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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

或

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佣金文件編號001-37809 

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NeuroBo製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(857) 702-9600

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告.  是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐  

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用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12(B)-2條所界定)。是☐ No ☒

登記人的非關聯公司持有的登記人普通股的總市值約為#美元。31.2基於截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，納斯達克資本市場的收盤價。

截至2022年3月25日，註冊人普通股的流通股數量為0.001美元，面值為26,661,771.  

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NeUROBO製藥公司

表格10-K

索引-

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關於前瞻性陳述的特別説明

截至2021年12月31日的財政年度的Form 10-K年度報告包含修訂後的1933年證券法(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)所指的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，這些前瞻性陳述包含有關我們對產品開發和商業化努力、業務、財務狀況、運營結果、戰略或前景以及其他類似事項的期望、信念或意圖的信息。這些前瞻性陳述是基於管理層對未來事件的當前預期和假設，這些預期和假設本身就會受到難以預測的不確定性、風險和環境變化的影響。這些陳述可以通過諸如“預期”、“計劃”、“將”、“可能”、“預期”、“相信”、“應該”、“打算”、“估計”以及其他含義相似的詞語來標識。

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實際結果可能與前瞻性陳述中的結果大不相同。許多因素可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大相徑庭，包括下文討論的事項以及項目1A所列事項。風險因素。

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其他未知或不可預測的因素也可能不時出現，這些因素也可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。鑑於這些風險和不確定性，本報告中討論的前瞻性陳述可能不準確。因此，您不應過度依賴這些前瞻性陳述，它們僅反映了截至本報告發表時NeuroBo製藥公司管理層的觀點。我們沒有義務更新或修改前瞻性陳述，以反映假設的變化、意外事件的發生或未來經營結果或預期的變化，除非法律要求。

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彙總風險因素

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我們的業務受到許多風險的影響，如“第1A項”中所述。本年度報告中的“風險因素”。除其他外，主要因素和不確定因素包括：

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第一部分

項目1.業務

概述

NeuroBo製藥公司(“公司”、“NeuroBo”、“WE”、“我們”或“OUR”)是一家臨牀階段的生物技術公司，擁有四項治療計劃，旨在影響冠狀病毒、神經退行性疾病和心臟代謝性疾病的一系列適應症：

2020年12月收購ANA治療公司。

2020年12月31日，我們收購了ANA治療公司(“ANA”)，這是一家開發ANA001的私人生物技術公司。該交易獲得了公司董事會和全日空董事會的一致通過。

2019年12月完成對Gphaire的反向收購

於2019年12月30日，本公司根據於2019年10月29日修訂的於2019年7月24日生效的合併及重組協議及計劃(“2019年合併協議”)的條款，完成與格菲爾治療公司(“格菲爾”)的業務合併(“2019年合併”)。Gphire是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發和商業化GemCabene。

戰略

我們的目標是發現、開發和商業化新的療法，旨在影響神經退行性和心臟代謝性疾病的一系列適應症，以及各自健康領域的營養食品。我們實現這一目標的業務戰略的關鍵要素包括：

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候選產品

ANA001：新冠肺炎症狀的治療

ANA001是NeuroBo的主要候選藥物，是一種專有的口服氯硝柳胺製劑，正在開發用於治療中度新冠肺炎患者(病人不需要呼吸機)。氯硝柳胺是一種潛在的口服抗病毒和抗炎藥，具有悠久的使用歷史和對人體的安全性證明。目前正在對ANA001進行60個主題階段的研究2項臨牀試驗正在美國多達10個臨牀地點進行。氯硝柳胺已顯示出抗病毒和免疫調節活性，並可能對新冠肺炎中觀察到的凝血異常產生下游影響。在發表在《抗菌劑和化療》上的一個獨立學術小組的臨牀前研究中，氯硝柳胺在體外抑制病毒複製，在相同的試驗中比瑞德韋和氯喹更有效。

具體地説，研究表明，氯硝柳胺在非常低的濃度下可以防止SARS-CoV-2的複製，這種化合物似乎表現出三種不同的作用機制：1)作為包括流感在內的廣泛同源其他病毒的有效抗病毒；2)在不抑制免疫系統的情況下減少炎症；以及3)提供支氣管擴張，這對有潛在心血管和/或肺部疾病的高危患者來説是一種有用的肺部機制。

因此，該公司相信ANA001有潛力減少與細胞因子失調、急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)和凝血異常相關的病毒載量和炎症，從而縮短臨牀改善時間，根據世界衞生組織(WHO)臨牀改善規範量表記錄的出院時間。我們還認為，這三種關鍵的作用機制也可能在門診治療COVID或作為預防措施有效。

背景

ANA001是一種專有的口服氯硝柳胺製劑，正在開發中，用於治療中度新冠肺炎患者。氯硝柳胺是一種口服抗病毒和消炎藥，在人類安全方面有很長的歷史。ANA001的有效藥物成分(原料藥)是氯硝柳胺(圖1)，這是一種氯化水楊胺，具有驅蟲、抗病毒、抗炎和支氣管擴張活性。氯硝柳胺於1958年被發現，並於1982年根據新藥申請(NDA)018669(拜耳製藥)被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療絛蟲感染，儘管自那以後它已自願停止在美國市場銷售，並且拜耳股份公司最初提交的涵蓋氯硝柳胺或其用於治療絛蟲的所有專利或申請都已到期或被放棄。氯硝柳胺在許多其他國家被批准用於治療絛蟲感染，並已被用於安全地治療全球數百萬患者。氯硝柳胺也被列入世界衞生組織的基本藥物名單(世界衞生組織，2019年)在過去的幾年裏，越來越多的證據表明氯硝柳胺是一種多功能藥物，能夠調節多個信號通路和生物過程，這表明它可能被開發為一種新的治療方法，不僅僅是蠕蟲感染。除了用作驅蟲藥外，人們還在研究氯硝柳胺的各種臨牀適應症，如癌症、類風濕性關節炎、糖尿病神經病變、代謝綜合徵和新冠肺炎。

圖1：氯硝柳胺的化學結構。

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發展新冠肺炎治療勢在必行

冠狀病毒(CoV)是單一的‐一種滯留的RNA病毒，可感染多種動物，主要引起人類的呼吸道感染。新近爆發的新型冠狀病毒，包括SARS-CoV和MERS-CoV，已引起國際上的重大關注和死亡。在嚴重程度和生命損失方面都超過了這兩個國家，目前

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SARS-CoV-2的暴發代表着一種嚴重的公共衞生緊急情況。由SARS-CoV-2病毒引起的疾病新冠肺炎繼續在全球範圍內傳播。截至2022年3月7日，全球已報告超過4.45億例新冠肺炎確診病例，其中590多萬人死於該疾病。僅在美國，截至2022年3月6日的新冠肺炎病例總數就超過7900萬例，死亡總人數超過95.5萬人。截至2022年3月6日，美國已經接種了超過5.55億劑疫苗。除了這一巨大的損失，美國疾病控制和預防中心(CDC)報告稱，新冠肺炎康復後的患者通常會出現長期的負面影響，如疲勞、氣短、咳嗽、關節痛和胸痛。這些症狀有時需要延長住院時間，導致每天的醫療費用超過10,000美元。因此，有必要制定能夠改善新冠肺炎感染患者預後的對策，如治療方法。

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多種SARS-CoV-2疫苗的批准有助於減緩疾病的傳播，減少死亡和住院人數。然而，這些疫苗的保護效力容易受到抗原變化的影響，並可能受到病毒尖峯蛋白變化的很大影響。奧密克戎(B.1.1.529)變異的傳播，以及病毒在以前接種過疫苗或感染過的個人以及接受過幾種單抗的人中逃避抗體中和的能力，都突顯了這一漏洞。雖然預計SARS-CoV-2病毒將成為地方性疾病，但我們認為，未來幾年將需要更多的治療和預防方案。

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截至2022年3月，FDA已批准或給予緊急使用授權的多種治療方案。對於住院患者，治療包括瑞培韋(VEKLURY^®)、地塞米松、巴利替尼(奧魯米安)^®)和tocilizumab(Actemra^®)。在這些藥物中，只有瑞德韋(VEKLURY)^®)被認為是一種抗病毒藥物。對於高風險進展為重度新冠肺炎的門診患者，抗病毒治療方案包括瑞希韋(VEKLURY^®)、尼馬瑞韋/利托那韋(PAXLOVID™)和莫諾匹拉韋。此外，幾種單抗製劑已被批准用於門診治療輕至中度新冠肺炎；索托維單抗、貝特維單抗、卡西里單抗/伊維單抗(REGEN-COV)^®)和Bamlanivimab/etesevimab。然而，截至本年度報告的日期，目前只有Sotrovimab和bebtelovimab被授權在美國境內使用。這是因為廣泛傳播的奧密克戎毒株(B.1.1.529)對卡西利馬/伊莫西馬(REGEN-COV)具有抗藥性^®)和Bamlanivimab/etesevimab。至於預防新冠肺炎的暴露前預防措施，賽格列布/西格韋單抗組合(EVUSHELD™)已被批准用於某些免疫低下或對已批准的SARS-CoV-2疫苗有禁忌症的個人。

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對有效治療的迫切需要和尋找它們的緊急活動的數量突顯了有效治療的巨大潛在價值。這一價值主要來自兩個來源：與健康相關的好處和與經濟相關的影響。與健康相關的好處包括因降低死亡率、症狀嚴重程度和持續時間而增加的質量調整壽命年(QALY)。潛在的好處還包括由於住院時間縮短和醫療資源使用不那麼密集而節省的醫療支出。

值得注意的是，除了地塞米松外，所有這些治療都是通過靜脈注射進行的。這種給藥方法使患者在門診環境中自己服藥變得複雜，並使之無法使用。

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南加州大學謝弗衞生政策和經濟中心的一份白皮書報告(穆利根等人，2020年)：

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ANA001有可能使門診患者受益，也可能作為預防治療有效。症狀持續時間的縮短和減少傳播的可能性都將使患者受益，並顯著減少醫療支出。

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發展理念

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氯硝柳胺具有廣泛的應用前景體外培養抗病毒活性(圖2)，包括對嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的活性。此外，氯硝柳胺有體外培養其抗炎特性是由於其抑制核因子-κ-B和信號轉導與轉錄激活子3(STAT3)，這兩個因子是誘導促炎細胞因子表達的兩個主要驅動力。此外，最近的一次體外培養研究表明，氯硝柳胺是一種有效的支氣管擴張劑，可以鬆弛組胺引起的人支氣管環收縮(Miner等人，2019年)。

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體形。2：氯硝柳胺的廣泛抗病毒活性(由Xu等人修改，2020)。氯硝柳胺已經證明體外培養抗嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒、中東呼吸綜合徵冠狀病毒、寨卡病毒、日本腦炎病毒、丙型肝炎病毒、埃博拉病毒、人鼻病毒、基孔肯雅病毒、人腺病毒和Epstein−Barr病毒的活性。

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氯硝柳胺的抗病毒活性

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氯硝柳胺具有較強的體外抗SARS-CoV-2活性(表1)₅₀=0.19SARS-μM，並積極對抗SARS-CoV-1和MERS-CoV(Wu等人，2004年，温等人，2007年，Gassen等人，2019年)。

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此外，多項研究表明，氯硝柳胺對關注的SARS-CoV-2變種(圖3)保持着高度的體外活性，如Alpha(B.1.1.7)、Beta(B.1.351)和Delta(B.1.617.2)(Lee等人，2021；Weiss等人，2021)。

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圖3.氯硝柳胺對關注的SARS-CoV-2變種的體外活性(Weiss等人，2021年)

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氯硝柳胺的抗病毒作用機制尚未完全闡明，但似乎氯硝柳胺在細胞水平上抑制病毒複製。在包括SARS-CoV-2在內的一些病毒中，研究表明氯硝柳胺具有提高內體pH的原動體作用。因此，病毒生命週期的多個依賴於pH的步驟受到損害，包括病毒和宿主膜的融合和剝離、病毒RNA複製(通過抑制病毒多蛋白加工)以及後代病毒粒子的成熟過程(Jggit等人，2012年；Jung等人，2019年；Prabhakara等人，2021年)。最近，對MERS-CoV(Gassen等人，2019年)和SARS-CoV-2的研究表明，氯硝柳胺通過抑制Skp2而減少複製，從而增強自噬(Gassen等人，2021年)。此外，研究表明，在藥物洗脱和病毒感染之前用5微米氯硝柳胺預處理細胞24小時，可以顯著減少SARS-CoV-2的複製，並與天然的自噬增強劑亞精胺一樣有效(Gassen等，2021)。這表明，除了治療SARS-CoV-2外，氯硝柳胺還具有預防新冠肺炎的潛力，血清濃度可能不需要持續超過體外培養抑制水平才是有效的。總之，這些結果突顯了氯硝柳胺抑制冠狀病毒，特別是SARS-CoV-2複製的效力。

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氯硝柳胺的抗炎作用

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與SARS-CoV-2感染相關的細胞因子釋放綜合徵可能會導致急性呼吸窘迫綜合徵，一種肺部廣泛的炎症和凝血增加。核因子-輕鏈-活化B細胞增強子(NF-κB)和信號轉導與轉錄激活因子3(STAT3)是細胞因子釋放的關鍵驅動因子。氯硝柳胺被證明可以抑制它們。體外培養從而減少促炎細胞因子的產生。

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核因子-κB是一種轉錄因子，可誘導促炎細胞因子的表達。離體與U2OS細胞的實驗表明，氯硝柳胺抑制了核因子-kB的轉錄，其與脱氧核糖核酸的結合，腫瘤壞死因子誘導的I-κBα的磷酸化，p65的核內移位，以及核因子-κB調節的下游基因的表達。集成電路₅₀氯硝柳胺抑制核因子-kB轉錄的濃度為0.13微米(圖4)(金等人，2010年)。

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體形。4.：氯硝柳胺可阻止腫瘤壞死因子誘導的NF-κB激活。將NF-κB-TATA-Luc和腎蟲熒光素酶報告基因共轉染U2OS細胞。24 h後，先用不同濃度的氯硝柳胺處理細胞，然後再用0.1nmol/L的腫瘤壞死因子α處理細胞，測定熒光素酶強度。顯示了三個獨立實驗的摺疊變化±標準誤差的平均值。*P

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信號轉導和轉錄激活因子(STATS)是一類轉錄因子，通過調節特定靶基因的表達來調節細胞和生物過程，包括免疫反應和血管生成(Yu等，2007)。在白介素6(IL-6)等細胞因子的刺激下，STAT3SH2結構域中的酪氨酸殘基705(Tyr-705)被磷酸化，從而誘導STAT3二聚化，移位到核中，並誘導其與靶基因的特定DNA反應元件結合(Schuringa等，2000)。氯硝柳胺已被證明抑制STAT3的激活和轉錄功能體外培養。將含有7個STAT3結合位點的啟動子序列驅動的熒光素酶報告基因導入HeLa細胞，使其在STAT3結合時變得活躍。氯硝柳胺阻止STAT3與IC結合，從而抑制其轉錄功能₅₀ of 0.25 μM (Figure 5) (Ren et al., 2010).

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體形。5.：氯硝柳胺抑制STAT3活性。不同濃度氯硝柳胺作用24 h後，檢測熒光素酶報告活性。相對熒光素酶單位是螢火蟲熒光素酶的絕對活性與腎蟲熒光素酶的絕對活性之比。這些結果代表了三個獨立的實驗。修改自任等人，2010年。

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氯硝柳胺的支氣管擴張活性及對肺的潛在益處

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氯硝柳胺已在體外和動物模型中被證明通過抑制鈣激活的氯離子通道蛋白跨膜成員16A(TMEM16A)而起到有效的支氣管擴張劑的作用。該離子通道參與控制呼吸道平滑肌細胞收縮和上皮性粘蛋白分泌。通過抑制TMEM16A(IC₅₀=0.13μM)，氯硝柳胺在體外和小鼠模型中發揮其作為支氣管擴張劑的活性(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2020年；Centio等人，2021年；Miner等人，2019年)。

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除了抑制TMEM16A外，氯硝柳胺也被證明抑制TMEM16F(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2020年；Centio等人，2021年；Braga等人，2021年)。抑制TMEM16F與新冠肺炎患者的幾個潛在益處相關。最值得注意的是，氯硝柳胺通過TMEM16F阻止SARS-CoV-2誘導的合胞體形成(Braga等人，2021)。此外，通過抑制TMEM16A和TMEM16F，肺粘膜分泌減少，這已在小鼠模型中得到證實(Cabrita等人，2019年；Centio等人，2021年)。此外，氯硝柳胺通過抑制血小板中TMEM16F的活性來防止尖峯誘導的血小板促凝活性和凝血酶形成(Cappelletto等人，2022)。總之，氯硝柳胺對TMEM16A和TMEM16F的抑制作用可能進一步有助於解釋該藥物的抗血栓和抗炎作用以及它對新冠肺炎等嚴重肺部感染的益處(Braga等人，2021年)。

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ANA001/氯硝柳胺臨牀前研究進展

表2總結了氯硝柳胺在各種動物模型中的藥理和安全性研究。

表2：氯硝柳胺的藥理和安全性研究

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安全藥理學研究

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支持FDA在1982年首次批准氯硝柳胺上市的研究是在國際人用藥品技術要求協調理事會(ICH)指南建立之前進行的，因此，目前關於中樞神經系統的安全藥理學研究的標準組合，

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ICH S7A指南中建議的心血管和呼吸系統沒有進行檢查。然而，有大量來自人類和動物暴露的數據支持擬議的臨牀開發計劃的預期安全性。有關神經系統、心血管系統、呼吸系統和胃腸道系統安全藥理學的現有文獻中提供的相關數據彙總在下表3中。

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表3：氯硝柳胺的安全藥理研究

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氯硝柳胺的動物生物利用度研究

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表4總結了生物利用度(以最大血藥濃度C表示_最大值小鼠、大鼠、兔和狗口服氯硝柳胺)。

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表4：氯硝柳胺口服後的藥代動力學研究

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ANA001/氯硝柳胺臨牀研究進展

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已完成和正在進行的臨牀研究

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1971年至1978年間，根據美國IND，氯硝柳胺治療了6365名患者。劑量為每天2,000毫克，連續7天。有2385名患者可評估，其中13.3%報告了副作用，所有患者都是輕度或中度，沒有人需要停止治療。這些症狀包括4.1%的患者出現噁心/嘔吐，3.4%的患者出現腹部不適/食慾不振，1.6%的患者出現腹瀉，1.4%的患者出現嗜睡/頭暈/頭痛，0.3%的患者出現皮疹/瘙癢(NDA 018669回顧文獻)。

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此外，根據世界衞生組織對氯硝柳胺、吡喃酮、三氯苯達唑和奧沙米喹的安全性審查報告，在1975年至2004年期間，世界衞生組織的數據庫中報告了84起與氯硝柳胺有關的藥物不良反應。這些報告包括來自16個國家的173份報告，最常見的反應涉及皮膚和附件(41份報告)、胃腸道(37份報告)、心血管系統(28份報告)和過敏反應(9份報告)(Ofori-Adjei等人，2008年)。

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NeuroBo和其他贊助商使用氯硝柳胺治療各種適應症(包括新冠肺炎)的臨牀研究摘要見表5、表6、表7、表8和表9。臨牀試驗網站上列出的活性研究數據截至2022年2月26日。

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表5：健康志願者的人體研究

NCT=國家臨牀試驗

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表6：病人的人體研究(絛蟲)

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NCT=國家臨牀試驗

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表7：病人的人體研究(腫瘤學)

NCT=國家臨牀試驗

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表8：患者的人體研究(各種適應症)

NCT=國家臨牀試驗

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表9：患者的人體研究(新冠肺炎)

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NCT=國家臨牀試驗

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氯硝柳胺的人體生物利用度研究

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由於ANA001是口服的，住院、門診和非住院的個人都可以服用，而且可以在門診和急性護理環境中服用。儘管氯硝柳胺的生物利用度較低，但現有文獻的數據清楚地表明，口服氯硝柳胺後的血藥濃度超過了必要的IC₅₀至於SARS-CoV-2：

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所報道的C的下界_最大值數值遠高於平均值IC₅₀=0.19微米(Jeon等人，2020；Gassen等人，2020；Weiss等人，2021；Lee等人，2021；Braga等人，2021；Mostafa等人，2020)，以及一種抗炎藥物，分別在0.13微米(金等人，2010年)和0.25微米(任等人，2010年)抑制NF-kB和STAT3。因此，預計ANA001臨牀開發計劃的劑量方案將提供足夠的全身和細胞內藥物水平，以有效地抗病毒和抗炎活性。

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綜上所述，以下特點支持使用氯硝柳胺作為新冠肺炎的口服治療：

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ANA001 2/3期臨牀開發

ANA001目前正在美國的一項名為“ANA001在中度新冠肺炎患者中的2/3期隨機和安慰劑對照研究”的2/3期研究中進行測試(NCT04603924)。氯硝柳胺已顯示出抗病毒和免疫調節活性，並可能對新冠肺炎中觀察到的凝血異常產生下游影響。這些效應支持了口服氯硝柳胺製劑ANA001治療新冠肺炎的開發。因此，預計ANA001將減少與細胞因子失調、急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)和凝血功能異常相關的病毒載量和炎症，從而縮短臨牀改善時間，根據世界衞生組織臨牀改善順序量表記錄的出院時間。

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這項研究由兩部分組成：

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第2階段的主要終端包括：

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第2階段的次要終端包括：

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第3階段的主要終端包括：

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第3階段的次要終端包括：

除了上述在住院患者中進行的2/3期研究外，NeuroBo還在探索啟動ANA001用於輕至中度新冠肺炎的門診治療以及成人和兒童暴露後預防的研究的可行性。

通過保密協議制定ANA001發展計劃

NDA是FDA批准一種新藥在美國銷售和營銷的經典工具。然而，對於許多新冠肺炎藥物和生物製品(即尼馬曲韋/利托那韋(PAXLOVID™)、莫諾普拉韋、單抗和康復血漿)，FDA已授予緊急使用授權，可在此次疫情期間快速治療，有時僅有有限的安全性和有效性數據。NeuroBo預計第二階段試驗的數據將在2022年第三季度讀出。一旦第二階段試驗完成，NeuroBo將要求與美國食品和藥物管理局舉行會議，討論是否有理由使用EUA，或者是否需要從第三階段試驗和其他額外研究中讀出數據，以批准ANA001作為新冠肺炎的治療藥物。如果不發放EUA，NeuroBo將通過505(B)(2)尋求保密協議。

NB-01

NB-01解決了導致糖尿病和其他周圍神經病變的神經病理性疼痛和神經變性的一系列機制。這些包括關鍵炎症標誌物的減少，神經生長因子(NGF)恢復到正常水平，以及晚期糖基化終產物(AGEs)的減少。炎症是疼痛產生和其他外周神經退行性疾病的中心因素。NB-01降低腫瘤壞死因子-1水平a 和IL-6，兩者都是炎症的標誌。NB-01還可以減少與糖尿病相關併發症有關的AGEs。AGE抑制劑已被臨牀測試為這些併發症的潛在治療方法。NB-01還恢復了

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神經營養因子NGF，參與神經生長、維護和修復。NB-01已經在動物模型中被證明可以緩解PDN的症狀。

背景

根據第三方研究，美國糖尿病患者估計有3030萬人。這些人中至少有一半會患上糖尿病神經病變，其中高達25%的人會出現神經病理性疼痛。根據行業情報公司GlobalData plc的數據，截至2018年，全球PDN市場的年銷售額約為36億美元，其中約26億美元集中在美國。同一來源預測，到2026年，全球PDN市場的年銷售額將增加到約71億美元，其中約48億美元集中在美國。用於治療PDN的產品約佔市場的60%，用於治療化療引起的和創傷後神經性疼痛等指徵的產品估計另外佔市場的20%。市場的特點是大量未得到滿足的需求，超過50%的患者對一線治療沒有足夠的反應，現有批准的治療方法的患者經歷了顯著的副作用。

在美國，目前只有三種FDA批准的治療PDN的方法：普瑞巴林(Lyrica^®)；度洛西汀(欣百達^®和Tapentadol(Nucynta ER^®)。儘管基於這些批准的治療方法已經建立了PDN的治療方案，但由於與FDA批准的現有藥物產品相關的負面副作用，當前患者的治療範例存在許多缺陷。一線治療通常包括抗癲癇藥物，如加巴噴丁和普瑞巴林，單靠這些藥物是不夠的，因為它們只顯示出中等療效，並在一些患者中伴有中度至嚴重的副作用，如嗜睡和頭暈，即使在藥物治療後，50%至70%的患者仍然感到疼痛。如果疼痛持續超過AEDs的治療，就像經常發生的那樣，第二線治療通常包括抗抑鬱藥(SNRIs和TCAs)的處方，已證明在AED治療的基礎上，這兩種藥物只能額外減少20%的疼痛。抗抑鬱藥物的治療也與顯著的藥物間相互作用有關。如果疼痛持續超過使用AEDs和抗抑鬱藥的治療，第三線治療通常由阿片類藥物組成，這些藥物只適合作為短期選擇，並已被證明顯示出潛在的有害、上癮和形成習慣的副作用。大量的藥物過量死亡是由鴉片類藥物引起的。除了潛在的副作用，現有的PDN批准的治療方法還存在額外的安全性和有效性問題。

NB-01臨牀前研究進展

廣泛而全面的臨牀前藥理學、安全性和毒理學研究已經完成，詳見下表。已完成的安全性和毒理學研究包括：(I)大鼠、小鼠和狗的中樞神經系統(CNS)、心血管(CV)、胃腸道(GI)和呼吸安全研究；(Ii)單劑13周和26周的大鼠口服毒性研究；(Iii)13周和26周的狗單劑口服毒性研究；(Iv)大鼠胚胎髮育的靶向研究；(V)大鼠的生育力、產前和產後研究。

目錄

此外，在東阿ST的作用機制研究中，在鏈脲佐菌素(STZ)誘導的和db/db糖尿病小鼠模型中，NB-01誘導了神經再生，軸突直徑和髓鞘厚度顯著增加，厚度和直徑幾乎恢復到自然水平。在包括鏈脲佐菌素(STC)糖尿病模型在內的大鼠模型中也得到了類似的結果。在糖尿病和糖尿病神經病變動物模型中，NGF已被證明是降低的，在這些模型中應用NB-01顯示內源性NGF升高到接近正常水平。臨牀前研究表明，NB-01在減少AGEs和炎症標誌物(腫瘤壞死因子-α和白細胞介素6)方面有明顯的影響，炎症標誌物與糖尿病神經變性有關。

在包括STZ糖尿病模型和遺傳性(db/db)糖尿病模型在內的小鼠模型上，已經完成了關於NB-01對熱和機械性痛敏的影響的其他研究。這些研究的數據表明，與對照組相比，NB-01可以緩解熱痛和機械性痛覺過敏。

關於其他神經病理適應症，NB-01還研究了其對化療誘導的神經病理性疼痛和慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠模型的影響。在這些研究中，在紫杉醇和CCI治療期間，NB-01對大鼠表現出了止痛作用，以足爪壓力耐受閾值來衡量。在這兩種情況下，在服用NB-01後，爪壓閾值顯著升高。

NB-01第二階段臨牀開發

已在韓國完成第二階段試驗。韓國已經完成了一項15個地點、128名受試者、雙盲、劑量範圍、隨機、安慰劑對照的第二階段試驗，以評估NB-01治療PDN患者的有效性和安全性。對128名受試者(每個劑量組32名)進行了三劑NB-01與安慰劑對照的評估，每天服用一次，療程為8周。治療組予安慰劑或NB-01 100 mg、200 mg或300 mg，每日3次，總劑量分別為300 mg、600 mg或900 mg。研究的主要終點是8周時平均每日疼痛數值評定量表(NRS)得分比基線降低。次要終點包括8周後NRS減少的百分比、患者總體改善印象(PGI-I)量表、臨牀總體嚴重程度印象，以及基於每日患者日記的NRS較基線的變化。

在美國完成第二階段試驗.一項14個地點、128名受試者、雙盲、劑量範圍、隨機、安慰劑對照的第二階段試驗已經在美國完成，以評估NB-01治療PDN患者的有效性和安全性。對128名受試者(每個劑量組32名)進行了三劑NB-01與安慰劑對照的評估，每天服用一次，療程為12周。治療組予安慰劑或NB-01 100 mg、200 mg或300 mg，每日3次，總劑量分別為300 mg、600 mg或900 mg。研究的主要終點是12周時臨牀就診疼痛數字評定量表(NRS)評分的降低。次要終點包括12周時就診NRS評分下降的百分比、就診疼痛NRS評分改善至少30%的受試者比例、患者總體改善印象(“PGI-I”)量表中應答者的比例以及基於每日患者日記的NRS中基線的變化。

14個美國站點，128名受試者，3劑與安慰劑對照
(此處顯示了600毫克和300毫克劑量)

目錄

NB-01在美國的第二階段臨牀試驗結果

作為12週期間NRS評分與基線相比的變化，在其第二階段研究中觀察到，與安慰劑相比，NB-01的劑量從300毫克到900毫克不等，總體耐受性良好，總結如下表。

在第二階段研究中，以第12周的平均NRS評分變化來衡量，接受300 mg和600 mg劑量治療的患者疼痛評分比基線有顯著改善。如下表所示，接受300毫克劑量治療的患者與基線NRS評分相比平均有45%的變化，而接受600毫克劑量治療的患者與基線NRS評分相比平均有47%的變化。

服用NB-01後12周NRS評分的平均變化

在第二階段研究中，每個劑量組的患者都經歷了一些不良事件，包括噁心和瘙癢，但水平不高於接受安慰劑的受試者。

NB-01的未來發展

鑑於目前的商業環境，包括2019年12月出現的全球威脅的新冠肺炎疾病的影響，我們決定停止開發先前監管路徑上的NB-01，不進入第三階段臨牀試驗。我們目前正在評估有關NB-01未來的各種替代方案，包括通過不同的監管途徑將NB-01資產推向市場。將NB-01開發為孤兒藥物是我們正在考慮的替代方案之一，我們可能會進行可行性研究，以確定與NB-01相關的一種罕見疾病。此外，我們正在考慮將NB-01產品線作為營養食品(非製藥)產品進行營銷。不能保證我們將能夠尋求NB-01的任一替代方案。不能保證我們能夠為NB-01尋求這些替代品中的任何一種。請參閲“我們目前正在根據其他途徑評估針對NB-01的替代品，包括作為孤兒藥物或作為營養候選藥物“在本年度報告表格10-K的第一部分，第1A項，”風險因素“。

NB-02

NB-02正在開發中，用於治療神經退行性疾病的症狀和疾病修改，包括阿爾茨海默病和甲狀旁腺疾病。在臨牀前研究中，我們觀察了NB-02的作用機制，包括抑制tau磷酸化，抑制乙酰膽鹼酯酶(AChE)，抑制Ab 毒性和澱粉樣斑塊的形成，以及抗炎作用。

具體地説，在這兩個方面體外培養和體內在模型中，NB-02已經顯示出對AChE的抑制，就像目前市場上治療阿爾茨海默病症狀的三種藥物一樣。它還表現出對tau的抑制作用。

目錄

磷酸化和澱粉樣斑塊的形成，這兩種機制都被認為有助於神經退行性疾病的進展。

NeuroBo於2018年1月18日從東阿ST手中收購了NB-02。NeuroBo對收購資產所得的NB-02的所有疾病適應症擁有全面的全球權利，並無進一步責任向East-A ST支付未來款項，然而，如果NeuroBo希望在韓國銷售使用NB-02的產品，East-A ST有權就在該地區銷售NB-02的任何分銷協議進行某些通知權利和談判權利。

背景

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性和慢性神經退行性疾病，其特徵是記憶和認知退化超過正常衰老，嚴重到足以幹擾日常任務。這是痴呆症最常見的形式。AD的特徵是大腦皮層和某些皮質下區域神經元和突觸的喪失。阿爾茨海默病認知和功能損害的根本原因涉及不同的機制。膽鹼能神經系統的退化已被證明與認知功能的損害密切相關。此外，由於兩種結構異常，即β-澱粉樣蛋白(βA)斑塊和過度磷酸化的tau蛋白(Ptau)聚集體的積聚，導致神經退行性變，導致神經纖維纏結形成，被認為在AD的發病機制中發揮了重要作用。然而，阿爾茨海默病的神經退行性變似乎是一個多因素的事件，各種遺傳和環境危險因素可能順序和/或並行地發揮作用。

儘管有這種需要，但阿爾茨海默病沒有治癒的辦法。目前可用的治療方法(阿杜卡那單抗[阿杜赫勒姆^®]、美金剛[南門達^®]、多奈哌齊[雅理生^®]、利瓦斯明[愛克斯隆^®]和加蘭他明[拉扎丁^®])只能暫時緩解症狀，無法控制疾病進展。隨着預期壽命的延長，AD等與老齡化相關的疾病的患病率也大幅增加，已成為一個主要的公共衞生問題。因此，迫切需要開發出不僅能緩解症狀的AD藥物。AD治療學研究的當前目標是尋找能夠直接解決AD潛在疾病過程的藥物/幹預措施，也被稱為疾病修飾療法(DMT)，以延緩甚至阻止疾病的進展。

根據臨牀前研究，NB-02既有緩解症狀的好處，又有改善疾病的作用機制。具體而言，在體內研究表明，NB-02可上調神經生長因子(NGF)、腦源性神經營養因子(BNDF)和細胞抗氧化防禦系統，這是神經保護和神經元存活的標誌。Aβ蛋白積聚減少，tau蛋白過度磷酸化減少，提示NB-02可能通過清除代表AD神經病理指標的毒性蛋白而起到治療AD的作用。此外，NB-02還可通過抑制AChE活性而逆轉認知功能障礙。這些非臨牀研究的結果共同表明，NB-02可能通過多種作用機制，包括增強認知和改善疾病，成為治療AD的候選藥物。

發展計劃

NB-02在臨牀前研究中顯示出相當大的前景作為神經保護劑，展示了一種多模式的作用機制，包括抑制tau磷酸化，抑制AchE，抑制Ab毒性和澱粉樣斑塊的形成，以及抗炎作用。我們目前正在評估NB-02的戰略替代方案，包括髮放許可證或將其用於營養食品應用。

GemCabene

GemCabene是一種每天一次的新型口服療法，旨在針對已知的脂代謝途徑來降低低密度脂蛋白-C、超敏C反應蛋白和甘油三酯水平。GemCabene具有他汀類藥物的許多屬性，包括廣泛的治療應用、方便的給藥途徑和成本效益高的製造工藝，但與他汀類藥物一起使用時，似乎不會增加肌肉疼痛的報告。GemCabene還顯示出與穩定的低、中或高強度他汀類藥物治療相結合，可額外降低低密度脂蛋白-C。如下所述，我們於2011年4月從輝瑞獲得了GemCabene的全球使用權。根據與輝瑞的修訂和重述許可協議的條款，如果我們在2024年4月之前沒有進行商業銷售，輝瑞可能會終止許可。

目錄

GemCabene正在2期隨機、雙盲、安慰劑對照研究中進行評估，以評估其在嚴重高甘油三酯血癥患者中的有效性、安全性和耐受性。2016年1月，由於FDA要求完成並提交為期兩年的大鼠和小鼠致癌性研究，GemCabene第二階段臨牀研究被部分臨牀擱置。這項研究目前仍處於部分臨牀擱置狀態，用於治療血脂異常。NeuroBo目前正在評估GemCabene的未來道路，以尋找包括新冠肺炎在內的其他適應症的適應症，並不打算將額外的資源用於GemCabene作為心血管療法。

背景

GemCabene的作用機制是多方面的。在肝臟中，GemCabene主要通過兩種方式降低循環中的低密度脂蛋白-C和甘油三酯水平：(I)抑制合成極低密度脂蛋白-C、低密度脂蛋白-C和甘油三酯前體(即膽固醇和脂肪酸)的兩種代謝途徑；以及(Ii)刺激肝臟機制，稱為殘餘受體途徑，該途徑將含有膽固醇和甘油三酯的顆粒從血液中移除。GemCabene對這一殘餘受體途徑的刺激包括增強對一種稱為極低密度脂蛋白殘留物的低密度脂蛋白前體的清除。到目前為止，在人類臨牀試驗和動物研究中，關於GemCabene的抗炎特性，已經證明GemCabene可以顯著降低血漿中的CRP水平。此外，在血脂異常和NASH的臨牀前研究中，GemCabene抑制了許多已知的促炎分子(例如，CRP、CCR2、CCR5、IL-6、TNF-α、MCP-1和MIP1-β)以及促纖維化因子(例如，TIMP-1、MMP-2)的產生。總體而言，GemCabene的多方面作用機制為廣泛的心臟代謝患者提供了安全解決多種主要風險因素的可能性，這些患者心血管或肝臟疾病的風險增加，即使在接受傳統治療的情況下也是如此。

金剛乙烯的臨牀應用體會

GemCabene已經在25個1期和2期臨牀試驗中進行了評估。在這些試驗中，超過1500名成年受試者參加了試驗，其中包括健康志願者和有各種潛在疾病的患者。在這些受試者中，超過1100人接觸過至少一劑GemCabene。

在蓋菲爾贊助的臨牀試驗中，觀察到GemCabene在單劑劑量不超過1500毫克和多劑劑量不超過900毫克/天時耐受性良好。在這些試驗中，受試者的安全性通過不良事件(AE)監測、臨牀實驗室評估、心電圖(ECG)、體檢和生命體徵評估來評估。在所有試驗中，10名接受GemCabene治療的健康志願者或患者報告了治療後出現的嚴重不良事件(SAE)，臨牀醫生認為這些事件中沒有一項與GemCabene有關。在任何試驗中都沒有發生死亡。據報道，AES的強度一般在輕微到中等之間，最常見的症狀是頭痛、虛弱、噁心、頭暈、胃部不適、感染和大便異常。與安慰劑相比，無論是作為單一治療還是與他汀類藥物聯合治療，GemCabene與肌痛或肝酶升高的發生率沒有相關性。在3名患者中觀察到肝酶水平升高，特別是丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)(佔治療對象的0.27%)。這三名患者的ALT或AST水平是正常上限(ULN)的三倍以上，在停止治療後恢復到接近基線水平。在一些試驗中觀察到血清肌酐和血尿素氮(BUN)的平均小幅上升。肌酸值的增加是可逆的，在停藥後大約四周內恢復到基線水平。體檢或包括血壓在內的生命體徵沒有觀察到有臨牀意義的變化。

此外，在公司贊助的15個健康受試者的第一階段試驗中，GemCabene表現出了良好的臨牀藥理學特性，例如每天給藥一次，沒有與高強度他汀類藥物有意義的藥物相互作用，也沒有觀察到食物效應。GemCabene可以與食物一起服用，也可以不與食物一起服用。觀察到：(I)口服後迅速吸收，在兩小時內達到最大濃度；(Ii)達到最大血藥濃度(C_最大值)和24小時曲線下面積(AUC_0-24)，在單次和多次給藥後都是劑量比例的。重複給藥後6天內達到穩態血藥濃度。平均半衰期為32至41小時。GemCabene的主要消除途徑是腎臟。治療房顫的心血管藥物地高辛或他汀類藥物(阿託伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀)作為HoFH、HeFH和許多SHTG患者的背景治療，均未觀察到顯著的藥物-藥物相互作用(“DDiS”)。

目錄

GemCabene已經在公司贊助的10個第二階段試驗中進行了評估，涉及不同的患者羣體。這些試驗探索了使用多劑量的GemCabene作為單一療法並與低、中、高強度的他汀類藥物聯合使用的安全性、耐受性和有效性。在公司贊助的第二階段試驗中，服用GemCabene的患者被觀察到顯著降低了低密度脂蛋白、超敏C反應蛋白和甘油三酯。

發展計劃

我們正在評估更多適應症的治療方法，包括新冠肺炎與ANA001的聯合治療。NeuroBo不打算將額外的資源用於GemCabene作為心血管治療。

發展史

GemCabene的歷史發展是這樣的：2018年8月，Gphaire宣佈已經完成並向FDA提交了為期兩年的齧齒動物致癌性研究結果。這些研究是作為FDA要求取消部分臨牀擱置的一部分提交的，該臨牀擱置阻止了持續時間超過六個月的GemCabene人體研究。在迴應其提交的意見時，FDA沒有解除擱置，要求Gphaire提供更多數據，包括兩項臨牀前研究，即PPAR中GemCabene的亞慢性(13周)研究a基因敲除小鼠及金雀花烯的研究體外培養PPAR激活分析使用猴子和狗的PPAR亞型，並通知Gphaire，在臨牀暫停之前，不會舉行第二階段末(EOP2)會議，以就其治療血脂異常的目標適應症的第三階段註冊和長期安全暴露試驗的設計達成一致。

2017年底和2018年初，格菲爾宣佈啟動兩項非公司調查員發起的針對兒科非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和家族性部分脂營養不良症(FPLD)的概念驗證第二階段試驗。

2018年8月，數據安全監測委員會(DSMB)提前暫停了兒科NAFLD試驗，原因是前三名患者出現了“意想不到的問題”。具體地説，這3名受試者中有2名的ALT水平高於基線水平。此外，所有3名受試者的肝臟脂肪分數都有增加，這是通過MRI PDFF測量得出的。在這項研究中接受治療的所有6名受試者都增加了體重，並在研究治療期間增加了TGS。這些觀察結果與其他GemCabene試驗的全部證據形成了鮮明對比。此外，有證據表明不遵守給藥方案，患者不遵守飲食和生活方式指南，以及生物標記物不一致。參與研究的6名兒科患者在最後一次服藥後接受了12個月的安全監控期。在這段隨訪期內，沒有報告與藥物有關的不良事件。發生1例亞急性脊髓梗塞/栓塞症住院治療的嚴重非相關不良事件。沒有死亡或其他SAE的報告。

2019年6月，格菲爾報告了FPLD試驗的背線數據。總體而言，在治療12周(主要終點)時，5名患者的血清甘油三酯(TGS)中位數變化為-19.6%，TG反應範圍為+40.4%至-52.9%，3名患者的血清甘油三酯(TGS)水平下降。GemCabene的耐受性和安全性普遍較好。谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、血肌酐和表皮生長因子無明顯變化。5名受試者中有4名完成了研究；1名受試者因被認為與GemCabene有關的右側象限疼痛而退出研究。有一例良性陣發性位置性眩暈的SAE被認為與治療無關。

2019年7月24日，格菲爾宣佈已與北京SL簽訂許可協議，根據該協議，格菲爾已向北京SL授予獨家使用費許可，以開發和商業化含有GemCabene的產品，用於在中國大陸、臺灣、香港和澳門治療任何人類疾病。

關於阻止對GemCabene進行持續超過6個月的人體研究的部分臨牀擱置，Gphire已經完成了體外培養PPAR反式激活研究及GemCabene在PPAR中的亞慢性研究a 基因敲除的老鼠。2020年5月，我們收到FDA的書面通知，稱GemCabene的臨牀開發計劃仍處於部分臨牀擱置狀態。

目錄

許可協議

與YourChoice簽訂許可協議

關於收購ANA，我們假定ANA和YourChoice Treateutics，Inc.(“YourChoice”)之間有一份許可協議(“YourChoice協議”)。根據YourChoice協議，YourChoice在YourChoice協議的有效期內授予全日空一個獨家的、全球範圍內的收費許可，該許可來自世界各地的許可知識產權。根據YourChoice協議應支付的費用包括某些個位數的特許權使用費和里程碑付款，總計1950萬美元。YourChoice協議的有效期將在YourChoice協議下最後一項許可專利到期或失效時到期。

與DONG-A ST簽訂的NB-01許可協議

2018年1月18日，我們與專門從事醫藥產品和生物仿製藥發現、開發、製造和營銷的領先製藥公司東A ST簽訂了獨家許可協議，該協議於2018年4月18日和2019年7月24日進行了修訂。東阿科技總部設在韓國首爾，在韓國證券交易所上市。根據協議條款，我們獲得了在全球(韓國除外)範圍內製造、使用、要約銷售、銷售和進口在其指定為DA-9801(NB-01)的專有化合物中包含的某些DON-A ST知識產權產品的獨家、特許權使用費許可。我們的許可權涵蓋人類治療、健康、營養或福利方面的任何和所有應用和市場。我們可以向任何附屬機構或第三方授予再許可。我們負責未來所有的專利訴訟費用。

東阿科技保留了在韓國進行臨牀研究和向韓國終端用户銷售產品的獨家權利。NeuroBo授予DONG-A ST獨家、免版税的權利和許可，僅用於DONG-A ST在韓國將產品商業化，使用我們在履行協議時開發的任何發明、設計和技術。如果東A ST因我們的違約或破產事件而終止協議，則該技術將免費獨家授權給東A ST。我們也可以真誠地談判，根據一項單獨的供應協議，向DONG-A ST供應用於臨牀研究的產品，並向韓國的最終用户銷售產品。

我們有義務利用商業上合理的努力，開發供美國、歐盟、日本和中華人民共和國各自使用的產品。如果我們終止、中斷或暫停在向東A ST提供的任何開發計劃中列為正在開發的產品的任何產品的開發超過12個月(除不可抗力或適用法律要求的原因外)，則我們被視為違反了本開發義務，並且東A ST可在60天的治療期後因此原因終止。在整個協議期限內，我們有義務使用商業上合理的努力在全球範圍內將產品商業化。

為了獲得許可證，我們向East-A ST支付了200萬美元的總對價，其中包括一次性預付許可費和普通股。

我們可能被要求支付與發佈3期臨牀試驗數據相關的開發里程碑付款，這是任何國家/地區的第一次NDA提交，以及美國、歐盟、日本和中華人民共和國的NDA批准。我們還可能被要求以指定的金額支付銷售里程碑付款，該金額與產品在一個日曆年度內的總淨銷售額首次超過指定金額有關。

我們被要求向DONG-A ST支付總計8000萬美元的商業里程碑付款，以及產品淨銷售額的個位數和較低的兩位數百分比之間的特許權使用費。特許權使用費隨着年淨銷售額的增加而增加。

協議的期限以國家和產品為基礎，直到12個國家和產品中較晚的一個^這是該產品在該國首次商業銷售的週年紀念日，或該產品專利權範圍內最後一項有效權利要求到期或終止的週年紀念日。然後，在任何國家/地區，版税税率將降低30%，如果

目錄

在涉及該產品的最後一項有效權利要求到期或無效之後支付的專利許可使用費。

如果另一方嚴重違反協議，並且在收到違約通知後60天內仍未糾正或未開始糾正違約行為，或者發生破產或資不抵債事件，東安ST或我們可以終止協議。我們可以在90天的書面通知後隨時終止協議。

我們可以在事先書面通知東安ST的情況下，轉讓我們在協議下與合併、合併或出售其幾乎所有資產相關的權利，並且如果繼承實體書面同意受協議約束的話。

輝瑞許可協議

2018年8月，與輝瑞就GemCabene的研究、開發、製造和商業化修訂並重新簽署的許可協議(“輝瑞協議”)生效。該協議對2011年4月16日與輝瑞之前的許可協議進行了全面修訂和重申。

輝瑞的協議包括在實現某些里程碑時向輝瑞支付總額高達3700萬美元的里程碑式付款，這些里程碑包括任何國家的第一個NDA(或其國外同類協議)、美國、歐洲和日本的監管批准、任何國家首次監管批准的一週年，以及達到某些GemCabene的總銷售水平。根據輝瑞協議，未來的里程碑付款，如果有的話，預計至少在幾年內不會開始，並在隨後的幾年中延長。

輝瑞還將根據輝瑞協議中規定的年度淨銷售額按國家/地區收取分級使用費，直至：(I)在該國首次商業銷售五年後；(Ii)GemCabene在該國的所有監管或數據獨家經營權到期；以及(Iii)許可專利的最後有效主張到期或放棄，包括在該國的任何專利期延長或補充保護證書。根據淨銷售額的不同，版税從較高的個位數到十幾歲左右不等。特許權使用費費率在某些時期內可能會降低，當治療等量的仿製藥在該國處方量中佔一定的市場份額時。根據輝瑞協議，必須使用商業上合理的努力來開發和商業化GemCabene。

輝瑞協議將在最後一個特許權使用費期限到期時到期。在到期(但不是更早終止)時，我們將根據許可的專利權和相關數據獲得永久、獨家、全額支付、免版税的許可，以製造、使用、開發、商業化、進口和以其他方式開發臨牀候選產品GemCabene。任何一方都可以在治療期後或在與另一方相關的某些破產事件發生後立即終止與另一方的重大違約行為的輝瑞協議。如果發生以下情況，輝瑞可立即終止輝瑞協議：(I)我們或我們的任何關聯公司或再許可人對輝瑞的所有權或權利，或根據輝瑞協議許可的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出異議或挑戰，或支持或協助任何第三方對輝瑞的所有權或權利提出異議或挑戰，或(Ii)我們或我們的任何關聯公司或再許可人未能在2024年4月16日之前在至少一個國家/地區實現首次商業銷售。

與北京SL簽訂許可協議

截至2019年7月23日，北京SL擁有獨家特許權使用費許可，可以在中國大陸、香港、澳門和臺灣組成的地區研究、開發、製造和商業化含有GemCabene作為有效成分的藥品。我們保留GemCabene在本地區以外的所有權利。雙方同意通過一個由北京SL和我們同等數量的代表組成的聯合指導委員會，在《北京SL許可協議》下的開發和商業化活動方面進行合作。

北京SL將在我們的一定幫助下，負責在該地區開發和商業化含有GemCabene的產品，費用由北京SL承擔。在雙方書面同意的範圍內，雙方將合作進行HoFH或其他臨牀試驗的第三階段臨牀試驗，由我們作為贊助商，並旨在招募境內和境外的患者，但北京SL將負責僅在該地區進行任何此類研究的費用。北京SL將負責開發活動，包括非臨牀和

目錄

臨牀研究旨在獲得許可產品在本地區的監管批准。北京SL已同意以商業上合理的努力，為每一種在香港獲得監管批准的適應症將許可產品商業化，並應編制並提交商業化計劃，該計劃應經聯合指導委員會批准。

根據北京SL許可協議，北京SL支付了250萬美元的預付款。此外，對於每個許可產品，北京SL將支付(I)特定開發和監管里程碑的付款(包括向中國國家醫療產品管理局提交保密協議、在中國大陸進行第三階段臨牀試驗的第一個患者的劑量以及監管部門批准許可產品的第一個和每一個額外適應症)，總額最高為600萬美元；(Ii)指定的全球淨銷售里程碑的付款總額最高為2000萬美元，乘以許可產品的淨銷售額除以許可產品的全球淨銷售額的比率，這些淨銷售里程碑付款是一次性支付的。在第一次達到這樣的里程碑時。

北京SL還將有義務按地區內所有許可產品的淨銷售額支付從十幾歲到20%不等的分級使用費，直至(A)該許可產品的任何適用的監管排他性在該地區到期之日，(B)該許可產品在每個地區的最後一項有效專利主張或聯合專利主張期滿或放棄之日，以及(C)該許可產品在該地區首次商業銷售的五週年之日。根據北京SL許可協議，未來的里程碑付款(如果有)預計至少在一年內不會開始，並將在隨後的幾年內延長。

任何一方當事人均可終止《北京許可協議》(X)，但需書面通知另一方在治療期後的實質性違約行為，或(Y)如果另一方受到某些破產程序的約束。此外，如果北京SL或其關聯公司或分被許可人開始對我們的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，我們可能會完全終止北京SL許可協議。

北京SL許可協議規定，各方應在許可產品首次商業銷售(如有)的預期日期前12個月內，真誠協商並簽署一份商業供應協議，根據該協議，北京SL將向我們採購，我們將盡商業上合理的努力供應用於臨牀或商業目的的GemCabene或許可產品，直至完成製造和監管轉讓。

製造業

ANA001是一種小分子候選藥物，可以使用現成的原材料和傳統的化學工藝合成。合同製造商生產ANA001臨牀前研究和臨牀試驗所需的藥物物質和藥物產品。所有合同製造商都更新了GMP證書，所有藥品都是按照現行良好製造規範(GMP)生產的，GMP是規範CMC活動的質量體系。

ANA001膠囊是根據GMP製造的，以支持所有臨牀試驗。更具體地説，根據ICH/FDA指南，優化和更新了藥物物質和藥物製品的製造工藝和分析方法的開發。藥物物質和藥物製品都有可靠的穩定性數據。目前的合同製造商一直在生產，並可能在未來生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的原料藥和藥物產品，以採購訂單的方式進行。

NB-01

NB-01來源於兩種中國本土植物，山藥根莖和穿山藥，穿山藥。這兩種植物以前曾被用於治療關節炎相關疼痛、肌肉疼痛以及與大骨節病等其他疾病相關的疼痛。中醫是建立在2500多年中國醫學實踐基礎上的一種傳統醫學風格，包括各種形式的草藥、鍼灸、按摩(推拿)、運動(氣功)和食療。

目錄

雖然正在對NB-01的全部成分和潛在活性化合物進行表徵，但已經確定了某些化合物，以便進行產品篩選和質量控制。這些藥物包括尿囊素和薯蕷皂苷，其化學結構如下圖所示。尿囊素是一種D.根莖提取物和薯蕷皂苷是黃連的標誌日本鬼針草提取。為這兩個標記建立了標誌性的高效液相色譜(HPLC)化學圖譜分析。這些標記被用來顯示從植物中提取的藥物提取物的製造過程中的藥物質量概況以及用於人類臨牀研究的最終藥物產品配方。

NB-01以高度監測和控制的方式製造，以確保嚴格的批次到批次的一致性，從而產生複雜的活性化合物混合物。NB-01被FDA認為是“植物藥產品”，它將這類產品定義為包括植物材料、藻類、大型真菌及其組合。因此，它具有獨特的特點，在藥物開發過程中必須加以考慮。用於生產我們化合物的植物品種是在專門的、符合良好農業規範(GAP)的種植面積上種植的，種植面積符合FDA關於植物或草藥來源原料的既定標準，也是FDA植物藥物開發指南所建議的。從植物原料中生產這種藥物物質需要現代的收穫和提取過程，結合了最先進的分子生物學和分析化學方法。

兩家公司Amarex和FDAMap對製造過程和分析測試方法進行了驗證，並對過程的監管要求進行了審計，這兩家公司在FDA植物藥要求的審查和審計方面經驗豐富。這種藥物是這兩種植物的乙醇提取物，按特定重量比組合在一起，在韓國KGC Yebon以符合GMP的工藝生產，並已由Amarex和FDAMap進行審計。藥物物質已完成工藝驗證和分析方法驗證，並顯示出36個月的穩定性。該藥品由韓國DONG-A ST以符合GMP的工藝生產，並由Amarex和FDAMap進行審計。最終的藥物產品已完成工藝驗證和分析方法驗證，並表現出36個月的穩定性。

NB-02

NB-02來源於兩種植物材料，白桑樹琳恩和皮子茯苓可可沃爾夫。NB-02以高度監測和控制的方式製造，以確保嚴格的批次到批次的一致性，從而產生複雜的活性化合物混合物。NB-02被FDA認為是“植物藥產品”，它將這類產品定義為包括植物材料、藻類、大型真菌及其組合。因此，NB-02具有在藥物開發過程中必須考慮的獨特特性。用於生產我們化合物的植物品種是在專門的、符合GAP的面積上種植的，符合WHO關於植物或草藥來源原料的既定標準，這是FDA的植物藥物開發指南所建議的。從植物原料中生產這種藥物物質需要現代的收穫和提取過程，結合了最先進的分子生物學和分析化學方法。

GemCabene

GemCabene是一種小分子候選藥物，可以利用現成的原材料，基於傳統的化學工藝，以單一多晶型結晶單鈣鹽的形式合成。合同製造商生產GemCabene的臨牀前研究和臨牀試驗所需的藥物物質和藥物產品。所有合同製造商都更新了GMP證書，所有藥品都是按照現行良好製造規範(GMP)生產的，GMP是規範CMC活動的質量體系。

GemCabene速釋(IR)片是根據GMP生產的，以支持所有臨牀試驗。更具體地説，藥物物質和藥物製品的製造工藝和分析方法的開發得到了優化和

目錄

根據ICH/FDA指南更新。此外，還成功地在GMP下以150 mg、300 mg和600 mg的多種濃度的片劑製造了更卡伯烯。藥物物質和藥物製品都有可靠的穩定性數據。目前的合同製造商一直在生產，並可能在未來生產用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的原料藥和藥物產品，以採購訂單的方式進行。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的一些競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。其他公司也可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲得與我們的計劃互補或必要的技術方面。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是我們的重要競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得產品的市場批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭能力可能會受到影響，因為在某些情況下，保險公司或其他第三方付款人，包括政府計劃，試圖鼓勵使用非專利產品。從成本角度來看，這可能會降低品牌產品對買家的吸引力。

ANA001-新冠肺炎

我們預計，如果獲得批准，ANA001將與一些正在研究中的治療新冠肺炎症狀的藥物競爭。目前，FDA已批准或給予緊急使用授權的多種治療方案。對於住院患者，治療包括瑞培韋(VEKLURY^®)、地塞米松、巴利替尼(奧魯馬特^®)和tocilizumab(Actemra^®)。在這些藥物中，只有瑞德韋(VEKLURY)^®)被認為是一種抗病毒藥物。對於高風險進展為重度新冠肺炎的門診患者，抗病毒治療方案包括瑞希韋(VEKLURY^®)，尼馬瑞韋/利托那韋(PAXLOVID^™和Molnupiravir。此外，幾種單抗製劑已被批准用於門診治療輕至中度新冠肺炎；索托維單抗、貝特維單抗、卡西里單抗/伊維單抗(REGEN-COV)^®)和Bamlanivimab/etesevimab。然而，在編寫本文件時，目前只有Sotrovimab和bebtelovimab被授權在美國境內使用。這是因為廣泛傳播的奧密克戎株(B.1.1.529)對卡西利馬/依維拉姆(REGEN-COV®)和班蘭尼馬/依曲維單抗具有耐藥性。關於預防新冠肺炎的暴露前預防措施，tixagevimab/cilgavimab的單抗組合(Evushold™)已獲準用於某些對已批准的SARS-CoV-2疫苗免疫受損或有禁忌症的個人。

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雖然疫苗和上述批准的產品確實提供了明顯的好處，但在治療和預防新冠肺炎的療法方面仍有許多需求未得到滿足。目前還沒有被批准用於SARS-CoV-2暴露後預防的藥物。改變SARS-CoV-2變異體可以逃避疫苗和單抗的保護作用。對於所有直接作用的抗病毒藥物，除了對產品的具體關注外，還存在對出現耐藥性的擔憂。雷米西韋(VEKLURY)^®)必須在醫療保健環境中給予，因為它只以靜脈配方提供。莫努皮拉韋不推薦用於18歲的兒童≤以及孕婦和試圖懷孕的人。尼馬瑞韋/利托那韋(PAXLOVID™)有許多禁忌症，繼發於多種藥物-藥物相互作用。臨牀上仍然明顯需要一種口服抗病毒藥物，這種藥物可用於包括兒童在內的更廣泛的人羣。

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目錄

許多公司仍在努力開發新冠肺炎的新療法。這些措施包括諾華、Adagio治療公司、Shionogi、Pardes Biosciences、ATEA製藥公司和Enanta製藥公司。我們還知道，目前有幾家公司正在開發和商業化用於治療新冠肺炎症狀的氯硝柳胺，這些公司包括大宇製藥公司、聯合治療公司、TFF製藥公司和第一波生物製藥公司。這是一個不斷變化的環境，我們認為上述公司可能是對ANA001最具競爭力的公司，但這並不是為新冠肺炎開發療法和疫苗的所有公司的全面名單。

NB-01-痛性糖尿病神經病變

我們預計，如果獲得批准，NB-01將與目前批准的治療痛性糖尿病神經病變的藥物競爭，包括普瑞巴林(Lyrica^®)、度洛西汀(欣百達^®)和鹽酸達噴妥醇(Nucynta^®)。我們還知道有許多療法被批准用於治療其他類型的神經性疼痛，並且各種療法被用於非標籤治療神經性疼痛。除了上市的療法外，我們還知道有幾家公司正在開發神經性疼痛的療法，包括生物遺傳公司、CARA治療公司、第一三共公司、ELEEM治療公司、免疫製藥公司、諾華製藥和Xenoport公司。

NB-02-認知性疾病和神經官能症

我們預計，如果我們決定推進NB-02的開發，NB-02將與目前批准的治療包括阿爾茨海默病在內的認知疾病的療法競爭。在阿爾茨海默病中，FDA目前批准了五種藥物，基於AChE抑制(多奈哌齊)治療阿爾茨海默病的症狀[雅理生^®]、利瓦斯明[愛克斯隆^®]和加蘭他明[拉扎丁^®])，免疫療法以減少澱粉樣β斑塊(aducanumab[阿杜赫勒姆^®])和NMDA受體拮抗劑(美金剛[南門達^®])。除了上市的治療藥物外，我們還知道有幾家公司正在開發治療阿爾茨海默氏症的藥物，包括衞材有限公司、霍夫曼-拉羅奇公司、大冢製藥公司、諾華製藥公司、埃瓦尼爾製藥公司和生物港製藥公司。

知識產權

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期是自美國申請優先的非臨時專利申請或專利合作條約(PCT)申請的最早提交日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局或USPTO在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。如果滿足法定和監管要求，涵蓋藥物或生物製品的美國專利的期限在獲得FDA批准後也有資格延長專利期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和/或其他因素，為涵蓋這些產品的已頒發專利申請延長專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或其他有利的調整中受益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的候選產品、臨牀前化合物及其核心技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功獲得有效的專利主張並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們可能從第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發的專利都可能受到挑戰、無效或規避。例如，在2013年3月16日之前，在美國，專利申請受到“最先發明”的法治約束。在2013年3月16日或之後有效提交的申請，應遵循“先提交”的法律規則。

科學文獻中報告的發現往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。我們不能確定任何現有的申請將受到“第一個提交”或“第一個發明”法治的約束，我們

目錄

或我們的許可人是第一個使我們現有專利組合中要求的發明受先前法律約束的人，或者我們或我們的許可人是第一個根據新法律為此類發明申請專利保護的人。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們在專利或專利申請中聲稱的技術，我們可能不得不參與USPTO的幹擾或派生程序和/或無效程序，這可能會導致我們的鉅額費用，即使最終結果是有利的。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，因此在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或有效，從而削弱任何此類專利的優勢。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持其競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過使用與我們的合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與其員工的發明轉讓協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求分配發明的協議。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們根據這些協議開發的技術的所有權。

我們將候選產品商業化的能力在很大程度上取決於我們為候選產品獲得和維護知識產權保護的能力。我們的政策是尋求保護我們的知識產權地位，其中包括提交與對我們的商業戰略的發展和實施至關重要的技術、發明和改進相關的美國和外國專利申請。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

ANA001

截至2021年12月31日，我們的ANA001知識產權組合包括四項針對氯硝柳胺配方的美國臨時申請。要求優先於美國臨時申請的PCT申請和/或在美國的非臨時美國申請可以在2021年提交。專利申請可以在美國和該公司提交PCT申請的國家階段申請的任何國家/地區發佈。國家階段申請頒發的專利預計將於2041年到期。

正如上文“許可協議-與YourChoice的許可協議”中更詳細地描述的那樣，根據YourChoice協議，公司已經許可了YourChoice的幾項與全日空相關的專利申請。一項聲稱優先於美國臨時申請的PCT申請於2021年提交。專利申請可以在公司提交PCT申請的國家階段申請的任何國家/地區發佈。國家階段申請頒發的專利預計將於2041年到期。

NB-01和NB-02

截至2021年12月31日，我們的NB-01知識產權組合包括四項已頒發的美國專利，其中包括一項針對物質組成的專利和三項針對使用的專利；兩項未決的美國非臨時專利申請，包括一項針對物質組成的專利和另一項針對使用的專利；65項已授權的外國專利和一項正在審批的申請，這些專利與其在周圍神經疾病和神經疾病方面的NB-01臨牀項目相關。已頒發的專利的到期日為2026年10月27日至2033年6月22日。該申請頒發的專利(如果有的話)預計將於2031年12月到期。外國專利和申請的司法管轄區包括：巴西、加拿大、中國、《歐洲專利公約》(包括奧地利、比利時、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、意大利、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、西班牙、瑞士、土耳其和英國)、印度、日本、墨西哥、韓國和俄羅斯。一個專利系列，包括上述NB-01的部分專利轉讓給慶熙大學產學研合作小組，並根據相應協議的條款，從慶熙大學獨家授權給東阿科技，然後從東阿科技授權給我們。其他兩個專利系列，包括上述其他專利和NB-01的專利申請，被轉讓給東阿科技公司，並獨家授權給我們。

截至2021年12月31日，我們的NB-02知識產權組合包括兩項已頒發的美國專利、兩項未決的美國非臨時專利申請、24項外國授權專利和9項外國專利申請。專利發放

目錄

從這些申請，如果有的話，預計將在2035年左右到期。已頒發的專利的到期日為2035年12月3日和2035年12月19日。外國專利和申請的司法管轄區包括：巴西、加拿大、中國、《歐洲專利公約》(包括奧地利、比利時、芬蘭、法國、德國、希臘、匈牙利、意大利、荷蘭、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、西班牙、瑞士、土耳其和英國)、印度、日本、墨西哥、韓國和俄羅斯。以上NB-02的專利和專利申請全部轉讓給我們。

GemCabene

截至2021年12月31日，我們與GemCabene相關的知識產權組合包括8項已頒發的美國專利、7項未決的美國專利申請、36項外國授權專利和46項涉及配方、成分、使用方法和製造方法的外國專利申請。GemCabene知識產權包括在美國和外國司法管轄區擁有的和輝瑞授權的已發佈和正在申請的專利。美國和外國頒發的專利的到期日在2021年7月至2036年11月之間。美國和其他國家或地區的專利，如果有的話，將在2031年12月至2039年10月之間到期。外國司法管轄區包括阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、韓國、俄羅斯、新加坡、南非、臺灣和泰國。

政府監管

美國和其他國家的聯邦、州和地方各級政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造(包括任何製造變更)、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告、進出口等方面進行了廣泛的監管。

美國-FDA法規

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》或《聯邦藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州的法規和條例對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣以及進出口等進行管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如實施臨牀封存、FDA拒絕批准未決的NDA、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、歸還、民事處罰和刑事起訴。

在美國，藥品開發通常包括臨牀前或其他非臨牀實驗室和動物試驗，以及向FDA提交研究新藥(IND)申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效。為了獲得商業批准，贊助商必須通過所有合理適用的方法提交足夠的測試，以證明該藥物在擬議標籤中規定、推薦或建議的條件下使用是安全的。贊助商還必須提交大量證據，通常包括充分的、受控良好的臨牀試驗，以確定該藥物將在擬議標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或所表示的效果。在某些情況下，FDA可能會根據一項臨牀研究和確認性證據確定一種藥物是有效的。滿足FDA上市前審批要求通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。尤其是植物類藥物產品，其性質可能是異質的，與合成的小分子藥物產品相比，其活性成分可能帶有額外的不確定性，藥物開發過程中的關鍵問題之一是確保上市藥物產品批次的治療效果一致。FDA已經確定，治療的一致性通常可以得到“全部證據”方法的支持，該機構在2016年題為“植物藥物開發”的行業指南中概述了這一方法。

非臨牀試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物研究。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦要求，包括FDA的良好實驗室操作規範和美國農業部(USDA)實施《動物福利法》的規定。非臨牀試驗的結果如下

目錄

作為IND的一部分提交給FDA，以及其他信息，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，長期的非臨牀試驗，如生殖毒性和致癌性的動物研究，可能會繼續進行。

在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內沒有對IND實施臨牀擱置或以其他方式對IND進行評論或質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供研究用新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規，(Ii)符合良好臨牀實踐(“GCP”)，該國際標準旨在保護患者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色(其中一些已被編入美國聯邦法規)，以及(Iii)在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和待評估的有效性標準的方案下進行。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的試驗方案和知情同意信息還必須提交給將進行試驗的每個地點的機構審查委員會或IRB，以供批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。一般而言，在第一階段，即首次將藥物引入健康的人體志願者，或在某些情況下，對患者進行藥物測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物在特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量下的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以獲得關於更多患者的臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下, FDA需要兩個充分且受控良好的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。然而，FDA可能會根據一項臨牀試驗和確鑿證據來確定一種藥物是有效的。只有一小部分研究藥物完成了所有三個階段並獲得了上市批准。在某些情況下，FDA可能會要求進行上市後研究，即所謂的4期研究，作為批准的條件，以收集有關該藥在不同人羣中的效果以及與長期使用相關的任何副作用的更多信息。根據藥物帶來的風險，可能會施加其他上市後要求。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。根據聯邦法律，大多數NDA的提交還需要繳納高額的申請使用費。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。根據法規和實施條例，FDA有180天(初始審查週期)自提交申請之日起發佈批准信或完整的回覆信，除非通過FDA與申請人之間的相互協議或由於申請人提交重大修正案而調整審查期。在實踐中，根據《處方藥使用費法案》確定的業績目標實際上已將初始審查週期延長到180天以上。FDA目前的績效目標要求FDA在收到標準(非優先)NDA的10個月內完成對90%的標準(非優先)NDA的審查，對於優先NDA在6個月內完成審查，但對於新的分子實體或NME，標準和優先NDA將額外增加兩個月，以便NME申請的10個月和6個月的行動目標從60天提交日開始生效，而不是從收到原始NDA提交的日期開始。

目錄

FDA還可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，該委員會通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA將檢查製造藥物的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前的良好製造規範(GMP)法規，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一份完整的回覆信(CRL)通常會列出提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA承諾在兩到六個月內審查90%的NDA重新提交，這取決於針對CRL中發現的缺陷所包括的信息類型。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和/或確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

快速審批指定和加速審批

FDA有權促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和其他加速批准。

根據快速通道計劃，打算治療嚴重疾病的新藥候選的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。除了能夠與FDA進行更頻繁的互動等其他好處外，FDA還可以在申請完成之前啟動對Fast Track藥物的NDA部分的審查。如果申請者提供了提交剩餘信息的時間表，並且申請者支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

2012年，美國國會頒佈了《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Security and Innovation Act，簡稱FDASIA)。這項法律為被指定為“突破性療法”的產品建立了一個新的監管計劃。如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於指定的突破性療法，FDA可以採取某些行動，包括：在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

FDA還可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在提交上市申請時根據具體情況確定所建議的藥物在下列情況下是否代表顯著改善

目錄

與其他可用的治療方法相比。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

根據FDA的加速審批規定，FDA可以批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，該臨牀終點合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。加速批准條例被編入聯邦法規法典第21章，即第314部分下的H分部，即FDA條例中涉及FDA批准新藥上市申請的部分，因此，加速批准途徑有時被稱為“H分部”下的批准。

在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。根據H分部批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物從市場上召回。除非FDA另有通知，對於加速批准的產品，申請人必須在批准前審查期間向FDA提交所有擬在上市批准後120天內傳播或出版的宣傳材料的副本，包括宣傳標籤和廣告。上市批准後120天后，除非FDA另行通知，否則申請人必須至少在首次發佈標籤或首次發佈廣告的預定時間前30天提交宣傳材料。加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如, 加速批准已被廣泛用於開發和批准治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗才能證明臨牀或生存方面的好處。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物-通常是一種影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交保密協議之前，必須申請美國孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開披露藥物的仿製藥身份和商號(如果有)及其指定用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物稱號的特定疾病的有效成分的NDA申請者，有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的排他期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

營養食品監管

FDA對食品、食品添加劑、藥品和化粧品進行監管。與藥品和傳統食品不同，營養食品是作為一個單獨的監管食品類別，根據1994年的《膳食補充、健康和教育法案》(DSHEA)作為“膳食補充劑”進行監管的。在DSHEA之前，膳食補充劑和其他食物一樣受到相同的監管要求。DSHEA修訂了FDCA，為膳食補充劑的安全性和標籤創建了一個新的監管框架。根據DSHEA，公司有責任確定飲食

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它製造或分銷的補充劑是安全的，任何關於這些補充劑的陳述或聲稱都有足夠的證據證明它們不是虛假或誤導性的。膳食補充劑在上市前不需要得到FDA的批准。除了法律要求對安全數據和其他信息進行上市前審查的“新飲食成分”的情況外，公司不必在產品上市前或上市後向FDA提供其所依賴的證據，以證明其安全性或有效性。此外，還要求製造商在生產或銷售補充劑之前，根據《生物恐怖主義法》向FDA註冊。2007年6月，FDA發佈了針對那些製造、包裝、標籤或持有膳食補充劑產品的人的現行良好製造規範(“cGMP”)。這些法規側重於確保膳食補充劑的特性、純度、質量、強度和成分的做法。

美國國會將DSHEA中的“膳食補充劑”一詞定義為“一種產品(煙草除外)，用於補充含有以下一種或多種飲食成分的飲食：維生素、礦物質、氨基酸、草藥或其他植物性物質；濃縮、代謝物、成分、提取物或上述成分的組合。”膳食補充劑是一種口服的產品，含有一種旨在補充飲食的“飲食成分”。這些產品中的“飲食成分”可以包括維生素、礦物質、草藥或其他植物、氨基酸以及酶、器官組織、腺體和代謝物等物質，也可以是提取物或濃縮物。膳食補充劑以片劑、膠囊、軟膠囊、膠帽、液體或粉末的形式生產。膳食補充劑也可以是其他形式，如營養棒，但如果是其他形式，其標籤上的信息不得將產品表示為傳統食品或膳食或飲食中的唯一項目。無論形式如何，DSHEA都將膳食補充劑歸類為“食品”，而不是藥品，並要求該產品被貼上“膳食補充劑”的標籤。

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根據FDA的説法，藥物是一種旨在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病的物品。雖然營養食品不是為了治癒或治療疾病，但膳食補充劑和藥物都是為了影響身體的結構或功能。在標籤上包含結構/功能聲明的膳食補充劑必須附有免責聲明：“該聲明未經FDA評估。本產品不用於診斷、治療、治癒或預防任何疾病。”製造商有責任確保這些聲明的準確性和真實性；這些聲明沒有得到FDA的批准。此外，膳食補充劑被認為是為了改善飲食，不能作為傳統食物或作為一頓飯或飲食的唯一項目，也不應該單獨作為任何食物或藥物的替代品。

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DSHEA要求，如果生產商或分銷商打算在美國銷售一種含有“新的飲食成分”的膳食補充劑，必須通知FDA。製造商和分銷商必須向FDA證明，除非該成分已被確認為食品物質並存在於食品供應中，否則該成分在膳食補充劑中的使用安全是合理的。一種新的飲食成分是在1994年10月15日之後上市的一種成分。在1994年10月15日之前上市的飲食成分沒有權威的清單。因此，製造商和分銷商有責任確定一種飲食成分是否是“新的”，如果不是，則負責記錄其銷售的含有該飲食成分的膳食補充劑是在1994年10月15日之前上市的。DSHEA規定，製造商應對產品的安全評估負責。如果膳食補充劑含有新成分，製造商必須在上市75天內告知FDA，新成分“可以合理地預期是安全的”。此通知必須提供支持製造商關於該成分是安全的結論的信息。膳食補充劑上市後，要由FDA來證明它是不安全的。

如果膳食補充劑或其中的一種成分在按説明使用時存在“重大或不合理的患病或傷害風險”，或含有一種新的成分，而沒有足夠的信息來保證該成分不會帶來任何重大或不合理的患病或傷害風險，則該膳食補充劑被摻假。DSHEA還對膳食補充劑有標籤要求，包括要求標籤上的信息，如(1)每種成分的名稱；(2)每種成分的數量；(3)所有成分的總重量，如果是混合物；(4)所用植物部分的標識；(5)術語“膳食補充劑”；以及(6)營養標籤信息(卡路里、脂肪、鈉等)。

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兒科信息

根據《兒科研究公平法》(PREA)，新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會給予提交數據的全部或部分豁免，以及出於幾個原因推遲提交數據，包括髮現藥物在兒科研究完成之前準備好在成人身上批准使用，或者額外的安全性或有效性數據需要

目錄

在兒科研究開始之前收集。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

兒童最佳藥品法(BPCA)規定，如果滿足某些條件，NDA持有者可以將藥物的任何排他性--專利或非專利--延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

特殊協議評估

一家公司可以根據特別協議評估(SPA)程序與FDA達成協議，就旨在形成新藥療效聲明的主要基礎的臨牀試驗的所需設計和規模達成協議。根據其績效目標，FDA尋求在提出請求後45天內對該方案進行評估，以評估擬議的試驗是否充分，該評估可能會導致討論和要求提供更多信息。必須在擬議的審判開始之前提出SPA請求，並且必須在審判開始之前解決所有未決問題。如果達成書面協議，將被記錄下來，併成為行政記錄的一部分。根據執行法定要求的FDCA和FDA指南，SPA通常對FDA具有約束力，但在有限的情況下除外，例如，如果FDA在研究開始後發現對確定安全性或有效性至關重要的重大科學問題，出現在方案評估時未意識到的公共衞生問題，贊助商和FDA以書面形式同意更改，或者如果研究贊助商沒有遵循與FDA商定的方案。

臨牀試驗信息的披露

包括處方藥在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共網站上註冊並披露某些臨牀試驗信息。作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、研究階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息將被公開。贊助商也有義務在完成後披露這些試驗的結果。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關開發計劃的設計和進度的知識。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。自從NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效以來，NIH和FDA都表示，政府願意開始對未能履行這些法律義務的臨牀試驗贊助商執行這些要求，FDA在2020年8月發佈了一份指導文件，説明在確定是否以及如何評估對違規方的民事罰款時打算採取的某些程序步驟。

審批後要求

根據FDA批准決定製造、銷售或分銷的藥品，均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，在實施之前都要經過FDA的審查和批准。對於任何市場產品和相關的製造設施，也有持續的年度使用費要求，以及補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和參與生產批准藥品的其他實體必須向FDA和州機構註冊其設施，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其符合GMP要求。處方藥分銷設施也要接受國家許可，包括相關地方監管機構的檢查。對已批准藥品的生產工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格的監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能

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實施。FDA的法規還要求調查和糾正任何偏離GMP的情況，並對贊助商和其他參與藥品生產過程的人員提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性，並確保持續符合FDCA的其他法定要求，例如對批准的NDA進行製造更改的要求。

因此，即使在新藥獲得批准後，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，監管部門也可以撤回批准或要求產品召回。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。不遵守監管規定的其他潛在後果包括：

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如下文進一步描述的那樣，FDA嚴格管理市場上處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大處罰。

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《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色圖書清單

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。作為通過保密協議尋求新藥批准的營銷申請過程的一部分，申請者被要求向FDA列出每一項專利，其權利主張涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。一旦一種藥物獲得批准，關於該藥物的批准信息以及申請人的每一項列出的專利都會在FDA的經批准的藥物產品及其治療等效性評價，俗稱“橘子書”。根據哈奇-瓦克斯曼修正案，橙色手冊中列出的藥物反過來可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請，或ANDA。ANDA規定銷售具有與參考許可藥物(RLD)相同濃度和劑型的相同有效成分，並已通過生物等效性測試證明與RLD具有生物等效性的藥物產品。FDA負責確定仿製藥與創新藥物的生物等效性，儘管根據法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有顯示出顯著差異，則仿製藥與RLD生物等效。

除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被認為在治療上等同於RLD，通常被稱為RLD的“仿製等價物”，並且通常可以由藥劑師根據州法律為原始RLD開具的處方來替代。具體地説，一旦ANDA獲得批准，FDA就會指出該仿製藥是否與橙皮書中的RLD具有“治療等效性”。由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA在橙色手冊中指定的治療等效性經常導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

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Hatch-Waxman修正案還修訂了FDCA，以制定FDCA第505(B)(2)條，該條款允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究且申請人沒有獲得參考權的情況下提交NDA。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的試驗或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症。關於上市專利、專利認證要求以及阻止先前根據保密協議批准並列入《橙色手冊》的藥品的後續上市申請--稱為參考上市藥物，或RLD-505(B)(2)法規和FDA的實施條例要求保密申請和ANDA遵循類似的程序和遵守類似的條件。然而，只有在某些情況下，FDA才確定505(B)(2)NDA批准的藥物產品在治療上與原始創新者RLD相同。

作為其自身營銷申請過程的一部分，ANDA/505(B)(2)申請人被要求向FDA證明FDA的橙皮書中列出的相關RLD的任何專利。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到仿製藥的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第八部分聲明，證明其建議的ANDA或505(B)(2)標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。

如果ANDA/505(B)(2)申請人沒有挑戰創新者列出的專利，或表明它不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有列出專利到期之前，FDA不會批准ANDA/505(B)(2)申請。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA/505(B)(2)申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受了ANDA/505(B)(2)的申請，申請人還必須向NDA贊助商和專利持有人發送關於該第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以按照法規的規定，對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA/505(B)(2)NDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA/505(B)(2)申請人有利的裁決。

非專利排他性

根據Hatch-Waxman修正案，FDA也可以在RLD的任何適用的非專利專有期到期之前，不批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利排他期，NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。在這五年的市場排他性期間，FDA不能收到任何尋求批准引用NCE藥物版本的藥物的ANDA或505(B)(2)申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或增加新的適應症。在這三年的排他期內，FDA不能批准包括變更的ANDA或505(B)(2)申請。

如果提交了第四段認證，ANDA或505(B)(2)申請可在NCE排他性到期前一年提交。如果橙書中沒有列出的專利，可能就沒有第四段認證

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在這種情況下，在排他期屆滿之前，不得提交ANDA或505(B)(2)申請。

對於植物藥，FDA可以確定活性部分是一個或多個主要成分，或作為一個整體的複雜混合物。這一決定將影響任何五年排他性的可能性，以及任何潛在的仿製藥競爭對手證明其與原始植物藥相同的能力。由於FDA尚未頒佈針對植物藥產品的具體法規，並正在逐一探討此類產品的開發，特別是那些由更復雜的混合物組成的產品，因此2016年行業植物藥開發指南是FDA目前對這些藥物產品的想法的最佳來源。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半-IND提交和NDA提交之間的時間-以及所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自市場批准之日起不超過14年。

對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。

處方藥營銷法

作為銷售和營銷過程的一部分，製藥公司經常向醫生提供經批准的藥物樣本。《處方藥營銷法》(PDMA)對向醫生提供藥品樣品施加了要求和限制，並禁止各州向處方藥分銷商發放許可，除非州許可計劃符合某些聯邦指導方針，其中包括儲存、處理和記錄保存的最低標準。此外，PDMA還規定了對違規行為的民事和刑事處罰。

新的法律法規

國會不時會起草、提交和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA和美國以外相關監管機構監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，監管機構還經常修訂或解釋法規和政策，這些修訂或解釋可能會對我們的業務和我們的產品候選產品產生重大影響。我們無法預測是否會有進一步的立法改變，或條例、指引、政策或解釋會否改變，或這些改變的影響(如有的話)。

其他美國醫保法和合規性要求

如果我們獲得監管機構對我們候選產品的批准，並在美國將其商業化推出，我們可能會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。一些可能會影響我們未來運作能力的法律包括：

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歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和其產品的任何商業銷售和分銷(如果獲得批准)。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在非美國國家的監管機構開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得必要的批准。

審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

在歐洲聯盟，醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家兩級監管機構的廣泛監管。國家一級的其他規則也適用於受管制物質的製造、進口、出口、儲存、分銷和銷售。在許多歐盟成員國，負責醫藥產品的監管機構也對受管制物質負責。然而，在一些成員國，責任是分開的。一般來説，在歐盟製造或分銷含有受控物質的醫藥產品的任何公司都需要持有主管國家當局的受控物質許可證，並將受到特定記錄保存和安全義務的約束。進出成員國的每一批貨物都需要單獨的進口或出口證書。

臨牀試驗和上市審批

美國以外的某些國家有一個程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐洲，臨牀試驗申請或CTA必須提交給主管的國家衞生當局和每個公司打算進行臨牀試驗的國家的獨立倫理委員會。一旦CTA根據一項

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國家的要求和一家公司已獲得有利的倫理委員會的批准，臨牀試驗開發可以在該國進行。

管理進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異，儘管歐盟成員國在本國實施基本的歐盟立法已經在一定程度上實現了法律上的協調。在所有情況下，臨牀試驗都必須按照國際協調會議(ICH)關於GCP的指南和其他適用的法規要求進行。

為了獲得監管部門的批准，將一種藥物在歐盟上市，我們必須提交上市授權申請。這一申請類似於美國的保密協議，但不同的是，除其他外，對特定國家的文件要求。所有申請程序都需要以通用技術文件或CTD格式提交申請，其中包括提交有關產品製造和質量的詳細信息，以及非臨牀和臨牀試驗信息。在歐洲聯盟，藥品可以通過使用(1)集中授權程序、(2)相互承認程序、(3)分散程序或(4)國家授權程序進行授權。

歐盟委員會創建了人類藥物的集中審批程序，以促進在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威(在國家實施決定後)有效的銷售授權，這些國家與歐盟成員國一起組成了歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)。申請者向EMA提交營銷授權申請，在那裏他們由相關的科學委員會審查，在大多數情況下是人用藥品委員會，或CHMP。EMA將CHMP的意見轉發給歐盟委員會，歐盟委員會將其用作決定是否授予營銷授權的基礎。這一程序的結果是，歐盟委員會授予的單一營銷授權在整個歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威都有效。對以下人類藥物是強制性的：(I)源自生物技術過程，例如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的“孤兒藥物”(用於罕見人類疾病的藥物)；以及(Iv)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。如果CHMP同意：(A)人體藥物含有2005年11月20日尚未批准的新活性物質；(B)這是一項重大的治療、科學或技術創新；或(C)集中程序下的授權符合歐盟一級患者的利益，則在申請人自願請求下，集中程序也可用於不屬於上述類別的人類藥物。

根據歐洲聯盟的中央程序，歐洲市場管理局對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，申請人將在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)，之後由歐盟委員會通過實際的營銷授權。在特殊情況下，如果從治療創新的角度來看，一種醫藥產品有望具有重大的公共健康利益，由三個累積標準定義：要治療的疾病的嚴重性，缺乏適當的替代治療方法，以及預期極高的治療效益，則CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，環境管理協會確保在150天內完成對CHMP意見的評估，並在此後發佈意見。

對於那些沒有集中程序的醫藥產品，申請人必須通過以下三種程序之一向國家藥品監管機構提交上市授權申請：(I)相互認可程序(如果該產品已在至少一個其他歐盟成員國獲得授權，則必須使用該程序，在該程序中，歐盟成員國被要求給予授權，承認另一個歐盟成員國的現有授權，除非它們發現對公共健康存在嚴重風險)。(2)分散程序(在兩個或多個歐盟成員國同時提交申請)或(3)國家授權程序(導致在一個歐盟成員國進行銷售授權)。

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互認程序

人類藥物批准的互認程序，或稱MRP，是促進歐盟內部個別國家銷售授權的另一種方法。基本上，MRP可以適用於所有不是強制性的集中程序的人類藥物。MRP適用於大多數傳統醫藥產品，如果該產品已在一個或多個成員國獲得授權，則必須使用該產品。

MRP的特點是，該程序建立在歐盟成員國已有的營銷授權的基礎上，作為參考，以便在其他歐盟成員國獲得營銷授權。在MRP中，一種藥物的營銷授權已經在歐盟的一個或多個成員國存在，隨後在其他歐盟成員國通過參考最初的營銷授權來提出營銷授權申請。首先獲得營銷授權的成員國隨後將作為參考成員國。隨後申請銷售授權的成員國作為相關成員國。有關成員國必須給予認可參考成員國現有授權的授權，除非它們發現對公共健康構成嚴重威脅。

MRP是基於歐盟成員國對其各自的國家營銷授權相互承認的原則。根據參考成員國的營銷授權，申請人可以在其他成員國申請營銷授權。在這種情況下，參考成員國應在90天內更新其關於該藥物的現有評估報告。評估完成後，將向所有成員國發送報告的副本，以及經批准的產品特性摘要、標籤和包裝傳單。然後，有關成員國有90天的時間承認參考成員國的決定以及產品特性、標籤和包裝傳單的摘要。國家營銷授權應在確認協議後30天內授予。

如果任何歐盟成員國以潛在的嚴重公共健康風險為由拒絕承認參考成員國的銷售授權，該問題將提交協調小組處理。在60天的時限內，成員國應在協調小組內盡一切努力達成共識。如果失敗，程序將提交給EMA科學委員會進行仲裁。然後將EMA委員會的意見轉交給歐盟委員會，以便開始決策過程。正如在集中程序中一樣，這一過程需要諮詢歐盟委員會各總幹事和人類醫藥產品常設委員會。

歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，NCE在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，上市授權(MA)持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的治療方法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是NCE，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前研究和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

藥品承保範圍、定價和報銷

FDA批准在美國上市的藥品的銷售，在一定程度上將取決於第三方支付者支付產品成本的程度，如政府醫療項目、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府，

目錄

州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃包括價格控制、使用管理和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的經營業績。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為他們計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售其產品。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)對聯邦醫療保險受益人的處方藥的分銷和定價提出了要求，並在聯邦醫療保險D部分下對處方藥福利進行了重大擴展。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以登記由私人實體提供的、涵蓋門診處方藥的處方藥計劃。D部分可通過獨立處方藥福利計劃和處方藥覆蓋範圍獲得，作為Medicare Advantage計劃的補充。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。

政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們在美國獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府付款人付款的類似減少。

經2010年《保健和教育負擔能力協調法》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法》的頒佈，目的是擴大對未參保者的覆蓋範圍，同時控制總體醫療費用。在藥品方面，除其他事項外，ACA擴大和增加了醫療補助計劃覆蓋的藥品的行業回扣，並對聯邦醫療保險D部分計劃的覆蓋要求進行了更改。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

在美國，聯邦醫療保險涵蓋老年人和符合條件的殘疾人購買的某些藥物，並引入了一種基於醫生管理的藥物的平均銷售價格的報銷方法。此外，聯邦醫療保險可能會限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量。正在進行的成本削減舉措和未來的法律可能會降低我們將獲得的任何批准產品的覆蓋範圍和價格。雖然聯邦醫療保險受益人僅限於大多數老年人和某些殘疾人，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。

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目錄

ACA中對我們的候選產品具有重要意義的條款如下：

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們將收到的任何批准的產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃支付的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

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ACA的某些方面仍然存在司法和政治挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行的立法修訂，包括2018年兩黨預算法，將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付。此外，2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。這些措施以及前特朗普政府發起的其他措施取得成功的可能性尚不確定。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，一些歐盟。

目錄

司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，產品才能在市場上銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。各國定價機制的這種差異可能會在歐盟成員國之間造成價格差異。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構。在歐盟，總體醫療成本，尤其是處方藥的下行壓力已經變得很大。因此，進入新產品的門檻越來越高，患者不太可能使用沒有得到政府報銷的藥物產品。

人力資本

截至2021年12月31日，我們擁有5名全職員工、3名全職顧問和3名兼職顧問，均位於美國。在這些僱員和顧問中，有7人從事研究和開發，4人從事一般和行政職能。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

NeuroBo於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立，並於2019年12月30日完成與Gphaire的2019年合併。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓19樓伯克利街200號，郵編：02116。我們的網站地址是：www.urobophma.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本報告的一部分。

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第1A項。危險因素

我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能會受到以下任何風險和不確定性的重大不利影響，以及在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的後續文件中反映的任何修訂或更新。在評估這些風險時，您還應參考本報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註。

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與我們的運營以及與我們的候選產品的開發、營銷、商業化和監管相關的風險

我們從一開始就蒙受了損失，我們預料到在可預見的將來，我們將繼續蒙受損失在本報告之後的整整一年時間裏，我們能否繼續作為一家持續經營的企業繼續存在，人們對此有很大的懷疑。我們需要額外的資金來完成我們的長期業務計劃，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的業務。

自成立以來，我們的經營活動經歷了淨虧損和負現金流，截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8180萬美元。我們可能永遠不會產生收入或利潤。

截至2021年12月31日，我們擁有1640萬美元的現金和現金等價物。在“管理層對財務報表和經營成果的討論和分析--概述--最近的發展”中所述的科學活動水平上，我們預計我們的現金和現金等價物將足以為2022年第四季度的經營提供資金。因此，我們將需要籌集更多的資金，以支持在目前的水平上繼續運作。

目錄

2022年以後。我們有一些能力在2022年通過進一步削減2022年計劃的科學活動水平來進一步降低成本，從而可能將我們的業務窗口延長到2023年第一季度。

儘管我們正在探索融資機會，並仔細監測資本市場，但我們尚未獲得任何額外融資的承諾，因此我們籌集額外資金的努力可能不會成功。不能保證我們將以令人滿意的條件獲得額外的融資，或者根本不能保證。如果我們無法籌集足夠的額外資本(目前還不能保證，特別是由於最近資本市場狀況低迷的結果)，我們的長期業務計劃可能無法完成，我們可能會被迫停止、減少或推遲運營。有關我們的流動資金和資本資源的更多信息，請參閲第二部分，第7項“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--流動性和資本資源。”

上述因素個別和共同地使人對我們能否在本報告之日之後的整整一年內繼續作為一個持續經營的企業產生極大的懷疑。欲瞭解更多信息，請參閲本報告其他部分所列經審計財務報表附註1下的“管理層對財務報表和經營結果的討論和分析--概述--最近的發展--持續經營”和“持續經營”。認為我們可能無法繼續經營下去的看法可能會導致其他人因為擔心我們履行合同義務的能力而選擇不與我們打交道。如果我們無法繼續經營下去，投資者可能會失去他們在我們公司的全部或部分投資。

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我們對新冠肺炎潛在的治療和預防治療的追求還處於早期階段，面臨許多風險。我們可能無法及時獲得對我們的任何新冠肺炎候選產品的批准，並且我們的新冠肺炎候選產品可能永遠不會獲得批准。

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由於全球新冠肺炎大流行的影響或其他原因，我們可能會在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難或延遲。與這些候選產品的開發相關的許多風險都是我們無法控制的，包括與臨牀開發相關的風險、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅、持續入侵烏克蘭和製造延遲或困難等宏觀問題。我們可能無法生產出有效和/或經批准的產品來及時治療早期新冠肺炎患者，如果有的話。

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新冠肺炎候選產品的臨牀前研究結果可能無法預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能無法預測後期臨牀試驗的結果。我們不能保證我們針對新冠肺炎候選產品的任何臨牀試驗或我們的任何其他候選產品最終都會成功或支持進一步的臨牀開發。此外，FDA和其他監管機構對我們的ANA001或GemCabene臨牀試驗數據的解釋可能與我們對此類數據的解釋不同，FDA或其他監管機構可能要求我們進行額外的研究或分析。這些因素中的任何一個都可能推遲或阻止我們獲得ANA001或GemCabene的監管批准，並且不能保證任何此類候選產品將及時獲得批准，如果有的話。

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如果新冠肺炎疫情得到有效控制，或者在我們能夠成功開發和製造候選產品之前，冠狀病毒感染的風險就被降低或消除，那麼候選產品的商業可行性可能會降低或消除。我們還將投入財力和人員來開發這些候選產品，這可能會導致我們的其他開發計劃延遲或以其他方式產生負面影響，儘管冠狀病毒作為全球衞生問題的壽命和程度存在不確定性。我們的業務可能會因為我們為全球健康威脅分配大量資源而受到負面影響，這種威脅是不可預測的，可能會迅速消散，或者我們的治療方法如果成功開發，可能無法奏效。此外，其他方目前正在為新冠肺炎生產治療和疫苗候選藥物，這種藥物可能更有效，或者可能在我們的產品之前獲得批准。

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ANA001和GemCabene的調控途徑正在不斷演變，可能會導致意想不到的或不可預見的挑戰。

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各方為新冠肺炎創造和測試許多療法和疫苗的速度是不同尋常的，美國食品和藥物管理局內部不斷演變或改變的計劃或優先事項，包括那些基於對新冠肺炎以及該疾病如何影響人體的新知識的計劃或優先事項，可能會顯著影響我們候選產品的監管時間表。正在進行的臨牀試驗和與監管機構的討論結果可能會提出新的問題，並要求我們

目錄

重新設計擬議的臨牀試驗，包括修改擬議的終點或增加新的臨牀試驗地點或受試者隊列。任何此類開發都可能推遲我們候選產品的開發時間表，並大幅增加此類候選產品的開發成本。

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鑑於新冠肺炎大流行，一個或多個政府實體可能會採取直接或間接行動，剝奪我們的一些權利或機會。如果我們開發一種治療新冠肺炎的方法，這種治療方法對我們的經濟價值可能是有限的。

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包括美國政府在內的多個政府實體正在提供獎勵、贈款和合同，以鼓勵商業組織對預防和治療冠狀病毒的藥物進行額外投資，這可能會增加競爭對手的數量和/或為已知競爭對手提供優勢。因此，不能保證我們將能夠成功地為我們的新冠肺炎治療藥物建立具有競爭力的市場份額(如果有的話)。

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即使我們獲得了良好的臨牀結果，我們也可能無法獲得監管部門的批准，也無法成功地將ANA001或GemCabene商業化。

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我們不被允許在美國銷售ANA001或GemCabene，直到我們獲得FDA的NDA批准，或者在我們獲得這些國家的必要批准之前，我們不允許在任何外國銷售ANA001或GemCabene。作為向FDA提交ANA001的NDA的條件，我們必須完成正在進行的第二階段臨牀試驗，進行並完成進一步的第三階段臨牀試驗，以及FDA要求的任何其他非臨牀研究或臨牀試驗。到目前為止，我們已經完成了第一階段單次遞增劑量(SAD)研究和兩項多次遞增劑量(MAD)研究。ANA001在臨牀試驗中可能不會成功，也可能不會獲得監管部門的批准。此外，即使ANA001在臨牀試驗中取得成功，它也可能不會獲得監管部門的批准。獲得保密協議的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，政策或法規，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量，可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們的開發活動可能會因包括FDA在內的美國政府部分停擺而受到損害或延遲。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准，ANA001可能永遠也不會獲得監管部門的批准。FDA可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕ANA001的批准，其中包括：

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目錄

此外，類似的原因可能會導致EMA或其他監管機構推遲、限制或拒絕批准ANA001或GemCabene在美國以外的地區。這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，都可能危及我們獲得監管部門批准併成功營銷ANA001的能力。

或者，即使我們獲得了監管部門的批准，該批准也可能適用於不像我們預期或希望的那樣廣泛的適應症或患者羣體，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤。我們還可能被要求進行額外的、意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或接受額外的上市後測試要求以維持監管部門的批准。此外，監管當局可能撤回對產品的批准，或者FDA可能要求對產品進行風險評估和緩解戰略(“REMS”)，這可能會對其分銷施加限制。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

GemCabene正在2期隨機、雙盲、安慰劑對照研究中進行評估，以評估其在嚴重高甘油三酯血癥患者中的有效性、安全性和耐受性。2016年1月，由於FDA要求完成並提交為期兩年的大鼠和小鼠致癌性研究，GemCabene第二階段臨牀研究被部分臨牀擱置。這項研究目前仍處於部分臨牀擱置狀態，用於治療血脂異常。NeuroBo目前正在評估GemCabene的未來道路，以尋找包括新冠肺炎在內的其他適應症。因此，圍繞我們的GemCabene開發存在很大的不確定性。

我們目前正在評估有關NB-01的替代品，可能無法按照其他途徑開發NB-01，包括作為孤兒藥物或作為營養候選藥物。

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NB-01已經成功完成了PDN的兩個第二階段概念驗證臨牀試驗。然而，考慮到目前的商業環境，包括2019年12月出現的全球大流行的新冠肺炎疾病的影響，我們決定停止在先前的監管路徑上開發NB-01，不進入第三階段臨牀試驗。我們目前正在評估有關NB-01資產的替代方案。在這些替代方案中，我們可能會通過不同的監管途徑將這一資產推向市場。將NB-01開發為孤兒藥物是我們正在考慮的替代方案之一，我們可能會進行可行性研究，以確定與NB-01相關的一種罕見疾病。此外，我們正在考慮將NB-01產品線作為營養食品(非製藥)產品進行營銷。不能保證我們將能夠尋求一種替代方案，將NB-01推向市場，使用上文提到的替代方案之一或以其他方式。

我們成功地將NB-01開發為孤兒藥物的能力將受到以下額外風險的影響，以及其他風險：

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我們成功地將NB-01開發為營養食品的能力將受到以下風險的影響，其中包括：

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目錄

我們可能無法成功獲得任何候選產品的監管或營銷批准，或成功將其商業化。

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儘管我們目前沒有可供銷售的藥物產品，而且可能永遠無法開發出適銷對路的藥物產品，但我們的業務在很大程度上依賴於(我們的藥物產品)臨牀開發的成功、監管機構的批准和我們候選藥物的商業化。

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我們候選產品的臨牀試驗，以及我們候選產品的製造和營銷，都將受到美國和其他國家政府當局的廣泛和嚴格的審查和監管，在這些國家，我們打算測試任何候選產品，如果獲得批准，將推向市場。在獲得監管機構批准將任何候選產品作為醫藥產品進行商業銷售之前，我們必須成功地達到一些關鍵的發展里程碑，包括：

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對於任何單個候選產品來説，實現這些開發里程碑所需的時間是漫長和不確定的，我們可能無法成功完成我們可能開發的任何候選產品的這些里程碑。

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我們還沒有完成任何候選產品的開發。此外，NB-01和NB-02都被FDA視為“植物藥產品”，這導致候選藥物具有獨特的特徵，在藥物開發過程中必須加以考慮。與合成的小分子藥物產品相比，植物藥物產品在性質上可能是異質的，並且可能帶有關於其活性成分的額外不確定性。因此，FDA可能會對我們施加額外要求，以確認NB-01或NB-02的最終配方能夠證明必要的治療一致性，以支持安全有效的商業藥物產品的營銷。開發植物藥產品的複雜性可能會增加與我們的候選產品開發相關的時間和成本。

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2018年8月，在提交了一項為期兩年的致癌性研究後，FDA要求進行更多的臨牀前研究，包括用GemCabene進行為期13周的PPAR-α基因敲除小鼠研究。FDA表示，在部分臨牀擱置解除之前，不可能進展到第二階段會議結束或第三階段試驗開始，這需要超過6個月的藥物暴露。這一請求將EOP2會議和開始第三階段試驗的時間表推遲了一年半以上。因此，我們目前不打算繼續為這一適應症開發GemCabene。如果我們決定繼續開發，而FDA的決定進一步推遲了我們的臨牀計劃，這可能會危及我們按照輝瑞協議的要求在2024年4月之前將GemCabene商業化的能力。最後，我們不能向您保證部分臨牀持有會被取消，在這種情況下，GemCabene將永遠不會獲得NDA批准或商業化。雖然我們目前打算集中精力開發和尋求用於治療新冠肺炎的慶大黃烯的批准，但監管途徑尚未確定，也無法保證獲得FDA批准的慶大黃烯的時間和FDA的要求。

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我們正在繼續測試和開發我們的候選產品，並可能探索可能的設計或配方更改，以解決任何可能出現的安全性、有效性、製造效率和性能問題。臨牀試驗的設計可能能夠確定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好或完成之前不會變得明顯。不能保證我們將能夠設計和完成一項臨牀試驗來支持上市批准。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到多種解釋和分析的影響。製藥和醫療行業的一些公司

目錄

生物技術行業在高級臨牀試驗中經歷了重大挫折，即使在早期試驗中取得了令人滿意的結果。

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我們可能無法完成任何能夠證明安全性和有效性的候選產品的開發，並且將具有商業上合理的治療和儲存期。如果我們無法完成NB-01、NB-02、GemCabene或我們可能開發的任何其他候選產品的開發，我們將無法將它們商業化並從中賺取收入。

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FDA和類似的外國監管機構的監管審查和批准過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，我們的業務將受到實質性損害。

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在美國大量正在開發的藥物中，只有一小部分獲得了FDA監管部門的批准，並在美國商業化。我們不被允許在美國銷售NB-01、NB-02、GemCabene或任何其他候選產品，直到我們獲得FDA的NDA批准，或在我們獲得這些國家或司法管轄區的必要批准之前，例如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA在歐盟的營銷授權申請或MAA。

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成功完成臨牀試驗並獲得NDA的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA或類似的外國監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕NDA的批准，其中包括：

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此外，FDA對植物藥有特定的要求和技術標準，我們將有義務在作為藥物的NB-01和NB-02的臨牀開發中遵守這些要求和技術標準，包括將用於臨牀試驗的候選產品的質量和治療一致性標準。我們不能向你保證，它將能夠達到為這些目的而持有的標準。

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FDA或類似的外國監管機構也可能要求提供更多信息，包括支持批准的更多非臨牀或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或導致我們放棄開發計劃。即使我們獲得監管部門的批准，我們的候選產品獲得批准的適應症可能比我們要求的更少或更有限，這種批准可能取決於昂貴的上市後臨牀試驗的表現，或者我們可能不被允許包括該候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明。

目錄

根據我們的或有價值權(“CVR”)義務，我們來自GemCabene銷售的利潤將受到限制，我們已停止任何和所有進一步開發、剝離或以其他方式將GemCabene作為心血管疾病治療藥物進行貨幣化的努力，並正在研究將GemCabene與ANA001結合使用，這可能會成功，但仍將導致在CVR下運營。

根據我們的CVR義務，我們從GemCabene銷售中獲得的利潤將受到限制。根據當前CVR協議的條款，CVR持有人有權獲得(I)授予、出售或轉讓GemCabene治療心血管疾病的權利所產生的總代價的80%(定義見當前CVR協議)和(Ii)授予、出售或轉讓GemCabene作為治療包括新冠肺炎在內的心臟代謝疾病以外的任何適應症的權利所產生的總代價的10%(定義見當前CVR協議)。雖然我們不再致力於開發用於治療心臟代謝性疾病的慶大黃烯，但現在正在評估慶大黃烯的其他用途，包括與ANA001聯合治療新冠肺炎。我們不能保證這樣的開發會成功，即使成功，我們也有義務向CVR協議的CVR持有人支付總對價的10%。

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在發生意想不到的問題後，首席研究人員的數據和安全監測委員會(DSMB)終止了GemCabene在兒科NAFLD中的2a期臨牀試驗。這項試驗的終止和意想不到的問題可能會對GemCabene的臨牀開發產生負面影響。

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2018年8月10日，埃默裏大學醫學院負責監督非公司、研究員主導的開放標籤2a概念驗證試驗評估GemCabene用於非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)兒童患者的DSMB建議，由於未預見的問題，應終止試驗。接受12周治療的前三名患者的數據顯示，根據MRI-PDFF的測量，這三名患者都經歷了肝臟脂肪含量的增加。三名患者中有兩名也表現出ALT升高；然而，他們的基線ALT水平在接受GemCabene治療之前升高。試驗研究人員認為，肝臟脂肪的增加是一個意想不到的問題，因為這是一種出人意料的持續惡化的模式，而不是改善，給患者帶來了風險，研究人員認為這可能是由於藥物造成的。當研究停止時，六名受試者已經接受了藥物治療。隨後曝光的其他數據顯示，在試驗期間，三名患者中沒有一人完全符合服用GemCabene的要求，他們的生活方式可能會潛在地影響研究結果。受試者被指示每天自行給藥；然而，通過退回未使用的藥片和測量血液藥物水平，依從性顯著受損。在研究治療期間，所有六名受試者的體重都增加了，並增加了TGS。為了支持不依從性，這些發現與其他GemCabene試驗不一致，因此，目前尚不清楚GemCabene治療增加肝臟脂肪的風險。在最後一次服藥後12個月的安全監控期內，對6名服用GemCabene的受試者進行了跟蹤, 現在已經完成了。在這一後續報告期內，沒有報告與藥物有關的不良事件。有1例因亞急性脊髓梗死/栓塞症住院的嚴重非相關不良事件。沒有死亡或其他SAE的報告。

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我們不能向您保證，在兒科NAFLD試驗中觀察到的意想不到的問題不會在未來的試驗中出現，也不能保證嚴重的不良事件(SAE)不會在未來的試驗中發生，包括我們可能開發GemCabene的其他適應症。

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如果GemCabene在臨牀前試驗或臨牀試驗中與不良反應或不良副作用有關，或者在臨牀前試驗或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，那麼在任何適應症中都可能難以獲得GemCabene的市場批准並將其商業化。

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候選產品可能會導致不良的副作用，可能會延遲或阻止其上市審批，限制已批准標籤的商業形象，或者在上市審批(如果有的話)後導致重大負面後果，包括撤回營銷。

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我們可能開發或獲得的任何候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或FDA或其他監管機構中斷、推遲或停止我們的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤限制，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕此類候選產品的上市批准。我們的臨牀試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構

目錄

可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。此外，任何與藥物相關的副作用都可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸候選產品的患者數量顯著增加的情況下才會暴露出來。如果我們的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人在獲得批准後發現此類候選產品(或任何其他類似藥物)引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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我們認為，任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對受影響的候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會大幅增加我們候選產品的商業化成本，並顯著影響我們成功將候選產品商業化並創造收入的能力。

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由於2022年2月俄羅斯入侵烏克蘭，我們治療新冠肺炎的ANA001第二階段臨牀試驗可能會推遲，這可能會推遲繼續進行第三階段臨牀試驗的請求的提交。

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2022年初，我們正在烏克蘭和波蘭啟動試點，以完成我們第二階段臨牀試驗的登記。2022年2月，俄羅斯入侵烏克蘭，我們在烏克蘭和波蘭的第二階段臨牀試驗活動暫停。我們隨後決定終止在烏克蘭和波蘭的臨牀試驗地點。雖然我們將尋求在我們在美國的網站招收更多的科目，但我們可能無法及時做到這一點，甚至根本無法做到這一點。因此，我們無法確定這些幹擾對完成第二階段臨牀試驗的時間和提交我們繼續進行第三階段臨牀試驗的請求的時間的影響。如果我們的臨牀試驗被推遲，這可能會導致推遲向FDA推進ANA001，並對我們尋求ANA001上市批准的能力產生重大不利影響。ANA001臨牀試驗的任何延誤都可能對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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我們臨牀試驗的延遲可能會導致上市批准申請的延遲提交，並危及我們可能獲得批准並從銷售我們的產品中獲得收入的能力。

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我們可能會在臨牀試驗中遇到延遲。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或招募受試者，是否需要重新設計或如期完成，如果有的話。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或終止，例如：

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目錄

完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

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NB-01的開發依賴於確保足夠數量的山藥和山藥，這兩個植物是中國本土的植物。

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我們的候選產品NB-01的治療成分包括山藥根莖和穿山藥，穿山藥，在中國和韓國都有種植。我們目前從東阿ST獨家獲得這些部件。我們目前與東A ST的供貨協議將於2023年9月28日到期，除非我們與東A ST的共同協議延長。不能保證山藥根莖和穿山藥，穿山藥將繼續以足夠的數量增長，以滿足商業供應需求，或者我們可以確保的國家山藥根莖和穿山藥，穿山藥將繼續允許這些零部件的出口。如果我們不再能夠從東阿ST獲得這些產品，或者數量足夠，我們可能無法生產我們建議的產品，我們的業務將受到不利影響。

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此外，因為山藥根莖和穿山藥，穿山藥如果從中國和韓國進口天然產品，任何對從這些地區進口天然產品施加條件或限制的貿易政策或規則都可能限制或阻止這些產品及時交付給我們，這將對我們的業務產生不利影響。由於最近的新冠肺炎疫情，我們可能也會在進口這些產品方面遇到困難。見下面標題為“我們的業務受到流行病引起的風險，例如最近的新冠肺炎大流行”的風險因素。

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我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

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新產品的開發和商業化競爭激烈。我們未來的成功取決於我們在候選產品的開發和商業化方面展示和保持競爭優勢的能力。我們的目標是開發和商業化具有卓越療效、便利性、耐受性和安全性的新產品。在許多情況下，我們商業化的產品將與現有的市場領先產品競爭。

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目錄

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造醫藥產品方面擁有豐富的經驗。特別是，這些公司在獲得政府合同和贈款以支持其研發工作、進行測試和臨牀試驗、獲得監管機構對產品的銷售批准、大規模製造此類產品以及營銷獲得批准的產品方面擁有更多的經驗和專業知識。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成了合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者為可能使我們開發的產品過時的新化合物授予許可證。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會比我們更早或更有效地獲得專利保護和/或FDA批准，或者發現、開發和商業化產品。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。

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NB-01和NB-02

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目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在致力於開發用於治療痛性糖尿病神經病變和治療神經退行性疾病(包括阿爾茨海默氏病和肌萎縮側索硬化症)的對症和疾病改良治療的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

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NB-01已用於治療痛性糖尿病神經病變的臨牀開發。對於痛性糖尿病神經病變，目前還沒有用於疾病修改的產品，儘管有治療痛性糖尿病神經病變的產品可用。對於阿爾茨海默病，目前的對症治療效果有限，目前還沒有可用的疾病修正療法。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多都是久負盛名的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品。

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ANA001

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我們預計，如果獲得批准，ANA001將與一些正在研究中的治療新冠肺炎症狀的藥物競爭。除了廣泛分發的疫苗旨在阻止新冠肺炎的傳播，這可能會對ANA001的目標人羣產生不利影響外，FDA目前還批准了幾種抗病毒療法來治療新冠肺炎(redesivir[維克盧裏^®]，尼馬瑞韋/利托那韋[PAXLOVID^™]和Molnupiravir)，以及幾種抗體療法已獲得FDA的緊急使用授權(Sotrovimab、bebtelovimab、casirivimab/imdemab[REGEN-COV^®]，tixagevimab/cilgavimab[EVUSHELD™]和Bamlanivimab/etesevimab)。我們意識到，由於突變的迅速變化，根據藥物對當地變異爆發的易感性，歐洲藥品管理局批准的一些療法在許多州受到限制。治療新冠肺炎的其他療法正在繼續進行臨牀試驗研究。

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除了上市的治療方法外，我們知道目前有幾家公司正在開發和商業化用於治療新冠肺炎症狀的氯硝柳胺，包括大宇、聯合治療公司、TFF和FirstWave。已批准的療法和可能在短期內批准的額外療法可能會對ANA001的市場機會產生重大和不利的影響。

目錄

如果我們的產品獲得批准，我們的商業成功取決於我們的候選產品在醫院、醫生、患者和醫療保健付款人中獲得顯著的市場接受度。

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即使我們未來可能開發或收購的任何候選產品獲得監管部門的批准，該產品也可能無法在醫院、醫生、醫療保健支付者、患者和醫學界獲得市場接受。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，市場對其的接受程度取決於許多因素，包括：

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如果獲得批准，在醫院或保險處方上獲得我們的候選產品可能會有延遲，或者在新批准的藥物商業化的早期階段可能會有保險限制。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫院、醫生、患者或醫療保健付款人的市場認可，我們將無法產生重大收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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即使我們能夠將未來的候選藥物商業化，這種候選產品的盈利能力很可能在很大程度上取決於第三方報銷做法，如果這一做法不利，將損害我們的業務。

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我們能否成功地將一種藥物商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他機構將在多大程度上提供保險和足夠的補償

目錄

組織。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否都有保險，如果有保險，報銷水平是否足夠。假設我們為我們的候選產品獲得保險，如果獲得第三方付款人的批准，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。如果獲得批准，患者不太可能使用候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

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在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比候選產品獲得FDA或美國以外類似監管機構批准的目的更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着在所有情況下都將支付任何產品的費用，或支付其成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥品。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，在美國的第三方付款人中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別向每個付款人提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。

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我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

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我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，包括任何保健品，我們將面臨更大的風險。在產品測試、製造、營銷或銷售期間，銷售或以其他方式接觸我們的任何產品或未來產品候選產品的患者、醫療保健提供者或其他人可能會向我們提出產品責任索賠。例如，我們可能會被指控某一候選產品造成了傷害或該產品在其他方面不適合。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有的危險(包括與酒精或其他藥物相互作用的結果)、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

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營養食品被歸類為食品配料、膳食補充劑或天然保健品，在大多數情況下，在美國不一定要經過上市前的監管批准。然而，如果我們追求營養產品，我們未來可能會受到各種產品責任索賠，其中包括聲稱使用説明不充分或關於可能的副作用和與其他物質相互作用的警告不充分的索賠。

目錄

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如果我們不能成功地就我們的產品造成傷害的索賠進行辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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我們目前沒有為臨牀試驗提供臨牀試驗保險。即使我們將來獲得這樣的保險，也可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額獲得或維持保險，以滿足可能出現的任何責任。

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如果我們或我們的第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能對我們的業務成功產生不利影響的成本。

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我們的研究和開發活動涉及我們和我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國和國外的聯邦、州和地方法律法規的約束，管理實驗室程序以及醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。遵守適用的環境、健康和安全法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

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如果我們無法建立銷售和營銷能力來營銷和銷售我們的候選產品，如果他們被批准進行此類營銷，我們可能無法產生任何收入。

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為了營銷和銷售我們正在開發的候選產品，我們目前打算建立和發展我們自己的銷售、營銷和分銷業務。雖然我們的管理團隊以前在醫藥產品方面有這樣的經驗，但不能保證我們會成功地建立這些業務。建立和發展我們自己的商業銷售和營銷團隊來討論我們可能開發的任何產品將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。

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如果我們決定將NB-01作為一種營養產品，它的成功將在很大程度上取決於銷售和營銷活動。我們的管理團隊中沒有一個人有營養食品營銷的經驗。因此，作為一種保健產品，我們未來實現NB-01銷售和利潤的能力將取決於我們吸引、培訓、留住和激勵具有銷售和營銷專業知識的合格人員的能力。有這樣的風險，我們將無法吸引、培訓、

目錄

無論是在短期還是在未來，留住或激勵這些合格的人員，如果做不到這一點，可能會嚴重損害我們的前景。

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如果我們無法建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生產品收入，也可能無法盈利。我們還將與許多目前擁有廣泛和資金充足的銷售和營銷業務的公司競爭。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

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如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法有選擇地與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

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我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們保留銷售和營銷責任的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給其他第三方。在未來，我們可能會選擇建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的一些候選產品獲得批准後進行銷售。

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建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

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可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

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如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

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我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

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我們獲得上市批准的任何候選藥品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據其批准的適應症營銷我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷和/或促銷的執法行動。

目錄

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此外，後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況：

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任何作為保健品上市的產品也可能受到FDA的審查或採取不利行動，我們可能會被迫將此類產品從市場上撤下。

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我們或任何潛在的合作伙伴可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

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與藥品開發和商業化相關的活動受到FDA、美國其他監管機構和其他國家類似機構的全面監管。如果我們的候選產品未能獲得監管部門的批准，我們或任何潛在的合作伙伴都將無法將我們的候選產品作為藥品進行商業化。我們尚未獲得在任何司法管轄區銷售我們的任何候選產品的監管批准，並且我們預計在可預見的未來不會獲得FDA或任何其他監管批准來銷售我們的任何候選產品。獲得監管部門批准的過程代價高昂，如果獲得批准，往往需要多年時間，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

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我們可能尋求利用各種機制來加快和/或降低我們未來可能追求的任何候選產品或候選產品的開發或批准成本，例如快速通道指定或孤立藥物指定，但此類機制實際上可能不會導致更快或更低成本的開發或監管審查或批准過程。

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我們可能會為未來可能追求的任何候選產品尋求快速通道指定、優先審查、孤兒藥物指定或加速批准。例如，如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道指定。然而，FDA對這些機制擁有廣泛的自由裁量權，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得任何此類機制，它也不能向您保證FDA會決定批准它。即使我們獲得快速通道或優先審查指定或尋求加速審批途徑，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快和/或成本更低的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持某一特定的指定，它可能會撤回該指定。

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當前和未來的立法可能會增加我們候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

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在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得營銷批准的候選產品的能力。見上文題為“項目1--企業--政府監管”一節。

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目錄

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。新的法律或法規可能會對我們的產品作為營養食品的潛力產生不利影響。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後條件和其他要求的約束。

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美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

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在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將其候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

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我們與醫療保健提供者和第三方付款人的關係將受到適用反回扣、欺詐和濫用等醫療法律法規這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少等懲罰和後果。

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醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規下的限制和義務在上面的“第1項--企業--政府法規”一節中註明。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

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我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱其在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害其業務。

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我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會在美國以外聘請第三方進行臨牀試驗，以便將我們的產品銷往國外和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬機構的官員和員工有直接或間接的互動

目錄

醫院、大學和其他組織。我們可能被要求為我們的員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使它沒有明確授權或實際瞭解這些活動。我們違反上述法律和法規可能會導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、失去進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

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我們使用NOL來抵消未來應税收入的能力可能會受到某些限制。

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一般而言，根據經修訂的1986年《國內税法》(以下簡稱《税法》)第382條的規定，公司“所有權變更”後，其利用其結轉收入抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們現有的NOL結轉，或NOL，可能會受到之前所有權變化產生的限制，包括與2019年和2020年合併有關的限制。未來我們股權的變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致根據守則第382條的進一步所有權變化。還有一種風險是，由於法規變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的和任何未來的NOL可能到期或無法抵消未來的所得税債務。

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我們相信，由於2019年和2020年的合併，我們經歷了所有權變更，然而，我們沒有進行研究，以評估自成立以來是否由於此類研究的重大複雜性和相關成本而發生了多次所有權變更。

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税務問題，包括公司税率的變化、與税務當局的分歧以及徵收新税可能會影響我們的運營業績和財務狀況。

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我們在美國繳納所得税和其他税，我們的運營、計劃和結果受到税收和其他舉措的影響。2017年12月22日，對該法的全面修改簽署成為法律，非正式名稱為《減税和就業法案》(簡稱《税法》)。税法包括可能對像我們這樣的公司的税收產生重大影響的重大變化，其中包括公司所得税税率的變化，將利息支出的減税限制為企業利息收入加上調整後應税收入的30%(某些小企業除外)，立即扣除某些新投資而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多企業減税和抵免(包括改變孤兒藥物税收抵免，以及改變研究和實驗支出的減除，這將在未來生效)。税法還包括將2017年12月31日之後開始的納税年度產生的淨營業虧損(NOL)的扣除限制為本年度應納税所得額的80%，並普遍取消在截至2017年12月31日的納税年度產生的NOL的結轉。然而，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》於2020年3月27日簽署成為法律，規定在2018年、2019年或2020年開始的納税年度產生的NOL現在可以提前五年。此外，80%的應納税所得額限制被暫時取消，允許NOL完全抵消應納税所得額。儘管企業所得税税率有所降低, 税法和任何未來税制改革的整體影響是不確定的，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。税法和任何未來的税收改革對我們普通股持有者的影響同樣是不確定的，可能是不利的。

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我們還接受美國國税局和其他税務機關關於我們的税收的定期審查、檢查和審計。儘管我們相信我們的税收估計是合理的，但如果税務機關不同意我們的立場，我們可能面臨額外的税收責任，包括利息和罰款。不能保證在最終裁決任何糾紛時支付這類額外金額不會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性影響。

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我們還需要遵守新的、不斷演變或修訂的税收法律和法規。關税的頒佈或增加，或税法的應用或解釋的其他變化，或對我們最終可能銷售的特定產品或與我們的產品競爭的特定產品的其他變化，可能會對我們的業務或我們的運營結果產生不利影響。

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目錄

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

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FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對合並後的組織運作可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，也受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

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FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在完成2019年和2020年的合併以及我們作為一家上市公司的運營時，未來的政府關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以適當地資本化和繼續我們的運營。

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聯邦立法和州和地方政府的行動可能會允許將藥品從外國重新進口到美國，包括那些藥品售價低於美國的外國，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。

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如果獲得批准，我們可能會面臨來自外國廉價替代品的競爭，這些替代品對藥品實施了價格管制。醫療保險現代化法案包含的條款可能會改變美國的進口法並擴大 藥劑師和批發商從加拿大進口經批准的藥物和競爭產品的廉價版本的能力，加拿大有政府的價格管制。美國進口法的這些變化不會生效，除非衞生和公共服務部部長證明這些變化不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本。2021年7月，拜登總統發佈了一項行政命令，旨在促進醫療行業的競爭，以降低藥品價格。它的建議包括推動食品和藥物管理局與各州合作從加拿大進口處方藥。這一行動將如何影響公司和整個製藥行業仍有待觀察。

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與依賴第三方有關的風險

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我們過去依賴並將繼續依賴第三方臨牀研究機構(CRO)進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些CRO不能成功履行合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

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我們一直依賴並計劃繼續依賴CRO和臨牀數據管理組織來監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。雖然我們只控制他們活動的某些方面，但我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的議定書和法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們還依賴第三方根據良好實驗室實踐或GLP要求和1966年《實驗動物福利法》的要求進行臨牀前研究。我們、我們的CRO和我們的臨牀試驗站點必須遵守法規和當前的良好臨牀實踐(GCP)以及類似的國外要求，以確保患者的健康、安全和權利在臨牀試驗中得到保護，並確保數據的完整性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商和試驗場地，確保遵守GCP要求。如果我們、我們的任何CRO或我們的臨牀試驗地點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗或特定地點產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的

目錄

FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。

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我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前計劃中。如果CRO未能成功履行其合同義務或達到預期的時間表，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

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我們依賴第三方生產我們的候選產品以及臨牀前和臨牀藥物供應。

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我們沒有大規模臨牀或商業規模生產我們的候選產品的經驗，也沒有製造設施。我們目前依賴東阿ST作為我們生產NB-01的唯一第三方製造商。我們GemCabene和ANA001的臨牀前和臨牀藥物供應完全依賴第三方供應和製造，我們打算依賴第三方生產這些候選產品的商業供應。

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我們不擁有或經營生產GemCabene的設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們目前獨家與東阿ST公司合作生產NB-01，完全依賴第三方供應和生產我們用於GemCabene和ANA001的臨牀前和臨牀藥物供應。為了滿足我們對臨牀用品的預期需求，以通過監管批准和商業製造來支持我們的活動，東A ST或我們的其他第三方供應商將需要提供足夠的生產規模來滿足這些預期需求。如果在製造過程中出現任何問題，並且我們無法安排替代第三方製造來源，我們無法找到能夠複製現有製造方法的替代第三方，或者我們無法以商業合理的條款或及時這樣做，我們可能無法完成我們候選產品的開發，或者無法營銷或分銷這些產品。

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此外，根據FDA的植物藥物產品指南，作為我們候選產品基礎的植物原材料的收穫和加工必須符合良好的農業和採集流程，即GACP。我們依賴DONG-A ST和其他第三方來確保他們的做法符合適用的GACP。

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依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們生產我們的候選產品以及臨牀前和臨牀藥物供應，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

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如果第三方製造商未能成功履行其合同義務或達到預期的時間表，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。

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目錄

我們可能會從事未來的技術收購或許可，這可能會擾亂我們的業務，導致組織股東的股權稀釋，並損害我們的財務狀況和經營業績。

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雖然我們目前沒有收購任何其他業務或許可任何其他產品或技術的具體計劃，但我們未來可能會收購、許可或投資我們認為與其當前候選產品和業務具有戰略或商業契合性的公司、產品或技術，或以其他方式為我們提供機會。對於這些收購或投資，組織可以：

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我們也可能無法找到合適的收購或許可候選者，並且我們可能無法以優惠的條款完成收購或許可(如果有的話)。如果我們確實完成了收購或許可，我們不能向您保證這最終會加強我們的競爭地位，也不能保證客户、金融市場或投資者不會對此持負面看法。此外，未來的收購或許可證還可能給我們的運營帶來許多額外的風險，包括：

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我們可能無法在不對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響的情況下完成一項或多項收購或有效整合通過任何此類收購獲得的業務、產品或人員。

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我們可能會在未來形成或尋求戰略聯盟或達成額外的許可安排，但我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。

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我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。任何戰略聯盟或合作都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。我們可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者致力於我們的產品或任何未來候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。

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涉及我們的候選產品或任何未來候選產品的協作會給我們帶來以下風險：

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目錄

如果未來的協作合作伙伴因上述任何原因而未能開發我們的候選產品或任何未來候選產品，則該候選產品可能不會被批准銷售，如果獲得批准，我們的候選產品的銷售可能會受到限制，這將對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

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如果我們不能在商業上合理的條件下建立新的合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

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我們可能會有選擇地為我們的候選產品的開發和商業化尋找更多的第三方合作伙伴。我們任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

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根據現有的合作協議，我們可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

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我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個其他開發計劃，延遲我們的潛力

目錄

商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品收入。

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我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規，未能向FDA或可比外國監管機構提供準確的信息，未遵守我們制定的製造標準，未遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規，未能準確報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工或第三方的不當行為還可能涉及對臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能會導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施，如員工培訓，可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們不能成功地為這種行動辯護或維護我們的權利, 這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

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有關知識產權的風險

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如果我們不能獲得和保持足夠的知識產權，我們的競爭地位可能會受到損害。

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我們依靠我們的能力來保護我們的專有技術。我們依賴商業祕密、專利、版權和商標法，以及與員工和第三方達成的保密、許可和其他協議，所有這些只提供有限的保護。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家就我們的專有技術和產品獲得和保持專利保護的能力。在我們根據許可協議有權這樣做的地方，我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值，包括那些由第三方授權給我們的專利權，都是高度不確定的。

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我們採取的監管和保護我們專有權利的步驟可能不足以防止我們的專有信息被挪用或侵犯我們的知識產權，無論是在美國國內還是國外。根據我們目前頒發的任何專利已經授予的權利，以及根據未來頒發的專利可能授予的權利，可能無法為我們提供我們正在尋求的專有保護或競爭優勢。如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠充分，我們的競爭對手可能會開發和商業化類似或優於我們的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到不利影響。

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關於專利權，我們不知道我們的任何候選產品的任何未決專利申請是否會導致頒發保護我們的技術或產品的專利，或者這些專利將有效地防止

目錄

其他人則無法將有競爭力的技術和產品商業化。我們的待決申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請的專利頒發。此外，審查過程可能需要我們或我們的許可人縮小索賠範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。儘管我們與DONG-A ST的許可協議包括一些獨家許可給我們的專利，但專利的發佈並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論，我們擁有或從第三方獲得許可的已發佈專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利保護的喪失、此類專利的權利要求縮小、或此類專利的無效或不可執行性，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。防止未經授權使用我們的專利技術、商標和其他知識產權是昂貴、困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能發現第三方對我們知識產權的侵犯或挪用，即使是與已發佈的專利主張有關的侵權行為也是如此，而要證明任何此類侵權行為可能更加困難。

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美國法院的法律和裁決使人們很難預測生物技術行業將如何頒發或執行專利。

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美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。專利法和美國專利商標局(USPTO)的規則發生了許多變化，這可能會對我們保護我們的技術和執行我們的知識產權的能力產生重大影響。例如，2011年簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)包括了從“先發明”制度到“先申請”制度的過渡，並改變了對已頒發專利的挑戰方式。某些變化於2012年9月16日生效，例如啟動當事各方之間的複審程序。與《美國發明法》相關的專利法的實質性變化可能會影響我們獲得專利的能力，以及如果獲得專利，在訴訟或授權後訴訟中強制執行或辯護的能力，所有這些都可能損害我們的業務。

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此外，從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件已經由最高法院裁決。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司或普羅米修斯一案中做出裁決，該案涉及專利主張，旨在測量患者的代謝產品，以優化患者的藥物劑量。根據最高法院的説法，增加眾所周知的、例行的或常規的活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局發佈了指導意見，指出針對自然法、自然現象或抽象概念的過程權利要求，如果不包括將自然原則整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原則得到實際應用，並且權利要求數額遠遠超過自然原則本身，則應拒絕接受針對非法定主題的權利要求。2013年6月13日，最高法院發佈了分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁決，該案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。Myriad認為，自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，但互補DNA可能是符合專利條件的，它是一種可能由基因的RNA轉錄產生的人工結構。

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我們不能向您保證，我們目前的專利保護以及我們為我們的技術和產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。

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此外，儘管最高法院在Myriad案中裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利資格的標的，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場來對這些主張進行抗辯，或者付費獲得這些主張的許可。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務。

目錄

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我們可能無法保護或實踐我們的世界各地的知識產權。

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在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的知識產權開發自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但在與美國競爭對手相比更難實施專利的地區，競爭對手的產品可能會與我們的候選產品(如果獲得批准)或任何未來的候選產品在我們尚未頒發或授予專利的司法管轄區或我們發佈或授予專利聲明或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動的司法管轄區競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與藥品有關的保護。這可能會使我們很難在某些司法管轄區防止侵犯其專利或銷售競爭產品，通常侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將其努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

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一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

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我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

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除了可能與針對我們的侵權索賠有關的訴訟外，我們還可能成為其他專利訴訟和其他訴訟的一方，包括各方之間的審查程序、授予後審查程序、USPTO宣佈的派生程序和外國的類似程序，涉及我們當前或未來的技術或產品候選或產品的知識產權。對我們來説，任何專利訴訟或其他程序的成本，即使解決對我們有利，也可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。

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競爭對手可能侵犯或以其他方式侵犯我們的知識產權，包括可能向我們頒發或由我們許可的專利。因此，我們可能會被要求提出索賠，以努力阻止第三方侵權或未經授權的使用。任何此類索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，包括指控我們侵犯了他們的專利或其他知識產權。這可能是令人望而卻步的昂貴，特別是對於像我們這樣規模的公司來説，而且非常耗時，即使我們成功了，我們可能獲得的任何金錢損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業價值。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們所主張的知識產權無效或不可強制執行，或者可以以我們的知識產權不涵蓋其技術為由拒絕阻止另一方使用爭議技術。任何訴訟或辯護程序中的不利裁決可能會使我們的知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

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如果我們的專利或其他知識產權的廣度或強度受到損害或威脅，可能會允許第三方將我們的技術或產品商業化，或者導致我們無法在不侵犯第三方知識產權的情況下將我們的技術和產品商業化。此外，第三方可能會被勸阻與我們合作。

目錄

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美國專利商標局或其外國同行提起的幹擾或派生程序對於確定與我們的專利申請有關的發明的優先權可能是必要的，我們也可能參與其他程序，如美國專利商標局或其外國同行的複審程序。由於製藥領域的激烈競爭，這類訴訟的數量可能會增加。這可能會推遲對我們未決專利申請的起訴，或者影響我們未來可能獲得的任何專利的有效性和可執行性。此外，任何此類訴訟、提交或程序可能會對我們不利，即使成功，也可能導致鉅額成本和我們管理層的分心。

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此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，與我們經營的領域相關的知識產權法仍在發展中，因此，專利和其他知識產權在我們行業中的地位可能會發生變化，而且往往是不確定的。我們可能不會在任何此類訴訟或其他保護其技術的努力中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業價值。在這類訴訟過程中，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，合併後組織的普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。

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第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

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我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在USPTO或非美國反對程序中的幹擾和各種授權後訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

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由於任何此類侵權索賠，或為了避免潛在索賠，我們可能會選擇或被迫向第三方尋求知識產權許可。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們能夠獲得許可，許可也可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可以獲得相同知識產權的許可。最終，如果由於實際或威脅的侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得相關知識產權的許可，我們可能會被阻止將候選產品或技術商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。此外，如果我們試圖修改候選產品或技術，或開發替代方法或產品來應對侵權索賠或避免潛在索賠，我們可能會招致鉅額成本、產品推出延遲或銷售中斷。最終，這樣的努力可能不會成功。

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知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

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無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響，並對我們籌集額外資金的能力產生負面影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

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目錄

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

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我們可能會因我們的員工或我們錯誤地使用或披露其前僱主的所謂商業祕密而受到損害。

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我們的員工和顧問之前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們不知道目前有任何針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會被指控這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主的商業祕密或其他專有信息或知識產權。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢索賠外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。關鍵人員或他們的工作產品的損失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這將對我們的商業開發努力產生不利影響。

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我們的商業祕密很難保護，如果我們不能保護我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

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除了為我們的一些技術和候選產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密、非競爭、非徵集和發明轉讓協議，規定他們有義務將他們在為我們工作的過程中開發的任何發明轉讓給我們。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密的每一方簽署了這些協議，或者我們已經簽署的協議將提供足夠的保護。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法對與我們的候選產品相關的技術尋求專利保護，或就此類違規行為獲得足夠的補救措施。因此，我們可能被迫對第三方提出索賠，或為他們對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。監管未經授權的披露是困難的，我們不知道我們所遵循的防止此類披露的程序是否足夠或將會是足夠的。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外, 美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們作為商業祕密保護的任何技術或信息是由競爭對手合法獲得或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手，或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

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任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他要求。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能對

目錄

在規定的期限內採取官方行動，不支付費用，以及沒有適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

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我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

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與運營相關的風險、員工問題和增長管理

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我們的業務受到流行病風險的影響，例如最近的新冠肺炎疫情。

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最近爆發的新冠肺炎病已被世界衞生組織宣佈為一種大流行，已經蔓延到全球，並正在影響全球經濟活動。包括新冠肺炎在內的大流行或其他公共衞生流行病可能會導致我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴無限期地無法開展業務活動，包括由於疾病在這些組織內的傳播或政府當局可能要求或強制關閉。雖然目前無法估計新冠肺炎可能對我們的業務產生的影響，但新冠肺炎的持續傳播以及受影響國家政府採取的措施可能會擾亂供應鏈，擾亂我們用於臨牀前試驗和臨牀試驗的候選產品的藥品和成品的製造或運輸，並對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們經常參加全年的各種醫療和投資者會議，並在會上介紹最新情況。新冠肺炎大流行已經並可能繼續導致這些會議的取消或出席人數減少，我們可能需要尋找替代方法來呈現臨牀最新情況，並與醫學界和投資界接觸。新冠肺炎的傳播也可能減緩臨牀試驗的潛在登記，並減少符合我們臨牀試驗條件的患者數量。新冠肺炎大流行和緩解措施也可能對全球經濟狀況產生不利影響，可能對我們的業務和財務狀況以及我們以我們可以接受的條件進行融資的潛力產生不利影響。, 如果真的有的話。新冠肺炎大流行對我們業績的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於病毒嚴重程度的新信息以及控制其影響的行動。

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目錄

我們目前的員工數量有限，我們未來的成功取決於我們留住高管以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

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由於我們的業務具有專業的科學性質，我們在很大程度上依賴於我們吸引和留住合格的科學、技術和管理人員的能力。我們高度依賴我們管理團隊的現有成員。我們與我們高級管理人員的僱傭關係是隨意的，並不阻止管理層隨時通過提供必要的提前通知來終止他們與我們的僱傭關係。我們打算在需要出現時增加我們的技術和管理人員，並提供支持資源，但如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名高級行政人員可能對我們不利。製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人員，或招聘合適的接班人。

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我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

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截至2021年12月31日，我們擁有5名全職員工、3名全職顧問和3名兼職顧問，均位於美國。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，或由於未來的任何收購，我們將需要更多的管理、運營、開發、銷售、營銷、財務和其他資源。我們現有的管理、人員和系統將不足以支持我們未來的增長。未來的增長將使我們的員工承擔更多的責任，包括：

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隨着我們業務的擴大，我們將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的管理、行政、研發以及銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展公司。

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我們打算將我們的候選產品推廣到美國以外的地方，如果我們這樣做了，我們將面臨在美國以外做生意的風險。

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由於我們打算在美國以外銷售我們的候選產品，如果獲得批准，我們的業務將面臨與在美國以外開展業務相關的風險。因此，我們未來的業務和財務業績可能會受到多種因素的不利影響，包括：

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目錄

製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響，這可能會使我們的技術和產品過時或缺乏競爭力。

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製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響，這可能會使我們的某些產品過時或失去競爭力。在治療適應症的開發中尤其如此，在這些適應症中，正在迅速開發新產品和產品組合，以改變患者的治療模式。不能保證我們的候選產品將是最有效的，具有最好的安全性，是第一個上市的，或者是最經濟的製造或使用。引入競爭性療法作為我們候選產品的替代品可能會極大地降低這些開發項目的價值或成功將這些候選產品商業化的機會，這可能會對我們的長期財務成功產生實質性的不利影響。

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我們將與美國和國際上的公司競爭，包括大型製藥和化學公司、專業CRO、研發公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力以及銷售和營銷能力，在藥品的臨牀測試和人體臨牀試驗方面擁有更豐富的經驗，在獲得FDA和其他監管機構批准方面也擁有更多經驗。此外，我們的一些競爭對手可能擁有更低的開發和製造成本。

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普通股相關風險

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我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會導致我們的普通股出現重大損失。

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我們普通股的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：

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目錄

此外，股票市場，特別是納斯達克，經歷了極端的價格和成交量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

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我們是目前不合規使用這個繼續上市的規定為了納斯達克。如果價格是我們的普通股如果我們的股價持續低於每股1.00美元，或者我們不符合其他持續上市要求，我們的普通股可能會從納斯達克資本市場退市，這可能會影響這個市場價格和流動性對於我們的普通股並降低我們籌集資金的能力其他內容資本。

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2022年3月18日，我們收到書面通知(“通知信“來自納斯達克股票市場有限責任公司(”納斯達克“)通知吾等本公司未能遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條就繼續在納斯達克資本市場上市所訂的最低投標價格要求。納斯達克上市規則第5550(A)(2)條要求上市證券維持每股1.00美元的最低收市價，納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條規定，短板持續連續30個工作日，即存在未能達到最低收盤價要求的情況。以本公司普通股於通函發出日期前連續30個營業日的收市價計算，本公司未達到最低收市價要求。為了重新獲得合規，公司普通股的收盤價必須在2022年9月14日之前的任何時間連續10個工作日內至少為每股1.00美元。

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我們繼續監測我們普通股的收盤價，並考慮我們的可選方案，以解決我們不符合最低投標價格要求的問題。我們不能保證我們將能夠重新遵守最低投標價格要求，否則我們將遵守其他納斯達克上市標準。如果我們未能重新遵守最低投標要求或未來納斯達克資本市場其他適用的繼續上市要求，納斯達克可能會將我們的普通股退市。

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從納斯達克退市可能會對我們通過公開或私下出售股權證券籌集額外融資的能力產生不利影響，將嚴重影響投資者交易我們證券的能力，並將對

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影響我們普通股的價值和流動性。退市還可能帶來其他負面結果，包括員工可能失去信心、機構投資者失去興趣以及業務發展機會減少。如果我們的普通股被納斯達克摘牌，我們的普通股價格可能會下跌，我們的普通股可能有資格在場外交易公告牌(另一種場外報價系統)進行交易，或者在粉單上交易，在那裏投資者可能會發現更難處置我們的普通股或獲得關於我們普通股市值的準確報價。此外，如果我們被摘牌，我們將根據州“藍天”法律的要求，在出售我們的證券時產生額外的成本。這些要求可能會嚴重限制我們普通股的市場流動性，以及我們的股東在二級市場出售普通股的能力。

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此外，如果我們的普通股被從納斯達克資本市場摘牌，並且交易價格保持在每股5.00美元以下，那麼我們的普通股交易可能也將受到根據交易法頒佈的某些規則的要求，這些規則要求經紀自營商在涉及被定義為“細價股”的股票(通常，未在國家證券交易所上市或在納斯達克報價且每股市場價低於5.00美元的任何股權證券，但某些例外情況除外)的任何交易中額外披露信息。

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如果我們尋求實施反向股票拆分以保持在納斯達克資本市場上市，宣佈或實施反向股票拆分可能會對我們的普通股價格產生重大負面影響。此外，在2020年，美國證券交易委員會批准了之前提議的納斯達克規則修改，以加快在任何投標價格合規期內連續10個交易日收盤價等於或低於0.1美元，並且在前兩年期間發生了一次或多次股票反向拆分，累計比率為250股或更多的證券退市。此外，如果一家公司在前兩年完成反向股票拆分後未能遵守1.00美元的最低投標價格，累積結果是250股比例為1，則該公司將無法利用規則第5810(C)(3)(A)條下的任何投標價格遵從期，納斯達克將轉而要求出具員工退市決定書。該公司可以就這一決定向聽證會小組提出上訴，如果該小組認為該公司能夠實現並保持對出價要求的遵守，該小組可以給予該公司180天的例外，使其繼續上市。在例外情況下，該公司將遵守適用於反覆出現缺陷的公司的程序(納斯達克第5815(D)(4)(B)條)。

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我們繼續積極監測我們在上市標準方面的表現，並正在考慮可用的方案，以解決不足之處，並重新遵守納斯達克的規則。我們不能保證我們能夠在任何不足之處重新獲得合規，或者即使我們實施了一個恢復合規的選項，也不能保證我們能夠保持合規。

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我們可能會進行稀釋股東權益的融資交易，對我們的業務施加實質性限制和/或要求我們放棄寶貴的權利。

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在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及與第三方的營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，現有股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們可能需要推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。

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目錄

我們的最大股東可能會利用其重大利益採取其他股東不支持的行動。

截至2022年3月25日，我們的最大股東E&Investment，Inc.及其關聯公司(統稱為“E&H實體”)實益擁有我們27.5%的投票權。因此，E&H實體可能能夠對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括合併、增資和其他非常項目。

E&H實體的權益和時間範圍可能與其他股東不同。由於其對我們業務的潛在影響，E&H實體可能會阻止我們做出某些決定或採取某些行動來保護我們其他股東的利益。例如，這種所有權集中可能會推遲或阻止公司控制權的變更，即使控制權的變更可能會使其他股東普遍受益。同樣，E&H實體可能會阻止我們採取某些行動，稀釋其在我們股份中的百分比權益，即使此類行動通常對我們和/或其他股東有利。這些因素以及其他與E&H實體持有我們股票的重大權益相關的因素可能會降低我們股票的流動性及其對投資者的吸引力。

我們的業務可能會受到股東激進主義、主動收購提議或代理權競爭的負面影響。

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近年來，委託書競爭和其他形式的股東維權行動一直是針對眾多上市公司的。於2021年3月11日，E&H實體公開披露：(I)E&H實體於2021年3月9日與東A ST(連同E&H實體，“主要股東”)訂立表決協議(“表決協議”)；及(Ii)根據表決協議，主要股東擬提名擬於NeuroBo於2021年股東周年大會及2022年股東周年大會上選舉進入NeuroBo董事會(“董事會”)的董事名單，並建議解密董事會。大股東還公開披露，為了實現這些目標，大股東打算尋求法律上足夠數量的NeuroBo普通股的代理，以採取此類公司行動。最終，投票協議在2021年8月進行了修訂和重述，以刪除這些條款。

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如果就本公司提出代理權爭奪戰，例如投票協議最初所考慮的事項，或主動提出收購建議，本公司可能會招致為本公司辯護的重大成本，這將對本公司的財務業績產生不利影響。股東維權人士也可能尋求參與公司的治理、戰略指導和運營。這些建議可能會擾亂我們的業務，轉移我們管理層和員工的注意力，而這種情況下對我們未來方向的任何感知到的不確定性可能會導致失去潛在的商業機會，被我們的競爭對手利用，引起我們現有或潛在客户的擔憂，並使吸引和留住合格人員和業務合作伙伴變得更加困難，所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。此外，維權股東的行動可能會基於臨時或投機性的市場看法或其他因素導致我們的股價大幅波動，這些因素不一定反映我們業務的潛在基本面和前景。

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我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

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我們的公司註冊證書和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的對我們的合併、收購或其他控制權的變更，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換他們目前的管理層。除其他外，這些條款包括：

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目錄

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與其合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

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我們的高管、董事及其附屬公司對我們行使重大控制權，這將限制我們的股東影響公司事務的能力，並可能推遲或阻止公司控制權的變化。

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截至2021年12月31日，我們的高級管理人員、董事和他們各自的附屬公司總共實益擁有我們已發行普通股的27.9%。如果這些股東一起行動，他們可能能夠影響我們的管理和事務，並控制提交給我們股東批准的事項的結果，包括選舉董事、修改我們的組織文件，以及任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產或其他重大公司交易。其中一些股東可能對我們的普通股擁有不同於其他股東的利益。此外，這種所有權集中可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，具有推遲、推遲或阻止我們控制權變更的效果，或者阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

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我們是一家“較小的報告公司”，我們不能確定降低適用於這類公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

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根據《交易法》的定義，我們是一家“規模較小的報告公司”。只要我們繼續是一家較小的報告公司，我們就可以利用適用於其他非“新興成長型公司”的上市公司的各種報告要求的豁免，包括免除遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，只需在年度報告中提供兩年的經審計財務報表，以及減少在定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。

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我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們已發現財務報告的內部控制存在重大弱點，如果不加以補救，可能會導致我們的財務報表出現重大錯報，或削弱我們編制準確和及時的綜合財務報表的能力。

我們的結論是，我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，涉及某些財務流程缺乏職責分工，以及對財務報告系統的訪問缺乏合乎邏輯的途徑。關於這些重大弱點的更多信息，見本報告第二部分第9A項(控制和程序)。重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。

目錄

雖然我們已開始採取措施補救這些重大弱點，但我們已採取及預期將採取的措施可能不足以解決已發現的問題、確保我們的內部控制有效或確保已發現的重大弱點不會導致我們的年度或中期綜合財務報表出現重大錯報。如果我們不能及時糾正內部控制中的重大弱點或缺陷，我們在美國證券交易委員會規則和表格規定的時間段內準確記錄、處理、彙總和報告財務信息的能力將受到不利影響。這一失敗可能會對我們普通股的市場價格和交易流動性產生負面影響，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，使我們受到民事和刑事調查和處罰，並對我們的業務和財務狀況產生實質性和不利影響。

一般風險因素

如果發生系統故障或計劃外事件，我們的業務和運營將受到影響。

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儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們目前和未來的承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還不知道有任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致監管審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

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此外，任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、龍捲風、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、通訊故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用這些設施，可能會對我們的業務運營能力產生不利影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。

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我們在很大程度上依賴信息技術，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞或數據丟失，包括任何網絡安全事件，都可能危及與我們業務相關的敏感信息，阻止我們訪問關鍵信息，或使我們承擔責任，從而損害我們有效運營業務的能力，並對我們的業務和聲譽產生不利影響。

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在我們的正常業務過程中，我們的合同研究組織和我們依賴的其他第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的患者健康信息、員工的個人身份信息、知識產權和專有業務信息。我們使用現場系統管理和維護我們的應用程序和數據。這些應用程序和數據包含各種業務關鍵型信息，包括研發信息以及業務和財務信息。

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這些關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務戰略至關重要。儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統和與我們簽約的第三方的計算機系統仍容易受到網絡攻擊、計算機病毒、入侵、未經授權的訪問、因員工錯誤或瀆職或其他中斷而造成的中斷，或自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電氣故障的破壞。任何此類事件都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能會被未經授權的各方訪問，公開披露、丟失或被盜。我們採取了旨在發現和應對此類安全事件以及違反隱私和安全任務的措施。任何此類信息的獲取、披露或其他丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、政府執法行動和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能擾亂我們的運營，包括我們進行研究、開發和商業化活動的能力，處理和準備公司財務信息的能力，管理我們業務的各個一般和行政方面的能力，並損害我們的聲譽，此外，還可能需要大量資源來補救，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。臨牀試驗數據的丟失

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可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，不能保證我們會迅速發現任何此類破壞或安全漏洞，如果有的話。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的研究、開發和商業化努力可能會被推遲。

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我們普通股的活躍交易市場可能無法維持。

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我們的普通股目前在納斯達克資本市場交易，但我們不能保證未來我們能夠在納斯達克資本市場或任何其他交易所保持活躍的股票交易市場。如果我們的普通股沒有活躍的市場，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售股票。

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如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

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如果一個或多個分析師報道我們的業務，並下調他們對我們股票的評估，或者發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

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作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議上。

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《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》、我們普通股上市所在證券交易所的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。然而，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

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我們必須遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條和美國證券交易委員會的相關規則，這些規則一般要求我們的管理層和獨立註冊會計師事務所報告我們財務報告內部控制的有效性。然而，只要我們仍然是JOBS法案定義的“新興成長型公司”或“較小的報告公司”，我們打算利用適用於非新興成長型公司和/或較小報告公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於新興成長型公司，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求。一旦我們不再是一家“新興成長型公司”，如果在我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，我們的公開流通股超過7500萬美元，或者，如果在該日期之前，我們選擇不再利用適用的豁免，我們將被要求包括我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制有效性的意見。

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為了符合第404條的規定，我們需要參與一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們必須專門撥出內部資源，僱用更多的財務和會計人員，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。

目錄

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在我們的審查和測試過程中，在我們必須提供所需的報告之前，我們可能會發現缺陷並無法進行補救。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續地得出我們對財務報告具有有效的內部控制的結論，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。

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此外，作為一家上市公司，根據交易法，我們必須及時向美國證券交易委員會提交準確的季度和年度報告。為了準確和及時地報告我們的運營結果和財務報表，我們將依賴CRO及時準確地向其提供其成本通知。任何未能準確和及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克退市或其他將對我們的業務造成實質性損害的不良後果。

在可預見的將來，我們預計不會宣佈或支付我們股本的任何現金紅利，因此，我們股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值。

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我們從未宣佈或支付我們的股本的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於發展、運營和擴大我們的業務。因此，投資我們普通股的成功將取決於其未來的價值是否升值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證你購買時的價格不變。

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我們的章程指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

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我們的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院通常將是代表其提起的任何衍生訴訟或法律程序的唯一和獨家論壇，任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟，任何聲稱根據經修訂的特拉華州一般公司法、公司註冊證書或公司章程的任何條款產生的索賠的訴訟，或任何其他主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟。該條款不適用於根據《證券法》和《交易法》提出的索賠，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何索賠。任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，應被視為知悉並同意上述附例的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現這項規定不適用於一種或多種特定類型的訴訟或法律程序，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

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不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

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全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。我們不能向你保證，信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求其推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法

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在困難的經濟時期生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現經營目標的能力。

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不適用

我們目前在馬薩諸塞州的波士頓和韓國的首爾租用了空間。從2021年5月14日起，我們對波士頓新公司總部的租賃協議進行了修訂，租賃面積約為80平方英尺，於2022年1月到期。在2021年12月和2022年2月，我們隨後進行了修訂，將空間減少到40平方英尺，分別於2022年3月和2022年6月到期。我們在韓國的研究設施包括實驗室和辦公空間，佔地約574平方英尺。我們相信，我們的租賃物業足以滿足我們的目的，並實現我們的戰略。

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我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償的法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

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不適用。

第二部分

普通股

我們的普通股在納斯達克資本市場(“納斯達克”)上市，代碼為“NRBO”。2019年12月31日之前，我們的普通股在納斯達克掛牌交易，交易代碼為“GEMP”。

股東

截至2022年3月25日，我們有26,661,771股已發行普通股，69名普通股持有者。我們普通股的轉讓代理和登記人是ComputerShare，Inc.

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何股息，目前我們也不打算在可預見的未來支付任何股息。根據適用的法律，未來對普通股支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求以及貸款或其他協議中的合同限制。

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以下關於我們財務狀況和業務成果的討論應與本報告第二部分第8項“合併財務報表和補充數據”中的財務報表和附註一併閲讀。

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概述

NeuroBo製藥公司(“公司”、“我們”、“我們”或“我們的”)是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發新型藥物並將其商業化，以治療影響全球數百萬患者的神經退行性疾病。有關我們的業務和我們的四種候選產品--ANA001、NB-01、NB-02和GemCabene的更多信息，請參閲本報告第一部分第1項中的“業務概覽”。

最新發展動態

新冠肺炎

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新冠肺炎疫情給我們帶來了風險和不確定因素。隨着我們、其他企業和政府採取的應對措施繼續演變，新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度非常不確定，也很難預測。此外，新冠肺炎疫情也對全球資本市場和經濟產生了負面影響，有可能導致國家或全球經濟的持久衰退。全球政策制定者的迴應是採取財政政策行動，以支持醫療行業和整體經濟。這些行動的規模和總體效果仍不確定。

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迄今為止，除了下文“當前科學活動”中描述的對科學活動的調整外，我們的業務沒有經歷任何重大的外部變化，這些變化將對我們的綜合業務表或現金流產生重大負面影響。

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除了我們建議的某些療法的開發外，新冠肺炎大流行對我們業務的影響的嚴重程度將取決於許多因素，包括但不限於大流行的持續時間和嚴重程度，以及對我們的服務提供商、供應商、合同研究組織和我們的臨牀試驗的影響的程度和嚴重程度，所有這些都是不確定和無法預測的。截至我們財務報表發佈之日，新冠肺炎疫情未來可能在多大程度上對我們的財務狀況、流動性或經營結果造成實質性影響尚不確定。

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當前的科學活動

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鑑於目前的商業環境，包括新冠肺炎疫情的影響，我們目前正在開展下文所述的科學活動，以期節省財政資源。

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我們的主要候選藥物ANA001是一種專有的口服氯硝柳胺製劑，是為治療中度新冠肺炎患者而開發的。氯硝柳胺是一種潛在的口服抗病毒和抗炎藥，具有悠久的使用歷史和眾所周知的人體安全性。ANA001目前正在美國進行的一項包含60名受試者的第二階段臨牀試驗中進行研究，第三階段的成分取決於第二階段數據的結果。

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NB-01. 對於NB-01，本公司已決定在先前的監管途徑上停止開發NB-01，並且不推進到第三階段臨牀試驗。

該公司目前正在評估有關NB-01資產的各種替代方案。這些替代方案包括兩條潛在的發展道路。

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目錄

NB-02. 為了保護運營資本，我們推遲了向FDA提交NB-02新藥申請的調查工作，並推遲了NB-02的首個人體臨牀試驗，直到全球健康和宏觀經濟狀況改善。我們還在考慮與戰略合作伙伴就進一步開發NB-02進行接觸。

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GemCabene。我們目前正在探索GemCabene的其他治療適應症，這可能會加強我們的資產管道，其中包括新冠肺炎，無論是作為單獨治療還是與ANA001聯合使用。

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持續經營的企業

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截至2021年12月31日，我們擁有1640萬美元的現金和現金等價物。在這樣的科學活動水平下運營，我們預計我們的現金將足以為2022年第四季度的運營提供資金。

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我們將需要籌集更多資金，以支持在目前水平上繼續運營到2022年第四季度及以後。儘管我們正在探索融資機會，並仔細監測資本市場，但我們尚未獲得任何額外融資的承諾，因此我們籌集額外資金的努力可能不會成功。籌集的任何資金將用於進一步開發我們的候選產品和其他營運資金用途。

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如果我們無法籌集更多資金(目前還不能保證，特別是由於最近資本市場狀況低迷的結果)，我們的長期業務計劃可能無法完成，我們可能會被迫停止、減少或推遲運營。我們有能力在2022年進一步降低成本，從而可能將我們的運營窗口進一步延長到2023年第一季度。

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隨附的綜合財務報表乃按照美國公認會計原則(“GAAP”)編制，該原則旨在將本公司作為持續經營企業繼續經營。我們還沒有建立一個收入來源，因此一直依賴於通過出售股權證券來籌集資金。自成立以來，我們經歷了重大虧損，運營產生了負現金流。隨着業務的發展，我們預計在接下來的幾年裏還會蒙受更多的損失。我們已經花費了大量資金，並預計將繼續花費，以實施我們的業務戰略。

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我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的業務戰略，同時，我們已經減少了科學活動(如上所述)，我們正在謹慎地控制開支。在我們能夠從產品銷售中產生可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將繼續主要通過出售股權所得的收益來為我們的運營提供資金。

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這些單獨和共同的因素使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們的財務報表不包括任何可能因我們可能無法繼續作為持續經營的企業而導致的調整或分類。我們的獨立註冊會計師事務所在截至2021年12月31日的年度財務報表中包括一段解釋性段落，説明我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業。

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K安永運營數據

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自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1,530萬美元和2,970萬美元。到目前為止，我們還沒有從產品銷售、與其他公司的合作、政府撥款或任何其他來源獲得任何收入，在可預見的未來也不會產生任何收入。

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目錄

截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8180萬美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們：

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經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售、與其他公司的合作、政府撥款或任何其他來源獲得任何收入，在可預見的未來也不會產生任何收入。如果我們針對候選產品的產品開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地為我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，也可能永遠不會通過替代營銷策略(如營養食品)創造收入。

收入成本

到目前為止，我們還沒有產生任何收入，因此沒有收入損失。如果我們對候選產品的開發努力取得成功，並獲得監管部門的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入，併產生相應的收入成本。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上會從我們候選產品的商業化和銷售收入中產生成本。如果我們成功實現商業化，收入成本將包括與提供商業資產直接相關的所有成本，主要包括勞動力、材料、設施、倉儲和其他管理費用。收入成本還將包括與用作商業資產一部分的某些設備有關的折舊費用。

運營費用

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研究和開發費用

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研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。我們將研發成本按發生的金額計入運營費用。這些費用包括：

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目錄

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我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款被記錄為預付費用。當貨物已經交付或服務已經完成時，或者當不再預期貨物將交付或提供的服務時，這種數額被確認為費用。

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我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給外部顧問、CRO、CMO和研究實驗室的費用，這些費用與我們的臨牀開發、質量保證和質量控制流程、製造和臨牀開發活動有關。我們的直接研發費用還包括根據第三方許可協議產生的費用。我們在多個研發項目中使用員工和基礎設施資源。我們不會將員工成本和與我們的設施相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的候選產品，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不是單獨分類的。我們主要使用內部資源進行製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不會按候選產品來跟蹤我們的成本。

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臨牀開發活動是我們商業模式的核心。我們不認為我們的歷史成本代表與這些計劃相關的未來成本，也不代表我們可能啟動的其他未來計劃的成本。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們對這些費用的時間有一定的控制，但一旦臨牀試驗開始，成本可能很難控制。

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我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時機和成本。此外，由於新療法發現和開發的固有風險，我們無法合理估計或知道：

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目錄

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與我們的候選產品開發有關的這些變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

收購的正在進行的研究和開發

我們將獲得候選產品或獲得許可的成本計入已獲得的過程中研發費用(“IPR&D”)。當我們獲得開發和商業化新產品候選產品的權利時，任何與此類權利的獲取或許可相關的預付款或任何未來的里程碑付款將在產生它們的期間立即作為收購的正在進行的研究和開發支出。如果付款不代表將構成公認會計原則所定義的“業務”的流程或活動，或者如果候選產品尚未獲得市場營銷的監管批准，並且在沒有獲得批准的情況下，未來沒有其他用途，這些成本將立即計入費用。任何特許產品的未來銷售所欠的特許權使用費將在相關收入確認期間支出。

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一般和行政費用

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一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和相關費用，包括基於股票的報酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接費用和分攤費用，以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。

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我們預計，隨着我們追求產品線的發展，由於會計、審計、法律、監管、合規以及董事和高級職員保險的成本，以及與上市公司相關的投資者和公關費用，我們的一般和行政費用未來將會增加。

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利息收入

利息收入包括從我們的現金和現金等價物上賺取的銀行利息。

其他費用，淨額

除其他費用外，淨額反映的是主要與已實現外匯匯兑損益相關的營業外支出。

所得税

根據守則第368條，2020年的合併旨在符合免税重組的資格，在2020年合併後，前全日空股東擁有本公司約16.5%的已發行普通股。

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根據該守則第368條，2019年的合併旨在符合免税重組的條件。根據2019年合併協議項下的交換比率，私人NeuroBo的前股東在緊接2019年合併後持有本公司已發行普通股約96.2%。因此，2019年的合併被視為美國聯邦所得税目的的反向收購。作為反向收購的結果，該公司成為私人NeuroBo(現為NeuroBo Treateutics)合併集團的一部分，並將該公司作為新的母公司。此外，本公司於截至2019年合併日期止的2019年度有一個較短的應課税年度。

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自我們成立以來，我們沒有為我們每年產生的NOL或我們賺取的研發税收抵免記錄任何所得税優惠，因為我們認為，根據現有證據的權重，我們的所有NOL結轉和税收抵免很可能無法實現。截至2021年12月31日，我們有聯邦、州和外國NOL結轉分別為8180萬美元、4260萬美元和130萬美元，這些結轉可能可用於抵消未來的所得税負擔，2018年之前發生的聯邦結轉將於2037年到期，州結轉將於2038年到期，外國結轉將於2028年到期。從2018年開始發生的聯邦運營虧損結轉不會到期。截至2021年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為100萬美元和60萬美元，這可能

目錄

可用於抵消未來的納税義務，每一項都將於2038年開始到期。我們已在每個資產負債表日就我們的遞延税項淨資產記錄了全額估值備抵。NOL和研發信貸結轉的使用可能會受到重大的年度限制，因為根據《守則》第382節以及類似的國家規定，所有權可能會發生以前或未來可能發生的變更。所有權變更可能會限制NOL和税收抵免結轉的金額，這些結轉分別可用於抵消未來的應税收入和税收。

經營成果

截至2021年12月31日與2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：