美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K

(標記 一)

對於 截止的財政年度12月31日, 2021

或

佣金 文件編號：001-40544

Aerovate 治療公司 

(註冊人在其章程中明確規定的姓名)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 443-2400

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，則用複選標記表示 。是 ☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)條提交報告，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ 沒有 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 沒有 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司、 還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有註冊人普通股的總市值為#美元。185,087,806截至註冊人於2021年7月2日首次公開募股結束(基於納斯達克全球市場當日的收盤價每股19.94美元)。 在確定非關聯公司普通股的市值時，註冊人高管、董事和關聯公司實益擁有的普通股已被排除在外。對於其他目的，此附屬公司地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年3月29日，註冊人已發行的普通股數量為24,410,393.

通過引用併入的文檔

註冊人擬在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內，根據與2022年股東年會相關的第14A條提交最終委託書。該最終委託書 的部分內容以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分，其範圍在本文所述範圍內。

目錄表

與我們的業務相關的材料和其他風險摘要

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險：

以上彙總的材料和其他風險應與下面的完整風險因素文本一起閲讀，並在本10-K表格年度報告中闡述的其他信息中閲讀，包括我們的合併財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中的 。如果實際發生任何此類重大和其他風險以及 不確定性，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大和不利的影響 。以上概述的風險或本10-K表格年度報告第1A項下完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

有關前瞻性陳述的特別説明

本《Form 10-K》年度報告包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和 假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本10-K表格年度報告中包含的前瞻性陳述 包括但不限於關於以下方面的陳述：

在 某些情況下，您可以通過“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”、“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別前瞻性陳述。這些陳述僅為預測。您不應過度依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際 結果與當前預期大相徑庭的因素包括上述“與我們業務相關的重大風險摘要”和“風險因素”部分以及本年度報告10-K表格中其他部分所列的因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性陳述都不是對未來業績的保證。您應閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中引用的已提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的文件，作為本文的完整證據，並 瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性聲明中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

本Form 10-K年度報告中的 前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告日期的觀點。 我們預計後續事件和發展將導致我們的觀點發生變化。但是，雖然我們可能會選擇在未來某個時候更新這些前瞻性聲明，但除非適用法律要求，否則我們目前無意這樣做。因此，您 不應依賴這些前瞻性陳述作為截至本10-K表格年度報告日期之後的任何日期我們的觀點。

此 表格10-K年度報告還包含有關我們的行業、我們的業務和市場的估計、預測和其他信息 我們的候選產品。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源準備的報告、研究調查、研究和類似數據中獲得本行業、商業、市場和其他數據。雖然我們不知道 關於本10-K表格年度報告中的任何第三方信息的任何錯誤陳述，但他們的估計，尤其是與預測有關的估計，涉及許多假設，受到風險和不確定性的影響，並可能根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素”一節和本10-K表格年度報告的其他部分討論的那些因素。

第 部分I

第 項1.業務

除非上下文另有規定，否則本年度報告中表格10-K中提及的“Aerovate”、“We”、“Us”和“Our”均指Aerovate治療公司。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發有意義地改善罕見心肺疾病患者生活的藥物。我們最初的重點是推進AV-101，這是我們的伊馬替尼乾粉吸入劑，用於治療肺動脈高壓(PAH)，這是一種毀滅性的疾病，在美國和歐洲影響着大約70,000人。伊馬替尼最初是為治療多種癌症而開發的，被稱為格列衞片劑。在諾華公司進行的一項國際3期試驗中，口服伊馬替尼還在統計上顯著改善了PAH患者的主要終點、6分鐘步行距離和多個次要血流動力學終點 ，但由於不良事件或不良反應耐受性差，從未被批准用於治療PAH。使用乾粉吸入器提供的AV-101，旨在提供等於或高於口服劑量觀察到的肺濃度，同時限制藥物的全身水平。我們已經完成了對健康志願者的第一階段研究 ，AV-101總體耐受性良好，沒有嚴重不良事件報告。我們於2021年12月宣佈啟動伊馬替尼吸入性肺動脈高壓臨牀試驗(IMPAHCT)，這是我們在PAH患者中進行的AV-101 2b期/3期試驗 我們組建了一支在開發創新的PAH和吸入療法以及將新藥商業化方面擁有深厚專業知識的團隊。

PAH是一種醫療需求未得到滿足的孤兒疾病，其特徵是將血液從心臟右側輸送到肺部的血管高壓。這種高壓是由異常的細胞增殖引起的，隨着時間的推移，這會導致肺血管變窄，迫使心臟更加努力地將血液輸送到肺部。心臟上的嚴重血流限制和壓力隨着時間的推移變得越來越嚴重，最終導致通常是致命的心力衰竭。我們估計，僅在美國就有30,000-40,000名患者接受批准的PAH療法治療，其中許多人正在接受兩種或更多批准的PAH療法。 據估計，2021年PAH產品的全球總銷售額為59億美元。儘管有多種批准的治療方法可用，但對於新診斷和流行的患者，PAH的五年存活率在61%到65%之間。已批准的治療方法中沒有一種直接針對肺血管的異常細胞增殖，這種細胞增殖會導致血流阻力增加。我們相信，主要針對細胞異常增殖的新療法可能會為PAH患者提供治療益處，並導致生活質量的改善。

我們專注於開發AV-101是由口服伊馬替尼治療PAH患者的3期IMPRES臨牀試驗的歷史結果推動的。口服伊馬替尼是一種具有良好特性的靶向激酶抑制劑，並被批准用於腫瘤學治療，但臨牀試驗也支持其治療PAH的潛力。3期IMPRES試驗是諾華公司在全球範圍內進行的口服伊馬替尼的安慰劑對照臨牀試驗，在202名PAH患者中進行，這些患者的疾病不能通過兩種或所有三類批准的PAH療法來充分控制。在口服伊馬替尼治療24周後，與安慰劑相比，患者在6分鐘內行走的距離平均增加了32米(p=0.002)，這一衡量標準被稱為6MWD。IMPRES試驗的一個關鍵次要終點是肺血管阻力，即PVR，它是衡量PAH患者血液動力學疾病嚴重程度的客觀指標。口服伊馬替尼24周後，患者的PVR平均改善(減少)32%(P

我們公司成立的目的是開發一種吸入型伊馬替尼，作為一種將治療相關藥物濃度 輸送到肺部的方法，同時將全身暴露降至最低，我們認為這是觀察到的口服伊馬替尼不耐受的根源。我們匯聚了多環芳烴藥物開發領域和吸入性藥物配方領域的領導者，發明了AV-101，這是一種藥物/設備組合，旨在將伊馬替尼直接輸送到肺部。我們已經在82名健康成人中完成了AV-101的第一階段試驗。重複吸入劑量高達90毫克的耐受性良好，導致全身血漿水平低於IMPRES試驗中使用的400毫克口服伊馬替尼(格列衞)觀察到的水平。根據我們第一階段劑量範圍內肺暴露於伊馬替尼的藥代動力學模型，在我們的第一階段試驗中，AV-101所預測的伊馬替尼在肺中的濃度與口服伊馬替尼400 mg劑量所預測的濃度重疊或超過。沒有與AV-101相關的嚴重不良事件。最常見的不良反應是主要發生在最高劑量組的一過性咳嗽，總體上是輕微的，並在服藥後30分鐘內消失。沒有人因咳嗽而中斷治療。使用AV-101的預期2b期劑量範圍將僅包括使用最高1期劑量吸入的乾粉量的40%或更少的劑量 ，根據我們1期試驗的結果和我們的模擬，我們預計AV-101在35 mg和70 mg劑量(每天兩次)中提供的伊馬替尼的肺濃度將與我們2b期/3期試驗2b期部分選擇的 或bid重疊或超過我們1期試驗中400 mg口服劑量預測的肺濃度。這與3期IMPRES試驗中使用的目標劑量相同。

2021年12月，我們宣佈啟動IMPAHCT，這是我們在接受至少兩種背景療法的PAH患者中進行的AV-101的全球雙盲、安慰劑對照、隨機2b/3期試驗 。這項試驗的2b期部分將招募大約200名PAH患者，旨在評估安全性、耐受性，並以PVR的變化為主要終點，為3期部分的劑量選擇提供信息。PVR是衡量AV-101對PAH患者血流動力學功能影響的客觀指標。在本試驗的第2b階段部分，我們將測量6MWD作為次要終點。我們預計，本試驗第2b階段的背線數據將於2023年年中提供。在試驗的第三階段，6MWD的改進將是主要終點。如果3期試驗的結果顯示6MWD在統計學上顯著增加，我們計劃向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥申請(NDA)，並向歐盟委員會(European Commission)提交治療PAH的營銷授權申請(MAA)。這些應用程序將利用Gleevec口服片劑的現有安全數據，使公司 節省時間和金錢。如果AV-101獲得批准，我們相信它有可能成為美國和歐洲現有PAH療法的重要補充。

我們 正在實施一項臨牀開發計劃，利用已建立的終點來開發以前的PAH藥物，以及之前在口服伊馬替尼PAH試驗中研究過的登記標準和劑量持續時間。在我們於2021年4月14日與FDA舉行的第一階段結束會議上， 我們收到了監管部門的指導，我們的臨牀計劃可以支持NDA提交；然而，臨牀開發過程本身就不確定，也不能保證我們將獲得上市批准。AV-101已被FDA和EMA授予治療PAH的孤兒藥物名稱 。我們已經為氣霧劑的成分、藥物產品、製造和使用方法申請了專利保護。我們保留着AV-101的全球商業權。

我們的 團隊

我們的高管管理團隊在稀有藥物適應症的臨牀開發和商業化方面擁有豐富的經驗。我們的首席執行官Timothy P.Noyes曾在Geltex PharmPharmticals，Inc.或Geltex和Genzyme Corporation 或Genzyme擔任高級管理人員，負責Renagel的所有推出計劃和商業化，Renagel是一種治療血液透析患者的藥物，導致Genzyme以超過10億美元的價格收購Geltex。本傑明·T·達克博士，我們的創始人、總裁、首席運營官和祕書，癌症生物學家、投資家和企業家，他認識到開發肺靶向伊馬替尼的潛在好處，並獲得了多輪資金，與我們的首席開發官拉爾夫·尼文博士和我們的首席醫療官亨特·吉利斯等專家一起在Aerovate建立團隊。世衞組織曾在輝瑞(輝瑞)和吉利德科學公司(Gilead Science，Inc.)領導多環芳烴第二階段和第三階段試驗，並與幾家較小的生物技術公司設計和執行多環芳烴試驗。我們的首席財務官George A.Eldridge 曾在幾家生物技術公司擔任首席財務官，帶領其中四家公司上市。Marinus Verwijs是CMC的高級副總裁，擁有超過15年的產品開發和製造經驗。他參與了多個商業產品的研發， 領導這些產品從臨牀產品開發到NDA申請和商業發佈。蒂莫西·皮戈特，我們的商業高級副總裁, 擁有超過25年的行業經驗，致力於在多個治療領域推出一系列產品並將其商業化。Pigot先生在吉利德和輝瑞分別工作了12年和11年，在PAH方面積累了豐富的經驗。他的職責包括推出治療多環芳烴的Revatio和Letairis。我們的監管事務主管Donna Dea擁有30多年的全球監管經驗，設計和實施監管戰略，最終批准了哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎和其他藥物的治療，其中幾種藥物涉及吸入型製劑。

我們的 優勢

我們 相信我們的公司和AV-101具有以下屬性，這些屬性可能會增加我們成功開發和商業化AV-101的可能性 ：

● 口服伊馬替尼療效顯著。在全球3期IMPRES試驗中，口服伊馬替尼在PAH護理標準之外的24周治療後顯示出統計和臨牀上的顯著療效。這些結果值得注意的是，在研究的主要療效終點6MWD和關鍵的次要終點PVR方面取得了統計上的顯著改善，而且在護理標準之外，還達到了其他臨牀相關療效終點的統計學意義，包括至少兩種背景PAH療法。我們的2b期/3期試驗的2b期部分的主要終點是治療24周後PVR的變化。我們的2b期/3期試驗的3期部分的主要終點是治療24周後6 MWD的變化。我們的2b期/3期試驗旨在治療與IMPRES試驗相似的患者羣體，即世衞組織功能II-IV級的患者至少接受兩種背景PAH療法。

● 明確的多環芳烴處理機制。與所有已批准的治療PAH的方法不同，AV-101主要通過血管擴張起作用，而AV-101旨在直接治療肺血管中的異常細胞增殖，這種細胞增殖導致 對血流和心力衰竭的阻力增加。我們相信，如果獲得批准，AV-101的機制將使我們的候選產品獨特地與現有的血管擴張劑治療相結合。

● 走適應性發展道路。我們計劃了一項創新的2b期/3期臨牀試驗，基於 一種可能導致潛在NDA申請的適應性設計。我們的開發計劃還得益於我們能夠利用口服伊馬替尼所做的先前毒理學工作。

改進了基於給藥途徑的耐受性。我們的吸入給藥旨在最大限度地減少全身暴露，並限制在口服伊馬替尼治療PAH的IMPRES試驗中觀察到的安全性和耐受性問題。我們在健康志願者中的第一階段結果 表明，伊馬替尼的血漿濃度低於IMPRES試驗中使用的400 mg口服伊馬替尼的水平。

● 預期給藥濃度的可比性。根據我們第一階段試驗的結果和我們的建模，我們預計在我們的2b階段/第三階段試驗的2b階段選擇的35 mg和70 mg劑量的AV-101所釋放的伊馬替尼的肺部濃度將與我們的第一階段試驗中400 mg口服劑量預測的肺濃度重疊或超過，這與在第三階段IMPRES試驗中使用的目標劑量相同。

● 強大的進入門檻。我們產生了強大的知識產權訴求和其他進入壁壘 。我們擁有一項已頒發的美國專利和幾項美國和外國專利申請，以保護我們的專利伊馬替尼配方、我們的藥物產品和使用方法。此外，我們還獲得了商業上可用的乾粉輸送設備的獨家使用權 ，我們相信這將創造巨大的競爭優勢。

● 大量且易於把握的市場機會。如果AV-101獲得批准，我們相信將AV-101與現有護理標準相結合有很大的醫療需求和市場機會，這通常需要兩到三個 背景製劑。除了這一基本情況外，我們還相信，如果獲得批准，AV-101可能會使更多患有早期疾病的PAH患者受益，例如那些只接受一種其他PAH治療的患者。

● 在PAH方面有強大的領導力。我們的執行管理團隊在PAH治療藥物的臨牀開發方面擁有豐富的經驗，其中包括吉利斯博士，他從事PAH藥物研發已有20多年，最近進行了建立了當前一線PAH聯合療法的ASMISTION試驗，以及Niven博士在製造和開發吸入型小分子藥物方面的經驗。此外，我們的臨牀諮詢委員會還包括幾位PAH領域的頂尖思想領袖，他們在開發藥物和護理PAH患者方面擁有豐富的經驗。

我們的 戰略

我們的戰略是為患有PAH的患者開發和商業化AV-101。我們戰略的關鍵要素包括我們的計劃：

● 完成美國和歐洲對AV-101的監管討論。在我們於2021年4月14日與FDA的1期結束會議上，我們收到了監管指導，如果我們的2b期/3期試驗成功，可以支持將6MWD的變化作為試驗3期的主要終點的 NDA提交；然而，臨牀開發的 過程本質上是不確定的，即使我們成功地達到了我們的主要終點，也不能保證我們會獲得上市批准。我們已獲得FDA和歐盟委員會授予的多環芳烴孤兒稱號。我們完成了向歐洲藥品管理局(EMA)尋求關於其監管審批要求的科學建議和監管指導的正式流程，我們相信，如果成功，我們現有的臨牀計劃 可以支持營銷授權申請，或MAA提交歐洲監管審批。

● 通過提交保密協議來推進AV-101。2021年12月，我們宣佈啟動IMPAHCT，這是我們在接受至少兩種批准的PAH療法的PAH患者中進行的AV-101 2b/3期試驗。這項試驗的2b期部分將是一項以PVR為主要終點的劑量範圍試驗。試驗的第三階段將基於在第二階段b部分中選擇的最佳劑量，6MWD將是主要終點。

● 將AV-101直接在美國商業化。如果AV-101獲得FDA的批准，我們打算 在美國自己將其商業化，擁有一支主要專注於治療患有PAH的成年患者的肺科醫生和心臟病專家 。如果獲得外國監管機構的批准，我們將考慮在歐洲、亞洲或其他地理區域合作開發和商業化 AV-101。

● 尋找AV-101的其他適應症。我們相信，AV-101可以在其他組的PAH患者中得到臨牀應用，例如那些可能只接受一種其他PAH治療的早期疾病患者。我們也可以考慮AV-101在其他類型的肺血管疾病中的潛在用途。

● 通過獲取更多產品機會來擴展我們的渠道。我們計劃尋找其他 可用於許可或收購的產品機會，這些機會可由我們構建的商業基礎設施支持，以便在美國成功推出AV-101(如果獲準上市)。

PAH 當前治療的背景和侷限性

PAH是一種進行性的、危及生命的孤兒疾病，其特徵是肺動脈壓力升高，負責將脱氧血液從心臟輸送到肺的血管。這種壓力增加是由於動脈壁細胞調節失調導致這些血管變窄，導致過度生長和增殖所致。隨着時間的推移，血液流動惡化，因為炎性細胞被招募，炎性細胞因子進一步刺激血管細胞的增殖。這最終會導致組織瘢痕形成、纖維化和血管重塑，導致嚴重的血流受限(如下圖所示)，並增加發生血栓和心力衰竭的風險。

圖1。肺阻力增加是由阻礙血流的細胞增殖引起的。

這種嚴重的血流限制還會導致心臟更加努力地通過肺部循環血液，導致心臟右室出現異常緊張，導致PAH症狀隨着時間的推移而惡化；這些症狀通常包括呼吸困難、疲勞、胸痛、昏厥或輕度頭痛以及腹脹。四個PAH功能類別將患者的症狀嚴重程度和進行體力活動的能力分類。編號越高的功能級別表明症狀惡化，並與更高的死亡率相關。下圖詳細説明瞭世界衞生組織(WHO)設立的四個職能類別。

圖 2.世衞組織PAH功能類

多環芳烴的流行和未得到滿足的需求

根據第三方估計，美國確診的PAH患者數量在30,000到40,000人之間，確診時的平均年齡為53歲，其中65%到80%的確診患者是女性。世界各地多環芳烴的確切流行情況尚不清楚，但據估計在每百萬人中有10至52例。已經開發了許多用於治療PAH的藥物，如血管擴張劑，並已投入商業使用，據估計，2021年PAH產品的全球總銷售額為59億美元。 儘管過去20年來使用血管擴張劑治療PAH的進展顯著提高了存活率，但PAH患者 仍面臨着沉重的疾病負擔和過早死亡。新診斷和流行患者的五年生存率在61%到65%之間。顯然，除了護理標準之外，還存在對新療法的未得到滿足的需求。

目前治療PAH的侷限性

PAH目前的護理標準包括主要作為肺血管擴張劑的藥物，這些藥物鬆弛肺動脈壁中的肌肉，從而減少血管收縮的程度。儘管目前的護理標準為患者提供了一些好處，但從PAH的病理學來看，細胞異常增殖會導致肺血管進行性狹窄。目前用於治療PAH的治療方法並不能解決這種異常增殖問題。

目前用於治療PAH的肺血管擴張劑有三類：內皮素受體拮抗劑、一氧化氮途徑調節劑和前列環素。

內皮素受體拮抗劑。目前被批准用於治療PAH的一些治療方法是通過阻斷內皮素-1的作用而起作用的，內皮素-1是一種有效的血管收縮藥，被稱為內皮素受體拮抗劑，或ERAS。這些藥物包括波生坦、馬西坦和氨布里森坦。 所有這三種藥物都是口服的，通過肺血管阻力和心輸出量等血液動力學指標確定，可以改善流向肺的血液流動，這轉化為通過患者在固定時間段(6MWD)行走的距離來衡量可活動性的改善。

一氧化氮途徑調節劑，如PDE5抑制劑和sGC。一氧化氮是一種自然產生的分子，在許多生物過程中被廣泛認為是重要的。它通過第二信使cGMP使血管鬆弛和變寬，導致血流量增加。有兩種常見的方式利用一氧化氮途徑導致血管擴張：磷酸二酯酶5型，或PDE5，抑制劑阻止cGMP的分解，而可溶性鳥苷環化酶刺激物，增加cGMP的產生，而不依賴於一氧化氮。有幾種口服PDE5藥物可用，如西地那非和他達拉非。此外，riociguat 是唯一獲準用於PAH的sGC。

● 前列環素途徑調節劑。研究表明，PAH患者的前列環素水平降低，前列環素是一種自然產生的脂肪，具有鬆弛動脈周圍的平滑肌肉的效果，導致血管擴張。前列環素類似物，如iloprost和treprostinil，被批准用於治療PAH。Selexipag是一種口服前列環素類藥物，被批准用於治療PAH。除了與劑量相關的挑戰外，前列環素治療可能很難耐受。在臨牀試驗中，皮下注射這些藥物已經顯示出嚴重的輸液部位不良反應，需要針對這些症狀的麻醉藥。口服前列環素也有很高的頭痛和腹瀉、噁心、嘔吐和潮紅的發生率，這可能會導致停用。

PAH患者通常使用一種以上的藥物進行治療，新的治療方法通常會添加到現有的治療方法中，而不是 替代未提供足夠益處的藥物。根據初步研究和第三方來源，我們估計大多數患者正在服用FDA批准的兩到三種治療PAH的藥物。口服療法通常是一線處方，通常由ERA和PDE5抑制劑組成。隨着患者病情的發展，通常可以添加前列環素作為第三種製劑。雖然這些治療方法已被證明可以改善運動能力、生活質量、肺壓力和短期存活率，但目前的治療方法都不是根治的，患者仍然堅持終身治療，長期預後很差。

我們的方法，AV-101

我們正在開發AV-101，這是一種藥物/設備組合產品，可以通過吸入將伊馬替尼直接輸送到肺部。該產品由微粒伊馬替尼膠囊組成，將與乾粉吸入器一起使用。我們相信，將伊馬替尼直接輸送到肺部將最大限度地增加目標組織中的藥物量，同時將全身暴露降至最低。此外，我們認為，以這種方式給予伊馬替尼可能會提高治療的耐受性，同時保持伊馬替尼對運動能力和血流動力學的已知影響。AV-101已被FDA和歐盟委員會授予治療PAH的孤兒藥物稱號。

伊馬替尼治療PAH的潛力

在諾華公司對PAH患者進行的全球3期試驗(IMPRES)中，AV-101中的分子伊馬替尼(Imatinib)在至少兩種標準治療PAH藥物的基礎上，顯示出主要和多個次要終點的改善。然而，口服給藥時， 嚴重的不良反應和停用次數很高，口服版本從未被批准用於PAH。我們認為伊馬替尼在酪氨酸激酶抑制劑中是獨一無二的，因為它的特異性和有效性。在藥理上可達到的水平上，它只抑制少數幾種與PAH疾病過程有關的激酶，如PDGFR、KIT、DDR和ABL。其他針對同一結合口袋的酪氨酸激酶抑制劑的混雜程度更高。最近關於PAH中的激酶抑制的學術焦點一直集中在PDGFR上。然而，其他打擊PDGFR的激酶抑制劑也抑制密切相關的SRC和VEGFR激酶。這些藥物已被證明可誘發或加重PAH。因此，我們認為在PAH中抑制激酶的臨牀成功不是僅僅通過抑制PDGFR來決定的，而是由激酶抑制來決定的。我們感到鼓舞的是，在IMPRES試驗中，AV-101中的分子伊馬替尼已經顯示出臨牀效果，我們相信吸入給予AV-101限制了全身暴露，並可能緩解口服伊馬替尼觀察到的耐受性問題 。

激酶抑制劑已被批准用於各種癌症的治療。接受口服伊馬替尼(諾華公司銷售的格列衞)的患者改善PAH的病例報告導致了幾項旨在測試伊馬替尼治療PAH療效的臨牀試驗。IMPRES試驗是由諾華公司進行的一項隨機、雙盲的全球3期試驗，納入了202名PAH患者。這些患者中的大多數都有功能性II類或III類PAH，並且已經接受了至少兩種背景治療。患者隨機接受口服伊馬替尼或安慰劑治療24周。

與健康成人相比，參加IMPRES試驗的患者的運動量減少，以6分鐘步行距離或6MWD衡量，這是一種簡單的測試，已被用作批准多種治療PAH的藥物的主要終點。這項試驗中患者的平均基線6MWD為361米，而據報道，健康成年人的基線6MWD約為600米。這些患者登記時的6MWD基線值低於健康成年人的正常水平，儘管他們都在接受至少兩種PAH療法的治療，41%的患者正在接受三聯療法，這是PAH的最高護理標準。在整個試驗過程中，患者仍在接受他們各自的試驗前PAH治療。

IMPRES試驗中口服伊馬替尼的目標劑量為400毫克/天，這是批准用於治療癌症的口服伊馬替尼劑量，例如慢性粒細胞白血病(CML)和轉移性惡性胃腸道間質瘤(GIST)，這些腫瘤含有特殊的基因改變。與安慰劑相比，服用400毫克伊馬替尼的PAH患者6MWD顯著改善。這一差異在12周時非常顯著，在試驗結束前的所有連續時間點觀察到了24周的顯著差異，在這一點上，口服伊馬替尼的患者在6MWD中比安慰劑平均改善了32米(p=0.002)。這種改善的幅度是值得注意的，因為在至少兩種背景療法的基礎上，沒有其他PAH藥物在3期試驗中顯示出這樣的改善。最近批准的口服多環芳烴藥物Uptravi(Selexipag)在GRIPHON第三階段試驗中顯示出12米的治療效果。這項試驗中的患者並不像IMPRES試驗中的患者那樣接受嚴格的治療，三分之一的患者接受雙重治療，沒有患者接受三重治療。下圖顯示了在第三階段IMPRES試驗中，在至少兩種標準護理療法中，口服伊馬替尼治療的PAH患者6MWD的改善情況。

圖3.在至少兩種標準護理療法的基礎上，伊馬替尼導致6MWD顯著增加

口服伊馬替尼治療6MWD的改善在所有患者亞組中都觀察到，而不考慮其他PAH療法的治療 (如下圖所示)。我們認為，這一觀察結果表明，口服伊馬替尼通過一種獨立於患者背景療法的機制改善了6MWD。

圖4.與安慰劑相比，無論患者同時接受至少兩種已批准的PAH療法治療，伊馬替尼均可改善6MWD

除了6MWD的改善外，接受伊馬替尼治療的患者在多個次要終點方面也有更大的改善，包括血流動力學指標。重要的是，在24周時PVR有顯著的改善(p

圖 5.伊馬替尼治療導致多個次級終點的顯著改善，包括PVR(突出顯示)，這是在第二階段劑量發現試驗中經常使用的終點(血流動力學參數分析包括完成研究的患者 加上早期停止但在停止時進行右心導管術的患者。)

長期擴展研究

完成24周試驗的患者 有資格參加開放標籤長期擴展研究。在這一延長期間，24周時6MWD的改善持續，在能夠耐受治療的患者中，與基線相比，6MWD的平均差異改善了144周。儘管這些結果非常令人鼓舞，但擴大試驗的數據也強調了口服伊馬替尼治療PAH的主要侷限性，即藥物耐受性。在最初被隨機分配到核心試驗的伊馬替尼組的103名患者中，只有21名患者在服藥180周後仍在接受治療。長期耐受藥物的患者在6MWD方面持續改善。

安全性和容錯性

口服伊馬替尼的耐受性相對較差，這對PAH患者的潛在使用構成了挑戰。在IMPRES試驗中觀察到的不良反應與癌症試驗中觀察到的聲發射曲線一致，但硬膜下血腫除外，並導致大量的中斷，這限制了口服伊馬替尼治療PAH的潛力。具體地説，在IMPRES試驗中，口服伊馬替尼治療的患者中有44%出現液體滯留，這在患有心力衰竭的PAH患者中尤其令人擔憂。下圖列出了在接受兩種或更多標準護理療法的PAH患者中口服伊馬替尼的為期24周的3期IMPRES試驗中報告的不良反應。

圖6.在24周的IMPRES試驗中，超過10%的伊馬替尼組報告了不良事件，不包括試驗延期

在IMPRES試驗中，報告了45例接受伊馬替尼治療的患者的嚴重不良事件，其中包括一些對已經有心功能損害的PAH患者特別令人擔憂的事件。這些症狀包括PAH惡化、貧血、呼吸困難或呼吸急促、周圍性浮腫以及暈厥或頭暈。值得注意的是，8名接受伊馬替尼和抗凝治療的患者出現硬膜下血腫(2名在核心研究中(1.9%)，6名在試驗擴展中(4.2%))。

圖 7.IMPRES 24周試驗出版物中報告的嚴重不良事件，不包括試驗延期

在IMPRES試驗中，每天不能耐受400毫克伊馬替尼的患者在24周後的6MWD沒有明顯改善。如下圖所示，那些每天服用400毫克的患者超過一半的時間沒有取得與接受安慰劑治療的患者顯著不同的6MWD改善。這些結果表明，如果不犧牲這種改善，就不能通過降低口服劑量來解決PAH患者使用伊馬替尼的不良反應和耐受性。諾華公司停止了口服伊馬替尼治療PAH的進一步開發。

圖 8.在試驗持續時間不到一半的時間裏，每天服用400毫克的患者在6MWD方面沒有顯著改善

AV-101，吸入型伊馬替尼

AV-101 旨在將伊馬替尼直接輸送到肺部，以最大限度地增加目標組織中的藥量，同時最大限度地減少全身暴露。我們認為，以這種方式提供伊馬替尼可能會保持伊馬替尼的潛在治療優勢，同時提高治療的耐受性。伊馬替尼的口服版本，市場名稱為格列衞，以含有甲磺酸伊馬替尼的片劑形式提供，甲磺酸伊馬替尼是伊馬替尼的一種鹽。甲磺酸伊馬替尼不容易用於吸入性製劑，因為如果不儲存在嚴格控制的環境中，它會從大氣中吸收水分。從任何干粉吸入器吸入時，吸濕會導致潛在的穩定性問題，並極有可能導致不良的輸送性能。我們還認為甲磺酸鹽不是吸入性PAH治療的糟糕選擇，原因還有：(I)甲磺酸基引入遺傳毒性風險；(Ii)由於存在多種晶型，它增加了製劑風險；以及(Iii)使用甲磺酸鹽的遞送可能在沉積在肺表面時釋放酸性甲磺酸，這可能導致一過性刺激並增加咳嗽的傾向 。因此，我們探索了伊馬替尼的其他鹽和晶型，以確定更適合吸入療法的配方 ，而不改變活性分子。我們發現了一種形式，它展示了我們認為幾乎是理想的物理化學性質 ，可以開發為使用簡單幹粉吸入器或DPI中的膠囊進行吸入的乾粉。

我們 也認為乾粉吸入是患者最方便的肺部給藥方式。乾粉吸入劑的預期優點包括：(1)可通過方便、便攜和易於使用的輸送系統輸送；(2)避免使用霧化器可能需要的電線或電池或笨重的設備；(3)由於粉劑水分含量低，微生物污染的風險更小；(4)與溶液劑量相比，藥物產品具有更好的預期貨架穩定性。與含水霧化製劑相比，(V)可潛在地改善伊馬替尼粉劑在肺中的滯留，這可能導致循環中的劑量、劑量頻率和峯值暴露減少。

AV-101 第一階段

我們 在82名健康志願者中完成了一項安慰劑對照、隨機、雙盲、單劑量上升劑量和多劑量上升劑量的AV-101第一階段試驗。單次遞增劑量或SAD部分測試的劑量範圍從1毫克到90毫克的AV-101。口服劑量為400 mg的伊馬替尼作為對照。多次遞增劑量(MAD)部分分別測試10 mg、30 mg和90 mg，共7天。該試驗的目的是確定AV-101的安全性和耐受性，並證明AV-101的全身水平低於口服伊馬替尼。

與單次口服400毫克劑量相比，所有劑量都導致伊馬替尼的全身血漿水平降低。在下面的圖 中，藍色虛線顯示了模擬的穩態血液中口服伊馬替尼的水平，這是從我們第一階段試驗的SAD藥劑的400 mg隊列中推斷出來的。這些水平與多篇關於口服伊馬替尼藥代動力學的文獻一致。其他 行顯示了在我們的第一階段試驗的MAD部分，在第7天，當達到穩定的 狀態濃度時，最後一劑AV-101的血液濃度。90毫克劑量的虛線部分顯示了12小時後額外劑量的模擬表示，以説明穩態BID劑量。

圖9.口服伊馬替尼400 mg與AV-101的第1期全身暴露。

我們還使用基於生理學的藥代動力學(PBPK)模型預測肺暴露，該模型基於已發表的從血液水平推斷肺暴露的方法，該模型由我們的第一階段血漿數據提供信息。儘管所有外推數據的模型都存在固有的不確定性，但我們預計，在我們的2b期/3期試驗的2b期部分，10毫克、35毫克和70毫克的劑量範圍內，我們在肺部獲得的伊馬替尼暴露劑量範圍將與口服伊馬替尼400 mg的肺水平重疊或超過。圖11中的藍色虛線顯示了從已發表的穩態PK數據推斷出的肺部暴露情況，以及我們的口服400毫克伊馬替尼的第一階段血漿數據。實線顯示使用我們的PBPK 模型外推的AV-101劑量的肺水平。

圖10.劑量分別為10、35和70 mg的AV-101所預測的2b期肺部暴露。我們預計，在該劑量範圍內，由AV-101 釋放的伊馬替尼的肺部暴露劑量將與口服400 mg伊馬替尼的預計肺部暴露劑量重疊或超過

第一階段試驗的安全性和耐受性

在我們的第一階段試驗中，未報告任何嚴重不良事件。生命體徵無變化，包括肺功能檢測和血氧飽和度。在不太嚴重的不良事件中，有一例在最高劑量時因嘔吐而停藥，最常見的不良事件是咳嗽，報告稱最高劑量為90毫克的受試者中有55%的人咳嗽。這種咳嗽是短暫的，主要是輕微的，在30分鐘內自行消失，沒有導致任何中斷。我們認為咳嗽可能是高階段1劑量中提供的粉末總量的函數。2b期/3期試驗的預期劑量將使用不到第一階段最高劑量吸入粉劑量的40%。下圖顯示了我們在健康志願者中進行的AV-101第1階段MAD試驗中報告的不良事件。

圖11.在健康志願者中進行的AV-101 MAD試驗第1階段報告的不良事件

我們 向FDA提交了我們的第一階段試驗的安全性和耐受性研究結果的摘要，以及試驗參與者的系統血漿水平。我們還提交了關於我們的藥物物質和藥物產品的信息。在我們2021年4月的會議上，我們 與FDA達成一致，我們的2b期/3期試驗設計是可接受的，如果成功並取得了強勁的結果，我們可以支持 使用24周內6MWD與安慰劑的變化作為我們試驗3期部分的主要終點的NDA提交。

AV-101 2b期/3期IMPAHCT：吸入型伊馬替尼肺動脈高壓臨牀試驗

2021年12月，我們宣佈啟動IMPAHCT，這是我們的全球2b期/3期試驗，針對至少兩種已批准的PAH療法的疾病控制不足的II至IV類PAH患者。該臨牀試驗將在2b期部分確定目標劑量，然後使用所選劑量繼續進行3期療效試驗。這項雙盲安慰劑對照隨機試驗的2b期部分旨在評估安全性和耐受性，使用PVR的變化作為主要終點，為試驗第3階段選擇合適的劑量提供信息。PVR是衡量AV-101對PAH患者血流動力學功能影響的客觀指標。與安慰劑相比，6MWD的變化將是次要終點，所有療效終點將在治療24周後進行測量。試驗的第三階段將使用24周時6MWD與安慰劑相比的變化作為主要終點。2b期/3期試驗的次要終點將包括N末端前B型利鈉肽或NT-proBNP，這是一種與心力衰竭有關的生物標記物；血液動力學參數；臨牀惡化；臨牀改善；功能等級的變化；風險得分的變化；以及生活質量衡量標準。所有完成2b期或3期部分的患者將被邀請參加AV-101的長期延長試驗。

第2b階段/第3階段註冊和時間安排

2b期/3期試驗將是一個由三個階段組成的單一連續試驗。

● 我們目前處於第1期，這是試用的第2b階段登記部分。大約200名患者將被納入四個治療部門，其中包括三個劑量組的AV-101和一個安慰劑組。主要終點是24周時PVR與安慰劑相比的變化。來自2b期部分的數據將為選擇3期的最佳劑量提供信息。我們預計背線2b期數據將於2023年年中提供。

● 在試用的第2b階段完成註冊後，第2期即開始。第二個階段 表示開始註冊試用的第3階段。我們預計在2022年底之前完成第2b階段試驗的登記工作，然後開始登記第3階段部分。

● 週期3一旦選擇了最佳劑量就開始了，然後將只登記兩個治療組，即最佳劑量的AV-101和安慰劑組。一旦最終入選的患者完成了24周的研究，試驗的第三階段即告完成。

圖12.在PAH患者中應用AV-101的2b期/3期試驗設計

如果該試驗第三階段的結果顯示6MWD在統計學上具有顯著意義和潛在的臨牀意義， 我們計劃向FDA提交用於治療PAH的AV-101的NDA。

確認抗增殖藥物作為一類新的PAH治療藥物的潛力

儘管沒有批准的PAH療法直接解決導致肺動脈壓升高的潛在細胞增殖問題，但靶向細胞增殖治療PAH背後的概念並不新鮮。臨牀上最先進的抗增殖化合物是sotatercept，它是一種分子，可以阻斷轉化生長因子-β家族成員的信號傳遞。PAH的第二階段臨牀試驗結果顯示，Sotatercept導致PVR減少，為PAH中抗增殖產品候選的治療潛力提供了進一步支持。我們對這些結果感到鼓舞，因為它們獨立地證實了抗增殖產品作為一類潛在的PAH治療藥物補充血管擴張劑的重要性。與血管擴張劑領域類似，我們認為PAH患者可能受益於針對不同靶點的多種抗增殖治療。

製造和供應

我們 使用第三方合同製造商來生產AV-101。我們的有效藥物成分或原料藥可以從 多個合同製造商處購買，符合FDA當前的良好製造規範或當前的GMP法規和 歐洲藥典或EP標準。原料藥生產的最後一步是在符合FDA現行GMP規定的兩個合同製造組織之一完成的。AV-101成品由我們在美國的合同填充/塗飾供應商加工用於氣霧劑並填充到膠囊中，這需要遵守當前的GMP法規。由於AV-101是一種藥物-設備組合產品，我們已經與第三方簽訂了製造單劑量吸入器的合同， 我們在2b期/3期臨牀試驗中使用該吸入器將吸入型AV-101輸送給患者。

版本 和穩定性到目前為止的測試表明，在25攝氏度和60%相對濕度的條件下，一批原料藥的穩定性 至少為18個月，而我們的大宗加工粉末則為12個月 。我們預計，當我們看到2b期/3期臨牀試驗的TOPLINE數據時，我們的原料藥和藥物產品的穩定性測試將至少達到24個月。

在我們2021年4月的會議上，FDA確認我們的原料藥、成品和單劑吸入器生產商可以用於 2b期/3期臨牀試驗。我們已經完成了初始臨牀用品的製造，並將成品、設備和輔助用品放置在我們的全球分銷合作伙伴處，藥物供應已經交付到活躍的臨牀地點。

在預期可能提交保密協議的情況下，我們計劃生產至少三批原料藥、成品和單劑吸入器設備用於註冊，並測試這些批次的穩定性，目標是為成品和散裝原料藥建立至少兩年的商業保質期。

銷售 和市場營銷

我們的商業化戰略是將AV-101開發為治療PAH的全球領先療法。

我們的首席執行官和商業高級副總裁擁有豐富的商業經驗，但除此之外，我們還沒有 建立銷售和營銷組織。我們打算在美國招募自己的專業銷售團隊，專注於推廣 AV-101。我們計劃將我們的營銷和銷售努力瞄準專門治療PAH的肺科醫生和心臟病專家。我們相信 一支由大約75-100名代表組成的專業銷售隊伍，在報銷專家和醫療事務團隊的支持下，將 使我們能夠拜訪專門治療PAH的肺科醫生和心臟病專家。

我們 認為，AV-101在歐盟五個最大國家的市場代表了潛在的歐洲市場的大部分，中國和日本代表了潛在的亞洲市場的大部分。我們計劃參與一項或多項合作，以便在歐洲和亞洲實現AV-101的商業化。

我們 相信AV-101將得到公眾和商業付款人的承保和補償，但我們不能保證會發生這種情況。有關這些風險的更多信息，請參閲“風險因素-與商業化相關的風險--AV-101的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供保險的程度和適當的報銷水平。”如果未能獲得或維持AV-101的承保範圍和足夠的補償， 如果獲得批准，可能會限制我們銷售產品的能力，並降低我們創造收入的能力。“

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的產品、新發現、藥物開發技術和訣竅的專有保護；在不侵犯或以其他方式侵犯他人專有權利的情況下運營； 並防止他人侵犯或以其他方式侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括申請或授權與我們的產品相關的美國和外國專利和專利申請，以及對我們業務的發展和實施至關重要的其他專有技術、發明和改進。我們 還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展 並保持我們的專有地位。

我們的知識產權組合包括在美國已頒發的專利、在美國待處理的專利申請、《專利合作條約》(PCT國際申請)下的專利申請，以及我們產品在商業上相關的外國司法管轄區的專利申請。 PCT國際申請保留我們在商業上相關的外國司法管轄區為我們的產品提交專利申請的所有權利 。截至2022年3月28日，我們擁有一項美國專利、八項美國專利申請(其中一項申請已收到批准通知)、兩項未決的PCT國際申請和二十項外國專利申請。我們的美國專利組合 預計將在2040年5月14日至2042年2月15日之間到期，但不包括可能獲得的任何專利期延長 並假設所提交的專利申請將作為專利頒發。我們的外國專利組合預計將在2040年5月14日至2042年2月15日之間到期，不包括任何可用的專利期限延長，並假設所提交的申請將作為專利頒發，並且外國專利期限的計算類似於專利組合中相應的美國部分的美國專利期限的計算。下表總結了我們的專利組合。

* 根據提交日期計算未決的美國非臨時申請和外國申請的預計專利到期日期 。這些計算沒有考慮在起訴期間或在澳大利亞的藥品專利中可能發生的任何終止免責聲明或專利期調整。美國臨時和國際PCT申請不會作為專利頒發，因此 沒有預計的到期日。歐洲申請將僅在經過驗證的歐洲國家/地區發佈，預計到期日期 將適用於這些國家/地區的專利。

我們的 知識產權戰略旨在提供多層次的保護，包括：(1)針對我們藥物產品的專利專利權 ；(2)涉及使用我們藥物產品的治療方法的專利專利權；以及(3) 涵蓋創新制造工藝的專利專利權。

雖然我們在未決的專利申請中尋求廣泛的覆蓋範圍，但始終存在這樣的風險，即產品或製造工藝的修改可能會使競爭對手避免侵權索賠。此外，如果授予專利，則專利將到期，我們不能提供任何保證 將從我們的待定或任何未來申請中頒發任何專利，或者任何已頒發的專利將充分保護我們的產品。

我們 針對我們的主要候選產品對當前的專利格局進行了自由操作或FTO分析。在這樣做的過程中，我們努力確保我們能夠在複雜的吸入性激酶抑制劑專利環境中自由運作，並在PAH領域使用此類產品。

我們 還在努力開發我們藥物產品的新配方和此類產品的新用途，我們打算為這些產品尋求專利 保護，以擴大我們知識產權提供的保護層次。

專利 保護和條款

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家/地區的合法專利期限而定。通常，在美國定期提交的申請所頒發的專利的有效期為20年，從最早的有效申請日期起算。此外，在某些情況下，可以 調整專利期限以重新獲得美國專利商標局或USPTO的一部分，延遲發佈專利，並延長 以重新獲得因FDA對 專利所涵蓋藥物的監管審查期而實際失去的部分專利期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准該藥物後的14年，並且延期僅適用於涵蓋批准的藥物的一項專利(以及僅適用於涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的專利權利要求)。 不能保證會獲得任何此類專利期限的調整或延長。根據適用的當地法律規定，外國專利的有效期會有所不同，但通常也是從最早的生效申請之日起20年。但是，專利提供的實際保護因國家/地區的不同產品而有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、在特定國家/地區的合法補救 的可用性以及專利的有效性和可執行性。

此外， 我們打算開發和商業化的生物技術和醫藥產品和工藝的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。到目前為止，美國還沒有關於此類專利所允許的權利要求範圍的一致政策。美國以外的專利情況更加不確定。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的更改 可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們知識產權的能力，可能會使我們更容易質疑 任何可能頒發的專利的有效性、可執行性或範圍，更廣泛地説，可能會影響我們知識產權的價值。因此，我們無法預測我們的專利或第三方專利可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

第三方專利申請

在我們開發產品的領域中存在大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的專利申請。 此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能會有我們不知道的申請，這可能會導致 我們的產品或專有技術可能會侵犯已頒發的專利。此外，我們可能知道專利申請，但錯誤地 預測了這些申請發出與我們相關的權利要求的可能性。

根據美國法律，一個人可以為發現的一種使用先前已知化合物的新方法申請專利，即使這種化合物本身是專利的，只要新發現的用途是新的和不明顯的。然而，這種使用方法專利如果有效，則僅保護將要求保護的化合物用於專利中要求保護的特定方法。這種類型的專利不阻止人們將該化合物用於任何先前已知的化合物用途。此外，這類專利並不阻止人們製造和銷售 該化合物用於專利方法範圍之外的適應症。

交易祕密和其他保護措施

除了專利和其他法規保護提供的保護外，我們在某些情況下可能還依賴商業祕密來保護我們的技術。商業祕密可能有助於保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術。商業祕密也可能對難以實施專利的工藝或改進有用。

我們還通過與員工、顧問、顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的產品和專有技術。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外，我們的商業祕密可能會以其他方式為人所知或被競爭對手獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們 還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。

侵犯第三方專有權

我們的商業成功將在一定程度上取決於不侵犯或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利 。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的 許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們還可能被迫(包括通過法院命令)停止將侵權產品或技術商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將產品商業化 或迫使我們停止部分業務運營。有關這些風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險 ”。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

與我們相比，我們的一些潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大型成熟公司的協作安排。

如果獲得批准，將使AV-101與眾不同的關鍵競爭因素可能是它的有效性、安全性、便利性、價格，以及商業、政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

我們打算最初尋求批准AV-101用於接受兩種或兩種以上經批准的PAH療法的患者的PAH治療。我們認識到，對於已經接受兩種或兩種以上PAH治療的患者，醫生有許多治療選擇，包括口服形式的前列腺素，如Orenitram(聯合治療公司或聯合治療公司)和Uptravi(Janssen PharmPharmticals，Inc.或Janssen)， 吸入如Tyveso(聯合治療公司)，Ventavis(Janssen)，以及輸注Remodlin(聯合治療公司)、Flolan(葛蘭素史克)和Veleri(Janssen)。我們相信，如果獲得批准，AV-101可以在前列腺素之前或與前列腺素聯合使用，並與現有的一線藥物聯合使用，如口服PDE5抑制劑，包括Revatio(輝瑞)和AdCirca(聯合治療公司)；sGC 刺激劑Adempas(拜耳股份公司)；以及口服ERES，包括Tracleer(Janssen)、Letairis(Gilead)和Opsum it(Janssen)。PAH也是研究藥物的活躍適應症，我們未來可能面臨來自Sotatercept(Acceleron Pharma，Inc.，默克公司的全資子公司)、seralutinib(Gossamer Bio，Inc.)和/或rodatristat(Altavant Sciences，Inc.)的競爭。據我們所知，Tenax Treateutics，Inc.和Aerami Treateutics，Inc.正在開發治療PAH的伊馬替尼的其他配方，兩家公司都已啟動了1期臨牀試驗。

政府 法規

美國-FDA流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。FDCA及其他聯邦和州法規管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、推廣和營銷、分銷、批准後的監控和報告、抽樣以及進出口。我們將與第三方承包商一起，被要求在各種臨牀前、我們希望進行研究或尋求產品候選產品批准的國家/地區的管理監管機構的臨牀和商業批准要求 。 如果不遵守適用的美國要求，公司可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待定的NDA、撤回批准、警告或無標題信件、臨牀持有、產品召回 或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、民事處罰和刑事起訴。

FDA 任何未經批准的新產品或對以前批准的產品進行了某些更改的產品，包括 以前批准的藥物的新用途，都必須獲得FDA的批准才能在美國上市。藥品在美國上市前，FDA需要完成的步驟一般包括以下步驟：

滿足FDA上市前審批要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而大不相同。

臨牀前研究與臨牀發展

臨牀前測試包括產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估候選產品的特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀前試驗的結果作為IND申請的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括關於候選產品、化學、製造和控制的信息、任何可用的人類數據或文獻以支持候選產品的使用和建議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天內自動生效，除非FDA在30天內對一項或多項擬議的臨牀試驗提出安全顧慮或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的關注或問題 。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間，出於安全考慮、不合規或其他影響試驗完整性的問題，對候選產品實施臨牀擱置。因此，提交IND 可能會也可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始，一旦開始，可能會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究藥物產品。 臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCP國際標準，旨在保護臨牀研究參與者的權利和健康，並定義臨牀試驗發起人、管理者、 和監督者的角色；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修改必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，提議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB或倫理委員會必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監督研究直到完成。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利 ，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及相對於預期利益是否合理。

監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者 面臨不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目標。如果FDA認為臨牀試驗 不符合FDA的要求，它可以在任何時候下令暫時、 或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。此外，IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可能施加其他條件。一些試驗 還包括由臨牀試驗贊助商組織的獨立合格專家小組的監督，稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些 數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因(如無效性)，可能會建議暫停臨牀試驗。

支持NDA以獲得上市批准的臨牀 試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊或合併。在第一階段臨牀試驗中，研究產品通常被引入到有限的健康人類受試者或患有目標疾病或疾病的患者中。這些試驗旨在測試研究產品的安全性、劑量耐受性、藥代動力學和藥理作用，確定與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下， 獲得有效性的早期證據。第二階段臨牀試驗通常涉及將研究產品應用於具有特定疾病或條件的有限 患者羣體，以評估初步療效、劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良反應和安全風險。3期臨牀試驗通常在更多的患者中進行，通常在地理上分散的臨牀試驗地點進行，以提供大量的臨牀療效證據，並進一步測試 在擴大和多樣化的患者羣體中的安全性。這些臨牀試驗旨在允許FDA評估研究產品的總體益處-風險關係，併為候選產品的標籤提供足夠的信息。

在審查保密協議時，FDA將考慮保密協議中提交的所有信息，包括進行的所有臨牀試驗的結果。 在某些情況下，FDA可能要求或公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准新開發協議的一個條件。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，並在根據加速審批法規批准的藥物的情況下進一步證明臨牀 益處。未能對進行 階段臨牀試驗進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

在進行臨牀試驗的同時，公司可以完成更多的動物研究並開發有關候選產品的生物學特性的更多信息，並且必須根據當前的GMP要求確定商業批量生產產品的流程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，並且除其他事項外，還必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究的結果表明暴露於候選產品的人類存在重大風險、 來自動物或體外試驗的結果表明對人體有重大風險，以及任何臨牀上重要的增加 與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的比率。

保密協議 提交和審查

假設 根據所有適用的法規要求成功完成所需的臨牀測試，將向FDA提交包括產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗結果等信息的保密協議申請。在該產品開始在美國上市之前，需要FDA批准NDA。保密協議必須包括所有試驗和臨牀前測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造、控制和擬議標籤有關的其他測試和數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。除非適用豁免或豁免，否則大多數NDA的提交需要額外繳納高額申請使用費(目前為2,875,842美元)以及計劃年費(目前為336,432美元)。這些費用通常每年都會增加。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間發出拒絕提交函或接受NDA備案，表明其已足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA進行審查時的某些績效目標。根據《處方藥使用費法案》，FDA的目標是在接受備案申請後十個月內，或如果申請符合優先審查資格，在FDA接受備案申請後六個月內對標準審查NDA做出迴應，但這一期限可以延長，例如通過申請人在審查期間提交 重大修訂。FDA審查保密協議，以確定產品 是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。

FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會--通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組--進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循此類建議。在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產擬議產品的一個或多個設施。如果FDA確定 申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交中列出不足之處 ，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的附加信息，但FDA最終可能會決定該申請不符合審批的監管標準。

在FDA評估NDA並對將生產研究產品和/或其藥物物質的製造設施進行檢查後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供經批准的特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已完成，申請尚未準備好審批。一封完整的回覆信通常列出了提交文件中的不足之處，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不進行所需檢查或審查擬議標籤的情況下籤發完整的回覆信。 在發佈完整回覆信時，FDA可能需要大量額外的臨牀數據和/或與臨牀試驗、臨牀前研究和/或生產相關的其他重要、昂貴和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，撤回申請 或請求舉行聽證會。FDA承諾在兩個月或六個月內審查重新提交的NDA，以解決此類不足之處，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這樣的數據，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，則此類批准將針對特定的適應症進行批准，並可能包括對該產品可能上市的指定用途的限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施，或可能以對擬議標籤的其他更改、 制定足夠的控制和規範或承諾進行上市後測試或臨牀試驗和監督 來監控批准產品的效果為條件來批准NDA。作為NDA批准的條件之一，FDA可能要求風險評估和緩解戰略，即REMS，以幫助確保該藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監控和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品審批 還可能以大量的審批後測試為條件，例如第四階段上市後研究，以及監控產品的安全性或有效性，FDA可能會根據這些審批後研究的結果限制該產品的進一步銷售。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在最初的市場推廣後發現問題， 產品審批可能會被撤回。

對已批准申請中確立的某些條件進行更改 ，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的更改 ，需要提交新的保密協議或保密協議附錄並獲得FDA批准後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。與新的NDA一樣，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會大大延長 。

505(B)(2) 保密協議審批流程

FDCA第(Br)505(B)(2)節為FDA批准新產品提供了另一種監管途徑，並允許依賴已發表的文獻或FDA對先前批准的藥物產品的安全性和有效性的發現。具體而言，第505(B)(2)條 允許在申請人賴以獲得批准的一項或多項調查不是由 或為申請人進行且申請人沒有獲得參考權的情況下提交保密協議。通常，505(B)(2)申請者必須進行 額外的試驗，以支持對先前批准的藥物的更改，並進一步證明新產品的安全性和 有效性。FDA然後可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症。

美國關於組合產品的法規

某些 產品可能由藥品組件和設備組件等組件組成，這些組件通常受不同類型的監管機構監管，而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。具體來説， 根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：

根據FDCA及其實施條例，FDA負責指定具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行 審查。指定領導中心通常不需要為組合產品獲得一個以上FDA組件的批准，但這並不排除領導中心與FDA的其他組件進行協商。 根據組合產品的“主要作用模式”確定哪個中心將是領導中心。 因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於藥物產品，則負責對藥物產品進行上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還設立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性 。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規以澄清組合產品的監管，並負責指派FDA中心在管轄權不明確或有爭議的情況下對組合產品進行主要管轄權審查。

具有藥物主要作用模式的組合產品通常將根據FDCA下的藥品審批流程進行審查和批准。然而，在審查此類產品的保密協議申請時，藥品中心的FDA審查員可以諮詢設備中心的同行，以確保組合產品的設備組件滿足 安全性、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品受到適用於藥品和器械的現行GMP 要求，包括適用於醫療器械的質量體系或QS法規。

審批後要求

一旦《保密協議》獲得批准，產品將受到FDA廣泛和持續的監管，其中包括與當前GMP有關的要求、質量控制、記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷，以及產品的廣告和促銷。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷活動，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學活動以及涉及互聯網的教育活動和促銷活動的標準和法規。藥品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會將合法獲得的產品 用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種非標籤用法在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不監管醫生的用藥實踐或他們選擇的治療方法。然而，FDA確實規範了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在獲得批准後必須繼續符合當前的GMP。 藥品製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保遵守當前的GMP，這些GMP對生產和質量保證活動施加了一定的組織、程序和文檔要求。對製造流程的更改 受到嚴格監管，並且根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准 才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與當前GMP的任何偏差，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的保密協議持有人負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責向這些公司提供合格的供應商。處方藥產品的藥品供應鏈中涉及的藥品製造商和其他方還必須遵守產品跟蹤和跟蹤要求，並向FDA通報假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或以其他方式不適合在美國分銷的產品。發現違規情況，包括 不符合當前GMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營，或 經銷由其製造、加工或測試的產品的能力。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合當前的GMP。

如果一家公司未能遵守監管標準或沒有得到維護， 如果在最初的營銷過程中出現了問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，FDA可以撤銷產品批准或要求產品召回。如果後來發現產品存在 以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝、 或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施 上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制 。除其他外，其他潛在後果包括：

美國專利期限恢復

根據可能獲得FDA批准的AV-101和任何未來候選產品的時間、持續時間和細節，我們的一些美國專利可能有資格獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利恢復期限，通常稱為專利期限延長，最長可達五年，以補償產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限 。但是，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期通常是IND生效日期和提交保密協議之日之間的時間的一半，加上保密協議提交日期和申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於 批准藥物的專利有資格延期，並且延期申請必須在 專利到期之前提交。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准或拒絕任何專利期限延長或恢復的申請。 未來，我們打算為我們的一項涵蓋AV-101的專利申請延長專利期限，以增加專利壽命，使其超過目前的 預期到期日。

美國 市場獨家經營權

市場 FDCA下的排他性條款還可能推遲提交或批准某些營銷申請，包括505(B)(2) 申請。FDA為NDA(包括505(B)(2)申請)或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，前提是FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究) 對批准申請至關重要。三年的獨家專利權通常授予對以前批准的藥物產品進行創新更改 ，例如新的適應症、劑型或強度。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准沒有創新變化的藥物的申請，例如原始、未修改藥物產品的仿製藥。 三年的專營權阻止批准505(B)(2)申請和縮寫新藥申請或ANDA，但不會推遲提交或批准完整的NDA。然而，提交完整的保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考所有非臨牀研究和充分且良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。 如上所述的孤兒藥物獨佔性可能提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。 在美國，兒科獨佔性是另一種類型的監管市場獨佔性。如果授予兒科專有權，將在現有專營期基礎上增加 6個月，包括附加到某些專利認證的專有權。這項為期六個月的專營權， 從其他專有權保護和專利條款結束時開始, 可根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”，在兒科試驗的特定 時間範圍內自願完成。

孤兒 藥品名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常是指在美國患者人數少於200,000人或在美國患者人數超過200,000人的疾病或情況，並且沒有合理的預期可以從在美國的藥物銷售中收回開發和提供該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤立藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA將公開產品的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和審批過程的持續時間。

第一個獲得FDA批准的用於治療特定疾病的特定活性成分且具有FDA孤兒藥物名稱的NDA申請者 有權因該適應症而在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA不得批准針對同一疾病銷售相同產品的任何其他申請，但在有限的情況下除外，例如顯示出相對於具有孤立藥物獨佔性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現該孤立藥物獨佔性的持有者 未能證明其能夠確保獲得足夠數量的孤立藥物以滿足指定用於治療該疾病或狀況的患者的需求。罕見藥排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或條件的不同產品，或針對不同疾病或條件的相同產品。 指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請用户的費用 。

如果指定的孤兒藥物被批准的用途比其獲得孤兒藥物指定的指示範圍更廣，則該藥物不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA 後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品 來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

快速 路徑指定、突破性治療指定和加速審批

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和加快審查，這些藥物證明有可能滿足這種疾病的未得到滿足的醫療需求。這些計劃 包括快速通道指定、優先審查和加速審批。

如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且具有滿足此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。根據快速通道計劃，候選藥物的贊助商可以在候選藥物的IND備案 的同時或之後，請求FDA將特定適應症的候選藥物指定為快速通道產品。FDA必須在收到贊助商申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得快速通道認證。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，此外還有可能在申請完成之前滾動審查申請人的保密協議的部分 。如果申請人提供了提交剩餘信息的時間表，並且FDA批准了該時間表，並且申請人支付了適用的使用費，則可以進行滾動審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到提交保密協議的最後一部分後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則FDA可能會撤回該指定。

根據FDA的突破性療法計劃，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果 候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，且初步臨牀證據表明，該候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點(如臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果)方面比現有療法有顯著改善。突破性的 治療指定帶來了快速通道指定的所有好處。FDA可能會採取其他適當措施來加快候選產品的開發和審查，包括最早在第一階段就開始的高效產品開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA上市的產品，包括快速通道或突破性指定計劃，也可能 符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如加速審批。如果產品能夠被證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響， 或者能夠比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量的臨牀終點產生影響，並且能夠合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，並且考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行率 以及可用或缺乏替代治療，則產品有資格獲得加速批准。

在 臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，取代了對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快速地進行測量 。在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括 完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能盡職進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將使FDA能夠加速將該產品從市場上召回。除非FDA另行通知，否則根據加速法規 批准的候選產品的所有促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

優先級 審核

如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則 產品符合優先審查條件。優先審查意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是根據當前處方藥使用費法案或PDUFA指南的標準審查十個月。 根據新的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期限是從提交新分子實體的NDA的 收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的審查和決定時間 自提交之日起。符合快速通道指定資格的大多數產品也可能被視為適合接受優先審查 。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，或PREA，NDA或NDA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個兒科亞羣安全有效的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。 除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被批准為孤兒指定的適應症的藥物。

臨牀試驗信息披露

FDA監管產品(包括藥物和組合產品)臨牀試驗的贊助商 必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，將公開與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員、臨牀試驗的其他方面相關的信息。贊助商還有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。競爭對手可能會使用這些公開信息來獲取有關開發計劃進度的信息。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准為止。未能按照 法律的規定及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦 政府未來的撥款。關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，國家衞生研究院和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

歐洲 歐盟進程

在歐盟或歐盟，我們的候選產品還可能受到廣泛的監管要求，其中包括臨牀試驗以及我們候選產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須在開始臨牀試驗之前獲得位於歐盟成員國的監管機構的必要批准，以及在銷售候選產品之前獲得歐盟或國家監管部門的批准。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀研究和臨牀試驗的各個階段都受到嚴格的監管 控制。

進行非臨牀研究以證明新化學物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室實踐或GLP的原則進行。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP 原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，該原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號，或CTR， (2014年4月通過，並於2022年1月31日廢除歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC)，國際協調會議，或ICH，GCP指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和道德原則。如果臨牀試驗的發起人未在歐盟內成立，則必須 指定歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

CTR直接適用於所有成員國(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)。 根據CTR，有一個集中的申請程序，其中一個國家當局帶頭審查申請 ，其他國家當局只有有限的參與(而不是像之前的歐盟臨牀試驗指令下的情況那樣，分別向將進行試驗的成員國的每個國家主管當局和倫理委員會提交申請)。CTR還使歐盟成員國通過臨牀試驗信息系統一起評估和授權申請變得更加高效。臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的法規要求也可能適用。

臨牀試驗信息披露

CTR顯著擴大了臨牀試驗贊助商的發表和透明度義務，而不是根據臨牀試驗指令 之前的立場。此外，《反腐敗法》要求歐盟成員國採取具體措施，包括懲罰措施，以充分制裁違反相關透明度義務的行為。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能投放市場。要在歐盟監管體系下獲得研究用藥品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請或MAA。除其他事項外，進行此操作的過程取決於醫藥產品的性質。

集中式 流程

根據集中化程序，歐盟委員會根據歐洲藥品管理局的意見發佈單一MA，或EMA(人用藥品委員會)，或CHMP，在整個歐盟領土以及冰島、列支敦士登和挪威(即歐洲經濟區)有效。對於以下人類藥物來説，集中程序是強制性的：(I)來自生物技術過程；(Ii)高級治療藥物產品(即基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)；(Iii)含有用於治療某些疾病的新活性物質，如艾滋病毒或艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、病毒疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙；以及(Iv)官方指定的孤兒藥物。對於不屬於這些類別的藥品，如果產品含有尚未獲得歐盟授權的新活性物質，或者相關藥物是重大的治療、科學或技術創新，或者授權的批准將有利於歐盟一級的公共衞生，申請人可以選擇向EMA提交集中式MA申請。

根據集中化程序，環境影響評估評估的最長時限為210天，不包括計時停頓，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會將評估MAA的時間範圍延長到210天以上。如果CHMP給出了肯定的意見，則EMA將該意見連同支持文件一起提供給歐盟委員會，後者將在收到EMA建議後的67天內做出批准MA的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。CHMP可在不超過150天(不包括時鐘停止)內對MAA進行加速評估，但如果CHMP確定申請 不再適合進行加速評估，則CHMP可能會恢復到集中程序的標準時限。針對未得到滿足的醫療需求的創新產品(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來主要的治療優勢)可能 有資格獲得許多加速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供的激勵類似於 美國的突破性治療指定。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是與開發有前景的藥物的公司增加互動和早期對話, 優化他們的產品開發計劃並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者 。受益於Prime認證的產品開發人員有望獲得加速評估資格，但這不是 保證的。PRIME指定的好處包括在提交MAA之前任命CHMP報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早地對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

國家 授權程序

在幾個成員國，還有另外兩種可能的授權醫藥產品的途徑。國家MA由歐盟成員國的國家主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土。適用於 集中程序範圍之外的產品：

MA 的初始期限為五年。在這五年之後，在重新評估風險-收益平衡的基礎上，授權可無限期續期。

與美國類似，歐盟授權的創新藥物產品的仿製藥/生物相似版本也有授權流程。通過歐盟集中程序授權的仿製藥/生物相似藥的簡化授權申請可通過參照創新者數據的集中程序提交給EMA。

數據 和市場排他性

在 歐盟，根據完整的獨立數據包批准的創新醫藥產品在獲得營銷授權和額外兩年的市場獨家經營權後，有資格獲得八年的數據獨佔權 。數據獨佔性防止仿製藥和生物相似 申請人在申請自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起8年內參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據 。在額外的兩年市場專營期內，可以 提交仿製藥或生物相似產品的上市授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場專營期到期之前，任何仿製藥或生物相似藥品都不能上市。如果在10年的前8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，則整個10年的有效期將延長至最多11年。 在授權前的科學評估期間，認為與現有療法相比，這些適應症可帶來顯著的臨牀益處。不能保證產品將被EMA視為創新的醫療產品，並且產品可能 沒有資格獲得數據獨佔。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，因此創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權 ，該公司也可以銷售該產品的另一個版本，該MAA具有完全獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包。

孤兒 醫藥產品

在歐盟，指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。 如果一種藥品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則可將其指定為孤兒。(2)(A)在歐盟提出申請時，此類疾病的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，產品的銷售不太可能在歐盟產生足夠的 回報，從而證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售，或者，如果有這樣的方法，與針對這種情況的產品相比，相關產品將具有顯著的 好處。

在 歐盟，孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低或免除費用、監管援助和 申請集中營銷授權的可能性。孤兒指定申請必須在 申請上市許可之前提交。孤立指定不會在監管審批流程中傳達任何優勢，也不會縮短審批持續時間。為一種孤兒醫藥產品授予MA將導致十年的市場排他性。在十年的市場獨佔期內，EMA不能就相同的 治療適應症接受MAA，或授予MA，或接受延長MA的申請。“類似醫藥產品”的定義是： 含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，以及 用於相同治療適應症的醫藥產品。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場獨家經營權 。不能根據孤兒適應症的兒科研究授予任何補充保護證書的延期。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短持續時間。

如果在第五年結束時確定不再滿足孤兒指定標準，包括證明該產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則可將10年的市場獨家經營權縮短至6年。在任何時候，在以下情況下，均可向具有相同治療適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)第二申請人 可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好； (Ii)授權產品的MA持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii) 授權產品的MA持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。

兒科發展

在歐盟，新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合與EMA兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和措施。PDCO可以批准推遲 實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供這些 數據時，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能對兒童無效或不安全，產品預期的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當產品對兒童患者的現有治療沒有顯著的治療效益 時。一旦在所有成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果有任何補充保護證書在批准時生效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場排他性延長兩年 。這項兒科獎勵受特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

如果 未能遵守歐盟和成員國適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品上市授權和此類產品營銷的法律，在授予MA前後、醫藥產品製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用法規要求的情況下，可能會受到行政、 民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

關於組合產品的規定

歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫療產品進行監管，適用的要求將因藥物-器械組合產品的類型而異。已發佈歐盟指導意見，以幫助製造商選擇正確的監管框架。對於用於給藥的藥物輸送產品，如果該器械和該醫藥產品不是一個整體產品，則該醫藥產品按照上述規則進行管理，而器械部件作為醫療器械進行監管，並且必須遵守2017/745號條例或《醫療器械條例》(該條例於2021年5月26日生效並廢除了歐盟理事會第93/42/EEC號指令，或《醫療器械指令》)。 如果醫療器械和醫療產品形成單一的綜合產品(例如預充式吸入器)，如果藥品實現了主要預期作用，則該產品被視為包括醫療器械的醫療產品，整個產品 受歐盟藥品立法的監管。然而，產品的營銷授權申請應包括符合《醫療器械條例》的器械的CE證書，或者，如果沒有CE標誌但需要認證 如果單獨銷售，申請人必須包括通知機構對器械符合性的意見(I類器械除外)。 這是新的《醫療器械條例》的要求。

用於給藥的非整體式設備的特性可能會影響醫療產品的質量、安全性和有效性。如果給藥設備與醫療產品共包裝，或者在特殊情況下，在醫療產品的產品信息中明確規定使用特定類型的給藥設備，則可能需要在醫療產品的MAA中提供有關可能影響醫療產品質量、安全性和/或療效的醫療設備特性的附加信息。在2022年1月1日生效的EMA指南中概述了整體式藥物-設備組合產品(包括與醫藥產品共包裝的設備)的質量方面的要求。

歐盟要求在歐盟市場上銷售的所有醫療器械必須符合《醫療器械條例》附件一中規定的相關一般安全和性能要求。最基本的要求是，醫療設備的設計和製造必須不會損害患者的臨牀條件或安全，或用户和其他人的安全和健康。此外，該設備必須達到製造商預期的性能，並以適當的方式進行設計、製造和包裝。為證明符合《醫療器械法規》附件I中規定的一般安全和性能要求，醫療器械製造商必須接受合格性評估程序，該程序因醫療器械的類型及其(風險)分類而異。符合性評估程序需要評估可用的臨牀證據、產品的文獻數據以及與已上市的類似產品相關的上市後經驗。除低風險醫療設備(I類非無菌、非測量設備)外，製造商可自行聲明其產品符合一般安全和性能要求(與無菌或計量有關的任何部件除外)，合格評估程序 需要通知機構的幹預。通知機構是歐盟國家指定的獨立組織，負責在設備投放市場之前對其符合性進行評估。如果確認相關產品符合相關的一般安全和性能要求，則通知機構將簽發合格證書，製造商將以此作為其合格聲明的依據。然後，製造商可以將CE標誌應用到設備上, 這使得該設備可以投放到整個歐盟市場 。

作為一般規則，醫療器械及其製造商符合一般安全和性能要求的證明必須基於對支持產品在正常使用條件下的安全性和性能的臨牀數據的評估。具體地説，製造商必須證明該設備在正常使用條件下實現了其預期性能，在權衡其預期性能的益處時，已知和可預見的風險以及任何不良事件被最小化和可接受，並且任何關於該設備的性能和安全性的聲明都有適當的證據支持。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，2020年1月31日，英國正式退出歐盟(俗稱“脱歐”)。有一段過渡期，在此期間歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國已經締結了一項貿易與合作協定，即TCA，自2021年1月1日起暫時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，包括GMP互認、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但不包括英國和歐盟藥品或醫療器械法規的大規模互認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法 。因此，英國的醫藥產品監管制度目前與歐盟的監管制度保持一致， 然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。新的《醫療器械條例》 在英國脱歐後不適用於英國，目前的立法是基於以前的《醫療器械指令》。既然英國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已經離開歐盟，英國將不再受(根據北愛爾蘭議定書)集中管理的管理制度的保護, 在北愛爾蘭將繼續承認集中式MA)。具有當前集中MA的所有醫藥產品 於2021年1月1日自動轉換為英國MA。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能依賴於歐盟委員會在集中程序中批准新MA的決定，以便更快地批准新的英國MA 。然而，仍將需要單獨的申請。

其他 國際市場-藥品審批流程

在一些國際市場(例如：中國或日本)，雖然美國或歐盟試驗中產生的數據可能會提交以支持MAA，但在東道國進行的其他臨牀試驗或研究東道國領土的民族的人，可能需要 才能在該國境內提交MA或批准MA。

定價 和報銷

在美國和國際上，我們未來銷售的產品的銷售，以及我們從此類銷售中創造收入的能力，在很大程度上取決於州和聯邦政府、管理保健提供者和私人保險計劃等第三方付款人的可獲得性和報銷水平。第三方付款人新批准的醫療保健產品的報銷狀態存在很大不確定性。

在美國，沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，關於我們任何產品的承保範圍和報銷金額的決定將根據付款人的情況做出。私人第三方付款人在很大程度上設置自己的報銷費率時，往往會遵循聯邦醫療保險的承保政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，還會有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍確定過程 通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們為每個付款人分別提供科學和臨牀支持以使用我們的產品 ，但不能保證將獲得承保範圍和足夠的報銷。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

越來越多的第三方付款人正在實施成本削減和報銷計劃，而且未來可能還會繼續這樣做。這些 包括建立管理將提供的藥物和生物製品的處方，以及成員 患者對此類產品的自付義務。此外，通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從藥品以低於美國價格銷售的國家/地區進口藥品的法律，可以降低藥品的淨價。美國和其他司法管轄區未來可能會頒佈立法 ，這可能會影響我們正在開發的產品的報銷率，並可能在未來發展 ，還可能進一步影響支付給聯邦和州政府實體的折扣和返點水平。任何影響這些領域的立法都可能對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生重大影響，如果成功 開發，我們將把這些產品推向市場。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求千差萬別。在歐盟，政府通過 其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響醫療產品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本 。會員國可以自由地限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度 ，只有在政府同意報銷價格後，才能銷售產品。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。要獲得 報銷或定價批准，一些成員國可能需要完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前被認為是當地護理標準的現有療法進行比較。其他成員國 允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。醫療費用總體上的下行壓力 特別是處方藥, 已經變得非常激烈。在許多歐盟成員國中，要求MA持有者 展示其產品相對於已在特定國家進行定價和報銷的產品的藥物經濟學優勢的情況越來越普遍。為了在此類標準下對藥物進行正面評估，製藥公司可能需要重新檢查並考慮改變與選擇、研究和管理 藥物有關的一些傳統職能，無論這些藥物是否正在上市、正在開發中或正在作為研究和/或開發的候選藥物進行評估。

銷售 和市場營銷

產品批准後的銷售、促銷和其他活動除受FDA的監管外，還受許多監管機構的監管，包括在美國的醫療保險和醫療補助服務中心、衞生部和公共服務部的其他部門、美國司法部以及類似的外國、州和地方政府機構。

如上所述，FDA監管其管轄範圍內產品在批准之前和之後的所有廣告和促銷活動。一家公司只能提出那些與安全性和有效性有關的聲明，這些聲明是FDA在標籤方面批准的。醫生可以 為未在藥物標籤中描述且與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用藥物開具處方。這種非標籤使用在醫學專科中很常見，通常反映了醫生的信念，即非標籤使用是對患者最好的治療。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA的規定確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。如果公司未能遵守適用的FDA要求，可能會受到不良宣傳、FDA的執法行動、糾正廣告、同意法令以及FDA可採取的所有民事和刑事處罰。

醫療保健 法律法規

製藥 公司還受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束，這可能會限制我們通過 進行研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和付款以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、返還、削減或重組業務、 誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及負責任的 個人可能被監禁。

在歐盟和其他國家，對醫藥產品的推廣和營銷也施加了類似的嚴格限制。法律(包括有關促銷、營銷和反回扣條款的法律)、行業法規和專業行為準則往往得到嚴格執行。即使在我們不直接負責產品推廣和營銷的國家/地區，我們的國際分銷合作伙伴不適當的 活動也可能對我們產生不利影響。

醫療保健 改革和立法

付款人，無論是國內還是國外，或政府或私人，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本 ，這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統在立法和法規方面都發生了一些變化，這可能會影響我們銷售產品盈利的能力。尤其是在2010年，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)經2010年的《醫療保健和教育協調法案》(Health Care And Education Conciliation Act)修訂，或統稱為《ACA》，其中除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了 針對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣的新方法；提高了大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；將Medicaid藥品返點計劃擴展到在Medicaid管理的護理組織中註冊的個人的處方的使用；要求製造商為某些品牌處方藥支付新的年費和税款；創建了新的Medicare D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法案增加到70%)的銷售點折扣 , 作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；並且 為增加聯邦政府的比較有效性研究的項目提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。 2019年12月20日，前總統特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。 在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令 還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務 。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月， 2011年預算控制法案除其他事項外，包括對醫療保險提供者支付的總計每財年最高2%的削減。 這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除因新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2022年3月31日暫時暫停外， 將一直有效至2030年。暫停後，從2022年4月1日至2022年6月30日期間將降低1%的付款，而2%的付款減少將於2022年7月1日恢復。此外，2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的多家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。此外，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage 計劃從2020年1月1日起對B部分藥物使用階梯療法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會在2021年1月20日之後對這些行政和行政行動提出質疑、推翻、撤銷或以其他方式修改。

在美國，有關特殊藥品定價實踐的立法和執法興趣一直在增加。具體地説， 美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查 定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令(I)指示FDA除其他事項外，與各州和部落合作，安全地從加拿大進口處方藥，繼續澄清和改進仿製藥的審批框架，並確定和解決任何阻礙仿製藥競爭的努力；以及(Ii)確認政府支持制定公共醫療保險選項的政策。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐問題的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條 進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效。 為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥品 將沒有資格根據《社會保障法》第1927條獲得聯邦退税，製造商將不會 出於“最佳價格”或製造商平均價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被視為涵蓋 門診藥物，CMS進一步表示不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，將根據人均國內生產總值相似的經濟合作與發展組織 中藥品製造商收到的最低價格計算某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷費率。然而，2021年12月29日，CMS 廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護 直接或通過藥房福利經理， 除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港， 也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加工作已推遲到2023年1月1日。進一步, 拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況，以及處方藥產品和藥房福利經理的銷售點降價新的安全港 服務費，可能會被修改或廢除。雖然這些措施和其他一些提議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

此外，《審判權法案》於2018年5月30日簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者 提供了一個聯邦框架，以訪問已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查 以獲得FDA批准的某些研究新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制 以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和 批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。 這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價構成壓力。

數據 隱私和安全法律

許多州、聯邦和外國法律，包括消費者保護法律和法規，管理個人信息的收集、傳播、使用、訪問、保密和安全，包括與健康相關的信息。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法律，包括HIPAA 和聯邦和州消費者保護法律法規(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的業務或我們合作伙伴的業務 。此外，某些州和非美國的法律，如CCPA、CPRA和GDPR，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，其中許多 彼此之間存在重大差異，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律(如果適用)，可能會導致施加重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。 隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，從而使合規工作更具挑戰性，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致對數據處理的重大處罰和限制 。

其他 法律和監管程序

作為一家在美國上市的公司，我們 將受到各種財務披露和證券交易法規的約束，包括與美國證券交易委員會監管活動相關的法律。隨着我們的股本在納斯達克全球市場上市，我們將受到納斯達克全球市場的監管。此外，財務會計準則委員會、美國證券交易委員會和其他對我們的賬目、財務報表和其他公開披露的形式和內容具有管轄權的機構 正在不斷討論和解釋旨在確保公司最好地展示與其各自業務相關的 和透明的信息的提案和現有聲明。

我們的國際業務必須遵守《反海外腐敗法》或《反海外腐敗法》，該法禁止企業和個人向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以獲取或保留業務，或以其他方式影響以官方身份工作的人。根據《反海外腐敗法》，我們也可能因合作伙伴、合作者、CRO、供應商或其他 代理商的活動而受到牽連。

我們現在和未來的業務一直並將繼續受到各種其他法律法規的約束。與安全工作條件、實驗室操作、動物實驗使用以及與我們研究工作相關的危險或潛在危險物質的購買、儲存、 移動、進出口以及使用和處置相關的各種法律、法規和建議都適用於或可能適用於我們的活動。我們簽訂的某些涉及獨家許可權或收購的協議 可能受到國家或超國家反壟斷監管，其影響無法預測。無法準確預測未來立法或行政行動可能導致的政府監管範圍。

人力資源 資本資源

截至2022年3月28日，我們有16名全職員工，包括11名研發人員和5名一般 和行政職能人員。我們還與許多顧問簽訂合同，以補充我們員工的努力和責任。 我們的員工不受集體談判協議的約束，也不受勞工或工會代表的約束。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的 和新員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵人員，以通過激勵這些人員盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

我們致力於培養多元化的員工隊伍和包容的文化。我們在業務的每個方面都追求公平的就業實踐 並致力於為我們的所有員工創造一個高效的工作環境。無論是在工作中還是在診所中，我們都致力於招聘那些在文化和生活經歷方面體現多樣性並一直在努力成長和提高的人。作為一家在競爭激烈的行業中運營的新興公司，我們的成功在很大程度上源於對每位員工的發展進行投資。我們的目標是讓所有員工能夠充分利用他們的職業發展機會，帶領他們獲得長期的工作滿意度和組織成功。我們的員工是我們最大的競爭優勢，隨着我們的發展，我們計劃繼續 增加我們的人力資本計劃。

企業信息

我們 於2018年7月根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要公司辦事處位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆温特街930Suite M-500，郵編：02451，電話號碼是(617)443-2400。我們的網站地址是www.Aerovatetx.com。我們的網站和 網站上包含的信息或可通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本10-K表格年度報告中， 也不會被視為本年度報告的一部分。

我們擁有各種美國聯邦商標申請和未註冊商標，包括我們公司的名稱。本10-K表格年度報告中提及的所有其他商標或商品名稱均為其各自所有者的財產。

2021年7月2日，我們完成了首次公開募股(IPO)，我們發行和出售了9,984,463股普通股，包括 承銷商全面行使其以每股14.00美元的公開募股價格購買至多1,302,231股普通股的選擇權。包括行使期權在內，我們從IPO中獲得的總淨收益為1.269億美元，扣除承銷折扣、佣金和估計發行成本。

我們 是2012年JumpStart Our Business Startups Act中定義的“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)財政年度的最後一天(A)在首次公開募股(IPO)完成五週年後的最後一天，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申請者，這意味着截至前一年6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元。 和(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

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我們的網站地址是https://www.aerovatetx.com.我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)節提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向其提供此類材料後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者” 部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非 通過引用明確併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有聲明，包括所有前瞻性聲明或信息，都是在聲明所包含的文件日期作出的，我們不承擔或承擔 任何更新這些聲明或文件的義務，除非法律要求我們這樣做。

我們的行為準則、公司治理準則以及我們的審計委員會、薪酬委員會以及提名和公司治理委員會的章程可通過我們網站的“投資者”部分獲得。

第 1a項。風險因素。

在評估公司和我們的業務時，除了本年度報告10-K表格和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他 信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股 涉及高度風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況或經營結果可能會受到重大不利影響。下面描述的風險並非詳盡無遺 ，也不是公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況或運營結果產生的影響。

與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限。

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，成立於2018年7月，運營歷史有限。自公司成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司人員，研發我們最初的候選產品AV-101，制定業務計劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們的經驗有限，尚未證明有能力成功克服新的和快速發展的領域中的公司經常遇到的許多風險和不確定性，尤其是在製藥行業。我們已經完成了AV-101的第一階段臨牀試驗。我們宣佈於2021年12月啟動我們的吸入型伊馬替尼肺動脈高壓臨牀試驗(IMPAHCT) 針對PAH患者的AV-101的2b/3期臨牀試驗。我們可能會探索AV-101的其他適應症，但目前不打算對其他候選產品進行研究。我們沒有批准商業銷售的產品，因此 從未從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會產生任何收入。我們沒有其他公司進行臨牀試驗、提交監管批准申請(如新藥申請或NDA)或將任何產品商業化 的經驗

自成立以來，我們 已發生重大運營虧損，並預計在可預見的 未來，我們將繼續虧損。我們可能永遠不會實現或保持盈利。

自2018年7月成立以來，我們 每年都出現嚴重的運營虧損，預計在不久的將來不會實現盈利，而且可能永遠不會實現盈利。截至2021年12月31日和2020年12月31日的12個月內，我們的淨虧損分別為2300萬美元和960萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3640萬美元。 生物製藥產品開發是一項高度投機性的工作，涉及相當大的風險。我們沒有任何產品 獲準用於商業銷售，沒有從產品銷售中獲得任何收入，自2018年7月成立以來每年都出現虧損 。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的AV-101研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。在我們能夠申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，AV-101將需要大量額外的 開發時間和資源。我們還沒有銷售組織或商業基礎設施，因此，在產生任何商業產品銷售之前，我們將產生大量的 費用來發展銷售組織或商業基礎設施。此外， 作為一家上市公司，我們將繼續產生與運營相關的額外成本，這是我們作為私人公司沒有發生的。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和運營虧損，我們預計這些 損失將隨着我們通過臨牀試驗和監管提交繼續開發AV-101而增加。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性, 我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高我們的季度或年度盈利能力。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

我們未來虧損的金額是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。我們的季度和年度經營業績未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素不在我們的 控制範圍內，可能難以預測，包括以下因素：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。 因此，逐期比較我們的運營業績可能沒有意義。這種可變性和不可預測性 也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的期望。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌 。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們 沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有產生任何收入，我們預計 在不久的將來不會產生任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，並開始銷售AV-101，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於我們的能力 ：

如果 我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將AV-101商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們沒有獲得監管機構對AV-101的批准，我們 可能無法繼續運營。

我們 將需要額外的資金來資助我們的運營，這些資金可能無法以可接受的條款提供，或者根本不能提供。如果我們無法在需要時籌集資金，我們將被迫推遲、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

自我們成立以來，我們投入了幾乎所有的努力和財政資源來開發AV-101，以解決PAH的核心疾病過程。我們相信，在可預見的未來，我們將繼續在與AV-101臨牀開發相關的 方面投入大量資源，包括在我們的2b期/3期臨牀試驗方面。這些支出將包括與臨牀試驗、獲得監管批准、製造和供應以及將AV-101商業化相關的費用(如果 獲準銷售)。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於任何臨牀試驗的結果都高度不確定，我們 無法合理估計成功完成AV-101的開發和商業化所需的實際數量。

截至2021年12月31日，我們擁有現金和現金等價物以及1.674億美元的短期投資。我們預計，根據我們目前的運營計劃，我們現有的 現金和現金等價物以及短期投資將足以為我們計劃到2025年下半年的運營提供資金。但是，由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

額外的 資金可能無法在我們需要時以我們可以接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法及時獲得足夠的資金 ，我們可能需要：

我們 還可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，這些安排可能要求我們放棄我們的某些技術或AV-101的權利，否則我們將自行尋求這些權利。我們預計在可預見的未來不會從銷售AV-101中獲得收入(如果有的話)，除非且直到AV-101經過臨牀測試、批准商業化併成功投放市場。到目前為止，我們通過私募可轉換優先股、可轉換票據和首次公開募股(IPO)所得資金為我們的運營提供資金。我們將被要求在未來尋求更多資金，目前打算通過公開或私募股權發行或債務融資、信貸或貸款安排或一個或多個此類資金來源的組合來實現這一目標 。

如果我們通過發行股權證券籌集額外資金，我們的股東將受到稀釋，任何融資條款都可能對我們股東的權利產生不利影響。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可以要求 並可能被授予比現有股東更高的權利。債務融資如果可行，很可能涉及限制我們未來開展業務活動的靈活性的限制性契約，如果發生破產，債務持有人將在我們的股權證券持有人收到我們公司資產的任何分配之前得到償還 。

我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。任何額外的籌款活動都可能使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化AV-101的能力產生不利影響。整個金融市場的中斷，以及最近持續的新冠肺炎疫情，可能會使 股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。 我們不能保證未來的融資將以我們可以接受的足夠金額或條款提供。

與開發AV-101相關的風險

我們的業務完全依賴於AV-101的成功開發、監管批准和商業化，這是我們正在開發的唯一候選產品 。

我們已經投入了幾乎所有的努力和財政資源來開發用於治療PAH的AV-101，它 尚未被批准用於銷售或商業用途。目前，AV-101是我們唯一的候選產品，我們還沒有授權、收購或發明任何其他候選產品進行臨牀前或臨牀評估。這可能會使投資我們公司的風險高於 類似公司，這些公司有多個正在積極開發的候選產品，因此可能能夠更好地承受領先候選產品的失敗 。我們業務的成功，包括我們為公司提供資金並在未來產生任何收入的能力，在這一點上將完全取決於AV-101的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生 。我們可能沒有足夠的資金或其他資源來推動AV-101通過臨牀試驗過程，這取決於FDA和類似外國監管機構的要求。此外，如果我們不能在我們正在進行的2b期/3期臨牀試驗中證明AV-101是安全有效的，我們的AV-101臨牀開發計劃可能無法獲得FDA和類似外國監管機構的監管批准，因此我們可能無法將AV-101商業化。此外，FDA和類似外國監管機構對試驗結果的解釋可能會有所不同，即使在計劃中的臨牀試驗和未來的臨牀試驗中取得成功，AV-101也可能得不到監管部門的批准。任何未能獲得監管機構對AV-101的批准都將對我們的業務產生實質性和不利的影響。 即使我們成功獲得監管機構的批准將AV-101推向市場，我們的收入也將在一定程度上取決於, 根據我們獲得監管批准的地區的市場規模 。如果我們瞄準的市場或患者亞羣不像我們估計的那樣重要 ，即使獲得批准，我們也可能不會從AV-101的銷售中獲得可觀的收入。

我們 計劃尋求監管部門的批准，將AV-101在美國和選定的外國進行商業化。AV-101的臨牀和商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

這些 因素，其中許多是我們無法控制的，可能會導致我們遇到重大延誤或無法獲得監管批准或無法將AV-101商業化。即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將AV-101商業化。因此， 我們不能保證我們能夠通過銷售AV-101產生足夠的收入來繼續我們的業務或實現盈利 。

雖然其他國家/地區的監管審批範圍大致相似，但為了在其他國家/地區獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家/地區在安全性和有效性方面眾多且各不相同的監管要求。例如，歐洲監管機構通常要求在批准之前進行新藥與現有藥物的療效比較試驗。 其他國家/地區也有自己的法規，其中包括臨牀試驗和商業銷售，以及AV-101的定價和分銷，我們可能需要花費大量資源才能獲得監管部門的批准，並遵守這些司法管轄區正在進行的 法規。一個國家/地區的監管批准並不能確保另一個國家/地區的監管批准，但在一個國家/地區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。

正在進行的新冠肺炎大流行，或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發，可能會對我們的業務和財務業績造成實質性的不利影響，並可能導致AV-101的發展中斷。由於與PAH相關的醫療併發症 ，AV-101目標人羣可能特別容易受到新冠肺炎的影響，這可能使我們更難識別能夠登記參加我們當前和未來臨牀試驗的患者，並可能影響納入的 患者完成任何此類試驗的能力。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。2019年12月，一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2)或冠狀病毒的新型病毒株傳播到了全球大多數國家，包括美國所有50個州。新冠肺炎大流行正在演變，發現了SARS-CoV-2病毒的新變種，並已導致實施各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制、疫苗 強制要求和其他公共衞生安全措施。冠狀病毒對我們的業務或我們第三方合作伙伴的業務(包括我們的臨牀前研究或臨牀試驗運營)的影響程度將取決於未來的事態發展，這些情況具有高度不確定性 ，無法準確預測，包括疫情持續時間、有關疫苗安全性的事態發展或看法、有關冠狀病毒嚴重程度的新信息，以及為控制冠狀病毒或治療其影響而採取的任何額外預防和保護措施等。新冠肺炎在全球的持續傳播，包括髮現新的新冠肺炎變種，可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響，包括我們招募和留住患者的能力 以及主要調查人員和現場工作人員，他們作為醫療保健提供者，如果他們所在地區發生疫情，可能會增加對新冠肺炎的接觸 。與其他生物製藥公司類似，我們在招募患者和完成我們正在進行的AV-101 2b期/3期臨牀試驗時可能會遇到方案偏差或延誤，因為我們在激活新試驗 站點方面遇到了延遲，原因是人員短缺以及臨牀試驗站點因新冠肺炎相關問題而短期中斷, 和一般的供應鏈延遲。

此外，由於與PAH相關的醫療併發症，AV-101目標患者可能對新冠肺炎特別敏感 ，這可能使我們更難識別能夠參加我們當前和未來臨牀試驗的患者，並且 可能會影響納入患者完成任何此類試驗的能力。持續的新冠肺炎大流行對患者的登記或治療或我們的AV-101臨牀試驗的執行產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的代價高昂的延誤，這可能會對我們獲得監管部門批准並將AV-101商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。是否及時登記參加計劃中的臨牀試驗取決於臨牀試驗地點，這些地點可能受到或已經受到全球健康問題的不利影響，例如流行病。我們正在目前受新冠肺炎大流行影響的地區進行鍼對AV-101的2b/3期臨牀試驗。來自持續的新冠肺炎大流行的一些因素可能會推遲或以其他方式對AV-101臨牀試驗的登記產生不利影響， 我們的業務一般包括：

我們 可能需要制定和實施其他臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，2020年3月，FDA發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見仍在繼續定期修訂，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商應考慮的一些因素。 我們目前無法預測企業和政府機構(如美國證券交易委員會或FDA)計劃和潛在關閉或中斷的範圍和嚴重程度。

這些 和其他由正在進行的新冠肺炎大流行引起的因素可能會在已經感染新冠肺炎的國家惡化，特別是 隨着病毒的新變種繼續被發現，或者可能繼續傳播到其他國家。上述任何因素，以及與任何此類不可預見的中斷相關的其他因素，都可能對我們的業務以及我們的運營和財務狀況產生重大不利影響 。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集開發和商業化所需資金的能力 AV-101。我們將繼續關注與新冠肺炎疫情相關的最新發展、中斷和不確定性，包括 疫苗接種的速度、新的和更具傳染性的病毒株的出現，以及由此對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成的任何影響。目前無法合理估計由此產生的任何財務影響 ，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們 最近才開始測試AV-101，這是一種使用DPI治療PAH的伊馬替尼乾粉製劑，以 評估其安全性和耐受性。儘管基於口服伊馬替尼在3期IMPRES試驗中的試驗結果，我們認為AV-101具有治療PAH的潛力，但我們正在使用一種新型乾粉配方，該配方可能無法達到更好或類似的臨牀活性水平，或者可能面臨與口服伊馬替尼類似的耐受性挑戰。早期口服伊馬替尼在PAH患者中的研究和試驗結果以及我們的AV-101第一階段臨牀試驗的結果可能不能預測AV-101的未來試驗結果。

我們1期臨牀試驗的結果，以及第三方對PAH患者口服伊馬替尼的臨牀測試，可能無法預測我們正在進行的2b期/3期臨牀試驗的結果。2021年12月，我們宣佈啟動我們的AV-101 2b期/3期 試驗，目標是在2b期部分登記200名患者，並預計在2023年年中報告試驗2b期 部分的背線數據。我們相信AV-101對PAH患者具有潛在的治療益處是基於諾華製藥或諾華公司進行的3期IMPRES試驗的部分 ，該試驗顯示口服伊馬替尼(市場名稱為Gleevec )可治療多種癌症，在PAH標準護理療法的基礎上，PAH患者的主要和次要終點均有統計上的顯著改善。儘管在6分鐘步行距離或6MWD和血流動力學方面有統計學上的顯著改善，但口服伊馬替尼和安慰劑在臨牀惡化時間(TTCW)、死亡、因PAH惡化而住院、功能分級惡化和6MWD減少15%方面沒有差異。口服伊馬替尼與嚴重的不良反應有關，使其無法被批准作為治療PAH的方法。AV-101是我們的專利吸入型乾粉伊馬替尼 ，使用DPI將藥物直接輸送到肺組織。雖然我們已經在82名健康志願者中完成了一期臨牀試驗，但在該試驗中，與口服伊馬替尼400毫克相比，AV-101顯示出較低的伊馬替尼血藥濃度和良好的耐受性 每天兩次劑量高達90毫克, AV-101尚未完成對任何PAH患者的臨牀試驗，以評估其療效，並且AV-101可能沒有IMPRES試驗中看到的口服伊馬替尼那樣的臨牀活性。我們也不能確定在PAH患者中使用AV-101時，其耐受性是否與在健康志願者中一樣，而且在我們正在進行的2b期/3期臨牀試驗中，我們可能無法向FDA 證明AV-101的安全性、有效性和可接受的風險-效益曲線。因此，即使AV-101在我們的2b期/3期臨牀試驗中確實達到了較低的伊馬替尼血藥濃度，也不能 保證AV-101與我們的第一階段試驗相比具有類似的耐受性，或者與口服伊馬替尼的IMPRES試驗相比耐受性提高。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的藥理特性或安全性和有效性特性，儘管已通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。製藥和生物技術行業的許多公司，包括諾華公司在口服伊馬替尼的IMPRES試驗中，在3期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的臨牀試驗中取得了積極的結果。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現以及在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察(包括以前未報告的不良事件)造成的。儘管我們的第一階段臨牀試驗有任何有希望的結果，但我們不能 確定我們不會面臨類似的挫折。

此外， 除了我們的2b期/3期臨牀試驗外，我們還可能利用“開放標籤”試驗設計並計劃使用開放標籤擴展試驗，以收集有關AV-101的更多數據，並可能在未來適當時這樣做。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是否正在接受現有批准的藥物或安慰劑。最典型的情況是，開放標籤臨牀試驗只測試候選研究產品，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者知道他們正在接受治療。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者僅僅因為他們意識到接受了實驗性治療而認為他們的症狀有所改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋 治療組的信息。當在安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗或擴展的結果可能不能 預測未來的AV-101臨牀試驗結果。

由於上述原因，即使我們能夠完成任何計劃和未來的AV-101臨牀試驗，結果也可能不足以獲得監管部門的批准。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他方面的不利影響 。

根據他們的方案，臨牀試驗能否及時完成取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者在研究結束前一直留在研究中。我們可能會因為各種原因在我們的臨牀試驗中招募患者時遇到困難，並因新冠肺炎而出現站點啟動延遲，包括由於 臨牀試驗站點的人員短缺和短期中斷，以及 醫院和學術機構對新冠肺炎研究和治療事項的優先處理。我們於2021年12月宣佈啟動我們的AV-101 2b期/3期臨牀試驗。該試驗的2b期部分是一項以肺血管阻力為主要終點的劑量範圍試驗，目標登記人數為200名患者。試驗的第三階段將基於在第二階段中選擇的最佳劑量 ，以6MWD為主要終點。患者的登記取決於許多其他因素，包括：

登記 對於罕見或孤兒疾病的適應症，風險會增加，這可能會限制我們臨牀試驗中可能登記的患者池 。我們正在開發用於治療PAH的AV-101，PAH是一種孤兒疾病，患者人數並不多。因此，我們可能會在招募受試者參加評估AV-101治療PAH的臨牀試驗時遇到困難，部分原因是該患者羣體規模較小。

此外，我們的臨牀試驗可能會與其他臨牀試驗競爭尋求治療PAH的候選產品，而這種競爭 將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會 轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格的臨牀研究人員數量有限， 我們可能會在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行一些臨牀試驗，這將減少可在此類臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量 。

患者登記延遲 可能導致成本增加，或者可能影響我們正在進行的或任何未來臨牀試驗的時間或結果， 這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進AV-101開發的能力產生不利影響。

臨牀 開發過程漫長且昂貴，結果不確定，可能會由於我們無法控制的各種原因而延遲 。

臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀試驗過程中的任何時間發生。我們已經在健康志願者身上完成了AV-101的第一階段試驗，並宣佈於2021年12月在PAH患者中啟動我們的2b階段/第三階段劑量範圍臨牀試驗。FDA已原則上同意我們的2b期/3期療效試驗的擬議研究 設計、劑量強度、統計分析，以及具有強大結果的單一療效研究 可能足以支持505(B)(2)NDA。但是，監管要求和指南可能會發生變化，我們可能需要 修改我們的臨牀試驗方案，以與適當的監管機構一起反映這些變化。此外，我們在完成正在進行和計劃中的AV-101研究和試驗方面可能會遇到延誤。此外，我們不能確定AV-101的研究或試驗是否會按時開始、不需要重新設計、按時招收足夠數量的受試者或如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項相關的延遲或失敗：

如果需要額外的研究，我們 可能會在臨牀前研究期間或因此而經歷許多不良或不可預見的事件，而臨牀試驗可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將AV-101商業化的能力，包括：

如果 我們被要求對AV-101進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們 無法成功完成AV-101的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性 或僅呈中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、此類臨牀試驗的安全監測委員會(如果有)或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們 也可能會遇到延遲。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他法規機構對臨牀試驗操作或試驗地點或製造、加工或儲存地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

此外， 我們正在進行鍼對全球PAH患者的AV-101的2b期/3期臨牀試驗。這帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：延遲獲得或未能獲得在我們計劃進行試驗的每個國家/地區開始試驗的監管授權；由於醫療服務或文化習俗的差異，在外國登記的患者未能遵守臨牀 方案；管理與外國監管制度相關的額外行政負擔；以及與這些國家/地區相關的政治和經濟風險。

我們臨牀試驗的主要研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或 股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的 利益衝突，或者監管機構得出結論認為財務關係可能影響了對 試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗現場生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們提交的營銷申請延遲或被拒絕。任何此類延遲或拒絕 都可能阻止或延遲我們將AV-101商業化。

如果我們的任何AV-101臨牀試驗不成功、延遲或終止，其商業前景可能會受到損害，我們從AV-101銷售中獲得收入的能力將被推遲或根本無法實現。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減慢我們的AV-101開發和審批流程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。任何這些情況都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素也可能最終導致拒絕監管部門對AV-101的批准。如果AV-101通常被證明無效、不安全或在商業上不可行，它將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

AV-101 可能會導致不良副作用或具有其他特性，這些特性可能會延遲或阻止其監管審批、限制已批准標籤的商業 簡介，或在上市審批後導致重大負面後果(如果有的話)。

我們的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能表明，AV-101可能會引起不良副作用，可能會中斷、推遲或停止臨牀試驗，導致FDA和其他監管機構拒絕監管批准。鑑於有關某些藥品安全風險的事件被廣泛宣傳，監管部門、國會議員、政府會計辦公室、醫療專業人員和公眾對潛在的藥品安全問題提出了擔憂。這些事件 已導致藥品被撤回、藥品標籤修訂或方框警告進一步限制藥品的使用 以及建立風險管理計劃，例如，可能限制藥品的分銷。對藥物安全問題的更多關注可能會導致FDA在臨牀試驗中採取更謹慎的方法。臨牀試驗的數據可能在安全性方面受到更嚴格的 審查，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能在 完成之前終止臨牀試驗，或者需要更長或更多的臨牀試驗，這可能會導致大量額外費用，以及在獲得批准或批准比最初尋求的更有限的適應症時延遲或失敗 。

在我們的第一階段臨牀試驗中，接受90毫克AV-101治療的受試者報告的不良反應頻率較高，包括吸入乾粉時的咳嗽和頭痛，這是本試驗中最大劑量的。然而，所有的不良反應通常都是輕微的和短暫的，只有一次因嘔吐而停用。在試驗的第一階段MAD部分，接受較低劑量的AV-101治療的受試者所經歷的唯一不良事件是服藥時咳嗽(中劑量的9名患者中有1名患者，低劑量的9名患者中有1名患者)和喉嚨刺激(9名中劑量的患者中有1名患者)。相比之下，口服伊馬替尼治療PAH患者的3期IMPRES試驗顯示出明顯的不良反應，包括噁心、浮腫、嘔吐和腹瀉。儘管口服伊馬替尼對他們的疾病有臨牀效果，但在試驗的24周內，26%的患者服用伊馬替尼，7%的安慰劑患者因不良反應而停用。諾華公司停止了口服伊馬替尼治療PAH的進一步開發。我們相信，通過我們專有的乾粉製劑將伊馬替尼直接輸送到肺部，有可能最大限度地增加目標組織中的藥量，同時將全身暴露降至最低，並將發生嚴重不良事件的可能性降至最低。然而，如果我們的2b期/3期臨牀試驗或我們可能進行的其他試驗出現不可接受的 副作用，我們、FDA或進行我們研究的機構的IRBs可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構 可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准AV-101用於PAH。

如果AV-101獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品或其他伊馬替尼產品引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

如果獲得批准，上述任何事件都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度 ，並導致我們損失大量收入，這將對我們的運營和業務結果產生重大不利影響。

我們不時公佈或公佈的臨牀前研究和臨牀試驗的中期、 主要和初步結果可能會隨着更多數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的制約，這可能會導致最終數據發生重大變化 。

我們可能會不時地公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時 更新基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後進行更改。作為數據分析的一部分，我們還會進行假設、估計、 計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會全面仔細地 評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了其他數據，不同的 結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據 仍需遵守審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外， 我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現而發生實質性變化的風險 。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或試驗的信息通常是從更廣泛的 可用信息中選擇的。投資者可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息 包含在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來 有關特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的初步或基本數據與最近的、最終的或實際的結果不同，或者其他人，包括監管機構，不同意得出的結論，我們獲得任何候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會 損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們 打算使用505(B)(2)監管途徑尋求對AV-101的監管批准，但如果FDA得出結論，我們的營銷申請 不再符合第505(B)(2)條監管途徑，則我們的申請可能不會被FDA接受審查， 批准可能會被推遲。

我們 打算通過第505(B)(2)條調控途徑尋求FDA批准用於PAH的AV-101。聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDCA)第505(B)(2)條作為1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分頒佈，允許在至少部分需要批准的信息來自不是由申請人或為申請人進行的臨牀前研究或臨牀試驗且申請人沒有獲得參考權利的情況下提交NDA。FDA對FDCA第505(B)(2)節進行了解釋，允許申請人依賴FDA之前對批准產品的安全性和有效性的調查結果。FDA要求提交支持對先前批准的藥物進行任何更改所需的信息，如已公佈的數據或申請人進行的新研究或證明安全性和有效性的臨牀試驗。FDA可以要求提供更多信息，以充分證明安全性和有效性，以支持批准。如果FDA後來確定AV-101不符合第505(B)(2)節的要求，或者需要其他信息來支持AV-101的營銷申請，我們 可能會在提交營銷申請或獲得營銷批准方面遇到延誤。此外，即使AV-101根據第505(B)(2)條監管途徑獲得批准 ，批准也可能受到上市用途的限制或其他批准條件的限制，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督的要求，以監控產品的安全性或有效性。

商業化相關風險

我們面臨並將繼續面臨激烈的競爭，如果獲得批准，我們未能有效競爭可能會阻止我們實現顯著的AV-101市場滲透率。我們的大多數競爭對手擁有比我們多得多的資源，我們可能無法 成功競爭。

製藥行業競爭激烈，有許多老牌大型製藥公司以及許多較小的 公司。其中許多公司擁有更多的財務資源、營銷能力以及為候選產品獲得監管批准方面的經驗。有幾家製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學、政府機構和研究組織積極參與針對多環芳烴的產品的研究和開發。我們預計AV-101將在功效、安全性、便利性、價格以及商業、政府和其他第三方付款人的報銷可用性等方面 與之競爭。我們的一個或多個競爭對手可能會比我們更早地基於我們專有技術的基本原理開發產品，比我們更快地從FDA獲得此類產品的批准，或者開發比AV-101更安全、更有效和/或更具成本效益的替代產品或療法。我們還希望在努力尋找合適的合作伙伴或合作伙伴以幫助在我們的目標商業領域實現AV-101商業化的過程中面臨競爭。

如果獲得批准，AV-101預計將面臨來自市場上已經上市的藥物以及臨牀開發中藥物的競爭。 尤其是，我們預計AV-101將面臨口服形式的前列腺素的競爭，這些藥物包括口服的Orenitram(聯合治療公司，或聯合治療公司)和Uptravi(Janssen PharmPharmticals，Inc.，或Janssen)，通過吸入作為Tyveso(聯合治療)， 通過注射作為雷莫德林(聯合治療)，這些都是用於治療PAH的現有藥物產品。潛在的新進入者，如Sotatercept(默克公司的全資子公司Acceleron Pharma，Inc.或默克)、rodatristat乙基 (Altavant Sciences，Inc.)和/或seralutinib(Gossamer Bio，Inc.)，以及Tyveso的專利於2018年到期後的仿製藥。2018年10月15日，聯合治療公司和MannKind完成了他們的全球獨家許可和合作協議，開發和商業化曲普替尼的乾粉製劑，這是一種目前正在進行臨牀試驗評估的研究產品，用於治療PAH。根據協議，聯合治療公司將負責全球開發、監管和商業活動。MannKind將生產該產品的臨牀用品和初始商業用品，而長期商業用品將由聯合治療公司製造。2022年2月24日，聯合治療公司宣佈推遲與FDA的合作，但他們預計這種乾粉曲普替尼可能會在2022年夏天獲得FDA的批准，如果不是更早的話。2021年11月8日, Liqudia Corporation宣佈，他們已獲得FDA對Yutrepia的初步批准，用於治療PAH，以改善患有紐約心臟協會(NYHA)功能分級II-III級症狀的成年患者的運動能力。Yutrepia是一種Treprostinil的乾粉製劑，在與聯合治療公司正在進行的訴訟得到解決後，可能會在2022年10月或更早獲得最終批准。此外，我們知道Arena製藥公司(Arena PharmPharmticals，Inc.，簡稱Arena)已經開始進行3期試驗，評估用於治療PAH患者的口服前列腺素產品雷尼帕格(Ralinepag)。2019年1月24日，Arena和聯合治療公司完成了Ralinepag的全球許可協議。根據協議，聯合治療公司現在負責雷尼派格的開發、製造和商業化。這些協作可能會加速AV-101的競爭 。最後，我們知道Tenax治療公司和Aerami治療公司正在開發用於PAH的伊馬替尼，並已啟動了1期試驗。我們相信，如果獲得批准，AV-101可以在前列腺素之前或與前列腺素 聯合使用，並與現有的一線藥物聯合使用，如口服PDE5抑制劑，包括Revatio(輝瑞)。和AdCirca(聯合治療公司)；sGC刺激器Adempas(拜耳股份公司)；以及口腔時代，包括Tracleer(Janssen)，Letairis(Gilead Sciences，Inc.)和 OpSumit(Janssen)。PAH也是研究藥物的活躍適應症，我們未來可能面臨來自Sotatercept (Acceleron Pharma，Inc.，默克公司的全資子公司)、Rodatristat乙基(Altavant Sciences，Inc.)的競爭。和/或賽拉魯替尼(Gossamer Bio，Inc.)。我們的許多競爭對手在財務、技術、製造、營銷等方面都有明顯的優勢, 銷售和供應資源 和經驗都比我們強。如果我們成功地獲得了對AV-101的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括： AV-101的安全性和有效性、使用AV-101的容易程度和患者接受吸入給藥路線的程度、對AV-101的監管批准的時間和範圍、製造的可用性和成本、營銷 和銷售能力、價格、報銷範圍和專利地位。與AV-101相比，競爭產品可以更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售，從而提供更好的治療替代方案。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或沒有競爭力，然後才能收回開發和商業化AV-101的費用。此類競爭對手可能還會招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

如果FDA或類似的監管機構批准了AV-101的仿製版本，或者在批准其仿製版本之前沒有授予AV-101足夠的市場獨佔期 ，我們的創收能力可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，包括在505(B)(2)途徑下，其涵蓋的產品將成為FDA出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物》(通常稱為《橙色手冊》)中的“參考清單藥物”。製造商可以在美國通過提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。 相反，申請者通常必須證明其產品具有與參考上市藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考上市藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或列出的參考藥品的銷售額中，有很大一部分通常會流失到仿製藥。

仿製藥 如果AV-101 獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用的專營期到期後尋求推出仿製藥，即使我們仍然擁有專利保護。AV-101可能面臨的仿製版本競爭可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從對AV-101所做的投資中獲得回報的能力。

如果AV-101的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何監管批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義 ，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的影響。

尚未準確確定AV-101目標患者人羣的發病率和流行率。AV-101是一種吸入型乾粉 抗增殖伊馬替尼配方，適用於患有PAH的患者。DPI用於將藥物直接輸送到肺組織， 可以直接治療病變組織，同時減少輸送到身體其他器官的藥物量， 這些藥物可能會導致不必要的不良事件。我們對患有PAH的人數以及有可能受益於AV-101的PAH患者亞羣的預測都是基於我們的估計。

總的潛在市場機會最終將取決於最終標籤中包括的患者標準， AV-101被批准銷售的適應症，醫學界和患者准入的接受度，產品定價和報銷。 可能被批准治療的PAH患者的數量可能會低於預期，患者可能無法 以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或獲得治療， 所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。AV-101是我們唯一的候選產品，因此我們的業務取決於我們產品的市場機會。

AV-101的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局、私營健康保險公司和其他第三方付款人在多大程度上提供保險和適當的補償水平。如果未能獲得或維持AV-101的承保範圍和足夠的 報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷產品的能力，並降低我們的創收能力。

在美國和其他國家/地區的市場上，患者通常依靠第三方付款人支付醫療服務和獲得FDA批准的藥品。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。第三方付款人決定不承保或 單獨報銷AV-101，如果獲得批准，可能會降低醫生的利用率。假設第三方付款人承保了AV-101，則由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者無法接受的共付額。 我們不能確定美國、歐盟、歐盟或其他地方的承保和報銷是否適用於 AV-101，並且可能獲得的任何報銷可能不夠充分，或者可能在未來減少或取消。

在美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍 和報銷金額可能因付款人而異。私人第三方付款人在很大程度上設置自己的報銷費率時，往往會遵循聯邦醫療保險的政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定之外，還會有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程 ，這可能需要我們單獨為每個付款人提供使用AV-101的科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和足夠的報銷金額或首先獲得足夠的報銷。此外，有關報銷的規則和條例 經常更改，在某些情況下會在短時間內通知，我們認為這些規則和規則可能會更改 。付款人在確定報銷時考慮的因素是基於產品是否：(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效且具有醫療必要性；(Iii)適用於特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。

此外， 美國和國外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本而做出的越來越大的努力 導致藥品和服務的價格面臨越來越大的挑戰，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能拒絕 為特定藥物提供保險和足夠的報銷 。即使我們使用AV-101顯示出更好的療效或更方便的給藥，現有第三方療法的定價可能會限制我們能夠為其收取的費用。如果獲得批准，這些第三方付款人可能拒絕或撤銷AV-101的報銷狀態 ，或者將其價格設定在太低的水平，使我們無法實現適當的投資回報。 如果無法獲得報銷或只能在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功將AV-101商業化。

藥品淨價格可通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣以及 未來任何限制從其銷售價格低於美國的國家/地區進口藥品的法律放寬來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷級別。此外，許多製藥 製造商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格或ASP和最佳 價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可以通過政府醫療保健計劃要求的強制折扣或回扣來 降低。

在美國以外，藥品通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管， 我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視可能會對醫療產品的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠 對AV-101收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，AV-101的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

即使AV-101獲得監管部門的批准，也可能無法獲得市場認可。

即使AV-101獲得FDA或其他監管機構的批准，其商業成功也將在很大程度上取決於醫生和患者對批准的適應症的採用和使用。如果獲得批准，市場對AV-101的接受程度將取決於許多因素，包括：

我們 不能向您保證，如果獲得批准，AV-101將在醫生和患者中獲得市場接受。如果AV-101未能獲得市場認可或商業成功，將對我們的運營結果產生不利影響。

我們 目前沒有銷售組織。如果我們無法通過自己或通過第三方建立銷售能力，則如果獲得批准，我們可能無法 在美國和外國司法管轄區有效地營銷和銷售AV-101，也無法產生產品收入。

2021年6月，我們聘請了一位商務高級副總裁，但我們的商業組織目前沒有其他員工。 為了在美國和外國司法管轄區將AV-101商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售、商業運營、訪問和分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務，但我們可能無法成功做到這一點。如果AV-101獲得監管部門的批准，我們預計將在美國建立一個完整的商業組織，具有技術專業知識和支持營銷、銷售、訪問和分銷能力，將其商業化 ，這將是昂貴和耗時的。作為一家公司，Aerovate在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗 ，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們 僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分的培訓，以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們的內部銷售、營銷、商業運營、訪問和分銷能力的任何失敗或延遲都將對AV-101的商業化產生不利影響。我們可以選擇與具有商業能力的第三方合作，以增強我們自己的商業能力 ，或者代替Aerovate構建某些能力，例如與銷售或分銷相關的能力。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這樣的安排，我們可能就不能成功地將AV-101商業化。如果我們自己或通過與一個或多個第三方的安排未能成功將AV-101商業化, 我們可能無法產生產品收入， 我們將遭受重大額外損失。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制AV-101的商業化 。

由於正在進行的AV-101臨牀測試，我們 面臨產品責任的固有風險，如果我們將其商業化，將面臨更大的風險。例如，如果AV-101據稱造成傷害，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任以及違反保修的指控 。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制AV-101的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，責任索賠 都可能導致：

我們 無法以可接受的成本和承保範圍獲得並維護足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠 這可能會阻礙或阻礙AV-101的商業化。我們目前承保臨牀試驗的產品責任保險 ，然而，任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額 全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超過我們的保險範圍。我們的保險 保單也有各種免賠額和免賠額，我們可能會受到我們沒有承保範圍的產品責任索賠的影響。 我們必須支付法院裁決的或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制的任何金額，或者不在我們的保險覆蓋範圍內的任何金額，我們可能沒有或無法獲得足夠的資金來支付這些金額。此外，在未來，我們 可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受損失。如果我們獲得銷售任何劑量的AV-101的批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將其銷售包括在內；但是，我們可能 無法以商業合理的條款或根本無法獲得該責任保險。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並打算繼續依賴合格的第三方供應AV-101的所有組件。因此，我們依賴 幾個第三方來製造AV-101和我們的供應鏈，其中一些是獨家來源供應商，如果我們與這些供應商中的任何一個遇到問題，或者他們未能遵守適用的法規要求，或未能以可接受的質量水平或價格供應足夠的數量，或者根本沒有，這將對我們的業務產生重大和不利的影響。

我們 不擁有或運營用於臨牀或商業生產我們專有的伊馬替尼乾粉製劑或DPI(包括藥物物質和包裝)的生產設施。我們在藥物設備產品製造方面的經驗有限，我們缺乏在臨牀或商業規模上生產AV-101或DPI藥物成分的能力。我們將AV-101的所有制造和包裝外包給第三方，並從唯一來源供應商那裏獲得DPI，我們 不打算擁有或運營自己的製造和包裝設施。不能保證我們的臨牀開發產品供應不會受到限制、中斷或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。例如，自疫情開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種 後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求 以及根據1950年《國防生產法》或類似的外國立法可能徵用的製造設施和材料的可能性，給製造供應鏈帶來了壓力，並可能使我們的臨牀試驗所需產品更難獲得材料或製造槽 ，這可能會導致這些試驗的延遲。特別是，任何更換我們的第三方供應商都可能需要大量的工作和專業知識，因為合格的更換數量可能有限。

我們的某些供應商 必須遵守與AV-101相關的製造、測試、質量控制和記錄保存等監管要求，並接受監管機構的預先審批和持續檢查。我們的任何供應商未能遵守適用法規 可能會導致我們的製造能力長時間延誤和中斷，同時我們正在尋求另一家滿足所有法規要求的供應商。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造AV-101，我們會更直接地管理和控制，或者我們不會受到這些風險的影響，包括：

這些因素中的任何一個都可能導致所需的AV-101審批或商業化延遲，可能阻止我們將其成功商業化 ，可能導致臨牀試驗和監管提交的啟動或完成暫停，並可能導致 更高的產品成本。

此外，我們的合同製造組織或CMO用於製造AV-101的設施受各種監管要求的約束，並可能受到FDA或其他監管機構的檢查。我們不直接控制我們CMO的生產，完全依賴他們來遵守當前的法規要求。如果我們的AV-101 CMO不能成功地 製造符合我們的規格和FDA或外國司法管轄區類似監管機構的監管要求的成品組件，我們可能無法依賴他們來製造AV-101。如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新CMO的設施和程序是否符合質量 標準和適用法規。我們還需要驗證(例如通過製造可比性研究)，任何新的製造工藝是否將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產AV-101。 此外，製造商的變更通常涉及生產程序和流程的變更，這可能需要我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行 銜接研究。我們可能無法成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行更多的臨牀試驗。此外，我們 對我們的CMO維持適當質量控制的能力的控制有限, 質量保證和合格的人才。如果FDA或類似的外國監管機構發現我們或我們CMO的設施不足以製造AV-101 ，或者如果此類設施在未來受到執法行動或其他方面的不足，我們可能需要尋找替代的製造設施 ，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或將AV-101商業化的能力，以及任何此類批准和商業化的時間 。

此外，我們的CMO可能會由於資源限制或勞動力短缺、爭端或不穩定的政治環境，或由於全球流行病或類似事件(包括新冠肺炎疫情及其持續蔓延)而出現製造困難或延誤。如果我們的CMO遇到任何這些困難，我們向臨牀試驗中的患者提供AV-101或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

在我們所有的臨牀試驗中，我們都依賴並打算繼續依賴第三方。如果這些第三方未能成功地 履行其合同職責、未能遵守適用的法規要求或在預期的最後期限內完成，我們可能無法 獲得對AV-101的監管批准。

我們 目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。FDA和其他司法管轄區的類似外國監管機構 要求我們遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規和標準(通常稱為良好臨牀實踐或GCP)，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗受試者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險 。我們依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，以適當和及時的方式進行符合GCP的AV-101臨牀試驗。我們的全球2b期/3期臨牀試驗將由一個CRO管理，並在20多個國家和多個臨牀地點進行。雖然我們與這些第三方有協議，但我們只監控他們活動的某些方面，對他們的實際表現以及他們投入我們計劃的資源數量或時間的影響有限 。與我們簽約的第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。 與我們簽約執行臨牀試驗的第三方在進行這些 試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。儘管我們依賴這些第三方進行臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行的。, 我們對這些第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。

如果 進行臨牀試驗的第三方未充分履行其合同職責或義務、遇到重大業務挑戰、中斷或故障、未在預期截止日期前完成、終止與我們的協議或需要更換、 或如果他們獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守我們的協議或GCP或由於任何其他原因而受到影響，我們可能需要與替代第三方達成新的安排。這可能是困難、昂貴或不可能的， 臨牀試驗可能需要延長、推遲、終止或重複。因此，我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對AV-101的批准，我們的業務和運營結果以及AV-101的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。我們還可能被要求在特定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府資助的數據庫中。 不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

我們 依靠第三方提供生產AV-101的原材料。

我們 將依靠獨立的第三方提供生產AV-101所用的原材料。因此，我們將依賴他們的服務，而不能像我們直接生產這些原材料那樣控制他們的運營。我們 沒有與這些第三方簽訂供應商合同。儘管我們相信用於生產我們產品的原材料很容易獲得，並且可以及時從多個可靠來源獲得，但我們無法控制的情況可能會削弱我們生產AV-101的足夠原材料供應的能力，這可能會導致生產延遲、中斷或需要在生產AV-101時識別和鑑定新的原材料。

我們 可能會尋求建立合作關係，如果我們無法以合理的商業條款建立合作關係，或者根本無法建立合作關係，我們可能需要 更改我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和AV-101的潛在商業化將需要大量現金來支付費用。我們可能會決定 與製藥和生物技術公司合作開發AV-101，並將其商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就協作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、提議的協作的條款和條件以及提議的協作者自己對潛在協作的評估。潛在合作者將用來評估合作的這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性、AV-101的潛在市場、製造和向患者提供AV-101的成本和複雜性、競爭產品的潛力、關於我們技術所有權的不確定性。如果存在對此類所有權的挑戰，則可以存在，而不考慮挑戰的優點以及一般的行業和市場條件。 合作者還可以考慮類似適應症的替代候選產品或技術，以供合作 ，以及此類合作是否可能比我們與我們就AV-101進行的合作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據協作協議，我們 還可能會受到限制，不能與潛在的協作者就某些條款簽訂未來協議。 協作是複雜的，並且需要花費大量時間進行談判和記錄。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們 可能無法及時、按可接受的條款或根本無法協商更多協作。如果我們無法做到這一點， 我們可能不得不削減我們正在尋求合作的AV-101的開發，減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行 開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來為開發或商業化活動提供資金 ，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們 沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發AV-101或將其推向市場併產生產品收入。

此外，我們未來進行的任何協作都可能不會成功。我們的協作安排能否成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。協作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或適用候選產品的商業化 ，在某些情況下，還會終止協作安排。如果雙方 都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作通常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能 損害我們的商業聲譽。

與我們知識產權相關的風險

我們有許多與AV-101相關的未決專利申請(其中一項最近收到了批准通知)，以及一項已頒發的美國專利。我們不能保證我們當前或未來的任何其他專利申請將導致獲得專利。 如果我們不能保護我們的專利權或其他專有權，其他人可能會開發與我們類似或相同的產品， 我們可能無法在我們的市場上有效競爭或成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否能夠繼續保護、執行和保護我們的AV-101候選產品的知識產權，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務 。如果我們無法為我們可能確定的AV-101或其他候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手 和其他第三方可能會開發和商業化與我們相似或相同的候選產品，我們成功將AV-101和我們可能追求的其他候選產品 商業化的能力可能會受到損害。我們擁有一項與AV-101相關的已獲授權的美國專利， 我們不能保證我們當前或未來的任何其他專利申請將導致已獲授權的專利，或任何已獲授權的專利將為我們提供任何競爭優勢。如果不能獲得更多已頒發的專利，可能會對我們的候選產品開發和商業化能力產生重大不利影響。此外，其他方可能會成功挑戰、使我們頒發的專利無效或規避我們的專利，從而使我們的專利權不會造成有效的競爭障礙或收入來源。

我們 尋求通過在美國和海外提交與我們的專有技術、開發計劃和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。專利訴訟過程既昂貴又耗時， 我們可能無法提交和起訴所有必要或理想的專利申請，也無法維持、辯護和強制執行任何可能以合理成本或及時從此類專利申請中發佈的專利。在獲得專利保護之前，我們也可能無法確定我們研發成果的 個可申請專利的方面。

此外， 我們的任何非臨時專利申請都可能無法產生包含我們專有的 產品和技術的已頒發專利，包括我們的AV-101候選產品或美國或其他外國 國家/地區的任何其他候選產品。儘管我們與有權訪問我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、 合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議，並在提交專利申請之前披露此類結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律、技術和事實問題，近年來在世界各地一直是許多辯論和訴訟的主題。此外，外國法律 可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。因此，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。專利申請中要求的標的物在專利頒發前可以顯著減少，其範圍在頒發後可以重新解釋。 因此，我們的待決和未來的專利申請可能不會導致在相關司法管轄區頒發專利，這些專利可能不會全部或部分保護我們的候選產品，或者有效地阻止其他人將競爭產品候選產品商業化。 即使我們的專利申請在相關司法管轄區作為專利頒發，它們也不會以能夠為我們的候選產品或技術提供任何有意義的保護的形式頒發。防止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，我們的競爭對手還可以通過以非侵權方式開發類似或替代產品或技術來規避我們的專利。

在美國，專利的自然失效時間通常是提交後20年。可以使用各種延期；但是，專利的有效期及其提供的保護是有限的。如果我們當前或未來的候選產品沒有專利保護， 我們可能會面臨此類產品的仿製版本的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會將現有技術的第三方預發行提交給美國專利商標局或美國專利商標局，或參與反對、派生、撤銷、重新審查 各方間審查、授予後審查或挑戰我們專利權或他人專利權的幹預程序， 或在美國專利商標局或適用的外國機構進行的挑戰發明優先權或其他可專利性特徵的其他程序。 任何此類提交、程序或訴訟中的不利裁決可能導致失去排他性或操作自由， 專利權利要求被縮小、無效或被裁定為不可執行，全部或部分限制了AV-101的專利保護範圍或期限。所有這些都可能限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的候選產品 或直接與我們競爭的技術，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品 候選產品或經批准的產品(如果有)。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作， 許可、開發當前或未來的候選產品或將其商業化，或者可能對我們籌集繼續我們的研究計劃或臨牀試驗所需資金的能力 產生重大不利影響。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並且需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

我們 不能確定美國專利商標局和美國法院或外國專利局和法院是否會將我們的專利和申請中涉及我們的AV-101候選產品和可能的未來候選產品的權利要求視為可申請專利。 使用方法專利保護產品在指定方法中的使用。此類專利不會阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以獲得超出專利方法範圍的指示。此外， 即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在標籤外開出這些產品的處方。 雖然標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見， 這種侵權行為很難防止，包括通過法律訴訟。

如果我們失去或無法為我們的AV-101候選產品或其他未來候選產品獲得額外的專利保護，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並阻止我們繼續實施我們的計劃。

時不時地，我們可能不得不捍衞我們的知識產權。如果我們捲入知識產權糾紛，我們可能需要 提起訴訟來捍衞我們的權利或向他人主張我們的權利。爭端可能涉及仲裁、訴訟或由美國專利商標局或國際貿易委員會或外國專利當局宣佈的程序。即使解決方案對我們有利，但與知識產權索賠相關的訴訟或其他 法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會的結果、動議或其他臨時程序或事態發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的， 可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。 我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手 可能比我們更有效地承擔此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力 以及更成熟和發展的知識產權組合。

如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴 我們的專利無效或不可強制執行。在美國和歐洲的專利訴訟中，被告聲稱 無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或未啟用。第三方可能會聲稱我們的專利不可強制執行 ，因為在專利訴訟期間，與此類起訴有關的個人隱瞞了相關信息或做出了誤導性的聲明 。專利訴訟中涉及無效和不可執行性主張的訴訟結果是不可預測的。 例如，關於專利的有效性，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效先前技術，但不利的第三方可能會識別並提交此類無效主張 。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。如果競爭對手在不侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，我們的專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可以得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，但由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整後的 成本可能太高，或者不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。 在這種情況下，我們可能會決定更謹慎的行動是簡單地監控情況，或者發起或尋求其他 非訴訟訴訟或解決方案。

第三方可能會發起或威脅提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，這將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的戰略合作伙伴在不侵犯第三方專有權利和知識產權的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的藥物並使用我們的專有技術的能力。涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟在生物技術和製藥行業很常見。我們 未來可能成為與我們的藥品和技術有關的與知識產權有關的對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅 ，包括幹擾、派生、複審、授權後審查、反對、取消或向美國專利商標局或其外國同行提起的類似訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，從而支付損害賠償金。如果我們被發現故意侵犯這些權利，這些損害可能包括增加的損害賠償 和律師費。對我們提出索賠的各方可能尋求並獲得 禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。 我們可能不知道所有這些可能與我們的藥物及其用途相關的知識產權。如果第三方聲稱我們的AV-101候選產品或我們的技術侵犯了其專利或其他知識產權，我們或我們的合作伙伴可能 必須停止生產重要的產品或產品線，更改我們的產品和流程，支付許可費或停止某些活動。 我們可能被要求獲得該第三方的許可，以便繼續開發和商業化AV-101或其他候選產品 。然而，, 我們可能無法以商業上合理的條款獲得所需知識產權的許可(如果有的話)。 即使可以以合理的條款獲得許可，權利也可能是非獨佔的，這將使我們的競爭對手能夠獲得 相同的知識產權。我們還可能被迫重新設計或修改我們的候選產品，以使我們不再侵犯 第三方知識產權，這可能會導致我們的重大成本或延誤，或者重新設計或修改 可能是不可能的或在技術上不可行的。生物技術行業有許多已頒發或申請的專利，我們可能不知道其他人持有的與我們的業務相關的專利或專利申請。這一點尤其正確，因為美國的專利申請在前18個月內是保密提交的。此外，生物技術專利的有效性和廣度涉及複雜的法律和事實問題，這些問題仍然存在重要的法律問題。因此，我們不能確定我們的藥物或我們打算將其商業化的藥物是否確實侵犯或以其他方式侵犯或侵犯任何第三方的知識產權。

我們 不會尋求在全球所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法 充分執行我們的知識產權。

在全球所有國家和司法管轄區起訴和保護藥品專利的費用將高得令人望而卻步， 而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有在美國獲得的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

競爭對手 可以在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品。此外， 競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國 。這些產品可能與我們的產品競爭，而我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已授權的專利， 我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。

一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。 一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的強制執行 ，尤其是與生物技術相關的專利和知識產權保護。這可能會使我們難以阻止競爭對手侵犯我們的專利權或盜用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可的法律，根據這些法律，專利所有人必須向第三方授予許可。此外，許多國家/地區限制我們針對第三方(包括政府機構、政府承包商或醫生)強制執行我們的專利權利。在這些國家/地區，專利可能會帶來有限的好處，甚至沒有好處。我們最終必須在逐個國家的基礎上尋求專利保護，這是一個昂貴且耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力轉移到我們業務的其他方面，可能會使我們的專利權面臨被無效或狹隘解釋的風險， 可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在全球範圍內執行知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》和類似的外國立法通過延長AV-101的專利保護來獲得額外的保護 ，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA首個AV-101上市授權的時間、期限和細節，我們擁有的美國專利可能 有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許批准產品的所有者將專利保護延長最多 五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。在此延期期間，保護範圍僅限於批准的產品和批准的用途。

雖然 我們計劃為我們的產品尋求專利期限恢復，但如果我們未能在適用的最後期限內申請、 未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會成功。此外，適用的 期限或提供的專利保護範圍可能小於我們的要求。如果我們無法獲得專利期限恢復，或者 任何此類專利恢復的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會比我們預期的更早進入市場並與我們競爭，我們的創收能力可能會受到重大不利影響。

我們 可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間 ，這可能會對我們開發、製造和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們 不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別、相關專利權利要求範圍的分析或相關專利到期的確定，都是完整或徹底的，我們也不能 確定我們已經確定了美國、歐洲和其他地方與AV-101商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決申請 。例如，在美國，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，因此將一直保密。美國、歐盟和其他地區的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這一最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能會被其他人在我們不知情的情況下提交。此外，已公佈的未決專利申請 可在以後進行修改，以涵蓋AV-101或使用AV-101。 發佈後，專利權利要求的範圍仍取決於法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定AV-101不在第三方專利範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會 發出相關範圍的權利要求。我們對美國、歐盟或其他地方我們認為相關的任何專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和銷售AV-101的能力產生負面影響。我們未能識別並正確解釋相關專利，可能會對我們開發和銷售AV-101的能力產生負面影響。

如果我們不能正確識別或解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們 能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損害賠償外，我們還可能被暫時或永久禁止將AV-101商業化。如果可能，我們還可能被迫以不再侵犯第三方知識產權的方式重新設計AV-101。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠 投入到我們的業務中。

美國專利法的變化 可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護AV-101的能力。

最近的法院裁決，包括美國最高法院的裁決，縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的組合還造成了對獲得專利後的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理 專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

此外，2011年9月通過的《美國發明法》(AIA)導致美國專利制度發生重大變化。AIA帶來的一項重要變化是，自2013年3月16日起，美國從“最先發明” 轉變為“最先申請”制度，用於在要求同一發明的不同方提交兩項或更多專利申請時，決定應授予哪一方專利。在“先申請”制度下，假設滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而不管 是否有其他發明人在此之前作出了該發明。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該發明由 第三方製造之前製造了該發明。這將要求我們瞭解從發明到提交專利申請的時間，並在提交專利申請時勤奮 ，但情況可能會阻止我們迅速就我們的發明提交專利申請。

在AIA引入的其他一些變化中，包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在美國專利商標局挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，甚至包括那些在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在 地區法院訴訟中提交，也不足以使權利要求無效。

因此， 第三方可以嘗試使用USPTO程序來使我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先以被告身份提出質疑，這些專利主張本不會無效。目前尚不清楚友邦保險將對我們業務的運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，AIA及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

我們 可能會捲入反對、幹擾、派生、各方之間的審查或其他挑戰我們專利權的訴訟， 任何訴訟的結果都高度不確定。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求其限制美國境內和境外針對已被證明成功的疾病治療的專利保護範圍，這是有關全球健康問題的公共政策 。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局以及歐洲和其他專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。此外，任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內支付給美國專利商標局和歐洲及其他專利機構。雖然在許多情況下，疏忽未能支付此類費用或未遵守此類規定可以通過額外支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守此類規定將導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或完全喪失專利權。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件 包括未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能在規定的時限內適當地合法化和提交正式文件。如果我們未能 保留涵蓋AV-101的專利和專利申請，或者如果我們以其他方式允許我們的專利或專利申請被放棄或失效，可能會為競爭對手創造進入市場的機會，這將損害我們的競爭地位，並可能 我們將我們的候選產品成功商業化的能力。

我們 可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們 通常與我們的員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。 這些協議通常規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有 財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就此類所有權進行談判。在其他情況下，如合作和贊助研究，也可能會出現有關知識產權所有權或庫存的糾紛。如果我們面臨挑戰我們的專利或其他知識產權權利的糾紛 ，這樣的糾紛可能既昂貴又耗時。如果我們 不成功，我們可能會失去我們認為是自己的寶貴知識產權。專利的頒發對於其發明性並非決定性的 。

我們 可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠 。

我們 未來可能會受到指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了前僱主或競爭對手的所謂商業機密或其他機密信息。儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的知識產權、專有信息、技術訣竅或商業祕密，但我們可能會 受到以下指控：我們導致員工違反了其競業禁止協議或競業禁止協議的條款，或者我們或這些 個人在無意中或以其他方式使用或披露了前僱主或競爭對手的所謂商業祕密或其他專有信息。

雖然 我們可能會通過訴訟來為自己辯護，但即使我們勝訴，訴訟也可能導致鉅額成本，並且 可能會分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢損害賠償外，法院 可以禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，前提是此類技術或功能 被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅都可能對我們的聲譽、我們形成戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、聘用科學顧問或僱用員工或顧問的能力產生不利影響，每一項都會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

我們 依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息 並保持我們的競爭地位。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問它們的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、合作者顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經訪問我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方 簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但 任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法 針對此類違規行為獲得足夠的補救措施。未經授權的各方還可能試圖複製或反向工程我們認為是專有的 候選產品的某些方面。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有信息而採取的步驟是否有效。

我們 還試圖通過維護我們場所的物理安全以及我們信息技術系統的物理和電子安全來保護我們機密專有信息的完整性和機密性，但這些安全措施 可能會被破壞。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的， 結果不可預測。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密 泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性損害和 不利影響。

如果我們和我們的合作伙伴沒有充分保護我們產品的商標和商號，那麼我們和我們的合作伙伴可能無法 在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的競爭對手或其他第三方可能會挑戰、侵犯或規避我們產品的商標或商號。我們和我們的合作伙伴可能無法保護這些商標和商號。此外，如果我們某一產品的商標或商品名稱侵犯了他人的權利，我們或我們的合作伙伴可能會被迫停止使用該商標或商品名稱，我們需要這些商標或商品名稱才能在我們感興趣的市場中獲得認可 。如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，我們和我們的合作伙伴可能無法 有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性， 可能無法充分保護我們的業務，或使我們無法保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果發生其中任何事件，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

根據適用的法規要求，我們 可能無法獲得對AV-101的法規批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲AV-101的商業化，並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

我們 之前沒有向FDA提交過保密協議或任何其他營銷申請，也沒有向類似的外國監管機構提交過類似的文件。申請批准上市候選產品的保密協議或其他類似監管文件必須包括廣泛的臨牀前 和臨牀數據及支持信息，以確定候選產品對於每個所需的 適應症都是安全、有效、純淨和有效的。保密協議或其他類似的監管文件還必須包括有關產品的化學成分、製造和控制的重要信息。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷受到美國和其他國家/地區FDA和其他監管機構的廣泛 監管，這些監管因國家/地區而異。我們不允許在美國或任何其他國家/地區銷售AV-101，直到獲得這些司法管轄區相關監管機構的必要批准。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准AV-101，包括：

在大量正在開發的藥品中，只有一小部分成功完成了FDA或其他監管機構的審批流程並已商業化。

即使 如果我們最終完成臨牀測試並獲得FDA或適用的外國機構對AV-101的批准，FDA或適用的外國監管機構可能會根據批准後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准。FDA或適用的外國監管機構也可能批准AV-101的適應症比我們最初要求的更有限或患者人數更少，而FDA或適用的外國監管機構可能不會批准其貼上我們認為對成功商業化是必要或可取的標籤。

在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都會推遲或阻止AV-101的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

AV-101 是藥物-設備組合產品，可能會帶來額外的監管風險。

我們的 成品，一種專有的吸入型乾粉製劑和DPI，將作為藥物-設備組合產品進行監管。 我們用於管理AV-101的DPI目前已獲得CE認證，並在美國境外使用，但AV-101將是第一個在美國獲得該DPI批准的藥物。我們相信，我們選擇的給藥裝置將與AV-101很好地配合使用，並且我們已經對該DPI進行了 人為因素研究；然而，2b期試驗將是我們首次在臨牀試驗環境中使用該裝置，並且與1期試驗相比，我們在2b期使用的DPI膠囊將填充更多的活性藥物成分。藥物-設備組合產品可能存在額外的監管風險。在單一營銷申請下尋求批准產品和交付設備時，考慮到審查流程的複雜性增加，我們在獲得監管機構對AV-101的批准方面可能會遇到延誤 。在美國，組合產品的每一種成分都受到FDA對該類型成分的要求，無論是藥物、生物還是設備。DPI將受FDA設計控制設備要求的約束，其中包括設計驗證、設計驗證(包括人為因素測試)以及評估性能、清潔和健壯性的測試。我們進行的研究的延遲或失敗，或我們的公司、我們的合作者(如果有的話)或我們的第三方提供商或供應商未能保持遵守監管要求，可能會導致開發成本增加， 延遲或未能獲得監管批准，以及AV-101上市的相關延遲。

我們 計劃在美國境外進行AV-101的臨牀試驗，FDA、EMA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們已經啟動了一項針對PAH患者的AV-101全球2b期/3期臨牀試驗。FDA、EMA或適用的外國監管機構接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能受某些條件的限制。 如果外國臨牀試驗的數據旨在用作在美國上市批准的基礎，則FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國 人羣和美國的醫療實踐；以及(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。

此外，此類外國試驗將受進行試驗的外國司法管轄區適用的當地法律約束。 不能保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構會接受在美國境外進行的試驗的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致 需要額外的試驗，這將是昂貴且耗時的，並會延誤我們的業務計劃的各個方面，並可能導致 AV-101無法在適用的司法管轄區獲得商業化批准或許可。

即使 如果我們獲得了對AV-101的監管批准，我們也將受到持續的監管要求的約束，這可能會導致大量額外的 費用。此外，如果獲得批准，AV-101可能會受到標籤和其他限制，如果我們不遵守法規要求或遇到AV-101的意外問題，我們可能會受到處罰 。

如果 AV-101獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，它將受到廣泛和持續的監管要求 ，涉及製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究、 以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國的聯邦和州要求以及類似的外國監管機構的要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的GMP和良好製造實踐(GMP)。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到對批准的指示用途的限制，包括產品可能上市的使用持續時間 或批准條件，或者包含可能代價高昂的上市後研究要求，包括第四階段臨牀試驗、 監測產品的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准AV-101，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素，如受限的分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合當前的GMP法規，並對某些處方藥產品實施跟蹤和 追溯要求。因此，我們和我們的合同製造商將接受 持續審查和檢查，以評估是否符合當前GMP，以及是否遵守任何已批准的營銷申請中做出的承諾。 因此，我們和我們的合作伙伴必須繼續在所有合規領域投入時間、金錢和精力，包括 製造、生產和質量控制。

我們 將必須遵守有關AV-101的廣告和促銷的要求。有關處方 藥品的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品 批准的標籤中的信息一致。因此，我們可能不會將AV-101推廣用於未經批准的適應症或用途。然而，公司可能會 分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。我們還必須 提交新的或補充申請，並獲得批准才能對AV-101、產品標籤或製造流程進行某些更改 。

如果 我們發現AV-101存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或製造AV-101的設施出現問題，或者如果FDA不同意對AV-101的宣傳、營銷或標籤，FDA可能會對其或我們施加 限制，包括要求將其從市場上撤回。如果我們未能遵守適用的監管要求， FDA和其他監管機構可能會：