目錄

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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佣金文件編號001-36576

Marinus製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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5拉德諾企業中心，500套房

馬臣福路100號

拉德諾, 帕19087

(主要執行機構地址，包括郵政編碼)

(484) 801-4670

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☑

如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐  不是 ☑

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類fiLE的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速fiLER、加速fiLER、非加速fiLER、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速fi公司”、“加速fi公司”、“較小的報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☑

在註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日(2021年6月30日)，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股(註冊人唯一的普通股)的總市值為$451,604,966，基於納斯達克全球市場2021年6月30日的收盤價。

截至2022年3月18日，註冊人普通股的總流通股數量為每股面值0.001美元37,003,419.

引用成立為法團的文件

註冊人為其2022年股東年會提交的最終委託書的某些部分，預計將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會，通過引用將其納入本10-K年度報告的第三部分第10-14項。

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有關前瞻性陳述的注意事項。

這份Form 10-K年度報告包含符合美國1995年私人證券訴訟改革法的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。在某些情況下，您可以通過“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目標”、“進行中”、“計劃”、“預測”、“項目”、“潛在”、“應該”、“將”或“將”和/或這些術語的否定來識別前瞻性陳述。或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告10-K表格中包含的每個前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

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前瞻性陳述主要出現在本年度報告中題為“第1項--業務”、“第1A項”“風險因素”、“第7項--管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”、“第7A項--關於市場風險的定量和定性披露”以及“第8項--財務報表和補充數據”的章節中。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

您應閲讀此Form 10-K年度報告以及我們在此Form 10-K年度報告中引用的文件，這些文件已完整地作為Form 10-K年度報告的證物存檔，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

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風險因素摘要

以下概述了使在美國的投資具有投機性或風險性的主要因素，所有這些因素都在本年度報告的10-K表格“第1A項--風險因素”中有更全面的描述。本摘要應與風險因素部分一起閲讀，不應將其作為我們業務面臨的重大風險的詳盡摘要。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

ZTALMY和其他未來候選產品商業化的相關風險

與我們的候選產品的臨牀開發和監管審批相關的風險

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與我們對第三方的依賴相關的風險

與合規相關的風險

有關知識產權的風險

與我們的業務運營相關的風險

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第一部分

除文意另有所指外，本年度報告中對“我們”、“公司”或“Marinus”的任何提及均指Marinus製藥公司及其全資子公司。除非另有説明，本年度報告中的所有10-K表格中的股票和每股金額都反映了2020年9月23日發生的普通股4股1股反向拆分的情況。

項目1.業務

概述

我公司

我們是一家制藥公司，專注於為患有罕見遺傳性癲癇和其他癲癇障礙的患者開發和商業化產品。2022年3月18日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們的新藥申請(NDA)，即使用ZTALMY®(加納索龍)口服混懸劑治療2歲及以上患者與細胞週期蛋白依賴性激酶樣5(CDKL5)缺乏症(CDD)相關的癲癇發作。這是我們第一個獲得FDA批准的產品，我們計劃在美國上市。我們還計劃繼續開發加納索龍治療其他罕見的遺傳性癲癇和一些其他適應症，包括其他癲癇發作障礙。雖然Ganaxolone在治療與CDD相關的癲癇發作中發揮療效的確切機制尚不清楚，但其抗驚厥作用被認為是通過對A型γ-氨基丁酸(GABA)的正變構調節而產生的_A中樞神經系統(CNS)的受體。Ganaxolone正在開發兩種不同給藥途徑的製劑：靜脈注射和口服。Ganaxolone是一種內源性神經類固醇別孕酮的合成類似物。不同的配方旨在最大限度地擴大甘納鬆龍在成人和兒科患者羣體、急性和慢性護理以及住院和自我給藥環境中的潛在治療應用。Ganaxolone同時作用於突觸和突觸外GABA_A受體，一個以抗癲癇、抗抑鬱和緩解焦慮而聞名的靶點。

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我們的戰略

我們的使命是通過開發多種口服和靜脈給藥配方，最大限度地發揮加納鬆龍作為治療罕見癲癇和神經疾病的最佳藥物的價值。我們戰略的主要內容包括：

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新冠肺炎

新冠肺炎在全球的持續傳播，包括奧密克戎的變體，已經影響了我們的臨牀運營和時間表。例如，我們在RSE的3期RAISE試驗在醫院進行，包括重症監護病房和學術醫療中心，這些醫院的新冠肺炎入院率很高。參與RAISE試驗的幾個學術醫療中心和重症監護病房遇到了與COVID相關的困難，包括人員流失和需要為新冠肺炎患者投入大量資源，這導致RAISE試驗的站點啟動和登記延遲。考慮到這些與新冠肺炎相關的挑戰以及我們最近藥品供應的中斷，我們現在預計RAISE試驗的主要數據將在2023年下半年公佈。此外，在新冠肺炎大流行持續期間，如果患者及其護理人員不想參與，我們的門診加納索龍臨牀試驗可能會受到負面影響。大流行的持續時間和嚴重程度及其對我們業務的長期影響目前尚不確定。

我們的產品和候選產品

ZTALMY®(加納鬆龍)口服混懸劑CXX

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ZTALMY是我們為治療CDD而開發的一種口服混懸劑，每天三次。ZTALMY於2022年3月被FDA批准用於治療2歲及以上患者與CDD相關的癲癇發作。ZTALMY正在等待美國藥品監督管理局(DEA)根據《受控物質法》將其列為受控物質，我們預計將於2022年6月完成(DEA時間表)。我們預計於2022年7月中旬在美國將ZTALMY用於商業銷售和發貨給有處方藥的患者。

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CDD是一種嚴重而罕見的遺傳性疾病，由位於X染色體上的CDKL5基因突變引起。CDD是一種嚴重削弱和潛在致命的遺傳疾病，在美國發生的頻率估計為1：40,000活產。 它主要影響女性，其特點是起病早、難以控制癲癇發作和嚴重的神經發育障礙。CDKL5基因編碼正常大腦功能所必需的蛋白質。大多數受CDD影響的兒童都有神經發育缺陷，如行走、説話和照顧自己困難。許多人還患有脊柱側彎、胃腸功能障礙或睡眠障礙。基因檢測可用於確定患者是否存在CDKL5基因突變。

2017年6月，我們被FDA批准為治療CDD的甘納鬆龍的孤兒藥物。此外，2019年11月，歐洲醫療機構(EMA)孤兒藥物產品委員會(COMP)批准了治療CDD的甘納索龍的孤兒藥物指定。2020年7月，FDA批准了治療兒童罕見疾病的甘納鬆龍(RPD)CDD。FDA將RPD指定為在美國影響少於20萬人的疾病，其中嚴重或危及生命的表現主要發生在18歲及以下的個人身上。ZTALMY在CDD中的批准是基於3期萬壽菊雙盲安慰劑對照試驗的數據，在該試驗中，101名患者被隨機和

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用ZTALMY治療。患者28天的主要運動發作頻率平均減少了30.7%，而服用安慰劑的患者平均減少了6.9%，達到了試驗的主要終點(p=0.0036)。在Marigold開放標籤擴展研究中，接受ZTALMY治療至少12個月的患者(n=48)經歷了主要運動發作頻率的中位數49.6%的減少。在臨牀開發計劃中，ZTALMY顯示出有效性、安全性和耐受性，在ZTALMY組中最常見的不良反應(AEs)(發生率>5%，至少是安慰劑的兩倍)是嗜睡、發熱、唾液多分泌和季節性過敏。

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優先審核券。由於RPD被指定為甘納鬆龍用於治療CDD，FDA授予該公司罕見兒科疾病優先審查券(PRV)。此優惠券可在隨後的營銷申請中兑換，供FDA優先審查。憑證接受者可以將憑證出售或轉讓給第三方。我們打算將PRV貨幣化，為正在進行的運營提供資金，包括繼續臨牀開發和Ganaxolone的商業化努力。

商業戰略。自ZTALMY獲得FDA批准以來，我們專注於實施和執行一項集成的推出計劃，使ZTALMY在DEA計劃時通過專業藥店向CDD患者提供。主要的推出戰略包括：(1)建立我們的供應鏈網絡和質量管理體系，以確保患者可以獲得產品；(2)提高臨牀意識，使ZTALMY成為FDA批准的第一個也是唯一一個專門用於治療CDD相關癲癇發作的產品；(3)部署我們的現場銷售隊伍，瞄準治療這一罕見兒科患者羣體的醫生；(4)讓商業和政府支付者參與進來，以實現保險覆蓋的目標；以及(5)發展我們的內部能力(如財務、人力資源、IT、數據分析和合規)，以支持我們作為一家商業公司的首次推出。

營銷策略。在推出時，我們的戰略是強化癲癇發作對CDD症狀的核心作用，將ZTALMY確立為CDD綜合管理的核心，並確保患者從處方到履行都可以無縫獲得ZTALMY。

銷售策略。我們的銷售領導已經到位，我們計劃聘請大約16名在罕見疾病方面經驗豐富的地區客户經理作為我們的商業銷售隊伍。我們預計，到2022年第二季度末，這些地區客户經理中的大多數將被聘用。我們的現場部隊將針對CDD確定的關鍵客户和卓越中心。根據我們的市場調查，我們估計了潛在的患者人數在美國，ZTALMY在CDD中的患者約為2000人。由於這是FDA批准的第一種專門針對與CDD和國際疾病分類相關的癲癇發作的產品，CDD的第十版(ICD10)代碼於2020年建立，可用於這一特定市場的數據有限。   

市場準入。我們已經建立了一個跨職能的付款人和報銷賬户團隊，目標是獲得和維護ZTALMY的報銷(覆蓋)。我們計劃將我們的努力集中在商業支付者的報銷上，在商業支付者中，藥房福利經理(PBM)控制着大多數商業藥房福利生活和政府支付者，主要是針對CDD目標人羣的醫療補助。我們預計，大約60%的CDD患者人口將同時通過按服務收費和託管醫療補助獲得保險，其餘40%將獲得商業保險，頂級PBM將產生重大影響.

專業藥房。我們計劃聘請一家專業藥店為患者提供服務，包括患者登記、福利驗證和調查、事前授權支持、患者教育和藥物諮詢、產品分配和發貨協調.

基礎設施。我們繼續發展我們的內部能力和流程，以支持一家商業舞臺公司。我們實施了一項醫療保健合規計劃，以指導我們遵守有關藥品銷售的規章制度。

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商業用品的製造。我們正在與我們目前的製造商就甘納鬆龍原料藥的商業供應協議進行談判。我們還在與我們目前的成品原料藥供應商敲定一項商業供應協議。

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作為受控物質加以管制。ZTALMY預計將作為1970年聯邦受控物質法案(CSA)下的受控物質受到DEA的監管。根據CSA，根據藥物的可接受醫療用途和藥物的濫用或依賴潛力，藥物被分為五(5)個不同的類別或時間表。根據我們對Ganaxolone濫用相關的臨牀前和臨牀數據及其作用機制的評估，我們預計ZTALMY將是一種第四類藥物。DEA將附表IV定義為濫用可能性低、依賴風險低的藥物。我們預計這一安排過程需要大約90天的時間。我們計劃在這一調度過程完成後將ZTALMY商業化推出。作為受控物質，Ganaxolone將遵守適用的CSA要求，如註冊、安全、記錄保存和報告、儲存、製造、分銷、進口和其他要求。

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崗位營銷要求。關於FDA批准ZTALMY用於CDD，我們有一系列的上市後承諾，其中包括：Ganaxolone和主要的人類未結合血漿代謝物M2在大鼠中的2年致癌性研究；Ganaxolone在轉基因小鼠中的26周致癌研究；主要人類未結合血漿代謝產物M2在大鼠體內的幼年動物毒性研究；第1期腎臟和肝臟損害研究及深入的QTC研究；關於容器封閉系統的可提取/可溶出研究結果；M47代謝物在老鼠體內的中樞神經系統分佈研究；以及評估M47代謝物與藥物相互作用潛力的體外研究。我們希望能夠在FDA要求的時間框架內完成FDA要求的研究。

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營銷授權應用程序

2021年8月，EMA人用藥品委員會(CHMP)批准了我們關於加速評估Ganaxolone治療CDD相關癲癇發作的請求。營銷授權應用程序Ganaxolone的MAA於2021年10月11日提交給EMA，2021年10月28日我們收到EMA的正式通知，CDD MAA有效。有了這一驗證，EMA開始在歐洲聯盟(EU)、挪威、冰島和列支敦士登所有成員國的集中程序下對MAA進行正式審查。

2022年2月，MAA被轉換為標準審查，我們與EMA達成協議，將第120天的時鐘停靠點延長三個月，以便有足夠的時間對審查過程中收到的問題做出迴應。因此，我們預計CHMP將在2022年底之前就MAA發表意見。

我們的管道

我們正在開發甘納鬆龍的適應症，這些適應症是甘納鬆酮提供益處的機械原理，包括以下適應症：

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癲癇持續狀態(SE)

SE是一種危及生命的疾病，其特徵是持續、持續的癲癇發作或快速復發的癲癇發作，而不幹預意識的恢復。如果不緊急處理SE，可能會發生永久性神經元損傷，從而導致高發病率和死亡率。對一線苯二氮卓類藥物治療無效的SE患者被歸類為ESE，那些隨後進展到至少一種二線抗癲癇藥物(AED)但隨後失敗的患者被歸類為RSE。在RSE中，突觸GABA_A受體被內化到神經元中，導致對苯二氮卓類藥物的反應性降低。目前對RSE對一種或多種二線AEDs無反應的治療方法是靜脈麻醉，以終止癲癇發作，防止神經元損傷和其他併發症。靜脈麻醉劑被增加到導致深度昏迷的水平，並在24小時或更長時間內保持該速度。嘗試停用靜脈麻醉後復發的癲癇狀態被歸類為超難治性癲癇持續狀態(SRSE)。2016年4月，我們被FDA批准為孤兒藥物，用於治療SE(包括RSE)的Ganaxolone靜脈製劑。

我們擁有一系列未決的專利申請，要求使用靜脈注射甘納鬆龍治療SE，包括RSE的某些治療方案。2021年9月，美國專利局授予我們一項治療癲癇持續狀態的方法的專利，包括給藥方案。這項專利將於2040年到期。

2021年1月，我們在3期Pivotal RAIST試驗中招募了第一名患者。RAISE試驗是一項針對RSE患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。我們預計將有大約80個醫院的試驗點參與，主要是在美國和加拿大。RAISE試驗旨在招募大約124名患者，他們將被隨機分配接受加納鬆龍或安慰劑治療，並加入二線AED的治療標準。有了這個數量的患者，該試驗旨在提供超過90%的功率來檢測加納鬆龍和安慰劑之間30%的療效差異。

RAISE試驗的共同主要終點是：(1)在沒有其他用於RSE治療的藥物的情況下，RSE患者在開始治療後30分鐘內癲癇停止的患者比例，以及(2)在開始研究藥物後36小時內沒有進展到IV麻醉的患者比例。參與RAISE試驗的幾個學術醫療中心和重症監護病房遇到了與COVID相關的困難，包括人員流失和臨牀站點需要為新冠肺炎患者投入大量資源，這導致RAISE試驗中站點的啟動和登記延遲。此外，在2022年2月，我們暫停了RAISE試驗，因為對臨牀供應材料的穩定性批次的常規監測表明，有必要將保質期減少到低於預期的24個月，以滿足產品穩定性測試規範。

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我們的目標是在2022年5月底之前補充臨牀試驗材料。考慮到這些最新的挑戰，我們預計RAISE試驗的主要數據讀數將在2023年下半年提供。

計劃繼續進行單獨的RSE試驗，以支持MAA(RAISE II試驗)。在2021年第一季度與EMA舉行會議討論試驗設計之後，由於上述臨牀試驗供應的延遲，計劃在2023年上半年啟動試驗。RAISE II試驗將是一項雙盲、安慰劑對照的關鍵登記試驗，預計將納入70名苯二氮卓類一線治療失敗的患者和至少一名先前的二線AED患者。患者將接受加納索龍或安慰劑，與標準護理二線AED聯合使用。歐洲的RAISE II試驗將提供補充美國RAIST試驗的數據，加納鬆龍或安慰劑與標準護理AED聯合使用。與美國RAISE審判相比，還有兩個關鍵區別。首先，RAISE II的終點將包括任何護理的升級，而不是僅將進展到靜脈麻醉作為治療失敗。這可能是靜脈麻醉或另一種二線靜脈AED。其次，RAISE II試驗的主要分析將是響應者分析，響應被定義為在30分鐘內停止SE，並且在36小時內沒有升級護理。美國的RAISE試驗指定了一個共同的主要終點，要求在早期起效和效果持久性方面具有統計學意義。

FDA已經表明了第三項SE研究-RESET試驗的總體試驗設計的一致性，該試驗將研究加納鬆龍在ESE中的作用。我們正在為2022年下半年開始在美國登記這項第二階段臨牀試驗做準備。RESET試驗預計將在符合知情同意指南的情況下在急診室進行，預計將招募驚厥性ESE患者。我們預計RESET試驗將由兩個階段組成，初始開放標籤、劑量優化階段和隨後的雙盲安慰劑對照階段。我們預計，在試驗的開放標籤部分，將對多個患者的順序隊列進行評估，以確定用於試驗的雙盲第二階段的推注劑量以及隨後的靜脈輸液速率和輸液持續時間。我們預計，這一雙盲安慰劑對照階段將招募大約80名ESE患者，這些患者平均分佈在試驗的兩個分支中，除了標準治療外，他們還將接受靜脈注射加納索龍或安慰劑。我們還預計，RESET試驗的主要療效終點將是在治療開始後1小時沒有SE或全身抽搐復發的腦電(快速EEG)證據。我們計劃在2023年底之前公佈RESET試驗的主要數據。

結節性硬化症

TSC是一種罕見的遺傳性疾病，影響到許多器官，並導致腦、皮膚、腎臟、心臟、眼睛和肺部的非惡性腫瘤。這種情況是由遺傳性突變引起的，TSC1基因還是TSC2吉恩。TSC的發生頻率為1：6000活產，85%的患者發現突變。雖然疾病的表型可能非常不同，但高達85%的TSC患者會發生癲癇。TSC是遺傳性癲癇的主要原因，通常在生命的第一年表現為局灶性癲癇或嬰兒痙攣。目前很少有疾病特異性治療被批准用於TSC的癲癇發作。FDA於2021年8月和EMA分別於2021年8月和2021年10月批准了用於TSC治療的Ganaxolone的孤兒藥物指定。

2021年8月，我們公佈了我們的開放標籤第二階段試驗(CAMPAL試驗)的主要數據，該試驗評估了23名與TSC相關的癲癇患者口服甘納鬆龍的安全性和有效性。這項平靜的試驗招募了23名年齡在2歲至32歲之間的患者，他們進入了為期四周的基準期，隨後進入了為期12周的治療期，在此期間，他們每天接受三次高達600毫克的甘納索隆(口服液體混懸劑)。符合資格標準的患者能夠在24周的延期期間繼續接受加納鬆龍治療。主要終點是12周治療期間28天TSC相關癲癇發作頻率相對於四周基準期的百分比變化。次要結果指標包括與4周基準期相比，在12周治療期結束時，28天TSC相關癲癇發作頻率減少大於或等於50%的患者的百分比。

主要終點顯示，與四周基準期相比，28天內TSC相關癲癇發作頻率的中位數減少了16.6%。次要終點顯示，癲癇發作至少減少50%的患者比例為30.4%。在試驗期間，局灶性癲癇患者(n=19)的局灶性癲癇發作頻率平均減少了25.2%。Ganaxolone一般耐受性良好，嗜睡是最常見的AE。此外，發生了1例嚴重不良事件(SAE)，癲癇發作惡化，調查員將其評估為與治療有關。4名患者因不良反應而終止試驗。此外，試驗的數據

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提示服用Epidiolex的患者早期出現甘納鬆龍血藥濃度升高，而且似乎與更大的嗜睡有關。我們已經調整了第三階段TSC試驗的滴定時間表，目的是提高耐受性。

為了迴應我們要求結束與FDA關於擬議的第三階段TSC試驗的第二階段會議的請求，FDA以書面形式回答了我們的問題，而不是開會。我們相信，書面答覆顯示了與TSC臨牀發展計劃的總體一致。我們還相信，根據FDA的書面答覆，在FDA批准CDD的情況下，一次試驗可以為美國TSC的NDA提供必要的支持。為了迴應我們的協議援助請求，EMA在2021年12月提供了書面反饋，而不是會議。我們相信，書面答覆以及FDA的答覆表明，TSC的臨牀開發計劃總體上是一致的。在2022年第一季度開始現場啟動後，我們正在積極篩選美國的患者，為第一個參加全球第三階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(TrustTSC試驗)的患者進行篩選，該試驗在大約160名TSC患者中進行。TrustTSC試驗的主要終點是28天內與TSC相關的癲癇發作頻率的百分比變化。

Lennox-Gestaut綜合徵(LGS) 

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LGS是一種嚴重的癲癇，通常在一到八歲之間開始。受影響的兒童經歷多種類型的癲癇發作，往往對治療沒有反應，最常見的是緊張性癲癇、緊張性癲癇和非典型失神癲癇。患有LGS的兒童也可能有神經發育遲緩和行為問題。 

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考慮到癲癇類型和病因與其他疾病(如CDD和TSC)有潛力改善臨牀結果的重疊，我們計劃繼續開發Ganaxolone治療LGS。我們正計劃在我們的LGS開發計劃中使用第二代甘納鬆龍配方。

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孤兒稱號

FDA已批准Ganaxolone為治療SE、CDD和TSC的孤兒藥物。孤兒藥物指定是由FDA孤兒產品開發辦公室授予治療美國不到20萬名患者的罕見疾病或疾病的新藥或生物製品。這一指定為藥物開發商提供了七年的美國市場獨家經營期，以及臨牀研究成本的税收抵免、申請年度贈款資金的能力、臨牀研究試驗設計援助和免除處方藥用户費用法案的申請費。

甘納鬆龍的作用機制

Ganaxolone是內源性神經類固醇別孕酮的甲基化類似物。別孕酮具有較強的抗焦慮、抗抑鬱和抗癲癇活性。與別孕酮不同的是，甘納鬆龍不能反向轉化為具有類固醇激素活性的活性中間體。

Ganaxolone和allopregnanolone都與GABA結合_A當被激活時，允許氯離子流入神經元的受體。這種氯離子濃度的變化導致超極化，是GABA抑制作用的基礎。經典GABA_A 活性藥物只與神經元之間突觸上的受體結合。然而，別孕酮和加納鬆龍也都與突觸外的GABA結合_A感受器。突觸GABA_A受體快速反應抑制神經傳遞(時相抑制)，而突觸外GABA_A受體提供恆定的基線抑制水平(緊張性抑制)。

突觸外GABA的活性_A受體在癲癇持續發作中可能起着特別重要的作用，在此期間，突觸受體內化到神經元中，而不是突觸外受體，不能與GABA能藥物結合。

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安全概述

口腔安全

1900多人每天服用50至2000毫克的甘納鬆龍口服制劑，療程從一天到兩年多不等。在第二階段臨牀試驗中，加納索龍對兒童患者的劑量不超過1800毫克/天，對成人患者的劑量不超過1875毫克/天。在這些臨牀試驗中，沒有發生與藥物有關的死亡，大多數不良反應不嚴重，在停止治療後得到解決。口服甘納鬆龍最常見的副作用與鎮靜或嗜睡有關。在口服甘納鬆龍安全數據庫中，沒有成人或兒童人羣中血液化學、生命體徵、肝功能、腎功能或心血管參數的醫學上重要變化的趨勢。

在關鍵的第三階段臨牀試驗(Marigold Study)中，評估了口服甘納鬆龍對患有CDD的兒童和年輕人的使用情況，該試驗總體耐受性良好，安全性與之前的臨牀試驗一致。最常見的不良反應是嗜睡。

在第二階段的TSC試驗中，Ganaxolone總體耐受性良好，嗜睡被報道為最常見的AE，與以前的研究一致。伴隨而來的Epidiolex似乎與更大的嗜睡有關。計劃進行一項研究，以評估甘納鬆龍和表雄酮之間是否存在潛在的藥物-藥物相互作用。

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四、安全

2016年，我們完成了一項靜脈注射甘納鬆龍的劑量遞增試驗，納入了36名患者，旨在確定靜脈注射甘納鬆龍作為遞增劑量(階段1)或持續輸注(階段2)的PK、藥效學(PD)和安全性。36名健康志願者入選。

靜脈注射加納鬆龍的每一種劑量方案，無論是團注還是持續輸注，總體上都是安全和耐受性良好的，並迅速達到目標劑量水平。報告了6例急診AEs，其嚴重程度均較輕，無需幹預即可痊癒。只有頭痛被認為可能與研究治療有關。沒有患者因AE而停用，也沒有SAE的報告。靜脈注射加納鬆龍的血藥濃度一般與給藥劑量成正比。此外，持續靜脈注射加納鬆龍達到了與抗驚厥活性相關的目標暴露水平。

2019年，我們在開放標籤、劑量發現階段宣佈了積極的營收結果2靜滴加納索龍治療RSE的臨牀試驗。在試驗中，在所有劑量組中，Ganaxolone對RSE患者羣體具有可接受的安全性和耐受性。有10個不良事件；8個被認為與治療無關，2個被認為是治療相關的(TRSAE)。兩名患者的TRSAE是嚴重的鎮靜，導致早期停用甘納鬆龍：一名是中劑量組在第三天，一名在目標劑量組，一名在第一天。共有50例急性腦梗塞，其中13例被認為是治療相關的(TRAE)，7名患者報告。最常見的TRAE是嗜睡、輕度低血壓和鎮靜。

臨牀前藥理學和毒理學

我們已經完成了臨牀前的安全藥理學和毒理學測試，包括生殖毒理學。動物的藥動學和藥動學體外培養研究表明，甘納鬆龍主要由細胞色素P450家族3，A亞家族(CYP3A)肝酶家族代謝，這是藥物代謝的一種常見途徑。全體外培養研究表明，甘納鬆龍與其他藥物相互作用的可能性很低，是人體觀察到的甘納鬆酮水平的幾倍。我們最近在TSC進行的第二階段臨牀研究表明，Epidiolex和Ganaxolone之間存在藥代動力學藥物-藥物相互作用(DDI)，其中聯合給藥產生的血漿Ganaxolone水平高於Ganaxolone單獨給藥產生的水平。已經進行了臨牀前體外研究，以努力確定這兩種藥物之間的確切DDI。這些研究表明，肝臟中的DDI不是由Epidiolex或其代謝產物幹擾Ganaxolone代謝引起的。此外，甘納鬆龍及其代謝物在3位都沒有酮環，這是激素活動所必需的。在結合和功能活性研究中，甘納鬆龍對雌激素或孕激素受體沒有明顯的親和力。我們沒有發現任何變化的證據

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目錄

在臨牀前安全性藥理學研究中，我們沒有看到血液、肝臟、腎臟或胃腸道系統中與單劑量或多劑量甘納鬆酮治療相關的功能或解剖不良反應，也沒有從人體臨牀試驗中看到任何終端器官毒性的證據。到目前為止，我們還沒有在試驗中檢測到甘納鬆龍可能導致細胞突變或致癌。

甘納鬆龍在動物和人類體內廣泛代謝。在CDD的發展過程中，人類血漿中存在一種大鼠和狗血漿中沒有的主要代謝物(M2)。確定了M2的化學結構。2020年10月，FDA通報稱，需要將M2代謝物的活性表徵包括在CDD的NDA文件中。我們已經確定M2對GABA受體沒有功能活性，並得出結論，M2不參與與給藥有關的藥理活性。根據要求，活性分析的結果包括在2021年7月提交的CDD保密協議中。此外，還進行了大鼠劑量範圍發現研究和體內微核與彗星分析，以檢測遺傳毒性，經核實的研究報告草稿的結果顯示，通過在骨髓中形成微核或在肝臟中形成彗星形態來衡量，沒有發現遺傳毒性。最終研究報告預計將於2022年第二季度末發佈。其他臨牀前研究的結果需要作為上市後要求提交給FDA。這些研究包括：甘納鬆酮和主要人類非結合血漿代謝物M2在大鼠體內的2年致癌性研究；甘納鬆龍在轉基因小鼠中26周的致癌性研究；主要人類非結合血漿代謝物M2在大鼠體內的幼年動物毒性研究；M47代謝物在大鼠體內的中樞神經系統分佈研究；以及評估M47代謝物藥物相互作用潛力的體外研究。我們計劃在FDA規定的時間框架內完成FDA規定的研究。在歐盟，如果需要額外的研究，通常需要在MAA審查之前或期間進行。

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在生殖毒理學研究中，甘納鬆龍不會引起大鼠或小鼠胚胎或胎兒畸形，也不會對後代的發育產生明顯影響。未發現精子參數的變化。我們相信這些發現是重要的，因為許多目前上市的AEDs在動物研究中顯示出發育毒性，包括胎兒死亡和骨骼異常。丙戊酸鹽、卡馬西平、苯妥英鈉、託吡酯和其他抗癲癇藥物與人類的出生缺陷(如頭部和麪部畸形以及出生體重降低)有關。這些發現導致了這些藥物的標籤，表明了人類胎兒風險的證據。

知識產權

ZTALMY的專有性質和保護、正在為Ganaxolone和任何其他未來候選產品開發的其他適應症、發現計劃和技術訣竅對我們的業務非常重要。我們已經在美國和國際上為製造加納鬆龍的合成方法、用於某些口服固體、口服液和靜脈劑量製劑的加納鬆龍納米粒、其他注射和口服加納鬆龍製劑以及使用加納鬆龍的治療方法尋求專利保護。我們的政策是追求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，並保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和改進。我們擁有的專利和專利申請包括大約15個不同的專利家族，在世界各地的不同司法管轄區提交申請。

納米粒甘納鬆龍製劑。我們擁有大約四個專利家族，涉及甘納鬆龍的納米制劑和絡合劑，這些製劑提供穩定的暴露和提高甘納鬆龍的穩定性，以及這些製劑的某些用途。其中一個專利家族包括八項已頒發的美國專利，這些專利針對某些固體和液體甘納鬆龍製劑及其製造和使用的某些方法提出權利要求。相應的國外專利已在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、南非、新西蘭、新加坡和韓國獲得。這一系列專利的20年期限一直持續到2026年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。我們沒有授予在這些地區實施這些專利的任何權利。根據我們與俄羅斯域名投資有限公司(DRI)的協議，我們將專利權轉讓給了DRI，這些專利權隨後被轉讓給了NovaMedicaGanaxolone LLC(NovaMedica)，以及在俄羅斯和歐亞專利組織的某些其他成員國開發和商業化Ganaxolone的權利。有關DRI和NovaMedica協議的更多信息，請參閲“知識產權-許可和合作”。針對可注射納米顆粒神經類固醇製劑的第二個專利系列包括一項已授予的美國專利和一項待批准的美國申請。這一專利系列的20年期限一直持續到2036年，沒有任何可用的專利期限調整。我們有

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大約兩個專利系列，其中包括兩項針對加納索隆其他製劑的未決美國臨時申請。

甘納鬆龍的製造工藝。我們的專利組合包括在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、韓國和美國頒發的專利，涵蓋我們製造加納鬆龍的合成工藝。這一系列專利的20年期限一直持續到2030年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。歐洲專利已在法國、德國、愛爾蘭、意大利、西班牙和瑞士獲得驗證。

靜脈注射甘納鬆龍製劑。我們擁有大約四個專利家族，這些專利針對我們正在開發的治療SE和某些其他疾病的靜脈甘納鬆龍製劑。其中一個專利家族包括在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、南非和美國的未決申請，這些申請要求某些含有磺丁基醚-β-環糊精的可注射甘納鬆龍製劑以及這些製劑的某些使用方法，包括用於治療SE。這一專利系列的20年期限一直持續到2036年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。第二個專利系列目前包括一項已頒發的美國專利，其權利要求針對使用靜脈注射甘納鬆龍治療SE的某些治療方案，以及根據專利合作條約(PCT)提交的一項國際申請，該申請針對使用靜脈注射Ganaxolone治療SE的某些治療方案。基於這一國際申請的20年專利期將持續到2040年，不會有任何可用的專利期調整。我們打算在適用的最後期限之前，根據這項PCT申請在不同的外國司法管轄區提交國家階段申請。第三個專利系列目前包括根據PCT提交的一項未決的國際申請，該申請針對IV Ganaxolone的某些治療用途。我們打算在適用的最後期限之前，根據PCT申請在不同的外國司法管轄區提交國家階段申請。基於這項國際申請的20年專利期將持續到2041年。, 沒有任何適用的可用專利期限調整。第四個專利系列目前包括一項針對SE的某些治療用途的未決的美國臨時申請。我們打算在適用的最後期限之前根據PCT提交國際專利申請。

其他治療用途。我們擁有大約四個專利家族，涉及Ganaxolone的某些治療用途，包括治療遺傳性癲癇疾病，如CDD和PCDH19相關癲癇(PCDH19-RE)、TSC和抑鬱障礙。其中一個專利家族包括在澳大利亞、加拿大、中國、歐亞大陸、歐洲、印度、日本、韓國、馬來西亞、新西蘭、新加坡、越南和美國提交的未決申請，這些申請要求某些治療癲癇疾病的方法。這一系列專利的20年期限一直持續到2038年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。第二個專利系列目前包括一項根據PCT提交的未決國際專利申請，該申請要求某些治療TSC的方法。我們打算在適用的最後期限之前，根據這項PCT申請在不同的外國司法管轄區提交國家階段申請。基於該系列的20年專利期將持續到2040年，沒有任何可用的專利期調整或延長。第三個家庭目前包括一項待定的美國臨時申請，該申請針對某些疾病的某些治療方案，使用加納索隆。我們打算在適用的最後期限之前根據PCT提交國際專利申請。

我們還從Ovid那裏獲得了針對Ganaxolone治療CDD的某些治療用途的專利許可。獲得許可的專利系列包括一項已授權的美國專利和一項在歐洲的未決申請。基於這一國際申請的20年專利期限將持續到2037年，沒有可用的專利期限調整。

我們還擁有兩個專利家族，針對某些治療抑鬱障礙的方法。一個專利家族包括三項已授權的美國專利，涉及使用甘納鬆龍治療產後抑鬱症和相關疾病的某些方法。該系列的專利有效期為20年，直到2037年，沒有任何可用的專利期限調整。第二個專利家族目前包括一項允許的美國專利，該專利針對使用加納鬆龍治療產後抑鬱症的某些方法的權利要求。該系列的20年期限一直持續到2039年，沒有任何可用的專利期延長。我們的第五個專利系列目前包括根據PCT提交的一項未決的國際專利申請，該申請針對某些治療癲癇疾病的新治療方案。我們打算根據PCT在不同的外國司法管轄區提交國家階段申請

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目錄

在適用的截止日期前提出申請。基於這一國際申請的20年專利期將持續到2041年，不會有任何適用的可用專利期調整。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的員工、合作者、承包商和顧問簽訂保密協議，以及與我們的員工和一些合作者簽訂發明轉讓協議。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過與第三方關係開發的技術的所有權。

一般考慮事項

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的Ganaxolone合成和配方的專利地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得授權後執行這些權利主張。我們的商業成功將在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略，獲得許可證，或停止某些活動。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長專利期限，這將提供專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)允許專利期在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將在可能的情況下申請延長涵蓋這些產品的專利在各自司法管轄區的專利期限。

許多製藥公司、生物技術公司和學術機構在神經精神障礙領域與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。即使特定的第三方專利被確定為可能與我們的候選產品或技術相關，我們也可以通過徹底的分析得出結論，即我們沒有侵犯該專利或該專利無效。如果第三方專利所有者不同意我們的結論，而我們繼續進行有問題的商業活動，我們可能會受到專利訴訟。或者，我們可以決定發起訴訟，試圖讓法院宣佈第三方專利無效或我們的活動沒有侵犯第三方專利。在任何一種情況下，專利訴訟通常都是昂貴和耗時的，結果可能是有利的，也可能是不利的。

許可證和協作

獵户座

2021年7月30日，我們與Orion Corporation(Orion)簽署了一項合作協議(Orion Collaboration Agreement)，根據該協議，Orion獲得了在歐洲經濟區、英國和瑞士商業化治療多種癲癇障礙的口服和靜脈劑量製劑Ganaxolone的獨家權利，包括CDD、TSC和RSE。根據協議，我們獲得了2500萬歐元(2960萬美元)的預付款，並有資格獲得高達9700萬歐元的額外研發報銷和基於特定臨牀和商業成就的現金里程碑付款，以及基於淨銷售額的分級特許權使用費支付，範圍從口頭項目的低兩位數到十幾歲，以及IV計劃的低兩位數到二十歲以下。關於預付費用，我們同意向Orion提供正在進行的關於甘納鬆酮M2代謝物的遺傳毒性研究的結果，這是一項“體內微核和彗星聯合研究”。如果此類研究的結果是積極的，根據研究方案中規定的標準，獵户座將有權在收到此類研究的最終報告後九十(90)天內終止獵户座合作協議，在這種情況下，我們

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目錄

將被要求退還獵户座75%(75%)的預付費用。2022年2月，經核實的研究報告草案顯示，通過骨髓微核形成或肝臟彗星形態衡量，沒有發現遺傳毒性。因此，在預期於2022年第二季度末的最終研究報告中確認該等結果後，我們將不會被要求退還獵户座的任何預付費用，獵户座將無權因研究結果而終止獵户座合作協議。

CyDex

2017年3月，我們與CyDex製藥公司(CyDex)簽訂了許可協議和供應協議。根據許可協議條款，CyDex授予我們使用CyDex的磺丁醚β-環糊精或Captisol®的獨家許可。與開發和商業化用於人類的任何和所有治療用途有關的藥物製劑系統和相關知識產權，但某些例外情況除外。

作為本許可證的對價，我們支付了預付費用，並被要求在未來實現各種指定的臨牀和監管里程碑時支付額外費用。我們還將被要求向CyDex支付Ganaxolone銷售的特許權使用費，如果開發成功，根據年度淨銷售額水平，支付中低個位數的個位數。截至2022年3月24日，我們根據許可協議實現了一個里程碑，該協議於2021年第一季度發生並支付。某些與Captisol®相關的專利，包括一些由CyDex授權給我們的專利，已經過期，而其他授權給我們的專利仍然有效。

根據供應協議的條款，我們必須從CyDex購買我們對Captisol的所有要求，而CyDex必須為此目的向我們供應Captisol，但受某些限制的限制。

新大陸

2012年12月，我們與DRI簽訂了技術轉讓協議(轉讓協議)。根據轉讓協議，作為支付100,000美元的交換，我們向DRI轉讓了亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、格魯吉亞、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、烏克蘭和烏茲別克斯坦(覆蓋地區)的某些專利和專利申請，並根據我們的專有技術授予DRI獨家、免版税、不可撤銷和可轉讓的許可，以開發和商業化將侵犯我們專利權或使用我們的專有技術(覆蓋產品)的Ganaxolone和其他產品。在任何人類或動物疾病或狀況的使用領域，不包括治療與實際或潛在的組織損傷有關的或用這種損傷描述的不愉快的感覺或情感體驗(領域)。DRI隨後將其在《轉讓協議》下的所有權利和義務轉讓給NovaMedica。根據《轉讓協議》的條款，NovaMedica或其許可的受讓人或受讓人在受保地區內擁有製造受保產品的專有權，僅用於在受保地區的實地開發和商業化。在承保區域內首次商業銷售承保產品之前，NovaMedica將有權在成本加成的基礎上向我們購買承保產品的供應，但受某些限制。轉讓協議還規定，我們將與NovaMedica簽訂供應協議，以供應加納鬆龍和/或承保產品，供未來在所涉地區進行開發。

2013年6月，我們與NovaMedica簽訂了一項臨牀開發和合作協議(協作協議)，根據該協議，我們同意協助NovaMedica在該領域的覆蓋區域內開發覆蓋產品並將其商業化。合作協議要求成立由我們的代表和NovaMedica代表組成的委員會，以監督所覆蓋地區實地覆蓋的產品的一般開發、日常開發工作和商業化。NovaMedica需要報銷我們在提供這種援助時發生的任何自付費用，但我們參加聯合委員會所產生的費用除外。根據合作協議和轉讓協議，我們同意使用商業上合理的努力，將俄羅斯聯邦的地點包括在我們的臨牀試驗計劃中，用於承保產品的第一次適應症，費用由我們自理。根據轉讓協議，在所涵蓋的候選產品首次商業銷售前至少36個月

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在承保地區內，雙方同意真誠地協商一項供應協議，根據該協議，吾等或經吾等授權制造和供應承保產品的第三方合同製造商將以商業公平合理的條款向NovaMedica供應所需數量的承保產品，僅用於在承保地區將承保產品商業化。這類購買將在成本加成的基礎上進行。合作協議在所涉地區首次以商業方式銷售候選產品或轉讓協議終止後三年內到期。NovaMedica還有權在方便的情況下提前90天書面通知隨時終止合作協議。

普渡神經科學公司(普渡)

2004年9月，我們與普渡簽訂了一項許可協議，該協議於2008年5月修訂和重述，授予我們與加納索隆相關的某些技術訣竅和技術的獨家權利，不包括與實際或潛在的組織損傷相關或以此類損傷的術語描述的不適感覺或情緒體驗的治療領域。該協議包含我們在獲得普渡事先書面批准的情況下再許可的權利，並且我們已經將我們對NovaMedica的許可權利再許可給覆蓋區域。我們有義務為直接授權的產品，如甘納鬆龍，支付高個位數至產品淨銷售額10%的版税。支付特許權使用費的義務從特許產品在每個國家首次商業銷售之日起十年內逐個國家到期。一旦商業化，我們估計許可內的技術將導致我們向普渡支付佔銷售額百分比較低的個位數的版税。如果我們成功地將候選產品與第三方合作，可能會觸發其他付款義務。此外，協議還要求我們向普渡支付我們從分許可人那裏收到的非特許權使用費對價的個位數中位數的百分比，以及從分許可人那裏收到的除癲癇障礙和與情緒障礙無關的血管性偏頭痛以外的跡象的里程碑式付款的20%。根據許可協議，我們承諾使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一種許可產品。

Ovid許可證

2022年3月，我們與Ovid治療公司(Ovid)簽訂了獨家專利許可協議(許可協議)。根據許可協議，我們在美國、歐盟成員國、冰島、利希滕斯坦、挪威、英國擁有獨家、不可轉讓(許可協議規定除外)、有版税、可再許可的許可，用於開發、製造、製造、商業化、推廣、分銷、銷售、提供銷售和進口、加納鬆龍、包括其鹽類在內的任何類似物或衍生物以及上述(許可產品)的藥物配方。和瑞士(領土)，用於人類CDD的治療(實地)。根據許可協議，我們擁有與領地領域內許可產品有關的所有開發、製造和商業化活動的唯一權利和責任，並對其進行控制，包括所有監管活動。此外，與該地區現場許可產品有關的所有監管批准和相關文件將以我們的名義進行，並由我們獨家擁有。根據許可協議，根據Ovid的可行使期權，我們必須(I)向Ovid支付150萬美元的現金；或(Ii)向Ovid發行123,255股我們的普通股，獲得普通股的期權可在本年度報告以10-K表格提交後的五個工作日內行使。許可協議還規定，我們、我們的聯屬公司和分被許可人在淨銷售額上向Ovid支付較低的個位數的使用費, 在該領土的實地獲得許可的產品。根據許可協議，如果發生仿製藥競爭，此類特許權使用費可能會減少。我們可以在提前30天書面通知的情況下，隨時終止許可協議。任何一方均可因另一方的重大違約或資不抵債而終止許可協議，但須遵守一定的補救期限。此外，如果在2025年6月30日或之前沒有在該領域進行任何許可產品的首次商業銷售，Ovid有權終止許可協議。在終止的情況下，根據許可協議授予的所有許可將終止。

競爭

製藥業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。雖然我們相信我們的發展經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們

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目錄

面臨着來自大小製藥和生物技術公司的競爭，特別是來自治療罕見癲癇障礙的公司的競爭。

對於罕見的癲癇障礙，市場上有多種可用的治療方法。在許多情況下，這些產品聯合使用以提高療效或減少副作用。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，一些藥物正在臨牀開發中，尚未獲得批准，還有一些藥物是仿製藥。這些批准的藥物中有許多是公認的療法或產品，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥產品。更成熟的公司擁有比我們更大的競爭優勢，因為他們的規模更大，現金流更大，商業基礎設施更成熟，臨牀醫生關係和機構經驗更豐富。與我們相比，我們的許多競爭對手擁有更多的財力、技術和人力資源，擁有更長的營銷產品歷史。

我們的競爭對手還可能開發出比我們更安全、更有效、使用更廣泛、成本更低的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使甘納鬆龍過時或在我們能夠收回甘納鬆龍的開發和商業化費用之前失去競爭力。

我們主要與製藥和生物技術公司競爭，這些公司正在開發治療方法或營銷藥物，以治療我們瞄準的適應症。

硒

SE患者一般以苯二氮類藥物作為一線治療。當苯二氮類藥物無效時，患者處於ESE中，並接受各種二線靜脈注射AEDs的治療，如左乙拉西坦、磷苯妥英、乳糖胺或丙戊酸鹽。2019年，一組學術研究人員進行了一項多中心隨機臨牀試驗(建立癲癇狀態治療試驗；ESETT)，旨在評估二線IV抗癲癇藥物在ESE中的療效。在這項試驗中，評估了左乙拉西坦、磷苯妥英或丙戊酸鹽在驚厥ESE患者中的療效。據報道，左乙拉西坦、磷苯妥因和丙戊酸鹽分別有效阻止SE的47%、45%和46%。當二線AEDs無效時，RSE患者通常會在靜脈麻醉下處於藥物誘導的昏迷狀態，以試圖阻止癲癇發作，防止對大腦的進一步損害和死亡。接受三線IV麻醉的患者患麻醉相關疾病(如感染)的風險更高，死亡率是後者的2.9倍。此外，使用靜脈麻醉藥治療SE的患者增加了在醫院和ICU的停留時間，從而提高了醫療保健利用率。據我們所知，目前還沒有針對RSE的治療方法，目前也沒有其他公司在SE患者身上進行臨牀試驗。

CDD和TSC

除了我們的產品ZTALMY被批准專門用於治療CDD相關性癲癇，以及兩種藥物被批准用於治療與TSC相關的癲癇：諾華製藥公司的Afinitor Disperz®(伊波利莫斯口服混懸劑)和Jazz PharmPharmticals Inc.的Epidiolex®(大麻二醇)。CDD和TSC患者通常是被批准用於癲癇發作的處方藥，這種藥物往往無法控制這些患者的癲癇發作。據我們所知，只有一家其他公司正在積極開發治療CDD的藥物(UCB S.A.‘s，FINTE解放軍®鹽酸芬氟拉明)。

製造業

藥物和候選產品的製造，包括加納索龍，必須遵守FDA現行的良好製造規範(CGMP)法規。甘納鬆龍是一種人工合成的小分子，通過一系列有機化學步驟，從商業上可獲得的有機化工原料開始。我們根據單獨的採購訂單與獨立的合同製造組織(CMO)進行生產活動，以提供我們的臨牀試驗。我們正在與我們目前的製造商談判Ganaxolone原料藥的商業供應協議，並與我們目前的成品原料藥供應商敲定一項商業供應協議。我們有一個內部質量計劃，並與我們的主要CMO簽訂了合格的質量協議。

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目錄

我們定期對他們的設施進行質量審核。我們相信，我們現有的Ganaxolone活性藥物成分和成品供應商將能夠提供足夠數量的每種藥物，以滿足我們的臨牀試驗供應需求。我們還相信，我們目前的原料藥製造商將能夠滿足我們對ZTALMY的商業需求。Cmos未來可能被用於臨牀用品和商業製造。

甘納鬆龍製劑

甘納鬆龍的治療可能性已經被瞭解了一段時間；然而，由於甘納鬆龍是一種高劑量的水不溶化合物，開發一種能夠提供持續的藥物暴露並能夠以商業上可行的成本製造的配方被證明是具有挑戰性的。我們相信，我們的專利納米顆粒配方和新的製造工藝可以成功地解決以前阻礙甘納鬆龍臨牀和商業可行性的製造成本和藥代動力學挑戰。

Ganaxolone目前用於口服和靜脈注射。此外，我們正在評估各種製劑方法，以改善加納鬆龍的口服藥物性能。

商業運營

預計FDA將批准ZTALMY，我們已經建立了商業運營基礎設施，包括營銷基礎設施、市場準入能力，我們正在建設我們的銷售現場團隊，預計到2022年第二季度末全面到位，覆蓋美國高處方神經科醫生、重症監護醫生、癲癇專家和其他目標醫生羣體。ZTALMY預計將作為CSA下的受控物質受到DEA的監管。我們預計這一安排過程需要大約90天的時間。我們計劃在這一調度過程完成後將ZTALMY商業化推出。我們相信，可以利用一個專注的銷售和營銷組織，在多種癲癇適應症上營銷加納鬆龍。我們認為，在美國以外，加納索隆在癲癇和其他神經和精神疾病方面也可能有巨大的市場機會。為了利用這些機會，我們計劃尋求與憑藉其規模和在該領域的經驗而擁有更大覆蓋範圍和資源的製藥公司合作。

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政府監管

作為一家在美國運營的製藥公司，我們受到FDA以及其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDC法案)及其實施條例規定了對我們產品的研究、測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、包裝、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進出口、廣告和推廣等方面的要求。儘管下面的討論集中在美國的法規上，但我們預計將尋求我們的產品候選產品在其他國家的批准和營銷。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲聯盟(歐盟)監管的一些重要方面是通過歐洲藥品管理局(EMA)集中處理的，但具體國家的監管在許多基本方面仍然存在。獲得監管營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程將需要花費大量的時間和財力才能成功。

美國政府監管

FDA是美國監管藥品的主要機構，其監管權力基於FDC法案。藥品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。如果在產品開發、審批或審批後階段未能遵守適用的要求，可能會受到行政或司法處罰。這些制裁可能包括FDA或機構審查委員會(IRB)暫停臨牀試驗、拒絕批准未決的上市申請或補充劑、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

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目錄

新藥在美國上市前所需的步驟一般包括：

臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定我們的候選產品是否會及時獲得批准，如果有的話。

臨牀試驗

IND是FDA授權給人類使用研究候選產品的請求。在首次提交IND後，在開始人體臨牀試驗之前需要30天的等待期。如果FDA沒有對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並在這30天內將IND置於臨牀擱置狀態，IND提議的臨牀試驗可能會啟動。如果IND已被臨牀擱置，贊助商必須解決FDA懸而未決的關切或問題，然後才能開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向受試者管理研究產品候選，這些要求旨在保護受試者的權利和健康，並確保在臨牀試驗中收集的數據的質量、可靠性和完整性。臨牀試驗是在詳細説明受試者納入和排除標準、給藥方案、用於監測安全性的參數和要評估的療效標準的方案下進行的。每個涉及在美國受試者身上進行測試的方案和隨後的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。每個參與試驗的受試者都需要知情的書面同意，每個試驗地點的IRB必須批准試驗。IRB必須監督試驗，直到試驗完成。還有關於正在進行的臨牀試驗的註冊和向公共註冊中心報告臨牀試驗結果的要求。

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候選研究產品的臨牀研究通常分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的三個階段如下：

臨牀試驗可能不會在規定的時間內成功完成，如果有的話。終止研究候選產品開發的決定可以由衞生當局(如FDA)或IRB/倫理委員會做出，也可以由公司出於各種原因做出。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者給臨牀試驗患者帶來了不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，即臨牀暫停，或施加其他制裁。在某些情況下，臨牀試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據監測委員會或數據安全監測委員會。這樣的小組根據對正在進行的試驗的數據的有限訪問，向贊助商提供關於試驗是否可以在指定的檢查點推進的建議。如果確定參與者或受試者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。此外，還要求將候選產品的正在進行的臨牀試驗登記在公共註冊處，並要求在完成後披露某些臨牀試驗結果和其他試驗信息。

贊助商可以申請特殊方案評估(SPA)，其目的是與FDA就某些臨牀試驗或動物研究的設計和規模達成協議，這些試驗或動物研究將充分滿足支持上市批准的科學和/或監管要求。贊助商可以對SPA提出具體要求，並提供有關擬議臨牀試驗的設計和規模的信息。SPA請求必須是

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所有未解決的問題必須在審判開始前得到解決。如果達成書面協議，將被記錄在案，併成為監管記錄的一部分。該協議將對FDA具有約束力，贊助商或FDA不得在試驗開始後更改，除非贊助商和FDA達成書面協議，或者FDA確定在測試開始後發現了對確定候選產品的安全性或有效性至關重要的重大科學問題。如果出現新的情況，SPA不具有約束力，即使審判受到SPA的制約，也不能保證審判最終足以支持批准。

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，將以保密協議的形式向FDA提交詳細的研究產品候選信息，以請求市場批准特定適應症的產品。

新藥申請

為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，提供數據證明擬議適應症候選產品的安全性和有效性。該申請包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究候選產品的安全性和有效性，使FDA滿意。

在大多數情況下，保密協議必須附有可觀的使用費；在某些情況下，可能會免除使用費。FDA在接受NDA申請之前，將首先審查NDA的完整性。FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。在NDA提交被接受備案後，FDA開始深入審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。標準審查候選產品的申請在FDA接受備案後十個月內進行審查。對於符合某些標準的申請，可以給予六個月的加速審查。FDA可以將審查期延長三個月或更長時間，以考慮某些遲提交的信息或旨在澄清初始提交中提供的信息的信息。FDA審查NDA，以確定所提議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產。FDA諮詢委員會的會議通常針對新的化學實體(NCE)、新的適應症，或針對以其他方式提出該機構認為將從外部專家的觀點中受益的科學、技術或政策問題的應用。諮詢委員會會議包括一個獨立專家小組，其中包括臨牀醫生和其他科學專家，他們審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解策略

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(REMS)，以幫助確保該藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並事先獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

根據《受控物質法》和類似的州和外國法律，有可能依賴和濫用的化合物被列為受控物質。在美國，對於正在開發用於治療用途的新化學實體，FDA和HHS完成關於是否應將藥物列為受控物質的分析和建議，而藥品監督管理局(DEA)在安排過程中會考慮這些分析和建議。對於FDA批准的新藥，如果需要安排時間，則在收到FDA/HHS的分析和建議或FDA批准該藥物的通知後90天，DEA發佈臨時最終規則控制該藥物，以較晚的時間為準。被列為受管制物質的藥品受到嚴格的監管要求，包括註冊製造和分銷設施、安全控制和員工篩查、記錄保存、報告、產品標籤和包裝、進出口方面的要求。有五個聯邦受控物質附表，稱為附表I、II、III、IV和V。適用於一種藥物的監管要求根據藥物被放入的特定受控物質附表而有所不同，並基於對包括其依賴和濫用可能性在內的一系列因素的考慮。附表I和II的限制和要求最嚴格，而附表V的限制和要求最少。對於所有受控物質，如果未能滿足適用的法律要求，可能會受到刑事和民事處罰，醫療保健專業人員必須擁有DEA許可證才能處理、開出或分配受控物質。

突破性治療指定

在美國，如果初步臨牀證據表明，對於病情嚴重的患者，該療法可能會在臨牀顯著終點上提供實質性改善，FDA可能會向候選藥物授予突破性療法指定。突破性治療指定的特點包括密集的指導，以確保臨牀試驗的設計儘可能有效，增加高級管理人員和經驗豐富的審查人員的參與，並在適當的情況下，指派給FDA審查小組的跨學科項目負責人，以及對NDA的滾動審查。可向IND申請突破性指定，最好不遲於第二階段會議結束。

快速通道指定

快速通道是FDA指定的一種旨在治療嚴重疾病的研究藥物，其非臨牀或臨牀數據表明有可能解決未得到滿足的醫療需求。指定快速通道的請求可以與IND一起提出，最好不遲於NDA/BLA之前的會議。快速通道指定的特點包括與FDA舉行更頻繁的會議和互動以加快開發和審查，包括討論藥物的開發計劃並確保收集支持藥物批准所需的適當數據，以及對NDA/BLA進行滾動審查。

優先審查

根據NDA中提交的3期臨牀試驗的結果，在申請人的請求下，FDA可以授予產品優先審查指定，其設置了FDA對申請採取行動的目標日期

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自FDA接受申請起六個月內。如果產品旨在治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供顯著改善，則可給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，FDA的標準審查期限為自FDA接受備案之日起10個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

審批後規例

在藥物獲得監管部門批准後，贊助商必須遵守一些批准後的要求。例如，作為批准NDA的條件之一，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。此外，作為批准的NDA的持有者，贊助商必須向FDA報告不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，提交年度報告，並遵守廣告和促銷標籤要求。

批准後，生產必須繼續符合cGMP，FDA定期檢查生產設施，以評估是否符合cGMP。遵守cGMP包括遵守與人員、建築物和設施、設備、成分和藥品容器和封口的控制、生產和過程控制、質量控制和質量保證、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制以及記錄和報告有關的組織和培訓要求。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並強制執行生產文件要求。因此，贊助商必須繼續花費時間、金錢和精力來維持質量控制和遵守cGMP。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產臨牀和商業數量的加納鬆龍。FDA還進行定期、定期的訪問，在產品初步批准後重新檢查設備、設施和工藝。未來的FDA和州檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，如果發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的要求，可能會導致fda採取執法行動或尋求制裁，包括罰款、發出警告信、民事處罰、禁令、暫停製造作業、操作限制、撤回fda批准、扣押或召回產品。, 以及刑事起訴。雖然我們定期監測第三方製造商的FDA合規性，但我們不能確定我們現在或未來的第三方製造商是否會始終如一地遵守cGMP和其他適用的FDA法規要求。

FDA和其他聯邦監管機構通過直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等標準和法規，密切監管藥品的營銷和推廣。一種產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出用於“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准的用途，因此沒有在藥物標籤中描述--因為FDA不規範用藥行為。然而，FDA的法規對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。一般而言，製造商不得宣傳藥品用於標籤外使用，但可以在特定條件下進行關於標籤外使用的非促銷、平衡的溝通。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，公司可能會受到FDA、美國司法部(DOJ)或美國衞生與公眾服務部(HHS OIG)監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。執法行動可能會讓一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

保密協議持有者必須遵守其他法規要求，包括提交年度報告、報告有關不良藥物經歷的信息，以及維護某些記錄。

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新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括添加新的警告、禁忌症或使用限制，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

哈奇-瓦克斯曼對FDC法案的修正案

橙色圖書清單

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人的產品或使用該產品的方法的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙色手冊中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請(ANDA)或505(B)(2)申請。ANDA規定銷售的藥品具有與參考上市藥物(RLD)相同的有效成分，通常具有相同的強度和劑型，並已通過PK測試證明與RLD具有生物等效性。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者通常不需要進行臨牀前研究或臨牀試驗，或提交結果以證明其藥物產品的安全性或有效性。505(B)(2)申請規定銷售的藥品可能含有與參考藥物相同的有效成分，幷包含完整的安全性和有效性數據，但至少其中一些信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，申請人沒有參照權。通過ANDA批准的藥物通常被稱為“仿製藥”，通常可以由藥劑師根據為RLD開出的處方替代，具體取決於適用的州法律。

ANDA或505(B)(2)申請人被要求向FDA證明FDA的橙皮書中列出的任何參考產品的專利。具體來説，申請人必須證明：(一)所要求的專利信息尚未提交；(二)所列專利已經到期；(三)所列專利沒有到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(四)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA或505(B)(2)申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用或法規排他性所涵蓋的使用方法的語言。如果申請人沒有通過提交列出的專利無效或不會被新產品侵犯的證明來挑戰列出的專利，則ANDA或505(B)(2)申請將不會被批准，直到所有要求參考產品的列出的專利已經到期。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)申請人已向FDA提供了第四段認證，則一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)申請，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決中最早的30個月。ANDA或505(B)(2)的申請也將在橙皮書中列出的參考產品的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准。

營銷排他性

一旦NDA批准了新的化學實體，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能批准任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA。藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，與三年的排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這種變化的仿製藥的ANDA。ANDA可以在一年內提交

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如果提交了第四段認證，則在五年營銷排他性到期之前。在這種情況下，如果適用，30個月的停留時間是從五年營銷專營期結束時開始的。

在由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區(EEA)，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權(MA)後才能商業化。醫藥產品的MA可以通過幾種不同的程序獲得。這些程序包括集中的、相互承認的程序、分散的程序或國家程序(如果為單一的歐盟成員國尋求營銷授權)。集中化的程序允許公司向歐洲藥品管理局(EMA)提交一份申請。如果EMA提供了相關的正面意見，歐盟委員會將授予集中營銷授權，該授權在所有27個歐盟成員國和4個歐洲自由貿易聯盟國家(挪威、冰島、列支敦士登和挪威)中的3個國家有效，所有這些國家都是EEA的成員。

集中程序對於某些類型的產品是強制性的，例如生物技術藥品、孤兒藥品和含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥品。對於含有EEA尚未授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其授予集中營銷授權符合歐盟內歐盟一級患者利益的產品，集中化程序是可選的。

在歐盟，含有一種新的活性物質的醫藥產品，以前從未在歐盟的醫藥產品中獲得批准，以及在某些其他情況下，有權獲得八年的數據獨佔性和十年的市場獨佔性。在最初的八年裏，任何非專利公司都不能參考創新者用來獲得營銷授權的數據。8年後，仿製藥可能會參考創新者的數據，但仿製藥可能要在總共10年後才能上市。批准一項新的適應症不會導致單獨的監管數據保護期和市場排他期。然而，如果在最初批准上市後的頭八年內，一種被主管當局認為與現有療法相比具有顯著臨牀益處的新適應症獲得批准，這將導致在最初的八年加兩年的基礎上再增加一年的市場排他性。如此顯著的臨牀益處通常必須得到比較臨牀試驗的支持。

孤兒藥物名稱

FDA可能會授予用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物的孤兒藥物稱號，或者，如果該疾病或疾病在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從在美國的銷售中收回研發和製造藥物的成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會對孤兒指定的申請進行評估，之後歐盟委員會可能會批准孤兒藥物指定。在歐盟，如果確定一種醫藥產品是用於診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，則授予孤兒稱號。在歐盟，影響不超過每10,000人中有5人。此外，被指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物的必要投資是合理的。為了在歐盟獲得孤兒稱號，還必須確定在歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果有這種方法，則醫療產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

在美國，指定孤兒藥物可能會賦予獲得財政獎勵的資格，例如有機會為臨牀試驗費用提供贈款資金，為某些研究提供税收抵免，並免除使用者費用。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得七年的市場排他性，這意味着FDA在七年內不得批准同一藥物的任何其他申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

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在歐盟，可以將孤兒藥物指定為可用於治療危及生命的疾病或發病率不超過萬分之五的慢性衰弱疾病的藥物，或者由於經濟原因，在沒有激勵的情況下不太可能開發的藥物。指定孤兒藥物還使MA申請者有權獲得財政獎勵，如減少費用或免除費用，以及方案援助，這是一種專門針對指定孤兒藥物的科學建議。在獲得MA授權後，如果該產品在獲得營銷授權後繼續被指定為孤兒醫療產品，則該產品有權獲得十年的獨家經營權。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在孤兒專營期內，歐盟主管當局不得接受針對同一治療適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。但是，經原孤兒藥品的銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品的生產商不能提供足夠數量的藥品時，可以對十年內具有相同孤兒適應症的類似藥品(即具有相同活性物質的藥品，或者具有相同主要分子結構特徵並通過相同機制起作用的活性物質)批准上市。如果具有相同孤兒適應症的類似藥品被證明比原來的孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好，則也可以批准銷售該產品。

在歐盟，如果兒科研究是按照先前與歐洲藥品管理局商定的兒科調查計劃進行的，則可能獲得兩年的孤兒市場排他性延長，從而導致總的孤兒市場排他期為12年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需證據的質量，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半-有效IND和NDA提交之間的時間-以及所有審查階段-NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期不得超過14年。

許多其他國家也規定延長專利期限或延長藥品專利保護的類似期限。例如，在日本，可以將專利期延長到最多五年，在歐盟，可以獲得有效地將專利保護延長到最多五年的補充保護證書。

在歐盟，如果兒科研究是按照先前與EMA商定的兒科調查計劃進行的，則有可能獲得最多六個月的補充保護證書延期。如果產品是孤兒藥品，這種兒科擴展將不可用。如果根據按照商定的兒科調查計劃進行的兒科研究的結果，為新的兒科適應症授予額外一年的市場排他性，也不能延長。

受管制物質

1970年聯邦受控物質法(CSA)及其實施條例為受控物質建立了一個“封閉系統”。CSA在DEA的監督下規定了登記、安全、記錄保存和報告、儲存、製造、分銷、進口和其他要求。DEA是負責監管受控物質的聯邦機構，要求生產、進口、出口、分銷、研究或分發受控物質的個人或實體遵守監管要求，以防止受控物質轉移到非法商業渠道。

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目錄

藥品監督管理局將受控物質歸類為附表I、II、III、IV或V -  - 中的5個附表之一，每個附表列出的資格各不相同。根據定義，附表1物質具有很高的濫用可能性，目前在美國沒有被接受的醫療用途，並且在醫療監督下使用缺乏公認的安全性。以其他方式獲準上市的具有目前可接受的醫療用途的藥品可被列為附表二、三、四或五物質，其中附表二的物質具有最大的濫用和身體或心理依賴的可能性，而附表五的物質的相對濫用和依賴的可能性最低。

製造、分銷、進口或出口任何受管制物質的設施必須每年向DEA登記。DEA登記是針對特定地點、活動和受控物質清單進行的。例如，進口和製造活動需要單獨登記，每一次登記都授權登記人可以處理受控物質的哪些附表。然而，允許某些重合活動在沒有獲得單獨的DEA登記的情況下進行，例如由生產這些活動的製造商分發受控物質。

在簽發受控物質註冊之前，DEA檢查所有制造設施，審查安全、記錄保存、報告和處理。具體的安全要求因商業活動的類型以及所處理的受控物質的時間表和數量而異。最嚴格的要求適用於附表一和附表二物質的製造商。所需的安全措施通常包括對員工進行背景調查，通過儲存在經批准的金庫、保險箱和籠子中對受控物質進行實物控制，以及全面使用警報系統和監控攝像頭。註冊人還必須報告任何受控物質被盜或重大損失，並必須遵守CSA和DEA的監管要求，以銷燬或處置受控物質。

各州還制定了單獨的受控物質法律和法規，包括許可、記錄保存、安全、分配和分配要求。州當局，包括藥房委員會，管理每個州受控物質的使用。未能遵守適用的要求，特別是受管制物質的損失或轉移，可能會導致執法行動，可能對我們的業務、運營和財務狀況產生實質性的不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下，違規行為可能導致刑事起訴。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求此類公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維持適當的內部會計控制制度。

歐洲和其他國際政府法規

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的一些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗授權(CTA)請求，就像IND一樣。例如，在歐盟，CTA的申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的道德委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA請求根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。在歐盟進行臨牀試驗必須遵守基於臨牀試驗指令2001/20/EC(臨牀試驗指令)的監管要求，具體細節可能因歐盟成員國而異。2022年1月31日，歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號

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目錄

《臨牀試驗條例》開始實施。《臨牀試驗條例》適用於歐洲經濟區(EEA，即歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登)所有國家的臨牀試驗。《臨牀試驗規例》允許研究人員在申請日期後一年的過渡期內(即2022年1月31日)，按照《臨牀試驗指令》啟動和進行臨牀試驗。適用時正在進行的試驗的過渡期最長為自《臨牀試驗條例》適用之日起3年。在2023年1月31日之前，根據當前臨牀試驗指令授權的臨牀試驗可以繼續根據臨牀試驗指令進行，直到2025年1月31日。將正在進行的試驗從當前的臨牀試驗指令過渡到新的臨牀試驗條例的申請將需要在過渡期結束前及時提交和批准。新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐洲藥品管理局對臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：(I)通過稱為“歐盟門户”的單一入口點簡化申請程序；(Ii)為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及(Iii)臨牀試驗申請評估的統一程序，分為兩部分。

此外，在歐盟進行臨牀試驗時，個人數據的處理，包括假名數據，必須符合歐盟一般數據保護條例(GDPR)。GDPR對個人數據的處理施加了嚴格的義務，包括與向美國等第三國轉移個人數據有關的義務。如果發生違反GDPR的情況，歐盟成員國的主管當局可施加重大的經濟處罰。

根據歐盟監管制度，要獲得監管部門的批准將新藥商業化，我們必須提交上市授權申請(MAA)。可以通過集中程序向歐洲市場管理局提交MAA，從而產生一個在整個歐盟(27個歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的營銷授權。集中程序對於某些產品是強制性的，例如孤兒藥用產品或含有用於某些治療適應症的新活性物質的產品，而對於某些其他產品是可選的，例如含有以前未在歐盟批准的藥品中的新活性物質的產品。歐盟的替代MAA路線是可以在選定的幾個歐盟成員國中申請營銷授權的分散程序，僅針對一個歐盟成員國請求營銷授權的國家程序，或根據另一個歐盟成員國的事先營銷授權在一個或多個歐盟成員國請求營銷授權的相互認可程序。

對於歐盟以外的其他國家，如東歐、俄羅斯、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在國際上，臨牀試驗通常要求按照GCP、每個司法管轄區適用的法規要求以及起源於《赫爾辛基宣言》的醫學道德原則進行。

中小型企業(SME)名稱

在歐盟，中小型企業名稱(SME)可以授予僱傭員工少於250人的非附屬獨立公司，以促進較小公司的創新和新醫藥產品的開發。指定標準取決於員工人數、營業額或資產負債表總額以及所有權結構，包括任何合夥或聯繫。指定中小企業的好處包括：在製藥立法的監管方面提供直接援助；幫助瀏覽一系列可用的服務；免除和減少授權前和授權後監管程序的費用；協助將產品信息翻譯成所有歐盟官方語言；指導臨牀數據出版和免費編輯工具許可證；通過歐洲兒科研究網絡在EMA上與兒科醫學研究的學術研究人員聯繫，以及講習班和培訓課程。2020年，我們在歐盟續簽了中小企業稱號。

合規性

在開發的所有階段(上市前和上市後)，如果不遵守適用的法規要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA強加的

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目錄

臨牀擱置試驗、拒絕批准待決申請、撤回批准、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、扣留產品或拒絕允許產品進出口、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

加速審查(歐盟)

根據歐盟的中央程序，MAA評估的最長時限為210天(不包括“計時器停止”，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答人用藥品委員會(CHMP)提出的問題。CHMP可能會在特殊情況下批准加速評估，因為預計一種醫藥產品具有重大的公共健康利益，這應該在個案的基礎上證明是合理的。在這種情況下，環境管理協會確保在150天內給出CHMP的意見。

醫療改革

修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(Affordable Care Act)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。《平價醫療法案》對現有的政府醫療保健計劃產生了影響，並導致了新計劃的發展。例如，《平價醫療法案》規定了針對績效舉措的聯邦醫療保險付款，以及對聯邦醫療保險醫生質量報告系統和反饋計劃的改進。

《平價醫療法案》對製藥業的重要條款如下：

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目錄

《平價醫療法》的某些條款受到司法挑戰，並受到修改的努力。或改變其解釋和執行。例如，2017年12月22日頒佈的《減税和就業法案》(Tax Act)取消了對未能維持1986年《國税法》第5000A節規定的最低基本覆蓋範圍的個人的税基分擔責任支付，通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。與《平價醫療法案》相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。目前尚不清楚《平價醫療法案》及其執行情況，以及如何努力修改《平價醫療法案》及其實施條例或其部分內容將影響我們的業務。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，2011年的《預算控制法案》等創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年超過1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些削減包括從2013年開始並持續到2030年，醫療保健提供者的聯邦醫療保險支付總額平均每財年減少2.0%(2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付除外)。該法律規定在2022年第二季度實行1%的聯邦醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。此外，2012年的美國納税人救濟法減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

我們預計，平價醫療法案和其他醫療改革措施將導致我們獲得任何批准的產品的承保範圍和價格面臨額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，未來可能會進一步採取州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制州和聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。

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目錄

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否能夠報銷。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與確定付款人將為藥品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。付款人可能不會認為對某些疾病或狀況是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

此外，聯邦醫療保險D部分和進一步的立法可能會限制對藥品的支付，例如我們正在開發的候選產品。雖然政府根據聯邦醫療保險D部分支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的任何產品的需求，但為了根據本計劃獲得付款，我們將被要求通過根據本立法運作的處方藥計劃向聯邦醫療保險接受者銷售產品。這些計劃可能會為我們的產品談判折扣價格。美國聯邦、州和地方政府繼續考慮立法限制醫療成本的增長，包括處方藥的成本。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得更加強烈。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。我們可能會面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理性醫療的日益重視已經增加，並將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。

即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

其他醫療保健法律和合規性要求

聯邦反回扣條例(AKS)禁止，除其他事項外，明知而故意直接或間接地以現金或實物提供、支付、索要或接受報酬(任何有價值的東西)，以誘使或

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為個人推薦，或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護某些常見的商業安排和活動免受起訴或監管制裁，但例外情況和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不完全符合例外情況或安全港，可能會受到審查。我們的做法可能在所有情況下都不符合AKS責任避風港保護的所有標準。此外，教育和研究撥款、慈善捐款、產品支持和患者援助計劃等許多常見做法都沒有安全的避風港。監管避風港還受到多個政府機構的監管修訂和解釋。例如，2020年11月，美國衞生與公眾服務部敲定了一項之前被放棄的提案，該提案修改了AKS的折扣安全港法規，據稱是為了激勵製造商降低其標價，並降低聯邦計劃受益者的自付成本。該規定目前計劃於2023年1月1日全面生效，它修訂了AKS折扣安全港，直接或通過PBM將製造商對Medicare Part D計劃的回扣排除在外, 為預先設定的銷售點降價創造了一個新的安全港，併為製造商為向製造商提供的服務向PBM支付的服務費創造了一個新的安全港。由於面臨法律挑戰，拜登政府推遲了該規定的生效日期。目前尚不清楚該規則是否會被進一步推遲、重寫，甚至允許生效，如果是的話，該規則將對我們的產品與Medicare Part D計劃的保險談判產生什麼影響，或者該規則是否會影響我們與商業保險公司的保險安排。目前還不清楚該規則是否會在不增加聯邦醫療保險D部分保費的情況下降低淨價格和受益人的自付成本，這可能會影響D部分計劃覆蓋我們產品的意願，以及該計劃或其PBM可能向我們尋求的價格優惠或其他條款。AKS下的責任可以在沒有證明對法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下確定。此外，政府可以聲稱，根據聯邦民事虛假索賠法案(下文討論)的目的，包括因違反AKS而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。違反AKS的行為將受到監禁、刑事罰款、損害賠償、民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。

聯邦民事虛假申報法(FCA)禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用對向政府支付資金的義務具有重大意義的虛假記錄或聲明，或故意隱瞞或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務。根據《邊境保護法》提起的訴訟可由律政司或以魁擔個人以政府名義採取的行動。這類私人可以分擔該實體在追回或和解時向政府支付的數額。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，理由是據稱向客户提供免費產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的用途，從而導致提交虛假聲明，因此不能報銷。FCA的責任在醫療保健行業具有潛在的重大意義，因為該法規規定，對於違規的虛假或欺詐性索賠或聲明，必須支付三倍的損害賠償金和重大強制性處罰，並排除在聯邦醫療保健計劃之外。製藥和其他醫療保健公司還受到其他聯邦虛假申報法的約束，其中包括聯邦刑事醫療欺詐和延伸至非政府醫療福利計劃的虛假陳述法規。

1996年的《健康保險攜帶和責任法案》及其實施條例(統稱為HIPAA)對明知而故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或作出或使用明知包含任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述或記項的任何虛假書寫或文件，以及與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何虛假、虛構或欺詐性陳述或條目，規定刑事和民事責任。

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聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，例如州反回扣和虛假申報法，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。其他州的法律要求公佈與臨牀試驗及其結果相關的信息。一些州限制製造商為某些處方藥向患者提供自付支持的能力。其他州要求銷售代表的身份或許可證。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的要求。HIPAA對承保實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換中心及其“業務夥伴”--在代表承保實體提供特定服務或履行職能時創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或實體--施加隱私和安全義務。我們可能從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受HIPAA和其他隱私、數據安全和消費者保護法律的隱私和安全要求約束。雖然我們不會直接受到HIPAA的約束，但在提供某些員工福利方面，如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意接收由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人身份的健康信息，並且如果我們以其他隱私和數據安全以及消費者保護法律不允許的方式獲取、使用或披露信息，則我們可能會受到刑事處罰。此外，許多其他聯邦和州法律和法規管理隱私和安全，包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私法，以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條，以及加州消費者隱私法案(CCPA))，其中許多法律和法規在重大方面彼此不同，可能不具有相同的效果, 從而使合規工作複雜化。遵守這些法律是困難的、不斷演變的、耗時的，並且需要靈活的隱私框架和大量資源。合規努力在未來可能會帶來越來越大的成本。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。

在加利福尼亞州，CCPA為數據使用和共享透明度建立了某些要求，併為消費者創造了新的數據隱私權。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。同樣，在歐盟、美國、聯邦和州一級以及其他司法管轄區，也有一些立法建議可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。此外，一些國家正在考慮或已經通過立法，實施數據保護要求或要求在當地存儲和處理數據或類似要求，這可能會增加我們提供服務和研究活動的成本和複雜性。這些法律法規以及任何相關的索賠、查詢或調查或任何其他政府行為可能會導致不利的結果，包括合規成本增加、新產品開發的延遲或阻礙、負面宣傳、運營成本增加、管理時間和注意力轉移以及損害我們業務的補救措施，包括罰款或要求或命令我們修改或停止現有的業務做法。

歐盟、歐洲經濟區國家和其他司法管轄區通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。GDPR直接適用於每個歐洲經濟區國家。GDPR對公司收集、分析和傳輸個人數據或以其他方式處理個人數據的能力施加了嚴格的限制和義務

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個人數據，特別是如果他們處理敏感的個人數據(如關於患者健康的數據)，包括因不遵守GDPR而被處以鉅額罰款。GDPR的實施影響了其他司法管轄區修改或提出立法，以修改其現有的數據隱私和網絡安全法律，以類似GDPR的要求。

除上述要求外，我們還對醫療補助藥品返點計劃負有一定的價格報告義務。根據聯邦醫療補助藥品退税計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的門診藥物的退款，作為根據聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分向各州提供聯邦資金購買我們的藥物的條件。這些退款基於我們每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理聯邦醫療保險和醫療補助藥品退款計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，在創新者產品的情況下，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠，但有某些排除。《平價醫療法案》對醫療補助藥品退税計劃進行了重大修改，CMS發佈了一項最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施《平價醫療法案》下對醫療補助藥品退税計劃的修改。2020年12月21日，CMS發佈了一項最終規定，修改了現有的Medicaid藥品返點計劃規定，允許報告關於價值的多個最佳價格數字-以採購安排為基礎(從2022年開始)；提供“產品線延長”、“新配方”和具有擴大被視為產品線延長的藥物範圍的實際效果的相關術語的定義(從2022年開始)；修訂製造商贊助的患者福利計劃的製造商價格和最佳價格排除，特別是關於此類排除在PBM“累加器”計劃的背景下的不適用性(從2023年開始)。我們未能遵守上述價格報告和返點付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，有關醫療補助藥品退款計劃的法律和法規變化或其他機構行動可能會對我們的財務業績產生負面影響，或擴大我們的退款責任。例如，國會可以制定立法，將醫療補助藥品回扣計劃的回扣擴大到所有兒童健康保險計劃或芯片使用。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也參加340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。《平價醫療法》擴大了覆蓋實體的名單，包括某些獨立的癌症醫院、關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院，但免除了這些覆蓋實體的“孤兒藥物”的最高價格要求。340B上限價格是根據根據醫療補助藥品回扣計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和回扣金額使用法定公式計算得出的，一般來説，受醫療補助價格報告和回扣責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。如果我們成功地將獲得監管部門批准的一個或多個產品商業化，那麼未來根據《平價醫療法案》或其他法律或法規對製造商平均價格和醫療補助退税金額的定義所做的任何額外更改，都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。

HRSA發佈了一項最終規定，自2019年1月1日起生效，內容涉及340B最高價格的計算，以及對明知而故意向覆蓋實體收取過高費用的製造商施加民事罰款。HRSA還實施了最高價格報告要求，根據這一要求，製造商必須每季度向HRSA報告其承保門診藥物的340B最高價格。然後，HRSA將這些價格發佈給340B覆蓋的實體。此外，根據2021年1月13日生效的最終規定，HRSA新設立了行政爭議解決程序，以處理涵蓋實體對製造商收取過高費用的索賠，以及製造商對涵蓋實體違反禁止轉用或重複折扣的禁令的索賠。此類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR訴訟可能會使製造商面臨繁重的程序要求

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並可能導致額外的責任。此外，對立法、法規或指導的更改可能會修改340B計劃的合規性或擴大折扣責任。

聯邦法律還要求公司每季度向CMS報告某些類別的藥品的平均銷售價格信息，這些藥品是根據聯邦醫療保險B部分計劃支付的。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定Medicare B部分下藥品的付款率，從2023年開始，製造商必須向Medicare支付單源藥物或生物製品或生物相似生物製品的退款，這些藥物根據Medicare B部分報銷幷包裝在單劑容器或一次性包裝中，其報銷的廢棄藥物單位超過Medicare B部分允許的該藥物總費用的10%。未能支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。國會可以進一步制定聯邦醫療保險B部分通脹回扣，根據該政策，如果一種藥品的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商將欠額外的回扣。

此外，當聯邦醫療保險D部分受益人處於D部分福利設計的覆蓋缺口階段時，製造商被要求向CMS提供這些受益人使用的品牌處方藥70%的折扣。國會可以立法取消這一折扣計劃，並以新的製造商折扣計劃取而代之。根據這兩項計劃中的任何一項，如果製造商未能提供125%的折扣，則可能會受到民事罰款。國會可以進一步制定聯邦醫療保險D部分通脹回扣，根據該政策，如果一種藥品的平均製造商價格增長快於通脹速度，製造商將欠額外的回扣。

為了有資格讓我們成功商業化的產品在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)、定價計劃。作為該計劃的一部分，我們將有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向四個聯邦機構(退伍軍人管理局、美國國防部(DOD)、公共衞生服務和美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。

FCP基於非聯邦制造商平均價格(Non-FAMP)，我們將被要求計算並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商對每一項虛假信息處以鉅額民事罰款。FSS定價和合同義務還包含廣泛的披露和認證要求。有關聯邦醫療保健計劃下的義務的更多信息，請參閲題為如果我們參加了醫療補助藥品回扣計劃，而未能履行該計劃或我們參與的其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響“在這份表格10-K的年度報告中。

在美國，除了FDA之外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的額外監管，包括CMS、HHS的其他部門(例如OIG)、司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定和監管豁免範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，

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這可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，在一些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供用於銷售和營銷的指定醫生處方數據，並禁止其他指定的銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

人力資本

我們致力於營造一個歡迎、包容和鼓舞人心的工作環境。為了實現我們的計劃和目標，我們必須吸引和留住頂尖人才。為了做到這一點，我們的目標是擁有一個安全和鼓舞人心的工作場所，讓我們的員工有機會在強有力的薪酬、福利和其他激勵措施的支持下，在專業上成長和發展。除了有競爭力的基本工資外，我們還為每位全職員工提供現金目標獎金、全面福利和股權薪酬。

從歷史上看，我們經歷了員工流動率較低的情況。在2021年期間，我們的自願流失率約為11%。

截至2021年12月31日，我們有113名全職員工，沒有兼職員工。除了我們的員工外，我們還與第三方簽訂合同，進行某些臨牀開發、製造、會計和行政活動。我們預計會增加我們的僱員人數。我們與員工沒有集體談判協議，也沒有工會代表。

在整個新冠肺炎疫情期間，我們的大多數員工都在遠程工作。我們根據疾病控制中心為選擇在我們設施工作的員工推薦的現行指導方針，實施了許多重要的安全措施。這些包括但不限於社交距離、能力限制、公共區域的口罩要求、每週深度清潔和日常衞生程序。

反向股票拆分

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2020年9月23日，經董事會和股東批准，我們對普通股進行了4股1股的反向拆分(反向拆分)。由於反向拆分，我們普通股的每股面值沒有進行調整，我們的普通股授權股份減少到150,000,000股。本年度報告中的10-K表格中包含的所有股票和每股金額都已進行調整，以反映反向拆分。

企業信息

我們於2003年8月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州拉德諾市馬特森福德路19087號，500室，5號拉德諾公司中心，我們的電話號碼是(484)801-4670。我們的網站地址是Www.marinuspharma.com。在每一種情況下，包含我們的網站地址都只是非活躍的文本參考，而不是指向我們網站的活躍的超鏈接。我們網站中包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提交報告後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供Form 10-K、Form 10-Q、Form 8-K以及對這些報告的修改。

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第1A項。風險因素

我們的業務存在很大的風險和不確定性。以下任何風險和不確定性的發生，無論是單獨發生還是合併發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。普遍適用的風險和不確定性，以及我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性，也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大和不利的影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損，包括截至2021年12月31日的年度淨虧損9880萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.107億美元。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們的虧損主要是由於研究和開發活動產生的成本造成的。我們預計，隨着我們執行擴大甘納鬆龍研究、開發和商業化活動的計劃，我們的運營虧損在未來幾年將大幅增加。我們作為一家持續經營企業的持續經營取決於我們的能力：(1)從運營中產生足夠的現金流來履行我們的義務，(2)動用我們現有的債務安排或獲得額外的債務/股權融資，(3)將我們的優先審查憑證貨幣化，和/或(4)根據需要執行戰略交易。

此外，儘管我們已獲得在美國將ZTALMY在CDD中商業化的批准，但我們預計與ZTALMY的商業推出相關的銷售和營銷費用會很大。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度，也無法預測我們是否或何時將實現盈利。我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物，不包括與我們的應付票據相關的2000萬美元的流動性要求，不足以為此後一年的運營提供資金。這些因素使人對我們作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生很大懷疑。因此，我們的獨立註冊會計師事務所在其截至2021年12月31日的年度經審計綜合財務報表的報告中包含了一段説明，涉及我們作為一家持續經營企業繼續經營的能力。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於這些資產在我們財務報表上的價值，投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。我們獨立註冊會計師事務所未來的報告可能包含對我們作為持續經營企業繼續存在的能力表示極大懷疑的聲明。如果我們尋求額外的融資來為我們的業務活動提供資金，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款向我們提供資金，如果有的話。

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能導致您損失全部或部分投資。

到目前為止，我們還沒有從銷售ZTALMY或任何其他正在開發的加納鬆龍適應症中獲得任何收入。我們能否從產品銷售中獲得收入並實現盈利，將取決於我們能否成功地將ZTALMY商業化，並在我們正在開發的其他適應症或我們可能在未來開發、許可或收購的其他候選產品中實現加納索隆的成功臨牀開發。我們的

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目錄

我們正在開發的ZTALMY、Ganaxolone或任何其他未來候選產品的產品銷售能否產生收入，也取決於許多其他因素，包括我們的能力：

此外，由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括在我們正在開發的其他適應症中，Ganaxolone可能無法在開發過程中推進或達到Ganaxolone的適用臨牀前研究和臨牀試驗的終點，我們無法預測增加費用的時間或金額，或者我們是否或何時能夠實現或保持盈利。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀前研究和臨牀試驗或其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠在我們正在開發的其他適應症中完成ZTALMY或Ganaxolone的開發和監管過程，我們預計也會產生與ZTALMY、Ganaxolone或其他候選產品的任何其他適應症商業化相關的鉅額成本。

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目錄

即使我們能夠從銷售ZTALMY、正在為加納鬆龍開發的其他適應症或任何未來的商業產品中產生收入，我們也可能無法盈利，將需要獲得額外的資金來繼續運營。如果我們不能實現盈利或不能持續盈利，並且我們不能成功地獲得額外資金，那麼我們可能無法按計劃水平繼續運營，或者根本無法繼續運營，這可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

我們將需要額外的資金來資助我們的運營，如果我們無法獲得必要的融資，我們可能無法將ZTALMY商業化，或者如果獲得批准，我們將無法完成我們正在開發的其他適應症中的Ganaxolone的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量資金將ZTALMY商業化，並在我們正在開發的其他適應症中推進加納鬆龍的臨牀和監管開發，如果獲得批准，將在這些適應症中將加納鬆龍商業化。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的商業化努力或我們的研發計劃。

我們相信，截至2021年12月31日，我們手頭現有的現金和現金等價物，包括之前作為或有可退還的預付費用收到的2200萬美元，將足以支付我們的運營費用、資本支出要求，並將我們債務安排所需的最低現金餘額維持到2022年第四季度。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們可用的資本資源。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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目錄

如果我們由於缺乏資本而無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們盈利的能力將受到影響。如果不能按預期推進我們的產品開發或Ganaxolone的商業化，將對我們的業務、未來前景和以可接受的條件獲得進一步融資的能力以及企業價值產生負面影響，這可能需要我們除其他外：

我們未能遵守信貸協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致信貸協議下的違約，這可能會對我們業務的持續生存產生實質性的不利影響。

於2021年5月11日(截止日期)，吾等與作為管理代理(Oaktree)的橡樹基金管理有限責任公司及其貸款人(統稱為貸款人)訂立信貸協議及擔保(經2021年5月17日的特定函件協議修訂)，提供一項為期五年的優先擔保定期貸款安排，原始本金總額高達1.25億美元，包括(I)A-1批本金總額為1,500萬美元的貸款，(Ii)本金總額3,000萬元的A-2檔定期貸款；(Iii)本金總額3,000萬元的B檔定期貸款；(Iv)本金總額2,500萬元的C檔定期貸款；及(V)本金總額2,500萬元的D檔定期貸款(統稱為定期貸款)。我們是否有能力提取每一批定期貸款，取決於是否滿足信貸協議中規定的適用於每一批貸款的某些條件。定期貸款按11.50%的固定年利率計息(在發生違約時可增加)，並定於截止日期(到期日)五週年時到期。此外，在為任何一批定期貸款提供資金時，我們必須支付本金總額2.0%的預付費用。我們被要求在到期日之前按季度支付利息。本行亦須於截止日期三週年後首季最後一天開始按季分期支付本金，金額相等於首次按季支付本金當日未償還定期貸款總額的5.0%，並持續至到期日。, 在該日，所有未償還的定期貸款和根據信貸協議所欠的其他金額將被要求全額償還。在A-2期定期貸款供資日期後120天開始的期間內，B期、C期和D期的每一期承諾額每年將累計75個基點的承諾費，直至適用的一期貸款獲得資金或終止為止。定期貸款將由我們未來的某些子公司提供擔保。吾等在信貸協議下的債務及該等債務的擔保，將以我們幾乎所有資產的質押作抵押，並將以未來擔保人的實質所有資產作質押。信貸協議包含各種契約，限制我們從事特定類型的

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目錄

未經橡樹資本事先同意的交易，以及要求我們在某些存款賬户中始終保持現金和現金等價物的金額至少等於(I)從A-2部分定期貸款的籌資日期到B部分定期貸款的資金日期，2000萬美元，以及(Ii)從B部分定期貸款的資金到到期日，1500萬美元.

橡樹資本可在完成指定的控制權變更交易或發生某些違約事件(如信貸協議中所述)後，選擇加快償還定期貸款的所有未償還本金、應計利息和信貸協議下的其他欠款，其中包括：

在信貸協議所載任何適用補救期間的規限下，所有與定期貸款(本金及應計利息)有關的未清償款項，以及任何適用的預付保費、利息“全額”付款或退出費用，將於(I)在付款或破產情況下立即到期及應付，或(Ii)在任何其他違約事件下，於持有至少大部分未償還定期貸款及定期貸款承諾的貸款人的要求下，按13.50%的違約利率即時到期及應付。我們的資產或現金流可能不足以全額償還定期貸款項下的債務，如果定期貸款項下的債務在任何違約事件發生時加速履行。新冠肺炎疫情對加納索隆商業化、開發或淨收入的任何負面影響的持續時間和程度也可能影響我們滿足使用一批或多批定期貸款的要求以及繼續遵守我們的流動性財務契約的能力。此外，倘若吾等無法償還、再融資或重組定期貸款項下的責任，橡樹資本可代表貸款人行使向橡樹資本及貸款人提供的補救措施(包括止贖保證吾等在信貸協議及其他貸款文件下的責任的資產)，以及根據適用法律可採取的補救措施(包括止贖保證吾等在信貸協議及其他貸款文件下的責任)，不論是否為具體履行信貸協議或其他貸款文件所載的任何契諾或其他協議，或協助行使信貸協議或其他貸款文件所授予的任何權力。上述情況將對我們業務的持續生存產生重大不利影響。

如果我們無法滿足信貸協議中的某些條件，我們將無法提取定期貸款的剩餘金額。

對於我們的信貸協議，我們必須滿足某些條件才有資格提取3,000萬美元的B部分定期貸款、2,500萬美元的C部分定期貸款和2,500萬美元的D部分定期貸款。在FDA批准Ganaxolone用於治療CDD的情況下，如果我們滿足信貸協議中描述的某些條件，我們可以在2022年12月31日或之前提取3,000萬美元的B部分定期貸款。如果我們滿足某些條件，我們可以在2023年6月30日或之前提取2500萬美元的C部分定期貸款

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目錄

(I)完成一項或多項融資，包括髮行普通股、可換股債券、次級債、合成特許權使用費或再許可，其中吾等將獲得總計至少4,000,000美元的總收益及總計至少3,600萬美元的淨收益，及(Ii)我們目前的第三階段融資試驗或臺積電的第三階段試驗取得統計意義(p值)。我們可以在2023年12月31日或之前提取2500萬美元的D部分定期貸款，只要我們滿足信貸協議中描述的某些條件，包括我們連續六個月在美國獲得至少5000萬美元的產品淨收入。如果我們無法滿足這些條件，我們將無法提取各自的貸款部分，並可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得替代融資。

我們的信貸協議包含的限制限制了我們經營業務的靈活性。

信貸協議包含各種契約，限制我們在未經橡樹資本和持有大部分定期貸款承諾的貸款人事先同意的情況下從事特定類型的交易的能力。這些公約限制了我們的能力，其中包括：

我們的信貸協議和相關擔保協議中的契約可能會限制我們採取某些可能符合我們長期最佳利益的行動的能力。倘若吾等違反一項或多項契約，橡樹資本可選擇宣佈違約事件，並要求吾等立即償還信貸協議項下所有未清償款項、罰款及利息、終止貸款人為任何未提取的定期貸款部分提供資金的承諾，以及取消授予他們的抵押品的贖回權，以保證信貸協議及其他貸款文件下的義務。這樣的償還可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對Ganaxolone或任何其他未來候選產品的權利。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過私募和公共股權發行、債務融資、政府資金、合作、許可安排以及其他商業交易和融資機會來尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，股東的所有權權益將是

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目錄

被稀釋，條款可能包括清算或其他對股東權利產生不利影響的優惠。債務融資或其他商業交易，如果可行，可能涉及包括留置權或限制性契約的協議，限制我們採取重要行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可安排或其他商業方式籌集更多資金，我們可能不得不放棄對Ganaxolone或特定國家未來任何其他候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和營銷Ganaxolone或任何其他我們希望自己開發和營銷的未來候選產品的權利。

我們打算花費我們有限的資源來追求加納索隆，而可能無法利用其他技術或任何其他未來可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品。

由於我們的財務和管理資源有限，我們正專注於ZTALMY的商業化和與Ganaxolone相關的研究項目，該項目集中了在Ganaxolone被證明無效或不足以進行臨牀開發或商業化時產品失敗的風險。因此，我們可能會放棄或推遲追求其他技術或候選產品的機會，這些技術或產品後來可能被證明具有更大的商業潛力。由於我們的資源分配決策，我們可能無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在與甘納鬆龍相關的專有研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不準確評估加納鬆龍的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他商業安排放棄加納鬆龍的寶貴權利，而在這種情況下，保留加納鬆龍的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們的經營歷史有限，這可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的業務僅限於進行Ganaxolone的臨牀前和臨牀開發和監管活動，以及ZTALMY的商業化準備。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性的能力，特別是在製藥領域。我們也沒有展示出將任何候選產品商業化的能力。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來業績的任何預測可能都不會那麼準確。此外，我們的預算費用水平部分是基於我們對ZTALMY商業化成本的預期，以及我們的研究、臨牀前開發和臨牀試驗的成本，這取決於此類活動的成功，以及我們有效和高效地進行此類研究、臨牀前開發、臨牀試驗的能力，以及與我們努力獲得FDA或外國監管機構批准的Ganaxolone用於其他適應症相關的預期。我們有限的運營歷史和臨牀試驗經驗使得這些成本很難準確預測。我們可能無法及時調整我們的運營，以彌補任何意外的成本增加。此外，隨着我們擴大業務和開始商業活動，我們的製造成本和運營費用可能會大幅增加。因此，成本的顯著增加可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生直接和實質性的不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

截至2021年12月31日，美國淨營業虧損或NOL結轉約3.033億美元用於美國聯邦所得税，約2.53億美元用於州所得税目的，可用於抵消未來應納税所得額，以及美國聯邦和州研發税收抵免約1620萬美元，這還未考慮根據1986年修訂的《國税法》第382節或第382節可能施加的年度限制。如果不使用，我們的美國NOL結轉將於2023年開始到期。

我們的美國NOL和税收抵免結轉可能會在未使用的情況下到期，並且無法用於抵消未來的所得税債務。根據第382條，以及美國州法律的相應條款，如果一家公司經歷了

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目錄

變更，“通常被定義為在三年期間股權所有權按價值變化超過50%，公司利用變更前的美國NOLS和其他變更前的税收屬性(如研發税收抵免)抵消變更後收入的能力可能是有限的。自我們成立以來，我們已經完成了幾筆融資，這些融資可能導致了第382條所指的“所有權變更”。我們沒有評估我們公司的所有權歷史，以確定是否存在第382條所定義的任何所有權變化，以及任何所有權變化可能產生的影響。我們未來可能會經歷更多的所有權變化，因為我們的股票所有權隨後發生了變化，包括通過已完成或正在考慮的融資，其中一些可能不在我們的控制範圍內。如果我們確定未來發生了所有權變更，而我們利用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，則會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。此外，在我們產生足夠的收入來利用它們之前，這些損失可能就會到期。

ZTALMY和其他未來候選產品商業化的相關風險

我們沒有藥物商業化的歷史，這可能會使您很難評估我們業務迄今的成功程度和我們未來的生存能力。

到目前為止，我們的業務主要集中在籌集資金和開發幾種適應症的加納索龍，包括進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。我們最近才獲得FDA對ZTALMY的批准，因此我們還沒有證明我們有能力成功地供應ZTALMY進行持續的商業銷售或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的成功開發和商業化藥物的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

即使我們已經在美國獲得了ZTALMY的監管批准，我們仍將面臨FDA廣泛的監管要求，並可能面臨監管困難。

即使我們已經在美國獲得了ZTALMY的監管批准，FDA和州監管機構(如果我們獲得了外國監管批准，也可能是類似的外國監管機構)仍然可能對ZTALMY的指示用途或營銷施加重大限制，或者對潛在的昂貴的批准後研究或上市後監督施加持續要求。例如，作為批准ZTALMY治療CDD的一部分，FDA要求我們進行以下額外的研究：

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這些額外的研究可能需要我們經歷一個昂貴和耗時的開發過程。如果我們不履行我們的義務，FDA可能會發出一封不符合規定的信，也可能會認為ZTALMY貼錯了品牌，可能會受到執法行動的影響。

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目錄

我們還受制於FDA在製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、患者登記、進出口、廣告、促銷、記錄保存和報告安全及其他上市後信息方面的持續要求。批准後，FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測加納鬆龍的安全性。如果在批准Ganaxolone後獲得新的安全信息，FDA或類似的外國監管機構可能會要求更改標籤或建立REMS或類似戰略，對Ganaxolone的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後試驗或上市後監督施加持續要求。對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們還將繼續遵守當前的良好生產規範(CGMP)和良好臨牀規範(GCP)要求。

此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP和其他法規。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、Ganaxolone或Ganaxolone的製造設施未能遵守適用的監管要求，除其他事項外，監管當局可能：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制或排除我們將加納鬆龍商業化併產生收入的能力。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何甘納鬆龍的上市批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

ZTALMY的廣告和促銷活動將受到FDA、美國司法部(DoJ)、美國衞生與公眾服務部(HHS OIG)監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾等的嚴格審查。FDA和其他聯邦監管機構密切監管藥品的營銷和推廣，其中包括標準和

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目錄

對直接面向消費者的廣告、面向醫療保健專業人員的廣告和促銷、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的規定。產品在獲得批准之前不能進行促銷。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准且未在產品標籤中描述的用途--因為FDA不規範用藥行為。然而，FDA的規定對製造商關於非標籤使用的溝通施加了限制。一般而言，製造商不得推廣藥品用於標籤外使用，但在某些情況下，可以就標籤外使用進行非促銷、平衡、科學的交流。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，公司可能會受到不利的宣傳和執法行動，包括執行信函、詢問和調查，以及FDA或其他政府機構的民事和刑事制裁。此外，如果在美國境外獲得批准，Ganaxolone的廣告和推廣將受到可比的外國監管機構的嚴格審查.

在美國，為未經批准的適應症推廣加納鬆龍還可能使我們面臨聯邦和州法規下的虛假聲明訴訟，以及其他訴訟和/或調查，這可能導致民事和刑事處罰、罰款以及實質性限制我們宣傳或分銷藥物產品的方式的協議。這些虛假索賠法規包括虛假索賠法案(FCA)，該法案允許任何個人代表聯邦政府對製藥公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致提交此類虛假或欺詐性索賠，以便由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府在訴訟中獲勝，個人將分擔任何罰款或和解資金。如果我們不合法地推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟和/或調查，如果我們不能成功地對抗此類行為，這些行為可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

在歐洲聯盟(歐盟)，對廣告和促銷實行嚴格的要求和限制，其細節可能因歐盟成員國而異。違反這些規則可能會使我們面臨訴訟、調查和/或民事和刑事處罰，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的商業成功取決於在醫生、患者、政府和私人付款人以及醫學界其他人中獲得重要的市場準入和對ZTALMY的接受，並獲得足夠的Ganaxolone補償.

即使ZTALMY獲得了FDA對CDD的批准，它可能也不會獲得醫生、患者、政府和私人付款人或醫學界其他人的市場接受。市場對ZTALMY(以及我們商業化的任何潛在未來產品)的接受程度取決於許多因素，包括：

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目錄

如果ZTALMY未能獲得醫生、患者、政府或私人付款人或醫學界其他人的市場接受，或者使用Ganaxolone導致AEs的產品或候選產品，視情況而定，我們可能無法產生大量收入，這將損害我們的盈利能力。其中許多事項超出了我們的控制範圍，並受到本“風險因素”一節其他部分所述的其他風險的影響。因此，我們不能向您保證我們將能夠成功地將ZTALMY(或任何未來的產品)商業化或產生收入。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們在治療CDD和其他適應症方面都面臨着Ganaxolone的競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品也將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有一些大型製藥和生物技術公司在銷售和銷售產品，或正在致力於開發我們正在開發的用於治療疾病適應症的產品，我們正在為這些適應症開發甘諾酮。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。例如，有幾家公司正在開發針對相同GABA的候選產品_A我們正在瞄準的或正在測試的候選產品的神經感受器，其適應症與我們正在測試的相同。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和

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目錄

進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的私營研究組織。

甘納鬆龍目前正被開發為一種抗癲癇藥物。對於這些患者，有各種各樣的市場上可用的治療方法。

具體地説，美國和世界各地有超過25種已獲批准的AEDs，包括仿製藥左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸和託吡酯。最近進入市場的公司包括Lundbeck、UCB(包括收購Zgenix)、衞材、Jazz製藥公司(通過收購GW製藥公司)、SK生物製藥公司和Sunovion製藥公司開發的品牌產品。此外，還有幾種藥物正在臨牀開發中，用於治療兒童孤兒癲癇的適應症，包括Jazz PharmPharmticals(通過收購GW PharmPharmticals)、UCB(包括收購Zgenix)和武田正在開發的化合物。

許多批准的藥物都是久負盛名的療法或產品，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥產品。這些因素可能會使我們很難達到預期的水平或及時獲得市場認可，以確保我們業務的生存能力。

更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模更大，現金流更大，機構經驗更豐富。與我們相比，我們的許多競爭對手可能擁有更多的財力、技術和人力資源。

由於這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門對其產品的批准，這可能會限制我們開發或商業化加納鬆龍的能力。我們的競爭對手也可能開發出比我們更安全、更有效、更廣泛使用和更便宜的產品，而且在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。這些明顯的優勢可能會使甘納鬆龍過時或在我們能夠收回甘納鬆龍的開發和商業化費用之前失去競爭力。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者註冊以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們不能將ZTALMY與當前和未來的產品或現有的治療方法區分開來，我們成功將ZTALMY商業化的能力將受到不利影響。

我們最初打算將ZTALMY用於CDD的治療商業化，並就其他適應症尋求FDA對加納鬆龍的批准。Ganaxolone是第一個獲得監管部門批准的減少癲癇發作的產品，特別是在CDD患者中。CDD患者一般在服用多種抗癲癇藥物，醫生決定是否給他們的CDD患者開ZTALMY可能會在現有的治療方案中增加ZTALMY，或者改變他們患者的現有藥物以引入ZTALMY。如果我們不能將ZTALMY與這些其他產品和治療方法或未來的治療方法進行顯著區分，包括在療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥便利性、價格和報銷方面，ZTALMY成功商業化的機會將受到不利影響。

ZTALMY是我們的第一個商業產品，我們的銷售現場人員目前正在招聘中。如果我們對市場和銷售加納鬆龍的銷售和營銷能力不奏效，我們可能無法產生任何收入。

ZTALMY是我們的第一個商業產品，我們已經在我們的組織中聘請了經驗豐富的內部商業領導來支持ZTALMY的商業化，包括藥品的銷售、營銷、銷售運營和分銷。我們正在招聘我們的第一支現場銷售隊伍，我們計劃在

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目錄

2022年第二季度。我們正在與那些擁有廣泛、資金雄厚的營銷和銷售業務並在市場上成功推出產品的公司爭奪銷售人才。我們沒有將產品商業化的記錄，這可能會使吸引和保留有效的銷售現場力量變得更加困難。如果我們不能為我們的第一次商業發射僱傭和保持一支有效的現場銷售隊伍，我們可能不會成功地創造收入。此外，如果我們的銷售、營銷和分銷能力不足，我們可能無法產生產品收入，也可能無法盈利。即使我們能夠吸引和留住一支有效的銷售隊伍，我們也可能無法與更成熟的公司競爭。

即使我們能夠將Ganaxolone商業化，它也可能得不到第三方支付者的保險和足夠的補償，這可能會損害我們的業務。

我們能否成功地將加納鬆龍商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門為加納鬆龍提供的覆蓋範圍和適當補償的程度，包括醫療補助，我們預計這將是開ZTALMY處方的患者的很大一部分，私人健康保險公司和其他組織。政府當局和商業第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物，做出此類決定的過程，以及這些藥物的報銷水平。從政府當局或其他第三方商業支付者那裏獲得ZTALMY的處方保險和有利的補償水平預計將是一個既耗時又昂貴的過程，特別是在監管批准的第一年。預計我們將被要求以成本效益和真實數據的形式提供支持性的臨牀科學和經濟證據，結果超出了獲得上市批准所需的數據。我們可能無法獲得政府衞生當局、第三方付款人或僱主贊助的計劃的接受，即使我們能夠這樣做，付款人配方安置或使用管理的時間和一致性可能與政府衞生當局、第三方付款人和僱主贊助的計劃大不相同。

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美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是預算可預測性和成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過使用管理控制、處方放置和特定藥物和程序的報銷金額來限制獲取，以控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的使用折扣，並對藥品的定價提出挑戰。第三方付款人或PMB也可能尋求額外的臨牀和經濟證據，而不是獲得上市批准所需的數據，這可能包括在為特定患者人羣承保加納鬆龍之前證明這些患者的臨牀益處和價值。我們不能確定加納索隆的處方位置、覆蓋範圍和足夠的補償是否可用，以及如果有的話，給開處方的醫生設置什麼障礙來導航。承保範圍和報銷可能會影響醫生或機構對加納鬆龍的需求，這種需求可能會因地區或支付者細分而異。如果無法獲得保險和報銷，或者只能在有限的水平上獲得，我們可能無法成功地將加納鬆龍商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的用途和臨牀環境而有所不同，可能基於處方覆蓋範圍或已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價將通過醫療補助政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低，並可能通過私人付款人和未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方支付者和PBM在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。我們無法從政府資助和私人支付者那裏獲得ZTALMY的保險和有利的償還率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

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目錄

如果市場機會對於CDD中的ZTALMY和我們獲得監管部門批准的其他跡象(如果有)比我們認為的要小，我們的運營結果可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

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我們專注於治療癲癇患者的治療方法的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從甘納鬆龍治療中受益的這些疾病患者亞羣的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究或臨牀試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的患者數量可能會低於預期，可能無法接受加納鬆龍治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的手術結果和業務產生不利影響。ZTALMY已經在美國獲得了CDD的監管批准，我們對CDD中ZTALMY市場的估計可能是錯誤的。我們獲得市場信息的能力是有限的，因為ZTALMY是第一個被專門批准用於與CDD相關的癲癇發作的藥物，CDD的ICD10代碼是在2020年建立的，CDD的市場數據有限。

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與在國際上營銷加納鬆龍相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃在美國以外的地方尋求對加納索隆的監管批准，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

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與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任，並限制加納鬆龍或我們可能開發的其他未來候選產品的商業化。

我們面臨着與我們或我們的研究人員在人體臨牀試驗中測試加納鬆龍有關的產品責任暴露的固有風險，並將面臨更大的風險。現在ZTALMY已經獲得了FDA的批准，我們進入了商業市場。參加我們臨牀試驗的患者、患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售加納鬆龍的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地為自己辯護，反對加納鬆龍造成傷害的指控，我們可能會招致巨大的責任。無論是非曲直或最終結果如何，賠償責任可能導致，例如： 

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我們目前有產品責任保險，可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們打算擴大我們的產品責任保險範圍，將ZTALMY的銷售包括在內，但我們可能無法獲得產品責任保險的商業合理限額。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，已經做出了大量判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。 

如果FDA或其他適用的監管機構批准與我們的任何產品或候選產品競爭的仿製藥，可能會減少我們這些產品或候選產品的銷售。

在美國，在NDA獲得批准後，該產品通常成為“上市藥物”，而潛在的競爭對手可以依賴這些藥物來支持ANDA的批准。《聯邦食品、藥物和化粧品法》、FDA條例和其他適用的法規和政策鼓勵製造商創造非侵權的仿製藥版本，以促進ANDA的批准。這些製造商可能會顯示他們的產品具有相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、使用條件和標籤。

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我們的候選產品，並可能進行一項相對廉價的研究，以證明仿製藥在人體內的吸收速度和程度與我們的產品相同，或具有生物等效性。這些仿製藥推向市場的成本將比我們的低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭對手之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，來自我們產品的仿製藥的競爭將極大地限制我們創造收入的能力，從而使我們在產品上所做的投資獲得回報。

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與我們的候選產品的臨牀開發和監管審批相關的風險

我們未來的成功取決於Ganaxolone的成功臨牀開發、監管批准和商業化，該藥正在幾個適應症中進行研究，將需要大量的資本資源和多年的額外臨牀開發工作.

我們最近才獲得FDA批准ZTALMY用於CDD，我們繼續在口服和靜脈製劑的幾個額外適應症中開發加納鬆龍。因此，我們的業務取決於我們能否成功完成臨牀開發、擴大生產、獲得監管批准，以及如果獲得批准，及時將加納鬆龍商業化的能力。一旦我們收到CSA規定的時間表指定，我們就可以開始將ZTALMY在CDD中商業化，但在沒有事先獲得FDA監管批准的情況下，我們不能在美國以任何其他適應症將Ganaxolone商業化；同樣，在沒有獲得可比外國監管機構的監管批准的情況下，我們不能在美國以外的地方商業化Ganaxolone。在獲得用於目標適應症的加納鬆龍商業銷售的監管批准之前，我們必須用在臨牀前研究和臨牀試驗中收集的大量證據，並就在美國獲得的批准，使FDA滿意地證明，加納鬆龍用於該目標適應症是安全和有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的。

甘納鬆龍在動物和人類體內廣泛代謝。在CDD的發展過程中，人類血漿中存在一種大鼠和狗血漿中沒有的主要代謝物(M2)。確定了M2的化學結構。2020年10月，FDA通報稱，需要將M2代謝物的活性表徵包括在CDD的NDA文件中。我們已經確定M2對GABA受體沒有功能活性，並得出結論，M2不參與與給藥有關的藥理活性。根據要求，活性分析的結果包括在2021年7月提交的CDD保密協議中。此外，還進行了大鼠劑量範圍發現研究和體內微核與彗星分析，以檢測遺傳毒性，經核實的研究報告草稿的結果顯示，通過在骨髓中形成微核或在肝臟中形成彗星形態來衡量，沒有發現遺傳毒性。最終研究報告預計將於2022年第二季度末發佈。其他臨牀前研究的結果需要作為上市後要求提交給FDA。這些研究包括：甘納鬆酮和主要人類非結合血漿代謝物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘納鬆酮在轉基因小鼠中26周的致癌性；人類主要非結合血漿代謝物M2的幼年動物毒性研究, M47代謝物在大鼠體內的分佈研究；以及評估M47代謝物的藥物相互作用潛力的體外研究。這些研究可能會有負面結果的風險。我們計劃在FDA規定的時間框架內完成FDA規定的研究。在歐盟，如果需要額外的研究，通常需要在MAA審查之前或期間進行。

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我們正在RSE進行RAISE試驗，這是一種危及生命的疾病，涉及重症患者長時間的癲癇發作。 RAISE試驗需要腦電(EEG)解釋方面的專業知識，這可能會受到變異性的影響，美國食品和藥物管理局或外國監管機構可能會發現在此試驗中生成的 數據不充分或難以解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門對該適應症的批准。此外，RAISE試驗的臨牀試驗終點是基於治療結果的，包括開始麻醉治療RSE。SE治療中麻醉使用的可變性可能會對顯示Ganaxolone治療效果的能力產生不利影響。

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我們最近報道了來自CAMPET試驗的數據，評估了口服甘納鬆龍輔助治療TSC患者的安全性和有效性。與四周基準期相比，28天主要終點癲癇發作頻率的中位數減少了16.6%。此外，來自第二階段TSC試驗的數據表明，在服用Epidiolex的患者中，加納索龍的血液水平出現早期升高，似乎與更大的嗜睡有關。我們已經調整了第三階段TSC試驗的滴定時間表，以提高耐受性。不良副作用，包括那些由藥物與Epidiolex和其他抗癲癇藥物相互作用引起的副作用，可能會推遲臨牀試驗，並導致FDA或其他監管機構要求我們在批准之前或之後為我們的候選產品進行額外的研究或試驗，例如額外的藥物-藥物相互作用研究或安全性或有效性研究，或者它可能反對我們臨牀開發計劃的內容。還有一種風險是，在TSC進行的加納鬆龍3期臨牀試驗產生的數據不足以支持監管機構對該適應症的批准.

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即使Ganaxolone要獲得FDA和類似的外國監管機構對TSC、RSE或任何其他正在開發的適應症的批准，任何批准都可能包含重大限制，如對特定年齡段、警告、預防措施或禁忌症的限制，或者可能受到繁重的批准後試驗或風險管理要求的約束。如果我們無法在一個或多個司法管轄區獲得對這些額外適應症的監管批准，或者任何批准包含重大限制，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入來繼續開發任何其他適應症，或我們未來可能許可、開發或收購的任何其他候選產品。此外，即使監管部門批准了Ganaxolone，我們仍然需要發展一個商業組織，建立商業上可行的定價，並從第三方和政府支付者那裏獲得足夠的補償。如果我們不能成功地將Ganaxolone商業化，我們可能就不能獲得足夠的收入來繼續我們的業務.

我們正在進行多個適應症的甘納鬆龍的臨牀開發活動，這種臨牀開發活動可能不會產生良好的結果，這可能會對我們獲得監管部門批准的此類適應症的甘納鬆龍的能力產生不利影響。

我們正在進行跨多個適應症的加納索龍的臨牀開發活動。在一個適應症中的臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後在該適應症或其他適應症中的臨牀試驗將產生足夠的數據來證明加納索隆在一個或多個適應症中的有效性和安全性。此外，一個加那索龍適應症的不良臨牀試驗結果可能會對我們繼續開發這種適應症或其他加納索龍適應症的能力產生不利影響。製藥和生物技術行業的一些公司，包括那些擁有更多資源和經驗的公司，在臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的研究和臨牀試驗中看到了有希望的結果。例如，在輔助治療成人局灶性癲癇發作的第二階段臨牀試驗中，加納索龍與安慰劑顯示出統計上的分離，而在第三階段臨牀試驗中，對於相同的適應症，加納索龍沒有顯示出類似的統計上顯著的分離。因此，我們停止了成人局灶性癲癇發作的計劃，並開始將重點放在推進Ganaxolone在RSE和兒童孤兒遺傳性癲癇適應症上的應用。我們不知道我們可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，從而導致監管機構批准在任何特定的司法管轄區或適應症上市加納鬆龍。如果正在進行或將來進行的臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們在這些適應症中獲得監管批准的能力可能會受到不利影響。此外，即使我們認為從我們的甘納鬆龍臨牀試驗中收集的數據是有希望的, 這些數據可能不足以支持FDA或外國監管機構的批准。臨牀前和臨牀數據可以用不同的方式解釋。因此，FDA或外國監管機構可能會以與我們不同的方式解釋這些數據，這可能會推遲、限制或阻止監管批准。

Ganaxolone可能會導致不良副作用或具有其他特性，如濫用潛力，可能會推遲或阻止其監管批准在臨牀開發中的適應症，限制經批准的標籤的商業形象，或在任何營銷批准後導致重大負面後果。

Ganaxolone引起的不良副作用可能會導致我們、機構審查委員會(IRB)或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致限制性標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或被拒絕。到目前為止，總共有1930名患者

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在完成的46項試驗中至少接受了一劑加納索龍。這包括447名處於1期試驗的患者和1,483名處於2/3期試驗的患者。此外，77名患者接受了靜脈製劑，16名患者同時接受了靜脈和口服制劑。儘管到目前為止，在我們的臨牀試驗中，患者對加納鬆龍的耐受性一般都很好，但在某些情況下會有副作用，有些副作用是嚴重的。最常見的副作用是頭暈、疲勞和嗜睡(或嗜睡)。與其他身體系統的副作用相比，更多的中樞神經系統副作用被歸類為嚴重的。已經有一例服用甘納鬆龍的兒科患者發生肝功能衰竭導致死亡，研究調查者評估為與藥物無關。

如果這些副作用在未來的臨牀試驗中被報告，或者如果其他安全或毒性問題在我們未來的臨牀試驗中被報告，我們可能無法獲得上市批准，或者批准可能是有限的，這可能會阻止我們產生實質性的收入或實現盈利。此外，儘管我們目前正在開發多個適應症的加納索龍，但任何一個適應症的陰性安全性結果都可能迫使我們推遲或停止其他適應症的開發。我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用的嚴重程度和流行率高得令人無法接受。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有靶向適應症的加納索隆。與藥物相關的副作用可能會影響試驗受試者的招募或登記患者完成我們未來臨牀試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。 此外，在我們的臨牀試驗中，Ganaxolone被添加到護理標準中，其中包括許多抗癲癇藥物。藥物與任何一種藥物的相互作用可能會導致安全問題或減少可能使用甘納鬆龍的人羣。例如，在我們最近完成的Ganaxolone在TSC的臨牀試驗中，我們報告的數據表明，在服用Epidiolex的患者中，Ganaxolone血液水平出現早期升高，似乎與更大的嗜睡有關。不良副作用，包括那些由藥物與Epidiolex和其他抗癲癇藥物相互作用引起的副作用，可能會推遲臨牀試驗，並導致FDA或其他監管機構要求我們在批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的研究或試驗，例如額外的藥物相互作用研究或安全性或有效性研究或試驗，或者它可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

甘納鬆龍在動物和人類體內廣泛代謝。在CDD的發展過程中，人類血漿中存在一種大鼠和狗血漿中沒有的主要代謝物(M2)。確定了M2的化學結構。2020年10月，FDA通報稱，需要將M2代謝物的活性表徵包括在CDD的NDA文件中。我們已經確定M2對GABA受體沒有功能活性，並得出結論，M2不參與與給藥有關的藥理活性。根據要求，活性分析的結果包括在2021年7月提交的CDD保密協議中。此外，還進行了大鼠劑量範圍發現研究和體內微核與彗星分析，以檢測遺傳毒性，經核實的研究報告草稿的結果顯示，通過在骨髓中形成微核或在肝臟中形成彗星形態來衡量，沒有發現遺傳毒性。最終研究報告預計將於2022年第二季度末發佈。其他臨牀前研究的結果需要作為上市後要求提交給FDA。這些研究包括：甘納鬆酮和主要人類非結合血漿代謝物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘納鬆酮在轉基因小鼠中26周的致癌性；人類主要非結合血漿代謝物M2的幼年動物毒性研究, M47代謝物在大鼠體內的分佈研究；以及評估M47代謝物的藥物相互作用潛力的體外研究。這些研究可能會有負面結果的風險。我們計劃在FDA規定的時間框架內完成FDA規定的研究。在歐盟，如果需要額外的研究，通常需要在MAA審查之前或期間進行。

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如果我們或其他人在獲得上市批准後發現甘納鬆龍引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持市場對加納鬆龍的接受程度。

FDA根據對NDA提交的濫用責任評估，建議將加納鬆龍列為受控物質。因此，美國禁毒署(DEA)將需要考慮FDA的建議，確定該產品的受控物質時間表。DEA時間表預計將在批准之日起90天內進行，並將推遲我們銷售加納鬆龍的能力，直到確定為止。作為一種受控物質，其製造、進口、出口、分銷、儲存、銷售、配藥、處方和使用將受到DEA和州監管機構的極大程度的額外監管。這些條例的限制性也可能限制加納索隆的商業化和市場接受度。

除CDD外，Ganaxolone在其他適應症上的療效和安全性尚未被監管部門確定，未來我們可能無法成功開發和商業化正在臨牀開發的其他適應症中的Ganaxolone。

我們在臨牀開發中的其他適應症，如RSE和TSC，能否從Ganaxolone獲得收入，將取決於我們在這些適應症獲得監管批准後能否成功開發和商業化，這存在許多潛在風險，可能不會發生。甘納鬆龍可能會以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。如果Ganaxolone與不良副作用或在這些適應症中具有意想不到的特徵有關，我們可能需要將開發限制在某些用途或亞羣，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或更容易接受。許多化合物在一個適應症中獲得批准，但在其他適應症中未能獲得監管部門的批准。由於本文描述的這些和其他風險是開發新的治療藥物所固有的，我們可能永遠不會成功地在更多的適應症中開發出加納索龍，這將顯著降低加納索龍的整體商業潛力。

候選產品的臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

臨牀試驗費用昂貴，可能需要很多年才能完成，而且結果本身就不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。

我們可能會在正在進行的或未來的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或招募患者，是否需要重新設計或按時完成。不能保證FDA或其他外國監管機構不會在現在或未來暫停甘納鬆龍的臨牀試驗。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或過早終止，例如：

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試驗對象登記對臨牀試驗的時間有很大影響，它受許多因素的影響，包括試驗對象的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、獲得和保持患者同意的能力、登記的患者在完成之前退出的風險、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能獲得批准的任何新藥或可能在競爭臨牀試驗中研究的候選產品，以尋找我們正在調查的適應症。我們的一些臨牀試驗針對的是小患者羣體。在這些試驗中招募患者可能特別具有挑戰性。在過去，我們在招募患者參加針對小患者羣體的試驗方面遇到了延遲。我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。

如果我們遇到任何甘納鬆龍臨牀試驗的延遲完成，甘納鬆龍的商業前景可能會受到損害，如果獲得批准，我們從甘納鬆龍產生產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們對加納索隆的開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多可能導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素，最終也可能導致加納鬆龍被拒絕獲得監管部門的批准。

我們可能無法在所有適應症和市場上獲得或維持甘納鬆龍的孤兒藥物排他性，這可能會限制甘納鬆龍的潛在盈利能力。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其獲得指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段市場排他期內，排除FDA在排他期內批准同一藥物的相同適應症的另一營銷申請，除非在有限的情況下。對於小分子藥物，FDA將“同一藥物”定義為含有相同活性部分並與所述藥物具有相同用途的藥物。指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。

我們已經在美國獲得了治療嬰兒痙攣、SE、CDD、TSC和PCDH19-RE的孤兒藥物Ganaxolone的稱號，預計我們未來可能會尋求Ganaxolone的一個或多個額外適應症的孤兒藥物稱號。然而，獲得孤兒藥物指定可能是困難的，我們可能不會成功地為更多的甘納鬆酮適應症這樣做。候選產品的孤兒藥物獨佔可能不能有效地保護產品免受相同條件下不同藥物的競爭，在獨家期間可以批准。此外，在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以批准同一藥物的另一項相同適應症的申請。如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果美國食品和藥物管理局後來確定指定請求存在重大缺陷，那麼孤兒藥物在美國的獨家營銷權也可能會喪失

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製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求。未能獲得或維持我們可能開發的任何甘納鬆龍適應症的孤兒藥物指定，或無法獲得或維持孤兒藥物排他性，可能會降低我們獲得足夠銷售額以平衡開發費用的能力，這將對我們的運營業績和財務狀況產生負面影響。

在歐盟，我們因使用甘納鬆酮治療CDD而被指定為孤兒。孤兒指定將使我們有權在歐盟獲得十年的孤兒市場獨家經營權，但前提是產品在獲得營銷授權時繼續符合孤兒指定標準。如果類似的醫藥產品(即，具有相同活性物質的醫藥產品，或具有相同主要分子結構特徵並通過相同機制起作用的活性物質)在我們獲得上市授權之前獲得相同適應症的上市授權，另一產品的孤立市場排他性可能會阻止加納鬆龍獲得上市授權，除非我們能夠證明加納鬆龍更安全、更有效或在其他方面具有臨牀優勢。在歐盟，如果我們在上市授權後獲得並保持對加納索隆的孤兒稱號，如果歐盟委員會在經過EMA的評估後得出結論認為類似的醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好，歐盟委員會隨後可能會批准類似的醫藥產品用於相同的適應症。如果我們不能供應足夠數量的產品，歐盟的孤兒市場專營權也可能會失去。

未能獲得或維持我們可能開發的任何甘納鬆龍適應症的孤兒藥物指定，或無法獲得或維持孤兒藥物排他性，可能會降低我們獲得足夠銷售額以平衡開發費用的能力，這將對我們的運營業績和財務狀況產生負面影響。

如果不能獲得國際司法管轄區的監管批准，加納索隆將無法在這些司法管轄區上市。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，美國以外的許多國家要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。例如，我們於2021年10月11日向EMA提交了CDD中Ganaxolone的MAA，並預計CHMP將在2022年底之前對MAA提出意見。CHMP可能不會批准我們治療CDD的加納鬆龍的MAA，即使我們已經在美國獲得了FDA對CDD的批准。如果我們無法獲得歐盟或其他國家或司法管轄區監管機構對加納鬆龍的批准，加納鬆龍的商業前景可能會顯著降低，我們的業務前景可能會下降。

ZTALMY預計將作為受控物質進行監管，其製造、使用、銷售、進口、出口和分銷都受到DEA和其他監管機構的嚴格監管.

FDA和HHS建議對甘納鬆龍進行受控物質調度。DEA將需要考慮FDA和HHS的建議來確定受控物質時間表。雖然我們相信，b根據我們對Ganaxolone的濫用相關臨牀前和臨牀數據及其作用機制的評估，ZTALMY將被列為附表IV藥物，DEA將最終決定時間安排。DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義，附表一物質沒有既定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為具有最高的濫用風險，而附表V物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。如果被確定為受控物質，則製造、運輸、分銷、進出口、包裝、儲存、處方、配發、銷售

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加納鬆龍的使用將受到額外法規的約束，包括根據CSA和DEA法規。與受控物質有關的條例還管理生產和採購配額、記錄保存、報告、處理和處置。此外，如果甘納鬆龍被確定為受控物質，進行研究、製造、分銷、進口或出口或分發甘納鬆龍的設施必須註冊(獲得許可)才能開展這些活動，並具有DEA所要求的安全、控制、記錄保存、報告和庫存機制。除配藥設施外，所有這些設施必須每年續期一次，而配藥設施則每三年更新一次。DEA和一些州還對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。這些規定增加了與產品商業化相關的人員需求和費用。由於其限制性，這些法律和法規也可能限制甘納鬆龍的商業化。不遵守這些法律和法規還可能導致失去DEA註冊、製造和分銷活動中斷、同意法令、刑事和民事處罰以及國家行動等後果.

各州還獨立管理受控物質。雖然州控制物質法律經常反映聯邦法律，因為各州是單獨的司法管轄區，但它們也可以單獨安排藥品。雖然有些州會在DEA這樣做時自動安排藥物的時間表，但在其他州，必須制定規則或採取立法行動。國家調度可能會推遲甘納鬆龍的商業銷售，而不利的調度可能會削弱甘納鬆龍的商業吸引力。許多州需要單獨的州註冊才能獲得、製造、處理、分銷和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質，如果不能滿足適用的監管要求，可能會導致除DEA的執法和制裁之外，各州的執法和制裁，或根據聯邦法律產生的執法和制裁。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能按照合同條款和/或監管要求成功履行其職責，或未能達到預期的時間表，我們的開發計劃可能會受到不利影響，我們可能無法將用於CDD的加納鬆龍商業化，或在其他適應症中獲得監管部門對加納鬆龍的批准。

我們依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據。我們還依賴第三方協助我們根據GLP和《動物福利法》的要求進行臨牀前研究。我們和我們的CRO必須遵守聯邦法規和GCP，這些都是旨在保護患者權利和健康的國際要求，這些要求由FDA、歐盟成員國的主管當局和類似的外國監管機構執行。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

儘管我們嚴重依賴這些機構，並有合同協議管理他們的活動，但我們不能控制他們，因此，我們不能保證這些第三方會將足夠的時間和資源投入我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前項目。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期期限內完成，或者如果由於未能遵守我們的方案、法規要求或其他原因，他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，也無法成功將加那索隆商業化。因此，我們的運營結果和甘納鬆龍的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

例如，我們的靜脈注射加納索龍臨牀用品最近出現了產品供應中斷。在對臨牀供應材料的穩定性批次進行常規監測後，有必要將保質期降至以下

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預計24個月內滿足產品穩定性測試和規格要求。我們正在與第三方製造商合作，重新供應臨牀試驗材料，以便我們可以重新啟動RAISE試驗。我們還在與我們的第三方製造商合作，對IV配方進行改進，目標是實現我們IV配方的24個月保質期，包括改變我們IV配方中的緩衝液，以提高配方的穩定性。我們高度依賴我們的第三方製造商來補充靜脈注射的甘納鬆龍，以重啟RAISE試驗，並生產新的靜脈注射用甘納鬆龍。我們不控制我們的第三方製造商，他們可能需要比預期更長的時間來補充IV甘納鬆龍或按計劃重新配製甘納鬆龍。

如果我們的任何關係終止，更換或增加額外的CRO將涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生實質性影響。

此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於監控第三方供應商的內部資源。如果我們無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們有多個Ganaxolone藥物產品正在開發中，在這些產品獲得監管部門批准之前，藥物產品質量要求可能不支持持續的臨牀研究，並導致此類臨牀研究和產品批准的延遲或終止。

我們目前有多個甘納鬆龍藥物產品在臨牀開發中，包括口服混懸劑、靜脈溶液和我們正在準備進行第一階段臨牀試驗的新配方。我們預計這一配方將在2022年第二季度進行第一階段試驗。雖然我們努力對所使用的製造工藝以及由此產生的產品質量屬性有全面的瞭解，但在開發過程中可能會出現問題，使特定的藥物產品無法生存。這些問題可能與製造的重複性、擴大的挑戰、藥物產品的化學或物理穩定性問題有關。相關的質量要求可能不支持持續的臨牀研究，並導致此類臨牀研究和產品批准的延遲或終止。此類質量要求可包括藥品的物理和化學屬性、穩定性和保質期、微生物和其他污染，包括藥品包裝和給藥裝置的不利影響。這些問題可能導致不可接受的製造經濟，或與藥品安全或療效有關的直接擔憂。

我們生產加納鬆龍的經驗僅限於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的需要。我們沒有商業規模製造加納鬆龍的經驗，也沒有製造設施。我們依賴第三方製造商製造甘納鬆龍藥物物質和藥品，我們的供應鏈依賴第三方，如果我們與任何這樣的第三方遇到問題，甘納鬆龍的製造和供應可能會推遲。

我們不擁有或經營製造甘納鬆龍的設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們目前依賴CMO來生產甘納鬆龍原料藥，並依賴其他CMO來生產甘納鬆龍藥物產品，包括膠囊、液體口服液和靜脈溶液，我們計劃依賴CMO來生產用於商業用途的甘納鬆龍。為了滿足我們對臨牀前和臨牀用品的預期需求，以通過監管批准和商業製造來支持我們的活動，目前與我們合作的CMO將需要增加生產規模。我們可能需要確定更多的CMO來繼續生產甘納鬆龍的供應。儘管存在具有必要的製造和監管專門知識和設施的替代第三方供應商，但安排替代供應商的費用可能很高，而且需要大量時間。如果我們不能安排替代第三人-

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在商業上合理的條件下，及時或根本無法完成對加納鬆龍的開發，或銷售或分銷加納鬆龍。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造Ganaxolone，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴第三方的法規遵從性和質量保證，第三方由於我們無法控制的因素(包括未能合成和製造Ganaxolone)而違反制造協議的可能性，以及第三方根據其自身的業務優先事項終止或不續訂製造協議的可能性，而這一時間對我們來説是昂貴或有害的。此外，FDA和其他監管機構將要求甘納鬆龍按照cGMP和類似的外國標準生產。如果我們的第三方製造商未能遵守cGMP或未能擴大生產流程，包括未能及時交付足夠數量的加納鬆龍，都可能導致加納鬆龍延遲或無法獲得監管部門的批准。此外，此類失敗可能成為FDA或其他監管機構發出警告信、撤回先前授予我們的對加納鬆龍的批准或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押外部供應的加納鬆龍、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀試驗、拒絕批准待決的申請或補充申請、扣留產品、拒絕允許產品進出口、禁令或施加民事和刑事處罰。

供應商關係的任何重大中斷都可能損害我們的業務。正在進行的臨牀前研究或臨牀試驗所需的甘納鬆龍或其關鍵原料供應的任何重大延誤，都可能大大推遲該等臨牀前研究或臨牀試驗、產品測試以及可能獲得監管部門批准的時間。如果我們的製造商或我們在獲得監管機構批准後無法購買這些關鍵原材料，則加納鬆龍的商業推出將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從加納鬆龍銷售中獲得收入的能力。

Ganaxolone藥材由臺灣一家CMO製造，包括監管起始材料(RSM)在內的關鍵起始原料來自中國大陸。雖然FDA已經接受了我們的RSM，但EMA可能最終不會接受RSM，這可能會導致歐盟批准的時間大大推遲。此外，目前從中國大陸和臺灣採購原料藥供應的藥品供應鏈受到地緣政治環境的影響，這種環境很難預測，可能會變得不那麼穩定，這可能會使我們從該地區供應的原料藥面臨風險。

我們將依賴獵户座將加納鬆龍在歐洲的商業化，如果他們終止了獵户座合作協議，我們將不會有歐洲的商業存在。

2021年7月30日，我們簽署了獵户座合作協議，根據該協議，如果獲得批准，獵户座獲得了在歐洲經濟區、英國和瑞士商業化治療多種癲癇障礙的獨家權利，包括CDD、TSC和RSE。根據這項協議，我們收到的任何里程碑和特許權使用費的時間和金額將在一定程度上取決於獵户座的努力。我們還將依賴獵户座遵守與歐洲加納索隆商業化有關的所有適用法律。我們不能控制獵户座的個人努力，獵户座未能投入足夠的時間和精力將加納索隆商業化，可能會對我們的財務業績和運營產生重大不利影響，例如獵户座未能履行其對我們的義務，包括未來的里程碑和特許權使用費支付。此外，如果獵户座在履行其對我們的義務期間違反或被指控違反任何法律或法規，我們可能會遭受財務和聲譽損害或其他負面後果，包括可能的法律後果。

獵户座合作協議的任何終止、違約或到期都可能減少或消除我們獲得里程碑和特許權使用費的可能性，從而對我們的財務狀況產生重大不利影響。在這種情況下，我們可能需要投入更多的努力，併產生與在歐洲追求加納索隆商業化相關的額外成本。如果我們違反了《獵户座合作協議》規定的義務，並且無法糾正此類違約行為，獵户座可能會終止協議，並保留在歐洲將加納鬆龍商業化的所有權利，而無需支付任何額外的里程碑費用或特許權使用費。

我們同意向獵户座提供計劃中的甘納鬆酮M2代謝物遺傳毒性研究的結果，這是一項“體內微核和彗星聯合研究”。如果該等研究的結果是

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如果是肯定的，根據研究方案中規定的標準，Orion將有權在收到此類研究的最終報告後九十(90)天內終止Orion合作協議，在這種情況下，我們將被要求退還Orion 75%(75%)的預付費用。在終止和退款的情況下，根據加納索隆的口服和靜脈劑量配方，獵户座將沒有進一步的權利，獵户座合作協議將被終止，並且不再具有進一步的效力或效果。2022年2月，經核實的研究報告草案顯示，通過骨髓微核形成或肝臟彗星形態衡量，沒有發現遺傳毒性。因此，如果在2022年第二季度末的最終研究報告中確認該等結果，我們將不會被要求退還獵户座的任何預付費用，獵户座將無權因研究結果而終止獵户座合作協議.

政府對我們計劃某些方面的資助增加了我們與這些計劃相關的研究工作的不確定性，並可能要求增加根據這些政府資助計劃開發的候選產品的商業化和生產成本。

2020年9月，我們與BARDA(生物醫學高級研究和發展局)簽訂了BARDA合同，BARDA是美國衞生與公眾服務部負責準備和反應的助理部長辦公室的一個部門。根據BARDA的合同，我們獲得了一筆估計高達5100萬美元的合同，用於開發靜脈注射的治療RSE的加納鬆龍。BARDA的合同包括大約兩年的基準期，在此期間，BARDA將在成本分攤的基礎上為第三階段RAIST試驗提供高達約2100萬美元的資金，併為神經毒劑暴露模型中的加納索隆的額外臨牀前研究提供資金。在基準期內成功完成RAISE試驗和臨牀前研究後，BARDA合同提供了約3000萬美元的額外BARDA資金，用於支持加納索隆製造、供應鏈、臨牀、監管和毒理學活動的三個選項。根據BARDA合同，如果完成所有開發選擇，我們將負責約3300萬美元的費用分攤，BARDA將負責約5100萬美元。合同履約期(基期加期權行使)最長約為五年。

由美國政府及其機構資助的項目包括賦予政府實質性權利和補救措施的條款，其中許多通常不在商業合同中找到，包括政府以下權力：

我們可能無權禁止美國政府使用或允許他人使用我們開發的某些技術，我們也可能無法禁止第三方公司，包括我們的競爭對手，使用這些技術向美國政府提供產品和服務。美國

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美國政府通常獲得免版税使用根據美國政府合同開發的技術的權利。

此外，政府合同通常包含額外的要求，這些要求可能會增加我們的經營成本，減少我們的利潤，並使我們因未能遵守這些條款和條件而承擔責任。這些要求包括，例如：

如果我們未能遵守這些要求，我們可能會承擔潛在的合同責任並終止我們的合同。此外，如果審計或審查發現任何不當或非法活動，我們可能會受到民事和刑事處罰以及行政制裁，包括終止合同、沒收利潤、暫停付款、罰款以及暫停或禁止與美國政府做生意。如果我們受到不當行為的指控，我們的聲譽也可能受到嚴重損害。此外，根據美國政府採購規定，根據BARDA合同，我們的一些成本可能不會得到報銷或不允許。此外，作為一家美國政府承包商，與私營部門商業公司相比，我們面臨的調查、刑事起訴、民事欺詐、舉報人訴訟和其他法律行動和責任的風險更大。

此外，政府預算和議程的變化可能會導致對支持RSE發展計劃的重視減少和不優先。BARDA資金的任何減少或延遲都可能迫使我們尋求替代資金，以推進我們的RSE計劃，該計劃可能不會以非攤薄條款、對我們有利的條款或根本不適用。

我們可以選擇簽訂許可或合作協議，在我們目前保留的地區與Ganaxolone合作。我們對這種關係的依賴可能會對我們的業務產生不利影響。

由於我們的資源有限，我們已經並預計將繼續與其他製藥或生物技術公司簽訂許可或合作協議。如果我們的合作伙伴未能履行他們的義務，或我們的合作伙伴決定終止這些協議，都可能對我們成功開發、獲得監管部門批准並將加那鬆商業化的能力產生負面影響。如果我們將獨家權利授予這些合作伙伴，我們將被禁止在我們有合作伙伴的地區內進行加納索隆的潛在商業化。此外，任何終止我們的許可或合作協議都將終止我們根據相關許可或合作協議可能獲得的資金，並可能損害我們為進一步的開發努力和我們的開發計劃進展提供資金的能力。

我們對加納索隆的商業化戰略可能取決於我們是否有能力與合作伙伴達成協議，以獲得援助和資金，以便在我們尋求合作的領土上開發加納索隆並可能將其商業化。儘管我們做出了努力，但我們可能無法獲得許可或合作協議或其他安排，這是我們進一步開發和商業化加納鬆龍所必需的。支持潛在被許可方或合作者開展的調查活動，以及談判許可或合作協議的財務和其他條款，都是漫長而複雜的過程，結果不確定。即使我們成功地達成了一個或多個許可或協作協議，此類協議對我們來説也可能包含更大的不確定性，因為我們對合作計劃的某些方面的控制比對非合作計劃的控制要少。我們可能會確定，根據所提供的條款繼續許可或協作不在我們的

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最大利益，我們可能會終止許可或合作。我們未來的潛在合作伙伴可能會推遲或終止他們的協議，因此加納索隆可能永遠不會成功商業化。

此外，我們潛在的未來合作伙伴可能會自行開發替代產品或尋求替代技術，也可能與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作，而我們合作伙伴的優先事項或重點可能會發生變化，從而使Ganaxolone得到的關注或資源比我們希望的要少，或者他們可能會被完全終止。我們未來潛在合作伙伴的任何此類行動都可能對我們的業務前景和賺取收入的能力產生不利影響。此外，我們可能會與潛在的未來合作伙伴發生糾紛，例如我們協議中條款的解釋。任何此類分歧都可能導致Ganaxolone的開發或商業化延遲，或者可能導致耗時且昂貴的訴訟或仲裁，這些訴訟或仲裁可能不會以有利於我們的方式解決。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療、放射性和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。我們不能完全消除醫療、放射性或危險材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療、放射性或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

與合規相關的風險

目前頒佈的和未來的立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得市場批准並將加納鬆龍商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

除其他事項外，管理新藥產品上市審批、覆蓋範圍、定價和報銷的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，已經有一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，如果我們獲得上市批准，可能會阻止或推遲Ganaxolone的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們成功銷售Ganaxolone的能力。

在美國，為了控制醫療成本，已經並將繼續進行一些立法和監管方面的變化和擬議中的變化。例如，2003年的聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案(聯邦醫療保險現代化法案)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了符合條件的受益人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。近年來，國會一直在考慮減少由醫生管理的藥物的醫療保險報銷。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)也有權修改報銷費率和實施藥品覆蓋限制。通過立法或法規實施的成本削減舉措和覆蓋範圍的變化可能會減少任何經批准的產品的使用率和報銷，這反過來又會影響我們可以獲得的這些產品的價格。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能會導致對加納鬆龍的需求減少，或者帶來額外的定價壓力。

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患者保護和平價醫療法案旨在降低成本、提高質量和擴大獲得醫療保健的機會等。除其他事項外，《平價醫療法案》擴大了製造商的醫療補助退税責任，將分配給參加醫療補助管理醫療機構的個人的承保藥物包括在內，將創新藥物的最低退税從製造商平均價格的15.1%提高到製造商平均價格的23.1%，並將創新藥物的總退税金額限制在最高為製造商平均價格的100.0%。平價醫療法案和隨後的立法也改變了AMP的定義(上限將於2024年1月1日取消)。此外，《平價醫療法案》對生產或進口某些品牌處方藥產品的公司徵收了一筆可觀的不可抵扣的年度費用。

“平價醫療法”的某些條款受到司法挑戰，並受到修改或改變其解釋或執行的努力。與《平價醫療法案》相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍有可能，但這些潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。《平價醫療法案》的影響，以及修改或廢除《平價醫療法案》或其實施條例或其部分的努力，以及圍繞任何針對我們的商業和財務狀況進一步改革醫療保健的努力的政治不確定性，目前尚不清楚。我們將繼續評估《平價醫療法案》及其可能的修改或失效以及其他醫療改革措施對我們業務的影響。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年的《預算控制法案》(Budget Control Act)等法案創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年超過1.2萬億美元的有針對性的赤字削減，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括從2013年開始並持續到2030年，醫療保健提供者的聯邦醫療保險支付總額平均每財年減少2.0%(2020年5月1日至2022年3月暫停支付除外)。該法律規定在2022年第二季度實行1%的聯邦醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。2012年的美國納税人救濟法減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。如果我們獲得監管部門的批准並將Ganaxolone商業化，這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，是否會改變法規、指導意見或解釋，或者這些變化可能會對加納索隆的上市批准產生什麼影響。

在美國、歐盟和其他潛在的重要市場，越來越多的人對藥品定價做法的立法、監管和執法感興趣。美國國會已經進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括要求製藥商在將價格超過一定門檻的新藥推向市場時，或者當他們將藥品的價格提高到特定門檻以上時，向州政府機構報告。政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法的價格，這導致了較低的平均銷售價格。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。

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一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得市場批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該特定國家銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對加納鬆龍的投資的能力，即使加納鬆龍獲得上市批准。

我們預計將參加醫療補助藥品回扣計劃，如果我們未能履行該計劃或我們參與的其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

我們希望參加醫療補助藥品回扣計劃。根據醫療補助藥品回扣計劃，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付由聯邦醫療補助受益人分發並由州醫療補助計劃支付的門診藥物的回扣，作為根據聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分為我們的藥物提供聯邦資金的條件。這些回扣是基於我們每月和每季度向CMS報告的定價數據，CMS是管理聯邦醫療補助藥物回扣計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，在單一來源和創新者多來源產品的情況下，每種藥物的最佳價格，通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠，但有某些排除。《平價醫療法案》對醫療補助藥品退税計劃進行了重大修改，CMS發佈了一項最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施《平價醫療法案》下對醫療補助藥品退税計劃的修改。2020年12月21日，CMS發佈了一項最終條例，修改了現有的醫療補助藥品返點計劃條例，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；提供了對“產品線延長”、“新配方”和相關術語的定義，以及擴大被認為是產品線延長的藥物範圍的實際效果(從2022年開始)；以及修改關於製造商贊助的患者福利計劃的AMP和最佳價格排除, 特別是關於這種排除在項目管理“累加器”方案(從2023年開始)方面的不適用性。我們未能遵守上述價格報告和返點付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，有關醫療補助藥品退款計劃的法律和法規變化或其他機構行動可能會對我們的財務業績產生負面影響，或擴大我們的退款責任。例如，國會可以制定立法，將醫療補助藥品回扣計劃的回扣擴大到所有兒童健康保險計劃或芯片使用。

聯邦法律要求參加醫療補助藥品回扣計劃的任何公司也參加340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與計劃的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過製造商承保門診藥物的340B“最高價格”的費用。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的某些醫院。《平價醫療法案》擴大了承保實體的名單，將某些兒童醫院、獨立癌症醫院、關鍵通道醫院、農村轉診中心和唯一的社區醫院包括在內，但免除了這些承保實體的最高價格要求。340B上限價格是根據根據醫療補助藥品回扣計劃計算的涵蓋門診藥物的平均製造商價格和單位回扣金額使用法定公式計算得出的，一般來説，受醫療補助價格報告和回扣責任約束的產品也受340B上限價格計算和折扣要求的約束。如果我們成功地將獲得監管部門批准的一個或多個產品商業化，那麼未來根據《平價醫療法案》或其他法律或法規對製造商平均價格和醫療補助單位退税金額的定義所做的任何額外更改，都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。

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HRSA發佈了一項最終規定，自2019年1月1日起生效，內容涉及340B最高價格的計算，以及對明知而故意向覆蓋實體收取過高費用的製造商施加民事罰款。HRSA還實施了最高價格報告要求，根據這一要求，製造商必須每季度向HRSA報告其承保門診藥物的340B最高價格。然後，HRSA將這些價格發佈給340B覆蓋的實體。此外，根據2021年1月13日生效的最終法規，HRSA新設立了行政爭議解決(ADR)程序，以處理覆蓋實體對製造商收取過高費用的索賠，包括製造商限制覆蓋實體以340B最高價格或以下購買覆蓋的門診藥物的能力，以及製造商針對覆蓋實體違反了禁止轉移或重複折扣的禁令，包括個人不符合340B計劃的患者資格的索賠，以及覆蓋實體沒有資格參加340B計劃的索賠。此類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定可以上訴到聯邦法院。ADR訴訟可能會使製造商受到繁重的程序要求，並可能導致額外的責任。此外，對立法、法規或指導的更改可能會修改340B計劃的合規性或擴大折扣責任。

聯邦法律還要求公司每季度向CMS報告某些類別的藥品的平均銷售價格信息，這些藥品是根據聯邦醫療保險B部分計劃支付的。製造商根據法律規定的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算平均銷售價格。CMS使用這些提交的文件來確定Medicare B部分下藥品的付款率，從2023年開始，製造商必須向Medicare支付單源藥物或生物製品或生物相似生物製品的退款，這些藥物根據Medicare B部分報銷幷包裝在單劑容器或一次性包裝中，其報銷的廢棄藥物單位超過Medicare B部分允許的該藥物總費用的10%。未能支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。國會可以進一步制定聯邦醫療保險B部分通脹回扣，根據該政策，如果一種藥品的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商將欠額外的回扣。

此外，當聯邦醫療保險D部分受益人處於D部分福利設計的覆蓋缺口階段時，製造商被要求向CMS提供這些受益人使用的品牌處方藥70%的折扣。國會可以立法取消這一折扣計劃，並以新的製造商折扣計劃取而代之。根據這兩項計劃中的任何一項，如果製造商未能提供125%的折扣，則可能會受到民事罰款。國會可以進一步制定聯邦醫療保險D部分通脹回扣，根據該政策，如果一種藥品的平均製造商價格增長快於通脹速度，製造商將欠額外的回扣。

定價和返點計算因產品和計劃而異。計算很複雜，通常會受到製造商、政府或監管機構以及法院的解釋。這樣的解釋可能會隨着時間的推移而變化和發展。在醫療補助定價數據的情況下，如果製造商意識到其上一季度的報告不正確，或由於重新計算定價數據而發生更改，製造商有義務在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。此類重述和重新計算增加了遵守管理Medicaid藥品退款計劃的法律法規的成本，並可能導致我們在過去幾個季度的退款責任超額或未成年。價格重新計算也可能影響製造商根據340B計劃提供其產品的最高價格。由於這些重述，追溯的醫療補助退款和340B計劃退款可能會到期。

此外，如果我們被發現故意向政府提交虛假的製造商平均價格或最佳價格信息，我們可能會對每一項虛假信息承擔重大民事罰款。我們未能及時提交每月/季度平均製造商價格和最佳價格數據，也可能導致每一天信息晚於截止日期，每天都會被處以鉅額民事罰款。如果我們被發現故意對一種藥物進行錯誤分類(即故意將其歸類為醫療補助藥品返點計劃用途的仿製藥，而不是單一來源或創新的多源藥物)，我們可能會受到不超過我們應該支付的返點和我們實際支付的返點之間差額兩倍的民事罰款，這些處罰是對前面討論的處罰的補充。這樣的失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們將參加醫療補助藥品回扣計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，聯邦政府將不會根據聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們承保的門診藥物支付任何款項。

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目錄

如果我們被發現在報告我們的平均銷售價格時做出了虛假陳述，聯邦醫療保險法規規定，對於每一次虛假陳述，在應用虛假陳述的每一天，都將受到重大的民事罰款。如果我們被發現故意和故意向覆蓋340B的實體收取超過法定最高價格的費用，也可以適用民事罰款。被覆蓋實體或代表被覆蓋實體的協會也可以通過HRSA的340B ADR程序向我們提出索賠。HRSA可能會出於正當理由終止我們的340B計劃藥品定價協議，這將導致我們的聯邦醫療補助國家藥品回扣協議被終止，從而使我們覆蓋的門診藥物在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分下無法獲得聯邦資金。最後，我們再次注意到，如果製造商未能根據聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃提供125%的折扣，可能會受到民事罰款。

CMS和HHS OIG一直在追查那些被指未能及時向政府報告這些數據的製造商。政府機構還可以對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。如果我們參加了醫療補助藥品返點計劃以及隨後的340B計劃，我們不能向您保證我們提交的材料不會被發現不完整或不正確。

為了有資格讓我們成功商業化的產品在聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分計劃下由聯邦基金支付，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們還必須參加退伍軍人事務部(VA)聯邦供應表(FSS)定價計劃。作為該計劃的一部分，我們將有義務根據FSS合同提供我們的產品供採購，根據該合同，我們將被要求遵守標準的政府合同條款和條件，並向四個聯邦機構(退伍軍人事務部、國防部(DOD)、公共衞生服務和美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。

FCP基於非聯邦制造商平均價格(Non-FAMP)，我們將被要求計算並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律和相關合同條款，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到鉅額民事罰款。FSS定價計劃和合同還包含廣泛的披露和認證要求。

如果我們成功地將我們獲得監管批准的一種或多種產品商業化，我們還將參加Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們將被要求就通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。我們將被要求在Tricare協議上列出我們的創新產品，以便它們有資格納入國防部配方。如果得出結論，我們在FSS合同或Tricare協議中向政府收取了過高的費用，無論是由於FCP錯誤陳述還是其他原因，我們將被要求將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費用可能會導致根據FCA和/或其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，和/或不得不對政府調查或執法行動做出迴應，可能既昂貴又耗時，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

管理國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售候選產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

當我們尋求將我們的業務擴展到美國以外的地方時，我們必須遵守我們計劃在其中運營的每個司法管轄區的眾多法律和法規。創建和實施國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西。

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當事人或候選人的目的是影響外國實體的任何行為或決定，以協助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求這些公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由美國司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播，或與某些外國公民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品有關的技術數據。我們在美國以外不斷擴大的業務將要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售加納鬆龍，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》的起訴就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和其他人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們與醫療保健專業人員、第三方付款人、患者和其他人的未來安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠和其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。適用的聯邦和州醫療法律法規下的限制，可能會影響我們的運營(包括我們的營銷、促銷、教育計劃、定價以及與醫療保健提供者或其他實體的關係等)，並使我們面臨以下風險領域：

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努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及適當的、可能是大量的資源支出。儘管如此，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們的業務削減或重組。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束，這可能會給我們的業務帶來重大的監管障礙。

HIPAA規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的要求。HIPAA對承保實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換中心及其“業務夥伴”--代表承保實體提供特定服務而創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或實體--施加隱私和安全義務。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。雖然我們不會直接受到HIPAA的約束，但除了可能提供某些員工福利外，如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意接收由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人身份健康信息，我們可能會受到刑事處罰。此外，許多其他聯邦和州法律和法規管理隱私和安全，包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法。

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(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條和《加州消費者隱私法》(CCPA)，其中許多條款在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。

此外，各州正在不斷通過新的法律或修改與數據隱私和安全以及消費者保護相關的現有法律，需要注意經常變化的監管要求。例如，在加利福尼亞州，CCPA對數據的使用和共享透明度建立了某些要求，併為加州居民創造了新的數據隱私權。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該倡議對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了專門的加州隱私監管機構-加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案將於2023年1月1日起生效，預計CPPA將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能導致重大的民事處罰和禁令救濟，或潛在的法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能導致重大責任和潛在損害。我們實施了管理CCPA合規性的流程，並在獲得更多信息和指導後，繼續評估CPRA和其他州立法對我們業務的影響。

聯邦貿易委員會(FTC)還設定了預期，如果未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，或未能提供與向個人作出的關於其個人信息安全的承諾(如在隱私通知中)相稱的安全級別，可能構成違反聯邦貿易委員會法案(FTC Act)第5(A)條的不公平或欺騙性行為或做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。在隱私方面，聯邦貿易委員會還要求公司履行就公司如何處理消費者個人信息向個人做出的隱私承諾；任何未能兑現承諾的行為，如在隱私政策或網站上做出的聲明，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案的不公平或欺騙性行為或做法。雖然我們不打算從事不公平或欺騙性的行為或做法，但FTC有權在其解釋承諾時強制執行承諾，而我們無法完全控制的事件，如數據泄露，可能會導致FTC強制執行。聯邦貿易委員會根據《聯邦貿易委員會法》執行可導致民事處罰或執行行動。

同樣，歐盟、美國(聯邦和州一級)以及其他司法管轄區也有許多立法建議，可以改變現有的義務，和/或在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，一些國家正在考慮或已經通過立法，實施數據保護要求或要求在當地存儲和處理數據或類似要求，這可能會增加我們提供服務和研究活動的成本和複雜性。這些法律法規以及任何相關的索賠、查詢或調查或任何其他政府行為可能會導致不利的結果，包括合規成本增加、新產品開發的延遲或阻礙、負面宣傳、運營成本增加、管理時間和注意力轉移以及損害我們業務的補救措施，包括罰款或要求或命令我們修改或停止現有的業務做法。

如果我們、我們的代理或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守這些或其他適用的數據保護和隱私法律法規，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。任何相關的索賠、調查或調查或其他政府行動可能會導致對我們的業務產生實質性影響的不利結果，包括通過鉅額罰款、金錢判決或和解(包括我們以及我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任)、增加的合規成本、新產品開發中的延誤或阻礙、負面宣傳、增加的運營成本、轉移管理時間和注意力，或其他損害我們業務的補救措施，包括命令我們修改或停止現有的業務做法。

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此外，歐盟在隱私和數據安全方面的立法和監管格局也在繼續發展。隱私和數據安全問題越來越受到關注，這些問題可能會影響我們的業務，包括歐盟一般數據保護法規(GDPR)，該法規對違反相關義務的行為處以高達全球年營業額4%的罰款。

如果我們在歐洲經濟區(EEA)招募患者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們將受到GDPR施加的額外隱私限制，包括與GDPR和個別EEA國家相關國家數據保護法管轄的EEA個人相關的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、存儲、傳輸和其他處理相關的限制。GDPR對處理個人數據的公司提出了幾項要求，其中特別嚴格的規則是將個人數據轉移出歐洲經濟區，包括轉移到美國，並對未能遵守GDPR的要求和個別歐洲經濟區國家的相關國家數據保護法的罰款和處罰。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR下的義務可能繁重，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管做出了這些努力，但我們可能面臨與任何EEA活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，給英國未來的數據保護監管帶來了不確定性。歐盟委員會通過了一項關於英國數據保護水平的充分性決定。然而，個人數據現在可以從歐洲經濟區自由流動到英國, 如果歐盟委員會認為聯合王國不再提供足夠水平的數據保護，它可能會暫停充分性決定。

由於我們因新冠肺炎疫情而實施的遠程工作政策，通常受保護的信息，包括公司機密信息，可能不那麼安全。網絡安全和數據安全威脅繼續演變，並增加了事件(包括入侵)的風險，這些事件可能會影響我們的運營或危及我們的業務信息或敏感的個人信息，包括健康數據。隨着威脅形勢的不斷變化，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的信息技術系統和基礎設施，但不能保證這些措施將防止可能對我們的業務產生不利影響的服務中斷或安全漏洞。

我們可能還需要從員工那裏收集更多與健康相關的信息，以管理我們的員工隊伍。如果我們或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守適用的數據保護和隱私法律法規以及相關僱傭規則，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動、罰款或私人訴訟的影響。

此外，如果我們將個人數據轉移到歐洲經濟區或瑞士以外的地區的能力受到限制，我們的業務可能會受到不利影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。例如，2020年7月，歐盟法院或法院宣佈隱私盾為無效的數據傳輸機制，並確認示範條款仍然有效，2021年6月，歐盟委員會發布了示範條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，以便繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。這一決定(決定2018/1250)無效，這可能會對我們將個人數據從歐盟轉移到美國的能力產生不利影響。法院進一步裁定，根據被稱為標準合同條款(SCCS)的現有機制，為了將數據轉移到歐盟以外，出口商和進口商必須確保進口商可以保證進口國的個人數據保護水平必須足夠，基本上相當於歐洲經濟區的保護水平。遵守數據轉移義務涉及對數據進口商所在國家的數據獲取和保護法的詳細分析，這可能是昂貴和耗時的。數據進口商還必須花費資源來分析其遵守轉讓義務的能力，包括實施新的保障措施和控制措施，以進一步保護個人數據。

2020年9月8日，瑞士聯邦數據保護和信息專員(FDPIC)發表了一項意見，得出結論認為，瑞士-美國隱私屏蔽框架沒有提供足夠的

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保護從瑞士到美國的數據傳輸。FDPIC還發現，如果SCC能夠通過FDPIC進行的風險評估，那麼在個人層面上，SCC可能仍然是合法的。如果美國或任何其他進口國的保護水平受到SCCS的質疑，這可能會進一步影響我們將數據轉移到歐盟或瑞士以外的能力。

英國退歐對當前歐盟藥品授權在英國持續有效的影響仍不確定，無論是通過集中程序、分散程序還是相互承認授予的，以及對在英國製造或銷售的藥品獲得營銷授權的未來流程的影響。儘管英國-歐盟貿易與合作協定的主體包括適用於醫藥產品的一般條款，但協定附件中提供了有關具體部門問題的更詳細信息。本附件為GMP檢查的認可和官方GMP文件的交換和接受提供了框架。然而，該制度不適用於批次放行認證等程序。現在將發生的變化包括，由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成的大不列顛將被視為第三國。在歐盟法規方面，北愛爾蘭將繼續遵守歐盟的監管規則。作為英國-歐盟貿易與合作協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的GMP檢查和接受另一方發佈的官方GMP文件。英國-歐盟貿易與合作協定還鼓勵締約方就對技術法規或檢查程序進行重大改革的建議相互協商，儘管它並不強制這樣做。在缺乏相互承認的領域中，有批量測試和批量發佈。英國單方面同意接受歐盟批次測試和批次放行，為期至少兩年，直至2023年1月1日。然而，, 歐盟繼續適用歐盟法律，要求在歐盟領土內進行批次測試和批次放行。這意味着，在英國測試和發佈的醫藥產品在進入歐盟市場用於商業用途時必須重新測試和重新發布。至於營銷授權，英國將有一個單獨的監管提交程序、審批程序和一個單獨的國家MA。然而，北愛爾蘭將繼續受到歐共體授予的營銷授權的保護。

有關知識產權的風險

如果我們不能保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以滿足我們的技術和產品候選人的需求，我們的競爭地位可能會受到損害。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們能否在美國和其他國家獲得和維護與我們的技術和產品有關的專利和其他知識產權保護。我們依賴商業祕密、專利、版權和商標法，以及與員工和第三方達成的保密、許可和其他協議，所有這些只提供有限的保護。我們尋求通過在美國和海外提交和起訴與我們的業務重要的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值，包括那些由第三方授權給我們的專利權，都是高度不確定的。我們或我們的許可方為保護我們的專有權利而採取的步驟可能不足以防止我們的專有信息在美國國內外被挪用或侵犯我們的知識產權。此外，審查過程可能要求我們或我們的許可人縮小我們未決專利申請的索賠範圍，這可能會限制如果這些申請發佈可能獲得的專利保護範圍。根據我們目前頒發的任何專利已經授予的權利或許可給我們的權利，以及根據未來頒發的專利可能授予的權利，可能無法為我們提供我們正在尋求的保護或競爭優勢。如果我們或我們的許可人無法獲得並保持對我們的技術和產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不充分，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或更好的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們或我們的許可人也有可能在我們的開發和商業化活動過程中未能識別出發明的可專利方面，否則就太晚了，無法獲得專利保護。

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關於專利權，Ganaxolone化合物及其原始合成是在1990年代初發表的，我們不擁有或許可Ganaxolone化合物的專利權。我們在美國和國際上為製造加納鬆龍的合成方法、用於某些口服固體、口服液和靜脈劑量製劑的加納鬆龍納米粒、其他注射和口服加納鬆龍製劑以及使用加納鬆龍的治療方法尋求專利保護。我們不知道我們的任何已授予或已頒發的專利是否將作為專利授予，或者我們的任何未決專利申請是否將作為專利授予，從而有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。有一種風險是，其他公司，包括生產仿製藥的公司，可能會開發出與我們相同的用途的加納鬆龍，而我們的專利不會有效地阻止他們將其加納鬆龍產品商業化。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表，直到作為專利發佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有的或許可的專利或未決專利申請中要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

我們的待決申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請的專利頒發。由於專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿證據，我們擁有或從第三方獲得許可的已頒發的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利保護的喪失、此類專利的權利要求縮小或此類專利的無效或不可執行性，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。防止未經授權使用我們或我們許可人的專利技術、商標和其他知識產權是昂貴、困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能發現第三方對我們知識產權的侵犯或挪用，即使是與已發佈的專利主張有關的侵權行為也是如此，而要證明任何此類侵權行為可能更加困難。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，未來可能有必要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。此外，第三方可能會對我們提起法律訴訟，以質疑我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。這些程序可能既昂貴又耗時。我們現有和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來捍衞他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或控制的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋有爭議的技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。聽證會的結果也可能會公開宣佈。, 動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的產品的能力，如果獲得批准，所有這些產品都含有甘納鬆龍，並使用我們的相關技術。我們可能成為與我們的一個或多個產品的知識產權有關的對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括美國專利商標局(USPTO)的幹擾或派生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，才能繼續將我們的一個或多個產品商業化。然而，我們可能不會

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能夠以商業上合理的條款或根本不獲得任何所需的許可證。在某些情況下，我們可能會被迫停止將我們的一個或多個產品商業化，包括法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任。侵權的發現可能會阻止我們將一個或多個產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

雖然我們的候選產品處於臨牀前研究和臨牀試驗階段，但我們相信，在這些臨牀前研究和臨牀試驗中使用我們的候選產品屬於美國聯邦法典第35C.271(E)條規定的豁免範圍，該條款免除了與開發和向FDA提交信息合理相關的專利侵權責任活動(聯邦開發專利侵權豁免)。隨着我們的候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。雖然Ganaxolone本身已過了專利期，但我們試圖確保我們的候選產品和我們用於製造Ganaxolone的方法不會侵犯其他方的專利和其他專有權。然而，不能保證他們不會這樣做，競爭對手或其他方可能會聲稱，我們在任何情況下都侵犯了他們的專有權。

2020年9月，Ovid Treateutics，Inc.(Ovid)與我們聯繫，並披露它擁有一項美國頒發的專利，其中包括我們治療CDD的候選產品。我們與Ovid簽訂了獨家許可協議，獲得了他們的專利，其中包括Ganaxolone治療CDD的權利主張美利堅合眾國、歐洲經濟區、聯合王國和瑞士(包括其各自領土)。

我們還知道Ovid在同一專利家族中有一項未決的專利申請，其中包括我們治療SE的候選產品的權利要求。這項懸而未決的專利申請正處於美國專利商標局的早期審查階段。在這種情況下，如果我們沒有授權這些專利，並且我們獲得了FDA的批准，可以在SE中銷售Ganaxolone，我們將面臨Ovid可能對我們提起訴訟，指控我們侵犯了已經發布的任何此類專利的風險。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各地為我們的候選產品和任何未來的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們或我們的許可人在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律和做法，特別是與藥品有關的法律和做法，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。例如，醫療和製造工藝的新配方和新方法在某些法域可能不能申請專利，在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求可能有所不同。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准和推出我們產品的仿製藥版本。包括歐盟國家、印度、日本和中國在內的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，在某些情況下，專利所有者可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低我們專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或將使用我們的發明製造的產品銷售或進口到美國或其他司法管轄區或在美國或其他司法管轄區內。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並可能向我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區出口其他侵權產品。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利聲明或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們在這些司法管轄區與我們競爭。

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目錄

在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到開發、測試和監管審查新產品候選產品所需的時間，例如我們的候選產品，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。例如，由CyDex授權給我們的與Captisol®相關的某些專利已經到期，而與CyDex的Captisol®類似的磺丁醚β-環糊精化合物也可從其他供應商獲得。其他供應商可能尋求使用從這些供應商獲得的磺丁醚-β-環糊精化合物來開發甘納鬆龍製劑。

我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許在某些情況下專利期限在專利正常到期後延長最多五年。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何類似的監管當局，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

專利法的變化可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施藥品專利是昂貴、耗時和固有的不確定因素。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)包括多項影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到了先申請專利的制度，即第一個提交專利申請的發明人有權獲得專利。第三方被允許在美國專利商標局頒發專利之前提交現有技術，並可能參與派生、重新審查、各方之間的審查或授予後審查程序，挑戰我們的專利權或我們許可人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小專利權的範圍，或使專利權無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

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目錄

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們挪用了他們的知識產權，或者要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的一些員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，簽署了與該先前工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們的研究和開發活動的某些方面依賴於政府資金，我們可能會通過此類活動開發知識產權，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

2020年9月，我們簽訂了BARDA合同，完成靜脈注射甘納鬆龍治療RSE的臨牀前和臨牀開發活動。我們可以通過使用這筆美國政府資金來產生知識產權，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》(Bayh-Dole Act)和實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有一定的權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們向政府披露發明，而沒有在規定的期限內以規定的方式提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。這些時間限制最近被監管機構改變了，未來可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明這是合理的，則可以免除製造優先權要求。

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目錄

但以類似條款向可能在美國大量生產或在國內製造在商業上不可行的潛在被許可人發放許可證的努力未獲成功。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

與我們的業務運營和普通股所有權相關的風險

新冠肺炎大流行可能會繼續對我們的業務以及我們進行和完成臨牀試驗的能力產生不利影響。

新冠肺炎在全球的持續傳播，包括奧密克戎的變體，已經影響了我們的臨牀運營和時間表。例如，我們的3期RAISE試驗在醫院進行，包括重症監護病房和學術醫療中心，這些醫院的新冠肺炎入院率很高。參與RAISE試驗的幾個學術醫療中心和重症監護病房遇到了與COVID相關的困難，包括人員流失和需要為新冠肺炎患者投入大量資源，這導致RAISE試驗的站點啟動和登記延遲。鑑於這些與新冠肺炎相關的挑戰以及我們最近如上所述的藥品供應中斷，我們現在預計RAISE試驗的主要數據讀數將在2023年下半年提供。此外，在新冠肺炎大流行持續期間，如果患者及其護理人員不想參與，我們的門診加納索龍臨牀試驗可能會受到負面影響。大流行的持續時間和嚴重程度及其對我們業務的長期影響目前尚不確定。

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目錄

如果參與我們其中一項臨牀試驗的患者感染了新冠肺炎，這可能會對這些試驗的數據讀數產生負面影響；例如，患者可能無法進一步參與(或可能不得不限制參與)我們的臨牀試驗，患者可能會表現出與患者未感染時不同的療效評估，或者患者可能會經歷可能歸因於我們候選產品的不良反應。

我們候選產品的臨牀供應也存在風險，可能會由於新冠肺炎及其對我們供應商勞動力和運營的影響而顯著延遲或無法獲得，包括由於政府為遏制病毒傳播而對商業運營和人員和貨物流動進行限制。不能保證我們能夠及時實施任何緩解計劃。我們供應鏈的中斷，無論是由於旅行受限、檢疫要求或其他原因，都可能對我們候選產品的臨牀供應產生負面影響，這可能會對我們的臨牀試驗和開發時間表產生重大不利影響。

新冠肺炎的全球傳播也導致了全球資本市場的嚴重混亂和波動，這可能會增加我們的資金成本，並對我們未來進入資本市場的能力產生不利影響。新冠肺炎的持續傳播有可能導致經濟放緩或衰退，或引發其他不可預測的事件，每一種情況都可能對我們的業務、運營業績或財務狀況產生不利影響。

新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎疫情嚴重程度的新信息，以及控制疫情或應對其影響的行動等。此外，新冠肺炎疫情已經開始對一般商業活動和世界經濟產生無法估量的不利影響，我們的業務和運營結果可能受到不利影響，以至於新冠肺炎或其他任何流行病都會損害全球經濟。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2021年12月31日，我們有113名全職員工，沒有兼職員工。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，或由於未來的任何收購，我們將需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他資源。此外，將目前外包給顧問和其他第三方的某些資源放在內部可能會更具成本效益。我們目前的管理、人員和系統可能不足以支持我們未來的增長。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

隨着我們業務的擴大，我們將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們將ZTALMY和(如果獲得批准)Ganaxolone用於我們目前正在開發的其他適應症的商業化能力，以及有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的管理、行政、銷售和營銷人員。我們未能完成這些任務中的任何一項，都可能阻礙我們成功地發展我們的公司。

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目錄

我們的業務和運營將受到計算機系統故障、網絡攻擊或我們或任何業務合作伙伴的網絡安全缺陷的影響。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、釣魚或其他欺詐計劃或電子郵件附件造成的資金或信息損失的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷或資金損失，並對我們的業務產生負面的財務後果。此外，我們的系統還保護參加臨牀試驗的患者的重要機密個人數據。如果發生中斷事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發計劃發生實質性中斷。例如，與已完成的、正在進行的或計劃的臨牀試驗相關的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並導致我們在恢復或複製數據時產生顯著的額外成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，資金被挪用到非預期收件人，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致重大法律索賠和責任，並對我們的聲譽造成損害，Ganaxolone的進一步開發可能會被推遲。此外，違規補救成本可能會很高。

我們股票的市場價格一直非常不穩定，而且可能繼續如此，你可能會損失你的全部或部分投資。

從歷史上看，我們普通股的交易價格一直波動很大，未來很可能會繼續波動。我們普通股的交易價格可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。除了本“風險因素”一節中其他部分討論的因素外，這些因素可能包括：

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目錄

此外，整個股市，特別是納斯達克全球市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。這些風險中的任何一種或任何一種廣泛的其他風險，包括這些“風險因素”中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生巨大和實質性的不利影響。

內部人士對我們有很大的影響力，可能會推遲或阻止公司控制權的改變。

我們估計，我們的高管、董事和持有我們5%或以上股本的人共同實益擁有我們約46.8%的有表決權股票。在轉換我們所有已發行的可轉換優先股後，截至2021年12月31日，我們的高管、董事和持有我們股本5%或更多的人總共將實益擁有我們約48.1%的有表決權股票。這種所有權集中可能會推遲、推遲或阻止戰略性交易，從而損害我們普通股的市場價格，即使這樣的交易將使其他股東受益。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能對我們普通股的現行市場價格產生負面影響。

未來我們的經營業績可能會出現大幅波動，這可能會導致我們的業績低於證券分析師、股東和投資者的預期。

由於多種因素的影響，我們未來的經營業績可能會出現大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。這些因素包括但不限於：

作為對競爭環境變化的戰略反應，我們可能會不時做出定價、服務、技術或營銷決策，或可能對我們產生重大不利影響的業務或技術收購。

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目錄

對我們的經營業績的影響。由於這些因素中的任何一種，我們的經營業績在未來任何時期都可能低於證券分析師、股東和投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們第四次修訂和重述的公司註冊證書(公司註冊證書)以及修訂和重述的章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或罷免我們目前的管理層。這些規定包括：

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法(DGCL)第203條的規定管轄，該條款禁止持有超過15.0%已發行股本的股東與我們合併或合併，但有一些例外情況。

我們的公司註冊證書包含獨家法院條款，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理人發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

本公司的公司註冊證書規定，除非吾等以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院應是以下案件的唯一和專屬法院：(A)代表吾等提起的任何派生訴訟或法律程序；(B)任何聲稱違反吾等任何董事、高級職員、僱員或代理人對吾等或吾等股東的受託責任的訴訟；(C)任何聲稱根據DGCL任何規定而產生的索賠的訴訟；或(D)任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟。

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受該衡平法院管轄的案件對被指名為被告的不可或缺的當事人具有屬人管轄權。

為免生疑問，上述排他性法院條款不適用於根據《證券法》或《交易法》提出的任何索賠。《交易法》第27條規定，聯邦法院對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有獨家的聯邦管轄權，而《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行《證券法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟具有同時管轄權。

在我們的公司註冊證書中選擇法院條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員、員工和代理的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。適用的法院也可能得出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決或結果可能比我們的股東更有利。關於使衡平法院成為某些類型訴訟的唯一和排他性法庭的規定，向衡平法院提出索賠的股東在提出任何此類索賠時可能面臨額外的訴訟費用，特別是如果他們不居住在特拉華州或附近的話。最後，如果法院發現我們的公司註冊證書中的這些條款不適用於一種或多種指定類型的訴訟或訴訟程序，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的額外費用，這可能會對公司產生重大不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

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項目2.財產

根據一份將於2025年到期的租賃協議，我們的主要辦公室在賓夕法尼亞州拉德諾市租用了約22,500平方英尺的辦公空間。我們相信，我們的設施是適當和足夠的，可以滿足我們目前的需求。我們可能會在增加員工的同時增加新設施或擴大現有設施，我們相信將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

​

項目3.法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時受到訴訟和索賠的影響。吾等目前並無參與任何重大法律訴訟，吾等並不知悉任何針對吾等的未決或威脅的法律訴訟，而吾等相信該等訴訟可能會對吾等的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

​

第4項礦山安全信息披露

不適用。

​

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第二部分

第5項普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“MRNS”。

紀錄持有人

截至2022年3月18日，約有15名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括我們普通股的實益持有人，他們通過經紀賬户或其他被提名人以街頭名義持有股票。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

​

關於根據股權補償計劃授權發行的證券的信息通過引用併入本表格10-K第III部分第12項的信息中。

​

最近出售的未註冊證券

在截至2021年12月31日的一年內，我們沒有發行任何未根據證券法註冊的股權證券，也沒有在Form 10-Q的季度報告或Form 8-K的定期報告中進行描述。

​

發行人及關聯購買人購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

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項目6.保留

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第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告末尾的10-K表格中的相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。你應該閲讀“關於前瞻性陳述的告誡説明”和第1A項。本年度報告以Form 10-K的形式介紹風險因素，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家制藥公司，專注於為患有罕見遺傳性癲癇和其他癲癇障礙的患者開發和商業化產品。2022年3月18日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們的新藥申請(NDA)，即使用ZTALMY®(加納索龍)口服混懸劑治療2歲及以上患者與細胞週期蛋白依賴性激酶樣5(CDKL5)缺乏症(CDD)相關的癲癇發作。這是我們第一個獲得FDA批准的產品，我們計劃在美國上市。我們還計劃繼續開發用於其他罕見遺傳性癲癇和包括癲癇障礙在內的一些其他適應症的加納索龍。雖然Ganaxolone在治療與CDD相關的癲癇發作中發揮療效的確切機制尚不清楚，但其抗驚厥作用被認為是通過對A型γ-氨基丁酸(GABA)的正變構調節而產生的_A中樞神經系統(CNS)的受體。Ganaxolone正在開發兩種不同給藥途徑的製劑：靜脈注射和口服。Ganaxolone是一種內源性神經類固醇別孕酮的合成類似物。不同的配方旨在最大限度地擴大甘納鬆龍在成人和兒科患者羣體、急性和慢性護理以及住院和自我給藥環境中的潛在治療應用。Ganaxolone同時作用於突觸和突觸外GABA_A受體，一個以抗癲癇、抗抑鬱和緩解焦慮而聞名的靶點。

​

到目前為止，我們的業務主要包括組織和為公司配備人員，開發加納索龍，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及籌集資金。我們主要通過出售股權和債務證券來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有122.9美元的現金和現金等價物百萬美元。我們目前沒有可供銷售的產品，自成立以來就出現了運營虧損，沒有產生任何產品銷售收入，也沒有實現盈利運營。我們在截至12月31日的一年中發生了9880萬美元的淨虧損，2021年截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.107億美元，我們預計未來將繼續遭受重大虧損。我們預計，隨着我們繼續推進我們的臨牀階段候選產品Ganaxolone，我們的運營費用將大幅增加。

我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

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目錄

截至2021年12月31日，我們擁有1.229億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2021年12月31日，我們手頭現有的現金和現金等價物，包括之前收到的2200萬美元或有可退還的預付費用，將足以支付我們的運營費用、資本支出要求，並將我們債務安排所需的最低現金餘額維持到2022年第四季度。然而，我們未來將需要從一個或多個股權或債務融資、政府資金、合作、許可交易、其他商業交易或其他來源獲得額外資金，例如我們的優先審查券，以便開展我們計劃的與加那索隆有關的所有研究和開發活動。

新冠肺炎

新冠肺炎在全球的持續傳播，包括奧密克戎的變體，已經影響了我們的臨牀運營和時間表。例如，我們的3期試驗，癲癇持續狀態隨機治療試驗(RAISE試驗)，這是一項針對難治性癲癇持續狀態(RSE)患者的關鍵3期試驗，在醫院進行，包括重症監護病房和學術醫療中心，這些醫院的新冠肺炎住院率很高。參與RAISE試驗的幾個學術醫療中心和重症監護病房遇到了與COVID相關的困難，包括人員流失和需要為新冠肺炎患者投入大量資源，這導致RAISE試驗的站點啟動和登記延遲。考慮到這些與新冠肺炎相關的挑戰以及我們最近藥品供應的中斷，我們現在預計RAISE試驗的主要數據將在2023年下半年公佈。此外，在新冠肺炎大流行持續期間，如果患者及其護理人員不想參與，我們的門診加納索龍臨牀試驗可能會受到負面影響。大流行的持續時間和嚴重程度及其對我們業務的長期影響目前尚不確定。

反向股票拆分

2020年9月23日，經董事會和股東批准，我們對普通股進行了4股1股的反向拆分(反向拆分)。由於反向拆分，我們普通股的每股面值沒有進行調整，我們的普通股授權股份減少到150,000,000股。本年度報告中的10-K表格中包含的所有股票和每股金額都已進行調整，以反映反向拆分。

財務概述

聯邦合同收入

2020年9月，我們與生物醫學高級研究和發展局(BARDA)簽訂了一份合同(BARDA合同)，BARDA是美國衞生與公眾服務部負責準備和反應的助理部長辦公室的一個部門。根據BARDA合同，我們收到d估計最高可達5100萬美元的獎金，用於開發RSE。BARDA合同規定f正在進行中至包括支持, 在費用分攤的基礎上, 為完成加薪試驗，資助臨牀前研究以評估靜脈注射甘納鬆龍a這是治療因接觸化學神經毒劑而導致的RSE的有效方法，併為某些甘納鬆酮的生產擴大和監管活動提供資金。

BARDA的合同包括大約兩年的基準期--在此期間，BARDA將在成本分攤的基礎上為RAISE試驗提供約2100萬美元的資金，併為神經毒劑暴露模型中的加納索隆的額外臨牀前研究提供資金。在基準期內成功完成RAISE試驗和臨牀前研究後，BARDA合同提供了約3000萬美元的額外BARDA資金，用於支持加納索隆製造、供應鏈、臨牀、監管和毒理學活動的三個選項。根據BARDA合同，我們將負責分攤費用，金額為

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如果完成所有開發選擇，大約3300萬美元，BARDA將負責大約5100萬美元。合同履約期(基期加期權行使)最長約為五年。

我們在發生允許的研發費用期間確認BARDA合同的聯邦合同收入。我們預計聯邦合同收入將隨着成本的增加而增加與我們的加薪試驗增加有關。

許可證和協作收入

2021年7月，我們與獵户座公司(Orion)簽訂了合作協議(Orion Collaboration Agreement)。根據獵户座合作協議的條款，我們向獵户座授予了獨家、有版税的、可再許可的許可，用於在歐洲經濟區、英國和瑞士(統稱為領土)商業化含有加納索龍的生物製藥產品(許可產品)，用於診斷、預防和治療某些人類疾病、障礙或狀況(領域)，最初用於CDD、結節性硬化症(TSC)和RSE的適應症。

根據獵户座合作協議的條款，我們在2021年7月從獵户座收到了2500萬歐元(2960萬美元)的預付款。關於預付費用，我們同意向Orion提供計劃中的甘納鬆酮M2代謝物遺傳毒性研究的結果，這是一項“體內微核和彗星聯合研究”。如果此類研究的結果是肯定的，根據研究方案中規定的標準，Orion將有權在收到此類研究的最終報告後九十(90)天內終止Orion合作協議，在這種情況下，我們將被要求退還Orion 75%(75%)的預付費用。2022年2月，經核實的研究報告草案顯示，通過骨髓微核形成或肝臟彗星形態衡量，沒有發現遺傳毒性。因此，在預期於2022年第二季度末的最終研究報告中確認該等結果後，我們將不會被要求退還獵户座的任何預付費用，獵户座將無權因研究結果而終止獵户座合作協議。

根據特定的臨牀和商業成就，我們有資格獲得高達9700萬歐元的額外研發報銷和現金里程碑付款。此外，作為整體安排的一部分，我們已同意以商定的價格向獵户座供應特許產品。

吾等根據該安排確定以下承諾：(I)開發、使用、銷售、已售出、要約出售和進口任何由特許產品組成的產品的獨家權利(許可證)；(Ii)開發和監管活動(開發和監管活動)；以及(Iii)以商定價格向Orion供應特許產品的要求(特許產品的供應)。為了確認收入，我們確定這三項承諾代表不同的績效義務，並將在我們履行每項績效義務時確認許可和協作收入或費用的減少。

研究和開發費用

我們的研發費用主要包括開發甘納鬆龍的成本，其中包括：

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目錄

當我們產生研發成本時，我們就會花費它們。我們根據對完成特定任務的進度的評估，使用患者登記、臨牀站點激活和供應商向我們提供的信息等數據，記錄一些開發活動(如臨牀試驗)的成本。

除了我們目前和計劃的臨牀試驗外，我們已經並將產生大量費用，以便為各種臨牀適應症提交加納鬆龍的NDA和補充新藥申請(NDA)或美國境外的MAA，而在每一種情況下，進一步的臨牀試驗和其他研究的性質、設計、規模和成本將在很大程度上取決於先前研究和試驗的結果以及與監管機構的討論。很難確定我們目前或未來的臨牀試驗和臨牀前研究的成本和持續時間，或者如果我們獲得監管部門的批准，我們是否、何時或在多大程度上將從加納索隆的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得對加納鬆龍的監管批准。臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括未來臨牀試驗和臨牀前研究的不確定性、臨牀試驗註冊率的不確定性以及重大和不斷變化的政府監管。

此外，我們臨牀項目的成功概率將取決於許多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。請參閲“風險因素”。如果獲得批准，我們的商業成功取決於在醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界中獲得重大的市場接受度。我們將根據科學和臨牀上的成功，決定開展哪些項目，以及為每個項目提供多少資金，以及對商業潛力的評估。

一般和行政費用

​

一般和行政費用主要包括行政和其他行政人員和諮詢人的薪金和相關費用，包括按股票計算的薪酬和旅費。其他一般和行政費用包括法律、專利審查、諮詢和會計服務的專業費用。一般費用和行政費用在發生時計入。我們預計，未來我們的一般和管理費用將會增加，這是由於員工招聘和我們擴大業務規模，以支持更先進的臨牀試驗和商業基礎設施。這些增加可能包括保險、僱用更多人員、外部顧問以及法律顧問和會計師等費用的增加。

協作收入成本

協作收入成本是指向普渡神經科學公司支付的與我們的許可協議相關的一次性費用。這筆費用是與獵户座合作協議一起支付的。

利息收入

利息收入主要包括現金和現金等價物的利息收入以及投資餘額。

利息支出

利息支出包括利息支出和與本公司應付票據相關的債務折價攤銷。

其他收入(費用)

其他收入和支出主要包括出售持有的待售固定資產的損益、外幣換算和公允價值調整。

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經營成果

聯邦合同收入

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們分別確認了BARDA合同帶來的640萬美元和170萬美元的聯邦合同收入。

許可證收入

在截至2021年12月31日的一年中，許可證收入為900萬美元，這是因為根據協議中定義的額外臨牀前測試結果，確認了Orion預付款的一部分，不受某些回報條款的約束。在截至2020年12月31日的年度內，我們未確認任何許可證收入。

研究和開發費用

我們將直接研發費用分配給特定的產品開發計劃，其中主要包括外部成本，如支付給與我們的臨牀試驗相關的研究人員、顧問、中心實驗室和CRO的費用，以及與製造或購買臨牀試驗材料相關的成本。我們不會將與員工和承包商相關的成本、與我們的設施支出相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定的產品計劃，因為這些成本部署在研發下的多個產品計劃中，因此是單獨分類的。下表顯示了我們與每個正在進行的計劃相關的研發費用，單位為千。目前，我們研發支出的主要驅動力是RSE、CDD、TSC和PCDH19相關癲癇(PCDH19-RE)的產品開發計劃。我們預計，在接下來的時期內，我們對加納鬆龍的研究和開發費用將繼續增加。在本報告所述期間，我們沒有將研發費用分配給任何其他特定的產品開發計劃(以千為單位)：

注：上一年度的某些支出已重新分類，以符合本年度的列報方式。

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一般和行政費用

12月31日終了年度的一般和行政費用增至3730萬美元，2021年，而截至2020年12月31日的財年為1850萬美元。增加的主要驅動因素是人員費用增加650萬美元、非現金股票薪酬增加470萬美元、商業化準備增加490萬美元、與獵户座合作協議有關的合同購置費用110萬美元、律師費增加60萬美元和其他行政費用100萬美元。在增加的非現金股票薪酬中，210萬美元是由於修改了2021年第一季度記錄的與我們前首席財務官的遣散費協議有關的股票期權。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了淨虧損和負現金流。我們在截至12月31日的一年中發生了9880萬美元的淨虧損，2021年截至2021年12月31日，我們在經營活動中使用的現金為5550萬美元，而去年同期為6090萬美元在截至2020年12月31日的一年中，從歷史上看，我們主要通過出售普通股、應付票據、優先股和可轉換債券來為我們的業務融資。截至2021年12月31日，我們擁有1.229億美元的現金和現金等價物。

我們相信，截至2021年12月31日，我們手頭現有的現金和現金等價物，包括之前收到的與獵户座協議相關的2200萬美元或有可退還的預付費用，將足以支付我們的運營費用、資本支出要求，並將我們債務安排項下的最低現金餘額維持到2022年第四季度。因此，人們對我們是否有能力在提交這份10-K文件之日起的一年內繼續經營下去存在很大的疑問。然而，我們未來將需要從一個或多個股權或債務融資、政府資金、合作、許可交易、其他商業交易或其他來源獲得額外資金，例如我們的優先審查券，以便執行我們計劃的所有與加那索隆有關的商業化和研發活動。

《歐洲商業化協定》

2021年7月30日，我們簽訂了《獵户座合作協議》，根據該協議，獵户座公司獲得獨家經營權，在歐洲經濟區、英國和瑞士銷售治療多種癲癇的口服制劑和靜脈注射製劑，包括CDD、TSC和RSE。根據協議，我們收到了2500萬歐元(2960萬美元)的預付款，並有資格獲得高達9700萬歐元的額外研發報銷和

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基於特定臨牀和商業成就的現金里程碑付款，以及基於淨銷售額的分級特許權使用費支付，口腔計劃的淨銷售額從低兩位數到十幾歲不等，IV計劃的低兩位數到二十歲以下不等。關於預付費用，我們同意向Orion提供正在進行的關於甘納鬆酮M2代謝物的遺傳毒性研究的結果，這是一項“體內微核和彗星聯合研究”。如果此類研究的結果是肯定的，根據研究方案中規定的標準，Orion將有權在收到此類研究的最終報告後九十(90)天內終止Orion合作協議，在這種情況下，我們將被要求退還Orion 75%(75%)的預付費用。2022年2月，經核實的研究報告草案顯示，通過骨髓微核形成或肝臟彗星形態衡量，沒有發現遺傳毒性。因此，在預期於2022年第二季度末的最終研究報告中確認該等結果後，我們將不會被要求退還獵户座的任何預付費用，獵户座將無權因研究結果而終止獵户座合作協議。

橡樹信貸協議

於2021年5月11日(截止日期)，吾等與作為行政代理的橡樹基金管理有限公司及貸款方訂立信貸協議及擔保(經2021年5月17日的特定函件協議修訂)，提供一項五年期優先擔保定期貸款安排，原始本金總額高達1.25億美元，可分五批發放(統稱為定期貸款)：

定期貸款將按11.50%的固定年利率計息(在發生違約時可加息)，並定於截止日期(到期日)五週年時到期。此外，在為任何一批定期貸款提供資金時，我們必須支付本金總額2.0%的預付費用。我們被要求在到期日之前按季度支付利息。吾等亦須支付本金，於截止日期三週年後結束的第一季度最後一天開始按季分期付款，金額相等於第一次該等季度本金支付日未償還定期貸款總額的5.0%，並持續至到期日，屆時所有未償還定期貸款及信貸協議項下其他欠款將須悉數清還。在A-2期定期貸款供資日期後120天開始的期間內，B期、C期和D期的每一期承諾額每年將累計75個基點的承諾費，直至適用的一期貸款獲得資金或終止為止。

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巴達合同

2020年9月，我們與BARDA簽訂了BARDA合同。根據BARDA的合同，我們獲得了一筆估計高達5100萬美元的合同，用於開發靜脈注射的加納鬆龍治療RSE。BARDA合同規定，在成本分攤的基礎上，提供資金以支持在RSE患者中完成靜脈注射Ganaxolone的第三階段臨牀試驗，其中包括RAISE試驗，資助臨牀前研究，以評估靜脈注射Ganaxolone作為治療因接觸化學神經毒劑而導致的RSE的有效方法，以及資助某些Ganaxolone生產規模和監管活動。

BARDA的合同包括大約兩年的基準期，在此期間，BARDA將在成本分攤的基礎上為RAISE試驗提供至多約2100萬美元的資金，併為神經毒劑暴露模型中的加納索隆的額外臨牀前研究提供資金。在基準期內成功完成RAISE試驗和臨牀前研究後，BARDA合同提供了約3000萬美元的額外BARDA資金，用於支持加納索隆製造、供應鏈、臨牀、監管和毒理學活動的三個選項。根據BARDA合同，如果完成所有開發選擇，我們將負責約3300萬美元的費用分攤，BARDA將負責約5100萬美元。合同履約期(基期加期權行使)最長約為五年。

股權融資

於二零二零年十二月完成股權融資後，我們在一次承銷的公開發售中共發行5,000,000股普通股，在扣除公開發售的承銷折扣及佣金及其他估計發售開支後，淨收益總額為6,480萬美元。

與2020年6月完成股權融資有關，我們在一次承銷的公開發售中發行了總計4,600,000股普通股，在扣除公開發售的承銷折扣和佣金以及其他估計發售費用後，總收益淨額為4,300萬美元。

現金流

經營活動。在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金減少到5550萬美元，而2020年同期為6090萬美元。這一減少是由於與我們的獵户座合作協議有關的預付款、基於股票的補償費用的增加以及應付賬款、應計費用和其他長期負債的變化增加所推動的，但被淨虧損的增加所抵消。

投資活動。在截至2021年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金是150萬美元的短期投資的到期日，與房地產和設備投資相關的290萬美元相抵。在截至2020年12月31日的一年中，投資活動使用的現金是820萬美元的短期投資的到期日，被購買短期投資的890萬美元所抵消。

融資活動。12月31日終了年度內融資活動提供的現金，2021年包括4030萬美元的應付票據收益(扣除發行成本)和120萬美元的股票期權收益。在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金包括後續公開發行的1.082億美元淨收益、與股權分配協議有關的普通股銷售以及行使股票期權的100萬美元收益。

資金需求

我們自成立以來一直沒有實現盈利，預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。我們預計短期內我們的現金支出將增加，因為我們為ZTALMY的商業化以及我們繼續和計劃中的加納鬆龍臨牀試驗提供資金。

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我們相信，截至2021年12月31日，我們手頭現有的現金和現金等價物，包括之前收到的2200萬美元或有可退還的預付費用，將足以支付我們的運營費用、資本支出要求，並將我們債務安排所需的最低現金餘額維持到2022年第四季度。然而，我們未來將需要從一個或多個股權或債務融資、政府資金、合作、許可交易、其他商業交易或其他來源獲得額外資金，例如我們的優先審查券，以便開展我們計劃的與加那索隆有關的所有研究和開發活動。為了滿足這些額外的現金需求，我們可能會尋求出售額外的股本或可轉換債務證券，這可能會導致我們的股東被稀釋。如果我們通過發行可轉換債務證券籌集更多資金，這些證券可能擁有優先於我們普通股的權利，並可能包含限制我們運營的契約。不能保證我們將能夠以我們可以接受的條件獲得額外的股本或債務融資，如果真的可以接受的話。此外，新冠肺炎的持續蔓延也導致全球資本市場嚴重擾亂和波動，這可能會增加我們的資金成本，並對我們未來進入資本市場的能力產生不利影響。如果我們不能在需要時以可接受的條件獲得足夠的資金，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲“風險因素”。

關鍵會計政策和估算

我們的管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，我們是按照美國公認的會計原則(GAAP)編制的。在編制我們的財務報表時，我們需要做出影響資產、負債、收入和費用的報告金額以及財務報表中或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們評估我們的估計和判斷，包括與應計臨牀試驗費用相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。您應該考慮您對我們的財務狀況和經營結果的評估，牢記這些政策、判斷和估計。

雖然我們在本年度報告10-K表其他部分的財務報表附註中描述了我們的重要會計政策，但我們認為以下會計政策對我們在編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。

臨牀試驗費用

作為準備財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的臨牀試驗費用。我們的臨牀試驗應計過程尋求計入我們根據與供應商、顧問和CRO的合同以及與臨牀試驗相關的臨牀現場協議所承擔的義務而產生的費用。這些合同的財務條款需要進行談判，不同的合同會有所不同，可能會導致支付流量與根據此類合同向我們提供材料或服務的期限不匹配。我們的目標是通過將適當的費用與服務和努力的支出期限相匹配，在我們的財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。我們根據審判的進展情況和審判各方面的時間安排來核算這些費用。

我們根據收到的服務估計數和花費的努力估計數確定應計估計數，同時考慮到與適用人員和外部服務提供者就審判的進展或完成情況進行的討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整臨牀費用確認。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用和預付資產進行估計。我們的臨牀試驗應計和預付資產在一定程度上取決於從CRO和其他第三方供應商收到的及時和準確的報告。儘管我們預計我們的估計不會與我們實際產生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。

獵户座合作協議

確認與獵户座合作協議有關的收入需要作出重大判斷和估計。正如綜合財務報表附註11所述，我們須確認不同的履約責任，然後將交易價格的一部分分配給每項履約責任。我們將在履行這些履約義務時確認該等收入或費用。我們在《獵户座合作協議》中確定了三項承諾，它們代表了確認收入或減少開支的不同履約義務：(I)開發、使用、銷售、銷售、要約銷售和進口由許可產品組成的任何產品的獨家權利(許可)(Ii)開發和監管活動(開發和

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監管活動)，以及(Iii)要求以商定的價格向獵户座供應許可產品(許可產品的供應)。我們根據合同開始時的估計獨立銷售價格將交易價格分配給三項履約義務，並在每個報告期結束時重新評估交易價格和為履行履約義務和調整遞延收入而預期產生的總估計成本。此類變化將導致已確認和遞延收入的協作收入金額發生變化。

在確定獨立銷售價格時使用了大量估計數。許可證的獨立售價基於貼現現金流方法，並考慮了幾個因素，包括但不限於貼現率、開發時間表、監管風險、估計的市場需求和使用調整後的市場方法的未來收入潛力。開發和監管活動及特許產品供應的獨立銷售價格採用預期成本加保證金方法估算。

​

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

根據1934年《證券交易法》第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項下的信息.

項目8.財務報表和補充數據

我們的財務報表、附註和獨立註冊會計師事務所的報告從F-1頁開始以表格10-K的形式包含在本年度報告中，並通過引用併入本項目8。

​

第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。

沒有。

​

第9A項。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本Form 10-K年度報告所涵蓋期間結束時，我們的披露控制和程序(該術語在交易法下的規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義)的有效性，以確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求我們披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告。而我們根據《交易所法案》提交或提交的報告中要求披露的信息是累積的，並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層在評估可能的控制和程序的成本效益關係時必須運用其判斷。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

管理層負責按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的規定，建立和維持對財務報告的適當內部控制。

我們對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。由於其固有的侷限性，內部控制對

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財務報告可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

管理層利用特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，評估截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。根據評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

項目9B。其他信息。

無

​

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

​

不適用。

第三部分

項目10.董事和行政人員與公司治理

我們參考提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目10所要求的信息。

我們已經通過了適用於我們所有員工、高級管理人員和董事的書面商業行為和道德準則(商業行為準則)。本《商業行為守則》旨在確保我們的業務誠信經營，並遵守美國證券交易委員會監管規定和納斯達克上市標準。《商業行為守則》涵蓋遵守法律和法規以及職業行為，包括僱傭政策、利益衝突和保護機密信息。商業行為準則可在我們網站www.marinuspharma.com“投資者與媒體-治理”部分的“治理文件”下查閲。

我們打算在修訂或豁免後的四個工作日內，通過在上述指定的網站地址和位置上張貼該等信息，披露對《商業行為和道德準則》的任何未來修訂或豁免，該等修訂或豁免將影響我們的董事或高級財務和高管。

​

第11項.行政人員薪酬

我們參考將提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目11所要求的信息。

​

第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。

我們參考將提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目12所要求的信息。

​

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第十三條特定關係及關聯交易和董事獨立性。

我們參考將提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目13所要求的信息。

​

第14項主要會計師費用及服務

我們通過參考將提交給美國證券交易委員會的2022年年度股東大會的最終委託書，納入了本項目14所要求的信息。

​

第四部分

項目15.證物和財務報表附表

(A)作為本報告一部分提交的文件：

1.財務報表。本年度報告表10-K第8項所載的財務報表併入本報告。

2.財務報表附表。所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不是必需的，或者信息顯示在財務報表或相關附註中。

3.展品。見下文(B)項。

​

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+表示管理合同或補償計劃。

*根據S-K規則第601項，本展覽的部分內容(用星號表示)已被省略。

(C)沒有。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

​

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簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人正式促使本報告由正式授權的下列簽署人代表其簽署。

​

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署：