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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

表格10-K

 

(標記一)

☒

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

☐

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-40602

 

ERASCA，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

 

 

特拉華州

83-1217027

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(税務局僱主

識別號碼)

10835條治癒之路, 套房140

聖地亞哥, 鈣

92121

(主要行政辦公室地址)

(郵政編碼)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 465-6511

 

根據該法第12(B)條登記的證券：

 

每節課的標題

 

交易

符號

 

註冊的每個交易所的名稱

普通股，每股面值0.0001美元

 

時代

 

納斯達克全球精選市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

大型加速文件服務器

 

☐

 

加速文件管理器

 

☐

 

 

 

 

非加速文件服務器

 

☒

 

規模較小的報告公司

 

☒

 

 

 

 

 

 

 

新興成長型公司

 

☒

 

 

 

 

 

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為大約$1.110億註冊人的首次公開募股於2021年7月20日結束(基於納斯達克全球精選市場截至該日的收盤價每股19.23美元)。

截至2022年3月17日，註冊人已發行普通股的數量為121,592,318.

 

以引用方式併入的文件

註冊人關於2022年股東年會的最終委託書的某些部分將根據第14A條提交給美國證券交易委員會，不遲於本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天，通過引用將其併入本表格10-K的第III部分。

 

 

 

目錄表

 

 

頁面

第一部分

 

 

第1項。

業務

3

第1A項。

風險因素

77

項目1B。

未解決的員工意見

126

第二項。

屬性

126

第三項。

法律訴訟

126

第四項。

煤礦安全信息披露

126

 

 

 

第二部分

 

 

第五項。

註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券

127

第六項。

[已保留]

128

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

129

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

140

第八項。

財務報表和補充數據

140

第九項。

會計與財務信息披露的變更與分歧

140

第9A項。

控制和程序

140

項目9B。

其他信息

141

 

 

 

第三部分

 

 

第10項。

董事、高管與公司治理

141

第11項。

高管薪酬

142

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項

142

第13項。

某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

142

第14項。

首席會計費及服務

142

 

 

 

第四部分

 

 

第15項。

展示、財務報表明細表

142

項目16

表格10-K摘要

142

 

i

 

帕RT I

 

前瞻性陳述和市場數據

 

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節(交易法)和修訂後的1933年證券法第27A條(證券法)的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究以及計劃中的候選產品臨牀試驗的預期時間、成本、設計和實施、我們候選產品的監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)、新冠肺炎大流行對我們業務的影響、我們候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)。開發未來候選產品的潛力、戰略協議的潛在好處以及我們達成任何戰略安排的意圖、成功的時機和可能性、未來業務的管理計劃和目標，以及預期的產品開發努力的未來結果，均為前瞻性表述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的關於市場規模和增長的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，預測, 對我們未來業績和我們經營的市場的未來業績的假設和估計必然受到高度不確定性和風險的影響。

 

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告10-K表格的日期，可能會受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。所有前瞻性陳述都是根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款作出的這一警示性聲明。

 

這份Form 10-K年度報告包括我們的商標以及屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提到的10-K表格中提及的商標和商標名沒有使用®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其對這些商標和商號的權利。

 

我們在www.erasca.com上維護着一個網站，我們經常在上面發佈我們的新聞稿副本以及其他

關於我們的信息。我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的文件在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。

 

 

1

 

風險因素摘要

 

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中風險的進一步討論以及我們面臨的其他風險，可以在本10-K表格年度報告第一部分第1A項的“風險因素”標題下找到，在對我們的普通股做出投資決定之前，應與本10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息一起仔細考慮。

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我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。
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我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。
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我們的開發工作還處於早期階段，剛剛開始在臨牀試驗中測試我們的候選產品。如果我們不能成功地開發和商業化我們的候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
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我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭對手的方法是否會限制我們候選產品的商業價值。
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臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的候選產品可能在臨牀試驗中沒有有利的結果，如果有的話，或者及時獲得監管部門的批准，或者根本沒有。
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我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
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使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。
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我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗，並生產我們的候選產品，而這些第三方的表現可能不令人滿意。
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我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或產品候選比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務和開發產品併成功商業化的能力可能會受到不利影響。
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我們的業務受到新冠肺炎和其他流行病引發的風險的影響。
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我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
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我們普通股的交易價格可能非常不穩定，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

 

 

2

 

項目1.業務

 

概述

 

在伊拉斯卡，我們的名字就是我們的使命時代e CA更糟的是。

 

我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專注於發現、開發和商業化RAS/MAPK通路驅動的癌症患者的治療方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常見的突變癌基因和MAPK通路的分子改變，每年全球約有550萬新的癌症患者被診斷為癌症。我們公司是由精確腫瘤學和RAS靶向領域的領先先驅共同創立的，旨在創造新的療法和組合方案，旨在全面關閉RAS/MAPK途徑治療癌症。我們已經組裝了我們認為是行業中最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道，包括11個與我們的三種治療策略相一致的非模態方案：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的臨牀開發工作，以確定單一藥物和聯合方法，目標是延長大量具有高度未滿足醫療需求的患者的生存時間。

 

我們的模式不可知的方法旨在允許我們有選擇地和有效地抑制或降解小分子療法、大分子療法和蛋白質降解劑的關鍵信號節點。我們專門構建的計劃包括三個臨牀階段計劃(ERK和SHP2抑制劑，它們共同組成了我們第一個創新的MAPKLAMP和一個EGFR抑制劑)，一個臨牀前階段計劃(CNS穿透性KRAS G12C抑制劑)，以及七個針對其他關鍵致癌驅動因素的發現階段計劃。2023年，我們預計將有四種候選產品進入臨牀。此外，我們預計在2026年前每12-18個月提交一份額外的研究新藥申請(IND)。我們相信，在我們的科學顧問委員會(SAB)的進一步指導下，我們世界級的團隊的能力和經驗，以及包括RAS/MAPK途徑方面的世界領先專家在內的科學顧問委員會，將使我們處於獨特的地位，能夠實現我們消除癌症的大膽使命。

 

在全球每年約550萬由RAS/MAPK途徑分子改變導致的新診斷癌症患者中，超過90%的人治療選擇有限或沒有選擇。雖然RAS/MAPK途徑已經被很好地表徵和驗證，基於多種已批准或正在開發的針對級聯中離散信號節點的化合物，但這些化合物中的大多數面臨着耐藥性和耐受性挑戰，這突顯了需要新的方法來針對這一途徑。我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK這樣混雜信號的通路，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且並行針對多個節點和合作機制。如下圖所示，我們正在尋求三種治療策略，這三種策略可能與全面或協同關閉RAS/MAPK通路的目標相結合。

 

 

 

3

 

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1.
靶向MAPK通路的上游和下游節點，用單一的試劑和組合來夾住這些致癌驅動因素。我們消除癌症的第一個策略是一種針對上游和下游的新型MAPK燈 最初分別是SHP2(ERAS-601)和ERK(ERS-007)，以關閉或“鉗制”各種致癌驅動因素的信號，如受體酪氨酸激酶(RTK)、NF1、RAS、RAF和MEK改變，這些信號被困在涉及這一通路的任何節點之間。通過我們的MAPKLAMP方法，我們希望在RAS/MAPK途徑驅動的癌症中誘導腫瘤消退，同時也阻斷導致腫瘤耐藥的主要逃逸途徑。我們還在發現和開發針對其他影響RAS/MAPK途徑的上游節點的單一試劑和組合方法，例如EGFR(ERAS-801和ERAS-12)，它是RAS/MAPK信號的關鍵逃逸途徑，以及SOS1(ERAS-9)，它是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子，使RAS能夠從非活性GDP狀態循環到活性GTP狀態。

 

2.
靶向RAS，MAPK途徑的中游節點，直接與單一藥物或組合。我們正在發現和 開發有可能在其不活躍的GDP狀態(RAS-GDP)以及更普遍的活躍的GTP狀態(RAS-GTP)下抑制RAS的分子。利用我們採用基於結構的藥物設計的內部發現工作，我們正在開發KRAS G12C的專有中樞神經系統(CNS)穿透性抑制劑(ERAS-3490)，這是唯一在不活躍的RAS-GDP狀態下更常見的RAS異構體和突變。我們還在開發針對KRAS G12D(ERAS-4)的專利化合物，這種化合物更常見於活躍的RAS-GTP狀態，也是最常見的KRAS突變。我們針對在RAS-GTP狀態中更常見的其他RAS異構體和突變的方法是基於我們的聯合創始人之一Kevin Shokat博士的基礎性發現，他是世界著名的靶向關鍵信號通路(如癌症中的RAS/MAPK)治療方法的先驅。我們與加州大學舊金山分校(UCSF)達成了一項獨家全球許可協議，獲得了Shokat博士與RAS-GTP相關的某些知識產權，該協議指導了我們的ERAS-2/3計劃。

 

4

 

3.
靶向逃逸途徑被其他蛋白質或通路啟動，進一步擾亂RAS/MAPK通路信號。RAS驅動 癌症利用逃逸途徑，即合作機制，來產生抗藥性。例如，RAS驅動的癌症可以依賴於自噬，自噬在構成上變得活躍，並代表了代謝活躍的腫瘤(如胰腺導管腺癌)的潛在逃逸途徑。通過靶向ULK(ERAS-5)，一個自噬的關鍵調節因子，與我們的RAS靶向試劑相結合，我們的目標是關閉RAS驅動的癌症的這一潛在逃逸途徑。我們還在積極尋求各種途徑，通過降解關鍵蛋白(ERAS-10)來進一步擾亂RAS/MAPK信號通路。最後，MYC是一種轉錄因子和癌基因，在大多數人類癌症中過表達，並且在轉錄水平上是RAS/MAPK信號通路的關鍵使能因子。我們正在發現針對MYC的新方法(ERAS-11)。

 

為了追求這些治療策略，我們已經組裝並正在開發我們認為是最深的管道，目標是多個信號節點，以關閉RAS/MAPK通路。我們打算單獨或在多種相關腫瘤類型的合理組合中研究這些藥物。下表彙總了我們目前用於根除RAS/MAPK途徑驅動的癌症的全資或全資控制的、與醫療形式無關的流水線，以及Erasca Ventures，LLC(Erasca Ventures)對第三方進行的投資所產生的計劃。

 

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我們的主要候選產品是ERAS-007(我們的口服ERK1/2抑制劑)和ERAS-601(我們的口服SHP2抑制劑)，它們共同構成了我們的第一個MAPKLAMP。細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)ERK1和ERK2屬於調節細胞信號轉導的絲氨酸-蘇氨酸激酶家族，是Ras/MAPK信號通路的末端節點。ERK蛋白傳播與細胞生長和分化有關的多種細胞功能的信號，這些功能在RAS/MAPK通路驅動的癌症中經常被過度激活。我們從Asana BioSciences(ASANA)獲得了ERAS-007的許可，部分是基於臨牀前研究，這些研究證明瞭我們所知的ERK抑制劑的最高效力和最長的目標停留時間。在ASANA完成的晚期實體腫瘤患者的1期臨牀試驗中，ERAS-007已被作為單一藥物進行評估。49名患者入選並接受ERAS-007每日一次(Qd)或每週一次(Qw)的治療。目的觀察120 mg至250 mg qw劑量對多種腫瘤類型(黑色素瘤、涎腺腫瘤、非小細胞肺癌)的療效[非小細胞肺癌]在RAS/MAPK通路中都存在改變(BRAF、HRAS和NRAS)，這支持了ERAS-007 QW作為多種生物標誌物選擇的腫瘤類型的單一療法或聯合療法的發展。在這項試驗中，ERAS-007證明瞭一種可逆和可管理的不良事件概況。

 

我們正在為ERAS-007推行一項涵蓋多種腫瘤類型的廣泛臨牀開發計劃，我們稱之為Herkules系列臨牀試驗，其中將包括單一療法以及與已批准的和研究用藥物的組合，如RTK、SHP2、RAS和/或RAF抑制劑。前四個Herkules階段1b/2概念驗證(POC)臨牀試驗正在探索實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤患者的組織不可知性和組織特異性適應症，包括非小細胞肺癌、結直腸癌(CRC)和急性髓系白血病(AML)。2021年5月，我們給Herkules-1的第一名患者開了藥，這是一項1b/2期臨牀試驗，評估ERAS-007作為單一藥物並與ERAS-601(我們的第一個MAPKLAMP)聯合治療晚期實體腫瘤。2021年9月，我們給Herkules-2的第一個患者開了藥，這是一項針對ERAS-007和/或ERAS-601的1b/2期主方案臨牀試驗，與各種藥物聯合用於非小細胞肺癌患者。2021年9月，我們給Herkules-3的第一名患者開了1b/2期

5

 

針對ERAS-007的MASTER方案臨牀試驗，與各種藥物聯合用於胃腸道癌症患者，最初的重點是晚期結直腸癌。2021年9月，我們宣佈與輝瑞(輝瑞)就Herkules-3試驗達成臨牀試驗合作和供應協議。根據合作條款，我們贊助並資助這項臨牀試驗，輝瑞免費提供其BRAF抑制劑Enorafenib(BRAFTOVI)。此外，在2022年3月，我們宣佈與禮來(禮來公司)就Herkules-3試驗達成臨牀試驗合作和供應協議。根據合作條款，我們贊助並資助這項臨牀試驗，禮來公司免費提供其EGFR抗體西妥昔單抗(Erbitux)。最後，我們預計會有劑量Herkules-4的第一名患者，這是一項1b/2期主方案臨牀試驗，用於ERAS-007和/或ERAS-601與各種藥物聯合治療惡性血液病患者。Herkules-2、-3和-4期1b/2臨牀試驗的主方案提供了靈活性，可以探索其他組合，並分別擴展到其他非小細胞肺癌、胃腸道癌症和血液系統惡性腫瘤的適應症。在提供POC數據的同時，這些試驗可以擴展以在其各自的適應症中實現潛在的加速批准。

 

我們第一個MAPKLAMP方法的第二個分支ERAS-601旨在成為SHP2的有效和選擇性口服抑制劑，上游RTK信號的匯聚節點和激活RAS-GTP信號的關鍵“開/關開關”。Shp2還推動腫瘤細胞的增殖和耐藥性的發展。ERAS-601旨在阻斷致癌信號轉導，延遲治療耐藥的發生，從而成為聯合治療的支柱。在2020年第四季度，我們給FLAGSHP-1的第一個患者開了藥，這是ERAS-601在晚期實體腫瘤患者中的第一階段臨牀試驗。

 

2022年2月，我們給我們的THundERBBOLT-1期臨牀試驗的第一位患者服用了我們的中樞神經系統滲透性EGFR抑制劑ERAS-801，用於複發性多形性膠質母細胞瘤(GBM)患者。2022年下半年，我們預計將向美國食品和藥物管理局(FDA)提交ERAS-3490的IND申請，ERAS-3490是我們從CNS穿透性KRAS G12C抑制劑計劃中提名的開發候選藥物(DevCan)。我們還在推進其他七個針對RAS/MAPK途徑中關鍵致癌驅動因素的計劃，在將這些計劃推進到臨牀開發之前，我們將需要通過發現和使能IND的活動來成功地推進這些計劃。

 

我們的核心價值觀、團隊和社會使命

 

我們是一個由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和公司創建者組成的團隊，他們因消除癌症的使命而團結在一起，並熱衷於創造潛在的挽救生命的精確腫瘤學藥物，特別是專注於靶向RAS/MAPK途徑。我們的領導團隊在腫瘤學方面擁有廣泛而深刻的經驗，包括推動候選治療藥物從發現研究到臨牀開發、監管批准和商業化。我們的核心價值觀體現在我們對治癒方法的追求上：

 

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我們的董事長、首席執行官兼聯合創始人Jonathan Lim博士在精密腫瘤學和藥物輸送方面開創了革命性的進步，包括領導Ignyta為ROZLYTREK率先追求全球組織不可知標籤，該藥成為生物製藥歷史上第一種獲得BTD(FDA)、Prime(EMA)和Sakigake(PMDA)突破性稱號的前所未有的三冠王。他曾擔任六家生物技術公司的董事長和/或首席執行官和創始投資者，這六家公司總共獲得了全球監管機構的批准，並在腫瘤學、免疫學和藥物輸送領域推出了七種治療產品，使全球數千名患者受益。

 

6

 

邁克爾·瓦尼博士，我們的研發主席、SAB成員和董事會成員，是藥物發現的先驅和生物技術的領導者。他在Agouron的領導導致發現了多種目前在市場上銷售的抗癌藥物，包括XALKORI和Inlyta。作為基因泰克研究和早期開發(GRED)的執行副總裁和負責人以及羅氏公司執行委員會的成員，他負責GRED創新、藥物發現和開發的方方面面，並建立了一個以團隊為基礎的組織，目前為基因泰克的開發組合做出了40%以上的貢獻，包括上市的抗癌藥物Erivedge和Cotelic。在他的領導下，GRED團隊發現並開發了成功的藥物，包括VENCLEXTA與第一個bcl2抑制劑AbbVie，以及Polivy，一種治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的抗體藥物結合物。

 

我們的首席醫療官魏琳博士負責奈克塔流水線的所有開發職能和臨牀開發，包括將貝培地西汀推進到多個註冊試驗中，並獲得FDA對轉移性黑色素瘤的突破性治療指定。在加入Nektar之前，林博士是羅氏/基因技術公司肺癌和頭頸癌癌症免疫療法的全球開發負責人。在他的領導下，他的團隊監督了10項註冊研究，完成了5項陽性的3期試驗，並獲得了3項美國和歐盟監管部門對TECENTRIQ的批准，其中包括30年來在一線小細胞肺癌方面的首次進展。他也是羅氏中國腫瘤學產品開發的現場負責人，在那裏，他的團隊獲得了阿瓦斯丁、澤波拉夫和Tarceva的多項額外監管批准。

 

我們的首席財務官David Chacko博士最初是Versant Ventures的首席商務官，他是Versant Ventures的負責人，負責投資和運營。他幫助引領了多個治療領域的投資機會，並通過公司組建、籌資、企業和業務發展以及臨牀和監管活動推動了幾家Versant投資組合公司的運營。他之前在阿爾康/諾華、麥肯錫、SR One和摩根士丹利擔任的職務為Erasca帶來了在戰略、財務、籌資、業務發展和運營方面的豐富經驗。

 

我們領導團隊的許多成員以前曾在Ignyta或羅氏/基因泰克工作過，或從其他生物製藥和生命科學工具領域的領先公司加入過我們，如Aragon、Illumina、禮來公司、Medivation、默克、Myovant、Neurocrine、輝瑞、賽瑞根、Synthorx和Turning Point，並曾開發過許多已獲批准並推出用於患者利益的腫瘤學藥物。

 

林博士與凱文·肖卡特博士(加州大學舊金山分校細胞和分子藥理學系教授兼主任；加州大學伯克利分校化學教授；霍華德·休斯醫學院研究員)共同創立了Erasca，他與其他RAS/MAPK通路專家一起坐在我們的SAB上：

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Stephen Blacklow博士是SHP2方面的世界專家，曾幫助諾華公司率先開發出第一個SHP2抑制劑，並且是哈佛醫學院生物化學和分子藥理學、生物化學和分子藥理學的Gustavus Adolphus Pfeiffer教授；布里格姆婦女醫院的病理學教授；Dana-Farber癌症研究所的癌症生物學教授；以及哈佛醫學院生物化學和分子藥理學系主任。
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Karen Cichowski博士是RAS/MAPK信號通路方面的世界專家，包括闡明細胞信號失控如何導致神經系統、肺癌、前列腺癌和乳腺癌的腫瘤發生，將翻譯小鼠建模技術與基礎生化和細胞生物學研究相結合，以及尋找新的聯合療法來關閉異常的RAS/MAPK通路信號。她是哈佛醫學院的醫學教授和布里格姆婦女醫院的醫學/遺傳學教授。
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Ryan Corcoran博士是一名胃腸道腫瘤學家，主要對翻譯腫瘤學研究感興趣，他專注於針對人類癌症中常見的突變(如BRAF和KRAS突變)的靶向治療。他也是ERK方面的世界專家，幾乎研究了該領域已經開發或正在開發的每一種ERK抑制劑。他也是胃腸道癌症中心項目的董事研究員、馬薩諸塞州總醫院癌症中心特梅爾靶向治療中心的科學董事研究員以及哈佛醫學院的醫學副教授。
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喬治·德米特里博士是靶向腫瘤學治療方面的世界專家，他開創了GLEEVEC的發展，幫助發起了精確腫瘤學的革命。他是丹納-法伯癌症研究所肉瘤和骨腫瘤學中心的董事主任；達納-法伯/哈佛癌症中心路德維希中心的董事主任；以及路德維希癌症研究所臨牀和翻譯研究的執行董事主任。

7

 

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Michael Varney博士是藥物發現的先驅和生物技術領導者，曾任基因泰克公司GRED執行副總裁和負責人，曾任羅氏公司執行委員會成員。
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Pablo Viciana-Rodriguez博士是RAS/MAPK通路的世界專家，他的主要關注點是SHOC2磷酸酶複合體的功能，它是在癌症和Rasopathies等疾病中有效激活RAS/MAPK通路所必需的唯一調節節點。自2008年以來，他一直擔任UCL癌症研究所的小組負責人，曾在加州大學舊金山分校弗蘭克·麥考密克博士的實驗室擔任博士後研究員。

 

在埃拉斯卡，雖然我們消滅癌症的使命激勵着我們，但我們知道我們可以做得更多，為社會做出更廣泛的貢獻。為此，我們正在推行與我們的核心使命相一致的環境、社會和治理(ESG)倡議。

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埃拉斯卡基金會：2021年5月，我們成立了埃拉斯卡基金會，由捐贈1093,557股我們的普通股(當時佔我們股本的1%)提供資金， 與我們的首次公開募股(IPO)相結合。埃拉斯卡基金會將提供支持，例如直接研究補助金、困難補助金、患者倡導、在服務不足的人羣中進行患者教育，以及為積極影響社會的其他倡議提供資金。
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全面參與臨牀試驗：我們打算使我們的候選產品的臨牀試驗更容易為不同的患者所接受 並計劃與在這方面有相同想法的其他人合作。
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藥品准入計劃：我們打算為患者提供我們開發和商業化的藥物，包括通過 如果我們的產品被證明是安全有效的，我們將提供慈悲的使用計劃。如果我們的產品可以商業化，我們還打算在服務不足的人羣中增加獲得改變生活的藥物的機會。

 

我們的公司戰略是消除癌症

 

我們的使命是通過根除RAS/MAPK通路驅動的癌症來消除癌症。為實現我們的使命，我們的企業戰略包括：

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在我們消滅癌症的使命中，堅持不懈地關注患者和社會。大約有550萬新患者 全球每年被診斷為由RAS/MAPK通路改變導致的癌症，其中90%以上的人治療選擇有限或沒有選擇。我們是一個由經驗豐富的藥物發現人員、開發人員和公司創建者組成的團隊，他們因消除癌症的使命而團結在一起，並熱衷於創造潛在的挽救生命的精確腫瘤學藥物。此外，我們正在推行與我們的核心使命一致的ESG倡議。
•
開發新的單一藥物和聯合方案，全面阻斷RAS/MAPK通路治療癌症。我們正在尋求三種治療策略，這三種策略可能結合使用來全面、或許 協同作用，關閉RAS/MAPK通路：(1)用單一藥物和組合靶向MAPK通路的上游和下游節點，以阻斷這些致癌驅動因素；(2)直接用單一藥劑和組合靶向RAS；(3)靶向由其他蛋白質或通路啟動的逃逸途徑，以進一步擾亂RAS/MAPK通路信號。我們將戰略重點放在RAS/MAPK通路上，使我們能夠全面瞄準可能驅動癌症信號轉導的通路中的每個關鍵節點。
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推進我們深入的、與通道無關的RAS/MAPK通路研究。我們相信我們的內部和外部來源 以RAS/MAPK通路為重點的治療流水線，包括11個靶向治療方案，是業內最深入的。我們的模式不可知的方法旨在選擇性和有效地抑制或降解關鍵的RAS/MAPK信號節點，使用小分子療法、大分子療法和蛋白質降解劑。ERAS-007(我們的ERK抑制劑)、ERAS-601(我們的SHP2抑制劑)和ERAS-801(我們的EGFR抑制劑)目前正在進行臨牀試驗研究。2023年，我們預計將有四種候選產品進入臨牀。此外，我們預計在2026年前每12-18個月提交一份額外的IND。鑑於我們尋求治療的患者的高度未得到滿足的醫療需求，我們將評估加快發展的潛力，並審查途徑。

8

 

•
在全球範圍內，從內部和外部獲取針對RAS/MAPK途徑改變的潛在破壞性計劃。我們已經建立了一個高產高效的內部發現引擎。我們世界級的結構生物學團隊產生了更多 每年超過125個蛋白質結構，我們使用計算生物學和計算化學來加速我們的發現活動。雖然我們擁有強大的內部能力，但我們也相信，創新是一項集體的全球努力，一個單一的平臺不太可能發現所有最好的想法和方法。因此，我們計劃繼續尋求協同的、途徑內的機會，無論來自哪裏，都符合我們的高科學門檻。我們廣泛的網絡和關係為我們提供了優先--有時是獨家--訪問某些感興趣的資產的機會。
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引領精確腫瘤學的下一次革命。第一波精確腫瘤學包括酪氨酸激酶抑制劑，如 ROZLYTREK，被批准用於含有ROS1或NTRK融合的特定腫瘤。雖然這些最初的發展努力集中在高度未得到滿足的醫療需求地區的特定致病改變上，但這些患者羣體的規模並不大。我們認為，為了有效地關閉一條與RAS/MAPK一樣混雜信號且包含一系列改變的途徑，必須採取整體方法，不僅針對特定的單個突變，而且針對多個改變和協同機制。我們正在分別通過動態設計的基於生物標記物的籃子和傘形研究以及主方案來追求組織不可知性和組織特異性標記，以便快速展示單一藥物和聯合方法在各種腫瘤類型中的臨牀概念驗證。
•
評估加快開發時間表的機會，並與第三方合作增強我們項目的商業潛力。我們擁有或控制着我們整個11條管道的全球開發和商業化權利 有針對性的治療計劃(不包括我們正在籌備中的計劃，這些計劃來自Erasca Ventures對第三方的投資)。這為我們提供了靈活性，以探索我們的代理與彼此的組合，其他研究代理，和/或標準護理療法。我們打算繼續評估與合作伙伴合作的機會，這些機會將有意義地增強我們在候選產品的開發和商業化方面的能力。此外，我們打算將我們的候選產品在美國和可能的歐洲商業化，那裏每年有多達180萬患者被診斷為RAS/MAPK途徑改變。我們打算在選定的地區探索合作夥伴關係，以最大限度地發揮我們項目的全球商業潛力。

 

我們對RAS/MAPK途徑的單一關注

 

背景

 

RAS/MAPK通路是癌症中最常見的改變信號通路之一。RAS/MAPK通路中關鍵信號節點的分子變化已被證明在多種腫瘤類型中驅動細胞增殖。如下文進一步描述的那樣，我們全資擁有或控制的管道以紫色顏色的所有關鍵信號節點為目標，直接或間接作為單一藥物或組合使用，以延長廣泛患者羣體的生存時間。

 

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EGFR/Flt3

 

EGFR和Flt3是RTK，它們是嵌入細胞膜的蛋白質，將生長信號從外部環境傳遞到細胞內部機制。在靜止狀態下，這些蛋白質以不活躍的單體存在於細胞膜上。鄰近細胞分泌的生長因子與特定的RTK結合，如生長因子EGF與EGFR結合，FL與Flt3結合，並導致這些RTK二聚化。二聚化的RTK通過其胞內區的轉磷酸化相互激活。細胞內蛋白，如接頭蛋白，結合到這些磷酸化區域，並通過一個或多個信號通路在細胞內傳播促生長信號。細胞表達各種RTK，因此環境信號可以在特定的環境中傳遞給特定的細胞羣體。EGFR在皮膚、許多器官的導管和外表面介導促生長信號。在未成熟的血細胞中，Flt3主要介導促生長信號。

 

過度活躍的RTK信號可導致細胞生長和存活失控，從而將正常細胞轉化為癌細胞。

 

Shp2

 

Shp2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，是從RTK生長因子受體到促進正常細胞和癌細胞生長和存活的細胞內信號通路(包括RAS/MAPK和PI3K)的關鍵正向調節因子。因此，SHP2是上游RTK信號的匯聚節點：激活的SHP2上調(“調高”)正信號，並下調(“調低”)信號級聯中的負信號。Shp2也是一箇中樞節點，將生長和生存信號從RTK如EGFR和Flt3傳遞到Ras/MAPK和其他細胞內途徑。Shp2是一個很有吸引力的靶點，因為SHP2抑制無處不在地阻斷來自多個RTK的生長信號，防止癌細胞通過激活其他RTK生長因子受體(例如MET)而繞過對特定RTK的阻斷(例如EGFR抑制劑)。

 

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SOS1

 

SOS1，或Seven less-1的兒子，是一種蛋白質，它被招募到RTK複合體中，進而招募並激活RAS蛋白家族的成員。SOS1通過發揮鳥嘌呤核苷酸交換因子的作用來激活RAS蛋白，該因子促進RAS結合的核苷酸從鳥氨酸二磷酸(GDP)到鳥氨酸三磷酸(GTP)的交換。當GDP被交換為GTP時，RAS採用一種活性構象，使其能夠結合和激活下游的效應蛋白，如RAF家族，最終導致RAS/MAPK通路的激活。

 

NF1

 

NF1，或稱神經纖維蛋白，是一種加速RAS蛋白從活躍的RAS-GTP狀態向非活躍的RAS-GDP狀態轉變的蛋白質。NF1被歸類為GTP酶激活蛋白(GAP)，因為它能增強RAS將結合的GTP分解為GDP的能力。雖然RAS可以自主地降解GTP，但它依賴於NF1等間隙來快速將其從激活狀態循環到非激活狀態，從而防止過度激活的信號轉導。如果NF1因突變而失活(NF1功能喪失突變)，RAS蛋白可能會花費更多時間處於活躍的RAS-GTP狀態。這可能導致RAS/MAPK通路的過度激活，從而推動細胞異常生長，最終導致腫瘤發生。這在一種由NF1基因體細胞突變引起的遺傳性疾病患者中觀察到，這種疾病被稱為神經纖維瘤病1型。在包括黑色素瘤和結直腸癌在內的各種癌症中觀察到NF1功能喪失突變，它們單獨或與其他RAS/MAPK通路激活突變一起激活RAS/MAPK信號。

 

RAS

 

RAS蛋白是廣泛表達的GTP酶蛋白。RAS蛋白家族由KRAS、NRAS和HRAS蛋白組成，在MAPK信號通路中起着進入節點的作用。KRAS是表達最豐富的RAS蛋白，其次是NRAS，最後是HRAS。RAS蛋白作為信號轉導蛋白，因為它們被招募到激活的RTK複合體中，在那裏它們被轉化為活性構象(RAS-GTP)，使它們能夠激活下游的效應蛋白，如RAF蛋白。RAS蛋白的激活狀態由結合的鳥苷的磷酸化狀態決定：當與GDP結合時，RAS採用非活性的RAS-GDP構象；當與GTP結合時，RAS採用活性的RAS-GTP構象。RAS到活性構象的轉換是通過與輔因子蛋白如SOS1結合來介導的，這些輔因子蛋白使RAS結合的核苷酸從GDP交換到GTP。在活性狀態下，Ras-GTP蛋白與多種效應蛋白相互作用，通過多種途徑傳遞細胞信號。例如，激活的RAS-GTP蛋白與RAF蛋白相互作用激活MAPK信號，PI3K蛋白激活PI3K通路信號。RAS可以通過將其結合的核苷酸從GTP水解到GDP，或者通過與輔因子蛋白(如NF1)的相互作用來催化，從而從活性狀態轉變為非活性狀態。RAS蛋白是癌症中最常見的突變癌蛋白。這些突變發生在熱點，如氨基酸殘基12、13和61，這些熱點突變削弱了RAS將GTP水解為GDP的能力。結果，突變體RAS-GTP長時間處於激活狀態，導致RAS/MAPK和其他通路的過度激活。

 

皇家空軍

 

RAF蛋白是廣泛表達的絲氨酸-蘇氨酸激酶，是RAS/MAPK通路的一部分，其活性受RAS蛋白的調節。RAF蛋白家族由ARAF、BRAF和CRAF(RAF1)組成。在沒有激活的RAS-GTP的情況下，RAF蛋白與下游效應蛋白MEK1和MEK2形成複合體，呈現自抑制構象。RAF蛋白可以均二聚體(例如，BRAF-BRAF二聚體)或異二聚體(例如，CRAF-BRAF二聚體)。當RAF蛋白與激活的RAS-GTP結合時，它們採用一種活性構象，導致其激活域的激活。然後，激活的激酶結構域將複雜的MEK蛋白磷酸化，激活這些蛋白，並將它們從RAF-MEK複合體中釋放出來。激活的MEK隨後發出信號，進一步向下傳遞RAS/MAPK通路。RAF蛋白的突變，特別是在BRAF中，已經在許多癌症中被觀察到，如黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌和甲狀腺癌。例如，在黑色素瘤中經常觀察到BRAF V600E突變(一種I類BRAF突變)，該突變使BRAF能夠結構性地激活MEK作為單體。已批准的用於I類突變的BRAF抑制劑包括維莫拉非尼、達普拉非尼和恩可拉非尼。第二類BRAF突變使BRAF能夠結構性地二聚化並激活MEK。III類BRAF突變削弱了突變的BRAF蛋白磷酸化MEK的能力，但III類突變的BRAF蛋白可以異常地與野生型RAF蛋白二聚化，使其二聚化的野生型RAF蛋白激活MEK。據我們所知，目前還沒有被批准的BRAF II類或III類突變的抑制劑。一些針對BRAF第二類和第三類突變的抑制劑，以及旨在幹擾野生型RAF信號的PAN-RAF抑制劑正在開發中；然而，據我們所知，沒有一種獲得監管部門的批准。

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MEK

 

MEK1和MEK2蛋白是普遍表達的絲氨酸蘇氨酸激酶，由RAF介導的磷酸化激活，並通過激活ERK蛋白向下遊傳遞信號。MEK1和MEK2蛋白在非活性狀態下與RAF蛋白形成複合物，並作為一個單位被招募到激活的RAS-GTP中。然後RAS-GTP通過與RAF結合激活RAF-MEK複合體，然後RAF通過磷酸化激活MEK並從RAF-MEK複合體中釋放。激活的MEK然後選擇性地磷酸化ERK1和ERK2蛋白，這兩個蛋白是RAS/MAPK通路的末端節點。目前已被批准的MEK抑制劑，如曲美替尼、比尼美替尼、考比米替尼和賽魯米替尼，可以與MEK蛋白變構結合並抑制MEK的激活，無論是作為遊離蛋白單獨還是與RAF複合。由於RAS/MAPK通路中的負反饋環，MEK抑制劑對RAS/MAPK信號通路的抑制可導致MEK上游信號的上調。這種增加的信號壓力可以壓倒MEK抑制劑，導致MAPK信號的重新激活。大多數MEK抑制劑被批准與BRAF抑制劑聯合使用，部分原因是它們容易被MAPK信號重新激活所淹沒。在這種組合中，BRAF抑制劑減弱了MEK抑制劑的上游信號壓力，而MEK抑制劑進一步限制了不被BRAF抑制劑抑制的下游MAPK信號轉導。

 

埃爾克

 

細胞外信號調節蛋白激酶(ERK)ERK1和ERK2是廣泛存在的絲氨酸-蘇氨酸激酶，在生理和病理狀態下調節細胞信號轉導，是Ras/MAPK通路的末端節點。一旦被MEK激活，ERK蛋白將數千種下遊蛋白磷酸化，在多種細胞功能中傳播RAS/MAPK信號。與目前已批准的變構MEK抑制劑不同，正在開發的ERK抑制劑是ATP競爭性的，因此，它們對ERK的激活狀態具有很強的效力。基於這一特性，ERK抑制劑有可能克服涉及RAS/MAPK信號通路重新激活的耐藥機制，例如，由於負反饋的緩解而導致的RAS/MAPK信號的反彈，或者上游的RAS/MAPK通路蛋白採用獲得性耐藥突變。

 

ULK

 

自噬是細胞用來分解和回收細胞成分的新陳代謝過程。這一過程使細胞能夠更新因老化或故障而功能受損的細胞成分。自噬也是營養缺乏條件下的一種生存機制，使細胞能夠繼續合成關鍵的細胞成分。RAS驅動的腫瘤細胞重新配置了許多代謝過程，包括自噬，以更好地促進它們的生長和生存。自噬可以作為一種抵抗Ras/MAPK途徑抑制劑的機制，它通過使細胞變得結構性活躍，並使細胞能夠在抑制Ras/MAPK途徑信號誘導的代謝應激中生存下來。ULK1和ULK2是絲氨酸-蘇氨酸激酶，它們控制自噬的啟動，從而充當自噬的守門人。RAS/MAPK途徑抑制劑與ULK1和/或ULK2抑制劑相結合，可能通過阻斷自噬上調、潛在的逃逸途徑或對RAS/MAPK途徑抑制劑的適應性耐藥機制來抑制腫瘤生長。

 

MYC

 

MYC蛋白(也稱為c-MYC)是一種轉錄因子，調節與細胞生長相關的數百個基因的轉錄。轉錄因子引導細胞器轉錄細胞核中的特定基因，然後這些轉錄的基因被翻譯成細胞質中的蛋白質。轉錄因子受多種信號通路的調控，包括RAS/MAPK，它們整合這些信號信息以一種上下文相關的方式轉錄基因。MYC轉錄因子的活性需要二聚化，而MYC最頻繁的二聚化夥伴是Max。MYC-Max複合體的活性在很大程度上是由細胞核中MYC蛋白的濃度驅動的，但其他因素，如MYC的磷酸化狀態，也調節MYC的活性。鑑於MYC在調節驅動細胞生長的基因方面的關鍵作用，在40%的癌症中MYC功能失調，而MYC過度表達是MYC失調的最常見形式。MYC作為轉錄因子而不是酶的作用使得針對MYC蛋白的抑制劑的開發具有挑戰性。我們認為，抑制MYC和/或MYC激動劑(如MAX)的轉錄，為傳統的直接靶向MYC蛋白的腫瘤提供了一種有希望的替代治療方法來降低MYC的活性。MYC和RAS是人類癌症中最常見的兩個失調基因，也是各種腫瘤類型中一系列其他致癌基因突變的下游效應因子。MYC和RAS在腫瘤發展中也經常相互合作，增加了靶向這兩個關鍵癌基因的緊迫性。

 

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我們的方法集中在通過靶向這些關鍵信號節點來全面沉默RAS/MAPK通路，從上游RTK到下游核轉錄因子，它們已被證明在廣泛的腫瘤類型中驅動細胞增殖。

 

患者每年都面臨RAS/MAPK途徑改變的危險

 

在埃拉斯卡，我們肩負着消滅癌症的大膽使命。旅程會很長，也不會很容易。但癌症患者仍在等待，我們渴望儘快推出新的治療方法。我們的使命將包括向市場上的患者提供新的治療方法，在那裏，只有有限的或沒有批准的治療方法，這被稱為“藍海”(改編自藍海戰略由Chan Kim和Renée Mauborgne)，以及已經獲得批准或即將獲得批准的產品供應的市場，或“紅海”。全球每年約有550萬因RAS/MAPK通路改變而被診斷為癌症的新患者中，超過90%(約500萬患者)生活在治療選擇有限或沒有選擇的藍海中。在美國和歐洲，每年有超過180萬名患者可以用我們正在尋求開發和商業化的療法進行治療。在世界其他地區，我們打算在選定的地區探索合作夥伴關係，以最大限度地發揮我們項目的全球商業潛力。

 

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我們阻斷RAS/MAPK通路的治療策略

 

我們認為，為了有效地關閉像RAS/MAPK這樣混雜信號的通路，必須採取整體方法，不僅針對單個節點，而且並行針對多個節點和合作機制。我們相信，我們的內部和外部來源的RAS/MAPK途徑管道，包括11個靶向治療計劃，是行業中最深入的。我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的臨牀開發工作，以確定旨在延長大量具有高度未滿足醫療需求的患者羣體生存的單一藥物和聯合方法。我們正在尋求三種治療策略，這些策略可能與全面、或許是協同作用地關閉RAS/MAPK途徑的目標相結合：

 

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1.
靶向MAPK通路的上游和下游節點，用單一的試劑和組合來夾住這些致癌驅動因素。我們第一個消除癌症的治療策略是一種新的MAPK燈，它針對上游和 下游節點，最初分別是SHP2和ERK，關閉或鉗制各種致癌驅動因素的信號，如RTK、NF1、RAS、RAF和MEK改變，這些信號被困在涉及這一通路的任何節點之間。通過我們的MAPKLAMP方法，我們的目標是在RAS/MAPK途徑驅動的癌症中誘導腫瘤消退，同時也阻斷導致腫瘤耐藥的主要逃逸途徑。我們還在發現和開發針對其他影響RAS/MAPK途徑的上游節點的單一試劑和組合方法，例如EGFR，一種代表RAS/MAPK途徑信號轉導的關鍵逃逸途徑的RTK，以及SOS1，一種使RAS從非活動GDP狀態循環到活動GTP狀態的環境基金。

 

2.
靶向RAS，MAPK途徑的中游節點，直接與單一藥物或組合。我們的第二個治療方案 消除癌症的策略是通過發現和開發有可能抑制RAS-GDP的分子以及更普遍的RAS-GTP來直接靶向RAS。利用我們採用基於結構的藥物/降解物設計(SBDD)的內部發現工作，我們正在開發KRAS G12C的中樞神經系統穿透性抑制劑，這是唯一的RAS異構體和突變，在不活躍的RAS-GDP狀態中更常見。我們還使用SBDD開發針對KRAS G12D的專利化合物，G12D更常見於活躍的RAS-GTP狀態，也是最常見的KRAS突變。我們針對在RAS-GTP狀態中更常見的其他RAS異構體和突變的方法是基於我們的聯合創始人之一Kevin Shokat博士的基礎性發現，他是世界著名的靶向關鍵信號通路(如癌症中的RAS/MAPK)治療方法的先驅。

 

3.
靶向逃逸途徑被其他蛋白質或通路啟動，進一步擾亂RAS/MAPK通路信號。我們的第三個 消除癌症的治療策略是靶向與RAS/MAPK信號通路合作的其他途徑和機制。例如，RAS驅動的癌症可能變得依賴於自噬，自噬變得結構性活躍，並代表了代謝活躍的腫瘤(如胰腺導管腺癌)的潛在逃逸途徑。通過針對自噬的關鍵調節因子ULK，與我們的RAS靶向試劑相結合，我們的目標是關閉RAS驅動的癌症的這一潛在逃逸途徑。我們還在積極尋求各種方法，通過降解關鍵蛋白來進一步擾亂RAS/MAPK信號轉導。最後，MYC是一種轉錄因子和癌基因，在大多數人類癌症中過表達，在至少40%的腫瘤中起作用，是RAS/MAPK信號通路在轉錄水平上的關鍵使能器。我們正在發現瞄準MYC的新方法。

 

我們將戰略重點放在RAS/MAPK通路上，使我們能夠全面瞄準該通路中可能驅動信號傳遞的每一個關鍵節點。如下圖所示，我們全資擁有或控制的管道直接或間接地將每個信令節點標為紫色。

 

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我們的創新模式

 

由於消除癌症的挑戰巨大，我們正在將我們強大的內部發現和開發能力與全球內部許可和收購戰略相結合，以組裝行業最深的、不受模式限制的RAS/MAPK通路管道。我們相信，這些互補的創新方法為我們提供了重要的選擇，無論是在治療上還是在戰略上，因為我們正在努力為RAS/MAPK途徑驅動的癌症帶來下一代潛在差異化的靶向治療。

 

內部發現和發展

 

我們已經建立了一個高產高效的內部發現引擎，其核心是SBDD，這是發現新的小分子療法和蛋白質降解物的關鍵工具，通過闡明與目標蛋白質結合的潛在藥物分子或降解物的三維結構，使科學家能夠更好地瞭解和迭代他們的Hit和先導化合物或降解物的結構-活性關係。我們的三位資深科學家是使用SBDD的早期先驅，當時在Agouron PharmPharmticals(現為輝瑞)，第一家使用蛋白質結構為藥物化學提供藥物發現信息的生物技術公司：Agouron的科學創始人Dave Matthews博士是我們的高級結晶學顧問；Michael Varney博士是Agouron最初的員工之一，他建立了開發SBDD的團隊，他是我們的研發主席、SAB成員和我們的董事會成員；我們的結晶學高級研究員陳平博士是馬修斯博士在亞古倫的結構生物學團隊的成員，他從輝瑞加入我們的內部結構生物學工作，每年產生100多個蛋白質結構來指導我們的發現研究。

 

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我們使用計算生物學和計算化學來加速我們的發現活動。我們標準化了我們在體外/體內活性、藥物分佈、新陳代謝和藥代動力學(PK)、結構和二次藥理學分析中表徵化合物的方式，並集中存儲這些數據以進行自動化分析。我們的科學團隊不斷審查這些數據，並將有希望的趨勢，包括意外出現的意外趨勢，列為未來探索的優先事項。

 

我們用片段篩選(包括DNA編碼庫(DEL)篩選)來補充我們的藥物化學工作，以識別具有潛在活性的新化學物質。這些“成功”為我們的早期藥物發現計劃提供了起點，也為後期發現計劃提供了使分子設計多樣化的機會。DEL篩查詢問了數十億種化合物與我們目標的結合情況，並增加了我們發現最終可以轉化為有效療法的片段的可能性。

 

基於我們以前在Ignyta、羅氏/基因泰克、輝瑞和其他地方的集體經驗，我們的團隊擁有廣泛的精確腫瘤學專業知識，擁有動態臨牀試驗設計，如適應性試驗、基於生物標記物的籃子和傘形研究以及主方案。我們將繼續利用這一經驗，與業界和學術合作伙伴合作，以便快速展示單一藥物和聯合方法在各種腫瘤類型中的臨牀概念驗證。

 

創新的外部來源

 

我們認為，癌症治療的創新是一項集體的、全球性的努力，不太可能出現在一家公司或單一平臺上。世界各地都有令人興奮的候選產品、技術和方法在開發中，我們的創新模式使我們能夠靈活地通過協作、授權或收購使用外部來源資產來補充我們的內部工作。我們還於2021年3月成立了我們的全資子公司Erasca Ventures，對符合我們的使命和戰略的早期生物技術公司進行股權投資。2022年3月，Erasca Ventures對Affini-T Treateutics，Inc.(Affini-T)進行了股權投資，以開發Affini-T針對多種致癌驅動基因突變的潛在同類最佳T細胞受體(TCR)細胞療法，包括KRAS G12V和KRAS G12D。到目前為止，我們已經從多個地理區域獲得了授權或獲得了新療法，包括我們從Asana獲得的臨牀階段口服ERK1/2抑制劑ERAS-007。

 

我們利用與科學和研發諮詢委員會以及領先的機構投資者、投資銀行、學術機構和生物製藥公司建立的廣泛的首選關係網絡，使我們隨時瞭解具有戰略意義的資產。我們追求世界上最好的科學，無論其起源如何，並將繼續評估通過學術和生物製藥合作、許可、收購和戰略投資來加強和多樣化我們的流水線的更多機會，這些合作符合我們的高科學門檻，並可以幫助我們推進消除癌症的使命。

 

與通道無關的管道

 

癌症是一種複雜的、異質的疾病，不太可能屈服於一刀切的方法。我們認為，關閉癌症中的RAS/MAPK通路需要一種系統的、數據驅動的開發方法，其中一部分涉及為感興趣的靶點選擇最合適的技術，或者我們所説的與形態無關的方法。因此，我們尋求首先了解感興趣靶點的生物學，然後選擇最適合於最佳抑制或降解該靶點的治療方式。我們目前正在利用幾種方法來靶向RAS/MAPK途徑，包括小分子療法、大分子療法和蛋白質降解劑。

 

例如，除了我們內部的小分子發現能力外，我們還在開發蛋白質降解劑，包括針對嵌合體的蛋白質降解(PROTACs)，作為調節Ras/MAPK途徑相關蛋白質的補充策略。PROTAC介導的降解是一種可行的選擇，通過利用人體自身的自然處理系統選擇性和有效地去除致癌蛋白，來減弱癌細胞中致癌的RAS/MAPK通路水平和下游信號。

 

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我們的管道

 

我們已經組裝了我們認為是行業中最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道，包括11個模式不可知的計劃，與我們的三種治療策略相一致：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。下表總結了我們目前的銷售渠道。我們擁有我們所有項目的獨家全球開發權和商業權(不包括我們正在籌備中的項目，這些項目是由Erasca Ventures對第三方進行投資而產生的)。

 

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重要的是，我們相信，我們正在研究的靶點廣度和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的臨牀開發工作，以確定旨在全面關閉一系列未得到充分服務的癌症適應症中的RAS/MAPK途徑的單一藥物和組合方法。下圖顯示了我們目前的管道和RAS/MAPK通路中的幾個關鍵節點之間的重疊，我們認為這些節點是有吸引力的治療幹預目標。我們的產品線還通過直接靶向單一藥物和/或用組合夾住RAS/MAPK通路的各個節點，為有限或沒有治療手段的患者提供潛在的解決方案。

 

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MAPKLAMP：我們針對RAS/MAPK通路近端和末端節點的治療策略

 

我們第一個使用不同組合清除癌症的治療策略是MAPKLAMP，我們的新方法針對RAS/MAPK途徑的上游和下游節點，旨在關閉或鉗制各種致癌驅動因素的信號，如RTK、NF1、RAS、RAF和MEK改變，這些信號被困在涉及這一途徑的任何節點之間。通過我們的MAPKLAMP方法，我們的目標是在RAS/MAPK途徑驅動的癌症中誘導腫瘤消退，同時也阻斷導致腫瘤耐藥的主要逃逸途徑。

 

我們的主要候選產品是ERAS-007(我們的口服ERK1/2抑制劑)和ERAS-601(我們的口服SHP2抑制劑)，它們共同構成了我們第一個創新的MAPKLAMP方法。ERK和SHP2分別是Ras/MAPK通路的下游和上游匯聚點。ERK蛋白傳播與細胞生長和分化有關的多種細胞功能的信號，這些功能在RAS/MAPK通路驅動的癌症中經常被過度激活。我們認為，靶向RAS/MAPK通路的末端節點ERK比靶向MEK更可取，因為它不容易被MAPK通路重新激活，從而導致更大的信號抑制。我們第一個MAPK燈的第二個分支ERAS-601是SHP2的一種有效和選擇性的口服抑制劑，SHP2是激活RAS-GTP信號的關鍵“開/關開關”。我們的SHP2抑制劑旨在阻斷致癌信號轉導，延遲治療耐藥的發生。因此，以這兩個關鍵節點中的一個或兩個為靶點，有可能成為對抗RAS/MAPK途徑改變的癌症的聯合治療的支柱。

 

隨着我們投資組合的發展，我們預計還會出現更多的MAPKLAMP組合。鑑於我們渠道的廣度，我們相信我們是唯一一家擁有治療和戰略靈活性的公司，可以全面瞄準RAS/MAPK通路中可能驅動癌症信號傳遞的每一個關鍵節點。

 

ERAS-007：我們的ERK抑制劑

 

ERAS-007被設計為一種有效的和選擇性的ERK1/2口服抑制劑。我們從ASANA獲得了ERAS-007的許可，部分是基於臨牀前研究證明瞭我們所知的ERK抑制劑的最高效力和最長的靶向停留時間。在由Asana完成的一期臨牀試驗中，ERAS-007在存在RAS/MAPK通路改變的腫瘤中顯示了包括客觀反應在內的單劑活性，並且耐受性良好。我們正在為ERAS-007推行一項涵蓋多種腫瘤類型的廣泛臨牀開發計劃，我們稱之為Herkules系列臨牀試驗，其中將包括單一療法以及與已批准的和研究用藥物的組合，如RTK、SHP2、RAS和/或RAF抑制劑。前四個Herkuls1b/2期臨牀試驗正在探索實體腫瘤和血液惡性腫瘤患者的組織不可知性和組織特異性適應症。我們在2021年5月給Herkules-1的第一個患者開了藥，在2021年9月給Herkules-2和Herkules-3的第一個患者開了藥。我們相信，全世界每年有多達450萬名患者可以從包括MAPKLAMP的ERAS-007組合中受益，其中包括400萬具有藍海適應症的患者，目前這些患者的治療方法有限或沒有批准的療法。

 

ERAS-007的臨牀前研究概況

 

Asana完成了一系列臨牀前研究，以表徵ERAS-007在體內和體外的不同屬性，即高效力和長靶向滯留時間。在多次檢測中，ERAS-007對ERK1和ERK2實現了有效的、可逆的和ATP競爭抑制，對ERK1和ERK2的生化IC50(50%抑制)為2 nM，對PRSK的細胞機制IC50為7 nM。此外，ERAS-007在與ERK結合時表現出較長的生化停留時間，與ERK2的結合時間為550分鐘。與其他臨牀階段的ERK抑制劑相比，這種較長的靶向滯留時間可能允許患者在兩次給藥之間有更長的間隔時間。

 

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ERAS-007IC50對ERK1和ERK2的生化活性進行了鑑定。基於細胞的IC50的特徵是ERAS-007能夠抑制ERK對其下游靶標之一RSK1的磷酸化。PrSK代表RSK1的磷酸化。

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三種臨牀期ERK抑制劑的生化結合特性表明，每個抑制劑從ERK2(K)解離的速率關閉)和每個ERK抑制劑與ERK2結合的時間段(停留時間)。

 

與其他臨牀階段的ERK抑制劑化合物相比，這種生化效力已轉化為在RAS/MAPK途徑發生突變的細胞系中具有強大的抗增殖活性。在14個含有激活RAS/MAPK通路改變的細胞系中，ERAS-007顯示出較強的活性，IC50小於1微米。在兩個KRAS G12C細胞系中，ERAS-007顯示出比ERK抑制劑ulixertinib更強的效力，與MEK抑制劑binimetinib和KRAS G12C抑制劑sotorasib的效力相當。細胞信號轉導研究表明，ERAS-007抑制BRAF V600E CRC HT-29細胞ERK下游靶蛋白的磷酸化，如核糖體S6激酶(RSK)、Fos相關抗原(FRA)和含Ets結構域的蛋白(ELK)。為了證明其選擇性，在沒有任何激活RAS/MAPK途徑改變的八種細胞系中，有七種ERAS-007表現出弱抑制，IC50大於10微米。綜上所述，這些結果表明，相對於在這些環境中使用的其他藥物，ERAS-007是一種有效的、選擇性的ERK抑制劑，能夠抑制多種RAS/MAPK途徑驅動的癌症模型中的細胞生長。

 

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在3個BRAF突變型、1個HRAS突變型、8個KRAS突變型、2個NRAS突變型和8個野生型RAS和野生型RAF細胞系中表達了ERAS-007、ulixertinib和ravoxertinib。納米分子的IC50值在y軸上表示。較低的IC50表示較強的活性。

 

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ERAS-007抑制兩個KRAS G12C突變細胞系，胰腺癌MIA Paca-2和NSCLC NCI-H358的細胞活力，其效力高於臨牀階段ERK抑制劑ulixertinib，與已批准的MEK抑制劑binimetinib和已批准的KRAS G12C抑制劑sotorasib相當。

 

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對信號通路的抑制通常是通過以下兩種途徑實現的：(1)ATP競爭性抑制，通過抑制物阻斷ATP結合；(2)變構抑制，通過抑制物不阻斷ATP結合，而是結合到不同的區域以阻止激酶向下遊傳遞信號。目前批准的MEK抑制劑曲美替尼、比美替尼、塞魯米替尼和考比米替尼都是變構MEK抑制劑。這些變構MEK抑制劑的一個潛在限制是，它們優先結合處於非活性狀態的MEK，並且對激活的MEK蛋白具有較弱的抑制活性。另一個限制是，一些MEK抑制劑優先通過一個RAF家族成員(例如，BRAF)而不是另一個成員(例如，CRAF)來幹擾激活。由於RAS/MAPK通路的負反饋調節，抑制下游信號轉導節點可導致RAF家族多個成員介導的RAS/MAPK通路反饋再激活。這種增加的上游信號壓力可以作為對MEK抑制劑的耐藥機制，並已在臨牀上觀察到。ERAS-007作為一種ATP競爭性ERK抑制劑，已被證明比變構MEK抑制劑更有效地阻斷RAS/MAPK通路的再激活。如下圖所示，ERAS-007在KRAS G12C突變的CRC細胞系中持續抑制下游ERK活性，而RAS/MAPK途徑早在三種MEK抑制劑處理24小時後就開始重新激活，這在隨後的Western blotts中出現了黑暗的P-RSK條帶(更暗的強度相當於更高的信號或重新激活)。

 

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三種MEK抑制劑(selumetinib、binimetinib和trametinib)和兩種ERK抑制劑(ulixertinib和era-007)在KRAS G12C突變CRC細胞系SW1463中的蛋白質印跡特徵。顯示了RSK(P-RSK)、ERK(P-ERK)、CRAF(P-CRAF)和MEK(P-MEK)的磷酸化狀態。條帶強度表示磷酸化水平。看家基因Total GAPDH(GAPDH)被用作蛋白質負荷的控制基因。以小時為單位的時間表示化合物孵化的持續時間。NT的意思是“不治療”，這個樣本作為陰性對照。P-RSK的水平以紅色虛線矩形突出顯示，表明ERK信號活動。P-RSK帶的缺失表明ERK信號活性受到抑制，從而抑制了Ras/MAPK信號通路。

 

在BRAF V600E結直腸癌細胞系中，ERAS-007還阻斷了MEK或其他ERK+BRAF抑制劑組合觀察到的RAS/MAPK通路反饋重新激活，濃度為MEK和其他ERK抑制劑的十分之一。這些結果進一步支持ERAS-007對ERK的抑制可能導致相對於ERK或MEK的其他抑制劑更全面和持久地阻斷RAS/MAPK通路，無論是單獨還是聯合使用。

 

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用Enorafenib聯合MEK抑制劑binimetinib、ERK抑制劑ERS-007、ERK抑制劑LY3214996和ERK抑制劑ravoxertinib處理兩個BRAF V600E突變的CRC細胞株RKO和HT-29。Western印跡凝膠顯示RSK(P-RSK)和ERK(P-ERK)的磷酸化。更高水平的磷酸化被更高(即更暗)的條帶強度所描述。總GAPDH蛋白(GAPDH)作為負荷對照。ERK信號活性由ERK下游靶點--RSK(P-RSK)的磷酸化狀態來表徵。柱值表示化合物孵化的持續時間長達72小時。

 

為了探索ERAS-007在體內的活性，我們在黑色素瘤患者來源的異種移植(PDX)模型中測量了對BRAF和MEK抑制劑的腫瘤生長抑制(TGI)。而使用BRAF抑制劑達普拉非尼和Vehicle的治療顯示出相似的腫瘤生長軌跡，而ERAS-007在38天治療期結束時均為25 mg/kg，每天兩次(p值)，顯著抑制腫瘤生長(p值

 

P值是所報告的結果純粹是偶然獲得的概率，使得小於或等於0.05的p值意味着存在小於或等於5%的概率，即控制組和處理組之間的差異純粹是由於偶然。P值小於或等於0.05通常表示統計意義重大的結果。FDA在評估臨牀試驗結果時的療效證據標準通常依賴於小於或等於0.05的p值。

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ERAS-007顯示了與車輛控制相關的顯著TGI，在25 mg/kg BID(p值

 

ERAS-007的臨牀前抗腫瘤活性

 

我們進一步展示了Ras/MAPK通路中BRAF、NRAS或KRAS結節改變的CRC、NSCLC、胰腺癌、黑色素瘤和神經母細胞瘤模型中ERAS-007的體內活性。在BRAF V600E突變型黑色素瘤細胞來源的異種移植A375模型中，ERAS-007顯示出劑量依賴性的腫瘤抑制作用，在30 mg/kg Bid時TGI最大為104%(p值100%表示腫瘤消退)。

 

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ERAS-007在胰腺癌、結直腸癌、黑色素瘤和神經母細胞瘤CDX模型中顯示出顯著的TGI，劑量範圍從10 mg/kg BID(p值

 

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ERAS-007在BRAF V600E CRC、突變的EGFR NSCLC和突變的KRAS NSCLC CDX模型中顯示出統計上顯著的TGI，作為一種單一療法，並與標準的護理靶向治療和ERAS-601(我們的第一個MAPKLAMP)相結合。在BRAF V600E CRC CDX型號RKO中，ERAS-007顯示82%的TGI作為單一治療(p值

 

在KRAS G12V NSCLC CDX模型NCI-H441中，MAPK燈組合ERAS-007(30 mg/kg qd)和ERAS-601(15 mg/kg qd)獲得了113%的統計學意義的TGI(p值100%表示腫瘤消退)。

 

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在兩個BRAF V600E CRC CDX模型中分析了ERAS-007，RKO對恩可拉非尼和西妥昔單抗治療不敏感，WiDR對恩可拉非尼和西妥昔單抗治療敏感。在這兩個模型中，ERAS-007組合顯示TGI優於Enorafenib(ENCOR.)和西妥昔單抗(Cetux.)單一療法以及恩可拉非尼和西妥昔單抗聯合用藥(p值

 

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在包括最常見的結直腸癌基因改變的41個CRC PDX模型的小組中，ERAS-007相對於未經治療的腫瘤，在41個CRC PDX模型中有30個(73%)抑制了腫瘤生長超過50%。71%的KRAS突變模型(n=17)、73%的BRAF模型(n=11)、77%的KRAS野生型和BRAF野生型模型(n=13)觀察到ERAS-007的抑制活性。總而言之，這些體內結果表明，相對於目前使用的其他藥物，ERAS-007在BRAF和KRAS發生變化的廣泛腫瘤中顯示出強大的單劑抗腫瘤活性。

 

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在73%的CRC PDX腫瘤模型中，ERAS-007對腫瘤生長的抑制作用超過50%。T/C(治療/對照)比率計算為對照組中經ERAS-007治療的腫瘤的平均體積與未治療腫瘤的平均體積的比率。較低的值代表較好的TGI。

 

單藥ERAS-007在晚期實體腫瘤患者中的1期試驗

 

Asana完成了第一階段的人類臨牀試驗(ASN007-101)，評估了ERAS-007在晚期癌症患者中的安全性、耐受性、PK、藥效學(PD)和初步抗腫瘤活性。49例患者接受ERAS-007 Qd(17例)或QW(32例)治療。在使用兩種方案進行劑量遞增後，選擇推薦劑量(RD)為250 mg，qw。每日計劃的最大耐受量(MTD)為40毫克，每日一次。

 

第一階段安全性和耐受性

 

ERAS-007與其他RAS/MAPK途徑抑制劑(例如，MEK抑制劑)一致，顯示出可逆和可管理的不良事件特徵。根據報告的治療相關不良事件(TRAE)，ERAS-007 QW劑量計劃比QD劑量耐受性更好。用QW劑量觀察到的一過性惡心和嘔吐是可控的。皮膚毒性已被認為是RAF、MEK或ERK抑制劑的一種類別效應。與Qd劑量相比，ERAS-007的qw劑量對皮膚的毒性較小。在MEK靶向藥物治療期間觀察到了眼部毒性，ERK抑制劑也發生了毒性反應，可逆性視網膜病變是眾所周知的MEK/ERK抑制劑類效應。

 

ERAS-007 250 mg QW RD耐受性良好，最低3級，沒有4級或5級TRAE，如下表所示。在此劑量下，未觀察到3級或更高的眼毒性。我們相信這些安全結果和QW劑量支持我們的ERAS-007臨牀開發計劃中的組合策略。

 

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1期藥代動力學

 

如下表所示，ERAS-007第1階段的數據表明，間歇性QW劑量比QD劑量更可取。與腫瘤細胞殺傷相關的平均濃度超過IC90(%T>IC90)的時間，250 mg qw組(~29%)明顯長於40 mg qd組(~17%)。小寫C最小與40 mg qd相比，250 mg qw可為RAS/MAPK途徑恢復提供更多時間，這使正常細胞在每個給藥間隔期間有治療中斷。

 

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優化配料和調度

 

ERAS-007與ERK結合的長生化停留時間(大於9小時)和觀察到的人體半衰期(約30小時)為優化給藥計劃提供了靈活性。雖然ERAS-007的QW時間表顯示了臨牀活動和可接受的不良事件概況，但我們的探索性PK/PD分析表明，增加IC90以上的暴露時間(增加腫瘤細胞殺傷率)可能會促進抗腫瘤活性，並且保持C最小接近或低於IC50(允許正常細胞恢復)可能會提高安全性和耐受性。根據從第一階段試驗中觀察到的臨牀數據，我們進行了PK模擬(基於數據的預測)，以探索替代給藥方案，以提供與ERAS-601(一起，我們的第一個MAPKLAMP)和其他藥物組合的額外靈活性，如下表所示。

 

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PK模擬表明，每週第一天每天兩次的給藥方案(BID-QW)可能會有意義地延長PK暴露在IC90以上的持續時間，超過250 mg QW所達到的水平，以改善癌細胞殺傷率，同時仍保持C最小接近或低於IC50，以便在每個給藥間隔期間給正常細胞一個治療休息。因此，在ERAS-007在晚期或轉移性癌症患者(Herkules-1，如下所述)的1b/2期試驗中，我們計劃在劑量遞增隊列中評估這一BID-QW劑量計劃，以及250 mg QW擴展隊列。

 

第一階段臨牀活動

 

目的在BRAF、HRAS和NRAS驅動的癌症患者中，觀察ERAS-007在120~250 mg qw的劑量範圍內對不同腫瘤類型的腫瘤反應和持久的疾病控制。截至2020年12月21日的數據截止點，下面的瀑布圖顯示了所有接受過至少一劑ERAS-007並接受了至少一次腫瘤評估的患者(可評估療效的患者)的客觀反應。BRAF V600E甲狀腺癌(180 Mg QW)、BRAF K601E非小細胞肺癌(120 Mg QW)、HRAS涎腺癌(250 Mg QW)和BRAF重排黑色素瘤(250 Mg QW)患者有4種反應。

 

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“腫瘤大小與基線的變化百分比”被定義為在患者開始研究治療後，與研究治療開始前相同目標病灶的基線測量相比，所選目標病灶的腫瘤直徑總和最大減少。“可評價的療效”是指患者在開始研究治療後進行一次基線腫瘤掃描和至少一次基線後掃描，以評估腫瘤反應。有客觀反應的患者以前的治療包括：HRAS唾液腺放射；BRAF重排黑色素瘤-nivolumab/ipilimumab，放射；BRAF V600E甲狀腺放射；BRAF K601E非小細胞肺癌-卡鉑/培美曲塞，卡鉑/紫杉醇加杜伐單抗。虛線代表RECIST定義的腫瘤大小的反應(減少30%)或進展(增加20%)的定義。

 

截至2020年12月21日的數據截止點，下面的游泳者圖表顯示了令人鼓舞的治療持續時間，有3名患者實現了超過一年的疾病控制。一名患有BRAF V600E黑色素瘤(7104-010)的患者在經歷疾病進展之前總共接受了71周的ERAS-007治療，首先是在ASN007-101臨牀試驗(如本游泳者圖所示)中，隨後在單個患者IND(未顯示在本游泳者圖中)上，因為患者在ASN007-101試驗完成時正在獲得臨牀益處。

 

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在黑色素瘤和涎腺腺癌患者的這些反應中，ERAS-007的單劑活性示例顯示在下面的掃描圖像中。左側是一位BRAF重排的黑色素瘤患者，他在服用nivolumab/ipilimumab之前有進展，顯示靶點病變完全消退。右側，一位HRAS涎腺癌患者對靶點病變有部分反應。

 

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與其他靶向藥物聯合的基本原理

 

由於ERK是Ras/MAPK通路的末端節點，激活了成百上千的下游蛋白，我們認為ERK抑制劑是一個有吸引力的組合夥伴，可以最大限度地抑制Ras/MAPK通路。ERK抑制劑與RTK、SHP2、RAS和/或RAF抑制劑聯合使用，有可能進一步抑制RAS/MAPK信號通路，延緩耐藥性的發展。Ras/MAPK通路受負反饋機制的調節，在激活時會使該通路失去敏感性。在RAS/MAPK通路抑制劑的存在下，通路信號活性降低，緩解了負反饋機制，並使RAS/MAPK通路對上游信號敏感。這種敏化可以阻止RAS/MAPK通路抑制劑達到治療水平的通路抑制。RAS/MAPK通路抑制劑面臨的另一個挑戰是RTK的激活，它可以產生足夠的上游RAS/MAPK通路信號壓力，從而壓倒RAS/MAPK通路抑制劑。結合上游RAS/MAPK通路抑制劑和ERK抑制劑，可以在沒有負反饋和存在額外上游信號壓力的情況下潛在地抑制通路。位於下游的RAS/MAPK途徑蛋白的激活突變的出現也可以繞過RAS/MAPK途徑抑制物的活性。例如，在突變的EGFR NSCLC中，RAS的激活突變可以作為對EGFR抑制劑的耐藥機制，而在黑色素瘤中，MEK突變可以作為對BRAF+MEK抑制劑的耐藥機制。作為RAS/MAPK通路的末端節點，ERK抑制可以幫助解決激活的RAS、RAF或MEK突變，這些突變可以作為對RAS/MAPK通路抑制劑的抵抗機制。

 

以BRAF V600E CRC為例，抑制ERK可減少耐藥性的出現

 

雖然BRAF抑制劑和EGFR抑制劑(Enorafenib加西妥昔單抗)的組合已被批准用於BRAF V600E結直腸癌的二線和三線治療，但只有20%的患者經歷了客觀緩解，並且只有一半的患者持續時間超過4個月。因此，耐藥性的出現是長期臨牀受益的主要治療障礙。對後進展活組織和無細胞DNA樣本的分析顯示，RAS/MAPK途徑中存在一系列不同類型的耐藥突變，包括KRAS、NRAS、MEK1和MEK2。馬薩諸塞州總醫院的研究人員進行了一系列已發表的實驗，在混合克隆模型系統和異種移植模型中模擬了這種臨牀耐藥性。以1%的等位基因頻率將7個不同抗性的BRAF V600E CRC細胞以1%的等位基因頻率引入敏感的BRAF V600E CRC細胞池中。在所有評估的聯合療法中，BRAF、EGFR和ERK(用下圖周圍的紅框標識)三重阻斷被證明在縮小腫瘤體積和防止出現耐藥克隆方面最有效。

 

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這些數據表明：(1)在高度依賴RAS/MAPK途徑的腫瘤中，如BRAF V600E CRC，耐藥機制主要是通過途徑內的突變重新激活這一關鍵途徑，以及(2)ERK抑制劑可以通過阻斷途徑的末端節點來潛在地克服這些耐藥機制。因此，ERAS-007可以與其他RAS/MAPK通路抑制劑(如KRAS G12C抑制劑和BRAF抑制劑)聯合使用，作為接受過RAS/MAPK通路抑制劑治療的患者的初始治療或進展後治療。

 

ERAS-007的發展戰略

 

我們正在推行一項涵蓋多種腫瘤類型的ERAS-007的廣泛臨牀開發計劃，其中包括單一療法以及與經批准的藥物和研究藥物的聯合治療。第一系列試驗是實體腫瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌和急性髓細胞白血病的四個POC試驗。在提供PoC數據的同時，可以擴展這些試驗以在其各自的適應症中實現潛在的加速批准：

1.
赫庫爾斯-1Ras/MAPK通路改變的實體瘤中潛在的組織不可知的指徵
2.
赫庫爾斯-2對於EGFR突變體或KRAS突變體NSCLC，有可能隨後擴展到其他NSCLC羣體
3.
赫庫爾斯-3對於KRAS突變體、NRAS突變體或BRAF V600E CRC，最初有可能隨後擴展到其他GI癌 人口
4.
赫庫爾斯-4對於Flt3突變的AML，有可能隨後擴展到其他血液系統惡性腫瘤人羣

 

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我們預計從2022年開始從Herkules臨牀試驗中讀出多個數據，包括2022年下半年從Herkules-1讀取1b期單一治療數據，2023年從Herkules-2讀取1b期聯合數據，以及2022年第四季度至2023年上半年從Herkules-3讀取1b期聯合數據。

 

如下面的模式所示，赫庫爾斯-1是一項1b/2期試驗，評估ERAS-007單一療法在實體瘤患者中的應用。在……裏面部分 A，劑量發現部分將確定給ERAS-007 BID-QW時的最大耐受量(MTD)和Rd，其基本原理已在第一階段PK藥代動力學部分早些時候描述。本部分的主要目的是描述在投標-QW時間表上給出的ERAS-007的安全概況。測試這一替代間歇給藥計劃將為我們提供三個計劃(QD、QW和BID-QW)，從中選擇最佳劑量和計劃，以與ERAS-601(我們的第一個MAPKLAMP)和其他試劑結合。當從FLAGSHP-1試驗(如下所述)確定ERAS-601RD時，我們希望修改Herkules-1試驗方案，以確定ERAS-007和ERAS-601組合的最佳劑量和時間表，並評估該MAPKLAMP在多種腫瘤類型中的初步療效和安全性。在……裏面B部分該研究與A部分同時進行(因為在已完成的ERAS-007第一階段臨牀試驗中，觀察到了QW計劃的單一治療反應)，單獨的隊列正在評估非小細胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其他含有RAS/MAPK通路改變的實體腫瘤患者的ERAS-007 QW。這些患者羣體有很高的未得到滿足的醫療需求，因為他們已經用盡了所有批准的治療方法。一些隊列中的患者以前沒有接受過任何RAS/MAPK途徑抑制劑(例如，KRAS、BRAF或MEK抑制劑)的治療，因為這些抑制劑都沒有被批准用於這些患者。其他隊列中的患者以前曾接受過RAS/MAPK途徑抑制劑的治療，當時這些藥物是標準護理的一部分。主要終點是評估ERAS-007在患者羣體中的抗腫瘤活性。我們給第一個病人下了藥赫庫爾斯-1 in May 2021.

 

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如下面的模式所示，赫庫爾斯-2是一項評估非小細胞肺癌患者新的聯合療法的1b/2期主方案。子研究A側重於EGFR突變非小細胞肺癌患者，每年代表全球約184,000名新患者，而子研究B側重於KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者，代表全球每年約240,000名新患者。這項臨牀試驗的主方案未來可能會擴大，以包括非小細胞肺癌的其他新組合和適應症。我們給第一個病人下了藥赫庫爾斯-22021年9月。

 

分組研究A。對於EGFR突變的NSCLC患者，新診斷的轉移性疾病患者的標準護理是使用EGFR抑制劑奧西美替尼。雖然77%的患者最初有反應，但幾乎所有患者在接受osimertinib治療期間都經歷了疾病進展，在osimertinib治療後沒有其他靶向治療被批准。對對奧西美替尼產生耐藥的腫瘤進行的生物標記物分析表明，RAS/MAPK通路的改變構成了耐藥機制的很大一部分。在這項試驗中，我們使用ERAS-007聯合奧西梅替尼，評估ERK和EGFR聯合抑制是否可以克服具有RAS/MAPK通路改變的EGFR突變NSCLC對奧西莫替尼的耐藥性。在……裏面第A1部，將與osimertinib結合鑑定出ERAS-007 QW RD。主要終點將是對這一組合的安全評估。在……裏面第A2部，這種聯合方案將在EGFR突變的NSCLC患者中進行評估，這些患者在最初的奧西美替尼單一治療中取得了進展。主要終點將是抗腫瘤活性的評估。A3部將與osimertinib結合，在BID-QW時間表上確定ERAS-007的研發，並以安全評估為主要終點。A4部將在更大的患者羣體中評估這一組合與BID-QW計劃，初步評估抗腫瘤活性作為主要終點。

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赫庫爾斯-2子研究A：EGFR突變型非小細胞肺癌

 

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分組研究B。對於患有KRAS G12C非小細胞肺癌的患者，對以前治療過的轉移性疾病患者的標準治療是索托拉西布，一種KRAS G12C抑制劑。只有36%的患者最初有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病的進展。對對KRAS G12C抑制劑產生耐藥性的腫瘤進行的生物標記物分析表明，Ras/MAPK途徑的改變構成了很大一部分耐藥機制，突顯了KRAS G12C NSCLC對這一途徑的強烈依賴。在B項研究中，我們正在評估ERK和KRAS G12C抑制藥聯合使用ERAS-007加Sotorasib和ERAS-601加sotorasib是否可以導致比單一Sotorasib治療更廣泛和更深層次的反應，以及延長療效和SHP2和KRAS G12C抑制。在……裏面第B1及B3部，將分別結合sotorasib確定QW和BID-QW時間表上ERAS-007的RDS。主要終點將是組合的安全評估。在……裏面B2部及B4部，這些聯合方案將在KRAS G12C突變NSCLC患者中進行評估，這些患者對KRAS G12C抑制劑治療很天真。主要終點將是抗腫瘤活性的評估。B5部及B7部將分別確定與sotorasib聯合使用的ERAS-601劑量計劃的RDS。主要終點將是對這些組合的安全評估。B6部及B8部將分別在更大的患者羣體中評估這些組合，並以抗腫瘤活性的初步評估為主要終點。

 

赫庫爾斯-2次級研究B：KRAS G12C非小細胞肺癌

 

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如下面的模式所示，赫庫爾斯-3是一項評估胃腸道惡性腫瘤患者的新聯合療法的1b/2期主方案。子研究A側重於BRAF V600E突變結直腸癌患者，每年代表全球約180,000名新患者；子研究B側重於KRAS或NRAS突變結直腸癌患者以及KRAS突變胰腺癌患者，代表全球每年超過110萬新患者。這項臨牀試驗的主方案未來可能會擴大，以包括胃腸道癌症的其他新組合和適應症。我們給第一個病人下了藥赫庫爾斯-32021年9月。

 

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分組研究A。BRAF V600E結直腸癌患者在二線/三線轉移環境中的標準治療是Enorafenib加西妥昔單抗，這是一種抗BRAF和抗EGFR雙重療法。只有20%的患者有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病進展，中位總生存期不到9個月。使用恩可拉非尼加西妥昔單抗治療的患者預後較差。在BRAF V600E結直腸癌的臨牀前模型中，在BRAF抑制劑+EGFR抑制劑的基礎上加入ERK抑制劑顯著增強了抗腫瘤活性，並減少了對BRAF抑制劑+EGFR抑制劑的耐藥性的產生。在……裏面第A1部，ERAS-007 QW RD將與恩可拉非尼和西妥昔單抗聯合使用，並以聯合的安全性評估為主要終點。將在兩個患者羣體中進一步評估RD：BRAF V600E結直腸癌患者，他們對恩可拉非尼加西妥昔單抗治療很天真，已經用恩可拉非尼加西妥昔單抗治療。主要終點將是抗腫瘤活性的評估。第A2及第A2部 A3包含可選的隊列，使我們能夠根據A1部分的結果評估ERAS-007與恩可拉非尼和西妥昔單抗聯合使用的替代劑量計劃。

 

赫庫爾斯-3分研究A：BRAF V600E CRC

 

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分組研究B。對於處於三線轉移環境中的KRAS或NRAS突變的結直腸癌患者，標準的治療方案是典型的化療。然而，當接受瑞格非尼(一種多激酶抑制劑)或TAS-102(化療)治療時，只有不到5%的患者有反應，幾乎所有患者都經歷了疾病進展，中位總生存期約為6個月。在KRAS或NRAS突變型CRC的臨牀前模型中，聯合抑制Cycle和RAS/MAPK通路在這些高耐藥的腫瘤類型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。在……裏面第B1部及第B2部，ERAS-007 QW RD將與兩種不同的Palbociclib方案相結合，並以聯合的安全性評估為主要終點。在……裏面B3部及B4部，可以評估給定BID-QW的ERAS-007的備選時間表。一個RD和時間表將在以前治療過的KRAS或NRAS突變CRC患者中進一步評估。主要終點將是抗腫瘤活性的評估。

 

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赫庫爾斯-3分研究B：KRAS或NRAS突變CRC

 

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如下面的模式所示，赫庫爾斯-4是一項1b/2期臨牀試驗，評估用於血液系統惡性腫瘤患者的新的聯合療法。子研究A側重於Flt3突變型AML患者，佔所有AML的30%-40%，或每年全球約61,000名新患者。復發/難治性AML患者的標準護理是吉特利替尼，一種Flt3抑制劑。只有14%的患者實現完全緩解，幾乎所有患者都經歷了疾病進展，中位總生存期不到10個月。雖然Flt3是AML中最常見的改變基因，但整個RAS/MAPK通路的改變也很普遍，包括SHP2、KRAS、NRAS和BRAF，提示雙重抑制Flt3和SHP2或抑制Flt3和ERK可能會改善吉替替尼單一治療的療效。在……裏面第A1部，將確定兩個時間表中ERAS-007與吉特替尼聯合使用的RD，並以安全性評估為主要終點。在……裏面第A2部，選定的研發和ERAS-007計劃將在復發/難治性Flt3突變AML患者的擴大隊列中進一步評估。主要終點將是抗腫瘤活性的評估。在……裏面A3部，將確定兩個時間表中ERAS-601的研發與吉特替尼的結合，並以安全性評估為主要終點。ERAS-601的選定研發和方案將在復發/難治性Flt3突變AML患者的擴大隊列中進一步評估。未來，主方案可能會被擴展，以包括其他血液系統惡性腫瘤的新組合和適應症的更多子研究。

 

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這些和其他試驗設計可能會根據不斷變化的臨牀和非臨牀數據以及監管機構的反饋進行修改。

 

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ERAS-601：我們的SHP2抑制劑

 

ERAS-601被設計為一種有效的、選擇性的SHP2口服抑制劑。在臨牀前研究中，相對於其他SHP2抑制劑(RMC-4550和TNO155)，ERAS-601顯示出強大的體外效力，以及良好的吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)和PK特性，我們相信這些特性支持它在廣泛的聯合治療中使用。ERAS-601是我們與ERAS-007一起推出的第一款MAPK燈的第二個分支。在我們的首個人體試驗FLAGSHP-1中，我們正在評估ERAS-601在晚期或轉移性實體腫瘤患者中的安全性、耐受性、PK、PD和初步抗腫瘤活性。我們認為，全世界每年大約有490萬患者可以從ERAS-601與包括ERAS-007在內的其他藥物的聯合使用中受益。

 

ERAS-601的臨牀前研究概況

 

在生化分析中，ERAS-601有效和選擇性地抑制全長SHP2，IC50值為4.6 nM，如左下表所示。通過與僅存在於SHP2非活性構象中的變構口袋結合，ERAS-601通過穩定處於非活性狀態的蛋白質來抑制SHP2的活性。沒有觀察到ERAS-601對10個其他磷酸酶(包括SHP1)的活性，並且ERAS-601在300個激酶組中對任何一種激酶都沒有強烈的抑制作用(即，在1微米時抑制低於30%)，顯示出高選擇性，如右下表所示。

 

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ERAS-601對SHP2的生物化學靶向活性(左)和ERAS-601的生物化學活性(右)。PTPN11(SHP2)催化結構域蛋白是SHP2(246aa-593aa)的截短形式。這個截短的形式包含一個磷酸酶結構域，並且缺少兩個調節域。PTPN11(SHP2)催化結構域不含有ERAS-601的結合部位，而PTPN11(SHP2)全長蛋白含有ERAS-601的結合部位。

 

用野生型SHP2或突變型SHP2(T253M/Q257L)轉導的SHP2敏感細胞系NCI-H1666的細胞檢測表明ERAS-601對SHP2的活性。在雙突變SHP2細胞系中，ERAS-601抑制RAS/MAPK通路信號轉導，表現為磷酸化ERK(PERK)相對總ERK的減少，但ERAS-601對RAS/MAPK通路信號轉導無影響。這些細胞數據支持ERAS-601的細胞活性是由於SHP2結合而不是由於靶外活性。體外細胞篩選顯示，ERAS-601在EGFR、KRAS、NF1和III類BRAF突變細胞系中具有較強的活性。一般來説，ERAS-601在依賴上游RTK信號的RAS/MAPK途徑突變細胞系中表現出更高的活性，如EGFR、NF1功能喪失和III類BRAF突變。ERAS-601在激活RAS/MAPK通路激活不依賴於上游信號的突變的細胞系中不顯示活性，例如黑色素瘤BRAF V600E突變細胞系A375。

 

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轉導空載體(EV)、野生型SHP2(WT)和雙突變體SHP2(T253M和Q257L)的NCI-H1666細胞的Western印跡分析。SHP2中的兩個T253M和Q257L突變阻止ERAS-601通過空間位阻與SHP2結合。ERAS-601在1µM時抑制空載體和SHP2野生型轉導細胞的PERK。ERAS-601在1µM時不能抑制雙突變體SHP2轉導的細胞中的PERK，從而表明ERAS-601的細胞活性是由於SHP2結合所致。

 

ERAS-601的ADME/PK特性已經在非臨牀研究中得到了廣泛的評估。如下表所示，ERAS-601表現出良好的物理化學和PK特性，包括低風險的藥物相互作用(DDI)、可忽略的CYP酶抑制和適度的血漿蛋白結合。它還顯示出在多種動物物種中的高口服生物利用度和低清除量。我們相信這些特性支持ERAS-601在廣泛的聯合療法中的使用。

 

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ERAS-601的臨牀前抗腫瘤活性

 

如下表所示，ERAS-601作為單一療法在25個體內模型中顯著抑制腫瘤生長，包括KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、EGFR、BRAF I和III類以及NF1功能喪失突變。在21個模型中，ERAS-601耐受性良好，在QD和BID劑量計劃中顯示出顯著的TGI。在一項PK/PD研究中，ERAS-601還在KRAS G12C突變的NSCLC異種移植模型NCI-H358中實現了時間和劑量依賴性的血漿濃度增加和相應的RAS/MAPK通路信號的減少，通過PERK測量。當ERAS-601的血漿總濃度超過或接近IC50/FU時，腫瘤細胞pERK1/2的水平降低了50%以上。

 

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相對於車輛控制，ERAS-601顯示出顯著的TGI(p值

 

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ERAS-601聯合治療的臨牀前活性

 

如下圖所示，當與KRAS G12C和EGFR抑制劑聯合使用時，ERAS-601的TGI顯著高於單用這些抑制劑的劑量。在SHP2上游和下游都有突變的模型中觀察到了這一好處。從觀察到的體重變化的最小百分比來看，這些ERAS-601組合在測試模型中總體上可以很好地耐受。

 

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在5個CDX和PDX模型中，ERAS-601與sotorasib和西妥昔單抗聯合應用顯示顯著的TGI。相對於車輛控制，ERAS-601+sotorasib(KRAS G12C抑制劑)顯示出顯著的TGI(p值KRAS/NRAS/BRAF野型)與車輛控制相關的CRC PDX型號(p值

 

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ERAS的發展戰略-601

 

我們的臨牀開發計劃旨在將ERAS-601與其他靶向藥物結合起來，以預防和克服適應性耐藥機制，以實現更持久的臨牀益處。2020年第四季度，在我們的FLAGSHP-1試驗中，我們開始在晚期或轉移性實體腫瘤患者中進行首次人體劑量遞增試驗，評估ERAS-601的安全性和耐受性。這項試驗的主要終點是安全性和抗腫瘤活性的評估。在我們確定了ERAS-601的單一療法RD後，我們將在我們的Herkules系列臨牀試驗中評估與ERAS-601的合理組合，包括以CRC為重點的雙重SHP2和EGFR抑制(FLAGSHP-1中的西妥昔單抗聯合)，NSCLC中的雙重SHP2和KRAS G12C抑制(Herkules-2中的sotorasib組合)，AML中的SHP2和Flt3雙重抑制(Herkules-4中的gilteritinib組合)，以及與ERS-007(我們的第一個創新MAPKLAMP方法)的雙重SHP2和ERK抑制。其他潛在組合的藥物包括批准的RTK抑制劑、RAS/MAPK途徑抑制劑和/或我們正在開發的研究藥物，如ERAS-3490。考慮到依賴SHP2的癌症的廣泛範圍，我們相信ERAS-601可以作為令人信服的聯合療法的支柱，以延長患者的生存時間。

 

我們預計在2022年下半年從我們的FLAGSHP-1試驗中讀出1期單一治療數據，並在2022年第四季度至2023年上半年期間以三種野生型(KRAS/NRAS/BRAF野生型)CRC讀出1b期聯合數據。

 

ERAS-3490：我們的中樞神經系統穿透性KRAS G12C抑制劑程序

 

RAS蛋白是最常見的突變癌蛋白，其中KRAS是表達最豐富的RAS亞型。儘管幾十年來一直將KRAS作為腫瘤學感興趣的靶點進行研究，但直到2013年，Shokat博士和他在加州大學舊金山分校的同事們通過結晶學研究發現了一種新的結合口袋--“Switch II口袋”(S-IIP)，它才被普遍認為是不可用藥的。重要的是，他們還描述了在KRAS G12C上發現了與這個口袋不可逆轉地結合的小分子--這一發現將一個無法下藥的目標變成了一個可下藥的目標。

 

這一歷史性發現促使多家公司開發KRAS G12C抑制劑，包括最近批准的sotorasib和其他目前處於臨牀試驗中的藥物。雖然到目前為止，單藥活性在非小細胞肺癌中最有希望，但仍有機會改善中樞神經系統的滲透性，以解決非小細胞肺癌向腦轉移的傾向。在世界範圍內，KRAS G12C突變影響了大約350,000名癌症患者，其中非小細胞肺癌患者佔三分之二，結直腸癌患者佔六分之一。非小細胞肺癌的中樞神經系統轉移率最高，在接受標準護理治療的患者中，大約25%至50%的患者中樞神經系統是進展的部位。因此，我們認為，中樞神經系統滲透性KRAS G12C抑制劑，無論是作為單一療法還是聯合療法，都將在維持全身疾病控制、延長反應時間和防止中樞神經系統疾病進展方面取得重要進展。在臨牀前的體內實驗中，批准的KRAS G12C抑制劑和臨牀晚期的KRAS G12C抑制劑(分別為sotorasib和adagrasib，以及參考化合物)的中樞神經系統滲透性很差，在中樞神經系統中的檢測不到血漿水平的10%。我們一直在設計和優化KRAS G12C抑制劑，使其顯示出與參考化合物相當或更好的抗腫瘤活性，並具有強大的跨越血腦屏障(BBB)的能力，以解決這一關鍵限制。

 

ERAS-3490和其他準候選者的臨牀前概況

 

我們的團隊發現了一種新穎的支架，它以不同的配置綁定S-IIP，使我們能夠在優化效力的同時實現高中樞神經系統的滲透。我們已經發現並表徵了基於這種支架的五個KRAS G12C抑制劑候選化合物，它們相對於參考化合物具有良好的效力、選擇性和物理化學性質。

 

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重要的是，與參考化合物相比，所有五個候選候選化合物(ERAS-3490、ERAS-3691、ERAS-3599、ERAS-3537和ERAS-3788)都顯示出誘人的物理化學性質，特別是在體外CNS滲透方面：

 

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5個CNS穿透劑KRAS G12C候選化合物的體內外PK特性和體外效力與參考化合物相當。相對於參比化合物，ERAS-3490和ERAS-3599具有更好的暴露和CNS穿透能力，ERAS-3537和ERAS-3788相對於參比化合物具有更好的CNS穿透能力。綠色箭頭表示相對於參考化合物的有利值，橙色箭頭表示可比值，紅色箭頭表示較差的值。在表達P-gp的MDCK細胞系中檢測P-gp的底物比例。給出了單一參比化合物的P-gp底物比。每個化合物的P-gp底物比率是通過將其在沒有P-gp抑制劑的情況下的外排比率除以在有P-gp抑制劑存在的情況下的外流比率來計算的。具有較低P-gp底物比例的化合物不太可能具有受P-gp介導的外排限制的中樞神經系統穿透。LM代表肝微粒體，CL代表Clear。肝微粒體穩定性與肝血流量歸一化，以便更好地進行跨物種比較。體外效力的特徵是PERK抑制和細胞存活率。兩種效價測定均採用RAS Initiative KRAS G12C細胞系。

 

我們的目標是優化中樞神經系統的滲透性，同時保持與參考化合物相當的效力和代謝穩定性。這是一個極具挑戰性的平衡行為，因為通常情況下，賦予分子相對於S-IIP的效力的分子的屬性(例如，參考化合物之一的羥基部分)正是損害其穿過BBB的能力的性質。我們的中樞神經系統穿透性KRAS G12C抑制劑發現計劃的目標是顯著增加大鼠大腦測量的中樞神經系統滲透率總計/等離子總計比率(RBP，以百分比衡量)。參考化合物的RBPs範圍為1%至6%。我們的預選候選人的RBP從11%到68%不等(ERAS-3537[68%], ERAS-3599 [66%], ERAS-3490 [52%], ERAS-3691 [13%]和ERAS-3788[11%])，因此有可能證明CNS在臨牀上比參考化合物有更好的滲透性。我們的團隊在開發靶向CNS穿透化合物方面擁有豐富的經驗，包括FDA批准的針對ROS1融合陽性非小細胞肺癌和NTRK融合陽性實體腫瘤的產品entrectinib(ROZLYTREK)，包括那些患有CNS轉移的患者。使用鼠腦測試，entrectinib的RBP為16%，絕對值為80 ng/g鼠腦濃度。

 

此外，ERAS-3490和ERAS-3599不是P-糖蛋白(P-gp)底物，這意味着它們不太可能從大腦排出或泵回血液中。這一特徵進一步增強了這兩個候選藥物相對於其他三個候選藥物和作為P-gp底物的參考化合物的CNS高滲透性的潛力。

 

選擇ERAS-3490作為DevCan

 

ERAS-3490來源於一種新型支架材料，能有效抑制17株KRAS G12C細胞的增殖，IC50為1.4~82 nM。這些值與參考化合物相當，後者顯示同一細胞系面板中的IC50從2 nm到35 nm不等。

 

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ERAS-3490也是KRAS G12C的高選擇性抑制劑，當ERAS-3490與KRAS G12C突變細胞系NCI-H358孵育4小時時，ERAS-3490僅與另一種多肽加合支持。下圖顯示，當與ERAS-3490孵育時，KRAS G12C強烈地(x軸)和顯著地耗盡(y軸)，表明它與KRAS G12C強烈和選擇性地結合。

 

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在基於細胞的半胱氨酸濃縮蛋白質組(CEP)分析中，ERAS-3490選擇性地與KRAS G12C蛋白結合。這項檢測定量了半胱氨酸靶向化合物，如ERAS-3490，在1微米與NCI-H358細胞孵育4小時後的共價結合活性。相對於載體處理，化合物處理樣品中含有半胱氨酸的蛋白質的耗盡表明該化合物與該肽是共價結合的。X軸代表蛋白質耗竭的大小，y軸代表蛋白質耗盡的重要性。陰影綠色區域的蛋白質顯著減少了至少4倍(p值

 

在下圖(A)組中的一個探索性的顱內KRAS G12C NSCLC CDX NCI-H第1373模型中，ERAS-3490證明瞭其優越的物理化學性質和PK譜使其在抗腫瘤活性方面顯著優於參考化合物，在前9天的初始劑量為100毫克/公斤，在研究的其餘時間內，劑量降至30毫克/公斤。在小組(B)中，相對於皮下胰腺癌模型(MIA Paca-2)中的參考化合物，ERAS-3490在兩個不同劑量下顯示出與優越的抗腫瘤活性相當的效果。

 

PK/PD曲線有助於解釋為什麼ERAS-3490憑藉其優越的PK曲線、高口服生物利用度(平均血漿AUC)在顱內模型中優於參考化合物0-最後21,606 ng*h/g與10,065 ng*h/g)和高腦生物利用度(平均腦 AUC0-最後(1985 ng*h/g vs.ND)30 mg/kg劑量。在這些體內研究中，ERAS-3490的耐受性很好，因為在所有體內研究中，體重保持不變。

 

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(A)在腦內注射和熒光素酶標記的KRAS G12C突變CDX模型NCI-H第1373中給予ERAS-3490和參考化合物。所有化合物均在第1-9天以100 mg/kg每日一次給藥，然後在第10-42天以30 mg/kg一次每日一次給藥。相對於賦形劑對照組，ERAS-3490顯著抑制了腫瘤的生長(p值

 

我們認為ERAS-3490是唯一一種專為跨越血腦屏障而設計的KRAS G12C抑制劑。我們在2021年6月提名ERAS-3490作為我們的DevCan，並預計在2022年下半年提交IND。

 

ERAS-3490的發展戰略

 

ERAS-3490作為單一療法的初步開發將在KRAS G12C突變體NSCLC中進行。我們將評估這一假説，即改善中樞神經系統的滲透性將增強臨牀活動性，擴大患者羣體，延長反應，延緩疾病進展，並延長生存期。我們在RAS/MAPK通路中的深層管道將允許開發一些聯合療法來治療非小細胞肺癌和其他實體腫瘤，如結直腸癌和胰腺癌。需要評估的初始組合之一將是ERAS-601，因為臨牀前和臨牀數據支持抑制KRAS和SHP2的協同效應。我們打算探索ERAS-3490與其他批准的和研究中的藥物的更多組合。

 

我們的RAS-GTP特許經營權

 

除KRAS G12C外，全球每年有200多萬患者受到RAS突變的影響。與KRAS G12C一樣，這些突變通過降低RAS從活動狀態轉換到非活動狀態的能力來過度激活RAS/MAPK信號通路。在這200萬名患者中，有近70萬人受到含有KRAS G12D的腫瘤的影響，KRAS G12D是最常見的KRAS突變。這種突變導致RAS/MAPK信號通路過度活躍，常見於非小細胞肺癌、結直腸癌、子宮內膜癌和胰腺癌。靶向非G12C RAS突變(我們的RAS-GTP系列的重點，包括ERAS-4和ERAS-2/3)比靶向KRAS G12C更具挑戰性，因為：(1)KRAS G12D和其他非G12C RAS突變更常見於激活的RAS-GTP狀態；(2)非G12C突變沒有與不可逆抑制物結合的突變特異性位點；以及(3)這些突變改變了RAS的構象動態，阻礙了小分子靶向與KRAS G12C抑制劑S-IIP相同的結合位點的能力。

 

ERAS-4：我們的KRAS G12D計劃

 

我們的ERAS-4計劃致力於開發能夠有效和選擇性地結合KRAS G12D的小分子。當與KRAS G12D結合時，這些抑制劑將通過將KRAS G12D鎖定在GDP結合的非活性狀態和/或阻止KRAS G12D結合下游效應蛋白(如BRAF和CRAF)的能力來阻止RAS介導的信號轉導。通過利用我們在RAS-GDP和其他RAS-GTP項目中獲得的內部化學、生物學和結構生物學專業知識，我們正在加快這一計劃的推進。

 

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在生化Ras-CRAF結合試驗中，我們產生了針對KRAS G12D的低納米分子IC50效價，並對KRAS野生型(WT)具有高選擇性。如下圖所示，ERAS-4057具有10.8 nM的強大效力，與KRAS WT相比具有66倍的選擇性。我們正在利用SBDD和構效關係優化這些分子的性質，同時繼續專注於開發其他針對KRAS G12D的高效和選擇性化合物，目的是提名並推動DevCan進入IND使能活動。

 

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ERAS-4057能有效和選擇性地結合KRAS G12D和非靶標蛋白KRAS WT，IC50值分別為10.8nM(藍色)和717.3 nM(綠色)。Y軸上較低的值表明對KRAS-RAF1 RAS結合域(RBD)結合的抑制作用較強。X軸上的值越高，表示ERAS-4057的濃度越高。在本實驗中，GDP結合的KRAS通過與SOS1和GTP結合的KRAS相互作用轉化為GTP結合的KRAS，然後結合RAF1 RBD蛋白。抑制KRAS從GDP結合狀態到GTP結合狀態的化合物和/或抑制KRAS和RAF1的蛋白質-蛋白質結合的化合物導致KRAS-RAF1 RBD結合的比例較低。

 

ERAS-2/3：我們的其他RAS-GTP計劃

 

我們的ERAS-2/3計劃專注於小分子抑制劑的開發，這些小分子抑制劑針對RAS上一個名為“Switch II Groove”(S-IIG)的新區域。與S-IIP不同，S-IIG在RAS的GDP結合和GTP結合狀態下都可訪問，使其成為多個RAS突變體的強大結合區。

 

肖卡特博士發現了一個名為S-IIG的新結合位點，如下圖所示。最初的S-IIP是KRAS G12C抑制劑的結合部位，僅在RAS-GDP狀態下存在。當RAS循環到RAS-GTP狀態時，S-IIP被開關II遮擋。與S-IIP不同，S-IIG不被開關II遮擋，這使得小分子能夠獨立於結合鳥苷的磷酸化狀態訪問S-IIG。因此，S-IIG在RAS-GTP和RAS-GDP兩個州都存在。這些轉換區的破壞可以抑制RAS信號，因為GTP結合的RAS在這些轉換區與效應蛋白結合。我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項獨家全球許可協議，獲得了Shokat博士與RAS-GTP相關的某些知識產權，該協議指導了我們的ERAS-2/3計劃。

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在RAS的這一表面表示中，小分子工具化合物與GDP結合的KRAS M72C上的S-IIG區域結合。S-IIG較少受到開關II的阻礙，這一特徵允許小分子獨立於結合的鳥苷的磷酸化狀態與S-IIG結合。與S-IIG不同，S-IIP的獲得受到結合鳥苷的磷酸化狀態的影響。大多數正在開發的選擇性KRAS G12C抑制劑與S-IIP結合。Switch II在GDP結合狀態下是靈活的，允許小分子抑制劑訪問S-IIP。在GTP結合狀態下，Switch II剛性地摺疊在S-IIP上，並阻斷對S-IIP的訪問，從而阻止大多數選擇性KRAS G12C抑制劑訪問S-IIP。GDP與RAS的結合是由鎂離子配位的，如綠色所示。

 

我們的EGFR特許經營權

 

EGFR是一種跨膜蛋白，是ErbB受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員，在正常情況下，它與各種生長因子結合，激活細胞信號，調節體內平衡。然而，當受體過度表達、擴增和/或突變時，它就會變得致癌，從而促進細胞存活、增殖和轉移。

 

我們正在開發針對EGFR的差異化計劃組合，包括我們的CNS穿透性小分子EGFR抑制劑ERAS-801和我們的針對雙特異性抗體的EGFR結構域II/結構域III(D2/D3)ERAS-12。

 

ERAS-801：我們的中樞神經系統穿透性EGFR抑制劑

 

EGFR介導的信號轉導在許多腫瘤類型的生長中起着關鍵作用。通過小分子和抗體靶向野生型EGFR(WtEGFR)和突變的EGFR(EGFRm)可改善NSCLC、CRC和HNSCC的患者預後。然而，這些藥物在中樞神經系統有效靶向wtEGFR和EGFRm的能力仍然是一個未得到滿足的醫學需求。例如，在像GBM這樣具有wtEGFR擴增和胞外區域突變表達的原發性中樞神經系統腫瘤中，最常見的是表皮生長因子受體變異體III(EGFRvIII)，已批准的小分子EGFR抑制劑尚未顯示出臨牀活性。

 

臨牀活性的缺乏可能是多因素的，但我們認為，批准的EGFR抑制劑無效的主要原因有兩個：(1)分子不能很好地滲透到中樞神經系統；(2)分子是EGFRvIII突變蛋白的弱抑制劑，作為同源二聚體或包括野生型EGFR的異源二聚體。

 

ERAS-801被設計為一種有效的、選擇性的、可逆的和口服可用的小分子，具有：(1)高度增強的CNS穿透能力(小鼠腦：血漿比例為3.7：1)和(2)針對EGFR變化的能力，例如在GBM中發現的最常見的EGFR突變形式EGFRvIII，以及與EGFRvIII異源二聚體的wtEGFR。

 

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ERAS-801的高中樞神經系統滲透率

 

如下所示，在小鼠單次口服10毫克/公斤後，ERAS-801的腦內濃度顯著高於已獲批准的EGFR抑制劑厄洛替尼：

 

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單次給藥10 mg/kg時，小鼠腦內ERAS-801和厄洛替尼的濃度和暴露情況。X軸表示在服藥後評估大腦濃度的時間。Y軸表示化合物的總濃度，單位為納米級。

 

儘管批准的EGFR抑制劑對原發腦腫瘤的中樞神經系統滲透性不佳，如下所示，ERAS-801顯示出顯著更高的K值p和KP，UU(分別測量結合和非結合藥物濃度的分配係數)與奧西美替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和達科米替尼進行比較。下圖僅用於説明目的，並不是逐一比較。這些數據來自不同的研究，在比較不同研究的數據時應謹慎行事。

 

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在GBM中雙靶向EGFR改變和wtEGFR來解決異二聚化問題

 

在GBM中發現的最常見的EGFR突變形式是EGFRvIII。鑑於EGFR信號的混雜性質，ERAS-801被專門設計為對EGFR改變，如EGFRvIII和野生型EGFR具有活性，因為我們認為wtEGFR抑制對於損害EGFR改變的GBM的生長至關重要，因為wtEGFR傾向於與EGFRvIII異源二聚以驅動致癌信號，如下所示，EGFRvIII和wtEGFR的大量共表達。

 

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A組顯示，EGFR剪接變異體EGFRvIII可在GBM腫瘤細胞亞羣中表達，並可與野生型EGFR共表達。B組顯示了一張放大的GBM腫瘤細胞膜的示意圖，其中含有野生型EGFR和EGFRvIII。野生型EGFR可以與另一種野生型EGFR蛋白同源二聚，或與EGFRvIII異源二聚體，在每種情況下都可能導致致癌信號。在C組和D組中，免疫組織化學染色的GBM腫瘤組織切片顯示，野生型EGFR表達的腫瘤細胞為棕色，表達EGFRvIII的腫瘤細胞為藍色。棕色和藍色的區域都表達野生型EGFR和EGFRvIII蛋白，而棕色而不是藍色的區域只表達野生型EGFR。

 

ERAS-801的臨牀前研究概況

 

在臨牀前研究中，ERAS-801表現出強大的生化和細胞效力，以及強大的生化選擇性。ERAS-801已顯示出對EGFR的高效力，其生化IC50為0.3 NM，並具有較高的中樞神經系統滲透率。它還顯示了對EGFR的高選擇性，基於對484個激酶的生化篩選，其中ERAS-801在10µM時僅抑制了兩個非EGFR家族的激酶，抑制率超過90%。

 

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ERAS-801和兩個已批准的抗EGFR活性化合物厄洛替尼和拉帕替尼在動態組屏幕上以單一濃度(10微米)表徵了其生化活性。抑制活性已經被繪製到一個激酶系統發生樹上，其中8個激酶組中的相關激酶按顏色分組(頂行)。紅色圓圈表示已觀察到抑制活性的激酶；圓圈的直徑表示抑制的強度(即，大圓圈表示更大的抑制活性)。對非典型和突變的激酶的活性顯示在最下面的一行中。

 

在細胞檢測中，ERAS-801對野生型EGFR的IC50為1.1 nM，對EGFRvIII的IC50為0.7 nM。在31例患者來源的膠質瘤細胞組中，ERAS-801抑制了65%IC50值小於3微米的膠質瘤細胞的生長。該膠質瘤細胞組包括在GBM中觀察到的最常見的EGFR變化類型：擴增、EGFRvIII、細胞外域突變(如A289V和A289D)和7號染色體多倍體。ERAS-801在人腦中最常見的細胞類型--正常人腦星形膠質細胞中沒有表現出活性(即IC50大於25微米)。ERAS-801對這種正常腦細胞缺乏活性，這表明ERAS-801選擇性地抑制EGFR，這些正常腦細胞不依賴於EGFR信號。

 

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ERAS-801在31個患者來源的膠質瘤細胞系中顯示出廣泛的活性。ERAS-801在正常人星形膠質細胞中沒有顯示活性，顯示了選擇性。以藍色表示的IC50值較低，表示活性較強。GBM患者來源細胞的EGFR突變狀態用符號表示。突變包括胞外區EGFR突變和EGFR剪接變異體，如EGFRvIII。焦點擴增表明包括EGFR基因位點的染色體區域的高水平獲得。多倍體是指細胞含有比正常細胞預期更多的7號染色體拷貝，其中包含EGFR基因。在正常細胞中，7號染色體預計會有兩個拷貝。

 

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體內研究表明，ERAS-801在腦中的總濃度是血漿的3.7倍，其在腦中的遊離濃度是血漿的1.2倍。這種高中樞神經系統的穿透性轉化為增強的體內生存效益，這在EGFRvIII突變患者衍生的膠質瘤模型GBM39中觀察到了。在本研究中，ERAS-801在10 mg/kg、25 mg/kg和75 mg/kg劑量下與賦形劑對照組相比顯著延長了小鼠的存活時間(p值

 

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單劑量給予ERAS-801 10 mg/kg或25 mg/kg的小鼠的血漿和腦中ERAS-801濃度。下表總結了圖中所示的PK配置文件。

 

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ERAS-801在體內GBM PDX模型GBM39中顯示出劑量依賴性的生存益處，該模型含有EGFRvIII剪接變體。

 

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ERAS-801在含有多種EGFR突變的多發性膠質瘤PDX模型中顯示出顯著的生存益處。

*p值

 

ERAS-801的發展戰略

 

我們相信，ERAS-801每年可以為全球大約125,000名新診斷為GBM的患者提供好處。GBM是一種難以治療的侵襲性癌症，可能發生在大腦或脊髓。目前的治療主要包括手術切除腫瘤，其次是放射和化療。一旦基底膜復發，患者的治療選擇就有限了。EGFR擴增和突變在40-60%的GBM病例中被檢測到，通常預示着不良的預後。2021年第四季度，我們的IND獲得了FDA的批准，可以繼續進行ERAS-801的第一階段臨牀試驗。2022年2月，我們給我們的THundERBBOLT-1期臨牀試驗中的第一名患者開出了複發性GBM的劑量，該藥物將評估ERAS-801作為單一藥物的安全性、PK和PD效應。對於有EGFR改變的腫瘤患者，也將進行抗腫瘤活性的初步評估。

 

ERAS-12：我們的EGFR D2/D3雙特異性抗體計劃

 

抑制EGFR過表達介導的野生型EGFR信號轉導已顯示出在多種腫瘤治療中的應用前景，包括HNSCC和CRC。在EGFR過度表達被認為是EGFR信號轉導的主要驅動因素的腫瘤中，基於抗體的方法是靶向受體的最有效的方法，已批准的抗體通過抑制EGFR的激活和介導抗體依賴的細胞毒性(ADCC)而顯示出良好的耐受性和活性，ADCC是抗體警告免疫系統攻擊結合的腫瘤細胞的過程。然而，所有已被批准的抗EGFR抗體僅靶向結構域III(D3)，這是野生型EGFR的非活性構象，而沒有已批准的抗體靶向結構域II(D2)，它是野生型EGFR的活性、配體結合的構象。當表皮生長因子(EGF)或EGF家族的其他成員過度表達時，針對D2的抗體預計會更有效。

 

我們正在開發一種雙特異性抗體，它對野生型EGFR的非活性和活性構象都有活性，我們預計在2024年前為這個項目申請IND。

 

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圖(A)顯示了EGFR抗體ER-2a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域II結合，當EGFR處於激活狀態時可訪問該結構域。當EGFR的配體被結合時(結合的配體以藍色顯示)，EGFR呈現活性狀態構象。圖(B)顯示了EGFR抗體ER-3a與EGFR野生型(紫色)的胞外結構域III結合，當EGFR處於非激活狀態時可訪問該結構域。在長方形中，ER-2b識別EGFR結構域II的部分和ER-3b識別EGFR結構域III的部分結合成雙功能抗體，在兩種狀態下都能結合EGFR。

 

通過與處於活性D2狀態的EGFR結合，我們的D2/D3雙特異性抗體可能更好地防止EGFR二聚化，並有可能實現比目前批准的EGFR抗體更高水平的EGFR抑制。達到更高水平的EGFR抑制可能會更好地控制腫瘤生長，並延遲涉及EGFR的耐藥機制的出現，這些機制花費更多的時間在活躍構象中。

 

通過ER-3a/2a和ER-2a抗體靶向D2顯示出對癌細胞增殖的濃度依賴性抑制。

 

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雙特異性抗體ER-3a/ER-2a和EGFR活性狀態結合抗體ER-2a對HNSCC細胞株FaDu、大腸癌細胞株HCT-8和NSCLC細胞株H1975的細胞生長均有抑制作用。FaDu和HCT-8表達野生型EGFR，H1975表達帶有L858R和T790M兩個激活區突變的EGFR。EGFR的配體EGF被添加到這些細胞中，以進一步刺激EGFR的活性，並模擬表達EGF的環境。正如預期的那樣，只有識別EGFR活性狀態的兩種抗體ER-3a/ER-2a抑制了所有三種細胞系的增殖，融合百分比降低。

 

ERAS-5：我們的ULK計劃

 

ULK1和ULK2是被稱為自噬的代謝過程的關鍵調節因子。在生理條件下，細胞利用自噬來回收細胞成分，將可能因年齡和壓力而出現故障的舊成分分解成亞單位，再結合形成新的成分。這個過程可以作為一種生存機制，在壓力下，例如營養飢餓，使細胞分解非關鍵的細胞成分，以支持關鍵的功能。在RAS/MAPK信號通路被抑制的腫瘤細胞中，自噬可以被上調，通過防止腫瘤細胞死亡而起到逃逸途徑的作用。

 

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為了推行我們針對逃逸途徑的治療策略，我們的ERAS-5計劃專注於開發有效的、選擇性的ULK1/2抑制劑，以便我們可以與我們的RAS/MAPK途徑抑制劑結合使用，進一步促進腫瘤細胞的死亡。我們已經確定了一種有希望的ERAS-5化合物，它顯示出強大的效力、靶向結合、抑制自噬和選擇性。在生化實驗中，它對ULK1和ULK2的IC50分別為2.4 nM和2.6 nM。在基於細胞的檢測中，該化合物在ULK1靶標結合實驗中的IC50為13.4 nM，在顯示GFP標記的LC3斑點的自噬途徑活性實驗中的IC50為5.9 nM(Lc3蛋白定位於自噬小體上，當用熒光團標記時，能夠通過顯微鏡定量自噬小體；在自噬過程中產生的細胞中較多的自噬小體表明自噬水平較高)。我們前景看好的ERAS-5化合物還顯示出生物化學選擇性--對TBK1的選擇性大於375倍，對AMPK的選擇性大於240倍，這兩種非靶向激酶通常被其他已公佈結構的ULK抑制劑抑制。

 

我們認為，靶向RAS/MAPK途徑的藥物可以受益於與ULK1/2抑制劑的結合，每年可治療全球多達260萬癌症患者。這包括40多萬名RAS突變的胰腺癌患者，因為胰腺癌腫瘤上調了RAS/MAPK通路信號，並且由於這些腫瘤生長在營養不良的環境中，自噬可能已經上調。如下所示，一份有希望的臨牀病例報告顯示，將非特異性自噬抑制劑羥氯喹與RAS/MAPK途徑抑制劑曲美替尼聯合使用，顯著減輕了轉移性胰腺癌患者的腫瘤負擔。患者的CA19-9水平，一種基於血液的總體腫瘤負擔的標記物，在開始這種聯合治療後迅速下降，並在5個月的治療中保持在較低水平。這名患者之前接受了多種化療方案和mTOR抑制劑伊波利莫斯的治療。

 

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在一名轉移性胰腺癌患者中，自噬抑制劑羥氯喹與RAS/MAPK途徑抑制劑曲美替尼的結合，導致總體腫瘤負擔大幅降低，表現為CA19-9的減少。腫瘤負荷水平越高，CA19-9濃度越高。X軸代表患者治療過程中的日期，y軸是檢測到的CA19-9濃度。在曲美替尼和羥氯喹開始治療之前，患者接受了化療方案mFOLFIRINOX(亞葉酸[亞葉酸]氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑)、吉西他濱和卡培他濱、吉西他濱、亞伯沙星和順鉑。在吉西他濱、阿布拉沙尼和順鉑三聯療法取得進展後，患者接受了mTOR抑制劑伊波利莫斯的治療。患者進展為依維莫司，然後接受曲美替尼2 mg qd聯合羥基氯喹遞增劑量至1200 mg qd的治療。曲美替尼每日2毫克與羥氯喹1200毫克的聯合治療顯著降低了總的腫瘤負擔，並持續了5個月的治療。

 

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ERAS-9：我們的SOS1計劃

 

SOS1是一種與RAS結合的蛋白質，使其能夠從非活性的RAS-GDP狀態轉換到活性的RAS-GTP狀態。RAS蛋白與GDP緊密結合，需要一個輔因子，如SOS1，以促進RAS釋放GDP，然後與GTP結合。如果沒有這一輔助因子，RAS將在非活性狀態下積累，而活性狀態RAS將水解結合的GTP。在我們的ERAS-9計劃中，我們正在開發小分子抑制劑，它們可以阻止SOS1-RAS結合，從而阻止RAS循環到活性RAS-GTP狀態。SOS1-RAS抑制可以阻止上游信號介導的RAS激活(例如，通過EGFR激活)，並可以與下游的RAS/MAPK途徑抑制劑結合，潛在地解決導致構成RAS/MAPK通路信號的RAS和RAF突變。SOS1-RAS抑制劑可以治療每年全球多達490萬名攜帶RAS/MAPK途徑激活突變的癌症患者，無論是作為單一療法還是聯合療法。

 

ERAS-10：我們的蛋白質降解器計劃

 

我們正在探索蛋白質降解作為一種替代機制，以補充我們的酶抑制致癌蛋白質的方法。降解物分子結合到目標緻癌蛋白質和標記蛋白質進行降解的細胞機械上。在彼此接近的情況下，降解器機器通過一種稱為泛素化的過程標記目標蛋白質，標記的蛋白質被降解。降解物可以提供比酶抑制劑更好的優勢，例如單個降解物分子能夠標記許多拷貝的目標癌蛋白進行降解，以及降解物能夠更有效地抑制非酶蛋白的功能。我們認為，這種方法將使我們能夠靶向RAS/MAPK途徑中更廣泛的蛋白質，並可能幫助我們更有效地靶向致癌蛋白質的子集，而不是僅僅通過酶抑制。

 

ERAS-11：我們的MYC計劃

 

MYC是一種轉錄因子，在40%的癌症中發生突變，每年影響全球約770萬癌症患者。這些突變通過過度激活MYC和/或其蛋白質二聚體夥伴(例如MAX)來促進癌症。通過破壞MYC與其他蛋白質二聚體或結合DNA的能力來抑制MYC已經研究了20多年，但尚未成功。我們正在探索針對MYC的新方法，利用我們的內部發現專業知識和合作夥伴關係，克服阻礙MYC蛋白抑制劑成功開發的挑戰。

 

我們的收購和許可協議

 

體式生物科學

 

於2020年11月，吾等與Asana及ASN Product Development，Inc.(ASN)訂立合併協議及計劃(Asana合併協議)，據此ASN成為吾等的全資附屬公司。Asana和ASN此前簽訂了許可協議，該協議在合併交易結束前進行了修訂和重述(Asana許可協議，並與Asana合併協議和Asana協議共同聲明)，根據該協議，ASN獲得了與Asana擁有或控制的ERK1和ERK2抑制劑相關的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於所有應用的ERAS-007和某些其他相關化合物。我們有權(通過多個層級)再許可Asana協議下的特許權利，但須受某些條件的限制。上述許可證受Asana的非排他性權利的約束，即在某些特定條件的約束下，實踐使用特定化合物組合進行研究和進行臨牀前藥理學活動的許可權利。根據《ASANA許可協議》，ASANA和ASN均不能直接或間接開發某些類別的競爭產品，但規定的例外情況除外。此外，我們被要求以商業上合理的努力在美國、歐洲至少一個主要市場國家以及中國或日本開發ERAS-007並獲得監管部門的批准。

 

根據Asana合併協議，我們預付了2000萬美元，並向Asana發行了400萬股我們的B-2系列可轉換優先股。在我們的IPO中，這些B-2系列可轉換優先股的股票被轉換為我們普通股的3,333,333股。我們有義務為授權產品的未來發展和監管里程碑支付高達9000萬美元的現金。此外，在達到與在特定臨牀試驗中成功進行概念驗證相關的開發里程碑時，我們將被要求向Asana發行3888,889股普通股。我們沒有義務為授權產品的淨銷售額支付版税。

 

53

 

在我們向Asana支付所有合併對價後，包括預付現金和股權付款、里程碑付款、與概念驗證開發里程碑相關的股權付款以及所有其他開發里程碑付款，但不需要在此時實現且在以後發生該里程碑時仍需付款的特定里程碑除外，所有許可權利將成為全額支付、永久和不可撤銷。許可協議可由Asana或我們在另一方未治癒的重大違約的情況下終止。如果我們連續12個月未能從事支持ERAS-007臨牀開發和商業化的實質性活動，則Asana也有權終止Asana許可協議，不包括超出我們合理控制範圍和受某些限制的原因。然而，一旦我們向Asana支付了所有合併對價，或者如果Asana在我們的股權公開交易並超過了某個門檻，Asana出於任何原因終止Asana許可協議的權利就終止了。在事先向Asana發出書面通知後，我們可以隨時終止Asana許可協議。

 

泥康療法

 

2020年2月，我們與尼康治療公司(Nikang)簽訂了一項許可協議(Nikang協議)，根據該協議，我們獲得了Nikang擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，這些知識產權與某些SHP2抑制劑相關，用於開發和商業化ERAS-601和其他某些相關化合物，用於所有應用。根據某些條件，我們有權(通過多個層級)再許可我們在尼康協議下的權利，並被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品。雙方有義務在許可產品達到一定發展階段後，在一段時間內真誠談判，授予尼康在大中華區的獨家商業經銷權。

 

根據泥康協議，吾等向泥康預付5,000,000美元，並向泥康償還若干初步製造成本40萬美元。此外，在一項美國專利申請公佈後，我們額外支付了700萬美元，該專利申請涵蓋了Era-601的組成。我們還有義務支付(I)開發和監管里程碑付款，第一個許可產品的總金額高達1600萬美元，第二個許可產品的總金額高達1200萬美元，以及(Ii)商業里程碑付款，第一個許可產品的總金額高達1.57億美元，第二個許可產品的總金額高達1.51億美元。我們還有義務：(I)按所有許可產品的淨銷售額按個位數的中位數百分比支付分級許可使用費，但須有所減少；以及(Ii)在許可產品的第一階段臨牀試驗開始之前，我們與任何第三方簽訂的再許可協議下賺取的再許可收入淨額平均分配。

 

尼康協議將於許可使用費期限最後一次到期時到期，許可使用費期限根據許可產品和國家/地區的基礎確定，並且是：(I)自第一次商業銷售之日起十年，(Ii)涉及該許可產品的許可專利權內的最後一項有效權利要求到期，或(Iii)該許可產品在該國家/地區的所有監管排他性到期時。《尼康協議》期滿後，在逐個許可產品和每個國家/地區的基礎上，我們將擁有進行研究、開發許可產品和將許可產品商業化的全額繳費、非獨家許可。

 

如果我們未治癒的材料違約，包括我們未能使用商業上合理的努力來滿足某些特定的臨牀開發盡職里程碑，Nikang可能會完全終止Nikang協議。此外，如果我們直接或間接開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，耐康可能會被終止。此外，如果我們收購一家擁有競爭小分子的公司超過50%的股權或資產，而該競爭小分子旨在防止泥康協議中規定的相同目標切換到酶活性狀態，則我們必須要麼剝離該競爭產品，要麼終止泥康協議。如事先書面通知尼康，吾等可隨時終止與尼康的協議。當尼康協議因任何原因終止時，授予我們的所有權利和許可，以及我們根據該協議授予的任何再許可，都將終止。此外，在尼康協議終止(但不是到期)時，在尼康提出要求時，雙方有義務遵守並真誠地協商我們向尼康發出的許可條款，以允許尼康繼續開發、製造和商業化許可產品。

 

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Katmai製藥公司

 

2020年3月，我們與Katmai PharmPharmticals，Inc.(Katmai)簽訂了一項許可協議(Katmai協議)，根據該協議，我們獲得了Katmai控制的某些專利權和專有技術的全球獨家許可，這些專利權和專有技術涉及小分子治療和診斷產品的開發，這些產品調節EGFR，並使神經腫瘤應用的患者能夠識別、診斷、選擇、治療和/或監測，從而在所有使用領域開發、製造、使用和商業化ERAS-801和某些其他相關化合物。我們有權(通過多個層級)再許可我們在Katmai協議下的權利，但受某些限制和條件的限制，並被要求使用商業上合理的努力來開發、製造和商業化許可的產品，並在特定日期前滿足特定的開發和發佈里程碑。我們有義務以商業上合理的努力開發許可產品，首先用於神經腫瘤學領域，然後擴大我們的開發努力，包括腫瘤學領域的其他適應症。在首次實現任何適應症的臨牀概念驗證後，我們有權向Katmai提交非約束性要約，以：(I)購買Katmai擁有的所有許可專利權、技術訣竅和其他對開發許可產品必要或有用的資產，或(Ii)購買Katmai。根據Katmai協定，Katmai和我們都不能直接或間接開發某些特定類別的競爭產品。

 

根據Katmai協議授予的許可受加州大學董事會保留的以下權利的約束：(I)將許可的專利權和專有技術用於教育和非商業研究目的，並發表由此產生的結果，以及(Ii)在不通知的情況下向第三方授予許可，因為許可的專有技術是由加州大學的董事會非獨家許可給Katmai的。此外，根據《Katmai協議》授予的許可受美國政府根據《貝赫-多爾法案》享有的權利的約束，其中包括：(I)在世界各地實踐或已經實踐被許可專利權主張的發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可，以及(Ii)在美國使用或銷售的任何許可產品必須大量在美國製造的義務。

 

根據Katmai協議，我們預付了570萬美元，Katmai同意購買我們B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票，總價值為270萬美元。在我們的首次公開募股中，這些B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股票總共轉換為我們普通股的395,555股。我們有義務支付高達2600萬美元的未來發展和監管里程碑付款，以及高達1.01億美元的商業里程碑付款。我們還有義務為每個授權產品的淨銷售額支付分級版税，費率從中位數到高個位數百分比不等，受最低六位數的最低年版税支付和某些允許的扣除額的限制。

 

我們的特許權使用費義務和《Katmai協議》將以許可產品和國家/地區為基礎，在以下較早的時間到期：(I)許可專利中包含的涵蓋該許可產品在該國的物質組成或使用方法的所有有效權利主張到期十週年，或(Ii)該許可產品在該國家首次商業銷售的二十週年。在Katmai協議到期後，我們將擁有一個全額支付和不可撤銷的許可證。

 

Katmai協議可由以下任何一方全部終止：(I)如果另一方發生未治癒的實質性違約，或(Ii)如果另一方受到特定破產、資不抵債或類似情況的影響。如果我們完全遵守Katmai協議，我們可以在書面通知Katmai後終止Katmai協議。在Katmai協議因任何原因終止後，根據該協議授予我們的所有權利和許可都將終止。在《Katmai協議》終止後，除其他事項外，我們有義務：(I)根據我們在終止時根據《Katmai協議》開發的所有發明和專有技術的所有權利、所有權和利益，向Katmai授予獨家許可，這些發明和專有技術是受許可化合物或產品特有的，包括但不限於與其開發有關的所有數據和結果，以及(Ii)將與受許可化合物和產品相關的所有監管備案的所有權和佔有權轉讓給Katmai。除非《Katmai協議》因我們的實質性違約而終止，否則雙方將真誠地談判進行上述行動所依據的財務條款，前提是我們履行此類行動的條件不得以進行或完成此類談判為條件。如果雙方不能在規定的時間內就此類條款達成一致，則各方將提交所有懸而未決的問題通過仲裁解決。

 

55

 

新興生命科學

 

2021年3月，我們與ELS簽訂了一項資產購買協議(ELS購買協議)，其中我們購買了ELS針對EGFR結構域II(EGFR-D2)和結構域III(EGFR-D3)的EGFR抗體的所有權利、所有權和權益(包括所有專利和其他知識產權)以及一種雙特異性抗體，其中一隻手臂針對EGFR-D2，另一隻針對EGFR-D3(抗體)。根據ELS購買協議，我們向ELS發行了500,000股普通股，並預付了200萬美元。我們沒有義務為所獲得的知識產權所涵蓋的產品的淨銷售額支付版税。根據ELS採購協議，ELS承諾對抗體進行某些研究，以協助開發活動，費用應由雙方商定，並由我們負責。

 

根據ELS購買協議，在ELS購買協議生效日期後12個月至36個月期間的任何時間，如果我們合理地確定由於安全性、有效性或CMC問題而不應將任何抗體用於人體臨牀試驗，則我們有權選擇ELS開發並獨家擁有的另一種抗體，該抗體不是許可、合作或選項的標的，轉給第三方(該選項)。如果我們選擇行使選擇權，ELS將向我們提供一份符合上述要求的所有可用抗體的列表，我們有權從該列表中選擇一種抗體。在我們選擇抗體後，ELS將授予我們對該抗體的所有權利、所有權和利益(包括專利和其他知識產權)，但須遵守任何先前存在的義務或限制。如果我們希望ELS對這些選擇的抗體進行任何研究，那麼在雙方就研究的範圍達成一致後，我們將負責該等研究的費用。

 

生命線弧線

 

2020年4月，我們與LifeArc簽訂了一項許可協議(LifeArc協議)，根據該協議，我們獲得了LifeArc擁有或控制的某些材料、專有技術和知識產權的全球獨家許可，以開發、製造、使用某些ULK抑制劑，並將其商業化。我們還有權根據LifeArc協議再許可(通過多個級別)我們的權利，但受某些條件的限制。前述許可受LifeArc保留的非排他性、不可撤銷、全球範圍內、可再許可(對其學術合作者)、免版税的權利的約束，LifeArc可以在所有使用領域內將許可的知識產權用於LifeArc自己的非商業、非臨牀學術研究。儘管LifeArc保留權利，但在2025年4月之前，它將不會尋求開發或承擔任何其他ULK1/2治療開發計劃，無論是內部開發還是通過第三方進行。我們必須勤奮努力，在提交IND、啟動臨牀試驗、提交新藥申請(NDA)和開始商業銷售方面實現某些開發和監管里程碑。

 

根據LifeArc協議，我們獲得了在生效日期後三個月內免費進行LifeArc化合物實驗的許可證。在最初的測試期結束後，我們可以選擇繼續許可，並向LifeArc一次性支付75,000美元的許可費，隨後支付了這筆錢。我們有義務為授權產品支付高達1100萬美元的未來開發里程碑付款，並支付高達5000萬美元的銷售里程碑付款。我們還有義務為所有授權產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但要有一定的減幅。

 

我們的許可使用費義務和LifeArc協議將根據許可產品和國家/地區的較晚時間到期：(I)自第一次商業銷售之日起十年，以及(Ii)當該許可產品不再有有效的專利主張時，或該許可產品在該國家/地區的監管排他性到期時。在LifeArc協議期滿後，授予我們的所有權利和許可以及根據LifeArc協議授予的所有權利和許可將繼續以全額付清的方式進行。

 

LifeArc協議可在以下情況下由LifeArc或我們全部終止：(I)另一方發生未治癒的重大違約，或(Ii)另一方受到具有司法管轄權的法院的清盤或解散命令或類似情況的約束。此外，在下列情況下，LifeArc可通過向我們發出書面通知終止LifeArc協議：(I)我們未能履行我們的盡職義務並未採取補救行動；(Ii)我們未能就補救持續違約的機制達成一致；或(Iii)我們未能提供LifeArc協議所要求的保險範圍證明。在向LifeArc發出書面通知後，我們可以隨時終止協議。

 

56

 

在LifeArc協議因任何原因終止後，授予我們的所有權利和許可以及我們根據該協議授予的任何再許可都將終止。此外，在LifeArc協議因自然到期或我們因LifeArc的重大違約而終止以外的任何原因終止時，LifeArc可以選擇協商獨家的、全球範圍的、可再許可的許可，將我們擁有或控制的與許可產品相關的任何專利權、技術和臨牀數據以及任何開發結果商業化，其目的是按照雙方協商的條款開發、製造和商業化許可產品。

 

加州大學舊金山分校

 

於2018年12月，我們與加州大學舊金山分校(The Regents of the University of California，San Francisco)(The Regents of the University of California，San Francisco)簽訂了經修訂的許可協議(UCSF協議)，根據某些專利權，我們獲得了一項全球獨家、收取特許權使用費的許可，該許可旨在開發和商業化該等專利權所涵蓋的用於預防、治療和改善人類癌症及其他疾病和狀況的產品。我們有權(通過多個層級)再許可我們在加州大學舊金山分校協議下的權利，但受某些條件的限制。加州大學舊金山分校的協議於2021年5月修訂。上述許可受各種保留的權利和限制的約束，包括：(I)董事會保留為教育和研究目的製造、使用和實踐許可的專利權和與之相關的任何技術的權利，(Ii)Howard Hughes Medical Institute將許可的專利權用於研究目的的非獨家、全額、不可撤銷的全球許可，(Iii)Howard Hughes Medical Institute關於研究工具的政策聲明，以及(Iv)根據《Bayh-Dole Act》對美國政府的義務，包括報告許可專利權所涵蓋的發明的使用情況的義務，以及在世界各地實踐或已經實踐此類發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證。我們被要求勤奮努力，繼續開發和商業化特許產品，包括在規定的時間段內實現某些里程碑事件。

 

根據加州大學舊金山分校的協議，我們向董事會預付了50,000美元，並向董事會支付了年度許可證維護費，但如果我們在任何週年日向董事會支付特許權使用費，這筆費用將不會在任何週年日到期。我們有義務為前兩個許可產品中的任何一個支付高達640萬美元的未來開發和監管里程碑付款，以及200萬美元的銷售里程碑付款。我們還有義務為所有許可產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但最低年度使用費支付不得低於六位數，從第一次銷售許可產品的那一年開始，並在逐個許可產品和國家/地區的基礎上繼續下去，直到在該國沒有涉及該許可產品的許可專利權的有效主張。此外，我們有義務支付分級再許可費，前兩級為中低檔青少年百分比，第三級為30%，根據我們授予的任何次級許可獲得的某些費用，這取決於授予此類次級許可時許可產品的開發階段。在執行修訂之前，我們有義務在首次公開募股、控制權變更交易或反向合併(公司里程碑)的情況下向Regents支付現金。在修正案中，我們減少了在實現公司里程碑時應支付的現金金額，並同意發行我們普通股的麗晶944,945股，發行不取決於公司里程碑的實現，發生在2021年5月。2021年8月，隨着公司里程碑的實現，我們向董事會支付了170萬美元的現金。

 

加州大學舊金山分校的協議將在最後一個許可專利權到期時到期。如果我們直接或間接質疑任何許可專利的有效性或可執行性，則加州大學舊金山分校可在以下情況下完全終止UCSF協議：(I)對於我們未治癒的違規行為；(Ii)對於我們的破產；或(Iii)如果我們直接或間接地質疑任何許可專利的有效性或可執行性。此外，如果我們未能達到任何盡職調查里程碑，董事會有權和選擇終止UCSF協議或將根據協議授予的獨家許可修改為非獨家許可。在向董事提供書面通知後，我們可以隨時完全或逐個國家終止加州大學舊金山分校的協議。一旦加州大學舊金山分校協議因任何原因終止，根據該協議授予我們的所有權利和許可將終止。

 

57

 

商業化

 

我們打算保持我們候選產品的全球獨家開發權和商業化權利(不包括我們正在籌備中的項目，這些項目來自Erasca Ventures對第三方的投資)，如果獲得營銷批准，我們打算通過建立一個專注於銷售和營銷的組織來開始商業化活動，以便在美國和可能的其他地區(如歐洲)銷售我們的產品。我們可能會在美國和歐洲以外的其他地區為我們的候選產品尋求商業化合作夥伴關係。我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力。隨着我們候選產品的進一步發展，我們打算隨着時間的推移建立必要的基礎設施和能力，以便在美國和可能的其他地區實現商業化。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模、商業基礎設施和製造需求的規模，以及我們管道的狀況，都可能影響或改變我們的商業化計劃。

 

競爭+合作(“合作競爭”)

 

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤學領域的特點是技術快速發展，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們更多地將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或營銷癌症治療方法的公司，包括致力於針對RAS/MAPK途徑的治療方法的大型製藥和生物技術公司，都是我們努力合作以消除癌症的公司。

 

與這些公司的合作緩解了新興公司在以下方面面臨的一些傳統挑戰：財務資源、在市場上確立的地位、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識、獲得監管批准和報銷以及營銷經批准的產品。同樣，招募和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記，以及獲得補充或必要的技術，都是所有開發或營銷癌症治療方法的公司面臨的挑戰。

 

也就是説，如果其他公司開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。其他公司也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致這些公司在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發更加複雜。

 

有許多公司開發或營銷癌症治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。這些治療包括小分子藥物產品、生物製劑、基於細胞的治療和傳統化療。也有一些製藥公司的候選產品正在開發中，目標是涉及RAS/MAPK途徑的節點。這些公司包括安進公司、阿斯利康公司、黑鑽石治療公司、BioMed Valley發現公司、勃林格-英格爾海姆公司、Deciphera製藥公司、禮來公司、Jacobio製藥公司(與AbbVie公司合作)、揚森公司、默克公司、Mirati治療公司、Navire製藥公司(BridgeBio公司的子公司)、諾華公司、輝瑞公司、接力治療公司(與基因泰克公司合作)、革命藥物公司、羅氏/基因泰克公司、賽諾菲公司和薛定諤製藥公司(與百時美施貴寶公司合作)。

 

知識產權

 

我們努力保護對我們的業務具有商業或戰略重要性的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是未授權/從第三方獲得的。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和維護我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期調整或延長(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的專有技術、發明和改進獲得並維護專利和其他知識產權保護；保護我們的商業祕密；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利或商標；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

 

58

 

我們在開發新的候選產品時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略包括此類申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備在任何適當的領域提交更多專利申請。此外，我們準備在我們認為適當的情況下提交與我們開發的新技術有關的專利申請。

 

我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來可能擁有或許可的任何專利申請都會被授予專利，也不能確保我們現有的任何專利或我們未來可能擁有或許可的任何專利將有助於保護我們的技術。

 

為了涵蓋我們的專有技術以及我們目前的專有候選產品和相關方法，如使用方法，我們已經發布了代表38個專利家族的專利和專利申請。截至2021年12月31日，我們的專利產業由擁有和授權中的專利家族組成，包括7項已發佈的美國專利，11項未決的美國非臨時專利申請，51項未決的美國臨時專利申請，3項已頒發的外國專利，11項根據《專利合作條約》(PCT申請)提交的未決國際專利申請，以及94項在美國以外的不同市場的未決的外國專利申請。特別是，我們的每一種候選產品都有專利申請正在申請中。

 

ERAS-007

 

截至2021年12月31日，我們已經從Asana獲得了三個專利家族的授權。這三個專利家族涉及ERK 1/2抑制劑、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋ERAS-007產品候選化合物和額外的ERK1/2抑制劑化合物、它們的製備和使用方法，包括四項已獲美國專利、一項正在申請的美國非臨時專利、三項已獲授權的外國專利和14項正在申請的外國專利。第二和第三個家族涵蓋使用ERAS-007的方法，包括一項未決的美國臨時專利申請、一項未決的PCT申請和兩項未決的外國專利申請。已頒發的美國專利預計將於2036年6月到期，不會對專利期進行任何調整或延長。從與ERAS-007相關的專利申請中頒發的任何專利預計都將在2036年至2042年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

截至2021年12月31日，我們還擁有六個與ERAS-007相關的專利家族。專利家族包括15項未決的美國臨時專利申請。從這些專利申請中獲得的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-601

 

截至2021年12月31日，我們已經從尼康獲得了兩個專利家族的授權。這兩個專利家族涉及SHP2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法。其中一個家族涵蓋ERAS-601產品候選化合物、其製備和使用方法，包括兩項已頒發的美國專利、兩項未決的美國非臨時專利申請和26項未決的外國專利申請。第二類包括其他SHP2抑制劑組合物、它們的製備和使用方法，包括一項未決的美國非臨時申請和六項未決的外國專利申請。授予的專利以及從這兩個家族的這些申請中頒發的任何進一步的專利預計將於2039年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

 

截至2021年12月31日，我們還擁有與ERAS-601相關的七個專利家族。這些家族包括10項未決的美國臨時專利申請和3項未決的PCT申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2041年至2042年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-3490

 

截至2021年12月31日，我們擁有六個專利家族，涉及KRAS G12C抑制劑、它們的製備和使用方法。這些專利家族包括四項未決的美國非臨時專利申請、八項未決的美國臨時專利申請、五項未決的PCT申請和兩項未決的外國申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2040年至2042年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

59

 

ERAS-801

 

截至2021年12月31日，我們已經從Katmai獲得了三個專利家族的次級許可，Katmai從加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得了內部許可。其中兩個專利家族涉及EGFR抑制劑組合物、它們的製備和使用方法。第一個專利系列包括一項未決的美國非臨時專利申請和八項未決的外國專利申請。第二個專利系列涵蓋ERAS-801候選產品，包括一項未決的美國非臨時申請和23項未決的外國專利申請。第三個專利系列涉及腦癌治療的功能伴隨試驗，其中包括一項正在進行的PCT申請。第一系列申請的任何專利預計將於2038年到期，第二系列申請的任何專利預計將於2040年到期，第三系列申請的任何專利預計將於2041年到期，在這兩種情況下，都不會有任何專利期限調整或延長。

 

截至2021年12月31日，我們還與加州大學洛杉磯分校共同擁有一個關於EGFR抑制劑組合物、它們的製備和使用方法的專利系列。該專利系列包括一項未決的PCT申請。該申請頒發的任何專利預計都將在2041年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

截至2021年12月31日，我們還擁有一個與EGFR抑制劑多態形式相關的專利家族。該專利系列包括一項正在申請中的美國臨時專利申請。該申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-2/3

 

截至2021年12月31日，我們已經從加州大學舊金山分校獲得了一個專利系列的許可，涉及GTP和GDP結合的RAS的共價抑制劑、它們的製備和使用方法。這一專利系列包括一項已頒發的美國專利，一項正在申請的美國非臨時專利和13項正在申請的外國專利。已授予的專利以及從這些申請中頒發的任何進一步專利預計將於2037年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-4

 

截至2021年12月31日，我們擁有三個專利家族，涉及KRAS G12D抑制劑、它們的製備和使用方法。這些專利家族包括六項未決的美國臨時專利申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-5

 

截至2021年12月31日，我們已經從LifeArc獲得了與ULK1/2抑制劑、它們的製備和使用方法相關的一個專利系列的許可。專利家族包括一項未決的美國臨時專利申請。該申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

截至2021年12月31日，我們還擁有一個與ULK1/2抑制劑、它們的製備和使用方法有關的專利系列。這一家族包括一項未決的美國臨時專利申請。本申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-10

 

截至2021年12月31日，我們擁有兩個專利家族，涉及未披露的RAS/MAPK途徑靶點的PROTAC結合物、它們的製備和使用方法。這些專利家族包括7項待審的美國臨時專利申請。這些申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

ERAS-12

 

截至2021年12月31日，我們擁有一個與EGFR D2/D3雙特異性抗體、它們的製備和使用方法有關的專利家族。專利家族包括一項未決的美國臨時專利申請。該申請頒發的任何專利預計都將在2042年到期，不會有任何專利期限調整或延長。

 

60

 

其他知識產權計劃或專利

 

對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，涵蓋成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。獲得和維護專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求。我們可能無法在世界各地為我們的成分、使用方法、劑量和配方、製造和藥物開發過程和技術獲得專利保護。已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上失去的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不能超過五年和包括恢復期在內的總專利期, 不得超過FDA批准後的14年。美國專利商標局(USPTO)也可能調整美國專利的期限，以適應USPTO在起訴美國專利申請期間造成的延遲。國會已經定義了申請人可以獲得對期限的調整的條件，這些要求在35 USC 154(B)中確立。歐洲和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。未來，如果我們的候選治療藥物獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些候選治療藥物的專利期限。我們打算在任何司法管轄區尋求專利期限延長，如果這些司法管轄區有，並且我們也有可能符合條件的專利；然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。

 

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於生物製藥領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證將就我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請授予專利，也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化和實踐我們的專有技術，而我們發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避。, 這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

 

我們還依靠商業祕密來保護我們的技術和業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。為了保護這一知識產權，我們要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員以及其他服務提供商和顧問在與我們開始僱傭或建立其他關係時簽署保密協議。一般而言，這些協議提供與我們制定或制定的業務或財務有關的機密信息

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個人在與我們的關係過程中所知的信息應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議進一步規定，由個人構思或付諸實踐的與我們的業務有關的、或實際的或明顯預期的、研究或開發的發明和發現，或在正常工作時間在我們的辦公場所或使用我們的設備、用品或專有信息進行的發明和發現，是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他服務提供商和顧問的協議要求他們分配或授予我們對他們根據此類協議提供的工作或服務所產生的發明的許可，或授予我們談判使用此類發明的許可的選擇權。

 

我們在美國和某些其他司法管轄區尋求商標保護，如果可行，並在我們認為適當的時候。我們目前在美國以及包括歐盟在內的20多個外國司法管轄區註冊了我們的“ERASCA”商標。我們還在美國和20多個外國司法管轄區提交了商標申請，要求註冊我們的“MAPKLAMP”商標。

 

製造業

 

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們正在與我們目前的製造商合作，以確保我們將能夠擴大我們的製造能力，以支持我們的臨牀計劃。我們還在尋找和鑑定更多的製造商，以便在我們的供應鏈中增加宂餘。此外，我們依賴第三方包裝、標記、存儲和分發我們的候選產品，如果獲得營銷批准，我們打算依賴第三方提供我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時還使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們候選產品的設計和開發上。

 

政府監管

 

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家和地區的類似監管機構對參與我們正在開發的藥物和生物製品的臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求。這些實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、審批、廣告和促銷、分銷、審批後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

 

美國對藥品和生物製品的監管

 

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管，並根據FDCA和公共衞生服務法及其實施條例對生物製品進行監管。任何未經批准的新藥、生物製品或劑型，包括以前批准的藥物或生物製品的新用途，在美國上市之前，需要FDA批准新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)或補充劑。

 

FDA在這些候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

•
根據適用的良好實驗室規範(GLP)完成廣泛的臨牀前實驗室測試和臨牀前動物研究；
•
向FDA提交研究用新藥申請(IND)，該申請必須在人類臨牀研究開始之前生效，並且必須每年更新；
•
在啟動每項臨牀研究之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(IRB)或倫理委員會批准；
•
根據良好臨牀實踐(GCP)要求進行充分和良好控制的人體臨牀研究，以確定安全性和有效性，或就生物製品而言，針對每個建議的適應症確定候選產品的安全性、純度和效力；
•
在所有關鍵臨牀研究完成後，準備並向FDA提交NDA或BLA；

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•
FDA諮詢委員會可能對產品申請進行審查，如果適用的話；
•
FDA在收到NDA或BLA後60天內決定提交複審申請；
•
令人滿意地完成FDA對生產建議產品藥品物質的製造設施的批准前檢查，以評估是否符合當前的良好製造規範要求(CGMP)，並對選定的臨牀試驗地點進行審計，以確保符合GCP；以及
•
FDA在美國進行任何商業營銷或銷售該藥物之前，對NDA或BLA進行審查和批准。

 

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估潛在的安全性和有效性。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括適用於某些安全/毒理學研究的GLP法規。

 

IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制(CMC)信息，以及支持使用該研究產品的任何可用人類數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

 

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者或其法定代表人就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明納入和排除標準、研究目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會, 其基於對來自研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點進行，並且可以建議如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，例如沒有顯示療效，則停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告臨牀試驗和臨牀研究結果的要求。

 

藥物的臨牀研究一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。

 

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階段1：該研究產品最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。 這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。

 

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第二階段：研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估 初步療效、最佳劑量和給藥計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。

 

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第三階段：將研究產品應用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供統計數據 臨牀療效的重要證據和進一步的安全性測試，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為標籤提供充分的基礎。

 

上市後研究，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，例如加速批准的藥物，FDA可能會強制要求將第四階段臨牀試驗的表現作為批准的條件。

 

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。

 

雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他外，必須至少每年提交給FDA，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意想不到的可疑不良事件，其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物或生物製品中的人類的重大風險，來自動物或生物製劑的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

 

此外，在新藥或生物藥物的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA或BLA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥或生物批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

 

保密協議和BLA審查程序

 

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。提交保密協議或BLA需要向FDA支付大量的應用程序使用費，除非適用豁免或豁免。

 

NDA或BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的CMC和建議的標籤有關的詳細信息等。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由研究人員發起和贊助的研究。

 

此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。《食品和藥物管理局安全與創新法案》要求，計劃提交藥物或生物製品的營銷申請的贊助商，如果該藥品或生物製品包含新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則必須在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步的兒科研究計劃。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的藥物或生物製品的適應症。

 

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA或NDA，以確定申請是否基本上完成，然後機構接受其提交。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA或BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。一旦NDA或BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準和優先兩方面

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在審查過程中，如果FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查程序。一旦被接受備案，FDA就會審查保密協議，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。在審查NDA或BLA時，FDA可以召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

 

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

 

在FDA評估NDA或BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL標誌着審查週期已經結束，申請不能以目前的形式獲得批准。CRL一般會描述FDA在NDA或BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA或BLA處於批准條件，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA或BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

 

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解策略(REMS)的NDA或BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

 

加快開發和審查計劃

 

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的候選產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議或BLA，如果滿足相關標準，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA或BLA部分的時間表，FDA同意接受NDA或BLA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA或BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

 

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該稱號

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包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級經理的參與。

 

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著改進，則NDA或BLA有資格優先審查。對於新的分子實體NDA和原始BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天提交日期後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查下為10個月)。

 

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定候選產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可比不可逆發病率或死亡率更早測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

 

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

 

孤兒藥物名稱

 

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，而在美國，無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

 

如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA或BLA，在七年內銷售相同的藥物或生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足指定藥物或生物藥物所針對的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除NDA或BLA申請使用費。

 

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

 

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審批後要求

 

根據FDA批准製造或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的NDA或BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。藥品和生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

 

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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限制產品的銷售或製造、從市場上完全撤出該產品或召回該產品；
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對批准後的臨牀研究處以罰款、警告信或擱置；
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FDA拒絕批准待批准的申請或對已批准申請的補充，或暫停或撤銷現有的產品批准；
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產品被扣押或扣留，或美國食品藥品監督管理局拒絕允許產品進出口；
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同意法令、公司誠信協議、取消聯邦醫療保健計劃的資格或將其排除在外；
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強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
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禁制令或施加民事或刑事處罰。

 

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

 

此外，處方藥生物製藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案規範了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

 

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藥品營銷排他性

 

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。例如，FDCA向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

 

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

 

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

 

生物仿製藥和參考產品排他性

 

2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為高度相似、或與FDA批准的參考生物製品互換的生物製品創建了一條簡化的審批途徑。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面不存在臨牀上有意義的差異，通常通過分析研究、動物研究和臨牀研究來顯示。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。被證明與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的產品可能部分依賴於FDA先前對待批准的參考產品的安全性和有效性的確定，這可能會減少獲得批准將該產品推向市場所需的成本和時間。

 

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

 

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

 

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FDA對伴隨診斷的規定

 

如果安全和有效地使用藥物或生物藥物取決於體外培養診斷，那麼FDA可能要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了適用於治療產品和體外伴隨診斷批准的要求。根據該指南，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果該配套診斷設備沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA可能不會批准該藥物或新的適應症。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。的回顧體外培養因此，伴隨着對我們候選產品的審查，可能涉及協調FDA的藥物評估和研究中心或FDA的生物製品評估和研究中心以及FDA的設備和放射健康中心體外診斷和放射健康辦公室的審查。

 

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是根據FDCA第510(K)條批准上市前通知，也稱為510(K)批准，以及批准上市前批准申請(PMA)。

 

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

 

如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

 

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

 

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美國其他監管要求

 

除了FDA對藥品的監管外，製藥公司還受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全，以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果他們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

 

美國保險和報銷

 

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

 

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保任何一種產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。此外，配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

 

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。與其他可用的療法相比，第三方付款人可能不會認為我們的產品候選在醫學上是必要的或具有成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。

 

美國醫療改革

 

在美國，有關醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化已經並將繼續發生，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

 

例如，2010年3月，通過了《患者保護和平價醫療法案》(ACA)，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA將品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從製造商平均價格的15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療保健組織支付的藥物收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋缺口期間向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向聯邦政府特定項目銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的藥品回扣

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為減少醫療保險和醫療補助計劃的支出，擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

 

自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法、行政和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了“個人授權”。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。

 

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行的立法修訂，除臨時暫停支付從2020年5月1日至2022年3月31日外，將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

 

此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的補償方法。此外，我們預計未來將採取更多的醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府。

 

美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價的興趣也有所增加。

 

歐盟藥品監管

 

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區(如中國和日本)開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題同樣適用於歐洲聯盟(歐盟)，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。如果不遵守適用的外國監管要求，除其他外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

 

非臨牀研究和臨牀試驗

 

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

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進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

 

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家的法規和國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。來自歐盟委員會的額外GCP指南，特別注重可追溯性，適用於先進治療藥物的臨牀試驗。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定歐盟內的一個實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

 

美國以外的某些國家，包括歐盟，也有類似的程序，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請(CTA)，就像IND一樣。CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA獲得國家衞生當局的批准，並且倫理委員會根據一個國家的要求對在相關成員國進行的試驗給予了積極的意見，臨牀研究開發就可以繼續進行。

 

除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。目前，CTA必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據目前預計將於2022年初生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，其中一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也適用。

 

營銷授權

 

要在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售醫藥產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟監管制度下獲得監管機構對研究用藥品的批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA.)這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：

•
歐盟MA是歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發的，在整個歐盟領土上有效。對於某些類型的產品，集中程序是強制性的，例如：(1)生物技術醫藥產品衍生的醫藥產品；(2)指定的孤兒醫藥產品；(3)先進治療產品(如基因療法、體細胞療法或組織工程藥物)；以及(4)含有用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、其他自身免疫性疾病和病毒性疾病。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或對於構成重大治療、科學或技術創新或授權將有利於歐盟公共衞生的產品，集中程序是可選的；以及
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“國家MA”由歐盟成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序的強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國。

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根據上述程序，為了授予市場準入，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

 

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。在涉及重大公共衞生利益和產品未得到滿足的醫療需求的情況下，CHMP可以在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康具有重大利益的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃提供類似於美國突破性療法指定的激勵措施。Prime計劃是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不是保證。指定Prime的好處包括在提交MAA之前任命CHMP報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早地對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

 

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期，除非環境管理機構基於與藥物警戒有關的正當理由決定要求再延長一次五年續展期。

 

數據和營銷排他性

 

歐盟還為市場排他性提供了機會。在收到MA後，新的化學實體或候選參考產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期禁止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

 

兒科發展

 

在歐盟，新醫藥產品的MAA候選必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果在授權時有效)。

 

審批後要求

 

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

 

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所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

 

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

 

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

 

對於歐盟以外的其他國家，例如拉丁美洲或亞洲國家(例如中國和日本)，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

 

數據隱私和安全法律

 

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，GDPR對處理歐洲經濟區內個人的個人數據提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

 

日本藥品監管

 

非臨牀研究和臨牀試驗

 

作為國際協調會議(ICH)的成員，日本的藥品法規與美國或歐盟的法規基本相似。

 

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康安全性。非臨牀研究必須符合反映經濟合作與發展組織要求的日本良好實驗室規範(GLP)原則。目前，日本和歐盟對GLP有相互承認的協議，生成的符合歐盟要求的數據將被日本當局接受。與美國沒有類似的協議。

 

在日本，醫療產品的臨牀試驗必須根據基於ICH良好臨牀實踐指南(GCP)的日本法規進行。它們側重於臨牀試驗的倫理和對試驗對象隱私的保護。如果臨牀試驗的贊助商沒有在日本境內成立，它必須在日本國內指定一個實體作為其看守人，該實體應該被授權代表贊助商行事。贊助商必須購買臨牀試驗保險，並根據行業協議，為試驗造成的傷害制定共同的賠償政策。

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在人體臨牀研究開始之前，贊助商必須完成對研究產品的安全性的評估，並在得到參與機構的IRB的同意後，提前向當局提交臨牀試驗通知和方案。噹噹局對通知不予置評時，發起人可以繼續進行臨牀試驗。

 

對試驗方案或提交的其他信息的任何重大改變都必須得到IRB的批准並通知當局。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)生產。

 

產品審批

 

要在日本銷售醫藥產品，我們必須獲得監管部門的批准。要獲得研究用藥品的監管批准，我們必須提交新藥申請。這樣做的過程取決於醫藥產品的性質，目前有幾種不同的批准途徑。如果該產品是為治療某些“疑難疾病”或那些患者規模有限的疾病而設計的，如果它顯示出獨特的治療價值，我們可能能夠獲得指定為孤兒藥物產品。此類指定孤兒產品的審批申請將得到快速處理，當局對臨牀數據的要求將受到很大限制。另外，該法律的最新修正案為：(I)具有獨特行動模式的真正創新的產品和(Ii)將滿足未得到滿足的醫療需求的產品引入了不同的途徑。這些產品也將在加速的基礎上進行加工。

 

對申請的評估將基於對產品的風險-效益平衡的評估，評估的基礎是關於其質量、安全性和有效性的科學標準。一旦審查機構完成審查任務，該事項將由專家諮詢委員會審議，政府將根據委員會的積極建議予以批准。

 

臨牀數據的數量和質量將是批准決定的關鍵決定因素。海外產生的臨牀試驗數據將被接受為符合ICH建議的數據包的一部分。通常，需要對日本受試者進行有限劑量反應臨牀試驗，以確保數據對日本人羣是可外推的。在最近的發展中，當局鼓勵製造商根據聯合協議組織一項有日本人蔘與的國際聯合臨牀試驗，以加快臨牀試驗過程。監管部門的批准不會過期。

 

許可要求

 

除了批准要求外，還必須擁有適當類別的分銷許可證，製造商才能在日本進行商業分銷。只擁有產品批准的非日本公司可以在日本指定適當的許可證持有人以商業方式分銷產品，而不是自行分銷。許可證的有效期為5年。

 

設施

 

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，根據2022年4月1日到期的租約，我們目前在那裏租賃了約16,153平方英尺的辦公和實驗室空間，並可以選擇在該日期後逐月延期。我們計劃在搬進新的公司總部之前行使這一暫緩選擇權，預計將於2022年第二季度搬進新公司總部。2020年9月，我們在加利福尼亞州聖地亞哥的一個設施中籤訂了約59,407平方英尺的辦公和實驗室空間的租賃協議，該設施目前正在建設中，計劃於2022年第二季度完工。2021年3月，我們修改了這份租約，增加了18,421平方英尺的辦公空間，使該設施內的總租賃空間達到77,828平方英尺。租賃的初始期限為10.5年，於2021年8月開始。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前短期內的業務需求，如果需要，將按商業合理的條款提供額外的空間。

 

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員工

 

截至2022年2月28日，我們擁有123名全職員工(FTE)，其中50人擁有博士學位。在我們的全職員工中，87家從事研究和開發活動，36家從事一般和行政活動。我們幾乎所有的員工都位於加利福尼亞州的聖地亞哥縣。我們的員工中沒有一個是由工會代表的，也沒有一個受到集體談判單位的保護。我們認為我們與員工的關係很好。

 

我們的人力資源目標包括，在適用的情況下，確定、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

 

企業信息

 

我們於2018年7月2日根據特拉華州法律註冊為Erasca，Inc.。我們的主要執行辦公室位於10835 Road to the Cure，Suite140，San Diego，California 92121，我們的電話號碼是8584656511。我們的網站地址是www.erasca.com。我們的網站和網站上包含的或可以通過網站訪問的信息不會被視為通過引用併入本Form 10-K年度報告，也不會被視為Form 10-K年度報告的一部分。

 

2021年7月，我們完成了IPO，據此，我們以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了21,562,500股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後，淨收益為3.17億美元。

 

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的創業法案中被定義為“新興成長型公司”。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到：(I)本財年的最後一天：(A)在IPO完成五週年之後，(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7.00億美元，以及(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務。

 

可用信息

 

我們的網站地址是www.erasca.com。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式將材料提交給美國證券交易委員會或將其提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

 

我們使用我們網站的“投資者”部分作為披露重要的非公開信息的手段，並履行我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲得的信息不會被納入本年度報告Form 10-K中，也不被視為本年度報告的一部分。

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第1A項。RISK因子。

 

投資我們的普通股涉及很高的風險。在就我們的普通股作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性以及本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括我們的綜合財務報表以及本Form 10-K年度報告中其他部分的相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

 

與我們有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險

 

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

 

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司人員，業務規劃，籌集資金，確定、收購和授權我們的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些運營提供一般和行政支持。我們發現和開發候選產品的科學方法尚未得到證實，我們也不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，我們只有三種候選產品，ERAS-007、ERAS-601和ERAS-801處於早期臨牀開發階段，我們的其他候選產品仍處於臨牀前或發現階段。我們尚未完成任何後期、大規模或關鍵的臨牀試驗、獲得監管批准、生產商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

 

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們不能成功地為我們的候選產品開發並獲得必要的批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.228億美元和1.017億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.382億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的任何候選產品並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、收購、許可或開發其他候選產品，這些損失將大幅增加。

 

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，發現、獲得或授權更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，可能會對公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發的能力

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努力，使我們的候選產品多樣化，甚至繼續我們的運營。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

 

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

 

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們進行正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，併為我們當前的候選產品和我們可能開發或以其他方式獲得的任何未來候選產品尋求監管批准時。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品，包括ERAS-007和ERAS-601。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計會產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

 

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和投資將足以為我們到2024年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

 

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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我們正在進行或可能選擇在未來進行的產品候選產品的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和發現時間、臨牀前研究和臨牀試驗，包括在我們的聯合臨牀試驗中使用的任何第三方產品的成本，這些第三方或其他來源不包括在內；
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我們的候選產品的製造成本和時間，包括商業製造(如果任何候選產品獲得批准)；
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對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•
獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；
•
我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；
•
隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，與僱用更多人員和顧問相關的成本；
•
我們必須向許可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的時間和金額，我們從他們那裏獲得了我們獲得的候選產品的許可；
•
如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；
•
我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；
•
在沒有保險和/或第三方付款人足夠的補償的情況下，患者願意自掏腰包購買任何經批准的產品；

78

 

•
新冠肺炎疫情造成的任何延誤和成本增加；

 

•
建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；以及
•
與我們可能獲得許可或收購的任何產品或技術相關的成本。

 

進行臨牀試驗和臨牀前研究並確定潛在的候選產品是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。

 

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

 

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

 

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

 

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

 

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

 

我們的開發工作處於早期階段，有三種候選產品處於早期臨牀開發階段。我們所有的其他開發項目仍處於臨牀前或發現階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門的批准並最終將我們當前或未來的任何候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

 

我們的開發工作處於早期階段，有三種候選產品--ERAS-007、ERAS-601和ERAS-801處於早期臨牀開發階段。我們所有的其他項目仍處於臨牀前或發現階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

•
啟動併成功登記臨牀試驗，及時完成臨牀試驗和臨牀前研究並取得良好結果；
•
FDA接受INDS，或類似的外國監管機構就我們候選產品的臨牀試驗和我們未來臨牀試驗的擬議設計接受類似的監管提交；
•
臨牀試驗中不良事件的頻率和嚴重程度；
•
維護和建立與合同研究機構(CRO)和臨牀站點的關係，以便在美國和國際上為我們的候選產品進行臨牀開發；
•
展示我們的候選產品的安全性、純度、效力和功效，以使適用的監管機構滿意；

79

 

•
接受相關監管機構的上市批准，包括FDA的NDA和BLAS，並保持此類批准；
•
與我們的第三方製造商安排或建立商業製造能力；
•
建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•
為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；
•
我們的產品在獲得批准後保持可接受的安全狀況(如果有的話)；以及
•
維護和發展一個能夠開發和商業化我們的產品和技術的人員組織。

 

如果我們無法開發我們的候選產品，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

 

我們發現和開發候選產品的科學方法尚未得到證實，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭對手的方法是否會限制我們候選產品的商業價值。

 

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的科學方法識別、開發和商業化產品的能力，我們的科學方法特別專注於關閉RAS/MAPK途徑，這是一種新穎且未經驗證的方法。雖然我們的某些開發項目已經取得了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在獲得FDA或其他監管機構的營銷批准或將此類候選產品商業化方面取得成功。我們的主要候選產品ERAS-007和ERAS-601以及我們的ERAS-801候選產品處於早期臨牀開發階段，作為一個組織，我們尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。此外，儘管我們相信未來我們的開發計劃將產生多個額外的IND，但我們的發現努力可能不會成功，即使成功，我們也可能無法提交IND並接受這些IND，使我們能夠在預期的時間內開始臨牀試驗，如果有的話。我們的研究方法和科學方法可能無法成功識別其他候選產品，任何候選產品可能被證明具有有害的副作用，或可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。特別是，使用多個試劑同時關閉RAS/MAPK途徑的多個節點是一種可能會產生意想不到的後果的新方法，包括阻礙我們的候選產品成功開發和批准的不良事件。此外，因為我們目前所有的候選產品和開發計劃都是基於RAS/MAPK途徑的, 與我們的其中一個計劃有關的不利發展可能會對我們其他計劃的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。

 

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否用我們的科學方法保持競爭地位。如果我們不能站在技術變革的前沿，利用我們的方法來創造和開發候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或者由於現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而限制我們產品或候選產品的商業價值，從而潛在地消除我們認為從我們的方法中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，其他試圖使用類似方法的公司的不利發展可能會對我們候選產品的實際或感知價值和潛力產生不利影響。

 

如果發生上述任何事件，我們可能被迫推遲、修改或放棄針對一個或多個計劃的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

 

80

 

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的任何候選產品可能在臨牀試驗中沒有良好的結果(如果有的話)，或者及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

 

臨牀和臨牀前開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗，包括由於我們無法控制的因素。此外，我們可能無法滿足預期的數據讀出時間框架，例如我們的FLAGSHP-1臨牀試驗或Herkules系列臨牀試驗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。

 

同一類別的候選產品或競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。例如，雖然ERAS-007的1期臨牀試驗在我們收購該候選產品之前已經完成，雖然我們已經完成了啟用IND的ERAS-601和ERAS-801的臨牀前研究，但我們不知道它們或我們其他潛在的候選產品是否會在正在進行的或未來的臨牀試驗中表現得像他們在這些先前的試驗和研究中所表現的那樣。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。我們目前正在為ERAS-3490進行啟用IND的臨牀前研究。如果在這些研究中或在我們任何其他開發計劃的未來啟用IND的研究中觀察到意外的觀察或毒性，這些結果可能會推遲或阻止此類開發計劃的臨牀試驗的啟動。此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。

 

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

 

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

 

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性、純度、效力和功效。在我們可以啟動臨牀前候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括關於候選產品的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND申請或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能會導致我們臨牀前開發計劃的延遲和成本增加。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗的開始或完成的任何延誤，都可能對我們的產品開發時間表和產品開發成本產生重大影響。

 

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的臨牀試驗是否會如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始、數據讀出和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：

•
不能產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據來支持臨牀試驗的啟動或繼續；
•
獲得監管部門批准開始試驗或者與監管部門就試驗設計達成共識的；

81

 

•
FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀研究的設計或實施持不同意見；
•
與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；
•
在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤；
•
在臨牀試驗地點獲得一個或多個IRBs的批准；
•
IRBs拒絕批准、暫停或終止在調查地點的試驗、禁止招募更多的受試者或撤回對試驗的批准；
•
修改臨牀試驗方案；
•
臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；
•
我們或我們的CRO未能按照GCP要求或其他國家/地區適用的監管指南履行職責；
•
生產足夠數量的候選產品或獲得足夠數量的用於臨牀試驗的聯合療法；
•
受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療，包括由於行動限制、健康原因或新冠肺炎大流行導致的其他原因而未能留在我們的試驗中；
•
患者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭的臨牀試驗；
•
缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，或者成本高於我們的預期；
•
出現嚴重或意外藥物相關不良反應的受試者；
•
在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的；
•
選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•
將製造過程轉移到由合同製造組織(CMO)運營的更大規模的工廠，我們的CMO或我們的CMO延誤或未能對該製造過程進行任何必要的更改，或我們的CMO未能根據cGMP法規或其他適用要求生產臨牀試驗材料；以及
•
第三方不願或不能及時履行其對我方的合同義務。

 

此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。

 

臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的道德委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

 

82

 

此外，我們在國外進行的臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

 

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

 

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或製造方面的更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

 

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

 

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間表中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法。包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。特別是，由於我們的某些候選產品專注於RAS/MAPK途徑中具有特定分子變化的患者，我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。我們在確定和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。另外, 其他針對這些相同類型癌症的製藥公司正在從這些患者羣體中招募臨牀試驗患者，這可能會使我們的臨牀試驗更難完全登記。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括針對類似患者羣體的並行臨牀試驗、獲得批准的治療方法的可用性或新冠肺炎大流行的結果，或者我們難以招募足夠數量的患者，則我們候選產品招募受試者、進行研究和獲得監管部門批准的時間表可能會推遲。此外，由於我們的臨牀試驗針對的是復發/難治性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷與我們的候選產品無關的疾病進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外, 我們希望依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能向您保證我們的

83

 

用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲超過我們的預期時間表。

 

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

 

與腫瘤學藥物的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選產品使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品單獨使用或與其他批准的或研究用的藥物或生物製品聯合使用時產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

 

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。例如，在使用MEK靶向藥物治療期間觀察到了眼部毒性，ERK抑制劑也發生了毒性反應，可逆性視網膜病變是眾所周知的MEK/ERK類效應。皮膚毒性也被認為是RAF、MEK和ERK抑制劑的一種類別效應。在ERAS-007完成的第一階段試驗中，皮膚和眼科治療相關的不良事件都被觀察到，與這些類別效應一致。胃腸道毒性與使用MEK/ERK抑制劑和SHP2抑制劑有關，而血液毒性更常見地與SHP2抑制劑有關。此外，皮膚和胃腸道副作用表示ERK抑制劑和SHP2抑制劑與EGFR抑制劑和BRAF抑制劑的毒性重疊。因此，當我們的候選產品與標準護理療法結合使用時，或當它們作為單一藥物使用時，某些毒性可能會出現不可接受的增強。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來發現它們會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

 

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

 

此外，我們計劃結合其他療法來研究我們的候選產品，包括那些已知作用於RAS/MAPK途徑的療法，這些療法可能會加劇與這些候選產品相關的不良事件。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，預計在我們的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件，這在過去曾發生過。

 

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

•
監管部門可以撤銷、暫停或限制對此類產品的批准，或尋求禁止其製造或分銷的禁令；
•
我們可能會被要求召回一種產品或改變給患者服用該產品的方式；

84

 

•
監管機構可能要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•
我們可能被要求實施REMS或創建藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；
•
我們可能被要求改變產品的分銷或管理方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤，或被要求進行額外的上市後研究或監測；
•
我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
•
產品的銷售可能會大幅下降，或者產品的競爭力可能會降低；以及
•
我們的聲譽可能會受損。

 

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

 

作為一個組織，我們從未完成過任何臨牀試驗，並且可能無法完成我們的任何候選產品的臨牀試驗。

 

我們的候選產品開發工作還處於早期階段，從未完成任何臨牀試驗，我們需要成功完成我們的第一階段臨牀試驗以及後期和關鍵臨牀試驗，以便獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，將我們的候選產品推向市場。進行後期臨牀試驗，並向可比的外國監管機構提交一份成功的NDA或BLA或類似的監管文件，是一個複雜的過程。在我們收購這一候選產品之前，ERAS-007的第一階段臨牀試驗已經完成，我們目前正在進行ERAS-601和ERAS-801的第一階段臨牀試驗，以及ERAS-007的多個1b/2階段試驗。我們只是剛剛開始對我們的候選產品進行臨牀試驗，作為一家公司，我們在準備、提交和起訴監管申報文件方面的經驗有限，以前從未為任何候選產品提交過保密協議、BLA或其他類似的外國監管申報文件。我們還在進行並計劃在未來幾年內並行進行多個候選產品的臨牀試驗，這可能是一個以我們有限的資源進行管理的困難過程，可能會分散管理層的注意力。此外，我們與FDA或其他類似的外國監管機構的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此, 我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的任何候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成我們計劃的臨牀試驗或延遲，可能會阻止或延誤我們提交營銷申請，包括NDA和BLAS，以及將我們的候選產品商業化。

 

我們打算將我們的候選產品與其他療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

 

我們打算開發我們目前和任何未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品將獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發我們的任何候選產品與其他藥物或生物製品或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。正如我們計劃為我們的候選產品所做的那樣，使用經批准的療法開發聯合療法也使我們面臨額外的臨牀風險，例如要求我們證明我們可能開發的任何聯合療法中每個有效成分的安全性和有效性。

 

此外，我們還在相互評估ERAS-007和ERAS-601的組合，還可能評估我們的候選產品與一種或多種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他癌症療法的組合。我們可能無法營銷和銷售我們開發的任何候選產品，這些候選產品與最終未獲得營銷批准的任何此類未經批准的癌症療法相結合。

 

85

 

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他聯合藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品聯合評估的藥物或生物製品出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得聯合治療方案的產品候選批准或將其推向市場。

 

此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

 

由於我們有許多候選產品和開發計劃正在籌備中，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選或指示。

 

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、開發計劃和適應症。我們還在進行並計劃在未來幾年同時對多個候選產品進行幾項臨牀試驗，這可能會使我們更難決定將重點放在哪些候選產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

 

此外，我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

 

我們可能無法獲得或維護我們的任何候選產品的孤兒名稱，並且我們可能無法維護與孤兒藥物名稱相關的好處，包括潛在的市場排他性。

 

我們可能會為我們的一些候選產品申請孤兒稱號；但是，我們可能永遠不會收到這樣的稱號。根據1983年的《孤兒藥品法》，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒產品候選產品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期表明，該藥物或生物藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。

 

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括NDA或BLA，在七年內銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。

 

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物和生物製品可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物或生物藥物獲得批准後，FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物或生物藥物用於相同的疾病，如果監管機構得出結論認為較晚的藥物或生物藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。如果FDA後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，或者如果贊助商，則也可能失去孤兒藥物的排他性

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尋求批准比指定適應症範圍更廣的適應症。此外，孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准含有不同活性成分的相同或類似適應症的競爭藥物或生物製品。此外，如果隨後的藥物或生物藥物被批准上市，其適應症與我們獲得上市批准的任何候選產品相同或相似，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤立藥物的排他性。孤兒指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。在適用的情況下，我們還可以在其他司法管轄區為我們的候選產品尋求類似的稱號，這些稱號可能有不同的要求，還可能包括不被授予和/或在保護產品免受競爭方面無效的風險。

 

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行某些臨牀試驗，未來也可能進行。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

 

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，未來也可能進行這項試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；以及(Iii)數據可被認為有效，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為這種檢查是必要的，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，即使外國臨牀試驗數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非試驗設計良好，並根據GCP要求進行良好操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外, 此類外國審判將受制於進行審判的外國司法管轄區所適用的當地法律。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

 

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

•
其他外國監管要求；
•
外匯波動；
•
遵守國外製造、海關、運輸和倉儲要求；
•
報告和評估臨牀數據和不良事件的標準不一致；
•
醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；以及
•
一些國家對知識產權的保護力度減弱。

 

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

 

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據和初步數據仍需接受審計和核查程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。

 

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我們可能完成的臨牀試驗的中期數據也面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、營收數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

 

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

 

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准(或類似的外國監管機構的類似快速批准機制，如歐盟的有條件上市授權)，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA(或類似的外國監管機構)可能會尋求撤銷加速批准。

 

我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速批准。根據加速審批計劃，FDA或類似的外國監管機構可以對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品給予加速或有條件的批准，只要確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響，就可以提供比現有療法有意義的治療益處。衞生當局在制定管理決策時評估可用療法的定義；例如，由於一種新療法獲得完全批准該適應症，護理標準可能會在藥物開發過程中演變。在這種情況下，將評估加速批准或有條件批准等快速批准相對於新批准的治療的益處，與以前的護理標準相比，這可能需要更好的益處/風險比率才能獲得批准。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的測量, 但它本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥或生物療法相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況下。如果獲得批准，加速批准和有條件批准取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能確認該藥物或生物的臨牀療效或未及時完成，美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構可以撤回對該藥物或生物的批准。

 

在為我們的任何候選產品尋求批准之前，我們打算徵求適用的衞生當局(如FDA)的反饋，並將以其他方式評估我們尋求和獲得加速或有條件批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定繼續或提交保密協議、BLA或類似的海外營銷申請，以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准機制。

 

同樣，不能保證在隨後的衞生當局反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准機制，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速或有條件批准的申請，或收到針對我們的候選產品的快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們

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在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前，請進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

 

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

 

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

 

另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

 

如果FDA要求我們或類似的外國監管機構為了獲得與我們任何候選產品的批准相關的配套診斷測試的批准，並且我們在獲得FDA或外國對診斷設備的批准方面沒有獲得或面臨延遲，我們可能無法將此類候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

 

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品沒有其他商業用途，那麼FDA通常可能要求批准或批准該診斷，稱為配套診斷，同時FDA可能會批准我們的候選產品(如果有的話)。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷，我們可能被要求開發或獲得受監管部門批准要求的診斷。獲取或創建此類診斷信息的過程既耗時又昂貴。

 

伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫療設備受到FDA和類似監管機構的監管，到目前為止，FDA通常要求癌症治療的伴隨診斷獲得上市前的批准。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷旨在檢測到的特定基因改變的患者。

89

 

 

如果FDA或類似的監管機構要求批准我們的任何候選產品的配對診斷，無論是在該候選產品獲得市場批准之前、同時還是之後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得此類配對診斷的批准方面可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准的配套診斷程序的任何延遲或失敗，都可能推遲或阻止此類候選產品的批准或繼續營銷。我們還可能在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程方面遇到延誤，或者在將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。

 

與我們依賴第三方相關的風險

 

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管部門批准或將其商業化的能力可能會被推遲。

 

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用並依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀規程和法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用候選產品和根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

 

不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到此類試驗或研究中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究員預計將不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA或BLA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

 

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

 

90

 

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

 

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA或任何類似的外國監管機構提交NDA或BLA或任何類似的提交後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商在生產候選產品和產品時遵守cGMP要求。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們的失敗，還是我們第三方製造商的失敗, 遵守適用的法規可能導致對我們施加制裁，包括臨牀扣押、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

 

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

•
無法啟動我們正在開發的候選產品的臨牀試驗；
•
延遲提交監管申請，或延遲我們的產品候選產品的上市審批；
•
監管機構對第三方製造設施或我們的製造設施進行的額外檢查；
•
要求停止開發或召回我們的候選產品批次；以及
•
在產品被批准上市和商業化的情況下，無法滿足對該產品的商業需求。

 

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商建立任何供應協議，或無法以可接受的條款這樣做，這增加了及時獲得足夠數量的我們候選產品或產品或以可接受的成本獲得此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

•
第三方製造商未能遵守監管要求並保持質量保證；
•
第三方違反制造協議的；
•
沒有按照我們的規格製造我們的產品；
•
沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；
•
盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•
第三方在對我們來説代價高昂或不方便的情況下終止或不續簽協議。

 

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，能夠為我們製造產品的製造商數量有限，特別是因為我們的候選產品具有很高的潛力。

 

91

 

我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在公司以外生產或實施過，因此，如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延遲。

 

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

 

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

 

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

 

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。

 

由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。例如，我們正在與ELS在大分子能力方面進行合作。這樣的協作發現努力可能不會為我們的流水線產生額外的開發或產品候選。我們為我們的候選產品建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不充分，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。我們不能肯定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

 

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

 

92

 

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

 

與我們候選產品商業化相關的風險

 

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。

 

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

•
限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
•
對產品分銷或使用的限制，或進行上市後研究或臨牀試驗的要求；
•
罰款、賠償、返還利潤或收入、警告信、無標題信或暫停臨牀試驗；
•
FDA拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
•
扣押或扣留產品，或拒絕允許我們的產品進出口；以及
•
禁制令或施加民事或刑事處罰。

 

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

 

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

 

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

 

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經fda或其他監管機構批准的用途。

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反映在產品批准的標籤上。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外推廣。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

 

我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

 

ACA包括BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，高度相似或“生物相似”產品的申請在參考產品首次獲得FDA批准之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。

 

我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

 

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

•
與其他更成熟的產品相比，展示了臨牀療效和安全性；
•
我們的候選產品被批准的適應症；
•
我們目標患者羣體的限制以及FDA批准的任何標籤中包含的其他限制或警告；
•
衞生保健提供者及其患者接受用於相關適應症的新藥；
•
我們產品的定價和成本效益，以及我們產品與替代療法和療法相關的治療成本；
•
我們有能力獲得並維持足夠的第三方保險，並從政府醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人)獲得足夠的補償；
•
在沒有足夠的第三方保險和足夠的報銷的情況下，患者願意支付與我們的產品相關的全部或部分自付費用；
•
對我們產品使用的任何限制，以及任何不良影響的普遍性和嚴重性；
•
潛在的產品責任索賠；
•
我們的產品和競爭藥品上市的時機；
•
我們或我們當前或未來任何合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；以及
•
第三方對產品、我公司或候選產品或類似的經批准的產品或候選產品的不利宣傳。

 

94

 

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

 

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

 

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。因此，我們需要成功地為任何已獲批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

 

第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。此外，如果我們開發與我們的產品一起使用的配套診斷測試，一旦獲得批准，此類配套診斷測試將需要單獨的承保和報銷，並且除了其配套的藥品或生物產品的承保和報銷之外。獲得適用於藥品或生物製品的保險和補償的類似挑戰也將適用於配套的診斷測試。

 

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

 

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

 

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，

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作為國家衞生系統的一部分，醫療產品受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

 

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

 

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的激烈競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

 

雖然生物技術和製藥行業以及腫瘤學領域的特點是技術快速發展，競爭激烈，知識產權保護有力，但我們認為最可怕的競爭對手是癌症本身。因此，我們更多地將該領域的其他公司視為潛在的盟友和合作者，而不是競爭對手，因為我們都有一個共同的事業：戰勝癌症。許多正在開發或營銷癌症治療方法的公司，包括致力於針對RAS/MAPK途徑的治療方法的大型製藥和生物技術公司，都是我們努力合作以消除癌症的公司。話雖如此，如果其他公司開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發的候選產品的適應症。特別是，腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。更有甚者, 我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在腫瘤學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

 

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將與已批准或正在開發的小分子療法、生物製劑、基於細胞的療法和傳統化療競爭，這些療法旨在治療我們正在瞄準或可能瞄準的相同適應症，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、製造成本更低、更方便管理或與我們的候選產品相比具有其他優勢的方法。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。我們面臨着來自這些公司的競爭，在尋求任何未來的潛在合作以合作我們的候選產品時，以及在任何批准的產品的潛在商業競爭中。

 

具體地説，還有一些製藥公司的候選產品正在開發中，目標是涉及RAS/MAPK途徑的節點。這些公司包括安進公司、阿斯利康公司、黑鑽石治療公司、BioMed Valley發現公司、勃林格-英格爾海姆公司、Deciphera製藥公司、禮來公司、Jacobio製藥公司(與AbbVie公司合作)、揚森公司、默克公司、Mirati治療公司、Navire製藥公司(BridgeBio公司的子公司)、諾華公司、輝瑞公司、接力治療公司(與基因泰克公司合作)、革命藥物公司、羅氏/基因泰克公司、賽諾菲公司和薛定諤製藥公司(與百時美施貴寶公司合作)。

 

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我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品方法可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

 

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能規模較小或與我們的估計不同。

 

癌症治療是由治療路線以及治療--幼稚或先前治療狀態來定義的。通常，新療法的最初批准是在較晚的生產線上，而隨後在較早的生產線上的批准可能是不可行的。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療，包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，可以進行二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在獲得批准的療法的市場上，不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線療法。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

 

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受晚期治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

 

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

 

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也從未將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來銷售和營銷我們的

97

 

有效地生產產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

 

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

 

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

•
國外對藥品審批的監管要求不同；
•
減少對知識產權的保護；
•
是否存在與我們的業務潛在相關的額外第三方專利權；
•
關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
•
經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•
在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•
外匯波動，這可能導致經營費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•
國外報銷、定價和保險制度；
•
在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；
•
因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•
因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或地震、颱風、洪水和火災等自然災害造成的業務中斷。

 

與我們的業務運營和行業相關的風險

 

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

 

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

•
與我們的候選產品相關的研究、開發、監管批准和商業化活動的時間、成本和投資水平，這些可能會不時變化；
•
我們候選產品或競爭候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的時機和成功或失敗，或行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合；
•
關於我們的候選產品的保險和報銷政策(如果獲得批准)，以及未來可能與我們的產品競爭的藥物；
•
製造我們的候選產品的成本，這可能會根據生產數量和我們與第三方製造商協議的條款而變化；
•
我們將或可能產生的用於獲取、開發或商業化其他候選產品和技術或其他資產的支出；

98

 

•
對任何經批准的產品的需求水平，可能差異很大，難以預測；以及
•
未來的會計公告或會計政策的變更；

 

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

 

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

 

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質管理人員和其他臨牀和科學人員的能力。

 

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發，啟動或完成我們的臨牀試驗和臨牀前研究，或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

 

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理、臨牀和科學人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

 

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

 

我們的組織已從截至2019年12月31日的30名員工大幅增加到截至2022年2月28日的123名員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

 

我們受到各種美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們如果不遵守這些法律法規，可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款和責任，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

 

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

•
聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以換取

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個人或購買、租賃或訂購，或安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務，可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃支付全部或部分費用。個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣條例》或違反該條例的具體意圖即可實施違法行為；
•
聯邦虛假申報法，包括民事虛假申報法和民事罰款法，除其他事項外，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明，或明知而做出或導致做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法而言，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•
聯邦1996年《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)，除其他外，對明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，規定刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規；
•
聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士助產士)和教學醫院支付款項和其他“價值轉移”有關的信息，以及此類保健專業人員及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•
類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求某些生物技術公司報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息；一些州法律要求生物技術公司報告某些藥品的定價信息；一些州和地方法律要求註冊或藥品銷售代表。

 

確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

 

100

 

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

 

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

 

例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可扣除的年費；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大醫療補助計劃的資格標準；擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格獲得折扣的實體；提高製造商根據醫療補助藥品回扣計劃必須支付的法定最低迴扣；創建新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

 

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的醫療改革措施將如何影響我們的業務。

 

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，除其他外，導致向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

 

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，還是會採取類似的政策舉措。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

 

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

 

101

 

我們預計，ACA、這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

 

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

 

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

 

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

•
對我們產品的需求減少；
•
損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•
臨牀試驗參與者的退出；
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相關訴訟的辯護費用；
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轉移我們管理層的時間和資源；
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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•
產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
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嚴重的財務負面影響；
•
無法將我們的候選產品商業化；以及
•
我們的股票價格下跌。

 

我們目前總共擁有約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

 

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

 

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人賠償、產品責任、惡意入侵我們的電子系統、臨牀試驗、董事和高級管理人員的僱傭做法和受託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。不能保證保險承運人在索賠發生後不會尋求取消或拒絕承保。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

 

102

 

我們和我們未來的任何潛在合作伙伴將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，而任何不這樣做將導致制裁，這將對我們的業務造成實質性損害。

 

如果我們或我們未來的任何潛在合作者成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和這些合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

 

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或當前或未來的合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃嚴重中斷，損害我們的聲譽，鉅額罰款、處罰以及客户或銷售的責任和損失。

 

在正常業務過程中，我們收集、存儲、傳輸和以其他方式處理大量數據，包括但不限於專有業務信息和個人信息。儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統(包括基礎設施)以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問、第三方服務提供商、供應商和合作者的系統仍容易受到計算機病毒、網絡安全威脅(如拒絕服務攻擊、勒索軟件、供應鏈攻擊、網絡攻擊或通過互聯網進行的網絡入侵、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊)、未經授權的訪問或使用、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電子故障的破壞。我們的系統還會受到內部威脅的威脅，如盜竊、誤用、未經授權的訪問或員工、供應商和其他合法訪問我們系統的第三方的其他不當或意外行為。第三方還可能試圖欺詐性地誘使我們的員工和承包商泄露敏感信息，如用户名、密碼或其他信息，或以其他方式危害我們的電子系統、網絡和/或物理設施的安全，以便訪問我們的數據。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。此外，由於新冠肺炎的流行，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。更有甚者, 在針對目標啟動新技術之前，我們可能無法識別這些技術，並且我們可能無法預測這些技術或檢測事件、評估其嚴重性或影響、及時做出反應或適當反應或實施足夠的預防措施，從而導致潛在的數據丟失或對我們的信息技術系統造成其他損害。鑑於信息技術中斷的時間、性質和範圍的不可預測性，無法保證我們或我們的第三方合作伙伴和服務提供商實施的任何安全程序和控制措施將足以防止網絡攻擊的發生。妥協的延遲通常以幾個月來衡量，但也可能是幾年，我們可能無法及時檢測到妥協。

 

如果發生安全漏洞並導致我們的運營中斷，或導致未經授權披露或訪問個人身份信息或個人身份健康信息(可能違反某些隱私法)，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。

 

任何安全漏洞或其他事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們還將我們的信息技術基礎設施的組成部分外包出去，因此，一些第三方供應商可能或可能能夠訪問我們的機密信息。如果任何實際或預期的中斷或安全漏洞影響我們的系統(或我們的第三方協作者、服務提供商、供應商、承包商或顧問的系統)，或將導致損失或意外，

103

 

如果非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的數據或應用程序，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和安全法律的行為而面臨鉅額罰款、處罰或責任。

 

我們的業務受到新冠肺炎和其他流行病引發的風險的影響。

 

新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。受影響地區的國際和美國政府當局已經並正在繼續採取行動，努力減緩新冠肺炎和病毒變體的傳播。作為迴應，我們的管理員工已經遠程工作，我們限制了我們研發實驗室的員工數量。到目前為止，我們的業務運營還沒有遇到實質性的中斷。

 

然而，持續的新冠肺炎大流行和未來的任何流行病可能會造成中斷，從而嚴重影響我們的業務、臨牀試驗、臨牀前研究和財務狀況，包括：

•
患者參加臨牀試驗的延遲或困難；
•
臨牀現場啟動工作出現延誤或困難，包括招聘臨牀現場調查人員和工作人員方面的困難；
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由於人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷而中斷或延遲從我們的CMO接收我們的候選產品；
•
臨牀試驗或臨牀前研究因我們實驗室設施或我們外包服務提供商的受限或有限操作而中斷或延遲；
•
由於員工或其家人生病或員工希望避免與大羣人接觸，或由於遠程工作要求或其他原因導致的其他人員短缺，員工資源受到限制，否則將專注於我們的臨牀試驗或臨牀前研究的進行；
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臨牀地點接收進行臨牀試驗所需的物資和材料的延遲，以及可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；
•
將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•
中斷關鍵臨牀試驗活動，如臨牀試驗場地監測和來源數據驗證，原因是聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷，這可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性；
•
FDA或其他監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•
延遲獲得當地監管機構的授權，以啟動我們計劃的臨牀試驗；
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作為對新冠肺炎的迴應，當地法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗；
•
由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動出現延誤；
•
FDA拒絕接受美國以外受影響地區的臨牀試驗數據；以及
•
專利局中斷或延遲我們及時為我們的候選產品確保專利覆蓋的能力。

 

新冠肺炎疫情繼續快速演變。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業務，包括我們的臨牀試驗、臨牀前研究和財務狀況，將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，例如變異株的持續地理傳播、大流行的持續時間、疫苗分發的時間和有效性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取行動的有效性。

 

104

 

就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績造成不利影響的程度而言，它還可能具有加劇本節描述的許多其他風險的效果。此外，如果未來爆發另一種高度傳染性或傳染性疾病或其他健康問題，我們可能會受到類似的風險，新冠肺炎構成。

 

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

 

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區運營，我們可能會在美國或外國司法管轄區的各種事項上受到訴訟、政府調查和執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假聲明、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、就業和其他索賠和法律程序。任何認定我們的業務或活動不符合現行法律或法規的行為都可能導致我們被處以罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括收回、禁令救濟和/或對我們的其他制裁，而任何此類發現的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響。

 

法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動產生的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健禁令、禁令救濟、產品召回、聲譽損害和我們業務做法的修改，這可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

 

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

 

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

 

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

 

我們可能會不時考慮戰略交易，例如收購公司、資產購買以及知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可，類似於我們對某些當前候選產品和開發計劃進行內部許可和獲得許可的方法。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來

105

 

收購還可能需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，也可能根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

 

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

 

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不指望在不久的將來實現盈利，也可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期(如果有的話)。截至2021年12月31日，聯邦、加州和其他州的淨運營虧損(NOL)分別為1.35億美元、1.336億美元和310萬美元。

 

聯邦NOL在2017年12月31日後開始的納税年度結轉，可無限期結轉。聯邦NOL結轉的扣除額可能是有限的，特別是在2020年12月31日之後開始的納税年度。此外，我們的NOL結轉會受到美國國税局和州税務當局的審查和可能的調整。

 

根據1986年修訂的《國內税法》(IRC)第382條，如果我們公司的所有權發生某些累積變化，我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制。根據IRC第382條的規定，如果一個或多個持有公司至少5%股份的股東或股東團體在三年滾動期間內的持股比例比其最低持股比例增加了50個百分點以上，就會發生“所有權變更”。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未正式確定首次公開募股或其他交易導致的所有權累計變化金額，或由此對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。然而，我們認為，由於所有權變更，包括與首次公開募股相關的變更，我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應納税收入或納税義務的能力可能會受到限制。如果我們賺取應税收入，這種限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於我們的NOL結轉資產和其他遞延税項資產最終實現未來收益的不確定性，我們已經記錄了與該等資產相關的全額估值準備。

 

投資者對我們在環境、社會和治理因素方面的表現的預期可能會增加成本，並使我們面臨新的風險。

 

某些投資者、員工和其他利益攸關方越來越關注企業責任，特別是與環境、社會和治理因素有關的責任。一些投資者可能會利用這些因素來指導他們的投資策略，在某些情況下，如果他們認為我們與企業責任相關的政策不充分，包括如果他們認為我們與Erasca基金會相關的政策不充分，他們可能會選擇不投資我們。公司責任評級和公司報告的第三方提供商有所增加，以滿足投資者對衡量公司責任業績的日益增長的需求。評估公司企業責任實踐的標準可能會發生變化，這可能會導致對我們的期望更高，並導致我們採取代價高昂的舉措來滿足這些新標準。如果我們選擇不這樣做或不能滿足這些新標準，投資者可能會得出結論，我們關於企業責任的政策是不充分的。如果我們的企業責任程序或標準不符合不同選民設定的標準，我們可能會面臨聲譽損害。

 

此外，如果我們的競爭對手的企業責任表現被認為比我們的更高，潛在的或現有的投資者可能會選擇與我們的競爭對手一起投資。此外，如果我們傳達關於環境、社會和治理事項的某些倡議和目標，包括關於我們作為Erasca基金會一部分確立的倡議和目標，我們可能在實現這些倡議或目標方面失敗，或被視為失敗，或者我們可能因此類倡議或目標的範圍而受到批評。如果我們未能滿足投資者、員工和其他利益相關者的期望，或者我們的計劃沒有按計劃執行，我們的聲譽和財務業績可能會受到實質性和不利的影響。

 

106

 

與我們的知識產權有關的風險

 

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

 

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維護關於我們的治療計劃、專有技術及其用途的專利保護和商業祕密保護的能力。我們尋求保護我們的專有地位，部分是通過在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或待處理的申請來保護我們的專有地位。如果我們不能獲得或保持對我們的候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

 

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手或其他第三方的攻擊。

 

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請，包括因新冠肺炎疫情而造成的延誤。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。雖然我們與我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們是否有能力獲得並保持有效和可強制執行的專利，取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

 

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們擁有的和許可內的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。

 

此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們擁有的和授權內的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有的和許可內的專利申請頒發的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到我們的治療計劃和最終候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

 

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、

107

 

複審、授權後和各方之間的審查，或挑戰我們專利權的其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

 

此外，我們擁有和授權的一些專利權是，而且未來可能是與第三方共同擁有的。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利權中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要任何此類專利權的共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

 

此外，我們擁有的和許可中的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們某些專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。當用政府資金開發新技術時，政府通常會獲得產生的任何專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

 

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

 

在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家或地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們擁有的和授權內的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能會使我們難以阻止侵犯我們擁有的和授權內的專利或以侵犯我們的知識產權和專有權的方式銷售競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如, 要求權利要求在原始專利申請中有文字上的支持，以及限制使用原始專利申請中沒有的支持數據。根據這些更高的專利性要求，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護，我們也可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護。

 

在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們擁有的和授權內的專利面臨被宣佈無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們擁有的和授權內的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

 

108

 

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

 

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

 

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，我們依賴我們的許可方採取必要的行動來遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。例如，在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利代理機構支付這些費用。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

 

USPTO和各種非美國的。政府機構要求在專利申請過程中遵守某些外國申請要求。例如，在包括美國、中國、印度和一些歐洲國家在內的一些國家，在提交某些專利申請之前，需要獲得外國申請許可證。外國申請許可證的要求因國家而異，並取決於各種因素，包括髮明活動的發生地、發明人的公民身份、發明人和發明人的居住地、發明人的營業地和要披露的標的物的性質(例如，與國家安全或國防有關的物品)。在某些情況下，可以根據適用規則追溯獲得外國備案許可證。然而，在有些情況下，不遵守規定可能導致放棄待決的專利申請，或者可能成為撤銷或宣佈已發佈專利無效的理由，從而導致相關法域中專利權的喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入相關市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。涵蓋ERAS-007作為物質組成的印度專利申請是在沒有從印度專利局獲得外國申請許可證的情況下提交的。因此，在印度待審專利申請頒發的任何專利都可能容易受到印度專利局的撤銷或第三方的無效或不可執行性攻擊。

 

新冠肺炎疫情可能會削弱我們和我們的許可人遵守政府專利機構施加的這些程序、文件提交、費用支付和其他要求的能力，這可能會對我們為我們的產品和候選產品獲得或維護專利保護的能力產生實質性的不利影響。

 

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

 

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。在2013年3月之後但在我們或我們的許可人之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們或我們的許可人在該第三方製造該發明之前已經制造了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於專利申請在

109

 

美國和大多數其他國家/地區在申請後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個：(I)提交與我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術有關的任何專利申請，或(Ii)發明我們的專利申請中要求的任何發明。

 

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們擁有的和授權內的專利權利要求無效，如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，這些權利要求不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有和授權的專利申請的起訴以及這些專利申請的專利申請的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

 

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利一旦獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們未來保護和執行知識產權的能力產生重大不利影響。

 

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行。

 

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施、缺乏充分的書面描述或明顯的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這類機制包括重新審查、授予後複審、當事各方之間複審、派生程序和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改我們擁有的和許可內的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響, 經營成果及前景展望。

 

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品和候選產品上的競爭地位。

 

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間一般是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

 

110

 

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

 

根據FDA對我們任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們擁有和授權的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

 

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

 

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因為顧問或其他參與開發我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰發明權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

 

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

 

除了為我們的候選產品尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、第三方合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

 

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

111

 

 

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

 

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

 

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

 

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力產生不利影響。

 

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和海外與我們當前和未來的產品和候選產品商業化相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或未決專利申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品或候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方未決的專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

 

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能會阻止或推遲我們候選產品的開發和商業化。

 

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，也實施了包括各方間審查和授權後審查在內的新程序。如上所述，這項改革增加了未來挑戰我們擁有和授權的專利的可能性。

 

在我們正在商業化或計劃將我們的治療和診斷程序商業化，以及我們正在開發其他專有技術的領域，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的治療和診斷項目以及商業化活動可能導致侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能向您保證，我們可能開發的治療程序和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，以及第三方，包括我們正在開發治療計劃領域的競爭對手，

112

 

可能會聲稱受到了我們的侵犯。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們的產品或候選產品構成重大風險。因此，我們監測相關藥品市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們可能會侵犯已發佈的專利。

 

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們以其他方式未經授權使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定此類專利有效、可強制執行並被我們侵犯。對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。此外，我們未來可能會在第三方專利方面提出專利挑戰, 包括作為對前述侵權索賠的抗辯。這些挑戰的結果是不可預測的。

 

即使解決方案對我們有利，上述程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。這樣的法律程序還可能佔用我們的技術和管理人員的大量時間，分散他們對正常職責的注意力。此類訴訟帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上競爭的能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

 

我們可能會捲入保護或強制執行我們擁有的和授權內的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

 

第三方，如競爭對手，可能會侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的發明。此外，我們的專利權可能會捲入發明權、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

 

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。啟動和啟動過程中產生的不確定性

113

 

專利訴訟或其他訴訟的繼續可能會對我們在市場上的競爭能力產生實質性的不利影響。

 

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

 

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這種拒絕做出迴應，但我們可能無法克服它們。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們在美國建議與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。

 

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

 

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

 

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•
其他公司可能能夠製造與我們的候選產品相似的產品，或者使用類似的技術，但這些產品不在我們許可或可能擁有的專利權利要求的範圍內；
•
我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個做出我們當前或未來專利申請所涵蓋的發明的人；
•
我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們發明的專利申請的人；
•
其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•
我們擁有的或許可中的未決和未來的專利申請可能不會導致已頒發的專利；
•
我們擁有的或許可中的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰；
•
我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•
我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

114

 

•
我們可能無法識別潛在的可申請專利的標的和/或可能無法對其進行備案；
•
他人的專利可能會損害我們的業務；以及
•
我們可以選擇不申請專利保護，以保護某些商業祕密或專有技術，然後第三方可能會提交涉及這些知識產權的專利申請。

 

如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

 

我們在一定程度上依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

 

我們在一定程度上依賴於從別人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術。我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務重要的知識產權權利，我們未來可能會簽訂其他許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來任何許可協議都將規定我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或版税和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷許可涵蓋的產品。

 

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

 

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

•
根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•
我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•
我們在合作開發關係下將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•
我們在使用與我們的候選產品的開發和商業化有關的許可技術方面的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；以及
•
由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明權和所有權。

 

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以合理條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可證的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的候選產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

 

115

 

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴達成的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或者由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選產品商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選產品。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得這樣的許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

 

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

 

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，我們可能開發包含我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要許可該共同所有人對該等專利的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

 

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

 

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們可能認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或銷售的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

 

我們和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律和合同義務的約束，這可能會增加合規成本，而我們實際或認為不遵守這些法律和合同義務可能會使我們面臨鉅額罰款或處罰，損害我們的聲譽，並以其他方式損害我們的業務。

 

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密商業和健康相關信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這種演變可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區運營或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要接受更繁瑣的

116

 

合同中的義務，導致我們承擔責任或增加我們的額外費用。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

 

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括健康信息隱私法、安全違規通知法和消費者保護法。這些定律中的每一個都會受到不同的解釋，並不斷演變。例如，HIPAA對“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴和分包商、為承保實體或代表承保實體提供服務而創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或實體及其承保分包商規定了隱私和安全要求以及關於個別可識別健康信息的違規報告義務。我們不認為我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。

 

此外，某些州的法律管理與健康有關的信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。某些州還通過了類似的隱私和安全法律法規，管理個人信息的隱私、處理和保護。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，加州選民最近批准了2020年加州隱私權法案(CPRA)，該法案將於2023年1月1日生效。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對涵蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。弗吉尼亞州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律, 反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

 

在歐洲，《一般數據保護條例》(GDPR)於2018年5月生效。GDPR管理歐洲經濟區內個人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR要求建立處理數據的合法基礎，規定與個人數據有關的個人同意的要求，包括對臨牀試驗對象和調查人員的詳細通知，以及關於個人數據安全和向國家數據處理主管部門通知數據處理義務的要求。此外，GDPR還加強了對個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點向美國和其他司法管轄區轉移的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法。GDPR對違規和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或全球合併年度總收入的4%)。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

 

歐洲最近的法律發展在將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國方面造成了複雜性和不確定性。例如，2020年7月16日，歐洲聯盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須遷移到修訂後的

117

 

條款截止日期為2022年12月27日。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於聯合王國(聯合王國)；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

 

此外，從2021年1月1日起，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，後者與修訂後的2018年英國數據保護法一起，在英國國內法中保留了GDPR。英國的GDPR反映了GDPR下的罰款，即最高可達2000萬歐元(1750萬英鎊)或全球營業額的4%的罰款。英國和歐盟在數據保護法某些方面的關係仍不清楚，也不清楚英國數據保護法律和法規將在中長期內如何發展。歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將在2025年6月自動失效，除非歐盟委員會重新評估並更新或延長該決定。

 

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們的額外成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

 

與我們普通股所有權相關的風險

 

我們普通股股票的交易價格一直很不穩定，而且很可能繼續波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

 

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

•
我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果，以及我們的競爭對手或我們市場領域的其他公司的試驗結果；
•
我們在未來臨牀試驗中招募受試者的能力；
•
我們候選產品的監管批准，或對其使用的特定標籤適應症或患者羣體的限制，或監管審查過程中的變化或延遲；
•
美國和其他國家的法規或法律發展；
•
改變醫療保健支付制度的結構；
•
我們開發、收購或許可其他候選產品的努力的成功或失敗；
•
關於我們競爭對手的創新、臨牀試驗結果、產品批准和其他發展；
•
我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•
製造、供應或分銷延遲或短缺；
•
我們與任何製造商、供應商、合作伙伴或其他戰略合作伙伴關係的任何變化；
•
實現預期的產品銷售和盈利能力；

118

 

•
我們的財務業績或被認為與我們相似的公司的財務業績的差異，或此類其他公司的估值波動；
•
生物製藥行業的市場狀況和證券分析師報告或建議的發佈；
•
本公司普通股成交量；
•
無法獲得額外資金；
•
我們、我們的內部人和其他股東出售我們的股票；

 

•
任何自然災害或突發公共衞生事件的影響，如新冠肺炎大流行；
•
一般經濟、行業和市場狀況其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的；

 

•
關鍵人員的增減；
•
知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟；
•
關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•
市場對峙或鎖定協議到期；
•
資本結構的變化，例如未來發行證券和產生額外債務；以及
•
會計準則、政策、準則、解釋或原則的變更。

 

此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

 

我們普通股的活躍、流動性交易市場可能無法維持。

 

我們不能保證我們能夠為我們的普通股維持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

 

我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

 

截至2021年12月31日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的約51%。因此，這些人一起行動，有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

 

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

 

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

119

 

 

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

 

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

 

持有71,263,685股我們已發行普通股的持有者，或截至2021年12月31日我們已發行普通股總數的約58.7%，根據證券法有權登記他們的股票。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東出售任何證券，或登記此類股票，都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

 

我們是一家新興成長型公司，也是一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

 

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興成長型公司，在IPO完成五週年後的財年最後一天之前，我們可能一直是一家新興成長型公司。然而，如果某些事件在這五年期末之前發生，包括如果我們成為交易法定義的大型加速申請者，我們的年總收入超過10.7億美元，或者我們在任何三年期內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期末之前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

•
除任何規定的未經審計的中期財務報表外，只能提供兩年的已審計財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和業務結果的討論和分析”的披露；
•
在根據薩班斯-奧克斯利法案對我們的財務報告進行內部控制評估時，沒有被要求遵守審計師的認證要求；
•
未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司的任何要求或提供有關審計和財務報表的額外信息的審計師報告的補充，除非美國證券交易委員會認為新規則是保護公眾的必要的；
•
減少有關高管薪酬的披露義務；以及
•
免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未批准的任何金降落傘支付的要求。

 

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免，因此，我們將不會像其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，受到相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。

 

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用規模較小的報告公司可獲得的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息，只要：(I)在我們第二財季的最後一個營業日，我們的非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的價值不到2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入不到1.00億美元，非關聯公司持有的有投票權和非投票權普通股的市值在我們第二財季的最後一個營業日計算不到7.00億美元。

 

120

 

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

•
一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東改變我們董事會多數成員的能力；
•
在董事選舉中沒有累積投票權，這限制了小股東選舉董事候選人的能力；
•
我們董事會的獨家權利，除非董事會授予股東這樣的權利，以選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或解職而造成的空缺，這使得股東無法填補我們董事會的空缺；
•
要求獲得至少66-2/3%的有權投票罷免董事的股份的批准，並禁止無故罷免董事；
•
我們的董事會有能力授權發行優先股，並確定這些股票的價格和其他條款，包括優先股和投票權，而無需股東批准，這可能被用來顯著稀釋敵意收購方的所有權；
•
董事會有能力在未經股東批准的情況下更改經修訂和重述的公司章程；
•
必須獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准，才能通過、修訂或廢除我們修訂和重述的公司章程或廢除我們修訂和重述的公司證書中關於選舉和罷免董事的條款；
•
禁止股東通過書面同意採取行動，迫使股東在年度會議或股東特別會議上採取行動；
•
一項專屬法院規定，特拉華州衡平法院將是某些行動和程序的專屬法院；
•
要求股東特別會議只能由董事會召開，這可能會延誤我們的股東強制考慮一項提議或採取行動的能力，包括罷免董事；以及
•
股東必須遵守的預先通知程序，以提名我們的董事會候選人或在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在的收購者進行委託代理選舉收購者自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。

 

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間基本上所有糾紛的獨家論壇，聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的訴訟原因的任何投訴的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇，處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工或承銷商的糾紛或任何引起此類索賠的要約。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述章程對我們提出索賠的任何訴訟的獨家法院，或者任何針對我們提出受內部事務原則管轄的索賠的訴訟，前提是本條款不適用於為強制執行《交易法》產生的責任或責任而提起的訴訟。此外，我們修改和重述的公司註冊證書還

121

 

規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇，包括針對該訴狀中點名的任何被告所主張的所有訴因。為免生疑問，本條文旨在使吾等、吾等的高級職員及董事、任何招股承銷商，以及任何其他專業實體(其專業授權該人士或實體所作的聲明，並已準備或證明作為招股基礎的文件的任何部分)受惠，並可強制執行本條文。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟，並導致投資者提出索賠的成本增加。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

 

一般風險因素

 

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

 

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

 

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

 

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

 

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁法規，以及反腐敗和反洗錢法律和法規，包括經修訂的美國1977年“反海外腐敗法”、美國聯邦法典第18篇第201節中的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受公共或私營部門收款人的不當付款或任何其他有價值的東西。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗

122

 

一旦我們進入商業化階段，我們就有權將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。即使我們沒有明確授權或實際瞭解我們的員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動，我們也可能被追究責任。

 

我們還受到美國其他有關出口管制的法律和法規的約束，以及對某些國家和個人的經濟制裁和禁運。

 

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

 

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

 

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能耗時或代價高昂。

 

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及當前或潛在的未來合作伙伴將使用生物材料、強有力的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，這些可能會對人類健康和環境安全造成危險。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

 

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

 

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

 

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被鞏固在某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

123

 

 

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

 

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對這類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證未來信貸和金融市場的惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

 

税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。

 

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，任何這些都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。特別是，美國政府可能會對商業實體的税收進行重大改革，其中包括提高企業所得税税率，並對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。這些變化被頒佈或實施的可能性尚不清楚。我們目前無法預測這種變化是否會發生。如果這些變化被頒佈或實施，我們目前無法預測對我們業務的最終影響。我們敦促我們的投資者就税法的任何變化以及投資於我們的普通股的潛在税收後果與他們的法律和税務顧問進行磋商。

 

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

 

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果沒有證券或行業分析師開始或繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果我們獲得證券或行業分析師的報道，如果追蹤我們的一名或多名分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

 

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

 

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層將被要求從截至2022年12月31日的財年年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

 

124

 

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

 

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

 

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

 

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

 

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

 

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移我們管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。


 

 

 

125

 

項目1B。未解決教育署工作人員評論。

 

沒有。

 

項目2.新聞歌劇。

 

我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，根據2022年4月1日到期的租約，我們目前在那裏租賃了約16,153平方英尺的辦公和實驗室空間，並可以選擇在該日期後逐月延期。我們計劃在搬進新的公司總部之前行使這一暫緩選擇權，預計將於2022年第二季度搬進新公司總部。2020年9月，我們在加利福尼亞州聖地亞哥的一個設施中籤訂了約59,407平方英尺的辦公和實驗室空間的租賃協議，該設施目前正在建設中，計劃於2022年第二季度完工。2021年3月，我們修改了這份租約，增加了18,421平方英尺的辦公空間，使該設施內的總租賃空間達到77,828平方英尺。租賃的初始期限為10.5年，於2021年8月開始。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前短期內的業務需求，如果需要，將按商業合理的條款提供額外的空間。

 

項目3.法律P玫瑰花絮。

 

我們目前不是任何實質性訴訟的一方。我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。無論結果如何，此類訴訟或索賠都可能因辯護和和解費用、資源轉移和其他因素而對我們產生不利影響，並且無法保證將獲得有利的結果。

 

項目4.礦山安全披露。

 

不適用。

126

 

 

P藝術二

 

項目5.註冊人普通股市場，R興高采烈的股東問題和發行人購買股票證券。

 

關於我們普通股交易的某些信息

 

本公司普通股於2021年7月16日在納斯達克全球精選市場上市交易，交易代碼為ERAS。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

 

我們普通股持有者

 

截至2022年2月28日，我們的普通股約有96名登記持有者。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

 

股利政策

 

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。

 

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

 

有關我們股權薪酬計劃的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

 

未登記的股權證券銷售和收益的使用

 

從2021年1月1日至2021年3月31日，根據我們的2018年股權激勵計劃(2018年計劃)，我們向員工和我們的SAB成員授予了購買總計3928,869股普通股的期權，行權價為每股3.36美元。在此期間，根據2018年計劃行使股票期權，發行了439,610股普通股，總收益為110萬美元。

 

2021年1月，我們以每股7.50美元的收購價向投資者發行了總計15,931,772股B-2可轉換優先股，總代價約為1.195億美元。

 

上述證券發行並無承銷商參與。根據證券法第4(A)(2)節，上述證券的發行被視為根據證券法第4(A)(2)條被視為不涉及公開發售的發行人的交易，或被視為根據證券法頒佈的第701條作為根據補償福利計劃的交易而獲得豁免註冊。所有收件人要麼收到了關於我們的充分信息，要麼通過就業或其他關係獲得了此類信息。2021年7月16日，我們根據證券法提交了S-8表格的登記聲明，登記了受未償還期權約束的我們普通股的所有股份，以及根據我們的股權補償可以發行的所有普通股。

 

在截至2021年12月31日的一年中發行和出售的所有其他非註冊證券在公司截至2021年6月30日的季度報告10-Q表格中披露。

 

近期出售的未註冊股權證券

 

沒有。

 

127

 

收益的使用

 

2021年7月15日，美國證券交易委員會宣佈，我們在首次公開募股時提交的S-1表格(文件第333-257436號)上的註冊聲明生效。我們的IPO於2021年7月20日完成，我們以每股16.00美元的價格向公眾發行和出售了21,562,500股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。我們從IPO中獲得了3.45億美元的總收益，扣除了2420萬美元的承銷折扣和佣金以及380萬美元的發行成本。此次發行的主承銷商是摩根大通證券有限責任公司、摩根士丹利公司、美國銀行證券公司、Evercore Group有限責任公司和古根海姆證券公司。本公司並無直接或間接向本公司董事或高級管理人員、向持有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或向本公司的任何聯屬公司支付或支付發售成本。

 

截至2021年12月31日，我們已將IPO所得資金中的約2830萬美元用於一般企業用途，包括為我們1b/2期Herkules臨牀試驗中的ERAS-007的臨牀開發提供資金，為我們的FLAGSHP-1階段1試驗中的ERAS-601以及我們其他專注於RAS/MAPK通路的流水線計劃提供資金。與招股説明書中所述的用途相比，這些收益的計劃用途沒有實質性變化。

 

發行人及關聯購買人購買股權證券

 

沒有。

 

第六項。已保留

128

 

項目7.管理層對F的討論和分析財務狀況及經營業績。

 

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表及其附註一起閲讀，這些報表和附註包括在本年度報告10-K表的其他部分。T他的討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，包括標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”一節中描述的那些陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

 

概述

 

我們是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專注於發現、開發和商業化RAS/MAPK通路驅動的癌症患者的治療方法。RAS和MAPK通路是癌症中最常見的突變癌基因和MAPK通路的分子改變，全球每年約有550萬新診斷患者。我們公司是由精確腫瘤學和RAS靶向領域的領先先驅共同創立的，旨在創造新的療法和組合方案，旨在全面關閉RAS/MAPK途徑治療癌症。我們已經組裝了我們認為是行業中最深的、全資擁有或控制的RAS/MAPK通路管道，包括11個與我們的三種治療策略相一致的非模態方案：(1)靶向RAS/MAPK通路中的關鍵上下游信號節點；(2)直接靶向RAS；以及(3)靶向治療後出現的逃逸路徑。

 

下圖顯示了RAS/MAPK通路，以及上面列出的三種治療策略如何試圖全面和協同地關閉RAS/MAPK通路。

 

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1761918/000095017022004557/img196868906_58.jpg 

 

 

129

 

我們正在進行的目標範圍和分子多樣性使我們能夠進行系統的、數據驅動的臨牀開發工作，以確定單一藥物和聯合方法，目標是延長大量具有高度未滿足醫療需求的患者的生存時間。我們的模式不可知的方法旨在允許我們有選擇地和有效地抑制或降解小分子療法、大分子療法和蛋白質降解劑的關鍵信號節點。我們專門構建的計劃包括三個臨牀階段計劃(ERK和SHP2抑制劑，它們共同組成了我們第一個創新的MAPKLAMP和EGFR抑制劑)，一個臨牀前階段計劃(CNS穿透性KRAS G12C抑制劑)，以及七個針對其他關鍵致癌驅動因素的發現階段計劃。我們預計在未來五個季度內將有四個候選產品進入臨牀，外加到2026年每12-18個月提交一份額外的IND。我們相信，我們世界級的團隊的能力和經驗，以及我們的SAB(包括RAS/MAPK途徑方面的世界領先專家)的進一步指導，將使我們處於獨特的地位，能夠實現我們消除癌症的大膽使命。

 

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。我們正在與我們目前的製造商合作，以確保我們將能夠擴大我們的製造能力，以支持我們的臨牀計劃。我們還在尋找和鑑定更多的製造商，以便在我們的供應鏈中增加宂餘。此外，我們依賴第三方包裝、標記、存儲和分發我們的候選產品，如果獲得營銷批准，我們打算依賴第三方提供我們的商業產品。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時還使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們候選產品的設計和開發上。

 

2021年7月，我們完成了首次公開募股，發行了21,562,500股普通股，包括承銷商全面行使其購買2,812,500股普通股的選擇權，向公眾公佈的價格為每股16.00美元。我們此次發行的淨收益總額為3.17億美元，扣除2420萬美元的承銷折扣和佣金以及380萬美元的發行成本。

 

自2018年成立以來，我們已將幾乎所有資源用於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、確定、收購和授權我們的候選產品、建立我們的知識產權組合、進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些運營提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有產生任何收入。截至2021年12月31日，我們總共籌集了6.654億美元來支持我們的運營，主要包括我們首次公開募股以及出售和發行可轉換優先股的毛收入。截至2021年12月31日，我們擁有4.592億美元的現金、現金等價物和投資。

 

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.228億美元和1.017億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.382億美元。我們預計，在可預見的未來，我們的費用和運營虧損將大幅增加，特別是如果我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究；繼續我們的研究和開發活動；利用第三方生產我們的候選產品和相關原材料；僱傭更多的人員；獲取、獲得許可或開發更多的候選產品；擴大和保護我們的知識產權；以及產生與上市公司相關的額外成本。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品。根據我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出，我們的淨虧損可能在季度與季度和年度與年度之間波動很大。

 

130

 

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將足以為我們到2024年的運營提供資金。我們預計，在成功完成一個或多個候選產品的開發並獲得監管部門批准之前，我們不會從產品銷售中獲得任何收入，我們預計這將需要數年時間，而且可能永遠不會發生。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選產品產生大量收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

 

新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，正在影響我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。到目前為止，我們的業務運營還沒有遇到實質性的中斷。然而，雖然目前無法估計新冠肺炎在未來可能對我們的業務產生的影響，特別是隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品，新冠肺炎的持續傳播和政府當局採取的措施，以及未來任何流行病的爆發，可能會：擾亂供應鏈以及用於我們的研究、臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品的藥品物質和成品的製造或運輸；推遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續進行研發活動；這可能會阻礙我們臨牀試驗的啟動和招募以及患者繼續進行臨牀試驗的能力，包括在臨牀試驗進行期間參加我們臨牀試驗的參與者感染新冠肺炎或其他流行病的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加可觀察到的不良事件的數量；阻礙測試、監測、數據收集和分析及其他相關活動；任何這些都可能推遲我們的臨牀前研究和臨牀試驗並增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

 

我們的收購和許可協議

 

我們已經簽訂了許可內協議和收購協議，根據這些協議，我們獲得或獲得了與我們的候選產品和開發計劃相關的某些知識產權，包括Asana協議、ELS購買協議、尼康協議、Katmai協議、LifeArc協議和UCSF協議。

 

有關這些協議的更多信息，請參閲本年度報告中題為“業務-我們的收購和許可協議”的10-K表格。

 

業務成果的構成部分

 

收入

 

我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非到那時我們的候選產品已經通過臨牀開發和監管批准(如果有的話)。如果我們未能完成候選產品的臨牀前和臨牀開發或獲得監管部門的批准，我們未來創造收入的能力以及我們的運營結果和財務狀況將受到不利影響。

 

運營費用

 

研發

 

研發費用包括與我們的研發活動相關的外部和內部成本，包括我們的發現和研究努力以及我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。研究和開發成本在發生時計入費用。我們的研發費用包括：

 

*外部費用，包括根據與第三方的安排發生的費用，如CRO、CMO、顧問和我們的科學顧問；以及

 

131

 

*內部成本，包括：

 

與員工相關的費用，包括工資、福利和參與研究和開發工作的個人的股票薪酬；

 

實驗室用品以及獲取、開發和製造臨牀前研究材料的成本；以及

 

設施和折舊，包括設施租金和設備折舊的直接費用和分配費用。

 

下表彙總了我們在以下時期發生的研發費用(以千為單位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

ERAS-007(1)

 

$

22,717

 

 

$

17

 

ERAS-601

 

 

15,312

 

 

 

9,876

 

其他發現和臨牀前計劃

 

 

35,893

 

 

 

19,657

 

研發費用總額

 

$

73,922

 

 

$

29,550

 
(1)
ERAS-007於2020年11月被收購。

我們預計，在可預見的未來，我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們將繼續進行我們正在進行的研究和開發活動，進行臨牀試驗，並將我們的臨牀前研究計劃推向臨牀開發，特別是隨着我們更多的候選產品進入開發的後期階段，這通常需要更高的成本。進行臨牀試驗和臨牀前研究是獲得監管部門批准所必需的，這一過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的任何候選產品獲得市場批准。

研發活動的時間表和成本是不確定的，每個候選產品和計劃可能會有很大差異，而且很難預測。我們預計，我們將根據臨牀前和臨牀結果、法規發展、對每個候選產品和計劃的商業潛力的持續評估以及我們參與合作的能力，在確定合作者的資源或專業知識對給定的候選產品或計劃有利的程度上，決定要追求哪些候選產品和計劃，以及持續向每個候選產品和計劃提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。此外，我們無法預測哪些候選產品和計劃可能受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

根據以下因素，我們的開發成本可能會有很大差異：

臨牀前和支持IND的研究和臨牀試驗的數量和範圍；

每名患者的試驗成本；

批准所需的試驗次數；

• 包括在試驗中的地點數目；

在哪些國家進行試驗；

登記符合條件的患者所需的時間長度；

參與試驗的患者數量；

患者接受的劑量；

關於患者的輟學率或中途停用率；

監管機構要求的潛在額外安全監測；

患者參與試驗和隨訪的持續時間；

製造我們的候選產品的成本和時機；

我們的候選產品的開發階段；

132

 

瞭解我們候選產品的有效性和安全性；

任何來自適用監管機構的批准的時間、接收和條款；

-在獲得批准後，保持我們的候選產品的持續可接受的安全概況(如果有)；

-重大和不斷變化的政府監管和監管指導；

-由於持續的新冠肺炎疫情對我們的運營或我們合作的第三方造成的任何中斷的影響；以及

我們在多大程度上建立了額外的協作、許可或其他安排。

正在進行的研究和開發

正在進行的研究和開發費用包括作為資產收購的一部分獲得的權利，或用於開發和商業化候選產品的許可證內。與收購新藥化合物有關的預付款以及商業化前的里程碑付款立即在發生期間作為正在進行的研究和開發支出，前提是新藥化合物不包括將構成美國公認會計原則(US GAAP)定義的“業務”的過程或活動，該藥物尚未獲得上市監管部門的批准，並且在沒有獲得此類批准的情況下，未來沒有確定的替代用途。

 

正在進行的研發費用主要包括我們根據Asana協議、NiKang協議、Katmai協議、ELS採購協議和UCSF協議預付的和里程碑式的股票付款和發行。

一般和行政

一般及行政開支主要包括與員工有關的開支，包括員工在財務、會計、法律、資訊科技、業務發展及支援部門的薪金、福利及股票薪酬。其他一般及行政開支包括未計入研發開支的已分配設施及折舊相關成本，以及審計、税務、知識產權及法律服務的專業費用。與提交和進行專利申請有關的費用被確認為已發生的一般和行政費用，因為這些費用是否可以收回是不確定的。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和管理費用將大幅增加，因為我們將繼續增加一般和管理人員，以支持我們的持續研發活動，如果有任何候選產品獲得市場批准，則支持商業化活動，以及支持我們的總體運營。我們還預計，作為一家上市公司，運營成本會增加。這些增加的成本可能包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務服務相關的費用增加，董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本增加。

其他收入(費用)，淨額

利息收入

利息收入主要包括從現金、現金等價物和投資中賺取的利息。

優先股購買權負債公允價值變動

我們在2020年4月和8月發行了我們的B-1系列可轉換優先股，這可能使我們有義務在實現B系列融資購買協議中規定的某些里程碑後，以每股7.50美元的價格發行13,175,191股B-2系列可轉換優先股，作為對我們B-1系列可轉換優先股的額外收盤。我們確定了發行這些B-2系列可轉換優先股的義務，這是一種需要進行負債會計的獨立金融工具。B-2系列可轉換優先股的這一獨立優先股購買權負債在發行時按公允價值記錄，隨後在每個報告日期按公允價值重新計量。優先股的公允價值變動

133

 

股票購買權負債在綜合經營報表和全面虧損中確認，直到2021年1月發行B-2系列股票時履行了B-2系列股票的義務。

行動的結果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

變化

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發

 

$

73,922

 

 

$

29,550

 

 

$

44,372

 

正在進行的研究和開發

 

 

10,848

 

 

 

71,745

 

 

 

(60,897

)

一般和行政

 

 

22,616

 

 

 

7,957

 

 

 

14,659

 

普通股對埃拉斯卡基金會的貢獻

 

 

17,497

 

 

 

—

 

 

 

17,497

 

總運營費用

 

 

124,883

 

 

 

109,252

 

 

 

15,631

 

運營虧損

 

 

(124,883

)

 

 

(109,252

)

 

 

(15,631

)

其他收入(費用)合計，淨額

 

 

2,119

 

 

 

7,592

 

 

 

(5,473

)

淨虧損

 

$

(122,764

)

 

$

(101,660

)

 

$

(21,104

)

研發費用

 

截至2021年12月31日的一年，研究和開發費用為7390萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2960萬美元。4,440萬美元的增長主要是由於與臨牀試驗、臨牀前研究和發現活動相關的費用增加了1610萬美元，員工人數增加導致人員成本增加了1380萬美元，外包服務和諮詢費增加了880萬美元，以及股票薪酬支出增加了460萬美元，這主要是由於我們的股票價格和員工人數增加。

正在進行的研發費用

 

截至2021年12月31日的一年，正在進行的研究和開發費用為1080萬美元，而截至2020年12月31日的一年為7170萬美元。截至2021年12月31日的年度的正在進行的研發費用與根據加州大學舊金山分校協議實現公司里程碑後的170萬美元現金支付以及與修訂UCSF協議相關的以每股5.81美元的價格或總公允價值550萬美元發行944,945股我們的普通股相關的現金支付，以及與ELS購買協議相關的以每股3.36美元的價格或總公允價值170萬美元預付和發行500,000股普通股的200萬美元。截至2020年12月31日止年度的正在進行的研發開支涉及預付2,000萬美元及發行4,000,000股B-2系列可轉換優先股，每股價格7.50美元或與Asana協議有關的總公允價值3,000萬美元，與Katmai協議有關的預付款570萬美元，以及與尼康協議有關的500萬美元預付款及1,100萬美元的里程碑付款。

一般和行政費用

 

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為2260萬美元，而截至2020年12月31日的一年為800萬美元。1,470萬美元的增長主要是由於員工人數增加導致人員成本增加620萬美元，股票薪酬支出由於股票價格和員工人數增加而增加290萬美元，保險成本增加200萬美元，設施和辦公相關成本增加140萬美元，以及法律和會計費用增加130萬美元。

134

 

普通股對埃拉斯卡基金會的貢獻

在截至2021年12月31日的一年中，我們以每股16.00美元的價格發行了1,093,557股我們的普通股，作為對Erasca基金會的貢獻，並與我們的IPO一起確認了向Erasca基金會的1,750萬美元的貢獻。我們於2021年5月成立了Erasca基金會，以提供支持，如直接研究補助金、困難補助金、患者倡導、在服務不足的人羣中進行患者教育，以及為其他倡議提供資金，以積極影響社會，與我們的使命保持一致。埃拉斯卡基金會是一個關聯方，因為我們的首席執行官和某些董事會成員擔任埃拉斯卡基金會的董事，我們的首席執行官、首席財務官和總法律顧問也是埃拉斯卡基金會的官員。截至2020年12月31日的年度未確認此類支出。

其他收入(費用)，淨額

 

截至2021年12月31日的一年，其他收入(支出)淨額為210萬美元，而截至2020年12月31日的一年為760萬美元。減少550萬美元的主要原因是優先股購買權負債的公允價值變動減少了570萬美元。

流動資金和資本資源

流動資金來源

2021年7月，我們完成了首次公開募股，發行了21,562,500股普通股，包括承銷商全面行使其購買2,812,500股普通股的選擇權，向公眾公佈的價格為每股16.00美元。我們此次發行的淨收益總額為3.17億美元，扣除2420萬美元的承銷折扣和佣金以及380萬美元的發行成本。在首次公開募股之前，我們從出售可轉換優先股的股票中獲得了總計3.204億美元的總收益。

未來資本需求

截至2021年12月31日，我們擁有4.592億美元的現金、現金等價物和投資。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金、現金等價物和投資將足以為我們到2024年的運營提供資金。然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，進行臨牀前研究和在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，這些研究和試驗的進展和費用的時間也不確定。

我們未來的資本需求很難預測，並將取決於許多因素，包括但不限於：

我們正在進行或可能選擇在未來進行的我們候選產品的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和發現、臨牀前研究和臨牀試驗的時間，包括該第三方或其他來源不涵蓋的在我們的聯合臨牀試驗中使用的任何第三方產品的成本；

-我們候選產品的製造成本和時間，包括商業製造(如果任何候選產品獲得批准)；

-對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

降低獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；

我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；

*隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，與僱用更多人員和顧問相關的成本；

135

 

我們必須向許可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的時間和金額，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品或技術；

如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

-我們有能力獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和第三方付款人的足夠補償，以及任何經批准的產品的足夠市場份額和收入；

在第三方付款人沒有承保和/或充分報銷的情況下，患者是否願意自掏腰包購買任何經批准的產品；

避免新冠肺炎大流行造成的任何延誤和成本增加；

建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；以及

與我們可能獲得許可或收購的任何產品或技術相關的成本。

我們沒有其他承諾的資金來源。在我們能夠產生足夠的產品收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計主要通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們未來的現金需求。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的其他合作或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研發計劃或其他業務，或者授予我們本來更願意自己開發和營銷的第三方開發和營銷候選產品的權利。

現金流

下表顯示了我們在報告期間的現金流摘要(以千為單位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

提供的現金淨額(用於)：

 

 

 

 

 

 

經營活動

 

$

(79,600

)

 

$

(32,686

)

投資活動

 

 

(64,590

)

 

 

(71,202

)

融資活動

 

 

439,397

 

 

 

139,993

 

現金、現金等價物和限制性現金淨增加

 

$

295,207

 

 

$

36,105

 

經營活動

 

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金為7960萬美元，主要是由於向Erasca基金會發行普通股1750萬美元而部分減少了1.228億美元的淨虧損，反映在非現金投資和融資活動中的1080萬美元的正在進行的研發費用，反映在非現金和投資活動中的1080萬美元的研究和開發費用，830萬美元的基於股票的薪酬，770萬美元的經營資產和負債的變化以及80萬美元的折舊費用，部分被優先股購買權負債的公允價值變化160萬美元所抵消。業務資產和負債變化提供的現金淨額主要包括應付帳款、應計費用和其他流動負債增加1320萬美元，但預付費用以及其他流動和長期資產增加670萬美元部分抵銷了這一淨額。

 

136

 

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金為3270萬美元，主要原因是淨虧損1.017億美元，部分減少的是7170萬美元的正在進行的研究和開發支出，這反映在非現金和投資活動中，運營資產和負債的變化為330萬美元，基於股票的薪酬支出為80萬美元，折舊支出為50萬美元，但被優先股購買權負債的公允價值變化740萬美元部分抵消。業務資產和負債變化提供的現金淨額主要包括應計費用和其他負債增加460萬美元，但預付費用和其他資產增加90萬美元部分抵銷了這一淨額。

投資活動

 

在截至2021年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為6460萬美元，而在截至2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為7120萬美元。用於投資活動的現金減少660萬美元，主要原因是正在進行的研究和開發減少了3010萬美元，但房地產和設備採購增加了1030萬美元，投資購買增加了660萬美元，投資到期日減少了660萬美元。

融資活動

 

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為4.394億美元，而在截至2020年12月31日的一年中為1.4億美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們從首次公開募股中發行普通股獲得3.17億美元，扣除承銷折扣和佣金以及發行成本，從出售我們的B-2系列可轉換優先股股票獲得1.194億美元，扣除發行成本，行使股票期權140萬美元，根據我們的員工購股計劃發行普通股110萬美元，以及從股東的短期週轉利潤中返還60萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，我們從出售我們的B-1系列可轉換優先股的股票中獲得1.37億美元，扣除發行成本後，我們從行使股票期權中獲得300萬美元。

合同義務和其他承付款所需現金

 

我們根據租賃協議租賃辦公室和實驗室空間以及某些實驗室設備，到期日至2032年。截至2021年12月31日，未來運營租賃承諾總額為8730萬美元，其中約110萬美元將於2022年到期，其餘部分將在2023年至2032年期間到期。有關進一步資料，請參閲合併財務報表附註11。

 

我們在正常業務過程中就合同研究服務、合同製造服務、專業服務和其他用於運營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此屬於可撤銷合同，不包括在上表中。

 

此外，根據我們簽訂的許可和收購協議，我們可能需要支付額外的潛在開發和銷售里程碑付款和特許權使用費，根據這些協議，我們已經獲得許可並獲得了某些知識產權。有關其他信息，請參閲標題為“業務-我們的收購和許可協議”的部分。何時實際支付這些額外款項還不確定，因為付款取決於今後活動的完成情況。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規中定義的任何表外安排。

137

 

關鍵會計政策和估算

 

管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、收入和費用報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估這些估計和判斷。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種假設。這些估計和假設構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，並記錄了從其他來源不易看出的收入和費用。實際結果可能與這些估計大不相同。

 

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對於瞭解和評估我們的歷史和未來業績是最關鍵的。

 

應計研究與開發費用

 

我們需要對我們在與CRO、製造商、供應商和顧問的合同下與開展研究和開發活動有關的義務所產生的應計費用進行估計。這些合同的財務條件因合同而異，可能導致付款流量與根據這些合同提供材料或服務的期限不符。我們通過將研發費用與服務和努力支出的期間相匹配，在我們的合併財務報表中反映這些費用。

 

我們通過審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定代表我們執行的服務，並在尚未收到發票或以其他方式通知我們實際成本的情況下，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本，從而對這些費用進行核算。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

 

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

 

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

 

基於股票的薪酬

 

基於股票的薪酬支出是指授予日按直線基準在獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內確認的股權獎勵的公允價值的成本。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權獎勵的公允價值，並在發生沒收時確認沒收。

 

布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設，包括無風險利率、預期股價波動率、股票期權的預期期限、預期股息收益率和授予日標的普通股的公允價值。這些假設的變化可能會對公允價值以及最終確認多少股票薪酬支出產生重大影響。這些輸入是主觀的，通常需要判斷才能形成。有關我們在應用布萊克-斯科爾斯期權定價模型以確定我們在截至2021年和2020年12月31日的年度授予的股票期權的估計公允價值時使用的某些特定假設的信息，請參閲本年度報告中其他部分包括的合併財務報表附註10。

138

 

 

在我們首次公開募股之前，由於我們的普通股沒有公開市場，我們必須在進行公允價值計算時估計作為我們股權獎勵基礎的普通股的公允價值。作為我們股權獎勵基礎的普通股的公允價值是由我們的董事會在每個授予日確定的，並考慮了管理層的意見和獨立的第三方估值分析。所有購買我們普通股股票的期權都將根據授予日我們所知的信息，以不低於授予日這些期權所涉及的普通股每股公允價值的每股行使價授予。在我們的普通股沒有公開交易市場的情況下，我們在每個授予日對普通股的公允價值進行了估計，以確定期權授予的行使價。我們對普通股公允價值的確定採用了與美國註冊會計師協會會計和估值指南一致的方法、方法和假設：私人持股公司股權證券的估值 作為補償發放(《練習輔助手冊》)。

 

在我們首次公開募股後，我們普通股的公允價值是基於授予日報告的收盤價。

最近發佈和通過的會計公告

 

有關最近發佈和通過的會計聲明，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註2。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

作為一家根據《就業法案》新興的成長型公司，我們可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇利用這一豁免來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們的綜合財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計公告的公司進行比較。我們還打算依靠《就業法案》提供的其他豁免，包括但不限於，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一天：(I)本財年IPO完成五週年後的最後一天；(Ii)本財年的最後一天，我們的年總收入至少為10.7億美元；(Iii)本財年的最後一天，根據《交易法》第12b-2條的定義，如果截至該財年第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元，則將發生這種情況；或(Iv)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可用的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。

139

 

第7A項。數量和質量關於市場風險的強制性披露。

 

利率風險

 

我們面臨與我們的現金等價物、短期投資和長期投資組合的利率變化有關的市場風險。截至2021年12月31日，我們的現金等價物、短期投資和長期投資包括貨幣市場基金、美國國債、公司債務證券、商業票據和超國家債務證券。截至2020年12月31日，我們的現金等價物和短期投資包括貨幣市場基金、商業票據、公司債務證券和美國國債。我們對市場風險的主要敞口是利息收入敏感度，這受到美國利率總體水平變化的影響。我們有價證券的公允價值可能會因市場利率的變化而發生變化，包括新冠肺炎疫情的影響導致的變化。由於我們的現金等價物和投資的性質，我們相信即時假設的10%的利率變化不會對我們在本報告所述期間的經營業績產生實質性影響。

 

外幣兑換風險

 

我們面臨着與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與美國以外的供應商簽訂合同，某些發票是以外幣計價的。我們會受到與這些安排相關的外幣匯率波動的影響。到目前為止，這些波動並不大，我們也沒有正式的外匯對衝計劃。我們相信，假設匯率立即發生10%的變化，不會對我們在本報告所述期間的經營業績產生實質性影響。

 

通貨膨脹的影響

 

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和研發合同成本來影響我們。我們相信，在本報告所述期間，通貨膨脹並未對我們的經營業績產生實質性影響。

項目8.財務報表和補充數據。

根據本項目8要求提交的財務報表附在本年度報告的表格10-K之後。這些財務報表的索引載於本年度報告(表格10-K)F-1頁的綜合財務報表索引，作為參考併入本表格10-K年度報告第15項(物證和財務報表附表)。

項目9.與《行政程序法》的變更和分歧會計與財務披露會計師。

沒有。

第9A項。孔特名單和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累此類信息並根據需要傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關必要披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。為了達到合理的保證水平，管理層必然需要運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。此外，任何控制系統的設計在一定程度上也是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者

140

 

遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，在本年度報告10-K表格所涵蓋的期間結束時，評估了我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

關於財務報告內部控制的管理層報告和認證報告

由於美國證券交易委員會規則為新上市公司設立了過渡期，本年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告，也不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他來電隊形。

沒有。

 

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

 

不適用。

第三部分

項目10.執行辦公室主任RS與公司治理。

第10項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們在財政年度結束後120天內召開的2022年股東年會的最終委託書(最終委託書)中， 在標題“董事選舉”、“公司治理”、“高管”和“第16(A)條受益所有權報告合規性”之下，通過引用將其併入本文。

 

商業行為和道德準則

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.erasca.com上找到。《商業行為和道德守則》包含按照最高商業道德標準開展本公司業務的一般指導方針，旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406節和S-K條例第406項的含義。此外，我們打算迅速披露(1)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂的性質，以及(2)對授予這些指定人員之一的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上豁免的日期。

 

141

 

第11項.執行我的補償。

第11條所要求的信息將包括在我們的最終委託書中，標題為“高管薪酬和其他信息”，並以引用的方式併入本文。

項目12.對某些受益對象的擔保所有權股東和管理層及相關股東事宜。

本第12條所要求的信息將包括在我們的最終委託書中，標題為“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”，並通過引用併入本文。

項目13.某些關係和關係D交易，董事獨立。

第13條所要求的信息將包括在我們的最終委託書中，標題為“某些關係和相關人士交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”，並通過引用併入本文。

第14項.主體會計費用和服務費。

第14條所要求的信息將包括在我們的最終委託書中，標題為“獨立註冊會計師費用”，並以引用的方式併入本文。

第四部分

項目15.物證、資金對帳單明細表。

(1)本報告所列財務報表一覽表，請參閲本年度報告F-1頁表格10-K的綜合財務報表索引，並以參考方式併入本項目。

(2)由於財務報表附表不是必需的或不適用，或資料已包括在綜合財務報表或其附註內，已略去該等附表。

(3)作為本表格10-K年度報告的一部分而提交的證物，載於緊接本表格10-K年度報告簽署頁之前的證物索引。在此引用作為參考的展品索引。

第16項表格10-K小結。

沒有。

142

 

合併財務報表索引

 

 

頁面

獨立註冊會計師事務所報告(審計師事務所ID：185)

F-2

合併資產負債表

F-3

合併經營報表和全面虧損

F-4

可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)

F-5

合併現金流量表

F-6

合併財務報表附註

F-7

 

F-1

 

《獨立報》註冊會計師事務所

 

致股東和董事會
Erasca，Inc.：

 

對合並財務報表的幾點看法

 

我們審計了Erasca，Inc.及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至該年度的相關綜合經營表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(赤字)和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

 

意見基礎

 

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

 

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

/s/ 畢馬威會計師事務所

 

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

 

加利福尼亞州聖地亞哥
March 24, 2022

F-2

 

Erasca，Inc.

合併資產負債表

(以千為單位，股票和麪值除外)

 

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

資產

 

 

 

 

 

 

流動資產：

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

360,487

 

 

$

65,376

 

短期投資

 

 

53,988

 

 

 

53,325

 

預付費用和其他流動資產

 

 

5,542

 

 

 

1,289

 

流動資產總額

 

 

420,017

 

 

 

119,990

 

長期投資

 

 

44,770

 

 

 

—

 

財產和設備，淨值

 

 

15,954

 

 

 

1,847

 

經營性租賃資產

 

 

17,356

 

 

 

2,225

 

受限現金

 

 

408

 

 

 

312

 

其他資產

 

 

2,910

 

 

 

451

 

總資產

 

$

501,415

 

 

$

124,825

 

負債、可轉換優先股和股東權益(赤字)

 

 

 

 

 

 

流動負債：

 

 

 

 

 

 

應付帳款

 

$

4,677

 

 

$

878

 

應計費用和其他流動負債

 

 

21,419

 

 

 

11,925

 

經營租賃負債

 

 

285

 

 

 

877

 

流動負債總額

 

 

26,381

 

 

 

13,680

 

經營租賃負債，扣除當期部分

 

 

18,506

 

 

 

2,109

 

優先股購買權責任

 

 

—

 

 

 

1,615

 

總負債

 

 

44,887

 

 

 

17,404

 

承付款和或有事項(附註12)

 

 

 

 

 

 

可轉換優先股(A、B-1和B-2系列)，#美元0.0001票面價值；不是股票和97,622,409分別截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；不是股票和69,584,682分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行的股票；總清算優先權為$0及$230,924分別截至2021年12月31日和2020年12月31日

 

 

—

 

 

 

221,405

 

股東權益(赤字)：

 

 

 

 

 

 

優先股，$0.0001票面價值；80,000,000股票和不是分別截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；不是截至2021年12月31日和2020年12月31日的已發行和已發行股票

 

 

—

 

 

 

—

 

普通股，$0.0001票面價值；800,000,000和147,027,681分別截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；121,382,547和25,189,673分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行的股票；119,102,505和21,923,173分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行的股票

 

 

12

 

 

 

3

 

額外實收資本

 

 

694,844

 

 

 

1,413

 

累計其他綜合(虧損)收入

 

 

(162

)

 

 

2

 

累計赤字

 

 

(238,166

)

 

 

(115,402

)

股東權益合計(虧損)

 

 

456,528

 

 

 

(113,984

)

總負債、可轉換優先股和股東權益(赤字)

 

$

501,415

 

 

$

124,825

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-3

 

Erasca，Inc.

合併業務報表和綜合損失

(單位為千，不包括每股和每股金額)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

運營費用：

 

 

 

 

研發

 

$

73,922

 

 

$

29,550

 

正在進行的研究和開發

 

 

10,848

 

 

 

71,745

 

一般和行政

 

 

22,616

 

 

 

7,957

 

普通股對埃拉斯卡基金會的貢獻

 

 

17,497

 

 

 

—

 

總運營費用

 

 

124,883

 

 

 

109,252

 

運營虧損

 

 

(124,883

)

 

 

(109,252

)

其他收入(費用)

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

190

 

 

 

336

 

其他收入(費用)，淨額

 

 

314

 

 

 

(102

)

優先股購買權負債公允價值變動

 

 

1,615

 

 

 

7,358

 

其他收入(費用)合計，淨額

 

 

2,119

 

 

 

7,592

 

淨虧損

 

$

(122,764

)

 

$

(101,660

)

每股基本和稀釋後淨虧損

 

$

(1.85

)

 

$

(4.83

)

加權平均普通股股份，用於計算每股淨虧損，基本虧損和攤薄虧損

 

 

66,290,592

 

 

 

21,037,540

 

其他全面收益(虧損)：

 

 

 

 

 

 

投資未實現虧損，淨額

 

 

(164

)

 

 

(9

)

綜合損失

 

$

(122,928

)

 

$

(101,669

)

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

F-4

 

Erasca，Inc.

可轉換優先股合併報表股票和股票持有者‘權益(赤字)

(單位：千，共享數據除外)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

累計

 

 

 

 

 

 

 

 

 

敞篷車

 

 

 

 

 

 

 

 

其他內容

 

 

其他

 

 

 

 

 

總計

 

 

 

優先股

 

 

普通股

 

 

已繳費

 

 

全面

 

 

累計

 

 

股東的

 

 

 

股票

 

 

金額

 

 

股票

 

 

金額

 

 

資本

 

 

收入(虧損)

 

 

赤字

 

 

權益(赤字)

 

2019年12月31日的餘額

 

 

38,103,681

 

 

 

63,403

 

 

 

22,629,158

 

 

 

3

 

 

 

124

 

 

 

11

 

 

 

(13,742

)

 

 

(13,604

)

發行B-1系列可轉換優先股換取現金，淨額為#美元430在發行成本和優先股購買權負債中為$8,973

 

 

27,481,001

 

 

 

128,002

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

發行B-2系列可轉換債券
關聯中的優先股
通過資產收購

 

 

4,000,000

 

 

 

30,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

股票期權的行使

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,542,113

 

 

 

—

 

 

 

170

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

170

 

早期行使的股票期權的歸屬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

322

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

322

 

提前行使回購
股票期權和限制性股票期權
庫存

 

 

 

 

 

 

 

 

(981,598

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

基於股票的薪酬費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

797

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

797

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(101,660

)

 

 

(101,660

)

投資未實現虧損，淨額

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(9

)

 

 

—

 

 

 

(9

)

2020年12月31日餘額

 

 

69,584,682

 

 

$

221,405

 

 

 

25,189,673

 

 

$

3

 

 

$

1,413

 

 

$

2

 

 

$

(115,402

)

 

$

(113,984

)

發行B-2系列可轉換優先股換取現金，淨額為#美元95在發行成本方面

 

 

15,931,772

 

 

 

119,393

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

與資產收購相關的普通股發行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

500,000

 

 

 

—

 

 

 

1,680

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,680

 

與許可協議相關的普通股發行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

944,945

 

 

 

—

 

 

 

5,488

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

5,488

 

首次公開發行時將可轉換優先股轉換為普通股

 

 

(85,516,454

)

 

 

(340,798

)

 

 

71,263,685

 

 

 

7

 

 

 

340,791

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

340,798

 

在首次公開發行中發行普通股，淨額為$28,001折扣和報價成本

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

21,562,500

 

 

 

2

 

 

 

316,997

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

316,999

 

向Erasca基金會發行普通股

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,093,557

 

 

 

—

 

 

 

17,497

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

17,497

 

股東短期收益的返還

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

553

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

553

 

股票期權的行使

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

736,200

 

 

 

—

 

 

 

335

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

335

 

早期行使的股票期權的歸屬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

692

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

692

 

員工購股計劃下普通股的發行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

91,987

 

 

 

—

 

 

 

1,067

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,067

 

基於股票的薪酬費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

8,331

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

8,331

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(122,764

)

 

 

(122,764

)

投資未實現虧損，淨額

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(164

)

 

 

—

 

 

 

(164

)

2021年12月31日的餘額

 

 

—

 

 

$

—

 

 

 

121,382,547

 

 

$

12

 

 

$

694,844

 

 

$

(162

)

 

$

(238,166

)

 

$

456,528

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

F-5

 

Erasca，Inc.

合併報表現金流動

(單位：千)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

經營活動的現金流：

 

 

 

 

 

 

淨虧損

 

$

(122,764

)

 

$

(101,660

)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整：

 

 

 

 

 

 

折舊及攤銷

 

 

829

 

 

 

540

 

基於股票的薪酬費用

 

 

8,331

 

 

 

797

 

正在進行的研發費用

 

 

10,848

 

 

 

71,745

 

向Erasca基金會發行普通股

 

 

17,497

 

 

 

—

 

投資攤銷(增值)淨額

 

 

108

 

 

 

(38

)

優先股購買權負債公允價值變動

 

 

(1,615

)

 

 

(7,358

)

經營租賃資產和負債的重新計量收益

 

 

(539

)

 

 

—

 

經營性資產和負債變動情況：

 

 

 

 

 

 

預付費用及其他流動和長期資產

 

 

(6,711

)

 

 

(930

)

應付帳款

 

 

1,344

 

 

 

(380

)

應計費用和其他流動負債

 

 

11,859

 

 

 

4,693

 

經營租賃資產和負債，淨額

 

 

1,213

 

 

 

(95

)

用於經營活動的現金淨額

 

 

(79,600

)

 

 

(32,686

)

 

 

 

 

 

 

 

投資活動產生的現金流：

 

 

 

 

 

 

購買投資

 

 

(105,815

)

 

 

(99,202

)

投資到期日

 

 

60,110

 

 

 

66,692

 

正在進行的研究和開發

 

 

(7,680

)

 

 

(37,745

)

購置財產和設備

 

 

(11,205

)

 

 

(947

)

用於投資活動的現金淨額

 

 

(64,590

)

 

 

(71,202

)

 

 

 

 

 

 

 

融資活動的現金流：

 

 

 

 

 

 

首次公開發行普通股所得收益，扣除折價和發行成本

 

 

316,999

 

 

 

—

 

發行可轉換優先股所得款項，扣除發行成本

 

 

119,393

 

 

 

136,975

 

行使股票期權所得，扣除回購後的淨額

 

 

1,385

 

 

 

3,018

 

返還股東短期收益的收益

 

 

553

 

 

 

—

 

根據員工購股計劃發行普通股所得款項

 

 

1,067

 

 

 

—

 

融資活動提供的現金淨額

 

 

439,397

 

 

 

139,993

 

 

 

 

 

 

 

 

現金、現金等價物和限制性現金淨增加

 

 

295,207

 

 

 

36,105

 

期初現金、現金等價物和限制性現金

 

 

65,688

 

 

 

29,583

 

期末現金、現金等價物和限制性現金

 

$

360,895

 

 

$

65,688

 

 

 

 

 

 

 

 

補充披露非現金投資和融資活動：

 

 

 

 

 

 

向Erasca基金會發行普通股

 

$

17,497

 

 

$

—

 

與資產收購相關的普通股發行

 

$

1,680

 

 

$

—

 

與許可協議相關的普通股發行

 

$

5,488

 

 

$

—

 

發行與資產收購相關的B-2系列可轉換優先股

 

$

—

 

 

$

30,000

 

購置財產和設備的應計金額

 

$

3,807

 

 

$

74

 

過程中研究和開發費用應計金額

 

$

—

 

 

$

4,000

 

首次公開發行時將優先股轉換為普通股

 

$

340,798

 

 

$

—

 

提前行使期權的歸屬

 

$

692

 

 

$

322

 

優先股購買權責任

 

$

—

 

 

$

8,973

 

 

 

 

 

 

 

 

補充披露非現金經營活動：

 

 

 

 

 

 

以租賃義務換取的經營性租賃資產

 

$

17,498

 

 

$

28

 

租户改善津貼計入經營租賃負債

 

$

16,774

 

 

$

—

 

因租約修訂而減少的經營租賃資產

 

$

1,271

 

 

$

—

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

F-6

 

Erasca，Inc.

備註：合併財務報表

 

注1.陳述的組織和依據

 

業務的組織和性質

Erasca，Inc.(Erasca或該公司)是一家臨牀階段的精確腫瘤學公司，專門致力於發現、開發和商業化RAS/MAPK途徑驅動的癌症的治療方法。該公司已經組建了一個全資擁有或控制的以RAS/MAPK通路為重點的管道，包括11個與其三種治療策略相一致的非模態計劃：(I)瞄準RAS/MAPK通路中的關鍵上游和下游信號節點；(Ii)直接瞄準RAS；以及(Iii)瞄準治療反應中出現的逃逸路線。該公司於2018年7月2日根據特拉華州法律成立，名稱為Erasca，Inc.，總部位於加利福尼亞州聖地亞哥。2020年9月，該公司成立了澳大利亞全資子公司Erasca Australia Pty Ltd(Erasca Australia)，以便為其開發候選人在澳大利亞開展臨牀活動。2020年11月，本公司與Asana BioSciences，LLC(Asana)和ASN Product Development，Inc.(ASN)簽訂了一項協議和合並計劃(Asana合併協議)，根據該協議，ASN成為本公司的全資子公司。2021年3月，公司成立了全資子公司Erasca Ventures，LLC(Erasca Ventures)，對符合公司使命和戰略的早期生物技術公司進行股權投資。

自成立以來，公司投入了幾乎所有的努力和資源來組織和配備公司人員，進行業務規劃，籌集資金，確定、收購和授權公司的候選產品，建立其知識產權組合，進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就其候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些業務提供一般和行政支持。截至2021年12月31日，公司擁有$414.5百萬現金、現金等價物和短期投資。截至2021年12月31日，公司的累計虧損為$238.2百萬美元。該公司發生了嚴重的運營虧損和運營現金流為負的情況。從成立到2021年12月31日，公司的財務支持主要來自出售其可轉換優先股和在首次公開募股(IPO)中出售其普通股。

隨着公司繼續擴張，它預計將使用其現金、現金等價物和短期投資為研發、營運資本和其他一般公司用途提供資金。該公司預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非公司成功完成任何候選產品的開發並獲得監管部門的批准，而這至少在未來幾年內不會實現。因此，在公司能夠從其候選產品的銷售中產生大量收入之前，公司預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可或其他類似安排)為其現金需求提供資金。然而，該公司可能無法及時或以優惠條件獲得額外融資或達成此類其他安排(如果有的話)。如果公司未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對公司的財務狀況產生負面影響，並可能迫使公司推遲、限制、減少或終止其研發計劃或其他業務，或授予開發和營銷公司本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。該公司相信，其截至2021年12月31日的現金、現金等價物和短期投資將足以使公司從這些合併財務報表發佈之日起至少一年內為運營提供資金。

 

首次公開募股

 

2021年7月20日，公司完成首次公開募股，公司發行和出售21,562,500普通股，包括承銷商全額行使其購買選擇權2,812,500普通股，向公眾公佈的價格為$16.00每股。首次公開募股的收益，扣除承銷折扣和佣金後為1美元24.2百萬和出價成本為$3.8百萬美元，是$317.0百萬美元。隨着IPO的完成，所有可轉換優先股的流通股均轉換為71,263,685普通股。

 

 

F-7

 

反向股票拆分

 

2021年7月9日，該公司實施了一次-1.2已發行普通股和流通股的反向股票拆分(反向股票拆分)。可轉換優先股和普通股的面值和授權股數沒有因反向股票拆分而進行調整。所有已發行和已發行普通股以及可轉換優先股的轉換價格和比率都已追溯調整，以反映所有呈報期間的反向股票拆分。

 

陳述的基礎

所附綜合財務報表乃根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制。本附註中提及的任何適用指引均指財務會計準則委員會(FASB)頒佈的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中所載的美國公認會計原則。

合併原則和外幣交易

公司的綜合財務報表包括公司及其全資子公司澳大利亞Erasca公司、ASN公司和Erasca Ventures公司的賬目。Erasca Australia於2020年9月1日根據澳大利亞法律註冊，ASN於2020年11月23日根據特拉華州法律註冊成立，Erasca Ventures於2021年3月30日根據特拉華州法律成立。所有公司間餘額和交易均已註銷。本公司及其全資子公司的本位幣為美元。未以功能貨幣計價的資產和負債按資產負債表日的有效外幣匯率重新計量為美元，但非貨幣性資產除外，這些資產按交易日有效的歷史外幣匯率重新計量。外幣交易和重新計量的已實現和未實現淨損益在其他收入(費用)、綜合業務報表和全面虧損中列報，在列報的所有期間都不是實質性的。

附註2.主要會計政策摘要

預算的使用

根據美國公認會計原則編制本公司的綜合財務報表時，本公司須作出估計及假設，以影響綜合財務報表及附註中資產、負債、費用及或有資產及負債的披露。綜合財務報表中反映的會計估計和管理層判斷包括但不限於研發費用的應計費用、普通股、優先股和獨立工具的公允價值、基於股票的補償費用以及用於確定經營租賃資產和負債的增量借款率。管理層持續評估其估計數。雖然估計是基於該公司的歷史經驗、對當前事件的瞭解以及它未來可能採取的行動，但實際結果最終可能與這些估計和假設大不相同。

信用風險和表外風險集中

可能使公司面臨嚴重集中信用風險的金融工具包括現金和現金等價物以及投資。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。本公司並無在該等賬户出現任何虧損，管理層相信，由於持有該等存款的存款機構的財務狀況，本公司不會面臨重大信貸風險。本公司的投資政策包括對相關機構和金融工具的質量的指導方針，並定義了本公司可能投資的允許投資，本公司認為這些投資可將信貸風險集中的風險降至最低。

 

F-8

 

現金、現金等價物和受限現金

現金和現金等價物包括隨時可用的支票和儲蓄賬户、貨幣市場基金、商業票據和公司債務證券中的現金。本公司將自購買之日起原始到期日為三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。

該公司已存入現金 $408,000 及$312,000自.起分別於二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日，以取得與本公司設施租賃有關的信用證(見附註11)。該公司已將受限現金歸類為合併資產負債表上的非流動資產。

下表對合並資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金進行了對賬，合計為合併現金流量表所列相同數額的總和(以千計)：

 

十二月三十一日，

 

 

2021

 

 

2020

 

現金和現金等價物

$

360,487

 

 

$

65,376

 

受限現金

 

408

 

 

 

312

 

現金流量表上顯示的現金總額、現金等價物和限制性現金

$

360,895

 

 

$

65,688

 

投資

本公司將所有可供出售的證券歸類為可供出售證券，因為此類證券可能需要在到期前出售。管理層在購買時確定其債務證券投資的適當分類。在購買之日超過三個月、於資產負債表日或在資產負債表日起12個月內到期的投資，被列為短期投資。可供出售證券按公允價值列賬，未實現損益在實現前作為累計其他綜合收益(損失)列報。可供出售債務證券的攤銷成本根據溢價攤銷和到期時增加的折扣進行調整。這種攤銷和增值計入利息收入。該公司定期審查其所有投資是否出現公允價值非暫時性下降。審查包括考慮減值的原因，包括證券發行人的信譽、處於未實現虧損狀態的證券的數量、未實現虧損的嚴重程度和持續時間、本公司是否有出售證券的意圖，以及本公司是否更有可能被要求在其攤銷成本基礎收回之前出售證券。當本公司確定一項投資的公允價值下降低於其會計基礎，並且該下降是非暫時性的，本公司將減少其持有的證券的賬面價值，並就該下降的金額記錄損失。被判定為非暫時性的已實現損益和價值下降(如有, 可供出售的有價證券計入其他收入或支出。出售證券的成本是根據具體的識別方法確定的。歸類為可供出售證券的利息和股息計入利息收入。

公允價值計量

根據美國公認會計原則，某些資產和負債按公允價值列賬。公允價值被定義為退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產所收到的金額或轉移負債所支付的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。按公允價值列賬的金融資產和負債在公允價值層次的下列三個級別之一進行分類和披露，其中前兩個級別被認為是可見的，最後一個級別被認為是不可見的：

第1級-活躍市場的未調整報價，在計量日期可獲得相同的、不受限制的資產或負債的報價。

第2級--在活躍市場中對類似資產和負債的報價，在非活躍市場中的報價，或在資產或負債的整個期限內可直接或間接觀察到的投入。

 

F-9

 

第3級--價格或估值技術需要對公允價值計量有重大意義且不可觀察到的投入(即很少或沒有市場活動的支持)。

財產和設備，淨值

財產和設備按成本減去累計折舊列報。折舊和攤銷一般採用直線法計算各自資產的估計使用年限。三至七年了。租賃改進按資產的估計使用年限或剩餘租賃期中較短的一項攤銷。

長期資產減值準備

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司會持續評估長期資產的潛在減值。回收能力是通過將資產的賬面價值與資產預期產生的預期未來未貼現淨現金流進行比較來衡量的。如果該等資產被視為減值，應確認的減值以資產的賬面價值超過其公允價值的金額計量。《公司》做到了不是3.I don‘我不能確認截至年底的任何減值損失2021年12月31日和2020年12月31日.

租契

該公司以不可取消和可取消的經營租賃方式租賃房地產設施和設備，租期不同，截止日期至2032財年。在安排開始時，本公司根據存在的獨特事實和情況、已識別資產(如有)的存在以及本公司對已識別資產使用的控制(如適用)來確定該安排是否為或包含租賃。

經營租賃計入隨附的綜合資產負債表中的經營租賃資產和經營租賃負債。經營性租賃資產代表公司在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債代表公司支付租賃產生的租賃款項的義務。經營租賃負債於租賃開始日按租賃期間的租賃付款現值進行確認，該現值是根據(I)租賃隱含利率或(Ii)本公司遞增借款利率(即本公司因抵押借款而需支付的相當於租賃期限內的總租賃付款的估計利率)中更容易確定的利率而折現的。由於本公司的經營租賃一般不提供隱含利率，本公司根據租賃開始日為類似期限的借款提供的信息來估計其遞增借款利率。

本公司的經營租賃資產是根據相應的經營租賃負債計量的，該負債是根據(I)於生效日期或之前向出租人支付的款項、(Ii)產生的初步直接成本及(Iii)租賃下的租户優惠而調整的。本公司不承擔續期或提前終止，除非其合理地確定將在開始時行使該等選擇權。公司選擇了實際的權宜之計，允許公司不在租賃和非租賃組成部分之間分配對價。可變租賃付款在產生這些付款的債務期間確認。此外，本公司選擇了實際的權宜之計，不確認所有資產類別的租期為12個月或以下的租賃資產或租賃負債。經營租賃費用在租賃期內以直線法確認。本公司的某些房地產租賃包括租户改善津貼，這些津貼被確認為租賃激勵措施，並在租賃期內按直線攤銷，以抵消租金支出。

研發費用

研究和開發費用包括與該公司的研究和開發活動相關的外部和內部成本，包括其發現和研究努力以及其候選產品的臨牀前和臨牀開發。研究和開發成本在發生時計入費用。公司的研發費用包括外部成本，包括根據合同研究組織(CRO)、合同製造組織(CMO)、顧問和其

 

F-10

 

內部費用，包括與僱員有關的費用，包括參與研究和開發工作的個人的工資、福利和基於股票的報酬；實驗室用品和購置、開發和製造臨牀前研究材料的費用；設施和折舊，包括設施租金和設備折舊的直接和已分配費用。

該公司記錄估計的研究和開發成本的應計項目，包括第三方承包商、實驗室和其他機構完成的工作的付款。其中一些承包商根據實際提供的服務按月計費，而另一些承包商則根據實現某些合同里程碑定期計費。對於後者，公司在使用或提供貨物或服務時應計費用。將用於未來研究和開發活動的商品或服務的不可退還的預付款將被推遲，並作為預付費用資本化，直到相關商品或服務交付或提供為止。

正在進行的研發費用

該公司已作為資產收購或許可證內的一部分獲得權利，以開發和商業化候選產品。與收購新藥化合物有關的預付款以及商業化前的里程碑付款，在發生期間立即作為正在進行的研究和開發(IPR&D)支出，前提是新藥化合物不包括將構成美國公認會計原則定義的“業務”的過程或活動，該藥物尚未獲得上市監管批准，並且在沒有獲得此類批准的情況下，未來沒有確定的替代用途。當相關或有事項可能發生且可評估時，本公司會計入在該等資產收購中達到若干監管、發展或銷售里程碑時應付的或有代價。在監管機構批准後向第三方支付的里程碑付款將作為無形資產資本化，並在相關產品的估計剩餘使用壽命內攤銷。

專利費用

本公司支出與專利申請有關的所有費用(包括直接申請費，以及與提出該等申請有關的法律和諮詢費用)，該等費用計入綜合經營報表和綜合虧損中的一般和行政費用。

遞延發售成本

該公司將與正在進行的股權融資直接相關的某些法律、專業會計和其他第三方費用作為遞延發售成本，直至此類融資完成。在股權融資完成後，這些成本作為發行所產生的收益的減少計入股東虧損。如果放棄正在進行的股權融資，遞延發售成本將立即在合併經營報表中計入營業費用和全面虧損。有幾個不是遞延發售成本截至2021年12月31日和2020年12月31日.

普通股估值

由於在首次公開募股之前，公司的普通股沒有一個活躍的市場，公司採用了與美國註冊會計師協會審計和會計實踐指南一致的方法、方法和假設：作為補償發行的私人持有的公司股權證券的估值，以估計其普通股的公允價值。在確定授予期權的行權價格時，公司考慮了授予日普通股的公允價值。在首次公開募股之前，普通股的公允價值是根據各種因素確定的，包括在獨立第三方估值專家的協助下對公司普通股的估值；公司的發展階段和業務戰略，包括其候選產品的研究和開發工作的狀況，以及與其業務和行業相關的重大風險；公司的業務狀況和預測；公司的經營業績和財務狀況，包括其可用資本資源水平；生命科學和生物技術領域上市公司的估值，以及最近完成的對同行公司的合併和收購；公司作為一傢俬人公司的普通股缺乏可銷售性；在公平交易中出售給投資者的公司可轉換優先股的價格及其可轉換優先股的權利、優先和特權

 

F-11

 

這些因素包括：公司股票相對於普通股的表現；公司普通股持有者實現流動性事件的可能性，例如，鑑於當時的市場狀況，首次公開募股或出售公司；其行業的趨勢和發展；關鍵人員的招聘和管理經驗；以及影響生命科學和生物技術行業的外部市場狀況。所用因素所依據的關鍵假設的重大變化可能導致普通股在每個估值日期的公允價值不同。

招股完成後，每股普通股的公允價值以納斯達克全球精選市場(納斯達克)報告的公司普通股收盤價為基礎。

基於股票的薪酬

本公司根據授予之日的公允價值衡量員工和非員工股票獎勵，並以直線方式記錄獎勵所需服務期內的薪酬支出。當管理層確定有可能達到里程碑時，公司記錄基於股票的獎勵的費用，並在隱含服務期內根據業績里程碑歸屬。管理層根據每個報告日期對績效條件的預期滿意度，評估何時可能實現以績效為基礎的里程碑。所有以股票為基礎的薪酬成本都記錄在綜合經營報表中，並根據相關員工或非員工在公司內的角色記錄全面虧損。沒收是按發生的情況計算的。

根據公司2021年員工股票購買計劃(ESPP)授予的股票期權和可購買的股票的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型要求投入基於某些主觀假設，包括：

普通股的公允價值。由於首次公開招股前本公司普通股並無活躍市場，本公司根據當時的事實及情況估計授出日普通股的公允價值。

無風險利率。無風險利率基於授予時有效的美國財政部零息債券，期限與基於股票的獎勵的預期期限相對應。

預期中的波動性。鑑於該公司的普通股在首次公開募股之前是私人持有的，其普通股沒有活躍的交易市場。本公司根據平均歷史波動率得出預期波動率，該期間的平均歷史波動率大致等於其同業集團內被視為代表未來股價趨勢的可比上市公司的預期期限。該公司將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於其股票價格波動的歷史信息可用。

這是預期的期限。預期期限代表基於股票的獎勵預期未償還的期間。由於本公司認為其購股權行使歷史並未提供合理基礎以估計預期年期，故採用簡化方法(基於歸屬日期與合約期限結束之間的中間點)釐定已發行股票期權的預期年期。

預期股息收益率。該公司從未為其普通股支付過股息，預計在可預見的未來也不會支付任何股息。因此，該公司使用的預期股息收益率為零.

每個受限普通股獎勵的公允價值是在授予之日根據公司普通股在同一日期的公允價值估計的。

 

F-12

 

可轉換優先股的分類與增值

本公司的可轉換優先股在綜合資產負債表的股東權益(赤字)之外分類，是因為該等股份的持有人在某些情況下被視為清盤時擁有清算權，而在某些情況下，該等清盤並非完全在本公司的控制範圍內，因此需要贖回當時已發行的可轉換優先股。可轉換優先股不可贖回，除非發生被視為清算的情況。由於不太可能發生被視為清盤的事件，可轉換優先股的賬面價值並未計入其贖回價值。只有當可能發生被視為清算事件時，才會對可轉換優先股的賬面價值進行後續調整。

優先股購買權負債

本公司已進行可轉換優先股融資，除最初完成交易外，投資者同意在滿足某些條件或達成協議里程碑的情況下，以固定價格購買和出售該可轉換優先股的額外股份。本公司對這項購買權進行了評估，並評估其是否符合獨立工具的定義，如果符合，則確定購買權負債的公允價值並將其記錄在資產負債表上，募集的剩餘資金分配給可轉換優先股。優先股購買權負債於每一報告期重新估值，負債的公允價值變動在綜合經營報表中記為優先股購買權負債的公允價值變動及全面虧損。優先股購買權負債在結算時重新估值，由此產生的公允價值(如有)隨後重新分類為當時的可轉換優先股。

所得税

本公司確認的遞延税項資產和負債是本公司綜合財務報表或納税申報表中已確認的事件的預期未來税務後果。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據財務報表賬面值與資產及負債的課税基礎之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則應計入遞延税項資產的估值準備。

公司對合並財務報表中確認的所得税的不確定性進行會計處理，採用兩步法來確定應確認的税收優惠金額。首先，必須對税收狀況進行評估，以確定税務機關在外部審查後維持這種狀況的可能性。如果税務狀況被認為更有可能持續，則對税務狀況進行評估，以確定在合併財務報表中確認的利益金額。可確認的受益金額是在最終和解時實現可能性大於50%的最大金額。所得税撥備包括被認為適當的任何由此產生的税收準備金或未確認的税收優惠的影響，以及相關的淨利息和罰款。截至2021年12月31日由於公司未使用的淨營業虧損和税收抵免，公司自成立以來的納税年度將受到税務機關的審查。

綜合收益(虧損)

本公司在確認綜合財務報表時，報告全面收益(虧損)的所有組成部分，包括淨虧損。全面收益(虧損)被定義為在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化，包括投資的未實現收益和虧損。其他全面收益(虧損)包括投資的未實現收益和虧損，這是適用期間淨虧損和全面虧損之間的唯一區別。

 

F-13

 

每股淨虧損

該公司的淨虧損相當於各期普通股股東應佔的淨虧損。每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，不考慮潛在的稀釋證券。每股攤薄淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股和潛在攤薄證券的加權平均數。就每股攤薄淨虧損計算而言，可換股優先股(首次公開發售前)、購買普通股的期權、根據ESPP可購買的股份及須回購與未歸屬限制性股票有關的普通股，以及較早行使的期權均被視為潛在攤薄證券。由於可轉換優先股與普通股一起參與分紅，因此可轉換優先股被視為參與證券，因此每股基本和稀釋後每股淨虧損按照參與證券所需的兩類方法列報。本公司亦將提前行使購股權而發行的股份視為參與證券，因為該等股份的持有人在普通股派發股息時擁有不可沒收的股息權利。本公司的參與證券不承擔分擔本公司損失的合同義務。因此，淨虧損完全歸因於普通股股東。由於本公司已公佈所有呈列期間的淨虧損，每股普通股攤薄後淨虧損與該期間每股普通股基本淨虧損相同，因為如果攤薄普通股的影響是反攤薄的，則不會假設已發行攤薄普通股。

細分市場

該公司已確定其首席執行官為首席運營決策者(CODM)。公司以下列方式經營和管理業務一報告和一運營部門，這是一項發現和開發精確藥物的業務，造福於癌症患者。該公司的CODM在彙總的基礎上審查財務信息，以分配資源和評估財務業績。該公司的所有資產都位於美國。

最近採用的會計公告

2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-15，即客户在作為服務合同的雲計算安排中發生的實施成本的會計處理(ASU 2018-15)。新標準將使託管安排(服務)的實施費用資本化的要求與內部使用軟件(資產)的費用保持一致。因此，在託管安排中產生的某些執行費用將被推遲和攤銷。“公司”(The Company)通過 ASU 2018-15 on 2021年1月1日，並且領養有一個非物質的對其合併財務報表和相關披露的影響。

最近發佈的尚未採用的會計聲明

自指定生效日期起，財務會計準則委員會或公司採用的其他準則制定機構會不時發佈新的會計聲明。本公司符合2012年JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)所界定的“新興成長型公司”的資格，並已選擇不“選擇退出”與遵守新的或修訂的會計準則有關的延長過渡期，這意味着，當一項準則發佈或修訂時，如果上市公司和非上市公司的申請日期不同，本公司可以在非上市公司採用新的或修訂的準則時採用新的或修訂的準則，並且可以這樣做，直到本公司(I)不可撤銷地選擇“選擇退出”延長的過渡期或(Ii)不再具有新興成長型公司的資格。

2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具-信貸損失(主題326)：金融工具信用損失的計量(ASU 2016-13)，併發布了對初始指導的後續修正案：ASU 2018-19，ASU 2019-04，ASU 2019-05和ASU 2019-11。該標準要求使用預期損失模型而不是目前使用的已發生損失模型來報告信貸損失，並建立了與信用風險相關的額外披露要求。對於有預期信用損失的可供出售債務證券，這一標準現在要求記錄撥備，而不是減少投資的攤銷成本。該指南最初適用於2019年12月15日之後開始的財政年度，包括這些財政年度內的過渡期，並允許及早採用。2019年11月，FASB隨後發佈了ASU 2019-10，金融工具-信貸損失(主題326)，衍生品和對衝(主題815)和租賃(主題842)：生效日期，

 

F-14

 

因此，本準則對規模較小的報告公司的生效日期被推遲到2022年12月15日之後的會計年度，包括這些會計年度內的過渡期，並且仍然允許及早採用。該公司計劃從2022年1月1日起採用ASU 2016-13及相關更新，預計採用後不會對其合併財務報表和相關披露產生實質性影響。

2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，債務：具有轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和對衝-實體自有股權合同(分主題815-40)(ASU 2020-06)，簡化了實體自有股權中可轉換工具和合同的會計處理。本指南在2023年12月15日之後開始的年度報告期內對公司有效，包括報告期內的過渡期，只有在2020年12月15日之後開始的年度報告期才允許提前採用。公司計劃採用ASU 2020-06，自2022年1月1日起生效，預計採用後不會對公司的綜合財務報表和相關披露產生重大影響。  

附註3.公允價值計量

下表彙總了公司按公允價值經常性計量的金融資產和負債及其基於公允價值等級的各自投入水平(以千計)：

 

 

 

 

 

 

截至2021年12月31日的公允價值計量使用

 

 

 

 

 

 

報價在

 

 

意義重大

 

 

意義重大

 

 

 

 

 

 

活躍的市場

 

 

其他

 

 

看不見

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

對於相同的

 

 

可觀察到的

 

 

輸入

 

 

 

2021

 

 

資產(1級)

 

 

輸入(2級)

 

 

(3級)

 

資產：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金(1)

 

$

351,625

 

 

$

351,625

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美國國庫券(2)

 

 

18,097

 

 

 

18,097

 

 

 

—

 

 

 

—

 

公司債務證券(2)

 

 

2,822

 

 

 

—

 

 

 

2,822

 

 

 

—

 

商業票據(2)

 

 

31,566

 

 

 

—

 

 

 

31,566

 

 

 

—

 

超國家債務證券(2)

 

 

1,503

 

 

 

—

 

 

 

1,503

 

 

 

—

 

美國國庫券(3)

 

 

44,770

 

 

 

44,770

 

 

 

—

 

 

 

—

 

資產公允價值總額

 

$

450,383

 

 

$

414,492

 

 

$

35,891

 

 

$

—

 

 

(1)
在綜合資產負債表中作為現金和現金等價物計入。
(2)
作為短期投資計入綜合資產負債表。
(3)
作為長期投資計入綜合資產負債表。

 

截至2021年12月31日，有幾個不是按公允價值經常性計量的金融負債。

 

 

 

 

 

 

 

 

截至2020年12月31日的公允價值計量使用

 

 

 

 

 

 

報價在

 

 

意義重大

 

 

意義重大

 

 

 

 

 

 

活躍的市場

 

 

其他

 

 

看不見

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

對於相同的

 

 

可觀察到的

 

 

輸入

 

 

 

2020

 

 

資產(1級)

 

 

輸入(2級)

 

 

(3級)

 

資產：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金(1)

 

$

57,238

 

 

$

57,238

 

 

$

—

 

 

$

—

 

商業票據(1)

 

 

900

 

 

 

—

 

 

 

900

 

 

 

—

 

美國國庫券(2)

 

 

38,492

 

 

 

38,492

 

 

 

—

 

 

 

—

 

公司債務證券(2)

 

 

3,793

 

 

 

—

 

 

 

3,793

 

 

 

—

 

商業票據(2)

 

 

11,040

 

 

 

—

 

 

 

11,040

 

 

 

—

 

資產公允價值總額

 

$

111,463

 

 

$

95,730

 

 

$

15,733

 

 

$

—

 

負債：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

優先股購買權責任

 

 

1,615

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,615

 

負債公允價值總額

 

$

1,615

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

1,615

 

 

(1)
在綜合資產負債表中作為現金和現金等價物計入。
(2)
作為短期投資計入綜合資產負債表。

 

F-15

 

 

本公司金融工具的賬面值，包括現金、預付及其他流動資產、應付賬款及應計開支及其他流動負債，因到期日較短而按公允價值計算。本公司的任何非金融資產或負債均未按公允價值在非經常性基礎上記錄。不是在本報告所述期間發生了不同級別之間的轉移。由於使用不可觀察到的投入以及這些不可觀察到的投入之間的相互關係，分類為第3級的工具的公允價值計量存在不確定性，這可能導致公允價值計量更高或更低。

現金等價物包括貨幣市場基金和商業票據，短期投資包括美國國債、公司債務證券、商業票據和超國家債務證券。該公司從其投資經理處獲取定價信息，並通常使用標準的可觀察輸入來確定投資證券的公允價值，包括報告的交易、經紀人/交易商報價以及出價和/或要約。

 

優先股購買權責任

 

截至2020年12月31日，影響優先股購買權負債公允價值計量的與公司第三級投入相關的量化因素包括B-1系列優先股的每股公允價值、購買權負債的預期期限、無風險利率、預期股息率和優先股價格的預期波動性。布萊克-斯科爾斯期權定價模型中影響優先股購買權負債公允價值的最重要假設是公司在每個計量日期的可轉換優先股的公允價值。該公司根據其最近出售的可轉換優先股以及公司認為相關的其他因素來確定標的優先股的每股公允價值。該公司缺乏其股票特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，它根據上市同行公司的歷史波動率估計了其預期優先股波動率，期限與購買權負債的預期期限相同。無風險利率是參考美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於購買權負債的預期期限。該公司根據預期股息率和公司從未支付或宣佈股息的事實估計股息率為0%。購買權負債的公允價值變動是一項收益#美元。7.4截至2020年12月31日的年度，包括在綜合經營報表和全面虧損中的其他收入(費用)。本公司於2021年1月發行B-2系列可轉換優先股後，購買權負債重估，收益為#美元。1.6於截至2021年12月31日止年度，購買權負債的公允價值變動在綜合經營報表及全面虧損中入賬百萬元。假設的重大變化可能對優先股購買權負債的價值產生重大影響。

 

布萊克-斯科爾斯期權定價模型中用於確定優先股購買權負債在結算日和2020年12月31日的公允價值的假設如下：

 

 

 

2021年1月20日(1)

 

 

2020年12月31日

 

標的優先股公允價值

 

$

6.11

 

 

$

6.11

 

無風險利率

 

 

0.07

%

 

 

0.08

%

預期波動率

 

 

74.4

%

 

 

71.8

%

預期期限(以年為單位)

 

 

0.00

 

 

 

0.08

 

預期股息收益率

 

 

—

%

 

 

—

%

 

(1)
購買權債務清償的日期。

 

 

F-16

 

 

注4.投資

 

下表彙總了公司作為可供出售證券入賬的投資(除年份外，以千計)：

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

成熟性

 

攤銷

 

 

未實現

 

 

未實現

 

 

估計數

 

 

 

(單位：年)

 

成本

 

 

損失

 

 

利得

 

 

公允價值

 

美國國庫券

 

1或更少

 

$

18,116

 

 

$

(19

)

 

$

—

 

 

 

18,097

 

公司債務證券

 

1或更少

 

 

2,824

 

 

 

(2

)

 

 

—

 

 

 

2,822

 

商業票據

 

1或更少

 

 

31,566

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

31,566

 

超國家債務證券

 

1或更少

 

 

1,503

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,503

 

美國國庫券

 

1-2

 

 

44,911

 

 

 

(141

)

 

 

 

 

 

44,770

 

總計

 

 

 

$

98,920

 

 

$

(162

)

 

$

—

 

 

$

98,758

 

 

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

成熟性

 

攤銷

 

 

未實現

 

 

未實現

 

 

估計數

 

 

 

(單位：年)

 

成本

 

 

損失

 

 

利得

 

 

公允價值

 

美國國庫券

 

1或更少

 

$

38,489

 

 

$

—

 

 

$

3

 

 

$

38,492

 

公司債務證券

 

1或更少

 

 

3,794

 

 

 

(1

)

 

 

—

 

 

 

3,793

 

商業票據

 

1或更少

 

 

11,040

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

11,040

 

總計

 

 

 

$

53,323

 

 

$

(1

)

 

$

3

 

 

$

53,325

 

 

截至2021年12月31日，有 19房室可供出售證券，估計公允價值 $68.0百萬iN個未實現虧損總額。截至2020年12月31日，有六可供出售的證券，估計公允價值為#美元15.8未實現虧損頭寸總額為百萬美元。沒有一個人處於這樣的位置超過12個月。基於根據公司對其投資的審查，公司認為未實現虧損是不是T非臨時性的，截至2021年12月31日和2020年12月31日.

 

 

附註5.財產和設備，淨額

 

財產和設備，淨值如下(以千計)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

在建工程

 

$

11,228

 

 

$

—

 

實驗室設備

 

 

2,488

 

 

 

1,380

 

傢俱和固定裝置

 

 

2,455

 

 

 

165

 

租賃權改進

 

 

795

 

 

 

795

 

計算機設備

 

 

567

 

 

 

278

 

軟件

 

 

87

 

 

 

70

 

辦公設備

 

 

61

 

 

 

61

 

財產和設備

 

 

17,681

 

 

 

2,749

 

減去累計折舊和攤銷

 

 

(1,727

)

 

 

(902

)

財產和設備，淨值

 

$

15,954

 

 

$

1,847

 

 

與財產和設備有關的折舊和攤銷費用為 $829,000及$540,000霧R截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，分別為。

 

 

F-17

 

附註6.應計費用和其他流動負債

 

應計費用和其他流動負債包括以下各項(以千計)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

應計研究與開發費用

 

$

9,122

 

 

$

6,649

 

應計補償

 

 

7,275

 

 

 

2,416

 

未歸屬的提前行使的股票期權責任

 

 

2,884

 

 

 

2,526

 

應計在建在建工程

 

 

1,272

 

 

 

—

 

應計專業服務

 

 

383

 

 

 

194

 

其他應計項目

 

 

483

 

 

 

140

 

總計

 

$

21,419

 

 

$

11,925

 

 

附註7.資產收購

下列購入資產被計入資產購併，因為購入資產的公允價值幾乎全部集中在一組類似資產中，而且購入資產沒有產出或僱員。由於這些資產尚未獲得監管部門的批准，這些資產的公允價值在公司的綜合經營報表和全面虧損中被計入正在進行的研究和開發費用。

Asana BioSciences，LLC

本公司於2020年11月訂立Asana合併協議，據此，ASN成為其全資附屬公司。Asana和ASN此前簽訂了許可協議，該協議在合併交易結束前進行了修訂和重述(Asana許可協議，並與Asana合併協議和Asana協議共同聲明)，根據該協議，ASN獲得了與Asana擁有或控制的ERK1和ERK2抑制劑相關的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於所有應用的ERAS-007和某些其他相關化合物。本公司有權(通過多個層級)再許可Asana協議下的特許權利，但須受某些條件的限制。上述許可證受Asana的非排他性權利的約束，即在某些特定條件的約束下，實踐使用特定化合物組合進行研究和進行臨牀前藥理學活動的許可權利。根據《ASANA許可協議》，ASANA和ASN均不能直接或間接開發某些類別的競爭產品，但規定的例外情況除外。此外，該公司還被要求以商業上合理的努力在美國、歐洲至少一個主要市場國家以及中國或日本開發ERAS-007並獲得監管部門的批准。

根據Asana合併協議，該公司預付了#美元。20.0百萬，並已發行4,000,000其B-2系列可轉換優先股以價值#美元的價格出售給Asana7.50每股或總公允價值為$30.0百萬美元。關於公司的首次公開募股，這些B-2系列可轉換優先股的股份被轉換為3,333,333公司普通股的股份。公司有義務為特許產品的未來發展和監管里程碑支付現金，金額最高可達$90.0百萬美元。此外，在達到與特定臨牀試驗中成功的概念驗證相關的開發里程碑時，公司還將被要求發佈3,888,889將其普通股股份轉讓給Asana。本公司沒有義務為授權產品的淨銷售額支付版税。公司記錄的知識產權研發費用為#美元0及$50.0在截至以下年度內2021年12月31日和2020年12月31日與資產收購有關。截至2021年12月31日和2020年, 不是由於根本的意外情況是不可能或不可估量的，里程碑已經累積。

 

F-18

 

在公司向Asana支付所有合併對價後，包括預付現金和股權支付、與概念驗證開發里程碑相關的股權支付以及所有其他開發里程碑付款，但不需要在此時實現且在以後實現該里程碑時仍需支付的特定里程碑除外，所有許可權利將成為全額實付、永久和不可撤銷。如果另一方有未治癒的重大違約行為，Asana許可協議可由Asana或本公司終止。如果公司連續12個月未能從事支持ERAS-007臨牀開發和商業化的重大活動，則Asana也有權終止Asana許可協議，不包括其合理控制之外的原因和受某些限制。然而，一旦本公司已向Asana支付所有合併代價，或Asana在本公司的股權已公開交易並超過某一門檻值，Asana因任何原因終止Asana許可協議的權利即告終止。在事先向Asana發出書面通知後，公司可隨時終止Asana許可協議。

浮現生命科學公司。LTD.

2021年3月，本公司與Emerge Life Science，PTE簽訂了資產購買協議(ELS購買協議)。該公司購買了針對EGFR結構域II(EGFR-D2)和結構域III(EGFR-D3)的EGFR抗體的所有權利、所有權和權益(包括所有專利和其他知識產權)，以及一種雙特異性抗體，其中一隻手臂針對EGFR-D2，另一隻手臂針對EGFR-D3(抗體)。根據ELS購買協議的條款，該公司預付了#美元2.0百萬張和已發行ELS500,000該公司普通股的價值為$3.36每股或總公允價值為$1.7百萬美元。根據ELS購買協議，ELS承諾對適用的抗體進行某些研究，以協助開發活動，費用應由雙方商定，並由公司負責。公司記錄的知識產權研發費用為#美元3.7百萬美元和美元0截至以下年度2021年12月31日和2020年12月31日與資產收購有關。

根據ELS購買協議，在ELS購買協議生效日期後12個月至36個月期間的任何時間，如果公司合理地確定由於安全性、有效性或化學、製造和控制(CMC)問題而不應將任何抗體用於人體臨牀試驗，則公司有權選擇另一種由ELS開發並獨家擁有的抗體，而該抗體不是許可、合作或選項的標的，轉售給第三方(該選項)。如果公司選擇行使選擇權，ELS將向公司提供符合上述要求的所有可用抗體列表，公司有權從列表中選擇一種抗體。在公司選擇抗體後，ELS將在任何先前存在的義務或限制的情況下，授予該公司對該抗體的所有權利、所有權和利益(包括專利和其他知識產權)。如果公司希望ELS對該可選抗體進行任何研究，則在雙方就研究的範圍達成一致後，公司將負責該等研究的費用。

注8.許可協議

尼康治療公司

2020年2月，本公司與尼康治療公司(Nikang)簽訂了一項許可協議(Nikang協議)，根據該協議，本公司獲得了Nikang擁有或控制的與某些SHP2抑制劑相關的某些知識產權的全球獨家許可，以開發和商業化用於所有應用的ERAS-601和某些其他相關化合物。本公司有權在符合某些條件的情況下(通過多個層級)再許可其在尼康協議下的權利，並被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品。雙方有義務在許可產品達到一定發展階段後，在一段時間內真誠談判，授予尼康在大中華區的獨家商業經銷權。

 

 

F-19

 

根據尼康協議，本公司預付款項#美元。5.0百萬給尼康，並報銷尼康$0.4百萬美元，用於某些初始製造成本。此外，公司支付了#美元。7.02020年4月，與發表的一項美國專利申請有關，該專利申請涵蓋了電子紀元的構成--601。公司還有義務支付(I)開發和監管里程碑付款，總金額最高可達#美元16.0第一個獲得許可的產品為100萬美元，12.0(2)商業里程碑付款，總金額最高可達$157.0第一個獲得許可的產品為100萬美元，151.0百萬美元購買第二個授權產品。本公司還有義務：(I)按所有授權產品的淨銷售額按個位數的中位數百分比支付分級特許權使用費，但有一定的減幅；以及(Ii)在授權產品的第一階段臨牀試驗開始之前，公司與任何第三方簽訂的再許可協議下賺取的所有再許可收入淨額平均分配。自.起2021年12月31日和2020年12月31日，公司應計了$0及$4.0分別與發展里程碑有關的100萬人。公司記錄的知識產權研發費用為#美元0及$16.0在截至以下年度內2021年12月31日和2020年12月31日分別與預付款和里程碑付款有關。

 

尼康協議將於許可使用費期限最後一次到期時到期，許可使用費期限根據許可產品和國家/地區的基礎確定，並且是(I)自第一次商業銷售之日起十年、(Ii)涉及該許可產品的許可專利權內最後一項有效權利要求到期、或(Iii)該許可產品在該國家/地區的所有監管排他性到期時的較晚者。在《尼康協議》期滿後，本公司將在逐個許可產品和逐個國家/地區的基礎上，擁有進行研究、開發許可產品和將許可產品商業化的全額繳足、非獨家許可。

 

如果本公司發生未治癒的重大違約行為，包括未能使用商業上合理的努力來滿足某些特定的臨牀開發盡職里程碑，則Nikang可能會完全終止Nikang協議。此外，如果公司直接或間接發起法律訴訟，質疑任何許可專利的有效性或可執行性，尼康可能會終止。此外，如果公司收購的金額超過50擁有競爭小分子的公司的股權或資產的%，而該競爭小分子旨在防止尼康協議中規定的相同目標切換到酶活性狀態，則該公司必須剝離該競爭產品或終止尼康協議。本公司如事先書面通知尼康，可隨時終止與尼康的協議。當尼康協議因任何原因終止時，授予本公司的所有權利和許可，以及本公司根據其授予的任何再許可，均將終止。此外，在尼康協議終止(但未到期)時，在尼康提出要求時，雙方有義務遵守並真誠協商本公司授予尼康的許可條款，以允許尼康繼續開發、製造和商業化許可產品。

 

Katmai製藥公司

 

2020年3月，該公司與Katmai製藥公司(Katmai)簽訂了一項許可協議(Katmai協議)，根據該協議，公司獲得了Katmai控制的某些專利權利和專有技術的全球獨家許可，這些專利權和專有技術涉及開發調節EGFR的小分子治療和診斷產品，並使神經腫瘤應用患者的識別、診斷、選擇、治療和/或監測能夠在所有使用領域中開發、製造、使用和商業化ERS-801和某些其他相關化合物。根據Katmai協議，公司有權(通過多個層次)對其權利進行再許可，但受某些限制和條件的限制，並且必須在特定日期之前使用商業上合理的努力來開發、製造和商業化許可的產品，並滿足特定的開發和發佈里程碑。該公司有義務以商業上合理的努力開發許可產品，首先用於神經腫瘤學領域，然後擴大其開發努力，以包括腫瘤學領域的其他適應症。在首次實現任何適應症的臨牀概念驗證後，該公司有權向Katmai提交一份非約束性要約，以(I)購買Katmai擁有的所有許可專利權、技術訣竅和其他對開發許可產品必要或有用的資產，或(Ii)購買Katmai。根據Katmai協議，Katmai和公司都不能直接或間接開發某些特定類別的競爭產品。

 

根據Katmai協議授予的許可受加州大學董事會保留的權利，即(I)將許可的專利權和專有技術用於教育和非商業研究目的，並發表由此產生的結果，以及(Ii)在不通知的情況下將許可專有技術授予第三方，因為許可專有技術是由加州大學董事會非獨家許可給Katmai的。此外，根據《Katmai協議》授予的許可受美國政府根據《貝赫-多爾法案》享有的權利的約束，包括(I)非獨家、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可，以實踐或已經實踐世界各地被許可的專利權所聲稱的發明，以及(Ii)在美國使用或銷售的任何許可產品必須在美國大量生產的義務。

 

F-20

 

 

根據Katmai協定，該公司預付了#美元。5.7百萬和Katmai同意購買公司的B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股的股份，總價值為#美元2.7百萬美元。2020年4月，Katmai購買了356,000公司B-1系列可轉換優先股的股票價格為$1.8百萬美元，2021年1月，Katmai購買了118,666公司B-2系列可轉換優先股的股票價格為$0.9百萬美元。與公司首次公開招股有關，這些B-1系列可轉換優先股和B-2系列可轉換優先股被轉換為395,555本公司普通股的總和。公司有義務支付未來發展和監管里程碑付款，金額最高可達$26.0百萬和商業里程碑付款，最高可達$101.0百萬美元。該公司還有義務為每種特許產品的淨銷售額支付分級版税，費率從中位數百分比到高位數百分比不等，但須支付最低六位數的年度版税和某些允許的扣除額。公司記錄的知識產權研發費用為#美元0及$5.7於截至年度內與預付款項有關的百萬元分別是2021年12月31日和2020年12月31日。

 

公司的特許權使用費義務和Katmai協議將在(I)許可專利中包含的涵蓋該許可產品在該國的物質組成或使用方法的所有有效權利要求到期十週年或(Ii)該許可產品在該國家首次商業銷售的二十週年(以較早者為準)以許可產品的許可產品和國家/地區的許可產品為基礎到期。在Katmai協議期滿後，該公司將擁有一個全額繳足且不可撤銷的許可證。

 

Katmai協議可由任何一方在以下情況下全部終止：(I)如果另一方發生未治癒的實質性違約，或(Ii)如果另一方受到特定的破產、資不抵債或類似情況的影響。只要本公司完全遵守Katmai協議，本公司可在書面通知Katmai後終止Katmai協議。在Katmai協議因任何原因終止後，根據該協議授予公司的所有權利和許可證均將終止。在Katmai協議終止後，除其他事項外，公司有義務(I)根據公司在終止時根據Katmai協議開發的所有發明和專有技術(包括但不限於與Katmai開採有關的所有數據和結果)向Katmai授予獨家許可，以及(Ii)將與許可化合物和產品相關的所有監管文件的所有權和佔有權轉讓給Katmai。除非Katmai協議因公司的重大違約而終止，否則雙方將真誠地談判進行上述行動所依據的財務條款，但公司履行該等行動的條件不得以進行或完成該等談判為條件。如果雙方不能在規定的時間內就此類條款達成一致，則各方將提交所有懸而未決的問題通過仲裁解決。

 

生命線弧線

 

2020年4月，本公司與LifeArc簽訂了一項許可協議(LifeArc協議)，根據該協議，本公司獲得了LifeArc擁有或控制的某些材料、專有技術和知識產權的全球獨家許可，以開發、製造、使用某些ULK抑制劑，並將其商業化。在符合某些條件的情況下，公司還有權(通過多個層級)再許可其在LifeArc協議下的權利。前述許可受LifeArc保留的非排他性、不可撤銷、全球範圍內、可再許可(對其學術合作者)、免版税的權利的約束，LifeArc可以在所有使用領域內將許可的知識產權用於LifeArc自己的非商業、非臨牀學術研究。儘管LifeArc保留權利，但在2025年4月之前，它將不會尋求開發或承擔任何其他ULK1/2治療開發計劃，無論是內部開發還是通過第三方進行。該公司被要求在提交IND、啟動臨牀試驗、提交NDA和開始商業銷售方面努力實現某些開發和監管里程碑。

 

根據LifeArc協議，該公司在不是預付費用和生效日期後三個月內對LifeArc化合物進行實驗。在完成這一初步測試期後，該公司可以選擇繼續發放許可證，並一次性支付$75,000給LifeArc，隨後支付了這筆款項。該公司有義務為授權產品支付未來發展里程碑付款，金額最高可達$11.0百萬美元和銷售里程碑付款，最高可達美元50.0百萬美元。該公司還有義務為所有特許產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但要有一定的減幅。公司記錄的知識產權研發費用為#美元0及$75,000在過去幾年裏2021年12月31日和2020年。

 

 

F-21

 

本公司的許可使用費義務和LifeArc協議將在(I)自第一次商業銷售之日起十年內到期，(Ii)當不再有有效的專利主張涵蓋該許可產品時，或(Iii)該許可產品在該國家/地區的監管排他性到期時，按許可產品和國家/地區的許可產品終止。在LifeArc協議期滿後，授予本公司和根據LifeArc協議授予的所有權利和許可將繼續以全額繳足的方式進行。

 

LifeArc協議可在以下情況下由LifeArc或本公司全部終止：(I)另一方發生未治癒的重大違約行為，或(Ii)另一方受到具有司法管轄權的法院的清盤或解散命令或類似情況的制約。此外，在下列情況下，LifeArc可通過向本公司發出書面通知終止LifeArc協議：(I)本公司未能履行其盡職調查義務並未採取補救行動；(Ii)本公司未能就糾正持續違約的機制達成一致；或(Iii)本公司未能按照LifeArc協議的要求提供保險範圍的證明。在向LifeArc發出書面通知後，本公司可隨時終止協議。

 

一旦LifeArc協議因任何原因終止，授予公司的所有權利和許可以及公司根據這些權利和許可授予的任何再許可都將終止。此外，當LifeArc協議因其自然到期或因LifeArc的重大違約而被公司終止以外的任何原因終止時，LifeArc可以選擇談判一個獨家的、全球範圍的、可再許可的許可，將公司擁有或控制的與許可產品相關的任何專利權、技術和臨牀數據以及任何開發結果商業化，目的是按照雙方協商的條款開發、製造和商業化許可產品。

 

加州大學舊金山分校

 

於2018年12月，本公司與加州大學舊金山分校董事訂立經修訂的許可協議(加州大學舊金山分校許可協議)，根據若干專利權，本公司獲授予全球獨家收取特許權使用費許可，該等專利權聲稱可開發與GTP及GDP有關的新型RAS共價抑制劑，以開發及商業化該等專利權所涵蓋的產品，以預防、治療及改善人類癌症及其他疾病及狀況。加州大學舊金山分校的協議於2021年5月修訂。公司有權(通過多個層級)再許可其在UCSF協議下的權利，但須受某些條件的限制。上述許可受各種保留的權利和限制的約束，包括(I)董事會為教育和研究目的製造、使用和實踐許可的專利權和與之相關的任何技術的保留權利，(Ii)霍華德·休斯醫學研究所將許可的專利權用於研究目的的非獨家、全額、不可撤銷的全球許可，(Iii)霍華德·休斯醫學研究所關於研究工具的政策聲明，以及(Iv)根據《貝赫-多爾法案》對美國政府的義務，包括報告許可專利權所涵蓋的發明的使用情況的義務，以及非獨家的、不可轉讓、不可撤銷、已付清的在世界各地實踐或已經實踐此類發明的許可證。公司必須勤奮努力，繼續進行特許產品的開發和商業化，包括在規定的時間段內完成某些里程碑事件。

 

根據加州大學舊金山分校的協議，該公司預付了#美元。50,000在許可證有效期內，公司向董事會支付年度許可證維護費，但如果公司在該日向董事會支付特許權使用費，則該費用將不會在任何週年日到期。公司有義務支付未來發展和監管里程碑付款，金額最高可達$6.4百萬美元和銷售里程碑付款$2.0前兩款授權產品中的任何一款都可以獲得100萬美元的收入。本公司還有義務為所有許可產品的淨銷售額支付低至個位數百分比的版税，但最低年度使用費支付不得低於六位數，從首次銷售許可產品的那一年開始，並在逐個許可產品和國家/地區的基礎上繼續下去，直到該國沒有涉及該許可產品的許可專利權的有效主張為止。

 

 

F-22

 

此外，公司有義務支付分級再許可費，前兩級為中低百分比，第三級為30%，本公司從本公司授予的任何分許可中獲得的某些費用，取決於授予該分許可時許可產品的開發階段。在執行修訂之前，本公司有責任在本公司首次公開發售、控制權變更交易或反向合併(公司里程碑)的情況下向Regents支付現金。在修正案中，減少了公司達到公司里程碑時應支付的現金支付金額，公司同意發行董事會944,945公司普通股的股票，發行不取決於公司里程碑的實現，發生在2021年5月。2021年8月，隨着公司里程碑的實現，公司向麗晶公司支付了一筆現金，金額為#美元1.7百萬美元。公司記錄的知識產權研發費用為$7.2百萬截至2021年12月31日止年度內與這些債券的發行有關944,945普通股和公司里程碑現金支付。不是知識產權研發費用於截至年度止年度入賬2020年12月31日。

 

加州大學舊金山分校的協議將在最後一個許可專利權到期時到期。如果公司直接或間接地對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，董事會可在以下情況下全部終止UCSF協議：(I)公司未糾正的違規行為；(Ii)公司破產；或(Iii)公司直接或間接質疑任何許可專利的有效性或可執行性。此外，如果公司未能達到任何盡職調查里程碑，董事會有權和選擇終止UCSF協議或將根據協議授予的獨家許可修改為非獨家許可。在向董事提供書面通知後，公司可隨時完全或逐個國家終止加州大學舊金山分校的協議。一旦UCSF協議因任何原因終止，根據該協議授予公司的所有權利和許可證將終止。

附註9.股東權益(虧損)

根據2020年4月15日修訂和重新發布的公司註冊證書，該公司被授權頒發147,027,681普通股的股票，面值為$0.0001每股。2021年2月，公司董事會將其普通股的法定股數增加到156,000,000股份。與首次公開招股有關，本公司於2021年7月20日修訂及重述其公司註冊證書，以(I)將普通股的法定股份數目由156,000,000至800,000,000及(Ii)授權80,000,000面值為$的非指定優先股股份0.0001每股。

 

可轉換優先股

 

2018年、2019年，本公司共發行38,103,681其A系列可轉換優先股的價格為1美元。1.667每股。該公司收到的收益約為#美元。63.4百萬，扣除發行成本後的淨額。

 

於2020年4月，本公司訂立B系列可轉換優先股購買協議(B系列協議)，根據該協議發行27,481,001其B-1系列可轉換優先股在2020年不同成交日期的股票，以現金形式出售，價格為1美元5.00每股，淨收益為$137.0百萬美元(B-1系列結束)。B系列協議包含的條款可能使公司有義務發行13,175,191B-2系列可轉換優先股的價格為美元7.50在對某些B-1系列收購人的額外收盤中，在實現B系列協議中定義的某些里程碑時，哪個購買權將終止
在……上面2022年9月30日或某些特定事件，包括公司的首次公開募股(如果有的話)(B-2系列收盤)。如果B-1系列收盤買家未能在隨後的B-2系列收盤中購買其所需的所有股份，則該買家持有的每一股B-1系列可轉換優先股將自動轉換為一-公司普通股的十分之一。

 

該公司確定了在B-1系列收盤時增發B-2系列可轉換優先股的義務，這是一種需要進行負債會計的獨立金融工具。B-2系列收盤的這一獨立優先股購買權負債按公允價值入賬，並在每個報告期重新計量。截至B-1系列結束時，優先股購買權負債的估計公允價值為#美元。9.0百萬美元。公司將B-2系列可轉換優先股購買權負債的公允價值變動計入所附綜合經營報表中可轉換優先股購買權負債的公允價值變動和全面虧損，並計入收益#美元7.4在截至2020年12月31日的一年中，為了履行義務，2021年1月，該公司出售了13,175,191其B-2系列可轉換優先股的股票和額外的2,756,581其B-2系列可轉換優先股的價格為1美元7.50每股收益和收到的淨收益總額為#美元119.4百萬美元。

 

 

F-23

 

同樣在2020年，該公司發佈了4,000,000其B-2系列可轉換優先股的價格為美元7.50與資產收購相關的每股收益(見附註7)。

 

截至2020年12月31日，可轉換優先股包括以下內容(單位為千，股票數據除外)：

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

擇優

 

 

擇優 股票

 

 

 

 

 

 

 

 

普通股

 

 

 

股票

 

 

已發佈，並

 

 

攜帶

 

 

清算

 

 

可憑以下條件簽發

 

 

 

授權

 

 

傑出的

 

 

價值

 

 

偏好

 

 

轉換

 

A系列優先股

 

 

38,103,681

 

 

 

38,103,681

 

 

$

63,403

 

 

$

63,519

 

 

 

31,753,064

 

B-1系列優先股

 

 

28,741,400

 

 

 

27,481,001

 

 

 

128,002

 

 

 

137,405

 

 

 

22,900,819

 

B-2系列優先股

 

 

30,777,328

 

 

 

4,000,000

 

 

 

30,000

 

 

 

30,000

 

 

 

3,333,333

 

總計

 

 

97,622,409

 

 

 

69,584,682

 

 

$

221,405

 

 

$

230,924

 

 

 

57,987,216

 

 

於2021年7月首次公開招股完成後，所有當時已發行的可轉換優先股股份轉換為71,263,685普通股。有幾個不是截至2021年12月31日已發行的可轉換優先股。

 

可轉換優先股權利和優先股

 

可轉換優先股的權利和優先權在2021年7月16日根據修訂後的1933年證券法(證券法)第424(B)(4)條向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的公司最終招股説明書(招股説明書)中有詳細説明。

 

普通股

 

該公司擁有800,000,000和147,027,681截至授權的普通股的股份分別是2021年12月31日和2020年12月31日。該公司擁有121,382,547和25,189,673 發行的普通股和普通股119,102,505和21,923,173分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行的普通股。

 

應回購的普通股股份

 

於2018年內，本公司發出1,458,332限制性股票以現金換取，價格為$0.0001每股。限制性股票背心25%自歸屬開始日期起計一年，此後每月超過三年制如果在歸屬前自願或非自願終止對本公司的服務，本公司將回購本公司的服務。任何須由本公司回購的股份，在該等股份歸屬前，就會計目的而言，並不視為已發行股份。自.起December 31, 2021 and 2020, 212,674股票和577,259 普通股分別由本公司回購。與這些獎勵相關的未歸屬股票負債在所有呈報期間都不重要。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，364,585和364,582分別是歸屬的股份。

注10.基於股票的薪酬

 

2021年7月，公司董事會通過，公司股東批准了公司2021年激勵獎勵計劃(2021年計劃)，該計劃與首次公開募股相關而生效。自2021年計劃通過後，本公司停止根據2018年股權激勵計劃(2018年計劃)發放股權獎勵。根據2021年計劃，公司可以向當時是公司員工、高級管理人員、董事或非實體顧問的個人授予股票期權、限制性股票、限制性股票單位、股票增值權和其他基於股票或現金的獎勵。總計15,150,000普通股最初是為根據2021年計劃發行而保留的。此外，2021年計劃下可供發行的普通股數量將從2022年財政年度開始，在2021年計劃期間的每個財政年度的第一天每年增加，數額相當於(I)5上一歷年最後一天已發行普通股的百分比或(Ii)本公司董事會決定的較少數量的普通股。自.起2021年12月31日，有14,699,430 s根據2021年計劃，未來可提供基於TOCK的獎勵。

 

 

F-24

 

在2021年7月之後，不是2018年計劃將授予更多獎勵，未來所有基於股票的獎勵將根據2021年計劃授予。只要根據2018年計劃授出的未行使購股權被取消、沒收或以其他方式終止而未予行使，並以其他方式退還至2018年計劃下的股份儲備，則該等授予相關股份的數目將可供未來根據2021年計劃授予。

 

授予的期權可在授予時確定的不同日期行使，到期時間不超過十年從授予之日起。股票期權通常授予四年制學期。每項期權的行權價格由公司董事會根據期權授予之日公司股票的估計公允價值確定。行權價格不得低於100認購權授予時公司普通股公允市值的%。對於持有公司所有類別股票總表決權10%以上的持有人，授予的激勵性股票期權不得低於110公司普通股在授予之日的公允市值的%，期限超過五年。根據2018年計劃，允許提前行使某些贈款。

 

股票期權

 

公司在2021年計劃和2018年計劃下的股票期權活動摘要如下(以千為單位，不包括股票和每股數據和年份)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加權的-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

加權的-

 

 

平均剩餘時間

 

 

集料

 

 

 

 

 

 

平均值

 

 

合同

 

 

固有的

 

 

 

股票

 

 

行權價格

 

 

期限(年)

 

 

價值

 

截至2020年12月31日未償還

 

 

6,541,422

 

 

$

0.98

 

 

 

9.23

 

 

$

15,571

 

授與

 

 

8,320,187

 

 

 

5.93

 

 

 

 

 

 

 

已鍛鍊

 

 

(736,200

)

 

 

1.88

 

 

 

 

 

 

 

取消

 

 

(307,197

)

 

 

2.97

 

 

 

 

 

 

 

截至2021年12月31日的未償還債務

 

 

13,818,212

 

 

$

3.87

 

 

 

8.82

 

 

$

163,264

 

在2021年12月31日可行使的期權

 

 

3,161,831

 

 

$

1.63

 

 

 

8.29

 

 

$

44,119

 

 

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度所授期權之加權平均授出日期公允價值為$4.16及$0.82, 分別為。截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權授予相關的未確認補償成本為 $32.1百萬預計將確認為費用，超過 2.91 好幾年了。為終了年度行使的期權的內在價值2021年12月31日和2020年12月31日是$3.1百萬美元和美元141,000，分別為。

某些個人被授予提前行使其股票期權的能力。提前行使未歸屬股票期權發行的普通股股份受到限制，並繼續按照原歸屬時間表進行歸屬。本公司有權在任何自願或非自願終止時，按原始購買價回購任何未歸屬股份。員工和非員工根據提前行使股票期權購買的股票，在會計上不被視為已發行，直到該等股票歸屬為止。與授予的股票期權相關的已行使和未歸屬股份的交換所收到的現金，將作為提前行使股票期權的負債在隨附的綜合資產負債表中入賬，並將作為股份歸屬轉入普通股和額外實收資本。截至2021年12月31日到了2020年，有1,854,427股票和2,131,510SHAres分別由本公司回購。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司記錄d $2.9百萬美元和美元2.5百萬歐元F分別與附回購權利發行的股份相關的負債，計入應計費用和其他流動負債。

2019年1月，本公司授予250,000根據業績里程碑授予的期權。截至2021年12月31日止年度，本公司確認115,000與績效期權相關的基於股票的薪酬作為業績里程碑被確定為可能於2021年3月31日。截至2020年12月31日，業績期權的里程碑不太可能實現，因此，不是已確認基於業績的期權的薪酬支出。

 

F-25

 

布萊克-斯科爾斯期權定價模型中用於確定員工和非員工股票期權授予的公允價值的假設如下：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020

無風險利率

 

0.59%-1.34%

 

0.37%-1.22%

預期波動率

 

81.93%-85.35%

 

74.72%-77.81%

預期期限(以年為單位)

 

6.08

 

6.02-6.25

預期股息收益率

 

--%

 

--%

員工購股計劃

 

2021年7月，公司董事會通過並通過了公司股東批准的ESPP，該計劃與首次公開募股相關而生效。ESPP允許參與者在一系列提供期間內貢獻不超過其合格薪酬的指定百分比24個月，每個由四人組成六個月購買期間，購買本公司普通股。股份的收購價將為85在適用的發售期間的第一個交易日或在適用的購買日期(以較低者為準)，本公司普通股的公平市值的百分比。總計1,260,000普通股最初是根據ESPP預留供發行的。公司認識到$688,000 oF截至2021年12月31日的年度內與ESPP相關的基於股票的薪酬支出。截至2021年12月31日，與ESPP相關的未確認補償成本為$3.7百萬美元，預計將在大約1.28好幾年了。截至2021年12月31日，$102,000有已代員工扣留以備將來根據ESPP進行購買，並計入綜合資產負債表上的應計費用和其他流動負債。截至2021年12月31日, 91,987股票已根據ESPP發行。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型中用於確定根據ESPP購買的股票的公允價值的假設如下：

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020(1)

無風險利率

 

0.05%-0.64%

 

--%

預期波動率

 

70.99%-91.69%

 

--%

預期期限(以年為單位)

 

0.39-2.00

 

--

預期股息收益率

 

--%

 

--%

 

(1)
ESPP直到2021年才生效.

 

限制性股票

該公司授予1,795,8272018年其限制性股票的股份，這將使25% 一年由歸屬生效日期起計，此後按月計算三年制句號。2018年授予的限制性股票的加權平均授予日期公允價值為$0. 不是於截至年度止年度內授予限制性股票股份2021年12月31日和2020年。在股東終止對本公司的僱用或服務時，受限制的股票可被沒收。為會計目的，任何被沒收的股份在該等股份歸屬前均不被視為已發行。因此，本公司確認歸屬期間受限股票的計量日期公允價值為補償費用。截至2021年12月31日和2020年, 212,941股票和557,731普通股分別被沒收。

本公司在截至2021年12月31日的年度內的限制性股票活動摘要如下：

 

 

 

數量

 

 

加權的-

 

 

 

受限

 

 

平均值

 

 

 

股票

 

 

授予日期

 

 

 

傑出的

 

 

公允價值

 

2020年12月31日未歸屬

 

 

557,731

 

 

$

0.001

 

既得

 

 

(344,790

)

 

 

0.001

 

截至2021年12月31日未歸屬

 

 

212,941

 

 

$

0.001

 

 

 

F-26

 

2021年12月31日，與授予的未歸屬限制性股票獎勵有關的未確認補償總額為$0.

基於股票的薪酬費用

所有股票獎勵的股票薪酬分配如下(以千計)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

研發

 

$

4,957

 

 

$

348

 

一般和行政

 

 

3,374

 

 

 

449

 

總計

 

$

8,331

 

 

$

797

 

預留供未來發行的普通股

為未來發行預留的普通股包括以下內容：2021年12月31日和2020年12月31日：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

轉換已發行優先股

 

 

—

 

 

 

57,987,216

 

未來發行中優先股的轉換(B-2)

 

 

—

 

 

 

10,979,319

 

已發行和未償還的股票期權

 

 

13,818,212

 

 

 

6,541,422

 

可用於未來贈款的獎項

 

 

14,699,430

 

 

 

2,314,746

 

根據ESPP可購買的股票

 

 

1,168,013

 

 

 

—

 

總計

 

 

29,685,655

 

 

 

77,822,703

 

 

注11.租約

經營租約

本公司根據不可取消和可取消的經營租約，對辦公空間進行設施租賃，租約的到期日至2032和設備租賃不可撤銷，租期在#年到期2026. 運營租賃成本約為 $2.8百萬美元和美元1.3百萬美元，包括可變租賃費用#美元429,000及$355,000，以及短期租賃費用#美元。119,000及$96,000分別於截至2021年及2020年12月31日止年度內。該公司支付了$1.1百萬美元和美元989,000在案例中SH用於分別計入截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合現金流量表經營活動部分的經營租賃。

本公司經營租賃的加權平均剩餘租期和加權平均貼現率為9.86年和6.9% aT 2021年12月31日，分別為。本公司經營租賃的加權平均剩餘租期和加權平均貼現率為3.16年和7.8%At分別於2020年12月31日。加權平均剩餘租賃期不包括本公司選擇的任何續期選擇權。

 

本公司的租賃協議不包含任何重大剩餘價值擔保或重大限制性契諾。

 

 

F-27

 

設施租賃

 

於2018年，本公司訂立租賃協議約11,000位於加利福尼亞州聖地亞哥的一平方英尺的辦公空間，後來經過修改，總共產生了16,153租賃的辦公空間為平方英尺(2018年租約)。修訂後的空間作為一份單獨的租約入賬。2018年租約於2021年11月再次修改，將終止日期從May 2024至2022年4月。本公司根據剩餘租賃期及剩餘租賃付款按修訂日期的遞增借款利率重新計量相關租賃負債，並相應調整經營租賃資產，結果為$539,000重新計量收益，記為其他收入(費用)、合併業務報表中的淨額和全面損失。2018年租賃包括在終止日期後逐月保留租賃的選擇權，公司計劃行使這一保留選擇權，直到搬進新的公司總部，預計將於2022年第二季度搬進新的公司總部。本公司的租賃付款主要包括按租賃條款使用相關租賃資產的權利所支付的固定租金。本公司負責在原始租賃協議規定的基本運營費用之外支付運營費用。

 

於二零二零年九月，本公司訂立59,407位於加利福尼亞州聖地亞哥的一平方英尺的實驗室和辦公空間(2020年租約)，是正在建設的新設施的一部分。資產的建造和設計是出租人的主要責任。本公司參與某些建築及設計的某些內部特色及租賃改善，將有利於本公司更好地適應其業務需要及預期的空間用途。租賃作為經營租賃入賬，並於#年開始2021年8月。該租約的初始期限為10.5年數，包括每月向出租人支付的款項總額約$39.5從2023年1月開始，租金上漲條款，以及租户改善津貼約為$13.4百萬美元。租約可應公司的要求在以下日期後取消84第7個月12個月書面通知和一次性取消付款#美元1.9百萬美元。如附註2所述，公司向出租人提供了一份金額為#美元的信用證。312,000，它將到期2031年10月31日.

 

於2021年3月，本公司簽訂了2020年租約的第一次修訂，將租用的物業擴大18,421平方英尺，額外考慮$96,000從2023年1月開始每月租金上漲條款，並額外獲得$3.4百萬租户改善津貼。之後與取消租約的選項相關聯的付款84這個月增加到$2.5100萬美元，向出租人提供的信用證增加到#美元408,000.

 

於二零二一年十二月，本公司訂立租賃協議，29,542位於加利福尼亞州舊金山南部的辦公和實驗室空間(2021年租約)。租賃將作為經營租賃入賬，並在開始時記錄相關的經營租賃資產和負債，預計將在2022年7月。該租約的初始期限為124個月vbl.用一種.選擇權延長期限：5年幷包括每月向出租人支付的款項總額約為$34.4從2022年11月開始，租金上漲條款，以及租户改善津貼約為$8.2百萬美元。公司支付了#美元的保證金。874,0002021年12月，在合併資產負債表中作為其他資產入賬。

 

根據初始租賃期限超過一年的經營租賃(不包括2021年租賃)，未來最低租賃付款於2021年12月31日的情況如下(單位：千)：

 

截至十二月三十一日止的年度：

 

 

2022

 

287

 

2023

 

5,026

 

2024

 

5,177

 

2025

 

5,333

 

2026

 

5,493

 

此後

 

30,568

 

租賃付款總額

$

51,884

 

減去：代表利息的數額

 

(16,319

)

減去：應收租户改善津貼

 

(16,774

)

經營租賃負債

$

18,791

 

 

 

附註12.承付款和或有事項

 

截至2021年12月31日和2020年，曾經有過不是針對該公司的訴訟。

 

F-28

 

 

注13.所得税

 

不是聯邦、州或外國所得税準備金已在截止年度入賬。12月31日、2日021和2020.

 

產生大部分遞延税項資產和遞延税項負債的暫時性差額的税務影響2021年12月31日和2020年12月31日(單位：千)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

遞延税項資產：

 

 

 

 

 

 

淨營業虧損結轉

 

$

37,874

 

 

$

11,341

 

無形資產

 

 

7,464

 

 

 

5,231

 

研發學分

 

 

4,037

 

 

 

657

 

經營租賃負債

 

 

4,689

 

 

 

745

 

普通股的貢獻

 

 

4,366

 

 

 

—

 

其他，淨額

 

 

2,686

 

 

 

646

 

遞延税項資產總額

 

 

61,116

 

 

 

18,620

 

遞延税項負債：

 

 

 

 

 

 

財產和設備

 

 

(420

)

 

 

(293

)

經營性租賃資產

 

 

(4,330

)

 

 

(555

)

遞延税項負債總額

 

 

(4,750

)

 

 

(848

)

估值免税額

 

 

(56,366

)

 

 

(17,772

)

遞延税項淨資產

 

$

—

 

 

$

—

 

 

於截至2021年12月31日止年度內，本公司發現本公司於2020年12月31日披露的遞延税項資產及相應的估值撥備被多報，與2020年11月Asana合併協議所產生的無形資產有關。合併是免税合併；因此，無形資產應該有$0計税基礎而不是之前披露的美元12.4百萬美元相關遞延税金。曾經有過不是這一錯誤對截至2020年12月31日的年度的綜合資產負債表、業務表和全面虧損或現金流的影響。

 

管理層的結論是，該錯誤對任何前期合併財務報表並不重大，因此已通過修訂截至2020年12月31日的遞延税項披露和截至2020年12月31日的年度税率調整，將該披露更正為非實質性更正。

 

由於遞延税項淨資產能否變現的不確定性，本公司已就該等資產計提估值撥備。本公司定期評估遞延税項資產的可回收性。在確定遞延税項資產更有可能變現時，估值免税額將會減少。本公司已記錄全額估值免税額$56.4百萬截至2021年12月31日，由於其認為遞延税項資產變現的可能性不大，主要原因是產生税前賬面虧損、缺乏可行的税務籌劃策略、有限的現有應税暫時性差異以及預測未來應納税所得額的有效性。公司將其估值津貼增加了#美元。38.6於截至該年度止年度內2021年12月31日。

 

 

F-29

 

聯邦法定所得税率和公司有效所得税率的對賬如下：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度：

 

 

 

2021

 

 

2020

 

聯邦法定所得税率

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

扣除聯邦福利後的州所得税

 

 

6.1

 

 

 

1.3

 

更改估值免税額

 

 

(31.4

)

 

 

(13.5

)

購買權負債的公允價值

 

 

0.3

 

 

 

1.5

 

正在進行的研究和開發

 

 

—

 

 

 

(10.3

)

其他永久性差異

 

 

(0.7

)

 

 

(0.1

)

研發學分

 

 

2.9

 

 

 

—

 

國家淨營業虧損

 

 

2.4

 

 

 

—

 

其他

 

 

(0.6

)

 

 

0.1

 

有效所得税率

 

 

—

%

 

 

—

%

 

於2021年12月31日，該公司擁有聯邦、加利福尼亞州RNIA和其他州淨營業虧損(NOL)結轉$135.0百萬，$133.6百萬美元和美元3.1分別為100萬美元。聯邦NOL結轉將無限期結轉，並可以抵消80每年未來應納税所得額的%，加州NOL結轉開始於2038 而其他狀態的NOL結轉開始在2035.

 

截至2021年12月31日，本公司還擁有聯邦、加利福尼亞州和馬薩諸塞州的研究税收結轉抵免約$3.1百萬，$2.3百萬美元和美元184,000，Re具體地説。聯邦研究税收抵免結轉將於#年到期。2038，加州研究税收抵免結轉不會過期，可以無限期結轉，直到使用和馬薩諸塞州研究税收抵免結轉開始在#年到期。2036.

 

於2021年12月31日，本公司亦有聯邦及加州慈善捐款結轉$17.5百萬美元。結轉的慈善捐款於#年到期。2024.

 

上述NOL結轉和研究税收抵免結轉是支持的B受1986年《國税法》(IRC)第382和383節以及類似國家規定的年度限制，因為所有權變更限制將分別限制可用於抵銷未來應納税所得額和税收抵免的NOL和税收抵免結轉金額。一般來説，根據第382條和第383條的定義，所有權變更是由於某些股東或公共團體在公司股票中的所有權增加超過50超過一個百分點三年制句號。該公司尚未完成IRC第382/383條關於淨營業虧損和研發信貸結轉限額的分析。如果所有權發生變化，可以取消或限制額外的NOL和税收抵免結轉。如果取消，相關資產將從遞延税項資產表中刪除，並相應減少估值免税額。由於估值免税額的存在，未來與公司在美國的業務有關的所有權變更(如果有)造成的限制將不會影響公司的實際税率。

 

2020年3月27日，為應對新冠肺炎大流行，頒佈了《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法案)。CARE法案，除其他事項外，允許NOL結轉和結轉抵消1002021年前開始的應納税年度應納税所得額的百分比。此外，CARE法案允許在2018、2019年和2020年將追溯到之前五個納税年度的每一年，以退還之前繳納的所得税。由於公司有淨營業虧損的歷史，CARE法案對公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税撥備沒有產生實質性影響。

 

本公司確認一項來自不確定税務狀況的税務利益，前提是根據技術上的是非曲直，該狀況很可能會在審查後得以維持，包括任何相關上訴或訴訟程序的解決。所得税頭寸必須在生效日期符合確認的可能性大於不符合確認的可能性。

 

 

F-30

 

年未確認税收優惠的期初和期末金額的對賬2021年和2020年，不包括利息和罰款，情況如下(單位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度：

 

 

 

2021

 

 

2020

 

年初餘額

 

$

191

 

 

$

—

 

與上一年度職位相關的增加(減少)

 

 

156

 

 

 

—

 

與本年度職位相關的增加

 

 

835

 

 

 

191

 

年終結餘

 

$

1,182

 

 

$

191

 

 

截至2021年12月31日的未確認税收優惠餘額包括 $1.1百萬噸如獲確認，將降低本公司的年度實際税率，但須受估值津貼的規限。該公司預計未來12個月未確認的税收優惠不會有任何重大變化。

 

該公司已在美國、加利福尼亞州和馬薩諸塞州提交了所得税申報單。本公司目前並未在上述任何司法管轄區接受審查，而由於結轉淨營業虧損，本公司的所有納税年度在所有司法管轄區實際上仍可供審查。本公司的政策是將與所得税有關的利息支出和罰款確認為税費支出。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，該公司擁有不是沒有確認任何與所得税有關的利息或罰款。

 

附註14.每股淨虧損

 

下表彙總了公司每股基本淨虧損和攤薄淨虧損的計算方法(單位為千，不包括每股和每股數據)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

淨虧損

 

$

(122,764

)

 

$

(101,660

)

加權平均普通股股份，用於計算每股淨虧損，基本虧損和攤薄虧損

 

 

66,290,592

 

 

 

21,037,540

 

每股基本和稀釋後淨虧損

 

$

(1.85

)

 

$

(4.83

)

 

本公司的潛在攤薄證券，包括首次公開招股前的可轉換優先股、購買普通股的期權、根據ESPP可購買的股份及與未歸屬限制性股票有關的回購普通股，以及提前行使的期權，已從每股攤薄淨虧損的計算中剔除，因為這將減少每股淨虧損。因此，用於計算基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均流通股數量是相同的。在計算所指期間的稀釋後每股淨虧損時，該公司不包括根據每個期間末已發行金額列報的下列潛在普通股，因為計入這些股份會產生反攤薄的效果：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

發行的可轉換優先股

 

 

—

 

 

 

54,653,883

 

可轉換優先股在未來發行中的轉換(B-2)

 

 

—

 

 

 

10,979,319

 

購買普通股的期權

 

 

13,818,212

 

 

 

6,666,515

 

未來歸屬的限制性股票

 

 

425,615

 

 

 

1,503,303

 

早期行使的期權須受未來歸屬的限制

 

 

1,854,427

 

 

 

2,686,456

 

根據ESPP估計可購買的股份

 

 

384,526

 

 

—

 

潛在稀釋股份總數

 

 

16,482,780

 

 

 

76,489,476

 

 

 

注15.退休計劃

 

該公司發起了一項員工儲蓄計劃，根據美國國税法第401(K)條，該計劃符合遞延工資安排的條件。參與計劃的員工可以遵守美國國税局的年度繳費限額。從2021年開始，該公司提供以下安全港貢獻3.0僱員薪酬的%，不得超過符合條件的限額。在過去幾年裏2021年12月31日和2020年12月31日，本公司發生d $533,000及$0在……裏面分別與避風港出資有關的費用。

 

F-31

 

 

注16.新冠肺炎大流行

 

當前的新冠肺炎疫情正在影響全球經濟活動，它帶來了公司或其員工、承包商、供應商和其他合作伙伴可能被無限期阻止開展業務活動的風險，包括由於政府當局可能要求或強制關閉的風險。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，該公司沒有經歷大流行的重大影響。新冠肺炎疫情對公司業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，目前無法預測。

 

 

注17.關聯方交易

 

埃拉斯卡基金會

 

2021年5月，該公司成立了Erasca基金會，以提供支持，如直接研究補助金、困難補助金、患者倡導、在服務不足的人羣中進行患者教育，以及為與公司使命保持一致的積極影響社會的其他倡議提供資金。公司首席執行官和某些董事會成員擔任Erasca基金會的董事，公司的首席執行官、首席財務官和總法律顧問也是Erasca基金會的官員。2021年7月，本公司發佈1,093,557將其普通股作為捐款贈送給Erasca基金會，並記錄了#美元17.5在合併業務和全面虧損報表中，將100萬歐元作為普通股對埃拉斯卡基金會的貢獻。2021年12月，該公司向Erasca基金會貸款#美元。100,000換取本票日期後一年到期的無息本票。截至2021年12月31日，美元100,000在綜合資產負債表的預付費用和其他流動資產中記為應收賬款。

 

股東短期收益的返還

 

2021年8月，該公司收到了美元553,000涉及根據經修訂的1934年《證券交易法》第16(B)條從與其董事會成員之一--關聯方有關聯的一傢俬人投資基金收回短期週轉利潤。公司在綜合資產負債表中將這些收益確認為股東的資本貢獻，增加了額外的實收資本，並在綜合現金流量表中確認為融資活動提供的現金。

 

注18.後續事件

 

2022年3月，Erasca Ventures投資了2.0在Affini-T治療公司(Affini-T)的優先股融資中，這筆資金將用於開發Affini-T潛在的同類最佳T細胞受體(TCR)細胞療法，目標是多種致癌驅動基因突變，包括KRAS G12V和KRAS G12D。

 

F-32

 

展品索引

 

展品

數

 

 

展品説明

 

 

以引用方式併入

 

隨函存檔

 

 

 

 

表格

 

日期

 

數

 

 

3.1

 

Erasca，Inc.公司註冊證書的修訂和重新發布。

 

8-K

 

7/20/2021

 

3.1

 

 

3.2

 

修訂和重新制定Erasca，Inc.的附則。

 

8-K

 

7/20/2021

 

3.2

 

 

4.1

 

證明普通股股份的股票證書樣本

 

S-1

 

6/25/2021

 

4.1

 

 

4.2

 

註冊人及其某些股東於2020年4月15日修訂和重新簽署的《股東協議》

 

S-1

 

6/25/2021

 

4.2

 

 

4.3

 

證券説明

 

 

 

 

 

 

 

X

10.1#

 

 

Erasca，Inc.2021年激勵獎勵計劃和股票期權協議的格式以及該計劃下的限制性股票單位協議的格式

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.2

 

 

10.2#

 

Erasca，Inc.2021員工股票購買計劃

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.3

 

 

10.3#

 

Erasca，Inc.離職和控制權變更分流計劃和彙總計劃説明

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.4

 

 

10.4#

 

非員工董事薪酬計劃

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.5

 

 

10.5#

 

聘書協議，日期為2020年8月18日，由Michael D.Varney博士和註冊人之間簽署

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.9

 

 

10.6#

 

科學諮詢委員會協議，由Michael D.Varney博士和註冊人簽署，日期為2020年8月15日

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.10

 

 

10.7#

 

修訂和重新簽署的就業信函協議，日期為2021年7月9日，由Jonathan E.Lim醫學博士和登記人之間簽署

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.13

 

 

10.8#

 

由David M.Chacko醫學博士和登記人之間於2021年7月9日修訂和重新簽署的聘書協議

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.14

 

 

10.9#

 

修訂和重新簽署的《聘書協議》，日期為2021年7月9日，由魏琳醫學博士和登記員簽署

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.15

 

 

10.10#

 

由Ebun S.Garner和登記人之間於2021年7月9日修訂和重新簽署的聘書協議

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.16

 

 

10.11#

 

董事及高級人員的彌償協議格式

 

S-1/A

 

7/12/2021

 

10.17

 

 

10.12†

 

租賃協議，日期為2020年9月29日，由ARE-SD區域有限責任公司第23號區域與註冊人之間簽訂，經修訂

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.18

 

 

10.13†

 

由BMR-Road向Cure LP和註冊人提供的租約，日期為2018年7月27日，AS 已修訂

 

 

 

 

 

 

 

X

10.14†

 

加州大學董事會和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2018年12月21日，經修訂

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.20

 

 

10.15†

 

許可協議，日期為2020年2月18日，由尼康治療公司和註冊人之間簽署

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.21

 

 

10.16†

 

Katmai PharmPharmticals，Inc.和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2020年3月12日

 

 

 

 

 

 

 

X

10.17†

 

LifeArc和註冊人之間的許可協議，日期為2020年4月16日

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.23

 

 

 

143

 

10.18†

 

註冊人及其全資子公司ASN產品開發公司和Asana BioSciences有限責任公司之間於2020年11月23日簽署的合併協議和合並計劃

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.24

 

 

10.19†

 

註冊人的全資子公司ASN Product Development，Inc.和Asana BioSciences，LLC於2020年11月23日修訂和重新簽署的許可協議

 

S-1

 

6/25/2021

 

10.25

 

 

23.1

 

獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所同意

 

 

 

 

 

 

 

X

31.1

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的規則13a-14(A)或規則15d-14(A)所要求的Erasca，Inc.首席執行官證書

 

 

 

 

 

 

 

X

31.2

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的規則13a-14(A)或規則15d-14(A)所要求的Erasca，Inc.首席財務官證明

 

 

 

 

 

 

 

X

32.1*

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條對首席執行官的認證

 

 

 

 

 

 

 

X

32.2*

 

根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條對首席財務官的認證

 

 

 

 

 

 

 

X

101.INS

 

內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

 

 

 

 

 

 

 

X

101.SCH

 

內聯XBRL分類擴展架構文檔

 

 

 

 

 

 

 

X

101.CAL

 

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔

 

 

 

 

 

 

 

X

101.DEF

 

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔

 

 

 

 

 

 

 

X

101.LAB

 

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔

 

 

 

 

 

 

 

X

101.PRE

 

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔

 

 

 

 

 

 

 

X

104

 

封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL文檔中)

 

 

 

 

 

 

 

X

 

 

# 指管理合同或補償計劃。

為保密起見，本展品的部分內容已被省略。

*本證書被視為未根據《證券交易法》第18條的規定提交或承擔該條款的責任，也不應被視為通過引用將其納入《證券法》或《交易法》下的任何申請。

144

 

簽名性情

 

根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.

 

 

 

Erasca，Inc.

 

 

 

 

日期：2022年3月24日

 

由以下人員提供：

/s/Jonathan E.Lim

 

 

 

喬納森·E·林，醫學博士

 

 

 

董事長、首席執行官兼聯合創始人

 

根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下注冊人以登記人的身份在指定日期簽署。

 

名字

 

標題

 

日期

 

 

 

 

 

/s/Jonathan E.Lim

 

董事長、首席執行官兼聯合創始人

 

March 24, 2022

喬納森·E·林，醫學博士

 

(首席行政主任)

 

 

 

 

 

 

 

/s/David M.Chacko

 

首席財務官

 

March 24, 2022

大衞·M·查科醫學博士

 

(首席財務會計官)

 

 

 

 

 

 

 

詹姆斯·A·布裏斯托爾

 

董事

 

March 24, 2022

詹姆斯·A·布裏斯托爾博士。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Alexander W.Casdin

 

董事

 

March 24, 2022

亞歷山大·W·卡斯丁

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/陳碧華

 

董事

 

March 24, 2022

陳碧華

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Julie Hambleton

 

董事

 

March 24, 2022

朱莉·漢布爾頓醫學博士。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/Valerie Harding-Start

 

董事

 

March 24, 2022

瓦萊麗·哈丁-Start，博士

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/普拉蒂克·S·穆爾塔尼

 

董事

 

March 24, 2022

普拉蒂克·S·穆爾塔尼，醫學博士

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/s/邁克爾·D·瓦尼

 

董事和研發部主席

 

March 24, 2022

邁克爾·D·瓦尼博士。

 

 

 

 

 

145