美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
(標記一)
截至本財政年度止
或
佣金文件編號
(註冊人的確切姓名載於其章程)
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) |
(税務局僱主 |
(主要行政辦公室地址) |
(郵政編碼) |
註冊人的電話號碼,包括區號:(
根據該法第12(B)條登記的證券:
每節課的標題 |
交易代碼 |
註冊的每個交易所的名稱 |
這個 |
根據該法第12(G)條登記的證券:無
用勾號表示如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請註明。是的,☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的,☐
用複選標記表示註冊人是否:(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 |
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加速文件管理器 |
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規模較小的報告公司 |
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新興成長型公司 |
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如果一家新興的成長型公司,用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編,第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估,該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是
截至2021年6月30日,也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日,註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值,基於最近一次報告的普通股在納斯達克全球市場的銷售價格為$
截至2022年3月25日,註冊人已
註冊人為其2022年股東年會提交的最終委託書的一部分,註冊人打算在註冊人的財政年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交2021年12月31日,以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分。
目錄
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頁面 |
第一部分 |
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第1項。 |
業務 |
5 |
第1A項。 |
風險因素 |
42 |
項目1B。 |
未解決的員工意見 |
94 |
第二項。 |
屬性 |
94 |
第三項。 |
法律訴訟 |
94 |
第四項。 |
煤礦安全信息披露 |
94 |
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第二部分 |
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第五項。 |
註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 |
95 |
第六項。 |
[已保留] |
95 |
第7項。 |
管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 |
96 |
第7A項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
107 |
第八項。 |
財務報表和補充數據 |
107 |
第九項。 |
會計與財務信息披露的變更與分歧 |
108 |
第9A項。 |
控制和程序 |
108 |
項目9B。 |
其他信息 |
109 |
項目9C。 |
披露妨礙檢查的外國司法管轄區。 |
109 |
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第三部分 |
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第10項。 |
董事、高管與公司治理 |
109 |
第11項。 |
高管薪酬 |
109 |
第12項。 |
某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 |
110 |
第13項。 |
某些關係和相關交易,以及董事的獨立性 |
110 |
第14項。 |
首席會計費及服務 |
110 |
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第四部分 |
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第15項。 |
展示、財務報表明細表 |
111 |
第16項。 |
表格10K摘要 |
111 |
在本年度報告中以10-K表格的形式出現的副翼和副翼的其他商標或服務標誌均為副翼的財產。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、服務標記或其他商標名稱均為其各自所有者的財產。
i
關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外,本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述,包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述,均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述,儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。
這些前瞻性陳述包括,除其他外,關於以下方面的陳述:
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期,您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本年度報告的Form 10-K中的警示聲明中包含了重要因素,特別是在“風險因素”部分,這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。
您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件,並通過引用將其完整歸檔或併入本文中,並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述,無論是由於新信息、未來事件或其他原因,除非法律要求。
1
這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明,它們的信息是從據信可靠的來源獲得的,儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。
彙總風險因素
我們的業務受到許多風險的影響,您在評估我們的公司和業務時應該意識到這些風險。這些風險在截至2021年12月31日的本年度報告的Form 10-K中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括:
2
3
4
標準桿T I
第1項。業務
概述
副翼是一家臨牀階段的化學保護腫瘤學公司,專注於開發藥物,使化療更安全,從而更有效地挽救更多患者的生命。ALRN-6924是我們同類中第一個MDM2/MDMX雙重抑制劑,旨在激活p53,後者反過來上調已知的細胞複製週期抑制因子p21。ALRN-6924是臨牀開發中唯一報道採用生物標誌物策略的化學保護劑,在該策略中,我們僅專注於治療p53突變的癌症患者。我們的靶向策略旨在選擇性地保護全身多種健康細胞類型不受化療的影響,而不保護癌細胞。因此,在化療繼續殺死癌細胞的同時,健康細胞免於化療破壞。通過減少或消除化療引起的多種副作用,ALRN-6924可能會改善患者的生活質量,幫助他們更好地耐受化療。增強的耐受性可能會導致較少的劑量減少或化療延遲,並有可能提高療效。我們的願景是為所有p53突變癌症患者帶來針對多種毒性的化學保護,無論是哪種癌症或化療。
我們將ALRN-6924作為選擇性化學保護劑的臨牀開發計劃包括:
在獲得額外資金的情況下,我們計劃擴大我們的臨牀計劃,以評估ALRN-6924作為一種化學保護劑在其他p53突變的腫瘤類型和化療方案中的作用。
化學保護
儘管在過去20年裏在開發靶向治療和免疫治療方面取得了進展,但化療仍然是大多數癌症患者治療的支柱。化療在正常組織和器官中引起毒性,從而限制了這些藥物的劑量和時間表,這些限制潛在地損害了化療的療效。與化療相關的骨髓毒性可能危及生命,包括中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。化療相關的毒性還可能包括脱髮、口腔炎和胃腸道毒性。除了在接受化療時影響患者的生活質量外,這些化療引起的某些毒性也會導致感染、敗血癥、出血和疲勞的風險增加。
化療引起的毒性是因為化療在細胞複製週期中優先作用於所有增殖細胞,但化療缺乏對癌細胞的特異性,因此可以損害正常、健康的增殖細胞。我們正在開發ALRN-6924,以選擇性地保護p53突變癌症患者的健康細胞,以減少或消除化療誘導的毒性。僅在美國,每年就有近100萬名患者被診斷出患有p53突變癌症,我們採用精準醫學方法專門治療這些正在接受化療的p53突變癌症患者。
5
2021年,我們完成了一項1b期臨牀試驗,證實了ALRN-6924作為保護p53突變小細胞肺癌患者的研究治療的概念。 正在接受化療拓撲替康的治療,以防止化療引起的毒性。在這項試驗中,我們測試了ALRN-6924的多個劑量水平和劑量計劃。我們在2021年9月的歐洲醫學腫瘤學學會(ESMO)大會上公佈了這項研究的最終結果。共有39名患者參加了試驗,根據試驗方案,其中38人是可評估的。根據最終數據,與歷史對照相比,ALRN-6924治療顯示出中性粒細胞減少、血小板減少和貧血的減少,以及血小板和紅細胞輸注的減少。
我們的平臺
我們通過用碳氫鍵將多肽“裝訂”到它們的自然α-螺旋構象中來穩定它們。我們通過在多肽中插入兩個或兩個以上的非天然氨基酸來實現這一點,當這些氨基酸被化學反應催化時,形成一座橋樑,為內源蛋白質結構提供類似的穩定性,並保持多肽的生物活性。
我們的平臺使我們能夠在化學上穩定和提高一系列阿爾法螺旋肽的性能和活性,我們相信這些多肽可能在腫瘤學和其他疾病中有好處。我們相信,我們的穩定多肽可以潛在地激活和抑制關鍵的細胞功能,這些功能是疾病的基礎,否則很難用現有的藥物技術來靶向,包括小分子和單抗。
我們擁有ALRN-6924的全球商業權,我們可能會就ALRN-6924和我們可能從我們的平臺開發的任何其他候選產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作,特別是那些針對患者人數更多的適應症和我們認為合作可以帶來額外資源和專業知識以最大化ALRN-6924價值的地區。
化療以及需要新的和改進的治療方案以減少化療引起的毒性
癌症是美國和世界範圍內的一個主要公共衞生問題。美國國家癌症研究所估計,美國約40%的男性和女性將在有生之年被診斷出患有癌症。根據美國疾病控制中心的數據,癌症目前是美國第二大死因,預計在未來幾年內將超過心臟病成為頭號死因。儘管在癌症的診斷和治療方面取得了進展,但美國癌症協會估計,2022年美國將診斷出約190萬新的癌症病例,超過60萬人將死於癌症。
化療是治療癌症患者的關鍵治療支柱,但化療在正常組織和器官中會產生毒性,限制了這些藥物的劑量和時間表,從而降低了它們的療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性,化療在細胞複製週期中作用於所有增殖細胞。因此,這些化療可能會損害正常、健康的增殖細胞。與化療相關的骨髓毒性包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少,這可能會導致疲勞,增加感染、敗血癥和出血的風險,並可能危及生命。我們相信,在全身化療之前阻止骨髓細胞的細胞週期將減少或減輕對這些細胞的毒性影響。
化療引起的血液學毒性最常見的表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血,是癌症患者治療過程中發生的關鍵劑量限制毒性。除了對患者生活質量的影響外,化療毒性的兩個主要後果是增加了對患者安全的風險,以及由於劑量減少和劑量延遲而降低了化療效果。
6
臨牀治療化療所致的血液學毒性的有效治療策略包括使用生長因子、輸血、減少劑量和延遲治療。雖然生長因子可以有效地處理其各自的適應症,如中性粒細胞減少症或貧血,但已知它們會增加腫瘤進展的風險,並帶有其他副作用的風險。輸血受到可獲得性和供應量的限制,以及可能需要治療的輸血反應。因此,對化療引起的血液毒性的管理仍然是全球數百萬癌症患者尚未滿足的重大醫療需求。
粒細胞集落刺激因子,或G-CSF,是一種糖蛋白,能刺激骨髓產生粒細胞和幹細胞,並將它們釋放到血液中。血小板生長因子或血小板生成素(TPO)受體激動劑,包括羅米普替丁(Nplate)和伊洛博普(Promacta/Revolade),可刺激骨髓中的巨核細胞並增加血小板生成,但無法保護患者免受化療引起的血小板減少的影響。促紅細胞生成素,或EPO,是腎臟在細胞缺氧時分泌的一種糖蛋白細胞因子,它刺激骨髓中的紅細胞生成或紅細胞生成。此外,捐獻的紅細胞和血小板等血液產品可以分別輸給貧血和血小板減少症患者。
雖然生長因子被廣泛用於患有細胞減少症的癌症患者的醫療管理,但它們的處方信息表明,這些藥物可能會刺激癌細胞的生長和侵襲。另一個重要的考慮因素是,一旦患者出現細胞減少症,已經有感染和出血的風險,就會使用這些支持性護理措施來治療他們。
理想情況下,新型和優化的支持性護理藥物應該具有一種作用機制,即選擇性地保護正常健康細胞免受化療相關毒性的影響,而不是保護癌細胞免受化療的破壞,同時使癌細胞完全容易受到化療的影響。我們認為,ALRN-6924憑藉其上調p53的特定機制,定位於滿足這兩種要求。當用於攜帶p53突變的癌症患者時,ALRN-6924預計只會在正常的健康細胞中釋放功能性的p53,因此在功能上不會影響癌細胞。由於對癌細胞沒有作用,ALRN-6924可以安全地預防性使用,減輕和減少抗癌藥物引起的細胞減少和潛在的其他與化療相關的副作用。
P53及其對細胞複製週期的調控
P53的主要功能之一是控制調節細胞複製週期的基因。化療優先作用於正在循環的細胞,即經歷細胞分裂的過程。在癌細胞中,細胞週期不受控制,這會導致細胞增殖失控,這是癌症的一個標誌。某些類型的健康細胞自然也需要循環,如骨髓細胞、毛囊細胞、皮膚細胞以及口腔和胃腸道內的細胞。因此,化療優先針對並殺死循環中的健康細胞和循環中的癌細胞。這反過來會導致化療引起的一系列副作用,從令人不快到危及生命,甚至致命。在輻射或致癌物化學修飾造成DNA損傷的細胞中,細胞週期被P53阻止,這是患者健康細胞中正常P53蛋白的激活,暫時且可逆地暫停細胞週期,以確保受損細胞不會繼續失控地繁殖並形成癌症病變。這就是為什麼功能性p53對人類健康至關重要,也是它被稱為“基因組守護者”的主要原因。當p53本身發生突變或受到其天然調節器的病理抑制時,細胞可能無法控制地生長,最終可能形成腫瘤。在所有初步診斷的癌症患者中,大約有一半的人患有攜帶p53基因突變的癌症,從而導致癌細胞中p53功能的喪失。癌症患者的健康細胞保持正常的P53功能。
7
由於其在細胞複製週期中的重要性,P53的活性在正常、健康的細胞中受到仔細的調節。如下圖所示,對P53最重要的調控元件是MDM2和MDMX,這兩種蛋白與P53結合,並在調節P53活性方面發揮非宂餘作用。在正常的健康細胞中,MDM2主要作用是將P53送出細胞核並將其降解,而MDMX通常起到隔離P53的作用。通過發揮這些作用,MDM2和MDMX共同抑制P53的活性,使正常的健康細胞能夠發揮預期的功能。在正常情況下快速複製的健康細胞中,例如分裂並轉化為血細胞的骨髓細胞,P53的激活可以導致細胞週期停滯。ALRN-6924旨在通過進入細胞並模擬P53蛋白來破壞P53與其內源性抑制物MDMX和MDM2的相互作用來實現這一效果。因此,ALRN-6924在具有非突變型或野生型P53的正常健康細胞中激活P53所使用的機制,以在細胞複製週期中調節細胞分裂和進展。我們已經證明,ALRN-6924可以暫時和可逆地阻止正常的p53野生型細胞的細胞週期,以選擇性地保護它們免受化療的影響。
ALRN-6924作為化學保護劑
用於治療癌症患者的化療會在正常組織和器官中引起毒性,從而限制這些藥物的劑量和時間表,並降低其療效。這些毒性是由於化療缺乏特異性,化療在細胞複製週期中作用於所有增殖細胞。因此,這些化療會損害正常、健康的細胞。我們認為,在全身化療之前阻止骨髓細胞的增殖應該會減少或減輕對這些細胞的毒性影響。
ALRN-6924可以暫停野生型或WT、P53細胞的分裂,包括正常骨髓細胞,ALRN-6924對P53突變的癌細胞沒有活性。因此,我們認為對ALRN-6924患者的治療可以減少化療在骨髓和其他組織中的毒性作用,並可以減少骨髓外常見的化療毒性,包括脱髮、口炎和胃腸道疾病,而不會對化療對p53突變腫瘤細胞的抗癌活性產生不利影響。
骨髓毒性是許多化療藥物的劑量限制性安全問題,在化療前阻止細胞週期已被證明可以降低骨髓毒性。因此,我們認為ALRN-6924可能是一種對骨髓細胞的化學保護劑,而不會對突變的p53癌細胞的細胞週期產生不利影響。因此,在使用ALRN-6924劑量後,p53突變的癌細胞仍然對化療完全敏感。
8
臨牀前研究
我們已經發表了關於ALRN-6924的廣泛的生化、細胞和體內數據。在臨牀前研究中,ALRN-6924成功地激活了WTP53,並以劑量和時間依賴的方式在包括骨髓細胞在內的正常組織中誘導細胞週期停滯。我們的臨牀前數據顯示,ALRN-6924可以在體外誘導正常骨髓細胞短暫和可逆的細胞週期停滯,並且ALRN-6924在拓撲替康(一種用於治療小細胞肺癌和其他癌症的化療藥物)之前給予ALRN-6924可以保護骨髓細胞免受化療引起的DNA損傷。
ALRN-6924作為化學保護劑的臨牀研究進展
小細胞肺癌患者完成1b期臨牀試驗
2021年,我們完成了一項1b期臨牀試驗,證明瞭ALRN-6924作為一種研究性治療方法,可以保護正在接受化療拓撲替康治療的p53突變小細胞肺癌患者免受化療毒性的影響。在這項試驗中,我們評估了在拓撲替康之前給予ALRN-6924的多個劑量水平和劑量計劃。2021年9月,我們在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上公佈了試驗的最終結果。共有39名患者參加了試驗,根據試驗方案,其中38人是可評估的。在試驗中,所有患者在每21天治療週期的第1天至第5天給予拓撲替康(1.5 mg/m2)。其中32例患者(31例可評價)在每一劑量拓撲替康前24小時給予ALRN-6924治療,劑量分別為0.2 mg/kg(N=4)、0.3 mg/kg(N=16)、0.6 mg/kg(N=6;可評價)和1.2 mg/kg(N=6)。7例患者在每次拓撲替康治療前6小時給予0.3 mg/kg的ALRN-6924治療。
在試驗中,使用國家癌症研究所或NCI的不良事件通用術語標準“CTCAE”來評估毒性。根據方案,在第一週期中,患者不允許接受預防性或G-CSF治療。
來自最終數據的主要發現包括:
所有隊列中完成的拓撲替康治療週期的中位數為3。此外,13%的患者需要減少拓撲替康的劑量。沒有患者報告國家癌症研究所通用術語標準不良事件或NCI CTCAE,3級或更大的噁心、嘔吐或腹瀉事件;5%的患者有3級疲勞。
9
雖然在1b期SCLC試驗中所研究的所有ALRN-6924劑量水平都觀察到了化學保護作用,但在Topotecan之前24小時給予0.3 mg/kg的ALRN 6924劑量水平顯示出最強的化學保護作用。按0.3 mg/kg 24小時劑量水平治療的16名患者中,沒有一人發生相關的嚴重不良事件。1例(6%)患者(6%)在24小時劑量水平為0.3 mg/kg時,需要輸注紅細胞和血小板。
SCLC試驗的這些最終結果與這項試驗的初步結果是一致的,這項試驗的初步結果於2020年10月在AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上公佈,我們相信,在拓撲替康之前24小時以0.3 mg/kg的劑量給予ALRN-6924仍然是該患者羣體的最佳劑量和時間表。我們SCLC試驗的結果為我們為後續臨牀試驗選擇ALRN-6924(0.3 mg/kg)的推薦劑量提供了依據。
非小細胞肺癌患者正在進行的1b期臨牀試驗
在2021年第二季度,我們啟動了ALRN-6924在接受化療的晚期非小細胞肺癌患者中的隨機、雙盲、安慰劑對照的1b期臨牀試驗。我們計劃招募60名晚期p53突變的非小細胞肺癌患者,接受一線卡鉑聯合培美曲塞或不加免疫檢查點抑制劑的治療。參加NSCLC試驗的患者將以1:1的隨機比例接受卡鉑/培美曲塞加0.3毫克/千克ALRN-6924或安慰劑治療,療程至少4個21天。主要終點的組成部分是沒有嚴重血液和其他毒性的治療週期的比例,包括≥3級中性粒細胞減少症、≥3級血小板減少症、≥3級貧血、4級中性粒細胞減少症和發熱性中性粒細胞減少症,以及4級中性粒細胞減少症的持續時間。主要終點的另一個組成部分是在沒有減少化療劑量或沒有使用生長因子或輸血的情況下完成治療週期的比例。其他終點包括NCI CTCAE 3/4級治療的患者比例--緊急不良事件、生活質量、總體應答率和無進展存活率。
在2022年第一季度,我們對參加試驗的前10名患者進行了盲法安全性評估,這些患者完成了ALRN-6924和化療的第一個週期。評估沒有發現任何安全問題,與ALRN-6924先前證明的安全性和耐受性概況一致。在2022年第二季度,我們預計將報告NSCLC試驗中隨機抽取的前20名患者的中期非盲法數據。我們預計這些臨時數據將決定對研究的主要和/或次要終點進行細化。我們預計將在2022年第四季度報告所有參與試驗的60名患者的TOPLINE結果。
健康志願者正在進行的第一階段藥理學研究
我們正在繼續我們正在進行的第一階段藥理學研究,以評估ALRN-6924對健康、正常骨髓細胞和健康志願者其他類型細胞誘導的p21誘導的細胞週期停滯。我們在2021年公佈了這項研究的初步結果,證實了該藥物新的P53生物標記物驅動的作用機制,以及它的藥效學效應,包括起效時間、幅度和持續時間。我們預計將在2022年下半年報告更多研究結果。
ER+/HER2-乳腺癌患者計劃的1b期臨牀試驗
我們計劃在2022年上半年啟動一項1b期臨牀試驗,以評估ALRN-6924在接受阿黴素+環磷酰胺和多西紫杉醇化療方案(也稱為AC-D)治療的p53突變ER+/HER2乳腺癌患者中預防化療引起的骨髓和其他毒性反應。我們計劃招募多達30名患者參加一項平行分組設計試驗,採用劑量擴展隊列。我們計劃在試驗啟動時提供計劃中的乳腺癌新輔助試驗設計的更多細節。我們預計將在2022年第四季度報告試驗的中期數據。
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ALRN-6924作為抗癌藥物的過去臨牀試驗
我們已經在200多名患者中評估了ALRN-6924(高達5毫克/公斤體重)的大劑量治療,在早期的臨牀試驗中評估了ALRN-6924作為抗癌劑的作用,包括針對實體瘤和淋巴瘤患者的單劑1期試驗;針對外周T細胞淋巴瘤的2a期試驗;針對急性髓系白血病(AML)和晚期高危骨髓增生異常綜合徵(MDS)的單劑1期試驗;測試ALRN-6924與阿糖胞苷(Ara-C)的組合用於MDS的1b期試驗;以及ALRN-6924和Palbociclib在攜帶MDM2擴增或MDM2/CDK4共擴增的腫瘤患者中的2a期聯合試驗。2020年3月,考慮到我們的資源、產生的數據以及我們對這些適應症的商業機會和競爭格局的評估,我們決定停止將ALRN-6924作為直接抗癌藥物的進一步臨牀開發。
製造業
我們與第三方簽訂了生產ALRN-6924 GMP的合同,用於某些臨牀前研究和臨牀試驗材料,包括製造它們所需的原材料和消耗品。如果ALRN-6924獲得上市批准,我們打算在未來繼續簽訂這些材料的合同,包括商業製造。我們不擁有或運營GMP製造設施,目前也不計劃建立自己的GMP製造能力,用於生產臨牀或商業用途的ALRN-6924。雖然我們依賴合同製造商生產用於臨牀試驗的ALRN-6924,但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們的合同製造商。未來,除了合同製造商外,我們還可能依賴合作伙伴生產ALRN-6924或我們獲得市場批准的任何產品。
ALRN-6924的活性藥物成分或原料藥目前由單一合同製造商生產。雖然我們將來可能會這樣做,但我們目前並沒有安排為ALRN-6924提供多餘的原料藥。我們與不同的製造商簽訂合同,進行填充和塗飾和標籤服務,以及儲存和分發ALRN-6924到臨牀現場。我們認為這些第三方有足夠的能力滿足我們目前的需求,如果他們不能滿足我們的需求,我們相信有足夠的替代來源來供應ALRN-6924的材料。我們打算在尋求ALRN-6924的上市批准之前,確定並確認其他製造商為ALRN-6924提供原料藥和填充和完成服務的資格。
我們相信,由於ALRN-6924是一種多肽,可以通過可靠和可重複性的合成工藝,從現成的原材料中製造出來,然後進行純化和包裝,供臨牀使用。我們相信,化學過程是可以放大的,並且在製造過程中不需要特殊的設備。
我們已經同意購買我們所有的烯烴歧化催化劑組合物,這些催化劑組合物在製造過程中用於將我們的原料藥前體交聯劑或“裝訂”成最終裝訂的多肽,根據一項許可協議,該公司後來與美國優美科貴金屬化學公司或優美科公司合併。如果優美科在數量或交貨日期方面無法滿足我們對該等烯烴複分解催化劑組合物的要求,則根據許可協議,我們可以從第三方採購該等烯烴複分解催化劑組合物,直到優美科能夠滿足我們的要求為止。
臨牀產品的製造受到廣泛的法規約束,這些法規規定了各種程序和文件要求,這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的合同製造商被要求遵守當前的良好製造實踐法規,這些法規是對將用於人類的藥物的生產的法規要求。
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配套診斷
我們希望被要求有一個同伴體外培養診斷,以識別p53突變癌症患者,被批准與ALRN-6924一起使用,因為我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗旨在僅包括p53突變癌症患者。我們還可能被要求從可比的外國監管機構獲得類似的批准。我們正在評估第三方開發和提供商業可用的診斷程序的過程 以確定患有p53突變癌症的患者。我們目前依賴於商業上可用的第三方檢測,並聘請了一箇中央實驗室來檢測存檔的腫瘤組織樣本和在我們的臨牀試驗中登記之前採集的患者的新鮮活檢樣本,以識別p53突變的癌症患者。
競爭
總的來説,生物製藥行業,特別是抗癌藥物行業,競爭激烈,其特點是技術迅速進步,對疾病病因的理解不斷髮展,並高度重視專有藥物。雖然我們相信ALRN-6924、開發能力、經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢,但我們面臨着來自許多不同來源的重大潛在競爭,包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。如果我們成功地開發和商業化ALRN-6924,它將與現有的化學保護劑和其他支持性護理產品以及未來可能出現的新療法展開競爭。
有大量的公司正在開發或營銷癌症的治療方法,包括我們可能開發候選產品的適應症。許多我們競爭或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲得與我們的計劃互補或可能是必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果任何候選產品獲得批准,影響其成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
我們設計了ALRN-6924作為p53的再激活劑,最初專注於開發用於治療各種癌症的藥物。我們知道還有其他候選產品正在臨牀開發中,通過重新激活P53來治療各種癌症。雖然有一部分藥物直接針對P53途徑,但也有許多抗癌藥物聲稱通過上游或互補途徑影響P53途徑。我們知道,F.Hoffmann-La Roche Ltd和Hoffmann-La Roche Inc.,或羅氏、諾華製藥、第一三共株式會社、勃林格-英格爾海姆公司、Ascentage Pharma Group Corporation,Ltd.、Kartos Treeutics,Inc.和Unity BioTechnology,Inc.正在測試在臨牀開發的不同階段針對p53-MDM2相互作用的選擇性小分子抑制劑,包括測試MDM2抑制劑與各種其他抗癌藥物的組合。
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2021年2月,FDA批准了一種由G1 Treeutics,Inc.或GTHX開發的短效靜脈注射CDK4/6抑制劑Triaciclib(COSELAè),用於減少成人患者在接受含鉑/依託泊苷或含拓撲替康的方案治療廣泛期小細胞肺癌之前化療所致的骨髓抑制。GTHX正在進行其他癌症適應症的Triaciclib的額外臨牀試驗,包括針對結直腸癌患者的第三階段臨牀試驗,針對三陰性乳腺癌患者的第三階段臨牀試驗,以及針對非小細胞肺癌患者的第二階段臨牀試驗。萬春醫藥公司正在開發與粒細胞集落刺激因子聯合使用的普利布林,用於治療化療引起的中性粒細胞減少症。2021年12月,萬春醫藥在將保密協議提交給食品和藥物管理局批准後,收到了來自食品和藥物管理局的完整回覆信 對於這一指徵
知識產權
我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術,包括尋求和維護旨在涵蓋ALRN-6924物質的組成、其使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明的專利保護 公事。除了專利保護外,我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的技術、訣竅和我們的業務不受或我們認為不適合專利保護的其他方面。
我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護,保護和執行我們的專利,維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證,保護我們商業祕密的機密性,以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。
第三方可以持有對ALRN-6924的開發或商業化非常重要或必要的知識產權,包括專利權。如果我們有必要使用第三方的專利或專有技術來開發或商業化ALRN-6924,我們可能需要尋求此類第三方的許可。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。
我們可能尋求通過提交針對劑型、治療方法、診斷和其他化合物及其衍生物的專利申請來擴大我們的知識產權。具體地説,我們一直在尋求並繼續在美國和國際上為涵蓋化合物的新物質成分、製造這些化合物的化學成分和工藝以及這些化合物在各種療法中的用途尋求專利保護。
像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的,涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外,專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小,其範圍在發佈後可以重新解釋。因此,我們不知道ALRN-6924是可保護的還是仍受可強制執行的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈,或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護,使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。
由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月,而且科學或專利文獻中的發現往往滯後於實際發現,我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先順序。此外,我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾程序,以確定發明的優先權,或在USPTO或外國專利局的授權後挑戰程序中,例如USPTO的當事各方之間審查和授權後審查程序,以及歐洲專利局的反對程序,這些程序挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。即使最終結果對我們有利,這樣的訴訟也可能導致巨大的成本。
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我們通常先向美國專利商標局提交臨時專利申請,然後再提交相應的非臨時專利申請,這使我們能夠在隨後提交的非臨時專利申請中確立更早的生效日期。為了受益於較早的生效申請日期,我們必須在臨時專利申請提交之日起12個月內提交相應的非臨時專利申請,如在美國的實用程序申請或根據《專利合作條約》或PCT提出的國際申請。根據PCT申請,我們可以在美國或其他司法管轄區(如歐盟、英國、中國、日本、澳大利亞、加拿大、巴西、印度、印度尼西亞、以色列、墨西哥、新西蘭、韓國、新加坡、南非或歐亞專利組織)提交國家和地區專利申請。不早於2022年10月1日,歐洲的專利申請將很快有權在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。這將是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度,法院沒有先例,增加了任何訴訟的不確定性。到目前為止,我們還沒有在所有可能獲得專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護,我們可能會決定在授予專利之前放棄國家和地區的專利申請。此外,我們提交的每一項國家或地區專利申請的專利授予程序都是獨立的程序。因此,專利申請有可能在一個法域被批准,在另一個法域被拒絕,而且根據法域的不同,專利保護的範圍可能會有所不同。
美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護,以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。例如,與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效,導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件,可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外,俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令,允許俄羅斯公司和個人在沒有同意或補償的情況下從美國實施專利權人擁有的發明。因此,我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明,或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此,我們的競爭地位可能會受到損害,我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。
專利組合
我們在美國和其他國家/地區擁有與我們的候選產品ALRN-6924的物質組成和/或使用有關的專利和專利申請的權利。我們還擁有針對包括ALRN-6924在內的一類化合物的專利的獨家許可證。針對ALRN-6924特定化學結構的物質組成專利由我們全資擁有,預計將於2033年到期,不會根據《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)延長任何潛在的專利期,下文將更詳細地討論這一點。此外,我們已在外國司法管轄區,包括英國、法國、德國、澳大利亞、加拿大、中國、日本、新加坡、臺灣、印度和香港等地,向ALRN-6924授予了與物質組成有關的專利和正在審理的專利申請。我們的專利組合還包括全資擁有的專利和專利申請,涵蓋ALRN-6924在美國和外國司法管轄區的使用。
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截至2022年3月1日,我們擁有或擁有43項美國專利的獨家許可,7項正在申請的美國臨時或非臨時專利,116項外國專利和32項正在申請的外國專利。這些擁有或許可的專利和專利申請的權利要求針對ALRN-6924的各個方面。具體地説,這些專利和專利申請的權利要求包括物質組合物、使用方法、藥物產品配方、診斷、製造方法和鑑定活性化合物的方法。這類擁有和授權的專利和專利申請如果發佈,預計將在2024年至2040年的不同日期到期,而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。在我們的專利組合中,截至2022年3月1日,我們擁有或擁有30項美國專利、6項正在處理的美國臨時或非臨時專利申請、48項外國專利和25項正在處理的外國申請的獨家許可,這些申請包括涉及ALRN-6924的權利要求,例如它的物質組成、配方、製造工藝、製造前體或其用途。此類擁有和許可中的專利和專利申請如果發佈,預計將在2024年至2040年的不同日期到期,而擁有的專利和專利申請(如果發佈)將在2029年至2040年的不同日期到期,在每種情況下,都不考慮任何可能的專利期限調整或延長。在不考慮任何可能的專利期調整或延長的情況下,這類聲稱包含ALRN-6924成分的擁有和許可中的專利預計將在2024年至2033年的不同日期到期,而自有專利和專利申請(如果發佈)將在2029年至2033年的不同日期到期。最後,在我們的專利組合中,截至2022年3月1日,有8項美國專利, 27項外國專利是由哈佛大學校長和研究員以及達納-法伯癌症研究所(DFCI)授予我們的,根據我們與這些各方的許可協議,這些專利和專利申請如果發佈,預計將在2024年至2028年的不同日期到期,而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們還有權獲得優美科和其他第三方根據我們與優美科和其他第三方的許可協議,在世界各地以非獨家方式向我們授權的某些專利和未決的專利申請。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家,專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。
在美國,哈奇-瓦克斯曼法案允許專利持有人申請延長涵蓋FDA批准的藥物的專利期限,如果獲得批准,可以延長此類專利的專利期限,以補償FDA監管審查過程中失去的專利期限。這一延期最多可以在專利的原始到期日之後五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年,並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他非美國司法管轄區也有類似的規定,以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來,如果ALRN-6924獲得FDA批准,我們預計將申請延長涵蓋此類候選產品的專利期限。雖然我們打算在任何司法管轄區為我們的任何專利尋求專利期限延長,但不能保證適用當局,包括美國的FDA,會同意我們對是否應批准此類延長,以及即使批准了此類延長的長度的評估。
除了我們的發明、候選產品和研究項目依賴專利保護外,我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密,包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式,但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術,或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此,我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定,在與我方的關係過程中,向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密,除非在特定情況下,否則不得向第三方披露。就員工而言,協議規定,由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。
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許可協議
哈佛大學和戴納-法伯許可協議
2006年8月,我們與哈佛大學和Dana-Farber癌症研究所(DFCI)達成了一項許可協議。該協議在2010年2月被修訂和重述。根據修訂和重述的協議,哈佛大學和DFCI授予我們獨家全球許可,有權根據某些專利和專利申請,開發、製造、製造、營銷、使用、銷售、提供銷售和進口專利和專利權涵蓋的產品。根據這項協議,我們擁有針對包括ALRN-6924的一類化合物的專利的獨家許可,這是我們全資擁有的針對ALRN-6924特定化學結構的物質組成專利的補充。我們通常也有針對第三方侵權者強制執行許可專利的優先權利。
根據修訂和重述的協議條款,我們有義務使用商業上合理的努力,根據開發計劃開發許可產品,並開發許可產品並將其商業化。我們還被要求在指定的日期前實現指定的里程碑事件。根據失敗的情況,如果我們未能實現此類里程碑事件,並且未在指定的終止通知期內糾正此類失敗,哈佛可能會完全終止協議或終止許可專利權的類別。
此外,根據許可協議,如果第三方向哈佛大學或DFCI提出開發許可產品的建議,而該許可產品不包含與我們正在開發的許可產品中的肽基本相似的肽,則該許可產品將針對我們沒有興趣開發許可產品且不會通過標籤外使用與我們正在開發或計劃開發的許可產品競爭的指示而開發,並且哈佛有興趣將該產品開發和商業化,哈佛將通知我們該提議。在收到此類通知後,我們有權決定自行開發此類產品,但須與哈佛大學就發展計劃和里程碑達成協議,有權僅與許可知識產權的第三方直接協商再許可,或給予哈佛與第三方談判此類再許可的權利,在這種情況下,我們將有權從從屬許可中獲得哈佛收入的一部分。如果我們不在規定的期限內糾正違約行為,如果我們違反了協議規定的付款義務,哈佛也可以終止協議。如果我們沒有在規定的期限內糾正此類違約行為,或者我們的破產或資不抵債,哈佛大學和DFCI可能會在我們根據協議發生的其他重大違約行為上終止協議。如果哈佛大學或DFCI的任何違規行為在規定的通知期內未得到糾正,或在任何時間以書面形式通知哈佛大學和DFCI,我們可以終止協議。如果不提前終止,該協議將按許可產品和國家/地區繼續有效,直到最後到期的適用許可專利到期。
截至2021年12月31日,我們已支付不可退還的費用,包括許可費和維護費、里程碑付款和分許可費,共計510萬美元。我們有義務支付總計145,000美元的年度維護費,這些費用每年可從商業銷售許可產品的版税中扣除。我們有義務在達到與ALRN-6924有關的某些特定臨牀、監管和銷售里程碑時,支付高達750萬美元的額外里程碑付款。在未來,我們可能有義務為每種額外的許可治療產品支付最高770萬美元 在我們實現了與該產品有關的某些特定的臨牀、法規和銷售里程碑時,第一個里程碑將在該產品的臨牀開發開始時支付。我們還可能有義務為每個獲得許可的診斷產品支付最高700,000美元的費用,前提是我們實現了與此類產品相關的某些特定的監管和銷售里程碑。我們還同意在最後一個到期的適用許可專利到期之前,按許可產品和國家/地區的基礎,為許可產品的全球總淨銷售額支付較低的個位數百分比版税,包括我們的分被許可人的銷售。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可,並根據此類許可向這些第三方付款,我們的版税義務將受到特定的減少。我們還必須支付從再被許可人那裏收到的所有再許可收入的一個百分比,最高可達25%,減去某些成本,如研發成本,如果我們的專利權作為同一交易的一部分被許可給再被許可人,則減去分配給我們被許可專利權的從屬許可收入部分。在特定情況下,我們的部分再許可付款可以抵扣銷售許可產品所需支付的版税。最後,我們還必須報銷與起訴和維護許可專利和在許可中的申請有關的所有未來專利費用。
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優美科許可協議
2006年12月,我們與Matia簽訂了一項許可協議。根據協議,Matia授予我們非獨家的全球許可,有權根據其涉及烯烴歧化催化劑組合物的某些專利和專利申請,開發、製造、已經制造、使用、銷售、提供銷售、進出口某些構象受限的多肽,用於預防、診斷、治療或控制任何人類或動物疾病、疾病或疾病。Matia隨後將許可協議轉讓給了優美科,優美科同意根據該協議繼續為製造ALRN-6924提供催化劑。
在協議期限內,我們同意以商定的價格從優美科購買我們所有的烯烴複分解催化劑組合物,但隨着時間的推移,可能會出現基於成本的增長。如果優美科在數量或交貨日期方面不能或不願意滿足我們對此類烯烴複分解催化劑組合物的要求,則我們可以提供一種流程,我們可以通過該流程從第三方採購此類烯烴複分解催化劑組合物,直到優美科能夠滿足我們的要求並書面通知我們。
截至2021年12月31日,我們支付了不可退還的費用,包括預付技術訪問費以及年度維護付款和里程碑付款,金額為100萬美元。我們有義務向優美科支付每年50,000美元的維護費。我們有義務在達到與ALRN-6924相關的某些特定臨牀、監管和銷售里程碑時,支付最高625萬美元的額外里程碑付款。未來,我們可能有義務向優美科支付最高625萬美元的額外許可產品,如果我們實現了與此類許可產品相關的某些特定的臨牀、監管和銷售里程碑。我們還必須按授權產品和國家/地區的授權產品和國家/地區的基礎,向UMICORE支付按授權產品和國家/地區計算的授權產品全球總淨銷售額的較低個位數百分比的UMICORE分級使用費,直至最後到期的適用授權專利到期。如果我們被要求從第三方獲得額外的許可,並根據此類許可向這些第三方付款,我們的版税義務將受到特定的減少。
如果違約方沒有在規定的通知期內糾正違約行為,任何一方都可以在另一方根據協議發生重大違約的情況下終止協議。我們也可以在事先通知優美科的情況下,隨時終止協議。
政府監管和產品審批
美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局,除其他外,對研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、 廣告、促銷、分銷、定價、報銷、營銷、批准後的監測和報告以及藥品的進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程,以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守,需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審批和監管
在美國,FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例批准藥品。另一方面,生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得FDA的許可。隨着2009年《生物製品價格競爭和創新法案》的通過,國會修改了PHSA中“生物製品”的定義,將化學合成的多肽排除在PHSA的許可範圍之外。相反,該法案規定,此類產品將被視為《食品和藥物管制法》下的藥品。根據2015年4月發佈的配套指南,FDA認為任何由40個或更少氨基酸組成的聚合物都是肽,而不是蛋白質。因此,除非一種多肽在其他方面符合“生物製品”(例如多肽疫苗)的法定定義,否則它將被作為藥物產品在FDCA下進行監管。因此,根據FDA的指導,我們認為我們的產品不會被視為生物製品,但需要FDA批准生物製品許可證申請或BLA,而將被視為藥物產品,需要FDA根據FDCA批准新藥申請或NDA。
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負責藥品臨牀開發計劃的啟動和管理並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的贊助商通常必須承擔以下義務:
臨牀前研究
在贊助商開始測試一種具有潛在治療價值的化合物在人體上之前,候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括體外培養對產品化學、毒性和配方的實驗室評估以及動物研究,以評估該藥物在人體上進行初步試驗的潛在安全性和活性,並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施須遵守聯邦法規和要求,包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗,如生殖不良事件和致癌性的動物試驗,可能會繼續進行,或可能在IND提交後進行。
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IND和IRB流程
IND是一種豁免FDCA限制的請求,該限制允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗,也是對FDA授權對人類管理研究藥物的請求。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。為了支持IND的申請,贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案,任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外,臨牀前試驗的結果,連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等,都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期,然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND,以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候,FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題,並強制實施臨牀擱置。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始後,根據報告的安全相關信息,FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。只要對患者安全有顧慮,並且可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照方面的新數據、發現或發展,FDA就會強制實施臨牀暫停。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令,要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如,不允許特定協議或協議的一部分繼續進行,而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天,FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後,只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後,才能恢復調查。FDA將基於贊助商提供的補充信息來糾正缺陷或解決安全問題,從而使FDA相信調查可以繼續進行。
贊助商可以選擇,但不是必需的,在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時,除非放棄,否則必須滿足所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的,贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求,以便將該研究用作IND或市場應用的支持 批准。具體地説,FDA頒佈了關於接受非IND下進行的外國臨牀研究的規定,規定如果研究是根據GCP進行的,包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准,以及受試者的知情同意,則此類研究將被接受為IND的支持或上市批准申請,如果FDA認為有必要進行現場檢查,FDA可以通過現場檢查來驗證研究數據。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護,以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。如果營銷申請僅基於外國臨牀數據,FDA要求外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐;研究必須由具有公認能力的臨牀調查人員進行;如果FDA認為有必要進行此類檢查,FDA必須能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。
除上述IND要求外,代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃,並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外,IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的,或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關,IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
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此外,一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督,該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行,這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險,則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。出於與患者安全無關的原因,我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境做出暫停或終止決定。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用,有時被稱為“同情使用”,是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品,在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下,治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物,用於以下治療目的:個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請);中等規模的患者羣體;以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時,贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適:患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況,並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況;潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的,並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理;擴大用於所要求治療的研究藥物將不會干擾可能支持該產品的上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成,或以其他方式損害該產品的潛在開發。
贊助商沒有義務將其研究產品提供給更廣泛的獲取;然而,根據21世紀議程中包括的FDCA修正案的要求,ST根據2016年通過的《世紀治療法案》或《治療法案》,如果贊助商有一項關於如何迴應針對正在開發中的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大准入請求的政策,它必須公開該政策。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候,或在藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。
此外,2018年5月30日,《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外,該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架,允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下,符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》,藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品,但製造商必須制定內部政策,並根據該政策迴應患者的請求。
支持NDA的人類臨牀研究
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品,其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的,其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。
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人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行,這些階段可能重疊或合併:
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素,而FDA通常需要多個3期臨牀試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求,因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前,無法做出這一決定。此外,如上所述,關鍵試驗是一種臨牀試驗,被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求,從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用,以支持監管批准。一般來説,關鍵試驗是第三階段臨牀試驗,但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠評估,特別是在未滿足醫療需求的領域,它們可能是第二階段臨牀試驗。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA,如果發生懷疑與藥物有關的意外嚴重不良事件,則更頻繁地提交。對於試驗期間發生的嚴重和意想不到的可疑不良反應,以及嚴重可疑不良反應的數量或嚴重程度超過方案或研究人員手冊中列出的任何臨牀重要增加,必須向FDA提交IND安全報告。此外,來自其他臨牀研究或動物或體外培養測試表明,暴露在藥物中的人存在重大風險,也應該報告。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成,或者根本不會成功完成。
2022年3月,FDA發佈了一份題為“擴展隊列:用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發”的最終指南,其中概述了開發人員如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計,將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中,並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率,減少開發成本和時間。
最後,臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是,作為臨牀試驗註冊的一部分,與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效,NIH和FDA最近都表示,政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA的規定,未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為,違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。
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製造業和其他監管要求
在臨牀試驗的同時,公司通常會完成額外的動物研究,還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息,並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次,尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。
具體地説,FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產,並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構,並接受FDA的定期突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”,這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管,通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正,並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。
兒科研究
根據2003年的《兒科研究公平法》,NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據,並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年FDASIA的頒佈,贊助商還必須在贊助商提交所需評估或調查的日期之前提交兒科研究計劃(如果PREA要求),並且不遲於第二階段會議結束日期後60個歷日或FDA與贊助商商定的其他時間。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱,或贊助商計劃進行的研究,包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求,以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息,相互協商,並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。
對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物,FDA必須應贊助商的要求召開會議,討論初始兒科研究計劃的準備,或討論推遲或放棄兒科評估。
2017年FDA重新授權法案確立了新的要求,以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交NDA,如果該藥物旨在治療成人癌症,並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點,則必須向NDA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據,以便為產品的兒科標籤提供信息。
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FDA可以主動或應贊助商的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人,或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因,包括髮現在兒科試驗完成之前,該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用,或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。除非法規另有要求,否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品,儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為,宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單,因為兒童人口中的疾病患病率較低。
提交和提交保密協議
假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求,臨牀前研究和臨牀試驗的結果,以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息,將作為NDA的一部分提交給FDA,請求批准將該藥物產品用於一個或多個適應症。根據聯邦法律,提交NDA必須繳納申請使用費,2022財年聯邦財政年度為3,117,218美元,除非批准部分或全部減免費用,就像小企業的第一次NDA或用於治療罕見或“孤兒”疾病的藥物的NDA一樣。獲得批准的NDA的贊助商還可能需要繳納年度計劃費,在2022聯邦財政年度,每個產品的年費為369,413美元,每個批准的適應症最多5個適應症。
FDA在收到NDA後60天內對其進行初步審查,並在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整,以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準,它將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可能會要求提供更多信息,而不是接受保密協議的申請。在這種情況下,申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦提交的申請被接受,FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。大多數此類申請將在申請日起十個月內進行審查,而大多數“優先審查”產品的申請將在申請日起六個月內進行審查。FDA可能會將審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期再延長三個月,以考慮贊助商提供的新信息或澄清,以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標,FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。
在審查保密協議時,FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施,包括藥品成分製造(如活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准NDA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP和NDA中所依賴的數據的完整性。根據2017年的FDA重新授權法案,FDA必須實施一項協議,以加快對與某些應用有關的檢查報告的迴應,包括對短缺產品的申請,或那些批准取決於對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。
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此外,作為批准的條件,FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略,以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS,FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性,以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可包括但不限於,針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險,它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。
最後,FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會,或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常,諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組,負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
快速審查計劃
FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。這些加速項目都沒有改變審批的標準,但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程
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FDA關於保密協議的決定
FDA審查保密協議,除其他事項外,確定候選產品是否安全,以及是否有效用於其預期用途,後一確定是基於大量證據。FDA對這一證據標準的解釋是,需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而,在某些情況下,FDA已經表示,具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。最終,FDA將確定該藥物產品的預期益處是否超過其對患者的潛在風險。根據FDA對NDA的評估和附帶信息,包括對製造設施的檢查結果,FDA將發佈完整的迴應 信函,或CRL,或批准信。
CRL通常列出提交中的不足之處,並可能需要大量額外的測試或信息,以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時,這些不足之處得到了FDA滿意的解決,FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請,具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息,FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果發出CRL,贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應,屆時FDA可以認為申請被撤回,或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。
另一方面,批准信授權該產品的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。FDA可以限制批准的產品使用適應症,要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,要求進行批准後的研究,包括第四階段臨牀試驗,以在批准後進一步評估藥物的安全性,要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制,包括可對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的REMS。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果,阻止或限制產品的進一步營銷。批准後,批准產品的許多類型的更改,如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明,都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
審批後要求
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管,其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後,對批准的產品的大多數更改,如增加新的適應症或其他標籤聲明,都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構,也有持續的年度使用費要求,以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。
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此外,藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構,並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管,通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差,並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。
一旦批准,如果沒有保持對監管要求和標準的遵守,或者如果產品上市後出現問題,FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或生產工藝,或未能遵守監管要求,可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息;實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外,其他潛在後果包括:
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規,被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。在美國,醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥,即所謂的標籤外用途,因為FDA不監管藥品的使用。然而,FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制,禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下,可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播,例如分發科學或醫學期刊信息。2021年9月,FDA公佈了最終法規,其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。
此外,處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束,後者在聯邦一級規範處方藥樣品的分銷和追蹤,併為各州對分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分銷,並要求確保分銷中的責任,並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。
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仿製藥的縮寫新藥申請
1984年,隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過,國會建立了一個簡短的監管計劃,允許FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准,申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請,或ANDA。ANDA是一份綜合文件,其中除其他事項外,還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”,因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反,為了支持這種應用,仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試,稱為參考上市藥物,或RLD。
具體地説,為了使ANDA獲得批准,FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時,FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據法規,如果“仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異”,則仿製藥在生物上等同於RLD。
一旦ANDA獲得批准,FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外,由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施,FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
根據Hatch-Waxman修正案,FDA可能不會批准ANDA,直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了五年的監管排他期。就本條款而言,NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。FDA對FDCA的這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下,ANDA或505(B)(2)申請在五年期滿之前不得向FDA提交,除非提交申請附有第四款證明,在這種情況下,申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。
FDCA還規定,如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告,則有三年的監管排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化,如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求,含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同,三年排他性的裁決並不阻止FDA接受ANDA和505(B)(2)申請,這些申請尋求在原始藥物產品批准之日批准該藥物的仿製藥版本。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道,要求FDA在八(8)個月內審查橙皮書中列出的三(3)種或更少批准藥物、不再受任何專利或監管排他性保護的藥物申請,或FDA的藥品短缺名單上的藥物申請。新立法還授權FDA加快對“競爭對手仿製藥”或仿製藥競爭不足的藥物的審查,包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。
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Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
在NDA或其附錄獲得批准後,NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利,並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA管理專利清單的規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案或橙書的頒佈而被寫入法律。當ANDA申請人向FDA提交申請時,申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利,但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究,則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利,其程度與ANDA申請人相同。
具體而言,申請人必須就每項專利證明:
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法,則在要求參考產品的所有所列專利(涉及申請人未在尋求批准的適應症的使用方法專利除外)到期之前,不會批准該申請。
如果ANDA或505(B)(2)申請人已向FDA提供了第四段認證,則一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)申請,申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後,NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟,將自動阻止FDA批准申請,直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對申請人有利的裁決後30個月。ANDA或505(B)(2)申請也將在橙皮書中列出的品牌參考藥物的任何適用非專利排他性到期之前不會獲得批准。
兒科排他性
在美國,兒科專有權是另一種類型的非專利專有權,如果被授予,則規定在任何現有的未到期專利或監管專有權的期限內附加額外的六個月的監管專有權,包括非專利專有權和孤兒專有權。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA關於產品中活性部分的此類數據的書面請求,則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效;相反,如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求,就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受,則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長,但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
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孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》,如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人,或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下),FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准,FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢或縮短持續時間,儘管它確實傳達了某些優勢,如税收優惠和免除PDUFA申請費.
如果一種具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病或狀況的第一次批准,或者獲得了在其所針對的罕見疾病或狀況下的選擇適應症或使用 指定後,該產品一般將獲得孤兒產品獨家經營權。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請,除非在某些有限的情況下。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准,其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍,則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。此外,FDA可以批准一種以上的產品用於同一孤兒適應症或疾病,只要這些產品含有不同的有效成分。此外,競爭對手可能獲得不同產品對孤兒產品具有排他性的指示的批准,或獲得對同一產品但對孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。
在某些情況下,孤兒專利不會阻止另一種產品的批准,包括如果具有相同適應症的相同有效成分的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品,或者對患者護理做出重大貢獻,或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候的一項法院意見認為,孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒的排他性,但情況確實如此,無論其臨牀優勢如何。根據特朗普總統於2020年12月27日簽署的綜合立法,對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。
2021年9月,第11巡迴上訴法院裁定,為了確定市場排他性的範圍,法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”,FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此,法院得出結論,孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況,而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案,聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長,該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND批准臨牀研究的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半,加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限,從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期,而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後,審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
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FDA對伴隨性診斷的批准和監管
如果安全有效地使用治療藥物取決於在……裏面 體外診斷,那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時,批准或批准該診斷,即所謂的伴隨診斷。2014年8月,FDA發佈了最終指導意見,澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見,對於新藥,配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准,用於治療產品標籤中指示的用途。2016年7月,FDA發佈了一份指南草案,旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。2020年4月,FDA發佈了額外的指南,描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素,以支持適當的多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途。
2014年的指南還解釋説,在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備,除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策,如患者選擇,根據FDA的調查設備豁免或IDE法規,診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此,診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南,如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准,如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求,這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定,根據研究計劃和主題的細節,贊助商可以單獨提交IND申請,或同時提交IND和IDE申請。
在FDCA的領導下,體外培養診斷,包括伴隨診斷,被作為醫療設備進行監管。在美國,FDCA及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、 上市前審批、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督。除非適用豁免,否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知,也稱為510(K)批准,以及上市前批准,或PMA批准。FDA通常要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者獲得PMA,在藥物批准的同時進行該診斷。我們預計,為與ALRN-6924一起使用而開發的任何配套診斷都將利用PMA途徑。
PMA過程,包括臨牀和臨牀前數據的收集,以及提交給FDA和FDA的審查,可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查,在此期間,贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證,以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請需要支付醫療器械產品審查費用;在2022聯邦財政年度,PMA審查的標準費用為374,858美元,小企業費用為93,714美元。
此外,某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果,以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是,對於診斷,PMA應用程序通常需要有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為PMA審查的一部分,FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR),該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。
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PMA的批准不能得到保證,FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定,並要求額外的臨牀試驗或其他數據,這些數據的生成可能既昂貴又耗時,而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的,FDA通常會發出批准函,要求贊助商同意特定條件,如標籤的更改,或特定的附加信息,如提交最終標籤,以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利,FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處,並在可行的情況下,確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗,在這種情況下,PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年,同時進行試驗,然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足適用的標準,FDA將為批准的適應症發佈PMA,這可能比贊助商最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件,其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准,如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準,或者在初步營銷後發現問題,FDA可能會撤回PMA批准。
在設備投放市場後,它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分,其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。
聯邦和州數據隱私法
有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家的商業活動。這些法律正在演變,可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業,根據1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA),美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規,以保護受保護的健康信息的隱私和安全,這些信息由涵蓋的實體使用或披露,包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化,以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們,也可能適用於我們的業務夥伴,其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管,該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外,還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性,這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外,州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟,要求獲得損害賠償或禁制令,以執行HIPAA,並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外, 州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟,要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。
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美國以外的監管
歐盟藥品審批的法規和程序
為了在美國境外營銷任何產品,公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准,該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准,然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體而言,歐盟的醫藥產品審批程序與美國大致相同,包括令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗,以確定產品對每個擬議適應症的安全性和有效性,以及向相關主管部門提交營銷授權申請或MAA,並在產品可以在歐盟營銷和銷售之前由這些主管部門實際授予營銷授權。
臨牀試驗批准
2022年1月31日,新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效,取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序,將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交,這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站,可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。
新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括:通過單一入口點--歐洲聯盟門户網站簡化申請程序;為申請編寫和提交一套單一文件,以及簡化的報告程序,使發起人不必分別向不同機構和不同成員國提交大致相同的信息;臨牀試驗申請評估統一程序,分為兩部分。第一部分由所有有關成員國共同評估。第二部分由每個相關成員國單獨評估;臨牀試驗申請評估的嚴格規定的最後期限;倫理委員會根據有關成員國的國家法律但在《臨牀試驗條例》規定的總體時限內參與評估程序的情況。
新規定沒有改變先前的要求,即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的,這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外,贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後,才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。
與美國一樣,進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息:https://eudract.ema.europa.eu.
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歐盟的頂級稱號
2016年3月,EMA發起了一項倡議,以促進開發適應症的候選產品,這些適應症往往很罕見,目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃,或稱Prime,旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發,並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處,包括但不限於,及早與EMA進行積極主動的監管對話,頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素,以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是,人類藥品委員會(CHMP)或高級治療委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命,以促進在EMA委員會層面上對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係,幷包括EMA的一個多學科專家團隊,以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
營銷授權
要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權,贊助商必須根據歐洲市場管理局管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。就兒科患者而言,(EC)第1901/2006號條例規定,在獲得歐盟的營銷授權之前,贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施,除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。
中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例,對特定產品,包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品,包括治療癌症的產品,必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品,以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品,集中處理可能是可選的。
在集中程序下,在EMA設立的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動,例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序,評價一項重大影響評估的最長時限為210天,但不包括計時器停頓時間,但須由提案國提供補充資料或書面或口頭解釋,以回答氣候變化管理計劃的問題。在特殊情況下,當從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度來看,一種醫藥產品具有重大利益時,CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求,210天的時限將減少到150天,但如果CHMP認為不再適合進行加速評估,它可以恢復到中央程序的標準時限。
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歐盟的監管數據保護
在歐盟,根據2001/83/EC指令,根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止這些創新產品的仿製藥授權申請者在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場獨佔期內,仿製藥營銷 授權申請可以提交和授權,創新者的數據可以參考,但在市場排他性到期之前,任何仿製藥都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中,營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權,那麼整個十年的期限將延長到最多11年,而在授權之前的科學評估中,這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體,從而使創新者獲得規定的數據獨佔期,另一家公司也可以銷售該產品的另一版本,前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權,該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。
授權期和續期
營銷授權原則上應為五年有效,營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續展。為此,上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月,向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本,包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。一旦續簽,上市授權應無限期有效,除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐洲聯盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。
孤兒藥物的指定和排他性
第141/2000號條例規定,如果一種藥物的贊助者能夠證明該藥物的目的是在提出申請時診斷、預防或治療影響到歐洲共同體萬分之五的一種危及生命或慢性衰弱的疾病,或者該產品是為了在歐洲共同體診斷、預防或治療一種危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病,並且如果沒有激勵措施,該藥物在歐洲共同體的銷售不可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種,贊助商必須證明歐洲共同體授權的診斷、預防或治療有關疾病的方法不令人滿意,或者,如果存在這種方法,藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。
條例847/2000規定了在歐洲聯盟指定孤兒藥物的標準和程序。具體地説,被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在此市場專營期內,EMA或成員國主管當局不能接受針對同一適應症的類似醫藥產品的另一項營銷授權申請,或授予營銷授權。對於也符合商定的PIP的藥品,市場專營期延長兩年。
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但是,如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準,例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場排他性是合理的,則這一期限可縮短至六年。只有在非常特殊的情況下,才能撤銷市場排他性,例如獲得營銷授權持有人的同意、無法供應足夠數量的產品、類似醫藥產品顯示出“臨牀優勢”,或在經過孤兒藥品委員會審查後,應成員國在市場排他期第五年提出的要求(如果認定標準已不再適用)。根據第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的醫藥產品應有資格享受歐洲共同體和成員國提供的獎勵,以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。
獲得營銷授權後的監管要求
如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權,則需要銷售授權的持有者 遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括:
歐盟和其他司法管轄區的專利期延長
歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年,並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權,這些期限可以再延長六個月,這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得,但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權
授權在歐盟銷售Companion診斷軟件
在歐盟,伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求或SPR,或2021年5月26日生效並取代以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件,沒有這些標誌,醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR,製造商必須接受合格評估程序,該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。
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另外,歐盟的監管當局也通過了一項新的體外診斷法規,或IVDR,(歐盟)2017/746,將於2022年5月生效。新法規將取代體外診斷指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件,以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。一旦適用,該法規將除其他事項外:加強關於將設備投放市場的規則,並在設備上市後加強監督;明確規定製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任;通過唯一的識別號,提高整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性;建立一箇中央數據庫,向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息;並加強對某些高風險設備(如植入物)的評估規則,這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和聯合王國。就他們在貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議,該協議於2021年1月1日臨時生效,並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易,確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後,歐盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場,由兩個不同的監管和法律制度管理。因此,該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘,同時承認,由於聯合王國不再是單一市場的一部分,邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起,藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械,根據國內法,英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士,而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂),或HMR,作為管理藥品的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。
一般資料保障規例
美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區(EEA)的個人有關的個人數據,包括個人健康數據,以及在EEA對個人數據的處理,受2018年5月25日生效的一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣,對處理個人數據的公司提出了許多要求,並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求,例如在許多情況下,要求公司在處理此類數據之前,必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知,以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。
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GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則,並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款,包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款,以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利,可以向監管當局提出投訴,尋求司法補救,並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程,可能會增加做生意的成本,或者要求公司改變其商業做法,以確保完全遵守。2020年7月,歐盟法院(Court of the European Union,簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效,該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。在聯合王國退出歐盟後,2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理,幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生支付款項的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括:
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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出和定價信息有關的信息。在某些情況下,州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不會被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。
藥品保險承保範圍
在美國和其他國家的市場上,根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此,即使候選產品獲得批准,該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人,包括美國的政府醫療計劃,如Medicare和Medicaid,商業健康保險公司和管理型醫療保健組織,為該產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品,也稱為配方表,該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此,候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准,第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會降低醫生的利用率,並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外,付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外,一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷,而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
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在歐盟,不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選藥物的成本效益與目前可用的治療方法進行比較(所謂的衞生技術評估,或HTA),以便獲得報銷或定價批准。例如,歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇,以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍,並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格,也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格,但監控處方數量,並向醫生發佈指導意見,以限制處方。
醫療改革
過去幾年裏,聯邦和州政府提出了多項提案,涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。2010年3月,ACA頒佈,其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司的醫療融資。除其他外,ACA對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下:
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自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月,《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字,但該委員會無法達到所需的目標,從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%,該措施於2013年4月生效,由於隨後的立法修訂,根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案,該法案將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月,1%的自動減支將生效,此後將恢復2%的全部自動減支。2013年1月,奧巴馬總統簽署了2012年的《美國納税人救濟法》,其中包括進一步減少了向包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用,並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得的ALRN-6924的價格,我們可能會獲得監管部門的批准,或者該候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來,已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動,以廢除和取代該法律的條款。例如,隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈,國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外,2020年聯邦支出計劃永久取消,從2020年1月1日起永久取消,ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税,以及從2021年1月1日起,也取消了醫療保險公司税。此外,2018年兩黨預算法等修訂了ACA,自2019年1月1日起生效,將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%,並縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口,通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法,以取代ACA的內容。
特朗普政府採取行政行動破壞或推遲ACA的實施,包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA的任何條款,這些條款將給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而,2021年1月28日,拜登總統撤銷了這些命令,併發布了一項新的行政命令,指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策,並考慮採取行動保護和加強這種獲得。也有與ACA有關的訴訟。例如,2021年6月,最高法院駁回了對ACA的挑戰。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續,結果是不可預測和不確定的。
藥品價格
在美國,處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查,並提議並頒佈了州和聯邦立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。
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在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如,一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體,包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商,披露有關藥品定價的信息。此外,地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。
我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
員工與人力資本資源
截至2021年12月31日,我們有9名全職員工,其中包括4名擁有醫學博士學位的員工。在這些全職員工中,有4名員工從事研發工作,5名員工從事一般和行政活動。我們的員工都沒有工會代表,也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
我們的人力資本資源目標包括,如適用,識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。
我們預計2022年將繼續增加員工,以支持我們的臨牀活動。生物技術行業是一個競爭極其激烈的勞動力市場,我們相信我們公司的成功取決於我們吸引、發展和留住關鍵人才的能力。我們致力於營造一個激勵員工的工作環境,包括提供全面的福利計劃,以支持員工的醫療保健、家庭和財務需求。我們所有的全職員工都有資格獲得現金獎金和股權獎勵,以及其他福利,包括全面健康保險、人壽保險和殘疾保險,以及401(K)匹配。
企業信息
我們於2001年8月6日根據特拉華州的法律成立,名稱為Renegade Treateutics,Inc.。2007年2月5日,我們更名為副翼治療公司。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州波士頓,波士頓,101Suite285Summer Street,郵編:02210,電話號碼是(617995-0900)。
互聯網上提供的信息
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第1A項。國際扶輪SK因素。
在評估我們的公司和業務時,除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外,還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險,我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。
與我們的財務狀況有關的風險
我們將需要大量的額外資金來繼續我們的業務。如果我們無法在需要時籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的研究和藥物開發計劃,減少員工人數,並在未來進行商業化努力,或者採取其他可能對我們的業務產生不利影響的行動。
開發藥物產品,包括進行臨牀前研究和臨牀試驗,是一個耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成。我們將被要求花費大量資金來推進我們的候選產品ALRN-6924以及我們可能開發的任何其他候選產品的開發、進行臨牀試驗並尋求營銷批准。如果我們能夠在未來獲得ALRN-6924或任何其他候選產品的上市批准,我們預計將產生與藥品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用,因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是我們當時可能擁有的任何此類候選產品的任何合作伙伴的責任。我們還預計,作為一家上市公司,我們將繼續產生與運營相關的額外成本。
我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括:
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我們相信,根據我們目前的運營計劃,截至2021年12月31日的現金、現金等價物和投資將使我們能夠為2023年第四季度的運營費用提供資金。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。不斷變化的環境,其中一些可能是我們無法控制的,可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多。無論如何,我們的現金、現金等價物和投資將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金,或為完成ALRN-6924的開發或商業化提供資金。
因此,我們將需要通過公共或私人股本發行、合作和許可安排或其他資本來源獲得更多資金。在可接受的條件下,我們可能無法獲得足夠的額外融資,如果有的話。市場狀況不穩定,在可預見的未來可能會繼續波動,這可能會限制我們籌集資金的能力。此外,雖然我們可能會為一個或多個適應症尋找一個或多個合作伙伴來未來開發我們的候選產品,但我們可能無法以適當的條款、及時或根本無法就此類適應症與ALRN-6924進行合作。我們未能在需要時籌集資金,將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少和/或取消部分或全部臨牀和藥物開發計劃以及未來的商業化努力。我們還可能被迫採取其他可能對我們的業務產生不利影響的行動。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們放棄ALRN-6924的權利。
我們預計我們的費用將增加,因為我們將產生大量的研究和開發費用,因為我們將繼續我們正在進行的ALRN-6924臨牀試驗,繼續我們的非臨牀研究ALRN-6924,啟動更多的ALRN-6924臨牀試驗,並繼續ALRN-6924的臨牀開發的後期階段。在此之前,如果我們能夠從銷售我們的產品中獲得可觀的收入,我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本,我們當時現有股東的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護,這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外,債務融資(如果可行)將導致固定支付義務,並可能涉及一些協議,其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約,例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息,這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。確保融資還可能需要我們的管理團隊投入大量時間和精力,並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來,這可能會對我們管理層監督ALRN-6924開發的能力產生不利影響。
我們可能會為ALRN-6924的一個或多個適應症的未來開發尋找一個或多個合作者。然而,我們可能無法在適當的條件下、在及時的基礎上或根本不能進行這種合作。即使我們能夠通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金,我們也可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。
如果我們無法在需要時籌集額外資金,我們可能會被要求推遲、減少和/或取消我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予開發和營銷我們可能更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
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我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。
我們是一家處於早期階段的公司,到目前為止,我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發ALRN-6924、確定潛在的候選產品、進行ALRN-6924的臨牀前研究以及進行ALRN-6924的臨牀試驗。除了ALRN-6924之外,我們還沒有將其他候選產品推進到臨牀前研究階段之外。2020年3月,我們決定集中精力開發ALRN-6924作為化學保護劑,目前不打算推進ALRN-6924的任何其他用途的開發。我們尚未證明我們有能力成功完成任何第二階段或第三階段臨牀試驗,包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得上市批准、製造商業規模的藥物或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功實現藥物商業化所需的銷售和營銷活動。通常,從一期臨牀試驗首次評估一種新藥到批准用於治療患者,開發一種新藥需要大約六到十年的時間,但在許多情況下,可能需要更長的時間。我們於2014年底開始臨牀開發ALRN-6924作為抗癌劑,並於2020年7月開始作為化學保護劑。因此,如果我們有更長的運營歷史,對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
作為一家經營歷史有限的企業,我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。未來,我們可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。ALRN-6924如果獲得批准,可能不會獲得商業成功。我們的商業收入,如果有的話,將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品,如果根本沒有的話。如果我們無法獲得產品批准或產生可觀的商業收入,我們的業務將受到實質性損害。
隨着我們繼續發展業務,我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在不同季度和每年大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,股東不應依賴任何特定季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
自成立以來,我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損,可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來,我們累計發生了重大虧損。我們的淨損失截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為2,620萬美元和2,120萬美元。到目前為止,我們還沒有從銷售任何藥品中獲得任何收入,主要通過銷售我們的com來為我們的運營提供資金在我們首次公開發行之前,通過私募我們的優先股,以及在較小程度上,通過合作協議。我們基本上把所有的努力都投入到了研究和開發上。我們的候選產品ALRN-6924正在進行臨牀開發,我們預計還需要幾年時間才能準備好商業化。在可預見的未來,我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加,如果我們
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為了成為並保持盈利,我們必須開發、獲得批准並最終將具有巨大市場潛力的一個或多個產品商業化,無論是我們自己還是與合作伙伴。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功,包括完成ALRN-6924的臨牀前研究和臨牀試驗,獲得ALRN-6924的上市批准,製造、營銷和銷售ALRN-6924在我們可能獲得的任何營銷批准之後,以及建立和管理任何關於ALRN-6924的開發、營銷和/或商業化的合作。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功,即使我們成功了,也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利,我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利,將降低公司的價值,並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務和/或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
與候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
我們正在採取的發現和開發新藥的方法未經證實,可能永遠不會產生適銷對路的產品。
我們的努力和治療產品研究集中在穩定的細胞滲透α螺旋多肽技術上,我們未來的成功取決於該技術和基於我們專有多肽技術的產品的成功開發。我們和任何其他公司都沒有獲得市場批准,可以使用細胞滲透肽來銷售治療藥物。構成我們努力發現和開發新藥的基礎的科學發現相對較新。支持基於這些發現開發藥物的可行性的科學證據既是初步的,也是有限的。基於這些發現的候選藥物很少在動物身上進行測試,由於所需重新配方的預期成本,我們在臨牀試驗後暫停了早期穩定的細胞滲透肽產品的開發。多肽是我們試圖開發成藥物的一類分子,它不具有藥物通常所需的固有分子特性,例如在體內保持足夠長的穩定性以到達需要其作用的組織的能力,也不具有進入這些組織內細胞以發揮其作用的能力。我們目前只有有限的數據表明我們可以將這些特性引入多肽中。我們可能會花費大量資金試圖引入這些物業,但永遠不會成功。此外,我們的穩定的細胞滲透肽候選產品可能無法在患者身上展示實驗室研究中歸因於它們的化學和藥理學特性,它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。結果, 我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品。如果我們不基於我們的技術方法成功地開發產品並將其商業化,我們將無法盈利,我們普通股的價值將會下降。此外,我們專注於穩定的細胞滲透肽技術,而不是多種技術,增加了與擁有我們的普通股相關的風險。如果我們的方法不成功,我們可能會被要求改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下,我們可能無法成功地確定和實施替代產品開發戰略。
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此外,我們相信我們的候選產品ALRN-6924通過破壞p53與其內源性抑制物MDM2和MDMX之間的相互作用來重新激活p53,從而釋放p53向其細胞核中的DNA靶點過渡,並在健康細胞中啟動細胞週期停滯和/或在癌細胞中啟動細胞凋亡。我們認為,ALRN-6924是臨牀開發中第一個也是唯一一個候選產品,可以與MDM2和MDMX結合,並以相同的效果或等效的方式破壞MDM2和MDMX與p53的相互作用。儘管我們已經在臨牀前研究和早期臨牀試驗中對ALRN-6924進行了評估,並且知道已發表的文獻支持MDM2和MDMX在重新激活非突變或野生型或WT、P53中的作用,以及小分子抑制劑的臨牀結果,這些小分子抑制劑作用於破壞P53和MDM2的相互作用,但我們相信我們是第一個在臨牀上測試直接與MDM2和MDMX結合的分子。因此,在癌症患者中,結合並同時破壞MDM2和MDMX與WT P53的相互作用的效果尚未在臨牀試驗中建立。此外,MDM2和MDMX以外的因素在規避P53機制中的作用仍是繼續研究的主題。
使用MDM2和MDMX的雙重抑制劑來減少骨髓和骨髓外健康正常細胞中與化療相關的毒性是一種新的方法,我們相信我們是目前唯一一家正在臨牀試驗中開發用於此目的的MDM2和MDMX抑制劑的公司。支持為此目的開發這種候選產品的可行性的科學證據是有限的。即使ALRN-6924已經在臨牀前和臨牀研究中顯示出積極的結果,我們也可能不會在額外的或後期的臨牀試驗中成功地證明ALRN-6924作為化學保護劑的安全性和有效性。
因此,我們不知道ALRN-6924的作用機制是否會對在任何癌症適應症下接受化療的患者產生預期的效果,也不知道ALRN-6924是否會成功證明推進臨牀開發和獲得上市批准所需的安全性和有效性。
我們依賴於我們的候選產品ALRN-6924的成功。我們對ALRN-6924的臨牀試驗可能不會成功。如果我們的試驗被證明不成功,或者如果我們無法獲得ALRN-6924的批准並將其商業化,或者在這樣做的過程中遇到重大延誤,我們的業務將受到實質性的損害。
我們未來的成功在很大程度上取決於我們及時獲得市場批准,然後成功地將我們的候選產品ALRN-6924商業化的能力。我們正在投入大量的努力和財政資源來研發作為化學保護劑的ALRN-6924。我們的業務完全依賴於ALRN-6924的成功開發和商業化。我們目前沒有任何產品的銷售收入,我們可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們還沒有確定任何其他候選開發的產品,目前也沒有進行任何臨牀前研究來發現和確定新的候選產品。
在我們從產品銷售中獲得任何收入之前,ALRN-6924將需要額外的臨牀開發、對臨牀、臨牀前和製造活動的評估、在多個司法管轄區的營銷批准、大量投資和重大營銷努力。在我們獲得美國食品和藥物管理局或FDA以及類似的外國監管機構的上市批准之前,我們不被允許營銷或推廣ALRN-6924或任何其他候選產品,而且我們可能永遠也不會獲得此類營銷批准。
ALRN-6924的成功將取決於以下幾個因素:
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我們無法完全控制其中許多因素,包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面,對我們知識產權的潛在威脅,以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。
新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們進行正在進行的臨牀試驗、擾亂監管活動或對我們的業務和運營產生其他不利影響的能力。此外,這場大流行對世界各地的經濟造成了不利影響,可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
重大傳染病的爆發,以及其他不利的公共衞生事態發展,可能會對我們的業務運營和經營業績產生重大影響。2019年12月,由新型冠狀病毒新冠肺炎株引發的呼吸道疾病暴發在中國爆發。那次暴發已導致世界各地出現大量確診病例,包括在美國和我們正在進行臨牀試驗或支持其活動的其他國家。世界衞生組織於2020年3月11日宣佈疫情為全球大流行。最近,導致新冠肺炎的病毒的新變種被發現,如Delta型和奧密克戎變種,並正在美國和世界各地傳播,這可能會使疫情惡化或延長。除了直接受影響的人外,還有數百萬人受到世界各地政府減緩疫情傳播的努力的影響。疫情的爆發和政府採取的應對措施也對包括供應鏈在內的企業和商業產生了直接和間接的重大影響。大流行的未來進展及其對我們的業務和業務的影響是不確定的。
我們和我們的第三方合同製造商、合同研究機構和臨牀站點已經並可能繼續遭遇對我們的研發活動至關重要的候選產品和/或採購物品的供應中斷,例如,包括製造ALRN-6924時使用的原材料、在我們的臨牀試驗或臨牀前研究中使用的醫療和實驗室用品,或者用於臨牀前試驗的動物,在每個情況下,由於應對新冠肺炎大流行的持續努力以及由此導致的全球供應鏈中斷,可能會出現供應短缺。雖然我們認為我們目前有足夠的ALRN-6924供應來繼續我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗,但ALRN-6924和其中包含的材料來自受新冠肺炎大流行影響地區的設施。不能保證正在進行的新冠肺炎大流行或未來任何潛在的爆發不會影響我們未來的供應鏈,這可能會對我們的臨牀試驗計劃和業務運營產生實質性的不利影響。
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此外,我們已經並正在尋求招募癌症患者參加我們位於受新冠肺炎大流行影響地區的臨牀試驗。如果臨牀試驗站點接近加入我們的試驗或轉移資源來解決新冠肺炎問題,這可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生重大不利影響。如果患者受到病毒的影響,或者由於新冠肺炎疫情而害怕訪問或旅行到我們的臨牀試驗地點,我們可能會在正在進行和計劃中的臨牀試驗中招募或留住患者時遇到困難。例如,我們正在進行的健康志願者研究的啟動和預期的數據報告時間由於新冠肺炎疫情的影響而被推遲,並且在我們最近完成的1b期小細胞肺癌試驗中,由於目標登記的患者人羣中的新冠肺炎相關併發症,我們經歷了比預期更高的篩查失敗率。此外,新冠肺炎疫情影響了我們激活臨牀試驗地點的能力,因此導致我們在接受化療的晚期p53突變非小細胞肺癌患者中參加ALRN-6924 1b期臨牀試驗的速度慢於預期。
新冠肺炎疫情對我們的供應商為ALRN-6924提供材料或進行臨牀試驗的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的代價高昂的延誤,這可能會對我們獲得監管部門批准並將ALRN-6924商業化的能力產生不利影響,增加我們的運營費用,影響我們籌集額外資本的能力,並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。
對新冠肺炎疫情的應對可能會導致各國政府將監管和知識產權事務方面的資源重新分配,從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外,由於旨在限制面對面互動的措施,我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。
新冠肺炎疫情對全球經濟產生了重大影響,可能會對我們的業務和運營產生不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情對我們業務的整體影響。它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
我們正在進行ALRN-6924與其他已獲批准的化療藥物的聯合開發。如果FDA撤銷對任何此類療法的批准,或者如果我們與ALRN-6924聯合使用的任何療法出現安全性、有效性、製造或供應問題 未來,我們可能無法進一步開發和/或銷售ALRN-6924,或者我們可能會遇到嚴重的監管延誤,我們的業務可能會受到實質性損害。
我們正在進行ALRN-6924與其他已獲批准的化療藥物的聯合開發。未來,我們可能會開始將ALRN-6924與其他批准的化療藥物聯合進行更多的臨牀試驗,如果我們正在進行的試驗取得成功,包括ALRN-6924與已批准的化療藥物聯合的後期臨牀試驗。
我們沒有開發或獲得監管部門對這些獲得批准的化療藥物的批准,也不生產或銷售任何這些批准的化療藥物。此外,這些聯合用藥以前從未經過測試,可能未顯示出協同活性,相對於使用單藥或其他聯合療法,可能無法取得更好的療效,可能會加劇與ALRN-6924相關的不良事件,或者在臨牀試驗中未能證明足夠的安全性或有效性,從而使我們能夠完成那些臨牀試驗或獲得聯合療法的上市批准。
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如果FDA撤銷了對這些療法中的任何一種的批准,我們將不能繼續進行ALRN-6924或任何其他候選產品的臨牀開發或與被撤銷的療法相結合。如果這些或我們尋求在未來與ALRN-6924聯合使用的任何其他療法出現安全性或有效性問題,我們可能會遇到重大的監管延遲,FDA可能會要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。此外,如果這些療法與我們正在尋求批准的任何適應症的不同療法一起獲得監管批准,這種批准可能會影響我們可能尋求進行評估ALRN-6924或任何其他候選產品的任何後續臨牀試驗的可行性和設計。如果製造、成本或其他問題導致這些療法或任何其他聯合療法的供應短缺,我們可能無法在目前的時間表上或根本無法完成ALRN-6924的臨牀開發,或我們未來可能開發的任何其他候選產品。
此外,出於供應、數據參考或其他目的,我們可能需要與銷售這些批准的化療藥物的公司合作或以其他方式接觸。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不這樣做,我們可能不得不減少候選產品或適應症的開發,減少或推遲其開發計劃,推遲其潛在的商業化,或縮小任何銷售或營銷活動的範圍。
即使ALRN-6924或任何其他候選產品獲得監管部門的批准並商業化與批准的化療藥物聯合使用,我們仍將面臨FDA可能撤銷對此類治療藥物的批准的風險,其中一種治療藥物可能會出現安全性、有效性、製造、成本或供應問題,或者當前的護理標準可能會被取代。這可能導致ALRN-6924或任何其他候選產品,如果獲得批准,將被從市場上移除或在商業上不太成功。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功,臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果,我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求。
我們目前沒有獲準銷售的藥物,我們不能保證我們永遠都會有適銷對路的藥物。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。例如,我們對我們早期的一個候選細胞滲透肽產品進行的第一次臨牀試驗沒有產生預期的結果,我們暫停了開發計劃。臨牀試驗可能產生陰性或不確定的結果,我們或任何未來的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。我們將被要求通過良好控制的臨牀試驗以大量證據證明ALRN-6924在不同人羣中使用是安全和有效的,然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功,因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性,使FDA和非美國監管機構滿意,儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外,臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果,例如我們在小細胞肺癌患者中進行的ALRN-6924 1b期試驗的結果,可能不能預測相同或不同適應症的後期臨牀試驗的成功,包括在非小細胞肺癌和乳腺癌患者中。
我們可能會公佈或報告我們臨牀試驗的中期或初步數據,例如我們在健康志願者中進行的第一階段藥理學研究的初步數據,以評估ALRN-6924的藥代動力學和藥效學。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能不能指示試驗的最終結果,並且可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。臨時數據或初步數據仍須遵守審計和核查程序,這可能會導致最終數據與臨時數據或初步數據有很大不同。因此,在獲得最終數據之前,應謹慎看待中期或初步數據。
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此外,臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持藥物的批准,而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們在設計臨牀試驗方面經驗有限,可能無法設計和進行臨牀試驗來支持上市批准。此外,如果ALRN-6924被發現不安全或缺乏療效,我們將無法獲得其上市批准,我們的業務將受到損害。製藥行業的許多公司,包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司,在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折,即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。
在某些情況下,由於許多因素,同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異,包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性,足以獲得上市ALRN-6924的批准。我們還可能出於各種其他戰略原因,決定停止開發我們的候選產品,以滿足某些適應症。
如果在我們的一項或多項ALRN-6924臨牀試驗中出現不良安全性問題、臨牀擱置或其他不良發現,此類事件可能會對我們的其他ALRN-6924臨牀試驗產生不利影響。此外,對於使用穩定的細胞滲透肽或旨在重新激活p53的候選產品,安全性數據集相對有限。在第三方進行的臨牀試驗中,如果出現不良安全問題或其他不良發現,可能會對我們的ALRN-6924臨牀試驗產生不利影響。
此外,ALRN-6924或我們可能開發的任何其他候選產品可能不會獲得批准,即使它們在第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到了主要終點。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計,包括缺乏同時對照或使用歷史對照,以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。
此外,這些監管機構中的任何一個也可能批准ALRN-6924用於比我們要求的更少或更有限的適應症,或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。此外,FDA或其他非美國監管機構可能不會批准我們認為對ALRN-6924成功商業化是必要或可取的標籤聲明。
在獲得目標適應症候選產品商業銷售的市場批准之前,我們必須通過臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集的大量證據,並就美國的批准證明,使FDA滿意的是,該候選產品用於該目標適應症是安全和有效的。不能保證FDA或非美國監管機構會認為我們未來的臨牀試驗足以作為批准ALRN-6924用於任何適應症的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。如果我們被要求對候選產品進行比批准前預期更多的臨牀試驗,我們將需要大量額外資金,並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。
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臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性,或者沒有產生積極的結果,我們可能會產生額外的成本,在完成我們候選產品的開發過程中遇到延遲,或者最終無法完成,或者無法獲得上市批准。
在獲得監管部門批准銷售ALRN-6924或我們可能開發的任何其他候選產品之前,我們必須完成臨牀前開發,然後進行廣泛的臨牀試驗,以證明ALRN-6924的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴,難以設計和實施,可能需要數年時間才能完成,而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其藥物的上市批准。
我們不知道我們正在進行的臨牀試驗是否會如期完成,或者根本不知道,或者未來的臨牀試驗是否會按時開始,是否需要重新設計,是否按時招募患者,或者是否會如期完成。此外,由於持續的新冠肺炎大流行,試驗站點的激活和我們臨牀試驗的登記已經並可能繼續受到不利影響、延遲或中斷。例如,由於新冠肺炎大流行的影響,我們正在進行的人類志願者研究的啟動和預期報告數據的時間被推遲。患者可以選擇退出我們的研究,或者我們可能選擇或被要求暫停我們正在進行的臨牀試驗的登記和/或患者劑量,以保護醫療資源和保護試驗參與者。
臨牀試驗可能會因各種原因而延遲,包括與以下方面有關的延遲:
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將ALRN-6924商業化的能力,包括:
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如果我們被要求對ALRN-6924進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試,如果我們無法成功完成ALRN-6924的臨牀試驗或其他測試,如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅略呈陽性,或者如果存在安全問題,我們可能會:
如果我們在測試或上市審批方面遇到延誤,我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始,是否需要重組,或是否會如期完成,或者根本不知道。此外,我們依賴第三方CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行,雖然我們對他們承諾的活動有協議,但我們對他們的實際表現的影響有限。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有ALRN-6924商業化權利的任何期限,或者允許我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場,並削弱我們成功將ALRN-6924商業化的能力,並可能損害我們的業務和運營結果。
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我們正在進行ALRN-6924的臨牀試驗,並計劃在美國以外的地點進行更多的ALRN-6924試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據,在美國以外的地方進行試驗可能會使我們面臨額外的延遲和費用。
我們正在進行ALRN-6924的臨牀試驗,並計劃在美國以外的一個或多個試驗地點進行更多的ALRN-6924試驗。FDA接受來自美國以外臨牀試驗的數據受到某些條件的限制。例如,臨牀試驗必須由合格的研究人員按照良好的臨牀實踐進行和執行。如果有必要,FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。試驗人羣還必須具有與美國人口相似的特徵,數據必須適用於美國人口和美國醫療實踐,FDA認為有臨牀意義的方式除外,除非正在研究的疾病通常不在美國發生。此外,雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律,但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據,很可能會導致需要額外的試驗,這將是昂貴和耗時的,並推遲或永久停止我們對ALRN-6924的開發。
進行國際臨牀試驗或使用國際試驗場地所固有的其他風險包括:
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難,我們收到必要的上市批准可能會被推遲或阻止。
如果我們不能根據FDA或類似的外國監管機構的要求,找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗,我們可能無法啟動或繼續ALRN-6924的臨牀試驗。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素。特別是,由於我們的臨牀試驗針對的是具有p53突變癌症適應症的一部分患者,我們招募合格患者的能力可能會受到限制,或者可能導致招募速度比我們預期的要慢。
由於持續的新冠肺炎大流行,我們臨牀試驗中試驗站點的開放以及患者招募和登記已經並可能繼續受到不利影響、延遲或中斷。患者可以選擇退出我們的研究,或者我們可能選擇或被要求暫停我們正在進行的臨牀試驗的登記和/或患者劑量,以保護醫療資源和保護試驗參與者。目前尚不清楚這些暫停或中斷會持續多久。
此外,醫生可能不願意建議患者參加我們的ALRN-6924臨牀試驗,因為沒有安慰劑對照數據表明,在化療的同時使用ALRN-6924治療患者不會對化療效果產生不利影響。由於醫生不願在這種情況下招募患者參加我們的試驗,我們在美國開設的臨牀試驗地點比最初計劃的要少。
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如果我們的競爭對手正在為與ALRN-6924相同的適應症正在開發的候選產品進行臨牀試驗,而原本有資格參加我們的臨牀試驗的患者轉而登記我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗,則患者登記可能會受到影響。患者登記還可能受到其他因素的影響,包括:
我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗,這將導致重大延誤,或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致ALRN-6924的開發成本增加,這將導致我們公司的價值下降,並限制我們獲得額外融資的能力。
如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用,或者我們觀察到我們的候選產品的療效有限,我們可能需要放棄或限制我們的候選產品的開發。
由ALRN-6924引起的不良事件或不良副作用,或ALRN-6924的其他意想不到的特性,可能會導致我們、任何未來的合作者、機構審查委員會或IRB或監管機構中斷、推遲或停止我們候選產品的臨牀試驗,並可能導致FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕上市批准,或者如果獲得批准,可能會獲得更嚴格的標籤。
總體而言,我們對ALRN-6924的臨牀試驗包括病情嚴重且健康狀況惡化的癌症患者,我們預計ALRN-6924和我們可能開發的任何其他候選產品的額外臨牀試驗將包括健康狀況惡化的類似患者。其中一些患者可能會在我們的臨牀試驗完成之前死亡。例如,在我們治療AML和MDS的單劑ALRN-6924的第一階段試驗中,一名患者在我們每週三次給藥方案下接受3.8 mg/kg劑量的ALRN-6924,死於與ALRN-6924治療相關的腫瘤溶解綜合徵。這些死亡可能是由這些患者所患的癌症或其他與ALRN-6924或可能成為臨牀試驗對象的其他候選產品無關的原因造成的。即使死亡與我們的候選產品無關,這些死亡也可能影響人們對我們候選產品的安全性的看法。
如果ALRN-6924與不良事件或不良副作用有關,或具有意想不到的特性,如我們在治療AML和MDS的單一藥物ALRN-6924的第一階段試驗中觀察到的上述死亡,我們的試驗可能會暫停或終止,FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發ALRN-6924,或拒絕批准ALRN-6924用於任何或所有靶向適應症。我們或任何未來的合作伙伴可能會放棄開發或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中,在這些用途或人羣中,從風險-收益的角度來看,不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景造成重大損害。
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我們從未獲得過候選產品的營銷批准,我們可能無法獲得或延遲獲得任何候選產品的營銷批准。
我們從未獲得過候選產品的市場批准。FDA可能拒絕接受我們為ALRN-6924提交的任何新藥申請或NDA進行實質性審查,或者可能在審查我們的數據後得出結論,認為我們的申請不足以獲得ALRN-6924的上市批准。如果FDA不接受或批准我們針對ALRN-6924的NDA,它可能會要求我們進行額外的臨牀、非臨牀或生產驗證研究,並在重新考慮我們的申請之前提交數據。根據這些或任何其他FDA要求的研究的範圍,我們提交的任何NDA或申請的批准可能會推遲幾年,或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。FDA也有可能認為,如果進行並完成額外的研究,可能不足以批准我們的NDA。
在獲得市場批准方面的任何延誤或無法獲得,都將阻止我們將ALRN-6924商業化、產生收入以及實現和維持盈利能力。如果出現上述任何結果,我們可能會被迫放棄ALRN-6924的開發努力,這可能會嚴重損害我們的業務。
FDA或類似的外國監管機構在某些情況下可能要求批准與ALRN-6924一起使用的配套診斷。如果我們自己或通過第三方無法成功開發和獲得此類診斷程序的批准,或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤,我們可能無法及時獲得ALRN-6924的市場批准,或者根本無法獲得市場批准。
我們預計,在某些情況下,FDA會要求我們有一個同伴在……裏面 體外診斷用來識別p53突變的癌症患者,批准與ALRN-6924一起使用。我們預計,我們也將被要求從類似的外國監管機構獲得類似的批准。我們正在評估第三方提供商業診斷以確定患者的P53狀態的過程,或者將自己開發這樣的診斷,每種情況下都需要監管機構的批准。鑑於FDA最近採取的行動,我們目前正在評估這一要求的可能性,以及每種方法的風險和好處。我們目前依賴於商業上可用的第三方檢測,並聘請了一箇中央實驗室來檢測存檔的腫瘤組織樣本和在參加ALRN-6924臨牀試驗之前採集的患者的新鮮活檢樣本,以確定P53的狀態。我們沒有開發或商業化配套診斷技術的經驗或能力。
獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。伴隨診斷提供了對相應治療產品的安全和有效使用至關重要的信息,作為醫療設備受到FDA、EMA和其他類似外國監管機構的監管,在商業化之前需要單獨的監管批准和治療批准。FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷,旨在選擇對候選產品有反應的患者,以便在批准治療候選藥物的同時獲得上市前批准或PMA。PMA過程,包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查,可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查,在此期間,申請人必須準備並向FDA提供對設備的安全性和有效性的合理保證,以及關於設備及其組件的信息,其中包括設備設計、製造和標籤。在設備投放市場後,它仍然受到重要的監管要求,包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。
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鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限,我們不打算在內部開發配套診斷,因此將依賴於第三方合作者在開發和獲得這些配套診斷的批准方面的持續合作和努力。我們可能無法與提供商達成協議,為我們的候選產品或產品候選產品的商業化註冊試用開發配套診斷程序,或以商業上合理的條款這樣做,這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。我們和我們未來的合作者在開發和獲得對伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難,包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗,都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。此外,我們、我們的合作者或第三方可能會遇到生產困難,這可能會限制配套診斷的供應,他們和我們都可能難以獲得醫生對配套診斷的接受。
我們認為,將篩查和治療納入臨牀實踐指南對於支付者獲得、報銷、在醫療實踐中的利用和商業成功非常重要,但我們的合作者和我們都可能難以接受將伴隨的診斷納入臨牀實踐指南。如果這樣的配套診斷不能獲得市場認可,將對我們從任何經批准用於商業銷售的產品的銷售(如果有的話)中獲得收入的能力產生不利影響。此外,與我們簽約的任何配套診斷協作者或第三方可決定不商業化或停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷,否則我們與該協作者或第三方的關係可能終止。我們可能無法與其他供應商達成協議,以獲得替代診斷測試的供應,以用於我們候選產品的開發和商業化,或者以商業合理的條款這樣做,這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。
因此,遵守FDA和類似的外國監管機構的要求以支持配套診斷的營銷授權的過程是昂貴、耗時和繁重的。任何延遲或未能開發配套診斷程序或未能獲得市場批准,都可能推遲或阻止ALRN-6924的批准。
我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。
我們戰略的一個要素是利用我們專有的穩定的細胞滲透肽平臺來開發更多的候選產品,涵蓋腫瘤學和其他醫療需求未得到滿足的疾病。我們這樣做可能不會成功。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望,但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品,包括:
確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的化合物,我們的業務將受到損害。
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如果ALRN-6924或我們未來的任何候選產品獲得上市批准,而我們或其他人後來發現該藥物不如之前認為的有效,或導致先前未確定的不良副作用,我們或任何未來合作者銷售該藥物的能力可能會受到影響。
ALRN-6924的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者亞羣中進行。因此,我們的臨牀試驗或任何未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話),或者無法識別不良副作用。如果ALRN-6924或我們未來的一個或多個候選產品獲得上市批准,而我們或其他人發現該藥物不如之前認為的有效或引起先前未確定的不良副作用,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括:
這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響,並可能對我們的股票價格產生不利影響。
即使ALRN-6924或我們未來的任何候選產品獲得市場批准,它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度。
如果ALRN-6924或我們未來的任何候選產品獲得市場批准,它們仍可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如,目前的癌症治療方法,如化療和放射治療,在醫學界已經很成熟,醫生可能不願意將化學保護劑與有效的抗癌療法結合使用。如果ALRN-6924沒有達到足夠的接受度,我們可能不會從藥品銷售中獲得大量收入,我們也可能無法盈利。如果ALRN-6924獲準用於商業銷售,市場的接受程度將取決於許多因素,包括:
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如果在未來,我們無法建立銷售和營銷能力,或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品,那麼如果我們的候選產品獲得批准,我們可能無法成功地將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施,也沒有銷售或營銷藥品的經驗。我們目前不是戰略合作的一方,該戰略合作使我們能夠在銷售或營銷藥物時訪問合作者的資源。為了使任何已批准的藥物在商業上取得成功,而銷售和營銷不是我們未來可能擁有的任何戰略合作伙伴的責任,我們必須發展一個銷售和營銷組織,或者將這些職能外包給其他第三方。在未來,如果ALRN-6924獲得批准,我們可能會選擇建立銷售和營銷基礎設施,或者聯合推廣ALRN-6924,或者就ALRN-6924的銷售和營銷達成合作。
建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成執行這些服務的安排都涉及風險。例如,招聘和培訓銷售人員既昂貴又耗時,可能會推遲候選產品的任何商業發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂,如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員,我們的投資將會損失。
可能阻礙我們自行將藥物商業化的因素包括:
如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排,我們銷售藥品的收入或這些收入對我們的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何藥物的情況。此外,我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷ALRN-6924的安排,或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權,他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥物。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力,無論是我們自己還是與第三方合作,我們都不會成功地將ALRN-6924商業化。
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我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
製藥和生物技術行業,以及專門針對治療和減少化療引起的毒性的抗癌藥物部門,競爭激烈,其特點是技術迅速進步,對疾病病因的認識不斷髮展,並高度重視專利藥物。我們在我們的候選產品ALRN-6924方面面臨競爭,未來我們可能尋求發現、開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司的競爭。目前有一些主要的製藥、專業製藥和生物技術公司正在營銷和銷售藥物,或正在致力於開發用於治療癌症和預防化療引起的毒性的藥物。潛在的競爭對手還包括學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。
有大量的公司正在開發或營銷癌症和化療毒性的治療方法,包括我們可能開發候選產品的適應症。許多我們競爭或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥物方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。小型或初創公司也可能被證明是重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲得與我們的計劃互補或可能是必要的技術方面與我們競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的藥物,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果獲得批准,影響ALRN-6924成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。
我們知道另一家公司正在積極開發藥物來減少化療引起的毒性,G1治療公司。此外,ALRN-6924可能會與多種已批准的藥物或未來可能獲得批准的藥物競爭,例如萬春醫藥正在開發的用於治療化療引起的中性粒細胞減少症的普利布林。
如果FDA或類似的外國監管機構批准我們任何獲得上市批准的藥物的仿製藥版本,或者這些機構在批准我們藥物的仿製藥之前沒有給予我們的藥物適當的數據期或市場排他性,我們藥物的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准,其涵蓋的藥物就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA,仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來證明安全性和有效性。相反,申請者通常必須證明其藥物具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤,並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性,這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥上市的成本可能比參考上市藥物低得多,生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些藥物。因此,在推出仿製藥後,任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有相當大一部分通常會流失到仿製藥手中。
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FDA可能不會批准仿製藥的ANDA,直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案,或FDCA,為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説,在已經授予這種排他性的情況下,ANDA不得向FDA提交,FDA在五年期滿之前不得批准申請,除非提交的材料附有第四段證明,證明涵蓋參考清單藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯,在這種情況下,申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。製造商可能會在市場排他期結束後尋求推出這些仿製藥,即使我們的藥物仍有專利保護。
我們的藥物可能面臨來自仿製藥的競爭,這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響,並極大地限制我們從對這些候選藥物的投資中獲得回報的能力。我們未來的收入、盈利能力和現金流也可能受到實質性和不利的影響,如果我們的藥物在獲得批准後沒有獲得適當的非專利專有期,我們從這些候選藥物上的投資中獲得回報的能力可能會受到很大限制。
即使我們能夠將任何候選產品商業化,這些候選產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策或醫療改革舉措的制約,這將損害我們的業務。
管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家,定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲我們的產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使ALRN-6924獲得了市場批准。
我們成功地將任何產品商業化的能力還將部分取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供報銷和承保的程度,以及如果有報銷和承保,則報銷和承保的水平。政府當局和第三方付款人,如私人健康保險公司和健康維護組織,決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。在美國和其他地方,醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多地,向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,並尋求降低醫療產品的收費或報銷金額。我們不能確保我們商業化的任何藥物都能得到報銷,如果可以報銷,我們也不能確定報銷的水平。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
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在獲得新批准的藥物的報銷方面可能會有很大的延誤,覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外,有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到報銷,或者報銷的費率足以彌補我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用,新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本,並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同,可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平,可能會納入其他服務的現有付款中,可能會反映出預算限制或聯邦醫療保險數據中的不完善之處。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。對於我們開發並獲得市場批准的新產品,我們無法迅速從政府資助的和私人支付人那裏獲得保險和足夠的報銷率,這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任,並限制我們可能開發的任何藥物的商業化。
我們面臨着與在臨牀試驗中測試ALRN-6924相關的產品責任暴露的固有風險,如果我們將我們可能開發的任何藥物商業化銷售,我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對ALRN-6924或藥物造成傷害的索賠為自己辯護,我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果,賠償責任可能導致:
我們目前擁有高達500萬美元的臨牀試驗責任保險,但該保險可能不足以支付我們可能產生的任何和所有責任。如果有的話,當我們開始ALRN-6924的商業化時,我們將需要增加我們的保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍,以應付可能出現的任何責任。
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美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的產品銷售收入產生不利影響。
在一些國家,特別是歐盟成員國,處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外,作為費用控制措施的一部分,各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化,在獲得補償後,定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配,或低價和高價成員國之間的套利,可能會進一步降低價格。在一些國家,我們或我們未來的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究,將ALRN-6924與其他現有療法的成本效益進行比較,以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。如果任何獲準營銷的候選產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價水平不令人滿意,我們的業務可能會受到實質性損害。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前研究的某些方面,這些第三方的表現可能不令人滿意,包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究和研究。
我們目前依賴第三方,如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行ALRN-6924的臨牀試驗,並預計將繼續依賴第三方來進行ALRN-6924和我們可能開發的任何其他候選產品的額外臨牀試驗。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排,這將推遲我們的藥物開發活動。
我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制,但不會免除我們的監管責任。例如,我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外,FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準,通常稱為良好臨牀實踐或GCP,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。歐洲藥品管理局(EMA)也要求我們遵守類似的標準。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求,在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。不能保證在特定監管機構檢查後,該監管機構將確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外,我們在國外進行臨牀試驗,使我們面臨更多的風險和挑戰,包括更多的法規遵從性。我們還與在適用於我們的監管事項方面經驗較少的外國CRO簽訂合同。此外,我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範(CGMP)生產的產品進行, 規章制度。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗,這將推遲上市審批過程。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗,並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外,這些第三方也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能根據法規要求或我們聲明的方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗,我們將無法獲得或可能延遲獲得ALRN-6924的上市批准,並且將無法或可能在我們的努力中成功將ALRN-6924商業化。
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我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。此類第三方的任何業績失誤都可能推遲ALRN-6924的臨牀開發或市場批准,或我們的藥物商業化,造成額外損失,並剝奪我們潛在的藥物銷售收入。
我們與第三方簽訂合同,為我們正在進行的臨牀試驗製造ALRN-6924,並預計將繼續這樣做,以進行更多的臨牀試驗,並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或藥物或此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們沒有任何生產設施或人員。我們目前依賴,並預計將繼續依賴第三方製造商在我們組織成員的指導下生產用於臨牀試驗的ALRN-6924。到目前為止,我們已經從一個第三方製造商那裏獲得了ALRN-6924的活性藥物成分或原料藥。我們已經聘請了一家獨立的第三方製造商進行填充和塗飾和標籤服務,以及儲存和分發ALRN-6924到臨牀現場。我們與這些第三方製造商中的任何一家都沒有長期供應協議,我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品供應。
我們希望依靠第三方製造商或第三方合作伙伴來生產我們的產品,以供商業供應ALRN-6924或我們或我們的任何未來合作伙伴獲得營銷批准的任何未來產品。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議,也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議,依賴第三方製造商也會帶來額外的風險,包括:
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我們的合同製造商用於生產ALRN-6924的設施必須得到FDA的批准,檢查將在我們向FDA提交NDA後進行。對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定,我們無法完全控制生產過程的所有方面,並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料,他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外,我們無法完全控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產ALRN-6924,或者如果它在未來撤回任何此類批准,我們可能需要尋找替代製造設施,這將嚴重影響我們開發、獲得市場批准或營銷ALRN-6924的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規,可能會導致對我們實施制裁,包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴,任何這些都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響,並損害我們的業務和運營結果。
我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和藥物競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限,可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有多餘供應ALRN-6924原料藥的安排,目前我們只使用不同的單一第三方製造商提供ALRN-6924的填充和完成服務。如果我們目前的合同製造商不能履行協議,我們可能被要求更換那些製造商。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產ALRN-6924,但在確定和鑑定任何此類替代產品時,我們可能會招致額外的成本和延誤。
我們目前和預期未來在生產ALRN-6924或藥物方面對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。
我們可能會就ALRN-6924的開發、營銷和商業化達成戰略合作。如果這些合作不成功,作為此類合作主題的我們候選產品的開發、營銷和/或商業化將受到損害。
隨着我們進一步開發ALRN-6924,我們可能會建立一個商業基礎設施,能夠直接向各種市場和地理位置銷售它。儘管我們目前計劃保留ALRN-6924的所有商業權,但我們可能會就ALRN-6924和我們可能開發的任何其他候選產品的開發、營銷和商業化進行戰略合作。我們任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類安排,我們可能會對我們的合作者致力於ALRN-6924的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外,任何未來的合作者可能有權在商定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議,包括資金義務。
涉及ALRN-6924的合作將給我們帶來以下風險:
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協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化,或者根本不會。
如果我們決定尋求建立合作,但無法建立這些合作,我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們對ALRN-6924的開發和ALRN-6924的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能尋求有選擇地形成合作,以擴大我們的能力,潛在地加速研發活動,併為第三方的商業化活動提供支持。
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在尋找合適的合作者方面,我們將面臨激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議,除其他外,將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果,FDA或類似的外國監管機構批准的可能性,候選產品的潛在市場,製造和向患者提供此類候選產品的成本和複雜性,競爭藥物的潛力,我們對知識產權所有權的不確定性,如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰,可能存在的不確定性,以及一般的行業和市場狀況。潛在的合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得類似的可供合作的跡象,以及這樣的合作是否會比與我們合作的合作對我們的候選產品更具吸引力。
根據當時的合作協議,我們也可能受到限制,不能以某些條款與潛在的合作者簽訂未來協議。
協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外,最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大,導致未來潛在合作伙伴的數量減少。
如果我們尋求合作,我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作,或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點,我們可能不得不減少候選產品的開發,減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃,推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出,並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出,為我們自己的開發或商業化活動提供資金,我們可能需要獲得額外的資本,這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們,或者根本不能獲得。如果我們沒有足夠的資金,我們可能無法進一步開發ALRN-6924或將其推向市場並從藥品銷售中獲得收入。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的,我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和保持對我們的專有技術和我們的候選產品(包括ALRN-6924和其他未來的候選產品)、它們各自的組件、配方、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密的保護,以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。
專利申請過程既昂貴又耗時,我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外,我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利,以保護我們的技術或產品,全部或部分。此外,我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛,不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。
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我們目前從哈佛大學校長和研究員、Dana-Farber癌症研究所或DFCI等人那裏獲得了某些知識產權的許可。在未來,我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請,維護專利,並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如,我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規,或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制,或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。
我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如,我們的計劃可能涉及其他候選產品,可能需要使用由第三方持有的其他專有權。我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。這些藥物化合物可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們提供一個或多個與我們的候選產品配套的診斷測試。這些診斷測試或測試可能由其他人持有的知識產權涵蓋。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項,如果有的話,這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法,並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法,這可能會導致額外的成本和開發延遲,即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可,任何此類許可也可能是非排他性的,這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。
此外,我們有時與學術機構合作,根據與這些機構達成的書面協議,加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下,這些機構為我們提供了一個選項,可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何,我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點,該機構可能會向其他人提供知識產權,可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權,我們可能不得不放棄開發此類項目,我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法,可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略,以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢,因為他們更大的規模和現金資源,或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判,並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
在業務過程中,我們已決定不追求某些產品或流程,並已終止某些相應的知識產權許可協議或從當前的許可協議中刪除某些知識產權,我們未來可能會再次這樣做。如果後來確定我們的活動或候選產品侵犯了本知識產權,則我們可能會承擔損害賠償、加重損害賠償或受到禁令的責任,其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
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製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,許多法律原則仍未解決。近年來,專利權一直是重大訴訟的主題。因此,我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利,這些專利保護我們的技術或產品,或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外,外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表,有時甚至根本不發表。因此,我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明,或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外,美國專利商標局(USPTO)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限,並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。因此,我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。
最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月,根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act,簡稱《美國發明法》),美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下,假設其他可專利性要求得到滿足,第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利,而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化,包括影響專利申請起訴方式的條款,重新定義現有技術,並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚,因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序,而專利法的許多實質性變化,包括“首先提交申請”的條款,直到2013年3月才生效。此外,法院尚未處理這些條款中的許多條款,該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定,需要審查。然而,美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本,所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。我們可能會捲入反對、幹擾、派生、各方間審查或其他挑戰我們專利權或他人專利權的程序,任何程序的結果都非常不確定。任何此類訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效,允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭,而無需向我們付款,或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。
即使我們的專利申請以專利的形式發佈,它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們擁有的和許可中的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行,這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力,或者限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利,以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化,或以其他方式為我們提供競爭優勢。
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未來對我們所有權的保護程度是不確定的,因為法律手段只能提供有限的保護,可能無法充分保護我們的權利,或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如:
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我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術,特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而,商業祕密很難保護,我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密,但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息,或利用此類信息與我們競爭。此外,我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方,或被包括我們的競爭對手在內的第三方獲取,我們在市場上的競爭地位將受到損害,這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們擁有或授權的任何專利被發現無效或不可強制執行,或者如果我們無法以其他方式充分保護我們的權利,這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。我們目前擁有和授權的專利涵蓋我們的專有技術和我們的候選產品,預計將在2024年至2033年的不同日期到期, 包括我們擁有的涵蓋我們的候選產品ALRN-6924的物質組成專利,該專利將於2033年在美國到期,而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利只在美國申請,可能會在我們的第一個產品在美國獲得上市批准之前或之後不久到期。一旦我們現有的專利到期,我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有或在許可中的專利申請涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品,如果作為專利發佈,預計將從2024年到2040年到期,而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。然而,我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。
如果我們未能履行我們與第三方的專利許可義務,我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。
我們與哈佛大學、DFCI、美國優美科貴金屬化學公司、LLC和其他公司簽訂了許可協議,根據這些協議,我們為ALRN-6924提供關鍵專利和專利申請許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務,我們的許可人可能有權終止許可,在這種情況下,我們將無法開發或營銷此類許可知識產權所涵蓋的產品。
2016年初,哈佛向我們提出索賠,稱我們沒有達到與哈佛和DFCI的許可協議中規定的一個或多個勤奮里程碑,我們嚴重違反了許可協議。我們向哈佛大學提供了一份答覆,表明我們的立場,即我們已經完全滿足了許可協議要求的勤奮里程碑。從那時起,哈佛再也沒有重申過自己的主張,也沒有試圖終止許可協議。哈佛提出這一主張並不是為了終止許可協議或幹擾我們正在進行的P53計劃,而是建議將我們對許可協議下許可的某些專利系列的獨家許可轉換為非獨家許可。無論如何,哈佛的提議不會阻礙我們開發ALRN-6924或我們正在進行的其他項目。DFCI沒有加入哈佛大學的行列,提出這一主張或建議,也沒有向我們表達過類似的立場。我們繼續在正常過程中與哈佛大學進行溝通,包括提供定期報告,並根據許可協議的條款向哈佛大學支付了適用的許可和里程碑付款,我們相信我們仍然完全遵守協議。
我們繼續在持續的基礎上監督我們對許可協議義務的遵守情況。然而,如果未來哈佛或DFCI成功地主張了重大違約,如果我們失去了許可協議下的部分或全部權利,我們的業務將受到不利影響,在與哈佛和DFCI的許可協議涵蓋的適用專利到期之前,可能很難將ALRN-6924商業化,除非我們能夠與這些各方談判新的許可安排。
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我們可能會因為與專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用,並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。
如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴,以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明,該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。即使我們或他們(視情況而定)成功阻止了對這些專利的侵犯,這些訴訟也是昂貴的,而且會消耗時間和其他資源。此外,法院可能會裁定這些專利無效,我們或他們(視情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。
還有一種風險是,即使這些專利的有效性得到支持,法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外,美國最高法院最近改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此,根據新修訂的資格和有效性標準,頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準,我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小,這也可能使獲得專利變得更加困難。
我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為,這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利,我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方,第三方可能有某些法律辯護可用,否則除了首次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外,這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。
如果另一方質疑我們在我們擁有或許可的美國專利中的任何權利要求的專利性,第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求,例如在各方間回顧、單方面複試或授予後複審程序。這些訴訟費用高昂,並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了可能的USPTO審查程序外,我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方,或其他外國專利局的類似程序的一方,在這些程序中,我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的,並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們可能會因與專利以外的知識產權有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用,並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。
我們可能會依靠商業祕密和保密協議來保護我們的技術和訣竅,特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國以外的法院有時也不太願意保護商業機密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密,我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴,這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。
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如果我們被起訴侵犯第三方的專利或其他知識產權,這將是昂貴和耗時的,訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們在不侵犯第三方專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售ALRN-6924並使用我們的專有技術的能力。在與ALRN-6924相關的領域中,存在由第三方擁有的美國和外國已發佈的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發,其他人可能聲稱ALRN-6924侵犯了其他人專利權的風險增加了。此外,包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此,由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請,可能存在第三方聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權的風險。
此外,由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密,美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈,科學文獻中的出版物往往落後於實際發現,我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請,或者我們或如果適用的話許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交,並可能在未來提交專利申請,涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請可能優先於我們擁有的和授權內的專利申請或專利,這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。如果另一方在2013年3月15日或之前提交了類似於由我們擁有或向我們授權的發明的美國專利申請,則我們或許可人可能必須參與由該另一方發起的幹擾程序,以確定發明在美國的優先權。如果另一方在2013年3月15日之後提交了此類專利申請,則該另一方可以在美國啟動派生程序,以確定我們的發明是否源自許可方的發明,或者在許可技術的情況下,許可方的發明是否源自該方的發明。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國專利申請的干涉程序的一方,該程序涉及我們擁有的發明或向我們授權的發明,即使我們成功了,我們也可能會招致鉅額成本,轉移管理層的時間並花費其他資源。
在生物技術和製藥行業中,通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅,這些第三方聲稱ALRN-6924和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。
如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權,我們可能會面臨一些問題,包括但不限於:
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我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用,因為他們擁有更多的資源。此外,任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響,或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們可以選擇挑戰第三方美國專利中權利要求的專利性,方法是請求美國專利商標局審查專利主張中的單方面重考,各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的,可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的,並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果,我們可能會面臨第三方的訴訟,聲稱該專利可能被ALRN-6924或專有技術侵犯。
我們可能無法用世界各地的專利來保護我們的知識產權。
在世界各地申請、起訴和捍衞ALRN-6924的專利將是令人望而卻步的昂貴。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品,此外,還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與ALRN-6924競爭,我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不支持專利和其他知識產權保護的執行,特別是與生物製藥有關的專利保護,這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為,這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟,挑戰我們專利權的範圍或有效性,可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。
美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們不遵守這些要求,可能會導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下,競爭對手可能會比我們的專利生效時更早進入市場,這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
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我們可能會受到指控,稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。
就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣,我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司,包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決,但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯,與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用,並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果,如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失,並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用,因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。
與上市審批和其他法律合規事項相關的風險
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗,上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的,可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得ALRN-6924商業化的批准。因此,我們無法預測我們或任何未來的合作伙伴將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准,以將候選產品商業化。
藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷受到FDA和類似的外國監管機構的廣泛監管,其法律和法規可能因國家而異。我們和任何未來的合作伙伴不得在美國或其他國家/地區銷售ALRN-6924,直到我們或他們獲得FDA的NDA批准或類似外國監管機構的營銷批准。ALRN-6924處於開發的早期階段,受到藥物開發固有的失敗風險的影響。我們還沒有為ALRN-6924或我們未來在美國或任何其他司法管轄區的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限,包括FDA對NDA的批准。
無論是在美國還是在國外,獲得上市批准的過程都是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果最終獲得批准,這可能需要很多年的時間,而且可能會根據各種因素而有很大的不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准,需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息,以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准,還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息,並由監管機構檢查製造設施。FDA或其他監管機構擁有相當大的自由裁量權,可能會認定ALRN-6924不安全有效,僅有中等效果,或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,使我們無法獲得上市批准,或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的,或者受到限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。
ALRN-6924可能會因多種原因而無法獲得上市批准,其中包括:
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這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得上市ALRN-6924的批准,這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
此外,開發期間上市審批政策的變化、附加法規、條例或指南的制定或頒佈的變化,或對每個提交的藥品申請的監管審查的變化,都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權,可以拒絕接受任何申請,也可以決定我們的數據不足以獲得批准,需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。此外,對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們未來可能獲得的任何合作伙伴最終獲得的任何上市批准都可能受到限制,或者受到限制或批准後的承諾,從而使批准的藥物在商業上不可行。
任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們或我們可能不得不從特定候選產品獲得收入的任何合作者的能力產生重大不利影響,這可能會對我們的財務狀況造成重大損害,並對我們的股價造成不利影響。
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如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准,ALRN-6924將無法在海外銷售。我們在美國對ALRN-6924的任何批准都不能保證ALRN-6924在外國司法管轄區獲得批准。
為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品,我們或我們潛在的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准,並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異,可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外,在美國以外的許多國家,要求產品在獲準在該國銷售之前,必須獲得報銷批准。我們或我們的潛在第三方合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准,美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而,在一個國家未能或拖延獲得監管批准,可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准,也可能無法獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。
此外,由於英國退出歐盟,我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險,通常稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起,藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械,根據國內法,英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士,而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂),或HMR,作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因,在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤,都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力,這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。
即使我們或我們未來可能擁有的任何合作伙伴獲得了ALRN-6924的上市批准,批准條款和對我們藥物的持續監管可能需要大量資源支出,並可能限制我們或他們生產和銷售我們的藥物的方式,這可能會嚴重削弱我們的創收能力。
一旦批准上市,批准的藥物及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們,以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴,還必須遵守我們或他們獲得市場批准的ALRN-6924的廣告和促銷要求。與處方藥有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制,並且必須與藥品經批准的標籤中的信息一致。因此,我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴,可能無法推廣我們開發的任何用於未經批准的適應症或用途的藥物。2021年9月,FDA公佈了最終法規,其中描述了FDA在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。
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FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測藥物的安全性或有效性。例如,批准可能受到對藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制,包括實施風險評估和緩解戰略的要求,其中可能包括對受限分銷系統的要求。批准藥品的製造商及其工廠還必須遵守FDA的廣泛要求,包括確保質量控制和生產程序符合cGMP,其中包括與質量控制和質量保證有關的要求,以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們未來的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查,以監督和確保遵守cGMP。
因此,假設我們或我們未來的合作者獲得了一個或多個候選產品的營銷批准,我們和我們未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力,包括製造、生產、產品監控和質量控制。
如果我們和我們未來的合作者不能遵守批准後的監管要求,我們和我們未來的合作者可能會被監管機構撤回對我們藥物的上市批准,我們或我們未來合作者營銷任何未來藥物的能力可能會受到限制,這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外,遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足,包括政府關門或這些機構運營的其他中斷,可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力,阻止新產品和服務的及時開發或商業化,或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能,這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及法定、監管和政策變化。因此,該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。此外,政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金,包括那些為研發活動提供資金的機構,都受到政治進程的影響,而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經關閉了幾次,某些監管機構,如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會,不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假,並停止關鍵活動。如果政府長期停擺,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外,未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力,以便適當地資本化和繼續我們的業務。
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另外,為了應對新冠肺炎疫情,一些公司宣佈收到了完整的回覆信,原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。截至2021年5月26日,美國食品和藥物管理局指出,它正在繼續確保根據其用户收費性能目標,及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請,並進行關鍵任務的國內外檢查,以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而,FDA可能無法繼續保持目前的速度,審查時間表可能會延長,包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況,以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制,FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情,並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷,可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構,如美國證券交易委員會,這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。
如果我們或我們未來的合作伙伴在未來獲得上市批准的ALRN-6924和任何我們未來的候選產品,如果我們或他們未能遵守監管要求,或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥物問題,將受到重大處罰。
ALRN-6924和我們或我們未來的合作伙伴在未來獲得上市批准的任何未來候選產品將受到FDA和其他監管機構的持續審查。
FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監測藥品批准後的營銷和促銷活動,以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症,並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制,如果我們或我們未來的合作伙伴不銷售ALRN-6924,而我們或他們只獲得了他們批准的適應症的上市批准,我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規,包括虛假索賠法,可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。
此外,後來發現我們的藥品或其製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題,或未能遵守監管要求,可能會產生各種結果,包括:
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類似的限制也適用於我們的產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括:遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則,這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務;製造授權藥品,對其必須有單獨的製造商許可證;以及授權藥品的營銷和推廣,這些藥品在歐洲聯盟受到嚴格監管,也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。
最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們和我們未來的合作伙伴獲得ALRN-6924的營銷批准並將其商業化的難度和成本,並影響我們或他們為在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區,有關醫療保健系統的多項立法和法規更改以及擬議的更改可能會阻止或推遲ALRN-6924的上市批准,限制或規範批准後的活動,並影響我們或任何未來合作伙伴以盈利方式銷售我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。我們預計,當前的法律,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限,我們的業務可能會受到實質性的損害。
在美國,2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《聯邦醫療保險現代化法案》改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍,並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外,這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。這項立法的成本削減舉措和其他條款可能會降低我們或任何未來的合作者可能獲得的任何批准產品的覆蓋範圍和價格。雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利,但私人付款人在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此,醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
2010年3月,奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》,經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》修訂,或統稱為《平價醫療法案》。2011年8月,《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。這項立法導致每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%,根據CARE法案,這將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月,1%的自動減支將生效,此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的ALRN-6924的價格,或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。自ACA頒佈以來,已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動,以廢除和取代該法律的條款。例如,隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈,國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。
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2020年11月10日,最高法院聽取了對挑戰ACA的案件的口頭辯論。2021年2月10日,拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月17日,最高法院駁回了對ACA的這一挑戰。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續,結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施,包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而,2021年1月28日,拜登總統發佈了一項新的行政命令,指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策,並考慮採取行動保護和加強這一機會。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期,以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。
我們預計,這些醫療改革,以及未來可能採取的其他醫療改革措施,可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,更嚴格的覆蓋標準,新的支付方法,以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此,這些改革如果生效,可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響,並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響,如果獲得許可,可能會影響我們產品的價格。
在美國,處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查,並提議並頒佈了州和聯邦立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年,特朗普總統發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令,這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則,該規則實施了價格最惠國模式,將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎,從2021年1月1日起生效。然而,這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束,2021年12月29日,CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示,隨着這一規則的發佈,它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇,並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外,2020年10月,HHS和FDA發佈了一項最終規則,允許各州和其他實體制定第804條進口計劃,即SIP,將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題,但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律,允許從加拿大進口藥物,目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外,2020年11月20日,HHS敲定了一項法規,取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護,直接或通過藥房福利經理,除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日,以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港,以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港,拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。
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2021年7月9日,拜登總統簽署了14063號行政命令,其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃,以打擊處方藥的過度定價,加強國內藥品供應鏈,降低聯邦政府為此類藥品支付的價格,並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日,HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是:(A)通過支持與製造商的藥品價格談判,使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平;(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革,改善和促進整個處方藥行業的競爭;(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法,促進科學創新,以促進更好的醫療保健和改善健康。
在州一級,各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外,地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准,可能會降低對我們產品的最終需求,或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額,這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在歐盟,如果獲得批准,類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場,報銷和醫療保健支付制度因國家而異,許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在包括歐盟在內的許多國家,處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗,將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價水平不令人滿意,我們的業務可能會受到實質性損害。
我們可能尋求獲得ALRN-6924的某些監管指定。我們可能不會收到這樣的指定,即使我們收到了,這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能尋求獲得ALRN-6924的突破性治療指定、快速通道指定或優先審查指定。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重疾病的藥物,初步臨牀證據表明,該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果,例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可以為用於治療嚴重疾病的藥物指定快速通道,非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。此外,如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法,並且如果獲得批准,該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善,FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。被FDA指定為突破性療法的藥物,如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持,也有資格接受優先審查。
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這樣的監管指定是FDA的自由裁量權,FDA可能不會批准我們提交的任何申請。即使我們獲得了突破性的指定或快速通道指定,如果FDA確定該指定不再符合資格條件或不再得到我們臨牀開發計劃的數據支持,FDA隨後可能會撤回此類指定。此外,與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比,收到任何此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程,也不能確保FDA最終批准任何如此指定的候選藥物。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束,這可能會使我們面臨懲罰,包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將使我們受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府和我們開展業務的州和外國政府的強制執行。我們未來與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和患者的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規,這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括:
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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息,或營銷支出和定價信息。在某些情況下,州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往不會被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外,以及削減或重組我們的業務。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險,但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用,並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力,即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律,我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
我們的員工可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險,包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似的外國監管機構提供準確的信息、遵守我們可能制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似的外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是,醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、獎勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為,我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動,而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利,這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響,包括施加鉅額罰款或其他制裁。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束,包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
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雖然我們維持工人補償保險,以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支,但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。
此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品,並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區,我們必須遵守我們計劃在其中運營的每個司法管轄區的眾多法律和法規。創建和實施國際商業慣例合規計劃的成本很高,而且此類計劃很難執行,特別是在需要依賴第三方的情況下。
《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西,目的是影響外國實體的任何行為或決定,以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款,這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄,併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由美國司法部執行。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission,簡稱美國證券交易委員會)參與了《反海外腐敗法》賬簿和記錄條款的執行。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難,特別是在腐敗是公認問題的國家。此外,《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰,因為在許多國家,醫院由政府運營,醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項,並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播,或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息,以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務,將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律,這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些藥物和候選產品,這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。
如果不遵守管理國際商業慣例的法律,可能會受到重大處罰,包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利,直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止,將對我們的運營產生負面影響,並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。
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遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任,或抑制我們在全球收集和處理數據的能力,而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰,這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變,在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內,我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架,我們必須遵守這些框架。例如,收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據,包括個人健康數據,受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束,該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣,對處理個人數據的公司提出了許多要求,包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知,以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務,擴大了個人數據的定義,將編碼數據包括在內,並要求改變知情同意做法,並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外,GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則,因此加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家的審查, 比如美國。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款,罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元,以金額較大者為準,它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利,以向監管當局提出申訴,尋求司法補救,並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外,GDPR規定,歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規,限制個人數據的處理,包括基因、生物識別或健康數據。
類似的行動在美國要麼已經到位,要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動,州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如,2020年1月1日生效的加州消費者隱私法正在創造與GDPR類似的風險和義務,儘管加州消費者隱私法確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息,受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此,不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法),可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。
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鑑於數據保護義務變化的廣度和深度,準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的,需要大量資源,並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化,例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息,可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制,可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動,並增加我們的業務成本,並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰,並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。同樣,不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律可能會使我們面臨此類法律規定的罰款和處罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律,政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源,併產生負面宣傳,這可能會損害我們的聲譽和業務。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功有賴於我們能否留住首席執行官和其他主要行政人員,以及吸引、留住和激勵合格的人員。
我們高度依賴我們的首席執行官Manuel Aivado,醫學博士和博士,以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與Aivado博士和其他關鍵員工達成的協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。更換我們的高管或其他關鍵員工可能非常困難,而且可能需要很長一段時間,因為我們行業對合格人才的激烈競爭,以及擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的廣泛技能和經驗的個人數量有限。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。因此,失去Aivado博士或我們管理和科學團隊的任何其他高級成員的服務可能會阻礙我們研究、開發和商業化目標的實現,並損害我們的業務。
招聘和留住科學和臨牀領域的合格人員也是我們成功的關鍵。合格的候選人有限,生命科學行業的競爭也很激烈,特別是在大波士頓地區。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。考慮到對類似人員的競爭程度,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵更多的關鍵人員。此外,我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主,並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾,這可能會限制我們獲得他們的機會。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力,並可能擴大我們的銷售和營銷能力,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
為了進行後期臨牀試驗併為商業化做準備,我們需要通過僱傭一些額外的員工來顯著擴大我們的組織,特別是在藥物開發、臨牀運營、監管事務以及潛在的銷售和營銷領域。為了應付未來的增長,我們必須繼續實施和改善我們的管理、運營和財務制度,定期評估我們的設施是否足夠,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限,而且我們的領導團隊在管理公司發展方面的經驗有限,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張,也無法招聘和培訓更多合格的人員。此外,我們業務的實體擴張可能會導致鉅額成本,並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
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我們的內部信息技術系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失和其他中斷,這可能會導致我們的程序嚴重中斷,危及與我們業務相關的敏感信息或阻止我們訪問關鍵信息,觸發合同和法律義務,可能使我們承擔責任、聲譽損害或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。
我們依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中,我們收集、存儲和傳輸機密信息,包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是,我們、我們的供應商、承包商和顧問必須以安全的方式這樣做,以維護此類機密信息的可用性、安全性、保密性、隱私性和完整性。
儘管實施了安全措施,但我們的內部信息技術系統以及任何供應商、承包商或顧問的系統都容易受到計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工錯誤、盜竊或誤用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭或其他武裝衝突、電信和電氣故障或其他損害的破壞或中斷。由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突,以及由此導致的美國和歐洲各國政府實施的制裁,以及它們未來採取的任何額外製裁或其他行動,網絡安全攻擊總體上可能會增加。
網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加,而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段,以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐,以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能無法預見所有類型的安全威脅,也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化,可能在啟動之前不會被認識到,而且可能來自各種各樣的來源,包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。我們不能保證我們迄今採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以防止任何未來的違規行為。
在我們經歷重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞的程度上,它可能導致我們的開發計劃和業務運營的重大中斷,無論是由於我們的商業機密或其他專有或機密信息的損失,還是由於其他中斷。例如,未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源,我們可能會遭受嚴重的業務中斷,包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。
如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的供應商、承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞,或者不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,包括訴訟曝光、處罰和罰款,我們可能成為監管行動或調查的對象,我們的競爭地位和聲譽可能會受到損害,我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。由於這樣的事件,我們可能會違反我們的合同義務。此外,任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽,迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律,強制我們採取糾正措施,否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任,這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。
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上述事件的財務風險可能無法通過我們維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。此外,我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供,或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的,或以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。
與我們普通股相關的風險
我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難,這可能對我們的股東有利,並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們的公司註冊證書和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更,包括股東可能以其他方式獲得普通股溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格,從而壓低我們普通股的市場價格。此外,由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員,這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外,這些條款包括:
此外,由於我們是在特拉華州註冊成立的,我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄,該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併,除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
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如果我們未能遵守在納斯達克資本市場繼續上市的要求,我們的普通股可能會被摘牌,這將對我們普通股的流動性以及我們籌集額外資本或進行戰略交易的能力產生不利影響.
2021年12月6日,我們收到了納斯達克上市資質部門(即納斯達克)工作人員的欠款通知書,通知我們,在過去的30個工作日裏,我們普通股的買入價連續30個工作日收於每股1.00美元以下,這是根據納斯達克上市規則5550(A)(2)或買入價規則繼續納入納斯達克資本市場所需的最低要求。這封缺陷信並不會導致我們的普通股立即從納斯達克資本市場退市。根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條或合規期規則,我們已獲得180個歷日的初步期限,或至2022年6月6日或合規日,以重新遵守投標價格規則。如果在合規日期之前的任何時間,根據合規期規則的要求,公司普通股的投標價格在連續至少10個工作日內收於每股1.00美元或更高,工作人員將向我們發出書面通知,表明我們遵守了投標價格規則,除非工作人員根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(H)條行使酌情權將這10天期限延長。
如果我們未能在合規日期之前重新遵守投標價格規則,我們可能有資格獲得額外的180個日曆日合規期,或第二個合規期。要獲得資格,我們需要滿足對公開持有的股票的市值繼續上市的要求以及納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(投標價格規則除外),並向員工發出書面通知,説明其打算在第二合規期內通過進行反向股票拆分來彌補不足之處(如有必要)。
但是,如果吾等未能在遵從日之前重新遵守投標價格規則,且員工認為本公司將無法在第二遵從期內重新遵守投標價格規則,或吾等因其他原因不符合第二遵從期的資格,則納斯達克將向我們發出通知,表示吾等的普通股將被摘牌。屆時,我們可以向納斯達克上市資格委員會或該委員會提出上訴。我們預計,在專家小組作出決定之前,其普通股將繼續上市。不能保證,如果我們就工作人員的除名決定向專家小組提出上訴,這種上訴一定會成功。
我們打算監測我們普通股的收盤價,並可能在適當的情況下考慮可用的選擇,以重新遵守投標價格規則,其中可能包括尋求實施反向股票拆分。然而,不能保證我們將能夠重新遵守投標價格規則。
有許多因素可能會對我們的最低投標價格產生不利影響,包括本節中標題為“風險因素”的那些因素。其中許多因素都不是我們所能控制的。因此,從長遠來看,我們可能無法保持對投標價格規則的遵守。任何可能將我們的普通股從納斯達克資本市場摘牌的行為都可能導致我們普通股的流動性下降和波動性增加,並將對我們籌集額外資本或進行戰略交易的能力產生不利影響。我們的普通股如果從納斯達克資本市場退市,也會使我們的股東更難在公開市場上出售我們的普通股。
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。
我們的普通股於2017年6月29日在納斯達克全球市場開始交易,並於2019年12月30日起轉移到納斯達克資本市場。鑑於我們普通股的交易歷史有限,我們股票的活躍交易市場可能無法持續,這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力,從而影響股東出售其股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力,並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。
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如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告,或者如果他們發表對我們股票的負面評價,我們的股票價格可能會下跌。
我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果很少有分析師開始,或者如果分析師停止對我們的報道,我們股票的交易價格可能會下降。如果跟蹤我們業務的一位或多位分析師下調了他們對我們股票的評估,我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票,我們可能會失去我們股票在市場上的可見度,這反過來可能會導致我們的股價下跌。
我們普通股的價格波動很大,可能會大幅波動,這可能會給我們的股東帶來重大損失。
我們的股票價格波動很大。在2017年6月28日至2022年3月25日期間,我們普通股的收盤價從每股14.91美元的高位到0.29美元的低位不等。一般的股票市場,特別是製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動,這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動,我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的股票。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響,包括:
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我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去,證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關,因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟,可能會導致鉅額成本,並轉移管理層的注意力和我們的資源,這可能會損害我們的業務。
我們是一家“新興成長型公司”,也是一家“較小的報告公司”,而適用於新興成長型公司和較小報告公司的信息披露要求的降低,可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是一家“新興成長型公司”,正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。我們可能會一直是一家新興的成長型公司,直到2022年12月31日,或者直到我們的年收入超過10.7億美元,非關聯公司持有的股票市值超過7億美元,或者我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券。只要我們仍然是一家新興成長型公司,我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條的審計師認證要求,不需要遵守上市公司會計監督委員會可能採用的關於強制性審計公司輪換或提供有關審計和財務報表的補充信息的審計師報告的任何要求,減少關於高管薪酬的披露義務,以及免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢投票的要求,以及免除股東批准任何先前未獲批准的金降落傘付款的要求。
我們也是一家規模較小的報告公司,在確定非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在第二財季最後一個營業日超過2.5億美元,或我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元,以及非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在第二財季最後一個營業日超過7億美元后,我們仍將是一家規模較小的報告公司。與新興成長型公司類似,規模較小的申報公司能夠提供簡化的高管薪酬披露,豁免遵守第404條的核數師認證要求,並具有某些其他減少的披露義務,包括(其中包括)只要求提供兩年的經審計財務報表,以及不需要提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。
我們選擇利用某些減少的報告義務。由於我們依賴這些豁免,投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降,我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場,我們的股價可能會更加波動。
我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規計劃。任何未能對我們的財務報告保持有效的內部控制都可能導致金融市場的不良反應,因為我們對我們的財務報表的可靠性失去了信心。
作為一家上市公司,我們會招致,特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”或“較小的報告公司”之後,我們將招致鉅額的法律、會計和其他費用,這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有招致的。此外,2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求,包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。為了成為一家上市公司,我們不得不僱傭更多的會計、財務和其他人員,我們努力遵守作為一家上市公司的要求,我們的管理層和其他人員花費了大量時間來保持遵守這些要求。這些要求增加了我們的法律和財務合規成本,並將使一些活動更加耗時和昂貴。
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此外,2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條要求我們每年審查和評估我們的內部控制。為了保持對第404條的遵守,我們被要求記錄和評估我們對財務報告的內部控制,這既昂貴又具有挑戰性。我們將需要繼續提供內部資源,繼續聘請外部顧問,並遵循詳細的工作計劃,以繼續評估和記錄財務報告內部控制的充分性,繼續酌情改進控制程序,通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用,並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。風險在於,我們和我們的獨立註冊會計師事務所都不能在規定的時間內得出結論,即我們對財務報告的內部控制是有效的,符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日,美國政府頒佈了TCJA,對修訂後的1986年美國國税法進行了重大改革。除其他事項外,TCJA對公司税進行了重大改革,包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率,將淨利息支出的減税限制在調整後應納税所得額的30%(某些小企業除外),將淨運營虧損的減除額限制為本年度應納税所得額的80%,並取消了從2017年12月31日之後開始的納税年度產生的淨營業虧損結轉淨額(儘管任何此類淨營業虧損可以無限期結轉,以及此類淨營業虧損在1月1日之前開始的納税年度產生)。2021年一般有資格追溯到五年內),對離岸收入徵收一次性減税,無論這些收入是否匯回國內,取消美國對外國收入的徵税(受某些重要例外情況的限制),允許立即扣除某些新投資,而不是隨着時間的推移扣除折舊費用,以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。
除了冠狀病毒、援助、救濟和經濟安全法案,作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分,2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。
TCJA下的監管指導,此類額外的立法正在並將繼續進行,此類指導最終可能增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外,由於2021年美國總統行政當局和參議院控制權的變化,可能會頒佈額外的税收立法;這些額外的立法可能會對我們產生影響。此外,目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA和額外的税收立法。
我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。
截至2021年12月31日,我們結轉的聯邦淨運營虧損為2.282億美元,其中1.296億美元如果不使用,將於2029年開始到期。截至2021年12月31日,我們有2.217億美元的州淨運營結轉,如果不使用,這些結轉將於2030年開始到期。我們結轉的聯邦和州研發税收抵免分別為270萬美元和180萬美元,如果不使用,將於2025年開始到期。我們還結轉了160萬美元的聯邦孤兒藥品税收抵免,這些抵免將於2039年到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用,無法用於抵消未來的所得税負債。
我們有累計虧損的歷史,預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損;因此,我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入,以利用我們的淨運營虧損或研發税收抵免結轉。
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此外,如上所述,税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響,經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則,這些變化可能會顯著影響我們利用淨營業虧損來抵消未來應納税收入的能力。
此外,根據《守則》第382條和州法律的相應規定,如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權所有權變化超過50%的“所有權變更”,該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。吾等並無進行研究以評估吾等過往是否經歷第382條所有權變更,以及我們的部分淨營業虧損及税項抵免結轉是否受第382條規定的年度限制。此外,我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化,其中一些可能不是我們所能控制的。如果我們確定自我們成立以來的任何時間發生了所有權變更,而我們利用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制,那麼我們將有效地增加我們未來的納税義務,從而損害我們未來的經營業績。
還有一種風險是,由於監管改革,如暫停使用淨營業虧損,或其他不可預見的原因,我們現有的淨營業虧損可能到期或無法抵消未來的所得税負債。此外,一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因,即使我們實現了盈利,我們也可能無法使用淨營業虧損和其他税收屬性的一大部分。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股利,因此我們普通股的資本增值將是我們股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益,如果有的話,為我們業務的增長和發展提供資金。此外,未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此,我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
我們總流通股的很大一部分可能隨時向市場出售,這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降,即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售,或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法,可能會降低我們普通股的市場價格。截至2022年3月25日,我們有90,573,597股普通股流通股。
我們已經提交了幾份登記聲明,涉及轉售由幾個股東持有的我們普通股的股份。關於我們2019年4月的定向增發,我們提交了一份登記聲明,涵蓋了買方在定向增發中購買的股份的轉售以及因行使在定向增發中發行的認股權證而可發行的股份。2020年8月和2021年2月,我們提交了S-3表格的登記聲明,涵蓋了由Satter Medical Technology Partners,L.P.,或SMTP及其附屬實體持有的總計12,700,000股我們的普通股的轉售。諾蘭·西格爾博士是SMTP的附屬公司薩特管理公司的合夥人,也是我們的董事會成員。
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2020年9月21日,我們與林肯公園資本有限責任公司(林肯公園資本有限責任公司)簽訂了購買協議,根據該協議,林肯公園資本有限責任公司承諾購買最多1500萬美元的普通股。我們在表格S-1上提交了一份登記聲明,涵蓋根據購買協議向LPC發行的普通股的出售,該購買協議於2020年10月15日宣佈生效。我們通常有權控制未來向LPC出售普通股的任何時間和金額。向LPC出售我們的普通股股份(如果有的話)將取決於市場狀況和我們將決定的其他因素。我們可能最終決定向LPC出售根據購買協議可供我們出售的普通股的全部、部分或全部額外股份。因此,我們向LPC出售普通股可能會導致我們普通股其他持有者的利益被大幅稀釋。此外,向LPC出售相當數量的普通股,或預期此類出售,可能會使我們更難在未來以我們可能希望實現銷售的時間和價格出售股權或與股權相關的證券。如果我們將普通股股份出售給LPC,在LPC收購普通股股份後,LPC可以隨時或酌情轉售全部、部分或不出售普通股。
我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股,包括在行使未償還期權時。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售,但受適用於關聯公司的數量限制。
我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院,或者,如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權,特拉華州地區的聯邦法院,作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇,這可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。
我們的公司註冊證書規定,除非我們以書面形式同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院(或者,如果衡平法院沒有管轄權,則是特拉華州聯邦地區法院)將是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇,任何根據特拉華州公司法或我們的公司註冊證書或章程的任何規定對我們提出索賠的訴訟,或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。我們預計,這種對法院條款的選擇不適用於為執行《證券法》、《1934年交易法》(經修訂)或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。這一排他性法院條款可能會限制我們的股東在司法法院提出此類股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。
項目1B。取消解析D工作人員評論。
沒有。
項目2.專業人員佩爾特斯。
我們在馬薩諸塞州波士頓的公司總部租用了約3365平方英尺的辦公空間。租賃從2021年4月開始,初始期限為兩年。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需要。
項目3.法律法律程序。
我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。
項目4.地雷安全安全披露。
不適用。
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第二部分
項目5.註冊人普通股、關聯股票的市場持有者很重要,發行者購買股票證券。
我們的普通股在納斯達克資本市場上交易代碼為ALRN,自2017年6月29日起公開交易。在此之前,我們的普通股沒有公開市場。
我們普通股持有者
截至2022年3月25日,約有33名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益,如果有的話,為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來,我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何派發現金股息的決定將由我們的董事會酌情決定,並將取決於我們的董事會可能認為相關的限制和其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。
項目 6. [R已保存]
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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。
你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們審計後的財務報表和本年度報告中其他部分以Form 10-K格式提供的相關説明。除歷史信息外,本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於某些因素,我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。我們在下文和本報告的其他部分討論了我們認為可能引起或促成這些差異的因素,包括項目1A下所列的因素。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。
我們是一家臨牀階段的化學保護腫瘤學公司,專注於開發藥物,使化療更安全,從而更有效地拯救更多患者的生命。ALRN-6924是副翼公司首屈一指的MDM2/MDMX雙重抑制劑,旨在激活p53,後者反過來上調已知的細胞複製週期抑制因子p21。ALRN-6924是臨牀開發中唯一報道採用生物標記物策略的化學保護劑,專門用於治療p53突變的癌症患者。副翼的靶向策略旨在選擇性地保護全身多種健康細胞類型不受化療的影響,而不保護癌細胞。因此,在化療繼續殺死癌細胞的同時,健康細胞免於化療破壞。通過減少或消除化療引起的多種副作用,ALRN-6924可能會改善患者的生活質量,幫助他們更好地耐受化療。增強的耐受性可能會導致較少的劑量減少或化療延遲,並有可能提高療效。副翼的願景是為所有p53突變癌症患者帶來針對多種毒性的化學保護,無論是哪種癌症或化療。
我們將ALRN-6924作為選擇性化學保護劑的臨牀開發計劃包括:
在獲得額外資金的情況下,我們計劃擴大我們的臨牀計劃,以評估ALRN-6924作為一種化學保護劑,跨越其他p53突變的腫瘤類型和化療方案。
自成立以來,我們投入了大量資源來開發我們的候選產品,包括ALRN-6924,開發我們專有的穩定的細胞滲透肽平臺,建立我們的知識產權組合,業務規劃,籌集資金,併為這些業務提供一般和行政支持。
到目前為止,我們主要通過出售普通股的淨收益1.455億美元、首次公開募股前出售優先股的1.312億美元和2010年合作協議的3490萬美元為運營提供資金。
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自成立以來,我們累計發生了重大虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度,我們的淨虧損分別為2620萬美元和2120萬美元。截至2021年12月31日,我們的累計赤字為2.455億美元。這些虧損主要源於與研發活動、許可和專利投資相關的成本,以及與我們運營相關的一般和行政成本。我們預計,至少在未來幾年內,我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。
因此,我們將需要額外的資金來支持我們在2023年第四季度之後的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前,如果有的話,我們預計將通過公開或私募股權發行、合作和許可安排或其他資本來源為我們的運營提供資金。在可接受的條件下,我們可能無法獲得足夠的額外融資,如果有的話。市場狀況不穩定,在可預見的未來可能會繼續波動,這可能會限制我們籌集資金的能力。此外,雖然我們可能會為一個或多個適應症尋找一個或多個未來開發ALRN-6924的合作伙伴,但我們可能無法以適當的條款、及時或根本無法就此類適應症與ALRN-6924進行合作。我們未能在需要時籌集資金,將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少和/或取消部分或全部臨牀和藥物開發計劃以及未來的商業化努力。我們還可能被迫採取其他可能對我們的業務產生不利影響的行動。
由於與產品開發相關的許多風險和不確定性,我們無法預測支出的時間或金額,也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入,我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利,那麼我們可能無法繼續按計劃運營,並被迫減少或終止我們的運營。
我們相信,根據我們目前的運營計劃,截至2021年12月31日,我們的現金、現金等價物和投資為4590萬美元,將使我們能夠為2023年第四季度的運營費用提供資金。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。不斷變化的環境,其中一些可能是我們無法控制的,可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多。在任何情況下,我們的現金、現金等價物和投資將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金,或為完成ALRN-6924的開發或商業化提供資金,參見“流動性和資本資源”。我們未來的生存能力取決於我們籌集額外資本為我們的運營提供資金的能力。
新冠肺炎
2020年3月,我們開始採取預防措施,在新冠肺炎疫情期間保護我們的員工、合作伙伴和潛在臨牀試驗參與者的健康和安全。由於美國和世界各地已報告了數以百萬計的新冠肺炎感染病例,某些國家、州和地方政府當局已發佈命令、公告和/或指令,旨在將新冠肺炎的傳播降至最低。此外,未來可能會發布更具限制性的命令、公告和/或指令。因此,我們與外部合作伙伴進行的臨牀研究已經進行了調整,以建立虛擬臨牀試驗現場培訓和現場監控,同時與現場合作以最大限度地減少患者訪問,並建立遠程醫療以最大限度地減少患者暴露。我們已經並正在尋求招募癌症患者參加我們位於美國和歐洲的臨牀試驗,這兩個地區仍在受到新冠肺炎大流行的影響。由於持續的新冠肺炎大流行,網站激活和患者登記已經中斷,特別是在我們位於東歐的試驗網站。
97
特別是,新冠肺炎疫情影響了我們激活臨牀試驗地點的能力,並導致我們在接受化療的晚期p53突變非小細胞肺癌患者中參加ALRN-6924 1b期臨牀試驗的速度慢於預期。新冠肺炎疫情對我們業務的最終影響尚不清楚,將取決於未來的發展。此類未來事件具有很高的不確定性,無法有把握地預測,包括新冠肺炎大流行的持續時間,可能出現的關於新冠肺炎大流行嚴重程度的新信息,包括已經發現並正在美國和世界各地傳播的導致新冠肺炎的病毒的新變種,以及政府或我們可能指示的任何額外的預防和保護行動,這些行動可能導致業務持續中斷的時間延長,患者流量減少,手術操作減少。特別是,新冠肺炎的持續傳播將決定疫情是否會繼續對我們的業務產生影響,包括我們的臨牀試驗。我們正在繼續關注新冠肺炎疫情的最新發展及其對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的影響。
我們運營結果的組成部分
收入
我們沒有從產品銷售中獲得任何收入,也不希望在不久的將來從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對ALRN-6924或我們未來可能開發的其他候選產品的開發工作取得成功,並獲得營銷批准或與第三方的合作或許可協議,我們未來可能會從產品銷售或我們可能與第三方簽訂的合作或許可協議的付款組合中獲得收入。
運營費用
自成立以來,我們的支出僅包括研發成本以及一般和行政成本。
我們預計,如果我們提高ALRN-6924的臨牀開發水平,並聘請更多的人員進行此類臨牀開發,我們的運營費用將會增加。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本,包括我們的發現努力和ALRN-6924的開發,包括:
98
我們的員工和基礎設施資源主要用於ALRN-6924的開發。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估來確認某些開發活動的成本,這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活或我們的供應商和臨牀研究站點向我們提供的信息。這些活動的付款基於個別協議的條款,這些條款可能與所發生的成本模式不同,並在我們的財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映出來。
我們通常在整個開發計劃中使用員工和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤根據我們的許可安排支付的外包開發成本和里程碑付款,但不將人員成本、根據我們的許可安排支付的許可付款或其他內部成本分配給特定的開發計劃或候選產品。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本,這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計在可預見的未來,隨着我們繼續我們正在進行的ALRN-6924臨牀試驗,啟動更多的ALRN-6924臨牀試驗,並繼續進行ALRN-6924的臨牀開發的後期階段,我們將產生大量的研究和開發費用。
我們不能確定ALRN-6924當前或未來臨牀試驗的持續時間和成本,也不能確定我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的上市批准。ALRN-6924臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素,包括:
對於候選產品的開發,這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如,如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗,或者如果我們由於患者登記或其他原因而經歷重大試驗延遲,我們將被要求在完成臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括行政、財務以及公司和行政職能人員的工資和其他相關費用,包括基於股票的薪酬。一般和行政費用包括與上市公司有關的專業費用,包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求有關的會計、審計、法律、監管、税務和諮詢服務的費用,董事和高級管理人員保險的費用,以及公共關係和投資者關係費用。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用;其他保險費;差旅費用;與設施有關的費用,其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他運營費用。
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利息收入
利息收入包括從現金、現金等價物和投資中賺取的利息收入。從歷史上看,我們的利息收入並不顯著,這是因為投資餘額和這些餘額賺取的利息都很低。我們預計,我們的利息收入將在未來隨着我們的現金、現金等價物和投資以及利率環境的變化而波動。
其他收入,淨額
其他收入,淨額包括從非常規項目確認的收益或損失,如Paycheck保護計劃下的債務減免和從固定資產處置中確認的收益或損失。
所得税
自2001年成立以來,由於我們不確定能否從這些項目中實現收益,我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研究和開發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2021年12月31日,我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為2.282億美元和2.217億美元,分別於2029年和2030年開始到期。截至2021年12月31日,我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉,分別為270萬美元和180萬美元,將於2025年到期。該公司還結轉了160萬美元的聯邦孤兒藥品税收抵免,該抵免將於2039年到期。
由於過往發生或將來可能發生的所有權變更,結轉的淨營業虧損和研發税收抵免結轉可能受到1986年《國税法》第382節的重大年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般而言,根據第382條的定義,所有權變更是指在三年內將某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易。我們沒有進行一項研究,以評估是否發生了控制權的變更,或者自成立以來,由於此類研究的顯著複雜性和成本,是否發生了多次控制權變更。根據第382節的定義,如果我們在自成立以來的任何時間發生了控制權變更,結轉的淨營業虧損或研發税收抵免結轉將受到第382條規定的年度限制,該限制首先通過將所有權變更時我們的普通股價值乘以適用的長期免税率來確定,然後根據需要進行額外的調整。任何限制都可能導致結轉的部分淨營業虧損或研發税收抵免在使用前到期。此外,在一項研究完成並知道任何限制之前,沒有任何數額被作為不確定的税收狀況列報。
關鍵會計政策和估算的使用
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的,這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的財務報表和相關披露時,我們需要作出估計和假設,以影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計,這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎,而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下,我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在本年度報告末尾的10-K表格中的財務報表附註中有更詳細的描述,但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
100
應計研究與開發費用
作為編制財務報表過程的一部分,我們需要估計我們應計的研發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單,與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務,並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票,但有些服務提供商需要預付款項。我們根據我們當時所知的事實和情況,在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用:
我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個CRO的報價和合同,對收到的服務和花費的努力的估計,來計算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判,不同的合同各不相同,可能導致付款不均衡。在某些情況下,向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平,從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在收取費用時,我們估計將提供服務的時間段、患者登記人數、激活的站點數量以及每段時間內要花費的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同,我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異,但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同,並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止,我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。
基於股票的薪酬
我們根據授予員工和董事的股票期權和其他基於股票的獎勵的公允價值來衡量授予他們的股票期權和其他基於股票的獎勵,並確認這些獎勵在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內扣除估計沒收後的補償費用。我們將費用確認的直線方法應用於所有僅具有基於服務的歸屬條件的獎勵,並將分級歸屬方法應用於所有具有基於績效的歸屬條件的獎勵或同時具有基於服務和基於績效的歸屬條件的獎勵。
我們使用Black-Scholes期權定價模型估算授予日每個股票期權的公允價值,該模型使用我們普通股的公允價值和我們對普通股波動性、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的期間的無風險利率和我們的預期股息收益率所做的假設作為輸入。
新興成長型公司的地位
JumpStart Our Business Startups Act of 2012,或JOBS Act,允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則,除非這些準則適用於非上市公司。我們已不可撤銷地選擇“選擇退出”這一條款,因此,當要求非新興成長型公司的上市公司採用新的或修訂的會計準則時,我們將遵守這些準則。
101
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果,單位為千:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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增加 |
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2021 |
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2020 |
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(減少) |
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收入 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
— |
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運營費用: |
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研發 |
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17,008 |
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11,166 |
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5,842 |
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一般事務和行政事務 |
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9,597 |
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9,330 |
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267 |
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總運營費用 |
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26,605 |
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20,496 |
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6,109 |
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運營虧損 |
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(26,605 |
) |
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(20,496 |
) |
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(6,109 |
) |
其他收入(費用),淨額 |
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441 |
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(661 |
) |
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1,102 |
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淨虧損 |
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$ |
(26,164 |
) |
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$ |
(21,157 |
) |
|
$ |
(5,007 |
) |
截至2021年12月31日的一年,研發費用為1,700萬美元,而截至2020年12月31日的一年為1,120萬美元。增加580萬美元的主要原因是與進行非小細胞肺癌1b期臨牀試驗相關的成本增加,但與設施相關的成本減少了80萬美元,部分抵消了這一增加。
一般和行政費用
截至2021年12月31日的一年,一般和行政費用為960萬美元,而截至2020年12月31日的一年為930萬美元。一般和行政費用增加30萬美元,主要是由於員工人數增加導致員工支出增加0.8美元,但因公司總部搬遷導致設施成本下降而被抵消。
其他收入(費用),淨額
在截至2021年12月31日的一年中,其他收入淨額為40萬美元,其中包括免除工資保護計劃貸款的收入30萬美元,以及出售固定資產收益10萬美元。
截至2020年12月31日的年度,其他費用淨額為0.7美元,其中包括出售固定資產的收益10萬美元,並被我們前公司總部80萬美元的非現金取消確認費用所抵消。2020年11月11日,我們與位於馬薩諸塞州沃特敦的前公司總部簽訂了租賃終止協議。關於租賃終止,我們取消了與租賃相關的使用權、資產和經營租賃負債的確認。這些資產和負債的取消確認導致了80萬美元的非現金費用。我們預計未來我們的利息收入將隨着我們的現金、現金等價物和投資水平的變化而波動,然後是當前的利率。
流動性與資本資源
自成立以來,我們累計發生了重大虧損。我們還沒有將任何候選產品商業化,包括正在臨牀開發的ALRN-6924,我們預計在幾年內不會從任何產品的銷售中獲得收入,如果有的話。我們通過在首次公開募股和後續公開募股中出售普通股、在私募中出售普通股和認股權證、在“市場”發行中出售普通股、在我們與林肯公園資本有限責任公司的股權額度下出售普通股、在首次公開募股之前出售優先股以及根據合作協議收到付款來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日,我們擁有4590萬美元的現金、現金等價物和投資。
102
公開招股
2020年6月,我們以包銷方式公開發行和出售了總計10,162,059股普通股,其中包括承銷商部分行使認購增發普通股的選擇權後增發的1,071,149股普通股,向公眾公佈的收購價為每股1.10美元。在扣除承銷折扣和佣金以及90萬美元的發售費用之前,我們從公開募股中獲得的總收益約為1120萬美元。
2021年1月,我們以每股1.10美元的收購價,以登記直接發行的方式發行和出售了總計32,630,983股普通股。在扣除應付予配售代理的費用及吾等應付的其他估計發售開支約290萬元前,登記直接發售的總收益為3,590萬元。
在市場上提供產品
2019年7月,我們與Jones Trading Institution Services LLC或Jones Trading簽訂了一項銷售協議,根據該協議,我們能夠發行和出售普通股,總髮行價最高可達1,500萬美元,或優先銷售協議。於截至2020年12月31日止年度內,我們根據預售協議發行及出售合共4,160,899股普通股,未扣除佣金及費用前的總收益為400萬美元。在2021年1月1日至2021年1月28日期間,我們根據預先銷售協議額外出售了7,174,993股普通股,總收益為970萬美元,扣除佣金和費用。我們於2021年1月終止了預售協議。
2021年1月,我們與Jones Trading Institution Services LLC和William Blair&Company,L.L.C.或William Blair作為代理簽訂了按需資本銷售協議,或ATM銷售協議,根據該協議,我們可以發行和出售普通股,總髮行價最高可達3000萬美元。通過瓊斯交易公司和威廉·布萊爾公司出售普通股的任何方式都可以被視為“在市場上”發行,如1933年修訂的證券法第415(A)(4)條規定的那樣。根據自動櫃員機銷售協議,我們沒有義務出售普通股。在截至2021年12月31日的年度內,我們根據自動櫃員機銷售協議發行和出售了總計5,225,406股普通股,扣除佣金和費用後的收益為1,060萬美元。
股權額度融資
2020年9月21日,我們與LPC簽訂了股權額度融資的購買協議。購買協議規定,在其中所載條款及條件的規限下,吾等有權但無義務向LPC出售,而LPC有責任在自2020年10月開始的36個月期間內全權酌情購買最多1,500萬美元的普通股。我們在表格S-1上提交了一份登記聲明,涵蓋根據購買協議向LPC發行的普通股的出售,該購買協議於2020年10月15日宣佈生效。
於訂立購買協議時,吾等向LPC發行及出售367,647股普通股,或初步購買股份,每股價格為1.36美元,或50萬美元,這是根據購買協議吾等可向LPC出售的1,500萬美元普通股的一部分。此外,我們向LPC發行了220,588股普通股作為LPC簽訂購買協議的代價,作為承諾費。
根據購買協議,吾等可酌情指示LPC於任何單一營業日或定期購買最多(I)250,000股普通股,條件是在納斯達克上的收市價不低於每股1.5美元;(Ii)200,000股普通股,如果在納斯達克的收市價不低於每股1.00美元;或(Iii)150,000股普通股,如果我們的普通股在納斯達克上的收市價低於每股1.00美元。在任何情況下,LPC在任何一次定期採購中的承諾不得超過1,000,000美元。
103
每一次此類定期收購的每股購買價將基於緊接出售時間之前根據購買協議計算的我們普通股的現行市場價格。根據購買協議,吾等不得於任何購買日期,即吾等普通股在納斯達克上的收市價低於每股0.30美元的底價時,進行任何普通股銷售。
除定期採購外,吾等亦可指示LPC按採購協議所載條款及條件購買其他金額的加速採購或額外加速採購。
根據購買協議向吾等提供的淨收益將取決於向LPC出售股份的頻率和數量以及我們向LPC出售股份的價格。
《購買協議》包含慣例陳述、保證、契約、賠償和終止條款。LPC已承諾不以任何方式直接或間接賣空或對衝我們的普通股。購買協議對所得款項、財務或業務契諾的使用、對未來融資的限制(但對吾等訂立額外“股權額度”或實質上類似交易的能力的限制除外,根據與吾等達成的協議,特定投資者須在一段時間內以普通股購買時的市價向吾等購買證券)、優先購買權、參與權、罰金或違約金。本購買協議可由吾等自行決定於任何時間終止,而無須支付任何費用或罰款。在購買協議項下的任何“違約事件”期間,林肯公園無權終止購買協議;然而,在違約事件得到糾正之前,我們不能發起LPC對股票的任何購買。在截至2020年12月31日的年度內,我們向LPC發行和出售了總計1,417,647股普通股,總收益為18.01億美元。在截至2021年12月31日的一年中,我們向LPC發行和出售了總計1,375,000股普通股,總收益為260萬美元。
私募配售
2019年4月2日,我們以私募方式發行和出售了總計11,838,582股普通股,其中包括11,838,582股普通股和相關認股權證,或普通權證,以購買總計11,838,582股普通股,合計價格為每單位2.01美元;(Ii)1,096,741股,包括(A)購買1,096,741股我們的普通股的預融資權證,以及(B)購買1,096,741股普通股的相關普通權證,合計價格為每單位2.01美元。預籌資權證的行權價為每股0.01美元,沒有到期。普通權證可按每股2.00美元的行使價行使,自發行之日起五年屆滿。這些證券是根據2019年3月28日與認可投資者簽訂的證券購買協議出售的。在扣除配售代理費及發售開支約220萬美元(不包括行使任何認股權證)前,我們從私人配售所得的總收益約為2,600萬美元。2019年7月,所有已發行的預融資權證均為1,096,741股普通股行使。
現金流
下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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(單位:千) |
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用於經營活動的現金 |
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$ |
(23,754 |
) |
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$ |
(20,476 |
) |
投資活動提供的現金(用於) |
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(35,917 |
) |
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6,411 |
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融資活動提供的現金 |
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55,657 |
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15,800 |
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現金、現金等價物淨增(減) |
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$ |
(4,014 |
) |
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$ |
1,735 |
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104
經營活動。在截至2021年12月31日的一年中,經營活動使用了2380萬美元的現金,主要原因是我們淨虧損2620萬美元,以及由運營資產和負債變化提供的現金20萬美元被220萬美元的非現金費用抵消。非現金費用主要來自基於股票的薪酬支出。在截至2021年12月31日的一年中,我們營業資產和負債的變化主要包括應計費用和其他流動負債增加100萬美元,預付費用和其他資產減少30萬美元,以及應付帳款減少40萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中,經營活動使用了2,050萬美元的現金,主要原因是我們淨虧損2,120萬美元,以及由運營資產變化提供的現金130萬美元被200萬美元的非現金費用抵消。非現金費用主要來自基於股票的薪酬支出。我們的使用權租賃資產和經營租賃負債的取消確認導致運營現金流使用了80萬美元。在截至2020年12月31日的年度內,我們的經營資產和負債的變化主要包括應計費用和其他流動負債減少170萬美元,預付費用和其他資產增加70萬美元。
投資活動。在截至2021年12月31日的一年中,投資活動使用了3590萬美元現金。我們從出售投資中獲得3780萬美元,從出售財產和設備中獲得10萬美元,被購買投資的7360萬美元所抵消。
在截至2020年12月31日的一年中,投資活動提供了640萬美元的現金。我們從出售投資中獲得了1620萬美元的收益,從出售財產和設備中獲得了20萬美元,被購買投資的1000萬美元所抵消。
融資活動。在截至2021年12月31日的年度內,由於2021年第一季度出售普通股的收益,融資活動提供的現金淨額為5570萬美元。
在截至2020年12月31日的年度內,融資活動提供的現金淨額為1,580萬美元,這是由於2020年6月在我們的公開募股中出售普通股所獲得的收益,根據我們與Jones Trading的先期銷售協議所獲得的銷售,2020年向LPC出售普通股所獲得的資金,以及Paycheck Protection Program貸款所獲得的40萬美元。
資金需求
我們預計,在與ALRN-6924相關的正在進行的開發活動以及我們未來可能追求的任何其他候選產品和計劃方面,我們的費用將大幅增加。我們預計我們的費用將大幅增加,如果我們:
105
我們相信,根據我們目前的運營計劃,截至2021年12月31日,我們的現金、現金等價物和投資為4590萬美元,將使我們能夠為2023年第四季度的運營費用提供資金。我們的資金估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可以比目前預期的更快地使用我們可用的資本資源。不斷變化的環境,其中一些可能是我們無法控制的,可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多。無論如何,我們的現金、現金等價物和投資將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金,或為完成ALRN-6924的開發或商業化提供資金。我們未來的生存能力取決於我們籌集額外資本為我們的運營提供資金的能力。
因此,我們將被要求通過公開或私募股權發行、合作和許可安排或其他資本來源獲得更多資金。在可接受的條件下,我們可能無法獲得足夠的額外融資,如果有的話。此外,雖然我們可能會為ALRN-6924或我們可能開發的其他候選產品的未來開發尋找一個或多個合作伙伴,但我們可能無法就我們可能以適當的條款、及時或根本無法開發的ALRN-6924或其他候選產品達成合作。
由於與開發ALRN-6924和我們可能開發的其他候選產品相關的眾多風險和不確定性,以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發ALRN-6924,我們無法估計與完成ALRN-6924或我們可能開發的其他候選產品的研究和開發相關的資本支出和運營費用增加的時間和金額。我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括:
106
開發藥品,包括進行臨牀前研究和臨牀試驗,是一個耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成,我們可能永遠不會產生必要的數據或結果,以獲得任何候選產品的上市批准,或從銷售任何我們可能獲得上市批准的產品中獲得收入。此外,ALRN-6924如果獲得批准,可能不會獲得商業成功。我們的商業收入,如果有的話,將來自藥物的銷售,我們預計這些藥物在很多年內都不會在商業上獲得,如果有的話。因此,我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。
在可接受的條件下,我們可能無法獲得足夠的額外資金,或者根本沒有。除了與LPC的購買協議受某些限制和條件限制外,我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下,我們普通股股東的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護,這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。額外的債務或優先股融資(如果可用)可能涉及包括限制性契約的協議,這些契約可能會限制我們採取特定行動的能力,例如產生債務、進行資本支出或宣佈股息,這可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。
如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集更多資金,我們可能需要推遲、限制、減少和/或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力,或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
合同義務
我們在馬薩諸塞州波士頓的公司總部租用了3365平方英尺的辦公空間。截至2021年12月31日,我們根據本租約剩餘的合同租金承諾為20萬美元。有關我們的租賃義務的説明,請參閲本年度報告中以Form 10-K格式出現的合併財務報表的附註12。
近期發佈的會計公告
吾等已審閲所有最近發佈的準則,並決定除本年度報告末尾10-K表格所載財務報表附註2所披露的準則外,該等準則將不會對本公司的財務報表產生重大影響,或不適用於本公司的業務。
第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。
我們是一家較小的報告公司,根據1934年《證券交易法》(經修訂)下的第12b-2條規定,在本報告期內,我們不需要提供本項目所要求的信息。
項目8.財務報表S和補充數據。
根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引載於本年度報告表格10-K第四部分第15項。
107
項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。
無
第9A項。控制和程序。
對控制和程序有效性的限制
1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序,是指旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告的控制和程序。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層,包括其主要高管和主要財務官,或酌情履行類似職能的人員的控制和程序,以便及時做出關於所需披露的決定。
在設計和評估我們的披露控制和程序時,管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作多麼良好,都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外,披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實,即存在資源限制,要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下,在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時,評估了我們的披露控制和程序(如1934年《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這一評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,截至2021年12月31日,我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條將財務報告的內部控制定義為由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下,由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序,以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證,包括下列政策和程序:
由於其固有的侷限性,財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此,即使是那些被確定為有效的系統,也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險,即由於條件的變化,控制可能會變得不充分,或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
108
我們的管理層評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時,管理層使用了#年特雷德韋委員會贊助組織委員會提出的標準。內部控制--綜合框架(2013年框架)(COSO)。根據其評估,管理層認為,截至2021年12月31日,我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平上是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的季度內,我們對財務報告的內部控制(根據交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所認證報告
本Form 10-K年度報告不包括管理層對我們財務報告內部控制的評估報告(如交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義),也不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告,因為美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了一個過渡期。此外,我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求根據第404條對我們財務報告的內部控制的有效性發表意見,直到我們不再是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”。
項目9B。其他信息。
沒有。
伊特M9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
沒有。
第三部分
項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。
第10項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的關於2022年股東年會的最終委託書中的“高管”、“董事選舉”和“拖欠第16(A)條報告”的標題下。2022年股東年會預計將在截至2021年12月31日的上一財年結束後120天內提交,並通過引用併入本文。
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員的商業行為和道德準則,包括我們的主要行政人員、財務和會計人員以及我們的董事和員工。我們已經在我們網站的“投資者和媒體-公司治理”部分發布了我們的商業行為和道德準則的文本,Www.aileronrx.com。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。
項目11.行政人員E補償。
第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中的“高管和董事薪酬”和“薪酬委員會聯鎖和內部人蔘與”的標題下,並通過引用併入本文。
109
項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。
第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們的2022年股東年會的最終委託書中的“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“根據股權補償計劃授權發行的證券”的標題下,並通過引用併入本文。
第13條所要求的信息將在適用的情況下包括在我們就美國證券交易委員會2022年股東年會向美國證券交易委員會提交的最終委託書中的“僱傭協議”、“美國證券交易委員會獨立性”和“關聯人交易”等標題下,並通過引用併入本文。
第14項.本金賬户TING費用和服務。
第14項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2022年股東年會的最終委託書中的“審計費用和服務”和“審批前政策和程序”的標題下,並通過引用併入本文。
110
第四部分
項目15.展品、資金ALI對帳表。
以下文件作為本報告的一部分提交:
伊特M 16.表格10-K摘要。
沒有。
財務報表索引
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID |
F-1 |
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截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表 |
F-2 |
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截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的業務報表 |
F-3 |
|
|
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度股東權益報表 |
F-4 |
|
|
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金流量表 |
F-5 |
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財務報表附註 |
F-6 |
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以引用方式成立為法團 |
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展品 數 |
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描述 |
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表格 |
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提交日期 |
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展品 數 |
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已歸檔 特此聲明 |
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3.1 |
|
經修訂的重述註冊人註冊證書 |
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10-Q |
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8/11/2021 |
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3.1 |
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3.2 |
|
註冊人的修訂及重訂附例 |
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8-K |
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7/5/2017 |
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3.2 |
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|
4.1 |
|
證明普通股股份的股票證書樣本 |
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S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
4.1 |
|
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|
4.2 |
|
註冊人的證券説明 |
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10-K |
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3/30/2020 |
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4.3 |
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10.1* |
|
經修訂的2006年股票激勵計劃 |
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S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.1 |
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10.2* |
|
2006年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 |
|
S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.2 |
|
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|
10.3* |
|
2006年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式 |
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S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.3 |
|
|
|
|
|
|
|
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|
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|
|
10.4* |
|
2016年度股票激勵計劃 |
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S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.4 |
|
|
|
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10.5* |
|
2016年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 |
|
S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.5 |
|
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10.6* |
|
2016年度股票激勵計劃下非法定股票期權協議格式 |
|
S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.6 |
|
|
111
|
|
|
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|
10.7* |
|
2017年度股票激勵計劃 |
|
S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.8 |
|
|
|
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|
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|
|
|
10.8* |
|
2017年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議格式 |
|
S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.9 |
|
|
|
|
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|
|
10.9* |
|
2017年股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式 |
|
S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.10 |
|
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|
10.10* |
|
2017年度員工購股計劃 |
|
S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.11 |
|
|
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|
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|
|
10.11* |
|
2021年股票激勵計劃 |
|
8-K |
|
6/17/2021 |
|
99.1 |
|
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10.12* |
|
2021年股票激勵計劃下的股票期權協議格式 |
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X |
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10.13* |
|
2021年股票激勵計劃下限制性股票單位協議的格式 |
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|
X |
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|
|
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|
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|
10.14 |
|
董事與軍官賠付協議書的格式 |
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S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.12 |
|
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|
10.15 |
|
許可協議,日期為2006年12月31日,由註冊人和Materia,Inc.(現為UMicore貴金屬化學美國有限責任公司)簽署 |
|
S-1^ |
|
6/2/2017 |
|
10.13 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
10.16+ |
|
修訂和重新簽署的許可協議,日期為2010年2月19日,由哈佛學院和Dana-Farber癌症研究所的註冊人、校長和研究員簽署。 |
|
S-1^ |
|
6/19/2017 |
|
10.14 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.17* |
|
修訂和重新簽署的就業協議,日期為2018年9月6日,註冊人與Manuel C.Alves Aivado,M.D.,Ph.D. |
|
10-Q |
|
11/7/2018 |
|
10.2 |
|
|
|
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|
10.18* |
|
遣散費協議,日期為2018年9月6日,註冊人與Manuel C.Alves Aivado,M.D.,Ph.D. |
|
10-Q |
|
11/7/2018 |
|
10.3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.19* |
|
註冊人和Vojislav Vukovic,M.D.,Ph.D.之間於2018年11月1日簽署的聘書和服務協議。 |
|
10-K |
|
3/29/2019 |
|
10.20 |
|
|
|
|
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|
|
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|
|
10.20* |
|
註冊人和D.Allen Annis博士之間的聘書,日期為2007年11月15日。 |
|
10-K |
|
3/29/2019 |
|
10.21 |
|
|
|
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|
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|
|
|
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|
|
|
10.21* |
|
截至2018年11月5日,註冊人與D.Allen Annis博士之間的遣散費協議。 |
|
10-K |
|
3/29/2019 |
|
10.22 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
10.22* |
|
註冊人和Richard Wanstall之間的邀請函,日期為2018年6月7日。 |
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10-K |
|
3/20/2020 |
|
10.26 |
|
|
|
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|
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|
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10.23* |
|
截至2019年12月12日,註冊人和Richard Wanstall之間的遣散費協議。 |
|
10-K |
|
3/20/2020 |
|
10.27 |
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.24 |
|
註冊人與當事人之間的證券購買協議,日期為2019年3月28日 |
|
8-K |
|
4/1/2019 |
|
10.1
|
|
|
112
|
|
|
|
|
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|
|
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|
|
10.25 |
|
登記人與當事人之間於2019年3月28日簽訂的《登記權協議》 |
|
8-K |
|
4/1/2019 |
|
10.4
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.26 |
|
購買普通股的認股權證格式 |
|
8-K |
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4/1/2019 |
|
10.3 |
|
|
|
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|
|
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|
|
10.27 |
|
本公司與林肯公園資本基金有限責任公司之間的購買協議,日期為2020年9月21日 |
|
8-K |
|
9/22/2020 |
|
10.1 |
|
|
|
|
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|
|
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|
|
10.28 |
|
註冊權協議,日期為2020年9月21日,由公司和林肯公園資本基金有限責任公司簽署 |
|
8-K |
|
9/22/2020 |
|
10.2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10.29 |
|
隨需應變資本銷售協議,日期為2021年1月29日,由副翼治療公司、瓊斯貿易機構服務有限責任公司和威廉·布萊爾公司簽署。 |
|
8-K |
|
1/29/2021 |
|
1.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
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10.30 |
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轉租協議,日期為2021年3月26日,由公司、VitVictoria Industries North America,Inc.和Watront Equity Partners,LLC簽訂 |
|
10-Q |
|
5/11/2021 |
|
10.1 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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23.1 |
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獲得獨立註冊會計師事務所普華永道會計師事務所的同意。 |
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X |
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31.1 |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 |
|
|
|
|
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|
|
X |
|
|
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|
|
|
|
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31.2 |
|
根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 |
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|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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32.1 |
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根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
32.2 |
|
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 |
|
|
|
|
|
|
|
X |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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101.INS |
|
內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中,因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.SCH |
|
內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.CAL |
|
內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.DEF |
|
內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
101.LAB |
|
內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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113
101.PRE |
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內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
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104 |
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封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中) |
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*表示管理合同或補償計劃。
+已請求和/或批准對某些部分進行保密處理,這些部分已被省略並單獨提交給美國證券交易委員會。
^ SEC File No. 333-218474
114
登錄解決方案
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
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副翼治療公司 |
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日期:2022年3月28日 |
由以下人員提供: |
/Manuel C.Alves Aivado,M.D.,Ph.D. |
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曼努埃爾·C·阿爾維斯·艾瓦多,醫學博士,博士 |
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總裁兼首席執行官 (首席行政官) |
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。
名字 |
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標題 |
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日期 |
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/Manuel C.Alves Aivado,M.D.,Ph.D. |
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總裁兼首席執行官兼董事(首席執行官) |
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March 28, 2022 |
曼努埃爾·C·阿爾維斯·艾瓦多,醫學博士,博士 |
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理查德·J·旺斯托 |
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首席財務官兼財務主管(首席財務官) |
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March 28, 2022 |
理查德·J·萬斯托 |
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傑弗裏·A·貝利 |
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董事會主席 |
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March 28, 2022 |
傑弗裏·A·貝利 |
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Reinhard J.Ambros,Ph.D. |
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董事 |
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March 28, 2022 |
萊因哈德·J·安布羅斯博士。 |
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/s/威廉·T·麥基 |
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董事 |
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March 28, 2022 |
威廉·T·麥基 |
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/s/朱迪·P·莫里森 |
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董事 |
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March 28, 2022 |
朱迪·P·莫里森 |
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Nolan Sigal,醫學博士,博士 |
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董事 |
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March 28, 2022 |
諾蘭·西格爾,醫學博士,博士 |
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約瑟夫·H·馮·裏肯巴赫 |
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董事 |
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March 28, 2022 |
約瑟夫·H·馮·裏肯巴赫 |
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115
回覆獨立註冊會計師事務所口岸
至 這個 副翼治療公司董事會和股東。
對財務報表的幾點看法
我們已審計副翼治療公司(“本公司”)截至2021年12月31日及2020年12月31日的資產負債表,以及截至該等年度的相關營運及全面損失表、股東權益及現金流量表,包括相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為,財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況,以及截至那時止年度的經營結果和現金流量,符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們按照PCAOB的標準對這些財務報表進行了審計。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是欺詐。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此,我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/
March 28, 2022
自2009年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
F-1
副翼治療公司
餘額牀單
(以千為單位,不包括每股和每股數據)
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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資產 |
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流動資產: |
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現金和現金等價物 |
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投資 |
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預付費用和其他流動資產 |
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受限現金 |
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流動資產總額 |
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經營性租賃、使用權資產 |
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其他非流動資產 |
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財產和設備,淨值 |
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總資產 |
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負債與股東權益 |
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流動負債: |
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應付帳款 |
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$ |
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$ |
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應計費用和其他流動負債 |
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薪資保障計劃貸款,本期部分 |
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— |
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經營租賃負債,本期部分 |
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— |
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流動負債總額 |
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||
薪資保障計劃貸款,扣除當期部分 |
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— |
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經營租賃負債,扣除當期部分 |
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— |
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總負債 |
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股東權益: |
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優先股,$ |
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普通股,$ |
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額外實收資本 |
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累計其他綜合收益/(虧損) |
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( |
) |
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( |
) |
累計赤字 |
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( |
) |
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( |
) |
股東權益總額 |
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總負債和股東權益 |
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$ |
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$ |
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附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-2
副翼治療公司
經營報表和全面虧損
(以千為單位,不包括每股和每股數據)
|
|
截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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收入 |
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$ |
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$ |
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運營費用: |
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研發 |
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一般事務和行政事務 |
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總運營費用 |
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運營虧損 |
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( |
) |
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( |
) |
其他收入(費用),淨額 |
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( |
) |
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淨虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 |
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綜合損失: |
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淨虧損 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
其他綜合損益: |
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投資未實現(虧損),税後淨額為#美元 |
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( |
) |
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( |
) |
其他綜合損失合計(虧損) |
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( |
) |
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( |
) |
全面損失總額 |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-3
副翼治療公司
股東聲明‘公平
(單位:千,共享數據除外)
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普通股 |
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其他內容 |
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累計 |
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總計 |
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股票 |
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帕爾 |
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已繳費 |
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全面 |
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累計 |
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股東的 |
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2019年12月31日的餘額 |
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$ |
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$ |
( |
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普通股發行 |
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發行成本 |
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— |
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— |
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( |
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已歸屬的RSU,扣除為納税而回購的股份 |
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— |
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( |
) |
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— |
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基於股票的薪酬費用 |
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投資未實現虧損 |
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) |
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淨虧損 |
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— |
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— |
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— |
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( |
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2020年12月31日的餘額 |
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( |
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普通股發行 |
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發行成本 |
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( |
) |
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) |
已歸屬的RSU,扣除為納税而回購的股份 |
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股票期權的行使 |
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基於股票的薪酬費用 |
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投資未實現虧損 |
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淨虧損 |
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2021年12月31日的餘額 |
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附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-4
副翼治療公司
的聲明現金流
(單位:千)
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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經營活動的現金流: |
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淨虧損 |
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對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整: |
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折舊及攤銷費用 |
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投資溢價和折扣的淨攤銷 |
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基於股票的薪酬費用 |
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支付寶保障計劃貸款的寬恕 |
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財產和設備處置的(收益)/損失 |
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經營性資產和負債變動情況: |
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預付費用和其他流動資產 |
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其他資產 |
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應付帳款 |
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經營租賃負債 |
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應計費用和其他流動負債 |
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用於經營活動的現金淨額 |
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投資活動產生的現金流: |
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購買投資 |
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出售收益或投資到期日 |
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購置財產和設備 |
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出售固定資產所得 |
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投資活動提供的現金淨額(用於) |
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融資活動的現金流: |
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發行普通股、普通權證和預籌資權證的收益,扣除發行成本 |
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Paycheck保護計劃貸款的收益 |
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- |
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行使股票期權所得收益 |
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融資活動提供的現金淨額 |
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現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) |
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期初現金、現金等價物和限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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現金和現金等價物,年終 |
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受限現金,年終 |
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現金及現金等價物和受限現金,年終 |
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補充披露非現金融資活動: |
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普通股發行成本計入應付賬款和應計費用 |
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附註是這些財務報表不可分割的一部分。
F-5
AILERON治療公司
金融科技博客備註屬性
(金額以千為單位,不包括每股和每股數據)
1.業務性質和列報依據
副翼治療公司(“副翼”或“公司”)是一家臨牀階段化學保護腫瘤學公司,專注於從根本上改變癌症患者的化療體驗。ALRN-6924是該公司首屈一指的MDM2/MDMX雙重抑制劑,旨在激活P53,P53進而上調細胞複製週期的已知抑制因子p21。據報道,ALRN-6924是臨牀開發中唯一採用生物標記物策略的化學保護劑,該公司專門專注於治療p53突變癌症患者。該公司的有針對性的戰略旨在選擇性地保護全身多種健康細胞類型不受化療的影響,而不保護癌細胞。
該公司面臨生物技術行業公司常見的風險,包括但不限於新技術創新、對專有技術的保護、對關鍵人員的依賴、對政府法規的遵守、候選產品的臨牀開發以及獲得所需額外融資的能力方面的不確定性。ALRN-6924將需要大量的額外研究和開發工作,包括臨牀前和臨牀測試以及商業化之前的監管批准。這些努力需要大量額外資本、充足的人員基礎設施和廣泛的合規報告能力。
不能保證公司對ALRN-6924的研究和開發將成功完成,不能保證公司的知識產權將獲得足夠的保護,不能保證ALRN-6924將獲得必要的政府監管批准,或者如果獲得批准,將具有商業可行性。即使該公司的藥物開發努力取得成功,該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得可觀的收入也是不確定的。該公司在技術快速變化和來自制藥和生物技術公司的激烈競爭的環境中運營。此外,該公司依賴於其主要員工和顧問的服務。
所附財務報表是按照美國公認會計原則(“公認會計原則”)編制的。
流動性
根據會計準則更新(“ASU”)第2014-15號,披露一個實體作為持續經營企業的能力的不確定性(子專題205-40),管理層必須評估是否存在一些條件或事件,從總體上考慮,該公司是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續作為持續經營企業繼續經營。這項評價最初沒有考慮到截至財務報表印發之日尚未充分執行的管理層計劃的潛在緩解效果。當存在重大懷疑時,管理層評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業繼續經營的能力的重大懷疑。然而,管理層計劃的緩解效果只有在以下兩種情況下才被考慮:(1)計劃很可能在財務報表發佈之日後一年內有效實施,(2)計劃在實施時很可能會緩解相關條件或事件,這些條件或事件令人對實體在財務報表發佈之日後一年內繼續經營的能力產生重大懷疑。一般而言,要被認為有可能得到有效執行,這些計劃必須在財務報表發佈之日之前獲得批准。
本公司的財務報表是以持續經營為基礎編制的,在正常業務過程中考慮了業務的連續性、資產的變現和負債的清償。到2021年12月31日,該公司主要通過以下方式為運營提供資金:
F-6
截至2021年12月31日,公司擁有現金、現金等價物和投資$
該公司認為,根據目前的運營計劃,其現金、現金等價物和投資為#美元。
2.主要會計政策摘要
預算的使用
按照公認會計準則編制財務報表要求管理層作出估計和假設,以影響報告期間資產和負債的報告金額、財務報表日期的或有資產和負債的披露以及報告期間的收入和支出報告金額。這些財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於研究和開發費用的應計以及普通股和基於股票的獎勵的估值。根據情況、事實和經驗的變化,定期審查估計數。實際結果可能與公司的估計不同。
現金等價物
本公司將收購日原始到期日為90天或以下的所有短期、高流動性投資視為現金等價物。現金等價物,包括貨幣市場賬户、公司票據和商業票據,按公允價值列報。
受限現金
截至2021年12月31日,受限現金為$
投資
如果可供出售的債務證券投資在資產負債表日起一年內到期,該公司將其歸類為資產負債表上的流動資產。
該公司將其所有投資歸類為可供出售的證券。公司的投資按公允價值計量和報告,使用類似證券活躍市場的報價,或使用可觀察到的或可由可觀察到的市場數據證實的其他投入。可供出售證券的未實現收益和虧損被報告為累計其他綜合收益(虧損),這是股東權益(虧損)的一個單獨組成部分。出售證券的成本是在特定的確認基礎上確定的,已實現的損益計入經營表和綜合損失表內的其他收益(費用)。
F-7
該公司評估其投資時,除暫時性減值外,還計入了未實現損失。在評估非暫時性價值下降的投資時,本公司考慮的因素包括(其中包括)價值下降佔原始成本的百分比有多大、投資的市值低於其原始成本的時間有多長、本公司有能力和意圖將投資保留一段足夠的時間以實現任何預期的公允價值回升和總體市場狀況。如果對公允價值的任何調整反映了本公司認為“非臨時性”的投資價值的下降,本公司將通過計入運營報表和全面虧損將該投資減至公允價值。在本報告所述期間,沒有必要進行這種調整。
信用風險和重要供應商的集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資。公司不時地在三家經認可的金融機構維持其所有現金、現金等價物和投資餘額,金額超過聯邦保險限額。該公司通常將多餘的現金投資於信用和市場風險最小的貨幣市場基金、商業票據和公司票據。管理層制定了關於信用評級和到期日的指導方針,旨在保障本金餘額和維持流動性。投資組合是根據公司的投資政策維持的,該政策定義了允許的投資,規定了信用質量標準,並限制了任何單一發行人的信用風險。
該公司依賴第三方製造商為其計劃的研究和開發活動提供產品,包括臨牀前和臨牀試驗。特別是,該公司依賴並預計將繼續依賴少數製造商向其供應與這些計劃相關的活性藥物成分和配方藥物的要求。這些項目可能會受到活性藥物成分和配方藥物供應嚴重中斷的不利影響。
公允價值計量
根據公認會計原則,某些資產和負債按公允價值列賬。公允價值被定義為在計量日市場參與者之間的有序交易中,為資產或負債在本金或最有利的市場上轉移負債而收取或支付的交換價格。用於計量公允價值的估值技術必須最大限度地利用可觀察到的投入,最大限度地減少使用不可觀察到的投入。按公允價值列賬的金融資產和負債將在公允價值體系的以下三個級別之一進行分類和披露,其中前兩個級別被視為可見,最後一個級別被視為不可見。
本公司的現金等價物及投資按公允價值列賬,按上述公允價值層級釐定(見附註3)。由於這些負債的短期性質,公司應付賬款和應計費用的賬面價值接近其公允價值。
F-8
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷列報。
實驗室設備 |
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計算機設備和軟件 傢俱和固定裝置 |
維修和維護資產的支出在發生時計入費用。在報廢或出售時,處置資產的成本及相關累計折舊和攤銷將從賬目中註銷,任何由此產生的收益或虧損將計入營業報表和全面虧損。
租契
在……上面
長期資產減值準備
長期資產包括財產和設備。待持有和使用的長期資產在發生事件或商業環境變化表明資產的賬面價值可能無法完全收回時,進行可回收測試。本公司在決定何時進行減值審核時考慮的因素包括與預期有關的業務表現顯著欠佳、行業或經濟趨勢出現重大負面影響,以及資產用途的重大改變或計劃改變。如果進行減值審查以評估長期資產的可回收性,本公司將長期資產的使用和最終處置預期產生的未貼現現金流的預測與其賬面價值進行比較。當一項資產的使用預期產生的估計未貼現未來現金流量少於其賬面金額時,將確認減值損失。減值損失將根據減值資產的賬面價值超過其公允價值,並根據貼現現金流量確定。截至目前,本公司並未就長期資產錄得任何減值虧損。
F-9
研發成本
研究合同成本和應計項目
公司與科研機構和其他公司簽訂了各種研發合同。這些協議是可以取消的,相關付款在發生時被記錄為研究和開發費用。該公司記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。這一過程包括審查未結合同和採購訂單,與人員溝通以確定已執行的服務,並估計執行的服務水平和公司尚未開具發票的服務產生的相關成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時,會作出重大判斷和估計。實際結果可能與公司的估計不同。該公司的歷史應計制估計與實際成本沒有實質性差異。
專利費用
與提交和起訴專利申請有關的所有與專利有關的費用均按因支出收回情況不確定而產生的費用計入。發生的金額被歸類為一般費用和行政費用。
F-10
股票薪酬的會計核算
本公司根據授予日的公允價值計量授予員工和董事的所有股票期權和其他基於股票的獎勵,並確認這些獎勵在必要的服務期內扣除估計沒收後的補償費用,而必要的服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。本公司對所有僅以服務為基礎的歸屬條件的獎勵採用費用確認的直線方法,對所有基於績效的歸屬條件或同時具有基於服務和基於績效的歸屬條件的獎勵採用分級歸屬方法。
該公司只為預期授予的那部分獎勵確認補償費用。在編制沒收比率估計時,本公司已參考其過往經驗,以評估按服務歸屬條件作出的獎勵的歸屬前沒收。罰沒率調整的影響將在調整期間得到充分確認,如果實際罰沒率與本公司的估計有重大差異,本公司可能需要在未來期間記錄基於股票的補償費用的調整。
本公司在其經營報表中對基於股份的補償費用和全面損失進行分類,其方式與對獲獎者的工資成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
每個股票期權授予的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的。本公司歷史上一直是一傢俬人公司,缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此,它根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計其預期的股票波動率,並預計將繼續這樣做,直到它擁有關於其自身交易股票價格波動性的足夠歷史數據。對於具有基於服務的歸屬條件的期權,公司的股票期權的預期期限是利用符合“普通”期權資格的獎勵的“簡化”方法確定的。授予非僱員的股票期權的預期期限等於期權授予的合同期限。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的,時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於本公司從未支付過現金股息,並且預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。
所得税
本公司採用資產負債法核算所得税,該方法要求為財務報表或本公司納税申報表中已確認的事件的預期未來税務後果確認遞延税項資產和負債。遞延税項是根據資產及負債的財務報表與課税基礎之間的差額,採用預期差額將轉回的年度的現行税率釐定。
本公司評估其遞延税項資產從未來應課税收入中收回的可能性,並根據現有證據的權重,認為所有或部分遞延税項資產更有可能無法變現,並通過計入所得税費用建立估值撥備。期間估值免税額的變動計入本公司於變動期間的税務準備。透過估計預期未來應課税溢利及考慮審慎及可行的税務籌劃策略,評估收回遞延税項資產的潛力。
公司對財務報表中確認的所得税的不確定性進行了核算,採用了兩步法來確定應確認的税收優惠金額。首先,必須對税收狀況進行評估,以確定税務機關在外部審查後維持這種狀況的可能性。如果税務狀況被認為更有可能持續下去,則對税務狀況進行評估,以確定要在財務報表中確認的利益金額。可確認的受益金額是在最終和解時實現可能性大於50%的最大金額。所得税撥備包括被認為適當的任何由此產生的税收準備金或未確認的税收優惠的影響,以及相關的淨利息和罰款。
F-11
分段數據
為了評估業績和做出經營決策,該公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司的唯一重點是開發一種治療癌症和其他疾病的新型療法。該公司的所有有形資產都在美國。
綜合損失
綜合損失包括淨損失以及除與股東的交易和經濟事件以外的交易和經濟事件導致的股東權益(赤字)的其他變化。該公司在所有期間出現的其他全面虧損的唯一因素是可供出售投資的未實現收益(虧損)。
每股淨收益(虧損)
普通股股東應佔每股基本淨收入(虧損)的計算方法為:普通股股東應佔淨收益(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均股數。普通股股東應佔稀釋淨收益(虧損)是通過調整普通股股東應佔每股收益(虧損)來根據稀釋證券的潛在影響重新分配未分配收益來計算的。普通股股東應佔稀釋淨收益(虧損)的計算方法為:普通股股東應佔稀釋淨收益(虧損)除以當期已發行普通股的加權平均數,包括潛在的稀釋性普通股。在此計算中,購買普通股的未償還期權被視為潛在的稀釋性普通股。
風險和不確定性
持續的新冠肺炎疫情和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響。大流行的未來進展及其對我們的業務和業務的影響是不確定的。
對公司業務的潛在影響包括公司候選產品的供應中斷和/或對公司研發活動至關重要的產品的採購中斷,例如包括製造ALRN-6924時使用的原材料、公司臨牀試驗或臨牀前研究中使用的醫療和實驗室用品或用於臨牀前試驗的動物,在每種情況下,由於應對新冠肺炎大流行的持續努力,可能會出現短缺。雖然該公司認為其候選產品目前有足夠的供應來繼續該公司正在進行和計劃中的臨牀試驗,但其候選產品或其中包含的材料來自受新冠肺炎疫情影響地區的設施。
此外,該公司已經並正在尋求在位於美國和歐洲的地點招募癌症患者參加公司的臨牀試驗,這兩個地區仍然受到新冠肺炎疫情的影響。由於新冠肺炎大流行的影響持續存在,臨牀試驗地點的登記可能會中斷。如果臨牀試驗站點接近參加該公司的試驗或轉移資源以解決新冠肺炎問題,這可能會對該公司的臨牀試驗計劃和時間表產生重大不利影響。如果患者受到病毒的影響,或者由於新冠肺炎疫情而害怕訪問或旅行到我們的臨牀試驗地點,該公司在正在進行的和計劃中的臨牀試驗中可能會面臨招募或留住患者的困難。
新冠肺炎疫情對公司供應商提供公司候選產品所需材料的能力或在公司臨牀試驗中招募或留住患者的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動代價高昂的延誤,從而可能對公司獲得監管機構批准並將公司的候選產品商業化的能力產生不利影響,增加公司的運營費用,影響公司籌集額外資本的能力,並影響公司的運營和財務業績。由於大流行,資本市場也經歷了很大的波動。未來資本市場的中斷可能會對公司未來籌集資金的能力產生負面影響。
F-12
近期發佈的會計公告
2019年12月,FASB發佈了ASU 2019-12,所得税,或ASC 740,它簡化了所得税的會計處理。ASU在2021財年第一季度對公司生效。採用ASU2019-12對本公司的綜合財務報表或披露並無重大影響。
2016年6月,FASB發佈了ASU 2016-13,金融工具--信貸損失(ASU 2016-13或專題326):金融工具信貸損失的計量,這要求計量和確認以攤銷成本持有的金融資產的預期信貸損失。ASU 2016-13用預期損失方法取代了現有的已發生損失減值模型,這將導致更及時地確認信貸損失。ASU將在公司從2023年1月1日開始的會計年度生效。公司目前正在評估採用ASU 2016-13年度的影響,預計採用不會對公司的綜合財務報表或披露產生實質性影響。
財務會計準則委員會或其他準則制定機構發佈或建議的其他會計準則,在未來某個日期之前不需要採用,預計在採用時不會對公司的財務報表產生實質性影響。
3.金融資產的公允價值
下表介紹了該公司按公允價值經常性計量的資產信息,並指出了用於確定此類公允價值的公允價值等級:
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截至公允價值計量 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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現金等價物: |
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貨幣市場基金 |
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投資: |
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商業票據 |
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公司票據 |
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國庫券 |
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截至公允價值計量 |
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1級 |
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2級 |
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3級 |
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總計 |
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現金等價物: |
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商業票據 |
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貨幣市場基金 |
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投資: |
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機構債券 |
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商業票據 |
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國庫券 |
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F-13
截至2021年12月31日和2020年,公司的現金等價物和投資投資於貨幣市場基金、公司票據和商業票據,並根據一級和二級投入進行估值。在釐定上述每個日期的公司票據及商業票據的公允價值時,本公司依賴活躍市場上同類證券的報價,或使用其他可觀察到或可由可觀察到的市場數據所證實的資料。該公司的現金等價物的原始到期日自購買之日起不到90天。所有可供出售的投資的合同到期日均低於
4.投資
自.起2021年12月31日和2020年12月31日,按證券類型分列的可供出售投資的公允價值如下:
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2021年12月31日 |
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攤銷 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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公平 |
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投資: |
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商業票據 |
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公司票據 |
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國庫券 |
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2020年12月31日 |
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攤銷 |
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毛收入 |
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毛收入 |
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公平 |
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投資: |
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機構債券 |
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商業票據 |
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國庫券 |
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5.財產和設備,淨額
財產和設備,淨額包括:
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十二月三十一日, |
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2021 |
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2020 |
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計算機設備和軟件 |
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減去:累計折舊和攤銷 |
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截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的折舊和攤銷費用w作為$
F-14
6.應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括:
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十二月三十一日, |
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十二月三十一日, |
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對外研發服務 |
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工資單和工資單相關費用 |
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專業費用 |
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其他 |
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7.工資保障貸款
2020年4月30日,公司收到貸款收益約為#美元。
本公司決定根據會計準則更新(“ASC 470”)將購買力平價貸款記為“債務”,並在流動負債和非流動負債之間分配和記錄貸款收益。
2021年5月20日,小企業管理局通知該公司,PPP貸款已全部免除。在截至2021年12月31日的年度內,公司根據ASC 470-50-15-4將債務清償收入確認為其他收入。
8.優先股
O2017年7月5日,在公司首次公開募股結束之際,公司提交了重述的公司註冊證書,授權公司發行最多
9.普通股
2021年6月16日,公司提交了重述公司註冊證書的修訂證書,將普通股的法定股票數量從
每一股普通股使持有者有權對提交公司股東表決的所有事項投一票。普通股股東有權獲得公司董事會可能宣佈的股息,但須受優先股優先股息權的限制。截至2021年12月31日和2020年,
於二零二一年一月六日,本公司與若干機構投資者訂立證券購買協議,據此,本公司以登記直接發售(“發售”)方式發行及出售合共
F-15
在2021年1月1日至2021年1月28日期間,公司發行和銷售了
於2021年1月29日,本公司與Jones Trading及William Blair&Company,L.L.C.(“William Blair”及與Jones Trading共同稱為“代理人”)訂立資本隨需應變銷售協議(“ATM銷售協議”),根據該協議,本公司可發售及出售其普通股股份,總髮行價最高可達$
截至2021年12月31日止年度,本公司共發行及出售
2020年6月,本公司以包銷方式公開發行及出售合共
於2019年4月2日,本公司以私募方式發行及出售合共(I)
本公司已對權證進行適當的股權或負債分類評估,並確定該等權證為獨立工具,不符合ASC 480對負債的定義,亦不符合ASC 815對衍生工具的定義。認股權證以公司普通股為索引,符合ASC 480和ASC 815規定的所有其他股權分類條件。因此,認股權證被歸類為權益,並在發行時計入額外實收資本的組成部分。
截至2021年12月31日,公司已預留
F-16
10.以股票為基礎的獎勵
2021年股票激勵計劃
公司2021年股票激勵計劃(簡稱《2021年計劃》)於2021年6月15日經公司股東批准,並於2021年6月16日生效。根據2021計劃,公司可授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和其他以股票為基礎的獎勵。公司的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問有資格獲得2021年計劃下的獎勵;然而,激勵性股票期權只能授予員工。2021年計劃由董事會管理,或由董事會自行決定由董事會委員會管理。期權所涵蓋的普通股股份的數量和可行使的日期、授予的期權類型、行權價格、歸屬和其他限制由董事會或其委員會(如果授權)酌情決定。
根據2021計劃授予的帶有基於服務的歸屬條件的股票期權通常歸屬於
根據2021年計劃可能發行的普通股總數曾經是
到期、終止、交出或取消而未完全行使的股票將可用於未來的獎勵。此外,參與者為行使獎勵而向本公司提交的普通股增加到可用於授予獎勵的普通股數量。
授予的股票期權的行權價格不得低於授予之日普通股的公允市值。
2017年度股票激勵計劃
2017年計劃於2017年6月16日經公司股東批准,並於2017年6月28日起施行。根據2017年計劃,公司可授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和其他基於股票的獎勵。根據2017年計劃,公司的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問有資格獲得獎勵;然而,激勵性股票期權只能授予員工。2017年計劃由董事會管理,或由董事會自行決定由董事會的一個委員會管理。期權所涵蓋的普通股股份的數量和可行使的日期、授予的期權類型、行使價格、歸屬和其他限制由董事會或其委員會(如果授權)酌情決定。
根據2017年計劃授予的帶有基於服務的歸屬條件的股票期權通常歸屬於
截至2021年計劃生效之日,董事會決定不再授予2017年計劃下的獎勵。
F-17
根據2021年計劃,到期、終止、交出或取消但未完全行使的股票將可用於未來的獎勵。此外,參與者為行使獎勵而向本公司提交的普通股增加到根據2021年計劃授予獎勵的普通股數量。
2017年度員工購股計劃
股票期權估值
本公司用以釐定於截至該年度止年度內授予僱員及董事的股票期權於授出日期的公允價值的假設2021年12月31日和2020年12月31日按加權平均數列示如下:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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無風險利率 |
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預期期限(以年為單位) |
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預期波動率 |
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預期股息收益率 |
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股票期權
下表總結了公司自1月1日以來的股票期權活動,2021:
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數量 |
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加權 |
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加權 |
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集料 |
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(單位:年) |
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截至2020年12月31日未償還 |
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授與 |
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已鍛鍊 |
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沒收 |
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過期 |
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截至2021年12月31日的未償還債務 |
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在2021年12月31日可行使的期權 |
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已歸屬和預計將於2021年12月31日歸屬的期權 |
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2020年12月31日可行使的期權 |
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已歸屬和預計將於2020年12月31日歸屬的期權 |
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截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內已授出之購股權之加權平均授出日公平價值為$
F-18
截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內歸屬的股票期權的公允價值合計是$
股票期權的內在價值總額計算為行使價格低於公司普通股公允價值的股票期權的行權價格與公司普通股公允價值之間的差額。截至二零二一年十二月三十一日止年度及二零二零年十二月三十一日止年度內行使的股票期權的內在價值合計為 $
限售股單位
下表彙總了公司自2020年12月31日以來的限制性股票單位活動:
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加權平均 |
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授予日期 |
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單位 |
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每單位 |
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未償還,於2020年12月31日未歸屬 |
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已發佈 |
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既得 |
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取消/沒收 |
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未償還,截至2021年12月31日未歸屬 |
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基於股票的薪酬
公司將與股票期權和限制性股票單位有關的股票補償費用計入營業報表和綜合損失的下列費用類別:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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研發費用 |
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一般和行政費用 |
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$ |
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$ |
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該公司使用的估計罰沒率為
截至2021年12月31日,公司擁有N總額為$
11.每股淨虧損
普通股股東應佔每股基本和攤薄淨虧損計算如下:
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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分子: |
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淨虧損 |
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分母: |
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加權平均普通股 |
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每股淨虧損可歸因於普通股 |
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) |
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) |
F-19
公司潛在的稀釋性證券,包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的股票期權在計算普通股股東應佔稀釋後每股淨虧損時,只要將其計入將減少每股淨虧損,它們就不在計算之列。在出現淨虧損的期間,用於計算普通股股東應佔基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損的已發行普通股加權平均股數相同。
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截至十二月三十一日止的年度, |
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2021 |
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2020 |
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購買普通股的認股權證 |
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購買普通股的股票期權 |
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總計 |
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12.承付款和或有事項
經營租約
頤和街285號
於2021年3月26日,本公司就位於馬薩諸塞州波士頓夏日街285號的寫字樓訂立租賃協議(“285夏日街租賃”)。根據285 Summer Street租約的條款,自2021年4月1日起,本公司租用約
本公司在ASC 842項下使用其初始
阿森納大道490號
於2018年4月4日,本公司就位於馬薩諸塞州沃特敦阿森納路490號的一幢大樓(“該大樓”)內的辦公及實驗室空間訂立租賃協議(“490阿森納路租賃”)。根據490阿森納路租賃的條款,從2018年8月21日開始,公司租賃了大約
公司佔領了這座大樓
作為採用ASC 842的一部分,本公司根據ASC 842過渡指南,取消確認截至2019年1月1日在公司綜合資產負債表上記錄的建築資產和相應的融資義務。在應用ASC 842過渡指南時,公司將該租約歸類為經營性租賃,並記錄了#美元的使用權資產。
F-20
2020年11月11日,本公司就其位於馬薩諸塞州沃特敦阿森納路490號的前公司總部簽訂了租賃終止協議。關於租賃終止,與租賃有關的使用權、資產和經營租賃負債被取消確認。取消確認這些資產和負債產生了#美元的費用。
根據ASC 842確認的所有租賃成本彙總表
下表彙總了根據ASC 842確認的租賃成本以及與本公司截至本年度的經營租賃有關的其他信息2021年12月31日和2020年12月31日:
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截至12個月 |
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截至12個月 |
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租賃費(1) |
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經營租賃成本 |
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總租賃成本 |
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其他信息 |
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為計入租賃負債的金額支付的現金 |
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加權平均剩餘租賃年限(年) |
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加權平均貼現率 |
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自.起2021年12月31日,根據ASC 842,公司經營租約下的未來最低承諾如下:
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截至2021年12月31日 |
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2022 |
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2023年及其後 |
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租賃付款總額 |
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減去:推定利息 |
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經營租賃負債總額 |
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知識產權許可證
哈佛大學和達納-法伯協議
2006年8月,公司與哈佛大學(“哈佛”)校長和研究員以及達納-法伯癌症研究所(“DFCI”)簽訂了獨家許可協議。該協議授予該公司獨家的全球許可證,並有權根據特定的專利和專利申請進行再許可,以開發、獲得監管機構批准的特定候選產品並將其商業化。根據該協議,該公司有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化一種或多種特許產品,並在指定日期前實現指定的里程碑事件。在達成協議時,該公司支付了預付許可費,並向哈佛大學和DFCI公司發行了普通股。
F-21
2010年2月,對該協議進行了修訂和重述(“哈佛/DFCI協議”),根據該協議,在許可協議的範圍內增加了額外的專利權,並增加了每年的許可維護費。根據哈佛/DFCI協議,該公司有義務支付總計高達$
哈佛/DFCI協議要求該公司每年支付#美元的許可證維護費
該公司產生的許可費為#美元
截至2021年12月31日,公司尚未開發使用許可技術的商業產品,並且
根據哈佛/DFCI協議,公司負責與起訴和維護許可專利和根據協議許可的申請有關的所有專利費用,以及所有與專利相關的費用的成本補償。該協議將在與協議涵蓋的許可產品有關的任何有效專利權利要求最後一次到期時,按產品和國家/地區到期。
尤米科爾協議
於二零零六年十二月,本公司與MATRIA,Inc.(“MATRIA”)訂立許可協議,根據該協議,本公司獲授予非獨家全球許可,並有權根據指定的專利及專利申請,再許可使用MATRIA的催化劑以開發、取得監管批准及商業化由MATRIA擁有或控制的指定多肽,以及製造由MATRIA擁有或控制的指定組合物的權利。2017年2月,Materia將許可協議(“優美科協議”)轉讓給優美科貴金屬化學美國有限公司(“優美科”),優美科同意根據該協議繼續向本公司供應產品。
根據優美科協議,該公司有義務向優美科支付總計高達$的里程碑式付款
優美科協議要求該公司每年支付#美元的許可費。
F-22
該協議在該公司在協議所涵蓋的每個地區支付特許權使用費的義務期滿後到期。
賠償協議
在正常業務過程中,公司可以就某些事項向供應商、出租人、業務合作伙伴和其他各方提供不同範圍和條款的賠償,包括但不限於因違反此類協議或第三方提出的知識產權侵權索賠而產生的損失。此外,本公司已與董事會成員及高級管理人員訂立彌償協議,其中包括要求本公司就他們作為董事或高級管理人員的身份或服務而可能產生的若干法律責任作出彌償。根據這些賠償協議,公司未來可能需要支付的最大潛在金額在許多情況下是無限制的。到目前為止,本公司尚未因該等賠償而產生任何重大成本。本公司認為,根據賠償安排提出的任何索賠的結果不會對其財務狀況、經營業績或現金流產生重大影響,且截至2021年12月31日或2020年12月31日的財務報表中,本公司並未應計任何與該等債務有關的負債.
13.所得税
的確有
美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下:
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年終 |
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十二月三十一日, |
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2021 |
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2020 |
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聯邦法定所得税率 |
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扣除聯邦福利後的州税 |
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研發税收抵免 |
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其他永久性物品 |
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遞延税項資產估值準備變動 |
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有效所得税率 |
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% |
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截至的遞延税項淨資產2021年12月31日和2020年12月31日包括以下內容:
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十二月三十一日, |
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2021 |
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2020 |
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遞延税項資產: |
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淨營業虧損結轉 |
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研究與開發税收抵免結轉 |
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資本化研究與開發費用 |
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應計費用和準備金 |
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折舊及攤銷 |
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租賃責任 |
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股票薪酬 |
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遞延税項資產總額 |
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估值免税額 |
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( |
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遞延税項淨資產 |
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遞延税項負債: |
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使用權資產 |
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遞延税項負債總額 |
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遞延税金淨資產(負債) |
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$ |
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F-23
自2001年成立以來,由於公司不確定能否從這些項目中實現收益,公司在任何一年發生的淨虧損或賺取的研究和開發税收抵免都沒有記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2021年12月31日,公司在聯邦和州用途的淨營業虧損結轉為$
由於過往發生或將來可能發生的所有權變更,結轉的淨營業虧損和研發税收抵免結轉可能受到1986年《國税法》第382節的重大年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應納税所得額的結轉金額。一般來説,根據第382條的定義,所有權變更是指在三年內將某些股東或公眾團體在公司股票中的所有權增加50%以上的交易的結果。本公司並無進行研究,以評估是否已發生控制權變更,或自成立以來是否已多次變更控制權,因為此類研究涉及重大複雜性及成本。如果本公司自成立以來的任何時間經歷了第382條所界定的控制權變更,則對結轉的淨營業虧損或研發税收結轉的使用將受到第382條規定的年度限制,其確定方法是首先將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税率,然後根據需要進行額外的調整。任何限制都可能導致結轉的部分淨營業虧損或研發税收抵免在使用前到期。此外,在一項研究完成並知道任何限制之前,沒有任何數額被作為不確定的税收狀況列報。
F-24
本公司已對影響其實現遞延税項資產能力的正面和負面證據進行了評估。管理層已考慮到公司自成立以來的累計淨虧損,以及沒有將任何產品商業化或從產品銷售中產生任何收入,並得出結論認為,公司更有可能無法實現遞延税項資產的好處。因此,已針對截至2021年12月31日和2020年12月31日的遞延税項淨資產設立了全額估值備抵。管理層在每個報告期重新評估正面和負面證據。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度遞延税項資產估值準備增加主要與結轉淨營業虧損增加有關。
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年終 |
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十二月三十一日, |
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2021 |
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2020 |
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年初的估值免税額 |
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計入所得税撥備的增加 |
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年終估值免税額 |
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該公司擁有
14. 401(k) Plan
該公司為符合特定資格要求的參與員工提供了401(K)計劃。符合條件的員工可以延期支付計劃定義的部分工資。該公司提供了一個安全的港口匹配最大數量的
F-25