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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
(標記一)
| | | | | |
x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或
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o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
佣金文件編號001-04321
CENTESSA製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | |
| 英格蘭和威爾士 | 98-1612294 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | (國際税務局僱主身分證號碼) |
3樓
阿什利路1號
阿爾特林查姆
柴郡WA14 2DT
英國
(主要執行機構地址和郵政編碼)
+442039206789, ext. 9999
註冊人的電話號碼，包括區號
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每節課的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
普通股，面值每股0.002 GB | CNTA | 納斯達克股市有限責任公司* |
美國存托股份，每股相當於一股普通股，面值為每股0.002 GB | CNTA | 納斯達克股市有限責任公司 |
*不用於交易，但僅與美國存托股份在納斯達克股票市場上市有關。
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人。 是o 不是 x
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。 是o 不是 x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告；以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x 不是 o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交和張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交併張貼在其公司網站上(如果有)，根據S-T條例(本章232.405節)第405條要求提交和張貼的每個交互數據文件。是x 不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司還是較小的報告公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“較小申報公司”的定義。(勾選一項)：
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
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| 大型加速文件服務器 | o | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服務器 | x | 規模較小的報告公司 | o |
| | 新興成長型公司 | x |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 o
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是o 不是x
截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於註冊人普通股於該日期在納斯達克全球精選市場上的最新報告銷售價格，每股面值0.002 GB，約為$1,073,339,335.
註冊人表現突出吳氏94,020,005截至2022年3月21日的普通股。
以引用方式併入的文件
本Form 10-K年度報告的部分內容通過引用結合了註冊人為其2022年股東年會提交的最終委託書(“委託書”)中的某些信息，註冊人打算根據第14A條在註冊人的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書，或在我們的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交對Form 10-K/A的修訂。除通過引用明確包含在本10-K表格中的信息外，委託書不被視為作為本10-K表格的一部分提交。
與我們的業務相關的重大風險摘要
我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險在第1A項--風險因素中有更全面的描述，包括但不限於以下內容：
•我們使用差異化的以資產為中心的業務模式來建立具有商業價值的候選產品渠道的努力可能不會成功。
•單個或有限數量的計劃或候選產品可能構成我們價值的很大比例。
•我們面臨着與整合我們以資產為中心的Centessa子公司的業務相關的挑戰、風險和費用，以及管理我們業務規模和複雜性的預期增長。
•我們和我們的子公司自成立以來都發生了淨虧損，我們預計在可預見的未來還將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們將需要大量的額外資金來推進我們候選產品的開發，我們不能保證未來我們將有足夠的資金來開發我們當前或未來的候選產品並將其商業化。
•我們與作為買方代理的Oberland Capital聯屬公司Cocoon SA LLC簽訂的票據購買協議下，我們的信貸安排和支付義務包含限制我們的業務和融資活動的運營和財務契約，在特定情況下可能會加速，並可能對我們的財務狀況或運營結果和我們籌集額外資本的能力產生不利影響，這反過來可能會增加我們對不利臨牀或監管發展或經濟或業務衰退的脆弱性，或者可能導致Oberland Capital接管我們的資產並處置任何抵押品。
•我們的候選產品正處於不同的開發階段，包括許多處於臨牀前階段，可能會在開發中失敗或遭遇延誤，從而對其商業生存能力產生實質性的不利影響。
•我們可能無法成功地識別、發現、授權或以其他方式獲取其他候選產品，也可能無法利用可能代表更大商業機會或更有可能成功的計劃或候選產品。
•臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。
•我們可能會在臨牀試驗的啟動、進行或完成過程中遇到重大延誤或挑戰，臨牀開發的結果也不確定。
•即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得候選產品商業化的批准。
•我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們的候選產品商業化。
•我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究、臨牀試驗和製造活動，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。
•臨牀前和臨牀開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們可能會終止我們目前的一個或多個臨牀前和/或臨牀開發計劃。
與我們的業務相關的重大風險摘要(續)
•我們可能會遇到製造問題，導致我們的程序開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
•新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機或俄羅斯-烏克蘭戰爭造成的業務中斷可能會導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
•如果我們無法為我們的候選產品和可能確定的技術或其他候選產品獲得並保持足夠的專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與候選產品相似或相同的產品，我們成功將候選產品和我們可能追求的其他候選產品商業化的能力可能會受到損害。
•我們為我們的候選產品和技術獲得的專利保護可能會受到挑戰，或者不足以為我們提供任何競爭優勢。
•我們的許多計劃和相關的候選產品嚴重依賴於授權的知識產權。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們未能在特定的開發期限內完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
•我們從來沒有將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將我們單獨或與合作伙伴一起獲得監管批准的任何產品商業化。
•我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外的多個司法管轄區開展業務相關的商業、法規、法律、政治、運營、財務、定價和報銷風險。
•我們是一家新興成長型公司，我們不能確定降低適用於新興成長型公司的報告要求是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。
•我們以前在財務報告方面的內部控制系統存在重大弱點，但已得到補救。我們可能會在未來發現新的重大弱點，這些弱點可能會導致我們無法履行報告義務或導致我們的財務報表出現重大錯報。如果我們不能彌補任何新的重大弱點，我們可能無法準確報告我們的財務業績或防止欺詐。
•如果我們未能制定或維持有效的財務報告披露控制和內部控制系統，我們編制及時準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。
•美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。
•雖然我們不相信我們在2021年是一家“被動外國投資公司”(“PFIC”)，但我們在過去或未來是否是或將是一家PFIC仍存在很大的不確定性。如果我們是PFIC，可能會給美國持有者帶來實質性的不利美國聯邦所得税後果。
目錄
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 公事。 | 5 |
第1A項。 | 風險因素。 | 88 |
項目1B。 | 未解決的員工評論。 | 155 |
第二項。 | 財產。 | 155 |
第三項。 | 法律訴訟。 | 155 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露。 | 155 |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。 | 156 |
第六項。 | [已保留]. | 157 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。 | 158 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露。 | 172 |
第八項。 | 財務報表和補充數據。 | 173 |
第九項。 | 與會計師在會計和財務披露方面的變更和分歧。 | 205 |
第9A項。 | 控制和程序。 | 205 |
項目9B。 | 其他信息。 | 205 |
項目9C。 | 披露妨礙檢查的外國司法管轄區。 | 205 |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管和公司治理。 | 207 |
第11項。 | 高管薪酬。 | 207 |
第12項。 | 若干實益擁有人的擔保所有權及管理層及相關股東事宜。 | 207 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。 | 207 |
第14項。 | 首席會計費及服務費。 | 207 |
第IV部 | | |
第15項。 | 展品、財務報表明細表。 | 208 |
第16項。 | 表格10-K摘要。 | 211 |
簽名 | | 212 |
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告採用Form 10-K(“10-K”)格式，包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的明示或暗示的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，前瞻性陳述可以用以下詞語來標識：“可能”、“可能”、“將”、“將”、“應該”、“期望”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”、“正在進行”、“目標”、“尋求”、“努力”，或這些術語的否定，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本10-K報告中包含的前瞻性陳述和意見是基於截至本10-K報告發布之日我們管理層可獲得的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這份10-K報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們臨牀前研究和臨牀試驗的啟動、時間、進度和結果(初步、中期或最終)，以及我們的研究和開發計劃；
•我們有能力推動我們的候選產品進入併成功完成臨牀試驗；
•我們依賴於我們的候選產品和流水線項目的成功；
•我們有能力利用我們的篩查平臺來識別和推動更多的候選產品進入臨牀開發；
•我們有能力成為首選合作伙伴，以高度自信的項目吸引創始人主題專家；
•監管備案和批准的時間或可能性；
•持續的新冠肺炎大流行的影響，包括三角洲和其他變量的影響，以及俄羅斯和烏克蘭戰爭對我們業務和運營的影響；
•如果獲得批准，我們的候選產品的商業化；
•我們發展銷售和營銷能力的能力；
•如果獲得批准，我們的候選產品的定價、覆蓋範圍和報銷；
•執行我們的業務模式、業務戰略計劃、候選產品和技術；
•我們能夠為我們的產品候選產品和技術建立和維護的知識產權保護範圍；
•我們有能力在不侵犯第三方知識產權和專有技術的情況下運營我們的業務；
•與起訴和維護我們的知識產權以及為知識產權侵權、產品責任和其他索賠辯護相關的成本；
•美國、歐盟、英國和其他司法管轄區的法律和監管發展；
•對我們的支出、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•戰略協作協定的潛在好處以及我們談判和達成戰略安排的能力；
•我們識別協作機會以及建立和維護協作的能力；
•我們獲得額外資金的能力；
•我們履行與Oberland Capital經修訂的票據購買協議項下義務的能力；
•任何經批准的產品的市場接受率和程度；
•與我們的競爭對手和我們的行業有關的發展，包括競爭療法和我們應對這些發展的能力；
•我們有效管理預期增長的能力；
•我們吸引和留住合格員工和關鍵人員的能力；
•我們對《就業法案》規定的新興成長型公司的期望值；
•關於未來收入、招聘計劃、費用、資本支出、資本要求和股票業績的報表；
•我們首次公開募股募集資金的預期用途；
•美國存託憑證的未來交易價格及證券分析師報告對該等價格的影響；及
•其他風險和不確定性，包括在“風險因素”標題下列出的風險和不確定性。
你應該參考標題為“第1A項”的章節。風險因素“在10-K中討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能保證本10-K報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，這些陳述不應被視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。
你應該閲讀這份10-K以及我們在這份10-K中引用的文件，並將其作為證據完整地提交給這份10-K，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。
第一部分：
項目1.業務
在本10-K表格年度報告中，除另有説明或文意另有所指外，凡提及“我們”、“Centessa”、“本公司”及“本公司”時，均指Centessa PharmPharmticals plc及其合併子公司。
我們的願景
我們的目標是成為研發(R&D)創新引擎，發現、開發並最終為患者提供有效的藥物。我們尋求以資本效率的方式追求最好的資產，並做出客觀和戰略的決策，通過發展迅速推進我們的項目。通過我們的方法，我們努力提供能夠對迫切需要新療法的患者產生重大影響的藥物。
概述
Centessa PharmPharmticals plc成立於2020年10月，旨在通過將以資產為中心的風險投資模式的主要優勢與傳統大型研發機構典型的多元化和規模優勢相結合，為患者帶來有效的新藥。Medicxi成立Centessa的目的是最終收購幾家營收前、處於發展階段的生物技術公司，每一家公司都由Medicxi或Index Ventures附屬基金控制和/或投資。2021年1月29日，我們收購了11家生物技術公司作為直接子公司(統稱為“Centessa子公司”)，並同時完成了2.5億美元的首輪融資。在收購之前，我們的活動主要限於聘請顧問和招聘工作。收購完成後，我們開始積極運營。
2021年6月，我們通過出售和發行16,500,000股美國存托股份(“美國存托股份”)完成了普通股的首次公開發行(“首次公開募股”)，初始價格為每股美國存托股份20.00美元。每股美國存托股份代表一股普通股，面值為每股普通股0.002 GB。首次公開招股結束後，承銷商全面行使其選擇權，按美國存托股份每股20.00美元的首次公開發售價格購買額外2,475,000股美國存託憑證。
我們是一家臨牀階段的製藥公司，擁有研發(R&D)創新引擎，旨在發現、開發並最終為患者提供有效的藥物。我們的模式尋求最大限度地減少基礎設施投資和固定成本，方法是將大量外包資源納入我們的研發模式，以優化發現和開發資金的配置。我們由來自領先的生物技術和製藥公司的具有豐富研發經驗的管理團隊領導。我們的管理團隊提供直接指導，通過我們運營模式的一體化團隊結構，從研究到開發的所有階段快速推進我們的項目。管理團隊還負責為整個投資組合的發現和開發工作做出明智的資本和資源分配決策，目標是在數據不支持推進計劃時迅速評估並可能終止計劃。
我們的計劃涵蓋了從發現階段到後期開發階段，並涵蓋了一系列罕見疾病和免疫腫瘤學的高價值適應症。我們的投資組合是動態的，因為我們的管理團隊不斷評估這些計劃。我們目前有兩個項目已經確定了臨牀概念驗證，lixiapptan用於常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)的註冊試驗正在進行中，並計劃在今年用於血友病B的SerpinPC；四個新興項目預計將在未來18個月內進行臨牀驗證，LB101用於實體腫瘤，ZF874用於α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，MGX292用於肺動脈高壓(PAH)，以及增食慾素激動劑用於發作性睡病；以及幾個探索性計劃，包括用於炎症/纖維化疾病的CBS001和用於自身免疫條件的CB004。我們的目標是在重大未得到滿足的需求領域開展我們認為可能是一流/一流的項目。在適當的情況下，我們還在尋求敏捷、精簡和潛在快速發展的機會，包括孤兒藥物指定、快速通道指定以及其他監管和發展途徑。根據我們基於流行病學的內部市場模型，我們相信，如果獲得批准，我們目前的每個項目都有潛力在價值數十億美元的市場上競爭。
2021年，我們共享了血友病、AATD和ADPKD項目的三個臨牀讀數，我們計劃每年將多個項目引入臨牀，預計我們的投資組合中還會有更多的臨牀讀數。我們相信，我們重新設想的藥物發現方法有潛力進一步產生高質量的開發候選者，以繼續擴大我們的臨牀階段組合。作為一家專注於治療學開發的公司，我們打算為我們的項目追求一種“開發商業化”的方法，堅持不懈地專注於向患者高效地提供有效的藥物。
我們的運營模式
我們實施了一種重塑的研發模式，利用了傳統研發組織的關鍵優勢和以資產為中心的風險投資模式的核心原則，該模式依賴於專注於針對單一目標或路徑追求資產的團隊。我們相信，我們的做法將使我們能夠從每一種模式的特點中受益，同時消除與每一種模式相關的低效和潛在挑戰。特別是，規模的融合、傾向於外包的資本和資源的明智分配以及單一的重點使我們的計劃團隊能夠在着眼於商業化的情況下追求發展計劃，同時保持靈活性，在必要時利用第三方專業知識和協同效應來尋求戰略合作伙伴關係。我們的每個Centessa子公司目前都是Centessa全資擁有的獨立法人實體，每個子公司都擁有其項目的全球權利。Centessa的每個子公司都有一個明確的目標，以解決特定疾病領域未得到滿足的患者的重大需求，建立在先例人類活動或人類遺傳學的基礎上。
所有與Centessa子公司相關的研究活動都通過卓越研究中心進行。每個卓越研究中心都致力於進行路徑和/或疾病領域的具體研究，目的是通過開發候選對象的選擇帶來資產。每個項目都由一名基於其獨特知識和專業知識的主題專家領導，並由我們的首席創新官(CIO)監督。一旦選定了開發候選者(DC)，該計劃將過渡到開發計劃團隊。集成的單一團隊開發結構彙集了跨職能的專業知識，以推動資產的靈活、精簡和有效的臨牀開發，並由Centessa全球開發組織的全球團隊領導領導，由我們的首席醫療官和我們的開發主席監督。
卓越研究中心和開發計劃團隊的設計都是精簡的，固定成本有限，以進一步提高藥物開發的經濟性，與以資產為中心的理念保持一致。為了實現這一目標，團隊依賴於戰略合同研究組織(CRO)和合同開發和製造組織(CDMO)的合作伙伴和顧問，同時保持一支規模小、靈活且經驗豐富的藥物開發人員核心團隊。
我們的管理團隊
我們由來自領先的生物技術和製藥公司的具有豐富研發經驗的管理團隊領導。我們管理團隊的每個成員都是各自職能的領導者。管理團隊由我們的首席執行官Saurabh Saha博士領導，他曾擔任百時美施貴寶公司負責研發的高級副總裁和轉化醫學全球負責人。安託萬·伊弗，醫學博士，碩士，執行副總裁兼發展主席，負責Centessa的整體發展戰略，包括科學、臨牀和監管事務。伊弗博士是世界領先的藥物開發商之一，在包括Tagrisso在內的11種不同藥物的開發和批准中發揮了關鍵作用®，Lynparza®、和ENHERTU®。首席創新官David Grainger博士負責科研活動的全面管理。格蘭傑博士之前在他的職業生涯中與人共同創立了28家生物技術公司，最近是Medicxi的聯合創始人兼首席科學顧問。賈瓦德·沙希迪，醫學博士，碩士，是首席醫療官，負責監督臨牀開發團隊，並負責臨牀開發、監管和醫療事務的總體設計、交付和管理。沙希迪博士從Daiichi Sankyo，Inc.加盟，在那裏他擔任臨牀開發副總裁，並領導ENHERTU的開發®。我們的首席質量官Tia Bush從安進帶來了近30年的生物技術質量經驗，她在安進擔任首席質量官。Thomas Templeman博士，首席技術官，曾在Nuvation Bio、Axovant Sciences和Medivation等幾家生物技術公司擔任製藥運營和質量高級副總裁，並擔任赫士睿製造科學和技術副總裁。趙大衞博士，首席行政官，最近擔任斯托爾斯醫學研究和生物醫學谷發現研究所的總裁兼首席執行官。伊克巴爾·侯賽因，法律學士，總法律顧問，從裏德·史密斯律師事務所加盟Centessa，在那裏他是全球企業集團的合夥人，之前在強生擔任法律董事公司的合併和收購事務。我們的首席財務官格雷戈裏·温霍夫，醫學博士，MBA，最近在Arvelle Treeutics，B.V.工作，他是該公司的聯合創始人，並在那裏擔任首席財務和首席商務官。在此之前，温霍夫博士曾擔任Axovant Sciences，Inc.的首席財務官，也是Amicus治療公司的創始首席執行官。 首席會計官馬雷拉·索雷爾曾擔任幾家生物技術公司的首席財務官，包括Palladio Biosciences和Realm Treateutics。工商管理碩士喬希·哈默梅什加盟Centessa，擔任業務發展高級副總裁；他之前曾擔任Gamida Cell，Ltd.的首席商務官和Locust Walk Partners的高級副總裁。
我們的管道
我們的計劃涵蓋從發現階段到後期開發階段，並涵蓋了一系列高價值的適應症。我們的目標是追求我們認為可能是一流/最佳的項目，並且在這些項目中，對人類遺傳學或對感興趣的路徑有先例的人類活動有了解。我們重視從臨牀中學到的東西，即一種藥物已經確定了有助於疾病結果的生物途徑的相關性。我們的方法是以資本高效的方式追求最好的資產，並通過開發快速推進我們的項目，評估我們候選產品的獨特生物優勢。
我們將目前的項目分為註冊型、新興型或探索型。我們的研發支出與這三個階段相稱，其中在已經建立臨牀概念驗證的項目上的支出最高。對於早期階段的項目，我們的目標是實施資本效率計劃，以達到下一套催化劑，限制更多的重大支出，直到我們獲得臨牀概念證明。
•註冊：目前正在或預計將在今年進入註冊試驗的項目
◦立西瓦坦治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病：加壓素V2受體小分子抑制劑有可能避免與唯一被批准用於治療ADPKD的藥物託伐普坦相關的安全問題，託伐普坦與嚴重的藥物性肝損傷(DILI)有關，在美國只能根據風險評估和緩解策略(REMS)分銷計劃獲得。利西瓦坦目前處於治療ADPKD的3期註冊試驗中。我們預計在2023年下半年完成登記，如果結果支持，計劃在完成為期一年的雙盲部分研究後提交新藥申請(NDA)。
◦血友病中的SerpinPC：活性蛋白C(APC)抑制劑，用於治療血友病A和血友病B，已被觀察到在臨牀環境中耐受性良好，與有望減少出血率相關，其PK適合於不需要因子替代的罕見皮下給藥。SerpinPC已確認人類基因靶點，並建立了2a期臨牀數據的概念證明。血友病B的註冊試驗計劃於2022年開始，血友病A的計劃正在制定中。
•新興：預計在未來18個月內進行臨牀概念驗證的計劃/平臺
◦實體瘤中的LB101和LB201：LB101，PD-L1xCD47鎖體®，旨在選擇性地驅動強大的CD47效應器功能活性，同時避免全身毒性。LB101有兩個抗CD47結構域，被兩個抗PD-L1結構域阻斷，具有專有的人免疫球蛋白衍生鉸鏈連接抗CD47和抗PD-L1結構域。CD47細胞殺傷被PD-L1腫瘤靶向結構域阻斷，直到在腫瘤微環境(TME)中自然降解Ig G衍生的鉸鏈，從而
解鎖和激活腫瘤中CD47效應器的功能活性。我們預計將在2022年的ASCO會議上分享基礎的臨牀前數據，並計劃於2022年底為LB101進行新藥研究申請(IND)。我們預計將在2023年根據計劃的第一階段研究中的潛在應答率建立LB101的臨牀概念驗證。LB201，一款PD-L1xCD3鎖體®，旨在選擇性地驅動強大的CD3效應器功能活性，同時避免全身毒性。LB201的IND計劃於2023年進行。LB101和LB201是LockBody平臺上的前兩個®程序。
◦ZF874在Alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)中：小分子藥理伴侶摺疊校正劑的Z變種的α-1-抗胰蛋白酶(Z-A1AT)旨在解決AATD的肺和肝臟的潛在病理表現。ZF874目前處於第一階段臨牀開發，我們預計在2022年下半年與PiMZ和PIZZ受試者共享來自多劑量隊列的臨牀概念驗證數據。我們還計劃啟動一項全球第二階段研究，包括6個月的連續劑量部分和配對的肝臟活檢，這取決於正在進行的第一階段研究中的人類劑量調整工作的完成。
◦MGX292在肺動脈高壓中的作用：重組修飾的BMP9替代蛋白，旨在克服PAH中BMP9信號轉導的缺陷，直接針對中央潛在的疾病機制(PAH中BMP9/BMPR2/ALK1信號通路的遺傳改變)。IND計劃在2023年初進行，我們預計2023年人類研究中的第一個概念將得到早期臨牀驗證。
◦OX2R激動劑(口服和鼻用)治療1型發作性睡病(NT1)：選擇性食慾素受體2(OX2R)激動劑，旨在利用獨特的結構洞察力，並直接靶向NT1食慾素神經元丟失的潛在病理生理學。可能擴展為2型發作性睡病(NT2)、罕見的睡眠過度和其他疾病。INDS/CTA計劃在2023年進行，我們預計2023年第一階段研究將建立早期臨牀概念驗證。
•探索性：有潛力成為新興項目的項目(超過18個月的臨牀概念驗證)
◦CBS001在炎症性/纖維化疾病中：高親和力的抗光抗體，優先結合炎症膜形式的光。我們已獲得英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)的授權，可以在健康志願者中啟動一期臨牀試驗(計劃於2022年第二季度開始)。
◦CBS004與系統性硬化症(SSC)、系統性紅斑狼瘡(SLE)和其他自身免疫性疾病：針對BDCA2的人源化mAb，它僅在漿細胞樣樹突狀細胞(PDCs)上表達。IND計劃於2022年底推出。
作為正在進行的投資組合管理的一部分，我們不斷地審查我們的所有計劃，目標是組裝一條潛在的候選產品管道同類第一/同類最佳資產。我們不依賴於我們產品組合中的任何一個計劃或治療領域。O我們的投資組合決策反映了管理團隊的責任，即根據產品概況或數據是否滿足我們的進一步投資標準，迅速評估並可能增加資源或暫停開發。特別是，我們將我們的標準單獨應用於每個計劃，並單獨評估每個計劃的優點，而不是與我們正在籌備中的其他計劃進行比較。因此，我們最近決定：(1)停止用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子表皮生長因子受體(EGFR)Exon20插入突變抑制計劃和C797S突變抑制計劃；(2)評估戰略選擇，包括可能撤資抗EGFR單抗imgatuzumab；以及(3)停止對治療急性髓系白血病(AML)的Lead Dual-STAT3/5降解者計劃的內部資助。
下面的流程圖代表了我們目前的計劃，包括疾病領域、作用機制、下一個里程碑和開發階段。
註冊計劃
利西伐他坦在ADPKD中的應用
摘要
我們正在開發利西瓦坦，這是一種口服、非肽的新型化學制劑，旨在選擇性地抑制V2受體上的激素加壓素的活性，併為ADPKD患者提供一種差異化的特徵。我們正在評估利昔瓦坦減緩ADPKD患者通常觀察到的腎功能喪失的可能性，同時避免與JYNARQUE相關的肝臟安全問題®，這是一種品牌託伐普坦，是目前批准用於ADPKD的唯一藥物。我們目前正在進行一項全球第三階段註冊臨牀試驗，命名為ACTION研究，第一個受試者將於2022年2月服用利昔瓦坦。利西瓦坦來自我們的子公司Palladio Biosciences，Inc.(Palladio)。
疾病概述
ADPKD是一種遺傳性疾病，其特徵是腎、肝和其他器官中的囊腫形成和擴大。在美國，它是導致腎衰竭的第四大原因，也是人類最常見的遺傳性疾病之一，在全球所有種族中，女性和男性平等地發生。據估計，美國有14萬名確診的ADPKD患者。
ADPKD是由兩個相關基因中的一個基因功能喪失突變引起的，PKD1.或PKD2，分別編碼基因產物Polycystin 1和Polycystin 2。這些缺陷破壞了腎小管上皮細胞的正常分化表型，導致細胞內環磷酸腺苷(CAMP)的增加，並導致患者一生中細胞增殖和囊性形成的增加。ADPKD引起的腎臟進行性增大可能導致嚴重的腎臟增大和扭曲。正常腎臟通常約為拳頭大小，重量約為6盎司，而ADPKD患者的腎臟可能與足球一樣大，可能重達30磅。在ADPKD中，囊性生長移位並破壞正常的腎組織，導致腎單位的數量和功能減少。當正常功能的腎組織被替換時，腎臟的功能就會下降。雖然代償性超濾可以在一段時間內將腎功能維持在正常範圍內，但ADPKD患者經常會出現高血壓、急慢性疼痛、腎結石、血尿以及囊性和尿路感染，即使腎功能正常也是如此。最終，大多數ADPKD患者會經歷終末期腎功能衰竭，需要透析或腎移植。
圖1：左側正常腎臟的對比圖
右邊是PKD患者的腎臟。
競爭與市場機遇
ADPKD沒有治癒的方法。只有一種藥物託伐普坦被批准用於治療ADPKD。託伐普坦和利西瓦坦一樣，是藥物類別中的一種非肽加壓素V2受體拮抗劑。ADPKD患者的其他治療旨在控制與疾病相關的疾病，如高血壓、腎臟感染、痛風、腎結石和疼痛。
託伐普坦首次被批准用於治療血液中的低鈉(低鈉血癥)。目前已在日本、加拿大、歐洲、美國等主要市場被批准用於ADPKD的治療。它由大冢藥業株式會社(大冢)以JINARC的商標為ADPKD銷售®在加拿大、歐洲和其他國家。它於2018年4月在美國獲得批准，用於減緩有快速進展的ADPKD風險的成年人的腎功能下降，並由大冢以JYNARQUE的商標在美國銷售®。2021年，JYNARQUE在美國的銷售額®總額約為7.7億美元。約有8000名患者接受了JYNARQUE的治療®自批准以來，它在美國得到了廣泛的應用。隨着橙書中的最新專利，JYNARQUE的預期專利期®將於2030年4月到期。
然而，使用託伐普坦治療ADPKD與嚴重的藥物性肝損傷(DILI)有關。因此，用於ADPKD的託伐普坦標籤帶有明顯的DILI警告，要求患者在服用藥物時進行廣泛的肝功能監測。美國食品和藥物管理局(FDA)還要求將一項REMS計劃作為批准託伐普坦用於ADPKD的條件。REMS計劃是一種藥物安全計劃，FDA可以要求某些存在嚴重安全問題的藥物。吉納爾庫®處方者必須註冊並獲得REMS計劃的認證。患者還必須註冊，並被要求提交頻繁的血液測試，以監測肝臟毒性。
多家公司正在尋求ADPKD的其他潛在治療方法。Reata PharmPharmticals，Inc.(REATA)正在研究每日口服一次的Nrf2激活劑Bardoxolone，並正在進行ADPKD的第三階段試驗。在與FDA舉行B型會議後，REATA最近對其方案進行了修改，包括增加登記目標，並確認將在服藥2年後測量獲得批准的主要終點。另外，Reata最近收到了FDA對Bardoxolone治療Alport綜合徵的完整回覆信(CRL)，理由是該機構不相信數據表明Bardoxolone在減緩腎功能喪失和減少腎功能損害方面有效
進展為腎衰竭的風險。CRL是在FDA心血管和腎臟藥物諮詢委員會投反對票後出臺的。還有其他幾種處於臨牀開發早期階段的研究產品，包括加拉帕戈斯公司(加拉帕戈斯)在第二階段臨牀開發中正在研究的一種囊性纖維化跨膜電導調節(Cftr)抑制劑GLPG2737，以及正在由Regulus治療公司(Regulus)在第一階段臨牀開發中研究的miR-17抑制劑RGLS4326，以及臨牀前計劃，包括AT-20494，這是一種選擇性雷帕黴素類似物，正在由揚森製藥公司(Janssen)正在研究。賽諾菲公司(Sanofi)於2021年6月宣佈，在關鍵的2/3期研究不符合無效性標準後，將停止評估葡萄糖神經酰胺合成酶(GCS)抑制劑萬古斯特治療ADPKD的計劃。
在美國進行的市場研究表明，被認為是託伐普坦良好臨牀候選藥物的患者中，只有不到一半的人實際上開了這種藥。肝臟毒性被認為是許多患者使用託伐普坦的主要阻礙因素。REMS計劃給醫生和患者帶來了額外的負擔，這也影響了JYNARQUE的市場採用®。我們相信，如果獲得批准，利昔瓦坦有可能解決目前正在服用託伐普坦的患者、可能已經停止使用託伐普坦的患者以及治療不成熟的患者的未得到滿足的需求。
我們的候選產品
我們認為，與託伐普坦相比，利昔瓦坦在治療ADPKD方面可能具有類似的治療活性，同時避免了在這類患者中使用託伐普坦所致的DILI。由於加壓素是導致腎小管細胞內cAMP形成的主要激動劑途徑，動物模型和臨牀前研究表明，旨在抵消加壓素的作用和/或使細胞內cAMP水平正常化的治療幹預被認為是延緩ADPKD疾病進展的可能治療方法。根據託伐普坦的臨牀和治療經驗，確鑿的證據表明加壓素拮抗劑可作為ADPKD的一種治療方法。
利西瓦坦針對ADPKD的開發計劃建立在我們的許可人在研究利西瓦坦治療低鈉血癥方面實施的歷史上的、廣泛的開發計劃的基礎上。這項工作包括36項已完成的臨牀研究，其中1600多名受試者服用利昔瓦坦，我們認為這些結果支持利西瓦坦在被認為對ADPKD重要的關鍵措施上的活性。此外，在該公司對現有臨牀安全性和耐受性數據進行系統審查後，我們在先前的低鈉血癥開發計劃中沒有發現任何潛在的肝毒性信號，儘管劑量和方案不同，潛在的病理情況也不同。
在對ADPKD患者使用lixivoltan之前，我們利用DILIsym，一種由DILIsym聯盟與美國FDA和行業合作伙伴合作開發的最先進的、可預測的定量系統毒理學建模工具，研究了lixiapptan的肝臟安全性概況，並與託伐普坦進行了比較。DILIsym的報告預測，利昔瓦坦不太可能導致DILI，就目前DILIsym所代表的肝臟毒性機制而言，它可能比託伐普坦耐受性更好。這項工作的結果發表在同行評議的期刊上。
我們完成了第二階段臨牀試驗，命名為ELISA研究(在ADPKD受試者中評估利昔瓦坦)。這項研究表明，在不同程度腎功能的ADPKD患者(慢性腎臟疾病CKD1至CKD3期)患者中，利西瓦坦具有強大的血管加壓素V2受體拮抗劑活性。這項研究還為進一步的3期研究確定了劑量範圍。在給出的劑量下，利西瓦坦耐受性良好，不良事件(AEs)與先前在非ADPKD患者中的研究一致。未發現肝臟毒性信號。
我們還完成了對一名患有ADPKD頑固性疼痛的受試者的臨牀研究，該受試者因血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的臨牀顯著異常而被要求停止託伐普坦治療，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)是肝臟毒性的跡象，在三次連續嘗試中的每一次都開始使用託伐普坦治療。患者隨後接受了超過14個月的利西瓦坦治療，在ALT或其他肝臟化學測試中沒有異常。
我們目前正在進行一項開放的、非註冊的重複劑量研究，命名為ALERT研究，旨在評估利昔瓦坦對肝臟和非肝臟的安全性，這些患者以前在接受託伐普坦治療時，肝臟化學測試結果符合DILI標準，並因此而永久停止使用託伐普坦。ALERT研究中前四名受試者的初步安全數據顯示，他們成功地滴定到利西瓦坦的維持量，沒有受試者達到預先指定的停藥標準。
我們目前還在進行一項名為行動研究的全球註冊第三階段研究，旨在評估利昔瓦坦在ADPKD受試者中的療效和安全性。這項研究的第一個受試者是在2022年2月服用利西瓦坦的。
臨牀資料
除了我們迄今在ADPKD中的臨牀試驗數據(如下所述)外，在已建立的PKD模型的臨牀前模型中，立西瓦坦也顯示出活性。從歷史上看，我們的許可方還在30多個額外的低鈉血癥試驗中對利西瓦坦進行了研究。
已完成的試驗
酶聯免疫吸附試驗。PA-102-A階段2，開放標籤，多中心研究，評估利西瓦坦在常染色體顯性遺傳性多囊腎病患者中的安全性、藥動學和藥效學。
這項酶聯免疫吸附試驗是一項2期、開放標籤、平行分組、多劑量、多中心研究，目的是直接研究利昔瓦坦在ADPKD患者中的安全性和耐受性、藥代動力學和藥效學(藥理反應)。這項研究對患有ADPKD和慢性腎臟病(CKD)的患者進行了為期七天的每日兩次口服劑量，分別為50毫克和200毫克。慢性腎臟疾病根據腎臟過濾廢物和額外液體的能力被分為五個階段，對應於第一階段的輕微損害，以完成第五階段的腎功能衰竭。這些安全性、PK和PD評估被用來指導未來臨牀研究中對ADPKD和輕度或中度CKD患者合適的利西伐坦劑量建議。
PA-102研究共招募了31名被診斷為ADPKD的受試者，他們根據基線腎功能被分配到四個隊列中，接受兩種劑量的利昔瓦坦治療7天，每天兩次，如下圖2所示：
圖2：PA-102劑量和CKD階段隊列。
在開始和完成給藥的數據收集的關鍵時期，受試者被限制在臨牀研究單位(CRU)。安全性評估包括臨牀實驗室結果、12導聯心電圖(ECG)、生命體徵、體檢結果、不良事件監測和耐受性問卷。PD評估包括尿中溶解化學物質濃度(滲透壓)和尿量、磁共振成像(MRI)的總腎體積(TKV)和肝體積(LV)、血漿銅綠素和血肌酐以計算估計的腎小球濾過率(EGFR)。PK評估包括在PK採樣期內(0-14小時)測定利西瓦坦和代謝物濃度。PA-102的設計如下圖所示。
圖3：PA-102試驗設計的酶聯免疫吸附試驗示意圖。
利西瓦坦在所有隊列中耐受性良好，所有31名受試者都完成了研究。沒有死亡、嚴重的不良反應或緊急治療不良事件(TEAE)，導致停止研究。15名受試者經歷了至少一次TEAE，其嚴重程度為輕度或中度。最常見的不良反應是口乾、頭痛、噁心、腹瀉、腰痛、感覺異常、暈厥和口渴。此外，沒有觀察到其他測量的生物標誌物如ALT的異常變化。
除了評估不良反應，所有受試者都被要求在服用利西伐他坦的第一天和第七天後完成耐受性問卷調查。在最終評估中，81%的受試者表示他們可以忍受至少在接下來的12個月裏繼續服用這種藥物。所有受試者都表示，他們將準備向另一名患者推薦立西瓦坦。
在PA-102研究中，ADPKD患者的利西瓦坦及其代謝產物的PK曲線與健康志願者的PK曲線在臨牀上是相同的。下圖顯示了第七天50毫克和200毫克兩次劑量的利西瓦坦的PK曲線。
圖4：在酶聯免疫吸附試驗PA-102的ADPKD受試者中，每天口服兩次200毫克和50毫克後，在第7天觀察到的平均(±標準差)立西瓦坦(VPA-985)血漿濃度。
重要的是，我們觀察到平均尿滲透壓在給藥後呈劑量依賴性的降低，我們認為這表明在一天兩次的劑量方案中，加壓素V2受體在24小時內被阻斷，每次200毫克，每天兩次。
圖5：平均點狀尿液滲透壓的時間進程。
在PA-102研究中，ADPKD受試者在服用利昔瓦坦7天后獲得足夠的尿液滲透壓抑制的百分比與發表的託伐普坦結果相比顯示如下。還沒有進行過利昔瓦坦和託伐普坦的面對面研究。
圖6：符合低谷尿滲透壓抑制目標標準(Uosm)的受試者百分比
根據這些結果，我們認為最小有效日劑量可能是100毫克，每日2次，最大劑量是200毫克，每日2次。50毫克的BID劑量被認為是讓受試者瞭解該藥物的水生作用的起始劑量。血清鈉、EGFR和血漿Copeptin的PD參數的其他變化與ADPKD患者中Vaptan類藥物的預期活性一致。
綜上所述，我們認為PA-102的研究結果表明，立西瓦坦可能是一種有效的加壓素V2受體拮抗劑，對ADPKD患者的尿液滲透壓、血鈉、EGFR和血漿銅綠素具有顯著的活性，並且具有良好的耐受性和不良反應，這與以前的研究一致。
PA-103：多囊腎病引起頑固性疼痛的單一受試者應用立西伐普坦的擴展通路研究
PA-103研究是一項開放標籤、單臂、重複劑量的擴大准入研究，研究對象為因ADPKD相關腹痛而喪失行動能力的ADPKD患者。疼痛是ADPKD的常見併發症，託伐普坦的臨牀數據表明，伐他坦治療可能有助於緩解疼痛。在這項研究中，增加劑量的利西瓦坦是為了改善受試者正在經歷的顯著腹痛。在滴定期間，早上的劑量不超過150毫克，晚上不超過100毫克，隨後在維持期內，允許增加到早上200毫克和晚上100毫克。在滴定和維持期，經常監測肝臟化學檢查、生活質量和疼痛評分以及不良反應。
圖7：PA-103擴展通路研究試驗設計示意圖。
這名受試者之前曾用託伐普坦治療過疼痛，但由於DILI而無法繼續服藥，表現為服用託伐普坦時血清ALT水平三次升高。受試者之前服用託伐普坦的劑量和ALT水平如下表所示。
圖8：ADPKD患者的血清ALT水平和託伐普坦每日劑量隨時間的變化
2017年接受託伐普坦治療的嚴重腹痛患者。
受試者於2019年5月開始服用利西瓦坦。截至2020年7月完成研究的劑量記錄和ALT水平如下表所示。
圖9：ADPKD患者的血清丙氨酸氨基轉移酶水平和利西伐坦日劑量隨時間的變化
受試者有嚴重的腹痛，從2019年開始使用立西瓦坦治療。
在研究中，受試者對利西瓦坦的耐受性良好。據報道，唯一被確定與研究藥物有關的AE是尿量增加。重要的是，受試者完成了415天的利西瓦坦治療，沒有任何肝臟損傷的證據。在受試者接受立西瓦坦治療期間，所有的肝臟化學測試都是正常的。
受試者的疼痛和生活質量在接受利昔瓦坦治療時略有改善，而且大多是短暫的，但由於持續的不適，受試者選擇停止使用利西瓦坦，以尋求更積極的疼痛管理治療。
雖然我們認為這項研究的令人鼓舞的結果支持利昔瓦坦在ADPKD中的不同特徵，但該研究只招募了一名患者。因此，我們繼續在更大患者羣體的試驗中研究利西瓦坦，以產生支持該候選藥物進一步發展的數據。
正在進行的試驗和開發計劃
行動研究
我們目前正在進行一項全球性的註冊第三階段研究，名為ACTION研究，旨在評估利西瓦坦對ADPKD患者的療效和安全性，該藥物已被滴定到100-200mgBID之間，梅奧診所磁共振成像分級為1C、1D或1E，EGFR≥25和≤為90毫升/分鐘/1.73米2。第一個受試者在2022年2月接受了利西瓦坦的劑量治療。這項名為PA-ADPKD 301的行動研究是一項雙臂試驗，包括雙盲、安慰劑對照、隨機階段(第一部分)和單臂開放標籤階段(第二部分)。
在第一部分中，所有受試者將接受安慰劑治療，所有受試者將接受立西伐普坦以確定劑量。多達1350名受試者將以2：1的隨機比例接受利西瓦坦或安慰劑治療。在隨機治療52周後，研究藥物的使用將暫停，第一部分的最終EGFR評估將在為期28天的三次隨訪中獲得。
行動研究的初步分析將在試驗第一部分結束時進行，以評估利西瓦坦在減緩52周時腎功能下降方面的作用，這是通過服用利西瓦坦的受試者和服用安慰劑的受試者之間的EGFR差異來衡量的。
所有完成第一部分研究的受試者預計將繼續進行第二部分研究，並接受活性藥物立西瓦坦的治療，再治療54-56周。在這段時間結束時，研究藥物將停止使用，第二部分的最終EGFR評估將在為期28天的三次後續訪問中獲得。試驗的設計如下圖所示。該研究的兩個部分都將有助於進一步評估利昔瓦坦的安全性。一個獨立的數據監測委員會將在整個研究過程中定期審查所有安全數據，包括所有受試者的肝臟化學數據。
在俄烏戰爭之前，我們曾計劃利用俄羅斯和烏克蘭的臨牀試驗地點作為行動研究的一部分。我們現在已經決定不在這些國家進行臨牀選址，並正在尋找替代選址，以取代以前在俄羅斯和烏克蘭確定的選址。我們尚未確定這些計劃中的站點更改對我們的註冊時間表的潛在影響(如果有的話)，目前仍預計在2023年下半年完成註冊。如果結果是支持的，我們計劃在完成為期一年的雙盲部分研究(第1部分)後向FDA提交新藥申請(NDA)。
圖10：行動研究PA-ADPKD-301試驗設計的示意圖。
警示研究
這項名為PA-ADPKD-303的警示研究是一項開放標籤、非註冊重複劑量研究，旨在評估利昔瓦坦對肝臟和非肝臟的安全性，這些患者以前在接受託伐普坦治療時，肝臟化學測試結果符合DILI標準，並因此而永久停止使用託伐普坦。ALERT研究中的受試者經歷了長達8周的篩查，然後是3周的基線測量期，然後是3到6周的利昔瓦坦滴定階段，在基線和滴定階段每週進行一次肝化學測試監測。在維護階段，每四周進行一次肝臟化學檢測。這項研究的主要結果衡量標準是，受試者的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平>正常上限(ULN)的3倍，被判定與利昔瓦坦有關，從而導致研究藥物停用。警報研究的設計如下圖所示。
圖11：警報研究的示意圖，PA-ADPKD-303試驗設計。
最初參加這項研究的四名受試者以前在接受託伐普坦治療ADPKD期間出現過DILI病例，ALT升高的峯值在1.8倍至3.5倍ULN之間，直到停止使用託伐普坦23至140天后才恢復到ULN以下。這些受試者中的每一個都被成功地滴定到100毫克Bid(一名受試者)或200 mg Bid(三名受試者)的維持量，並進入研究的維持階段。
截至2021年12月3日的數據截止日，4名受試者中有3名仍在服用利西瓦坦，最長治療時間為366天，其餘受試者分別接受174天和172天的治療。一名受試者成功地滴定到200毫克，但在服藥93天后撤回了同意。沒有受試者有臨牀意義的ALT升高歸因於立西瓦坦，也沒有受試者符合預先指定的ALT水平>3倍ULN的停止標準。
ALERT研究繼續登記，52周後繼續接受治療的受試者有ALERT擴展研究。我們目前預計在警報研究完成並在科學論壇上公佈結果之前，不會公佈更多數據。
產品排他性
利昔瓦坦是一種新的化學實體(NCE)，在世界上任何地方都從未被批准或推出過任何適應症。雖然利昔瓦坦的物質成分專利已經到期，但我們正在通過專利合作條約(PCT)專利申請，申請多囊疾病適應症(包括ADPKD)、使用方法、配方和劑量方案的全球專利。2022年2月8日，美國專利商標局公佈了一項名為“用於治療多囊疾病的利西伐他坦製劑”的專利，該專利聲稱在治療ADPKD時使用了分劑量的利西伐他坦方案。在考慮任何適用的專利期限延長或調整之前，專利期限將於2038年6月8日到期。見“-知識產權和許可協議”。通過現有和額外的專利申請、專利期限的延長以及各國的監管和數據排他性條款，預計治療ADPKD的利西瓦坦將獲得商業排他性。數據獨佔的時間段因地區而異，美國NCE的獨家有效期為5年，而歐盟通常提供10年的獨家。此外，FDA還批准了利西瓦坦治療ADPKD的孤兒藥物稱號。這一稱號旨在提供某些福利的資格，如果產品獲得FDA對其具有此類稱號的疾病的藥物的第一次批准，則授予七年的市場排他性。
血友病A、B患者中的SerpinPC
摘要
我們正在開發SerpinPC，用於治療血友病A(HA)和血友病B(HB)。血友病是一種罕見的出血性疾病，由血管損傷時凝血酶生成不足引起。SerpinPC是一種絲氨酸蛋白家族的生物蛋白，旨在通過抑制激活的蛋白C(APC)來產生更多的凝血酶。我們的方法是通過減少單一的抗凝血力來重新平衡血友病的凝血。我們相信，SerpinPC有潛力治療所有類型的血友病，無論其嚴重程度或抑制狀態如何，還可以防止與其他出血性疾病相關的出血。我們已經完成了對HA和HB受試者的2a階段研究，目前正在準備註冊試驗。我們最近與FDA完成了IND前的互動。FDA認為這些與第二階段會議的結束非常一致，根據FDA的反饋，我們正在進行一個簡化的、集成的開發計劃，總主題不到200個。如果基於該計劃的結果是積極的，我們打算尋求成人和青少年血友病B的上市批准，使用和不使用抑制劑作為初步適應症。由於我們準備比之前預期的更早進入註冊試驗，我們正在與FDA合作制定我們的計劃，以加快產品流程開發和資格認證活動。與此同時，我們正在為醫管局制定一項註冊計劃，並積極與世界各地的其他衞生當局討論我們在美國以外的監管計劃。SerpinPC來自我們的子公司ApcinteX Limited(ApcinteX)。
疾病概述
HA和HB是X連鎖遺傳疾病，分別影響5000名和20,000名存活男嬰中的一名，導致自發性內出血，可能危及生命。超過70%的出血發生在關節(關節出血)，導致慢性關節損傷(關節病)和肌肉骨骼破壞。對全球HA和HB流行率的估計在400,000到450,000之間。世界血友病聯合會在其2020年年度報告中確定了241,535名登記的血友病患者。在美國，該報告確認了大約15,000人患有血友病；然而，估計的患病率表明，有超過25,000人患有血友病。約75%的人患有HA，25%的人患有HB。該報告確定了大約31,000人
歐洲五大市場(定義為法國、德國、意大利、西班牙和英國)中的血友病患者。約80%至85%的人患有HA，其餘的人患有HB。據估計，中國血友病的流行率約為18,000人。在印度，大約23,000人已知患有血友病，但據認為80%的病例是未知的。同樣，在南美洲也有大量血友病患者。
與這些疾病相關的出血是由於固有肌腱酶複合體的兩個組成部分(F)VIII(對於HA)或FIX(對於HB)的缺陷或缺乏所致。正常的血液凝固(止血)是對組織損傷的生理反應的關鍵部分。當血液成分與血管外細胞和蛋白質接觸時，血小板聚集，最終導致凝血酶的形成，凝血酶是凝血的效應酶。凝血酶原酶的活性是快速、局部產生凝血酶所必需的，這是充分凝血所必需的。凝血酶原酶被APC持續降解，它以低濃度存在於循環中。在固有肌張力酶活性不足(血友病)的情況下，循環APC的自然抗凝活性導致正常凝血的凝血酶原酶活性不足。
血友病的特徵為重度、中度和輕度，分別對應5%的因子活性。在孩子活動後，出血通常會變得明顯。關節出血表現為關節腫脹和疼痛，並伴有活動範圍減小，最常見的影響到膝蓋、腳踝和肘部。其他常見的表現包括瘀傷，這可能是自發的或發生在輕微創傷後，牙牀出血和鼻子出血。患有嚴重血友病的人通常每年自發性關節出血20至50次。在中度血友病患者中，自發性出血的發生率較低，但在許多人中，這種情況仍然是有問題的，因為關節中只有兩到三次出血足以導致永久性關節損傷，而且出血頻率不足以保證常規靜脈(IV)替代因子預防治療的治療負擔。
競爭與市場機遇
截至2021年，全球血友病市場估計超過120億美元。據信，全球只有20%的血友病患者能夠獲得適當的治療。
血友病的標準治療包括通過靜脈輸注部分純化的血漿衍生的或重組的FVIII或FIX蛋白來替換缺失或缺陷的FVIII或FIX，稱為因子濃縮。當發生出血時，可以使用濃縮因子，稱為按需治療，也可以定期使用，以防止出血，稱為預防。使用標準因子濃縮液預防需要每隔第二天或第三天靜脈輸注一次，以將年出血率(ABR)降低到個位數。最近批准的延長半衰期的產品需要較少的靜脈輸液。Emicizumab(市場名稱為HEMLIBRA®羅氏)是一種合成的FVIII模擬替代療法，正在改變HA的治療範式。Emicizumab的主要好處是在有FVIII抑制劑(FVIII的高滴度抗體)的HA患者中作為第VIII因子的替代品，在沒有抑制劑的HA中作為一種罕見的皮下預防藥物。Emicizumab在Hb中沒有活性。
由於替代因子實際上是一種外來蛋白質治療，它通常與抑制性抗體的形成有關，這需要使用一種不同類別的治療方法，稱為旁路藥物。旁路藥物通過獨立於固有肌張力酶複合體的機制增加凝血酶的生成。最常用的旁路藥物是重組FVIIa和Feiba。然而，這些藥物的使用受到半衰期短的限制，在患者中導致不同的反應。它們也不如抑制劑開發之前的替代療法有效，很少用於預防。
所有被批准用於治療血友病的藥物都通過增強促凝血因子的水平來改善凝血酶的生成。另一種方法是降低天然抗凝機制的效率。這些措施包括用抗體抑制組織因子途徑抑制物(TFPI)，如輝瑞公司(Pfizer)正在研究的marstaimab和諾和諾德公司(Novo Nordisk)正在研究的concizumab都處於第三階段臨牀開發，以及通過RNA幹擾(如Fitusiran)降低抗凝血酶水平，同樣處於第三階段臨牀開發，賽諾菲正在研究。除了這些方法外，治療HA和HB的基因療法正在開發中，其中包括幾種處於第三階段臨牀開發的藥物：BioMarin製藥公司正在研究Roctavan，輝瑞公司和Sangamo治療公司(Sangamo)正在研究giroctocogene fitelparvovec(SB-525)，CSL Behring和UniQure正在研究EtraDez，以及輝瑞公司和Spark Treeutics正在HB研究fidanogene elparvovec(SPK-9001)。儘管基因療法對患者來説可能是一項重大的發展，但它們面臨着安全性、持久性和成本方面的不確定性，而且是針對HA和HB的。
儘管在血友病治療方面取得了進展，但醫管局和乙肝方面仍有相當大的需求未得到滿足：
•因子集中療法需要靜脈給藥，這使得預防具有挑戰性；
•多達30%的HA患者和3%的HB患者對因子濃縮物產生抑制性抗體，這限制了因子濃縮物的治療效果；
•已批准和正在開發的非因子替代療法與血栓形成的風險有關；以及
•大多數血友病患者無法或僅能有限地獲得預防出血的預防性治療。
我們相信，如果獲得批准，SerpinPC有可能解決現有和新診斷的血友病患者未得到滿足的需求。儘管我們的發展計劃將包括HA和HB主題，但我們最初的註冊工作重點將是HB，無論是否使用抑制劑，考慮到這一患者羣體中更高的未得到滿足的需求和市場機會，他們目前沒有靜脈濃縮因子的替代品。
我們的候選產品
蛋白C(PC)途徑是調節凝血酶生成以避免過度凝血的重要途徑。嚴重的PC缺陷(
我們認為PC系統特別有吸引力，因為FV Leiden的共同遺傳導致的部分APC抵抗在人類中提供了早期的概念驗證。SerpinPC的作用方式是降低循環中的APC水平，從而延長止血起始階段形成的凝血酶原酶的活性，並直接增加組織損傷部位產生的凝血酶。
圖12：SerpinPC的MOA示意圖。
如圖12所示，凝血酶是凝血的效應酶，由FXA和FVA組成的稱為凝血酶原酶的酶複合體產生。在凝血起始階段，FXA由外源性張力酶複合體產生，而FVA來自血小板。這種“早期凝血酶原酶”的形成在血友病中被保留下來。然而，早期的凝血酶原酶被血液中的APC滅活，因此凝血酶不足以形成穩定的止血凝塊，導致持續出血，除非能形成更多的凝血酶原酶。
在固有的張力酶複合體的幫助下。HA和HB中缺少固有張力酶複合體的兩個組分。SerpinPC治療旨在降低APC水平，使早期的凝血酶原酶有時間產生足夠的凝血酶，形成穩定的止血凝塊，從而防止大量失血。當所有循環的APC被SerpinPC抑制時，這種預期的MOA具有有限和最大的影響。
SerpinPC是絲氨酸α-1-抗胰蛋白酶的變種，被修飾為APC的特異性抑制物。我們通過突變A1AT分子反應中心環上的3個殘基，將A1AT轉化為APC的特異性抑制劑。在反應中心環的裂解過程中，絲氨酸機制以共價複合體的形式捕獲蛋白酶，因此絕對要求蛋白酶是活性的，即不是失活的酶原。出於這個原因，SerpinPC被設計為對APC比PC具有完全的特異性，因此預計不會耗盡PC的循環濃度。因此，當條件有利於APC的產生(即凝血酶過度產生)時，PC可轉換為APC以發揮其抗炎和抗血栓功能。因為SerpinPC是APC(15,000 M的二階速率常數)的相對較慢的抑制劑-1s-1)它不能迅速中和新形成的APC，在臨牀相關劑量下保留這些功能。在最高臨牀劑量的Cmax下，需要10分鐘來抑制新形成的APC的一半，足夠的時間來影響其信號轉導和抗血栓功能。然而，抑制機制的共價性質使血液中低濃度的SerpinPC能夠隨着時間的推移‘清除’APC。在臨牀前研究中，血友病小鼠模型的出血正常化需要降低循環APC水平，而與挑戰時接觸SerpinPC無關。SerpinPC具有良好的皮下生物利用度、耐受性和PK，可能適合每月給藥。
在AP-0101的2a期部分，即正在進行的第一項人類研究中評估SerpinPC的6個月重複劑量部分，在下文描述的嚴重HA和HB受試者中，觀察到SerpinPC耐受性良好。在24周的研究中，沒有報告D-二聚體持續升高，D-二聚體是過量凝血酶生成的敏感指標。在最高劑量的隊列中，與暴露前觀察期內預期測量的所有出血ABR相比，SerpinPC在治療的最後12周(預先指定的初步評估期)將自我報告的所有出血ABR減少了88%。在最高劑量的隊列中，8名受試者中有5名在12周的預先指定的初步評估期內沒有或只有一次出血。自我報告的自發性關節出血的ABR在最高劑量隊列中減少了94%。在HA和HB患者之間ABR降低是相似的。
SerpinPC被設計為一種長效的非替代療法，旨在作為一種罕見的皮下注射，在不需要因子替代的情況下‘重新平衡’血液凝固。因此，我們相信，如果獲得批准，SerpinPC可能會成為許多患者的一種有吸引力的替代療法。其他再平衡方法一直受到靜脈和動脈血栓發生率的困擾。我們認為，SerpinPC的預期作用機制使這一風險變得不太可能，因為二級APC通路(信號和抗血栓)在臨牀劑量下保持完整。我們認為，在健康志願者和血友病患者中觀察到的D-二聚體缺乏升高支持這一特徵。
瓶裝藥物產品是一種無菌凍乾粉，用於靜脈輸注或在用水重建後皮下注射。穩定性研究表明，該藥物產品在40°C的温度下是穩定的，我們預計，如果獲得批准，商業產品將允許運輸和儲存的便利性。
SerpinPC的產品願景是一種一刀切的治療血友病和潛在其他出血性疾病的方法。儘管我們的發展計劃將包括HA和HB主題，但我們最初的註冊工作重點將是HB，無論是否使用抑制劑，考慮到這一患者羣體中更高的未得到滿足的需求和市場機會，他們目前沒有靜脈濃縮因子的替代品。SerpinPC的差異化作用機制旨在實現相對於其他正在開發的再平衡方法的優勢，包括Fitusuran和Concizumab。考慮到艾滋病毒和丙型肝炎通過血漿衍生產品傳播造成的破壞，血友病社區，包括血友病患者、他們的醫生和照顧者，是規避風險的。我們認為，在提高方便性或改善療效的權衡中，不應以增加血栓等嚴重不良事件的風險為代價。
臨牀資料
已完成的試驗
我們宣佈了AP-0101 2a期部分的陽性結果，這是正在進行的開放標籤臨牀試驗的6個月重複劑量部分，評估了未接受預防的嚴重HA和HB男性患者皮下劑量SerpinPC的安全性、耐受性和藥代動力學。出血的減少是一個探索性的結果。
這項研究的第一階段分兩部分進行，第一部分是英國臨牀試驗單位的健康志願者1a。在這一部分，四組健康受試者通過靜脈輸注增加劑量的SerpinPC，一組通過皮下注射。1b部分是在摩爾多瓦和格魯吉亞的大學醫院內的已建立的臨牀試驗單位進行的，這些單位可以接觸到血友病患者的目標人羣，這些人只接受按需濃縮的因子。SAD研究轉向血友病患者，劑量可能會產生生物效應，皮下注射的劑量從0.1 mg/kg到1.2 mg/kg，每組三名受試者。
第1部分中的所有劑量都耐受性良好，沒有發生意外事件或與SerpinPC相關的不良事件，包括注射部位反應。SerpinPC在任何劑量下均未引起D-二聚體、腫瘤壞死因子和IL-6的升高。
1b部分中的所有受試者都有嚴重的血友病，並在研究前和研究期間按需求接受因子濃縮。所有患者均有靶關節(範圍1~4，中位數2.5)。ABR是根據暴露於SerpinPC之前的前瞻性觀察為每個受試者計算的。ABR中位數為35(26~41)。在單次皮下注射SerpinPC後的8周內，所有出血減少了55%，自發關節和肌肉出血減少了72%。5名受試者在接受單劑治療後的兩個月內沒有自發性出血。總共有97例出血發生在暴露前觀察期，29例發生在暴露後8周。所有29例應用SerpinPC後出血的患者均按護理標準按需使用濃縮因子治療，沒有發生任何事件，D-二聚體水平也沒有升高。第一部分未檢測到抗藥物抗體(ADA)。
所有參與第1階段研究1b部分的受試者都選擇參加2a階段研究。下圖總結了2a階段研究的設計。
圖13：2a階段AP-0101試驗設計示意圖。
總共有23名受試者參加了2a階段。一名有皮膚病病史的受試者因注射部位反應而停用。SerpinPC耐受性良好。沒有記錄到其他與SerpinPC相關的AEs。在24周的研究中，沒有報告D-二聚體持續升高的報道。兩名受試者有抗藥物抗體(ADA)，並繼續接受治療，對ABR沒有明顯影響。
在最高劑量的隊列中，與暴露前觀察期內預期測量的所有出血ABR相比，SerpinPC在最後12周(預先指定的初步評估期)內將自我報告的所有出血ABR降低了88%(從36.0中位數ALL出血ABR降至4.4)。在最高劑量的隊列中，8名受試者中有5名在12周的預先指定的初步評估期內沒有或只有一次出血。自我報告的自發性關節出血ABR在最高劑量組減少了94%(從21.1的中位數自發性關節出血減少
ABR至2.2)。在HA和HB患者之間ABR降低是相似的。下面的圖表顯示了在所有三個劑量水平下ABR和中位靶關節的減少。
圖14：AP-0101 2a階段部分的ABR變化。
圖15：AP-0101第2a階段中HA患者和HB患者的ABR變化。
在研究結束時，目標關節(關節在任何6個月期間出血>3次)的中位數從暴露前的2.5個基準線減少到零。所有受試者在研究開始時都有靶關節，15名受試者在研究結束時沒有靶關節。下圖顯示了目標關節數量的減少。
圖16：AP-0101 2a期部分治療期開始和結束時的目標關節數。
我們認為，觀察到的SerpinPC的PK可以支持每月的給藥間隔。在五個月的SC給藥後，每四周一次，Cmax的蓄積率表明在這種給藥方案下沒有到最小的蓄積。
正在進行的試驗和開發計劃
完成AP-0101 2a階段試驗的所有22名受試者都選擇參加為期48周的開放標籤擴展(“OLE”)部分，在48周的時間裏，每4周皮下注射一次60毫克的單一單一劑量的SerpinPC(共13劑)。有一門課程因移民而停課。在這項OLE研究之後，受試者將被提供參加一項更高劑量的OLE研究，在該研究中，在24周的時間裏，每兩週皮下注射1.2毫克/公斤的SerpinPC。我們預計將在2022年第四季度報告48周平劑量OLE研究的數據和隨後24周高劑量OLE研究的中期結果。
我們正在為2022年HB的第一次註冊研究做準備。這項研究的設計，AP-0102，總結如下。本研究的目的是評價預防性應用SerpinPC在無抑制劑的重度乙肝患者中的有效性和安全性。除了乙肝受試者，這項研究還將招募患有嚴重HA的受試者，包括使用和不使用抑制劑，以增加安全性數據庫。這項研究將分為三個部分：24周隨機劑量調整部分(第1部分)，約60名受試者；24周擴展部分(第2部分)，根據中期分析從第1部分中選擇的劑量再增加約60名受試者；以及完成第1部分或第2部分的受試者再延長24周的部分(第3部分)。
圖17：註冊AP-0102試驗設計的示意圖。
計劃進行一項單獨的註冊研究，受試者不到20人，以評估SerpinPC在服用抑制劑的重度乙肝患者中的有效性和安全性。這項研究的受試者將接受SerpinPC 1.2 mg/kg，每2週一次，連續48周。
我們的目標是在未來幾年開發一個數據包，將SerpinPC定位為血友病的下一個變革性療法，如果獲得批准的話。我們正在進行的發展計劃的主要重點是HB，有沒有抑制劑。我們相信，在這些目前沒有靜脈濃縮因子替代品的患者羣體中，更高的未得到滿足的需求和市場機會為SerpinPC提供了一個引人注目的機會，如果獲得批准，它可能會為HB患者提供一種方便的皮下治療選擇。醫管局的其他註冊計劃現正進行中。
產品排他性
我們目前通過各種方式從SerpinPC的排他性中受益，包括專利保護和根據我們與劍橋大學的協議獲得的獨家權利許可。見“-知識產權和許可協議”。此外，我們打算向EMA申請SerpinPC的孤兒藥物指定，並可能向FDA申請突破性治療指定。
新興項目
LB101和LB201在實體瘤中的作用
摘要
我們的目標是基於我們獨特的平臺技術開發新的療法，該技術旨在選擇性地驅動強大的效應器功能活動，如CD47或CD3，同時避免全身毒性。先導化合物為LB101，Pd-L1xCD47 LockBody®，它有兩個抗CD-47結構域被兩個抗PD-L1結構域阻斷，具有專有的人免疫球蛋白衍生鉸鏈連接抗CD47和抗PD-L1結構域。殺傷細胞的作用機制，在本例中為CD47，被PD-L1腫瘤靶向結構域阻斷，直到專有的人免疫球蛋白衍生的鉸鏈在TME中自然降解，從而解鎖和激活腫瘤中的CD47效應器功能活動。靶向域，如PD-L1，除了效應器功能外，還可能具有自身的抗腫瘤功能。我們目前正在進行LB101的臨牀前評估、細胞系開發和IND使能研究。我們希望在2022年的ASCO大會上分享LB101的臨牀前數據，並計劃在2022年底向FDA提交IND。
我們還在開發LB201，這是一款PD-L1xCD3鎖體®。殺傷細胞的作用機制，在這種情況下，CD3，被PD-L1腫瘤靶向結構域阻斷，直到專有的人免疫球蛋白衍生的鉸鏈在TME中自然降解，逐漸釋放CD3效應器功能活性，並激活腫瘤中強大的CD3募集和T細胞介導的殺傷。我們計劃在2023年向FDA提交LB201的IND。The LockBody®項目來自我們的子公司LockBody Treateutics Ltd(LockBody)。
疾病概述
根據國際癌症研究機構和世界衞生組織(WHO)的數據，全球實體腫瘤負擔估計已增加到每年1900萬新病例和多達1000萬人死亡。根據美國癌症協會的數據，僅在美國，估計每年就有190萬新病例和超過60萬實體瘤死亡。
腫瘤有時被描述為“熱的”，這意味着它們已經被身體的T細胞滲透，T細胞是身體免疫系統的一部分。出於這個原因，熱腫瘤通常對免疫治療有反應，使用檢查點抑制劑來動員T細胞的反應來殺死腫瘤細胞。相反，“冷”腫瘤並未被T細胞滲透，因此，免疫治療藥物對這些腫瘤的效果往往有限。
競爭與市場機遇
儘管在過去的幾十年裏，對癌症生物學及其治療的瞭解已經取得了重大進展，但對於許多不同類型的癌症的大量癌症患者來説，仍然有大量的醫療需求沒有得到滿足。免疫療法的出現是癌症治療的重大進步；然而，現代免疫療法，包括針對PD1/PD-L1通路的檢查點抑制劑，只對少數患者有效。
目前批准的檢查點抑制劑主要作用於少數“熱性”腫瘤。然而，大多數實體腫瘤是“冷的”，對腫瘤沒有明確的潛在免疫反應。雖然大量證據支持其他免疫治療方法的潛力，如靶向CD47治療許多類型的癌症，但實際的臨牀成功一直非常有限，部分原因是現有研究藥物的治療指數很窄。LB101和利用相同技術的後續化合物是專門為解決這一差距而設計的。
我們知道有幾個方案正在開發中，作為實體瘤的潛在治療方法，包括那些利用帶有或不帶有PD-L1的CD47來靶向腫瘤細胞的方案。這些公司包括：Gilead Sciences，Inc.(Gilead)，開發CD47免疫球蛋白組合；Alx Oncology Holdings(ALX Oncology)，開發SIRP受體-Fc融合+免疫球蛋白組合；輕鏈生物科學，開發CD47雙特異性抗體；InnoventBiologics，Inc.(Innovent)，開發PD-L1xCD47雙特異性；以及輝瑞公司，開發PD-L1xCD47雙特異性。
我們也知道正在開發的方案，包括那些利用CD3與PD-L1或不與PD-L1一起靶向腫瘤細胞的方案。這些公司包括：魚叉治療公司(Harpoon)，開發可激活的CD3雙特異性藥物；武田(Maverick Treeutics)，開發可激活的CD3雙特異性藥物；賽諾菲(Amunix)，開發可激活的CD3雙特異性藥物；CytomX治療公司(CytomX)，開發可激活的CD3雙特異性藥物。
我們的候選產品
LB101，PD-L1xCD47鎖體®
已經描述了許多潛在的藥物靶點，這些靶點假設可以通過抗體解決，但很少有專門在病變組織中表達的。因此，靶組織與非病變組織的接觸通常會導致不想要的副作用。這種非腫瘤靶點的表達通常也會導致抗原的“下沉”效應，即必須給予大劑量的抗體，以確保足夠的抗體穿透腫瘤才能產生治療效果。一個這樣的例子是針對CD47抗原的一類抗體。這個靶點的治療潛力，加上圍繞其藥理的令人沮喪的現實，激發了我們LockBody平臺的開發®程序。
該平臺的設計基於“激進簡單性”的原則。這種分子設計的整體方法導致了一種可重複的形式的創建，該形式表現出簡單的類免疫球蛋白的表達和純化，高的穩定性和溶解性。這克服了在更復雜的分子形式中經常觀察到的嚴重的重複性問題。
從歷史上看，CD47結合劑用於靶向實體腫瘤一直受到某些內在挑戰的限制。這些挑戰包括CD47在血液和體內固體組織中的高表達所產生的“下沉”效應，這可能需要頻繁、大劑量的初始劑量才能達到治療效果。此外，抗CD47與血細胞的結合也存在顯著的毒性風險，這排除了使用強親吞噬抗體同位素的可能性。因此，CD47藥物通常表現出適度的單一治療活性，並需要進一步的吞噬治療。最後，腫瘤是一個典型的“敵對”環境，蛋白水解酶的高表達，如MMPs和組織蛋白，可以直接加速免疫球蛋白的降解。這些因素共同限制了抗CD47抗體和許多其他類型的抗腫瘤靶標抗體的臨牀潛力，在這些抗體中，靶標表達不僅限於腫瘤環境。LB101的設計目的是通過繞過CD47接收器直接解決這些問題，將外周毒性降至最低，並將CD47的最大阻斷活性驅動到腫瘤中。
圖18：使用CD47結合劑的內在挑戰(抗體和受體-Fc融合)
以及LB101打算如何解決這些問題
我們相信，通過腫瘤細胞拮抗CD47信號的藥物在治療冷熱腫瘤方面具有很大的潛力。CD47現在是人類已闡明的IO靶點，但到目前為止，這一承諾僅在血癌中實現。重要的是，CD47在乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌和HNSCC等許多重要的實體腫瘤適應症中廣泛過度表達，並與較差的生存結果相關。這些適應症佔所有實體腫瘤病例的大部分。CD47在腫瘤環境中的上調是一種強大的檢查點抑制因子，它可以抑制髓系細胞和NK細胞潛在的腫瘤細胞殺傷功能。因此，它通常被稱為‘不要吃我’的信號。有效地阻斷這一信號，同時增加一個強大的‘吃我的信號’的治療方法，有可能刺激針對實體腫瘤的強大和持久的免疫反應。
圖19：LB101(PD-L1xCD47)設計原則。
如上圖所示，耐受性差的作用機制如CD47被鎖定在耐受性良好的腫瘤靶向結構域如PD-L1之後。在上面的例子中，PD-L1結構域在PD-L1+實體瘤中直接濃縮。當鎖定時，如左邊所示，CD47結合被完全阻斷，LB101具有標準PD-L1 IgG1的系統耐受性和藥代動力學特徵。在兩個抗PD-L1結構域和抗CD47結構域之間是兩個獨特的人類免疫球蛋白衍生的低鉸鏈連接序列，它們在溶液中高度結構化。這些鉸鏈連接子通過完全立體抑制CD47結合位點來阻斷CD47在外周的相互作用。關鍵的是，下鉸鏈鏈的設計是基於這樣的觀察，即這些精確序列在TME中經歷自然降解，從而暴露內部結合區域並激活CD47阻斷以誘導抗體依賴的細胞吞噬作用(ADCP)。在PD-L1+TME中，LB101首先被基質金屬蛋白酶和/或組織蛋白酶蛋白分解(在pH下加速)解鎖
我們推測，一個最佳的單一藥物將結合PD-L1靶向，有效的CD47阻斷，並將具有完全功能的IgG1Fc區域，如下圖所示。在癌症中，CD47/Sirpα和PD-L1/PD1可以協同作用，抑制巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、單核細胞和NK細胞等天然免疫細胞的ADCC、ADCP、炎症和抗原提呈功能。因此，CD47的高表達限制了腫瘤對適應性免疫系統的可見性，並最大限度地減少了T細胞教育。我們相信，這種能力的組合具有潛在的潛力，通過天然免疫細胞驅動強大的直接腫瘤細胞殺傷，最大限度地提供抗原和適應性免疫系統的教育，以及強大的促炎信號，以招募進一步的免疫細胞滲透和攻擊實體瘤塊。
圖20：LB101的技術旨在結合
CD47單劑靶向的最佳因素
LB101還被設計用來改善經典低效CD47抗體功能的進一步關鍵限制。為了完全有效，低效應性功能，如IgG4、CD47封閉劑和高效應性功能的IgG1必須以足夠的密度共存於同一腫瘤細胞表面，既能有效地阻斷CD47，又能呈現足夠的人IgG1Fc來驅動強大的活性。我們認為，固體腫瘤環境中的下沉、生物分佈限制、兩種藥代動力學完全不同的藥物的複雜藥理學、不同的給藥程序和累積毒性都使這一點在實踐中很難實現。相比之下，我們的技術旨在豐富同一細胞表面的所有功能。
圖21：LB101改進了“主機託管難題”
LB201、PD-L1xCD3鎖體®
已經創建了CD47 LockBody®，我們認識到同樣的原理也可以有效地應用於CD3連接的腫瘤靶向劑。與TAA結合並通過結構性活性CD3結合臂招募殺傷T細胞的雙特異性抗體也已成功用於血液病，導致批准的產品blinatumomab。然而，與CD47藥物類似，它們的生物分佈較差(TAA下沉，加上較大的次級淋巴CD3+細胞下沉)，靶上/靶外腫瘤活性和/或腫瘤活性驅動的毒性，以及過度的效力(細胞因子風暴)。這些因素導致實體瘤臨牀試驗中的陽性結果很少。為了在單個代理中解決所有這些問題，我們擴展了最初的設計原則，在LB201中創建了一個‘單臂’版本，使用CD3作為鎖定的操作機制。
圖22：LB201(PD-L1xCD3)設計原理。
如上圖所示，CD3被鎖定在一個耐受性良好的靶向域後面，其中一個效應器為空的FC域，為‘單臂’格式。(A)當鎖定時，LB201可以結合TAA+非癌細胞，但不結合CD3。(B)在腫瘤微環境中，LB201被基質金屬蛋白酶和/或組織蛋白酶蛋白分解逐漸解鎖，從而允許強大的CD3募集和強大的T細胞介導的殺傷。(C)LB201隨後逐漸失活，將激活的CD3逃逸到非病變組織的風險降至最低。
使用Her2xCD47構建來演示LockBody的臨牀前數據®機制
體外數據
在最初觀察到LockBody®Her2xCD47分子表達良好，可溶，穩定，具有單抗樣發育特徵。體外培養純化蛋白的功能支持上述假説。
目標相互作用測量
純化的Her2xCD47鎖體®使用高靈敏度Biacore技術在鎖定和解鎖(使用MMP12激活)形式下進行了測試。在這一分析中，鎖定形式沒有表現出可測量的與CD47蛋白的結合，而非鎖定形式表現出明顯的、高親和力的、濃度依賴的結合。
圖23：Her2xCD47 LockBody®在Biacore中應用的在鎖定和解鎖狀態下都分析了在25到400 nm的濃度範圍內結合人CD47的能力。
Her2xCD47鎖體®還廣泛測試了與CD47+、Her2-細胞(如紅細胞)的結合。這些分析表明，鎖定的分子和曲妥珠單抗都沒有驅動血凝的能力，而且在流式細胞術中都沒有顯示出與紅細胞結合的可測量信號。然而，重要的是，LockBody中使用的CD47抗體的IgG1版本®表現出較強的紅細胞結合力。
鎖定和解鎖狀態下的效力
Her2xCD47鎖體®已經對Her2的吞噬作用進行了檢測嗨/CD47嗨(BT474)和Her2低層/CD47嗨(Mcf-7)細胞，原代人巨噬細胞。這些分析表明，鎖定的Her2xCD47 LockBody®與曲妥珠單抗在功能上相同，僅驅動BT474的弱吞噬作用，而對MCF-7則不驅動。解鎖的Her2xCD47鎖體®對MCF-7細胞的吞噬作用相當於CD47 IgG4，而對BT474細胞的吞噬作用明顯強於CD47 IgG4。
圖24：原代人巨噬細胞吞噬BT474和MCF-7細胞
Her2xCD47鎖定和解鎖的LockBody，CD47 IgG4，Herceptin和IgG1亞型。
活體數據
AS體外培養分析表明，Her2xCD47鎖體®是穩定的，可溶的，缺乏與CD47+細胞的結合，我們進行了體內小鼠體內的藥代動力學和耐受性研究(注：鎖體中的CD47抗體®人/氰基/小鼠交叉反應，與小鼠紅細胞強烈結合)。為了進行這項研究，我們選擇了傑克遜實驗室的轉基因‘TG32’小鼠(表達人FcRN)，因為這些小鼠與人類抗體的PK行為相關，而人類抗體比野生型小鼠更能預測人類發生的事情。由於人類FcRN的存在導致小鼠體內人類抗體的暴露時間延長，我們推斷如果LockBody®不穩定體內(無論在血漿或組織中)，它會引起與CD47抗體相關的血液毒性信號，如貧血，以及B)表現出快速清除，這也與CD47抗體有關。Her2xCD47鎖體®和CD47 IgG1(包含與在LockBody中發現的相同的CD47結合結構域序列®)按2和10 mg/kg劑量給藥。10 mg/kg劑量的CD47IgG1是不耐受的，而2 mg/kg劑量是耐受的，但表現出極快的靶向清除。The LockBody®10毫克/千克劑量和2毫克/千克劑量一般耐受性良好，兩個劑量都產生長而線性的分佈，沒有靶向介導清除的證據。這導致LockBody的潛在曲線下面積(AUC)有了顯著改善®在CD47免疫球蛋白1上。所有耐受劑量都不會導致血紅蛋白值顯著下降，但2 mg/kg劑量的CD47 IgG1確實顯示出典型的紅細胞清除指標，如網織紅細胞水平升高。這些數據表明，Her2xCD47 LockBody®總體來説耐受性很好，很穩定體內，具有抗體樣PK。
圖25：‘TG32’轉基因小鼠(人FcRN)藥代動力學(A)、暴露(B)、
Her2xCD47 LockBody的血紅蛋白水平(C)和第5天網織紅細胞水平(D)®
2 mg/kg和10 mg/kg，CD47 IgG1 2 mg/kg(10 mg/kg不耐受)。
由於PK和單次劑量耐受性研究已經成功，Her2xCD47 LockBody®，在NOD-SCID小鼠身上進行了初步的藥效學(PD)分析，該小鼠攜帶從已知表達Her2和CD47靶標的胃癌細胞系產生的已建立的異種移植瘤。服用4劑後，曲妥珠單抗或Her2xCD47 LockBody®同樣，沒有觀察到耐受性問題，任何劑量組的小鼠都沒有發生貧血。取腫瘤標本進行免疫組織化學分析，檢測免疫浸潤物。免疫細胞類型的定量表明Her2xCD47 LockBody®與賦形劑和曲妥珠單抗相比，可誘導總CD45+白細胞和CD11b+炎性髓系細胞浸潤增加。重要的是，CD206+抗炎的M2型巨噬細胞沒有增加。這一數據表明Her2xCD47 LockBody®總體來説耐受性很好，很穩定體內，超過多次劑量，但推動促炎滲透效應，這是曲妥珠單抗在等摩爾濃度下頭對頭給藥時沒有觀察到的。我們認為這是LockBody®蛋白質仍然鎖定在外圍，但在腫瘤環境中變得解鎖。
圖26：NOD-SCID小鼠胃癌模型中腫瘤浸潤性免疫細胞數(細胞總數的百分比)。
發展計劃
我們目前正在為LB101開展支持IND的活動。我們希望在ASCO 2022上分享基礎的臨牀前數據，評估LB101單一療法在HPD-L1+同基因小鼠模型中的活性和耐受性，並與阿替唑單抗進行比較。我們計劃提交IND申請 LB101在2022年底。LB201目前處於臨牀前開發階段，我們計劃在2023年提交LB201的IND。
AATD中的ZF874
摘要
我們正在開發ZF874，一種用於AATD患者的Z-A1AT的小分子藥理伴侶摺疊校正劑。ZF874來自我們的子公司Z因子有限公司(Z因子)。Z因子的形成是基於這樣一種假設，即能夠與最後一個摺疊中間體中發現的Z-Pocket版本結合的分子，將加速最終摺疊步驟到自然狀態，從而挽救摺疊和分泌。這種晶體結構於2015年被授權進入Z Factor，目前仍是我們的獨家專有技術。對Z-A1AT錯誤摺疊的專有結構洞察使我們的團隊能夠繼續探索跨多個化學家族的化合物的潛力。除了ZF874的臨牀領先外，我們正在推進ZF887，它來自與ZF874不同的化學家族。
疾病概述
A1AT又稱α-1-蛋白水解酶抑制物和SERPINA1，是一種屬於絲氨酸家族的蛋白水解酶抑制劑。A1AT在肝臟中產生，在人體血液中以天然狀態循環，約為1.5g/L。它的主要作用是保護組織免受中性粒細胞釋放的蛋白酶的影響，如人中性粒細胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G和蛋白酶3。A1AT利用已知的蛋白酶抑制機制來抑制蛋白酶。
AATD是一種常染色體隱性遺傳病，最常見的原因是A1AT基因的錯義突變導致錯誤摺疊，從而減少了天然A1AT進入循環的分泌。已描述的導致A1AT缺陷的突變有100多個，其中最常見的是Z突變，每25個歐洲血統攜帶者(PiMZ)中就有一個，每1800個純合子中就有一個。Z突變純合子個體(PIZZ)的A1AT水平是正常的10-15%，佔已知AATD病例的95%。雖然AATD被歸類為罕見疾病，但它是最常見的罕見疾病之一，其發病率類似於囊性纖維化。AATD仍然被嚴重低估，但據估計，美國和歐洲有超過20萬名披薩個人。PISZ個體(S代表較輕微的缺乏性突變)患COPD的風險也增加，據估計，全球有120萬PISZ個體。在一般COPD和NASH人羣中的很大一部分人羣中，有可能向PiMZ進行市場擴張，其中估計有4240萬人，在這些人羣中，PiMZ基因高度過度代表。
分泌的一小部分Z-A1AT以天然構象存在，在血液中有半衰期 與野生型蛋白(M-A1AT)沒有區別，具有蛋白酶抑制劑的功能，對目標蛋白酶具有相似的抑制活性。然而，較低的血漿濃度不足以保護肺免受蛋白質降解的影響。吸煙的Pizz人在成年初期就會患上慢性阻塞性肺疾病(COPD)，而不吸煙的人在三四十歲時也是患COPD的高危人羣。據估計，COPD在披薩人羣中的外顯率為80%，其中50%-72%最終死於呼吸衰竭。Z變異攜帶者患COPD的風險也會增加，從不吸煙者的優勢比(OR)為5，吸煙者的優勢比(OR)為11。
AATD也可以表現為肝病。Pizz新生兒中有10%會患上淤膽型肝炎，其中四分之一會出現急性肝功能衰竭，需要緊急移植。AATD的肝臟表現是雙峯型的，大約一半的PIZ患者在嬰兒期表現出一些肝功能異常，通常情況下會消失，然後從中年開始患肝硬變和肝細胞癌的風險增加。大約三分之一的披薩攜帶者在死亡時患有肝硬變，大約10%的披薩人口死於肝功能衰竭。對於披薩人羣來説，患上肝癌的OR是20。AATD的肝臟疾病表現只被發現與Z突變的存在有關，並被認為是一種功能獲得障礙，與COPD相反，COPD只是由於缺乏循環抗蛋白酶活性而引起的。這可以通過Z-A1AT的聚合體在肝細胞的內質網中的積累來解釋，儘管這對肝臟有毒的原因尚不清楚。
在典型的PIZZ患者中，Z-A1AT分泌從0.27 g/l增加到0.55 g/l可能會帶來臨牀益處，因為0.55 g/L(11微米)被認為足以提供對肺部疾病的保護。
競爭與市場機遇
目前還沒有批准的治療方法來直接對抗AATD的肺病或肝病表現。增強療法，如PROLASTIN-C®由Grifols，S.A.(Grifols)銷售，由每週靜脈注射血漿衍生的A1AT組成，在一些國家和地區可用於已確診的COPD患者，其基礎是A1AT水平增加到11微米以上。英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)不建議在英國使用該藥，因為臨牀益處尚不清楚，每個患者每年的費用為10萬GB。它在任何地方都沒有被批准作為預防COPD的預防藥物，而且它對肝臟沒有影響。除了正常處理AATD的疾病表現外，肺和/或肝移植是唯一可用的其他治療方案。
針對AATD肺部表現的下一代增強療法目前正在開發中，包括INBRX-101，Inhibrx公司(Inhibrx)正在進行第一階段臨牀開發的研究。治療AATD肺部表現的替代方法包括口服中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑alvelestat，Mereo BioPharma Group plc(Mereo BioPharma)正在研究第二階段臨牀開發。幾種α-1-抗蛋白酶RNAi療法也被用於治療AATD的肝臟表現，包括箭頭製藥公司(箭頭)和武田製藥有限公司(武田)在第三階段臨牀開發中正在研究的ARO-AAT，以及諾和諾德公司(Dicerna)在第二階段臨牀開發中正在研究的Belcesiran。BioMarin正在研究BMN 349，一種分子伴侶，以瞭解它是否影響目前處於臨牀前開發中的zA1AT的摺疊。Vertex製藥公司(Vertex)還在研究其他小分子摺疊校正器方法，在Vertex宣佈其第二階段的領先分子VX-864不會進步後，該公司目前處於臨牀前開發階段。除了這些項目外，多家公司正在研究臨牀前開發中的基因/RNA編輯方法。
我們相信，如果獲得批准，ZF874有可能解決潛在的疾病病理，有能力治療AATD的肝臟和肺部表現。
我們的候選產品
我們正在開發ZF874作為治療由常見Z突變引起的AATD的疾病修改治療候選藥物。基於Z-A1AT的專利晶體結構，硅片進行篩選以尋找與Z-口袋結合的化合物。四百一十四硅片檢測HITS是否能改善人Z-A1AT在轉基因細胞中的分泌。從那個屏幕上看，414箇中的117個硅片點擊率(28%)在這方面是積極的體外培養在300 nm處測定，表明在隨機化合物篩上進行了濃縮。大量的活性化學物質使我們能夠優先選擇被認為具有優異藥物特性的分子。ZF874是對一種從硅片篩選，以結構-活性關係原則為指導(體外培養活性、吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)以及口服PK特性、安全性指標和體內活動)。
ZF874具有低相對分子質量、高水溶性、高口服利用度、血漿蛋白結合率低、PK特性適合日常口服給藥、腎排泄等特點。ZF874是Z-A1AT的一種有效和特異的摺疊校正劑，可以促進轉基因細胞的分泌。ZF874具有催化作用，與天然Z-A1AT無明顯結合。ZF874是一種非常穩定的分子，具有易於擴展的工藝，以支持當前的臨牀和未來的商業需求。臨牀前數據顯示，與人類研究相比，高表達人Z-A1AT的小鼠血液中Z-A1AT水平升高，Z-A1AT聚合物從肝臟中清除。
我們目前正在進行第一階段B部分ZF-0101研究，評估ZF874在PiXZ受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學。血清A1AT水平升高是一種探索性結果。來自研究中服用的前三個受試者的初步數據首次證明，藥理伴侶可以提供足夠的功能性Z-A1AT增加，從而有可能使PIZZ基因個體的Z-A1AT水平超過11微摩爾。
臨牀資料
正在進行的試驗和開發計劃
我們目前正在進行一項第一階段研究(命名為ZF-0101)，包括健康志願者的SAD(A部分)和PiXZ受試者至少28天的重複劑量研究(B部分)。ZF874配方為瓶裝粉末，所有劑量均以飲料形式服用。在完成的A部分研究中，七組健康志願者成功地禁食了高達50 mg/kg的劑量。所有劑量的耐受性都很好，除了在50時的短暫表觀Cmax效應
禁食狀態下的劑量為100 mg/kg，與在狗身上觀察到的100 mg/kg以上的劑量相似。50 mg/kg的耐受性較好，每次25 mg/kg，2次/d，間隔12小時。PK符合預期，具有良好的口服利用度和約4小時的半衰期。
B部分研究是對PiXZ受試者進行的至少28天的重複劑量研究，將招募多個隊列，每個隊列最多5名PiXZ受試者。隊列1已經完成，兩名受試者每天接受兩次15毫克/公斤的ZF874，1名受試者接受安慰劑。自從Cohort 1以來，我們已經採取了一系列行動來加快PiXZ受試者的登記和促進劑量探索，包括在英國開設更多的網站。隊列2每天接受兩次2.5毫克/公斤的ZF874。以下隊列的劑量選擇將基於對前一個隊列的全面數據回顧，包括安全性、耐受性、PK和血清A1AT水平的變化。在收到令人滿意的長期動物毒理學數據之前，可能會修改方案以延長劑量持續時間。安全性、耐受性和PK是主要的終點。血清A1AT水平升高是一種探索性結果。
來自B部分研究的前三個受試者的初步數據(隊列1)首次證明，藥理伴侶可以提供足夠的功能性Z-A1AT升高，從而有可能使PIZZ基因個體的Z-A1AT水平達到11微摩爾以上。在兩名服用15 mg/kg Bid ZF874的PiMZ受試者中，觀察到具有一個Z基因拷貝的受試者的功能性A1AT增加了3.5至6微摩爾。在給藥的最後一週，A1AT水平開始迅速升高。僅在給藥28天后，A1AT的量與具有兩個Z基因拷貝(PIZZ)的個體達到12至17微摩爾的量相似。在使用ZF874治療的臨牀前PIZ小鼠模型中，A1AT隨着劑量超過28天而繼續上升。11微摩爾的A1AT血漿水平已經成為批准現有A1AT增強療法的基礎。在接受安慰劑治療的受試者中，A1AT水平沒有觀察到明顯的變化。與ZF874的藥理作用一致，根據A1AT的循環半衰期，正如預期的那樣，服藥結束後28天，血藥濃度恢復到基線水平。三名PiMZ受試者的人口統計學和A1AT功能活動的變化如下圖所示。
圖27：ZF-0101第一階段B部分中PIMZ受試者的功能性A1AT水平。
藥代動力學分析顯示，在一個受試者中，ZF874的暴露劑量增加了兩倍。受試者的功能性A1AT增加了兩倍，ALT(8倍ULN)和AST(3.5倍ULN)出現延遲的可逆性升高。所有其他肝功能檢查，包括膽紅素、GGT和ALP均保持在正常範圍。研究中報告的所有其他不良事件都被歸類為輕度。由於單一臨牀地點的登記挑戰，以及在觀察到一名研究參與者肝酶升高後，我們選擇在完成B部分登記之前對該研究進行非盲法研究。三名PiMZ受試者的ALT變化如下圖所示。
圖28：ZF-0101第一階段B部分PIMZ受試者的ALT水平。
如上所述，我們已經修改了B部分研究的方案，以加快在PiXZ受試者中的登記和促進劑量探索，包括開設更多的臨牀站點。我們預計將在2022年下半年報告更多來自多劑量隊列的數據，其中包括PIZZ和PiMZ受試者。我們計劃啟動一項全球第二階段研究，包括6個月的連續劑量部分和配對的肝臟活檢，這取決於我們正在進行的第一階段劑量調整工作的完成。
我們正在進行的開發計劃旨在產生關於Z-A1AT的小分子藥理伴侶摺疊校正器的數據，以滿足AATD肝和肺表現患者的未得到滿足的需求。
產品排他性
我們打算保護ZF874和其他化合物在多個化學家族中的專有性，主要是通過專利保護和根據我們與劍橋大學的協議獲得獨家權利許可。見“-知識產權和許可協議”。
多環芳烴中的MGX292
摘要
我們正在開發MGX292，一種人類骨形態發生蛋白9(BMP9)的疾病修飾、蛋白質工程變體，用於治療PAH。PAH是一種嚴重的肺動脈高壓，是一種進行性限制生命的疾病，由肺周圍的小肺動脈變窄引起。MGX292目前處於臨牀前開發階段，處於啟用IND的階段。我們計劃在2023年初向FDA提交IND，開始該候選產品的臨牀計劃。MGX292來自我們的子公司Morphogen-IX Limited(Morphogen-IX)。
疾病概述
PAH是一種罕見的疾病，有着重大的未得到滿足的醫療需求。患者最初因肺循環血壓嚴重升高而出現進行性呼吸困難，導致右心衰竭死亡。女性比男性更常見，這種疾病可以在任何年齡出現，儘管我們估計通常在20-60歲年齡組。在大約50%的病例中，PAH可自發發生，稱為特發性PAH，或與其他潛在疾病相關，如先天性心臟病、結締組織疾病和肝臟疾病。這些條件加在一起構成了世衞組織第1組PAH，現有藥物已獲批准。
帕金森病的流行率為每百萬人11至26人，影響到北美、歐洲和日本的約7萬名患者。 雖然許多因素，包括改變的生長因子信號、炎症和代謝是PAH的病理生物學特徵，但仍不確定這些因素在多大程度上是原因而不是繼發性表現，因為以前大多數針對這些途徑的治療嘗試在PAH患者中都是失敗的。相比之下，多環芳烴因果關係的遺傳證據為藥物發現工作提供了強有力的基礎。PAH的遺傳證據來自有家族病史的患者和特發性PAH患者。在有PAH家族史的患者中，75%的患者存在骨形態發生蛋白2型受體(BMPR2)的雜合性功能喪失突變。特發性PAH患者中有15%至40%的患者存在BMPR2突變。自2000年發現BMPR2突變以來，在PAH患者中還發現了BMPR2途徑組成部分的進一步原因突變。BMPR2的突變使患PAH的風險增加約100,000倍。
這一遺傳學證據表明，PAH中存在一條由循環BMP配體BMP9定義的中樞致病途徑，該途徑來自肝臟，與肺內皮細胞上由ALK1和BMPR2組成的受體複合體結合。ALK1和BMPR2在肺內皮細胞中的表達水平最高。因此，BMP9信號的缺失選擇性地增加了PAH的易感性，而不會損害其他血管牀或器官系統。大約四分之一的特發性PAH患者在BMP9信號軸上存在功能缺失突變。這可能是由於配體或受體表達的減少(如下圖中的紅色箭頭所示)。當這一信號通路完好無損時，正常的肺循環得到保護和維持。功能喪失導致肺血管細胞功能障礙，內皮通透性增加，內皮細胞凋亡增加，形成叢狀病變。內皮功能障礙促進了血管內皮細胞的擴張，導致血管狹窄。圖像顯示，血管內皮細胞染成紅色，周圍的平滑肌細胞增殖染成綠色，來自一名PAH患者。
圖29：帕金森病的中樞因果通路。
此外，門靜脈高壓的患者，即肝硬變時的PAH，其血漿BMP9水平顯著降低，而BMP9是預測PAH發展的指標。綜上所述，這些發現為增強BMP9/BMPR2/ALK1信號作為治療PAH的新方法提供了強有力的靶向驗證。
一個重要的觀察結果是，BMP9/BMPR2/ALK1途徑的功能障礙並不侷限於遺傳型PAH患者。各種形式的第1組PAH患者都表現出這一途徑的缺陷，無論是BMPR2受體的表達減少，還是循環中BMP9水平的減少。此外，
廣泛使用的PAH動物模型的特點是肺組織中BMPR2和BMP信號的減少。因此，增強BMP9途徑活性的方法可能廣泛適用於第1組PAH，並可能適用於尚無批准的治療方法的世衞組織其他羣體。
競爭與市場機遇
雖然已批准的治療PAH的藥物已經存在，但目前的治療方法並不影響疾病的基本病理生理學，也不是疾病改良劑。目前批准的治療第1組PAH的藥物主要是為了治療其他心血管疾病而開發的，並已被重新用於治療PAH。這些藥物通過增強前列環素信號轉導前列腺素I2(IP受體激動劑)、抑制內皮素(ERA拮抗劑)的作用、增強一氧化氮信號轉導(PDE5抑制劑、鳥苷環化酶激活劑)或這些方法的組合來靶向血管收縮。然而，血管收縮是已建立的人類PAH的一小部分，血管擴張劑無法逆轉以PAH為特徵的肺血管病理。此外，血管擴張劑治療通常聯合使用(兩種或三種藥物)，但儘管有這些選擇，PAH的預後仍然很差。根據美國和歐洲的登記，三年內的死亡率約為40%。針對導致血管重塑的肺血管細胞功能障礙的替代方法有可能真正改善PAH的疾病。
根據批准藥物的銷售額，全球多環芳烴的總市場估計為每年60億美元。儘管我們不知道有任何競爭對手正在為PAH開發基於BMP的激動劑，但默克公司(Merck)目前正在研究Sotatercept處於第三階段臨牀開發，Keros治療公司(Keros)目前正在研究Ker-012處於第一階段臨牀開發。兩者都是基於配體陷阱的PAH研究治療方法，旨在通過轉化生長因子-β超家族配體激活素、GDF8和GDF11抑制信號傳遞，但都沒有顯示出在動物模型中增強BMP9信號傳遞。
我們的候選產品
我們正在開發MGX292，一種BMP9的蛋白質工程變體，用於治療PAH。MGX292旨在克服在PAH患者中發現的BMP9信號的功能缺陷，恢復血管功能，並逆轉已建立的肺小動脈疾病病理。我們相信，如果獲得批准，MGX292有可能逆轉/修改PAH患者的疾病，從而潛在地延長預期壽命和減輕症狀。MGX292最初是作為靜脈製劑開發的，我們目前正在評估皮下給藥。
圖30。以BMP9為基礎的PAH治療的基本原理。左圖：BMP9和BMP10通過高親和力內皮細胞表面受體複合體傳遞信號，該複合體由ALK1和BMPR-II與共受體endoglin組成。這種持續的信號調節正常的Smad1/5/8活性，以維持內皮細胞的動態平衡。中心組：功能性ALK1、BMP9、BMP10、BMPR-II、endoglin、Smad4或Smad8的基因減少，一次或多次“二次打擊”加劇，嚴重減少內皮BMP9/BMP10信號，導致PAH發生的病理變化。右圖：MGX292(外源重組修飾BMP9)的建議作用模式，通過增強BMPR-II蛋白水平和內皮細胞功能正常化來恢復內皮細胞信號轉導。
儘管BMP9有望作為治療PAH的藥物，但其異位骨化(HO)的潛力傳統上一直是一個主要限制因素。所有的BMP都能夠驅動間充質組織中的成骨程序，而天然的BMP9也帶有這種風險。天然的BMP9通過其高親和力的1型受體(ALK1)在低濃度下發出信號，以保護內皮功能。在較高濃度下，BMP9可以激活間充質細胞上的低親和力1型受體(ALK2)。ALK2是驅動骨形成和HO的原型受體。
為了充分釋放BMP9治療PAH的潛力，我們着手開發天然BMP9的蛋白質工程變體，這些變體通過ALK1保留內皮細胞信號，但通過ALK2缺乏信號，否則會導致不必要的骨形成。單一氨基酸替代的設計是基於對通過1型和2型受體的BMP信號的結構基礎的深入理解。我們篩選了一些變種，並在2019年最終選擇了MGX292作為其藥物開發候選藥物。根據設計並得到臨牀前證據的支持，MGX292缺乏成骨能力，同時保留了天然蛋白質的內皮保護作用。MGX292的分子量約為90 KDa，由兩個生長因子結構域和兩個前驅域組成的二聚體，類似於天然BMP9的循環形式。2015年，我們在一篇發表在自然醫學外源性給予天然BMP9可以逆轉幾種齧齒動物疾病模型中已建立的PAH。
雖然PAH是MGX292的主要適應症，但具有主要未滿足需求的其他目標疾病適應症包括急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)、遺傳性出血性毛細血管擴張(HHT)和肝肺綜合徵，目前還沒有批准的治療方法。BMP9的潛在生物學在HHT(ALK1或輔助受體ENG的雜合突變)、肝肺綜合徵(顯著減少)中起着因果作用
循環中的BMP9水平)和ARDS(膿毒症患者BMP9水平降低，BMP9可保護小鼠免受內毒素誘導的肺損傷)。
臨牀前數據
在嚴重PAH的臨牀前大鼠模型中，每天服用MGX292顯示了已建立的肺血管病理的劑量依賴性逆轉。SUGEN-HIGHO方案已成為應用最廣泛的重度PAH齧齒動物模型，因為它更接近於人類PAH，是一種導致右心衰竭死亡的嚴重疾病的慢性模型。此外，肺病理的特點是出現新的內膜血管病變，這是人類PAH病理學的一個重要特徵，但在大多數其他齧齒動物模型中並不常見。在人的肺動脈內皮細胞中，MGX292已被觀察到體外培養研究以ALK1和BMPR2依賴的方式激活下游信號，與EC50類似於原生BMP9。
在SUGEN低氧大鼠模型的臨牀前研究中，觀察到連續四周每天服用MGX292可以逆轉已建立的晚期肺血管重構，劑量低至3-10微克/公斤/天。每天30微克/公斤時，幾乎完全逆轉了疾病的病理。MGX292在目前使用的最高劑量下表現出良好的耐受性，每天270微克/公斤，連續四周。下圖顯示，MGX292逆轉了SUGEN缺氧模型中新生內膜病變的數量，這種病變是人類PAH病理的特徵。
圖31：MGX292逆轉了SUGEN缺氧模型中新生內膜病變的數量，
這是人類PAH病理的特徵。
發展計劃
MGX292目前處於臨牀前開發階段，處於啟用IND的階段。我們預計在2022年下半年與FDA舉行IND前會議，並在2023年初提交IND。此外，雖然PAH是MGX292的主要適應症，但我們計劃探索我們的技術可能產生治療益處的其他疾病適應症的機會。
口服和鼻腔注射NT1的OX2R激動劑
摘要
我們正在推進NT1的口服增食慾素激動劑計劃，我們相信與目前的NT1治療方法相比，該計劃可以提供更好的耐受性和活性，併為鼻腔給藥提供一種新的增食慾素激動劑方法。這兩個項目都來自我們的子公司奧瑞霞有限公司(Orexia)。
我們認為，引入增食慾素激動劑作為新的治療方法將代表着治療NT1的一種顛覆性方法，因為增食慾素激動劑與目前市場上的任何治療方法不同，有可能直接解決這種疾病的潛在病理，即食慾素能神經元的嚴重喪失。我們與領先的生物製藥藥物發現和開發公司Sosei Heptares在增食慾素激動劑領域進行了獨家合作，該公司擁有針對G蛋白偶聯受體(GPCR)靶點的基於結構的藥物設計(SBDD)專利技術，提供了與SBDD相結合的獨特結構生物技術，目前應用於臨牀候選分子的識別和優化。食慾素激動劑的治療潛力不僅限於NT1，還包括其他罕見的原發性高睡眠障礙，如NT2和特發性高睡眠，以及以白天過度嗜睡為特徵的廣泛其他適應症。
疾病概述
嗜睡症是一種終生的慢性神經疾病，會影響大腦調節正常睡眠-覺醒週期的能力。發作性睡病是一種慢性、罕見和令人衰弱的疾病，據估計，在美國有超過15萬人受到影響，全球有超過300萬人受到影響。據估計，只有不到50%的受影響患者得到了診斷。發作性睡病症狀通常在7-25歲之間開始，診斷延誤8-12年是很常見的。
NT1影響大約50%的發作性睡病患者，其特徵是一系列不同的症狀，包括日間過度嗜睡(EDS)、睡眠癱瘓、醒來或入睡時出現幻覺、夜間睡眠障礙以及猝倒，即通常由強烈情緒引發的一過性肌肉張力喪失。瀑布事件的特徵是導致身體特定部位(如面部、頸部或四肢)肌肉無力的“部分瀑布”，或導致全身崩潰的“完全性瀑布”。即使在全身崩潰的情況下，個體仍然完全清醒，並意識到他們周圍的環境，但無法移動。痙攣通常在幾分鐘內痊癒，患者可以完全控制自己的肌肉。注意力、警覺性和專注能力受損也是常見的症狀。對於一些患有NT1的人來説，失眠、體重增加、情緒波動和抑鬱等相關症狀可能會對他們的生活產生重大的削弱影響。發作性睡病也可以在沒有猝倒的情況下發生，這被稱為NT2。NT2羣體比NT1羣體更具異質性，大約30%的個體與食慾素的部分缺失有關。一些患有NT2的患者隨着時間的推移而進展為NT1的診斷，伴隨着猝倒的發作和食慾素的更大損失。
NT1是由產生食慾素的神經元的嚴重喪失引起的。食慾素，也被稱為“下丘腦素”，是清醒和快速眼動(REM)睡眠的關鍵調節因子，與新陳代謝、行為喚醒和情緒有關。我們相信食慾素激動劑有潛力治療以白天過度嗜睡為特徵的廣泛的神經疾病，目前這些疾病沒有得到充分的治療，最明顯的是NT1。
食慾素-A和食慾素-B是兩種密切相關的食慾素肽，它們調節睡眠-覺醒週期，它們投射或連接到大腦的許多區域，包括控制攝食、學習和記憶、情緒和注意力、新陳代謝和內分泌系統的區域。食慾素多肽激活兩種食慾素受體，即食慾素受體-1(OXR1)和OXR2。增食慾素受體在大腦中有不同和互補的分佈，這表明它們通過不同的神經通路發揮不同的生理作用。位於下丘腦的產生食慾素的神經元投射到整個大腦的多個區域。食慾素神經元釋放神經肽食慾素-A和食慾素-B，激活食慾素受體。在NT1中，產生食慾素的神經元丟失。食慾素激動劑有可能重新激活食慾素受體，恢復食慾素的神經傳遞。在武田報道的兩項臨牀研究中，提高覺醒能力現在與NT1患者服用OX2R激動劑有關，這提供了食慾素假説的臨牀驗證。
長期以來，食慾素激動劑一直被尋求作為第一種治療幹預措施，直接解決NT1的潛在疾病病理，具有重新激活食慾素受體的潛力，該受體即使在失去天然食慾素後仍保留在大腦中，如下圖所示。
圖32：食慾素神經遞質系統示意圖。
我們的食慾素激動劑計劃提供了一種潛在的“替代療法”，通過恢復食慾素在大腦中的神經傳遞，最終解決比目前療法更廣泛的NT1症狀，從而構成治療NT1的新範式。武田最近報道了第一批評估增食慾素激動劑的臨牀研究的數據，數據顯示，患有NT1和NT2的人白天嗜睡的情況在統計上顯著減少，而睡眠不足的健康成年人的覺醒程度提高。我們認為這些結果表明，在食慾素水平正常但患者有症狀的適應症中，食慾素激動劑也可能具有治療潛力，或者在食慾素只有部分喪失的情況下。我們計劃探索食慾素激動劑在一系列疾病和神經退行性疾病中的應用，這可能為解決NT1以外的適應症提供機會。
競爭與市場機遇
2020年，美國發作性睡病治療的總銷售額約為19億美元，這一數字預計將通過對醫生教育和患者意識的投資而增長，這可能會導致更早和更高的診斷率，引入安全性和有效性更高的創新療法，以及人口增長。
雖然流行的治療方法可以解決NT1的症狀，但目前還沒有批准的治療方法來解決食慾素的丟失，食慾素是這種疾病的潛在病理生理機制。對於NT1，目前的治療範例通常涉及多藥聯用方法來解決EDS和猝倒。目前，美國有8種藥物被批准用於治療發作性睡病，其中包括傳統興奮劑、促醒藥物、羥丁酸鈉和組胺3(H3)受體的拮抗劑/反向激動劑。
其中三種藥物被批准用於治療發作性睡病的EDS和/或猝倒：WAKIX®(松油劑)由Harmony Biosciences，Xyrem銷售®(羥丁酸鈉)由Jazz製藥公司(Jazz)和XYWAV銷售®(氧化鈣、氧化鎂、氧化鉀、氧化鈉)也由Jazz銷售。另外還有五種藥物用於治療發作性睡病患者的過度嗜睡：莫達非尼、阿莫達非尼、哌甲酯、苯丙胺鹽和舒尼。®(Solriamfetol)由爵士銷售。所有這些批准的藥物，除了WAKIX®，被列為受管制物質。其他處方藥也被用於治療發作性睡病患者的EDS或猝倒，包括治療EDS的興奮劑和治療猝倒的抗抑鬱藥。目前的一些療法有明顯的副作用，如心率和血壓增加，或由於呼吸抑制、濫用和依賴的風險以及反彈和戒斷症狀而發出的黑匣子警告。
根據美國睡眠醫學會的説法，儘管目前的治療方法有好處，但這些方法只能適度改善發作性睡病的症狀，而且副作用可能會限制它們的使用。根據對當前藥物的總體益處-風險評估，FDA在2014年發佈的患者之聲報告得出結論，
對發作性睡病患者繼續需要更多有效和可耐受的治療方案，我們認為，由於缺乏治療NT1潛在食慾素缺乏的藥物，這種未得到滿足的需求今天仍在以類似的程度持續存在。
Xyrem®是附表III管制物質，只能通過限制准入的REMS計劃獲得。儘管有黑匣子警告，Xyrem的全球年銷售額®和XYWAV®2021年約為18億美元。WAKIX®該藥於2019年在美國獲得批准，並在某些歐洲國家獲得批准用於治療發作性睡病(EDS和猝倒)，2021年總收入約為3.05億美元。
還有另一種候選羥丁酸鈉正在開發中，來自Avadel PharmPharmticals Plc(Avadel)的FT218目前正在接受FDA的NDA審查。也有其他食慾素激動劑的方法正在研究中。武田在宣佈其第二階段的領先分子TAK-994不會進步後，正在進行第一階段的臨牀開發。武田透露，他們認為TAK-994觀察到的毒性是一種特殊的分子特異性效應，而不是類別效應。我們還知道，住友第一製藥有限公司(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Sumitomo)正在研究一種處於第一階段臨牀開發的增食慾素激動劑計劃，以及其他幾個處於臨牀前開發階段的增食慾素激動劑計劃。
我們的候選產品
我們正在進行兩個增食慾素激動劑計劃，一個用於口服治療，另一個用於鼻腔給藥分子，作為治療NT1的新療法，有可能建立新的全球護理標準。鼻腔給藥可能為患者提供另一種選擇，提供更多的便利，並可能更快地起效。我們的先導分子被設計成選擇性地靶向食慾素受體-2(OX2R)。口服和鼻腔方案都是基於結構的藥物設計。
食慾素受體是中樞神經系統中的神經肽性GPCRs，因此是藥物發現的一個特別具有挑戰性的靶點。事實上，小分子增食慾素激動劑計劃的關鍵挑戰之一是設計一種大腦穿透性、高效和選擇性的結構，能夠模仿天然多肽的精確結合和激活特性，天然多肽的尺寸大約是普通小分子藥物的7倍。
我們試圖通過穩定OX2R GPCR蛋白來進一步瞭解OX2R的結構，從而釋放OX2R的潛力。GPCRs是從細胞膜上分離出來的一種天生不穩定的蛋白質。然而，蛋白質-藥物相互作用的結構和生物物理特徵需要表達和純化具有適當結構構象的穩定蛋白質。通過與Sosei Heptares的合作，我們獨家獲得了穩定的OX2R GPCR蛋白，即STAR®，這使得通過X射線結晶學、低温電子顯微鏡和生物物理作圖來確定三維結構成為可能™。這是通過在配體結合位點之外設計少量單點突變來實現的，這些突變使蛋白質即使在從細胞膜上移除後仍能保留其有組織的結構。由此得到的穩定的STAR蛋白比相應的“野生型”或未突變的蛋白更健壯，並且可以很容易地提純，用於各種HIT發現和生物物理方法。
通過利用STAR蛋白，我們獨家獲得了許多具有小分子和多肽的高分辨率OX2R共晶結構，如下面的樣本圖所示，這使得通過SBDD發現和設計高效的OX2R激動劑成為可能。
圖33：OX2R激動劑的示例結構。
作為支持未來創新的發現努力的一部分，我們還與DNA編碼化學庫(DEL)技術的先驅X-Chem合作，通過同時篩選數千億種新型類鉛小分子化合物，利用其DEL平臺發現小分子鉛。這項合作已經發現了多種新的命中結果，這是X-Chem篩選其類似藥物的DNA編碼庫(DEX)的直接結果™)對陣OX2R恆星®蛋白。
我們最近還宣佈了與薛定諤的獨家合作，專注於發現針對OX2R的新療法。發現工作將集中在具有不同臨牀特徵的小分子上，以利用不同適應症中食慾素激動劑的廣泛潛力。此次合作為我們提供了大量訪問薛定諤整個計算平臺的機會，以及薛定諤在超大規模技術部署方面的廣泛專業知識。我們正在利用薛定諤的計算平臺，包括LiveDesign和自由能微擾(FEP+)，這有助於藥物發現的高性能計算，以實現對感興趣目標的效力的準確預測。這種合作是由我們的結構生物學能力實現的，包括穩定的OX2R STAR®由Sosei Heptares獨家授權的蛋白質和激動劑構象中的高分辨率晶體結構。這項合作代表着薛定諤的技術首次應用於由我們的結構生物學能力實現的大規模增食慾素激動劑環境中。
臨牀前數據
我們的OX2R激動劑旨在最大限度地減少患有NT1的患者的日間過度嗜睡和猝倒，以及潛在的其他症狀的減少。這兩個項目現在都處於高級先導優化階段，化合物現在正在NT1的臨牀前小鼠模型中進行評估。每個系列的進展和選定的臨牀前結果如下所述。
口語節目
我們正處於鉛優化階段，有兩個口服鉛系列，還有其他系列正在開發中。我們的鉛系列以樣本小分子為代表，通過鈣通量分析和IP1積累實驗觀察到，這些小分子對在CHO細胞中過表達的重組人OX2R具有激動劑活性，如下圖所示。
圖34：離體在表達重組人OX2R的細胞的鈣動員FLIPR試驗中，選定樣本小分子激動劑的功能概況。激動劑刺激的鈣動員活性歸一化為天然多肽增食慾素-A(OX-A)的EC100。所有四個樣本小分子都被觀察到作為相對於OX-A的有效的完全激動劑。
圖35：離體樣本小分子激動劑ORX-848在表達重組人OX2R的細胞中積累OX2 IP1的活性。激動劑刺激的1-磷酸肌醇(IP1)蓄積活性歸一化為天然多肽增食慾素-A(OX-A)的EC100。觀察到ORX-848相對於OX-A是一種有效的完全激動劑。
此外，樣本化合物ORX-848在含有結節乳頭核(TMN)組胺能神經元的腦片上顯示出對天然小鼠OX2R的激動劑活性。這是食慾素神經支配的主要靶點，在控制睡眠/覺醒狀態方面發揮核心作用，並受到OX2R活動的調節。
圖36：小鼠腦片中樣本小分子激動劑ORX-848的全細胞電流鉗記錄顯示了內源性小鼠OX2R的激動劑活性。這些電生理記錄表明，ORX-848使結節乳頭核(TMN)的組胺能神經元去極化，TMN是食慾素神經支配的主要靶點，在控制睡眠/覺醒狀態方面發揮着中心作用。
在野生型小鼠和食慾素/阿塔克辛-3發作性睡病模型中，樣本小分子也顯示出劑量依賴效應，在該模型中，小鼠失去了≥95%的食慾素產生神經元，如下圖所示。睡眠/覺醒是通過壓電監測檢測的，這是一種快速、非侵入性的方法，通過無監督機器學習對生理相關讀數(如身體運動和呼吸頻率)進行分類，與傳統的、時間密集型腦電(EEG)/肌電(EMG)讀數高度相關。
圖37：兩種示例性小分子激動劑的體內促醒功效分佈。ORX-564和ORX-848顯著增加了NT1模型小鼠(食慾素/阿塔克辛-3)和野生型羣體伴侶的覺醒。在光照開始後5小時，分別以0、3和30 mg/kg的劑量口服化合物。通過壓電式監測覺醒，發現在給藥後1小時覺醒增加(P
我們目前正在優化代謝穩定性、中樞神經系統滲透和外排參數，以確定有效的、選擇性的OX2R激動劑，用於口服，並具有所需的藥代動力學和安全性。
鼻腔程序
我們還處於領先的優化階段，推出專有的食慾素激動劑多肽系列。目前的重點是分析選擇性高效肽，以評估中樞神經系統的滲透，並開發方法，促進小劑量給藥到鼻腔的藥物活性劑量。幾種示例性多肽激動劑的體外圖譜如下所示。觀察到這些肽在重組人OX2R上顯示出高親和力結合和強大的激動劑活性，類似於內源性OXA肽，如下圖所示。在(A)部分，樣本多肽在OX2R上顯示出高親和力結合，並完全取代125I-OXA。競爭結合圖譜顯示在表達重組人OX2R的細胞膜上。結合計算為對放射性標記的食慾素A多肽(125I-OXA)。在(B)部分，樣本多肽在表達重組人OX2R的細胞中的IP1蓄積實驗中顯示出強大的激動劑活性，並被觀察到相對於OX-A具有強大的全面激動劑的作用。激動劑刺激的肌醇-1-磷酸(IP1)蓄積活性歸一化為天然多肽增食慾素-A(OX-A)的EC100。在(C)部分，相對於OX-A，樣本肽在鈣動員功能FLIPR分析中也表現為有效的、完全的激動劑。在表達重組人OX2R的細胞中進行檢測，激動劑刺激的鈣動員活性與OX-A的EC100歸一化。
圖38：離體三種示例性多肽OX2R激動劑INX-137、INX-226和INX-234的分析。
腦室內給藥包括將藥物直接注射到大腦中。當給予icv時，幾種鉛多肽與野生型小鼠的覺醒增加有關，如下圖所示的樣本多肽。如上所述，睡眠/覺醒測試使用壓電睡眠測定法進行測量。
圖39：樣本多肽INX-091體內促進覺醒的功效分佈。INX-091顯著增加了野生型小鼠的覺醒。在光照開始後5小時，通過側腦室注射(Icv)0、3和30nmol的多肽直接給野生型小鼠腦內注射。通過壓電式監測覺醒，發現在給藥後1小時覺醒增加(P
食慾素激動劑多肽目前正在臨牀前物種中使用鼻腔給藥進行評估。CMC的初步工作和配方開發正在進行中。
發展計劃
我們繼續應用我們的結構生物學技術，現在與薛定諤的計算平臺相結合，以提供對增食慾素受體結合口袋的進一步洞察，以便開發旨在解決一系列不同目標產品譜的潛在範圍的差異化分子。我們計劃在2023年為我們的領先項目提交INDS/CTA，並預計在此後啟動臨牀第一階段研究。我們打算探索NT1以外的其他適應症，在這些適應症中，增食慾素激動劑可能產生治療益處。
探索性計劃
CBS001與炎症性/纖維化疾病
摘要
我們正在開發CBS001，一種中和炎性膜形式的光的治療單抗(稱為TNFSF14)，用於治療炎性/纖維化疾病。我們已獲得MHRA的授權，可以在健康志願者中啟動一期臨牀試驗(計劃於2022年第二季度開始)。CBS001來自我們的子公司Capella Bioscience Limited(Capella)。
圖40：光可以影響結構細胞和炎症細胞，促進纖維化。
在患有多種炎症性疾病(包括哮喘、特應性皮炎、類風濕性關節炎、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化和結腸炎)的患者的血清或痰中發現蛋白質光升高。光可以調節滲透的T細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，控制它們在炎症組織中的運輸或滯留、它們的增殖以及它們產生細胞因子的能力，從而放大纖維化過程。因此，光信號級聯的激活可以導致肺上皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞的增殖，細胞外基質蛋白的沉積，血管損傷和進一步的免疫改變，這些共同構成了纖維化。LIGHT通過在炎症細胞和結構細胞上的信號傳遞，通過淋巴毒素β受體(LT？R)和皰疹病毒進入介體(HVEM)，能夠控制主要的促纖維化因子如轉化生長因子、IL-13和TSLP的表達，而這些因子結合在一起可以調節成纖維細胞、上皮細胞和平滑肌細胞的增殖，並促進膠原等細胞外基質蛋白的沉積。此外，光可以調節Th2細胞的積累，趨化因子吸引這些細胞和其他細胞
免疫細胞，將維持炎症環境的黏附分子，以及其他可參與纖維化反應的因素，如金屬蛋白酶。
我們的候選產品
CBS001是一種高親和力的單抗，可阻斷炎症膜形式的光與其信號受體HVEM和LT？R的結合，該單抗有別於其他抗光形式的單抗，後者與可溶性和膜形式的結合相同。下圖顯示了CBS001所針對的差異化表位。
圖41：CBS001的結合表位
光在正常肺組織中不存在，我們認為這為CBS001提供了在其安全性方面進行區分的潛力。在一些帶有纖維化成分的炎症性疾病患者的血清或痰中發現了高水平的光。
在臨牀前試驗中，我們觀察到CBS001有大約25天的長半衰期和強大的效力。我們相信這些特性可能支持每一到兩個月給藥一次。
臨牀前數據
我們已經針對所有可用的抗光單抗進行了CBS001測試體外培養研究 而CBS001被觀察到比競爭對手的抗體具有更強的效力(根據IC50測量)，並且比CERC-002的效力高10倍。CBS001抑制膜上的光與HVEM和LT？R的結合，並在抑制表達HVEM或LT？R的細胞基礎上釋放IL-8方面顯示出高效力。
圖42：CBS001在幾種檢測中的效力。
上圖顯示CBS001在基於細胞的IL-8抑制試驗(A)中的效力是CERC-002的10倍；體外培養(B)細胞結合試驗；(C)抑制光-HVEM結合；(D)抑制光-LTbR結合。
此外，由於CBS001的獨特表位，CBS001不像所有其他抗光單抗那樣與自然光抑制劑DcR3競爭結合多餘的光。CBS001在原代細胞檢測中抑制IFNG和從激活的T細胞中產生的炎性細胞因子TNF和IL-17。重要的是，LIGH也在Th17細胞上表達。
圖43：CBS001在五天的孵育期內對來自CMV裂解物刺激的PBMC的IL-17、IFNG和TNF的抑制活性，與nivolumab、tofacitinib和人IgG4的對照。
Th17細胞已被證明在自身免疫性疾病的進展中發揮作用，如類風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症和炎症性腸病。Th17細胞因子IL-17A和IL-17F在靶組織中觸發促炎細胞因子的產生，不僅通過中性粒細胞等先天免疫細胞的募集來介導炎症反應，而且還以正反饋的方式進一步促進Th17的激活。這加強了這樣的情況，即光通過IL-17的下游抑制(以及其他機制)以其他批准的藥物中和IL-17作為其作用機制的形式提供了途徑驗證。
在博萊黴素誘導的人源化小鼠肺纖維化的臨牀前模型中，我們已經表明CBS001顯着降低了以Ashcroft評分或纖維化衡量的嚴重纖維化。
圖44：CBS001減少纖維化。
在上圖中，人源化小鼠在第0天注射博萊黴素，第11天在CBS001存在的情況下進行免疫組織化學定量，並與對照組IgG4或PBS進行比較。
在人IPF肺組織中，免疫組織化學顯示在炎性細胞浸潤區與CD4和CD8細胞高表達共表達。在這些切片中，中性粒細胞和T效應記憶細胞上也有光。重要的是，在正常肺中沒有明顯的光表達。對IPF的研究表明，IPF中存在豐富的T、B淋巴細胞和類似淋巴濾泡的淋巴細胞聚集體，這些結構與疾病的進展有關。
在非人類靈長類動物(NHP)中的藥代動力學研究表明，CBS001有大約25天的超長半衰期，我們相信這可以支持在人類受試者中每月或可能兩個月給藥。
GLP已經在NHP和人類輕型Ki小鼠身上完成了安全性研究，也沒有觀察到安全問題。
CBS001是CMC表達系統中高效表達的穩定的單抗。一種靜脈製劑將在第一階段臨牀研究中進行評估。
發展計劃
我們預計在2022年第二季度開始第一階段研究。這項研究的主要目的是評估CBS001治療在健康志願者中的安全性和耐受性。CBS001治療的藥代動力學、藥效學和免疫原性預計將得到評估。
CBS004在SSC、SLE等自身免疫性疾病中的作用
摘要
我們正在開發CBS004，一種針對BDCA-2的治療性單抗，用於治療系統性和皮膚性紅斑狼瘡(分別為SLE和CLE)、系統性硬化症(SSC)和其他自身免疫性疾病。我們預計在2022年底向FDA提交IND。CBS004來自我們的子公司Capella。
疾病概述
系統性硬化症
SSc是一種結締組織疾病，主要表現為皮膚增厚和硬化。硬皮病主要有兩種類型：侷限性硬皮病和全身性硬皮病，也稱為全身性硬化症。在侷限性硬皮病中，疾病主要影響皮膚，可能會影響肌肉和骨骼。系統性硬皮病累及內臟，如消化道、心臟、肺和腎臟。SSC的原因尚不完全清楚。有證據表明，遺傳和環境因素可能在硬皮病的發生中起作用。其結果是激活免疫系統，導致血管損傷和組織損傷，導致疤痕組織形成和多餘膠原的積累。SSc是一種罕見的疾病，其患病率因種族、性別和地理區域而異。女性比男性有更高的風險。系統性硬皮病可發生在任何年齡；然而，它在兒童和老年人中很少見。這種疾病在30-50歲的人中最常見。
綜上所述，SSc是一種複雜的、多器官的疾病，患者的發病率負擔很高。在美國和歐洲，死亡率正在上升，一般來説，腎臟和肺的變化是導致患者死亡的原因。肺高壓導致12%的SSc相關死亡，肺纖維化和心臟變化導致9%的系統性硬化症相關死亡。
紅斑狼瘡
狼瘡與免疫功能異常引起的多系統炎症有關。患者會經歷不同嚴重程度的週期性紅斑，或者沒有可觀察到的跡象或症狀。系統性紅斑狼瘡是一種全身性自身免疫性疾病，多系統受累。該病有幾種表型，在患者中有不同的臨牀表現，從輕微的黏膜皮膚表現到多器官和嚴重的中樞神經系統受累。系統性紅斑狼瘡是一種多因素疾病，確切病因不明，但多種遺傳、免疫、內分泌和環境因素在其發病機制中起作用。已有50多個基因或基因組定位與系統性紅斑狼瘡相關，大多數編碼與免疫系統功能有關的蛋白質。該疾病的流行率約為每100,000人中有70人，發病率為每100,000人中每年5.6人，主要是高加索人和非洲裔美國人，其中非洲裔美國人的發病率最高。系統性紅斑狼瘡主要影響育齡婦女。
皮膚症狀通常是紅斑狼瘡的症狀，對於某些CLE亞型，在沒有系統性疾病的情況下也可以發生。CLE分為幾個亞型，其發生率是SLE的兩到三倍。與已提出的SLE病因相似，目前的理論包括遺傳易感性、自身免疫誘導和免疫系統損傷。
對於免疫系統來説，在保持感知微生物核酸的能力的同時，避免識別自我DNA和自我RNA是至關重要的。先天免疫系統似乎闡述了幾種不同的機制來區分病原體來源的外源核酸和宿主來源的自身核酸。然而，有相當多的新證據表明，位於血漿樹突狀細胞(PDCs)上的Toll樣受體(Toll-like Receptor，TLRs)在某些情況下會識別自身核酸，儘管先天免疫系統進化出了不同的機制來阻止自我識別。由此產生的長期激活的pDC和它們對自身核酸的反應產生的幹擾素α被認為是包括自發性硬化症和系統性紅斑狼瘡在內的幾種自身免疫性疾病的主要致病因素。
PDCs是專門分泌I型幹擾素的骨髓來源細胞，主要存在於外周血和初級和次級淋巴器官中。PDDC迅速檢測病毒核酸，病毒核酸被內吞併輸送到含有TLR7和TLR9的內體。這些Toll樣受體的結合導致I型幹擾素(IFN-I)的立即釋放，提供了對病毒感染的非常早期的防禦。PDCs還會分泌幹擾素-I，以響應細胞壞死和/或凋亡過程中釋放的內源性核酸，或者與抗核自身抗體結合。PDCs分泌的幹擾素α大約是任何其他細胞類型的1,000倍，是這種炎症介質的主要來源。
BDCA-2是一種C型凝集素，僅在人肺樹突狀細胞表面表達。BDCA-2通過相關的跨膜適配器FceRIg傳遞細胞內信號，並誘導B細胞受體樣信號級聯反應，促進幹擾素-I和其他化學物質的產生。單抗連接BDCA-2受體可抑制TLR7或TLR9誘導的幹擾素-I和其他PDC來源的促炎介質的產生。
PDC參與了SSc和SLE/CLE的發生和發展。PDC滲入這些患者的皮膚，並被長期激活，導致幹擾素α和其他炎症介質的分泌，從而
是這種疾病的特徵。一些關於SSC中幹擾素誘導的趨化因子的研究以及CXCL4作為SSC生物標誌物的報道都建立在幹擾素在SSC和SLE/CLE的進展和早期階段中的作用上。事實上，幹擾素的特徵在臨牀纖維化開始之前就已經存在，併為在SSC中使用抗BDCA-2治療方法提供了強有力的理由。
重要的是，一種抗BDCA-2抗體(BIIB059)的治療潛力已經在SLE和CLE的第二階段研究中觀察到。
競爭與市場機遇
全球SSC市場主要是由批准用於其症狀適應症的藥物的非標籤使用推動的，如類風濕性關節炎。缺乏治療方法和標籤外藥物使用的高流行率是激發人們對這一罕見疾病市場興趣的潛在因素。2018年，全球SSC治療藥物市場規模約為16億美元，預計從2019年到2026年將以6.0%的複合年增長率增長。
就藥物類別而言，SSC市場分為免疫抑制劑、磷酸二酯酶5抑制劑、內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物、鈣通道阻滯劑、止痛藥等。在這種疾病沒有根治療法的情況下，醫生會開出一系列藥物來緩解症狀，其中免疫抑制劑佔主導地位。治療方法包括Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格爾海姆國際有限公司(勃林格-英格爾海姆)銷售。
預計到2025年，全球SLE市場規模將達到約31億美元，年複合增長率為7.0%。一種競爭對手抗BDCA-2單抗(BIIB059正在由生物遺傳公司開發)已經在SLE和CLE的第二階段臨牀試驗中顯示出希望。另一種針對單抗VIB7734的PDC正在由Horizon Treateutics plc(Horizon)開發，作為PDC耗盡劑，目前處於第二階段臨牀開發。在1b期試驗中，觀察到接受VIB7734治療的CLE患者在皮膚損害的範圍和嚴重程度方面有臨牀上的顯著改善。此外，阿斯利康正在營銷SAPHNELO®，anifrom Lumab，一種抗I型幹擾素受體亞單位1抗體，最近被FDA批准用於中到重度SLE。本利斯塔®Belimumab是葛蘭素史克公司葛蘭素史克研製的與B細胞活化工廠結合的人源性單抗。本利斯塔®2011年被批准用於治療狼瘡，是過去50年來第一個被批准用於治療這種疾病的藥物。2020年，本利斯塔®被批准用於治療狼瘡性腎炎。
對於那些只看到Benlysta有輕微益處的患者，需要新的治療方法®治療方面，系統性紅斑狼瘡市場仍然對未來的競爭開放。
我們的候選產品
CBS004是我們臨牀前針對PDC特異性細胞表面蛋白BDCA-2的人源化IgG1單抗。通過靶向BDCA-2，CBS004通過相關的跨膜適配器FceRIg抑制細胞內信號傳遞，隨後抑制TLR7或TLR9誘導的幹擾素-I和其他PDC衍生的促炎介質的產生。
CBS004是一種穩定的單抗，可用於靜脈和/或皮下注射。我們認為，CBS004在NHP中的長達16天的半衰期至少支持每月一次的給藥計劃。我們正在尋求開發CBS004用於治療紅斑狼瘡、系統性硬化症和其他自身免疫性疾病。
臨牀前數據
我們評估了抗體介導的BDCA2內化在PDC驅動的皮膚炎症和纖維化的臨牀前模型中的作用。體外培養和體內。首先，我們研製了人源化的單抗CBS004，它能高親和力地與BDCA2結合，而不影響細胞的存活。CBS004抑制TLR9誘導的正常人和硬皮病患者外周血單個核細胞幹擾素α的分泌。此外，CBS004完全逆轉了TLR信號誘導的PDC轉錄組，包括JAK/STAT、IL-6和NF-kB通路的激活。與這些發現一致的是，經CBS004處理的TLR刺激的人PDC上清液未能誘導器官型3D人皮膚培養的角質形成細胞和成纖維細胞表達幹擾素刺激的基因。我們已經生成了兩個數據體內CBS004小鼠模型的建立。首先是類CLE模型，在該模型中，人PDC被注射到免疫低下的小鼠體內，聯合外用Aldara(作為免疫反應調節劑)；第二，皮膚纖維化模型(人PDC+博萊黴素)。在這兩個模型中，CBS004都將疾病負擔降低到控制水平，表明CBS004是一種可行的治療方法，既可以針對慢性硬化性腦病，也可以針對SSC的組織纖維化。
CBS004似乎能抑制TLR9誘導的來自健康對照組和SSC患者的PDC產生的幹擾素。
圖45：CBS004對幹擾素的活性α放手。
上圖顯示了健康或SSc患者的PBMC，在37℃下與TLR9激動劑1uMODN孵育過夜，在沒有或存在CBS004的情況下，濃度為10ug/ml，用ELISA法測定幹擾素α的釋放。
我們首次在博萊黴素誘導的小鼠模型中證明瞭PDC增強了皮膚纖維化，並且我們已經證明CBS004將PDC誘導的真皮和表皮皮膚厚度降低到對照水平。此外，CBS004還能抑制膠原堆積和轉化生長因子的轉導。轉化生長因子是推動纖維化的主要因素，通常被稱為纖維化的主要調節因子。
PDC誘導的小鼠肝纖維化模型
圖46：CBS004顯著降低了PDC和博萊黴素引起的皮膚厚度，恢復到對照水平。
在上述數據中，使用的是4至8周齡的嚴重聯合免疫缺陷小鼠。將200微克/毫升的博萊黴素注射於小鼠背部皮下，隔日1次，連續3周。小鼠接受2.5x105人PDC靜脈注射第一次注射博萊黴素後第0、7、14天。CBS004或人免疫球蛋白對照組(5 mg/kg)ip。從第一次注射博萊黴素前24小時開始，每5天一次。用3 mm穿孔活檢收集處理後的皮膚，進行蘇木精-伊紅染色和Masson三色染色。為了在皮膚纖維化模型中獲得不同治療方案下皮膚厚度變化的較大代表性，測量了20個區域的表皮和真皮厚度。取額外的穿孔活檢並用於提取蛋白質。然後對這些讀數進行平均，並確定CBS004將皮膚和表皮的變化都減少到了對照水平。
NHP研究表明，CBS004的半衰期約為16天，並導致BDCA-2內化長達35天。
發展計劃
我們計劃在2022年底向FDA提交IND。我們期望在一期臨牀試驗中評估CBS004治療的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和免疫原性。
我們的戰略
我們已經踏上了建立一家可持續發展的製藥公司的旅程，我們相信，這種重新設想的藥物發現方法有可能從根本上重塑傳統的研發模式。我們相信，我們經驗豐富的管理團隊和領先的主題專家，在對數據驅動的決策制定和資本效率的不懈關注的指導下，能夠很好地領導我們在高度未滿足需求的領域推進我們強大的資產組合。考慮到這一點，我們打算繼續為我們當前的臨牀前計劃建立概念證明和機制證明，並在我們通過後期開發推進我們的投資組合時繼續產生臨牀數據。
企業信息
Centessa在英格蘭和威爾士的公司註冊處註冊，註冊號為12973576，註冊辦事處為3研發英國柴郡Altrincham阿什利路1號一樓，郵編：WA14 2DT。我們的網站地址是http://www.centessa.com.我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以參考方式併入本10-K表格的年度報告中。
Palladio Biosciences於2015年根據特拉華州的法律成立，主要業務位於賓夕法尼亞州霍舍姆。ApcinteX於2014年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在英國。Z Factor於2014年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在英國。Morogen-IX於2015年根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立，主要業務在英國。Capella Bioscience於2014年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在英國。LockBody於2017年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在英國。奧瑞霞於2018年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在英國。Pega-One於2019年根據法國法律註冊成立，主要業務設在新澤西州普林斯頓。Janpix於2013年根據英格蘭和威爾士法律註冊成立，主要業務在加拿大。PearlRiver Bio於2019年根據德國法律註冊成立，主要業務在德國以外。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術的快速發展和對疾病病因的瞭解、激烈的競爭和對知識產權的高度重視。我們相信，我們差異化的商業模式、方法、科學能力、技術訣竅和經驗為我們提供了競爭優勢。然而，我們面臨並將繼續面臨來自專注於更傳統治療方式的公司的競爭。我們預計來自多種來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興的生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或通過合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型
和老牌公司。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和在臨牀試驗中招募患者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。我們計劃的主要競爭對手在各自的章節中進行了描述。
我們在尋找合適的戰略合作伙伴以及許可和收購機會方面也面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。因此，我們可能無法成功地通過收購、許可或內部開發來建立候選產品渠道，或通過臨牀開發來推進這些候選產品。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已導致某些候選產品的確定、發現以及臨牀前和臨牀開發，但這些候選產品可能不是安全或有效的療法，我們可能無法開發、授權或以其他方式獲得任何其他候選產品。
製造業
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴第三方合同製造組織(“CMO”)，以滿足我們臨牀前研究和正在進行的候選產品臨牀試驗所需的所有原材料、藥物物質和藥物產品。除了下面討論的以外，我們的大多數子公司還沒有與我們現有的CMO簽訂長期協議。我們一般打算繼續依靠CMO對我們的候選產品進行後期開發和商業化，包括我們可能確定的任何其他候選產品。儘管我們依賴CMO，但我們擁有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的CMO的關係，而不是過度依賴單個CMO。
銷售及市場推廣
我們打算開始在美國建設商業基礎設施，並在我們認為可能在特定地區獲得監管批准時，選擇其他地區來支持我們的每一種候選產品的商業化。我們打算在為我們的每個候選產品設計商業化戰略的過程中進行市場研究，該戰略可能取決於目標患者人口的規模和地理分佈以及我們產品的處方受眾的特徵(如果獲得批准)。例如，我們的某些候選產品針對的是患者人數有限、處方受眾集中以及影響相關患者羣體處方治療的少數關鍵意見領袖，我們可能會使用我們自己的有針對性的專業銷售和營銷組織(由內部銷售人員、內部營銷小組和分銷支持支持)來針對每個此類市場。對於其他候選產品，我們可能會建立一支更大、更分散的銷售隊伍，或者尋求戰略合作來支持我們的商業化努力。
我們打算評估我們的商業化戰略，因為我們在臨牀開發中推進了每一種候選產品。在我們可能確定的美國以外的任何核心市場，我們可能會在適當的時候利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來擴大我們候選產品的商業供應。
知識產權和許可協議
我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護專利和專利申請，以涵蓋我們的候選產品和成分、它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明方面。我們已經簽訂了各種許可協議，以獲得將某些專利用於我們候選產品的開發和商業化的權利。如下所述，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。
我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他專有權利，保護與我們的業務相關的具有商業重要性的技術、發明和專有技術，捍衞和執行我們當前和未來發布的專利(如果有)，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來開發和維護我們的知識產權組合。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。
像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，專利範圍在發佈後可以由法院重新解釋。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何專利的權利主張如果發佈，是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的攻擊。
由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。
帕拉迪奧
截至2021年12月31日，Palladio在日本、歐洲、澳大利亞、加拿大、墨西哥和韓國擁有兩項未決的美國專利申請和六項未決的外國申請。Palladio的專利組合包括針對利昔瓦坦治療方法的權利要求。2022年2月8日，美國專利商標局公佈了一項名為“用於治療多囊疾病的利西伐他坦製劑”的專利，該專利聲稱在治療ADPKD時使用了分劑量的利西伐他坦方案。專利期將於2038年6月8日到期，屆時將考慮任何適用的專利期延長或調整，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。Palladio擁有一項已頒發的美國專利的權利，該專利預計將於2030年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並承擔所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
2016年7月，Palladio從Chiesi USA，Inc.(Chiesi)手中收購了Hearokine，Inc.。在此次收購中，Palladio從惠氏(現在的輝瑞)那裏獲得了利昔瓦坦的許可證，並繼承了某些歷史上的或有付款義務(見下文)。應向某些前心臟因子利益相關者支付的款項“)，並同意向基耶斯支付某些或有對價(見下文“應付基耶西的款項“)。Palladio隨後獲得了某些(但不是所有)前心臟因子利益相關者的權利，減少了或有未來義務(回購的權利“)。更多信息見“管理層對Centessa前身集團和某些其他被收購實體的財務狀況和經營結果的討論和分析-許可安排-Palladio許可協議”。
應付基耶西的款項
從Chiesi收購的心臟okine的條款包括在許可產品商業化的情況下應向Chiesi支付的某些或有對價。此類付款的結構是按淨銷售額的分級百分比進行的，每年向Chiesi支付的總金額上限為3250萬美元。
應付給某些前心臟激素利益相關者的款項
帕拉迪奧公司在收購卡迪肯公司時繼承了之前與卡迪諾公司利益相關者商定的某些對價付款，如果符合付款標準，這種付款義務仍然存在，並將到期。這些措施包括基於銷售的里程碑和特許權使用費支付，包括向前利益相關者支付高達1630萬美元的基於銷售的里程碑，以及較低的個位數特許權使用費支付(其中前1900萬美元應支付給輝瑞)。在所有情況下，這些數額都考慮到回購權利的影響。
如果Palladio將授權產品的除美國以外的權利再授權給第三方，Palladio還有義務與前卡迪肯利益相關者分享從此類除美國以外的再許可中獲得的任何預付款和特許權使用費，但受某些上限的限制。如果Palladio為ADPKD以外的適應症開發許可產品，則會產生某些其他義務。
ApcinteX
截至2021年12月31日，ApcinteX擁有兩項已授權的美國專利，49項已授權的外國專利，如法國、德國、英國和中國發布的外國專利，以及三項正在申請的外國專利。ApcinteX授權的專利組合包括已授權的美國專利和已授權的外國專利，包括歐洲、中國、日本和澳大利亞的專利，這些專利要求保護物質的SerpinPC組成、其他蛇鏈變體的物質組成、
和SerpinPC的使用方法。已發佈的專利將於2034年到期，而未決的專利申請如果已發佈，預計將於2034年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。有關更多信息，請參閲“管理層對Centessa前身集團和某些其他被收購實體的財務狀況和經營結果的討論和分析-許可安排-ApcinteX許可協議”。
飛馬一號
截至2021年12月31日，Pega-One擁有13項已頒發的美國專利、130項已頒發的外國專利、1項正在申請的美國專利和3項正在申請的外國專利的許可。已頒發的美國和外國專利，包括中國和日本的專利，包括針對imgatuzumab(GA201)物質的組成和imgatuzumab的使用方法的權利要求。已頒發的專利將在2022年至2028年之間到期，其中不包括任何可能的專利期延長。
2020年1月2日，Pega-One與F.Hoffman-La Roche Ltd.和Hoffman-La Roche Inc.(統稱為羅氏)就名為imgatuzumab的糖工程抗EGFR單抗達成了許可協議。根據許可協議，羅氏授予Pega-One全球獨家(甚至與羅氏一樣)許可，根據羅氏擁有和控制的與imgatuzumab和糖工程技術相關的某些專利權和專有技術(包括羅氏在任何聯合專利權或專有技術中的權益)，向Pega-One授予全球範圍內的、承擔特許權使用費、可再許可(符合某些要求)的許可，以研究、開發、製造和銷售含有imgatuzumab的產品(許可產品)，用於除診斷用途或領域之外的所有適應症和用於人類的用途。羅氏保留將imgatuzumab用於內部研究目的的權利，但在羅氏開始任何體內實驗之前，須遵守某些通知要求。羅氏研究產生的任何新的專利權或專有技術將自動包括在羅氏授予Pega-One的許可證中。羅氏向Pega-One授予了許可任何額外羅氏發明的選擇權。
羅氏公司還授予Pega-One公司獨家(甚至與羅氏公司一樣)再許可，根據其與Lonza Sales AG達成的總括研究和許可協議，羅氏公司獲得了全球獨家許可權利，僅用於開發、製造和商業化Imgatuzumab和該領域的特許產品。在需要的範圍內，羅氏同意談判一項非獨家的、全球範圍內的、免版税的許可，以獲得與免疫療法或多種溶瘤適應症的小分子相關的額外專利權。羅氏還向Pega-One授予了與專有細胞系相關的某些知識產權，以使用imgatuzumab進行分析。
如果Pega-One打算進行某些戰略交易，包括收購或以其他方式變更對Pega-One的控制權，或由Pega-One向第三方授予權利，以在某些特定地區開發和商業化imgatuzumab或特許產品，羅氏擁有與Pega-One達成適用戰略交易的獨家優先談判權。關於重組，Pega-One和羅氏訂立了一項豁免，根據該豁免，雙方承認重組將構成控制權變更交易，羅氏同意不行使其第一次談判權。儘管有這樣的放棄，羅氏的第一談判權將繼續適用於自Centessa收購Pega-One完成之日起至收購三週年的較早者，或直至收購後Pega-One的控制權首次變更為止。
未來，如果Pega-One申請首次公開募股，同時保持對許可的imgatuzumab知識產權的控制，羅氏有權在首次公開募股完成前立即獲得Pega-One普通股的所有權-相當於Pega-One特定百分比的普通股-完全稀釋，這取決於Pega-One在公開募股之前籌集了多少資本。本次發行的完成不會觸發根據本協議向羅氏增發股本。
PEGA-必須使用商業上合理的努力，在全球範圍內開發和商業化Imgatuzumab許可產品。Pega-One自費負責在全球範圍內開展與授權產品有關的活動。
羅氏授予Pega-One可再授權參考羅氏有關imgatuzumab或特許產品的監管文件的權利，包括依賴和複製、訪問和以其他方式使用向任何負責授權銷售此類產品的監管機構提交的與特許產品有關的所有信息和數據的權利(包括所有基礎原始數據、CMC信息和其他監管文件)。
Pega-One和羅氏將各自擁有其員工構思或實施的任何發明，但羅氏將擁有對羅氏糖工程技術的任何改進。共同構思或減少的任何發明
由雙方員工共同執業，歸雙方共同所有。羅氏公司控制着那些由Pega-One支付費用的與imgatuzumab有關的許可專利權的起訴和維護，以及那些由羅氏公司支付費用的與羅氏公司糖工程技術有關的專利權的起訴和維護。Pega-One控制着與其自己的發明和共同擁有的專利權有關的專利權的起訴和維護。每一方將定期向對方通報其控制起訴和維護的專利權的狀況，包括不定期成立專利協調小組。每一方在放棄任何適用的專利權之前必須告知另一方，如果另一方希望自費繼續起訴和維護，則必須將此類專利權轉讓給另一方。如果羅氏決定不起訴或維護許可專利，應Pega-One的要求，羅氏將在該地區的一個或多個國家將此類專利轉讓給Pega-One(不向羅氏支付任何費用)。羅氏向Pega-One轉讓的這類專利權將不再需要支付專利費。Pega-One有權行使其或羅氏許可的任何專利權，並有權和責任解決由第三方提出的任何侵權索賠，但如果任何和解會對羅氏造成不利影響，Pega-One必須事先獲得羅氏的書面同意。
為了換取許可協議下的權利，Pega-One向羅氏授予了Pega-One的一些普通股，並向羅氏支付了一筆不可退還的預付許可費，金額為數百萬美元，數額較低的個位數。Pega-One還有義務在滿足某些監管、臨牀、製造和商業銷售活動後，就每個許可產品向羅氏支付開發里程碑付款，總金額高達兩位數的中位數百萬美元。此外，Pega-One有義務向羅氏銷售里程碑付款，最高可達基於每種特許產品的全球年總淨銷售額的低個位數1億美元。
在任何許可產品商業化後，Pega-One有義務向羅氏支付基於逐個許可產品和國家/地區的許可產品年淨銷售額的分級高個位數特許權使用費，直至特許權使用費期限屆滿。許可使用費期限將在(I)許可產品首次商業銷售之日起十年後，(Ii)相關國家/地區在許可專利下沒有更多有效權利要求時，或(Iii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性最後一次終止之日起終止。如果存在競爭的仿製藥，Pega-One認為有必要獲得第三方專利許可以避免侵權，或者如果法院或政府機構要求Pega-One向第三方授予強制許可，則專利費支付將受到一定程度的削減。
除非提前終止，否則許可協議將在本協議項下的使用費或其他付款義務未到期或將到期之日到期。PEGA-ONE在書面通知充分後，可以隨時終止整個許可協議或逐個產品終止許可協議。如果另一方沒有及時補救而嚴重違反協議或破產，任何一方都可以終止許可協議。一旦協議終止，一方授予另一方的權利將完全終止，或在逐個許可產品的基礎上終止。如果Pega-One無故終止、違反協議或破產，羅氏可以選擇繼續開發imgatuzumab產品，Pega-One必須(免費)將所有監管文件和批准、臨牀和非臨牀協議、CMC協議和其他相關開發合同轉讓給羅氏。Pega-One還必須根據羅氏的專利、專有技術和聯合專利權授予羅氏全球獨家、可再許可、可轉讓的許可證，以研究、開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售、推廣、出口和進口imgatuzumab及相關產品。如果在第一個產品的第二階段研究完成後終止，羅氏將向Pega-One支付基於imgatuzumab產品淨銷售額的個位數較低的特許權使用費百分比，在該產品首次按國家/地區進行商業銷售後的十年內。如果在第一個產品首次獲得監管部門批准後終止銷售，羅氏將在產品首次逐個國家的商業銷售後十年內向PEGA-One支付淨銷售額的中位數至個位數的特許權使用費百分比。未經羅氏事先書面同意，PEGA-ONE不得轉讓其在本協議項下的權利或義務, 但向聯屬公司或在涉及Pega-One全部或基本上所有資產的合併、收購、出售或其他交易的情況下除外。
Z係數
截至2021年12月31日，Z Factor擁有一項未決的美國專利申請，24項未決的外國申請和七項未決的PCT申請。Z Factor的專利組合包括針對ZF874的物質權利要求的組合物、其多晶型及其變體、使用ZF874治療權利要求的方法以及製造與ZF874相關的權利要求的方法。未決的專利申請一旦國有化，如果發佈，預計將在2039年至2042年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。有關更多信息，請參閲“管理層對Centessa前身集團和某些其他被收購實體的財務狀況和經營結果的討論和分析-許可安排-Z因素許可協議”。
形態發生蛋白-IX
截至2021年12月31日，Morphogen-IX擁有1項美國專利授權，81項外國專利授權，如法國、德國、英國和中國的外國專利授權，1項美國專利申請和6項外國專利申請。Morogen-IX的特許專利組合包括已授權的美國專利和已授權的外國專利，這些專利包括針對MGX292和BMP9變種的物質構成權利要求，以及針對MGX292的治療方法權利要求。已發佈的專利將於2035年到期，而未決的專利申請如果已發佈，預計將於2035年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
Morigen-IX許可協議
2015年10月30日，我們的子公司Morphogen-IX Limited(“Morphogen-IX”)與劍橋企業有限公司(劍橋大學全資擁有的公司)(“CE”)簽訂了關於BMP 9和10的專利和專有技術許可協議(“許可”)。根據該協議，Morphogen-IX從CE獲得了獨家的、全球範圍的、具有版税意義的(通過多層)可再許可的許可(“獨家CE許可”)，在某些專利權下(“BMP專利”)以及與BMP 9和10有關的某些技術信息和材料。(“BMP專有技術”)，用於治療所有疾病，包括預防、人類和動物健康或任何相關的研究或開發，或實地。Morogen-IX還獲得了非獨家的、全球範圍的、有版税的、可再許可的(通過多個層級)許可(“CE非獨家許可”)，在某些特定的、數據、技術信息和其他非特定於BMP 9和10的專有技術下(“非獨家專有”)。根據CE獨家許可和CE非獨家許可，Morphogen-IX有權開發和商業化使用或結合任何BMP專利、BMP專有技術或非獨家技術的任何產品、工藝、服務或使用，或與任何此類產品或服務一起銷售的任何材料，在每種情況下，均為許可產品。CE保留了將BMP專利、BMP專有技術和非獨家專有技術用於學術出版、教學和學術研究的慣常有限權利。
除上述權利外，Morphogen-IX還獲得了根據請求獨家許可在協議期限內對BMP專利或BMP專有技術進行的任何和所有改進、修改和其他開發，或BMP改進，前提是此類BMP改進是由BMP專利中指定的任何或所有發明人創造的，並在協議生效日期起3年內轉讓給CE。
Morphogen-IX必須根據開發計劃，以商業上合理的努力開發和商業化許可產品，將許可產品引入商業市場，並在將許可產品引入市場後銷售許可產品，並根據許可協議承諾必要和可用的資金和人員，以最大限度地提高銷售和相應的回報給CE。Morgen-IX自費有權控制BMP專利的起訴、維護和執行。如果Morphogen-IX不進行許可協議中規定的某些與BMP專利相關的活動，CE擁有某些介入權利。
作為行政長官根據許可協議授予的權利的代價，Morphogen-IX有責任償還行政長官在許可協議生效日期之前發生的自付費用，並支付每年14,000美元的許可費(按0.74的匯率計算為10,000 GB)。
此外，Morphogen-IX有義務在實現某些開發和監管里程碑時向CE支付總額高達110萬美元(按匯率0.74計算為80萬GB)的某些里程碑付款。在任何許可產品商業化後，Morphogen-IX有義務向CE支付基於Morphogen-IX或其分被許可人在相關國家/地區的每個許可產品的年淨銷售額的較低個位數的許可使用費，直至許可使用費期限屆滿，但必須遵守必要的第三方許可的慣常特許權使用費扣除。在許可專利下存在有效權利要求的國家/地區，在相關國家/地區不再存在許可專利下的有效權利要求之前，應按許可產品和國家/地區逐個支付使用費。
除非提前終止，否則協議將一直有效，直到被許可的專利到期或被撤銷，沒有進一步上訴的權利；Morphogen-IX保留在這種情況下使用被許可的專有技術的權利。為方便起見，Morphogen-IX可隨時終止許可協議，但需向行政長官發出適當的書面通知。任何一方均可根據慣常的終止權終止許可協議。如果Morphogen-IX對BMP專利的有效性或所有權提出質疑，CE保留終止協議的權利。
卡佩拉生物科學
截至2021年12月31日，Capella Bioscience擁有兩項未決的美國專利申請，一項在英國頒發的外國專利，以及五項未決的外國專利申請，其中包括針對鉛抗光抗體的成分和使用方法的權利要求。已發佈的專利包括Capella的物質成分聲明和藥物成分聲明，以及Capella的鉛抗輕抗體的使用方法聲明，將於2038年到期，如果發佈，未決的專利申請預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。Capella Bioscience還擁有一項未決的PCT申請，其權利要求涉及先導抗BDCA2抗體的組合物和使用方法。待審的專利申請一旦國有化，如果發佈，預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。Capella Bioscience還擁有一項未決的PCT申請，其權利要求涉及抗PD-L1抗體的組合物和使用方法。待審的專利申請一旦國有化，如果發佈，預計將於2040年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
LockBody
截至2021年12月31日，LockBody擁有兩項未決的美國申請和20項未決的外國專利申請。LockBody的專利組合包括針對LockBody的CD47代理人的物質組合權利要求，以及與LockBody的代理人的治療方法權利要求。待審專利申請一旦國有化，在適用的情況下，如果發佈，預計將在2039年至2040年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
截至2021年12月31日，LockBody的子公司UltraHuman Two Limited擁有一項未決的美國申請和八項未決的外國專利申請，其中包括針對抗CD47抗體的物質成分聲明和針對抗CD47抗體的治療方法聲明。懸而未決的專利申請如果發佈，預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
截至2021年12月31日，LockBody的子公司UltraHuman Four Limited擁有一項已頒發的美國專利、一項未決的美國申請和13項未決的外國專利申請。這項美國專利具有針對抗CD47抗體的物質成分主張，將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期延長，並假設支付所有適當的維護、續簽、年金或其他政府費用。懸而未決的專利申請如果發佈，預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
LockBody IP分配
我們的子公司LockBody(前身為UltraHuman Six Limited(“UH6”))已從UltraHuman Limited(“UH”)獲得與LockBody平臺相關的所有知識產權、所有權和權益的轉讓。2019年9月，UH和UH6簽訂了修訂和重新簽署的知識產權轉讓協議(IP Assignment)，擴大了之前2017年4月與UH6抗體相關的IP轉讓，進一步包括與LockBody Platform技術相關的知識產權，該技術使具有藥用活性的分子(如抗體或受體蛋白)的活性能夠鎖定在處於非活性前藥狀態的載體分子內，直到如此包裹的前藥在所需組織內被激活，從而釋放前藥，包括使用具有抗體的平臺技術。LockBody還擁有與針對CD47的LB101條件mAb相關的某些專利權，用於治療實體腫瘤。
奧瑞西亞治療公司
截至2021年12月31日，奧瑞霞治療公司擁有兩項未決的美國臨時專利申請，兩項在臺灣的未決申請，以及兩項未決的PCT國際申請。奧瑞夏公司的專利組合包括針對OX2R激動劑及其用途的權利要求。懸而未決的專利申請如果發佈，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
奧雷夏許可協議
2019年1月，赫氏治療有限公司與奧瑞霞有限公司簽訂了許可、轉讓和研究服務協議，該協議於2020年進行了修訂和重述(統稱“協議”)，涉及某些特定分子，其中包括食慾素激動劑或食慾素正向調節劑(分子)的主要作用模式。根據這項協議，赫普塔爾斯將向奧瑞霞轉讓赫普塔雷在知識產權中的所有權利、所有權和權益，這些知識產權是已經存在的，並且是由於協議而開發的，該協議只涉及含有分子(產品)的分子或產品，包括在世界各地為此類知識產權獲得專利或類似保護的所有權利，以及就過去對現有知識產權的侵犯採取任何和所有行動的權利。此外，赫塔雷還向奧瑞夏授予了製造、進口、出口、使用、銷售或要約出售的獨家、可再許可(受某些條款約束)許可證，包括分子和產品的開發、商業化、註冊、修改、增強、改進、製造、持有、保存或處置。赫普塔爾不得單獨或通過第三方(單一公司除外)開採、使用或處置(除其他外)在協議期間及之後的三年內，食慾素興奮和食慾素正向調節領域的任何產品。
作為轉讓和許可的代價，奧瑞夏將向赫塔爾斯支付產品淨銷售額較低的個位數的特許權使用費(在某些情況下受到限制)。版税是按產品和國家/地區計算的。付款應從該產品在一國的第一次商業銷售開始，並應持續到：(A)該國的監管排他性期限；或(B)第一次商業銷售後的十年。此外，奧瑞霞還負責在執行研究計劃時(在研究預算範圍內)由其自身或海普塔斯公司承擔的所有開發費用。此外，Orecia必須以分子為基礎向赫塔爾支付開發里程碑付款，總計為數百萬英鎊的低兩位數。里程碑付款按每個分子支付一次。
在研究計劃到期或終止後，奧瑞霞可以隨時終止協議。此外，違約和破產雙方都有習慣上的終止權。如果終止，所有許可證將自動終止。協議的期限為：(I)許可知識產權內最後一個到期的專利到期；(Ii)使用費期限屆滿；(Iii)生效日期十五週年，兩者中以較晚的為準。一旦到期，對於任何給定的分子，授予奧瑞夏的許可證將成為永久的、不可撤銷的和全額支付的。
皮爾裏弗生物
截至2021年12月31日，PearlRiver Bio擁有一項未決的外國專利申請和兩項PCT國際申請，這些申請涉及EGFR抑制劑和使用方法。懸而未決的申請如果發佈，預計將在2041年至2042年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。PearlRiver許可了11項未決的外國申請和一項未決的美國申請，這些申請涉及EGFR抑制劑和使用方法。待審的申請一旦國有化，如果發佈，預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續簽、年金或其他政府費用。
PearlRiver C797許可協議
2020年6月，PearlRiver Bio與Lead Discovery Center GmbH和TU Dortmund(統稱為委託人)達成了一項轉讓協議，涉及C797突變的EGFR的小分子抑制劑和相關發明(C797，或產品)。根據轉讓協議，出讓人各自和共同向PearlRiver Bio出售、轉讓和轉讓其對與C797(“轉讓技術”)有關的某些專有技術、專利申請、發明披露、化學和生物材料以及數據分析的全部權利、所有權和權益。PearlRiver Bio擁有自費控制專利起訴的唯一權利，但沒有義務。在PearlRiver Bio要求且未包括在轉讓技術中的範圍內，出讓人還同意授予C797相關知識產權和/或專有技術項下的全球範圍內的、非獨家的、不可撤銷的、永久的、可轉讓的權利和許可，用於開發、製造、營銷、銷售和/或以其他方式商業化基於或包含C797的任何產品或醫療技術。PearlRiver Bio有義務使用商業上合理的努力，自費將一種或多種產品商業化。
作為轉讓協議下的權利的對價，PearlRiver Bio向Assignors支付了以歐元計的中高五位數範圍的預付費用。此外，在達到某些臨牀和批准里程碑時，PearlRiver Bio有義務向轉讓人支付總計高達個位數數百萬歐元的里程碑付款，以及總計高達兩位數的百萬歐元的銷售里程碑付款總額。
在任何產品商業化後，PearlRiver Bio有義務根據逐個產品和國家/地區的年淨銷售額向轉讓人支付較低個位數的分級特許權使用費，直至特許權使用費期限屆滿。專利權使用費期限將在(I)該產品在該國家/地區的製造、分銷、使用、營銷或銷售不再侵犯在該國家/地區的有效專利主張之日，或(Ii)自該產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內終止。對於第三方許可，版税支付可能會有所減少。
如果PearlRiver Bio嚴重違反轉讓協議(包括違反付款義務)，轉讓人可以退出協議。在這種情況下，PearlRiver Bio有義務將其對所轉讓技術的權利重新轉讓給出讓人。然而，如果退出，PearlRiver Bio將自動獲得非排他性的可轉讓許可，其中包括在多個級別中進行再許可的權利，以使用指定技術開發、製造、測試、授權和/或商業化基於C797和/或指定技術的任何技術和/或化合物、藥物物質和/或藥物產品。珍珠生物仍將負責上述任何里程碑和特許權使用費的支付。
PearlRiver Lead Discovery Center許可協議
2019年3月，Lead Discovery Center GmbH(Lead Discovery)與PearlRiver Bio簽訂了一項許可協議，涉及攜帶Exon 20突變的Her2和EGFR的小分子抑制劑。根據許可協議，PearlRiver Bio在某些專利、專利申請、技術信息和許可技術下獲得了獨家的、全球範圍的、可轉讓和可再許可(受某些條件制約)的許可，以研究、開發、製造、使用、製造、製造、提供、推廣、銷售、進口或出口使用或納入許可技術和技術的產品。在Lead Discovery的背景知識產權下，PearlRiver Bio還獲得了非獨家的、全球範圍的、可轉讓和可再許可(受某些條件制約)的許可證，以研究、開發、製造、使用、製造、製造、提供、推廣、銷售、進口或出口產品和/或以其他方式利用許可技術。Lead Discovery保留非獨家、不可轉讓、免費製作、製作和使用特定材料用於內部非商業性科研目的的權利，併為不幹擾許可協議下產品開發的非商業性合作提供材料，以及僅為非營利性研究組織提供其他科學目的的權利。
作為對許可協議下權利的考慮，PearlRiver Bio將向Lead Discovery支付由PearlRiver Bio或其任何分被許可人銷售或供應的每種許可產品的淨銷售額的較低個位數的特許權使用費(取決於某些情況)。特許權使用費按產品和國家/地區計算。付款將從產品在一個國家/地區的第一次商業銷售開始，並持續到以下較後的日期：(I)產品的製造、分銷、營銷或銷售不再侵犯在該國家/地區的有效權利要求(來自未到期的專利權或使用許可技術的專利申請)的日期；或(Ii)在該國家/地區第一次商業銷售的十年後。此外，PearlRiver Bio被要求按分子支付某些一次性分級里程碑付款，金額為低兩位數的百萬英鎊，以及一旦累計淨銷售額等於或超過5億GB時的一次性低兩位數百萬英鎊的銷售里程碑。
許可協議將一直持續到終止或最後一個版税期限到期。為了方便起見，PearlRiver Bio可以在發出足夠的書面通知後自行終止協議。在違約的情況下，每一方當事人都有慣常的解約權。如果PearlRiver Bio通知Lead Discovery有意停止與許可技術相關的活動或終止所有Exon 20開發活動，則Lead Discovery可以終止。一旦終止，所有許可將停止，使用或納入許可專有技術的產品的所有研究、開發、製造、營銷、銷售和分銷以及對專利的任何其他使用將終止。此外，如果PearlRiver Bio為了方便而終止許可協議，它必須將某些發明、知識產權、記錄、所有權和權益以及監管備案權利轉讓回Lead Discovery。如果PearlRiver Bio因Lead Discovery違反許可協議而終止許可協議，PearlRiver Bio將保留對許可技術的非獨家、全球範圍內的、永久的、不可撤銷的、免版税的、可再許可的許可，以使研究成果能夠用於研究、開發、製造、使用、銷售和進口該領域的產品。
Janpix Limited
截至2021年12月31日，Janpix Limited擁有四項未決的PCT國際專利申請和一項未決的外國專利申請，這些專利申請針對STAT降解劑和使用方法。如果發出待決申請，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。Janpix也有權利
對3項已頒發的美國專利，17項授予外國專利，6項待決的外國申請，要求統計降解劑和使用方法。已發佈的專利和待定申請如果發佈，預計將在2033年至2039年之間到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金或其他政府費用。
Janpix有限許可協議
於二零一七年七月，Janpix與多倫多大學校董會(“UT”)就信號轉導及轉錄激活子3(“STAT 3”)及信號轉導及轉錄激活子5(“STAT 5”)的直接小分子調節劑訂立許可協議。根據許可協議，Janpix在某些專利和專有技術(“許可技術”)下獲得了獨家的、全球範圍的、可再許可(受某些條件制約)的許可(“UT許可”)，以研究、開發、製造、營銷、銷售、分銷和商業開發用於人類和動物的所有用途的任何許可產品(“領域”)。UT為自己和某些其他機構保留了將許可技術用於學術研究和教育目的的慣常權利。此外，Janpix有權根據許可協議獨家許可對許可技術的某些改進，並有權對其進行再許可。Janpix還有權就與STAT 3和/或STAT 5抑制劑相關的任何其他知識產權談判新的許可授予，這些知識產權在許可協議下不被視為改進。
在滿足某些開發和法規里程碑後，Janpix可能有義務在實現某些開發和法規里程碑時向UT支付總計1500萬美元的里程碑付款。Janpix還有義務向UT支付基於所有含有許可化合物的許可產品的全球年淨銷售額總額高達1,500萬美元的銷售里程碑付款。在許可協議期限內，每個里程碑付款僅針對許可產品支付一次。在任何許可產品商業化後，Janpix有義務根據Janpix及其分許可持有人的淨銷售額向UT支付低至中個位數的統一使用費，但在相關國家/地區根據許可專利沒有更多有效權利要求時或如果Janpix認為有必要獲得第三方專利許可以避免侵權時，許可使用費將有所降低。
除非提前終止，否則許可協議將在相關專利到期之日到期，並且在專利程序中沒有任何申請授予的可能性。Janpix可以在適當的書面通知下，基於合理的理由終止協議。任何一方都可以根據慣常的終止權終止許可協議，或者如果UT對專利的有效性或許可專有技術的實質性或保密性提出質疑。在終止的情況下，所有許可應停止並歸還給相關機構，Janpix必須停止對許可技術的所有使用。
政府監管
美國食品和藥物管理局條例
FDA以及聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合作伙伴、臨牀研究組織(“CRO”)和CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的美國聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程或審批後的任何時候，如果不遵守適用的法規要求，申請人可能會在開發或審批方面受到延誤，以及行政和司法制裁。
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)監管藥品，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品處於早期階段，尚未獲得FDA批准在美國上市。
我們的候選產品必須獲得FDA批准的治療適應症，才能在美國上市。對於受FDCA監管的我們的候選藥品，FDA必須批准新藥申請(“NDA”)。對於受FDCA和PHSA監管的生物製品候選產品，FDA必須批准生物製品許可證申請(“BLA”)。這一過程類似，通常涉及以下內容：
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| • | 根據適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括根據GLP要求進行的研究； |
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| • | 向FDA提交IND申請，該申請必須在臨牀試驗開始之前生效，並且必須每年更新，並在做出某些更改時； |
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| • | 在每個臨牀試驗開始之前，由機構審查委員會(IRB)或每個臨牀試驗地點的獨立倫理委員會批准方案和相關文件； |
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| • | 根據FDA的良好臨牀實踐(GCP)、保護人類研究對象及其健康信息的要求和任何額外要求，執行充分和受控的臨牀試驗，以確定研究產品對每個擬議適應症的安全性和有效性； |
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| • | 在所有關鍵試驗完成後，準備並向FDA提交NDA或BLA； |
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| • | 支付FDA審查NDA或BLA的使用費(除非適用費用減免)； |
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| • | FDA在收到NDA或BLA後60天內決定提交複審申請； |
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| • | 圓滿完成FDA對將生產產品的一個或多個製造設施的一次或多次批准前檢查，以評估符合當前良好製造規範要求(CGMP)的情況，以確保設施、方法和控制足以確保和保存藥物或生物製品的特性、強度、質量和純度； |
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| • | 令人滿意地完成了FDA對產生支持NDA或BLA的數據的臨牀試驗地點的任何審計；以及 |
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| • | FDA對NDA或BLA的審查和批准，包括在適用的情況下，在美國進行任何藥物或生物藥物的商業營銷或銷售之前，考慮任何FDA顧問委員會的意見。 |
臨牀前研究和臨牀試驗
在人體上測試任何藥物或生物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全性和毒理學研究的要求。在美國，臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。
IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在美國，IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀暫停。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始試驗，也可能不會。
開發的臨牀階段涉及在合格的調查人員的監督下，將候選產品給健康的志願者或患者服用，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商的
對照，根據GCP要求，其中包括要求所有研究對象提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並與預期的效益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。
FDA可以在最初30天的IND審查期內或在IND下的臨牀試驗進行期間的任何時候，基於對患者安全和/或不符合監管要求的考慮，實施部分或全部臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。實施臨牀擱置可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。此外，IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，並可能建議在確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由(如沒有顯示療效)的情況下停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。在美國，有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。
希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。評估治療適應症以支持NDA和BLAS以獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。
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| • | 第一階段-第一階段臨牀試驗包括在有限的健康人類志願者或患有目標疾病或疾病的患者中最初引入研究產品。這些研究通常旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，評估與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。 |
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| • | 第二階段-第二階段臨牀試驗通常涉及將研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。 |
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| • | 第三階段-第三階段臨牀試驗通常涉及將研究產品應用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供大量臨牀療效證據，並進一步測試安全性，通常是在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為醫生標籤提供充分的基礎。通常，FDA需要兩個充足且受控良好的3期臨牀試驗才能批准NDA或BLA。 |
批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA或BLA的條件。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明暴露於藥物或生物的人類參與者的重大風險，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。
在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的藥物或生物學特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並確定候選產品的適當儲存條件。
FDA營銷申請審查流程
假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA(針對藥物)或BLA(針對生物)的一部分提交給FDA，請求批准該產品針對一個或多個適應症上市。NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定研究藥物的安全性和有效性，或研究生物的安全性、純度和有效性，以使FDA滿意。在藥物或生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准。
此外，根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，某些NDA和BLA以及某些NDA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估候選藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDCA要求，計劃提交藥物或生物製品的營銷申請的贊助商，包括新的有效成分或臨牀活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步的兒科研究計劃。除非法規另有要求，否則PREA一般不適用於已被授予孤兒稱號的藥物或生物製品的適應症。
在美國，FDA審查所有提交的NDA和BLA，以確保它們足夠完整，以便在接受備案之前進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA備案。FDA在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA備案，這一決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查NDA或BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合標準，包括cGMP要求，旨在確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體或BLA的原始NDA的初步審查並回應申請人，以及自提交新分子實體或BLA的原始NDA申請之日起六個月內優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。
此外，根據經修訂的PDUFA，每個NDA或BLA必須附有使用費，而經批准的NDA或BLA的贊助商也需繳納年費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下可以免除或減免費用，包括免除第一次申請的費用。
一家小企業提交的申請。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。
FDA可以將藥物或生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。
在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發出批准信，或者在某些情況下，發出完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在NDA或BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA或BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。
即使FDA根據要解決的具體風險批准產品，FDA也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性或有效性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA或BLA。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物稱號(ODD)，該疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人，或患者人數在美國超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物的銷售中收回。在提交保密協議或BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。
如果一種產品獲得了奇怪的批准，隨後獲得了FDA對該藥物或生物製品的首次批准，並針對其具有此類指定的疾病，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，以在NDA或BLA批准後的七年內銷售相同適應症的相同藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物的持有者
排他性並未表明它可以確保有足夠數量的孤兒藥物可用，以滿足指定藥物所針對的疾病或狀況患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括對某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請用户費用。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
加快發展和審查計劃
FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。
如果一種新藥或生物製劑打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該新藥或生物製劑有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着FDA可以在滿足某些條件後，在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。
此外，如果一種新藥或生物製品打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製品單獨或與或多個其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有顯著改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果，則該新藥或生物製品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。
任何提交FDA批准的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格接受優先審查。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於新分子實體和BLA的原始NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。
FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，該產品通常為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，並證明對替代終點的影響合理地可能預測臨牀益處，或者對臨牀終點的影響可以比不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)更早地測量，考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治療，臨牀終點合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響。
對於獲得加速批准的藥物和生物製品，FDA通常要求贊助商以勤奮的方式進行充分和良好控制的批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處。沒有進行盡職調查的必要的批准後研究，在批准後研究期間沒有確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將允許FDA迅速撤回產品批准。所有經過加速審批的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查，除非FDA另行通知申請人。
快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。
美國對藥品和生物製品的審批後要求
在美國，根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求有關的要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的藥品和生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或BLA或NDA或BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。
FDA可以施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。
此外，參與生產和分銷批准產品的藥品和生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的法規要求，包括cGMP，這些法規對我們和我們的CMO提出了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。處方藥和生物製品的藥品供應鏈中涉及的製造商和其他方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。不遵守法律和法規要求的製造商可能面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。
如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
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| • | 限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品； |
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| • | 安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信； |
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| • | FDA拒絕批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充，或暫停或撤銷產品批准； |
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| • | 同意法令、企業誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外。 |
美國對組合產品的監管
某些產品可能由受不同監管機構和FDA不同中心監管的成分組成。這些產品被稱為組合產品。組合產品由藥物和器械的組合；生物製品和器械；藥品和生物製品；或者藥品、器械和生物製品組成。根據FDA發佈的規定，組合產品包括：
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| • | 由兩個或兩個以上受監管的成分組成的產品，這些成分以物理、化學或其他方式組合或混合，並作為單一實體生產； |
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| • | 兩種或兩種以上單獨的產品，包裝在一起或作為一個單位，包括藥品和器械產品、器械和生物製品或生物和藥品產品； |
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| • | 單獨包裝的藥物、裝置或生物製品，根據其研究計劃或建議的標籤，僅用於經批准的單獨指定的藥物、裝置或生物製品，其中兩者都是實現預期用途、適應症或效果所必需的，並且在建議的產品獲得批准後，批准產品的標籤將需要改變，例如：，以反映預期用途、劑型、濃度、給藥途徑的變化或劑量的重大變化；或 |
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| • | 任何單獨包裝的研究用藥物、裝置或生物製品，根據其建議的標籤，只能與另一種單獨指定的研究用藥、裝置或生物製品一起使用，而這兩種藥物、裝置或生物製品都需要達到預期的用途、適應症或效果。 |
根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。這一確定是基於組合產品的“主要作用模式”，即提供組合產品最重要的治療作用的單一作用模式，即預期對組合產品的總體預期治療效果作出最大貢獻的作用模式。
美國專利期限恢復與市場排他性
根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與該申請獲得批准之間的時間的一半，但在申請人未進行盡職調查期間，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議或BLA的提交所涉及的其他因素。
FDCA下的監管排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA沒有，藥物是一種新的化學實體
先前批准的任何其他含有相同活性部分的新藥，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，如果申請人不擁有或合法地參考批准所需的所有數據，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA進行審查。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的排他性。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物用於其他使用條件的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。
此外，藥品和生物製品在美國也可以獲得兒科專營權。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。
美國生物仿製藥與排他性
2010年簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)包括一個副標題《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了在美國審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。
根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，從該產品首次獲得許可之時起，生物相似產品的申請不得提交給FDA，直到該參考產品首次獲得FDA許可之日起四年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。
其他美國監管事項
候選產品的製造、銷售、促銷和其他在產品獲得批准或商業化後的活動，在適用的情況下，也要受到除FDA之外的許多美國監管機構的監管，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府及政府機構。
其他美國醫療保健法
美國和其他地方的醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的協議可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案(FCA)，這些法律和法規可能限制公司研究、銷售、營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。此外，透明度法和患者隱私法可以適用於藥品製造商的活動。可能影響製藥公司運營的適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規包括但不限於：
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| • | 聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、收受、提供或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或作為交換，轉介個人，或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，以根據Medicare和Medicaid計劃或其他聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款。在不實際瞭解法規或沒有違反法規的具體意圖的情況下，一個人或實體可能被判違反法規罪。此外，政府可以斷言，就FCA而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見活動不被起訴，但這些例外和避風港範圍很窄，需要嚴格遵守才能提供保護； |
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| • | 聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括FCA和民事罰款法律，其中禁止任何人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性索賠，或由聯邦政府批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，包括向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或向聯邦政府推銷標籤外的產品、材料或虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法》的修改，索賠包括對提交給聯邦政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被視為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，根據FCA，製造商仍可能被追究責任。FCA還允許充當“告密者”的個人代表聯邦政府提起訴訟，指控違反FCA的行為，並分享任何金錢追回； |
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| • | 聯邦1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)，該法案制定了聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與交付、或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務。與聯邦《反回扣法令》類似，一個人或實體在沒有實際瞭解該法令或沒有違反該法令的具體意圖的情況下，可被判違反《HIPAA》； |
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| • | 經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的《HIPAA》及其各自的實施條例，除其他外，對承保實體及其業務夥伴及其承保分包商持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。HITECH還創建了新的民事罰款等級，修改了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用； |
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| • | 聯邦立法通常被稱為根據ACA創建的《醫生支付陽光法案》及其實施條例，其中要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付或轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。自2022年1月1日起，涵蓋的製造商還必須報告前一年向醫生助理、護士從業者、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息； |
| • | 聯邦政府價格報告法，它要求我們準確和及時地計算和報告複雜的定價指標給政府項目； |
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| • | 聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管市場活動和可能損害消費者的活動；以及 |
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| • | 類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州和地方法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值有關的信息或營銷支出；州法律要求報告與藥品定價有關的信息；州和地方法律要求藥品銷售代表註冊；以及管理某些情況下健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律在重大方面彼此不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。 |
定價和返點計劃必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助返點要求以及ACA最近的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。
醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。
這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是考慮到某些法律缺乏適用的先例和條例，這些法律的範圍和執行情況會迅速發生變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健之間相互作用的審查
這導致了醫療行業的一些調查、起訴、定罪和和解。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對我們的業務產生實質性影響。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。確保我們的業務安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。
如果不遵守這些法律或監管要求，公司將面臨可能的法律或監管行動。視情況而定，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、可能被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃之外、合同損害和削減或限制我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控，則需要承擔額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。
醫療改革
在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣，增加醫療補助藥物回扣計劃下製造商所欠的最低醫療補助回扣，將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的護理組織中註冊的個人，對某些品牌處方藥的製造商建立年費和税收，並創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃。其中，製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格的70%的銷售點折扣，作為製造商門診藥物在Medicare Part D項下承保的條件。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。
自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改：
•2011年8月2日，《2011年預算控制法案》等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，除非國會採取進一步行動，否則這些削減將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年3月31日暫停。然後，從2022年4月1日至2022年6月30日期間將進行1%的付款減免，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。
•2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險。
•2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
•2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。
•2019年5月23日，CMS發佈了一項最終規則，允許 Advantage計劃從2020年1月1日開始對B部分藥物使用階梯療法。
•2019年12月20日，前總統特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。
此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的變化的影響，這可能會限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，並導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。
此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，最近有幾項美國總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國待遇的臨時最終規則，即最惠國待遇, 一種模式，在這種模式下，某些藥品和生物製品的醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商獲得的最低價格計算。 然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。
法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。
報銷
我們產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。在美國，對藥品或生物製品的保險和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在逐個付款人的基礎上做出。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：
例如，在美國，關於新產品報銷的主要決定通常由CMS做出，它決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於保險和補償的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。此外，美國沒有統一的承保和報銷政策，不同支付者的承保和報銷可能有很大差異。因此，承保範圍的確定通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。此外，承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。
美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用生物仿製藥取代品牌處方藥。例如，ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人的強制性折扣以及基於製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額的年費來降低藥品的盈利能力。採取一般控制和措施，再加上在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制對藥品的付款。
醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA製造了
醫療補助藥品退税計劃的幾項變化，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，增加了製藥商的退税責任，並增加了品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的新退税計算，以及修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。
2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。
對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須將折扣擴大到有資格參與340B藥品定價計劃的實體。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。
如上所述，如果政府和第三方付款人不提供保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。為新批准的藥物和生物製品獲得保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。假設第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。此外，保險政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用產品，除非提供保險，並且報銷足以支付所有或很大一部分處方產品的成本。
此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
歐洲藥物開發
在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。
與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。如果臨牀試驗的授權請求是在新法規生效後的一年內提交的，新法規的暫時性條款使發起人有可能在以前的指令和新法規的要求之間做出選擇。如果贊助商選擇根據先前的指令提交，臨牀試驗將繼續受該指令的管轄，直到新法規生效後三年。如果在該規例生效後，臨牀試驗持續超過3年，新規例屆時將開始適用於該臨牀試驗。新條例將直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家實施立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的批准。新規則的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序, 它分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分由歐盟所有成員國(相關成員國)提交臨牀試驗授權申請的主管當局對參考成員國編寫的報告草案進行協調審查進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。對臨牀試驗申請的評估也設定了嚴格的最後期限。
我們正在申請延長我們作為中小型企業(“SME”)在EMA的地位。如果我們在EMA獲得中小企業地位，它將提供行政、監管和財務支持，包括科學建議和監管程序的費用減免。
歐洲藥品審查和審批
在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。主要有兩種類型的MA：
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| • | 集中MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)的意見通過集中程序頒發，並在整個歐盟領土和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)(EMA)有效。對於某些類型的產品，如生物技術生產的產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物產品(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中化程序是可選的。根據中央程序，環境管理機構對管理機構申請進行評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓時間，但申請人須提供補充書面或口頭信息，以回答《衞生與環境管理計劃》提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MA申請的時間框架，使其超過210天。在CHMP給出肯定意見的情況下，EMA向歐盟委員會提供意見和支持文件，後者在收到EMA建議後67天內做出批准MA的最終決定。在特殊情況下，當一種醫藥產品被期望具有重大公共健康利益時，CHMP可能會批准加速評估, 尤其是從治療創新的角度來看。加速評估程序下的評估申請的時限為150天，不包括停止時鐘，但如果CHMP確定該申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準期限。 |
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| • | 國家MA由歐盟成員國主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請人選擇其中一個作為參考成員國(RMS)。RMS主管當局編制評估報告草案、產品特性概要草案或SmPC，以及標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)批准。如果相關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS建議的評估、SmPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和相關成員國)獲得國家MA。 |
根據上述程序，在授予MA之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。
歐洲數據和市場排他性
在歐盟，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品(包括小分子和生物醫藥產品)，有時被稱為新的活性物質，通常有資格獲得八年的MA數據排他性和額外兩年的市場排他性。如果授予數據排他性，在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，自參考產品首次獲得授權之日起的八年內，仿製藥或生物相似申請者不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交仿製藥或生物相似的MA，並可以參考創新者的數據，但在市場排他期到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能在歐盟銷售。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的MA，而這些新的治療適應症在其授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的治療方法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限將延長到最多11年。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司根據具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整和獨立數據包的申請獲得MA。
歐洲孤兒指定和排他性
在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進下列產品的開發：(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在提出申請時，或在歐盟內，影響不超過10,000人中的5/10人，或藥物的銷售不可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者，如果存在這種方法，有關產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。
在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用，並在孤兒藥物獲得上市批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒指定標準，包括證明產品的利潤足以不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內，只有在下列情況下，才可就同一治療適應症授予“類似醫藥產品”：(I)第二申請人能夠證明其產品儘管與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的MA持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)該授權產品的MA持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似藥品”的定義是含有類似活性物質或
被授權的孤兒醫藥產品中所含的物質，並用於相同的治療適應症。在提交上市審批申請之前，必須要求指定為孤兒。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
歐洲兒科調查計劃
在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃(PIP)達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的產品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性， 在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。被授予MA的產品具有根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果(即使這些結果是否定的)，有資格獲得6個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。
素數標號
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品(Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的產品開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，MA申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。申請者通常處於開發的探索性臨牀試驗階段，並將在患者中獲得初步臨牀證據，以證明該藥物前景光明的活性及其在很大程度上解決未得到滿足的醫療需求的潛力。在特殊情況下，中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃， 如果相關模型中令人信服的非臨牀數據提供了有希望的活性的早期證據，並且首個人體試驗表明有足夠的暴露於所需的藥物治療效果和耐受性。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MA申請評估。重要的是，EMA的CHMP或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。
獲得營銷授權後的監管要求
如果在歐盟獲得了醫藥產品的MA，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：
•必須確保遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則。這些規則可以規定授權後的研究和額外的監測義務。
•授權藥品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括符合歐盟cGMP標準
在製造醫藥產品和活性藥物成分時，包括在歐洲聯盟以外製造活性藥物成分，意圖將活性藥物成分進口到歐洲聯盟。
•授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對產品處方者和/或普通公眾的廣告，在歐洲聯盟受到嚴格監管。在整個歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。
與美國的《禁止回扣法案》非常相似，歐盟也禁止向醫生或其他醫療保健專業人員提供福利或優勢，以誘導或鼓勵人們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。
在某些歐盟成員國，支付給醫生或其他醫療保健專業人員的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。
英國脱歐與英國的監管框架
2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。 根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國在2020年12月31日(過渡期)之前有一個過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，英國已通過《2004年人用藥物(臨牀試驗)條例》(經修訂)將現已廢除的《臨牀試驗指令2001/20/EC》落實為國家法律。目前尚不清楚英國對臨牀試驗的監管將在多大程度上反映已經生效的新的臨牀試驗條例，但MHRA已就一系列旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的建議進行了諮詢。
英國不再受歐盟給予MA的程序的保護(北愛爾蘭將受集中授權程序的保護，並可作為非集中化或相互承認程序的CMS)。在英國銷售藥品將需要一個單獨的MA。所有在2021年1月1日具有有效集中MA的醫藥產品將自動轉換為英國MA(除非MA持有人選擇退出此類轉換)。從2021年1月1日起的兩年內，英國的監管機構MHRA可以採用歐盟委員會通過集中程序批准新MA的決定，MHRA將考慮歐洲經濟區某個國家批准的MA(儘管在這兩種情況下，MA只有在滿足任何英國特有的要求的情況下才會獲得批准)。這就是所謂的歐共體決策依賴程序。現在，在英國、大不列顛或北愛爾蘭，有各種全國性的程序可以將藥物投放市場，主要的
國家程序，最長時限為150天(不包括提供所需的任何進一步資料或數據所需的時間)。MHRA還為英國、大不列顛或北愛爾蘭MA的所有高質量申請提供了150天的評估時間表。然而，150天的時間表不包括在對申請進行初步評估後出現問題或需要澄清的情況下可能發生的“暫停”時間。此類問題應在60天期限內解決，但在特殊情況下可准予延期。
自2021年1月1日起，英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有MA前的孤兒指定(與歐盟一樣)，MHRA將在MA申請英國或英國MA時審查孤兒指定的申請。孤兒認定的標準與歐洲聯盟相同，只是它們只適用於英國(例如，在英國，必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，而不是歐盟，而且在英國，這種疾病的流行率不得超過每10,000人中有5人)。
英國已通過2004年人用藥物(臨牀試驗)條例(經修訂)將現已廢除的臨牀試驗指令2001/20/EC實施為國家法律。目前尚不清楚英國對臨牀試驗的監管將在多大程度上反映已經生效的新的臨牀試驗條例，但MHRA已就一系列旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的建議進行了諮詢。
個人數據處理
個人資料(包括但不限於臨牀試驗資料及其他個人健康資料)(統稱為“處理”或“處理”)的收集、使用、轉移、披露、保留、安全及其他處理，可能須受本公司所在司法管轄區內獨立及重疊的資料保安及私隱監管架構管轄。這些框架正在演變，可能會強加可能相互衝突的義務。例如，在歐洲經濟區，2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(EU)2016/679管理個人數據的處理。GDPR適用於在歐洲經濟區內設立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內數據主體的行為有關的個人數據的公司。GDPR加強了個人資料的資料控制人(例如臨牀試驗贊助人)的資料保護責任，包括嚴格要求資料當事人同意、擴大披露個人資料的方式、就“高風險”處理進行資料保護影響評估的規定、擴大資料當事人可行使的權利範圍、對保留個人資料的限制、就“敏感資料”(包括資料當事人的健康和基因資料)訂立特別條文、強制性資料泄露通知和“設計隱私權”規定，以及作為資料處理者的服務提供者的直接責任。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保對個人數據提供足夠的保護，如美國。這種將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家需要使用有效的“轉移機制”，而且在許多情況下, 實施補充技術、組織和/或合同措施(見下文)。不遵守GDPR和歐洲經濟區成員國相關國家數據保護法的要求，可能會被處以最高2000萬歐元或公司上一財政年度全球年收入的4%的罰款，以金額較高者為準。此外，GDPR賦予數據當事人在某些情況下請求刪除個人數據的權利，並要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害賠償。
此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。
為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式遵守GDPR)的控制器或處理器進行數據傳輸，以
在歐盟/歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器(不受GDPR的約束)。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新的標準合同條款的約束，但已經發布了一個針對英國的轉移機制--國際數據轉移協議，該協議將允許從英國轉移。該法案目前正在等待議會批准，可能於2021年3月21日生效。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。
在美國，有各種各樣的數據保護法律和法規可能適用於我們的活動，例如州數據泄露通知法、州個人數據隱私法(例如，2018年加州消費者隱私法(CCPA))、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法。 在加利福尼亞州，CCPA於2018年6月頒佈，於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長辦公室強制執行。CCPA對個人信息進行了廣泛的定義，併為加州消費者創造了新的個人隱私權和保護措施(如法律所定義)，對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務，並規定了對違規行為的民事處罰和對數據泄露的私人訴權。CCPA要求覆蓋企業向消費者提供有關其數據收集、使用和共享做法的某些披露，併為受影響的加州居民提供選擇退出某些個人信息銷售或轉移的方法。雖然受HIPAA和臨牀試驗信息約束的受保護健康信息有一個廣泛的例外情況，但如果我們成為CCPA範圍內監管的“業務”，CCPA可能會影響我們的某些個人信息處理活動。
除了CCPA，美國超過一半的州和美國國會都提出了新的隱私和數據安全法律，這反映了美國隱私立法更加嚴格的趨勢，這一趨勢可能會加快，具體取決於美國新總統政府。CCPA和其他類似的州或聯邦法律的影響可能是重大的，可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，並招致鉅額成本和潛在的責任，以努力遵守此類法律。
鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，實現和保持遵守適用的數據保護法律和法規，如GDPR、英國GDPR和CCPA，將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要建立新的或更多的機制，以確保遵守當前、不斷變化的和新的數據保護要求。這可能是一項繁重的任務，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
世界其他地區的監管
對於歐洲經濟區以外的其他國家、英國和美國，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、隱私、信息安全、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。
員工與人力資本
截至2022年3月1日，我們和我們的子公司總共有90名全職員工和109名承包商。承包商被定義為就某一特定項目直接簽約一定時數或天數的任何人。這不包括任何臨時聘用的人，或通過CRO或其他公司簽訂合同而沒有直接合同的任何人。我們的員工中有37人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，47名員工從事研發工作，43名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與我們的關係員工要乖乖聽話。
我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。我們還尋求通過與這些個人簽訂激勵協議，使我們子公司運營團隊的激勵與我們的業務目標保持一致。
作為一家全球公司，我們的成功在很大程度上植根於我們團隊的多樣性和我們對包容的承諾。我們重視各個層面的多樣性，並繼續專注於將我們的多樣性和包容性倡議擴展到整個員工隊伍，從與經理們合作制定建立多樣化團隊的戰略，到促進來自不同背景的領導者的晉升。
第1A項。風險因素
我們的業務涉及重大風險，其中一些風險如下所述。閣下應審慎考慮下述風險，以及本年度報告10-K表格及我們呈交美國證券交易委員會的其他文件中的其他資料，包括我們的財務報表及相關附註，以及“管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”。發生下列任何事件或事態發展，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、增長前景和股票價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們的美國存託憑證的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營和我們的美國存託憑證的市場價格。
與我們的業務模式和結構相關的風險
我們使用差異化的以資產為中心的業務模式來建立具有商業價值的候選產品渠道的努力可能不會成功。
Centessa戰略的一個關鍵要素是使用我們差異化的以資產為中心的業務模式，自下而上地建立一個研發引擎，以採購和開發我們認為新穎、採用差異化行動機制、在開發方面比競爭對手更先進或具有這些屬性的高説服力項目、候選產品、技術或知識產權，從而最終為患者提供有效的藥物。我們面臨着激烈的競爭，包括尋找這樣的高信心項目、候選產品、技術或知識產權，與具有高信心資產的創始人主題專家合作，遵循已闡明的生物學路徑，尋找合適的戰略合作伙伴(包括創始人主題專家)以及許可和收購機會，談判過程既耗時又複雜。我們可能無法成功地通過收購、許可或內部開發，或通過臨牀開發來推進這些候選產品，以建立用於治療各種疾病和障礙的高信心候選產品管道。雖然我們最初合併了十家以資產為中心的公司，每一家都是Centessa的子公司，這些公司正在開發具有明確生物學原理的高信任度項目，並且通過我們的Centessa子公司，到目前為止，我們的研究和開發工作已經導致我們識別、發現以及臨牀前和臨牀開發了我們的某些候選產品，但這些候選產品可能對人體不安全或有效的治療或治療，我們可能無法開發任何其他候選產品。儘管我們分析是否可以複製在收購或投資候選產品之前觀察到的科學結果, 在我們投資之後，我們可能不會成功地做到這一點。我們以資產為中心的業務模式正在演變，可能無法成功構建候選產品管道。即使我們成功地建立了我們的候選產品渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發或在人體上產生可接受的臨牀數據，包括不可接受的毒性或其他表明它們不太可能獲得FDA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的特徵。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的美國存託憑證的價格產生不利影響。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會通過許可證內或收購發現或開發階段的資產或計劃來擴大我們的候選產品線，這會給我們帶來額外的風險。雖然我們相信我們的以資產為中心的模式為這些交易以及創始人主題專家和潛在合作伙伴提供了一個有吸引力的平臺，但我們的模式是獨一無二的，我們可能無法吸引或執行與創始人主題專家、賣家、許可人或合作者的交易，他們可能會選擇剝離或授予採用更傳統許可和協作方法的公司。確定、選擇和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可成功的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、獲取和開發最終不會提供投資回報的候選產品。如果這些項目不符合我們的晉升標準，我們可能會在未來終止這些項目。
一家或有限數量的子公司、開發資產或候選產品可能構成我們價值的很大比例。
我們價值的很大一部分在任何時候都可能存在於我們有限數量的子公司和/或開發資產或候選產品中。如果我們的一個候選產品或計劃或我們持有的一個或多個知識產權的臨牀開發或潛在商業化前景受到損害，我們的綜合財務狀況和前景可能會大幅下降。此外，我們合併收入的很大一部分在任何時候都可能來自一項或少數授權技術，這些技術的許可終止或到期可能會對我們的合併收入產生重大不利影響。對知識產權價值或候選產品或計劃的臨牀開發的任何重大不利影響，都可能對我們的綜合業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此，我們可能放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會，或者我們可能無法識別或收購可能比我們收購的資產更有前景的資產。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的識別、發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。
我們面臨着與整合我們以資產為中心的Centessa子公司的業務相關的挑戰、風險和費用，以及管理我們業務規模和複雜性的預期增長。
2021年1月，我們收購了我們當前開發計劃所在的Centessa子公司的所有權權益。這些Centessa子公司歷來是作為獨立實體運營的，通常擁有獨立的管理和運營團隊。因此，我們將需要花費大量資源和努力將這些Centessa子公司的業務整合到我們更大的組織中，由於收購的Centessa子公司的數量及其歷史業務的異質性，此類整合活動可能具有挑戰性。例如，Centessa的這些子公司的計劃涵蓋了一系列治療方式，旨在解決各種疾病領域。此外，Centessa的子公司還在美國和歐洲的多個司法管轄區開展業務。我們所有的Centessa子公司都與不同的許可方、合同組織和其他第三方供應商建立了歷史關係。
每個Centessa子公司歷來都有自己的運營、法律、財務和管理控制、報告系統和程序，整合這些控制、報告系統和程序可能是具有挑戰性的，我們可能無法成功做到這一點。我們認為，通過協調業務、法律、財務和管理控制、報告制度和程序，可以實現某些協同作用，但我們的協調努力可能不會成功，這可能不僅導致我們無法利用協同效應，而且可能使我們面臨更多的業務、法律和財務風險，以及與幾個不同級別的不同系統和程序有關的風險。由於資源有限，Centessa子公司歷來可能沒有足夠的專門資源來確保其運營、法律、財務和管理控制、報告系統、合規和其他程序符合要求的標準，這可能使我們面臨歷史上的不合規調查和責任，這可能會對我們的運營產生重大不利影響。如果創始人主題專家和Centessa管理層在Centessa子公司項目的發展方面存在分歧，我們在整合Centessa子公司方面也可能面臨困難。
自.起March 1, 2022，我們總共有90名員工和109名承包商。我們可能無法成功地整合和留住這些員工和顧問，或找到可能對我們開發和商業化我們的計劃和候選產品的能力產生重大不利影響的替代者。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們作為一家上市公司完善我們的運營，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、法律、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括對我們的候選產品的臨牀和FDA審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、法律、財務和管理控制、報告制度和程序。
我們未來的財務業績以及我們將任何被批准用於營銷的候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。
目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括監管批准、臨牀試驗管理和製造的幾乎所有方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能保證。
如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發我們的候選產品並可能將其商業化所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。我們可能沒有足夠的資金來支持我們的擴張。
我們依賴一個由有限數量的員工組成的中央團隊，他們在整個組織內提供各種管理、研發和其他服務，這給運營帶來了挑戰，可能會對我們的業務產生不利影響。
截至2022年3月1日，我們的中心團隊由以下人員組成54個完整級別相當於ME的員工，我們依賴他們提供我們其他運營子公司共享的各種運營、行政、研發和其他支持服務。我們還擁有研發、業務發展和其他服務所依賴的顧問。雖然我們相信這種結構使我們能夠降低某些基礎設施成本，但我們集中的團隊規模較小，可能會限制我們投入足夠的人員、時間和資源來支持我們所有子公司的運營，包括它們的運營、研發活動，以及合規、財務、會計和報告事項的管理。如果我們的集中團隊不能在整個組織中提供足夠的運營、管理、研發或其他服務，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到損害。
我們的一些高級職員目前擔任，將來也可能擔任Centessa子公司的董事或高級職員，因此，他們已經並可能繼續對我們的子公司負有法定、受託和其他職責，這會導致他們對我們的職責和他們對我們子公司的職責產生利益衝突，並決定如何致力於我們的事務和我們子公司的事務。我們子公司的合作伙伴也可能不同意我們向每個Centessa子公司提供的資源是否足夠。
我們的某些高管，包括Saurabh Saha，M.D.，Ph.博士，我們的首席執行官Marella Thorell，我們的首席會計官Iqbal Hussain，我們的總法律顧問David Grainger，博士，我們的首席創新官David Chao，博士，我們的首席行政官都是Centessa某些子公司的董事和/或高級管理人員，因此，他們對我們和我們的子公司都負有受託責任或其他職責。Saha博士、Thorell女士、Hussain先生、Grainger博士和趙博士不會因擔任Centessa子公司董事而獲得任何額外報酬。此類責任產生的利益衝突可能會干擾我們子公司及其計劃和候選產品的管理，或導致與子公司合作伙伴的分歧。例如，某人既是本公司其中一家子公司的董事會員，又是Centessa的高級管理人員，他或她對Centessa子公司和我們負有法定和受託責任，該個人可能會遇到這樣的情況：他或她的決定或行動可能有利於Centessa子公司而對Centessa或其他Centessa子公司(包括他或她同時擔任董事的子公司)產生不利影響。此外，在未來，我們的某些高級職員可能會擔任Centessa子公司的高級職員和董事。任何這樣的個人都需要將他或她的時間分配到對Centessa和他或她擔任高管或董事的每個Centessa子公司的責任上，並將使
代表一個實體做出可能對其他實體產生負面影響的決定。此外，我們與Centessa子公司的合作伙伴之間可能會因Centessa子公司的高管和董事與Centessa的高管和董事重疊而產生的利益衝突或被認為的利益衝突而產生糾紛。這些合作伙伴也可能不同意用於他們投資的Centessa子公司的資源的數量和質量。任何此類糾紛或分歧都可能分散我們的管理層的注意力，幹擾我們與合作伙伴的關係，並花費大量時間來解決，這可能會擾亂我們候選產品的開發，推遲我們潛在的商業化努力，導致成本增加，或者使其他第三方在未來選擇與我們合作的可能性降低。
我們的Centessa子公司是某些協議的一方，這些協議為我們的許可人和/或合作者提供的權利可能會推遲或影響我們的Centessa子公司出售資產的能力，或與其他第三方達成戰略聯盟、合作或許可安排，或可能出售我們的Centessa子公司。
我們的每家Centessa子公司都從第三方獲得知識產權許可，我們預計這種做法將在未來繼續下去。這些第三方擁有某些權利，可能會推遲與其他第三方的合作、許可或其他安排，這些權利的存在可能會對我們吸引收購方或合作伙伴的能力產生不利影響。這些權利包括許可協議中包含的出售Centessa子公司資產或變更控制權時的談判權和應付費用。
例如，Palladio、Pega-One、ApcinteX、Z Factor和Morphogen-IX中的每一個都是某些許可協議的締約方，這些協議規定在程序及其知識產權的許可協議中包含的里程碑、特許權使用費付款、盡職調查義務和其他習慣條款得到滿足後付款。
我們可能會合並、組建或以其他方式收購更多的子公司，並與未來的交易對手簽訂類似的協議，或者我們的Centessa子公司可能會簽訂進一步的協議，在每種情況下，這些協議都可能包含對我們不利的類似條款或其他條款。
臨牀前和臨牀開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們可能會終止我們目前的一個或多個臨牀前和/或臨牀開發計劃。
我們可能會確定某些候選產品或計劃(臨牀前和/或臨牀)沒有足夠的潛力來保證繼續向其分配資源。因此，我們可以選擇終止我們的計劃，並在某些情況下終止我們對這些候選產品或計劃的許可。如果我們終止我們已投入大量資源的計劃，我們將把資源花在一個不能提供全部投資回報的計劃上，並錯失了將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會。此外，計劃終止可能導致產生大量額外的逐步結束相關成本，包括罰款、裁員和遣散費以及專業費用，並可能使我們面臨其他風險，包括違約和僱傭終止索賠，並可能分散不成比例的管理時間。例如，我們最近決定停止治療非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子EGFR Exon20插入突變抑制計劃和C797S突變抑制計劃，並停止為急性髓系白血病(AML)的Dual-STAT3/5降解劑計劃提供內部資金。由於醫學和其他原因，我們可能無法終止正在進行的臨牀試驗的臨牀計劃，這種終止可能會使我們面臨包括監管風險在內的額外風險。
與我們的財務狀況、額外資本需求和增長戰略相關的風險
我們和我們的Centessa子公司自成立以來都出現了淨虧損，我們預計在可預見的未來還將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
我們和我們的Centessa子公司自成立以來出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有從產品銷售中產生任何收入，主要通過私募優先股和債務來為業務融資。Centessa PharmPharmticals plc是一家新成立的控股公司，擁有我們組織內的所有Centessa子公司，我們預計在可預見的未來將出現重大虧損。作為一個組織，我們將幾乎所有的努力都投入到研究和開發上，包括我們候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及建立我們的團隊。我們預計可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能有商業化的候選產品。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。在每個財政年度，我們的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：
•繼續我們的研究以及我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，包括我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗；
•為我們的其他候選產品啟動額外的臨牀試驗和臨牀前研究，包括那些在我們的流水線中的產品，預計將在不久的將來進入臨牀；如果我們的任何候選產品通過並完成後期開發，準備並向FDA和類似的監管機構提交營銷申請；
•遇到上述任何一項的任何延誤或遇到任何問題，包括但不限於研究失敗、結果複雜、安全問題或其他監管挑戰；
•尋求發現和開發更多的候選產品；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得上市批准的任何候選產品商業化；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•履行我們與每一家Centessa子公司簽訂的激勵協議規定的未來潛在付款義務；以及
•收購或授權其他候選產品和技術。
為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，為這些候選產品獲得營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降可能會導致你的全部或部分投資損失。
我們有限的運營歷史可能會使投資者難以評估我們的業務、運營和前景。
我們是一家新成立的控股公司，成立於2020年10月。我們全資擁有的Centessa子公司都處於發展階段，運營歷史有限。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、開發我們的運營模式、籌集資金、獲取我們的技術、確定潛在的候選產品、建立合作以及對我們最先進的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。作為一個組織，我們還沒有表現出完成我們的候選產品的第三階段試驗、獲得營銷批准、製造商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動的記錄。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於研究的公司過渡到一家也有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：
•完成我們的候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；
•為我們完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得監管和營銷批准；
•授權、獲取、發現或以其他方式擴展我們的臨牀開發候選產品流水線；
•通過建立銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施或與商業化合作夥伴合作，推出和商業化我們獲得監管和營銷批准的候選產品；
•有資格獲得政府和第三方付款人為我們的產品候選人提供足夠的保險和補償；
•為我們的候選產品維護和增強可持續的、可擴展的、可重複的和可轉讓的製造工藝；
•建立和維護與第三方的供應和製造關係，這些第三方能夠在數量和質量上提供足夠的產品和服務，以支持我們的候選產品的臨牀開發和市場需求(如果獲得批准)；
•使市場接受我們的候選產品作為一種可行的治療方案；
•應對任何相互競爭的技術和市場發展；
•視需要實施更多的內部系統和基礎設施；
•在我們可能加入的任何合作、許可或其他安排中談判有利條件，並在此類合作中履行我們的義務；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利、商業祕密和專有技術；
•避免第三方幹擾或侵權索賠並對其進行抗辯；以及
•吸引、聘用和留住人才。
即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA、EMA、藥品和保健產品監管機構(“MHRA”)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要大量的額外資金來推進我們候選產品的開發，我們不能保證未來我們將有足夠的資金來開發我們當前或未來的候選產品並將其商業化。
開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們將需要大量的額外資金來擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與其他組織簽訂合同，以便通過臨牀前研究和臨牀試驗進入和推進我們的候選產品。例如，我們於2021年10月簽訂了奧伯蘭資本融資協議(更多信息見附註6-“債務”)。我們的Centessa子公司已經在他們的研發計劃中使用了大量資金，並將繼續花費大量資源來推進他們的計劃和候選產品。
截至2021年12月31日，我們擁有5.951億美元的現金和現金等價物。2021年10月，我們與Oberland Capital管理的基金簽訂了一項融資協議，並提取了7500萬美元的首批資金。根據目前的運營計劃，該公司預計截至2021年12月31日的現金和現金等價物為5.951億美元，將為其2024年初的運營提供資金，而不會動用Oberland Capital融資協議下的剩餘可用部分。我們未來的資本需求和我們預計現有資源支持我們運營的期限可能與我們預期的大不相同，不斷變化的情況，其中一些可能超出我們的控制，可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金。我們每月的支出水平根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與成功開發我們的候選產品相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。
我們目前希望使用我們的現金資源來資助我們的臨牀階段候選產品的持續開發和商業化前的成本；為我們正在籌備中的其他項目的持續開發提供資金，包括
這筆資金將用於設計和進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為發現、製造、研究和開發提供資金；為與新項目相關的收購和藥物開發活動提供資金；雖然我們沒有關於任何許可內或收購的實質性協議、承諾或諒解，但我們已經並計劃繼續評估此類機會，並不時與其他業務實體進行相關討論；其餘部分用於營運資金和其他一般公司目的。
要執行我們的業務計劃，除其他事項外，我們還需要：
•獲得開發、測試、獲得監管部門批准、製造和營銷我們的候選產品所需的人力和財力資源；
•建立和維護強大的知識產權組合，避免侵犯第三方的知識產權；
•建立和維護成功的許可證、協作和聯盟；
•滿足臨牀試驗方案的要求，包括患者入選；
•確定並證明我們候選產品的臨牀有效性和安全性；
•獲得監管部門的批准；
•隨着臨牀前研究和臨牀試驗、監管批准、商業化、法律和監管合規以及運營增加而導致的成本和費用增加，管理我們的支出；
•獲得更多資金以支持和擴大我們的業務；以及
•將我們的產品推向市場，以獲得醫學界的普遍接受和使用。
我們預計在可預見的未來不會實現產品銷售、里程碑付款或特許權使用費的收入，如果有的話。我們的收入來源非常有限，直到我們的候選產品經過臨牀測試、批准商業化併成功營銷和/或我們出售、授權或以其他方式剝離我們的某些資產。
我們將被要求在未來尋求額外的資金，並打算通過公共或私人股本發行或債務融資、信貸或貸款安排，或這些資金來源中的一個或多個的組合來實現這一點。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能要求並可能被授予高於現有股東的權利。債務融資如果可行，可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在股權證券持有人獲得任何公司資產分配之前得到償還。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。根據激勵協議(參見合同義務和其他承諾)和Oberland Capital，籌集的此類額外資金中的某些金額可能需要用於支付我們欠第三方的義務，包括對我們的許可人的義務。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。
根據經修訂的票據購買協議(“NPA”)，我們與Oberland Capital(統稱為“Oberland Capital”)的聯屬公司Cocoon SA LLC作為買方的代理，根據經修訂的票據購買協議(“NPA”)，我們的信貸安排和付款義務包含限制我們的業務和融資活動的運營和財務契約，在特定情況下可能會加速，並可能對我們的財務狀況或運營結果和我們籌集額外資金的能力產生不利影響。
這反過來可能會增加我們在不利監管發展或經濟或業務衰退中的脆弱性，或者可能導致Oberland Capital接管我們的資產並處置任何抵押品。
我們與Oberland Capital的信貸安排包含限制我們經營業務靈活性的限制。根據信貸安排的條款，我們必須維持並促使我們的子公司維持某些契約，包括對新債務的限制、對支付股息的限制和維持收入水平。我們的信貸安排以我們的所有資產為抵押，其中包括我們的知識產權。
根據經修訂的新購買安排，買方同意購買本金總額不超過300,000,000美元的有擔保票據，而本公司同意出售的有擔保票據如下：(A)本金總額75,000,000美元的有擔保票據(“第一購買票據”)，(B)在簽署日期當日及之後，由本公司選擇，本金總額75,000,000美元的有擔保票據(“第二購買票據”)，(C)在簽署日期當日及之後2023年12月31日，根據本公司之選擇權，本金總額達50,000,000美元之擔保票據(“第三購買票據”)及(D)本金總額高達100,000,000美元之一張或多張擔保票據(“第四購買票據”及與第一購買票據、第二購買票據及第三購買票據(“票據”)合稱為“購買票據”)將於任何時間由本公司及買方選擇用於為若干準許收購事項融資。購買者購買該批債券的責任須受若干先決條件規限。2021年10月4日(第一個申購日)，公司發行了首張申購票據。該批債券將於首次購入日起計六年屆滿，除非根據新債券發行協議的條款提早到期。到期時，公司必須償還債券的未償還本金，以及債券的任何應計和未付利息以及債券項下的其他未償還債務。債券有效期內每季支付利息，年利率相等於(A)較大者(I)LIBOR(可按新資產負債表預期予以重置)及(Ii)0.25%及(B)7.75%(按新資產負債表所述須予調整)之和；但利率不得低於8.00%。該批債券的初步利率為年息8.00釐。本公司在貸款項下的義務以本公司和擔保人所有資產的優先擔保權益為擔保，根據當地法律對本公司和擔保人在美國境外持有的資產進行變更。
自公司目前正在開發的候選產品利昔瓦坦首次商業化銷售之日起至第一個購買日十週年止，購買者有權在每個歷年的全球淨銷售額的前2億美元中獲得1.00%(“收入參與率”)，按季度支付(“收入參與付款”)。如發行第二次及/或第三次購買票據，收入參與率將按比例增加，且不得超過2.67%。
此外，在FDA或EMA首次批准本公司的任何候選產品後，本公司有義務向購買者支付相當於本公司根據債券發行的本金總額的30%的金額(“里程碑付款”)。里程碑付款應在(I)監管部門批准後的第一次商業銷售日期和(Ii)監管部門批准後六個月週年日起五年內按季度分期付款。里程碑付款只觸發一次，並且僅適用於該公司獲得監管部門批准的第一個產品。
本公司可贖回所有(但不少於全部)未償還票據(如有)，並支付NPA項下的所有其他未償還債務。在適用日期，本公司須以支付(I)根據債券發行的本金額的175%(如回購發生在第一個購買日期的三週年或之前)、(Ii)根據債券發行的本金額的185%(如回購發生在第一個購買日期的三至六週年)及(Iii)根據債券發行的本金的205%(如購回在其後進行)的方式回購債券，在每種情況下，包括本公司就若干資產出售或策略性交易而支付予購買者的金額，利息付款、收入參與付款和里程碑付款(“最終付款金額”)。
於2022年2月11日，吾等訂立《票據購買協議及豁免修正案》(下稱《修正案》)。 該修正案包含了對某些違約事件的豁免，以及根據NPA規定的相關懲罰利益。修訂還規定，公司須維持相當於2022年2月11日及以後發行的所有債券本金總額75%的現金餘額。同樣根據修正案，第三次購買日期和承諾終止日期延長至2023年12月31日。修訂亦規定，在出售本公司或其附屬公司的任何資產時，如買方代理選擇讓本公司回購債券，則該等回購金額將受1億元的扣除額所規限，買方代理將不會收取任何回購金額，直至
已由本公司從該銷售活動中收到。此外，在資產出售的情況下，買方代理選擇償還所觸發的減少的付款上限延伸到第二批貸款(如果提取)。
如果我們違反了我們的某些債務契約，並且無法在規定的期限內糾正此類違約，或者沒有獲得與此類違約相關的豁免，這可能會構成信貸安排下的違約事件，使Oberland Capital有權要求我們立即償還當時未償還的債務，如果我們無法立即償還未償還債務，Oberland Capital可以取消授予他們的抵押品。如果Oberland Capital違反信貸融資文件中包含的契約並加快其還款義務，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
其中包含的信貸安排、收入參與付款和里程碑付款可能會對我們證券的持有者產生重要的負面影響。例如，我們的運營現金流的一部分將需要向Oberland Capital付款，而不能用於未來的運營。此外，我們可能會更容易受到不利的總體經濟和行業狀況的影響。如果觸發付款條件，信貸安排下的付款要求將增加我們的現金流出。我們未來的經營業績受到市場條件和業務因素的影響，這些因素是我們無法控制的。如果我們的現金流入和資本資源不足以讓我們支付所需的款項，我們可能不得不減少或推遲資本支出，出售資產或尋求額外資本。如果我們通過出售額外的股權來籌集資金，這種出售將導致我們的股東被稀釋。我們不能保證，如果我們被要求獲得撥款，我們可以按照我們可以接受的條件做到這一點，或者根本不能。
如果我們進行收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。
作為我們以資產為中心的業務模式和戰略的一部分，我們未來可能會進行各種收購和戰略合作，包括許可或收購新的或補充的產品、知識產權、技術或業務。例如，2021年10月，我們的Centessa子公司歐瑞霞與薛定諤簽訂了獨家合作協議。有關更多信息，請參閲“最近的亮點和程序更新”。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：
•業務費用和現金需求增加；
•承擔債務或或有負債；
•發行我們的股權證券，這將導致我們的股東被稀釋；
•吸收被收購公司的業務、知識產權、產品和候選產品，包括與整合新人員有關的困難；
•將我們管理層的注意力從我們現有的產品計劃和計劃上轉移到尋求這種收購或戰略合作伙伴關係上；
•關鍵員工的保留，關鍵人員的流失，以及我們維持關鍵業務關係的能力的不確定性；
•與此類交易的另一方有關的風險和不確定性，包括該方及其現有產品或候選產品的前景和監管批准；以及
•我們無法從獲得的知識產權、技術和/或產品中獲得足夠的收入來實現我們的目標，甚至無法抵消相關的交易和維護成本；以及
•我們對被收購子公司或被收購資產的負債承擔。
此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。
如果我們未來收購更多資產和/或公司，可能會對我們的經營業績和我們的美國存託憑證的價值產生不利影響。
作為我們以資產為中心的業務模式和戰略的一部分，我們可能會收購更多的資產和/或公司。對我們現有和任何未來子公司和開發資產的投資涉及許多風險，包括但不一定限於：
•在我們幾乎沒有經驗的新的治療領域或治療方式中進行研究和開發活動的風險；
•轉移現有業務的財務和管理資源；
•及時以對我們有利的價格或條款和條件成功談判擬議中的收購、許可或投資；
•成功地將潛在收購整合到我們現有的業務中，以充分實現此類收購的好處；
•監管審查對擬議收購、許可內或投資的影響；以及
•被收購子公司的責任承擔以及可能就擬議的收購、許可內或投資提起的任何法律訴訟的結果。
如果我們未能正確評估與創建新的研發計劃或維護現有研發計劃相關的潛在收購、許可、投資或其他交易，我們可能無法實現任何此類交易的預期收益，我們可能會產生超出預期的成本，管理資源和注意力可能會從其他必要或有價值的活動上轉移。
與我們的業務和臨牀開發、監管審查和批准相關的風險
我們的候選產品正處於不同的開發階段，包括許多處於發現和臨牀前階段，可能會在開發中失敗或遭受延誤，從而對其商業生存能力產生重大不利影響。
我們還沒有產品上市，我們正在開發的大多數候選產品都處於早期開發階段。例如，在我們整個組織中，我們目前有四種候選產品處於臨牀開發階段--由Palladio開發的lixiapptan、由Pega-One開發的imgatuzumab、由ApcinteX開發的SerpinPC和由Z Factor開發的ZF874。我們計劃的其餘部分處於發現或啟用IND的階段。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管部門的批准，併成功地將我們的候選產品商業化，無論是單獨還是與第三方合作。在獲得監管機構對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們或合作者必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們候選藥物產品的安全性和有效性，以及我們候選生物產品的安全性、純度和效力或功效。臨牀前試驗和臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。由於不斷變化的監管要求、製造挑戰、所需的臨牀試驗管理措施、患者登記速度慢於預期、護理標準的變化、可獲得性或可比性藥物的使用或所需的先前治療、臨牀結果或資金限制，臨牀研究的開始或結束經常被推遲或停止。例如，患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗的終止。新產品候選的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者, 包括患有這種疾病的患者，候選產品旨在治療符合其他資格標準的患者。病人入院率受多種因素影響，包括病人的數目、臨牀試驗的資格準則、病人的年齡和情況、疾病的階段和嚴重程度、計劃的性質、病人是否接近臨牀地點，以及有關疾病是否有有效的治療方法。
候選產品在臨牀前和臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於科學可行性、安全性、有效性、不斷變化的醫療護理標準和其他變量，候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能無法預測該候選產品的後期臨牀試驗將獲得的結果。我們、FDA或其他適用的監管機構可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為參與此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。我們可能沒有財力繼續開發候選產品或與其進行合作，如果我們
遇到任何問題或其他不可預見的事件，延誤或阻礙監管部門對候選產品的批准或我們將其商業化的能力，包括：
•我們的臨牀試驗或其他類似候選產品的臨牀試驗的陰性或不確定的結果，導致決定或要求進行額外的臨牀前試驗或臨牀試驗或放棄計劃；
•我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品類似的藥物的個人遇到的嚴重和意想不到的藥物相關副作用；
•延遲提交研究用新藥申請(“IND”)、臨牀試驗申請(“CTA”)或類似的外國申請，或延遲或未能從監管機構獲得必要的批准以開始臨牀試驗，或在臨牀試驗開始後暫停或終止；
•FDA或類似的外國當局就我們的臨牀試驗的範圍或設計施加的條件；
•延遲登記或我們無法登記參加臨牀試驗的研究對象；
•研究對象輟學率高；
•進行臨牀試驗所需的候選產品組件或材料或其他供應品的供應或質量不足；
•臨牀試驗費用高於預期；
•我們的候選產品在臨牀試驗期間效果不佳；
•不利於FDA或其他監管機構對臨牀試驗場地進行檢查和審查；
•我們的第三方承包商或調查人員未能及時或根本不遵守監管要求或履行其合同義務；
•監管要求、政策和指南的延遲和變更，包括對一般臨牀測試或特別是我們的技術施加額外的監管監督；
•FDA和類似的外國監管機構對數據的不同解釋；或
•因素包括新冠肺炎全球大流行的持續影響造成的任何延誤以及未來的流行病、流行病和其他宏觀經濟考慮。
到目前為止進行的一些臨牀試驗是，未來我們可能會進行開放標籤研究，只涉及有限數量的臨牀站點和有限數量的患者。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。鑑於我們針對ApcinteX和Palladio的開發計劃已經包括開放標籤臨牀試驗，當在使用安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，這些臨牀試驗的結果可能無法預測這些或其他候選產品的未來臨牀試驗結果。
我們可能無法成功地識別、發現、授權或以其他方式獲取其他候選產品，並且可能無法利用可能具有更大商業機會或更有可能成功的計劃或候選產品。
我們業務的成功取決於我們識別、開發和商業化產品的能力。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。儘管我們的某些候選產品目前處於臨牀或臨牀前開發階段，但由於幾個原因，我們可能無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究可能是
未能成功識別潛在的候選產品或我們的潛在候選產品可能被證明具有有害的副作用，可能在商業上不可行於製造，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得上市批准的特徵。
此外，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的指示的機會的追求。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給某個治療領域的候選產品，在該領域中，達成合作安排會更有利。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或無法開發出可能成功的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。
臨牀前研究或先前臨牀試驗的結果不一定預示未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定預示最終結果。到目前為止，我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中產生的結果並不能確保以後的臨牀前研究或臨牀試驗將顯示類似的結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中顯示出積極的結果，或已成功通過初步臨牀試驗。儘管在臨牀前和早期臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。在後期臨牀試驗中，我們可能會受到比已完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的堅持，以及臨牀試驗參與者的退學率。我們不能保證我們的任何臨牀試驗都將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能。臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗，失敗的原因可能有很多，其中包括研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。
小分子藥物和生物製品在臨牀開發過程中的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延遲或拒絕，包括由於我們的候選產品開發期間監管政策的變化。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會在臨牀試驗的啟動、進行或完成過程中遇到重大延誤或挑戰，臨牀開發的結果也不確定。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。臨牀試驗既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：
•延遲完成臨牀前研究；
•拖延與監管當局就試驗設計達成共識；
•延遲獲得IND開始臨牀試驗的授權；
•延遲與未來的CRO和臨牀試驗地點達成協議或未能就可接受的條款達成一致，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在顯著差異；
•在每個臨牀試驗地點延遲獲得或未能獲得機構審查委員會(“IRB”)或獨立倫理委員會的批准；
•延遲開放或未能開放足夠數量的臨牀試驗站點，並招募足夠數量的合適患者參與我們的臨牀試驗；
•由於嚴重不良事件、對某類候選產品的擔憂或對我們的臨牀試驗操作或試驗地點的檢查，監管機構強制實施臨牀暫停；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•臨牀試驗地點偏離臨牀試驗方案或者退出臨牀試驗的；
•從第三方供應商那裏獲得足夠的產品供應，以供臨牀前研究或臨牀試驗使用；
•與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，被認為超過了其潛在的好處；
•需要修改或提交新的臨牀方案的監管要求和指南的變化；或
•新冠肺炎全球大流行、俄烏戰爭等宏觀因素。
任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從未來的藥物銷售以及監管和商業化里程碑中創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以將我們修改後的候選產品連接到更早的版本。臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有獨家權利將候選產品商業化的任何期限(如果獲得批准)，或者允許競爭對手在我們之前將類似藥物推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：
•在獲得上市批准方面被拖延，如果可能的話；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；
•被要求進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
•讓監管當局撤回或暫停對該藥物的批准，或以修改後的風險評估和緩解戰略(“REMS”)計劃的形式對其分銷施加限制；
•附加標籤説明，如警告或禁忌症；
•被起訴；或
•我們的聲譽受到了損害。
如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或是否按計劃完成。
此外，我們、FDA或其他監管機構，或我們正在進行臨牀試驗的機構的IRB或道德委員會，或此類試驗的數據安全監測委員會(如果有)，可以暫停或終止我們的臨牀試驗。此類機構可因多種因素而隨時暫停或終止臨牀試驗，
包括我們或我們的合作者未能按照監管要求進行試驗，這些要求包括FDA當前的良好臨牀實踐(“GCP”)、法規、不可預見的安全問題或不可接受的健康風險、未能證明候選產品的益處，或者FDA發現我們的IND或這些試驗的進行中存在缺陷。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會推遲或完全消失。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得候選產品商業化的批准。
我們開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家/地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們尚未獲得任何司法管轄區監管機構批准銷售任何候選產品，我們正在開發或未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們沒有提交和支持獲得市場批准所需的申請的經驗，預計將依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止其獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。
獲得上市批准的過程是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對於罕見疾病的臨牀試驗尤其如此，在這種情況下，患者人數非常少，很難或不可能進行傳統的、充分的和良好控制的研究，因此FDA或類似的外國監管機構經常被要求在批准此類疾病的治療方法時具有靈活性。如果試驗結果不能令FDA或類似的外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終可能獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參加此類試驗的能力，以及任何必要的隨訪期的完成情況。我們的一些候選產品是針對孤立適應症而設計的。例如，Palladio正在開發用於治療ADPKD的立西瓦坦，ApcinteX正在開發用於治療血友病的SerpinPC。由於可以招募受試者的患者人數較少，孤兒適應症試驗通常比其他適應症試驗需要更長的時間才能登記。我們可能會在未來的任何臨牀試驗中遇到延誤
審判。如果患者因與我們的一個或多個候選產品中使用的某些方法相關的不良事件、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗或其他原因而不願參與我們的研究，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲。延遲可能會導致成本增加、延遲推進我們的候選產品、延遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。
我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。影響患者登記和試驗完成的因素包括：
•患者人數和確定受試者的程序；
•試驗方案的設計；
•資格和排除標準；
•接受研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•我們的一個或多個候選產品用於治療疾病的方法的感知風險和好處；
•競爭療法和臨牀試驗的可用性；
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•預期受試者的臨牀試驗地點的近似性和可用性；
•有能力招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•獲得和維護當事人同意的能力；
•登記的受試者在試驗結束前退出的風險；
•醫生的病人轉介做法；
•在治療期間和治療後充分監測受試者的能力；以及
•我們可能無法控制的因素，例如當前或潛在的可能限制患者、主要研究人員或工作人員的流行病或臨牀地點的可用性(例如新冠肺炎大流行)以及俄羅斯和烏克蘭戰爭等地緣政治衝突。
我們計劃在美國和某些其他主要市場，如歐盟主要國家和英國，尋求初步的營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA、EMA、MHRA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：
•難以建立或管理與CRO和醫生的關係；
•難以獲得當地監管部門批准進行臨牀試驗；
•進行臨牀試驗的不同標準；
•我們無法找到合格的本地顧問、醫生和合作夥伴；以及
•遵守各種外國法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對藥品和生物技術產品和治療的監管。
如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們依賴第三方準確地生成、收集、解釋和報告來自某些臨牀前研究和臨牀試驗的數據，這些數據以前是為我們的候選產品進行的。
我們已經從第三方獲得了專利和其他知識產權的許可，我們可能會繼續為未來的項目尋求和進入類似的許可。在某些情況下，我們打算依靠以前由第三方進行的研究結果來支持我們自己對這些候選人的發展。例如，中國歷史上
Imgatuzumab是由羅氏公司進行的，Pega-One打算利用其結果來支持該計劃的進一步發展。在這種情況下，在獲得In-許可證之前，我們可能不參與或控制任何此類候選產品的臨牀前和臨牀開發。因此，我們將依賴這些第三方根據適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行研究和開發；準確報告與該等候選產品有關的所有臨牀前研究和臨牀試驗的結果，並正確收集和解釋這些研究和試驗的數據。如果這些活動不符合、不準確或不正確，我們候選產品的臨牀開發、監管批准或商業化將受到不利影響。
此外，我們相信立西瓦坦的治療潛力在一定程度上是基於心臟因子開發這種分子作為低鈉血癥適應症的經驗，其中包括30多項臨牀試驗。卡託普坦此前已提交了針對低鈉血癥適應症的利西瓦坦的NDA，FDA隨後發佈了一封完整的回覆信，其中提到了某些產品質量和安全問題，並導致該機構決定不批准利西伐普坦用於低鈉血癥。Palladio隨後獲得了FDA的反饋，隨後，FDA同意Palladio的意見，即不需要額外的非臨牀工作來支持臨牀試驗的開始或ADPKD適應症的NDA提交。雖然FDA發佈的會議紀要指出，FDA不認為傳統的心臟因子平衡試驗-治療充血性心力衰竭住院患者的低鈉血癥-的死亡率結果將構成批准利西瓦坦治療ADPKD的障礙，但不能保證FDA將在Palladio正在開發的利西瓦坦ADPKD計劃方面保持這一立場。如果FDA要求更多的利昔瓦坦的開發和測試，包括我們沒有計劃的額外的臨牀前或臨牀研究的形式，我們將被要求花費額外的資源，我們對該候選藥物的開發時間表將被推遲。
我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們的候選產品商業化。
我們的候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全性、有效性、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷等。在新藥上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。我們可能開發的候選產品都不會獲得我們或我們的合作者開始銷售它們所需的監管批准。監管機構也可能不批准用於生產候選產品的設施或工藝、我們的劑量或輸送方法。
我們在進行和管理臨牀試驗方面的經驗非常有限，這是獲得監管部門批准所必需的，包括FDA的批准。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們時使用的標準並不總是可預測的或統一的，可以改變通用電氣此外，第三方贊助商還進行了利昔瓦坦的某些歷史試驗，以提示其他治療方案。韓阿德。如果來自歷史試驗的任何數據都旨在支持ADPKD的營銷應用，則可以對這些數據應用較輕的權重。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管部門的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。
在未來的某些情況下，我們可能會開發代表一種新藥物的療法，而FDA及其外國同行尚未為這些藥物制定任何明確的政策、做法或指南。例如，我們未來可能會開發我們認為是根據聯邦食品、藥物和化粧品法案作為新藥受到監管的候選產品，但FDA可以決定對它們進行監管，或者根據公共衞生服務法將我們作為生物製品開發的其他產品進行監管。缺乏政策、做法或指導方針可能會阻礙或減緩FDA對我們可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA可能會通過定義我們可能沒有預料到的要求來回應這些提交。這樣的反應可能會導致我們候選產品的臨牀開發明顯延遲。此外，因為可能有被批准的治療方法來治療一些我們可能
尋求批准，為了獲得監管部門的批准，我們可能需要通過臨牀試驗證明，我們開發的治療這些疾病的候選產品(如果有)不僅安全有效，而且比現有產品更安全或更有效。
在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品創造收入的能力產生實質性的不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准可能會受到我們銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS計劃作為新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)的一部分，或在獲得批准後，可能對批准的藥物或生物的分銷或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或經過專門培訓的醫療中心開出處方，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。
我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或進行更多分析而發生變化，並且這些數據受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。
有時，我們可能會公佈臨牀研究的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步、“營收”或中期數據與最終數據之間的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務前景。
我們可能無法獲得孤兒藥物的稱號或排他性。如果我們的競爭對手能夠為構成相同藥物和治療與我們候選產品相同適應症的產品獲得孤立藥物獨家經營權，我們可能在很長一段時間內無法讓競爭對手的產品獲得適用監管機構的批准。
我們已經在美國獲得了用於ADPKD的利西帕坦的孤兒藥物稱號，未來我們可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能無法維持孤兒藥物稱號或獲得與孤兒藥物稱號相關的任何好處，包括市場排他性。包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物和生物製品指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或病症，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或病症的定義是，在美國，患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的建議，授予孤兒稱號，以促進旨在診斷、預防或治療一種危及生命或慢性衰弱的疾病的產品的開發，在歐盟，這種疾病的影響不超過10,000人中的5人， 或用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品在歐洲聯盟的銷售不可能足以證明為開發該產品所需的投資是合理的。 在每一種情況下，都必須沒有授權在歐盟銷售的令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有方法，產品將對受疾病影響的人有重大好處。
我們目前的某些候選產品以及我們未來的潛在候選產品可能針對的是少於上述數字的患者羣體。如果我們要求為我們的候選產品指定孤兒藥物，就不能保證FDA或歐盟委員會會批准我們的任何候選產品
這樣的稱謂。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不保證任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。
一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或歐盟委員會批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，那麼在美國的排他期可以延長六個月。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。
即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。在美國，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：
•第二申請人可以在其申請中證明，其藥品雖然與已獲授權的孤兒藥品相似，但更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢；
•原孤兒藥品上市授權書持有人同意再次申請孤兒藥品的；
•持有原孤兒藥品上市授權書的，不能供應足量的孤兒藥品。
在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的候選產品的能力以及我們的財務狀況產生不利影響。
生物技術和製藥行業的特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的激烈競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。此外，我們還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司採用了與我們類似的商業模式，即建立戰略聯盟、建立合資企業或合作，或者與第三方就項目、候選產品、技術或知識產權達成許可安排。我們可能無法有效地與這些公司競爭。參見--我們使用差異化的以資產為中心的業務模式來構建具有商業價值的候選產品管道的努力可能不會成功。
例如，對於我們的臨牀階段候選產品，我們的主要競爭對手包括：
•對於利西瓦坦，用於治療ADPKD的託伐普坦，以及目前正在進行3期試驗的巴度鬆龍。
•對於SerpinPC，批准的治療方法如emicizumab是因子替代療法。另一種方法正在開發中，以降低自然抗凝機制的效率。除了這些方法外，各種贊助商正在開發針對HA和HB的基因療法。
•對於imgatuzumab，抗PD1免疫檢查點抑制劑，如cymplimab和pembrolizumab。西妥昔單抗也用於標籤外的晚期CSCC患者，這些患者不符合抗PD1治療的條件或
治療後復發。除了免疫檢查點抑制劑，以順鉑為基礎的藥物組合顯示出適度的活性，但具有顯著的毒性。
•對於ZF874，臨牀開發中的幾種候選產品，如Inhibrx正在開發的新一代強化療法INBRX-101，箭頭公司正在開發的ARO-AAT，以及諾和諾德公司(Dicerna)正在為AATD開發的Belcesiran。此外，BioMarin和Vertex各自都有臨牀前AATD開發計劃。
我們的許多潛在競爭對手，單獨或與其戰略合作伙伴一起，可能擁有更多的財務、技術和其他資源，如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手也可能比我們更快或更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能導致我們的產品在很長一段時間內被禁止上市(例如，在我們的競爭對手獲得監管排他性的情況下)，或者我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立了強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。
此外，由於我們的專利權到期或成功挑戰，我們可能面臨更多與競爭對手產品相關的專利的有效性和/或範圍方面的訴訟。我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。
我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良的副作用或具有其他特性，可能會延遲或阻礙其監管審批、限制商業潛力或在任何潛在的市場審批之後導致重大負面後果。
我們的候選產品可能會引起不良的副作用。此外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。在我們的試驗中發生的不良事件可能會導致我們，或導致監管機構或其他人命令我們停止、推遲或修改我們的候選產品的臨牀前開發或臨牀開發，並可能導致更嚴格的標籤限制或拒絕監管部門批准我們的候選產品的任何或所有目標適應症。即使嚴重的不良事件與研究治療無關，此類事件也可能影響患者登記或登記患者完成試驗的能力。此外，如果我們的任何候選產品被測試或與其他藥物聯合使用，這些組合可能會有額外的副作用，可能比單獨使用任何一種療法造成的副作用更嚴重。
此外，我們的某些候選產品可能會在與靶標毒性相關的臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們的候選產品具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹隘的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。
此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸時間有限，我們的候選產品或競爭對手的罕見和嚴重副作用可能只有在更多的患者接觸該藥物時才會被發現。雖然我們相信，到目前為止，我們的候選產品在目標適應症中表現出了可控的耐受性，但不能保證它或我們的任何其他候選產品不會在更大比例的患者中造成更嚴重的副作用。此外，我們的一些候選產品旨在通過提供潛在的更大耐受性來解決當前治療方法的侷限性。如果我們在測試這些候選產品時沒有觀察到良好的耐受性特徵，從而使它們有別於市場上的競爭對手，我們可能決定暫停或終止此類候選產品的開發。
此外，我們的某些候選產品針對的是危及生命或與重大共病相關的疾病。例如，我們的一些候選產品是為治療癌症而設計的，這是一種適應症，即患者在其疾病的治療過程中可能會接受其他療法，如化療、放射和/或其他高劑量或清髓治療，因此可能會出現副作用或不良反應。
包括死亡，這些都與我們的候選產品無關。雖然這些副作用或不良反應可能與我們的候選產品無關，但它們仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗也可能導致死亡或其他不良醫療事件，原因是潛在疾病或此類患者可能接受的其他治療或藥物。
此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保其益處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向醫療從業者發佈的溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以暫停或撤回對該產品候選產品的審批；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告；
•我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。
我們可能無法提交IND或IND修正案來在我們預期的時間內開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。
目前，我們正在開發的大多數候選產品尚未開始臨牀試驗，正在進行臨牀前開發和IND使能活動。我們可能無法在預期的時間內為我們的候選產品提交索引。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間期限內提交IND或獲得監管部門對我們試驗的批准可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。
我們目前正在進行，並計劃在未來對美國以外的某些候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。
我們目前正在進行，並計劃在未來對美國以外的某些候選產品進行臨牀試驗，包括在歐洲。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。
即使我們的候選產品獲得並保持FDA的批准，我們的候選產品也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。
FDA對美國候選產品的批准不能確保該候選產品得到其他國家或司法管轄區監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市批准的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，外國的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，也可能比美國更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。我們打算向EMA提交營銷授權申請，以批准我們在歐盟的候選產品，但根據EMA的意見從歐盟委員會獲得批准是一個漫長而昂貴的過程。我們也可以向其他司法管轄區的監管機構提交營銷申請，例如向英國的MHRA。即使候選產品獲得批准，FDA、歐盟委員會、MHRA和其他外國監管機構可能會根據具體情況限制該產品可能上市的適應症, 要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴且耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐盟以外的國家的監管機構也有對候選產品的批准要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。
此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們任何候選產品的監管批准都可能被撤回。如果我們不遵守監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到不利影響。
FDA的快速通道指定，即使獲得批准，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
如果一種藥物或生物製劑用於治療嚴重或危及生命的疾病，而該產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以為特定的適應症申請FDA快速通道認證。我們可能會為我們當前和未來的某些候選產品尋求快速通道認證，但不能保證FDA會將這一地位授予我們建議的任何候選產品。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予快速通道認證，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得這種認證，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。此外，FDA可以隨時撤銷任何Fast Track的指定。
即使我們獲得了一個或多個候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到處罰。
我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守
GMP、良好實驗室操作規範(“GLP”)和GCP，適用於我們在批准後進行的任何臨牀試驗。此外，製造商還被要求遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：
•限制我們的候選產品的銷售或製造，從市場上撤回產品，或自願或強制召回產品；
•生產延誤和供應中斷，其中監管檢查發現有不符合規定的情況需要補救；
•對標籤的修訂，包括對批准用途的限制或增加額外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括方框警告；
•實施可再生能源管理制度，其中可能包括分發或使用限制；
•要求進行額外的上市後臨牀試驗，以評估該產品的安全性；
•罰款、警告函或暫停臨牀試驗的；
•FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
•產品被扣押或扣押，或拒絕允許進口或出口我們的候選產品；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。
我們的腫瘤學候選產品的市場機會可能相對較小，因為可能使用我們的腫瘤學產品候選治療的患者是那些沒有資格獲得或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者人羣流行率的估計可能不準確。
癌症療法有時以治療路線(一線、二線、三線、四線等)為特徵，FDA通常最初只批准針對一條或多條特定路線的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。不能保證我們的候選產品，即使被批准為第二、第三或隨後的治療路線，也會被批准用於更早的路線治療，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
我們對患有我們目標癌症的人數、可能對他們的腫瘤進行基因測序的人數，以及能夠接受特定治療路線並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集進行的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的治療方法可能會改變我們正在瞄準的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的候選產品被批准用於第二或第三線治療，有資格使用我們的候選產品進行治療的患者數量可能會比預期的要少得多。此外，我們還沒有進行市場研究，以確定如果針對每種腫瘤類型有不同的批准療法，治療醫生將如何預期開出一種被批准用於多種腫瘤類型的產品。
如果我們未來決定將我們的候選產品與其他療法結合起來開發，這樣的策略可能會讓我們面臨額外的風險。
我們未來可能會將我們的一種或多種候選產品與一種或多種已批准或未批准的療法結合起來開發。即使我們開發的任何候選產品獲得了與其他批准的療法結合使用的營銷批准，FDA、EMA、MHRA或美國以外的類似外國監管機構仍可以撤銷與我們產品結合使用的療法的批准。如果與我們的候選產品結合使用的療法被替換為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。
此外，如果未經批准的癌症療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們與未經批准的癌症療法聯合開發的任何候選產品。此外，未經批准的癌症療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。
如果FDA、EMA、MHRA或類似的外國監管機構不批准這些其他產品或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或將其推向市場。
我們的某些候選產品預計將與藥物輸送系統一起使用，因此可能會作為一種組合產品受到監管，並可能在產品開發和監管審批過程中面臨額外的挑戰、風險和延誤。
我們的鼻腔OX2R激動劑計劃有望與鼻腔給藥系統一起使用。我們目前擁有OptiNose雙向呼氣輸送系統的獨家許可證。在評估使用特定給藥系統或裝置的候選產品時，FDA將評估該給藥系統的特性及其功能，以及藥物與給藥系統之間可能發生的不良相互作用，包括對藥物的安全性或有效性產生負面影響的可能性。鼻腔OX2R激動劑計劃正處於臨牀前開發階段，與OX2R一起使用OptiNose雙向呼氣給藥系統可能在臨牀試驗中不成功，我們可能不得不尋找另一種給藥裝置或開發我們自己的給藥裝置。對於組合產品，FDA的審查過程可能更加複雜，並可能導致延誤，特別是在涉及新的給藥系統的情況下。此外，給藥系統的質量或設計問題可能會推遲或阻止監管部門批准或阻止OX2R鼻腔內的商業化。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們目前正在進行臨牀試驗，並預計將繼續依靠CRO等第三方進行臨牀試驗。然而，我們目前沒有能力在沒有第三方協助的情況下獨立進行大規模臨牀試驗，如3期臨牀試驗。
我們已經並計劃繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，以適當和及時地對我們的候選產品進行或協助我們進行符合GCP標準的臨牀試驗，目前可能沒有這樣做所需的所有合同關係。一旦我們與這些第三方CRO建立了合同關係，我們對他們實際執行這些活動的控制將是有限的。
我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守cGMP、GCP和GLP，這些都是FDA、歐盟成員國主管當局和任何類似的外國監管機構在臨牀前和臨牀開發中對我們所有候選產品執行的法規和指導方針。監管部門通過對試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗場地和其他承包商進行定期檢查來執行這些規定。儘管我們依賴CRO進行任何當前或計劃中的符合GLP的臨牀前研究和符合GCP的臨牀試驗，但對其實際表現的影響有限，
我們仍有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO或供應商未能遵守適用的法規，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA、MHRA或任何類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的所有臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。我們未能遵守這些要求可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
雖然我們將達成協議管理他們的活動，但我們的CRO將不是我們的員工，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀前和臨牀項目中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。CRO還可能以某種方式使用我們的專有信息和知識產權，從而導致訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，從而危及我們的專有信息和知識產權或使其無效。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們可能無法獲得監管部門的批准，或無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。
如果我們與這些CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。儘管我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
我們可能會遇到製造問題，導致我們的程序開發或商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。
我們的CMO用來生產我們及其附屬公司候選產品的製造工藝非常複雜。幾個因素可能導致生產中斷，包括無法開發新的製造工藝、設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷，包括第三方收購供應商或宣佈破產。製造這些候選產品所需的專業知識可能是特定CMO獨有的，因此，尋找替代CMO將是困難和耗時的。
我們的一些候選產品包括生物製劑，其中一些具有無法完全表徵的物理和化學特性。因此，成品的分析可能不足以確保產品在各批次之間保持一致或將以預期的方式運行。因此，我們的CMO必須採用多個步驟來控制製造過程，以確保過程是可重複的，並且候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足，無法進行臨牀試驗或供應商業市場。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，滿足FDA、EMA、MHRA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。
此外，FDA、EMA、MHRA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA、MHRA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不得大量分發。製造過程中的輕微偏差，包括
影響質量屬性和穩定性，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次不合格或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的CMO還可能在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量保證、質量控制和製造人員方面遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。
我們CMO的供應鏈、製造流程或設施中的任何問題都可能導致計劃中的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們成為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力降低，這可能會限制獲得更多有吸引力的開發項目。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來潛在市場對產品的需求的能力。
我們目前依賴，並預計未來將依賴於使用第三方來製造我們的候選產品。如果第三方製造商遇到供應鏈短缺、未能向我們提供足夠數量的候選產品、未能以可接受的質量或價格提供產品或交付有缺陷的產品，我們的業務可能會受到損害。
我們目前沒有任何可用作臨牀規模製造和加工設施的設施，目前必須依賴外部供應商來生產我們的候選產品。我們將需要與這些外部供應商談判和維護供應我們候選產品的合同安排，而我們可能無法以有利的條件做到這一點。我們還沒有使我們的候選產品進行商業規模的生產，而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產。
我們預期對數量有限的第三方製造商的依賴使我們面臨許多風險，包括：
•我們可能無法以可接受的條款或根本無法確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，作為我們營銷申請的一部分，FDA必須檢查任何製造商當前的cGMP合規性；
•一個新的製造商必須在我們的候選產品的生產方面接受培訓，或者開發基本上相同的工藝；
•製造商的變化或製造工藝/程序的某些變化將要求我們進行製造可比性研究，以驗證任何新的製造商或製造過程/程序將根據先前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品，而此類研究可能不會成功；
•我們的第三方製造商可能無法及時生產我們的候選產品或生產所需的數量和質量來滿足我們的臨牀和商業需求(如果有的話)；
•合同製造商可能無法適當執行我們的製造程序和其他後勤支持要求；
•我們未來的合同製造商可能不會按照協議執行，可能不會向我們的候選產品投入足夠的資源，或者可能不會在合同製造業務中停留所需的時間來供應我們的臨牀試驗或成功地生產、存儲和分銷我們的產品(如果有的話)；
•製造商正在接受FDA和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準，我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準；
•我們可能不擁有或可能必須共享第三方製造商在我們的候選產品的製造過程中所做的任何改進的知識產權；
•我們的第三方製造商可能會違反或終止與我們的協議；
•製造過程中使用的原材料和組件，特別是我們沒有其他來源或供應商的原材料和組件，可能由於材料或組件缺陷而無法獲得或不適合或不適合使用；
•我們的合同製造商和關鍵試劑供應商可能會受到惡劣天氣以及天災人禍的影響；以及
•我們的合同製造商可能具有不可接受或不一致的產品質量成功率和產量，我們無法直接控制合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。
這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗完成或FDA批准我們的任何候選產品，導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。此外，由於我們的每個Centessa子公司的項目都有單獨的製造流程，因此我們不會從與製造成本相關的任何協同效應中受益。我們在管理Centessa所有子公司的不同CMO和流程時也可能面臨後勤問題。
我們在候選產品中使用的活性藥物成分的供應所依賴的某些第三方是我們唯一的供應來源，失去這些供應商中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務。
我們在候選產品中使用的活性藥物成分的供應所依賴的某些第三方是我們的唯一供應來源，失去這些供應商中的任何一個都可能嚴重損害我們的業務。我們某些候選產品中使用的活性藥物成分(“原料藥”)是從單一來源供應商提供給我們的。我們能否成功開發我們的候選產品，並最終提供足夠數量的商業產品以滿足市場需求，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些產品的原料藥，並獲得足夠數量的臨牀測試和商業化。我們目前並沒有任何安排，使任何該等原料藥的現有供應商因任何理由而停止運作時，會有多餘或第二來源供應任何該等原料藥。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或潛在的全球健康擔憂(如新冠肺炎疫情)將如何影響我們的第三方供應商和製造商。此類事件對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。對於我們所有的候選產品，我們打算在向FDA和/或EMA、MHRA或其他適用的監管機構提交NDA或BLA(視情況而定)之前，確定並鑑定其他製造商提供此類原料藥的資格。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對他們產品的需求，這也是因為我們與這些供應商簽訂的協議的性質, 我們與這些供應商的有限經驗或我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。如果需要，為我們的候選產品中使用的原料藥建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管檢查或批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的原料藥的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得此類原料藥，都可能阻礙、延誤、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。
如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。
我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。
如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。
我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法以不利的條款許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
如果我們未能履行我們在許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、疾病爆發或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
地震、疾病爆發或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們第三方CMO的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。例如，2019年12月，中國武漢爆發了一種新型冠狀病毒株。見-新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機造成的業務中斷可能會導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。此外，自新冠肺炎大流行以來，三種冠狀病毒疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災後恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會招致鉅額費用，特別是在我們缺乏地震保險的情況下, 可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的候選產品和可能確定的技術或其他候選產品獲得並保持足夠的專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與候選產品相似或相同的產品，我們成功將候選產品和我們可能追求的其他候選產品商業化的能力可能會受到損害。
與其他製藥和生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於我們以及我們的許可人和合作者獲得、維護、強制執行和保護與我們的候選產品和技術有關的專利和其他知識產權的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務的能力。我們已經並期望繼續維護和擴大我們自己的專利權。
我們還向我們的合作伙伴授予專利和其他知識產權。其中一些許可證使我們有權準備、提交和起訴專利申請，並維護和執行我們擁有的專利
許可，而其他許可可能不會給我們這樣的權利。在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，也無權維護我們授權給合作伙伴或從合作伙伴那裏獲得的涵蓋技術的專利，我們可能不得不依賴合作伙伴來履行這些責任。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作者未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。
專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人也有可能在競爭對手或其他第三方提交涵蓋類似的獨立開發發明的專利申請或發佈信息披露之前，未能提交涵蓋在開發和商業化活動過程中所作發明的專利申請。競爭對手的專利申請可能會對我們獲得專利保護的能力構成障礙或限制我們可能獲得的專利保護範圍。儘管我們與我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有的或許可的專利或未決的專利申請中提出要求的發明，或者是第一個為此類發明申請專利保護，或者這些許可的專利權是否可能因其他原因而失效。
生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，是許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地排除其他人將競爭技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人縮小我們未決和未來專利申請的權利要求的範圍，因此，即使該專利申請作為專利頒發，它們也不能以將為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發放。我們和我們的許可人的專利申請不能針對實踐該等申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到來自美國專利商標局(USPTO)的反對註冊我們商標的Office訴訟。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標或根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
我們依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利技術訣竅、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。由於我們在業務的某些方面依賴第三方顧問、CRO和CMO，這些風險變得更加嚴重。我們第三方供應商的活動要求我們與他們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的, 我們無權阻止他們利用這些技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
第三方對知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的索賠可能代價高昂且耗時，並可能阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、當事各方之間的審查，以及在美國專利商標局的授權後審查程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們任何未來的許可人或戰略合作伙伴可能會參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上做出有利於我們的裁決。關於我們的子公司Capella Bioscience，我們知道在歐洲由La Jolla過敏和免疫研究所擁有的已頒發專利(“La Jolla專利”)針對的是一種使用光抑制劑的治療方法。La Jolla專利可以被解釋為涵蓋，而此類專利的所有者可以聲稱其專利確實涵蓋, 某些候選產品和技術，包括Capella Bioscience在某些歐洲司法管轄區的某些治療適應症中的抗光抗體。La Jolla的專利預計將於2028年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。La Jolla專利目前正受到歐洲反對有限公司在歐洲專利局提起的反對程序的影響，這可能會導致專利範圍縮小或失去專利下的權利，或者專利可能以其授權的形式得到維持。不能保證歐洲反對有限公司對La Jolla專利的挑戰或其他挑戰La Jolla專利的訴訟將會成功。根據對La Jolla專利的挑戰結果，如果產品獲得批准，Capella Bioscience在歐洲的產品發佈可能需要推遲到La Jolla專利到期之後。
我們不能向您保證，我們已經開發、正在開發或未來可能開發的候選產品和其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。
如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：
•侵權、挪用和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，可能會轉移我們管理層對核心業務的注意力，並可能影響我們的聲譽；
•侵權、挪用或其他侵權行為的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯、挪用或侵犯第三方權利，我們可能必須支付，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；
•法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方以商業合理的條款或根本不需要這樣做，將其產品權利許可給我們；
•如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量使用費、預付費用和其他金額，和/或為我們的產品授予知識產權交叉許可，或者我們獲得的許可可能是非排他性的，這將允許第三方使用相同的知識產權與我們競爭；
•重新設計我們的候選產品或流程，使其不會侵犯、挪用或違反第三方知識產權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間；以及
•可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。
我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。
我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局(“EPO”)或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請可能在專利發佈前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他公司沒有提交涵蓋我們的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們的候選產品或其他技術侵犯。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。更有甚者, 我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們候選產品的製造過程，
在製造過程中使用或形成的分子，或任何最終產品本身，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。此外，如果我們的專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，而涉及我們的技術和候選產品的已頒發專利如果受到挑戰，可能會被發現無效或無法執行。
競爭對手和其他第三方可能會侵犯或以其他方式侵犯我們發佈的專利或其他知識產權，或我們許可人的專利或其他知識產權。此外，我們的專利或我們許可人的專利可能會捲入發明權或優先權糾紛。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。為了對抗侵權或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們的專利或我們許可的專利無效或不可執行。在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利或一項許可的專利全部或部分無效或不可執行，狹義地解釋該專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有或授權的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。我們可能會發現，對某些第三方強制執行我們的知識產權是不切實際或不受歡迎的。
如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品或我們未來的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局或同等的外國機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。可能的程序包括重新審查、授予後審查、當事各方之間的審查、幹擾程序、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可執行的法律主張勝訴，我們將至少部分甚至全部失去對適用產品候選的專利保護。
或者專利所涵蓋的技術被宣佈無效或無法執行。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。
由第三方挑起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到實質性的損害。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。
我們的競爭對手可能比我們更大，可能擁有更多的資源。因此，他們可能比我們更有效地承擔複雜的專利訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃或獲得所需技術或其他候選產品的許可的能力。也可能會公佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們美國存託憑證的股價下跌。上述任何事件都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或進行開發合作以幫助我們將候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們為我們的候選產品和技術獲得的專利保護可能會受到挑戰，或者不足以為我們提供任何競爭優勢。
即使我們擁有或許可的專利申請作為專利發佈，任何此類專利的發佈都不是關於它們的發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論，這些專利可能會受到挑戰、無效或被裁定為不可執行，包括在美國和國外的法院或專利局，或被規避。我們可能會受到第三方將現有技術的發行前提交給美國專利商標局或同等的外國機構的約束，或者參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方之間的審查，或者挑戰我們的專利權或其他人的專利權的幹擾程序。
目前，我們與Morphogen的MGX292相關的一項授權內的歐洲專利正在歐洲專利局進行反對訴訟。雖然我們和許可方正在對這種反對意見進行辯護，但反對者提出的一個或多個理由可能會使一個或多個已批准的索賠無效，或者要求以不涵蓋我們的候選產品的方式修改索賠。這可能會阻止我們針對我們的競爭對手主張這項專利，因為我們在授予這項專利的相關歐洲國家銷售其他侵權產品。
任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。此類訴訟和任何其他專利挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失、優先權的喪失或專利主張的縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。上述任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。
此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能無法為我們提供足夠的保護，防止第三方尋求將與我們相似或相同的產品商業化。我們預計會在我們獲得專利的國家/地區要求延長專利期限。在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。然而，不能保證FDA或任何類似的外國監管機構或國家專利局會全部或部分批准此類延期。在這種情況下，我們的競爭對手可能會比預期的更早推出他們的產品。此外，我們擁有或授權的一些專利和專利申請是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何此類共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。
此外，我們擁有的和許可內的專利可能會受到許可方、其附屬公司以及一個或多個第三方的權利保留。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息或允許第三方使用我們許可的技術。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。
我們可能會受到第三方的索賠，這些索賠聲稱我們或我們的員工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，或者要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
此外，我們或我們的許可人可能會受到前員工、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。
如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，推遲我們候選產品的開發，並分散管理層的注意力。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴、維護、辯護和強制執行專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物，並可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權的藥物，但執法權力沒有美國那麼強。這些藥物可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不支持專利的強制執行和其他知識產權保護，這可能會使我們很難從總體上阻止對我們專利的侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
包括主要歐盟國家、印度、日本和中國在內的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在特定情況下可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們的許多計劃和相關的候選產品嚴重依賴於授權的知識產權。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們未能在特定的開發期限內完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們嚴重依賴第三方對我們的候選產品開發非常重要或必要的某些專利權和其他知識產權的許可。我們可能還需要獲得額外的許可證，以推進我們可能開發的其他候選產品的開發和商業化。我們預計，未來的許可協議將要求我們承擔各種開發、監管和或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到破產相關事件的影響，許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、營銷或以其他方式將許可涵蓋的產品商業化，在某些情況下，可能還有義務將我們與許可產品相關的開發和相關的監管權利轉讓給許可人。例如，如果任何當前或未來的許可證終止，如果許可人未能遵守許可證的條款，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可證，我們的業務可能會受到影響。
知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，知識產權許可協議中的某些條款可能會受到多個
解讀。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們將專利和其他權利轉讓、轉讓或再許可給第三方的權利；
•我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們的許可人和我們以及我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權；
•我們轉讓或轉讓許可證的權利；
•終止的能力和效果；以及
•可能限制我們競爭或營銷競爭產品的能力的限制性契約。
任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們可能會簽訂對我們的業務必要或有用的第三方知識產權的額外許可。我們當前的許可證和我們可能加入的任何未來許可證對我們施加了各種費用、特許權使用費支付、里程碑和其他義務。根據一些許可協議，我們可能不控制對被許可的知識產權的起訴，或者可能沒有優先執行知識產權的權利。在這些情況下，我們可能無法充分影響專利的起訴或執行，或防止因未能支付維護費而導致的意外承保失誤。如果我們未能履行當前或未來許可協議下的任何義務，許可方可能會聲稱我們違反了許可協議，並可能相應地尋求終止我們的許可。終止我們當前或未來的任何許可可能會導致我們失去使用許可知識產權的權利，這可能會對我們開發和商業化候選產品或產品(如果獲得批准)的能力產生重大不利影響，並損害我們的競爭業務地位和業務前景。根據某些許可協議，終止還可能導致轉讓或授予我們某些知識產權下的權利，以及與根據許可開發的候選產品相關的信息，如法規信息。
此外，如果我們的許可人未能遵守許可的條款，如果許可人未能防止第三方的侵權，如果被許可的專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務、競爭地位、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和根據類似的法律在外國獲得專利期延長或非專利專有權，從而可能延長我們候選產品的營銷專有期，我們的業務可能會受到實質性損害。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。
例如，對於我們的子公司Pega-One SAS，針對imgatuzumab的許可內專利和專利申請及其使用預計將在2026年至2028年之間到期，其中不包括任何可能的專利期延長。我們的授權專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生類似的重大不利影響。
對於我們的子公司Palladio Bioscience，最早的針對利昔瓦坦的成分和某些與利西瓦坦相關的使用方法的授權專利已經到期。這些專利的到期可能會對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生重大不利影響。我們擁有針對利昔瓦坦治療方法的未決專利申請，如果作為專利發佈，預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期調整或延長。然而，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。
關於Pega-One，我們打算利用新的臨牀前、臨牀和組合專利數據來擴大特定於產品的專利。此外，對於我們的生物製品，我們希望利用加強的監管排他性期限，例如根據2009年生物製品競爭和創新法，生物製品製造商可以獲得12年的監管排他性。然而，儘管採取了這些措施，我們仍然可能失去或排除他人實踐這些發明的權利，這可能會對我們的業務產生負面影響。
根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，展期不能從批准之日起延長總專利期超過14年，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。
專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
在製藥行業獲得和執行專利本身就是不確定的，部分原因是專利法的持續變化。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規及其解釋可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有或未來專利的能力。例如，最高法院近年來對幾個專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。因此，關於我們和我們的許可人或合作者未來獲得專利的能力的不確定性增加，以及一旦獲得專利價值的不確定性增加。
最近的專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們和我們的許可人或合作者的專利申請，以及執行或保護我們或我們的許可人或合作者發佈的專利的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響到專利
打官司。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。美國專利商標局最近制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，以及與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性變化，特別是第一個從發明人到申請的條款。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他人可能能夠製造類似於我們可能開發或利用類似技術的任何候選產品的產品，但這些產品不在我們許可的或未來可能擁有的專利權利要求的涵蓋範圍內；
•我們，或者我們現在或未來的許可人可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們，或者我們現在或未來的許可人可能不是第一個提交專利申請的人，這些專利申請涵蓋我們或他們的某些發明；
•其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
•我們正在進行的擁有或許可的專利申請，或我們未來可能擁有或許可的專利申請，可能不會導致已頒發的專利；
•我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•他人的專利可能會損害我們的業務；以及
•為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。
如果發生這些事件中的任何一種，都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利權在
相關司法管轄權。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們聘請了由學術機構聘用的若干顧問，這些司法管轄區包含發明法，規定這些顧問在自動或以其他方式提供諮詢服務時開發的任何發明應駐留在僱用機構，並授予此類機構開發和/或商業化該等發明的第一權利。在為我們的公司提供諮詢服務期間，我們可能無法確保此類顧問開發的發明的權利(無論是通過所有權還是許可權益)。
我們與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密和知識產權分配協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。例如，即使我們與學術顧問簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問被要求轉讓與向我們提供服務相關的任何發明，但該學術顧問可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與他或她將其知識產權轉讓給其僱用機構的義務相沖突。
儘管我們承諾採取上述措施，但我們仍面臨挑戰我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠，並可能在未來受到進一步索賠的影響。例如，我們的子公司PearlRiver與其許多創始人和其他調查人員達成了諮詢安排，每個人都受僱於德國的某些大學或附屬於德國的某些大學。諮詢安排規定，如果這些顧問在為PearlRiver執行活動期間進行發明，這種發明仍應歸僱用大學所有，僱用大學將有權將發明商業化。為了讓PearlRiver獲得這種發明，它需要與僱傭大學談判並達成許可安排。不能保證PearlRiver會在這樣的談判中取得成功，也不能保證會以有利的條款獲得許可證。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們的某些員工和發明受到德國法律的約束。
我們的某些人員在德國工作，受德國就業法的約束。可能是專利或實用新型保護標的的發明，現在或曾經由在德國工作的人員(我們各自法律實體的法定代表人，例如董事總經理除外)作出的發明，受德國僱員發明法(Gesetzüber Arbeitnehmererfindungen)或德國發明法的規定，後者規定僱員所作發明的所有權和補償。我們面臨着與我們現在或過去的員工之間可能發生的糾紛，這些糾紛涉及我們支付的補償是否足夠、根據本法案對發明的權利分配或被指控不遵守本法案的條款，無論我們在此類糾紛中勝訴或失敗，任何這些糾紛都可能花費我們管理層的時間和精力。即使我們合法擁有受德國發明法約束的員工創造的所有發明，根據德國法律，我們也必須合理補償這些員工使用的發明和相關的知識產權。如果我們被要求根據德國發明法支付賠償或面臨其他糾紛，我們的運營結果可能會受到不利影響。法律實體的法律代表，例如董事總經理，其與相應實體的合同關係受德國法律約束，且不受德國發明法的約束，以及顧問必須將他們在他們發明或共同發明的發明和/或專利中的權益轉讓給我們，以便我們擁有該等發明或專利的任何權利。
不能保證所有這些任務都是完全有效的，這可能會導致意外成本或經濟劣勢，並可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。如果我們的任何現任或前任員工、法律實體的法定代表人或顧問獲得或保留我們認為我們擁有的任何發明或相關知識產權的所有權或共同所有權，我們可能會失去寶貴的知識產權，並被要求從該等員工或法律實體的法定代表人或顧問那裏獲得和維護此類發明或知識產權的許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得，也可能不是獨家的。如果我們無法獲得並維護任何此類設備的許可證
如果員工、法人實體的法定代表人或顧問在此類發明或知識產權中擁有權益，我們可能需要停止我們可能開發或已經開發的一個或多個產品或解決方案的開發、製造和商業化。此外，我們知識產權排他性的任何喪失都可能限制我們阻止他人使用類似或相同的產品和解決方案或將其商業化的能力。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、前景和經營結果產生重大不利影響。
與商業化相關的風險
我們從來沒有將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將我們單獨或與合作伙伴一起獲得監管批准的任何產品商業化。
我們從未將候選產品商業化。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得我們的候選產品的權利以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前沒有銷售隊伍、營銷或分銷能力。為了使我們的候選產品取得商業成功，如果有任何產品獲得批准，我們將不得不發展我們自己的銷售、營銷和供應能力，或者將這些活動外包給第三方。
可能影響我們將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、接觸或説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟、英國或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能難以從這些產品中獲得收入。
我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。
對我們候選產品的道德、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA、歐洲經濟區歐盟委員會(根據EMA的建議)、英國MHRA和其他國際監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上將取決於醫生、患者和我們候選產品的醫療保健付款人是否接受我們的候選產品是醫療必要的、具有成本效益的和安全的。我們商業化的任何產品可能不會得到醫生、患者、醫療保健支付者和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，市場接受程度將取決於幾個因素，包括：
•臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性和安全性；
•候選產品相對於替代療法的潛在和可感知的優勢；
•相對於替代療法的治療費用；
•候選產品獲得FDA、EMA或MHRA批准的臨牀適應症；
•患者對基因分型的意識和意願；
•醫生開出新療法的意願；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•FDA、EMA、MHRA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；
•相對方便和容易管理；
•有實力的營銷和分銷支持；
•競爭產品投放市場的時機；
•關於我們的產品或競爭產品和治療方法的宣傳；以及
•足夠的第三方付款人覆蓋範圍和報銷。
即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要在它推出後才能完全知道。
如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，那麼商業化可能在財務上是不可行的，如果我們商業化，我們獲準商業銷售的任何療法的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們專注於治療各種疾病的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐盟、英國和其他地區的患者數量可能會低於預期，可能無法接受我們的產品治療，或者患者可能變得越來越難以識別和接觸，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，有幾個因素可能會導致實際接受我們潛在產品的患者數量少於潛在的潛在市場。這些問題包括許多不發達市場缺乏新產品或療法的廣泛可獲得性和有限的報銷。
如果我們無法建立銷售、醫療事務和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何產品收入。
我們目前沒有銷售和營銷組織。為了成功地將我們的開發計劃產生的任何產品商業化，我們將需要開發這些能力，無論是我們自己還是與他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來銷售我們可能開發的任何產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們可以與實體就我們的候選產品進行合作，以利用它們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化，或者我們無法自行開發必要的能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的醫療事務、營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。由於我們潛在產品的複雜性和獨特性，這種努力可能需要比通常需要的資源更多的資源。如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者或第三方付款人的市場認可，我們將無法從該產品中產生大量收入，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。
在美國，已經有並將繼續有幾項立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經醫療保健和教育協調法案(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。見標題為“企業-政府監管-醫療改革。”
此外，2021年7月9日，拜登總統發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善仿製藥和生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進開發和批准生物相似和可互換
明確與BLAS審查和提交有關的現有要求和程序，並查明和解決任何阻礙仿製藥和生物相似競爭的努力。
可能影響我們業務的其他變化包括管理聯邦醫療保健計劃登記的變化、報銷變化、醫療保險交易所關於處方藥福利的規定以及欺詐、濫用和執法。ACA的繼續實施和額外法律法規的通過可能會導致新計劃的擴大，如為績效計劃支付聯邦醫療保險，並可能影響現有的政府醫療計劃，例如通過改善醫生質量報告系統和反饋計劃。
對於每個不選擇擴大醫療補助計劃的州來説，總體上參保的患者可能會更少，這可能會影響品牌處方藥製造商的銷售、業務和財務狀況。如果患者根據ACA提供的任何新選項獲得保險，製造商可能會被要求為由此產生的藥物使用支付醫療補助回扣，這一決定可能會影響製造商的收入。美國聯邦政府還宣佈推遲實施ACA的關鍵條款。這些延誤對我們和我們合作伙伴的業務和財務狀況的影響(如果有的話)尚不清楚。
我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能對這些候選產品收取的價格。
美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的產品的能力。見標題為“企業-政府監管-醫療改革.”
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。
新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的產品未能獲得或維持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。
我們預計，當我們的候選產品和計劃獲得監管部門的批准時，它們的成本將是巨大的。見標題為“商業-政府監管-報銷。我們預計，政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司報銷
和其他第三方付款人。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於幾個因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：
•在其健康計劃下有保障的福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是試驗性的，也不是調查性的。
從第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得保險和報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以實現我們的投資足夠的回報。
與新批准的產品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃等政府付款人，在決定新藥和生物製品的承保和報銷範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和政府支付者如何發展他們的保險和報銷政策的模式。很難預測CMS將就基本新穎產品的覆蓋和補償做出什麼決定，因為對於這些類型的產品，沒有大量既定的做法和先例。此外，歐盟的報銷機構可能比CMS更保守。例如，幾種抗癌藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐盟成員國尚未獲批報銷。很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會給我們帶來定價壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的產品收入。
此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。付款人越來越多地考慮將新的指標作為償還率的基礎，如平均銷售價格(“ASP”)、平均製造商價格和實際採購成本。基於其中一些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查採購成本數據，以設定醫療補助報銷率，CMS已開始至少每月公開提供藥房全國平均藥品採購成本和全國平均零售價格數據。因此，可能很難預測這些不斷變化的報銷指標對付款人覆蓋我們或我們的合作伙伴能夠商業化的候選產品的意願的影響。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如ASP和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。由於管理醫療保健的趨勢，我們預計在銷售我們的任何候選產品時都會面臨定價壓力, 保健組織的影響力越來越大，以及更多的立法變化。總體上，醫療成本的下行壓力變得很大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對像我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。
我們面臨着與人體臨牀試驗中候選產品測試相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，反對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對我們可能開發的任何候選產品或藥物的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；以及
•無法將我們的候選產品商業化。
儘管我們為我們贊助的臨牀試驗提供保險，但它可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，隨着我們開始更多的臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險覆蓋市場越來越昂貴，隨着我們臨牀項目規模的擴大，保險覆蓋的成本將會增加。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
與我們的商業和工業有關的風險
新冠肺炎爆發或類似的公共衞生危機造成的業務中斷可能會導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。
在……裏面2019年12月，在中國武漢發現了一種新的冠狀病毒株新冠肺炎。這種病毒在全球蔓延，包括在美國境內。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎大流行。大流行和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。由於持續的新冠肺炎大流行，我們已經並預計將繼續經歷可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：
•在我們的臨牀試驗中延遲或難以招募和留住患者；
•臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
•延遲從監管部門獲得啟動我們計劃中的臨牀試驗的授權；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序(如被認為不必要的內窺鏡)中斷，可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗現場數據監測；
•參加我們臨牀試驗的參與者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；
•我們無法在足夠數量的臨牀試驗中招募參與者的風險；
•FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•因人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷而中斷或延遲從我們的合同製造組織接收我們的候選產品的供應；
•臨牀前研究因我們實驗室設施的限制或有限的操作而中斷；
•由於僱員資源有限或政府僱員被迫休假，與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤；
•作為應對新冠肺炎大流行的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗；
•員工資源的限制，否則將專注於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；以及
•中斷或延遲我們的來源識別、發現和臨牀活動。
自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定必須進行檢查才能批准上市申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算根據情況對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。
此外，截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它將繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户收費績效目標及時審查醫療產品申請。2020年7月16日，FDA指出，它正在繼續加快腫瘤學產品的開發，其員工全職遠程工作。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類必需的檢查。
新冠肺炎疫情繼續快速演變。大流行對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也不能有把握地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。
俄羅斯-烏克蘭戰爭或類似的地緣政治衝突造成的業務中斷可能會對我們的業務活動造成幹擾，包括開發我們的候選產品和進行臨牀試驗，從而對我們的業務產生不利影響。
2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發動入侵。這一衝突可能會影響我們的CRO、臨牀數據管理組織和臨牀研究人員在東歐國家進行某些試驗的能力，並可能阻止我們獲得已在這些國家登記的患者的數據。這可能會對我們的臨牀試驗和/或臨牀結果分析的完成產生負面影響，這可能會增加我們的產品開發成本，延長臨牀試驗時間框架，並對我們的業務造成實質性損害。在衝突之前，我們曾計劃利用俄羅斯和烏克蘭的臨牀試驗地點，作為我們治療ADPKD的利昔瓦坦的第三階段關鍵研究的一部分。我們現在已經決定不在這些國家進行臨牀選址，並正在尋找替代選址，以取代以前在俄羅斯和烏克蘭確定的選址。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的高級管理人員，包括科學和醫療人員和其他關鍵員工。雖然我們希望在整合新任命的幹事和管理人員時參與有序的過渡進程，但我們面臨與管理過渡有關的各種風險和不確定因素，包括將管理人員的注意力從業務方面轉移、未能留住其他關鍵人員或失去機構知識。此外，失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，都可能導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。特別是，由於我們的員工數量較少，與我們同行的損失相比，失去一名員工對我們業務的影響可能更大。我們目前不為我們管理團隊的任何成員提供“關鍵人物”保險。
我們的Centessa子公司歷史上一直在世界各地的設施中開展業務。我們未來可能會擴大我們在美國和其他地區的業務，特別是在某些生物技術中心。我們市場對技術人員的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。移民和工作授權法律和法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律和法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的重大影響。如果移民或簽證法律和法規的立法或行政變更損害了我們在主要司法管轄區的招聘程序和目標或項目，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。
為了鼓勵有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權獎勵。隨着時間的推移，授予員工的股權獎勵的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會隨時終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但其中某些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以隨時離開我們的工作。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。
此外，我們依賴我們的科學創始人以及其他科學和臨牀顧問和顧問來幫助我們制定我們的研究、開發和臨牀戰略。我們的某些科學創始人、顧問和顧問不是我們的員工，他們可能與其他實體有承諾，或者與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。特別是，如果我們無法與我們的科學創始人保持諮詢關係，或者如果他們為我們的競爭對手提供服務，我們的開發和商業化努力將受到損害，我們的業務將受到嚴重損害。
我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求。
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能建立的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
在我們的正常業務過程中，我們可能會存儲、使用、處理或以其他方式訪問某些敏感信息，包括我們或其他方擁有或控制的專有信息、機密信息、個人數據和個人健康數據、知識產權、商業祕密以及專有商業信息。我們可能會使用第三方服務提供商和子處理器來幫助我們運營我們的業務，我們也可能會與我們的合作伙伴或與我們業務相關的其他第三方共享此類敏感信息。我們可能需要花費大量資源，以高昂的成本從根本上改變我們的業務活動和做法，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際或潛在的漏洞以及安全漏洞。我們的內部計算機系統(包括但不限於存儲在其中或可通過其訪問的任何相關敏感信息和其他資產)以及我們當前和未來的任何合作者、承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、錯誤、未經授權的訪問、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、勒索軟件攻擊、用户錯誤或違規行為、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。例如，Capella Biosciences是一次攻擊的受害者，在攻擊中，一個不相關的人侵入了Capella Biosciences首席執行官的電子郵件。過去，Centessa的一家子公司曾通過社會工程計劃對其系統進行未經授權的訪問。如果發生任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，並導致我們的運營中斷, 它可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密或其他敏感信息的丟失或其他類似的中斷，以及我們必須為解決此類故障、事故或安全漏洞而產生重大成本。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的信息技術或電信系統或我們的第三方服務提供商使用的系統發生故障或嚴重停機可能會導致我們的運營嚴重中斷，並對敏感信息的機密性、完整性和可用性產生不利影響。我們還可能成為服務器故障、軟件或硬件故障、供應鏈網絡攻擊、數據或其他計算機資產丟失以及其他類似問題的主題。由於新冠肺炎的流行，我們很大一部分員工遠程工作，這增加了我們信息技術資產和數據的風險。
如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或敏感信息的不當披露，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。相關法律、法規和行業標準以及合同義務可能要求我們實施特定的安全措施，或者使用行業標準或合理的措施來防範安全漏洞。即使我們採取並已經採取了旨在防止安全漏洞的安全措施，也不能保證此類安全措施或我們服務提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施將有效地防止中斷或安全漏洞，或防止其影響或不利後果。我們可能無法檢測、預測、測量或預防用於檢測或利用我們(或我們的第三方)信息技術、服務、通信或軟件中的漏洞的威脅或技術，或導致安全漏洞，因為此類威脅和技術經常變化，性質複雜，可能要到事件發生後才能檢測到。我們不能確定我們是否能夠完全或部分地解決任何此類漏洞，而且在開發和部署補丁程序和其他補救措施以充分解決漏洞方面可能會出現延誤。相關
法律、法規和行業標準以及合同義務還可能要求我們通知相關利益相關者(包括受影響的個人、合作伙伴、合作者、客户、監管機構、執法機構、信用報告機構和其他人)安全漏洞，此類披露成本高昂，還可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響。
實際或感知的安全漏洞、缺乏適當的信息安全保障措施以及對數據隱私或安全的擔憂可能會導致我們的一些實際或潛在客户、合作者、合作伙伴和/或臨牀試驗參與者停止參與我們的試驗、使用我們的產品或與我們合作。此外，監管機構可能會出於類似的擔憂對我們進行處罰和罰款。與第三方關係的中斷，或未能滿足此類第三方的期望，和/或監管調查或執法，可能會對我們的運營、財務業績或聲譽造成實質性損害，並影響我們發展和運營業務的能力。我們不能確定我們的保險範圍(如果有)是否足夠，或以其他方式保護我們免受此類安全漏洞或漏洞引起的責任。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保險單發生變化(包括增加保費或強制實施鉅額超額或免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。
不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機造成了資本和信貸市場的劇烈波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作伙伴延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。
我們的國際業務可能會使我們面臨與在美國以外的多個司法管轄區開展業務相關的商業、法規、法律、政治、運營、財務、定價和報銷風險。
我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們的Centessa子公司、供應商、行業合作伙伴和臨牀研究中心遍佈歐洲、美國和某些其他司法管轄區。此外，我們的業務戰略納入了潛在的國際擴張，因為我們尋求獲得監管部門的批准，並將我們的產品候選產品在美國以外的患者羣體中商業化。如果獲得批准，我們可以聘請銷售代表，並在多個司法管轄區開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：
•多重、相互衝突和不斷變化的法律、法規和合規要求，如隱私法規、税法和實踐、進出口限制、就業法律、監管要求和其他政府批准、許可和許可證；
•我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；
•其他國家主管部門對國外臨牀試驗數據的拒絕或鑑定；
•其他可能相關的第三方專利權；
•獲取、維護、保護和執行我們的知識產權的複雜性和困難；
•在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
•與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
•我們打入國際市場的能力有限；
•金融風險，例如較長的付款週期、難以收回應收賬款、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響以及受外幣匯率波動的影響；
•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動亂、疾病爆發、抵制、削減貿易和其他商業限制；
•某些費用，除其他外，包括旅費、翻譯和保險費；以及
•與反腐敗合規和記錄保存相關的監管和合規風險，這些風險可能屬於美國《反海外腐敗法》和/或英國《2010年反賄賂法》，或其他國家/地區反腐敗或反賄賂法律的規定。
這些因素中的任何一個都可能損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。
我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律以及健康信息隱私和安全法律的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。
如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。這些法律將影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。見標題為“企業-政府監管-其他美國醫療保健法。
由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、個人監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和個人監禁。
在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或個人監禁。
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我們受到嚴格且不斷變化的隱私法律、法規和標準以及與數據隱私和安全相關的政策、合同和其他義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能會導致政府執法行動(可能包括罰款和處罰)、擾亂我們的臨牀試驗或產品商業化、私人訴訟、損害我們的聲譽或對我們的業務或前景產生其他不利影響。
與全世界個人數據(包括與健康有關的個人數據)的收集、使用、保留、保護、披露、共享、轉移、安全和其他處理(統稱為“處理”或“處理”)有關的立法和監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架，其中一些框架可能會施加潛在的衝突義務。
因此，我們正在或可能會受到數據隱私和安全法律、法規和行業標準的約束，以及適用於我們和代表我們處理個人數據的政策、合同和其他義務(統稱為數據保護要求)。如果我們未能滿足或被視為未能滿足或遵守數據保護要求，這可能會導致政府對我們採取執法行動，包括調查、罰款、處罰、審計和檢查、額外的報告要求和/或監督、暫時或永久禁止所有或部分個人數據處理、命令銷燬或不使用個人數據，以及監禁公司官員。此外，個人或其他相關利益相關者可以就我們實際或認為未能遵守數據保護要求向我們提出各種索賠。這些事件中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，並可能導致實際或潛在客户、合作伙伴或合作伙伴的損失；中斷或停止臨牀試驗；導致無法處理個人數據或無法在某些司法管轄區運營；限制我們開發或商業化產品的能力；或要求我們修改或重組我們的運營。
例如，在歐洲，收集和使用個人數據，包括與健康相關的數據，受2018年5月25日在整個歐洲經濟區(“EEA”)範圍內生效的GDPR以及歐洲經濟區成員國相關的適用數據保護和隱私法律管轄。瑞士也通過了類似的法律，英國在英國退歐後，從2021年1月起將GDPR轉變為英國國內法。
總體而言，歐洲數據保護法(包括GDPR)的範圍很廣，在處理個人數據方面施加了大量、重大和複雜的合規負擔，這增加了我們對在歐洲經濟區或英國進行的臨牀試驗的義務，例如：將允許處理個人數據的限制僅限於特定、明確和合法目的所需的；要求建立處理個人數據的法律基礎；採用廣泛的個人數據定義，可能包括“假名”或密鑰編碼的數據；規定在某些情況下，管制員和處理者有義務任命數據保護員；對數據對象施加嚴格的透明度義務，這要求對臨牀試驗對象和調查人員發出更詳細的通知；規定在某些情況下進行數據保護影響評估的義務；通過“數據最小化”和“存儲限制”原則對個人數據的收集和保留設定限制；規定實施“通過設計的隱私”的義務；規定數據對象履行增加的權利的義務；將數據對象同意的更高和編碼化的標準正規化；確立實施某些技術和組織保障措施以保護個人數據的安全和機密性的義務；規定在與第三方處理器或聯合控制器合作時同意某些具體合同條款並採取某些措施的義務；實施強制性數據泄露通知要求；以及在某些情況下強制任命駐英國和/或歐盟的代表。特別是, “特殊類別個人數據”(如與健康和基因信息有關的個人數據)的處理與我們進行臨牀試驗的業務相關，根據歐洲數據保護法，這增加了合規負擔，是相關監管機構積極感興趣的話題。
此外，GDPR規定，歐洲經濟區成員國可以引入與處理特殊類別的個人數據有關的特定或額外要求，例如我們可能會在臨牀試驗或其他方面處理的健康數據。在英國，2018年英國數據保護法在這方面是對英國GDPR的補充。這一事實可能會導致歐洲經濟區和/或英國在適用於處理此類個人數據的法律上存在更大分歧，這可能會增加我們的成本和總體合規風險。此類針對特定國家的法規還可能限制我們在歐洲經濟區和/或英國業務的背景下處理相關個人數據的能力，這些業務最終會對我們的業務產生不利影響，並損害我們的業務和財務狀況。
此外，某些歐洲數據保護法限制將個人數據轉移到歐洲以外不能確保足夠保護水平的國家，如美國(所謂的“第三國”)。除非實施了歐洲數據保護法規定的適當保障措施，如歐盟委員會批准的標準合同條款(“SCC”)或適用克減，否則禁止此類轉讓。歐洲聯盟法院在其對案件C-311/18(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian Schrems或Schrems II)認為這些證書是有效的。然而，CJEU裁定，根據SCCS和其他替代轉移機制進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是關於適用的監督法和個人對轉移的個人數據的相關權利，以確保與數據進口者所在司法管轄區的歐洲經濟區所保障的保護水平“基本相同”。2021年6月4日，歐盟委員會發布了新版本的SCCs(簡稱新SCCs)，旨在解決CJEUSchrems II決定，並提供關於進口商第三國法律的轉讓評估的進一步細節，締約方在實施新的SCCS時必須進行這些評估。2021年6月18日，歐洲
數據保護委員會(“EDPB”)在CJEU作出決定後發佈了其最終指導意見，該決定對向歐洲經濟區以外轉移數據施加了重大的新的盡職調查要求，包括在批准的轉移機制下。該指導意見要求對所轉讓的目的地國的法律進行“基本對等”的評估。如果CJEU決定中概述的“基本等同”保護標準在目的地國得不到滿足，則出口實體必須評估是否可以採取補充的技術、組織和/或合同措施，這些措施與選定的轉讓機制相結合，將解決法律中的不足，並確保可以為數據提供基本等同的保護。遵守本指南將是昂貴和耗時的，並可能最終阻止我們將個人數據轉移到EEA以外的地方，這將導致嚴重的業務中斷。目前，幾乎沒有可行的方案來替代標準控制方案。與從歐洲各地出口個人數據相關的風險與我們的業務尤其相關，因為我們的集團由幾個運營實體組成，其中許多實體位於歐洲，和/或贊助臨牀試驗。我們尚未在我們的組織內和/或與我們的相關合作者、服務提供商、承包商或顧問採用和實施全面的程序、系統和其他相關措施，以適當地滿足與歐洲個人數據國際轉移有關的相關要求，並將這些要求在整個組織範圍內產生的潛在影響和風險降至最低。未能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制可能會導致我們面臨更多的監管行動, 禁止處理來自歐洲的個人數據的鉅額罰款和禁令。無法出口個人數據還可能：限制我們在歐洲以外的活動；限制我們與合作伙伴以及歐洲以外的其他服務提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求我們以鉅額費用提高在歐洲的處理能力，或以其他方式導致我們改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些都可能對我們的運營或財務業績產生不利影響。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。我們在歐洲面臨的挑戰類型可能也會出現在其他司法管轄區，這些司法管轄區採用在結構上類似於GDPR的法律或同等複雜的監管框架。
歐洲數據保護法還規定了強有力的監管執法和對違規行為的嚴厲處罰，例如，根據GDPR，任何違規組織上一財政年度的全球年收入最高可達2000萬歐元或4%的罰款，以金額較高者為準。除了行政罰款外，主管監督當局還可對潛在和涉嫌違反《GDPR》的行為行使其他各種潛在的執法權力，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止不合規企業對所有或部分個人數據進行處理的權力--包括允許當局要求銷燬以不正當方式收集或使用的個人數據。歐洲監管機構已表現出願意處以鉅額罰款，併發布命令，阻止處理違規企業的個人數據。GDPR還賦予數據主體和非營利組織的私人訴訟權，可以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。如上所述，向美國和其他第三國轉移個人數據的合法性是一個特別不確定的問題，我們預計監管當局將加強對此類轉移的執法活動。
此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，以及英國正在發生的事態發展，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。如上所述，GDPR的數據保護義務繼續適用於所謂的“英國GDPR”(即GDPR，因為它憑藉經修訂的2018年歐盟(退出)法案第3節繼續成為英國法律的一部分)下與英國有關的個人數據處理。然而，展望未來，英國和歐洲經濟區在適用、解釋和執行數據保護法方面出現分歧的風險越來越大。2021年9月，英國政府宣佈就英國數據保護制度改革進行磋商。 這一磋商可能會導致英國GDPR的變化，影響我們創建處理歐洲個人數據的統一方法的努力，並可能使我們面臨英國GDPR和歐盟GDPR都適用的兩個平行制度，每一個制度都可能授權對某些違規行為進行類似的罰款和其他可能不同的執法行動。歐盟委員會也可能會考慮英國政府提出的任何改變，以破壞英國的數據保護制度，從而導致撤銷授予聯合王國的充分性調查結果，以使個人數據能夠從歐盟轉移到英國。 此外，在英國退歐後的過渡安排到期後，英國信息專員辦公室不能成為我們在GDPR目的的任何“跨境處理”方面的“牽頭監督機構”。只要我們不能和/或不能從2021年1月1日起在歐洲經濟區成員國指定一個主要監管機構，我們就不能從GDPR的‘一站式’機制中受益。此外，這將意味着，如果違反GDPR影響到整個英國和歐洲經濟區的數據主體，我們可能會
由英國信息專員辦公室進行調查，並最終被英國信息專員辦公室和數據主體受到此類違規影響的每個歐洲經濟區成員國的監管機構罰款。
在美國，有各種各樣的數據保護法律和法規可能適用於我們的活動，例如州數據泄露通知法、州個人數據隱私法(例如，CCPA)、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法。州和聯邦兩級都有一系列執法機構可以執行這些法律和法規。例如，CCPA要求處理加州居民個人信息的覆蓋企業披露他們的數據收集、使用和共享做法。此外，CCPA為加州居民提供了新的數據隱私權(包括選擇不披露某些個人數據的能力)，對涵蓋的企業施加了新的運營要求，規定了對違規行為的民事處罰，以及針對數據泄露和法定損害賠償的私人訴訟權(這預計將增加數據泄露的集體訴訟，並導致大量面臨代價高昂的法律判決和和解)。《全面和平協議》及其解釋和執行的各個方面仍然不確定。此外，預計CCPA將於2023年1月1日擴大，屆時2020年加州隱私權法案(CPRA)將生效。除其他事項外，CPRA將賦予加州居民限制使用某些敏感個人信息的能力，進一步限制跨語境廣告的使用，建立對保留個人信息的限制，擴大受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，規定對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為加重處罰, 並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執行新的。儘管根據《CCPA》，臨牀試驗數據和信息受到HIPAA的限制，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的業務活動，具體取決於對其的解釋。
某些其他州的法律規定了類似的隱私義務，我們也預計更多的州可能會頒佈類似CCPA的立法，為消費者提供新的隱私權，並增加處理此類消費者某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA促使了一系列新的聯邦和州一級隱私立法的提案。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。
例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)。CDPA將於2023年1月1日起生效。CDPA將規範企業(CDPA將其稱為“控制者”)如何收集和共享個人信息。雖然CDPA包含了許多與CCPA和CPRA類似的概念，但在範圍、適用和執法方面也存在幾個關鍵差異，這些差異將改變管制員的運營實踐。新法律將影響控制器收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據傳輸到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。
此外，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CPA與弗吉尼亞州的CPDA非常相似，但也包含了額外的要求。這項新措施適用於在科羅拉多州開展業務，或生產或提供故意針對該州居民的商業產品或服務的公司，這些公司：(1)在一個日曆年度內控制或處理至少10萬名消費者的個人數據；或(2)從銷售個人數據中獲得收入或獲得商品或服務價格的折扣，並處理或控制至少2.5萬名消費者的個人數據。有了CPA，科羅拉多州成為第三個制定全面隱私法的州，但其他州很可能會效仿。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們可能受到執法行動或以其他方式因不合規而招致責任的可能性。
在我們運營或曾經運營的其他外國司法管轄區(包括贊助過去、現在或未來的臨牀試驗)，例如但不限於加拿大和格魯吉亞，我們也可能受到嚴格的數據保護要求的約束。例如，在加拿大，魁北克剛剛通過了一項全面的新數據保護法，將產生深遠的影響。
一般來説，這些法律體現了我們的業務在與個人數據相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性，並可能要求我們以高昂的成本和費用修改我們的處理做法，以努力遵守。
此外，根據經修訂的HIPAA頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施旨在保護隱私的行政、物理和技術保障措施，
受保護的健康信息的機密性、完整性和可用性。這些規定可能適用於我們的業務或我們的合作者、服務提供商、承包商或顧問的業務。
確定受保護的健康信息是否已按照適用的數據保護要求進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了這些隱私和安全法律和/或違反了與我們的業務夥伴(包括作為業務夥伴)的某些合同。此外，如果我們不遵守適用的數據保護要求，例如，在適用的範圍內，HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨重大的民事和刑事處罰。在美國，衞生與公眾服務部和州總檢察長的執法活動可能會導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
鑑於數據保護要求的廣度和不斷變化的性質，準備和遵守這些要求是嚴格、耗時的，需要大量資源和對我們的技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方協作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐進行審查。
我們可能會發布有關我們處理個人數據和/或其他機密、專有或敏感信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們努力遵守我們發佈的政策和其他文檔，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工、第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問未能遵守我們的政策和文檔，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或歪曲我們的實際做法，可能會使我們面臨潛在的外國、當地、州和聯邦行動。此外，我們或我們的合作伙伴獲取信息的對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，或即使我們不承擔責任，也未能遵守數據保護法或適用的隱私通知，這可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致負面宣傳，可能會損害我們的業務或以其他方式對我們的業務產生實質性和負面影響。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。
我們由多個投資組合運營實體組成，所有這些實體在其商業、臨牀和臨牀前運營中都處於不同的階段，並且都採取了不同的措施來遵守(並具有不同程度的遵守)數據保護要求。投資組合運營實體的努力缺乏一致性，以
遵守數據保護要求，包括但不限於建立適當的信息安全措施，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們由多個投資組合運營實體組成，其中許多以前與其他實體無關，一直在分散運營。因此，數據保護要求的具體應用在我們集團內可能會有很大差異；我們組織的相關成員為遵守相關數據保護要求而採取的方法及其成功與否也可能存在很大差異。我們尚未採取協調一致的方法來遵守我們整個集團的數據保護要求。即使集團的相關成員位於同一司法管轄區內，整個公司的加工操作以及相關係統和設施的設計、實施、合併和協調也可能導致我們產生鉅額費用。這些努力可能會對我們的財務業績產生不利影響。
此外，潛在未能遵守或被認為未能遵守數據保護要求所導致的風險可能在我們集團內存在很大差異。
我們的公司是由生命科學領域內多家早期運營公司合併而成的。作為處於早期階段的公司，我們的許多運營公司在努力實現數據保護要求的合規和處理操作的結構方面還沒有達到成熟的水平，這通常是作為上市公司子公司的運營公司的預期。因此，由於一家或多家此類公司未能遵守或被認為未能遵守數據保護要求，因此存在很高的風險。
與我們證券所有權相關的風險
我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，我們不能確定適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低是否會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。
我們是一家新興的成長型公司，正如2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS Act”)所界定的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節的審計師認證要求，減少關於高管薪酬的披露義務，我們的定期報告和委託書，以及免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款進行非約束性諮詢投票的要求。我們可能會在2021年之後的五年內成為一家新興的成長型公司，這一年我們完成了首次公開募股(IPO)，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位。我們將保持一家新興的成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們首次公開募股(IPO)結束五週年後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這要求截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元。在我們遵守美國證券交易委員會的定期報告要求至少12個月並提交了至少一份年度報告後，以及(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。
根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們將在私人公司採用新的或修訂的會計準則時採用新的或修訂的會計準則，並將這樣做，直到我們(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再符合新興成長型公司的資格。
我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的美國存托股份價格可能會更加波動。
我們的組織章程規定，英格蘭和威爾士法院將是解決所有股東投訴的獨家論壇，但根據證券法或交易法提出訴訟原因的投訴除外，而紐約南區美國地區法院將是唯一的
解決根據《證券法》或《交易法》提出的訴訟理由的股東投訴的論壇。
本公司的組織章程規定，除非本公司以普通決議同意選擇另一法院，否則英格蘭和威爾士法院應在法律允許的最大範圍內成為：(A)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；(B)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他僱員對我們的受託責任違約的訴訟或程序；(C)根據《2006年公司法》(“公司法”)或我們的組織章程(可不時修訂)的任何規定提出索賠的任何訴訟或法律程序；或(D)主張索賠或以其他方式與我們的事務或英格蘭和威爾士論壇條款有關的任何訴訟或程序。英格蘭和威爾士論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們的公司章程將進一步規定，除非我們以普通決議同意選擇替代法院，否則美國地方法院應是解決根據證券法或交易法或美國聯邦論壇條款提出的任何訴因的獨家法院。此外，我們的公司章程將規定，任何購買或以其他方式獲得我們股票權益的個人或實體被視為已通知並同意英格蘭和威爾士論壇條款和美國聯邦論壇條款；但是，如果我們的股東不能也不會被視為放棄了我們對美國聯邦證券法及其規則和法規的遵守。
我們公司章程中的英格蘭和威爾士論壇條款和美國聯邦論壇條款可能會使我們的股東在提出任何此類索賠時承擔額外的訴訟費用。此外，我們公司章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使一項訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院，包括英格蘭和威爾士法院以及美國境內的其他法院，是否會執行我們的美國聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果發現美國聯邦論壇的條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外成本，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。美國聯邦論壇的條款還可能會對我們的股東施加額外的訴訟費用，這些股東聲稱該條款不可執行或無效。英格蘭和威爾士法院以及美國紐約南區地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮提起訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。
我們的美國存託憑證的價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。
我們的美國存託憑證的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括交易量有限。除“風險因素”一節中討論的因素外，這些因素還包括：
•我們正在進行的、計劃的或任何未來的臨牀前研究、臨牀試驗或臨牀開發計劃的結果；
•我們候選產品的臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們可能進行的任何未來臨牀試驗，或我們候選產品的開發狀態的變化；
•臨牀前研究和臨牀試驗的不良結果或延遲；
•我們決定啟動臨牀試驗，不啟動臨牀試驗，或終止現有的臨牀試驗；
•我們監管申報的任何延遲或任何不利的監管決定，包括未能獲得監管部門對我們的候選產品的批准；
•適用於我們產品的法律或法規的變化，包括但不限於臨牀試驗審批要求；
•關於我們的製造商或我們的製造計劃的不利發展；
•我們無法為任何授權產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格供應產品；
•我們無法在需要時建立合作關係；
•我們未能將我們的候選產品商業化；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•關鍵科學技術人員或管理人員的增減；
•與使用我們的候選產品相關的出乎意料的嚴重安全問題；
•介紹我們或我們的競爭對手提供的新產品或服務；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•我們有能力有效地管理我們的增長；
•我們最初的癌症目標市場的規模和增長；
•我們成功治療其他類型或處於不同階段的癌症的能力；
•季度經營業績的實際或預期變化；
•我們的現金頭寸；
•未能達到投資界的估計和預測，或我們本來可能向公眾提供的估計和預測；
•發表關於我們或我們所在行業的研究報告，特別是免疫療法，或證券分析師的正面或負面建議或撤回研究報道；
•同類公司的市場估值變化；
•股票市場的整體表現；
•我們或我們的美國存託憑證持有人將來出售我們的美國存託憑證；
•本公司美國存託憑證的交易量；
•會計慣例的變化；
•內部控制不力；
•與知識產權或專有權利有關的糾紛或其他發展，包括專利、訴訟事項以及我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•重大訴訟，包括知識產權或股東訴訟；
•一般政治和經濟條件；以及
•其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格和交易量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。如果我們的美國存託憑證的市場價格沒有超過您購買它們的價格，您在我們的投資可能無法實現任何回報，並可能損失您的部分或全部投資。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和分散管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、財務狀況、經營結果和未來前景。
股東在公開市場上出售大量證券可能會導致我們的美國存托股份價格下跌。
如果我們的股東在鎖定和其他法律限制轉售失效後在公開市場上出售或表示有意出售大量我們的美國存託憑證，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。例如，在各種歸屬附表、鎖定協議和1933年證券法(經修訂)或證券法下的第144條和第701條的規定允許的範圍內，受未償還期權限制或根據股權激勵計劃為未來發行預留的普通股將有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們的美國存託憑證的交易價格可能會下降。
截至2021年12月31日，持有者 of 49,197,753 普通股(或轉換為美國存託憑證的普通股)有權根據《證券法》登記其股份。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份根據《證券法》不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們的美國存託憑證的交易價格產生重大不利影響。
我們不知道是否會為我們的美國存託憑證發展一個活躍、流動和有序的交易市場，也不知道我們的美國存託憑證的市場價格是多少，因此，您可能很難出售您的美國存託憑證。
儘管我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市，但活躍的美國存託憑證交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們的美國存託憑證的股票交易不活躍，您可能無法快速或按市場價格出售您的美國存託憑證。由於這些和其他因素，您可能無法以或高於您購買時的價格轉售您的美國存託憑證。此外，不活躍的市場也可能削弱我們通過出售額外的美國存託憑證籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作伙伴關係或以我們的美國存託憑證作為對價收購公司或產品的能力。
如果證券或行業分析師不保持對我們公司的研究報道，或者發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。
我們美國存託憑證的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的美國存託憑證評級，或者發表了對我們的業務不準確或不利的研究報告，我們的美國存托股份價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會減少，這可能會導致我們的美國存托股份價格和交易量下降。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的有投票權股份，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。
我們的高管、董事和5.0%的股東實益擁有大約ely 47.4% 截至2021年12月31日，我們有投票權的股份。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東或許能夠決定需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制選舉、改選和罷免董事、修改我們的公司章程、批准任何合併、安排計劃、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止您認為符合您作為我們美國存託憑證持有人的最佳利益的對我們美國存託憑證的主動收購建議或要約。
此外，這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人購買普通股的價格大大低於您購買我們的美國存託憑證的價格，並且持有普通股的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。
未來出售和發行我們的美國存託憑證或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的美國存託憑證價格下跌。
我們預計，未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃中的運營，包括進行臨牀試驗、擴大研發活動以及與上市公司運營相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售美國存託憑證、普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售美國存託憑證、普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋，新投資者可能會獲得優先於我們美國存託憑證持有人的權利、優惠和特權。根據我們的2021年計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。
截至2021年12月31日，根據2021年計劃下的未來股票獎勵可能發行的普通股總數為6949,243股。根據2021年計劃預留供發行的普通股數量應於2022年1月1日及之後的每年1月1日累計增加不超過上一歷年12月31日已發行普通股總數的5.0%或較少數量的普通股
由我們董事會決定的股份。除非我們的董事會每年選擇不增加可供未來授予的普通股數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的美國存託憑證價格下跌。
我們在使用我們的現金資源方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層將在運用我們的現金資源方面擁有廣泛的自由裁量權，您將沒有機會作為您投資決策的一部分來評估這些資源是否得到了適當的使用。由於決定我們使用現金資源的因素的數量和可變性，它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們的管理層可能不會將我們的現金資源用於最終增加或保持您的投資價值的方式。在它們使用之前，我們可能會將我們的現金資源投資於短期、投資級、有息證券。這些投資可能不會給我們的股東帶來有利的回報。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們的普通股或美國存託憑證的價值。
我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，吾等可能訂立協議，禁止吾等在未經締約各方事先書面同意的情況下支付現金股利，或訂立禁止或限制在吾等美國存托股份上宣佈或支付的股息金額的其他條款。此外，根據《公司法》，公司的累計已實現利潤，如果以前沒有用於分配或資本化，必須超過其累計已實現虧損，如果以前沒有在適當的資本減少或重組中註銷(在非合併的基礎上)，才能支付股息。未來，如果我們的股息政策發生變化，股息或股息的分配可能仍然受到限制，不能宣佈和支付。此外，根據《公司法》，上市公司只能從可分配利潤中回購股票或發行新股，而不能從資本中這樣做。出於這些原因，股東的任何回報可能僅限於他們的股票升值，這可能永遠不會發生。
作為一家上市公司，我們可能面臨更大的證券集體訴訟風險，這是昂貴的，可能會分散管理層的注意力。
我們證券的市場價格可能是波動的，過去，經歷過股票市場價格波動的公司曾受到證券集體訴訟的影響。從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們被起訴，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
作為一家上市公司，我們的運營成本將大幅增加，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。
作為一家新上市的公司，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司歷史上沒有發生過的。我們須遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法的報告要求，除其他事項外，我們必須向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克全球精選市場後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(《多德-弗蘭克法案》)。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。最近的立法允許新興成長型公司在更長的時間內實施其中許多要求，從我們首次公開募股(IPO)的定價起最長可達5年。我們打算利用這項新立法，但不能保證我們不會被要求比預算或計劃更早地執行這些要求，從而產生意想不到的費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。
我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。
我們在財務報告方面的內部控制系統存在重大缺陷，並已得到補救；然而，我們可能會在未來發現更多或新的重大缺陷，這些缺陷可能會導致我們無法履行報告義務，導致我們的財務報表出現重大錯報或無法防止欺詐。我們將需要繼續在設計、實施和維持管制方面投入時間和資源。
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的內部控制、披露控制以及遵守薩班斯-奧克斯利法案和美國證券交易委員會頒佈的規則的其他要求。財務報告內部控制是一個旨在根據國際財務報告標準對財務報告的可靠性和財務報表的編制提供合理保證的過程。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得財務報表的重大錯報有可能無法得到及時預防或發現。
就我們截至2020年12月31日及2020年10月26日(成立)至2020年12月31日期間的財務報表審計，以及對截至2019年12月31日及2020年12月31日的Centessa子公司截至2019年12月31日及2020年12月31日的期間或年度的審計，我們發現我們的財務報告內部控制存在重大弱點。Centessa和Centessa子公司都沒有足夠的人員來滿足上市公司的會計和報告要求。查明的重大弱點涉及對某些會計職責的分離以及對某些關鍵賬户的對賬和分析的控制不力。我們的結論是，出現這些重大弱點是因為，作為一家新成立的收入前私人公司，我們和Centessa子公司沒有必要的人員來設計有效的內部控制組成部分，包括風險評估、控制活動、信息/通信和監測，以滿足上市公司的會計和財務報告要求。
截至2021年12月31日，管理層通過僱用更多合格的會計和財務報告人員，以及設計和實施財務報告系統、流程、政策和內部控制，彌補了上述重大弱點。然而，管理層必須不斷評估內部控制環境，並對人員、流程和系統進行改進，這將需要投入大量資源。不能保證未來不會發現新的或更多的實質性弱點。如果未來出現重大弱點，我們的財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能會導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的美國存託憑證價格下跌。
如果我們未能制定或維持有效的財務報告披露控制和內部控制系統，我們編制及時準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。
作為一家上市公司，我們將被要求建立和維護財務報告的內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。薩班斯-奧克斯利法案要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並從我們首次公開募股後的第二份年度報告開始，提供一份關於財務報告內部控制的管理報告。此外，一旦我們不再是一家新興的成長型公司，我們將被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的證明報告。
任何未能發展或維持有效控制，或在實施或改進過程中遇到任何困難，都可能損害我們的經營業績，導致我們未能履行報告義務，導致我們重述以往期間的財務報表，或對我們最終被要求包括在提交給美國證券交易委員會的定期報告中的財務報告內部控制進行管理評估和獨立註冊會計師事務所審計的結果產生不利影響。此外，在我們收購或建立其他
對於合併子公司，這些實體的財務報表最初可能不是由我們編制的，我們將不會直接控制其財務報表的編制。因此，我們的財務報告將取決於這些實體向我們報告的內容，這可能會導致我們增加監測和審計程序，並增加未來對我們的財務流程和報告實施和保持足夠控制的難度，這可能會導致我們外部報告的延遲。特別是，當我們與沒有複雜的財務會計流程的合作伙伴建立這樣的實體時，或者我們正在快速進入新的關係，使我們的整合能力緊張時，可能會發生這種情況。此外，如果我們沒有及時收到來自合併子公司的信息，可能會導致我們的外部報告延遲。無效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務和其他信息失去信心，這可能會對我們的美國存託憑證的交易價格產生負面影響。
我們一直依賴，未來我們預計將繼續依賴第三方合同服務提供商來協助我們的財務報告。我們正在設計和實施對財務報告的內部控制，以遵守薩班斯-奧克斯利法案。這一過程將是耗時、昂貴和複雜的。如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者在未來需要時，如果我們的獨立註冊會計師事務所對我們的財務報告內部控制的有效性發表了負面意見，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的美國存託憑證的市場價格可能會受到不利影響，我們可能會受到證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源。
聯合王國退出歐盟可能會增加聯合王國和歐洲聯盟產品開發和授權的監管負擔。
2016年6月23日，英國多數選民在全民公投中投票贊成英國退出歐盟，也就是俗稱的脱歐，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，目前英國的監管制度在很大程度上與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，新的臨牀試驗條例於2022年1月31日在歐盟生效，規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，需要在英國提交單獨的臨牀試驗授權申請。
對監管框架的破壞的累積影響可能會增加MA的開發週期和產品在歐盟和/或英國的商業化。可能會有更多的監管複雜性，這可能會擾亂我們臨牀試驗和監管批准的時間。此外，國家和國際法律法規的變化和法律上的不確定性可能會給我們的臨牀和監管戰略帶來困難。
此外，由於英國脱歐，其他歐盟成員國可能會尋求就其是否繼續留在歐盟進行全民公投。考慮到這些可能性和其他我們可能沒有預料到的可能性，以及沒有類似的先例，目前尚不清楚英國退出歐盟將在長期和全面影響我們的業務可能受到不利影響的財務、監管和法律影響。
美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人。
通過投資我們的公司，您是美國存託憑證的持有者，持有根據英國法律註冊的公司的相關普通股。美國存託憑證持有人不被視為我們普通股的持有人，除非他們根據存款協議和適用的法律法規提取其美國存託憑證相關的普通股。
託管銀行是美國存託憑證相關普通股的持有者。因此，除根據存款協議所享有的權利外，美國存託憑證持有人並無任何作為本公司普通股持有人的權利。
美國存託憑證持有人在轉讓其美國存託憑證和撤回相關普通股方面可能受到限制。
美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其賬簿。當我們的賬簿或託管銀行的賬簿關閉時，託管銀行一般可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，或者在我們或託管銀行認為出於法律、政府或政府機構的任何要求、根據託管協議的任何規定或出於任何其他原因而認為合適的任何時間，在美國存托股份持有人有權註銷其美國存託憑證並撤回相關普通股的情況下，託管銀行可以拒絕交付、轉讓或登記轉讓美國存託憑證。您的美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現臨時延遲，因為託管機構已經關閉了轉讓賬簿，或者我們已經關閉了轉讓賬簿，普通股轉讓被阻止以允許在股東大會上投票，或者我們正在為我們的普通股支付股息。此外，美國存托股份持有者在欠下手續費、税金和類似費用的款項，以及為了遵守適用於美國存託憑證或普通股或其他存款證券的任何法律或政府法規而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證並提取相關普通股。
我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，或終止存款協議，而無需美國存托股份持有人的事先同意。
我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，而無需事先徵得美國存托股份持有人的同意。我們和保管人可以同意以我們認為對我們或保管人必要或有利的任何方式修改存管協議。修正案可能反映美國存托股份計劃的業務變化、影響美國存託憑證的法律發展或我們與託管銀行業務關係條款的變化。如果修訂條款對美國存托股份持有人造成重大不利，美國存托股份持有人只會收到修訂的30天提前通知，根據存款協議，不需要事先徵得美國存托股份持有人的同意。此外，吾等可決定指示託管銀行以任何理由隨時終止美國存托股份融資。例如，當我們決定在非美國證券交易所上市我們的普通股並決定不繼續為美國存托股份機制提供擔保時，或者當我們成為收購或私有化交易的標的時，我們可能會被終止。如果美國存托股份融資終止，美國存托股份持有者將至少收到30天前的通知，但不需要徵得他們的事先同意。在吾等決定修訂存款協議對美國存托股份持有人不利或終止存款協議的情況下，美國存托股份持有人可選擇出售其美國存託憑證或放棄其美國存託憑證而成為相關普通股的直接持有人，但將無權獲得任何補償。
美國存托股份持有者可能無權就根據存款協議提出的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。
管理代表本公司普通股的美國存託憑證的存款協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存託憑證的持有人和實益擁有人不可撤銷地放棄對因美國存託憑證或存款協議而對吾等或受託保管人提出的任何索賠進行陪審團審判的權利。
如果適用法律不允許這一陪審團審判豁免條款，訴訟可以根據陪審團審判的保證金協議的條款進行。如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團對根據聯邦證券法提出的索賠的審判豁免的可執行性尚未得到美國最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄存款協議的紐約州法律，該法院對存款協議下產生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。建議您在簽訂押金協議之前諮詢有關陪審團豁免條款的法律顧問。
如果美國存托股份持有人或美國存託憑證實益擁有人就存款協議或美國存託憑證項下產生的事項向我們或託管人提出索賠，包括根據聯邦證券法提出的索賠，美國存托股份持有人或實益擁有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們和/或託管銀行的訴訟。如果根據存款協議對我們和/或託管人提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。
存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成任何美國存託憑證持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和條例。
此外，由於陪審團審訊豁免涉及美國存託憑證或存款協議所引起或有關的申索，吾等相信，就該條款的解釋而言，豁免可能會繼續適用於從美國存托股份融資中提取普通股的美國存托股份持有人，而該豁免很可能會繼續適用於在美國存託憑證註銷及普通股撤回之前產生的申索，而豁免很可能不會適用於美國存托股份持有人其後就提取普通股後從美國存托股份融資中提取由美國存託憑證所代表的普通股。然而，據我們所知，對於從美國存托股份融資機制中提取美國存託憑證代表的普通股的美國存托股份持有人，陪審團審判豁免是否適用於美國存托股份尚無判例法可循。
美國存托股份持有人將不會擁有與我們普通股持有人相同的投票權，並且可能無法及時收到投票材料，無法行使他們的投票權。
除存款協議所述外，美國存託憑證持有人將不能行使附屬於美國存託憑證所代表普通股的投票權。根據存款協議的條款，美國存託憑證的持有者可以指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。否則，美國存託憑證持有人將無法行使他們的投票權，除非他們根據適用的法律法規和我們的組織章程，親自或委託代表撤回其美國存託憑證相關的普通股進行投票。即便如此，美國存托股份的持有者可能也不會提前很久就知道會召開一次會議，因此不會撤回這些普通股。如果我們徵求美國存託憑證持有人的指示，託管銀行將在收到我們的及時通知後，通知美國存托股份持有人即將進行的投票，並安排將我們的投票材料遞送給他們。應我們的要求，託管人將向持有人郵寄一份股東大會通知，其中包括一份關於投票指示方式的聲明。我們不能保證美國存托股份持有人會及時收到投票材料，以確保他們能夠指示託管機構對其美國存託憑證相關的普通股進行投票。股東僅有權參與股東大會並在股東大會上投票，前提是該股東在該會議的記錄日期持有我們的普通股，並在其他方面符合我們的公司章程。此外，託管機構對美國存托股份持有人未執行表決指令或執行表決指令的方式的責任受存管協議的限制。結果, 美國存託憑證持有人可能無法行使其作出投票指示或親自或委派代表投票的權利，且如果其普通股未按其要求投票或其股份不能投票，則他們可能無權向託管人或吾等追索。
如果向美國存託憑證持有人提供普通股是非法或不切實際的，美國存托股份持有人可能不會收到美國存託憑證所代表的我們普通股的分派或對他們的任何價值。
美國存託憑證的託管人已同意將其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分派在扣除其費用和支出後支付給您。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分派給美國存託憑證持有人。這意味着，如果提供普通股是非法或不切實際的，美國存托股份持有人可能無法獲得我們對普通股的分配或從中獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生不利影響。
對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據英國法律註冊成立的，註冊辦事處設在英國。我們董事會的某些成員和高級管理人員是非美國居民，我們的全部或相當一部分資產和
這些人的資產位於美國境外。因此，根據美國證券法的民事責任條款，可能無法在美國向此等人士或我們送達訴訟程序，或執行在美國法院獲得的針對他們或我們的判決。
美國、英格蘭和威爾士目前沒有一項條約規定承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英格蘭和威爾士得到承認或強制執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英格蘭和威爾士對我們或我們的董事或高級管理人員根據美國或美國任何州的證券法提起的原始訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，在滿足某些要求的情況下，將被英格蘭和威爾士法院視為訴訟本身的原因，並被視為普通法下的債務，因此不需要對這些問題進行重審。對於基於美國證券法民事責任條款的判決，是否符合這些要求，包括根據此類法律判給金錢損害賠償是否構成處罰，是作出此類裁決的法院的問題。如果英格蘭和威爾士法院就根據美國判決應支付的金額作出判決，英格蘭和威爾士法院的判決將可通過通常可用於此目的的方法來執行。這些方法通常允許英格蘭和威爾士法院酌情規定執行方式。
因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的居住在英格蘭和威爾士或美國以外國家的某些專家執行在美國法院獲得的任何民商事判決，包括根據美國聯邦證券法做出的判決。
美國存托股份持有者參與未來任何配股的權利可能受到限制，這可能導致其持股被稀釋。
我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括購買我們證券的權利。但是，我們不能向美國的美國存托股份持有人提供權利，除非我們根據證券法登記與權利相關的權利和證券，或者可以豁免登記要求。此外，根據存款協議，除非權利和任何相關證券都已根據證券法登記，或者將這些權利分發給美國存托股份持有人免於根據證券法登記，否則存款銀行不會向美國存托股份持有人提供權利。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。如果保管人不分配權利，根據保管人協議，它可以在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，美國存托股份持有者可能無法參與我們的配股發行，您持有的股份可能會被稀釋。
如果我們是一家受控制的外國公司，可能會給某些美國持有者帶來實質性的不利美國聯邦所得税後果。
根據美國聯邦所得税的規定，非美國公司的每個“10%股東”(定義見下文)被歸類為“受控制的外國公司”或CFC股，一般要求在美國聯邦税收的收入中包括這種10%的股東比例份額，包括CFCF子部分收入和美國財產投資收益的10%，即使CFC股沒有向其股東進行分配也是如此。F分編收入一般包括股息、利息、租金、特許權使用費、“全球無形低税收入”、出售證券的收益以及與關聯方進行某些交易的收入。此外，通過出售或交換氟氯化碳的股份實現收益的10%的股東可能被要求將這種收益的一部分歸類為股息收入而不是資本收益。就美國聯邦所得税而言，一般情況下，如果10%的股東直接或間接擁有該公司有權投票的所有類別股票的總投票權或該公司股票的總價值的50%以上，則該公司將被歸類為CFC股。“百分之十的股東”是指擁有或被視為擁有有權投票的所有類別股票總投票權的10%或以上，或該公司所有類別股票總價值的10%或以上的美國人(根據守則的定義)。
我們並不期望在本課税年度成為氟氯化碳，但我們有可能在下一個課税年度成為氟氯化碳。T氯氟化碳地位的確定很複雜，而且包括歸屬規則，這些規則的適用還不確定。此外，由於最近對準則中的歸屬規則進行了更改，我們的非美國子公司的股票被歸因於我們的美國子公司，這導致我們的非美國子公司被視為氟氯化碳
並可能導致某些美國人被視為此類非美國子公司CFCs的10%股東。我們不能保證我們將協助普通股或美國存託憑證的持有人確定我們是否被視為氟氯化碳，或普通股或美國存託憑證的任何持有人是否被視為任何該等氟氯化碳的百分之十股東，或向任何百分之十股東提供遵守前述申報和納税義務所需的信息。
美國持有者應就成為CFC10%股東的潛在重大不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問，包括成為我們非美國子公司10%股東的可能性和後果，這些子公司因歸屬規則的變化而被視為CFCs。如果我們同時被歸類為CFC股和PFIC(定義如下)，在我們是CFC股期間，對於那些符合10%股東定義的美國持有者，我們通常不會被視為PFIC。
至於我們是不是或將會是一個“PFIC”，還存在很大的不確定性。如果我們是PFIC，可能會給美國持有者帶來實質性的不利美國聯邦所得税後果。
根據該守則，我們將在(1)75%或以上的總收入由被動收入構成，或(2)資產的平均季度價值的50%或以上由產生或為產生被動收入而持有的資產組成的任何應課税年度內，成為PFIC。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司至少25%的股份的非美國公司被視為直接持有和接受其按比例分享的該公司的資產和收入。如果我們是美國持有人持有我們普通股或美國存託憑證的任何課税年度的PFIC，則無論我們是否繼續有資格成為PFIC，美國持有人都可能受到重大不利税收後果的影響，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優先税率、某些被視為遞延的税項的利息費用以及額外的報告要求。
雖然我們相信我們在2021年不是PFIC，但不確定我們或我們的Centessa子公司在本納税年度或隨後的任何納税年度是否會被視為美國聯邦所得税的PFIC。關於我們是否為私人投資委員會的決定是每年依據大量事實作出的決定，所採用的原則和方法在某些情況下是不清楚的，可能會有不同的解釋。如上所述，如果我們被視為氟氯化碳，我們的資產價值也將以不同的方式確定。根據上述收入測試，我們作為PFIC的地位取決於我們的收入構成，這將取決於我們未來進行的交易和我們的公司結構。我們的收入和資產構成也受到我們在任何IPO中籌集的現金支出的影響，包括在我們的首次公開募股(IPO)中。由於PFIC的地位是基於我們整個納税年度的收入、資產和活動，我們目前不能就我們是否在2022年成為PFIC做出決定性的決定，我們的PFIC地位可能每年都會改變。儘管我們將努力管理我們的業務，以避免成為PFIC，但我們的業務目前產生的非被動收入非常有限。除非我們從主動許可和其他非被動來源獲得足夠的收入，否則我們將面臨在PFIC收入測試下成為PFIC的風險。
在某些情況下，持有PFIC股票的美國持有者可以通過選擇“合格選舉基金”(“QEF”)或按市值計價選擇(如果我們的普通股或美國存託憑證構成守則下的“可銷售”證券)來減輕上述一些不利的税收後果。然而，只有在我們同意每年向美國持有人提供所需信息的情況下，美國持有人才可以就我們的普通股或美國存託憑證進行QEF選舉。如果我們確定我們是本課税年度或未來任何課税年度的PFIC，我們目前預計我們將提供必要的信息，供美國持有人進行QEF選舉。然而，也不能保證我們將來會及時瞭解我們作為PFIC的地位或需要提供的信息。
如果我們是PFIC，並且在任何時候有一家被歸類為PFIC的外國子公司，美國持有人通常將被視為擁有該較低級別PFIC的部分股份，並且如果我們從較低級別的PFIC或美國持有人那裏獲得分配或處置我們在較低級別的PFIC的全部或部分權益，則通常可能產生上述遞延税費和利息費用的責任，否則被視為已處置了較低級別的PFIC的權益。如果我們在適當的範圍內確定我們是PFIC，我們目前預計我們將促使我們控制的任何較低級別的PFIC向美國持有人提供必要的信息，以便美國持有人就較低級別的PFIC進行或維持QEF選舉。然而，在未來，我們可能不會在任何此類較低級別的PFIC中持有控股權，因此不能保證我們將能夠促使較低級別的PFIC提供所需的信息。
對於這種較低級別的PFIC，一般不會進行按市值計價的選舉。敦促美國持有者就較低級別的PFIC提出的税收問題諮詢他們的税務顧問。
如果我們或我們的任何Centessa子公司正在或將要成為PFIC，美國持有人應就潛在的重大不利美國税收後果諮詢他們自己的税務顧問。
未來税法的變化可能會對我們的公司產生實質性的不利影響，並減少我們股東的淨回報。
我們在全球開展業務。本公司或任何集團公司的税務處理受税務法律、法規和條約或其解釋的變化、正在考慮的税收政策舉措和改革以及我們所在司法管轄區税務當局的做法，以及國際税收政策舉措和改革的影響，包括與經濟合作與發展組織(OECD)、税基侵蝕和利潤轉移(BEPS)、項目、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措相關的舉措。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。
我們無法預測未來可能提出或頒佈什麼税制改革，或這些變化將對我們的業務產生什麼影響，但這些變化，只要它們被納入税收立法、法規、政策或實踐，可能會影響我們的財務狀況、未來的運營結果、特定時期的現金流以及我們開展業務的國家未來的整體或有效税率，減少我們股東的税後回報，並增加税務合規的複雜性、負擔和成本。
税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，從而導致意外的成本、税收或無法實現預期的利益。
我們通過Centessa在全球多個國家和地區的多家子公司開展業務。因此，我們受制於我們所在國家/地區的税收法律、條約和法規，這些法律和條約可能會受到解釋。我們已經採取，並將繼續採取基於我們對此類税法的解釋的税收立場。税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，英國税務及海關總署(“HMRC”)、美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策，質疑我們按税務管轄區進行的收入分配以及我們關聯公司之間支付的金額，包括與我們的知識產權開發相關的金額。不能保證税務機關不會對適用法律有不同的解釋，並用額外的税款評估我們。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。如果我們被評估有額外的税收，這可能會對我們的運營結果和/或財務狀況造成實質性的不利影響。
税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。對這一評估提出異議可能會耗時很長且成本高昂，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會增加我們的預期實際税率(如適用)，或導致其他負債。
我們可能無法使用英國淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税或受益於有利的英國税法。
作為一家在英國註冊成立的納税居民實體，我們需要為調整後的交易利潤繳納英國公司税。由於我們的業務性質，我們自成立以來就產生了虧損，並且沒有繳納任何英國公司税。因此，我們累積了結轉税收損失。受制於眾多使用準則及限制(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用結轉虧損的準則及限制使用該等準則及限制使用結轉虧損的準則及限制，如本公司過半普通股的所有權發生變動及交易性質、行為或規模發生重大改變)，我們預期該等準則及限制將有資格結轉及運用於未來的營業利潤。與2017年4月1日或之後發生的英國利潤有關的虧損結轉通常每年限制在500萬GB外加英國應税利潤的50%的增量。此外，如果我們的貿易行為發生重大變化，虧損結轉可能會受到限制或消除。
作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們尋求從英國的中小企業研發税收減免制度(“中小企業研發制度”)中受益。在可能的情況下，我們可能能夠交出我們的合格研究和開發活動產生的交易虧損，以換取現金或結轉，以可能抵消未來的利潤(受相關限制)。我們的大多數流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動都有資格包括在這些税收抵免現金退税申請中。我們申請應付研發税收抵免的資格可能會受到限制或取消，因為我們可能不再有資格成為一家中小型公司。如果是這樣的話，我們將尋求從研究和開發支出抵免(RDEC)制度中受益，該制度適用於大公司，也提供了現金減税。對中小企業研發制度的改變包含在英國議會頒佈的立法中，將在2021年4月或之後的會計期內生效，與中小企業PAYE上限有關。因此，根據修訂後的規則，Centessa的第一個會計期間將是從2022年1月1日開始的一年，假設該公司繼續是一家中小企業。在某些情況下，修訂後的規則可以將中小企業研發制度下的索賠限制在工資税的倍數(廣義上，最高可支付抵免相當於20,000 GB外加公司PAYE和NIC總負債的三倍)。這一上限可能會限制我們可以索賠的價值。預計從2023年4月1日起，中小企業研發制度和RDEC制度都將進一步變化，這可能會阻止海外成本符合英國研發索賠的資格。這些規則可能會有例外情況, 英國政府尚未宣佈這一消息。我們可能會受到這些變化的影響。
我們將來可能會受惠於英國的“專利箱”制度，該制度允許某些可歸因於專利產品收入(以及其他符合資格的收入)的利潤按10%的實際税率徵税。我們是幾項專利申請的獨家許可人或所有者，如果獲得批准，這些專利申請將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可以按這一較低的税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免相結合時，我們預計長期較低的公司税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或者由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法利用淨運營虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税，那麼我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。
如果我們的中央管理和控制地點仍在英國(或海峽羣島或馬恩島)以外，則英國城市收購和合並守則或收購守則條款中的股東保護將不適用。
我們認為，就《接管法》的管轄標準而言，我們的中央管理和控制地點不在聯合王國(或海峽羣島或馬恩島)。因此，吾等相信吾等目前不受收購守則約束，因此，吾等股東目前無權享有收購守則所提供的若干收購要約保障，包括有關強制收購要約的規則。
如果這一點發生變化，或者如果收購和合並委員會(“收購委員會”)對收購守則的解釋和應用發生變化(包括收購委員會評估收購守則適用於其股票在英國以外上市的英國公司的方式的改變)，收購守則可能在未來適用於我們。
《收購守則》提供了一個框架，在該框架內，對受《收購守則》約束的公司的收購進行管理和進行。以下是收購守則中一些最重要的規則的簡要摘要：
•關於潛在要約，如果在潛在競購人或其代表接洽後，公司成為“謠言或猜測的對象”，或公司股價出現“不利變動”，則潛在競購人必須公開宣佈對公司的潛在要約，或公司公開宣佈其審查潛在要約
•當任何人或一組一致行動的人，無論是否通過一段時間內的一系列交易，獲得股份的權益(連同該人已經持有的股份和與他或她一致行動的人持有或獲得的股份的權益)，該股份具有受收購守則約束的公司30%或更多的投票權，該人通常被要求向任何類別的股本或帶有該公司投票權的其他類別的可轉讓證券的所有持有人提出強制性要約，以獲取他們在該公司的剩餘權益；
•如任何人連同與他或她一致行動的人在受《收購守則》規限的公司的股份中擁有不少於30%但不超過50%的投票權，而該人或任何與他或她一致行動的人獲得額外的股份權益，從而增加了他或她有利害關係的附帶投票權的股份的百分比，則該人一般須向持有該公司投票權的任何類別股本或其他類別可轉讓證券的所有持有人提出強制性要約，以獲取他們在該公司的權益的餘額；
•在上述兩款情形下觸發的強制要約，必須是現金(或附帶現金替代方案)，並且必須不低於被要求要約的人或與其一致行動的人在過去12個月內為獲得公司股份而支付的最高價格；
•就自願要約(即非強制性要約的任何要約)而言，當要約人(即收購人)及其任何一致行動人士在要約期內及前12個月以現金收購相當於某類別股份10%或以上的股份權益時，要約必須為現金或包括供該類別所有股東以不低於要約人及任何一致行動人士於該期間就該類別股份權益所支付的最高價格。此外，如果要約人或與其一致行動的任何人在要約期內以現金收購任何股份權益，則必須以不低於為該類別股份的任何權益支付的最高價格提供現金替代方案；
•要約收購一家公司後，要約人或與要約一致行動的任何人以高於要約價值的價格取得被要約公司(即標的)的股份權益的，要約必須提高到不低於為如此獲得的股份權益支付的最高價格；
•被要約公司必須任命一名稱職的獨立顧問，其關於要約財務條款的意見必須告知所有股東，以及被要約公司董事會的意見；
•不允許對特定股東進行特殊或有利的交易，除非在某些情況下，獨立股東獲得批准，並且受要約人的財務顧問認為該安排公平合理；
•必須向所有股東提供相同的信息；
•就要約人或受要約人或其代表的要約發表的每份文件必須説明，要約人或受要約人的董事(視情況而定)對其中所載信息承擔責任；
•利潤預測、量化財務效益報表和資產估值必須按照規定的標準進行，並必須由專業顧問報告；
•在文件中或向媒體發表的誤導性、不準確或未經證實的聲明必須立即公開更正；
•被要約公司在要約過程中可能會挫敗要約的行動通常是被禁止的，除非股東批准這些計劃。令人沮喪的行動將包括，例如，延長董事在服務合同下的通知期，或同意出售目標羣體的重要部分；
•就要約期間披露有關證券的交易訂有嚴格規定，包括要約各方及任何直接或間接擁有1%或以上任何類別有關證券權益的人士，必須迅速披露有關證券的持倉及交易；及
•必須將要約告知要約人和要約人公司的僱員以及要約人公司養老金計劃的受託人。此外，要約公司的員工代表和養老金計劃受託人有權在要約公司董事會通函上或在網站上發佈對要約對就業的影響的單獨意見。
我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。
我們是根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及美國存托股份持有人的某些權利，受英國法律管轄，包括《公司法》的規定，以及
通過我們的公司章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。
主要區別包括以下幾點：
•根據英國法律和我們的公司章程，出席會議的每位股東只有一票，除非要求投票表決，在這種情況下，每位股東每持有一股股份就有一票。根據美國法律，每位股東通常有權在所有會議上以每股一票的方式投票；
•根據英國法律，只有在投票中，股份數量才能決定持股人可以投票的數量。然而，您應該知道，美國存托股份的投票權也受我們與開户銀行的存款協議條款的約束；
•根據英國法律，除某些例外和不適用情況外，每個股東一般都有按比例認購任何普通股的優先購買權，或認購或將證券轉換為普通股以換取現金的權利。根據美國法律，股東通常沒有優先購買權，除非在公司註冊證書或其他方面特別授予；
•根據英國法律及本公司的組織章程細則，某些事項須經就相關決議案(或以投票方式向代表75%普通股的股東投票(親自或委派代表))的75%股東批准，包括對組織章程細則的修訂。這可能會使我們更難完成董事會認為合適的公司交易。根據美國法律，修改公司註冊證書或批准其他重大交易通常只需獲得多數股東的批准；
•在英國，收購可以被構建為收購要約或安排方案。根據英國法律，尋求通過收購要約收購我們的競購者需要對我們所有已發行的普通股/美國存托股份提出收購要約。如果根據要約，沒有收到90%或更多普通股/美國存托股份的接受，根據英國法律，投標人不能完成“擠出”以獲得我們100%的控制權。因此，接受我們90%的已發行普通股/美國存託憑證可能是收購我們的任何收購要約的一個條件，而不是像根據特拉華州法律組織的公司的收購要約中更常見的50%。相反，如安排計劃成功完成，將導致競購者取得本公司100%的控制權，則須獲得出席會議並代表75%普通股投票通過的過半數股東批准；及
•根據英國法律及本公司的組織章程細則，股東及我們知道或有合理理由相信對本公司股份有利害關係的其他人士，可能須應本公司的要求披露有關其於本公司股份的權益的資料，而未能提供所需資料可能會導致股份附帶權利的喪失或限制，包括禁止股份轉讓、扣留股息及喪失投票權。根據美國法律，通常不存在類似的條款。
作為一家英國上市有限公司，某些資本結構決定將需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。
英國法律規定，董事會只有在獲得股東事先授權的情況下，才能配發股份(或授予認購或將任何證券轉換為股份的權利)，無論是根據普通決議還是根據公司章程的規定。這項授權必須説明其涵蓋的股票總面值，有效期最長可達五年，並可由股東更改、續期或撤銷。我們股東在2021年5月20日通過的普通決議案中包含了從2021年起五年內配發額外股份的授權，該授權將需要在到期時續簽(即至少每五年一次)，但對於額外的五年期限(或任何更短的期限)，可能會更頻繁地尋求續簽。
英國法律還通常規定，當新股以現金形式發行時，股東可以優先購買權。然而，組織章程細則或股東在股東大會上通過一項特別決議，如該決議獲得至少75%的投票通過，即可取消優先購買權，這是可能的。這種優先購買權的不適用期限最長為自公司章程通過之日起最長五年，但不超過分配與此不適用有關的股份的授權期限，或不超過股東特別決議之日(如果以股東特別決議的方式不適用)。在任何一種情況下，這種取消申請都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年一次)。我們的股東有權在一段時間內不適用優先購買權
我們的股東於2021年5月20日通過的特別決議中包含了五年，終止申請將需要在到期時續簽(即至少每五年)才能繼續有效，但可能會更頻繁地尋求額外的五年期限(或更短的期限)。
英國法律一般也禁止上市公司在沒有股東事先批准的情況下回購自己的股票，普通決議是以簡單多數投票通過的決議，以及其他手續。此類批准的期限最長可達五年。此外，上市公司只能從可分配利潤中回購股票或重新發行股票，而不能從資本中這樣做。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的公司註冊辦事處是3研發英國柴郡Altrincham阿什利路1號樓層，WA14 2DT。自成立以來，由於新冠肺炎全球疫情的持續影響，我們和Centessa子公司的許多成員已經成功地在虛擬環境中工作。2022年2月7日，我們達成了一項協議，在馬薩諸塞州波士頓租賃了約18,922平方英尺的辦公空間。我們計劃在完成空間外的建設後將總部設在這裏。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的美國存托股份(“ADS”)代表Centessa的普通股，在納斯達克資本市場上市，代碼為CNTA。截至2022年3月21日，大約有9個區域Centessa普通股的登記持有人，包括銀行、經紀商和其他金融機構代表實益所有人持有的登記在冊的股份。我們美國存託憑證的轉讓代理是花旗銀行股東服務部，其電話號碼是美國免費電話：1(877)248-4237，國際電話：1(781)575-4555。
股利政策
我們沒有宣佈或向我們的股東支付我們的普通股或可轉換優先股的任何股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。投資者不應期望獲得現金股息而購買美國存託憑證。
任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並可能基於許多因素，包括我們未來的運營和收益、資本要求和盈餘、一般財務狀況、合同限制以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。此外，根據英國法律，我們支付股息的能力可能會受到限制。見“風險因素--我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們普通股或美國存託憑證的價值。”如果我們支付任何股息，美國存托股份持有人一般將有權獲得在符合存款協議條款的情況下就相關普通股支付的股息，包括據此應支付的費用和開支。
股權薪酬信息
本項目所要求的有關股權補償計劃的信息以10-K表格形式的本年度報告第13項所列信息為參考納入。
最近出售的未註冊證券
不適用。
收益的使用
2021年5月27日，我們的S-1表格註冊表(文件編號333-255393)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股(IPO)生效。2021年6月，本公司通過出售和發行16,500,000股美國存託憑證完成了其普通股的首次公開發行(“首次公開募股”)，初始價格為每股美國存托股份20.00美元。每股美國存托股份代表一股普通股，面值為每股普通股0.002 GB。首次公開招股結束後，承銷商全面行使其選擇權，按美國存托股份每股20.00美元的首次公開發售價格購買額外2,475,000股美國存託憑證。在扣除已支付或將支付的承銷折扣、佣金和其他發售費用後，公司收到了與首次公開募股和隨後行使承銷商期權有關的淨收益總額3.441億美元。
除了本年度報告中其他部分所述計劃從我們的imgatuzumab、珠江和雙STAT3/5降解器項目中重新部署資源外，我們首次公開募股所得資金的預期用途並沒有重大變化，這一點在我們於2021年6月1日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中有所描述。收到後，我們首次公開募股的淨收益以現金、現金等價物和短期投資的形式持有。
發行人及關聯購買人購買股權證券
不適用。
性能圖表
下圖顯示了自我們於2021年6月1日上市以來，假設2021年6月1日的初始投資為100美元，我們的普通股相對於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的總累計股東回報。下圖中的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。本業績圖表不應被視為就1934年《證券交易法》第18條(經修訂)的目的提交，或通過引用併入我們根據《證券法》或《交易法》提交的任何文件中，除非在該文件中通過具體引用明確規定。
第六項。[保留。]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論及分析應與Centessa前身集團(“前身”)及Centessa PharmPharmticals，plc(“後繼者”)的合併及合併財務報表及相關附註一併閲讀。
概述
Centessa製藥公司(“Centessa”或“本公司”)是一家臨牀階段的製藥公司，擁有研發創新引擎，旨在發現、開發並最終向患者提供有效的藥物。我們尋求以資本效率的方式追求最好的資產，並做出客觀和戰略的決策，通過發展迅速推進我們的項目。通過我們的方法，我們努力提供能夠對迫切需要新療法的患者產生重大影響的藥物。
Centessa於2020年10月26日根據英格蘭和威爾士法律成立為有限責任公司。關於首次公開招股，我們將Centessa PharmPharmticals Limited重新註冊為英國上市有限公司，並將其更名為Centessa PharmPharmticals plc。2021年1月，我們完成了對11家以資產為中心的私營生物技術公司(Centessa子公司)的收購，從而實施了我們重新設想的研發方法。在收購Centessa子公司的同時，我們完成了2.5億美元的A系列可轉換優先股融資，其中包括2.45億美元的收益和500萬美元的可轉換債務。
2021年6月，我們通過出售和發行16,500,000股美國存托股票(“美國存托股份”)完成了我們普通股的首次公開募股(“首次公開募股”)，初始價格為每美國存托股份20.00美元。每股美國存托股份代表一股普通股，面值為每股普通股0.002 GB。首次公開招股結束後，承銷商全面行使其選擇權，按美國存托股份每股20.00美元的首次公開發售價格購買額外2,475,000股美國存託憑證。在扣除已支付或將支付的承銷折扣、佣金及其他發售費用後，吾等收到與首次公開招股及隨後行使承銷商期權有關的總淨收益3.441億美元。
2021年10月，我們與Oberland Capital管理的基金簽訂了一項融資協議，並提取了7500萬美元的首批資金。自成立以來，Centessa將其幾乎所有的資源都投入到獲取和開發產品和技術權、在其發現和啟用階段進行研究和開發、在其臨牀和臨牀前試驗以及籌集資金方面。自成立以來，該公司在運營中出現了經常性虧損和負現金流，並主要通過出售和發行其普通股和可轉換優先股為運營提供資金。產生足以實現盈利的產品收入的能力將在很大程度上取決於當前或未來候選產品的成功開發和最終商業化。該公司預計，在可預見的未來，隨着Centessa子公司推進候選產品的臨牀前和臨牀開發；在Centessa尋求發現和開發更多的計劃和候選產品；維護、擴大執行、防禦和保護其知識產權組合；以及僱用更多的研發、臨牀和商業人員，在與項目組合相關的持續開發活動中，公司將繼續產生鉅額支出和不斷增加的運營虧損。根據目前的運營計劃，公司預計截至2021年12月31日的現金和現金等價物為5.951億美元，為其運營提供資金，直至2024年初無需動用Oberland Capital融資協議下的剩餘可用部分.
新冠肺炎更新
本公司將繼續主動監控正在進行的新冠肺炎全球大流行，評估其對我們業務的潛在影響，並努力避免對我們的計劃造成任何不必要的潛在延誤。目前，臨牀計劃和研究活動仍在很大程度上保持在正軌上，臨牀試驗註冊率和供應鏈活動有一些適度的延遲。雖然我們無法完全量化這場大流行對我們未來運營的潛在影響，包括臨牀前和臨牀計劃的任何進一步延誤，但管理層仍在繼續評估並尋求降低風險。員工、患者和合作夥伴的安全和福祉仍然是我們的首要任務。
經營成果的構成部分
繼Centessa附屬公司對Centessa作出貢獻後，Centessa及所有Centessa附屬公司的財務活動將在綜合基礎上列報，並在管理層對財務報表的討論和分析中列為“接班人”。由於Centessa前身集團和Centessa PharmPharmticals plc(前Centessa PharmPharmticals Limited)的會計基礎不同，本報告所述期間的歷史財務狀況和經營業績可能無法進行比較。在2021年1月29日收購Centessa子公司之前，Centessa的前身集團由三家被收購的公司組成(Z Factor Limited、LockBody Treateutics Ltd和Morphogen-IX Limited)。收購Centessa子公司後，Centessa PharmPharmticals plc由20個法人實體組成，包括母公司和所有間接子公司。.
收入
該公司尚未產生任何收入。創造產品收入和實現盈利的能力將取決於成功開發、獲得監管部門批准並將任何當前和未來的候選產品商業化的能力。由於與產品開發和監管批准相關的許多風險和不確定性，本公司(繼任者)無法預測產品收入的數額或時間。
研發費用
研究和開發費用主要包括與發現和開發該公司的臨牀和臨牀前計劃有關的費用，扣除報銷後的費用。研究和開發成本在發生時計入費用。這些費用包括：
•進行必要的臨牀前研究和臨牀試驗所需的費用，以獲得監管部門的批准；
•根據許可協議進行里程碑式付款；
•人員費用，包括從事研發職能人員的工資、福利和股份報酬費用；
•資助第三方進行的研究的費用，包括根據與合同研究組織(“CRO”)以及進行臨牀前研究和臨牀試驗的調查地點和顧問達成的協議；
•根據與CMO達成的協議發生的費用，包括製造規模的費用以及獲取和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；
•支付給協助研究和開發活動的顧問的費用；
•與監管活動有關的費用，包括向監管機構支付的申請費；以及
•為設施成本分配的費用，包括租金、水電費、折舊和維護。
研究和開發活動是公司商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。該公司預計，由於人員成本的增加，包括基於股份的薪酬、為當前候選產品進行臨牀試驗和為未來候選產品進行其他臨牀試驗的成本增加，以及為任何候選產品準備監管文件，未來幾年的研究和開發費用將大幅增加。
該公司目前或未來的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，公司無法合理估計或知道完成當前或未來候選產品的剩餘開發所需的努力的性質、時間和成本，也無法知道候選產品何時可能開始大量現金淨流入。這種不確定性是由於與臨牀試驗的持續時間和成本相關的許多風險和不確定因素，由於許多因素，這些風險和不確定因素在項目的整個生命週期內有很大的不同，包括：
•監管機構或機構審查委員會授權本公司或其調查人員開始我們的臨牀試驗，或本公司與臨牀試驗地點或CRO談判協議的能力出現延誤；
•確保為試驗提供足夠的候選產品的能力；
•納入試驗的臨牀地點的數目；
•招收合適病人的能力和時間長短；
•最終參與試驗的患者數量；
•患者接受的劑量數量；
•與候選產品相關的任何副作用；
•患者隨訪時間長短；
•臨牀試驗結果；
•重大和不斷變化的政府法規；以及
•啟動候選產品的商業銷售，如果獲得批准，無論是單獨進行還是與他人合作。
該公司的支出受到其他不確定因素的影響，包括監管部門批准的條款和時間。該公司可能永遠不會成功地獲得監管部門對其候選產品的批准。
本公司(繼任者)可能會從臨牀試驗中獲得意想不到的結果，並可能選擇中止、推遲或修改候選產品的臨牀試驗。對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果歐洲藥品管理局(“EMA”)、FDA或其他類似的監管機構要求公司進行超出目前預期的臨牀試驗，或者如果公司在任何臨牀試驗的登記方面出現重大延誤，公司可能需要花費大量額外的財務資源和時間來完成臨牀開發。產品商業化將需要幾年時間，該公司預計將在開發成本上花費大量資金。
研發税收優惠
該公司參與由英國和某些歐洲税務當局授予公司的研究税收激勵計劃，以鼓勵它們進行技術和科學研究。符合規定標準的支出有資格獲得以現金報銷的税收抵免。預計收到的現金退款數額估計數是在每個報告期確定的，並記錄為研究和開發費用的減少額。根據員工人數、營業額和總資產的規模標準，如果我們不再有資格成為中小型企業，我們未來可能無法繼續申請最有利的應得研發税收抵免。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括人事費用，包括擔任某些行政職能的僱員的薪金和福利以及基於股份的薪酬。一般和行政費用還包括未列入研發費用的設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護費用，以及與知識產權和公司事務有關的法律費用，以及會計和諮詢服務費用。
或有價值權利的公允價值變動
或有價值權利的公允價值變動反映了與Palladio候選產品的特定開發里程碑的實現相關的或有價值權利(“CVR”)負債的公平市場價值調整。關於收購Centessa子公司，本公司(繼任者)向Palladio的前股東和期權持有人發出CVR。CVR代表在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本(指定為行動研究)的治療ADPKD的3期關鍵研究中第一名患者服用藥物時獲得股票的合同權利，總價值為3970萬美元。或有CVR里程碑將通過發行Centessa普通股來解決，該普通股相當於基於里程碑日期普通股每股價值應支付的CVR總額。公司(繼承人)確定CVR應根據ASC 480作為負債入賬，區分負債與股權。因此，或有對價的公允價值每季度評估一次，直到結算為止。
衍生負債的公允價值變動
衍生負債的公允價值變動反映Centessa前身的可轉換定期票據所載嵌入贖回功能的公允價值變動。由於可轉換票據可轉換為Centessa前身優先股的可變數量的股份，這一嵌入式贖回功能從每個發行日的可轉換債券中分離出來，並按公允價值入賬。衍生品在每個報告期重新計量，直至結算為止。就Centessa於2021年1月收購前身及同時進行的首輪融資事件而言，尚未償還的本金、利息及衍生工具負債已全部清償，不再需要重新計量。
債務貼現攤銷
債務折價攤銷主要包括與Centessa前身的可轉換定期票據相關的嵌入式贖回功能的分叉。債務貼現在貸款有效期內攤銷，直至2021年1月清償，Centessa前身集團確認所有未攤銷債務貼現。
利息(費用)收入，淨額
利息(開支)收入主要包括與票據購買協議有關的利息成本和與Centessa前身的可轉換定期票據有關的利息成本，但從本公司(後繼者)和前身的現金和現金等價物賺取的利息收入部分抵消了這一部分。
其他(費用)收入，淨額
其他(費用)收入，淨額主要由外幣交易收益組成 及虧損、特許經營税支出以及票據購買協議的公允價值變動。
外幣折算
公司的財務報表以美元(公司的報告貨幣)表示。Centessa PharmPharmticals plc的本位幣是美元，Centessa子公司的本位幣是各自的當地貨幣。收入和支出已按期間內的平均每月匯率換算成美元。資產和負債已按資產負債表、日期和權益賬户的匯率按各自的歷史匯率折算。由此產生的換算損益調整直接作為股東權益的單獨組成部分作為其他全面收益(虧損)入賬。以功能貨幣以外的貨幣計價的交易按重新計量之日的匯率重新計量，由此產生的損益計入隨附的合併和合並經營報表以及其他(費用)收入內的全面虧損淨額。
Centessa PharmPharmticals plc以前的功能貨幣是英鎊，因為Centessa PharmPharmticals plc在成立期間的主要活動主要以英鎊計價，包括相關交易成本、收購Centessa主要在英鎊運營的子公司以及發行面值為英鎊的股票作為收購的對價。從2021年第二季度開始，Centessa PharmPharmticals plc的本位幣從英鎊改為美元。功能貨幣的變化是許多因素的結果，包括首次公開募股完成和以美元計價的收益導致以美元計價的資產超過以英鎊計價的資產、美國員工數量的增加以及公司在美國證券交易所(納斯達克)完成首次公開募股後以美元計價的成本增加。鑑於這些重大變化，本公司考慮了ASC 830中概述的經濟因素，外幣事務並得出結論，大多數因素支持使用美元作為Centessa Pharmtics plc的功能貨幣。
Centessa PharmPharmticals plc的本位幣變動是從2021年第二季度開始在前瞻性基礎上應用的，前期的換算調整將繼續作為累計其他全面虧損的組成部分。該公司將2021年第一季度確認的外幣損益的列報從一般和行政費用重新分類為其他收入(費用)淨額，以符合本期財務報表的列報。
經營成果
公司(繼任者)和Centessa前身集團
下表列出了公司(繼任者)在2021年1月30日至2021年12月31日期間的經營業績，以及Centessa前身集團在2021年1月1日至2021年1月29日期間以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的12個月期間的經營業績(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 開始時間段
2021年1月30日至
2021年12月31日 | | | 開始時間段
2021年1月1日至
2021年1月29日 | | 截至2020年12月31日的12個月 | | 截至2019年12月31日的12個月 |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | $ | 95,660 | | | | $ | 662 | | | $ | 9,301 | | | $ | 4,263 | |
| 一般事務和行政事務 | 42,888 | | | | 121 | | | 1,139 | | | 790 | |
| 或有價值權利的公允價值變動 | 15,082 | | | | — | | | — | | | — | |
| 收購正在進行的研究和開發 | 220,454 | | | | — | | | — | | | — | |
| 運營虧損 | (374,084) | | | | (783) | | | (10,440) | | | (5,053) | |
| 利息(費用)收入，淨額 | (1,172) | | | | (9) | | | (68) | | | 5 | |
| 債務貼現攤銷 | — | | | | (37) | | | (310) | | | (118) | |
| 發債成本 | (1,331) | | | | — | | | — | | | — | |
| 其他(費用)收入，淨額 | (4,370) | | | | — | | | 155 | | | 105 | |
| 所得税前虧損 | (380,957) | | | | (829) | | | (10,663) | | | (5,061) | |
| 所得税費用 | 114 | | | | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | $ | (381,071) | | | | $ | (829) | | | $ | (10,663) | | | $ | (5,061) | |
研究和開發費用
下表彙總了以下期間按計劃發生的研究和開發費用(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 2021年1月30日至2021年12月31日 | | | 開始時間段
2021年1月1日至
2021年1月29日 | | 截至2020年12月31日的12個月 | | 截至2019年12月31日的12個月 |
| 註冊 | | | | | | | | |
| 利西瓦坦(帕拉迪奧) | $ | 17,365 | | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| SerpinPC(ApcinteX) | 2,926 | | | | — | | | — | | | — | |
| 新興 | | | | | | | | |
| OX2R(奧瑞克夏) | 19,411 | | | | — | | | — | | | — | |
| ZF874(Z係數) | 8,577 | | | | 323 | | | 3,121 | | | 1,294 | |
| LB101/LB201(鎖體) | 5,397 | | | | 241 | | | 2,549 | | | 1,270 | |
| MGX292(Morphogen-IX) | 5,127 | | | | 187 | | | 3,566 | | | 1,688 | |
| 探索性的 | | | | | | | | |
| CBS001/CBS004(無伴奏合唱) | 6,275 | | | | — | | | — | | | — | |
| 其他被剝奪權利的節目 | | | | | | | | |
| Imgatuzumab(PEGA-ONE) | 12,870 | | | | — | | | — | | | — | |
| 雙狀態3/5(Janpix) | 5,962 | | | | — | | | — | | | — | |
| EGFR Exon20/C797S(珍珠河) | 2,857 | | | | — | | | — | | | — | |
| 非計劃特定成本： | | | | | | | | |
| 人員費用 | 21,239 | | | | 98 | | | 1,691 | | | 999 | |
| 研究税收優惠 | (13,839) | | | | (222) | | | (2,199) | | | (1,287) | |
| 其他臨牀前和臨牀開發費用 | 1,493 | | | | 35 | | | 573 | | | 299 | |
| $ | 95,660 | | | | $ | 662 | | | $ | 9,301 | | | $ | 4,263 | |
我們將目前的項目分為註冊型、新興型或探索型。我們的研發支出與這三個階段相稱，其中在已經建立臨牀概念驗證的項目上的支出最高。對於早期階段的項目，我們的目標是實施資本效率計劃，以達到下一套催化劑，限制更多的重大支出，直到我們獲得臨牀概念證明。
作為正在進行的投資組合管理的一部分，我們不斷地審查我們的所有計劃，目標是組裝一條潛在的候選產品管道同類第一/同類最佳資產。我們不依賴於我們產品組合中的任何一個計劃或治療領域。O我們的投資組合決策反映了管理團隊的責任，即根據產品概況或數據是否滿足我們的進一步投資標準，迅速評估並可能增加資源或暫停開發。特別是，我們將我們的標準單獨應用於每個計劃，並單獨評估每個計劃的優點，而不是與我們正在籌備中的其他計劃進行比較。因此，我們最近決定：(1)停止用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子表皮生長因子受體(EGFR)Exon20插入突變抑制計劃和C797S突變抑制計劃；(2)評估戰略選擇，包括可能撤資抗EGFR單抗imgatuzumab；以及(3)停止對治療急性髓系白血病(AML)的Lead Dual-STAT3/5降解者計劃的內部資助。
2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司(繼任者)的研發費用為9570萬美元，2021年1月1日至2021年1月29日期間，Centessa前身集團的研發費用為70萬美元，而截至2020年12月31日的12個月期間，Centessa前身集團的研發費用為930萬美元。2021年的增長主要是由於2021年1月收購Centessa子公司後正在開發的候選產品組合的增長，以及Centessa前身集團的支出增加。人員費用是指人員成本，包括按股份計算的費用
支持計劃開發工作的集中式團隊和附屬級別團隊的薪酬。人員相關支出的增加包括員工人數的增加和基於股票的薪酬支出增加560萬美元，這主要是由於收購時發放的股權獎勵以及隨後到2021年12月31日的獎勵發放。與2020年相比，2021年符合條件的研發費用增加，導致研究税收優惠增加，部分抵消了這些增長。
截至2020年12月31日的年度的研發費用為930萬美元，而截至2019年12月31日的年度的研發費用為430萬美元。增加500萬美元的主要原因是臨牀開發活動增加以及候選產品的費用增加。Z Factor的主要候選藥物ZF874的相關成本從2019年的130萬美元增加到2020年的310萬美元，因為Z Factor啟動了第一階段臨牀試驗，並於2020年8月為第一名人類患者提供了劑量。與LockBody的主要候選LB101和LB201相關的成本從2019年的130萬美元增加到2020年的250萬美元，這是因為LockBody啟動了針對LB101的臨牀前評估和細胞系開發，以及針對LB201的領先優化。與Morphogen-IX的主要候選藥物MGX292相關的成本從2019年的170萬美元增加到2020年的360萬美元，主要是由於正在進行的臨牀前開發，為提交試驗性新藥申請做準備。其他研發支出從2019年的30萬美元增加到2020年的60萬美元，與其他項目的臨牀前活動和發現工作相關。與人員相關的支出從2019年的100萬美元增加到2020年的170萬美元，這歸因於研發員工人數的增加。與2019年相比，2020年符合條件的研發費用增加導致研究税收優惠增加90萬美元，部分抵消了這些增長。
一般和行政費用
下表彙總了下列期間的一般費用和行政費用(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 2021年1月30日至2021年12月31日 | | | 2021年1月1日至2021年1月29日 | | 截至2020年12月31日的12個月 | | 截至2019年12月31日的12個月 |
| 人員費用 | $ | 17,858 | | | | $ | — | | | $ | 62 | | | $ | 46 | |
| 律師費和律師費 | 14,831 | | | | 117 | | | 1,031 | | | 612 | |
| 其他費用 | 9,570 | | | | 4 | | | 40 | | | 118 | |
| 設施和用品 | 629 | | | | — | | | 6 | | | 14 | |
| $ | 42,888 | | | | $ | 121 | | | $ | 1,139 | | | $ | 790 | |
2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司(後繼者)的一般和行政費用為4290萬美元，2021年1月1日至2021年1月29日期間，Centessa前身集團的一般和行政費用為10萬美元，而截至2020年12月31日的12個月期間，Centessa前身集團的一般和行政費用為110萬美元。這一增長主要是由於上市公司成本、Centessa製藥公司和Centessa製藥公司的運營成本，包括專業費用和人員成本，以及收購Centessa子公司導致的運營成本增加。此外，人事相關支出的增加包括員工人數的增加和基於股票的薪酬支出增加900萬美元，這主要是由於立即確認了向Centessa子公司的員工和顧問發放的某些替換獎勵以及公司(繼任者)授予的截至2021年12月的期權。
截至2020年12月31日的年度的一般和行政費用為110萬美元，而截至2019年12月31日的年度為80萬美元。增加30萬美元的主要原因是法律和專業費用增加40萬美元，但被其他行政費用減少78000美元部分抵銷。
收購的正在進行的研究和開發
在2021年1月30日至2021年12月31日期間，本公司(繼任者)確認了與Centessa子公司研發項目相關的2.205億美元支出，這些項目正在進行中，未來沒有其他用途。
CVR的公允價值變動
本公司(繼承人)在2021年1月30日至2021年12月31日期間確認了1510萬美元的或有價值權利的公允價值變化。這一變化是由於公允市場價值從2021年1月收購Centessa子公司之日的初始公允價值2260萬美元調整至2021年12月31日的公允價值3770萬美元。2022年2月18日，觸發CVR權利的里程碑達成。見附註13-“後續事件”.
利息(費用)收入、淨額和債務發行成本
本公司(繼承人)於2021年1月30日至2021年12月31日期間的利息(支出)收入淨額為120萬美元，這是由2021年10月發行票據購買協議產生的利息支出推動的，但被2021年1月A系列融資和2021年6月首次公開募股產生的較大現金餘額產生的利息部分抵消。此外，由於本公司已選擇根據公允價值選擇計入票據購買協議，130萬美元的債務發行成本立即支出。
債務貼現攤銷
Centessa前身集團於2021年1月1日至2021年1月29日期間及截至2020年12月31日止十二個月的債務貼現攤銷分別為3.7萬美元及30萬美元，可歸因於可轉換定期貸款。這些貸款於2021年1月結清，當時Centessa前身集團立即確認了所有未攤銷債務折扣。
前身集團在截至2019年12月31日的年度確認了10萬美元的債務貼現攤銷，而截至2020年12月31日的年度為30萬美元。增加20萬美元是由於2020年本金借款增加以及相關的分流贖回功能，該功能被記錄為債務貼現並隨後攤銷。
其他(費用)收入，淨額
2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司(繼任者)的其他(支出)收入淨額為440萬美元，主要是由於2021年第一季度重新計量公司美元現金和Centessa製藥公司對英鎊的現金等價物造成的360萬美元的外幣損失。此外，其他(支出)收入包括與在2021年12月31日以公允價值重新計量票據購買協議有關的70萬美元損失。Centessa前身集團於2021年1月1日至2021年1月29日期間及截至2020年12月31日的12個月期間的其他(開支)收入淨額對本集團的經營業績並無重大影響。
流動性與資本資源
流動資金來源
截至2021年12月31日，該公司擁有5.951億美元的現金和現金等價物。在2021年1月本公司(繼任者)收購Centessa子公司的同時，本公司(繼承者)完成了2.5億美元的A系列可轉換優先融資，其中包括2.45億美元的收益和500萬美元的可轉換債務工具轉換。於2021年6月，本公司(繼任者)完成首次公開招股，在首次公開招股結束後不久，承銷商全面行使其選擇權，按每股美國存托股份20.00美元的首次公開發行價額外購買2,475,000股美國存託憑證。該公司(繼任者)收到總計3.441億美元的淨收益，其中包括全面行使承銷商的選擇權。
2021年10月，本公司與Oberland Capital管理的基金簽訂了一項融資協議，為本公司提供額外資金，以進一步擴大我們的開發活動，並增強資產負債表靈活性，以應對潛在的管道擴建。根據協議條款，Oberland Capital將從該公司購買最多3.00億美元的6年期純利息票據(初始利率為8.0%)，包括
7500萬美元，於2021年10月4日提供資金；1.25億美元，根據公司的選擇，在24個月內分批支付7500萬美元和5000萬美元；1.00億美元，根據公司和Oberland Capital的選擇，可用於為併購、許可內許可或其他戰略交易提供資金。
於2022年2月11日，作為發行人的Centessa PharmPharmticals plc及作為擔保人(“擔保人”)的若干本公司全資附屬公司(“擔保人”)與Three Peaks Capital Solutions Aggregator Fund(“買方”)及Oberland Capital Management LLC的聯屬公司Cocoon SA LLC(“買方代理”)訂立修訂票據購買協議(“修訂協議”)，以由本公司、擔保人、買方及買方代理修訂日期為2021年10月1日的票據購買協議(“票據購買協議”)。
根據修訂條款，本公司承認存在某些違約事件，包括本公司在規定的交付日期2021年10月31日之後提交業主同意，以及本公司的一家子公司在未經買方代理事先同意的情況下籤訂研究合作和許可協議；以及其他非財務、行政相關的違約。根據票據購買協議，違約事件可能使貸款人有權獲得違約利息、罰款以及終止貸款和加快償還任何未償還貸款的能力。根據修正案，貸款人同意放棄此類違約事件。
根據修訂，買方及買方代理亦已同意豁免須徵得某持牌人同意的規定，以及豁免債券購買協議所載的若干保險規定。修訂還規定，本公司須維持相當於所有已發行票據(定義見票據購買協議)的未償還本金總額75%的現金結餘，該等票據已於2022年2月11日及以後發行。同樣根據修正案，票據購買協議中定義的第三個購買日期的日期和承諾終止日期延長至2023年12月31日。修訂亦規定，在出售本公司或其任何附屬公司的任何資產時，如果買方代理選擇讓本公司回購票據，則該等回購金額將受1億美元的扣除額所規限，因此買方代理將不會收取任何回購金額，直至本公司從該銷售活動收到1億美元。此外，在資產出售的情況下，由買方代理選擇償還觸發的減少的付款上限延伸到第二批貸款(如果提取)。修正案的效力須受若干先決條件及後繼條件所規限。
本公司(繼任者)並無其他持續的重大融資承諾，例如信貸額度或擔保，預期會影響未來五年的流動資金。Oberland Capital票據的到期日為十月四日27.
現金流
公司(繼任者)和Centessa前身集團
下表顯示所示期間的現金流量摘要(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 開始時間段
2021年1月30日至
2021年12月31日 | | | 開始時間段
2021年1月1日至
2021年1月29日 | | 截至2020年12月31日的12個月 | | 截至2019年12月31日的12個月 |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | | | | |
| 經營活動 | $ | (135,109) | | | | $ | (1,049) | | | $ | (10,630) | | | $ | (5,825) | |
| 投資活動 | 63,256 | | | | — | | | — | | | — | |
| 融資活動 | 660,147 | | | | — | | | 1,362 | | | 9,005 | |
| 匯率對現金及現金等價物的影響 | 1,822 | | | | 80 | | | (75) | | | 520 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | $ | 590,116 | | | | $ | (969) | | | $ | (9,343) | | | $ | 3,700 | |
經營活動
在2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司(繼任者)在經營活動中使用了1.351億美元的現金。經營活動中使用的現金淨虧損3.811億美元，由
與收購Centessa子公司相關的收購正在進行的研發費用2.205億美元，或有權利和債務公允價值的非現金變化1580萬美元，基於股份的非現金薪酬支出1490萬美元，以及運營資產和負債的淨變化(580萬美元)。
在2021年1月1日至2021年1月29日期間，Centessa前身集團在運營活動中使用了100萬美元的淨現金。經營活動中使用的現金反映了80萬美元的淨虧損和20萬美元的經營資產和負債淨變動。
在截至2020年12月31日的一年中，Centessa前身集團在經營活動中使用了1060萬美元的淨現金。用於經營活動的現金反映了與債務清償和衍生負債公允價值變化有關的淨虧損1070萬美元和非現金收益30萬美元。Centessa的前身集團還使用了與運營資產變化有關的50萬美元現金。這些用途被與非現金利息和基於股票的薪酬支出相關的非現金費用90萬美元所抵消。
在截至2019年12月31日的年度內，Centessa前身集團在經營活動中使用了580萬美元的現金淨額。業務活動中使用的現金反映了與清償債務有關的淨虧損510萬美元和非現金收益10萬美元。Centessa前身集團還使用了與運營資產變化相關的現金110萬美元，但非現金利息支出、折舊支出和基於股份的薪酬支出的非現金費用40萬美元抵消了這一現金支出。
投資活動
於2021年1月30日至2021年12月31日期間，投資活動為本公司(繼任者)提供的現金淨額為6,330萬美元，主要原因是與收購Centessa子公司有關而獲得的現金6,800萬美元，但被期內支付的相關交易成本460萬美元以及購買物業和設備的20萬美元部分抵銷。
融資活動
在2021年1月30日至12月31日期間，本公司(繼任者)的融資活動提供了6.601億美元的現金淨收益，主要原因是2021年1月出售本公司(繼承者)的A系列優先股，2021年6月首次公開募股，以及2021年10月發行債務(扣除發行成本)。該公司(繼承人)還獲得了行使股票期權的80萬美元收益。
在截至2020年12月31日的年度內，Centessa前身集團的融資活動提供了140萬美元的現金淨收益，主要來自發行可轉換債券的收益。於截至2019年12月31日止年度，融資活動提供了900萬美元的現金收益淨額，可歸因於發行可轉換債券所得的380萬美元及出售及發行A系列可轉換優先股所應佔的520萬美元。
資金需求
在2021年1月收購Centessa子公司後，公司預計與正在進行的活動相關的費用將增加，特別是在公司繼續研究和開發、繼續或啟動臨牀試驗併為任何當前和未來的候選產品尋求營銷批准的情況下。此外，如果任何候選產品獲得市場批准，該公司預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，在完成首次公開募股後，預計與上市公司運營相關的額外成本也會增加。因此，將需要獲得與持續業務有關的大量額外資金。如果該公司無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，它將被迫推遲、減少或取消研發計劃或未來的商業化努力。
本公司預期其開支將大幅增加，原因是：
•尋求發現和開發當前和未來的臨牀和臨牀前候選產品；
•擴大臨牀和監管能力；
•調整法規遵從性努力，以納入適用於上市產品的要求；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將任何可能獲得監管批准的候選產品商業化；
•維護、擴大和保護知識產權組合；
•聘請更多的內部或外部臨牀、製造和科學人員或顧問；
•增加業務、財務和管理信息系統和人員，包括支持產品開發工作的人員；以及
•在作為一家上市公司運營時產生額外的法律、會計和其他費用。
由於與候選產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，該公司無法估計其營運資金需求的準確金額。未來的資金需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：
•臨牀前研究和臨牀試驗的範圍、進展、結果和成本；
•研究和發展計劃的範圍、優先次序和數量；
•對候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•能夠以有利的條件建立和維持合作關係，如果有的話；
•合作協議項下存在或有權獲得臨牀試驗費用補償的義務的程度(如果有)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的費用；
•確保商業生產的製造安排的成本；以及
•如果獲得監管機構的批准，銷售和營銷能力的建立或合同的成本。
確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要多年才能完成，而且可能永遠不會產生獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。商業收入，如果有的話，將來自銷售候選產品，這些產品預計在未來幾年內不會投入商業使用，如果有的話。因此，需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本不能。
合同義務和其他承諾
截至2021年12月31日，除附註7所披露的-“承諾和意外情況”及附註6-“債務”，我們沒有實質性的合同義務和與合同相關的其他承諾，這些合同是可強制執行和具有法律約束力的，並規定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格規定，以及合同下行動的大致時間。2022年2月7日，該公司為其位於馬薩諸塞州波士頓的新總部簽訂了為期10年的寫字樓租約。2023年固定年租金約為160萬美元，第10年將升至約190萬美元。
該公司已就知識產權的開發和商業化達成合作安排。這些安排通常涉及兩個(或更多)方，他們是合作的積極參與者，面臨着重大風險和回報，這取決於活動的商業成功。這些合作通常涉及一方或多方的各種活動，包括研發、營銷和銷售與分銷。通常，這些合作需要預付、里程碑和特許權使用費或利潤份額付款，這取決於與資產開發成功相關的某些未來事件的發生。欠合作伙伴的與發展活動有關的款項一般反映為研究和開發費用。見附註10-“發牌安排”以及“知識產權和許可協議” 第1項本表格10-K的業務 有關這些安排的其他信息，請訪問。
我們已披露的合同義務不包括根據Centessa子公司和合作協議簽訂的各種許可協議我們可能需要支付的任何潛在的開發、監管和商業里程碑付款以及潛在的特許權使用費付款。考慮到目前無法合理估計任何此類付款的時間，我們排除了這些付款。
在2021年1月收購Centessa子公司的過程中，我們向Palladio的前股東和期權持有人發放了或有價值權利(CVR)。總體而言，CVR代表在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本的任何一個國家開始行動研究的第一個患者給藥後獲得股份的合同權利。行動研究是一項關鍵的3期臨牀試驗，用於治療多囊腎病。平底鍋。
2022年2月18日，該公司開始在其關鍵的第三階段臨牀試驗中配藥，評估利昔瓦坦作為ADPKD的潛在治療方法。這一事件是向公司子公司Palladio Biosciences，Inc.的前股東和期權持有人支付最初於2021年1月被Centessa收購的或有價值權利的里程碑觸發因素。或有價值權利使該等持有人有權持有若干本公司普通股(包括以美國存託憑證形式)，總額約為3,970萬美元，以截至里程碑觸發日期止五天交易期內本公司美國存託憑證之成交量加權平均價計算。於2022年3月8日，本公司與或有價值權利持有人代表同意T 3,938,423代表向Palladio Biosciences，Inc.的前股東和期權持有人發行的作為美國存託憑證發行的普通股的總數，以滿足該等或有價值權利。本數字反映的向員工接受者發行的美國存託憑證數量是扣除預扣税款後的淨額，該公司通過向税務機關支付現金來滿足這一要求。美國存託憑證已發行，以換取本公司先前已發行的或有價值權利。該公司將在2022年第一季度的綜合經營報表和全面虧損中確認公允價值的剩餘調整(約200萬美元費用)。
激勵協議
2021年1月，我們建立了激勵安排，根據該安排，每個前任實體的高級管理團隊的某些成員有資格根據該前任實體達到相應里程碑業績和/或適用於每位高管的離職事件賺取某些報酬。根據激勵協議的定義，“退出事件”包括出售或處置適用子公司的全部或幾乎所有有商業價值的資產，或出售或處置適用子公司的股權，從而導致股權的購買者獲得適用子公司的控股權。里程碑可能包括指定候選產品或獲得在美國、法國、德國、意大利、西班牙或英國銷售特定候選產品或相關分子所需的批准、許可證、許可、認證註冊或授權。每個子公司的里程碑付款金額都在較低的八位數範圍內，將根據各自激勵協議的條款在各自子公司的高級管理團隊成員和員工之間分配。獲得的任何里程碑付款將在達到里程碑後二十(20)天內一次性支付。此外，如果在達到里程碑之前或在達到里程碑之後的三(3)年內出售子公司的控股權或出售(或授予獨家許可)其各自的候選產品，則相當於銷售收益的個位數到低十分之一的退出付款減去之前作為里程碑付款支付的任何金額(如果有)以及銷售的任何費用、成本和支出(不包括任何賺取、里程碑, 特許權使用費或其他或有付款(但包括任何託管、預扣或類似金額)將到期並支付給某些員工和子公司高級管理團隊成員。在不利事件(包括未能在規定的時間段內實現里程碑)發生後發生退出事件的情況下，除非銷售收益超過八位數範圍內的金額，否則將不會到期退出付款。
激勵協議包含標準的終止條款，規定協議應在某些事件發生時終止，或於2035年12月31日自動終止。其他可能觸發終止的事件包括：
•退出事件；
•在某些里程碑的同時發生某些資產出售；以及
•完成某些里程碑的三年後的日期。
關鍵會計政策
管理層對其財務狀況和經營結果的討論和分析以本公司(繼任者)和Centessa前身集團的合併和合並財務報表為基礎，這些財務報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要作出影響資產、負債和費用報告金額的估計和判斷，並在合併財務報表中披露或有資產和負債。在持續的基礎上，需要評價估計數和判斷，包括與應計費用、或有對價有關的估計和判斷。
和基於股份的薪酬。估計乃根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素而作出，其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非由其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。
雖然本公司(繼承人)的綜合財務報表及本集團合併財務報表附註2對主要會計政策有更詳細的描述，但以下會計政策對編制財務報表所使用的判斷及估計最為關鍵。
研究和開發應計項目
研究和開發費用主要包括與開發候選產品有關的成本。研究和開發成本在發生時計入費用。
第三方進行的臨牀前研究和臨牀試驗活動的費用是根據在個人試驗期間完成的工作比例以及根據與CRO和臨牀試驗地點達成的協議患者參保率的估計而累積的。估計數是通過審查外部服務提供者關於試驗或服務的進展或完成階段以及為這種服務支付的商定費用來確定的。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據包括臨牀開發計劃在內的許多因素而變化。
應計費用估計數是在財務報表的每個資產負債表日期根據當時已知的事實和情況作出的。如果服務業績的實際時間或努力程度與估計數不同，將對應計項目進行相應的調整。不可退還的商品和服務預付款，包括用於未來研究和開發活動的過程開發或製造和分發臨牀用品的費用，在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。
當里程碑被認為有可能實現時，公司(繼任者)許可安排內的里程碑付款將被確認。在產品商業化和未來經濟效益已經確定的範圍內，可能的商業里程碑被資本化，並在知識產權的估計剩餘使用年限內攤銷。此外，特許權使用費費用將應計，並在適用的情況下將非特許權使用費付款作為其有義務支付的金額的再許可，並在進行銷售時進行調整。
或有價值權利
在收購Palladio方面，公司(繼任者)向Palladio的前股東和期權持有人發放了或有價值權利，或稱CVR。總體而言，CVR代表在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本(指定為行動研究)的治療ADPKD的第三階段關鍵研究中第一名患者服用藥物時獲得股票的合同權利，總價值為3970萬美元。這一或有里程碑於2022年2月觸發，並將於2022年通過發行相當於基於里程碑日期普通股每股價值的應付CVR總額的公司(繼任者)普通股的方式結算。
公司(繼承人)確定或有價值權利應根據美國會計準則第480條作為負債進行會計處理。區分負債與股權。因此，或有對價的公允價值每季度評估一次，直至結算為止。為了估計CVR的公允價值，公司(繼任者)採用了達到臨牀里程碑的累積概率，並將其應用於潛在的支付。
票據購買協議
如附註6中更詳細所述-“Debt,”於二零二一年十月，本公司訂立票據購買協議(“票據”)與Oberland Capital Management LLC(Oberland Capital)合作。根據經修訂的協議條款，Oberland Capital將向本公司購買最多3.00億美元的6年期純利息票據(初始利率為8.0%)、高級擔保票據(票據)，其中包括於2021年10月4日融資的7,500萬美元，由本公司選擇在24個月內提供1.25億美元，以及根據本公司和Oberland Capital的選擇購買1.00億美元用於為合併和收購(“併購”)、許可內許可或其他戰略交易提供資金。除了支付本金的利息外，公司還有義務支付某些收入參與付款自公司目前正在開發的候選產品利西瓦坦首次商業銷售之日起，至首次購買之日起十週年止；以及有義務支付里程碑式的付款
相當於本公司在監管機構批准任何候選藥物後根據票據發行的本金總額的30%。
該公司對票據進行了評估，並確定票據包括嵌入的衍生品，否則需要將這些衍生品作為衍生品負債。債務工具或任何嵌入特徵都不需要歸類為股權。因此，由債務主體和隱含衍生負債組成的混合金融工具可按公允價值期權入賬。公司選擇按公允價值列報票據，且債務工具不在ASC 480的範圍內，區分負債與股權，因此將被歸類為ASC 470項下的負債，債務，在公司的財務報表中。由於本公司已選擇按公允價值方案對票據進行會計處理，債務發行成本隨即計入開支。
票據購買協議的公允價值代表估計未來付款的現值，包括利息、本金和估計付款，視具體里程碑的實現情況而定。票據的公允價值是基於各種估計付款的累積概率。公允價值計量基於重要的第三級不可觀察輸入，例如實現里程碑的可能性、預期時間表、提前贖回協議下所有債務的可能性和時間以及貼現率。負債公允價值的任何變動均在綜合經營和全面損益表中確認，直至結清為止。
基於股份的薪酬
本公司(繼承人)及其前身按授予日的公允價值計量以股份為基礎的獎勵，並以直線法記錄獎勵歸屬期間的薪酬支出。在完成首次公開招股後，我們普通股的公允價值是根據代表我們普通股的美國存託憑證的報價市場價格確定的。本公司(後繼者)及前身集團負責在股票期權獎勵發生時被沒收的責任。
該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。股票期權的預期壽命是使用“簡化方法”估計的，因為公司對股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為的合理預期所依據的歷史信息有限。簡化的方法是期權的行使期和合同期限之間的中點。對於股價波動，本公司使用可比上市公司作為其預期波動率的基礎，以計算期權授予的公允價值。無風險利率基於與期權預期壽命相稱的美國國債收益率曲線。股票期權的喪失在股票期權喪失發生的期間確認。
由於我們的普通股在首次公開發售前並無公開市場，我們普通股的估計公允價值已由本公司董事會於每項購股權授出日期、管理層的意見及考慮第三方對本公司普通股的估值後釐定，而本公司普通股的估值與管理層認為會影響本公司普通股估值的事件同時進行。我們的董事會考慮了各種客觀和主觀因素，以及管理層的意見，以確定我們普通股的公允價值，包括：
•我們的新發展階段和業務戰略，包括其候選產品的研發工作狀況以及與其業務和行業相關的重大風險；
•我們的經營結果和財務狀況，包括我們可用的資本資源水平；
•對生命科學和生物技術領域的上市公司以及最近完成的同行公司的合併和收購進行估值；
•作為一家民營公司，我國普通股缺乏市場化；
•我們在公平交易中出售給投資者的可轉換優先股的最新價格，以及我們的可轉換優先股相對於我們普通股的權利、優先和特權；
•在當前市場條件下，為我們普通股持有者實現流動性事件的可能性，如首次公開募股或出售我們的股票；
•本行業的趨勢和發展；以及
•影響生命科學和生物技術行業的外部市場狀況。
董事會在作出決定時考慮的我們普通股的第三方估值是按照《實踐指南》概述的指導方針進行的，該指引規定了確定企業價值的幾種估值方法，如成本法、市場法和收益法，以及將企業價值分配到資本結構，特別是普通股的各種方法。
近期會計公告
附註2披露了最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的説明。重要會計政策摘要在本年度報告其他部分包括的我們的綜合財務報表中。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露k
我們現在和將來都會面臨各種市場風險，其中包括：
利率風險
生息資產由現金和現金等價物組成。這些資產的利息收入為30萬美元。2021年1月30日至2021年12月31日。假設市場利率變化10%，不會對我們的財務報表產生實質性影響。
由於奧伯蘭機制，我們也有利率風險敞口。截至2021年12月31日，我們在奧伯蘭貸款機制下有7570萬美元的未償債務。該筆債務的利息於票據有效期內每季支付，年息率相等於(A)倫敦銀行同業拆息(可按票據購買協議預期予以重置)及(Ii)0.25%及(B)7.75%(按票據購買協議所述予以調整)兩者中較大者的總和；惟利率不得低於8.00%。該批債券的初步利率為年息8.00釐。因此，LIBOR利率(或其替代利率)的變化可能會影響我們與貸款相關的利息支出。從初始利率增加100個基點，根據目前未償還的金額，每年將增加約75萬美元的支出，不會對我們的運營結果產生實質性影響。
其他市場風險
該公司還同時面臨外匯風險和通脹風險，這可能會導致其研發工作的成本上升。外匯風險來自以我們的功能貨幣美元以外的貨幣計價的交易。我們約48%的現金成本以美元以外的貨幣計價，主要以英鎊和歐元計價。
項目8.財務報表
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
Centessa製藥公司：
對合併合並財務報表的幾點看法
我們已審計所附Centessa PharmPharmticals plc及其附屬公司(本公司)截至2021年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年1月30日至2021年12月31日的相關綜合經營及全面虧損、股東權益及現金流量表，Centessa前身集團(由Z Factor Limited、LockBody Treateutics Ltd及Morphogen-IX Limited)(本集團)截至2020年12月31日的隨附綜合資產負債表，截至2021年1月1日至1月29日的相關綜合經營及綜合虧損報表、可轉換優先股及綜合虧損表，以及現金流量。2021年及截至2020年和2019年12月31日止年度及相關附註(統稱為綜合及合併財務報表)。我們認為，綜合及合併財務報表在各重大方面均按照美國公認會計原則，公平地反映本公司及本集團於2021年12月31日及2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日止三年期間各期間的營運結果及現金流量。
意見基礎
該等合併及合併財務報表由本公司及本集團管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併和合並的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須對公司和集團保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併和合並財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併和合並財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併和合並財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併和合並財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/畢馬威律師事務所
自2021年以來，我們一直擔任本公司及本集團的核數師。
波士頓，馬薩諸塞州
March 30, 2022
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並資產負債表
(除每股和每股數據外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | | 十二月三十一日，
2020 |
| 資產 | | | | |
| 流動資產： | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 595,082 | | | | $ | 7,227 | |
| 應收税收優惠 | 15,392 | | | | 2,633 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 18,300 | | | | 1,305 | |
流動資產總額 | 628,774 | | | | 11,165 | |
| 財產和設備，淨值 | 162 | | | | — | |
| 其他非流動資產 | 699 | | | | 552 | |
總資產 | $ | 629,635 | | | | $ | 11,717 | |
| 負債、可轉換優先股、股東權益和綜合虧損 | | | | |
| 流動負債： | | | | |
| 應付帳款 | $ | 8,065 | | | | $ | 1,032 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 16,573 | | | | 1,047 | |
| 可轉換定期票據 | — | | | | 5,339 | |
| 定期貸款 | — | | | | 288 | |
| 衍生負債 | — | | | | 913 | |
| 流動負債總額 | 24,638 | | | | 8,619 | |
| 長期債務 | 75,700 | | | | — | |
| 或有價值權 | 37,700 | | | | — | |
| 其他非流動負債 | 43 | | | | — | |
總負債 | 138,081 | | | | 8,619 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | | | |
可轉換優先股(GB0.0001名義價值)：不是於2021年12月31日獲授權、發行及發行的股份；6,549,205於2020年12月31日發行及發行的股份 | — | | | | 25,521 | |
| 股東權益和綜合虧損： | | | | |
A系列可轉換優先股：GB0.002名義價值：22,840,902授權股份。不是已發行及已發行股份 | — | | | | — | |
普通股：GB0.002名義價值：152,500,000授權股份；89,988,228於2021年12月31日發行及發行的股份；不是於2020年12月31日獲授權、發行及發行的股份 | 252 | | | | — | |
| 額外實收資本 | 876,267 | | | | — | |
| 累計其他綜合收益 | 688 | | | | — | |
| 累計赤字 | (385,653) | | | | — | |
| 綜合赤字 | — | | | | (22,423) | |
股東權益合計及綜合虧損 | 491,554 | | | | (22,423) | |
總負債、可轉換優先股、股東權益和綜合虧損 | $ | 629,635 | | | | $ | 11,717 | |
附註是這些合併和合並財務報表的組成部分。
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並經營報表和全面損失表
(除每股和每股數據外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | 前身 |
| | 開始時間段
2021年1月30日
一直到12月31日，
2021 | | 開始時間段
2021年1月1日
穿過
1月29日，
2021 | | 截至12個月
2020年12月31日 | | 截至12個月
2019年12月31日 |
| 運營費用： | | | | | | | | |
| 研發 | | $ | 95,660 | | | $ | 662 | | | $ | 9,301 | | | $ | 4,263 | |
| 一般事務和行政事務 | | 42,888 | | | 121 | | | 1,139 | | | 790 | |
| 或有價值權利的公允價值變動 | | 15,082 | | | — | | | — | | | — | |
| 收購正在進行的研究和開發 | | 220,454 | | | — | | | — | | | — | |
| 運營虧損 | | (374,084) | | | (783) | | | (10,440) | | | (5,053) | |
| 利息(費用)收入，淨額 | | (1,172) | | | (9) | | | (68) | | | 5 | |
| 債務貼現攤銷 | | — | | | (37) | | | (310) | | | (118) | |
| 發債成本 | | (1,331) | | | — | | | — | | | — | |
| 其他(費用)收入，淨額 | | (4,370) | | | — | | | 155 | | | 105 | |
| 所得税前虧損 | | (380,957) | | | (829) | | | (10,663) | | | (5,061) | |
| 所得税費用 | | 114 | | | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | | (381,071) | | | (829) | | | (10,663) | | | (5,061) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | | | | |
| 外幣折算調整 | | 778 | | | 107 | | | (240) | | | 412 | |
| 全面損失總額 | | $ | (380,293) | | | $ | (722) | | | $ | (10,903) | | | $ | (4,649) | |
| | | | | | | | |
| 每股普通股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | | $ | (5.07) | | | | | | | |
| 加權平均已發行普通股-基本和稀釋後普通股 | | 75,166,456 | | | | | | | |
附註是這些合併和合並財務報表的組成部分。
Centessa PharmPharmticals Plc(後續)
股東權益綜合報表
(除共享數據外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 首選A系列 | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 總計 |
| 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 2021年1月30日的餘額 | — | | | $ | — | | | 7,500,000 | | | $ | 21 | | | $ | — | | | $ | (90) | | | $ | (4,582) | | | $ | (4,651) | |
出售A系列可轉換優先股，扣除發行成本$3.4百萬 | 22,272,721 | | | 241,597 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 241,597 | |
| 在債務轉換時發行A系列可轉換優先股 | 568,181 | | | 6,250 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,250 | |
| 收購Centessa子公司 | — | | | — | | | 44,758,079 | | | 123 | | | 262,575 | | | — | | | — | | | 262,698 | |
| 可轉換定期貸款的寬免 | — | | | — | | | — | | | — | | | 6,199 | | | — | | | — | | | 6,199 | |
| 在收購Centessa子公司的同時回購普通股 | — | | | — | | | (4,450,000) | | | (12) | | | — | | | — | | | — | | | (12) | |
出售與首次公開發行有關的普通股，扣除發行成本$8.8百萬 | — | | | — | | | 16,500,000 | | | 47 | | | 298,030 | | | — | | | — | | | 298,077 | |
| 出售與承銷商在首次公開招股後行使全面購買選擇權有關的普通股 | — | | | — | | | 2,475,000 | | | 7 | | | 46,052 | | | — | | | — | | | 46,059 | |
| A系列可轉換優先股轉換為普通股 | (22,840,902) | | | (247,847) | | | 22,840,902 | | | 65 | | | 247,782 | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期權行權 | — | | | — | | | 133,389 | | | — | | | 779 | | | — | | | — | | | 779 | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | | — | | | | | | | 14,851 | | | — | | | — | | | 14,851 | |
| 普通股的歸屬 | — | | | — | | | 230,858 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 778 | | | — | | | 778 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (381,071) | | | (381,071) | |
| 2021年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | 89,988,228 | | $ | 252 | | | $ | 876,267 | | | $ | 688 | | | $ | (385,653) | | | $ | 491,554 | |
附註是這些合併和合並財務報表的組成部分。
Centessa前身集團(前身)
可轉換優先股與合併虧損合併報表
(除共享數據外，以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可轉換優先股 | | | 組合在一起
赤字 |
| 系列A | | B系列 | | 系列種子 | | |
| 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | |
| 2019年1月1日的餘額 | 3,670,620 | | | $ | 8,161 | | | 1,111,923 | | | $ | 10,840 | | | 1,100,000 | | | $ | 1,352 | | | | $ | (7,450) | |
| 出售A系列優先股 | 666,662 | | | 5,168 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 236 | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 412 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (5,061) | |
| 淨股本繳款 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 6 | |
| 2019年12月31日的餘額 | 4,337,282 | | | $ | 13,329 | | | 1,111,923 | | | $ | 10,840 | | | 1,100,000 | | | $ | 1,352 | | | | $ | (11,857) | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 336 | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (240) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (10,663) | |
| 淨股本繳款 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 1 | |
| 2020年12月31日餘額 | 4,337,282 | | | $ | 13,329 | | | 1,111,923 | | | $ | 10,840 | | | 1,100,000 | | | $ | 1,352 | | | | $ | (22,423) | |
| 外幣折算調整 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 107 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (829) | |
| 2021年1月29日的餘額 | 4,337,282 | | | $ | 13,329 | | | 1,111,923 | | | $ | 10,840 | | | 1,100,000 | | | $ | 1,352 | | | | $ | (23,145) | |
附註是這些合併和合並財務報表的組成部分.
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並現金流量表
(金額以千為單位)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 2021年1月30日至2021年12月31日 | | | 開始時間段
2021年1月1日
一直到一月份
29, 2021 | | 截至12個月
十二月三十一日，
2020 | | 截至12個月
十二月三十一日，
2019 |
| 經營活動的現金流： | | | | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (381,071) | | | $ | (829) | | $ | (10,663) | | $ | (5,061) |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | | | | |
| 收購正在進行的研究和開發 | 220,454 | | | — | | — | | — |
| 基於股份的薪酬費用 | 14,851 | | | — | | 336 | | 236 |
| 折舊及攤銷 | 34 | | | — | | — | | 6 |
| 金融工具公允價值變動 | 15,782 | | | — | | 186 | | — |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | | | | |
| 應收税收優惠 | (6,796) | | | 74 | | (1,456) | | (647) |
| 預付費用和其他資產 | (16,164) | | | 681 | | 306 | | (1,397) |
| 應付帳款 | 4,157 | | | (358) | | (49) | | 855 |
| 應計費用和其他負債 | 12,968 | | | (589) | | 653 | | 123 |
| 其他，淨額 | 676 | | | (28) | | 57 | | 60 |
| 用於經營活動的現金淨額 | (135,109) | | | (1,049) | | (10,630) | | (5,825) |
| | | | | | | | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | | | | |
| 收購Centessa子公司後獲得的現金 | 68,038 | | | — | | — | | — |
| 為收購正在進行的研發而支付的現金 | (4,596) | | | — | | — | | — |
| 購置財產和設備 | (186) | | | — | | — | | — |
| 投資活動提供的現金淨額 | 63,256 | | | — | | — | | — |
| | | | | | | | |
| 融資活動的現金流： | | | | | | | | |
| 出售可轉換優先股所得款項，扣除發行成本 | 241,597 | | | — | | — | | 5,168 |
| 出售與首次公開發行有關的普通股所得款項，扣除以現金支付的發行成本 | 344,136 | | | — | | — | | — |
| 發行債券所得收益，扣除發行成本 | 73,930 | | | — | | 1,361 | | 3,831 |
| 普通股回購 | (12) | | | | | — | | — |
| 償還關聯方貸款 | (283) | | | — | | — | | — |
| 行使期權所得收益 | 779 | | | — | | — | | — |
| 其他，淨額 | — | | | — | | 1 | | 6 |
| 融資活動提供的現金淨額 | 660,147 | | | — | | 1,362 | | 9,005 |
| 匯率對現金及現金等價物的影響 | 1,822 | | | 80 | | (75) | | 520 |
| 現金及現金等價物淨增(減) | 590,116 | | | (969) | | (9,343) | | 3,700 |
| 期初現金及現金等價物 | 4,966 | | | 7,227 | | 16,570 | | 12,870 |
| 期末現金及現金等價物 | $ | 595,082 | | | $ | 6,258 | | $ | 7,227 | | $ | 16,570 |
| 補充披露： | | | | | | | | |
| 支付的利息 | $ | 1,483 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
| 非現金投資和融資活動： | | | | | | | | |
| 收購Centessa子公司後發行普通股 | $ | 262,698 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
| 收購Centessa子公司時發行或有價值權利 | $ | 22,618 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
| 在債務轉換時發行A系列可轉換優先股 | $ | 6,250 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
| 可轉換定期貸款的寬免 | $ | 6,199 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
截至2021年12月31日的未償債務發行成本 | $ | 261 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — |
附註是這些合併和合並財務報表的組成部分。
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
1. 業務的組織和描述
Centessa PharmPharmticals plc(“Centessa”或“公司”)是一家臨牀階段的製藥公司，擁有研發(R&D)創新引擎，旨在發現、開發並最終向患者提供有效的藥物。Centessa於2020年10月26日根據英格蘭和威爾士法律成立為有限責任公司。關於首次公開招股，我們將Centessa PharmPharmticals Limited重新註冊為英國上市有限公司，並將其更名為Centessa PharmPharmticals plc。
於2021年1月，ApcinteX Limited、Capella Biosciences Limited、Inexia Limited、Janpix Limited、LockBody Treateutics Ltd、Morphogen-IX Limited、Orexia Limited、Palladio Biosciences，Inc.、PearlRiver Bio GmbH、Pega-One S.A.S.及Z Factor Limited(合稱“Centessa附屬公司”)的管理層及股權持有人，以股份交換的方式將Centessa子公司出資給Centessa，之後這些公司成為Centessa的全資子公司。
由於該公司之前沒有重大業務對……的貢獻鑑於Centessa子公司和註冊人在2021年6月2日提交給美國證券交易委員會的招股説明書中被要求提供兩年的歷史財務報表，公司管理層(“管理層”)試圖尋找一家可以包括經審計的歷史財務報表的前身，以滿足備案要求。因此，管理層試圖從眾多投資組合公司中找出前任，這些公司將佔後來為Centessa作出貢獻的實體歷史業績的相當大一部分。
與Medicxi關聯的實體管理多個投資基金，包括Medicxi Ventures I LP、Medicxi Growth I LP和Medicxi二級I LP。此外，與Medicxi有關聯的實體擔任Index Ventures Life VI(Jersey)Limited的子顧問，該有限公司為Index Ventures Life VI(Jersey)L.P.(所有基金統稱為“基金”)的執行普通合夥人提供諮詢。管理層確定了Index Ventures Life VI(Jersey)，LP擁有的公司分別代表了這些基金最早的一些投資。這些公司(統稱為“Centessa前身集團”或“集團”)是：
•Z係數有限(“Z係數”)
•LockBody Treateutics Ltd(“LockBody”)
•Morphogen-IX Limited(“Morphogen-IX”)
由於組成Centessa前身集團的上述實體歷來由Index Ventures Life VI(Jersey)，LP共同控制，因此本集團於2021年1月30日之前的歷史財務報表按合併基準列報，並在該等財務報表內註明為“前身”。
後續 由於Centessa子公司對Centessa的貢獻，Centessa和所有Centessa子公司的財務活動將在綜合基礎上列報，並在這些財務報表中顯示為“繼承人”。
首次公開募股
2021年6月，本公司通過出售和發行其普通股完成了首次公開發行(IPO)16,500,000美國存托股份(ADS)，初始價格為$20.00每個美國存托股份。每個美國存托股份代表一面值為GB的普通股0.002每股普通股。首次公開招股結束後，承銷商全面行使選擇權，購買額外的2,475,000美國存託憑證首次公開發行價格為$20.00每個美國存托股份。公司收到的淨收益總額為#美元。344.1在扣除已支付或將支付的承銷折扣、佣金及其他發售費用後，與首次公開招股及隨後行使承銷商的選擇權有關的百萬歐元。
風險和流動性
本集團及本公司在發展初期面臨與其他生命科學公司相同的風險，包括但不限於產品開發及商業化的不確定性、缺乏市場推廣及銷售歷史、競爭對手開發新技術創新、對關鍵人員的依賴、市場
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
在公司正在尋求批准的市場中，對產品的接受度、產品責任、對專有技術的保護、籌集額外融資的能力以及遵守政府法規的能力，包括美國食品和藥物管理局(FDA)的法規。如果該公司沒有成功地將其計劃，包括Centessa子公司的計劃，推進和通過人體臨牀試驗和/或與其計劃進行合作，並將其任何候選產品商業化，它可能無法產生產品收入或實現盈利。
本集團及本公司自成立以來因經營而蒙受虧損及負現金流，本公司累計錄得虧損f $385.7百萬截至2021年12月31日。該公司預計會出現更多虧損，直到Centessa子公司目前正在開發的候選產品能夠產生可觀的銷售業績為止。該公司將需要大量的額外資本來資助其運營(包括Centessa子公司的運營)和開發其候選產品。
於2021年10月，本公司與Oberland Capital Management LLC(“Oberland Capital”)訂立票據購買協議。根據協議條款，Oberland Capital將購買至多美元300.0百萬美元6年期，僅限利息(初始利率為8.0年利率)，來自本公司的高級擔保票據(該票據)，包括$75.0百萬美元，2021年10月4日資助，$125.0百萬可用範圍內24幾個月，由公司選擇，以及$100.0根據公司和Oberland Capital的選擇，可用於為合併和收購(“併購”)、內部許可或其他戰略交易提供資金(見-附註6“債務”).
公司預計其現有現金和現金等價物截至2021年12月31日，美元595.1百萬將足以支付其預期的運營費用和至少下一年的資本支出要求12自這些合併財務報表發佈之日起數月。
全球大流行-新冠肺炎
2020年3月10日，世界衞生組織將新型新冠肺炎病毒描述為全球大流行。本公司將繼續主動監測新冠肺炎全球大流行，評估其對業務的潛在影響，並設法避免本公司的計劃受到任何不必要的潛在延誤。截至2021年12月31日，臨牀項目和研究活動基本保持在正軌上，臨牀試驗註冊率和供應鏈活動出現了一些適度的延遲。雖然我們無法完全量化這場大流行對我們未來運營的潛在影響，包括我們臨牀前和臨牀計劃的潛在延遲，但管理層仍在繼續評估並尋求降低風險。員工、患者和合作夥伴的安全和福祉仍然是我們的首要任務。
2. 重要會計政策摘要
列報和合並/合併的基礎
Centessa前身集團合併財務報表指在本公司於2021年1月收購Centessa附屬公司前被視為代表前身實體的11間直接收購的Centessa附屬公司中的3間。Centessa前身集團包括Z Factor、Morphogen-IX和LockBody的合併財務信息。繼任者包括收購後Centessa及所有Centessa子公司的綜合財務資料。
因此，隨附的合併及合併財務報表乃根據美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)對前身及後繼財務報表的要求呈列，該等財務報表包括本公司及Centessa前身集團的財務業績。合併和合並財務報表中包含的經營業績包括Centessa前身集團截至2020年12月31日和2019年12月31日的12個月期間以及2021年1月1日至2021年1月29日期間的綜合財務業績，以及公司2021年1月30日至2021年12月31日期間的綜合財務業績。合併和合並資產負債表顯示Centessa前身集團截至2020年12月31日的綜合財務狀況和公司於2021年12月31日的綜合財務狀況。
所附合並及合併財務報表乃按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制。這些註釋中的任何提及
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
適用指引指財務會計準則委員會(“FASB”)頒佈的會計準則編纂(“ASC”)及會計準則更新(“ASUS”)所載的公認會計原則。
管理層認為，所附合並和合並財務報表包括所有正常和經常性調整(主要包括影響財務報表的應計項目、估計和假設)，這些調整被認為是公平列報下列各項所必需的：
•公司截至2021年12月31日的財務狀況和前身截至2020年12月31日的財務狀況；
•公司2021年1月30日至2021年12月31日期間的經營業績和現金流；以及
•前身在2021年1月1日至2021年1月29日期間以及截至2020年12月31日和2019年12月31日的12個月期間的經營業績和現金流。
該公司的綜合財務報表包括Centessa製藥公司、其全資子公司Centessa製藥公司和Centessa全資子公司的賬目。Centessa前身集團的合併財務報表包括Z Factor、Morphogen-IX和LockBody的賬户。在合併和合並中，所有公司間賬户和交易都已取消。
新興成長型公司
根據2012年4月頒佈的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並打算依賴於各種上市公司報告要求的某些豁免，包括不要求我們的財務報告由我們的獨立註冊會計師事務所根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條進行審計的內部控制，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及任何先前未獲批准的金降落傘付款。
我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下較早發生的情況出現：(1)財政年度的最後一天，即我們首次公開募股結束五年後；(2)財政年度的最後一天，我們的年度總收入至少為10.7億美元；(3)根據美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的規則，我們被視為“大型加速申報公司”的財政年度的最後一天，這意味着截至6月30日之前，我們非關聯公司持有的股權證券的市值超過7億美元在我們遵守美國證券交易委員會的定期報告要求至少12個月並提交了至少一份年度報告後，以及(4)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。
此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這一規定允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用延長的過渡期，因此，我們將在新興成長型公司需要採用新的或修訂的會計準則的相關日期遵守該等準則。
即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，但如果截至任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的豁免披露要求，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
現金和現金等價物
本公司將購買時原始到期日為三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。現金和現金等價物包括隨時可用的支票賬户、存單和貨幣市場基金中的現金。
細分市場
運營部門被定義為企業的組成部分，具有單獨的離散信息，可供首席運營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。Centessa PharmPharmticals plc(後繼者)和Centessa前身集團(前身)將其運營和業務管理視為一細分市場。
重新分類
上期財務報表中的某些數額已重新分類，以符合本期財務報表的列報方式。這些重新分類對以前報告的淨虧損或綜合虧損沒有影響。
外幣折算
公司的財務報表以美元(公司的報告貨幣)表示。Centessa PharmPharmticals plc的本位幣是美元，Centessa子公司的本位幣是各自的當地貨幣。收入和支出已按期間內的平均每月匯率換算成美元。資產和負債已按資產負債表、日期和權益賬户的匯率按各自的歷史匯率折算。由此產生的換算損益調整直接作為股東權益的單獨組成部分作為其他全面收益(虧損)入賬。以功能貨幣以外的貨幣計價的交易按重新計量之日的匯率重新計量，由此產生的損益計入隨附的合併和合並經營報表以及其他收入(費用)淨額內的全面虧損。計入公司(繼承人)2021年1月30日至2021年12月31日經營業績的外幣交易損失總額w作為$3.6百萬美元。
Centessa PharmPharmticals plc以前的功能貨幣是英鎊，因為Centessa PharmPharmticals plc在成立期間的主要活動主要以英鎊計價，包括相關交易成本、收購Centessa主要在英鎊運營的子公司以及發行面值為英鎊的股票作為收購的對價。從2021年第二季度開始，Centessa PharmPharmticals plc的本位幣從英鎊改為美元。功能貨幣的變化是許多因素的結果，包括首次公開募股完成和以美元計價的收益導致以美元計價的資產超過以英鎊計價的資產、美國員工數量的增加以及公司在美國證券交易所(納斯達克)完成首次公開募股後以美元計價的成本增加。鑑於這些重大變化，本公司考慮了ASC 830中概述的經濟因素，外幣事務並得出結論，大多數因素支持使用美元作為Centessa Pharmtics plc的功能貨幣。
Centessa PharmPharmticals plc的本位幣變動從2021年第二季度開始在預期基礎上應用，前幾個時期的換算調整將繼續作為累計其他全面虧損的組成部分。該公司將2021年第一季度確認的外幣損益的列報從一般和行政費用重新分類為其他收入(費用)淨額，以符合本期財務報表的列報。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響報告的資產和負債額以及或有資產和負債的披露
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
截至本報告所述期間合併和合並財務報表的日期和報告的費用數額。實際結果可能與這些估計不同。
定期審查估計數和假設，並在確定需要修訂的期間，在合併和合並財務報表中反映修訂的影響。需要管理層估計的重要領域包括基於股票的薪酬假設、票據購買協議、衍生負債和或有價值權利假設、應計研究和開發費用，以及首次公開募股前公司普通股的公允價值。
財產和設備，淨額
財產和設備按成本入賬，並在其估計使用年限內使用直線折舊。維護和維修費用在發生時計入費用。增加新功能或延長資產使用壽命的改進和改進被資本化。截至2021年12月31日，公司的財產和設備主要由計算機設備組成，這些設備在其使用年限內折舊。三年。折舊費用為$342021年1月30日至2021年12月31日期間的1000美元。
長壽資產
只要發生事件或環境變化表明某項資產的賬面價值可能無法收回，就會對長期資產進行減值審查。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預計未貼現未來現金流量進行比較來衡量的。如果一項資產的賬面金額超過其估計未貼現的未來現金流量，則就該資產的賬面價值超過該資產的估計公允價值的金額確認減值費用。截至2021年12月31日，本公司認為不需要修訂剩餘可用年限或減記長期資產。
公允價值計量
公允價值是指在市場參與者之間的有序交易中，出售一項資產或轉移一項債務所能獲得的價格。根據適用的會計準則確定公允價值需要作出若干重大判斷。此外，根據有關披露金融工具公允價值的適用會計指引，公允價值在非經常性基礎上用於評估資產的減值或用於披露目的。根據資產和負債的性質，在估計公允價值時使用不同的估值方法和假設。本公司若干金融工具(包括現金及現金等價物、預付開支及應付帳款)的賬面值按成本列示，由於該等工具屬短期性質，故與公允價值相若。本公司遵循FASB ASC主題820的規定，公允價值計量，用於按經常性基礎計量的金融資產和負債。指導意見要求公允價值計量按以下三類之一進行分類和披露：
1級：未經調整的活躍市場報價，即在計量日期可獲得相同、不受限制的資產或負債的報價。
第2級：非活躍市場的報價，或在資產或負債的整個期限內直接或間接可觀察到的投入。
第3級：價格或估值技術需要對公允價值計量有重大意義但不可觀察到的投入(即很少或根本沒有市場活動的支持)。
或有價值權利
或有價值權利負債的公允價值代表估計的未來付款，這些付款將通過發行數量可變的股票來解決，並取決於Palladio Biosciences公司候選產品的特定開發里程碑的實現情況。或有價值權利的公允價值是根據預計在2022年第一季度達到指定里程碑的累積概率計算的。公允價值計量基於重要的3級不可觀察的輸入，例如實現里程碑的概率，
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合併和合並財務報表附註
預期時間表和貼現率。負債的公允價值變動在綜合經營表和全面損益表中確認，直至結算為止。見附註13-“後續事件”.
票據購買協議
如附註6中更詳細所述-“債務”,於二零二一年十月，本公司訂立票據購買協議(“票據”)與Oberland Capital Management LLC(Oberland Capital)合作。根據協議條款，Oberland Capital將購買至多美元300.0百萬美元6年期，僅限利息(初始利率為8.0年利率)，來自本公司的高級擔保票據(該票據)，包括$75.0百萬美元，2021年10月4日資助，$125.0百萬可用範圍內24幾個月，由公司選擇，以及$100.0根據公司和奧伯蘭資本的選擇，可用於為合併和收購(M&A)、授權內或其他戰略交易提供資金。除了支付本金的利息外，公司還有義務支付某些收入參與付款自公司目前正在開發的候選產品利西瓦坦首次商業銷售之日起，至首次購買之日起十週年止；並有義務支付一次性里程碑付款該公司的第一款產品獲得了監管部門的批准。
該公司對票據進行了評估，並確定票據包括嵌入衍生品，否則這些衍生品將需要作為衍生負債進行分叉。債務工具或任何嵌入特徵都不需要歸類為股權。因此，由債務主體和隱含衍生負債組成的混合金融工具可按公允價值期權入賬。公司選擇按公允價值列報票據，且債務工具不在ASC 480的範圍內，區分負債與股權，因此將被歸類為ASC 470項下的負債，債務，在公司的財務報表中。由於本公司已選擇按公允價值方案對票據進行會計處理，債務發行成本隨即計入開支。
票據購買協議的公允價值代表估計未來付款的現值，包括利息、本金和估計付款，視具體里程碑的實現情況而定。債券的公允價值是根據各種估計付款的累積概率計算的。公允價值計量基於重要的第三級不可觀察輸入，例如實現里程碑的可能性、預期時間表、提前贖回協議下所有債務的可能性和時間以及貼現率。在每個報告期內，負債公允價值的任何變化都在綜合經營和全面損益表中確認，直至結清為止。
研究與開發費用和應計項目
所有研究和開發成本都在發生的期間內支出，主要包括工資、工資税、員工福利、參與研究和開發工作的個人的股票薪酬費用、根據與合同研究組織和顧問的協議產生的外部研究和開發成本，以進行和支持公司正在進行的臨牀試驗。
本公司與臨牀研究機構、臨牀製造機構等公司簽訂了各種研發合同。這些活動的付款依據個別協議的條款，這些條款可能與所發生的費用模式不同。業績前的付款在附帶的資產負債表中作為預付費用反映，而在業績之後的付款在附帶的資產負債表中作為應計負債反映。該公司記錄了持續研究和開發活動所產生的估計成本的應計項目。在記錄正在進行的研究和開發活動的應計項目時，該公司分析服務的進展情況，包括活動的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。不可退還的商品和服務預付款，包括用於未來研究和開發活動的過程開發或製造和分發臨牀用品的費用，在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。
當里程碑被認為有可能實現時，公司(繼任者)許可安排內的里程碑付款將被確認。在產品商業化和未來經濟效益已經確定的範圍內，可能的商業里程碑被資本化，並在知識產權的估計剩餘使用年限內攤銷。在確定任何報告期結束時的預付餘額或應計餘額時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。
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合併和合並財務報表附註
收購的正在進行的研發費用
收購的正在進行的研究和開發(IPR&D)，包括與在不符合FASB ASC主題805下的業務定義的交易中獲得或許可產品或技術有關的初始預付款，企業合併。
協作安排
該公司就知識產權的開發和商業化達成合作安排。這些安排通常涉及兩個(或更多)方，他們是合作的積極參與者，面臨着重大風險和回報，這取決於活動的商業成功。這些合作通常涉及一方或多方的各種活動，包括研發、營銷和銷售與分銷。通常，這些合作需要預付、里程碑和特許權使用費或利潤份額付款，這取決於與資產開發成功相關的某些未來事件的發生。欠合作伙伴與發展活動有關的款項一般反映為研究和開發費用。
基於股份的薪酬
本公司及其前身以股份為基礎的獎勵(包括限制性股份和股票期權)按授予日的公允價值計量，並在獎勵歸屬期間以直線方式記錄補償費用。首次公開招股後，本公司以授出日本公司美國存託憑證的市場收市價釐定以股份為基礎的薪酬獎勵的公允價值。當股票期權獎勵發生時，本公司將對其進行核算。
該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。股票期權的預期壽命是使用“簡化方法”估計的，因為公司對股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為的合理預期所依據的歷史信息有限。簡化的方法是期權的行使期和合同期限之間的中點。對於股價波動，本公司使用可比上市公司作為其預期波動率的基礎，以計算期權授予的公允價值。無風險利率基於與期權預期壽命相稱的美國國債收益率曲線。估計的年度股息收益率為0%因為本公司過往並無派發股息，預期在可見將來亦不會派發普通股股息。F股票期權的沒收在沒收發生的期間確認。
在2021年6月首次公開招股之前，公司普通股的公允價值由公司董事會在管理層和獨立第三方估值公司的協助下確定。如附註3中進一步詳細討論的那樣-“收購Centessa子公司”，其普通股的估計公允價值是基於美國註冊會計師協會會計和估值指南中概述的混合方法。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值、(“練習指南”)。公司董事會和管理層考慮的主觀因素包括即將增加新的執行成員和選舉新的獨立董事進入公司董事會，以及進行首次公開募股的最終計劃。在估計以股份為基礎的獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股份的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
退休計劃
該公司在2021年為其員工提供了固定繳款計劃。在美國，由該公司發起的主要計劃是安全港、401K計劃和4%僱主匹配，沒有等待期，並立即授予匹配。在英國，公司贊助的主要計劃是現金購買計劃，這要求至少7供款百分比，包括最低僱主供款3%和員工貢獻率42021年。該公司記錄了以下費用$0.2百萬根據這些計劃，在2021年1月30日至2021年12月31日期間。
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合併和合並財務報表附註
所得税
本公司按照美國會計準則第740條規定的資產負債法核算所得税，所得税。遞延税項資產及負債乃就可歸因於現有資產及負債的賬面金額與其各自課税基礎之間的差異而產生的估計未來税項影響而確認。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入中確認。如有需要，可設立估值免税額，以將遞延税項資產減至預期變現金額。
ASC 740規定了確認閾值和計量屬性，用於確認和計量在納税申報單中採取或預期採取的納税頭寸的財務報表。為了確認這些好處，税務機關審查後，必須更有可能維持税收狀況。該公司將與未確認的税收優惠相關的應計利息和罰款確認為所得税費用。截至2021年12月31日，沒有未確認的税收優惠，也沒有利息和罰款的應計金額。本公司目前未發現任何在審查中可能導致重大付款、應計或重大偏離其立場的問題。本公司自成立以來一直接受主要税務機關的所得税審查。
每股普通股淨虧損
每股普通股基本虧損的計算方法是將淨虧損除以已發行普通股的總加權平均數。每股普通股攤薄虧損包括可能行使或轉換證券所產生的影響(如有)，例如可轉換優先股、股票期權、未歸屬的限制性普通股及可轉換債務，而該等影響將會導致增發普通股。對於每股普通股的攤薄淨虧損，普通股的加權平均數與每股普通股的基本淨虧損相同，這是因為當淨虧損存在時，稀釋證券不包括在計算中，因為影響是反攤薄的。
以下可能稀釋的證券已被排除在2021年1月30日至2021年12月31日期間已發行的稀釋加權平均普通股的計算之外，因為它們將是反稀釋的。
| | | | | |
| 未歸屬普通股 | 982,944 | |
| 股票期權 | 11,730,382 | |
| 12,713,326 | |
近期發佈的會計公告
2016年2月，FASB發佈了ASU第2016-02號，租賃(“ASC 842”)它要求承租人在資產負債表上記錄期限超過12個月的所有租賃的使用權資產和相應的租賃負債。承租人和出租人必須採用ASC 842，採用修改後的追溯過渡方法。實體可以選擇(A)在通過當年財務報表中列報的最早期間開始時或(B)在通過期間適用ASC 842項下的過渡要求。由於公司已選擇使用延長的過渡期來遵守JOBS法案提供的新的或修訂的會計準則，該標準從2022年1月1日起對公司生效。截至2021年12月31日，本公司並未簽訂任何重大租賃合同，因此預計自採用之日起，採用該標準不會產生重大影響。該租賃指引將影響本公司作為此類租賃協議的一方時的綜合財務報表和相關披露。見附註13-“後續事件”.
2021年7月，FASB發佈了ASU 2021-05，租賃(主題)：出租人-某些租賃費用可變的租賃(“ASU 2021-05”)。ASU 2021-05中的指南修改了某些包含可變報酬的租賃下出租人的租賃分類要求，以與ASC 840下的實踐保持一致。租契。出租人應根據ASC 842-10-25-2至25-3中的分類標準將不依賴於參考指數或費率的可變租賃報酬的租賃分類和核算為經營租賃：1)該租賃將被歸類為銷售型租賃或直接融資租賃；以及2)出租人將以其他方式確認第一天損失。ASU 2021-05中的修正案在2021年12月15日之後的財政年度生效。截至2021年12月31日，本公司並非租賃協議中的出租人。因此，我們不會
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合併和合並財務報表附註
預計本指南的採用將產生任何效果關於合併和合並財務報表及相關披露。
在……裏面2021年5月，FASB發佈了ASU 2021-04，發行人對獨立股權分類書面看漲期權的某些修改或交換的會計處理(“ASU 2021-04”)，明確了修改或交換後仍保持股權分類的獨立股權分類書面看漲期權的會計處理。具體地説，ASU 2021-04要求發行人將股權分類權證的修改視為原始權證的交換。隨後，經修改的權證的公允價值與緊接修改前的權證的公允價值之間的差額被確認為相關交易的發行成本或折價。ASU 2021-04在2021年12月15日之後的財年生效，並在這些財年內的過渡期內生效，但允許提前採用。ASU 2021-04應前瞻性地應用於生效日期之後發生的修改或交換。無論是完全採用還是修改後的追溯採用方法都是允許的。我們沒有任何受本指引約束的股權分類書面看漲期權。因此，我們預計不會對公司的合併和合並財務報表及相關披露產生任何影響。
2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，“(分主題470-20)：債務-具有轉換和其他選擇的債務“(”ASU 2020-06“)處理與將公認會計原則應用於某些具有負債和權益特徵的金融工具相關的複雜性。ASU 2020-06包括對關於可轉換工具的指南和實體自有權益合同的衍生範圍例外的修訂，並通過刪除分主題470-20中的某些分離模式簡化了包括受益轉換特徵或現金轉換特徵的可轉換工具的會計處理。此外，ASU 2020-06將要求實體在計算可轉換工具的稀釋每股收益時使用“如果轉換”的方法。ASU 2020-06財年在2023年12月15日之後的財年(公司為2024財年)有效，包括這些財年內的過渡期。本公司目前正在評估ASU 2020-06年度對合並財務報表和相關披露的影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12《所得税(主題740)：簡化所得税會計》，旨在簡化與所得税會計相關的各個方面。ASU 2019-12刪除了主題740中一般原則的某些例外情況，並澄清和修改了現有指南，以改進一致性應用。ASU 2019-12財年從2021年12月15日之後開始的財年有效。本公司目前正在評估ASU 2019-12年度及其對合並和合並財務報表的影響。
3. 收購Centessa子公司
於2021年1月，本公司與Centessa各附屬公司訂立出資或合併協議，據此本公司收購100%的已發行Centessa子公司股份，以換取總計44,758,079本公司普通股。此外，該公司還向Palladio Biosciences，Inc.的出售股東發放了某些或有價值權利。
作為收購的一部分，該公司向Centessa某些子公司的精選員工和顧問發放了替代股權獎勵。獎勵包括期權和限制性股份，其歸屬條款與收購前的原始獎勵大體一致。本公司決定，重置獎勵的公允價值的一部分應作為收購Centessa附屬公司所支付代價的一部分，獎勵的剩餘價值將作為合併後基於股份的補償支出入賬。
收購每一家Centessa附屬公司被視為獨立的資產收購，因為本公司認定沒有一家Centessa附屬公司符合業務的定義，這是因為每個實體的公允價值幾乎全部集中在代表知識產權研發的單一資產或資產組中，或者該實體沒有必要的投入和實質性程序被視為業務。公司收購的知識產權研發費用為$223.6100萬美元，其中3.1百萬美元與2021年1月30日之前確認的交易成本相關，反映了分配給各子公司候選產品的對價的公允價值，因為公司確定這些資產未來沒有替代用途。
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合併和合並財務報表附註
購買資產的總價格計算如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 已發行Centessa普通股的估計公允價值 | $ | 261,387 | |
| 分配給已支付對價的重置股權獎勵的估計公允價值 | 1,310 | |
| 或有價值權利的估計公允價值 | 22,618 | |
| 交易成本 | 4,597 | |
| 給予的總對價 | $ | 289,912 | |
下表彙總了截至資產購置之日購置的資產和承擔的負債(以千計)：
| | | | | |
| 收購的資產： | |
| 現金和現金等價物 | $ | 68,038 | |
| 應收税收優惠 | 8,752 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,551 | |
| 其他資產 | 203 | |
| 正在進行的研究和開發資產 | 223,593 | |
| 收購的總資產 | $ | 303,137 | |
| | | | | |
| 承擔的負債： | |
| 應付帳款 | $ | 3,607 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 3,128 | |
| 可轉換票據 | 6,199 | |
| 與關聯方借款 | 291 | |
| 承擔的總負債 | $ | 13,225 | |
| 取得的淨資產 | $ | 289,912 | |
本公司對普通股公允價值的確定是根據美國註冊會計師協會會計和估值指南中概述的指導方針，使用方法、方法和假設進行的。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值、(“練習指南”)。根據實務指南，本公司考慮採用下列方法按其股本類別及系列分配企業價值，以釐定其普通股於每個估值日期的公允價值。
•期權定價方法(“OPM”)。OPM使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型中的各種投入來估計公司普通股權益的價值。OPM根據本公司可轉換優先股持有人的清算偏好、他們的參與權以及未償還期權的股價，將普通股持有人的權利視為與看漲期權同等的權利，這些權利基於本公司可轉換優先股持有人的清算偏好、他們的參與權以及未償還期權的股價。因此，普通股的價值可以通過估計其在每個看漲期權中所佔份額的價值來確定。根據這種方法，只有在發生流動性事件(如合併或出售)時，可供分配給股東的資金超過清算優先權的價值時，普通股才有價值。鑑於普通股代表私營企業的非流通股權益，因此必須對初步價值估計作出調整，以解釋股東缺乏流動資金的情況。這種調整通常被稱為缺乏適銷性的折扣(DLOM)。
•概率加權期望收益率法(“PWERM”)。PWERM是一種基於情景的分析，基於預期未來投資回報的概率加權現值估計每股價值，考慮到公司考慮的每一種可能結果，以及每種股票類別的經濟和控制權。
•混合方法。混合方法是PWERM和OPM的混合方法，估計多個場景中的概率加權值，但使用OPM估計一個或多個場景中的值分配
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更多這樣的場景。權重分配被分配給考慮未來可能發生的流動性事件的OPM和PWERM方法。
本公司根據混合法估計其普通股的公允價值。公司董事會和管理層考慮的主觀因素包括即將增加新的執行成員和選舉新的獨立董事進入公司董事會，以及進行首次公開募股的最終計劃。在確定普通股的公允價值時，存在固有的重大判斷和估計。這些判斷和估計包括對公司未來經營業績、完成首次公開募股或其他流動性事件的時間以及適當估值方法的確定的假設。如果該公司做出不同的假設，它的普通股可能會有很大的不同。
於收購時，Centessa前身集團所有尚未完成的未歸屬股份獎勵將立即歸屬。未確認的賠償費用$4.1百萬美元在收購時已確認。
在收購Centessa子公司方面，公司向Palladio的前股東和期權持有人發放了或有價值權利(CVR)。CVR代表獲得股票的合同權利，總價值為#美元。39.7在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本的一項治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病(“ADPKD”)的第三階段關鍵研究中，第一名患者服用了100萬劑立西伐普坦(指定為ACTION研究)。
公司確定CVR應根據ASC 480作為負債入賬，區分負債與股權。因此，或有對價的公允價值每季度評估一次，直到結算為止。為了估計或有對價的公允價值，該公司採用了達到臨牀里程碑的累積概率，並將其應用於潛在支付。雖然公司將考慮非註冊安全研究(指定為“ALERT研究”)的現狀和正在進行的結果，這是一項正在進行登記的開放式研究，但公司打算在進行ALERT研究的同時開始第三階段註冊研究(指定為“行動研究”)。因此，在收購Centessa子公司之日，開始行動研究並給第一名患者Wa服藥的可能性這一里程碑預計將於2022年第一季度實現。給第一個病人開藥的累積概率將E行動研究應用於CVR支付，得出公允價值為#美元。22.6於收購Centessa附屬公司之日，以百萬元計。見附註13-“後續事件”.
4. 金融工具的公允價值
以下公允價值層級表提供了有關公司按公允價值經常性計量的資產和負債的信息(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 報告日的公允價值計量使用 |
| 報價
在活躍的市場中
相同的資產
(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的輸入(級別2) | | 意義重大
不可觀測的輸入
(3級) |
| 2021年12月31日(繼任者) | | | | | |
| 負債 | | | | | |
| 票據購買協議 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 75,700 | |
| 或有價值權利 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 37,700 | |
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| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 報告日的公允價值計量使用 |
| 報價
在活躍的市場中
相同的資產
(1級) | | 意義重大
其他
可觀察到的輸入(級別2) | | 意義重大
不可觀測的輸入
(3級) |
| 2020年12月31日(前身) | | | | | |
| 負債 | | | | | |
| 衍生負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 913 | |
票據購買協議的公允價值代表估計未來付款的現值，包括利息、本金和估計付款，視具體里程碑的實現情況而定。票據的公允價值是基於各種估計付款的累積概率。公允價值計量基於重要的第三級不可觀察輸入，例如實現里程碑的可能性、預期時間表、提前贖回協議下所有債務的可能性和時間以及貼現率。負債公允價值的任何變動均在綜合經營和全面損益表中確認，直至結清為止。自2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司錄得虧損$0.7票據購買協議的公允價值估計變動，計入其他收入(費用)、綜合經營報表淨額和全面虧損。
或有估值權負債的收購日期公允價值代表估計的未來付款，這取決於Palladio候選產品的具體開發實現情況。或有價值權的公允價值是基於達到指定里程碑的累積概率，即預計到2022年第一季度。2021年12月31日的公允價值計量是基於重大的3級不可觀察輸入，如實現里程碑的可能性、預期時間表和貼現率。負債的公允價值變動將在營業和全面損失表中確認，直到結清為止。見附註13-“後續事件”.
Centessa前身小組評估了可轉換定期票據中的贖回功能，並確定需要對贖回功能進行分叉。贖回功能在2020年12月31日的合併和合並資產負債表上被歸類為負債。該負債在每個報告期均按市價計價，公允價值變動記錄在合併和合並經營報表和全面虧損中，直至結清為止。衍生負債被視為3級負債，因為其公允價值計量部分基於市場上沒有觀察到的重大投入。衍生工具的公允價值主要是根據下一次融資發生的可能性和該事件的發生時間來估計的。於2021年1月完成對Centessa附屬公司的收購後，衍生負債已清償，不再需要重新計量。
使用重大不可觀察的投入(第三級)定期按公允價值計量的贖回特徵的對賬情況如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 或有價值權利 | | 票據購買協議 | | 衍生負債 |
2021年1月1日的餘額(前身) | $ | — | | | $ | — | | | $ | 913 | |
| 加法 | — | | | — | | | — | |
| 公允價值變動 | — | | | — | | | — | |
| 聚落 | — | | | — | | | (913) | |
2021年1月29日的餘額(前身) | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
2021年1月30日的餘額(繼任者) | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 加法 | 22,618 | | | 75,000 | | | — | |
| 公允價值變動 | 15,082 | | | 700 | | | — | |
| 2021年12月31日的餘額(繼任者) | $ | 37,700 | | | $ | 75,700 | | | $ | — | |
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
5. 資產負債表和綜合赤字組成部分
預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | | 十二月三十一日，
2020 |
| 研發成本 | $ | 11,224 | | | | $ | 992 | |
| 保險相關費用 | 4,661 | | | | 9 | |
| 應收增值税 | 1,422 | | | | 298 | |
| 其他 | 993 | | | | 6 | |
| $ | 18,300 | | | | $ | 1,305 | |
應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | | 十二月三十一日，
2020 |
| 研發成本 | $ | 9,323 | | | | $ | 1,001 | |
| 人事相關費用 | 4,865 | | | | — | |
| 專業費用 | 1,514 | | | | 37 | |
| 所得税納税義務 | 769 | | | | — | |
| 其他 | 102 | | | | 9 | |
| $ | 16,573 | | | | $ | 1,047 | |
財產和設備淨額如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | | 十二月三十一日，
2020 |
| 計算機設備 | $ | 196 | | | | $ | — | |
| 減去：累計折舊 | (34) | | | | — | |
| 財產和設備，淨值 | $ | 162 | | | | $ | — | |
目錄
Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
Centessa前身集團截至2021年1月29日、2020年12月31日和2019年12月31日的綜合赤字包括以下金額(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 前身 |
| | 1月29日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 | | 十二月三十一日，
2019 |
| 形態原-IX缺陷 | | | | | | |
| 普通股 | | $ | 13 | | | $ | 13 | | | $ | 13 | |
| 額外實收資本 | | 364 | | | 364 | | | 215 | |
| 累計其他綜合收益 | | 636 | | | 629 | | | 589 | |
| 累計赤字 | | (9,413) | | | (9,225) | | | (5,590) | |
| 總的Morphogen-IX缺陷 | | $ | (8,400) | | | $ | (8,219) | | | $ | (4,773) | |
| Z因數赤字 | | | | | | |
| 普通股 | | $ | 12 | | | $ | 12 | | | $ | 11 | |
| 額外實收資本 | | 461 | | | 461 | | | 274 | |
| 累計其他綜合收益 | | 141 | | | 139 | | | 181 | |
| 累計赤字 | | (8,875) | | | (8,568) | | | (4,587) | |
| Z因子赤字合計 | | $ | (8,261) | | | $ | (7,956) | | | $ | (4,121) | |
| LockBody赤字 | | | | | | |
| 普通股 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 額外實收資本 | | — | | | — | | | — | |
| 累計其他綜合收益(虧損) | | (98) | | | (196) | | | 41 | |
| 累計赤字 | | (6,386) | | | (6,052) | | | (3,004) | |
| LockBody總赤字 | | $ | (6,484) | | | $ | (6,248) | | | (2,963) | |
| 合計赤字總額 | | $ | (23,145) | | | $ | (22,423) | | | $ | (11,857) | |
6. 債務
| | | | | | | | | | | | | | |
| (金額以千為單位) |
| 後繼者 | | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | | 十二月三十一日，
2020 |
| 票據購買協議 | $ | 75,700 | | | | $ | — | |
| 可轉換定期票據 | — | | | | 5,339 | |
| 定期貸款 | — | | | | 288 | |
| $ | 75,700 | | | | $ | 5,627 | |
票據購買協議
於二零二一年十月一日(“簽署日期”)，本公司作為發行人及本公司若干全資附屬公司作為擔保人(“擔保人”)與買方(“買方”)訂立票據購買協議(“票據購買協議”)，而Oberland Capital Management LLC的聯屬公司Cocoon SA LLC(“代理”)則作為買方的代理。
根據自2022年2月11日修訂的票據購買協議，買方同意購買本金總額高達$的一批有擔保票據，而本公司同意出售該批有擔保票據。300,000,000(A)本金總額為#美元的擔保票據75,000,000(B)在簽署日期當日及之後，直至2023年9月30日，根據本公司的選擇權，
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
本金總額為$的票據75,000,000(C)在簽署日期當日及之後，直至2023年12月31日，由公司選擇，本金總額為$的擔保票據50,000,000(“第三購買票據”)，及(D)本金總額不超過$的一張或多張有擔保票據100,000,000根據本公司及買方之選擇，於任何時間用作支付票據購買協議(“第四購買票據”及連同第一購買票據、第二購買票據及第三購買票據(“票據”)所述若干準許收購事項之資金)。購買者購買該批債券的責任須受若干先決條件規限。
該批債券將於六年制首次購買日期的週年，除非根據票據購買協議的條款較早加快。到期時，公司必須償還債券的未償還本金，以及債券的任何應計和未付利息以及債券項下的其他未償還債務。利息於債券有效期內每季支付，年息率相等於(A)(I)倫敦銀行同業拆息(根據債券購買協議可予重置)及(Ii)兩者中較大者的總和0.25%及(B)7.75%(該百分比可根據《票據購買協議》的規定進行調整)；但利率不得低於8.00%。該批債券的初始利率為8.00年利率。
本公司在貸款項下的義務以本公司和擔保人所有資產的優先擔保權益為擔保，根據當地法律對本公司和擔保人在美國境外持有的資產進行變更。
自公司目前正在開發的候選產品利西瓦坦首次商業化銷售之日起至首次購買之日起十週年止，購買者有權獲得1.0首$的百分比(“收入參與率”)200.0每一日曆年全球利昔瓦坦淨銷售額的100萬美元，按季度支付(“收入參與付款”)。如果發行第二次及/或第三次購買票據，收入參與率將按比例增加，且不得超過2.67%.
此外，在美國食品和藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)首次對本公司的任何候選產品進行監管批准後，本公司有義務向購買者支付相當於30本公司根據債券發行的本金總額的百分比(“里程碑付款”)。里程碑付款應按季度分期付款。五年自(一)監管批准後的第一次商業銷售之日；(二)監管批准六個月週年之日起計算。里程碑付款只觸發一次，並且僅適用於該公司獲得監管部門批准的第一個產品。
本公司可贖回所有(但不少於全部)未償還票據(如有)，並支付票據購買協議項下所有其他未償還債務。在適用日期，公司須回購債券，回購金額最多為(I)175根據該批債券發行的本金的百分比(如回購是在首次購入日期的三週年或之前進行)；(Ii)185如回購發生在首次購買日期的第三至六週年之間，則為根據該批債券發行的本金的%；及(Iii)205如購回於其後根據票據發行的本金金額的%，則在每種情況下減去票據購買協議所述的特定扣除及豁免，包括本公司就若干資產出售或戰略交易、利息支付、收入參與付款及里程碑付款(“最終付款金額”)向買方支付的金額。截至2021年12月31日，票據購買協議下的累計付款(包括利息付款)總計$1.5百萬.
相反，買方可要求本公司在一項或一系列交易中出售、撤資或轉讓本公司全部或幾乎所有資產，或本公司控制權變更、重大違反票據購買協議及相關交易文件、票據購買協議下的失責事件或首次購買日期十週年(或票據購買協議所述的較早日期)時，以支付最後付款金額的方式贖回任何未償還票據。此外，在票據購買協議所述本公司就其本身或其附屬公司的資產或業務進行某些資產出售或類似的戰略交易時(上述控制權變更除外)，購買者可要求本公司支付相當於以下金額的現金75從該等資產出售收到的淨收益(定義見票據購買協議)的百分比，但須受票據購買協議所述的減額所規限。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
票據購買協議包含慣常的肯定和否定契約，包括關於通知義務、對新債務的限制、留置權、與本公司關聯公司的投資和交易、對支付股息的限制、維持抵押品賬户、維持保險以及增加新的附屬公司作為債務人。票據購買協議還包含以購買者和代理商為受益人的慣例陳述和擔保。票據購買協議包含慣常的違約事件，這可能會導致公司的債務加速履行。此類事件包括到期不付款、違反契諾、資不抵債、與其他債務交叉違約、違約判斷事件以及納斯達克證券退市。
於2022年2月11日，作為發行人的Centessa PharmPharmticals plc及作為擔保人(“擔保人”)的若干本公司全資附屬公司(“擔保人”)與Three Peaks Capital Solutions Aggregator Fund(“買方”)及Oberland Capital Management LLC的聯屬公司Cocoon SA LLC(“買方代理”)訂立修訂票據購買協議(“修訂協議”)，以由本公司、擔保人、買方及買方代理修訂日期為2021年10月1日的票據購買協議(“票據購買協議”)。
根據修訂條款，本公司承認存在某些違約事件，包括本公司在規定的交付日期2021年10月31日之後提交業主同意，以及本公司的一家子公司在未經買方代理事先同意的情況下籤訂研究合作和許可協議；以及其他非財務、行政相關的違約。根據票據購買協議，違約事件可能使貸款人有權獲得違約利息、罰款以及終止貸款和加快償還任何未償還貸款的能力。根據修正案，貸款人同意放棄此類違約事件。
根據修訂，買方及買方代理亦已同意豁免須徵得某持牌人同意的規定，以及豁免債券購買協議所載的若干保險規定。修正案還規定，該公司必須維持相當於以下金額的現金餘額75已於2022年2月11日及以後發行的所有已發行債券(定義見票據購買協議)未償還本金總額的百分比。同樣根據修正案，票據購買協議中定義的第三個購買日期的日期和承諾終止日期延長至2023年12月31日。修正案還規定，在出售公司的任何資產或其任何附屬公司的資產時，如果買方代理選擇讓公司回購票據，則該等回購金額將以$100百萬美元免賠額，買方代理將不會收取任何回購金額，直到$100本公司已從此類銷售活動中收到100萬美元。此外，在資產出售的情況下，由買方代理選擇償還觸發的減少的付款上限延伸到第二批貸款(如果提取)。修正案的效力須受若干先決條件及後繼條件所規限。
本公司根據ASC 815對票據進行評估，衍生工具和套期保值，並確定票據包括嵌入的衍生品，否則將需要分叉作為衍生品負債。債務工具或任何嵌入特徵都不需要歸類為股權。因此，由債務主體和隱含衍生負債組成的混合金融工具可按公允價值期權入賬。本公司已選擇按公允價值列賬票據，而債務工具不在ASC 480的範圍內。區分負債和股權，因此將被歸類為ASC 470下的負債，債務，在公司的綜合財務狀況中。由於本公司已選擇按公允價值方案核算票據，債務發行成本為#美元。1.3一百萬美元立即被消費。
Centessa PharmPharmticals Limited可轉換定期票據
於2020年12月，本公司與Medicxi Growth訂立可轉換貸款協議(該協議)，據此，本公司發行美元5.0數百萬無擔保可轉換定期票據，用於Medicxi Growth。這些可轉換貸款是作為過渡性融資發行的，目的是為了完成A系列融資。可轉換定期票據的聲明利率為8年息%，直至本金結清，即2021年6月29日的到期日。在公司於2021年1月完成A系列優先融資後，公司發行568,181發行A系列可轉換優先股，並結清與可轉換定期票據相關的所有未償還本金和未付利息。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
LockBody Treateutics Ltd可兑換定期票據
2019年7月，LockBody達成可轉換定期票據協議，發行最高可達GB5.0百萬可轉換定期票據，其中GB3.0在2019年7月收到了100萬英鎊，並額外收到了1 GB1.02020年11月收到了100萬份。
可轉換定期票據的聲明利率為2年息，須待本金清償後方可支付，本金的到期日為2021年8月2日。
可轉換定期票據項下到期的本金和應計利息可轉換為：
•進入LockBody在LockBody下一次合格融資中發行的股票類別，在申請20每股股票收購價的折扣率。
•在控制權發生變化時，在應用50每股股票收購價的折扣率。
由於可轉換定期票據可轉換為數目可變的優先股，Centessa前身集團將轉換條款評估為贖回功能。由於贖回時支付的大量溢價，贖回功能被評估為嵌入衍生工具，並從可轉換定期票據中分離出來，並作為衍生工具入賬。在分拆贖回功能後，本集團錄得總債務折讓#美元0.7百萬美元，在可轉換定期票據期限內的利息支出中確認。票據及衍生工具負債已於二零二一年一月與收購Centessa附屬公司有關而承擔，並立即獲豁免。寬恕被認為是$。6.2在2021年1月30日至2021年12月31日期間，繼任者合併股東權益表內的百萬貢獻。
使用UltraHuman提供定期貸款
在2020年12月31日之前，Centessa前身集團與UltraHuman Nine和UltraHuman Ten簽訂了定期貸款協議，這兩個實體與Centessa前身集團和本公司共同擁有所有權。定期貸款的規定利率為2年利率高於英格蘭銀行官方利率，未償還餘額應在貸款人要求下償還。截至2020年12月31日，英格蘭銀行的官方利率為0.10%。
與UltraHuman定期貸款的未償還餘額Eleven在2020年2月被貸款人沒收，從中獲得清償債務的收益#美元。264,000在截至2020年12月31日的12個月期間，Centessa前身集團的綜合經營報表和全面虧損中確認了這一點。在截至2020年12月31日的12個月期間以及2021年1月1日至2021年1月29日期間，Centessa前身集團確認利息支出為$5,000、和$1,000分別與UltraHuman Loans有關。在2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司確認利息支出為$3,000，與貸款有關的。這些貸款已於2021年5月償還。
7. 承付款和或有事項
承付款
截至2021年12月31日，該公司在購買臨牀材料、合同製造、維護和承諾資金方面有不可取消的承諾，最高可達$11.1100萬美元，其中公司預計將支付$10.9一年內達到100萬美元，剩餘的美元0.2在一到三年內達到100萬美元。這些付款的數額和時間取決於發展的進展速度。未來的臨牀試驗費用沒有包括在購買承諾中，因為它們取決於臨牀試驗的登記情況和臨牀地點需要進行的活動。
或有事件
本公司可能不時在其正常業務活動過程中產生某些或有負債。如果未來可能發生支出，並且該等支出可以合理估計，則本公司應就該等事項應計負債。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
訴訟
截至2021年12月31日，本公司不參與任何訴訟，如果判決不利，將對其業務和運營產生重大不利影響。
8. 普通股和可轉換優先股
A系列、B系列和種子系列可轉換優先股
截至2020年12月31日，Centessa前身集團擁有A系列、B系列及Seed系列已發行可轉換優先股，須根據Centessa前身集團各實體的組織章程所界定的若干“當作清算”事項予以贖回。A系列、B系列和種子系列可轉換優先股被歸類於綜合赤字以外，因為被視為清算事件不在Centessa前身集團各實體的控制範圍之內。收購Centessa附屬公司完成後，Centessa前身集團的所有已發行可換股優先股均轉換為Centessa前身集團的普通股，並於收購時最終兑換為Centessa PharmPharmticals plc的普通股。收購完成後，Centessa子公司立即成為Centessa PharmPharmticals plc的全資子公司，從而沒有可轉換優先股在Centessa子公司層面上發行和發行。
普通股
普通股賦予其持有人投票權、在宣佈時獲得現金和股票股息的權利，以及在公司清算時分享多餘資產的權利。普通股持有者有權一按股投票。2021年1月，本公司發佈45,137,984與收購Centessa附屬公司有關的普通股379,905股份是以置換股份為基礎的獎勵，並受未來歸屬要求的約束。在收購的同時，公司回購了4,450,000從幾位創始人手中以名義金額購買其A股普通股。
A系列可轉換優先股
2021年1月，該公司出售了22,272,721其A系列可轉換優先股的收購價為1美元11.00每股，以換取總收益$245.0百萬美元。完成A系列優先融資後，公司發行568,181A系列可轉換優先股在清償與其可轉換定期票據相關的未償還本金、未付利息和衍生工具負債時。緊接於2021年6月首次公開招股結束前，已發行的A系列優先股於一-以一對一的基準轉換為普通股，無需支付或進一步對價。
如果公司董事會宣佈，優先股持有人有權獲得股息。截至2021年12月31日，不是已經宣佈了股息和不是優先股都是流通股。每股優先股均有權按折算後基準投票，而集團若干重大事項須獲優先股股東作為獨立類別的多數批准。
根據持有者的選擇，每股優先股可以轉換為一定數量的普通股一-以1為基數，並等於當時有效的轉換價格。轉換價格受拆分、股息、分配和其他類似資本重組事件的調整。在完成符合條件的首次公開發售本公司證券後，優先股將自動轉換為普通股。
在本公司清算、出售或合併(統稱為清算)時，優先股東有權獲得相當於原始發行價加上任何未支付的已宣佈股息的金額。如果在最初的清算付款後，清算還有額外的可用資產，剩餘的可用資產將分配給普通股東。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
9. 基於股份的薪酬
Centessa PharmPharmticals plc(繼承者)股票期權和激勵計劃
2021年1月，公司董事會批准了《2021年股票期權激勵計劃》(《2021年計劃》)。2021年計劃規定根據公司董事會的決定，向員工、董事和其他人士授予普通股、激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵和/或股票增值權。2021年5月首次公開發行時，根據《2021年計劃》授權的股份數量增加，據此，根據《2021年計劃》授權的股份總數為20,026,816，其中6,949,243自2021年12月31日起，股票可用於未來的授予。自2022年1月1日起及其後每年1月1日，根據《2021年計劃》預留和可供發行的股份數應累計增加5前一年12月31日已發行和已發行股票數量的百分比，或董事會決定的較小數量。
基於股份的薪酬費用
本公司和Centessa前身集團在合併和合並經營報表和全面虧損(以千為單位)中將基於股份的補償費用計入以下費用類別：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| | 2021年1月30日至 2021年12月31日 | | | 2021年1月1日至
2021年1月29日 | | 截至12個月 2020年12月31日 | | 截至12個月 2019年12月31日 |
| 研發 | | $ | 5,896 | | | | $ | — | | | $ | 336 | | | $ | 236 | |
| 一般事務和行政事務 | | 8,956 | | | | — | | | — | | | — | |
| | $ | 14,852 | | | | $ | — | | | $ | 336 | | | $ | 236 | |
Centessa PharmPharmticals plc(繼承者)股票期權
下表彙總了2021年1月30日至2021年12月31日期間的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均每股行權價 | | 加權平均剩餘合同期限 | | 集料
內在價值
(單位：百萬) |
| 2021年1月30日的餘額 | — | | | $ | — | | | | | |
| 授與 | 12,872,147 | | | 7.92 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (133,389) | | | 5.84 | | | | |
| 沒收 | (1,008,376) | | | 6.41 | | | | |
2021年12月31日的餘額 | 11,730,382 | | | $ | 8.07 | | | 9.2 | | $ | 46.4 | |
可於2021年12月31日行使 | 536,648 | | | $ | 4.82 | | | 7.8 | | $ | 3.7 | |
| 已歸屬，預計將於2021年12月31日歸屬 | 11,730,382 | | | $ | 8.07 | | | 9.2 | | $ | 46.4 | |
已授予期權的加權平均授予日期公允價值為#美元。5.032021年1月30日至2021年12月31日期間的每股收益。公司的股票期權是根據每份授標協議中的條款授予的，一般為四年制期限，合同期限為十年. 截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認補償支出總額為$48.6百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認2.2好幾年了。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
基於美元的交易價11.26根據美國存托股份，即截至2021年12月31日的收盤價，截至2021年12月31日的期權內在價值總計為$46.4100萬美元，其中3.7百萬美元與既得期權有關。
在2021年1月30日至2021年12月31日期間，使用下表中的加權平均假設在授予日估計每個期權的公允價值：
| | | | | |
| 預期期限(以年為單位) | 5.9 |
| 預期股價波動 | 66.07 | % |
| 無風險利率 | 0.89 | % |
| 預期股息收益率 | - % |
Centessa PharmPharmticals plc(繼承人)限制性股票獎
關於收購Centessa子公司，本公司發出379,905受未來歸屬限制的普通股。在收購後至2021年12月31日期間，公司發佈了額外的833,897未來歸屬於僱員的普通股。獎勵的公允價值基於授予時本公司普通股的估計公允價值。截至2021年12月31日，不是股票已經發行。
下表彙總了2021年1月30日至2021年12月31日期間的普通股活動：
| | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 加權平均授予日期每股公允價值 |
| 未歸屬於2021年1月30日 | — | | | |
| 授與 | 1,213,802 | | | $ | 15.57 | |
| 既得 | (230,858) | | | |
未歸屬於2021年12月31日 | 982,944 | | | |
截至2021年12月31日，與未歸屬普通股相關的未確認補償費用總額為$14.5百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認2.2好幾年了。
Centessa前身集團股份計劃
在2021年收購之前，Z Factor和Morphogen-IX向其員工、高管和顧問授予了股權激勵股票，指定為B普通股，並在授予日期起一年內被接受者以象徵性金額購買。一般而言，授予的獎勵25在授予日期的第一週年時按比例計算%，此後每個季度按比例計算。在控制權變更事件或Z因子和Morphogen-IX的普通股首次公開發行時，B普通股在A1：1基數，轉換為普通股。Z因素和Morphogen-IX將B普通股作為基於股份的補償目的的限制性股票，因為購買價是象徵性的。
Centessa PharmPharmticals plc(繼承者)2021員工購股計劃
2021年1月，公司董事會批准了《2021年員工購股計劃》(簡稱《2021年職工持股計劃》)。根據2021年ESPP，最初預留供發行的股份數量為860,000。在2022年1月1日及之後的每年1月1日，根據ESPP保留和可供發行的股份數量應累計增加相當於以下較小者的股份數量：(I)1前一年12月31日發行和發行的股票數量的百分比；(二)二乘以最初保留的股份數或(三)董事會確定的股份數。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
10. 發牌安排
本公司收購以下與收購Centessa附屬公司有關的幾乎所有許可安排。截至2021年12月31日，公司擁有不是根據這些安排在其資產負債表上記錄的里程碑債務。在公司2021年1月30日至2021年12月31日期間的綜合經營報表和綜合虧損表中，研究和開發費用包括已發生的費用總額$1.7100萬美元，反映了一個發展里程碑的支付和預付費用的攤銷。公司預計未來12個月與這些許可安排有關的付款不會對公司的綜合財務報表產生重大影響。
Palladio Biosciences Inc.Lixiapptan許可協議
帕拉迪奧公司簽訂了一項全球獨家許可協議，進一步開發和商業化利西瓦坦，這是一種非肽選擇性加壓素V2受體拮抗劑，帕拉迪奧公司目前正在開發用於治療ADPKD的藥物。在特許產品商業化並達到相應的銷售里程碑時，Palladio有某些里程碑義務和某些特許權使用費義務。對於許可證的購買，公司有義務向賣方支付某些或有對價。此類付款的結構是按淨銷售額的分級百分比進行的，每年向賣方支付的總金額上限為#美元。32.5百萬美元。此外，公司有義務支付基於銷售的里程碑付款，金額最高可達$16.3百萬及以下的個位數特許權使用費(前$19.0其中100萬美元將歸功於輝瑞)。如果Palladio將許可產品的美國以外的權利再授權給第三方，則Palladio還有義務分享從此類美國以外的再許可中賺取的任何預付款和版税，但受某些上限的限制。如果Palladio為ADPKD以外的適應症開發許可產品，則會產生某些其他義務。
Pega-One S.A.S.與霍夫曼-拉羅氏公司的許可協議
Pega-One與霍夫曼·拉羅氏有限公司(“羅氏”)簽訂了一項許可協議，並隨後進行了修訂，以發現、開發和商業化GA201，這是一種糖工程的抗EGFR單抗imgatuzumab，Pega-One目前正在開發該單抗用於治療皮膚鱗狀細胞癌和其他實體腫瘤適應症。該公司保留獨家的全球範圍內可再許可的版税承載許可證。Pega-One有義務支付最高$40.0在實現發展和監管里程碑後達到100萬美元，最高可達100.0百萬美元的商業里程碑付款，如果Pega-One在特定事件之前為特定適應症進行控制權交易變更，則可能會增加付款。Pega-One還有義務為授權產品的淨銷售額支付羅氏分級使用費，費率從中到高的單個百分比，按國家和產品的基礎進行，並在公司再許可批准的技術時進行調整。此外，Pega-One有義務向羅氏償還與許可證相關的年度專利相關費用。該公司產生的研發費用為#美元。1.02021年1月30日至2021年12月31日期間，
如果Pega-One打算進行某些戰略交易，包括收購或以其他方式變更對Pega-One的控制權，或由Pega-One向第三方授予權利，以在某些特定地區開發和商業化imgatuzumab或特許產品，羅氏擁有與Pega-One達成適用戰略交易的獨家優先談判權。關於重組，Pega-One和羅氏訂立了一項豁免，根據該豁免，雙方承認重組將構成控制權變更交易，羅氏同意不行使其第一次談判權。儘管有這樣的放棄，羅氏的第一談判權將繼續適用於自Centessa收購Pega-One完成之日起至收購三週年的較早者，或直至收購後Pega-One的控制權首次變更為止。
奧瑞霞治療有限公司許可和合作協議
該公司是與Heptares治療有限公司(“Heptares”)簽訂的獨家全球許可協議的一方，以進一步開發和商業化增食慾素激動劑以及鼻內增食慾素拮抗劑的授權技術。本公司負責提供所有活性藥物成分和可供開發的成品。該公司有義務使最高可達$33.4百萬(GB)24.7百萬美元，匯率為0.74)在實現發展和管理里程碑時付款。該公司還有義務按產品淨銷售額的低至中個位數特許權使用費支付未來的商業里程碑付款，並受
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
在Centessa再許可批准的技術的情況下進行調整。此外，公司有義務為與許可技術相關的任何開發費用提供資金。
奧瑞夏公司與X-Chem公司(“X-Chem”)簽訂了一項全球獨家研究合作和許可協議，以進一步開發和商業化食慾素受體的許可技術。奧瑞霞負責提供所有活性藥物成分和成品以供開發。奧瑞夏必須根據批准支付款項，才能晉級到特定系列。2021年10月，對協議進行了修改，改變了財務條款，減少了象徵性對價的里程碑和特許權使用費義務。修改後，奧雷夏有義務支付最高達#美元的3在實現發展和監管里程碑時支付百萬美元和#美元5在實現商業里程碑的基礎上，達到了100萬美元。
2021年10月，該公司與薛定諤簽訂了一項使用其計算平臺的許可協議，該平臺促進了藥物發現的高性能計算，從而能夠準確預測目標藥物的效力。這項合作將得益於奧瑞夏公司的結構生物學能力，包括赫普塔爾公司獨家授權的穩定的OX2R蛋白質，以及激動劑構象中的高分辨率晶體結構。根據協議條款，奧瑞夏公司將負責臨牀前研究活動、臨牀開發以及根據合作發現的未來候選產品的商業化。Schrödinger收到了一筆預付的不可退還的軟件訪問付款，並可能有資格獲得某些開發和監管里程碑，最高可達$35.0百萬美元，以及最高可達美元的商業里程碑付款80.0100萬美元，以及較低的全球淨銷售額的個位數版税。該公司產生了大約$0.72021年1月30日至2021年12月31日期間與許可協議相關的研發費用為100萬美元。
該公司是與OptiNose AS(“OptiNose”)的許可協議的一方，根據該協議，公司獲得了OptiNose呼氣遞送系統(“EDS”)的獨家、特許權使用費、全球範圍內的、不可轉讓的、可再許可的許可證以及其他知識產權，用於開發、銷售、進口和製造含有食慾素受體激動劑和/或食慾素受體正向調節劑分子的產品，這些產品是用於治療、診斷或預防主要與食慾素受體激動劑和食慾素受體正向調製相關的人類疾病或疾病的唯一活性藥物成分。根據許可協議，該公司單獨負責與其產品的識別、開發和商業化相關的所有成本和活動。該公司有義務使最高可達$8.0百萬美元和美元37.0開發和商業里程碑付款分別為100萬美元。此外，OptiNose有資格獲得根據許可協議成功開發和商業化的任何產品的淨銷售額為基礎的分級、中低個位數的版税。
PearlRiver許可和協作協議
2019年3月，PearlRiver Bio GmbH與Lead Discovery Center GmbH(“LDC”)簽訂了全球獨家許可協議，以進一步開發Exon20的許可技術並將其商業化。此外，在2020年6月，PearlRiver Bio與Lead Discovery Center GmbH和TU Dortmund(統稱為“委託人”)達成了一項轉讓協議，涉及C797突變的EGFR的小分子抑制劑和相關發明(C797或產品)。根據轉讓協議，出讓人各自和共同向PearlRiver Bio出售、轉讓和轉讓其對與C797有關的某些專有技術、專利申請、發明披露、化學和生物材料以及數據分析的全部權利、所有權和權益。皮爾裏弗負責提供所有活性藥物成分和用於開發的成品藥物。皮爾裏弗有義務賺取高達$39.5百萬歐元(歐元34.8百萬美元，匯率為0.88)在實現發展和管理里程碑時付款和#美元28.4百萬歐元(歐元25.0百萬美元，匯率為0.88)在實現商業里程碑之後。PearlRiver還有義務為產品淨銷售額按低至中個位數的使用費税率支付未來的商業特許權使用費，並在PearlRiver將批准的技術再許可的情況下進行調整。此外，PearlRiver有義務為與許可技術相關的任何專利相關費用提供資金。
在簽署許可協議的同時，PearlRiver與LDC達成了一項合作安排，根據該安排，LDC將向PearlRiver提供持續的研究和開發服務。隨着服務的提供，PearlRiver確認了與合作相關的研發費用。
Janpix有限許可協議
2017年7月，Janpix Limited(“Janpix”)與多倫多大學校董會(“UT”)就信號轉導和轉錄激活劑的直接小分子調節劑簽訂了許可協議
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
3(“STAT 3”)和信號轉導和轉錄激活因子5(“STAT 5”)。根據許可協議，Janpix在某些專利和專有技術(“許可技術”)下獲得了獨家的、全球範圍的、可再許可(受某些條件制約)的許可，以研究、開發、製造、營銷、銷售、分銷和商業利用任何許可產品用於人類和動物的所有用途(“領域”)。UT為自己和某些其他機構保留了將許可技術用於學術研究和教育目的的慣常權利。此外，Janpix有權根據許可協議獨家許可對許可技術的某些改進，並有權對其進行再許可。Janpix還有權就與STAT 3和/或STAT 5抑制劑相關的任何其他知識產權談判新的許可授予，這些知識產權在許可協議下不被視為改進。Janpix有義務賺取高達$15.0百萬美元的發展里程碑付款和15.0百萬美元的商業里程碑付款。此外，Janpix有義務按產品淨銷售額的低至中個位數特許權使用費支付未來的商業里程碑付款。
其他許可和協作協議
除上述協議外，本公司也是開發和商業化知識產權的其他許可和合作協議的一方。總的來説，Centessa有義務賺取高達$2.5與這些其他協議相關的發展里程碑付款為100萬美元。
11. 關聯方交易
與David Grainger附屬的藥物發現公司簽訂的Master Services協議
Centessa的前身集團與某些與David Grainger有關聯的藥物發現公司簽訂了主服務協議，David Grainger於2021年10月被任命為公司的首席創新官。這些公司包括RxCelerate Limited、RxBiologics Limited和The Foundry(Cambridge)Limited，大衞·格蘭傑是董事的股東。本公司和Centessa前身集團與這些合同相關的研究和開發費用在綜合和綜合經營報表和綜合虧損中如下所示(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | | 前身 |
| | 2021年1月30日至 2021年12月31日 | | | 2021年1月1日至
2021年1月29日 | | 截至12個月 2020年12月31日 | | 截至12個月 2019年12月31日 |
| 研發 | | $ | 7,148 | | | | $ | 418 | | | $ | 2,946 | | | $ | 2,251 | |
費用報銷
在2021年1月30日至2021年12月31日期間，公司(繼承人)報銷的總金額為1.4就代表本公司(繼承人)收購Centessa附屬公司及出售本公司(繼承人)A系列優先股而支付的費用，向數名股東支付百萬元。
12. 所得税
造成大部分遞延税項資產和負債的暫時性差異對税收的影響如下(以千計)：
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
| | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 遞延税項資產 | | | |
| 税損結轉 | $ | 32,983 | | | $ | 2,323 | |
| 資本化研究與開發 | 8,734 | | | — | |
| 研發學分 | 6,967 | | | — | |
| 其他 | 1,016 | | | 16 | |
| 遞延税項資產總額 | $ | 49,700 | | | $ | 2,339 | |
| 估值免税額 | (49,045) | | | (2,339) | |
| 遞延税項資產，扣除準備後的淨額 | $ | 655 | | | $ | — | |
本公司定期評估其實現遞延税項資產的能力。評估遞延税項資產的變現需要重大判斷。在確定其遞延税項資產是否更有可能變現時，本公司評估了所有可用的正面和負面證據，並根據其客觀性對證據進行了權衡。在考慮了證據，包括公司在英國、法國、德國和美國的累計淨虧損歷史後，公司得出結論，公司更有可能無法實現其英國、法國和德國遞延税項資產的好處，因此，公司為這些地區的全部遞延税項資產淨額提供了估值準備金。本公司還得出結論認為，它更有可能無法在其美國主要經營實體實現遞延税項資產的好處，並已為該實體的遞延税項淨資產全額提供估值津貼。本公司已考慮本公司於美國的另外兩個為本集團其他實體提供服務的經營實體的累計純利歷史，估計該等實體未來的應課税收入，並斷定本公司更有可能在該等實體實現遞延税項資產的利益，且並無就該等實體的遞延税項淨資產提供估值撥備。
2021年1月30日至2021年12月31日期間，估值免税額增加$30.5百萬美元。 2021年1月29日，公司收購了美元16.1本集團收購Centessa附屬公司的遞延税項淨資產達百萬美元，主要包括税項虧損結轉及研發税項抵免。該等收購的遞延税項資產錄得全額估值準備，因為得出的結論是，本公司不太可能實現遞延税項資產的利益，從而導致2020年12月31日至2021年12月31日期間總估值準備的剩餘增加。於二零二零年十二月三十一日，前身集團的遞延税項淨資產已入賬作全額估值準備。估值免税額增加#美元。1.3在截至2020年12月31日的年度內，
所得税準備金由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 聯邦制 | | | |
| 當前 | $ | 581 | | | $ | — | |
| 延期 | (495) | | | — | |
| 狀態 | | | |
| 當前 | 188 | | | — | |
| 延期 | (160) | | | — | |
| 外國 | | | |
| 當前 | — | | | — | |
| 延期 | — | | | — | |
| 所得税撥備 | $ | 114 | | | $ | — | |
英國(“UK”)所得税税率與公司實際税率的對賬如下：
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | 前身 |
| 2021年1月30日至 2021年12月31日 | | 截至12個月 2020年12月31日 | | 截至12個月 2019年12月31日 |
| 法定税率優惠 | 19 | % | | 19 | % | | 19 | % |
| 進行中研發的不可抵扣核銷 | (11) | % | | — | % | | — | % |
| 其他不可扣除的費用 | (2) | % | | (1) | % | | (1) | % |
| 增加研發費用 | 3 | % | | 15 | % | | 19 | % |
| 為税收優惠交出虧損 | (5) | % | | (28) | % | | (33) | % |
| 免税研發激勵 | 2 | % | | 4 | % | | 5 | % |
| 税率的變化 | 1 | % | | 1 | % | | (1) | % |
| 海外税率的影響 | 1 | % | | — | % | | — | % |
| 更改估值免税額 | (8) | % | | (11) | % | | (8) | % |
| 有效所得税率 | — | % | | — | % | | — | % |
下表彙總了聯邦和地方淨營業虧損(NOL)和研究税收抵免的結轉(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 後繼者 | | 前身 |
| 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 英國 | $ | 82,156 | | | $ | 12,393 | |
| 我們 | $ | 34,059 | | | $ | — | |
| 法國 | $ | 19,710 | | | $ | — | |
| 德國 | $ | 11,062 | | | $ | — | |
本公司將把與不確定的税收狀況有關的利息和罰款確認為所得税支出的一個組成部分。截至2021年12月31日，公司沒有與不確定的税務狀況相關的應計利息或罰款，也沒有在公司的綜合經營報表和全面虧損表中確認任何金額。由於NOL和税收抵免結轉仍未使用，2019和2020納税年度的所得税申報單仍需進行審查由徵税管轄區決定。在使用之前，NOL結轉仍需接受審查。在英國、法國和德國的結轉不會過期，在美國，而大多數聯邦NOL不會過期，某些聯邦NOL($3.2百萬)和所有州NOL($13.5百萬)將於2036年到期。
經修訂的1986年美國國税法(該守則)第382節規定，在某些所有權變更(定義見守則)後，對使用淨營業虧損和研發税收抵免的使用進行限制，這可能會限制本公司就其在美國的主要運營實體利用這些結轉的能力。根據《守則》第382條，當5%的股東的股權在三年測試期內增加超過50%時，就會發生所有權變更。由於過去的融資，主要的美國運營部門可能已經經歷了根據準則定義的各種所有權變化，並且未來可能經歷所有權變化。因此，公司利用上述結轉的能力可能是有限的。此外，美國税法限制了這些結轉適用於未來税收的時間。該公司尚未就其在美國的主要業務部門的控制權變更進行國內收入法第382節的研究。
13. 後續事件s
2022年2月7日，本公司簽訂了一項10年期其位於馬薩諸塞州波士頓的新公司總部的寫字樓租賃。固定的年租金大約是$。1.62023年將達到100萬美元，並將升級至約1.9該公司預計在2022年晚些時候擁有辦公空間的使用權。
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Centessa製藥公司(繼任者)和Centessa前身集團(前身)
合併和合並財務報表附註
2022年2月18日，該公司開始在其第三階段臨牀試驗中配藥，評估利昔瓦坦作為ADPKD的潛在治療方法。這一事件是向公司子公司Palladio Biosciences，Inc.的前股東和期權持有人支付最初於2021年1月被Centessa收購的或有價值權利的里程碑觸發因素。或有價值權利使該等持有人有權持有本公司若干普通股(包括以美國存託憑證的形式)，總金額約為$39.7百萬美元，按本公司美國存託憑證成交量加權平均價計算五天在里程碑觸發之日結束的交易期。2022年3月8日，本公司和或有價值權利持有人的代表同意3,938,423代表作為美國存託憑證發行的普通股總數，將向Palladio Biosciences，Inc.的前股東和期權持有人發行，以滿足該等或有價值權利。此數字反映的向員工接受者發行的美國存託憑證數量是扣除預扣税款後的淨額，該公司通過向税務機關支付現金來滿足這一要求。美國存託憑證已發行，以換取本公司先前已發行的或有價值權利。公司將確認公允價值的剩餘調整(約為1美元22022年第一季度的綜合經營和全面虧損報表中。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
無
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官、首席會計官和首席財務官(分別是首席行政官、首席會計官和首席財務官)的參與下，評估了我們的披露控制和程序的有效性，截至2021年12月31日。1934年修訂的《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息，在美國證券交易委員會規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告。
根據對我們截至2021年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官、首席會計官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2021年12月31日起有效。我們的管理層得出的結論是，本報告中包含的財務報表在所有重要方面都公平地反映了我們的財務狀況、經營結果和符合公認會計準則的現金流量。
物質劣勢補救
我們在2021年6月2日的首次公開募股的最終招股説明書中發現並披露了我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，並在截至2021年6月30日和2021年9月30日的10季度報告中進行了補救，截至2021年12月31日。在從幾家小型私營公司向公共報告公司過渡的過程中，這是很常見的，沒有足夠的合格會計人員，職責分工不足，財務報告程序和監督不足，所有這些都是造成重大弱點的原因。 在2021年期間，我們在實施旨在改善財務報告內部控制的措施方面取得了進展，包括：增聘合格的財務和會計人員，正規化我們的內部控制流程、政策和文件，標準化和改進我們的對賬，加強我們財務管理層對財務信息的監督審查，以及加強我們的治理、合規和風險管理框架和政策。我們已經聘請了財務顧問，根據需要補充我們的財務報告資源。我們實施的措施受到持續的管理審查和審計委員會的監督。我們繼續採取措施加強內部控制。
管理層財務報告內部控制年度報告
由於美國證券交易委員會規則適用於新上市公司設定了過渡期，我們的管理層在提交截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告之前，不需要評估我們對財務報告的內部控制的有效性。
註冊會計師事務所認證報告
由於“新興成長型公司”的豁免，這份10-K表格的年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。
財務報告內部控制的變化
除了為彌補上述重大弱點和改善控制環境而實施的變化外，我們對財務報告的內部控制(如交易法下的規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)在三個月期間沒有變化截至2021年12月31日的月份重大影響或合理地可能對我們財務報告的內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
行政人員聘用協議的修訂和重述
在本項目9B中列入以下信息，以代替在項目5.02下的表格8-K的當前報告中提交此類信息。某些人員的補償安排。
2022年3月29日，結合定期安排的高管薪酬審查，我們董事會的薪酬委員會批准了對Saurabh Saha，M.D.，Ph.D.和Gregory Weinhoff，M.D.，M.B.A.僱傭協議的修訂和重述。修訂和重述的僱傭協議於2022年3月30日生效，反映了每個被任命的高管的年薪增加和修訂的遣散費方案(如下所述)。所有其他條款都保持不變。
每個被點名的高管的修訂和重述的僱傭協議規定，如果我們在銷售事件發生後一年以外終止該個人的僱用，該個人將獲得以下款項：(I)12個月的續薪；以及(Ii)支付12個月的眼鏡蛇續保保費。每一位被點名的高管的修訂和重述的僱傭協議規定，如果該個人在銷售活動後的一年內被我們或有充分理由的個人以非原因、死亡或殘疾而終止僱用，該個人將獲得以下款項：(A)一筆相當於Saha博士18個月基本工資和Weinhoff博士12個月基本工資的一次性付款；(B)一筆相當於任何累積獎金金額加上Saha博士目標獎金的150%、Weinhoff博士目標獎金的100%的一次性付款；(C)100%加快未來獎勵的未歸屬股權獎勵(2022年3月30日之前授予的獎勵將根據其條款繼續)；以及(D)在適用於上述個人的上述期限內，在美國以外的司法管轄區支付COBRA持續保險保費或其他同等福利。此外，每位獲提名的行政人員經修訂及重述的僱傭協議規定，如獲提名的行政人員所收取或以其他方式收取的任何款項或利益會構成守則第280G條所指的“降落傘付款”，並須按守則第4999條徵收消費税，則該等款項將全數交付或減收，以不須繳納消費税，以數額較高者為準。
本年度報告附件中的修訂和重述的僱傭協議將取代和取代以前提交給證券交易委員會的現行僱傭協議。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與我們2022年年度股東大會相關的最終委託書(以下簡稱委託書)中，或我們在財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會的10-K/A表格修正案中，該修正案預計將在我們截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交，並通過引用併入本報告e.
項目11.高管薪酬
本項目要求的信息將包含在我們提交的委託書中，或在我們的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會的10-K/A表格修正案中，並通過引用併入本報告中.
項目12.某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項
本項目要求的信息將包含在我們提交的委託書中，或在我們的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會的10-K/A表格修正案中，並通過引用併入本報告中。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目要求的信息將包含在我們提交的委託書中，或在我們的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會的10-K/A表格修正案中，並通過引用併入本報告中。
項目14.主要會計費用和服務
我們的獨立註冊會計師事務所是畢馬威會計師事務所, 馬薩諸塞州波士頓，審計師事務所ID：185.
本項目要求的其他信息將包含在我們提交的委託書中，或在我們的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會的10-K/A表格修正案中，並通過引用併入本報告.
第IV部
項目15.證物和財務報表附表
(a)展品：
| | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 |
| | |
| 3.1* | | 現行有效的登記人組織章程(通過引用S-1登記人登記聲明(第333-255393號文件)附件3.2的方式併入). |
| 4.1 | | 存款協議格式(通過引用S-1表格登記聲明(第333-255393號文件)中的附件4.1併入)。 |
| 4.2 | | 美國存託憑證表格(載於附件4.1)(通過引用S-1表格登記聲明附件4.2併入表格S-1(第333-255393號文件))。 |
| 4.3 | | 註冊人證券説明。 |
| 10.1 | | 註冊人和其中所列投資者之間的註冊權協議，日期為2021年1月29日(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.1(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.2# | | 高級管理人員現金獎勵獎金計劃(通過引用附件10.2併入S-1表格註冊人註冊説明書(第333-255393號文件))。 |
| 10.3# | | 2021年員工購股計劃(通過引用附件10.3併入S-1表格的註冊人登記聲明(文件編號333-255393))。 |
| 10.4# | | 2021年購股權計劃及其授予協議的格式(通過引用附件10.4併入S-1表格的註冊人註冊聲明(第333-255393號文件))。 |
| 10.5# | | 登記人與Saurabh Saha之間的僱傭協議，日期為2022年3月30日。 |
| 10.6# | | 登記人與其每一名董事和行政人員之間的彌償契據表格(通過引用S-1表格登記聲明附件10.7(第333-255393號檔案)併入)。 |
| 10.7† | | 2004年3月15日，帕拉迪奧公司的子公司凱迪康生物製藥公司和惠氏公司(現為輝瑞公司的子公司)之間的許可協議(修訂後)(通過引用S-1註冊人註冊聲明(文件編號333-255393)中的附件10.8合併而成)。 |
| 10.8† | | ApcinteX與Cambridge Enterprise Limited於2016年12月7日簽訂的許可協議(經修訂)(通過參考註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.9合併(文件編號333-255393))。 |
| 10.9† | | Pega-One和Hoffman-la Roche於2020年1月2日簽訂的許可協議(經修訂)(通過引用S-1表格註冊聲明的附件10.10併入(文件編號333-255393))。 |
| 10.10† | | Z Factor與Cambridge Enterprise Limited於2015年2月4日簽訂的許可協議(經修訂)(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.11(文件編號333-255393)合併)。 |
| | | | | | | | |
| 10.11 | | 或有價值權利協議，日期為2021年1月23日，由登記人Palladio Biosciences Inc.和該協議項下的或有價值權利持有人的代表簽訂(通過引用S-1表格登記聲明(第333-255393號文件)附件10.12併入)。 |
| 10.12† | | ApcinteX Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.13(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.13† | | Capella Bioscience Ltd.、United Medicines Biophma Limited和其他各方於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.14(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.14† | | Inexia Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的出資協議(通過參考註冊人S-1表格註冊聲明(文件第333-255393號)附件10.15併入)。 |
| 10.15† | | JANPIX Limited、United Medicines Biophma Limited和協議其他各方之間於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.16(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.16† | | LockBody Treateutics Ltd.、United Medicines Biophma Limited和其他各方於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.17(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.17† | | Morphogen-IX Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.18(文件編號333-255393)併入)。 |
| 10.18† | | 歐瑞霞有限公司、聯合藥業生物醫藥有限公司和其他各方於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.19(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.19† | | Z Factor Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.20(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.20† | | Pega-One、United Medicines Biophma Limited和其他各方於2020年1月23日簽署的出資協議(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明的附件10.21(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.21† | | 於2020年12月31日訂立的出資協議(經修訂)，由PearlRiver Bio GmbH、United Medicines Biophma Limited及協議其他各方訂立(通過參考註冊人S-1表格註冊聲明(文件第333-255393號)附件10.22併入)。 |
| 10.22# | | 註冊人與格雷戈裏·M·温霍夫，醫學博士，MBA之間的僱傭協議，日期為2022年3月30日。 |
| 10.23†# | | LockBody Treateutics Ltd.、United Medicines Biophma Limited和其他各方於2021年1月23日簽署的激勵協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.24(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.24†# | | Morphogen-IX Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的激勵協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.25(文件第333-255393號)併入)。 |
| | | | | | | | |
| 10.25†# | | Z Factor Limited、United Medicines Biophma Limited和其他各方之間於2021年1月23日簽署的激勵協議(通過引用註冊人S-1註冊聲明(文件編號333-255393)的附件10.26併入)。 |
| 10.26† | | 股票購買協議，日期為2016年7月26日，由Chiesi USA，Inc.、Palladio Acquisition Sub，Inc.和Palladio Biosciences，Inc.簽訂(通過引用註冊人S-1註冊聲明的附件10.27(文件第333-255393號)併入)。 |
| 10.27† | | 協議和合並計劃，日期為2011年12月28日，由Cornerstone治療公司、Cohesion Merge Sub，Inc.、心臟okine，Inc.和股東代表服務有限責任公司(通過引用S-1表格註冊人註冊聲明(文件編號333-255393)的附件10.28併入)。 |
| 10.28† | | 轉讓和銷售清單，日期為2017年2月24日，由CARE Capital Investments II，LP，CARE Capital Offshore Investments II，LP和Palladio Biosciences，Inc.(通過引用S-1表格註冊人註冊聲明(文件編號333-255393)的附件10.29併入)。 |
| 10.29† | | Perseus-Soros生物製藥基金清盤信託公司和Palladio Biosciences，Inc.之間的轉讓和銷售清單，日期為2017年6月(通過引用S-1表格登記聲明(第333-255393號文件)附件10.30併入)。 |
| 10.30† | | 轉讓和銷售清單，日期為2017年11月7日，由Healthcare Ventures，L.P.和Palladio Biosciences，Inc.(通過引用S-1表格註冊人註冊聲明的附件10.31(文件編號333-255393)併入)。 |
| 10.31† | | 轉讓和賣單，日期為2017年12月20日，由Advent Private Equity Fund III A、Advent Private Equity Fund III B、Palladio Biosciences，Inc.及其其他各方之間的轉讓和賣單(通過引用S-1表格登記聲明(第333-255393號文件)附件10.32併入)。 |
| 10.32# | | 登記人與馬雷拉·索雷爾之間的僱傭協議，日期為2022年3月30日。 |
| 10.33 | | 票據購買協議，日期為2021年10月1日，由登記人、買方和蠶繭有限責任公司簽訂(通過引用登記人於2021年11月15日提交的10-Q表格季度報告(文件編號001-40445)附件10.1合併而成)。 |
| 10.34 | | 登記人、買方和蠶繭有限責任公司之間於2022年2月11日簽署的《票據購買協議和豁免修正案》. |
| 10.35 | | 馬薩諸塞州波士頓聯邦街一號，租期為2022年2月7日，由One Federal，L.P.和註冊人之間簽訂. |
| 21.1 | | 註冊人的子公司(通過引用註冊人S-1表格註冊聲明(文件編號333-255393)附件21.1併入)。 |
| 23.1 | | 經獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所同意。 |
| 24.1 | | 授權書(以表格10-K格式載於本年報的簽署頁) |
| 31.1 | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
| 31.2 | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
| | | | | | | | |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
| 32.2* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
| 101寸 | | XBRL實例文檔。 |
| 101 SCH | | XBRL分類擴展架構文檔。 |
| 101校準 | | XBRL分類擴展計算文檔。 |
| 101 DEF | | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
| 101實驗 | | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| 101高級版 | | XBRL分類擴展演示文稿鏈接文檔 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息)。 |
______________
*就修訂後的1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第18條而言，本證書不被視為已提交，也不受該條款責任的約束。此類證明不會被視為通過引用被納入根據修訂後的1933年《證券法》或《交易法》提交的任何申請，除非通過引用明確地納入此類申請。
本展品的†部分(由“[***]“)已根據S-K規則第601(B)(10)項略去。
#表示管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
(b)財務報表：
登記人的財務報表載於本年度報告的表格10-K項目8。
(c) 財務報表附表：
附表被省略，因為要求在其中列出的資料不適用或列於財務報表或附註中。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
| | | | | | | | |
| CENTESSA製藥公司 |
| | |
日期：2022年3月30日 | 由以下人員提供： | Saurabh Saha，M.D.，Ph.D. |
| | 姓名：Saurabh Saha，醫學博士 |
| | 標題：行政總裁(首席行政幹事) |
簽名
每名個人簽名如下的人士現組成並委任Saurabh Saha，M.D.，Ph.D.和Gregory Weinhoff，M.D.，M.B.A.，以及他們各自作為其真正合法的事實受權人和代理人，作為其真實和合法的事實受權人和代理人，以其名義、地點和替代行事，並以每一個人的名義和代表每個人、個別和以下所述的每一身份籤立，並以表格10-K提交對本年度報告的任何和所有修正案，並提交表格10-K。連同所有證物和與此相關的其他文件，美國證券交易委員會授予上述事實律師和代理人以及他們每一個人進行和執行每一項作為和事情的全部權力和授權，批准和確認所有這些事實律師和代理人或他們中的任何人或他們或他們的替代者可以合法地作出或安排作出憑藉其作出的一切行為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本年度報告已由下列人員以指定的身份和日期簽署。
| | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | 日期 |
| | | |
| Saurabh Saha，M.D.，Ph.D. | | | |
| 姓名：Saurabh Saha，醫學博士 | | 行政總裁(首席行政幹事) | March 30, 2022 |
| Gregory Weinhoff，M.D.，M.B.A. | | | |
| 姓名：格雷戈裏·温霍夫，M.D.，M.B.A. | | 首席財務官(首席財務官) | March 30, 2022 |
| /s/馬雷拉·索雷爾 | | | |
| 姓名：馬雷拉·索雷爾 | | 首席會計官(首席會計官) | March 30, 2022 |
| 弗朗西斯科·德·魯伯蒂斯博士 | | | |
| 姓名：弗朗西斯科·德·魯伯蒂斯，博士 | | 董事 | March 30, 2022 |
| 阿爾瓊·戈亞爾，M.D.，M.Phil，M.B.A. | | | |
| 姓名：阿爾瓊·戈亞爾，M.D.，M.Phil，M.B.A. | | 董事 | March 30, 2022 |
| /s/亞倫·坎托夫 | | | |
| 姓名：亞倫·坎托夫 | | 董事 | March 30, 2022 |
| /s/Brett Zbar，M.D. | | | |
| 姓名：佈雷特·茲巴爾，醫學博士 | | 董事 | March 30, 2022 |
| 瑪麗·林恩·海德利博士 | | | |
姓名：瑪麗·林恩·海德利，博士
| | 董事 | March 30, 2022 |
| /s/Samarth Kulkarni博士 | | | |
姓名：薩瑪斯·庫爾卡尼，博士
| | 董事 | March 30, 2022 |
| 卡蘿爾·斯塔克利，M.B.A. | | | |
姓名：卡羅爾·斯塔克利，工商管理碩士
| | 董事 | March 30, 2022 |
