損和其他税務屬性抵銷未來潛在應税收入和相關所得税的能力取決於我們在淨營業虧損到期日之前產生的未來應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的淨營業虧損。2018年前產生的聯邦淨營業虧損將繼續受淨營業虧損税收規則的管轄，與通過2017年減税和就業法案或税法之前一樣，這意味着如果在此之前沒有使用，這些淨營業虧損通常將在產生後20年到期。根據2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的税法，2018年和未來幾年發生的聯邦淨運營虧損可以無限期結轉，但此類聯邦淨運營虧損的扣除額將限制在本年度應税收入的80%以內。

我們的有效税率可能會波動，税務機關可能不同意我們對某些税收狀況的立場和結論，導致意外的成本、税收或無法實現預期的利益。

由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同，包括新頒佈的聯邦所得税法的通過，我們在哪些司法管轄區或可能需要納税的司法管轄區之間的盈利組合發生了變化，我們對税務申報的審查和審計結果，我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議，所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。税務機關可以採取重大所得税應納税額、利息

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而罰款是由我們支付的，在這種情況下，我們預計我們可能會對這種評估提出異議。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。

藥物發現、開發和商業化的相關風險

我們的業務、運營和臨牀開發計劃及時間表目前正受到健康流行病(包括最近的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的合同製造商、臨牀研究組織或CRO、託運人及其他方)進行的製造、臨牀試驗及其他業務活動的影響的不利影響，未來也可能受到這些影響的不利影響。

我們的業務在未來可能會受到衞生流行病的不利影響，無論我們在哪裏有臨牀試驗地點或其他商業運營。此外，衞生流行病可能會對第三方製造商、CRO和我們所依賴的其他第三方的運營造成重大幹擾。例如，2019年12月，據報道，一種新的冠狀病毒株--SARS-CoV-2在中國武漢浮出水面，這種病毒會導致一種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎已經擴展到包括美國在內的全球多個國家。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，美國政府對美國、歐洲和其他某些國家之間的旅行實施了旅行限制。此外，美國總統宣佈新冠肺炎疫情為全國緊急狀態，並援引了斯塔福德法案和國防生產法案的權力。斯塔福德法案是指導聯邦緊急災難應對的立法，國防生產法案促進了國家安全和其他目的所需商品和服務的生產。同樣，加利福尼亞州宣佈與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態，加州州長和加州其他衞生官員也宣佈了積極的命令、衞生指令和建議，以減少疾病的傳播。2020年3月16日，我們總部所在的聖馬特奧縣衞生局局長髮布了一項“就地避難所”命令，要求關閉所有非必要的企業。此外，加利福尼亞州州長髮布了一項行政命令，指示所有非必要企業關閉實體運營，並實施在家工作時間表，自3月19日起生效, 2020年。我們已經為所有員工實施了在家工作的政策。行政命令和我們在家工作政策的影響可能會繼續對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。例如，Cantata試驗於2019年10月全面納入，我們此前曾建議，我們計劃在2020年第三季度末或第四季度報告試驗的一線療效和安全性數據。鑑於與新冠肺炎相關的延遲，營收數據於2021年第一季度初公佈。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們依靠全球供應鏈來生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的產品。對於隔離、就地避難或類似的政府命令，或預期可能發生的此類命令、關閉或其他限制，無論是否與新冠肺炎或其他傳染病有關，都可能會影響美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈。

如果我們與供應商或其他供應商的關係因新冠肺炎疫情或其他衞生流行病而終止或縮減，我們可能無法與替代供應商或供應商達成安排，或以商業合理的條款或及時這樣做。更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的供應商或供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。儘管我們謹慎地管理與供應商和供應商的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會損害我們的業務。

此外，我們的臨牀前研究和臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，或者患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂，臨牀站點的啟動、患者招募和需要訪問臨牀站點的活動，包括數據監測，已經並可能繼續推遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能難以遵循臨牀試驗方案的某些方面。同樣，如果我們不能成功招募和留住患者和主要研究人員以及現場工作人員，他們作為醫療保健提供者，可能已經增加了對新冠肺炎的接觸，或者經歷了他們所在機構、城市或州的額外限制，我們的臨牀試驗運營可能會受到不利影響。

新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

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新冠肺炎在全球範圍內的大流行持續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

我們可能無法實現收購武田資產的預期收益。

2021年10月，我們從千禧集團收購和授權了與武田計劃相關的某些技術、知識產權和其他資產，包括僅與武田計劃相關的、開發含有CB-228和CB-659化合物的產品所需的某些專利和訣竅，以及與武田計劃相關的特定監管材料、協議、材料和庫存。這筆交易可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，損害與主要供應商、上游許可方或其他許可方的關係，帶來重大的整合挑戰，需要更多的專業知識，導致對現有利益相關者的稀釋，並擾亂我們的管理和業務，這可能會損害我們的運營和財務業績。根據與千禧公司達成的協議，我們必須作出商業上合理的努力，在美國、日本和某些歐洲國家分別開發至少一種CB-228產品和一種CB-659產品，並隨後將其商業化。如果我們未能按照資產購買協議的規定適當地進行武田計劃的開發和商業化，或以其他方式違反資產購買協議，我們可能會受到千禧及其關聯方的各種索賠，包括可能導致資產購買協議以及根據該協議授予我們的許可證和其他權利終止的索賠。此外，武田項目以及獲得或許可的其他產品和技術的開發可能不會成功，或者它們需要的資源和投資可能比最初預期的要多得多。相反，交易中承擔的負債可能比最初預期的更大。結果, 收購的預期收益可能無法在預期的時間框架內完全實現，或者根本無法實現，或者可能需要更長的時間才能實現，或者成本高於預期，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。

此外，雖然我們尋求通過盡職調查等方式減輕收購和許可內交易以及其他潛在收購和許可內交易的風險和負債，但可能存在此類盡職調查努力未能發現、未向我們披露或我們評估不足的風險和負債。如果吾等違反或已承擔違反根據資產購買協議轉讓給吾等的任何許可協議或其他合同的責任，包括違反此類合同下的勤勉義務或付款義務，吾等可能會受到此類合同交易對手的各種索賠，包括可能導致此類合同終止或失去根據該等合同授予吾等的許可和其他權利的索賠。任何未能有效識別和管理這些風險、負債和不確定性的行為，都可能損害我們的業務、經營結果和財務狀況。

如果確定武田計劃需要配套診斷，我們可能無法成功開發用於支持患者選擇的生物標記物的配套診斷，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現武田計劃的全部商業潛力。

如果尚未上市，我們可能需要尋求與診斷公司的合作，以開發與武田計劃相關的生物標記物的診斷。我們在建立或維持這種發展關係方面可能會遇到困難，在建立這些合作關係時，我們將面臨來自其他公司的競爭。此外，即使診斷是商業上可用的，我們也可能無法在沒有獲得監管部門批准的情況下獲得其使用的補償。

配套診斷產品的開發需要大量的營運資本投資，而且可能不會帶來任何未來的收入。這可能需要我們籌集更多資金，這可能會稀釋我們現有的投資者，或者影響我們未來繼續運營的能力。

還有與商業診斷相關的風險，包括我們可能無法獲得此類診斷的可靠供應。由於使用這種伴隨診斷的成本和複雜性，市場對伴隨診斷的接受度可能較低。此外，如果商業腫瘤分析小組不能更新以包括更多的腫瘤相關基因，或者如果臨牀腫瘤學家沒有將分子或基因測序納入他們的臨牀實踐，我們可能無法成功地開發武田計劃或將其商業化。

我們可能會嘗試通過使用武田項目的加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

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我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品，包括武田計劃。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。此外, FDA目前要求加速審批產品的促銷材料一旦獲得批准，就必須事先獲得批准。

如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的藥物之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們發現和開發針對腫瘤新陳代謝和腫瘤免疫學的候選產品的方法未經證實，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們的科學方法側重於利用我們對細胞代謝途徑和谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用的理解，以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用，來識別有潛力作為癌症適應症治療的分子。我們開發的任何候選產品都可能無法有效地調節代謝或免疫途徑。支持開發基於抑制腫瘤代謝或影響抗腫瘤免疫反應的候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管臨牀前研究表明，抑制谷氨醯胺酶可以抑制某些癌細胞的生長，但到目前為止，還沒有一家公司將這種機制轉化為獲得上市批准的藥物。即使我們能夠在臨牀前研究中開發出候選產品，我們也可能無法在人體臨牀試驗中成功證明該候選產品的安全性和有效性。我們在細胞代謝途徑、谷氨醯胺酶在這些途徑中的作用以及精氨酸酶在抗腫瘤免疫反應中的作用的專業知識可能不會導致發現和開發具有商業可行性的癌症治療產品。

我們的藥物發現和開發努力可能不會產生成功的候選產品。

我們已經投入了大量的精力和財力來確定或收購我們最先進的候選產品Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280，這些產品正在或將在第一階段和第二階段臨牀試驗中進行評估。我們已經就INCB001158的開發和商業化達成了Incell合作協議。根據協議，我們和Incell合作開發血液學和腫瘤學適應症的許可產品，包括INCB001158。從2020年9月30日起，我們已選擇退出我們的共同開發義務，因此，Incell將單獨開發INCB001158或任何其他授權產品。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中。INCB001158將被開發為與其他經批准的療法結合使用，因此，我們將依賴於與它們結合使用的藥物的持續市場供應。因此，我們將遵循的監管路徑和上市審批的時間和成本仍然不確定。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的成功開發和最終商業化，這可能在很多年內都不會發生。Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158、CB-280和我們可能開發的任何其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

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如果我們沒有及時實現這些目標中的一個或多個，或者根本不實現，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將損害我們的業務。

我們在確定或發現臨牀開發的潛在候選產品方面可能不會成功。

我們的藥物發現努力可能不會成功地識別出對治療癌症有用的化合物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在的候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。特別是，我們使用的研究方法可能不能成功地鑑定出具有足夠效力或生物利用度的化合物，以成為潛在的候選產品。此外，我們潛在的候選產品在進一步研究後，可能會被證明具有有害的副作用或其他負面特徵。

確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在產品候選上。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的化合物，我們將無法產生產品收入，這將損害我們的財務狀況，並對我們的股票價格造成不利影響。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，而特定臨牀試驗的中期結果不一定能預測該試驗的最終結果。例如，我們在腎癌中進行的Telaglenastat的CANTATA試驗沒有達到PFS的主要終點，儘管在1b期試驗中這一適應症早先取得了令人鼓舞的結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到多種解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在臨牀前測試或臨牀試驗期間，或由於臨牀前測試或臨牀試驗的結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤，產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，可能會讓我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，並可能削弱我們成功將候選產品商業化的能力，任何這些都可能損害我們的業務和運營結果。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到延誤或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能按照美國食品和藥物管理局或FDA或美國境外類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。此外，我們的一些競爭對手可能正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品將與我們的候選產品治療相同的適應症，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者入選還受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

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如果在開發過程中發現了我們的候選產品的嚴重不良影響或意外特性，我們可能需要放棄或限制我們的部分或全部候選產品的開發。

我們或我們的合作者目前正在或計劃評估Sapanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的1期和2期臨牀試驗。我們所有的其他項目都在研究和臨牀前開發中，它們失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。我們的候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會導致我們、任何當前或未來的合作者、機構審查委員會或監管機構中斷、推遲或暫停我們一個或多個候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。如果使用我們的任何候選產品治療的患者出現不良反應，可能會要求我們停止、推遲或中斷該候選產品的臨牀試驗，或對我們獲得必要批准以推進該候選產品的開發和商業化的能力產生不利影響。如果我們的候選產品與不良副作用或具有意想不到的特徵相關，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在某些用途或亞羣中，在這些用途或亞羣中，不良副作用或其他特徵從風險-收益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會產生副作用，阻礙這種藥物的進一步發展。

我們正處於早期臨牀試驗階段，我們已經看到了幾種不良反應，或不良反應，被認為可能或很可能與每個項目中的研究藥物有關。例如，在我們對替格列司他與尼伏盧單抗聯合治療的評估中，在聯合治療的劑量遞增期間，有一份報告顯示劑量限制的3級ALT升高。我們治療的患者數量不足，無法全面評估telaglenastat和INCB001158的安全性，隨着這些試驗的進展，我們可能會經歷頻繁或嚴重的不良事件。我們正在進行和計劃中的Sapanisertib、mivavotinib和CB-280試驗以及Incell正在進行和計劃中的INCB001158試驗可能會因為安全問題而失敗，我們可能需要放棄這些計劃中的候選產品的開發。我們的其他研究計劃可能會因臨牀前或臨牀安全問題而失敗，導致我們放棄或推遲這些計劃的候選產品的開發。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定預示着未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能會在設計和執行臨牀試驗以支持上市批准方面遇到延誤。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或我們當前和未來的合作伙伴認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，可能不會批准我們候選產品的上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們的財務和管理資源有限。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排，包括我們與Incell的協議，放棄對該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。此外，根據我們與Incell達成的協議，Incell有權將INCB001158在血液學和腫瘤學適應症中商業化。如果Incell沒有成功地將INCB001158商業化，我們可能無法從我們與Incell的合作中實現全部價值。

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即使我們的任何候選產品獲得了營銷批准，我們或其他人也可能會在以後發現該產品不如之前認為的有效，或者引起以前沒有確定的不良副作用，這可能會危及我們或任何未來合作伙伴營銷該產品的能力。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或任何未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫療保健專業人員、患者、第三方付款人和醫療界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，它們可能仍無法獲得醫療保健專業人員、患者、第三方付款人和醫療界其他人的足夠市場接受度，使我們無法實現商業成功。例如，目前針對某些疾病和條件的化療和放射治療等癌症治療方法在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生大量的產品收入來實現盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果在未來，我們無法建立足夠的銷售和營銷能力，或無法有選擇地與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售和營銷基礎設施來支持未來的任何商業化努力。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須發展一個強大的銷售和營銷組織和/或將這些職能外包給其他第三方。對於我們用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑，包括INCB001158，我們將依賴Incell的銷售和營銷基礎設施來有效地將這些產品商業化。未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以銷售我們的一些候選產品，如果它們獲得批准的話，不包括INCB001158。

建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時，而且

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可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。其他人的研究和發現可能會導致突破，這可能會使我們的產品在產生任何收入之前就過時了。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在致力於開發用於治療癌症適應症的產品，我們正在集中精力進行產品開發工作。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們正在開發我們的候選產品，用於治療各種癌症。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多是成熟的療法，被衞生保健專業人員、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有療法結合使用，或用我們的候選產品取代現有療法。

我們的主要競爭對手或候選產品在治療NRF2突變的癌症或具有與mTORC1/2抑制劑類似機制的臨牀開發方面是安騰基因公司，Celcuity公司。我們在治療生物標記物定義的瀰漫性大B細胞淋巴瘤或具有類似SYK抑制劑機制的臨牀開發方面的主要競爭對手或候選產品是Alexion製藥公司、Curis公司、基因泰克公司、和黃醫藥(中國)有限公司、Karyopharm治療公司、MorPhoSys公司。我們在囊性纖維化領域的主要競爭對手包括AbbVie，Inc.，Beyond Air Inc.，Corbus製藥控股公司，諾華製藥公司，Novoteris，LLC，Proteostatis Treateutics，Inc.，Translate Bio，Inc.和Vertex製藥公司。

我們的競爭對手可能會開發出比我們正在開發的產品更有效、更安全、更方便或成本更低的產品，或者會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會發現比我們的方法更有效地測量代謝途徑的生物標記物，這可能使他們在開發潛在產品方面具有競爭優勢。我們的競爭對手也可能比我們更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。與我們相比，我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的和其他處於早期階段的公司也可能被證明

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成為重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些第三方可能會在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，新的和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市或產品許可後開始。在一些國外市場，處方藥的價格仍然受到政府的持續控制，即使在最初的上市批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得藥物的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲其商業推出，可能會推遲很長一段時間，並對我們在該國家銷售該藥物所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們將一個或多個候選產品商業化並從中獲得收入的能力，即使我們的候選產品獲得了營銷批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府健康計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個重要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和支付金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品可能都不提供保險，如果保險可用，報銷水平可能不夠高。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

新批准的產品在獲得報銷方面可能會有重大延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該產品的目的更有限。此外，獲得保險的資格並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。承保範圍和報銷率可能會因藥物的使用和使用的醫療情況而有所不同，可能基於已經為成本較低的產品或程序設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助的項目和私人付款人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的付款率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將我們的經批准的產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上漲，政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。我們預計未來將採取更多的醫療改革舉措，特別是在新總統政府的背景下。我們繼續監測和評估這些立法行動的潛在影響及其對我們的業務和運營的影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任風險，如果我們在批准後可能開發的任何產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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儘管我們將產品責任保險的承保金額維持在每個索賠金額高達1,000萬美元，但這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們繼續進行臨牀試驗，如果我們成功地將任何產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付我們在工作場所因員工受傷(包括使用危險材料)而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、化學、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，並製造我們的候選產品，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如我們的合作者、合同研究機構、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的臨牀試驗，並進行我們的研究和臨牀前試驗的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴，包括我們對Millennium和武田之前與武田計劃相關的臨牀前和臨牀研究和開發活動的依賴，將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體研究計劃和方案進行的，我們的合同研究機構進行的所有臨牀試驗活動都符合適用的法律和法規，並以符合道德和合規的方式進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並將已完成的臨牀試驗的結果公佈在政府資助的數據庫中，該數據庫可在www.Clinicaltrials.gov上查閲。

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一定的時間範圍。如果我們或代表我們工作的任何第三方未能做到這一點，可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品，以及我們獲得市場批准的任何候選產品的商業供應。到目前為止，我們已經或計劃從第三方製造商那裏獲得用於我們當前和計劃中的臨牀試驗的saanisertib、mivavotinib、INCB001158和CB-280的材料。我們已聘請第三方製造商獲取INCB001158和CB-280的活性成分，用於臨牀前試驗和臨牀試驗。我們沒有與任何第三方製造商簽訂長期供應協議，我們以採購訂單的方式購買所需的藥品供應。

我們可能無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守當前的美國良好製造規範要求或cGMP，或美國以外的類似法律和法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們候選產品的供應造成不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭這些製造設施。在cGMP下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物物質的多餘供應制定安排。如果我們目前的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來依賴他人生產我們的候選產品或產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們目前還依賴，並預計將繼續依賴第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。這些第三方的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們藥物的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的收入。儘管我們相信有幾個潛在的替代第三方可以為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應，但我們在確定和鑑定任何此類替代藥物時可能會產生額外的成本和延遲。

我們的精氨酸酶抑制劑計劃用於血液學和腫瘤學適應症，包括INCB001158，部分依賴於Incell的成功開發和及時商業化。如果Incell沒有為INCB001158的發展投入足夠的資源，或者努力不成功，或者選擇終止與我們的協議，我們的業務、經營業績和財務狀況都將受到損害。

2017年1月，我們與Incell公司簽訂了Incell合作協議。根據Incell合作協議，我們授予Incell獨家全球許可證，用於開發和商業化用於血液學和腫瘤學適應症的小分子精氨酸酶抑制劑，包括INCB001158。我們保留了某些精氨酸酶抑制劑的權利，這些藥物不是合作的一部分，用於血液學和腫瘤學以外的特定孤兒適應症，包括囊性纖維化。根據Incell合作協議，我們和Incell合作並共同資助開發血液學和腫瘤學適應症的許可產品，包括INCB001158，Incell擁有全球70%的份額，Calithera擁有30%的份額

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開發成本。從2020年9月30日起，我們選擇退出我們的聯合開發義務，因此，Incell將支付所有費用，並單獨開發INCB001158或任何其他授權產品。

Incell協作可能不會在臨牀或商業上取得成功，原因包括以下幾個重要因素：

2020年4月，我們向舊金山縣加利福尼亞州高等法院提起了對Incell的申訴，聲稱因Incell未能支付我們認為根據Incell合作協議應支付的兩筆里程碑式付款而違反合同。2021年9月14日，我們與Incell簽訂了和解協議併發布，或和解協議。根據和解協議，該協議解決了申訴中的所有索賠，而不承認任何責任或過錯，Incell將向我們支付談判達成的和解金額，雙方已交換了相互豁免。同時，雙方還向加州高等法院提交了駁回訴訟的申請。

如果我們因Incell違約而終止我們與Incell的協議，或者Incell無故終止協議，我們對INCB001158的權利可能會推遲，INCB001158的開發和商業化將被推遲、縮減或終止，因為我們可能沒有足夠的財政資源或能力來繼續我們自己的開發和商業化。

Incell可能與第三方進行一項或多項交易，包括合併、合併、重組、出售大量資產、出售大量股票或其他控制權變更，這可能會轉移其管理層的注意力，並對Incell留住和激勵對繼續發展小分子精氨酸酶抑制計劃至關重要的關鍵人員的能力產生不利影響。此外，任何此類交易的第三方可能會重新確定Incell的開發計劃的優先順序，這可能會推遲我們的計劃的開發或導致Incell終止協議。

我們過去有過，將來可能會尋求有選擇地建立合作關係，如果我們不能以商業合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。除了我們與Incell的合作外，對於我們的一些候選產品，我們可能決定與更多的製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

根據現有的許可協議，我們也可能受到限制，不能從事研究和開發活動，也不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來協議。例如，根據我們與共生科學公司的許可協議，我們已同意不在該協議範圍之外開發用於人類醫療保健的任何其他精氨酸酶抑制劑。此外，根據我們與Incell達成的協議，我們不允許為任何適應症開發任何保留的精氨酸酶抑制劑(小分子精氨酸酶抑制劑，不包括INCB001158，由我們保留用於非血液學/腫瘤學適應症的研究和開發)，但血液學和腫瘤學以外的特定孤兒適應症除外。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，獲得FDA或美國以外類似監管機構批准的可能性，

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主題候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，關於我們對技術所有權的不確定性的存在，如果對這種所有權提出挑戰，而不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件，這種不確定性可能存在。協作者還可以考慮替代產品候選，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與產品候選進行的協作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們決定與任何其他第三方就我們的任何開發計劃或候選產品進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的開發計劃或候選產品，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

只要我們參與任何其他合作，我們可能會依賴此類合作來開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用我們候選產品的市場潛力。

我們可能會有選擇地為我們的候選產品的開發和商業化尋找更多的第三方合作伙伴。我們目前和未來任何合作安排的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。根據這些安排和任何可能的未來安排，我們將有限地控制我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們的候選產品的合作，包括我們與Incell的合作，給我們帶來了許多風險，包括：

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我們的內部計算機系統，或我們的臨牀研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的臨牀研究組織和其他第三方的計算機系統很容易受到計算機病毒和未經授權的訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、電子郵件附件、組織內部人員或有權訪問組織內部系統的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我們的知識產權有關的風險

最近的法律和美國法院的裁決使我們很難預測專利將如何在我們的行業中頒發或執行。

美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。最近專利法和美國專利商標局(USPTO)的規則發生了許多變化，這可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了從“先發明”制度到“先申請”制度的過渡，並改變了對已頒發專利的挑戰方式。某些變化，如建立各方間審查程序於2012年9月16日生效。與《美國發明法》相關的專利法的實質性變化可能會影響我們獲得專利的能力，以及如果獲得專利，在訴訟或授權後訴訟中強制執行或辯護的能力，所有這些都可能損害我們的業務。

此外，從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。最近，最高法院對兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件做出了裁決。2012年3月20日，最高法院發佈了一項關於梅奧合作服務訴普羅米修斯實驗室公司。，或普羅米修斯，涉及專利權利要求的案件，旨在測量患者的代謝產物，以優化患者的藥物劑量。根據最高法院的説法，增加眾所周知的、例行的或常規的活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局發佈了指導意見，指出針對自然法、自然現象或抽象概念的過程權利要求，如果不包括將自然原則整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原則得到實際應用，並且權利要求數額遠遠超過自然原則本身，則應拒絕接受針對非法定主題的權利要求。2013年6月13日，最高法院發佈了#年的裁決分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，或萬千，涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2相關的專利主張的案件。萬千認為自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的標的，但互補DNA可能是符合專利條件的，它是一種可能由基因的RNA轉錄產生的人工結構。

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我們不能向您保證，我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測最高法院的裁決對普羅米修斯和萬千可能會對生命科學公司在未來獲得或執行與其產品和技術有關的專利的能力產生影響。

此外，儘管最高法院已經在萬千如果自然產生的DNA的分離片段不是符合專利條件的標的，某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場來為自己辯護，或者付費獲得這些主張的許可。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務。

如果我們被指控侵犯第三方的知識產權，我們的業務可能會受到損害。

我們的研究、開發和商業化活動可能被指控侵犯了其他方擁有的專利、商標或其他知識產權。我們的某些競爭對手和行業內的其他公司擁有大量的專利組合，可能會試圖利用專利訴訟作為獲得競爭優勢的一種手段。我們可能成為此類訴訟的目標。即使我們的專利申請懸而未決，它們也可能與我們的競爭對手的活動有關，因此可能無法阻止針對我們的訴訟。隨着我們作為一家上市公司變得更加引人注目，併為我們的候選產品進入新的市場和應用，捲入此類訴訟的風險也可能會增加。也可能有與我們的技術或候選產品相關的專利和專利申請，而我們對此一無所知。例如，某些相關的專利申請可能已經提交，但尚未公佈。如果存在這樣的專利，或者如果專利發佈在任何這樣的專利申請上，則該專利可以被主張對我們不利。第三方可能會對我們提出索賠，導致我們產生鉅額費用，如果對我們的索賠成功，可能會導致我們支付實質性損害賠償，包括三倍的損害賠償金和故意侵權的律師費。為這樣的訴訟辯護也可能轉移我們管理和技術人員的注意力。此外，如果對我們提起知識產權侵權訴訟，我們可能會被迫停止或推遲訴訟標的產品的研究、開發或銷售。

由於侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能會選擇或被迫向第三方尋求知識產權許可。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠獲得許可，許可也可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可以獲得相同知識產權的許可。最終，如果由於實際或威脅的侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得相關知識產權的許可，我們可能會被阻止將候選產品和/或技術商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。此外，如果我們試圖修改候選產品和/或技術，或開發替代方法或產品以應對侵權索賠或避免潛在索賠，我們可能會招致鉅額成本、產品推出延遲或銷售中斷。

我們可能會捲入其他訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴和耗時的，不利的結果可能會損害我們的業務。

除了可能與針對我們的侵權索賠有關的訴訟外，我們還可能成為其他專利訴訟和其他訴訟的一方，包括各方間審查程序、授予後審查程序、美國專利商標局宣佈的派生程序以及外國的類似程序，涉及我們當前或未來的技術或產品候選或產品的知識產權。對我們來説，任何專利訴訟或其他程序的成本，即使解決對我們有利，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。

競爭對手可能侵犯或以其他方式侵犯我們的知識產權，包括可能向我們頒發或由我們許可的專利。因此，我們可能會被要求提出索賠，以努力阻止第三方侵權或未經授權的使用。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。這可能是昂貴的，特別是對於像我們這樣規模的公司來説，而且很耗時，即使我們成功了，我們可能獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們所主張的知識產權無效或不可強制執行，或者可以以我們的知識產權不涵蓋其技術為由拒絕阻止另一方使用爭議技術。任何訴訟或辯護程序中的不利裁決可能會使我們的知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

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如果我們的專利或其他知識產權的廣度或強度受到損害或威脅，可能會允許第三方將我們的技術或產品商業化，或者導致我們無法在不侵犯第三方知識產權的情況下將我們的技術和產品商業化。此外，第三方可能會被勸阻與我們合作。

美國專利商標局或其外國同行提起的幹擾或派生程序對於確定與我們的專利申請有關的發明的優先權可能是必要的，我們也可能參與其他程序，如美國專利商標局或其外國同行的複審程序。由於製藥領域的激烈競爭，這類訴訟的數量可能會增加。這可能會推遲對我們未決專利申請的起訴，或者影響我們未來可能獲得的任何專利的有效性和可執行性。此外，任何此類訴訟、提交或程序可能會對我們不利，即使成功，也可能導致鉅額成本和我們管理層的分心。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，與我們經營的領域相關的知識產權法仍在發展中，因此，專利和其他知識產權在我們行業中的地位可能會發生變化，而且往往是不確定的。我們可能不會在任何此類訴訟或保護我們的技術的其他努力中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業價值。在這類訴訟過程中，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。

我們可能無法在世界各地保護或充分利用我們的知識產權，這可能會損害我們的競爭地位。

對我們在世界各地的所有技術、候選產品和產品申請、起訴、辯護和強制執行專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們試圖通過在美國和某些外國司法管轄區提交專利申請來保護我們的專利地位，但不能保證我們將獲得必要的專利保護，以保護我們在所有主要市場的競爭地位。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們當前和未來的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權的保護，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。某些國家的法律制度使藥品和服務很難或不可能獲得專利保護。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們對業務其他方面的努力和注意力。

即使我們確實在外國司法管轄區獲得了專利，其中某些國家的法律制度可能會要求我們通過由當地投資者部分擁有的實體開展業務，或者以我們目前運營的司法管轄區不要求的方式向當地合作伙伴授予許可權。如上所述的要求可能會限制我們充分利用我們的候選產品和專利並在未來將其貨幣化的能力，並給我們在這些司法管轄區的執法工作帶來潛在的額外困難。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

除了為我們的一些技術和候選產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明轉讓協議，規定他們有義務將他們在為我們工作過程中開發的任何發明轉讓給我們。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密的每一方簽署了這些協議，或者我們已經簽署的協議將提供足夠的保護。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。監管未經授權的披露是困難的，我們不知道我們為防止此類披露而採取的程序是否已經或將會足夠。強制執行一方當事人非法披露或挪用交易的主張

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祕密是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們作為商業祕密保護的任何技術或信息是由競爭對手合法獲得或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手，或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到損害。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，特別是對我們這樣規模的公司來説。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的商標無效或不可強制執行，或者可以拒絕阻止另一方使用爭議商標。我們可能無法保護我們對這些和其他商標和商品名稱的權利，我們需要這些和其他商標和商品名稱來在我們感興趣的市場上建立潛在合作伙伴或客户的知名度。我們目前在美國沒有任何註冊商標。我們可能在美國和其他外國司法管轄區提出的任何商標申請都可能不被允許或隨後可能會遭到反對。此外，生物製藥領域的其他公司可能正在使用與我們類似的商標，並可能在未來聲稱我們使用該商標侵犯或以其他方式違反了他們的商標。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到損害。

第三方可能主張我們開發的發明的所有權或商業權。

第三方未來可能會對我們的知識產權的發明權或所有權提出質疑。我們與合作者簽訂了書面協議，規定了我們合作產生的知識產權的所有權。在某些情況下，可能沒有足夠的書面規定來明確處理合作可能產生的知識產權解決問題。如果我們不能成功地就我們合作產生的發明進行足夠的所有權和商業權利談判，或者如果在合作過程中開發的知識產權出現其他糾紛，我們利用這些發明的市場潛力的能力可能會受到限制。

此外，我們可能面臨第三方的索賠，即我們與員工、承包商或顧問之間的協議無效，或與先前或相互競爭的轉讓合同義務相沖突，這些協議要求他們將知識產權轉讓給我們，這可能會導致與我們開發的知識產權有關的所有權糾紛，或將發展並幹擾我們獲取此類發明的商業價值的能力。解決所有權糾紛可能需要訴訟，如果我們不成功，我們可能會被禁止使用某些知識產權，或者可能會失去我們在該知識產權上的專有權利。這兩種結果都可能對我們的業務產生不利影響。

與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們或我們的合作伙伴無法獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或將推遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方合同研究機構在這一過程中提供協助。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

在美國和其他地方，獲得營銷批准的過程都很昂貴，可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。

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我們不能向您保證，我們將在任何司法管轄區獲得任何營銷批准。開發期間市場審批政策的變化、附加法規或法規的變化或對每個提交的產品申請的監管審查的變化都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前或其他研究和臨牀試驗。此外，對從臨牀前試驗和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。此外，我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向衞生保健專業人員分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的批准後銷售和促銷，以確保它們只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據他們批准的適應症銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的強制行動。另一方面，醫生可能會開出用於非標籤用途的產品。雖然FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇, 它們確實限制來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及未經發放營銷許可的產品的標籤外使用。公司只能分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況：

我們與醫療保健提供者、客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、客户和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、客户和第三方付款人之間的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們進行研究以及營銷、銷售和分銷我們的

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我們獲得上市批准的藥品。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、交還、監禁、誠信監督和報告義務，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫療保健專業人員或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

此外，2010年頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，即2010年頒佈的《醫療保健和教育協調法案》，或統稱為《平價醫療法案》(PPACA)，在醫療保健的籌資方式上做出了許多實質性的改變

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政府和私營保險公司。PPACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響PPACA某些税收實施的法案已經簽署成為法律。税法包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，PPACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，PPACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過PPACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或PPACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。PPACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響PPACA。我們繼續評估PPACA的潛在影響以及它可能被廢除或取代對我們業務的影響。

政策變化，包括可能修改或廢除全部或部分PPACA或實施新的醫療保健立法，可能會導致醫療保健系統發生重大變化，這可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的藥品商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致我們候選產品的需求減少或定價降低，或產生額外的定價壓力。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國或最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年8月10日發佈了一項擬議規則，試圖廢除最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為預算協調過程的一部分。

此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，其中包括將向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於對該法案的後續立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2030年。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了從2020年5月1日到2021年12月31日的2%的聯邦醫療保險自動減支。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取更多行動。我們預計未來可能會採取醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，這可能會對我們的行業總體以及我們保持或增加我們成功商業化的任何候選產品的銷售的能力產生實質性的不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的條例、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們產品的上市批准有什麼影響

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候選人，如果有的話，可能是。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住我們的高級管理團隊，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴我們的高級管理團隊以及我們研發團隊的其他主要成員。我們所有的高管都是“隨意”聘用的，這意味着我們或他們可以隨時終止僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們可能需要擴大我們的業務，並可能在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

未來，我們可能需要擴大我們的業務範圍，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們未來的增長，我們可能需要實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多的合格人員。此外，擴大我們的業務可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。例如，我們的設施費用可能會增加，也可能會減少，這取決於我們可能不時簽訂的任何設施租賃或轉租的時間和條款。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。由於到目前為止，我們還沒有進行任何收購，我們成功進行收購的能力尚未得到證實。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能無法加強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們業務的國際擴張使我們面臨與在全球不同司法管轄區開展業務相關的商業、監管、政治、運營、金融和經濟風險。

我們的業務戰略包括國際擴張，包括與全球服務提供商、分銷商和製造商建立和維護關係。在國際上開展業務涉及許多風險，包括：

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英國退出歐盟，即俗稱的英國退歐，可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據聯合王國與歐洲聯盟商定的正式退出安排，聯合王國須遵守到2020年12月31日的過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。預計在過渡期結束後，聯合王國與歐洲聯盟將繼續就聯合王國與歐洲聯盟之間的海關和貿易關係進行談判。

過渡期後，哪些歐盟法律法規(包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法)將繼續在英國實施，這一點缺乏明確性，可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，並限制獲得資本的機會。過渡期後聯合王國與歐洲聯盟的法律、政治和經濟關係的不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協定或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致聯合王國金融和銀行市場以及歐洲監管進程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果聯合王國和歐盟無法就可接受的退出條款進行談判，或者如果其他歐盟成員國尋求退出，聯合王國與其他歐盟成員國之間或歐洲經濟區之間的無障礙准入總體上可能會減少或取消。英國退歐的長期影響將取決於英國與歐盟之間的任何協議(或沒有協議)，特別是英國在過渡期後保留歐盟市場準入的任何安排。

這種退出歐盟的做法是史無前例的，目前尚不清楚聯合王國進入歐洲單一市場，即歐盟內的商品、資本、服務和勞動力的單一市場，以及更廣泛的商業、法律和監管環境將如何影響我們。

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與我們的證券相關的風險

我們普通股的價格目前不符合繼續在納斯達克全球精選市場上市的要求。如果我們未能維持或重新遵守最低上市要求，我們的普通股將被退市。如果我們的普通股退市，我們公開或私下出售股權證券的能力以及我們普通股的流動性可能會受到不利影響。

納斯達克全球精選市場的持續上市標準要求，除其他事項外，上市公司股票的最低價格不得低於1美元。如果最低買入價在連續30個交易日以上低於1美元，上市公司將不符合納斯達克的上市規則，如果在寬限期內沒有重新獲得合規，將被退市。我們普通股的出價最近收於每股1.00美元的最低要求以下，2021年12月30日，我們收到了納斯達克的不合規通知。根據納斯達克的上市規則，我們將有180個歷日來重新遵守投標價格要求。為了重新獲得合規，我們普通股的投標價格必須在至少連續10個交易日內以每股至少1.00美元的價格收盤。

在這種情況下，如果我們不能重新獲得合規，我們的普通股將被摘牌。從納斯達克退市可能會對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外資金的能力產生不利影響，將顯著影響投資者交易我們證券的能力，並將對我們普通股的價值和流動性產生負面影響。退市還可能帶來其他負面結果，包括員工可能失去信心、機構投資者失去興趣以及業務發展機會減少。

除非我們的普通股繼續在全國證券交易所上市，否則它將受到所謂的“細價股”規則的約束，這些規則強加了限制性的銷售實踐要求。

如果我們無法維持我們的普通股在納斯達克或其他國家證券交易所的上市，如果我們的普通股市值低於每股5美元，我們的普通股可能會受到所謂的“細價股”規則的約束。美國證券交易委員會通過的規定將細價股定義為包括任何市值低於每股5美元的股票，但有一定的例外情況，包括在全國性證券交易所交易的股票。美國證券交易委員會監管規定對向已有客户和認可投資者以外的人出售細價股的經紀自營商施加了限制性的銷售行為要求。合格投資者一般是指個人年收入超過20萬美元，或在過去兩年與配偶共同年收入超過30萬美元，並預計當年他們的年收入將超過適用水平的人，或淨資產超過100萬美元的人，不包括投資者主要住所的價值，不包括投資者主要住所擔保的抵押債務，最高可達房屋的估計公平市場價值。但投資者在交易日期前60天內發生的抵押債務不得被排除在投資者淨資產的確定之外，除非該抵押債務是為了獲得住所而發生的。對於本規則所涵蓋的交易，經紀-交易商必須為買方作出特別的適宜性確定，並必須在出售之前獲得買方對該交易的書面同意。這意味着，如果我們無法維持我們的普通股在國家證券交易所上市, 股東在二級市場出售普通股的能力可能會受到不利影響。如果涉及細價股的交易不受美國證券交易委員會規則的約束，經紀自營商必須在交易前向每位投資者提交一份與細價股市場相關的披露時間表。經紀交易商還必須披露支付給經紀交易商及其註冊代表的佣金、細價股票的當前報價，如果經紀交易商是唯一的做市商，則經紀交易商必須披露這一事實以及經紀交易商對市場的推定控制。最後，必須每月發送報表，披露客户賬户中持有的細價股的最新價格信息，以及細價股有限市場的信息。

我們A系列優先股的持有者擁有優先於我們普通股持有者的清算和其他權利。

如果卡利瑟拉的合併、收購、清算、解散或清盤，無論是自願的還是非自願的，我們A系列優先股的持有人將有權在根據特拉華州通用公司法支付我們所有債務和債務的撥備後，在就任何初級證券股份(包括我們的普通股)進行任何分配或支付之前，從我們可供分配給股東的資產中為他們預留或支付，每股金額等於(I)35.00美元，即A系列優先股的每股發行價，以及(Ii)在緊接該事件發生前A系列優先股的股份本可轉換為普通股的股數而須支付的款額。如果適用，這一優惠將減少我們可分配給普通股持有人的資產金額(如果有的話)。

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根據某些基於價格的反稀釋條款，我們可能被要求向我們A系列優先股的持有者發行大量額外普通股，而不需要額外的代價。

我們可能被要求發行相當數量的普通股，不向我們的A系列優先股持有人支付額外代價，但受界定A系列優先股持有人權利的指定證書中描述的某些實益所有權限制的限制。A系列優先股的條款規定，此類股票將在以下較早的日期自動轉換為普通股：(I)發行日期或強制定價日期的18個月紀念日，轉換為17,156,863股普通股，如果在強制定價日期之前的30個交易日，我們普通股的成交量加權平均價格低於每股2.04美元，則可調整為額外普通股；以及(Ii)合格融資，使我們獲得至少4,000萬美元的淨收益，不包括A系列優先股的任何轉換，如果投資者在此類合格融資中支付的加權平均價格低於每股2.04美元，則須調整為普通股的額外股份。A系列優先股的持有者還有權在強制性定價日期或此類合格融資之前的任何時間將A系列優先股轉換為普通股，但須經調整為額外普通股，前提是某些普通股的成交量加權平均銷售價格從A系列優先股發行之日起至書面選擇之日以低於每股2.04美元的有效價格出售。

如果我們向A系列優先股的持有者發行額外的普通股，股東在我們普通股中的百分比所有權權益將被稀釋。任何增發或潛在增發普通股都可能對我們的股價產生不利影響，使我們更難以有利的條件籌集資金，或者根本不會，並損害我們的業務、經營業績和財務狀況。

未經A系列優先股持有者同意，我們不能採取某些行動。

某些事項需要批准A系列優先股，作為一個單獨類別進行投票，包括：

千禧、我們A系列優先股的唯一持有人和普通股持有人的利益可能不一致，這可能導致我們無法就可能符合普通股股東最佳利益的事項獲得A系列優先股持有人的同意。

如果我們沒有獲得必要的股東批准，允許將A系列優先股轉換為普通股，我們可能需要向A系列優先股的持有人支付大量現金，這可能會限制我們的營運資金流動性。

作為我們收購武田計劃的一部分，如果我們無法根據納斯達克股票市場有限責任公司的規則獲得股東批准將A系列優先股的全部股份轉換為普通股，並且因此千禧無法將A系列優先股的任何部分轉換為普通股，則根據我們與千禧的購買協議，我們將有義務真誠地就將A系列優先股轉換為普通股的時間和形式進行談判，以補償千禧無法轉換的損失。我們無法估計目前需要我們支付的實際金額或代價形式，但我們可能有義務在購買協議日期後三年後向千禧支付大量現金，這可能會限制我們的營運資金流動性。此外，我們可能沒有足夠的資金來履行我們對千禧年的義務，這可能導致千禧年根據採購協議尋求補救措施，這可能對我們的業務產生不利影響。

我們已就A系列優先股可轉換為普通股的普通股授予千禧年登記權。如果這些額外的股份被出售，或者人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

千禧有權在符合某些條件的情況下，要求我們提交一份登記聲明，涵蓋A系列優先股轉換後可發行的普通股的轉售。如果我們登記轉售這些股票，它們可以在公開市場上自由出售，不受限制。如果這些額外的股份在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

50

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股價過去一直在波動，未來可能也會波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能會在投資我們的普通股時蒙受損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，在過去，股東曾在這些公司股票的市場價格出現波動後對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並分散管理層的注意力和資源。

我們股本的所有權集中可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

我們的高管、董事和目前持有5%或更多普通股的當前實益所有人，實益擁有我們已發行普通股的相當大比例。這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事以及任何合併或其他重大公司交易。這類股東的利益可能與其他股東的利益不一致。

武田通過其關聯公司千禧年實益擁有我們總流通股的相當大比例，這些股本最初可轉換為我們普通股的17,156,863股，受基於價格的反稀釋調整的限制，如果觸發這些調整，將導致發行額外的普通股。在任何情況下，武田都無權投票超過我們已發行普通股的19.99%。武田可能能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事以及任何合併或其他重大公司交易。武田的利益可能與其他股東的利益不一致。

51

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們的業務、我們的市場和我們的競爭對手的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者改變了他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們已經並將因遵守影響美國上市公司的法律和法規而對管理層產生成本和要求，這可能會損害我們的經營業績。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續產生大量額外的法律、會計和其他費用。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)和納斯達克全球精選市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管部門可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

此外，不遵守這些法律、法規和標準也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的保險而產生更高的費用。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員在我們的董事會、董事會委員會或高級管理層成員中任職。

我們預計不會為我們的普通股支付任何現金股息，因此任何回報都將限於我們普通股的價值變化。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。此外，任何現有或未來信貸安排的條款可能會限制我們支付股息的能力。因此，對股東的任何回報都將限於我們股票價格的增長。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們的財務報告的準確性和及時性以及我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

有效的內部控制對於我們提供可靠的財務報告和防止欺詐、非法或未經授權的交易是必要的。如果我們不能提供有效的控制和可靠的財務報告，我們的業務和經營業績可能會受到損害。我們過去發現，將來也可能會發現，我們的內部控制需要改進的領域。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須由管理層提交一份關於我們對財務報告的內部控制有效性的報告。未來，我們的獨立註冊會計師事務所可能還需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

如果未來發生重大缺陷或控制缺陷，我們無法及時遵守第404條的要求，我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果，這可能導致我們報告的財務結果發生重大錯報，導致投資者失去信心，導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層或阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使我們的股東認為控制權的變更是有利的。

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我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，例如：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。我們的公司註冊證書或我們的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院，以及我們修訂和重述的法律指定美利堅合眾國聯邦地區法院為我們與我們的股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這將限制我們的股東選擇司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的訴訟；或者任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟。

這些條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和條例。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的附則規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些對法院條款的獨家選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院發現此類排他性法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決爭端而產生更多重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

項目1B。未決員工評論。

沒有。

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項目2.新聞歌劇。

我們的總部位於加利福尼亞州舊金山南部94080號Oyster Point Blvd.343 Suite200，租約將於2024年1月到期，並可選擇延長兩年至2026年1月。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

市場信息

我們的普通股於2014年10月2日在納斯達克全球精選市場開始交易，交易代碼為CALA。

紀錄持有人

截至2022年3月25日，我們的普通股約有20名登記持有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

ITEM 6.[已保留].

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I項目7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

你應閲讀本報告第二部分第8項所列有關我們的財務狀況和經營成果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和相關説明。

該討論和分析一般涵蓋我們截至2021年12月31日的年度的財務狀況和運營結果，包括與截至2020年12月31日的年度的同比比較。我們於2021年3月16日向美國證券交易委員會提交的截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告，可在美國證券交易委員會的網站上免費獲取Www.sec.gov在我們的投資者關係網站www.Calithera.com上，包括對截至2019年12月31日的一年的財務狀況和經營業績的討論和分析，在第II部分的第7項“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”中。

這份Form 10-K年度報告包含符合1933年《證券交易法》(經修訂)第27A條或《證券法》和經修訂的《1934年證券交易法》第21E條或《交易法》含義的前瞻性陳述。前瞻性陳述通過諸如“相信”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“可能”、“可能”或這些術語的否定或類似表述來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述所依據的假設。這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項--“風險因素”以及本報告其他部分所討論的因素。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們沒有義務根據未來的事態發展更新或修改這些聲明。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。此外, “我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告以Form 10-K的形式提供給我們的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明。

概述

我們是一家完全集成的臨牀階段精確腫瘤學生物製藥公司。在對嚴謹科學的承諾和改善受癌症和其他危及生命的疾病影響的人們的生活的熱情的推動下，我們正在推進一系列研究中的小分子腫瘤學化合物，並採用生物標記物驅動的方法。雖然我們主要專注於腫瘤學，但我們正在機會性地開發腫瘤學以外的治療方法，我們可以利用我們在免疫細胞新陳代謝方面的現有專業知識來治療需求未得到滿足的疾病，如囊性纖維化。

生物標記物定義的靶向小分子

我們的核心專長是腫瘤學，發現和開發新型小分子酶抑制劑。我們精通和靈活地進行生物標記物驅動的早期和晚期臨牀試驗，並通過開發我們最近添加到我們的精確腫瘤學管道中的中期臨牀資產來利用這一專業知識。我們獲得了一種脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑mivavotinib和一種雙重mTORC1/2抑制劑Sapanisertib，並完全擁有這些程序的開發權和商業權。我們的專業知識使我們能夠開發生物標記物驅動的策略，並設計潛在的路徑，以便在基因定義的患者羣體中快速批准mivavotinib和saanisertib。

Mivavotinib是一種SYK抑制劑，針對DLBCL和其他非霍奇金淋巴瘤(NHL)中結構性激活的B細胞受體(BCR)途徑，在非選擇性復發/難治性DLBCL中具有持久的單藥反應。Mivavotinib與其他SYK抑制劑不同，在不同的研究中，在復發/難治性DLBCL患者中評估的臨牀有效率高於其他SYK抑制劑，這可能是由於mivavotinib與其他藥物相比具有更高的組織滲透率和靶向參與時間。總體安全狀況似乎是有利的，應該允許作為單一藥物或聯合使用進行開發。

已知SYK在激活的B細胞樣細胞(ABC)DLBCL：NF-1中激活多個細胞信號通路k與生發中心B細胞樣細胞(GCB)DLBCL相比，DLBCL主要激活PI3K途徑。我們進行了回顧性分析，發現ABC組的有效率(53%)顯著高於GCB組(22%)。此外，最近的臨牀前研究表明，DLBCL的SYK活性增強，對SYK抑制的敏感性增加

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MyD88和/或CD79的突變，以及這一亞型的ABC患者在標準護理治療中的預後較差。ABC DLBCL中引人注目的單劑ORR，以及在帶有MyD88/CD79突變的ABC DLBCL的遺傳定義子集中進一步濃縮的潛力，提供了一條明確、有效的發展道路。

Sapanisertib是一種有效的、選擇性的雙重mTORC1/2抑制劑，針對Keap1/NRF2突變的腫瘤細胞的關鍵生存機制。激活NRF2突變或滅活Keap1突變會導致氧化應激途徑的結構性激活，從而促進腫瘤的生長和存活。已有研究表明，NRF2激活可上調mTOR通路。鱗狀非小細胞肺癌佔所有非小細胞肺癌的25%-30%，其中15%的患者存在NRF2突變的腫瘤。NRF2/Keap1突變使NSCLC的預後更差，而Sapanisertib有可能造福於這一服務不足的患者羣體。Sapanisertib在復發/難治性(R/R)NRF2突變的sqNSCLC患者中顯示了良好的單藥臨牀活性，並在NRF2突變的sqNSCLC異種移植模型中顯示出與TORC1的Rapalog抑制劑不同的抗腫瘤活性。Sapanisertib具有良好的臨牀安全性特徵，在R/R非小細胞肺癌患者中耐受性良好。在最近的2期試驗中看到的反應(27%[3/11])是耐用的，中位數PFS為8.9個月。相比之下，採用挽救化療的歷史護理標準治療的中位PFS為3-4.5個月。這些有希望的數據和高度未得到滿足的需求促使我們設計了一項由兩部分組成的第二階段研究，通過下一代測序(NGS)檢測到具有或不具有NRF2突變的復發/難治性SQNSCLC患者。

我們的近期臨牀開發計劃是在2022年上半年啟動mivavotinib單一療法治療伴有和不伴有MyD88/CD79b突變的復發/難治性激活B細胞(ABC)瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的第二階段試驗，以及Sapanisertib單一療法治療復發/難治性NRF2(NFE2L2)突變的鱗狀非小細胞肺癌。通過關注已經顯示出持久的單劑活性的分子的特徵良好的遺傳脆弱性，我們將能夠利用這些有效的研究設計生成第二階段數據。我們計劃在2023年第一季度之前分享這些研究的數據。

綜合致命性臨牀前管道

卡利瑟拉繼續利用其發現引擎建立以平行基因為重點的合成致命性靶標的臨牀前管道。我們將在美國癌症研究協會(AACR)2022年年會上公佈描述卡利瑟拉發現的新型VPS4A抑制劑的數據。接受的海報將詳細説明卡利瑟拉發現的一系列新穎的VPS4A抑制劑，目前正在進行領先優化。

額外的小分子程序

我們的候選產品CB-280由Calithera獨家擁有，是一種正在開發的用於治療囊性纖維化(CF)的新型口服精氨酸酶抑制劑。2020年，我們從囊性纖維化基金會獲得了高達240萬美元的資金，以支持CB-280的開發；2021年，我們在北美囊性纖維化會議(NACFC)上展示了1b期試驗的中期數據。CB-280耐受性好，藥代動力學呈線性關係，在100 mg或以上的劑量下，在血漿中表現出完全和持續的靶向性抑制。CB-280還顯示出強大的藥效學(PD)效應，血漿精氨酸(NO產生的關鍵驅動因素)迅速和顯著增加。所有四個羣體的登記和分析現已完成，下一步的評估正在進行中。

合作計劃

精氨酸酶抑制劑INCB001158

另一種精氨酸酶抑制劑INCB001158是由Calithera發現的，Incell公司正在開發一種用於腫瘤學和血液學適應症的藥物，目前正在與其他抗癌藥物聯合進行1/2期試驗。

腫瘤用CD73抑制劑CB-708(ATG037)

Calthera發現了一種高效、選擇性、口服生物可用的CD73小分子抑制劑CB-708(現為ATG037)。在2019年美國癌症研究協會(AACR)年會和2019年SITC會議上公佈的臨牀前數據表明，CB-708在同基因小鼠腫瘤模型中具有免疫介導的單劑活性。2021年5月，我們與Antengene Investment Limited或Antengene公司的全資子公司Antengene簽訂了一項許可協議，授予Antengene全球獨家許可證，開發和商業化CB-708(現為ATG-037)。2022年2月，Antengene宣佈批准對患有局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者進行ATG-037的首次人體試驗。

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關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的已報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層對不確定和可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大影響的事項的判斷和估計，以及我們應用這些原則的具體方式。

收入確認

我們根據會計準則編撰或ASC第2014-09號確認收入，與客户簽訂合同的收入(主題606)或ASC 606。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，實體確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：(I)識別與客户的合同；(Ii)識別合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當實體履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

我們與Incell有合作和許可協議，Incell合作協議，以及與Antengene的許可協議，Antengene許可協議，均在ASC 606的範圍內，根據該協議，我們向我們的候選產品許可某些權利。這些安排的條款包括向公司支付不可退還的預付許可費、潛在的開發、監管和銷售里程碑以及銷售特許權使用費。這些付款中的每一項都會產生協作或許可收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這將被歸類為版税收入。

在確定我們履行協議規定的義務時應確認的適當收入金額時，我們執行以下步驟：(I)確定合同中承諾的貨物或服務；(Ii)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(Iii)交易價格的測量，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行每項履約義務時確認收入。作為對這些安排的會計處理的一部分，我們必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。

知識產權許可證：如果我們的知識產權許可被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾商品或服務捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並估計將包括在交易價格中的金額。如果累積收入很可能不會發生重大逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在獲得批准之前不被認為是有可能實現的 或者基礎活動已經完成。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每一項履約義務，為此，我們將收入確認為或當合同下的履約義務得到履行時。在隨後的每個報告期結束時，我們重新評估實現這些發展里程碑和任何相關限制的可能性，如果

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必要時，調整我們對整體成交價的預估。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有確認從我們的任何許可安排中產生的任何專營權費收入。

合同餘額

預付款項及費用於收到或到期時記為遞延收入，並可能需要將收入確認推遲至未來期間，直至我們履行根據該等安排所承擔的義務。當我們的對價權是無條件的時，應付給我們的金額被記錄為應收賬款。

Incell的預付款和費用在收到或到期時被記錄為遞延收入，可能需要將收入確認推遲到未來一段時間，直到我們履行這些安排下的義務。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。我們不會評估一份合同是否有重要的融資部分，如果合同開始時的預期是，從持牌人付款到將承諾的貨物或服務轉讓給持牌人之間的時間將是一年或更短的時間。

應計研究和開發成本

我們記錄由第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本的應計負債，其中包括進行臨牀前和臨牀研究以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的服務的估計金額來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入資產負債表中的應計負債和運營報表中的研發費用。這些成本是我們研發費用的重要組成部分。我們根據已完成工作估計數以及根據服務協議與我們的第三方服務提供商達成的協議等因素應計這些費用。

我們沒有經歷過應計成本和實際成本之間的任何重大差異。然而，實際服務的狀態和時間、登記的患者數量以及患者登記的比率可能與我們的估計不同，從而導致對未來期間的費用進行調整。這些估計的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的運營結果產生重大影響。

財務概述

我們作為持續經營的企業繼續經營的能力

截至2021年12月31日，我們擁有約5950萬美元的現金和現金等價物。根據會計準則編撰或ASC，205-40，持續經營的企業，我們評估了是否有一些條件和事件，從總體上考慮，對我們是否有能力在2022年3月31日綜合財務報表發佈後一年內繼續作為一家持續經營的企業提出重大質疑。這項評價最初沒有考慮到我們的計劃的潛在緩解效果，這些計劃在財務報表發佈之日尚未完全執行。當在這種方法下存在實質性懷疑時，我們評估我們計劃的緩解效果是否足以緩解人們對我們作為持續經營企業的持續能力的實質性懷疑。然而，只有在以下兩種情況下，我們的計劃的緩解效果才會被考慮：(1)計劃很可能在財務報表發佈後一年內有效實施，(2)計劃實施後很可能會緩解相關條件或事件，這些條件或事件對我們是否有能力在財務報表發佈後一年內繼續經營產生重大懷疑。在執行這項分析時，我們排除了我們運營計劃中不被認為是可能的某些要素。根據ASC 205-40，未來從未來獲得潛在資金出售本公司股本股份如果收到，包括我們於2022年3月29日定價並預計將於2022年4月1日完成的1000萬美元公開募股的收益，目前不能被認為是可能的，因為沒有任何計劃完全在我們的控制之下，而且截至財務報表日期，除了我們最近的發售之外，還沒有得到我們董事會的批准。因此，我們預期未來會產生營運虧損和負營運現金流，以及我們需要額外資金來支持我們計劃的營運，令人懷疑我們是否有能力在這些財務報表發出之日起一年內繼續經營下去。

所附財務報表以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中的資產變現和負債清償。財務報表不包括與以下有關的任何調整

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關於記錄的資產數額的可回收性和分類，或上述不確定因素的結果可能導致的負債數額和分類。

許可證收入

截至2021年12月31日的年度許可收入是2021年9月從Incell協作協議收到的里程碑式付款，以及2021年5月從我們的Antengene許可協議收到的預付款的確認。

研究和開發費用

研發費用是指進行研究所產生的成本，例如發現和開發我們的候選產品。我們確認所有的研究和開發成本，因為它們發生了。與根據我們的合作協議和獎勵執行的共同開發活動相關的成本包括在研發費用中，任何費用的報銷都反映為此類費用的減少。

研究和開發費用主要包括以下幾項：

從歷史上看，我們總運營費用的最大組成部分是我們對研究和開發活動的投資，包括我們候選產品的臨牀開發。我們在特定計劃的基礎上將臨牀和臨牀前計劃的工資、福利、基於股票的補償費用和間接成本分配到研發費用中，並將這些成本包括在特定計劃的費用中。

下表顯示了我們2021年和2020年的研發費用：

不包括與我們收購saanisertib和mivavotinib相關的正在進行的研究和開發費用，我們預計未來幾年我們的研究和開發費用將增加，因為我們將我們的候選產品推進到

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通過臨牀試驗，並尋求監管部門批准我們的候選產品。進行必要的臨牀試驗以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地讓我們的候選產品獲得市場批准。我們候選產品的成功概率可能受到許多因素的影響，包括臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

一般和行政費用

一般和行政費用包括人員成本、分配費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、審計和會計服務、保險、投資者關係和其他與上市公司相關的費用。人事費用包括薪金、福利和基於股票的薪酬。已分配費用包括設施和其他已分配費用，包括設施租金和維護、折舊費用和其他用品的直接費用和已分配費用。作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生額外費用，包括遵守適用於在國家證券交易所上市的公司的規則和法規的成本，與美國證券交易委員會和其他理事機構規則和法規規定的合規和報告義務相關的成本，以及潛在的與我們在推進產品候選產品時增加支持業務增長的行政職能相關的成本。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

NM：沒有意義

許可證收入。許可收入從2020年的0美元增加到2021年的980萬美元，其中包括2021年9月根據我們的Incell協作協議收到的675萬美元的里程碑付款，以及2021年5月從我們的Antengene許可協議收到的300萬美元的預付款的確認。

研究與開發。研發費用從2020年的7100萬美元減少到2021年的5340萬美元，減少了1760萬美元，降幅為25%。減少的原因是telaglenastat計劃減少了1850萬美元，INCB001158計劃減少了410萬美元，但被saanisertib計劃增加了150萬美元、mivavotinib計劃增加了110萬美元、我們的早期研究增加了160萬美元和CB-280計劃增加了80萬美元所部分抵消。

與資產收購相關的研究和開發。與我們在2021年第四季度收購Sapanisertib和mivavotinib資產有關的研發增加5,090萬美元，其中包括1,000萬美元現金預付款和4,090萬美元可歸因於A系列可轉換優先股發行日的價值，這是使用Black-Scholes期權定價模型估計的。

一般和行政。一般和行政費用從2020年的2,040萬美元增加到2021年的2,090萬美元，增幅為50萬美元，增幅為2%。增加的原因是與人事有關的費用增加了100萬美元，主要是由於

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基於股票的薪酬支出增加70萬美元，專業服務增加70萬美元，主要是與我們與Incell達成的和解協議和解除協議以及我們與武田達成的資產購買協議相關的法律費用，以及董事和高級管理人員責任保險的增加，但與2021年3月我們的設施租賃修訂相關的120萬美元租金支出的減少部分抵消了這一增長。

利息和其他收入，淨額。利息和其他收入淨額減少90萬美元，從2020年的120萬美元減少到2021年的30萬美元。減少90萬美元主要是由於回報下降和投資餘額減少而產生的利息收入減少，但與重新計量租賃負債有關的40萬美元收益部分抵消了減少的利息收入。

流動性與資本資源

截至2021年12月31日，我們擁有總計5950萬美元的現金和現金等價物。我們的運營資金來自出售我們股本股份的淨收益以及我們合作和許可協議的付款。

2022年3月公開發行

2022年3月29日，我們以每股0.54美元的價格向公眾公開發行了18,518,519股我們的普通股。每股普通股附帶一份權證和一份長期權證，權證可立即行使，自發行之日起滿18個月，行使價為每股0.54美元，購買一股普通股，行使價為每股0.54美元，可立即行使，自發行之日起滿5年。在扣除承銷折扣和佣金以及估計的發行費用之前，我們從此次發行中獲得的總收益預計約為1,000萬美元。根據慣例的成交條件，此次發行預計將於2022年4月1日完成。

千禧資產購買協議

2021年10月18日，我們與千禧簽訂了資產購買協議，簡稱APA。根據《採購協議》，吾等訂立優先股購買協議，根據該協議，吾等同意向千禧集團發行1,000,000股A系列可轉換優先股，或A系列優先股。A系列優先股最初可根據持有者的選擇轉換為約17.2股普通股，這是基於我們自2021年10月15日起的每股2.04美元的收盤價。A系列優先股的轉換率受到反稀釋調整的影響，如果被觸發，將導致在轉換時發行額外的普通股。我們打算在下一次定期股東大會上根據納斯達克股票市場有限責任公司的規則尋求股東批准發行20%以上的普通股，包括可能由於任何基於價格的反稀釋調整而變得可發行的額外股票。A系列優先股具有提交給特拉華州國務卿的指定證書中規定的優先股、權利和限制。如果我們無法按照納斯達克股票市場有限責任公司的規則獲得股東批准將A系列優先股的所有股份轉換為普通股，因此千禧集團無法將A系列優先股的任何部分轉換為普通股, 然後，我們和千禧公司將真誠地談判支付的時間和每股金額，以補償千禧公司無法轉換的時間和金額。如果我們能夠按照納斯達克股票市場有限責任公司的規則獲得股東批准將A系列優先股的所有股份轉換為普通股，但千禧集團無法由於會計上限(定義為任何日期本公司已發行普通股的19.99%)而在發行日期的五年前將A系列優先股的任何部分轉換為普通股，則在此後的每個週年紀念日，A系列優先股中任何仍未發行的股份應自動按照適用的轉換比率轉換為普通股，在每個情況下均受會計上限的限制。直至A系列優先股的所有股份均已轉換。

貨架登記表

2020年8月，我們向美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)提交了S-3表格的擱置登記聲明，允許我們發售、發行和出售最高總計2.5億美元的普通股。截至2021年12月31日，我們仍有2.386億美元的普通股可供出售，其中6360萬美元可根據與Jefferies LLC的銷售協議發行和出售，用於根據與Jefferies LLC的銷售協議銷售我們的普通股，符合銷售協議中規定的某些條件。從2022年1月1日到2022年3月31日，我們根據ATM計劃額外出售了1,233,875股普通股，平均價格為每股0.57美元，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後，總收益和淨收益為70萬美元。截至2022年3月31日，我們有6290萬美元的普通股剩餘，可根據自動取款機計劃出售，但須符合協議中規定的某些條件。我們根據貨架登記聲明和ATM機計劃出售證券的能力將受到限制，直到我們不再受到美國證券交易委員會的“嬰兒貨架”限制。

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我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們預計未來將產生運營虧損和負運營現金流，以及需要額外資金來支持我們計劃的運營，這讓人非常懷疑我們是否有能力在2022年3月31日這些合併財務報表發佈後的一年內繼續作為一家持續經營的企業。然而，我們相信，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物，加上預計將於2022年4月1日完成的1000萬美元公開募股的收益，將足以滿足我們目前截至2023年第二季度的運營計劃。然而，我們對財務資源足以支持我們業務的時間段的預測是一種前瞻性陳述，含有風險和不確定因素，實際結果可能基於許多因素而存在實質性差異，這些因素包括新冠肺炎大流行的影響的程度和程度，特別是與開啟新的和招募現有臨牀研究相關的挑戰。根據目前的規劃假設，我們打算在2023年第一季度之前公佈我們的saanisertib和mivavotinib第二階段研究的數據。如果這些試驗的數據要到2023年第二季度末才能獲得，我們將需要額外的資金來發布這些數據。此外，為了完成為我們的候選產品獲得監管批准的過程，並建立我們認為將我們的候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們將需要大量額外資金。

我們對運營資本需求的預測是基於可能被證明是不正確的假設，我們可能會比預期更快地使用所有可用的資本資源。由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們計劃繼續通過股權和/或債務融資為我們的運營和資本融資需求提供資金。我們還可以考慮進一步的合作或有選擇地合作進行臨牀開發和商業化。出售額外股權將導致我們股東的股權進一步稀釋。債務融資將導致償債義務，管理這種債務的文書可以規定將限制我們行動的經營和融資契約。如果我們無法獲得足夠的額外資金，我們可能會被迫削減支出，延長與供應商的付款期限，儘可能清算資產，和/或暫停或削減計劃的項目。新冠肺炎的持續蔓延和不確定的市場狀況可能會限制我們獲得資金的能力。這些行動中的任何一項都可能損害我們的業務、運營結果和未來前景。

合同義務

我們已經達成協議，根據合同，我們有義務支付將影響我們未來期間流動性和現金流的款項。我們的合同義務主要包括我們在不可撤銷經營租賃下的義務。截至2021年12月31日，在我們的租賃期內，未來運營租賃支付總額為330萬美元。有關我們的租賃和未來付款時間的更多信息，請參閲本年度報告財務報表附註10-K中關於經營性租賃的附註5。

在正常業務過程中，我們與臨牀研究機構簽訂臨牀試驗協議，與臨牀製造機構簽訂臨牀供應制造協議，並與其他供應商簽訂協議，提供臨牀前研究、研究人員主導的試驗以及用於運營目的的其他服務和產品。我們不認為這些付款是合同義務，因為我們通常可以在不到180天的事先書面通知的情況下隨時取消合同。我們也有一些

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許可證內協議，要求我們在實現某些開發、監管或商業里程碑時向此類第三方支付里程碑。與或有里程碑付款有關的數額不被視為合同債務，因為它們取決於某些開發、監管批准和商業里程碑的成功實現，而這些開發、監管批准和商業里程碑可能無法實現。

現金流

下表彙總了所示期間的現金流：

2021年運營中使用的現金為6630萬美元，而2020年為8430萬美元。經營活動中使用的現金減少1,800萬美元，主要是由於與telaglenastat和INCB001158計劃相關的研發成本下降，但被2021年10月我們為收購saanisertib和mivavotinib資產而預付的1,000萬美元現金增加部分抵消。

2021年和2020年，投資活動提供的現金分別為790萬美元和8900萬美元，與出售和到期投資的收益分別為800萬美元和1.461億美元有關，但被2020年購買5710萬美元的投資部分抵消。在2021年和2020年，該公司還購買了10萬美元的財產和設備。

2021年和2020年，融資活動提供的現金分別為1070萬美元和4210萬美元。2021年，我們從出售和發行與我們的市場發售計劃相關的普通股獲得1070萬美元的淨收益，以及通過行使股票期權和員工股票購買計劃發行普通股獲得20萬美元的收益，但被20萬美元的優先股發行成本部分抵消。2020年，我們從出售和發行與我們的公開發行相關的普通股中獲得了3350萬美元的淨收益，通過我們的市場發售計劃發行普通股獲得了740萬美元的淨收益，通過行使股票期權發行普通股和購買員工股票計劃獲得了120萬美元。

近期會計公告

請參閲第二部分第8項下的經審計綜合財務報表附註2，以討論最近的會計聲明。

ITEM 7A。關於市場風險的定量和定性披露。

不是必需的。

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項目8.合併財務報表和補充數據

卡利瑟拉生物科學公司

合併財務報表索引

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R獨立註冊會計師事務所報告

致卡利瑟拉生物科學公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附的卡利瑟拉生物科學公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如綜合財務報表附註1所述，本公司已蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存有重大疑問。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

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/s/ 安永律師事務所

自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州紅杉城

March 31, 2022

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卡利瑟拉生物科學公司

合併B配額單

(以千為單位，每股除外)

請參閲隨附的説明。

68

卡利瑟拉生物科學公司

整合階段運營的終端

(以千為單位，每股除外)