本表格的年報公司的(年度報告)包含符合1995年《私人證券訴訟改革法》、1933年經修訂的《證券法》(證券法)第27A條和經修訂的1934年《證券交易法》(《交易法》)第21E條的明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們是一家臨牀階段生物製藥公司，專注於創造針對癌症患者的靶向治療。我們利用我們團隊在化學和基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識來開發創新的小分子，旨在克服現有療法對臨牀證明的激酶靶標的限制。通過解決現有療法的侷限性，我們相信我們的計劃有潛力推動更深入、更持久的反應，並將不良事件降至最低。我們相信這些潛在的好處將支持在治療範例中更早地獲得臨牀實用的機會。

我們將重點放在小分子的激酶抑制劑上，這是一類可以在癌症生長和增殖中發揮核心作用的細胞靶標。特別是，我們關注的是“經過臨牀驗證的”激酶靶點，或其他人已經開發出針對這些激酶的療法，並且這些藥物已經證明瞭足夠的臨牀有效性和安全性數據，可以得到FDA或類似監管機構的批准，並已在臨牀環境中建立和使用。目前可用的激酶抑制劑面臨多方面的限制，其中可能包括對激酶的抵抗，或在激酶靶點出現新的突變，使其能夠對現有療法產生耐藥性；或現有療法抑制其他結構相似的激酶靶點並導致不良事件；以及有限的腦穿透力，或治療已擴散或轉移到大腦的疾病的能力。通過優先選擇靶點，我們相信我們的候選藥物有潛力克服耐藥性，將不良事件降至最低，優化腦穿透性以解決腦轉移，並推動更持久的反應。

我們正在推進一條強大的候選產品管道，在由ROS原癌基因1(ROS1)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)的基因組變化驅動的癌症中進行平行的領先計劃(ROS1-陽性和)，以及多個發現階段的研究計劃。我們對我們的候選產品擁有全球開發權和商業化權利。

我們的第一個主打產品候選人，是一種新型的ROS1選擇性抑制劑，旨在應對緊急治療耐藥、中樞神經系統(CNS)相關不良事件和腦轉移等臨牀挑戰，這些挑戰可能會限制目前可用的ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的使用。臨牀前數據表明，與結構上相關的原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)相比，野生型ROS1是腦穿透的，抑制了野生型ROS1融合，在存在對已批准和研究中的ROS1抑制劑產生抗藥性的突變時保持活躍，並對野生型ROS1及其耐藥變異體顯示出較強的選擇性，從而將TrkB相關的中樞神經系統不良事件。

我們目前正在招募患者參加我們的臨牀試驗，a階段1/2，多中心、開放標籤、劑量遞增和擴展研究評估作為一種口服單一療法治療晚期ROS1陽性患者細胞性肺癌(NSCLC)和其他實體腫瘤。由兩個研究部分組成，從第一階段劑量遞增部分開始，以評估在晚期ROS1陽性實體瘤患者中，以前至少接受過一次ROS1 TKI治療，以及確定推薦的第二階段劑量(RP2D)，表徵藥代動力學特徵，並評估其初步抗腫瘤活性。一旦RP2D被確定，研究可能直接過渡到旨在支持潛在註冊的第二階段部分在ROS1陽性的NSCLC患者中，以及之前接受過ROS1激酶抑制劑治療的患者。

我們的第二個主打產品候選人，是一種腦滲透劑抑制劑，旨在解決緊急治療耐藥的臨牀挑戰，不良事件和腦轉移可能限制第一代、第二代和第三代鹼性磷酸酶抑制劑的使用。臨牀前數據表明，是腦穿透性的，抑制野生型ALK融合，在存在對批准的和研究中的ALK抑制劑產生抗藥性的突變時保持活躍，並顯示出很強的選擇性

對於野生型ALK及其抗性變體，與結構相關的TrkB相比，從而最小化了TrkB相關的中樞神經系統不良事件。我們已經提交了IND申請FDA已經證實，對可以繼續了。我們計劃啟動計劃的第一階段學習，一個1/2期臨牀試驗研究在高級NSCLC和其他實體腫瘤，2022年第二季度。

ROS1激酶是臨牀證實的腫瘤學靶點，有兩種靶向ROS1激酶的療法已經獲得FDA的營銷批准，用於治療ROS1陽性的非小細胞肺癌：Xalkori(Crizotinib)，由輝瑞(輝瑞)銷售的ROS1/ALK雙重抑制劑；以及Rozlytrek(Entrectinib)，由F.羅氏公司(Roche AG)及其合作伙伴。我們相信是ROS1融合驅動的晚期NSCLC患者的差異化產品候選產品(ROS1陽性)。是一種腦穿透性ROS1選擇性抑制劑，旨在對目前可用的ROS1抑制劑產生耐藥性的腫瘤保持活性，包括普遍存在G2032R耐藥突變的腫瘤以及具有S1986Y/F、L2026M或D2033N耐藥突變的腫瘤。我們優化了對於腦穿透性，潛在地改善腦轉移患者的治療選擇。重要的是，我們觀察到選擇性地抑制結構相關的原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族上的ROS1，以潛在地避免使用雙重TRK/ROS1抑制劑觀察到的中樞不良反應，並推動ROS1突變患者的更持久的反應。我們的第1階段研究，1/2期臨牀試驗研究在晚期ROS1陽性的非小細胞肺癌和其他實體瘤中，正在開放和登記。

ALK激酶是臨牀證實的腫瘤學靶點，有五種以ALK激酶為靶點的療法已獲得FDA的營銷批准，用於治療非小細胞肺癌：Xalkori(Crizotinib)和Lorbrena

(勞拉替尼)，各由輝瑞公司銷售；Zykadia(Ceritinib)，諾華製藥(諾華)銷售；Alecensa(Alectinib)，由羅氏和中外製藥有限公司(Chugai)銷售；以及Alunbrig(Brigatinib)，由武田藥業有限公司(武田)銷售。我們相信是ALK融合(ALK Fusion)驅動的晚期NSCLC患者的差異化產品候選產品(, 是一種腦滲透劑旨在對對第一代、第二代和第三代鹼性磷酸酶抑制劑產生抗藥性的腫瘤保持活性的抑制劑，包括G1202R耐藥突變或G1202R/L1196M複合耐藥突變的腫瘤(GRLM)、G1202R/G1269A(GRGA)或G1202R/L1198F(GRLF，與GRLM和GRGA一起稱為G1202R+)。我們相信我們已經優化了用於腦滲透率和鹼性磷酸酶選擇性，以潛在地改善治療腦轉移患者的選擇和避免與以下相關的中樞神經系統不良事件抑制結構上相關的TRK家族。我們已經提交了IND申請FDA已經證實，對可以繼續了。我們計劃啟動計劃的第一階段學習，一個1/2期臨牀試驗研究在高級NSCLC和其他實體腫瘤，2022年第二季度。

人表皮生長因子受體2(HER2或ERBB2)突變發生在高達4%的轉移性非小細胞肺癌中，外顯子20的缺失、插入或重複佔所有病例的90%(合計為HER2外顯子20插入)。大約20%的HER2突變NSCLC患者存在腦轉移，而且隨着治療的進行，這一比例會增加。目前還沒有針對HER2外顯子20插入的NSCLC患者的靶向治療。我們正在朝着一種新型的、選擇性的、腦穿透的HER2抑制劑的方向發展，以治療HER2外顯子20插入的患者，包括腦轉移患者，並將與以下相關的不良事件和劑量限制毒性降至最低抑制HER2家族成員表皮生長因子受體(EGFR)。我們預計將在2022年提名一位產品候選人。

編碼激酶的基因代表了癌基因的一個關鍵類別，在這些基因中，驅動程序的改變已經被識別併成功地被靶向。激酶是調節蛋白質生物活性的酶，包括代謝、細胞週期調節、生存和分化等關鍵細胞功能，並根據它們作用的蛋白質殘基進行細分(酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸)。影響激酶功能的基因組變化可能是致癌的，因為關鍵細胞功能的失調可能會導致正常細胞轉化為癌細胞。癌細胞可以高度依賴於這些致癌激酶的變化來生存，這一概念被稱為癌基因成癮。因此，在可以確定致癌驅動因素改變的腫瘤中，激酶抑制是一種合理和成熟的方法，可以阻斷癌基因成癮，並以靶向方式導致細胞生長和增殖受阻。

旨在解決已知的對目前批准的激酶抑制劑的耐藥性突變的化合物可能會導致更持久的反應，並在治療範例中更早地取得進展。例如，EGFR抑制劑Tagrisso(Osimertinib)最初是為治療第一代抑制劑易瑞沙取得進展的非小細胞肺癌患者而開發的(吉非替尼)或Tarceva(Erlotinib)，並開發出EGFR T790M，一種耐藥突變。奧西莫替尼隨後與吉非替尼或厄洛替尼進行了第一次比較該研究結果顯示，在無進展生存率方面有統計學意義的改善，這部分歸因於阻止了EGFR T790M耐藥突變的出現。今天，奧西梅替尼已經取代了第一代激酶抑制劑，成為這一患者羣體的標準護理。同樣，抑制劑Tasigna(尼洛替尼)最初被批准用於治療對第一代抑制劑格列衞耐藥或不耐受的慢性粒細胞白血病(CML)患者(伊馬替尼)，隨後被批准用於治療新診斷的患者。

不同激酶的藥物結合部位在結構上往往非常相似，這使得設計出在治療劑量下唯一抑制單個特定靶點的分子具有挑戰性。激酶之間的相似性通常會導致抑制，這可能會導致不良事件、劑量限制毒性和不足抑制作用，最終縮短臨牀反應持續時間。

具有更高選擇性的化合物可以提高耐受性，導致更持久的反應，並在治療範例中更早取得進展。例如，在單獨的臨牀試驗中，阻滯劑Retevmo在RET融合陽性的非小細胞肺癌患者羣體中，賽培卡替尼的有效率和中位反應持續時間是研究中的多激酶抑制劑Cabozantinib的兩倍以上。在另一個例子中，臨牀採用多激酶抑制劑Iclusig(波納替尼)對慢性粒細胞白血病患者的治療有限血管不良事件。不建議將波納替尼作為第一線使用，儘管該藥顯示出了針對T315I突變，使包括格列衞在內的所有一線藥物產生耐藥性(伊馬替尼)。這突顯了同時處理激酶耐藥和激酶選擇性的重要性，以最大限度地利用潛在的機會進行更持久的反應，並在治療範例中更早地取得進展。

腦轉移瘤患者的發病率不斷增加，預後不良，突顯了通過血腦屏障進行治療以控制或預防腦部疾病的必要性。為了滿足出現腦轉移或有發生腦轉移風險的患者的需求，藥物設計必須針對結構和物理性質進行優化，以允許通過血腦屏障，同時還應對激酶抵抗的挑戰，以確保靶點參與腦內，並避免中樞神經系統不良事件。

我們的目標是創造針對癌症患者的靶向治療，旨在克服現有治療方法的侷限性，用於臨牀證明的激酶靶點。通過解決現有療法的侷限性，我們

我們利用我們團隊在化學和基於結構的藥物設計方面的深厚專業知識來開發專門滿足我們有潛力成為差異化治療的目標產品配置文件，可以推進到早期的治療系列。這需要設計創新的結構，能夠在實現對包括耐藥變異體在內的目的激酶靶標的高親和力之間，同時避免中樞神經系統或外周的激酶與劑量限制毒性有關。我們相信，我們專門設計的候選產品有潛力同時應對激活劑抵抗、激活劑選擇性和腦滲透方面的挑戰。

許多激酶在結構上是相似的，增加了有約束力的和相關的不良事件。我們追求創新的小分子，這種小分子可以利用緊密相關的激酶之間微妙的結構差異。通過優先選擇，我們能夠設計出與其靶蛋白激酶具有較高親和力的抑制劑。為了最大限度地減少不良事件並驅動持久的反應，我們採用了一種新的治療方法，如下面的圖3所示。

我們追求具有最佳物理化學性質的候選產品，以通過血腦屏障，限制可以主動泵出藥物分子的外排轉運體的識別，並在大腦中達到臨牀有效的濃度。我們的分子旨在實現這些特性，同時保持解決激酶抗性的能力，以確保靶向抑制，並避免精緻的激酶選擇性中樞神經系統不良事件。

我們通過Clear、在我們的目標產品配置文件中的選擇標準。一旦我們開發出符合這些標準的候選產品，我們將繼續以紀律推進我們的計劃，並將我們的資源集中在具有最大立即影響潛力的機會上。

是一種差異化的口服小分子ROS1選擇性抑制劑，我們正在評估其對ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體瘤的潛在治療作用。

我們設計了目的是克服用目前可用的ROS1抑制劑觀察到的幾個限制。我們的臨牀前數據表明可以抑制野生型ROS1融合和已經產生關鍵耐藥性突變的ROS1融合，包括G2032R。此外,和的研究已經證明瞭其穿透大腦的能力以及對ROS1的優越選擇性目前可用的治療方法和正在開發中的治療方法可能有助於將毒性降至最低。我們認為這一臨牀前狀況表明作為一種差異化的ROS1選擇性抑制劑，可能能夠在治療範例中更早地移動。

慢性阻塞性肺疾病的臨牀研究正在我們的第1階段進行學習，一個1/2期臨牀試驗研究在晚期ROS1陽性的非小細胞肺癌和其他實體瘤中。

ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶ROS1的癌基因，可通過基因重排異常激活，從而驅動腫瘤細胞的增殖、存活和轉移。在非小細胞肺癌中，ROS1重排導致結構性活躍的ROS1融合(CD74-ROS1融合)在高達3%的患者中被檢測到。在診斷時，高達40%的患者伴有腦轉移。除了非小細胞肺癌，ROS1重排在許多實體腫瘤以及一些淋巴瘤中也有報道。

截至2022年2月28日，目前可用的ROS1抑制劑包括Xalkori療法(Crizotinib)和Rozlytrek(Entrectinib)。此外，治療ROS1陽性非小細胞肺癌的研究療法勞拉替尼和瑞波曲替尼都在積極的臨牀開發中。儘管這些療法有可能改善ROS1陽性非小細胞肺癌患者的生活和預後，但許多患者仍在進步。這突出了剩餘的重大挑戰，包括：

我們設計了目的是專門針對一種新型ROS1選擇性抑制劑的目標產品概況，該抑制劑可以克服目前治療的侷限性。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到成為一種有效、高選擇性和腦穿透的ROS1抑制劑，滿足我們的目標配置文件目標，因此，我們相信它是臨牀開發的有前途的候選藥物。本年度報告中使用的效力是指產生給定強度的藥理作用所需的藥物數量，而不是治療效果的衡量標準。所有關於藥物的效力、選擇性和大腦滲透力的陳述在這份年度報告中已經根據臨牀前或以下“臨牀前研究結果”中所述的研究。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到

更好地瞭解差異化的潛力根據目前批准的和正在研究的ROS1抑制劑，我們還在可能的情況下，在相同的研究條件下，在我們的臨牀前研究中評估了ROS1抑制劑crizotinib、entrectinib、lorlatinib和repotrectinib。雖然不是已經對這些療法和候選藥物進行了臨牀研究，根據我們的臨牀前評估，我們觀察到了下面圖5中總結的藥物概況。我們認為，這種臨牀前特徵提示有可能區分通過滿足我們產品簡介中定義的醫療需求，從已批准或正在研究的ROS1抑制劑中脱穎而出。

基於下面描述的臨牀前數據，我們認為即使在常見的耐藥性突變存在的情況下也有可能保持活躍，提供良好的耐受性特徵，並最終作為一種差異化的ROS1選擇性抑制劑在中樞和外周推動持久的反應。這個

以下描述的臨牀前數據包括在以下活動的IND中我們認為支持調查在既往接受治療的ROS1陽性晚期實體腫瘤患者以及ROS1陽性晚期實體腫瘤患者中，這些患者以前沒有接受過激酶抑制劑的治療。

我們已經進行了和在野生型ROS1融合驅動的非小細胞肺癌模型上的實驗，我們觀察到是一種有效的ROS1臨牀前抑制劑，對野生型ROS1融合具有活性，如圖6所示。目前已批准和正在研究的ROS1抑制劑crizotinib、entrectinib、lorlatinib和repotrectinib也在此進行了測試在相同的實驗條件下進行研究。集成電路的測量(抑制細胞活力50%所需的濃度)不能確定所測試的任何一種抑制劑之間測量差異的統計學意義。IC1對錶達CD74-ROS1融合基因的BA/F3細胞的抑制作用1.2海里。的抑制活性針對野生型ROS1的融合被證實，在哪裏與賦形劑相比，誘導劑量依賴性迴歸具有統計學意義的腫瘤生長抑制(p

 

 

22

NVL-520

NVL-520

50

NVL-520

離體

活體內

圖7.臨牀前活動在臨牀相關耐藥突變的非小細胞肺癌ROS1融合模型中

和

*(Top，體外)培養的BA/F3細胞表達CD74-ROS1融合基因，並具有不同的耐藥突變(G2032R、S1986F、L2026M、D2033N)。在相同的實驗條件下，用目前批准的和正在研究的ROS1抑制劑處理細胞稀釋系列，試驗

≤≥

≤

NVL-520

Y軸

NVL-520

730倍

240倍

50

 

24

臨牀前的激酶選擇性篩查顯示對ROS1有很高的選擇性。在一組335個野生型激酶中，只有鹼性磷酸酶被IC抑制 ≤ 只有5個其他的激酶被IC抑制 ≤ 如下面圖9中的紅色圓圈所示。絕大多數的激酶(328個激酶)被IC抑制 > ROS1的數據，沒有繪製出來。

我們進行了一項藥代動力學實驗，臨牀前腦暴露和勞拉替尼，一種高度腦滲透的激酶抑制劑，在齧齒類動物身上進行了平行測量。和勞拉替尼表現出類似的未結合比率，如下面的圖10所示，表明可能在病人身上也有類似的高腦滲透率。本實驗不能確定Kp、Uu和Uu之間差異的統計學意義對勞拉替尼。

在一個熒光素酶BA/F3 CD74-ROS1 G2032R治療小鼠顱內腫瘤模型減少了腦腫瘤，並顯示出與賦形劑相比，中位生存期延長了三倍以上(p

慢性阻塞性肺疾病的臨牀研究正在我們的第1階段進行學習，一個1/2期臨牀試驗研究在晚期ROS1陽性的非小細胞肺癌和其他實體瘤中。

正在進行的這項研究被設計為聯合臨牀試驗方案下的1/2階段試驗，一旦安全和可耐受的劑量被確定為推薦的RP2D，第一階段劑量遞增部分有可能直接過渡到第二階段多隊列擴展部分。我們還計劃與FDA進行一次第一階段會議的結束。這項計劃中的研究設計如下圖12所示。

臨牀試驗的第一階段旨在評估阿司匹林的總體安全性和耐受性在晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中，以及測定RP2D，表徵藥代動力學特徵，並評價其初步抗腫瘤活性

計劃中的臨牀試驗第二階段部分旨在評估在晚期ROS1陽性非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中，根據他們之前接受的抗癌治療檢查幾個特定的患者隊列。2期隊列已被設計為支持激酶抑制劑NAYVE或先前治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的潛在登記。

我們計劃首先在美國和歐洲招募患者參加這項研究的第一階段，利用一些在精確腫瘤學藥物的早期臨牀研究方面具有經驗的領先癌症中心，同時保持與領先的臨牀和翻譯思想領袖的積極接觸。等待研究第一階段的有利數據，我們預計將第二階段部分擴展到更多的地理區域，以支持潛在的全球註冊

已經與FDA討論了1/2階段研究的設計，包括2a、2b、2c和2d階段隊列支持潛在註冊的可能性。在獲得支持性數據之前，我們計劃與監管機構就加快藥物開發途徑進行接觸，例如快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和其他協作機制。我們還打算利用我們的2E階段探索隊列來調查在ROS1融合的其他腫瘤類型中。

我們已經設計了我們的第二階段隊列，以潛在地支持TKI幼稚或先前治療的ROS1陽性非小細胞肺癌患者的註冊。除了NSCLC，我們認為有潛力治療其他含有ROS1融合的腫瘤類型的兒童和成人患者，如膠質瘤、炎性肌纖維母細胞瘤、間變性大細胞淋巴瘤以及皮膚癌、肝癌、甲狀腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌。作為我們的1/2期臨牀試驗的2期部分的一部分，我們打算招募非小細胞肺癌以外ROS1陽性癌症患者的單一探索性隊列。

是一種分化的口服小分子抑制劑，我們正在評估其潛在的治療作用非小細胞肺癌和其他晚期癌症。

我們設計了目的是克服用目前可用的ALK抑制劑觀察到的幾個限制。我們的臨牀前數據表明可以抑制野生型ALK融合和對第一代、第二代和第三代ALK抑制劑產生耐藥性突變的ALK融合，包括具有溶劑前線或其他化合物突變的腫瘤。此外,和的研究已經證明瞭它穿透大腦的能力以及它對鹼性磷酸酶的優越選擇性激酶，包括TRK激酶家族，可以幫助將上一代抑制劑所表現出的毒性降至最低。我們認為這一臨牀前狀況表明作為一個差異化的，這種抑制劑可能能夠滿足以前使用目前批准的針對ALK的激酶抑制劑治療的患者的醫療需求，並且可能能夠在治療範例中更早地移動。

我們已經提交了IND申請FDA已經證實，對可以繼續了。我們計劃啟動計劃的第一階段學習，一個1/2期臨牀試驗研究在高級NSCLC和其他實體腫瘤，2022年第二季度。

ALK是一種編碼受體酪氨酸激酶ALK的癌基因，可通過基因重排或點突變而異常激活，從而推動腫瘤細胞的增殖、存活和轉移。在NSCLC中，ALK重排導致ALK融合(, 融合)在大約5%的患者中檢測到。在初步診斷時，高達40%的患者伴有腦轉移。除了NSCLC，ALK融合在其他各種實體腫瘤以及一些淋巴瘤中也有報道。

截至2022年2月28日，已有五種激酶抑制劑被FDA批准用於一線治療非小細胞肺癌。他們分為三代：第一代(Xalkori(Crizotinib))；第二代(Alcensa(阿萊克替尼)，阿隆布里奇(Brigatinib)和Zykadia(Ceritinib))；以及第三代(Lorbrena(勞拉替尼)。一線阿萊替尼是內科醫生的首選。雖然勞拉替尼在非小細胞肺癌患者中表現出了活性，但在前幾代抑制劑的基礎上取得了進展，但還沒有批准的治療方法來治療在這種治療上取得進展的患者。

雖然當前的治療有可能改善患者的生活和預後在癌症方面，許多患者仍然在現有的治療方法上取得進展。這突出了剩餘的重大挑戰，包括：

基於已確定的侷限性，我們認為存在對能夠克服這些障礙並最終為患者提供更持久的抗腫瘤活性的治療劑的重大醫學需求。癌症。

我們設計了旨在具體解決一部小説的目標產品概況一種可以克服目前治療方法侷限性的抑制劑。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到成為一種有效的、高度選擇性的、腦穿透的ALK抑制劑，滿足我們的目標配置文件目標，因此，我們相信它是臨牀開發的一個有前途的候選藥物。本年度報告中使用的效力是指產生給定強度的藥理作用所需的藥物數量，而不是治療效果的衡量標準。所有關於藥物的效力、選擇性和大腦通透性的陳述在這份年度報告中已經根據臨牀前或以下“臨牀前研究結果”中所述的研究。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到

更好地瞭解差異化的潛力從目前批准的ALK抑制劑中，我們還在可能的情況下，在相同的研究條件下，在我們的臨牀前研究中評估了ALK抑制劑crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib和lorlatinib。雖然不是對這些療法進行的臨牀研究與基於我們的臨牀前評估，我們觀察了下面圖14中總結的藥物概況。我們認為，這種臨牀前特徵提示有可能區分通過滿足我們目標產品簡介中定義的醫療需求，從批准的ALK抑制劑中脱穎而出。

基於下面描述的臨牀前數據，我們認為即使在存在常見的耐藥突變的情況下也有可能保持活躍，提供良好的耐受性特徵，並最終在中樞神經系統和外周作為分化的抑制劑。以下描述的臨牀前數據包括在有效的IND中我們相信他們支持調查在晚期患者中非小細胞肺癌等實體瘤。

我們已經進行了在野生型ALK融合驅動的NSCLC細胞模型中的實驗，我們觀察到是一種有效的鹼性磷酸酶臨牀前抑制劑，如圖15所示。抑制人癌細胞系和表達Ba/F3基因的細胞與IC融合(抑制細胞活力50%所需的濃度)在較低的個位數納摩爾範圍(0.70 NM至2.0 NM)。目前FDA批准的治療方法適用於患有非小細胞肺癌(Crizotinib、Ceritinib、Alectinib、Brigatinib和

勞拉替尼)也在相同的實驗條件下在這項臨牀前研究中進行了測試。集成電路的測量不能確定任何被測試的抑制劑之間的測量差異的統計學意義。

≤≥

我們已經進行了和在存在各種耐藥突變的ALK融合驅動的非小細胞肺癌臨牀前模型中的實驗中，我們觀察到在出現耐藥突變的情況下有效地抑制ALK，這是其他已批准的治療方法無法解決的。

, 有效地抑制表達攜帶臨牀相關G1202R+耐藥突變的ALK融合的BA/F3細胞，如下圖16所示。觀察到的IC為在所有測試細胞系中的納摩爾濃度均為個位數，範圍從NVL-655

50

50

50

 

34

抗腫瘤活性的研究進展在小鼠BA/F3非小細胞肺癌模型中證實了V1與GRLm突變融合。在這項臨牀前研究中，洛拉替尼也在與圖16相同的實驗條件下進行了測試，這兩種化合物在口服Bid劑量時都具有良好的耐受性。通過以下方式進行治療在14天內顯示出劑量依賴性的腫瘤消退，與賦形劑相比，具有統計學意義的腫瘤生長抑制(p≤0.0001)。洛拉替尼在測試的10 mg/kg Bid PO劑量下適度抑制腫瘤生長；5 mg/kg Bid PO勞拉替尼臨牀前接近人類100 mg qd劑量的血漿暴露。這些發現與在服用勞拉替尼的患者中檢測到GRLM化合物突變的臨牀報告一致。這項研究的目的不是為了確定在治療後腫瘤消退方面的差異的統計學意義對勞拉替尼。

≤≥

≥≤

在使用現有的ALK抑制劑治療後的患者中也觀察到了L1196M和I1171N等耐藥突變。, 表達ALK融合的被抑制的BA/F3細胞攜帶這些臨牀相關的觀察到的IC上的耐藥突變，如下面的圖17所示值在25 NM到30 NM之間。目前批准的鹼性磷酸酶抑制劑crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib和lorlatinib也在相同的實驗條件下和他們的IC在這項臨牀前研究中被測試數值從30海里到1100海里不等。集成電路的測量不能確定任何被測試的抑制劑之間的測量差異的統計學意義。

抗腫瘤活性的研究進展在小鼠BA/F3非小細胞肺癌模型中證實了V1與I1171N突變融合。在相同的實驗條件下，洛拉替尼也在這項臨牀前研究中進行了測試，這兩種化合物在口服Bid劑量時耐受性都很好。通過以下方式進行治療顯示出劑量依賴性的腫瘤減少，與賦形劑(pNVL-655)相比，有統計學意義的腫瘤生長抑制

圖17.臨牀前活動vbl.反對，反對耐藥模型的建立非小細胞肺癌

 

 

36

≤≥

≥≤

在臨牀前階段比較TrkB和ALK的抑制效力，我們觀察到選擇性抑制ALK G1202R+突變的程度比勞拉替尼更大。

下面的圖18顯示了這種比較，更高的條形相當於對野生型ALK、ALK G1202R、ALK GRLM或ALK GRGA(分別為灰色、橙色、綠色或藍色條形)的更有選擇性的抑制，以及在每個條形上方標註的摺疊選擇性。這個描繪了選擇性比率，高於1的值表示ALK變體比TrkB具有更強的活性，低於1的值表示TrkB相對於ALK變體具有更強的活性。如圖所示，獲得了有利的選擇性值至在所有ALK變體上的TrkB，如下所示。值得注意的是，在這項分析中，與TrkB相比，勞拉替尼僅為ALK G1202R提供了有限的選擇性，這與使用勞拉替尼觀察到的TrkB相關中樞不良事件一致。在這項臨牀前研究中，我們還在相同條件下對鹼性磷酸酶抑制劑crizotinib、alectinib、brigatinib和ceritinib的TrkB保留特性與ALK變體進行了比較。PTRKB集成電路阿萊替尼、布里加替尼和Ceritinib的值>1微米，支持這些化合物是TrkB備用的這一觀察結果。集成電路的測量用於計算選擇性比率的數據不能用於確定所測試的任何緩蝕劑之間測量差異的統計意義。

臨牀前的激酶選擇性篩查顯示對鹼性磷酸酶有選擇性。在一組335個野生型激酶中，有五個激酶(ROS1、LTK、PYK2、TrkB和FAK)被IC抑制 ≤ 和其他六種激酶的活性被IC抑制 ≤ 如下面圖19中的紅色圓圈所示。由於具有高度的選擇性，在一個更具生理學相關性的背景下，如上面的圖18所示，我們認為實際的摺疊選擇性比TRKs的摺疊選擇性更高，甚至可能比激酶選擇性篩選中顯示的更高。絕大多數的激酶(323個激酶)都被IC抑制 > 並沒有繪製出來。

我們進行了一項藥代動力學實驗，臨牀前腦暴露而勞拉替尼，一種高度腦滲透的激酶抑制劑，在齧齒類動物身上進行了平行測試。和勞拉替尼表現出類似的未結合比率，如下面的圖20所示，表明可能在病人身上也有類似的高腦滲透率。本實驗不能確定Kp、Uu和Uu之間差異的統計學意義對勞拉替尼。

在一個BA/F3小鼠顱內腫瘤模型的建立V1 G1202R/L1196M熒光素酶，用減少了腦腫瘤，並顯示出與載體相比，中位生存期顯著延長了四倍以上(p

我們已經提交了IND申請FDA已經證實，對可以繼續了。我們計劃啟動計劃的第一階段學習，一個1/2期臨牀試驗研究在高級NSCLC和其他實體腫瘤，2022年第二季度。計劃中的研究設計如下圖22所示。

計劃的臨牀試驗第一階段部分旨在評估阿司匹林的總體安全性和耐受性在晚期患者中NSCLC和其他實體瘤，以及測定RP2D，表徵藥代動力學，並評價初步的抗腫瘤活性在這一階段，我們還計劃招收成人有或沒有腦轉移的癌症。

計劃中的臨牀試驗第二階段部分旨在評估在有限數量的晚期患者中進行RP2DNSCLC和其他實體腫瘤，根據他們以前接受的抗癌治療檢查幾個特定的患者隊列。第二階段隊列的設計意圖是隨着數據的出現並與FDA合作，擴大規模，成為潛在的登記隊列，用於治療先前治療的ALK陽性NSCLC患者。

圖22。計劃好的黃連素的臨牀試驗在高級非小細胞肺癌和其他實體瘤

基於臨牀試驗第一階段部分的全部臨牀數據，如果有可接受的安全概況、良好的藥代動力學和藥效學支持，以及患者的積極療效信號，對於癌症，我們計劃與FDA和其他監管機構合作，討論我們的臨牀試驗第二階段計劃，特別是評估阿司匹林的安全性和抗腫瘤活性在RP2D，並將特定的隊列規模進一步擴大到潛在的註冊隊列，以滿足患有非小細胞肺癌。

我們計劃首先在美國和歐洲登記臨牀試驗的第一階段劑量遞增部分，利用一些在精確腫瘤學藥物早期研究方面具有經驗的領先癌症中心，同時保持與領先的臨牀和翻譯思想領袖的積極接觸。在臨牀試驗的第一階段劑量升級部分之後，我們計劃進一步將臨牀試驗的第二階段部分納入更多的地區。臨牀試驗的第二階段旨在進一步評估阿司匹林的安全性和初步抗腫瘤活性。在與全球監管機構討論後，RP2D有可能擴大隊列規模，以支持全球營銷應用。

在美國，每年大約有9000到18000名新診斷的患者患有非小細胞肺癌，佔所有非小細胞肺癌患者的5%。在診斷時，高達40%的NSCLC患者伴有腦轉移，需要具有穿透血腦屏障能力的治療。在激酶抑制劑治療(阿萊替尼或布里卡替尼)取得進展的患者中，約有35%的患者存在ALK G1202R突變，這表明有相當大的人羣需要有效的治療。這個下面的圖23總結了非小細胞肺癌的市場概況。

來自第二階段隊列的數據旨在滿足患有以下疾病的患者的重大醫療需求非小細胞肺癌。我們計劃儘早並頻繁地讓全球監管機構參與開發這項研究支持全球營銷應用的潛力。除了NSCLC，我們認為有可能治療兒童和成人患者的其他腫瘤類型的癌症，如淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞癌、食道癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌和甲狀腺癌。

我們的ALK IXDN計劃旨在發現和開發一種有效的ALK、ALK I1171X和IXDN的腦滲透抑制劑。就像我們的ALK和ALK G1202R+單一和複合程序

目前有兩種針對ROS1的激酶抑制劑藥物被批准用於一線，ROS1陽性的非小細胞肺癌：輝瑞的Xalkori(Crizotinib)和羅氏的Rozlytrek(Entrectinib)。在用這些批准的一線療法治療後，已觀察到ROS1G2032R等突變會產生治療耐藥性並限制反應的持久性。此外，Crizotinib解決腦轉移的能力受到其穿透血腦屏障的能力的限制。雖然恩曲替尼能夠更好地滲透到大腦，但已經觀察到與潛在的中樞神經系統不良事件相一致中樞神經系統中TRK的抑制作用。輝瑞公司的勞拉替尼是一種ALK/ROS1雙重抑制劑，正在開發中，用於治療ROS1陽性的非小細胞肺癌。該產品已獲得市場批准，可用於治療糖尿病NSCLC的商標是Lorbrena，並顯示了其處方信息中報告的中樞神經系統活動。根據國家綜合癌症網絡(NCCN)的指南，諾華的Zykadia(Ceritinib)也被推薦用於ROS1陽性的NSCLC患者。Turning Point Treateutics，Inc.的repotrectinib是一種正在開發的TRK/ROS1雙重抑制劑。該產品已在ROS1陽性的非小細胞肺癌患者中顯示出臨牀活性，但在臨牀相關濃度下也保留了有效的TRK抑制作用。安心治療公司的taletrectinib是一種雙重TRK/ROS1抑制劑，正在為ROS1陽性的非小細胞肺癌患者開發。截至2022年2月28日，還沒有批准用於ROS1陽性NSCLC的二線治療，包括GR突變。與已批准和正在研究的ROS1抑制劑相比，具有不同的臨牀前特徵，其潛在的抑制野生型ROS1，抑制包括ROS1 G2032R在內的ROS1耐藥突變，穿透大腦以解決腦轉移，並避免抑制TRK和其他激酶以限制對大腦和外周的副作用。

目前有五種ALK抑制劑被批准用於治療非小細胞肺癌：輝瑞的Xalkori(Crizotinib)和Lorbrena(氯拉替尼)、諾華的Zykadia(Ceritinib)、中外製藥/羅氏的Alecensa(Alectinib)和武田的Alunbrig(Brigatinib)。所有這五種藥物現在都已獲得FDA的全面營銷批准，用於治療非小細胞肺癌患者，包括將患者作為一線治療。Crizotinib是FDA批准的第一個ALK抑制劑，獲得了晚期加速(有條件)批准NSCLC基於兩項單臂研究和替代療效終點的客觀應答率(ORR)和DOR。FDA隨後根據兩項關於克里佐替尼與化療的隨機研究，批准了一種線不可知適應症。非小細胞肺癌患者羣體和NSCLC以前接受過一種以鉑為基礎的化療方案。這兩項研究的主要療效結果是以無進展生存期(PFS)為終點，由ORR、DOR和總生存期(OS)支持的。其他四種批准的ALK抑制劑最初證明瞭安全性和有效性，這是通過支持加速(有條件)批准的二線設置中ORR和DOR的替代終點來衡量的。FDA隨後在完成了一線對照化療或Crizotinib的隨機研究後，全面並擴大了對線不可知適應症的批准，療效主要使用PFS的終點來衡量，並得到ORR、DOR和OS的支持。FDA還沒有就這些藥物治療糖尿病的相對安全性和有效性做出結論。非小細胞肺癌患者。已觀察到ALK G1202R等緊急突變會增加治療耐藥性，並限制對Crizotinib、Ceritinib、Alectinib和Brigatinib的反應持久性。洛拉替尼

已經證明在服用克里佐替尼、塞利替尼或阿萊替尼的患者中有活動。然而，在勞拉替尼繼另一種ALK抑制劑序貫治療後，在同行評議的出版物中報道了新的化合物突變(例如，GRLM和GRGA)，限制了對洛佈列納的反應持久性。其他四種已批准的ALK抑制劑尚未被證明對G1202R單一或複合突變具有臨牀活性。根據贊助商進行的臨牀試驗，FDA批准的ceritinib、alectinib、brigatinib和lorlatinib的處方信息中已經報告了中樞神經系統的活性。根據贊助商進行的臨牀試驗，FDA批准的勞拉替尼處方信息中已報告了中樞神經系統不良事件，這些信息與潛在的中樞神經系統中TRK的抑制作用。與TRK相比，它具有選擇性抑制ALK和ALK突變變體的潛力，以及穿透大腦的能力，證明瞭其不同的臨牀前特徵。特別是，它保留了對ALK化合物突變GRLM、GRGA和GRLF的活性，這些突變沒有可用的治療選擇。

我們與Deerfield Healthcare Innovation Fund，L.P.和Deerfield Private Design Fund，IV，L.P.(統稱Deerfield)簽訂了經修訂和重新簽署的收入分享協議，根據該協議，我們有義務向Deerfield支付公司在2017年2月2日開始至以下日期之前的期間內公司發現、確定或產生的任何商業產品淨銷售額的較低個位數百分比，該日期以(I)Deerfield最後一次投資我們的股本後五年和(Ii)我們首次公開募股(IPO)五週年的日期為準。與此類產品有關的任何付款將持續到自在一個國家首次商業銷售起12年後或在在那個國家擁有專利。到目前為止，我們還沒有根據本協議支付任何款項，根據本協議，我們也不需要支付任何預付費用或里程碑付款。我們還沒有獲得或獨家獲得任何已頒發的專利，以及我們擁有的所有專利申請都處於非常早期的起訴階段。根據我們未決的專利合作條約(PCT)以及美國對我們ROS1和ALK計劃的申請可能頒發的任何美國和外國專利預計將不早於2041年到期，而不會影響任何專利期限調整、可能授予的專利期限延長或可能提交的額外專利。我們也沒有產品被批准用於商業銷售，也沒有產生任何收入。

我們是與我們的科學創始人和董事的馬修·夏爾博士簽訂的修訂和重新簽署的收入分享協議的締約方，根據該協議，我們有義務向Shair博士支付某些商業產品淨銷售額的較低個位數百分比，這些商業產品或者具有(I)抑制ROS1的作用機制幷包含或因此在產品開發失敗的情況下被取代的備用化合物或(Ii)ALK抑制和包含或因此而被替代的備用化合物，在產品開發失敗的情況下，在每種情況下，自在一國首次商業銷售起至12年後或在在那個國家擁有專利。到目前為止，我們還沒有根據本協議支付任何款項，根據本協議，我們也不需要支付任何預付費用或里程碑付款。我們還沒有獲得或獨家獲得任何已頒發的專利，以及我們擁有的所有專利申請都處於非常早期的起訴階段。基於我們未決的PCT和我們ROS1和ALK計劃的美國申請可能頒發的任何美國和外國專利預計將不早於2041年到期，而不會影響可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長或可能提交的額外專利。我們也沒有產品被批准用於商業銷售，也沒有產生任何收入。

我們完全擁有與我們的主要和計劃中的候選產品相關的PCT申請、美國專利申請和美國臨時專利申請。我們努力保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些專利申請對我們的業務發展和實施非常重要。我們還依賴於商業祕密和與我們的專有技術和候選產品有關，並不斷創新，以發展、加強和保持我們在腫瘤學領域的專有地位。我們的戰略計劃還包括依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口與我們相同或相似的產品的能力，將取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的專利、商業祕密或其他知識產權所擁有的權利的程度。像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利權通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們和任何未來許可方當前和未來的專利申請可能不會導致在任何特定司法管轄區頒發任何專利，並且任何當前或未來頒發的專利的權利要求，即使這些權利要求是有效和可強制執行的，也可能不能提供足夠的保護，使其免受競爭對手的侵害。任何擁有或我們可能獲得的專利權可能無法阻止他人複製、製造、使用或管理我們的候選產品以獲取任何指示。此外，專利申請中最初要求保護的標的物在專利頒發之前可以大幅減少，專利頒發後可以重新解釋專利的範圍。此外，我們可能擁有的任何專利或可能被第三方質疑、規避或宣佈無效。因此，我們不能確保我們的任何候選產品將受到有效和可強制執行的專利的保護。有關與我們知識產權有關的風險的更全面説明，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們已經提交了某些專利申請，一般針對物質的組合物、藥物配方和使用上述與我們的ROS1、ALK、HER2和ALK IXDN計劃相關的治療方法，如下所述。我們還擁有大量的與我們的候選產品的開發和商業化有關的商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。此外，我們還擁有一些未決的美國商標申請。

關於我們的ROS1計劃，我們擁有一項未決的PCT專利申請，一項未決的美國專利申請，以及兩項針對我們的ROS1抑制化合物的未決的美國臨時專利申請( 以及這些化合物的使用方法。任何可能基於PCT或美國申請頒發的美國和外國專利預計將不早於2041年到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。關於我們的ALK計劃，我們擁有一項未決的PCT專利申請和一項針對我們的ALK抑制化合物的未決的美國專利申請( 以及這些化合物的使用方法。任何可能基於PCT或美國申請頒發的美國和外國專利預計將不早於2041年到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。關於我們的HER2計劃，我們擁有幾項未決的美國臨時專利申請。任何可能基於這些申請頒發的美國和外國專利預計都將在2042年前到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。關於我們的ALK IXDN計劃，我們擁有一項未決的PCT申請和一項未決的美國臨時專利申請。任何可能基於這些申請頒發的美國和外國專利預計都將在2042年前到期，不包括可能授予的任何專利期限調整或專利期限延長。此外，我們預計將提交與這些項目相關的更多專利申請。

我們正在進行的和計劃中的申請可能不會產生已頒發的專利，我們不能保證未來可能頒發的任何專利將保護我們未來的產品或為我們提供任何競爭優勢。此外，美國的臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，直到我們提交了自相關臨時專利申請提交之日起12個月內提出專利申請。關於我們的臨時專利申請，如果我們不及時提交一份或多份在我們的臨時專利申請中，我們可能會失去對我們的臨時專利申請的優先權日期，從而失去對這些臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交一份或多份與我們的專利申請有關的

我們所有的候選產品都是小分子，由可用的起始材料在合成過程中製造。這種化學反應似乎符合並且目前在製造過程中不需要不尋常的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。

目前，活性藥物成分(原料藥)(、臨牀藥材)用於和按照當前的良好製造規範(CGMP)生產。

正在開發藥物產品配方，目標是生產具有一致和即時釋放度曲線的片劑，這些片劑可以使用自動化設備重複生產。的所有制造活動和藥品按照cGMP執行。我們目前依賴這些供應商作為單一來源的合同製造組織。

我們正在為我們的每一種候選產品開發供應鏈，並打算制定框架協議，根據這些協議，第三方合同製造組織(CMO)通常將為我們提供必要數量的原料藥和藥品根據我們的發展需要。

然而，我們不能保證我們的製造和供應鏈基礎設施將保持不間斷和可靠，也不能保證我們所依賴的第三方能夠及時滿足我們的需求，不會因以下原因而導致供應鏈中斷相關停工、原材料短缺和/或比預期更大的需求或質量問題，因為運營挑戰和原材料短缺大流行。

藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、包裝、標籤、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、促銷、廣告、營銷、銷售、定價和報銷都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。在美國、外國和司法管轄區獲得監管批准的流程，以及對適用的法規和法規以及其他監管要求的遵守，兩者均而審批後，需要花費大量的時間和財力。適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會(IEC)的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對登記的人類受試者的保護國外臨牀研究，以及由此產生的數據的質量和完整性。

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究性新產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的規定允許公司或治療醫生出於治療目的獲得IND項下的研究產品依據：個別患者(在緊急情況下接受治療的單一患者IND申請和設置)；患者羣體；以及在治療方案或治療IND申請下使用研究產品的更大人羣。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是被認為滿足FDA對評價候選產品的安全性和有效性的要求的臨牀試驗，以便它可以單獨使用或與其他關鍵試驗或試驗，以支持監管部門的批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於加速腫瘤學藥物和生物製品開發的臨牀試驗“，概述了開發者如何在腫瘤學產品開發的早期階段利用通常稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計(即臨牀試驗)將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

通常，在這些開發階段，臨牀試驗是在與FDA或外國監管機構協商的情況下設計的。正在開發的適應症可能會影響在進行臨牀試驗期間採用的研究設計，例如可能需要顯示臨牀優勢的對比數據或到目前可用的治療方法。這個

為迴應這一事件在大流行期間，FDA於2020年3月18日發佈了指導意見，並自那時以來定期更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。該指南為受大流行影響的臨牀試驗的贊助商列出了一些考慮因素，包括要求在臨牀研究報告(或作為單獨的文件)中包括為管理研究而實施的應急措施，以及因以下情況而造成的研究中斷受以下影響的所有研究參與者的列表按獨特的受試者識別符和調查地點進行的研究中斷，以及個人參與如何被改變的描述；以及針對實施的應急措施的影響的分析和相應討論(參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)以及為研究報告的安全性和有效性結果等。FDA表示，隨着公共衞生突發事件的演變，它將繼續為贊助商、臨牀調查人員和研究機構提供任何必要的指導。2020年6月，FDA還發布了一份關於良好製造規範考慮因素的指南，以應對藥品生產過程中員工的感染，包括預防藥品污染的生產控制建議。

某些臨牀試驗的贊助商包括處方藥在內的產品必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始執行這些要求，以應對臨牀試驗贊助商。

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須每年在IND生效60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交進度報告。這些報告必須包括開發安全更新報告。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或表明接觸該產品的人存在重大風險的測試；以及任何臨牀上重要的增加嚴重疑似不良反應發生的情況

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在提交IND之前與FDA會面會議)、在第二階段臨牀試驗結束(EOP2會議)和提交保密協議之前會議)。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有三種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括和會議以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。

根據《兒科研究公平法》(PREA)，應用程序和某些類型的應用程序補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在60天內提交初步兒科研究計劃(PSP)2會議或贊助商與FDA之間可能達成的協議。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於1次嚴重或危及生命的疾病的會議，不遲於FDA收到研究計劃後90天。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。法律現在要求FDA發送一份PREA未能提交PREA要求的兒科評估，未能尋求或獲得延期或延期，或未能請求批准所需兒科配方的贊助商的信件。它進一步要求FDA公開發布PREA信函和贊助商的回覆。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

在提交文件被接受後，FDA開始對申請進行實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將進行一項對新產品的製造設施進行檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其員工和第三方承包商遵守cGMP和GCP，贊助商可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能臨牀試驗數據，這可能導致FDA和贊助商在審查過程中進行廣泛討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA確定了對REMS的要求，以及具體的REMS條款基礎。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於使用條件(患者人數、適應症)中描述的貼標籤。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括第4階段臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

在新的處方藥獲得批准後，製造商、批准的產品和產品的製造地點都受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監控和記錄保存活動、向FDA報告與產品有關的不良體驗和產品問題、產品抽樣和分銷、製造以及促銷和廣告。儘管醫生可能會為未經批准的用途或患者羣體開出合法可用的產品( 用途“)，製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA等機構積極執行禁止推廣的法律法規使用，以及被發現以不正當方式推廣的公司使用可能要承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了FDA在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

如果一家公司被發現推廣了使用時，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷產品的方式的協議，以及不利的公共關係和聲譽損害。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到下列任何適用期限RLD的獨家經營權已經到期。FDCA規定了為期五年的包含新化學實體(NCE)的新藥的數據獨佔性。就這一條款而言，FDA一貫認為，NCE是一種不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予此類NCE排他性的情況下，仿製藥或藥品申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的適應症、劑型、給藥途徑或成分組合。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以尋求在原始藥物產品獲得批准之日批准該藥物的仿製藥；相反，這種三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並且作為一般事項，並不禁止FDA批准含有原活性成分的藥品申請。

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括贊助商的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA申請者向FDA提交申請時，申請者需要向FDA證明橙皮書中列出的參考產品的任何專利。具體地説，ANDA申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的保密協議申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，申請人還必須向FDA證明其所列專利。產品在橙色手冊中的程度與ANDA申請者相同。

如果仿製藥或藥品申請人不挑戰創新者的上市專利，FDA將不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到要求參考產品的所有上市專利到期。新的仿製藥不會侵犯已獲批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款證明。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA所有者和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，保密協議所有人和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期和侵權案件中對ANDA或505(B)(2)NDA申請人有利的裁決後30個月。

兒科專營權是一種在美國的市場排他性，如果被授予，則規定在任何現有專利或監管排他性條款的期限內再附加六個月的排他性，包括根據FDCA的Hatch-Waxman條款提供的孤兒排他性和監管排他性。兒科專屬的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生益處，FDA對兒科臨牀試驗提出書面要求，以及贊助商同意執行並報告

要求在法定時限內進行臨牀試驗。這如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則無論產品的法定或監管獨佔期或專利期限延長六個月。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

在美國，要求一種新產品、其使用方法或其製造方法的專利可根據該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期延長最多五年。假設申請延長的專利獲得批准，則涵蓋產品的專利的恢復期限通常為涉及人類的IND生效日期與NDA提交日期之間的時間，加上申請提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品在美國的批准日期算起，總共不能超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在尋求延期的專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後審查和批准任何專利期限延長的申請。

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該治療產品的贊助商和與以下問題相關的配套診斷設備產品的價格。

2014年的指南還解釋説，在候選產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。該指南規定，根據研究計劃和課題的細節，贊助商可以單獨提交IND申請，或同時提交和

在FDCA的領導下，診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面，都受到FDCA及其實施條例和其他聯邦及州法規和條例的管轄。除非適用豁免，否則診斷測試需要在商業銷售前獲得FDA的上市許可或批准。

FDA此前曾要求配套診斷旨在選擇將對候選產品做出反應的患者以獲得批准(PMA)與治療產品候選的批准同時進行。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2022年聯邦財政年度的標準費用為374,858美元，小企業費用為93,714美元。

發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示破壞對有殘疾人士的保護的政策情況，包括與以下方面有關的併發症根據Medicaid和PPACA的演示和豁免，可能會減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加Medicaid和PPACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受撫養人的負擔能力的政策。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(SIP)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是制定SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。這一規定還為降價創造了一個新的避風港，反映在以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排提供新的安全港，拜登政府也將其實施推遲到2023年1月1日。

在州一級，加利福尼亞州已經頒佈了數據隱私和安全立法。它被稱為加州消費者隱私法(CCPA)，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，並要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露，為此類消費者提供新的方式某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的行動理由。此外，從2023年1月1日起生效的加州隱私權法案(CPRA)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於如何解釋它，並説明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和個人可識別健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法，其他州可能會在不久的將來考慮類似的法律。

民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決指控根據這些法律，以及我們業務的縮減或重組，任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

除了美國的法規外，我們還將遵守有關我們產品在美國境外的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規。無論我們的候選產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區可比監管機構的批准，例如歐盟，然後我們才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

臨牀試驗條例於2022年1月31日生效，此前歐盟委員會於#年通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統的全部功能《臨牀試驗條例》將在所有歐盟成員國生效，廢除現行的《臨牀試驗指令2001/20/EC》。在歐盟進行的所有臨牀試驗

營銷授權申請(MAA)可以通過以下兩種方式提交集中或國家授權程序，儘管通過在一個以上歐盟成員國對產品進行授權的相互承認或分散程序。

在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合兒科調查計劃(PIP)，涵蓋兒科人口的所有子集，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA PDCO的兒科委員會可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥物(PRIME)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加速評估在中央程序下審查的具有重大創新意義的產品。來自小型和企業(中小企業)可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，促進了在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。一個會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，就總體發展和監管戰略向贊助商提供指導。

上市許可的有效期原則上為五年，五年後可以根據由環境管理協會或授權成員國的主管當局對風險-利益平衡進行評估。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少九個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。沒有遵循的任何授權

在授權失效後三年內將藥品實際投放歐盟市場(如果是集中程序)或在授權成員國的市場上投放(日落條款)。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於藥品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要(SMPC)。推廣不符合Smpc的醫藥產品被認為構成促銷，這在歐盟是被禁止的。

在歐盟，授權上市的新產品(參考產品)有資格獲得八年的數據獨家經營權和額外兩年的市場獨家經營權。數據獨佔期防止仿製藥贊助商在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場獨佔期禁止成功的仿製藥贊助商將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的十年後。這個如果在這十年中的頭八年中，市場專營期可以延長到最多十一年，營銷授權持有人可以獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

這個如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐盟的市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可以隨時批准同一適應症的類似產品的上市：(1)第二贊助商可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)贊助商同意第二次申請孤兒藥品；或(3)贊助商不能提供足夠的孤兒藥品。

如果贊助商在所有歐盟成員國獲得了營銷授權，或者獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格獲得額外的通過延長補充保護證書(SPC)的期限或將受監管的市場專有權延長一年的合格專利保護期，由營銷授權持有人選擇從十年延長到十一年。

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求類似於美國的規則和要求。SPC可以將專利的有效期在最初計劃的到期日之後延長至多5年，並可以為藥物提供最長15年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。雖然SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在基礎。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

多個歐盟成員國使用的參考定價，以及平行貿易(，套利在和價格較高的成員國)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。

另外，歐盟監管機構還通過了新的體外診斷法規(IVDR)(EU)2017/746，該法規將於2022年5月生效。新法規將取代體外診斷指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行符合性評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的IVDR。一旦適用，IVDR將除其他外：加強關於將設備投放市場的規則，並在設備可用時加強監督；建立明確的條款，規定製造商對市場上投放的設備的質量、性能和安全；提高整個供應鏈中醫療設備的可追溯性建立一箇中央數據庫，為患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；加強對某些高風險設備的評估規則，例如植入物，這些設備在投放市場之前可能需要經過專家的額外檢查。

GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐洲聯盟(CJEU)法院宣佈隱私保護框架，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定也引發了對另一種數據轉移方式-標準合同-的長期可行性的質疑

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就《貿易與合作協定》(以下簡稱《協定》)中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管局(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據《北愛爾蘭議定書》制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(HMR)作為管理藥品的基礎。HMR已將管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法，在英國退出歐盟之前。

我們重視員工及其家人的健康、安全和福祉。為迴應這一事件在大流行期間，我們實施了我們認為最符合員工利益的安全措施，以及旨在保護所有進入我們辦公室的員工健康的措施。

自2020年2月以來一直擔任我們的首席執行官和總裁以及我們的董事會成員。在此之前，波特博士於2018年4月至2020年1月擔任我們負責產品開發的副總裁，並於2018年1月至2018年4月擔任公司的顧問。從2002年7月到2016年12月，波特博士在無限極擔任過各種職務，包括最近擔任的產品開發副總裁。在Infinity的14年多時間裏，他參與了6種進入臨牀試驗的不同化合物的研究和開發計劃。作為duvelisib產品開發團隊的負責人，Porter博士領導了一個跨職能的開發團隊，從開發候選人提名到NDA提交，導致FDA批准COPIKTRA適用於濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病患者。在Infinity將duvelisib授權給生物製藥公司Verastem，Inc.之後，Porter博士於2017年1月至2017年12月在Verastack擔任產品開發顧問，領導Duvelisib計劃的過渡、產品開發團隊和保密協議提交。波特博士在聖十字學院獲得化學學士學位，在波士頓學院獲得有機化學博士學位。

自2021年1月以來一直擔任我們的首席財務官。巴爾科姆女士在生物技術行業擁有超過15年的戰略、財務和運營經驗。在加入Nuvalal之前，她從2017年4月到2021年3月在生物技術公司SQZ BioTechnologies Company擔任過各種職務，包括財務副總裁，負責戰略規劃、財務和會計。在此之前，巴爾科姆曾在製藥公司Agios PharmPharmticals Inc.擔任公司財務總監。Balcom女士負責公司的所有財務職能，包括戰略規劃、財務、税務、財務和會計。在她職業生涯的早期，巴爾科姆曾在分子洞察製藥公司和科利製藥集團任職。分子洞察製藥公司於2013年被生物技術公司Progenics PharmPharmticals，Inc.收購，Coley製藥集團於2007年被輝瑞公司收購。巴爾科姆女士在馬薩諸塞大學阿默斯特分校獲得金融學士學位，在波士頓學院獲得工商管理碩士學位。巴爾科姆也是馬薩諸塞州的註冊會計師。

自2021年6月以來一直擔任我們的首席法務官。在加入Nuvality之前，她從2020年4月至2021年6月在住友第一製藥美國公司(SDPA)擔任過各種職務，包括高級副總裁、副總法律顧問和首席知識產權法律顧問，負責為住友第一製藥株式會社(Sumitomo)所有北美公司提供法律服務。在此之前，Miller博士於2017年3月至2020年4月在SDPA的子公司Sunovion PharmPharmticals Inc.擔任副總法律顧問兼首席知識產權法律顧問，並於2010年3月至2017年3月在Infinity擔任各種職務，包括副總裁、副總法律顧問和首席專利

律師，她在那裏建立和管理知識產權小組，並支持各種 以及為企業融資。在她職業生涯的早期，米勒博士曾在生物製藥公司Sepror Inc.(目前為Sunovion PharmPharmticals Inc.)擔任知識產權企業法律顧問，該公司於2010年被住友收購，並在Nutter McClennen&Fish LLP律師事務所擔任合夥人。她在斯沃斯莫爾學院獲得了化學學士學位，並獲得了碩士學位。她在哈佛大學醫學院獲得生物化學和分子藥理學博士學位，在薩福克大學法學院獲得法學博士學位。

自2021年1月以來一直擔任我們的產品開發和監管事務高級副總裁。在加入Nuvality之前，她於2018年5月成立了自己的監管諮詢公司Noci Strategic Consulting，LLC。在此之前，Noci女士於2016年1月至2018年5月在生物製藥公司X4製藥公司擔任監管事務和質量保證部副總裁。在此之前，Noci女士於2014年6月至2016年1月擔任德國製藥公司Merck KGaA的北美生物製藥業務EMD Serono的全球監管首席策略師，負責Bavencio的全球監管戰略和投資組合，該公司的抗程序化死亡配體1抗體。在此之前，她曾在幾家生物技術公司擔任過各種職務，包括無限、賽諾菲和Genzyme(2011年被賽諾菲收購)。諾西女士在阿德爾菲大學獲得了學士學位，在哈佛大學推廣學院獲得了政府高級管理碩士學位。

自2021年3月以來一直擔任我們的首席醫療官。在加入Nuvality之前，特納博士於2018年6月至2021年3月在全球精準治療公司Blueprint Medicines Corporation擔任臨牀開發副總裁，期間他監督了激酶抑制劑GAVRETO的開發和批准(Pralsetinib)NSCLC陽性和甲狀腺癌。2014年7月至2018年5月，特納博士在生物製藥公司Celldex Treeutics，Inc.擔任臨牀科學副總裁，領導新型抗體-藥物結合物和免疫-腫瘤流水線化合物的開發。從2008年7月到2014年7月，特納博士在ARIAD製藥公司擔任過各種職務，這家制藥公司於2017年被武田腫瘤公司收購，包括臨牀研究主管，在那裏他領導了Iclusig的開發用於慢性粒細胞白血病患者的激酶抑制療法(Ponatinib)和ALUNBRIG(Brigatinib)，一種用於ALK陽性非小細胞肺癌患者的激酶抑制療法。在此之前，特納博士是波士頓丹納-法伯癌症研究所/兒童醫院兒科神經腫瘤學結果診所的董事教授，也是哈佛醫學院的兒科講師。特納博士擁有兒科學和兒科血液與腫瘤學的董事會認證，是美國兒科學會的院士。他在鮑登學院獲得生物化學學士學位，在羅切斯特大學醫學和牙科學院獲得醫學博士學位。他在華盛頓特區的兒童國家醫學中心完成了普通兒科住院醫師學位，並在北卡羅來納州達勒姆的杜克大學醫學中心獲得了兒科血液學/腫瘤學和兒科神經腫瘤學的獎學金。

我們的主要執行辦公室位於百老匯一號，14號馬薩諸塞州坎布里奇，郵編：02142，我們的電話號碼是(857)網站地址為http://www.nuvalent.com.本公司網站上包含或可通過本網站獲取的信息不構成本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

我們的互聯網地址是。我們的年報：季度報告：目前關於以下方面的報告在我們以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會提交或提供此類材料後，包括證物、委託書和信息聲明以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用明確地併入本報告。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為。我們在任何證券備案文件中所做的所有陳述，

我們是一家生物製藥公司，經營歷史有限，投資者可以據此評估我們的業務和前景。我們於2017年1月註冊成立，並於2018年開始重大運營，從未完成任何臨牀試驗，沒有產品獲準商業銷售，也從未產生任何收入。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們已將我們的幾乎所有資源投入研究和開發活動，包括我們的ROS1選擇性抑制劑，以及我們的此外，我們還負責制定業務計劃、制定業務計劃、建立和維護我們的知識產權組合、招聘人員、籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損。我們招致的淨虧損可能會在每個季度大幅波動，以至於我們運營結果的比較可能不能很好地預示我們未來的表現。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們開發活動的速度、我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本、我們為候選產品的開發提供資金的能力以及我們實現和保持盈利能力和股票表現的能力產生不利影響。

自我們成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，在可預見的未來，我們與正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研究和開發我們的候選產品、啟動臨牀試驗並尋求營銷批准的情況下。開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。即使我們的一個或多個候選產品或我們開發的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們臨牀試驗的設計和結果，包括我們計劃和預期的臨牀試驗，高度不確定，我們無法合理地估計成功完成我們的候選產品或我們開發的任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金。FDA已經證實了對和可以繼續了。我們最近啟動了一項1/2期臨牀試驗，並計劃啟動1/2期臨牀試驗在2022年第二季度。我們還沒有獲得開始對我們的任何其他候選產品進行臨牀試驗的許可，在獲得FDA、EMA或任何類似的外國監管機構的營銷批准之前，我們不被允許營銷或推廣任何候選產品。我們還招致了與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至本年度報告日期，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以支付我們到2024年的運營費用和資本支出需求。推進……的發展 我們的ALK IXDN、HER2和其他發現計劃將需要大量資金。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以通過監管批准為我們的任何候選產品提供資金，

我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們最近啟動了一項1/2期臨牀試驗，並計劃啟動1/2期臨牀試驗在2022年第二季度。我們所有的其他候選產品仍處於臨牀前開發階段，從未在人體上進行過測試。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於一個或多個候選產品的成功臨牀前和臨牀開發以及最終商業化。我們預計這種收入在很多年內都不會出現。在獲得FDA、EMA或任何類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

的成功之處和將取決於幾個因素，包括以下因素：

在獲得FDA的上市批准之前或或任何其他未來的候選產品在任何適應症，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。此外，我們預計將在一定程度上依賴我們的CRO和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以提交我們候選產品的法規。雖然我們已經或將會就這些第三方的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或在適用的情況下，根據我們與他們的協議及時提交監管報告，我們的開發計劃可能會顯著延遲，我們可能需要獨立進行額外的研究或收集額外的數據。無論是哪種情況，我們的開發成本都會增加。我們最近啟動了一項1/2期臨牀試驗，並計劃啟動1/2期臨牀試驗在2022年第二季度。IND提交必須在我們未來的任何候選產品在美國啟動任何臨牀試驗之前生效。

臨牀前研究的結果可能不能預測我們候選產品的臨牀試驗結果，早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管候選產品可能在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但在隨後的臨牀試驗中可能被證明不安全或有效。某些動物研究的有利結果可能不能準確預測其他動物研究或人體試驗的結果，這是由於物種固有的生物差異，動物研究和人體試驗的測試條件之間的差異，以及相關研究和試驗的特定目標、目的和設計。例如，我們觀察到臨牀前中樞神經系統活動和在對大鼠和小鼠的研究中。這些研究可能預測或不預測中樞神經系統的外顯性和活動。或在人體試驗中。同樣，我們關於阿司匹林潛在臨牀和治療益處的某些假設和與其他正在開發中的產品或分子相比，這些研究是基於我們臨牀前研究的觀察結果，而此類臨牀前研究的結果不一定能預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

我們未來的經營業績取決於我們成功發現、開發、獲得監管部門批准和商業化的能力 以及我們的ALK IXDN、HER2和其他發現計劃的未來候選產品。研究候選人在發展的任何階段都可能出乎意料地失敗。這個

我們戰略的一個關鍵要素是利用和擴大我們在化學、基於結構的藥物設計和以患者為導向的方法方面的專業知識，以建立候選產品管道，並通過臨牀開發改進這些候選產品。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經導致了腦膜瘤的發現和臨牀開發和臨牀前發展這些候選產品以及我們可能開發的任何其他候選產品可能不像癌症療法那樣安全或有效，我們可能無法開發任何其他候選產品。例如，我們可能不能成功地識別致癌的、針對患者羣體的基因組改變，這些改變導致足夠的登記規模或呈現有吸引力的商業機會。我們的方法正在演變，可能還不會達到建立候選產品管道的狀態。即使我們成功地建立了候選產品渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發或產生可接受的臨牀數據，包括因為被證明具有不可接受的毒性或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得FDA、EMA或其他監管機構的上市批准或獲得市場認可的候選產品。如果我們不成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來產生產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的業務產生不利影響。

我們已經提交了IND用於和向FDA提交，FDA已確認可能會繼續對這兩家公司進行臨牀調查。我們最近啟動了一項1/2期臨牀試驗，並計劃啟動1/2期臨牀試驗在2022年第二季度。但是，我們可能無法在我們預期的時間內為未來的候選產品提交此類IND或IND，或者此類提交可能無法在我們預期的時間內生效，或者根本不會生效。例如，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲研究。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使FDA同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證它未來不會改變其要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間內提交IND、CTA或類似申請，或未能獲得監管部門對我們計劃的臨牀試驗的批准，都可能阻止我們及時啟動或完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果有的話)。

此外，我們的候選產品可能用於安全問題可能受到監管機構特別審查的人羣。我們的候選產品可能會與其他療法結合進行研究，這可能會加劇與該療法相關的不良事件。使用我們的候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這些治療可能會導致與我們的候選產品無關的不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計將在我們當前或未來的臨牀試驗中登記的一些患者可能在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件。相關原因。

我們可能會不時地公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時更新是基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會發生變化。例如，我們可能會報告某些患者的反應，這些反應在當時未得到證實，並且最終在治療後沒有得到確認的反應。評估。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們A類普通股的價格波動。

招募到我們的臨牀試驗中和對於這些候選產品，我們尋找具有特定基因組變化的患者，而我們的候選產品正是針對這些患者而設計的。我們不能確定(I)有多少患者有必要的基因組改變有資格納入我們的臨牀試驗，(Ii)每個計劃登記的患者數量是否足以獲得監管部門的批准，或(Iii)如果獲得監管部門批准，每個特定的ROS1融合或ALK融合是否將包括在批准的藥物標籤中。此外，我們還面臨着競爭，包括來自擁有比我們多得多的資源的大型製藥公司，它們要招收我們的精確目標患者羣體，這可能會影響我們成功招募患者進行臨牀試驗的能力。如果我們的患者識別和登記策略被證明是不成功的，我們可能難以招募或維護適合我們產品候選的患者。

我們招募患者的能力也可能因不斷演變的這是一場大流行病，我們目前不知道這種拖延的程度和範圍。此外，由於聯邦或州政府強加或建議的旅行和物理距離限制，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗地點，患者可能無法或不願意訪問臨牀試驗地點以用於劑量或數據收集目的。這些因素和其他因素是由大流行可能會推遲我們的臨牀試驗和監管提交。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以通過治療和任何句號。

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正在進行的大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗和臨牀前研究。國家、州和地方政府已經實施並可能繼續實施安全預防措施，包括隔離、關閉邊境、加強邊境管制、旅行限制、就地命令和關閉避難所以及其他措施。這些措施可能會擾亂正常的商業運營，並可能對全球企業和金融市場產生重大負面影響。作為正在進行的大流行繼續在全球蔓延，新的病毒變種不斷出現，我們可能會經歷嚴重影響我們的業務和臨牀試驗的中斷，包括：

我們正在繼續評估正在進行的疫情可能會影響我們按計劃有效地開展業務運營的能力，也不能保證我們能夠避免疫情的蔓延對我們的業務造成實質性影響或其後果，包括我們的業務中斷和商業情緒普遍或我們行業的低迷，或由於聯邦、州和地方政府當局可能要求或強制關閉。由於在大流行期間，我們的員工目前正在遠程辦公，這可能會在短期和長期影響我們的某些業務。

此外，我們與之接觸或可能接觸的某些第三方，包括合作者、合同組織、第三方製造商、供應商、臨牀試驗地點、監管機構和其他第三方，也同樣調整了他們的運營，並已經並正在繼續根據大流行。如果這些第三方遭遇關閉或持續的業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響。例如，由於在流感大流行期間，我們的一個或多個候選產品的材料採購或製造供應鏈可能會出現延遲，這可能會延遲或以其他方式影響我們的臨牀前研究和臨牀試驗。此外，我們所有的臨牀前研究和臨牀試驗都是由CRO進行的，這些研究可能會因大流行而停止或推遲。還有可能的是，對醫院和臨牀站點的影響將對我們臨牀試驗的招募和保留產生影響。此外，某些與我們類似的候選產品的臨牀試驗站點已經經歷了，其他可能在未來也會經歷，由於這些站點的工作人員有限，限制或暫停，在收集、接收和分析登記參加臨牀試驗的患者的數據時出現延誤患者的來訪，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗地點，我們可能會經歷類似的延誤。CRO還根據FDA發佈的指導意見對此類試驗的操作進行了某些調整，以努力確保患者的監測和安全，並將大流行期間試驗完整性的風險降至最低，未來可能需要做出可能影響我們臨牀試驗的時間或登記的進一步調整。其中許多調整是新的和未經測試的，可能無效，可能會增加成本，並可能對這些試驗的登記、進展和完成以及這些試驗的結果產生意想不到的影響。我們可能會在完成我們的臨牀前研究和臨牀試驗、啟動我們計劃的臨牀試驗，以及在患者選擇、登記和與我們正在進行和計劃的臨牀試驗相關的其他活動的進展方面遇到延遲。我們可能需要暫停我們的臨牀試驗，並可能由於大流行。

我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受例如，在2020年3月，FDA發佈了一份關於在大流行期間進行臨牀試驗的指導意見，隨後進行了多次更新，其中描述了受大流行影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施，以及臨牀試驗因大流行；受疫情影響的所有主題的清單按獨特的受試者識別符和調查地點劃分的與大流行有關的研究中斷，以及如何

個人的參與被更改；以及針對已實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對臨牀試驗報告的安全性和有效性結果的影響的分析和相應討論。2020年6月，FDA還發布了一份關於應對以下問題的良好製造規範考慮的指南藥品生產過程中員工的感染，包括預防藥品污染的生產控制建議。

此外，大流行還可能影響FDA監管檢查和審查的時間表。自2020年3月國內外檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復常規監測、生物研究監測和按優先順序進行檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和不被認為是關鍵任務的檢查仍被暫時推遲。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃，繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定檢查是批准所必需的，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查完成美國以外的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對大流行，它們的監管活動可能會出現延誤。此外，截至2021年3月18日，FDA指出，它將繼續確保在醫療產品申請期間及時審查該中心將根據其用户付費績效目標對全球大流行病進行監測，並進行關鍵任務的國內和國外檢查，以確保製造設施符合FDA的質量標準。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審批時間表可能會延長，包括在需要檢查或檢查臨牀現場，並且由於流行病和旅行限制FDA無法在審查期內完成此類必要的檢查。如果此類事件影響到我們任何第三方的運營，我們的開發活動可能會受到負面影響。

霍亂在全球範圍內的爆發繼續快速發展。雖然目前影響的程度大流行對我們的業務和財務結果是不確定的，持續和曠日持久的公共衞生危機，如疫情可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

在一定程度上正在進行的除了大流行對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響外，它還可能增加本“風險因素”一節中所述的許多風險。

我們目前正將我們的資源和努力集中在我們的主要候選產品上，和適用於晚期ROS1陽性的非小細胞肺癌和其他實體腫瘤NSCLC和其他實體腫瘤分別，並推進我們的ALK IXDN，HER2和其他發現計劃。因此，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋求其他適應症或其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發活動上的支出和我們的發現計劃可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確評估其商業潛力或目標市場和對於我們通過發現計劃確定的任何未來候選產品，我們可能會達成合作、許可或其他戰略安排，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，放棄寶貴的權利。

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的候選產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。此外，我們的候選產品可能需要與醫生使用的藥物競爭來治療我們尋求批准的適應症。這可能會讓我們很難用我們的候選產品來取代現有的療法。

尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和公司、大學和其他研究機構。我們還與這些組織競爭，招聘和留住合格的科學和管理人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者註冊方面以及在獲得補充我們的計劃或為我們的計劃所必需的技術方面面臨競爭。

我們預計每個領先項目都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭，尤其是開發候選產品的競爭對手往往擁有巨大的財務資源優勢。為目前有兩種ROS1靶向的激酶抑制劑被批准用於一線、TKI未見ROS1陽性的非小細胞肺癌：Crizotinib和entrectinib。根據NCCN指南，Ceritinib也被推薦用於ROS1陽性的NSCLC患者。輝瑞公司的勞拉替尼是一種ALK/ROS1雙重抑制劑，正在開發中，用於治療ROS1陽性的非小細胞肺癌。該產品已獲得市場批准，可用於治療糖尿病NSCLC，並已證明其處方信息中報告的中樞神經系統活動。Repotrectinib是一種雙重TRK/ROS1抑制劑，正在開發中，已在ROS1陽性的NSCLC患者中顯示出臨牀活性，但也在臨牀相關濃度下保留了有效的TRK抑制作用。安心治療公司的taletrectinib是一種雙重TRK/ROS1抑制劑，正在為ROS1陽性的非小細胞肺癌患者開發。為目前有五種鹼性磷酸酶抑制劑被批准用於治療非小細胞肺癌：Crizotinib、lorlatinib、ceritinib、alectinib和brigatinib。所有這五種藥物都獲得了線路不可知論的批准，用於治療非小細胞肺癌患者，包括天真的TKI患者。此外，勞拉替尼已經在服用Crizotinib、Alectinib或Ceritinib的患者中顯示出活性。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品候選產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，也可能有已經獲得批准或處於開發後期階段的候選產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加速發現和開發新化合物或可能會使我們開發的候選產品過時的新型化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的候選產品。