美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

佣金文件編號001-39503

Athera Pharma公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

北溪公園路18706號, 104號套房

博賽爾, 華盛頓 98011

(主要行政人員地址)

(425) 620-8501

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是的☒

根據納斯達克股票市場有限責任公司報告的普通股在2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤價，登記人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$328.3百萬美元。登記公司的每一位高管和董事以及可能被視為登記公司關聯公司的其他人持有的登記公司普通股股份已被排除在本次計算之外。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。

截至2022年3月21日，註冊人已發行普通股的數量為37,624,058.

目錄表

i

摘要RISK因子

我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，包括本報告標題為“風險因素”部分強調的風險和不確定因素。以下是我們面臨的主要風險的摘要：

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我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。

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標準桿T I

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。本節應與本報告第二部分第8項所列經審計的合併財務報表和相關説明一併閲讀。本報告中包含的非純粹歷史性的陳述屬於前瞻性陳述，符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的含義。

在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述：“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“正在進行”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”、“將”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述所依據的假設。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項--“風險因素”以及本報告其他部分所討論的因素。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們沒有義務根據未來的事態發展更新或修改這些聲明。我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本報告日期我們掌握的信息，儘管我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了徹底的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

本報告包括我們的商標和註冊商標，包括AThria、AThria Pharma、AThria徽標以及AThria的其他商標或服務標誌。本報告中出現的每一個其他商標、商號或服務標誌均屬於其持有人。

在本報告中，“我們”、“阿瑟拉”和“公司”指的是阿瑟拉制藥公司。

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項目1.BU天真的。

概述

阿瑟拉源於單詞Athir，也就是每個人都能感受到的能量。它抓住了我們的使命，通過推進大膽的神經健康療法來恢復生活，深思熟慮和緊急。我們的目標是為那些患有毀滅性神經疾病的人恢復神經元健康，包括阿爾茨海默氏症、帕金森氏症和神經精神疾病，以便患者能夠恢復記憶、生活和家庭關係。

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，專注於開發小分子來恢復神經元健康和減緩神經退化。對於我們的候選產品，我們的目標是利用我們新的作用機制，提供快速的認知改善和改變神經疾病的過程。我們的方法旨在通過肝細胞生長因子/MET，或HGF/MET，一個自然發生的修復和再生系統來增強神經生長因子信號。我們相信增強HGF/MET信號有可能保護現有神經元免受損傷，減少炎症，促進再生，並有利於大腦生理學。我們預計，所有這些特徵都可能改善神經元的健康，並轉化為臨牀益處。我們的渠道建立在我們的專利藥物發現平臺或ATH平臺上，由一系列小分子組成，旨在靶向(1)中樞神經系統或中樞神經系統，通過跨越血腦屏障或血腦屏障，或(2)外周神經系統。

我們的主要候選藥物福貢美酮(ATH-1017)是一種皮下注射、穿透血腦屏障的小分子HGF/MET正性調節劑。主要的目標適應症是阿爾茨海默病(AD)。在我們的1a/b期臨牀試驗中，福索尼美酮在健康的青年和老年志願者以及AD受試者中耐受性良好，沒有嚴重的不良反應。這項臨牀試驗招募了88名受試者，包括11名輕中度AD受試者，他們被隨機分配到活動組和對照組。非臨牀研究和福貢美酮的第一階段臨牀試驗表明，大腦網絡活動有所改善，這表明對大腦功能有潛在的積極影響。在AD受試者中，多次服用福戈尼美酮顯著改善了事件相關電位(ERP)P300潛伏期。ERP P300潛伏期是一項與認知高度相關的功能測量；然而，我們尚未建立這些ERP P300潛伏期結果與認知改善之間的聯繫。2020年9月，我們開始了Lift-AD的現場啟動和患者篩查，這是我們的2/3期臨牀試驗，使用Fosgonimeton，旨在為支持註冊和治療輕中度AD提供關鍵數據，預計2023年上半年會有TOPLINE結果。2020年11月，我們還在輕中度AD中啟動了ACT-AD，這是一項以ERP P300潛伏期為主要終點的概念驗證第二階段臨牀試驗，旨在更好地表徵福貢尼酮對工作記憶處理速度和認知測量的整體影響，預計2022年第二季度將有TOPLINE結果。2021年7月，我們宣佈，我們正在為我們的LIFT-AD和ACT-AD臨牀試驗招募患者參加為期26周的開放標籤擴展研究，這將使我們能夠收集使用福戈尼美酮的長達一年的安全性和其他數據。2021年10月, 我們宣佈，我們完成了ACT-AD臨牀試驗的患者登記。2022年1月，我們將LIFT-AD研究樣本量增加了約120人，從300人增加到420人，以加強包括ADAS-Cog11在內的共同關鍵次要終點的統計能力。

我們的1a/b期臨牀試驗的主要焦點是確定福索尼美酮的安全性，並獲得單劑量和多劑量的藥代動力學。福索尼美酮在所有受試劑量下耐受性良好，在劑量線性暴露下產生可預測的藥代動力學，並且在治療過程中沒有累積。藥效學方法通過定量腦電圖(QEEG)評估腦滲透、靶點參與和腦功能，方法產生了一組強有力的數據，證明在未來的臨牀試驗中進一步研究福索尼美酮是合理的。阿爾茨海默病患者通常會經歷qEEG的普遍減慢，包括伽馬等高頻波的減少。伽馬能量通常與學習、記憶和認知功能有關。在年輕的健康志願者和老年健康志願者中，單次給予福戈尼酮治療均可增加伽馬功率活動。阿爾茨海默病受試者的伽馬能力也有所改善。事件相關電位P300潛伏期，一種與認知高度相關的工作記憶處理速度和執行功能的功能指標，在AD患者中也得到了顯著改善。在單劑量福戈尼酮治療後，所有AD患者的ERP P300潛伏期都開始改善，到每天一次的8天治療週期結束時，整個AD治療組的平均ERP P300潛伏期改善了73毫秒，這在統計學上是

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與沒有顯示任何方向性變化的安慰劑組相比，有顯著的變化。這些結果表明福貢美酮具有顯著改善AD患者突觸連通性和腦功能的潛力。

AD是一種重要的未得到滿足的醫療需求，目前全世界估計有3500萬病例，沒有任何治療方法可以顯著減輕受該疾病影響的個人和家庭的負擔。針對潛在AD病理的特定假説的方法的失敗突顯了應對該疾病的新策略的必要性。不管潛在的病理機制是什麼，已經證實，突觸密度的喪失和神經元網絡連接的中斷會導致AD和其他形式的痴呆患者的認知障礙。我們相信，腦內HGF/MET神經營養系統的增強將導致腦內突觸密度、網絡恢復和信息傳遞的增加，最終可能導致認知改善和臨牀受益。

Fosgonimeton有潛力解決AD以外更廣泛的痴呆症患者羣體。因此，在2021年底，我們啟動了一項為期26周的雙盲第二階段概念驗證試驗，用於治療帕金森氏病痴呆(PDD)和路易體痴呆(DLB)。痴呆症是一種重大的未得到滿足的醫療需求，影響着全球超過5500萬人。鑑於潛在的醫療保健趨勢，特別是全球人口老齡化，痴呆症的患病率預計將顯著增長，到2050年幾乎增加兩倍。

我們正在率先使用旨在增強HGF/MET神經營養系統的小分子，HGF/MET神經營養系統是神經疾病中自然發生的再生系統。雖然在肝臟中發現了HGF，但它是一種跨多個器官的關鍵生長因子，包括在大腦中。長期以來，HGF/MET一直被認為是治療CNS疾病的有希望的靶點；然而，向CNS輸送大蛋白或基因療法來增強HGF/MET是具有挑戰性的，因為它們需要侵入性的方法來繞過血腦屏障，並且存在潛在的不良免疫反應的風險。我們的新型BBB穿透性小分子專為克服這些障礙而設計，使我們能夠有效地利用HGF/MET的再生潛力。對於中樞神經系統疾病，特別是阿爾茨海默病的治療應用，靶向神經生長因子的治療可能實現幾個治療目標，包括快速改善認知和持續的神經保護作用。

我們的目標是在當前和未來的臨牀試驗中建立我們的ATH平臺，旨在增強人體對HGF/MET的自然修復機制，潛在地可以解決從中樞神經系統疾病(如AD、PDD/DLB、多發性硬化症或MS和肌萎縮側索硬化症)到更多外周疾病(如周圍神經病)的廣泛臨牀應用。此外，先前存在的文獻表明，HGF/MET生物學在抑鬱症、焦慮症和精神分裂症等神經精神症狀中發揮作用。

我們的神經精神病學項目的候選產品是ATH-1020。ATH-1020是一種新化合物，我們最近於2021年底向FDA提交了研究新藥(IND)申請，並於2022年1月收到了接受通知。ATH-1020是一種新型的小分子化合物，設計用於每日一次口服治療，以增強HGF/MET系統，並分配到中樞神經系統。體內試驗表明，在口服後，ATH-1020在動物體內分佈到大腦並具有神經活性，並在幾種抑鬱症模型中顯示出抗抑鬱作用，包括強迫游泳抑鬱症模型。2022年第一季度，在健康志願者中啟動了首個人類階段1研究。

目前，我們有幾個非AD適應症的臨牀前候選藥物，包括ATH-1019，它正在開發中，以解決周圍神經病變等外圍適應症。後期非臨牀開發工作和可能的早期臨牀研究將支持未來選擇進一步的候選產品和目標適應症的決策。我們的ATH平臺使我們能夠靈活地設計出具有血腦屏障滲透性或在外周產生特定活性的化合物，以及適合皮下或口服給藥途徑的分子。

我們的管道

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下面的圖1説明瞭我們的ATH化合物以及發現和開發計劃的當前開發階段。此外，我們正在將我們的ATH平臺擴展到中樞神經系統和周圍神經系統的其他適應症，以改善多種疾病的神經元健康。我們的藥物發現工作專注於探索ATH技術的潛力，該技術旨在促進HGF/MET活性在各種臨牀應用中的應用。

圖1.我們的臨牀前和臨牀ATH計劃摘要。

Fosgonimeton Lift-AD 3期臨牀試驗可能提供支持FDA註冊的關鍵數據。

我們的戰略

我們打算創造、開發和商業化治療方法，通過修復、恢復和逆轉全身神經細胞的損傷來改變人們的生活。我們實現這些目標的業務戰略的關鍵方面是：

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解決神經元健康和阿爾茨海默病的關鍵問題

維持神經元的健康對於維持正常的神經元和大腦功能至關重要。幾種神經退行性疾病，如AD、PDD/DLB、MS和ALS，都有一個共同的後果，即持續的神經元損傷和死亡，最終導致神經元網絡的進行性損害和認知和一般功能的喪失。在全球範圍內，這些疾病影響着數百萬人。

AD，我們最初的關注點，是一種由廣泛的神經變性引起的進行性痴呆。阿爾茨海默病的病因病理生理機制尚不清楚。這種根本的缺乏瞭解，再加上覆雜的病理特徵，導致了晚期藥物開發失敗的歷史。不管潛在的病理機制如何，已經確定突觸密度的喪失和神經元網絡的破壞會導致AD和其他形式的痴呆症患者的認知障礙。

對阿爾茨海默病的有效藥物治療存在巨大的未得到滿足的需求。儘管在治療AD的藥物發現計劃和戰略上投入了大量資金，但還沒有開發出可以提高認知、改變疾病進程並提供長期症狀改善的經批准的療法。目前有四種治療AD症狀的上市藥物：多奈哌齊、加蘭他明和利瓦斯明(均作用於膽鹼能神經傳遞)和美金胺(靶向NMDA受體和穀氨酸能神經傳遞/興奮毒性)。超過6到12個月，所有這些藥物的長期療效都沒有得到證實；它們只能提供暫時和適度的臨牀改善。

此外，由於對清除澱粉樣β蛋白(Aβ)的生物標記物的影響，ADUHELM最近獲得了加速批准，可能具有作為疾病修改療法的潛力，儘管對臨牀療效的影響尚未確定。其他幾種針對Aβ清除和抑制Tau蛋白聚集或磷酸化Tau或ptau清除AD的實驗性治療藥物正處於不同的臨牀開發階段。儘管Aduhelm已獲得FDA的批准，但其早期應用一直受到限制。與其他幾個涉及Aβ清除的臨牀失敗一起，這突顯了對AD病理過程的不完全理解，並清楚地表明需要新的策略來有效地抗擊這種疾病。

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HGF/MET途徑--再生的關鍵系統

HGF/MET系統在突觸功能、網絡恢復、生存和再生等方面發揮着多種作用。我們相信，HGF/MET的激活提供了一個獨特的機會，通過單一的、高度特異的、有針對性的方法來解決AD病理的許多方面。推廣HGF/MET系統已被證明具有與改善症狀和逆轉神經退化過程相關的多個下游有益影響，使其成為複雜神經退行性疾病的理想靶點，如下圖2所示。

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圖2.正常HGF/MET系統和通路 HGF是一種與MET結合的蛋白質配體，MET是一種表達在大腦神經元、神經膠質細胞和血管細胞表面的受體。 HGF結合將MET轉化為活性狀態，並啟動包括基因表達變化在內的過程，幫助維持正常的細胞健康和功能。在大腦中，HGF/MET系統有助於神經元信號和健康功能，包括調節N-甲基-D-天冬氨酸或NMDA受體活性，調節神經膠質活性以調節炎症，以及幫助維持腦血流。HGF/MET系統的這些多個下游效應在維持健康的連接和大腦功能方面發揮着關鍵作用。

重大科學數據支持HGF/MET在維持神經元健康和功能方面的作用

正常的MET表達對健康成人大腦的動態平衡至關重要。多項研究表明，MET系統受到嚴格調控，具有穩定的表達模式。大都會藝術博物館是

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少數獨特調控的基因，在整個健康成人大腦的數百個結構中，其mRNA基因轉錄水平的定量模式具有非常高的差異穩定性。事實上，與大約17,000個其他人類基因相比，MET受體在正常成人大腦皮質中具有最穩定的差異表達模式。大腦皮質是一個在學習、記憶和執行功能中發揮重要作用的大腦區域，這種穩定的表達模式表明MET受體是健康大腦的重要標誌。

此外，儘管MET在健康成年人中的表達非常穩定，但在AD患者中的表達減少，特別是在海馬區。先前的研究表明，與年齡匹配的健康成年人相比，阿爾茨海默病患者大腦不同區域的MET表達顯著減少。這一削減突顯了挽救這一關鍵再生系統活動的另一個理由。HGF/MET系統的擴增有可能提供重要的神經保護和神經再生作用，以挽救受損和功能障礙的神經元，促進認知功能的恢復。

多項第三方研究記錄了HGF/MET推廣在AD、PDD、MS和ALS模型中的再生影響，如下面的圖3所示。值得注意的是，HGF/MET系統的促進改善了AD和PDD模型的記憶，並在包括MS和ALS在內的各種疾病模型中改善了神經元存活。這些研究表明，增強的HGF/MET系統具有實質性的有益效果，並支持HGF/MET系統作為各種神經疾病的治療靶點。

圖3.肝細胞生長因子治療中樞神經系統疾病動物模型的效果。以下是由第三方進行的臨牀前研究清單，這些研究顯示了HGF/MET對恢復神經元健康和功能至關重要的功能終點或過程的有益影響。這些研究表明，無論是通過直接注射HGF還是通過基因治療技術增加HGF的表達，增強HGF/MET系統的活性，都可以促進神經元的健康和再生，並挽救幾種中樞神經系統疾病動物模型的記憶和功能。

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這些研究表明，HGF/MET長期以來一直被認為是治療中樞神經系統疾病的有希望的靶點，但將大蛋白或基因療法輸送到中樞神經系統以增強HGF/MET一直是有問題的，充滿了挑戰。這些方法不能穿透血腦屏障，需要侵入性方法才能傳遞到中樞神經系統，這增加了免疫反應或感染的風險。此外，它們的成本也很高，擴大規模也更具挑戰性，這可能會限制患者使用它們。

已批准的和傳統的神經元和AD治療方法面臨的挑戰

神經療法的發展面臨着獨特的挑戰，包括：對生物學的瞭解不完善，血腦屏障的存在限制了藥物向大腦的流動，以及人體試驗中臨牀前研究結果缺乏可譯性。目前批准的治療方法療效有限，副作用往往很差，如果有的話，對生活質量的影響也是暫時的。仍然迫切需要新的和新的方法來解決大多數神經退行性疾病，包括進行性和嚴重的疾病，如AD，PDD，MS和其他。

具體到AD，目前批准的每種對症治療只針對一種神經遞質，對認知的影響有限且短暫，耐受性低，這對依從性產生了負面影響，並最大限度地減輕了照顧者的負擔。到目前為止，以減緩疾病進展為目標的其他正在開發的療法在臨牀下降方面僅顯示出微乎其微的好處，主要集中在痴呆症前期，即遺忘性輕度認知障礙，或aMCI，到早期輕度AD。所有這些都在減輕受疾病影響的患者和照顧者的負擔方面缺乏任何直接好處。在以有毒蛋白質為靶點後，這些方法可能依賴於身體的修復機制，而這些機制也可能受到破壞，不會促進再生途徑的額外激活。這可能會增加治療結果的可變性，並需要更長的臨牀開發時間表。AD藥物開發的進一步複雜化是缺乏生物標記物和措施的利用，這些生物標誌物和措施能夠發現早期的療效跡象，並發現有希望的候選藥物以推進更大規模的試驗。生物標記物已經使腫瘤學和其他治療領域的臨牀研究發生了革命性的變化，但傳統上並不適用於AD。從歷史上看，臨牀試驗中的AD測試在很大程度上依賴於成像技術來評估幾年來澱粉樣蛋白和tau PET掃描的變化，這為開發過程創造了巨大的成本和延長的時間表，同時也沒有顯示出與認知功能改善有任何直接關聯。我們認為，這些傳統方法可以通過使用快速、非侵入性的大腦活動和認知處理標記物來取代或補充，如qEEG和ERP。

我們差異化的方法

我們相信，我們的小分子ATH平臺將通過刺激HGF/MET系統來促進神經元的健康和功能。我們的小分子可以穿透血腦屏障，可以非侵入性地輸送，免疫反應的風險非常低，製造和分銷更具成本效益。加強HGF/MET系統會產生以下主要下游影響：

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我們的目標是在目前和未來的臨牀試驗中建立我們的ATH平臺可以積極影響神經元的健康和功能，不僅通過減緩疾病進展，而且通過改善大腦網絡活動和功能。我們相信，這些效應可以定位Athera，最初是Fosgonimeton，以解決神經退行性疾病的複雜病理。

我們設計了福戈尼酮來專門增強HGF激活MET的能力。這大大增加了MET的激活水平，並放大了HGF/MET系統下游的有益影響。

圖4.我們的ATH候選小分子旨在增強HGF/MET系統，促進多種有益效果，有可能改善神經退行性疾病的連接性和大腦功能。

通過促進HGF/MET信號協調的內源性促生存和再生機制，我們的ATH平臺被設計為一種使用系統方法治療AD和神經退行性變的新途徑。增強HGF/MET系統還以一種不同於FDA批准的唯一NMDA調節劑美金剛的方式捕捉NMDA神經遞質途徑的調製。神經遞質系統的調節是目前批准的四種AD藥物的基礎。

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然而，與目前批准的這些AD藥物不同，福貢尼酮的設計也是為了激活再生和抗炎途徑。下面的圖5説明瞭作為激活HGF/MET系統的結果而產生的不同有益效果的典型時間，正如實驗結果所得出的那樣。

圖5.我們的ATH候選藥物旨在積極調節HGF/MET系統，這可能會帶來快速和長期的益處。 我們認為，在給藥後，HGF/MET系統將被激活並導致幾個下游效應。我們預計，這些效應可能會通過多種再生機制迅速提高認知能力，並導致大腦網絡和功能的穩定和持續恢復。

福戈尼美酮每日治療潛在效應的時間表

對於中樞神經系統疾病，特別是阿爾茨海默病的治療應用，以神經生長因子為靶點的治療可能實現幾個治療目標，包括快速改善認知和持續的神經保護作用。

我們使用高度可翻譯和可預測的措施來指導臨牀開發

我們相信，qEEG和ERP有可能在AD臨牀試驗中徹底改變開發範式。定量EEG和ERP方法是高度可翻譯的、定量的和預測性的方法，可以指導臨牀劑量決策，並提供與潛在臨牀益處相關的實時測量。這些方法專注於已知在認知過程和功能中發生的電生理變化，可以導致更有效和更具成本效益的臨牀試驗，並可能提供比傳統AD藥物開發計劃更快的開發途徑。

定量腦電和事件相關電位方法反映大腦的活動和功能

我們的重點藥物開發方法旨在通過利用qEEG和ERP方法，在臨牀開發的早期階段瞭解候選產品的潛在臨牀益處。某些腦電/事件相關電位成分是有價值的認知指標，例如定量腦電或qEEG，對高頻伽馬功率腦波的評估，以及事件相關電位的P300潛伏期成分。

在臨牀研究和臨牀實踐中常用的qEEG和ERP方法提供了對認知功能的有價值的見解，但在AD臨牀試驗中基本上被忽視了。在Athera，我們正在創新地使用這些非侵入性方法來及早洞察潛在的治療效果。大腦網絡的改善以及神經遞質活動的變化可以反映在大腦的電活動中。這些方法通過頭皮上的電極來評估大腦的電活動。這種對活體大腦活動的非侵入性觀察具有很高的信息量，可以深入瞭解針對大腦的療法的大腦滲透和神經活動。定量腦電是一種測量腦電的方法

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靜息時的大腦活動，而事件相關電位是從相同的(或某些關鍵的)電極測量的，但只在對任務相關的刺激做出反應時才會出現。定量EEG/ERP方法可以提供對整體大腦健康和連通性的實質性洞察，因為這些測量在導致認知障礙的疾病中會發生顯著變化，如阿爾茨海默病。

對於福索尼美酮，我們將各種可翻譯的工具和措施納入我們的臨牀開發計劃。這些測量，包括qEEG和P300潛伏期，都指導了劑量選擇，並提供了認知改善的預測性測量。

定量腦電：qEEG

EEG是一種使用放置在頭皮上的小電極來測量大腦電活動的方法。神經元使用電脈衝進行交流和執行所有功能。EEG通過頭皮捕捉這種電活動，並將這些電脈衝顯示為波，如下面的圖6所示。電活動將以不同的頻率或波形出現，這將為神經元健康提供不同的見解。我們最關注的是速度更快、頻率更高的伽馬波，它與學習、記憶形成和高級認知功能有關。定量腦電是一種定量確定存在於每個波形中的電信號量的方法，通常被描述為功率。

圖6非侵入性qEEG記錄反映了大腦的活動和功能。

QEEG功率的變化或每個波形中活動量的變化可以由幾個因素引起，包括對刺激的反應、認知狀態(健康或痴呆)和中樞神經系統指導的治療。由於qEEG是一種非侵入性的直接測量大腦活動的方法，它是一種有價值的工具

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研究AD和更廣泛的痴呆症的治療方法。在實施針對大腦的治療後，qEEG信號的變化表明治療已經到達大腦，並可能達到預期的目標。此外，AD受試者表現出qEEG的普遍減慢，其中高頻波(如伽馬波)的活動減少。如果治療方法可以逆轉AD的這種模式，並增加伽馬能量，這可能表明治療有助於改善大腦活動。我們在健康的年輕人、健康的老年人和AD受試者的Fosgonimeton第一階段臨牀試驗中使用了qEEG作為中樞神經系統穿透和靶向參與的指示器。

事件相關電位：P300

事件相關電位是指大腦對外界刺激做出反應時的電活動的變化。當受試者面臨一項任務時，記錄大腦活動可以揭示與認知處理相關的神經活動。向受試者呈現與任務相關的刺激，例如對序列中的特定音調進行計數，會誘導一系列代表認知處理和記憶訪問的電峯值. P300是正峯信號，據報道，它通常出現在音調刺激後300毫秒，是ERP波形中研究最多的成分。

圖7.聽覺奇球範式的ERP記錄。

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據報道，在健康、年輕、認知正常的人中，潛伏期，即刺激後達到正波峯值所需的時間通常為300毫秒。大量研究表明，P300潛伏期與認知密切相關。隨着阿爾茨海默病和認知功能衰退的進展，P300潛伏期增加並繼續惡化。例如，與輕度AD患者相比，重度AD患者的P300潛伏期預計會顯著增加。P300潛伏期和認知功能減退增加之間的聯繫已經在許多疾病中表現出來，包括AD、PDD、DLB、亨廷頓氏症、伴有認知障礙的嚴重抑鬱障礙和創傷性腦損傷。突觸連接丟失和神經元功能障礙是AD的特徵，可能是P300潛伏期延長的主要原因。下面的圖8説明瞭認知加工的潛伏期，與年齡匹配的健康受試者相比，AD受試者的P300峯值延遲證明瞭這一點。雖然與年齡匹配的健康受試者相比，阿爾茨海默病患者的P300波幅經常被報道為較低，但這一測量結果的一致性要差得多，與認知的相關性也不如潛伏期那麼強。

圖8.AD受試者的ERP波形顯示P300潛伏期增加。

從批准的治療中獲得的見解

根據阿爾茨海默病評估量表-認知子量表或ADAS-Cog的評估，擁有經批准的治療方法的公司在P300潛伏期和認知方面也有類似的改善，如下面的圖9所示。ADAS-Cog是一種神經心理學評估，用於評估痴呆症認知症狀的嚴重程度。雖然乙酰膽鹼酯酶抑制劑引起的這些變化是温和的，而且往往是短暫的，但這些先前發表的結果支持了AD受試者P300潛伏期與認知的相關性。P300潛伏期測量對當前AD治療的影響程度如下面的圖9所示。多奈哌齊和利瓦斯明的研究是在相似疾病階段的患者羣體中進行的(輕中度AD，多奈哌齊組平均P300潛伏期為382.7毫秒，利瓦斯明組為382.3毫秒)。所使用的P300方法類似於我們的Fosgonimeton第一階段研究。兩種藥物的P300潛伏期都有輕微的改善，多奈哌齊的峯值改善時間為16ms，利瓦斯汀的峯值改善時間為22ms。

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圖9.阿爾茨海默病患者P300潛伏期的變化與經批准的治療方法的認知結果相關。

下面的圖10總結了涉及批准的治療方法的研究中P300潛伏期和認知變化之間的相關性。

圖10.研究表明，P300潛伏期的變化預示着認知的變化。

資料來源：2001年Thomas等人改編的多奈哌齊和利瓦斯汀的結果；2011年Sallach等人改編的美金剛的結果；以及波特等人2000年改編的東莨菪鹼的結果。

應用程序到我們的ATH平臺

在中樞神經系統疾病中，液體或成像生物標誌物已被廣泛用於藥物開發。然而，這些可能是侵入性的和昂貴的，並且在確定這些生物標記物與認知的聯繫方面沒有定論。我們試圖開發一種與腦功能和認知高度相關的ATH的翻譯策略，這導致我們將qEEG/ERP用於福戈尼美酮的臨牀開發。我們認為這些測量方法特別適合於提供AD藥物效應的早期洞察，因為隨着認知能力的下降，受試者表現出qEEG伽馬功率的降低和ERP P300潛伏期的進行性增加。

在臨牀開發早期利用qEEG/ERP作為非侵入性、可翻譯和定量的測量方法，有助於為未來的臨牀試驗設計提供信息。QEEG和ERP P300潛伏期的積極變化

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潛在地表明我們的ATH治療具有積極的認知效應，這增加了我們的信心，即這些效應可能會在後期臨牀試驗中轉化為臨牀益處。

福戈尼美酮對阿爾茨海默病等神經系統疾病的潛在治療作用

我們正在開發我們的主要候選產品Fosgonimeton，用於治療神經退行性疾病，最初的重點是AD。福索尼美酮旨在改善神經元健康和促進再生，從而改善認知受損受試者的症狀。隨着我們繼續開發福戈尼美酮，我們將計劃評估額外的功能和行為益處。在我們的1a/b期臨牀試驗中，福索尼美酮治療阿爾茨海默病的耐受性良好，在研究中招募的88名受試者中沒有發生嚴重的不良反應，其中包括11名輕度至中度阿爾茨海默病患者，他們被分配到治療組和對照組。此外，福戈尼酮治療導致了大腦網絡活動的改善，這表明對大腦功能有潛在的積極影響。在AD受試者中，多次服用福戈尼美酮顯著改善了P300潛伏期。P300潛伏期是一項與認知高度相關的功能測量；然而，我們尚未建立這些P300潛伏期結果與認知改善之間的聯繫。我們的目標是在目前和未來的臨牀試驗中確定福索尼美酮在促進認知改善方面是有效的。2020年9月，我們開始了Lift-AD的現場啟動和患者篩查，這是我們的2/3期臨牀試驗，使用Fosgonimeton，旨在為支持註冊和治療輕中度AD提供關鍵數據，預計2023年上半年會有TOPLINE結果。2020年11月，我們還在輕中度AD中啟動了ACT-AD，這是一項以ERP P300潛伏期為主要終點的概念驗證第二階段臨牀試驗，旨在更好地表徵福貢尼酮對工作記憶處理速度和認知能力的整體影響，預計2022年第二季度將有TOPLINE結果。2021年7月, 我們宣佈，我們正在為我們的LIFT-AD和ACT-AD臨牀試驗招募患者參加一項為期26周的開放標籤擴展研究，這將使我們能夠收集使用福戈尼美酮的總計一年的安全性數據。2021年10月，我們宣佈完成了ACT-AD臨牀試驗的患者登記。2022年1月，我們將LIFT-AD研究樣本量增加了約120人，從300人增加到420人，以加強包括ADAS-Cog11在內的共同關鍵次要終點的統計能力。

行動機制

越來越多的證據表明，複雜的中樞神經系統疾病，如阿爾茨海默病，不太可能由單一的病理途徑引起。神經生長因子的調節在神經退行性疾病的潛在治療中得到了相當大的關注。我們的主要候選藥物福貢尼酮是一種小分子親藥物治療藥物，專門設計用於促進HGF激活MET的能力。這一促進大大提高了MET的激活水平，並放大了HGF/MET系統的有益下游影響，具有與AD相關的幾個屬性：

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臨牀結果

第一階段臨牀試驗

公元2017年9月提交了Fosgonimeton的IND。自那以後，我們完成了我們的第一階段臨牀試驗，共納入88名受試者，包括48名健康年輕男性受試者(平均年齡=33.4±6.3)，29名健康老年受試者(平均年齡=63.8±4.0；14名男性，15名女性)和11名AD受試者(平均年齡69.2±7.1；5名男性，6名女性，中位數[量程] MMSE = 20 [5–29])，如圖11所示。這項臨牀試驗是隨機雙盲的，包括在9天內每天一次注射。雖然我們的A部分單一上升劑量(SAD)和B部分多次上升劑量(MAD)試驗的主要終點集中在安全性和人類藥代動力學評估上，但我們也包括qEEG和ERP作為評估福貢尼酮對AD受試者腦活動影響的指標。總而言之，這些臨牀試驗評估了qEEG作為大腦電路和網絡活動的衡量標準，以及ERP作為大腦工作記憶獲取和認知過程的衡量標準。

圖11.88名納入1期臨牀試驗的受試者。

福索尼美酮在測試的所有劑量中顯示出良好的耐受性。沒有嚴重的不良事件(AEs)，也沒有臨牀相關的血液化學、尿液分析、生命體徵、心電、腦電、體格或神經學檢查的報告。沒有達到最大耐受量。Fosgonimeton顯示了一種脈動的靶點激活模式，PK曲線引人注目，具有線性劑量關係，沒有蓄積，沒有性別或年齡影響。在這項臨牀試驗中，我們沒有任何受試者因嚴重不良事件而退出試驗。

Fosgonimeton在大腦回路活動中變化的翻譯

定量EEG被用作一種翻譯工具，以概括在我們的臨牀前模型中觀察到的福貢尼酮對腦網絡活動的變化，並幫助指導晚期臨牀開發的劑量選擇。我們收集了健康年輕人、健康老年人和AD受試者的qEEG記錄，以確定服用福索尼美酮後qEEG的變化。

健康年輕人的標準是在篩查時年齡在18歲至45歲之間、符合某些體重指數和體重標準的男性受試者，並由調查人員酌情根據病史、生命體徵以及身體和臨牀檢查確定為總體健康良好。健康老年人的標準是男性和女性受試者，他們在篩查時年齡在60歲到85歲之間，達到一定的身體質量指數和體重

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調查人員根據病史、生命體徵以及體檢和臨牀檢查判斷其總體健康狀況良好。

在臨牀試驗中，福索尼美酮增加了高頻伽馬功率的水平，高頻伽馬功率是與學習、記憶和認知功能相關的頻段。阿爾茨海默病受試者的伽馬值通常會降低。福索尼美酮在所有治療隊列中顯示出劑量依賴和一致的伽馬腦活動信號變化，與在非臨牀模型中觀察到的變化一致。

第一階段SAD臨牀試驗中觀察到的定量腦電變化

在單次給藥後觀察到高頻伽瑪功率的快速誘導，這很可能是由福貢美酮促進HGF/MET引起的NMDA受體突觸重新定位和NMDA受體電流的增強所致。觀察到低、中、高劑量的劑量依賴性增加，在評估的最高劑量水平上有統計學上的顯著變化。下面的圖12顯示了服用安慰劑、低劑量福索尼美酮(2和6毫克，混合)、中劑量(20和40毫克，混合)和高劑量(60和90毫克，混合)後qEEG伽馬功率的變化。P值圖顯示了基於協方差分析或ANCOVA分析的統計數據。低、中劑量組各有12名受試者，高劑量組有11名受試者。由於電極放置或受試者移動等技術問題而無法捕獲或分析數據，下面圖12中單劑量數據集中的高劑量組的單個受試者被排除在分析之外。所有AD受試者的數據都在所有數據點被捕獲。

圖12。單劑量福索尼美酮可增加人類的qEEG伽瑪能量。

健康老年人第一期B部分MAD臨牀試驗中腦電定量變化觀察

在健康老年受試者中，福戈尼美酮所有劑量(20、40和60 mg)的主要qEEG效應是在第1天給藥後3小時以及在第4天和第8天收集的所有評估劑量的多個數據點的伽馬功率增加。下面的圖13顯示了在9天內每天服用一次20毫克劑量的福索尼美酮後伽瑪能量的變化。在40毫克和60毫克劑量的福索尼美酮也觀察到了類似的效果；由於數據收集過程中的技術問題和樣本規模較小，沒有對80毫克劑量水平的數據進行分析。所有受試者都完成了計劃的管理和數據收集計劃；然而，由於電極放置或受試者移動等技術問題，導致兩名健康老年受試者在第8天丟失了數據，因為無法捕獲或分析這些數據。所有AD受試者的數據都在所有數據點被捕獲。

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圖13.福索尼美酮給藥增加了老年受試者的qEEG伽瑪功率。

在給藥前第4天和第8天，我們也觀察到伽馬功率的增加：在最後一次給藥後24小時，福戈尼美酮被測量並顯示從血漿中完全清除。這些結果表明福戈尼酮的有益作用是持續的。伽馬能量的增加是治療組特有的，因為在接受安慰劑的受試者中沒有觀察到增加。

對AD患者進行的多劑量臨牀試驗(每天皮下注射40 mg，連續9天一次)表明，對AD患者有潛在的影響。QEEG分析表明，在多次劑量後(第4天和第8天)出現急性伽馬能量誘導。下面的圖14顯示了福索尼美酮治療4天后急性伽瑪功率誘導的明顯恢復，在治療8天后繼續增加。在接受安慰劑的受試者中沒有觀察到這種模式，因為在急性伽馬功率誘導中沒有一致的變化。

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圖14.福索尼美酮給藥挽救了AD受試者的急性伽瑪功率信號。

總體而言，人體的qEEG結果表明中樞神經系統的穿透和靶點接觸，表明福戈尼酮的有效劑量範圍從20到90毫克。

事件相關電位

在我們的第一階段B部分臨牀試驗中，事件相關電位P300記錄來自於瘋狂的健康老年人和AD受試者。對這些P300數據的分析表明，在8天的服藥期內，每天服用福索尼美酮可以改善AD受試者的P300潛伏期，如圖15-17所示。P300潛伏期--與認知高度相關的工作記憶處理速度和執行功能的功能指標--顯著改善；然而，我們尚未建立這些P300潛伏期結果與認知改善之間的聯繫。在單次服用福戈尼美酮後，所有接受測試的AD患者的P300潛伏期都有所改善，在9天的治療週期結束時，根據第8天的測量，整個AD組的平均P300潛伏期改善了73毫秒，與沒有顯示任何顯著方向性變化的安慰劑組相比，這是一個統計上的顯著變化。我們還在隨後的測試日觀察到了對劑量前記錄中P300潛伏期的持續影響(圖15中的箭頭顯示了福索尼美酮組的平均P300潛伏期值作為熱圖)。在這些時間點，即最後一次給藥後24小時，福索尼美酮被測量並顯示從血漿中完全清除，而記錄的P300潛伏期仍然低於基線。這些數據表明，福戈尼酮治療有可能恢復大腦功能和網絡連接的中斷，我們認為這可能是通過機制的幾個組成部分，包括NMDA受體調節，通過恢復突觸密度來增加連接，以及改善整體神經元的健康和功能。

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圖15.福索尼美酮治療導致AD受試者P300潛伏期持續持續改善。 箭頭突出顯示了福索尼美酮治療帶來的持續的P300潛伏期益處。

圖16.量化P300潛伏期的變化。在第8天的錄音中，與安慰劑組相比，Fosgonimeton顯著降低了P300潛伏期。數據顯示，服用福索尼美酮的7名AD患者與服用安慰劑的4名AD患者相比，平均P300潛伏期數值*p=0.027

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圖17.臨牀試驗中每個受試者的數據顯示P300潛伏期與基線相比的變化。服用福索尼美酮的每個受試者的P300潛伏期都有改善，而服用安慰劑的受試者沒有一致的變化。

安全問題

福戈尼美酮每天皮下注射一次，耐受性良好，到目前為止，在我們完成的安慰劑對照雙盲第一階段臨牀試驗中，沒有發生嚴重的不良事件。我們招募了88名受試者參加研究，其中包括11名輕中度AD患者，他們被隨機分為治療組和對照組。

此外，三項慢性GLP毒理學研究、一項為期6個月的大鼠毒性研究、一項為期6個月的狗毒性研究和一項單獨的為期9個月的狗毒性研究均未顯示與福貢美酮相關的臨牀或獸醫觀察結果，或對兩種動物的定量心電參數(狗)或臨牀病理參數、肉眼觀察結果或器官重量變化的影響。大鼠和狗每日皮下給藥26周和39周，劑量分別為2、4和8 mg/kg/d。唯一的不良發現是雄性動物注射部位皮下組織壞死，劑量為8 mg/kg/天。全身性NOAEL劑量為8 mg/kg/d，相當於290 mg人體當量劑量(按ATH-1001Cmax計算)。此外，在大鼠和狗身上進行的GLP安全藥理學研究報告稱，在每天8 mg/kg的高劑量下，福索尼美酮對心血管、呼吸或中樞神經系統功能沒有相關影響。在體外遺傳毒性試驗中沒有跡象表明福戈尼美酮相關的致突變性或遺傳毒性，在體內微核試驗中也沒有證據表明具有碎裂或非致突變作用。

總而言之，在2期和3期臨牀試驗中，計劃劑量範圍為40-70毫克的人類接觸遠低於動物的無可觀察不良事件水平或NOAEL暴露。

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此外，為期26周的GLP毒性研究的NOAEL是由注射部位反應定義的，這些反應是可監測和可逆的，由於更大的表面積、更多的注射部位和相對於身體大小的較低注射量，對人類的風險可能較小。

行政管理

福索尼美酮每天皮下注射一次。福戈尼美酮製劑無粘性，接近生理pH，預計在室温下分配和給藥。這些特性以及小口徑針頭(29)和低容量(1毫升)的使用極大地優化了福索尼美酮的皮下給藥途徑。皮下注射是包括糖尿病或多發性硬化症患者在內的慢性療法的一種常見給藥途徑，對患者和/或護理人員來説很容易給藥，而且通常耐受性良好。隨着神經退行性疾病的進展，口服給藥可能會變得具有挑戰性，因為：

皮下注射並不是採用的潛在障礙，而是基礎情況下的目標產品配置文件，代表着一個重要的機會。在我們最初的藥物管理研究計劃之後，我們調查了一些護理人員和醫療專業人員瞭解AD人羣中的合規挑戰，一家外部市場研究公司獨立評估了福索尼美酮作為神經科醫生、患者/護理人員和皮下注射專家每日一次皮下注射的採用潛力。主要發現與先前的研究一致，並繼續支持這種產品類型(預填充注射器、皮下注射)作為這一患者羣體中眾所周知的給藥途徑；並有可能克服已確定的與患者相關的挑戰，包括健忘和依從性、吞嚥、煩躁和行為。

發展戰略

我們的發展戰略旨在支持一種快速和降低風險的方法，將福戈尼美酮推向市場。雖然我們相信該化合物可以改善AD所有階段的認知能力，但我們最初的關注點是輕度到中度AD階段，因為這是醫學需求最高的領域，同時允許進行更短的關鍵試驗，並遵循既定的調控途徑。

Lift-AD試驗：一項針對輕中度AD患者的為期26周的3期臨牀試驗

基於安全性和轉化性1a/b期臨牀試驗結果，包括AD受試者，我們正在進行Lift-AD，這是一項3期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗。這項臨牀試驗旨在評估兩種劑量水平的福索尼美酮(40毫克和70毫克)在輕中度AD患者中的有效性、安全性和耐受性，並與安慰劑進行比較，為期26周。這項臨牀試驗計劃招募大約420名AD受試者。參加臨牀試驗的受試者的嚴重程度將在傳統的輕中度AD界限內，基於MMSE 14-24(包括14-24)。臨牀痴呆症評分，或CDR，是一個5分量表，用於評估AD和相關痴呆症的認知過程和功能。CDR 1或CDR 2是確保明顯痴呆的額外納入標準。2020年9月，我們開始了Lift-AD試驗的現場啟動和患者篩查，預計2023年上半年會有TOPLINE結果。雖然結果可能符合支持註冊的關鍵數據，但FDA或其他監管機構可能仍然需要額外的試驗，即使Lift-AD試驗的結果是陽性的。

與專注於AD進展的療法相比，傳統上需要多年的臨牀試驗來衡量疾病進展的變化，我們相信福貢美酮可能會導致認知能力的快速提高，這使我們能夠設計出26周的治療期的試驗，並有可能加速福貢尼酮的臨牀開發。

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LIFT-AD的主要終點是全球統計測試，或GST，這一無偏見、未加權的綜合單一結果將提供概念驗證的評估。GST是一種數學算法，基於ADAS-Cog11和ADCS-CGIC或ADCS-ADL23的實際心理測量性能測試。共同密鑰次要端點可能會提供支持註冊的關鍵證據。ADAS-Cog11指的是組成ADAS-Cog神經心理評估的11項任務。ADDC-CGIC指的是阿爾茨海默病合作研究-臨牀全球變化印象，這是一種系統的方法，支持認知表現測試中統計上顯著好處的臨牀相關性。GST複合體為多個變量的整體治療效果提供了一個更敏感的終點，並增加了我們瞭解福戈尼酮臨牀結果的全部影響的機會。如果共同關鍵的次要終端--例如ADAS-Cog-11和ADCS-CGIC--只是趨勢，那麼商品及服務税在統計上可能仍具有重要意義。因此，積極的商品及服務税數據將支持概念證明，而共同關鍵的次要終端的積極結果將潛在地提供支持監管批准的關鍵證據。

其他次要終點包括受控口頭詞彙聯想測試(COWAT)，用於具體評估執行記憶功能的變化；阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動(ADCS-ADL23)，用於評估23項日常生活工具活動；以及神經精神病學問卷(NPI)，用於評估行為方面的任何變化。

探索性的藥物經濟學結果由有效的量表組成，以獲取資源利用(RUD-LITE 3.3)、照顧者負擔(Zarit Burden訪談)和生活質量(EQ-5D-5L)。

LIFT-AD的臨牀試驗設計是通過我們之前與FDA的互動和討論而獲得的。為了被認為是支持FDA批准輕度至中度AD的關鍵試驗，LIFT-AD需要分別在我們的共同關鍵結果(例如ADAS-Cog11、ADCS-CGIC和ADCS-ADL23)上取得統計上的顯著改善。2022年1月，我們宣佈將LIFT-AD研究樣本量增加約120人，從300人增加到420人，以加強這些共同關鍵的次要終端的統計能力。

ACT-AD P300試驗：一項針對輕中度AD患者的為期26周的第二階段臨牀試驗

除了LIFT-AD，我們在2020年11月啟動了ACT-AD，這是一項隨機、安慰劑對照的P300第二階段臨牀試驗，旨在測試輕中度AD患者與安慰劑相比相同劑量水平的福戈尼美酮(40和70 mg/d)。我們於2021年10月完成了77名輕中度AD受試者的登記，採用了與上述相同的登記標準，幷包括26周的治療期。

ACT-AD的主要終點是改變ERP P300潛伏期。將評估幾個次要端點，包括ADAS-Cog11、ADCS-CGIC和ADCS-ADL23。ACT-AD試驗的設計類似於潛在的關鍵的LIFT-AD試驗；ACT-AD的關鍵發現可以作為LIFT-AD的中期分析，而不會受到統計處罰。此外，ACT-AD將在26周的試驗期內繼續評估福索尼美酮在輕中度AD中的安全性，並有可能在一項可選的開放標籤擴展研究中增加長達26周的額外安全數據。

LIFT-AD和ACT-AD臨牀試驗的開放標籤擴展

在LIFT-AD和ACT-AD試驗期間26周的治療期結束後，患者可以選擇繼續接受開放標籤延長治療，並接受高劑量(每天70毫克)的福戈尼酮治療，最多可再治療26周。從這一開放標籤擴展中收集的數據可能為我們更好地瞭解福索尼美酮的長期安全性和有效性。此外，我們目前正在考慮進一步延長LIFT-AD和ACT-AD試驗的開放標籤擴展。

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PDD和DLB受試者的第二階段概念驗證臨牀試驗

除了三個AD臨牀試驗，我們正在超越AD，也在測試福戈尼美酮在PDD和DLB受試者中的效果。帕金森病最初侷限於黑質紋狀體系統神經元，隨着時間的推移，會導致更多神經元網絡的進行性損害，最終影響功能和認知，並導致大多數受影響的受試者患上痴呆。與AD一樣，PDD受試者表現出P300潛伏期的增加，這增加了福貢美酮潛在地解決PDD受試者痴呆的可能性。這項臨牀試驗被稱為SHAPE，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組的第二階段概念驗證臨牀試驗，適用於PDD和DLB受試者。它於2021年底啟動，第一名患者於2022年1月開始服藥。人口嚴重程度將包括Hoehn-Yahr階段1至4，包括在內，他們每天將接受40 mg和70 mg的福戈尼美酮治療，而不是安慰劑。終端將包括ERP P300的潛伏期、認知、功能和行為，以及運動功能。

臨牀前結果

福索尼美酮在多項臨牀前研究中進行了評估，包括體外培養測試和幾種記憶缺陷的動物模型。福岡美酮促進海馬神經元新棘突和功能性突觸的形成體外培養(神經元培養)。Fosgonimeton還激活了HGF/MET，這反過來又被證明可以增強長期增強。長時程增強是指在單個神經元水平上的一個過程，記憶的形成被認為涉及重複刺激後突觸效率的持續增加。在老年痴呆症動物模型中，福貢美酮增加了突觸密度，在多種痴呆症模型中，改善了空間記憶測試的表現。

與臨牀研究結果類似，福索尼美酮治療還增加了非臨牀AD動物模型(APP1/PS1)中與認知處理和記憶相關的qEEG伽馬功率，如圖18所示。伽馬腦活動信號的變化具有高度的可譯性，有助於指導我們選擇臨牀劑量。

圖18福索尼美酮治療後一小時內伽瑪能量急劇增加(左)，每日治療兩週後的七天沖洗劑顯示對伽馬能量的持續影響(右)。

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我們的ATH平臺

我們的ATH平臺利用了一條經過驗證的再生途徑-HGF/MET系統的活性，這對正常的大腦功能至關重要。我們的目標是在當前和未來的臨牀試驗中建立我們的ATH平臺，旨在增強人體對HGF/MET的修復機制，潛在地可以解決從中樞神經系統疾病(如AD、PDD、MS和ALS)到更多外周疾病(如神經病變)的廣泛臨牀應用。此外，我們認為HGF/MET生物學在抑鬱症和焦慮症等神經精神症狀中發揮作用。

我們ATH平臺的主要方面

我們的ATH平臺利用專利技術來靶向和增強一種重要的神經元生長因子的活性，以促進神經元的健康和再生。我們相信，與以前針對增長因素的戰略相比，我們的ATH平臺具有多項優勢，包括：

我們相信，ATH平臺代表着開發治療神經系統疾病的療法的重要機會，並具有推動再生醫學重大進步的潛力。

我們的治療發現過程

我們利用一個嚴格的過程來識別激活再生系統的小分子化合物。

這一系統支持確定包括福索尼美酮在內的幾個開發候選藥物。我們正在使用我們的ATH平臺和發現引擎來探索其他神經系統疾病(包括ALS、MS和神經精神病學適應症)以及外圍適應症(如周圍神經病)的候選治療方法的潛在開發。我們還在積極探索將我們的發現引擎的重點擴展到與神經系統疾病相關的多個分子目標的潛力。

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更多發展機會

我們的神經精神病學項目(ATH-1020)

我們目前正在開發用於神經精神疾病的ATH-1020。HGF/MET系統與多種神經精神症狀有關，包括抑鬱、焦慮和精神分裂症，以及經常與這些疾病相關的認知障礙。據報道，常見精神障礙的終生患病率幾乎為30%，儘管有相當數量的可用治療，但很大一部分受試者對治療表現出不滿意或缺乏反應。這一背景，再加上對常見治療的緩慢反應，導致患者、公共醫療保健和殘疾系統的主要負擔。血管緊張素轉換酶化合物代表了一種治療神經精神疾病的新機制。

我們神經精神病學項目的候選產品是ATH-1020。ATH-1020是一種新化合物，我們最近於2021年底向FDA提交了IND申請，並於2022年1月收到了接受通知。我們在2022年第一季度啟動了ATH-1020的第一階段臨牀試驗，旨在評估ATH-1020在大約68名健康的年輕和老年志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學。ATH-1020是一種新型的小分子化合物，設計用於每日一次口服治療，以增強HGF/MET系統，並分配到中樞神經系統。臨牀前試驗表明，神經保護作用導致神經元活性增加，以迴應幾個神經毒性侮辱。此外，ATH-1020治療可減輕抑鬱症動物模型中與抑鬱相關的行為，如圖19所示。在精神分裂症的MK-801齧齒動物模型中，ATH-1020挽救了失配負性反應，這是一種可翻譯的腦電(EEG)測量，顯示齧齒動物模型和精神分裂症患者一致而穩健的缺陷(圖20)。

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圖19.在強迫游泳抑鬱症模型中，ATH-1020改善了大鼠的抑鬱樣行為。數據顯示，每組10只大鼠的歸一化行為的平均頻率。與車輛相比，ATH-1020顯著改善了強迫游泳測試中的表現，減少了不動(抑鬱樣行為)，增加了游泳(通常被解釋為抗抑鬱效果)(*p

圖20.在大鼠MK-801精神分裂症模型中，ATH-1020修復了失配負波(MMN)缺陷。數據顯示了車輛對照組、僅MK-801組和MK-801+ATH-1020處理組的腦電記錄。ATH-1020可以將MMN波恢復到正常健康動物的範圍。(*頁

從幾個臨牀前發現，我們認為ATH化合物對HGF/MET系統的刺激活性非常適合於解決神經精神疾病，因為：

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此外，與健康對照組相比，患有嚴重抑鬱症的患者表現出神經通路的功能和連通性降低，導致P300潛伏期延長。這種影響在那些經歷認知功能障礙的人中尤為明顯。P300潛伏期減慢的程度與抑鬱症的嚴重程度密切相關，P300潛伏期的正常化與治療反應有關。在患有其他神經精神障礙的患者中也觀察到了類似的相關性。我們治療AD的HGF陽性調節劑福索尼美酮在治療後8天內，在1b期臨牀試驗中減少了AD患者的P300潛伏期。雖然神經精神疾病和阿爾茨海默病的患者羣體有本質上的不同，但這些疾病的根本原因可能並不是這樣，而且P300潛伏期的特性已被證明在許多疾病中是保守的。這些結果強調了HGF/MET激活劑影響P300潛伏期的能力，當結合先前關於激活HGF/MET系統在神經精神障礙中的影響的研究時，表明使用HGF/MET激活化合物治療神經精神疾病可能能夠改善患者的預後。我們正在推進ATH-1020以進一步開發神經精神病學的適應症，並於2021年底向FDA提交了我們的IND。後期非臨牀開發工作和可能的早期臨牀研究將支持未來選擇候選產品和適應症的決定。

我們的外周指徵計劃(ATH-1019)

我們已經啟動了一項發現計劃，以評估ATH化合物對周圍神經系統疾病(如神經病)的治療作用。ATH-1019(前身為ATH-1018)是一種新型的口服活性候選物，已證明有能力顯著促進HGF/MET系統的活性。我們計劃給ATH-1019注射劑量，預計它的活性將在很大程度上降低到外圍國家。ATH-1019可能代表了一種新的策略，通過使用小分子療法促進HGF/MET系統的再生能力來解決周圍神經系統疾病。HGF/MET激活劑作為包括神經病變在內的周圍神經系統疾病的治療方法的考慮是在回顧了關於HGF/MET激活治療修復周圍神經損傷和減少神經病變的研究之後開始的。

我們認為，ATH化合物的活性通過增強HGF/MET系統，非常適合於解決包括神經病變在內的周圍神經系統疾病，因為HGF/MET信號已被證明：

此外，先前的臨牀試驗表明，利用旨在增加循環HGF的HGF質粒療法，促進HGF/MET系統可顯著減輕糖尿病周圍神經病變患者的疼痛。我們相信這些臨牀試驗為治療靶點提供了概念上的證明。然而，我們的口服小分子候選藥物與質粒療法相比具有明顯的優勢，包括可控劑量和易於給藥。靶向HGF/MET信號轉導治療周圍神經系統疾病得到了臨牀前和臨牀研究的支持，我們正在評估

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用於外周活動的下一代口服ATH化合物。我們正在推進ATH-1019，以進一步發現和開發周圍神經系統適應症。

市場機遇

AD與痴呆症

福索尼美酮最初用於輕中度AD患者。據報道，2022年今天的AD痴呆症市場約有620萬美國人，預計到2050年僅在美國就將達到近1400萬人。在全球範圍內，估計有多達3500萬人患有阿爾茨海默病，2007年預計患者人數到2050年將增長到1億人以上。我們的戰略是最終將福索尼美酮定位為治療痴呆症的廣泛藥物。在全球所有痴呆症患者中，據報道，2022年目前約有5500萬人受到影響，預計到2050年，這一數字將達到1.5億。許多因素導致了潛在可治療人口數量的增長，包括嬰兒潮一代達到65歲，以及預期壽命增加到80歲以上。

其他目標適應症

我們即將推出的下一批產品包括：用於神經精神病學適應症的ATH-1020和用於周圍神經疾病的ATH-1019。神經精神症狀，特別是抑鬱症和精神分裂症，估計分別影響全球約2.8億和2000萬人。在美國，1,310萬18歲及以上的成年人和320萬美國人分別患有抑鬱症和精神分裂症。除了這些抑鬱症和精神分裂症的具體例子，據報道，所有神經精神疾病的終生患病率接近30%，據報道，2020年18歲及以上的成年人患者人數僅在美國就達到近5000萬人。

據估計，美國周圍神經病的患病率平均約為10%，但由於未確診人口較多，其患病率可能更高。保守地説，據估計，30歲以上的美國人口中有近10%被診斷出患有某種形式的神經病，據報道，目前僅周圍神經病(一種神經病理性疼痛)患者就約有3000萬人。

潛在商業化計劃

福索尼美酮最初是作為一種治療AD的再生藥物開發的。對於輕中度AD患者的初始目標患者羣體，我們的福戈尼酮商業化戰略將考慮以下關鍵因素：

我們的目標是通過將痴呆症的核心症狀(痴呆症的認知和行為和心理症狀)與改善結果和降低成本以及通過提高我們的初始適應症的遵從率來證明福索尼美酮提供的獨特的短期和長期價值。

我們預計將探索Fosgonimeton的兩種分銷戰略，傳統批發商和專業藥店。雖然傳統批發商可能是一個合適的選擇，但我們相信，通過專業藥房提供的額外患者服務可能會為

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患者、照顧者和他們的提供者。此類服務可以包括皮下管理培訓、患者諮詢以及在報銷或保險問題上的幫助。這還可以使我們減少對昂貴的內部或外地資源的需求，如患者培訓或報銷支持專家。

製造業

我們專注於小分子療法的開發，使我們能夠使用成熟和廣泛可用的製造工藝和基礎設施、配方組合物和給藥技術或設備。我們目前沒有運營自己的設施來製造、存儲或分銷我們的候選產品。我們利用第三方合同開發和製造組織(CDMO)在我們的候選產品開發過程中製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料。我們和各種監管機構對與我們簽約的CDMO進行了審計，他們在符合FDA標準的製造方面擁有經過證明的記錄，擁有支持大規模和商業規模製造的基礎設施。

我們有足夠的福戈尼美酮供應來支持我們的LIFT-AD第3階段和我們的ACT-AD第2階段AD臨牀試驗。我們相信福戈尼酮的合成是可靠和可重複性的，合成路線可以進一步優化，以實現大規模生產，繼續避免在製造過程中使用有毒材料或特殊設備或處理。我們繼續優化製造工藝，以支持未來的大規模和商業供應。福戈尼酮被提純為穩定的固體，然後釋放到更多的CDMO中，用於配製和包裝成最終的藥物產品，用於臨牀試驗。

最終的藥物產品簡介是一種即用即用的預充式注射器，內有透明、無粘性的福戈尼酮水溶液。這種注射器使用商業上容易獲得的材料和部件。福戈尼美酮藥物產品在儲存條件下表現出延長的穩定性(至少兩年)，儲存在由與注射器相同的材料組成的小瓶中。注射器的驗證性穩定性研究正在進行中，到目前為止收集的數據支持在冷藏條件下從小瓶到注射器的延長穩定性的轉換，以及在環境條件下的短期配藥和在家儲存。室温儲存使患者避免了繁瑣的儲存要求，並減輕了整體負擔。

我們計劃繼續專注於確定和開發有望使用第三方CDMO進行成本效益製造的小分子產品候選產品。

我們預計將使用類似的合同資源將我們的產品商業化，至少在我們的資源和運營達到足以證明投資於內部製造能力的規模之前。

競爭

生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並強調知識產權。作為一家臨牀階段的生物製藥公司，開發用於恢復神經元健康和減緩神經變性的小分子，我們最先進的候選產品專注於AD和痴呆症的治療，我們面臨，而且未來可能會面臨來自大型和小型製藥公司，來自老牌和新興生物技術公司，以及學術、政府和公共和私人研究機構的越來越大的競爭壓力。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的治療方法和未來可能出現的新治療方法競爭。隨着福貢美酮作為一種新型的正向調節神經營養因子途徑的小分子療法、HGF/MET系統及其液體制劑作為皮下給藥的進展，我們也將開發針對神經營養因子的小分子AD療法的公司視為競爭對手，無論是否有皮下給藥途徑。

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由於潛在競爭對手的範圍很廣，我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與戰略合作伙伴，在開發、臨牀前和臨牀試驗、製造、商業化、監管審批過程和/或營銷和銷售方面擁有比我們更多的財務資源、市場佔有率、資源和專業知識。此外，這些可能處於臨牀開發階段的競爭對手也可能在患者招募、臨牀研究組織和運營資源方面與我們競爭。這些實體還在招聘和留住合格的科學和管理人員方面與我們競爭，以及在所有競爭對手中獲得促進Fosgonimeton的有利技術或補充技術。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的同類產品更有效、更安全、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，我們的競爭能力在許多情況下可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用其他治療方法.

如果獲得批准，可能影響我們產品成功的關鍵競爭因素是安全性、有效性、價格、採用率、便利性、上市時間、促銷活動水平、知識產權保護以及政府和私人付款人的報銷可能性。儘管有這些力量，我們認為我們的競爭優勢不僅在於我們的主要候選產品Fosgonimeton，還在於我們專注於整體神經元健康的新型治療流水線。特別是，下面總結了我們潛在競爭的某些類別。

作為一種針對HGF/MET系統的小分子治療藥物，我們知道該領域存在許多潛在的競爭對手，包括Angion公司開發的用於治療腎臟損傷的HGF模擬物Ang-3777；Kringle Pharma公司開發的用於治療急性脊髓損傷和ALS的重組HGF蛋白KP-100；以及三菱Tanabe和Anges公司開發的用於治療嚴重肢體缺血的基因療法Collategene。儘管據報道，Ang-3777在2021年還沒有達到第二階段和第三階段試驗的主要終點，但科學基礎保持不變，該公司正在評估該計劃的下一步步驟。KP-100目前處於急性脊髓損傷的第三階段研究和肌萎縮側索硬化症的第二階段研究。Collategene於2019年第三季度在日本推出。此外，我們知道PharmatrophiX正在開發p75配體，用於治療神經退行性疾病和其他疾病，包括AD，以及VM-202，這是Helixmith正在第三階段開發的用於治療糖尿病周圍神經病變的再生質粒DNA治療候選藥物。我們不知道目前有任何直接競爭對手針對HGF/MET系統的神經疾病。

Fosgonimeton正在被推進為AChEIs患者的單一療法(可能作為一線療法)或附加療法。除了是目前批准的療法的潛在補充療法外，我們預計福索尼美酮不會成為其他專注於Aβ、ptau、AChE、BACE抑制劑、炎症和其他藥物的治療開發的直接競爭對手，而是對它們的補充。同樣，由於福貢尼酮提供了一種新的作用機制，我們不認為目前由我們知道的大型製藥公司(包括Biogen、衞材、禮來和羅氏)批准或正在開發的單抗療法是競爭對手，但可能是對我們的方法的補充。

知識產權

我們擁有或擁有大量專利和專利申請的授權，並擁有與我們候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。

截至2021年12月31日，我們的專利組合包括我們獨有的知識產權，包括一項已頒發的美國專利，兩項未決的美國專利申請，一項在美國以外司法管轄區頒發的專利，九項在美國以外司法管轄區的未決專利申請，

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以及根據《專利合作條約》提交的三項未決國際專利申請。在美國境外頒發和待批的專利和專利申請通常與上述美國專利和專利申請相對應，並在歐洲、加拿大、日本、澳大利亞、香港、印度、中國、阿根廷和臺灣舉行。這些擁有的專利和專利申請涉及福索尼酮和相關化合物，包括但不限於ATH-1019和ATH-1020，使用福索尼酮的方法，以及使用相關化合物的方法，包括但不限於ATH-1019和ATH-1020。我們打算在可能的情況下，針對我們開發的神經再生產品和方法，進一步尋求成分、使用方法、劑量、配方和設備的專利保護。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

我們的專利組合還包括8項已頒發的美國專利和大約13項已頒發的專利，以及1項在美國以外的司法管轄區待審的專利申請，這些專利由華盛頓州立大學獨家授權給我們。我們授權的專利和專利申請包括針對福貢美酮的活性代謝物雙己胺的權利主張等。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國申請的專利自最早的非臨時申請之日起20年內有效。此外，在某些情況下，可以調整或延長專利期限，以重新獲得由於USPTO延遲和FDA監管審查期限而實際上丟失的期限的一部分。FDA延遲的恢復期限不能超過五年，包括恢復期限在內的總專利期限不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。我們授權的已頒發專利將在2023年至2035年期間到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。我們擁有的已頒發專利將於2037年到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。如果針對我們自己的待決專利申請頒發專利，則由此產生的專利預計將在2037年至2041年之間到期，不包括任何專利期限調整或專利期限延長。

在適當的時候，我們尋求將我們的技術和業務中不受專利保護或我們認為不適合的方面作為商業祕密進行保護。我們試圖通過與能夠訪問我們機密信息的人(包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問)簽訂保密協議，在一定程度上將這種知識產權作為商業祕密加以保護。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。

我們在我們認為合適的情況下，在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護。我們的商標組合目前包括在美國的兩個懸而未決的商標申請，在澳大利亞的兩個懸而未決的商標申請，在英國的兩個已頒發的商標註冊，以及在歐盟的兩個已頒發的商標註冊。

我們的協作和贈款協議

修訂和重新簽署華盛頓州立大學許可協議

我們是2015年9月與華盛頓州立大學(WSU)簽訂的經修訂和重述的獨家許可協議的締約方。根據這項協議，WSU授予我們獨家許可，允許我們製造、使用、銷售和提供某些許可專利涵蓋的產品，包括福戈尼美酮在服藥後代謝成的化合物二己胺。我們預計WSU與太平洋西北生物技術公司共同擁有這項專利不會

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對我們獲得該專利的許可或與該專利相關的任何我們候選產品的開發產生重大影響。

我們的第一個第二階段臨牀試驗於2020年9月啟動，引發了對WSU的50,000美元債務。

如果達到相關里程碑，我們還有義務向西澳州立大學支付以下款項：

我們有義務向WSU支付淨銷售額的中位數至個位數的特許權使用費。

此外，根據協議，我們有權對被許可的權利進行再許可，但須向WSU支付額外費用，以獲得再許可對價。這些金額取決於基礎分許可的條款，範圍從收到的任何非基於銷售的付款的中位數個位數到中位數的數十位數，以及基於淨銷售額的分許可使用費的20%以下。

協議的期限將持續到許可專利中的有效權利要求不再具有可執行性或一旦開始支付賺取的使用費超過連續四個日曆季度停止支付的日期中的較早者為止。我們還沒有開始根據協議的條款向WSU支付版税，因為截至本報告日期，我們還沒有任何可以產生收入的批准產品。如果我們的任何與專利相關的候選產品被批准用於商業銷售，我們支付特許權使用費的義務將從該等經批准的候選產品的淨銷售額開始，不遲於授權專利中的任何有效權利要求仍然可強制執行的日期停止。在我們目前正在尋求的適應症方面，主要市場上的此類許可專利將在2023年至2032年之間到期，不包括任何專利期調整或專利期延長。我們可以提前90天書面通知華盛頓州立大學終止本協議。如果我們未能在約定的日期前達到某些績效里程碑，WSU可以提前90天書面通知終止本協議。如果我方連續兩個日曆季度未能開展某些開發活動，或我方嚴重違反協議，且我方未能在收到WSU的違約通知後90天內糾正任何此類違約行為，WSU也可以提前90天發出書面通知(如果我方未能及時向WSU支付款項，則提前30天書面通知)終止本協議(如果我方未能及時向WSU支付款項，則在30天內)終止本協議。

授予法律責任

在2014年和2015年，我們分別從華盛頓生命科學發現基金(“LSDF”)獲得了250,000美元和500,000美元，這是根據兩項配對獎勵協議的條款提供的。根據授予條款，公司於2020年9月完成首次公開募股是一個觸發事件，債務重新計量為截至2020年9月30日的償還金額150萬美元，並於2020年12月31日全額償還。

美國國立衞生研究院撥款

2020年12月，我們接受了美國國立衞生研究院(NIH)為阿爾茨海默氏症研究提供的約780萬美元的撥款，根據資金的可獲得性和令人滿意的研究進展，我們可能還會再撥款740萬美元，總額達到1520萬美元。由於這項撥款涉及聯邦資助的研究，根據《貝赫-多爾法案》，我們將有義務(1)向政府報告每一項新發明，(2)決定是否保留所有權，(3)申請專利保護以保留所有權，以及(4)向政府提供實施該發明的許可證。《貝赫-多爾法案》規定的進行權將適用於因使用NIH資金而產生的新主題，但將排除先前存在的主題，如我們在收到

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這樣的贈與。我們還希望將我們申請專利保護的任何發明商業化，以造福公眾健康。欲瞭解更多信息，請參閲本報告標題為“風險因素--與我們的知識產權相關的風險--通過政府資助的項目發現的知識產權--可能受到聯邦法規的約束，如”進行權“、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須產生大量的數據，這些數據證明瞭藥物的質量、安全性和有效性。然後，這些數據必須組織成每個監管機構特定的格式，提交給監管機構審查並得到監管機構的批准。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或臨牀試驗不大可能達到其所述目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會可以審查指定檢查點的數據和終點，提出建議和/或停止臨牀試驗，如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有證明療效。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期研究，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

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FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，確定臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議來討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態並獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全性報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明接觸相同或類似藥物對人類有重大風險、來自動物或動物的研究結果體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

保密協議審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發非臨牀和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

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FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵3期臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准帶有REMS的NDA，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。它可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以提供有條件的批准，條件是改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管批准的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。

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任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

食品和藥物管理局安全和創新法案確立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法的指定。贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。任何營銷產品都要繳納持續的年度計劃費。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

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如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲對含有相同活性成分的產品的某些營銷申請的提交和批准。FDCA允許對在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期進行最長五年的恢復，以補償第一個獲得美國新化學實體NDA批准的申請者。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條提交的簡化新藥申請(ANDA)或NDA(505(B)(2)NDA)，這些申請是由另一家公司根據相同的有效藥物提交的

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在申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據的情況下，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一適應症，該藥物都是部分的。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何非臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

其他醫保法

製藥商受到聯邦政府以及其開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法律、法規和執法的約束。此類法律包括但不限於美國聯邦反回扣、反自我推薦、虛假聲明、透明度，包括聯邦醫生支付陽光法案、消費者欺詐、定價報告、數據隱私、數據保護和安全法律法規以及美國以外司法管轄區的類似外國法律和法規。類似的州和地方法律法規也可能限制製藥行業的商業實踐，例如州反回扣和虛假聲明法，這些法律可能適用於商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售、以及營銷安排和索賠，涉及由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人或由患者自己報銷的保健項目或服務；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律和法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告；州和地方法律，要求跟蹤禮物和其他報酬以及向醫生、其他醫療保健提供者和實體提供的任何價值轉移；州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先, 從而使合規工作複雜化。

我們被發現違反這些或其他法律法規的風險增加了，因為許多法律和法規沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有各種解釋。這些法律和法規可能會發生變化，這可能會增加合規所需的資源，並推遲藥物審批或商業化。任何因違反這些法律或法規而對我們提起的訴訟，即使成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，我們可能會受到個人告密者代表聯邦或州政府提起的私人“Qui Tam”訴訟。實際或涉嫌違反任何此類法律或法規可能導致監管當局以及在某些情況下私人行為者進行調查和其他索賠和訴訟，違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能導致處罰，包括但不限於重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、補充報告

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如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控，我們將承擔義務和監督。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。任何新批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，承保範圍確定過程可能要求製造商分別向每個付款人提供使用產品的科學細節、成本效益信息和臨牀支持。這可能是一個耗時的過程，無法保證承保範圍和適當的補償將始終如一地適用或首先獲得。

此外，第三方付款人越來越多地減少對藥品和相關服務的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對保險和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證即使有保險，也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。例如，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；它要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取退税；向向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；它實施了一種新的方法，根據這一方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下的退税；擴大了資格

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醫療補助計劃的標準；它創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；它還在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府頒佈的任何此類挑戰和醫療措施將如何影響ACA、我們的業務、財務狀況和運營結果。2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年5月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，從2013年4月1日起，向提供者支付的醫療保險總金額將從2013年4月1日起減少2%，由於隨後的立法修正案，這一措施將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外，除非國會採取進一步行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。例如，在2020年，HHS和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下藥品製造商對計劃贊助商的降價、藥房福利經理和製造商之間的費用安排、醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃約束的製造商贊助的患者援助計劃的規定，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰特朗普政府期間實施的規則的各個方面。結果, 拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。此外，國會正在考慮立法，如果通過，可能會對聯邦醫療保險覆蓋的處方藥的價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲，並允許聯邦醫療保險就某些覆蓋的藥品進行定價談判。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

此外，美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。一些州正在考慮或最近已經頒佈了州藥物

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價格透明度和報告法可能大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門對我們的任何產品的批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。政府可能會採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。此外，第三方付款人和政府當局對定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們擁有35名員工，其中34人為全職，20人從事研發活動。我們有11名員工擁有博士或醫學博士學位。我們幾乎所有的員工都位於華盛頓州大西雅圖地區。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

我們2011年3月，我們在華盛頓成立了一家公司，名稱為M3 Biotech，Inc.。2015年10月，我們轉變為特拉華州的一家公司，隨後更名為“Athera Pharma，Inc.”。我們的主要行政辦公室位於北克里克公園路18706號，104號套房，華盛頓州博瑟爾98011號。我們的電話號碼是(425)620-8501。我們的網站是www.athira.com。本報告中包含或可通過本網站訪問的信息不是本報告的一部分，也不包含在本報告中，本報告中包含本網站地址僅為非活動文本參考.

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們關於Form 10-K的年度報告、我們關於Form 10-Q的季度報告以及我們目前關於Form 8-K的報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息提交給美國證券交易委員會或向其提供信息後，我們在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供這些信息.

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第1A項。RISK因子。

你應該仔細考慮一下以下風險因素，除了其他信息載於本年度報告中的10-K表格，包括“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分以及我們的合併財務報表和相關附註。如果發生以下風險因素中描述的任何事件以及本報告中其他地方描述的風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到嚴重損害。本報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本報告下文和其他部分描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們的風險因素並不保證截至本報告之日不存在這種情況，也不應被解釋為肯定地説，這種風險或情況沒有全部或部分發生。

與我們的業務和候選產品的開發相關的風險

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，運營歷史有限。

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，專注於開發小分子來恢復神經元健康和阻止神經退化。我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務的成功。藥物開發是一項高度不確定的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們還沒有啟動或完成關鍵的臨牀試驗，沒有獲得任何候選產品的營銷批准，沒有製造商業規模的候選產品，沒有安排第三方代表我們這樣做，也沒有進行成功的候選產品商業化所必需的銷售和營銷活動。我們作為一家公司的歷史使我們對未來成功和生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將遇到臨牀階段生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難，而我們還沒有表現出成功克服這些風險和困難的能力。如果我們不成功應對這些風險和困難，我們的業務將受到影響。

我們可能無法或無法設計和執行臨牀試驗，以支持Fosgonimeton或我們任何其他候選產品的上市批准。我們不能確定我們目前或計劃中的臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗是否會按時完成或取得成功。我們不能保證美國食品和藥物管理局、FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀臨牀試驗結果，在我們能夠提交申請尋求批准我們的候選產品之前，可能需要進行更多的臨牀試驗。如果臨牀試驗的結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現一系列目標的能力。

我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功發現、開發和商業化。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計未來幾年不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於Fosgonimeton和我們未來的一個或多個其他候選產品的成功臨牀開發和最終商業化。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現一系列目標的能力，包括：

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我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發努力、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或及時或有利可圖地將我們的候選產品商業化。在實施之前，生產工藝或設施的改變將需要FDA進一步的可比性分析和批准，這可能會推遲我們的臨牀試驗和候選產品的開發，並可能需要更多的臨牀試驗，包括過渡研究，以證明一致和持續的安全性和有效性。

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我們之前沒有向FDA提交過新藥申請或NDA，也沒有向類似的外國監管機構提交過任何候選產品的類似批准文件。NDA或其他相關監管申報文件必須包括大量的非臨牀和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全有效的。保密協議或其他相關的監管文件還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。我們不能確定我們目前或未來的候選產品是否會在臨牀試驗中取得成功或獲得監管部門的批准。此外，即使他們在臨牀試驗中取得成功，我們的候選產品或任何未來的候選產品也可能得不到監管部門的批准。如果我們當前或未來的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來銷售候選產品，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模，以及競爭產品的可用性，是否有足夠的第三方報銷和醫生的採用。

我們開發的福索尼美酮可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們正在開發福戈尼酮作為一種小分子，旨在恢復神經元健康。我們還沒有得到監管部門對福索尼美酮的批准，也不能確定我們的方法將導致單獨或與其他療法結合開發出可批准或可銷售的產品。在我們的LIFT-AD試驗或其他臨牀試驗中，我們可能不會成功地證明福索尼美酮的安全性和有效性。

作為一種旨在恢復神經元健康的小分子，發展福貢米酮給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

我們通過使用小分子來靶向大腦生長因子的方法是基於一種新的治療方法，這使我們面臨不可預見的風險。我們的1a/1b期臨牀試驗的數據有限，只有11名輕度至中度AD患者，我們不能確定未來的試驗是否會產生類似的數據。此外，我們使用腦電方法收集數據需要在受試者的頭皮上放置電極，如果放置不當，我們可能無法獲得所需的數據，或者獲得的數據可能不可靠。

我們已經發現並正在開發一個小分子候選產品平臺，我們已經從其中選擇了我們的主要候選產品Fosgonimeton，它正在開發中，用於治療阿爾茨海默病(AD)和帕金森氏病痴呆(PDD)。我們的候選產品針對的是一種腦生長因子，預計它將增加突觸密度、網絡恢復和大腦中的信息傳輸，我們相信這最終可能導致認知和臨牀症狀的改善。腦生長因子在神經退行性疾病中的治療前景在早期的治療中受到阻礙，因為缺乏有效和非侵入性的腦部遞送。我們的小分子候選產品旨在穿透血腦屏障並增強腦生長因子的活性，但我們不能確定我們的臨牀試驗將提供足夠的證據證明我們的設計方法產生了預期的治療效果。

根據我們迄今的非臨牀和臨牀研究結果，我們相信福索尼美酮有潛力迅速改善認知，並持久地恢復阿爾茨海默病患者的生活。然而，這些想法和這種方法都是新的，我們目前基於我們的1a/b期臨牀試驗的數據有限，該試驗納入了88名受試者，其中只有11名輕中度AD患者，其中7名患者接受福索尼酮治療，其餘4名患者被隨機分配到對照組。我們的1a/1b期臨牀試驗的數據雖然有希望，但從相對較少的受試者那裏獲得了數據

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和一個單一的臨牀地點，我們不能確定未來涉及更多受試者和臨牀地點的試驗是否會產生類似的數據。此外，在我們的1a/1b期臨牀試驗中，我們使用了腦電或EEG方法來收集數據，我們認為這些數據可以為受試者的認知過程提供有價值的見解。這些腦電方法需要在受試者的頭皮上放置電極，如果這些電極放置不當，我們可能無法獲得所需的數據，或者獲得的數據可能會受到影響和不可靠。在我們的1a/1b期臨牀試驗中，由於腦電電極的放置問題和其他技術問題，如受試者移動，無法獲得某些受試者的數據。雖然我們認為缺乏來自這些受試者的數據並沒有影響這項試驗剩餘數據的可靠性或解釋，但我們未來可能會在腦電方法上面臨類似的問題，這可能會危及未來的臨牀試驗結果。我們最終可能會發現，福戈尼酮或我們的任何其他小分子都不具備治療效果所需的某些特性。在我們的產品平臺中，我們沒有關於福戈尼酮或其他小分子的有效性、安全性和耐受性的長期證據。我們可能會花費大量資金試圖開發這些候選產品，但永遠不會成功。

我們將研發努力集中在中樞神經系統和外周退行性疾病的治療上，這是一個在產品開發方面取得非常有限成功的領域。

我們的研究和開發努力集中在解決中樞神經系統(CNS)和外周退行性疾病上。總體而言，製藥公司在中樞神經系統和外周退行性疾病領域的努力在產品開發方面取得的成功非常有限。中樞神經系統療法的開發面臨着獨特的挑戰，包括對生物學的瞭解不完善，血腦屏障或血腦屏障的存在可能限制藥物向大腦的流動，臨牀前研究結果在隨後的臨牀試驗和劑量選擇中往往缺乏可譯性，以及候選產品的效果可能太小而無法使用臨牀試驗中選擇的結果指標檢測，或者如果測量的結果沒有達到統計學意義。對於AD和其他中樞神經系統或外周疾病的患者，有效的治療選擇寥寥無幾。我們未來的成功高度依賴於我們治療中樞神經系統和外周疾病的技術和候選產品的成功開發。開發我們用於治療中樞神經系統和外周疾病的候選產品並在獲得批准後將其商業化，將使我們面臨許多挑戰，包括確保我們選擇了最佳劑量，執行適當的臨牀試驗以測試有效性，以及獲得FDA和其他監管機構的監管批准。

我們董事會的一個獨立特別委員會對我們的前首席執行官與她在華盛頓州立大學進行博士研究的共同撰寫的論文進行了審查。特別委員會的調查結果包括：(I)我們的前首席執行官辦公室篡改了她2011年的博士論文和至少四篇她在華盛頓州立大學讀研究生時與人合著並於2011年至2014年發表的研究論文中的圖像，(Ii)我們在某些通信和應用程序中引用了受到質疑的研究論文，以及(Iii)WSU的獨家授權給我們的二六六專利包含了某些被更改的圖像。華盛頓州立大學已經對涉及我們前首席執行官在華盛頓州立大學博士研究的潛在研究不當行為的指控進行了審查。我們無法預測WSU的調查將於何時完成，也無法預測WSU將得出什麼結論。

我們董事會的一個獨立特別委員會參與了對我們的前首席執行官Leen Kais博士與她在西德克薩斯州立大學進行博士研究的合著者共同撰寫的論文的審查，其中包括對Kais博士在與她的博士研究相關的研究中使用的圖像進行篡改的指控。

獨立特別委員會的主要發現是，我們的前首席執行官在2011年的博士論文和至少四篇研究論文中篡改了形象，這些論文是她在威斯康星州立大學讀研究生時與人合著的，發表於2011年至2014年。雖然被指控的行為與我們目前的任何候選產品或正在進行的臨牀研究無關，但這一發現可能會對我們的聲譽、我們的授權專利和正在申請的專利產生實質性的不利影響。

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申請、許可證和贈款，並可能導致包括FDA在內的政府機構的進一步調查，其中任何一項都可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。正如在“—我們任何關鍵人員的流失都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和競爭地位，” o2021年10月18日，卡瓦斯博士遞交辭呈，辭去總裁兼首席執行官和董事會成員一職，自2021年10月18日起生效。在凱瓦斯博士辭職的同時，我們的董事會任命馬克·利頓博士兼MBA為總裁兼首席執行官和董事會成員.

如本報告其他部分所披露的，包括在標題下的“風險因素”部分-我們和我們的某些董事和高管已被列為訴訟的被告，這些訴訟可能導致鉅額費用並轉移管理層的注意力在“第一部分，第3項--法律訴訟”中，針對我們和我們的某些董事和高級管理人員提起了訴訟，指控違反了聯邦證券法，這些陳述與涉嫌與卡瓦斯博士和其他與我們有關的人的不當行為有關的虛假和誤導性陳述有關。由於這些指控，以及針對我們和我們的某些董事和高級管理人員的持續訴訟以及相關事宜，我們一直是負面宣傳的對象。這種負面宣傳可能會損害我們與當前和未來的投資者、政府監管機構、專利局、法院、當前和未來的員工、關鍵意見領袖、潛在的合作者、倡導團體、參加我們臨牀試驗的當前和未來的患者、醫生和潛在患者和供應商的信譽、聲譽和關係。例如，這種負面宣傳可能會帶來負面影響影響我們有能力招募和聘用有才華的員工，維護與CRO、臨牀試驗地點和其他方的現有業務關係，建立新的業務關係，招募患者參加我們的臨牀試驗，並在未來維持業務。此外，負面宣傳及其對我們工作環境的影響可能會導致我們的員工終止僱傭關係，如果他們繼續受僱於我們，可能會導致士氣下降，從而可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，負面宣傳已經並可能繼續對我們的股價產生不利影響，因此，員工和潛在員工可能不太傾向於尋求或繼續受僱於我們。因此，我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流可能會受到重大不利影響。

華盛頓州立大學已經對涉及我們前首席執行官在華盛頓州立大學博士研究的潛在研究不當行為的指控進行了審查。

除了上文提到的董事會獨立特別委員會的調查外，西澳州立大學還宣佈，它已經對卡瓦斯博士在西澳州立大學博士學習期間進行的研究潛在不當行為的指控進行了審查。我們瞭解這項審查正在進行中，目前我們無法預測調查最終將對我們的業務和聲譽產生什麼影響。我們也無法確切地預測WSU的調查將於何時完成。與我們董事會的獨立特別委員會的調查相比，WSU正在進行的調查可能會得出不同的結論，或發現更多或不同的信息，該委員會的結論將在“-我們董事會的一個獨立特別委員會對我們的前首席執行官與她在華盛頓州立大學進行博士研究的共同撰寫的論文進行了審查。特別委員會的調查結果包括：(I)我們的前首席執行官辦公室篡改了她2011年的博士論文和至少四篇她在華盛頓州立大學讀研究生時與人合著並於2011年至2014年發表的研究論文中的圖像，(Ii)我們在某些通信和應用程序中引用了受到質疑的研究論文，以及(Iii)WSU的獨家授權給我們的二六六專利包含了某些被更改的圖像。華盛頓州立大學已經對涉及我們前首席執行官在華盛頓州立大學博士研究的潛在研究不當行為的指控進行了審查。我們無法預測WSU的調查將於何時完成，或者WSU將得出什麼結論“。”WSU的調查結論可能會對我們的業務、聲譽、科學可信度和前景以及我們的授權內專利和未決專利申請、當前的授權和未決的授權申請以及我們與WSU的關係產生實質性的不利影響，我們從WSU獲得專利和專利申請許可，這些專利和專利申請是我們某些候選產品的基礎。

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臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程和不確定的結果，早期的、較小規模的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測跨多個臨牀試驗地點的大規模關鍵臨牀試驗的最終安全性或有效性。我們可能會在臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者可能無法在預期的時間表內進行或完成臨牀試驗，如果根本沒有的話。

我們的主要候選產品福索尼美酮正在進行臨牀開發，以潛在地治療AD和PDD。我們的其他候選產品，包括ATH-1019和ATH-1020，正在進行非臨牀開發。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會被證明在人體上有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准。

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品對每個目標適應症都是安全有效的。非臨牀和臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。在非臨牀研究和臨牀試驗過程中隨時可能發生失敗，而且由於我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品。我們候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管候選產品可能在非臨牀研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果，但在隨後的臨牀試驗中可能被證明不安全或有效。例如，在動物身上進行試驗的條件與在人類身上進行試驗的條件不同，因此，動物研究的結果可能無法準確預測在人類身上的安全性和有效性。通過非臨牀研究和臨牀試驗的候選產品失敗，通常會導致極高的流失率。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。同樣，只有一個或幾個臨牀試驗地點的早期、較小規模的研究和臨牀試驗可能不能預測跨多個臨牀試驗地點的大規模關鍵臨牀試驗的最終安全性或有效性。即使來自關鍵臨牀試驗的數據是陽性的, 監管機構可能不同意這些數據足以獲得批准，並可能要求我們進行額外的臨牀試驗，這可能會大大推遲我們預期的開發時間表，需要為這些額外的臨牀試驗提供額外的資金，並對我們的業務產生不利影響。例如，LIFT-AD是我們在2020年9月啟動的一項試驗，它可能會提供支持註冊的關鍵數據。2020年11月，我們啟動了P300第二階段臨牀試驗ACT-AD，以更好地瞭解福索尼酮對工作記憶處理速度和認知測量的整體影響，預計2022年上半年會有TOPLINE結果。如果ACT-AD P300第二階段臨牀試驗的結果不符合我們的預期，這些數據將有助於支持我們圍繞任何其他關鍵試驗的戰略決策，這些試驗可能與Lift-AD試驗同時啟動。然而，即使我們在ACT-AD和LIFT-AD試驗中收到了積極的數據，我們也不能確定FDA或其他監管機構會發現這些數據足以批准福索尼美酮。由於AD的性質，我們獲得Fosgonimeton監管批准的能力進一步複雜化，這在歷史上一直是藥物開發的一個具有挑戰性的適應症。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始非臨牀研究和臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

在某些情況下，由於多種因素，同一候選產品的不同非臨牀研究和臨牀試驗的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和對臨牀試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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2021年7月6日，我們宣佈啟動LIFT-AD和ACT-AD試驗的開放標籤擴展。在LIFT-AD或ACT-AD試驗期間完成26周的治療期後，患者可以選擇繼續接受開放標籤延長治療，並接受Fosgonimeton長達26周的額外治療。在最初的試驗中，研究人員和患者將對治療組的分配保持盲目。這樣的開放標籤擴展研究是，我們未來進行的一些臨牀試驗可能是在有限數量的臨牀站點對有限數量的患者進行的研究設計中的開放標籤。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構審查委員會或IRBs、臨牀試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們打算為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

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此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

如果我們當前和未來的臨牀試驗結果對我們的候選產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題，我們可能會：

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗中的任何“背線”、中期、初始或初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或臨牀試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

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有時，我們也可能披露我們的非臨牀研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，我們依靠從臨牀試驗中收到的數據，無論是初步的還是最終的，為未來的臨牀試驗提供決策依據，包括試驗設計、試驗規模以及是否啟動更多的臨牀試驗。例如，在2020年11月，我們啟動了P300第二階段臨牀試驗ACT-AD，以更好地瞭解福索尼酮對工作記憶處理速度和認知測量的整體影響，預計2022年上半年會有背線結果。如果ACT-AD P300第二階段臨牀試驗的結果不符合我們的預期，這些數據將有助於支持我們圍繞任何其他關鍵試驗的戰略決策，這些試驗可能與Lift-AD試驗同時啟動。這項ACT-AD P300第二階段臨牀試驗的主要結果將基於對當時可用數據的初步分析，對數據進行更全面和全面的審查可能會得出不同的結論，這可能會對我們關於福索尼美酮的任何額外試驗的決定產生負面影響。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、營收或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

如果我們在臨牀試驗的患者登記和/或保留方面遇到延遲或困難，我們的監管提交或必要的上市批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法招募和招募足夠數量的合格患者通過完成FDA或其他類似外國監管機構要求的臨牀試驗來參與這些臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素。我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。如果我們的競爭對手正在為與我們的候選產品相同的適應症正在開發的計劃進行臨牀試驗，而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而參加我們競爭對手計劃的臨牀試驗，那麼患者登記也可能受到影響。如果我們無法找到足夠數量的此類患者，我們的臨牀試驗和開發計劃可能會被推遲。

如果我們延遲或未能在我們的試驗中招募所需數量的受試者，無論是由於相互競爭的臨牀試驗、過於嚴格的資格要求，還是由於新冠肺炎對臨牀試驗地點和潛在的AD受試者的持續影響，我們的臨牀試驗結果可能會推遲，我們臨牀試驗的成本可能會大幅增加，福索尼美酮的整體開發時間表可能會受到負面影響。例如，由於新冠肺炎大流行的影響，包括我們某些臨牀試驗地點所在的澳大利亞實施的政府限制，我們正在進行的臨牀試驗的登記人數已經放緩。在我們的ACT-AD臨牀試驗中，這減緩了招募速度，導致我們第二階段ACT-AD臨牀試驗的主要結果的預期時間發生了變化，目前預計到2022年上半年。我們已經完成了ACT-AD臨牀試驗的招募，但我們不能確保類似的招募問題不會在未來再次發生。即使我們成功地在我們的試驗中登記了目標受試者數量，FDA和其他監管機構可能會要求更多受試者進行額外的臨牀試驗，作為任何監管批准的條件。

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由於我們的臨牀試驗站點限制了現場工作人員或因新冠肺炎大流行而暫時關閉，包括出現任何新的變種，我們的臨牀試驗站點可能會進一步推遲或限制患者的招募。此外，由於聯邦或州政府對旅行和物理距離施加或建議的限制，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗地點，患者可能無法出於收集數據的目的訪問臨牀試驗地點。在大流行期間，我們的臨牀試驗中的輟學率可能會增加。感染新冠肺炎病毒的臨牀試驗患者可能會使臨牀試驗數據、程序和分析複雜化。新冠肺炎大流行導致的這些因素可能會推遲我們臨牀試驗的預期讀數和我們提交的監管報告，並增加臨牀試驗的相關成本。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，如果我們的任何臨牀試驗站點不符合批准的研究方案、良好的臨牀實踐或FDA規定，我們可能會被要求排除此類站點、參與者、此類站點可能已登記的數據以及此類站點收集的數據。如果這些事件中的任何一個發生，或者如果我們因任何原因被要求排除任何數據，我們可能被要求招募比我們最初想象的更多的站點或更多的參與者。我們臨牀試驗中的登記延遲或其他延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的營銷批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在治療和任何隨訪期內保持對臨牀試驗的參與。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和營銷技術或產品，或者比我們開發的候選產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術和製藥行業利用迅速發展的技術，具有激烈競爭的特點。雖然我們相信我們的科學知識、平臺技術和開發專長為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自大小製藥公司、新興生物技術公司以及學術、政府和私人研究機構的競爭壓力。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務資源、市場佔有率、開發、臨牀前和臨牀測試、製造、商業化、監管審批程序和/或營銷和銷售方面的專業知識。我們的競爭對手可能會在患者招聘、臨牀研究組織和運營資源方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們可能成功開發和商業化的候選產品將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。我們的競爭對手可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品的能力。政府和其他第三方付款人的報銷也將對我們產品的定價和競爭力產生重大影響。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。有關我們競爭的更多信息，請參閲本報告中題為“第一部分，第一項--商業--競爭”的章節。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品或其他

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後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。

我們可能會開發與其他療法相結合的候選產品，這將使我們面臨額外的風險。

我們可以開發與一種或多種其他已批准或未批准的療法相結合的候選產品。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或美國以外的類似外國監管機構可能會撤銷與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選產品結合使用的療法被取代為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們也可以選擇結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種療法來評估候選產品。如果未經批准的療法最終沒有單獨或與我們的產品組合獲得營銷批准，我們將無法營銷和銷售我們開發的與未經批准的聯合適應症治療相結合的任何候選產品。此外，未經批准的療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選產品相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

我們的長期前景在一定程度上取決於發現、開發和商業化更多的候選產品，這些產品可能會在開發中失敗或遭受延誤，從而對其商業生存能力產生不利影響。

我們未來的經營業績取決於我們成功地發現、開發、獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化的能力，而不是我們目前在臨牀和非臨牀開發中擁有的產品。候選產品在非臨牀和臨牀開發的任何階段都可能出人意料地失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的非臨牀試驗或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。

我們未來可能開發的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

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即使我們成功地將任何其他未來的候選產品推向臨牀開發，它們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將我們未來的其他候選產品商業化或產生可觀的收入。

我們通過我們的澳大利亞全資子公司進行某些研發業務。如果我們失去在澳大利亞運營的能力，或者如果我們的子公司無法獲得澳大利亞法規允許的研發税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到影響。

2020年7月，我們在澳大利亞成立了一家全資子公司，為我們在澳大利亞的產品和開發候選人開展各種臨牀前和臨牀活動。由於地理距離遙遠，目前在澳大利亞缺乏員工，以及我們在澳大利亞缺乏運營經驗，我們可能無法有效或成功地在澳大利亞監測、開發我們的領先產品並將其商業化，包括進行臨牀試驗。此外，我們不能保證我們在澳大利亞為我們的候選產品進行的任何臨牀試驗的結果將被FDA或外國監管機構接受，以進行開發和商業化批准。

此外，澳大利亞現行税收法規規定，可退還的研發税收抵免相當於合格支出的43.5%。如果我們失去在澳大利亞運營子公司的能力，或者如果我們沒有資格或無法獲得研發税收抵免，或者澳大利亞政府大幅減少或取消税收抵免，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

我們任何關鍵人員的流失都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和競爭地位。

為了競爭，我們必須吸引、留住和激勵高管和其他關鍵員工。招聘和留住合格的高管、科學家、技術、法律和會計人員對我們的業務至關重要，而在我們的行業中對有經驗的員工的競爭可能會很激烈。失去一名或多名關鍵員工，或者我們無法在需要時招聘更多關鍵人員，可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

2021年6月，我們的董事會讓我們當時的首席執行官Leen Kawas博士暫時休假，等待Kais博士與她在威斯康星州立大學的博士研究等合著的論文的審查。我們董事會的一個獨立特別委員會在獨立法律顧問的協助下，對卡瓦斯博士在西澳州立大學期間提出的關於博士研究的指控以及相關事項進行了調查。該特別委員會的初步發現是，卡瓦斯博士在2011年的博士論文和至少四篇研究論文中篡改了圖像，這些論文是她在威斯康星州立大學讀研究生時與人合著的，發表於2011年至2014年。

2021年10月18日，卡瓦斯博士遞交辭呈，辭去總裁兼首席執行官和董事會成員一職，自2021年10月18日起生效。在卡瓦斯博士辭職的同時，我們的董事會任命馬克·利頓博士兼MBA為總裁兼首席執行官，併成為我們的董事會成員。這種繼任和過渡過程可能會對我們的業務、運營結果、招聘和留住努力以及競爭地位產生直接或間接的不利影響。

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與新冠肺炎和其他衞生流行病有關的風險

新型冠狀病毒病或新冠肺炎大流行的持續影響可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的非臨牀研究和臨牀試驗。

新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，原因包括勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而旅行等其他商品和服務的需求下降。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們暫時關閉了行政辦公室，並限制了研發實驗室的員工數量。雖然目前我們的辦公室和實驗室已經全部重新開放，但新冠肺炎或類似的衞生疫情隨時可能捲土重來，這可能會導致我們再次關閉設施或採取其他應對措施。特別是，新的高度傳染性的新冠肺炎變種繼續出現，並在美國某些地區和其他地方迅速傳播，目前我們無法確定這種復興將在何時以及在多大程度上影響我們的業務。此外，我們的一些臨牀試驗地點受到了與新冠肺炎相關的限制，對其運營產生了不利影響。雖然我們的許多臨牀試驗地點已經放鬆了與新冠肺炎相關的限制，但隨時都可能施加新的限制，無論是為了應對新的新冠肺炎變體的爆發還是任何類似的爆發。雖然新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的持續影響程度尚不確定，但新冠肺炎或類似疫情的病例死灰復燃可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

由於新冠肺炎疫情，我們可能會遇到中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、非臨牀研究和臨牀試驗，包括：

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我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，2020年3月，美國食品和藥物管理局發佈了一份關於疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，該指導意見隨後進行了更新，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀試驗報告中包括為管理臨牀試驗而實施的應急措施，以及新冠肺炎大流行導致的臨牀試驗任何中斷；按唯一的受試者標識符和研究地點列出受新冠肺炎大流行相關研究中斷影響的所有受試者清單，並描述個人參與情況是如何改變的；以及針對實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對報告的臨牀試驗的安全性和有效性結果的影響的分析和相應討論。2020年6月，美國食品藥品監督管理局還發布了應對藥品生產員工新冠肺炎感染的良好製造規範注意事項指南，包括防止藥品污染的生產控制建議。

由於新冠肺炎疫情的影響，其他生物製藥公司的股票交易價格波動很大，我們普通股的交易價格也可能經歷很大的波動。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

新冠肺炎大流行對我們業務運營的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，將取決於無法準確預測的未來發展，包括大流行的持續時間、疾病的最終地理傳播、額外或修改的政府行動、將出現的有關新冠肺炎嚴重程度和影響的新信息以及為遏制新冠肺炎或應對其短期和長期影響而採取的行動等。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟可能造成的延誤或影響的全部程度。我們會繼續密切監察有關情況。

此外，我們或我們的第三方供應商的其他業務中斷可能會嚴重影響我們的業務，嚴重損害我們未來的潛在收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們的業務以及我們的CRO、商業製造組織或CMO以及其他承包商、顧問和第三方的業務可能會受到其他全球大流行、地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產和加工我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

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與我們的財務狀況和資本需求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們的候選產品將需要大量額外投資，才能為我們提供任何收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的淨虧損分別為5490萬美元和1990萬美元截至2021年12月31日，累計赤字為9,590萬美元。

我們已將大部分財力用於研究和開發，包括臨牀和非臨牀開發。活動。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售和發行普通股、可轉換優先股、普通股認股權證和可轉換票據的收益，其次是授予收入和行使股票期權。

我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用並增加運營虧損，因為我們：

由於各種原因，我們的費用可能會超出預期，包括FDA、歐洲藥品管理局或EMA或國內或國外的其他監管機構要求我們進行臨牀和其他研究除了我們目前預期的之外。我們之前的損失，

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再加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益產生不利影響。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的運營，完成Fosgonimeton的開發和商業化，並評估其他和未來的候選產品。如果我們無法在需要時籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或其他業務。

自我們成立以來，我們使用了大量現金為我們的運營提供資金，我們預計在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研究和開發、啟動臨牀試驗並尋求Fosgonimeton的上市批准的情況下。開發福戈尼酮並進行治療AD、PDD和我們未來可能追求的任何其他適應症的臨牀試驗將需要大量資金。另外，如果我們如果Fosgonimeton或任何未來的候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。截至2021年12月31日，我們擁有3.197億美元的現金、現金等價物和投資。根據我們目前的運營計劃，我們估計至少到2022年，我們現有的現金、現金等價物和投資將足以滿足我們的運營費用和資本支出需求。然而，不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度遠遠快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的錢。如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，我們可能需要比預期更快地籌集額外資金。

這個我們未來資金需求的數額和時間取決於許多因素，其中一些因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

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我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。任何此類資金都可能導致對股東的稀釋，強制實施債務契約和償還義務，或可能影響我們業務的其他限制。如果我們是無法為了及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減一個或多個研究或開發計劃。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這些安排可能要求我們放棄某些技術或候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。

我們使用網絡操作的能力損失抵銷未來應納税所得額可能會受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我們有聯邦淨營業虧損結轉(NOL)，以抵消未來約950萬美元的應税收入和約290萬美元的聯邦税收抵免結轉。在2017財年期間及之後產生的總計8070萬美元的聯邦NOL將無限期結轉，而所有其他NOL，如果不使用，將在各種情況下到期年份從2025年開始。缺乏未來的應税收入將對我們利用這些NOL的能力產生不利影響。此外，根據經修訂的1986年《國內税法》第382條或該法典，公司在進行“所有權變更”時，其利用其NOL抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們可能已經經歷了一次或多次所有權變更。根據未來使用我們的NOL和税收抵免結轉的時間，我們可能會限制由於之前的所有權變更而每年可以使用的金額。然而，我們不相信這樣的限制會導致我們的NOL和税收抵免結轉到期。未使用。此外，未來我們股票所有權的變化以及我們可能無法控制的其他變化，可能會導致根據守則第382條的額外所有權變化。我們的NOL也可能根據州法律的類似條款受到損害，或根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案修改的《減税和就業法案修正案》的條款而受到限制。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。

與監管審批和其他法律合規事項有關的風險

FDA和其他類似外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們無法為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。在我們可以將任何候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。

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獲得FDA和其他類似外國監管機構的批准是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，這取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。此外，要獲得監管批准，還需要向有關監管當局提交有關藥品製造過程的信息，並由其檢查生產設施。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的非臨牀、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試並獲得了我們的候選產品的批准，FDA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選產品，因為它們的適應症或患者人數可能比我們最初要求的更有限，或者可能會施加其他處方限制或警告，從而限制該產品的商業潛力。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准，我們的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管部門的批准。此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。

我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。此外，即使我們獲得了我們的候選產品的批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會以狹隘的適應症、警告或風險評估和緩解策略或REMS的形式施加重大限制。監管機構可能不會批准我們打算對我們可能開發的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能會批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能嚴重損害我們的業務。

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在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或類似的外國監管批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們目前或未來的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，可能會導致嚴重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能會導致安全狀況，可能會阻礙監管部門的批准，阻止市場接受，限制其商業潛力或導致重大負面後果。

就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或試驗性新藥聯合使用時，在非臨牀研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

在我們的臨牀試驗中，患者未來可能會遭受我們的非臨牀研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到的重大不良事件或其他副作用。我們的一些候選產品可能被用作慢性療法，或用於安全問題可能受到監管機構特別審查的人羣。此外，如果我們的候選產品與其他療法結合使用，我們的候選產品可能會加劇與該療法相關的不良事件。使用我們的候選產品治療的患者也可能正在接受單獨的治療，這些治療可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將老年患者納入我們的臨牀試驗可能會由於這些患者可能使用的其他療法或藥物而導致死亡或其他不良醫療事件。如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的臨牀試驗，或者我們可能被要求完全放棄臨牀試驗或我們對該候選產品的開發努力。我們、FDA或其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類臨牀試驗中的受試者暴露在不可接受的健康風險或不良副作用中。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期臨牀試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙候選產品獲得或維持市場批准, 與其他療法相比，由於其耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受度。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，與這些候選產品相關的、在臨牀測試中未見的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗、在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施、對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於非臨牀研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。

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在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現潛在產品候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前的良好生產規範或cGMP法規、良好實驗室規範或GLP、法規和良好臨牀實踐或GCP法規。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致除其他事項外：

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FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。很難預測當前和未來的立法、行政行動和訴訟(包括行政命令)將如何實施，以及它們將在多大程度上影響我們的業務、我們的臨牀開發以及FDA和其他機構行使其監管權力的能力，包括FDA的審批前檢查和對我們提交給FDA的任何監管文件或申請的及時審查。如果任何行政行動對FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力造成限制，我們的業務可能會受到負面影響。

此外，FDA對可能對藥品進行促銷的聲明進行了嚴格監管。特別是，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

由於資金短缺或全球健康擔憂導致的FDA、證券交易委員會和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都會受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎突發公共衞生事件，自2020年3月國內外檢測設施基本暫停以來，FDA一直在努力

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優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户費用績效目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合FDA的良好製造規範。然而，FDA可能無法繼續目前的檢查速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，或者如果全球健康或其他擔憂繼續阻礙FDA或其他監管機構及時進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。進一步, 未來政府停擺或拖延可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記物，例如實驗室測量或其他被認為可以預測臨牀益處的措施，但本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致更長時間的

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這可能會延長候選產品的商業化時間，增加候選產品的開發成本，並損害我們在市場上的競爭地位。

此外，如果FDA大幅改變其關於加速審批計劃或此類計劃的內部審查程序的政策或監管要求，我們的臨牀開發計劃和此類計劃下的監管批准可能會受到實質性影響或推遲。鑑於最近關於FDA通過加速批准途徑批准Biogen的Aduhelm的爭議，FDA已要求監察長辦公室調查FDA在批准之前對Aduhelm的審查。目前尚不清楚這項調查將如何總體上影響FDA未來加速審批計劃的審查過程、政策和數據要求，或具體影響阿爾茨海默病治療和我們的臨牀開發計劃中的新藥申請。

我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。旨在降低醫療成本的醫療立法措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售獲得營銷審批的產品的能力。法規、法規的變化或對現有法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如：

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育協調法案(或統稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA包含的條款可能會通過增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、為某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費來降低藥品的盈利能力。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與美國衞生與公眾服務部部長或HHS部長簽訂並生效全國退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA對醫療補助藥品回扣計劃進行了幾次修改，包括增加醫療補助藥品回扣計劃下製造商應支付的最低醫療補助回扣，將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人。ACA還對某些品牌處方藥的製造商制定了年度費用和税收，並創建了新的Medicare Part D保險覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在保險缺口期間向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣(根據2018年兩黨預算法提高，自2019年起生效)。, 作為製造商的門診藥物被納入聯邦醫療保險D部分的一項條件，美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)於2020年12月發佈了一項最終規則，根據醫療補助藥品返點計劃實施了重大的製造商價格報告變化，其中包括影響受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告的製造商贊助的患者援助計劃的規定。根據2021年1月1日生效的《2021年美國救援計劃法案》，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能需要

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製藥商在產品銷售中支付的回扣超過其收到的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。

如上所述，自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，該命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，駁回了該案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。我們無法預測最高法院的這一裁決或未來的訴訟將如何影響我們的業務，或者其他醫療措施和法規最終將在聯邦或州一級實施，或者任何未來的立法或法規可能對我們的業務產生的影響。遵守任何新的法律和法規要求都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

2018年兩黨預算法還修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，增加了參加聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的銷售點折扣，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。CMS發佈了一項最終規則，允許根據ACA風險調整計劃向某些ACA合格的健康計劃和健康保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用於確定此風險調整的方法的訴訟結果。此外，CMS還公佈了一項最終規則，從2020年開始，在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面，給予各州更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。2012年的《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法，簡稱ATRA)減少了向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。其他立法變化包括根據2011年《預算控制法案》，將醫療保險提供者的醫療保險付款總額削減至多每財年2%，該法案始於2013年，將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外，除非國會採取額外行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年，HHS和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下藥品製造商對計劃贊助商的降價、藥房福利經理和製造商之間的費用安排、醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃約束的製造商贊助的患者援助計劃的規定，以及與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰特朗普政府期間實施的規則的各個方面。因此，拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。

2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。作為對這一行政命令的迴應，HHS發佈了一項應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則以及國會可以採取的潛在立法政策，以推進這些原則。此外，國會正在考慮一項立法，如果獲得通過，可能會

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對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

此外，CMS最近發佈了一份全國覆蓋範圍確定(NCD)決定備忘錄草案，建議通過證據覆蓋開發涵蓋FDA批准的針對澱粉樣蛋白治療阿爾茨海默病的單抗，這意味着只有當患者參加合格的臨牀試驗時，FDA批准的這類藥物才會被納入聯邦醫療保險。目前，Aduhelm是FDA批准用於治療阿爾茨海默病的唯一直接針對澱粉樣β蛋白的單抗，如果CMS最終確定，可能會受到這種NCD的影響。如果CMS對FDA批准的治療阿爾茨海默病的其他類別的藥物採取類似的覆蓋限制，包括我們的候選產品，我們將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，如果獲得批准，可能會產生收入和實現盈利。目前尚不清楚未來的CMS覆蓋決定和政策將如何影響我們的業務。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或對ACA進行重大修訂。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

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聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎大流行。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定聯邦和州政府將在多大程度上實施這些立法和監管建議，是否會頒佈更多的立法變化，FDA的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們候選產品的上市審批產生什麼影響(如果有的話)。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人之間的關係，與我們當前和未來的業務活動有關，以及我們參與聯邦醫療保健計劃和接受聯邦撥款(如來自美國國立衞生研究院(NIH)的資金)，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及醫療信息隱私和安全法律的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少的法律。

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。同樣，我們參與聯邦醫療保健計劃並接受NIH的聯邦撥款可能會使我們受到聯邦虛假申報法、民事處罰和評估、刑事起訴以及其他行政、民事和刑事補救措施的約束。

可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

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由於這些法律的廣泛性以及可用的法定例外和監管安全港的狹窄，我們的一些業務活動，包括我們與醫生的顧問委員會安排(其中一些醫生獲得股票或股票期權作為所提供服務的補償)，以及候選產品被批准在美國上市後的任何銷售和營銷活動，可能會受到法律挑戰和執法行動。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控)，以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

除了上述與獨立特別委員會調查結果有關的風險外，我們還面臨我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這些當事人的不當行為還可能涉及不當使用在

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臨牀試驗的過程，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。我們並不總是能夠識別和阻止這些各方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可導致鉅額刑事罰款和民事處罰、監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們利用並依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行和支持我們的非臨牀研究和臨牀試驗。

我們預計將不得不與CRO、臨牀試驗地點和CMO談判預算和合同，但我們可能無法以有利的條件這樣做，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的非臨牀研究和臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對這些非臨牀研究和臨牀試驗的進行、時間和完成以及對通過非臨牀研究和臨牀試驗開發的數據的管理的直接控制將會減少。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外, 我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的藥品進行，並將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和非臨牀候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的非臨牀研究和臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

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我們與第三方簽訂合同，生產我們的非臨牀研究和臨牀試驗的候選產品，並預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。在我們組織成員的指導下，我們依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產用於非臨牀研究和臨牀試驗的候選產品。我們沒有長期的供應協議。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。例如，新冠肺炎疫情對我們為開發產品和候選產品獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定，我們無法完全控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的

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如果產品候選產品或未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了在我們自己的工廠或在第三方的工廠商業化生產我們的產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指導方針。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們將接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認是否符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP或其他監管要求的情況，或由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致我們的精準藥物的製造、填充、包裝或儲存過程中出現的延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發和商業化我們候選產品的能力，包括導致我們臨牀試驗的精準藥物供應的重大延誤，或者臨牀試驗的終止或暫停，或者我們候選產品的營銷申請的提交或批准的延遲或阻止。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質(包括化學材料)的控制使用。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

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我們可以使用戰略協作、許可安排或合作伙伴關係來加速開發並最大限度地發揮我們計劃的商業潛力， 我們可能沒有意識到這種合作、安排或夥伴關係的好處。

我們在全球擁有Fosgonimeton以及我們的小分子候選藥物流水線的權利。在適當的情況下，我們可能會使用戰略合作、許可安排或合作伙伴關係來加快我們計劃的開發，並最大限度地發揮我們計劃的商業潛力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

我們在尋找合適的戰略夥伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性並獲得市場批准的必要潛力。此外，對我們業務和聲譽的影響在“-我們董事會的一個獨立特別委員會對我們的前首席執行官與她在華盛頓州立大學進行博士研究的共同撰寫的論文進行了審查。特別委員會的調查結果包括：(I)我們的前首席執行官辦公室篡改了她2011年的博士論文和至少四篇她在華盛頓州立大學讀研究生時與人合著並於2011年至2014年發表的研究論文中的圖像，(Ii)我們在某些通信和應用程序中引用了受到質疑的研究論文，以及(Iii)WSU的獨家授權給我們的二六六專利包含了某些被更改的圖像。華盛頓州立大學已經對涉及我們前首席執行官在華盛頓州立大學博士研究的潛在研究不當行為的指控進行了審查。我們無法預測WSU的調查將於何時完成，或者WSU將得出什麼結論，“可能會阻礙潛在的交易對手與我們建立關係。

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

即使我們成功地與我們的候選產品達成合作，這些關係也會受到許多風險的影響，其中可能包括以下風險：

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因此，如果我們加入額外的戰略合作、許可安排或合作伙伴關係，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略合作、許可安排或合作伙伴關係之後，我們是否會實現證明這筆交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的任何新的戰略合作、許可安排或合作伙伴關係的任何延誤都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

與我們產品商業化能力相關的風險

即使獲得批准，我們的候選產品也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度或報銷程度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人和患者足夠的接受度，我們可能無法從這些候選產品和我們的財務狀況中產生或獲得足夠的收入結果可能會受到負面影響。

我們以前從來沒有將候選產品商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。

我們從未將候選產品商業化。我們可能會將我們候選產品的某些權利授權給協作者，如果是這樣的話，我們將依賴這些協作者的幫助和指導。對於以下候選產品：如果我們保留商業化權利和上市審批，我們將不得不建立自己的銷售、營銷和供應組織，或者將這些活動外包給第三方。

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如果獲得批准，可能會影響我們的候選產品商業化的因素包括招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員，制定足夠的教育和營銷計劃，以提高公眾對我們批准的候選產品的接受度，確保我們的公司、員工和第三方遵守適用的醫療法律，以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，並可能推遲我們的候選產品在獲得批准後的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能無法從這些產品中獲得收入，也無法達到或保持盈利。

如果我們開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們打算最初將我們的產品候選開發重點放在治療各種中樞神經系統和外周疾病適應症上。如果獲得批准，可能從我們的候選產品治療中受益的可尋址患者羣體是基於我們的估計。這些估計來自包括科學文獻在內的各種來源，調查診所、患者基金會和市場研究的數據可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些中樞神經系統和外周疾病的估計發病率或流行率。對我們候選產品的任何監管批准將僅限於在我們的臨牀試驗中檢查並由FDA確定的治療適應症，這將不允許我們的產品銷售任何其他未經FDA明確批准的治療適應症。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們的候選產品的治療。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，這種批准也可能是以標籤限制為條件的，這些限制實質上限制了可尋址的患者羣體。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品進行有計劃的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品導致或是在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被認為會造成傷害或被發現不適合的。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作開發的產品的商業化合作者。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家/地區，價格審查期從營銷或產品獲得許可批准。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上取決於這些產品的覆蓋面和足夠的報銷產品相關治療將從政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織獲得。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對大多數患者支付得起基因治療產品等治療費用至關重要。我們可能確定的這些或其他未來候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。第三方付款人的報銷可能取決於

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多種因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的判斷：

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，價格這種制度下的藥品使用量大大低於美國。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據藥物的使用和使用的臨牀環境而有所不同, 可能基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，並可能納入其他服務的現有付款中。對於我們可能開發的任何經批准的產品，如果我們不能迅速從政府資金和私人支付者那裏獲得保險和有利可圖的支付率，可能會對我們的運營產生實質性的不利影響結果，我們籌集資金將候選產品商業化所需的能力，以及我們的整體財務狀況。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速為我們開發的任何經批准的產品獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能保證任何人都可以報銷我們商業化的候選產品，如果報銷

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是可用的，報銷的級別。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明，與標準護理藥物相比，患者使用我們的產品具有更好的治療結果，包括價格較低的標準護理藥物的仿製藥。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃最終尋求美國以外的監管機構對我們的候選產品進行批准，因此，我們期望如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國經營有關的額外風險，包括：

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與國際行動相關的這些風險和其他風險可能會對我們獲得或維持有利可圖運營部。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。為了保護我們的專有地位，我們可能會從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或待處理的申請。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請頒發專利，而且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的專利申請或任何當前或未來許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證已發放的專利不會被第三方侵犯、設計、發現不可強制執行或無效。

即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方或專利所有人向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。因此，未來對我們和任何當前或未來許可人的專有權利的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響，使我們能夠妥善保護與我們候選產品相關的知識產權。

截至2021年12月31日，我們的專利組合包括一項已頒發的美國專利、兩項未決的美國專利申請、一項在美國以外司法管轄區頒發的專利、九項在美國以外司法管轄區的未決專利申請，以及三項根據《專利合作條約》提交的未決國際專利申請。我們擁有的專利和專利申請針對我們的產品候選福索尼美酮作為物質的成分和福索尼美酮的治療方法，以及其他小分子療法。這項美國專利將於2037年6月到期，沒有任何因監管延遲而延長專利期限的情況。卡瓦斯博士是這些公司擁有的專利的發明者。我們的專利組合還包括8項已頒發的美國專利和約13項已頒發的專利，以及1項在美國以外的司法管轄區待審的專利申請，這些專利由WSU獨家授權給我們。授權中的專利組合包括已頒發的美國專利，這些專利不直接涵蓋作為物質組合物或藥物配方的福索尼美酮，而是涵蓋福索尼美酮的活性代謝物，即hexanoic-tyrosine-isoleucine-(6)-amino-hexanoic酰胺(二己胺)，以及二己胺的用途。卡瓦斯博士是其中五項獲得授權的美國專利的發明人。

我們不能確定我們未決專利申請中的權利要求或任何當前或未來許可人的權利要求將被美國專利商標局或USPTO美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，也不能確定我們擁有或許可的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可執行。

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專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和任何當前或未來的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或任何現有或未來的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請以及任何當前或未來許可方的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

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此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來擁有的或許可中的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小、失效或無法強制執行。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利或任何當前或未來許可方的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或任何當前或未來許可人的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查或PGR，以及各方間審查，或知識產權，或其他類似的挑戰我們專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，我們的專利或任何當前或未來許可人的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們對我們的專利和專利申請以及任何當前或未來許可人的發明優先權或其他可專利性特徵的主張。

為例如，鑑於本報告其他地方披露的訴訟，包括“風險因素”這一節標題下的“-我們和我們的某些董事和高管已被列為訴訟的被告，這些訴訟可能導致鉅額費用並轉移管理層的注意力在“第一部分，第3項--法律訴訟”中，第三方可以質疑我們授權的專利和專利申請的有效性或可執行性。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止其他人使用類似技術和產品或將其商業化的能力，例如我們已頒發的專利不包括的對二己酮的其他修改。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們授權的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。此外，這些訴訟可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。.

儘管我們擁有涵蓋Fosgonimeton的專利和專利申請，但我們的專利和我們獲得的任何未來專利可能無法有效地阻止其他人開發或商業化與我們候選產品類似的產品。雖然Fosgonimeton專利家族與西澳州立大學授權的Dihea專利不同，也不是同一專利家族的一部分，因此與Kais博士在博士研究中篡改圖像的指控無關，但第三方可能會利用這些指控來質疑我們擁有的專利或專利申請的有效性和可執行性。此類事件可能會導致大量成本，需要我們的科學家和管理層花費大量時間，並可能會阻止公司與我們合作許可、開發當前或未來的候選產品或將其商業化，即使最終結果對我們有利。

我們和/或WSU可能在未來向美國專利商標局提出對某些專利進行補充審查的一個或多個請求，以重新考慮這些專利(包括與二己酮有關的任何專利)的可執行性和有效性，因為有指控稱Kais博士在與她的博士學位有關的情況下更改了圖像

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研究。任何補充檢查程序的結果都是不可預測的。如果發現了實質性的新的專利性問題，美國專利商標局董事將下令單方面重新審查該專利。在這類程序中作出不利裁決可能會縮小受影響專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行。雖然對我方有利的補充審查程序將支持對所審查專利的有效性和可執行性的推定，但第三方仍可以在訴訟或其他法律程序中對專利和專利申請提出質疑。.

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內和國外，生物製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和PGR

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向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請稍後可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，最終可能會發現這些技術限制了我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的候選產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品、治療適應症或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔重大損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品、我們的治療適應症或過程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面影響

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宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式商業化我們的候選產品和技術。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

由於我們的開發計劃未來可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權，或者如果我們無法維護現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或任何當前或未來許可方專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們已頒發的專利或任何當前或未來許可人的專利可能被認定為無效或不可強制執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或任何現有或未來許可人的專利無效和/或不可強制執行全部或部分。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏足夠的書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人錯誤陳述或欺詐性地向美國專利商標局隱瞞相關信息，或在起訴期間作出誤導性陳述。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、PGR、知識產權、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利或任何當前或未來許可人的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品。在法律聲明無效和無效後的結果

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不可執行性是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

法律斷言無效和/或不可強制執行後的結果是不可預測的，現有技術可能會使我們的專利或任何當前或未來許可人的專利無效。不能保證已找到與我們的專利和專利申請或任何當前或未來許可人的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或任何現有或未來許可人的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性的先前技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。此外，如果發現發出的權利要求缺乏足夠的書面説明或沒有啟用，可能會使我們的專利或任何當前或未來許可人的專利無效。.

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或任何當前或未來許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

知識產權訴訟或法律程序可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟或法律程序的過程中，可能會有訴訟或法律程序的啟動以及聽證結果、動議裁決和其他臨時程序的公告。如果證券分析師或投資者認為這些公告

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消極的是，我們現有的候選產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定關於我們的專利或專利申請、或任何現有或未來許可人的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們的專利申請或任何當前或未來許可方的專利申請，以及執行或保護我們已頒發的專利或任何當前或未來許可方的專利的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們可能不確定我們或任何當前或未來的許可人是第一批(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

Leahy-Smith法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交印刷出版物，以及通過美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利的有效性或可執行性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴的不確定性和成本，以及

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保護我們已頒發的專利或任何當前或未來許可方的專利，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。舉個例子，不早於2022年10月1日，歐洲專利申請將很快擁有在授予專利後成為單一專利的選擇權，這將受到單一專利法院(UPC)的管轄。選擇單一專利將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

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如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或任何現有或未來許可方的專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和非臨牀數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們將無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們擁有在美國和美國以外的司法管轄區頒發的和許可內的專利以及待審的專利申請。然而，在世界各國申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們將無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的發明來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利、任何當前或未來許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或任何當前或未來許可人的專利，或者以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或任何現有或未來許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請或任何當前或未來許可人的專利申請可能面臨不頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利的可執行性。

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政府機構或政府承包商。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

地緣政治行動可能會增加圍繞起訴或維護我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請，以及維護、強制執行或保護我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的不確定性和成本。。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在美國和其他俄羅斯認為不友好的國家和地區，在沒有同意或補償的情況下，利用專利權人擁有的發明，這些發明在美國和其他俄羅斯認為不友好的國家擁有公民身份或國籍，在美國和其他國家註冊，或在這些國家有主要的商業或盈利活動地點。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或申請以及任何現有或未來許可人的專利和/或申請的生命期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請以及任何現有或未來許可人的專利和/或申請的生命期內的不同時間向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度，而且在美國境內外的司法管轄區註冊、維護和/或保護我們對這些商標和商品名稱的權利可能很困難，成本也很高。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們努力執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利

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財產可能無效，可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工錯誤地使用或泄露了所謂的機密信息或商業祕密。

我們已經並可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴、共享多公司財產的承租人和其他第三方。如果第三方聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式違反了協議，並使用或披露了第三方專有的商業祕密或其他信息，我們可能會受到訴訟。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化。如果不對任何此類索賠進行抗辯，可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利可能在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們已經與第三方簽訂了許可協議，未來我們可能會與其他公司簽訂額外的許可協議，以推進我們的研發或允許候選產品的商業化。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的候選產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和其他權利的獨家權利。

此外，根據任何此類許可協議的條款，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方獲得許可的候選產品。在這種情況下，我們不能確定這些專利和專利申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。如果我們當前或未來的任何許可方未能起訴、維護、強制執行和保護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化任何受此類許可權利約束的候選產品的權利可能會受到不利影響。

我們的許可人和任何未來的許可人可能依賴第三方顧問或協作者或來自第三方的資金，因此我們的許可人不是我們許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與我們的候選產品相似或相同的產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同權利。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品，或者製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的製造方法、候選產品或未來的方法或候選產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

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如果我們未能履行我們在協議中的義務，我們根據這些協議從第三方許可知識產權或其他權利，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們與我們當前或未來的許可人之間可能會發生關於知識產權和受許可協議約束的其他權利的爭議，包括：

此外，我們許可第三方知識產權或其他權利的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或其他權利的權利的範圍，或增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權或其他權利的糾紛阻礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制專利申請和與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時專利申請和與我們的候選產品相關的專利的提交和起訴活動可能由許可人或合作伙伴控制。如果許可方或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付所有適用的專利申請費用和涵蓋我們候選產品的專利，我們可能會失去對知識產權的權利或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售與我們候選產品相似或相同的產品。此外，即使我們有權控制對我們授權給第三方的專利和來自第三方的專利申請的專利起訴，我們仍然可能處於不利地位。

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受我們的被許可人、我們的許可人及其律師在我們接管專利訴訟控制權之日之前的行為或不作為的影響或損害。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們可能會開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。該等“進場”權利將適用於因使用該等政府撥款或補助金而產生的新主題，而不會延伸至先前存在的主題或與政府撥款或資助無關的基金所產生的主題。如果美國政府行使其對我們未來知識產權的進行權，這些權利是通過使用美國政府的資金或贈款產生的，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權或我們以對我們不利的條款許可的知識產權, 也不能保證我們會因為行使這種權利而得到美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

與網絡安全相關的風險

我們依賴網絡、基礎設施和數據，這使我們面臨數據安全風險，包括我們的系統或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統的安全故障或漏洞。我們依賴我們自己或第三方的信息技術系統、基礎設施和數據，包括移動技術來運營我們的業務。我們計算機系統的多樣性和複雜性可能會出現故障或遭受安全漏洞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統可能容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。同樣，數據隱私或安全事件或員工或其他人的違規行為可能會造成敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或我們員工、患者、客户或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾，或可能被濫用。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅數據的機密性、完整性和可用性。我們的員工在當前新冠肺炎疫情期間工作和訪問我們系統的方式發生變化，可能會導致不良行為者有更多機會發動網絡攻擊，或導致員工無意中造成安全風險或事件。我們的業務合作伙伴面臨類似的風險，任何安全

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他們的系統遭到破壞或遭受其他損害，可能會對我們的安全態勢產生不利影響。安全漏洞或侵犯隱私導致丟失或未經授權使用、披露或修改或訪問個人、敏感或專有信息，包括個人身份信息、受保護的健康信息或其他患者信息，或者阻止訪問患者信息，以及前述任何情況已發生的感覺，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法和外國同等法律，強制我們採取強制糾正措施，導致我們提供其他通知或採取其他步驟迴應此類違反或違規行為，要求我們核實數據庫內容的正確性，並以其他方式使我們受到訴訟、索賠、調查、處罰或保護個人數據的法律法規規定的其他責任，其中任何一項都可能擾亂我們的業務和/或導致成本增加或收入損失。在當前的新冠肺炎大流行期間，安全漏洞或侵犯隱私的影響可能會進一步放大。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的損失。

儘管為應對上述威脅而設置安全屏障作出了重大努力，但我們不可能完全減輕這些風險。我們可能無法預測或阻止用於獲得未經授權的訪問或危害我們系統的技術，因為它們經常變化，通常在事件發生後才能被檢測到。如果發生危害或其他安全事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或者不適當地使用、披露或修改機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但不能保證我們的努力將防止服務中斷，或防止或識別我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的漏洞或漏洞。任何此類中斷或違規行為，或任何已發生的看法，都可能導致對我們的財務、法律、商業或聲譽的損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關隱私和安全漏洞或事件相關的索賠。

數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

當我們進行臨牀試驗並繼續在當前和未來的臨牀試驗中招募患者時，我們可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的額外限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟或歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。由於歐盟的法律程序，GDPR下的跨境數據傳輸的某些方面是不確定的，包括歐盟法院2020年7月做出的使歐盟-美國隱私盾牌無效的裁決。這可能會增加

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個人數據跨境轉移的複雜性，可能需要我們審查和修訂與跨境數據轉移有關的機制。GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

此外，英國退出歐盟，也就是英國退歐，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。英國已經退出歐盟，並實施了類似於GDPR的立法，即英國GDPR，規定最高可處以1750萬英鎊或全球營業額4%的罰款，金額以較大者為準。然而，英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍不清楚，包括跨境數據傳輸和英國信息專員辦公室在歐盟方面的作用，這使我們面臨進一步的合規風險。根據英國GDPR、GDPR以及英國和歐盟的其他隱私和數據保護法律，我們可能會因採取任何措施遵守這些法律而招致責任、費用、成本和其他運營損失。

此外，加州還頒佈了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，為加州消費者創造了新的個人隱私權(如法律所定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求涵蓋的公司向消費者提供有關此類公司收集、使用和共享數據做法的新披露，為這些消費者提供選擇退出某些銷售或轉移個人信息的新方式，併為消費者提供額外的訴訟理由。CCPA於2020年1月1日生效，加利福尼亞州總檢察長於2020年7月1日開始對違規行為採取執法行動。2020年11月，加利福尼亞州通過了《加州隱私權法案》(CPRA)，對《加州隱私權法案》進行了修訂和擴展。雖然CPRA中的大部分實質性條款要到2023年才會生效，儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免，但法律可能會增加我們的合規成本，並可能增加我們在收集有關加州消費者的其他個人信息方面的潛在責任。此外，其他州已經提出或頒佈了涉及隱私和安全的法律，這些法律施加了與CCPA類似的義務。2021年3月，弗吉尼亞州頒佈了弗吉尼亞州消費者數據保護法，簡稱CDPA，2023年1月1日生效；科羅拉多州於2021年6月8日頒佈了科羅拉多州隱私法，簡稱CPA，2023年7月1日生效。CDPA和CPA與CCPA、CPRA和其他州提出的立法有相似之處。CCPA、CPRA和其他不斷演變的州隱私立法可能會影響我們的業務活動，並表明我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷演變的監管環境中的脆弱性。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。任何實際或據稱未能遵守與隱私、數據保護和數據安全相關的美國或國際法律和法規的行為，都可能導致政府調查、訴訟和執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟或負面宣傳，損害我們的聲譽，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力，或對我們的使用、保留和其他信息處理施加其他義務或限制，否則我們可能面臨適用於我們使用、保留和其他處理信息的合同限制。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

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與我們普通股所有權相關的風險

我們和我們的某些董事和高管已被列為訴訟的被告，這些訴訟可能會導致鉅額費用並轉移管理層的注意力。

正如本報告“第一部分，第3項-法律訴訟”中所述，我們和我們的某些高管和董事已被列為集體訴訟的被告，這些訴訟一般指控我們和我們的某些高管和董事違反了交易所法案第10(B)和/或20(A)條以及根據該法案頒佈的規則10b-5，作出了據稱虛假和/或誤導性的陳述，並遺漏了與公司業務有關的重大不利事實。這些申訴要求未指明的補償性和懲罰性損害賠償，以及合理的費用和支出，包括律師費。截至本報告日期，我們無法預測這些事項的結果。儘管我們有保險，但它規定了相當大的責任保留，並受到限制，可能不會支付我們可能招致或受到與我們所屬的集體訴訟或其他訴訟相關的大部分或任何費用。此外，以對我們不利的方式得出任何這些事項的結論，並且我們為此產生董事和高級管理人員責任保險不承保的重大成本或損害，將對我們的財務狀況和業務產生重大不利影響。此外，訴訟已經並將繼續導致我們的管理層和董事會將時間和注意力轉移到訴訟上，並可能對我們的聲譽造成不利影響，並進一步轉移管理層和董事會對其他優先事項的注意力和資源，包括執行對我們發展業務和提升產品候選產品的能力非常重要的業務計劃和戰略，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，可能還會提起更多訴訟, 以對吾等不利且吾等招致董事及高級職員責任保險所不承保的重大成本或損害賠償的結論，將對吾等的財務狀況及業務產生重大不利影響。

維權股東對我們採取的行動具有破壞性，代價高昂，而這位維權股東發出的通知表示，他將發起代理權競爭，並在我們的董事會尋求代表，這可能會給我們業務的戰略方向帶來不確定性。

2022年2月25日，理查德·A·凱恩先生在我們的2022年年度股東大會上宣佈，他打算提名自己和另一名候選人進入我們的董事會。凱恩先生提名自己和另一名候選人進入我們的董事會的理由包括他要求在Athera和我們的前總裁兼首席執行官Kawas博士之間建立正式的諮詢關係；立即終止Litton博士的首席執行官職位(或開始尋找Litton博士的繼任者)；以及我們進行臨牀試驗的方式的各種變化。凱恩先生還對資本分配問題表示關切。.

我們努力與我們的股東，包括凱恩先生保持建設性的溝通，並歡迎他的意見和意見，以提高所有股東的價值。然而，尋求更換我們董事會成員和/或改變我們戰略方向的激進運動可能會對我們產生不利影響，因為：

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在這個時候，我們尚不確定凱恩的代理權爭奪戰是否會成功。即使凱恩先生的委託書競爭不成功，我們必須承擔的增加的成本以及董事會和高級管理層的分心將對我們的業務產生負面影響，儘管我們無法確切地預測這種負面影響的程度。

我們不知道我們普通股的活躍市場是否會持續下去，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股的股份。

如果我們普通股的活躍市場無法持續，您可能很難以有吸引力的價格出售您的普通股。我們無法預測我們普通股的交易價格。有可能在未來的一個或多個時期，我們的運營結果和我們產品線的進展可能不符合公開市場分析師和投資者的預期，因此，由於這些和其他因素，我們的普通股價格可能會下降。

我們普通股的市場價格可能會波動，這可能會給投資者帶來重大損失。

我們普通股的市場價格可能會波動。因此，你可能無法以或高於你購買普通股的價格出售你的普通股。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

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近年來，整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場，經歷了重大的價格和成交量波動，這些波動往往與其股票經歷這些價格和成交量波動的公司的經營業績的變化無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能嚴重影響我們普通股的市場價格。在一家公司的證券市場價格出現這種波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。由於我們股價的潛在波動性，我們未來可能成為證券訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

我們總流通股的很大一部分可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或市場上認為持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。此外，在根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵行使未償還股票期權時發行的股票，將在適用的歸屬時間表、任何適用的市場僵局和鎖定協議的規定以及修訂後的1933年證券法或證券法下的第144條和第701條允許的範圍內，在公開市場上出售。

此外，截至2022年2月28日，約370萬股我們普通股的持有者有資格行使某些權利，在各種條件和限制的限制下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還登記普通股，根據我們的股權補償計劃，我們可能會發行普通股。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在公眾中自由出售

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在發行時和一旦歸屬時上市，受適用於關聯公司的數量限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們的董事、高管和5%的股東持有我們相當大比例的普通股，這可能會限制您影響關鍵交易結果的能力，包括控制權的變更。

截至2021年12月31日，我們的董事、高管、我們已發行普通股的重要持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們大量已發行普通股。因此，如果這些股東一起行動，他們將能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括董事選舉和重大公司交易的批准。這種所有權集中可能會延遲或阻止我們公司控制權的變更，並可能影響我們普通股的市場價格。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守SOX第404條的審計師認證要求，不需要遵守上市公司會計監督委員會可能採用的關於強制性審計公司輪換或提供有關審計和財務報表的補充信息的審計師報告的任何要求，減少關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬舉行不具約束力的諮詢投票和股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。因此，我們向股東提供的信息將與其他上市公司提供的信息不同。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

如果不能建立我們的金融基礎設施並改進我們的會計系統和控制，可能會削弱我們遵守上市公司財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在越來越嚴格的監管環境中運營，這要求我們遵守2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，納斯達克全球精選市場的監管，美國證券交易委員會的規則和規定，擴大披露要求，加速報告要求和更復雜的會計規則。薩班斯-奧克斯利法案要求的公司責任包括對財務報告和披露控制和程序建立公司監督和適當的內部控制。有效的內部控制對我們編制可靠的財務報告是必要的，對幫助防止財務舞弊也很重要。我們必須根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們財務報告內部控制的有效性。我們未來在滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。

建設我們的會計和財務職能以及基礎設施的過程已經並將繼續需要大量額外的專業費用、內部成本和管理努力。實施或使用此類系統的任何中斷或困難都可能對我們的控制產生不利影響，並損害我們的業務。此外，這種幹擾或困難可能導致意想不到的成本和轉移管理層的注意力。此外，我們可能會發現我們的內部金融和金融體系存在弱點

107

會計控制和程序可能導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們章程文件以及特拉華州或華盛頓州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得困難，限制我們的股東更換或撤換我們目前管理層的嘗試，並限制我們的股票價格。

公司註冊證書和章程的規定可能會延遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。因此，這些規定可能會對我們普通股的價格產生不利影響。除其他事項外，公司註冊證書和章程：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款一般禁止特拉華州公司

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在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內，與任何“有利害關係的”股東進行任何廣泛的商業合併。同樣，由於我們的主要執行辦公室位於華盛頓，華盛頓商業公司法的反收購條款可能在現在或未來的某些情況下適用於我們。這些規定禁止“目標公司”在股東成為“收購人”之日起五年內，與構成“收購人”的任何股東進行任何廣泛的業務合併。

我們的章程規定，特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的排他性論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的章程規定，特拉華州衡平法院將是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反受託責任的訴訟；任何根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的訴訟；任何解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或我們的章程的有效性的訴訟；以及任何根據內部事務原則對我們提出索賠的訴訟。這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

我們的附例進一步規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟理由的任何投訴的獨家論壇。其他公司的組織文件中類似的排他性聯邦論壇條款的可執行性在法律訴訟中受到了挑戰，雖然特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州法律，這種類型的排他性聯邦論壇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行此類條款存在不確定性，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們章程中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生進一步的重大額外成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

一般風險因素

我們的顧問和顧問被歸類為獨立承包商，如果確定他們被錯誤歸類為獨立承包商，我們可能面臨後果。

工人分類法律的適用經常存在不確定性，因此我們面臨風險，即我們的獨立承包商可能被視為根據適用法律被錯誤分類。管理服務提供商是獨立承包商還是員工的測試通常對事實高度敏感，並可能因管轄法律而異。管理獨立承包人的地位和錯誤分類的法律和法規也受到發散不同當局的解釋，這可能造成不確定性和不可預測性。錯誤分類的確定或指控為我們帶來了潛在的風險，包括但不限於因未能扣繳和免除税款、未支付的工資以及工資和工時法律和要求(如與最低工資和加班有關的法律和要求)而產生的金錢風險；對員工福利、社會保障、工人補償和失業的索賠；根據民權法提出的歧視、騷擾和報復的索賠；根據有關工會、集體談判和其他協調活動的法律提出的索賠；以及根據適用於僱主和僱員的法律和法規提出的其他索賠、指控或其他訴訟，包括與僱主共同責任指控有關的風險。這種索賠可能導致金錢損害(包括但不限於基於工資的損害或恢復原狀、補償性

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損害賠償、違約金和懲罰性賠償)、利息、罰款、罰金、費用、費用(包括但不限於律師費)、刑事和其他責任、評估或和解。此類指控、索賠、不利裁決，包括但不限於向我們提供服務的顧問和顧問，也可能損害我們的品牌和聲譽，這可能對我們的業務產生不利影響。

如果證券分析師不會發布關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈對我們股票的負面評估，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少分析師開始對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。為了符合上市公司的要求，我們已經聘請了更多的會計、財務和其他人員，我們預計還將繼續聘請這些人員，我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來維持這些要求的遵守。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計適用於我們作為上市公司的規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此, 隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們不能保持有效的內部控制，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。

作為一家上市公司，根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，包括SOX第404條的要求，我們必須履行報告和其他義務，這些要求要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估。

管理管理層為確定財務報告內部控制是否有效而必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能達到規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大弱點或缺陷，而這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。這些報告和其他義務對我們的管理、行政和業務資源，包括會計資源，提出了極大的要求。

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我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在根據美國公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證的程序。任何未能保持有效內部控制的情況都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

項目1B。未決員工評論。

沒有。

項目2.新聞歌劇。

我們的公司總部位於華盛頓州的Bothell，目前在那裏租賃了約19,326平方英尺的實驗室和辦公空間，租約將於2027年8月到期。我們相信這些設施在可見的將來是足夠的，並會在有需要時提供適當的額外或替代地方。

項目3.法律法律程序。

我們不時會受到在正常業務過程中出現的各種法律程序或索賠的影響。以下是對更重要的法律程序的簡要描述。

證券集體訴訟

2021年6月25日，原告王凡(Fan Wang)和航高(Hang Gao)向美國華盛頓西區地區法院提起證券集體訴訟，起訴我們和我們的前首席執行官Leen Kawas博士王訴Athera Pharma，Inc.等人。，2號：21-cv-00861。原告王和高根據1934年證券交易法第10(B)和20(A)條以及美國證券交易委員會規則10b-5提出索賠，聲稱被告做出了重大虛假和誤導性陳述，並遺漏了與我們業務有關的重大不利事實。具體來説，王原告稱，我們未能向投資者披露卡瓦斯博士在華盛頓州立大學(WSU)博士工作期間進行的某些研究涉嫌受到科學不當行為的影響，包括操縱數據，因此，被告對我們的業務、運營和前景的積極陳述具有重大誤導性。這個王原告尋求未指明的補償性和懲罰性損害賠償，以及合理的成本和支出，包括律師費。

同一天，2021年6月25日，原告哈什迪普·賈萬達向美國華盛頓西區地區法院提起證券集體訴訟，起訴我們、公司首席財務官卡瓦斯博士、我們IPO時的某些董事會成員以及IPO承銷商，説明如下Jawandha訴Athera Pharma，Inc.等人案。, No. 2:21-cv-00862. The 賈萬達起訴書聲稱我們違反了1933年證券法第11和15條，聲稱我們的IPO註冊聲明是重大虛假和誤導性的，因為它遺漏了Kais博士在西斯安那州立大學發表的某些博士研究論文包含據稱被不當更改的圖像，該研究據稱是Athera開發阿爾茨海默氏症治療方法的基礎，因此，被告對我們的業務、運營和前景的積極陳述具有重大誤導性。原告要求未指明的補償性損害賠償，以及合理的費用和支出，包括律師費。

同樣在2021年6月25日，原告蒂莫西·斯萊恩和泰·斯萊恩向美國華盛頓西區地區法院提起證券集體訴訟，起訴我們、我們的首席財務官卡瓦斯博士以及我們董事會和承銷商的成員賈萬達投訴，標題Slyne訴Athera Pharma，Inc.等人案。, No. 2:21-cv-00864. The 斯萊恩起訴書聲稱違反了1933年證券法第11條和第15條，聲稱卡瓦斯博士在華盛頓州立大學的博士研究問題本應在我們的IPO註冊聲明中披露。這個

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斯萊恩原告 尋求未指明的補償性損害賠償、合理的費用和支出，包括律師費，以及禁令和其他公平救濟。

2021年8月9日，主審地區法官託馬斯·S·齊利法官閣下王訴Athera Pharma，Inc.等人。，第2號：21-cv-00861發佈了一項命令，將該案件編號下的三起案件合併在一起。2021年10月5日，地區法院發佈了任命首席原告的命令，並批准了他們對首席律師和聯絡律師的選擇。

2022年1月7日，主要原告提交了一份經修訂的合併起訴書，其中聲稱違反了1934年《證券交易法》第10(B)和20(A)條，以及《美國證券交易委員會規則》第10b-5條和1933年《證券法》第11、12和15條。合併修訂後的申訴針對我們、我們的首席財務官卡瓦斯博士、我們在首次公開募股(IPO)和二次公開募股(SPO)時的某些董事會成員以及IPO和SPO承銷商。與之前的投訴一樣，它是基於IPO和SPO註冊聲明和/或其他公開聲明存在重大虛假和誤導性的指控，因為它們遺漏了凱瓦斯博士在西澳州立大學發表的某些博士研究論文包含據稱被不當篡改的圖像。主要原告代表自己和所謂的階級尋求未指明的補償性損害賠償、公平和禁制令救濟以及合理的成本和費用，包括律師費。2022年3月8日，被告提出動議，駁回主要原告關於未能根據聯邦證券法提出索賠的合併修訂申訴。

我們無法預測這些訴訟的結果。如果我們不能獲得這些訴訟的有利解決方案，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

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第二部分

項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要，發行者購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股於2020年9月18日在納斯達克全球精選市場開始交易，交易代碼為“ATSA”。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2022年3月21日，我們的普通股約有49名登記持有者。由於我們的許多股票是由經紀商和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄保持者代表的股東總數。

股利政策

我們目前打算保留所有可用資金和未來收益，為我們業務的發展和增長提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。

最近出售的未註冊證券

沒有。

股票表現圖表

作為一家較小的報告公司，根據S-K條例第201(E)項，我們不需要提供本項目所要求的信息。

發行人回購股權證券

沒有。

第六項。[R已保存].

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表及其附註，包括在本年度報告第二部分第8項的Form 10-K中。本討論和分析以及本報告的其他部分包含前瞻性陳述，這些陳述基於與未來事件和我們未來財務表現相關的當前信念、計劃和預期，涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的意圖、計劃、目標、預期、預測和預測的陳述。由於幾個因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，包括本年度報告中題為“風險因素”的10-K表格部分以及本報告其他部分所闡述的那些因素。您應該仔細閲讀“風險因素”，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲本報告題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的一節。

概述

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，專注於開發小分子來恢復神經元健康和減緩神經退化。對於我們的候選產品，我們的目標是利用我們新的作用機制，提供快速的認知改善和改變神經疾病的過程。我們的方法旨在通過肝細胞生長因子/MET，或HGF/MET，一個自然發生的修復和再生系統來增強神經生長因子信號。我們相信增強HGF/MET信號有可能保護現有神經元免受損傷，減少炎症，促進再生，並有利於大腦生理學。我們預計，所有這些特徵都可能改善神經元的健康，並轉化為臨牀益處。我們的渠道建立在我們的專利藥物發現平臺或ATH平臺上，由一系列小分子組成，旨在靶向(1)中樞神經系統或中樞神經系統，通過跨越血腦屏障或血腦屏障，或(2)外周神經系統。

我們的主要候選藥物福貢美酮(ATH-1017)是一種皮下注射、穿透血腦屏障的小分子HGF/MET正性調節劑。主要的目標適應症是阿爾茨海默病(AD)。在我們的1a/b期臨牀試驗中，福索尼美酮在健康的青年和老年志願者以及AD受試者中耐受性良好，沒有嚴重的不良反應。這項臨牀試驗招募了88名受試者，包括11名患有輕中度AD的AD受試者，他們被隨機分配到活動組和對照組。非臨牀研究和福貢美酮的第一階段臨牀試驗表明，大腦網絡活動有所改善，這表明對大腦功能有潛在的積極影響。在AD受試者中，多次服用福戈尼美酮顯著改善了事件相關電位(ERP)P300潛伏期。ERP P300潛伏期是一項與認知高度相關的功能測量；然而，我們尚未建立這些ERP P300潛伏期結果與認知改善之間的聯繫。2020年9月，我們開始了Lift-AD的現場啟動和患者篩查，這是我們的2/3期臨牀試驗，使用Fosgonimeton，旨在為支持註冊和治療輕中度AD提供關鍵數據，預計2023年上半年會有TOPLINE結果。2020年11月，我們還在輕中度AD中啟動了ACT-AD，這是一項以ERP P300潛伏期為主要終點的概念驗證第二階段臨牀試驗，旨在更好地表徵福貢尼酮對工作記憶處理速度和認知測量的整體影響，預計2022年第二季度將有TOPLINE結果。2021年7月，我們宣佈，我們正在為我們的LIFT-AD和ACT-AD臨牀試驗招募患者參加為期26周的開放標籤擴展研究，這將使我們能夠收集使用福戈尼美酮的長達一年的安全性數據。2021年10月, 我們宣佈，我們完成了ACT-AD臨牀試驗的患者登記。2022年1月，我們將LIFT-AD研究樣本量增加了約120人，從300人增加到420人，以加強包括ADAS-Cog11在內的共同關鍵次要終點的統計能力。

下圖説明瞭我們的ATH化合物以及發現和開發計劃的當前開發階段。此外，我們正在將我們的ATH平臺擴展到中樞神經系統和周圍神經系統的其他適應症，以改善多種疾病的神經元健康。我們的藥

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發現工作的重點是探索ATH技術的潛力，該技術旨在促進HGF/MET活動在各種臨牀應用中的應用。

Fosgonimeton Lift-AD 3期臨牀試驗可能提供支持FDA註冊的關鍵數據。

我們不斷努力通過內部發現擴大和優化我們的產品組合，並通過我們創新的內部研發能力規劃更多的外部業務開發活動。

我們成立於2011年3月，自成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到我們的研發工作中，如小分子化合物發現、非臨牀研究和臨牀試驗，以及製造活動，建立和維護我們的知識產權組合，招聘人員，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，自成立以來，我們也沒有產生任何與我們的產品相關的收入。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發，我們預計這將需要數年時間。.

我們專注於小分子療法的開發，使我們能夠使用成熟和廣泛可用的製造工藝和基礎設施、配方組合物和給藥技術或設備。我們目前沒有運營自己的設施來製造、存儲或分銷我們的候選產品。在我們的候選產品開發過程中，我們利用第三方合同製造組織(CMO)來製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料。我們相信福戈尼酮的合成是可靠和可重複性的，合成方法可以進一步優化，以實現大規模生產，繼續避免在製造過程中使用有毒材料或專門的設備或處理。我們計劃繼續優化製造工藝，以支持未來的大規模和商業供應。我們的目標是確定和開發具有成本效益且易於轉讓給第三方CMO的小分子候選產品。我們預計將使用類似的合同資源將我們的產品商業化，至少在我們的資源和運營達到足以證明投資於內部製造能力的規模之前。

鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立商業組織或分銷能力。我們打算建立一個商業基礎設施來支持我們候選產品的銷售。我們希望通過內部資源和第三方關係來管理銷售、營銷和分銷。雖然我們可能會將大量的財務和管理資源投入到商業活動中，但我們也會考慮與一家或多家制藥公司合作，以增強我們的商業能力。

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到目前為止，我們的運營資金主要來自出售股權證券的收益，包括在我們的首次公開募股和後續公開發行中出售和發行普通股的收益，出售和發行可轉換優先股、普通股認股權證和可轉換票據的收益，以及較少的授予收入和行使股票期權的收益。從成立到2021年12月31日，我們主要通過發行普通股、可轉換優先股、普通股認股權證和可轉換票據籌集了總計約4.074億美元的現金淨收益。到目前為止，我們已經發生了嚴重的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5490萬美元和1990萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為9590萬美元，現金、現金等價物和投資為3.197億美元。

我們預計，在可預見的未來，運營虧損將繼續增加，因為我們：

我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和進一步開發我們的候選產品。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計在可預見的未來，我們將通過出售股權、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，其中可能包括來自合作、許可或類似安排的收入。在需要的時候，或者在我們可以接受的條件下，可能沒有足夠的資金可用，或者根本沒有。如果我們無法根據需要籌集更多資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止開發我們的候選產品。我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化以及最近美國和世界各地信貸和金融市場因新冠肺炎疫情等造成的中斷和波動的不利影響。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。我們不能向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。根據我們目前的運營計劃，我們估計我們現有的現金、現金等價物和投資將足以支付我們的運營費用和資本支出需求，至少在本報告日期後的未來12個月內。

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全球新冠肺炎疫情持續演變，我們將繼續密切關注新冠肺炎形勢。雖然全球許多地方(包括我們主要辦事處所在的華盛頓州博塞爾)已經放寬了與“新冠肺炎”相關的限制，但新冠肺炎或類似衞生疫情隨時可能捲土重來，新冠肺炎大流行或類似衞生疫情的最終影響極不確定，隨時可能發生變化。特別是，新的高度傳染性的新冠肺炎變種繼續出現，並在美國某些地區和其他地方迅速傳播，目前我們無法確定這種復興將在何時以及在多大程度上影響我們的業務。我們將繼續積極監測不斷變化的情況和對我們的臨牀試驗登記、試驗地點、合同研究組織或CRO、第三方製造商和其他與我們有業務往來的第三方以及監管機構和我們的關鍵科學和管理人員的持續影響。隨着情況的發展，我們可能會採取進一步的行動來改變我們的業務，包括聯邦、州或地方當局可能要求採取的行動，或者我們認為符合我們的員工和與我們有業務往來的其他第三方的最佳利益的行動。目前，新冠肺炎大流行或其任何潛在變體可能會在多大程度上影響我們的業務、運營和臨牀開發時間表和計劃，包括由此對我們的支出和資金需求產生的影響，目前仍不確定。

我們的協作和贈款協議

修訂和重新簽署華盛頓州立大學許可協議

我們是2015年9月與華盛頓州立大學(WSU)簽訂的經修訂和重述的獨家許可協議的締約方。根據這項協議，WSU授予我們獨家許可，允許我們製造、使用、銷售和提供某些許可專利涵蓋的產品，包括福戈尼美酮在服藥後代謝成的化合物二己胺。許可證的有效期將持續到沒有有效索賠仍可強制執行且在開始支付特許權使用費後連續四個季度以上停止支付特許權使用費的日期的較早者為止。

我們的第一個第二階段臨牀試驗於2020年9月啟動，引發了對WSU的50,000美元債務，截至2020年12月31日已全額償還。

如果達到相關里程碑，我們有義務向西澳州立大學支付以下款項：

我們有義務向WSU支付淨銷售額的中位數至個位數的特許權使用費。

此外，根據協議，我們有權對被許可的權利進行再許可，但須向WSU支付額外費用，以獲得再許可對價。這些金額取決於基礎再許可的條款，範圍從收到的任何非基於銷售的付款的中位數個位數到中位數幾十位數，以及基於淨銷售額的再許可使用費的20%以下。

授予法律責任

在2014年和2015年，我們分別從華盛頓生命科學發現基金(“LSDF”)獲得了250,000美元和500,000美元，這是根據兩項配對獎勵協議的條款提供的。根據授予條款，我們於2020年9月完成首次公開募股是一個觸發事件，負債重新計量為截至2020年9月30日的償還金額150萬美元，並於2020年12月31日全額償還。

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美國國立衞生研究院撥款

2020年12月，我們接受了美國國立衞生研究院(NIH)的撥款，以支持我們的福索尼美酮的ACT-AD第二階段臨牀試驗。根據協議條款，我們可能會獲得大約780萬美元，並有可能額外獲得740萬美元，總額最高可達1520萬美元。有關這筆贈款的更多信息，請參閲本年度報告中題為“業務-我們的合作和贈款協議”的Form 10-K部分。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們分別確認了與NIH撥款相關的880萬美元和110萬美元的收入。在截至2021年12月31日的一年中，我們收到了與NIH撥款相關的760萬美元現金。於二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日，我們產生的合資格開支分別超過已收到現金約230萬美元及110萬美元，並計入綜合資產負債表的未開單應收補助金內。2022年2月，我們收到了230萬美元的現金，與截至2021年12月31日的未開單贈款應收餘額有關。

與雲分離

2019年1月，阿爾茨海默氏症協會授予我們100萬美元的雲研究撥款。贈款收益必須用於在阿爾茨海默病環境中推廣我們的Fosgonimeton候選產品。每半年向阿爾茨海默氏症協會發送一次由贈款支持的費用報告以及最新研究報告。根據協議條款，我們在2019年收到77.6萬美元，在2020年10月完成某些開發里程碑後，於2021年3月收到剩餘的22.4萬美元。我們確認與雲研究資助部分相關的收入為根據資助協議產生的符合條件的費用。截至2020年12月31日，我們產生的符合資格的費用超過了收到的現金約224,000美元，這些現金包括在綜合資產負債表上的未開單應收贈款中。

經營成果的構成部分

運營費用

研究與開發

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的直接和間接成本，包括開發ATH平臺、我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發。直接成本包括實驗室材料和用品、合同研究和製造、臨牀試驗成本、諮詢費以及為維持我們的研發計劃而產生的其他費用。間接成本包括與人員相關的費用，包括員工工資、相關福利和從事研發活動的員工的股票薪酬費用，以及設施，包括與搬遷和擴建新實驗室空間相關的費用，以及其他費用，包括直接和分配的租金和折舊費用，以及實驗室消耗品。

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。將隨着時間的推移用於研究和開發的貨物和服務的預付款不能退還，在貨物交付或提供相關服務時予以資本化和確認。用於研發的技術尚未獲得監管批准，且預計未來不會有替代用途的技術的許可內費用和其他成本在發生時計入費用。我們按計劃階段、臨牀或臨牀前跟蹤直接成本。但是，我們不會跟蹤特定於計劃的間接成本，因為這些成本部署在多個計劃中，因此沒有單獨分類。

截至本報告日期，我們無法合理確定完成任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需的工作的性質、時間和估計成本。處於開發後期的候選產品通常比處於早期階段的產品具有更高的開發成本。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，隨着我們的候選產品進入開發的後期階段，隨着我們開始進行更大規模的臨牀試驗，隨着我們為任何產品尋求監管批准，我們的研究和開發費用將大幅增加。

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隨着我們擴大我們的產品線，我們維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合，以及我們因招聘更多人員支持我們的研發工作而產生的相關費用，成功完成臨牀試驗的候選人。特別是，我們預計我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們進行了Fosgonimeton的第二階段和第三階段臨牀試驗，包括這些試驗的開放標籤擴展。此外，由於通貨膨脹，我們可能會經歷研究和開發費用的全面增加。

進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。根據以下因素，我們的研發費用可能會有很大差異：

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

一般和行政

一般和行政費用主要包括與人事有關的成本，包括員工工資、相關福利和員工在行政、法律、財務和會計、人力資源和其他行政職能中的股票薪酬費用。一般和行政費用還包括第三方費用，如法律費用、保險費用、會計費用、

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與審計和税收有關的費用、諮詢費和設施以及其他未計入研究開發費用的費用。我們按發生的費用來支付一般費用和行政費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和項目的發展，我們的一般和行政費用將大幅增加。我們還預計，作為一家上市公司，我們將產生大量增加的費用，包括與遵守美國證券交易委員會規章制度以及我們的證券在其交易的任何國家證券交易所的費用、法律、審計、額外保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務相關的費用。我們預計與我們正在進行的集體訴訟和代理權競爭相關的法律費用將會增加。我們還希望繼續擴大我們的行政職能的規模，以支持我們的業務增長。此外，由於通貨膨脹，我們可能會經歷一般和行政費用的全面增加。

補助金收入

補助金收入包括與NIH補助金相關的收入和雲補助金的一部分，後者於2020年完成。根據贈款協議，這些贈款的收入被確認為符合資格的支出。我們預計與NIH撥款相關的撥款收入在未來幾年將會增加，因為我們預計撥款條款下的合格費用將因我們持續的研究活動和項目的發展而大幅增加。根據協議條款，我們可能會獲得大約780萬美元，還可能再獲得740萬美元，總額最高可達1520萬美元。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額包括我們的現金、現金等價物和投資賺取的利息，按市值計價的衍生品、贈與和可轉換優先股權證債務的定期損益，以及我們可轉換票據的利息支出。未來，我們預計投資收益將成為其他收入的主要組成部分，因為按市值計價的負債和可轉換票據都是在2020年結算的，不再調整為公允價值。

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經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在本報告所述期間的業務成果：

*沒有意義

研究和開發費用

下表顯示了我們在所述期間的研發費用的主要組成部分：

研發費用增加了2950萬美元，從截至2020年12月31日的年度的1330萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的4280萬美元。這一增長主要是由於我們的第二階段和第三階段臨牀試驗的持續患者登記和臨牀現場訪問活動以及我們第二階段和第三階段臨牀試驗的相應開放標籤延長相關的費用增加了2380萬美元，與人員相關的成本增加了270萬美元，這是因為與我們首次公開募股後授予的獎勵相關的員工人數和基於股票的薪酬支出增加，以及新產品候選人的臨牀前研究和開發費用增加了260萬美元。

一般和行政費用

一般和行政費用增加了1,450萬美元，從截至2020年12月31日的年度的670萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的2,120萬美元。增加的主要原因是與人事有關的成本增加550萬美元，主要是由於員工人數增加以支持我們的持續增長，以及與我們首次公開募股後授予的獎勵相關的基於股票的薪酬支出增加，法律費用增加310萬美元，其中包括與法律訴訟和董事會特別委員會調查有關的費用，保險費用增加

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240萬美元，設施費用增加140萬美元，業務發展費用增加110萬美元，會計、技術和諮詢服務費用增加較少。

補助金收入

贈款收入增加了750萬美元，從截至2020年12月31日的年度的130萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的880萬美元。這一增長完全是由我們項目的研究進展推動的，這一進展可由NIH撥款償還，根據該撥款，我們確認了880萬美元的撥款收入。在截至2020年12月31日的年度內確認的贈款收入，在截至2021年12月31日的年度內未發生雲贈款部分。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)淨額從截至2020年12月31日的年度的支出130萬美元變為截至2021年12月31日的年度的收入30萬美元。截至2021年12月31日的年度的其他收入包括可供出售證券的利息收入。截至2020年12月31日的年度的其他支出包括按公允價值記錄的負債工具虧損120萬美元、利息支出和可轉換票據折價增加20萬美元，被可轉換票據清償收益20萬美元所抵消。

流動性與資本資源

流動資金來源

自我們成立以來，我們的運營資金主要來自出售和發行普通股、可轉換優先股、普通股認股權證和可轉換票據的收益，其次是授予收入和行使股票期權。從公司成立至2021年12月31日，我們主要通過發行普通股、可轉換優先股、普通股認股權證和可轉換票據籌集了總計4.074億美元的現金淨收益。

我們普通股最近的銷售情況如下：

截至2021年12月31日，我們擁有3.197億美元的現金、現金等價物和投資，尚未從運營中產生正現金流。自成立以來，我們將幾乎所有的資源投入到我們的研發工作中，如小分子化合物的發現、非臨牀研究和臨牀試驗，以及製造活動，建立和維護我們的知識產權組合，招聘人員，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

物資現金流與未來資金需求

我們的物質現金需求包括實驗室和辦公設施的運營租賃。截至2021年12月31日，我們有270萬美元的租賃付款義務，其中50萬美元應在12個月內支付。有關我們的租賃承諾的更多信息，請參閲本報告其他部分的綜合財務報表附註9。根據我們與WSU的許可協議，除了基於銷售的付款和版税外，我們還承諾支付90萬美元的潛在未來研發里程碑付款。付款一般只有在達到某些開發、監管和銷售里程碑時才到期和支付，而具體的時間不能

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被預測到了。有關WSU許可協議的更多信息，請參閲我們合併財務報表的附註7。此外，我們有采購義務和未結採購訂單，支持正常運營，主要在未來12個月內到期。這些採購義務和未結採購訂單一般可通過合同規定全部或部分取消。我們還預計，至少在短期內，我們的研發費用以及一般和管理費用將增加，因為我們通過臨牀試驗推進我們的候選產品，增加我們的員工人數，以支持我們在臨牀開發過程中的運營，併產生與我們正在進行的集體訴訟和代理訴訟相關的法律和其他專業費用。我們不能確切地預測這些增加的費用的數額和時間。

根據我們目前的運營計劃，我們估計，截至2021年12月31日，我們的3.197億美元現金、現金等價物和投資將足以為我們的運營費用和資本支出需求提供資金，至少在本報告發布後的未來12個月內。我們將需要籌集大量額外資金，為我們候選產品的開發提供資金。在我們能夠從產品銷售中獲得大量收入之前，我們預計將通過出售股權證券、債務融資或其他資本來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方合作、許可或類似安排的收入，或接受研究捐款或贈款。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。在需要的時候，或者在我們可以接受的條件下，可能沒有足夠的資金可用，或者根本沒有。我們籌集額外資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近, 美國和世界各地的信貸和金融市場因持續的新冠肺炎大流行和其他原因而受到影響。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。流動性不足還可能要求我們在開發的早期階段放棄對候選產品的權利，或者以比我們原本選擇的更不優惠的條件放棄。我們不能向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。