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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
截至本財政年度止12月31日, 2021
或 | | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至
Evelo生物科學公司
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 2834 | | 46-5594527 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (主要標準工業
分類代碼編號) | | (税務局僱主
識別號碼) |
紀念大道620號,
劍橋, 馬薩諸塞州02139
(617) 577-0300
(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號) 根據該法第12(B)條登記的證券： | | | | | | | | |
| 每節課的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.001美元 | EVLO | 納斯達克全球精選市場 |
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒
如果註冊人不需要根據證券法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合備案要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：
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| 大型加速文件服務器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☒ | | 規模較小的報告公司 | ☒ |
| | | 新興成長型公司 | ☒ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒
非關聯公司持有的註冊人有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。413.7根據註冊人普通股在2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日的收盤價計算。這一計算不包括登記人持有的由現任高管、董事和股東持有的普通股，登記人認為這些股份是登記人的關聯公司。確定附屬公司地位並不是出於其他目的。
截至2022年3月21日，有53,643,263註冊人已發行普通股的股份。
以引用方式併入的文件
登記人打算在登記人截至2021年12月31日的財政年度後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2022年股東年會的最終委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。
目錄 | | | | | | | | |
| | 頁面 |
關於前瞻性陳述的特別説明 | i |
| 第一部分 | |
| 第1項。 | 業務 | 1 |
| 第1A項。 | 風險因素 | 34 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 82 |
| 第二項。 | 屬性 | 82 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 82 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 82 |
| 第二部分 | |
| 第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 82 |
| 第六項。 | 已保留 | 83 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 83 |
| 第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 103 |
| 第八項。 | 財務報表和補充數據 | 103 |
| 第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 103 |
| 第9A項。 | 控制和程序 | 103 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 105 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 105 |
| 第三部分 | |
| 第10項 | 董事、高管與公司治理 | 105 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 105 |
| 第12項。 | 某些實益所有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項 | 105 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 106 |
| 第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 107 |
| 第四部分 | |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 | 107 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 109 |
| 簽名 | 110 |
關於前瞻性陳述的特別説明
這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，包括修訂後的1933年證券法第27A條(“證券法”)和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的含義。就本年度報告10-K表格而言，除歷史事實陳述外的所有陳述均為“前瞻性陳述”。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。
在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“目標”、“預測”、“計劃”、“計劃”、“預期”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定或複數或其他類似的表達方式來識別前瞻性陳述。
前瞻性陳述可能包括但不限於關於以下方面的陳述：
•我們作為一家處於發展階段的公司的地位以及我們對未來虧損的預期；
•我們繼續經營下去的能力、我們未來的資本需求以及我們需要籌集更多資金；
•我們對費用的估計，包括研發成本、未來收入和預期的未來資本需求；
•我們未來的經營業績、財務狀況、經營戰略和預期產品；
•我們建立候選產品渠道以及開發和商業化藥物的能力；
•我們開發治療幹預措施的能力；
•未來運營和預期產品的未來結果的管理計劃和目標；
•我們有能力招募患者和志願者參加臨牀試驗，及時和成功地完成這些試驗，並獲得必要的監管批准；
•臨牀試驗和產品候選批准的時間和計劃；
•我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間、進度、數據的接收和發佈，以及這些候選藥物用於治療各種適應症的可能性；
•我們有能力建立自己的製造設施並接收或生產足夠數量的我們的候選產品；
•我們對候選產品的潛在安全性、有效性或臨牀實用性的期望；
•新冠肺炎疫情對我們的運營，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗的影響，以及我們業務的連續性；
•我們保護和執行知識產權的能力；
•聯邦、州和外國監管要求，包括美國食品和藥物管理局(FDA)對我們候選產品的監管；
•監管備案和批准的可能性；
•我們有能力獲得和留住關鍵高管，吸引和留住合格人才；
•與戰略協作有關的活動及其預期收益；
•我們成功管理我們增長的能力；以及
•與我們的競爭對手和我們的行業相關的發展。
可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括，除其他外，“綜合風險因素”和第一部分第1A項所列的因素。“風險因素”，以及本年度報告10-K表格中其他地方所述的原因。本Form 10-K年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件的當前看法，僅在本Form 10-K年度報告發表之日發表，並受這些和其他風險、不確定性和假設的影響。鑑於這些不確定性，您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們的信息可能不完整或有限，我們不能保證未來的結果。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。
這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務以及某些藥品和消費品的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模、它們的預計增長率和某些醫療條件的發生率的數據。基於估計、預測、預測或類似方法的信息固有地受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息所反映的事件和情況大不相同。除非另有明文規定，否則我們從報告、研究調查、研究和由第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據，我們沒有從第三方獨立核實這些數據。
消息來源。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。
在這份Form 10-K年度報告中，除非另有説明或上下文另有要求，否則提及的“Evelo”、“我們”和類似的引用是指Evelo Biosciences，Inc.和我們的全資子公司。這份Form 10-K年度報告還包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，所提及的商標和商號，包括徽標、藝術品和其他視覺顯示，可以不帶®或TM符號出現，但此類引用並不意味着它們各自的所有者不會根據適用法律最大程度地主張他們對這些商標和商品的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。
彙總風險因素
我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。本年度報告表格10-K中的“風險因素”。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：
•我們是一家處於發展階段的公司，自成立以來已經蒙受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。此外，我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
•我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們將需要額外的資金，以完成我們的候選產品的開發和商業化，如果我們的產品獲得批准。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少或停止我們的產品開發計劃或商業化努力。
•我們的候選產品基於SINTAX™，即小腸軸，這是一種未經驗證的治療幹預方法。
•我們依賴於我們的研究產品候選者的成功。如果候選研究產品沒有成功完成臨牀開發或獲得監管部門的批准，我們的業務可能會受到損害。
•監管審批過程漫長、昂貴且不確定，根據美國和/或國際上適用的監管要求，我們可能無法為我們的候選產品獲得監管批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲我們候選產品的商業化，並對我們的創收能力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。
•我們依賴並將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。
•我們沒有自己的製造能力，依賴並將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀用品和商業用品(如果獲得批准)。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
•如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化，我們可能無法產生任何收入。
•我們候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的報銷水平和定價政策。如果我們的候選產品未能獲得或維持覆蓋範圍並獲得足夠的報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。
•我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或防止
他們的監管批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，限制批准的標籤的商業形象，或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)。
•如果我們無法充分保護我們的專有技術，或無法獲得和保持足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
•新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗、運營結果和財務狀況。
第一部分
項目1.業務
概述
Evelo生物科學公司正在發現和開發一種新的口服研究藥物，旨在作用於小腸細胞，在整個身體產生治療效果。小腸中的靶細胞在調節人類免疫、代謝和神經系統方面起着核心作用。我們將這種生物學稱為小腸軸，或SINTAX™。我們搭建了一個發現和開發針對小腸軸的新型口服藥物的平臺。通過利用小腸軸，我們有可能通過有效、安全、方便和負擔得起的藥物來改變醫療保健，從而治療疾病的所有階段，並在全球範圍內治療患者。
我們的首批候選產品是口服藥物製劑，由自然產生的特定單一微生物菌株或微生物胞外囊泡製成。在臨牀前模型中，我們的候選產品參與了小腸中的免疫細胞，並推動了系統生物學的變化，而沒有觀察到任何系統性暴露。我們在臨牀試驗和臨牀前研究中觀察到，我們的方法通過作用於小腸軸而導致全身調節免疫反應。我們最先進的候選產品EDP1815正在開發中，用於治療炎症性疾病。其他正在開發的候選產品包括用於治療炎症性疾病的EDP1867和EDP2939。
口服SINTAX藥物由於其潛在的優於當前療法的特點，有可能滿足疾病所有階段的患者需求：
•在臨牀前模型中，我們的候選產品已經通過了多種臨牀相關和經過驗證的生物途徑。通過同時作用於多個途徑，我們相信我們的候選產品可能會以目前的單靶點或雙靶點療法無法實現的方式影響疾病。
•我們的數據表明，我們的炎症性疾病候選產品有可能解決引起炎症的疾病，同時保留免疫力，這是一個重大的潛在好處。抗炎治療通常會導致顯著的免疫抑制。
•截至2022年3月11日，EDP1815已經在大約480名人類受試者中使用，到目前為止，在臨牀試驗中總體耐受性良好。EDP1815和我們的其他候選產品來自自然發生的、特定的人類細菌單一共生菌株，到目前為止還沒有在臨牀試驗中顯示出系統性接觸，並且被觀察到在腸道沒有定植的情況下從體內清除。
•我們的候選產品是口服藥物，大多數患者更喜歡口服藥物，而不是注射生物製劑和繁瑣的局部藥物應用。
•我們為EDP1815開發了強大的製造工藝，允許大規模生產，並有可能以負擔得起的價格在全球範圍內以室温穩定的價格分銷EDP1815。
•我們相信，我們發現和開發的SINTAX口服藥物具有比其他產品類別更有效的潛力，如細胞治療、單抗和小分子。我們相信，我們的候選產品將不需要像傳統藥物發現那樣需要宂長的目標驗證和化合物發現要求。反過來，我們相信SINTAX藥物為成功實現我們的使命提供了一條明確的途徑，即治療全球所有疾病階段的患者。
我們的戰略
我們的目標是創建和開發一類新的療法，通過靶向SINTAX，有可能改變一系列疾病的治療。
我們戰略的關鍵要素：
•發掘SINTAX的全部潛力，創建一個擴展和多樣化的產品組合.我們相信，針對SINTAX的治療適用於廣泛的疾病領域，我們致力於尋找我們的平臺有潛力改變其治療方法的機會。我們最初的重點是炎症性疾病和腫瘤學。我們打算擴展到其他疾病領域，如自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、神經炎症和變性、過敏、神經行為、心血管疾病和新陳代謝疾病。我們還看到了早期疾病攔截和幹預的潛力，以及影響炎症驅動衰老的能力。
•開發一流的治療方法，以改善疾病不同階段的結果.我們打算開發一流的口服療法，並探索SINTAX藥物在所有疾病嚴重程度的潛力，包括對輕度和中度疾病的患者。我們打算追求我們認為的SINTAX藥物的固有優勢，使其能夠在疾病的所有階段使用。
•推進和擴大我們的SINTAX醫學平臺。我們計劃繼續投資於我們的平臺，該平臺集成了微生物學、免疫學和計算生物學的能力。我們打算擴大我們微生物文庫的多樣性，並增強我們專有的體外和體內檢測，以優化對我們未來候選產品的選擇。我們的製造工藝旨在確保我們的候選產品的質量和可擴展性。我們計劃繼續投資於SINTAX藥物的工藝開發、製造和配方的新方法。未來，我們打算投資於商業規模的製造。我們計劃利用我們集成能力的效率來加速候選產品的臨牀開發。
•擴大我們的知識產權以保護我們的平臺和候選產品。我們擁有我們的技術的獨家權利，包括與我們的一些候選產品相關的已頒發的物質組成和使用方法專利。我們打算為我們的科學創新尋求專利保護，並在美國和其他地區維護強大而廣泛的專利和商業祕密。
•攜手實現SINTAX藥物的潛力。我們打算繼續尋求與學術團體、生物技術和製藥公司的合作，以實現我們廣泛平臺的價值，並以及時和具有成本效益的方式擴大我們的開發活動和疾病領域的範圍。我們計劃自己和合作夥伴在多個地區將產品商業化。
免疫系統與免疫治療在疾病中的應用
免疫學與現代免疫療法
免疫系統由許多不同類型的細胞組成，它們作為一個協調系統一起工作，不斷掃描、識別和響應人類和微生物的信號。免疫細胞，包括不同類型的T細胞，通過淋巴系統在全身循環，尋找疾病或感染的跡象。當這種免疫監視正常運行時，免疫細胞識別並摧毀病原體和癌細胞。然而，當免疫系統反應過度時，可能會導致牛皮癬、類風濕性關節炎、特應性皮炎、哮喘、炎症性腸病和多發性硬化症等疾病。相反，免疫系統反應不足可能導致各種類型的癌症和感染不受控制地發展。
我們對免疫系統如何影響廣泛疾病的理解的進步導致了免疫療法的發展，免疫療法是減少、抑制、誘導或放大特定免疫反應的藥物。針對炎症性疾病和腫瘤學的基於抗體的免疫療法從根本上改變了患者的治療格局。例如，抗腫瘤壞死因子α抗體被廣泛用於治療許多中重度炎症性疾病。2020年，全球最暢銷的20種藥物中有3種是抗腫瘤壞死因子α抗體，僅HUMIRA一項就產生了204億美元的全球年淨銷售額。在腫瘤學中，檢查點抑制抗體，包括針對程序性細胞死亡蛋白/配體1或PD-1/PD-L1的抗體
途徑，阻斷腫瘤抑制免疫反應的能力。它們已經改善了許多癌症的治療方法，預計到2025年，這一類別的年淨銷售額將達到300億美元的峯值。雖然現有的免疫療法在治療炎症性疾病和腫瘤學方面取得了成功，但對患者的需求仍然很大，尚未得到滿足。
免疫治療出現了廣闊的新機遇
直到最近，免疫治療方法在很大程度上忽略了人體自然進化的常規免疫過程之一及其相關的免疫器官-腸道，特別是小腸。通過小腸的免疫調節有可能通過作用於多種自然進化和臨牀相關的途徑來解決當前免疫療法的某些侷限性。我們認為這種新的方法具有優勢，包括潛在地將不良事件降至最低，提高患者的便利性，並同時針對多個免疫途徑。我們相信，一類具有這些屬性的新型療法在治療廣泛的免疫介導性疾病方面具有變革的潛力。此外，我們認為這種方法還可以擴大免疫療法的使用，用於治療早期疾病患者。
SINTAX是人類生物學和免疫學的中心
小腸是免疫系統中最大的部分。特定類型的免疫細胞，如樹突狀細胞和巨噬細胞，駐留在小腸組織中。他們對小腸內部的特定內容物進行採樣，這被稱為腸腔。這些免疫細胞然後遷移到淋巴結，在那裏它們調節其他重要的免疫細胞，包括T細胞。這些有條件的T細胞然後通過淋巴系統在全身傳播，從而影響疾病。我們相信，SINTAX在口服產品後，提供了一個在全身進行免疫調節的機會，這些產品在物理上仍然侷限於腸道的管腔和淋巴組織。通過SINTAX進行免疫調節可能代表着一個被低估的機會，可以在全身範圍內推動與治療相關的免疫反應。
SINTAX、微生物和微生物胞外小泡
人類腸道中的微生物是與人類免疫系統共同進化的單細胞有機體。許多人類免疫細胞被編程感知並對它們在小腸中接觸的微生物做出反應。粘膜免疫學研究表明，小腸中的微生物相互作用可以推動SINTAX的活性。
微生物和小腸中的免疫細胞之間直接相互作用的多種機制已經被證明。我們認為，小腸淋巴組織中的樹突狀細胞和巨噬細胞是免疫調節微生物的關鍵靶細胞。小腸有很大的表面積和薄而瀰漫的粘液層，這使得微生物和免疫細胞之間可以密切接觸。樹突狀細胞是一種特殊類型的免疫細胞，它檢查人體組織，檢測抗原並將其呈遞給T細胞。巨噬細胞可根據其體內環境的調節而呈現多種功能形式，對抗炎和抗腫瘤免疫都很重要。免疫細胞，如樹突狀細胞和巨噬細胞，可以通過小腸襯裏上皮細胞之間的連接延伸突起。這些突起直接接觸並採樣小腸腔中的微生物內容物。這些免疫細胞然後遷移到腸繫膜淋巴結，在那裏它們與T細胞接觸。樹突狀細胞和巨噬細胞通過接觸腸道中的微生物來調節腸繫膜淋巴結內的T細胞，並根據微生物的特定菌株將它們推向炎症或免疫調節表型。有條件的T細胞繼續通過淋巴系統通過身體移動到身體的其他部位，在那裏它們可能在局部組織中發揮作用，調節免疫反應。
我們的幾位學術合作者探索了免疫細胞和腸道中單一微生物菌株之間相互作用的功能後果。梅奧診所的Veena Taneja博士和Joseph Murray醫學博士表明，一種口服的菌株粗毛普雷沃特氏菌類風濕性關節炎、多發性硬化症、I型糖尿病和乳糜瀉小鼠模型的免疫調節功能。在免疫腫瘤學領域，芝加哥大學的Thomas Gajeski醫學博士和他的團隊進行了一項實驗，在實驗中，一種單一菌株的口服雙歧桿菌在小鼠黑色素瘤模型中具有與抗PD-L1抗體相同的活性和相加活性。我們相信這些和學術文獻中的其他例子支持我們的理論，即單一菌株的微生物可以作用於SINTAX，以抑制或激活全身的免疫反應。我們到目前為止的臨牀數據也支持這一理論。
作為我們平臺的延伸，我們正在評估微生物胞外囊泡(“EVS”)作為針對SINTAX的下一波候選產品。EV是一種脂蛋白納米顆粒，由多種細胞類型自然分泌，包括某些細菌細胞。EVS是宿主-微生物交流的核心組成部分，包含驅動單個菌株微生物活動的藥理活性結構基序。我們相信，電動汽車通過其較小的尺寸和擴散特性，有可能實現更強的SINTAX激活和治療效果。
SINTAX藥物--潛在的新型口腔生物藥物
我們公司是為了發現和開發作用於SINTAX的療法而成立的。我們的目標是根據我們對小腸在調節全身免疫活動中的中心作用以及微生物作為SINTAX關鍵調節器的同樣重要的作用的觀察，開發治療方法。
我們已經開發了分離、選擇和開發特定微生物的工具，這些微生物在歷史上一直難以識別、分離和培養。這從微生物分離延伸到了製造。我們已經開發了專有的見解和工具，以增強我們規模化生產微生物藥物成分的能力。這使我們能夠提供潛在的治療劑量的適當配方的菌株。
我們正在開發SINTAX藥物--完整的、滅活的微生物和微生物EVS--通過下調或上調免疫反應，使小腸中的細胞參與進來，並推動系統生物學的變化
用於治療疾病。SINTAX藥物是口服特定微生物菌株或來自特定微生物菌株的EV的藥物組合物。
我們相信SINTAX候選藥物的主要特點和優勢是：
•單一菌株。我們的候選產品是由單一微生物菌株產生的藥物組合物，或由我們選擇的單一微生物菌株產生的EV，因為它們具有特定的免疫調節特性。我們廣泛地描述了我們的候選產品獲得所需免疫調節效果的能力。
•口服制劑。我們打算將我們最初的候選產品以口服形式提供，旨在定向釋放到小腸內的特定區域。與靜脈輸注、皮下注射和局部給藥相比，患者通常更喜歡口服給藥，如果獲得批准，我們相信這將促進我們的SINTAX藥物的採用。
•有限的系統性暴露。在臨牀前研究中，我們觀察到我們的候選產品有有限的全身暴露，它們在24到48小時內從腸道中清除，有益的活動不需要定植。我們認為，這些因素表明SINTAX藥物可能具有有限的全身性非靶標副作用。到目前為止，我們的臨牀數據支持這種潛力。
•對多個臨牀相關和有效的途徑的作用。我們的臨牀前數據表明，SINTAX藥物可能同時作用於多個臨牀相關和經過驗證的生物途徑。我們打算治療的疾病是多因素的，我們相信我們潛在的治療方法將比單一靶點治療更有優勢。此外，我們的數據表明，SINTAX藥物在消除炎症的同時保留免疫力，與通常會導致顯著免疫抑制的其他抗炎療法相比，這是一個重大的潛在好處。
鑑於這些預期的特點，我們認為SINTAX藥物與抗體、細胞療法和小分子等其他免疫療法相比可能具有一些優勢。
SINTAX醫藥平臺
我們已經開發了一個綜合平臺，旨在識別能夠通過作用於SINTAX的單個微生物菌株來調節免疫系統，當SINTAX以藥理活性劑量和適當的配方給藥時。我們利用我們平臺的工藝開發和配方能力來開發選定的微生物和電動汽車作為候選產品。
我們專有的SINTAX平臺由以下四個關鍵領域組成：
候選發現.我們已經組裝了一個各種微生物菌株的專有文庫。為了從微生物和人類免疫系統的共同進化中受益，我們的圖書館中持續積累的菌株來自人類粘膜和小腸來源。我們還通過有選擇的許可協議和與學術合作伙伴的合作來增加我們的圖書館。 我們平臺內的專有工具旨在識別和表徵選定的微生物，使用在體外，在體內和離體化驗。專有權體外培養檢測模擬微生物和人類免疫細胞之間的相互作用，使我們能夠在相關的實驗系統中評估每個微生物菌株的免疫活性。我們的體外培養化驗可以篩選數百種微生物，每個菌株產生150多個數據點，包括促炎和抗炎細胞因子和趨化因子的水平。這有助於我們的綜合選擇過程，以確定在相關動物模型中進行測試的候選對象。
產品形態. 我們在臨牀前研究中觀察到的SINTAX藥物的活性是由小腸中免疫細胞的參與和修飾驅動的。這一活動並不依賴於植入(或定植)，因為我們觀察到我們的SINTAX藥物通過腸道，而不是分佈在身體周圍或在腸道內植入。此外，這種臨牀前活性被觀察到與我們SINTAX藥物的複製能力無關。根據這一觀察，我們認為SINTAX藥物的活性可能是由小腸中的免疫細胞識別微生物或EV表面的結構基序驅動的。我們的候選選擇過程可能包括對我們的全微生物候選進行額外的製造步驟，以將它們開發為不可複製的候選產品，如EDP1867。我們還在開發全微生物候選產品的簡化形式，例如以電動汽車的形式，以SINTAX為目標。臨牀前研究表明，這種方法可能會進一步提高效力和活性，我們預計EDP2939的臨牀開發將於2022年啟動，EDP2939是EV的候選產品。
製劑.在我們的第一次臨牀試驗中，候選產品被製成含有凍乾粉的膠囊，用於在小腸中靶向釋放。我們繼續探索與配方有關的效力和劑量，並開發了提高EDP1815濃度的製造工藝。此外，我們還開發了一種EDP1815濃度更高的片劑配方，也是為了在小腸中靶向釋放。我們致力於繼續投資於配方開發，以提高我們候選產品的效力和交付能力，並增強他們瞄準SINTAX並對其採取行動的能力。
工藝開發和製造。工藝開發和製造是將SINTAX藥物轉化為療法的關鍵。我們在實驗室和試點規模開發方面的專業知識和投資使我們能夠緩解臨牀規模生產SINTAX藥物所固有的挑戰。
過程開發被整合到我們的研究活動中，將發現和下游開發結合起來。我們相信，在菌種選擇、發酵、EV純化、配方和藥理的整個過程中，我們已經實現了對質量、身份、純度和效力的控制，產量很高。重要的是，我們相信我們的製造工藝使我們能夠以凍乾粉的形式生產具有藥理活性的藥物物質，適合根據當前的良好製造規範(“cGMP”)、良好的製造規範(“GMP”)和其他類似的國外法規進行生產。對於我們的每一種候選臨牀產品，我們都在相關的臨牀前小鼠模型中觀察了凍乾粉和壓片形式的治療活性，對於EDP1815，我們在使用凍乾粉膠囊的臨牀試驗中觀察到了治療活性。
與其他生物療法相比，我們能夠在相對較短的時間內生產SINTAX藥物，我們相信這可能會加快我們進入臨牀的速度。此外，我們相信，我們可能能夠以成本效益的方式生產SINTAX藥物。
產品開發戰略和產品組合
我們正在推進SINTAX藥物，以潛在地治療一系列免疫介導性疾病，最初的重點是炎症性疾病。我們希望我們的候選產品的初步臨牀試驗能夠提供有關安全性、耐受性、藥效學反應和免疫反應生物標記物的信息，這些信息適用於不同病理和疾病部位的多種適應症。這可能允許擴展到更多的臨牀適應症範圍，使我們能夠獲得更廣泛的臨牀價值。
除了我們在炎症性疾病領域的第一波候選產品外，我們還將繼續投資於發現新的候選產品，以建立一條跨越多種疾病(包括神經炎症)的深層管道，以利用我們平臺的廣闊潛力。我們還打算進行機會性合作，以擴大適應症並加快項目的開發，在這些項目中，合作者可以為我們的平臺貢獻更多針對疾病的專業知識。
除了基於完整和滅活微生物(包括EDP1815和EDP1867)的候選產品外，我們還繼續推進口服電動汽車的開發。EVS是一些細菌自然產生的脂蛋白納米顆粒。電動汽車有可能通過其小尺寸驅動增加目標參與度，因為它們約為1,000這是整個微生物的體積。我們已經提名了兩種EV臨牀候選藥物EDP2939和EDP1908，分別用於治療炎症性疾病和癌症，並預計在2022年啟動EDP2939的首個人類臨牀試驗。
我們正在進行的和計劃中的針對我們當前候選產品的臨牀試驗如下所示。
炎症性疾病投資組合
我們有三個炎症性疾病的候選藥物正在開發中。EDP1815是一種全微生物候選產品，於2021年完成了治療牛皮癬的第二階段試驗，目前正處於治療特應性皮炎的第二階段試驗。此外，我們將EDP1867，一種滅活的全微生物候選產品，推進到2021年針對特應性皮炎患者的1b期研究。EDP2939是我們第一個基於電動汽車的候選產品，我們預計該產品候選產品將於2022年啟動臨牀開發。
EDP1815
EDP1815是一種正在開發的用於治療炎症性疾病的調查性口腔生物學。它是一種單一的病毒株粗毛普雷沃特氏菌，因其特定的藥理作用而被選中。
銀屑病和特應性皮炎
銀屑病的2期臨牀試驗
2021年9月，我們宣佈了EDP1815治療牛皮癬的第二階段試驗的陽性數據。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍不等的第二階段試驗旨在評估EDP1815腸溶膠囊製劑在輕、中度牛皮癬成人患者中的三種劑量。試驗包括治療階段(A部分)和停藥後隨訪階段(B部分)。在試驗的A部分，249名患者按1：1：1的比例隨機分為三個平行隊列：1個膠囊、4個膠囊或10個膠囊。然後在開始給藥之前，他們以2：1的比例隨機與活性藥物或安慰劑進行比較。試驗藥物每天服用一次，持續16周，並在治療完成後對患者進行4周的隨訪至20周。
嚴重程度指數(“PASI”)評分通過基線和應答率的平均變化進行評估。主要終點是16周時治療和安慰劑之間的PASI評分的平均百分比變化。次要終點包括在第16周的時間點(“PASI-50”反應)的PASI較基線改善至少50%的研究患者的比例，以及其他臨牀疾病指標，如醫生全球評估(“PGA”)、身體表面積(“BSA”)、PGA×BSA、牛皮癬症狀清單(“PSI”)和皮膚病生活質量指數(“DLQI”)。
主要終點，即治療組和安慰劑組在第16周的PASI評分較基線的平均百分比變化的差異，被預先指定為貝葉斯分析。貝葉斯方法提供了EDP1815優於安慰劑的概率估計。16周的主要終點給出了EDP1815在預先指定的分析和隊列中優於安慰劑的概率，範圍在80%到90%之間。
響應者終點分析評估了16周時PASI-50(一個有意義的臨牀反應)或更大程度降低的患者的比例。如下圖所示，在接受EDP1815治療的三個隊列中，25%至32%的患者在16周時達到或更大程度的PASI-50或更大程度的下降，而服用安慰劑的患者中這一比例為12%。在隊列1和隊列2中，這種應答率的差異具有統計學意義(p
*pPASI-16周的50個回答。具有統計學意義的p值(
此外，服用EDP1815的幾名患者在16周時達到了PASI-75或更好的反應。對於PASI-50或更好的患者，患者報告的結果如DLQI和PSI持續改善，如下圖所示。
積極隊列中的應答者在多個次要終端上表現出改善。“應答者”被定義為達到PASI-50或以上的活躍患者。
在第二階段試驗的A部分(治療階段)中觀察到EDP1815耐受性良好。安全性數據與安慰劑相當。被歸類為“胃腸道”的不良反應(“不良反應”)在試驗組和安慰劑組之間具有可比性，腹瀉、腹痛、噁心或嘔吐的發生率沒有顯著差異。未發生與藥物有關的嚴重不良反應。
在第二階段試驗的A部分中，所有患者都可以選擇進入試驗的B部分(延長的隨訪階段，停止治療)。B部分的目的是評估治療反應的持久性和停藥後反彈的發生率(例如，PASI評分增加到基線的125%或以上，或在3個月內出現新的膿皰性紅皮病型銀屑病)。B部分的患者在24周和28周的隨訪中進行評估。只有在第16周達到PASI-50或以上的患者才在第40周接受評估。在B部分期間，患者不被允許開始其他銀屑病治療或試驗。
2022年2月，我們公佈了牛皮癬2期試驗B部分的數據，其中包括持久和更深入的臨牀反應。在A部分接受EDP1815治療的83名患者進入B部分。在這83名患者中，有33名患者在A部分的第16周時PASI-50或更高，在B部分結束時，30名患者中有18名患者的PASI-50或更高。在30名患者中，10名患者在A部分結束時達到PASI-75或以上，5名患者在B部分結束時保持PASI-75或更高。這些持久的結果是在此期間沒有使用任何新的牛皮癬藥物。在83例患者中，19例在A部分結束時皮膚達到透明(PGA 0)或接近透明(PGA 1)，其中9例在B部分結束時仍保持PGA 0/1。
在A部分結束時達到PASI-50並進入B部分的30名患者中，10名在16周時A部分已達到PASI-75反應。在其餘20名患者中，9名在治療後期間達到PASI-75或更高反應。這些數據與持久性數據相結合，表明更長的劑量可能會導致一些患者的反應進一步加深。
在第二階段試驗的B部分中，沒有與藥物有關的不良事件，另外還發現在停止服藥後沒有出現紅斑或反彈(這在其他治療牛皮癬的方法中經常出現)。
2022年2月，我們還公佈了牛皮癬第二階段試驗A部分的免疫生物標記物分析結果。我們之前曾報道過EDP1815在輕中度牛皮癬的1b期試驗中炎性細胞因子的減少，這些數據在2期牛皮癬試驗中重複，具有很高的統計學意義。
96名患者在基線和服用EDP1815或安慰劑16周後採集血樣。下圖顯示了促炎細胞因子白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF)的變化。每個豎線表示從0到離體在基線和患者第16周樣本之間刺激細胞因子的產生。對每個樣本使用三種不同的刺激，所有三種刺激的結果在圖中一起顯示，給出了圖中所示的總計N(樣本)數字。
與安慰劑相比，使用EDP1815的治療導致細胞因子的釋放顯著減少：IL-6(p=0.0003)、IL-8(p=0.0007)和腫瘤壞死因子(p=0.0037)。觀察到的EDP1815的影響可以從每種細胞因子分佈左側減少的細胞因子產生的深尾清楚地看到，這在安慰劑組中是不存在的。與右側的安慰劑相比，情況沒有惡化，導致EDP1815和安慰劑之間總體上存在顯著差異。
此外，活動性皮損的皮膚活檢取自試驗中的一部分患者。在接受EDP1815治療的患者中，有6名患者在第16周時從基線開始至少達到了PASI-50反應，並進行了配對活檢。對活檢組織的RNAseq分析顯示，從基線到第16周，與銀屑病相關的細胞因子白介素23(IL-23)、白介素12b(IL-12b)和白介素17(IL-17)的轉錄水平在這些皮損中降低。下圖顯示了基線和第16周皮膚中細胞因子表達水平的中位數和四分位數範圍以及個別值。這些數據表明EDP1815通過調節多種促炎細胞因子而減輕皮膚炎症。
我們相信這些數據支持SINTAX的生物學和一種新的潛在藥物類別的開發，這種藥物旨在局部作用於小腸，影響全身炎症。在2期試驗中，沒有觀察到EDP1815在腸道外的分佈。
基於這些數據，我們目前打算在完成與衞生當局的會議後，將EDP1815用於牛皮癬的登記試驗。
EDP1815在銀屑病中的兒科調查計劃
2022年2月，根據歐洲議會和理事會的(EC)第1901/2006號法規，歐洲藥品管理局(EMA)同意了我們針對EDP1815治療牛皮癬的兒科調查計劃(PIP)。EMA協議允許Evelo將12-17歲的患者納入第三階段試驗，在提交成人營銷授權申請(MAA)後，對2-5歲和6-11歲的患者進行單一臨牀試驗，並開發適合2-11歲患者服用的兒科配方。此外，EMA確認EDP1815不需要進行青少年毒性研究，並批准我們免除對2歲以下患者進行EDP1815研究。
特應性皮炎的1b期和2期臨牀試驗
2021年，我們報告了EDP1815 1b期隨機、安慰劑對照、劑量遞增安全性和耐受性試驗中兩組輕度和中度特應性皮炎患者的初步臨牀數據。主要終點是安全性和耐受性。在第一個讀數中，我們報告了一組輕度和中度特應性皮炎患者(n=24)的陽性臨牀數據，隨機2：1接受EDP1815膠囊(8.0x10)治療11細胞總數)或安慰劑治療56天。在我們的牛皮癬二期試驗中，EDP1815的濃度與其中一個劑量相同。在特應性皮炎患者的第一階段1b試驗隊列中，EDP1815耐受性良好，沒有中度或重度與治療相關的不良事件，也沒有嚴重的不良事件。次要終點包括一系列特應性皮炎臨牀療效的既定指標，如濕疹面積和嚴重程度指數(EASI)、研究人員的全球評估次數身體表面積(IGA*BSA)和特應性皮炎評分(SCORAD)。
表1 | | | | | |
| 臨牀測量 | EDP1815與安慰劑在第56天的治療差異百分比變化* |
| EASI | 52% (p=0.062) |
| IGA*BSA | 65% (p=0.022) |
| SCORAD | 35% (p=0.068) |
*最小二乘與基線的平均百分比變化。請注意，1b期試驗沒有能力檢測療效終點的統計顯著結果：所提供的P值是僅用於説明目的的標稱值。 |
初步數據顯示，與安慰劑相比，所有三個臨牀評分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比變化比基線有了持續的改善。2022年1月，結合鎖定1b期試驗的數據庫，我們進一步分析了這些初步數據和方法，用於報告上述1b期試驗中特應性皮炎患者的第一個隊列的SCORAD結果。在審查過程中，我們確定最初對SCORAD值的計算不正確，並重新計算了SCORAD值。正確的SCORAD值顯示在上面的表1中。SCORAD的p值變化不會改變我們先前的信念，即與安慰劑相比，SCORAD次要終點的百分比變化顯示出持續的改善。此外，接受EDP1815治療的16名患者中有7名(44%)在第70天時EASI評分(“EASI-50”反應)比基線改善了50%，而安慰劑組為0%，這表明對EDP1815有反應的患者持續改善。除了醫生報告的臨牀結果外，還評估了患者報告的結果。使用EDP1815治療後，DLQI和以患者為導向的濕疹指標(“PEMP”)均有臨牀意義的改善。這些患者報告的結果捕捉到了這種疾病對患者的重要影響，包括瘙癢和睡眠領域，在試驗中，服用EDP1815的患者這兩個領域都有改善。與安慰劑相比，在第56天，治療組瘙癢的所有五項指標在瘙癢-數字評定量表(“瘙癢-NRS”)、SCORAD、POEM和DLQI中都顯示出更大的改善。我們相信，這些結果提供了進一步的證據，表明調節SINTAX具有在不需要全身暴露的情況下推動顯著臨牀益處的潛力。
我們報道了在1b期試驗中的第二個隊列的數據，24名中度特應性皮炎患者按2：1的比例隨機分配，其中16名患者接受了更高的每膠囊濃度EDP1815(6.4x10)配方11總細胞數)，8人在8周內每天接受一次匹配的安慰劑。主要目的是評估EDP1815每膠囊濃度較高的製劑在服藥8周後的安全性和耐受性。第二個目標是評估中度特應性皮炎患者的臨牀改善情況。所有患者在第一天之前至少連續七天每天使用兩次潤膚劑，並在整個試驗過程中繼續使用背景潤膚劑兩次。在第二個隊列中，EDP1815被證明耐受性良好，在8周的劑量中沒有中度或嚴重強度的與治療相關的不良事件，也沒有嚴重的不良事件。與安慰劑相比，EASI在第15天的平均百分比變化最初有所改善；然而，在服藥期的剩餘時間裏，人羣平均變化有所下降，並且在服藥期結束時與安慰劑沒有總體差異。鑑於在1b期試驗中觀察到的兩個隊列之間的臨牀療效差異，我們正在評估在我們的第二階段特應性皮炎試驗中使用兩種製造工藝生產的EDP1815的臨牀效果。
2022年2月，我們開始在EDP1815治療特應性皮炎的第二階段試驗中給患者劑量。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段試驗的主要目標是顯示EDP1815服藥16周優於安慰劑。這項試驗將招募輕度、中度和重度特應性皮炎患者，並將評估使用兩種不同製造工藝生產的EDP1815藥物物質。主要終點將是在第16周達到EASI-50反應的患者的百分比。次要終點將包括幾個醫生報告的結果，如IGA和BSA，以及患者報告的結果，如DLQI、使用每日瘙癢-NRS的瘙癢和POTE。患者將被隨機分成三個隊列中的一個。每個隊列將包括大約100名患者，按3：1的比例隨機分配(75名服用EDP1815，25名服用安慰劑)，總共300名患者。隊列1將探索1.6x10的每日劑量11EDP1815或匹配的安慰劑的總細胞數作為兩個膠囊每天一次給藥。第二組和第三組將探索每天6.4x10的劑量11EDP1815或相匹配的安慰劑的細胞總數分別為每天一次兩粒或每天兩次一粒。不同劑量的藥物(1.6x1011總單元格和6.4 x 1011總電池)由兩種不同的製造工藝製備。所有患者在完成16周的劑量後，都將有機會參加開放標籤延長試驗。參加開放標籤延長試驗的患者將再接受EDP1815治療36周。預計2023年上半年將公佈16周給藥的TOPLINE結果。
新冠肺炎
2022年3月，EDP1815治療住院新冠肺炎患者的TACY-E臨牀試驗獨立數據監測委員會召開會議，對數據進行了預定的審查。EDP1815臂未發現不良信號。然而，我們得出的結論是，新冠肺炎大流行的漸進温和使得EDP1815不太可能取得成果。不會再招募更多的患者。試驗將在所有數據完成後進行報告。TACY-E臨牀試驗是由劍橋大學醫院NHS基金會信託基金贊助的2/3期隨機試驗。這項試驗是在調查某些實驗性療法在新冠肺炎早期住院患者中預防和治療危及生命的併發症的安全性和有效性。此前在2021年，由於招募問題，我們關閉了一項規模較小的美國第二階段試驗，評估EDP1815治療新診斷新冠肺炎住院患者的安全性和有效性。
閃爍照相研究
我們繼續評估EDP1815，以確保藥物物質在小腸內的最佳給藥。作為交付優化過程的一部分，我們正在利用伽馬閃爍成像來評估交付特性。一項正在進行的在健康人體志願者中進行的第一階段單中心臨牀試驗正在通過伽馬閃爍成像技術評估EDP1815膠囊的釋放特性。2022年3月，第一階段試驗的結果顯示，具有改善釋放特性的膠囊能夠將EDP1815輸送到小腸更高的位置。在被研究的17名人類志願者中，有15人(或88%)顯示EDP1815在空腸釋放，空腸是小腸的上部。同時，臨牀前數據表明，EDP1815在小腸中釋放的越高，觀察到的效果越大。我們目前打算在即將進行的一項或多項合適的臨牀試驗中對該膠囊的患者進行評估。
我們目前打算評估EDP1815在其他炎症性疾病適應症中的作用。潛在的適應症包括牛皮癬關節炎、哮喘、過敏、中軸性脊柱炎和類風濕性關節炎。
EDP1867
EDP1867是一種研究中的、非活的藥物製劑，它是一種單一菌株的微小韋洛氏菌從人類捐贈者的迴腸中分離出來。它是通過製造過程中的伽馬輻射使其成為非活的，我們認為這使得它無法在腸道中定居或持續存在，這是SINTAX藥物的一個核心設計特徵。EDP1867目前處於臨牀開發階段，我們相信它具有治療廣泛的炎症性和神經炎性疾病的潛力。
在臨牀前研究中，EDP1867解決了多種途徑的炎症。這種觀察到的活動提示了EDP1867發展的一些可能的跡象，包括Th2依賴的炎症，它是特應性皮炎、哮喘和常年性鼻炎等特應性疾病的基礎。
此外，在2021年10月，我們在歐洲多發性硬化症治療和研究委員會(ECTRIMS)上提交了EDP1867的進一步臨牀前數據。在相關的臨牀前研究中，EDP1867在復發-緩解性自身免疫性腦脊髓炎(“EAE”)小鼠的神經炎症模型中進行了測試。與安慰劑相比，預防性或治療性每日口服EDP1867治療可降低疾病的嚴重程度，表現為平均最高評分降低和複發率降低。組織病理學分析顯示，EDP1867治療減少了脊髓的炎症和脱髓鞘。小腸組織的轉錄圖譜證實，EDP1867上調了淋巴細胞途徑中化解炎症的基因，以及與腸道穩態相關的基因。我們認為這些數據支持EDP1867用於治療神經炎症性疾病的開發。
我們於2021年2月在健康志願者和中度特應性皮炎患者中啟動了EDP1867的第一個1b期臨牀試驗，預計在2022年第二季度報告中期數據。
EDP2939
EDP2939是一種正在開發的用於治療炎症性疾病的口腔EV生物製劑。2021年5月，我們在美國免疫學家協會會議上公佈了EDP2939的臨牀前數據。在臨牀前作用機制研究中，用EDP2939、EDP2939聯合不同的阻斷抗體或安慰劑治療對鎖孔帽狀血凝素髮生遲髮型超敏反應的小鼠。這些數據表明，EDP2939的藥理活性可能需要TLR2受體和IL-10受體信號的刺激，以及淋巴細胞從體循環到腸道淋巴組織的歸巢。在體外，EDP2939誘導依賴於TLR2的IL-10的釋放。熒光生物分佈分析表明，EDP2939在胃腸道外未檢測到。在這些臨牀前研究中，我們也沒有觀察到任何明顯的不良反應、安全性或耐受性問題。我們認為，這些數據表明，使用EDP2939治療可以導致炎症的廣泛消退和免疫穩態的建立。EDP2939是我們在炎症計劃中提名的第一個EV候選產品。我們預計在2022年啟動臨牀開發，並預計2023年下半年將有一組牛皮癬患者的數據。
炎症臨牀前和臨牀數據
我們炎症計劃中的每一種候選產品都證明瞭在臨牀前測試中同時影響多個途徑和相關細胞因子的潛力，這表明它們可能比單獨的細胞因子導向療法具有更廣泛的適用性。具體地説，候選產品在Th1、Th2和Th17臨牀前炎症模型中展示了有效性。EDP1815試驗的臨牀和生物標記物數據表明，這種臨牀前活動適用於人類，生物標記物數據表明，Th1驅動的炎症、特應性皮炎(Th2驅動的炎症)和牛皮癬(Th17驅動的炎症)中的活動。重要的是，EDP1815 1b期和2期臨牀試驗對牛皮癬患者的臨牀前實驗和人類生物標記物數據表明，SINTAX藥物是消炎藥物，而不是免疫抑制藥物。
炎症發展戰略
我們選擇牛皮癬和特應性皮炎(最常見的濕疹類型)作為首次人類研究的適應症，這是基於我們的臨牀前數據、大量患者羣體中未得到滿足的需求、獲取患者組織進行生物標記物分析的便利性以及臨牀數據讀出的速度。輕、中度疾病患者佔患者總數的80%至90%，據估計，美國患者人數超過2500萬。我們認為這些患者沒有得到目前的治療，包括局部類固醇，這些治療要麼不能充分控制炎症，長期使用不安全，要麼不方便和
應用繁瑣，導致依從性差，在實際環境中降低了有效性。大多數新的治療方法，包括針對IL-17、IL-23或IL4RA的新一代牛皮癬生物製劑，兩種促炎細胞因子和一種細胞因子受體，僅被批准用於中到重度疾病的患者。即使在中度和重度情況下，絕大多數符合條件的患者也不接受生物製劑。 許多患者對昂貴的可注射抗體療法或全身免疫抑制劑的毒性問題和監測要求感到不舒服。在疾病嚴重程度的範圍內，特別是對中線、生物前期患者來説，對一種安全和耐受性良好的口服藥物的需求很大，這種藥物可以解決導致牛皮癬和特應性皮炎的系統性炎症。
如果我們的候選產品在臨牀試驗中表現出類似安慰劑的安全性和耐受性，並減少不良反應，他們可能會打開一個比目前由生物製劑治療的市場更大的市場。我們還打算擴大我們的研究範圍，以治療中度和重度炎症患者，這可能會進一步擴大這一市場機會。
在臨牀前小鼠模型中，我們的炎症性疾病候選產品以與當前標準護理療法相同或更好的活性減少了全身炎症。我們認為，這一觀察結果可能會轉化為各種炎症性疾病的廣泛活動。我們已經在不同的小鼠模型中產生了臨牀前數據，這些模型由不同的免疫機制驅動，表明單一的SINTAX藥物可能會影響多條免疫途徑。
Th1和Th17驅動的炎症與銀屑病、關節炎症性疾病和神經炎症有關，而Th2驅動的炎症在特應性和過敏性疾病中發揮更大的作用。在目前的細胞因子導向療法中，藥物針對特定的細胞因子來影響其中的一個或多個途徑。例如，Th1驅動的炎症可以通過抑制TnFa或IL-6來控制，Th17驅動的炎症可以通過IL-17或IL-23抑制來控制，Th-2驅動的炎症可以通過IL-4或IL-13抑制來控制。在臨牀前研究中，EDP1815同時調節這些炎症通路中的每一個。
腫瘤學投資組合
我們正在開發治療多種癌症的SINTAX藥物。
EDP1908
2020年12月，我們宣佈EDP1908為我們在腫瘤學領域的主要候選產品，此前我們在2020年11月的癌症免疫治療學會會議上展示了臨牀前數據。臨牀前數據顯示，口服EDP1908，一種EV，與母體微生物或抗PD-1治療相比，導致了更好的腫瘤生長控制，觀察到了劑量依賴的腫瘤生長減少。
臨牀前數據表明，EDP1908通過不同的免疫機制發揮活性，而不是檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA4)抑制劑)所針對的免疫機制。研究表明，檢查點抑制可以防止腫瘤引起的免疫系統下調。在臨牀前模型中，我們觀察到EDP1908刺激對腫瘤的免疫反應上調。在臨牀前小鼠模型中，口服EDP1908可通過不同的免疫機制產生強大的、劑量依賴的抗腫瘤活性，優於抗PD-1的活性。這種效果至少與文獻報道的瘤內注射免疫刺激劑的效果相當。
我們相信，EDP1908，以及可能的其他EV候選產品，都有可能擴大癌症免疫療法的基礎，並增強目前的護理標準療法。EDP1908對同基因小鼠的治療表明，對先天免疫和獲得性免疫有多種潛在影響，包括激活IFNG陽性的溶細胞性和輔助性淋巴細胞、樹突狀細胞以及腫瘤微環境中幹擾素伽馬誘導蛋白10(IP-10)的水平。熒光生物分佈分析表明，EDP1908在胃腸道外未檢測到。這些數據表明，EDP1908在腸道內的宿主免疫細胞上激活了局部免疫，並在腫瘤微環境中觸發了遠端免疫反應，沒有明顯的不良安全性或耐受性問題。我們相信，與全身或腫瘤內給藥相比，口服EDP1908有可能提供更好的安全性，以及與現有療法結合的更廣泛的潛力。
製造業
我們已經開發了製造具有藥理活性的完整微生物和電動汽車的專有方法，這些方法可擴展並可轉移到GMP製造設施。微生物的分離、培養和提純的方式類似於製藥。整個微生物和EV製造過程產生粉末狀的藥物物質，使我們的產品適合口服，例如膠囊、片劑或粉末狀。此外，我們相信我們已經建立了可靠的分析方法來評估我們候選產品的身份、強度和純度。我們預計，這些受控的製造工藝和分析方法將使我們能夠以一致的質量生產和釋放符合GMP標準的批次藥品。
我們的內部製造能力包括生產非GMP材料體外培養和體內候選產品的臨牀前評估。我們目前使用第三方合同製造組織(“CMO”)來生產用於臨牀研究的藥物物質和藥物產品。我們的內部人員擁有GMP製造經驗，以確保高效的技術轉讓，並監督我們的CMO進行的開發和製造活動。我們目前與我們的一家CMO簽訂了一項合同安排，要求我們在2022年、2023年和2024年每年至少花費150萬歐元。我們與CMOS的協議包括保密和知識產權條款，以保護我們對SINTAX候選藥物的專有權利。
我們希望我們的CMO能夠滿足我們的臨牀研究所要求的製造要求和藥物供應需求。在某些情況下，我們從CMO那裏預留了資源，用於開發和製造我們近期臨牀計劃的候選產品。我們相信，這些關係對於確保為臨牀開發提供可靠、高質量的藥物是不可或缺的。
雖然我們目前對商業製造能力沒有需求，但我們打算在適當的時候評估內部能力建設和與CMO簽訂合同。考慮到EDP1815的商業供應需求，我們已經與有能力迅速擴大EDP1815生產規模的CMO建立了合作關係。
工藝開發和製造對整個微生物和電動汽車候選產品的開發至關重要。我們相信，我們的內部專業知識和外部合作伙伴關係使我們能夠應對與整個微生物和電動汽車製造相關的獨特挑戰。其中一些主要挑戰包括：新微生物領域的現有技術有限，許多共生微生物要求嚴格的厭氧生長條件，以及影響下游加工的温度和氧氣敏感性。
我們生產具有藥理活性的SINTAX藥物的專有方法解決了這三個挑戰。許多人類共生體是嚴格意義上的厭氧菌，沒有發育的先例。共生微生物的工藝開發需要在微生物學和厭氧發酵方面有很強的技術專長。我們正在開創嚴格的厭氧生物處理技術，可以快速開發強大的製造工藝。我們繼續在發酵和配方的各種參數上優化工藝。
我們的生產流程包括藥品生產和藥品生產。我們在藥物製造業務的所有方面都建立了專業知識，包括細胞庫、發酵、細胞分離和冷凍乾燥。我們還擁有與藥品製造相關的先進知識，我們的藥品在長期儲存條件下表現出了穩定性。我們將繼續推進新的配方技術，以在未來的試驗中增強遞送和活性。
銷售及市場推廣
鑑於我們的候選產品和平臺目前的發展階段，我們還沒有建立一個強大的商業組織。我們打算在全球和多個疾病領域將我們的產品商業化。我們打算通過有選擇地建立自己的銷售和營銷團隊，以及與第三方合作或合作來做到這一點。2021年，我們聘請了一名全職首席商務官，並開始了商業前活動。
知識產權
我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們廣泛平臺和個別候選產品的專利。爭取獲得國內外專利保護，爭取對具有商業價值的新發明及時提出專利申請。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。
我們計劃通過提交針對藥物成分、治療方法、製造方法、分析方法以及從我們正在進行的候選產品開發中創建或確定的患者選擇方法以及基於我們專有平臺的發現的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們可能獲得的任何專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可執行的專利和專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位，並在未來可能依賴或利用許可內機會。
像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利中要求的覆蓋範圍在專利頒發後可能會在法院受到質疑。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利權利要求的縮小甚至取消。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否將在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者根本不能預測任何專利申請的權利主張(如果它們發佈)是否將涵蓋我們的候選產品，或者任何已發佈專利的權利主張是否將提供足夠的保護以抵禦競爭對手或以其他方式提供任何競爭優勢，或者如果在法庭或行政訴訟中受到質疑，是否被確定為無效或不可執行。
由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現和專利申請申請，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。因此，我們可能不是第一個發明我們的一些專利申請中披露的主題的公司，也不是第一個提交涉及此類主題的專利申請的公司，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾訴訟或派生訴訟，以確定發明的優先權。
專利組合
我們的專利組合包括在美國和美國以外的特定司法管轄區處於不同起訴階段的專利申請。截至2022年3月16日，我們的專利組合包括16項已頒發的美國專利、1項歐洲專利、1項新加坡專利、1項南非專利和67項專利系列，其中包括成分、使用方法、配方、分析方法和製造工藝權利要求，以及三個設計專利系列。在我們的產品組合中，11項美國專利由我們所有，5項專利由梅奧診所醫學教育和研究基金會(Mayo Clinic Foundation For Medical Education And Research)獨家授權，該基金會是梅奧診所(Mayo Clinic)的附屬機構。歐洲專利歸我們所有，新加坡和南非的專利由芝加哥大學獨家授權。在我們的產品組合中，65個專利家族由我們擁有，一個是芝加哥大學獨家授權給我們的，另一個是梅奧診所獨家授權給我們的。
專利組合包括以下專利和申請：
•作為專利發佈的申請預計將於2038年至2042年到期的配方平臺。
•作為專利發佈的申請預計將於2041年到期的製造平臺。
•作為專利發佈的申請預計將於2038年至2042年到期的醫療模式平臺。
•作為專利發佈的申請預計將於2042年到期的分析方法。
•炎症投資組合：
▪EDP1815，包括5項由梅奧診所授權的美國專利，涵蓋成分和使用方法(梅奧診所的專利預計將於2030年到期)，以及我們擁有的針對成分、使用方法、配方和製造工藝的12個專利系列。任何聲稱優先於我們擁有的這些申請作為專利發佈的申請預計將於2040年至2043年到期；
▪EDP1867，由我們擁有的七個專利家族組成，涉及成分、使用方法和配方。任何聲稱優先於這些申請而作為專利發出的申請，預計將在2039年、2041年和2042年到期；以及
▪EDP2939，由我們擁有的針對組合物和使用方法的四個專利家族組成。任何聲稱優先於這些申請的專利申請預計將在2038年、2042年和2043年到期。
•腫瘤學產品組合：
▪EDP1908，由我們擁有的針對成分和使用方法的三個專利家族組成。任何聲稱優先於這些申請的專利申請預計將於2041年和2042年到期。
▪由芝加哥大學獨家授權的口腔腫瘤學平臺，包括23項正在申請中的申請，一項在新加坡獲得的專利，一項在南非獲得的專利。這一系列的專利預計將於2036年到期。
專利期
美國專利的基本期限是自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年。美國專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。
根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱哈奇-瓦克斯曼法案)，美國專利的期限可能有資格延長專利期限，以説明至少在授予專利後藥物處於開發和監管審查階段的一些時間。對於FDA批准是活性成分第一次獲準上市的藥物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期，該專利包括至少一項權利要求，涵蓋此類FDA批准的藥物的成分、FDA批准的使用該藥物的治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長期滿後的五年或自FDA批准藥物之日起的十四年，並且一項專利不能延長一次以上或一種以上的產品。在延期期間，如果被批准，專有權的範圍僅限於經批准的用於經批准的用途的產品。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有類似的專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計將在適當的情況下申請延長涵蓋這些候選產品、其使用方法和/或製造方法的專利期限。
商業祕密
除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者建立保密協議和知識產權分配協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。
許可證和製造協議
我們是幾個許可協議的締約方，根據這些協議，我們許可專利、專利申請和其他知識產權。許可的知識產權包括物質的組成和使用克隆微生物的方法。在某些情況下，許可證涵蓋微生物菌株形式的物理材料。某些勤奮和財務義務與這些協議捆綁在一起。此外，我們是承諾的資源和排他性製造協議的一方。我們認為以下協議對我們的業務具有重要意義。
芝加哥大學許可協議
2016年3月，我們與芝加哥大學達成了獨家許可協議。這項協議為我們提供了獨家的、全球範圍內的、可再授權的與微生物治療癌症的管理相關的專利權。根據這項協議，我們可以製造、製造、使用、進口、銷售、提供銷售和銷售與Checkpoint抑制劑相結合的治療癌症的微生物產品。這些專利權涵蓋了許多微生物屬。此外，我們擁有非獨家的全球許可，可以使用芝加哥大學向我們披露的技術信息來開發和商業化F結合檢查點抑制劑治療癌症的微生物產品。根據這項協議，我們必須使用商業上合理的努力來開發和銷售授權產品。商業上合理的努力可以通過在特定日期實現特定里程碑來證明。
根據許可協議的條款，我們向芝加哥大學支付了一筆不到50萬美元的預付費用，並被要求每年支付較低的五位數許可維護費，可抵免該年所欠的版税。此外，在實現特定里程碑時，我們可能欠芝加哥大學未來里程碑付款總計約6,090萬美元，其中絕大多數與特定監管和商業里程碑相關。
芝加哥大學有權以國家和產品為基礎，從屬於許可專利權的產品的年淨銷售額中獲得較低的個位數百分比版税。版税百分比取決於年淨銷售額，以及產品是否包含在有效的專利主張、未發佈的技術信息或已發佈的技術信息中。我們對芝加哥大學的有效索賠專利使用費義務將在(A)涵蓋該產品的最後一個到期有效索賠到期，或(B)專利權涵蓋的產品的監管排他性到期時失效。技術信息版税義務將在(A)自適用產品首次商業銷售起15年，或(B)實質上類似的產品上市時終止，以較早者為準。
根據許可協議，我們有權將被許可的權利再許可給第三方，前提是再許可協議與原始許可的條款一致，並且我們讓任何再被許可人遵守。如果我們在這些專利權下輸入從屬許可，我們需要向芝加哥大學支付我們從屬許可收入的一定比例。芝加哥大學有權根據進入從屬許可時許可產品的開發階段，獲得從屬許可收入的百分比，比例在中低檔。
芝加哥大學保持着對其專利權的專利起訴、辯護和維護的控制權。我們負責報銷芝加哥大學的專利費。如果我們停止支付專利訴訟費用，我們的專利權將終止並恢復到芝加哥大學。我們有第一權利，但沒有義務，控制任何授權後的程序，並在起訴或防止第三方侵犯專利權時採取行動。
芝加哥大學授予的許可受美國政府在專利權方面的任何保留權利以及芝加哥大學將專利權用於非商業研究目的的保留權利的約束。許可協議將以國家/地區和產品為基礎在(A)最後一個終止許可專利的到期日或(B)自許可產品首次商業銷售起的十幾歲左右的一段時間內到期，以較晚者為準。在到期日之前，我們可以書面通知芝加哥大學終止許可證。在到期日之前，如果我們未能在收到拖欠付款的書面通知後30天內付款，如果我們違反了協議的任何重大義務，並且沒有在30天內糾正違約行為，如果我們破產或資不抵債，或者如果我們被解散或清算，芝加哥大學可能會終止協議的全部或部分。如果我們不能證明我們在滿足勤奮里程碑方面做出了商業上合理的努力，芝加哥大學也可能終止執照。
與梅奧診所簽訂的許可協議
2017年8月，我們與梅奧診所達成了一項協議，授權使用知識產權和一種微生物菌株。經修訂的這項協議為我們提供了獨家的、全球範圍的、可再許可的專利權，這些專利權與使用特定物種的微生物治療自身免疫性和炎症性疾病的物質成分和方法有關。除了專利權，這項修訂後的協議還包括梅奧診所從人類小腸樣本中分離出的一種免疫調節微生物菌株的獨家、全球範圍內可再許可的許可證。根據許可的專利權和/或使用許可的微生物菌株，我們可以製造、製造、使用、出售、銷售和進口含有特定物種微生物的產品來治療自身免疫性和炎症性疾病。此外，我們擁有非獨家的全球許可，可以使用梅奧診所向我們披露的與含有特定物種微生物的產品的開發和商業化相關的技術，以治療自身免疫性和炎症性疾病。獲得許可的專利包括多項已頒發的美國專利。發佈的權利要求涵蓋含有特定物種微生物的組合物以及使用這些組合物治療自身免疫性和炎症性疾病的方法。EDP1815是我們炎症計劃的主要候選藥物之一，它包含一種從梅奧診所獲得許可的微生物菌株，並受到這些專利權的保護。根據這項協議，我們必須使用商業上合理的努力，將授權產品推向市場。
為了獲得許可證，我們向梅奧診所支付了總計不到30萬美元的預付款。從生效日期的兩週年開始，我們欠梅奧診所每年的許可證維護費，從低到中五位數。年度許可證維護費計入特定年份的里程碑和特許權使用費。梅奧診所有權獲得未來的臨牀、批准和銷售里程碑。此外，我們已同意在實現特定的開發、監管和商業里程碑時向Mayo Clinic未來的里程碑付款，總額最高為5910萬美元。
梅奧診所有權從屬於特許專利權或含有特許微生物菌株的產品的年淨銷售額中獲得較低的個位數百分比版税，這些產品是按國家和產品分類的。特許權使用費百分比取決於年淨銷售額，以及該產品是否包含有效的專利主張或含有許可的微生物菌株。含有許可微生物菌株的產品的特許權使用費將僅在許可產品不在有效索賠範圍內的國家/地區支付。我們對梅奧診所的有效索賠版税義務將在涵蓋該產品的最後一個有效索賠到期時終止。對含有許可微生物菌株的產品的版税義務將自許可產品首次商業銷售起15年期滿。
根據許可協議，我們有權通過多個層次將許可的專利權和許可的微生物菌株再許可給第三方，前提是再許可協議的條款與原始許可的條款基本相同，並且我們對再許可接受者的表現負責。我們必須獲得梅奧診所的許可，才能授予任何全額、免版税或獨家轉授許可證。我們對梅奧診所沒有與轉授許可相關的財務義務。
梅奧診所有責任準備、提交、起訴或放棄其專利權。我們可能會事先向梅奧診所提供意見和建議，我們有責任償還梅奧診所過去和未來的專利費用。如果我們停止支付專利準備、申請或起訴的費用，我們的專利權將終止並恢復到梅奧診所。我們有第一權利，但沒有義務，控制任何授權後的程序，並在起訴或防止第三方侵犯專利權時採取行動。
梅奧診所授予的許可證受美國政府在專利權上的任何保留權利以及梅奧診所將專利權和許可的微生物菌株用於非商業研究目的(不包括人類使用)的保留權利的約束。專利權許可將在最後一項許可專利到期之日起按國家和產品逐一到期。梅奧診所微生物菌株的許可證將在首次商業銷售含有許可微生物菌株的產品後15年到期。在到期日之前，如果我們未能在收到拖欠付款的書面通知的三十天內付款，如果我們違反了協議的任何重大義務，並且在三十天內沒有糾正此類違約行為，如果我們破產或資不抵債，或者如果我們或任何分被許可人直接或間接對梅奧診所提起訴訟，梅奧診所可能會終止許可證。在我們的許可提前終止後，任何沒有實質性違反協議的再被許可人將有權保留其對專利權和微生物菌株的再許可。我們無權在到期日之前終止協議。
薩科合作協議
2019年7月，我們與薩科S.r.l簽訂了合作協議。(“薩科”)，我們的一家代工組織的附屬公司。根據該協議，薩科已同意其及其附屬公司將為我們並代表我們在全球獨家制造和供應用於口服或口服藥物產品的單一菌株非轉基因微生物，為期五年。SACO及其附屬公司不得為自己或其他方製造和供應用於口服或口服的單一菌株、非轉基因微生物或用於藥品的口服，但為先前存在的客户提供的預先存在的產品除外。根據協議條款，我們同意在排他期內向薩科支付六位數的年費。
本協議將在排他期內繼續有效，並可在以下情況下由我們終止：(I)如果獨立第三方代表在審計後得出結論認為SACO或其關聯公司沒有遵守協議的排他性條款，則我們可以書面通知SACO；(Ii)如果製造關係已經連續六個月處於不活動狀態，並且在接下來的六個月內沒有計劃執行服務或計劃供應產品，則在書面通知SACO時，或(Iii)如果發生 另一方實質性違反協議，在20個工作日內仍未治癒，或 另一方無力償債。
Cambrex主服務協議
2020年12月，我們與Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany(“Cambrex”)簽訂了開發和臨牀專家服務協議。根據協議，Cambrex已同意為我們提供製造工藝開發、製造、包裝、相關分析和存儲服務，這是雙方不時在工作訂單中相互商定的。根據協議條款，我們同意向Cambrex支付服務費，並補償Cambrex購買輔料、部件、消耗品、原材料、包裝和Cambrex履行服務所需的其他物品，這是雙方在工作訂單中商定的。我們將向Cambrex提供活性藥物成分，使其能夠提供服務。
應我們的要求，或在協議到期或終止時，Cambrex同意自費向我們提供技術援助，以實施Cambrex根據向我們的協議開發的製造流程的技術轉讓，以及向我們或我們指定的第三方轉讓相關的分析測試方法。
除非提前終止，否則本協議將在(I)生效之日起五年或(Ii)所有工單到期或終止後六個月(以後者為準)失效。我們可以在事先書面通知Cambrex的60天或5個工作日內隨時終止協議或任何工作訂單。此外，任何一方都可以因未治癒的重大違約或如果另一方破產或資不抵債而終止。
該協議包含Evelo的慣常陳述、擔保和契諾，Evelo和Cambrex的賠償義務，以及雙方的其他義務。
2022年2月，我們修改了協議，規定Cambrex的附屬公司可以根據協議條款提供服務。
協作
Meddist Company Limited
2021年3月，我們宣佈與Meddist Company Limited(“ALJ”)達成戰略合作，在中東、土耳其和非洲開發和商業化我們的主要候選炎症產品EDP1815，該公司專注於加快獲得負擔得起的現代醫療服務，同時滿足世界各地發展中市場未得到滿足的醫療需求。
我們和ALJ將共同努力，解決發展中世界人口增長最快和經濟增長最快的國家在獲得醫療保健方面的顯著差距。預計到2030年，非洲人口將達到17億，到2050年將達到25億。
根據協議條款，我們收到了ALJ的預付款。我們將主要負責EDP1815在全球的開發和製造，而ALJ將主要負責商定地區的開發、法規提交和商業化活動。ALJ和我們將參與50：50的利潤分享安排。有關與ALJ的商業化和許可協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註，包括附註3。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是快速增長和專利候選療法的動態格局。雖然我們相信我們的單克隆微生物平臺和候選者，再加上我們的資源和行業專業知識，使我們在該領域擁有競爭優勢，但我們面臨着來自各種機構的競爭，包括擁有更多資源的較大製藥公司。專業生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私營機構也是具有競爭力的產品和技術的潛在來源。
在炎症性疾病和腫瘤學領域，隨着新療法的批准和先進技術的出現，我們預計競爭將會加劇。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。在我們正在尋求的適應症中，競爭對手可能也有更多的開發、獲得批准和營銷新療法的經驗。這些因素可能會使我們的競爭對手在招聘和留住合格人員、完成臨牀開發以及將其產品商業化方面比我們更具優勢。那些能夠比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准的競爭對手，也可能建立更強大的市場地位，減少我們的商業機會。影響我們有效競爭能力的關鍵考慮因素包括我們產品的有效性、安全性、易用性以及定價和報銷。
在自身免疫性或炎症性疾病方面，我們可能會受到各種各樣的競爭對手的挑戰。在更晚、更嚴重的疾病階段，大多數競爭將來自營銷或開發可注射生物製品和新型小分子療法的公司，如艾伯維公司、強生、輝瑞、諾華國際公司、賽諾菲公司、百時美施貴寶和安進。潛在的競爭作用機制包括腫瘤壞死因子、IL-4、IL-17、IL-23、JAK、TYK2和PDE4抑制劑。生物製劑的新給藥，特別是通過口服給藥，以及生物仿製藥的進入，也將增加治療領域內的競爭。在更輕微的疾病領域，我們可能面臨來自營銷或開發用於炎症性皮膚病的小分子局部製劑的公司的競爭，包括輝瑞、Arcutis BioTreateutics Inc.和Roivant Sciences Ltd.。
免疫腫瘤學領域存在着激烈的競爭，我們正在開發候選產品。儘管我們的SINTAX醫學方法與免疫腫瘤學中的大多數其他現有或研究中的治療方法是獨一無二的，但我們將需要在我們的開發重點所在的適應症內與所有當前或即將獲得的治療方法競爭。儘管存在廣泛的潛在競爭機制，但也將評估這些藥物與SINTAX藥物之間可能的協同作用。
我們的競爭對手已有或正在評估的主要免疫療法類別包括：
•檢查點抑制藥：Agenus Inc.、阿斯利康、百時美施貴寶、F.Hoffmann-La Roche A.G.、默克、輝瑞、Regeneron製藥公司；以及
•細胞療法：百時美施貴寶、吉利德科學公司和諾華國際公司。
政府監管
美國的政府管制
FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行廣泛監管。我們將與我們的合同製造商一起，被要求滿足我們希望為我們的候選產品進行研究或尋求批准的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管部門批准的過程
確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例，需要花費大量的時間和財政資源。
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》及其實施條例和其他法律對藥品和生物製品進行監管，就生物製品而言，包括《公共衞生服務法》。我們的候選產品作為生物製品受到FDA的監管。生物製品在美國上市之前，需要提交生物製品許可證申請(BLA)和許可證，這構成了FDA的批准。
FDA在我們的候選生物產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據FDA的良好實驗室規範(“GLP”)要求完成臨牀前實驗室測試和動物研究；
•向FDA提交研究用新藥申請(“IND”)，該申請必須在美國臨牀試驗開始前生效；
•在臨牀試驗開始前，每個臨牀地點的機構審查委員會(“IRB”)或倫理委員會的批准；
•根據FDA的良好臨牀實踐(GCP)要求，進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定每個擬議適應症的候選產品的安全性、純度和效力；
•在所有關鍵試驗完成後，準備並向FDA提交一份BLA；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•FDA在收到BLA後60天內決定提交複審申請；
•令人滿意地完成FDA對生產候選產品的一個或多個製造設施的檢查，以評估對cGMP法規的遵從性，並確保設施、方法和控制足以保持生物製品的持續安全性、純度和效力，並確保選定的臨牀研究地點足以評估對GCP的遵從性；以及
•在產品的任何商業營銷、銷售或發貨之前，FDA對BLA進行審查和批准。
臨牀前和臨牀試驗
一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前研究包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及評估動物毒性的研究，如果適用，必須按照GLP要求進行。臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。
在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND，並且FDA必須在每個臨牀試驗開始之前以不反對的方式明確或隱含地給予許可。 除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他臨牀試驗或動物或體外試驗的結果表明對人類受試者有重大風險，以及嚴重可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的發生率有任何臨牀上重要的增加。
臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下給人類受試者服用候選產品， 其中包括要求所有研究對象提供他們參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA。建議參與臨牀試驗的每個研究人員地點的獨立IRB還必須審查和批准臨牀試驗及其知情同意書，然後才能在該地點開始，並且IRB必須監督臨牀試驗，直到完成為止。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中 或者，這項試驗不太可能達到其宣佈的目標。一些臨牀試驗還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該委員會被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。
為了獲得BLA批准，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並。
•階段1-研究產品最初引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者。這些試驗通常旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前，可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。
•第三階段-研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的統計上有意義的證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/益處比率，併為產品批准和醫生標籤提供充分的基礎。
在某些情況下，FDA可能會以贊助商同意進行額外的臨牀試驗來進一步評估BLA批准後的生物安全性和有效性為條件批准BLA。這種批准後的臨牀試驗通常被稱為4期臨牀試驗。 在臨牀試驗的同時，生物技術公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物的化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產生物的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終生物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
BLA提交和FDA審查
假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括廣泛的生產信息和生物成分的信息，將以BLA的形式提交給FDA，請求批准將生物製劑用於一個或多個指定的適應症。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。提交BLA需要支付可觀的使用費，除非獲得豁免，而且獲得批准的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費。提交給
在FDA收到申請的60天內，對FDA的管理完整性和可審查性進行審查。如果BLA被發現是完整的，FDA將提交BLA，從而觸發對申請的全面實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA。
根據《處方藥使用費法案》，一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在標準審查的60天備案日期後10個月內審查BLAS，或指定為優先審查的BLAS的6個月內審查BLAS，但FDA要求提供更多信息或澄清的整體時間框架可能會延長。FDA審查BLA以確定生物製品是否安全、純淨和有效，以及製造生物製品的一個或多個設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。
在批准BLA之前，FDA將檢查生產生物製品的一個或多個設施，除非符合cGMP要求，否則不會發放產品許可證。FDA還可以檢查進行臨牀試驗的地點，以評估它們是否符合GCP要求，除非對這些要求的遵守情況令人滿意，否則不會向生物製劑發放許可證。
在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會發出批准函或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。
如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准BLA和風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。
加快發展和審查計劃
FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。
例如，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定增加了臨牀前和臨牀開發期間贊助商與FDA會面的機會，此外，一旦提交營銷申請，FDA還有可能進行滾動審查，這意味着FDA可以在贊助商提交完整的申請之前審查部分營銷申請，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。
此外，如果產品候選用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果，則候選產品可能有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。
任何提交FDA審批的候選產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的候選產品，也可能有資格參加旨在加快審查過程的FDA其他計劃，包括優先審查指定和加速審批。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則BLA有資格接受優先審查。
此外，就其在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性而研究的候選產品，如果能夠被證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地測量，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，則可能獲得加速批准。 作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後臨牀試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或審查過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。
如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了FDA對其具有此類名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，
這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內針對相同的疾病或條件銷售相同的生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性的持有人沒有證明它可以確保足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有指定藥物的疾病或條件的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
指定的孤兒藥物如果被批准用於比其被指定為孤兒的疾病或情況更廣泛的用途，可能不會獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。
審批後要求
在美國製造或分銷的許可生物製品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。此外，還有持續的、每年一次的處方藥產品計劃使用費。
根據FDA批准生產或分銷的任何生物製品仍受FDA的持續監管，包括記錄保存要求和與產品相關的不良反應報告。製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對BLA贊助商及其合同製造商施加了某些程序和文件要求。不遵守法律和法規要求的製造商可能面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。
後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•罰款、警告函、無標題函或暫停批准後的臨牀試驗；
•FDA拒絕批准已批准的申請或對已批准的申請進行補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•強制修改宣傳材料和標籤，併發布更正信息；
•發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿和包含有關產品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和法規。一家公司只能提出那些與安全性和有效性有關的聲明，並得到FDA的批准。醫生可能會開出合法獲得的生物製品，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於我們測試並經
美國食品和藥物管理局。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。
生物仿製藥與監管排他性
作為2010年頒佈的《患者保護和平價醫療法案》的一部分，經2010年《醫療保健和教育協調法案》(統稱《ACA》)修訂，《生物製品價格競爭和創新法案》(下稱《生物製品價格競爭和創新法》)為批准生物相似和可互換的生物製品建立了一條簡化的途徑。簡化的監管途徑為FDA提供了法律授權，根據它們與現有品牌產品(稱為參考產品)的相似性，審查和批准生物相似生物製品，包括可能將生物相似物指定為可與品牌產品互換。
生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。
根據BPCIA，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物藥物產品的傳統仿製藥替代的方式取代參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。此外，《BPCIA》規定的排他期只針對通過簡化途徑尋求批准的第三方，但不會阻止第三方通過傳統的批准途徑尋求批准。
此外，生物製品還可以在美國獲得兒科市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科臨牀試驗來授予。
美國以外的政府監管
要在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家眾多不同的監管要求，其中包括臨牀試驗、營銷授權、製造、商業銷售和藥品和生物製品的分銷。
無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，在這些國家開始臨牀試驗或銷售候選產品之前，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。不遵守適用的外國監管要求可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、經營限制和刑事起訴等處罰。
非臨牀研究和臨牀試驗
與美國類似，歐洲聯盟(“歐盟”)的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。
進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)的原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件規定了一套規則和標準
臨牀研究。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(“ICH”)關於良好臨牀實踐的指南(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。
歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。
雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。
CTR包含三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。
臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。
營銷授權
為了將我們未來的候選產品在歐盟和其他許多外國司法管轄區推向市場，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。根據歐盟監管制度，要獲得監管機構對候選產品(包括研究用生物製品)的批准，我們必須提交MAA。這一過程取決於醫藥產品的性質等。MA有兩種類型：
•“集中式MA”由歐盟委員會以歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)為基礎，通過集中式程序頒發，並在整個歐盟範圍內有效。對於某些類型的候選醫藥產品，如：(I)來自生物技術過程的醫藥產品；(Ii)基因療法、體細胞療法和組織工程產品等高級療法醫藥產品(“ATMP”)；(Iii)含有用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙和病毒性疾病；以及(Iv)指定的孤兒藥物。對於不屬於這些類別的藥物，只要相關藥物含有尚未獲得歐盟授權的新活性物質，是重大的治療、科學或技術創新，或者如果其授權將有利於歐盟的公共健康，申請人可以選擇通過集中程序提交申請。根據中央程序，環境影響評估的最長時間框架為210天，不包括時鐘停頓，當
申請人應提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。CHMP可在特殊情況下批准加速評估，特別是從治療創新的角度來看，當預計一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時。根據加速評估程序對重大影響評估進行評估的時限為150天，不包括時鐘停頓。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如Prime計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會級別對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
•“國家MA”由歐盟成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，不屬於集中程序的強制範圍的產品候選可以使用。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國。
MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。
數據和營銷排他性
在歐盟，授權上市的新產品(即參考產品)通常在獲得MA後獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟首次獲得MA起十年後。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個十年的市場專營期可以延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。
同樣在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如因為原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。
孤兒醫藥產品
歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。在歐盟，符合以下條件的藥品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)該產品沒有好處
來自孤兒身份的產品不會在歐盟產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。
在歐盟，被指定為孤兒產品的申請可以在提交MA申請之前的任何時間提出。被指定為孤兒的醫藥產品使一方當事人有權獲得財政獎勵，如減少或免除費用和獲得集中程序。一旦獲得批准，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的孤兒市場專營期內，不接受MAA，也不允許相同適應症的類似醫藥產品授予MA。對於也符合商定的兒科調查計劃的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者如果疾病的流行率超過了門檻，則十年的市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可在任何時間就同一適應症的類似產品批准MA：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(Iii)申請人不能供應足夠的孤兒藥品。
兒科發展
在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(“PDCO”)商定的PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得為期六個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。
審批後要求
與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告(“PSURs”)。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述我們將實施的風險管理系統，並記錄預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。
醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然對醫藥廣告和促銷的一般要求
產品是根據歐盟指令建立的，細節由每個成員國的法規管理，每個國家可能會有所不同。
上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(“EEA”)。
不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰，其中任何一項都可能對我們的業務造成損害。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據《歐盟-英國退出協定》的條款，現行的歐盟醫藥產品立法在過渡期內繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將大規模相互承認。
通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。
自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛(GB)。總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年(歐盟退出)條例》(《退出條例》)。
MHRA已經對國家許可程序進行了改變，例如優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得英國MA將產品在英國商業化，申請者必須在英國建立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一。MHRA在確定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登和挪威)批准的MA能夠以GB授予。
其他醫保法
製藥商受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於，美國聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、消費者欺詐、定價報告、與向醫生和其他醫療保健提供者進行的付款和其他價值轉移有關的透明度法律和法規，以及美國以外司法管轄區的類似州和外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括但不限於，重大行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、額外報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，縮減或重組業務，被排除在政府醫療保健計劃之外，並被監禁。
承保和報銷
對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場，我們獲得監管機構批准進行商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人和政府提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的報銷水平。
在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。
如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
醫療改革
在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。ACA極大地改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。例如，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到
23.1%；要求對醫療補助管理的醫療機構支付的藥物收取回扣；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這將一直有效到2030年，但從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付，以及從2022年4月1日到2022年6月30日減少1%，沒有國會的額外行動。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，政府最近對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。 此外，美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括鼓勵從其他國家進口和批量採購的機制。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。
數據隱私和安全法律
許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。
研究與開發
我們已將相當大一部分資源用於開發我們的候選產品。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，我們的研發開支分別為8,360萬美元及6,960萬美元。我們預計，到2022年，隨着我們繼續通過臨牀開發推進我們的候選產品，我們的運營費用中有很大一部分將繼續與研究和開發有關。
員工
截至2022年3月14日，我們有122名全職員工，其中43人擁有醫學或博士學位。在這些全職員工中，有86人從事研發工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
公司和其他信息
我們於2014年5月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市紀念大道620號，郵編：02139，電話號碼是(61757700300)。我們的網站地址是Www.evelobio.com。本公司網站所載或可透過本公司網站取得的資料並非本10-K表格年度報告的一部分，而本10-K表格年度報告所載本公司網站地址僅為非正式文本參考。
我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或以電子方式提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書和其他信息。我們的美國證券交易委員會備案文件可通過互聯網在美國證券交易委員會的網站上獲得，網址為http://www.sec.gov。我們在我們的網站上提供Www.evelobio.com，在“投資者”項下，在向美國證券交易委員會提交或提交這些報告後，在合理可行的範圍內儘快免費提供這些報告的副本。
第1A項。風險因素。
投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，您應仔細考慮下列風險以及本年度報告Form 10-K中的其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對經營結果和財務狀況的討論和分析”。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
我們是一家處於發展階段的公司，自成立以來已經蒙受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.222億美元和9370萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.147億美元。如下所述，我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件令人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。截至2021年12月31日，我們通過普通股股權發行、優先股私募以及貸款和擔保協議借款為我們的運營提供資金。我們投入了幾乎所有的財政資源和努力來開發我們的平臺，確定潛在的候選產品，並進行臨牀前和臨牀試驗。我們正在開發我們的候選產品的早期階段，我們還沒有完成任何候選產品的開發。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：
•尋求對我們的候選產品進行更多和更大規模的臨牀試驗；
•尋求增強我們的平臺，並發現和開發更多的候選產品；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；
•尋求建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大製造能力，將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；
•維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和潛在的未來商業化努力的人員，以及支持我們作為上市公司的運營。
此外，我們預計，如果我們遇到任何延誤或遇到上述任何問題，包括但不限於失敗的研究、複雜的結果、安全問題或其他監管挑戰，我們的費用將大幅增加。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，發現更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。
由於與醫藥產品和生物產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或其他監管機構要求我們在目前預期之外進行臨牀前研究或臨牀試驗，或者如果在完成我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，收入可能會進一步推遲。
即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。
我們將需要額外的資金，以完成我們的候選產品的開發和商業化，如果我們的產品獲得批准。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或停止我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們進行臨牀試驗、建設製造能力和擴展到其他治療領域的時候。
我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2022年第三季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•任何正在進行的和未來的臨牀試驗的進展和結果；
•我們的候選產品的臨牀用品的製造成本，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908；
•任何其他未來候選產品的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括製造、營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；
•競爭的技術和市場發展的影響；以及
•我們收購或投資於企業、產品和技術的程度，包括為候選產品達成許可或合作安排。
任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，新冠肺炎疫情或其他因素導致的市場波動也可能對我們獲得資本的能力產生不利影響，因為
在需要的時候。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外股本，包括我們先前已發行或未來可能發行的認股權證所約束的任何股份，或出售可轉換證券，將稀釋我們所有股東的權益。發生額外債務可能會導致固定支付義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作者或其他人的安排尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或候選產品的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。
如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或產品開發計劃，或任何候選產品的商業化，或停止我們的運營。此外，我們可能無法根據我們的知識產權許可協議支付里程碑和使用費，或根據我們與合同研究組織(“CRO”)和學術研究合作者的協議支付其他款項，或無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。
我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。
自2014年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到確定和開發我們的候選產品、建立我們的知識產權組合、工藝開發和製造職能、規劃我們的業務、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們尚未證明我們有能力成功完成第三階段或其他關鍵臨牀試驗、獲得監管部門批准將產品商業化、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。
因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。
我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們繼續經營的能力產生了極大的懷疑.
如果我們無法獲得額外的資金來支持我們目前的運營計劃，我們將被迫推遲或縮小我們的開發計劃的範圍，降低我們的研發成本和/或限制或停止我們的運營。我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。截至2021年12月31日，我們擁有6840萬美元的現金和現金等價物。根據我們的可用現金資源，我們認為我們手頭沒有足夠的現金和現金等價物來支持目前的運營，至少從本年度報告10-K表格中的財務報表發佈之日起一年內。這種情況使人對我們是否有能力在截至2021年12月31日的年度財務報表發佈之日起至少一年內繼續經營下去產生很大的懷疑。然而，我們的財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。我們將需要籌集更多資金，為我們未來的運營提供資金，並繼續作為一家持續經營的企業。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得額外的資金，如果可以的話。在我們通過未來的股權發行籌集額外資本的程度上，普通股股東的所有權權益將被稀釋，這可能是嚴重的稀釋。然而，我們不能保證我們將能夠獲得任何或足夠的額外資金，或者如果有的話，這些資金將以我們滿意的條件獲得。如果我們無法獲得任何或足夠的額外資金，不能保證我們將能夠繼續經營下去，我們將被迫推遲、減少或停止我們的產品開發計劃或商業化努力。
我們貸款和擔保協議的條款限制了我們的運營和財務靈活性。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們運營業務的能力。
我們於2019年7月19日與K2 Health Ventures(“K2HV”)簽訂的4,500萬美元貸款及抵押協議(於2021年6月16日前修訂的“2019信貸安排”)以一項涵蓋我們幾乎所有個人財產(不包括知識產權)的留置權作抵押。在完成第一批融資的同時，我們償還了之前與太平洋西部銀行簽訂的貸款和擔保協議下未償還的全部1,500萬美元貸款餘額。
於2021年6月16日(“經修訂信貸安排生效日期”)，吾等進一步修訂2019年信貸安排(經修訂為“經修訂信貸安排”)，據此(I)現有1,500萬美元的第三批承諾額被取代，並由我們於2021年6月16日提取的新的1,500萬美元第四批承諾額取代，(Ii)K2HV可將最多500萬美元的貸款未償還本金(定義見經修訂信貸安排)轉換為我們的普通股，(Iii)只收息期限延長至2023年2月28日，對於2023年3月1日的首次攤銷付款，(Iv)包括一項選擇，以30個月還款期為基礎調整攤銷時間表，並在貸款最終付款或預付款後，我們必須支付相當於我們在2021年12月22日選擇的貸款原始本金總額4.8%的最終付款，以及(V)在我們選擇的時候，我們可以提前償還貸款，如果這種提前付款不晚於修訂的信貸安排生效日期的18個月週年，則需要支付預付金額的2%的預付款費用。如果預付款發生在修訂信貸安排生效日期的18個月之後但在到期日之前，則為預付金額的1%。經修訂的信貸安排的所有其他條款和條件保持不變，並且完全有效。
截至2021年12月31日，修訂信貸安排下的未償還本金餘額為4500萬美元。經修訂的信貸安排包含適用於本公司及其附屬公司的慣常陳述、保證、正面及負面契諾及違約事件。
如果我們在修訂的信貸安排下違約，K2HV可能會加速我們的所有償還義務，並行使修訂的信貸安排和適用法律下他們的所有權利和補救措施，這可能需要我們重新談判我們的協議，條款對我們不太有利，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，貸款人獲得償還的權利將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。K2HV可在發生任何事件時宣佈違約，包括他們認為是重大不利影響或修訂信貸安排所界定的控制權變更、付款違約或違反契諾，從而要求我們立即償還貸款或試圖通過談判或訴訟撤銷違約聲明。K2HV宣佈違約將嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。
與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們的開發工作還處於早期階段，利用我們的平臺建立候選產品渠道和開發適銷對路的藥物的努力可能不會成功。
我們正在利用我們的技術平臺來利用小腸軸，最初的重點是開發免疫學的治療方法，特別是炎症性疾病，以及腫瘤學。雖然我們相信到目前為止我們的臨牀前研究和臨牀試驗已經在一定程度上驗證了我們的平臺，但我們正處於開發的早期階段，我們的平臺還沒有、也可能永遠不會產生可批准或可銷售的產品。我們正在開發這些候選產品和其他候選產品，我們打算將其用於治療更廣泛的免疫性疾病、呼吸系統疾病、神經炎症和變性、肝病、I型糖尿病、食物過敏、神經行為、心血管疾病和代謝性疾病。我們可能會在將我們的技術應用於這些其他領域時遇到問題，我們的新產品候選產品可能無法展示出與我們最初的產品候選產品類似的治療疾病的能力。即使我們成功地確定了更多的候選產品，它們也可能不適合臨牀開發，因為我們無法生產更復雜的口服生物製品、有限的療效、不可接受的安全性特徵或其他表明它們不太可能獲得市場批准並獲得市場認可的產品。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•完成臨牀前研究和臨牀試驗，結果呈陽性；
•收到相關監管部門的上市批准；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與CMO進行安排，或建立我們自己的商業製造能力；
•如果獲得批准，無論是單獨還是與他人合作，都可以啟動我們產品的商業銷售；
•在整個開發過程中酌情進行新的合作，從臨牀前研究到商業化；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•有效地與其他療法競爭；
•獲得並維持第三方支付者(包括政府支付者)對我們產品的承保和適當補償(如果獲得批准)；
•保護我們在知識產權組合中的權利；
•在不侵犯或侵犯第三方有效和可強制執行的專利或其他知識產權的情況下運營；
•在獲得批准後，保持產品可接受的安全狀況；以及
•維護和發展一個由科學家和商人組成的組織，他們可以開發我們的產品和技術並將其商業化。
如果我們不基於我們的技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們將無法在未來時期獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。
我們的候選產品旨在作用於小腸細胞，在有限的全身暴露下產生全身治療效果。小腸和身體其他部分之間的這種生物相互作用可能不會像我們在老鼠身上觀察到的那樣在人類身上發揮作用，我們的藥物可能也不會重現我們在臨牀前數據中看到的全身效應。
我們相信，我們的候選產品，包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，具有通過與小腸細胞相互作用來調節全身反應的潛力。為了獲得足夠的暴露，劑量可能需要一種不方便的劑量方案。即使有一個成功的配方和適當的給藥方案來實現我們的微生物在小腸中的適當暴露，我們也可能在疾病部位得不到足夠的甚至任何活動。這可能是因為我們對小腸機制的理解並不像我們認為的那樣在人類身上起作用。儘管有強有力的學術文獻支持這一概念和我們在小鼠臨牀前研究中的觀察結果，但這些原理以及使用來自單一微生物菌株的藥物製劑來調節免疫系統和其他系統的能力尚未在人類身上得到證實。
我們的候選產品是一種未經證實的治療幹預方法。
我們所有的候選產品都是基於SINTAX的目標。我們還沒有，據我們所知，也沒有任何其他公司獲得監管部門對基於這種方法的口服治療的批准。我們不能確定我們的方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。此外，我們的候選產品可能在不同的適應症中具有不同的安全性和有效性。最後，FDA或其他監管機構可能在評估基於單一微生物菌株的產品的安全性和有效性方面缺乏經驗，這可能會導致監管審查過程比預期的更長，增加我們預期的開發成本，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。
我們的平臺依賴於生物材料的第三方來擴大我們的微生物庫。
我們的平臺依賴於生物材料的第三方，包括含有細菌的人體樣本，以擴大我們的微生物庫。一些生物材料並不總是符合我們的期望或要求，這些生物材料供應的任何中斷都可能對我們的業務和建立我們的候選產品管道的能力造成實質性的不利影響。例如，如果供應的任何生物材料受到污染，我們將無法使用這些生物材料。雖然我們有質量控制程序和篩選程序，但生物材料很容易受到破壞和污染。如果我們或任何第三方供應商對這些材料儲存不當，可能會要求我們銷燬部分或全部原材料或產品。
即使我們的候選產品不會導致偏離目標的不良事件，也可能存在與我們候選產品的基本藥理相關的免疫毒性。
我們的候選產品包括EDP1815、EDP1867、EDP2939和EDP1908，旨在通過調節免疫系統來工作。雖然我們在臨牀前和臨牀研究中觀察到了有限的全身暴露，但我們旨在誘導的藥理免疫效應是系統性的。服用我們的候選產品進行的全身免疫調節可能會導致患者的免疫毒性，這可能會導致我們或監管機構推遲、限制或暫停臨牀開發。其他免疫調節劑也顯示出免疫毒性。這包括免疫抑制劑，如HUMIRA或Remicade，它們顯示感染風險增加，在極少數情況下會患某些類型的血癌。在免疫激活劑的情況下，如伊爾沃伊，已經在一些患者中觀察到誘導不利的自身免疫事件。一個計劃中的免疫毒性可能會導致監管機構將這些不良事件視為我們候選產品的類別效應，這可能會影響我們潛在候選產品流水線的開發時機。即使不良事件是可控的，藥物的概況可能會限制或減少接受我們治療的患者的可能數量。
我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。例如，我們的一些候選產品可能包含活的生物材料，這些材料可能在人類身上仍然有效，這會帶來導致患者感染的風險。一些感染可能需要用抗生素治療以消除細菌。我們所有的候選產品都經過了抗生素敏感性篩查，但如果抗生素治療不消除活的生物材料，我們的菌株可能會出現抗藥性版本。這些事件雖然不太可能，但可能會導致我們的臨牀開發延遲和/或可能提高我們整個候選產品類別的監管標準。在服用我們的候選產品的感染風險很高的情況下，這可能會導致治療的益處風險概況在市場上是非競爭性的，並可能導致候選產品的開發中斷。
此外，來自我們候選產品的感染可能是罕見的，在我們的臨牀試驗中也不經常觀察到。然而，在更大的上市後授權試驗中，數據可能表明感染風險雖然很小，但確實存在。如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用，我們、FDA或類似的外國監管機構、我們進行臨牀試驗的機構的IRBs，或者數據安全監控器可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的產品候選用於任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以撤回對該產品的批准；
•我們可能會被要求召回一種產品或改變給患者服用該產品的方式；
•可對特定產品的銷售或該產品或其任何組成部分的製造工藝施加額外限制；
•我們可能被要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•監管機構可能會要求添加標籤説明，例如“黑匣子”警告或禁忌症；
•我們可能被要求實施風險評估和緩解策略，或創建藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者或類似的風險管理措施；
•我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；
•產品的競爭力可能會下降；以及
•我們的聲譽可能會受損。
上述任何事件都可能阻止我們實現或維持市場對特定候選產品的接受程度(如果獲得批准)，並導致我們損失大量收入，這將對我們的運營和業務業績產生重大不利影響。
擁有微生物組產品或不同微生物產品的公司可能會產生負面的臨牀數據，這將對公眾對我們的候選產品的看法產生不利影響，並可能對監管機構對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。
我們的候選產品是共生微生物的藥物組合物。雖然我們認為我們的方法與微生物組療法不同，但使用微生物組療法的臨牀試驗的負面數據(例如：(例如，糞便移植)和其他微生物療法可能會對人們對微生物產品治療用途的看法產生負面影響。這可能會對我們招募患者參加臨牀試驗的能力產生負面影響。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾和臨牀社區對治療微生物使用的接受程度。此外，我們的成功取決於醫生開出的處方，以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。
我們的臨牀前研究或臨牀試驗或我們的競爭對手或學術研究人員使用治療性微生物的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，我們股票價格的波動，潛在產品候選測試或批准的潛在監管延遲，對獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，以及對任何此類產品的需求減少。
我們的主細胞庫的災難性損失可能會顯著削弱我們生產候選產品的能力。
我們的候選產品要求我們從主細胞庫(“MCB”)生產我們的微生物菌株。我們的MCB有可能發生災難性的故障或毀滅。這可能使我們無法繼續生產特定的候選產品或產品。重建和重新認證我們的MCB是可能的，但並不確定，這可能會危及我們向客户供應用於臨牀前研究或臨牀試驗的候選產品或任何產品(如果獲得批准)。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
我們所有的候選產品目前都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們無法預測我們的任何候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准，而且在產品開發過程中失敗的風險很高。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。失敗的臨牀試驗可能發生在測試的任何階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。例如，在我們的某些臨牀試驗中，正在研究的藥物產品被裝在膠囊中，在小腸內靶向釋放。這種製劑以前還沒有經過臨牀測試，我們也不能給小鼠灌服膠囊，使其在小腸內靶向釋放。我們正在進行的臨牀試驗將是該配方的第一次測試，我們不能向您保證該配方的結果將與我們臨牀前研究的觀察結果一致。製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於不良的安全性或缺乏有效性，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。
候選產品的早期臨牀試驗的結果可能無法預測在後續受試者或該候選產品的後續人體臨牀試驗中將獲得的結果。不能保證任何試驗最終會成功或支持任何特定候選產品的進一步臨牀進步。
此外，我們不能確定FDA或類似的外國監管機構要求我們進行的臨牀試驗的類型和數量，然後我們才能成功獲得批准，在美國被稱為生物製品許可證，以銷售我們的任何候選產品。要求我們對某一候選產品進行比我們預期更多的臨牀試驗，可能會導致我們產生巨大的開發成本，推遲或阻止我們產品的商業化，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：
•監管機構、IRBs或道德委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會顯示不良副作用或產生負面或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，參加這些臨牀試驗的人數可能比我們預期的少或慢，或者患者退出這些臨牀試驗的比率可能高於我們的預期；
•我們的CRO、CMO和其他第三方承包商可能無法及時或根本不遵守法規要求或履行對我們的合同義務；
•我們可能不得不，或者監管機構或IRBs可能要求，我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止我們候選產品的臨牀試驗，包括不符合監管要求或發現患者暴露在不可接受的健康風險中；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分；
•監管機構可能會修改批准我們的候選產品的要求，或者這些要求可能與我們預期的不同；以及
•對於任何未來合作者管理的試驗，我們的合作者可能面臨上述任何問題，並可能以他們認為對他們有利但可能對我們不利的方式進行臨牀試驗。
如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准；
•失去任何未來合作者的支持，要求我們承擔更多開發某些微生物菌株的負擔；
•根本沒有獲得上市批准；
•在一些國家獲得上市批准，而在另一些國家則沒有；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像我們打算或希望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。
如果臨牀試驗由我們、進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或道德委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處，或政府法規或行政行為的變化。例如，2021年9月，FDA將EDP1815的2期特應性皮炎試驗的IND置於臨牀擱置狀態，並要求我們修改我們的方案，以考慮到需要停止目前特應性皮炎藥物的患者的風險、收集安全數據的方式，以及定義的研究暫停標準。FDA隨後解除了臨牀限制。
此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們過去為我們的候選產品所做的那樣，並可能繼續這樣做，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。
如果我們在臨牀測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。
此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟CTR於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，
於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR需要三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的發展計劃。
目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。2022年1月17日，MHRA就重新制定英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與監管保持一致，還是背離監管以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。例如，我們正在開發某些候選產品，如EDP1815和EDP1867，用於治療包括牛皮癬和特應性皮炎在內的炎症性疾病。對於任何給定的適應症，可以進行臨牀試驗的患者數量有限。
患者入選還受到其他因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•有關試驗的病人資格準則；
•被研究的產品候選產品的感知風險和收益；
•正在調查的疾病的其他治療方法的可用性；
•存在相互競爭的臨牀試驗；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•我們為進行臨牀試驗支付的費用；
•醫生的病人轉診做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
我們無法招募足夠數量的患者或志願者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及財務狀況。
2020年，一種名為新冠肺炎的新型冠狀病毒被宣佈為大流行，並在世界各地蔓延，包括美國、歐洲和亞洲。由於勞動力短缺，供應鏈中斷，設施和生產中斷，對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降，大流行和政府採取的應對措施已經並將繼續對企業和商業產生重大影響。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們已經並將繼續採用幾種靈活的商業做法，包括遠程辦公和實驗室的交錯輪班，以在繼續業務運營的同時保護我們的員工。此外，由於新冠肺炎大流行，我們正在進行的臨牀試驗招收新患者和保留現有患者已經並將繼續受到影響，這主要是由於患者參與率較低。由於新冠肺炎大流行，我們可能會繼續經歷中斷並面臨新的中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗以及財務，包括：
•延遲獲得當地監管部門的批准，以啟動我們計劃的臨牀試驗；
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
•臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查員和臨牀站點工作人員方面的困難；
•臨牀站點接收進行臨牀試驗所需的用品和材料的延遲，包括可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；
•作為應對新冠肺炎大流行的一部分，當地法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止此類臨牀試驗；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中轉移出來，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員轉移到其他地方；
•由於政府、僱主和其他方面強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷(如被視為非必要活動的皮膚活組織檢查)，可能影響受試者數據和臨牀試驗終點的完整性，導致關鍵臨牀試驗活動中斷，如臨牀試驗場地數據監測；
•參加我們臨牀試驗的患者在臨牀試驗進行期間感染新冠肺炎的風險，這可能會影響臨牀試驗的結果，包括增加觀察到的不良事件的數量；
•FDA和類似監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響審查和批准時間表；
•由於人員短缺、生產減速或停工以及交付系統中斷，從我們的CMO接收我們候選產品的供應中斷或延遲；
•員工資源的限制，否則將專注於進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括因為員工或他們的家人生病或員工希望避免與大羣人接觸；
•FDA或類似的外國監管機構拒絕接受受影響地區的臨牀試驗數據；
•長期遠程工作安排的影響，例如增加的網絡安全風險和對業務連續性計劃的壓力；以及
•因證券市場中斷和不確定因素導致的證券發行延遲或困難。
新冠肺炎大流行還在繼續演變。疫情對我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，也無法有把握地預測，例如疾病及其變種的最終地理傳播和嚴重程度、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。雖然新冠肺炎大流行帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但大流行已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，降低了我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務造成實質性影響。
我們已經並可能繼續在美國以外的地點對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在外國地點進行的試驗數據。
我們已經並可能繼續在美國以外的地方為我們的候選產品進行臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非：(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並根據GCP要求進行了良好的操作，並且FDA能夠通過現場檢查(如果認為必要)來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據, 這將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准，或者根本得不到批准。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。例如，我們之前披露了1b期臨牀試驗的某些SCORAD數據，在進一步審查和分析後，需要在後續披露中進行修改。因此，在最終數據可用並得到充分分析之前，應謹慎看待背線和其他初步數據。
我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。背線、初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中。
如果我們不能獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化或無法像預期的那樣儘快實現，我們的創收能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到美國FDA和其他監管機構、歐盟和歐盟成員國的立法機構以及美國以外的其他監管機構的全面監管和要求。在任何司法管轄區未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們在該司法管轄區將候選產品商業化，並可能影響我們在其他司法管轄區的商業化計劃。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面的經驗有限，預計將在這一過程中依賴第三方來協助我們。
為了獲得上市批准，需要向監管機構提交關於每個治療適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性，以使監管機構滿意。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。
無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都很昂貴，可能需要很多年。獲得上市批准所需的臨牀數據的範圍和數量在不同的司法管轄區可能會有很大不同，而且可能很難預測特定的監管機構是否需要比贊助商進行的臨牀試驗更多或不同的臨牀試驗，特別是對於我們的候選產品等新產品。FDA或其他外國監管機構可能會因多種原因而推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品，包括：我們無法證明我們候選產品的臨牀益處大於任何安全性或其他感知風險；監管機構不同意對非臨牀或臨牀研究數據的解釋；監管機構要求我們進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗；開發期間營銷批准政策的變化；額外法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查程序的變化；或監管機構未能批准我們與之簽約的製造工藝或第三方製造商。監管部門在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受有缺陷的營銷申請。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。在研發中的大量藥物, 只有一小部分人成功地完成了FDA或其他監管部門的批准程序，並已商業化。
此外，我們的候選產品可能不會獲得上市批准，即使它們在臨牀試驗中達到了指定的終點。臨牀數據往往容易受到不同解釋的影響，許多公司認為他們的產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或適用的外國監管機構對其產品的批准。FDA或外國監管機構可以
不同意我們的試驗設計和我們對非臨牀和臨牀研究數據的解釋。在審查任何關鍵試驗的數據後，FDA或適用的外國監管機構可以要求贊助商對數據進行額外的分析，如果它認為數據不令人滿意，可以建議贊助商推遲提交營銷申請。
即使我們最終完成了臨牀測試，並獲得了對我們候選產品的BLA或國外營銷授權的批准，FDA或適用的外國監管機構也可能會根據批准後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的表現而給予批准。FDA或適用的外國監管機構也可能批准我們的產品具有比我們最初要求的更有限的適應症和/或更窄的患者人數，並且FDA或適用的外國監管機構可能不批准我們認為對於我們的產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止我們的候選產品商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。
SINTAX藥物的開發及其與小腸細胞的相互作用是一個新興領域，FDA或其他監管機構或機構可能會在未來發布法規或新政策來影響我們的候選產品。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能在監管批准和商業化方面取得成功的多個初始適應症的候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和產品開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排將寶貴的權利讓給該候選產品，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
FDA的快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物或生物用於治療嚴重或危及生命的疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，藥物或生物贊助商可以申請FDA快速通道指定。快速通道指定提供了在臨牀前和臨牀開發期間與FDA舉行贊助商會議的更多機會，以及在提交營銷申請後進行滾動審查的可能性。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。快車道指定並不能保證FDA的最終批准。如果FDA認為我們的產品開發計劃中的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。此外，在美國以外的司法管轄區尋求加快監管審批途徑方面也存在類似的考慮和擔憂。
FDA為我們的候選產品指定的突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們可能會為我們的候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物或生物療法，初步臨牀證據表明，該藥物或生物療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。被FDA指定為突破性療法的藥物可以獲得快速通道計劃的所有功能，包括有資格滾動審查BLA提交。
指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。無論如何，與傳統的FDA程序相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA稍後也可能決定這些產品不再符合資格條件，並撤銷該稱號。此外，在美國以外的司法管轄區尋求加快監管審批途徑方面也存在類似的考慮和擔憂。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA和類似的外國監管機構審查和/或批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策的變化、FDA和類似的外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA和類似的外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和可比外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構(如EMA)在遷至阿姆斯特丹後發生的中斷以及由此產生的人員變動，也可能會減緩新藥和生物製品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和受監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
與我們對第三方和製造業的依賴相關的風險
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀研究人員和潛在的製藥合作伙伴，來進行和管理我們的臨牀試驗。
我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的監管標準，通常被稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保患者的權利、安全和福利得到保護。其他國家的監管機構也對臨牀試驗有要求，我們必須遵守這些要求。在某些情況下，我們還可能被要求登記正在進行的臨牀試驗，並將已完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中，例如ClinicalTrials.gov，或指定時間範圍內的類似外來數據庫。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未成功履行其合同職責、未在預期截止日期前完成工作、工作中斷、終止與我們的協議或需要更換、或未按照監管要求或我們聲明的規程進行臨牀試驗，則我們可能需要與替代第三方簽訂新的協議，這可能是困難、昂貴或不可能的，並且我們的臨牀試驗可能會延長、延遲或終止，或可能需要重複。如果發生上述任何一種情況，我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且可能無法或可能延遲我們將候選產品成功商業化的努力。
我們還希望依賴其他第三方來存儲和分銷我們的臨牀試驗所需的藥物產品。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。
我們依賴第三方生產我們的候選產品，以進行臨牀前和臨牀測試，並預計在可預見的未來將繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的候選產品或這些數量可能無法以可接受的成本提供的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。
依賴第三方生產我們的候選產品增加了我們無法及時或根本沒有足夠數量的候選產品的風險，或者這些數量的產品將以可接受的成本或質量供應，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們可能無法以可接受的條款或根本無法與第三方製造商達成協議。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•第三方製造商未能遵守監管要求並保持質量保證；
•第三方製造商違反制造協議的；
•沒有按照我們的規格製造我們的產品；
•沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；
•挪用或披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方製造商終止或不續簽協議的情況下，對我們來説代價高昂或不便。
第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。我們賴以生產我們候選產品的一些合同製造商從未生產過FDA批准的治療藥物。如果我們的合同製造商不能遵守cGMP或類似的國外法規，或者FDA或外國監管機構在審批前檢查時沒有批准他們的工廠，我們的候選產品可能不會獲得批准或可能延遲獲得批准。此外，在cGMP或類似的外國法規下運營的製造商數量有限，可能有能力生產我們的產品。因此，我們的候選產品以及我們可能開發的任何未來候選產品都可能與其他產品競爭製造設施。任何未能獲得這些有限制造設施的機會都可能嚴重影響我們候選產品的臨牀開發、營銷批准和商業化。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前並沒有為藥物物質和藥物製品提供多餘的臨牀供應品的安排。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們。我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會延遲、阻止或損害我們的開發和商業化努力。此外，由於新冠肺炎疫情，第三方製造商可能會受到影響，這可能會擾亂他們的活動，因此，我們可能在候選產品的製造方面面臨困難和延誤，這可能會對我們的臨牀前和臨牀開發活動產生負面影響。
我們沒有商業規模製造我們的候選產品的經驗，如果我們決定建立自己的製造設施，我們不能向您保證，我們能夠以使我們的候選產品在商業上可行所需的成本或數量，按照規定製造我們的候選產品。
我們可以為我們的候選產品建立一個生產設施，以便進行商業規模的生產。我們沒有商業規模製造我們的候選產品的經驗。我們目前打算通過擴大現有設施或建設更多設施來部分發展我們的製造能力。這項活動將需要大量額外資金，我們將需要僱用和培訓大量合格的員工來為這些設施配備工作人員。我們可能無法開發商業規模的製造設施，足以生產額外的後期臨牀試驗或商業用途的材料。
藥品生產中使用的設備和設施受到監管機構的嚴格資格要求，包括對設施、設備、系統、工藝和分析的驗證。如果我們能滿足要求，我們在進行驗證臨牀試驗時可能會受到長時間的延誤和費用的影響。
與我們的候選產品商業化相關的風險和其他法律合規性問題
即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、醫院、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前牛皮癬的治療包括使用醫學界公認的類固醇和生物製品，
而醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。我們批准的候選產品的市場接受度(如果有的話)將取決於多個因素，包括：
•與替代療法相比，它們的療效、安全性和其他潛在優勢；
•我們的產品被批准用於哪些臨牀適應症；
•我們有能力以具有競爭力的價格出售這些產品；
•與替代療法相比，它們的方便性和易服性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷和分銷支持；
•為我們的候選產品提供第三方保險和足夠的報銷；
•其副作用的流行率和嚴重程度以及它們的總體安全性；
•對我們的產品與其他藥物一起使用的任何限制；
•我們的產品與患者正在服用的其他藥物的相互作用；以及
•某些類型的患者無法服用我們的產品。
我們目前沒有銷售組織。如果我們無法建立有效的銷售、營銷和分銷能力，或者無法與具有這些能力的第三方達成協議，那麼如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷我們的候選產品的經驗。為了使我們獲得上市批准的任何產品在商業上取得成功，我們將需要建立一個銷售和營銷組織，或者與第三方安排履行銷售和營銷職能，但我們這樣做可能不會成功。
未來，我們希望建立一個有重點的銷售和營銷基礎設施，以便在我們的候選產品獲得批准後，在美國或其他地方營銷或推廣我們的候選產品。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員無法接觸或教育醫生了解我們產品的益處；
•缺乏銷售人員提供的互補產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；
•與建立一個獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用；以及
•無法從第三方付款人和政府機構獲得足夠的保險和補償。
在美國以外，我們可能依賴第三方來銷售、營銷和分銷我們的候選產品。我們可能無法成功地與此類第三方達成安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。
新藥和生物產品的開發和商業化競爭激烈，其特點是快速和實質性的技術發展和產品創新。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的候選產品也將面臨競爭，包括來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。我們知道，許多大型製藥和生物技術公司，包括艾伯維公司、Agenus Inc.、阿斯利康、百時美施貴寶、F.Hoffmann-La Roche A.G.、吉利德科學公司、Incell公司、強生、默克、諾華國際公司、輝瑞公司和Regeneron製藥公司，以及一些規模較小的早期公司，正在為我們的目標疾病適應症開發產品，在某些情況下包括基於微生物的療法。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些可能是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究機構。
與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司和組織擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。
這些第三方在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會推遲我們獲得FDA或其他監管機構的批准來營銷我們的候選產品，並導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，特別是對於任何開發微生物療法的競爭對手來説，這可能會符合我們相同的監管批准要求。有關更多信息，請參閲“風險因素-我們打算尋求批准的候選產品，因為生物產品可能比預期更早面臨競爭，這可能會推遲我們營銷候選產品的時間。”此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥或生物相似產品。
即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，其中任何一項都可能損害我們的業務。
我們能否成功地將任何候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和補償的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並影響報銷水平。
為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們不能確定我們是否以及何時能夠獲得第三方付款人對我們的產品的保險和足夠的報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對藥品的定價提出挑戰。此外，私營健康保險公司的報銷費率根據保險公司、保險計劃和其他因素而有所不同。我們還可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化，這些產品的銷售所產生的版税也可能受到不利影響。
新批准的藥物在獲得報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着一種藥物將在所有情況下獲得支付，或者支付的費率將涵蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格得到批准，然後才能報銷。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥的定價仍然受到政府的持續控制，包括可能的降價，即使在初步批准之後也是如此。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。不能保證我們的候選產品，如果它們被批准在美國或其他國家銷售，就特定的適應症而言，會被認為是醫學上必要的或具有成本效益的，也不能保證我們的候選產品將獲得保險或足夠的報銷水平。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們將我們開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•監管調查、產品召回或撤回，或標籤、營銷或促銷限制；
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗患者的撤退；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•減少管理層資源以推行業務策略；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前的產品責任保險範圍和我們未來購買的任何產品責任保險範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
我們打算尋求批准的生物製品候選產品可能會比預期的更早面臨競爭，這可能會推遲我們營銷候選產品的時間。
即使我們成功地獲得了監管部門的批准，比我們的競爭對手更快地將候選產品商業化，我們也可能面臨來自生物仿製藥的競爭。《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。
我們認為，根據BLA被批准為生物製品的任何我們的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這一排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的產品候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性規定，也是訴訟的主題。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。
在歐盟，歐盟委員會根據過去幾年發佈的一套關於生物相似批准的一般和特定產品類別的指導方針，批准了生物仿製藥的營銷授權。在歐盟，在獲得營銷授權後，新的創新產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟監管機構參考創新者的數據來評估生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交生物相似的營銷授權，並可以參考創新者的數據，但在參考產品在歐盟首次獲得授權後10年內，任何生物相似產品都不能上市。如果在10年的前8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的批准，並且與現有的治療方法相比，這些新的治療適應症帶來了顯著的臨牀益處，那麼整個10年的市場獨佔期可以延長到最多11年。此外，公司可能會在其他國家開發生物仿製藥，與我們的產品競爭。如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的營銷批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。
如果不能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。
為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。在國外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA或其他適用監管機構批准所需的時間有很大不同。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。這個
美國以外的監管批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的合作者可能無法及時獲得美國境外監管機構對我們的候選產品的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。
此外，歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議，目前正在對歐盟藥品立法進行全面審查。關於修訂若干與醫藥產品有關的立法文書的提案(可能會修訂監管排他性期限、快速通道的資格等)。預計將在2022年底之前被歐盟委員會通過。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過(預計在2024年底之前不會)，從長遠來看可能會對製藥業產生重大影響。
我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。
我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP和與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的類似要求，關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們和我們的合同製造商還將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP和類似要求。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。
即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或特定批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對藥物指南、溝通計劃或受限分銷系統的要求。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。
FDA和外國監管機構還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測我們批准的產品的安全性或有效性。FDA和外國監管機構密切監管藥品和生物製品的批准後營銷和推廣，以確保它們只針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和外國監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們在他們批准的適應症之外銷售我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDA或外國監管機構關於推廣處方藥的限制也可能導致調查，指控違反聯邦、州、地方或外國醫療保健欺詐和濫用法律以及消費者保護法。
此外，如果監管機構或我們後來發現我們的產品存在以前未知的問題，例如意想不到的嚴重或頻率的不良事件、製造商或製造工藝的問題，或未能遵守監管要求，監管機構可能會對產品或我們施加限制，包括要求將產品從市場上召回。任何不遵守適用法規要求的行為都可能產生各種有問題的結果，包括：
•涉及患者服用我們產品的訴訟；
•對此類產品、製造商或製造工藝的限制；
•對產品的標籤或營銷的限制；
•對產品分銷或使用的限制；
•要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•警告信；
•從市場上召回產品；
•暫停或終止正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•暫停或撤回上市審批；
•破壞與潛在合作者的關係；
•不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押或扣留；
•禁令；或
•施加民事或刑事處罰。
不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的類似要求也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守美國和外國關於為兒科人羣開發產品和保護個人健康信息的監管要求也可能導致重大處罰和制裁。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。此外，FDA和外國監管機構的法規、政策或指導可能會發生變化，可能會頒佈新的或額外的法規或政府法規，以阻止或推遲對我們候選產品的監管批准，或者進一步限制或規範批准後的活動。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的商業化和創收能力產生重大不利影響。如果實施監管制裁，或者如果監管批准被扣留或撤回，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。
我們與客户、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們可能獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫生和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規的限制包括：
•除其他事項外，聯邦《反回扣條例》禁止任何人故意或故意索要、提供、接受或提供報酬，直接或間接地以現金或實物形式，以誘導或獎勵，或作為回報，轉介個人購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付；個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為；
•虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括聯邦《虛假索賠法》，除其他外，對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款索賠的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或虛假訴訟，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或報表，或故意或做出虛假報表以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠，根據聯邦《虛假索賠法》構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年的聯邦《健康保險可轉移性和責任法》規定，實施欺詐任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃，應承擔刑事和民事責任；與聯邦《反回扣法規》類似，個人或實體不需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規行為；
•聯邦醫生支付陽光法案要求適用的承保藥品製造商報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士)和教學醫院的付款和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。製造商必須在每個歷年的第90天前向政府提交報告；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於：研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與以下方面有關的信息：向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值、定價信息或營銷支出。
我們被發現違反這些法律法規的風險增加了，因為其中許多法律法規沒有得到監管部門或法院的充分解釋，其條款可以有多種解釋。任何針對我們違反這些法律和法規的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於我們的政府法律法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。
最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們為候選產品獲得上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。
在美國，《患者保護和平價醫療法案》(ACA)旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。
在ACA的條款中，對我們的潛在產品候選產品非常重要的條款如下：
•建立一條批准低成本生物仿製藥與我們正在開發的生物製品競爭的新途徑；
•製造或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體每年應支付的不可抵扣的費用；
•根據醫療補助藥品回扣計劃，提高製造商必須支付的法定最低迴扣；
•一項新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在談判價格的基礎上提供70%的銷售點折扣；
•延長製造商的醫療補助退税責任；
•擴大醫療補助計劃的資格標準；
•擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體；
•每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的新要求；以及
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則。目前尚不清楚國會頒佈或拜登政府實施的醫療改革措施(如果有的話)將如何影響我們的業務。
此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他事項外，2011年《預算控制法》包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付，從2022年4月1日到2022年6月30日減少1%。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，其中取消了藥品製造商醫療補助藥品退税計劃退税責任的法定上限，自2024年1月1日起生效。根據作為ACA一部分頒佈的現行法律，製藥商的醫療補助藥品回扣
對於承保的門診藥物，計劃回扣責任上限為製造商平均價格的100%。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得的價格。
我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。
此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。美國個別州越來越積極地執行旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露以及透明度措施。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。
我們可能受到英國《2010年反賄賂法》(以下簡稱《反賄賂法》)、美國1977年修訂的《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)和其他反腐敗法律的約束，以及出口管制法律、進口和海關法律、貿易和經濟制裁法律以及其他規範我們業務的法律的約束。
我們的業務可能受制於反腐敗法，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和我們的中介機構直接或間接地授權、承諾、提供或提供不正當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。我們和我們的合作伙伴可能在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務，我們可能參與與第三方的合作或關係，這些第三方的腐敗或非法活動可能使我們根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
我們亦可能不時受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由美國、英國或其他地方的政府和歐盟或其他地方的當局執行的法規，包括適用的出口管制法規、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們
如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，對英國、美國或其他當局可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們可能受到與外國投資和某些技術出口相關的各種法律的約束，如果我們不遵守這些法律或不充分監督我們的供應商和其他與我們有業務往來的人的合規性，我們可能會受到鉅額罰款、處罰和禁令，對我們的業務成功可能會產生實質性的不利影響。
我們可能會受到美國法律的約束，這些法律監管外國對美國企業的投資，以及外國人士獲得在美國開發和生產的技術。這些法律包括經2018年《外國投資風險審查現代化法案》修訂的1950年《國防生產法案》第721條，以及由美國外國投資委員會執行的《聯邦貿易法》第31編第800和801部分的修訂規定，以及2018年《出口管制改革法案》，該法案的實施部分是通過商務部的規則制定，對尚未完全確定的“新興和基礎技術”施加新的出口管制限制。應用這些法律，包括通過正在制定的法規實施這些法律，可能會以各種方式對我們的業務產生負面影響，包括：限制我們進入資本和市場的機會；限制我們可能尋求的合作；監管我們的產品、服務和技術從美國和海外的出口；增加我們獲得所需授權和確保合規所需的成本和時間；以及威脅對違規行為處以罰款和其他處罰。
美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。
在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利，可以進一步降低價格。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得保險和報銷，或者在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付我們因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以覆蓋所有潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法充分保護我們的專有技術，或無法獲得和維護足以保護我們的候選產品的已頒發專利，其他公司可能會更直接地與我們競爭，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利和其他知識產權保護的能力，涉及我們的專有技術和產品。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。
專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本、及時或在所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權主張、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們的專利或專利申請的形式或準備過程中存在重大缺陷，該等專利或申請可能無效且無法強制執行。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
根據我們目前和未來與第三方的許可協議，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們還可能需要許可人的合作來執行任何許可的專利權，而這種合作可能不會提供或可能存在缺陷。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。
儘管我們有許多專利申請正在申請中，但我們不能保證我們的任何待決專利申請將成熟為已頒發的專利，如果他們成熟，該等專利或我們現有的專利將包括範圍足以保護我們的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。例如，我們正在對某些細菌種羣的組成提出索賠。發佈的任何權利要求均可為此類組合物和/或其使用提供保險。然而，這種聲明不會阻止第三方將不包括未決申請、潛在申請或已經或可能發佈的專利中所要求的細菌種羣的替代組合物商業化。不能保證任何這樣的替代組成都不會同樣有效。這些因素和其他因素可能會為我們的競爭對手提供機會，如果他們發佈專利的話，他們可以圍繞我們的專利進行設計。
此外，其他各方已經或可能開發可能與我們的方法相關或與我們的方法競爭的技術，並且可能已經或可能已經提交專利申請，並可能已經或可能已經收到可能與我們的專利申請重疊或衝突的專利，無論是通過要求類似的方法還是通過要求可能主導我們專利地位的標的。此外，美國專利商標局(“USPTO”)和其他司法管轄區用於授予專利的標準並不總是可預測地或統一地應用，並且可以改變。同樣，在美國和其他司法管轄區，包括我們的生物技術發明在內的生物技術發明將獲得的最終保護程度仍然不確定，並取決於專利局、法院和立法者決定的保護範圍。
科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道我們是否是第一個在任何已發佈的專利或未決的專利申請中要求保護的發明，或者我們是否第一個為這些發明申請專利保護。
發明，我們也不知道那些我們可以授權專利的人是第一個提出發明要求的人，還是第一個提出申請的人。由於這些和其他原因，我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值受到一定程度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法和/或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
我們可能受制於第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與派生、重新審查、各方間審查、事前重新審查、授予後審查或挑戰我們的專利權或其他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。例如，2021年2月，歐洲專利局通知我們，第三方對我們獲得的一項專利提出了反對通知。2021年7月，我們對反對通知提出了答覆。爭議中的專利與我們目前的候選產品無關。
對主題技術保護的任何限制都可能阻礙我們開發和商業化適用的候選產品的能力。
此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。此外，幹預程序中的不利決定可能導致第三方獲得我們尋求的專利權，這反過來可能會影響我們開發、營銷或以其他方式將我們的候選產品商業化的能力。我們專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都受到一定程度的不確定性。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。由於涉及生物技術和製藥發明的專利的可專利性、有效性、可執行性和權利要求範圍的法律標準，我們獲得、維護和執行專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。即使專利頒發了，其有效性、發明性、所有權或可執行性也不是決定性的。因此，任何現有專利或我們可能獲得或許可的任何專利下的權利可能不涵蓋我們的候選產品，或者可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，使我們能夠在競爭產品或工藝(包括品牌和仿製藥公司的競爭產品或工藝)的競爭中獲得商業優勢。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的，我們不能確保：
•我們的任何未決專利申請，如果發佈，將包括具有足夠的範圍來保護我們的候選產品或任何其他產品或候選產品的權利要求；
•我們的任何未決專利申請都將作為專利頒發；
•如果獲得批准，我們將能夠在相關專利到期之前成功地將我們的候選產品商業化；
•我們是第一個使任何現有專利和待定專利申請所涵蓋的發明；
•我們是這些發明的第一批專利申請者；
•其他公司將不會開發不侵犯我們的專利或圍繞我們的專利進行設計的類似或替代技術；
•其他人不會使用預先存在的技術來有效地與我們競爭；
•我們的任何專利，如果被頒發，最終將被發現是有效的和可執行的；
•第三方不會在我們不尋求和獲得專利保護的司法管轄區與我們競爭；
•我們將能夠以合理的條款獲得和/或維護必要的或有用的許可證；
•授予我們的任何專利都將為我們商業上可行的產品提供獨家市場的基礎，將為我們提供任何競爭優勢，或不會受到第三方的挑戰；
•我們將開發其他可單獨申請專利的專有技術或產品候選；或
•我們的商業活動或產品不會侵犯他人的專利或專有權利。
任何旨在強制執行或捍衞我們專利權的訴訟，即使我們勝訴，也可能代價高昂且耗時，並將轉移我們管理層和關鍵人員對我們業務運營的注意力。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，即使我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施也可能沒有商業意義。即使我們成功了，國內或國外的訴訟，或美國專利商標局或外國專利局的訴訟，也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人或潛在合作者一起防止我們的專有權被挪用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護此類權利的國家。此外，由於知識產權訴訟或其他訴訟程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他訴訟程序中因披露而被泄露。此外，在這類訴訟或訴訟過程中，可以公開宣佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展，或公開查閲相關文件。如果投資者認為這些結果是負面的，我們普通股的市場價格可能會受到嚴重損害。
如果我們未能履行我們在協議中的義務，我們可能會根據這些協議從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的權利。
我們已經簽訂了對我們的業務非常重要的知識產權許可協議，未來可能還會被要求籤訂這些協議。這些許可協議可能會對我們施加各種盡職調查、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。例如，我們已經與芝加哥大學和梅奧診所簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們必須努力從事與許可產品有關的各種開發和商業化活動，並必須滿足特定的里程碑和版税支付義務。如果我們未能履行我們與許可方協議下的任何義務，我們可能會全部或部分終止許可協議，或增加對許可方的財務義務，在這種情況下，我們開發或商業化許可協議所涵蓋產品的能力將受到損害。此外，我們可能需要在目前和未來的許可協議中對我們產品的臨牀開發、銷售和營銷的許多方面進行外包和依賴第三方。這些第三方的延遲或失敗可能會對我們與許可方的許可協議的延續產生不利影響。
此外，根據許可協議，可能會出現有關知識產權的糾紛，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；以及
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些義務。
如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們從芝加哥大學和梅奧診所獲得許可的知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們已經從芝加哥大學和梅奧診所獲得了某些知識產權的許可。這些協議表明，授權給我們的權利受制於美國政府的義務和權利，包括1980年貝赫-多爾法案中規定的那些義務和權利。因此，美國政府可能對我們當前或未來基於許可知識產權的療法中體現的知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求，也稱為“遊行權利”。雖然美國政府很少使用這種進行權，據我們所知，這種進行權從未成功行使過，但美國政府行使這種進行權可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。如果美國政府行使這種進行權，我們可能會獲得美國政府認為合理的補償，這可能低於我們在公開市場上能夠獲得的補償。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。
此外，美國政府要求，任何包含通過使用美國政府資金產生的任何發明的療法都必須在美國大量生產。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國治療製造商就此類知識產權涵蓋的治療藥物簽訂合同的能力。
如果我們不能保護我們的商業祕密和專有技術的機密性，我們的業務和競爭地位就會受到損害。
除了為我們的一些候選技術和產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還尋求與我們的員工、顧問和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。我們的商業祕密也可能被第三方通過其他方式獲取，例如破壞我們的物理或計算機安全系統。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們的通信者使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。 美國的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《Leahy-Smith America發明法》(“Leahy-Smith Act”)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一種先申請的制度。第一次備案的規定於2013年3月16日生效。Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。
此外，美國最高法院最近的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利權人的權利。美國最高法院、其他聯邦法院、美國國會或美國專利商標局可能會不時改變可專利性的標準，任何此類變化都可能對我們的業務產生負面影響。 此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。
近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。例如，在分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，最高法院認為，聲稱分離的基因組DNA不能申請專利，但聲稱互補的DNA或cDNA分子，不是基因組序列，可能有資格申請專利，因為它們不是天然產品。該決定對其他孤立天然產品專利的影響尚不確定。 我們目前的候選產品包括天然產品。因此，這一決定及其法院和美國專利商標局的解釋可能會影響我們專利組合的起訴、辯護和執行。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
歐洲計劃中的統一專利法院可能尤其會給我們保護和執行我們的專利權以對抗歐洲競爭對手的能力帶來不確定性。雖然這個新法院的實施將為整個歐洲的專利執法提供更多確定性和效率，但它也將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，用於集中撤銷我們的歐洲專利。我們將需要幾年時間才能瞭解將被承認的專利權的範圍以及該法院將提供的專利補救措施的力度。我們將有權在最高法院的頭七年選擇將我們的專利排除在該系統之外，但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。
除了關於我們獲得未來專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的這些和其他決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式改變或解釋，從而削弱我們獲得新專利或執行未來可能向我們頒發的任何專利的能力。此外，這些事件可能會對我們在美國專利商標局或法院的程序中可能發佈的任何專利進行辯護的能力產生不利影響。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們以及我們的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟。雖然沒有針對我們提起此類訴訟，我們也沒有被任何法院裁定侵犯了第三方的知識產權，但我們不能保證我們的技術、產品或產品的使用不侵犯第三方專利。
在美國和其他地方，我們正在開發候選產品的領域中，許多專利和待處理的申請都由第三方擁有。我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利發佈之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售或使用將侵犯一個或多個已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，已公佈的未決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的產品或我們產品的使用。我們知道有幾個未決的專利申請包含一項或多項權利要求，如果這些權利要求以其原始形式或目前正在進行的形式發佈，可以被解釋為涵蓋我們的一些候選產品或技術。
生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。其他方可能會聲稱，我們的候選產品或對我們技術的使用侵犯了他們持有的專利主張或其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局和其他國家/地區的類似機構提起的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有的知識產權和未來可能授予的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們要在法庭上挑戰已頒發的美國專利的有效性，例如與我們的一些候選產品或使用方法具有潛在相關性的已頒發的美國專利，我們將需要克服附加於每一項美國專利的合法推定。這意味着，為了勝訴，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確和令人信服的證據。不能保證法院會在侵權或有效性問題上做出有利於我們的裁決。
專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果尚不確定。如果我們被發現或認為有可能被發現存在侵犯第三方知識產權的風險，我們可能會被要求或可能選擇從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本不能獲得任何此類許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
即使我們在保護我們的知識產權的訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，並轉移管理層在提起這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或者在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們的產品。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源來使這些行動取得成功。此外，知識產權訴訟或索賠可能迫使我們執行以下一項或多項操作：
•停止開發、銷售或以其他方式商業化我們的候選產品；
•為過去使用所主張的知識產權支付鉅額損害賠償金；
•從所主張的知識產權的持有者那裏獲得許可，該許可可能無法以合理的條款獲得，如果有的話；以及
•在商標索賠的情況下，重新設計或重新命名我們的部分或所有候選產品或其他品牌，以避免侵犯第三方的知識產權，這可能是不可能的，即使可能，也可能是昂貴和耗時的。
這些風險中的任何一項都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，或者如果在法庭上受到質疑，可能會被狹隘地解釋。
競爭對手可能會侵犯我們的知識產權，包括我們的專利或我們許可方的專利。因此，我們可能會被要求提出侵權索賠，以阻止第三方侵權或未經授權的使用。這可能是昂貴的，特別是對我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行一項涵蓋我們的候選產品的專利，如果並且當該專利被頒發時，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。有效性質疑的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施，或未能要求專利合格標的。不可執行性主張的理由包括與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞相關信息或作出誤導性陳述的指控。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、贈款後審查和外國司法管轄區的同等程序，例如反對程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或競爭產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性，例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴, 我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的候選產品的專利保護。此外，即使沒有被認定為無效或不可執行，我們專利的權利要求也可以被狹隘地解釋，或者以不包括所涉及的被指控的侵權技術的方式來解釋。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維持費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構，在某些司法管轄區，還應在專利申請懸而未決期間支付。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們的政策是簽訂保密和知識產權轉讓協議，包括與我們的員工、顧問、承包商和顧問簽訂協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。例如，即使我們與學術顧問簽訂了諮詢協議，根據該協議，該學術顧問被要求轉讓與向我們提供服務相關的任何發明，但該學術顧問可能無權將此類發明轉讓給我們，因為這可能與他或她將所有此類知識產權轉讓給其僱用機構的義務相沖突。
訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們還可以聘請同時受僱於大學或其他組織或為其他實體提供服務的顧問和顧問。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或我們的員工、顧問或顧問使用或披露了任何此類當事人的前任或現任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，或違反了與另一方的協議。雖然到目前為止，我們並不知道有任何這類索償個案，但如果出現這類索償個案，可能需要進行訴訟以抗辯任何這類索償個案。
此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。同樣，我們可能會受到以下索賠的約束：員工、顧問或顧問為我們執行的工作與此人對第三方(如僱主)的義務相沖突，因此第三方對為我們執行的工作產生的知識產權擁有所有權利益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。雖然到目前為止，我們並不知道有任何這類索償個案，但如果出現這類索償個案，可能需要進行訴訟以抗辯任何這類索償個案。
如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被判定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場中的潛在合作者或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能就不能
有效的競爭可能會對我們的業務造成不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。
我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。
在世界各地的所有國家和司法管轄區為候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛，假設權利是在美國獲得的，並假設權利是在美國以外追求的。在個別外國司法管轄區尋求專利保護的法定截止日期是以我們每項專利申請的優先日期為基礎的。對於我們產品組合中的一些專利系列，包括可能為我們的主要候選產品提供覆蓋的系列，相關的法定截止日期尚未到期。因此，對於我們認為為我們的主要候選產品提供保護的每一個專利系列，我們將需要決定是否以及在美國以外的哪裏尋求保護。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，即使我們選擇在美國以外尋求專利權，我們也可能無法獲得相關權利要求和/或我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。
競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
即使我們在特定司法管轄區申請並獲得已頒發的專利，我們的專利主張或其他知識產權也可能不能有效或不足以阻止第三方進行競爭。
一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利(如果獲得)或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的好處，甚至沒有好處。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。
如果我們獲得並執行我們的專利以阻止侵權活動的能力不足，第三方可能會與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。因此，我們在世界各地的知識產權可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
與員工事務和管理增長相關的風險以及與我們業務相關的其他風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們的總裁兼首席執行官巴爾克里山(辛巴)吉爾，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的高管簽訂了協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准和將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品開發、法規事務、臨牀事務和製造領域，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
與國際化經營相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們目前的國際業務有限，但如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們的業務戰略將納入潛在的國際擴張。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：
•多項相互衝突和不斷變化的法律法規，如隱私法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求和其他政府批准、許可和許可證；
•我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；
•其他可能相關的第三方專利權；
•在獲得保護和執行我們的知識產權方面的複雜性和困難；
•在人員配置和管理海外業務方面遇到困難；
•與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；
•我們打入國際市場的能力有限；
•金融風險，例如較長的付款週期、難以收回應收賬款、本地和地區性金融危機對我們產品的需求和付款的影響以及受外幣匯率波動的影響；
•自然災害、政治和經濟不穩定，包括戰爭、恐怖主義和政治動亂(例如俄羅斯和烏克蘭之間不斷髮展的衝突)、疾病爆發(例如新冠肺炎大流行)、抵制、削減貿易和其他商業限制；
•某些費用，除其他外，包括旅費、翻譯和保險費；以及
•與保持準確信息和對銷售和活動的控制有關的監管和合規風險，這些銷售和活動可能屬於美國《反海外腐敗法》、其賬簿和記錄條款、或其反賄賂條款或其他反賄賂和反腐敗法律的權限範圍。
這些因素中的任何一個都可能嚴重損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。
英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。
英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，現有的歐盟立法在過渡期內繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在2021年1月1日生效的貿易與合作協議(TCA)中具體化。
這些事態發展，或認為可能發生的任何相關事態發展，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能顯著減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。這些因素中的任何一個都可能抑制經濟活動，限制我們獲得資本，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，並降低普通股價格。
英國退歐的長期影響將取決於TCA以及英國和歐盟之間任何其他相關協議的實施和應用。通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法案》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療器械領域的現有法規。這使得將來可以通過次級立法的方式引入新的規則，目的是在解決監管差距方面允許靈活性。隨着時間的推移，國家法律可能會被修改，因此英國的監管框架將與歐盟的監管框架背道而馳。自2021年1月1日起，MHRA是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭適用的規則將與英格蘭、威爾士和蘇格蘭以及大不列顛的規則不同。總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。
退出後聯合王國與其他國家之間新的或經修改的安排的不確定性可能會對聯合王國與歐盟成員國和美國之間的人員、貨物、信息或數據的流動產生實質性的不利影響，包括中斷或延誤原產於歐盟的貨物進口到聯合王國，以及從來自那裏的貨物出口到聯合王國。例如，在歐盟為我們製造的藥物可能會中斷或延遲運往聯合王國，從而阻止或延遲在聯合王國製造藥物產品。同樣，將藥品從聯合王國運往美國或歐盟可能是
中斷或延遲，從而阻止或延遲將藥品運送到臨牀現場。這種情況可能會阻礙我們進行當前和計劃中的臨牀試驗的能力，並對我們的業務產生不利影響。
如果發生信息技術和其他系統故障、安全漏洞或未經授權訪問我們的系統，我們的業務和運營可能會受到影響。
我們收集和維護開展業務所需的數字形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量的機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。
儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們當前和未來的合作伙伴、服務提供商、承包商和顧問的信息技術系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、惡意軟件(例如勒索軟件)、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊，以及組織內部人員或有權訪問我們內部系統的人員未經授權訪問的其他安全漏洞的攻擊和破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。此外，我們的系統還保護重要的機密數據，包括參與臨牀試驗的患者的個人數據。由於新冠肺炎的流行，我們可能還會面臨更多的網絡安全風險，因為我們更多地依賴互聯網技術和我們的遠程工作員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使確認了身份, 由於攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術，我們可能無法充分調查或補救事件或違規行為。
我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們認為到目前為止，我們沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們運營中斷，可能會對我們的產品開發計劃和業務運營造成實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，我們還將我們的信息技術基礎設施的元素外包出去。與我們的第三方服務提供商和供應商的計算機系統相關的類似事件可能會使我們容易受到服務中斷和未經授權訪問我們的機密或專有信息的影響，並可能招致責任和聲譽損害。雖然到目前為止並不重要，而且我們採取了嚴格的預防措施，但我們過去曾經歷過，未來可能也會經歷過我們的第三方服務提供商無意中披露信息的情況。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的業務發生實質性中斷。此外，聯邦、州和國際法律和條例可能使我們面臨監管當局的執法行動和調查。, 如果我們的信息技術安全努力失敗，可能會導致監管處罰、罰款和重大法律責任。我們還可能面臨損失或訴訟的風險和潛在的責任，這可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們依賴一組基於雲的軟件服務，並通過互聯網訪問這些服務，以獲得我們的大部分計算、存儲、帶寬和其他服務。對我們使用基於雲的服務的任何中斷或幹擾都將對我們的運營產生負面影響，並可能嚴重損害我們的業務。
我們使用幾個分佈式計算基礎設施平臺進行業務運營，或通常所説的“雲”計算服務，我們通過互聯網訪問這些服務。目前由現有供應商提供的雲服務向另一家雲提供商的任何過渡都將難以實施，並將導致我們招致大量的時間和費用。有鑑於此，任何對我們使用這些雲計算服務的重大幹擾或幹擾都將對我們的運營產生負面影響，我們的業務將受到嚴重損害。如果我們的員工或合作伙伴無法訪問我們的雲計算服務或在此過程中遇到困難，我們可能會遇到業務中斷。我們的雲計算供應商提供的服務級別，包括保護我們的機密信息和與我們共享的第三方機密信息的能力，也可能會影響我們對公司的看法，並可能嚴重損害我們的業務和聲譽，併為我們造成責任。如果我們使用的雲計算服務定期或長時間出現服務中斷或其他類似問題，我們的業務可能會受到嚴重損害。
此外，雲計算服務可能會採取超出我們控制範圍的行動，嚴重損害我們的業務，包括：
•停止或限制我們對其平臺的訪問；
•增加定價條款；
•終止或尋求完全終止我們的合同關係；
•與我們的一個或多個競爭對手建立更有利的關係；或
•以影響我們經營業務和運營能力的方式修改或解釋其服務條款或其他政策。
我們的雲計算服務提供商擁有廣泛的自由裁量權，可以更改和解釋他們對我們的服務條款和其他政策，而這些行為可能對我們不利。我們的雲計算服務提供商也可能改變我們在平臺上處理數據的方式。如果雲計算服務提供商做出對我們不利的更改或解釋，我們的業務可能會受到嚴重損害。
我們保護與我們共享的信息的努力可能會由於第三方的操作、軟件錯誤或其他技術故障、員工錯誤或瀆職或其他因素而失敗。此外，第三方可能試圖欺詐性地誘使員工或用户披露信息，以訪問我們的數據或委託給我們的第三方數據。如果發生這些事件中的任何一種，我們或第三方的信息可能會被不正當地訪問或披露。一些合作伙伴或合作者可能會將我們與他們共享的信息存儲在他們自己的計算系統中。如果這些第三方未能實施充分的數據安全實踐或未能遵守我們的政策，我們的數據可能會被不正當地訪問或披露。即使這些第三方採取了所有這些步驟，他們的網絡仍可能遭到入侵，這可能會危及我們的數據。
任何未經授權訪問或不當使用我們的信息的事件，或違反我們政策的事件，都可能損害我們的聲譽和品牌，並削弱我們的競爭地位。此外，受影響的各方或政府當局可能會就這些事件對我們採取法律或監管行動，這可能會導致我們招致鉅額費用和責任，或者導致命令或同意法令迫使我們修改我們的業務做法。對我們隱私做法的擔憂，無論是實際的還是毫無根據的，都可能損害我們的聲譽和品牌，並阻止用户、廣告商和合作夥伴使用我們的產品和服務。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務。
實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。
世界各國關於網絡安全、隱私和數據保護的立法正在迅速擴大，並創造了一個複雜的合規環境。我們受到許多聯邦、州和外國法律和法規的約束，包括與隱私、公開權、數據保護、內容監管、未成年人保護和消費者保護相關的法律和法規。在美國，經2009年《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的HIPAA及其頒佈的法規(統稱為HIPAA)，除其他事項外，還規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告有關的某些標準。大多數醫療保健提供者，包括我們從其獲取患者健康信息的研究機構，都受到HIPAA頒佈的隱私和安全法規的約束。雖然我們不相信我們目前是HIPAA下的涵蓋實體或商業夥伴，因此不受HIPAA直接監管，但任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接或根據協助教唆或共謀原則被起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。
美國某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的隱私、處理和保護。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。例如，加州頒佈了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，加州最近頒佈了《加州隱私權法案》(“CPRA”)。CPRA大幅修訂了CCPA，並將對在加州開展業務的涵蓋公司施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變化。弗吉尼亞州和科羅拉多州通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。
我們也正在或可能會受到外國司法管轄區迅速演變的數據保護法律、規則和法規的約束。舉例來説，於2018年5月生效的《一般資料保障規例》(下稱《一般資料保障規例》)對處理歐洲經濟區內個人資料施加嚴格的資料保護要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國和其他司法管轄區，除非建立了數據轉移機制，否則歐盟委員會不承認這些司法管轄區有“足夠的”數據保護法。在2020年7月，歐洲聯盟法院(下稱“歐盟法院”)限制組織如何合法地將個人資料從歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使歐盟-美國隱私保護盾失效，並對標準合同條款的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的歐洲經濟區數據傳輸SCC。自2021年9月27日起，修訂的條款必須用於相關的新數據傳輸；現有的SCC安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂的條款。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於聯合王國；聯合王國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢，並將其提案提交議會, 英國的SCCS預計將於2022年3月生效，有兩年的寬限期。我們須在有關的時限內，就有關的現有合約及某些額外合約和安排，實施經修訂的管制計劃大綱。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。這些最近的事態發展可能需要我們審查和修改我們向美國/在美國進行和/或接收個人數據轉移的法律機制。隨着監管部門發佈關於個人數據的進一步指導
如果我們使用出口機制，包括無法使用標準合同條款，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。
與此相關的是，隨着聯合王國退出歐洲經濟區和歐盟，以及從2021年1月1日起過渡期結束，公司必須同時遵守納入聯合王國國家法律的GDPR和GDPR，後者有權分別處以最高1750萬英鎊或全球營業額4%的罰款，金額以較大者為準。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展。2021年6月28日，歐盟委員會通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，聯合王國的適足性決定將於2025年6月自動失效，除非歐盟委員會延長或延長該決定，並在此期間繼續接受委員會的審查。
儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，可能會在不同的司法管轄區以不一致的方式修改、解釋和應用，並可能與彼此或我們必須遵守的其他法律義務相沖突。我們或我們的員工、代表、承包商、顧問、合作者或其他第三方未能或被認為未能遵守此類要求或充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，也可能導致我們的額外成本和責任，損害我們的聲譽，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。
收購或合資企業可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋，並以其他方式損害我們的業務。
我們可以收購其他業務、產品或技術，以及尋求戰略聯盟、合資企業、技術許可或投資於互補業務。我們在完成這類交易方面的經驗有限。這些交易中的任何一項都可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大影響，並使我們面臨許多風險，包括：
•由於此類交易，我們與未來客户或當前或未來分銷商或供應商的關係中斷；
•與被收購公司有關的意外負債；
•難以將收購的人員、技術和運營整合到我們現有的業務中；
•將管理時間和重點從運營我們的業務轉移到收購整合挑戰；
•增加我們的費用，減少我們可用於運營和其他用途的現金；
•與收購業務有關的可能註銷或減值費用；以及
•無法為任何其他候選產品培養銷售隊伍。
除上述風險外，外國收購還涉及獨特的風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、貨幣風險以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。
此外，任何收購的預期好處可能都不會實現。未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用或商譽的沖銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。我們無法預測未來合資或收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失，因此我們可能會受到證券集體訴訟的影響。
我們的股票價格可能會波動。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買普通股的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•有競爭力的產品或技術的成功；
•相對於競爭對手，我們增長率的實際或預期變化；
•我們的候選產品或我們的競爭對手的臨牀試驗結果；
•與未來任何合作相關的發展；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•監管機構對我們的臨牀前研究或臨牀試驗、製造或銷售和營銷活動採取的不利行動；
•我們與第三方承包商或製造商關係的任何不利變化；
•開發新的候選產品，以迎合我們的市場，並可能降低我們現有的候選產品的吸引力；
•醫生、醫院或醫療保健提供者做法的改變，可能會降低我們的產品候選者的用處；
•我們、我們的合作者或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選產品或產品開發計劃相關的費用水平；
•未能達到或超過投資界或我們向公眾提供的財務估計和預測；
•關於我們業務的新聞報道或其他負面宣傳，無論是否屬實；
•我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選產品或產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•投機炒作、做空我股，以及“擠空”等交易現象；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
這些因素中的任何一個都可能導致我們普通股的交易量和交易價格發生巨大而突然的變化。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。
根據截至2021年12月31日的已發行普通股數量，持有我們已發行普通股5%以上的我們的高管、董事和股東及其各自的關聯公司總共持有約70%的已發行有表決權股票。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們將控制或顯著影響董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。他們也可能有與你不同的利益，可能會以你不同意的方式投票，可能會對你的利益不利。這種集中的所有權控制可能會延遲、推遲或阻止我們公司控制權的變更，可能會剝奪我們的股東在出售我們公司的過程中獲得普通股溢價的機會，並可能最終影響我們普通股的市場價格。
我們總流通股的很大一部分有資格在市場上出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。此外，截至2021年12月31日，持有約1,840萬股我們普通股的持有人有權在符合特定條件的情況下，要求我們提交其股票的登記聲明，或將其股票包括在我們為自己或其他股東(包括與旗艦先鋒有關聯的實體)提交的登記聲明中，直到該等股份可以根據證券法第144條不受限制地出售，或直到權利根據我們與該等持有人之間的投資者權利協議的條款終止為止。我們還登記了，並打算繼續登記我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但受到適用於附屬公司的數量限制。
我們在使用現金儲備方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。
我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權來使用我們的現金儲備，並可以在不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的情況下使用我們的現金儲備。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金儲備。
我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。
我們是“新興成長型公司”，這一術語在2012年的JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中使用，並且可能一直是一家新興成長型公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)我們的普通股首次公開募股完成五週年之後，或2023年12月31日，(B)我們的年總收入至少10.7億美元，或(C)我們被視為大型加速申報公司，這意味着截至前一年6月30日，我們非關聯公司持有的已發行普通股的市值超過7億美元，以及(2)我們發行超過1.0美元的日期
在前三年期間的不可轉換債務為10億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：
•除任何規定的未經審計的中期財務報表外，只允許提供兩年的已審計財務報表，並相應減少“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；
•在評估本公司財務報告內部控制時，未被要求遵守審計師的認證要求；
•未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司的任何要求或提供有關審計和財務報表的補充信息的審計師報告的補充；
•減少有關高管薪酬的披露義務；以及
•免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未批准的任何金降落傘支付的要求。
此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們選擇利用這一延長的過渡期。
我們也是一家較小的報告公司，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，我們在最近結束的財年的年收入超過1億美元，非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元后，我們仍將是一家規模較小的報告公司。與新興成長型公司類似，規模較小的申報公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，豁免遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條(“第404條”)的審計師認證要求，並具有某些其他減少的披露義務，包括(其中包括)僅要求提供兩年的經審計財務報表，以及不需要提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。
我們已選擇利用某些減少的報告義務，並可能在未來利用這些或其他義務。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。
我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定包括規定：
•一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東改變我們董事會多數成員的能力；
•在董事選舉中沒有累積投票權，這限制了小股東選舉董事候選人的能力；
•董事會有權選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或解職而產生的空缺，從而阻止股東填補我們董事會的空缺；
•我們的董事會有能力授權發行優先股，並在沒有股東批准的情況下決定這些股票的條款，包括優先股和投票權，這可能被用來顯著稀釋敵意收購者的所有權；
•董事會在未經股東批准的情況下修改公司章程的能力；
•在董事選舉中有權投票的至少三分之二股份的持有者批准通過、修改或廢除我們的附例或廢除我們重述的公司註冊證書中關於董事選舉和罷免的條款；
•禁止股東通過書面同意採取行動，迫使股東在年度會議或股東特別會議上採取行動；
•規定股東特別會議只能由董事會主席、首席執行官、總裁或董事會召開，這可能會延誤我們的股東強制考慮提案或採取行動，包括罷免董事的能力；以及
•股東必須遵守的預先通知程序，以便向我們的董事會提名候選人或在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在收購者進行委託代理選舉收購者自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間基本上所有糾紛的獨家法院，我們的章程指定美國聯邦地區法院為根據證券法提起的訴訟的獨家法院，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法法院處理與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工的糾紛的能力。
我們重述的公司註冊證書規定，除非吾等以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是大多數法律訴訟的唯一和獨家法院，涉及代表吾等提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱任何董事高管、僱員或股東違反對吾等或我們股東的受託責任的訴訟、任何聲稱根據特拉華州一般公司法任何條款產生的索賠的訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟。此外，我們的附例規定，美國聯邦地區法院是根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的唯一論壇。我們相信，這些規定使我們受益，因為它們提高了在解決公司糾紛方面特別有經驗的總理對特拉華州法律的應用的一致性，以及在適用的情況下，聯邦法官對證券法的應用，與其他法院相比，在更快的時間表上高效地管理案件，並保護我們免受多法院訴訟的負擔。該條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於糾紛的索賠的能力，並可能產生阻止訴訟的效果，包括針對我們董事和高級管理人員的訴訟。在其他公司的公司註冊證書和章程中選擇類似的法院條款的可執行性已在法律程序中受到質疑，並且有可能在針對我們的任何適用訴訟中, 法院可能會發現，我們重述的公司註冊證書或章程中所包含的法院條款的選擇在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們重述的公司註冊證書或章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的運營和擴張提供資金。因此，您不應依賴對我們普通股的投資作為未來任何股息收入的來源。
我們的董事會在是否分配股息方面有很大的自由裁量權。即使我們的董事會決定宣佈和支付股息，未來股息的時間、金額和形式(如果有的話)將取決於我們未來的經營業績和現金流、我們的資本要求和盈餘、我們的財務狀況、合同限制和董事會認為相關的其他因素。因此，您對我們普通股的投資回報可能完全取決於我們普通股未來的任何資本增值。不能保證我們的普通股會升值，甚至不能保證您購買我們普通股時的價格不變。
我們使用淨營業虧損和研發税收抵免來抵消未來應納税所得額或納税義務的能力可能會受到一定的限制。
截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損分別約為1.897億美元和1.871億美元。聯邦NOL包括4990萬美元，將在不同日期到期到2036年，還有1.397億美元，將無限期結轉。我們使用此類聯邦NOL來抵銷應納税所得額的能力僅限於2020年12月31日後開始的應納税年度應納税所得額的80%。我們州的NOL將在不同的日期到期，直到2041年。截至2021年12月31日，我們擁有的聯邦和州研發税收抵免分別為720萬美元和330萬美元，這些抵免將在2041年之前的不同日期到期。這些NOL和税收抵免結轉的一部分可能到期，未使用，不能分別抵消未來的應税收入或所得税負債。此外，一般而言，根據經修訂的1986年《國內税法》(下稱《税法》)第382和383條，公司“所有權變更”後，其利用變更前的NOL或税收抵免來抵銷未來應納税所得額或納税義務的能力受到限制。就這些目的而言，所有權變更通常發生在一個或多個股東或持有公司至少5%股份的股東集團在規定的測試期內其所有權比其最低所有權百分比增加50個百分點以上的情況下。我們現有的NOL或税收抵免可能會受到以前所有權變更所產生的限制。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不是我們所能控制的, 可能導致根據《守則》第382和383條的所有權變更。根據州法律，我們的州NOL或税收抵免也可能受到限制或損害。我們利用NOL或税收抵免的能力還取決於我們是否具有盈利能力，以及產生聯邦和州應納税所得額和所得税負債。自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，因此，我們不知道我們是否或何時將產生利用我們的NOL或税收抵免所需的聯邦或州應納税所得額或所得税負債。因此，我們可能無法利用我們的NOL或税收抵免的實質性部分。此外，由於某些聯邦NOL用於抵消應税收入的80%限制，我們可能需要繳納聯邦所得税，即使我們有其他可供使用的聯邦NOL。
一般風險因素
作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續增加成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。當我們不再是一家新興的成長型公司和/或一家較小的報告公司後，這些費用將會更高，因為我們不再是一家新興的成長型公司和/或一家規模較小的報告公司，2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司施加了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規計劃。
此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們更難維護董事和高級管理人員責任保險，從而使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。
我們不能預測或估計我們可能產生的額外成本的金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的規定，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對合並財務報表的可靠性失去了信心。
我們未能保持對財務報告和披露控制和程序的有效控制，可能會導致我們的財務報表錯誤，我們無法履行我們的報告義務，降低投資者信心，並對我們的股票價格產生不利影響。
作為一家上市公司，我們必須對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。2021年10月，我們發現了一個重大弱點，即在向美國證券交易委員會提交審查和批准的文件之前，對發佈審查和批准的文件的最終批准確認流程不足。這一重大弱點沒有導致任何財務報表修改，我們之前披露的財務業績也沒有變化。此外，在編制截至2021年12月31日的財政年度的Form 10-K年度報告中，我們發現了與審查某些財務交易以及準備和審查賬目對賬有關的另一個重大弱點，這方面的工作沒有使用足夠的精確度和準確性。並無發現與財務報告內部控制的這一重大缺陷有關的重大財務報表錯誤陳述。我們為解決實質性弱點而採取的補救努力需要完成，並在足夠長的時間內有效運作，然後我們才能認為這種實質性弱點已得到充分補救。關於這些重大弱點和我們的補救努力的更多信息，見第二部分，項目9A“控制和程序”。
若吾等發現其他重大弱點或個別或共同構成重大缺陷或重大弱點的不足之處，或倘若我們為補救任何已確定的重大弱點而實施的額外控制及流程證明不足，則本公司準確記錄、處理及報告財務信息的能力，以及因此在所需時間期限內編制財務報表的能力，可能會受到不利影響，而我們可能無法保證在根據交易所法案提交或提交的報告中須披露的信息經累積及傳達予管理層，以及在美國證券交易委員會的規則及表格所指定的期限內記錄、處理、彙總及報告。
此外，披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作得多麼好，都只能為實現控制系統的目標提供合理的保證，而不是絕對的保證。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。
因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。
發現其他缺陷可能會導致違反適用的證券法、證券交易所上市要求和我們所受的協議，使我們受到訴訟和調查，對投資者對我們財務報表的信心產生負面影響，並對我們的股票價格和阻礙我們進入資本市場的能力造成不利影響。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的業務發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究或臨牀試驗和/或運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，根據2025年9月到期的轉租協議，我們目前在那裏租賃了40,765平方英尺的辦公和實驗室空間。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供合適的空間。
項目3.法律訴訟
在我們的業務過程中，我們可能會不時涉及索賠和訴訟程序。任何此類索賠或訴訟的結果，無論是非曲直，本質上都是不確定的。我們不會受到任何實質性法律程序的約束。
2021年2月12日，歐洲專利局發佈了一份關於我們持有的歐洲專利EP 3223834的反對通知書。2021年7月，我們提交了對反對通知的答覆。2022年1月，歐洲專利局發佈了初步意見和口頭訴訟傳票。最終書面意見的截止日期是2022年7月，口頭程序的日期是2022年9月。我們目前正在評估就這一問題向我們提供的各種選擇。爭議中的專利與我們目前的任何候選產品無關，收到這份通信和/或任何後續程序預計不會影響我們目前的任何開發計劃。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“EVLO”。
紀錄持有人
截至2022年3月11日，我們的普通股約有28名登記持有者。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留未來的收益，為我們業務的發展和增長提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。
股權證券的未登記銷售
除了我們於2021年2月2日和2021年6月17日提交給美國證券交易委員會的當前Form 8-K報告中披露的信息外，在截至2021年12月31日的年度內，沒有銷售未註冊的股權證券。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告Form 10-K中其他部分包含的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含基於當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，這些陳述涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們的計劃、目標、預期、意圖和預測的陳述。由於幾個重要因素，我們的實際結果和選定事件的時間可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同，這些因素包括但不限於“概要風險因素”和第一部分第1A項“風險因素”以及本年度報告10-K表其他部分所述的那些因素。您應仔細閲讀本年度報告中Form 10-K的“風險因素”部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。另請參閲題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的一節。 關於截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的討論，以及對我們2019財年的討論，特別是對我們2019年財政年度的討論，已在我們於2021年3月9日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告中進行了報告，標題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。
概述
我們正在發現和開發一類新的口服研究藥物，旨在作用於小腸細胞，在整個身體產生治療效果。小腸中的靶細胞在調節人類免疫、代謝和神經系統方面起着核心作用。我們將這種生物學稱為小腸軸，或SINTAX™。我們搭建了一個發現和開發針對小腸軸的新型口服藥物的平臺。通過利用小腸軸，我們有可能通過有效、安全、方便和負擔得起的藥物來改變醫療保健，從而治療疾病的所有階段，並在全球範圍內治療患者。
我們的首批候選產品是口服藥物製劑，由自然產生的特定單一微生物菌株或微生物胞外囊泡製成。在臨牀前模型中，我們的候選產品參與了小腸中的免疫細胞，並推動了系統生物學的變化，而沒有觀察到任何系統性暴露。我們在臨牀試驗和臨牀前研究中觀察到，我們的方法通過作用於小腸軸而導致全身調節免疫反應。我們最先進的候選產品EDP1815正在開發中，用於治療炎症性疾病。其他正在開發的候選產品包括用於治療炎症性疾病的EDP1867和EDP2939。
臨牀方案
我們正在推進SINTAX藥物，以潛在地治療一系列免疫介導性疾病，最初的重點是炎症性疾病和腫瘤學。我們平臺的效率在相對較短的時間內使我們能夠將多種候選產品推進到一系列疾病的臨牀試驗中。
EDP1815--炎症性疾病的全微生物候選
EDP1815是一種正在開發的用於治療炎症性疾病的調查性口腔生物學。它是一種單一的病毒株粗毛普雷沃特氏菌，因其特定的藥理作用而被選中。
銀屑病和特應性皮炎
銀屑病的2期臨牀試驗
2021年9月，我們宣佈了EDP1815治療牛皮癬的第二階段試驗的陽性數據。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍不等的第二階段試驗旨在評估EDP1815腸溶膠囊製劑在輕、中度牛皮癬成人患者中的三種劑量。試驗包括治療階段(A部分)和停藥後隨訪階段(B部分)。在試驗的A部分，249名患者按1：1：1的比例隨機分為三個平行隊列：1個膠囊、4個膠囊或10個膠囊。然後在開始給藥之前，他們以2：1的比例隨機與活性藥物或安慰劑進行比較。試驗藥物每天服用一次，持續16周，患者在治療完成後隨訪4周至20周。PASI評分根據基線和應答率的平均變化進行評估。主要終點是16周時治療和安慰劑之間的PASI評分的平均百分比變化。次級終點包括研究患者在第16周的時間點從基線至少達到PASI-50反應的比例，以及其他臨牀疾病測量指標，如PGA、BSA、PGA×BSA、PSI和DLQI。
主要終點，即治療組和安慰劑組在第16周的PASI評分較基線的平均百分比變化的差異，被預先指定為貝葉斯分析。貝葉斯方法提供了EDP1815優於安慰劑的概率估計。16周的主要終點給出了EDP1815在預先指定的分析和隊列中優於安慰劑的概率，範圍在80%到90%之間。
響應者終點分析評估了16周時PASI-50(一個有意義的臨牀反應)或更大程度降低的患者的比例。如下圖所示，在接受EDP1815治療的三個隊列中，25%至32%的患者在16周時達到或更大程度的PASI-50或更大程度的下降，而服用安慰劑的患者中這一比例為12%。在隊列1和隊列2中，這種應答率的差異具有統計學意義(p
*pPASI-16周的50個回答。具有統計學意義的p值(
此外，服用EDP1815的幾名患者在16周時達到了PASI-75或更好的反應。對於PASI-50或更好的患者，患者報告的結果如DLQI和PSI持續改善，如下圖所示。
積極隊列中的應答者在多個次要終端上表現出改善。“應答者”被定義為達到PASI-50或以上的活躍患者。
在第二階段試驗的A部分(治療階段)中觀察到EDP1815耐受性良好。安全性數據與安慰劑相當。在主動組和安慰劑組中，被歸類為“胃腸道”的不良反應發生率與安慰劑組相當，腹瀉、腹痛、噁心或嘔吐的發生率沒有顯著差異。未發生與藥物有關的嚴重不良反應。
在第二階段試驗的A部分中，所有患者都可以選擇進入試驗的B部分(延長的隨訪階段，停止治療)。B部分的目的是評估治療反應的持久性和停藥後反彈的發生率(例如，PASI評分增加到基線的125%或以上，或在3個月內出現新的膿皰性紅皮病型銀屑病)。B部分的患者在24周和28周的隨訪中進行評估。只有在第16周達到PASI-50或以上的患者才在第40周接受評估。在B部分期間，患者不被允許開始其他銀屑病治療或試驗。
2022年2月，我們公佈了牛皮癬2期試驗B部分的數據，其中包括持久和更深入的臨牀反應。在A部分接受EDP1815治療的83名患者進入B部分。在這83名患者中，有33名患者在A部分的第16周時PASI-50或更高，在B部分結束時，30名患者中有18名患者的PASI-50或更高。在30名患者中，10名患者在A部分結束時達到PASI-75或以上，5名患者在B部分結束時保持PASI-75或更高。這些持久的結果是在此期間沒有使用任何新的牛皮癬藥物。在83例患者中，19例在A部分結束時皮膚達到透明(PGA 0)或接近透明(PGA 1)，其中9例在B部分結束時仍保持PGA 0/1。
在A部分結束時達到PASI-50並進入B部分的30名患者中，10名在16周時A部分已達到PASI-75反應。在其餘20名患者中，9名在治療後期間達到PASI-75或更高反應。這些數據與持久性數據相結合，表明更長的劑量可能會導致一些患者的反應進一步加深。
在第二階段試驗的B部分中，沒有與藥物有關的不良事件，另外還發現在停止服藥後沒有出現紅斑或反彈(這在其他治療牛皮癬的方法中經常出現)。
2022年2月，我們還公佈了牛皮癬第二階段試驗A部分的免疫生物標記物分析結果。我們之前曾報道過EDP1815在輕中度牛皮癬的1b期試驗中炎性細胞因子的減少，這些數據在2期牛皮癬試驗中重複，具有很高的統計學意義。
96名患者在基線和服用EDP1815或安慰劑16周後採集血樣。下圖顯示了促炎細胞因子白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF)的變化。每個豎線表示從0到離體在基線和患者第16周樣本之間刺激細胞因子的產生。對每個樣本使用三種不同的刺激，所有三種刺激的結果在圖中一起顯示，給出了圖中所示的總計N(樣本)數字。
與安慰劑相比，使用EDP1815的治療導致細胞因子的釋放顯著減少：IL-6(p=0.0003)、IL-8(p=0.0007)和腫瘤壞死因子(p=0.0037)。觀察到的EDP1815的影響可以從每種細胞因子分佈左側減少的細胞因子產生的深尾清楚地看到，這在安慰劑組中是不存在的。與右側的安慰劑相比，情況沒有惡化，導致EDP1815和安慰劑之間總體上存在顯著差異。
此外，活動性皮損的皮膚活檢取自試驗中的一部分患者。在接受EDP1815治療的患者中，有6名患者在第16周時從基線開始至少達到了PASI-50反應，並進行了配對活檢。對活檢組織的RNAseq分析顯示，從基線到第16周，與銀屑病相關的細胞因子白介素23(IL-23)、白介素12b(IL-12b)和白介素17(IL-17)的轉錄水平在這些皮損中降低。下圖顯示了基線和第16周皮膚中細胞因子表達水平的中位數和四分位數範圍以及個別值。這些數據表明EDP1815通過調節多種促炎細胞因子而減輕皮膚炎症。
我們相信這些數據支持SINTAX的生物學和一種新的潛在藥物類別的開發，這種藥物旨在局部作用於小腸，影響全身炎症。在2期試驗中，沒有觀察到EDP1815在腸道外的分佈。
基於這些數據，我們目前打算在完成與衞生當局的會議後，將EDP1815用於牛皮癬的登記試驗。
EDP1815在銀屑病中的兒科調查計劃
2022年2月，根據歐洲議會和理事會的(EC)第1901/2006號法規，EMA同意我們的EDP1815治療牛皮癬的PIP。EMA協議允許Evelo將12-17歲的患者納入第三階段試驗，在成人MAA提交後對2-5歲和6-11歲的患者進行單一臨牀試驗，並開發適合2-11歲患者服用的兒科配方。此外，EMA確認EDP1815不需要進行青少年毒性研究，並批准我們免除對2歲以下患者進行EDP1815研究。
特應性皮炎的1b期和2期臨牀試驗
2021年，我們報告了EDP1815 1b期隨機、安慰劑對照、劑量遞增安全性和耐受性試驗中兩組輕度和中度特應性皮炎患者的初步臨牀數據。主要終點是安全性和耐受性。在第一個讀數中，我們報告了一組輕度和中度特應性皮炎患者(n=24)的陽性臨牀數據，隨機2：1接受EDP1815膠囊(8.0x10)治療11細胞總數)或安慰劑治療56天。在我們的牛皮癬二期試驗中，EDP1815的濃度與其中一個劑量相同。在特應性皮炎患者的第一階段1b試驗隊列中，EDP1815耐受性良好，沒有中度或重度與治療相關的不良事件，也沒有嚴重的不良事件。次要終點包括一系列已建立的特應性皮炎臨牀療效的標記物，如EASI、IGA*BSA和SCORAD評分。
表1 | | | | | |
| 臨牀測量 | EDP1815與安慰劑在第56天的治療差異百分比變化* |
| EASI | 52% (p=0.062) |
| IGA*BSA | 65% (p=0.022) |
| SCORAD | 35% (p=0.068) |
*最小二乘與基線的平均百分比變化。請注意，1b期試驗沒有能力檢測療效終點的統計顯著結果：所提供的P值是僅用於説明目的的標稱值。 |
初步數據顯示，與安慰劑相比，所有三個臨牀評分：EASI、IGA*BSA和SCORAD的百分比變化比基線有了持續的改善。2022年1月，結合鎖定1b期試驗的數據庫，我們進一步分析了這些初步數據和方法，用於報告上述1b期試驗中特應性皮炎患者的第一個隊列的SCORAD結果。在審查過程中，我們確定最初對SCORAD值的計算不正確，並重新計算了SCORAD值。正確的SCORAD值顯示在上面的表1中。SCORAD的p值變化不會改變我們先前的信念，即與安慰劑相比，SCORAD次要終點的百分比變化顯示出持續的改善。此外，在接受EDP1815治療的16名患者中，有7名(44%)在70天前取得了EASI-50反應，而安慰劑組的這一比例為0%，顯示那些對EDP1815有反應的患者持續改善。除了醫生報告的臨牀結果外，還評估了患者報告的結果。使用EDP1815治療後，DLQI和PENG均有臨牀意義的改善。這些患者報告的結果捕捉到了這種疾病對患者的重要影響，包括瘙癢和睡眠領域，在試驗中，服用EDP1815的患者這兩個領域都有改善。瘙癢-NRS、SCORAD、POPE和DLQI中的所有五項瘙癢指標在第56天顯示，與安慰劑相比，治療組有更大的改善。我們相信，這些結果提供了進一步的證據，表明調節SINTAX具有在不需要全身暴露的情況下推動顯著臨牀益處的潛力。
我們報道了在1b期試驗中的第二個隊列的數據，24名中度特應性皮炎患者按2：1的比例隨機分配，其中16名患者接受了更高的每膠囊濃度EDP1815(6.4x10)配方11總細胞數)，8人在8周內每天接受一次匹配的安慰劑。主要目的是評估EDP1815每膠囊濃度較高的製劑在服藥8周後的安全性和耐受性。第二個目標是評估中度特應性皮炎患者的臨牀改善情況。
所有患者在第一天之前至少連續七天每天使用兩次潤膚劑，並在整個試驗過程中繼續使用背景潤膚劑兩次。在第二個隊列中，EDP1815被證明耐受性良好，在8周的劑量中沒有中度或嚴重強度的與治療相關的不良事件，也沒有嚴重的不良事件。與安慰劑相比，EASI在第15天的平均百分比變化最初有所改善；然而，在服藥期的剩餘時間裏，人羣平均變化有所下降，並且在服藥期結束時與安慰劑沒有總體差異。鑑於在1b期試驗中觀察到的兩個隊列之間的臨牀療效差異，我們正在評估在我們的第二階段特應性皮炎試驗中使用兩種製造工藝生產的EDP1815的臨牀效果。
2022年2月，我們開始在EDP1815治療特應性皮炎的第二階段試驗中給患者劑量。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段試驗的主要目標是顯示EDP1815服藥16周優於安慰劑。這項試驗將招募輕度、中度和重度特應性皮炎患者，並將評估使用兩種不同製造工藝生產的EDP1815藥物物質。主要終點將是在第16周達到EASI-50反應的患者的百分比。次要終點將包括幾個醫生報告的結果，如IGA和BSA，以及患者報告的結果，如DLQI、使用每日瘙癢-NRS的瘙癢和POTE。患者將被隨機分成三個隊列中的一個。每個隊列將包括大約100名患者，按3：1的比例隨機分配(75名服用EDP1815，25名服用安慰劑)，總共300名患者。隊列1將探索1.6x10的每日劑量11EDP1815或匹配的安慰劑的總細胞數作為兩個膠囊每天一次給藥。第二組和第三組將探索每天6.4x10的劑量11EDP1815或相匹配的安慰劑的細胞總數分別為每天一次兩粒或每天兩次一粒。不同劑量的藥物(1.6x1011總單元格和6.4 x 1011總電池)由兩種不同的製造工藝製備。所有患者在完成16周的劑量後，都將有機會參加開放標籤延長試驗。參加開放標籤延長試驗的患者將再接受EDP1815治療36周。預計2023年上半年將公佈16周給藥的TOPLINE結果。
新冠肺炎
2022年3月，EDP1815治療住院新冠肺炎患者的TACY-E臨牀試驗獨立數據監測委員會召開會議，對數據進行了預定的審查。EDP1815臂未發現不良信號。然而，我們得出的結論是，新冠肺炎大流行的漸進温和使得EDP1815不太可能取得成果。不會再招募更多的患者。試驗將在所有數據完成後進行報告。TACY-E臨牀試驗是由劍橋大學醫院NHS基金會信託基金贊助的2/3期隨機試驗。這項試驗是在調查某些實驗性療法在新冠肺炎早期住院患者中預防和治療危及生命的併發症的安全性和有效性。此前在2021年，由於招募問題，我們關閉了一項規模較小的美國第二階段試驗，評估EDP1815治療新診斷新冠肺炎住院患者的安全性和有效性。
閃爍照相研究
我們繼續評估EDP1815，以確保藥物物質在小腸內的最佳給藥。作為交付優化過程的一部分，我們正在利用伽馬閃爍成像來評估交付特性。一項正在進行的在健康人體志願者中進行的第一階段單中心臨牀試驗正在通過伽馬閃爍成像技術評估EDP1815膠囊的釋放特性。2022年3月，第一階段試驗的結果顯示，具有改善釋放特性的膠囊能夠將EDP1815輸送到小腸更高的位置。在被研究的17名人類志願者中，有15人(或88%)顯示EDP1815在空腸釋放，空腸是小腸的上部。同時，臨牀前數據表明，EDP1815在小腸中釋放的越高，觀察到的效果越大。我們目前打算在即將進行的一項或多項合適的臨牀試驗中對該膠囊的患者進行評估。
我們目前打算評估EDP1815在其他炎症性疾病適應症中的作用。潛在的適應症包括牛皮癬關節炎、哮喘、過敏、中軸性脊柱炎和類風濕性關節炎。
EDP1867--炎症性疾病的全微生物候選
EDP1867是一種研究中的、非活的藥物製劑，它是一種單一菌株的微小韋洛氏菌從人類捐贈者的迴腸中分離出來。它是通過製造過程中的伽馬輻射使其成為非活的，我們認為這使得它無法在腸道中定居或持續存在，這是SINTAX藥物的一個核心設計特徵。EDP1867目前處於臨牀開發階段，我們相信它具有治療廣泛的炎症性和神經炎性疾病的潛力。
在臨牀前研究中，EDP1867解決了多種途徑的炎症。這種觀察到的活動提示了EDP1867發展的一些可能的跡象，包括Th2依賴的炎症，它是特應性皮炎、哮喘和常年性鼻炎等特應性疾病的基礎。
此外，在2021年10月，我們在ECTRIMS上公佈了EDP1867的進一步臨牀前數據。在相關的臨牀前研究中，EDP1867在復發-緩解性自身免疫性腦脊髓炎小鼠神經炎模型中進行了測試。與安慰劑相比，預防性或治療性每日口服EDP1867治療可降低疾病的嚴重程度，表現為平均最高評分降低和複發率降低。組織病理學分析顯示，EDP1867治療減少了脊髓的炎症和脱髓鞘。小腸組織的轉錄圖譜證實，EDP1867上調了淋巴細胞途徑中化解炎症的基因，以及與腸道穩態相關的基因。我們認為這些數據支持EDP1867用於治療神經炎症性疾病的開發。
我們於2021年2月在健康志願者和中度特應性皮炎患者中啟動了EDP1867的第一個1b期臨牀試驗，預計在2022年第二季度報告中期數據。
EDP2939-炎症性疾病的EV候選
EDP2939是一種正在開發的用於治療炎症性疾病的口腔EV生物製劑。2021年5月，我們在美國免疫學家協會會議上公佈了EDP2939的臨牀前數據。在臨牀前作用機制研究中，用EDP2939、EDP2939聯合不同的阻斷抗體或安慰劑治療對鎖孔帽狀血凝素髮生遲髮型超敏反應的小鼠。這些數據表明，EDP2939的藥理活性可能需要TLR2受體和IL-10受體信號的刺激，以及淋巴細胞從體循環到腸道淋巴組織的歸巢。在體外，EDP2939誘導依賴於TLR2的IL-10的釋放。熒光生物分佈分析表明，EDP2939在胃腸道外未檢測到。在這些臨牀前研究中，我們也沒有觀察到任何明顯的不良反應、安全性或耐受性問題。我們認為，這些數據表明，使用EDP2939治療可以導致炎症的廣泛消退和免疫穩態的建立。EDP2939是我們在炎症計劃中提名的第一個EV候選產品。我們預計在2022年啟動臨牀開發，並預計2023年下半年將有一組牛皮癬患者的數據。
EDP1908--腫瘤學EV候選者
2020年12月，我們宣佈EDP1908為我們在腫瘤學領域的主要候選產品，此前我們在2020年11月的癌症免疫治療學會會議上展示了臨牀前數據。臨牀前數據顯示，口服EDP1908，一種EV，與母體微生物或抗PD-1治療相比，導致了更好的腫瘤生長控制，觀察到了劑量依賴的腫瘤生長減少。
協作
2021年3月，我們宣佈與ALJ公司達成戰略合作，在中東、土耳其和非洲開發和商業化我們的領先炎症候選產品EDP1815，ALJ公司專注於加快獲得負擔得起的現代醫療服務，同時滿足世界各地發展中市場未得到滿足的醫療需求。
我們和ALJ將共同努力，解決發展中世界人口增長最快和經濟增長最快的國家在獲得醫療保健方面的顯著差距。預計到2030年，非洲人口將達到17億，到2050年將達到25億。
根據協議條款，我們收到了ALJ的預付款。我們將主要負責EDP1815在全球的開發和製造，而ALJ將主要負責商定地區的開發、法規提交和商業化活動。ALJ和我們將參與50：50的利潤分享安排。有關與ALJ的商業化和許可協議的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註，包括附註3。
融資
我們於2014年註冊成立並開始運營。自我們成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來開發我們的臨牀和臨牀前候選人，建立我們的知識產權組合和過程開發和製造功能，業務規劃，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們的運營資金主要來自向我們的股權投資者出售普通股和可轉換優先股的收益，以及根據與金融機構的貸款和擔保協議進行的借款。
截至2021年12月31日，我們通過發行普通股、可轉換優先股以及根據我們的貸款和擔保協議借款獲得了4.348億美元的總收益。
2019年7月19日，我們與K2HV簽訂了2019年信貸安排，提供高達4500萬美元的潛在債務融資，分三批提供。截至2020年12月31日，我們已經從前兩批貸款中提取了3000萬美元的收益。第三批1500萬美元於2021年1月到期。
於2021年6月16日，即經修訂信貸安排生效日期，吾等與K2HV訂立經修訂信貸安排，據此(I)現有1,500萬美元的第三批承諾額被取代，並由我們於2021年6月16日提取的新的1,500萬美元第四批承諾額取代，(Ii)K2HV可將最多500萬美元的貸款(定義見經修訂信貸安排)的未償還本金轉換為我們的普通股股份，(Iii)只加息期限延長至2023年2月28日，第一次攤銷付款於2023年3月1日支付。(Iv)包括以30個月還款期為基礎調整攤銷時間表的選擇，以及在貸款最終支付或預付時，我們必須支付相當於我們在2021年12月22日選擇的貸款原始本金總額4.8%的最終付款，以及(V)在我們選擇時，我們可以預付貸款，如果預付款不遲於修訂信貸安排生效日期的18個月週年，則預付金額的2%。如果預付款發生在修訂信貸安排生效日期的18個月之後但在到期日之前，則為預付金額的1%。關於經修訂的信貸安排，我們向K2HV的聯屬公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC發行了認股權證，按每股13.30美元的行使價購買最多139,770股我們的普通股(“認股權證”)。見“-流動性和資本資源-債務融資”。經修訂的信貸安排的所有其他條款和條件保持不變，並且完全有效。
2020年6月，在扣除承銷折扣、佣金和我們應支付的其他發售費用後，我們以每股3.75美元的公開發行價出售了13,800,000股普通股，總收益為5,180萬美元，淨收益為4,840萬美元。
截至2020年12月31日止年度，根據本公司於2019年6月與考恩公司訂立的銷售協議(“2019年銷售協議”)，吾等根據先前提交予美國證券交易委員會的S-3表格登記聲明，以“按市價”發售普通股1,232,131股，發行價介乎每股4.25至11.15美元，總收益680萬美元，扣除佣金及其他發售費用後淨收益660萬美元。於截至2019年12月31日止年度，根據2019年銷售協議，吾等發行139,734股按同一註冊聲明出售的“按市價”發售的普通股，發行價介乎每股12.54美元至13.17美元，總收益為180萬美元，淨收益為170萬美元，扣除佣金及其他發售費用後。
2021年2月2日，我們以每股15.00美元的公開發行價在承銷的公開發行中出售了517.5萬股普通股，包括承銷商行使購買67.5萬股以彌補超額配售的選擇權，在扣除承銷折扣和佣金後，產生了7760萬美元的毛收入和7300萬美元的淨收益，不包括我們應支付的其他發售費用。
2021年1月28日，我們與ALJ Health Care&Life Science Company Limited(“ALJ Health Care”)簽訂了一項股票購買協議，根據協議，ALJ Health Care於2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的價格購買了我們750萬美元的普通股。這50萬股的出售沒有根據證券法進行登記。
2021年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格(文件編號333-259005)(簡稱“2021年擱板”)的登記聲明，涉及登記總額不超過2億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或上述各種單位的組合，自2021年8月30日生效之日起計最長三年。
我們是一家處於發展階段的公司，沒有產生任何收入。我們所有的候選產品都處於早期臨牀或臨牀前開發階段。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。自我們成立以來，我們發生了重大的運營虧損，我們繼續產生重大的研發和其他與我們持續運營相關的費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.222億美元和9370萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.147億美元。在可預見的未來，我們預計不會從任何產品的銷售中獲得收入，如果有的話。
我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們：
•繼續進行EDP1815和EDP1867的臨牀試驗；
•啟動更多臨牀試驗，包括EDP1815和EDP2939；
•啟動或推進其他候選產品的臨牀開發；
•對潛在的候選產品進行研究並繼續進行臨牀前開發；
•對製造能力進行戰略投資，包括潛在地規劃和建設我們自己的製造設施；
•保持我們現有的知識產權組合，並機會性地獲得互補的知識產權；
•增加研發員工和與員工相關的支出，包括工資、福利、差旅和股票薪酬支出；以及
•尋求獲得監管部門對我們的候選產品的批准。
此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。
因此，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資或其他來源來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們無法在需要時籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。
由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。
截至2021年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，總計6840萬美元。我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2022年第三季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。根據我們目前的運營計劃，我們認為我們手頭沒有足夠的現金和現金等價物來支持目前的運營，至少自本年度報告Form 10-K中的財務報表發佈之日起一年。為了在這一點之後為我們的運營提供資金，我們將需要籌集額外的資本。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得額外的資金，如果可以的話。由於在獲得額外資金方面的不確定性，以及截至2021年12月31日的現金和現金等值資源不足，我們的結論是，在提交本年度報告Form 10-K之日後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。見“流動性和資本資源”。
新冠肺炎的影響
2020年3月11日，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行。疫情的爆發導致世界各國政府實施了嚴格的措施來幫助控制病毒的傳播，包括隔離、“避難所”和“待在家裏”的命令、旅行限制、企業關閉和縮減以及學校關閉。
新冠肺炎疫情已經並預計將在很長一段時間內對我們的運營和供應鏈產生負面影響。我們能否在不產生任何重大負面影響的情況下繼續運營，在一定程度上將取決於我們保護員工和供應鏈的能力。我們努力遵循政府和衞生當局的建議行動，通過為在我們實驗室工作的員工採取特別措施來保護我們的員工，例如錯開工作班次和靈活的工作時間，以及辦公室員工的遠程辦公。我們繼續與我們的CMO合作，以最大限度地減少對我們候選產品的預定生產批量運行的延誤和中斷，並確保符合產品規格。
新冠肺炎大流行已經並將繼續影響我們正在進行的臨牀試驗中招募新患者以及保留現有患者，這主要是由於患者參與率較低。大流行可能會繼續影響新的和現有的臨牀試驗中患者的登記和保留。我們繼續按照臨牀研究地點的當地和國家指導方針招募個人。我們正與我們的CRO和臨牀站點保持密切聯繫，提供支持和指導，以確保患者在臨牀試驗中的安全。我們已經確定了我們的藥物供應業務的優先順序，以確保目前參加我們臨牀試驗的患者的重新供應。
新冠肺炎大流行對我們的業務和財務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如大流行病的持續時間、美國、英國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷，以及美國、英國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。風險因素-新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究、臨牀試驗和財務狀況。本年度報告表格10-K第I部分第1A項。
財務運營概述
收入
我們自成立以來沒有產生任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。正如我們的經審核綜合財務報表附註3所述，我們已達成一項合作協議，在履行協議中確定的履約義務後，將確認750萬美元的收入。如果我們為當前候選產品或未來可能開發的其他候選產品所做的開發工作取得成功並獲得市場批准，或者如果我們與第三方簽訂了合作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或此類合作或許可協議的付款組合中獲得收入。
運營費用
自成立以來，我們的運營費用主要包括研究和開發活動以及一般和行政成本。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：
•根據與第三方的協議發生的費用，包括研究地點、外部實驗室和CRO，代表我們進行研究、臨牀前活動和臨牀試驗
•生產用於我們臨牀前活動和任何當前或未來臨牀試驗的藥物物質和藥物產品的CMO所產生的製造工藝開發成本以及技術轉讓和其他費用；
•我們研發職能部門人員的工資、福利和其他相關成本，包括基於股票的薪酬支出；
•獲取用於研究和開發的技術的費用；
•外部諮詢人的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關旅費；
•實驗室供應以及獲取、開發和製造臨牀前和臨牀試驗材料的費用；
•與遵守法規要求有關的成本；以及
•與設施有關的費用，包括直接折舊成本、設施租金和維護的分配費用以及其他運營成本。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據供應商和臨牀研究站點提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款是基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的合併財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映。未來用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不予退還，即使研究和開發在未來沒有其他用途，也要延期並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
自成立以來，我們的主要研發重點一直是建立一個平臺，使我們能夠在瞭解腸道-身體網絡的基礎上開發藥物，展示潛在的臨牀實用價值，並開發第一套臨牀資產。我們的平臺和項目費用主要包括成本，如臨牀前研究、工藝開發研究、臨牀和臨牀前製造活動成本、臨牀開發成本、許可費用以及某些間接成本、設施和辦公室相關費用的分配。我們沒有分配人員成本，其中包括工資、酌情獎金和基於股票的薪酬成本，因為這些成本單獨歸類為研究和開發人員成本。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續對包括EDP1815和EDP1867在內的候選產品進行正在進行的臨牀試驗，啟動包括EDP2939在內的其他候選產品的更多臨牀試驗，繼續發現和開發更多的候選產品，聘請更多的研發人員，建立製造能力，並擴展到更多的治療領域，我們的研發費用將繼續增加。
目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)將從我們候選產品的銷售或許可中開始大量現金淨流入。這是由於與藥物開發有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•我們有能力增加和留住關鍵的研發人員；
•我們有能力成功開發我們的候選產品，獲得監管部門的批准，然後成功地將其商業化；
•我們成功地參加並完成了臨牀試驗；
•與開發我們當前候選產品和/或我們在內部確定或通過合作獲得的任何其他候選產品相關的成本；
•我們發現、開發和利用生物標記物的能力，以展示目標參與、途徑參與和對我們候選產品的疾病進展的影響；
•我們有能力通過支持IND的毒理學研究來建立適當的安全概況；
•如果我們的候選產品獲得批准，我們有能力與CMO和其他實體就臨牀試驗供應和未來的商業供應建立和維護協議；
•任何合作、許可或其他安排的條款和時間，包括根據其支付任何里程碑付款的條款和時間；
•如果獲得批准，我們有能力為我們的候選產品獲得和維護專利、商業祕密和其他知識產權保護和監管排他性；
•我們收到了來自相關監管機構的上市批准；
•如果獲得批准，我們有能力將產品商業化，無論是單獨還是與他人合作；以及
•產品候選產品在獲得批准後的持續可接受的安全概況。
與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和生存能力。我們預計，至少在未來幾年內，隨着我們繼續實施我們的業務戰略，推進我們目前的計劃，擴大我們的研發努力，為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求監管批准，確定和開發更多的候選產品，併產生與招聘更多人員支持我們的研發工作相關的費用，我們的研發費用將至少增加。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括執行、財務、商業前、公司和業務發展以及行政職能人員的工資和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和行政諮詢服務的專業費用；保險費；行政差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊成本、設施租金和維護分配費用以及其他運營成本。
我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持我們研發活動的預期增長和我們候選產品的潛在商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將繼續增加，包括與遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本增加，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。
利息支出，淨額
利息支出，淨額主要包括我們的貸款和擔保協議項下借款的規定利率的利息支出、遞延融資成本的攤銷以及與貸款和擔保協議相關的債務折扣的增加相關的利息支出，被我們的現金、現金等價物和短期投資賺取的利息所抵消。
債務清償損失
截至2021年12月31日止年度的債務清償虧損反映了新債務的重新收購成本與現有債務的賬面金額之間的差額，其中包括為以每股13.30美元的價格購買我們的普通股而發行的認股權證的公允價值和貸款人費用。這是一項非現金項目。
其他收入，淨額
在截至2021年12月31日的一年中，其他收入淨額主要由與我們在英國的業務有關的政府撥款組成，部分被外幣損失所抵消。
所得税
所得税支出主要與我們英國子公司的税費支出有關。
自2014年成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中實現收益，我們沒有記錄任何針對我們每年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免的美國聯邦或州所得税優惠。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較
下表彙總了截至2021年12月31日的年度經營業績 和2020年(以千計)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(減少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | | | $ | 14,027 | |
| 一般和行政 | 31,753 | | | 22,270 | | | 9,483 | |
| 總運營費用 | 115,396 | | | 91,886 | | | 23,510 | |
| 運營虧損 | (115,396) | | | (91,886) | | | (23,510) | |
| 其他(費用)收入： | | | | | |
| 利息支出，淨額 | (3,612) | | | (2,109) | | | (1,503) | |
| 債務清償損失 | (3,226) | | | — | | | (3,226) | |
| 其他收入，淨額 | 486 | | | 738 | | | (252) | |
| 其他費用，淨額 | (6,352) | | | (1,371) | | | (4,981) | |
| 所得税前淨虧損 | (121,748) | | | (93,257) | | | (28,491) | |
| 所得税費用 | (428) | | | (409) | | | (19) | |
| 淨虧損 | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | | | $ | (28,510) | |
研發費用(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(減少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 平臺費用 | $ | 13,412 | | | $ | 11,487 | | | $ | 1,925 | |
| 炎症計劃 | 37,394 | | | 30,467 | | | 6,927 | |
| 腫瘤學項目 | 2,803 | | | 5,487 | | | (2,684) | |
| 研發人員成本(包括基於股票的薪酬) | 30,034 | | | 22,175 | | | 7,859 | |
| 研發費用總額 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | | | $ | 14,027 | |
截至2021年12月31日的一年，研發費用為8360萬美元，而截至2020年12月31日的一年為6960萬美元。1,400萬美元的增長是由於支持臨牀計劃活動增加的臨牀開發和技術運營員工人數的增加而導致的790萬美元的人員成本增加。此外，我們確認EDP1815、EDP1867和EDP2939的臨牀試驗進展增加了690萬美元的炎症計劃成本，但部分被EDP1815第二階段牛皮癬計劃的臨牀完成和EDP1066的關閉所抵消。最後，我們的平臺費用增加了190萬美元，以支持我們的早期和臨牀前候選人。這些增長被我們腫瘤學項目270萬美元的減少部分抵消，這主要與EDP1503臨牀試驗的結束有關。總體而言，我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續推進我們的候選產品的臨牀試驗，包括EDP1815和EDP1867，啟動新的臨牀試驗，擴展到其他治療領域，我們的研發費用將繼續增加
為更多候選產品進行發現和開發工作；聘請更多研發人員；並尋求提高製造能力。
一般和行政費用(千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 增加/
(減少) |
| 2021 | | 2020 | |
| 一般人事費和行政人事費(包括股票薪酬) | $ | 19,611 | | | $ | 12,261 | | | $ | 7,350 | |
| 專業費用 | 6,714 | | | 5,513 | | | 1,201 | |
| 設施成本、辦公費用和其他 | 5,428 | | | 4,496 | | | 932 | |
| 一般和行政費用總額 | $ | 31,753 | | | $ | 22,270 | | | $ | 9,483 | |
截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為3180萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2230萬美元。950萬美元的增長主要是由於我們的一般、行政和商業前員工人數增加了740萬美元，額外的諮詢和專業費用為120萬美元，以及與返回辦公室相關的保險、差旅和其他成本90萬美元。
其他費用，淨額
截至2021年12月31日的一年，其他費用淨額為640萬美元，而截至2020年12月31日的一年為140萬美元。支出增加500萬美元的主要原因是債務清償虧損320萬美元、經修訂的信貸安排本金債務餘額增加導致利息支出淨額增加150萬美元、現金和現金等價物餘額減少帶來的利息收入減少以及外幣兑換收益減少。
淨虧損
截至2021年12月31日的年度淨虧損為1.222億美元，而截至2020年12月31日的年度淨虧損為9370萬美元。2 850萬美元的額外損失主要是由於研發及一般和行政費用增加、債務清償損失、淨利息支出增加以及外匯兑換收益減少所致。
流動性與資本資源
到目前為止，我們的運營資金主要來自發行普通股的收益，以及之前向我們的股權投資者出售可轉換優先股的收益，以及根據貸款和擔保協議進行的借款。從我們成立到2021年12月31日，我們從這類交易中獲得了4.348億美元的毛收入，其中包括通過債務安排借入的4500萬美元。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為6840萬美元，累計赤字為4.147億美元。我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2022年第三季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。
我們評估是否有一些情況和事件(綜合考慮)令人對我們能否在經審核的綜合財務報表發出之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別產生了約1.222億美元和9370萬美元的淨虧損。自成立以來，我們遭受了虧損，產生了負運營現金流，並預計至少在未來幾年內我們將繼續虧損。向盈利的過渡取決於我們的產品和候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。根據我們目前的運營計劃，我們認為，我們在2021年12月31日的現金和現金等價物將不足以在提交本年度報告Form 10-K之後的至少12個月內為運營和資本支出提供資金，我們將需要獲得額外的資金。在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們打算尋求戰略合作伙伴關係、許可安排和合作，並通過我們現有的融資來源獲得額外資金，其中可能包括額外的普通股公開發行和私人債務或股權融資。不能保證我們將成功地進行任何此類夥伴關係、許可安排或合作，也不能保證任何此類融資將以我們可以接受的條款獲得(如果有的話)。如果我們無法以我們可以接受的條件或足夠的金額籌集額外資本，我們將不得不大幅推遲、縮減或停止我們的研究和
開發計劃、未來的商業化努力或運營。我們對我們為運營提供資金的能力的信念是基於受風險和不確定性影響的估計。如果實際結果與我們的估計不同，我們可能需要尋求額外的資金，如果有的話，可能會比預期的更早或更不可取的條件。
於2019年6月3日，吾等向美國證券交易委員會提交了S-3表格(文件編號333-231911)(“擱置”)的登記聲明，根據該註冊聲明，吾等可不時發售普通股、優先股、債務證券、權證及/或上述各項的任何組合單位，總金額最高可達2億美元，自2019年6月6日生效之日起計為期三年。同時，我們還與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，規定我們不時在貨架下的“市場”(ATM)產品中發售、發行和銷售總計高達5,000萬美元的普通股。在截至2021年12月31日的一年中，我們在自動取款機下發行了139,734股普通股，發行價在每股12.54美元至13.17美元之間，總收益為180萬美元，淨收益為170萬美元，扣除佣金和其他發行費用。截至2021年12月31日，ATM機下仍有4140萬美元的普通股可供出售。
2021年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了2021年擱置登記文件，涉及登記總金額不超過2億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或它們的任何組合單位，自2021年8月30日生效之日起計最長三年。
2021年2月2日，我們以每股15.00美元的公開發行價包銷了5,175,000股普通股，其中包括承銷商行使認購權購買675,000股普通股以彌補超額配售，產生的毛收入為7,760萬美元，承銷折扣和佣金淨收益為7,300萬美元，不包括我們應支付的某些其他發行費用。
2021年1月28日，我們與ALJ Health Care簽訂了股票購買協議，根據協議，ALJ Health Care於2021年2月2日以私募方式以每股15.00美元的收購價購買了我們750萬美元的普通股。出售的股票沒有根據證券法登記。
我們目前與我們的一家CMO簽訂了一項合同安排，要求我們在2022年、2023年和2024年每年至少花費150萬歐元。
我們預計2022年的資本支出約為520萬美元。
債務融資
2019年7月19日，我們與K2HV簽訂了2019年信貸安排，提供高達4500萬美元的潛在債務融資，分三批提供。截至2020年12月31日，我們已經從前兩批貸款中提取了3000萬美元的收益。第三批1500萬美元於2021年1月到期。
於2021年6月16日，即經修訂信貸安排生效日期，吾等與K2HV訂立經修訂信貸安排，據此：(I)現有1,500萬美元的第三批承諾額已被取代，並由我們於2021年6月16日提取的新的1,500萬美元第四批承諾額取代；(Ii)K2HV可將貸款(定義見經修訂信貸安排)的未償還本金中最多500萬美元轉換為我們的普通股股份；(Iii)只計息期延長至2023年2月28日，首期攤銷付款於2023年3月1日支付。(Iv)包括以30個月還款期為基礎調整攤銷時間表的選擇，以及在貸款最終支付或預付時，我們必須支付相當於我們在2021年12月22日選擇的貸款原始本金總額4.8%的最終付款，以及(V)在我們選擇時，我們可以預付貸款，如果預付款不遲於修訂信貸安排生效日期的18個月週年，則預付金額的2%。如果預付款發生在修訂信貸安排生效日期的18個月之後但在到期日之前，則為預付金額的1%。關於經修訂的信貸安排，我們向K2HV的一家聯屬公司發出認股權證，以購買最多139,770股我們的普通股。經修訂的信貸安排的所有其他條款和條件保持不變，並且完全有效。
許可證和製造協議
見第一部分，第1項。“許可和製造協議”，瞭解有關我們的許可和製造協議的其他信息。
現金流
下表彙總了所列每個期間的現金來源和用途(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 用於經營活動的現金 | $ | (96,725) | | | $ | (73,063) | |
| 用於投資活動的現金 | (1,481) | | | (1,315) | |
| 融資活動提供的現金 | 97,540 | | | 65,465 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | $ | (666) | | | $ | (8,913) | |
經營活動
截至2021年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額為9670萬美元。我們的淨虧損1.222億美元包括以下更重要的非現金費用：1580萬美元的基於股票的薪酬支出；320萬美元的債務清償損失；220萬美元的折舊費用；以及180萬美元的租賃費用。營業資產和負債淨減少210萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額為7,310萬美元，主要是因為我們的淨虧損為9,370萬美元。非現金費用主要包括：850萬美元的基於股票的補償費用；200萬美元的折舊費用；以及200萬美元的租賃費用。營業資產和負債淨減少780萬美元。
投資活動
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額分別為150萬美元和130萬美元，這主要是由於購買了資本設備。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為9750萬美元，主要是由於發行普通股的收益為8180萬美元，根據修訂的信貸安排發行長期債務的收益為1480萬美元，以及與行使期權相關的發行普通股的收益為100萬美元。
截至2020年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為6,550萬美元，主要來自發行普通股的收益總計5,500萬美元，根據我們的2019年信貸安排發行長期債務的收益總計1,000萬美元，以及與行使期權相關的普通股發行的收益總計50萬美元。
資金需求
自成立以來，我們因運營而蒙受了虧損和累積的負現金流。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.147億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續蒙受重大損失。我們預計我們的研發以及一般和行政費用將繼續增加。因此，我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，我們可以通過出售股權、債務融資或其他來源(包括潛在的合作)來籌集資金。
我們預計，與我們正在進行的開發活動相關的費用將大幅增加，這些活動涉及啟動臨牀研究和其他候選單抗微生物產品的臨牀前工作，這些產品仍在開發中，以及我們的後續療法和其他計劃。此外，我們預計與增加人員和作為上市公司運營相關的額外成本。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們的臨牀試驗，包括EDP1815和EDP1867；
•推進其他候選產品的臨牀開發；
•對潛在的候選產品進行研究並繼續進行臨牀前開發；
•對製造能力進行戰略投資，包括潛在地規劃和建設商業製造設施；
•保持我們現有的知識產權組合，並機會性地獲得互補的知識產權；
•尋求獲得監管部門對我們的候選產品的批准；
•潛在地建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大製造能力，將我們可能獲得監管批准的任何產品商業化；
•增加臨牀、科學、運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的產品開發和未來潛在的商業化努力以及支持我們作為上市公司的運營的人員；以及
•遇到上述任何情況的任何延誤或遇到任何問題，包括但不限於失敗的研究或試驗、複雜的結果、安全問題或其他監管或人員挑戰。
截至2021年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，總計6840萬美元。我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2022年第三季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。根據我們目前的運營計劃，我們認為，我們在2021年12月31日的現金和現金等價物將不足以在提交本年度報告Form 10-K之後的至少12個月內為運營和資本支出提供資金，我們將需要獲得額外的資金。我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的業務的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因多種因素而有所不同。我們的預測是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。由於在獲得額外資金方面的不確定性，以及截至2021年12月31日的現金和現金等值資源不足，我們的結論是，在提交本年度報告Form 10-K之日後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。
由於與我們的候選產品(包括EDP1815和EDP1867)、任何其他候選產品或任何後續計劃的開發相關的許多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方建立進一步的合作伙伴關係、合作或許可安排來開發這些候選產品，我們無法估計與完成我們候選產品的研究和開發相關的增加的資本支出和運營費用。我們未來對技術平臺或其他計劃的資本要求將取決於許多因素，包括：
•我們的臨牀試驗的進展和結果，包括EDP1815和EDP1867；
•我們的候選產品的臨牀用品的製造成本；
•任何其他潛在候選產品的臨牀前開發的範圍、進度、結果和成本，包括實驗室測試和研究；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括製造、營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；
•競爭的技術和市場發展的影響；以及
•我們收購或投資企業、產品和技術的程度，包括為候選產品達成許可或合作安排，儘管我們目前沒有額外的承諾或協議來完成對企業的任何此類收購或投資。
確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。
在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。額外的債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，並可能要求或涉及發行認股權證，這可能會稀釋現有股東的所有權權益。我們與K2HV的修訂信貸安排的條款禁止我們在未經他們同意的情況下就我們的股權證券支付股息。如果我們缺乏足夠的資本來擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們的業務、財務狀況和經營業績將受到重大不利影響。
如果我們通過與第三方的合作、夥伴關係、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能被要求推遲、限制或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們本來更願意自己開發和營銷的第三方開發和營銷候選產品的權利。
關鍵會計政策和估算的使用
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，該報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和支出以及相關披露報告金額的估計和假設。我們相信下述會計政策所涉及的估計和假設可能對我們的綜合財務報表有最大的潛在影響，因此，我們認為這些是我們的關鍵會計政策。我們使用歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素來持續評估我們的估計和假設，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
應計研究與開發費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但有些服務提供商需要預付款項。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•與代表我們執行研究服務相關的CRO，包括但不限於臨牀試驗和臨牀前研究；
•與臨牀試驗和臨牀前研究有關的研究地點和其他提供者；
•與發現、臨牀前和臨牀開發活動相關的其他研究和開發服務提供商，如學術機構和實驗室服務提供商；以及
•與臨牀用品的產品製造、開發和分銷相關的供應商。
我們與臨牀試驗和臨牀前研究相關的費用是根據我們與多個CRO、研究地點、實驗室和代表我們進行和管理這些研究的其他提供商的報價和合同對收到的服務和花費的努力進行估計的。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段、病人登記人數、啟用的地點數目，以及在每段期間所需的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整預付費用的應計金額或金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。
基於股票的薪酬
我們根據授予日的公允價值衡量授予員工和董事的股票期權和其他基於股票的獎勵，並確認該等獎勵在必要服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內的相應補償支出。一般來説，我們只發行基於服務的歸屬條件的股票期權和限制性股票獎勵，並使用直線法記錄這些獎勵的費用，並根據沒收發生期間的歸屬前沒收進行調整。我們根據授予日授予顧問和非僱員的股票獎勵的公允價值來衡量這些獎勵。補償費用是在這種顧問和非僱員提供服務直至完成期間確認的。
正如我們的合併財務報表附註2(重要會計政策)在本年度報告Form 10-K中“新會計公告--本期採用”的標題下所討論的，我們於2020年1月1日通過了ASU編號2018-07，基於股票的薪酬：對非員工股份支付會計的改進(主題718)。因此，我們現在對非員工獎勵的會計核算與員工獎勵的會計核算大體一致。從2020年1月1日開始，非員工獎勵的衡量日期為授予日期，獎勵的公允價值不會有任何後續變化。
我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計每個股票期權授予的公允價值。使用這一模型需要我們對普通股的波動性、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的一段時間的無風險利率以及我們的預期股息收益率做出假設。在2018年5月之前，我們是一傢俬人持股公司，運營歷史有限，沒有公司特定的歷史和隱含波動率信息，因此，我們根據一組上市同行公司的歷史波動率來估計我們的預期波動率。我們預計將繼續這樣做，直到我們擁有關於我們交易的股票價格波動的足夠歷史數據。我們使用美國證券交易委員會員工會計公告第107號規定的簡化方法，股份支付，以計算授予員工和董事的期權的預期期限。我們根據授予顧問和非僱員的期權的合同期限確定期權的預期期限。我們通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線來確定無風險利率，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於我們從未支付過現金股息，也不期望在可預見的未來支付任何現金股息的事實。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們是一家較小的報告公司，根據交易法第12b-2條的定義，我們不需要提供這些信息。
項目8.財務報表和補充數據
我們的綜合財務報表連同我們的獨立註冊會計師事務所的報告，從F-1頁開始，以表格10-K的形式出現在本年度報告中，並通過引用併入本項目8。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
對控制和程序有效性的限制
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的好處時作出判斷。
管理層對我們的披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，在本10-K表格年度報告所涵蓋的期間結束時，評估了我們的披露控制和程序的有效性，如交易法13a-15(E)和15d-15(E)所定義的。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息被累積並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。如下所述，我們發現財務報告的內部控制存在重大缺陷。僅由於這一重大弱點，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下並不有效。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條所定義。在我們首席執行官和首席財務官的監督下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制框架-綜合框架(2013年框架)，對截至2021年12月31日的財務報告內部控制有效性進行了評估。
重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。
在編制截至2021年12月31日及截至本年度的財務報表時，我們發現財務報告內部控制的運作存在重大弱點。具體地説，對某些財務交易的審查以及賬户對賬的編制和審查沒有使用足夠的精確度和準確性。這一重大弱點造成了一種合理的可能性，即我們的年度或中期合併財務報表的重大錯報可能無法及時防止或發現。並無發現與財務報告內部控制的這一重大缺陷有關的重大財務報表錯誤陳述。
我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，已經評估了截至2021年12月31日我們的披露控制和程序(如交易法下的規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的)的有效性。進行這項評估是為了確定我們的披露控制和程序是否有效，以提供合理的保證，確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累並傳達給管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時就要求披露做出決定，並有效地提供合理保證，確保在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告此類信息。由於上述控制缺陷和我們的評估，首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序沒有生效。
財務報告內部控制重大缺陷的彌補
我們發現截至2021年12月31日和截至2021年12月31日的年度的財務報表編制方面存在重大缺陷，原因是具備適當水平的會計知識、經驗或培訓的資源不足。我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，通過並正在實施一項計劃，以補救重大弱點，並已採取並將繼續採取我們相信將解決重大弱點的根本原因的措施。這些行動主要包括僱用更多具有技術會計和財務報告經驗的會計和財務人員，以及在財務報表結算過程中加強我們的內部審查程序。在準備本Form 10-K年度報告期間，我們的管理層實施了一些額外的實質性和分析性審查程序，旨在確保我們在定期報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。
註冊會計師事務所認證報告
這份10-K表格年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告，因為就業法案為“新興成長型公司”設立了一項豁免。
財務報告內部控制的變化
正如我們之前在截至2021年9月30日的季度報告Form 10-Q/A中披露的那樣，我們發現了一個重大弱點，即在向美國證券交易委員會提交文件之前，沒有足夠的流程來確認對發佈審查和批准的文件的最終批准。美國證券交易委員會要求登記人在提交Form 10-Q季度報告之前，必須聘請獨立會計師審核登記人的中期財務信息。在我們的獨立註冊會計師事務所最終簽字之前，我們無意中提交了截至2021年9月30日的季度報告Form 10-Q。實質性的疲軟沒有導致任何財務報表的修改，我們之前披露的財務業績也沒有變化。
在發現個人控制缺陷後，我們立即採取行動，糾正導致重大缺陷的缺陷，並改進對我們的公共報告活動的有效控制的設計和操作。補救活動包括擴大對我們財務報表審批流程的管理監督，並增加流程控制。根據這些程序，我們認為，截至2021年12月31日，之前報告的這一實質性弱點已得到補救。
除了上述為解決之前報告的重大缺陷而採取的補救措施外，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，如交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義，這些變化發生在我們最近一個會計季度，對我們的財務報告內部控制產生了重大影響或合理地可能產生重大影響。
項目9B。其他信息
2022年3月22日，Evelo Biosciences，Inc.現任董事會成員David P.Perry宣佈，在2022年6月9日召開的股東年會上，他將不再競選連任董事會成員。佩裏之所以做出這一決定，是因為他希望把更多時間花在其他職業責任上。
2022年3月22日，現任董事會主席大衞·R·愛潑斯坦宣佈，他打算從2022年6月30日起辭去該職位。由於預計愛潑斯坦先生將辭去董事會主席一職，董事會於2022年3月22日一致批准任命現任董事會成員阿拉達爾齊勛爵教授為董事會主席，自2022年7月1日起生效。愛潑斯坦先生將在達爾齊勛爵被任命為董事會主席的生效日期後繼續擔任董事會成員。
2022年3月22日，董事會批准了經修訂和重述的伊維洛生物科學公司非員工董事薪酬計劃(修訂後的非員工薪酬計劃)，自2022年4月1日起生效。現將NED賠償計劃的副本作為附件10.5存檔。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目所要求的信息將列於我們在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會委託書的“提案1：董事選舉”、“高管人員”和“公司治理”部分，並通過引用納入本Form 10-K年度報告中。
項目11.高管薪酬
本項目所需資料將於截至2021年12月31日的財政年度起120天內呈交美國證券交易委員會的美國證券交易委員會2022年度股東委託書中“高管薪酬”及“美國證券交易委員會薪酬”兩節列出，並以參考方式併入本年報。
項目12.某些實益所有人的證券所有權和管理層及有關股東事項
除以下所列信息外，本項目所要求的信息將在截至2021年12月31日的財政年度起120天內提交給美國證券交易委員會的我們2022年年度股東委託書的“股權”一節中列出，並以參考方式併入本年度報告中。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
下表提供了截至2021年12月31日，我們可能根據以下條款發行的普通股的信息：(1)Evelo Bioscicis.Inc.2015年股票激勵計劃(“2015計劃”)；(2)Evelo Bioscicis.Inc.2018年激勵獎勵計劃(“2018年計劃”)；(3)Evelo Bioscicis.Inc.2021年就業激勵獎勵計劃(“激勵獎勵計劃”)；以及(4)Evelo Bioscicis.Inc.2018年員工股票購買計劃(“ESPP”)。有關未經證券持有人批准而採用的每項股權補償計劃的其他信息，請參閲本年度報告10-K表格中綜合財務報表附註12。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 行使未償還期權、認股權證和權利時將發行的證券數量 | | 未償還期權、權證和權利的加權平均行權價 | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券) |
| 計劃類別： | | (a) | | (b) | | (c) |
| 股東批准的股權補償計劃 | | | | | | | |
| 2015 Plan (1) | | 2,988,682 | | | $ | 3.98 | | | — | | |
| 2018 Plan (2) | | 6,240,164 | | (3) | $ | 11.28 | | | 289,393 | | |
| 獎勵計劃(6) | | 804,545 | | (6) | $ | 14.79 | | | 445,455 | | |
| ESPP(4) | | — | | | $ | — | | | 736,096 | | (5) |
| 未經股東批准的股權薪酬計劃 | | — | | | $ | — | | | — | | |
| 總計 | | 10,033,391 | | | $ | 9.32 | | | 1,470,944 | | |
(1)於2018年5月首次公開發售本公司普通股股份(“首次公開招股”)，本公司採納了2018年計劃，未來不會根據2015年計劃作出授予或獎勵。因此，先前在2015年計劃下保留的113,006種證券已被排除在上表之外。
(2)根據2018年計劃的條款，根據2018年計劃可供發行的普通股數量自每年1月1日起自動增加，直至幷包括2028年1月1日，數額等於(A)上一歷年最後一天已發行普通股總數的4%和(B)董事會決定的較少普通股數量中的較小者。
(3)包括根據2018年計劃購買股票的5,924,500個未償還期權和2018年計劃下的315,664個限制性股票單位(RSU)。RSU沒有行權價，也不包括在上文提到的未償還期權的加權平均行權價中。
(4)根據ESPP的條款，根據ESPP可發行的普通股數量將在每年1月1日自動增加，直至2028年1月1日(包括2028年1月1日)，增加的金額相當於(A)上一歷年最後一天已發行普通股總數的1%和(Ii)董事會決定的較小數量的普通股。董事會決定，對於2022年1月1日的增加，根據ESPP保留的股票數量將增加535,765股。
(5)包括根據ESPP可供發行的736,096股，其中36,329股於2022年1月31日發行。
(6)2021年5月27日，本公司董事會根據《納斯達克有限責任公司上市規則》(以下簡稱《規則》)第5635(C)(4)條的規定，在未經股東批准的情況下通過了《激勵獎勵計劃》。根據規則5635(C)(4)，激勵獎勵計劃下的現金和股權獎勵只能發放給以前不是我們董事會成員的新聘用員工，或者我們作為對該員工進入我們的工作的實質性激勵而在一段時間內重新聘用的員工。根據獎勵計劃，我們預留了總計1,250,000股普通股供發行。我們將繼續根據2018年計劃的條款頒發獎項。804545個未完成獎勵包括獎勵計劃下的4545個限制性股票單位(RSU)。RSU沒有行權價，也不包括在上文提到的未償還期權的加權平均行權價中。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目所需資料將於截至2021年12月31日的財政年度起120天內呈交美國證券交易委員會的2022年股東周年大會委託書的“公司管治”及“與關聯人的若干交易”兩節中列出，並以參考方式併入本年報。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所需資料將列於本公司於截至2021年12月31日的財政年度起120天內呈交美國證券交易委員會的2022年度股東委託書中題為“第2號建議批准委任獨立註冊會計師事務所”一節，並以參考方式併入本10-K表格年報內。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)(1)財務報表。
對第15項這一部分的答覆載於本文件第8項下。
(A)(2)財務報表附表。
所有附表都被省略，因為它們不是必需的，或者因為合併財務報表或附註中提供了所需的資料。
(A)(3)展品。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式併入 |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 檔案
不是的。 | | 展品 | | 歸檔
日期 | | 已歸檔
特此聲明 |
| 3.1 | | Evelo Biosciences，Inc.重述註冊證書。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.1 | | 5/11/18 | | |
| 3.2 | | 修訂和重新制定Evelo生物科學公司的章程。 | | 8-K | | 001-38473 | | 3.2 | | 5/11/18 | | |
| 4.1 | | 第四次修訂和重新簽署投資者權利協議，日期為2018年2月9日，由Evelo Biosciences，Inc.和其中提到的投資者簽署 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.1 | | 4/30/18 | | |
| 4.2 | | 證明普通股股份的股票證書樣本 | | S-1/A | | 333-224278 | | 4.2 | | 4/30/18 | | |
| 4.3 | | 股本説明 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 4.4 | | Evelo生物科學公司向K2 HealthVentures Equity Trust LLC發行的普通股購買權證，日期為2021年6月16日
| | 8-K | | 001-38473 | | 4.1 | | 6/17/2021 | | |
| 10.1# | | 經修訂的2015年股票激勵計劃及其下的聯合王國分計劃和協議格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.1 | | 4/30/18 | | |
| 10.2# | | 2018年獎勵計劃，以及英國的子計劃和獎勵形式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.2 | | 4/30/18 | | |
| 10.3# | | 經修訂的2018年員工購股計劃 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.3 | | 2/14/2020 | | |
| 10.4# | | Evelo Biosciences，Inc.2021年就業激勵獎勵計劃和英國子計劃及其獎勵協議的形式 | | S-8 | | 333-256662 | | 99.1 | | 6/1/21 | | |
| 10.5# | | 經修訂的伊維洛生物科學公司非員工董事薪酬計劃，自2022年4月1日起生效 | | | | | | | | | | * |
| 10.6# | | 經修訂的行政人員離職計劃 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.5 | | 2/14/2020 | | |
| 10.7# | | 董事及高級人員的彌償協議格式 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.6 | | 4/30/18 | | |
| 10.8 | | Evelo生物科學公司和Bio-Rad實驗室公司之間的轉租協議，日期為2017年12月27日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.8 | | 4/30/18 | | |
| 10.9# | | Evelo Biosciences(UK)Limited與Duncan McHale，M.B.B.S.，Ph.D.之間的僱傭條款和條件，自2019年5月1日起生效 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 4/25/19 | | |
| 10.10# | | Evelo Biosciences，Inc.和巴爾克里山(辛巴)Gill博士之間的邀請函，日期為2015年6月25日，於2018年4月26日修訂 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.11 | | 4/30/18 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.11# | | Evelo Biosciences(UK)Limited和Mark Bodmer簽訂的僱用Mark Bodmer的協議，日期為2021年12月31日 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 1/4/22 | | |
| 10.12# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之間的信函協議，日期為2019年9月16日，經修訂 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 10/30/20 | | |
| 10.13# | | 2021年4月9日對Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之間的信函協議的修正案 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 4/29/21 | | |
| 10.14# | | Evelo Biosciences，Inc.和David R.Epstein之間的諮詢協議，日期為2019年9月16日，經修訂 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 10/30/20 | | |
| 10.15# | | Evelo Biosciences，Inc.與David R.Epstein於2021年4月9日簽署的諮詢協議的第2號修正案 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 4/29/21 | | |
| 10.16 | | Evelo Biosciences，Inc.和Weatherden Ltd之間的主服務協議，日期為2018年9月1日 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.12 | | 2/15/19 | | |
| 10.17†† | | 梅奧醫學教育和研究基金會與Evelo Biosciences，Inc.之間的專利許可協議，日期為2017年8月6日，於2018年1月19日修訂，並於2021年11月15日進一步修訂 | | | | | | | | | | * |
| 10.18† | | 芝加哥大學免疫腫瘤學技術與Evelo Biosciences，Inc.之間的獨家許可協議，日期為2016年3月10日 | | S-1/A | | 333-224278 | | 10.15 | | 4/30/18 | | |
| 10.19†† | | Evelo Biosciences，Inc.與薩科公司的合作協議。日期：2019年7月9日 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.4 | | 8/6/19 | | |
10.20†† | | Evelo Biosciences，Inc.和Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany於2020年12月17日簽署的開發和臨牀專家服務協議 | | 10-K | | 001-38473 | | 10.17 | | 3/9/21 | | |
| 10.21 | | 2022年2月8日，Evelo Biosciences，Inc.和Halo Pharmtics，Inc.d/b/a Cambrex Whippany之間的臨牀主服務協議第1號修正案 | | | | | | | | | | * |
| 10.22†† | | Evelo Biosciences，Inc.和Meddist Company Limited之間於2021年3月17日簽訂的商業化和許可協議 | | 8-K | | 001-38473 | | 1.1 | | 3/23/21 | | |
| 10.23 | | Evelo Biosciences，Inc.及其其他借款方、貸款方K2 HealthVentures LLC作為此類貸款方的行政代理以及Ankura Trust Company，LLC作為此類貸款方的抵押品代理簽訂的貸款和擔保協議，日期為2019年7月19日，經修訂 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.3 | | 8/6/19 | | |
10.24 | | 貸款和安全協議的第二修正案，日期為2020年5月15日，由貸款人Evelo Biosciences，Inc.和K2 HealthVentures LLC作為此類貸款人的行政代理。 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 5/18/20 | | |
10.25 | | 對截至2020年7月8日的貸款和安全協議的第三次修訂，由Evelo Biosciences，Inc.、貸款人一方Evelo Biosciences Inc.和K2 HealthVentures LLC作為此類貸款人的行政代理 | | 10-Q | | 001-38473 | | 10.2 | | 7/31/20 | | |
| 10.26 | | Evelo Biosciences，Inc.及其其他借款方、貸款方K2 HealthVentures LLC作為此類貸款方的行政代理，以及Ankura Trust Company，LLC作為此類貸款方的抵押品代理之間的貸款和擔保協議第四修正案，日期為2021年6月16日，經修訂 | | 8-K | | 001-38473 | | 10.1 | | 6/17/21 | | |
| 21.1 | | Evelo生物科學公司的子公司。 | | 10-K | | 001-38473 | | 21.1 | | 2/14/2020 | | |
| 23.1 | | 安永律師事務所同意 | | | | | | | | | | * |
| 31.1 | | 依照依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 | | | | | | | | | | * |
| 31.2 | | 根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條對首席財務官的證明 | | | | | | | | | | * |
| 32.1 | | 依據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對主要行政官員的證明 | | | | | | | | | | ** |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 32.2 | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的證明 | | | | | | | | | | ** |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔-實例文檔不顯示在交互數據文件中，因為其XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 | | | | | | | | | | * |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | | | * |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | | | * |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | | | * |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | | | * |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | | | * |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | | | * |
| | | | | |
| * | 隨函存檔 |
| ** | 隨信提供 |
| # | 指管理合同或補償計劃。 |
| † | 根據保密要求，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。 |
| †† | 根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，本展品的某些部分(用星號表示)已被省略 |
作為本年度報告10-K表格證物提交的某些協議包含協議各方相互作出的陳述和保證。這些陳述和保證完全是為了此類協議的其他各方的利益而作出的，可能受到已向此類協議的其他各方披露的某些信息的限制，這些信息可能沒有反映在此類協議中。此外，如果這些陳述和保證中所載的陳述被證明是不正確的，而不是作為實際的事實陳述，則這些陳述和保證可能是一種在各方之間分配風險的方式。因此，不能依賴任何這樣的陳述和保證來描述事實的實際狀態。此外，自簽署此類協議之日起，有關任何此類陳述和保證的標的的信息可能已發生變化。
(B)財務報表附表。未列明的附表已被省略，因為其中要求列出的資料不適用，或已在經審計的綜合財務報表或附註中顯示。
項目16.表格10-K摘要
不適用。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
| EVELO生物科學公司 |
| 日期：2022年3月24日 | 由以下人員提供： | | /s/巴爾克里山(辛巴)吉爾博士 |
| | | 巴爾克里山(辛巴)Gill博士 |
| | | 總裁兼首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/巴爾克里山(辛巴)吉爾 | | 總裁兼首席執行官兼董事
(首席行政主任) | | March 24, 2022 |
| 巴爾克里山(辛巴)Gill博士 | | | | |
| | | | |
| /s/盧卡·斯加沃 | | 首席財務官
(首席財務官) | | March 24, 2022 |
| 盧卡·斯加沃 | | | | |
| | | | |
| /s/Stephen J.Carriere | | 副總裁兼首席會計官
(首席會計主任) | | March 24, 2022 |
| 史蒂芬·J·卡里埃 | | | | |
| | | | |
| /s/大衞·R·愛潑斯坦 | | 董事會主席 | | March 24, 2022 |
| 大衞·R·愛潑斯坦 | | | | |
| | | | |
| /s/胡安安德烈斯 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 胡安·安德烈斯 | | | | |
| | | | |
| /s/Ara Darzi | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 阿拉·達爾齊勛爵 | | | | |
| | | | |
| /約翰·A·霍內克 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 約翰·A·霍內克醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /s/朱莉·麥克休 | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 朱莉·麥克休 | | | | |
| | | | |
| /s/Iain McInnes | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 伊恩·麥金尼斯 | | | | |
| | | | |
| /s/Theodose Melas-Kyriazi | | 董事 | | March 24, 2022 |
| Theodose Melas-Kyriazi | | | | |
| | | | |
| /s/David P.Perry | | 董事 | | March 24, 2022 |
| 大衞·P·佩裏 | | | | |
EVELO生物科學公司
合併財務報表索引 | | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告 (PCAOB ID：42) | F-2 |
合併資產負債表 | F-3 |
合併業務報表 | F-4 |
股東權益合併報表 | F-5 |
合併現金流量表 | F-6 |
合併財務報表附註 | F-7 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Evelo生物科學公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Evelo Biosciences，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的兩個年度的相關綜合經營報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而經常性虧損，財務資源有限，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存有很大疑問。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/ 安永律師事務所
自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
March 24, 2022
Evelo生物科學公司
合併資產負債表
(以千為單位，每股和每股金額除外) | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 68,441 | | | $ | 68,857 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,585 | | | 2,123 | |
| 流動資產總額 | 71,026 | | | 70,980 | |
| 財產和設備，淨值 | 6,622 | | | 7,478 | |
| 使用權--資產經營租賃 | 8,910 | | | 10,757 | |
| 其他資產 | 1,313 | | | 1,424 | |
| 總資產 | $ | 87,871 | | | $ | 90,639 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 1,601 | | | $ | 1,442 | |
| 應計費用 | 13,068 | | | 16,254 | |
| 經營租賃負債，本期部分 | 1,951 | | | 1,674 | |
| 其他流動負債 | 742 | | | 463 | |
| 流動負債總額 | 17,362 | | | 19,833 | |
| 非流動負債： | | | |
| 長期債務 | 46,557 | | | 30,048 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 7,785 | | | 9,989 | |
| 遞延收入 | 7,500 | | | — | |
| 其他非流動負債 | — | | | 284 | |
| 總負債 | 79,204 | | | 60,154 | |
| 承付款和或有事項(附註10) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001票面價值；10,000,000授權股份；不是分別於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面價值；200,000,000授權股份；53,576,454和47,488,505已發行及已發行股份53,576,454和47,470,119分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行的股票 | 54 | | | 47 | |
| 額外實收資本 | 423,308 | | | 322,957 | |
| 累計赤字 | (414,695) | | | (292,519) | |
| 股東權益總額 | 8,667 | | | 30,485 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 87,871 | | | $ | 90,639 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Evelo生物科學公司
合併業務報表
(單位為千，不包括每股和每股金額) | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | $ | 83,643 | | | $ | 69,616 | |
| 一般和行政 | 31,753 | | | 22,270 | |
| 總運營費用 | 115,396 | | | 91,886 | |
| 運營虧損 | (115,396) | | | (91,886) | |
| 其他(費用)收入： | | | |
| 利息支出，淨額 | (3,612) | | | (2,109) | |
| 債務清償損失 | (3,226) | | | — | |
| 其他收入，淨額 | 486 | | | 738 | |
| 其他費用，淨額 | (6,352) | | | (1,371) | |
| 所得税前虧損 | (121,748) | | | (93,257) | |
| 所得税費用 | (428) | | | (409) | |
| 淨虧損 | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | |
| | | |
| 普通股股東應佔每股基本虧損和稀釋後每股淨虧損 | $ | (2.31) | | | $ | (2.37) | |
| 已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股的加權平均數 | 52,910,982 | | | 39,479,197 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Evelo生物科學公司
股東權益合併報表
(單位為千，不包括份額) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 額外實收資本 | | 累計赤字 | | 總計 |
| 股票 | | 金額 | | | |
| 餘額-餘額-2020年1月1日 | 32,170,605 | | | $ | 32 | | | $ | 259,018 | | | $ | (198,853) | | | $ | 60,197 | |
| 普通股發行，淨額 | 15,032,131 | | | 15 | | | 54,979 | | | — | | | 54,994 | |
| 受限制普通股的歸屬 | 43,267 | | | — | | | 21 | | | — | | | 21 | |
| 根據ESPP發行普通股 | 28.603 | | | — | | | 92 | | | — | | | 92 | |
| 股票期權的行使 | 195.513 | | | — | | | 379 | | | — | | | 379 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 8,468 | | | — | | | 8,468 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (93,666) | | | (93,666) | |
| 餘額-2020年12月31日 | 47,470,119 | | | $ | 47 | | | $ | 322,957 | | | $ | (292,519) | | | $ | 30,485 | |
| 普通股發行，淨額 | 5,814,734 | | | 6 | | | 81,745 | | | — | | | 81,751 | |
| 根據ESPP發行普通股 | 46,358 | | | — | | | 237 | | | — | | | 237 | |
| 受限制普通股的歸屬 | 111,440 | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期權的行使 | 133,803 | | | 1 | | | 773 | | | — | | | 774 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | 15,846 | | | — | | | 15,846 | |
| 發行普通股認股權證 | — | | | — | | | 1,750 | | | — | | | 1,750 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | (122,176) | | | (122,176) | |
| 餘額-餘額-2021年12月31日 | 53,576,454 | | | $ | 54 | | | $ | 423,308 | | | $ | (414,695) | | | $ | 8,667 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Evelo生物科學公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 經營活動 | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (122,176) | | | $ | (93,666) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | |
| 基於股票的薪酬費用 | | 15,846 | | | 8,468 | |
| 折舊費用 | | 2,216 | | | 2,026 | |
| 非現金利息支出 | | 255 | | | 374 | |
| 非現金租賃費用 | | 1,847 | | | 1,976 | |
| 債務清償損失 | | 3,226 | | | — | |
| 出售固定資產收益 | | (7) | | | (6) | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | | (622) | | | 1,503 | |
| 應付帳款 | | 159 | | | 837 | |
| 應計費用和其他流動負債 | | (2,758) | | | 7,438 | |
| 經營租賃負債 | | (1,927) | | | (2,218) | |
| 遞延收入 | | 7,500 | | | — | |
| 其他負債 | | (284) | | | 205 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | | (96,725) | | | (73,063) | |
| 投資活動 | | | | |
| 購置財產和設備 | | (1,519) | | | (1,321) | |
| 出售固定資產所得款項 | | 38 | | | 6 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | | (1,481) | | | (1,315) | |
| 融資活動 | | | | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | | 81,751 | | | 54,994 | |
| 根據員工購股計劃發行普通股和行使股票期權所得款項 | | 1,011 | | | 471 | |
| 發行長期債券所得收益，扣除發行成本 | | 14,778 | | | 10,000 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 97,540 | | | 65,465 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加 | | (666) | | | (8,913) | |
| 現金、現金等價物和限制性現金--期初 | | 70,420 | | | 79,333 | |
| 現金、現金等價物和受限現金--期末 | | $ | 69,754 | | | $ | 70,420 | |
| 補充披露現金流量信息 | | | | |
| 支付利息的現金 | | $ | 3,378 | | | $ | 2,172 | |
| 繳納税款的現金 | | $ | 25 | | | $ | 20 | |
| 非現金投融資活動 | | | | |
| 應付賬款和應計費用中的遞延融資和公開募集成本 | | $ | — | | | $ | 111 | |
| 應付賬款和應計費用中的財產和設備增加 | | $ | 29 | | | $ | 178 | |
| 發行普通股認股權證 | | $ | 1,750 | | | $ | — | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
1. 陳述的組織和基礎
Evelo Biosciences，Inc.(“Evelo”，“WE”，“Our”Us“或”The Company“)是一家生物技術公司，於2014年5月6日在特拉華州註冊成立。我們正在發現和開發一種新型口服研究藥物，旨在作用於小腸細胞，在整個身體產生治療效果。我們正在推進這些研究藥物，旨在治療廣泛的免疫介導性疾病，最初的重點是炎症性疾病和腫瘤學。我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市。
自成立以來，我們將幾乎所有的努力都投入到研發和籌集資金上。到目前為止，我們還沒有產生任何與我們的主要業務目的相關的產品或許可收入。我們面臨着許多與其他處於發展階段的公司類似的風險，包括對關鍵個人的依賴、開發商業上可行的產品的需要、來自其他公司的競爭，其中許多公司規模更大、資本更充足，以及需要獲得足夠的額外融資來為我們的產品開發提供資金。
到目前為止，我們主要用發行普通股的收益以及之前向股權投資者出售可轉換優先股和債務融資的收益為業務提供資金。
於2019年6月3日，我們向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交了一份S-3表格(文件編號333-231911)(“2019年擱置”)的登記聲明，涉及登記普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任何組合的單位，總金額高達$200.0百萬美元，期限最長為三年自2019年6月6日生效之日起。
我們還與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC同時簽訂了銷售協議(ATM)，規定我們提供、發行和銷售總額高達$50.0我們的普通股中有數百萬股不時在2019年貨架下的“市場”產品中出售。在截至2020年12月31日的年度內，我們出售了1,232,131自動櫃員機下的普通股，發行價在$4.25至$11.15每股總收益為$6.8百萬美元，淨收益為$6.6百萬美元，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後。對於截至2021年12月31日的年度，我們發佈了139,734自動櫃員機下的額外普通股，發行價在$12.54及$13.17每股總收益為$1.8百萬美元，淨收益為$1.7百萬美元，扣除佣金和其他發售費用。
2021年2月2日，我們出售了5,175,000我們的普通股在承銷的公開發行中的股份，公開發行價為$15.00每股，包括承銷商行使其購買選擇權675,000超額配售的股票，產生的毛收入為$77.6承保折扣和佣金後的百萬美元和淨收益72.7百萬美元，扣除承銷折扣和佣金以及我們支付的其他發售費用後。
於2021年1月28日，我們與ALJ Health Care&Life Science Company Limited(“ALJ Health Care”)訂立股份購買協議，根據該協議，於2021年2月2日，ALJ Health Care購買了$7.5百萬股我們的普通股以私募方式出售，收購價為$15.00每股，相當於我們普通股如上所述向公眾出售時的每股公開發行價。這類股票的出售沒有根據證券法進行登記。
於2021年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格(檔案號333-259005)的登記聲明(“2021年擱置書”)，涉及登記普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任何組合單位，總金額高達$200百萬美元，期限最長為三年自2021年8月30日生效之日起生效。
我們自成立以來就出現了運營虧損，預計在可預見的未來，此類虧損和負運營現金流將繼續下去。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為68.4百萬美元，累計赤字為$414.7百萬美元。
根據財務會計準則委員會(FASB)會計準則更新(ASU)2014-15年度，關於實體作為持續經營企業的能力的不確定性的披露(子主題205-40)，我們評估了是否存在總體上考慮的條件和事件，使我們在經審計的合併財務報告的日期後一年內繼續作為持續經營企業的能力產生重大懷疑
發表聲明。向盈利的過渡取決於我們的產品和候選產品的成功開發、批准和商業化，以及實現足以支持我們成本結構的收入水平。根據我們目前的運營計劃，我們認為，我們在2021年12月31日的現金和現金等價物將不足以在提交本年度報告Form 10-K之後的至少12個月內為運營和資本支出提供資金，我們將需要獲得額外的資金。我們打算通過現有的融資來源獲得更多資金，這些融資來源可能包括額外的普通股公開發行、私人債務或股權融資，和/或尋求戰略夥伴關係、許可安排或合作。我們為運營提供資金的能力是基於受風險和不確定性影響的估計。如果實際結果與我們的估計不同，我們可能需要比預期更早地尋求額外資金。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得額外的資金，如果可以的話。如果我們無法獲得足夠的資金，我們將被要求推遲、縮減或停止我們的開發努力，限制活動和/或降低研發成本，這將對我們的業務前景產生不利影響。由於在獲得額外資金方面存在不確定性，以及截至2021年12月31日現金和現金等價物資源不足，我們的結論是，在經審計的合併財務報表發佈之日起一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。
隨附的綜合財務報表乃以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債。合併財務報表不包括與記錄的資產數額的可回收性和分類有關的任何調整，也不包括這種不確定性可能導致的負債數額和分類的任何調整。
2. 重大會計政策
預算的使用
按照美國公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表和附註中報告的金額。這些合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於研發費用的應計和股票獎勵的估值。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的其他特定市場或其他相關假設。實際結果可能與這些估計不同。
合併原則
合併財務報表包括我們業務和我們全資擁有、控制的子公司的賬目。所有公司間交易和餘額都已在合併中沖銷。
後續活動注意事項
我們考慮在資產負債表日期之後但在綜合財務報表發佈之前發生的事件或交易，以便為某些估計提供額外證據或確定需要額外披露的事項。後續活動已按要求進行了評估。我們已經評估了所有後續事件，並確定沒有重大的已確認或未確認的後續事件需要披露。
新興成長型公司的地位
我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定義的“新興成長型公司”，我們可能會利用降低的報告要求，否則這些要求適用於上市公司。我們可能會利用這些豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。《就業法案》第107條規定，新興成長型公司可以利用《就業法案》規定的延長過渡期實施新的或經修訂的會計準則。我們選擇使用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，因此，由於這次選舉，我們的綜合財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期的公司相媲美。我們可以利用這些豁免，直到我們IPO五週年後本財年的最後一天，或者更早的時間，以至於我們不再是一家新興的成長型公司。如果我們的年收入超過10.7億美元，非關聯公司持有的股票市值超過7000萬美元(並且一直是上市公司)，我們將不再是一家新興成長型公司
至少12個月，並提交了一份10-K表格的年度報告)，或在三年內發行了超過10億美元的不可轉換債務證券。
信用風險和表外風險的集中度
可能使我們面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物。我們將現金和現金等價物主要存放在經認可的金融機構的兩個託管賬户中。這類存款已經並將繼續超過聯邦保險的限額。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們沒有外匯合約、期權合約或其他境外對衝安排等表外風險。
我們面臨着許多與其他早期生物製藥公司類似的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的額外資金，當前或未來的臨牀前測試或臨牀試驗可能失敗，我們依賴第三方進行臨牀試驗，需要為我們的候選產品獲得監管和營銷批准，競爭對手正在開發新的技術創新，需要成功地將我們的候選產品商業化並獲得市場接受，我們有權根據授予我們的許可的條款和條件開發和商業化我們的候選產品，保護專有技術，支付里程碑、特許權使用費或根據任何許可或合作協議到期的其他付款的能力，以及確保和維持適當的製造安排的必要性。如果我們沒有成功地將我們的任何候選產品商業化、授權或合作，我們將無法產生產品收入或實現盈利。
綜合損失
綜合虧損包括一段期間內因交易和其他權益以及非所有者來源產生的情況而產生的淨虧損和權益變動。我們的淨損失等於所有提交期間的綜合損失。
現金、現金等價物和限制性現金
現金等價物由流動性高的投資組成，這些投資很容易轉換為原始到期日為3個月或更短的現金。現金和現金等價物包括銀行持有的現金和貨幣市場基金持有的金額。我們的受限現金包括與我們總部辦公室和實驗室場所的租賃相關的存款要求，以及與我們的信用卡設施相關的存款要求。截至2021年12月31日，我們沒有當前受限的現金餘額。截至2020年12月31日，我們擁有0.3在預付費用中記錄的當前受限現金餘額為100萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們擁有非流動受限現金$1.3100萬美元，列入合併資產負債表中的其他資產。以下是綜合現金流量表上列報的截至2021年12月31日和2020年12月31日的現金、現金等價物和限制性現金與我們相關的綜合資產負債表賬户的對賬(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 現金和現金等價物： | | | |
| 現金 | $ | 1,452 | | | $ | 4,487 | |
| 貨幣市場基金 | 66,989 | | | 64,370 | |
| 現金和現金等價物合計 | 68,441 | | | 68,857 | |
| 受限現金 | 1,313 | | | 1,563 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 69,754 | | | $ | 70,420 | |
金融工具的公允價值
ASC 820, 公允價值計量(“ASC 820”)，為按公允價值計量的工具建立公允價值等級，區分基於市場數據的假設(可觀察到的投入)和我們自己的假設(不可觀察到的投入)。可觀察到的投入是市場參與者根據從獨立於我們的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察的投入是反映我們對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的投入的假設，並基於在該情況下可獲得的最佳信息而形成的投入。
ASC 820將公允價值確定為交換價格或退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收到的金額。作為在公允價值計量中考慮市場參與者假設的基礎，ASC 820建立了一個三級公允價值層次結構，該層次結構區分了以下各項：
•第1級投入是相同資產或負債在活躍市場上的報價(未經調整)；
•第2級投入是指第1級內的報價以外的、可直接或間接觀察到的資產或負債的投入；
•第三級投入是不可觀察的投入，反映了我們自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，我們在確定公允價值時的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次中的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重要意義的任何投入中的最低水平。
一個實體可以選擇在指定的選舉日期以公允價值計量許多金融工具和某些其他項目。已選擇公允價值期權的項目的後續未實現收益和虧損將在收益中報告。我們沒有選擇按公允價值計量任何額外的金融工具或其他項目。
財產和設備
財產和設備包括計算機硬件和軟件、傢俱和固定裝置、辦公設備、研究和實驗室設備以及按成本入賬的租賃改進。用於研究和開發活動的實驗室設備只有在未來有替代用途時才會被資本化。這些金額在資產的估計使用年限內使用直線折舊。尚未投入使用的購進資產計入在建工程，不計入折舊費用。一旦投入使用，它們就會被重新歸類到適當的資產類別。
估計可用壽命摘要如下：
| | | | | | | | |
| 分類 | | 預計使用壽命 |
| 計算機硬件 | | 3 - 5年份 |
| 計算機軟件 | | 3年份 |
| 傢俱和固定裝置 | | 7年份 |
| 研究和實驗室設備(舊/新) | | 3 - 5年份 |
| 租賃權改進 | | 資產年限或剩餘租賃年限中較短的一個 |
維修和維護費用在發生時計入費用。
長期資產減值準備
當事件或環境變化顯示可能發生潛在減值時，我們會定期評估財產及設備的減值情況。如該等事件或情況發生變化，吾等會將長期資產的賬面值與長期資產預期產生的估計未來未貼現現金流量作比較。如果估計的未貼現現金流量總額少於長期資產的賬面價值，則計入減值費用，減值費用按資產賬面價值超過資產公允價值的金額計算。長期資產的公允價值是根據長期資產預期產生的估計貼現現金流確定的。於本報告年度內，吾等並無記錄任何重大減值費用。
所得税
對於財務報表賬面金額與資產及負債計税基礎之間的暫時性差異所產生的預期未來税務後果，以及使用預期在差異逆轉的年度內生效的制定税率的虧損和貸記結轉，我們記錄遞延税項資產和負債。提供估值免税額，以將遞延税項淨資產減少至更有可能
意識到了。我們會在審核後決定是否更有可能維持一個税務狀況。如果不是更有可能持倉，則不會確認可歸因於該持倉的任何好處。對於任何符合更有可能確認閾值的税務頭寸，將確認的税收優惠計算為在或有事項解決後實現的可能性超過50%的最大金額。作為所得税撥備的一部分，我們考慮了與不確定的税收狀況相關的利息和罰款。
協作協議
我們分析我們的合作安排，以評估它們是否在ASC 808，合作安排(“ASC 808”)的範圍內，以確定此類安排是否涉及雙方進行的聯合經營活動，這些各方都是活動的積極參與者，並面臨取決於此類活動的商業成功的重大風險和回報。如果安排在ASC 808的範圍內，我們評估我們和我們的合作伙伴之間的安排的各個方面是否在其他會計文獻的範圍內，包括ASC 606。如果得出結論認為該安排的部分或全部方面代表與客户的交易，我們將在ASC 606的範圍內説明該安排的這些方面。
ASC 808為協作安排中的交易的呈現和披露提供了指南，但它不提供確認或衡量指南。因此，如果我們得出交易對手方不是客户或不在ASC 606範圍內的結論，我們認為其他會計文獻中的指導意見，包括ASC 606中的指導意見，適用於或類推地説明該交易。我們安排下的交易分類是根據安排的性質和合同條款以及參與者的業務性質來確定的。
收入確認
為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在履行每項履約義務時確認收入。ASC 606要求對以下事項作出重大判斷、估計和結果的改變，但不限於：(I)交易價格的確定，包括可變對價的估計，(Ii)交易價格的分配，包括估計銷售價格的確定，以及(Iii)確認模式，包括應用比例業績作為服務相關承諾進展的衡量標準，以及對供應相關承諾應用時間點確認。
我們協議中承諾的商品或服務可能包括我們的知識產權或研發服務的許可權。我們還可能在合同中有可選的附加項目，這些項目被認為是營銷報價，如果客户選擇了該選項，則這些項目將作為與客户的單獨合同入賬，除非該選項提供了在沒有簽訂合同的情況下不會提供的實質性權利。履約義務是在合同中承諾的將一種獨特的商品或服務轉移給客户的義務。在下列情況下，承諾的貨物或服務被認為是不同的：(I)客户可以單獨或與其他現成的資源一起從貨物或服務中受益，或(Ii)承諾的貨物或服務可與合同中的其他承諾分開識別。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，我們會考慮相關知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力或所需專業知識是否現成等因素。
交易價格可能包括固定付款，通常是在合同開始時到期的預付款，或其他類型的可變對價，以支付我們的服務和材料的形式，以及在實現指定事件時應支付的里程碑付款。當客户確認授權產品的淨銷售額時，我們有權獲得的其他付款包括分級版税。我們認為，只要履約債務的付款時間和控制權轉移之間存在重大差異，其安排內就存在任何重要的籌資部分。在作出這一決定時，我們考慮是否存在實質性的商業目的，以支持支付結構，而不是提供顯著的融資好處。我們根據交易價格來衡量交易價格，該交易價格是根據它預期有權獲得的對價金額來換取將承諾的商品和/或服務轉讓給客户的。我們使用期望值方法或最可能金額法來估計可變對價金額，這取決於哪種方法有望更好地預測我們有權獲得的對價金額。
可變對價金額計入交易價格，只要與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。對於包括開發或監管里程碑付款的安排，我們評估相關事件是否被視為可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。在觸發事件發生之前，不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如那些依賴於收到監管部門批准的付款，不被視為有可能實現。在每個報告期結束時，我們重新評估每個里程碑的實現概率和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於實現一定水平的產品銷售的里程碑付款，其中許可證被視為與付款相關的唯一或主要項目，我們將在以下較晚的情況下確認收入：(I)當相關銷售發生時，或(Ii)部分或全部付款所分配的履約義務已經履行(或部分履行)時。可選商品和(或)服務的對價不包括在合同開始時的交易價格中。
對於有多個履約義務的安排，我們通常根據相對獨立的銷售價格為每個履約義務分配交易價格。我們根據適用的市場條件和相關的特定實體因素，包括與客户談判協議時考慮的因素和估計的研發成本，制定需要判斷的假設，以確定每項履約義務的獨立銷售價格。然而，在某些情況下，如果可變對價的條款與履行義務的履行情況有關，並且分配的金額與我們為履行履行義務預期收到的金額一致，我們可以將可變對價全部分配給一項或多項履約義務。
我們根據在履行義務時或在履行義務時通過向客户轉讓承諾的貨物或服務來履行履行義務時分配給每個履行義務的交易價格的金額來確認收入。對於在某一時間點得到履行的履約義務，我們在將商品和/或服務的控制權轉移給客户時確認收入。對於長期履行的履約義務，我們通過使用單一的衡量進度的方法衡量完全履行履約義務的進展來確認收入，該方法描述了將相關商品和/或服務的控制權轉移給客户的業績。對於包含我們知識產權許可的安排，該安排被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可人並且被許可人能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的金額的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。在確定一項安排所需的努力程度和我們在一項安排下預期完成履行義務的期限時，需要作出重大的管理判斷。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。
合同責任
當合同負債已收到付款但尚未履行相關履約義務時，我們在合併資產負債表上記錄合同負債，歸類為遞延收入。如果與客户的合同提前終止，任何合同責任將在我們根據協議履行所有義務的期間確認。
研發成本
研究和開發成本在發生的期間內支出。研發費用包括內部和外部成本，如與我們的候選產品開發相關的工資、諮詢和製造成本。某些開發活動的成本，如臨牀試驗和製造開發活動，是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，這些評估使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活以及供應商向我們提供的有關其實際成本或花費的工作水平的信息。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎，可能有別於已產生的成本模式，並在經審核的綜合資產負債表中作為預付或應計研究及發展費用反映。
未來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。
我們擁有並可能繼續從第三方獲得開發和商業化候選新產品的權利。獲得許可證、產品或權利的預付款，以及未來的任何里程碑付款，都將立即確認為研發費用，前提是這些權利未來在其他研究和開發項目中沒有其他用途。在監管部門批准後為知識產權支付的任何里程碑式的付款，或未來有替代用途的付款，都將資本化和攤銷。
基於股票的薪酬
我們根據授予日期和發放獎勵的公允價值記錄授予員工和董事的股權獎勵的股票薪酬。費用在必要的服務期內，也就是歸屬期間，以直線方式入賬。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定期權的公允價值。使用期權定價模型在授予日確定期權的公允價值受我們的普通股價格以及其他一些假設的影響。我們會在罰沒發生時進行記錄。
我們根據所收代價的公允價值或已發行的權益工具(以較可靠的可計量者為準)，與非僱員作出以股票為基礎的薪酬安排。非員工獎勵的衡量日期通常是非員工所需服務的完成日期。非僱員獎勵的基於股票的薪酬成本在提供服務時確認，這通常是直線基礎上的歸屬期間。
細分市場
我們有一運營部門。我們的首席運營決策者兼首席執行官以綜合的方式管理我們的運營，以分配資源。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨虧損是通過根據當期已發行普通股等價物的稀釋效應調整加權平均已發行股份來計算的。就適用於普通股股東的稀釋每股淨虧損計算股票期權而言，來自員工購股計劃(“ESPP”)的普通股和未歸屬的限制性股票被視為普通股等價物，但不包括在適用於普通股股東的稀釋每股淨虧損的計算中，因為它們的影響將是反稀釋的；因此，適用於普通股股東的基本和稀釋後每股淨虧損在所有列報期間都是相同的
最近採用的會計公告
所得税
2019年12月，FASB發佈了ASU第2019-12號，所得税(主題740)：簡化所得税會計。新準則於2021年1月1日對我們生效，其中包括幾項條款，通過刪除第740主題中一般原則的某些例外並提高財務報表使用者的一致性和清晰度，簡化了所得税的會計處理。我們於2021年1月1日通過了ASU編號2019-12，並得出結論，採用編號2019-12不會對我們審計的合併財務報表產生實質性影響。
截至2021年12月31日發佈和未採用的會計公告
金融工具--信貸損失
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，《金融工具--信貸損失(專題326)--金融工具信用損失的計量》，隨後經ASU第2018-19號、ASU第2019-04號、ASU第2019-05號、ASU第2019-10號、ASU第2019-11號和ASU第2020-03號修訂(“ASU 2016-13”)。ASU 2016-13的條款對減值模型進行了修改，以使用預期損失方法取代當前使用的已發生損失方法，並要求考慮更廣泛的合理和可支持的信息來提供信貸損失估計。ASU 2016-13於2023年1月1日對我們生效，允許提前採用。我們目前正在評估這一標準可能對我們的財務狀況和運營結果產生的潛在影響，以及我們採用這一標準的時機。
具有轉換和其他選項的債務
2020年8月5日，財務會計準則委員會發布了ASU第2020-06號文件，其中包括債務轉換和其他期權(次級主題470-20)和實體自有權益衍生工具和對衝合同(次級主題815-40)：實體自有權益中可轉換工具和合同的會計處理(“ASU-2020-06”)，簡化了某些具有負債和權益性質的金融工具的會計處理，包括可轉換工具和實體自有權益合同。ASU 2020-06取消了ASC 470-20中的有益轉換和現金轉換會計模型，這些模型需要將嵌入式轉換功能與可轉換工具分開核算。因此，在採納ASU的指導意見後，實體將不會在此類債務中單獨在股權中提出嵌入的轉換特徵。此外，指導意見簡化了對發行人自身股權中的合同是否可以歸類為股權，或者嵌入的特徵是否有資格適用於衍生品範圍例外的評估。該指南在2022年生效，並允許所有實體在2020年12月15日之後的財年提前採用ASU 2020-06。我們目前正在評估這一新指引對合並財務報表和相關披露的影響。
2020年10月，FASB發佈了ASU第2020-10號，編撰改進。修正案通過在編纂的披露部分提供所有與披露有關的指導意見，改進了編纂工作。在此之前，各種披露要求或選擇在財務報表的正面或作為財務報表的附註列報，並未包括在編纂的適當披露部分中。編撰改進還包括對編撰的各種其他微小修訂，這些修訂預計不會對目前的會計做法產生重大影響。修正案在2020年12月15日之後的年度期間生效，並允許提前通過。我們目前正在評估這一新指引對我們的合併財務報表和相關披露的影響。
3. ALJ商業化和許可協議
2021年3月17日，我們與Meddist Company Limited(“ALJ”)簽訂了一項商業化和許可協議(“ALJ協議”)。根據ALJ協議，吾等向ALJ授予我們的候選產品EDP1815(連同下文所述的任何替代或第二產品，以下簡稱“產品”)獨家、不可轉讓、可再許可的許可證，僅限於(I)進行與我們商定的開發計劃中分配給ALJ的產品相關的開發活動，(Ii)在符合某些條件和要求的情況下，在世界各地進行與用於人體的所有治療用途的產品(以下簡稱“領域”)有關的製造活動，以及(Iii)在非洲、中東和土耳其的所有國家將該領域的產品商業化。不包括某些受限制的國家(“地區”)。如果我們在收到EDP1815在美國、英國、法國、德國、西班牙、意大利、中國或日本(每一個都是“主要市場”)商業化所需的監管批准之前停止開發EDP1815，則ALJ將有權指定我們的另一候選產品作為EDP1815的替代品或終止ALJ協議，但須受某些條件和要求的限制(“替換權”)。此外，對於第一個兩年根據某些條件和要求，ALJ可以選擇與我們協商添加第二個候選產品，額外的許可費不超過$7.5百萬美元(“第二產品選項”)。
考慮到我們根據ALJ協議授予的權利，ALJ有義務向我們一次性支付不可退還的預付款#美元。7.5百萬美元。雙方還將平分領土內所有產品未來的營業利潤和虧損(50：50)，以及某些開發、監管和商業化成本。我們的結論是，向ALJ交付許可證應根據ASC 606進行核算。領土內的開發、管理和商業化活動將根據ASC 808入賬。
我們的結論是，向ALJ提供許可證是唯一的履行義務，因為ALJ在轉讓許可證控制權後，可以從許可證中受益，而不需要安排下的其他活動。具體地説，領土內的開發、監管和商業化活動不需要專門技能，以便法律界人士可以從我們以外的第三方獲得這些服務。替換權利被認為是許可證的一個屬性，它有效地為ALJ提供了初始許可證的返回權，直到我們獲得監管部門的批准，或者如果我們在獲得EDP1815或主要市場的替換產品批准之前停止開發。第二個產品選項不被視為履行義務，因為第二個產品的定價不會為客户提供相對於地理區域許可證通常提供的折扣範圍遞增的折扣。
到目前為止，我們還沒有根據ALJ協議確認任何收入，因為我們還沒有完成協議中的任何履行義務。截至2021年12月31日，我們已記錄了$7.5遞延收入1百萬美元，在隨附的經審計綜合資產負債表中列為非流動負債，因為履約義務預計不會在未來12個月內完成。
我們預計，根據成本分攤或利潤和虧損分攤安排支付的款項將按照ASC 808的指導原則在經營報表中分類。到目前為止，我們沒有收到或支付任何費用分攤或損益付款。
4. 租契
於2018年1月，我們訂立經營性分租安排，租賃約40,7652018年2月至2025年9月，我們位於馬薩諸塞州坎布里奇市紀念大道620號的辦公和研究開發空間為02139平方英尺。我們為辦公室和實驗室保留了一份額外的獨立運營租約，該租約於2020年5月到期。租約需要保證金，我們主要遇到的是一家金融機構的信用證，該機構以存款現金作為擔保。
於2018年6月，吾等與第三方訂立一項分租安排，以租賃於2020年4月到期的經營租約所限的空間。根據這項協議收到的最低租金付款總額為#美元。0.2截至二零二零年十二月三十一日止年度的百萬元，相當於本公司應付房東的最低付款。
我們記錄的租金費用為#美元。3.0百萬美元和美元2.9截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。曾經有過不是截至2021年12月31日的年度的分租租金收入和截至2020年12月31日的年度的租金支出淨額為#美元。0.3百萬美元的分租收入。分租租金收入包括租金支付、税項及營運開支。
截至2021年12月31日的未來最低租賃承諾總額如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 金額 | |
| 2022 | | 2,809 | | |
| 2023 | | 3,154 | | |
| 2024 | | 3,249 | | |
| 2025 | | 2,492 | | |
| 租賃付款總額 | | 11,704 | | |
| 扣除計入的利息 | | (1,968) | | |
| 總計 | | $ | 9,736 | | |
| | | |
| 其他信息： | | | |
| 用於經營租賃的經營現金流 | | $ | 2,980 | | |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | 3.75 | |
| 加權平均貼現率 | | 9.50 | | % |
5. 公允價值計量
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日按公允價值計量的我們的金融資產和負債的信息(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2021年12月31日 | |
(1級) | |
(2級) | |
(3級) |
| 資產： | | | | | | | | |
| 包括在現金和現金等價物內的貨幣市場基金 | | $ | 66,989 | | | $ | 66,989 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 總計 | | $ | 66,989 | | | $ | 66,989 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 描述 | | 2020年12月31日 | |
(1級) | |
(2級) | |
(3級) |
| 資產： | | | | | | | | |
| 包括在現金和現金等價物內的貨幣市場基金 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 總計 | | $ | 64,370 | | | $ | 64,370 | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金等價物已按交易價格進行初始估值，隨後利用第三方定價服務進行估值。我們通過了解使用的模型並從其他定價來源獲取市場價值來驗證我們的第三方定價服務提供的價格。
6. 財產和設備，淨額
財產和設備由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 財產和設備： | | | |
| 實驗室設備 | $ | 9,689 | | | $ | 8,831 | |
| 租賃權改進 | 2,157 | | | 2,157 | |
| 傢俱和固定裝置 | 809 | | | 822 | |
| 計算機和軟件 | 259 | | | 230 | |
| 辦公設備 | 21 | | | 3 | |
| 在建工程 | 1,321 | | | 1,078 | |
| 財產和設備 | 14,256 | | | 13,121 | |
| 減去：累計折舊 | (7,634) | | | (5,643) | |
| 財產和設備，淨值 | $ | 6,622 | | | $ | 7,478 | |
我們認出了$2.2百萬美元和美元2.0截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度折舊費用分別為百萬美元。
7. 應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 應計外部研發費用 | $ | 4,895 | | | $ | 9,394 | |
| 應計工資及相關費用 | 6,412 | | | 5,620 | |
| 應計專業費用 | 1,013 | | | 604 | |
| 應計其他 | 748 | | | 636 | |
| 應計費用總額 | $ | 13,068 | | | $ | 16,254 | |
| | | |
8. 貸款和擔保協議
於2019年7月19日，吾等與K2 HealthVentures LLC及其他公司(統稱“K2HV”)訂立貸款及擔保協議，該協議其後經修訂(於2019年6月16日前修訂)，據此K2HV同意發放本金總額最高達$45.0百萬美元可供我們使用三一批一批。首批款項為#元。20.02019年7月19日完成交易時，獲得了100萬美元的資金。第二批金額為$10.02020年7月14日，100萬美元被提取。第三批資金的可獲得性15.02021年1月15日到期的100萬美元。2021年6月16日(經修訂的信貸安排生效日期)，雙方進一步修訂了2019年信貸安排(經修訂的信貸安排)，以取代和取代現有的#美元。15.0百萬美元的第三批承諾和新的美元15.0第四批承諾，我們在2021年6月16日提取。關於經修訂的信貸安排，我們向K2HV的聯屬公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC發出認股權證，以購買最多139,770我們普通股的股票，行使價為$13.30根據經修訂信貸安排，K2HV擁有可隨時行使的選擇權，最高可轉換為$5.0百萬已發行本金轉換為我們普通股的股份，轉換價格為$13.30根據我們控制範圍內的常規每股調整(“轉換選擇權”)。
未償還貸款餘額的利息將按浮動年利率累加，年利率等於(I)中較大者8.65%及(Ii)最優惠利率加3.15%。我們被要求在2023年2月28日之前按月支付貸款的利息。在只有利息的時期之後，我們被要求每月支付相等的本金加利息，直到貸款於2024年8月1日到期。我們有權選擇提前償還全部貸款，但需支付以下費用2預付金額的%，如果預付款發生在18個月經修訂的信貸安排生效日期的週年但在到期日之前，1預付金額的%。 根據經修訂信貸安排，吾等選擇調整還款時間表(“經修訂還款時間表”)，以便自2023年3月1日起，我們將按名義上的30個月還款期，按月連續平均支付本金、應計利息及未付利息。根據修改後的還款時間表，貸款到期日仍為2024年8月1日。 任何未償還的本金和未付利息在到期時到期。在貸款的最終付款或預付款後，我們將支付相當於4.8借款本金總額的%。我們產生了與建立2019年信貸安排相關的費用，以及與修訂後的信貸安排相關的費用#0.4百萬美元和美元0.3分別為100萬美元。
經修訂信貸安排下的借款以我們的幾乎所有個人財產(不包括知識產權)作抵押，並質押我們在附屬公司的股權，但須受有關外國附屬公司的某些限制所限。經修訂的信貸安排載有慣常的陳述、保證及契諾，幷包括慣常的違約事件，包括拖欠款項、違反契諾、控制權變更及發生重大不利影響。我們已確定重大不良事件條款下主觀加速的風險微乎其微，因此將未償還本金的長期部分歸入非流動負債。當違約事件發生並持續時，附加的違約利率5年利率可適用於未償還貸款餘額，行政代理、抵押品代理和貸款人可宣佈所有立即到期和應付的未償債務，並根據修訂的信貸安排和適用法律行使其所有權利和補救措施。截至2021年12月31日，我們遵守了修訂後的信貸安排下的所有契約。
我們的結論是，為了會計目的，經修訂的信貸安排導致債務清償，因為經修訂的債務的條款被認為與修訂前的債務條款有很大不同。2021年6月16日和我們根據這一天進行的選舉。因此，經修訂的信貸安排按其估計公允價值#美元入賬。46.6百萬美元，這是使用貼現現金流模型和二項格子模型的組合確定的。我們使用了以下不可觀察到的重大投入(3級投入)來確定截至修訂日期的債務估計公允價值：
上述任何一項投入的顯著增加(減少)都可能導致公允價值計量顯著降低或升高。
認股權證被視為獨立的金融工具，因為它在法律上是可分離的，並可獨立於債務義務行使。我們評估了認股權證的條款和條件，並得出結論，它符合被歸類為股權的標準。因此，我們將認股權證計入發行日的額外實收資本，其公允價值為$1.8百萬美元。我們利用布萊克-斯科爾斯估值法確定認股權證的公允價值，該方法採用了以下假設：
| | | | | |
| 標的普通股公允價值 | $ | 16.13 | |
| 行權價格 | $ | 13.30 | |
| 無風險利率 | 1.56 | % |
| 預期波動率 | 70.00 | % |
| 預期期限(年) | 10.0 |
| 預期股息收益率 | — | % |
我們因清償現有債務而錄得虧損#美元。3.2這相當於新債務的重新收購成本(包括認股權證的公允價值和貸款人費用)與現有債務的賬面金額之間的差額。(I)債務賬面金額與(Ii)債務面值與到期應付的最後付款金額之間的差額將按實際利率法攤銷為利息支出。
截至2021年12月31日，我們有以下最低未來總貸款還款額(以千為單位)：
| | | | | | | | |
| 截至12月31日的12個月期間， | | 金額 |
| 2022 | | $ | 3,947 | |
| 2023 | | 17,404 | |
| 2024 | | 34,770 | |
| | |
| 最低付款總額 | | 56,121 | |
| 減去利息和貼現金額 | | (9,564) | |
| 債務總額 | | $ | 46,557 | |
利息支出大約是$3.7百萬截至2021年12月31日的年度及2.6在截至2020年12月31日的一年中，
9. 許可內協議
梅奧醫學教育和研究基金會
2016年6月10日，我們與梅奧診所的附屬機構梅奧醫學教育和研究基金會簽訂了研究和許可協議(2016梅奧許可協議)。根據2016年梅奧許可協議，梅奧診所有權參與在我們公開發行之前發行的優先股和於2016年發行並於2018年行使的權證的發行和銷售方面的某些參與權利。
2017年8月6日，我們與梅奧診所簽訂了許可協議，隨後進行了修訂(修訂後的《2017年梅奧許可協議》)。根據2017年梅奧許可協議，梅奧診所授予我們(I)梅奧診所對某些知識產權和微生物菌株的獨家、全球、可再許可的許可，以及(Ii)對某些相關技術的非獨家、全球、可再許可的許可，在每種情況下，我們都可以開發和商業化某些微生物菌株和含有任何此類菌株的許可產品。作為對價，我們支付了不可退還的預付費用$0.3百萬美元，並將支付每年的許可證維護費。不可退還的前期費用全額用於研發費用。年度維護費將在協議期限內按發生的費用計入。在實現某些開發、監管和商業里程碑時，我們可能欠Mayo Clinic里程碑付款，最高可達$59.1總計百萬美元，以及以較低的個位數百分比計算的特許產品淨銷售額的版税。截至2021年12月31日，我們迄今已產生的里程碑式付款總額約為$0.3根據該協議，不是目前有多筆款項到期。
芝加哥大學
2016年3月10日，我們與芝加哥大學簽訂了專利許可協議(《2016芝加哥大學協議》)。根據2016年的芝加哥大學協議，芝加哥大學授予我們(I)與治療癌症的微生物管理相關的某些專利權的獨家、收取使用費和可再許可的許可，以及(Ii)非獨家的、收取使用費的、可再許可的許可，以獲取與Checkpoint抑制劑相結合的治療癌症的微生物產品的開發和商業化所需的技術信息。作為對價，我們支付了不到$的不可退還的預付款0.5百萬美元，並將支付每年的許可證維護費。2016年，不可退還的預付費用全額用於研發費用。年度維護費將在協議期限內按發生的費用計入。我們可能欠芝加哥大學裏程碑付款，總額約為$60.9在實現某些開發、監管和商業里程碑以及特許產品淨銷售額的特許權使用費從低到高個位數百分比的情況下，可獲得600萬美元的使用費。截至2021年12月31日，我們迄今已產生的里程碑式付款總額約為$0.4根據該協議，不是目前有多筆款項到期。
10. 承付款和或有事項
與薩科S.r.l的合作協議
2019年7月，我們與薩科公司達成了一項協議。(“薩科”)，我們現有的合同製造組織之一的附屬公司，根據該合同，薩科將為我們製造和供應單一菌株的非轉基因微生物，用於口服或口服，在一段時期內專供我們使用的藥品中的單一菌株，非轉基因微生物。五年。如果製造服務的提供已經或計劃在一段時間內處於非活動狀態，SACO可以終止本協議六連續幾個月。我們已經同意向薩科支付總計歐元3.0百萬歐元0.6每年百萬美元，在排他性時期。我們到目前為止每年產生的排他性費用總計約為歐元1.8百萬美元，截至目前沒有任何金額到期截至2021年12月31日的一年。我們目前與薩科的一家附屬公司有一項額外的製造合同安排，這將要求我們總共花費最低金額為歐元1.52022年、2023年和2024年分別為每年100萬美元。
訴訟及其他法律程序
我們可能會定期受到與正在進行的業務活動相關的法律程序和索賠，包括與我們關注的研究領域中已頒發或未決的專利有關的索賠或糾紛。我們不是任何重大訴訟的一方，也沒有為任何訴訟責任設立應急準備金。
2021年2月12日，歐洲專利局發佈了一份關於我們持有的歐洲專利EP 3223834的反對通知書。我們目前正在評估我們現有的備選方案，並就這一問題決定下一步行動。爭議中的專利與我們目前的任何候選產品無關，收到這份通信和/或任何後續程序預計不會影響我們目前的任何開發計劃。
11. 股東權益
普通股
2019年6月3日，我們向美國證券交易委員會提交了2019年擱置登記，涉及登記普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任何組合單位，總金額高達$200.0百萬美元，期限最長為三年自提交申請之日起生效。我們還同時加入了自動取款機，規定我們發行、發行和銷售的總額最高可達$50.0我們的普通股中有數百萬股不時在2019年貨架下的“市場”產品中出售。對於截至2021年12月31日的年度，我們發佈了139,734自動櫃員機下的普通股，發行價在$12.54及$13.17每股收益淨額為$1.7百萬美元，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後。在截至2020年12月31日的年度內，我們出售了1,232,131自動櫃員機下的普通股，發行價在$4.25至$11.15每股總收益為$6.8百萬美元，淨收益為$6.6百萬美元，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後。
2021年2月2日，我們出售了5,175,000我們的普通股在承銷的公開發行中的股份，公開發行價為$15.00每股，包括承銷商行使其購買選擇權675,000超額配售的股票，產生的毛收入為$77.6百萬美元，淨收益為$72.7萬，在扣除承銷折扣、佣金和我們支付的其他發售費用後。
2021年1月28日，我們與ALJ Health Care簽訂了股票購買協議，根據協議，ALJ Health Care於2021年2月2日購買了$7.5百萬股我們的普通股以私募方式出售，收購價為$15.00每股，相當於我們普通股如上所述向公眾出售時的每股公開發行價。這類股票的出售沒有根據證券法進行登記。
關於加入經修訂信貸安排，吾等向K2HV的聯屬公司K2 HealthVentures Equity Trust LLC發出認股權證，以購買最多139,770我們普通股的股票，行使價為$13.30每股，須按慣例作出每股調整。該認股權證可即時行使，並於2031年6月16日屆滿，惟在某些情況下，該認股權證可因涉及吾等的若干收購交易的完成而終止及提早失效。認股權證規定，認股權證持有人可選擇在認股權證到期前的任何時間以淨“無現金”方式行使認股權證。這個
與任何無現金行使有關的我們普通股的一股的公平市場價值應為我們普通股在國家認可的證券交易所、交易商間報價系統或場外交易市場的收盤價或最後銷售價格，我們的普通股在緊接持有者選擇以無現金方式行使認股權證之日的前一個工作日進行交易。此外，根據經修訂的信貸安排，K2HV有權在任何時間行使最高可達$5.0百萬已發行本金轉換為我們普通股的股份，轉換價格為$13.30每股，須按慣例作出每股調整。
2021年8月23日，我們向美國證券交易委員會提交了2021年擱置登記，涉及登記普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任何組合單位，總金額最高可達$200.0百萬美元，期限最長為三年自2021年8月30日生效之日起生效。
12. 基於股票的薪酬
2021年激勵計劃
2021年5月27日，本公司董事會根據《納斯達克股票市場有限責任公司上市規則》(以下簡稱《規則》)第5635(C)(4)條的規定，在未經股東批准的情況下，通過了Evelo Biosciences，Inc.2021年就業獎勵計劃(以下簡稱《激勵獎勵計劃》)。根據規則5635(C)(4)，激勵獎勵計劃下的現金和股權獎勵只能發放給以前不是我們董事會成員的新聘用員工，或者我們作為對該員工進入我們的工作的實質性激勵而在一段時間內重新聘用的員工。一個集合1,250,000根據獎勵計劃，我們的普通股已預留供發行。我們將繼續根據2018年激勵獎勵計劃(“2018計劃”)的條款頒發獎項。
根據獎勵計劃授予的股票期權的行權價格將不低於授予日我們普通股的公平市場價值。其他獎勵條款，包括歸屬要求，由我們的董事會決定，並受制於獎勵計劃的規定。授予員工的股票期權通常授予四年制期限，但可以授予不同的歸屬條款。某些選項可規定在控制權發生變化時加速歸屬。根據激勵獎勵計劃授予的股票期權到期時間不超過10自授予之日起數年。截至2021年12月31日，股票期權獎勵最多涵蓋800,000我們的普通股已根據激勵獎勵計劃發行，其中沒有一股被行使或註銷。截至2021年12月31日，限制性股票單位(RSU)獎勵最多涵蓋4,545我們普通股的股票已根據激勵獎勵計劃授予，其中任何一股均未歸屬或被沒收。截至2021年12月31日，445,455根據激勵獎勵計劃，普通股可用於未來的授予。
2018年激勵獎勵計劃
我們的董事會於2018年4月18日通過了2018年計劃，我們的股東批准了該計劃，該計劃於2018年5月8日生效，根據該計劃，我們可以向員工、高管、董事、顧問和顧問授予現金和股權激勵獎勵。在2018年計劃生效後，我們停止了2015年股票激勵計劃(經修訂，即“2015計劃”)下的撥款。2018年計劃最初允許我們向1,344,692普通股加上在2015計劃生效日期後未充分行使或沒收的情況下到期、失效或終止或被兑換成現金、交出、回購、註銷的普通股數量，但須受2015年計劃獎勵的限制。自2019年起至2028年止(包括2028年)的每一年，根據2018年計劃可授予獎勵的股份數目將於1月1日自動增加相當於以下較少者的普通股數目4上一歷年最後一天已發行普通股的百分比或我們董事會確定的股票數量。因此，在2022年1月1日、2021年和2019年1月1日，根據2018年計劃授權發行的股票數量增加了2,143,058分享,1,898,805共享，以及1,286,824分別為股票。2015年計劃繼續管理根據該計劃授予的未決裁決的條款和條件。
根據2018年計劃授予的股票期權的行權價將不低於授予日我們普通股的公平市場價值。包括歸屬要求在內的其他獎勵條款由董事會決定，並受2018年計劃的規定約束。授予員工的股票期權通常授予四年制期限，但可以授予不同的歸屬條款。某些選項提供了在控制權發生變化時加速歸屬的規定。授予非僱員顧問的獎勵通常在一段時間內每月授予一至四年了。根據2018年計劃授予的股票期權不會到期
多過10自授予之日起數年。截至2021年12月31日，股票期權獎勵最多涵蓋7,078,131我們的普通股已根據2018年計劃發行，其中43,247已經被行使過，而且1,110,384都被取消了。截至2021年12月31日，289,393根據2018年計劃，普通股可用於未來的授予。
2015年股票激勵計劃
在2018年計劃獲批之前，我們根據2015計劃授予了股權獎勵，該計劃最初規定向我們的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問授予激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵或RSA以及其他基於股票的獎勵。
根據2015年計劃訂立的股權獎勵協議的條款，包括歸屬要求，由董事會決定，並受2015年計劃的規定所規限。授予員工的股票期權通常授予四年制期限，但可以授予不同的歸屬條款。有限數量的獎勵包含基於業績的歸屬標準，對於被視為可能歸屬的該等獎勵，我們在通過任何估計剩餘歸屬期間作出該等決定的期間內記錄費用。某些選項提供了在控制權發生變化時加速歸屬的規定。授予非僱員顧問的獎勵通常在一段時間內每月授予一至四年了。根據2015計劃發行的股票期權到期時間不超過10自授予之日起數年。自2018年計劃生效以來，我們停止了2015年計劃的獎勵。
根據2015年計劃，我們被授權授予總計高達5,417,044普通股。截至2021年12月31日，5,758,518根據2015年計劃授予了期權和其他股權獎勵，其中1,471,337已經被行使了，1,298,507已被取消並且18,468已於2021年12月31日回購。總計113,006截至2018年5月8日，之前根據2015年計劃保留的尚未行使或以其他方式有待行使獎勵的股份不再獲得授權。
基於股票的薪酬費用
我們經審計的綜合經營報表中包括的基於股票的薪酬費用如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 一般和行政 | | $ | 7,842 | | | $ | 3,981 | |
| 研發 | | 8,004 | | | 4,487 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | | $ | 15,846 | | | $ | 8,468 | |
股票期權
我們的股票期權活動和相關信息摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權的-
平均值
行權價格 | | 加權平均-剩餘合同壽命(年) | | 合計內在價值(1)(千) |
| 2020年12月31日未償還期權 | | 6,610,662 | | | $ | 6.55 | | | | | |
| 授與 | | 3,501,949 | | | 14.58 | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (133,803) | | | 5.65 | | | | | |
| 取消 | | (265,626) | | | 11.14 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還期權 | | 9,713,182 | | | $ | 9.32 | | | 7.29 | | $ | 10,409 | |
| 自2021年12月31日起可行使 | | 5,048,264 | | | $ | 6.67 | | | 6.21 | | $ | 9,720 | |
| 可行使之日可行使之日，並預計將於2021年12月31日之日起行使 | | 9,713,182 | | | $ | 9.32 | | | 7.29 | | $ | 10,409 | |
(1)期權的總內在價值是指在期末行使價格低於普通股公允價值的股票期權的行權價與本公司普通股公允價值之間的差額。
我們有4,664,918截至2021年12月31日，截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內已授出的未歸屬股票期權之加權平均公允價值為$。10.82及$4.14，分別為。截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度內，已行使期權的內在價值合計為0.9百萬美元和美元0.9分別為100萬美元。
在利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定授予員工或非員工的股票期權授予日期的公允價值時，我們使用了以下加權平均值或假設範圍：
員工期權授予
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | | 2020 | |
| 無風險利率 | 0.77 | % | | 1.11 | % |
| 預期壽命(年) | 6.02 | | | 6.05 | |
| 波動率 | 90.21 | % | | 79.60 | % |
| 預期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
預期期限：預期期限是指授予的期權預期未償還的期限，採用簡化方法(根據歸屬日期和合同期限結束之間的中間點)確定。預期壽命適用於股票期權授予組作為一個整體，因為我們預計我們的員工羣體中不會有實質性不同的行使或歸屬後終止行為。
預期波動率：我們使用了生物技術和製藥行業內可比上市公司的平均歷史股價波動率，由於我們的普通股沒有足夠的交易歷史，這些公司被認為代表了未來的股價趨勢。
無風險利率：我們根據截至授予日類似到期日的美國國債的恆定到期率計算期權預期期限內的無風險利率。
預期股息：我們尚未支付，也不預期在不久的將來支付任何股息。因此，預期股息收益率為零.
非員工期權授予
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | | 2020 | |
| 無風險利率 | 0.98 | | % | | 0.38 | % |
| 預期壽命(年) | 5.74 | | | 5.21 | |
| 波動率 | 90.87 | % | | 78.90 | % |
| 預期股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
我們根據授予非僱員的期權的剩餘合同期限估計授予的期權的預期壽命。
截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權相關的未確認基於股票的薪酬支出總額為$36.5百萬美元。這筆金額預計將在加權平均期間確認2.62好幾年了。
限售股單位
根據2018年計劃和2021年激勵計劃，我們發行限制性股票單位(RSU)。通常，每個RSU獎都授予以下內容25在授予之日的一週年時，以及此後每月或在以後的三年內每年。
限制性股票單位(“RSU”)活動和相關信息摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權的-
平均值
授予日期公允價值 |
| 2020年12月31日的未歸屬餘額 | | 284,000 | | | $ | 4.41 | |
| 授與 | | 172,450 | | | 15.50 | |
| 既得 | | (93,054) | | | 7.37 | |
| 沒收 | | (43,187) | | | 7.98 | |
截至2021年12月31日的未歸屬餘額 | | 320,209 | | | $ | 9.04 | |
與RSU相關的基於股票的薪酬支出為$1.1在截至2021年12月31日的一年中，
2018年員工購股計劃
我們的董事會於2018年4月18日通過了2018年員工購股計劃，並得到了股東的批准，該計劃於2018年5月8日生效。總計336,356普通股最初是根據ESPP預留供發行的。此外，根據ESPP可能發行的普通股數量將在每個日曆年的第一天自動增加，從2020年開始，到2028年止(包括2028年)，數額等於(I)1在適用的上一歷年的最後一天，我們的普通股已發行股票數量的百分比，以及(Ii)由我們的董事會決定的金額。我們的董事會根據ESPP批准了從2020年2月1日開始的首次公開募股期限。因此，在2022年1月1日，根據ESPP授權發行的股票數量增加了535,765股份。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度已確認的與ESPP有關的補償支出為#美元0.2百萬美元和美元0.1分別為100萬美元。總共有46,358在截至2021年12月31日的年度內，根據ESPP購買的股份。有幾個28,603在截至2020年12月31日的年度內，根據ESPP購買的股份。
13. 所得税
我們記錄了一筆#美元的税金撥備0.4百萬美元和美元0.4截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。由於所發生的虧損和需要對遞延税項淨資產進行全額估值準備，我們沒有記錄本報告所列期間的税收優惠。2021年12月31日和2020年12月31日期間記錄的税費主要涉及我們英國子公司的當期税費和本年度馬薩諸塞州證券公司的税費。按美國聯邦法定税率計算的所得税支出與已記錄的撥備之間的差異主要是由於我們為遞延税項淨資產提供的估值撥備。在本報告所述期間，我們的所得税前虧損主要產生於美國，少量收入來自我們在英國的子公司。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
美國聯邦法定税率 | 21.0 | % | | 21.0 | % |
扣除聯邦福利後的州税 | 6.5 | % | | 6.8 | % |
不可扣除的股票薪酬 | (0.7) | % | | (1.0) | % |
其他不可扣除的費用 | (0.5) | % | | (0.4) | % |
學分 | 1.8 | % | | 1.8 | % |
更改估值免税額 | (28.50) | % | | (28.6) | % |
總計 | (0.4) | % | | (0.4) | % |
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 51,653 | | | $ | 36,256 | |
| 研發學分 | 9,879 | | | 7,092 | |
| 資本化的研發、專利和啟動成本 | 47,511 | | | 34,452 | |
| 應計費用 | 1,219 | | | 1,370 | |
| 基於股票的薪酬 | 6,262 | | | 3,443 | |
| 經營租賃負債 | 2,660 | | | 3,186 | |
| 使用權--資產經營租賃 | (2,434) | | | (2,939) | |
| 折舊 | (78) | | | (208) | |
| 其他 | 729 | | | — | |
| 減值準備前的遞延税項資產 | 117,401 | | | 82,652 | |
| 估值免税額 | (117,401) | | | (82,652) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，我們大約有189.7百萬美元和美元187.1美國聯邦和州的淨營業虧損(NOL)分別為100萬美元。美國聯邦NOL包括$49.9到2036年在不同日期到期的100萬美元，以及139.7無限期結轉的百萬美元。該州的NOL將在不同的日期到期，直到2041年。截至2021年12月31日，我們擁有美國聯邦和州研究信用額度為$7.2百萬美元和美元3.3分別為100萬美元，在2041年之前的不同日期到期。
未來税收優惠的實現取決於許多因素，包括我們在淨營業虧損結轉期內產生應納税收入的能力。根據美國國税法的規定，我們所有權的某些重大變化，包括出售我們的業務或因出售股權而導致所有權的重大變化，限制了，甚至可能在未來限制每年可用於抵消未來應納税收入的淨營業虧損金額。我們還沒有完成所有權變更的分析。我們還可能在未來經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能是我們無法控制的。因此，我們使用變更前的NOL來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有暫停使用NOL或
否則就會受到限制，這可能會加速或永久增加國家應繳税款。税改後產生的所有聯邦NOL將有無限期，不受進位條款的約束，並限於80佔任何一年收入的%。
我們對影響我們實現遞延税項資產能力的正面和負面證據進行了評估。考慮到我們自成立以來累計淨虧損的歷史，以及我們自成立以來沒有將任何產品商業化或從產品銷售中產生任何收入，我們得出的結論是，我們更有可能無法實現遞延税項資產的好處。因此，分別針對截至2021年12月31日和2020年12月31日的遞延税項淨資產設立了全額估值備抵。估值免税額增加#美元。34.72021年的主要原因是淨運營虧損和研發信貸增加。我們在每個報告期重新評估正面和負面證據。
截至2021年12月31日和2020年，我們有不是分別是未確認的税收優惠。與未確認的税收優惠相關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將被歸類為所得税費用。我們預計在未來12個月內，我們不確定的税務狀況不會有任何重大變化。
14. 每股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以當期已發行的加權平均普通股，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨虧損是通過根據當期已發行普通股等價物的稀釋效應調整加權平均已發行股份來計算的。就適用於普通股股東的每股攤薄淨虧損計算股票期權而言，來自ESPP的普通股和未歸屬的限制性股票以及根據修訂信貸安排行使認股權證及轉換選擇權被視為普通股等價物，但不包括在適用於普通股股東的每股攤薄淨虧損的計算中，因為其影響將是反攤薄的；因此，適用於普通股股東的基本每股攤薄淨虧損在所有呈報期間均相同。
下表列出了已被排除在稀釋加權平均流通股計算之外的證券，因為它們將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 提前行使期權所得的未歸屬普通股 | — | | | 18,386 | |
| 購買普通股的股票期權 | 9,713,182 | | | 6,610,662 | |
| 搜查令 | 139,770 | | | — | |
| RSU | 320,209 | | | 284,000 | |
| 轉換選項 | 375,940 | | | — | |
| 來自ESPP的普通股 | 13,152 | | | 24,508 | |
| 總計 | 10,562,253 | | | 6,937,556 | |
15. 關聯方交易
根據2017至2018年間簽訂的協議，我們從Weatherden Ltd.(“Weatherden”)獲得臨牀諮詢服務。我們的首席醫療官鄧肯·麥克黑爾是Weatherden的部分所有者。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們支付了0.3百萬美元和美元0.6根據韋瑟登的服務供應協議，分別向其提供百萬美元。
我們與董事會主席David Epstein簽訂了一項諮詢協議(“諮詢協議”)，自2019年9月16日起生效，根據該協議，Epstein先生向我們提供戰略諮詢和其他諮詢服務。諮詢協議分別於2020年10月15日和2021年4月9日進行了修改，現在的期限定於2022年6月30日結束，除非愛潑斯坦先生或我們在30提前幾天通知，或24如果發生違約，非違約方應提前數小時發出通知。根據諮詢協議的條款，2019年9月16日，愛潑斯坦先生獲得了購買75,000我們普通股的股票，獎勵歸屬於36等額的每月分期付款，但須視乎其於適用歸屬日期根據諮詢協議繼續向吾等提供的諮詢服務而定。根據2020年10月15日修訂的諮詢協議，愛潑斯坦先生還有權獲得(I)年度股權
在諮詢協議生效日期的每一週年，以購買我們普通股的期權的形式給予獎勵，該普通股的總授予日期公平市場價值約等於$0.2百萬美元，由董事會根據慣常的期權定價方法酌情確定，授予12於授出日期後每月支付等額分期付款，但須視乎其於適用歸屬日期根據諮詢協議繼續向吾等提供的諮詢服務而定；及(Ii)每年現金諮詢費總額為$0.3他的諮詢服務費是一百萬美元。如果諮詢協議續訂的期限少於一年、相應年度股權獎勵的總授予日、相應年度股權獎勵的公允價值以及由此產生的根據該年度股權獎勵可購買的普通股數量以及歸屬時間表應根據續期期限的長短按比例進行調整。2020年10月11日，在愛潑斯坦先生開始為我們提供諮詢服務的第二年之際，他以購買期權的形式獲得了年度股權獎勵。44,743我們普通股的股票，獎勵歸屬於九等額的每月分期付款，但須視乎彼於適用歸屬日期根據諮詢協議繼續向吾等提供的諮詢服務而定。根據於2021年4月9日修訂並於2021年6月30日生效的諮詢協議，愛潑斯坦先生有權獲得合計授予日期公允價值約為$0.5百萬美元，由我們的董事會根據10天我們的普通股在納斯達克全球精選市場的往績平均收盤價，作為他為我們提供諮詢服務的唯一補償。限制性股票單位將歸屬於12於2021年6月30日後按月支付大致相等的分期付款，限制股單位將於2022年6月30日全數歸屬，但須受其於適用歸屬日期根據諮詢協議繼續向吾等提供諮詢服務的規限。所有上述期權和限制性股票單位，在當時未償還的範圍內，將在我公司控制權發生變化時加速歸屬。
16. 確定繳費計劃
我們根據某些退休福利計劃提供福利。我們最重要的固定繳款計劃是在美國，它是通過第三方管理員管理的。根據美國的固定繳款計劃，員工可以選擇推遲到85.0他們每年薪酬的%(受聯邦税法規定的最高限額限制)，我們匹配此類員工繳費的一部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的相應捐款支出總額為0.3百萬美元和美元0.3分別為100萬美元。
17. 後續事件
不適用。
