美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-39485

探戈治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 320-4900

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的，☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的，☐No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，基於收盤價截至2021年6月30日，納斯達克股票市場有限責任公司普通股中，約為美元189.8百萬美元。

截止日期：2022年9月21日，註冊人87,707,499普通股，每股面值0.001美元，已發行。

目錄

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多重大風險和其他風險的影響，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本年度報告中題為“風險因素”的10-K表格項目1A中有更全面的描述。除其他外，這些風險包括：

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關於前瞻性陳述的説明

本年度報告中的10-K表格包含明示或暗示的前瞻性陳述，符合1933年證券法(經修訂)第27A條和1934年證券交易法(經修訂)第21E條的含義。諸如“預期”、“繼續”、“可能”、“可能”、“預測”、“期望”、“打算”、“計劃”、“可能”、“相信”、“尋求”、“估計”、“預測”、“目標”等詞彙以及此類詞彙和類似表達的變體旨在識別此類前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞彙。前瞻性陳述不是對未來業績的保證，會受到某些難以預測的風險、不確定性和假設的影響；因此，實際結果可能與任何此類陳述中表達或預測的結果大不相同。此類前瞻性陳述是基於對我們的行業和業務、管理層的信念和某些假設的當前預期、估計和預測，可能包括但不限於以下陳述：

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這份Form 10-K年度報告中包含的前瞻性陳述是基於對未來發展及其對我們的潛在影響的當前預期和信念。不能保證影響我們的未來事態發展將是我們所預期的。這些前瞻性陳述涉及許多風險、不確定性(其中一些是我們無法控制的)或其他假設，可能導致實際結果或表現與這些前瞻性陳述明示或暗示的大不相同。這些風險和不確定因素包括但不限於本年度報告10-K表格第1A項中“風險因素”標題下所描述的因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個成為現實，或者我們的任何假設被證明是不正確的，實際結果可能與這些前瞻性陳述中預測的結果在重大方面有所不同。其中一些風險和不確定性未來可能會因新冠肺炎疫情而放大，可能會有更多我們認為不重要或未知的風險。不可能預測或識別所有此類風險。我們不承擔任何義務

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更新或修訂任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非適用證券法可能要求。

企業信息

我們前身為BCTG Acquisition Corp.(“BCTG”)，於2020年5月在特拉華州註冊成立為一家特殊目的收購公司，成立的目的是進行合併、股本交換、資產收購、股票購買、重組或其他類似業務。2021年8月10日，我們根據BCTG和BCTG之間日期為2021年4月13日的合併協議和計劃完成合並，BCTG合併子公司和合併完成後，我們更名為“探戈治療公司”。

我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。WE還在合理可行的情況下，儘快在我們的網站上免費提供我們的高管、董事和10%的股東根據交易法第16條向美國證券交易委員會提交的報告f這些文件的副本由這些人提供給我們. A因此，投資者除了關注公司的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡直播外，還應該關注公司網站的這些部分。 我們網站上的信息不應被視為通過引用被納入本年度報告Form 10-K或我們的任何其他證券備案文件中，也不應被視為本年度報告或我們的任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用在此明確併入，並且不應被用於決定是否購買我們的普通股。我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

此外，該公司打算使用其網站http://www.tangotx.com作為披露重大非公開信息的手段，並履行其在《美國證券交易委員會FD規則》下的披露義務。該網站所載或可通過該網站訪問的信息不是本10-K表格年度報告的一部分，也不納入本年度報告。

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街100號700室。

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第一部分

它EM1.商務。

概述

我們是一家精確的腫瘤學公司，利用我們最先進的靶點發現平臺來識別新的靶點，並針對具有高度未得到滿足的醫療需求的特定患者羣體的腫瘤抑制基因丟失開發新藥。腫瘤抑制基因丟失在很大程度上仍然是一個未觸及的靶空間，特別是因為這些遺傳事件不能直接靶向。在CRISPR技術的最新進展的支持下，我們現在能夠使用一種獨特的功能基因組學方法，並應用合成致命性原理來靶向大規模丟失特定的腫瘤抑制基因。我們相信，這將導致建立一個可持續的管道，優化，為患者提供有意義的臨牀好處。我們的新型小分子被設計成在具有特定腫瘤抑制基因缺失的癌細胞中選擇性地活躍，在正常細胞中相對惰性地殺死這些癌細胞。我們還將這一靶點空間擴展到腫瘤抑制基因丟失的經典細胞自主效應之外，包括髮現新的靶點，逆轉腫瘤抑制基因丟失的影響，阻止免疫系統識別和殺死癌細胞(免疫逃避)。我們相信，這種方法將提供深度的、持續的靶向抑制，這對於延長腫瘤的消退和有意義的臨牀益處是必要的，因為合成致死靶向的獨特能力可以節省正常細胞。我們相信，我們的方法也為具有特定基因組改變的患者打開了組織學不可知性治療的可能性，無論癌症類型，在特定腫瘤抑制基因丟失的情況下，一種特定的腫瘤抑制基因丟失在多個癌症亞組中是常見的。

我們的第一個候選產品TNG908是一種合成的、致命的蛋白質精氨酸甲基轉移酶5(PRMT5)的小分子抑制物，旨在選擇性地作用於具有甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失的癌細胞。MTAP缺失發生在大約10%至15%的人類腫瘤中，包括非小細胞肺癌(NSCLC)、間皮瘤、胰腺癌、膽管癌和膠質母細胞瘤(GBM)。在我們的臨牀前研究中，TNG908已經證明瞭15-MTAP缺失的癌細胞的效力比正常細胞高出一倍，並具有強大的抗腫瘤作用體外培養和體內。2022年第一季度，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了1/2期臨牀試驗的研究新藥(IND)申請，並授予TNG908快速通道稱號。我們計劃在2022年第二季度啟動1/2期臨牀試驗。我們預計在2023年上半年有初步的安全性和有效性數據。此外，最近的臨牀前研究表明，TNG908在非人類靈長類動物中可以跨越血腦屏障，因此我們計劃評估TNG908在MTAP缺失的原發性中樞神經系統癌症(如GBM)以及MTAP缺失的中樞神經系統(CNS)轉移中的作用。

作為我們的目標發現免疫逃避平臺的一部分，我們正在開發Target 3，一種未披露的合成致命性 靶基因，逆轉絲氨酸蘇氨酸激酶11(STK11)功能喪失突變的免疫逃避效應。STK11功能缺失突變存在於大約15%的非小細胞肺癌、15%的宮頸癌、10%的原發不明癌、5%的乳腺癌和3%的胰腺癌中。使用體內基於CRISPR的上下文發現篩選，我們確定STK11是一個腫瘤抑制基因，負責介導免疫逃避，顯性逃避作為對檢查點抑制劑治療的抵抗力，當被刪除並隨後IDE確定了一種藥物靶點(靶點3)，當在臨牀前研究中被抑制時，該靶點可以逆轉這一效應。在同基因荷瘤小鼠模型中，STK11突變驅動對免疫檢查點阻斷的抵抗力，Target 3抑制與抗PD1抗體相結合，導致8只接受治療的小鼠腫瘤接近或完全消退，並誘導免疫記憶，防止腫瘤再次移植。我們預計將在2022年第二季度提出開發候選方案並在2023年提交IND。我們預計，針對STK11突變癌症的這種抑制劑的臨牀開發計劃將是第一批結合基於基因的患者選擇和檢查點抑制劑治療的力量的計劃之一。

我們正在開發一種小分子、變構的泛素特異蛋白酶1(USP1)抑制劑。USP1是一個人工合成的致命目標我們使用基於CRISPR的BRCA1突變乳腺癌目標發現屏幕發現了這一點。普蘭抑制這一靶點的CED先導化合物在BRCA1突變的乳腺癌中具有很強的體內外單劑活性。我們的鉛分子在BRCA2突變患者來源的異種移植中也具有很強的活性，包括固有地抵抗PARP抑制的BRCA1和BRCA2突變模型。我們的臨牀前數據進一步證明，USP1抑制在多種PARP抑制劑敏感和耐藥的癌細胞系和異種移植模型中與PARP抑制具有協同作用。我們相信，這些數據為USP1抑制劑作為單一藥物以及與PARP抑制劑聯合使用的未來臨牀試驗提供了基礎。此外，我們已經在BRCA WT肺癌細胞系的小組中展示了我們的鉛分子的體外活性和在異種肺癌細胞系中的體內活性，並正在評估這一適應症的潛在患者選擇生物標記物。BRCA1或BRCA2突變存在於大約15%的

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卵巢癌、10%的乳腺癌、10%的前列腺癌、5%的子宮內膜癌和5%的胰腺癌。我們預計在2022年下半年提出開發候選方案，並在2023年為該計劃提交IND。

2018年10月，我們與吉利德科學或吉列德達成了一項合作協議，並在2020年8月擴大了這一合作，即吉列德協議。我們的免疫逃避平臺是我們與吉利德合作的基礎。根據吉利德協議，我們和吉利德合作，通過利用我們基於基因組學的專有功能發現平臺，識別和開發新的免疫逃避目標。到目前為止，吉利德已經批准了我們的兩個項目，並對兩個項目進行了研究擴展。我們與Gilead的合作不包括我們的主導項目TNG908，我們在STK11突變癌症中的未披露靶點(Target 3)，USP1，以及在我們的非免疫靶標發現篩選中發現的不斷增長的新靶標。我們保留識別和驗證我們與Gilea合作範圍之外的目標的權利D，包括所有小區自主目標EX除在免疫逃避環境中發現的產品外，我們自己或與第三方合作開發和商業化針對此類目標的產品。見“-協作和許可協議--與Gilead Sciences的協作和許可協議“以獲取更多信息。

我們的管道

我們正在利用我們發現引擎的能力和生產力來發現和驗證每年的多個新目標。我們日益增長的渠道包括針對多種癌症類型的發現計劃，但治療選擇有限。下表彙總了我們的銷售渠道：

我們的戰略

我們正在開拓新的方法來發現和開發創新的精確腫瘤學療法。我們利用以下核心戰略要素，支持大膽思考，為癌症患者尋求變革性療法：

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背景

腫瘤抑制基因缺失導致的癌症需求未得到滿足

許多癌症的遺傳驅動因素已經被很好地描述，但由於它們的分子結構(不可用藥的癌基因)或功能喪失(腫瘤抑制基因)而沒有被直接靶向。腫瘤抑制基因缺失代表了導致癌症形成的許多基因改變的很大一部分，但它在很大程度上仍然是一個未被觸及的靶區。直接靶向腫瘤抑制基因丟失是不可能的，因為它們被缺失或失活，而且腫瘤抑制基因丟失的免疫逃避效應直到最近才被描述。我們正在使用合成致命性的概念來解決這些以腫瘤抑制基因丟失和免疫逃避基因激活為特徵的大量患者的未得到滿足的醫療需求。

合成致命性解決腫瘤抑制基因缺失問題

癌症的合成致死療法是指一對基因，其中一個因基因改變而失活，另一個因藥物作用而被抑制。雖然基因改變會導致癌症的發展，但它們也創造了一種獨特的脆弱性，可以用於治療。從生物學上講，這種脆弱性可能是癌細胞無法對特定信號做出反應，例如DNA損傷或細胞週期停滯，或者無法重塑染色質或維持細胞內環境平衡。合成致死癌症治療方法的獨特優勢是正常細胞不容易受到合成致死藥物靶點的影響，並且在藥物劑量下基本上不受影響，其中突變的癌細胞被選擇性地殺死，如下面的圖2所示。PARP抑制劑最近在BRCA突變的乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中的成功是第一個利用合成致命性來靶向腫瘤抑制基因缺失的臨牀例子。

圖2.在癌細胞中，當腫瘤抑制基因丟失時，它會產生一種遺傳漏洞，使抑制物能夠針對合成的致命伴侶基因導致細胞死亡。這種選擇性殺傷只發生在腫瘤抑制基因缺失的癌細胞中，因此在很大程度上避免了正常細胞的死亡。因此，這些合成的殺傷力靶點本身就可以提供一個廣泛的治療指標。

此外，我們計劃將腫瘤抑制基因丟失作為臨牀試驗登記的患者選擇標記，以確保我們招募的患者最有可能從每種新藥候選中受益。我們相信，這種方法應該能夠實現有效的臨牀開發，並增加患者獲得最大臨牀益處的成功概率。

我們相信，我們的專業知識、能力和經驗使我們有別於其他公司，並將通過以下方式快速開發有效的新癌症治療方法：

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我們的免疫逃避平臺

合成致死靶點發現方法可以用來識別不直接殺死癌細胞，而是吸引免疫細胞摧毀它們的可用藥靶點。我們正在解決這一大羣患者未得到滿足的醫療需求，方法是確定新的免疫逃避基因，這些基因(I)由腫瘤抑制基因丟失激活，(Ii)其影響可以通過用小分子抑制來逆轉，如下面的圖3所示。在第一步中，我們執行一個體內基於CRISPR的篩查採用免疫細胞介導的細胞殺傷作為讀數。這第一步使我們能夠識別與免疫逃避有關的腫瘤抑制基因。對於第二步，我們重複體內CRISPR在免疫系統完整的動物中進行篩選，尋找逆轉腫瘤抑制基因缺失的免疫逃避效應的潛在藥物靶點。

圖3：發現逆轉腫瘤抑制基因丟失的免疫逃避效應的新藥物靶點需要兩次基於體內CRISPR的連續篩選。在第一個篩選中，數百個已知腫瘤抑制基因的CRISPR文庫被導入同基因小鼠腫瘤模型，並在增加免疫壓力的條件下測量腫瘤生長。這個上下文發現屏幕上的“點擊”是指腫瘤抑制基因，這些基因在腫瘤中豐富，即使在接受抗PD1治療的情況下也能很好地生長。在第二個篩選中，在同種小鼠腫瘤模型中引入了潛在藥物靶點的CRISPR文庫，在有和沒有目的腫瘤抑制基因缺失的情況下，當被敲除時逆轉已知腫瘤抑制基因的免疫逃避效應的基因是潛在的藥物靶點。

我們的節目

TNG908

概述

我們的主要開發候選藥物TNG908是一種有效的、選擇性的PRMT5口服小分子抑制劑，它是人工合成的致命的MTAP缺失。我們認為這種相互作用是人類癌症中最強烈和最普遍的合成致死相互作用之一，並且代表了被稱為側枝致死的合成致死作用的子集。當與腫瘤抑制基因相鄰的“乘客”基因與“驅動”基因一起丟失時，就會發生側枝致死。在這種情況下，MTAP是“乘客”，並經常與“司機”的CDKN2A基因(P16)共缺失。這種相互作用的發生是因為MTAP缺失的細胞積累了高水平的PRMT5抑制輔助因子MTA。結果，在MTAP缺失的細胞中，PRMT5被部分抑制，使這些細胞比正常細胞對進一步抑制PRMT5活性更加敏感。

要利用PRMT5抑制和MTAP缺失之間的這種獨特的相互作用，需要一種特殊的抑制機制，稱為MTA協作性。TNG908與MTA協同結合，通過阻斷蛋白底物和激活PRMT5的輔因子S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)對PRMT5活性部位的訪問來抑制PRMT5的功能。這種MTA協同抑制機制選擇性地抑制丟失MTAP的腫瘤細胞中的PRMT5(MTAP缺失)，而在沒有MTAP缺失的正常細胞中相對惰性(MTAP WT)。我們認為，基於這一機制，TNG908與其他非MTAP選擇性PRMT5抑制劑有所不同，鑑於正常細胞(沒有MTAP缺失)在很大程度上可以倖免，TNG908將有可能在MTAP缺失的腫瘤患者中獲得較大的治療窗口，潛在地限制了毒性，並允許在腫瘤細胞中進行深度和持續的靶向抑制。

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我們正在開發TNG908用於治療MTAP缺失的實體瘤患者，MTAP缺失發生在所有人類腫瘤的10%到15%，包括非小細胞肺癌、間皮瘤、胰腺癌和膽管癌和GBM。在臨牀前研究中，TNG908對MTAP缺失的癌細胞的選擇性是MTAP WT正常細胞的15倍，具有抗腫瘤作用體外培養和體內，以及藥代動力學，支持其成為領先的PRMT5抑制劑的潛力如果獲得批准。2022年第一季度，FDA批准了IND進行1/2階段試驗，並授予TNG908快速通道稱號。我們計劃在年內啟動1/2期臨牀試驗2022年第二季度並預計在2023年上半年有初步的安全性和有效性數據。

多發性實體瘤中MTAP基因缺失頻率的研究

染色體9p21的部分缺失是人類癌症中最常見的純合缺失，其原因是腫瘤抑制基因CDKN2A的缺失。MTAP緊鄰CDKN2A，在80%-90%的腫瘤中與CDKN2A一起缺失，因此MTAP是所有癌症類型中最常見的缺失基因之一。根據癌症基因組圖譜(TCGA)的數據和Lee等人2014年的一篇文章，至少有15種癌症類型的MTAP缺失發生在10%以上的患者中，包括大約10%的非鱗狀NSCLC，20%的鱗狀NSCLC，25%的膀胱癌，30%到50%的惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)和40%的GBM。鑑於我們相信這對癌症患者來説是一個巨大而重要的機會，我們正在進行多項臨牀前工作，以支持我們的主要候選產品TNG908的開發，包括確定臨牀組合療法和潛在的耐藥機制，以及開發我們正在設計的下一代抑制劑，以提高對MTAP缺失細胞的效力和選擇性。

圖4.根據TCGA分析和特定適應症出版物確定的腫瘤類型中MTAP缺失的頻率

PRMT5行動機制

長期以來，PRMT5一直是癌症的治療靶點，因為它在調節涉及多種基本細胞功能的蛋白質方面發揮作用，包括RNA剪接、細胞週期、細胞死亡和代謝信號。PRMT5是一種蛋白質精氨酸甲基轉移酶，可以改變這些蛋白質的活性，這些蛋白質對正常細胞和癌細胞的生長和活力都是至關重要的。

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PRMT5通過從SAM中去除甲基來甲基化靶蛋白，SAM是PRMT5修飾其各種底物所必需的輔因子和甲基供體，並將該甲基轉移到靶蛋白上的特定殘基。這種甲基修飾或“標記”改變了目標蛋白質的功能，從而調節了蛋白質重要的細胞過程。

PRMT5的功能有多種調節方式，包括內源性抑制物MTA。MTA與SAM直接競爭結合到PRMT5的活性部位，但沒有甲基供體，因此當存在時抑制PRMT5的功能。

MTA協同抑制PRMT5在MTAP缺失癌症中的合成致死性新機制

我們與TNG908的差異化方法

PRMT5抑制劑的作用機制不是MTAP缺失的合成致死，其挑戰是它們像癌細胞一樣有效地殺死快速生長的正常細胞(特別是骨髓細胞)，因此通過靶向、劑量限制的骨髓毒性降低了殺死癌細胞所需的水平。 為了解決這個問題，我們設計了TNG908在具有MTAP缺失的癌細胞中具有選擇性活性(合成致死)，這在正常細胞中是不存在的。

TNG908與MTA協同結合PRMT5，這與非MTAP選擇性PRMT5抑制劑不同與SAM競爭或合作。在正常的非癌細胞中，MTA被MTAP酶降解。當MTAP在癌細胞中丟失時，細胞內MTA升高，但重要的是，在鄰近的正常細胞中MTA不升高，如下面的圖5所示。在MTA存在的情況下，TNG908優先與PRMT5結合以引起活性抑制。因此，TNG908選擇性地殺死MTA水平高的MTAP缺失的腫瘤細胞，而保留正常細胞(MTAP-WT)。

圖5.PRMT5和MTAP功能示意圖

PRMT5和SAM在每種組織和細胞類型中都是必需的，我們認為以SAM合作或競爭的方法抑制PRMT5在正常細胞中可能具有顯著的靶向、劑量限制毒性，從而限制了治療效果。

圖6.TNG908具有MTA協同作用機制，不同於以SAM/PRMT5複合體為靶點的非MTAP選擇性PRMT5抑制劑。

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我們比較了我們的開發候選藥物TNG908和非MTAP選擇性PRMT5抑制劑GSK3326595在代表非小細胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、中樞神經系統癌症、白血病和淋巴瘤的200個癌細胞株中的效力和選擇性。TNG908表現出明顯的MTAP選擇性抑制活性，而GSK3326595對MTAP陰性的細胞株比MTAP-WT沒有選擇性。

圖7.TNG908選擇性地抑制MTAP陰性癌細胞系的活性。在用TNG908或GSK3326595處理7天的200個癌細胞系中測定了細胞活性。如圖所示，細胞系通過MTAP狀態進行顏色編碼，並在y軸上繪製最大存活效應(%Amax)。

進一步驗證了我們在MTAP缺失的癌細胞中選擇性抑制PRMT5的方法體內。僅MTAP狀態不同的異種移植模型(MTAP-WT或MTAP-NULL)接受TNG908治療。PRMT5對稱地對其底物蛋白中的特定精氨酸殘基進行二甲基化(SDMA修飾)，這種修飾可以被特定抗體檢測並量化，作為PRMT5活性的直接測量。

臨牀前數據彙總

TNG908對PRMT5在10微米的濃度下對38種甲基轉移酶具有高度的選擇性，表明TNG908在遠高於預測的臨牀有效劑量的濃度下不影響由這些類型的酶調節的其他生物過程。我們觀察到，TNG908具有良好的類藥物性質，易於配製成口服給藥。臨牀前研究表明，TNG908具有高的被動通透性、低的血漿蛋白結合率、中等的清除度和中等的口服生物利用度。在小鼠異種移植模型中，異速生長比例被用來預測人類劑量-暴露關係，並估計提供與療效相關的暴露的人類劑量。這些分析建議有效人體劑量將在200-500毫克，每日兩次(BID)。

為了確定TNG908在MTAP陰性腫瘤中的細胞效力和選擇性，我們開發了使用工程等基因癌細胞株的檢測方法，這些細胞株只因MTAP的存在或不存在而不同。為了確定藥效學效力和選擇性，用TNG908處理HAP1 MTAP-等基因細胞對24小時，並測定PRMT5活性

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通過SDMA量化。TNG908對MTAP陰性HAP1細胞株PRMT5的抑制作用IC50為5 nm，比MTAP-WT細胞株具有明顯的選擇性。請參見下面圖8中的代表性數據。

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圖8.TNG908對PRMT5的抑制呈劑量依賴性和MTAP選擇性.

體外細胞內Western數據顯示，TNG908治療24小時後，HAP1 MTAP等基因癌細胞系SDMA水平呈劑量依賴性降低。

作為比較，不是MTA合作的PRMT5抑制劑沒有表現出MTAP選擇性的PRMT5抑制，如下表所述。這些數據表明，TNG908對MTAP具有選擇性，其活性是靶向的。儘管GSK3326595、JNJ-64619178和Prelude化合物抑制細胞活性與它們對PrMT5的抑制一致，但沒有一種化合物選擇性地針對MTAP陰性細胞。

表9.TNG908與非MTAP選擇性PRMT5抑制劑的區別在於選擇性抑制MTAP陰性細胞的活性。HAP1 MTAP-等基因細胞系體外細胞活力測定的平均IC50。

與體外培養數據，TNG908還表現出劑量依賴的PRMT5抑制作用體內在MTAP無效的異種移植模型中。TNG908分別以3、10、30、60 mg/kg的劑量給LN18荷瘤小鼠灌胃10d。TNG908的血漿濃度隨着劑量的增加而增加，腫瘤SDMA修飾的蛋白水平以劑量依賴的方式下降。

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圖10.TNG908對PRMT5的抑制作用呈劑量依賴性體內。TNG908分別以3、10、30、60 mg/kg的劑量給LN18(MTAP陰性)荷瘤小鼠灌胃10天。在指定的時間點採集腫瘤，並通過免疫印跡法檢測單個SDMA修飾蛋白的水平。末次給藥後16h，3 mg/kg組未收穫腫瘤。

TNG908在MTAP缺失的異種移植模型HCT116中進行了評估，HCT116是一種結腸癌細胞系。在90毫克/千克的BID中觀察到明顯的活性(見下圖11)。相比之下，TNG908對HCT116 MTAP WT異種移植瘤的影響較小。結合PK/PD數據，這些數據表明TNG908抑制PRMT5以靶向和MTAP選擇性的方式抑制腫瘤生長。

與MTAP缺失引起的MTA積聚抑制作用一致，MTAP陰性腫瘤相對於MTAP-WT腫瘤，PRMT5活性在基線時降低。在下面的圖11中，通過刪除內源性MTAP以創建MTAP缺失的細胞系來生成HCT116 MTAP等基因異種移植模型。荷瘤小鼠按指示劑量水平給予TNG908或賦形劑。最後一次給藥8小時後，通過免疫印跡分析檢測SDMA修飾的蛋白質水平。用TNG908給荷瘤小鼠灌胃，MTAP-WT腫瘤的PRMT5抑制率>90%，而MTAP-WT腫瘤的PRMT5抑制率仍高於致死閾值。

圖11.TNG908在異種移植模型中顯示出強大的MTAP選擇性抗腫瘤活性。TNG908對MTAP陰性腫瘤體內PRMT5的選擇性抑制作用

與這些發現一致，TNG908在代表多個腫瘤譜系的50多個異種移植模型中顯示出顯著的和劑量依賴的抗腫瘤活性(樣本數據如圖12所示)，這些模型對特定適應症沒有偏見。在代表膽管細胞癌、非小細胞肺癌和膀胱癌的其他MTAP陰性PDX模型中，腫瘤退化率分別為-44%、-78%和-96%。

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圖12.TNG908在MTAP陰性的異種移植模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。

此外，TNG908在代表GBM的異種移植模型中誘導了強烈的腫瘤消退(圖13)，並且在腦脊液(CSF)中的暴露相當於非人類靈長類動物研究中的血漿暴露。我們相信，這使TNG908成為MTAP缺失的中樞神經系統(CNS)腫瘤患者的潛在治療選擇，包括其他MTAP缺失實體腫瘤的GBM和CNS轉移。

圖13。TNG908顯示出很強的抗腫瘤活性，並在MTAP陰性的基底膜移植模型中迴歸

計劃中的臨牀試驗

我們設計了我們的1/2期首次人體試驗，以評估口服TNG908單一療法治療MTAP缺失腫瘤患者的效果(見下圖14)。我們計劃的適應症反映了包括非小細胞肺癌在內的流行組織學對新療法的醫學需求尚未得到滿足。間皮瘤、膽管癌和基底膜，以及沒有標準護理的有限治療選擇的適應症，如MPNST。由於TNG908被設計用於選擇性地治療MTAP缺失的癌症，我們打算使用下一代測序(NGS)將登記範圍限制在MTAP缺失的腫瘤患者。

劑量遞增階段將評估安全性、藥代動力學、藥效學、ND療效在任何組織學MTAP缺失的局部晚期或轉移性癌症患者中。在確定最佳有效劑量後，我們將評估TNG908在包括MPNST、NSCLC、間皮瘤、膽管癌和GBM在內的多個組織學特定擴張臂中的療效。同時，我們將招募一個組織學不可知的隊列，為所有腫瘤的登記策略提供可選項，而不考慮HIST。如果觀察到廣泛的活動，那就是生物學。鑑於MTAP缺失發生在10%至15%的人類癌症中，我們可能會擴展到其他組織學特定的隊列b。基於在1/2期試驗中觀察到的活動。

2022年第一季度，FDA批准了IND進行1/2階段試驗，並授予TNG908快速通道稱號。我們計劃在2005年啟動TNG908的1/2期臨牀試驗2022年第二季度。我們預計將在2023年上半年報告TNG908的初步安全性和有效性數據。該計劃被排除在《基列德協議》之外。

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圖14.TNG908第一人體試驗方案。

新一代PRMT5抑制劑

考慮到大量MTAP缺失癌症的可尋址患者羣體，我們正在我們的PRMT5特許經營權中投入更多資源，以開發一種更具效力、MTAP缺失選擇性和每天一次劑量的卓越候選藥物。我們有下一代PRMT5抑制劑化合物處於臨牀前開發階段，它們使用與TNG908相同的作用機制，但到目前為止已在我們的異種移植模型中顯示出更強的和選擇性的活性。我們認為，額外的效力可能允許更強的靶向抑制，因此臨牀療效和對MTAP陰性細胞的額外選擇性可能提供更廣泛的治療指標。

我們的下一代銷售線索系列中的一個範例是sig與TNG908和非MTAP選擇性PRMT5抑制劑GSK3326595相比，MTAP陰性細胞的效力和選擇性顯著更強。在包含代表實體腫瘤譜系的MTAP WT和MTAP陰性細胞系的細胞系面板中，樣本顯示MTAP陰性細胞比MTAP WT細胞有67個選擇性(圖15)。

圖15.下一代PRMT5抑制劑樣本化合物數據顯示，與TNG908或GSK3326595相比，128種癌細胞株具有很強的MTAP選擇性。

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我們相信，我們的下一代化合物有可能比我們的主要PRMT5抑制劑TNG908更有效，具有更廣泛的治療指數。如果我們的下一代化合物的額外臨牀前或臨牀評估支持這一假設，我們可能會選擇推廣下一代化合物作為我們的主要PRMT5抑制劑，這將導致我們的開發時間表推遲到大約12到18個月。

我們的早期發展計劃

目標3

靶標3是使用我們的靶標發現免疫規避平臺開發的，該平臺識別不直接殺死癌細胞的可藥物靶標，而是吸引免疫細胞摧毀它們。我們發現了新的免疫逃避基因，這些基因(I)被腫瘤抑制基因丟失激活，(Ii)其作用可以通過小分子的抑制而逆轉。

vbl.使用體內基於CRISPR的篩查在同基因小鼠腫瘤模型中，我們發現了絲氨酸蘇氨酸激酶11(STK11)功能缺失突變將NS作為tUmor抑制基因，當失活時，對PD-1免疫檢查點抑制劑的療效產生抵抗力。STK11功能缺失突變發生在大約15%的非小細胞肺癌、15%的宮頸癌、10%的原發不明癌、5%的乳腺癌和3%的胰腺癌中。STK11功能缺失突變會在癌細胞信號和更廣泛的腫瘤微環境中引發複雜的變化。包括Ferdinandos Skoulidis博士和John Heymach博士(MD Anderson癌症中心)在內的多個學術中心對人類臨牀數據進行了回顧性分析，隨後發現STK11是非小細胞肺癌患者中Pembrolizumab+化療缺乏持久臨牀益處的標誌，表明STK11功能喪失突變與抗PD1治療的主要耐藥性有關。

我們已經生成了基因工程小鼠腫瘤模型，該模型始終概括了由STK11基因功能喪失突變引起的免疫抑制微環境，並使用這些相同的模型進行了幾次靶標發現篩選。這些模型被用來發現新的靶點，以逆轉這種基因改變的免疫逃避效應。

我們的樣本分子d展示了強大的遺傳學和藥理學驗證，顯示了腫瘤微環境的重新編程和以STK11突變依賴的方式對抗PD1治療的強烈敏感性。在同基因小鼠腫瘤模型中，STK11突變導致對免疫檢查點阻斷的抵抗力，Target 3抑制與抗PD1抗體相結合，導致8只接受治療的小鼠腫瘤接近或完全消退。治療在第32天停止，當時完全沒有腫瘤的8只小鼠中的6只在51天內沒有腫瘤，沒有進一步的治療。此外，當腫瘤細胞在第83天重新移植到這些小鼠體內時，它們被排斥，證明瞭免疫記憶的誘導(圖16)。

圖2Re 16：ST靶點3抑制的藥理學概念驗證K11突變型MC38小鼠。

我們預計將在2022年第二季度提出開發候選方案，並在2023年提交IND。針對STK11突變癌症的這一計劃的臨牀開發計劃將結合用於免疫治療的遺傳患者選擇的力量和一種逆轉腫瘤固有免疫逃避的新方法。該計劃被排除在《基列德協議》之外。

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USP1

我們通過基於CRISPR的篩選，在BRCA1突變與野生型癌細胞系的小組中確定USP1是BRCA1功能喪失的強大合成致命靶點(見下圖17)。此後，包括阿蘭·丹安德里亞博士(DFCI)在內的其他組織也獨立報道了這一發現。抑制這一靶點的高級先導化合物在BRCA1突變的乳腺癌中具有很強的體外和體內活性。我們的鉛分子在BRCA2突變患者來源的異種移植中也具有很強的活性，包括固有地抵抗PARP抑制的BRCA1和BRCA2突變模型。

除了在體外(圖18)和體內(圖19)觀察到抑制USP1的單藥活性外，我們的USP1抑制劑還在體外和體內顯示出與抑制PARP的強大組合協同作用，包括幾個主要的抗PARP PDX模型。我們相信，這些數據為USP1抑制劑作為單一藥物以及與PARP抑制劑聯合使用的未來臨牀試驗提供了基礎。因此，USP1有潛力治療在規模上與PARP抑制劑市場相當的患者羣體(BRCA1和BRCA2)。BRCA1或BRCA2突變存在於大約15%的卵巢癌、10%的乳腺癌、10%的前列腺癌、5%的子宮內膜癌和5%的胰腺癌中。我們預計在2022年下半年提出開發候選方案，並在2023年提交IND。

臨牀前數據彙總

圖17.Volcano圖顯示了在BRCA1 WT與MUT細胞系的一組中進行的CRISPR篩選分析，其中使用多個獨立的單鏈引導RNA(SgRNAs)敲除USP1導致選擇性殺死BRCA1突變的腫瘤細胞。臨牀證實的PARP-BRCA相互作用也如預期的那樣在屏幕上被確定。

USP1是一種脱泛素酶，可促進DNA損傷反應(DDR)修復。我們的臨牀前藥理學研究表明，抑制USP1可以阻止腫瘤細胞的增殖具有BRCA1和BRCA2突變的乳腺和卵巢癌細胞亞羣，以及沒有BRCA1/2突變的NSCLC細胞亞羣。我們目前正在進行實驗，以確定這些患者的選擇標記BRCA1/2WT細胞系。

我們的鉛系列顯示了針對USP1的納摩爾效力，通過BRCA1突變細胞的細胞毒性來衡量，以及如圖18所示的單一泛素化的增殖細胞核抗原的上調。體外培養數據顯示，我們的鉛系列在MDA-MB-436異種移植模型(BRCA1突變的乳腺癌細胞株)和在BRCA1/2野生型肺癌移植模型(NCI-H1792)，如圖19所示。

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圖18.探戈鉛系列USP1抑制劑表現出選擇性活性效應和靶點結合。

(左)體外實驗顯示，在10天的複合處理後，樣本BRCA1突變株的細胞活性受到影響，但對WT細胞株沒有影響。(右)體外實驗顯示，在處理24小時後，BRCA1突變細胞系中USP1底物--單價增殖細胞核抗原的表達呈劑量依賴性增加。

圖19.鉛系列USP1抑制劑在人體乳腺癌和肺癌異種移植模型中顯示了體內抗腫瘤活性。

受USP1調控的DNA損傷修復(DDR)通路目前不是任何上市藥物的靶點。此外，我們在存在和不存在USP1抑制劑的情況下進行了全基因組CRISPR-Cas9篩選，並證實了USP1抑制與其他基於DDR的抑制劑(包括PARP抑制劑)相比具有不同的和新的作用機制。我們預計該分子在PARPI-naive癌症和潛在的一些PARPI耐藥癌症中都具有單藥活性。

臨牀前，我們已經證明瞭與PARP抑制劑在這兩個方面的強大協同作用體外培養和體內如圖20和圖21所示。該計劃被排除在《基列德協議》之外。

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圖20.在BRCA1和BRCA2突變環境中，USP1抑制使PARP抑制劑變得敏感

圖21。在乳腺癌和卵巢癌PDX模型中，抑制USP1與PARP抑制劑顯示出顯著的聯合益處。

協作和許可協議

與Gilead Sciences的合作和許可協議

2020年8月，我們與Gilead Sciences，Inc.簽訂了修訂並重述的研究合作和許可協議，我們稱之為《Gilead協議》。《Gilead協議》擴展了我們2018年與Gilead的合作，或2018年的《Gilead協議》。根據吉列德協議，我們使用我們專有的基於功能基因組學的發現平臺，在截至2027年8月或研究期限的七年期間識別和開發新的免疫逃避目標。在研究期限內，吉利德可以選擇獲得獨家的全球許可，以開發和商業化針對合作中驗證的最多15個目標的產品。在行使其計劃選項之前，Gilead可能會“延長”此類計劃，在這種情況下，我們將在研究期限內與Gilead進一步合作，以發現和開發針對此類目標的免疫腫瘤學治療，可能是通過早期臨牀開發，並有資格從Gilead獲得研究延期付款。吉利德將保留對任何此類擴展計劃的選擇權。對於最多五個獲得Gilead許可的計劃，我們可以選擇在美國共同開發和共同推廣此類計劃的主導產品，但受某些例外情況的限制，並且有資格從美國以外地區的銷售中獲得里程碑付款和版税。

根據吉列德協議的條款，除根據2018年吉列德協議收到的預付款5,000萬美元外，我們還收到了1.25億美元的預付款。我們還收到了與吉列德協議有關的2000萬美元的股權投資，截至2021年12月31日，我們收到了2,110萬美元許可費和14.0美元

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百萬美元的期權延期費用。我們有資格在每個項目的許可、研究延期以及臨牀、監管和商業里程碑付款方面獲得高達4.1億美元的額外付款。我們還有資格在前十年內按國家/地區和逐個產品的基礎上獲得Gilead按淨銷售額計算的分級版税，直至(I)我們的專利的最後有效權利要求或在某些情況下，Gilead的某些專利在該國家/地區涵蓋該產品的最後有效主張期滿之日，或(Ii)該產品在該國家/地區首次商業銷售後十年為止。對於我們選擇在美國共同開發和共同推廣的產品，我們和吉利德將平分此類產品在美國銷售的利潤和虧損，以及此類產品在美國的開發成本。對於這類產品，我們仍有資格在美國境外淨銷售額的前十年獲得與臨牀和監管里程碑相關的4.1億美元里程碑付款中的某些款項，以及商業里程碑和版税。

如果另一方嚴重違反協議條款，或進入破產或破產程序，任何一方均可終止《吉列德協議》，但須遵守特定的通知和補救條款。此外，在明確書面通知的情況下，吉利德可以完全或逐個計劃地、以任何理由或無任何理由終止協議。如果我們因Gilead的重大違約而終止Gilead協議，或Gilead無故終止Gilead協議，則Gilead有義務在特定期限內真誠地與我們就Gilead轉讓某些資產和Gilead提供某些援助進行談判，以使我們能夠在任何終止的計劃下繼續研究、開發和商業化產品。

到目前為止，吉利德已經批准了我們的兩個項目，並根據吉列德協議延長了兩個項目的研究。

我們與Gilead的合作不包括我們的主導計劃PRMT5、Target 3、USP1以及在我們的非免疫相關目標發現屏幕中發現的越來越多的新目標。我們還保留識別和驗證我們與Gilead合作範圍之外的目標(所有細胞自主目標，不包括那些處於免疫逃避環境中的目標)的權利，並有權自行或與第三方合作開發和商業化針對此類目標的產品。

與Medir AB的許可協議

2020年3月，我們與MEDIVR AB或MEDIVR簽訂了許可協議或MEDIVR協議，根據該協議，我們獲得了MEDIVR的某些當前和/或未來專利和專有技術下的全球獨家許可，用於研究、開發和商業化此類許可專利所涵蓋的產品或以其他方式調整USP1。

根據梅迪維協議的條款，我們有義務向梅迪維支付與開發、監管和商業活動相關的費用。吾等已同意支付若干里程碑式付款：(I)就首個在首兩個特定遺傳環境中取得指定臨牀里程碑的許可產品支付合共140萬美元，以及(Ii)如第一個許可產品在前兩個指定遺傳環境中的任何一個達到指定的臨牀里程碑，或第二個許可產品在前兩個指定遺傳環境中的任何一箇中達到指定的開發、監管和銷售里程碑，則第二個許可產品在前兩個指定遺傳環境中達到指定的開發、監管和銷售里程碑，則支付合共140萬美元；或第二個許可產品在前兩個指定遺傳環境中的任何一個達到指定的開發、監管和銷售里程碑，則支付總計70萬美元。如果被許可的產品不在美迪維的專利範圍內，或者如果支付給第三方以獲得該第三方知識產權下的許可，我們有權將這些里程碑式的付款減少指定的金額。我們還有義務為許可專利涵蓋的任何產品的淨銷售額向Medir支付較低的個位數版税。

對於未被許可專利或我們的某些專利覆蓋的產品，在一個國家/地區的淨銷售額或再許可的支付應保持有效，從該國家/地區首次商業銷售之日起十年內，對於未被許可專利或我們的某些專利涵蓋的產品，以及被許可專利或我們的某些專利覆蓋的產品，直至涵蓋該產品或其在適用國家的製造或使用的許可專利最後到期之日為止。到目前為止，還沒有實現任何里程碑。

《梅迪維協議》在所有特許權使用費義務到期之日到期。任何一方如對另一方的重大違約行為未治癒，均可提前終止《梅迪維協議》。

製造業

我們的主要研究產品是小分子抑制劑，無需任何專門的設備或工藝即可輕鬆製造。我們既不擁有也不運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同開發和製造組織，或

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CDMO用於我們的研究產品的製造、包裝、標籤和分銷，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業製造(如果我們的任何研究產品獲得市場批准)。一個由內部專家和顧問組成的團隊監督簽約CDMO的活動，目標是確保我們的調查產品是根據當前良好的製造實踐或cGMP生產的。目前，我們已經簽署了藥物物質和藥物產品的製造和供應協議，以支持我們的PRMT5開發候選TNG908的首次人體研究。目前，我們計劃在美國進行的臨牀試驗中使用的TNG908藥材和藥品的所有制造都是由一家制造商進行的。我們相信，簽約的CDMO有能力支持我們計劃的註冊研究，除了TNG908的首個人類研究。我們計劃通過確定並與其他有能力和專業知識的CDMO簽訂合同，支持我們正在開發的TNG908和其他研究產品，並生產我們的藥物的商業供應(如果這些療法獲得監管部門的批准)，從而擴大我們的供應鏈並使其多樣化。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務和候選產品的發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們專有的靶標發現技術平臺相關的商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在精密腫瘤學領域的專有地位，這可能對我們的業務和候選產品的發展至關重要。此外，我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。專利權和監管保護是決定我們行業產品市場排他期的關鍵因素。正是在市場獨佔期，我們相信，我們潛在的未來產品具有最大的商業價值。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們的能力：獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們是否有能力限制第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品(以及監管機構可能批准上市的任何未來產品)，這可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效且可強制執行的許可證、專利或商業機密所擁有的權利的程度。在某些情況下，這些權利的執行可能取決於第三方許可人。對於許可的知識產權和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造方法方面具有商業用途，並且只要這些專利對保護我們的商業產品或製造方法具有商業用途，這些專利可能會受到挑戰或作廢，或者在保護我們的商業產品和製造方法方面變得不那麼有用。

由於藥品專利保護的很大一部分可能在開發和獲得監管機構批准的過程中失效，包括美國在內的某些國家提供補償機制，以延長藥品的專利期限。以下各款所述專利到期日是指法定到期日，不考慮可能出現的任何可能的專利期限調整或延長，或可能需要獲得某些專利而可能需要的任何可能的免責聲明，這些專利的期限可能會縮短，以與較早到期的專利相對應。那裏不能保證我們的任何候選產品都有資格延長專利期限。

PRMT5抑制劑

我們獨家擁有兩個專利系列，涵蓋我們的候選產品TNG908和其他結構相關的PRMT5抑制劑的物質組成和使用方法。其中一個家族在美國、《專利合作條約》、阿根廷、巴基斯坦和臺灣正在等待專利申請，另一個家族正在等待美國的臨時專利申請。這兩個家族中的任何一個都沒有獲得專利。任何涵蓋TNG908的已頒發專利預計將不早於2041年到期。

此外，我們獨家擁有六個專利系列，涵蓋其他PRMT5抑制劑及其使用方法，有效期從2039年到2043年。其中一個家庭已經獲得了美國專利。其他國家的專利合作條約申請或美國臨時專利申請正在審理中。

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USP1抑制劑

我們擁有兩個專利家族，涵蓋USP1抑制劑及其使用方法。這兩個專利家族各自頒發的任何專利預計都將在2042年之前到期。其中一個專利系列由我們獨家擁有，其餘一個由我們和梅迪弗AB共同擁有，並根據梅迪弗協議獨家授權給我們。

目標3產品組合

我們獨家擁有一個與Target 3相關的專利系列，包括物質的組成及其使用方法。任何涉及Target 3物質組成或其使用方法的已頒發專利預計將不早於2042年到期。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對藥品的研究、開發、測試、臨牀試驗、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合同研究組織或CRO、臨牀研究人員和合同製造組織(CMO)一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FD&C Act)、其實施條例以及其他聯邦法規和條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。如果我們在任何時候未能遵守適用的FDA或其他法規要求，或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、藥物警戒、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法規要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准待決的申請、為正在進行的研究簽發臨牀封存、暫停或撤銷已批准的申請、警告或無標題的信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新標記或重新包裝、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

我們的候選產品必須獲得FDA批准的治療適應症，才能在美國上市。對於受FD&C法案監管的候選藥品，FDA必須批准新藥申請或NDA。這一過程通常涉及以下內容：

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藥物的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全/毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據，必須作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND包括臨牀研究的總體調查計劃和方案、動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制實施全部或部分臨牀暫停。一旦試驗已經開始，也可以實施臨牀擱置，從而暫停試驗，直到FDA提出的任何安全問題或缺陷得到糾正。

臨牀開發階段涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供候選產品，這些研究人員通常是不受試驗贊助商僱用或受試驗贊助商控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是根據詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、納入和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且與預期的益處相比是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關臨牀試驗的信息，包括第一階段研究以外的臨牀試驗的結果，必須在特定的時間範圍內提交，以便在Www.ClinicalTrials.gov，這是由美國國立衞生研究院維護的臨牀試驗數據庫。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，FDA仍可以接受支持NDA的研究結果，如果研究是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠通過獨立分析和現場檢查來驗證數據，如果認為有必要的話。

評估治療適應症以支持非處方藥上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。

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2022年第一季度，我們獲得了IND申請TNG908啟動1/2期臨牀試驗的許可。

2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤學藥物開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗或上市後研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可能會強制要求完成4期臨牀試驗，作為NDA批准的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。IND安全性書面報告必須在試驗贊助商確定該信息有資格報告嚴重和意想不到的可疑不良事件、其他研究或動物或體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國批准藥品上市

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA包的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。保密協議必須包含藥物對所要求的適應症的安全性和有效性的證據，營銷申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定和模糊結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國上市之前，FDA必須批准NDA。

FDA審查所有提交的NDA，以確保它們足夠完整，以便在接受提交之前進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定產品是否符合所尋求的適應症的安全和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合標準，包括cGMP要求，旨在確保和保持產品的持續身份、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是從申請之日起10個月

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完成對新分子實體NDA的初步審查並答覆申請人的日期，以及自新分子實體NDA提交供優先審查之日起6個月。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有一筆可觀的使用費。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它認為風險評估和緩解戰略是必要的，以確保藥物的好處大於其風險。REMS可以包括使用風險評估和緩解策略，如用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記、特殊監測或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常包含為確保最終批准保密協議而必須滿足的具體條件的陳述。FDA可以要求額外的臨牀或臨牀前測試，或建議申請人可能採取的其他行動，如要求提供額外信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准書授權該產品的商業營銷，並提供具體的適應症處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病是指在美國患者人數少於20萬人的疾病或疾病，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，前提是無法合理預期在美國開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，儘管開發孤兒指定產品的公司有資格享受某些激勵措施，包括對合格的臨牀試驗提供税收抵免，並免除申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間，FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限情況下，

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例如，後續產品顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。

然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，這些計劃的目的是比FDA標準審查時間表通常允許的更快地將重要的新藥提供給患者。

如果一種新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外還有可能在提交營銷申請後進行滾動審查。滾動審查意味着FDA可以在贊助商提交完整的申請之前審查部分營銷申請。2022年2月，FDA批准了TNG-908的快速通道指定。

此外，如果一種新藥旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該新藥可能有資格獲得突破性治療指定。突破性治療指定除了提供快速通道指定的所有功能外，還提供更深入的FDA互動和指導。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查指定和加速批准。一旦提交了保密協議，如果作為營銷申請主題的產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則該產品有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA對營銷申請採取行動的目標日期為6個月，而標準審查為10個月。如果產品能夠被證明對替代終點有合理的可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量，則產品有資格獲得加速批准，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，其合理地很有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行充分和良好控制的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，FDA的這些計劃不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，儘管它們可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據修訂後的《兒科研究公平法》(PREA)，某些NDA和NDA補充劑必須包含可用於評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。《食品和藥物管理局法案》要求

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計劃為包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的候選產品提交營銷申請的贊助商應在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有此類會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交初步兒科研究計劃或PSP。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被批准為孤兒指定的適應症的藥物，除非PREA將適用於原始NDA中的新活性成分，如果該藥物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則該藥物是孤兒指定的。

一種藥物在美國也可以獲得兒科專營權。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這六個月的排他性可能是基於自願完成一項兒科研究，該研究充分迴應了FDA發佈的此類研究的“書面請求”。

美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品受FDA的持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、不良經歷報告以及促銷和廣告要求有關的要求。FDA的廣告和促銷要求包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的產品(稱為“標籤外使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的藥物的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，對於藥物的某些修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，申請人可能被要求提交併事先獲得FDA對NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。此外，參與生產和分銷批准藥品的製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對贊助商及其CMO提出了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和贊助商可能使用的任何第三方製造商提出報告要求。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和跟蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果不遵守法律和法規的要求，製造商可能會受到法律或法規的制裁，如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回對該產品的批准。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守法規要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全信息、要求

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上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

對伴隨診斷的監管

伴隨診斷提供對安全和有效使用相應藥物至關重要的信息。伴隨診斷可用於幫助識別最有可能從特定治療產品中受益的患者；識別可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監控對特定治療產品治療的反應，以調整治療以實現更好的安全性或有效性。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面，均受《食品和藥物管理局法案》及其實施條例和其他聯邦和州法律法規的管轄。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前通知或510(K)，以及批准PMA。

要獲得醫療設備的510(K)許可，或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已投入商業銷售的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的斷言設備。如果FDA確定受試者設備基本上等同於謂詞設備，則受試者設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對初始PMA的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間才能完成。如果FDA對PMA和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於相應治療產品的安全和有效使用是必不可少的，則應同時開發和批准或批准配套診斷設備

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儘管FDA承認，在某些情況下，同時發育可能是不可能的，但這種療法是有效的。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品製造商一樣，配套的診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品和公司設施進行審計，以確保其符合其當局的規定。

其他監管事項

候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化後的活動，在適用的情況下，也要受到除FDA之外的許多美國監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、HHS的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們尋求獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨某些責任和其他醫療法律法規，這些法律法規可能會限制我們在未來開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

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這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。

保險覆蓋範圍和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可能會限制承保範圍

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批准清單上的特定產品，也稱為配方表，可能不包括某一特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，這將需要在獲得FDA或其他類似監管批准所需成本之外的額外支出。一些候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。第三方付款人不承保產品的決定可能會在產品獲得批准後減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況(當產品候選被批准上市時)產生實質性的不利影響。產品的承保水平和報銷水平因付款人而異。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府(以及其他第三方支付者)的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多

當前和未來的醫療改革立法

在美國和某些外國司法管轄區，關於醫療保健系統的多項立法和監管改革以及擬議的改革，已經並可能繼續存在，旨在擴大醫療保健的可獲得性，提高醫療保健的質量，並控制或降低醫療保健的成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA包括對我們的潛在產品候選產品至關重要的條款，這些條款包括：

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自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議措施可能需要通過額外立法授權才能生效, 而拜登政府可能會逆轉或以其他方式改變這些措施，拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

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我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入和營銷成本披露的限制，以及旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的透明度措施。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求(如果獲準上市)或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即, 低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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政府對美國境外藥品的監管

要在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們未來潛在產品的臨牀試驗、營銷授權、製造、商業銷售、促銷和分銷等方面的監管要求。例如，在英國和歐洲經濟區，或歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威組成)，醫藥產品必須通過中央授權程序或國家授權程序獲得銷售授權。

在這兩種情況下，與集中化程序一樣，歐洲經濟區成員國的主管當局在批准銷售授權之前，根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。

在歐洲藥品管理局，被授權上市的治療適應症新產品(即創新產品)有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家銷售授權。數據獨佔期防止仿製藥或生物相似申請者在自創新者產品首次在歐洲環保局獲得授權之日起八年內，在歐洲經濟區申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，參考創新者產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。額外的兩年市場專有期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐洲經濟區將其產品商業化，直到參考產品在歐洲聯盟獲得最初授權的十年後。整個十年可以延長到最多十一年，如果在這十年的頭八年中，

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營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比會帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司基於具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包的MAA獲得營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一版本

歐洲藥品管理局指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在歐洲經濟區，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒：(I)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；以及(Ii)在提出申請時，這種情況影響到歐洲經濟區的每10,000人中不超過5人，或(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品不太可能在歐洲經濟區產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果存在這種方法，該產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的孤兒市場專營期內，除符合一定條件外，不得受理上市許可申請，不得對同一適應症的類似藥品授予上市許可。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局或NCA的批准。此外，只有在主管倫理委員會(EC)發佈了贊成的意見後，申請者才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。除其他文件外，臨牀試驗申請必須附有一份研究用藥品檔案(通用技術文件)，以及適用指令規定的支持信息。在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的國家藥品監督管理局和歐洲藥品監督管理局報告。

政府對美國境外數據收集的監管

如果我們在歐盟進行臨牀試驗，我們將受到額外的隱私限制。歐洲經濟區(EEA)(即歐盟加上挪威、冰島和列支敦士登)個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的一般數據保護條例(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區設立的任何公司和在歐洲經濟區以外設立的公司對個人數據的處理，只要這些公司處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內的數據主體的行為有關的個人數據。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務，包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於如何使用個人數據的擴大披露、加強個人數據安全的要求、對“高風險”處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求，並對作為處理者的服務提供商規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR的要求以及歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登的相關國家數據保護法，可能會略有偏離GDPR，可能會導致高達公司上一財年全球收入的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。更有甚者, GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們將被要求建立控制和程序，以確保遵守新的數據保護規則。到目前為止，GDPR的執行情況有限，特別是在生物製藥開發方面，因此我們面臨着對未來任何試驗的新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。此外，聯合王國決定脱離歐洲聯盟，這意味着它擁有與GDPR保持一致的自己的立法，也就是所謂的數據

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《2018年保護法》。除了英國現在被視為從歐洲經濟區轉移個人數據的“第三國”外，其他要求都是相似的。轉移繼續自由地從聯合王國流向歐洲經濟區；然而，作為聯合王國與歐洲聯盟之間協議的一部分，聯合王國打算從歐洲委員會獲得一項充分的決定，以確保個人數據可以繼續從歐洲聯盟自由流動到聯合王國。

數據保護當局的活動在歐洲聯盟各地有所不同，某些當局實行自己的議程，這表明數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱自己的權利受到侵犯的個人提出投訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本是繁重的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們使用第三方分銷商，遵守此類外國政府法規通常將是此類分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。

競爭

我們面臨着來自利用合成致命性原理的製藥和生物技術公司以及為相同的靶途徑和相同的適應症開發療法的公司的直接競爭。正在開發或可能開發基於合成致命性的療法的知名公司包括阿斯利康、葛蘭素史克、百時美施貴寶、默克KGaA和輝瑞。專注於合成致命性的較小和處於早期階段的公司包括Artios Pharma、Cyteir治療公司、KSQ治療公司、Ideaya Biosciences、MetabMed、Mirati治療公司和Repare治療公司。

我們的PRMT5抑制劑計劃，包括TNG908以及正在開發的下一代化合物，將面臨來自擁有臨牀階段、MTA合作的PRMT5抑制劑的公司的直接競爭，這些藥物對MTAP缺失的癌症具有選擇性。我們知道Mirati Treeutics和Amgen有一個臨牀MTA合作的PRMT5抑制劑計劃，使用與TNG908相同的作用機制。Tango、Mirati和Amgen提交的IND都已獲得FDA的批准，可以開始各自抑制劑的臨牀試驗。目前，還沒有任何監管機構授權上市的MTA合作的PRMT5抑制劑。

間接競爭可能來自與TNG908作用機制完全不同的非MTAP缺失選擇性PRMT5程序或MAT2A抑制程序。有兩家公司在臨牀開發中有非甲氨蝶呤選擇性的PRMT5抑制劑，包括Prelude Treeutics(PRT543和PRT811)和強生(JNJ 64619178)。葛蘭素史克和輝瑞最近已經停止了他們的非MTAP選擇性PRMT5抑制劑的臨牀開發。MAT2A是PRMT5上游的一種酶，對PRMT5輔因子SAM的新陳代謝至關重要，其作用途徑與TNG908相同。Agios PharmPharmticals(AG-270)和Ideaya Biosciences(IDE397)是我們所知道的在MAT2A領域競爭的兩個臨牀項目。Agios宣佈將其腫瘤學投資組合剝離給Servier製藥公司，包括2020年12月的MAT2A計劃。

我們臨牀前USP1抑制劑計劃的競爭來自KSQ治療公司，該公司有一項正在進行臨牀前開發的USP1計劃。

在安全、有效和可報銷的癌症治療方面，我們面臨着更廣泛的腫瘤學市場競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附件使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。因此，我們成功推向市場的任何候選產品獲得市場接受並獲得相當大的市場份額可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其合作伙伴，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准和報銷方面擁有顯著更多的資源和專業知識，以及

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銷售經過批准的產品比我們做的更多。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。此外，合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

員工與人力資本資源

吸引和留住研發、臨牀、製造、質量和其他崗位的合格和經驗豐富的員工，對我們有效競爭的能力至關重要。在我們經營的製藥行業，對這些員工的競爭非常激烈。我們招聘和留住這些員工的能力取決於許多因素，包括我們組織的發展、我們創造的文化和工作環境、我們的組織價值觀和目標以及我們的公司理念；人才發展和職業機會；以及薪酬和福利。

截至2021年12月31日，我們有91名全職員工，其中42人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，67名員工從事研發工作，24名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的僱員都不是ES由工會代表或由集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係很好。

人才獲取與員工發展:

我們的首要人才獲取目標是吸引、留住和培養最高素質的人才。隨着我們的組織超越藥物發現和藥物開發，我們的目標已經擴展到包括建立一個員工基礎，使我們能夠通過臨牀試驗和監管批准有效地將我們的流水線產品轉移到市場，在那裏我們可以幫助患者及其家人，同時擁有一支提供不同背景和想法、接受過培訓以按照道德和誠信的最高標準運營和行動的員工隊伍，並致力於通過使用合成致命性來實現最高水平的創新和推進腫瘤治療。為了支持我們的人才獲取，我們的人力資源計劃旨在培養人才，使他們為未來的領導職位做好準備；通過競爭性的福利計劃獎勵員工，包括競爭性薪酬、激勵性薪酬和將員工的激勵與股東的利益保持一致的股權計劃；通過旨在使工作場所更具吸引力和包容性的努力來提升我們的文化；以及留住和培養體現我們核心價值觀的人才。

多樣性：

雖然Tango還處於公司發展的早期階段，但我們的員工代表了廣泛的背景、視角和經驗。我們將我們早期的成長和成功歸功於我們的員工為他們的專業角色帶來的多樣性。我們致力於多樣性、公平和包容性的目標，這是我們正在建立領先的合成致命性業務的基礎，該業務正在推動腫瘤學護理的進步，所有這些都以造福患者為目標。我們正在建立一個工作環境，讓員工能夠表達自己的想法，並對我們的運營方式發表意見。除其他事項外，我們的管理層成員全年與所有員工舉行小組會議，會議中的反饋用於推動我們的職業發展計劃、我們的薪酬結構、我們的組織發展和我們的文化。這些和類似的計劃對於培養所有員工的歸屬感非常重要。

員工敬業度：

我們每年對員工進行調查，以評估員工的整體敬業度，並將我們的敬業度結果與一系列基準公司進行比較。這些公司都在生物技術領域，規模相似(員工數量)。我們使用這些結果，包括我們的內部結果和與基準公司的比較結果，來評估我們前一年的員工敬業度表現，並確定未來的重點領域。

在我們於2021年底進行的最近一次調查中，結果表明調查中審查的幾乎所有領域都有所改善，結果通常高於我們的基準數據集，這支持了我們的觀點，即我們有積極的員工敬業度。每年，我們都會取得這些成果，併成立一個特別工作組，以便採取行動，進一步提高我們的參與度。

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新冠肺炎

新冠肺炎疫情繼續在全球範圍內對公共衞生和經濟構成重大挑戰。雖然到目前為止，新冠肺炎疫情對我們業務的影響還不是很大，但它正在不斷演變，其未來影響很難有意義地準確預測，因為影響將取決於許多我們目前無法控制和了解的因素。隨着疫情的繼續以及新冠肺炎病毒的新變種出現，我們正在監測其對我們業務的影響。例如，我們在2022年第一季度獲得了FDA批准我們的TNG908的IND申請，並預計在2022年第二季度開始臨牀試驗。我們預計，目前我們的臨牀試驗登記和進展不會大幅推遲到我們預期的時間框架之後，但新冠肺炎方面的任何不利發展都可能導致這些試驗的意外延遲，包括我們的CRO或臨牀試驗地點沒有足夠的資源和員工在預期的時間框架內進行試驗。

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它EM 1A。風險因素。

投資我們的證券涉及高度風險。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。這些風險因素中描述的一個或多個事件或情況的發生，單獨或與其他事件或情況結合在一起，可能會對我們的業務、聲譽、收入、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響，在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失部分或全部投資。除非另有説明，否則在本節和本Form 10-K年度報告中的其他地方提到我們的業務受到不利影響、負面影響或損害時，將包括對我們的業務、聲譽、財務狀況、運營結果、收入和我們的未來前景造成不利影響或負面影響或損害。上文概述和下文所述的重大和其他風險和不確定性並非詳盡無遺，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於多種因素，包括下文描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。另見上文題為“關於前瞻性陳述的説明”一節。

與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

我們是一家精準腫瘤學公司，運營歷史有限。

我們是一家精準腫瘤學公司，運營歷史有限。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。自公司成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司，收購和開發知識產權，商業規劃，籌集資金，進行發現，研究和開發活動，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有獲準商業銷售的產品，因此從未從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會產生任何收入。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，也不能保證我們未來會獲得批准。我們的第一個研究新藥，或IND，申請TNG908，於2022年第一季度獲得FDA批准。 除TNG908外，我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對現金和現金等價物持有量、我們的股東赤字和營運資本產生不利影響。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損。在截至2021年12月31日的一年中，我們的淨虧損為5820萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.613億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，隨着我們候選產品臨牀試驗的開始和繼續，我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們將產生大量的銷售、營銷和製造費用。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。我們的季度和年度經營業績未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

 我們候選產品或競爭候選產品的未來臨牀試驗的時機和成功或失敗，或行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；

 我們為我們的流水線產品候選產品獲得IND的能力，成功地開設臨牀試驗地點並招募和保留臨牀試驗的受試者的能力，以及這些努力中的困難造成的任何延誤；

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 我們為我們的候選產品獲得監管批准的能力，以及我們可能獲得任何此類批准的時間和範圍；

 與我們的候選產品和任何未來候選產品和研究階段計劃相關的研究和開發活動的時間、成本和投資水平，這些可能會不時變化；

 我們的候選產品和產品的製造成本，如果它們獲得監管批准，這可能會根據FDA和其他類似的外國監管要求、生產數量和我們與製造商協議的條款而有所不同；

 我們吸引、聘用和留住合格人才的能力；

 我們將會或可能發生的用於開發更多候選產品的支出；

 如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，對它們的需求水平可能會有很大差異；

 與我們的候選產品相關的風險/收益概況、成本和補償政策(如果獲得批准)，以及與我們的候選產品競爭的現有和潛在的未來療法；

 不斷變化和動盪的美國和全球經濟環境，包括新冠肺炎疫情的結果；以及

 未來的會計聲明或我們會計政策的變化。

這些因素的單獨或累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在不久的將來也不會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，並開始銷售我們的一個或多個候選產品，否則我們預計不會產生顯著的產品收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

 成功完成我們為新的精確腫瘤學開發計劃計劃的臨牀前研究；

 及時為我們的其他項目提交IND，並清除這些IND，以便開始此類未來的臨牀試驗；

 在我們的TNG908臨牀試驗中及時進行患者登記和患者劑量；

 成功完成我們的TNG908臨牀試驗和任何未來的臨牀試驗；

 啟動併成功完成為我們的候選產品獲得美國和外國監管部門批准所需的所有安全性和有效性研究；

 與第三方製造商就臨牀供應和商業生產作出並維護安排；

 獲得並維護我們候選產品的專利和商業祕密保護或法規排他性；

 如果獲得批准，無論是單獨還是與他人合作，都可以啟動我們產品的商業銷售；

 如果患者、醫療界和第三方付款人批准，獲得並保持對我們產品的接受；

 將我們的產品定位為有效地與其他療法競爭；

 獲得並維持醫療保險和適當的報銷；

 執行和捍衞知識產權和索賠；

 實施措施，幫助將新冠肺炎對我們的員工以及將參加臨牀試驗的患者和受試者的風險降至最低；以及

 在獲得批准後，保持我們產品的持續可接受的安全狀況。

如果我們不及時或根本不能實現這些因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們的候選產品沒有獲得監管部門的批准，我們可能無法繼續運營，或者我們可能被要求以對我們不利的條款將資產出售或許可給第三方。

此外，我們最先進的程序是PRMT5抑制劑TNG908。我們相信我們的下一代化合物有可能比TNG908更有效，具有更廣泛的治療指數。如果額外的臨牀前或臨牀

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如果我們對下一代化合物的評估支持這一假設，我們可能會選擇推廣下一代化合物作為我們的主要PRMT5抑制劑，這將導致我們的開發時間表推遲約12至18個月。如果我們選擇推廣這種下一代化合物，如果得到監管部門的批准，可能會導致延遲從產品銷售中獲得潛在收入。

我們將需要籌集大量額外資金。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

醫藥產品的開發是資本密集型的。我們目前正在通過臨牀和臨牀前開發來推進我們的精確腫瘤學項目。我們在2022年第一季度獲得了FDA對TNG908的IND申請的批准並計劃在2022年第二季度啟動1/2期臨牀試驗。我們還計劃在2023年為我們未披露的STK11突變癌症目標(Target 3)和我們的USP1抑制劑計劃提交IND。因此，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研發、啟動和完成我們的候選產品的臨牀試驗並尋求監管機構批准的情況下。

此外，根據監管部門的批准情況，或者如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。如果我們選擇為當前或未來的候選產品尋求更多的跡象和/或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。此外，作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券至少將滿足我們預計的運營需求，至少持續到2024年下半年。然而，我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加(這些因素可能導致在2024年下半年之前耗盡此類現金資源)，包括：

 我們候選產品的產品發現、臨牀前和臨牀開發以及臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；

 調整我們的發展計劃(包括任何與供應相關的事項)以應對新冠肺炎疫情可能帶來的額外費用；

 我們研發項目的範圍、優先順序和數量；

 對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

 我們有能力在有利的條件下建立和維持更多的合作，如果有的話；

 根據我們現有的合作協議或我們可能建立的任何其他合作協議，實現里程碑或發生觸發付款的其他事態發展；

 根據未來的合作協議，我們有義務償還或有權獲得臨牀試驗費用的補償程度(如果有)；

 準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權有關的索賠辯護的成本；

 我們在多大程度上獲得或許可其他候選產品和技術；

 確保臨牀和商業生產的製造安排的成本；

 我們有能力聘用和留住熟練的科學和運營人員，以滿足我們的開發、臨牀和商業目標；

 與我們未來可能使用的任何配套診斷技術的開發相關的成本；以及

 如果我們獲得監管機構的批准來營銷我們的候選產品，建立或簽訂銷售和營銷能力的合同的成本。

確定潛在的候選產品並進行臨牀前開發測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

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任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。整個金融市場的中斷以及持續的新冠肺炎疫情可能會使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌款需求的能力產生實質性的不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。

如果我們不能及時或按可接受的條款獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或任何已獲得監管批准的產品的商業化，或無法按預期擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們現有普通股股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對您作為普通股股東的權利產生重大不利影響的優惠。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲取、出售或許可知識產權、進行資本支出、宣佈股息、回購普通股，或其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。我們還可能被要求在債務融資方面達到某些里程碑，如果未能在某些日期實現這些里程碑，可能會迫使我們放棄某些技術或候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款，這可能會對我們的業務、運營業績和前景產生重大不利影響。

我們還可能被要求通過與更多合作者的安排或以其他方式在較早階段尋求資金，否則將是可取的。如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的精密腫瘤學和其他計劃和候選產品的開發相關的風險

我們從未成功完成過任何臨牀試驗，對於我們開發的任何候選產品，我們可能都無法做到這一點。我們的某些項目仍處於臨牀前開發階段，可能永遠不會進入臨牀開發階段。

我們還沒有證明我們有能力成功註冊、啟動、登記和完成臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。我們在2022年第一季度獲得了FDA對我們TNG908的IND申請的批准。除TNG908外，我們的項目仍處於臨牀前開發階段，可能永遠不會進入臨牀開發階段。我們還計劃在2023年為我們未披露的STK11突變癌症目標(Target 3)和我們的USP1抑制劑計劃提交IND。我們可能無法在預期的時間線上為我們的任何其他候選產品提交此類IND或IND(如果有的話)。此外，編制和提交IND的時間表受到重大不確定性的影響，預計的時間表可能會改進或推遲。例如，我們延長了為我們的USP1抑制劑計劃提交IND的時間表，因為我們繼續致力於一種已經改善了藥物特性的開發候選藥物。此外，我們不能確保IND的提交會導致美國食品和藥物管理局(FDA)允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，就不會出現要求我們暫停或終止臨牀試驗的問題。我們從FDA或其他監管機構收到的任何指導意見都可能發生變化。這些監管機構可能會改變他們的立場，包括我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性，這可能需要我們完成更多的臨牀試驗，或者導致施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。成功完成臨牀試驗是向FDA提交保密協議的先決條件, 向歐洲藥品管理局或EMA提交的MAA，或向其他司法管轄區的監管機構提出的其他營銷申請，針對每個候選產品，因此，監管機構

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對每個候選產品進行審批。我們目前沒有任何臨牀開發的候選產品。雖然我們的領先項目TNG908的IND已被FDA批准，但患者可能無法參加，研究可能無法按時完成(初步、初步或最終試驗結果可能無法獲得)。同樣，未來的臨牀試驗可能不會按時開始或如期完成，如果有的話。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅為輕微陽性，或者如果存在安全性和/或有效性問題，我們可能會，尤其是：

 延遲獲得監管部門對我們的候選產品的批准；

 根本沒有獲得監管部門的批准；

 獲得監管機構對適應症或患者羣體的批准，這些適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

 繼續接受上市後測試要求；或

 在獲得監管部門批准後將該產品從市場上撤下。

我們的計劃專注於為患有基因定義或生物標記物驅動的癌症患者開發腫瘤療法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生獲得批准或上市的產品。

為基因定義或生物標記物驅動的癌症患者發現和開發腫瘤療法是一個快速發展的領域，構成我們努力發現和開發候選產品的基礎的科學發現相對較新。我們獨特的功能基因組學發現方法是基於合成致命性的遺傳學概念。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管我們認為，基於我們的臨牀前工作，我們的計劃所針對的遺傳標記推動了某些癌症的形成和擴散，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只對某些改變或某些腫瘤類型證實了這一假設。我們候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標改變的患者，可能沒有完全定義，但遠遠少於一般治療的癌症羣體，我們將需要篩選和識別這些具有目標改變的患者。成功識別患者取決於幾個因素，包括確定特定的改變如何響應我們的候選產品，以及識別此類改變的能力。此外，即使我們成功地識別了具有特定目標的患者，我們也不能確定每個突變產生的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功地獲得每個此類突變的批准，並將我們的候選產品商業化並實現盈利。

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

我們的臨牀前研究、我們的TNG908臨牀試驗和未來的臨牀試驗可能不會成功。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門對任何候選產品銷售的監管批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果(或者如果商業化並在更廣泛的人羣中使用，則表明安全性和有效性)。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對其候選產品的批准。我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗可能不會成功。

如果我們無法成功驗證、開發並獲得監管機構對我們的候選產品的診斷測試的批准，而這些候選產品需要或將從此類測試中獲得商業利益，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現這些候選產品的全部商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們可能會聘請第三方開發或以其他方式獲得體外伴隨診斷測試，以識別疾病類別中可能從我們的候選產品中獲得選擇性和有意義益處的患者亞組。此類配套診斷技術可在我們的臨牀試驗中使用，也可用於我們獲得監管批准的產品的商業化。為了取得成功，我們或我們的合作者將需要解決許多科學、技術、監管和

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後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們或第三方可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計，在商業化之前，將需要單獨的監管批准或批准。

我們打算依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發和製造配套診斷測試，這些產品可能需要這樣的測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管許可或批准、製造和商業化與我們的候選治療產品本身類似的伴隨診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。如果我們不能成功地為這些候選治療產品開發配套診斷，或在開發過程中遇到延遲，這些候選治療產品的開發和商業化可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得監管部門的批准，我們可能無法實現任何獲得監管部門批准的治療產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選治療產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

我們不時宣佈或公佈的來自我們未來臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的確認、審計和驗證程序的影響。

我們可能會不時公開披露我們當前和未來臨牀試驗的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。例如，我們可能會報告某些患者的反應，這些反應在當時未經證實，並且在後續評估後最終沒有導致確認的治療反應。我們也可能作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、中期或頂線數據也仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步數據、中期數據和主要數據。此外, 我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們的普通股價格波動或下降。

此外，監管機構和其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會對特定計劃的潛力、獲得特定候選產品的監管批准的可能性、產品標籤的範圍以及任何批准的產品的商業化產生不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息來自通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。

如果我們報告的初步、中期或主要數據與最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們有能力獲得批准並將我們的

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候選產品可能會嚴重受損，這可能會對我們的業務、經營業績、前景或財務狀況造成實質性損害。

我們可能會在啟動或完成我們的候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。

我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延遲，包括由於延遲獲得或未能獲得FDA的許可，以啟動未來INDS下的臨牀試驗。此外，我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不需要重新設計，是否會按時招收足夠數量的受試者，或者是否會如期完成。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管批准或將我們的候選產品商業化，包括：

 我們可能會收到監管部門的反饋，要求我們修改臨牀前研究或臨牀試驗的設計或實施，或者推遲或終止臨牀試驗；

 監管機構或機構審查委員會或倫理委員會可能會推遲或可能不授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

 我們可能會在與預期試驗地點和預期臨牀研究組織(CRO)就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和試驗地點之間存在很大差異；

 我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，或產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品研究或開發計劃；

 我們候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗可能不會在不同的腫瘤類型或適應症上產生差異化或臨牀顯著的結果；

 我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者可能會退出這些臨牀試驗，或者無法以比我們預期更高的速度回來進行治療後的隨訪；

 我們的第三方承包商可能不遵守法規要求、未能保持足夠的質量控制、無法為我們提供足夠的產品供應以進行或完成臨牀前研究或臨牀試驗、未能及時履行其對我們的合同義務，或者根本不履行；

我們的臨牀試驗地點或研究人員可能會偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或調查人員；

 我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或倫理委員會可能會出於各種原因要求我們或我們的研究人員暫停或終止臨牀研究，包括不符合監管要求或發現我們臨牀試驗的參與者面臨不可接受的健康風險；

 我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；

 我們候選產品的臨牀試驗可能會因為與新冠肺炎大流行相關的併發症而推遲；

 我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分；

 我們的候選產品可能具有不良的副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的研究人員、監管機構、IRBs或倫理委員會暫停或終止試驗，或者可能因其他癌症療法的臨牀前或臨牀測試而引起對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂；

 監管機構可能會修改批准我們的候選產品的要求，或者這些要求可能與我們預期的不同；以及

 有關我們競爭對手產品的監管動態，包括任何動態、訴訟或公眾對此類產品安全性的擔憂。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或DSMB暫停或終止，或者由FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而強制暫停、終止或暫停臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構在檢查臨牀試驗操作或試驗地點時的不良發現、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品有益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素最終也可能導致

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拒絕監管部門批准我們的候選產品。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

此外，我們當前或未來臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，或以其他方式影響了研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕監管批准。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們目前或未來的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，或者我們目前或未來的任何臨牀試驗是否需要重組或將按計劃完成，如果有的話。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲，包括新冠肺炎疫情造成的延遲，也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何時間，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA或類似的外國監管機構的要求，或根據需要為給定的試驗提供適當的統計數據，我們可能無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法為我們的候選產品啟動臨牀試驗。特別是，由於我們在制定精確腫瘤學計劃時專注於具有特定基因突變的患者，而且我們正在尋求的一些適應症是人口較少的孤立適應症，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。

我們在確定任何生物標記物定義的試驗隊列的特定患者羣體時可能會遇到困難。我們試驗方案中定義的患者資格標準，包括生物標記物驅動的識別，可能會在更大程度上限制符合我們臨牀試驗條件的患者羣體，而不是沒有生物標記物驅動的患者資格標準的相同適應症的競爭臨牀試驗。我們還將依靠臨牀醫生的意願和能力來篩選他們的患者的生物標誌物，以指示哪些患者可能有資格參加我們的臨牀試驗。

此外，我們的一些競爭對手正在對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以選擇參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗(例如，FDA已經批准了三個IND用於MTA合作的PRMT5抑制劑治療癌症患者的臨牀試驗)。此外，我們招募患者的能力可能會因正在進行的新冠肺炎大流行而顯著延遲(包括由於試驗點缺乏資源和人員)，目前我們無法準確預測此類延遲的程度和範圍。

除了競爭性試驗環境外，我們未來臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募或招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究、報告初步和最終試驗結果以及獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

我們還可能聘請第三方開發用於我們的臨牀試驗的配套診斷方法，但此類第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而限制了我們識別具有目標基因突變的患者進行臨牀試驗的能力。此外，如果我們被要求開發伴隨診斷，並且不能包括具有目標基因突變的患者，這可能會影響我們在適用的情況下尋求指定的能力

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FDA加快審查和開發計劃，包括突破性治療指定和快速通道指定(如果我們可以獲得這些指定)，或以其他方式尋求加快臨牀開發和監管時間表。患者入選可能會受到其他因素的影響，包括：

 正在調查的疾病的嚴重程度；

 努力獲得和維護患者的同意，並促進臨牀試驗的及時登記；

 在治療期間和治療後充分監測患者的能力；

 參加臨牀試驗的患者在臨牀試驗結束前退出臨牀試驗的風險；

 招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力；

 報告我們任何臨牀試驗的初步結果；以及

 我們可能無法控制的因素，包括新冠肺炎大流行的影響，可能會限制患者、主要研究人員或工作人員或臨牀站點的可用性。

我們預計，我們目前的某些候選產品和未來的候選產品可以與第三方藥物或生物製品結合使用，其中一些仍在開發中，我們對此類藥物或生物製品的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

我們目前的某些候選產品和任何未來的候選產品可能有可能與現有的護理標準結合使用，如檢查點抑制免疫療法、化療、靶向治療或放射治療。我們開發並最終商業化我們當前的計劃和候選產品以及任何未來與其他療法結合使用的計劃或產品的能力，將取決於我們以臨牀試驗的商業合理條款獲得此類藥物或生物製品的能力，以及如果獲得批准，這些藥物或生物製品可與我們的商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業上合理的條件或根本不為我們提供穩定的此類藥物或生物製品供應。

任何未能維持或進入新的成功商業關係，或在市場上購買檢查點抑制免疫療法或其他潛在的聯合或對照療法的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，與另一種產品或候選產品一起使用的候選產品的開發可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能表明，以前任何積極的試驗結果都歸因於其他療法，而不是我們目前的候選產品和任何未來的候選產品。此外，在產品批准後，FDA或類似的外國監管機構可能會要求相互使用的產品交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品沒有權利的範圍內，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。此外，如果我們獲得監管部門的批准，與另一種產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變其他產品的安全性或療效，改變其他產品的可用性，改變與其他產品有關的質量、製造和供應問題，以及改變護理標準。

如果任何未來的合作者或供應商不能繼續以商業合理的條款供應他們的產品，我們將需要尋找替代方案，以獲得潛在的聯合或靶向療法。此外，如果任何當前或未來的合作伙伴或供應商的產品供應中斷、延遲或無法向我們提供，我們的臨牀試驗可能會被推遲。如果我們無法獲得替代供應，或無法以商業合理的條件這樣做，我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景可能會受到實質性損害。

我們的計劃和候選產品的早期臨牀前研究的結果不一定能預測我們計劃和候選產品的後續臨牀前研究和臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究中複製我們方案和候選產品的早期臨牀前研究的結果，以及

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在臨牀試驗期間，我們可能無法成功開發我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，也無法將其商業化。

我們項目或候選產品的早期臨牀前研究的任何結果都不一定能預測後來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性、藥代動力學或療效觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門的批准。

我們可能無法為我們的精確腫瘤學和其他項目提交IND，以便在我們預期的時間線上開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們在2022年第一季度獲得了TNG908的IND申請的批准，並計劃在2022年第二季度啟動1/2期臨牀試驗。此外，wE預計將在2023年為我們未披露的STK11突變癌症目標(目標3)和USP1抑制劑計劃提交IND。然而，我們可能無法在預期的時間線上為我們的精確腫瘤學或其他計劃的未來產品候選提交這樣的IND或IND。例如，我們延長了為我們的USP1抑制劑計劃提交IND的時間表，因為我們繼續致力於一種已經改善了藥理特性的開發候選藥物。

此外，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使FDA同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證它未來不會改變其要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期的時間表上提交IND或未能獲得監管部門對我們計劃的臨牀試驗的批准，都可能使我們無法及時啟動或完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化。

我們當前和未來的臨牀試驗或我們當前或未來合作者的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。

在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。由於我們的精準腫瘤學項目和我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品也可能無法顯示出所需的安全性和有效性。如果我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們的候選產品的安全性、藥代動力學或療效沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在與安全相關的問題，我們可能會被阻止或推遲獲得此類候選產品的監管批准。在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中闡述的試驗程序的改變、患者羣體的大小和類型的差異, 臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。在使用腫瘤治療的臨牀試驗中，可能會有副作用。我們的試驗結果可能顯示，由於使用我們的治療(或由於其他因素)，副作用的嚴重性和流行率很高，令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或登記患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠(後者的辯護成本可能很高，並對我們的

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聲譽)。雖然我們確實有保險來支付某些產品責任索賠，包括與臨牀試驗期間的傷害相關的索賠，但保險範圍可能不足以支付與任何傷害相關的所有費用，我們可能需要從自己的資源中支付損害賠償。

此外，我們的候選產品可能會在與靶標毒性相關的臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們的候選產品具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹隘的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。此外，我們的候選產品可能會引起我們尚未觀察到的不良副作用。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來發現它們會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，也不能保證我們當前或未來的任何臨牀試驗(包括我們預計將於2022年第二季度開始的TNG908階段1/2臨牀試驗)最終會成功，或支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發或監管批准。

我們可能會結合一種或多種癌症療法來開發未來的候選產品。將我們的候選產品與其他癌症療法結合使用所產生的不確定性，可能會使在未來的臨牀試驗中準確預測副作用變得困難。就像癌症和罕見疾病的許多治療方法一樣，使用我們的候選產品可能會產生副作用。如果在我們針對TNG908的臨牀試驗或我們未來的任何其他臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選產品的試驗或開發工作。我們、FDA或其他適用的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙該產品獲得或維持監管部門的批准，但由於與其他療法相比，該產品的耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對該產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成實質性的損害。

我們的一些候選產品調整了目前尚無批准或有效療法的途徑，並利用新的結合部位，這可能會導致更大的研發費用、可能推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或不可預見的不良影響。

我們的一些候選產品調整了目前尚無批准或有效療法的途徑，這可能會導致我們當前和未來的開發努力以及獲得監管部門批准這類候選藥物的能力存在不確定性。我們根據我們認為令人信服的生物學原理來選擇癌症驅動靶點的方案。我們基於廣泛的臨牀前數據分析探索新的計劃，這些數據分析有時無法預測對人類的療效或安全性。

我們的一些候選產品使用新的結合位置，這可能會導致更大的研發費用、可能推遲或阻止候選藥物開發和批准的監管問題，或者發現未知或意想不到的不良影響。我們利用結構生物學與我們的藥物化學和生物學能力緊密結合起來預測和設計我們相信將實現最理想特性的化合物，包括效力、選擇性、生物利用度和類藥物特性。這些能力中的任何一個的中斷都可能對我們擴大候選產品渠道的能力產生重大不利影響，我們無法預測未來我們是否還能繼續使用這些能力來支持我們的管道開發。此外，不能保證我們將能夠快速識別、設計和合成必要的化合物，或者不能保證這些或其他與候選產品開發相關的問題在未來不會出現，這可能會導致重大延誤或提出我們可能無法解決的問題。

像我們這樣的新產品候選產品的監管審批可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或生物製藥產品候選產品的監管審批成本更高、風險更大、時間更長，這是因為我們和監管機構缺乏經驗。我們任何候選產品的作用機制的新穎性可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。新的作用機制還意味着，較少的人接受過這類產品候選人的培訓或經驗，這可能會使尋找、聘用和留住研發和製造崗位的人員變得更加困難。如果我們的抑制劑使用了一種新的作用機制，而與更廣為人知的

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對於候選產品，我們在臨牀前研究和臨牀試驗中發現以前未知或預料不到的不良反應的風險也會增加。任何此類事件都可能對我們的業務前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們未來可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們計劃在美國以外進行某些臨牀試驗，這些司法管轄區可能包括歐洲、澳大利亞或其他外國司法管轄區的國家。FDA或類似的外國監管機構接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為美國監管批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀調查人員根據GCP規定進行的；以及(Iii)數據可被認為有效，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行此類檢查，則FDA能夠驗證數據 通過現場檢查或者其他適當方式。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得監管部門的批准或商業化許可。

儘管我們打算探索除了我們目前正在開發的計劃和候選產品之外的其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法找到可行的新產品候選進行臨牀開發。如果我們不能確定更多的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。

生物製藥行業業務的持續成功在很大程度上取決於繼續推出新產品的能力，特別是在特定療法或適應症的獨家經營權到期的情況下。為新的或更多的適應症開發我們現有的和計劃中的候選產品並確定新的候選產品和疾病靶標的研究計劃，無論最終是否成功，都需要大量的技術、財政和人力資源。我們的篩查技術和研究計劃最初可能在識別潛在適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

 所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的適應症和/或候選產品(或不能開發出具有預期效果的化合物或配方)；

 潛在的候選產品在進一步研究後，可能被證明具有有害的不良影響或其他特徵，表明它們不太可能是有效的產品；或

 可能需要比我們所擁有的更多的人力和財力來為我們的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選產品，從而限制了我們開發、多樣化和擴大我們潛在產品組合的能力。

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在研究項目和產品候選上，以獲得有限的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，不能保證我們能夠為我們的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

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如果我們無法為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。在我們可以將我們的任何候選產品商業化之前，我們必須獲得監管部門的批准。我們在2022年第一季度獲得了TNG908的IND申請許可，並計劃在2022年第二季度啟動1/2期臨牀試驗，否則，全我們的候選產品中有一半處於發現或臨牀前開發階段。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們的候選產品，包括我們未來可能尋求開發的任何候選產品，可能永遠無法獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方CRO和/或監管顧問在這一過程中協助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等有效，或者可能被證明具有不良或意外的藥代動力學、副作用、毒性或其他特徵，這些特徵可能會阻止我們獲得監管部門的批准，或者阻止或限制商業用途。此外，監管機構可能會發現我們的製造工藝或設施或第三方合同製造商的製造工藝或設施有問題。如果獲得批准，我們和我們預計將依賴於我們的療法進行商業生產的第三方製造商在生產我們的候選產品時也可能面臨比預期更大的困難。

無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都很昂貴，而且往往需要多年時間。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，批准可能會推遲，如果真的獲得批准的話。這種延遲的長度根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間監管審批政策的變化，附加法規或法規的變更或頒佈，或每個提交的NDA、上市前審批申請或PMA或同等申請類型的監管審查政策的變化，都可能導致申請審批或拒絕的延遲。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

 FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；

 我們可能不能在我們的臨牀研究中招募足夠數量的患者；

 我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明，候選產品對於其建議的適應症是安全有效的，或者相關的伴隨診斷適合識別適當的患者羣體；

 臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構批准的統計意義水平；

 我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；

 FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

 從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持提交保密協議或其他提交，或獲得美國或其他地方的監管批准；

 FDA或類似的外國監管機構可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及

 FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，以至於我們的臨牀數據不足以獲得批准。

即使我們獲得了監管部門的批准，監管部門可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，從而縮小了候選產品的商業潛力。此外，監管當局可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能批准標籤不包括候選產品成功商業化所必需或希望的標籤的候選產品。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

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如果我們在獲得候選產品審批方面遇到延誤或未能獲得批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力也將受到嚴重損害。

新冠肺炎大流行或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響，並可能導致我們候選產品的開發中斷。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。從2020年開始並持續到本文件提交之日，導致新冠肺炎的一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2)或冠狀病毒的新型病毒株已傳播到世界上大多數國家，包括美國所有50個州，包括我們的主要辦公室和實驗室所在的馬薩諸塞州劍橋市。冠狀病毒大流行正在演變，並已導致實施各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施。冠狀病毒對我們的業務或我們第三方合作伙伴的業務(包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗業務)的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也不能有把握地預測，包括爆發的持續時間、將出現的關於冠狀病毒嚴重程度的新信息以及遏制冠狀病毒或治療其影響的行動等。新冠肺炎在全球的持續傳播可能會對我們在美國的臨牀前或臨牀試驗運營以及我們未來在其他司法管轄區的臨牀試驗地點產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及主要研究人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，這些人作為醫療保健提供者可能已經增加了對新冠肺炎的暴露。例如，與其他生物製藥公司類似，我們可能會在啟動IND使能研究、方案偏差、登記我們的臨牀試驗方面遇到延遲, 在我們的臨牀試驗中以及在激活新的試驗地點時，患者的劑量也是如此。新冠肺炎還可能影響位於受影響地區的第三方CRO的員工，我們預計我們將依靠這些CRO進行臨牀試驗。新冠肺炎對患者登記或治療或我們候選產品的執行產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

此外，計劃中的臨牀試驗的及時登記和臨牀試驗結果的報告取決於臨牀試驗地點，這些地點可能受到全球衞生問題(如流行病)的不利影響。我們計劃在目前受新冠肺炎疫情影響的地區對我們的候選產品進行臨牀試驗，包括我們針對TNG908的臨牀試驗，我們計劃於2022年第二季度在美國啟動1/2期臨牀試驗(如上所述，可能會受到新冠肺炎疫情的影響(請參閲項目1.業務--新冠肺炎上圖))。新冠肺炎疫情的一些因素可能會推遲或以其他方式對我們的候選產品(包括TNG908)以及我們的業務產生不利影響，包括：

 可能將醫療資源從臨牀試驗的進行轉移到關注大流行的問題上，包括作為我們臨牀試驗調查員的醫生、作為我們臨牀試驗地點的醫院以及支持我們進行預期臨牀試驗的醫院工作人員的關注；

 對可能中斷關鍵試驗和業務活動的旅行限制，例如臨牀試驗地點的啟動和監測、員工、承包商或患者前往臨牀試驗地點的國內和國際旅行，包括政府實施的任何旅行限制或隔離，這些限制或隔離將影響患者、員工或承包商前往我們的臨牀試驗地點或獲得簽證或入境許可的能力或意願，失去與潛在合作伙伴的面對面會議和其他互動，任何這些都可能推遲或對我們預期臨牀試驗的進行或進展產生不利影響；

 對我們的第三方製造商的運營有潛在的負面影響；

 全球運輸中斷影響臨牀試驗材料的運輸，如患者樣本、研究藥物產品和調理藥物以及我們未來臨牀試驗中使用的其他供應；

 新冠肺炎大流行造成的臨牀試驗地點的人員短缺，包括醫療保健專業人員(例如醫生、護士)和支持人員，以及尋找替代者的挑戰可能會對臨牀試驗的時間安排和持續業績產生不利影響；

 潛在的工作場所、實驗室和辦公室關閉造成的業務中斷，以及對在家工作的員工的日益依賴，正在進行的實驗室實驗的中斷或延誤；

 運營、人員短缺、旅行限制、全球供應鏈延誤或公共交通中斷，其中任何一項都可能對我們的業務運營產生不利影響，或延誤與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動；

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 作為應對新冠肺炎大流行的一部分，地方法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗；以及

 FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表。

我們的員工，包括我們的實驗室人員，目前在我們的總部辦公室工作。過去，我們曾採取臨時預防措施，旨在幫助將病毒對員工的風險降至最低，包括暫時要求某些員工遠程工作、暫停員工在世界各地的所有非必要旅行、在某些情況下對員工實施新冠肺炎檢測政策，以及不鼓勵員工參加可能對我們的業務產生負面影響的行業活動和麪對面工作會議(其中某些措施仍在實施)。我們目前無法預測企業和政府機構(如美國證券交易委員會或食品和藥物管理局)計劃和潛在關閉或中斷的範圍和嚴重性。

這些因素以及由新冠肺炎(以及未來新冠肺炎病毒的任何變種)引起的其他因素可能會在已經感染新冠肺炎的國家惡化，或者可能繼續傳播到更多國家。任何這些因素，以及與任何此類不可預見的中斷相關的其他因素，都可能對我們的業務、我們的運營結果、財務狀況以及我們的臨牀試驗產生實質性的不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集必要資本開發和商業化我們的計劃和候選產品的能力。

與商業化相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物製藥及相關行業的新產品開發和商業化競爭激烈。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場以結構生物學為指導，以化學為基礎的藥物設計，以開發癌症和遺傳疾病領域的療法。還有其他公司專注於精確腫瘤學，以開發癌症和其他疾病領域的治療方法。具體地説，關於TNG908(我們最近獲得了FDA批准我們的IND申請)，我們知道Mirati治療公司和安進公司各自都有一個臨牀MTA合作的PRMT5抑制劑計劃，使用與TNG908相同的作用機制(在PRMT5抑制領域也有其他間接競爭對手)。

WE還在整個市場上更廣泛地競爭成本效益和可報銷的癌症治療。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法(如上所述)，而另一些則基於完全不同的方法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門，如安進。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他相關市場獲得的新療法展開競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。我們相信，我們業務的主要競爭因素包括，除其他外，我們識別生物標記物的能力，成功將研究項目轉化為臨牀開發的能力，籌集資金的能力，以及平臺、管道和業務的可擴展性。

與我們相比，我們的競爭對手或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前和臨牀試驗、獲得監管批准和營銷、推廣和銷售批准的產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭，在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面，以及在獲得與我們的

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程序。如果這些或其他進入壁壘不再存在，其他公司可能會更直接或更有效地與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平和新穎競爭，這些競爭利用相同的行動機制和從政府和其他第三方付款人那裏獲得補償的可用性。

如果我們的計劃和候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何監管批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。

我們的計劃和候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。我們的主要候選產品TNG908是一種口服PRMT5小分子抑制劑。我們正在開發TNG908用於治療MTAP缺失的實體腫瘤患者，MTAP缺失是一種基因改變，發生在所有人類腫瘤的10%到15%，包括NSCLC在內，間皮瘤、膽管癌和基底膜，以及沒有標準護理的有限治療選擇的適應症，包括MPNST。此外，我們未披露的Target 3計劃正在為某些帶有STK11功能喪失突變的患者開發。STK11功能喪失突變是一種大約15%的基因改變在非小細胞肺癌中，宮頸癌佔15%，原發不明癌佔10%，乳腺癌佔5%，胰腺癌佔3%。USP1，是BRCA1/2-突變體的強烈合成致死靶點，存在於大約15%的卵巢癌、10%的乳腺癌、10%的前列腺癌、5%的子宮內膜癌和5%的胰腺癌。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的計劃和候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的估計。

總的潛在市場機會最終將取決於最終標籤中包括的診斷標準、我們的候選產品獲準銷售的適應症、醫學界和患者的接受度、產品定價和報銷。我們的產品候選可能被批准用於治療的癌症和實體腫瘤患者的數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們在尋找更多候選產品的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選產品，這可能被證明是錯誤的選擇，並可能對我們的業務產生不利影響。

如果我們目前的候選產品或任何未來的候選產品不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們當前的候選產品和任何未來的候選產品都被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，可能不會盈利，或者可能會大幅推遲實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們當前產品和任何未來產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，而患者可能也不願從現有療法中更換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場。如果公眾的認知受到使用某些精準腫瘤學候選產品或免疫療法和靶向療法不安全的聲明的影響，無論是與我們或我們競爭對手的產品相關，我們潛在的未來產品可能不會被公眾或醫學界接受。精準腫瘤學、免疫腫瘤學或生物製藥行業未來的不良事件也可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們當前候選產品和任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們當前的候選產品或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會

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在實現盈利方面被阻止或顯著延遲。我們目前的任何候選產品和未來的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

 我們目前的候選產品和任何未來候選產品作為單一藥物以及與上市的聯合療法或其他正在等待監管批准的療法的組合的療效；

 檢查站封鎖藥物的商業成功，我們的某些產品可能與之聯合管理；

 與我們目前的候選產品和任何未來候選產品或可能與其聯合使用的產品相關的不良事件的流行率和嚴重程度；

 我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症以及我們可能對該產品提出的批准的聲明；

 產品FDA批准的標籤或外國可比監管機構的標籤中包含的限制或警告，包括對我們當前候選產品和任何未來可能比其他競爭產品更具限制性的候選產品的潛在限制或警告；

 我們當前候選產品和任何未來候選產品的目標適應症護理標準的變化，如果獲得FDA批准或可比外國監管機構的批准，這可能會減少我們可能提出的任何聲明的營銷影響；

 我們目前的候選產品和任何未來的候選產品(包括在給定時期內所需的劑量)以及與它們聯合管理的任何產品的相對便利性和易管理性；

 治療成本與替代治療或治療的經濟和臨牀效益的比較；

 第三方付款人，包括醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃和其他醫療付款人提供足夠的保險或報銷；

 第三方付款人獲得保險所需的價格優惠；

 在沒有足夠的保險和補償的情況下，患者願意自付費用；

 我們目前的候選產品和未來候選產品的營銷和分銷的範圍和實力；

 已經使用或以後可能批准的替代療法的安全性、有效性和其他潛在優勢以及可獲得性；

 FDA或類似的外國監管機構對我們的當前候選產品和任何未來候選產品施加的分銷和使用限制，或作為風險評估和緩解戰略(REMS)或自願風險管理計劃的一部分我們同意的任何未來候選產品；

 我們當前候選產品和未來候選產品以及競爭產品的上市時機；

 我們有能力以具有競爭力的價格銷售我們當前的候選產品和任何未來的候選產品；

 目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

 我們第三方製造商和供應商支持的範圍和力度；

 營銷我們當前候選產品和未來候選產品可能共同管理的任何產品的公司行為；

 其他新產品的審批；

 對我們目前的候選產品和任何未來候選產品或與其共同管理的任何產品的負面宣傳，或對競爭產品的正面宣傳；以及

 潛在的產品責任索賠。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們希望依靠第三方來進行我們未來的臨牀試驗，以及由研究人員贊助的我們候選產品的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們希望依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，為我們的候選產品進行或以其他方式支持臨牀試驗，包括我們計劃的TNG908 1/2期臨牀試驗，以及我們的精確腫瘤學計劃產生的任何其他候選產品。我們還可能依賴學術和私人非學術機構來進行和贊助與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究人員贊助的試驗的設計或進行，FDA或非美國監管機構可能不會認為這些研究人員贊助的試驗為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制，原因有多種，包括試驗設計或執行的因素、安全問題或其他試驗結果。

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我們很可能擁有關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考數據的能力，包括我們自己的監管文件。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選產品的進一步臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們對候選產品的臨牀開發的義務，或者如果事實證明，與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們依賴並預計將繼續嚴重依賴第三方為我們的候選產品執行臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面(此類控制可能基於第三方可能違反的合同條款)。例如，對於計劃中的TNG908第1/2期臨牀試驗，我們預計將依靠一名CRO進行試驗，並依靠一家制造商生產將在試驗過程中使用的研究藥物。我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗和研究藥物都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行和生產的，我們對CRO或CDMO的依賴不會解除我們的監管責任。對於我們臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括民事處罰、暫停/擱置或終止試驗以及包括刑事起訴在內的其他處罰。

我們、我們的主要研究人員和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，包括良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們、我們的主要研究人員或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗通常必須使用根據當前良好製造規範或cGMP法規生產的候選產品進行。我們的主要研究人員、第三方製造商或CRO未能或未能遵守這些規定，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，顯著增加我們的支出，並可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會被罰款。, 不利的宣傳和民事和刑事制裁。

儘管我們已經設計了TNG908的1/2期臨牀試驗，並打算為我們的候選產品設計未來的臨牀試驗，但這些試驗將由CRO進行，我們預計CRO將進行我們未來的所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的行為和時機，都不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可能遇到人員配備困難、未能遵守合同義務、遇到監管合規問題、更改優先事項或陷入財務困境或與其他實體建立關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手。

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果首席研究人員或CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的主要研究人員或CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與這些第三方首席調查員或CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排。如果主要研究人員或CRO未能成功履行其合同義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果臨牀數據的質量或準確性

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如果他們獲得的產品由於未能遵守我們的臨牀規程、監管要求或其他原因而受到損害，與首席研究人員或CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，也可能無法將其成功商業化。因此，我們認為，我們的財務業績和我們候選產品在主題指示中的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們未來創造收入的能力(如果有的話)可能會推遲。

我們已經進行了協作，並可能在未來進行更多的協作，我們可能無法實現此類協作的預期好處。

研究、開發、商業化和/或戰略合作，包括我們與吉利德的現有合作，面臨許多風險，其中包括：

 合作者在確定他們將應用於協作的努力和資源方面可能有很大的控制權或自由裁量權，可能沒有投入足夠的努力和資源，或者可能濫用這些努力和資源；

 在我們的合作伙伴主導研究、開發和/或商業化的地區，我們可能對候選產品的研究、開發和/或商業化的方法產生有限的影響或控制；

 合作者可能不會進行候選協作產品的研究、開發和/或商業化，或者可能會根據非臨牀和/或臨牀試驗結果、戰略重點的變化、資金的可用性或其他因素(例如轉移資源或創造競爭優先級的業務合併)選擇不繼續或更新研究、開發和/或商業化計劃；

 合作者可能會推遲、提供不足的資源，或者修改或停止候選協作產品的研究或臨牀開發，或者要求為臨牀測試提供候選產品的新配方；

 擁有一個或多個候選產品的銷售、營銷和分發權的合作者可能沒有投入足夠的資源來銷售、營銷和分銷，或者可能無法成功地將這些候選產品商業化；

 合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品；

 合作者可能沒有正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能不正當地使用我們的知識產權，或以危及我們的知識產權或我們候選產品的潛在商業利益或使我們承擔潛在責任的方式使用我們的知識產權；

 協作活動可能導致合作者擁有涵蓋我們的活動或候選產品的知識產權，這可能會限制我們研究、開發和/或將候選產品商業化的權利或能力；

 協作者可能不遵守適用於他們在協作下的活動的法律，這可能會影響協作和我們；

 合作者和我們之間可能發生糾紛，可能導致合作延遲或終止，或導致代價高昂的訴訟，分散管理層的注意力和資源；以及

 合作可能會終止，這可能會導致需要額外的資金來進一步研究、開發和/或商業化我們的候選產品。

此外，合作伙伴提供的資金可能不足以推動合作下的候選產品。例如，儘管Gilead為我們提供了1.75億美元的預付款和與Gilead的某些合作協議相關的2000萬美元的股權投資，但在與Gilead的合作協議的臨牀里程碑完成之前，我們可能需要額外的資金來推進候選產品。

如果協作者終止協作或協作下的計劃，包括未能行使協作下的許可證或其他選項，無論是因為我們未能達到里程碑還是其他原因，協作的任何潛在收入都將顯著減少或消除。此外，我們可能需要獲得其他資金來推進相關候選產品的研究、開發和/或商業化，或者放棄該計劃(或放棄另一個計劃以向被合作者拒絕的計劃分配資源)，相關候選產品的開發可能會顯著延遲，如果我們要繼續研究、開發和/或商業化相關候選產品，我們的現金支出可能會大幅增加。

這些風險中的任何一個或多個如果實現，可能會減少或消除我們合作下的候選產品的未來收入，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生重大不利影響。

我們與第三方簽訂合同，生產我們的臨牀前開發候選產品，並預計將繼續這樣做，以進行臨牀測試和商業化。這種對第三方的依賴增加了我們將

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沒有足夠數量的我們的候選產品或產品或以可接受的成本獲得的此類數量，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，也沒有在未來建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前開發和臨牀測試，以及如果我們的任何候選產品獲得監管部門批准，則用於我們產品的商業製造。在某些情況下，我們依賴一方來生產我們的臨牀前和臨牀產品，我們對這家制造商實行有限的直接控制(如果我們能夠這樣做的話，將生產轉移到新的製造商將是耗時和昂貴的)。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。 例如，我們依賴有限數量的CRO對我們的臨牀前產品候選進行某些合成和其他化學相關工作，其中一個CRO位於烏克蘭，2022年2月被俄羅斯入侵。這有可能擾亂他們代表我們提供的服務，並推遲我們未來候選產品的開發，這種延遲可能會對產品進入開發候選階段和啟動IND使能研究的時機產生重大影響，最終影響IND的提交和臨牀試驗的開始。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA根據批准前檢查進行檢查，批准前檢查將在我們向FDA提交營銷申請後進行。我們不控制我們候選產品的製造過程，並且將完全依賴我們的合同製造商在生產我們的候選產品時遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法通過監管檢查和/或保持其製造設施的監管合規性。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它發現缺陷或在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

如果我們與之簽約的任何代工組織或CMO未能履行其義務，我們可能會被迫與另一家CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化往往涉及製造程序和工藝的變化, 這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行橋樑研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

此外，我們的失敗或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們的制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品(如果獲得批准)、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的業務和候選產品的供應產生重大不利影響。

我們可能無法與第三方製造商建立任何其他協議，或以可接受的條款這樣做。依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括：

 依賴第三方進行監管合規和質量保證；

 第三方可能違反制造協議；

 可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及

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 第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和批准的產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或監管批准。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們所依賴的第三方是我們唯一的供應來源，我們依賴這些第三方供應我們的候選產品中使用的活性藥物成分和藥物產品，失去這些供應商中的任何一家都可能嚴重損害我們的業務。

我們希望在所有候選產品中使用的活性藥物成分或原料藥和藥物產品都是從單一來源供應商提供給我們的。在某些情況下，原料藥和藥物產品都是由相同的單一來源製造和供應的(就像我們計劃的1/2期臨牀試驗中使用的TNG908供應一樣)。我們能否成功開發我們的候選產品，並最終提供足夠數量的商業產品以滿足市場需求(以及滿足我們計劃的臨牀試驗的要求)，在一定程度上取決於我們是否能夠根據法規要求獲得這些產品的原料藥和藥物產品，並獲得足夠數量的臨牀測試和商業化產品。我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或全球健康擔憂，如正在進行的新冠肺炎疫情，以及與之相關的潛在供應鏈中斷或成本增加，將如何影響我們的第三方供應商和製造商。此類事件對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。

對於我們所有的候選產品，我們打算在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，識別和資格更多的製造商提供此類原料藥和藥物產品。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商達成的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的有限經驗，或者是因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。

如果需要，為我們的候選產品中使用的原料藥和藥物產品建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成(或根本不會)。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管檢查或批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的原料藥和藥物產品的充足庫存，但任何組件或材料供應的中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得此類原料藥和藥物產品，都可能阻礙、延誤、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，或者根本不能，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者自己對潛在合作的評價。潛在合作者將用來評估合作的因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，

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FDA或類似的外國監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的優點和行業以及一般市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰)可能存在的不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出來資助我們自己的開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，或者根本無法獲得，而且可能很難招聘和保留推出和商業化新藥療法所需的專業知識。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

此外，我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作常常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到損害。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家/地區為我們當前或未來的候選產品，包括我們目前的主要候選產品TNG908和其他未來候選產品，以及它們各自的成分、配方、用於製造它們的方法和治療方法，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰，獲得並維護專有或知識產權保護。我們尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括在美國和海外提交與我們的專有技術、發明和改進相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。截至提交本年度報告Form 10-K之日，我們已提交專利申請，但尚未在美國或其他地方為我們的候選產品頒發專利。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。我們當前或未來的候選產品成功商業化所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們任何成熟為已發行專利的未決專利申請將包括範圍足以保護TNG908或我們其他當前或未來候選產品的權利要求。此外，如果其廣度或強度

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如果我們的專利申請或我們可能擁有的或許可中的任何專利提供的保護受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，在美國以外的司法管轄區，除非知識產權的所有所有人都同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。因此，我們專利權的任何實際或聲稱的共同所有人可以尋求金錢或衡平法救濟，要求我們向其支付因此類共同所有而使用這些專利的補償或避免。此外，專利的壽命是有限的。在美國和我們從事專利申請的大多數其他司法管轄區，假設所有維護費都已支付，專利的自然失效時間通常是提交後20年。在每個司法管轄區的基礎上，可以獲得各種延期；然而，專利的有效期是有限的，因此它提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們可能擁有的專利或許可中的專利可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他人將與我們當前或未來候選產品相似或相同的藥物商業化，包括此類藥物的仿製藥。

其他方已經開發了可能與我們自己的相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能已經提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求的發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中聲稱的發明重疊或衝突，涉及相同的化合物、方法、配方或其他主題，在任何情況下，我們都可以依靠這些發明來主導我們在市場上的專利地位。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在專利申請的最早優先權日期後至少18個月才會發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們可能擁有的專利、許可內專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是第一個為此類發明申請專利保護的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，就我們目前或未來的候選產品的某些未決專利申請而言，起訴尚未開始。專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由相關專利局提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈時大幅縮小，如果它們真的這樣做的話。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠建立和/或保持競爭優勢的專利保護，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會捲入撥款後的訴訟程序，如反對、派生、複審、各方間在美國專利商標局、歐洲專利局或歐洲專利局或其他國家/地區，對我們的專利權或我們向其授權的其他人的專利權提出質疑的審查、授予後審查或幹預程序，或我們未來可能獲得此類權利的許可。此外，我們可能會受到第三方提交給美國專利商標局、歐洲專利局或其他機構的約束，這可能會縮小我們未決專利申請的範圍或排除授予權利要求。競爭對手可能聲稱他們在我們之前發明了我們已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能在我們之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的專利或專利申請中聲稱的我們的技術。競爭對手還可以通過向行政專利機構或法官聲稱該發明不符合專利資格、不是原創、不新穎、明顯和/或缺乏創造性步驟，和/或專利申請申請未能滿足與描述、基礎、啟用和/或支持相關的要求來對我們的專利提出異議。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，就會因為一些原因而無效或無法強制執行。如果法院或行政當局同意，我們將失去對那些受到質疑的專利的保護。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問和顧問以及能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何其他第三方將他們在工作過程中做出的發明轉讓或授予類似的權利給我們，

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我們不能確定我們已經與可能對我們的知識產權做出貢獻的所有各方簽署了此類協議，我們也不能確定我們與這些各方達成的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者我們可能沒有足夠的補救措施來違反這些協議。

在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的技術和藥物的能力，或者可能會限制我們的技術和當前或未來候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使未受到挑戰，我們已頒發的專利和未決的專利申請(如果已頒發)可能無法為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或藥物來規避我們可能擁有的或許可內的專利。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的藥物，該藥物提供的益處與我們當前或未來的一個或多個候選產品相似，但其成分不同，不在我們的專利保護範圍內。如果我們就當前或未來的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將當前或未來候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

此外，即使我們能夠在一個或多個司法管轄區頒發具有價值範圍的專利，我們也可能無法在所有相關司法管轄區或在足夠數量的司法管轄區獲得此類索賠，從而有效地減少競爭。在我們無法獲得、維護或執行此類專利主張的任何司法管轄區，我們的競爭對手可能能夠開發他們的產品並將其商業化，包括與我們相同的產品。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、截止日期、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。我們可能會錯過這些發明的專利保護申請截止日期。

美國專利商標局和外國政府專利機構要求在專利申請過程中和在任何專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，定期維護費、續期費、年金費和/或各種其他政府費用都需要定期支付。雖然在某些情況下，過失失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或我們未來許可人的專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期限恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會

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通過參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

如果我們產品或公司名稱的商標和商號在我們打算營銷產品的一個或多個國家/地區沒有得到充分保護，我們可能會推遲產品品牌名稱的推出，在不同的國家使用不同的商標或商標名，或者面臨建立我們產品品牌認知度的其他潛在不利後果。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。此外，我們還沒有，也可能不會在我們可能開展業務或銷售產品(如果獲得批准)的每個潛在司法管轄區註冊商標保護。在商標註冊過程中，我們過去曾收到並可能在未來收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構對我們商標註冊提出的反對行動。雖然我們可能有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。我們的商標申請或註冊可能會被提起反對或撤銷訴訟，而我們的商標申請或註冊可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標，或不尋求註冊商標，或基於我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們不能充分保護和執行我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能擁有的或許可中的專利所提供的保護之外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護可能無法獲得專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利可能不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。儘管我們試圖要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何可以訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能很難保護，而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議，我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。

此外，任何一方可能違反協議，有意或無意地披露我們的商業祕密信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些國家的法律對專有權和商業祕密的保護程度或方式與美國法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權或專有信息，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，所有與我們的業務或財務有關的機密信息，在

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除非在特殊情況下，否則當事人與我方的關係過程將被保密，不得向第三方披露。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，但我們可能無法成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會發起、成為被告或以其他方式成為保護或執行我們知識產權的訴訟的當事人，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們可能擁有的或許可中的任何專利。此外，我們可能擁有的或許可中的任何專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義(並且我們可能無法阻止競爭對手產品的商業化)。此外，在侵權訴訟中，法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行，或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能以我們可能擁有的任何專利或許可中的任何專利不涵蓋相關技術或此類第三方的活動沒有侵犯我們的專利申請或我們可能擁有或許可中的任何專利為由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項面臨被無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。這樣的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷的資源, 患者支持或分發活動。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響，並可能對我們的股票價格產生負面影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或我們可能擁有的或許可中的任何專利的發明的有效性或優先權。這些訴訟代價高昂，不利的結果可能導致我們當前的專利權(或當前專利申請所涵蓋的技術)的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得其許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO授權後訴訟外，我們還可能成為歐洲專利局的專利異議訴訟的一方，或我們的專利可能受到挑戰的其他外國專利局或法院的類似訴訟的一方。這些訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致一些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。授予後挑戰程序中的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。專利局內部的訴訟或授權後程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到對我們可能擁有或許可的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有的或許可中的任何專利，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來起訴這樣的第三方專利侵權，第三方可能有某些法律辯護可用，否則除了第一次侵權之間的延遲外，這些辯護是不可能的。

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以及提起訴訟的時間。這樣的法律辯護可能會使我們無法針對該第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利。

在一個或多個國家或地區，知識產權訴訟和專利局專利有效性行政挑戰可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。如上所述，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集啟動和繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或進行開發合作以幫助我們將當前或未來的候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

由於我們或我們的員工侵犯了第三方的知識產權或違反了我們的協議，我們可能會受到損害賠償或和解費用的影響。我們可能會被指控、指控或以其他方式成為訴訟或糾紛的一方，指控我們或另一方(包括現任或前任員工、承包商或顧問)錯誤地披露第三方機密信息。除了將注意力和資源轉移到此類糾紛上外，此類糾紛還可能對我們的商業聲譽和/或對我們專有技術的保護產生不利影響。

與我們的候選產品和計劃相關的知識產權環境是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、各方間美國專利商標局的複審和授權後複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們當前或未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，我們目前或未來的候選產品以及我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。例如，我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能受到以下索賠的影響：我們為保護員工、顧問和顧問的發明而提交的專利和應用程序，即使是與我們當前或未來的一個或多個候選產品相關的專利和應用程序，也合法地歸他們的前僱主或同時僱主所有。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

雖然根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，與我們當前或未來候選產品的開發和臨牀測試相關的某些活動可能受到專利侵權避風港的約束，但一旦獲得FDA對此類候選產品的批准，我們或我們未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能立即成為未來對抗訴訟的一方，或面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方指控這些候選產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權的訴訟。如果這樣的行動成功，第三方可能能夠阻止產品的推出(這可能只有在支付了鉅額開發和臨牀試驗費用後才會發生)。在我們正在開發我們當前或未來的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，

67

我們當前或未來的候選產品可能會引起侵犯他人專利權的索賠。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有包含我們當前或未來候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

 侵權、挪用和其他知識產權索賠，無論案情如何，提起訴訟可能既昂貴又耗時，可能會轉移我們管理層對核心業務的注意力，並可能影響我們的聲譽；

 侵權、挪用或其他侵權行為的實質性損害賠償，如果法院裁定爭議產品或技術侵犯、挪用或侵犯第三方權利，我們可能必須支付，如果法院發現侵權是故意的，我們可能被勒令支付三倍損害賠償金和專利權人的律師費；

 法院禁止我們開發、製造、營銷或銷售我們當前的候選產品，包括TNG908或未來的候選產品，或使用我們的專有技術，除非第三方以商業合理的條款或根本不需要這樣做的方式將其產品權利許可給我們；

 如果從第三方獲得許可，我們可能需要支付大量使用費、預付費用和其他金額，和/或為我們的產品授予知識產權交叉許可，或者我們獲得的許可可能是非排他性的，這將允許第三方使用相同的知識產權與我們競爭；

 重新設計我們當前或未來的候選產品或流程，使其不會侵犯、挪用或侵犯第三方知識產權，這可能是不可能的，或者可能需要大量的金錢支出和時間；以及

 可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求USPTO在單方面重新審查中審查專利主張來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們當前或未來的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能在美國法院推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利與我們當前或未來候選產品的使用或製造有關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請在專利發佈之前可能會保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常要在最早的優先權申請日期後18個月才會公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他公司沒有提交過涵蓋我們當前或未來的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。目前可能存在正在處理的第三方專利申請，這可能會導致我們當前或未來的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們當前或未來的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們當前或未來的候選產品或其他技術侵犯。此外, 第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利或錯誤地得出結論

68

專利是無效的、不可強制執行的、用盡的或未被我們的活動侵犯的。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們當前或未來候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將當前或未來候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

對我們提出索賠的各方可能尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發、推出我們當前或未來的候選產品並將其商業化的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們當前或未來的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法在世界各地的所有司法管轄區為我們當前或未來的候選產品或我們未來的產品(如果有的話)獲得專利或其他知識產權保護，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

我們可能無法在所有國家/地區對我們當前或未來的候選產品進行專利覆蓋。在世界各國為當前或未來的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但知識產權執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們當前或未來的候選產品競爭，在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區，我們的專利申請或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止它們競爭。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利，或在許可或營銷競爭產品時普遍侵犯我們的專有權。強制執行我們在專利申請中的任何權利或我們在外國司法管轄區可能擁有或許可的任何專利的程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們可能擁有或許可的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能導致我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府的可執行性。

69

承包商。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就我們可能擁有或許可的與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能不會以與第三方同等或足夠優惠的條款在所有市場獲得或授予知識產權許可或再許可。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們未能履行我們在任何協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們可能會不時地與第三方簽訂許可和合作協議，以推進我們的研究或允許當前或未來的候選產品商業化。此類協議可能會對我們施加許多義務，如開發、勤奮、付款、商業化、資金、里程碑、專利費、再許可、保險、專利訴訟、強制執行和其他義務，並可能要求我們遵守開發時間表，或做出商業上合理的努力來開發和商業化授權產品，以維護許可證。儘管我們盡了最大努力，我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。

這些許可的任何終止，或基礎專利未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的損失，並可能損害我們將當前或未來候選產品商業化的能力，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管機構批准並營銷與我們相同的產品，我們可能被要求停止對某些當前或未來候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

 根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

 我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯、挪用或以其他方式侵犯不受許可協議約束的許可方的知識產權；

 我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；

 與我們當前或未來候選產品的開發和商業化有關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

 任何專利技術的發明優先權；以及

 由我們未來的許可人以及我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權。

此外，我們許可第三方知識產權或技術的協議可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。的決議案

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任何可能出現的合同解釋分歧可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，如果我們可能許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構(包括美國專利商標局和歐洲專利局)受到挑戰，我們可能擁有的任何已授予的專利或許可中涵蓋我們當前或未來候選產品或其他有價值的技術的任何專利都可能被縮小或發現無效或無法強制執行。在執行程序中，在司法法院主張的專利可能被認定為無效或不可執行。質疑我們專利或個別專利主張的有效性的行政或司法程序可能需要幾個月或幾年的時間才能解決。

如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們當前或未來候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏可申請專利的主題、缺乏書面描述、缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在專利訴訟期間獲得專利的過程中向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利申請或我們可能擁有的或許可中的任何專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們當前或未來的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們從專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利中獲得的任何權利的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們當前或未來的候選產品或其他技術商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議中，就我們的專利申請和我們可能擁有的或許可中的任何專利，挑戰我們或我們未來許可人的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們當前或未來候選產品和其他技術的專利保護期限。例如，關於有效性問題，我們不能肯定不存在使現有技術無效的問題。, 我們或我們未來的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們當前或未來候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和當前或未來的候選產品進行商業化或許可的能力產生實質性的不利影響。

即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們在任何此類訴訟或其他優先權或發明權糾紛中敗訴，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或發貨權糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維護此類許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個當前或未來候選產品。排他性的喪失或我們專利申請權利的縮小可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前或未來候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查，以攻擊專利的有效性，各方間審查和派生程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。

此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一個“第一個提交申請的發明人”制度。然而，第一個提交申請的發明人條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們在未來可能獲得的專利下的權利的能力。

我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會使我們受到侵權索賠，或對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別出與我們當前或未來候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。如上所述，美國和其他地方的專利申請是在要求優先權的最早申請之後大約18個月公佈的，這個最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們當前或未來候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，識別可能與我們的運營相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於例如專利之間的術語差異或數據庫不完整而不完善。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的待定專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們當前或未來的候選產品，或使用我們當前或未來的候選產品。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們當前或未來的候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們當前或未來的候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能暫時或永久地

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禁止將我們當前或未來的任何候選產品商業化，這些產品被認為是侵權的。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計當前或未來的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不能保證當前或未來的候選產品或其他商業活動取得商業成功。許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

 我們擁有或可能在許可中的專利申請可能不會導致頒發專利；

 專利，如果它們發放，我們可能擁有或在許可中，可能不會為我們提供任何競爭優勢，可能會縮小範圍，或可能會受到挑戰並被裁定為無效或不可執行；

 其他人可能能夠開發和/或實踐技術，包括與我們當前或未來候選產品的化學成分相似的化合物，這些化合物類似於我們的技術或我們技術的方面，但如果有任何專利頒發，我們可能擁有的或許可中的任何專利的權利要求不包括在內；

 第三方可能在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區與我們競爭；

 我們，或我們未來的許可人或合作者，可能不是第一個做出我們擁有或可能許可的專利申請所涵蓋的發明的人；

 我們，或我們未來的許可人或合作者，可能不是第一個提交涉及特定發明的專利申請的人；

 其他人可以獨立開發類似或替代技術，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權；

 我們的競爭對手可能會在美國和其他國家進行研究和開發活動，為某些研究和開發活動提供免受專利侵權指控的避風港，以及在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後可能利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

 我們可能無法以合理的條款或根本不能獲得和/或保持必要的許可證；

 第三方可能主張我們的知識產權的所有權權益，如果勝訴，此類糾紛可能會阻止我們對該知識產權行使專有權或任何權利；

 為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些商業祕密或專有技術的專利；

 我們可能無法對我們的商業祕密或其他專有信息保密；

 我們可能不會開發或許可其他可申請專利的專有技術；以及

 他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

假設我們的候選產品在臨牀試驗中被證明是安全有效的，我們預計我們將在美國申請此類候選產品的上市批准，我們也可能在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或未能獲得適用的監管批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，未來的潛在收入可能會低於投資者和分析師的預期。

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在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的監管批准，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。簡而言之，外國監管審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們可能打算為我們的產品收取的價格也將得到批准。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是自申請之日起六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不會成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的產品，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，開發該產品的成本無法從美國的銷售中收回的合理預期。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐洲，歐洲委員會根據歐洲藥品管理局孤兒藥物產品委員會的建議，授予孤兒藥物稱號，以促進用於診斷、預防或治療歐洲每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱疾病的藥物的開發，而這些疾病沒有獲得令人滿意的診斷、預防或治療方法的授權(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，被指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的藥物，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐洲的銷售不太可能足以證明開發該藥物的必要投資是合理的。在歐洲，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。

一般而言，如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了其具有這種稱號的適應症的第一次監管批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA無法批准同一產品和適應症在該時間段內的另一營銷申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

即使我們獲得了候選產品之一的孤立藥物獨家經營權，這種獨佔性也可能無法有效地保護我們的候選產品免受競爭，因為具有不同化學成分的不同產品可以被批准用於相同的條件，相同的療法可以被批准用於不同的條件，但在標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或使主要症狀

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對病人護理的貢獻。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果確定具有相同活性部分的另一種產品更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短產品的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給產品帶來任何優勢。雖然我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。即使我們確實收到了這樣的稱號，也不能保證我們會享受到這些稱號的好處。

FDA的突破性治療指定和快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，而且每個指定都不會增加我們的任何候選產品在美國獲得監管批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件並撤銷指定，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們還可能為我們的一些候選產品尋求快速通道認證，就TNG908而言，我們在2022年第一季度獲得了FDA的快速通道認證。如果一種藥物是用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

我們可能會使用FDA的加速審批程序，尋求對我們當前或未來的候選產品進行加速審批。FDA的加速批准，即使批准了我們當前或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

我們可能會使用FDA的加速審批程序，尋求對我們當前或未來的候選產品進行加速審批。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的批准。

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FDA、EMA和其他監管機構可能會對我們候選產品的開發和商業化實施額外的法規或限制，這些變化可能很難預測。

FDA、EMA和其他國家的監管機構都表示有興趣進一步監管生物技術產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。其他人進行的產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變進行臨牀試驗或批准我們的任何候選產品的要求。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推出我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管機構協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他美國政府機構、美國食品和藥物管理局或美國環境管理局或類似的外國監管機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層及其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA、EMA或類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員和接受用户費用支付的能力，以及制定法定、監管和政策變化的能力。因此，FDA或其他監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。

此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，自2020年3月以來，由於新冠肺炎疫情，外國和國內的檢查基本上被擱置，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響到海外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。

在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。

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針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，在我們作為一家上市公司的運營中，未來政府的關閉可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的運營。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

法規、法規的更改或對現有法規和法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)更改我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。見標題為“商業-當前和未來的醫療改革立法.”

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

另外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或不能為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對藥品製造商出售給某些醫療機構的藥品的價格設定了上限。2018年12月27日，哥倫比亞特區地區法院宣佈340B藥品定價計劃下的報銷公式更改無效，CMS隨後更改了2019財年和2018財年特定承保門診藥物(SCOD)的報銷公式。法院裁定，這一變化不是部長酌情決定的“調整”，而是補償計算的根本變化。然而，最近一次是在2020年7月31日，美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院推翻了地區法院的裁決，發現這些變化在部長的權力範圍內。2020年9月14日，原告-被上訴人提交了重審EN Banc的請願書(即在全體法院之前)，但於2020年10月16日被駁回。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。

在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，前總統特朗普宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。《最惠國待遇示範條例》要求已確定的B部分提供者參與，並將從1月1日起適用於美國所有州和地區，為期七年，

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2021年至2027年12月31日。《暫行最後規則》尚未最後定稿，有待修訂和質疑。此外，2020年11月20日，國土安全部敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。折扣避險港修正案的實施至少要推遲到2023年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已經表示，它將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。此外，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們預計將在未來任何經批准的候選產品的銷售方面面臨定價壓力。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得監管批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得監管批准的候選產品的業務或財務安排和關係。見標題為“商業-其他醫療保健法.

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營，包括我們或我們參與的第三方未來銷售我們的候選產品(在監管部門批准此類療法後)，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid，以及我們的業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。

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材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。然而，我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場。此外，如果我們不遵守監管要求，我們可能會受到懲罰或採取其他執法行動。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行監控，以監控候選產品的安全性和有效性。如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、監測和記錄將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及我們進行的任何臨牀試驗在批准後和藥物警戒報告義務下繼續遵守cGMP和GCP。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

 限制產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；

 生產延誤和供應中斷，其中監管檢查發現有不符合規定的情況需要補救；

 對標籤的修訂，包括對批准用途的限制或增加額外的警告、禁忌症或其他安全信息，包括方框警告；

 實施可包括分發或使用限制的可再生能源管理制度；

 要求進行額外的上市後臨牀試驗，以評估該產品的安全性；

 臨牀試驗有效；

 罰款、警告信或其他監管執法行動；

 FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；

 扣押或扣留產品，或拒絕允許進口或出口產品；

 禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

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歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

我們計劃進行臨牀試驗，並在我們計劃或未來的臨牀試驗中招募受試者，因此我們將受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。雖然我們已經開始實施程序以遵守GDPR，但遵守這些法規將是一個嚴格和耗時的過程，我們預計將增加我們的業務成本，並要求我們改變某些業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，許多國家以不同的方式解釋適用GDPR的規定，這使得某些國家和整個歐洲聯盟的遵守具有挑戰性。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與員工事務和管理預期增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的許多關鍵員工和執行管理團隊成員，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的某些高管簽訂了聘書協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的合同。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能

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根據與其他實體的諮詢或諮詢合同作出的承諾，可能會限制我們獲得這些承諾。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、醫療、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務，包括因病暫時失去服務，可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學、醫療和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

特別是，我們在總部所在的馬薩諸塞州劍橋市經歷了競爭非常激烈的招聘環境。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址和電話號碼。此外，關於我們計劃的1/2期臨牀試驗，我們預計將在2022年第二季度啟動，我們將能夠訪問並可能存儲參與試驗的患者的臨牀和健康信息。

成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減少安全違規行為或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致根據國家(例如，州違反通知法)、聯邦(例如，經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如，GDPR)規定的重大責任，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能擾亂我們的業務。

我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預見、計劃或管理我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、監管制裁或處罰、運營費用增加、支出或收入損失或其他不利後果，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流產生實質性的不利影響。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。舉例來説，加州消費者隱私法案，或CCPA，

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該法案於2020年1月1日生效，為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人數據的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，聯邦一級和其他州也提出了許多類似的法律。

此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。新法律將影響受監管的企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

例如，在數據隱私和安全方面的外國法律法規方面，GDPR於2018年5月在歐盟生效，並對歐盟數據主體的個人數據處理提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年《歐盟(退出)法案》將英國GDPR納入英國法律。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守美國和國際數據保護法律法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事行動

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處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，臨牀試驗的受試者、我們操作試驗的CRO或我們的潛在合作者獲得信息的對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們或此類第三方侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有91名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是作為一家上市公司，在產品開發、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得監管批准、銷售、醫療事務、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們計劃中的業務擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會收購更多的業務或產品，與第三方結成戰略聯盟或建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可能會在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

與我們普通股相關的風險

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據我們截至2021年12月31日的已發行普通股，我們的高管、董事及其關聯公司和我們的主要股東總共實益持有我們已發行有表決權股票的約40%。這些股東共同行動，將能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響。例如，這些股東將能夠顯著影響董事選舉、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這些股東可能擁有與其他投資者不同的普通股利益，這些股東的投票權集中可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外，這種所有權集中可能會延遲、推遲或阻止我們控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得我們的控制權，從而對我們的普通股市場價格產生不利影響。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用其變動前淨營業虧損結轉和某些其他變動前税收屬性抵銷變動後收入的能力可能受到限制。我們過去經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些是我們無法控制的。本公司對截至2021年12月31日的所有權變更進行了分析，並確定在2017年2月6日和2020年8月17日發生了所有權變更。根據這一分析，本公司利用其變動前税收屬性抵銷聯邦和州應税收入的能力受到年度限制，2017年2月6日之前產生的部分屬性將到期而未使用，這可能會導致未來税收負擔增加。本公司已就受影響的税務屬性結轉調整其遞延税項資產及估值準備結餘，以反映該等屬性的期滿。

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在2017年12月31日之後的納税年度中產生的聯邦淨營業虧損結轉將不受到期的影響。然而，在2020年12月31日之後的納税年度中，任何此類結轉的淨營業虧損只能抵消我們年度應納税所得額的80%。還有一種風險是，由於監管變化，例如暫停使用淨營業虧損結轉或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損結轉可能到期或以其他方式無法抵消未來的所得税負債，包括出於國家税收目的。在未來年度，若確認遞延税項淨資產與我們的淨營業虧損結轉有關，結轉/結轉期間的變化以及對使用淨營業虧損結轉的新限制可能會對我們對淨營業虧損結轉的估值撥備評估產生重大影響。由於這些原因，即使我們實現盈利，我們也可能無法利用我們淨營業虧損的一部分結轉，目前這些虧損都沒有反映在我們的資產負債表上。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司註冊證書和公司章程包含可能延遲或阻止公司控制權變更或董事會變更的條款，這些條款可能被我們的股東認為是有利的。其中一些規定包括：

 董事會分為三個級別，交錯任期三年，不是所有的董事會成員都是一次選舉產生的；

 禁止股東通過書面同意採取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；

 股東特別會議只能由董事會以在任董事的多數票通過的決議召開，其他任何人不得召開股東特別會議；

 股東提名和提名進入董事會的事先通知要求；

 要求我們的股東不得罷免我們的董事會成員，除非有任何原因，然後，除了法律規定的任何其他投票外，還必須獲得當時有權在董事選舉中投票的股本中不少於662/3%的流通股的批准；

 以股東行動修訂本公司章程的絕對多數表決要求(除非本公司董事會建議本公司股東批准此類修訂)，並修訂本公司註冊證書的特定條款；以及

 董事會在未經股東批准的情況下，按照董事會決定的條款發行優先股的權力，優先股可能包括高於普通股持有人權利的權利。

這些反收購條款以及我們公司註冊證書和章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們的股東負有受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法或DGCL的任何規定，或我們的公司註冊證書或章程(包括解釋，有效性或可執行性)，或(4)主張受內務原則管轄的索賠的任何訴訟。我們將上述條款稱為特拉華論壇條款。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。我們將這種規定稱為聯邦論壇規定。我們的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體被視為已通知並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但是，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

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我們章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。雖然特拉華州最高法院和其他州的法院支持聯邦法院選擇條款，聲稱要求根據證券法提出的索賠必須在聯邦法院提出，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇條款還可能對我們和/或我們的股東施加額外的訴訟費用，這些股東聲稱該條款不可執行或無效。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴和代表授權、承諾、提供、提供、索取或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們已經並將繼續聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能被要求對我們的人員、代理、代表或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控這種欺詐或其他不當行為。, 即使什麼都沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、實施監管、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務削減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

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由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

 有競爭力的產品或技術的成功；

 推進我們的臨牀前計劃，如我們的有針對性的腫瘤學計劃，進入臨牀測試；

 我們的候選產品或我們的競爭對手的臨牀試驗結果；

 美國和其他國家的法規或法律發展；

 與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；

 關鍵人員的招聘或離職；

 與我們的任何計劃和候選產品或臨牀前和臨牀開發計劃相關的費用水平；

 我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或產品的結果；

 關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；

 我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

 醫療保健支付系統結構和第三方補償決定的變化；

 製藥和生物技術部門的市場狀況；

 交易量有限；

 我們的高級管理人員、董事和大股東未來出售普通股；

 一般經濟、工業和市場情況；以及

 本文件中描述的其他因素風險因素“部分。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案和隨後由美國證券交易委員會和納斯達克全球市場(簡稱納斯達克)實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度讓我們獲得董事和高級職員責任險的成本更高。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們必須提交管理層關於財務報告內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但無論是我們還是我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間內得出結論，即我們的

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財務報告的內部控制按照第404條的要求有效。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們不能控制這些分析師。如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，下調了我們股票的目標價，或者發佈了對我們公司或股票的不準確或不利的評估，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，或未能定期發佈有關我們公司的報告，我們可能會失去我們的股票在市場上的可見度，這反過來可能導致我們的股價下跌。此外，如果我們成為負面宣傳的對象，無論是來自分析師、學術、行業團體還是普通或財經媒體，我們的股價都可能下跌。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

一般風險因素

全面的税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

我們受制於或在其下運作的税收制度尚未確定，可能會發生重大變化。税法(包括應對新冠肺炎疫情)或税收裁決的變化，或現有法律解釋的變化，可能會導致我們繳納額外的所得税和非所得税(如工資税、銷售額税、使用税、增值税、數字税、淨值税、財產税以及商品和服務税)，這反過來可能對我們的財務狀況和運營結果產生實質性影響。此外，如果獲得批准，新的、更改、修改或新解釋或應用的税法可能會增加我們客户和我們的合規、運營和其他成本，以及我們產品的成本。隨着我們擴大業務活動的規模，美國對這類活動徵税的任何變化都可能提高我們的實際税率，損害我們的業務、財務狀況和運營結果。例如，2020年大選後美國國會管理和控制的變化可能會導致美國税法的額外變化，這可能會對我們未來的有效税率產生實質性影響，這可能會對我們未來的運營結果產生負面影響。遵守這些税法是複雜的，法規和條例可能會受到不同的解釋，這可能會使遵守具有挑戰性。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，而當前的新冠肺炎大流行在美國和國際上造成了巨大的波動和不確定性

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市場。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。此外，我們的業務可能普遍受到政治或內亂或軍事行動的影響，包括目前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突(在那裏，一家供應商履行 我們臨牀前候選產品的化學相關工作位於)，雖然我們在烏克蘭沒有直接敞口，但我們的業務和運營結果可能會因那裏發生的事件而受到影響。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，您可能無法以您支付的價格轉售您的股票。

雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但活躍的股票交易市場可能無法持續。如果我們的普通股沒有活躍的交易市場，投資者可能無法出售他們的股票。

它EM 1B。未解決的員工意見

不適用。

它EM 2.屬性

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街100號，我們在這裏租賃並佔用了大約22,383平方英尺的辦公和實驗室空間。我們關於該設施的修訂租約的期限將於2022年10月15日到期，但在某些情況下，本租約可能會提前終止。

2019年9月，我們簽訂了新的租約，將公司總部遷至馬薩諸塞州波士頓布魯克林大道201號，我們將在那裏租賃和佔用約64,805平方英尺的辦公和實驗室空間。租賃的空間目前正在建設中。新租約的租期為起租日起計十年，預計在2022年下半年。

伊特M3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。

它EM 4.煤礦安全信息披露

不適用。

88

第二部分

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

我們的普通股目前在納斯達克全球市場上交易，代碼是“TNGX”。

普通股持有者

截至2022年3月4日，我們的普通股約有61名登記在冊的股東。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知，亦不包括在上述登記在冊的股東數目內。

股利政策

我們目前打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金。我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，我們預計在可預見的未來也不會為我們的普通股支付任何現金股息。未來我們普通股的股息(如果有的話)將由我們的董事會在考慮各種因素後自行決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、預期的現金需求以及董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

股權證券的未登記銷售

S-K法規第701項所要求的信息此前已包含在我們於2021年11月9日提交的Form 10-Q季度報告中。

收益的使用

在首次公開發行收到的總收益中，包括額外的2,175,000股普通股以支付超額配售，1.668億美元存入一個信託賬户。首次公開發售所得款項淨額用於支付業務合併及相關開支。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

它em 6. [已保留]

不適用。

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它EM7.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

除非另有説明，在本管理層的《財務狀況和經營結果的討論和分析》一節中提及的“Tango”、“我們”和其他類似術語是指我們的全資子公司Tango治療子公司及其在與BCTG收購公司的業務合併結束前的子公司，以及Tango治療公司及其在業務合併生效後的合併子公司。

概述

我們是一家精確的腫瘤學公司，利用我們最先進的靶點發現平臺來識別新的靶點，並針對具有高度未得到滿足的醫療需求的特定患者羣體的腫瘤抑制基因丟失開發新藥。腫瘤抑制基因丟失在很大程度上仍然是一個未觸及的靶空間，特別是因為這些遺傳事件不能直接靶向。在CRISPR技術的最新進展的支持下，我們現在能夠使用一種獨特的功能基因組學方法，並應用合成致命性原理來靶向大規模丟失特定的腫瘤抑制基因。我們相信，這將導致建立一個可持續的管道，旨在為患者提供有意義的臨牀好處。我們的新型小分子被設計成在具有特定腫瘤抑制基因缺失的癌細胞中選擇性地活躍，在正常細胞中相對惰性地殺死這些癌細胞。我們還將這一靶點空間擴展到腫瘤抑制基因丟失的經典細胞自主效應之外，包括髮現新的靶點，逆轉腫瘤抑制基因丟失的影響，阻止免疫系統識別和殺死癌細胞(免疫逃避)。我們相信，這種方法將提供深度的、持續的靶向抑制，這對於延長腫瘤的消退和有意義的臨牀益處是必要的，因為合成致死靶向的獨特能力可以節省正常細胞。

我們的主導項目TNG908是一種精氨酸甲基轉移酶5或PRMT5的蛋白質，它是一種人工合成的致命的MTAP缺失的抑制劑，正在開發用於MTAP缺失的癌症的治療。MTAP缺失發生在所有人類癌症中的10%到15%。在臨牀前研究中，TNG908在MTAP缺失的細胞中的效力是沒有MTAP缺失的細胞的15倍，並在多種癌症類型中顯示出強大的退化性。2022年第一季度，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了1/2期臨牀試驗的研究新藥(IND)申請，並授予TNG908快速通道稱號。我們計劃在2022年第二季度啟動1/2期臨牀試驗。我們的Target 3計劃是一個未披露的合成致命目標，它逆轉了絲氨酸-蘇氨酸激酶11(STK11)功能喪失突變的免疫逃避效應。在動物模型中，靶向3與PD1抑制劑的結合維持了強烈的腫瘤消退，並誘導了對腫瘤再植入的免疫記憶好的。我們預計將在2022年第二季度提出開發候選方案D在2023年提交IND。我們還在開發一種泛素特異的蛋白酶1，或USP1，它是一種人工合成的致命的BRCA1和BRCA2-突變腫瘤。 離體和體內USP1的臨牀前數據顯示了強大的抗腫瘤活性。我們希望這種分子既有PARPI-NAYVE的單劑活性，又有PARPI抗性的單劑活性BRCA1/2突變的癌症並與PARP抑制劑協同作用。我們預計在2022年下半年宣佈開發候選者，並在2023年為該計劃提交IND。

業務合併

2021年4月13日，本公司、特拉華州的BCTG Merge Sub Inc.和Tango Treateutics，Inc.(現稱為Tango Treateutics Sub，Inc.或“Old Tango”)簽署了一項最終的合併協議或合併協議，以紀念BCTG收購Old Tango的100%已發行和已發行股本證券的條款，以換取價值5.5億美元的BCTG普通股或業務合併。業務合併於2021年8月9日獲得BCTG股東的批准，導致BCTG於2021年8月10日100%收購了我們已發行和已發行的股權證券。業務合併完成後，BCTG合併子公司與Tango合併並併入Tango，Tango作為合併中倖存的公司，以及BCTG更名為“Tango Treateutics，Inc.”或“New Tango”。有關業務合併的其他信息，請參閲附註3發送到經審計的合併財務報表包括在本年度報告其他部分的Form 10-K中。

90

在業務合併完成時，我們獲得了1.671億美元的毛收入。在企業合併結束的同時，Tango與若干投資者PIPE投資者訂立協議，根據協議，該等PIPE投資者於PIPE融資完成時，按每股10.00美元買入18,610,000股本公司普通股，總收益為1.861億美元。總交易成本和贖回總額為2690萬美元，淨收益總額為3.263億美元。

在合併協議條款的規限下，於業務合併生效時，於緊接業務合併生效時間前發行及發行的每股Old Tango可贖回可換股優先股轉換為新Tango普通股。在業務合併生效時，購買舊Tango普通股的每個期權成為購買新Tango普通股的期權，可根據交換比例進行調整.

財務概述

自公司成立以來，我們主要專注於公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、發現候選產品、保護相關知識產權以及為我們的計劃開展研究和開發活動。自我們成立以來，我們主要通過股權融資和與Gilead Sciences，Inc.或Gilead的合作協議獲得的收益為我們的運營提供資金。自成立以來，我們通過出售我們的優先股總共籌集了1.669億美元的毛收入，通過完成業務合併和管道融資交易(如下所述)和另一項 $212.1 通過我們與基列德的合作獲得了100萬美元。

我們相信我們手頭現有的現金、現金等價物和有價證券2021年12月31日4.853億美元中的至少到2024年下半年，我們將為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。在過去幾年裏2021年12月31日到2020年，我們的淨虧損是5820萬美元和5200萬美元。我們有一個累積的赤字為1.613億美元自.起2021年12月31日。在可預見的未來，我們預計將繼續產生大量且不斷增加的費用和運營虧損，因為我們將通過臨牀前和臨牀開發推進我們的候選產品並尋求監管部門的批准，製造藥品和藥物供應，維護和擴大我們的知識產權組合，以及招聘更多人員，支付會計、審計、法律、監管和諮詢服務，以及支付與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會或美國證券交易委員會、董事和高管責任險、投資者和公關活動以及其他與上市公司運營相關的費用。我們的淨虧損可能在季度間和年度間波動很大，這取決於我們臨牀前研究、臨牀試驗和其他研究和開發活動的支出的時間。

我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准(如果有的話)。此外，如果我們獲得監管部門對我們的候選產品的批准，並且沒有加入第三方商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與發展我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公開或私募股權發行和債務融資或其他來源(如潛在的合作協議、戰略聯盟和許可安排)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以可接受的條件籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或根本無法。我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從銷售我們的療法中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。

收入

到目前為止，我們還沒有確認任何來自產品銷售的收入，我們預計未來幾年不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准，或與第三方達成許可協議，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。然而，我們不能保證何時才能產生這類收入，如果真的能產生的話。

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與Gilead Sciences的合作協議

2018年10月，我們與Gilead簽訂了合作協議，即2018年Gilead協議。根據2018年吉列德協議的條款，我們收到了5,000萬美元的首期付款。預付款最初在我們的資產負債表上被記錄為遞延收入，並在履行合同規定的履行義務時確認為收入。

2019年7月，吉利德從我們那裏獲得了一個項目的許可，並通過信函協議單獨簽訂了與該項目相關的額外服務合同。截至2019年12月，我們基本上完成了許可證和附函協議規定的義務，因此確認了940萬美元的收入。到2020年12月，許可證和附函協議下的所有剩餘債務都已完成，從而確認了剩餘對價70萬美元的收入。

2020年8月，2018年《吉列德協議》通過修訂和重述的研究合作和許可協議或《吉列德協議》擴展為更廣泛的合作。根據《吉利德協議》的條款，我們收到了1.25億美元的預付款。與以前收到的預付款的處理方式一致，這筆預付款在我們的資產負債表上被記錄為遞延收入，並在履行合同規定的履行義務時確認為收入。

2020年12月和2021年9月，吉利德選擇延長兩個項目的研究擴展費用，總額為2400萬美元，加上我們估計的交易價格，總金額為1.99億美元。截至2021年12月31日，共有1,000萬美元與研究擴展相關的費用尚未收到，因為這些費用被確定為取決於額外研究義務的履行，因此是合同資產，然而，我們確定很可能實現整個研究擴展費用，並且確認的累積收入不會發生重大逆轉。.

2021年4月，吉利德以1100萬美元的費用授權了一個項目。1,100萬美元的許可費是在2021年第二季度收到並確認為收入的，因為我們沒有繼續參與該計劃的推進，Gilead可以從許可本身受益，並且許可可以從研究服務中單獨識別s.

截至2021年12月31日，5030萬美元有被確認為與吉列德協議的預付款和研究延期付款相關的協作收入.

截至以下年度2021年12月31日 and 2020, 我們確認了2,600萬美元和700萬美元，分別與吉利德協議相關的協作收入，基於每個時期內完成的業績。

有關我們的收入確認會計政策和我們與Gilead的合作協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中其他部分包含的我們經審計的綜合財務報表的附註2和附註4。

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

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某些活動的成本是基於對完成特定任務的進度的評估，使用我們供應商提供給我們的信息等數據，並分析我們的臨牀前研究或提供的其他服務的進度。在確定任何報告期結束時的應計費用結餘時作出重大判斷和估計。

我們的直接外部研發費用主要包括支付給CRO和外部顧問的費用，這些費用與我們的臨牀前和臨牀開發和製造活動有關。我們的直接外部研發費用還包括根據許可協議產生的費用。一旦我們確定了候選產品，我們就會逐個計劃地跟蹤這些外部研發成本。

我們不將員工成本、與我們的目標發現工作相關的成本、實驗室用品和設施(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不是單獨分類的。我們將在確定候選產品之前發生的研究和開發成本描述為發現成本。我們主要使用內部資源進行我們的研究和發現活動，以及管理我們的臨牀前開發和製造活動。

下表彙總了我們的研發費用：

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和製造工藝，併為我們的臨牀前計劃開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本，也無法確定與臨牀試驗或監管批准相關的監管申報時間。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。我們預計我們的費用將大幅增加，特別是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定因素，包括:

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與我們的臨牀前和臨牀開發候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他候選產品。例如，如果美國食品和藥物管理局或FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發.

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與員工相關的成本，包括工資、獎金、福利、股票薪酬和其他相關成本。一般和行政費用還包括專業服務，包括法律、會計和審計服務和其他諮詢費，以及未列入研究和開發費用、保險和其他一般行政費用的設施費用。.

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將大幅增加會計、審計、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用.

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入c包括與我們在貨幣市場基金、美國國庫券和美國政府機構債券的投資有關的收入和虧損.

其他(費用)收入，淨額

其他(費用)收入，淨額包括與我們的核心業務無關的雜項收入和費用。

所得税撥備

我們的所得税撥備包括根據制定的税率對美國聯邦和州所得税的估計，並根據允許的抵免、扣除、不確定的税收狀況、遞延税收資產和負債的變化以及税法的變化進行調整。我們有錄音帶制定了一項所得税規定。截至2021年12月31日的年度為30萬美元。本公司於截至2020年12月31日止年度並無所得税撥備，因為本公司歷史上曾出現淨營業虧損，並對遞延税項資產維持全額估值撥備。.

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經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的經營成果：