目錄

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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截至本財政年度止2021年12月31日

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或

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關於從到的過渡期

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佣金文件編號001-36845

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貝勒羅芬治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(908) 574-4770

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。◻是⌧  不是

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。◻是⌧  不是

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。⌧  是  ◻不是

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。⌧  是  ◻不是

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

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用複選標記表示註冊人是否已提交其管理層的報告和證明根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制有效性的評估，由編寫或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行。☐

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用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。☐是⌧不是

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截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。36.2百萬美元，基於納斯達克資本市場當日報告的收盤價。由每位高級職員和董事實益擁有的普通股，以及已知擁有已發行普通股10%或以上的每位人士持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為註冊人的關聯公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

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截至2022年3月25日註冊人普通股的流通股數量：9,545,451

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以引用方式併入的文件

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以下文件(或其部分)以引用方式併入本Form 10-K的以下部分：本年度報告的Form 10-K第III部分所要求的某些信息是從將提交給美國證券交易委員會的2022年股東年會的註冊人委託書中合併的。

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對貝勒羅芬的引用

在本Form 10-K年度報告中，除非另有説明或文意另有所指，否則“公司”、“貝樂豐”、“我們”和“我們”均指貝樂芬治療公司及其合併子公司。

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前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來經營結果和財務狀況、業務戰略和計劃以及未來經營的管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

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目錄

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。

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主要風險因素摘要

本摘要簡要列出了我們的業務面臨的主要風險和不確定性，這些風險只是這些風險中的一小部分。本年度報告第一部分題為“風險因素”的項目1A對這些風險和不確定性進行了更全面的討論。我們目前不知道的或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能影響我們。如果這些風險中的任何一個發生，我們的業務、財務狀況或經營結果都可能受到實質性的不利影響。

我們的業務受到以下主要風險和不確定性的影響：

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

與我們的商業和工業有關的風險

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

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與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

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與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

與員工事務和管理增長相關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

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第一部分

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項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的治療公司，專注於開發創新產品，滿足心肺疾病治療中未得到滿足的重大醫療需求。我們的重點是使用我們專有的脈衝式一氧化氮傳遞平臺INOPulse，繼續開發我們的一氧化氮療法，用於患有或有肺動脈高壓(PH)風險的患者。

2016年，我們開始開發INOPulse用於治療纖維化間質性肺疾病(FIRD)相關的肺動脈高壓，包括與特發性肺纖維化(PH-IPF)相關的PH以及其他肺纖維化疾病。2017年5月，我們宣佈完成了使用INOPulse療法治療PH-IPF的第二階段臨牀試驗。臨牀數據顯示，在難治性PH-IPF患者中，INOPulse與血流動力學和運動能力的臨牀有意義的改善有關。PH-IPF試驗是一項概念驗證研究(n=4)，旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)提供選擇性血管擴張的能力，並評估PH-IPF患者血流動力學和運動能力的改善潛力。臨牀試驗達到了其主要終點，顯示血管體積平均增加15.3%(p

2017年8月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)接受了我們的研究新藥(IND)申請，用於我們的2b期(“iNO-PF”)臨牀試驗，在低和中/高PH風險的廣泛人羣中使用INO脈衝療法進行肺纖維化(PF)患者。2019年1月，我們宣佈了我們的iNO-PF試驗隊列1的主要結果。結果表明，由可穿戴醫療級活動監測器測量的多個具有臨牀意義的探查終點的方向性改善。此外，這些結果表明iNO可能具有良好的安全性，支持繼續進入隊列2。2019年4月，我們宣佈與FDA達成協議，將正在進行的2b期試驗修改為無縫的2/3期試驗，以隊列3為關鍵研究，並就隊列3的主要終點達成協議，通過Actigraph測量從基線到4個月的中度到劇烈活動(MVPA)的變化。肌動記錄儀(醫用可穿戴式持續活動監測)具有提供高度敏感的客觀真實體力活動數據的潛力，我們期望這些數據與臨牀上有意義的患者功能能力和健康結果相關。肌動描記術目前被用作各種心肺疾病，如心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)的多個晚期臨牀項目的主要終點。2019年12月，我們公佈了iNO-PF試驗隊列2的主要結果。INO-PF隊列2表明，在服用iNO45(45微克/公斤IBW/小時)與安慰劑相比的受試者中，安慰劑校正後的MVPA改善具有方向性和潛在的臨牀意義。總體活動的好處突顯了MVPA的改善, 以及多名患者報告的結果。2020年3月，我們宣佈，在與FDA協商後，我們已經敲定了FIRD計劃的關鍵階段3研究的一些關鍵因素，包括使用MVPA作為批准的主要終點，存在PH風險的肺纖維化受試者的患者數量，以及iNO45的劑量。2020年12月，我們宣佈了這項名為REBUD的第三階段研究的第一批患者登記。由於新冠肺炎疫情，臨牀站點啟動和患者招募受到影響，然而，到目前為止，我們已經激活了大多數目標臨牀站點，並繼續將我們的努力集中在站點參與和患者招募上。

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2018年，我們啟動了一項輔助的第二階段開放標籤患者內劑量遞增研究，該研究利用右心導管術評估INOPulse從iNO 30劑量到iNO 125劑量對PH-PF受試者的血流動力學影響。2020年2月，我們宣佈研究完成，頂線結果表明INOPulse

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目錄

在肺血管阻力和平均肺動脈壓方面取得臨牀和統計學意義的心肺改善。這些數據表明，吸入一氧化氮總體上耐受性良好，可能會在不同劑量下產生有利的風險-益處分佈。

2018年，我們還啟動了INOPulse的開發，用於治療與結節病相關的PH(PH-Sarc)。結節病是一種多系統疾病，其特徵是一個或多個器官中肉芽腫(炎性細胞)的生長。最常見的受累器官是肺部和胸腔內的淋巴結。多達74%的患者可能存在肺動脈高壓，這取決於疾病的嚴重程度和肺動脈高壓(PH)的定義。結節病中PH的存在與預後不良有關。有許多不同的機制將PH與結節病聯繫起來。結節病的主要治療方法是皮質類固醇；然而，這種治療對PH的結果尚不清楚。目前還沒有被批准的治療與結節病相關的PH的方法。已經嘗試了各種PAH治療方法，包括靜脈注射前列環素和靜脈注射前列環素，這些治療方法在臨牀和功能上都有所改善。這項研究是一項2期開放標籤劑量遞增設計，它利用右心導管術評估在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量INO Pulse的急性血流動力學效應。2021年12月，我們宣佈完成研究的急性劑量增加階段，主要結果表明，INOPulse在肺血管阻力方面提供了臨牀上有意義的改善。

2014年7月，我們完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量確認的INOPulse治療慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相關肺動脈高壓的第二階段臨牀試驗。本試驗結果表明，iNO30是治療PH-COPD的一種潛在安全有效的劑量。根據這項試驗的結果，我們完成了進一步的第二階段測試，以評估INOPulse在這一患者羣體中提供的定向血管擴張。我們於2015年9月在阿姆斯特丹舉行的2015年歐洲呼吸學會國際大會上公佈了這項試驗的結果。數據顯示，INOPulse改善了PH-COPD患者的血管擴張。2016年7月，這項研究結果發表在《國際慢性阻塞性肺病雜誌》上，發表在題為《脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管影響》的文章中。2017年9月，我們分享了我們的2a期PH-COPD試驗的結果，該試驗旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)對血管擴張的急性影響以及對血流動力學和運動耐量的慢性影響。試驗顯示，與基線相比，iNO的血管容量顯著增加(平均4.2%)(p=0.03)，並且在通風-血管擴張方面有統計學上的顯著相關性(p=0.01)。慢性試驗結果顯示，與基線相比，6分鐘步行距離(6MWD)增加了50.7米(p=0.04)，而肺動脈收縮壓下降了19.9%(p=0.02)，具有統計學意義和臨牀意義。數據表明，該劑量可能具有良好的安全性。2018年5月, 我們宣佈，FDA同意我們計劃的INOPulse治療PH-COPD的2b階段研究的設計。這項研究將評估INOPulse對各種參數的影響，包括運動能力、右心功能和血氧飽和度，以及其他複合終點。我們繼續評估該計劃的資金和時間安排的替代方案。

2020年3月19日，FDA批准了緊急擴大准入(EA)，允許我們的INOPulse系統在患者醫生的護理和監督下立即用作新冠肺炎患者的支持治療。這項實驗性治療的臨牀目標是減緩住院患者的病情進展，避免需要進行插管。根據緊急接入計劃，來自全美18家醫院的180名新冠肺炎住院患者接受了INOPulse的治療。2020年4月，我們向美國食品和藥物管理局提交了IND申請，要求研究用於治療新冠肺炎患者的iNO給藥系統。這項擬議的隨機、安慰劑對照研究名為COViNOX，旨在評估INOPulse在被診斷患有新冠肺炎的患者中的有效性和安全性，這些患者在疾病發展到需要機械通氣支持之前需要補充氧氣。COViNOX方案旨在招募多達500名新冠肺炎患者，他們將接受INOPulse或安慰劑治療。這項研究的主要終點要求評估在28天的研究期間發生呼吸衰竭或死亡的受試者的比例，這將使試驗成為一項註冊研究以供批准。IND的申請於2020年5月被FDA接受，該試驗於2020年7月啟動，第一名患者接受了治療。首批100名患者於2020年10月完成了為期28天的評估期。2020年11月，我們宣佈獨立的數據監測委員會(“DMC”)已經完成了對第一批100名患者的預先指定的中期分析。基於無效性的發現，我們將COViNOX研究擱置在臨牀上。儘管停止了對研究對象的新登記, 在宣佈臨牀擱置時已經登記的其餘91名受試者被允許完成治療過程。

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在協議規定的監測期結束後，DMC審查了這191名患者的預先指定的療效和安全性分析，DMC得出的結論是，不存在可歸因於INOPulse用於新冠肺炎的安全性問題。基於COVINOX的結果，我們將這項試驗永久臨牀擱置，我們不計劃對INOPulse治療新冠肺炎進行額外的研究。2021年5月，我們向FDA提交了撤回COViNOX IND的通知。2021年5月，我們向FDA提交了撤回COViNOX IND的通知。

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我們將我們所有的資源都投入到我們的治療發現和開發工作中，包括執行啟用IND的研究、為我們的候選產品進行臨牀試驗、保護我們的知識產權以及對這些操作的一般和行政支持。我們投入了大量的時間和資源來開發和優化我們的藥物輸送系統INOPulse，它通過給藥一氧化氮作為短暫的、可控的脈衝來運作，這些脈衝被定時在呼吸開始時發生。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，如果我們將候選產品商業化，也需要幾年時間。

我們的發展計劃

下表彙總了有關INOPulse和我們在全球擁有商業化權利的適應症的關鍵信息。

從我們的業務開始到2021年12月31日，我們在發展計劃上投入了3.239億美元。在我們2015年2月首次公開募股(IPO)之前，我們唯一的資金來源是我們的前母公司Ikaria，Inc.(Mallinckrodt plc的子公司)對我們的投資。如本文所使用的，除非上下文另有要求，否則所提及的“Ikaria”是指Ikaria，Inc.及其子公司和任何後續實體。

INOPulse

我們的INOPulse計劃是醫院使用的持續流動吸入型一氧化氮技術的延伸。FDA和某些其他監管機構批准使用吸入性一氧化氮來治療新生兒持續性PH。自1999年FDA批准以來，Ikaria已將持續流動吸入一氧化氮作為INOmax上市，用於醫院這一適應症。2013年10月，Ikaria向美國轉讓了在PAH、與慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相關的PH和與特發性肺纖維化(PH-IPF)相關的PH中開發和商業化脈衝一氧化氮的全球獨家免版税權利。2015年7月，我們擴大了許可範圍，允許我們開發我們的INOPulse計劃，用於治療CTEPH、PH-Sarc和PH與高原反應引起的肺水腫，使用費相當於這三種額外適應症商業產品淨銷售額的5%。2015年11月，我們與Ikaria簽訂了一項獨家交叉許可、技術轉讓和監管事項協議的修正案，其中包括相當於PAH任何商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。2018年4月，我們將許可證範圍從PH-IPF擴大到肺纖維化患者(PH-PF)，包括特發性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性和環境性肺病，使用費相當於PH-PF任何商業產品淨銷售額的1%。

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我們的INOPulse計劃建立在為吸入一氧化氮的治療性輸送而開發的科學和技術專業知識的基礎上。2010年和2012年，Ikaria分別為治療PAH和PH-COPD患者的INOPulse提交了INDS。PAH是一種與新生兒持續性PH密切相關的PH。這些IND包括在伊卡里亞轉移給我們的資產中。

一氧化氮是由血管內層自然產生和釋放的，導致血管平滑肌鬆弛，這是調節血壓的重要因素。血管肌肉的鬆弛使心臟能夠增加流向身體組織和器官的血流量，包括肺。吸入給藥時，一氧化氮可以選擇性地降低肺內的肺動脈壓，對肺外的血壓影響最小，這是一個重要的安全考慮因素。

吸入型一氧化氮在醫院環境中被廣泛用於治療各種疾病，據Ikaria報道，自1999年批准以來，全世界已有超過70萬名患者接受了吸入型一氧化氮的治療。然而，由於缺乏安全和緊湊的門診使用系統，這種療法的長期門診使用以前一直受到限制。我們已經設計了我們的INOPulse設備，這是將吸入的一氧化氮輸送給患者的方式，是便攜的，使門診患者能夠在家中或家外的日常使用。我們的INOPulse設備具有一種專利機制，可以提供短暫的、有針對性的一氧化氮脈衝，定時發生在呼吸開始時，然後輸送到通風良好的肺泡，從而最大限度地減少治療所需的藥量。我們估計，這一點，以及我們使用的更高濃度的一氧化氮，將藥物釋放量減少到使用標準連續流動給藥系統進行同等肺泡吸收所需體積的大約5%，並減少了呼出並釋放到患者環境中的一氧化氮及其副產物二氧化氮的量。INOPulse的設計是根據患者的呼吸模式自動調整一氧化氮的釋放，隨着時間的推移，與患者的活動水平無關，提供恆定和適當劑量的吸入一氧化氮，從而確保向肺泡注入更穩定的一氧化氮劑量。

在我們之前的2期INOPulse臨牀試驗中，我們使用了第一代INOPulse設備，我們稱之為INOPulse DS設備。從2016年我們對多環芳烴進行的INOPulse第三階段試驗開始，我們開始使用我們的第二代設備，我們稱之為INOPulse設備。INOPulse設備的尺寸與平裝書大致相同，重量約為2.5磅。INOPulse設備具有簡單直觀的用户界面，充電時電池續航時間約為16小時，耗時約4小時，可在患者睡眠時使用。根據我們在臨牀試驗中評估的劑量，我們預計大多數患者每天將使用一到兩個藥盒。INOPulse設備結合了我們專有的三腔鼻管、安全系統和專有軟件算法。三腔鼻管使一氧化氮的劑量更準確，並最大限度地減少氧氣的滲透，氧氣可以與一氧化氮反應生成二氧化氮。我們的三腔鼻管由一個細長的塑料管組成，從端到端分為三個通道，包括放置在患者鼻孔內的尖端，一個通道提供吸入的一氧化氮，第二個通道用於呼吸檢測，第三個通道用於氧氣輸送。INOPulse被配置為高度便攜，並與通過鼻管輸送的長期氧療(LTOT)系統兼容。

在我們進行的可用性研究中，INOPulse設備得到了患者的好評。除了在原有INOPulse DS設備上進行基線測試外，我們還對COPD和PAH患者進行了兩輪測試，以評估用户界面、加載機制、大小、攜帶袋等功能。在進行的可用性研究中，所有8名使用過INOPulse DS設備的患者對INOPulse設備的改進都做出了積極的反應。我們進行了兩項研究，以評估與使用INOPulse遞送系統相關的環境和呼氣二氧化氮濃度。這兩項研究都發現，二氧化氮水平低於國家環境空氣質量標準。

我們的技術部分基於我們從伊卡里亞獲得的獨家許可專利，用於治療PAH、PH-COPD、PH-PF、CTEPH、PH-Sarc和與高原反應引起的肺水腫相關的PH，我們統稱為貝勒羅芬適應症。Ikaria獲得許可的專利包括有關脈衝輸送一氧化氮以確保隨着時間的推移劑量一致的專利，在美國最晚將於2027年到期，在某些其他國家最晚將於2026年到期，以及關於特殊的三腔套管，它允許更安全和更準確的脈衝一氧化氮劑量，將於2033年在美國和國外到期。我們有

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還為INOPulse設備中包含的某些創新授權了Ikaria的其他幾項專利申請，因此產生的某些專利如果發佈，在美國最晚將於2030年到期。我們還擴大了我們的專利組合，提交了幾項公司擁有的與一氧化氮使用有關的臨時和非臨時專利申請，如果繼續申請和發佈，這些申請最遲將在2043年到期。

2016年1月，歐洲專利局發佈了一項意向通知，擬授予一項為我們的INOPulse計劃提供保護的歐洲專利。這項名為“向患者提供藥用氣體的系統”的專利涵蓋了向患者提供已知數量的藥用氣體的能力，無論患者的吸氣率或容量如何，並將INOPulse®輸送系統與市場上的其他系統區分開來。該專利於2016年3月30日由歐洲專利局授予，隨後在30個歐洲國家進行了驗證。同樣在2016年1月，我們獲得了我們專有的新型INOPulse®藥物裝置輸送系統的歐洲符合性或EC認證。這項歐盟認證授予INOPulse產品CE標誌，確認INOPulse符合歐盟或歐盟相關歐洲健康、安全和環境保護立法的基本要求。該認證涵蓋吸入式脈衝式一氧化氮給藥系統的設計、開發和製造，包括我們的三腔插管和應用軟件。

文件的INOPulse

我們正在開發INOPulse，用於治療有肺動脈高壓風險的纖維性間質性肺病(FIRD)患者，包括與特發性肺纖維化相關的PH以及其他肺纖維化疾病。所有的ILDs都會影響間質，這是一個花邊狀的組織網絡，延伸到兩個肺。ILDS是一種慢性進行性疾病，破壞呼吸道和肺組織。由於介質失衡和慢性炎症，這種疾病會導致肺組織形成疤痕、增厚，導致肺不足以將氧氣輸送到體內。雖然ILD主要是一種呼吸系統疾病，但它也可以通過缺氧直接或間接影響肺血管，導致血管重構和肺動脈高壓。肺動脈壓力的慢性升高會對右室造成壓力，並可能導致右室衰竭。

特發性肺纖維化(IPF)是ILDS最大和最嚴重的亞型之一，是一種原因不明的進行性疾病，與肺內纖維組織的生長有關，導致低氧血癥、呼吸困難、疲勞和咳嗽。根據學術研究，我們估計美國IPF的患病率約為90,000名患者，其中20-40%患有肺動脈高壓。目前有兩種療法被批准用於治療IPF，寧達尼和吡非尼酮，每種療法每年的費用約為10萬美元。PH和IPF會增加死亡率，中位生存期只有兩到三年。PH的存在與氧療的需要最為密切相關。然而，目前還沒有被批准的治療方法來治療與IPF相關的PH。

INO可以改善包括PH-IPF在內的PH-PF患者的預後，這是通過改善通氣性灌流或V/Q，與動脈血氧分壓的增加相匹配，並通過降低肺動脈壓來實現的。已有研究表明(Yoshida等，EUR Respir J 1997：10：2051-2054)在PH-IPF受試者中，吸入一氧化氮顯著降低平均肺動脈壓和肺血管阻力。此外，吸入一氧化氮和氧氣均使肺動脈壓顯著降低(P

INOPulse治療肥厚性結節病

2018年，我們還啟動了INOPulse的開發，用於治療與結節病相關的PH(PH-Sarc)。結節病是一種多系統疾病，其特徵是一個或多個器官中肉芽腫(炎性細胞)的生長。最常見的受累器官是肺部和胸腔內的淋巴結。多達74%的患者可能存在肺動脈高壓，這取決於疾病的嚴重程度和肺動脈高壓(PH)的定義。結節病中PH的存在與預後不良有關。有許多不同的機制將PH與結節病聯繫起來。結節病的主要治療方法是皮質類固醇；然而，這種治療對PH的結果尚不清楚。目前還沒有被批准的治療與結節病相關的PH的方法。

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已經嘗試了各種PAH治療方法，包括靜脈注射前列環素和靜脈注射前列環素，這些治療方法在臨牀和功能上都有所改善。

這項研究是一項2期開放標籤劑量遞增設計，它利用右心導管術評估在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量INO Pulse的急性血流動力學效應。2021年12月，我們宣佈完成研究的急性劑量增加階段，主要結果表明，INOPulse在肺血管阻力方面提供了臨牀上有意義的改善。

INOPulse治療PH-COPD

我們還在開發用於治療PH-COPD的INOPulse。COPD是一種以進行性和持續性氣流受限為特徵的疾病。病情較重的COPD患者經常出現低氧血癥，或血液中氧氣水平異常低，可以進行LTOT治療。儘管接受了氧氣治療，但低氧血癥仍可進展並導致PH。2010年，Datamonitor估計，美國有超過140萬COPD患者正在接受LTOT治療。根據學術研究，我們估計服用LTOT的COPD患者中有50%患有PH。與患有類似呼吸道疾病但沒有PH的COPD患者相比，PH-COPD患者的中位預期壽命較低，住院率較高。目前，還沒有被批准的治療PH-COPD的方法，唯一被廣泛接受的治療方法是LTOT、肺康復和肺移植。據估計，2010年美國慢性阻塞性肺病市場總額約為320億美元，複合年增長率約為4%(Ford等人，《胸科》，2015年，第147卷，第31-45頁)。

最初由我們授權的第三方進行的為期三個月的開放標籤慢性使用第二階段試驗的數據顯示，脈衝吸入一氧化氮顯著降低了服用LTOT的PH-COPD患者的肺動脈壓，而且這樣做不會導致低氧血癥，這是這些患者的一個重大擔憂。為了用我們專有的INOPulse設備確認劑量，我們在159名使用INOPulse DS設備的患者中進行了2期急性劑量範圍隨機安慰劑對照試驗，劑量範圍從iNO3到iNO75。這項試驗於2014年7月完成，確定了一個劑量範圍，與最初的慢性使用試驗中脈衝吸入一氧化氮的初始急性影響相比，該劑量範圍顯示出與基線相似的肺動脈壓下降。此外，在我們的驗證性試驗中，與安慰劑相比，測試的INOPulse劑量對低氧血癥沒有不良影響。雖然在這種急性情況下，與安慰劑相比，肺動脈壓的降低沒有達到統計學意義，這是試驗的主要終點，但我們相信，結果已經證實了這種療法的劑量範圍，該療法可以顯著降低肺動脈壓，並且不會導致PH-COPD患者的低氧血癥。2015年9月，我們贊助的一項臨牀試驗的最新數據的口頭演示在阿姆斯特丹舉行的2015年歐洲呼吸學會國際大會上公佈。數據顯示，INOPulse改善了PH-COPD患者的血管擴張。2016年7月，這項研究結果發表在《國際慢性阻塞性肺疾病雜誌》上，發表在題為《脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管影響》的文章中。在此和其他後續工作的基礎上進行急性測試, 我們為PH-COPD患者使用INOPulse設備啟動了額外的第二階段測試，以評估長期使用對運動能力的潛在好處，並於2016年10月招募了第一名患者。2017年9月，我們分享了我們的2a期PH-COPD試驗的結果，該試驗旨在評估iNO對血管擴張的急性影響以及對血流動力學和運動耐量的慢性影響。試驗顯示，與基線相比，iNO的血管容量顯著增加(平均4.2%)(p=0.03)，並且在通風-血管擴張方面有統計學上的顯著相關性(p=0.01)。慢性結果顯示，與基線相比，6MWD增加了50.7m(p=0.04)，6MWD增加了19.9%(p=0.02)，具有統計學意義和臨牀意義。2018年5月，我們宣佈FDA同意我們計劃的INOPulse治療PH-COPD的2b階段試驗的設計。這項研究將評估INOPulse對各種參數的影響，包括運動能力、右心功能和血氧飽和度，以及其他複合終點。我們目前正在評估該計劃的資金和時間安排的替代方案。

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我們的戰略

我們的目標是成為開發和商業化創新產品的領先者，以滿足心肺疾病治療中未得到滿足的重大醫療需求。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

INOPulse

INOPULSE科學背景

一氧化氮是一種自然產生的分子，由身體的許多細胞產生。研究人員發現，一氧化氮是由血管內層產生和釋放的，在控制血管中的肌肉張力方面發揮着作用。尤其是，一氧化氮導致血管中的血管平滑肌鬆弛，因此是調節血壓的一個重要因素。隨着血管肌肉的放鬆，血流量增加，有助於心臟向身體輸送更多血液。PH患者的肺部可能存在內源性一氧化氮產生不足。當對PH患者吸入給藥時，我們預計吸入的一氧化氮的作用方式與自然產生的一氧化氮相似。

科學雜誌《科學》在1992年將一氧化氮分子評為年度最佳分子。此外，發現一氧化氮在心血管系統中作為信號分子的作用的三名研究人員獲得了1998年諾貝爾生理學或醫學獎。

1991年，馬薩諸塞州總醫院的沃倫·扎波爾博士和他的同事們發現，吸入氣體形式的一氧化氮可以降低肺部的高血壓，這種情況被稱為PH。一氧化氮是一種快速而有效的血管擴張劑，這意味着它可以擴張或加寬血管。當吸入時，它會迅速擴張肺部的血管，從而降低肺部的血壓，對右心室造成壓力，並將脱氧血液分流到肺部。因為更多的血液可以流經肺部，血液中的氧氣水平會得到改善。此外，吸入的一氧化氮提高了氧氣的輸送效率，因為它是一種氣體，它只進入肺部通風或接受氣流的部分，並只增加這些區域的血流量。因此，吸入一氧化氮改善了通風-灌流匹配，這是肺功能的一個重要元素，涉及到達肺部的空氣或通風，以及到達肺部的血液或灌流。吸入的一氧化氮在接觸後會迅速失活

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它對血液有選擇性，對肺部有選擇性，這意味着它對肺外血壓的影響最小，這是一個重要的安全考慮因素。

1999年，FDA批准將吸入一氧化氮用於新生兒持續性PH的短期治療。根據這一批准以及外國監管機構的類似批准，持續流動吸入型一氧化氮由Ikaria及其全球商業化合作夥伴以INOmax(日本的INOflo)的名稱銷售。吸入型一氧化氮在醫院環境中被廣泛用於治療各種疾病，據Ikaria報道，自1999年批准以來，全世界已有超過70萬名患者接受了吸入型一氧化氮的治療。然而，由於缺乏安全和緊湊的門診使用系統，這種療法的長期門診使用以前一直受到限制。

肺動脈高壓概論

PH是一種以肺血管收縮為特徵的疾病，這會導致肺內血壓上升，進而增加心臟右室泵血所需的功。世界衞生組織(WHO)已經批准了對PH的共識分類，該分類最近一次更新是在2018年。根據病理和血流動力學特徵以及治療方法的相似性，WHO將PH分為五大類。由於我們對成功的可能性以及這些市場的規模和商業可行性的看法，我們最初將INOPulse的開發集中在世衞組織第1、3和5組所包括的適應症上。組1 PH由PAH患者組成。這一組條件與一系列原因相結合，所有這些原因都具有血管重塑的特徵模式。血管收縮和由此產生的心臟壓力往往是PAH患者預後較差的主要原因，因為他們本來可以是健康的。大多數PAH特異性藥物都是血管擴張劑，通過血管收縮和血管擴張的三個關鍵機制途徑之一發揮作用。第三組肺高壓包括與肺部疾病或低氧血癥相關的肺高壓，這是血液中氧含量異常低的狀態。這一組包括COPD和ILD(包括FILD和IPF)患者等。第5組PH包括與血液、全身和代謝紊亂相關的PH。這一組包括PH-Sarc患者。

文件的INOPulse

我們正在開發INOPulse，用於治療有肺動脈高壓風險的纖維性間質性肺病(FIRD)患者，包括與特發性肺纖維化相關的PH以及其他肺纖維化疾病。纖維性間質性肺病(FILD)，也被稱為肺纖維化(PF)，是一個包括許多不同肺部疾病的一般類別。所有FILD都會影響間質，這是一個花邊狀的組織網絡，延伸到兩個肺，是支持小氣道、血管和氣體交換單元的基礎設施。在正常和健康的條件下，間質是非常薄的一層，然而，在ILD這樣的條件下，它變得緻密和厚實。這種增厚可能會變得非常緻密和固結，導致肺瘢痕形成，也就是眾所周知的纖維化。通常，FILD是慢性和進行性的，導致呼吸道、血管和肺組織的破壞。這會導致肺對血液的氧合能力不足，這是由於介質失衡和慢性炎症造成的。雖然FIRD主要是一種呼吸系統疾病，但它也會影響肺血管系統，導致血管重構和肺動脈高壓。肺動脈壓力的慢性升高會對右室造成壓力，並可能導致右室衰竭和死亡。

疾病背景和市場機遇

特發性肺纖維化(IPF)是FILDs中最大和最嚴重的亞型之一，是一種原因不明的進行性疾病，與肺內纖維組織的生長有關，導致低氧血癥、呼吸困難、疲勞和咳嗽。根據學術研究，我們估計美國IPF的患病率約為90,000名患者，其中20-40%患有肺動脈高壓。目前有兩種療法被批准用於治療IPF，寧達尼和吡非尼酮，每種療法每年的費用約為10萬美元。PH和IPF會增加死亡率，中位生存期只有兩到三年。PH的存在與氧療的需要最為密切相關。然而，目前還沒有被批准的治療方法來治療與IPF相關的PH。

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現場使用INOPulse的科學依據

與內源性肺一氧化氮一樣，吸入一氧化氮的工作原理是選擇性地鬆弛肺血管平滑肌，導致肺血管擴張，從而增加肺血流量。這降低了與FIRD相關的PH風險患者的肺動脈壓升高。

INO還可以通過改善通氣性灌流或V/Q，與動脈血氧分壓的增加相匹配，並通過降低肺動脈壓來改善FID包括IPF的預後。已有研究表明(Yoshida等，EUR Respir J 1997：10：2051-2054)在IPF合併肺動脈高壓的患者中，吸入一氧化氮顯著降低了平均肺動脈壓和肺血管阻力。但動脈血氧分壓(PaO2)無明顯改善。聯合吸入一氧化氮和氧氣均可使肺動脈壓顯著降低(P

臨牀發展計劃

2017年5月，我們宣佈完成了使用INOPulse療法治療PH-IPF的第二階段臨牀試驗。臨牀數據顯示，在難治性PH-IPF患者中，INOPulse與血流動力學和運動能力的臨牀有意義的改善有關。PH-IPF試驗是一項概念驗證研究(n=4)，旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)提供選擇性血管擴張的能力，並評估PH-IPF患者血流動力學和運動能力的改善潛力。臨牀試驗達到了其主要終點，顯示血管體積平均增加15.3%(p

2017年8月，我們宣佈FDA接受我們的IND用於我們的2b期(iNO-PF)臨牀試驗，在低和中/高PH風險的廣泛人羣中使用INOPulse療法。2019年1月，我們公佈了iNO-PF研究隊列1的主要結果。第二階段試驗是一項探索性研究，旨在確定進入關鍵第三階段試驗的最佳終點。結果表明，通過可穿戴醫療級活動監測器測量的多個具有臨牀意義的活動參數都有好處：

在以下關鍵領域也顯示出臨牀上有意義的改善：

此外，初步數據表明，iNO可能呈現出良好的安全性，支持繼續進入隊列2。

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2019年4月，我們宣佈與FDA達成協議，將正在進行的2b期試驗修改為無縫的2/3期試驗，以3組為關鍵研究，並就Actigraph測量的MVPA從基線到16周變化的3組的主要終點達成協議。肌動記錄儀(醫用可穿戴式持續活動監測)具有提供高度敏感的客觀真實體力活動數據的潛力，我們期望這些數據與臨牀上有意義的患者功能能力和健康結果相關。肌動描記術目前被用作各種心肺疾病(如心力衰竭和慢性阻塞性肺病)的多個晚期臨牀項目的主要終點。

2019年5月，我們在美國胸科學會第115屆國際會議上展示了來自隊列1的其他積極數據：

2019年9月，我們宣佈，我們收到了治療IPF的一氧化氮孤兒藥物名稱。孤兒藥物指定為我們提供了各種開發激勵措施，包括對符合條件的臨牀試驗支出的税收抵免，以及對某些FDA用户費用的豁免。如果獲得監管部門的批准，孤兒藥物指定還提供長達七年的市場排他性。

2019年10月，我們在美國胸科醫師學會會議上公佈了來自隊列1的其他陽性應答者分析數據，以及關於開放標籤擴展(OLE)的新的長期結果：

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2019年12月，我們公佈了iNO-PF的Cohort 2的頂級結果。隊列2建議，服用iNO45(45微克/公斤IBW/小時)的受試者與服用安慰劑的受試者相比，MVPA的改善具有方向性的有利和可能具有臨牀意義的安慰劑校正的改善，MVPA被定義為步行、樓梯、庭院工作和類似活動。MVPA的改善得到了總體活動的潛在好處以及患者報告的結果的支持。服用iNO的受試者在以下主要參數中顯示出安慰劑校正後的益處：

此外，根據計劃在第3階段針對多個終端進行的基於所有可用數據的縱向分析顯示：

2020年3月，我們宣佈，在與FDA協商後，我們已經敲定了FIRD計劃的關鍵階段3研究的關鍵要素，包括使用MVPA作為批准的主要終點、存在PH風險的肺纖維化受試者的患者數量以及iNO45的劑量。

2018年，我們還利用右心導管術實施了一項開放標籤的患者內急性劑量遞增試驗，以評估INOPulse從iNO 30劑量到iNO 125劑量對PH-PF受試者的血流動力學影響。2020年2月，我們宣佈研究完成，PHPF-002的主要結果表明，INOPulse在多個預先指定的血液動力學參數方面實現了臨牀和統計上有意義的心肺改善(統計分析基於9個FIRD研究參與者的現有數據，使用Wilcoxon Log Rank檢驗將每個劑量的結果與基線以及之前的劑量進行比較；該研究沒有預先指定統計分析方法，結果也沒有進行多樣性調整)：

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INOPulse治療肥厚性結節病

我們還在開發治療PH結節病的INOPulse。我們相信，吸入一氧化氮作為靶向肺血管擴張劑的作用機制，從而INOPulse，可以有效地治療與其他疾病相關的PH，包括與結節病相關的PH。結節病是一種多系統疾病，其特徵是一個或多個器官中肉芽腫(炎性細胞)的生長。最常見的受累器官是肺部和胸腔內的淋巴結。多達74%的患者可能存在肺動脈高壓，這取決於疾病的嚴重程度和肺動脈高壓(PH)的定義。結節病中PH的存在與預後不良有關。有許多不同的機制將PH與結節病聯繫起來。結節病的主要治療方法是皮質類固醇；然而，這種治療對PH的結果尚不清楚。目前還沒有被批准的治療與結節病相關的PH的方法。已經嘗試了各種PAH治療方法，包括靜脈注射前列環素和靜脈注射前列環素，這些治療方法在臨牀和功能上都有所改善。

2018年，我們還啟動了INOPulse的開發，用於治療與結節病相關的PH(PH-Sarc)。這項研究是一項2期開放標籤劑量遞增設計，它利用右心導管術評估在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量INO Pulse的急性血流動力學效應。2021年12月，我們宣佈完成了研究的急性劑量升級階段，最重要的結果表明，INOPulse在肺血管阻力方面提供了臨牀上有意義的改善(統計分析基於8名PH-Sarc研究參與者的現有數據，使用Wilcoxon Log Rank檢驗將每個劑量的結果與基線以及之前的劑量進行比較；該研究沒有預先指定統計分析方法，結果也沒有進行多樣性調整)：

INOPulse治療PH-COPD

我們正在為PH-COPD開發INOPulse，以解決一個重大的未得到滿足的醫療需求，我們認為，由於缺乏可用的治療方法，這種需求在日常臨牀實踐中經常被忽視。在呼吸功能嚴重喪失和需要LTOT治療的外周血氧水平較低的COPD患者中，PH更為常見。在這些患者中，PH的並存會導致心血管併發症。

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對心臟的右心室造成壓力。目前治療慢性阻塞性肺疾病的藥物治療的目標是緩解該病呼吸道部分的症狀和併發症。與這些療法不同，INOPulse針對的是PH-COPD的心血管併發症。我們相信，服用LTOT的有心血管併發症風險的PH-COPD患者除了現有治療方法產生的任何呼吸益處外，還可以從INOPulse的使用中受益。

疾病背景和市場機遇

COPD是一種進行性疾病，由慢性炎症和對呼吸道和肺組織的破壞引起。雖然COPD主要是一種呼吸系統疾病，但隨着時間的推移，隨着疾病的發展，慢性肺部病理的程度會損害氣體交換，導致缺乏足夠的氧氣供應或缺氧，並可能導致肺動脈牀的血管收縮。此外，COPD患者可能存在肺內內源性一氧化氮產生不足，這可能會加劇血管收縮。這種肺血管收縮對心臟右側施加壓力，使其更難應對應激源，並可能導致心臟進行性擴張、心力衰竭和死亡。我們認為，儘管肺科醫生普遍意識到了這一問題，但COPD的這一心血管部分經常被忽視，部分原因是這些患者沒有特殊的治療方法。雖然人們普遍認為COPD的心血管併發症只發生在疾病的晚期，這是慢性低氧血癥的結果，但最近的研究結果表明，心血管系統更早地參與了這種疾病。

2010年，Datamonitor估計，美國約有1200萬名COPD患者正在接受治療，其中超過140萬名患者正在接受LTOT治療。根據學術研究，我們估計在美國接受LTOT治療的COPD患者中有50%患有PH。儘管這些患者的PH程度比PAH患者輕，但文獻中發表的數據表明，即使晚期COPD患者的平均肺動脈壓輕微升高，也會影響住院時間、患者評估的功能結果和死亡率。眾所周知，PH值是COPD患者發病率和死亡率增加的預測因子，並與較差的生活質量、較差的臨牀結果和較短的生存時間有關。根據1992年完成並於1995年發表的一項長期研究，PH-COPD患者的四年存活率約為50%。相比之下，在這項長期研究中，肺功能相似但沒有PH的COPD患者的四年存活率為80%。

據估計，2010年美國慢性阻塞性肺病市場總額約為320億美元，複合年增長率約為4%。我們預計，如果獲得批准，用於PH-COPD的INOPulse將被視為特效藥。特殊藥物通常是昂貴的藥物，在美國，價格通常從每個患者每年約1.5萬美元到5萬美元不等，用於治療罕見或複雜的疾病，需要密切的臨牀管理、特殊處理和通過專業藥店進行分銷。

使用INOPulse治療PH-COPD的科學依據

吸入一氧化氮在肺泡平滑肌血管擴張中的作用機制與其在FIRD中的作用相似。與內源性肺一氧化氮一樣，吸入一氧化氮的工作原理是選擇性地鬆弛肺血管平滑肌，導致肺血管擴張，從而增加肺血流量。這降低了PH-COPD患者的肺動脈壓升高。

Ph-COPD患者一般會因肺功能惡化而出現低氧血癥，可以通過補充氧療進行治療。然而，這些患者沒有使用目前批准的PAH特異性藥物治療，因為這些藥物會加劇低氧血癥。當這些具有系統生物利用度的藥物引起不分青紅皂白的肺血管擴張時，即使是在通風不良的肺泡中，也會發生這種惡化，導致平均血氧水平降低。我們認為，脈衝一氧化氮作為一種局部活性的選擇性肺血管擴張劑，可以避免與全身生物利用度藥物相關的不分青紅皂白的血管擴張。INOPulse技術通過將脈搏輸送到通風良好的肺泡，有可能降低肺動脈壓，同時避免降低血氧水平。

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將吸入的一氧化氮定向輸送到特定的肺泡是很重要的，因為持續流動吸入一氧化氮的早期試驗降低了PH-COPD患者的肺動脈壓，但也導致了血氧水平的降低。據推測，通過在每次呼吸開始時給予一氧化氮作為短暫的脈衝，可以避免這種不想要的影響，因為通風良好的肺泡開放得更快，而短暫的早期脈衝只能到達這些肺泡。早在1997年，通過測試PH-COPD患者在運動期間吸入的一氧化氮，就證明瞭這一概念，這使得劑量能夠模擬脈衝劑量。最近，我們使用高分辨率計算機斷層掃描和計算機模擬進行的計算流體流動模擬研究的數據支持了這一假設，即早期脈衝輸送一氧化氮可能專門針對通風良好的肺泡。

臨牀發展計劃

用於PH-COPD的INOPulse被FDA指定為藥物-設備組合，正在由藥物評估和研究中心(CDER)的心血管和腎臟產品部門進行審查，並與肺、過敏和風濕產品部門以及設備和放射健康中心(CDRH)進行磋商。在我們針對PH-COPD的IND中，我們參考了我們針對PAH的IND中的所有信息。我們IND中引用的數據以及市場上銷售的產品的使用年限表明，一氧化氮通常是很好的耐受性。FDA已經同意，IND套餐足以支持INOPulse治療PH-COPD的第二階段臨牀開發。FDA還同意，不需要額外的臨牀前研究來支持產品批准。

2014年7月，我們完成了INOPulse治療PH-COPD的隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量確認的第二階段臨牀試驗。我們已經收到了這項試驗的結果，並啟動了進一步的第二階段測試，以證明該藥對運動能力的潛在好處。2015年9月，我們贊助的一項臨牀試驗的最新數據的口頭演示在阿姆斯特丹舉行的2015年歐洲呼吸學會國際大會上公佈。數據顯示，INOPulse改善了PH-COPD患者的血管擴張。2016年7月，這項研究結果發表在《國際慢性阻塞性肺疾病雜誌》上，發表在題為《脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管影響》的文章中。在這項工作和最近幾個季度我們所做的其他工作的基礎上，我們啟動了針對PH-COPD患者使用INOPulse設備的額外第二階段測試，以評估長期使用對運動能力的潛在好處，第一名患者於2016年10月入選。2017年9月，我們分享了我們的2a期PH-COPD研究的結果，該研究旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)對血管擴張的急性影響以及對血流動力學和運動耐量的慢性影響。2018年5月，我們宣佈與FDA就我們計劃的治療PH-COPD的INOPulse 2b期研究的設計達成協議。這項研究將評估INOPulse對各種參數的影響，包括運動能力、右心功能、血氧飽和度以及其他複合終點。我們繼續評估該計劃的資金和時間安排的替代方案。

INOPulse治療肺動脈高壓

PAH是一種危及生命的進行性疾病，其特徵是肺動脈異常高血壓或高血壓，肺動脈是將血液從心臟輸送到肺的血管。自從發現一氧化氮在血管擴張中的重要作用以來，科學界一直期待吸入一氧化氮可能是治療PAH的有效方法。根據克利夫蘭臨牀繼續教育中心關於肺動脈高壓的部分，吸入外源性一氧化氮可能是治療PAH最有效和最特異的療法，但吸入一氧化氮的成本和技術複雜性限制了其在醫院的使用。儘管沒有被批准用於治療PAH，但來自Ikaria進行的一項醫院調查的數據顯示，據估計，美國PAH患者每年使用1,000至2,000次INOmax，這表明醫生已經在一些PAH患者中使用一氧化氮。將吸入的一氧化氮運送到醫院以外的地方是困難的，原因是裝置和氣瓶的尺寸，以及需要具有內置安全系統的專門輸送系統。

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臨牀發展計劃

2014年10月，我們完成了INOPulse治療PAH的隨機、安慰劑對照、雙盲2期臨牀試驗，這是試驗的第一部分。2016年2月，我們宣佈了INOPulse治療PAH第二階段臨牀試驗第二部分最終分析的積極數據。這些數據強化了2014年10月的結果，表明接受75微克劑量的INOPulse療法平均每天超過12小時並同時接受LTOT治療的PAH患者的益處是可持續性的。在與FDA和EMA就我們的第三階段方案達成協議後，我們啟動了兩個第三階段試驗中的第一個。Inovation-1試驗於2016年6月啟動，第一名患者入選。根據與FDA達成的協議，在計劃受試者中有一半完成了16周的盲目治療後，數據監測委員會(DMC)於2018年8月進行了預先指定的中期分析。數據顯示，INOPulse在肺血管阻力(18%)、心輸出量(0.7L/min)和NT Pro-BNP方面有臨牀意義的改善。此外，接受PAH背景單一治療的受試者在6MWD中顯示出23米的改善，而未接受前列腺素背景治療的受試者在6MWD中顯示出17米的改善。然而，DMC確定，試驗的主要終點6MWD的總體變化不足以支持研究的繼續。因此，根據公契的建議，我們於2018年8月終止試驗計劃。試驗結果表明，與iNO相比，當受試者接受較少的背景治療時，6MWD得到改善，而服用安慰劑的6MWD惡化的患者更多。然而，在試驗期間，數據表明INOPulse可能具有良好的安全性。

INOPulse用於其他肺高壓情況

PH病通常根據WHO分類系統進行分類，該分類系統根據PH的潛在病因對PH患者進行分組。在本系統中，PAH被定義為第1組，COPD和ILD(包括FIRD和IPF)被歸入第3組，即因肺部疾病和/或低氧血癥而引起的PH。第5組PH包括與血液、全身和代謝紊亂相關的PH。這一組包括PH-Sarc患者。我們相信，吸入一氧化氮作為靶向肺血管擴張劑的作用機制，從而INOPulse，可以有效地治療與其他情況相關的PH，包括CTEPH和與高原反應所致肺水腫相關的PH。

2013年，riociguat(Adempas)是第一個被批准用於治療CTEPH的藥物，儘管有時也會使用其他PAH藥物來治療這種疾病。結節病患者通常使用類固醇或其他抗炎藥物治療，然而，還沒有批准的治療方法來治療與這種疾病相關的PH。高原反應引起的肺水腫通常用氧療來治療，然而，目前還沒有與這種疾病相關的肺高壓的治療方法。

我們目前從伊卡里亞獲得的許可證包括如上所述的貝勒羅芬適應症的開發。

剝離後與伊卡里亞的關係

我們項目的開發是在我們在伊卡里亞的科學和開發團隊的領導下開始的。Ikaria的鉛產品INOmax是一種吸入型一氧化氮產品，用於治療新生兒持續性PH。我們對一氧化氮和相關遞送裝置的醫療應用的理解，以及我們對一氧化氮脈衝遞送的創新方法，都源於伊卡里亞。

2013年10月，Ikaria完成了對某些資產和子公司的內部重組，向我們轉讓了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中開發和商業化脈衝一氧化氮的全球獨家免版税權利。2015年11月，我們與Ikaria簽訂了一項獨家交叉許可、技術轉讓和監管事項協議的修正案，其中包括相當於PAH任何商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。在2014年2月進行內部重組後，伊卡利亞根據每位股東對伊卡利亞股本的所有權，按比例支付特別股息，將我們當時所有未償還的單位分配給股東。我們將伊卡利亞將我們當時未償還的部門分配給其股東的做法稱為剝離。

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剝離後不久，Ikaria被麥迪遜·迪爾伯恩合夥公司的附屬實體收購。2015年4月16日，Mallinckrodt plc或Mallinckrodt宣佈已完成對Ikaria的收購。

關於剝離，我們與伊卡利亞簽訂了幾項協議，其中包括提供過渡服務、某些知識產權的交叉許可、不競爭的承諾、INOPulse藥物和設備的製造和供應以及某些員工事務。

獨家交叉許可、技術轉讓和管制事項協議

2014年2月，我們與伊卡里亞簽訂了獨家交叉許可、技術轉讓和監管事項協議。根據許可協議的條款，Ikaria根據Ikaria控制的特定知識產權向我們授予了全額支付、非特許權使用費、獨家許可，從事一氧化氮、一氧化氮輸送設備的開發、製造和商業化，以及為PAH、PH-COPD或PH-IPF患者的門診、慢性治療或與之相關的相關服務。2015年7月，我們對許可協議進行了修訂，以擴大我們的許可範圍，使我們能夠開發我們的INOPulse計劃，用於治療三種額外的適應症：CTEPH、與結節病相關的PH和與高原反應所致肺水腫相關的PH。根據其中規定的條款，許可協議的修正案還規定，公司將為這三個額外的適應症向Ikaria支付相當於任何商業化產品淨銷售額5%的特許權使用費。2015年11月，我們與Ikaria簽訂了一項獨家交叉許可、技術轉讓和監管事項協議的修正案，其中包括相當於PAH任何商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。

2018年4月，我們將許可證範圍從PH-IPF擴大到肺纖維化患者(PH-PF)，包括特發性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性和環境性肺病，使用費相當於PH-PF任何商業產品淨銷售額的1%。

根據交叉許可的條款，我們已向Ikaria授予特定知識產權下的全額繳費、非特許權使用費、獨家許可，我們控制該許可，從事與診斷、預防或治療(無論是住院或門診)某些疾病和疾病(貝勒羅芬適應症除外)或與診斷、預防或治療相關的產品和服務的開發、製造和商業化，以及使用一氧化氮治療或預防主要由醫院管理的疾病，我們統稱為Ikaria一氧化氮業務。

我們已同意，在許可協議期限內，未經Ikaria事先書面同意，我們不會根據根據許可協議向我們授權的任何知識產權向我們的任何關聯公司或任何第三方授予從屬許可，無論在任何情況下，這兩種情況都會直接或間接與Ikaria的一氧化氮業務構成競爭。我們還同意，我們將在與我們產品客户的協議中包括某些限制，以確保此類產品僅用於貝勒羅芬的適應症。

當我們不再開發或商業化用於特定貝勒羅芬指徵的任何產品時，許可協議將在逐個產品的基礎上到期。如果法院或政府當局的行為或命令禁止任何一方實質上履行許可協議，任何一方均可終止許可協議。任何一方還可以在另一方未治癒的實質性違約或另一方破產或破產程序的情況下終止許可協議。如果我們或我們的任何關聯公司違反下文所述的不競爭協議，或者如果我們或我們在許可協議下權利的任何繼承人銷售與INOmax競爭的非專利一氧化氮產品，Ikaria也可能終止許可協議。在某些情況下，如果許可協議終止，我們授予Ikaria的許可將在終止後繼續存在。

Ikaria保留開發和商業化吸入一氧化氮產品的權利，包括脈衝產品，用於除貝勒羅芬適應症之外的所有適應症。

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目錄

2014年2月，我們還與伊卡里亞簽訂了藥品和器械臨牀供應協議。2015年11月，我們簽署了一項藥品供應協議修正案。有關藥物和器械臨牀供應協議的説明，請參閲下面的“製造”部分。

製造業

INOPULSE藥品

2014年2月，我們與伊卡里亞的一家子公司簽訂了一項藥品供應協議，該協議隨後於2015年11月進行了修訂。根據這項協議，Ikaria已同意在我們的臨牀試驗中使用商業上合理的努力為我們供應吸入型一氧化氮，我們已同意從Ikaria購買我們的臨牀供應的吸入型一氧化氮。我們還授予伊卡里亞在我們希望與第三方就供應吸入用一氧化氮達成商業供應協議的情況下進行第一次談判的權利。藥物供應協議將在我們停止此類產品的臨牀開發之日起逐個產品的基礎上到期。此外，任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約的情況下，均可終止藥品供應協議。

Ikaria在路易斯安那州阿倫港的工廠生產藥用級一氧化氮。我們認為，該工廠的運營符合當前的良好製造規範(CGMP)，是世界上唯一獲得FDA批准的醫用一氧化氮生產場所。

為了支持美國以外的業務，艾倫港的製造設施還成功地通過了加拿大衞生部、日本藥品和醫療器械局(PMDA)和韓國FDA(KFDA)的檢查。EMA、加拿大衞生部衞生保護處、PMDA和KFDA的運作方式與FDA類似，每一項都要求在批准之前提交包含大量安全和有效性證據的檔案。這些機構在上市後環境中對安全性的監測也類似於FDA。

灌裝工藝由伊卡里亞公司開發，是一種高通量批量灌裝工藝，它利用伊卡利亞公司開發的幾項技術，我們已經獲得許可，可以在高壓和高純度的情況下灌裝藥筒(容器)。

這個製造系統被設計成模塊化的，可以根據需要進行擴展。艾倫港工廠目前的裝機容量足以支持我們目前計劃的INOPulse臨牀計劃。此外，該工廠有能力擴大規模，以滿足額外的需求。我們有來自伊卡里亞的許可證，可以使用這種填充工藝技術與其他公司合作，根據需要生產最終的墨盒。根據分銷要求，伊卡里亞或其他製造商可以在艾倫港或其他地區地點安裝額外的設備來支持商業供應制造。在我們的臨牀試驗中，伊卡里亞可以從艾倫港工廠供應和運輸產品，目前的藥盒至少有兩年的保質期。我們正在對成品進行測試，以確定最長可達三年的保質期。

INOPULSE藥物輸送系統

2015年2月，我們與偉創力國際有限公司或偉創力的子公司偉創力醫療銷售和營銷有限公司達成協議，製造和服務INOPulse設備。2018年6月，我們與Benchmark Electronics，Inc.達成了一項類似的協議，以製造和服務更多的INOPulse設備。

PH患者有可能出現PH反彈，這是由於停藥而導致的突然而嚴重的肺動脈壓升高。然而，在PAH 2期試驗和PH-PF 2期試驗中，所有患者都接受了反跳PH測試，我們沒有發現使用該測試判定的反跳PH病例。雖然PH反彈的可能性很低，但我們所有的患者都有一個備用系統。

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目錄

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈。有許多製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學以及研究機構積極從事可能與我們的產品相似的產品的研究和開發。此外，其他公司越來越多地將心肺指徵視為潛在的機會。尋求開發產品和療法以治療我們目標市場中未得到滿足的需求的公司數量可能會增加。

我們的競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴，可能比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有顯著更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們預計，隨着新藥和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

目前，還沒有被批准的治療PH-COPD的方法，唯一被廣泛接受的治療方法是LTOT、肺康復和肺移植，我們還不知道有任何治療PH-COPD的方法處於臨牀後期開發階段。目前，我們知道有14種藥物被批准用於治療PAH，也有其他潛在的治療方法在臨牀開發中，然而，這些藥物中只有一種--吸入曲普替尼--目前被批准用於治療與FIRD相關的PH，目前沒有一種藥物被批准用於治療與結節病相關的PH。

專利和專有權利

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在保護我們的候選產品、相關技術和/或對我們的業務重要的發明的其他方面的專利保護。我們擁有和許可的專利和專利申請涵蓋了可申請專利的主題，從材料的組成、使用方法、設備和設備組件、關鍵安全特徵和與INOPulse相關的設計組件。然而，INOPulse中活性藥物成分的物質組成沒有專利保護，因為一氧化氮是一種自然產生的分子。

專利提供的實際保護因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍以及該國是否有法律補救辦法。我們還依靠商業祕密和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們計劃繼續擴大我們的知識產權，通過提交針對為我們提供的產品提供額外專利保護的發明的專利申請，例如設備增強、安全特徵和製造工藝。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；保護和執行我們的專利；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證；保護我們的商業祕密的機密性；以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還考慮專有技術、持續的技術創新和許可內機會，以發展、加強和保持我們的專有地位。

第三方可能持有知識產權，包括對我們的程序開發非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業上合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。例如，如果我們想要擴大我們可以開發和商業化的脈衝一氧化氮的適應症，而不是貝勒羅芬的適應症，我們將需要從伊卡里亞獲得許可證。

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目錄

像我們這樣的治療公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。因此，我們不知道我們的候選產品中是否有任何產品可以受到保護或繼續受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。我們擁有或許可的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能必須參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的干涉程序，以確定在2013年3月15日或之前向USPTO提交的任何專利申請的發明優先權。同樣，2013年3月15日之後提交的任何專利申請也可以宣佈派生程序。

與我們的計劃相關的專利和專利申請如下所述。

INOPulse

截至2021年12月31日，我們持有伊卡利亞的獨家許可，在美國和其他國家和地區，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、俄羅斯、新加坡和南非，我們擁有至少100項專利和未決專利申請。其中某些已發佈的專利和專利申請，如果發佈，最晚將在2033年到期。這些專利權已經獲得了治療貝勒羅芬適應症患者的獨家許可，涵蓋了給藥方法和藥物給藥裝置，以及重要的安全特性和藥物給藥裝置的裝飾設計。

專利排他性的主要基礎是針對給藥脈衝吸入一氧化氮的專有方法以及提供該方法的設備正在申請和已頒發的許可內專利。至少有一項專利已經在美國以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、日本和墨西哥頒發。澳大利亞、香港、墨西哥和美國的專利申請正在審理中。這一專利家族在美國最晚到2027年到期，在其他國家到2026年才到期。

專利獨佔性的另一個重要基礎是基於授權內的專利組合，這些專利針對新的鼻插管特徵，我們認為這些特徵對於準確、安全和有效地給藥脈衝一氧化氮是必要的。該專利系列包括7項已頒發的美國專利、澳大利亞、巴西、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、以色列、日本、韓國、墨西哥和南非的已頒發專利，以及在美國以及澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥和南非正在申請的專利。其中每一項專利和專利申請如果發佈，都將於2033年在美國和國外到期。

另一個獲得許可的專利系列涉及提供與我們專有的脈衝式藥物輸送裝置一起使用的藥物產品所必需的藥物輸送罐的特性。這一專利系列包括在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、菲律賓、俄羅斯和新加坡各至少一項已頒發的專利，以及在美國、巴西、印度、墨西哥和新加坡正在申請的專利。這些懸而未決的申請，如果發佈，以及非美國發布的專利將於2029年到期。兩項已頒發的美國專利將於2030年到期。

針對設備和安全功能的其他幾個專利系列已經發布並正在申請中。美國頒發的一項專利針對我們專有藥物輸送設備的閥門配置和一氧化氮脈衝的形狀，將於2039年到期。此外，還授予了涵蓋預期商業設備和臨牀設備的裝飾設計的外觀設計專利。

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目錄

我們還提交了幾項公司擁有的專利申請，涉及一氧化氮和一氧化氮給藥裝置的使用和管理。這些公司擁有的專利系列目前正在作為國際PCT專利申請、美國申請和/或在其他國家/地區的申請待審，這些國家包括阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、菲律賓、新加坡、南非和/或臺灣，這些系列中發佈的任何專利都將在2038年、2039年、2040年、2041年或2043年到期。專利家族涉及使用吸入型一氧化氮改善右和/或左心功能，使用吸入型一氧化氮治療PH-ILD，使用吸入型一氧化氮和氧氣治療PH，以及通過維持劑量頻率和/或在脈衝吸入一氧化氮期間最大限度地減少呼吸跳動來治療PH。其他專利系列涉及脈衝一氧化氮的給藥方法，給予一氧化氮以改善嚴重低氧血癥，給予一氧化氮與PDE-5抑制劑聯合給予，給予一氧化氮以提高與肺相關的損害患者的活動水平，通過吸入一氧化氮治療改善肺動脈順應性，使用吸入性一氧化氮治療感染(包括SARS-CoV2感染)和新冠肺炎，以及脈動給藥的方法。

此外，FDA已經批准了我們治療PAH和IPF的一氧化氮計劃的孤兒藥物稱號，如果這是第一個被批准在這一適應症中吸入一氧化氮的NDA，這可能會導致在美國的七年市場獨家經營權。活性成分一氧化氮此前已被FDA批准為一種單獨的臨牀應用藥物。因此，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱哈奇-韋克斯曼法案)的相關規定，任何相關的專利權都沒有資格獲得專利期延長。

專利期

美國專利的基本期限是自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年。美國專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。

根據哈奇-瓦克斯曼法案，美國專利的期限可能有資格延長專利期限，以説明至少在授予專利後，藥物或設備處於開發和監管審查階段的時間。對於FDA批准是活性成分首次獲準上市的藥物或設備，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期。因此，INOPulse不能延長專利期，因為活性部分是一氧化氮，它已經受到批准的NDA的約束。延長的專利期不能超過專利未延長期滿後的五年或自FDA批准該藥物或裝置之日起的14年這兩個較短的期限。一些外國司法管轄區有類似的專利期限延長規定，允許延長涵蓋經適用的外國管理機構批准的裝置的專利的期限。

商業祕密

除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。例如，我們產品的製造要素基於未公開披露的商業祕密和專有技術。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。

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目錄

商標

我們還在可用和適當的情況下尋求商標保護。符號™表示普通法商標。本年度報告中以Form 10-K格式出現的其他服務標誌、商標和商號均為其各自所有者的財產。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品和醫療器械的研究、開發、測試、製造、質量控制、許可、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須履行以下義務：

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目錄

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估該藥物的毒性、安全性和活性，以便在人體上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前和其他非臨牀研究的進行受FDA法規的約束，包括GLP法規。IND贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND生效後，贊助商繼續進行非臨牀研究，包括與開發能夠持續生產高質量候選藥物批次的製造工藝以及開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法有關的研究。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以支持藥物的最終保質期和儲存。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面方案進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。臨牀試驗每個階段的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

此外，代表參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會，必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前，檢討和批准該計劃，而該委員會必須至少每年進行持續的覆核。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗被用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期的安全隨訪。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

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目錄

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良反應或SAE，則更頻繁。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。此外，臨牀試驗的贊助商必須在國家衞生研究院的ClinicalTrials.gov網站上註冊併發布有關試驗的信息。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗的結果，儘管在某些情況下，這些試驗的結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

傳統和第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩個完整的或關鍵的臨牀試驗，這些試驗必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA之前根據NDA批准的藥物產品的安全性和有效性的先前發現，出版的文獻，或兩者的組合。具體地説，第505(B)(2)條允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權。如果505(B)(2)申請人能夠確定依賴於對先前批准的產品進行的研究或FDA先前關於安全性或有效性的發現是適當的，則申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。因此，第505(B)(2)條通常為先前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供了另一種可能更快捷的途徑，通過保密協議獲得FDA的批准。

與創新藥物仿製藥開發商使用的簡化新藥或ANDA路徑不同，505(B)(2)NDA路徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據，505(B)(2)NDA路徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性；例如，505(B)(2)申請者可能正在尋求批准將先前批准的藥物的新劑型上市或用於不同患者羣體的治療，這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。FDA通常會要求公司進行額外的研究，以支持與之前批准的產品(稱為上市藥物)的任何差異。然後，FDA可以批准上市藥物已獲批准的所有或部分標籤適應症的候選新藥，或適用於505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症。因此，505(B)(2)非專利藥品必須遵守與ANDA相同的專利認證要求，涉及先前批准的被引用藥物，並且根據提交對批准新的505(B)(2)藥品至關重要的新的臨牀數據，它可能有資格獲得三年的市場排他期。有關更多信息，請參閲下面標題為《哈奇-瓦克斯曼法案》與營銷排他性.

向美國食品和藥物管理局提交保密協議

假設成功完成臨牀試驗和其他要求，非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將候選藥物上市一個或多個適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交都需要額外繳納使用費，在2022財年，需要進行臨牀試驗的NDA的使用費超過310萬美元，而獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納369,413美元的年度計劃費。這些費用通常每年都會增加。

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FDA在收到NDA後60天內對NDA進行初步審查，並在FDA收到提交材料後第74天通知贊助商是否會提交申請，因為它足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA已同意在非處方藥審查過程中設定具體的績效目標。對於大多數涉及第一類分子實體的申請，FDA自提交之日起有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人做出迴應，而自提交申請之日起六個月內應對具有優先審查產品的產品進行審查。優先審查可適用於旨在治療嚴重疾病且FDA確定通過顯著提高安全性或有效性而在治療方面取得重大進展的藥物，或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。然而，即使FDA提交了NDA，公司也不能確定是否會及時批准任何批准，如果真的批准的話。此外，FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，標準和優先新藥申請的審查程序可能會因各種原因而延長, 包括額外三個月的時間，以審議申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會考慮這些建議。

特殊協議評估

IND的贊助商可以要求FDA在45%內進行評估天數、某些議定書和與議定書有關的問題，以評估它們是否足以滿足批准的科學和法規要求。如果這些試驗是在與FDA的第二階段結束會議上討論的主題，則可能要求為第三階段試驗的臨牀方案提供SPA，其數據旨在形成療效聲明的主要基礎。如果贊助商和FDA就協議達成書面協議，則SPA將被認為對FDA具有約束力，並且不會被更改，除非贊助商未能遵循商定的協議，支持請求的數據被發現是錯誤或不完整的，或者FDA確定在測試開始後發現了對確定藥物安全性或有效性至關重要的重大科學問題。即使就《行動綱領》達成一致，也不能保證《不擴散條約》獲得批准，因為最終確定商定的議定書是否滿足特定目標，如證明效力，或支持核準決定，將基於對《不擴散條約》中所有數據的全面審查。

快速審批計劃和加速審批

FDA有各種計劃，包括快速通道、優先審查、突破性治療指定和加速批准，這些計劃旨在加快或簡化藥物審查過程，和/或根據替代終點提供批准。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段不會縮短。一般來説，可能符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在促進治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的開發和加快審查的程序。申請可在IND提交時提出，一般不遲於保密協議前的會議。FDA將在收到請求後60個日曆日內做出迴應。優先審查是在提交NDA時要求的，旨在給予提供

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目錄

在治療方面取得重大進展，或在沒有適當治療的情況下提供一種治療，在六個月內進行初步審查，而標準審查時間為十個月。儘管快速通道和優先審查不影響批准標準，但FDA將努力促進與快速通道指定藥物的贊助商儘早和頻繁地舉行會議，並加快對指定為優先審查的藥物的申請的審查。

相比之下，加速批准提供了一條更早批准治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的途徑，這些藥物通常為患者提供了比現有治療方法更有意義的治療優勢，並證明瞭對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准此類藥物。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA對基於中間臨牀終點的加速審批經驗有限，但已指出，當終點所衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎時，此類終點通常可支持加速審批, 如果有根據得出結論，治療效果合理地可能預測一種藥物的最終長期臨牀益處。與FDA關於加速批准的可行性的討論通常在藥物開發的早期就開始，以便確定適當的終點等。加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認該產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。獲得加速批准的產品還必須滿足FDA在NDA審查過程中和上市批准後120天內對擬議宣傳材料進行傳播前審查的額外要求。

2012年，美國國會頒佈了《食品和藥物管理局安全與創新法案》(Food and Drug Administration Security and Innovation Act，簡稱FDASIA)。這項法律為藥物確立了一個新的名稱，即“突破性療法”。如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，而初步臨牀證據表明，該藥物可能在臨牀顯著終點(如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果)方面比現有療法有實質性改善，則該產品可被指定為突破性療法。對於被指定為突破性療法的產品，FDA可能會採取某些行動，包括：在整個開發過程中與贊助商舉行會議；就開發和批准向贊助商提供及時的建議，包括與贊助商合作進行替代臨牀試驗設計；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一名跨學科的項目負責人；以及啟動對NDA的滾動審查。儘管突破性治療指定的申請可能會與贊助商的原始IND一起提交，但由於FDA基於初步臨牀證據做出這些決定的法定標準，此類請求的時間通常在1期或2期研究完成後提出。

FDA關於保密協議的決定

審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準不滿足或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一份完整的回覆信，或CRL，通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。美國食品和藥物管理局

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已承諾在兩個月或六個月內審查這類重新提交的材料，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

一旦簽發，NDA批准函授權該藥物的商業營銷，並按照申請中所述的特定適應症提供具體的處方信息。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能會限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的條件。此外，作為批准的條件，FDA可以要求申請人制定風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它確定有必要制定REMS，以確保產品的好處超過其潛在風險，並確保藥物產品的安全使用。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用藥物產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的年度使用費要求，現在評估為某些NDA批准的藥物的計劃費用。PDUFA最近的2017年重新授權重組了處方藥使用費計劃，取消了以前收取的設立和補充申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。對批准的藥品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。遵守cGMP，除其他事項外，需要調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性，並確保持續符合FDCA的其他法定要求，例如對批准的NDA進行製造更改的要求。

因此，即使在新藥獲得批准後，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗，以評估新的

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安全風險；或根據REMS計劃實施分發或其他限制。不遵守監管規定的其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。1987年的《處方藥營銷法》(簡稱PDMA)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準並監管藥品樣品分發的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，對FDCA進行了重大修訂，包括用更全面的法定方案取代了PDMA中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送的統一國家標準，並首次要求第三方物流提供商；它還規定在許可證和處方藥可追溯性領域優先採用某些州法律。DSCSA的產品跟蹤條款是由代表供應鏈所有利益攸關方的團體經過多年談判得出的。因此，FDA和這些不同的利益相關者正在實施這項法律設想的全面系統，以實現共同的目標，即建立一個可互操作的電子系統來識別和跟蹤在美國分銷的處方藥，以增強供應鏈安全。DSCSA要求藥品製造商、重新包裝商、批發商和分銷商(主要是藥房)在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，預計將在2023年11月達到頂峯。

《哈奇-瓦克斯曼法案》與營銷排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物或RLD)先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

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一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性通常會導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。在授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交時附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。

Hatch-Waxman修正案還修訂了FDCA，以創建FDCA的第505(B)(2)條，並如上文所述。傳統和第505(B)(2)條新發展區，“第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究並且申請人沒有獲得參考權的情況下提交保密協議。由於納入了新的臨牀調查，以證明部分依賴於FDA批准的上市藥物的新產品的安全性和有效性，根據第505(B)(2)條提交的新藥申請也有資格獲得三年的排他性，或在某些罕見情況下，五年的新化學實體排他性。因此，當涉及到根據FDCA向NDA申請者提供的各種形式的營銷和數據排他性時，505(B)(2)申請更類似於傳統的NDA，而不是仿製藥申請。然而，505(B)(2)保密協議遵循與ANDA類似的程序，涉及所需的專利認證、30個月緩期的申請以及根據505(B)(2)申請人所依賴的上市藥物的性質可能觸發的Hatch-Waxman的其他監管要求。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體地説，根據FDA實施經修訂的Hatch-Waxman條款的法規，ANDA或505(B)(2)申請人必須就每一項列出的專利證明：

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如果提交了第一款或第二款認證，FDA可在完成審查後立即批准申請。如果提交了第三款證明，批准可以在申請中指定的專利到期日生效，但暫定批准可以在該日期之前發佈。如果申請包含第四款認證，將觸發一系列事件，其結果將決定ANDA或505(B)(2)申請的批准生效日期。ANDA或第505(B)(2)條的申請也將在橙皮書中為上市藥物確定的任何非專利排他性到期之前不會獲得批准，例如獲得新化學實體批准的排他性。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果後續申請人沒有挑戰所列專利或表明它不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將不會獲得批准，直到所有要求參考產品的列出專利都已過期(涉及ANDA申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA申請人或505(B)(2)申請人向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA備案，申請人還必須向NDA所有者和專利持有人發送第四段認證通知。然後，保密協議所有人和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決後30個月。或者，如果上市專利持有人沒有在規定的45天期限內提起專利侵權訴訟，後續申請人的ANDA或505(B)(2)NDA將不受30個月緩期的限制。

孤兒指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司在提交相關候選藥物的保密協議(可能是傳統的新化學實體或505(B)(2)保密協議候選藥物)之前，必須請求指定孤立產品。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品將有權獲得孤兒藥物獨家經營權。孤立藥物排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。競爭對手可能獲得不同產品對該孤立產品具有排他性的適應症的批准，並可能獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果一種指定的孤兒藥物最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比其孤兒藥物指定請求中所述的範圍更廣，則根據《孤兒藥品法》，該藥物可能無權獲得獨家經營權。

兒科研究和排他性

根據《兒科研究平等法》或《兒科研究平等法》，FDCA的修正案、NDA或NDA的補充必須包含足夠的數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。2012年頒佈的《食品和藥物管理局安全與創新法案》(FDASIA)永久規定了PREA，要求計劃提交包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥路線的藥物營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/第三階段研究開始之前儘可能早地提交。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何適應症藥物，

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儘管FDA最近已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈它不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。

贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

此外，兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，可在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上額外提供六個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為對FDA的要求做出了公平的反應，那麼額外的保護就會被批准。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求FDA批准的處方藥或醫療器械的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在滿足某些法定和監管要求的情況下，對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行長達五年的專利恢復。專利期延長的長度與專利生效期間藥物受到監管審查的時間長短有關。涵蓋新處方藥產品的專利的恢復期通常為開始人體臨牀研究之日和產品上市前批准申請提交日期之間的一半時間，加上產品批准申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個NDA批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

美國對醫療器械的審查和批准

在美國，醫療器械受到FDA的嚴格監管。根據FDCA，醫療器械被定義為“儀器、器械、器具、機器、裝置、植入物、-在體外-試劑或其他類似或相關物品，包括成分、部分或附件，除其他外，用於診斷人類或其他動物的疾病或其他情況，或用於治癒、減輕、治療或預防疾病；或旨在影響人類或其他動物身體的結構或任何功能，且不通過人或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預期目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果醫療產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體新陳代謝實現的，則該產品通常是藥物或生物產品。如果不是，它通常是一種醫療設備。

除非適用豁免，否則新的醫療器械不得在美國銷售，除非它已通過上市前通知或510(K)流程獲得批准，或已由FDA根據上市前批准申請或PMA批准。必須向FDA提交的信息才能獲得批准或

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根據FDA對醫療器械的分類，批准上市的新醫療器械有所不同。根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施，醫療器械被分為三類。

I類設備是那些低風險設備，通過遵守FDA對醫療設備的一般控制可以提供合理的安全性和有效性保證，這些控制包括FDA質量體系法規或QSR的適用部分；設施註冊和產品清單；不良醫療事件和故障的報告；以及適當、真實和非誤導性的標籤、廣告和宣傳材料。大多數I類設備不受上市前監管；然而，一些I類設備需要FDA通過510(K)流程進行上市前審批。

II類設備屬於中等風險設備，受FDA的一般控制和任何其他特殊控制，如性能標準、上市後監控和FDA指南，FDA認為有必要對設備的安全性和有效性提供合理保證。FDA對大多數II類設備的上市前審查和批准是通過510(K)過程完成的，儘管一些II類設備不受510(K)要求的限制。要獲得510(K)許可，贊助商必須向FDA提交上市前通知，證明該設備基本上等同於已在美國合法銷售且不需要PMA的設備(即，II類設備)。為了確定實質等價性而將發起人的裝置與之進行比較的裝置被稱為“謂詞裝置”。FDA的目標是在FDA收到510(K)申請後90天內做出實質性的等價性確定，但如果FDA要求提供額外信息，通常需要更長的時間。大多數510(K)計劃不需要臨牀試驗的支持數據，但FDA可能會要求提供此類數據。在設備獲得510(K)許可後，任何可能嚴重影響其安全性或有效性的修改，或將對其預期用途構成重大變化的任何修改，都將需要新的許可，或者可能需要上市前的批准。除非有特定的豁免規定，否則售前通知需繳納使用費。

FDA認為III類設備對患者構成最大的風險，例如那些僅通過上述一般控制和特別控制無法保證設備的安全性和有效性的合理保證，並且是維持生命或維持生命的設備。所有III類設備都必須通過PMA流程由FDA進行審查和批准。PMA必須得到大量數據的支持，包括但不限於技術、臨牀前、臨牀試驗、製造和標籤，以證明該設備用於預期用途的安全性和有效性，使FDA滿意。在PMA完成後，FDA將接受提交的申請，並開始對提交的信息進行深入審查。根據法規，FDA有180天的時間審查被接受的申請，儘管審查申請通常需要一到三年的時間。在此審查期內，FDA可要求提供更多信息或澄清已提供的信息。在審查期間，還可以召集FDA以外的專家顧問小組審查和評估申請，並就該設備的批准向FDA提供建議。雖然FDA不受諮詢小組決定的約束，但它在做出批准的最終決定時會考慮這些建議。此外，FDA將對製造設施進行批准前檢查，以確保符合QSR。對於影響設備安全性和有效性的產品修改，還需要新的上市前批准申請或上市前批准申請補充。與510(K)售前通知相比，PMA(和補充PMA)需要繳納的用户費用要高得多。

FDA以前沒有歸類為I、II或III類的醫療器械類型將自動歸類為III類，無論它們最終對患者和/或用户構成的風險水平如何。1997年的食品和藥物管理局現代化法案為低到中等風險的醫療器械建立了一條進入市場的新途徑，這些醫療器械由於缺乏謂詞裝置而被自動歸入III類，稱為“自動III類指定的評估請求”，或從頭分類程序。本程序允許其新型設備被自動歸類為III類的製造商根據證明該設備實際上存在低或中等風險的效益-風險分析，請求將其醫療設備降級為I類或II類，而不是要求提交和批准PMA申請。在2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)頒佈之前，如果製造商首先提交了510(K)上市前通知，並收到FDA的確定，證明該設備不是實質上相同的設備，則該醫療設備才有資格重新分類。FDASIA簡化了從頭分類的途徑，允許製造商直接請求從頭分類，而無需首先提交510(K)售前申請

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通知FDA，並收到實質上不等同的確定。根據FDASIA，FDA被要求在收到從頭開始申請後120天內對設備進行分類，然而，FDA最新的上市前審查目標規定，在2021財年，FDA將試圖對收到的150天內收到的所有從頭開始分類請求的65%做出決定。如果製造商尋求重新歸類為II類，製造商必須包括一份特別控制的建議草案，這些特別控制是為醫療器械的安全性和有效性提供合理保證所必需的。此外，如果FDA確定了一種合法上市的適用於510(K)計劃的謂詞設備，或者確定該設備的風險不是低到中等，或者一般控制措施不足以控制風險，並且無法開發特殊控制措施，則FDA可能會拒絕重新分類申請。重新分類請求也要繳納使用費，除非適用特定的豁免。

上市後的限制和執行

在設備投放市場後，需要滿足許多監管要求。這些措施包括但不限於：

根據FDA醫療器械報告或MDR法規，醫療器械製造商必須向FDA報告設備已經或可能導致或促成死亡或重傷，或發生故障的方式，如果該設備或該製造商的類似設備再次發生故障，很可能會導致或促成死亡或重傷。提交MDR的決定涉及製造商的判斷。如果FDA不同意製造商的決定，FDA可以採取執法行動。

此外，FDA有權要求在設計或製造中存在重大缺陷或缺陷的情況下召回商業化產品。要求召回的權力必須基於FDA發現該設備有合理的可能性會導致嚴重的不利健康後果或死亡。如果任何分佈式設備不符合既定規格、品牌錯誤或摻假，或發現任何其他材料缺陷，製造商可以主動召回產品。FDA要求某些類別的召回在召回開始後十個工作日內向FDA報告。

不遵守適用的監管要求可能會導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何一種制裁：

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為了確保符合監管要求，醫療器械製造商受到市場監督，並受到FDA的定期、預先安排和突擊檢查，這些檢查可能包括分包商的製造設施。

聯合產品在美國的審查和批准

由不同成分(例如，藥物和裝置；生物和裝置；藥物和生物；或藥物、裝置和生物)組成的產品稱為“組合產品”。這類產品通常會帶來監管、政策和審查管理方面的挑戰，因為它們整合了根據不同類型的監管要求和由不同的FDA中心，即CDER、CDRH或生物製品評估和研究中心(CBER)監管的組件。每個組件的監管路徑的不同可能會影響產品開發和管理的所有方面的監管流程，包括臨牀前測試、臨牀調查、營銷應用、製造和質量控制、不良事件報告、促銷和廣告、用户費用和批准後的修改。具體地説，根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：

FDA聯合產品辦公室(OCP)成立於2003年，目的是迅速確定FDA中心對組合產品的審查和監管具有主要管轄權；通過監督和協調涉及多箇中心的審查的及時性和協調性，確保及時和有效的售前審查；確保一致和適當的上市後監管；解決審查及時性的爭議；以及審查/修訂特定於組合產品分配的協議、指南和做法。

OCP根據組合產品的“主要行動模式”(PMOA)確定哪個中心將擁有組合產品的主要管轄權(“銷售線索中心”)。作用模式是指產品達到預期的治療效果或作用的手段。PMOA是一種行動模式，它提供了

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聯合產品的重要治療作用，或預期對聯合產品的整體預期治療效果做出最大貢獻的作用方式。領導中心對組合產品的審查和管理負有主要責任；然而，審查過程中經常涉及第二個中心，特別是提供有關“次要”組件的意見。在大多數情況下，Lead Center採用其通常的監管途徑。例如，分配給CDER的藥物-器械組合產品通常將根據NDA進行審查，而分配給CDRH的藥物-器械組合產品通常將根據510(K)、上市前批准申請(PMA)或從頭再分類請求進行審查。

通常情況下，OCP很難合理確定聯合產品的最重要的治療作用。在那些困難的情況下，OCP將考慮與提出類似類型的安全性和有效性問題的其他組合產品的一致性，或者哪個中心擁有最專業的專業知識來評估組合產品提出的最重要的安全性和有效性問題。當產品分類不清楚或有爭議時，贊助商可以使用自願的正式程序，即所謂的指定請求，以獲得關於哪個中心將監管組合產品的具有約束力的決定。如果發起人反對該決定，它可以要求機關重新考慮該決定。

組合產品將根據提交的產品上市前審批或批准申請的類型收取申請使用費。例如，根據《處方藥使用費法案》，提交保密協議的組合產品需要繳納保密協議費用。同樣，根據《醫療器械使用費和現代化法案》，提交PMA的組合產品需繳納PMA費用。

由於組合產品包含兩個或兩個以上具有不同法規要求的組件，因此組合產品製造商必須遵守適用於每個組件的所有cGMP和QSR要求。FDA發佈了組合產品cGMP法規以及最終指南，描述了組合產品製造商可能採用的兩種方法來證明合規。在這兩種選擇下，製造商證明符合

我們相信，我們的INOPulse產品將被CDER作為NDA進行審查，並諮詢CDRH提供的設備組件審查。QSR將適用於我們設備部件的所有制造，我們可能需要遵守適用於醫療設備的其他QSR要求，例如管理責任、設計控制、採購控制以及糾正和預防措施。

歐盟對藥品的審查和批准

除了美國的法規外，我們現在和將來都將直接或通過我們的分銷合作伙伴遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和未來我們產品的商業銷售和分銷，如果這些市場獲得批准的話。

我們必須獲得非美國國家監管機構的必要批准，然後才能在這些國家開始臨牀試驗或產品營銷。此外，在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。自2020年1月31日起，英國(UK)不再是歐盟成員國，因此，在英國銷售醫藥產品將需要單獨的營銷授權申請(MAA)和批准。

與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能在歐盟銷售。與美國類似，臨牀前和臨牀前的不同階段

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目錄

歐盟的臨牀研究受到嚴格的監管控制。同樣與美國類似，當藥物-器械組合產品的主要預期作用由藥物成分實現時，歐盟將該組合產品作為醫用產品進行監管。

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。2014年4月，新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)獲得通過，預計將於2021年底開始實施。《臨牀試驗條例》將直接適用於所有歐盟成員國，廢除目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在新的臨牀試驗條例生效之前，在歐洲聯盟(EU)進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款約束。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗規例的監管，這將取決於臨牀試驗規例何時適用，以及個別臨牀試驗的持續時間。如一項臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起計持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

為了獲得一種藥物在歐盟的上市批准，申請者必須按照集中或分散的程序提交MAA。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國、冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品(如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。根據中央程序，歐洲藥品管理局(EMA)對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括計時器，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括停止時鐘。

希望在特定的歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定，申請人可以向一個成員國申請評估申請(參考成員國)，並具體列出其希望獲得批准的其他成員國(有關成員國)。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料，包括產品特性概要草案和標籤和包裝傳單草案，向參考成員國和每個有關成員國提交申請。參考成員國編寫一份評估報告草案和相關的

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目錄

在收到有效申請後210天內提交材料，然後由有關會員國審查和批准。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

在歐盟，只有已獲得營銷授權的產品才能進行促銷。營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。即使被授權在歐盟銷售，僅限處方藥也只能向醫療保健專業人員推廣，而不是普通公眾。所有促銷活動應按照產品特性摘要中列出的細節進行。宣傳材料還必須符合歐盟製藥行業機構制定的各種法律和行為守則，這些法律和行為守則管理(除其他事項外)銷售人員的培訓、促銷主張及其理由、比較廣告、誤導性廣告、代言。, 以及(在允許的情況下)向公眾發佈廣告。不遵守這些要求可能會導致歐盟成員國主管當局施加懲罰。處罰可能包括警告、下令停止宣傳該藥品、沒收宣傳材料、罰款和可能的監禁。

世界其他地區的政府監管

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都必須獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終會因國家和司法管轄區的不同而有所不同，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

藥品承保範圍、定價和報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。FDA批准在美國上市的產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人對產品的覆蓋程度，包括美國的政府醫療計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和管理型醫療組織，以及將支付的金額。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。

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目錄

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明產品的醫療必要性和成本效益，這些研究是獨立的，不包括根據產品的安全性和有效性獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

在歐洲和美國以外的其他國家，定價和報銷計劃因國家而異。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。在一些國家，來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，在某些情況下，包括被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助。這些法律包括以下內容：

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目錄

一些州法律要求製藥或醫療器械公司遵守相關行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求藥品製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。

在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。我們還可能受制於或在未來受制於美國聯邦和州以及外國法律和法規，這些法律和法規對我們如何收集、使用、披露、存儲和處理個人信息施加了義務。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致責任或聲譽損害，並可能損害我們的業務。確保遵守這些法律也可能損害我們維持和擴大客户基礎的努力，從而減少我們未來的收入。

醫療改革與法律法規的潛在變化

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。例如，2016年12月，21世紀治療法案或治療法案簽署成為法律。除其他事項外，《治療法案》旨在使藥品和器械的監管現代化，並刺激創新，但其最終實施情況尚不確定。此外，2017年8月，FDA重新授權法案被簽署為法律，該法案重新授權了FDA的用户收費計劃，幷包括了建立在治療法案基礎上的額外藥物和器械條款。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大覆蓋範圍。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月，頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，其中除其他外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，根據該方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算醫療補助藥物退税計劃下製造商欠下的退款；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理護理計劃的個人的處方；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物覆蓋範圍的條件；並在美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。作為另一個例子，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案(P.L.116-260)納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，所有受聯邦醫療保險B部分覆蓋的藥品製造商向國土安全部報告產品的平均銷售價格或ASP，並通過民事罰款強制執行。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法和國會的挑戰，因此ACA的某些條款沒有得到充分實施或有效廢除。特別是，2018年12月，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA整體違憲，因為作為2019年1月1日生效的《減税和就業法案》的一部分，國會廢除了個人強制令。2019年12月，第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即《ACA》中的個人強制令違憲，但將案件發回地區法院，以確定作為ACA的一部分而頒佈的但與個人強制令或醫療保險無關的其他改革是否可以與其他

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目錄

ACA，以便法律不會被宣佈為全部無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了要求對此案進行審查的移審令的請願書，並分配了一小時的口頭辯論時間，於2020年11月10日進行。最高法院的裁決預計將於2021年春季發佈。目前尚不清楚這起訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響該法律的實施，更廣泛地説，影響製藥業，以及我們的業務。我們繼續評估ACA的潛在影響以及它可能被廢除或取代對我們業務的影響。

自ACA以來，美國還提出並通過了其他可能影響醫療支出的立法修改。例如，2020年綜合撥款法案(P.L.116-94)包括一項兩黨立法，名為2019年創建和恢復平等獲取同等樣本的法案或“創建法案”。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂，Creates Act建立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。其他新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們批准的產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。此外，如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們的候選治療藥物可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

銷售及市場推廣

我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷和分銷方面經驗有限。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們希望建立一個商業基礎設施，使我們能夠在獲得批准後，使用美國的專業銷售隊伍來營銷和銷售我們的某些候選產品，我們可能會選擇在美國以外的特定國家/地區建立商業化能力。

員工

截至2021年12月31日，我們有20名全職員工，其中17名員工從事研發，3名員工提供一般和行政支持。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們的公司信息

我們於2013年10月17日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Ikaria Development LLC。2014年1月27日，我們更名為Bellerophon Treateutics LLC。2015年2月12日，我們從特拉華州的一家有限責任公司轉變為特拉華州的一家公司，並更名為貝勒羅芬治療公司。我們目前有三家全資子公司：特拉華州的有限責任公司貝勒羅芬BCM LLC；特拉華州的有限責任公司貝勒羅豐Pulse Technologies LLC；以及特拉華州的貝勒羅芬服務公司。我們的網站地址是www.belerophon.com。上包含的信息，或

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可通過訪問，我們的網站不構成本10-K表格年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

我們的行政辦公室位於新澤西州沃倫市自由角路184號，302Suit302，郵編：07059，電話號碼是(9085744770)。

可用信息

我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂的1934年證券交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的此類報告的修正案。我們以電子方式將這些報告存檔或提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，將在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。本公司網站所載或可透過本網站查閲的資料並非本年度報告10-K表格的一部分或以引用方式併入本年度報告。

第1A項。風險因素

應仔細考慮本10-K表格年度報告中包含的下列風險因素和其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。請參閲本年度報告的第2頁Form 10-K，以瞭解受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度，我們的營運虧損分別約為2,020萬美元、2,630萬美元和1,750萬美元。我們不知道我們是否或何時會盈利。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們還沒有完成任何候選產品的開發，並將我們幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的赤字和營運資本產生不利影響。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

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為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。除非我們能夠獲得營銷批准，併成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，為我們的候選產品獲得監管批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。我們正處於這些活動的早期階段，尚未開始其他活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或EMA要求我們在目前預期之外進行試驗，或者如果在完成我們的臨牀試驗或開發我們的任何候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降可能會導致我們的股東失去他們對我們的全部或部分投資。

此外，我們經常性的運營虧損、累積的赤字，以及我們需要籌集額外資金以繼續為我們的運營提供資金，都令人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。鑑於我們未來幾年的計劃支出，包括但不限於與我們的臨牀試驗相關的支出，我們和我們的獨立註冊會計師事務所在未來得出結論，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在很大的疑問。

我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。

我們於2013年10月成立為伊卡里亞的全資子公司，並在剝離後於2014年2月成為一家獨立公司，因此，我們的獨立運營歷史有限。

到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司，開發和保護我們的技術，以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們尚未證明有能力完成任何候選產品的開發、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，我們的股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

假設我們的任何候選產品獲得了市場批准，我們將需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司，否則我們將需要建立戰略合作伙伴關係。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延，在這樣的過渡中可能不會成功。

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我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研究和開發我們的候選產品並開始對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，並尋求監管機構對這些候選產品和潛在的其他候選產品的批准時。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。特別是，生產任何獲得市場批准的候選產品所需的成本可能會很高。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們計劃主要使用我們目前的現金和現金等價物來資助我們正在進行的研究和開發工作。我們將被要求花費大量資金來推進我們的候選產品和任何其他潛在的候選產品的開發。我們現有的現金和現金等價物將主要用於完成INOPulse for FILD的第三階段試驗，將不足以為我們計劃進行的所有努力或完成我們的任何候選產品的臨牀開發或商業化提供資金。因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作或許可安排或其他來源獲得更多資金。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物，以及預期在出售州淨營業虧損(NOL)和新澤西州技術營業税證書轉讓計劃下的研發(R&D)税收抵免時可用的收益，可能不足以滿足我們在提交本年度報告Form 10-K後至少一年的運營現金需求。由於我們經常性的運營虧損，我們維持足夠的流動性以有效運營業務的能力存在不確定性，這引發了人們對我們作為持續經營企業的能力的極大懷疑。如果我們籌集外部資金的努力不成功，我們可能會被要求大幅減少或停止運營。我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2021年12月31日的年度經審計財務報表的報告包括一個“持續經營”的説明段落，表明我們經營中的經常性虧損令人對我們作為持續經營企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品和進行臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在幾年內無法投入商業使用的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。我們對發行股票和產生債務也有一定的限制，這是我們股東協議的一部分。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將在一定程度上取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功、監管事件、我們識別和進入許可內或其他戰略安排的能力、可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與財務、經濟和市場狀況相關的因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證在需要時或在可接受的條件下，是否有足夠的資金可供我們使用。通過出售證券籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋。如果我們無法及時或按可接受的條款獲得額外資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消重大計劃支出，重組、縮減或取消我們的部分或全部開發計劃或其他業務，處置技術或資產，尋求由第三方以可能導致我們股東投資損失的價格收購我們的公司，達成可能要求我們放棄某些候選產品、技術或潛在市場權利的安排，申請破產或完全停止運營。這些事件中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外，如果我們不能及時獲得更多資金，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力將受到極大懷疑，我們的股東破產和投資損失的風險將增加。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資和/或與合作伙伴的許可和開發協議相結合的方式來滿足我們的現金需求。債務融資和優先股融資可能涉及的協議可能包括限制性契約，這些契約限制了我們採取特定行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。如果我們通過與第三方的合作、戰略夥伴關係或營銷、分銷或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

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我們可能無法利用我們結轉的所有淨營業虧損。

新澤西州的技術營業税憑證計劃允許某些高科技和生物技術公司將未使用的淨營業虧損(“NOL”)結轉給其他新澤西州的公司納税人。根據這一計劃，在截至2021年12月31日的年度，我們出售了新澤西州NOL結轉，從而確認了180萬美元的所得税優惠，而截至2020年12月31日的年度為210萬美元。根據計劃的可用性和州政府的批准，我們還計劃在接下來的幾年里根據同一計劃銷售更多的NOL和信用。如果新澤西州的技術營業税證書計劃發生不利變化(無論是法律、政策或其他方面的變化)，終止該計劃或取消或降低我們使用或銷售NOL結轉的能力，或者如果我們無法找到合適的買家來利用我們的新澤西州NOL結轉，直到我們能夠將其用於我們未來的應税收入之前，我們未來的現金税收可能會增加，這可能會對我們未來的財務狀況產生不利影響。

與我們的商業和工業有關的風險

我們面臨着來自其他製藥、生物技術和醫療器械公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

製藥、生物技術和醫療器械行業競爭激烈。有許多製藥、生物技術和醫療器械公司、公立和私立大學和研究機構積極從事可能與我們的候選產品相似的產品的研究和開發。此外，其他公司越來越多地將心肺疾病市場視為一個潛在的機會。例如，目前有14種藥物被批准用於治療PAH，也有其他潛在的治療方法在臨牀開發中，然而，這些治療方法中目前只有一種被批准用於治療與FIRD相關的PH，目前沒有一種藥物被批准用於治療與結節病相關的PH。或者慢性阻塞性肺病。此外，還有多種一氧化氮生成和輸送系統正在開發中，主要用於在醫院環境中治療持續性肺動脈高壓。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的知名度和財務、技術、製造、營銷和人力資源，並在醫療產品的研究和臨牀開發、獲得FDA和其他監管機構批准以及在世界各地將這些產品商業化方面擁有顯著更多的經驗和基礎設施。製藥、生物技術和醫療器械行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。大型製藥和醫療器械公司尤其在臨牀前和臨牀試驗以及獲得醫療產品監管批准方面擁有廣泛的專業知識。此外，學術機構, 進行研究的政府機構和其他公共和私人組織可就潛在競爭產品或技術尋求專利保護。這些組織還可能與我們的競爭對手建立獨家協作或許可關係。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得了吸入一氧化氮產品的批准，並獲得了廣泛的市場接受。我們預計，隨着新產品和新技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

我們將無法有效競爭，除非我們成功地：

伊卡里亞也有可能尋求開發和商業化吸入一氧化氮產品或貝勒羅芬適應症的候選產品。雖然Ikaria的一家子公司已經向我們授予了開發和商業化貝勒羅芬適應症中的脈衝一氧化氮的獨家許可證，該許可證的範圍包括

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在許可協議簽訂之日之後，該子公司開發或收購的技術，許可不包括伊卡利亞的其他子公司或附屬公司開發或收購的技術，包括Mallinckrodt的其他子公司。由於Ikaria、Mallinckrodt及其其他子公司和聯營公司不受對我們有利的任何競業禁止義務的約束，Ikaria或Mallinckrodt的這些其他子公司或聯營公司可能會試圖開發或商業化吸入一氧化氮或其他產品或候選產品，使用與我們的產品或候選產品競爭的非獨家授權技術，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們依賴於INOPulse候選產品的成功，以及我們開發這些候選產品、獲得營銷批准併成功將其商業化的能力。如果我們繼續無法單獨或通過合作開發我們的候選產品、獲得營銷批准或成功將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們目前還沒有獲準銷售的產品，我們已經投入了大量的精力和財力來開發用於PAH的INOPulse、用於FIRD的INOPulse、用於PH-COPD的INOPulse、用於PH-Sarc的INOPulse和用於新冠肺炎候選產品的INOPulse。我們的前景在很大程度上取決於我們開發這些候選產品、獲得營銷批准併成功將其商業化的能力。

我們候選產品的成功將取決於我們成功完成每個候選產品的臨牀試驗的能力等。臨牀試驗過程是不確定的，一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。例如，儘管我們相信我們針對PH-COPD的INOPulse的第二階段臨牀試驗支持進入進一步的第二階段測試，但對於所測試的任何劑量，INOPulse用於PH-COPD的主要終點在統計上都沒有顯著意義。2020年11月，我們暫停了新冠肺炎INOPulse的臨牀試驗，原因是試驗無效。

除了成功完成臨牀試驗外，我們候選產品的成功還取決於其他幾個因素，包括以下幾個因素：

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如果我們不能單獨或通過合作開發、獲得INOPulse候選產品的營銷批准或成功將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

臨牀試驗涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

我們所有候選產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們候選產品的臨牀開發容易受到任何開發階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者羣體中證明有效性，發生嚴重的或醫學上或商業上不可接受的不良事件，未能遵守規程或適用的法規要求，以及FDA或任何類似的非美國監管機構認定藥物產品不可批准。

即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到我們的候選產品的毒性或耐受性，或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳，而事實並非如此。此外，我們定義的排除標準可能不足以排除那些受到治療傷害的風險較高的患者。例如，我們在2014年完成的INOPulse第二階段臨牀試驗中排除原有左心功能不全的標準，可能不排除因接觸一氧化氮而經歷與左心功能相關的不良事件的患者。此外，當暴露於一氧化氮時，未被排除為反應性肺血管系統的患者仍有可能經歷肺高壓。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定預測最終結果，特別是當早期試驗是小規模、開放標籤或非安慰劑對照試驗時，以及在終點與早期試驗不同的試驗中。例如，對於PAH，在計劃受試者中有一半完成了16周的盲目治療後，DMC於2018年8月進行了預先指定的中期分析。公契認為，試驗的主要終點--6MWD的整體變動不足以支持繼續進行這項研究，因此，根據公契的建議，我們於2018年8月終止試驗。生物技術、製藥和醫療器械行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨這樣的挫折。

臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好或完成之前不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持上市批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們認為我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的非美國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的改變，

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目錄

患者羣體的大小和類型、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者之間的輟學率的差異。我們可能進行的任何第三階段或其他臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。

INOPulse是一種複雜的機電設備，由可能會隨着時間推移或使用不當而失效或變質的部件組成。如果我們在獲取任何INOPulse組件時遇到問題、失敗或延遲，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

由於INOPulse是一種複雜的機電設備，組成該設備的部件可能會發生突然故障或磨損，這可能會導致這些部件隨着時間的推移而功能降低或出現故障。雖然我們對藥物輸送系統進行有計劃的預防性維護以限制設備故障，並在用户報告設備故障時根據需要進行額外維護，但我們設備的組件可能會發生故障。此外，儘管我們將INOPulse設計為簡單易用，並將提供用户手冊和其他培訓材料，但INOPulse的用户可能會不正確地使用設備，這可能會導致設備出現故障或無法正常工作。

INOPulse中有幾個組件是為我們定製設計或組裝的。我們依賴於一家公司為我們提供其中的一些組件。雖然我們相信，我們可以從其他供應商那裏購買大部分這些組件，但單一來源的供應商可能無法提供足夠的供應，或者可能遭受業務中斷，從而影響我們對這些組件的供應。

我們通過根據需要而不是根據長期供應協議執行的個別採購訂單來獲得INOPulse的一些組件。如果我們的任何主要第三方供應商或製造商遇到生產問題、產能不足或運輸中斷或以其他方式停止生產此類零部件，我們的業務、財務狀況或運營結果可能會受到不利影響。

我們已經並可能在美國以外的地點對我們的某些候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。

我們已經在美國以外進行了一項或多項臨牀試驗，未來也可能選擇進行。例如，我們的INOPulse治療PAH的兩個3期臨牀試驗中的第一個包括美國以外的地點，包括加拿大。

雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據要受到FDA施加的某些條件的制約。例如，在藥物試驗中，臨牀試驗必須由合格的研究人員根據GCP或《赫爾辛基宣言》或進行研究的國家的法律法規進行精心設計和實施，在設備試驗中，以對人體受試者提供更大保護為準。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。一般來説，在美國境外進行的任何臨牀試驗的患者羣體必須代表我們打算在美國尋求批准的人羣。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據。

此外，在美國以外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

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目錄

我們候選產品的一些臨牀試驗未能證明我們候選產品的安全性和有效性令FDA滿意，如果其他臨牀試驗也未能證明安全性和有效性令FDA和類似的非美國監管機構滿意，我們可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。類似的非美國監管機構，如EMA，也施加了類似的限制。我們可能永遠不會得到這樣的批准。我們必須完成廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些批准。

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，並削弱我們從產品銷售中創造收入的能力。此外，如果(1)我們被要求對我們的候選產品進行超出我們預期的試驗和測試的額外臨牀試驗或其他測試，(2)我們無法成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，(3)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，例如在我們針對PAH的INOPulse、針對PH-COPD的INOPulse和針對新冠肺炎的INOPulse的第二階段臨牀試驗中，或者(4)與我們的候選產品相關的不可接受的安全性問題，除了招致額外成本外，我們還可能：

如果FDA或其他監管機構要求我們進行額外的測試，或確定通過使用INOPulse形成了不可接受的二氧化氮數量，我們可能需要更改INOPulse的設計，這可能是不可能的，INOPulse的臨牀開發時間表可能會被推遲，或者被證明比我們目前預期的成本更高。

我們已經並可能繼續經歷與我們候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不良事件，我們候選產品的潛在上市批准或商業化可能會被推遲或阻止。

在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗的結果，我們已經並可能繼續經歷許多不良事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的候選產品的上市批准，包括：

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目錄

如果我們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗，併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。例如，儘管我們在2014年完成了INOPulse治療PH-COPD的第二階段臨牀試驗，但我們在2016年才開始進一步開發這一適應症的第二階段。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的任何候選產品被拒絕上市批准。

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目錄

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們可能無法在預期的時間表上實現我們的臨牀開發，或者根本無法實現，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們不能找到並招募足夠數量的合格患者參與臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的INOPulse候選產品的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，並受許多因素的影響，包括：

例如，我們可能在登記我們的臨牀試驗時遇到困難，這些試驗包括但不限於任何針對FILD、PH-Sarc的INOPulse未來臨牀試驗，或任何針對PH-COPD的INOPulse未來臨牀試驗，因為此類試驗可能要求患者滿足限制性登記標準，例如同時被診斷患有COPD和PH、正在接受LTOT治療且沒有明顯的左心功能不全。

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，可能會導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，延遲或停止候選產品的開發和審批過程，並危及我們實現臨牀開發時間表和目標的能力，包括我們開始、完成和收到臨牀試驗結果的日期。註冊延遲還可能延遲或危及我們開始銷售並從候選產品中創造收入的能力。如果需要，上述任何一種情況都可能導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們可能不會獲得我們的任何候選產品和適應症的孤立藥物獨家經營權，或者即使我們獲得了這樣的獨家經營權，我們也可能無法獲得孤立藥物獨家經營權的全部好處。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於治療相對較少患者羣體的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為在提交孤兒藥物指定請求時被診斷為患有這種疾病或疾病的患者人數少於20萬人。FDA已經批准了我們治療IPF和PAH的一氧化氮計劃的孤兒藥物指定。因此，如果我們是第一家獲得FDA批准的用於治療IPF或PAH的一氧化氮的公司，我們將獲得七年的市場排他性，在此期間，FDA可能不會批准另一種含有一氧化氮作為其治療這些罕見疾病的有效成分的產品，除非

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目錄

在一些有限的情況下，包括顯示另一種產品在臨牀上是優越的。我們還沒有在美國以外的任何司法管轄區申請孤兒藥物指定。

即使我們的一氧化氮計劃在美國獲得了治療這些疾病的孤兒藥物稱號，即使我們在其他適應症、我們未來的產品候選產品或在其他司法管轄區獲得了孤兒藥物稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的特定孤兒藥物適應症，或者我們可能無法獲得我們獲得孤兒藥物稱號的適應症的批准。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。例如，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會使藥物在監管審查或批准過程中具有任何優勢。如果FDA或美國以外司法管轄區的同等監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

我們的候選產品的嚴重不良事件或SAE、不良副作用或其他意想不到的特性已在過去的臨牀試驗中發現，並可能在其他可能推遲或阻止候選產品上市批准的治療方法的開發過程中發現。

由我們的候選產品引起的SAE或不良副作用或其他意想不到的特性可能會導致我們、機構審查委員會或監管機構中斷、推遲或暫停我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似的非美國監管機構延遲或拒絕上市批准。如果我們的任何候選產品與SAE或不良副作用相關，或者具有意想不到的特性，我們可能需要放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的藥物或設備後來被發現會導致不良或意想不到的副作用，從而阻止藥物或設備的進一步開發。

例如，在我們於2014年10月完成的INOPulse治療PAH的第二階段臨牀試驗中，報告了4名患者在25微克/公斤理想體重/小時(或MCG)的低劑量主動治療組中出現的SAE，包括菌血症、骨髓增生異常綜合徵、呼吸急促和呼吸困難，其中一項被評估為可能與試驗治療有關。在75微克大劑量主動治療組中，9例患者出現SAE。報告的最常見的SAE是暈厥和支氣管炎/支氣管炎，其中一種被評估為可能與試驗治療有關。75微克組的兩名患者和25微克組的一名受試者因不良事件而停止試驗治療。在進一步的臨牀開發中，用於PAH或我們的其他候選產品的INOPulse可能會出現額外或更多的SAE、不良副作用或其他意想不到的特性。如果在開發過程中發生此類事件，我們候選產品的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們或我們的合作者停止進一步的開發，要求我們進行額外的臨牀試驗或其他測試或研究，或拒絕批准適用的候選產品。

此外，INOPulse是醫院使用的技術的延伸，用於將吸入的一氧化氮輸送到患有一種稱為新生兒持續性PH的新生兒。持續性PH是FDA批准的吸入型一氧化氮的用途，目前由Ikaria以INOmax的名稱銷售。由於INOPulse利用了INOmax已確立的有效性和安全性，如果發現任何SAE或INOmax或其他由Ikaria開發的吸入型一氧化氮給藥系統的不良副作用或其他意想不到的特性，INOPulse可能會受到不利影響，我們可能被要求中斷、推遲或停止我們的INOPulse臨牀試驗。

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我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。

我們正在進行的研究的很大一部分涉及開發脈衝輸送一氧化氮的創新方法。我們的藥物設備發現努力可能不會成功地創造出具有商業價值或治療效用的藥物或設備。我們的研究計劃最初可能在創造潛在的候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能產生可行的候選產品用於臨牀開發，包括潛在的候選產品在進一步研究後可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場認可的候選產品。

我們確定新產品候選產品的研究計劃將需要大量的技術、財力和人力資源。此外，我們可能會將我們的努力和資源集中在一個或多個最終被證明不成功的潛在產品候選上。

根據我們與Ikaria的許可協議條款，我們只有權開發和商業化用於貝勒羅芬適應症的脈衝一氧化氮；Ikaria保留開發和商業化用於所有其他適應症的吸入型一氧化氮產品的權利，包括脈衝產品。

如果我們無法為臨牀前和臨牀開發確定合適的額外化合物，或者根本不能，我們開發候選產品和在未來時期獲得產品收入的能力可能會受到影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。

如果我們的任何候選產品獲得了市場批准，而我們或其他人後來發現該產品沒有之前認為的那麼有效，或者引起了以前沒有發現的不良副作用，我們營銷該產品的能力可能會受到不利影響。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在產品候選獲得批准後，我們或其他人發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，則可能會發生以下任何不良事件：

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目錄

這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響。

即使我們的一個候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度，並且候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們從來沒有把產品商業化過。即使我們的一種候選產品獲得了適當的監管機構的批准進行營銷和銷售，它仍然可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，其市場接受度和潛在的市場機會將取決於許多因素，包括：

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目錄

我們的候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計，包括我們對定價和報銷的估計，是基於許多假設的，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，並且這些假設的合理性沒有得到獨立消息來源的評估。如果任何假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成可接受的銷售、營銷和分銷安排，如果我們開發的任何候選產品獲得批准，我們可能無法成功將這些候選產品商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，在醫藥產品的銷售、營銷和分銷方面經驗有限。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們希望建立一個商業基礎設施，使我們能夠在獲得批准後，使用美國的專業銷售隊伍來營銷和銷售我們的某些候選產品，我們可能會選擇在美國以外的特定國家/地區建立商業化能力。開發銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將非常耗時，並可能推遲任何產品的推出。我們預計，在我們的任何候選產品獲得批准之前，我們將開始開發這些功能。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們可能會過早或不必要地產生這些商業化成本。這樣的拖延可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資可能會損失。此外，我們可能無法在美國招聘或保留一支規模足夠或在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們無法建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。

如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的候選產品特別相關的開發或商業化專業知識或財務資源，則我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。我們可能會與第三方合作，將我們的候選產品在美國以外的某些國家/地區商業化。由於與第三方簽訂了銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會低於我們在這些市場直接營銷和銷售產品的情況，甚至可能大幅下降。此外，我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。

如果我們不建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

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目錄

即使我們能夠將我們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的影響，這些可能會損害我們的業務。

我們候選產品的商業成功在很大程度上將取決於我們的候選產品在美國和海外的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立和保持足夠的定價，以實現有意義的投資回報。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准的藥品和設備的報銷有關的不確定性很大。新藥和設備產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品或設備的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些非美國市場，即使在獲得初步批准後，定價仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們是否有能力將我們的候選產品商業化，部分取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和報銷的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。這些付款人可能不會認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們降低可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人沒有提供足夠的保險或補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。批准一種產品並不能保證獲得足夠的補償以取得商業成功。

對於新批准的產品，在獲得保險和報銷方面也可能會出現延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的非美國監管機構批准該產品的適應症更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本產品設定的報銷水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都有覆蓋範圍，如果有的話，報銷費率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果我們不能迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們獲得營銷批准的任何候選產品獲得承保和足夠的付款率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

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目錄

如果FDA或類似的非美國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些監管機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交ANDA或通過外國司法管轄區的類似程序來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀研究。相反，申請者通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，隨着仿製藥的推出，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額中有很大一部分通常可能會流失到仿製藥。

在參考上市藥物的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA不得批准仿製藥的ANDA。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從這些候選產品的投資中獲得回報的能力。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於我們的候選產品進行臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。例如：

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目錄

儘管我們維持總計200萬美元的一般責任保險、總計1000萬美元的傘形保險和總計2000萬美元的臨牀試驗責任保險，但該保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。如果我們開始商業銷售任何獲得營銷批准的候選產品，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，則可能會阻止或抑制我們候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的INOPulse設備使用鋰離子電池，人們已經觀察到這種電池會起火或排出煙霧和火焰，這些事件可能會引起人們對我們使用的電池的擔憂。

我們INOPulse設備中使用的電池組使用鋰離子電池。在極少數情況下，鋰離子電池可以通過排放煙霧和火焰來迅速釋放它們所包含的能量，這種方式可以點燃附近的材料。備受關注的筆記本電腦和手機起火事件將消費者的注意力集中在這些電池的安全性上。不能保證我們使用的電池組不會失效，這可能會導致財產損失、人身傷害或死亡，並可能使我們面臨訴訟。我們還可能不得不召回我們的產品，如果有的話，這將是耗時和昂貴的。此外，醫療保健和患者社區對鋰離子電池是否適合醫療應用或任何未來涉及鋰離子電池的事件的負面看法可能會嚴重損害我們的業務，即使沒有涉及我們的事件。

我們的業務已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的不利影響。

新冠肺炎疫情影響了我們的運營，可能會對我們的業務造成實質性影響。為了應對大流行，我們修訂了我們的行動，包括執行離家工作和社會距離政策。例如，我們的臨牀試驗可能會受到患者招募或登記人數低於預期的影響，我們可能會被迫暫時推遲正在進行的PH試驗。此外，根據我們現有的協議，由於不可抗力，我們有延誤、違約和/或違約的風險。新冠肺炎對我們結果的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於新冠肺炎變異的嚴重程度以及遏制它或治療其影響的行動等新信息。

此外，新冠肺炎導致政府採取了一些重大措施來控制病毒的傳播，包括隔離、旅行限制、社交距離和關閉企業。我們已經採取了臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括暫時允許所有員工遠程工作。我們已經暫停了員工在世界各地的非必要旅行，並不鼓勵員工參加其他聚會。這些措施可能會對我們的業務產生負面影響。例如，暫時允許員工遠程工作可能會導致曠工、擾亂我們的運營或增加網絡安全事件的風險。新冠肺炎還造成了全球金融市場的波動和全球經濟的放緩，這可能會對我們以有吸引力的條件籌集更多資本的能力產生負面影響，甚至根本不影響。

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作為一家目前正在進行臨牀試驗的臨牀階段公司，大流行正在影響我們臨牀試驗的執行。我們的臨牀試驗地點位於受新冠肺炎和變種病毒影響的地區

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目錄

其中之一。臨牀站點啟動和患者登記已被推遲，原因是醫院資源優先有利於新冠肺炎患者，以及在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面存在困難。由於當地的限制，一些患者無法前往或進入臨牀試驗地點。同樣，我們招募和留住患者和主要調查人員以及現場工作人員的能力也受到了負面影響，這些患者和主要調查人員作為醫療保健提供者可能增加了接觸新冠肺炎的風險，這影響了我們臨牀試驗運營的時間表。我們還可能遇到關鍵臨牀試驗活動的中斷，如現場臨牀試驗現場數據監控，原因是聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或者臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，這可能最終影響數據缺失的程度。

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新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響美國食品和藥物管理局、食品藥品監督管理局和其他監管機構的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括與我們的候選產品有關的審查和批准。如果新冠肺炎引發的監管事項繼續阻礙監管部門進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會影響監管部門及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疫情的持續時間、新冠肺炎或出現的新變種病毒的嚴重性或遏制和治療新冠肺炎及其新變種病毒的行動的有效性，尤其是在我們或我們的第三方供應商、合同製造商或合同研究機構開展業務的地區。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

INOPulse背後的知識產權是從伊卡里亞獲得的獨家許可。如果Ikaria終止許可協議，或未能起訴、維護或執行相關專利，我們的業務將受到實質性損害。

我們已經從伊卡里亞獲得了INOPulse的基礎知識產權許可。許可協議禁止我們將Ikaria授權給我們的任何知識產權再許可給Ikaria的任何競爭對手。此外，我們必須確保我們的所有候選產品僅用於治療貝勒羅芬指徵的慢性治療，並與任何客户簽訂書面協議，其中包含對使用我們產品的限制，以及在違反此類限制的情況下的終止權。

Ikaria最初有權起訴並維護根據許可協議授權給我們的所有專利，但沒有義務。雖然如果Ikaria拒絕提交、起訴或維護某些對我們的業務至關重要的許可專利，我們有權接管控制權，但如果Ikaria合理地確定我們的行為可能會對其業務運營或知識產權造成實質性損害，Ikaria可能會禁止我們採取此類行動。此外，對於根據許可協議授權給我們的專利權的任何實際或疑似侵權行為，Ikaria有最初的權利，但沒有義務對第三方提起法律訴訟。如果Ikaria拒絕就此類侵權行為採取行動，我們有權對對我們業務核心的許可專利的第三方侵權者提起法律訴訟，但是，如果Ikaria確定我們採取的任何此類行動可能會對其業務運營或知識產權造成實質性損害，Ikaria可能會禁止我們採取任何此類行動。

當我們不再積極和持續地從事此類產品的開發或商業化時，許可協議將在INOPulse逐個產品的基礎上終止。此外，在下列情況下，Ikaria可終止許可協議：(1)我們違反或未能遵守我們必須履行或遵守的任何重大條款或條件，並且在收到Ikaria的書面違反通知後30天內未糾正此類違反或失敗；(2)我們或我們的任何關聯公司違反了我們不與Ikaria競爭的任何協議；(3)我們或我們的任何關聯公司質疑

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目錄

許可專利或(4)我們或我們許可權繼承人的任何人銷售一種與伊卡利亞INOmax產品競爭的非專利一氧化氮產品。一旦任何INOPulse候選產品的許可協議終止，我們將失去營銷該INOPulse候選產品的能力，並在Ikaria提出書面請求時，被要求將與該INOPulse候選產品相關的任何和所有監管批准轉讓給Ikaria。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

我們目前依靠第三方公司進行臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如臨牀研究機構或CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。我們與這些第三方達成的協議一般允許第三方隨時終止協議。如果我們因為任何此類終止而被要求達成替代安排，我們的候選產品可能會被推遲推向市場。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們設計我們的臨牀試驗，並將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。我們還被要求在指定的時間框架內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥物和設備供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們目前依賴伊卡里亞公司作為我們的單一來源供應商，為INOPulse的臨牀試驗提供一氧化氮。由於伊卡利亞母公司Mallinckrodt plc的破產申請或其他原因，伊卡利亞無法繼續生產充足的一氧化氮供應，或拒絕以商業合理的條款向我們供應商業數量的一氧化氮，可能會導致INOPulse的供應中斷，或損害我們的營銷能力。

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我們與Ikaria簽署了一項藥物臨牀供應協議，根據協議，Ikaria將生產和供應我們對吸入用一氧化氮和用於INOPulse臨牀試驗的相應安慰劑的需求。Ikaria在路易斯安那州阿倫港的工廠生產藥用級一氧化氮。伊卡利亞港的阿倫港設施面臨自然災害或其他業務中斷的風險，包括傳染病的廣泛爆發，如被稱為新冠肺炎的冠狀病毒的爆發。我們在受控儲存條件下保持兩到三個月的臨牀試驗藥物產品供應，但不能保證如果伊卡里亞的製造系統發生災難性事件或故障，我們將能夠滿足我們對INOPulse的要求。由於伊卡里亞的艾倫港工廠是少數幾個接受FDA檢查的工廠之一，可以為INOPulse製造一氧化氮，而且製藥氣體的製造需要專門的設備和專業知識，所以我們可以在短時間內將這項工作承包給幾家第三方製造商。因此，伊卡利亞阿倫港設施的任何中斷，或伊卡利亞因任何其他原因未能向我們提供一氧化氮，都可能對INOPulse以及我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的一氧化氮供應產生實質性的不利影響。此外，伊卡利亞的父母

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目錄

Mallinckrodt plc公司於2020年10月根據破產法第11章申請破產保護。雖然伊卡里亞向我們保證，並相信伊卡利亞履行其對我們的供應義務的能力不會中斷，但不能保證供我們使用的這種一氧化氮的製造和供應不會中斷或延遲。任何這樣的幹擾都將迫使我們從另一種來源尋求一氧化氮，而這種來源可能無法以商業合理的條件獲得。此外，我們目前沒有與伊卡里亞達成任何安排，向我們提供商業數量的一氧化氮。如果我們無法安排伊卡里亞以商業上合理的條款提供這樣的數量，或者根本不能，我們可能無法成功地生產和銷售INOPulse，或者可能會延遲這樣做。

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我們依賴第三方供應商和製造商來生產和交付臨牀設備和用品，以及為我們的INOPulse候選產品提供這些設備的服務，也可能為其他候選產品這樣做。第三方供應商或製造商未能為我們生產或交付用品或提供必要的服務，可能會推遲或削弱我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方為我們的INOPulse候選產品提供設備、插管和某些其他供應。這些供應商，以及我們與之簽訂協議的任何未來第三方供應商，都可能是我們在INOPulse計劃中使用的這些設備或任何其他當前或未來設備的獨家供應商。這些供應商通常被稱為單一來源供應商。如果我們的供應商未能以及時和充分的方式交付生產INOPulse設備和相關用品或我們的其他候選產品所需的材料和服務，如果他們未能遵守適用的法規，或者如果我們不具備替代供應商的資格，我們候選產品的臨牀開發或監管批准或產品的商業化可能會推遲，增加我們完成臨牀開發和獲得監管批准的成本，這可能會剝奪我們潛在的額外產品收入。

如果我們的一個或多個候選產品獲得FDA或其他國家類似監管機構的批准用於商業銷售，我們將需要大量生產此類候選產品。我們目前沒有與伊卡里亞或任何其他第三方製造商達成任何安排，以提供我們候選產品的商業批量。如果我們不能安排這樣的第三方製造來源，或者不能以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功地生產和營銷我們的候選產品，或者可能會推遲這樣做。

我們目前正在開發的候選產品是從第三方獨家許可的，我們可能會簽訂其他協議，從第三方獲得許可內技術。如果當前或未來的許可方終止適用的許可，或未能維護或強制執行相關專利，我們的競爭地位和市場份額將受到損害。

我們從伊卡里亞獨家授權INOPulse用於某些適應症和環境，並受許可方保留的某些權利的約束。我們還可能簽訂額外的許可協議，作為我們未來業務發展的一部分。此類許可人(如果有的話)可能負責某些專利申請的起訴和某些專利的維護。此類許可方可能無法成功起訴此類專利申請或維護此類專利，而這些專利是我們已獲得許可的，也是我們的業務所依賴的。我們的許可人可能無法對第三方侵權者提起訴訟，可能無法證明侵權，或者可能無法針對專利無效或不可強制執行的反訴進行抗辯。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的市場排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能會對我們的競爭業務地位和業務前景產生實質性的不利影響。

第三方可能要求我們對我們在協議中沒有承擔的伊卡利亞責任負責。

關於我們與伊卡利亞的分離，伊卡利亞總體上同意保留歷史上沒有從我們的業務中產生的所有債務。第三方可能會要求我們對伊卡利亞的留存負債負責。根據我們與Ikaria的協議，Ikaria已同意賠償我們與這些保留負債有關的索賠和損失。然而，如果這些債務很大，並且我們最終要對它們負責，我們不能向我們的股東保證我們能夠從伊卡利亞追回我們的全部損失。

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目錄

我們和伊卡利亞之間就我們過去和正在進行的關係產生的任何糾紛都可能損害我們的業務運營。

伊卡里亞和我們之間可能會在與我們過去和正在進行的關係有關的一些領域發生爭端，包括：

我們可能無法解決任何潛在的衝突，即使我們解決了，解決方案也可能不如我們與獨立政黨打交道時那麼有利。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發我們的候選產品並將其商業化。如果我們未能達成這樣的合作，或者這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們的候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴。我們在任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型製藥和醫療器械公司、地區性和全國性生物技術公司以及製藥公司。我們目前沒有參與任何此類安排。然而，如果我們在未來與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們的候選產品的協作會給我們帶來一定的風險，包括：

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目錄

合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

如果我們不能建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的藥物和設備開發計劃以及我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與生物技術和製藥公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們當前或未來的許可協議的條款可能會限制我們與未來的合作者就某些條款達成協議的能力。例如，我們與Ikaria的許可協議禁止我們在根據該許可協議許可給我們的任何知識產權項下，向我們的任何關聯公司或任何第三方授予從屬許可，在每種情況下，這些附屬公司或第三方都直接或間接地與Ikaria的一氧化氮業務競爭，未來的任何許可協議可能包含類似的限制。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外, 最近大型製藥公司之間發生了大量的商業合併，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，自行進行開發或商業化活動。

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費用。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家就我們的專有技術和產品獲得和保持專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們從Ikaria獲得的與INOPulse提供一氧化氮輸送以確保隨時間保持一致劑量的功能相關的專利在美國最晚將於2027年到期，在某些其他國家最晚將於2026年到期，以及一項關於三腔套管的專利，該專利允許更安全和更準確的劑量脈衝吸入一氧化氮，將於2033年到期。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，根據我們與Ikaria的許可協議，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權維護我們從Ikaria許可的涵蓋INOPulse技術的專利，除非Ikaria拒絕起訴或維護某些對我們的業務至關重要的許可專利，選擇允許任何此類專利失效或選擇放棄任何此類專利，在這種情況下，我們將有權接管此類專利的起訴和/或維護，但Ikaria有權禁止我們採取此類行動，如果它合理地確定此類行為可能對其業務造成實質性損害，運營或知識產權。同樣，根據我們未來可能與其他第三方簽訂的任何協議的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括根據此類協議向我們授權的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，非美國國家的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們是第一個在我們擁有的或許可的專利或未決的專利申請中提出要求的發明，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們正在處理的和未來的專利申請可能不會作為保護我們全部或部分技術或產品的專利頒發，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們擁有或授權的專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。Leahy-Smith法案包括影響專利申請起訴方式和影響專利訴訟的條款。美國專利商標局最近制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理。專利法的許多實質性修改與

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萊希-史密斯法案，特別是第一個提交條款的法案，於2013年3月16日生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們擁有或授權的專利申請的起訴以及我們擁有或授權的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，我們可能受制於向美國專利商標局提交的第三方預先發行的現有技術，或參與反對、派生、重新審查、各方間審查、授權後審查或幹擾程序，挑戰我們擁有或許可的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。我們可能無法根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得我們預期的專利期延長，或者我們在延長期間的權利可能比專利的全部範圍更有限，從而使我們的競爭對手更容易開發和銷售非侵權技術或產品。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們擁有或授權的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提交或參與侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們或我們的許可人對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利全部或部分無效或不可執行，狹隘地解釋該專利的權利要求或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有的或授權的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險。

根據我們與Ikaria的許可協議條款，如果第三方被懷疑侵犯了Ikaria授權給我們的任何專利權，Ikaria最初有權但沒有義務對該第三方提起法律訴訟。如果Ikaria拒絕就涉嫌侵犯我們業務核心的某些許可專利採取任何行動，在某些情況下，我們有權對該第三方提起法律訴訟，前提是如果Ikaria合理地確定，我們就侵犯任何此類核心專利提起的任何訴訟可能會對Ikaria的業務運營或知識產權造成實質性損害，Ikaria可能會要求我們不採取任何此類行動或停止任何此類行動。我們無法對涉嫌侵犯對我們業務重要的知識產權的第三方提起法律訴訟，這可能會對我們的競爭業務地位和業務前景產生重大不利影響。

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如果我們未能履行許可協議下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

根據我們與Ikaria的許可協議，我們已經向Ikaria授予了我們控制的用於Ikaria一氧化氮業務的任何知識產權的全球獨家許可，我們必須確保我們的所有產品(如果有)僅用於貝勒羅芬適應症的慢性治療，並與任何客户簽訂書面協議，其中包含對我們產品的使用限制，以及在違反此類限制的情況下的終止權。我們還同意支付Ikaria為起訴和維護某些對我們業務核心的許可專利而產生的合理和有據可查的費用的100%，以及Ikaria為所有其他許可專利產生的此類費用的10%。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷協議涵蓋的任何產品，或面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在製藥、生物技術和醫療器械行業，有相當多的知識產權訴訟。我們可能成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在美國專利商標局進行的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權，或者要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工以前受僱於其他製藥、生物技術或醫療設備公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法及時與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方達成此類協議。即使及時獲得，這些協議也可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

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目錄

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，並支付金錢損害賠償金。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。即使我們成功地起訴了這類索賠，所判給的任何補救措施也可能不足以完全補償我們的不當披露或挪用。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們越來越依賴信息技術，我們的系統和基礎設施面臨某些風險，包括網絡安全和數據存儲風險。

我們的信息技術系統受到嚴重破壞或信息安全遭到破壞，可能會對我們的業務造成不利影響。儘管我們總共保有200萬美元的網絡責任保險，但這份保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的機密性和完整性。我們的信息技術系統可能容易受到服務中斷和安全漏洞的影響，原因是我們的員工、合作伙伴、供應商的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的攻擊。對這些機密、專有和/或商業祕密信息保密對我們的競爭業務地位非常重要。雖然我們已採取措施保護此類信息並投資於信息技術，但不能保證我們的努力將防止我們系統中的服務中斷或安全漏洞，或可能對我們的業務運營產生不利影響或導致關鍵或敏感信息丟失、傳播或濫用的未經授權或無意的錯誤訪問或披露機密信息。違反我們的安全措施或意外丟失、無意披露、未經批准的傳播或挪用或濫用商業祕密、專有信息或其他機密信息，無論是由於盜竊、黑客攻擊或其他形式的欺騙或任何其他原因，都可能使其他公司生產競爭產品、使用我們的專有技術和/或對我們的業務地位造成不利影響。此外，

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目錄

任何此類中斷、安全漏洞、丟失或泄露機密信息都可能對我們造成財務、法律、業務和聲譽損害，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或現金流產生實質性影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國以外的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們的候選產品處於開發的早期階段，並受到藥物和設備開發固有的失敗風險的影響。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在進行和管理臨牀試驗，以及提交和支持必要的申請方面經驗有限

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目錄

以獲得營銷批准，並可能依賴第三方CRO在此過程中協助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年的時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

如果我們未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售，而我們在美國獲得的任何批准都不能確保我們的候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

即使我們的候選產品獲得了市場批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

即使候選產品獲得上市批准，獲得批准的產品及其製造商和營銷商也要接受持續的審查和廣泛的監管，包括要求實施風險評估和緩解戰略，或進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。此外，要求經批准產品的製造商及其工廠確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求以及相應的記錄和文件的維護和報告要求。我們和我們的合同製造商可能會受到FDA和其他監管機構的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。

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目錄

因此，假設我們的一個或多個候選產品獲得了市場批准，我們和我們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不能遵守批准後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到上市後要求的嚴格執行，如果我們沒有遵守所有監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何一項獲得批准時，我們可能會受到重大處罰，包括將我們的產品從市場上撤回。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括但不限於對經批准的產品的推廣、安全和其他上市後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，嚴格監管對處方藥和器械產品的所有要求的遵守，包括與藥品和器械的營銷和推廣有關的要求，包括根據cGMP要求批准的標籤和產品製造的規定。違反這些要求可能會導致調查，指控違反了《食品、藥品和化粧品法》和其他法規，包括《虛假索賠法》和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。我們未能遵守所有法規要求，以及後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：

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目錄

如果我們或任何未來的合作伙伴不遵守有關安全監測或藥物警戒的法規要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的監管要求也可能導致重大處罰和制裁。

在我們獲得FDA批准並開始將我們的產品商業化後，我們將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

在我們獲得上市批准後，我們將受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的約束，這些法律和法規可能限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

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目錄

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接地向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響這些第三方的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給醫療器械行業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選產品和產品，這可能會限制我們的增長潛力，並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

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目錄

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

目前，我們沒有經營任何研發或生產設施，包括實驗室、開發或製造設施。然而，如果我們決定運營自己的研發和生產設施，我們將受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。此類行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂合同處理這些材料和廢物，我們也無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用或處置危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

儘管我們將提高我們的工人補償保險水平，以支付我們可能因使用危險材料導致員工受傷而產生的成本和費用，但這種保險可能不足以應對潛在的責任。我們不期望為我們未來可能儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

法律或政策的變化可能會對我們的候選藥物的批准產生負面影響。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。在美國和其他一些司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何潛在的未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，或影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷審批的候選產品的能力。美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。國會還必須每五年重新授權FDA的用户費用計劃，並經常對這些計劃進行修改，此外，作為定期重新授權過程的一部分，FDA和行業利益相關者可能會談判做出政策或程序上的改變。下一輪處方藥和醫療器械使用費計劃的談判進程於2021年完成，因為這些計劃必須在2022年年中得到國會的重新授權。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療保健成本，提高質量和/或擴大覆蓋範圍。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，國會通過了ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。另一個例子是，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求所有受聯邦醫療保險B部分覆蓋的藥品製造商從2022年1月1日起向國土安全部報告產品的平均銷售價格或ASP，並通過民事罰款強制執行。

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目錄

ACA的某些方面仍然存在司法和國會方面的挑戰，因此ACA的某些條款沒有得到充分實施或有效廢除。然而，在聯邦法院進行了幾年的訴訟之後，2021年6月，美國最高法院支持了ACA，駁回了對該法律合憲性的法律挑戰。此外，ACA下的立法和監管改革仍然是可能的，儘管拜登總統領導下的新聯邦政府已經表示，它計劃在ACA的基礎上再接再厲，擴大有資格根據該法案獲得醫療保險補貼的人數。目前尚不清楚任何此類變化或法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響整個製藥業或我們未來的業務。我們預計，ACA、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化或增加，如允許聯邦政府直接談判藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施引發的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

圍繞ACA未來的不確定性，特別是對報銷水平的影響，可能會導致我們客户購買決定的不確定性或延遲，這反過來可能會對我們的產品銷售產生負面影響。如果沒有足夠的報銷水平，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2011年的《預算控制法案》，對醫療保險提供者的支付總額每財年最高削減2%，該法案始於2013年，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2030年。然而，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案的規定，根據2011年預算控制法的規定，由於新冠肺炎大流行，2011年預算控制法下的聯邦醫療保險自動減支從2020年5月1日至2020年12月31日暫停，該法案也將自動減支延長一年，至2030年，以抵消2020年取消所增加的費用。隨後，暫停措施延長至2022年3月31日，暫停措施將減少至1%的自動減支，直至2022年6月30日。

此外，2013年頒佈的《藥品供應鏈安全法》對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤相關的義務，2022年2月，FDA發佈了擬議的法規，以修訂各州向藥品批發商發放許可證的國家標準；為州政府為第三方物流提供商發放許可證建立新的最低標準；並創建一個聯邦系統，用於在沒有州計劃的情況下使用許可證，每個計劃都由DSCSA強制執行。另一個例子是，2019年12月20日，特朗普總統簽署了《2020年進一步綜合撥款法案》(P.L.116-94)，其中包括一項名為《創造法案》的兩黨立法。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。Creates Act確立了一項私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其按“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。還提出了其他立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不確定是否會制定更多的立法修改，或者是否會制定現有的法規, 指導或解釋是否會改變，或者這種改變是否會對我們的業務產生任何影響。

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目錄

此外，考慮到處方藥和生物製品成本的上升，美國政府對藥品定價做法進行了更嚴格的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，州立法機構正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

在聯邦一級，國土安全部已就旨在降低藥品價格和降低藥品自付成本的各種措施徵求反饋意見，並根據其現有權力實施了其他措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。此外，2020年9月，FDA敲定了一項規則制定，以建立一個州政府實體可以合法進口和分銷來自加拿大的處方藥的制度。這些新規定於2020年11月30日生效，儘管這類未來計劃的影響尚不確定，部分原因是已經有人提起訴訟，挑戰政府頒佈這些規定的權力。根據國會審議法案規定的程序，最終法規也可能容易被國會不同意的聯合決議推翻，該程序可能適用於特朗普政府在2020年8月21日或之後(即第116屆國會立法會議的最後60天)採取的監管行動。國會和行政部門都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，2020年7月，特朗普總統宣佈了四項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施他的政府的幾項提議，包括一項將聯邦醫療保險B部分藥品價格與國際藥品價格掛鈎的政策；一項指示國土安全部敲定先前由國土安全部發布的加拿大藥品進口擬議規則的政策(該規則現已敲定, 如上所述)，並做出了其他修改，允許個人從加拿大進口藥品；一項是指示國土安全部在國土安全部確認該行動不會增加聯邦支出、聯邦醫療保險受益人保費或患者的總自付成本(國土安全部於2020年11月敲定，也使這些規定可能根據《國會審查法案》被推翻)後，最終敲定修改反回扣法的規則制定程序，為計劃、藥店和藥品福利經理提供安全避風港；一項是降低向具有聯邦資格的醫療中心的患者使用胰島素和腎上腺素自動注射器的成本。特朗普總統還在2020年9月13日發佈了另一項行政命令，指示國土安全部進行規則制定，以測試處方藥產品的國際參考定價模式，該模式也由國土安全部實施，然後在2020年12月被行業團體在聯邦法院提出質疑。這些新宣佈的政策成功的可能性及其對美國處方藥市場的影響尚不清楚。按照目前的設想，實施這些改革可能會帶來持續的政治和法律挑戰，2021年1月20日向民主黨領導的新總統政府過渡帶來了進一步的不確定性。拜登總統就職後立即採取步驟，下令對所有懸而未決的實質性行政行動進行監管凍結，以便允許即將上任的部門和機構負責人審查是否可能牽涉到事實、政策和法律問題，並確定如何進行。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利, 或者把我們的產品商業化。當前和未來的醫療保健立法可能會對我們的業務產生重大影響。這些變化可能產生的影響(如果有的話)存在不確定性，任何變化都可能需要時間來展開。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。例如，2020年4月18日，CMS宣佈，鑑於醫療保健提供者在應對新冠肺炎病毒方面面臨的挑戰，ACA下符合條件的健康計劃發佈者可以暫停與收集和報告質量數據相關的活動，這些數據本應在2020年5月至6月期間報告。任何額外的聯邦或州醫療改革措施都可能限制第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額，反過來可能會顯著降低某些開發項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

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目錄

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括使我們能夠籌集資金以資助研發活動，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括2018年12月，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

與員工事務和管理增長相關的風險

最近和即將發生的管理層變動可能會擾亂我們的運營，並削弱我們吸引和留住關鍵人員的能力。

我們的高級管理團隊最近發生了一些變化，包括首席執行官於2021年10月24日離職，首席財務官於2021年9月10日離職。董事會任命首席監管、安全和質量官Peter Fernandes為臨時首席執行官，自2021年11月11日起生效，並於2022年3月30日取消了臨時任命。我們任命我們的財務總監Nicholas Laccona擔任公司的首席財務官和首席會計官，自2021年9月30日起生效。我們高級管理層的變動以及對未來任何變動的不確定性可能會擾亂我們的運營，影響合作伙伴關係，並削弱我們招聘和留住其他所需人員的能力。任何此類中斷或損害都可能對我們的業務產生不利影響。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們依賴於我們管理團隊的科學、業務發展和臨牀專業知識。領導層換屆本身就很難管理，可能會對我們的業務造成一些幹擾。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們的任何員工都可以隨時終止與我們的僱傭關係。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥、生物技術和醫療器械公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主

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目錄

並可能根據與其他實體的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得這些承諾。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據、向我們披露未經授權的活動或遵守我們的商業行為和道德準則。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、虛假聲明、不適當的促銷、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

此外，在我們的運營過程中，我們的董事、高管和員工可能會接觸到關於我們的業務、我們的運營結果或我們正在考慮的潛在交易的重要的非公開信息。我們可能無法阻止董事、高管或員工違反我們的內幕交易政策，基於或在能夠獲取重大非公開信息的情況下交易我們的普通股。如果董事的一名高管或員工因內幕交易而受到調查，或者對董事的一名高管或員工提起訴訟，可能會對董事的聲譽和股價產生負面影響。這樣的説法，無論是否合理，也可能導致大量的時間和金錢支出，並將我們管理團隊的注意力從對我們業務成功至關重要的其他任務上轉移開。

與我們普通股所有權相關的風險

我們總流通股的很大一部分受到銷量限制，但擁有註冊權，可以在不受此類限制的情況下向市場出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

我們的普通股可以隨時在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在符合某些條件的情況下，持有本公司相當數量普通股的某些股東有權要求我們提交關於其股票的登記聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。其中許多股份可以在沒有登記的情況下自由出售，但須遵守第144條規定的適用於關聯公司的數量限制。截至2022年3月25日，我們擁有購買總計335,925股普通股的未償還期權，其中購買約210,962股的期權已歸屬，以及購買總計1,952,455股普通股的已發行和已發行認股權證。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格或交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少分析師開始對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師沒有發佈有利的報告或下調對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果其中一個或

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如果更多的分析師停止跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股票價格可能會波動。總的來説，股票市場，特別是製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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目錄

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們支付鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

我們的普通股於2015年2月13日在納斯達克全球市場開始交易。2019年8月28日，我們獲得了納斯達克股票市場(簡稱納斯達克)上市資格部的批准，將我們的普通股從納斯達克全球市場轉移到納斯達克資本市場上市。本公司普通股劃轉納斯達克資本市場，自2019年8月30日起生效。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場不能繼續發展或持續下去，投資者可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售股票，甚至根本不可能。

如果我們不遵守繼續上市的標準，我們的普通股可能會被從納斯達克資本市場退市s.

我們的普通股目前在納斯達克資本市場上交易，代碼為“BLPH”。如果我們未能達到納斯達克資本市場的任何持續上市標準，我們的普通股可能會被從納斯達克資本市場退市。這些繼續上市的標準包括特別列舉的標準，例如：

如果我們未能遵守納斯達克持續上市的標準，我們可能會被摘牌，我們的普通股將只在場外交易市場(如場外交易公告牌或場外交易市場)交易，而且只有在一個或多個註冊經紀-交易商做市商遵守報價要求的情況下才能交易。此外，我們普通股的退市可能會壓低我們的股價，大大限制我們普通股的流動性，並對我們以我們可以接受的條款籌集資本的能力產生重大不利影響，或者根本不影響。此外，我們的普通股退市很可能會導致我們的普通股成為《交易法》下的“細價股”。

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我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在現金和現金等價物的運用上擁有廣泛的自由裁量權，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。. 如果我們的管理層不能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並延誤我們候選產品的開發。. 在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。

作為一家上市公司，我們正在招致顯著增加的成本和對管理層的要求。

作為一家上市公司，特別是如果我們不再是一家“較小的報告公司”，我們會招致大量的法律、會計和其他費用。2020年12月31日，我們不再是《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。因此，我們預計會產生額外的費用，並投入更多的管理時間來確保符合那些適用於非新興成長型公司的要求。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克資本市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的規定而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》，或稱《多德-弗蘭克法案》。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將繼續大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果上市公司的規章制度將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。與上市公司費用相關的成本增加將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，上市公司的規章制度使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們可能需要產生大量成本才能保持相同或類似的承保範圍。我們無法預測或估計我們可能因迴應這些要求而產生的額外成本的數額或時間，這些額外成本的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的公司註冊證書規定，“公司機會”原則不適用於我們的任何股東或董事，除非在可能對我們的業務或前景產生不利影響的有限情況下。

我們的公司註冊證書規定，“公司機會”原則不適用於我們的任何股東或董事，除了作為我們員工的任何股東或董事。公司機會理論一般規定，公司受託人不得利用公司資源開發機會，不得獲得與公司的利益相反的利益，也不得獲得與公司當前或未來的業務合理相關的財產，或公司在當前或預期的利益中擁有合理的財產，除非該機會是首先提供給公司的，而公司選擇不追求該機會。公司機會原則旨在阻止高級管理人員或董事個人受益於屬於公司的機會。我們已放棄任何潛在的公司機會，因此我們的股東和董事(不包括我們的僱員)及其各自的代表沒有義務向我們傳達或提供公司機會，包括任何為Ikaria及其

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董事，並有權為其(及其代表)自己的賬户和利益持有任何公司機會，或推薦、轉讓或以其他方式將該公司機會轉讓給我們以外的其他人，包括伊卡利亞公司。因此，我們的股東、董事和他們各自的關聯公司將不會被禁止投資於競爭對手的業務或與我們的客户做生意。因此，我們可能與我們的股東、董事或他們各自的關聯公司競爭，我們可能不知道或無法進行可能對我們有利的交易。因此，我們可能會失去公司機會或遭受競爭損害，這可能會對我們的業務或前景產生負面影響。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間基本上所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的任何訴訟、或任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟的獨家法庭。這一條款可能會限制股東在司法法庭上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們公司註冊證書中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的公司註冊證書、我們的章程或特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們的公司註冊證書、我們的章程或特拉華州法律的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們董事會的組成或更換或撤換我們的管理層。這些規定包括：

此外，我們受《特拉華州公司法》第203條的約束，該條款禁止特拉華州上市公司與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)在交易日期後三年內從事與該股東的業務合併，除非該業務合併以規定方式獲得批准。

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上述條款和反收購措施的存在可能會限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格。它們還可以阻止潛在的收購者收購我們的公司，從而降低投資者在收購中從我們的普通股中獲得溢價的可能性。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們的主要設施包括位於新澤西州沃倫的總部約22,000平方英尺的辦公空間，以及同樣位於新澤西州沃倫的約3,640平方英尺的辦公空間和研究實驗室設施。辦公空間和實驗室空間的租約都將於2023年到期。我們相信，我們有足夠的空間來滿足我們的預期需求，並將按需要在商業上合理的條件下提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

我們目前並不是任何重大訴訟或監管程序的一方，我們不知道有任何針對我們的未決或威脅訴訟或監管程序可能對我們的業務、經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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目錄

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克股票市場交易，代碼是“BLPH”。

股東

截至2022年3月25日，我們擁有9,545,451股已發行普通股，約158名普通股持有者。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們不打算在可預見的未來派發紅利。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，如果有的話，用於我們的業務運營。未來宣佈現金股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並受適用法律的限制，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況和董事會可能認為相關的其他因素，並受任何融資工具所包含的限制的約束。因此，股東將需要出售我們普通股的股份，以實現他們的投資回報(如果有的話)。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

Item 6. [已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格中其他部分的財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，應與本Form 10-K年度報告中的“風險因素”部分一起閲讀，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。本年度報告表格10-K的這一部分一般討論2021年和2020年的項目，以及2021年和2020年之間的年度比較。未包括在本10-K表中的2019年項目的討論以及2020年和2019年的同比比較可在公司截至2020年12月31日的財務年度10-K表年度報告的第二部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中找到。

概述

業務

我們是一家臨牀階段的治療公司，專注於開發創新產品，滿足心肺疾病治療中尚未得到滿足的重大醫療需求。我們的重點是使用我們專有的脈衝式一氧化氮傳遞平臺INOPulse，繼續開發我們的一氧化氮療法，用於患有或有肺動脈高壓(PH)風險的患者。

2016年，我們開始開發INOPulse用於治療纖維化間質性肺疾病(FIRD)相關的肺動脈高壓，包括與特發性肺纖維化(PH-IPF)相關的PH以及其他肺纖維化疾病。2017年5月，我們宣佈完成了使用INOPulse療法治療PH-IPF的第二階段臨牀試驗。臨牀數據顯示，在難治性PH-IPF患者中，INO Pulse與血流動力學和運動能力的臨牀有意義的改善有關。PH-IPF試驗是一項概念驗證研究(n=4)，旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)提供選擇性血管擴張的能力，並評估PH-IPF患者血流動力學和運動能力的改善潛力。臨牀試驗達到了其主要終點，顯示血管體積平均增加15.3%(p

2019年1月，我們宣佈了我們的iNO-PF試驗隊列1的主要結果。結果表明，由可穿戴醫療級活動監測器測量的多個具有臨牀意義的探查終點的方向性改善。此外，這些結果表明iNO可能具有良好的安全性，支持繼續進入隊列2。2019年4月，我們宣佈與FDA達成協議，將正在進行的2b期試驗修改為無縫的2/3期試驗，以隊列3為關鍵研究，並就隊列3的主要終點達成協議，通過Actigraph測量從基線到4個月的中度到劇烈活動(MVPA)的變化。肌動記錄儀(醫用可穿戴式持續活動監測)具有提供高度敏感的客觀真實體力活動數據的潛力，我們期望這些數據與臨牀上有意義的患者功能能力和健康結果相關。肌動描記術目前被用作各種心肺疾病，如心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病(“COPD”)的多個晚期臨牀項目的主要終點。2019年12月，我們公佈了iNO-PF試驗隊列2的主要結果。INO-PF隊列2表明，在服用iNO45(45微克/公斤IBW/小時)與安慰劑相比的受試者中，安慰劑校正後的MVPA改善具有方向性和潛在的臨牀意義。總體活動方面的好處以及多名患者報告的結果突顯了MVPA的改善。2020年3月，我們宣佈，在與FDA磋商後，我們已經敲定了FIRD計劃的關鍵第三階段研究的一些關鍵因素，包括使用MVPA作為批准的主要終點、肺纖維化的患者羣體

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目錄

有PH風險的受試者以及iNO45的劑量。2020年12月，我們宣佈了這項名為REBUD的第三階段研究的第一批患者登記。由於新冠肺炎疫情，臨牀站點啟動和患者招募受到影響，然而，到目前為止，我們已經激活了大多數目標臨牀站點，並繼續將我們的努力集中在站點參與和患者招募上。

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2018年，我們啟動了一項輔助的第二階段開放標籤患者內劑量遞增研究，該研究利用右心導管術評估INOPulse從iNO 30劑量到iNO 125劑量對PH-PF受試者的血流動力學影響。2020年2月，我們宣佈研究完成，主要結果表明，INOPulse在肺血管阻力和平均肺動脈壓方面取得了臨牀和統計上有意義的心肺改善。數據表明，吸入一氧化氮總體上耐受性良好，可能會在不同劑量下產生有利的風險-益處分佈。

2018年，我們還啟動了INOPulse的開發，用於治療與結節病相關的PH(PH-Sarc)。結節病是一種多系統疾病，其特徵是一個或多個器官中肉芽腫(炎性細胞)的生長。最常見的受累器官是肺部和胸腔內的淋巴結。多達74%的患者可能存在肺動脈高壓，這取決於疾病的嚴重程度和肺動脈高壓(PH)的定義。結節病中PH的存在與預後不良有關。有許多不同的機制將PH與結節病聯繫起來。結節病的主要治療方法是皮質類固醇；然而，這種治療對PH的結果尚不清楚。目前還沒有被批准的治療與結節病相關的PH的方法。已經嘗試了各種PAH治療方法，包括靜脈注射前列環素和靜脈注射前列環素，這些治療方法在臨牀和功能上都有所改善。這項研究是一項2期開放標籤劑量遞增設計，它利用右心導管術評估在PH-Sarc受試者中從iNO 30劑量到iNO 125劑量INO Pulse的急性血流動力學效應。2021年12月，我們宣佈完成研究的急性劑量增加階段，主要結果表明，INOPulse在肺血管阻力方面提供了臨牀上有意義的改善。

2014年7月，我們完成了一項隨機、安慰劑對照、雙盲、劑量確認的INOPulse治療慢性阻塞性肺疾病(PH-COPD)相關肺動脈高壓的第二階段臨牀試驗。本試驗結果表明，iNO30是治療PH-COPD的一種潛在安全有效的劑量。根據這項試驗的結果，我們完成了進一步的第二階段測試，以評估INOPulse在這一患者羣體中提供的定向血管擴張。我們於2015年9月在阿姆斯特丹舉行的2015年歐洲呼吸學會國際大會上公佈了這項試驗的結果。數據顯示，INOPulse改善了PH-COPD患者的血管擴張。2016年7月，這項研究結果發表在《國際慢性阻塞性肺病雜誌》上，發表在題為《脈衝吸入一氧化氮對COPD合併肺動脈高壓患者的肺血管影響》的文章中。2017年9月，我們分享了我們的2a期PH-COPD試驗的結果，該試驗旨在評估脈衝吸入一氧化氮(INO)對血管擴張的急性影響以及對血流動力學和運動耐量的慢性影響。試驗顯示，與基線相比，iNO的血管容量顯著增加(平均4.2%)(p=0.03)，並且在通風-血管擴張方面有統計學上的顯著相關性(p=0.01)。慢性試驗結果顯示，與基線相比，6分鐘步行距離(6MWD)增加了50.7米(p=0.04)，而肺動脈收縮壓下降了19.9%(p=0.02)，具有統計學意義和臨牀意義。數據表明，該劑量可能具有良好的安全性。2018年5月, 我們宣佈，FDA同意我們計劃的INOPulse治療PH-COPD的2b階段研究的設計。這項研究將評估INOPulse對各種參數的影響，包括運動能力、右心功能和血氧飽和度，以及其他複合終點。我們繼續評估該計劃的資金和時間安排的替代方案。

2020年3月19日，FDA批准了緊急擴大准入(EA)，允許我們的INOPulse系統在患者醫生的護理和監督下立即用作新冠肺炎患者的支持治療。這項實驗性治療的臨牀目標是減緩住院患者的病情進展，避免需要進行插管。根據緊急接入計劃，來自全美18家醫院的180名新冠肺炎住院患者接受了INOPulse的治療。2020年4月，我們向美國食品和藥物管理局提交了IND申請，要求研究用於治療新冠肺炎患者的iNO給藥系統。這項擬議的隨機、安慰劑對照研究名為COViNOX，旨在評估INOPulse在被診斷患有新冠肺炎的患者中的有效性和安全性，這些患者在疾病發展到需要機械通氣支持之前需要補充氧氣。COViNOX方案的目標是招募多達500名新冠肺炎患者，這些患者將

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目錄

接受INOPulse或安慰劑治療。這項研究的主要終點要求評估在28天的研究期間發生呼吸衰竭或死亡的受試者的比例，這將使試驗成為一項註冊研究以供批准。IND的申請於2020年5月被FDA接受，該試驗於2020年7月啟動，第一名患者接受了治療。首批100名患者於2020年10月完成了為期28天的評估期。2020年11月，我們宣佈獨立的數據監測委員會(“DMC”)已經完成了對第一批100名患者的預先指定的中期分析。基於無效性的發現，我們將COViNOX研究擱置在臨牀上。儘管停止了研究對象的新登記，但在宣佈臨牀擱置時已經登記的其餘91名受試者被允許完成治療過程。在協議規定的監測期結束後，DMC審查了這191名患者的預先指定的療效和安全性分析，DMC得出的結論是，不存在可歸因於INOPulse用於新冠肺炎的安全性問題。基於COVINOX的結果，我們將這項試驗永久臨牀擱置，我們不計劃對INOPulse治療新冠肺炎進行額外的研究。2021年5月，我們向FDA提交了撤回COViNOX IND的通知。

我們將所有資源都投入到我們的治療發現和開發工作中，包括為我們的候選產品進行臨牀試驗，保護我們的知識產權，以及對這些操作的一般和行政支持。我們投入了大量的時間和資源來開發和優化我們的藥物輸送系統INOPulse，它通過給藥一氧化氮作為短暫的、可控的脈衝來運作，這些脈衝被定時在呼吸開始時發生。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計可能需要幾年時間才能將候選產品商業化。

新冠肺炎大流行的影響

新冠肺炎疫情影響了我們的運營，可能會對我們的業務造成實質性影響。為了應對大流行，我們修訂了我們的行動，包括執行離家工作和社會距離政策。例如，我們的臨牀試驗可能會受到患者招募或登記人數低於預期的影響，我們可能會被迫暫時推遲正在進行的PH試驗。此外，根據我們現有的協議，由於不可抗力，我們有延誤、違約和/或違約的風險。新冠肺炎對我們結果的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性和不可預測性，包括可能出現的關於新冠肺炎變異的嚴重程度以及遏制它或治療其影響的行動等新信息。

此外，新冠肺炎導致政府採取了一些重大措施來控制病毒的傳播，包括隔離、旅行限制、社交距離和關閉企業。我們已經採取了臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括暫時允許所有員工遠程工作。我們已經暫停了員工在世界各地的非必要旅行，並不鼓勵員工參加其他聚會。這些措施可能會對我們的業務產生負面影響。例如，暫時允許員工遠程工作可能會導致曠工、擾亂我們的運營或增加網絡安全事件的風險。新冠肺炎還造成了全球金融市場的波動和全球經濟的放緩，這可能會對我們以有吸引力的條件籌集更多資本的能力產生負面影響，甚至根本不影響。

作為一家目前正在進行臨牀試驗的臨牀階段公司，大流行正在影響我們臨牀試驗的執行。我們在受新冠肺炎及其變種影響的地區設有臨牀試驗地點。臨牀站點啟動和患者登記受到影響，原因是醫院資源的優先順序傾向於新冠肺炎患者，以及招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員的困難。由於當地的限制，一些患者無法前往或進入臨牀試驗地點。同樣，我們招募和留住患者和首席調查人員以及現場工作人員的能力也受到了負面影響，這些患者和首席調查人員作為醫療保健提供者可能會增加接觸新冠肺炎的風險，這推遲了我們臨牀試驗運營的時間表。我們還可能遇到關鍵臨牀試驗活動的中斷，如現場臨牀試驗現場數據監控，原因是聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或者臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，這可能最終影響數據缺失的程度。

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目錄

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新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響美國食品和藥物管理局、食品藥品監督管理局和其他監管機構的運作，這可能會導致審查和批准的延遲，包括與我們的候選產品有關的審查和批准。如果新冠肺炎引發的監管事項繼續阻礙監管部門進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會影響監管部門及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疫情的持續時間、新冠肺炎或出現的新變種病毒的嚴重性或遏制和治療新冠肺炎及其新變種病毒的行動的有效性，尤其是在我們或我們的第三方供應商、合同製造商或合同研究機構開展業務的地區。我們目前無法預測任何潛在業務關閉或中斷的範圍和嚴重程度。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇關閉或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大負面影響，這可能會對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。有關新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和運營結果的潛在不利影響的更多討論，請參見“風險因素”。

財務運營概述

2014年2月之前，我們是Ikaria，Inc.(Mallinckrodt plc的子公司)的全資子公司。作為2013年10月Ikaria內部重組的一部分，Ikaria向美國轉讓了在PAH、PH-COPD和PH-IPF中開發和商業化脈衝一氧化氮的全球獨家權利，沒有特許權使用費義務。在2014年2月進行內部重組後，伊卡利亞根據每位股東對伊卡利亞股本的所有權，按比例支付特別股息，將我們當時所有未償還的部門分配給股東，我們稱之為剝離，因此我們成為一家獨立公司。2015年11月，我們與Ikaria簽訂了一項獨家交叉許可、技術轉讓和監管事項協議的修正案，其中包括相當於PAH任何商業產品淨銷售額3%的特許權使用費。2018年4月，我們將許可證範圍從PH-IPF擴大到肺纖維化患者(PH-PF)，包括特發性間質性肺炎、慢性過敏性肺炎、職業性和環境性肺病，使用費相當於PH-PF任何商業產品淨銷售額的1%。

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，未來幾年可能也不會從產品銷售中獲得任何收入。未來，我們可能會從與戰略合作伙伴關係相關的產品銷售、許可費和里程碑付款以及根據我們的知識產權許可開發的產品的銷售版税中獲得收入。我們創造收入和盈利的能力主要取決於我們成功開發和商業化我們的候選產品或與之合作的能力，以及我們未來可能推出的任何候選產品。我們預計，我們可能產生的任何收入都將隨着我們根據未來合作伙伴關係可能收到的任何付款的時間和金額以及我們成功開發和商業化的任何產品的銷售(如果有的話)的時間和金額而變化。如果我們未能及時完成目前正在臨牀開發的任何候選產品或任何未來候選產品的開發，或未能獲得監管機構對該等候選產品的批准，我們創造未來收入的能力以及我們的業務、運營結果、財務狀況和現金流以及未來前景將受到重大不利影響。

研究和開發費用

研發費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括與獲得許可的候選產品和技術相關的預付款和開發里程碑付款。

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研究和開發費用主要包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。

進行大量的研究和開發是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。根據必要資金的可獲得性，我們計劃在可預見的未來增加正在進行的臨牀計劃的研究和開發費用，因為我們尋求繼續為我們的候選產品進行多項臨牀試驗，包括潛在地推進用於PH-COPD的INOPulse，並尋求確定更多的早期候選產品。

我們逐個項目跟蹤外部研發支出和人員支出。我們在整個臨牀開發計劃中使用我們的員工和基礎設施資源，包括監管、質量、臨牀開發和臨牀運營，並將這些費用包括在研發基礎設施中。研究和開發實驗室的費用也不分配給特定的計劃，而是包括在研究和開發基礎設施中。與INOPulse相關的工程活動以及與INOPulse相關的鋼瓶製造都包括在INOPulse工程中。

藥品和遞送系統成本

博士UG和遞送系統費用包括子彈採購、子彈灌裝、遞送系統製造和遞送系統服務。這些費用涉及使用INOPulse遞送系統的所有適應症。

研發基礎設施

我們投資於法規、質量、臨牀開發和臨牀運營活動，這些活動是在發生時支出的。這些活動主要支持我們的臨牀開發計劃。

INOPulse工程

我們已經在INOPulse上投入了大量資金，它被配置為高度便攜，並與現有的通過鼻管輸送進行長期氧療的模式兼容。我們的INOPulse治療PAH和INOPulse治療PH-COPD的第二階段臨牀試驗使用了第一代INOPulse DS/DS-C設備。我們相信

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我們的第二代INOPulse設備以及定製的三腔插管顯著改進了我們INOPulse輸送系統的幾個特性。我們還通過Ikaria投資了設計和工程技術，用於製造我們的藥筒。我們製造和服務INOPulse設備，由第三方交鑰匙製造商在我們正在進行的FIRD和PH-Sarc臨牀試驗中使用這些設備。

一般和行政費用

一般和行政費用包括與行政、財務和行政支持職能、專利申請、專利訴訟、法律、保險、諮詢、投資者關係、人力資源、信息技術、審計和税務服務有關的工資和費用，否則不包括在研發費用中。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的業務結果，以及這些項目的變化(以美元和百分比表示)。

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總運營費用。截至2021年12月31日的年度的總運營費用為2020萬美元，而截至2020年12月31日的年度為2630萬美元，減少了610萬美元，降幅為23%。這一減少主要是由於本年度新冠肺炎試驗的終止以及我們的一般和行政費用的減少導致研發費用的減少。

研究和開發費用。截至2021年12月31日的年度的研發總支出為1300萬美元，而截至2020年12月31日的年度為1790萬美元，減少了490萬美元，降幅為27%。研發費用的減少主要是由於我們在2021年停止了與新冠肺炎試驗相關的費用。研究和開發費用總額主要包括以下各項：

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一般和行政費用。截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用為710萬美元，而截至2020年12月31日的年度為840萬美元，減少130萬美元，降幅為15%。這一下降主要是由於諮詢和勞動力成本的降低。

普通股認股權證負債的公允價值變動。在截至2021年12月31日的一年中，普通股認股權證負債的公允價值變動為收入60萬美元，而截至2020年12月31日的一年的支出為30萬美元。權證分別於二零一六年十一月及二零一七年五月發行，負債公允價值變動乃由於本公司股價變動、波動性及剩餘期限縮短所致。

所得税優惠。截至2021年12月31日的一年，所得税優惠為180萬美元，而截至2020年12月31日的一年為210萬美元，減少了30萬美元，降幅為15%。2021年6月，我們根據新澤西州的技術營業税證書轉讓計劃出售了1640萬美元的州NOL和30萬美元的研發税收抵免，淨收益為170萬美元。2020年5月，我們根據新澤西州的技術營業税證書轉讓計劃出售了2120萬美元的州NOL和20萬美元的研發抵免，淨收益為200萬美元。當銷售發生或收到收益時，此類銷售所得收入記為所得税優惠。

流動性與資本資源

在我們的開發活動中，我們遭受了運營虧損，預計這種虧損將在未來幾年繼續下去。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發、進行臨牀試驗並尋求監管部門對我們的候選產品的批准，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們資本的主要用途是，我們預計將繼續用於薪酬和相關費用、第三方臨牀研發服務、合同製造服務、實驗室和相關用品、臨牀成本、法律和其他監管費用以及一般管理成本。

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生鉅額商業化費用。我們沒有藥品的銷售、營銷、製造或分銷基礎設施。要開發商業基礎設施，我們必須投入財政和管理資源，其中一些資源必須在獲得任何確定的上市批准之前進行部署。

截至2021年12月31日，我們擁有2470萬美元的現金和現金等價物。截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將主要用於資助INOPulse for FILD的第三階段試驗。

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我們已評估是否有任何情況和事件，綜合考慮，令人對我們在提交本10-K表格年度報告後的一年內繼續經營下去的能力產生重大懷疑。

根據這樣的評估和我們目前的計劃，我們認為，在提交本年度報告Form 10-K之後，我們現有的現金和現金等價物將不足以滿足我們至少一年的運營現金需求。我們認為，為了履行未來12個月正常業務運營產生的義務，我們將需要以股權、債務或兩者兼而有之的形式增加資本。這些因素使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生很大懷疑。我們繼續經營下去的能力與我們當前業務計劃的進一步實施有關。我們業務計劃和臨牀項目的進展和變化可能會為我們的資本資源提供替代利用，包括在項目之間轉移資源以及各種戰略融資機會。我們繼續尋求潛在的資金來源，包括股權融資。

我們可能會繼續尋求潛在的資金來源，包括股權融資，並在2021年至2020年期間能夠通過股權發行和出售税收屬性獲得資金，包括：

我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比預期更早耗盡我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，而且

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臨牀試驗進展的時間尚不確定。由於我們的候選產品處於臨牀開發階段，而這些努力的結果尚不確定，因此我們可能無法準確估計成功完成候選產品的開發和商業化所需的實際金額，或者我們是否或何時可能實現盈利。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

此外，新冠肺炎大流行存在許多不確定性，我們正在密切關注大流行對我們業務方方面面的影響，包括大流行如何影響我們的臨牀試驗、員工和供應商。雖然大流行沒有對我們的業務運營產生實質性影響，但我們臨牀試驗的站點激活和患者登記都受到了新冠肺炎大流行的影響。此外，如果新冠肺炎繼續蔓延，我們的業務運營可能會延遲或中斷，這可能導致在完成此類試驗時使用的資金比預期的要多。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權和債務融資、出售州NOL和研發信用(取決於計劃的可用性和批准)、現有營運資金和未來潛在合作安排的資金來滿足我們的現金需求。在我們通過未來出售股權或可轉換債券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，此類證券的條款可能包括清算或其他優先或權利，如對我們現有股東的權利產生不利影響的反稀釋權利。如果我們未來通過戰略合作伙伴關係籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，或無法出售我們的國家NOL和研發積分，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，使用及接收現有及新資本資源的時間安排，可能與管理層就持續經營而評估的時間段不一致，以致管理層可能需要得出結論，認為我們根據相關會計指引繼續經營的能力在未來期間可能存在重大疑問。

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現金流

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金流：

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經營活動中使用的現金淨額

在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為2280萬美元，而截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為1990萬美元。經營活動中使用的現金的變化主要是由於經營資產和負債的變化，但被我們的運營費用的減少部分抵消了。

融資活動提供的現金淨額

截至2021年12月31日止年度，融資活動並無提供現金。截至2020年12月31日的年度，融資活動提供的現金為5760萬美元，其中包括2020年第二季度直接和公開發行的收益以及2020年第一季度的認股權證。

合同義務和承諾

以下是截至2021年12月31日我們的長期合同現金義務摘要(單位：千)：

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與我們與Ikaria的許可和供應協議相關的特許權使用費和基於成功的里程碑沒有包括在上面的合同義務表中，因為我們無法合理估計它們是否或何時會發生。

在我們正常的業務運營過程中，我們還與供應商、合同服務提供商和其他人簽訂協議，以幫助我們進行研發和製造活動。我們可以隨時選擇終止這些合同和採購訂單項下的工作，但此類合同和採購訂單不包含最低採購義務。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。我們持續評估我們的估計和判斷，包括與研發費用、長期資產減值、基於股票的薪酬、普通股認股權證和所得税相關的估計和判斷。我們根據歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為是

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在這種情況下是合理的，其結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有所描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

研發費用

研究和開發成本在發生時計入費用。這些費用包括我們專有研究和開發工作的成本，以及與某些許可安排相關的成本。向第三方支付的與研發合作有關的預付款和里程碑付款在監管部門批准之前作為已發生的費用計入。在監管批准時或之後向第三方支付的款項將在相關產品的剩餘使用壽命內資本化和攤銷。如果我們認為所購買的技術或設備沒有證明技術上的可行性，並且在未來沒有替代用途，我們將在購買期間支出所購買的技術和設備的成本。將用於或提供於未來研發活動的商品或服務的不可退還預付款將被遞延，並在相關商品交付或相關服務進行時確認為研發費用。

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計預付和應計研究費用的一部分。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與適用人員和第三方服務提供商溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的財務報表中對截至每個資產負債表日期發生的研究和開發費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。估計的預付和應計研究和開發費用的例子包括：

我們根據與多個第三方簽訂的合同所產生的實際成本來計算與研發和臨牀試驗相關的費用，這些合同包括代表我們進行和管理臨牀試驗的研究機構和合同研究組織。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在收取研發服務費時，我們會考慮每份協議的條款、提供服務的時間，以及完成服務所需的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計項目。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。

很難確定我們當前或任何未來臨牀前計劃的持續時間和完成成本，以及我們當前或未來的任何臨牀試驗和我們可能推進的任何未來候選產品的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括任何未來臨牀試驗和臨牀前研究的不確定性、臨牀上的不確定性

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試點入學率和重大而不斷變化的政府監管。此外，每種候選產品的成功概率將取決於許多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。這些變量中的任何一個在候選產品開發方面的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間安排。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，而不是我們目前預計的完成候選產品臨牀開發所需的試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來開發該候選產品。我們將根據每個候選產品在科學和臨牀上的成功，以及對每個候選產品的商業潛力的評估，確定要推行哪些計劃，以及為每個計劃提供多少資金，包括及時獲得監管部門批准的可能性。

普通股認股權證責任

我們根據會計準則編纂或ASC主題480中提供的適用會計準則，對作為獨立工具發行的普通股權證進行會計處理。區分負債和股權，根據認股權證協議的具體條款，作為負債或股權工具。我們將綜合資產負債表上的權證負債歸類為非流動負債，這些負債在初始發行後的每個資產負債表日重新估值。認股權證公允價值的變化在綜合經營報表中反映為“普通股認股權證負債的公允價值變化”。我們使用Black-Scholes-Merton定價模型對相關權證負債進行估值。模型中使用的某些假設包括預期波動率、股息收益率和無風險利率。有關本公司權證會計處理的詳細説明，請參閲本年度報告中其他表格10-K所載綜合財務報表附註6。

基於股票的薪酬

我們以股票期權、限制性股票獎勵或RSA的形式向員工和非員工發放基於股票的獎勵，並可能發行限制性股票單位或RSU。

我們根據ASC主題718對基於股票的薪酬進行核算補償-股票薪酬它規定了以股票為基礎的獎勵，包括股票期權和限制性股票，用於交換服務，並要求公司在必要的服務期內支出這些獎勵的估計公允價值。我們根據授予之日獎勵的公允價值確認運營中的基於股票的薪酬支出。由此產生的補償費用在必要的服務期內以直線方式確認，如果獎勵立即授予，則更早確認。我們使用布萊克-斯科爾斯-默頓期權定價模型對我們的股票期權獎勵進行估值。請參閲本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註8，以詳細説明我們對股票薪酬的會計處理。

近期發佈的會計準則

通過

2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-13《公允價值計量(主題820)-披露框架-公允價值計量披露要求的變化》，其中取消、增加和修改了公允價值計量的某些披露要求。該標準要求披露用於制定重大不可觀察投入的範圍和加權平均值，以及如何計算經常性和非經常性第3級公允價值計量的加權平均值。該修正案在2019年12月15日之後的財政年度生效，並在允許提前採用的財政年度內的過渡期內生效。本公司於截至2020年12月31日止年度採用ASU 2018-13年度，包括披露用於計算本公司第3級公允價值計量的投入範圍。

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第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日，我們擁有2470萬美元的現金和現金等價物，主要是在美國銀行機構的活期存款。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是現金和現金等價物。由於我們存款的性質和我們投資的低風險，利率立即改變10%不會對我們存款的公平市場價值產生實質性影響。

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項目8.財務報表和補充數據

財務報表索引

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獨立註冊會計師事務所報告

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致股東和董事會

貝勒羅芬治療公司：​

對合並財務報表的幾點看法
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我們審計了Bellerophon治療公司及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，截至2021年12月31日的三年期間每年的相關綜合經營和全面虧損報表、股東權益變化和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年期間每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
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持續經營的企業
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隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如綜合財務報表附註3所述，本公司持續經營虧損，並相信現有現金及現金等價物不足以滿足營運現金需求，這令人對其持續經營的能力產生重大懷疑。附註3也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
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意見基礎
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這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
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我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
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我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
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關鍵審計事項
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關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
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/s/ 畢馬威會計師事務所

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自2013年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

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肖特希爾斯，新澤西州

March 31, 2022

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貝勒羅芬治療公司

合併資產負債表

(金額以千為單位，不包括每股和每股數據)

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