美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

由_至_的過渡期。

委託文件編號：001-40655

ICOSAVAX，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(206) 737-0085

根據該法第12(B)條登記的證券：

用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人：YES☐不是 ☑

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告：

Yes ☐ 不是 ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條規定的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求：

是 ☑ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☑

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☑

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，有不是建立註冊人股權證券的公開交易市場。註冊人的普通股於2021年7月29日在納斯達克全球精選市場開始交易。

截至2022年3月28日，註冊人擁有39,724,980已發行普通股(面值0.0001美元)。

以引用方式併入的文件

目錄

第一部分

前瞻性陳述和市場數據

本年度報告為Form 10-K(年度報告)，包含根據修訂後的1933年《證券法》第27A條(《證券法》)和修訂後的1934年《證券交易法》第21E條(《交易法》)作出的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃、我們技術的潛力、我們正在進行和計劃中的候選疫苗臨牀前研究和臨牀試驗的預期時間、成本、設計、進行和結果、我們候選疫苗的監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選疫苗商業化的能力、如果獲得批准，新冠肺炎對我們業務的影響、我們候選疫苗的定價和報銷(如果獲得批准)、未來開發候選疫苗的潛力。戰略合作的潛在好處和我們達成任何戰略安排的意圖、成功的時機和可能性、未來運營的管理計劃和目標以及預期產品開發工作的未來結果均為前瞻性表述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告日期的情況，受許多風險、不確定因素和假設的影響，包括本年度報告第II部分第1A項“風險因素”中描述的風險、不確定因素和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

我們在本年度報告中使用我們的商標以及屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標誌。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名在顯示時沒有使用®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用所有人不會主張其對這些商標和商標名的權利。

本年度報告還包含行業、市場和競爭地位數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及來自獨立市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可獲得的信息。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。此外，雖然我們認為本報告中包含的行業、市場和競爭狀況數據是可靠的，並基於合理的假設，但此類數據包含風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素”的章節中討論的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立當事方或我們所作估計中的結果大相徑庭。
 

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項目1.公共汽車性情

概述

我們是一家生物製藥公司，利用我們創新的病毒樣顆粒(VLP)平臺技術開發針對傳染病的疫苗，最初專注於威脅生命的呼吸道疾病。我們的VLP平臺技術旨在實現複雜病毒抗原的多價、基於顆粒的展示，我們相信這將針對目標特定病毒提供廣泛、強大和持久的保護。我們正在開發的疫苗包括針對一些最流行的肺炎病毒原因的候選疫苗。我們正在為老年人開發這些候選藥物，他們是一羣有大量未得到滿足的需求的患者。我們的候選疫苗IVX-A12是一個二價候選疫苗，或者是兩個不同VLP候選疫苗的混合物。IVX-A12結合了IVX-121和IVX-241，IVX-121是一種針對呼吸道合胞病毒(RSV)的候選疫苗，IVX-241是一種針對人類偏肺病毒(HMPV)的候選疫苗。目前還沒有針對RSV或hMPV的疫苗批准，這兩種病毒是老年人肺炎的兩個常見原因。我們在2021年9月啟動了IVX-121的臨牀試驗，預計2022年第二季度將公佈中期背線數據。根據IVX-121臨牀試驗的良好結果和IVX-241的良好製造規範(CGMP)製造完成，我們計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥研究申請(IND)，然後在2022年下半年啟動我們的組合候選疫苗IVX-A12的臨牀試驗。

我們正在開發更多的候選疫苗，作為我們開發針對老年人肺炎病毒原因的VLP組合疫苗戰略的一部分。我們正在澳大利亞對我們的冠狀病毒病2019(新冠肺炎)候選IVX-411進行1/2期臨牀試驗，並於2022年3月報告了這項臨牀試驗的中期背線結果。總體而言，儘管觀察到了免疫反應，最初的反應性數據是有利的，但免疫原性反應的水平低於我們的預期。我們正在對數據和我們的IVX-411候選疫苗進行進一步的分析，包括對1/2期臨牀試驗中疫苗的製造、運輸和給藥進行調查。我們將根據這些努力的結果，進一步評估我們目前的新冠肺炎候選疫苗計劃。我們還從華盛頓大學(UW)獲得了開發和商業化流感VLP疫苗的權利，並有一個新興的流感計劃。

我們的戰略

我們的目標是利用我們的VLP平臺技術開發針對傳染病的疫苗，最初專注於威脅生命的呼吸系統疾病，並設想為老年人創造泛呼吸道疫苗。我們戰略的關鍵要素包括：
 

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我們的VLP技術

我們的技術平臺基於疫苗開發的VLP方法，我們相信這種方法已經通過第三方自然產生的VLP疫苗的監管批准和商業成功進行了驗證，並具有幾個好處。這些自然產生的VLP已顯示出在老年人和年輕人中誘導高水平和持續水平(效價)的中和抗體(NAB)的能力，這種中和抗體通常與保護性免疫有關。此外，我們認為VLP可以用於組合疫苗，因為VLP能夠以一種與病毒非常相似但不含遺傳物質的方式多價展示抗原。然而，通常情況下，用於展示覆雜病毒抗原的VLP很難開發或成功規模化生產，限制了可以通過這種方法解決的病原體。

我們的疫苗技術獲得了華盛頓大學蛋白質設計研究所(UW IPD)的許可，旨在使基於VLP的疫苗能夠針對比自然產生的VLP更廣泛的病原體應用，並克服這些VLP以及其他VLP技術所面臨的製造挑戰。我們獲得許可的VLP技術利用了一種通過計算設計的雙組分蛋白質結構，這種結構可以自我組裝，而不會干擾所展示的抗原的結構。使用傳統的重組蛋白質技術表達和純化單個蛋白質成分，我們相信這將使我們能夠更有效地規模化生產我們的VLP候選疫苗。
 

疫苗旨在通過安全接觸能夠誘導保護性免疫的病原體的關鍵成分來預防疾病。嬰兒和幼兒通常不會接觸到許多病原體，在母體抗體消失後免疫力有限。隨着嬰兒成長為成年人，免疫系統變得更強大，更有能力抵禦幾種導致疾病的病原體，這是由於兒童時期的疫苗和自然感染。然而，隨着成年人年齡的增長，他們的免疫系統變得更弱，更不能產生有效的免疫反應。這種現象被稱為免疫衰老，它使老年人比年輕人更容易患上疾病。最近，幾種疫苗已被批准或推薦專門用於老年人，我們相信疫苗開發的新方法將繼續推動這一人羣的疾病預防市場。

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我們最初的重點是開發疫苗，以預防老年人由病毒病原體引起的呼吸道疾病和肺炎。我們認為，需要有效的疫苗來對抗老年人的感染，與其他年齡段的人相比，由於免疫衰老，老年人通常較不能對病原體產生免疫反應。免疫衰老導致老年人更容易出現嚴重症狀和感染死亡，並導致對傳統疫苗接種的反應較弱。對於RSV、hMPV和SARS-CoV-2，NAB水平與增強對疾病的保護之間有很強的相關性。因此，能夠誘導最高和最持久的NAB滴度的疫苗可能對感染最具保護作用，特別是在老年人中。我們認為，VLP疫苗可能有效地產生所需的高而持久的NAB反應。此外，我們相信我們的平臺有潛力滿足全球對耐熱、低成本和易於製造的疫苗的需求。

聯合疫苗的益處

我們計劃利用我們創新的VLP平臺技術來開發和提供組合疫苗產品，最初針對老年人的呼吸道病原體。聯合疫苗在兒科和青壯年人羣中都取得了商業上的成功，患者的准入和市場滲透率都很高。這是因為可以開發出聯合疫苗，用單一產品預防不同的病原體或同一病原體的多個菌株或變種，同時有可能減少注射次數，簡化免疫計劃。
 

我們預測，隨着更多針對老年人社區的疫苗的開發，聯合疫苗將成為老年人的首選方法，類似於兒科和年輕人疫苗的情況。我們相信，早期關注老年人對抗呼吸道病毒的聯合疫苗候選將使我們在開發中相對於單價候選疫苗具有競爭優勢，我們的最終願景是開發泛呼吸道疫苗。

VLP疫苗的潛在好處

市場上有許多基於VLP的高效疫苗(例如針對HPV和乙肝病毒的疫苗)和正在開發的疫苗(例如針對諾沃克病毒的疫苗)。在這些情況下，疫苗包含來自目標病原體的蛋白質，這些蛋白質自然地自我組裝成VLP，並能夠誘導保護性免疫反應。來自第三方臨牀前研究和臨牀試驗的數據表明，VLP能夠誘導強大而持久的免疫反應，在某些情況下優於可溶性抗原。
 

對VLP的強勁反應是由於它們與免疫系統的固有和適應性手臂的幾個方面的相互作用，這些手臂負責驅動即時和持久的免疫反應。先天免疫系統涉及一組不同的細胞，包括樹突狀細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜鹼性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞，所有這些細胞都能對病原體或其他異物產生快速反應。獲得性免疫系統是針對病原體或抗原的第二道防線，當來自天然免疫系統的抗原提呈細胞(APC)激活並從獲得性免疫系統招募細胞時，它就會被觸發。適應性免疫系統由T細胞和B細胞組成，它們可以形成免疫記憶，因此在重新引入初始抗原或病原體時被激活。
 

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如下圖所示，VLP通過以下方式誘導強大的免疫反應：(1)抗原前體對VLP抗原的攝取和呈遞能力增強，從而“指導”T細胞應對致病威脅；(2)VLP有效地將VLP運送到適應性免疫反應的關鍵部位--淋巴結；(3)增強APC、T細胞和B細胞之間的細胞串擾；(4)基於VLP的多價抗原能夠有效地交聯和刺激B細胞上的抗原受體，B細胞在暴露於抗原後成熟為短壽命的漿細胞、長壽命的漿細胞和記憶B細胞。與可溶性抗原相比，基於VLP的多價疫苗所觀察到的B細胞受體交聯強度被認為可以增加對長壽命漿細胞的誘導，從而提供持久的抗體反應。例如，市場上銷售的HPV疫苗在接種後9-10年內表現出高水平的免疫原性和有效性，而80%的接種乙肝病毒VLP疫苗的人在初次接種後至少10年顯示出保護性滴度。

我們認為基於VLP的疫苗還有其他幾個潛在的優勢。VLP是非複製性和非傳染性的，我們相信這有可能使它們在所有人羣中使用起來更安全。此外，由於VLP不復制，即使在存在預先存在的免疫(通過先前的感染或疫苗接種)的情況下也有可能激發免疫反應，這限制了一些基於病毒載體的疫苗平臺的應用。VLP也被觀察到在老年人中誘導強健的NAB水平，儘管免疫衰老。VLP在開發組合疫苗方面也很有效。例如，除其他外，用於對抗HPV的Gardasil和Cervarx疫苗包含針對不同病毒株的VLP組合。對於Gardasil，最初的配方包含四種VLP，通過在第二代產品中加入另外五種HPV型VLP，擴大了血清型覆蓋範圍，顯示了擴大VLP配方的可行性。Gardasil/Gardasil-9在2021年的全球銷售額為57億美元。此外，武田/HilleVax諾沃克病毒候選VLP是針對不同諾沃克病毒基因型的兩種VLP的組合，已成功完成第二期臨牀試驗。對該候選疫苗誘導的NAB滴度的評估表明，22-48歲的成年人和60歲及以上的成年人的反應沒有差異。
 

基於VLP的疫苗還誘導了對疫苗中未包括的相關病毒株的交叉保護性免疫反應。這一結果被認為是由於針對亞優勢表位的抗體反應，當以多價形式呈現給免疫系統時，這些表位只會引發免疫反應。交叉保護性免疫反應已經在獲得批准的HPV疫苗的臨牀和上市後監測數據、武田/HilleVax諾沃克病毒VLP候選藥物的第二階段數據以及使用我們的雙組分VLP平臺的流感疫苗的臨牀前數據中看到。

當前VLP技術的侷限性

自然產生的VLP的主要缺點是，它們往往不容易被設計成展示覆雜的抗原靶標，或者按商業規模生產。因為並不是所有病原體都有保護性抗原

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自然形成VLP，這限制了這種方法可以針對的特定病原體。一些開發人員已經並正在利用各種其他方法來開發和製造基於VLP的疫苗。一種方法是使用來自自然形成VLP的病毒(例如煙草花葉病毒和乙肝病毒)的蛋白質作為保護性抗原的支架，這些抗原本身無法形成VLP。也有自然產生的蛋白質自組裝成顆粒(例如細菌蛋白鐵蛋白或魯馬津合成酶)，可用作呈遞異源抗原的支架。基於天然支架的方法的主要侷限性是結構是固定的，導致可以結合到這些顆粒中的抗原的大小和性質以及所呈現的抗原的價態和幾何形狀受到限制。另一種方法是使用被包裹的VLP，它從宿主細胞發芽，並含有構成脂蛋白包膜的細胞脂。儘管這允許摻入複雜的異源抗原，但由於擔心病毒污染和宿主細胞蛋白被攜帶到被包裹的VLP中，尤其是在使用哺乳動物表達系統的情況下，包膜VLP的純化可能是具有挑戰性的。此外，封閉式VLP歷來存在產量、可擴展性和穩定性方面的問題。

我們的解決方案-雙組分計算設計的VLP技術

我們相信，我們的雙組件VLP平臺技術從UW獲得許可，保留了自然產生的VLP的好處，同時有可能克服迄今在其他VLP技術中看到的約束和限制。我們的平臺基於UW IPD的研究人員開發的技術，他們開創了一種通過計算機設計的VLP系統，有可能解決廣泛的疫苗靶標。
 

我們獲得許可的VLP技術包括由兩種蛋白質成分形成的VLP，這兩種蛋白質成分分別使用傳統的重組蛋白質製造技術生產。攜帶抗原的A組分由三聚體蛋白組成，該三聚體蛋白在基因上與目標蛋白融合，並在真核細胞中產生。三聚體A組分的組裝域來自嗜熱菌，在70攝氏度以上表現出穩定性，我們認為這有可能賦予組裝的VLP穩定性。第二種蛋白質，B組分，是一種由細菌發酵產生的五聚體蛋白質，與A組分協同組裝形成VLP。
 

我們目前的開發工作集中在單一的VLP支架上，該支架允許A組分具有不同抗原的多個候選疫苗共享相同的B組分，如下圖所示。

組份A和組份B在組裝前分別表達和純化。混合後，這兩個蛋白質組分自組裝成一個二十面體VLP，顯示20個副本的三聚體抗原，如RSV或

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HMPV，或60個拷貝的單體抗原，如SARS-CoV-2候選疫苗中的RBD抗原，如下所示。

使用我們的VLP平臺技術，我們設計了由自組裝蛋白質組成的候選疫苗，其設計具有以下潛在好處：
 

疫苗市場概述

在新冠肺炎之前，全球疫苗市場預計到2020年將超過500億美元，預計到2027年將增長到超過1000億美元。2020年，超過125億美元來自流感和肺炎球菌疫苗，這是肺炎的兩個主要原因。針對新冠肺炎的疫苗在2021年大幅增長了疫苗市場，預計銷售額將超過600億美元。市場研究公司估計，未來的地方性市場穩定在每年高達200億美元的水平。雖然信使核糖核酸疫苗對冠狀病毒疫苗市場的貢獻很大，但重組疫苗、結合疫苗和亞單位疫苗，包括VLP疫苗，佔非冠狀病毒疫苗市場的50%以上。在新冠肺炎大流行之前，預計2019年至2027年全球疫苗市場將以10%的複合年增長率快速增長。新冠肺炎大流行推動了人們對傳染病認識的提高和疫苗重要性的提高，這可能會進一步增加疫苗的利用，特別是對呼吸道病毒的利用。
 

在新冠肺炎大流行之前，包括肺炎在內的下呼吸道感染是感染導致的死亡和住院的主要原因，是全球第四大死亡原因。老年人特別容易受到呼吸道病原體的影響，據估計，在新冠肺炎之前，呼吸道感染每年導致全球70歲以上人口死亡100多萬人。到2050年，世界60歲以上的成年人口預計將翻一番，因此預防老年人呼吸道疾病是一個日益增長的商業機會。許多導致肺炎的病毒原因沒有獲得批准的疫苗，治療選擇有限，並導致老年人口的高發病率和死亡率。

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我們的節目

我們最初的重點是為老年人肺炎的病毒原因開發候選疫苗。下面的圖表總結了我們目前的計劃。

我們目前的開發工作重點是解決老年人對安全有效的疫苗的需求，以對抗包括肺炎在內的LRIS的主要原因。新冠肺炎大流行提高了人們對LRIS對老年人死亡率和發病率影響的認識，截至2022年2月19日，美國65歲以上人口中934,000人死於LRIS，其中超過75%可歸因於LRIS。甚至在新冠肺炎大流行之前，呼吸道感染就是全球第四大死亡原因，發病率和死亡率隨着年齡和既往疾病的增加而增加。由SARS-CoV-2以外的病原體引起的LRIS通常每年在全球70歲以上的人中導致100多萬人死亡，而肺炎是最常見的LRI。許多被發現與肺炎和LRIS有關的病毒都沒有獲得批准的疫苗，包括RSV和hMPV。其他與肺炎相關的病毒，如流感，都有上市的疫苗，但效果往往很低，而且每年都不同。

 

我們已經開發了我們的每一種候選疫苗，使用強有力的選擇過程來確定我們認為最好的抗原。我們的選擇過程包括篩選表達、蛋白質構象、穩定性、VLP組裝能力，以及在多種動物模型中評估免疫原性，包括那些先前已感染病原體(即，相關的)的動物模型。在我們認為其他人的發現可能最適合我們的技術的地方，我們許可抗原。我們也在內部開發我們自己的抗原。

IVX-A12(RSV-hMPV候選疫苗)，IVX-121(RSV候選疫苗)和IVX-241(hMPV候選疫苗)的二價組合
 

IVX-A12是IVX-121和IVX-241的二價組合，IVX-121旨在針對RSV，IVX-241旨在針對hMPV。IVX-121和IVX-241分別被設計用於展示RSV和hMPV的灌流穩定的F抗原。這些病毒的F(融合)蛋白是病毒進入的關鍵。F蛋白也是NAB的主要靶點之一，也是RSV和hMPV等呼吸道病毒的大多數疫苗努力的重點。我們已經從NIH獲得了RSV F抗原的一種灌流穩定形式DS-Cav1的許可，它已經在NIH進行的臨牀試驗中被證明是一種強大的免疫原。DS-Cav1的初步臨牀試驗顯示，誘導的NAB滴度遠遠高於其他融合後疫苗治療RSV的方法。我們已經成立了

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DS-Cav1進入我們的VLP候選IVX-121。HMPV抗原的臨牀前數據支持F抗原作為保護性免疫的潛在靶點，我們已經將F抗原融合到我們的VLP候選IVX-241中。IVX-241中的預融合F抗原包含了我們從NIH和UT獲得許可的關鍵突變。我們在臨牀前研究中一直在評估IVX-121和IVX-241的不同比例，以努力在啟動IVX-A12的臨牀試驗之前確定它們之間最不可能引起免疫幹擾的比例。我們還計劃進行二期臨牀試驗，以評估IVX-121和IVX-241在人類中的最佳比例。我們相信，在我們的VLP表面多價展示這些預融合F抗原，有可能誘導強大的NAB反應，能夠提供對這兩種病毒感染的保護，我們還計劃在臨牀試驗中對此進行評估。
 

我們以IVX-121的臨牀試驗啟動了IVX-A12的臨牀開發。我們於2021年9月啟動了1/1b期臨牀試驗，以評估IVX-121在18-45歲和60-75歲成年人中的安全性和免疫原性。我們預計將在2022年第二季度報告這項試驗的中期背線數據。假設結果良好，我們計劃向FDA提交IND，然後啟動IVX-A12的第一階段臨牀試驗，以評估其在健康的年輕人和老年人中的安全性和免疫原性。我們已經完成了IVX-A12組合雙價RSV和hMPV VLP候選疫苗的IND前會議，我們預計將在2022年下半年開始IVX-A12的第一階段試驗。我們認為，針對RSV和hMPV的雙價VLP疫苗是預防這兩種常見肺炎原因的最佳方法，到目前為止，這兩種病毒都沒有獲得批准的疫苗。
 

IVX-A12的市場機會
 

肺炎球菌和流感是肺炎的兩個主要原因，市場上銷售的疫苗2020年全球年收入估計為130億美元。RSV和hMPV也是季節性發生的高度流行的呼吸道病原體。2015年發表的Epic研究是評估呼吸道合胞病毒和人乳頭狀瘤病毒在成年人中患病率與流感和肺炎球菌相比的最大流行病學研究。根據這項研究，繼人類鼻病毒、流感肺炎球菌和流感之後，導致成人肺炎的兩種最常見的病原體是RSV和hMPV，在因社區獲得性肺炎而住院的美國成年人中，檢測到任何病原體的分別為8%和11%，如下所示。

社區獲得性成人住院患者檢出前5位病原菌

肺炎(Epic研究*)

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肺炎球菌疫苗和流感疫苗是目前呼吸道疫苗市場上的重要疫苗。這兩種疫苗都被美國和其他主要市場的醫療政策制定者推薦接種。據估計，2020年全球肺炎球菌市場約為80億美元，預計2030年將增長至約135億美元。由於全球上市疫苗的數量，流感市場規模很難估計，但預計2020年約為45億美元，預計到2027年將增長至約80億美元。老年人在這些銷售中佔了相當大的比例。美國65歲以上成年人的流感疫苗接種率從2019-2020年季節的70%增加到2020-2021年季節的75%。65歲以上的成年人中肺炎球菌疫苗接種率估計也在70%左右。肺炎23是一種肺炎球菌疫苗，主要在老年人中接種，2021年的銷售額為8.9億美元。我們認為，未來老年人疫苗的銷量將大幅增長，因為到2050年，世界60歲以上的成年人口預計將翻一番。
 

據估計，僅在美國，RSV每年就導致17.7萬人住院，1.4萬人在65歲或以上的成年人中死亡。據估計，由於住院時間更長，肺部併發症更多，老年RSV的每次住院成本至少與流感一樣高。據估計，僅與呼吸道合胞病毒相關的住院治療，美國每年的經濟負擔就超過25億美元。HMPV的住院率和疾病嚴重程度已被證明與RSV和流感相似。目前還沒有針對RSV或hMPV的上市疫苗，這兩種病毒是肺炎的兩種常見原因。
 

此外，最近的數據顯示，患有病毒性肺炎住院的美國成年人的發病率和死亡率都高於患有流感(11.5%的ICU入院可能性和3.3%的死亡可能性)的RSV(入院ICU的可能性為16.1%，死亡的可能性為5.2%)和hMPV(入院的可能性為16.5%，死亡的可能性為3.9%)。鑑於這些數據，RSV-hMPV聯合疫苗可以解決大量未得到滿足的醫療需求。
 

我們開展了一項初步和定量的研究活動，包括採訪了35名美國和歐盟的支付者和政策制定者，並對140名美國疫苗接種人員(醫生和藥劑師)進行了定量調查。這項研究的數據表明，一旦推出針對老年人口的有效RSV疫苗，就可以將其納入政策(例如，免疫實踐諮詢委員會)指南。這些指導方針推動了美國疾病控制和預防中心(CDC)和美國以外的類似組織的建議，並可能導致將其納入支付者處方。這既適用於單價(僅限RSV)疫苗，也適用於含有RSV成分的聯合疫苗。定量調查結果表明，政策建議可能會立即推動RSV疫苗的使用。此外，調查結果表明，假定對RSV的效果相同，疫苗接種者可能對RSV-hMPV組合疫苗比RSV單價疫苗有很強的偏好(90%)。總體而言，我們認為調查結果支持繼續開發雙價RSV/hMPV候選疫苗。
 

IVX-121-RSV VLP候選疫苗

RSV概述

RSV是一種在鼻子和肺部複製的RNA病毒，是全球LRI的主要病毒原因。有兩種主要的RSV亞型，A和B，它們可以在一個RSV季節內共同循環。再感染很常見，預計所有老年人都曾接觸過RSV，並具有RSV特異性抗體。最常見的症狀是咳嗽、疲勞、呼吸困難、充血、喘息和發燒。

中和抗體滴度高與感染和疾病風險降低相關

有大量數據表明，高NAB滴度與預防RSV有關。已發表的臨牀前數據、自然史研究、人類挑戰研究和臨牀數據都表明，當存在較高的NAB滴度時，感染和疾病的風險降低。已發表的自然歷史研究表明，一旦實現部分保護，RSV NAB滴度每增加一倍，可能會導致RSV相關住院人數減少22%-25%。賽諾菲進行的第二階段臨牀試驗在美國對1180名65歲或以上的心肺疾病患者進行了兩年多的跟蹤調查，數據提供了額外的支持，即滴度的增加與呼吸系統疾病風險的降低相關。如下圖所示，觀察到RSV NAB滴度加倍與急性呼吸道感染(ARIS)風險降低相關。基於這些和類似的發現，我們設計了IVX-121來提高NAB反應的幅度、質量和持久性。

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融合前RSV-F蛋白疫苗可產生比融合後疫苗更高的中和抗體效價

RSV含有幾種對病毒的不同功能很重要的糖蛋白，包括表面融合蛋白F(RSV-F)。RSV-F是一種高度保守的糖蛋白，包含大多數中和表位，即結合保護性抗體的抗原的特定區域。我們認為，通過臨牀療效和Synagis的批准，RSV-F被確認為保護的目標，Synagis是一種用於預防RSV疾病高危嬰兒感染RSV引起的嚴重下呼吸道疾病的單抗，RSV-F是大多數RSV疫苗開發工作的重點。RSV-F是病毒與宿主細胞膜融合的關鍵，在融合前和融合後，RSV-F的構象會發生顯著變化。與預融合F結合的NAB可以阻止病毒進入細胞，從而減少病毒複製和RSV相關疾病的嚴重程度。
 

RSV-F蛋白自然轉變為融合後狀態，疫苗研發人員最初專注於包含融合後構象的疫苗。這些候選疫苗導致NAB滴度增加了大約兩到四倍，這不足以保護足夠大的一部分試驗參與者，從而證明繼續開發是合理的。
 

現在的數據表明，在人類血清中，大多數針對RSV-F的NAB是針對融合構象的，並且針對融合後蛋白的抗體比針對融合後蛋白的抗體具有更強的中和活性。美國國立衞生研究院的研究人員開發了一種名為DS-Cav1的抗原，這是一種灌流穩定的RSV-F形式，已在小鼠和非人類靈長類動物中誘導出針對RSV的高滴度NAB。NIH進行了DS-Cav1的初始第一階段試驗，顯示該抗原在人類中誘導了高NAB滴度，遠遠高於其他開發人員測試的融合後F抗原，如下所述。儘管DS-Cav1為融合前的RSV F抗原提供了概念驗證(PoC)，但DS-Cav1在融合前的構象中並不完全穩定，隨着時間的推移，DS-Cav1會轉化為融合後的結構，這限制了其商業可行性。
 

我們已經從NIH獲得了預融合RSV-F抗原DS-Cav1和相關技術的許可，並將在NIH第一階段試驗中評估的DS-Cav1抗原整合到我們的VLP支架上。IVX-121被設計為顯示20份DS-Cav1副本，作為一種新型的雙組分VLP，如下圖右側所示。

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我們相信，DS-Cav1抗原的多價、基於顆粒的展示具有改善抗原呈遞和B細胞受體交聯性的潛力，正如已經觀察到的其他VLP一樣。此外，我們還觀察到DS-Cav1與VLP組分A的組裝結構域的融合進一步穩定了RSV-F的預融合結構，從而在正常儲存條件下保持了預融合構象。

美國國立衞生研究院RSV輸血疫苗的臨牀概念驗證

美國國立衞生研究院在健康志願者中進行了DS-Cav1的第一階段試驗，以評估穩定的RSV融合亞單位蛋白疫苗單獨或與常用鋁鹽佐劑氫氧化鋁(明礬)一起使用的劑量、安全性、耐受性和免疫原性。佐劑可以用來在接種疫苗的人中誘導更強的免疫反應。鋁鹽是人類疫苗中廣泛使用的佐劑，根據迄今對鋁鹽佐劑疫苗進行的數百項研究，鋁鹽對人類的安全風險很低。在NIH的試驗中，95名年齡在18-50歲的健康成年受試者接種了DS-Cav1製劑，無論是否含有明礬，劑量水平分別為50、150或500微克灌流抗原。受試者在第0天和第12周接受肌肉接種。已發表的結果表明，從基線到第4周，單次免疫可使抗RSV/A的NAB滴度增加5.1至10.6倍，如右圖所示。第二次免疫並不影響長期中和。儘管NIH的試驗沒有包括與其他RSV候選疫苗的面對面比較，但在本次試驗中觀察到的NAB滴度從基線增加到以前融合後RSV-F蛋白候選疫苗的~1.5到4倍。例如，在Novavax對18-49歲成年人進行的RSV-F候選藥物的第一階段臨牀試驗中，觀察到在類似的時間段內，非佐劑或鋁鹽(Adjuphos)佐劑組的RSV-F候選藥物的發病率上升了1.5至2.4倍，如下圖所示。我們相信，NIH的數據支持這樣一種假設，即穩定灌流結構有可能改善針對RSV F抗原的功能性免疫反應。在NIH的試驗中，針對重要的RSV/B亞型病毒的中和滴度也增加了4.4到8.4倍, 表明體液反應的廣度相對增加。在NIH和Novavax的試驗中，鋁鹽佐劑的效果都很有限。

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來自Glenn等人的Novavax數據，2013年；來自Ruckwardt等人的DS-Cav1數據，2021

IVX-121預輸F蛋白穩定性

在臨牀前研究中，我們觀察到DS-Cav1與A組分的融合進一步穩定了預融合構象，所得到的組裝VLP在2-8攝氏度非常穩定，這是疫苗儲存的典型温度範圍。相比之下，DS-Cav1在4攝氏度長期儲存導致偏離灌流穩定結構，通過減少灌流特異性抗體結合(包括D25結合)102天來衡量。

IVX-121臨牀前研究結果

我們已經在RSV的動物模型中完成了IVX-121和候選前體的多項臨牀前研究。由於預計所有成年人都接觸過RSV，我們認為最相關的動物模型是那些在接種疫苗前首先感染RSV的動物。在這些模型中，動物的免疫系統被預先暴露在病毒中(即被啟動)，類似於人類成年人的預期。

呼吸道合胞病毒感染模型的IVX-121臨牀前數據。為了評估IVX-121在已有免疫的動物中刺激免疫反應的能力，將BALB/c小鼠感染RSV並允許其在3個月內康復。為了減少實驗的可變性，動物被隨機分成基於其第28天RSV/A中和效價的組。在第91天對動物進行加強前基線效價評估，然後用IVX-121或可溶性DS-Cav1疫苗配方免疫，加或不加常用的鋁基佐劑阿爾水凝膠。免疫後10天採血進行NAB效價測定。

為了解釋單個動物對RSV感染的免疫反應的變異性，有必要評估每種動物NAB滴度相對於基線的相對上升。IVX-121的劑量水平與DS-Cav1的劑量水平相匹配，這意味着0.1微克劑量的IVX-121在VLP製劑中將含有0.1微克的DS-Cav1。
 

如下圖所示，IVX-121在0.1微克劑量(P15x)時引起的強烈NAB反應在統計學上優於DS-Cav1。在0.3微克劑量水平上，IVX-121水劑的NAB反應高於同等劑量的DS-Cav1，儘管結果沒有統計學意義

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意義重大。在1微克劑量下，IVX-121和可溶性DS-Cav1誘導的NAB滴度增加相似。使用阿水凝膠並沒有顯著增加RSV免疫小鼠對IVX-121的免疫應答(未顯示)。

IVX-121與可溶性DS-Cav1在RSV免疫小鼠中和抗體的比較

^Sm=原木標準誤差2NAB效價的轉化倍數上升

*p=0.011(t檢驗)；p=0.024(Wilcoxon檢驗)

P值是所報告的結果純粹是偶然獲得的概率，使得小於或等於0.05的p值意味着存在小於或等於5%的概率，即控制組和處理組之間的差異純粹是由於偶然。P值小於或等於0.05通常表示統計意義重大的結果。FDA在評估臨牀試驗結果時的療效證據標準通常依賴於小於或等於0.05的p值。
 

此外，為了評估對IVX-121脾細胞的細胞免疫反應，我們收集了單獨小鼠的脾細胞，並用F-特異肽刺激後的幹擾素-γELISpot試驗進行了分析。與生理鹽水對照組相比，IVX-121處理的小鼠表現出幹擾素-γ陽性的CD4+T細胞的增加，這表明IVX-121誘導的細胞免疫反應增強。

呼吸道合胞病毒幼稚動物的臨牀前數據。在UW IPD對IVX-121的前體VLP抗原DS-Cav1-I53-50進行的研究表明，DS-Cav1的多價VLP呈現優於可溶性抗原。在幼稚(非免疫)小鼠和幼稚的非人類靈長類動物中使用DS-Cav1-I53-50進行的臨牀前研究表明，中和效價比可溶性DS-Cav1抗原高出約10倍。在小鼠研究中，DS-Cav1和DS-Cav1-I53-50與水包油佐劑Addavax配製，所有組的DS-Cav1劑量當量均為5微克。DS-Cav1-I53-50和DS-Cav1誘導的NABS滴度差異有統計學意義(P

IVX-121臨牀前安全性研究。我們已經完成了一項良好的實驗室操作規範(GLP)毒理學研究，以支持歐洲的監管提交和進入第一階段試驗。毒理學研究對候選疫苗的注射部位和全身反應進行了評估。服藥後未見不良反應。

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最大人體劑量IVX-121(250微克+/-鋁水凝膠)，注射部位的反應性與接受生理鹽水對照的動物相當。唯一與生理鹽水對照組不同的組織學發現是，接受IVX-121治療的動物的脾適度增加，這與誘導強烈的免疫反應一致。

IVX-241 hMPV VLP候選疫苗

HMPV概述

HMPV是一種與RSV病毒相關的RNA病毒。HMPV第一次被發現是在2001年，儘管在發現之前它可能已經流通了至少50年。感染hMPV的症狀與RSV相似，最常見的症狀是咳嗽、喘息、呼吸困難、充血和疲勞。與RSV相似，hMPV有兩個遺傳譜系，即hMPV/A和hMPV/B，它們具有高度的序列同源性，並隨着每個毒株的年度流行率而共同循環。HMPV病毒有幾個高度保守的病毒蛋白，包括一個融合蛋白(F)。臨牀前研究已經證明，用F蛋白免疫能夠在動物模型中誘導NAB並保護其免受病毒攻擊。用一種譜系的F蛋白接種已被證明能夠產生能夠保護兩種hMPV毒株的NAB滴度，儘管針對異源毒株的滴度通常較低。與RSV相似，hMPV的F蛋白經歷了從融合前到融合後結構的構象變化，以使其能夠進入宿主細胞。最近的數據表明，F蛋白的灌流穩定可以改善小鼠的免疫原性，這與以前在RSV中看到的結果相似。我們的研究重點是融合前穩定的hMPV抗原。
 

RSV、hMPV和流感季節表現出高度的季節性重疊，由於臨牀表現相似，hMPV被低估並經常被誤認為RSV或流感。隨着診斷工具的改進，hMPV越來越被認為是ARI和LRI的主要貢獻者。與RSV相似，來自第三方臨牀試驗的前瞻性隊列研究表明，較高的基線hMPV nabs與降低hMPV症狀性病毒感染的風險有關，因此疫苗接種的目標是增加hMPV nabs。目前還沒有FDA批准的抗病毒藥物或疫苗來治療或預防hMPV。

人乳頭瘤病毒抗原的選擇及免疫原性結果

HMPV F蛋白的表達已被證明是具有挑戰性的，並已努力在蛋白內引入修飾以提高表達和穩定融合結構。我們評估了一些潛在的候選抗原與我們的雙組分VLP平臺的兼容性，並選擇了IVX-241。IVX-241融合了hMPV/A的F抗原，並根據關鍵標準進行選擇，包括：高表達、預融合構象、單分散性、VLP穩定性以及在齧齒動物研究中注射VLP後的高NAB滴度。
 

大鼠肌肉注射IVX-A12的活性

為評價以Addavax為佐劑的IVX-121、IVX-241或IVX-A12在活體病毒(RSV/A和hMPV/A)攻擊模型中的保護作用，分別在第0天和第21天分別給予兩種劑量的IVX-121、IVX-241或IVX-A12(每種VLP 1ug)，並在第二次給藥後兩週用RSV/A或hMPV/A攻擊。

在第二次VLP給藥後兩週和攻擊前，動物體內觀察到了抗RSV和hMPV的強NAB效價。單價和雙價製劑中的效價是相同的。用RSV/A2或hMPV/A的105個空斑形成單位(PFU)對動物進行鼻腔攻擊，並在攻擊後5天檢測肺組織樣本以檢測病毒複製。沒有接種疫苗但感染了RSV或hMPV的棉鼠在肺中產生了大量的病毒滴度。單價或雙價製劑將RSV和hMPV的病毒複製阻止到定量下限以下。

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我們目前還在GLP毒理學研究中評估IVX-A12。

IVX-A12 RSV-hMPV聯合疫苗候選臨牀開發計劃

我們打算尋求監管部門批准我們的RSV/hMPV組合VLP候選IVX-A12在老年人羣中使用。作為疫苗開發的標準，在尚未確定保護相關性的情況下，我們計劃首先在健康的年輕人和老年人的第一階段人類(FIH)試驗中通過測量RSV和hMPV NAB水平與基線抗體水平的變化來評估我們的候選疫苗的免疫原性。我們還計劃

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評估RSV和hMPV的不同組合是否存在將hMPV VLP添加到RSV VLP候選疫苗所引起的潛在免疫幹擾。根據良好的安全性結果、免疫原性的證明以及RSV-hMPV最佳劑量組合的確定，我們計劃評估我們的RSV-hMPV組合候選疫苗的有效性。我們期望通過測量接受IVX-A12的患者與接受安慰劑的患者中RSV或hMPV引起的LRI的發生率來評估療效。
 

在我們的FIH第一階段試驗中，我們正在評估未經佐劑和阿爾水凝膠佐劑的RSV單價VLP候選IVX-121配方。然而，根據美國國立衞生研究院和我們自己的臨牀前研究，我們可能沒有看到阿爾水凝膠佐劑誘導的NAB滴度顯著增加。因此，在對IVX-121進行臨牀評估的同時，我們還在評估我們正在進行的IVX-411 1/2期臨牀試驗中的替代佐劑，以及與我們的候選組合IVX-A12進行的臨牀前研究。根據IVX-121和IVX-411的臨牀數據以及將產生的關於IVX-121、IVX-241和相關候選藥物的臨牀前數據，以及IVX-A12的不同配方，我們將決定是否在計劃的IVX-A12第一階段臨牀試驗中研究輔助配方和非佐劑配方。

IVX-121階段1/1b和IVX-121階段1b擴展試驗

我們的IVX-A12臨牀開發計劃是首先在2021年9月啟動的初始階段1/1b試驗中評估RSV單價VLP候選IVX-121的安全性和免疫原性。
 

這項使用IVX-121的FIH試驗是一項隨機、觀察者盲、安慰劑對照的多中心1/1b期試驗，旨在評估三種劑量水平的非佐劑和阿爾水凝膠佐劑IVX-121在兩個成人隊列中的安全性和免疫原性：18-45歲(第一階段)和60-75歲(1b階段)。這項研究的劑量已經完成，分別有90名18-45歲的成年人和130名60-75歲的成年人服用IVX-121。在單次肌肉注射IVX-121或安慰劑後，正在對試驗中的所有受試者進行為期六個月的安全性和抗體反應持久性的評估。

我們希望對IVX-121 1/1b期試驗進行中期分析，以確定在IVX-A12聯合1期試驗中要評估的IVX-121劑量水平。我們目前還在評估臨牀前研究中的替代佐劑配方，並將在第一階段IVX-A12臨牀試驗中評估替代佐劑的必要性，等待1/1b期IVX-121和1/2期IVX-411臨牀試驗的結果，以及對不同IVX-A12配方的臨牀前評估。

我們還計劃將完成1b階段試驗的老年受試者的子集納入1b階段擴展試驗。1b期延長試驗將在第一次給藥後持續約12個月的隨訪期開始，以監測安全性並評估抗體的持久性。在他們第一次注射IVX-121 12個月後，我們計劃對登記的受試者進行單次強化劑量的未經佐劑的IVX-121，並對他們進行另外6個月的跟蹤，以評估對強化劑量的安全性和免疫反應。安全性評估將包括在加強疫苗接種後28天的治療期內徵集的不良事件(AEs)、未徵詢的AEs和嚴重的AEs。
 

IVX-A12階段1試驗

我們在2021年第四季度完成了與FDA關於IVX-A12組合雙價RSV-hMPV VLP候選疫苗的前期IND互動，我們預計在2022年下半年開始IVX-A12的第一階段試驗。在這項試驗中，我們將評估聯合候選IVX-A12，而不評估IVX-241作為單價候選。
 

計劃中的IVX-A12第一階段試驗的目標將是評估不同劑量的IVX-A12在18-45歲的健康年輕人和60-75歲的老年人中的安全性和免疫原性。要評估的佐劑將取決於IVX-A12的臨牀前數據以及IVX-121和IVX-411臨牀試驗的臨牀數據。在計劃的第一階段試驗中，IVX-A12將給予固定劑量的IVX-121和三種劑量水平的IVX-241 VLP中的一種。我們預計這一設計將能夠評估對IVX-A12兩個單獨成分的免疫反應，並瞭解VLP的組合是否增加了反應性或導致免疫幹擾(即對VLP成分的免疫反應失衡)。第一階段試驗的所有受試者將在服用IVX-A12或安慰劑後的12個月內接受安全性和抗體反應的評估。我們的計劃是

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對接受單劑和雙劑方案的隊列進行給藥，評估第一階段試驗的中期數據以確定是否需要佐劑，並選擇在第二階段劑量確認試驗中進行評估的劑量方案。

IVX-A12第2階段劑量確認試驗

在IVX-A12第一階段臨牀試驗完成後，我們計劃在60-75歲的健康老年人中啟動第二階段劑量確認臨牀試驗。我們計劃根據IVX-A12第一階段臨牀試驗的數據，在第二階段臨牀試驗中選擇用於評估的配方和劑量方案。我們計劃的第二階段臨牀試驗將評估不同濃度的hMPV和RSV VLP在健康老年人中的不同組合，以評估不同濃度的hMPV和RSV VLP的安全性和免疫原性，並指導後續PoC階段2b試驗的最終劑量選擇。

IVX-A12第二階段延期試驗

我們計劃將完成第二階段試驗的老年受試者納入第二階段擴展試驗，以評估抗體持久性和多年的長期安全性。

IVX-A12階段2b PoC試驗

我們計劃進行一項全球2b期隨機觀察者盲法安慰劑對照PoC療效試驗，以評估從第二階段劑量確認試驗中挑選出來的IVX-A12的配方。2b期試驗計劃的PoC目標將包括對RSV或hMPV引起的LRI的安全性、免疫原性和有效性的評估。我們預計試驗人羣將包括60歲或以上的成年人，包括體弱和高危老年人的嵌套隊列，以及85歲以上的健康受試者。

SARS-CoV-2
 

我們正在開發更多的候選疫苗，作為我們為老年人開發VLP聯合疫苗戰略的一部分。IVX-411設計用於呈現中國首次發現的SARS-CoV-2病毒株(原始病毒株)的60個副本的RBD蛋白。我們還啟動了納入RBD變種的候選疫苗的臨牀前開發，包括奧密克戎，用於作為可能的備用候選疫苗或作為多價新冠肺炎候選疫苗的組成部分進行評估。對於我們的新冠肺炎候選疫苗，我們擁有來自威斯康星州的許可證，該許可證在全球範圍內是非排他性的，除了韓國(不包括在許可區域內)。從2025年開始，該許可證將在美國、加拿大、墨西哥和歐洲(包括瑞士和英國)成為獨家許可證，在其他地方保持非排他性。SK生物科學公司(SK)也已授權該技術用於新冠肺炎疫苗。SK已經在韓國完成了1/2期臨牀試驗，並開始了3期臨牀試驗，以及向英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)和韓國食品和藥物安全部(MFDS)滾動註冊申請，以獲得一種類似IVX-411的候選產品，並正在尋求變異疫苗候選。

2020年10月，我們宣佈了一筆1000萬美元的贈款，由比爾和梅琳達·蓋茨基金會(BMGF)授予，該基金會是一個致力於改善全球健康的全球非營利性組織。我們利用這筆贈款在2021年6月在澳大利亞啟動的1/2階段臨牀試驗中對IVX-411進行了評估。在這項臨牀試驗中，我們正在評估IVX-411在幼稚受試者和以前接種過疫苗的人中的安全性和免疫原性，以期將其用作加強疫苗。這項正在進行的臨牀試驗的TOPLINE中期數據於2022年3月公佈。總體而言，儘管觀察到了免疫反應，初步反應性數據也很好，但免疫原性反應低於我們的預期，與我們平臺上的臨牀前數據以及其他類似VLP技術的數據(包括SK的新冠肺炎VLP疫苗)不一致。對數據和我們的IVX-411候選疫苗的進一步分析正在進行中，包括對1/2期臨牀試驗中候選疫苗的製造、運輸和管理進行調查。基於這些努力的結果，我們將審查我們的IVX-411和變異候選藥物的臨牀開發計劃，包括潛在的奧密克戎或多價備用候選藥物。我們將繼續致力於開發含有新冠肺炎的泛呼吸道疫苗。
 

IVX-411-我們的新冠肺炎候選疫苗

SARS-CoV-2和新冠肺炎概述

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SARS-CoV-2是導致2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)全球大流行的病毒病原體。截至2022年2月，全球新冠肺炎累計病例超過4.3億例，死亡人數超過590萬人，其中僅美國就有90多萬人死亡。與其他年齡組相比，新冠肺炎的嚴重發病率和死亡率在老年人中高得不成比例，可能是由於年齡誘導的免疫衰老。儘管65歲或65歲以上的成年人約佔美國人口的17%，但在美國因新冠肺炎死亡的人中，超過75%是這一年齡段的人，如下圖所示。

美國新冠肺炎死亡人數(截至2022年2月)

資料來源：美國人口普查局疾控中心

已開發出以前所未有的速度對抗新冠肺炎大流行的疫苗，已有幾種基於信使核糖核酸和腺病毒載體的新冠肺炎疫苗在美國和其他國家獲得歐盟協議的許可或批准。關於不同的SARS-CoV-2候選疫苗的數據已經公開發布，包括基於蛋白質的疫苗和由Medicago、巴伐利亞北歐和SK正在開發的VLP候選疫苗，它們已經顯示出高NAB誘導率。我們認為這些數據支持繼續開發基於VLP的疫苗，如IVX-411。此外，抗擊大流行的第一波疫苗的開發側重於速度，而不是現在第二波候選疫苗的重要考慮因素，如持久性、應對變異株的潛力、製造和分發的簡易性、穩定性和反應性特徵。

冠狀病毒很容易發生變異，但SARS-CoV-2病毒變異的速度比許多人預期的要快。其中一些新出現的毒株似乎增強了傳播和致病性，在一些國家，新出現的毒株完全取代了原始病原體。數據顯示，針對原始SARS-CoV-2病毒株的一些疫苗對一些新出現的變種，特別是貝塔和奧密克戎變種的免疫原性較低。幾家公司已經開始努力，要麼生產強化疫苗以補充現有疫苗，以應對新出現的變異株，要麼生產包含變異株中發現的關鍵突變的新疫苗。然而，最初通過自然感染或接種疫苗接觸原始毒株是否導致免疫系統集中在原始毒株上，從而幹擾對新毒株的免疫反應的發展，這一現象被稱為“原始抗原罪”，仍有待觀察。

我們認為，新冠肺炎疫苗版圖仍然存在空白，需要新的候選疫苗來填補。我們相信，我們的技術可能具有填補這些差距的潛力：
 

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新冠肺炎候選疫苗

IVX-411是我們目前領先的新冠肺炎候選疫苗，它整合了原始病毒SARS-CoV-2刺突(S)蛋白的ACE2RBD。RBD是S蛋白的一個片段，它包含幾個已知的NAB表位，包括那些阻止病毒進入的表位，並負責SARS-CoV-2感染後誘導的~90%的NAB滴度。IVX-411中的RBD蛋白通過基因融合到A組分，並在哺乳動物細胞中製造。然後，將A組分-RBD與用於我們其他程序的相同組分B結合，以製造完全組裝的VLP，每個VLP包含60個拷貝的單體RBD抗原。我們正在評估IVX-411在臨牀上的水(非佐劑)和佐劑配方。我們基於臨牀前佐劑比較數據和使用類似佐劑的其他產品的臨牀數據，選擇了水包油型佐劑進行臨牀開發。
 

我們還啟動了臨牀前開發，將含有在包括奧密克戎在內的SARS-CoV-2變異株中發現的關鍵突變的RBD蛋白的候選疫苗作為可能的備用候選疫苗或作為多價新冠肺炎候選疫苗的組件進行評估。在我們的臨牀前研究中，我們評估了這些變異特異性候選者是否比IVX-411誘導對變異株更強的免疫原性。在回顧了IVX-411的臨牀數據和變異特異性備用和多價候選藥物的臨牀前數據後，我們可能會將這些候選藥物之一納入我們的臨牀評估計劃。
 

我們的新冠肺炎候選疫苗，包括IVX-411，旨在使用與我們正在研發的其他候選疫苗相同的VLP骨幹，並具有以下潛在優勢：
 

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2022年3月，我們報告了IVX-411階段1/2臨牀試驗的中期TOPLINE結果，如下所述。總體而言，考慮到我們對VLP的瞭解，包括來自SK關於類似新冠肺炎候選疫苗的臨牀數據和我們自己的臨牀前數據，免疫原性應答水平低於我們的預期。我們已經對這些不一致的臨牀結果的潛在原因展開了調查，包括候選疫苗的製造、運輸和管理，並繼續相信基於威斯康星大學授權技術的新冠肺炎VLP候選疫苗具有提供上述優勢的潛力。

 

我們擁有來自華盛頓大學的新冠肺炎候選疫苗的全球非獨家許可，但我們在韓國除外，我們在那裏沒有許可。從2025年開始，該許可證將在美國、加拿大、墨西哥和歐洲(包括瑞士和英國)成為獨家許可證，並保留我們在其他地方的非獨家權利。SK還擁有開發基於UW技術的新冠肺炎候選軟件的非獨家許可證。我們正在密切關注形勢，在我們對中期TOPLINE結果和我們在1/2期臨牀試驗中實施的與IVX-411相關的調查進行審查之前，我們將確定我們新冠肺炎候選疫苗的前進道路。

BMGF支持華盛頓大學IPD設計和評估新冠肺炎候選疫苗的工作。我們還從bmgf獲得了一筆贈款，用於通過第一階段臨牀測試開發我們的新冠肺炎候選疫苗，作為對我們贈款資金的回報，我們已同意為該候選疫苗提供針對低收入和中等收入國家的准入和價格承諾。

IVX-411臨牀前研究結果

摘要

到目前為止，IVX-411和密切相關的前體分子已經在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物中進行了測試。用水包油佐劑配製的密切相關前體VLP接種小鼠後產生的免疫原性是持久的，加強劑量後20-24周NAB效價保持與加強後兩週相同的高水平。此外，來自幾種不同佐劑配方的密切相關的前體候選的臨牀前非人類靈長類動物數據顯示，誘導的強大NAB滴度遠遠超過人類康復血清中的滴度，以及對病毒攻擊的保護。

相關候選人的臨牀前資料

BMGF贊助了幾項臨牀前研究，其中包括SK Biosciences的GBP510和我們的IVX-411候選疫苗中使用的UW前體候選疫苗。在這些對齧齒動物和非人靈長類動物進行的臨牀前研究中，用幾種佐劑對候選者進行了評估。最近對非人類靈長類動物的研究表明，對野生型菌株的NAB效價在兩次接種後至少六個月保持在較高水平。儘管採取了初步預防措施，但與野生流感病毒相比，奧密克戎病毒的滴度相對較低。

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對於新型病毒，在6個月時接種增強劑對奧密克戎株有顯著影響。總體而言，我們相信這些數據支持我們的VLP平臺的耐用性和響應廣度的潛力。

幼鼠IVX-411的臨牀前數據

為了評估IVX-411刺激對原始和Beta變種SARS-CoV-2毒株的免疫應答的潛力，給BALB/c小鼠注射IVX-411加MF59和不加MF59。所有動物每隔三週接種兩劑疫苗，並在第二劑疫苗接種後兩週採集血液，以測量針對原始菌株和貝塔病毒株的中和效價。如下圖所示，使用MF59佐劑的IVX-411誘導了比單獨使用IVX-411更高的NAB反應，儘管結果並不具有統計學意義，並且誘導的NAB滴度(所有動物的平均NAB滴度為26,979)高於人類恢復期血清中觀察到的(單個HCS樣本的所有樣本的平均NAB滴度為3,492)。此外，IVX-411誘導的NAB滴度(所有動物的平均NAB滴度為25,699)與原始菌株的NAB滴度(所有動物的平均NAB滴度為26,979)相似，這與人類恢復期血清形成對比，後者顯示原始毒株(在單個HCS樣本的所有運行中的平均NAB滴度為3,492)和Beta株(在單個HCS樣本的所有運行中的平均NAB滴度為154)之間的NAB滴度顯著下降。

IVX-411安全數據

我們已經完成了對大鼠的GLP毒理學重複肌肉內劑量研究，以支持監管提交和我們正在進行的和計劃在澳大利亞、美國和歐洲進行的1/2期臨牀試驗的啟動。這項研究評估了IVX-411的注射部位和全身反應，包括非佐劑和佐劑製劑。靜脈注射IVX-411對死亡率、臨牀觀察、眼科觀察、體重、食物消耗或體温沒有出現與測試品相關的影響。沒有觀察到的副作用被認為是不利的。
 

新冠肺炎候選疫苗臨牀發展計劃

我們正在進行一項1/2期隨機、安慰劑對照、觀察者盲法、劑量遞增的臨牀試驗，評估IVX-411的安全性和免疫原性，並於2022年3月報告臨時背線數據。該試驗旨在評估IVX-411作為主要疫苗和加強疫苗接種的安全性和免疫原性。審判分為兩個部分。第一部分是對18-69歲以前從未接觸過SARS-CoV-2(血清陰性)的18-69歲成年人進行IVX-411初級疫苗接種的第一階段評估。第二部分是對以前通過新冠肺炎(血清陽性)接觸過的成年人進行的IVX-411型強化免疫接種的第二階段評估。IVX-411，無論是未加佐劑的或與MF59佐劑配製的，以一次或兩次劑量方案給藥。對於接受兩次劑量的組，給藥間隔28天。

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第1/2階段試驗設計方案如下圖所示：

在第一部分和第二部分中，測試了IVX-411的六個配方，包括三個劑量水平，每個劑量水平分別使用和不使用MF59佐劑進行測試。
 

IVX-411臨牀結果

安全問題

在這項中期數據中，IVX-411總體上是安全的，耐受性良好。徵集的局部和全身不良反應均為輕度或中度，無劑量限制性反應原性。最常見的局部和全身不良反應分別是注射部位壓痛、頭痛和乏力。沒有嚴重的不良反應被認為與疫苗、特殊關注的不良反應或導致停用的不良反應有關。在幼稚的環境中，在IVX-411的六個劑量組中，有或沒有佐劑的受試者在任何劑量的7天內經歷過任何系統性AE的比例為33-67%，而服用安慰劑的受試者為50%。在加強劑量的設置中，在六個劑量組中，17-42%的受試者在加強劑量後的七天內經歷了任何系統性AE，而安慰劑的這一比例為25%。

免疫原性

在幼稚的環境中，IVX-411在免疫原性和劑量反應方面觀察到了明顯的佐劑效應；然而，在這一初始數據中，免疫反應的水平與人類恢復期血清(HCS)對照組相當或更低。在第49天(或第二次接種後3周)，活病毒中和試驗中各劑量組的應答高達154IU/mL(HCS：281IU/mL)，高峯抗體試驗中各劑量組的應答高達592BAU/mL(HCS：361BAU/mL)。

在以前接種過疫苗的受試者中，這些初始數據顯示，IVX-411在初次接種信使核糖核酸或腺病毒疫苗後提高了免疫力，並且佐劑組和非佐劑組基本相似。在加強免疫後第28天，觀察到加強免疫前後野生型病毒的倍數增加了5倍(599IU/毫升)。對於奧密克戎變異株，中和抗體效價比同一檢測中觀察到的野生型病毒低8倍。

總體而言，考慮到我們對VLP的瞭解，包括來自SK關於類似新冠肺炎候選疫苗的臨牀數據和我們自己的臨牀前數據，免疫原性應答水平低於我們的預期。我們已經開始對這些不一致的臨牀結果的潛在原因進行調查，包括產品的製造、運輸和管理。

基於調查結果以及對臨牀前和臨牀數據的額外評估、我們對SARS-CoV-2變異株的持續評估、新冠肺炎疫苗領域的狀況、新冠肺炎疫苗臨牀開發的監管指南以及其他適當的因素，我們將確定我們未來在IVX-411和備用候選疫苗方面的開發工作。
 

流感計劃

流感概述

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流感是由一種呼吸道病毒病原體引起的，它感染鼻子、喉嚨和肺部。流感病毒主要有兩種類型：A型和B型。病毒的命名基於病毒中的血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)這兩個基因，這兩個基因對病毒進入細胞和從細胞釋放以及物種特異性至關重要。HA和NA有多個不同的版本，它們被編號以描述相關的序列併產生特定病毒的名稱。通常在人羣中傳播的甲型和乙型流感病毒是每年季節性流感流行的原因。現有疫苗的效力低於平均水平(每年從10%到60%不等)，由於在人類免疫壓力下傳播的主要病毒變種的基因序列發生了變化，需要進行季節性更新。
 

季節性流感疫苗效力下降的部分原因是，目前的疫苗設計針對的是預測毒株中的一小部分，而對主要流通毒株的錯誤預測很常見，因為生產必須基於上一次季節性疫情的數據。效力降低的另一個原因是流感疫苗通常是用雞蛋製造的，在製造過程中可能會發生雞蛋適應的保護性抗原(即HA)突變，從而降低這些疫苗對在人類中傳播的病毒的效力。目前流感疫苗的低效力使得對提高效力的流感疫苗的需求沒有得到滿足。這在老年人羣中尤其需要，他們比其他年齡段的人更不可能對傳統疫苗產生反應。在季節性流感中，與其他成年年齡段相比，疫苗在65歲及以上成年人中的效力歷來低約兩倍。

消息來源：疾控中心

*由於2020-2021年流感季節流感病毒傳播量較低，未估計2020-2021年流感疫苗的有效性

*截至2022年3月的臨時疫苗效力估計

在美國，儘管有許多上市的疫苗，但流感每年導致約50萬人住院和3.5萬人死亡。這些住院和死亡中的許多人都是65歲以上的人。例如，在2019-2020年流感季節，45%的住院患者和59%的死亡病例發生在65歲以上的人羣中。
 

除了季節性流感疾病的反覆負擔外，人們還對流感大流行的可能性感到擔憂，當新的動物病毒像SARS2那樣跨越物種障礙進入人類時就會發生。1917年，甲型H1N1流感大流行估計造成5000-1億人死亡。還需要改進疫苗技術，使其能夠迅速擴大疫苗生產規模，並針對未來的大流行提供強有力的保護。
 

來自華盛頓大學和美國國立衞生研究院的合作數據已經建立了PoC，與商業四價流感疫苗(QIV)相比，基於雙組分VLP疫苗技術的流感疫苗改善了對流感疫苗的反應。在小鼠的臨牀前研究中，來自4個流感毒株的雪貂和NHP HA蛋白(要麼是4個不同VLP的混合物，稱為雞尾酒，要麼是在一個VLP上呈現所有4個HA蛋白，稱為馬賽克)對同源流感病毒產生的中和反應與商業QIV相同或更好。重要的是，VLP誘導的抗體能夠更好地中和與VLP不匹配的病毒

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疫苗株比QIV株。這包括疫苗中不存在的H5N1等禽流感病毒株，其機制被認為在一定程度上是基於誘導“通用”抗體(即抗HA柄，即直接負責膜融合和病毒進入細胞的HA部分)，而QIV不易誘導這些抗體。

資料來源：博約格魯-巴納姆等人。2021年

中和“漂移”毒株的能力潛在地表明瞭一種更廣泛的免疫反應，在流感疫苗的抗原選擇與主要流通毒株不完全匹配的情況下，這種免疫反應可能會在幾年內提供卓越的保護。此外，使用季節性HA抗原產生針對H5N1的中和抗體的能力表明，基於VLP的疫苗可能有助於預防流感大流行。美國國立衞生研究院目前正在進行基於雙組分VLP平臺的馬賽克VLP的第一階段試驗，預計2022年將有初步結果。

流感候選研究進展
 

ICosavax正在開發一種基於雙組分VLP平臺的重組流感候選疫苗。我們獲得了威斯康星大學基於威斯康星大學和美國國立衞生研究院開發的技術開發和商業化流感VLP疫苗的權利。我們已經啟動了一種四價流感VLP候選藥物的臨牀前開發。我們認為，我們的新興流感計劃是我們開發針對老年人肺炎病毒原因的聯合或泛呼吸道VLP疫苗戰略的一部分。

我們的早期項目

我們正在探索其他幾種病毒和細菌病原體，以潛在地將其整合到VLP候選疫苗中，這些候選疫苗可能會添加到我們的管道中。在選擇用於開發的新疫苗計劃之前，我們與外部科學和商業顧問及董事會一起審查技術可行性、已證明的市場需求和潛力以及臨牀計劃設計和時間表。

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競爭

概述

我們的行業競爭激烈，並受到快速和重大的監管和技術變革的影響。目前的疫苗市場集中在少數幾家關鍵的全球生物製藥公司，包括葛蘭素史克、默克、賽諾菲、輝瑞、Moderna和百靈製藥，這些公司加起來佔全球疫苗銷售的大部分。鑑於全球對現有疫苗和新疫苗的持續需求，其他製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構也積極參與疫苗市場。呼吸道病毒疫苗的巨大市場使它們成為新疫苗的有吸引力的目標，我們面臨着來自眾多疫苗開發商的競爭。雖然我們相信我們的技術、戰略以及員工和顧問的知識和經驗可以為我們提供競爭優勢，但我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。

如果我們的所有候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、反應性、安全性、耐用性、便利性和價格，市場上特定目標適應症的其他疫苗的數量，政策制定者對疫苗的推薦，將疫苗納入國家免疫計劃，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

VLP疫苗

一些製藥和生物技術公司正在開發VLP候選疫苗。這些候選疫苗中有許多是包膜疫苗，需要從宿主細胞膜發芽，這可能導致宿主細胞蛋白成分的包含，從而導致製造複雜性，如額外的純化需求。這包括但不限於Medicago和VBI疫苗。其他技術將抗原結合到自然產生的病毒VLP支架上，這種支架可能不太靈活，適合呈現複雜的抗原；這包括但不限於SpyBiotech。我們相信，我們的VLP技術允許整合一系列廣泛而複雜的病毒抗原和靶點，並易於製造和擴大規模，這可能使我們能夠在開發中與其他VLP候選疫苗競爭。

為老年人接種RSV和hMPV疫苗

目前還沒有疫苗被批准用於預防RSV感染引起的疾病或在任何人羣中預防HMPV感染引起的疾病，包括老年人。我們知道一些公司目前正在開發用於老年人的RSV疫苗，包括葛蘭素史克、輝瑞、巴伐利亞北歐、楊森、Moderna和邁薩，其中幾家目前處於第三階段試驗。據我們所知，還沒有一家公司有基於VLP的RSV疫苗在臨牀試驗中。此外，據我們所知，目前還沒有公司研製出針對老年人使用的呼吸道合胞病毒疫苗，也沒有公司研製出針對老年人使用的呼吸道合胞病毒和人乳頭瘤病毒聯合疫苗；然而，Moderna有用於兒童的呼吸道合胞病毒和人乳頭瘤病毒聯合疫苗處於臨牀試驗階段，賽諾菲公司已經宣佈正在探索麪向老年人的呼吸道合胞病毒和人乳頭瘤病毒聯合疫苗的臨牀前階段。我們認為，NAB的誘導對RSV和hMPV疫苗在老年人中的效果都是關鍵，並且在我們的VLP候選對象上展示預融合RSV和hMPV抗原的多價VLP具有比其他疫苗技術更強的NAB反應的潛力。

新冠肺炎疫苗

我們預計，如果獲得批准，IVX-411或我們開發的任何其他新冠肺炎VLP候選疫苗將與任何目前已批准的疫苗競爭新冠肺炎。Moderna、輝瑞/生物技術、阿斯利康、揚森和諾華以及許多其他公司目前都在銷售新冠肺炎疫苗。美第奇公司已經獲得批准，可以在加拿大銷售他們的VLP新冠肺炎疫苗。我們還知道許多正在進行臨牀開發的新冠肺炎疫苗，包括巴伐利亞北歐公司、SpyBiotech公司和VBI疫苗公司正在開發的VLP方法。我們相信，我們的候選疫苗有可能被區分開來，或者在泛呼吸道候選疫苗中發揮潛在作用。

聯合疫苗

我們預計會有越來越多的聯合疫苗和泛呼吸道疫苗候選疫苗。例如，Moderna正在開發新冠肺炎/流感/呼吸道合胞病毒聯合疫苗的臨牀前，諾華已經有一種新冠肺炎/流感聯合疫苗處於第一階段的臨牀開發。

製造業

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我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立任何大規模或現有的cGMP製造設施。到目前為止，我們已經成功地與我們的第三方製造商合作，為我們所有候選疫苗完成了關鍵成分、VLP藥物物質和配方藥物的開發和cGMP製造活動。我們正在與我們現有的製造商合作，擴大我們的製造能力，以支持我們的臨牀計劃。

到目前為止，我們不擁有或生產佐劑，對於我們作為佐劑疫苗向前推進的候選疫苗，我們必須依賴非專有的商業可獲得的佐劑，或者通過與佐劑製造商的許可或供應協議獲得專有佐劑。

我們相信，我們的外包製造戰略使我們不必再投資於我們自己的製造設施、設備或人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施。這使我們能夠集中我們的時間、專業知識和資源來開發我們的候選疫苗。

商業化計劃

我們目前的發展計劃側重於美國和歐洲的開發和監管提交。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有將產品商業化的經驗。隨着我們候選產品的進一步發展，我們打算隨着時間的推移為美國和歐洲，可能還有其他地區建立必要的基礎設施和能力。我們可能會與一個或多個製藥合作伙伴合作，用於某些候選疫苗、某些患者羣體或某些地區，我們認為其他人的能力和資源可能非常適合我們候選疫苗的開發、商業化或分銷。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們未來的候選疫苗和組合物、它們的使用方法和製造工藝以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明的專利權利。除其他方法外，我們尋求通過提交或授權美國和外國專利以及與對我們業務的發展和實施至關重要的技術、發明和改進相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們還依賴與威斯康星大學達成的協議，獲得對我們的候選疫苗開發非常重要或必要的知識產權。在某些情況下，我們還依賴商業祕密和專有技術來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

對於我們開發並計劃商業化的每一種候選疫苗，作為正常的業務過程，我們打算申請成分和預防用途專利。我們還尋求關於新的製造方法、配方或抗原組合的專利保護。我們已經尋求並計劃繼續尋求專利保護，無論是單獨還是與我們的合作者合作，這可能是我們的許可協議所規定的。

無論我們在現有專利申請中尋求的覆蓋範圍如何，始終存在這樣的風險，即對產品或工藝的更改可能會為競爭對手提供足夠的基礎來避免侵權索賠。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅減少，法院可以在專利發佈後重新解釋專利範圍。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。此外，我們不能保證將從我們的待決或任何未來申請中授予任何專利，也不能保證任何當前或未來頒發的專利將充分保護我們的知識產權。

總而言之，截至2021年12月31日，我們的專利權包括3項已頒發專利和23項非臨時專利申請，這些專利申請針對我們的VLP平臺和我們的候選疫苗。在全球範圍內，我們的VLP平臺的專利包括三項美國專利(尚待繼續申請)和兩項國際專利申請；超過15項專門涵蓋RSV和hMPV產品的專利申請；超過10項涵蓋其他傳染病靶標的專利申請；UW授予涵蓋冠狀病毒的專利合作條約(PCT)申請的非獨家許可，該申請將從2025年起在美國、加拿大、墨西哥和歐洲(包括瑞士和英國)獨家生效；以及UW授予針對納米流感疫苗的專利申請的非獨家許可。

更具體地説，我們從UW獨家授權了我們的主要VLP二十面體平臺(以及幾個替代平臺)。將於2035年和2036年到期的兩項美國專利分別涵蓋了我們的平臺作為物質的組成：多肽和編碼它們的核酸。

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我們還擁有來自UW的一項正在申請的美國專利的許可證，該專利預計將於2034年到期，並針對用於開發這些和其他雙組分、對稱納米/VLP的計算方法提出索賠。一項母申請已經作為美國專利頒發，調整後的到期日為2036年；它聲稱幾個四面體納米顆粒/VLP平臺是物質的組成。與這些阻止專利權相結合的是一項已發佈的美國專利及其續展申請，該專利將於2038年實際或預期到期，涵蓋各種替代二十面體納米粒子。我們打算繼續與UW合作開發更多的納米顆粒平臺，並可能有機會在適當的時候獲得許可。

對於我們的RSV產品，物質組成和使用方法的專利權由在美國和歐洲以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、菲律賓、俄羅斯、新加坡、泰國、越南和南非起訴的專利家族提供。這一專利家族最終頒發的任何專利預計都將於2038年到期。UW與瑞士貝林佐納生物醫學研究所的機構間協議(IIA)授予UW將這一專利系列授權給我們的權利。

我們已經從NIH獲得了針對我們RSV產品的抗原部分的某些專利權，用於在預融合構象中穩定抗原。這些專利權分配給美國衞生與公眾服務部(HHS)，基於美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)疫苗研究中心的發明。具體地説，我們已經非獨家授權了三項針對Matter成分的美國專利，這些專利將於2034年到期。同一許可證涵蓋一項針對覆蓋我們的hMPV候選抗原部分的物質組合物的美國專利，該專利將於2035年到期。我們的hMPV產品中發現的特定突變也受到基於德克薩斯大學發明的專利權的保護。我們已經獨家許可了一項針對物質組成的PCT專利申請(針對所有疫苗領域)，如果發佈，其國家階段條目將於2041年到期。我們還打算就我們hMPV產品的改進尋求公司擁有的專利權，這種專利權可能會將排他性期限至少延長到2041年。

HHS和瑞士貝林佐納生物醫學研究所共同擁有兩項構象穩定的hMPV抗原的美國專利，我們已經非獨家許可，受HHS和生物醫學研究所之間的IIA的約束。這些專利將於2035年到期。該專利家族目前正在申請續展申請和相應的歐洲專利申請。

我們還擁有UW對我們的冠狀病毒候選產品(IVX-411)專利系列的非獨家許可，其中包括一項未決的PCT申請。這一非獨家許可將於2025年開始在美國、加拿大、墨西哥和歐洲(包括瑞士和英國)成為獨家許可。

我們擁有UW和HHS針對基於納米顆粒的流感病毒疫苗的專利的非獨家許可。具體地説，我們已經非獨家許可了在美國和歐洲以及澳大利亞、中國、香港和韓國被起訴的專利系列，該系列專利針對物質的組成和使用方法，將於2040年到期。

與其他適應症相關的進一步專利保護是由在美國和外國司法管轄區提交的10多項專利申請提供的，這些專利申請也是UW在相關領域的獨家許可。這一專利家族最終頒發的任何專利預計都將於2039年到期。正在等待專利申請的外國司法管轄區包括澳大利亞、加拿大、中國、哥倫比亞、歐洲(包括英國、印度尼西亞、印度、韓國、俄羅斯、越南和南非)。

我們繼續準備和提交針對疫苗成分改進、製造方法和配方的臨時專利申請。

有關我們與UW和美國衞生與公眾服務部簽訂的許可協議的更多信息，請參閲“-材料協議”。

一般來説，我們直接向美國專利商標局提交專利申請，作為臨時專利申請。臨時專利申請是為了在美國提供成本更低的首次專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請申請日後12個月內提交。相應的非臨時申請的好處在於，專利申請的優先日期是較早的臨時申請提交日期，而最終頒發的專利的專利期是從較晚的非臨時申請提交日期計算的。這一制度允許我們提前獲得優先權日期，在優先權年度內為專利申請增加材料，推遲專利期的開始，並推遲起訴費用，這可能是

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在我們決定不在申請中進行審查的情況下很有用。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

我們提交美國非臨時申請和PCT申請，要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許在專利申請的最初優先權日期後12個月內提交單一申請，並指定所有153個PCT成員國，這些國家稍後可以根據PCT提交的國際專利申請在這些國家申請專利。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。

在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請，或者在某些情況下通過地區專利組織，如歐洲專利組織，申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們總是會考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利包含對我們專有技術和任何產品的所有有用應用以及我們為現有技術和產品發現的所有新應用和/或用途的保護權利，前提是這些應用具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決的專利權利要求，以確保根據現有的專利局規則和規定，我們的工藝和成分獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性以及滿足專利法實施要求的能力。像我們這樣的治療公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，即使在專利頒發之後，其範圍也可以重新解釋或進一步改變。因此，我們可能無法為我們未來的任何候選產品或我們的平臺技術獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

除了專利，我們還向美國專利商標局申請了“Icoavax”和我們公司的標誌的商標註冊。此外，我們依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明轉讓協議。我們還與我們的商業合作伙伴和選定的顧問簽訂了保密協議或發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。此外，我們已經或預計能夠以商業合理的條款許可第三方專有技術下的權利，以開發、製造和商業化我們未來產品和服務的特定方面。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，改變我們的流程，獲得許可證或停止某些活動。第三方許可的專利或專利申請到期，或我們違反任何許可協議，或未能獲得我們開發或商業化我們未來技術所需的專有權許可，可能會對我們產生重大不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹預程序，以確定發明的優先權。

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有關與我們知識產權有關的風險的更全面討論，請參閲“風險因素-與我們知識產權有關的風險”。

材料協議

與華盛頓大學達成協議

關於RSV和其他病原體的許可協議

2018年6月，我們與UW簽訂了經2019年7月和2020年11月修訂的許可協議(UW許可協議)。根據UW許可協議，UW根據某些UW專利向我們授予了獨家的、全球範圍的、承擔版税的、可再許可的許可，以製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式開發許可專利所涵蓋的任何產品，或用於預防和/或治療RSV感染和其他五種傳染病的許可產品。UW還向我們授予了非獨家許可，允許我們使用與許可專利相關的某些專有技術。獲得許可的專利和專有技術一般涉及通過計算設計的納米顆粒和基於此類設計的疫苗，並涉及我們專有的雙組分病毒樣顆粒技術。自2022年3月起，UW許可協議適用於我們的IVX-121、IVX-241和IVX-A12計劃。

UW授予我們的權利受制於UW、美國聯邦政府和霍華德·休斯醫學研究所(HHMI)的某些權利。威斯康星州大學保留了許可專利下用於研究和教育目的的權利，併為聯邦資助的發明遵守適用法律規定的義務。聯邦政府擁有(I)許可專利的全球性、非排他性、不可轉讓、不可撤銷的付費許可，(Ii)在公共衞生危機需要時可以行使的權利，以及(Iii)在美國法典第204條第35章所要求的範圍內，要求對於任何在美國許可使用的產品，這些產品必須實質上在美國製造，因為許可專利涵蓋的發明全部或部分來自聯邦資金。由於HHMI員工參與了許可專利的發明開發，HHMI擁有用於研究用途的付費、非排他性、可再許可、不可撤銷的許可。HHMI的再許可權僅限於非營利性和政府實體。

由於BMGF向威斯康星大學提供了與獲得許可的專利和專有技術有關的資金，該城大學頒發了人道主義許可證，並就為人道主義目的資助的六種病原體中的三種(不包括呼吸道合胞病毒和其他兩種)做出了某些全球准入承諾。UW可能要求我們向第三方授予再許可，以便在發展中國家以負擔得起的價格提供此類許可開發項目，或者，如果我們不以合理條款提供此類再許可，UW可能會直接將此類許可授予第三方，以便在發展中國家以負擔得起的價格獲得許可。目前，我們的hMPV疫苗計劃是唯一接受華盛頓大學向BMGF發放人道主義許可證的活動計劃。

我們有義務使用商業上合理的努力，努力開發、生產和商業化包含許可產品的疫苗，並實現特定的開發和監管里程碑事件，包括：對於IVX-121，在2022年至2026年之間的某些日期之前啟動指定階段的臨牀試驗，並在此後的指定日期之前進行首次商業銷售；對於IVX-241和IVX-A12，開展必要的活動以實現臨牀試驗，並在2022年至2028年的特定日期之前啟動指定階段的臨牀試驗，並在之後的指定日期之前進行首次商業銷售。如果我們無法履行我們的盡職調查義務，並且不能與UW達成一致以修改該等義務或不能通過履行該等義務來解決問題，則UW可以完全或部分逐個病原體終止UW許可協議。

為了履行UW許可協議，我們於2018年8月向UW發行了192,276股普通股。我們被要求每年支付四位數的許可證維護費。我們被要求向UW支付開發和監管里程碑付款，總額高達35萬美元，每六個許可產品候選。我們還被要求在達到一定的淨銷售額門檻後，向UW支付商業里程碑付款，為六個候選許可產品中的每一個支付100萬美元。我們還被要求向UW支付許可產品淨銷售額的固定較低的個位數百分比許可使用費，如果我們為了將許可產品商業化而需要支付第三方知識產權，並且在許可產品首次商業銷售後，我們必須每年滿足低至中五位數範圍內的特定最低許可使用費要求，但會有所降低。如果我們根據UW許可協議再許可我們的權利，我們有義務向UW支付收到的所有再許可收入的中位數-個位數到中位數-兩位數的百分比，這取決於我們就許可產品的開發階段授予此類再許可的時間，並根據已經支付的任何開發費用和開發或監管里程碑付款進行調整。

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UW許可協議將繼續有效，直到所有被許可的專利權終止，以及UW應承擔的所有義務都已履行。最後到期的許可專利如果發佈，預計將於2041年到期，但可能會對專利期進行任何調整或延長。如果我們違反或未能履行我們在UW許可協議下的一項重大責任，並且我們無法在UW可以延長的商定時間內補救違約，UW可以終止UW許可協議。我們可以在事先書面通知UW的情況下隨意終止UW許可協議。我們還可以通過修改UW許可協議來終止我們的某些許可權利。

關於新冠肺炎的期權和許可協議

2020年7月，我們與UW簽訂了期權和許可協議，並於2020年8月和2021年5月進行了修訂(UW期權和許可協議)。根據UW期權與許可協議，UW根據某些UW專利向我們授予了全球範圍內(不包括韓國)的非獨家可再許可許可，以製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式開發許可專利所涵蓋的用於預防和/或治療SARS-CoV-2感染的任何產品。UW還向我們授予了非獨家的全球許可，允許我們使用與許可專利相關的某些專有技術。獲得許可的專利和技術訣竅通常涉及基於此類設計的計算設計的納米顆粒和疫苗，並用於我們專有的雙組分病毒樣顆粒技術。自2022年3月起，UW選項和許可協議適用於我們的IVX-411和SARS-CoV-2變種計劃。

該許可包括從2025年開始根據UW選項和許可協議為美國、加拿大、墨西哥和歐洲專利組織國家(包括瑞士和英國)獲得獨家許可的選擇權，此後我們已經行使了這一選擇權。沒有期權行權費。然而，選擇權受制於美國聯邦政府、UW、BMGF和HHMI的某些權利，如上文關於UW許可協議所述。

我們被要求就授權產品的淨銷售額向UW支付較低的個位數百分比版税，如果我們為了將授權產品商業化而需要支付第三方知識產權，則可能會有一定的減免。然而，如果根據UW許可協議，我們已經被要求為組合產品的此類淨銷售支付版税，則我們不需要為UW期權和許可協議下的任何許可產品的淨銷售額支付版税。

吾等於UW期權及許可協議項下的盡職責任以及訂約方終止UW期權及許可協議的權利實質上與UW許可協議項下的類似義務及權利相同。具體地説，關於IVX-411，我們的義務包括在2022年至2025年之間的特定日期之前啟動特定階段的臨牀試驗，並在之後的特定日期之前獲得監管部門的批准。我們將上述關於終止權的描述合併為參考。根據UW期權和許可協議，最後到期的相關專利如果發佈，預計將於2041年到期，但可能會對專利期進行任何調整或延長。

關於流感的許可協議
 

2021年9月，我們與UW(UW流感許可協議)簽訂了許可協議。根據UW Flu許可協議，UW根據某些UW專利授予我們非獨家的、全球範圍的、有特許權使用費的、可再許可(受某些限制)的許可，以製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式利用許可專利涵蓋的任何產品(許可的Flu產品)，用於預防和/或治療流感。UW還向我們授予了非獨家的全球許可，允許我們使用與許可專利相關的某些專有技術。獲得許可的專利和專有技術一般涉及通過計算設計的納米顆粒和基於此類設計的疫苗，並涉及我們專有的雙組分病毒樣顆粒技術和基於納米顆粒的流感病毒疫苗。自2022年3月起，UW流感許可協議適用於我們的臨牀前流感計劃。

美國聯邦政府和HHMI根據UW流感許可協議和上文關於RSV和其他病原體的許可協議中描述的UW許可協議擁有類似的權利。
 

我們有義務使用商業上合理的努力將許可的流感產品商業化，並在2025年的指定日期之前啟動針對此類許可的流感產品的臨牀試驗。如果我們不能在指定日期之前啟動臨牀試驗，並且不能同意UW修改該義務或不能通過履行該義務來治癒，

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然後，UW可以終止UW流感許可協議。
 

根據UW流感許可協議，我們向UW支付一次性預付許可費，在2023年9月之後以及UW流感許可協議的剩餘期限內，我們被要求支付從中間四位數到中間五位數的分級最低年費，這些費用可從特許權使用費支付中扣除。我們被要求向UW支付與開發里程碑相關的付款總額高達35萬美元，以及基於達到所有許可流感產品的特定累計淨銷售額門檻的與商業里程碑相關的付款總額高達600萬美元。我們還被要求向UW支付我們和我們的分被許可人對授權流感產品的淨銷售額的固定較低的個位數百分比使用費，如果我們為了將授權流感產品商業化而需要支付第三方知識產權，則可能會有一定的減免。如果根據UW許可協議或UW期權和許可協議，我們已經被要求為任何經許可的流感產品的淨銷售支付特許權使用費，則我們沒有義務為任何許可流感產品的淨銷售支付重複的特許權使用費。

UW流感許可協議將繼續有效，直到所有許可的專利權終止，以及UW應承擔的所有義務都已履行。最後到期的許可專利如果發佈，預計將於2041年到期，但可能會對專利期進行任何調整或延長。如果我們違反或未能履行我們在UW流感許可協議下的一項重要職責，並且無法在UW可以延長的商定時間內補救違約，UW可以終止UW流感許可協議。我們可以在事先書面通知UW的情況下隨意終止UW流感許可協議。我們還可以通過修改UW流感許可協議來終止我們的某些許可權利
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美國國立衞生研究院專利許可協議

2018年6月28日，我們和NIH的NIAID就某些知識產權和生物材料簽訂了非獨家許可協議，並於2018年9月10日和2020年9月9日進行了修訂(NIH協議)。根據NIH協議，NIAID向我們授予了針對與RSV和hMPV相關的免疫原和抗體及其組件和過程的某些專利權、數據、信息和材料的全球、非獨家、可再許可許可，從而允許我們製造、使用、銷售、提供銷售和進口佐劑或非佐劑疫苗，這些疫苗將獲得許可的專利權所涵蓋的技術與我們專有的基於蛋白質的納米顆粒技術相結合，用於預防、治癒、改善或治療人類中的RSV和hMPV感染，單獨或與一種或多種其他疫苗聯合使用，尤其不包括核酸疫苗。NIAID還向我們轉讓了與上述有關的某些生物材料，用於我們的開發目的。自2022年3月起，NIH協議適用於我們的IVX-121、IVX-241和IVX-A12項目。

根據NIH協議，我們必須做出商業上合理的努力，使用許可流程開發許可產品，以便以合理的條件向美國公眾提供許可產品，包括遵守商業開發計劃，並滿足關於監管申報、臨牀試驗啟動和獲得許可產品監管批准的指定截止日期的指定基準，在每個情況下，在2022至2032年間的特定日期之前。在《美國法典》第35章第204節要求的範圍內，我們同意在美國大量生產將在美國使用或銷售的所有許可產品，向美國的患者援助計劃提供合理數量的許可產品(如果商業化)，開發與許可產品相關的教育材料，並向NIAID提供合理數量的許可產品用於研究、教育和展示目的。

考慮到根據NIH協議授予的權利，我們向NIAID支付了較低六位數的一次性預付款和較高五位數的修訂發行費。我們被要求對最不發達國家以外的特許產品的年淨銷售額的特定部分進行分級、較低的個位數百分比特許權使用費支付，如果我們被要求向第三方支付特許權使用費以將特許權產品商業化，則需要進行某些特定的減免。我們需要為批准許可產品的第一個適應症支付總計115萬美元的開發和監管里程碑費用，為批准許可產品的第二個適應症支付最高650,000美元，為批准許可產品的第三個適應症支付最高375,000美元，以及為每個後續適應症支付50,000美元。此外，我們還被要求在所有授權產品達到總淨銷售額高達650萬美元的特定總淨銷售額門檻後，支付銷售里程碑付款。我們還被要求向NIAID支付我們收到的任何分許可收入的中位數-個位數到較低的兩位數百分比，這取決於我們何時授予與許可產品的開發階段相關的分許可以及我們

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再許可。此外，我們對NIAID的付款義務受到年度最低限額的限制，根據年份和商業化階段的不同，最低限額從中低五位數到低六位數不等。

NIH協議將在最後一個到期的許可專利到期時到期。NIAID可能會因我們未治癒的重大違約、我們的無力償債或破產而終止協議。此外，在以下情況下，NIAID有權終止或修改NIH協議：(I)我們沒有執行商業開發計劃；(Ii)我們沒有采取有效步驟開發許可產品，使其以合理的條件向公眾提供；(Iii)我們沒有達到指定的基準；(Iv)在商業使用開始後，我們沒有向公眾提供至少一種許可產品或過程；(V)在美國法典第35章第204節要求的範圍內，(Vi)我們沒有收到NIAID的美國製造豁免，如果我們打算在美國使用許可產品，(Vii)我們沒有合理地滿足聯邦法規規定的公共使用要求，或者(Viii)我們故意向NIAID做出虛假陳述或在NIAID中遺漏與許可申請和進度報告相關的重大事實，則我們不能證明未能在美國大量生產許可產品是正當的。我們有權在事先書面通知NIAID的情況下，單方面終止整個NIH協議或在任何國家終止該協議。

與德克薩斯大學奧斯汀分校簽訂的專利許可協議

2021年6月，我們與德克薩斯大學奧斯汀分校(UT)簽訂了一項專利許可協議(UT許可協議)。根據UT許可協議，我們獲得了與人類偏肺病毒(HMPV)抗原相關的若干UT專利權和專有技術項下的全球獨家可再許可許可，以製造、開發、使用、銷售、進口或以其他方式利用該等專利所涵蓋的所有疫苗或包含該等專有技術的疫苗，但基於信使核糖核酸的疫苗除外。我們在UT許可協議下的權利和義務受某些美國政府權利的約束，以及UT在學術或非商業性出版、製造和使用許可專利權下的保留權利，包括對學術和非營利機構的可再許可權利。自2022年3月起，UT許可協議適用於我們的IVX-241和IVX-A12項目。

根據UT許可協議，我們必須做出商業上合理的努力，以滿足與許可產品相關的特定開發、銷售和監管里程碑，包括維持合理資助的積極研究、開發、製造、監管、營銷或銷售計劃，視情況而定，將許可產品商業化，並在每個情況下在2021至2030年間的特定日期之前完成。考慮到根據UT許可協議授予我們的權利，我們被要求向UT支付每年的許可費，從低到中五位數美元，直到第一次銷售許可產品。在未來許可產品的某些開發、監管和商業里程碑完成後，將有里程碑付款到期，未來此類開發、監管和基於銷售的里程碑的潛在付款總額將達到百萬美元。此外，我們已同意對所有授權產品的淨銷售額支付UT較低的個位數百分比版税，如果授權產品表達一個以上的獨特抗原，或者如果我們需要向第三方支付版税以獲得該第三方的知識產權權利以便將授權產品商業化，則版税費率將降低。我們的特許權使用費支付義務受特定最低限額的限制，最低限額為五位數至六位數以下的美元，可記入所欠特許權使用費。如果我們根據UT許可協議再許可我們的權利，我們有義務向UT支付收到的所有非特許權使用費再許可收入的中位數-個位數到低-中位數-兩位數的百分比，這取決於我們何時就許可產品的開發階段授予此類再許可。如果我們將UT許可協議轉讓給第三方，我們還需要向UT支付低六位數的美元。

UT許可協議將持續到最後到期的許可專利到期。我們有權提前書面通知UT終止《UT許可協議》。在下列情況下，UT可以全部終止UT許可協議，或部分終止許可專利權，縮小疫苗領域，減少區域，或將許可從獨家轉換為非獨家許可：(I)未能履行我們的支付義務，(Ii)未治癒的違約，(Iii)在指定時間段內發生三起或更多治癒的違約，(Iv)質疑許可專利權的有效性、可執行性或範圍，或(V)經歷某些與破產相關的事件。

與比爾和梅林達·蓋茨基金會達成的協議

2020年9月24日，我們與BMGF簽訂了一項關於我們開發新冠肺炎疫苗的贈款協議(以下簡稱贈款協議)。根據授予協議，必和必拓向我們提供資金用於(I)將選定的成分組裝成用於大流行的新冠肺炎疫苗(新冠肺炎疫苗)並進行相關產品的填充和完成，(Ii)開發有關新冠肺炎疫苗的監管提交支持數據，以及(Iii)進行一項第一階段臨牀試驗，以評估新冠肺炎疫苗在健康成年人和老年人中的安全性和免疫原性，我們統稱為資助的進展。根據授予協議，我們向BMGF授予非獨家、永久、免版税、全額支付、可再許可的人道主義許可證，以製作、使用、銷售、要約出售、進口、分發或以其他方式利用資助的開發項目，以向發展中國家最有需要的人提供訪問

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一個負擔得起的價格，以資助發展，並支持美國的教育系統和公共圖書館。我們和BMGF可能會同意修改或終止人道主義許可證，如果我們能向BMGF證明，修改或終止人道主義許可證可以最好地實現全球准入。

關於《授予協議》，我們於2021年2月17日與BMGF簽訂了《全球准入和價格承諾協議》(GACA)，並將其納入《授予協議》。根據GACA，我們同意在贈款協議下利用資金開發的新冠肺炎疫苗的某些全球准入和價格承諾。此外，我們被要求採取合理和勤勉的步驟，在一個或多個同行評審的期刊上或以感興趣的公眾可以獲得的形式發佈項目結果。如果我們成功完成任何一期臨牀試驗，我們有義務採取合理步驟繼續進一步開發、製造和/或分銷此類新冠肺炎疫苗。如果在第一階段試驗之後繼續進行開發和商業化，我們將被要求尋求監管部門的批准和世衞組織對這種新冠肺炎疫苗的資格預審。我們還承諾，在向公共部門購買者銷售此類新冠肺炎疫苗時，價格將不高於銷售成本的一定百分比，用於符合全球疫苗和免疫聯盟資格的特定國家和中低收入國家。從首次向公共部門採購商供應此類新冠肺炎疫苗開始，我們還將確保以雙方商定的佔我們年度總劑量的百分比向這些國家承諾此類新冠肺炎疫苗的年產量。

如果我們履行了所有的全球准入承諾，並且如果由於我們或我們的製造或商業合作伙伴的非過錯，沒有足夠的需求來銷售我們商定的此類新冠肺炎疫苗總劑量的一定百分比，那麼價格和數量承諾將從下一個年度開始終止，我們將被要求與BMGF會面，就剩餘的年度期間進行真誠的討論。相反，如果需求超過了我們的供應能力，那麼我們將被要求與BMGF就增加資金以滿足需求進行真誠的討論。如果沒有達成協議，我們將被要求向BMGF提供足夠的技術轉讓和非獨家許可，以允許此類新冠肺炎疫苗在這些符合條件的國家繼續用於慈善目的。

如果我們無法在第一階段試驗後繼續開發，如果BMGF提出要求，我們將被要求真誠合作，向BMGF提供此類資助的開發和我們的背景技術，並向BMGF分配隨附的供應協議，並提供足夠的技術轉讓，以繼續開發此類新冠肺炎疫苗，並使其能夠在符合條件的國家用於慈善目的。

除非BMGF提前終止，否則贈款協議將於2022年3月31日到期。在下列情況下，BMGF可終止贈款協議，或暫停、停止或修改贈款支付：(I)BMGF對我們在資助項目上的進展不合理地滿意；(Ii)BMGF認為我們的領導層發生重大變化或其他因素可能威脅到資助項目的成功；(Iii)我們經歷控制權變更；(Vi)我們的税務地位發生變化；或(V)我們未能遵守贈款協議的條款。

政府管制與產品審批

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品法規

在美國，生物製品或生物製品，如疫苗，受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的方案及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀研究結果的要求，包括臨牀試驗和臨牀研究結果。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

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在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試該產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步

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評估和監控產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步營銷。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則BLA有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定候選產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆發病率或死亡率更早測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

緊急使用授權

FDA專員根據HHS祕書的授權，在與已宣佈的公共衞生緊急情況有關的某些情況下，可通過為不符合FDA規定的產品簽發EUA來允許該產品的銷售。在HHS發佈EUA之前，部長必須根據確定存在影響或具有重大潛在影響國家安全的公共衞生緊急情況，並且涉及特定的生物、化學、輻射或核劑(CBRN)，或可能歸因於該CBRN的特定疾病或狀況，宣佈緊急狀態。2020年2月4日，衞生與公眾服務部部長確定，出現了這樣一種公共衞生緊急情況，涉及現在所知的病毒

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非典-冠狀病毒-2，導致新冠肺炎感染的病毒。一旦確定了威脅或緊急情況，衞生與公眾服務部部長必須宣佈存在緊急情況，有理由為某些類型的產品簽發EUA(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，美國衞生與公眾服務部部長宣佈-基於他確定的可能影響國家安全或居住在海外的美國公民的健康和安全的公共衞生緊急情況，涉及SARS-CoV-2-新冠肺炎大流行期間存在有理由授權藥物和生物製品的情況，但須遵守發佈的任何歐盟協議的條款。

一旦發佈了EUA聲明，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的CBRN可能會導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防由CBRN引起的疾病或狀況，並且該產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。受EUA約束的產品仍必須符合EUA的條件，包括標籤和營銷要求。此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。

美國審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保cGMP的合規性，這些機構對cGMP施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，這種非標籤的用法是

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在不同的情況下為許多患者提供最佳治療。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

美國其他監管要求

除了FDA對藥品的監管外，製藥公司還受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全，以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果他們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

承保和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

某些ACA市場和其他私人付款人計劃必須包括對某些預防性服務的覆蓋，包括ACIP推薦的疫苗接種，而不需要為計劃成員承擔費用分擔義務(即，共同支付、免賠額或共同保險)。沒有其他醫療保險的18歲以下兒童有資格通過疾控中心的兒童疫苗計劃免費接種此類疫苗。對於聯邦醫療保險受益人，疫苗可能包括在B部分計劃或D部分計劃下，這取決於幾個標準，包括

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疫苗的類型和受益人的承保資格。如果我們的候選疫苗一旦獲得批准，僅在D部分計劃下覆蓋，醫生可能不太願意使用我們的產品，因為與D部分計劃相關的索賠裁決過程和收取共同付款相關的索賠裁決成本和時間。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。與其他可用的療法相比，第三方付款人可能不會認為我們的產品候選在醫學上是必要的或具有成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。

在一些外國國家，候選產品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對產品定價的要求差別很大。例如，在歐洲聯盟(歐盟)，藥品的定價和報銷在國家一級根據個別歐盟成員國的社會保障制度進行監管。一些外國國家提供各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並可以控制供人使用的醫療產品的價格和報銷水平。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。一國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對產品有價格控制或報銷限制的國家/地區會允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。即使獲準報銷，從歷史上看，在一些外國推出的候選產品，如歐盟的一些國家，也不遵循美國的價格結構，價格通常會低得多。

醫療改革

在美國，有關醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化已經並將繼續發生，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售，歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療保健法律和法規。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年3月，通過了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA將品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從製造商平均價格的15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥物收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向特定聯邦政府項目銷售某些“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，根據醫療補助藥品回扣計劃計算吸入、輸液、滴注、植入或注射藥物的製造商平均價格；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；以及在

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CMS將測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政和政治方面的挑戰，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統已經發布了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，將一直有效到2030年，但從2020年5月1日到2022年7月1日暫停支付除外(從2022年4月1日到2022年6月30日減少1%的支付)，除非採取額外的國會行動。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。例如，《重建更好法案》如果獲得通過，將引入實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立一個藥品價格談判程序，要求製造商對某些選定的藥物收取協商後的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，以及根據聯邦醫療保險B和D部分對製造商建立退税要求。如果不通過《重建更好法案》，類似或其他藥品定價提案可能會出現在未來的立法中。

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和其他透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

外國監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售候選產品之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

臨牀前研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

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臨牀前研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。臨牀前研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)原則。特別是，體外和體內的臨牀前研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和臨牀前研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

美國以外的某些國家和司法管轄區，包括歐盟，都有類似的程序，要求在開始人體臨牀試驗之前提交臨牀研究申請，就像IND一樣。CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA獲得國家衞生當局的批准，並且倫理委員會根據一個國家的要求對在相關成員國進行的試驗給予了積極的意見，臨牀研究開發就可以繼續進行。

除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，CTA必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據2022年1月生效的新的臨牀試驗條例，有一個集中的申請程序，一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA)。在美國用於提交BLA的申請類似於在歐盟要求的申請，但除其他外，具體國家的文件要求除外。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

集中程序產生了一個單一的MA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人類藥品委員會(CHMP)的意見發佈，該委員會在整個歐盟領土上有效。對於以下人類藥物，必須實行集中程序：(1)源自生物技術進程，例如基因工程；(2)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(3)指定的孤兒藥物；以及(4)抗腫瘤藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可使用集中程序。

國家MA由歐盟成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的國家主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品

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可能有資格參加一些快速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。指定Prime的好處包括在提交MAA之前任命CHMP報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早地對產品進行資格鑑定以進行加速審查。滿足醫療需要的創新藥物也可能受益於不同類型的快速通道批准，例如有條件的MA或在特殊情況下根據不太全面的臨牀數據給予的MA(分別是在贊助商將在商定的時間範圍內提供此類數據的可能性，或者在即使授權之後也無法獲得全面數據的情況下)。

經典MA的初始持續時間為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在收到MA後，新的化學實體通常獲得八年的數據獨佔性和另外兩年的市場獨佔性。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製/生物相似的MA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期滿之前，任何仿製/生物相似產品都不能上市。如果在頭8年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個10年的市場專營期可能延長到最多11年。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

國外審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

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上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

隱私和數據保護法

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，《一般數據保護條例》(GDPR)對處理歐洲經濟區內個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR(UK GDPR)，後者與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2021年12月31日，我們有34名全職員工，沒有兼職員工。在這些員工中，12人擁有博士或醫學博士學位，24人從事研發工作。我們的23名員工位於華盛頓州西雅圖，其餘員工位於美國，遠程工作。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，以便使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。
 

企業信息

我們最初是作為特拉華州的一家公司成立於2017年11月1日。我們的公司總部目前位於華盛頓州西雅圖東湖大道E1616208Suit208，郵編：98102，電話號碼是(206)7370085。如下文項目2.物業所述，我們於2021年12月簽訂了位於華盛頓州西雅圖博倫大道1930號的實驗室和辦公空間的新租約，租期將於2022年5月開始，我們預計該租約將用作我們的新公司總部。

可用信息

我們的網址是www.icosavax.com。我們的投資者關係網站是https://investors.icosavax.com/.我們在向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提供此類材料後，在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會備案”項下免費提供我們的年度Form 10-K報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、董事和高級管理人員第16條報告以及對這些報告的任何修訂。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。

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我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與我們公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站上的信息或可通過這些網站訪問的信息不會納入本文件中，也不被視為本文件的一部分。

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第1A項。RISK因子

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出購買或出售普通股的投資決定之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告中包括的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。下面描述的風險並不是我們可能面臨的唯一風險，其他我們不知道或我們目前認為無關緊要的風險或不確定性也可能損害我們的業務和未來前景。

與我們的業務相關的風險摘要

影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

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與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2017年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、與VLP平臺技術相關的知識產權許可和開發、確定候選疫苗、建立我們的知識產權組合、製造工藝開發、製造我們的候選產品以支持臨牀前研究和臨牀試驗，以及準備和進行我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗。我們基於VLP平臺技術發現和開發候選疫苗的方法未經驗證，我們不知道我們的候選疫苗是否會在臨牀開發中成功或成為具有商業價值的產品。

我們的候選疫苗中有兩個處於臨牀階段，其餘的處於臨牀前階段。我們尚未完成任何臨牀試驗，尚未獲得監管部門的批准，尚未生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，也尚未進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有成功開發和商業化疫苗的歷史那樣準確。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們的候選疫苗沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何可觀的收入。截至2020年12月31日和2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1,890萬美元和6,700萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為9410萬美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選疫苗都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的候選疫苗並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、獲取、許可或開發更多候選疫苗，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選疫苗的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得監管部門對這些候選疫苗的批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對我們公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使候選疫苗多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

候選疫苗的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們為我們的候選疫苗進行正在進行的和計劃的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們當前的候選疫苗和我們可能開發的任何未來候選疫苗尋求監管批准時。此外，如果我們能夠通過開發和商業化來推進我們的候選疫苗，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的VLP平臺技術或我們的候選疫苗所需的其他技術。如果我們的任何候選疫苗獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法可靠地估計成功完成我們候選疫苗的開發和商業化所需的實際數量。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和受限現金將使我們能夠為我們的運營提供資金，至少持續到2024年。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們現有的現金和受限現金將不足以完成IVX-A12、IVX-411、流感候選產品或任何其他候選疫苗的開發，我們將需要大量資金，以通過臨牀試驗、監管批准和商業化來推進我們當前和未來的候選疫苗。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證、非稀釋融資來源，如贈款，以及其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們對日常活動的管理，這可能會對我們開發候選疫苗的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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此外，確定潛在的候選疫苗並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管批准和將我們的候選疫苗商業化所需的必要數據或結果。如果獲得批准，我們的候選疫苗可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選疫苗的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。此外，儘管我們可能尋求非稀釋性資金或合作，為我們候選疫苗的持續開發、臨牀前研究和臨牀試驗提供資金，但我們可能無法成功獲得足夠的資金，如果有的話。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們未來的收入來源、研究項目、候選疫苗或專有技術的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們可能更願意自己開發和營銷的候選疫苗的權利。

與我們候選疫苗的發現、開發和監管批准相關的風險

我們的開發工作處於早期階段，我們的兩種候選疫苗處於臨牀階段。如果我們不能成功地開發、獲得監管部門的批准或最終將候選疫苗商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的開發工作還處於早期階段，有兩種候選疫苗IVX-411和IVX-121正在臨牀開發中。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選疫苗的成功開發和最終商業化。我們預計這種收入在很多年內都不會發生。我們候選疫苗的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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此外，我們的IVX-A12計劃的發展計劃針對的是60歲以上的成年人。我們的互動和監管機構的反饋可能會將我們的目標人羣限制在這一人羣中的一部分，例如更窄的年齡範圍或在該年齡範圍內具有某些基本健康狀況的個人。這些限制可能會對我們按照計劃的時間表完成臨牀試驗的能力產生負面影響，並可能限制我們的商業潛力。

2022年3月，我們宣佈，我們正在進行的IVX-411 1/2期臨牀試驗的中期TOPLINE結果顯示，反應水平低於我們的預期。雖然我們計劃調查這些結果的潛在原因，包括評估產品的製造、發貨和管理，但我們可能無法解決此類結果中的所有不明確之處，我們可能無法確定導致不一致結果的根本原因或促成因素，即使我們確定了這些原因或因素，也可能對IVX-411和我們基於我們的VLP技術平臺的其他開發計劃的潛力產生負面影響。此外，對IVX-411中期結果的調查結果也可能影響我們正在進行的IVX-121試驗，這些IVX-411的中期背線結果增加了IVX-121的中期背線結果也可能低於預期的風險，無法支持我們希望我們的平臺與現有上市疫苗技術相比提供的差異化。

如果我們無法開發我們的候選疫苗，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將候選疫苗商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們發現和開發候選疫苗的方法未經證實，包括我們使用VLP技術開發候選組合疫苗的計劃，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭方法是否會限制我們候選疫苗的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的VLP平臺技術識別、開發和商業化我們的候選疫苗的能力。雖然有許多基於VLP的已獲批准的疫苗，但我們還沒有、也可能不會成功地證明基於我們的VLP平臺技術的任何候選疫苗在臨牀試驗中或在隨後獲得上市批准時的安全性、純度、免疫原性和/或有效性。此外，儘管我們相信我們正在開發的項目有可能在未來為我們的開發計劃產生多個額外的IND，但我們的發現努力可能不會成功，即使成功，我們也可能無法提交IND，並授權此類IND使我們能夠在預期的時間內開始臨牀試驗(如果有的話)。我們的研究方法和VLP技術可能無法成功識別其他候選疫苗，任何候選疫苗可能被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選疫苗無法銷售或不太可能獲得上市批准。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。此外，由於我們所有的候選疫苗和開發計劃都是基於我們的VLP平臺，與我們其中一個計劃有關的不良發展可能會對我們其他計劃的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。例如，在我們的IVX-411的1/2期臨牀試驗中觀察到的反應水平可能與我們的平臺技術有關，也可能被認為與我們的平臺技術有關, 這可能會對我們其他發展計劃的潛力和可行性產生負面影響。

此外，我們正在使用我們的VLP技術(如IVX-A12)開發候選組合，我們的業務戰略包括潛在的泛呼吸道疫苗開發。組合多個候選疫苗可能會導致候選疫苗之間的免疫幹擾，這可能會降低其中一個或兩個組合候選疫苗的免疫原性。在我們的第二階段臨牀試驗之前，我們將無法確定我們的任何聯合候選疫苗在人體內的任何候選疫苗之間的免疫幹擾程度(如果有)。除了限制我們的聯合候選疫苗的前景外，對VLP聯合候選疫苗的免疫幹擾還將降低我們與其他疫苗公司合作開發聯合疫苗的能力。

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我們還可能在基於我們的VLP平臺技術開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給第三方製造商方面遇到延誤，我們的第三方製造商可能在根據我們的時間表採購必要的原材料和製造方面出現延誤，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的候選疫苗商業化。此外，由於我們的臨牀開發工作還處於早期階段，我們不知道在臨牀試驗中可能有效的具體劑量，或者如果獲得批准，可能會在商業上有效的具體劑量。在尋找合適劑量方面的任何延誤都可能推遲我們預期的臨牀開發時間表。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，而且往往相互競爭。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否利用我們的VLP平臺技術保持競爭地位。雖然我們認為臨牀數據表明VLP可能比可溶性蛋白更有效，但據我們所知，還沒有公開發表的臨牀試驗進行面對面的比較。此外，一些臨牀前研究表明，可溶性蛋白可能具有與VLP相似的療效。例如，在IVX-121的某些臨牀前研究中，IVX-121在高劑量水平下引起的NAB滴度增加與可溶性DS-Cav1相似，而使用Adjuphos的IVX-121製劑引起的NAB滴度增加與使用Adjuphos配製的可溶性DS-Cav1相似。如果我們不能開發出優於可溶性蛋白質的VLP技術，或者如果我們不能在利用我們的VLP平臺創造和開發候選疫苗方面保持在技術變革的前沿，我們可能無法有效競爭。我們的競爭對手可能會通過現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發，使我們的VLP平臺技術過時，或限制我們候選疫苗的商業價值，從而潛在地消除我們認為從我們的科學方法和技術中獲得的優勢。此外，使用VLP技術的不利影響通常可能會對我們VLP平臺技術的實際或預期價值以及我們候選疫苗的潛力產生負面影響。如果這些事件中的任何一種發生，我們可能會被迫放棄我們對候選疫苗的開發努力，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們的業務高度依賴IVX-A12的成功，而IVX-A12還處於開發的早期階段。如果我們不能獲得IVX-A12的批准或有效地將IVX-A12商業化，我們的業務將受到嚴重損害。

我們已經投入了大量的努力和財政資源來開發我們的主要候選疫苗IVX-A12，這是我們的候選疫苗IVX-121和IVX-241的二價組合。我們最近才開始IVX-121的臨牀測試，到目前為止，我們只在臨牀前研究中評估了IVX-241。我們還沒有開始IVX-241的臨牀測試，也沒有開始IVX-121和IVX-241在IVX-A12中的聯合臨牀試驗。儘管IVX-121、IVX-241及其組合候選IVX-A12已經在動物研究中取得了成功的結果，但IVX-A12可能在人類身上表現出不同的特性，並可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。我們的業務前景高度依賴於我們開發IVX-A12、獲得市場批准併成功商業化的能力，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，這些活動受到許多風險和不確定性的影響，包括本“風險因素”部分所述的風險和不確定性。其中許多風險和不確定性是我們無法控制的，包括臨牀開發和監管審批流程；對我們知識產權的潛在威脅；以及任何現有或未來第三方承包商的製造、營銷和銷售努力。此外，考慮到IVX-A12的開發還處於早期階段，我們可能需要數年時間才能證明IVX-A12的安全性和有效性足以保證上市批准，而且我們可能永遠無法做到這一點。如果我們無法開發、獲得IVX-A12的營銷批准併成功將其商業化，或者如果我們由於這些因素中的任何一個或其他原因而遇到延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測我們未來的結果。我們還沒有完成任何候選疫苗的臨牀試驗，我們可能在臨牀前研究或臨牀試驗中沒有有利的結果，或者如果有的話，也不會及時獲得監管部門的批准。

臨牀前和臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀前研究或臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時間都可能失敗。儘管臨牀前或臨牀結果很有希望，但任何候選疫苗都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。我們行業候選疫苗的歷史失敗率很高，特別是在開發的早期階段。

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同一類別的候選疫苗或競爭對手的候選疫苗的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測候選疫苗的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選疫苗可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。雖然我們已經對我們的某些候選疫苗進行了臨牀前研究，但我們不知道他們或我們其他潛在的候選疫苗在當前和未來的臨牀試驗中是否會像他們在以前的研究中那樣表現。具體地説，老年人(我們的目標人羣)的免疫衰老不能在臨牀前研究中完全複製，這增加了在我們的臨牀前模型中測試的候選疫苗在特定劑量水平或配方下的結果可能無法預測臨牀試驗結果的風險。此外，製劑和佐劑在不同物種中的作用可能不同，因此特定製劑的臨牀前研究結果可能不會在臨牀試驗中複製。臨牀前研究中使用的動物通常是高度近親繁殖的，具有相同的遺傳背景，導致結果不能在不同的人類羣體中複製。依賴於宿主-病原體相互作用的臨牀前感染模型可能會產生誤導性的結果，因為病原體不能很好地適應複製和感染模型中使用的動物，從而有可能以弱於為人類提供保護免受相同病原體感染所需的免疫反應來預防感染。出於這些和其他原因, 在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選疫苗在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望，生物製藥和生物技術行業的一些公司即使在早期臨牀前研究和臨牀試驗中取得了有希望的結果，也在臨牀開發方面遭遇了重大挫折。

因此，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗是否會成功。免疫原性不足，或在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的安全性問題，可能會限制我們的候選疫苗在這些適應症和其他適應症(包括潛在的泛呼吸道疫苗)獲得監管批准的前景，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，或對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選疫苗之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選疫苗在人體上的安全性、純度、免疫原性和有效性。在我們啟動候選疫苗的臨牀試驗之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括候選疫苗的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為授權進行臨牀開發所需的IND或類似監管文件的一部分。例如，我們計劃啟動IVX-A12的臨牀試驗取決於我們提交的IND和FDA對該IND的接受。我們還正在或計劃在包括澳大利亞和比利時在內的其他司法管轄區進行臨牀試驗，這些司法管轄區的監管機構以及FDA可能要求我們進行額外的臨牀前研究，或根據任何CTA、IND或類似的監管文件進行額外的臨牀評估，這可能會導致我們的臨牀前和臨牀開發計劃的延遲和成本增加。此外，即使在開始臨牀試驗後，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。我們正在進行的和計劃中的候選疫苗臨牀試驗的開始或完成過程中的任何此類延誤，都可能嚴重影響我們的產品開發時間表和產品開發成本。

我們不知道我們計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，或者我們計劃中的和正在進行的臨牀試驗是否會如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始、數據讀出和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面相關的延遲：

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此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾也可能增加我們在啟動、進行或完成計劃中的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。特定的新冠肺炎或未來與大流行相關的命令，如戴口罩和限制聚集，也可能導致靶向呼吸道病毒傳播減少，這可能導致在我們計劃的後期臨牀試驗中建立有效性的挑戰，這些試驗的終點針對安慰劑組和疫苗治療組中的感染率。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用疫苗的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們計劃繼續為我們的候選疫苗所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括外國登記受試者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃和隱私法規相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

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此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致拒絕監管部門對候選疫苗的批准。我們可能會對我們的候選疫苗進行配方或生產方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們的修改後的候選疫苗與更早的版本連接起來。由此導致的臨牀試驗的任何延遲都可能縮短我們擁有將候選疫苗商業化的獨家權利的任何期限。在這種情況下，我們的競爭對手可能會比我們更早將產品推向市場，我們候選疫苗的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難在我們的臨牀試驗中招募受試者。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們為我們的每一項臨牀試驗確定並登記特定數量的受試者。如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格受試者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的候選疫苗的臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括受試者人羣的大小和性質、被調查疾病的嚴重性、受試者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、獲得和保持知情同意的能力、被登記的受試者將不會完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、以及競爭性臨牀試驗以及臨牀醫生和受試者對正在研究的候選疫苗相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法。包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新產品，以及任何正在開發的候選疫苗。此外，在我們正在進行的和預期的臨牀試驗和目標受試者中，其他針對這些感染的疫苗公司正在從這些目標人羣中招募臨牀試驗受試者，這可能會增加完全登記我們的臨牀試驗的難度。

此外，尋找受試者的過程可能會被證明是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募受試者參加試驗的速度，以及所需的後續階段的完成情況。我們臨牀試驗的資格標準一旦確定，可能會進一步限制可用的試驗參與者人數，與呼吸道合胞病毒和流感等呼吸系統疾病相關的季節性週期以及不斷演變的新冠肺炎大流行的影響也可能如此。如果受試者由於任何原因不願或無法參加我們的試驗，包括存在針對相似目標人羣的並行臨牀試驗、對我們候選疫苗或特別是我們候選疫苗的負面看法、是否有批准或授權的治療方法可用、新冠肺炎大流行的影響，或我們參加我們的試驗將阻止受試者接種不同數量的疫苗、或者我們難以招募足夠數量的受試者等原因，我們可能會推遲招募受試者、進行試驗和獲得監管部門批准的候選疫苗的時間表。例如，儘管我們仍然預計將於2022年第二季度報告我們在比利時進行的IVX-121階段1/1b試驗的中期背線數據，但與新冠肺炎和競爭試驗相關的挑戰使得在老年試驗中登記受試者的難度比預期的更大。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募特定數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們依賴並將繼續依賴CRO和臨牀試驗地點，以確保適當和及時地進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。儘管我們已經簽訂了管理他們的服務的協議, 我們對他們實際表現的影響將是有限的。

我們不能向您保證我們用於確定預期臨牀試驗時間表和我們的臨牀開發計劃的假設是正確的，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後或增加臨牀開發成本。

如果我們針對的特定病原體的感染率比我們認為的要小，我們的臨牀發展可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對患有呼吸系統疾病的人數以及有可能從我們的候選疫苗治療中受益的這些疾病患者亞羣的預測都是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、流行病學調查和基於醫療保健數據庫的市場研究，可能被證明是不正確或不準確的。此外，我們希望通過我們的候選疫苗解決的所有呼吸道疾病的確切發病率可能會因季節而異。此外，新的試驗或信息可能會改變這些疾病的估計發病率。我們為後期療效試驗計劃的臨牀試驗規模是基於我們目前對特定病原體感染率的估計。

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成為我們候選疫苗的目標。如果我們的估計不正確，這可能會影響我們的臨牀試驗需要招募的受試者數量，可能會導致我們不得不重複臨牀試驗，或者可能會影響我們臨牀開發成功的可能性。特別是，hMPV的發病率尚不確定。在開始我們計劃的2b期臨牀試驗之前，我們正在計劃對老年人中的hMPV和RSV感染進行自己的流行病學評估，以確定將納入試驗的患者羣體的規模。如果評估結果的發病率低於我們目前的預期，我們可能需要計劃一項比我們目前計劃的更大的2b期臨牀試驗，這將導致臨牀開發成本增加。

使用我們的候選疫苗可能會導致不良副作用、不良事件或其他安全風險，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選疫苗，限制已批准標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

就像生物製藥的一般情況一樣，使用我們的候選疫苗可能會有不良副作用。我們不能保證我們的候選疫苗不會產生與其他實驗或許可疫苗類似的效果，因為我們正處於臨牀試驗中評估我們的候選疫苗的早期階段。

我們將在臨牀試驗中繼續監測預期和意想不到的副作用。我們臨牀試驗的未來結果可能會揭示出預期或意想不到的副作用的高度和不可接受的嚴重性和普遍性。疫苗相關的副作用可能會影響受試者的招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。我們的候選疫苗單獨使用或與批准的藥物、生物製品或疫苗一起使用時產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選疫苗與臨牀試驗中的不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或亞羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選疫苗的商業期望。我們還可能被要求在開始臨牀試驗後根據結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

我們還將在我們的臨牀試驗中監測監管機構特別關注的不太常見的不良事件，如接種疫苗後呼吸道疾病增加。隨着我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選疫苗，或者如果在監管部門批准後這些候選疫苗的使用變得更廣泛，可能會發現比以前試驗中觀察到的更多的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及沒有發生或未被發現的新情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的一個或多個候選疫苗獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類疫苗引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或維持市場對特定候選疫苗的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從未完成過任何臨牀試驗，而且可能無法完成我們的任何候選疫苗的臨牀試驗。

我們正在對我們的兩種候選疫苗進行臨牀試驗。我們的其他候選疫苗正處於臨牀前開發階段。我們將需要成功完成我們目前和其他計劃中的臨牀試驗，以便尋求FDA或類似的外國監管機構的批准來銷售我們的候選疫苗。進行臨牀試驗和提交成功的BLA是一個複雜的過程。一般來説，為了繼續進行臨牀試驗，我們必須獲得授權，才能根據INDS或向外國監管機構提交的類似申請繼續進行。我們之前沒有完成任何臨牀試驗，作為一家公司，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，我們公司之前只在澳大利亞提交了IVX-411的臨牀試驗通知，在比利時提交了IVX-121的臨牀試驗申請，否則之前沒有提交過任何IND、BLA或其他類似的外國監管文件。我們還計劃在未來幾年內同時為多個候選疫苗進行一些臨牀試驗，這可能是一個以我們有限的資源進行管理的困難過程，可能會轉移管理層的注意力。我們正處於與FDA磋商的早期階段。因此，我們不能確定我們的IVX-411或IVX-A12候選疫苗需要進行多少臨牀試驗，或者應該如何設計此類試驗，或者我們的臨牀開發計劃不會遇到重大延誤。因此, 我們可能無法成功和有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的任何候選疫苗。與我們的競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選疫苗的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或延誤我們提交BLAS和將我們的候選疫苗商業化。

我們已經在某些司法管轄區為有限數量的傳染病授權了我們的技術權利，這可能會限制我們獲得監管批准、將我們的候選疫苗商業化或擴大我們的渠道以充分實現我們VLP平臺的商業潛力的能力。

我們有一份規定的傳染病應用程序清單，我們已從威斯康星大學獲得許可證，可以使用我們的VLP技術平臺開發候選疫苗。第三方也可能已經或將許可UW的相同VLP技術在我們沒有獨家許可的傳染病應用程序或司法管轄區使用。在由第三方在其他司法管轄區進行的與這些傳染病應用相關的臨牀試驗期間發生的任何不利進展，可能會導致我們候選疫苗的監管批准被推遲、限制或拒絕，可能會導致監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗，作為上市批准的條件，可能導致我們撤回未來獲得的對我們候選疫苗的任何批准，或者可能導致我們將候選疫苗商業化的能力受到進一步限制。這種不利的發展也可能對我們候選疫苗的看法產生負面影響，這可能會減少我們臨牀試驗的受試者人數，或者如果獲得批准，我們未來銷售我們的候選疫苗的能力。例如，SK正在開發一種類似於IVX-411的候選疫苗，並使用我們從威斯康星州大學獲得的VLP技術，用於我們的候選疫苗。SK正在韓國對這種候選疫苗進行臨牀試驗，未來與其候選疫苗相關的任何不良發展都可能對IVX-411和我們的其他候選疫苗的開發產生負面影響。

此外，擴大我們的管道，以針對我們目前沒有許可證的其他傳染病，將需要我們尋求額外的許可證，這可能會增加我們的成本。未能獲得此類許可證將減少我們開發的候選疫苗可能針對的傳染病，這將阻止我們實現我們的VLP技術平臺的全部潛力。

我們的候選疫苗受到廣泛的監管和合規，這是昂貴和耗時的，這種監管和合規可能會導致意想不到的延誤或阻止獲得將我們的候選疫苗商業化所需的批准和許可證。

我們候選疫苗的臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、推廣、進出口、營銷、分銷和不良事件報告，包括提交安全和其他信息，都受到美國FDA和

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外國市場上可比的外國監管機構。在美國，我們不被允許銷售我們的候選疫苗，直到我們獲得FDA的監管批准，這被稱為許可證。獲得監管批准的過程代價高昂，往往需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選疫苗的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和人羣而有很大不同。批准政策或法規可能會發生變化，FDA在疫苗批准過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選疫苗。儘管在候選疫苗的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的BLA或EUA(如果適用)批准之前，我們以及任何當前或未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選疫苗。

在獲得批准將候選疫苗在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選疫苗對於其預期用途是安全、純淨和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們的候選疫苗的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准或批准後對我們的候選疫苗進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選疫苗，包括：

在大量正在開發的疫苗和生物製品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選疫苗，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市生物藥品安全性的質疑的事件可能會導致人們更加謹慎，因為

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FDA和類似的外國監管機構基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥，可能會導致獲得監管批准的重大延誤。

此外，新冠肺炎大流行創造了一個更不確定的監管格局，可能會對我們獲得候選疫苗批准的能力產生不利影響。例如，目前尚不清楚接種新冠肺炎疫苗的人數的增加將如何影響新冠肺炎其他候選疫苗的審批流程。此外，加強疫苗還有一條不太明確的監管路徑，這可能是我們新冠肺炎候選疫苗的目標發展路徑，而新冠肺炎大流行中變異株的快速演變可能會使候選疫苗的批准複雜化。截至2022年3月，FDA尚未就美國監管部門批准第二代新冠肺炎疫苗的途徑提供指導。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤，都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選疫苗商業化。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選疫苗，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選疫苗。

由於我們的財政和管理資源有限，我們專注於特定的候選疫苗、開發計劃和適應症。我們還在進行並計劃在未來幾年同時對多個候選疫苗進行幾項臨牀試驗，這可能會使我們更難決定將重點放在哪些候選疫苗上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選疫苗的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選疫苗上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選疫苗。如果我們沒有準確評估特定候選疫苗的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選疫苗的寶貴權利，如果我們保留該候選疫苗的獨家開發權和商業化權利會更有利。

如果可行，我們可能會為我們的新冠肺炎候選疫苗尋求FDA的EUA或外國監管機構的類似緊急授權，如果我們未能獲得或保持此類授權，我們可能需要進行比我們預期更長的臨牀開發過程，我們的業務可能會受到損害。

如果可行，我們可能會向食品和藥物管理局尋求針對我們的新冠肺炎候選疫苗的EUA或類似的緊急授權。FDA有權在某些情況下，例如在公共衞生緊急情況下，根據衞生與公眾服務部(HHS)祕書的聲明，即存在緊急情況，證明對某些類型的產品簽發EUA是合理的(稱為EUA聲明)。2020年3月27日，衞生與公眾服務部部長宣佈，在新冠肺炎大流行期間，存在有理由授權藥品和生物製品的情況，但須遵守針對特定產品發佈的任何歐盟協議的條款。一旦發佈了EUA聲明，FDA就可以對屬於該聲明範圍的產品發佈EUA。要簽發EUA，FDA專員必須得出結論：(1)EUA聲明中所指的化學、生物、放射性或核劑(CBRN)可導致嚴重或危及生命的疾病或狀況；(2)根據現有的全部科學證據，有理由相信該產品可能有效地診斷、治療或預防可歸因於CBRN的疾病或狀況，並且產品的已知和潛在益處大於其已知和潛在的風險；以及(3)沒有足夠的、經批准的和可用的產品替代品。

FDA評估是否在公共衞生緊急情況下根據具體情況批准EUA。即使我們為我們的一個或多個候選疫苗尋求並獲得EUA，我們也不能向您保證FDA會批准該候選疫苗的BLA，如果需要批准的話。因此，即使我們獲得了一個或多個候選疫苗的EUA，我們也可能被要求進行額外的臨牀試驗，然後才能提交此類候選疫苗的BLAS或類似的營銷申請。

此外，在EUA下銷售產品的授權僅限於EUA聲明生效的時間段，FDA在某些情況下可以撤銷EUA。FDA關於EUA的政策可能會出人意料地改變。我們無法預測任何授權，如果獲得，將保持多久。隨着FDA對新的和不斷變化的公共衞生信息和臨牀證據做出迴應，FDA關於用於診斷、治療或緩解新冠肺炎的疫苗和其他產品的政策仍在不斷變化。因此，即使我們為我們的一個或多個候選疫苗獲得EUA或其他緊急授權，這些EUA或其他授權也可能

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可能會被撤銷，我們可能會被要求停止任何商業化活動，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們正在並計劃在美國以外的地方為我們的候選疫苗進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們正在並計劃在美國以外為我們的候選疫苗進行某些臨牀試驗，包括我們在比利時對18-45歲和60-75歲的成年人進行的IVX-121的1/1b期臨牀試驗，以及我們在澳大利亞進行的IVX-411的1/2期臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准該申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)該試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；以及(Iii)這些數據被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。美國以外的許多監管機構也有類似的要求。此外, 在美國境外進行的審判須遵守進行審判的司法管轄區適用的當地法律。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們候選疫苗臨牀試驗的數據，很可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們候選疫苗的開發。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們不時宣佈或公佈的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多主題數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了其他數據，我們報告的中期、初步或背線結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看背線、中期和初步數據。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着受試者登記的繼續和更多臨牀試驗數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、背線數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露這些數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，其他人，包括管理機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選疫苗或產品的批准或商業化，以及

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我們公司的整體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選疫苗或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、全線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選疫苗商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、政府機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響政府機構履行日常職能的能力的事件。因此，FDA和其他政府機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品或已批准生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行合同職責、遵守適用的監管要求或在預期的最後期限前完成，我們的開發計劃以及我們尋求或獲得監管部門批准或將我們的候選疫苗商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方為我們的候選疫苗進行臨牀前研究和臨牀試驗，並預計將依賴第三方為我們未來的候選疫苗進行任何臨牀前研究和臨牀試驗。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，每一種情況下都根據我們的臨牀前和臨牀方案和法規要求。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。儘管我們謹慎地管理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會產生

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對我們的業務、財務狀況和前景造成重大不利影響。此外，雖然我們已經並將達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。例如，我們候選疫苗的毒理學研究必須根據GLP規定完成，而我們或我們的CRO未能遵守這些規定可能會推遲我們啟動臨牀試驗的能力。此外，我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選疫苗執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的候選疫苗進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。
 

不能保證我們的任何CRO、研究人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到我們的臨牀前研究或臨牀試驗中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀前研究、臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。
 

我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何BLA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選疫苗商業化。
 

我們的CRO有權在發生未治癒的重大違約或在其他特定情況下終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們努力謹慎地處理與我們的CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們用於臨牀前和臨牀開發的候選疫苗，並期望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選疫苗或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
 

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴並將繼續依賴第三方生產我們的候選疫苗和用於臨牀前和臨牀開發的相關原材料，以及如果我們的候選疫苗獲得市場批准的話用於商業生產。第三方製造商用於生產我們的候選疫苗的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交BLA或向外國監管機構提交任何類似的提交之後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。此外，

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生物製品的生產過程非常複雜，很容易受到產品損失的影響，這些損失是由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性變化以及生產過程難以規模化造成的。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷、其他供應中斷和成本上升。如果在我們的第三方製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗，導致藥品生產成本上升，並對我們的業務產生不利影響。
 

如果我們的第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選疫苗，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷我們的候選疫苗的能力，如果獲得批准。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選疫苗或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。此外，我們的第三方製造商可能依賴單一來源供應商為我們的臨牀前和臨牀產品供應提供某些原材料，或者可能在採購生產我們的候選疫苗或產品所需的供應方面遇到問題，特別是在當前供應鏈中斷的情況下。如果當前或未來的供應商延遲或無法提供足夠的原材料來為我們的臨牀前研究和臨牀試驗生產產品，我們可能會在獲得材料或找到新的原材料製造商並確定其資格時，在開發工作中遇到延遲。此外, 供應鏈挑戰可能會影響我們的第三方製造商滿足商定時間表的能力。中間製造商生產的材料將由第二個製造商與其他材料組合在一起，如果出現延誤，可能會導致與第二個製造商的延遲，這可能會導致我們失去製造預訂，必須等到另一個空位，並可能支付延期罰款。
 

如果我們或第三方未能按照商業上合理的條款、遵守cGMP或其他法規要求並在必要的時間內執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：
 

此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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我們的候選疫苗和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選疫苗和產品競爭製造商和製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。此外，新冠肺炎大流行降低了全球的製造能力，限制了生產我們候選疫苗關鍵組件所需的材料。此外，我們的某些許可證內協議要求在美國銷售的疫苗產品必須在美國生產，這限制了我們可以使用的製造商的數量。開發商之間獲取製造商和材料的競爭加劇，可能會增加我們生產候選疫苗的成本，或者以其他方式限制我們的能力。
 

我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前沒有安排為生產我們的候選疫苗所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。
 

我們目前和預期未來在生產候選疫苗或產品方面對他人的依賴可能會對我們在臨牀開發中推進候選疫苗的能力、我們未來的利潤率以及我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。



我們和我們的第三方製造商可能面臨擴大製造能力的困難，這可能會推遲我們的開發時間表，或大幅增加我們的整體開發成本。
 

作為我們發展戰略的一部分，我們計劃啟動製造工藝開發活動的規模擴大，以便能夠在整個開發週期的早期納入最終工藝更改。此外，我們打算評估替代製造工藝，我們認為這些工藝可以縮短從候選材料選擇到臨牀試驗材料可用的時間，使我們能夠根據我們流感計劃所需的年度毒株變化快速做出反應，並有可能使我們的VLP技術在未來大流行所需時可用。然而，在擴大製造能力和開發替代製造工藝方面，我們可能面臨重大挑戰，包括大規模工藝開發、分析開發和質量控制測試方面的挑戰，以及根據我們的規格及時生產我們的候選疫苗以支持我們的臨牀前和臨牀試驗方面的挑戰。我們還可能面臨尋找和確保第三方製造商支持我們的製造開發活動並以可接受的成本生產足夠數量的挑戰。延遲建立和擴大我們的製造流程，包括任何替代製造流程，以及確保第三方製造商的安全，可能會嚴重延遲或中斷我們的開發努力，並增加我們的總體開發成本。特別是，如果我們不能開發更快的替代製造工藝，這將限制我們開發的任何流感疫苗的前景。
 

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
 

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選疫苗並進行質量測試，我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手有意或無意地知道的風險。

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被納入其他人的技術中，或被披露或違反這些協議使用。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。



我們可能尋求達成合作、許可和其他類似安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。
 

由於開發或商業化候選疫苗所需的資本成本、製造限制或其他戰略考慮，我們可能會尋求達成合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選疫苗。我們為我們的候選疫苗建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研究和開發渠道可能不足，我們的候選疫苗可能被認為處於合作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為我們的候選疫苗具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能需要放棄對我們未來的收入來源、研究計劃、候選疫苗或VLP平臺的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。我們不能肯定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。
 

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選疫苗的開發或批准被推遲、候選疫苗的安全性受到質疑或獲得批准的候選疫苗的銷售不令人滿意，我們可能無法維持此類合作。
 

涉及我們候選疫苗的合作將給我們帶來重大風險，包括：
 

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如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選疫苗相關的合作，可能會推遲候選疫苗的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。



與我們的候選疫苗商業化相關的風險



即使我們獲得了任何候選疫苗的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選疫苗獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷或退出市場的限制，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選疫苗在任何一種疫苗獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。
 

我們可能獲得的候選疫苗的任何監管批准都將要求向監管機構提交報告，讓我們接受監測以監測產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症有關的重大限制，並可能包括

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繁重的審批後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的候選疫苗的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，例如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選疫苗，我們產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和CGCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：
 

上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選疫苗商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
 

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲我們開發的任何候選產品的上市授權。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。



我們打算作為生物製品尋求批准的候選疫苗可能會比預期的更早面臨競爭。
 

患者保護和平價醫療法案(經醫療保健和教育協調法案修訂，統稱為ACA)包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。在……裏面

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此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的排他期內，FDA可能會批准競爭產品的完整BLA，其中包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選疫苗都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選疫苗視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。



我們候選疫苗的商業成功將取決於醫療保健提供者、疫苗接受者、醫療保健付款人和醫學界其他人對此類候選疫苗的市場接受程度。
 

我們的候選疫苗可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選疫苗獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫療保健提供者、目標人羣中的個人、醫療保健付款人、國家免疫技術諮詢小組(NITAG)或醫學界的接受。我們目前或未來的任何候選疫苗的商業成功將在很大程度上取決於這些個人和組織對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
 

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在美國，ACIP制定疫苗建議，世界各地其他司法管轄區也有類似的NITAG機構制定疫苗建議。為了制定其建議，ACIP成立了工作組，收集、分析和準備科學信息。ACIP還考慮了上述許多因素，以及無數其他因素，如關於結果、衞生經濟數據和執行問題的疫苗接種對目標人羣的價值。ACIP建議也是按類別提出的，例如在某個年齡段或特定的風險組中，獲得首選ACIP建議的疫苗在美國通常被廣泛採用。我們預計，其他處於後期開發階段的RSV候選疫苗開發商將獲得ACIP的推薦。這些開發商未能獲得這樣的ACIP推薦，或者這些開發商獲得的任何ACIP推薦的任何限制，可能會限制我們候選疫苗的市場機會，或者要求我們自己尋求ACIP推薦，這可能會導致我們花費額外的時間和/或資源。如果任何候選疫苗獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠接受的水平，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法盈利或繼續盈利。

我們候選疫苗的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
 

對於大多數疫苗接受者來説，如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於能夠負擔得起我們的候選疫苗等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。因此，我們將需要成功地為任何獲得批准的候選疫苗實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要疫苗接受者認為高得令人無法接受的共同付款。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。
 

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新疫苗的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新產品或創新產品的承保範圍，然後才會向使用此類產品的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們候選疫苗的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。此外，某些ACA市場和其他私人付款人計劃必須包括對某些預防性服務的覆蓋範圍，包括ACIP推薦的疫苗接種和疾控中心的國家免疫計劃，而不包括計劃成員的費用分攤義務(即共同支付、免賠額或共同保險)。沒有其他醫療保險的18歲以下兒童有資格通過疾控中心的兒童疫苗計劃免費接種此類疫苗。對於聯邦醫療保險受益人，疫苗可能會在B部分計劃或D部分計劃下獲得報銷，具體取決於幾個標準，包括疫苗類型和受益人的承保資格。如果我們的候選疫苗如果獲得批准，僅在D部分計劃下獲得報銷，醫療保健提供者可能不太願意使用我們的產品，因為與D部分計劃相關的索賠裁決過程和收取共同付款相關的索賠裁決成本和時間。
 

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獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。
 

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
 

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。



我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發技術或候選疫苗，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。
 

生物技術和生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選疫苗。我們與(I)使用VLP技術以外的技術的候選疫苗開發商以及(Ii)VLP技術的其他開發商競爭，這些技術針對我們的候選疫苗所針對的相同或類似的傳染病。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選疫苗競爭的產品、候選疫苗和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選疫苗都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能試圖開發候選疫苗的疾病。特別是VLP技術領域和RSV、新冠肺炎疫苗領域競爭激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在呼吸道疫苗研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點、招募臨牀試驗受試者以及確定和批准新的候選疫苗方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手, 特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。
 

一些公司已經啟動了針對RSV、hMPV和SARS-CoV-2的非VLP候選疫苗的試驗，宣佈了啟動試驗或完成試驗的計劃。例如，葛蘭素史克、輝瑞、巴伐利亞北歐、

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楊森、Moderna和邁薩目前正在開發用於老年人的RSV疫苗，其中幾種目前處於第三階段試驗。目前，臨牀上還沒有針對老年人的RSV和hMPV聯合疫苗；然而，Moderna有一種用於兒童的RSV和hMPV聯合疫苗正在進行臨牀試驗，賽諾菲公司已經宣佈正在探索麪向老年人的RSV單價和RSV和hMPV聯合疫苗的臨牀前階段。Moderna、輝瑞/生物技術、阿斯利康、揚森、諾華和美第奇以及許多其他公司目前都在銷售新冠肺炎疫苗。其中一些公司已經宣佈了與其他呼吸道靶點聯合開發疫苗的計劃，包括Moderna計劃將SARS-CoV-2與呼吸道合胞病毒和流感抗原結合起來，以及Novavax公司正在進行第一階段的臨牀開發，該公司已經推出了新冠肺炎/流感聯合疫苗。我們還與那些已經開發了針對新冠肺炎的VLP技術，並可能在未來針對RSV或HMPV的公司展開競爭。這些公司包括巴伐利亞北歐公司、SpyBiotech、VBI疫苗公司和Medicago。在一定程度上，這些公司開發的疫苗或候選疫苗提供或有可能提供與我們的候選疫苗相當或更好的效果，這些努力可能會為我們的試驗和商業機會招募受試者創造競爭。
 

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選疫苗的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度、疫苗接受者接受相對較新的疫苗的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選疫苗的費用之前，競爭性產品方法可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。我們計劃開發一種RSV和hMPV組合候選疫苗，開發組合候選疫苗需要大量的製造和開發資源。我們的競爭對手可能比我們擁有更多的資源，使他們能夠比我們更快地推進組合候選疫苗，或者允許他們推進在單一候選疫苗中包含更多病原體的更多組合疫苗候選疫苗。這些組合候選可能會限制我們組合候選的商業化潛力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。



我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能需要投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。
 

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選疫苗最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以便在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的。或者，我們可能需要與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以取代或增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品不能成功地商業化, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將產生顯著的額外

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損失。



我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。
 

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選疫苗的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選疫苗，而且我們可能永遠不會獲得任何候選疫苗的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及管理我們候選疫苗的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等。如果我們的候選疫苗獲得監管部門的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定因素，包括：
 

我們收到了比爾和梅林達·蓋茨基金會的資助，該基金會對我們的IVX-411候選疫苗進行了定價和其他限制。
 

2020年9月，我們與bmgf簽訂了一項贈款協議(Grant Agreement)，根據該協議，bmgf授予我們一筆贈款(The Grant)，以幫助資助我們開發用於大流行的新冠肺炎疫苗。我們用了

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授予開發IVX-411的資金。授予協議，以及我們於2021年2月與BMGF達成的全球准入和價格承諾協議(GACA)，對我們的新冠肺炎候選疫苗IVX-411在某些地區的某些定價要求、全球准入要求和報告以及其他公約進行了要求，以確保我們在全球範圍內以非歧視性的基礎提供該疫苗。這些公約可能會限制我們在中低收入國家對IVX-411收取的價格，幷包括如果我們不遵守贈款協議或GACA，就可以使用我們與IVX-411相關的某些專有技術在中低收入國家使用的許可。此類價格限制或許可如果被援引，可能會限制我們收取的價格，或者在某些情況下，限制我們對IVX-411的製造和分銷的控制，這可能會損害我們啟動或繼續IVX-411臨牀試驗的能力，對IVX-411的開發或商業化產生不利影響，或以其他方式對我們的市場地位產生負面影響。



與我們的業務運營和行業相關的風險



我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。
 

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：
 

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。
 

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。這樣的股價下跌可能會發生，即使我們已經達到了之前公佈的任何收入或收益指引，我們可能

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提供。



我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
 

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家、臨牀開發和製造人員。例如，我們擁有在疫苗和相關技術方面具有重要和獨特專業知識的科學、臨牀和製造人員。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻礙我們產品線的成功開發，我們臨牀前研究和臨牀試驗的啟動或完成，或者我們候選疫苗的商業化。雖然我們已經與這些員工簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法如期保留他們的服務。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命維持“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。
 

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、技術、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。目前生物技術領域對合格人才的競爭特別激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能生物技術員工的能力。由於對合格人才的激烈競爭，我們可能無法繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學、臨牀和製造人員。近年來，生物技術行業的人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。



我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。
 

截至2021年12月31日，我們有34名全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選疫苗的潛在商業化，並作為一家上市公司運作，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。此外，我們正在建設一個新的設施，該設施將容納擴大的實驗室業務和我們的公司總部。在我們擴建和過渡到這個新設施時，我們可能會遇到延誤、質量或其他問題，而我們運營中的任何此類中斷都可能導致我們的研發活動延遲。我們還可能需要進一步擴大我們的設施，包括實驗室操作，可能無法以商業合理的條件這樣做，或者根本無法做到這一點。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選疫苗並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理當前和未來增長的能力。



我們的業務受到新冠肺炎大流行和其他流行病引發的風險的影響。
 

當前的新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響我們的員工、臨牀試驗對象、醫生和其他醫療保健提供者、社區和商業運營，以及美國和全球經濟和金融市場。受影響地區的國際和美國政府當局已經並將繼續採取行動，努力減緩新冠肺炎和變種病毒的傳播。在可能的範圍內，並與聯邦、州和地方當局的適用指導一致，我們照常開展業務，對員工差旅進行必要或明智的修改，並且我們的員工通常在遠程和現場工作，符合安全和適用指導。我們將繼續積極監控與新冠肺炎相關的不斷變化的情況，並可能採取進一步行動來改變我們的運營，包括聯邦、州或地方當局可能要求的行動，或我們認為處於最佳狀態的行動

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我們的員工和其他與我們有業務往來的第三方的利益。到目前為止，我們的業務運營還沒有遇到實質性的中斷。然而，雖然目前無法估計新冠肺炎在未來可能對我們的業務產生的影響，特別是在我們通過臨牀開發推進候選疫苗的過程中，但新冠肺炎的持續傳播和政府當局採取的措施，以及未來任何流行病的爆發，可能會擾亂供應鏈以及供我們的候選疫苗用於研究、臨牀前研究和臨牀試驗的藥品物質和成品的製造或運輸，推遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續進行研發活動，阻礙我們臨牀試驗的啟動和招募，以及受試者繼續進行臨牀試驗的能力，阻礙測試，監測、數據收集和分析及其他相關活動，其中任何一項都可能延誤我們的臨牀前研究和臨牀試驗，增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。例如，在具體的臨牀試驗招募和登記方面，雖然我們仍然預計2022年第二季度報告我們在比利時的IVX-121期1/1b試驗的中期背線數據，但與新冠肺炎相關的挑戰使納入這項試驗的老年部分的受試者比預期的更加困難。新冠肺炎大流行和未來任何流行病的爆發也可能進一步影響食品和藥物管理局或其他監管機構的業務，這可能導致與計劃中的臨牀試驗相關的會議延遲。

新冠肺炎疫情繼續快速演變。新冠肺炎可能在多大程度上影響我們的業務，包括我們的臨牀前研究、臨牀試驗和財務狀況，將取決於未來的發展，這些發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，例如變種的持續地理傳播、大流行的持續時間、疫苗分發的時間和有效性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。
 

就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績造成不利影響的程度而言，它還可能具有加劇本節描述的許多其他風險的效果。此外，如果未來爆發另一種高度傳染性或傳染性疾病或其他健康問題，我們可能會受到類似的風險，新冠肺炎構成。




我們受到各種美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們如果不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。
 

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：
 

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確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括與某些醫生的諮詢協議，這些醫生以股票或股票期權的形式獲得報酬，作為向我們提供的服務的補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。



最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們獲得候選疫苗的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。
 

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選疫苗的能力。特別是，已經並將繼續有一些

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美國聯邦和州一級尋求降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。
 

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA對我們的潛在候選疫苗至關重要的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了公共衞生計劃下有資格享受折扣的實體；提高了根據醫療補助藥物回扣計劃製造商必須支付的法定最低迴扣；實施了一種新的方法，根據醫療補助藥物回扣計劃計算吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物的平均製造商價格；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。
 

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統已經發布了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。
 

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，除其他外，導致向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，但從2020年5月1日到2022年7月1日暫停支付(從4月1日到2022年6月30日減少1%)，除非採取額外的國會行動。此外，2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
 

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，在聯邦一級，《重建更好法案》如果獲得通過，將引入實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立一個藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥物收取協商後的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，以及根據聯邦醫療保險B和D部分建立對製造商的退税要求。如果重建更好法案沒有獲得通過，類似或其他藥品定價提案可能會出現在未來的立法中。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和其他透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選疫苗的最終需求，或者給

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我們的產品定價，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
 

我們預計，ACA、這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選疫苗商業化，如果獲得批准的話。
 

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥進行促銷的聲明。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們的任何候選疫苗獲得批准，而我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。

為了遵守適用的法律和法規，包括那些管理處方藥推廣的法律和法規，我們計劃實施合規計劃，旨在通過實施政策和制度來積極識別、預防和緩解風險。然而，我們不能保證這些政策或制度將是足夠或有效的。如果我們被發現推廣了經批准的疫苗產品(如果有)用於標籤外用途，我們可能會面臨重大責任，包括重大的民事和行政經濟處罰和其他補救措施以及刑事處罰和其他制裁。即使我們成功地反駁了任何關於標籤外促銷的指控，政府的調查也可能對我們的商業實踐產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的費用。這些結果中的任何一個都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。
 

由於我們候選疫苗的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將候選疫苗商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選疫苗據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選疫苗固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、疫苗接受者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。
 

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：
 

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儘管我們目前維持臨牀試驗責任保險範圍，但隨着我們擴大臨牀試驗或開始我們的候選疫苗商業化，我們可能需要增加我們的保險範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選疫苗的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。



我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。
 

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人賠償、產品責任、惡意入侵我們的電子系統、臨牀試驗、董事和高級管理人員的保險、僱傭實踐和受託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。



我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。
 

如果我們或我們未來的任何潛在合作者成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們當前或未來的任何合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。



我們和我們的服務提供商可能會受到各種隱私和數據安全法律和合同的約束

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義務，這可能會增加合規成本，以及實際或認為不遵守這些義務，可能會使我們面臨潛在的鉅額罰款或處罰，否則會損害我們的業務。
 

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全。這些法律和法規可能會受到不同的解釋，從而為我們和我們的服務提供商帶來潛在的複雜合規問題。關於實施和合規實踐的指南經常更新或以其他方式修訂，這可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區的運營能力或收集、存儲、轉移使用和共享個人信息的能力，使我們有必要接受合同中更繁重的義務，導致責任或給我們帶來額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。
 

在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括健康信息隱私法、數據泄露通知法和消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營。此外，我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。
 

此外，某些州的法律在某些情況下管理健康和其他信息的隱私和安全。這些法律正在迅速演變，可能在很大程度上彼此不同，也可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。此外，我們還可能受到管理個人信息隱私、處理和保護的其他州法律的約束。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)為加州居民提供了個人隱私權，包括訪問和刪除他們的個人信息、選擇不共享某些個人信息以及接收有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息的權利。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州最近通過了《加州隱私權法案》(CPRA)。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對涵蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。弗吉尼亞州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律, 反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
 

我們在海外的業務，包括我們的臨牀試驗，也可能受到數據保護當局更嚴格的審查或關注，而且有各種各樣的外國隱私法可能會影響我們的業務，無論是現在還是未來。例如，在歐洲，GDPR對歐洲經濟區內個人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司(包括美國)面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執行，以及不合規公司可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。在某些情況下，GDPR還賦予數據當事人和消費者協會一項私人訴訟權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。除其他要求外，GDPR還規定將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供充分保護的第三國，包括美國；2020年7月，歐洲聯盟法院

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(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐盟/歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的標準合同條款，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會的建議。自2021年9月27日起，修訂後的標準合同條款必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。新的SCC僅適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於聯合王國；聯合王國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括不能使用標準合約條款的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。
 

此外，從2021年1月1日起，我們必須遵守GDPR和單獨的英國GDPR，它與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。英國GDPR反映了GDPR下的罰款，並有能力對其處以最高2000萬歐元/GB或全球營業額4%的罰款。聯合王國與歐盟和歐洲經濟區之間在數據保護法某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規將如何在中長期內發展。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將在2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並更新或延長該決定。
 

遵守美國和國際數據保護法律法規可能會要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，更新我們的數據隱私和安全政策和程序，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。我們或我們的合作者和服務提供商未能或被認為未能遵守美國和國際數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們當前或未來的合作者獲得信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。



我們的內部計算機系統或我們任何服務提供商的系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
 

我們和我們的服務提供商維護並將維護大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究和計劃的臨牀試驗相關的機密商業和健康相關信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律法規。我們的內部信息技術系統以及我們的第三方合作者、服務提供商、供應商、承包商和顧問的系統容易受到計算機病毒、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、惡意代碼、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或我們組織內部人員或有權訪問或使用我們組織內部系統的人員的未經授權訪問或使用的破壞或中斷。
 

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對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。任何安全漏洞或其他事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽和/或運營，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選疫苗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。任何實際或感知的中斷或安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、供應商、承包商或顧問的系統)，或將導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、釋放, 如果我們對個人身份信息進行其他處理，或損壞我們的數據或應用程序，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選疫苗的進一步開發和商業化可能會被推遲。
 

如果我們的信息技術系統發生任何故障並導致我們的運營中斷，或導致未經授權披露或訪問個人身份信息或個人身份的健康信息，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業機密丟失還是其他類似的中斷。我們還將我們的信息技術基礎設施的組成部分外包出去，因此，一些第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。如果我們的第三方供應商未能保護他們的信息技術系統和我們的機密和專有信息，我們可能會受到服務中斷和未經授權訪問我們的機密或專有信息的影響，並可能招致責任和聲譽損害。一些聯邦、州和外國的法律和法規還包括公司有義務通知個人涉及特定類別的個人身份信息的安全漏洞。此類法律和法規可能使我們面臨訴訟，以及監管部門的執法行動和調查，並可能導致監管處罰、罰款和重大法律責任，所有這些都可能對我們的業務、運營結果或財務狀況產生實質性和不利影響。




我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。
 

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區開展業務，我們可能會在美國就各種問題受到訴訟、政府調查和執法行動。或外國司法管轄區，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。
 

法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動產生的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、禁令救濟、產品召回、聲譽損害和我們業務做法的修改，這可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。



我們的員工和獨立承包商，包括主要調查人員、CRO、顧問和供應商，

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可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。
 

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。



我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。
 

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。



與我們的知識產權有關的風險



如果我們無法為我們的候選疫苗獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將候選疫苗商業化的能力可能會受到不利影響。
 

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我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的專利保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，部分是通過獨家許可和提交美國和海外與我們的候選疫苗、VLP技術、製造工藝和使用方法有關的公司擁有的專利申請。如果我們或我們的主要許可方UW無法獲得或保持專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到嚴重損害。
 

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手或其他第三方的攻擊。
 

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時提交、起訴或維護所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。雖然我們與我們的員工、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中所要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。例如，許多與SARS-CoV-2和新冠肺炎疫苗領域發現相關的專利申請尚未公佈，可能會影響我們在SARS-CoV-2和新冠肺炎領域使用我們的技術進行操作的自由。這可能會導致我們需要獲得額外的許可證, 這可能會產生財務影響，或者如果無法獲得額外的必要許可證，則停止開發我們的候選人。
 

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選疫苗的專利或我們可能開發的專有技術，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。
 

此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。從我們的專利申請中頒發的任何專利可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避或無效。我們的競爭對手或其他第三方可能利用1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(哈奇-韋克斯曼修正案)下的安全港進行研究和臨牀試驗。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到我們的治療計劃和最終候選疫苗的開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選疫苗的專利可能會在候選疫苗商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。
 

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專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能受到第三方向美國專利商標局(USPTO)提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查、各方之間的審查，或挑戰我們專利權的其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。
 

此外，我們擁有的和授權中的一些專利權未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利權中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要任何此類專利權的共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。



我們嚴重依賴與UW的某些許可協議，也依賴於從其他第三方獲得許可的知識產權，這些許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可被終止，或者如果出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。
 

我們在一定程度上依賴於從別人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術。我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的知識產權權利，我們未來可能會簽訂其他許可協議。我們現有的許可協議規定，我們未來任何許可知識產權的許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或版税和其他義務。具體地説，我們是與UW簽訂的各種選擇權和許可協議的締約方，包括(I)在某些UW專利下的獨家、全球範圍內的、承擔版税的、可再許可的許可，以製造、使用、銷售、要約銷售、進口和以其他方式開發許可專利所涵蓋的任何產品或用於預防和/或治療RSV、hMPV和四種其他傳染病的產品；(Ii)在某些UW專利下的非獨家、全球(不包括韓國)、可再許可的許可，以製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式開發許可專利所涵蓋的任何產品，用於預防和/或治療SARS-CoV-2感染。本許可證將在2025年轉換為北美和歐盟(包括瑞士和英國)的獨家許可證，其他地區仍為非獨家許可證，以及(Iii)使用與前述相關的某些專有技術的某些非獨家許可證。這些許可和期權(如果行使)將各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費和其他義務強加給我們，我們未來簽訂的任何許可協議可能也會這樣做。此外，我們依賴來自UW以外的第三方的授權內抗原與我們的VLP平臺結合。如果我們未能履行這些協議規定的義務, 或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷許可涵蓋的產品。此外，我們可能需要從現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選疫苗的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在任何一種情況下，我們都可能被要求花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選疫苗或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的技術或候選疫苗或將其商業化。
 

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選疫苗商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可方的維護和起訴等活動

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已經或將會依照適用的法律和法規進行，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。此外，我們強制執行某些獨家許可專利的權利可能會受到某些限制，例如，要求我們在以對許可人權利產生不利影響的方式解決此類訴訟之前，必須徵得許可人的同意，以及一般禁止對非營利性實體強制執行。
 

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：
 

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的技術或候選疫苗並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的候選疫苗的能力，或者我們可能失去其他重要的權利，這些權利中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
 

此外，我們許可的專利權是或可能受制於許可方或一個或多個第三方保留或保留的權利。例如，UW保留了自己進行學術研究的權利，以及UW履行其對BMGF的義務所需的其他權利，BMGF為導致我們根據UW協議獲得某些許可專利權利和技術的研究提供了部分資金。關於我們的新冠肺炎候選疫苗，我們向bmgf授予了人道主義許可證，允許bmgf向某些發展中國家提供我們的新冠肺炎疫苗。此外，由於我們許可的專利權允許許可方繼續他們對許可技術的研究，許可方可能會開發我們未來可能想要許可的新發明。向我們提供任何此類許可證都會增加我們的成本。或者，如果許可方不向我們提供許可證，我們未來開發具有競爭力的候選疫苗的能力可能會受到限制。



通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
 

我們已經獲得了某些專利和專利申請的內部許可，這些專利和專利申請是通過使用美國政府的資金或贈款產生的，我們可能會在未來獲得或許可已經

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通過使用美國政府的資金或贈款產生的。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府對我們當前或未來的知識產權行使其進行權，而這些知識產權是通過使用美國政府的資金或贈款產生的，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，而且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予者未能向政府披露該發明或未能在規定的期限內提出知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何包含上述任何一項發明的產品或通過使用上述任何一項發明而生產的產品，基本上都必須在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條件向可能在美國大量生產的潛在被許可人發放許可證，或在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種偏愛。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們不遵守通過使用美國政府資金制定的有關知識產權的聯邦法規，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
 

例如，由於產生了我們根據UW協議和與美國國立衞生研究院達成的協議下的某些許可專利權利和技術的研究全部或部分由美國政府資助，美國政府對此類專利權利和技術擁有某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可和引入權利，並強制某些報告和國內製造要求。這些權利適用於IVX-121、IVX-241、IVX-A12和IVX-411，並可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為必須採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們在這類發明中的權利正在並可能受制於在美國製造包含這類發明的產品的某些要求。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。



我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
 

競爭對手可能會侵犯、挪用或侵犯我們或我們許可方的知識產權。為了防止侵權、挪用、違規或未經授權的使用，我們和/或我們的許可人可能被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何許可人或未來的潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或我們的許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。還有一種風險是，即使這樣做的有效性

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如果專利得到支持，法院將根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。
 

此外，我們未來可以選擇通過請求美國專利商標局在重新審查、授予後審查、當事各方審查、幹擾程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)中審查專利權利要求，來挑戰第三方專利權利要求的可專利性。我們未來可能會選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品可能侵犯了相關專利。
 

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。





我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
 

在全球所有國家申請、起訴和保護我們的候選疫苗和/或VLP技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如, 要求權利要求在原始專利申請中有文字上的支持，以及限制使用原始專利申請中沒有的支持數據。根據這些更高的專利性要求，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護，我們也可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護。
 

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
 

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府的可執行性。

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承包商。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
 

《與貿易有關的知識產權協定》(《與貿易有關的知識產權協定》)的某些條款限制世界貿易組織(世貿組織)成員使用強制許可證。一些世貿組織成員和各種公共利益倡導者建議世貿組織實施對《與貿易有關的知識產權協議》中此類條款的豁免，以便成員可以改善新冠肺炎疫苗的供應，而不必擔心貿易報復。2021年5月，美國貿易代表宣佈，拜登政府“將積極參與實現這一目標所需的世界貿易組織(WTO)的文本談判。考慮到該機構以協商一致為基礎的性質和涉及的問題的複雜性，這些談判將需要時間。豁免不太可能影響我們預計擁有大部分銷售額的司法管轄區的專利保護。相反，對於我們的新冠肺炎候選疫苗，bmgf已經在專利保護可能受到影響的司法管轄區保留或授予了權利。然而，這些談判的結果非常不確定，如果世貿組織同意放棄TRIPS協議中與我們的新冠肺炎候選疫苗相關的條款，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。



獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
 

在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可方向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用。USPTO和各種非美國專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。新冠肺炎疫情可能會削弱我們和我們的許可方遵守政府專利機構施加的這些程序、文件提交、費用支付和其他要求的能力，這些要求可能會對我們為我們的產品和候選疫苗獲得或維護專利保護的能力產生實質性的不利影響。



美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
 

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數國家的專利申請

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在其他國家/地區在申請後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術相關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利申請中要求的任何發明的公司。
 

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及這些專利申請頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
 

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。



涉及我們候選疫苗和VLP技術的已頒發專利如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。
 

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選疫苗或VLP技術的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方之間複審、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選疫苗或VLP技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方憑藉法律上的無效或不可執行性主張獲勝，我們將失去對我們的候選疫苗的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。



專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們的候選疫苗的競爭地位。
 

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可以使用各種延期，包括由於USPTO的延遲而進行的專利期限調整(PTA)。相反，專利

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條款可以通過終止免責聲明來縮短，這對於克服專利訴訟期間的雙重專利拒絕是必要的。這樣的終端免責聲明可以避免任何可用的延期或調整。無論是否可以延期，專利的有效期及其提供的保護都是有限的。即使我們的候選疫苗獲得了專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新候選疫苗的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選疫苗的專利可能會在這些候選疫苗商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。



如果我們沒有獲得候選疫苗的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
 

根據FDA對我們已有或可能開發的任何候選疫苗的上市批准的時間、期限和細節，我們在美國的專利申請頒發的一項或多項專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。然而，我們可能會因為各種原因而不被批准延期，包括未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足其他適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。



我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。
 

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的候選疫苗和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選疫苗和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。



如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
 

除了為我們的候選疫苗和專有技術尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與每一方簽訂了這樣的協議，這些協議可能已經或已經

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獲取我們的商業祕密或專有技術和流程。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
 

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選疫苗的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。



我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選疫苗的能力產生不利影響。
 

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選疫苗商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選疫苗不受第三方專利的保護，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。此外，我們可能需要與我們目前和未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的專有信息，包括商業祕密，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。



我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
 

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於包括威斯康星大學在內的大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們在

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針對此類索賠進行辯護，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。
 

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。



針對我們或我們未來的潛在合作伙伴的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們候選疫苗和其他專有技術的開發和商業化。
 

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，也實施了包括各方間審查和授權後審查在內的新程序。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。
 

在我們正在商業化或計劃將我們的候選疫苗商業化的領域，存在着大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的候選疫苗、專有技術和商業化活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證，我們的候選疫苗或專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，第三方，例如我們正在開發候選疫苗領域的競爭對手，可能會指控我們侵權。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們的候選疫苗構成重大風險。因此，我們監測相關藥品市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們可能會侵犯已發佈的專利。
 

對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能被要求支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此外，我們無法預測是否會有任何所需的許可證可用，或者是否會以商業合理的條款提供。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，我們可能會因為實際或威脅的專利侵權索賠而被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。
 

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即使解決方案對我們有利，上述程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。此外，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。



如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
 

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會遭到反對、挑戰、侵權、規避、無效、取消、或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這種拒絕做出迴應，但我們可能無法克服它們。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們可能建議在美國與我們的候選疫苗一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。
 

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。



知識產權不一定能解決所有潛在威脅。
 

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
 

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如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。



我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。
 

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選疫苗可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，我們可能開發包含我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選疫苗，這可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。例如，我們可能會從我們的臨牀前或臨牀試驗中發現，我們的候選疫苗通過與專有佐劑的組合實現了更好的療效。我們可能無法長期獲得這些佐劑，或者只能在不利的條件下這樣做。如果我們無法獲得這些佐劑，這可能會限制我們候選疫苗的有效性，或者如果我們只能以不利的條款獲得，可能會影響我們的潛在盈利能力。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要向該等共同所有人發放許可，以獲得該等專利的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的, 這意味着我們的競爭對手也可能獲得授權給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。
 

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選擇權，我們也可能無法在指定的時間框架內或在可接受的條款下從機構談判許可證。

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敬我們。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
 

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取戰略，許可或收購我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權，以便將我們的候選疫苗商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或銷售的其他候選疫苗的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。



與我們普通股相關的風險



在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場，活躍、流動和有序的普通股市場可能無法發展或維持。
 

在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。我們的普通股最近才開始在納斯達克全球市場(納斯達克)交易，我們不能保證我們能夠為我們的普通股發展一個活躍的交易市場。即使發展了一個活躍的交易市場，它也可能無法維持。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。
 

我們普通股的交易價格可能非常不穩定，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
 

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：
 

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此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。



我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。
 

截至2021年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的約38%。因此，這些人一起行動，將有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理層和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他公司受益。

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股東。



我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。
 

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。



我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
 

我們的高管、董事和主要股東在公開市場上出售大量普通股，或認為可能發生這些出售，可能會顯著降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。



我們是一家新興成長型公司，也是一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
 

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興成長型公司，在IPO完成五週年後的財年最後一天之前，我們可能一直是一家新興成長型公司。然而，如果某些事件在這五年期間結束之前發生，包括如果我們成為交易法定義的“大型加速申報公司”，我們的年總收入超過10.7億美元，或者我們在任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年結束之前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：
 

98

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，受到相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。
 

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。



我們管理文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。
 

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：
 

99

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有者持有該股票已有三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。



我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東獲得有利的司法法庭處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛的能力。
 

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附例對我們提出索賠的任何訴訟、或針對我們提出受內部事務原則管轄的任何訴訟的獨家法院；但條件是，此規定不適用於為強制執行《交易法》產生的責任或責任而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行, 我們可能會因在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外成本，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。



一般風險因素



作為一家上市公司，我們的運營成本大幅增加，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。
 

100

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。
 

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。



不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。生物技術行業在過去一年裏經歷了特別的波動。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。例如，我們可能面臨訴訟，因為我們正在進行的IVX-411臨牀試驗的1/2期臨牀試驗的中期TOPLINE結果公佈後，最近股價大幅下跌。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
 

101

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的《1977年美國反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18篇第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、美國愛國者法案和其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律在我們開展活動的國家。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當的付款或任何其他有價值的公共或私營部門收款。我們可能會聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
 

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商生產我們的候選疫苗。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選疫苗臨牀供應的能力可能會受到幹擾。此外，我們的公司總部位於華盛頓州西雅圖，靠近地震斷層和火區，而位於地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。



我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。
 

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們維持着工人的

102

對於我們可能因使用危險材料或其他工傷而導致員工受傷而產生的某些成本和支出的補償保險，該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。
 

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。



我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會因我們的首次公開募股或其他所有權變更而受到限制。
 

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期(如果有的話)。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損(NOL)結轉分別約為5700萬美元和1190萬美元。
 

在2017年12月31日之後產生的聯邦NOL結轉可以無限期結轉。聯邦NOL結轉的扣除額可能是有限的。此外，我們的NOL結轉會受到美國國税局(IRS)和州税務機關的審查和可能的調整。
 

根據《國內税法》(以下簡稱《税法》)第382條，如果我們的公司所有權發生或將來發生某些累積變化，我們的聯邦NOL結轉可能或將受到年度限制。根據《守則》第382條的規定，如果一個或多個持有公司至少5%股份的股東或股東團體在三年滾動期間內的持股比例比其最低持股比例增加了50個百分點以上，就會發生“所有權變更”。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未確定首次公開募股或其他交易導致我們所有權的累計變化金額，或因此而對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。然而，我們認為，由於所有權變更，包括與我們的首次公開募股相關的潛在變化，我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應納税收入或納税義務的能力可能有限。如果我們賺取應税收入，這種限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。



税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。
 

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。特別是，美國政府可能會對商業實體的税收進行重大改革，其中包括提高企業所得税税率，並對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。這些變化被頒佈或實施的可能性尚不清楚。我們目前無法預測這種變化是否會發生。如果這些變化被頒佈或實施，我們目前無法預測對我們業務的最終影響。我們敦促我們的投資者就税法的任何變化以及投資於我們的普通股的潛在税收後果與他們的法律和税務顧問進行磋商。



 

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如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。
 

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。



如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。
 

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層將被要求從截至2022年12月31日的財年年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去了“新興成長型公司”的地位，並且沒有資格成為年收入低於1億美元的“較小的報告公司”時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。
 

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

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項目1B。未解決的員工意見

無

第二項。屬性

我們的公司總部位於華盛頓州西雅圖，根據2020年2月開始的租賃協議，我們在那裏租賃實驗室和辦公空間，並須每年續簽，將於2022年5月到期。2021年12月，我們簽訂了一份位於華盛頓州西雅圖博倫大道1930號的實驗室和辦公空間的新租約(辦公場所)，我們預計這裏將成為我們的新公司總部。根據租賃條款，我們將在該房產租賃15,063平方英尺，從2022年5月開始臨時租賃。截至我們基本完成最初租户工作的日期或2022年10月1日較早的日期起，我們將在該場所租賃25,253平方英尺。租期為63個月，可根據我們的選擇按公平的市場租金再延長五年，租金是根據辦公場所和西雅圖市場的可比實驗室和研究空間設定的。

第三項。法律訴訟

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

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第二部分

第五項。註冊人普通股市場，關聯股東事項與發行人購買股票證券

市場信息

我們的普通股自2021年8月2日首次公開募股以來，一直在納斯達克全球市場上市，代碼為ICVX，公開募股價格為每股15美元。在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2022年3月29日，我們大約有48名登記在冊的股東。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告的表格10-K第III部分第12項的方式併入本報告。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

2021年3月，在我們對已發行和已發行普通股進行4.1557股一股的反向拆分並於2021年7月對我們的可轉換優先股的每個系列的現有轉換比率進行按比例調整之前，我們以每股2.82172美元的收購價向投資者發行了總計32,958,612股B-1系列可轉換優先股，總代價約為9,950萬美元，其中包括將2020年8月發行的本金為650萬美元的可轉換本票轉換為2,805,850股B-2系列可轉換優先股，轉換價格為每股2.39846美元。

根據第4(A)(2)節(或根據第4(A)(2)條頒佈的條例D)，上文所述證券的發行被視為豁免根據《證券法》登記，因為向經認可的投資者發行證券不涉及公開發行。本次交易中證券的接受者僅為投資而購買證券，而不是為了與其任何分銷相關的目的或為出售而購買，並在這些交易中發行的證券上貼上了適當的標誌。根據條例D第501條的規定，這些交易中的每一證券接受者都是經認可的投資者，沒有承銷商參與這些交易。

在截至2021年12月31日的一年中發行和出售的所有其他非註冊證券在公司截至2021年6月30日和2021年9月30日的季度報告10-Q表格中披露。

收益的使用

2021年7月28日，我們的S-1表格註冊書(文件編號333-257733)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。於2021年8月2日完成發售時，我們出售了13,953,332股普通股，其中包括承銷商全面行使其認購權，以每股15.00美元的首次公開發售價格購買1,819,999股額外股份，獲得2.093億美元的總收益，扣除約1,470萬美元的承銷折扣和佣金以及約400萬美元的發行相關交易成本後，我們獲得的淨收益約為1.907億美元。與首次公開募股相關的任何費用都沒有支付給董事、高級管理人員、擁有任何類別股權證券10%或以上的人，或他們的

106

合作伙伴，或我們的附屬公司。Jefferies LLC、Cowen and Company、LLC和Evercore Group L.L.C.擔任此次發行的聯合簿記管理人。

截至2021年12月31日，我們尚未使用任何IPO募集資金。與2021年7月30日根據證券法第424(B)條提交給美國證券交易委員會的招股説明書中所描述的相比，我們首次公開募股所得的計劃用途沒有實質性變化。

發行人回購股權證券

沒有。

第六項。[已保留]

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項目7.管理對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論和分析應與我們的財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註一起閲讀。本討論和分析以及本年度報告的其他部分包含基於當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，這些陳述涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。由於幾個因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括“風險因素”一節和本年度報告其他部分闡述的那些因素。您應仔細閲讀本年度報告的“風險因素”部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲標題為“前瞻性陳述和市場數據”的部分。

概述

我們是一家生物製藥公司，利用我們創新的病毒樣顆粒(VLP)平臺技術開發針對傳染病的疫苗，最初專注於威脅生命的呼吸道疾病。我們的VLP平臺技術旨在實現複雜病毒抗原的多價、基於顆粒的展示，我們相信這將針對目標特定病毒提供廣泛、強大和持久的保護。我們正在開發的疫苗包括針對一些最流行的肺炎病毒原因的候選疫苗。我們正在為老年人開發這些候選藥物，他們是一羣有大量未得到滿足的需求的患者。我們的候選疫苗IVX-A12是一個二價候選疫苗，或者是兩個不同VLP候選疫苗的混合物。IVX-A12結合了IVX-121和IVX-241，IVX-121是一種針對呼吸道合胞病毒(RSV)的候選疫苗，IVX-241是一種針對人類偏肺病毒(HMPV)的候選疫苗。目前還沒有針對RSV或hMPV的疫苗批准，這兩種病毒是老年人肺炎的兩個常見原因。我們在2021年9月啟動了IVX-121的臨牀試驗，預計2022年第二季度將公佈中期背線數據。根據IVX-121臨牀試驗的良好結果和IVX-241的cGMP製造完成，我們計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥研究申請(IND)，然後在2022年下半年啟動我們的組合候選疫苗IVX-A12的臨牀試驗。

我們正在開發更多的候選疫苗，作為我們開發針對老年人肺炎病毒原因的VLP組合疫苗戰略的一部分。我們正在澳大利亞對我們的冠狀病毒病2019(新冠肺炎)候選IVX-411進行1/2期臨牀試驗，並於2022年3月報告了這項臨牀試驗的中期TOPLINE結果。總體而言，儘管觀察到了免疫反應，最初的反應性數據是有利的，但免疫原性反應的水平低於我們的預期。我們正在對數據和我們的IVX-411候選疫苗進行進一步的分析，包括對1/2期臨牀試驗中疫苗的製造、運輸和給藥進行調查。我們將根據這些努力的結果，進一步評估我們目前的新冠肺炎候選疫苗計劃。我們還從華盛頓大學(UW)獲得了開發和商業化流感VLP疫苗的權利，並有一個新興的流感計劃。

我們於2017年開始運營，到目前為止，我們幾乎所有的資源都用於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、授權知識產權、開發候選疫苗、擴大候選疫苗的生產，以及準備我們的臨牀前研究以及當前和計劃的臨牀試驗。到目前為止，我們的業務主要通過出售和發行可轉換優先股和我們的普通股來籌集資金，淨收益為3.402億美元。2021年8月，我們完成了首次公開募股(IPO)，以每股15.00美元的IPO價格出售了13,953,332股普通股，淨收益為1.907億美元，其中包括承銷商全面行使購買1,819,999股額外股票的選擇權。在首次公開募股之前，我們主要通過出售可轉換優先股來為我們的運營提供資金，此前我們籌集了1.495億美元的淨收益。截至2021年12月31日，我們擁有2.791億美元的現金和160萬美元的限制性現金。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的淨虧損分別為6,700萬美元和1,890萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為9410萬美元。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀開發活動、其他研究和開發活動的時機以及資本支出。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，隨着我們尋求通過臨牀前和臨牀開發來推進我們的候選疫苗，擴大我們的研發活動，開發新的候選疫苗，完成臨牀試驗，尋求監管部門的批准，如果我們獲得監管部門的批准，我們的產品將商業化，以及招聘更多的人員，並保護我們的知識產權，我們的費用將大幅增加。

108

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和受限現金將足以為我們的運營提供資金，至少到2024年。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成候選疫苗的開發並獲得監管部門的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，這將在幾年內(如果有的話)。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠通過銷售我們的候選疫苗產生大量收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的現金需求提供資金。然而，我們可能無法在需要時或在優惠條件下，或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們無法籌集額外資金或在需要時達成此類安排，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們的候選疫苗給第三方的權利，否則我們可能更願意自己開發和營銷此類候選疫苗。

新冠肺炎

全球新冠肺炎疫情持續演變，我們將繼續密切關注新冠肺炎形勢。新冠肺炎大流行對我們的業務、運營及臨牀開發時間表和計劃的影響程度仍不確定，這將取決於某些事態發展，包括它對我們的臨牀試驗登記、試驗地點、製造商、合同研究組織(CRO)和其他與我們有業務往來的第三方的影響，以及它對監管機構和我們關鍵的科學和管理人員的影響。新冠肺炎大流行的最終影響，包括引起新冠肺炎的病毒新變種的影響，或類似的健康流行病的影響，都高度不確定，可能會發生變化。在可能的範圍內，並與聯邦、州和地方當局的適用指導一致，我們照常開展業務，並對員工差旅進行必要或適當的修改。我們將繼續積極關注與新冠肺炎相關的不斷變化的情況，並可能採取進一步行動來改變我們的運營，包括聯邦、州或地方當局可能要求採取的行動，或我們認為最符合我們的員工和其他與我們有業務往來的第三方利益的行動。目前，新冠肺炎疫情可能在多大程度上影響我們的業務、運營和發展時間表和計劃，包括對我們的支出和資金需求的影響，仍然是不確定的，可能會發生變化。

經營成果的構成部分

贈款收入

到目前為止，我們還沒有從經批准的產品的商業銷售中產生任何收入，我們預計至少在可預見的未來，我們的候選疫苗的商業銷售不會產生收入。在截至2021年12月31日及2020年12月31日的年度內，收入來自與比爾及梅琳達·蓋茨基金會於2020年9月簽訂的贈款協議(該贈款協議)，根據該協議，比爾及梅琳達·蓋茨基金會授予總額高達1,000萬美元的贈款，以支持我們開發新冠肺炎疫苗。截至2021年12月31日，我們已經收到了根據贈款協議提供的全部1000萬美元資金。除非BMGF提前終止，否則贈款協議將繼續有效，直至2022年3月31日。我們目前預計，未來的贈款收入不會成為重要的資金來源。

運營費用

研究與開發

研究和開發費用主要包括與開發候選疫苗有關的外部和內部成本。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

外部成本包括：

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內部成本包括：

研發活動是我們商業模式的核心。與我們的任何候選疫苗的成功開發和監管批准相關的因素很多，包括未來的試驗設計和各種監管要求，以及我們候選疫苗的安全性和有效性，目前無法準確確定。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們的任何候選疫苗的批准。處於臨牀開發後期階段的候選疫苗通常比處於臨牀開發早期階段的候選疫苗具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。目前，我們無法合理估計或知道完成我們任何候選疫苗的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。此外，我們無法預測哪些候選疫苗可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本需求。然而，我們預計，近期和未來，由於我們計劃的臨牀前和臨牀開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。

根據以下因素，我們未來的開發成本可能會有很大差異：

一般和行政

一般費用和行政費用包括與人事有關的費用，包括薪金、工資税、僱員福利，以及行政、財務和其他行政職能人員的股票薪酬費用。其他重大成本包括與設施有關的費用、與知識產權和公司事務有關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用以及保險費。 我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將大幅增加，以支持我們持續的研發活動、候選疫苗的商業化前準備活動，以及如果任何候選疫苗獲得市場批准，則支持商業化活動。我們還預計與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的費用、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本都將增加。

衍生負債的公允價值變動

我們於2020年8月發行了可轉換本票。我們將某些嵌入式特徵分成兩部分，這些特徵需要作為單一衍生負債單獨核算。對衍生工具公允價值的初步確認導致可轉換本票的賬面價值減少，折扣隨後攤銷為票據期限內的利息支出。我們將衍生負債的賬面價值調整為其

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於每個報告日期的估計公允價值，以及任何相關的公允價值變動在我們的經營報表中記錄為衍生負債及全面虧損的公允價值變動。可轉換本票於2021年3月轉換為我們B-2系列可轉換優先股的2,805,850股。

在2021年3月可轉換本票轉換為我們的B-2系列可轉換優先股之前，衍生品負債的公允價值是使用基於情景的分析來估計的，該分析比較了具有和不具有分支特徵的可轉換本票到期償付的概率加權現值，並考慮了票據持有人可獲得的可能結果，包括各種融資解散情景。

可轉換本票滅失損失

於截至2021年12月31日止年度內，本公司因轉換本公司於2020年8月發行的可轉換本票而錄得80萬美元的可轉換本票滅失虧損。有關這項交易的更多信息，請參閲本年度報告其他部分包括的經審計財務報表的附註7。

利息和其他收入(費用)

利息收入包括從計息活期賬户賺取的利息收入。

利息支出包括我們已發行的可轉換本票的利息，年利率為6.0%，以及在2021年3月將其轉換為我們的B-2系列可轉換優先股之前與貼現攤銷相關的非現金利息支出。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

贈款收入

截至2021年12月31日的年度，我們確認了來自贈款協議的收入為780萬美元，而截至2020年12月31日的年度，我們確認了160萬美元的收入。截至2021年12月31日，我們已經收到了根據贈款協議提供的全部1000萬美元資金。

研究和開發費用

截至2021年12月31日的一年，研發費用為3880萬美元，而截至2020年12月31日的一年為1770萬美元。2,110萬美元的增長主要是由於與臨牀前開發和製造相關的直接成本增加了1,080萬美元，與臨牀開發和製造相關的直接成本增加了400萬美元，支持我們的開發活動的員工人數增加了320萬美元，與非現金股票薪酬支出相關的增加了260萬美元，以及其他支出增加了50萬美元。

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我們跟蹤特定項目的外包開發、外包人員成本和其他外部研發成本。我們不會逐個項目跟蹤內部研發成本。下表按計劃彙總了研發費用(單位：千)：

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為3490萬美元，而截至2020年12月31日的一年為270萬美元。增加的3220萬美元包括基於股票的非現金補償支出增加2620萬美元，包括與我們的前董事長山田博士去世加速修改期權有關的支出2100萬美元，增加包括律師費在內的專業服務220萬美元，增加與人事有關的支出210萬美元，以及增加其他支出170萬美元。

其他收入(費用)

截至2021年12月31日的年度的其他收入(支出)為110萬美元，而截至2020年12月31日的年度的支出為10萬美元。支出增加1,000,000美元是由於可轉換承付票清償虧損8,000,000美元，按衍生工具負債公允價值變動確認的支出增加4,000,000美元，被利息支出減少2萬美元所抵銷。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發目前和未來的候選疫苗，我們將繼續遭受重大運營虧損，而且可能永遠不會盈利。自成立以來，我們主要通過出售我們的可轉換優先股和普通股來為我們的運營提供資金。2021年8月，我們完成了IPO，出售了13,953,332股普通股，其中包括承銷商全面行使其購買1,819,999股額外股票的選擇權，IPO價格為每股15.00美元，淨收益為1.907億美元。在首次公開募股之前，我們主要通過出售可轉換優先股來為我們的運營提供資金，此前我們籌集了1.495億美元的淨收益。此外，在2021年7月，我們收到了根據贈款協議授予的最後330萬美元的限制性現金。截至2021年12月31日，我們的現金為2.791億美元，受限現金為160萬美元，累計赤字為9410萬美元。

資金需求

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和受限現金將足以滿足我們至少到2024年的預期運營費用和資本支出。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選疫苗的過程代價高昂，這些試驗的進展和費用的時間也不確定。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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我們現有的現金和有限的現金將不足以完成IVX-A12、IVX-411、流感候選疫苗或任何其他候選疫苗的開發。因此，我們將被要求獲得更多資金來實現我們的業務目標。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選疫苗的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予我們開發和營銷我們的候選疫苗給第三方的權利，否則我們可能更願意自己開發和營銷此類候選疫苗。

現金流

下表彙總了以下每個期間的現金流量淨額活動(單位：千)：

經營活動

截至2021年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為3,850萬美元，主要包括經3,030萬美元非現金費用調整後的6,700萬美元淨虧損及營運資產及負債淨變動(190萬美元)。非現金費用主要包括2,900萬美元的基於股票的補償支出，包括與Yamada博士去世相關的期權加速修改相關的2,100萬美元支出、因可轉換本票被取消而造成的80萬美元虧損、30萬美元的非現金利息支出以及與衍生負債公允價值變化相關的已確認非現金支出20萬美元。營業資產和負債的淨變化包括預付款和其他流動資產增加520萬美元，應付款和應計賬款及其他流動負債增加510萬美元，遞延收入減少180萬美元。

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截至2020年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為1,420萬美元，主要包括經50萬美元非現金費用調整後的1,880萬美元淨虧損，以及410萬美元的營運資產及負債淨變動。非現金費用主要包括40萬美元的非現金利息支出和30萬美元的基於股票的薪酬，但與衍生工具負債公允價值變動相關的確認非現金收入20萬美元部分抵銷了這些支出。營業資產和負債的淨變化包括220萬美元的應付帳款和應計賬款以及其他流動負債的增加和240萬美元的遞延收入的增加，但為支持我們的經營活動的增長而增加的50萬美元的預付和其他流動資產部分抵消了這一增加。

投資活動

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額分別為100萬美元和不到10萬美元，用於購買財產和設備。

融資活動

截至2021年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為3.048億美元，其中包括與2021年8月首次公開募股發行普通股相關的1.907億美元收益，與2021年3月發行B-1系列可轉換優先股相關的9260萬美元收益，與2021年2月發行A-1系列可轉換優先股相關的2100萬美元收益，以及行使股票期權(包括早期行使)的40萬美元收益。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為660萬美元，其中包括與2020年8月發行的可轉換本票有關的640萬美元，以及早期行使股票期權的20萬美元收益。

合同義務和承諾

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們沒有合同義務和承諾。

根據我們的許可協議，我們有里程碑式的付款義務，這些義務取決於特定開發、監管和商業銷售里程碑的實現，並要求我們支付與根據協議開發的產品的銷售相關的某些版税。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們無法估計實現里程碑或進行未來產品銷售的時間或可能性，因此，任何相關付款在此不作為合同義務反映。有關這些許可協議的其他信息，請參閲下文提供的這些協議的説明以及本年度報告中標題為“業務-材料協議”的部分。

我們在正常業務過程中就合同研究服務、合同製造服務、專業服務和其他用於運營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此是可撤銷的合同，不作為合同義務列入本合同。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響資產、負債、成本和費用的報告金額，並在財務報表和附註中披露或有資產和負債。我們的估計和假設是基於歷史經驗和其他我們認為在當時情況下是合理的因素。我們在持續的基礎上評估我們的估計和判斷。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計值大不相同。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他地方的經審計財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的。

應計研究與開發費用

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根據與供應商、顧問和CRO簽訂的合同，我們需要估計與開展研究和開發活動有關的費用。這些合同的財務條件因合同而異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。我們通過在服務和努力支出的期間確認研究和開發費用，從而在財務報表中反映這些費用。我們根據臨牀前研究或臨牀試驗的進展情況，通過研究、試驗或相關活動的各個方面的時間來衡量這些費用。我們通過審查相關合同和編制財務模型，並考慮到與研究和其他關鍵人員就研究或試驗或正在進行的其他服務的進展情況進行的討論，來確定應計估計數。在研究或試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整費用認知率。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

衍生負債和可轉換本票的公允價值

於每個報告日期，我們將衍生負債的賬面值調整為估計公允價值，而衍生負債的賬面價值則由可轉換本票分流至估計公允價值，而公允價值的任何相關增減在經營報表中記錄為衍生負債的公允價值變動。在確定這些負債的公允價值時，有許多固有的判斷和估計。如果我們做出不同的假設，其中包括與各種融資情景的時間和可能性、貼現率、波動性和退出估值有關的假設，我們的衍生負債和可轉換本票的賬面價值，以及我們的普通股淨虧損和每股淨虧損可能會有很大的不同。衍生負債於2021年3月於相關可轉換票據轉換為B系列可轉換優先股時清償，導致可轉換本票清償虧損。

基於股票的薪酬費用

股票薪酬支出代表授予日員工、高級管理人員、董事和非員工股票期權公允價值的成本。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日股票期權的公允價值，並在直線基礎上確認必要的獎勵服務期(通常是授權期)內的費用。當發生沒收時，我們對沒收進行核算，並在沒收賠償期間，沖銷之前為尚未完成必要服務的賠償而確認的任何補償成本。

有關我們在應用布萊克-斯科爾斯期權定價模型以確定我們股票期權的估計公允價值時使用的某些特定假設的更多信息，請參閲本年度報告其他部分包括的經審計財務報表的附註2。布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用的輸入通常是需要判斷的假設。例如，在我們首次公開募股之前，我們估計了相關普通股的公允價值
我們在每個授予日以股票為基礎的獎勵使用適用於涉及重大判斷的私人持股公司的估值方法。此外，鑑於我們的普通股價格數據歷史有限，我們從同業中可比上市公司的平均歷史波動率得出我們普通股價格的預期波動率。因此，如果因素或預期結果發生變化，而我們使用的假設或估計有很大不同，我們的基於股票的薪酬可能會有實質性的不同。