目錄

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

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佣金文件編號001-36193

Trevena，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號：(610) 354-8840

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐  不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司還是較小的報告公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權股票的總市值約為$276.0百萬美元。該總市值是參考納斯達克股票市場有限責任公司2021年6月30日報告的普通股收盤價計算的。僅出於計算的目的，註冊人將附屬公司定義為僅包括董事和高管以及截至2021年6月30日持有註冊人10%以上有表決權股票的股東。

截至2022年3月29日，註冊人的已發行普通股數量為165,520,007.

以引用方式併入的文件

註冊人根據第14A條向美國證券交易委員會提交的2022年股東年會的最終委託書，將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度後120天內提交，其部分內容通過引用併入本10-K表格的第III部分。

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有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告(以下簡稱“年度報告”)包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。前瞻性陳述主要包含在題為“業務”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節中，但也包含在本年度報告的其他部分。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。前瞻性表述包括有關以下方面的表述：

您應參考本年度報告的“風險因素”一節，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。AS

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由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於為受中樞神經系統疾病影響的患者開發和商業化新藥。

我們的產品OLINVYK®(奧立克定)注射劑，或OLINVYK，於2020年8月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。我們於2021年第一季度啟動了OLINVYK的商業發射。OLINVYK是一種阿片類激動劑，用於成人治療急性疼痛，嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，而且對那些缺乏替代治療的人來説。OLINVYK是幾十年來這種靜脈注射或靜脈注射藥物類別中的第一個新的化學實體或NCE，它提供了一個差異化的概況，解決了急性疼痛管理領域中未得到滿足的重大需求。OLINVYK提供靜脈阿片類藥物療效，中位起效時間為1-3分鐘。此外，在腎損害患者中，OLINVYK不需要調整劑量，這是一個具有重大醫療併發症的龐大患者羣體。美國緝毒局(簡稱DEA)已將奧立卡定列為附表II管制物質。OLINVYK目前正在進行三項批准後的臨牀試驗，重點是呼吸安全、認知功能和胃腸道耐受性。

使用我們的專有產品平臺，我們還確定並正在開發以下候選產品：

2021年9月，我們宣佈了與倫敦帝國理工學院和英國心臟基金會合作進行的TRV027概念驗證研究的結果，該研究為TRV027改善新冠肺炎患者預後的治療潛力提供了初步證據。在這項對30名住院新冠肺炎患者進行的隨機、安慰劑對照研究中，根據該研究的數據監測與安全委員會推薦的貝葉斯模型分析，TRV027對循環D-二聚體水平產生潛在有益治療效果的可能性為92%。循環D-二聚體水平是新冠肺炎感染中疾病發病率和死亡率的預測標誌。此外，一項專門的分析表明，與安慰劑相比，接受TRV027治療的患者平均出院時間減少了12天(11.4天比23.3天)，中位數減少了4天(8天比12天)。

2021年5月，TRV027被選入美國國立衞生研究院的ACTIV(加速新冠肺炎治療幹預和疫苗)，這是一項隨機、安慰劑對照的臨牀試驗，有多達300名患者服用TRV027。我們預計NIH將在2022年下半年報告ACTV研究的TOPLINE結果。

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2021年9月，我們提交了TRV045的IND，隨後收到了FDA關於某些第1階段研究設計要素的臨牀擱置信。我們迅速回應了FDA的意見，並在2021年12月宣佈TRV045進入第一階段臨牀開發，最初用於糖尿病神經病理性疼痛(DNP)。DNP影響多達四分之一的糖尿病患者，目前批准的治療方法無法提供足夠的緩解或在大約一半的DNP患者中耐受性較差。美國國立衞生研究院(NIH)也在通過其癲癇治療篩查計劃(ETSP)評估TRV045作為癲癇治療藥物的潛力。

我們的產品和流水線

OLINVYK®(奧利克里定)注射劑

OLINVYK是一種偏重G蛋白的MOR配體，我們正在醫院或其他受控臨牀環境中將其商業化，用於治療嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑且替代療法不足的成年人的急性疼痛。它是一種具有新穎作用機制的NCE。

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疼痛治療方案

根據2021年IQVIA的數據，過去三年平均使用了約1.65億單位的靜脈阿片類藥物。傳統的靜脈注射阿片類鎮痛劑，如嗎啡、芬太尼和氫嗎啡酮，已成為術後即刻疼痛控制方案的核心成分。傳統阿片類激動劑的有效性受到嚴重劑量依賴性副作用的限制，如呼吸抑制、噁心、嘔吐和便祕，這些副作用可因活性代謝物的積累和腎功能受損患者的腎臟清除減少而加劇。傳統靜脈注射阿片類藥物的這些缺點在某些臨牀實踐情況下給醫療保健提供者帶來了巨大的挑戰。

可注射非阿片類鎮痛劑通常與靜脈注射阿片類藥物一起用於多模式手術後疼痛治療。然而，這些藥物，如靜脈非類固醇抗炎藥，或非類固醇抗炎藥，或靜脈注射對乙酰氨基酚，或局部麻醉藥，如布比卡因，都有自己的潛在心血管、肝臟和胃腸道副作用。此外，在許多患者中，這些非阿片類止痛藥都不能作為單一療法提供足夠的療效來管理嚴重的急性疼痛。

我們認為，OLINVYK解決了一個重要的未得到滿足的需求，即具有差異化的安全性、耐受性和PK/PD特徵的高效靜脈注射阿片類止痛劑。OLINVYK提供靜脈阿片類藥物療效，中位起效時間為1-3分鐘，對於腎損害患者不需要調整劑量，腎損害患者是一個具有重大醫療併發症的龐大患者羣體。

OLINVYK於2020年8月被FDA批准用於團注和患者自控鎮痛(PCA)，我們在2021年第一季度啟動了OLINVYK的商業推出。DEA已將奧立卡定歸類為附表II管制物質。與其他阿片類藥物一樣，OLINVYK的標籤上也包含一個“盒裝”警告和重要的安全信息。請訪問www.olinvyk.com查看處方信息以及重要的安全信息和盒裝警告。

OLINVYK臨牀數據

阿波羅一號和阿波羅二號第三階段研究

我們進行了兩項評估OLINVYK對中到重度急性疼痛患者的關鍵療效試驗：阿波羅1號研究，評估了陰囊切除術後48小時的疼痛；阿波羅2號研究，評估了腹部整形術後24小時的疼痛。在這兩項研究中，所有劑量方案都達到了主要終點，即根據響應率衡量，在統計上比安慰劑有更好的止痛效果。在用數值評價表評估疼痛強度差異彙總(SPID)的次要終點上，在Apollo 1研究中，所有劑量方案與安慰劑相比，在統計上獲得了更好的止痛效果，而在Apollo 2研究中，0.35 mg和0.5 mg劑量方案與安慰劑相比，在統計上獲得了更好的止痛效果。

阿波羅1號和阿波羅2號的研究都是3期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑和積極對照的OLINVYK研究。在研究期間，首先給予負荷量的安慰劑、嗎啡(4毫克)或OLINVYK(1.5毫克)，然後患者使用PCA按鈕每隔6分鐘給自己劑量相同的研究藥物：安慰劑、1毫克嗎啡或0.1毫克、0.35毫克或0.5毫克OLINVYK。如果PCA劑量不足以控制疼痛，患者可以要求補充研究藥物(2毫克嗎啡或0.75毫克OLINVYK，每小時不超過一次)。如果研究中的藥物治療方案不能充分控制疼痛，患者可以選擇非甾體抗炎藥搶救止痛藥。所有治療方案的負荷量、需求量和補充量都是匹配的。

在兩項研究中，除了劑量和疼痛評估在阿波羅1號中為48小時，在阿波羅2號中為24小時外，所有終點都是相同的。主要療效結果是使用分類響應者分析來衡量的，該分析將響應者定義為在治療期結束時疼痛強度差總和至少減少30%的患者，而不是早期停止治療(因為缺乏有效性或安全性/耐受性)或使用搶救藥物。疼痛強度差異彙總(SPID)是FDA用作批准的基礎，是這兩項研究的次要終點，並通過以下數字評級量表進行評估

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隨機治療週期(阿波羅1號48小時，阿波羅2號24小時)，並與安慰劑進行比較。與嗎啡相比不遜色的療效和與嗎啡相比更好的療效是關鍵的次要終點。呼吸安全事件被定義為臨牀上相關的呼吸狀態惡化，包括血氧飽和度、呼吸頻率或鎮靜。這些事件的頻率和條件持續時間的乘積被報告為呼吸安全負擔，這是一個關鍵的次要終點。呼吸安全的其他指標包括血氧飽和度低於90%的發生率和補充氧氣的發生率。胃腸道耐受性的測量包括使用搶救性止吐劑、嘔吐和自發性噁心。

在阿波羅1號(球囊摘除)研究中，所有三種OLINVYK方案(0.1毫克、0.35毫克和0.5毫克按需劑量)都達到了主要終點，與48小時的安慰劑相比，統計學上的有效率更高(p

在這兩項研究中，OLINVYK總體耐受性良好。最常見的藥物相關不良事件(發生率≥為10%)是噁心、嘔吐、頭暈、頭痛、便祕、瘙癢和缺氧。

雅典娜第三階段開放標籤安全研究

我們進行了一項3期開放標籤多中心研究，評估OLINVYK在因手術或醫療條件引起的中到重度疼痛患者中的安全性和耐受性。這項試驗旨在模擬真實世界的使用，包括使用多模式止痛。根據研究人員的決定，患者根據需要通過靜脈推注、患者自控鎮痛或PCA，或兩者兼而有之，對患者進行OLINVYK治療。主要目的是評估OLINVYK的安全性和耐受性。疼痛強度被測量為次要終點。

在雅典娜的研究中，768名患者接受了OLINVYK治療。最常見的手術是骨科、婦科、結直腸和普通外科手術。阿片類藥物相關不良事件風險較高的患者有很好的代表性；超過30%的患者年齡在65歲或以上，大約50%的患者肥胖，身體質量指數(BMI)>30公斤/平方米。只有2%的患者因不良事件而停用，4%的患者因缺乏療效而停用。最常見的不良反應是噁心、便祕和嘔吐。與PCA給藥和按需團注給藥相關的不良事件發生率相似，支持在兩種給藥模式中潛在地使用OLINVYK。

OLINVYK審批後研究

安全性分化研究。2021年5月，我們宣佈了一項開放標籤的多地點臨牀試驗，以進一步確定OLINVYK對術後環境中呼吸、胃腸道或胃腸道以及認知功能結果的影響。這項研究將招募大約200名接受大手術的成年人，由克利夫蘭診所和維克森林浸禮會健康中心的臨牀結果研究專家領導。將通過持續監測來評估呼吸安全。其他結果將包括通過GI完全反應衡量的GI耐受性，以及通過標準化的嗜睡、鎮靜和精神錯亂評估量表衡量的認知功能。我們預計將在2022年下半年報告這項研究的背線數據。

呼吸生理學研究。2021年7月，我們宣佈了一項研究，評估OLINVYK對老年人和肥胖者呼吸功能的生理影響。這是一項隨機、雙盲、四個週期的交叉試驗，招募了大約15名年齡55歲的受試者參加一系列BMI。所有受試者將接受兩劑OLINVYK和兩劑靜脈注射嗎啡，以獲得跨越每種藥物臨牀相關範圍的血漿濃度範圍。呼吸抑制將使用高碳酸血癥的呼吸反應或VRH測量來評估，這是廣泛公認的評估人類呼吸生理學的準確方法。止痛性將通過電刺激脛骨前表面來測量，這是阿片類激動劑藥理作用的一個有效和敏感的指標。這項研究將評估兩種治療方法的通風和止痛效果。我們在2022年第一季度報告了這項研究的背線數據。

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認知研究。2021年10月，我們宣佈了一項研究，評估OLINVYK對健康志願者認知功能和痛閾值的潛在影響。這項研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍不等的交叉研究，在大約24名受試者中進行，並將調查與靜脈注射嗎啡相比，靜脈注射OLINVYK對認知功能和痛閾值的潛在影響。所有受試者將接受兩劑OLINVYK和兩劑靜脈注射嗎啡，以獲得跨越每種藥物臨牀相關範圍的血漿濃度範圍。認知功能將使用NeuroCart®測試電池中包含的測試進行評估，這是一種經過驗證的神經認知測試方法。將評估一系列認知結果，包括運動表現、注意力、反應時間、記憶力和執行功能。止痛效果將通過冷加壓試驗評估痛閾值來確定。我們預計在2022年年中報告這項研究的背線數據。

OLINVYK商業化

我們在2021年第一季度啟動了OLINVYK的商業啟動，擁有一個約40人的面向客户的團隊，擔任各種角色，包括關鍵客户經理、機構客户經理和其他專業人員。我們最近更新了我們的商業方法，專注於燒傷、結直腸和心胸手術，主要發生在住院環境中。我們還調整了我們的商業足跡，主要包括關鍵客户經理和市場準入角色(即董事或國民客户)。

在美國，大約有4500萬住院患者接受了靜脈阿片類藥物治療急性疼痛，其中大部分劑量在住院環境中。我們估計，這些患者中有900萬人面臨與阿片類藥物相關的不良事件的風險增加，如呼吸抑制或術後噁心嘔吐。這些患者中有許多是老年人，並有合併症，這增加了手術的複雜性，並有可能增加住院時間。不斷增長的患者人口給醫院系統帶來了巨大的成本負擔，我們已經完成了健康經濟分析，相對於這些患者的傳統靜脈阿片類藥物，OLINVYK節省了大量的成本。我們打算將這些數據發表在同行評議的醫學文獻中。

我們認為，OLINVYK的最大機會將是在住院環境中，患者通常在多天內接受多劑量治療。由於其快速起效和持續時間長，OLINVYK也非常適合用於日益增長的醫院門診和門診外科中心設置。由於許多外科醫生和麻醉師同時管理住院和門診病例，我們認為，早期內科醫生在門診手術中使用OLINVYK的經驗可能會支持隨後將OLINVYK擴展到住院設置。

根據SYMPHONY Health Solutions 2017年的數據，大約1200家美國醫院負責傳統靜脈注射阿片類藥物年處方數量的70%。我們已經確定了這些大容量醫院中的一部分，這些醫院集中了有針對性的結直腸和心胸手術。此外，我們將燒傷中心作為OLINVYK可能解決重大需求的一個環境來優先考慮。在美國，每年大約有30,000人因燒傷而住院，平均住院時間為8-9天。在這種情況下，靜脈注射阿片類藥物是疼痛管理的重要組成部分，仍然需要提供快速、持久的急性疼痛緩解的止痛藥選擇。

我們致力於OLINVYK的道德推廣。該公司的目標不是增加阿片類藥物的使用；相反，該公司及其代表正在要求醫療專業人員在需要靜脈注射阿片類藥物來緩解患者的急性疼痛時，考慮將OLINVYK作為與傳統靜脈注射阿片類藥物不同的替代方案。

製造業

我們已經在OLINVYK中完成了活性藥物成分或原料藥的工藝開發，並根據當前的良好製造實踐或cGMP生產了多個商業規模的批次。我們還完成了藥品工藝開發，並在cGMP條件下生產了多個商業化批次的藥品。

對於OLINVYK，我們已經為原料藥和成品(複合、填充和包裝)藥品的生產建立了商業供應協議。Sterling Pharma Solutions(前Alcami Corporation)，或

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Sterling，簽約100%從其位於威斯康星州日耳曼敦的製造工廠供應我們的商業原料藥。我們與兩家獨立的公司就藥品的供應簽訂了現有的商業供應協議。Alcami Corporation，或稱Alcami，簽約從其位於南卡羅來納州查爾斯頓和北卡羅來納州威爾明頓的工廠供應商業藥物產品，並作為我們批准的新藥申請或NDA提交的一部分。輝瑞CentreOne(前身為赫士睿)也與我們簽訂了未來供應商業藥物產品的合同，但沒有包括在我們提交的保密協議中。

2020年10月，我們宣佈DEA已將OLINVYK列為附表II受控物質。整個供應鏈中的所有第三方設施都根據各自的合同角色(製造、測試、分銷等)獲得了DEA頒發的處理附表二管制物質的適當許可證。

競爭

OLINVYK被批准用於成人，用於治療急性疼痛，嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，並且對那些替代治療不適當的人。我們預計OLINVYK將與非專利IV類阿片類止痛藥競爭，如嗎啡、氫嗎啡和芬太尼。靜脈注射阿片類止痛藥受到眾所周知的副作用的限制，如呼吸抑制、噁心、嘔吐、便祕和術後腸梗阻，這些副作用可能會因這些分子的代謝或清除方式而加劇。OLINVYK還將與以下藥物競爭或與其結合使用：由Mallinckrodt plc銷售的OFIRMEV®(IV對乙酰氨基酚)；由Pacira製藥公司銷售的EXPAREL®(布比卡因脂質體)；由坎伯蘭製藥公司銷售的Caldolor®(IV布洛芬)；由AcelRx製藥公司銷售的DSUVIA™(舌下舒芬太尼)；以及由Baudax Bio，Inc.銷售的ANJESO™(IV Meloxicam)；由Innocoll Holdings plc銷售的XaraColl™(鹽酸布比卡因)；由DURECT公司銷售的POSIMIR®(布比卡因溶液)；目前，這些非阿片類止痛藥與阿片類藥物聯合使用，用於治療中重度急性疼痛。

我們還知道，一些處於中後期臨牀開發階段的產品旨在改善中到重度急性疼痛的治療，並可能與OLINVYK競爭。AcelRx製藥公司正在開發ZALVISO™，這是一種含有舌下舒芬太尼的非侵入性自控鎮痛裝置，已獲得歐盟的批准。Avenue治療公司正在開發一種IV版本的非專利阿片類曲馬多，用於治療中重度急性疼痛。

知識產權

我們完全擁有OLINVYK專利組合，包括5項已獲授權的美國專利(美國專利號8,835,488；9,309,234；9,642,842；9,849,119和11,077,098)，其中包括要求OLINVYK、含有OLINVYK的組合物和OLINVYK的使用方法的權利。已頒發的專利預計將在2032年前到期，但須遵守任何免責聲明或延期，未來發布的任何美國專利預計也將不早於2032年到期，但須遵守任何免責聲明或延期。我們還在澳大利亞、中國、歐亞大陸、歐洲、香港、澳門、以色列、日本、印度、韓國和新西蘭頒發了專利，其中包括要求OLINVYK、含有OLINVYK的組合物以及製造或使用OLINVYK的方法。我們在美國、歐洲、日本、以色列、巴西和加拿大都有專利申請正在申請中。已頒發的專利和未來可能從這些允許或未決的美國以外的申請中頒發的專利預計將在2032年前到期，但須遵守任何免責聲明或延期。在FDA批准OLINVYK之後，FDA在具有治療等效性評估的已批准藥物產品橙色手冊中增加了四項已頒發的美國專利(美國專利編號8,835,488、9,309,234、9,642和11,077,098)。此外，該公司還向美國專利商標局提交了延長專利期限的申請，可以延長一個人的壽命

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直到2034年。最後，FDA已經將OLINVYK指定為橙色手冊中的一個新的化學實體，或NCE，因此它將獲得提供給NCE的排他性和保護。

TRV027

TRV027是一種新型的β-arrestin配體，靶向AT1受體，抑制血管緊張素II介導的G蛋白信號轉導，激活β-arrestin信號轉導。我們正在開發TRV027用於治療導致急性呼吸窘迫綜合徵和新冠肺炎患者異常凝血的急性肺損傷。在新冠肺炎感染中，SARS-CoronaVirus-2與肺部和體內其他組織中的血管緊張素轉換酶2蛋白結合並清除，導致血管緊張素II水平升高。這會導致AT1受體過度激活，導致下游的急性肺損傷，可能導致急性呼吸窘迫綜合徵，以及異常的血液凝固，可能進一步導致肺血栓和中風。我們認為，TRV027具有通過競爭性結合和重新平衡AT1受體激活來中和不成比例的血管緊張素II水平的潛力。此外，我們認為其獨特的作用機制優先參與β-arrestin信號通路，以促進對肺組織的修復作用。

臨牀發展

倫敦帝國理工學院研究：2021年9月，我們宣佈了由倫敦帝國理工學院贊助的一項針對住院新冠肺炎患者的TRV027概念驗證研究的結果，這為TRV027改善新冠肺炎患者預後的治療潛力提供了初步證據。主要終點是開始用藥後三天D-二聚體水平較基線的平均變化。D-二聚體是一種生物標誌物，用於監測整個血管系統異常凝血的風險，並已被用作住院新冠肺炎患者危重疾病進展和死亡率的預測因子。在接受TRV027治療的患者中，70%(7/10)的患者循環D-二聚體水平降低，而服用安慰劑的患者中，這一比例為27%(3/11)。根據該研究的數據監測和安全委員會推薦的貝葉斯模型分析，TRV027與潛在有益治療效果的92%的可能性有關。此外，一項專門的分析表明，與安慰劑相比，接受TRV027治療的患者平均出院時間減少了12天(11.4天比23.3天)，中位數減少了4天(8天比12天)。

2021年5月，我們宣佈TRV027被選為NIH ACTIV(加速新冠肺炎治療幹預和疫苗)試驗，用於新冠肺炎患者。這是一項多地點、隨機、安慰劑對照的臨牀試驗，有多個治療組，每個治療組招募大約300名18歲的≥新冠肺炎患者。多個試驗武器將測試包括TRV027在內的調查代理人，這些代理人通過不同的行動機制瞄準RAAS。該試驗正在評估TRV027對康復、補充氧氣使用、機械通風需求和死亡率的影響。我們預計將在2022年下半年報告這項研究的背線數據。

知識產權

我們完全擁有TRV027專利組合，包括四項已頒發的美國專利(美國專利號8,486,885；8,796,204；8,809,260；和8,993,511)，這些專利要求TRV027、含有TRV027的組合物和TRV027的使用方法等。我們還在歐洲、澳大利亞、加拿大、日本、新西蘭、中國、澳門和香港頒發了專利。已頒發的涵蓋物質組成和使用TRV027方法的美國專利預計將不早於2031年(美國專利號8,486,885)和2029年(美國專利號8,796,204；8,809,260和8,993,511)到期，受任何免責聲明或延期的限制。已發佈的歐洲專利預計將至少在2029年之前在歐盟大部分地區為TRV027提供覆蓋範圍，但須遵守任何免責聲明或延期。該產品組合還包括美國專利第9,518,086號，該專利要求TRV027的結晶形式和使用TRV027的結晶形式的方法，以及除其他事項外，要求合成TRV027的方法的9,611,293號美國專利。已頒發的美國專利(美國專利號9,518,086和美國專利號9,611,293)涵蓋TRV027的結晶形式和合成TRV027的方法，這些專利預計將不早於2035年到期，但須遵守任何免責聲明或延期。此外，我們的TRV027專利組合包括一項未決的臨時申請、一項美國非臨時申請和一項專利合作條約申請，這些申請涉及治療急性呼吸窘迫綜合徵(例如由新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫綜合徵)的方法，和/或使用TRV027及其相關化合物預防和治療血栓形成。

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TRV045(S1P調製器)

我們正在評估一組新的S1P調節劑，這些調節劑可能提供一種新的、非阿片類藥物的方法來管理慢性疼痛。我們正在評估的化合物都是NCEs，預計不會上癮，並使用一種新的作用機制，在非臨牀模型中避免與已批准的和研究中的S1P受體靶向藥物相關的淋巴細胞轉運效應和免疫抑制。這些分子在化療引起的周圍神經病變、神經病理性疼痛和炎症性疼痛的非臨牀模型中顯示出活性。

我們在該計劃下的第一個候選產品是TRV045，一種新型的S1P調製器。2021年12月，我們宣佈TRV045進入第一階段臨牀開發，最初用於糖尿病神經病理性疼痛。我們還與美國國立衞生研究院合作，評估TRV045作為慢性疼痛和癲癇治療的潛力。NIH正在其疼痛非臨牀篩查平臺和癲癇治療篩查計劃中評估TRV045。

糖尿病神經病變是1型和2型糖尿病的常見併發症，肢體疼痛是主要症狀之一。其他症狀可能包括麻木、刺痛、超敏和痛覺過敏。糖尿病神經病理性疼痛(DNP)通常以中到重度為特徵，可嚴重影響患者的生活質量以及社會和心理健康。大約四分之一的糖尿病患者受到DNP的影響，美國總共有500多萬人。在他們的一生中，大約50%到70%的糖尿病患者可能會經歷DNP的症狀。

知識產權

我們完全擁有S1P專利組合，包括一項未決的臨時申請，兩項未決的PCT申請，以及美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、香港和新西蘭的未決申請。除其他外，這些應用針對調節S1P受體的化合物和使用這些化合物的方法，包括治療疼痛、癲癇、情緒障礙、焦慮障礙以及創傷和應激相關障礙的方法。未來可能從國家階段申請頒發的專利預計將不早於2038年到期，但須遵守任何免責聲明或延期。我們知道一項由第三方擁有的特定美國專利，該專利要求廣泛針對一種使用S1P受體激動劑或S1P受體拮抗劑治療化療引起的神經病理性疼痛的方法。雖然我們不認為這是一項有效的專利，但這項專利可以被解釋為涵蓋我們的S1P化合物。

TRV250

TRV250是一種G蛋白偏向配體，靶向DOR激動劑，是一種具有潛在的一流、新機制的治療急性偏頭痛的化合物。TRV250在其他一系列中樞神經系統適應症中也可能有用處。我們已經完成了TRV250的第一個人類階段試驗，顯示出良好的耐受性和藥代動力學。2021年3月，我們宣佈，我們確定了一種新的工藝來支持TRV250的口服劑量配方。口服制劑的工藝開發工作有可能將TRV250的專利再延長五年至2041年。我們已經啟動了支持IND的活動，以評估潛在的口服劑量配方，以支持未來的臨牀開發。

臨牀發展

我們認為我們的非臨牀數據支持將DOR作為治療中樞神經系統疾病的靶點。以前調節該受體的方法受到與該靶點相關的癲癇發作的顯著風險的限制。對β-arrestin基因敲除小鼠的非臨牀研究表明，β-arrestin在癲癇發作中起作用。TRV250是一種有效的Delta受體配體，可以選擇性地激活G蛋白偶聯，而不需要使用β-arrestin，從而在偏頭痛和其他癲癇易感性降低的中樞神經系統疾病的動物模型中產生強大的療效。未來，我們可能會決定為TRV250尋找具有CNS開發和商業化專業知識的合作伙伴。

2018年6月，我們宣佈完成了我們對TRV250的首個人類第一階段研究。這項健康志願者研究的數據顯示出良好的耐受性和藥代動力學。第一階段的研究分為兩個部分，

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目錄

隨機、單盲、安慰劑對照、單次遞增劑量研究，評估皮下和口服TRV250在健康成年人中的安全性、耐受性和藥代動力學。A部分評估了38名受試者的單次皮下劑量。對9名或10名受試者的四個隊列進行了隨機分組，接受最高30 mg的TRV250或安慰劑的單次劑量。B部分由9名受試者組成的單一隊列，分別給予單一6毫克口服劑量的TRV250(進食狀態或禁食狀態的膠囊，n=7)或安慰劑(進食或禁食狀態的膠囊，n=2)。

這項研究的主要發現包括：

根據TRV250的概況，我們相信它有可能成為治療偏頭痛的一流治療方案。根據醫療保健諮詢公司Decision Resources的數據，2017年，美國急性偏頭痛治療市場約有1200萬接受藥物治療的患者，銷售額約為15億美元。我們估計，這些患者中約有20%至30%對市場領先的Triptan藥物類別沒有反應或無法耐受，另外30%的患者將受益於與這些藥物相比的療效提高。

競爭

Triptans是5-HT1B激動劑的非專利家族，是目前美國治療急性偏頭痛的標準療法，佔該適應症銷售額的大部分。其他不太常用的急性治療藥物包括麥角生物鹼，以及阿片類藥物和非甾體抗炎藥等止痛藥。各種品牌的Triptan分子重新配方已經推出，我們知道還有其他正在開發中的產品。禮來公司從Colucid PharmPharmticals，Inc.收購了選擇性5-HT1F激動劑Lasmiditan(REYVOW®)，並於2019年10月獲得FDA批准。Bioaven於2020年推出了Rimegepant(NURTEC)，他們正在開發第二種降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑(Zavegenpant)，用於急性治療偏頭痛。2019年，艾爾建(現在是艾伯維的一部分)推出了口服降鈣素基因相關肽拮抗劑優瑞維™(Ubrogepant)，用於治療急性偏頭痛。

患有頻繁或慢性偏頭痛的患者也可以使用預防性藥物來降低偏頭痛的頻率和嚴重程度。肉毒桿菌®是歷史上偏頭痛預防的黃金標準藥物，但某些抗驚厥藥物，如託吡酯，以及β-受體阻滯劑，如心得安，也已被使用。2017年，特羅肯迪XR(Supernus PharmPharmticals)獲得了美國FDA的偏頭痛預防批准。然而，一類新的抗CGRP抗體產品正在上市，用於預防治療偏頭痛：2018年，安進和諾華推出了Aimovig®(Erenomab)，禮來公司推出了Emgality®(Galcanezumab)，Teva製藥工業有限公司推出了Ajovy®(Fremanezumab)。2020年，Alder BiopPharmticals Inc.(現在是Lundbeck的一部分)推出了VyeptiTM(eptinezumab-jjmr)，2021年Abbvie宣佈批准口服CGRP受體拮抗劑Qulipta用於預防急性偏頭痛；Qulipta也正在研究用於預防慢性偏頭痛。Bioaven還在進行扎維奈特預防偏頭痛的臨牀試驗。

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目錄

知識產權

我們完全擁有TRV250專利組合，包括一項在美國頒發的針對調節Delta受體的化合物的專利(美國專利號10,246,436)，其中要求保護TRV250、包含TRV250的組合物以及使用TRV250的方法。如果有任何免責聲明或延期，該專利預計將不早於2036年到期。我們還在澳大利亞、以色列和日本頒發了專利，其中包括TRV250、含有TRV250的組合物和TRV250的使用方法。外國投資組合還包括歐洲專利局允許的一項申請，該申請要求TRV250、包含TRV250的組合物以及使用TRV250的方法。我們還在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、印度、日本、韓國和新西蘭申請專利。這些申請可能頒發的任何專利預計都將在2036年前到期，但須遵守任何免責聲明或延期。我們還有一項未決的臨時專利申請，其中涉及TRV250的合成，還有一項未決的PCT申請，涉及結晶形式的TRV250，包括結晶形式的TRV250的組合物，以及使用結晶形式的TRV250的方法。任何可能基於臨時申請和PCT申請頒發的專利預計將分別在2042年或2041年之前到期，但須遵守任何免責聲明或延期。

TRV734

TRV734是我們發現的MOR的一種小分子G蛋白偏向配體，並已通過第一階段開發為一線口服化合物，用於治療中到重度的急性和慢性疼痛。與OLINVYK一樣，TRV734通過靶向MOR來利用一種成熟的止痛機制。與OLINVYK一樣，它通過增強G蛋白信號通路的選擇性來實現這一點，在非臨牀研究中，G蛋白信號通路與止痛有關，而在非臨牀研究中，β-arrestin信號通路與副作用的發展有關。根據成功的非臨牀和臨牀開發以及監管部門的批准，我們認為TRV734可能會比目前常用的口服止痛藥(如羥考酮)具有更好的療效和副作用。此外，TRV734的作用機制表明，它可能為另一種未得到滿足的醫療需求提供有價值的好處：與OUD相關的阿片依賴的管理。我們打算繼續將我們對TRV734的努力集中在確保這一資產的開發和商業化合作夥伴上。

臨牀發展

我們已經在健康志願者身上完成了TRV734的三個第一階段試驗，包括單次遞增劑量研究、多個遞增劑量研究和藥代動力學研究。在這些研究中，共有127名健康志願者暴露在2毫克至250毫克之間的TRV734劑量下。在這些研究中，我們納入了評估止痛療效和耐受性優勢的潛在措施。基於這些數據和OLINVYK的數據，我們認為TRV734可能比目前的阿片類藥物療法提供更好的療效或同等療效，並改善胃腸道耐受性和呼吸安全性。

與NIDA合作，我們打算進行一項臨牀研究，以確定TRV734是否減少了OUD患者的阿片類藥物戒斷症狀。我們預計將啟動一項隨機、雙盲、四個週期、安慰劑和陽性對照的研究，納入大約50名接受穩定美沙酮維持治療的阿片依賴患者。該研究的主要目的是評估TRV734減少急性阿片類藥物渴求症狀的能力，這是通過主觀阿片類藥物戒斷量表來衡量的。該研究還將使用臨牀阿片類藥物戒斷量表評估TRV734是否抑制戒斷跡象。次要結果將包括安全性評估和神經認知變化的測量。2021年6月，我們宣佈，自2020年3月因全球新冠肺炎大流行而暫停的研究重新開始招募患者。

NIDA之前在維持治療的齧齒動物模型中產生了非臨牀數據，表明長期服用TRV734減少了大鼠對羥考酮的尋求。TRV734可能提供現有療法的替代方案，如美沙酮和丁丙諾啡。美沙酮的成功治療受到包括鎮靜和便祕在內的副作用的限制，而丁丙諾啡的使用受到最大療效較低和最初治療誘導困難的限制。據推測，偏向MOR的激動劑在預防阿片類藥物戒斷症狀方面可能提供高效率，同時提供更良性的副作用。

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目錄

知識產權

我們完全擁有TRV734專利組合，包括兩項已頒發的美國專利(美國專利號：9,044,469和10,588,898)，這些專利要求TRV734、其他化合物和/或其製造或使用方法。這項專利預計將在2032年前到期，但有任何免責聲明或延期。我們還在澳大利亞、中國、歐洲、歐亞大陸、香港、以色列、日本、印度、韓國和新西蘭頒發了聲稱擁有TRV734、其他化合物和/或其製造或使用方法的專利。我們在美國、歐洲、巴西和加拿大也有專利申請正在申請中。已頒發的專利和未來可能從這些允許或未決的美國以外的申請中頒發的專利預計將在2032年前到期，但須遵守任何免責聲明或延期。

此外，TRV734專利組合還包括一項已頒發的美國專利(美國專利號10,588,898)，該專利要求使用TRV734或含有TRV734的組合物治療藥物濫用的方法等。我們還在以色列、日本和韓國頒發了專利，其中包括要求使用TRV734或含有TRV734的組合物治療藥物濫用的方法。已頒發的專利(美國專利號10,588,898)預計將不早於2032年到期。我們在巴西和加拿大有專利申請正在申請中。已頒發的專利和未來可能從這些允許或未決的美國以外的申請中頒發的專利預計將在2032年前到期，但須遵守任何免責聲明或延期。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護專利保護，以涵蓋我們候選產品的組成、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。我們還依靠商業祕密和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。我們還依靠技術訣竅和持續的技術創新來發展、加強和保持我們在用有偏見的配體調節G蛋白偶聯受體領域的專利地位。

一個或多個第三方可能持有對我們的產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。如果我們不能獲得許可證，或者不能以商業上合理的條款獲得許可證，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們計劃通過提交針對我們候選產品的劑型和治療方法的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。我們預計將在美國和國際上為涵蓋這些化合物的物質的成分、製造這些化合物的化學成分和工藝以及這些化合物在各種療法中的使用尋求專利保護。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利發佈後可以修改專利範圍。因此，我們不知道我們的候選產品中是否有任何產品可以受到保護或繼續受到可強制執行的專利的保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

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目錄

由於美國和某些其他司法管轄區的許多專利申請都是保密18個月的，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現，我們不能確定我們將能夠為我們未決的專利申請中披露和/或要求的發明獲得專利保護。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局或外國專利局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授權後質疑程序中，例如反對，各方間審查、授權後審查或派生程序，挑戰我們對一項發明的權利或我們專利申請或已頒發專利中一項或多項權利要求的可專利性。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家/地區，專利期為自提交PCT申請或非臨時專利申請的最早日期起20年，但受任何免責或延期的限制。在美國，專利的有效期可以因美國專利商標局在某些法定和法規規定的專利頒發期限之後失敗而調整和延長。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也有資格延長，這允許專利期限恢復，作為對臨牀開發和FDA監管審查過程中丟失的部分專利期限的補償。《哈奇·瓦克斯曼法案》允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物處於臨牀開發和監管審查的時間長短有關。專利期限的延長不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的其他藥品獲得FDA批准，我們預計將以與OLINVYK相同的方式為涵蓋這些產品的專利申請延長專利期限。儘管我們打算在任何司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期延長，但不能保證包括美國專利商標局在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

我們還依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。

製造業

我們不擁有或經營任何製造設施。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的產品，用於非臨牀和臨牀測試以及商業生產。參見“-OLINVYK(奧利克里定)注射-製造”。

使用合同製造組織或CMO並依賴協作合作伙伴具有成本效益，並消除了我們在開發初期對製造設施和額外員工進行直接投資的需要。我們相信，現有的CMO能夠提供足夠數量的我們的商業產品和候選產品，以滿足預期的全面商業需求。

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目錄

商業化

我們在2021年第一季度推出了我們商業團隊的面向客户的元素，Syneos Health作為我們的合作伙伴，負責尋找、培訓和部署一系列面向客户的角色，包括關鍵客户經理、銷售代表和其他專業人員。Syneos Health是一家知名的合同銷售組織，在提供我們所聘用的服務和支持方面擁有豐富的經驗。我們相信，這一合作將使我們能夠有效和高效地解決醫生社區的問題，他們是治療我們產品所針對的患者羣體的關鍵專家。2022年，我們將與Trevena員工一起建立更多的商業角色。在美國以外，我們希望與第三方達成分銷和其他商業安排，以銷售我們的任何候選產品，並獲得市場批准。在建立我們的商業組織的同時，我們計劃在獲得批准的產品方面開展教育活動，並與相關醫學領域的思想領袖建立關係。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。OLINVYK和我們成功開發和商業化的任何其他候選產品將與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。其他公司正在開發的產品可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對OLINVYK和我們獲得市場批准的任何其他候選產品構成重大競爭。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的一些公司在研發、製造、非臨牀試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

影響我們所有候選治療產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。針對這些適應症的仿製藥目前正在市場上銷售，以滿足我們正在尋求的適應症，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、

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目錄

記錄保存、貼標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、進出口醫藥產品，如我們正在開發的產品。在美國和外國獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA法規

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

非臨牀研究

非臨牀研究包括藥物化學、毒性和藥物製劑的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將非臨牀試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。藥品、藥品的生產、臨牀用品的標識和銷售均必須符合cGMP標準。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，

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目錄

除非在此之前，FDA對IND中提交的數據或擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗擱置在臨牀上。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，涵蓋參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會，必須在任何臨牀試驗計劃在該機構開始前進行審核和批准，而在臨牀試驗進行期間，內部評審委員會必須繼續監督該臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在第一階段，該藥物首先被引入到健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者中，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來對產品的有效性和安全性進行統計評估以供批准，建立產品的總體風險-效益概況，併為產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，非臨牀和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案或PDUFA指導方針，FDA已同意關於其審查營銷申請的時間的某些績效目標。

此外，根據《兒科研究公平法》，保密協議或補充協議必須包含足夠的數據，足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

FDA還可能要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險，並確保藥物的安全使用。RMS計劃可能包括用藥指南、醫生

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目錄

確保安全使用的溝通計劃、評估計劃和要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。我們預計，任何口服類阿片激動劑產品都可能受到REMS的限制，因為目前市場上銷售的口服阿片類產品受到這一要求的限制。OLINVYK是一種靜脈阿片類藥物，不受REMS的影響。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA通常會將有關新藥的問題提交給外部諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施，稱為審批前檢查，或PAI。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。

保密協議的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。從非臨牀和臨牀測試中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或非臨牀測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。FDA根據所包括的信息類型，在兩個月或六個月內審查NDA重新提交。批准函授權該藥物的商業分銷和營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。對於某些產品，需要額外的DEA審查和計劃步驟。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃，以在商業化後監控產品，或施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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目錄

加快審批

FDA有各種計劃，包括快速通道、突破性治療指定、優先審查和加速批准，旨在加快或簡化藥物審查過程，和/或根據替代終點規定藥物的批准。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段將縮短。一般來説，符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在促進藥物開發和加快審查的過程，以治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並滿足未得到滿足的醫療需求。優先審查旨在給予在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物在六個月內進行初步審查，而標準審查時間為十個月。

儘管快速通道和優先審查不影響批准標準，但FDA將努力促進與快速通道指定藥物的贊助商儘早和頻繁地舉行會議，並加快對指定為優先審查的藥物的申請的審查。加速批准在21聯邦法規H分部或21 CFR第314部分中描述，規定了旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新藥更早獲得批准，並基於替代終點填補未滿足的醫療需求。替代終點是臨牀測量或其他生物標記物，用作間接或替代測量來預測臨牀有意義的結果。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選產品的贊助商進行上市後臨牀試驗。

突破性療法指定旨在加快對嚴重或危及生命的疾病或初步臨牀證據表明該藥物可能比現有治療方法在臨牀顯著終點顯示出實質性改善的藥物的開發和FDA審查。突破性治療指定申請應與IND同時提交，或作為IND的修正案提交。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。還有持續的年度計劃使用費要求，以及臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括對兒科患者的臨牀試驗或其他4期試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能會導致

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對批准的標籤進行強制性修訂以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。雖然在醫學實踐中，醫生可以為未經批准的適應症開經批准的藥物，但製藥公司通常被要求僅針對經批准的適應症並根據經批准的標籤的規定來推廣其藥物產品。然而，公司可能會分享與產品批准的標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

DEA法規

根據1970年《聯邦受控物質法》(CSA)，OLINVYK已被列為附表二受控物質。CSA確立了由DEA管理的註冊、安全、記錄保存、報告、存儲、分發和其他要求。毒品和犯罪問題辦公室負責管制受管制物質的操作者以及用於製造和包裝這些物質的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。由於是附表二管制物質，OLINVYK的製造、包裝、運輸、儲存、銷售和使用都受到高度監管。

任何製造、包裝、分銷、分發、進口、出口或進行任何受控物質研究的設施都需要進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。

DEA通常在發放登記之前檢查設施以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查，並通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。記錄必須是

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保持所有受控物質的處理，並定期向DEA提交報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，特別授權和通知要求適用於進出口。

此外，DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。分發任何附表I或II中的受控物質還必須附上特別訂購表，並向DEA提供複印件。DEA可在年內和跨年度調整總生產配額和個人生產和採購配額，DEA在是否進行此類調整方面擁有相當大的自由裁量權。我們或我們合同製造商的有效成分配額可能不足以滿足商業需求或完成臨牀試驗。DEA在建立我們或我們的合同製造商的受控物質配額方面的任何延誤或拒絕，都可能推遲或停止我們的臨牀試驗或產品發佈，或影響OLINVYK等經批准產品的訂單。

為履行其職責，DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。各州也對受控物質進行監管，我們和我們的合同製造商在受控物質產品的分銷方面將受到州政府的監管。

聯邦和州欺詐和濫用以及數據隱私和安全法律法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州的欺詐和濫用法律還限制了生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規，以及透明度和數據隱私和安全法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和其他人之間的安排。雖然有一些法定的例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外和避風港的範圍很窄，需要嚴格遵守才能提供保護。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

2010年的《患者保護和平價醫療法案》也擴大了聯邦《反回扣法規》的適用範圍，該法案經2010年《保健和教育和解法案》修訂，除其他外，修訂了聯邦《反回扣法規》的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，PPACA規定，政府可以斷言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠，根據聯邦虛假索賠法案或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，該法規對任何被確定向或導致向聯邦衞生計劃提交索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道該人針對的項目或服務沒有按照索賠提供，或者是虛假或欺詐性的。PPACA還制定了新的聯邦要求，要求承保藥品的適用製造商報告向醫生和教學醫院支付的款項和其他價值轉移，以及醫生和教學醫院持有的所有權權益。

聯邦刑事和民事虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案，以及民事金錢懲罰法律和民事金錢懲罰法律，包括聯邦虛假索賠法案，禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌提供免費

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向客户銷售產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃開具賬單。公司因推銷產品用於未經批准的用途而導致虛假索賠而被起訴，因此不能報銷。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦民事和刑事法規，禁止故意和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

聯邦醫生支付陽光法案，也稱為開放式支付計劃，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向Medicare&Medicaid Services中心(CMS)報告與此類法律定義的向醫生進行的“付款或其他價值轉移”有關的信息，以及教學醫院和適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還必須報告前一年向醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士-助產士支付和轉移的價值以及持有的所有權和投資權益的此類信息。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則，對“承保實體”(包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所)的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“商業夥伴”，即為覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦或州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、公司合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移，以及數據隱私要求，如一般數據保護法規(EU)2016/679。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或個人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西。

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候選人的目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求此類公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。在歐洲和世界各地，其他國家也制定了類似《反海外腐敗法》的反賄賂法律和/或法規。違反這些反賄賂法中的任何一項，或對此類違規行為的指控，都可能對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

承保和報銷

我們候選產品的商業成功以及我們成功地將任何經批准的候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人為我們的候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。然而，關於應提供的補償範圍和金額的決定是在逐個付款人的基礎上作出的。政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們將支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。尤其是在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為此類治療提供報銷的水平來為產品和服務提供報銷。在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往導致平均銷售價格低於正常情況下的銷售價格。此外，美國對管理醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療組織的規則和做法、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革相關的政府法律法規, 一般的藥品保險和報銷政策以及定價。

第三方付款人越來越多地對醫療產品的覆蓋範圍和補償水平施加額外要求和限制。例如，在美國，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率報銷承保的處方藥。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，對於醫院產品，私人健康保險公司或聯邦醫療保險通常會為某些程序報銷固定費用，包括住院手術。與手術有關的藥品，如OLINVYK，一般不會單獨報銷，因此, 醫院將不得不評估OLINVYK相對於其好處的成本。目前或未來限制住院患者住院程序報銷水平的努力可能會導致醫院決定不使用OLINVYK。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的產品和候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

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醫療改革對醫保覆蓋、報銷和定價的影響

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，如果獲得批准，可能會限制或規範與我們的產品和候選產品相關的審批後活動，並影響我們的產品和候選產品成功商業化的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。

《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

《平價醫療法》自頒佈以來已經實施，對藥品的成功商業化具有重要意義的條款如下：

目前正在進行大量的司法、行政、行政和立法工作，以修改或廢除《平價醫療法》。例如，2017年12月22日頒佈的税法廢除了未能根據《國税法》第5000A條維持最低基本保險的個人的分擔責任支付，這通常被稱為個人強制要求。還提出了其他立法修改建議。

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並在《平價醫療法案》通過後通過。除其他事項外，2011年的《預算控制法案》設立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年超過1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險每財年總計最高2.0%的削減，於2013年4月生效。隨後的訴訟將2%的減税幅度平均延長至2030年，除非國會採取額外行動。旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，從2020年5月1日至2021年12月31日暫停了2%的聯邦醫療保險自動減支。自動減支將持續到2030年。2013年1月2日，《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

《平價醫療法案》也在法庭上受到挑戰。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將此案發回德克薩斯州地區法院，重新考慮其早些時候宣佈整個《平價醫療法案》無效的問題。2021年6月17日，最高法院裁定，原告沒有資格挑戰這項法律，因為他們沒有指控可追溯到被指控的非法行為的人身傷害。因此，最高法院沒有對ACA或其任何條款的合憲性作出裁決。對《平價醫療法案》和《平價醫療法案》的進一步修改仍然是可能的，但尚不清楚任何此類修改或任何擬議取代或修訂《平價醫療法案》的法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響我們未來的業務。我們預計，平價醫療法案、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化，允許聯邦政府直接談判藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施帶來的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對醫療保健行業產生實質性的不利影響。

我們預計，平價醫療法案以及已經採取和可能在未來採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們的產品和候選產品的價格造成額外的下行壓力，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或成功將我們的產品和候選產品商業化，如果獲得批准。

競爭產品的排他性和批准性

Hatch-Waxman專利排他性

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請人的產品或使用該產品的方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在競爭對手引用，以支持批准縮寫新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA。一般而言，ANDA規定銷售的藥物產品具有與上市藥物相同的濃度、劑型和給藥途徑的相同有效成分，並已通過以下方式證明是生物等效的體外培養和/或體內對所列藥物進行測試或其他操作。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交非臨牀或臨牀測試的結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。505(B)(2)國家藥品監督管理局一般是為變更以前批准的藥品而提交的，例如新的劑量、劑型或適應症。

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ANDA或505(B)(2)NDA申請者必須向FDA證明FDA批准的產品的任何專利，但ANDA申請者未尋求批准的使用方法的專利除外。具體而言，申請人必須就每項專利證明：

通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利到期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人對列出的藥物的專利提出質疑。建議的產品不會侵犯已獲批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款證明。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已向FDA提供了第四段認證，則在FDA接受申請備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決。

Hatch-Waxman非專利排他性

FDCA下的市場和數據排他性條款也可能推遲競爭產品的某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質活性的分子或離子。在FDA的橙色手冊中，OLINVYK被指定為一個新的化學實體。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查，該公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。然而，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請或補充是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充或505(B)(2)NDA提供三年的市場排他性。對以前批准的藥物產品的改變，如現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型，可能會獲得三年的獨家經營權。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用於原始、未經修改的藥物的仿製藥版本。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議；但是, 提交完整NDA的申請者將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全性和有效性所必需的。

兒科排他性

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果被授予，則規定在任何現有的監管專有權的期限上附加額外的六個月的市場保護，包括上述非專利專有期。在下列情況下，可授予這六個月的獨家經營權

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NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論是法定或監管的獨家期限還是橙皮書列出的專利保護期，該藥物都將延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA因監管排他性或列出的專利而不能批准ANDA或505(B)(2)申請的監管期限。當我們的任何產品獲得批准時，我們預計會在適當的時候尋求兒科專營權。

外國監管

要在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請或CTA的授權。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

員工與人力資本資源

投資、發展和維護人力資本是我們成功的關鍵。截至2021年12月31日，我們擁有43名員工，全部位於美國。我們強調管理人力資本資產的一系列措施和目標，其中包括員工安全和健康、人才獲取和保留、員工敬業度、發展和培訓、多樣性和包容性，以及薪酬和薪酬公平。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃，包括提供保護和保障的福利，以便他們可以安心應對可能需要離開工作時間或影響其財務健康的事件；通過提供工具和資源幫助他們改善或保持健康狀況並鼓勵參與健康行為來支持他們的身心健康；以及在可能的情況下提供選擇，以便他們可以定製自己的福利以滿足他們的需求和家庭的需要。為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了重大改革，我們認為這些改革符合員工和我們所在社區的最佳利益，並符合政府規定，包括在適當的情況下在家工作。

企業合規計劃

我們的業務受到廣泛的監管。管理層設計並實施了一項全面的公司合規計劃，作為我們承諾的一部分，即完全遵守適用的刑事、民事和行政法律、規則和法規，並保持我們所有人期望的高標準行為

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員工。我們不斷審查這一合規計劃，並在適當的時候努力加強它。除其他事項外，合規計劃的主要目的包括：

我們有一套行為和商業道德準則，指導和約束我們的每一名員工、高級管理人員和董事，該準則可在我們網站www.trevena.com的“治理文件”頁面的“治理”選項卡下找到。我們使用匿名合規熱線，供員工和外部各方報告潛在的不合規情況。我們的首席合規官負責管理合規計劃，並擔任公司合規委員會主席。首席合規官直接向我們的首席執行官報告，並定期與審計委員會主席會面。

企業信息

我們於2007年11月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州切斯特布魯克110號切斯特布魯克大道955號，郵編：19087。我們的電話號碼是(610)354-8840，網址是www.trevena.com。

可用信息

在我們向美國證券交易委員會提交任何這些報告後，我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、以及提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件，以及對這些文件的所有修訂，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費查閲。您也可以通過上面列出的辦公室地址聯繫我們的投資者關係部，免費獲取副本。美國證券交易委員會設有一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為www.sec.gov。在這些網站上發佈或可通過這些網站訪問的信息不包括在本文件中。

關於我們的執行官員的信息

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嘉莉·L·博爾多

自2018年10月以來，Bourdow女士一直擔任我們公司的總裁兼首席執行官和董事會成員。在擔任首席執行官之前，她於2015年5月加入我們公司擔任首席商務官，並於2018年1月被任命為執行副總裁兼首席運營官。2013年5月至2015年5月，她在Cubist PharmPharmticals，Inc.擔任營銷副總裁。在2013年加入Cubist之前，Bourdow女士在默克公司工作了20多年，在那裏她擔任了多個治療領域的責任不斷增加的職位。自2017年6月以來，她一直擔任生物製藥公司Nabriva Treeutics plc的董事會成員，並自2020年2月以來一直擔任生物製藥公司SESEN Bio的董事會成員。博爾多在亨德里克斯學院獲得學士學位，在南伊利諾伊大學獲得工商管理碩士學位。

馬克·A·德米特里克醫學博士

德米特里克博士是一名獲得董事會認證的精神病學家，於2018年5月加入我們公司，擔任高級副總裁兼首席醫療官。2017年5月至2018年5月，他擔任Roivant Sciences，Ltd.臨牀戰略副總裁。2003年7月至2017年5月，他擔任Neuronetics，Inc.副總裁兼首席醫療官，領導NeuroStar TMS治療系統的臨牀開發。在此之前，德米特里克博士是惠氏製藥公司神經科學全球醫療事務助理副總裁，負責Effexor XR品牌的上市後臨牀開發。德米特里克博士還曾擔任禮來研究實驗室新抗抑鬱藥團隊的董事醫生，在那裏他領導了抗抑鬱藥度洛西汀(欣百達)的註冊、臨牀開發和保密協議提交計劃。在行業生涯之前，德米特里克博士是密歇根大學醫學院精神病學系的一名教員，在那裏他領導了密歇根飲食失調項目，並獲得了聯邦撥款，用於研究飲食失調的神經內分泌病理生理學以及慢性疲勞綜合徵和纖維肌痛的特發性疾病。德米特里克博士在哥倫比亞大學獲得物理學學士學位，在新澤西州的羅伯特·伍德·約翰遜醫學院獲得醫學博士學位。他在加州大學舊金山分校完成了精神病學住院醫師培訓，並在國家心理健康研究所完成了臨牀神經內分泌學研究獎學金。德米特里克博士是美國精神病學協會終身會員，也是美國神經精神藥理學學院的成員。

羅伯特·T·約德

Yoder先生於2021年11月被任命為高級副總裁兼首席商務官兼商務運營主管。在此之前，他自2018年12月起擔任高級副總裁兼首席商務官。他於2018年6月加入我們公司，擔任商業運營和銷售副總裁。在此之前，他於2015年3月至2018年6月在生物製藥公司Orexigen治療公司擔任高級副總裁兼聯盟管理和IT全球商業運營主管。在Orexigen工作期間，Yoder先生構建了商業基礎設施，專注於創新、高效和有效的業務流程和架構。此外，他還領導了外部業務開發工作，在67個國家和地區達成了11項合作協議。在加入Orexigen之前，Yoder先生在默克公司工作了28年，在那裏他擔任了各種職務，在全球業務運營和商業職能部門承擔越來越多的責任。在其中幾個職位上，他負責監督和執行大規模計劃，包括收購後的整合，並領導一系列組織設計和公司變革計劃。約德先生在狄金森學院獲得生物學學士學位，並在埃默裏大學獲得工商管理碩士學位。

巴里·申

Shin先生於2019年6月加入我們公司，擔任高級副總裁兼首席財務官。他加入我們公司時擁有豐富的投資銀行經驗，通過融資和併購交易為生物製藥公司提供諮詢服務。2017年5月至加入公司之前，他一直在瑞穗證券醫療投資銀行部管理董事。在加入瑞穗證券之前，他於2012年5月至2017年5月在古根海姆證券醫療投資銀行部擔任董事董事總經理。2005年2月至2012年5月，他在Piper Jaffray的醫療保健投資銀行部任職。從…

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2001年9月至2005年2月，他以公司律師的身份為醫療保健和科技公司提供融資和併購交易方面的諮詢。Shin先生獲得了理學學士學位。以及多倫多大學的法學博士/工商管理碩士學位。

帕特里夏·德雷克

德雷克女士於2021年11月加入我們公司，擔任高級副總裁兼首席商務官。她在市場營銷、銷售和戰略方面擔任過多個美國和全球商業職位，被廣泛認為是一位有影響力和包容性的領導者，有着超過財務業績的一貫記錄。在加入本公司之前，她曾擔任賽森生物公司的首席商務官。2021年6月至2021年9月。在此之前，她曾在默克公司擔任各種職務，包括2019年1月至2021年5月擔任董事芬蘭公司董事總經理兼首席執行官。德雷克女士還於2017年11月至2018年12月擔任默克全球人類健康商業戰略辦公室，2016年1月至2017年11月擔任美國市場運營和戰略實現主管，2014年5月至2015年12月擔任加拿大初級保健銷售副總裁，並在加拿大領導多項商業產品的成功推出，包括Bridion®，這是一款非常成功的手術後產品，2020年全球銷售額超過10億美元。

第1A項。危險因素

我們的業務面臨着許多風險。閣下應慎重考慮本10-K表格年度報告中包含的以下風險和所有其他信息，以及一般經濟和商業風險，以及我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件。如果以下任何事件實際發生或風險實際發生，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並導致我們普通股的交易價格下降。

風險因素摘要

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與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為5,160萬美元和2,940萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.941億美元。到目前為止，我們主要通過私募和公開發行我們的股權證券和債務借款來為我們的業務提供資金。我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上，包括非臨牀研究和臨牀試驗。2020年8月，FDA批准OLIVNYK作為美國的一種治療方法，用於治療嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，且替代療法不足的成年人的急性疼痛。因此，我們目前將很大一部分努力集中在2021年第一季度開始的OLINVYK商業化上。

我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將隨着以下方面的增加而增加：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地為公司籌集大量額外資金，並開發產生大量收入的產品並將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的非臨牀測試和臨牀試驗，確定其他候選產品，可能達成合作和許可協議，獲得候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售OLINVYK和我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於其中一些活動的初步階段，還沒有開始其他活動。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們未來的盈利能力也將取決於

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我們的產品候選產品已獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場實現足夠的市場接受度、第三方付款人的補償和我們產品的足夠市場份額的能力。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，我們是否將有足夠的資金可用於或何時或是否能夠實現盈利。例如，如果FDA或外國監管機構要求我們在目前預期進行的研究之外進行研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗、提交必要的監管文件或開發我們的任何候選產品方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。如果沒有實質性的額外籌款，我們的臨牀和商業努力的水平和範圍可能會導致我們實現盈利的能力延遲。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、繼續我們的開發努力、使我們的產品多樣化，甚至繼續我們的運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們的前景高度依賴於OLINVYK的成功商業化。如果OLINVYK在商業上不成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響，我們普通股的價格可能會下降。

OLINVYK是我們唯一獲準銷售的藥物，它只在美國被批准用於治療成年人的急性疼痛，這些人的疼痛嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，而且替代治療方法不足。我們目前將很大一部分活動和資源集中在OLINVYK上，我們高度依賴OLINVYK在美國的成功商業化。

OLINVYK的成功商業化面臨許多風險。雖然我們已經建立了我們的商業團隊並聘請了我們的美國銷售團隊，但我們還需要進一步擴大和發展團隊，以便成功地將OLINVYK商業化。即使我們成功地發展了我們的商業團隊，也有許多因素可能導致OLINVYK的商業化不成功，包括一些我們無法控制的因素。由於OLINVYK是一種阿片激動劑，是幾十年來第四類阿片類藥物中的第一個新的化學實體，因此特別難估計OLINVYK的批准適應症的市場潛力。我們不知道我們對這種產品的市場預期是否準確。此外，醫院可能不願意將OLINVYK添加到他們的處方中，或者醫生可能不願意開OLINVYK。此外，任何與OLINVYK有關的負面宣傳，或在我們的上市後承諾中或在其他司法管轄區的監管程序中對OLINVYK的負面發展，都可能對OLINVYK的商業結果和潛力產生不利影響。

此外，我們的商業化努力可能會受到公共衞生威脅的影響，包括正在進行的新冠肺炎大流行和緩解它的努力。鑑於疫情持續的時間很長，我們仍然預計，新冠肺炎導致的商業做法變化可能會對OLINVYK的銷售產生負面影響，例如向遠程醫療過渡、初始診斷可能減少、選擇性程序推遲以及某些細分市場準入減少。目前很難評估或預測新冠肺炎的最終影響及其持續時間，也不能保證這場流行病不會對我們將OLINVYK商業化的能力產生重大影響，進而可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果OLINVYK的商業化不如預期成功，我們的股價可能會大幅下跌，產品和我們公司的長期成功可能會受到損害。

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我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力，並可能無法繼續作為一家持續經營的企業。

截至2021年12月31日，我們擁有6690萬美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的可用現金和現金等價物將足以滿足我們到2022年第四季度的計劃運營和資本支出需求。儘管我們為我們的運營計劃和預算資金，但我們可能基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。在接下來的幾年裏，我們預計將產生與我們目前的業務相關的鉅額費用，特別是當我們繼續將OLINVYK商業化，繼續對我們的其他候選藥物進行臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。我們預計，隨着我們繼續將OLINVYK商業化，我們的費用將會增加，其中包括與我們的銷售隊伍相關的成本以及我們營銷和分銷能力的增強。此外，我們將繼續產生與上市公司運營、招聘更多人員和擴大設施相關的額外成本。因此，我們將需要為這些努力獲得大量額外資金；我們將尋求通過出售股權、產生債務和/或其他來源，包括潛在的合作來獲得這些資金。最終，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們未能在有需要時籌集額外資本或作出安排，我們可能會被迫：

我們未來資本需求的程度將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品以及進行非臨牀測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。儘管有這些努力，我們可能永遠不會產生必要的數據或結果，以獲得監管部門的批准，並實現我們的候選產品的產品銷售。此外，我們的其他候選產品如果獲得批准，可能無法在商業上取得成功或達到我們的期望。

我們從銷售OLINVYK中獲得商業收入的能力未經證實，我們預計在可預見的未來不會有任何其他產品投入商業使用，如果有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。新冠肺炎疫情對宏觀經濟造成的持續幹擾，加劇了無法獲得額外融資的風險。我們無法預測新冠肺炎大流行對資本市場的影響程度或持續時間。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家生物製藥公司，運營歷史有限。到目前為止，我們的活動僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們的產品平臺、確定潛在的候選產品、進行非臨牀研究以及對我們的候選產品進行臨牀試驗。除了OLINVYK之外，我們的候選產品都處於早期開發階段。我們最近才開始進行銷售、營銷和分銷活動，將OLINVYK商業化，我們還沒有證明有能力從銷售OLINVYK中產生可觀的收入。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們擁有更長、更成熟的運營歷史時那樣可靠。

我們已經並將繼續遇到在一個快速發展和變化的行業(如生物製藥行業)中不斷增長的公司經常遇到的風險和困難，包括在預測準確性、確定有限資源的適當投資、獲得市場對我們的產品的接受(如果獲得批准)、管理複雜的監管環境和開發新的候選產品方面的挑戰。我們目前的運營模式可能需要改變，才能有效地擴大我們的運營規模。作為一家專注於開發生物製藥和生物技術領域產品的公司，您應該考慮到我們面臨的風險和困難，考慮我們的業務和前景。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴過去任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

持續的新冠肺炎疫情和緩解疫情的努力可能會對我們的業務以及我們的業務或與我們有業務往來的第三方的業務產生實質性影響。

我們的業務及其運營，包括但不限於臨牀開發、銷售和營銷工作、供應鏈運營以及研發活動，可能會在我們擁有業務運營的地區受到衞生流行病的不利影響，例如正在發生的新冠肺炎疫情，而此類衞生流行病可能會對我們所依賴的第三方的運營造成重大中斷。我們已經實施了在家工作

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為所有員工制定政策，並與Syneos合作，為我們在全國部署的外地資源制定流程，該流程考慮到當地條件及其安全、合規地與客户互動的能力。在無法進行現場互動的情況下，我們對面向客户的團隊進行了培訓，併為其提供了資源，使其能夠通過虛擬渠道與客户接觸，並獲得批准的資源。新冠肺炎疫情的影響可能會對生產率產生負面影響，擾亂我們的業務，推遲我們的臨牀計劃和時間表，並對我們的商業化和市場接受度產生不利影響，其程度將部分取決於限制的持續時間和嚴重程度，以及對我們正常開展業務能力的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們的臨牀試驗已經並可能繼續受到新冠肺炎大流行的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點的啟動和患者登記可能會被推遲。此外，如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們有能力招聘和留住患者、主要研究人員和現場工作人員，他們作為醫療保健提供者可能會增加對新冠肺炎的接觸，並對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。對全球國際旅行的限制可能會推遲關鍵的試驗活動，包括與監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商進行必要的互動。我們可能會面臨員工資源的限制，否則這些資源將集中在進行臨牀試驗上，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸。上述任何一種情況都可能推遲我們計劃的臨牀試驗，或者根本阻止我們完成這些臨牀試驗，並損害我們獲得候選產品批准的能力。

此外，我們可能會遇到其他可能嚴重影響我們的業務和開發活動的中斷，包括但不限於我們的供應商和其他第三方的壓力，可能導致我們的非臨牀或臨牀開發候選產品的供應中斷，以及我們預計將啟動的潛在未來臨牀試驗的供應中斷，我們啟動的任何臨牀試驗的臨牀登記人數減少，以及在需要時以可接受的條件籌集資金的能力(如果有的話)。我們的運營或供應鏈中斷，無論是由於旅行限制、檢疫要求或其他原因，都可能對我們繼續進行臨牀試驗、非臨牀開發和其他活動的能力產生負面影響，並推遲我們獲得產品批准和創造收入的能力。

新冠肺炎對我們業績的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎的嚴重程度、病毒任何新的突變或變種、爆發的持續時間、美國和其他國家實施的旅行限制、美國和其他國家的企業關閉或商業中斷，以及世界各地(包括我們的市場)為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動的新信息。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的非臨牀開發努力、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

新冠肺炎疫情可能會對OLINVYK的商業化和市場接受度產生負面影響。

新冠肺炎疫情可能會對我們成功將OLINVYK商業化並確保市場接受的能力產生不利影響。新冠肺炎的爆發帶來了這樣的風險：我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴可能會無限期地阻止我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴進行正常的商業活動，包括由於政府繼續實施隔離、留在家中的命令、旅行限制、強制關閉企業和其他公共衞生安全措施。

如果新冠肺炎的傳播和各國政府採取的公共安全措施繼續下去，OLINVYK的成功商業化和市場接受度可能會受到各種因素的阻礙，包括整體經濟、選擇性手術的取消、在招聘支持繼續商業化所需員工方面的挑戰、與醫療保健提供者、藥劑師或其他參與處方和處方決策的人會面的困難、有限的進入醫療保健提供者辦公室的機會、對這些新員工進行必要的培訓、出席各種會議或其他計劃並在其上發言、保險決定的延誤

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由於聯邦醫療保險和第三方付款人的影響，我們的商業供應鏈中斷或延誤，以及未參保或參保不足的患者數量增加。

此外，醫院可能會減少和分流人員，將資源轉移到患有新冠肺炎的患者身上，或者限制非患者進入醫院。政府因新冠肺炎而實施的旅行限制可能會進一步影響我們去醫院的能力。這些情況可能會對我們向醫院藥劑師、醫療保健提供者和處方委員會進行有效營銷的能力產生負面影響，這可能會推遲OLINVYK的商業化或對其產生重大不利影響，可能需要使用不那麼傳統的與這些各方溝通的方法。此外，新冠肺炎的傳播已經並可能繼續對遭受術後疼痛的患者數量產生影響，因為醫院取消了擇期手術，患者出於對新冠肺炎的擔憂而推遲了這些手術，這可能會減少對OLINVYK的需求，並對我們成功將OLINVYK商業化的能力產生負面影響。醫院和醫療保健系統可能會受到與治療新冠肺炎患者相關的費用以及擇期手術普遍減少的影響。雖然我們目前無法確定新冠肺炎疫情對醫院和醫療保健系統的財務影響程度，但新冠肺炎疫情的負面影響可能會減少醫院和醫療保健系統對OLINVYK的需求，這可能會對我們的OLINVYK商業化產生重大不利影響。

新冠肺炎大流行將在多大程度上影響我們成功將OLINVYK商業化並確保市場接受的努力，目前尚不確定，將取決於未來的發展。我們正在監測情況，並採取措施儘量減少新冠肺炎大流行造成的影響，但不能保證這種行動一定會成功，這可能會對我們成功將OLINVYK商業化的能力產生負面影響。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生税收損失的情況下，截至2018年12月31日或之前的納税年度產生的未使用損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有)，直到此類未使用損失到期。根據税法，2018年12月31日之後產生的未使用税收損失不會到期，可能會無限期結轉，但在任何給定年度只能扣除當前應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(以下簡稱《税法》)第382和383條，如果一家公司在三年期間經歷了股權所有權按價值計算的50%以上的“所有權變更”，公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能會受到限制。我們還沒有完成一項分析，以確定我們是否經歷了所有權變更。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。截至2021年12月31日, 我們結轉的聯邦淨營業虧損約為1.418億美元，如果我們經歷過或未來經歷所有權變更，這一虧損可能是有限的。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股股票的交易價格一直並可能繼續波動，您可能無法以理想的價格轉售部分或全部股票。

自2014年1月我們的普通股開始交易以來，我們的股價一直波動很大，收盤價從每股13.30美元的高點到每股0.39美元的低點不等。

一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。因此，這是一個結果

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由於股票的波動性，我們股票的投資者可能無法以或高於股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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如果我們不能遵守納斯達克股票市場適用的持續上市要求或標準，納斯達克可以將我們的普通股退市。

我們的普通股目前在納斯達克股票市場上市。為了維持上市，我們必須滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準，包括最低投標價格規則(如下所述)以及有關董事獨立性和獨立委員會的要求、最低股東權益和某些公司治理要求。不能保證我們將能夠遵守適用的上市標準。

特別是，我們被要求維持每股1.00美元的最低出價。2021年12月21日，我們收到納斯達克的通知，指出該公司不符合納斯達克上市規則第5550(A)(2)條或最低投標價格規則，因為我們的普通股未能連續30個工作日維持1.00美元的最低收盤價。

根據納斯達克市場規則第5810(C)(3)(A)條，公司獲得180個歷日的初步期限，或至2022年6月20日，以重新遵守最低投標價格規則。為了重新符合最低投標價格要求，公司普通股的收盤投標價格必須在這180個歷日內的至少連續十個工作日內至少為每股1.00美元。如果在2022年6月20日之前，公司不能證明遵守了最低投標價格規則，它可能有資格獲得額外的時間來滿足這些要求。為了獲得更多時間，本公司將被要求滿足公開持有的股票市值繼續上市的要求以及納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(最低投標價格規則除外)，並且需要提供書面通知，表明其打算在第二個合規期內通過進行股票反向拆分來彌補不足之處。如果公司滿足這些要求，公司將有額外的180個歷日來遵守，以便公司的普通股繼續在納斯達克資本市場上市。如果公司沒有資格在第二個合規期內，則工作人員將發出通知，公司的證券將被摘牌。屆時，公司可就退市決定向納斯達克聽證會小組或小組提出上訴。該公司將繼續上市，等待專家小組的決定。不能保證，如果該公司對工作人員隨後作出的除名決定向專家小組提出上訴，這種上訴一定會成功。

如果我們的普通股從納斯達克股票市場退市，並且沒有資格在其他市場或交易所進行報價或上市，則我們普通股只能在場外交易市場進行交易，或者在為非上市證券設立的電子公告板(如粉單或場外交易公告板)上進行交易。在這種情況下，出售我們的普通股或獲得準確的普通股報價可能會變得更加困難，證券分析師和新聞媒體對我們的報道也可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格進一步下跌。此外，如果我們不在大型交易所上市，我們可能很難籌集額外的資本。

這樣的退市也可能對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們可以採取行動恢復遵守納斯達克證券市場的上市要求，但我們不能保證我們採取的任何此類行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌破納斯達克證券市場的最低買入價要求，或者防止未來不符合納斯達克證券市場的上市要求。

如果我們的普通股被摘牌並被確定為“細價股”，經紀自營商可能會發現更難交易我們的普通股，投資者可能會發現更難在二級市場獲得或處置我們的普通股。

如果我們的普通股被從納斯達克資本市場的上市中除名，它可能會受到交易法中的“細價股”規則的約束。《交易法》將“細價股”定義為每股市價低於5美元的股權證券，但有某些例外情況，例如在國家證券交易所上市的任何證券，這是我們目前所依賴的例外情況。

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細價股規則規定，在涉及細價股的交易之前，經紀交易商必須作出一份特別的書面決定，確定該細價股是適合購買者的投資，並收到購買者對交易的書面同意。如果我們的普通股被摘牌，並被確定為“細價股”，經紀自營商可能會發現更難交易我們的普通股，投資者可能會發現更難在二級市場上收購或處置我們的普通股。

我們面臨證券集體訴訟和股東衍生品訴訟。

我們在過去和將來都會受到集體訴訟和股東派生訴訟的影響。正如本10-K表格第二部分“第8項-財務報表和補充數據-附註9-承諾和或有事項”中所述，我們和某些現任和前任高級管理人員和董事在三起據稱違反聯邦證券法的集體訴訟中被起訴。所有此類案件都已得到解決，適用法院最終批准了此類解決方案。我們和我們的高級管理人員和董事可能會不時地再次受到這樣的訴訟。如果發生這種情況，此類訴訟和此類訴訟的任何解決方案都可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

此外，我們已提交S-8表格的登記聲明，登記普通股的發行，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵所規限。在S-8表格中根據這些登記聲明登記的股票可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排和行使現有期權、未來授予新期權以及規則第144條對我們聯營公司的限制。

我們是一家“較小的報告公司”，由於適用於較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是根據1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》頒佈的第12b-2條規則所界定的“較小的報告公司”，我們打算利用適用於其他不是較小的報告公司的上市公司的報告要求的一些豁免，包括減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

與融資、收購、投資、我們的股票激勵計劃或其他方面相關的額外股票的發行將稀釋所有其他股東的權益。

我們修訂和重述的公司註冊證書授權我們發行最多200,000,000股普通股和最多5,000,000股優先股，其權利和優先權由我們的董事會決定。在遵守適用規則和法規的情況下，我們可以尋求擴大授權普通股的數量，並不時發行與融資、收購、投資、我們的股票激勵計劃或其他相關的普通股或可轉換為我們普通股的證券。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

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目錄

無法增加法定股本可能會阻礙我們實現戰略和融資目標的能力，或提供股權激勵以聘用關鍵人才，並可能對股東價值產生負面影響。

截至2021年12月31日，我們有165,520,007股普通股已發行和流通，另外還有19,122,102股預留。我們修訂和重述的公司證書授權我們發行最多200,000,000股普通股。為了將授權股份增加到更高的數量，我們需要修改我們的公司證書，這將需要股東的批准。不能保證我們將能夠獲得必要的股東批准，以修改我們的公司註冊證書以增加我們的授權股份。如果我們未能獲得股東批准增加股本的授權股份，我們可能無法及時利用有助於我們增長和為股東創造價值的市場條件或有利的融資或收購機會。這可能會阻礙我們實現戰略目標的能力，並限制可用於吸引、留住和激勵關鍵人才的股權激勵，這可能會對我們的股票價值產生負面影響。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中有條款可能會使第三方難以獲得或試圖獲得我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多500萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：

此外，我們受制於特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股利，在可預見的未來也沒有支付現金股利的計劃。

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目錄

我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

與我們的候選產品商業化相關的風險

OLINVYK或我們獲得批准的任何其他候選產品可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

OLINVYK或我們獲得批准的任何其他候選產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果OLINVYK或我們的其他候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入，我們可能無法實現盈利。市場對OLINVYK和我們獲得批准的其他候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們不能向您保證，OLINVYK或我們未來獲得監管部門批准的任何產品將獲得醫生、患者、患者權益團體、第三方付款人或醫學界其他商業成功所必需的人的市場接受。我們的候選產品是否有任何不合格之處

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目錄

獲得市場認可或取得商業成功的批准可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法保持或擴大我們的製造、銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議來開展這些活動，如果OLINVYK或我們的任何其他候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們已經開始實施我們的銷售和營銷基礎設施，以實現OLINVYK的商業化，這是我們第一個獲得FDA批准的產品。我們目前預計不會在美國以外建立銷售、製造和分銷能力，儘管這種預期未來可能會改變。

建立銷售、營銷和分銷能力涉及大量風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果OLINVYK的商業化不成功，或者其他候選產品的商業化發佈(如果獲得批准)被推遲或因任何原因而沒有發生，我們將過早或不必要地產生某些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

有許多因素可能會阻礙我們將OLINVYK或我們自己獲得上市批准的任何其他藥物產品成功商業化的努力，包括：

作為建立自己的銷售隊伍的替代方案，我們可能會選擇與擁有成熟的直接銷售隊伍的第三方合作，銷售、營銷和分銷我們的產品，特別是在美國以外的市場。如果我們無法以可接受的條款或根本無法與第三方合作將OLINVYK或我們獲得上市批准的任何其他候選藥物商業化，或者如果任何此類合作伙伴沒有為我們的產品商業化投入足夠的資源或以其他方式失敗的商業化努力，我們可能無法成功將我們獲得監管批准的任何候選產品商業化。

對於OLINVYK，如果獲得批准，我們將需要與一個或多個第三方合作，在美國以外的地區銷售、營銷和分銷本產品。2018年4月和2018年5月，我們分別就OLINVYK在韓國和中國的開發和商業化達成了獨家許可協議。韓國和中國的這種夥伴關係可能不會成功，我們在美國以外爭取更多合作伙伴關係的努力可能也不會成功。

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目錄

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們在OLINVYK和我們目前的候選產品方面面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。除了針對我們候選產品的OLINVYK適應症和適應症的現有治療方法外，我們還面臨來自其他公司正在開發的其他候選藥物的潛在競爭。OLINVYK可能與以下藥物競爭或與其結合使用：由Mallinckrodt plc銷售的OFIRMEV®(IV對乙酰氨基酚)；由Pacira製藥公司銷售的EXPAREL®(布比卡因脂質體)；由坎伯蘭製藥公司銷售的Caldolor®(IV布洛芬)；由AcelRx製藥公司銷售的DSUVIA™(舌下舒芬太尼納米Tabs)；由Baudax Bio，Inc.銷售的ANJESO™(IV Meloxicam)；由Innocoll Holdings plc銷售的XARACOLTM(布比卡因)；以及由Durect公司銷售的POSIMIR®(布比卡因溶液)。除了目前上市的靜脈止痛藥外，我們還知道有一些產品正在開發中，旨在改善中到重度急性疼痛的治療。AcelRx正在開發ZALVISO™，這是一種患者控制的止痛設備，可以分配舌下舒芬太尼納米片。AcelRx已獲得歐盟對ZALVISO的批准。蒼鷺治療公司有一種專利的長效布比卡因改良劑正在開發中。CARA治療公司正在開發一種外周限制性K阿片受體激動劑的IV和口服劑量形式，該藥已在臨牀試驗中與MU阿片類藥物聯合使用。大道治療公司, 公司正在開發一種靜脈版本的非專利阿片類曲馬多，用於治療中到重度的急性疼痛。其中一些潛在的競爭化合物是由資金雄厚、經驗豐富的大型製藥和生物技術公司開發的，或者已經與這些公司合作，這可能使它們在開發、監管和營銷方面比我們更具優勢。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製產品或低成本品牌產品。仿製藥目前正在市場上銷售OLINVYK適應症和我們正在為我們的候選產品尋求的適應症。如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

我們正在競爭或未來可能競爭的一些公司在研發、製造、非臨牀試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及銷售和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財務資源、品牌認知度和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

OLINVYK或我們未來能夠獲得監管部門批准的任何其他候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方支付者覆蓋和報銷政策或醫療改革舉措的制約。

我們能否成功地將OLINVYK和我們的任何候選產品商業化，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療在多大程度上可以從聯邦和州一級的政府付款人計劃中獲得覆蓋和足夠的補償，這些計劃包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他組織。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。此外，對於醫院產品，私人健康保險公司或聯邦醫療保險通常會報銷

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目錄

某些手術的固定費用，包括住院手術。與手術相關的藥品，如OLINVYK，一般不會單獨報銷，因此，醫院必須評估OLINVYK相對於其益處的成本。目前或未來限制住院患者住院程序報銷水平的努力可能會導致醫院決定不使用OLINVYK。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物或程序的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。對於我們或我們的合作者商業化的任何藥物，可能都不提供保險和報銷，即使有，產品或程序的報銷水平也可能不令人滿意。不充分的報銷水平可能會對我們或我們的合作者獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格產生不利影響。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以尋求證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平的合理性。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或我們的協作者可能無法成功地將OLINVYK或任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准的藥物適應症更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都會支付藥物的費用，或者支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，也可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。私人第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們或我們的合作者無法迅速從政府資助和私人付款人那裏為我們開發的任何經批准的藥物獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集藥品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市或許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該藥物的商業投放，可能會持續很長一段時間，並對我們在該國家/地區通過銷售該藥物獲得收入的能力產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

不能保證我們的候選產品(如果它們被批准在美國或其他國家/地區銷售)在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為它們具有成本效益，不能保證覆蓋範圍或足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們在獲準銷售我們的候選產品時有利可圖地銷售產品的能力產生負面影響。

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目錄

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制OLINVYK的商業化或我們其他候選產品的開發或商業化。

由於OLINVYK在美國的商業銷售、我們的其他候選產品在人體臨牀試驗中的測試以及此類其他候選產品的商業化(如果獲得批准)，我們面臨着固有的產品責任風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。例如，如果OLINVYK或我們開發的任何其他產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們將承擔重大責任或被要求限制我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。

無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前將產品責任保險的承保範圍維持在可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任的水平。隨着我們擴大OLINVYK的商業化努力，以及為我們的其他候選產品進行額外的臨牀試驗，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。如果我們開始將任何獲得營銷批准的其他候選產品商業化，我們將需要進一步擴大我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴，未來可能很難為我們的產品和候選產品獲得保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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目錄

對阿片類藥物濫用的擔憂，包括執法部門對阿片類藥物轉移的擔憂以及打擊濫用的監管努力，可能會減少OLINVYK的潛在市場，並可能對外部投資者對我們業務的看法產生不利影響。

處方藥濫用和阿片類藥物的轉移日益引起人們的關注，在美國被稱為“阿片類藥物危機”。執法和監管機構可能會實施旨在限制阿片類藥物供應或使用的政策。這些努力可能會抑制我們將產品商業化的能力。有關使用或濫用阿片類藥物的激進執法和不利宣傳，包括與阿片類藥物銷售或營銷有關的訴訟或監管活動，可能會對我們的業務或聲譽產生實質性的不利影響。此外，一些政府實體分別對營銷和銷售阿片類止痛藥的各種製藥公司提起訴訟，指控它們向醫生和消費者推銷阿片類藥物具有誤導性或其他方面的不當行為。這些努力可能會縮小OLINVYK的潛在市場規模，減少我們能夠從銷售中產生的收入，並對外部投資者對我們業務的看法產生不利影響。

許多州立法機構和聯邦政府已經頒佈了旨在減少阿片類藥物濫用的立法。此外，FDA、CDC和HHS各自都有解決與阿片類藥物過量、死亡和依賴有關的倡議。雖然這些舉措通常側重於在門診環境中開出口服阿片類藥物，但其中一些舉措以及由這些舉措產生的任何立法或法規可能適用於所有阿片類藥物，包括像OLINVYK這樣在醫院通過靜脈注射給藥的藥物。其中的許多變化和其他變化可能會導致我們花費額外的資源來開發和商業化我們的產品，以滿足額外的需求。

與監管部門批准我們的候選產品相關的風險

如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法及時將我們的候選產品商業化，或者根本無法將其商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國以外的歐洲藥品管理局和類似監管機構的全面監管。如果我們的候選產品未能獲得市場批准，將阻止我們將這些候選產品商業化，並將極大地限制我們未來創造收入的能力。

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我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面的資源有限，我們一直依賴並預計將繼續依賴第三方在這一過程中幫助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的非臨牀和臨牀數據和支持信息，以確定每個治療適應症的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會以這種方式限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。在美國和國外獲得營銷批准的過程都很昂貴，如果獲得批准可能需要很多年，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

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目錄

根據《受控物質法》，OLINVYK已被列為附表二受控物質。受管制物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷均受州、聯邦和外國執法部門及其他監管機構的監管。我們預計，如果獲得批准，TRV734也將被歸類為1970年聯邦受控物質法案下的附表II受控物質。

受控物質在製造、使用、銷售、進口、出口和分銷方面須遵守州、聯邦和外國的法律和法規。受控物質受1970年《聯邦受控物質法》(簡稱CSA)和DEA法規的監管。

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質極有可能被濫用，沒有確定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五，其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。FDA已將OLINVYK(奧利克里定)指定為附表II受控物質。因此，OLINVYK的製造、運輸、儲存、銷售和使用將受到高度監管。

各州還獨立管理受控物質。儘管州政府管制物質的法律通常反映了聯邦法律，但由於各州是獨立的司法管轄區，它們也可能會單獨安排藥品。雖然有些州會在DEA這樣做時自動安排藥物的時間表，但在其他州，必須制定規則或採取立法行動。州時間表可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何受控物質藥物產品的商業銷售，而不利的時間表可能會損害此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州註冊，以便能夠獲取、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果不符合適用的法規要求，可能會導致除DEA的強制執行和制裁外，各州還將強制執行和制裁，或根據聯邦法律的其他規定。

對於我們的任何被歸類為受控物質的產品，我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得並維護適用的註冊，並遵守有關受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和法規。DEA法規可能會限制我們候選產品的臨牀試驗中使用的化合物的供應，以及生產和分銷我們的產品的能力，使其達到滿足商業需求和建立庫存以緩解可能的供應中斷所需的數量。

與受控物質有關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。這些條例增加了人員需求以及與包括受控物質在內的候選產品的開發和商業化相關的費用。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的候選產品，並使我們受到執法行動的影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。由於它們的限制性，這些法規可能會限制我們任何被歸類為受控物質的候選產品的商業化。

如果不能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。

要在歐盟、亞洲和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們、我們目前在韓國和中國的OLINVYK合作者，或任何未來的第三方合作者，都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，它被要求

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目錄

在該產品被批准在那個國家銷售之前，該產品被批准報銷。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得批准，可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

OLINVYK和我們獲得上市批准的任何其他候選產品可能會受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的其他產品在任何產品獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、當前良好的製造規範或cGMP、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施可再生能源管理系統的要求。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品僅針對其批准的適應症進行營銷，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反與促進處方藥有關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

儘管FDA已經批准了OLINVYK，但批准的範圍和條款可能會限制我們將OLINVYK商業化的能力，從而限制我們創造可觀銷售收入的能力。FDA已經批准OLINVYK僅用於成人，用於治療嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑的急性疼痛，並且對那些替代治療不充分的人。OLINVYK的標籤還包含關於成癮、濫用、誤用、危及生命的呼吸抑制、新生兒阿片類藥物戒斷綜合徵以及與苯二氮卓類藥物或其他中樞神經系統抑制劑同時使用的風險的“方框”警告。這一“框式”警告可能會阻止醫生給患者開OLINVYK。

此外，後來發現OLINVYK或我們的其他候選產品、製造商或製造流程存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

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目錄

如果這些行動中的任何一項發生，我們可能不得不停止將OLINVYK商業化，限制我們的銷售和營銷努力，進行進一步的批准後研究，和/或停止或更改任何其他正在進行或計劃中的臨牀研究，這反過來可能導致鉅額費用，並延遲或限制我們創造銷售收入的能力。此外，FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，對我們批准的產品施加額外的上市後義務。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准。

與我們的候選產品的發現和開發相關的風險

我們只有一種候選產品，OLINVYK，我們最近獲得了FDA的上市批准。如果我們無法將OLINVYK成功商業化或獲得市場認可，或者如果我們無法完成其他候選產品的開發，或者如果我們在開發過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們只有一種產品，OLINVYK，我們已經獲得了FDA的上市批准。在這一點上，我們已經投入了幾乎所有的努力和財政資源來確定和發展有偏見的配體。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於OLINVYK的成功商業化和市場接受度，以及我們其他候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)。OLINVYK和我們的開發階段候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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目錄

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

非臨牀和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且失敗的風險很高。我們無法預測我們的其他候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成非臨牀研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。非臨牀試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期或主要結果不一定能預測最終結果。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在非臨牀研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或隨後將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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目錄

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或獲得營銷批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何非臨牀研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的非臨牀研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，從而損害我們的業務和運營結果。

根據適用的監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲我們候選產品的商業化，並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

生物製藥產品的研究、測試、製造、標籤、許可、銷售、營銷和分銷都受到FDA和美國及其他國家類似監管機構的廣泛監管，這些監管規定因國家而異。我們不允許在任何司法管轄區銷售我們的候選產品，直到這些司法管轄區的適用監管機構獲得必要的營銷批准。為了獲得將我們的候選產品推向市場的批准，我們必須向FDA和外國監管機構提供非臨牀和臨牀數據，充分證明產品在適用監管申報文件中申請的預期適應症的安全性和有效性。審批過程通常既漫長又昂貴，而且審批從來都不確定。我們在美國獲得了對OLINVYK的監管批准，並不意味着我們將成功地獲得對我們其他候選產品的監管批准或在其他國家/地區獲得對OLINVYK的批准。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：

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目錄

這些因素中的任何一個，其中許多都是我們無法控制的，可能導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何其他候選產品推向市場，或者無法獲得OLINVYK在國外的批准，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們的一些競爭對手正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者入選受到其他因素的影響，包括：

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其他情況可能會加劇這些因素，例如正在進行的新冠肺炎大流行和緩解它的努力。我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

如果在我們的候選產品的開發過程中或在FDA或外國監管機構批准後發現嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發，限制商業簡介或批准的標籤，或者在上市批准後導致嚴重的負面後果(如果有)。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或從風險-收益角度來看更容易接受的更狹隘的用途或子羣。在我們的行業中，許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展或極大地限制其商業機會。

OLINVYK和TRV734都是針對MOR的偏向配體。MOR激動劑的常見不良反應包括呼吸抑制、便祕、噁心、嘔吐和成癮。在極少數情況下，MOR激動劑可能導致呼吸驟停，需要立即進行醫療幹預。OLINVYK的標籤包含關於成癮、濫用、誤用、危及生命的呼吸抑制、新生兒阿片類藥物戒斷綜合徵以及與苯二氮類藥物或其他中樞神經系統抑制劑同時使用的風險的“方框”警告。這一“框式”警告可能會阻止醫生給患者開OLINVYK。

如果我們的臨牀試驗顯示副作用的嚴重程度和流行程度高且不可接受，這些試驗可能會被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

此外，如果我們或其他人後來發現OLINVYK或我們可能獲得市場批准的一個或多個其他候選產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們擴大候選產品渠道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個要素是擴大我們基於有偏見的配體的治療流水線，並通過臨牀開發促進這些候選產品用於各種適應症的治療。儘管我們繼續評估我們流水線的未來發展，但在沒有內部發現研究能力的情況下，我們將需要通過其他方式擴大我們的流水線，例如，通過許可候選產品進行進一步開發。我們可能無法識別、獲取和開發安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續擴大我們的渠道，我們確定的或獲得許可的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於被證明具有有害副作用或其他特徵，表明它們不太可能獲得上市批准和市場接受。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來一段時間內獲得產品收入，這將使我們不太可能實現盈利。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，從而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的其他候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，這些產品後來被證明具有較小的臨牀或監管風險和/或更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

未來，我們可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行很大一部分臨牀試驗，如果獲得批准，我們可能會尋求通過第三方合作伙伴將我們的候選產品推向海外。因此，我們將面臨在美國以外開展業務的風險。

未來，我們可能會在美國以外進行很大一部分臨牀試驗，我們可能會尋求在美國以外銷售OLIVNYK和我們獲得批准的任何其他候選產品。因此，我們面臨着與在美國以外開展業務相關的風險。對於OLIVNYK和我們的其他候選產品，我們可能會選擇與擁有直銷隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，而不是與我們自己的銷售隊伍和分銷系統合作，這將間接使我們面臨這些風險。我們未來的業務和財務結果可能會受到不利影響，因為與開發和營銷我們的候選產品相關的各種因素(如果獲得批准)在美國以外，包括：

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前的合作者對我們來説很重要，未來我們可能建立的任何關係或合作都可能是重要的。如果我們無法與這些合作伙伴中的任何一個保持關係，或者如果我們與這些協作者的關係不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們在產品開發、銷售、營銷和分銷方面的能力有限。因此，我們未來可能決定與製藥和生物技術公司合作，開發這些候選藥物並進行潛在的商業化，或者在美國以外的某些地區商業化OLINVYK，如果這些司法管轄區獲得批准的話。例如，我們於2018年與韓國和中國的合作伙伴簽訂了許可協議，根據協議，這些合作伙伴將開發OLINVYK，尋求監管部門的批准，如果成功，還將將OLINVYK商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們無法進行合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動, 我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也可能無法繼續開發我們的產品平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們未來可能與第三方進行的任何合作都可能帶來許多風險，包括以下風險：

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如果我們未來可能進行的任何合作不能成功開發和商業化產品，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金或合作下的里程碑或特許權使用費。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們的產品平臺和候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的產品候選和產品平臺。本年度報告中描述的與我們的產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們治療計劃合作者的活動。

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如果我們未來的合作伙伴涉及業務合併，該合作伙伴可能會淡化或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的聲譽可能會受到不利影響。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們依靠第三方，如合同研究機構、臨牀研究機構、臨牀數據管理機構、醫療機構和臨牀研究人員，為我們的候選產品進行非臨牀研究和臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那可能會推遲我們的產品開發活動。其中一些第三方可能會因為新冠肺炎疫情而關閉或受到其他幹擾，包括但不限於為項目配備足夠的工作人員或有效和快速地招募患者參加臨牀研究的能力，因此可能無法提供我們過去所獲得的服務水平。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項非臨牀研究和臨牀試驗按照試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的非臨牀研究根據GLP進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些要求。如果我們或我們的任何臨牀研究機構未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在規定的時間內註冊某些臨牀試驗，並在政府資助的公共數據庫ClinicalTrials.gov上公佈這些臨牀試驗的結果。不這樣做可能會被罰款。, 不利的宣傳和民事和刑事制裁。

與我們簽約幫助進行我們的非臨牀研究或臨牀試驗的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的非臨牀研究或臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。

如果我們與這些第三方合同研究機構或臨牀研究機構的任何關係終止，我們可能無法與其他合同研究機構或臨牀研究機構達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的合同研究機構或臨牀研究機構涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的合同研究機構或臨牀研究機構開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。儘管我們尋求謹慎地管理我們與合同研究機構和臨牀研究機構的關係，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰或延誤。

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我們與第三方簽訂合同，製造商業供應的OLINVYK，以及我們其他候選產品的臨牀和非臨牀供應。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的OLINVYK或我們的其他候選產品或以可接受的成本獲得足夠數量的此類產品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有內部製造能力，也沒有任何製造設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產商業供應的OLINVYK，以及我們用於非臨牀和臨牀試驗以及商業製造的其他候選產品的供應，如果任何此類候選產品獲得上市批准的話。這種對第三方的依賴增加了我們沒有足夠數量的OLINVYK或我們的其他候選產品或以可接受的成本或質量獲得足夠數量的此類產品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們還希望依賴第三方製造商或第三方合作伙伴為我們的合作伙伴或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。

我們依賴第三方製造商提供OLINVYK的商業供應以及我們獲得監管部門批准的任何其他候選產品都會帶來額外的風險，包括：

如果我們的任何合同製造商未能保持較高的製造標準，可能會導致臨牀試驗參與者或使用產品的患者受傷或死亡。此類故障還可能導致產品責任索賠、產品召回、產品扣押或撤回、測試或交付延遲或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們的業務或盈利能力的問題。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施(以及這些候選產品的商業供應，如果獲得批准)必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。我們不控制合同製造商的製造過程，並且完全依賴合同製造商遵守現行的cGMP法規來生產我們的候選產品。這些規定涵蓋與我們的候選產品和我們可能商業化的任何產品有關的製造、測試、質量控制和記錄保存的方方面面。第三方製造商可能無法遵守cGMP規定或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

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OLINVYK和我們可能商業化的其他候選產品，如果獲得批准，可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物物質或藥物產品提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。我們在確定和鑑定任何替代製造商時可能會產生額外的成本和延遲。

當受控物質成品在美國商業上可買到時，DEA限制該受控物質成品的進口，這可能會減少OLINVYK或我們其他MOR目標候選產品的潛在替代製造商的數量。此外，DEA配額制度控制和限制受控物質的供應和生產，DEA還有權批准或拒絕包括OLINVYK活性成分在內的受控物質配額申請。供應中斷可能是因為延遲獲得DEA對受控物質的批准，或者是因為收到的受控物質配額不足以滿足未來的產品需求。配額制度也可能限制我們建立庫存的能力，作為緩解OLINVYK可能的供應中斷的一種方法。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

製造我們的產品或候選產品所需的材料可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會推遲我們的產品或候選產品的開發和商業化。

我們目前依賴我們的產品和候選產品的製造商從第三方供應商那裏購買生產用於我們的非臨牀研究和臨牀試驗的化合物所需的材料，我們依賴或將依賴這些其他製造商進行OLINVYK和我們可能獲得監管批准的任何其他產品的商業分銷。供應商可能不會在我們需要的時候或以商業上合理的條款將這些材料出售給我們的製造商，所有此類價格都會因運輸成本、政府法規、價格控制以及經濟氣候或其他可預見情況的變化而受到價格和可用性波動的影響。我們對製造商購買這些材料的過程或時間沒有任何控制權。我們可能會簽訂協議，購買某些材料，並將它們提供給我們的製造商，同時承擔與這些購買相關的所有供應風險和不確定性。如果我們或我們的製造商無法為我們的非臨牀研究和臨牀試驗獲得這些材料，我們候選產品的產品測試和潛在的監管批准將被推遲，嚴重影響我們開發和商業化我們候選產品的能力。如果我們的製造商或我們無法購買這些材料用於商業分銷我們的產品，或者在獲得監管批准後，我們的候選產品，我們的產品和候選產品的商業發佈將被推遲，或者將出現供應短缺，這將嚴重影響我們從銷售我們的產品或候選產品獲得收入的能力。

我們依賴於第三方獲得的臨牀數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們降低開發風險戰略的一部分，我們尋求開發具有有效作用機制的候選產品，並在開發過程的早期利用生物標記物評估潛在的臨牀療效。這一策略必然依賴於第三方獲得的臨牀數據和其他結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。此外，這樣的臨牀數據和結果可能基於與我們的候選產品顯著不同的產品或候選產品。如果我們依賴的第三方數據和結果被證明是

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不準確、不可靠或不適用於我們的候選產品，我們可能會對我們的候選產品做出不準確的假設和結論，我們的研發努力可能會受到影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。如果我們與第三方達成合作，我們可能會被要求就起訴、維護和執行我們的專利與合作者進行磋商或將控制權讓給合作者。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在第一次提交專利申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

Leahy-Smith America發明法或Leahy-Smith法案可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局繼續制定和實施新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預發行，或參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小、使我們的專利權不可執行或使我們的專利權無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並在不向我們付款的情況下直接與我們競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，它可能會

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勸阻公司不要與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

專利的頒發並不排除對其發明性、範圍、有效性或可執行性的挑戰。因此，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有知識產權，包括對我們的產品開發非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們以及我們的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟。我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括美國專利商標局的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，我們可能會

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如果我們被發現故意侵犯專利，則被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們未能履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們目前是我們在進行藥物發現活動中使用的技術的許可協議的一方。在未來，我們可能會成為對產品開發和商業化至關重要的許可證的締約方。如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品或使用任何技術，或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響，或者可能會限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露，但我們也試圖通過與確實可以訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議來保護這些商業祕密，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

與法律合規事項相關的風險

我們目前和未來與美國和其他地方的客户和第三方付款人的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方OLINVYK和我們獲得市場批准的任何其他候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的協議可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律和法規可能會限制我們進行研究、銷售、營銷和分銷OLINVYK以及我們獲得上市批准的任何其他藥物的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們的運營能力的適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規包括：

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目錄

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、解決有關違反這些法律的指控的誠信監督和報告義務，以及我們業務的縮減或重組，這可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，它可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生實質性影響。

醫療改革措施可能會增加我們成功將我們的產品和候選產品商業化的難度和成本，如果獲得批准，並影響我們可能獲得的價格。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，如果獲得批准，可能會限制或規範與我們的產品和候選產品相關的審批後活動，並影響我們的產品和候選產品成功商業化的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格

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目錄

控制、報銷限制和用仿製藥替代品牌處方藥的要求。

《平價醫療法案》旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

《平價醫療法》自頒佈以來已經實施，對藥品的成功商業化具有重要意義的條款如下：

目前正在進行大量的司法、行政、行政和立法工作，以修改或廢除《平價醫療法》。例如，2017年12月22日頒佈的税法廢除了未能根據《國税法》第5000A條維持最低基本保險的個人的分擔責任支付，這通常被稱為個人強制要求。自《平價醫療法》通過以來，還提出並通過了其他立法修改。除其他事項外，2011年的《預算控制法案》設立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2012至2021財年超過1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括向醫療保健提供者支付的聯邦醫療保險每財年總計最高2.0%的削減，於2013年4月生效。隨後的訴訟將2%的減税幅度平均延長至2030年，除非國會採取額外行動。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，它是

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目錄

旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人和企業提供財政支持和資源，從2020年5月1日至2021年12月31日暫停2%的聯邦醫療保險自動減支。自動減支將持續到2030年。2013年1月2日，《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型的提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

《平價醫療法案》也在法庭上受到挑戰。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院裁定，個人強制令違憲，並將此案發回德克薩斯州地區法院，重新考慮其早些時候宣佈整個《平價醫療法案》無效的問題。2021年6月17日，最高法院裁定，原告沒有資格挑戰這項法律，因為他們沒有指控可追溯到被指控的非法行為的人身傷害。因此，最高法院沒有對ACA或其任何條款的合憲性作出裁決。對《平價醫療法案》和《平價醫療法案》的進一步修改仍然是可能的，但尚不清楚任何此類修改或任何擬議取代或修訂《平價醫療法案》的法律將採取何種形式，以及它可能如何或是否會影響我們未來的業務。我們預計，平價醫療法案、聯邦醫療保險和醫療補助計劃的變化，允許聯邦政府直接談判藥品價格的變化，以及其他醫療改革措施帶來的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面，可能會對醫療保健行業產生實質性的不利影響。

我們預計，平價醫療法案以及已經採取和可能在未來採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們的產品和候選產品的價格造成額外的下行壓力，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或成功將我們的產品和候選產品商業化，如果獲得批准。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但這一保險可能不能提供足夠的資金

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目錄

針對潛在債務的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴高管在開發、臨牀、業務發展、法律、金融和商業方面的專業知識。雖然我們已經與這些人簽訂了僱傭協議，但他們每個人都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的管理、科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員以及其他人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工或顧問的服務可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和主要員工或顧問可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。

我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學、臨牀和商業顧問，幫助我們制定發展和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

未來，我們預計將擴大我們的開發、監管、製造、銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

在未來，我們預計我們的員工數量和業務範圍都將出現增長，特別是在藥品開發、法規事務、製造、銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會使我們承擔責任並損害我們的聲譽。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、準確地報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工的不當行為也可能涉及

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目錄

不適當地使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，誠信監督和報告義務，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，這可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

一般風險因素

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠從運營中產生可觀的產品收入和正現金流，我們預計將通過股權發行、債務融資以及與任何合作相關的許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，無論是在籌集資本的時候還是之後，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。優先股融資和額外債務融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，或者包括要求我們履行某些義務的契約，例如最低現金要求或淨收入目標。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或當前或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。

雖然我們的普通股在納斯達克上市，但我們不能向您保證，我們股票的活躍、流動性的交易市場將繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有繼續發展或持續下去，您可能很難快速出售股票，或者在不壓低股票市場價格的情況下，或者根本不出售您的股票。

如果股票研究分析師不繼續發表對我們、我們的業務或我們的行業不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。我們只有有限的股票研究分析師的研究報道。股票研究分析師可能選擇不開始或繼續提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。

如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

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目錄

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，《税法》對美國税法進行了許多重大修改。國税局和其他税務機關未來對税法的指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守税法或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税項淨資產的變現、外國收益的徵税以及税法或未來改革立法下的費用扣除可能會對我們的遞延税項資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守《交易所法案》、2002年修訂後的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克的規則和規定的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。在截至2021年12月31日的財政年度，我們有義務對我們的財務報告內部控制進行系統和過程評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404(A)節的要求，在該年度提交的Form 10-K年報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。

作為一家上市公司，我們會招致成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們正在並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。這些成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和證券交易所實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員的責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者為獲得相同或類似的保險而招致更高的成本。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會、董事會委員會或高級管理層成員中任職。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們利用信息技術系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對我們的系統和網絡的安全以及我們的數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。

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目錄

儘管我們實施了安全措施，但我們的內部計算機系統和操作以及我們的承包商和顧問的計算機系統和操作很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、地區性或全球性大流行疾病的爆發的破壞，例如最近爆發的冠狀病毒、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的候選產品開發計劃造成實質性的破壞。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的任何候選產品的進一步開發可能會被推遲或放棄。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們的主要辦公室位於賓夕法尼亞州切斯特布魯克切斯特布魯克大道955號，目前我們在這裏租用了一樓約8,231平方英尺的已開發辦公空間和二樓約40,565平方英尺的已開發辦公空間。該空間的租賃期將延長至2028年5月。2018年10月11日，我們與先鋒集團(Vanguard Group，Inc.)達成協議，先鋒同意轉租二樓40,565平方英尺的空間，初始期限為37個月。2020年10月2日，先鋒公司通知本公司，他們行使了第一項選擇權，將分租期延長三年至2024年11月30日。先鋒還有第二個選擇，將轉租期限再延長三年，至2027年11月30日。分租提供租期第一個月的租金減免；此後，先鋒根據分租向吾等支付的租金(I)在分租的第2至13個月期間減少0.50美元，以及(Ii)在分租的第14個月及其後減少1.00美元，比吾等與切斯特布魯克合夥公司的主租約應支付的基本租金少1.00美元。

項目3.法律程序

2018年10月和11月，公司和某些現任和前任高管和董事在美國賓夕法尼亞州東區地區法院(EDPA)提起的三起據稱是集體訴訟的訴訟中被起訴，指控他們違反了聯邦證券法。2019年1月，這三起訴訟合併為一起訴訟，2019年5月29日，地區法院指定五名個人投資者為主要原告。2019年8月2日提交了一份合併的修訂後的申訴，指控除其他事項外，公司和兩名前高管對公司的業務、運營和前景做出了虛假和誤導性的陳述，包括與公司與FDA的第二階段結束會議有關的某些陳述，以及關於公司第三階段研究的頂線結果的某些陳述。在其他補救措施中，原告尋求未指明的損害賠償、律師費和其他費用，以及未指明的衡平法或禁令救濟。2020年8月28日，EDPA部分批准和部分駁回了被告的駁回動議。2020年10月2日，該公司和個別被告提交了對修改後的申訴的答覆，否認所有責任。2021年2月11日，雙方原則上同意和解850萬美元，全部由公司的保險公司支付，但須經法院批准。法院於2021年5月3日對和解作出初步批准，並於2021年8月2日最終批准和解。作為和解協議的一部分，該公司和個別被告沒有承認有任何不當行為。該公司在其2020年財務報表中記錄了850萬美元的估計和解負債和850萬美元的估計保險追回。不出所料，這850萬美元由該公司的保險公司支付, 訴訟現在已經解決了。該公司仍然認為，這些索賠沒有根據。

2018年12月，代表本公司對EDPA的某些現任和前任高管和董事提起了股東派生訴訟，2019年2月，又向美國特拉華州地區法院提起了另外兩起類似的股東派生訴訟。第四個類似的股東

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衍生訴訟於2019年9月向EDPA提起，第五起類似的衍生訴訟於2019年11月向EDPA提起。2020年9月，EDPA也提起了類似的第六次衍生品訴訟。這些案件涉及與合併證券訴訟類似的事實，它們主張對個別被告提出索賠，其中包括違反受託責任、浪費公司資產、違反聯邦證券法和不當得利，它們提出了一些要求，包括要求金錢損害賠償和其他衡平法和禁制令救濟。雙方同意達成和解，法院於2021年5月27日初步批准，並於2021年8月2日最終批准。作為和解協議的一部分，個別被告沒有承認有任何不當行為。該公司同意進行某些公司治理改革，並向原告律師支付了500,000美元，全部資金由該公司的保險公司提供。該公司在2020年第四季度記錄了50萬美元的估計負債和相同金額的相應保險追回。不出所料，這50萬美元是由該公司的保險公司支付的，訴訟現在已經解決。

除上文所述外，本公司並無參與任何其預期會對其業務、財務狀況、經營業績及現金流產生重大影響的法律程序。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息和持有者

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為“TRVN”。2022年3月29日，有5名普通股持有者登記在冊。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們普通股的任何股息。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，用於我們業務的運營和擴張，並且在可預見的未來不會支付現金股息。

最近出售的未註冊證券

在截至2021年12月31日的財年中，我們沒有出售任何未根據證券法登記的交易的股權證券。

第6項保留。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中的相關説明。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分列出的一些信息，包括與我們的業務和相關融資的計劃和戰略有關的信息，包括-尋找涉及風險和不確定因素的陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與前瞻性報告中描述或暗示的結果大不相同。-以下討論和分析中包含的陳述。另請參閲題為“關於前瞻性陳述的告誡”一節。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於為受中樞神經系統疾病影響的患者開發和商業化新藥。我們的主導產品OLINVYK™注射劑，或OLINVYK，於2020年8月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。2020年10月，我們宣佈OLINVYK已收到美國禁毒署(DEA)的附表，並被歸類為附表II受控物質。我們於2021年第一季度啟動了OLINVYK的商業發射。我們在推出時的商業戰略是專注於核心專科的子集和臨牀上具有挑戰性的患者(例如，那些患有某些並存疾病、老年人、肥胖或腎臟損害的患者)。隨着客户獲得使用OLINVYK的經驗，我們將發展這一重點。OLINVYK是一種阿片類激動劑，用於成人治療急性疼痛，嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，而且對那些缺乏替代治療的人來説。我們還在基於我們的專有產品平臺開發一系列候選產品，包括用於治療導致急性呼吸窘迫綜合徵和新冠肺炎患者異常凝血的急性肺損傷的TRV027、用於糖尿病神經病理性疼痛和癲癇的TRV045、用於急性偏頭痛的TRV250以及用於中重度急性和慢性疼痛及阿片類藥物使用障礙的TRV734。

自2007年底成立以來，我們的業務包括組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、發現和開發我們的候選產品，以及建立我們的知識產權組合。我們的運營主要通過私募和公開發行我們的

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目錄

股權證券和債務借款。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.941億美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為5,160萬美元和2,940萬美元。我們實現並保持盈利的能力取決於我們創造收入或銷售的能力。除非我們或合作伙伴成功將OLINVYK商業化，或獲得TRV027、TRV250、TRV734或TRV045的營銷批准並將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入或銷售額。

我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續將OLINVYK商業化，並繼續我們其他候選產品的開發和臨牀試驗，我們將產生鉅額費用和運營虧損。我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。我們將尋求通過出售股權、債務融資或其他來源，包括潛在的合作，為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以有利的條件籌集額外資金或達成此類其他協議，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的運營、開發計劃和/或任何未來的商業化努力。

最新發展動態

4000萬美元的OLINVYK ex-US特許權使用費融資，與R-Bridge Healthcare Fund合作

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2022年3月30日，我們與CBC集團的附屬公司R-Bridge Healthcare Fund達成了一項基於特許權使用費的融資，我們稱之為R-Bridge融資。在這筆融資中，我們將獲得1,500萬美元的預付款，外加OLINVYK在中國首次商業銷售時的1,500萬美元。在實現商業或融資里程碑時，該公司還將獲得額外的1000萬美元。

R-Bridge的融資將通過向R-Bridge轉讓我們與中國合作伙伴江蘇Nhwa製藥公司的許可證所產生的所有特許權使用費，以及通過在OLINVYK美國淨銷售額中獲得4%的淨收入權益來償還。如果中國在2023年底之前批准，這筆美國收入權益的上限將為1,000萬美元。如果屆時中國沒有批准，美國的收入利息將增加到7%，並將持續到美國收入利息和中國特許權使用費的某些合併總額得到償還。我們保留了與NHWA合作的所有里程碑，包括中國批准的300萬美元的里程碑。

在中國批准OLINVYK與R-Bridge融資相關之前，我們提供了我們所有資產的負質押。在中國批准後，R-Bridge的融資將對我們沒有追索權，除了中國的特許權使用費和美國的收入上限。

OLINVYK呼吸生理學研究的陽性背線數據

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2022年3月31日，我們公佈了一項研究的陽性背線數據，該研究評估了OLINVYK對包括老年人和肥胖者(平均年齡為71.2歲)在內的高危對象的呼吸功能的生理影響。在這項研究中，與靜脈注射嗎啡相比，在止痛水平相似的情況下，OLINVYK對呼吸抑制的影響在統計上顯著降低。這項研究於2021年7月啟動，由萊頓大學醫學中心麻醉學教授阿爾伯特·達漢領導，他是公認的風險/收益分析專家，醫學博士，博士。這項研究的數據與先前涉及年輕受試者(平均年齡26.9歲)的數據一致，表明與靜脈注射嗎啡相比，OLINVYK的風險/益處概況更有利。

用於新冠肺炎的TRV027-國際擴展

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2022年3月，我們被告知，我們正在進行的針對我們新型AT1受體選擇性激動劑TRV027的NIH ACTIV研究將擴大到除了目前正在登記的美國站點之外，還將包括在國際站點住院的新冠肺炎患者。我們打算集中努力支持繼續參加美國國立衞生研究院的ACTIV研究，並相信這些數據將有助於將TRV027定位為住院的新冠肺炎患者以及與新冠肺炎無關的呼吸指徵的治療選擇。作為這種國際擴張的結果，以及出於有效分配資源的需要，我們還選擇將TRV027從住院的新冠肺炎患者的國際REMAP-CAP研究中撤回。REMAP-CAP在2021年4月選擇了TRV027納入，但到目前為止，在這項研究中還沒有患者服用TRV027。

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在中國提交保密協議

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2022年1月，我們在中國的許可協議合作伙伴江蘇女華藥業有限公司(簡稱NHWA)獲得了中國國家醫療產品管理局(NMPA)對奧利克里定注射劑的新藥申請(NDA)的接受。他們提交之前，NWA完成了OLINVYK(奧利克里定)注射的第三階段橋樑試驗，這是一種新型的IV止痛劑，已被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於成人急性疼痛的治療，嚴重到需要靜脈注射阿片類止痛劑，而且對那些缺乏替代治療的人來説。

3期橋接研究的結果表明，奧利克里定在中國患者中的安全性和藥代動力學特徵與全球研究的數據一致，並表明在中國人羣中的安全性和耐受性。如果獲得美國國家藥品監督管理局的批准，OLINVYK在中國的推出將有助於解決急性疼痛管理方面尚未得到滿足的重大需求。

Trevena於2018年與NHWA簽署了獨家許可協議，在中國開發、製造OLINVYK並將其商業化，並有資格獲得監管和商業里程碑付款，以及在中國的淨銷售額10%的特許權使用費。

糖尿病神經病理性疼痛的TRV045方案

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2021年12月，FDA批准了TRV045治療糖尿病神經病理性疼痛的三部分隨機、雙盲、安慰劑對照研究。該研究的主要目的是評估TRV045在健康成人受試者中的安全性和耐受性。該研究還將評估TRV045的藥代動力學(PK)，並確定TRV045是否與淋巴細胞計數、血流動力學功能和QTcF間期的變化有關。招生工作於2022年第一季度開始。

在非臨牀研究中，與現有的S1P受體調節劑不同，TRV045與淋巴細胞減少症無關，並且在藥物活性劑量或更高劑量下對血壓、心率或呼吸功能沒有影響，現有的S1P受體調節劑目前僅被FDA批准用於治療多發性硬化症，在一個實例中用於治療成人中度至重度活動性潰瘍性結腸炎。到目前為止，還沒有與現有的S1P受體調節劑進行比較的TRV045的臨牀研究。

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目錄

新冠肺炎

新冠肺炎疫情對全球經濟和我們業務的影響仍然是一個不穩定的局勢。我們在整個組織內迅速做出反應，以保護我們的團隊和臨牀試驗參與者的健康和安全，支持我們的合作伙伴和供應商，並降低風險。到目前為止，我們的員工已經迅速適應了遠程工作，我們每天都在監測新冠肺炎疫情，以確保我們制定了所有必要的計劃，以減少我們運營中的中斷。我們的商業投放受到疫情的影響，因為我們缺乏接觸客户的傳統渠道，並推遲了處方審查過程。我們的許多客户因新冠肺炎而遇到容量限制，這經常限制他們全面評估OLINVYK的臨牀特徵的能力。與其他公司一樣，由於對目前受影響機構的准入限制，我們的臨牀試驗經歷了一定程度的中斷，我們可能需要在未來對臨牀試驗進行進一步調整，以符合不斷變化的FDA指導或其他方面。新冠肺炎大流行將在多大程度上影響我們將OLINVYK商業化和獲得市場接受的努力，目前尚不確定，將取決於未來的發展。

我們將繼續積極評估、監測和應對與新冠肺炎疫情相關的國內外事態發展，並將根據需要實施風險緩解計劃，將對我們的臨牀試驗和業務運營的影響降至最低，包括我們將OLINVYK商業化的努力。

優先擔保分批定期貸款信貸安排

2014年9月，我們與牛津金融有限責任公司和太平洋西部銀行(前身為Square 1 Bank)或貸款人簽訂了一項貸款和擔保協議，根據協議，貸款人同意以三批系列定期貸款或定期貸款的形式借給我們最多3,500萬美元。我們被要求僅按月支付貸款協議下借款的利息，直至2018年1月1日(包括2018年1月1日)。等額按月分期付款的本金和應計利息從2018年1月1日開始支付，一直持續到2020年3月1日貸款到期。2020年3月2日，我們根據與貸款人的貸款和擔保協議支付了最後一筆款項。在根據協議借款的最後一次付款日，我們須支付190萬元的最後付款費用，相當於借款總額的6.6%。

就訂立協議而言，吾等向貸款人及配售代理髮出若干認股權證，以購買合共7,678股本公司普通股。截至2021年12月31日，可行使5,728股普通股的認股權證仍未發行。這些認股權證在發行時即可行使，行使價為每股5.8610美元。該等認股權證可在無現金基礎上行使，並將於2024年9月19日或本公司並非尚存實體的合併或合併交易完成時終止。為了提取第二期貸款部分，我們向貸款人和配售代理髮行了額外的認股權證，以購買總計34,961股我們的普通股。這些認股權證的條款與上述基本相同，行使價為每股10.6190美元，到期日為2025年12月23日。為了提取第三期貸款部分，我們向貸款人和配售代理髮行了額外的認股權證，以購買總計62,241股我們的普通股。這些認股權證的條款與上述基本相同，行使價為每股3.6150美元，到期日為2027年3月31日。該等可拆卸認股權證工具符合權益分類資格，並根據ASC 470-20-25-2指引，根據基準工具及認股權證的相對公允價值進行分配。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和費用。我們根據歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些判斷從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

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目錄

我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中包括的截至2021年12月31日的經審計財務報表附註中有更全面的描述。然而，我們認為以下會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果很重要，我們相應地將它們納入了本次討論。

收入確認

根據FASB的ASC 606，與客户的合同收入，或ASC 606，當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定公司確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：

當我們確定我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們就會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否不同。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

產品收入

產品收入在我們對客户履行履行義務的時間點確認。在合同開始時，我們確定合同是否在ASC主題606的範圍內，然後使用以下五個步驟評估合同：(1)識別與客户的合同；(2)識別履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配給履約義務；以及(5)在公司履行履約義務的時間點確認收入。

收入以交易價格記錄，這是我們將產品轉讓給客户所預期的對價金額。我們在合同協議中基於固定對價確定交易價格，其中包括可變對價的估計，交易價格完全分配給提供藥品的履約義務。在確定交易價格時，不存在重要的融資部分，因為從我們交付產品到客户支付產品費用的時間不到一年，而且客户不會在產品轉讓之前支付產品費用。

我們記錄的產品收入不包括任何可變對價，其中包括估計的按存儲容量使用計費、即時支付折扣、退貨和分銷服務費。我們使用期望值方法來估計按存儲容量使用計費和回報，並使用最可能的方法來估計即時支付折扣和分銷服務費。可變對價在確認收入時記為收入減少。我們只會在未來一段時間內很可能不會發生重大收入逆轉的情況下確認收入。這些估計可能與實際收到的對價金額不同，我們將在每個報告期重新評估這些估計，以反映已知因素的變化。

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目錄

總代理商按存儲容量使用計費

當產品出售給受合同價格協議約束的第三方時，批發商向我們支付的價格與特定合同下的價格之間的差額由批發商向我們收取。利用這些信息，我們估計每個產品的按存儲容量使用計費百分比，並在記錄產品銷售時記錄作為收入減少的按存儲容量使用計費津貼。當批發商的退款請求得到處理時，我們會降低退款津貼。沖銷準備金計入應收賬款，合併資產負債表上的淨額。

即時付款(現金)折扣

我們為客户提供及時的付款折扣，如果在規定的期限內付款，可能會導致對轉讓產品的發票價格進行調整。我們的即期付款折扣準備金是根據實際淨銷售額和合同折扣率計算的。即時付款折扣準備金計入綜合資產負債表上的應收賬款淨額。

分銷服務費

我們根據產品價格的固定百分比向客户支付分銷服務費。這些費用不是用來換取獨特的商品或服務的，因此被確認為交易價格的降低。我們根據實際淨銷售額、與客户協商的合同費率以及分銷渠道中仍需繳納費用的產品組合保留這些費用。分銷服務費準備金計入應收賬款，淨額計入綜合資產負債表。

產品退貨

通常，我們的客户有權在標籤過期日期前六(6)個月至標籤過期日期後十二(12)個月結束的十八(18)個月期間內退還任何未打開的產品，以及移動緩慢或已停產的產品。在OLINVYK推出後六(6)個月，我們的客户可能有權根據某些條款和條件退還首次購買後的剩餘庫存(如果有)。由於我們目前沒有OLINVYK退貨的歷史，我們根據市場上可比產品的行業數據來估計退貨。隨着我們分銷產品並建立更長時間段(即兩到三年)的歷史銷售，我們將能夠在評估我們的產品退貨儲備時更多地依賴客户的歷史購買、需求和退貨模式。OLINVYK的保質期為48個月。

我們確認預期退貨金額為退款責任，表示有義務退還客户的對價。由於退貨主要包括不會轉售的過期和短期產品，我們不會記錄退貨資產，以便有權追回客户在初始銷售時退回的貨物(當收入因預期退貨而推遲確認時)。應計產品回報估計計入綜合資產負債表的應計費用和其他流動負債。

許可證收入

我們的許可協議通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；監管和商業里程碑付款；製造供應服務付款；為支持開發而運輸的材料；以及許可產品淨銷售額的版税。

我們還評估合同中是否有獲得額外商品或服務的選項。只有在期權向客户提供了在沒有訂立該合同的情況下不會獲得的實質性權利的情況下，該期權才產生履約義務。我們在評估期權是否代表重大權利時考慮的因素包括，但不限於：(I)安排的整體目標，(Ii)協作者在不行使期權的情況下可能從安排中獲得的利益，(Iii)行使期權的成本(例如，定價為顯著和遞增的折扣)和(Iv)行使期權的可能性。關於被確定為

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目錄

根據履約義務，我們在這些未來的商品或服務轉讓或期權到期時確認收入。

我們的許可收入安排可能包括以下內容：

預付許可證費：如果確定許可有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：在包括監管或商業里程碑付款的協議開始時，我們評估每個里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額方法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。在每個報告期，我們都會評估在我們目前的協議下實現每個里程碑的可能性。

研究與開發活動：根據我們目前的協作和許可安排，如果我們有權獲得我們提供的服務的成本補償，我們預計這種補償將抵消研發費用。

版税：如果我們有權從我們的協作者那裏獲得基於銷售的版税，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可證被認為是與版税相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時確認收入，前提是報告的銷售額是可靠地可衡量的，或者(Ii)部分或全部版税所分配的履約義務已經履行(或部分履行)。

製造業供應和研究服務：包括由被許可人酌情決定今後為臨牀開發或商業供應提供藥物物質或藥物產品的承諾的安排通常被視為備選辦法。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。

我們根據每份合同中確定的時間表從我們的被許可人那裏獲得付款。預付款在收到時記為遞延收入，可能需要將收入確認推遲到未來一段時間，直到我們履行這些安排下的義務。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。我們不會評估一份合同是否有重要的融資部分，如果合同開始時的預期是，從被許可人付款到將承諾的貨物或服務轉讓給被許可人之間的時間將是一年或更短的時間。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括但不限於人員費用、臨牀試驗用品、臨牀試驗服務費、製造成本、諮詢成本和分配的管理費用。

某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，使用的數據包括受試者登記、臨牀站點激活或供應商提供給我們的有關其實際成本的信息。這些活動的付款是基於

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目錄

個別安排的條款可能與所產生的成本模式不同，並在財務報表中作為預付或應計研究和發展費用(視情況而定)反映。

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們根據與供應商、臨牀研究組織和顧問的合同以及與進行臨牀試驗相關的臨牀現場協議所承擔的義務而產生的費用。這些合同的財務條款有待談判，不同合同的談判不同，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不匹配。我們的目標是通過將這些費用與提供服務和付出努力的時間相匹配，在我們的財務報表中反映適當的審判費用。我們可以根據審判的進展情況和審判各方面的時間安排來核算這些費用。我們通過財務模型確定應計估計數，同時考慮到與適用人員和外部服務提供商就試驗的進度或完成情況或完成的服務進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與估計結果不同，我們會調整臨牀費用確認。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們的臨牀試驗收益依賴於合同研究組織和其他第三方供應商的及時和準確的報告。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度, 我們對臨牀試驗應計費用的前期估計沒有進行重大調整。

基於股票的薪酬

我們有股權激勵計劃，根據股權激勵計劃，可以向員工、非員工董事和非員工顧問授予各種基於股權的獎勵，包括但不限於激勵性股票期權、非限制性股票期權和限制性股票單位獎勵。我們也有一個激勵計劃，根據該計劃，可以向新員工授予各種基於股權的獎勵，包括非限制性股票期權和限制性股票單位獎勵。

截至2021年12月31日，我們有兩個基於股票的薪酬計劃，這兩個計劃在本年度報告10-K表第二部分的財務報表附註8中有更全面的説明。我們適用了財務會計準則委員會會計準則編撰第718號專題的公允價值確認條款，薪酬--股票薪酬，或ASC 718，以説明員工的股票薪酬。

我們根據估計授予日的公允價值，在所有股票獎勵的必要服務期內以直線方式確認補償費用。對於授予員工的限制性股票單位獎勵，公允價值基於授予日我們普通股的收盤價。股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型來確定的。我們使用零股息率，因為我們從未支付過現金股息，目前也沒有支付現金股息的意圖。我們選擇了一項會計政策，在沒收發生時記錄它們。

請參閲本年度報告第二部分10-K表格中的財務報表附註8，以討論我們在確定授予日期時使用的假設以及根據Black-Scholes期權定價模型授予的期權的公允價值，以及我們的基於股票的薪酬計劃下所有年份的股票期權活動摘要。

近期會計公告

有關最近的會計聲明的資料，見本年度報告第二部分所載表格10-K的財務報表附註2。

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目錄

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

(單位為千，每股數據除外)

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收入

到目前為止，我們的收入主要來自根據我們的許可協議在中國和韓國開發OLINVYK和將其商業化的活動。我們沒有從商業產品銷售中獲得實質性收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們分別錄得向批發商運送藥品的產品收入50萬美元和10萬美元。

在截至2021年12月31日的一年中，許可證收入與運往華和的材料有關，以支持奧利克里定在中國的發展。在截至2020年12月31日的一年中，有300萬美元的許可收入與NHWA在FDA批准OLINVYK後支付的里程碑式付款有關。

銷貨成本

產品收入的銷售成本包括第三方物流成本、運輸成本和間接管理成本，這些成本在發生的期間被記錄為期間成本。

我們在OLINVYK的監管批准和DEA安排之前，將生產OLINVYK的驗證批次的成本作為研發費用用於商業發佈。我們預計，隨着這些庫存的耗盡，銷售成本將會增加。

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目錄

下表提供了關於所述期間銷售商品成本的信息，包括百分比變化(以千為單位的美元金額)：

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與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度的銷售成本增加了80萬美元，增幅為424%，主要是由於根據公司的質量要求而無法銷售的商業批次的儲備，以及OLINVYK獲得監管批准和DEA時間表後的全年分銷和間接成本。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用主要包括高管、財務、商業和其他行政領域人員的工資和相關費用，包括與股票薪酬和差旅相關的費用。其他銷售、一般和行政費用包括法律、現場銷售組織、醫療事務、市場調查、諮詢和會計服務的專業費用。

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度銷售、一般和行政費用增加了1,890萬美元，增幅為98%，主要是由於商業化活動的增加和我們面向客户的銷售團隊的啟動。

研發費用

研發費用主要包括我們候選產品的研發成本，包括與監管審批過程相關的成本。此外，研發費用包括我們研發人員的工資和相關成本，以及這些人員的股票薪酬費用和差旅費用。研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模、複雜性和持續時間的增加。

研究和開發成本在發生時計入費用，並由發現計劃跟蹤，然後在選定候選產品進行開發後由候選產品跟蹤。我們使用患者登記、臨牀站點激活或供應商提供給我們的信息等數據，根據完成特定任務的進度評估，記錄某些開發活動(如臨牀試驗)的成本。

與2020年相比，2021年的研發費用增加了30萬美元，增幅為2%。下表彙總了我們的研發費用(單位：千)：

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目錄

在截至2021年12月31日的一年中，研發費用的增加主要是由於TRV027和TRV045的支出增加，部分被FDA批准後OLINVYK的支出減少所抵消。

其他收入合計

於截至2021年12月31日止年度，其他收入總額較2020年同期減少10萬美元，或19%，主要由於於截至2020年12月31日止年度償還定期貸款導致利息收入減少及債券增值減少所致。

流動性與資本資源

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我們歷來通過出售和發行我們的股權證券、債務證券和債務融資工具下的借款來為我們的幾乎所有業務提供資金。根據OLINVYK在中國和韓國的開發和商業化許可協議，我們還收到了總計880萬美元。

截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.941億美元，營運資金為6150萬美元，現金和現金等價物為6690萬美元，限制性現金為130萬美元，沒有可出售的證券。2020年11月，我們提交了2.5億美元的貨架登記聲明，其中包括HCW ATM計劃，截至2021年12月31日，其中約有4,190萬美元的可用容量。

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，其中包括研發支出、商業化支出以及其他銷售、一般和行政支出。鑑於我們繼續將OLINVYK商業化，我們預計2022年這些費用將增加。用於支付運營費用的現金受我們支付這些費用的時間的影響，這反映在應付賬款和應計費用的變化中。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別為5,020萬美元和2,140萬美元。同期我們的淨虧損分別為5160萬美元和2940萬美元。

我們的成功依賴於OLINVYK的成功商業化，以及獲得足夠的資本來彌補運營虧損，直到我們實現盈利。我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的現金和現金等價物餘額足以為2022年第四季度的運營提供資金，但不能超過提交申請之日後的一年，因此管理層得出結論，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業存在很大疑問。

現金流

下表彙總了我們的現金流(單位：千)：

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用於經營活動的現金淨額

在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金為5,020萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2,140萬美元，這主要是由於推出OLINVYK導致銷售、一般和行政費用增加了1,890萬美元。截至2021年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額主要包括淨虧損5,160萬美元及經營資產和負債的變動

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目錄

390萬美元被股票薪酬440萬美元、折舊40萬美元和使用權資產變動40萬美元的非現金支出部分抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額主要包括2940萬美元的淨虧損，部分被股票薪酬的非現金支出330萬美元以及應付帳款、應計費用和其他負債的增加340萬美元所抵消。

投資活動提供的現金淨額(用於)

截至2021年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額不到10萬美元，主要用於購買物業、廠房和設備，而截至2020年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為350萬美元，主要與有價證券的到期日有關。

融資活動提供的現金淨額

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為770萬美元，而截至2020年12月31日的一年為9500萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要歸因於HCW ATM計劃的淨收益790萬美元。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要來自我們2020年8月承銷的公開發行2500萬股普通股的淨收益約5370萬美元，公開發行價為每股2.30美元，以及通過我們的HCW ATM計劃出售普通股獲得的4730萬美元的淨收益，部分被我們320萬美元的定期貸款本金償還和190萬美元的額外最終費用支付所抵消。

租契

該公司目前租賃賓夕法尼亞州切斯特布魯克一樓約8,231平方英尺的已開發辦公空間和二樓約40,565平方英尺的已開發辦公空間。該空間的租賃期將延長至2028年5月。2018年10月11日，本公司與先鋒集團(Vanguard Group，Inc.)達成協議，先鋒同意轉租二樓40,565平方英尺的空間，初始租期為37個月。2020年10月2日，先鋒公司通知本公司，他們行使了第一項選擇權，將分租期延長三年至2024年11月30日。先鋒還有第二個選擇，將轉租期限再延長三年，至2027年11月30日。該分租約提供合約期首個月的租金扣減；其後，先鋒根據分租向本公司支付的租金(I)在分租的第2至13個月期間減少0.50美元，以及(Ii)在分租的第14個月及其後減少1.00美元，較本公司根據其與切斯特布魯克合夥公司的主租約應付的基本租金減少1.00美元。2022年，我們預計將為我們的運營租賃義務支付約140萬美元。將在不到一年內收取的110萬美元未來租金收入和將在一至三年間收取的210萬美元未來租金收入不會與經營租賃義務相抵銷。見本表格10-K第二部分“財務報表和補充數據--附註9--承付款和或有事項”，以瞭解我們的經營租賃債務，包括此類債務的到期日。

表外安排

我們沒有任何表外安排，這是適用的美國證券交易委員會法規所定義的。

營運及資本開支規定

我們自成立以來一直沒有實現盈利，預計在可預見的未來，我們的運營將繼續出現淨虧損和負現金流。我們預計，隨着我們開始將OLINVYK商業化，推進TRV027的臨牀開發，我們的現金支出在短期內將繼續大幅增長。

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目錄

繼續TRV250的臨牀開發，並繼續TRV045的IND使能工作。在接下來的12個月裏，我們預計我們的總運營費用將比前12個月有所增加。

我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物，連同其利息，將足以支付我們的運營費用和資本支出需求，直到2022年第四季度，但不會超過提交申請之日後的一年，因此，人們對我們是否有能力從提交申請之日起一年內繼續經營下去存在很大的懷疑。我們預計的運營費用涉及重大風險和不確定性，取決於我們目前對OLINVYK商業化和推進其他候選產品所需活動範圍和成本的評估。未來，我們預計我們將需要籌集大量額外資金來為我們的運營提供資金。為了滿足這些要求，我們可能會尋求在公開或非公開交易中出售股權或可轉換證券，這可能會導致我們的股東嚴重稀釋。我們可以根據現有的註冊聲明或我們未來可能提交的任何註冊聲明來提供和出售我們普通股的股票。如果我們通過發行可轉換證券籌集更多資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們運營的契約。

歸根結底，不能保證我們能夠以我們可以接受的條款獲得額外的股本或債務融資，如果真的可以接受的話。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲“風險因素”。

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其他承諾

在正常的業務運營過程中，我們與合同服務提供商簽訂了協議，以協助我們的研發和製造活動。我們可以在任何時候選擇停止這些協議下的工作。我們還可以在未來簽訂更多的合作研究、合同研究、製造和供應商協議，這可能需要預付款，甚至需要長期的現金承諾。

我們與合同製造商或服務提供商沒有不可取消的實質性採購承諾，因為我們通常是在可取消的基礎上籤訂合同的。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

不是必需的。

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目錄

項目8.財務報表和補充數據

管理報告

管理層關於財務報表的報告

我們的管理層負責財務報表中信息的準備、完整性和公平列報，包括估計和判斷。本年度報告中提出的10-K表財務報表是根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則編制的。本公司管理層相信，本10-K表格年度報告所包含的財務報表及其他財務資料，在各重要方面均相當真實地反映了本公司截至本10-K表格年度報告所載期間的財務狀況、經營業績及現金流。這些財務報表已由安永會計師事務所審計，這是一家獨立的註冊會計師事務所，如其報告中所述，該報告包括在本文中。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們的內部控制系統旨在向我們的管理層和董事會提供關於編制和公平列報已公佈財務報表的合理保證。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)或15d-15(F)條對財務報告的內部控制的定義是，由我們的主要執行人員和主要財務官設計或在其監督下，由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，並不期望我們對財務報告的內部控制能夠防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和實施得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，即控制系統的目標將會實現。此外，控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證檢測到公司內的所有控制問題。固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或管理層對控制的凌駕，也可以規避控制。任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，也可能不會被發現。

我們的管理層評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，我們的管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會在《內部控制--綜合框架》(2013年)中提出的框架所依據的標準。根據對我們財務報告內部控制的評估，我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，認為截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

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目錄

獨立註冊會計師事務所報告

致Trevena公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Trevena，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表，截至2021年12月31日的兩個年度的相關經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

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所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃。財務報表不包括這種不確定性可能導致的任何調整。

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意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

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關鍵審計事項

關鍵審計事項指在對財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。

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/s/ 安永律師事務所

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我們自2007年以來一直擔任本公司的審計師

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賓夕法尼亞州費城

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March 31, 2022

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目錄

Trevena，Inc.

資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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見財務報表附註。

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目錄

Trevena，Inc.

經營性報表和全面虧損

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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見財務報表附註。

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92

目錄

Trevena，Inc.

股東權益表

2020年1月1日至2021年12月31日

(單位：千，共享數據除外)