目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。本年度報告中包含的任何和所有非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。諸如“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“可能”、“計劃”、“估計”、“形式”、“預測”、“潛力”、“戰略”、“預期”、“嘗試”、“發展”、“計劃”、“幫助”、“相信”、“繼續”、“打算”、“期望”等術語，“未來”和類似含義的術語(包括前述任何一項的否定)可能意在識別前瞻性陳述。然而，並不是所有的前瞻性陳述都可能包含一個或多個這些識別術語。這些陳述出現在本年度報告中，包括有關公司和管理層的意圖、信念或當前預期的陳述，這些陳述受到已知和未知風險、不確定性和假設以及其他因素的影響，這些因素可能會導致實際結果和某些事件的時間與此類前瞻性陳述明示或暗示的未來結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於本年度報告第1A項題為“風險因素”一節所討論的因素。

本年度報告中的前瞻性陳述可能包括但不限於以下陳述：

除非適用法律要求，否則我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。我們沒有任何意圖或義務更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

第一部分業務

概述

我們是一家臨牀階段的公司，專注於開發細胞和細胞衍生療法，用於治療有重大未得到滿足的醫療需求的心血管和肺部疾病。我們的主要候選治療藥物基於心臟AMP®細胞治療系統，該平臺提供了一種自體骨髓來源的細胞治療，用於治療兩種臨牀適應症：缺血性心力衰竭和慢性心肌缺血引起的頑固性心絞痛。我們的第二個治療平臺是研究中的骨髓來源的同種異體神經激肽-1受體陽性的間充質幹細胞(MSC)療法，用於治療心臟和肺部疾病。

我們有三個使能設備產品線：(1)心臟AMP細胞處理系統；(2)Helix生物治療輸送系統，或Helix；(3)Morph血管通路產品線，或Morph。利用這些產品和我們的同種異體“現成”NK1R+MSC，我們正在為心力衰竭、慢性心肌梗死和急性呼吸窘迫綜合徵的三種重要臨牀指徵推出引人注目的候選治療方案。

心力衰竭

心力衰竭是一種臨牀情況，心臟的血液輸出不足以滿足身體的新陳代謝需求。2021年，美國心臟協會(American Heart Association，簡稱AHA)發佈的心臟病統計報告估計，有600萬美國成年人患有心力衰竭，2012年，心力衰竭給美國造成的損失估計為307億美元，其中包括醫療服務、治療藥物和錯過預期工作天數的成本。2019年，美國疾病控制和預防中心報告稱，心力衰竭是2017年每8例死亡中就有1例死亡的原因。由於人口老齡化和包括肥胖和糖尿病在內的主要心血管危險因素的增加，心力衰竭日益普遍。美國心臟協會還估計，五分之一的成年人在40歲後會患上心力衰竭。

在心力衰竭的發展過程中，心臟會逐漸失去對增加的代謝需求做出反應的能力，而輕微的運動很快就會超過心臟維持足夠輸出的能力。在疾病的末期，心臟不能泵出足夠的血液來滿足身體休息時的需要。在這個階段，體液積聚在四肢或肺部，使患者卧牀不起，無法進行日常生活活動。與心力衰竭相關的長期預後是在最初診斷後五年內大約50%的死亡率。

心力衰竭的分類與患者所經歷的症狀的嚴重程度有關。由紐約心臟協會(NYHA)建立的最常用的分類系統如下：

儘管指南指導的治療使用了廣泛的藥物、設備和手術選擇，但許多患者隨着時間的推移而惡化，並發展出現有醫學療法無法有效管理的晚期心力衰竭症狀。在心力衰竭的末期，目前的治療選擇包括心臟移植手術或植入左心室輔助裝置，即LVAD，這是一種電池供電的機械循環裝置，用於部分或完全取代心臟的左心室功能。LVAD用於等待心臟移植的患者，或作為可能永遠不會接受心臟移植的NYHA IV級心力衰竭患者的目的地治療。據《心肺移植雜誌》報道，這兩種終末期治療方案都需要有創性的開胸手術，每個手術的費用可能超過15萬美元。

我們估計有300多萬名NYHA II級和III級心力衰竭患者，其中170萬名患者患有缺血性收縮性心力衰竭。在這170萬名患者中，我們估計大約70%，即超過120萬名患者的細胞潛能評分將足以有資格接受心臟AMP細胞治療系統的治療。

慢性心肌缺血

頑固性心絞痛是一種以胸部劇烈疼痛為特徵的疾病，通常也會擴散到肩膀、手臂和頸部，由心臟供血不足引起。據估計，僅在美國，就有60萬至180萬患者患有這種疾病，每年約有7.5萬新確診病例。越來越多的慢性心絞痛患者出現嚴重的限制性症狀，無法接受目前的治療方法。這些患者的生活質量嚴重受損，自認為健康狀況不佳，並且由於衞生保健資源的高度利用，對衞生保健系統構成了重大負擔。我們相信，心臟AMP細胞治療系統有潛力為這些目前的治療替代方案無法滿足的患者提供治療。

急性呼吸窘迫綜合徵

急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)發生在患者肺部微小的、有彈性的氣囊(肺泡)中積聚液體。這種液體使肺部無法充滿足夠的空氣，這意味着進入血液的氧氣更少。這就剝奪了重要器官發揮功能所需的氧氣。ARDS通常發生在已經身患重病或嚴重受傷的人中。它也可以在感染新冠肺炎後發生。嚴重的呼吸急促是ARDS的關鍵症狀，通常在突發性損傷或感染後幾個小時至幾天內出現。許多患有急性呼吸窘迫綜合徵的人都無法存活。死亡的風險隨着年齡和疾病的嚴重程度而增加。在ARDS中倖存下來的人中，有些人完全康復了，而另一些人的肺受到了持久的損害。

雖然大多數新冠肺炎病例要麼沒有症狀，要麼導致輕度疾病，但在相當大比例的患者中，會出現需要住院治療的呼吸系統疾病，此類感染可進展為危重疾病，伴有低氧性呼吸衰竭，需要長期機械支持。使用間充質幹細胞調節炎症介導的肺損傷，從而減少呼吸衰竭的進展，在其他小組之前的研究中顯示了有希望的結果。我們自己的臨牀前動物研究表明，靜脈輸注這些間充質幹細胞是可行的，沒有明顯的不良反應。

我們的候選產品

心臟AMP細胞治療系統

心臟AMP細胞治療系統，或心臟AMP，是我們正在推進的兩個臨牀適應症的主要治療計劃。這一研究中的細胞治療系統由(I)細胞功能篩選測試、(Ii)護理點細胞處理平臺和(Iii)生物治療輸送系統組成。在篩查過程中，醫生在局部麻醉下進行的門診手術中提取患者的一小部分骨髓樣本。診所將樣本發送到中央診斷實驗室，該實驗室測試已識別的生物標記物，並根據該標記物為患者生成效力分析分數。在治療期間，對於那些被評估為符合適應症特定心臟AMP細胞效力分析評分的患者，醫生使用我們的護理點細胞處理平臺採集並準備患者自己的骨髓單個核細胞或自體細胞，然後心臟病專家使用我們專有的生物治療遞送系統將其輸送到心臟。

心臟AMP細胞治療心力衰竭(BCDA-01)和慢性心肌缺血(BCDA-02)

該公司的領先平臺是心臟AMP細胞療法，這是一種自體細胞療法，正在關鍵的臨牀試驗中用於兩種適應症的先進治療：心力衰竭和慢性心肌缺血。

心臟AMP細胞治療心力衰竭(BCDA-01)

心力衰竭試驗是一項第三階段、多中心、隨機、雙盲、假對照研究，涉及全國多達40箇中心的260名患者，其中包括10名患者入選隊列。第三階段關鍵試驗旨在為該適應症(BCDA-01)的心臟AMP細胞治療系統的安全性和有效性提供主要支持。這項試驗在26個臨牀地點進行，到目前為止已有110名患者入選，另有7名對照患者交叉接受治療。

2022年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了用於治療心力衰竭的心臟AMP細胞治療系統的突破設備稱號。這項突破性設備計劃旨在加快FDA對某些新型設備或設備主導的組合產品(即結合藥物、設備或生物製品的產品)的批准，這些產品有可能為危及生命或不可逆轉的衰弱疾病或狀況提供更有效的治療或診斷。據信，心臟AMP細胞療法系統是第一個獲得FDA突破性認證的心臟細胞療法。

2022年2月，獨立的數據安全監測委員會(DSMB)完成了一項預先指定的數據審查，包括風險-效益評估。在審查之後，dsmb表示，它沒有重大的安全問題，並建議該研究繼續按設計進行。同樣在2022年2月，該國的衞生服務機構加拿大衞生部向BioCardia發出了一封反對信，允許心力衰竭試驗擴展到加拿大。

我們正在繼續評估新冠肺炎對參加心臟AMP試驗的影響。從2020年開始，我們的一些臨牀中心停止了選擇性手術，並告訴我們，在取消對選擇性手術的限制之前，它們將不會進行選擇性手術。出於對患者接觸新冠肺炎的擔憂，許多中心也推遲了患者的隨訪。根據美國食品和藥物管理局關於臨牀試驗的指導意見，“美國食品和藥物管理局關於新冠肺炎大流行期間醫療產品臨牀試驗行為的指導意見”，我們已經採取措施解決由於新冠肺炎疾病和/或新冠肺炎控制措施而不可避免的方案偏差。臨牀站點仍然在使用，大多數已經開始恢復選擇性程序，包括在我們的試驗中的登記活動。儘管一些網站因新冠肺炎相關的人員配備問題而關閉，但最近新的世界級網站已經啟動，包括堪薩斯城心臟和克利夫蘭診所。

心臟AMP細胞I期心力衰竭研究：經心內膜自體骨髓細胞在心肌梗塞中的作用

心臟AMP I期經心內膜自體骨髓細胞治療心肌梗死試驗招募了20名缺血性收縮性心力衰竭患者，參加了一項開放標籤的骨髓細胞安全性試驗，該試驗由Helix™生物治療遞送系統提供，劑量為1億個細胞。結果顯示，與歷史對照組相比，以左室射血分數衡量的心功能改善，運動耐量提高，存活率更高。這20名患者兩年隨訪的完整結果已發表在2011年的《歐洲幹預》雜誌上。

心臟AMP細胞II期心力衰竭試驗：經心內膜自體細胞心力衰竭試驗(TAC-HFT)

心臟AMP第二階段經心內膜自體細胞心力衰竭試驗(TAC-HFT)納入了一對一的缺血性收縮性心力衰竭患者，他們被隨機分為兩個雙盲、安慰劑對照試驗：TACHFT-BMC和TACHFT-MSC。TACHFT-BMC在兩種劑量(1億和2億細胞)下都達到了它的主要安全終點，接受治療的患者功能容量增加，生活質量改善，症狀和心功能預測存活的關鍵標誌，如收縮末期容量，或ESV。TACHFT-BMC試驗包括單劑心臟AMP細胞，隨訪觀察期為12個月。這項第二階段的隨機安慰劑對照研究達到了其主要安全終點，並顯示出在以6分鐘步行距離(6兆瓦)衡量的功能容量的次要療效終點和以明尼蘇達心力衰竭生活問卷評分衡量的生活質量方面有統計上顯著和臨牀上有意義的改善。第二階段研究結果於2014年發表在《美國醫學會雜誌》上，並於2015年在世界再生醫學大會上公佈。

心臟AMP細胞三期心力衰竭試驗

心力衰竭試驗是一項第三階段、多中心、隨機、雙盲、假對照研究，涉及全國多達40箇中心的260名患者，其中包括10名患者入選隊列。第三階段關鍵試驗旨在為心臟AMP細胞治療系統的安全性和有效性提供主要支持。正在進行的心力衰竭研究的主要終點是基於三級芬克爾斯坦-舍恩菲爾德分級分析的結果綜合評分。從最嚴重的事件開始，這些級別將是(1)全因死亡，包括心臟移植或左心室輔助裝置放置等心臟死亡的等價物，按事件發生的時間排序；(2)非致命性主要不良冠狀動脈和腦血管事件(MACCE)，不包括那些被認為發生在術後7天內的與程序有關的事件(心力衰竭住院、中風或心肌梗死)，按事件發生的時間排序；(3)12個月時6 mW基線的變化。還在評估其他預先指定的二級、分級和非分級端點。如果實際效果只有第二階段試驗中觀察到的50%，那麼心臟AMP心力衰竭第三階段試驗仍然有90%的動力來滿足主要終點，具有統計學意義。統計學意義是指觀察到的結果是真實的，而不是由於偶然的數學可能性。

這項試驗特別新穎的方面包括篩選最有可能對治療有良好反應的受試者的細胞潛力分析、護理點治療方法、使用2億個細胞的高目標劑量以及與高細胞滯留相關的有效的經導管給藥方法。在試驗的主要終點取得成功可能會為心臟病發作後患有心力衰竭的患者帶來一種新的治療方法。

正在進行的關鍵試驗的隊列結果發表在2021年的《國際心臟病學雜誌》上，一年的隨訪顯示，100%的存活率，沒有治療出現的重大不良心臟事件，以6分鐘步行距離衡量的功能容量得到改善，生活質量得到改善，以左室射血分數和心壁運動分數衡量的心功能得到改善。隨後，在2021年歐洲心臟病學會心力衰竭會議上公佈了試驗中實現的劑量結果，結果表明，心臟AMP心力衰竭治療的估計CD34+劑量成分大於之前報道的其他顯示療效信號的重要試驗。

用於心力衰竭試驗的DSMB已於2019年9月、2020年3月、2020年12月、2021年6月和2022年2月完成了對隨機試驗的預先指定的數據審查。在所有的審查中，dsmb表示研究結果沒有重大的安全問題，並建議試驗按計劃繼續進行。我們認為，根據現有的I、II和III期數據、最新的積極的DSMB綜述和更廣泛的文獻，剩餘的臨牀療效風險是適度的，這些文獻支持心臟AMP細胞療法系統作為繼發性心臟病發作後心力衰竭的候選治療方案。

由於心臟AMP細胞不會成為心臟細胞，我們認為它們成為可能導致危及生命的心律失常的異位病灶的可能性很低。因為心臟AMP細胞是自體的，患者不需要長期的免疫抑制來防止他們的免疫系統攻擊供體細胞。與其他研究中的自體細胞療法不同，心臟AMP自體細胞療法的製造成本預計較低，並利用已建立的分銷渠道，大大提高了商業成功的前景。心臟AMP細胞治療系統有可能極大地造福於選擇有限的患者，並提供一種成本效益高的治療方法，幫助降低嚴重的心力衰竭住院和護理成本。

慢性心肌缺血的心肌AMP細胞治療(BCDA-02)

2018年1月，FDA批准了心臟AMP細胞療法系統的研究設備豁免，用於第二個相關的臨牀適應症-慢性心肌缺血，基於我們的I期和II期缺血性心力衰竭試驗數據以及臨牀數據顯示支持我們細胞療法的一個組成部分(CD34+細胞)在這一適應症中的有效性。

心臟AMP細胞療法慢性心肌缺血試驗是一項第三階段、多中心、隨機、雙盲、對照研究，涉及多達40個臨牀地點的343名患者。第三階段關鍵試驗旨在為心臟AMP細胞治療系統對非選擇性慢性心肌缺血伴難治性心絞痛(BCDA-02)患者的安全性和有效性提供主要支持。這些患者經常經歷無法通過最佳藥物治療控制的心絞痛(即胸痛)發作，這些患者不適合支架置入或搭橋手術，使他們幾乎沒有治療選擇。我們的治療方法使用了許多與心力衰竭試驗相同的新穎方面，並有望利用我們在心力衰竭試驗中的經驗和投資。該公司打算推出一項適應性統計分析計劃，在100名患者達到主要終點時對療效進行初步評估，儘管該統計分析計劃的某些方面仍是FDA研究考慮的主題。在2021年第三季度，FDA批准了這項研究的補充方案，使方案與心臟AMP細胞療法心力衰竭研究的方案協調一致，以納入這項平行試驗的廣泛經驗。該試驗已啟動，一名患者已接受治療。

衞生與人類服務部醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)已指定這兩項心臟AMP細胞治療關鍵試驗有資格享受聯邦醫療保險的全國覆蓋範圍。聯邦醫療保險覆蓋的費用包括患者篩查、心臟AMP細胞治療系統和程序，以及手術後一年和兩年的臨牀隨訪。覆蓋5000萬參保美國人的私人保險計劃遵循CMS報銷政策，同樣預計將支付這些費用。這一覆蓋極大地降低了我們進行這些關鍵試驗的成本。

同種異體NK1R+MSC治療心臟(BCDA-03)和肺部疾病(BCDA-04)

我們的第二個治療平臺是我們的研究培養擴增的骨髓來源的同種異體神經激肽-1受體陽性的間充質幹細胞(NK1R+MSC)。這種“現成”療法正在推進心臟和肺部疾病的治療。雖然這種同種異體療法最初被用於治療心力衰竭(BCDA-03)和急性呼吸窘迫(BCDA-04)，但這種同種異體療法的變體可能具有許多其他治療應用的潛力。這些細胞之所以引人注目，部分原因是它們表達神經肽P物質的Neurkinin-1受體，這是一種與全身炎症相關的重要神經肽，也是呼吸道炎症的主要介質。BioCardia打算在其位於森尼維爾的製造工廠生產這些用於臨牀研究的細胞，該工廠在設計時就考慮到了這一目標。

同種異體NK1R+MSC治療心力衰竭(BCDA-03)

我們已經共同贊助了三項完成的MSCs治療缺血性收縮性心力衰竭的臨牀試驗。在基本相似的試驗設計中，Poseidon I/II期試驗比較了自體MSCs和異體MSCs，TACHFT-MSC II期試驗比較了自體MSCs和安慰劑，而三叉戟II期試驗比較了不同劑量的同種異體MSCs。前兩個試驗共享自體MSCs的共同手臂，使之成為通往安慰劑的橋樑，使我們得出結論，異基因MSC治療具有優於安慰劑的潛力。TACHFT試驗的IND是由邁阿密大學於2008年提交給FDA生物製品評估和研究中心的，邁阿密大學是我們試驗的共同贊助商。波塞冬試驗和三叉戟試驗是根據提交給TACHFT研究的同一個IND經修訂提交的，並由邁阿密大學、美國國立衞生研究院和BioCardia共同發起。

我們最初針對的缺血性心力衰竭適應症患者亞組是那些由於細胞潛能分析得分較低而被排除在心力衰竭試驗之外的患者。這有可能被指定為孤立症狀。此外，一項平行的同種異體試驗的激活是協同的，可以促進招募活動，並增加參加心臟AMP心力衰竭試驗的人數。我們正在努力確保FDA接受IND的I/II期試驗申請，以交付這些同種異體細胞用於治療缺血性收縮心力衰竭。我們已經完成了IND化學制造和控制部的製造、驗證運行和穩定性測試，並啟動了臨牀前藥理學、毒理學和動物試驗。如果結果與我們之前的結果一致，我們希望在此之後立即提交IND申請。

NK1R+MSC治療急性呼吸窘迫綜合徵(BCDA-04)

異基因骨髓間充質幹細胞在新冠肺炎誘導的急性呼吸窘迫綜合徵的治療中可能具有提高存活率的潛力。根據新冠肺炎的臨牀報告，肺部併發症會導致長期的呼吸系統炎症問題。已發表的臨牀前和臨牀證據表明，靜脈輸送的MSCs通過釋放抗炎因子，減少促炎細胞因子的增殖，同時調節調節性T細胞和巨噬細胞來促進炎症的消退，從而遷移到肺內，並對促炎肺環境做出反應。

MSC的抗炎作用已經得到了很好的證明，並且MSC已經被證明可以減少肺部疾病模型中的炎症和損傷。BioCardia的同種異體細胞治療中使用的特定MSCs是神經激肽-1受體陽性，它是P物質配體的受體，P物質是一種與全身炎症相關的重要神經肽，也是呼吸道炎症的主要介質。在ARDS患者中，培養擴增的骨髓細胞也被證明在多個終點都有好處，是推進BioCardia現成MSC療法的一種引人注目的治療途徑。

2022年3月，該公司提交了一項用於治療新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫綜合徵的同種異基因細胞療法的第一/第二階段試驗的研究新藥(IND)。提交的材料包括藥理學、毒理學、動物試驗結果和已完成的製造、驗證和穩定性試驗的結果。FDA要求在提交IND申請後30天內等待，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天內的任何時候或之後的任何時間，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並實施可能影響IND下進行的研究的“臨牀擱置”。在臨牀擱置的情況下，IND贊助商和FDA必須在試驗開始或繼續之前解決任何懸而未決的問題。如果我們從FDA得到積極的迴應，該公司打算在2022年開始試驗。

螺旋™生物治療遞送系統

BioCardia的Helix生物治療遞送系統或“Helix”通過從心臟內部穿透的螺旋針將治療藥物輸送到心肌中。它使細胞和基於基因的療法能夠在當地傳播，包括我們自己的治療心臟心血管疾病的細胞療法。Helix導管在歐洲獲得CE標誌，目前正在美國進行研究使用。

BioCardia選擇性地與利用Helix生物治療遞送系統開發其他細胞、基因和蛋白質治療計劃的公司合作。這些合作項目提供了更多的數據、知識產權和參與心臟病治療組合產品開發的機會。

變形偏轉導軌和護套產品

BioCardia的Morph導管旨在使醫生能夠在曲折的解剖結構中導航，根據患者的解剖結構和手術過程中的臨牀需求定製導管的形狀，並在定位後獲得星形後備支架。變形導管使所有的螺旋手術成為可能，並已用於商業治療10,000多名患者。許多變形導軌和護套已獲準在美國進行商業銷售。

業務戰略

我們致力於應用我們在自體和異體細胞治療領域的專業知識來改善心血管疾病患者的生活。我們正在實施以下業務戰略：

知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術，並尋求獲得和維護我們候選治療或產品的任何可申請專利的方面的專利，包括我們預期的伴隨診斷、它們的使用方法以及對我們業務發展重要的任何其他發明。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在候選治療藥物領域的專有地位。

我們擁有大量已發佈和未決的專利組合，涉及心臟AMP細胞治療系統、我們的自體和同種異體治療、Helix™生物治療輸送系統和Morph血管通路導管產品。截至2021年12月31日，我們已經開發或獲得了超過58項已頒發或待批的美國和國際專利或待批專利申請的權利。除了我們從Biomet Biologics，LLC獨家授權的專利外，我們擁有我們認為是材料專利的獨家所有權。我們頒發的美國專利將在2022年至2035年之間到期，不考慮專利期限的延長。我們保守着與我們的核心治療候選藥物、生物治療輸送系統和技術相關的大量技術訣竅和專有信息的商業祕密。因此，我們相信，我們的知識產權地位為我們在心血管疾病新療法的商業開發方面提供了實質性的競爭優勢。

美國的監管保護

除了專利和商業祕密保護外，根據生物藥品價格競爭和創新法，我們的細胞療法獲得批准後，我們可能會從FDA獲得12年的監管排他期。如果獲得批准，專營期將從FDA批准之時開始。如果獲得批准，這一專有期將補充上文討論的知識產權保護，為尋求批准生物相似版本的任何競爭對手提供額外的進入壁壘。

此外，在FDA批准後，有可能延長至少一項涵蓋我們療法的專利的期限。這一專利期限延長，或PTE，旨在補償專利所有者在FDA批准過程中失去的專利期限。如果符合條件，我們可以使用PTE將我們的一項或多項專利的期限延長到預期的到期日之後。由於我們的細胞治療系統可能涉及IDE和IND申請下的多個同時批准，因此與批准相關的每個上市前批准或PMA或生物製品許可證申請或BLA預計都具有延長專利期的能力。

商標

我們已在美國註冊或申請註冊我們的名稱、徽標和商標“BioCardia”、“MedicAMP”和“Morph”。我們已註冊或申請註冊與生物製品有關的商標“MedicAMP”和“MedicALLO”，該生物製品是一種由醫用骨髓來源細胞組成的細胞療法產品。我們還擁有在美國使用“Helix”商標的權利。我們已經註冊了Morph，用於與可操控血管通路技術相關的應用。我們打算在美國以外的市場尋求更多的註冊，我們計劃在那裏銷售我們的療法和產品。

專利期

個別專利和專利申請的期限將取決於獲得專利的國家的法律期限。在大多數國家，專利期為自專利申請(或父申請，如果適用)提交之日起20年。例如，如果提交了國際專利合作條約或PCT申請，則從PCT申請提交之日起20年內，在特定國家的PCT申請頒發的任何專利都將失效。然而，在美國，如果一項專利於1995年6月8日生效，或在1995年6月8日之前提交的申請中頒發，該專利的有效期將從提交之日起20年，或自發布之日起17年。

根據哈奇-瓦克斯曼法案，涵蓋FDA批准的藥物、生物製品的專利期限也可能符合PTE的條件。PTE允許恢復美國專利專利期的一部分，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期，前提是該產品的申請獲得批准是含有活性成分的藥物或生物製品首次獲準進行商業營銷。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。《哈奇-瓦克斯曼法案》只允許一項專利適用於一種被批准的藥物，最長的恢復期限是專利到期後的五年。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不能超過14年，而且一項專利只能延期一次，因此，即使一項專利適用於多個產品，也只能基於一個產品進行延期。歐洲和某些其他外國司法管轄區可能會有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，根據臨牀試驗的時間長短和提交BLA所涉及的其他因素，我們預計會為涵蓋我們的治療候選藥物和產品及其使用方法的專利申請PTE。有關PTE的更多信息，請參閲“政府法規”。

專有權利和流程

在某些情況下，我們可能依賴專有技術和流程(包括商業祕密)來保護我們的技術。然而，這些可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、顧問、科學顧問和承包商。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的專有技術和工藝可能會為競爭對手所知或獨立發現。如果我們的員工、顧問、科學顧問、承包商或任何未來的合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現關於相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。有關這一風險以及與我們的專有技術和工藝相關的更全面的風險，請參閲“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”。

製造業

心臟AMP細胞處理平臺是由我們的合作伙伴Biomet Biologics LLC為我們製造的。我們目前在我們的臨牀前開發組織培養設施中生產用於臨牀前開發的同種異體細胞，並在我們的臨牀細胞製造設施中預期為臨牀開發進行製造。我們目前在加利福尼亞州桑尼維爾的設備製造廠使用我們從第三方供應商採購的零部件來生產我們的Helix™生物治療遞送系統和Morph血管接入產品。

銷售和市場營銷

我們的銷售和營銷戰略是，如果FDA批准，我們的細胞治療系統將使用專門的直銷模式，針對心力衰竭和慢性心肌缺血的適應症進行營銷，重點是選定的心臟病專家。這些醫生通常隸屬於一流的醫院和醫療中心，我們認為他們往往擁有完善的介入性心臟病專家和心導管實驗室的轉診網絡。我們相信，他們代表了一個適合專科護理銷售模式的集中客户羣。我們相信，細胞治療系統將首先被美國大容量醫院和醫療中心的領先心臟病專家採用，並逐步被更廣泛的市場細分市場採用。心臟病專家和介入心臟病專家有早期採用創新產品和技術的歷史，部分原因是這一領域的創新速度一直持續，部分原因是心力衰竭患者的大量未得到滿足的醫療需求。

我們預計將營銷和銷售BCDA-04治療急性呼吸窘迫綜合徵的同種異體間充質細胞療法，並擁有一支專門的銷售隊伍，最初專注於美國領先醫院的肺部和危重護理小組。

競爭

我們經營的生物技術和製藥行業變化迅速，其特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的公司。雖然我們相信我們的計劃獨特的好處為我們提供了競爭優勢，但我們已經確定了幾家積極推進基於細胞和基於基因的治療產品的公司，這些產品適用於心力衰竭、慢性心肌缺血和急性呼吸窘迫綜合徵的適應症。我們不僅必須與其他專注於細胞療法的公司競爭，而且我們可能商業化的任何產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

然而，心血管適應症的潛在競爭對手可能需要為他們自己的治療計劃提供平臺。由於臨牀需求如此之大，而我們的生物治療交付產品有可能實現多種心臟適應症的多種生物治療，我們也將這些公司視為潛在的合作伙伴和合作夥伴。目前，所有這些關係都不被認為對我們的業務有實質性影響。

與Biomet Biologics，LLC簽訂許可協議

2012年10月，我們與Biomet Biologics，LLC簽訂了許可和分銷協議，根據該協議，我們獲得了護理細胞處理平臺的獨家、不可轉讓的全球分銷權利、專利許可和商標許可。根據協議條款，我們有義務在協議期限內根據心臟AMP細胞處理平臺中一次性產品的價格支付特許權使用費。我們預計，向Biomet Biologics，LLC支付的許可產品的特許權使用費將達到我們為心臟AMP細胞治療系統收取的預期價格的較低或中個位數百分比。該協議的有效期為10年或根據該協議的最後一項專利期滿之時，兩者以較遲者為準。本協議可由Biomet Biologics，LLC終止，原因是我們未能滿足任何里程碑要求，包括最低採購要求，如果另一方違反任何實質性條款，則任何一方在30天前發出書面通知，即可終止協議。如果產品的安全性、有效性或相對有效性不足以滿足我們的商業需求，我們有權提前90天書面通知終止協議。

生物治療遞送系統的技術訪問計劃

我們與合作伙伴和合作者的臨牀前工作通常是在我們確保訪問數據、報告和交付技術改進發明的非獨家許可證的安排下進行的。

生物治療給藥系統的臨牀研究協議

我們與合作伙伴的臨牀工作通常是在我們確保訪問數據、報告和技術改進發明的非獨家許可的安排下進行的。每項協議的財務條款預計將支付我們的成本並提供里程碑式的付款。如果我們的任何合作伙伴利用我們的交付平臺成功地將他們的產品商業化，我們希望能創造銷售。

政府監管

生物製品，包括基於細胞的治療產品和醫療器械，受《聯邦食品、藥物和化粧品法》、《公共衞生服務法》和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、身份、效力和純度、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行了管理。在研究生物和醫療設備的臨牀測試開始之前，必須獲得FDA的認可，基於細胞的治療產品的每個臨牀試驗方案都要提交給FDA並由FDA審查。生物製品上市前必須獲得FDA的批准。除非有例外，否則醫療器械需要FDA的批准或許可。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法及時獲得所需的監管批准，或者根本無法獲得。到目前為止，FDA從未批准過用於治療心臟的細胞治療產品的商業銷售。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)監管基於細胞的治療產品。對於使用醫療設備(包括診斷設備)進行細胞治療的產品，CBER與FDA的設備和放射健康中心(CDRH)密切合作。

美國生物製品開發和監管審批程序 

我們的同種異體治療候選藥物將在美國作為生物製品受到監管。FDA在生物製品可以在美國進行測試和銷售之前所要求的程序通常包括以下幾個方面：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的候選治療藥物或候選產品的任何批准是否會及時獲得批准(如果有的話)。在人體上測試任何生物候選產品，包括基於細胞的治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給健康的志願者或患者服用候選生物製品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每一項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會或IRB審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。臨牀試驗還必須由機構生物安全委員會(IBC)審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為IV期臨牀試驗，可能是FDA要求進行的，也可能是在初步上市批准後自願進行的，以獲得有關該產品的更多信息，包括長期的安全性跟蹤。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須迅速向FDA、NIH和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關試驗推斷的風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

直接進入心臟組織的基於人類細胞的治療產品是一種相對較新的治療方法。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證試驗期的長度、FDA為確定人類細胞治療產品的安全性、有效性、純度和效力而需要納入試驗的患者數量，也不能保證這些試驗中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在成功完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體試驗的結果、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對生物製品徵收年產品費，對用於生產處方生物製品的設施徵收年建費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照GMP生產，以確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。為了確保符合GMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的經批准的療法和產品的安全性。

FDA已經同意了PDUFA下的某些審查目標，目標是在提交申請後10個月內完成對90%標準BLAS的審查，並在提交後6個月內完成對90%優先BLAS的審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

快速通道指定、加速審批、優先審查和突破性治療計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製品的贊助商可以在新藥或生物製品的臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製品指定為快速通道產品。對於Fast-Track產品所獨有的，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

也存在其他類型的FDA計劃，旨在加快開發和審查，如優先審查、加速批准和突破性治療指定。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著的改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法有意義的治療益處的藥物或生物製品，可能會獲得加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀試驗，確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

一種產品也有資格獲得突破性療法稱號。突破性療法的指定是為了加快FDA對一種治療嚴重或危及生命的疾病的潛在新藥的審查，在這些疾病中，“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將一種藥物指定為突破性療法提供了與快速通道計劃下相同的好處，以及FDA對該產品開發計劃的密集指導。在適當的情況下，我們打算利用有助於加快我們的產品開發和商業化努力的監管計劃。然而，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在GMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守GMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。此外，FDA還進行與生物製品安全、純度和效力監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或住院人羣推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

生物相似或可互換生物製品的簡明許可途徑

《平價醫療法案》包括一個副標題，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，它為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。BPCIA試圖最大限度地減少重複測試，從而降低開發成本，增加患者獲得負擔得起的治療的機會。如果我們的同種異體產品獲得FDA的批准，我們可能會面臨來自FDA監管的產品作為生物相似產品的競爭。

生物相似性是指生物製品與參比產品高度相似，儘管在臨牀上沒有活性成分的微小差異；就產品的安全性、純度和效力而言，生物製品和參比產品之間沒有臨牀上有意義的差異。此外，法律規定了參考產品和生物相似產品之間的“可互換性”，從而可以用生物相似產品取代參考產品，而無需處方參考產品的保健提供者的幹預。更高的互換性標準必須通過足夠的信息來證明，以表明：

在生物類似物在美國上市之前，需要FDA的批准。然而，與生物製品龐大而複雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA實施這項仍在制定中的法律構成了重大障礙。例如，FDA對證明與特許生物製品生物相似所需的科學證據的種類和數量--實驗室、臨牀前和/或臨牀--擁有自由裁量權。

FDA打算考慮贊助商提供的全部證據，以支持生物相似性的證明，並建議贊助商在開發其生物相似產品時使用循序漸進的方法。因此，生物相似產品的應用可能不需要重複用於確定參考產品潛在安全性和有效性的整個臨牀前和臨牀試驗。然而，如果沒有足夠的信息來證明有效成分相同或證明有效成分中的任何雜質或差異不影響生物相似產品的安全性、純度或效力，FDA可以拒絕批准生物相似產品的申請。此外，與BLAS一樣，生物相似產品的申請將不會獲得批准，除非該產品是在旨在確保和保持生物製品的安全性、純度和效力的設施中生產的。

提交生物相似申請並不保證FDA會接受申請的備案和審查，因為FDA可能會拒絕接受它認為不夠完整的申請。如果除其他原因外，根據2012年《生物相似使用者費用法案》評估的任何適用的使用費尚未支付，FDA將視生物相似申請或補充劑為不完整。此外，FDA可以接受申請，但拒絕批准，理由是贊助商沒有證明生物相似性，在這種情況下，贊助商可以選擇進行進一步的分析、臨牀前或臨牀研究，並提交BLA作為新的生物製品獲得許可。

FDA最終批准生物相似產品用於商業分銷的時間取決於各種因素，包括品牌產品的製造商是否有權享有一個或多個法定排他期，在此期間，FDA被禁止批准任何與品牌產品生物相似的產品。自參考產品首次獲得許可之日起12年內，FDA不能批准生物相似的申請。此外，生物相似產品贊助商自參考產品首次獲得許可之日起四年內不得提交申請。根據其他法律規定，參考產品也有權享有排他性。例如，指定用於罕見疾病或疾病的參考產品(“孤兒藥物”)可能有權享有七年的排他性，在這種情況下，在生物相似性法規規定的十二年期限結束或七年孤兒藥物排他期結束之前，任何與該參考產品生物相似的產品都不能獲得批准，兩者中以較後發生的為準。在某些情況下，監管排他期可能會超過專利的有效期，從而阻止生物相似性申請在專利到期日或之後獲得批准。此外，在某些情況下，如果FDA要求製造商對其產品對兒童的影響進行研究，即所謂的兒科延長，FDA可以將參考產品的專有期再延長6個月。

被確定為在任何使用條件下可與品牌產品互換的第一個生物製品也有權享有一段排他期，在此期間，FDA不得確定另一種產品可在任何使用條件下與參考產品互換。這一排他性期限延長到：(1)第一可更換產品首次商業營銷後一年；(2)根據法院對訴訟中所有專利的最終裁決或駁回訴訟(不論是否構成損害)，對提交第一可更換產品申請的申請人的專利侵權行為作出解決後18個月；(3)第一可更換產品獲得批准後42個月，如果針對提交第一可更換產品申請的申請人的專利侵權訴訟仍在進行中；(四)第一個可互換產品被批准後18個月內，提交第一個可互換產品申請的申請人未被起訴的。

美國醫療器械上市前審批要求

除非適用豁免，否則我們希望在美國商業分銷的每一種醫療設備都需要事先發出上市前通知，或獲得510(K)批准，或事先獲得FDA的PMA申請批准。FDA將醫療器械分為三類。被認為具有低到中等風險的設備被歸類為I類或II類，在沒有豁免的情況下，這要求製造商向FDA提交510(K)申請，請求允許商業分銷。這一過程被稱為510(K)許可。一些低風險設備不受這一要求的限制。被FDA認為構成最大風險的設備，如維持生命的、維持生命的或某些可植入的設備，或被認為與先前批准的510(K)設備實質上不等同的設備，被歸入III類，需要PMA申請的批准。

心臟AMP通過PMA途徑的調節

組合產品是將藥物、設備和/或生物製品組合在一起的治療和診斷產品。由於組合產品涉及的成分通常會受到不同類型的監管機構的監管，而且往往由FDA的不同中心監管，因此它們帶來了監管、政策和審查管理方面的挑戰。產品每個組件的監管路徑的不同可能會影響產品開發和管理的所有方面的監管流程，包括臨牀前測試、臨牀研究、營銷應用、製造和質量控制、不良事件報告、促銷和廣告以及批准後的修改。

組合產品被分配給FDA機構中心或替代組織組件，該中心或替代組織組件將對其上市前審查和監管擁有主要管轄權。對於基於細胞的治療和相關產品，FDA在CBER內設立了細胞、組織和基因治療辦公室，以整合對此類產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。在我們的案例中，心臟AMP細胞治療系統涉及對程序室內細胞的最小操作，使其成為我們所知的第一個基於心臟細胞的治療，CBER已表示它將通過PMA途徑進行調節。

PMA的申請必須有有效的科學證據支持，這通常需要廣泛的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以向FDA滿意地證明基於細胞的治療的合理安全性和有效性。在PMA申請被認為完成後，FDA將接受提交的申請，並開始對提交的信息進行深入審查。在此審查期內，FDA可要求提供更多信息或澄清已提供的信息。此外，在審查期間，可能會召集FDA以外的專家顧問小組審查和評估申請，並就該設備的批准向FDA提供建議。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對最初的PMA申請的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年才能完成。如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含為了確保PMA的最終批准而必須滿足的一些條件。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不被批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下, 將確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

FDA可能會批准帶有批准後條件的PMA申請，這些條件旨在確保該設備的安全性和有效性，其中包括限制標籤、促銷、銷售和分銷，收集臨牀試驗中支持批准的患者的長期隨訪數據，或新的批准後研究。不遵守批准條件可能會導致嚴重不利的執行行動，包括喪失或撤回批准。對於可能影響設備安全或有效性的修改，需要PMA補充劑，例如，包括對設備的使用指示、製造工藝、標籤和設計的某些類型的修改。PMA補充劑通常需要提交與原始PMA申請相同類型的信息，但補充僅限於支持原始PMA申請所涵蓋的設備的任何更改所需的信息，並且可能不需要廣泛的臨牀數據或召開諮詢小組。

臨牀試驗幾乎總是需要支持PMA應用程序。我們預計，在心臟AMP心力衰竭和心臟AMP慢性心肌缺血試驗中，心臟AMP細胞治療系統將需要一項PMA批准的關鍵試驗。然而，不能保證FDA會批准我們在一項關鍵試驗的基礎上將心臟AMP細胞治療系統推向市場。兩項控制良好的關鍵研究可能是必要的，以提供FDA對安全性或有效性的保證。在美國，除非有某些有限的例外，旨在支持產品批准或批准的人體臨牀試驗需要IDE應用程序，FDA對此進行審查。某些類型的試驗被認為存在“非重大風險”，一旦解決了某些要求，並獲得了IRB的批准，就被認為具有經批准的IDE。如果按照FDA法規的定義，該設備對人類健康構成“重大風險”，贊助商必須向FDA提交一份IDE申請，並在開始人體臨牀試驗之前獲得IDE批准。IDE應用程序必須有適當的數據支持，如動物和實驗室試驗結果，表明在人體上評估該設備是安全的，試驗方案是科學合理的。對於特定數量的受試者，IDE應用程序必須事先獲得FDA的批准，除非該產品被認為是非重大風險設備，並符合更簡短的IDE要求。一旦IDE申請獲得FDA和臨牀試驗地點負責的機構審查委員會的批准，就可以開始對重大風險設備的臨牀試驗。不能保證提交集成開發環境將導致有能力開始臨牀試驗。此外，在試驗開始後，FDA可以將其擱置或終止，原因包括, 其結論是，臨牀受試者暴露在不可接受的健康風險中，而這些風險超過了參與試驗的好處。在試驗期間，我們被要求遵守FDA關於調查員選擇、試驗監測、報告、記錄保存和禁止推廣或商業化研究設備或聲稱其安全性或有效性等方面的IDE要求。我們還負責適當的標籤和調查設備的分發。我們的臨牀試驗必須根據FDA法規和有關人體受試者保護的聯邦和州法規進行，包括知情同意和醫療隱私，臨牀試驗必須根據GCP進行。調查人員還必須獲得患者知情同意，嚴格遵守調查計劃和試驗方案，控制調查設備的處置，並遵守所有報告和記錄保存要求等。FDA對繼續進行臨牀試驗的許可並不構成FDA將認為試驗設計足以支持上市許可或批准的約束性承諾。此外，不能保證臨牀試驗期間產生的數據將滿足選定的研究終點或產生導致FDA批准上市的結果。同樣，在歐洲，臨牀試驗必須得到當地倫理委員會的批准，在某些情況下，包括高風險設備的試驗，必須得到適用國家的衞生部的批准。

FDA可能會為某些醫療設備和以設備為主導的組合產品授予突破性設備稱號，以提供對危及生命或不可逆轉的衰弱疾病或狀況的更有效治療或診斷。2021年1月，心臟AMP細胞治療系統因其正在進行的臨牀試驗中的缺血性心力衰竭適應症而獲得這一稱號。突破設備計劃的目標是通過加快這些醫療設備的開發、評估和審查，為患者和醫療保健提供者提供及時獲得這些醫療設備的機會，同時保持市場前批准、510(K)批准和德諾沃營銷授權的法定標準，與該機構保護和促進公共健康的使命保持一致。突破設備計劃取代了醫療設備的快速訪問路徑和優先級審查。FDA認為，根據快速訪問路徑獲得指定的設備是突破設備計劃的一部分。突破設備計劃為製造商提供了通過幾個不同的計劃選項與FDA的專家互動的機會，以便在上市前審查階段出現問題時有效地解決這些問題，這可以幫助製造商接收FDA的反饋並及時確定達成一致的領域。製造商還可以期待對其提交的文件進行優先審查。在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造工藝必須遵守QSR的適用部分, 涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、流程、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

如果我們或我們的供應商未能遵守適用的監管要求，可能會導致FDA或其他監管機構的執法行動，這可能會導致制裁和相關後果，包括但不限於：

由於心臟AMP細胞治療系統的元素已經獲得批准或批准，並已用於商業用途，我們認為監管批准風險主要是在不同的IDE下評估的兩種適應症的臨牀安全性和有效性。

同伴診斷學的監管

配套診斷作為醫療設備受到FDA、EMA和其他外國監管機構的監管，在商業使用之前需要單獨的監管批准或批准。雖然我們預計每個適應症的心臟AMP診斷效力試驗將需要在商業化之前提交給CDRH的PMA批准，但我們也在探索將心臟AMP效力診斷試驗開發為實驗室開發的測試(LDT)的潛在選擇。我們和可能開發我們的配套診斷方法的第三方合作者將通力合作，生成將我們的心臟AMP效力診斷分析商業化所需的數據，並將與CDRH保持密切聯繫，以確保將法規要求的任何變化納入開發計劃。我們還預計，監管部門對每個適應症的心臟AMP效力試驗的批准將是我們能夠將心臟AMP細胞治療系統推向市場的先決條件。CDRH的代表已經參加了我們與CBER就心臟AMP細胞治療系統舉行的會議，討論了心臟AMP效力分析的潛在用途，我們預計未來的會議將包括CBER和CDRH的代表，以確保PMA提交的文件(用於心臟AMP細胞治療系統和心臟AMP效力診斷試驗)是協調的，並接受這些各自FDA中心的平行審查。因此，我們的目標是調整開發計劃，使心臟AMP效力分析與心臟AMP同時開發和批准。

2014年7月31日，FDA發佈了《行業指南：體外伴隨診斷設備》，以幫助公司在藥物開發過程的早期階段確定伴隨診斷的需求，並計劃共同開發藥物和伴隨診斷測試。該指南的最終目標是鼓勵早期合作，使患有嚴重和危及生命的疾病的患者更快地獲得有希望的新療法。根據指南草案，對於新產品，如心臟AMP，用於伴隨診斷設備的PMA應與生物製品同時開發和批准。我們相信，我們開發的心臟AMP效價分析計劃與擬議的指南草案是一致的。

只要我們選擇將我們的診斷試驗作為LDT來開發，FDA仍然可以將LDT作為一種醫療設備來管理。FDA歷來行使執法自由裁量權，不執行鍼對LDT和LDT製造商的醫療器械法規。然而，2014年10月3日，FDA發佈了兩份指導文件草案，闡述了FDA提出的基於風險的LDT監管框架，這些框架在單一實驗室內設計、製造和使用。2017年1月，FDA宣佈不會就LDT和LDT製造商的監管發佈最終指導意見，但將尋求進一步的公眾討論適當的監管方法，並給國會一個制定立法解決方案的機會。2019年，FDA向基因組實驗室發出警告信，稱這些實驗室非法營銷聲稱可以預測患者對特定藥物反應的基因測試，並指出FDA尚未為LDT創建合法的“開拓”，並保留在適當時採取行動的自由裁量權，例如當某些基因組測試引發重大公共健康問題時。隨着實驗室和製造商開發更復雜的基因測試和診斷軟件，FDA可能會加強對LDT的監管。如果我們選擇為我們的心臟AMP效價分析開發LDT，如果最終敲定，未來任何立法或行政規則的制定或對LDT和LDT製造商的監督，可能會對我們產品的銷售和客户使用我們產品的方式產生重大影響，並可能要求我們改變我們的商業模式，以保持這些法律的遵守。

2020年8月，作為美國政府打擊新冠肺炎的努力的一部分，並與13771號和13924號行政命令中的指示一致，衞生與公眾服務部宣佈撤銷FDA關於在沒有通知和評論規則制定的情況下對LDT進行上市前審查的指導意見和其他非正式通知，聲明如果沒有通知和評論規則制定，尋求批准或批准或緊急使用授權的LDT仍然可以分別自願提交上市前批准申請、上市前通知或歐盟請求，但不是必須這樣做。2021年11月，拜登政府領導下的HHS發表了一份聲明，撤回了2020年8月的政策聲明，稱HHS沒有與FDA長期做法分開的LDTS政策。FDA還發布了新冠肺炎測試政策的修訂版，規定FDA希望包括LDT在內的新提供的新冠肺炎測試在臨牀使用之前擁有歐盟授權，或傳統的營銷授權，如授予德諾沃或批准510(K)。到目前為止，FDA還沒有發佈任何與新冠肺炎測試無關的LDT的新指南。

此外，2021年6月，國會提出了一項名為《驗證準確、前沿IVCT開發法案》(Valid Act)的最新立法，該法案如果獲得通過，將為體外臨牀測試(IVCT)建立一個新的基於風險的監管框架，其中包括IVD、LDT、採集設備和用於此類測試的儀器，以及技術認證計劃等提案。

如果FDA確定我們未來可能開發的任何LDT產品作為醫療設備受到額外監管，或不同意我們的LDT確定並斷言該產品被視為體外診斷設備，我們營銷和銷售此類LDT的能力將受到阻礙，我們的業務、前景、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。此外，根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》，FDA可以將我們的產品視為品牌錯誤或摻假，並受到召回和/或其他執法行動的影響。此類執法行動還可能推遲或負面影響FDA對我們的監管提交文件的批准。如果FDA在沒有我們LDT測定的情況下不同意，我們將無法將我們的檢測商業化，直到我們獲得PMA批准並遵守適用的質量體系要求。

承保和報銷

我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療機構。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選療法的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

《平價醫療法案》

2010年3月，頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，其中包括的措施已經或將顯著改變政府和私營保險公司為醫療服務提供資金的方式。《平價醫療法案》中對製藥業最為重要的條款如下：

自ACA頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，駁回了該案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府未來頒佈的訴訟或醫療保健措施將如何影響我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

最近，政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。作為對這一行政命令的迴應，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則以及國會可以採取的潛在立法政策，以推進這些原則。此外，國會正在考慮立法，如果通過，可能會對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

在州一級，各個州正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。如果獲得批准，這些措施可能會減少對我們產品的需求，或者對我們的產品如果獲得批准可以收取多少費用施加額外的定價壓力。

其他醫療保健法律和合規性要求

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的法律包括：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們將來的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。此外，《平價醫療法案》擴大了欺詐和濫用法律的適用範圍，除其他外，修改了聯邦《反回扣法規》和某些醫療欺詐刑事法規的意圖要求。根據法規修正案，個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》規定，政府可以斷言，就虛假索賠法或民事罰款法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

我們還受到《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)的約束，該法案禁止為獲取或保留業務的目的向外國政府及其官員支付或提供不正當的報酬。

我們為阻止員工、顧問和其他人不當付款或提供付款而實施的保障措施可能無效，違反《反海外腐敗法》和類似的州法律可能會導致嚴厲的刑事或民事制裁，或針對我們的其他責任或訴訟，其中任何一項都可能損害我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果。

如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、被排除在政府醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)和監禁、損害賠償、罰款以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准或批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准或批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像PMA或IND。例如，在歐洲，臨牀試驗授權(CTA)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

要在歐洲監管制度下獲得監管機構對研究用生物製品的批准，我們必須提交營銷授權申請。美國用於提交心臟AMP細胞治療系統的PMAS和同種異體細胞的BLA的申請與歐洲的要求相似，但不同的是，除其他外，針對特定國家的文件要求。歐洲也為市場排他性提供了機會。例如，在歐洲，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐洲監管機構參考創新者的數據來評估通用應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營期屆滿之前，任何仿製藥都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐洲監管機構視為一種新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

對於歐洲以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

在歐洲，我們預計我們的細胞治療系統將被作為高級治療藥物產品或ATMP進行監管。為了為ATMP的銷售提供一個共同的框架，2007年通過了歐洲議會和高級治療藥物理事會關於高級治療藥物的(EC)第1394/2007號條例，或ATMP條例。ATMP條例旨在確保高水平的人類健康保護以及ATMP在歐洲的自由流動。ATMP法規的基石是，在銷售ATMP之前，必須獲得銷售授權。反過來，只有在對質量、療效和安全狀況進行科學評估後，證明收益大於風險時，才能批准上市授權。營銷授權的申請必須提交給歐洲市場管理局，最終決定由歐盟委員會做出。這一程序確保這些產品由專門機構(高級療法委員會，或CAT)進行評估，並確保營銷授權在所有歐盟成員國有效。

ATMP條例授權EMA就某一特定產品是否應被視為ATMP提出科學建議(下稱“分類”)。此外，它還規定了一種新的工具，即所謂的認證程序，旨在激勵那些參與了ATMP開發的第一階段但缺乏進行臨牀試驗的資源的中小型企業。具體地説，認證開發的質量和臨牀前方面符合相關的監管要求，預計將有助於中小企業吸引資本，並促進將研究活動轉移到有能力銷售醫藥產品的實體。

ATMP法規建立在為化學藥品設計的程序、概念和要求的基礎上。然而，ATMP呈現出非常不同的特徵。此外，與以化學為基礎的醫療產品不同，先進療法的研究大多由學術界、非營利組織和中小企業進行，它們的財政資源有限，而且往往缺乏對管理藥品的監管制度的瞭解。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

我們產品在歐洲經濟區的廣告和促銷須遵守《醫療器械指令》、關於誤導性和比較性廣告的第2006/114/EC號指令、關於不公平商業行為的第2005/29/EC號指令的規定，以及歐洲經濟區國家管理醫療器械廣告和促銷的其他國家立法的規定。歐盟委員會已經提交了一份關於歐洲議會和歐洲理事會關於醫療器械的條例的提案，修訂了2001/83/EC號指令、(EC)第178/2002號條例和(EC)第1223/2009號條例，以取代第93/42/EEC號指令，並修訂歐洲聯盟關於醫療器械的法規，這可能會導致歐洲對醫療器械的監管要求發生變化。歐盟《醫療器械條例》於2021年5月開始實施。在德國，我們產品的廣告和促銷也可能受到德國反不正當競爭法(Gesetzgegen Den Unlateren Wettbewerb)和藥品廣告法(海爾米特爾維貝塞茨)、刑法以及與醫療產品和醫療器械有關的一些行為準則等規定的限制。這些法律可能會限制或限制向公眾宣傳和推廣我們的產品，並可能對我們向醫療保健專業人員進行的促銷活動施加限制。

醫療器械的銷售受到外國政府法規的約束，這些法規因國家而異。為了在美國以外的市場銷售我們的產品，我們必須獲得監管部門的批准或CE合格證書，並遵守廣泛的安全和質量法規。獲得外國批准或獲得CE合格證書所需的時間可能比FDA批准或批准的時間長或短，要求可能不同。在EEA中，我們必須獲得合格證書，然後才能起草EC合格聲明，並在我們的醫療器械上貼上CE合格標誌。許多其他國家接受CE符合性證書或FDA批准或批准，儘管其他國家，如巴西、加拿大和日本需要單獨的監管備案。

日本

預計心臟AMP細胞治療系統將在日本作為醫療器械繫統進行監管。有興趣在日本提供醫療器械產品的公司必須遵守日本的《藥品和醫療器械法》(PMD法案)。要在日本監管制度下獲得監管機構對醫療器械的批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國，用於提交心臟AMP細胞治療系統的PMAS的申請與在日本要求的類似，但不同的是，除其他外，針對特定國家的文件要求。作為審批過程的一部分，醫療器械製造商必須：遵守衞生、勞動和福利部關於質量管理體系的第169號法令，任命一名國內代表，並登記設計和製造設施，以及其他要求

2022年3月，我們提交了一份意見書，要求與日本藥品和醫療器械廳(PMDA)進行初步磋商，以尋求他們關於批准日本心臟AMP細胞療法系統的最合適途徑的指導。在初步諮詢中，我們就現有的非臨牀和外國臨牀數據是否足以支持日本註冊徵求PMDA的意見。我們還認為，心臟AMP細胞治療系統符合優先審查的標準(1.適應症的嚴重性，2.在療效和/或安全性方面明顯優於現有的設備或療法)，並尋求PMDAS指導。

員工與人力資本

截至2021年12月31日，我們擁有28名全職員工和7名兼職員工，包括臨牀開發、產品開發、監管、製造、質量、財務、行政、銷售和營銷。我們還經常在整個組織內使用獨立承包商來增加我們的常規員工。我們沒有一名員工受到集體談判協議的保護，我們認為與員工的關係良好。

我們認為，我們未來的成功將部分取決於我們繼續吸引、聘用和留住合格人員的能力。我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

我們最初於1994年1月12日在特拉華州註冊為NAM公司。我們於2016年10月26日更名為BioCardia，Inc.，與反向合併交易(合併)有關，在該交易中，我們的全資子公司ICICLICE Acquisition Corp.與BioCardia Lifesciences，Inc.(合併前命名為BioCardia，Inc.)合併並進入BioCardia，BioCardia Lifesciences仍是倖存的公司。在完成反向合併交易後，我們接管了BioCardia Lifesciences的業務和運營，並更名為BioCardia，Inc.。

我們只經營一個業務部門，這是一家臨牀階段的生物治療公司，為有大量未得到滿足的醫療需求的疾病開發新的療法。見本年度報告所載截至2021年12月31日的綜合財務報表附註1。我們的主要執行辦事處位於加利福尼亞州桑尼維爾索克爾路320號，郵編：94085。我們的電話號碼是(650)226-0120。

我們的網站地址是Www.biocardia.com。本公司網站所載資料並未以參考方式納入本年度報告，因此不應被視為本年度報告的一部分。我們的10-K年度報告、10-Q季度報告、8-K當前報告以及根據經修訂的1934年證券交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會提交這些材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的投資者關係網站上免費提供。美國證券交易委員會還維護一個網站，其中包含這些報告和我們的其他電子美國證券交易委員會備案文件。

第1A項。風險因素

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下面的標題下找到“風險因素”在對我們的普通股做出投資決定之前，應該仔細考慮，連同本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。

與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險

與開發和商業化相關的風險

與政府監管、合規和訴訟有關的風險

與我們的業務運營相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們的證券相關的風險

一般風險

風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括標題為“管理’關於財務狀況和經營成果的討論與分析”以及我們的合併財務報表和相關票據，然後投資於我們的證券。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到實質性損害。在這種情況下，我們證券的市場價格可能會下跌，你可能會損失部分或全部投資。 

與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險

我們有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。

我們是一家臨牀階段的再生醫學公司，我們還沒有產生利潤。自公司成立以來，我們在每一個財政年度都出現了淨虧損。截至2021年12月31日，我們的淨虧損為1260萬美元，截至2021年12月31日的累計赤字為1.287億美元。我們不知道我們是否會盈利，也不知道什麼時候會盈利。我們目前預計，至少在未來幾年內，運營虧損和負現金流將持續下去。

到目前為止，我們唯一獲得批准或批准的產品是我們在美國和歐洲的Morph通用導向導尿管和Morph AccessPro護套；我們的Avance™可引導導入器和我們的Morph DNA導向器僅在美國；以及我們的Helix生物治療遞送系統，或稱Helix，在歐洲。我們有限的商業化經驗和批准的產品數量使我們很難評估我們目前的業務和預測我們的未來前景。我們短暫的商業化經驗和有限的批准產品數量也使我們很難預測我們未來的財務表現和增長，此類預測是有限的，受許多不確定性的影響，包括我們能否成功完成心力衰竭和慢性心肌缺血的第三階段關鍵試驗，以及獲得FDA批准併成功將心臟AMP細胞治療系統商業化的能力。

我們能否產生足夠的收入來實現盈利，取決於我們單獨或與戰略合作伙伴成功完成我們候選治療藥物的開發並獲得必要的監管批准的能力。我們預計在未來幾年內，我們的細胞治療系統或任何其他生物治療候選產品的銷售不會產生收入，而且我們可能永遠不會產生這些產品的銷售。

我們預計未來我們的費用將增加，因為我們將繼續產生與我們持續運營相關的大量研發和其他費用，尋求監管機構對我們的候選治療藥物的批准，擴大製造能力，並聘請更多人員來支持我們治療候選藥物的開發和商業化努力。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。為了實現和保持盈利，我們必須成功開發我們的候選治療藥物，獲得監管部門的批准，並製造、營銷和銷售我們獲得監管部門批准的產品。如果我們獲得監管部門的批准來銷售候選產品，我們未來的收入將取決於我們候選治療藥物可能獲得批准的任何市場的規模，以及我們在這些市場上獲得足夠的市場接受度、定價、第三方付款人的報銷和我們候選治療藥物的足夠市場份額的能力。我們可能在這些活動中不會成功，我們可能永遠不會從產品銷售中獲得足以實現盈利的收入。如果我們不能盈利或保持盈利，將降低我們的市場價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、發現或開發其他候選產品或繼續運營的能力。我們公司的價值下降可能會導致你的部分或全部投資損失。

我們截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的年度的經審核綜合財務報表是在我們將繼續作為一家持續經營企業的基礎上編制的，該企業考慮在正常業務過程中實現資產和償還負債。自我們成立以來，我們已經發生了重大虧損，我們預計我們將繼續蒙受虧損，因為我們的目標是成功執行我們的業務計劃，並將依賴額外的公共或私人融資、與戰略合作伙伴的合作或許可安排，或者額外的信貸額度或其他債務融資來源來為持續運營提供資金。根據我們的現金餘額，自成立以來的經常性虧損，以及我們現有的資本資源，為我們計劃中的12個月的運營提供資金，我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力存在很大的疑問。如下所述，我們可能需要從股權或債務融資中獲得額外資金，這可能需要我們同意繁重的契約，授予我們資產的擔保權益，達成要求我們放棄商業權的合作和許可安排，或以不利的條款授予許可證。目前還不能保證，無論條款如何，我們是否能夠實現我們的籌款目標。如果沒有足夠的資金，公司可能被要求減少運營費用，推遲或縮小其產品開發計劃的範圍，通過與其他公司的安排獲得資金，這些安排可能要求公司放棄其某些技術或產品的權利，否則公司將尋求開發或商業化自己，或停止運營。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果我們不能在需要時獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計，在可預見的未來，在我們計劃的研究、開發和產品商業化努力方面，包括我們為細胞療法候選對象計劃的臨牀試驗方面，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，我們將需要額外的資金來實現我們的目標，如果我們不這樣做，可能會對我們的商業化努力產生不利影響。除LPC購買協議外，我們目前沒有任何關於任何潛在融資的協議或諒解。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們已經經歷了延遲，如果我們未來遇到任何延遲或遇到上述任何問題，包括臨牀擱置、研究失敗、不確定或複雜的結果、安全性或有效性問題，或其他監管挑戰，需要對現有研究、額外的主要研究或額外的支持性研究進行更長時間的後續研究才能獲得上市批准，可能會進一步增加與上述相關的成本。此外，我們產生的淨營業虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此對我們的經營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。

當需要時，我們可能無法根據LPC購買協議獲得足夠的資金。

我們向林肯公園出售股份並根據LPC購買協議獲得資金的能力受到購買協議條款和條件的限制，包括對我們在任何時候可以向林肯公園出售股票的金額的限制，以及我們向林肯公園出售股票的能力的限制，條件是這將導致林肯公園實益擁有超過9.99%的我們的普通股流通股。此外，根據購買協議，吾等只能向林肯公園出售或發行相當於長期股權購買協議(交易所上限)日期已發行普通股的19.99%的最高股份總數，除非吾等獲得股東批准發行超過交易所上限的股份，或根據購買協議向林肯公園出售普通股的所有適用平均價格等於或大於基礎價格4.2736美元，以致交易所上限將不適用於根據長期股權購買協議向林肯公園發行或銷售普通股。因此，我們目前不能，將來也不能獲得LPC購買協議下我們可以獲得的全部金額。此外，我們根據LPC購買協議出售的任何金額可能無法滿足我們所有的資金需求，即使我們能夠並選擇出售和發行根據LPC購買協議本來可以發行的所有普通股。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。 

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，預計在不久的將來不會盈利，我們可能永遠也不會實現盈利。由於缺乏業務連續性的限制，我們的合併前税收屬性在合併後都不再可用。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。2017年後產生的虧損沒有到期日。根據修訂後的《1986年國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常定義為在三年內其股權所有權發生了超過50%的變化(按價值計算)，那麼該公司使用變更前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵銷變更後收入或税項的能力可能是有限的。我們之前的股票發行以及我們股票所有權的其他變化可能導致了所有權的變化。我們還沒有進行分析來評估所有權是否發生了變化。若吾等自成立以來任何時間經歷所有權變更，則根據守則第382及383節的規定，使用吾等的經營虧損結轉淨額須受年度限制。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。因此，如果我們賺取淨應税收入，我們使用變動前淨營業虧損結轉來抵消美國聯邦應税收入和税收抵免的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，, 可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。這些NOL的使用將取決於與這些結轉到期日期相關的未來收入。

最近的美國税法和未來適用的美國或外國税法和法規的變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。 

我們在美國須繳納所得税和其他税。與税收或貿易相關的法律和政策的變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。例如，美國政府最近實施了重大的税收改革，新法律的某些條款可能會對我們產生不利影響。變化包括但不限於，在2017年12月31日之後的納税年度，聯邦公司税率從34%降至21%，美國國際税收從全球税制過渡到更廣泛的地區税制，以及對當然視為匯回的外國收入徵收一次性過渡税。這項立法在許多方面都不明確，可能會進行潛在的修正和技術更正，並將受到財政部和國税局的解釋和執行條例的影響，其中任何一項都可能減輕或增加該立法的某些不利影響。此外，目前尚不清楚美國聯邦所得税的這些變化將如何影響州和地方税收。一般來説，未來適用的美國或外國税收法律和法規的變化，或其解釋和應用可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。鑑於我們缺乏海外業務，有關向領土税制過渡的變化一般預計不會產生什麼影響。

與開發和商業化有關的風險

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得批准併成功將心臟AMP細胞治療系統商業化的能力。

我們公司的長期生存在很大程度上取決於心臟AMP細胞治療系統的成功開發和商業化。我們目前正在招募患者參加第三階段關鍵試驗，該試驗將用於支持監管部門的批准，我們沒有關於心臟AMP細胞治療系統在心力衰竭或慢性心肌缺血方面的安全性和有效性的重要長期數據。雖然我們希望成功完成我們正在進行的心臟AMP細胞治療系統治療心力衰竭的第三階段關鍵試驗，但不能保證這項研究將完成，主要終點將實現，或者我們將獲得在美國銷售和營銷的監管批准。儘管初步結果令人振奮，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題，許多類似領域的公司在臨牀試驗中遭遇了重大挫折。由於我們嚴重依賴心臟AMP細胞治療系統的銷售來實現我們的收入目標，如果不能及時或根本不能成功完成研究並獲得FDA的批准，將損害我們的財務業績和盈利能力。即使我們獲得了監管部門的批准，我們成功營銷該產品的能力也將受到許多因素的限制，包括我們標籤上的監管限制或獲得額外批准後數據的要求(如果有的話)。此外，不能保證心臟AMP細胞治療系統將被醫學界接受為現有產品的有效替代品。如果我們不能按計劃銷售心臟AMP細胞治療系統，我們的財務業績將受到損害。

FDA接受第三階段關鍵試驗並不保證對候選產品的批准或關於該候選產品的任何允許的聲明。如果不能成功完成我們正在進行的治療心力衰竭的心臟AMP第三階段試驗，將嚴重損害我們的財務業績。這樣的失敗可能(I)推遲或阻止心臟AMP細胞治療系統獲得監管批准，(Ii)需要我們進行另一項臨牀試驗，這將是昂貴的，可能不會成功，並將顯著推遲我們將心臟AMP細胞治療系統商業化的能力，以及(Iii)削弱我們説服醫院和醫生相信我們的心臟AMP細胞治療系統產品的好處的能力。此外，即使我們被授予監管許可或批准，它們也可能包括對心臟AMP的指定用途的重大限制，這可能會限制該產品的市場。

據我們所知，由於心臟AMP細胞治療系統是第一個以心臟細胞為基礎的治療，並接受了由FDA通過上市前批准途徑進行的關鍵試驗，因此，對心臟AMP細胞治療系統的批准過程是不確定的。

儘管我們已經獲得FDA接受了心臟AMP細胞治療系統治療缺血性收縮心力衰竭和慢性心肌缺血的第三階段關鍵試驗，但這不能保證監管審查的任何特定結果。據我們所知，用於治療缺血性收縮性心力衰竭的心臟AMP細胞治療系統是第一個基於心臟細胞的治療方法，具有公認的關鍵試驗，該試驗將由FDA生物製劑評估和研究中心(CBER)通過上市前批准或PMA途徑進行監管，需要一次試驗。治療慢性心肌缺血的心臟AMP細胞治療系統也將在相同的IDE/PMA途徑下進行調節。臨牀試驗中的所有其他心臟細胞療法被認為是由同一機構監管的，但作為生物製品，通常需要兩個單獨的關鍵試驗。不能保證FDA會在一項關鍵試驗的基礎上批准或批准我們將心臟AMP細胞治療系統推向市場，也不能保證FDA會繼續允許我們通過PMA途徑開發心臟AMP細胞治療系統。兩項控制良好的關鍵研究可能是必要的，以確保FDA的安全性或有效性。如果FDA的審批過程沒有如我們預期的那樣進行，或者我們需要進行一項以上的關鍵研究才能獲得批准，我們可能會產生大量額外成本和獲得批准的延遲(如果有的話)，這將對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們的自體和異體療法、給藥系統和其他候選療法都基於新技術，這使得準確和可靠地預測產品開發和隨後獲得監管部門批准的時間和成本變得困難。目前，美國還沒有批准以細胞為基礎的治療心臟適應症。

我們業務的成功取決於我們開發和商業化我們的候選治療藥物的能力，包括心臟AMP。我們將我們的產品研究和開發努力集中在我們的心臟AMP候選療法上，這是一種新型的基於細胞的療法。我們未來的成功取決於這種治療方法的成功發展。我們不能保證我們遇到的與我們的治療候選藥物和產品相關的任何開發問題、我們已經經歷過的或我們未來可能經歷的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。例如，在2020年，我們解除對我們的異基因細胞治療候選產品的臨牀控制的努力在FDA審查時沒有成功，因為他們發現了我們所採取方法的化學、製造和控制方面的問題。IND提交的每個要素都有技術、法規、商業和其他風險，不能保證我們將成功推進我們的治療計劃。此外，我們可能無法維護和進一步開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝，或將這些工藝轉移給合作者，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在候選產品的類型、複雜性、新穎性、預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥物或其他候選產品相比，我們的心臟AMP細胞療法和同種異體細胞療法等新候選產品的監管審批程序可能更昂貴，需要更長的時間。此外，其他人進行的基於細胞的產品或療法的臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監管機構改變對我們任何候選療法的批准要求。目前，美國還沒有其他基於細胞的療法被批准用於心臟適應症，這使得我們很難確定在美國或其他地方獲得我們的候選治療藥物的監管批准需要多長時間或花費多少錢。

對基於細胞的治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。例如，FDA在CBER內設立了細胞、組織和基因治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。這些監管機構和諮詢小組及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推出我們的候選產品時，我們將被要求與FDA和其他監管機構進行磋商，我們的產品可能會接受FDA諮詢委員會的審查。我們還必須遵守適用的要求，如果我們不這樣做，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的候選產品。

在我們的臨牀研究中，我們已經遇到並可能在未來遇到實質性的延誤。 

在我們的臨牀研究中，我們已經遇到並可能在未來遇到實質性的延誤。我們不能保證任何臨牀前試驗或臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。因此，我們可能無法實現預期的臨牀里程碑。失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙臨牀開發成功或及時開始、登記或完成的事件包括：

延誤，包括由上述因素造成的延誤，可能代價高昂，並可能對我們完成候選治療藥物的臨牀試驗的能力產生負面影響。如果我們不能成功完成臨牀試驗或不能以及時和經濟高效的方式完成臨牀試驗，我們將無法獲得監管部門的批准和/或我們的候選治療藥物或產品將無法商業化，這將對我們的業務產生不利影響。臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有獨家權利將我們的候選治療藥物或產品商業化的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將我們的候選治療藥物或產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和手術結果。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們候選治療藥物的開發。 

確定並使患者有資格參與我們的候選治療藥物的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與測試我們的候選治療方案的速度以及所需的隨訪期的完成情況。一般來説，如果患者因生物技術或基於細胞的行業不良事件的負面宣傳或其他原因(包括針對類似患者羣體的競爭性臨牀試驗)而不願參加我們的細胞治療試驗，我們候選治療方案的招募患者、進行試驗和獲得監管批准的時間可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、我們產品開發的延遲、我們候選治療藥物有效性測試的延遲或臨牀試驗的完全終止。

影響患者登記和完成臨牀試驗的因素包括：

一旦登記，患者可以選擇在試驗期間的任何時間，出於任何原因停止參與。參與者也可以在研究人員的主動下被終止研究，例如，如果他們經歷了嚴重的不良臨牀事件或沒有遵循研究説明。如果我們無法在臨牀試驗中維持足夠數量的患者，我們可能會被要求推遲或終止正在進行的臨牀試驗，這將對我們的業務產生不利影響。

我們依賴我們與Biomet Biologics，LLC的許可和分銷協議，如果我們未能履行本協議下的義務，或者如果我們在本協議下的權利以其他方式減少或終止，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。 

2012年10月，我們與Biomet Biologics，LLC簽訂了一項許可和分銷協議，根據該協議，我們獲得了Biomet Biologics的獨家、不可轉讓的全球經銷權、專利許可和商標許可，Biomet Biologics是LLC的護理點細胞處理平臺。根據協議條款，我們有義務向Biomet Biologics，LLC支付基於心臟AMP細胞處理平臺中一次性產品的價格的特許權使用費。違反或終止這項協議將對我們目前計劃的心臟AMP候選治療藥物的臨牀開發或商業化戰略產生重大不利影響。減少或取消我們在本協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的安排，或者我們沒有足夠的知識產權來按目前的計劃運營我們的業務。此類事件的發生可能會對我們的業務和財務狀況造成實質性損害。

我們依賴第三方進行產品製造、診斷方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或所有方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。 

我們目前不會，未來也不會獨立進行我們產品製造的所有方面、預期的配套診斷測試、方案開發、研究以及對我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的監測和管理。就這些項目而言，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，並僅控制其活動的某些方面。

這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，我們的商業化活動或我們的候選治療或伴隨的診斷開發活動可能會被推遲或暫停。我們對這些第三方的研發活動的依賴，包括任何IDE和IND支持研究的進行，減少了我們對這些活動的控制，但並不免除我們確保遵守所有必要的法律、法規和科學標準以及任何適用的試驗方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選藥物，我們將繼續負責確保我們的每一項IDE和IND使能研究和臨牀試驗按照試驗計劃和方案進行。

如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們可能會延遲或無法完成臨牀前研究和臨牀試驗，以支持未來IDE和IND提交以及批准我們的候選治療方案。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造治療候選藥物或伴隨的診斷，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致我們候選治療藥物的開發延遲，包括我們的臨牀試驗延遲，或者我們的候選治療藥物未能獲得監管部門的批准，或者它可能會影響我們目前的候選治療藥物、配套診斷或任何未來產品成功商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA或其他監管行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們依賴第三方來進行、監督和監督我們的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。 

我們依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守FDA關於進行、記錄和報告臨牀試驗結果的GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們未來的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在批准任何上市申請之前進行額外的臨牀試驗。在檢查後，FDA可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP。此外，我們未來的臨牀試驗將需要足夠數量的測試對象來評估我們的候選治療方案的安全性和有效性。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將延誤監管批准過程。

我們的CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否為我們的臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選治療方案的批准，或無法成功將其商業化。如果發生任何這樣的事件，我們的財務業績和我們候選治療藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，更換或增加額外的CRO涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延誤，這可能會對我們滿足所需臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們還可能依賴其他第三方為我們進行的臨牀試驗存儲和分發我們的產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選治療藥物的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，我們的產品將被商業化，從而造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依賴第三方供應商來製造我們的一些零部件和組件，這可能使我們容易受到供應短缺和價格波動的影響，這可能會損害我們的業務。 

我們目前在國內製造我們的一些組件和子組件，並依賴第三方供應商提供用於我們的產品和候選治療的其他組件和子組件。我們對第三方供應商的依賴使我們面臨許多風險，這些風險可能會影響我們生產產品和治療候選藥物的能力，並損害我們的業務，包括：

組件或組件供應的任何重大延遲或中斷，或我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得替代組件、組件或材料，都可能會削弱我們滿足客户需求的能力，並損害我們的業務。

我們未來的商業成功取決於我們的治療候選藥物如果獲得批准，能否在醫生、患者和醫療保健付款人中獲得顯著的市場接受度。 

即使產品開發成功並獲得了監管部門的批准，我們創造可觀收入的能力也取決於醫生、付款人和患者對我們產品的接受程度。許多潛在的市場參與者對基於細胞的產品和療法的知識或經驗有限，因此獲得市場接受並克服任何安全或療效擔憂可能比更傳統的療法更具挑戰性。我們教育醫學界和第三方付款人瞭解我們的候選治療方案的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統療法所需的更多的資源。我們不能向您保證，如果我們的產品獲得必要的監管批准，它們將獲得預期的市場接受度和收入。或者，即使我們獲得了監管部門的批准，該批准也可能適用於不像預期或期望的那樣廣泛的適應症或患者羣體，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們的每一種候選治療藥物的市場接受度將取決於許多因素，包括：

市場接受度對我們創造可觀收入的能力至關重要。任何候選治療藥物，如果獲得批准並商業化，可能只被有限的能力接受，或者根本不被接受。如果任何批准的產品沒有被市場接受到我們預期的程度，我們可能無法產生可觀的收入，我們的業務將受到影響。

我們的競爭能力高度依賴於向醫生、醫院和患者展示心臟AMP的好處。 

為了創造銷售，我們必須能夠清楚地證明，與我們的競爭對手提供的替代產品和治療相比，心臟AMP既是一種更有效的治療系統，也是一種成本更低的治療系統。如果我們不能説服醫生，心臟AMP能夠顯著改善功能能力、提高生活質量和減少住院，我們的業務將受到影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

我們的行業競爭激烈，變化很快。隨着越來越多的競爭對手和潛在競爭對手進入市場，該行業不斷擴大和發展，其中包括阿斯利康、拜耳、藍巖治療公司、百時美施貴寶、Caladrius Biosciences、Capricor Treateutics、Celixir、Celyad、Daichii Sankyo、富士膠片、Mesoblast、Moderna、Sana Biotech、武田製藥、Tenaya Treateutics、Terumo、Vericel Corp和uniQure等。我們的許多競爭對手，可能包括上述競爭對手，比我們擁有更大的開發、財務、製造、營銷、技術和人力資源。尤其是大型製藥和醫療器械公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者以及製造藥品和醫療器械產品方面擁有豐富的經驗。生物技術和製藥行業最近和未來潛在的合併和收購活動可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。老牌公司也可能大舉投資，以加速發現和開發新產品，這些產品可能會讓我們的候選治療藥物過時。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護和/或FDA批准，或者發現、開發我們的候選治療藥物並將其商業化。專業的、較小的或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是那些專注於幹細胞行業和/或有協作安排和其他第三方付款人的公司。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性, 耐受性和安全性，以克服價格競爭並在商業上取得成功。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和經營業績就會受到影響。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選治療藥物，如果獲得批准，我們可能無法產生任何收入。 

我們目前有一個銷售、營銷和分銷產品的有限組織，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了營銷任何可能獲得批准的產品，包括心臟AMP細胞治療系統和我們的神經激肽-1受體陽性同種異體療法，我們必須建立我們的銷售、分銷、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。我們在營銷、銷售或分銷批准的產品方面的經驗有限，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對我們的候選治療藥物的商業化產生不利影響。

我們的戰略是獲得FDA的批准，並通過專門的直銷模式銷售針對潛在心力衰竭和慢性心肌缺血適應症的心臟AMP細胞治療系統，重點是選定的心臟病專家和介入心臟病專家。未來，我們可能會選擇與合作者結盟，作為我們商業化戰略的一部分，特別是在美國以外，而我們未來的合作伙伴(如果有)可能不會將足夠的資源用於我們的候選療法或輔助診斷的商業化，或者可能因為我們無法控制的因素而無法實現商業化。如果我們無法建立有效的合作關係，以便向醫療保健專業人員和地理區域(包括美國)銷售我們自己的營銷和銷售團隊無法涵蓋的候選治療藥物和輔助診斷產品，或者如果我們未來的潛在合作伙伴不能成功地將我們的候選治療藥物或輔助診斷藥物商業化，我們從產品銷售(包括心臟AMP細胞治療系統和其他療法的銷售)中獲得收入的能力將受到不利影響。

建立一支內部銷售隊伍涉及許多挑戰，包括：

如果我們無法建立自己的銷售隊伍，或就我們的自體或異體細胞療法在美國的商業化談判達成戰略合作伙伴關係，我們可能會被迫推遲這些療法的潛在商業化，或者縮小我們的銷售和營銷範圍。為了為商業化活動提供資金，我們將需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的療法推向市場，也無法產生產品收入。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

此外，建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的治療候選藥物的商業推出因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

我們生產我們的治療候選藥物或產品的經驗有限，這可能會損害我們的業務。

由於我們在生產候選治療藥物或商業批量產品方面的經驗有限，我們可能會遇到生產延遲或短缺的問題。這種生產延遲或短缺可能是由許多因素造成的，包括以下因素：

如果我們不能獲得並維持第三方付款人對我們產品的足夠補償水平，銷售和盈利能力將受到不利影響。 

我們能否成功地將任何候選療法或產品商業化，在一定程度上將取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他組織對我們的候選療法或產品和相關療法的承保和報銷程度。此外，即使有一個商業上可行的市場，如果第三方報銷水平低於我們的預期，我們的收入和盈利能力可能會受到實質性的不利影響。

第三方付款人，如政府計劃(包括美國的Medicare)或私營醫療保險公司，會仔細審查並越來越多地質疑醫療產品和服務的承保範圍，並對其收費提出質疑，許多第三方付款人限制新批准的療法或產品的承保範圍或報銷。私營健康保險公司的報銷費率和承保範圍因公司、保險計劃和其他因素而異。因此，承保範圍確定過程將要求我們分別向每傢俬人健康保險公司提供科學和臨牀支持，以使用我們的治療方案，但不能保證獲得足夠的承保和補償。

美國醫療保健行業以及世界其他國家目前的趨勢是控制成本，包括對醫療保健系統進行多項立法和監管改革，這可能會影響我們銷售經批准的療法或產品的盈利能力。特別是，2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》修訂了美國聯邦醫療保險下許多產品的支付方法，導致報銷率較低。2010年，《平價醫療法案》頒佈。政府在美國醫療行業中作用的擴大可能會進一步降低償還率。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，向提供者支付的聯邦醫療保險總金額每財年最高削減2%，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則這一削減將持續到2027年。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們產品的客户產生實質性的不利影響，並相應地對我們的財務運營產生不利影響。

2017年，歐盟發佈了新的法規，通過使用藥品、醫療器械和體外診斷來確保患者的安全，這些法規將在2020年至2022年的三年內生效。新法規取代了以前的指令，強調法規的全球趨同。營銷授權時間將變得更加漫長，在歐洲運營的成本將會增加。預計會有一條成本高得多的合規之路。適應新的醫療器械法規可能會證明成本高昂，並對我們的業務造成幹擾。

大型公共和私人支付者、管理醫療組織、團體採購組織和類似組織正在對有關特定治療的使用和補償水平的決策產生越來越大的影響。特別是，第三方付款人可能會限制所涵蓋的適應症。成本控制舉措可能會降低我們可能制定的價格，這可能會導致收入和盈利能力低於預期。

對於新批准的療法或產品，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或其他監管機構批准治療或產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付治療或產品的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，臨時報銷水平也可能不足以支付我們和任何合作伙伴的成本，並且可能不會成為永久性的。我們無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得我們開發的任何經批准的療法或產品的承保範圍和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集商業化療法或產品所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，國際市場的報銷制度因國家和區域的不同而有很大差異，必須逐個國家獲得報銷批准。在許多國家，在批准報銷之前，療法或產品不能商業化推出，在一些國家，談判過程可能會超過12個月。此外，某些國家/地區的定價和報銷決定可能會受到其他國家/地區的決定的影響，這可能會導致其他一些國家/地區的強制性降價和/或額外的報銷限制，從而可能對我們的銷售和盈利能力產生不利影響。如果國家實施的價格不足以讓我們產生利潤，這將對銷售和盈利能力產生不利影響。

我們與外部科學家及其機構合作開發治療候選藥物和產品。這些科學家可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識。

我們與學術研究機構的科學顧問和合作者一起工作，與我們的發展計劃相關。這些科學顧問作為我們與我們目標的特定試驗參與者池的鏈接，因為這些顧問可能：

這些科學家和合作者不是我們的員工，而是我們與其贊助的學術或研究機構簽訂的研究合作協議下的獨立承包商或主要調查人員。這樣的科學家和合作者可能有其他承諾，這將限制我們獲得他們的機會。儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為另一實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也可能會通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害。

如果我們的候選治療藥物或產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。 

由於與其他現有治療方法相比的安全性和有效性、護理標準的變化、第三方付款人報銷標準、患者和醫生的偏好以及可能出現的競爭替代品的可用性等因素，很難估計心臟AMP細胞治療系統、神經激肽-1受體陽性同種異體療法和我們的商業化產品的未來商業潛力。我們相信，由於有足夠的心臟AMP效價分析分數，美國大約70%的NYHA II級和III級缺血性收縮心力衰竭患者將有資格接受心臟AMP治療。然而，如果有不到70%的NYHA II級和III級缺血性心力衰竭患者由於心臟AMP效價分析分數不足而有資格接受心臟AMP治療，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大負面影響。

與政府監管、合規和訴訟有關的風險

即使我們獲得監管機構對候選產品的批准，包括我們的心臟AMP細胞治療系統、神經激肽-1受體陽性同種異體療法和其他候選治療方法，這些產品或療法以及我們的其他受監管產品將受到持續的監管審查。 

即使我們在一個司法管轄區獲得監管批准或許可，監管機構仍可能對我們候選治療藥物的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監測施加持續要求。例如，一旦產品獲得監管部門的批准或銷售許可，我們就有義務監測和報告不良事件以及產品未能達到適用監管部門批准或許可中的規格的任何情況。我們還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准或許可，以對已批准或批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合良好的製造實踐或QSR，並遵守適用監管批准中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求將該產品召回或從市場上撤回或暫停生產。

如果在我們的任何候選治療方案獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會強制執行以下規定：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將候選治療藥物商業化併產生收入的能力。

我們可能無法證明其安全性和有效性，使相關監管機構滿意。 

我們的心臟AMP細胞治療系統、神經激肽-1受體陽性的同種異體療法或其他候選療法都沒有獲得監管部門的批准。我們必須對我們的候選治療藥物進行廣泛的測試，以證明其安全性和有效性，包括人體臨牀試驗和臨牀前動物試驗(如果適用)，然後我們才能獲得監管部門的批准，將其推向市場並銷售。進行這樣的測試是一個漫長、耗時和昂貴的過程，而且失敗率很高。我們目前和完成的候選治療的臨牀前和臨牀結果不一定能預測我們正在進行的或未來的臨牀試驗的結果。候選治療藥物的臨牀前研究中有希望的結果可能不能預測在臨牀試驗期間在人體上的類似結果，並且候選治療藥物的早期人體臨牀試驗的成功結果可能不會在後來的更大規模的人體臨牀試驗或不同適應症的臨牀試驗中複製。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗的結果對於我們候選治療藥物的療效是否定的或不確定的，或者如果我們或他們沒有達到具有統計學意義的臨牀終點，或者如果我們的候選治療藥物存在安全問題或不良事件，我們可能會被阻止或推遲獲得我們候選治療藥物的上市批准。

如果我們未能為我們的候選治療藥物或產品獲得並保持必要的監管許可或批准，或者如果我們的候選治療藥物或其他適應症產品的批准或批准被推遲或沒有發放，我們的商業運營將受到損害。 

我們被要求及時向FDA提交各種報告，要求我們向監管機構報告我們的治療候選藥物或產品可能導致或促成了死亡或嚴重傷害，或者如果故障再次發生，可能會導致或促成死亡或嚴重傷害的故障。如果不及時提交這些報告，監管機構可能會實施制裁，銷售可能會受到影響，我們可能會受到產品責任或監管執法行動的影響，所有這些都可能損害我們的業務。

如果我們發起糾正或移除以減少對健康構成的風險，我們將被要求向FDA提交一份公開的糾正和移除報告，在許多情況下，還需要向其他監管機構提交類似的報告。這份報告可能會被FDA歸類為產品召回，這可能會導致FDA、其他國際監管機構和我們的客户對我們的候選治療藥物或產品的質量和安全性進行更嚴格的審查。此外，提交這些報告已經並可能被競爭對手在競爭情況下用來對抗我們，並導致客户推遲購買決定或取消訂單，並可能損害我們的聲譽。

FDA和聯邦貿易委員會(FTC)也對我們的候選治療藥物或產品的廣告和促銷進行監管，以確保我們提出的聲明與我們的監管批准一致，有足夠和合理的數據來證實這些聲明，並且我們的促銷標籤和廣告在任何方面都沒有虛假或誤導性。如果FDA或FTC確定我們的任何廣告或促銷聲明具有誤導性、未經證實或不允許，我們可能會受到執法行動的影響，包括警告信，我們可能被要求修改我們的促銷聲明並進行其他更正或恢復原狀。

FDA和州當局擁有廣泛的執法權力。如果我們不遵守適用的法規要求，可能會導致FDA或州政府機構採取執法行動，其中可能包括以下任何一種制裁：

如果這些事件中的任何一件發生，我們的業務和財務狀況都將受到損害。

嚴重的不良事件或其他安全風險可能要求我們放棄開發，並阻止、推遲或限制我們的候選治療藥物或產品的批准，或限制任何批准的適應症或市場接受的範圍。 

我們基於細胞的研究療法和產品的臨牀試驗的參與者可能會遇到不良反應或其他不良副作用。雖然其中一些是可以預料到的，但另一些可能是意想不到的。我們無法預測在臨牀研究中可能發生的不良反應或不良副作用的頻率、持續時間或嚴重程度。如果我們的任何候選治療藥物或產品，在任何批准商業銷售之前或之後，導致不良事件或與其他安全風險相關，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

不能保證與我們的候選藥物或產品相關的不良事件不會被觀察到，即使在以前沒有發生過不良事件的情況下。如果我們認為臨牀試驗對參與者構成不可接受的風險，或者如果初步數據顯示我們的候選治療藥物或產品不太可能獲得監管批准或不太可能成功商業化，我們可以自願暫停或終止我們的臨牀試驗。監管機構、IRBs或數據安全監測委員會可隨時建議暫時或永久停止我們的臨牀試驗，或要求我們在臨牀試驗中停止使用調查員，如果他們認為臨牀試驗沒有按照適用的法規要求進行，或它們對參與者構成了不可接受的安全風險。如果我們出於任何原因選擇或被迫暫停或終止臨牀試驗，這將對我們的業務產生不利影響。

我們的候選治療方案旨在治療病情嚴重的患者，在我們的臨牀試驗中發生的患者死亡可能會對我們的業務產生負面影響，即使他們被證明與我們的候選治療方案無關。 

一般來説，患者在接受我們的自體和同種異體候選治療後仍處於高風險狀態。因此，我們很可能會在這些候選治療藥物的臨牀試驗期間觀察到嚴重的不良後果，包括患者死亡。如果發生大量研究對象死亡，無論此類死亡是否歸因於我們的候選治療方案，我們獲得適用候選治療方案的監管批准的能力可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到實質性損害。

如果我們或我們的供應商未能遵守FDA’如果沒有QSR，我們的製造業務可能會被推遲或關閉，產品銷售可能會受到影響。

我們和我們的第三方供應商的製造流程必須遵守FDA的QSR，其中包括設計、測試、生產、控制、質量保證、標籤、包裝、儲存和運輸的程序和文檔。我們也受到類似的州要求和許可證的約束。此外，我們必須進行廣泛的記錄保存和報告，並必須提供我們的製造設施和記錄，以供政府機構定期突擊檢查，包括FDA、州當局和其他國家的類似機構。如果我們沒有通過質量體系檢查，我們的運營可能會中斷，我們的生產可能會中斷。未能針對不利的質量體系檢查採取足夠的糾正措施，可能會導致我們的製造業務關閉、鉅額罰款、暫停營銷許可和批准、扣押或召回、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都會導致我們的業務受到影響。此外，我們的關鍵零部件供應商目前可能沒有或可能不會繼續遵守適用的法規要求，這可能會導致製造延遲並導致我們的收入下降。

我們已經在FDA註冊為醫療器械製造商，並獲得了加州衞生服務部(CDHS)的製造許可證。FDA擁有廣泛的上市後和監管執法權力。我們正在接受FDA和CDHS食品和藥物分部的突擊檢查，以確定我們是否符合QSR和其他法規，這些檢查可能包括我們供應商的製造設施。如果FDA或CDHS檢查我們的工廠並發現合規問題，我們可能不得不關閉我們的工廠並停止生產，直到我們能夠採取適當的補救措施糾正審計結果。採取糾正措施可能是昂貴、耗時的，而且會分散管理層的注意力，如果我們的製造設施關閉或延遲，我們可能無法生產我們的產品，這可能會對我們的業務產生不利影響。

獲得FDA和其他司法管轄區監管機構的監管批准的要求可能是昂貴、耗時和不可預測的。如果我們不能及時獲得監管部門對我們的候選治療藥物的批准，我們的業務可能會受到實質性損害。 

監管審批過程成本高昂，獲得FDA或其他司法管轄區其他監管機構的批准以銷售任何治療候選藥物或產品所需的時間和資源是不確定的，批准可能需要數年時間。是否會獲得監管批准是不可預測的，取決於許多因素，包括監管當局的自由裁量權。例如，管理法規、批准政策、法規、監管政策或獲得批准所需的臨牀前和臨牀數據的類型和數量可能會在候選治療藥物的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。即使我們花費大量的時間和資源尋求監管部門的批准，我們現有的或未來的候選治療藥物也可能永遠不會獲得監管部門的批准。

此外，尤其是對基於細胞的治療產品的監管要求經常發生變化，而且未來可能會繼續變化。例如，2014年11月，日本國會頒佈了新的立法，以促進使用幹細胞的治療方法的安全和加速發展。新的《藥品、醫療器械和其他治療產品法》，或稱PMD法，為日本再生醫療產品的快速審批建立了一個框架。由於這是一項新規定，目前還不清楚它將對我們的業務運營產生什麼影響。任何監管審查委員會和諮詢小組以及任何預期的新指南都可能延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們的候選治療藥物或產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們的治療候選或產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止我們的候選治療藥物或產品的開發。將治療候選藥物或產品推向市場所需的監管批准的延遲或失敗，或獲得監管批准所需的意外成本，可能會降低我們產生足夠收入以維持業務的能力。

我們的候選治療藥物可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

我們可能會在一些但不是所有可用的地區獲得監管部門對我們的任何候選治療藥物的批准，未來的任何批准可能是針對一些但不是所有的目標適應症，限制了它們的商業潛力。產品批准的監管要求和時間因國家而異，一些司法管轄區可能需要額外的測試，而不是獲得FDA批准所需的測試。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，監管部門的批准沒有具體説明定價或報銷，這可能與我們基於臨牀數據的結果的預期不符。

即使我們獲得並保持FDA對我們的候選療法或產品的批准，我們的候選療法或產品也可能永遠不會在美國以外的地區獲得批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務產生不利影響。 

FDA在美國的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。我們的候選治療藥物或產品如果獲得批准，在美國以外的銷售將受到管理臨牀試驗和營銷批准的外國監管要求的約束。

即使FDA批准上市，外國可比監管機構也必須批准在這些國家的製造和銷售。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同、甚至更長的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，治療候選藥物或產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售批准。在某些情況下，我們打算收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。雖然我們可能決定向歐洲藥品管理局提交申請，要求批准我們的候選治療藥物，包括在歐洲的高級治療藥物產品(ATMP)，但獲得批准是一個漫長而昂貴的過程，而且歐洲藥品管理局有自己的批准程序。即使一種治療候選藥物或產品獲得批准，FDA或EMA(視情況而定)可能會限制其上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴而耗時的臨牀試驗或報告作為批准條件。美國和歐洲以外的國家的監管機構也有批准治療候選藥物或產品的要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止某些國家的引入。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管當局接受，一個國家的監管批准不能確保在任何其他國家獲得批准。, 而在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。此外，監管部門的批准可能會被撤回。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現我們的治療候選藥物或產品的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。

由於監管環境的變化，我們可能面臨來自生物仿製藥的競爭。 

由於調控環境的變化，我們可能會面臨來自生物仿製藥的同種異體神經激肽-1受體陽性療法的競爭。在美國，2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》為那些被證明與FDA批准的創新者(原始)生物製品“高度相似”、或“生物相似”或“可互換”的生物製品建立了一條簡化的審批途徑。這一新途徑可能允許競爭對手參考自批准之日起12年後已經批准的創新者生物產品的數據。在歐洲，競爭對手可以參考已經獲得批准的生物製品的數據，但只有在獲得批准後10年才能進入市場。如果在這10年中的前8年，營銷授權持有者獲得批准，批准一種或多種新的治療適應症，與現有療法相比，帶來顯著的臨牀益處，則這10年期限將延長至11年。此外，如果獲得批准，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的同種異體神經激肽-1受體陽性療法競爭。此外，FDA可能會通過PMA途徑批准我們競爭對手的產品，類似於心臟AMP。如果競爭對手能夠獲得涉及神經激肽-1受體陽性異基因細胞療法的生物仿製藥的上市批准，如果獲得批准，它可能會受到此類生物仿製藥的競爭，並伴隨着競爭壓力和後果。

我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。 

即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，某些與欺詐和濫用有關的聯邦和州醫療法律和法規將適用於我們的業務。醫療欺詐和濫用法規很複雜，對於是否違反了法規，可能會有不同的解釋。可能影響我們運作能力的法律包括：

聯邦欺詐和濫用法律被解釋為適用於醫療器械和製藥製造商與各種醫療保健專業人員之間的安排。儘管聯邦反回扣法規有幾個法定豁免和監管避風港，保護某些常見活動免受起訴，但必須滿足可能適用的豁免或避風港的所有要素，才能保護安排，檢察官已將聯邦醫療欺詐法規解讀為攻擊醫療器械和製藥公司的廣泛行為。此外，大多數州都有類似於聯邦反回扣和聯邦虛假申報法的法規或法規，適用於醫療補助和其他州計劃涵蓋的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。根據這些聯邦和州法律，可以實施行政、民事和刑事制裁。

此外，除其他事項外，ACA修訂了《反回扣法規》下的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA明確規定，根據聯邦虛假申報法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。任何違反這些法律的行為，或者任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，都可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務做法不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能損害我們的業務運營能力和運營結果。此外，我們的任何產品在美國境外的批准或批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

未能充分保護私人健康信息可能會對我們的聲譽造成嚴重損害，並使我們承擔重大責任，每一項責任都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。 

在整個臨牀試驗過程中，我們可能會獲得試驗對象的私人健康信息。有許多州、聯邦和國際法律保護健康信息和個人數據的隱私和安全。作為2009年《美國復甦和再投資法案》(American Recovery and ReInvestment Act of 2009，簡稱ARRA)的一部分，國會修改了HIPAA的隱私和安全條款。HIPAA對進行某些電子交易的醫療保健提供者、醫療保健票據交換所和醫療保險計劃(統稱為承保實體)使用和披露個人醫療信息施加限制。HIPAA修正案還對向醫療保健提供者和其他涵蓋實體提供服務或代表其履行某些職能的某些個人和實體施加合規義務和相應的處罰，這些個人和實體代表醫療保健提供者和其他涵蓋實體使用或披露個人可識別的健康信息，統稱為商業夥伴。根據HIPAA，ARRA還大幅增加了對不正當使用或披露個人健康信息的處罰，並將執法權力擴大到州總檢察長。修正案還規定了對健康信息被不當獲取或披露的個人的通知要求，在某些情況下，還要求向聯邦監管機構以及在某些情況下向地方和國家媒體通報。根據HIPAA，如果被不當使用或披露的健康信息被認為是按照美國衞生與公眾服務部(HHS)制定的某些加密或其他標準保護的，則不需要通知。大多數州都有法律要求在個人信息泄露的情況下通知受影響的個人和州監管機構, 這是一種比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。許多州的法律規定了重要的數據安全要求，如加密或強制性合同條款，以確保對個人信息的持續保護。美國以外的活動牽涉到當地和國家的數據保護標準，施加了額外的合規要求，併產生了因不遵守而產生的額外執法風險。歐盟的數據保護指令、加拿大的個人信息保護和電子文件法案以及其他數據保護、隱私和類似的國家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在國外的訪問、使用和披露。我們可能需要花費大量資本和其他資源，以確保持續遵守適用的隱私和數據安全法律，防止安全漏洞和黑客，或緩解此類漏洞造成的問題。

召回我們的任何商業化產品，或者發現嚴重的安全問題，都可能對我們產生重大的負面影響。 

FDA和其他相關監管機構有權要求或要求召回在設計或製造方面存在重大缺陷或缺陷的情況下，或在對健康造成不可接受的風險的情況下。製造商也可以主動發起召回。由於健康風險不可接受、部件故障、製造錯誤、設計或標籤缺陷或其他缺陷和問題，可能會發生政府強制或自願召回。召回將轉移管理和財務資源，並對我們的聲譽、財務狀況和經營業績產生不利影響。

此外，根據FDA的報告規定，我們必須向FDA報告任何合理地表明我們的產品可能導致或導致死亡或嚴重傷害的事件，或者我們的產品發生故障的事件，如果我們銷售的相同或類似產品的故障再次發生，可能會導致或導致死亡或嚴重傷害。FDA還要求報告嚴重的、危及生命的、意外的和其他不良經歷，並提交定期安全報告和其他信息。故障或其他不良事件報告可能會導致自願或非自願召回和其他不良行為，這可能會轉移管理和財務資源，損害我們以經濟高效和及時的方式進行生產的能力，並對我們的聲譽、財務狀況和經營業績產生不利影響。歐洲和其他司法管轄區也有類似的報告要求。

涉及我們產品的任何不良事件都可能導致未來的自願糾正行動，如召回或客户通知，或監管機構的行動，其中可能包括檢查、強制召回或其他執法行動。任何糾正行動，無論是自願的還是非自願的，都需要我們投入時間和資金，分散管理層對業務運營的注意力，並可能損害我們的聲譽和財務業績。例如，2014年，我們通知食品和藥物管理局，我們將根據生產觀察啟動Morph AccessPro產品的自願召回，召回工作於同年完成，令FDA滿意；2017年，我們更新了Helix™和Morph導管產品的使用説明，以提供有關已知潛在風險的指導。如果獲得批准，不能保證我們將來不會在這些產品或我們的其他產品或治療候選產品中經歷類似的產品召回或更改。

對我們產品的修改可能需要重新分類、新的監管批准或許可，或者可能要求我們停止營銷或召回修改後的產品，直到獲得新的CE標誌。 

目前，有8個Morph產品系列型號已通過510(K)批准在美國獲準用於商業用途。對這些產品的修改可能會導致重新分類，並可能導致進一步的要求(包括額外的臨牀試驗)，以保持各自的批准或批准。如果我們不遵守這些進一步的要求，我們可能會被要求停止銷售或召回修改後的產品，直到我們獲得批准或批准，我們可能會受到鉅額的監管罰款或處罰。

如果批准使用、誤用或標籤外使用我們的產品或療法，可能會導致傷害，導致產品責任訴訟，這可能會給我們的業務帶來高昂的成本。 

我們不被允許對我們市場上的產品的使用做出聲明，也不會被允許對我們的候選治療藥物的使用提出聲明，如果獲得批准，則不得在其批准的適應症之外使用。此外，除非常具體和有限的例外情況外，我們不能也不能主動討論或提供有關此類產品的標籤外用途的信息。然而，我們不能阻止醫生使用我們的產品或候選治療藥物，如果獲得批准，用於非標籤應用。在標籤外使用我們的產品或療法，如果獲得批准，更有可能導致嚴重後果的併發症。產品責任索賠在我們的行業中尤其普遍，可能會損害我們的聲譽，轉移管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並可能導致針對我們的鉅額損害賠償。雖然我們維持產品責任保險，但我們承保的金額或範圍可能不足以應付可能對我們提出的索賠。此外，不遵守FDA有關促銷和廣告的規則和指南可能會導致FDA拒絕批准產品或候選治療藥物、暫停或從市場上撤回已批准的產品或治療方法、產品召回、罰款、返還資金、操作限制、禁令或刑事起訴。

我們的員工、主要調查人員、顧問和合作夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法律和監管標準和要求以及內幕交易。 

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括未能遵守FDA的規定，未能向FDA提供準確的信息，未能遵守我們建立的製造標準，未能遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，未能準確報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止與定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排有關的廣泛活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害，或違反內幕交易法。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

國外市場可能會實行價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。 

在一些國家，特別是歐盟成員國、日本、澳大利亞和加拿大，療法和產品的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到一種療法或產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或我們的合作伙伴可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選療法的成本效益與其他現有療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果我們的治療或產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務、收入或盈利能力可能會受到不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們的候選治療藥物或產品的商業化。 

由於我們的治療候選藥物和產品在人類臨牀上的使用，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們繼續將我們的治療候選藥物和產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何療法或產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中導致傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

儘管我們為處於發展階段的公司維持產品責任保險，我們認為其承保範圍符合行業標準，但我們的承保金額或範圍可能不足以應對可能對我們提出的索賠。未能以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們開發的產品或療法的商業化。此外，我們的保險單有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍或承保範圍減少。任何可能對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

與我們的業務運營相關的風險

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功開發我們的候選治療藥物，進行我們的臨牀試驗，並將我們的候選治療藥物商業化。 

我們高度依賴我們的執行團隊成員，他們的服務的喪失可能會對我們目標的實現產生不利影響。我們的任何高管都可以隨時離職，因為我們所有的員工都是“隨意”的員工。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。 

隨着我們成熟和擴大我們的研發和其他商業化前活動，我們預計將擴大現有的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。此外，如果獲得批准，我們目前計劃利用一支內部銷售隊伍，向美國選定的心臟病專家、介入性心臟病專家和第三方付款人將心臟AMP細胞療法系統商業化。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。 

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問和潛在合作者的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。例如，我們的系統過去曾受到計算機病毒的影響，雖然到目前為止我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，導致了持久的影響，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選藥物並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選治療藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們或我們的第三方服務提供商或合作伙伴的任何網絡安全漏洞或我們實際或認為的未能遵守此類法律義務，都可能損害我們的業務。 

我們收集、存儲、處理和使用客户的個人身份信息和其他數據，我們也依賴不在我們直接控制下的第三方來做到這一點。雖然我們採取措施保護我們收集、存儲或傳輸的個人信息和其他敏感信息的安全性、完整性和機密性，但我們不能保證不會發生無意或未經授權的使用或泄露，也不能保證第三方不會未經授權訪問這些信息。最近發生了幾起第三方利用軟件獲取其合作伙伴客户的個人數據用於營銷和其他目的的事件。

如果我們或我們的第三方服務提供商遭遇泄露客户數據的系統的入侵、中斷或故障，或者如果我們的第三方服務提供商或合作伙伴之一在未經我們授權的情況下訪問客户的個人數據，我們的品牌和聲譽可能會受到不利影響，我們產品的使用量可能會減少，我們可能面臨損失、訴訟和監管程序的風險。此外，入侵可能需要花費與信息系統安全相關的大量額外資源，並擾亂我們的運營。

我們的業務和業務夥伴對數據的使用在我們所有的運營國家都受到嚴格的監管。隱私和信息安全法律和法規發生變化，遵守這些法律和法規可能導致成本增加，原因除其他外包括系統變化和新程序的開發。如果我們或與我們共享信息的人未能遵守法律和法規，如一般數據保護條例(GDPR)和加州消費者隱私法(CCPA)，我們的聲譽可能會受到損害，可能導致業務損失，我們可能會因為不遵守而遭受額外的法律風險或經濟損失。遵守這些法律還可能要求我們修改我們的數據處理做法和政策，併產生大量支出。

供應中斷或庫存損失可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。 

我們的候選治療藥物和產品是使用技術複雜的工藝製造和分銷的，需要專門的設施、高度特定的原材料和其他生產限制。這些過程的複雜性，以及公司和政府對製造和儲存的嚴格標準，使我們面臨生產風險。雖然發佈用於臨牀試驗或商業化的批次要進行樣本測試，但一些缺陷可能只有在發佈後才能被發現。此外，工藝偏差或經批准的工藝更改的意外影響可能會導致這些中間產品不符合穩定性要求或規範。任何發現的問題的調查和補救都可能導致生產延遲、鉅額費用、銷售損失以及新產品或療法發佈的延遲。任何供應中斷或損失都可能阻礙我們及時分銷經批准的產品並滿足需求的能力。任何不可預見的存儲故障或供應損失都可能推遲我們的臨牀試驗，如果我們的候選治療藥物獲得批准，將導致我們失去市場份額，並對我們的收入和運營產生負面影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。 

地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。我們的大部分管理層在我們位於加利福尼亞州桑尼維爾的主要執行辦公室運營，我們目前在這個設施生產我們的Helix™和Morph產品，並將其用於存儲我們的臨牀試驗材料和生物庫。如果我們的森尼韋爾辦事處受到自然災害或人為災難的影響，特別是該地區特有的災難，如野火和地震，或其他業務中斷，我們管理國內和國外業務的能力可能會受損，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。任何此類事件對我們、我們的重要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚。

我們的業務、財務狀況、運營結果，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗，可能會繼續受到新冠肺炎大流行和其他病毒大流行的影響。

我們面臨着與公共衞生危機相關的風險，例如與新冠肺炎大流行相關的全球大流行。由於新冠肺炎爆發，我們已經並可能繼續經歷可能嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的中斷，包括：

為了控制新冠肺炎的傳播，許多州和地方司法管轄區已經實施了，其他司法管轄區也可能會實施這些命令、隔離、行政命令和類似的政府命令和限制。在2021年，我們的設施所在的加利福尼亞州州長多次發佈了一項“原地避難所”命令，無限期地限制非必要活動、旅行和商業活動，但必要活動的某些例外情況除外。這些命令和限制導致了減速和延誤、旅行限制和取消活動等影響，從而對我們的業務產生了負面影響。此類命令或限制可能會繼續或重新生效，從而對我們的運營造成額外的負面影響。此外，更具傳染性或致命性的變種的傳播，如達美航空和奧密克戎的變種，可能會導致新冠肺炎大流行比預期持續更長時間或更嚴重。

此外，大流行已經造成並可能繼續造成全球金融市場的嚴重混亂。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。新冠肺炎大流行或其他病毒大流行可能在多大程度上影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗，將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測。此外，新冠肺炎的傳播導致的經濟衰退、進一步的市場回調或蕭條可能會對我們的業務以及我們的票據和普通股的價值產生重大影響。

我們此前在2019年12月31日發現了我們對財務報告的內部控制存在重大弱點，我們可能會發現更多重大弱點，或在未來無法維持有效的內部控制制度。如果我們未來遭遇更多重大弱點或未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們此前發現，截至2019年9月30日，財務報告的內部控制存在重大缺陷。造成重大損失的原因是缺乏足夠的技術資源，無法適當有效和及時地審查複雜的非例行交易的核算和披露情況，包括採用新的會計準則。自2020年12月31日起，這一重大弱點得到了彌補。

我們已採取措施，改善財務報告的內部控制，並糾正重大弱點，包括：

我們不能保證，我們迄今已經採取並正在繼續執行的措施將足以防止未來出現實質性的疲軟。因此，我們的財務報表的重大錯報有可能繼續存在，不會得到及時預防或發現。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。《薩班斯-奧克斯利法案》第404條要求我們評估和確定財務報告內部控制的有效性，並提供財務報告內部控制的管理報告。

如果我們在未來的財務報告內部控制中發現其他重大薄弱環節，如果我們無法及時遵守第404條的要求，或者如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，我們可能無法及時準確地報告我們的財務結果，投資者可能對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響，我們可能會成為我們證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，這可能需要額外的財務和管理資源。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能無法在市場上保護我們的專有技術。 

我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護我們的候選治療藥物和產品的知識產權。我們可能不會就目前待決的專利申請頒發或授予專利，已頒發或已授予的專利可能後來被發現是無效或不可執行的，被解讀為不能充分保護我們當前的候選療法或產品或任何未來的候選療法或產品，或者未能以其他方式為我們提供任何競爭優勢。因此，我們不知道我們未來對我們的候選治療藥物或產品和技術的保護程度(如果有的話)，如果不能就我們的治療候選藥物或產品獲得足夠的知識產權保護，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

在世界各地申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，因此我們的政策是在具有重大或其他相關商業機會或活動的司法管轄區申請技術專利。然而，專利保護可能不適用於我們正在開發的一些候選治療藥物或產品。如果我們必須花費大量的時間和金錢來保護或強制執行我們的專利，圍繞他人持有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他由他人持有的專有權利，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到損害。

生物療法的專利保護是複雜和不確定的。 

我們治療候選藥物和產品的專利保護範圍和程度尤其不確定。到目前為止，我們的主要候選治療方法是基於已知和自然產生的成體幹細胞的特定亞羣。我們預計，我們未來開發的治療候選細胞或產品將繼續包括或基於相同或其他自然產生的幹細胞或其衍生物或產品。儘管我們已經並預計將繼續為我們的治療候選藥物和產品、其使用方法、製造方法和輸送方法尋求專利保護，但它們中的任何一個或全部可能不受有效的專利保護。我們或其他人發佈與我們的候選治療產品和產品相關的信息可能會阻止我們獲得或執行與這些產品和候選治療產品相關的專利。此外，其他公司可能獨立開發類似的治療候選藥物或產品，可能複製我們的治療候選藥物或產品，或者可能圍繞我們的專利權進行設計。此外，我們頒發的任何專利都可能被宣佈無效。如果我們不能充分保護我們的知識產權，我們可能會面臨來自公司的競爭，這些公司試圖創造一種仿製藥候選或產品來與我們的候選治療或產品競爭。

在世界上所有國家申請、起訴和捍衞候選治療藥物或產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的治療候選藥物或產品，此外，還可以將其他侵權的治療候選藥物或產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些候選治療藥物或產品可能與我們當前或未來的候選治療藥物或產品(如果有的話)競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或營銷競爭對手的候選藥物或產品侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。 

我們將我們的某些專有知識和技術進步作為商業祕密保留，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下，包括但不限於關於我們的治療候選藥物或產品製造的某些方面。然而，商業祕密很難保護。我們採取了許多措施來保護我們的商業祕密，包括限制披露、物理安全和保密以及保密協議。我們與我們的員工、顧問、外部科學合作者、合同製造合作伙伴、贊助研究人員和其他顧問以及第三方簽訂保密協議，以保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。執行和確定我們專有權的範圍可能需要昂貴和耗時的訴訟。未能獲得或維持商業祕密保護，或未能充分保護我們的知識產權，可能使競爭對手能夠開發仿製藥產品或利用我們的專有信息開發其他候選療法或與我們的候選療法或產品競爭的產品，或對我們的業務、運營結果和財務狀況造成額外的重大不利影響。

我們可能被迫提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，和/或我們許可人的知識產權。 

我們可能被迫提起訴訟，以強制執行或捍衞我們的知識產權，使其免受競爭對手的侵犯，並保護我們的商業祕密不受未經授權的使用。這樣做，我們可能會使我們的知識產權面臨被宣佈無效、無法強制執行、或範圍受到限制或縮小的風險，並且不再被用來阻止競爭產品的製造和銷售。此外，在美國專利商標局或美國專利商標局等政府機構提起的任何訴訟或其他程序中，如果出現不利結果，可能會使未決申請面臨不頒發的風險。此外，幹擾程序、派生程序、權利程序、單方面複審、當事各方複審、當事各方複審、授予後複審以及由第三方或美國專利商標局或任何外國專利當局提起的反對程序可能被用來挑戰我們專利申請的發明權、所有權、權利要求範圍或有效性。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密和專有信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。

知識產權糾紛可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。 

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和/或管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的股票市場價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和人員。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集進行臨牀試驗所需資金、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術的許可或達成戰略合作以幫助我們將我們的候選治療藥物推向市場的能力產生實質性的不利影響。因此，專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

專利改革立法和最近的法院裁決可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。 

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案包括對美國專利法的多項重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局已經並將繼續制定和實施法規和程序，以管理《萊希-史密斯法案》的管理，以及與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改。這些變化的全部影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局尚未通過所有相關的最終規則和法規，法院尚未處理這些條款，萊希-史密斯法案和關於特定專利的新法規的適用性尚未確定，需要對其進行審查。

因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

2013年6月13日，美國最高法院在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.一案中做出裁決，認為分離的DNA序列不能申請專利，因為它們是自然產品。最高法院沒有特別提到幹細胞，因此，目前還不清楚最高法院的這一裁決或未來的裁決將對我們的業務運營產生什麼影響。

如果第三方聲稱我們的候選治療藥物或其他產品侵犯了他們的知識產權，我們候選治療藥物或產品的商業化和我們的運營利潤可能會受到不利影響。

在美國國內和國外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能會不時收到有關我們侵犯第三方擁有的專利、商標、版權或其他知識產權的索賠的通知，我們不能保證其他公司將來不會對我們或我們許可的任何第三方專有技術提出此類侵權索賠。任何這樣的主張也可能是昂貴和耗時的，以辯護和轉移管理層的注意力和資源，並可能推遲或阻止我們的治療候選藥物或產品商業化。因此，我們的競爭地位可能會受到影響。儘管我們已經審查了某些第三方專利和專利申請，我們認為這些專利可能與我們的候選治療方案或產品相關，但我們尚未對我們的候選治療方案或產品進行操作自由搜索或分析，並且我們可能不知道有哪些專利或未決或未來的專利申請一旦發佈，將阻止我們將我們的候選治療方案或產品商業化。因此，我們不能保證我們的候選藥物或產品或其商業化不會也不會侵犯任何第三方的知識產權。

我們會不時檢討由第三方擁有的特定專利的權利要求。雖然我們的結論是，我們的產品不會侵犯任何這些專利的權利要求，所有相關的權利要求都將在我們的產品商業化之前到期，或者兩者兼而有之，但我們不能保證專利所有者不會不同意並得出結論，我們的產品將侵犯這些權利要求。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期延長，從而可能延長我們的候選治療藥物或產品的市場獨家經營期，我們的業務可能會受到實質性損害。 

根據FDA對我們的候選治療藥物或產品(如果有的話)上市批准的時間、期限和細節，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋每種經批准的治療候選藥物或產品或其使用的其中一項美國專利可能有資格獲得最長五年的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利。在我們的候選治療藥物獲得監管機構批准後，某些國家或地區也可以延長專利期限，包括歐盟的EMA或日本的藥品和醫療器械署。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望延長的專利由另一方擁有並授權給我們，我們可能需要獲得許可方的批准和合作才能請求延長。

如果我們無法獲得專利期延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的候選治療藥物或產品的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。 

因為我們依賴第三方進行生產，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的臨牀試驗，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構通常都會被授予發佈此類合作所產生的數據的權利，只要我們事先得到通知，並給予我們機會推遲發佈一段有限的時間，以便我們能夠確保對合作產生的知識產權進行專利保護，此外還有機會從任何此類出版物中刪除機密或商業祕密信息。未來，我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發合作伙伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的證券相關的風險

我們證券的市場價格和交易量可能會波動，並可能受到我們無法控制的經濟狀況的影響。

我們證券的市場價格可能會波動。可能對我們證券的價格產生負面影響或導致其價格和交易量波動的一些具體因素包括：

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們證券的價格和交易量可能會下降。

我們證券的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得證券和行業分析師的研究報道。如果沒有或很少有證券或行業分析師開始對我們進行報道，我們證券的交易價格將受到負面影響。如果我們獲得證券或行業分析師的報道，如果報道我們的任何分析師對我們、我們的業務模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的證券價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們證券的價格或交易量下降。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。 

截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們約34.2%的有表決權股票。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東共同行動，可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。

作為一家規模較小的報告公司，我們受到規模較大的披露要求的約束，這可能會使投資者更具挑戰性地分析我們的運營結果和財務前景。

根據《交易法》第12b-2條的定義，目前，我們是一家“較小的報告公司”。作為一家“較小的報告公司”，我們能夠在我們的文件中提供簡化的高管薪酬披露，並在我們提交給美國證券交易委員會的文件中承擔其他某些減少的披露義務，包括被要求在年報中只提供兩年的經審計財務報表。因此，對投資者來説，分析我們的運營結果和財務前景可能更具挑戰性。

此外，根據交易法第12b-2條的定義，我們是非加速申報機構，因此，我們不需要提供審計師證明管理層對財務報告的內部控制評估，而根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條，通常要求美國證券交易委員會報告公司提供審計師證明。由於我們不需要，也沒有要求我們的審計師提供我們管理層對財務報告的內部控制評估的證明，內部控制的重大缺陷可能會在更長的一段時間內保持不被發現。

由於我們的反向併購交易，我們可能會面臨額外的風險。 

由於我們的“反向合併”交易以及與空殼公司或前空殼公司相關的規則和法規，我們可能會面臨額外的風險。近年來，政府機構越來越關注反向合併交易等交易，由於該交易的完成，我們可能會受到美國證券交易委員會和其他政府機構以及我們證券持有人更嚴格的審查和/或限制。這可能會使我們更難從主要經紀公司的證券分析師那裏獲得保險。任何此類事件的發生都可能導致我們的業務或股票價格受到影響。

我們的年度和季度經營業績可能大幅波動，或可能低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。 

我們預計我們的經營業績將受到年度和季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的年度或季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們的證券價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何年度或季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行年度和季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

通過債務或股權融資籌集額外資金可能會稀釋我們的普通股，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。 

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券(包括通過與林肯公園的LPC購買協議)籌集額外資本，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，例如產生債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過合作、戰略合作或合作伙伴關係，或與第三方的營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能會被要求限制對我們的知識產權、技術、候選治療藥物或未來收入來源的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證或其他權利。此外，任何額外的籌款努力都可能轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選治療藥物的能力產生不利影響。

出售我們普通股的大量股份可能會導致我們的股價下跌。 

出售我們普通股的大量股票或認為可能發生這些出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股權證券籌集資金的能力。我們無法預測出售可能對我們普通股的現行市場價格產生的影響。

向林肯公園出售或發行我們的普通股可能會導致稀釋，而出售林肯公園收購的普通股，或認為可能會發生這種出售，可能會導致我們的普通股價格下跌。

2021年3月29日，我們簽訂了LPC購買協議，根據協議，林肯公園承諾購買最多2000萬美元的我們的普通股(購買股份)。根據LPC購買協議，我們可以在36個月內隨時酌情將我們的普通股出售給林肯公園，但須遵守某些限制和條件。根據LPC購買協議，我們可能出售給林肯公園的股票的購買價格將根據我們普通股的價格波動。根據當時的市場流動性，出售這類股票可能會導致我們普通股的交易價格下跌。

作為訂立LPC購買協議的對價，我們同意向林肯公園發行75,000股我們的普通股(初始承諾股)作為初始承諾費。此外，我們同意向林肯公園增發最多50,000股普通股(“額外承諾股”以及與初始承諾股一起的“承諾股”)，作為根據購買協議按比例向林肯公園發行的購買股份的額外承諾費。本公司將不會從發行承諾股中獲得任何現金收益。

關於訂立LPC購買協議，吾等於2021年3月29日根據LPC購買協議向林肯公園出售373,832股普通股，每股價格為5.35美元，總代價為2,000,000美元，並向林肯公園發行總計80,000股承諾股(其中包括就林肯公園首次購買2,000,000美元購買股份按比例發行的5,000股承諾股)。

我們有權自行決定向林肯公園出售任何額外股份的時間和金額，但須遵守在給定日期可出售的股份數量的某些限制，以及LPC購買協議中規定的其他條件和限制。向林肯公園出售我們普通股的額外股份(如果有的話)將取決於市場狀況和其他由我們決定的因素。因此，林肯公園最終可能會購買我們根據LPC購買協議可能出售的所有、部分或全部普通股，而林肯公園可能會轉售所有、部分或沒有從我們手中購買或可能購買的普通股。我們對林肯公園的額外出售可能會導致我們普通股的其他持有者的利益被大幅稀釋。此外，將我們的大量普通股出售給林肯公園，或者預期會發生這樣的出售，可能會使我們在未來更難在我們原本希望實現銷售的時間和價格出售股權或與股權相關的證券，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

未來出售和發行我們的普通股或購買我們普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售我們的普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們在不止一次交易中出售我們的普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這些出售還可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能獲得優於我們現有股東的權利。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

一般風險

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。 

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究, 開發或生產的努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。我們目前不承保生物或危險廢物保險。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而導致員工受傷，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。

我們面臨着證券集體訴訟的風險。 

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州森尼維爾索克爾路320號，郵政編碼94085，我們租用的設施包括9,369平方英尺的辦公、實驗室和製造空間。該設施的租約將於2027年1月到期。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的需要。如果我們確定將來需要增加或新建設施，我們相信在商業上合理的條件下，我們會有足夠的選擇。

項目3.法律程序

在正常的業務過程中，公司可能會不時受到各種索賠、投訴和法律行動的影響。管理層不相信本公司是任何當前未決法律程序的一方。不能保證現有或未來在正常業務過程中或在其他方面發生的法律訴訟不會對公司的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們普通股的市場

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼是“BCDA”。

持有者

截至2021年12月31日，共有185名普通股持有者。記錄持有人的數量是從我們的轉讓代理的記錄中確定的，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票以各種證券經紀人、交易商和註冊結算機構的名義持有。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留任何未來的收益，並預計在可預見的未來不會支付任何股息。未來宣佈或派發股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於許多因素，包括我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

出售未登記的證券

除本公司先前在其目前的8-K表格報告中所報告的情況外，在本年度報告所涵蓋的期間內，我們並未出售任何未根據證券法登記的證券。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目所要求的資料通過引用本年度報告表格10-K第三部分的第12項“某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項”而納入。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

項目6.選定的財務數據

不適用。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下關於我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的財務報表和本年度報告10-K表中其他部分包含的相關附註一起閲讀。本討論包含涉及風險和不確定性的某些前瞻性陳述。我們的實際結果可能與下面討論的結果大不相同。可能引起或促成這種差異的因素包括但不限於以下確定的因素和在題為“風險因素”在項目中 以及我們向美國證券交易委員會提交的其他文件。歷史結果並不一定預示着未來的結果。

關於較小報告公司狀況的特別説明

由於我們是一家“較小的報告公司”(如1934年修訂的證券交易法第12b-2條所定義)，我們被允許並選擇在本管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析中省略某些信息，包括三年的同比比較；然而，我們提供了我們認為適當和必要的所有信息。

概述

我們是一家臨牀階段的公司，專注於開發細胞和細胞衍生療法，用於治療有大量未得到滿足的醫療需求的心血管和肺部疾病。我們致力於應用我們在自體和異體細胞治療領域的專業知識來改善心血管和肺部疾病患者的生活。我們的心臟AMP細胞治療平臺提供了一種自體骨髓衍生細胞治療(使用患者自己的細胞)，用於治療兩種臨牀適應症：心臟病發作後發生的心力衰竭(BCDA-01)和慢性心肌缺血(BCDA-02)。我們的同種異體間充質幹細胞治療平臺源自供體細胞，旨在“現成”提供，目前還在兩個適應症上得到改進：心力衰竭(BCDA-03)和從新冠肺炎發展而來的急性呼吸窘迫的肺部指徵(BCDA-04)。

我們的HELIX™生物治療輸送系統平臺，或HELIX，從心臟內部用螺旋針將治療藥物輸送到心肌。它使基於細胞、基因和蛋白質的療法能夠在當地進行，包括我們自己的治療心臟適應症的細胞療法。Helix系統在歐洲是CE標誌，在美國正在進行研究使用。我們有選擇地與開發其他細胞、基因和蛋白質療法的公司合作，利用我們開發的Helix和其他生物治療遞送系統。

我們為跨間隔心臟手術提供的Avance™產品已經通過僅收取佣金的1,099名銷售代表在美國開始了早期商業化活動。

到目前為止，我們已將幾乎所有資源投入到與我們的候選治療藥物和生物治療輸送系統相關的研究和開發工作中，包括進行臨牀試驗、發展製造和銷售能力、授權相關知識產權、為這些業務提供一般和行政支持以及保護我們的知識產權。我們還從銷售我們批准的產品中獲得了不大的收入。我們主要通過出售股權和可轉換債券以及某些政府和私人贈款來為我們的業務提供資金。

心力衰竭和慢性心肌缺血的心臟AMP細胞治療系統

該公司的領先平臺是心臟AMP細胞療法，這是一種自體細胞療法，正在關鍵的臨牀試驗中用於兩種適應症的先進治療：心力衰竭和慢性心肌缺血。

心臟AMP心力衰竭試驗是一項第三階段、多中心、隨機、雙盲、假對照研究，涉及全國40箇中心的260名患者，其中包括10名患者滾動隊列。第三階段關鍵試驗旨在為心臟AMP細胞治療系統治療心力衰竭的安全性和有效性提供主要支持，該系統在患者心臟病發作後發展(BCDA-01)。這項試驗在26個臨牀地點進行，到目前為止已有110名患者入選，另有7名對照患者交叉接受治療。

2022年1月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了用於治療心力衰竭的心臟AMP細胞治療系統的突破設備稱號。這項突破性設備計劃旨在加快FDA對某些新型設備或設備主導的組合產品(即結合藥物、設備或生物製品的產品)的批准，這些產品有可能為危及生命或不可逆轉的衰弱疾病或狀況提供更有效的治療或診斷。據信，心臟AMP細胞療法系統是第一個獲得FDA突破性認證的心臟細胞療法。

2022年2月，獨立的數據安全監測委員會(DSMB)完成了一項預先指定的數據審查，包括風險-效益評估。在審查之後，dsmb表示，它沒有重大的安全問題，並建議該研究繼續按設計進行。同樣在2022年2月，該國的衞生服務機構加拿大衞生部向BioCardia發出了一封反對信，允許心力衰竭試驗擴展到加拿大。四個世界級的加拿大臨牀網站目前正在進行激活過程，以便在不久的將來開始招募患者。

參加心臟AMP心力衰竭試驗仍然是我們的主要關注點。我們預計未來幾個月的註冊人數將有所改善，原因是：

心臟AMP慢性心肌缺血試驗是一項第三階段、多中心、隨機、雙盲、對照研究，涉及多達40個臨牀地點的343名患者。第三階段關鍵試驗旨在為表明慢性心肌缺血的心臟AMP細胞治療系統(BCDA-02)的安全性和有效性提供主要支持。這種治療方法使用了許多與心力衰竭試驗相同的新穎方面，預計將利用我們在心力衰竭試驗中的經驗和投資。該試驗已啟動，一名患者已接受治療。

美國衞生與公眾服務部醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)已指定這兩項心臟AMP關鍵試驗有資格享受聯邦醫療保險的全國覆蓋範圍。聯邦醫療保險覆蓋的費用包括患者篩查、心臟AMP細胞治療系統和程序，以及手術後一年和兩年的臨牀隨訪。覆蓋5000萬參保美國人的私人保險計劃遵循CMS報銷政策，同樣預計將支付這些費用。這一覆蓋極大地降低了我們進行這些關鍵試驗的成本。2022年3月，美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)為心臟AMP細胞治療程序發佈了新的報銷代碼(指定為C9782)。該守則適用於在批准的IDE研究中進行的NYHA II級或III級心力衰竭、加拿大心血管學會III級或IV級慢性頑固性心絞痛、經導管自體骨髓細胞心肌內移植或安慰劑對照、自體骨髓採集和移植準備、左心導管術(包括心室造影術)、所有實驗室服務和在或不指導下進行的所有成像的盲法手術。這一新的CMS代碼可供於2022年4月1日提交進行心臟AMP細胞治療程序的醫院使用，從而使兩項關鍵細胞治療試驗的治療和對照試驗的研究程序得到明確的報銷。

同種異體細胞治療心肺疾病(BCDA-03和BCDA-04)

我們的第二個治療平臺是我們的研究培養擴增的骨髓來源的同種異體神經激肽-1受體陽性的間充質幹細胞(NK1R+MSC)。這種“現成”的間充質細胞療法正在推進心臟和肺部疾病的治療。

我們正在努力確保FDA接受IND的I/II期試驗申請，以交付這些同種異體細胞用於治療缺血性收縮心力衰竭。我們已經完成了IND化學制造和控制部的製造、驗證運行和穩定性測試，並啟動了臨牀前藥理學、毒理學和動物試驗。如果結果與我們之前的結果一致，我們希望在此之後立即提交IND申請。

2022年3月，該公司提交了一項針對使用這種異基因細胞療法治療新冠肺炎引起的急性呼吸窘迫綜合徵的I/II期試驗的研究新藥(BCDA-04)。FDA要求在提交IND申請後30天內等待，然後才能開始臨牀試驗。我們正在努力獲得FDA對IND的接受，並於2022年開始試驗。

最新發展動態

新冠肺炎更新

由於新冠肺炎疫情，我們的業務受到了嚴重幹擾，公司的開發計劃以及監管和商業化時間表出現了延誤，包括對我們正在進行的臨牀研究中涉及的某些臨牀站點的運營產生了不利影響。新冠肺炎疫情可能會繼續對我們的業務、運營結果、財務狀況和/或未來的流動性產生不利影響。這些不利影響可能包括我們或我們的合作者計劃或正在進行的臨牀試驗的登記延遲或放緩、臨牀站點啟動的延遲或取消、監管審批的延遲監管審查、我們的一個或多個候選產品的延遲商業化(如果獲得批准)以及勞動力短缺。我們的生產能力，或我們合作伙伴或供應商的生產能力，以及我們的供應鏈也可能受到不利影響。

此外，雖然新冠肺炎疫情可能帶來的持續經濟影響及其持續時間難以評估或預測，但新冠肺炎對全球金融市場的影響可能會降低公司獲得資本的能力，這可能會對公司的流動性和籌集資本以及時完成臨牀前和臨牀研究的能力產生負面影響，甚至根本不影響。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退、市場回調或蕭條或應對措施，可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

訴訟和解

2021年3月12日，我們同意在等待最終文件和駁回之前，就法律程序以及與波士頓科學公司等人訴BioCardia Inc.，案件編號3：19-05645-VC，U.S.D.C.，N.D.Cal.的案件有關或引起的任何和所有索賠、反訴、訴訟和/或法律程序達成和解。如本公司綜合財務報表附註16所述，於2022年3月，吾等與訴訟服務供應商及基金訂立協議，終止融資協議並完成所有餘下事項。根據這些協議的條款，訴訟和公司律師已同意提供總計68.8萬美元的法律費用抵免和退款，並在未來提供高達30萬美元的法律服務折扣。本公司將按季度將收到的這些未來折扣匯給FUnder。和解協議導致19.5萬美元的法律費用，這些費用包括在截至2021年12月31日的財年中的銷售、一般和行政費用。BioCardia保留在保密訴訟和解中獲得的任何無形資產的所有權利。有關其他資料，請參閲本公司合併財務報表附註16及18。

財務概述

收入

我們目前擁有一系列支持和交付產品，從中我們產生了不大的收入。淨產品收入包括我們Morph血管接入系統在美國和歐盟的商業銷售，合作協議收入包括與公司和學術機構合作協議的收入。根據這些合作協議，我們提供我們的Helix生物治療遞送系統以及用於臨牀前和臨牀研究的客户培訓和支持。

研究和開發費用

我們的研發費用主要包括：

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和接受服務時計入費用。

我們計劃在可預見的未來增加我們的研發費用，因為我們繼續進行關鍵的心臟AMP心力衰竭試驗，推進關鍵的心臟AMP慢性心肌缺血試驗，並進一步開發我們的自體和同種異體細胞治療候選藥物。我們通常在多個研發計劃中使用我們的員工和基礎設施資源，因此，我們在歷史上並沒有專門為我們的單個計劃分配資源。

銷售、一般和行政費用

銷售、一般及行政開支主要包括僱員在行政、財務及行政、銷售、公司發展及行政支援職能方面的薪金及相關成本，包括以股份為基礎的薪酬開支及福利。其他銷售、一般和行政費用包括銷售佣金、租金、會計和法律服務、獲得和維護專利、顧問費用、佔用費用、保險費和信息系統費用。

其他收入(費用)

其他收入和支出主要包括我們從現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入、嵌入可轉換票據的贖回功能的公允價值變化、可轉換票據終止的損失、Paycheck Protection Program應付票據終止的收益以及我們在2020年未償債務期間產生的利息費用。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認的會計原則編制的。在編制我們的財務報表時，我們需要做出影響資產和負債報告金額的估計和假設。我們在持續的基礎上評估這些估計和判斷。我們根據歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種判斷作出估計，這些判斷的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些判斷不是從其他來源明確的。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

我們將我們的關鍵會計政策定義為要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和運營結果以及我們應用這些原則的具體方式產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷的政策。以下討論涉及我們認為在編制我們的財務報表時使用的關鍵會計政策，這些政策需要進行重大估計和判斷。

研究與開發—臨牀試驗應計費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們根據與供應商和顧問的合同以及與臨牀試驗相關的臨牀現場協議所承擔的義務而產生的費用。這些合同的財務條款可能會因合同的不同而有所不同，並可能導致與根據此類合同向我們提供材料或服務的期限不匹配的付款流量。我們的臨牀試驗收益取決於我們CRO和其他第三方供應商費用的及時和準確報告。

我們的目標是通過將這些費用與服務和努力的支出期限相匹配，在我們的財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。我們根據試驗的進展情況和試驗各方面的時間安排來核算這些費用。我們通過與相關人員和外部服務提供商討論臨牀試驗的進度或完成狀態或完成的服務來確定應計估計數。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與估計結果不同，我們會調整臨牀試驗費用認知率。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。截至2021年12月31日，我們對臨牀試驗應計費用的前期估計沒有進行重大調整。然而，由於評估的性質，我們不能保證，當我們瞭解到有關臨牀試驗狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來對我們的評估進行更改。

基於股份的薪酬 

我們根據授予日的公允價值計量和確認發放給員工、董事和顧問的股權獎勵的股份薪酬支出。我們使用布萊克-斯科爾斯-默頓期權定價模型(BSM)來計算股票期權的公允價值，其中包括無風險利率、公司普通股價值的預期波動率和期權的預期期限等主觀假設。限制性股票單位(RSU)是根據授予日標的股票的公平市場價值計量的。經營報表中確認的基於股份的補償費用以授予時的獎勵為基礎，並在沒收發生時為實際沒收而扣除。以員工股份為基礎的獎勵的補償成本將在適用獎勵的歸屬期內以直線方式確認。

經營成果

下表概述了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)。2020年與2019年的經營業績對比及相關討論可在公司於2021年3月30日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的年度報告Form 10-K中找到，該結果及相關討論以引用方式併入本文。

收入。截至2021年12月31日的財年收入總額為1,015,000美元，而截至2020年12月31日的財年收入為145,000美元。增加87萬美元的主要原因是與公司合作伙伴的協作活動增加以及合同的完成。協作收入的數額和時間在很大程度上取決於我們的合作伙伴的活動，可能會不一致，並造成季度之間的顯著差異。

研究和開發費用。在截至2021年12月31日的年度內，研發費用與截至2020年12月31日的年度相比減少了1,251,000美元，這主要是由於2020年股票期權重新定價後股票薪酬費用下降，加上我們增加了內部人員的工作人員，降低了臨牀服務提供商的成本。

銷售、一般和行政費用。在截至2021年12月31日的一年中，銷售、一般和行政費用比截至2020年12月31日的年度減少了774,000美元，這主要是由於2020年股票期權重新定價後薪酬支出下降，加上專業服務費的減少。

其他收入(費用)。2020年，其他收入(支出)主要包括利息支出和與2020年5月1日獲得並於2020年11月7日免除的Paycheck保護計劃貸款相關的清償收益。

流動性與資本資源

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為1.287億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續出現淨虧損。

我們主要通過出售股權和可轉換債務證券以及通過合併獲得的現金來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有約1290萬美元的現金和現金等價物。

下表顯示了我們在指定期間的現金流摘要(以千為單位)：

經營活動的現金流。與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度運營活動總支出減少了約200萬美元，這主要是由於協作合作伙伴預付款的時間安排以及支付給第三方的專業費用減少所致。

投資活動產生的現金流。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額分別為116,000美元和32,000美元，包括購買財產和設備。

融資活動產生的現金流。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為190萬美元，其中包括2021年3月出售普通股的毛收入減去發行成本。在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額包括出售普通股的收益總計約2,790萬美元(扣除發行成本)和應付Paycheck Protection票據的收益總計506,000美元，部分被結算受限單位獎勵的與預扣税款相關的付款所抵消。

林肯公園資本股份購買協議

於2021年3月，吾等與林肯公園資本基金有限責任公司(林肯公園)訂立購買協議(購買協議)及登記權利協議(登記權利協議)，據此，吾等有權向林肯公園出售總值高達2,000萬美元的普通股，惟須受購買協議所載若干限制及條件的規限。根據購買協議的條款，於吾等簽署購買協議時，吾等根據購買協議以每股5.35美元的價格出售373,832股普通股，總收益為200萬美元(並向林肯公園發行80,000股普通股，作為其承諾購買普通股的代價，其中包括林肯公園初步承諾購買的75,000股普通股，以及就林肯公園首次購買的373,832股普通股按比例發行的5,000股)。此後，在最初購買之日起和之後的每個工作日，以及在購買協議的36個月期限內，我們有權不時根據我們的單獨決定權並在某些條件的限制下，指示林肯公園購買最多100,000股普通股，金額隨着普通股的收盤價增加而增加；只要林肯公園在任何一次此類購買下的義務不超過200萬美元，除非我們和林肯公園共同同意增加此類單次購買(每次，定期購買)的最高金額。如果我們指示林肯公園購買最大數量的普通股，那麼它可以在常規購買中出售，那麼除了這種常規購買之外，並受購買協議中的某些條件和限制的限制, 我們可指示林肯公園在加速購買中購買額外的普通股，金額不得超過(I)根據相應的常規購買購買的股票數量的300%或(Ii)在購買協議規定的適用購買日期的特定期間內交易的普通股股票總數的30%。在某些情況下，根據購買協議，我們可以指示林肯公園在同一交易日分多次加速購買股票。我們預計將這項協議的收益用於一般企業用途和營運資本。截至2021年12月31日，除最初的購買外，公司尚未根據購買協議向林肯公園出售任何普通股。

未來的資金需求

到目前為止，我們從銷售我們批准的產品中獲得了不大的收入。我們不知道何時或是否會從我們的開發階段生物治療計劃中產生任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，否則我們預計不會從自體和異體細胞治療候選藥物的銷售中獲得任何收入。與此同時，我們預計與我們正在進行的開發活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續對我們的候選治療藥物進行研究、開發和臨牀試驗並尋求監管部門的批准時。此外，在我們的任何候選治療藥物和配套診斷獲得監管部門批准的情況下，我們預計將在產品銷售、營銷、製造和分銷方面產生鉅額商業化費用。我們預計，我們將需要與我們的持續運營相關的額外資金。

根據我們目前的運營計劃，我們認為截至2021年12月31日的現金和現金等價物為1290萬美元，不足以支付我們計劃的支出和2022年第四季度以後的債務。為了在2022年第四季度之後繼續開發我們的候選治療藥物，我們計劃籌集更多資本，可能包括非稀釋合作和許可安排、債務或股權融資，或來自這些來源的組合。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。由於與我們候選治療藥物的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計完成我們候選治療藥物開發所需的增加資本支出和運營支出的金額。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在我們能夠從經批准的療法和產品的銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合來為我們的經營活動提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們普通股股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資可能涉及的協議包括轉換折扣或契諾，限制或限制我們採取具體行動的能力，如產生債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃、產品或候選療法的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

我們截至2021年12月31日的綜合財務報表是基於公司將繼續作為一家持續經營的企業編制的，該企業考慮在正常業務過程中實現資產和償還負債。由於上述因素，公司是否有能力在這些財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去，存在很大的疑問。我們能否繼續經營下去，在很大程度上取決於我們籌集額外資本的能力。如果沒有足夠的資金可用，我們可能會被要求減少運營費用，推遲或縮小我們的產品開發計劃的範圍，通過與其他公司的安排獲得資金，這些安排可能要求我們放棄某些我們本來尋求開發或商業化的技術或產品的權利，或者停止運營。雖然我們相信我們籌集額外資金的策略是可行的，但我們不能保證我們將能夠以可接受的條件和所需的金額獲得額外資金，以充分滿足我們的運營需要。

財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。如果我們無法繼續經營下去，我們可能會被迫清算資產。在這種情況下，清算或解散中的資產收到的價值可能大大低於我們財務報表中反映的價值。

近期會計公告

有關對我們有重大意義或潛在意義的最近會計聲明的信息，請參閲我們的合併財務報表附註2。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

截至2021年12月31日，我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率或信貸狀況突然變化的影響。

我們認為，與我們應收賬款相關的利率風險並不大。我們通過定期審查不可收回的賬面價值和建立適當的撥備來管理與這些賬户相關的風險。

我們主要在美國運營，在確認的資產和負債方面沒有外匯風險。我們不進行套期保值交易，也不購買衍生工具。

項目8.財務報表和補充數據

獨立註冊會計師事務所報告

致股東和董事會

BioCardia，Inc.：

對合並財務報表的幾點看法

我們審計了BioCardia，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的兩年期間的相關綜合經營報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩年期間各年度的經營結果及其現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的企業

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如綜合財務報表附註2所述，本公司自成立以來已出現營運淨虧損及負現金流量，並累積虧損，令人對其作為持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑。附註2也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

應計研究與開發費用–臨牀成本

該公司在截至2021年12月31日的年度中記錄了860萬美元的研究和開發費用。如附註2所述，研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括支付給代表公司進行某些研究和開發活動的合同研究機構和合同製造機構的費用，這些合同研究機構與生產臨牀試驗材料有關。

由於評估費用和應計項目的完整性和準確性的複雜性，對合同研究組織和合同製造組織的公司研發費用和相關應計項目進行審計具有挑戰性。研發費用確認為供應商提供的服務，這要求管理層準確監測供應商的活動，以確定在報告所述期間提供的未開賬單服務的程度。

我們瞭解並評估了公司用於確定合同研究組織和合同製造組織的研發費用和相關應計項目的完整性和準確性的流程，包括管理層對供應商活動進行準確監控的控制。

為了測試合同研究組織和合同製造組織費用及相關應計項目的完整性和準確性，我們的審計程序包括測試期間記錄的研發費用樣本並評估費用確認的時間、金額和項目編碼，以及在期末後測試現金支出樣本以評估費用確認的完整性。

/s/PKF聖地亞哥律師事務所

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

March 29, 2022