美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區,20549
表格
(標記一)
☐ | 根據1934年《證券交易法》第12(B)或(G)條所作的登記聲明 |
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
的過渡期 至 .
或
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的空殼公司報告 |
需要本空殼公司報告的事件日期_
委託文件編號:
(註冊人的確切姓名載於其章程) |
這個
(註冊成立或組織的司法管轄權)
(+49) 3641 508 180
(主要行政辦公室地址)
首席財務官
電話:(+
(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)
複製到:
索菲亞·哈德森
柯克蘭&埃利斯律師事務所
列剋星敦大道601號
紐約州紐約市,郵編:10022
Phone: (212) 446-4750
根據該法第12(B)條登記或將登記的證券:
每節課的標題 |
| 交易代碼 |
| 註冊的每個交易所的名稱 |
|
|
根據該法第12(G)條登記或將登記的證券:無
根據該法第15(D)條負有報告義務的證券:無
説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。
截至2021年12月31日,已發行普通股數量為
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人,請用複選標記表示。是的,☐
如果本報告是年度報告或過渡報告,請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。是的,☐
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告,以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。
用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申請者”、“加速申請者”和“新興成長型公司”的定義。
大型加速文件服務器 | ☐ | 非加速文件管理器 | ☐ |
☒ | 新興成長型公司 |
如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表,用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守†根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。
†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。
用複選標記表示註冊人是否提交了一份關於其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制有效性的評估的報告,並注意到編寫或發佈其審計報告的註冊會計師事務所對其財務報告的內部控制有效性的評估。
用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎:
| ☐ | |
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| ☒ | 國際會計準則理事會發布的國際財務報告準則 |
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| ☐ | 其他 |
如果在回答前一個問題時勾選了“其他”,請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。☐項目17☐項目18
如果這是一份年度報告,請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是
InflRx N.V.
目錄
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| 頁面 |
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前瞻性陳述 | 5 |
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判決的強制執行 | 6 |
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第一部分 |
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| 7 |
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項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份 | 7 |
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A. | 董事和高級管理人員 |
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| 7 |
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B. | 顧問 |
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| 7 |
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C. | 審計師 |
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| 7 |
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項目2.報價統計數據和預期時間表 | 7 |
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A. | 優惠統計數據 |
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| 7 |
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B. | 方法和預期時間表 |
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| 7 |
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項目3.關鍵信息 | 7 |
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A. | 資本化和負債化 |
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| 7 |
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B. | 提供和使用收益的原因 |
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| 7 |
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C. | 風險因素 |
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| 8 |
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項目4.關於公司的信息 | 58 |
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A. | 公司的歷史與發展 |
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| 58 |
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B. | 業務概述 |
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| 59 |
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C. | 組織結構 |
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| 95 |
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D. | 財產、廠房和設備 |
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| 95 |
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項目4A。未解決的員工意見 | 96 |
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項目5.業務和財務審查及展望 | 96 |
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A. | 經營業績 |
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| 96 |
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B. | 流動資金和資本資源 |
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| 103 |
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C. | 研發、專利和許可證等。 |
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| 106 |
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D. | 趨勢信息 |
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| 106 |
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E. | 表外安排 |
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| 106 |
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F. | 避風港 |
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| 106 |
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項目6.董事、高級管理人員和僱員 | 107 |
| |||
A. | 董事和高級管理人員 |
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| 107 |
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B. | 補償 |
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| 109 |
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C. | 董事會慣例 |
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| 112 |
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D. | 員工 |
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| 115 |
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E. | 股份所有權 |
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| 115 |
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項目7.大股東和關聯方交易 | 116 |
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A. | 大股東 |
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| 116 |
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B. | 關聯方交易 |
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| 119 |
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C. | 專家和律師的利益 |
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| 119 |
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項目8.財務信息 | 120 |
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A. | 合併報表和其他財務信息 |
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| 120 |
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B. | 重大變化 |
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| 120 |
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項目9.報價和清單 | 121 |
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A. | 產品介紹和上市詳情 |
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| 121 |
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B. | 配送計劃 |
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| 121 |
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C. | 市場 |
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| 121 |
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D. | 出售股東 |
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| 121 |
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E. | 稀釋 |
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| 121 |
|
F. | 發行債券的開支 |
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| 121 |
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項目10.補充信息 | 122 |
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A. | 股本 |
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| 122 |
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B. | 組織章程大綱及章程細則 |
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| 122 |
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C. | 材料合同 |
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| 122 |
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2 |
D. | 外匯管制 |
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| 122 |
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E. | 税收 |
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| 122 |
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F. | 股息和支付代理人 |
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| 138 |
|
G. | 專家發言 |
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| 138 |
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H. | 展出的文件 |
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| 138 |
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I. | 附屬信息 |
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| 138 |
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項目11.關於市場風險的定量和定性披露 | 139 |
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第12項.股權證券以外的證券的説明 | 139 |
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A. | 債務證券 |
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| 139 |
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B. | 認股權證及權利 |
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| 139 |
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C. | 其他證券 |
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| 139 |
|
D. | 美國存托股份 |
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| 139 |
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第二部分 |
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| 140 |
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項目13.拖欠股息和拖欠股息 | 140 |
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A. | 缺省值 |
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| 140 |
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B. | 欠款和拖欠款項 |
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| 140 |
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項目14.對擔保持有人的權利和收益的使用作出實質性修改 | 140 |
| |||
A. | 儀器的材料改裝 |
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| 140 |
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B. | 對權利的實質性修改 |
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| 140 |
|
C. | 資產的撤回或替代 |
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| 140 |
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D. | 受託人或付款代理人的更換 |
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| 140 |
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E. | 收益的使用 |
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| 140 |
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項目15.控制和程序 | 141 |
| |||
A. | 披露控制和程序 |
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| 141 |
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B. | 管理層財務報告內部控制年度報告 |
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| 141 |
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C. | 註冊會計師事務所認證報告 |
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| 141 |
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D. | 財務報告內部控制的變化 |
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| 141 |
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項目16.保留 | 141 |
| |||
項目16A。審計委員會財務專家 | 141 |
| |||
項目16B。道德準則 | 141 |
| |||
項目16C。首席會計師費用及服務 | 141 |
| |||
A. | 審計費 |
|
| 141 |
|
B. | 審計相關費用 |
|
| 142 |
|
C. | 税費 |
|
| 142 |
|
D. | 所有其他費用 |
|
| 142 |
|
E. | 審計委員會的審批前政策和程序 |
|
| 142 |
|
F. | 如果審計工作大於50%,則由首席會計師以外的其他人進行審計 |
|
| 142 |
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項目16D。豁免審計委員會遵守上市標準 | 142 |
| |||
項目16E。發行人及關聯購買人購買股權證券 | 142 |
| |||
項目16F。更改註冊人的認證會計師 | 142 |
| |||
項目16G。公司治理 | 143 |
| |||
第16H項。煤礦安全信息披露 | 143 |
| |||
項目16I。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 143 |
| |||
第三部分 |
|
|
| 144 |
|
項目17.財務報表 | 144 |
| |||
項目18.財務報表 | 144 |
| |||
項目19.展品 | 144 |
| |||
合併財務報表索引 | F-1 |
|
3 |
除另有説明或文意另有所指外,本20-F年度報告或本年度報告中提及的“InflRx N.V.”、“InflRx”、“公司”、“我們”或類似術語均指InflRx N.V.及其子公司。
財務報表的列報
我們根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)以歐元報告。我們已對本年報所載的部分數字作出四捨五入的調整。因此,在某些表格中顯示為合計的數字可能不是前面數字的算術聚合。
在本年度報告中,除非另有説明,否則與2021年12月31日或之前的付款有關的美元到歐元(反之亦然)的折算是按照相關付款時的有效匯率進行的。
“美元”或“美元”指的是美元,“歐元”或“歐元”指的是根據經修正的建立歐洲共同體條約在歐洲經濟和貨幣聯盟第三階段開始時採用的貨幣。
行業和其他數據
本年度報告中的行業、統計和市場數據來自我們自己的內部估計和研究,以及來自行業和一般出版物以及由第三方進行的研究、調查和研究。本年度報告中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制。雖然我們相信來自這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的,但由於各種重要因素,包括題為“第三項.關鍵信息--風險因素”的章節中描述的因素,我們所在的行業面臨高度的不確定性和風險。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。
商標
InflRx™是我們的商標。本年度報告中出現的商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。僅為方便起見,本年度報告中提及的商標和商號沒有使用符號®和™,但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何跡象。
4 |
目錄 |
前瞻性陳述
本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。在某些情況下,您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“估計”、“相信”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語的否定或其他類似表述來識別有關未來的陳述。這些表述僅涉及截至本年度報告發布之日的情況,涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他重要因素,可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測,我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述:
| · | Viloblimab(以前命名為“IFX-1”)和任何其他候選產品的臨牀試驗的時間、進度和結果,包括有關研究或試驗和相關準備工作的開始和完成時間、試驗結果將在多長時間內獲得、此類試驗的成本和我們的研究和開發計劃的一般陳述; |
|
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|
| · | 任何討論的時間和結果,或提交監管機構批准的viloblimab或任何其他候選產品的文件,以及獲得和維持任何適應症的viloblimab的監管批准的時間和我們的能力; |
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| · | 我們有能力利用我們專有的抗C5a和抗C5aR技術來發現和開發治療補體介導的自身免疫和炎症性疾病的療法; |
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| · | 我們保護、維護和執行我們對viloblimab和任何其他候選產品的知識產權保護的能力,以及此類保護的範圍; |
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| · | 食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或類似的外國監管機構是否會接受或同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、實施或實施,包括此類試驗的任何擬議的主要或次要終點; |
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| · | 我們未來對Viloblimab和任何其他候選產品的臨牀試驗是否成功,以及這些臨牀結果是否會反映之前進行的臨牀前研究和臨牀試驗的結果; |
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| · | 我們對Viloblimab或任何其他候選產品的患者羣體大小、市場機會和臨牀實用性的預期,如果被批准用於商業用途; |
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| · | 我們的製造能力和戰略,包括我們製造方法和過程的可擴展性和成本,以及我們製造方法和過程的優化,以及我們繼續依賴現有第三方製造商的能力,以及我們為計劃中的未來臨牀試驗和可能的商業供應聘請更多第三方製造商的能力; |
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| · | 我們對費用、持續虧損、未來收入、資本需求以及我們需要或有能力獲得額外融資的估計; |
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| · | 我們對任何批准的維羅貝利單抗適應症的範圍的期望; |
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| · | 我們有能力對因在診所測試我們的候選產品或(如果獲得批准)任何商業銷售而導致的責任索賠以及迴應和防禦任何政府調查或其他行動的成本進行辯護; |
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| · | 我們將viloblimab或我們的其他候選產品商業化的能力; |
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| · | 如果我們的任何候選產品獲得監管批准,我們遵守和滿足持續義務和持續監管概述的能力; |
5 |
目錄 |
| · | 在尋求上市批准和商業化方面,我們有能力遵守已制定的和未來的法律; |
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| · | 我們未來的增長和競爭能力,取決於我們留住關鍵人員和招聘更多合格人員;以及 |
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| · | 我們在C5a和C5aR抑制劑或我們的行業中的競爭地位以及與我們的競爭對手相關的發展和預測。 |
由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響,其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的,有些是我們無法控制的,因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生,實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。你應該參考“第三項.關鍵信息:--風險因素.”關於可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論。此外,我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現,管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。由於這些因素,我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。除非適用法律要求,我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述,無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。然而,您應該審閲我們在本年度報告日期後不時提交給美國證券交易委員會的報告中描述的因素和風險以及其他信息。
判決的強制執行
我們是一家上市公司,承擔有限責任(Naamloze Vennootschap)根據荷蘭法律註冊成立,我們的總部位於德國。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高管和董事居住在美國以外的地方。因此,投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件,或在美國法院執行鍼對他們或我們的判決,包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款作出的判決。
美國和荷蘭目前沒有一項條約規定相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。因此,由美國法院作出的最終付款判決,無論是否完全基於美國證券法,都不會自動在荷蘭得到承認或強制執行。為了獲得在荷蘭可執行的判決,被美國法院做出最終和決定性判決的一方將被要求向荷蘭有管轄權的法院提出索賠。
本法院有權酌情對美國相關法院作出的判決給予其認為適當的重視。根據現行慣例,荷蘭法院可能會按照有關外國法院的判決作出判決,但條件是:(1)判決是終局判決,並且是由已根據國際公認的管轄權理由對有關荷蘭公司或荷蘭公司(視屬何情況而定)確立管轄權的法院作出的,(2)判決沒有違反適當程序原則(理所當然地重演)、(3)不違反荷蘭的公共政策,以及(4)與(A)荷蘭法院在相同當事方之間的爭端中作出的先前判決,或(B)外國法院在相同當事方之間的爭端中根據相同的訴因作出的先前判決不相牴觸,只要這種先前判決在荷蘭是可被承認的。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外,荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。如果不給予強制執行許可,索賠人必須再次向荷蘭主管法院提起訴訟。
荷蘭民事訴訟程序在許多方面與美國民事訴訟程序有很大的不同。就舉證而言,美國法律和以普通法為基礎的其他幾個司法管轄區的法律規定了審前證據開示,即訴訟各方可以在審判前強迫對方或第三方出示文件和提供證人證詞的程序。以這種方式獲得的證據可能對任何訴訟的結果起決定性作用。根據荷蘭法律,不存在這樣的審前證據發現程序。
6 |
目錄 |
美國和德國目前沒有就相互承認和執行民商事判決作出規定的條約。因此,美國法院做出的最終付款判決或宣告性判決,無論是否完全基於美國證券法,都不會自動在德國得到承認或強制執行。如果德國法院認為美國法院不稱職或該決定違反德國公共政策原則,它們可能會拒絕承認和執行美國法院的判決。例如,判給懲罰性賠償的判決在德國通常是不可執行的。德國法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。
此外,向德國法院提起的針對我們、我們的董事、我們的高級管理人員和本文中提到的專家根據美國聯邦證券法執行責任的訴訟可能會受到某些限制。特別是,德國法院一般不判給懲罰性賠償。在德國的訴訟也受不同於美國規則的程序規則的約束,包括在證據的獲取和可採性、訴訟程序的進行和費用的分配方面。德國程序法沒有規定審前文件透露,德國也不支持1970年《海牙證據公約》規定的審前文件發現。在德國的訴訟程序必須用德語進行,提交給法院的所有文件原則上都必須翻譯成德語。出於這些原因,美國投資者可能很難根據美國聯邦證券法的民事責任條款向德國法院提起針對我們、我們的董事、我們的高級管理人員和本年度報告中點名的專家的原創訴訟。
第一部分
項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份
A.董事和高級管理人員
不適用。
B.顧問
不適用。
C.核數師
不適用。
項目2.報價統計數據和預期時間表
A.報價統計
不適用。
B.方法和預期時間表
不適用。
項目3.關鍵信息
A.資本化和負債
不適用。
B.提出和使用收益的理由
不適用。
7 |
目錄 |
C.風險因素
在投資我們的普通股之前,您應該仔細考慮下面描述的風險和不確定性以及本年報中的其他信息。如果發生上述任何風險,我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到重大不利影響,因此,我們普通股的市場價格可能會下跌,您可能會損失全部或部分投資。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閲“前瞻性陳述”。由於某些因素,我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。
風險因素摘要
以下是可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的主要風險的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。有關我們業務面臨的重大風險的更完整討論,請參見下文。
與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險
| · | 永遠無法實現或保持盈利的風險,以及失去全部投資的風險。 |
| · | 與獲得額外資金相關的風險,以及由於無法獲得額外資金而延遲、減少或取消產品發現和開發計劃或商業化努力的風險。 |
| · | 通過籌集資本稀釋股東的風險,限制和/或放棄技術和產品候選權利的風險。 |
| · | 由於有限的運營歷史和沒有商業化歷史,可能會危及未來的生存能力。 |
| · | 與德國聯邦政府資助的贈款相關的風險。 |
| · | 匯率波動帶來的風險 |
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與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險
| · | 與我們的候選產品的發現、開發和商業化相關的風險; |
| · | 由於與所選擇的分子途徑相關的作用機制不適當而無法成功開發候選產品的風險。 |
| · | Viloblimab成功開發失敗的風險,包括由於無法在臨牀試驗中證明安全性和有效性而未能完成開發。 |
| · | 由於意想不到的副作用或其他對商業化能力產生負面影響的特性而導致的產品開發失敗的風險,包括由我們的產品引起的意想不到和不希望看到的免疫反應。 |
| · | 在美國和/或其他國家/地區為我們的候選產品獲得營銷授權的不確定性風險,包括無法為我們的一些候選產品獲得孤兒藥物指定的風險。 |
| · | 由於進行回顧分析而誤以為我們的產品有效的風險。 |
| · | 在臨牀試驗中延遲或無法招募患者的風險。 |
| · | 如果我們的產品在美國和其他國家/地區獲得監管批准,由於市場對我們產品的接受度較低,可能導致無法產生足夠收入的風險,包括由於我們產品的第三方付款人覆蓋範圍不足或不利。 |
| · | 由於有限的藥品營銷經驗,包括營銷資源分配不當,導致不成功商業化的風險。 |
| · | 當前和未來候選產品的開發中存在高成本和不確定性的風險。 |
| · | 因不遵守政府法規而損害業務的風險,包括因不遵守反欺詐、虛假索賠或醫生透明度法規而招致懲罰的風險。 |
| · | 由於頒佈和未來的立法限制可獲得的金額,我們的產品有獲得足夠高報銷的風險。 |
| · | 由於未能遵守監管機構施加的售後要求或未能遵守其他監管要求,我們的產品可能會在美國或國外退出市場。 |
8 |
目錄 |
與我們對第三方的依賴相關的風險
| · | 由於第三方臨牀試驗表現不佳而導致延遲或無法開發候選產品的風險。 |
| · | 無法建立和/或依賴商業第三方關係來執行業務的風險。 |
| · | 第三方合作者的不當行為有可能造成聲譽或財務損失。 |
| · | 對未來資產收購評估不成功的風險。 |
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與我們的知識產權有關的風險
| · | 在美國和其他國家/地區,由於與專利申請過程相關的不確定性,在獲得和/或維持我們的產品、候選產品、技術和使用方法的專利覆蓋範圍方面,由於高成本和失敗風險而產生的財務影響的風險。 |
| · | 由於第三方挑戰、縮小範圍、規避或使我們的專利無效而失去對我們的產品、候選產品、技術和使用方法的專利覆蓋範圍的風險。 |
| · | 由於第一個申請的不確定性,我們的產品、候選產品、技術和使用方法的專利保護保持不確定的風險。 |
| · | 由於無法遵守與美國和其他國家/地區的專利法相關的複雜且頻繁變化的法律、規則和法規,我們的產品、候選產品、技術和使用方法有可能無法獲得和/或維持專利覆蓋範圍。 |
| · | 沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法》或類似的外國立法獲得專利期延長的風險,從而缺乏市場排他性。 |
| · | 失去專利保護的風險,從而失去市場排他性。 |
| · | 無法在美國和其他國家實施專利保護的風險。 |
| · | 成為知識產權訴訟的一方的風險,包括第三方要求所有權,並就我們與我們的技術、產品、候選產品和方法相關的專利的有效性提起訴訟。 |
| · | 因被起訴侵犯第三方專利而面臨經濟損失或無法開發我們的產品的風險。 |
| · | 因未能遵守合同義務而失去第三方許可權的風險。 |
| · | 因不能充分保護我們的商號而對我們的業務產生不利影響的風險。 |
與員工事務和管理增長相關的風險
| · | 由於關鍵員工、高級管理人員和董事的變動以及無法確定適當的替代人員,包括管理人員數量增長的風險,我們的業務可能會中斷。 |
| · | 我們的員工和第三方承包商的不當活動對我們的業務承擔責任的風險。 |
| · | 違反數據保護和隱私法的訴訟風險和其他責任。 |
| · | 因網絡攻擊以及電信和信息技術設備故障而對我們的業務造成損害和中斷的風險。 |
與我們的普通股和我們的上市公司地位有關的風險
| · | 證券訴訟風險,投資者因股票價格波動而蒙受損失。 |
| · | 由於廣泛的管理自由裁量權導致資金分配不當而導致不能獲得適當投資回報的風險。 |
| · | 作為外國私人發行人而不受美國委託書規則約束,遵循母國治理做法而不是納斯達克上市要求的風險。 |
| · | 我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此,股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。 |
| · | 由於不能利用營業虧損結轉或在德國以外的司法管轄區納税而增加總税負的風險。 |
| · | 2021年和未來被歸類為美國聯邦所得税目的的“被動外國投資公司”或PFIC,有可能造成不利的美國聯邦所得税後果。 |
| · | 需要為支付給我們在德國和荷蘭的股票持有人的股息預扣税款的風險,包括支付給低税收司法管轄區各方的股息。 |
| · | 我們是一家荷蘭上市有限責任公司。我們股東的權利不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利,可能不會以在美國司法管轄區註冊所提供的類似方式保護投資者。 |
| · | 我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約,並阻止、推遲或挫敗任何更換或罷免我們董事會成員的嘗試。 |
| · | 美國對我們的民事責任索賠有不可強制執行的風險。 |
9 |
目錄 |
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險。
我們有重大運營虧損的歷史,預計在可預見的未來將遭受重大且不斷增加的虧損;我們可能永遠不會實現或保持盈利,投資者可能會失去他們的全部投資。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度,我們分別發生了4560萬歐元、3400萬歐元和5330萬歐元的淨虧損。此外,截至2021年12月31日,我們的累計赤字為2.14億歐元。
我們預計,隨着我們將viloblimab和其他候選產品推向更多的臨牀試驗,以及更大規模和後期的臨牀試驗,我們的淨虧損將會增加。到目前為止,我們還沒有將任何產品商業化,也沒有從銷售產品中獲得任何收入,如果沒有實現足夠的產品銷售收入,我們可能永遠不會實現盈利。我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上,包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
我們預計我們的費用可能會增加,如果我們:
| · | 繼續開發和進行關於我們的主要候選產品Viloblimab的臨牀試驗; |
| · | 繼續為任何未來的候選產品進行研究、臨牀前和臨牀開發工作,包括IFX002和INF904; |
| · | 積極尋求確定更多的研究項目和更多的候選產品; |
| · | 為成功完成臨牀試驗的我們的候選產品尋求監管和營銷批准; |
| · | 在未來建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施,將我們可能獲得上市批准的各種產品商業化; |
| · | 要求擴大和製造更大數量的臨牀開發候選產品,並有可能實現商業化; |
| · | 與戰略合作伙伴合作,優化Viloblimab、IFX002、INF904和其他未來流水線產品的製造工藝; |
| · | 維護、擴大和保護我們的知識產權組合; |
| · | 聘用和保留更多人員,如臨牀、質量控制和科學人員;以及 |
| · | 增加運營、財務和管理信息系統和人員,包括支持我們的產品開發並幫助我們履行作為上市公司的義務的人員。 |
我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造收入的能力。除非我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得我們的一個或多個候選產品的營銷批准,併成功地將其商業化,否則我們預計不會產生可觀的收入。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑,包括完成viloblimab和任何其他候選產品的臨牀試驗,獲得這些候選產品的營銷批准,製造、營銷和銷售我們或我們未來的任何合作伙伴可能獲得營銷批准的產品,滿足任何上市後要求,以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險,我們無法準確預測收入的時間和數量,以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何未來的合作者可能永遠不會在這些活動中成功,即使我們成功了,或者任何未來的合作者成功了,我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利,我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。
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目錄 |
我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動,其中許多因素是我們無法控制的。為了取得成功,我們需要從一家專注於研發的公司轉型為一家有能力從事商業活動的公司。我們可能會遇到意想不到的費用、困難、複雜和拖延,這樣的過渡可能不會成功。
如果我們不能盈利並保持盈利,可能會壓低我們普通股的市場價格,並可能削弱我們籌集資本、支付股息、擴大業務、使產品多樣化或繼續運營的能力。如果我們繼續像過去那樣蒙受損失,投資者的投資可能得不到任何回報,可能會失去全部投資。
我們將需要大量的額外資金,如果我們無法在需要時籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或停止我們的產品發現和開發計劃或商業化努力。
開發藥物產品,包括進行臨牀前研究和臨牀試驗,是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成。例如,在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中,我們的經營活動分別使用了3990萬歐元和3650萬歐元的淨現金,其中大部分與研發活動有關。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加,特別是當我們對我們當前的候選產品或任何未來的候選產品(包括我們可能收購的產品)啟動新的臨牀試驗、啟動新的研究和臨牀前開發工作並尋求營銷批准時。特別是,當我們執行我們計劃的臨牀試驗計劃以及啟動新的研究和臨牀前開發工作時,我們將產生鉅額費用。此外,如果我們的任何候選產品獲得市場批准,我們可能會產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用,因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是未來合作伙伴的責任。此外,我們預計作為一家上市公司的運營將產生顯著的額外成本。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
我們計劃將手頭的現金主要用於資助我們計劃的臨牀試驗計劃,啟動新的研究和臨牀前開發工作,並用於營運資本和其他一般企業用途。我們將需要花費大量資金,以便在臨牀開發的後期階段推進Viloblimab的開發,以及我們可能尋求開發的其他候選產品,包括IFX002和INF904。我們還在評估viloblimab是否有更多的適應症。我們的候選流水線產品未來的任何開發活動都將在很大程度上取決於任何適應症中維洛利單抗的臨牀和營銷成功。
我們現有的現金和現金等價物將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金,也不足以為我們任何候選產品的開發完成提供資金。因此,我們將被要求通過公共或私募股權發行、債務融資、基於特許權使用費的融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源,除了德國聯邦政府最近授予的贈款,用於支付治療重症新冠肺炎患者的維洛利單抗的部分開發和製造。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。如果我們無法在我們可以接受的條件下籌集足夠的額外資本,我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止viloblimab或我們任何其他候選產品的開發或商業化,或者可能完全停止運營。我們未能在需要時籌集資金,可能會對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。
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目錄 |
我們相信,我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠在至少未來24個月內根據我們目前的業務計劃為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期,我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的短期和長期撥款需求,將視乎多項因素而定,包括:
| · | 我們當前和未來的候選產品,特別是Viloblimab的臨牀試驗的範圍、進展、時間、成本和結果,以及研究和臨牀前開發工作; |
| · | 我們追求的未來候選產品和適應症的數量及其開發需求; |
| · | 尋求監管批准的結果、時間和成本; |
| · | 任何獲得市場批准的候選產品的商業化和商業化活動的準備成本,如果此類成本不是任何未來合作伙伴的責任,包括建立產品銷售、營銷、分銷和商業規模製造能力的成本和時間; |
| · | 競爭的技術和市場發展的影響; |
| · | 在收到上市批准後,從我們當前和未來候選產品的商業銷售中獲得的收入(如果有); |
| · | 我們滿足德國政府關於最近授予的政府工資的要求的能力,以及我們從這筆贈款中賺取收入的能力; |
| · | 我們達成任何合作、許可或其他安排的能力、條款和時間; |
| · | 隨着我們擴大研發活動,我們的員工增長和相關成本; |
| · | 準備、提交和起訴專利申請、維護和保護我們的知識產權的成本,包括執行和捍衞與知識產權有關的索賠;以及 |
| · | 作為上市公司的運營成本。 |
我們的經營歷史有限,沒有藥品商業化的歷史,這可能會使我們很難評估我們未來的生存前景。
我們於2008年開始運營。到目前為止,我們的業務僅限於建立我們的公司、籌集資金、開發我們專有的抗C5a和抗C5aR技術、識別和測試潛在的候選產品以及對我們的主要候選產品viloblimab進行臨牀試驗。我們還沒有證明有能力成功完成晚期臨牀試驗,除了完成了維洛貝利單抗在重症新冠肺炎患者中的II/III期臨牀試驗,獲得市場批准,生產商業規模的產品,或安排第三方代表我們這樣做,或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此,您應該考慮到我們的前景,考慮到公司在開發早期階段經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難,特別是像我們這樣的臨牀階段的生物製藥公司。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史,您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
在實現我們的業務目標時,我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們最終需要從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中,我們可能不會成功。
我們預計,由於各種因素,我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動,其中許多因素是我們無法控制的。因此,您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
我們可能會面臨與德國聯邦政府資助的贈款相關的風險,這可能會導致此類贈款的損失。
Viloblimab在重症新冠肺炎患者中的第三階段臨牀研究以及我們的候選產品Viloblimab的一些製造相關活動是由德國聯邦政府通過2021年10月授予我們的一項撥款提供的部分資金。在涉及特殊公共利益的情況下,德國聯邦政府擁有使用作為受資助作品一部分產生的知識產權的非排他性和可轉讓權利。與第三方簽訂的有關利用資助工作成果的合同必須向代表德國聯邦政府管理贈款的機構披露,與歐盟以外的各方簽訂的任何此類合同,只要與德國聯邦政府先前批准的商業開採計劃背道而馳,都需要事先得到德國聯邦政府的同意。此外,如果我們未能使用或商業化資助工作的成果,我們可能被要求授予第三方使用此類成果的許可證。在某些情況下,包括如果我們受到外國投資者的決定性影響,在未經德國聯邦政府事先同意的情況下,資金結果僅或主要用於德國以外的地方,或者如果我們違反了贈款規定的義務,贈款資金,包括已經收到的資金,可以被撤銷。
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目錄 |
我們預計不會獲得高達4370萬歐元的贈款,以使我們實現盈利。由於實現這一贈款相關收入的不確定性和風險,我們無法準確預測其確切時間和金額,以及我們是否能夠實現與贈款相關的收入。
匯率波動可能會對我們的經營結果和財務狀況產生重大影響。
未來潛在的支出和收入可能來自歐盟以外的地區,特別是美國。因此,我們的業務和股價可能會受到歐元與其他貨幣,特別是美元之間匯率波動的影響,這也可能對我們報告的運營業績和不同時期的現金流產生重大影響。目前,我們沒有任何匯率對衝安排。
與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險。
我們的開發工作處於非常早期的階段,我們針對C5a或C5aR抑制的方法是新穎的,我們可能無法成功開發任何候選產品並將其商業化。
Viloblimab是一種新型的治療性抗體,其潛在的治療益處尚未得到證實,C5a或C5aR抑制作用於治療補體介導的自身免疫和炎症性疾病僅得到部分驗證。我們還沒有,也可能永遠不會成功地在關鍵的臨牀試驗中證明維洛利單抗的有效性和安全性,或者在此後獲得HS或任何其他適應症的上市批准。如果我們的開發努力不成功,我們可能無法推進我們候選產品的開發,無法將產品商業化,無法籌集資金,無法擴大業務或繼續運營。
我們在為HS開發viloblimab時遇到了許多挑戰,可能永遠不會成功地獲得HS的監管批准。
尋求批准用於HS的viloblimab的監管路徑尚不確定。我們已經與FDA進行了多次互動,目的是看到FDA支持HS的新臨牀終點,但我們尚未實現完全一致。我們在2021年8月與FDA舉行了一次A型會議,會上我們提議在由活躍引流疾病患者組成的研究人羣中進行Viloblimab在HS中的第三階段臨牀試驗,在該試驗中,我們引入了一個新的主要終點,考慮了該疾病的所有三個炎性病變(結節、膿腫和引流隧道),稱為“改良的HiSCR”或“m-HiSCR”。在2021年第四季度,我們向FDA提交了一份完整的研究方案,描述了研究的細節和擬議的新的主要終點。2022年2月,我們收到了FDA的一封建議信,內容涉及我們使用viloblimab治療HS的第三階段計劃。與FDA在A類會議期間的建議相反,他們在信中建議使用HiSCR作為第三階段試驗的主要終點。我們試圖澄清建議,在與FDA溝通後,2022年3月,我們收到了一封更正後的建議信函。在這封信中,FDA表示,它不再建議我們使用HiSCR作為所選患者羣體的主要終點,但提供了與實施修改後的HiSCR相關的建議。如果我們決定在HS進行Viloblimab的第三階段計劃,而沒有在主要終點上與FDA完全一致,如果我們提交批准申請,FDA將考慮任何開放的主題。這可能會給批准用於HS的Viloblimab的可能性帶來更大的不確定性。
此外,在2019年在HS完成的IIb期試驗中,由於在第16周沒有顯示出對化膿性汗腺炎臨牀反應(HiSCR)率的統計上顯著的劑量依賴效應,維羅布利單抗沒有達到主要終點。在IIb期試驗完成後,我們對研究數據進行了事後分析。這項分析顯示,在研究的初始階段,與安慰劑組相比,維羅貝利單抗高劑量組有多個療效信號,包括所有聯合炎症病變和引流通道的減少。儘管我們認為這些額外的分析是有根據的,但如果分析被不適當地定製或受到對數據和實際結果的瞭解的影響,在非盲目試驗結果之後進行的回溯性分析可能會導致偏差的引入。由於這些限制,監管機構通常對預先指定的分析結果給予最大的權重,而對事後的回溯性分析結果給予較少的權重。我們分析的事後性質可能會對FDA、EMA或類似的外國監管機構對HS的Viloblimab的評估產生負面影響。
我們嚴重依賴於我們的主要候選產品viloblimab的成功,如果viloblimab沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化,我們的業務將受到損害。
我們目前沒有獲準商業銷售的產品,可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計,未來幾年我們的努力和支出的很大一部分將用於Viloblimab,這是我們目前在積極臨牀開發中唯一的候選產品。因此,我們的業務目前在很大程度上依賴於viloblimab的成功開發、監管批准和商業化。即使我們獲得了任何適應症的監管批准,我們也不能確定viloblimab是否會獲得監管部門的批准或成功商業化,這在一定程度上是因為viloblimab仍處於臨牀開發階段,過去在HS進行的viloblimab的IIb期試驗未能達到其主要終點。此外,我們可能不會成功地獲得監管部門的批准或擴大對vioblimab用於其他適應症的批准(如果有的話)。如果我們因任何跡象而被要求停止開發viloblimab,或者如果viloblimab沒有獲得監管部門的批准或未能獲得重大的市場認可,我們實現盈利的能力將推遲多年,如果有的話。此外,我們開發其他候選產品的能力可能會受到嚴重阻礙。
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目錄 |
臨牀失敗可能發生在臨牀開發的任何階段,我們的臨牀試驗結果可能不支持我們為候選產品建議的適應症。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保後來的臨牀試驗也會成功,我們也不能確保後來的臨牀試驗的結果會複製以前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果。此外,在特定適應症的臨牀試驗中的成功並不能確保候選產品在其他適應症中也會成功,甚至對相同的潛在疾病也是如此。製藥行業的一些公司,包括生物技術公司,在臨牀試驗中遭遇重大挫折,即使在其他相關適應症的早期臨牀前研究或臨牀試驗或成功的後期試驗中取得了良好的結果,包括通過抑制C5和C5a或C5aR控制補體激活。例如,雖然我們行業中的其他人試圖開發C5a特異性抗體,但目前還沒有批准的抑制C5a的治療方法。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現和臨牀試驗中的安全性或有效性觀察造成的,包括以前未報告的不良事件,以及臨牀試驗調查人員報告的缺乏療效和患者受益。特別是,針對C5a而不是C5來控制補體激活的抗體的開發相對較新,目前還沒有針對C5a的已獲批准的治療方法。因此,抑制C5a而不是C5,從而阻止了C5aR和C5L2這兩個受體的信號傳遞, 可能有不可預見的後果或負面結果,可能導致臨牀失敗或在我們的候選產品開發的後期階段退出。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出期望的安全性和有效性特徵,儘管由於各種原因,包括患者羣體的差異、試驗方案的變化以及更大規模的多中心試驗的複雜性等,這些候選產品在臨牀前和初步臨牀試驗中取得了進展。例如,我們在HS中進行的Viloblimab的IIb期試驗沒有達到其主要終點。臨牀試驗未能達到預定的終點可能會導致我們放棄候選產品或適應症,並可能推遲任何其他候選產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都將延遲向FDA提交生物製品許可證申請或BLA,向EMA或其他相關外國監管機構提交營銷授權申請或其他類似申請,最終將推遲我們將任何候選產品商業化並創造收入的能力。
如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他監管機構證明安全性和有效性,我們或任何未來的合作伙伴可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲,或最終無法完成。
未經FDA批准,我們和任何未來的合作伙伴不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構,如EMA,在各自的市場上也實施了類似的要求。我們和任何未來的合作伙伴必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗,以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性,然後我們才能獲得這些批准。
我們候選產品的臨牀開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響。即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果,也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析),在臨牀評估過程中檢測不到該效果。例如,在2019年完成的IIb期Shine試驗中,我們未能達到使用HiSCR臨牀終點的主要終點,部分原因是安慰劑有效率約為47%。相反,由於同樣的因素,我們的臨牀試驗可能表明,候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣,在我們的臨牀試驗中,我們可能無法檢測到我們的候選產品的毒性或耐受性,或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳,而事實並非如此。此外,我們的許多候選產品都處於開發或臨牀測試的早期階段。因此,我們的任何候選產品可能需要數年時間才能獲得監管部門的批准,而且其他臨牀試驗可能無法證明我們的目標適應症的安全性、有效性或耐受性。
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任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能給我們或任何未來的合作伙伴帶來額外成本,並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外,如果我們或任何未來的合作者被要求在我們或他們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試,如果我們或他們無法成功完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試,或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的,或者與我們的候選產品相關的不可接受的安全問題,我們或任何未來的合作者可能:
| · | 產生額外的計劃外費用,包括與額外所需的臨牀試驗或臨牀前試驗有關的費用; |
| · | 在獲得對viloblimab或我們的任何其他候選產品的市場批准方面出現延誤; |
| · | 根本沒有獲得上市批准; |
| · | 獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛; |
| · | 通過包括重大使用或分發限制或重大安全警告(包括方框警告)的標籤獲得批准; |
| · | 接受額外的上市後測試或其他要求;或 |
| · | 經批准上市後,被要求將產品下架的。 |
如果我們未能成功完成候選產品的臨牀試驗,以及未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性,將嚴重損害我們的業務。
我們的候選產品可能會導致或被認為會導致不良副作用,或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或導致上市批准後的重大負面後果(如果有)的特性。
我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤,或者FDA或類似的外國監管機構推遲、拒絕或撤回監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。此外,我們在我們的維羅布利單抗臨牀試驗中招募的許多患者都患有嚴重的既往疾病。雖然這類疾病可能會在試驗期內導致可能被發現與viloblimab無關的嚴重不良事件,但此類事件可能會產生負面的安全認知,並在任何批准後對市場對viloblimab的接受度產生不利影響。例如,在我們針對HS的Viloblimab的IIa期和IIb期臨牀試驗以及在PG的Viloblimab的IIa期臨牀試驗中,我們觀察到了幾個不良事件,儘管研究人員判斷其中一些與給藥無關。
如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的副作用,我們、FDA或類似的外國監管機構、機構審查委員會或IRBs或進行我們研究的機構或其他地方的獨立道德委員會,或者數據安全監測委員會或DSMB,可以暫停或終止我們的臨牀試驗,或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的產品候選產品的任何或所有目標適應症。副作用,無論是否與治療相關,也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力,或導致潛在的產品責任索賠。此外,治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。我們預計必須培訓使用我們候選產品的醫務人員,以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時的副作用概況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足,可能會導致患者受傷或死亡。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
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此外,我們的候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此,我們的臨牀試驗或任何未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話),或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後,我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效,或導致先前未確定的不良副作用,則可能發生以下任何不良事件:
| · | 監管部門可以撤銷對該產品的批准或者扣押該產品; |
| · | 我們或任何未來的合作者可能需要召回該產品,或被要求改變該產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗; |
| · | 可對特定產品的營銷或製造工藝施加額外限制; |
| · | 我們可能會受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰; |
| · | 監管機構可能會要求添加標籤説明,例如“黑匣子”警告或禁忌症; |
| · | 我們或任何未來的合作者可能被要求創建一份藥物指南,概述以前未確定的副作用的風險,以便分發給患者; |
| · | 我們或任何未來的合作伙伴可能被要求實施REMS,強制實施分銷和使用限制,或進行上市後研究或臨牀試驗; |
| · | 我們或任何未來的合作者可能會被起訴,併為給患者造成的傷害承擔責任; |
| · | 產品的競爭力可能會下降;以及 |
| · | 我們的聲譽可能會受損。 |
這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營,並可能對我們的股價產生負面影響。
我們最先進的候選產品是嵌合或人源化抗體蛋白,可能會引起患者的免疫反應,從而產生針對這些治療性蛋白的有害或中和抗體。
除了我們的候選產品面臨的安全性、有效性、製造和監管障礙外,使用嵌合或人源化的單抗等蛋白質(包括我們的候選產品viloblimab和IFX002)可以引起免疫反應,從而產生針對治療性蛋白質的抗體。這些抗藥物抗體可能沒有效果,或者可以中和蛋白質的有效性,或者需要使用更高劑量才能獲得治療效果。抗藥物抗體是否會產生以及它們如何反應往往無法從臨牀前甚至臨牀研究中預測,而且它們的檢測或出現往往會延遲。因此,可能會在較晚的日期或患者較長時間接觸我們的候選產品時檢測到中和抗體,例如在較長時間的臨牀試驗中使用更長期的給藥。在某些情況下,這種中和抗體的檢測甚至可以在關鍵的臨牀試驗完成後進行。因此,不能保證中和抗體不會在未來的臨牀試驗中檢測到,或者在較長時間暴露後(包括商業化後)檢測到。如果抗藥抗體降低或中和我們候選產品的有效性,我們任何候選產品的繼續臨牀開發或獲得營銷批准的時間可能會被推遲或阻止,即使我們的任何候選產品獲得批准,它們的商業成功也可能是有限的,其中任何一種都將損害我們創造收入和繼續運營的能力。在之前完成的臨牀研究中,檢測到低水平的抗藥物抗體。
即使我們完成了對viloblimab和任何其他候選產品的必要的臨牀前研究和臨牀試驗,營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的,可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴獲得批准,將我們的部分或所有候選產品商業化。因此,我們無法預測我們或任何未來的合作伙伴將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准,以將候選產品商業化。
產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們或他們獲得FDA的BLA批准或美國以外相關監管機構的營銷批准之前,我們和任何未來的合作伙伴不得在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段,並受到藥物開發固有的失敗風險的影響。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區提交任何候選產品的申請或獲得營銷批准。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面經驗有限,包括FDA對BLA的批准。此外,以前沒有針對C5a抑制的候選產品獲得監管批准的歷史。此外,儘管過去有一種產品被批准用於HS,使用HiScr作為主要臨牀終點,但在我們的維洛利單抗在HS的IIb期試驗中,HiScr是主要終點,但沒有得到滿足,我們對HiScr作為臨牀終點產生了擔憂。2021年8月,我們與FDA達成一致,同意使用HiScr的替代終點,稱為改良HiScr或m-HiScr,作為我們在HS進行的Viloblimab第三階段臨牀試驗的主要終點。在2021年第四季度,我們向FDA提交了一份完整的研究方案,描述了研究的細節和擬議的新的主要終點。2022年2月,我們收到了FDA的一封建議信,內容涉及我們使用viloblimab治療HS的第三階段計劃。與FDA在A類會議期間提出的建議相反, 在信中,他們建議將HiSCR作為第三階段試驗的主要終點。我們試圖澄清建議,在與FDA溝通後,2022年3月,我們收到了一封更正後的建議信函。在這封信中,FDA表示,它不再建議我們使用HiSCR作為所選患者羣體的主要終點,但提供了與實施修改後的HiSCR相關的建議。如果我們決定在HS進行Viloblimab的第三階段計劃,而沒有在主要終點上與FDA完全一致,如果我們提交批准申請,FDA將考慮任何開放的主題。這可能會給批准用於HS的Viloblimab的可能性帶來更大的不確定性。到目前為止,我們或業內任何人都沒有使用這一改進的臨牀終點進行臨牀研究的先前經驗。
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無論是在美國還是在國外,獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准,這可能需要很多年的時間,而且可能會根據各種因素而有很大的不同,包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准,需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息,以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准,還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息,並由監管機構檢查製造設施。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效,或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,使我們無法獲得上市批准,或阻止或限制商業用途。此外,在候選藥物的臨牀開發過程中,批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化,並可能因司法管轄區而異。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的,或者受到限制或批准後的承諾,從而使批准的產品在商業上不可行。FDA、EMA或任何類似的外國監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准維洛布,包括:
| · | 我們可能無法證明維洛利單抗作為我們的靶向適應症的治療是安全和有效的,以使FDA、EMA或類似的外國監管機構滿意; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求在已經進行或計劃進行的基礎上進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究,無論是在批准之前還是作為批准後的承諾,這將增加我們的成本並延長我們對viloblimab的開發時間; |
| · | 我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或類似的外國監管機構為獲得上市批准而要求的統計或臨牀意義水平; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗的數量、設計、規模、實施或實施,包括指定的臨牀終點,例如在我們計劃的針對HS的Viloblimab臨牀試驗中使用HiSCR的替代臨牀終點; |
| · | 臨牀計劃中研究的人羣可能不夠廣泛或具有足夠的代表性,無法確保我們尋求批准的全部人羣的安全性; |
| · | 我們聘請進行臨牀試驗的合同研究組織或CRO可能會採取我們無法控制的行動,對我們的臨牀試驗產生實質性的不利影響; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會發現來自臨牀前研究和臨牀試驗的數據足以證明維洛布單抗的臨牀和其他益處超過其安全風險; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不接受臨牀試驗現場產生的數據,包括不符合當前良好臨牀實踐或CGCP的數據; |
| · | 如果我們的BLA在提交時被諮詢委員會審查,FDA可能難以及時安排諮詢委員會會議,或者諮詢委員會可能建議不批准我們的申請,或者可能建議FDA要求額外的臨牀前研究或臨牀試驗,作為批准的條件,限制批准的標籤或分發和使用限制; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求制定風險評估和緩解戰略或REMS,作為批准的條件; |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會發現我們的第三方製造商的製造工藝或設施中存在缺陷,包括不符合當前的良好製造規範或cGMP;或 |
| · | FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會改變各自的批准政策或採用新的法規。 |
在生物製藥行業大量正在開發的藥物中,只有一小部分藥物向FDA提交了BLA,更少的藥物獲得了商業化批准。此外,即使我們確實獲得了上市viloblimab的監管批准,任何此類批准也可能受到我們可能銷售該產品的指定用途或患者羣體的限制。因此,即使我們能夠獲得必要的資金繼續為我們的發展計劃提供資金,我們也不能向您保證viloblimab將被成功開發或商業化。
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目錄 |
此外,我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下,我們可能被要求向FDA或其他監管機構報告其中一些關係。FDA或其他監管機構可能會得出結論,認為主要調查者存在利益衝突,影響了研究的解釋,這可能包括因為與我們的財務關係。因此,FDA或其他監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或其他監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請,並可能最終導致拒絕我們的一個或多個候選產品的上市批准。
任何延遲獲得或未能獲得所需批准都可能對我們或任何未來合作伙伴從特定候選產品創造收入的能力產生負面影響,這可能會對我們的財務狀況造成重大損害,並對我們的股價造成不利影響。
我們的候選產品依賴於臨牀研究中的患者登記人數。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難,我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
我們還將被要求識別並招募足夠數量的HS、AAV、PG和CSCC患者參加我們計劃中的或正在進行的這些適應症的Viloblimab臨牀試驗。其中一些是罕見的疾病適應症或適應症,患者人數相對較少。在未來的試驗中,試驗參與者的登記可能會受到限制,因為許多潛在的參與者可能不符合條件,因為他們已經在接受批准的藥物治療,或者正在參與其他臨牀試驗。
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目錄 |
患者入選受到其他因素的影響,包括:
| · | 正在調查的疾病的嚴重程度; |
| · | 臨牀試驗方案的設計; |
| · | 患者羣體的規模和性質; |
| · | 有關試驗的資格標準; |
| · | 被試用的候選產品的感知風險和收益; |
| · | 候選產品的感知安全性和耐受性; |
| · | 為潛在患者提供臨牀試驗地點的近似性和可用性; |
| · | 競爭療法和臨牀試驗的可用性; |
| · | 臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法,包括標準護理和任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥; |
| · | 努力促進及時登記參加臨牀試驗; |
| · | 醫生的病人轉介做法;以及 |
| · | 我們在治療期間和治療後充分監測患者的能力。 |
此外,治療這些疾病的專科醫生數量有限,主要臨牀中心集中在少數幾個地理區域。我們也可能會遇到困難,以確定和招募這些患者的疾病階段適合我們正在進行的或未來的臨牀試驗。此外,發現和診斷患者的過程可能會被證明是昂貴的。我們無法為我們的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者,如果有的話,將導致重大延誤,或者可能需要我們放棄一項或多項臨牀試驗。
在重症新冠肺炎、AAV、PG和CSCC的臨牀試驗中,我們經歷了比預期更慢的招募速度,原因是其他化合物正在為相同的患者人羣進行臨牀開發、疾病患病率較低、診斷困難,或者由於新冠肺炎大流行而在臨牀試驗地點受到限制。進一步推遲完成任何臨牀試驗將增加我們的成本,減緩我們的候選產品開發,並推遲或潛在地危及我們開始營銷和創造收入的能力。此外,如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些臨牀試驗,我們可能無法啟動或繼續FDA、EMA或其他外國監管機構要求的針對viloblimab或我們追求的任何其他候選產品的臨牀試驗。
即使我們的一個候選產品獲得了市場批准,它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度,在這種情況下,我們可能不會產生顯著的收入或盈利。
即使viloblimab或我們的任何其他候選產品獲得適當的監管機構批准進行營銷和銷售,它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。一般來説,醫生通常不願將患者從現有的治療方法(如HS的治療)中切換出來,即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場也是如此。此外,患者往往適應他們目前正在接受的治療,不想改變,除非他們的醫生建議改變治療,或者他們由於現有治療缺乏報銷而被要求改變治療。阿達利馬是唯一被批准用於治療HS的藥物,即使我們能夠獲得治療HS的Viloblimab的上市批准,我們也可能無法成功地説服醫生或患者從Adalimumab轉向Viloblimab。此外,與臨牀實踐中公認的靶向C5(如eculizumab)相比,我們可能面臨醫生羣體缺乏對靶向C5a以抑制末端補體激活的有效性的接受。此外,如果我們不能證明,或者如果我們認為Viloblimab沒有很強的持續時間,包括與現有的HS治療方法相比,Viloblimab可能不會被醫生或患者接受。僅對維羅布利單抗的作用持續時間進行了前瞻性研究,研究的持續時間短於任何關鍵的第三階段臨牀試驗的預期持續時間。在短期臨牀試驗中看到的效果可能不會在以後的時間點或更大的臨牀試驗中複製。此外,即使我們能夠向FDA和其他監管機構證明我們的候選產品的安全性和有效性, 醫學界的安全擔憂可能會阻礙市場的接受。
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目錄 |
教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源,包括管理時間和財務資源,而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准,但沒有達到足夠的市場接受度,我們可能不會產生顯著的收入,也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售,市場對其的接受程度將取決於許多因素,包括:
| · | 產品的有效性和安全性; |
| · | 該產品與競爭療法相比的潛在優勢,儘管在達到或超過臨牀試驗終點方面取得了成功; |
| · | 任何副作用的流行率和嚴重程度; |
| · | 根據醫生治療指南,該產品是否被指定為一線、二線或三線治療; |
| · | 我們的能力,或任何未來合作伙伴的能力,以具有競爭力的價格提供產品銷售; |
| · | 與替代療法相比,該產品的便利性和易用性; |
| · | 目標患者人羣嘗試該產品的意願,以及醫生開出該產品處方的意願; |
| · | 限制或警告,包括產品經批准的標籤中包含的分發或使用限制; |
| · | 有實力的銷售、營銷和分銷支持; |
| · | 產品目標適應症護理標準的變化;以及 |
| · | 政府支付者、管理式醫療計劃和其他第三方支付者的可用性和承保金額以及報銷金額。 |
如果我們的任何候選產品未能獲得市場認可,將損害我們的業務,並可能要求我們尋求額外的融資。
即使我們或任何未來的合作伙伴能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化,該產品也可能會受到不利的定價法規或第三方付款人保險和報銷政策的約束,其中任何一項都可能損害我們的業務。
為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此,我們以及未來任何合作伙伴將我們的任何候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的承保和報銷範圍將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得,其中包括政府衞生行政部門和公共或私人健康保險公司。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。我們不能確定是否可以為viloblimab或我們的任何候選產品提供報銷。此外,我們也不能確定,如果獲得批准,不那麼豐厚的報銷政策不會減少對我們產品的需求,或者降低我們可以收取的價格。新批准的孤兒疾病產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尤其不確定,如果不能為viloblimab或任何其他候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷,可能會限制我們創造收入的能力。
如果無法獲得保險和報銷,或者報銷僅限於有限的級別,我們或任何未來的合作伙伴都可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險,批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何未來的合作伙伴建立或保持足夠的定價,以實現我們或他們的投資的足夠回報。在美國,第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策,產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此,承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程,需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持,而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求一種藥物的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們或任何未來的合作伙伴可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲產品的商業發佈,可能會推遲很長時間,這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或任何未來合作伙伴收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們的候選產品獲得了市場批准。
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醫療保健行業非常關注成本控制,無論是在美國還是在其他地方。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本,這可能會影響我們或任何未來合作伙伴銷售我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益,並且我們的客户或任何未來合作伙伴可能無法獲得保險和報銷,或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。政府當局的成本控制舉措或其他政策措施可能會導致我們或任何未來的合作伙伴降低我們或他們可能為產品制定的價格,這可能導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降,或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償,我們的收入和盈利前景將受到影響。
對於新批准的藥物,在獲得保險和報銷方面也可能會有延誤,而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外,有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付,或者支付的費率將覆蓋我們的成本,包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如,根據產品的使用和使用的臨牀環境,報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平,或者可以納入其他服務的現有付款中。
此外,越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據,證明新技術的好處和臨牀結果,並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們或任何未來的合作伙伴商業化的任何候選產品都能獲得報銷,如果有的話,報銷費率是否足夠。此外,如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化,藥品的淨報銷可能會進一步減少。對於我們或任何未來的合作伙伴獲得營銷批准的任何產品候選產品,如果無法迅速從政府資助的和私人支付人那裏獲得保險和足夠的付款率,可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。
我們目前沒有與我們的候選產品相關的營銷、銷售或分銷基礎設施。如果我們不能單獨或通過與營銷夥伴的合作來發展我們的銷售、營銷和分銷能力,我們就不會成功地將我們的候選產品商業化。
我們目前沒有營銷、銷售或分銷能力,在我們組織內的銷售或營銷經驗有限。如果我們的任何候選產品獲得批准,我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織,將任何此類候選產品商業化,或者將這一職能外包給第三方。這兩種選擇中的任何一種都將既昂貴又耗時。部分或全部這些費用可能會在我們的候選產品(包括我們的主要候選產品viloblimab)獲得批准之前發生。此外,我們可能無法在美國、歐洲或其他目標市場招聘一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。這些風險可能會特別明顯,因為我們關注維洛米單抗治療HS、嚴重新冠肺炎和AAV的初步適應症,以及對PG和CSCC的額外關注,這兩個疾病都是患者人數相對較少的病區。我們或第三方的內部銷售、營銷和分銷能力開發的任何失敗或延遲都將對viloblimab和其他未來候選產品的商業化產生不利影響。
對於我們現有和未來的候選產品,我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作,以增強或替代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。此外,我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方的努力,而這些努力可能不會成功,通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排,我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化,我們未來的產品收入將受到影響,我們可能會遭受重大的額外損失。
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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
我們的財務和管理資源有限,因此我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品,無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。
我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利,而在這種情況下,保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成viloblimab或我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
對於viloblimab和我們可能開發的任何其他未來候選產品來説,失敗的風險很高。無法預測VILOBLIMAB何時或是否會被證明在人類身上有效和安全,或者是否會獲得監管部門的批准,用於治療HS、嚴重的新冠肺炎、AAV、PG或CSCC適應症,或其他新的適應症。此外,在監管部門批准Viloblimab用於任何未來的適應症或我們尋求開發的任何未來候選產品之前,我們將被要求完成正在進行的廣泛臨牀試驗,以證明在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴,難以設計和實施,可能需要數年時間才能完成,而且結果本身就不確定。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其藥物的上市批准。
在監管審批過程中或作為監管審批過程的結果,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管機構的上市批准或將viloblimab或任何未來的候選產品商業化,包括:
| · | 監管機構或機構審查委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗; |
| · | 我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果,包括未能證明統計意義,我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄藥物開發計劃; |
| · | 我們的候選產品可能具有不良副作用或其他意想不到的特徵,導致我們或我們的調查人員、監管機構、道德委員會或機構審查委員會暫停或終止試驗; |
| · | 我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務,或者根本不遵守;以及 |
| · | 監管機構、道德委員會或機構審查委員會可能會要求我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止臨牀開發,包括不遵守監管要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險。 |
如果臨牀試驗被我們、監督倫理委員會、進行此類試驗的機構的機構審查委員會、此類試驗的數據安全監督委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止,我們也可能遇到延誤。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗,這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗,我們候選產品的商業前景將受到損害,我們從這些候選產品中獲得藥品收入的能力將被推遲。此外,完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本,減緩我們的候選產品開發和審批過程,並危及我們開始藥物銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外,導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素,最終也可能導致監管部門拒絕批准。
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目錄 |
如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤,我們的產品開發成本將進一步增加。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限,或者允許我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場,並削弱我們成功將候選產品商業化的能力。我們正在評估各種適應症的維羅貝利單抗的孤兒藥物或突破性治療指定,但我們可能無法獲得任何此類指定,也無法維持與孤兒藥物地位相關的好處,包括市場排他性,即使該指定獲得批准。
我們正在評估一些適應症中的維羅布利單抗的孤兒藥物或突破性治療指定,我們可能會為我們正在籌備或可能開發的其他臨牀前候選產品尋求孤兒藥物指定。在美國和其他外國,指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵,如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA或其他外國監管機構批准孤兒藥物指定後,FDA將公開披露藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在FDA的審查和批准過程中傳達任何優勢,也不會縮短其持續時間。突破性治療指定是一個旨在加快用於治療嚴重疾病的藥物的開發和審查的過程,初步臨牀證據表明,在臨牀上重要的終點,該藥物可能比現有的治療方法有實質性的改善。突破性的治療指定可能使我們有資格在高效的藥物開發計劃和涉及FDA高級管理人員的組織承諾等方面獲得FDA的密集指導。雖然我們正在評估一些適應症的孤兒藥物或突破性治療指定的申請,但不能保證我們會獲得這樣的指定。此外,為一種適應症獲得孤兒藥物或突破性治療指定並不意味着我們將能夠為另一種適應症獲得這種指定。
如果從FDA獲得孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有這種指定的疾病的特定有效成分的第一次批准,該產品有權獲得孤兒藥物排他性,這意味着FDA可能不批准任何其他申請,包括BLA,在七年內銷售相同適應症的同一藥物,除非在有限的情況下,例如FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保足夠數量的孤兒藥物的供應,以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。同樣,如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好,意味着後一種藥物更安全、更有效,或者對患者護理做出了重大貢獻,那麼FDA隨後可以在排他期內批准具有相同活性部分的藥物用於相同的疾病。即使我們從FDA獲得了Viloblimab的孤兒藥物稱號,由於與開發藥物產品相關的不確定性,我們可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司,因此,如果另一家公司獲得相同藥物和相同疾病的批准和孤兒藥物獨家經營權,則Viloblimab的批准可能會被阻止七年。如果我們確實在美國獲得了獨家營銷權,如果我們尋求批准比孤立指定適應症更廣泛的適應症,則獨家營銷權可能會受到限制,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足相關患者的需求,則可能會失去獨家營銷權。進一步, 排他性可能不能有效地保護產品免受競爭,因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的情況,相同的藥物可以被批准用於不同的適應症,然後可能在我們批准的適應症的標籤外使用,並且針對相同情況的不同藥物可能已經被批准並可用於商業用途。
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目錄 |
即使我們獲得FDA對viloblimab或我們任何其他候選產品的批准,我們也可能永遠不會獲得批准或將我們的產品在美國以外的地方商業化。
為了在美國境外銷售任何經批准的產品,我們必須建立並遵守其他國家關於臨牀試驗設計、安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。如果獲得相關政府當局的批准,我們預計將在歐洲和美國以外的司法管轄區銷售用於治療HS和其他適應症的Viloblimab,部分原因是與美國相比,歐洲現有的患者人數相對較多。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受,一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異,可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本,並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗,這將是昂貴和耗時的,並可能推遲或阻止在這些國家推出Viloblimab或我們的任何其他候選產品。此外,如果我們獲得必要的批准,我們預計將面臨與在外國經營有關的各種風險,包括:
| · | 國外不同的監管要求; |
| · | 所謂平行進口的可能性,即當地賣家面對高或高的當地價格,選擇從外國市場進口商品(價格較低或較低)而不是在當地購買時發生的情況; |
| · | 關税、貿易壁壘、價格和外匯管制等監管要求的意外變化; |
| · | 經濟疲軟,包括通貨膨脹,或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定; |
| · | 國外報銷、定價和保險制度; |
| · | 在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法; |
| · | 外國税,包括預扣工資税; |
| · | 外匯波動,這可能導致經營費用增加和收入減少,以及在另一國開展業務所附帶的其他義務; |
| · | 海外業務人員配備和管理困難; |
| · | 在勞工騷亂比美國更普遍的國家,勞動力的不確定性; |
| · | 根據1977年《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任; |
| · | 挑戰執行我們的合同和知識產權,特別是在那些不像美國那樣尊重和保護知識產權的外國; |
| · | 因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺;以及 |
| · | 包括戰爭和恐怖主義在內的地緣政治行動造成的商業中斷。 |
如果我們或我們的合作伙伴未能遵守法規要求或未能獲得並保持所需的批准,我們的目標市場將會減少,包括如果我們無法在歐洲或其他地方銷售用於治療HS或其他適應症的Viloblimab,我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。
我們受到廣泛的政府監管,如果不遵守這些規定,可能會對我們的運營和業務產生實質性的不利影響。
在任何產品獲得批准之前和之後,我們和我們的供應商、合同製造商和臨牀研究人員都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管,其中包括測試、製造、質量控制、臨牀試驗、上市後研究、標籤、廣告、促銷、分銷、進出口、政府定價、價格報告和回扣要求。不遵守適用要求可能會導致以下一項或多項行動:警告信;意外支出;延遲批准或拒絕批准候選產品;產品召回或扣押;生產或臨牀試驗中斷;運營或營銷限制;禁令;刑事起訴和民事或刑事處罰,包括罰款和其他罰款;不利宣傳;以及業務中斷。此外,政府對潛在違反這些法律的行為進行調查,將要求我們花費大量資源,面臨負面宣傳和潛在的業務中斷,即使我們最終被發現沒有違反這些法律。
獲得FDA、EMA或其他監管機構對我們的候選產品的批准需要大量的時間、精力和財力,可能會受到預期和不可預見的延遲,並且不能保證我們的任何候選產品將及時獲得批准(如果有的話)。FDA、EMA或其他監管機構可能會認為我們的數據不足以批准我們的候選產品,並要求進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究或與化學、製造和控制或CMC相關的額外工作。如果我們被要求對我們的候選產品進行額外的試驗或其他測試,如果我們不能成功完成我們的臨牀試驗或其他測試,或者如果這些和其他試驗或測試的結果未能證明有效性或引起安全問題,我們可能面臨大量額外費用,在獲得我們候選產品的上市批准方面被推遲,或者可能永遠不會獲得上市批准。
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我們還被要求在產品獲得營銷授權後遵守廣泛的政府監管要求。管理監管當局可能要求進行可能對產品的商業可行性產生負面影響的上市後研究。一旦投放市場,一種產品可能會與以前未被發現的不良影響聯繫在一起,和/或可能出現製造困難。由於這些或其他任何問題,產品的監管批准可能會被撤回,這可能會損害我們的業務和經營業績。
我們目前和未來與美國和其他地方的第三方付款人、醫療保健專業人員和客户的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度、醫療信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的影響,這可能會使我們面臨重大處罰。
美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規,包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦民事虛假索賠法案,這些可能會限制我們進行臨牀研究、銷售、營銷和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。此外,我們可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括:
| · | 聯邦反回扣法規,除其他事項外,禁止個人和實體故意或故意索取、提供、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬,以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務,而這些商品或服務可根據聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外,幾家法院將該法規的意圖要求解釋為,如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務,那麼就違反了反回扣法規。此外,政府可以斷言,就《虛假申報法》而言,包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠; |
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| · | 聯邦民事和刑事虛假申報法,包括但不限於聯邦民事虛假申報法(可通過民事舉報人或法定訴訟強制執行)和民事罰款法,該法對故意或導致向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交虛假或欺詐性或虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰; |
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| · | 1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法,或HIPAA,除其他外,對執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要對法規有實際瞭解,也不需要有違反該法規的具體意圖即可實施違規; |
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| · | HIPAA,經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其各自的實施條例修訂,規定覆蓋的醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其業務夥伴在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面有義務為覆蓋實體或代表覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸個人可識別的健康信息; |
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| · | 《醫生支付陽光法案》是根據《患者保護和平價醫療法案》6002條款創建的,該法案經《醫療保健和教育和解法案》或《平價醫療法案》或其統稱《平價醫療法案》修訂。該法案及其實施條例要求,在聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃下可獲得付款的特定藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商,除特殊情況外,每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生支付款項或其他“價值轉移”有關的信息。醫生的定義包括醫生、牙醫、驗光師、足醫和脊醫。並教導醫院和適用的製造商每年在每個歷年的第90天之前向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。所有這些報告的信息都是公開的;以及 |
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| · | 類似的州和外國法律和法規,如州反回扣和虛假索賠法,可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人,包括私營保險公司償還的醫療項目或服務的索賠;州和外國法律,要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南,或以其他方式限制向醫療保健提供者付款;州和外國法律,要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項和其他價值轉移或營銷支出有關的信息;以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律,其中許多法律在很大程度上彼此不同,而且往往沒有被HIPAA搶先一步,從而使合規工作複雜化。 |
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論,我們的商業行為,包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的關係,如果獲得批准,他們中的一些人可能會建議、購買或開出維羅貝利單抗,可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。
如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰,包括但不限於損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關違反這些法律的指控,以及削減或重組我們的業務,這可能對我們的業務產生實質性的不利影響)。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律,他們可能會受到刑事、民事或行政制裁,包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外,這也可能對我們的業務產生重大影響。
頒佈和未來的立法可能會增加我們獲得維洛昔單抗上市批准和商業化的難度和成本,並影響我們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區,已經有了許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化,這些變化可能會阻止或推遲對viloblimab的上市批准,限制或監管批准後的活動,並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。
在美國和其他地方的政策制定者和付款人中,有很大的興趣推動醫療保健系統的改革,其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國,製藥業一直是這些努力的重點,並受到重大立法舉措的重大影響,例如2010年的《平價醫療法案》(Affordable Care Act),這項全面的法律旨在擴大獲得醫療保險的機會,減少或限制醫療支出的增長,加強針對欺詐和濫用的補救措施,為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求,對醫療行業徵收新的税費,並實施額外的醫療政策改革。在接下來的幾年裏,可能會對政府的健康計劃進行更多的立法和監管改革,這可能會對製藥公司和我們候選藥物的成功產生重大影響。
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此外,自《平價醫療法》頒佈以來,還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括從2013年4月1日起每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%,由於隨後對法規的立法修訂,除非採取額外的國會行動,否則將一直有效到2025年。2012年的《美國納税人救濟法》,除其他外,進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險付款,並將政府向服務提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,如果獲得批准,這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。
聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。
已經提出了立法和監管建議,以擴大審批後的要求,並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化,或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變,或者這些變化可能會對維羅貝利單抗的上市批准產生什麼影響(如果有的話)。此外,美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批,並使我們受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試和其他要求的影響。
即使我們或任何未來的合作伙伴為我們的候選產品獲得營銷批准,對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式,這可能會削弱我們創造收入的能力。
一旦批准上市,批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此,我們和任何未來的合作伙伴必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制,必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此,我們和任何未來的合作伙伴將不能推廣我們開發的用於未經批准的適應症或用途的任何產品。
此外,經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求,包括確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造規範或cGMP,其中包括與質量控制和質量保證相關的要求,以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、任何未來的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查,以監督和確保遵守cGMP。
因此,假設我們或任何未來的合作者獲得了我們的一個或多個候選產品的營銷批准,我們、任何未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力,包括製造、生產、產品監控和質量控制。
政府,包括美國以外的政府,往往會實施嚴格的價格控制,這可能會對我們的收入產生不利影響。
在許多國家,例如歐洲聯盟國家,處方藥的定價往往作為國家衞生系統的一部分,受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品,但監督和控制公司利潤。在收到產品的上市批准後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准,我們或任何未來的合作者可能需要進行一項臨牀試驗,將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價水平不令人滿意,我們的業務可能會受到損害。額外的價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的候選產品收取的費用,我們相信,歐盟對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。因此,考慮到嚴重的新冠肺炎、HS、PG和AAV的目標市場相對較小,我們使用VILOBlimab的初步跡象,任何降低對該等候選產品的報銷可能不足以使我們產生商業上合理的收入和利潤,並將對我們的財務狀況和運營業績產生不利影響。
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我們或任何未來的合作伙伴未來獲得市場批准的任何候選產品可能會受到上市後限制或退出市場,如果我們或他們未能遵守法規要求,或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的產品問題,我們或任何未來的合作伙伴可能會受到重大處罰。
我們或任何未來的合作伙伴獲得市場批准的任何我們的候選產品,以及此類產品的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等,都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市,批准也可能受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制,包括實施可再生能源管理系統的要求。
FDA、EMA和其他監管機構也可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動,以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症,並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制,如果我們或任何未來的合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品,而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准,我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法,包括《虛假索賠法》。
此外,後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題,或未能遵守法規要求,可能會產生各種結果,包括:
| · | 對製造此類產品的限制; |
| · | 對這類產品的標籤或營銷的限制; |
| · | 對產品分銷或使用的限制; |
| · | 要求進行上市後研究或臨牀試驗; |
| · | 警告信或無標題信; |
| · | 產品退出市場的; |
| · | 拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請; |
| · | 產品召回; |
| · | 對第三方付款人承保的限制; |
| · | 罰款、返還或返還利潤或收入; |
| · | 暫停或撤回上市審批; |
| · | 拒絕允許進出口產品的; |
| · | 產品檢獲;或 |
| · | 禁制令或施加民事或刑事處罰。 |
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與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意,我們的業務可能會受到損害。
我們不會對我們的任何候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依賴第三方,如合同研究組織或CRO、臨牀數據管理組織、第三方顧問、醫療機構和臨牀研究人員來進行這些臨牀試驗,並預計將依賴這些第三方來對我們開發的任何其他候選產品進行臨牀試驗。在某些情況下,這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排,或以商業上合理的條款這樣做。此外,當一個新的合同研究機構開始工作時,有一個自然的過渡期。因此,可能會出現延誤,這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響,並損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外,儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制,但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行。例如,儘管CRO有義務對我們的一種候選產品進行試驗,但我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外,FDA、EMA和其他可能來自不同國家的監管機構要求我們遵守通常稱為當前良好臨牀實踐或CGCP的要求,進行、記錄和報告臨牀試驗結果,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA和歐盟內的監管機構以及其他監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和IRBs來執行這些CGCP規定。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的CGCP法規,在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的,FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的候選產品之前進行額外的臨牀試驗,這將推遲上市審批過程。我們不能確定,在檢查後,FDA或其他監管機構是否會確定我們的任何臨牀試驗符合CGCP。我們還被要求註冊臨牀試驗,並將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中,例如美國的ClinicalTrials.gov, 在一定的時間範圍內。同樣的要求也適用於美國以外的臨牀試驗,如歐洲的EudraCT.ema.Europa.eu。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
此外,代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工,除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外,我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發計劃投入了足夠的時間、技能和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係,包括我們的競爭對手,他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動,這可能會阻礙他們在我們的臨牀項目上投入適當時間的能力。如果這些第三方,包括臨牀研究人員,沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗,我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的上市批准。如果發生這種情況,我們將無法成功地將我們的候選產品商業化,或者可能會推遲努力。在這種情況下,我們的財務業績和我們尋求開發的任何候選產品的商業前景可能會受到損害,我們的成本可能會增加,我們產生收入的能力可能會推遲、受損或喪失抵押品贖回權。
我們受到製造風險的影響,使用第三方來製造我們的候選產品可能會增加我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品、產品或必要數量的風險
我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施,我們缺乏這樣做的資源和能力。因此,我們目前依賴於位於中國和其他地方的第三方來供應維羅布利單抗。我們目前的戰略是將我們所有候選產品和產品的製造外包給第三方,同時在我們內部的製造過程中進行某些質量控制測試。由於當前的全球大流行,中國的供應鏈和製造業可能也會對我們的運營產生重大影響。
我們的產品製造過程複雜,監管嚴格,並受到幾個風險的影響。由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員的錯誤、產量的不一致、產品特性的變化以及生產過程的困難,生物製劑的製造過程,如VILOBLIMAB,極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染,可能需要關閉此類製造設施很長一段時間以調查和補救污染。此外,我們已經生產並儲存以供以後使用的候選產品可能會降級、受到污染或出現其他質量缺陷,這可能會導致受影響的候選產品不再適合用於臨牀試驗或其他開發活動。如果不能及時更換有缺陷的候選產品,我們的開發計劃可能會出現重大延誤,從而對此類候選產品的價值產生不利影響。
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我們目前與第三方製造商合作,提供我們臨牀試驗中使用的維羅布利單抗的最終藥物配方。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產Viloblimab,但在確定和鑑定任何此類替代產品時,我們可能會產生額外的成本和延遲。我們目前有一家主要的臨牀供應維洛布單抗的製造商,該公司位於中國。我們不能保證我們能夠及時地以令人滿意的條件獲得所需的替代供應安排,或者根本不能保證。我們對主要製造商的依賴,以及我們未能根據需要獲得替代供應安排,可能會對我們完成候選產品的開發或將其商業化(如果獲得批准)的能力產生實質性的不利影響。在擴大到商業數量或優化維羅貝利單抗的工藝和配方方面可能存在困難,而且製造成本可能令人望而卻步。目前的全球大流行可能會影響供應,這取決於正在進行的和未來的試驗需要多少,以及任何潛在的商業化。
即使我們能夠與第三方製造商建立並維持安排,依賴第三方製造商也會帶來我們無法控制的額外風險,包括但不限於:
| · | 依賴第三方進行製造流程開發、合規和質量保證; |
| · | 額外擴大或優化工藝所需的新設備和設施的成本和驗證; |
| · | 不符合cGMP和類似的國外標準的; |
| · | 由於第三方的能力和進度限制,供應供應受到限制; |
| · | 目前從單一或單一來源供應商採購的零部件缺乏合格的後備供應商; |
| · | 公共衞生危機對關鍵設施的關閉和限制; |
| · | 能夠自由地將我們在中國的第三方製造商生產的臨牀試驗材料進口到正在進行臨牀試驗的國家; |
| · | 第三方可能因我們無法控制的因素而違反制造協議;以及 |
| · | 第三方可能在成本高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽製造協議,以及我們獲得替代供應的能力。 |
如果我們不保持我們的關鍵製造關係,我們可能無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力,這可能會推遲或削弱我們為我們的產品獲得監管批准的能力。如果我們確實找到了替代製造商,我們可能無法以對我們有利的條款和條件與他們達成協議,而且在新設施獲得資格並向FDA和其他外國監管機構註冊之前,可能會有很大的延誤。此外,生產設施的改變具有內在風險,通常被視為製造過程中的重大變化,因此必須進行可比性研究,以確保建立之前的製造過程與新建立的製造過程之間的可比性,這可能會導致藥品供應的延遲,或者,如果製造的藥品不具有可比性,則需要對這種不可比較的藥物產品進行進一步的臨牀前和或臨牀研究,這也可能由任何監管機構在審查可比性數據時實施。
我們在自己的實驗室中通過關鍵的質量控制測試參與制造過程,我們持有整個製造過程的製造商許可證,並因此監督整個製造過程,我們有責任確保我們的這部分業務也按照cGMP標準運行。此外,我們目前持有進口許可證。因此,我們在製造過程中聘用關鍵人員,如質量保證主管、製造主管和合格人員。
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因此,我們的實驗室和我們的質量控制系統以及相關文件和人員也要接受政府的頻繁檢查,以確保遵守cGMP指導方針,並保持我們的製造和進口許可證。與這些活動相關的風險可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響,並損害我們的業務、財務狀況和前景,包括但不限於以下風險:
| · | 製造活動中關鍵人員的流失可能會導致我們候選藥物的製造和釋放測試的重大延誤,更換這些人員可能非常耗時,並與我們的額外成本相關; |
| · | 釋放測試中的錯誤或不當行為可能導致錯誤的結果,這可能導致錯誤地拒絕生產的藥物產品發佈或錯誤地接受功能失調的藥物產品,導致該藥物產品的數據和試驗結果是虛假的,並可能被錯誤地解釋;以及 |
| · | CGMP遵從性不充分可能導致對監管機構的檢查導致製造或進口許可證的暫時或永久性喪失。 |
我們的第三方製造商或我們可能無法遵守適用於viloblimab和生物製品的cGMP法規要求,包括FDA藥品cGMP法規的適用條款、質量體系法規或QSR中體現的設備cGMP要求或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規,可能會導致對我們實施制裁,包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或自願召回候選產品、運營限制和刑事起訴,任何這些都可能嚴重影響我們候選產品的供應。此外,我們的第三方製造商和供應商以及我們都在不定期接受FDA等當地監管機構的檢查。如果我們的第三方製造商和供應商或我們未能通過此類檢查並以其他方式圓滿完成FDA對我們候選產品的批准方案,可能會導致監管行動,如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。此外,我們和我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束,包括管理廢物處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規,如果不遵守這些法律法規,可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據監管行動的嚴重程度,我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響, 包括我們的臨牀研究活動,以及我們開發我們的候選產品並在獲得批准後銷售我們的產品的能力(如果有的話)。
如果我們候選產品的任何第三方製造商不能擴大我們候選產品的生產規模,和/或提高其製造的產品良率,那麼我們製造產品的成本可能會增加,商業化可能會推遲。
為了生產足夠的數量來滿足臨牀試驗的需求,以及如果獲得批准,Viloblimab或我們正在開發的任何其他候選產品或我們可能開發的任何其他產品的後續商業化,我們的第三方製造商將被要求在保持產品質量的同時增加產量和優化製造工藝。向更大規模生產的過渡可能會被證明是困難的或代價高昂的。此外,由於擴大或優化製造、供應和灌裝過程而在我們的製造過程中提出的任何索賠都可能導致需要獲得監管部門的批准。如果我們的第三方製造商不能優化製造流程以提高我們候選產品的產品產量,或者無法在保持產品質量的同時增加我們候選產品的產量,那麼我們可能無法滿足臨牀試驗的需求或市場需求,這可能會降低我們創造利潤的能力。難以實現商業規模生產或生產優化,或因此而需要額外的監管批准,可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。
我們希望尋求建立合作,如果我們不能在商業合理的條件下建立合作,我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們希望為我們的一個或多個候選產品的開發和商業化尋找一個或多個合作伙伴。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外,如果我們獲得外國監管機構對候選產品的營銷批准,我們可能會與國際生物技術或製藥公司建立戰略合作關係,將這些候選產品在美國以外的地區商業化。
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我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議,除其他外,將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的可能性和此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得可能可用於協作的類似指示,以及對於我們的候選產品,這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。如果我們選擇增加我們的支出,為我們自己的開發或商業化活動提供資金,我們可能需要獲得額外的資本,這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們,或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金,我們可能無法進一步開發我們的候選產品,或者將它們推向市場併產生產品收入。
協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外,大型製藥公司之間最近發生了大量的商業合併,這可能導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們未來達成的任何合作協議可能會對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定候選產品的能力進行限制。我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作,甚至根本無法談判。
如果我們無法做到這一點,我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發,減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃,推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。
如果我們與第三方合作開發和商業化我們的候選產品,我們在這些候選產品方面的前景將在很大程度上取決於這些合作的成功。
我們希望保持現有的合作,併為我們的某些候選產品和某些地區的開發和商業化進行更多的合作。例如,我們與默克公司(“Merck”,在美國和加拿大以外稱為MSD)簽訂了一項關於CSCC臨牀試驗的臨牀試驗和供應協議。我們可能對我們的合作者將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於任何未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外,任何未來的合作者可能有權在商定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議,包括資金義務。
涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險,包括:
| · | 協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權; |
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| · | 合作者可能未按預期履行其義務; |
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| · | 合作者不得對我們的候選產品進行開發和商業化,或者可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如收購),選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃,以轉移資源或創造相互競爭的優先事項; |
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| · | 合作者可以推遲臨牀試驗,為臨牀試驗計劃提供資金不足,停止臨牀試驗或放棄候選產品,重複或進行新的臨牀試驗,或要求臨牀試驗候選產品的新配方; |
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| · | 合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品; |
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| · | 擁有一種或多種產品的營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷這種產品或產品; |
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| · | 與合作者的分歧,包括對包括商業祕密和其他知識產權在內的專有權、合同解釋或首選的研發過程的分歧,可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止,可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任,或者可能導致訴訟或仲裁,其中任何一項都將是耗時和昂貴的; |
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| · | 合作者可能無法適當地起訴、維護、辯護或執行我們的知識產權,或可能以某種方式使用我們的專有信息或其他知識產權,從而招致可能危及或使我們的知識產權無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟; |
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| · | 合作者可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權,這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任; |
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| · | 合作可能被終止,如果終止,可能需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化;以及 |
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| · | 協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與了業務合併,它可能會決定推遲、減少或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。 |
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有的抗C5a和抗C5aR技術的能力。
我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和全球其他國家和地區獲得、維護、保護、捍衞和執行專利、商業祕密和其他知識產權保護的能力。如果我們不充分保護、維護、捍衞和執行我們的知識產權,競爭對手可能會侵蝕、否定或搶佔我們可能擁有的任何競爭優勢,這可能會對我們的業務和實現盈利的能力產生不利影響。為了保護我們的專有地位,我們在美國和其他一些國家和地區提交了與我們的候選新產品相關的專利申請,它們的潛在用途是對我們的業務至關重要的不同醫學適應症。專利申請和審批過程既昂貴又耗時,我們可能無法提交和起訴所有必要或可取的專利申請,並以合理的成本或及時獲得和維護已頒發的專利。
如果我們獲得的專利保護範圍不夠廣泛,我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品。在某些情況下,我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴重限制,可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。儘管我們與我們的員工、承包商、潛在的業務合作伙伴、臨牀研究人員和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議,但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果,這可能會危及我們尋求和獲得專利保護的能力。此外,科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表,有時甚至根本不發表。因此,我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明,或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。
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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。因此,我們專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值可能不確定。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利,或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。此外,專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小,其範圍在發佈後可以重新解釋。即使我們的專利申請以專利的形式發佈,它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護,阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭,或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。例如,不能保證我們已頒發的專利包含,待批專利申請將包含足夠廣度的聲明,以涵蓋所有據稱是我們候選產品的生物相似的抗體。此外,不能保證我們已頒發的專利不會在美國專利商標局、美國專利商標局、或外國專利局或訴訟程序中受到挑戰,如果任何此類挑戰成功,我們已頒發的專利主張的範圍可能會受到限制,以不包括據稱與我們的候選產品生物相似的抗體。此外,美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外, 外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如,不同法域的專利法,包括歐洲等重要的商業市場,對人體治療方法的可專利性的限制比美國法律更大。
我們未來的一些專利和專利申請以及其他知識產權可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請或其他知識產權中的權益的獨家許可,這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方,包括我們的競爭對手,而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外,我們需要我們專利的任何此類共同所有人的合作,以便針對第三方強制執行此類專利,而此類合作可能不會提供給我們。此外,我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前,可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此,我們可能會錯過加強我們專利地位的潛在機會。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們的專利涵蓋我們專有的抗C5a和抗C5aR技術,可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避和無效。
我們的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小、規避或作廢。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的,我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交,或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查或幹擾訴訟,挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效,允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭,而無需向我們付款,或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外,我們可能不得不參加美國專利商標局宣佈的幹擾程序,以確定發明的優先權,或在授予專利後的挑戰程序中,例如在外國專利局的反對意見中,挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行,這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力,或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利,這樣的程序也可能導致大量成本,並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。
此外,我們的競爭對手和其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。例如,第三方可能開發一種競爭性療法,該療法提供與viloblimab或其他候選產品類似的益處,但使用的技術不在我們的專利保護範圍內。我們的競爭對手也可以尋求批准銷售任何批准的產品的仿製藥版本,並在尋求這種批准的同時可能聲稱我們的專利是無效的、不可強制執行的或沒有受到侵犯。在這種情況下,我們可能需要捍衞或維護我們的專利,或者兩者兼而有之,包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中,法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行,或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此,即使我們擁有有效且可強制執行的專利,這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。如果我們對候選產品持有或申請的專利提供的專利保護不夠廣泛,不足以阻礙此類競爭,我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
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我們不能確定我們是第一個在我們的專利或專利申請中聲稱擁有抗C5a和抗C5aR技術的公司,或者我們是第一個申請專利保護的公司。
假設滿足其他可專利性要求,目前,第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而,在2013年3月16日之前,在美國,最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現,美國和其他司法管轄區的專利申請在申請18個月後才公佈,有時甚至根本不公佈。因此,我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明,或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣,我們不能確定我們可以向其許可或購買專利權的各方是第一個做出相關權利要求的發明的人,或者是第一個為這些發明申請專利保護的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中要求的發明提交了專利申請,則此類第三方可以在美國啟動幹預程序,以確定誰最先發明瞭我們的專利申請所涵蓋的標的物。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請,則此類第三方可以在美國啟動派生程序,以確定我們的發明是否源自他們的發明。
專利申請過程面臨許多風險,不能保證我們會成功地獲得我們已經申請的專利。
未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行,除非和直到專利從此類申請中頒發。專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響,不能保證我們或我們任何未來的開發合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括:
| · | 美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效,從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下,競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場; |
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| · | 專利申請中權利要求的範圍在專利發佈前可以大幅縮小,專利發佈後可以重新解釋其範圍; |
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| · | 專利申請不得導致專利被授予; |
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| · | 可能頒發或許可的專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、縮小、發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢; |
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| · | 我們的競爭對手,其中許多人擁有更多的資源,其中許多人在競爭技術上進行了重大投資,他們可能尋求或已經獲得了專利,這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售潛在產品候選產品的能力; |
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| · | 作為涉及全球健康問題的公共政策,美國政府和國際政府機構可能會面臨巨大的壓力,要求它們限制美國國內和國外對被證明成功的疾病治療方法的專利保護範圍;以及 |
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| · | 與美國法院支持的專利法相比,美國以外的國家的專利法可能不那麼有利於專利權人,這讓外國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭對手的候選產品。 |
上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
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保護我們的知識產權和我們專有的抗C5a和抗C5aR技術是困難和昂貴的,我們可能無法確保它們的保護。
我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和保持對我們候選產品的組成、用途和結構、製造方法、相關治療目標和相關治療方法的專利保護和商業祕密保護,以及成功地保護這些專利免受潛在的第三方挑戰。我們保護我們的候選產品不被第三方未經授權制造、使用、銷售、提供銷售或進口的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。
美國專利商標局或美國的法院或其他事實審查員,或任何相應的外國專利局或法院或其他事實審查員對權利要求是否符合所有可專利性要求的最終確定是不能保證的。儘管我們的C5a和C5aR抑制劑組合包括我們擁有的針對C5a和C5aR抑制劑及其相關使用方法的五個專利和專利申請系列,但我們無法預測在我們的專利或專利申請、我們未來的許可專利或專利申請或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。
我們不能保證我們的任何專利申請將被發現是可申請專利的,包括超過我們自己的現有技術專利、出版物或其他披露,或將作為專利發佈。此外,鑑於美國、歐洲和其他外國專利法的不同,例如,提交專利申請的寬限期以及可以被視為現有技術的內容,我們不能就我們在美國或其他司法管轄區待決和未來的專利申請可能提出的任何索賠的範圍做出任何保證。同樣,我們不能保證在由第三方發起的訴訟中,我們的專利和專利申請在美國或其他司法管轄區的可專利性、有效性或可執行性所引發的任何索賠的範圍。任何此類挑戰,如果成功,都可能限制對我們候選產品的專利保護,和/或對我們的業務造成實質性損害。
未來對我們所有權的保護程度是不確定的,因為法律手段只能提供有限的保護,可能無法充分保護我們的權利,或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如:
| · | 我們可能無法生成足夠的數據來支持專利申請,以保護我們的一個或多個計劃的整個開發範圍,包括我們的化膿性汗管炎(HS)計劃; |
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| · | 我們的一個或多個未決專利申請可能不會成為已頒發的專利,或者,如果已頒發,這些專利將不足以保護我們的技術或產品,為我們提供商業上可行的產品的基礎,或為我們提供任何競爭優勢; |
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| · | 如果我們的待決專利申請以專利的形式發佈,根據美國或外國的法律,它們可能會被第三方質疑為未被侵犯、無效或不可執行;或 |
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| · | 如果頒發,我們擁有權利的專利可能無效或不可強制執行。 |
此外,如果我們無法獲得和保持對我們的候選產品之一的專利保護,或者在此類專利保護到期的情況下,通過進一步開發產品或後續適應症的候選產品來擴展我們的產品組合可能不再具有成本效益。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
獲得和維護我們的抗C5a和抗C5aR技術的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求,如果不符合這些要求,我們的專利保護可能會減少或取消。
在專利和申請的有效期內,需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下,不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效,從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。我們可能會簽訂某些許可協議,在這些協議中,我們將沒有能力維護或起訴產品組合中的專利,因此必須依賴第三方採取此類行動並遵守某些要求。如果我們或我們的未來或任何現有許可方未能維持對我們的專利組合的保護,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
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此外,我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷,例如,在適當的優先權主張、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權,這些權利可能會被減少、取消、無效和/或無法強制執行。如果我們現在或未來的任何合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見,這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷,此類專利可能無效和/或不可強制執行,並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止來自第三方的競爭的能力,這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位,如果我們沒有根據哈奇-瓦克斯曼修正案和類似的非美國立法獲得保護,以延長涵蓋我們每個候選產品的專利期限,我們的業務可能會受到實質性損害。
專利的壽命是有限的。在美國,專利的自然失效時間通常是申請後20年。可以有各種延期,然而,專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間,保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此,我們的專利組合可能無法為我們提供充分和持續的專利保護,足以阻止其他公司將與我們候選產品類似的產品商業化。
根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和條件,我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》和歐盟類似立法)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年,作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間,只能延長一項專利,並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。在歐洲,受基本專利保護的醫藥產品的活性成分或活性成分組合最長可獲得五年半的補充保護,前提是存在有效的營銷授權(這必須是將該產品作為醫藥產品投放市場的第一次授權),並且該產品尚未成為補充保護的對象。然而,如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求,我們可能不會獲得延期。此外,延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長,或者任何此類延長的期限比我們要求的要短,我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短,我們的競爭對手可能會更快地獲得批准,進入競爭產品市場。結果, 我們來自適用產品的收入可能會減少,並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值,從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣,我們的成功在很大程度上依賴於知識產權,特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性,也涉及法律上的複雜性,因此成本高昂、耗時長,而且具有內在的不確定性。美國最近的專利改革立法,包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》,可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律,許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》在一定程度上改革了美國專利法,將美國專利制度從“先發明”制度改為“第一發明人申請”制度,擴大了現有技術的定義,並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法,可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。
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此外,《美國發明法》制定了質疑美國已頒發專利有效性的程序,包括授權後審查和各方間審查程序,一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或更晚的專利,第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。一份請願書各方間如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前,可以在專利發佈後立即提交審查。一份請願書各方間對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利,可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交審查。贈款後審查程序可基於任何無效理由提起,而各方間審查程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效挑戰。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張,並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此,通常認為競爭對手或第三方更容易在USPTO授權後審查或各方間複審程序,而不是在美國聯邦法院的訴訟中宣佈無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰,不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞該專利,這將導致我們失去被質疑的專利權。
此外,法院的裁決縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍,並在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外,這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。美國或其他司法管轄區專利法的任何變化,如果損害了我們保護viloblimab和其他候選產品的能力,或它們在治療中的使用,都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
其他人可能要求擁有我們的知識產權和專有的抗C5a和抗C5aR技術的所有權權益,這可能會使我們面臨訴訟,並對我們的前景產生重大不利影響。
第三方可能要求我們的一個或多個、或我們的未來或任何現有許可人的專利或其他專有或其他知識產權的所有權權益。第三方可以對我們提起法律訴訟,尋求金錢賠償和/或禁止受影響的產品或產品的臨牀測試、製造和營銷。雖然我們目前不知道第三方對我們的專利或其他知識產權有任何實質性的索賠或主張,但我們不能保證第三方不會主張任何此類專利或其他知識產權的索賠或利益。如果我們捲入任何訴訟,可能會消耗我們很大一部分資源,並可能導致我們的技術和管理人員大量分心。如果這些行動中的任何一項成功,除了任何潛在的損害賠償責任外,我們還可能被要求獲得許可證,以繼續製造或銷售受影響的產品,在這種情況下,我們可能被要求支付鉅額版税或授予我們的專利交叉許可。但是,我們不能向您保證,任何此類許可證都將以可接受的條款提供(如果有的話)。最終,我們可能會被阻止將產品商業化,或者由於專利侵權或其他侵犯知識產權的指控而被迫停止某些方面的商業運營。此外,知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響,這些不確定因素不能預先充分量化。, 包括證人的舉止和可信度以及任何敵方的身份。在知識產權案件中尤其如此,這些案件可能取決於專家就專家可能合理地不同意的技術事實所作的證詞。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
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如果我們因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權而被起訴,此類訴訟可能代價高昂且耗時,並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力,而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有或任何其他知識產權。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利,以及與化合物、化合物製造方法和/或用於治療我們正在開發的候選產品的疾病適應症的使用方法相關的未決專利申請,這些專利可能涵蓋我們的候選產品或補體抑制方法。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的候選產品或其使用或製造方法,或我們補充抑制的方法,則我們可能無法在沒有獲得許可的情況下按計劃自由製造或銷售我們的候選產品,而許可可能無法以商業合理的條款提供,或者根本無法獲得。
在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟,我們可能會成為與我們的候選產品知識產權有關的訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅,包括幹擾和美國專利商標局的授權後訴訟。可能存在與我們候選產品的組成、使用或製造相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或處理方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈,因此可能存在當前正在處理的專利申請,這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵權的已頒發專利。此外,第三方可能會在未來獲得專利,並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此,第三方可能會根據現在存在的或未來出現的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響,這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利,包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用或製造方法。專利提供的保護範圍取決於法院的解釋,解釋並不總是一致的。如果我們被起訴侵犯專利,我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張,或者專利主張無效或不可執行,而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如,在美國,, 要證明專利的無效性,就必須出示明確而令人信服的證據,以推翻已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在這些訴訟中勝訴,我們也可能會招致鉅額成本,我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中,這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外,我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。
如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權,我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權候選產品或產品,包括通過法院命令。或者,我們可能被要求從該第三方獲得許可,以便使用侵權技術並繼續開發、製造或商業化侵權候選產品或產品。然而,我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術;或者,或者另外,它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能被判承擔金錢損害賠償責任,包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化,或者迫使我們停止一些業務運營,這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了任何第三方的商業祕密或其他機密信息,可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
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我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權,或者要求擁有我們認為是我們自己的知識產權和專有的抗C5a和抗C5aR技術。
我們的許多現任和前任員工以及我們許可方的現任和前任員工,包括我們的高級管理層,都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司,包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術,但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權,包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方,我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護,訴訟也可能導致鉅額成本,並分散管理層的注意力。
此外,雖然我們通常要求我們的員工、顧問和承包商在我們的僱員、顧問和承包商的僱用或其他聘用範圍內為我們開發知識產權,以執行將此類知識產權轉讓給我們的協議,但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議,或者此類協議可能被違反或被指控無效,這可能導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或針對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護,除了支付金錢損害賠償外,我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠,訴訟也可能導致鉅額費用,並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會失去德國聯邦政府對我們的某些知識產權的獨家經營權
我們通過我們在德國的全資子公司InflRx GmbH持有我們所有的知識產權。在發生全國性流行病或大流行的情況下,德國聯邦政府、聯邦衞生部和其他當局有權下令使用我們擁有的和授權內的專利,以維護德意志聯邦共和國的公共福利或安全。德國聯邦政府可能會就我們擁有的和授權內的專利發佈這樣的命令,而我們可能會失去關於這些專利所涵蓋的技術的獨家經營權。
此外,導致我們某些專利和技術的研究,包括與我們在新冠肺炎的臨牀開發相關的專利和技術,部分由德國聯邦政府資助。在某些條件下,此類政府資助的研究項目的成果必須免費提供給德國的學術研究和教學,並必須在資助的工作完成後以兩年一次的中期報告和最終報告的形式公佈。根據書面保密協議的要求,必須向德國政府和第三方披露與產生的知識產權、商業預期、成功的科學機會、下一步和某些額外信息有關的信息,以進行學術研究和教學。在特殊公共利益的情況下,德國聯邦政府還擁有使用作為受資助作品一部分產生的知識產權的非排他性和可轉讓的權利。
我們的某些員工和專利受德國法律約束。
我們的許多人員,包括我們的董事,在德國工作,可能通過他們的僱傭合同受德國僱傭法律的約束。可能是專利或實用新型保護標的的發明,以及這些員工提出的可能不是專利或實用新型保護標的的其他技術創新的技術改進建議,受德國《僱員發明法》(Gesetzüber Arbeitnehmererfindungen),它規定了僱員發明的所有權和補償。我們面臨着與我們現在或過去的員工之間可能發生的糾紛,這些糾紛涉及我們支付的補償是否足夠、根據本法案對發明的權利分配或被指控不遵守本法案的條款,無論我們在此類糾紛中勝訴或失敗,任何這些糾紛都可能花費我們管理層的時間和精力。此外,根據《德國僱員發明法》,某些僱員保留他們在2009年10月1日之前發明或共同發明並向我們披露的專利的權利。雖然我們相信,我們現在和過去的所有德國員工發明人後來都將他們在他們發明或共同發明的專利和發明中的權益轉讓給了我們,但不能保證所有此類轉讓都是完全有效的。即使我們合法擁有受德國《僱員發明法》約束的僱員發明者的所有發明,根據德國法律,我們也必須就專利的使用對這些僱員進行合理補償。如果我們被要求根據德國關於員工發明的法案支付更多的賠償或面臨其他糾紛,我們的運營結果可能會受到不利影響。
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如果我們的任何現任或前任員工獲得或保留我們認為擁有的任何發明或其他知識產權的所有權,我們可能會失去寶貴的知識產權,並可能被要求從這些員工那裏獲得和維護此類發明或知識產權的許可,這些發明或知識產權可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得,或者可能不是獨家的。如果我們無法獲得並維護任何此類員工在此類發明或知識產權中的權益的許可,我們可能需要停止我們可能開發的一個或多個候選產品的開發、製造和商業化。此外,我們知識產權排他性的任何喪失都可能限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們只有有限的員工來管理和運營我們的業務。
截至2021年12月31日,我們有59名全職或兼職員工。我們對viloblimab發展的關注要求我們優化現金利用,並在有限人員的情況下管理和運營我們的業務。我們不能向您保證,我們將能夠僱傭更多的員工和/或保持足夠的人員水平,以發展我們的團隊或運營我們的業務,或實現我們原本尋求實現的所有目標。
我們嚴重依賴我們的高管和董事,失去他們的服務將對我們的業務造成嚴重損害。
我們的成功取決於,而且很可能繼續取決於我們是否有能力聘用和留住現任行政人員、董事、主要顧問和其他人。我們高度依賴首席執行官Niels Riedemann教授、首席科學官郭仁峯教授、首席臨牀開發官Korinna Pilz博士、首席財務官Thomas Taapken博士和首席戰略官Jordan Zwick的管理、開發、臨牀、財務和業務發展專業知識。我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。
近年來,我們行業的管理人員流失率很高。我們的任何人員都可以隨意終止僱傭關係。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工,我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外,更換高管或其他關鍵員工可能很困難,而且可能需要較長的時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。
從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。
我們依靠顧問和顧問,包括科學、戰略、監管和臨牀顧問,幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體,並可能根據與這些實體的諮詢或諮詢合同做出承諾,這可能會限制我們對他們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才,我們開發和商業化我們的候選產品的能力將受到限制。
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我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不當活動,包括不遵守監管標準和要求,這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為,或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動:(I)FDA法規或類似非美國監管機構的類似法規,包括那些要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律;(Ii)製造和臨牀試驗行為標準;(Iii)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比非美國監管機構制定和執行的類似法律法規;以及(Iv)要求準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的,我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟,而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利,這些行動可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響,包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參加Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收入。, 以及削減我們的業務,其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生實質性的不利影響。
我們希望擴大我們的組織,因此,我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難,這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長,特別是在臨牀開發和監管事務領域。為了管理這些增長活動,我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統,擴大我們的設施,並繼續招聘和培訓更多合格的人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。此外,我們預期的增長可能需要我們搬遷到該國不同的地理區域。由於我們的財務資源有限,以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的有限經驗,我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或搬遷,留住關鍵員工,或尋找、招聘和培訓更多合格的人員。我們不能有效地管理我們業務的擴張或搬遷,可能會導致我們的基礎設施薄弱,導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長還可能需要大量的資本支出,並可能從其他項目中轉移財務資源,例如開發更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長,我們的費用可能會比預期增加得更多,我們創造收入的能力可能會降低,我們可能無法實施我們的商業戰略,包括我們候選產品的成功開發和商業化。
與數據隱私相關的法律和監管環境正在變得更加嚴格,這可能會導致我們處理個人信息的方式發生額外的成本或變化,如果未能遵守此類法律或法規,或未能以其他方式保護我們擁有或控制的個人數據,可能會導致罰款、訴訟或其他懲罰以及聲譽損害。
我們受與隱私、數據保護和信息安全相關的法律、法規和合同義務的約束,包括(I)2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例,該條例規定了比以前的歐洲數據保護法更重的違規處罰,潛在罰款最高可達2000萬歐元或全球年營業額總額的4%,(Ii)2020年1月1日生效的加州消費者隱私法,它規定了對違規行為的民事處罰,以及預計將增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴訟權。
隨着隱私、數據保護和信息安全法律的演變以及實施、解釋和應用,我們的合規成本可能會增加,特別是在確保適當的數據保護和數據傳輸機制到位的背景下。此外,遵守此類義務和法規可能會對我們當前和計劃中的隱私和信息安全做法、我們對個人數據的收集、使用、共享、保留和保護,以及我們當前和計劃中的業務活動和運營產生重大影響。不遵守此類義務或規定可能會導致罰款、訴訟或其他處罰,並對我們的聲譽造成不利影響。
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與我們的普通股和我們的上市公司地位有關的風險
我們普通股的交易價格一直非常不穩定,未來可能會非常不穩定,這可能會導致我們普通股持有人的重大損失,並導致我們的股價下跌,並引發針對我們公司或我們管理層的證券訴訟。
我們的股價一直很不穩定,未來可能也會很不穩定。一般的股票市場,特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動,這種波動往往與某些公司的經營業績無關。您應該認為投資我們的普通股是有風險的,只有在您能夠承受重大損失和投資市值大幅波動的情況下才進行投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響,包括:
| · | 維羅布利單抗和任何其他候選產品的臨牀試驗的時間、登記和結果; |
| · | 對viloblimab、我們的其他候選產品或我們競爭對手的產品和候選產品採取的監管行動; |
| · | 現有或新的有競爭力的產品或技術的成功; |
| · | 在我們對viloblimab或任何未來候選產品的開發或監管申報方面的任何延誤,以及與適用的監管機構審查此類申報有關的任何不利發展或被認為不利的發展,包括但不限於FDA發出的“拒絕申報”信函或要求提供更多信息的請求; |
| · | 我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾; |
| · | 開始或終止我們開發項目的合作; |
| · | 我們的任何開發計劃失敗或中斷; |
| · | 競爭對手候選產品的臨牀試驗結果; |
| · | 美國和其他國家的法規或法律發展; |
| · | 與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛; |
| · | 關鍵人員的招聘或離職; |
| · | 與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平; |
| · | 我們努力開發更多候選產品或產品的結果; |
| · | 關於財務結果或發展時間表的估計的實際或預期變化; |
| · | 宣佈或預期將作出額外的融資努力; |
| · | 我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股; |
| · | 我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異; |
| · | 證券分析師的估計或建議(如果有)的變化,包括我們的股票; |
| · | 改變醫療保健支付制度的結構; |
| · | 製藥和生物技術部門的市場狀況; |
| · | 一般經濟、工業和市場情況;以及 |
| · | 本“第三項.關鍵信息--C.風險因素”部分所述的其他因素。 |
過去,證券公司及其管理層經常因其證券市場價格下跌而被提起證券集體訴訟。這一風險與生物製藥公司尤其相關,這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果對我們提起此類訴訟,可能會導致我們或我們的管理層成員產生鉅額成本,並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。
我們大量普通股的未來出售或未來出售的可能性可能會對股票價格產生不利影響,並稀釋股東的權益。
未來大量出售我們的普通股,或者認為這種出售將會發生,可能會導致我們普通股的市場價格下降。如果我們或我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股,或者市場認為可能發生這種出售,我們普通股的市場價格以及我們未來以有吸引力的條款或根本不可能通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。
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我們對手頭現金的使用擁有廣泛的自由裁量權,可能會以您不同意的方式進行投資或使用,或者以可能不會產生您投資回報的方式進行投資。
截至2021年12月31日,我們擁有2620萬歐元的現金和現金等價物,以及8370萬歐元的有價證券。我們的管理層將在使用這些現金方面擁有廣泛的自由裁量權,並可以將其用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。您將沒有機會影響我們關於如何使用手頭現金的決定。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金,可能會導致財務損失,這可能會損害我們的業務,導致我們的普通股價格下跌,並推遲我們候選產品的開發。在使用之前,我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資手頭的現金。
我們是一家外國私人發行人,因此,我們不受美國委託書規則的約束,並受《交易法》報告義務的約束,在某種程度上,這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。
我們將根據修訂後的1934年證券交易法或交易法,作為一傢俱有外國私人發行人地位的非美國公司進行報告。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格,因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束,包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵集委託、同意或授權的條款,(Ii)《交易法》中要求內部人公開報告其股票所有權和交易活動以及從短期交易中獲利的內部人的責任的條款,以及(Iii)《交易法》中要求在發生特定重大事件時向美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的10-Q表季度報告或當前的8-K表報告的規則。此外,外國私人發行人在每個財年結束後四個月之前不需要提交Form 20-F年度報告,而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束,該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因,你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。
作為一家外國私人發行人,並在納斯達克上市要求允許的情況下,我們遵循某些母國治理做法,而不是納斯達克的公司治理要求。
我們是一家外國私人發行商。因此,根據納斯達克的上市要求,我們依賴母國治理要求及其下的某些豁免,而不是依賴納斯達克的公司治理要求。根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例,我們的組織章程細則並不規定一般適用於股東大會的法定人數要求。在這方面,我們的做法與納斯達克上市規則第5620(C)條的要求有所不同,後者要求發行人在其章程中規定普遍適用的法定人數,並且該法定人數不得少於已發行有表決權股票的三分之一。雖然吾等必須向股東提供股東大會的議程及其他相關文件,但荷蘭法律並無對徵集代表委任代表的監管制度,而徵集代表委任代表亦並非荷蘭普遍接受的商業慣例;因此,我們的慣例將與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同。在納斯達克的上市要求允許下,我們亦不遵守納斯達克上市規則第5605(D)條、納斯達克上市規則第5605(E)條及納斯達克上市規則第5605(B)(2)條的要求,前者規定發行人必須有一個完全由獨立董事組成的薪酬委員會,並就任何薪酬顧問的獨立性作出決定;以及第5605(B)(2)條要求發行人的董事會中必須有過半數獨立董事。此外,對於與收購另一家公司的股份或資產等特定事件相關的證券發行,我們已選擇不遵守納斯達克上市規則中規定的股東批准要求, 建立或修訂基於股權的員工薪酬計劃,改變對我們的控制權,以及某些私募。在此程度上,我們的做法與納斯達克第5635條的要求不同,後者一般要求發行人在與此類活動相關的證券發行時獲得股東批准。因此,您可能得不到受這些納斯達克要求約束的公司股東所享有的同等保護。
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我們是一家“新興成長型公司”,由於適用於新興成長型公司的披露和治理要求降低,我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。
我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”,我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告要求豁免,包括:
| · | 在評估本公司財務報告內部控制時,未被要求遵守審計師的認證要求; |
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| · | 在我們的定期報告、委託書和登記聲明中減少關於高管薪酬的披露義務;以及 |
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| · | 不需要就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票。 |
我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降,我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍,我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免,直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們預計,在2022年12月31日之前,我們仍將是一家新興的成長型公司。
根據《就業法案》第107(B)條,新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則,直到這些準則適用於私營公司。鑑於我們目前根據國際會計準則委員會發布的《國際財務報告準則》進行報告,並預計將繼續根據國際會計準則委員會發布的報告進行報告,我們將無法利用這一延長的過渡期,因此,我們將在國際會計準則委員會要求採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用此類準則。
我們將在2022年底失去“新興成長型公司”的地位,因此,在財務報告內部控制的必要程序的實施和完善方面,我們將產生額外的成本,並可能遇到困難。
從2022年12月31日起,我們將不再有資格成為新興成長型公司。因此,在我們截至2022年12月31日止年度的Form 20-F年度報告中,我們將不再受適用於新興成長型公司的減少的報告要求的約束,我們將被要求遵守(其中包括)在評估財務報告內部控制時的審計師認證要求,以及遵守上市公司會計監督委員會就提供有關審計和財務報表的額外信息的審計師報告附錄所採納的要求。由於我們在2022年底失去了新興成長型公司的地位,我們將產生額外的成本,隨着我們完善財務報告流程和擴大業務,這些成本可能會繼續下去。
我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此,股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益,如果有的話,為我們業務的運營、發展和增長提供資金。此外,任何未來債務或信貸協議的條款以及適用法律施加的任何限制可能會阻止我們支付股息。因此,我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的普通股。
見“項目7.大股東和關聯方交易--A.大股東”。有關我們的高管、董事和主要股東及其關聯公司對我們已發行普通股的所有權的更多信息,請參閲本年度報告的其他部分。
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如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告,或發表不準確或不利的研究報告,我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。我們目前的研究覆蓋範圍確實有限,也不能保證分析師會覆蓋我們或在未來提供有利的覆蓋範圍。證券或行業分析師可能選擇不繼續提供我們普通股的研究報道,這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。如果我們確實有分析師的報道,如果一位或多位分析師下調了我們的普通股評級,改變了他們對我們普通股的看法,或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告,我們的股價可能會下跌。此外,如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,我們可能會在金融市場失去知名度,這可能會導致我們的股價或交易量下降。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能會受到限制。
根據德國企業所得税法(Körperschaftsteuergesetz)第8c節和德國貿易税法(Gewerbesteuergesetz)第10a節,我們利用淨營業虧損(NOL)的能力目前是有限的,而且可能會進一步受到限制。如果發生了第8c節KStG所定義的合格所有權變更,並且不適用任何豁免,則適用這些限制。一般來説,如果在五年內將超過50%的股本或投票權直接或間接轉讓給一個或一組股東,就會發生合格所有權變更。在類似於股份或投票權轉讓的交易或增資導致相應股權變更的情況下,也可能發生限定所有權變更。在這種符合條件的所有權變更的情況下,税損結轉全部到期。在德國應納税的隱藏儲備(Stille Reserve)超過結轉的税收損失時,即使所有權發生了合格的變更,也可以進一步利用這些儲備。在集團內發生合格所有權變更的情況下,在滿足某些條件的情況下,將保留税損結轉。此外,在某些條件下,只要公司自成立以來或至少從合格所有權變更之前的第三年開始,公司一直保持相同的業務運營(“fortführungsgebundener Verlustvortrag”),則可以在申請時保留税收損失結轉。如果提出上述申請,並且在符合條件的所有權變更後,該業務停止經營,則最新確定的税收損失結轉將丟失。
漢堡財政法院已於2017年8月29日-2 K 245/17就第8c節第1段第2句KStG(現已被取代:第8c節第1段第1句KStG)提出上訴,即在超過50%的股份/投票權將被轉讓給新股東的情況下沒收結轉的所有税收損失。上訴仍在審理中。目前尚不清楚聯邦憲法法院將於何時對此案做出裁決。根據德國法律文獻中的陳述,有充分的理由相信聯邦憲法法院可能得出結論,第8條第1款第2句KStG(其替代版本)不符合德國憲法。
截至2021年12月31日,我們為德國税務目的提供的NOL結轉金額為1.42億歐元。股票所有權的未來變化也可能觸發所有權變化,從而觸發8c條KStG或10a條GewStG限制。任何限制都可能導致結轉的全部税務經營虧損到期,然後才能利用。因此,如果我們賺取淨應納税所得額,我們利用變動前淨營業虧損結轉減少德國所得税的能力可能會受到限制,這可能會導致我們未來的現金納税義務增加。
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截至2021年12月31日,我們的美國子公司InflRx PharmPharmticals,Inc.在美國聯邦所得税方面的淨營業虧損為1020萬歐元或1150萬美元。轉讓或發行我們的股權可能會削弱或降低InflRx PharmPharmticals,Inc.在未來利用美國聯邦淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力。經修訂的1986年《國內税法》第382條規定,限制“所有權變更”的公司利用其營業淨虧損和税收抵免結轉以及所有權變更後數年確認的某些固有虧損的能力。“所有權變更”通常被定義為在相關的滾動三年期間內,在任何時候(直接、間接或建設性地)擁有公司股票5%或以上的股東對公司股票的所有權在滾動三年期間增加50個百分點以上。如果發生所有權變更,第382條對所有權變更前淨營業損失、抵免和某些其他税收屬性的使用施加了年度限制,以抵消所有權變更後賺取的應税收入。年度限額一般等於所有權變更發生當月有效的適用長期免税率與緊接所有權變更前公司股票價值的乘積(受某些調整)。例如,這一年度限額可以調整,以反映前幾年任何未使用的年度限額和某些已確認(或視為已確認)的年度內在損益。此外, 第383條一般限制所有權變更後任何年度的税負金額,可以通過所有權變更前的税收抵免結轉或資本損失結轉來減少。不能保證以前的交易沒有導致該守則第382節規定的所有權變更,或者未來的交易不會導致所有權變更。即使隨後的交易沒有導致所有權變更,它也可能大幅增加我們未來所有權變更的可能性。股東出售我們的普通股,他們的利益可能與我們的利益不同,這可能會增加我們或我們的某個子公司發生所有權變更的可能性。如果我們或我們的子公司已經或將要經歷所有權變更,可能會導致我們未來的納税義務增加。
我們可能會在德國以外的司法管轄區徵税,這可能會增加我們的總税負。
自成立以來,我們打算繼續在德國擁有我們有效管理的地方。因此,根據德國國家税法,我們將成為德國的税務居民。由於我們是根據荷蘭法律註冊成立的,根據荷蘭税法,我們也被視為荷蘭税務居民。然而,根據我們目前的管理結構和美國、德國和荷蘭的現行税法,以及適用的所得税條約及其目前的解釋,就德意志聯邦共和國與荷蘭之間關於避免對2012年所得雙重徵税的公約而言,我們應該只是德國的税務居民。然而,我們可能在其他國家對在各自其他國家產生的收入承擔有限的所得税責任,例如,由於常設機構或常駐代表的存在。
適用的税法或其解釋可能會發生變化。此外,我們是否在德國擁有有效管理的地方,以及是否作為德國的税務居民,在很大程度上是一個基於所有情況的事實和程度問題,而不是法律問題,這些事實和程度也可能發生變化。更改適用的法律或其解釋,以及更改適用的事實和情況(例如,更換董事會成員或召開董事會會議的地點),可能會導致我們成為德國以外的司法管轄區的税務居民。因此,我們的整體有效所得税税率和所得税支出可能大幅增加,這可能對我們的業務、運營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響,可能導致我們的股價和交易量下降。然而,如果德國和各自的另一國之間存在雙重徵税條約,則可以避免對收入進行雙重徵税。因此,應通過適用各自的雙重徵税條約來減輕不利的税收影響。
我們認為,2019年、2020年和2021年,出於美國聯邦所得税的目的,我們很可能是一家“被動型外國投資公司”,或PFIC,在未來的一個或多個納税年度,我們可能是PFIC。2021年和我們是PFIC的任何未來納税年度,美國股東可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。
我們認為,就美國聯邦所得税而言,我們很可能在2019年、2020年和2021年是PFIC,而且我們可能在未來一個或多個納税年度是PFIC。此外,我們現在或將來可以直接或間接持有其他PFIC的股權。根據該守則,在任何課税年度,在對附屬公司實施某些前瞻性規則後,如(I)我們的總收入的75%或以上由被動收入組成,或(Ii)我們的資產的平均季度價值的50%或以上由產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產組成,則我們將成為PFIC。被動收入包括股息、利息、某些非主動租金和特許權使用費以及資本利得等。我們有可能在未來任何課税年度成為PFIC,因為除其他外,(I)我們目前擁有大量被動資產,包括可能產生被動收入的現金和證券,(Ii)我們為PFIC目的產生非被動收入的資產(包括我們的無形資產)的估值是不確定的,可能會隨着時間的推移而大幅變化,以及(Iii)我們的收入構成可能隨着時間的推移而發生重大變化。
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如果我們是美國投資者持有普通股的任何納税年度的PFIC,那麼在美國投資者持有普通股的隨後所有年份,我們將繼續被視為該美國投資者的PFIC,即使我們不再滿足成為PFIC的門檻要求,除非有某些例外情況。這樣的美國投資者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響,包括(I)將處置的任何收益的全部或部分視為普通收入,(Ii)對此類收益應用遞延利息費用,並收取某些股息,以及(Iii)遵守某些報告要求。
有關進一步討論,請參閲“第10項:其他信息-E.税收--美國普通股持有者應考慮的美國聯邦所得税事項”。
如果我們支付股息,我們可能需要為支付給我們在德國和荷蘭的股票持有人的此類股息預繳税款。
我們不打算向持有我們股票的人支付任何股息。然而,如果我們真的支付股息,我們可能需要在德國和荷蘭對此類股息預扣税款。作為一家根據荷蘭法律註冊成立的實體,根據荷蘭國內法律,我們分配的任何股息都要繳納荷蘭股息預扣税。然而,根據德國和荷蘭的雙重税收條約,如果我們繼續是德國的税收居民,並且我們的有效管理地點在德國,荷蘭將被限制徵收股息預扣税。然而,如果支付給我們股票的荷蘭居民持有人(以及我們股票在荷蘭擁有永久機構的非荷蘭居民持有人,且他們的股份可歸因於該機構),荷蘭股息預扣税仍需從股息中預扣。因此,在支付(或視為支付)股息時,我們將被要求確定我們的股東的身份,以評估是否有荷蘭居民(或擁有股份可歸屬的常設機構的非荷蘭居民)必須預扣荷蘭股息税。在實踐中,這樣的識別並不總是可能的。如果不能確定我們股東的身份,可能會在支付股息時扣繳德國和荷蘭的股息税。
此外,上述預扣税限制的依據是德國目前根據《執行與税收條約有關的措施以防止税基侵蝕和利潤轉移的多邊公約》(簡稱MLI)就德國與荷蘭之間的雙重徵税條約第4(3)條中所載的平局條款所作的保留,或MLI的平局保留。如果德國改變其MLI的平局保留,我們將無權獲得德國和荷蘭之間的雙重税收條約的任何好處,包括預扣税限制,只要德國和荷蘭沒有就我們的税收居住地達成協議,除非當局可能同意的範圍和方式。因此,在德國和荷蘭之間沒有達成此類協議期間,我們分配的任何股息都可能在德國和荷蘭被徵收預扣税。
此外,荷蘭議會正在等待一項擬議的法律,即緊急法案有條件退出股息税(濕潤的狀態令人恐懼的分紅),如果我們不再是荷蘭税務居民,而成為不是歐盟或歐洲經濟區成員的司法管轄區的税收居民,當該司法管轄區不滿足某些條件時,將對某些被視為分配的股息預扣(退出)税徵收。在某些情況下,當股東無權獲得豁免時,我們有權向股東追回税款。如果以目前荷蘭議會待決的形式通過,這項擬議的法律將追溯到2021年12月8日
從2024年1月1日起,將我們的股票分配給低税或非合作司法管轄區的某些相關實體的股息,未來可能需要繳納額外的荷蘭股息預扣税。
我們沒有計劃定期支付普通股股息。然而,如果我們確實支付股息,根據目前的荷蘭税法,我們向股票持有人支付的股息可能會根據荷蘭股息預提税法(1965年後的濕潤評論),除非適用國內或條約免税或減税;見“項目10.補充資料--E.税收--荷蘭的實質性税務考慮”。自2024年1月1日起,將對企業所得税税率低於9%的司法管轄區(低税司法管轄區)或列入歐盟非合作司法管轄區黑名單的司法管轄區(出於税收目的的非合作司法管轄區)向相關實體支付的股息徵收荷蘭有條件預扣税。此外,股息的有條件預扣税也可適用於以主要目的或主要目的之一為避免有條件預扣税的人為結構的情況,或在混合錯配的情況下。有條件預扣税將按分配時有效的荷蘭最高企業所得税税率(目前為25.8%)徵收。股息的有條件預扣税將通過就同一股息支付預扣的任何定期荷蘭股息預扣税來減少,但不會低於零。因此,基於目前適用的税率,預提定期股息預提税金和條件預提税金的整體有效税率不會超過分配時生效的最高企業所得税税率(目前為25.8%)。截至2024年1月1日,支付給股東的股息的預扣税率為(A)相關實體(格列耶德(B)(I)為税務目的而在低税率國家或非合作司法管轄區設立,(Ii)混合實體或反向混合實體,或(Iii)為避免另一實體以其他方式應繳税款而介入,可由15%上調至最高公司税率(目前為25.8%)。
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我們是一家荷蘭上市有限責任公司。我們股東的權利不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利,可能不會以在美國司法管轄區註冊所提供的類似方式保護投資者。
我們是一家上市公司,承擔有限責任(Naamloze Vennootschap)根據荷蘭法律組織。我們的公司事務受我們的公司章程和管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。然而,不能保證荷蘭法律未來不會改變,也不能保證它會以美國公司法原則所提供的類似方式保護投資者,這可能會對投資者的權利產生不利影響。
股東的權利和董事的責任可能與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東和董事會成員的權利和義務不同。在履行其職責時,荷蘭法律要求我們的高管和董事會考慮我們公司、其股東、員工和其他利益相關者的利益,在任何情況下都要適當遵守合理和公平的原則。其中一些人的利益可能與您作為股東的利益不同,或者不同於您作為股東的利益。
我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約,並阻止、推遲或挫敗任何更換或罷免我們董事會成員的嘗試。
根據荷蘭法律,在荷蘭法律和荷蘭判例法規定的範圍內,各種保護措施是可能和允許的。我們的治理安排包括幾項條款,這些條款可能會使收購我們公司變得更困難或更不具吸引力。在這方面,我們的股東大會根據荷蘭法律授予了獨立基金會或保護性基金會的權利,根據我們與該基金會簽訂的看漲期權協議或看漲期權協議,獲得優先股。認購期權協議下的這項認購期權應為連續性質,並可在多次情況下重複行使。
如果保護基金會根據看漲期權協議行使看漲期權,則由保護基金會以外的其他人持有的最多不超過我們已發行資本100%的優先股,減去一股,將向保護基金會發行。這些優先股將被髮行給保護基金會,發行時有義務支付高達其面值的25%。為了讓保護基金會為優先股的發行價格提供資金,保護基金會預計將與一家銀行達成融資安排。作為向銀行融資的替代方案,根據荷蘭法律的適用限制,看漲期權協議規定,保護基金會可以要求我們向保護基金會提供或促使我們的子公司向保護基金會提供足夠的資金,使其能夠以現金支付支付義務(或部分)和/或從我們的利潤和/或準備金中扣除相當於支付義務(或部分)的金額,以履行該支付義務。
保護基金會的組織章程規定,它將不時促進和保護公司、與公司相關的業務和公司的利益相關者的利益,並壓制可能威脅公司或與其相關業務的戰略、連續性、獨立性和/或身份的影響,以至於這可能被視為損害上述利益。這些影響可能包括第三方收購我們相當大比例的普通股、宣佈主動公開收購我們的普通股、股東激進主義、對我們普通股的其他集中控制或任何其他形式的不適當壓力,要求我們改變我們的戰略政策。保護基礎的結構應獨立於我們而運行。
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如果保護基金會行使其看漲期權,將根據其發行的優先股將根據支付其面值的25%的義務而發行。我們股票的投票權是以面值為基礎的,由於我們預計我們的普通股交易價格將大大超過面值,因此以其面值的25%發行的優先股可以在與我們普通股的價格相比大幅降低的價格下具有重大投票權,因此可以作為一種防禦措施。這些優先股將比我們的普通股擁有清算和股息優先權,並將按預定的比率應計現金股息。一旦對公司及其利益相關者的威脅被消除或充分緩解或中和,保護性基金會預計將要求我們取消其優先股。然而,在受到上述相同限制的情況下,保護基金會將繼續有權在未來行使看漲期權,以應對我們、我們的業務和我們的利益相關者的利益不時受到的新威脅。
此外,我們的公司章程的某些條款可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或對我們的董事會進行變更。這些規定包括:我們的董事是根據我們的董事會準備的具有約束力的提名任命的,只有代表我們已發行股本50%以上的三分之二多數票才能推翻該提名;必須由股東大會以代表我們已發行股本50%以上的三分之二多數票罷免我們的董事(除非是由董事會提議的,在這種情況下,簡單多數票就足夠了);以及要求某些事項,包括對我們公司章程的修改,只能在我們董事會的提議下提交給我們的股東進行表決。
我們沒有義務也沒有遵守《荷蘭公司治理守則》的所有最佳實踐條款。這可能會影響您作為股東的權利。
我們是一家荷蘭上市公司,有限責任公司(Naamloze Vennootschap),我們受《荷蘭公司治理守則》(DCGC)的約束。DCGC包含規範董事會和股東(如股東大會)之間關係的原則和最佳做法條款。DCGC是基於“要麼遵守,要麼解釋”的原則。因此,公司被要求在其在荷蘭提交的年度報告中披露它們是否遵守了DCGC的規定。如果他們不遵守這些規定(例如,因為納斯達克的要求相互衝突),該公司被要求説明不遵守的原因。
《荷蘭上市規則》適用於所有在政府認可的證券交易所上市的荷蘭公司,無論是在荷蘭還是在其他地方,包括納斯達克。我們並不遵守《地區管治委員會》的所有最佳做法規定。關於我們不遵守的最實質性的DCGC最佳做法的清單,請參閲“項目10.補充信息--B.組織備忘錄和章程”。這可能會影響您作為股東的權利,並且您可能不會獲得與完全遵守DCGC的荷蘭公司的股東相同的保護級別。
對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。
我們是根據荷蘭法律註冊成立的,總部設在德國。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數董事和高管居住在美國以外的地方。因此,投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件,或在美國法院執行鍼對他們或我們的判決,包括根據美國聯邦證券法的民事責任條款作出的判決。
目前,美國和荷蘭之間沒有相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)的條約。因此,美國任何聯邦或州法院基於民事責任支付款項的最終判決,無論是否完全基於美國聯邦證券法,都不能在荷蘭執行,除非相關索賠在荷蘭具有管轄權的法院重新生效。然而,根據目前的做法,在遵守某些程序要求的情況下,荷蘭法院一般將在不審查所涉索賠的是非曲直的情況下批准相同的判決,如果判決(1)是終局判決,並且是由已根據國際公認的管轄權理由對有關荷蘭公司或荷蘭公司(視屬何情況而定)確立管轄權的法院作出的,(2)並未違反適當程序原則(理應如此 重新拼接)、(3)不違反荷蘭的公共政策,以及(4)與(A)荷蘭法院先前在同一當事方之間的爭端中作出的判決,或(B)外國法院在同一當事方之間的爭端中根據相同的訴因作出的先前判決不相牴觸,只要這種先前的判決能夠在荷蘭得到承認。荷蘭法院可能拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。
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此外,荷蘭法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。美國法院在荷蘭的判決的執行和承認完全受《荷蘭民事訴訟法》的規定管轄。基於上述情況,不能保證美國投資者將能夠執行在美國法院獲得的任何民商事判決,包括根據美國聯邦證券做出的判決。
美國和德國目前沒有就相互承認和執行民商事判決作出規定的條約。因此,美國法院做出的最終付款判決或宣告性判決,無論是否完全基於美國證券法,都不會自動在德國得到承認或強制執行。如果德國法院認為美國法院不稱職或該決定違反德國公共政策原則,它們可能會拒絕承認和執行美國法院的判決。例如,在德國,懲罰性賠償的判決通常是不可執行的。德國法院可以減少美國法院給予的損害賠償金額,並僅在必要時才承認損害賠償,以補償實際損失或損害。
此外,向德國法院提起的針對我們、我們的董事、我們的高管和本文中提到的專家根據美國聯邦證券法執行責任的訴訟可能受到某些限制。特別是,德國法院一般不判給懲罰性賠償。在德國的訴訟也受不同於美國規則的程序規則的約束,包括在證據的獲取和可採性、訴訟程序的進行和費用的分配方面。德國程序法沒有規定審前文件透露,德國也不支持1970年《海牙證據公約》規定的審前文件發現。在德國的訴訟程序必須用德語進行,提交給法院的所有文件原則上都必須翻譯成德語。出於這些原因,美國投資者可能很難根據美國聯邦證券法的民事責任條款向德國法院提起針對我們、我們的董事、我們的高管和本年度報告中點名的專家的原創訴訟。
由於缺乏上述條約,美國投資者可能無法針對我們或本文中提到的在荷蘭、德國或美國以外的其他國家居住或擁有資產的董事、高管或某些專家執行在美國法院獲得的任何民事和商事判決,包括根據美國聯邦證券法作出的判決。
一般風險因素
新冠肺炎已經並可能繼續影響我們的業務,包括我們的供應鏈、臨牀試驗和我們候選產品的商業化。
新冠肺炎大流行的持續蔓延正在對全球和不同治療領域的臨牀和臨牀前試驗產生不利影響。我們的臨牀試驗或臨牀前研究,包括我們招募和留住作為醫療保健提供者的患者、主要調查人員和現場工作人員的能力,他們作為醫療保健提供者在2021年受到影響,並可能進一步受到重大影響。我們或我們的第三方承包商在不同的國家生產我們的候選產品並進行臨牀研究,包括在歐洲、亞洲、美國和南美。新冠肺炎疫情的影響因這些國家而異;然而,地方、州或聯邦當局為遏制新冠肺炎疫情的蔓延而實施的措施已經影響了臨牀和其他工作人員訪問研究地點的能力,包括醫院、製造工廠和實驗室,這些地點已經並可能繼續顯著延誤和阻礙我們和我們的承包商在這些國家的活動。此類延誤或阻礙可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
大流行的負面影響已經並可能繼續對患者登記和治療以及我們臨牀試驗的時間和執行造成代價高昂的延誤,這可能會對我們獲得監管部門批准並推進商業化的能力產生不利影響,增加運營費用,並對我們的業務和財務業績產生重大不利影響。
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為了應對新冠肺炎疫情,我們已經並將繼續實施緩解程序,旨在使我們能夠應對新冠肺炎疫情持續出現的各種問題,儘管不能保證這些程序會成功,也不能保證我們可以避免對我們業務造成實質性和不利的幹擾。隨着疫情的繼續,我們經歷了醫院資源對疫情的優先處理和對旅行的進一步限制。此外,如果隔離或旅行限制阻礙患者流動或中斷醫療服務,一些患者可能不願參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案。
新冠肺炎疫情還可能進一步對我們進行臨牀試驗所依賴的第三方合同研究機構的運營或我們第三方製造商的運營產生負面影響,其中每一項都可能導致我們候選產品的供應延遲或中斷。雖然我們的供應鏈沒有受到重大影響,但不能保證我們未來不會經歷供應中斷。
此外,新冠肺炎的傳播導致政府實施了重大措施來控制新冠肺炎的傳播。公共衞生官員建議並授權採取預防措施來緩解新冠肺炎的傳播,包括禁止集會、跨境旅行、就地避難和其他類似措施。我們已採取預防措施,旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低,包括暫時要求我們的部分或所有員工遠程工作,暫停所有非必要的旅行。這些措施已經實施,以保證我們員工的健康和福祉,但它們可能會對我們的業務產生負面影響,因為遠程工作可能會被證明在開展業務運營方面效率較低。新冠肺炎疫情還引起了全球金融市場的波動,並導致了與之相關的全球經濟衰退,從長遠來看,這可能會對我們以有吸引力的條件籌集更多資本的能力產生負面影響。
雖然許多國家正在為其居民接種新冠肺炎疫苗,但大規模的疫苗分發和具有挑戰性的後勤工作、採用率以及疫苗對新變種病毒效力的不確定性可能會推遲經濟復甦。考慮到新冠肺炎的演變性質,新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和運營結果的影響在未來可能會發生實質性變化。新冠肺炎疫情對我們的影響程度將取決於高度不確定的未來事態發展,包括但不限於新冠肺炎疫情的持續時間和嚴重程度、為減少/阻止病毒傳播而採取的行動,以及更穩定的經濟和運營條件在多大程度上恢復。如果新冠肺炎疫情和相關的經濟衰退持續很長一段時間,我們的業務、財務狀況、運營結果和臨牀試驗活動可能會進一步受到負面影響。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋,限制我們的運營,或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
我們預計隨着業務的擴大,我們的費用可能會增加。如果我們通過發行普通股、可轉換證券或其他股權證券來籌集額外資本,您的所有權權益可能會被稀釋,這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護,這可能會對您作為普通股股東的權利產生不利影響。此外,債務融資(如果可行)可能導致固定支付義務,並可能涉及一些協議,其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約,例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息,這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。此外,獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力,並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來,這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。
如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集額外資金,我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力,或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
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我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品,並減少或消除我們的商業機會。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或任何未來合作伙伴可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得我們的批准之前,就其產品獲得FDA或其他營銷批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們或任何未來的合作伙伴能夠進入市場之前建立強大的市場地位。
與我們相比,我們許多現有的和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和營銷批准的產品方面擁有更多的財力和專業知識,並且可能能夠降低產品的銷售價格。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是如果被大型和成熟的公司收購,或通過與大型和成熟公司的合作安排進行收購。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記,以及在獲得與我們的候選產品開發互補或必要的技術方面與我們展開競爭。
新產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計,我們和任何未來的合作伙伴將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭,涉及我們或任何未來合作伙伴未來可能尋求開發或商業化的任何我們的候選產品。例如,其他製藥公司可能會開始針對與Viloblimab相同的適應症的候選產品進行開發,包括HS、嚴重新冠肺炎、AAV、PG或腫瘤領域的適應症(包括慢性鱗癌),或我們可能針對的任何其他適應症。有關我們運營所處的競爭環境的詳細分析,請參閲“項目4.公司信息-B.業務概述--競爭”。
如果針對我們或我們的任何協作合作伙伴成功提起任何產品責任訴訟,我們可能會承擔重大責任,並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
我們面臨着與我們的候選產品在重症患者身上進行測試相關的產品責任訴訟的固有風險,如果我們的候選產品獲得監管機構的批准並投入商業使用,我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護,我們可能會招致重大責任。
如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售,我們將高度依賴於消費者對我們的看法以及我們產品的安全和質量。如果我們因患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而受到與疾病或其他不良影響相關的負面宣傳,我們可能會受到不利影響。
雖然我們維持產品責任保險範圍,但該保險可能不能完全涵蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用,即使解決了對我們有利的問題,也可能是巨大的。如果我們將任何獲得營銷批准的產品商業化,我們將需要增加我們的保險覆蓋面。此外,保險覆蓋範圍變得越來越昂貴,而且很難獲得。如果我們不能以可接受的成本維持足夠的保險範圍,或以其他方式防範潛在的產品責任索賠,可能會阻止或抑制我們候選產品的開發和商業生產和銷售,這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
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我們可能無法評估未來收購所涉及的重大風險。
我們未來可能會收購與我們的運營和客户需求相輔相成的公司、產品和/或平臺。作為這一過程的一部分,我們可能會進行商業、法律和財務盡職調查,以識別和評估任何特定交易涉及的重大風險。儘管作出了這些努力,但我們可能無法確定或評估所有這些風險。因此,任何特定收購的預期優勢可能無法實現。如果我們未能從一筆或多筆收購中識別出某些重大風險,我們可能會面臨巨大的成本,我們的業務可能會受到負面影響。
我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。
在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴、維護、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步,而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同,特別是在發展中國家;因此,即使在我們確實尋求專利保護的國家,也不能保證任何專利都會涉及我們的候選產品。
此外,我們保護和執行知識產權的能力可能會受到美國和外國知識產權法意外變化的不利影響。此外,美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區,許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等國在內的一些國家的法律制度不贊成專利和其他知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用或其他侵犯我們的其他知識產權的行為。例如,許多外國國家都有強制許可法,根據這些法律,專利權人必須向第三方授予許可。因此,我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售他們自己的產品,此外,如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足,競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的司法管轄區。這些產品可能會與我們的產品競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
我們可能被授予任何專利權許可的協議可能不會賦予我們足夠的權利,以允許我們在所有相關司法管轄區根據要求的不同而強制執行我們的許可專利,或為聲稱這些專利無效(或控制強制執行或抗辯)的任何索賠辯護。
在美國或外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟,無論成功與否,都可能導致鉅額成本,並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外,此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險,我們的專利申請可能面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝,所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外,雖然我們打算為我們的候選產品在主要市場保護我們的知識產權,但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此,我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提起侵權或其他索賠,這可能是昂貴和耗時的,並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠,聲稱我們侵犯了他們的專利,此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行,或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中,法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行,而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是,即使這些專利的有效性得到支持,法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求,或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由,裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力,並可能限制或排除我們將第三方排除在開發、製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣,如果我們主張商標侵權索賠,法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行,或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下,我們最終可能會被迫停止使用此類商標。
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即使我們認定侵權行為成立,法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令,而只判給金錢賠償,這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外,由於知識產權訴訟需要大量的披露,我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會對我們普通股的價格產生不利影響。此外,不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠,這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴,這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。任何此類訴訟都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們未能履行我們在未來或與第三方的其他知識產權許可下的義務,我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。
我們可能依賴來自第三方的某些專利權和專有的抗C5a和抗C5aR技術和其他知識產權的許可,這些知識產權對我們的候選產品的開發以及我們產品的製造和其他商業化是重要或必要的。這些許可和其他許可可能不會提供在我們未來可能希望開發、製造或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域和所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此,我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發、製造和商業化競爭產品。我們的許可人可能再許可了第三方擁有的專利和其他知識產權,或依賴於第三方顧問或合作者或來自第三方的資金,這些第三方擁有或擁有此類許可內知識產權的所有權或其他權利、所有權或權益,因此我們的許可人不是我們許可內的專利和其他知識產權的唯一和獨家所有者。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外,我們許可專利權的協議可能不會讓我們控制專利申請的起訴或維護,因此我們可能無法控制提出哪些權利要求或論點,也可能無法從這些專利權獲得、維護或成功執行和捍衞必要或可取的專利保護。我們不能確定我們的許可人的專利申請、起訴和維護活動是否符合適用的法律和法規,或者是否會產生有效和可強制執行的專利。即使我們被允許進行此類執法或辯護,我們也需要我們未來或任何現有許可方的合作,並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們未來的許可人是否會分配足夠的資源,或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護,以保護我們在任何許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護或針對第三方強制執行現有或未來的專利,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
此外,我們向第三方或從第三方許可技術或任何其他知識產權的協議是複雜的,此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關技術或任何其他知識產權的權利的範圍,或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務,這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外,如果圍繞我們可能許可的技術或其他知識產權的糾紛阻礙或削弱我們以商業可接受的條款維持許可安排的能力,我們可能無法成功地開發、製造和商業化受影響的候選產品,這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。根據許可協議,可能會發生關於知識產權的爭議,包括:
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| · | 根據許可協議和其他與解釋有關的問題可能授予的權利的範圍; |
| · | 我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權; |
| · | 根據當前和任何未來的合作發展關係,對專利和其他權利進行再許可; |
| · | 我們在任何許可協議下的盡職義務以及哪些活動滿足該義務; |
| · | 由我們的許可交易對手、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明、專有技術和其他知識產權的發明和所有權;以及 |
| · | 專利技術發明的優先權。 |
儘管我們盡了最大努力,我們的許可交易對手可能會得出結論,認為我們嚴重違反了許可協議,因此可能會終止許可協議,這可能會使我們無法開發製造-並將這些許可協議涵蓋的候選產品和技術商業化。如果終止任何許可證內,競爭對手可能能夠尋求監管部門的批准,並將與我們相同的產品推向市場。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得所需的任何額外許可證(如果有的話)。在這種情況下,我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的候選產品、技術或製造它們的方法,或者開發或許可替代技術,所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點,我們可能無法開發、製造或商業化受影響的候選產品,這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的技術價值可能會受到負面影響,我們的業務也會受到損害。
除了專利提供的保護外,我們的知識產權的某些方面也依賴於商業祕密的保護。然而,商業祕密很難保護。我們尋求保護這些商業祕密,部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議,例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工、某些顧問和獨立承包商簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議,泄露我們的專有信息,包括我們的商業祕密,我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的,我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外,如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密向競爭對手或其他第三方披露、獨立開發或以其他方式獲得,可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護,那麼我們可能無法在我們感興趣的商標中建立起知名度,我們的業務可能會受到不利影響。
我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標,或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利,或者可能被迫停止使用這些名稱,我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中,我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應,但我們可能無法克服這種拒絕。此外,在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中,第三方有機會反對未決的商標申請,並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟,而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可,我們可能無法有效競爭,我們的業務可能會受到不利影響。
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網絡攻擊或電信或信息技術系統的其他故障可能導致信息被盜、數據損壞和我們的業務運營嚴重中斷。
我們利用信息技術或IT、系統和網絡來處理、傳輸和存儲與我們的業務活動相關的電子信息。隨着數字技術的使用越來越多,網絡事件,包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡,其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對我們的系統和網絡的安全、保密性以及我們數據的可用性和完整性構成了風險。不能保證我們將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。同樣,不能保證我們的合作者、CRO、第三方物流提供商、分銷商和其他承包商和顧問將成功保護我們存儲在其系統上的臨牀和其他數據。任何網絡攻擊、數據破壞或丟失都可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。此外,我們可能因網絡攻擊或其他數據安全漏洞而遭受聲譽損害或面臨訴訟或不利的監管行動,並可能因實施進一步的數據保護措施而招致重大額外費用。
我們可能會失去外國私人發行人的身份,這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度,並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。
我們是一家外國私人發行人,因此我們不需要遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。如果未來我們在任何財年第二財季的最後一天都不是外國私人發行人,我們將被要求遵守適用於美國國內發行人的交易所法案的所有定期披露、當前報告要求和委託書徵集規則。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位,(A)我們的大部分普通股必須由非美國居民直接或間接擁有,或(B)(I)我們的大多數董事和高管可能不是美國公民或居民,(Ii)我們50%以上的資產不能位於美國,(Iii)我們的業務必須主要管理在美國以外的地方。如果我們失去這一地位,我們將被要求遵守《交易法》報告和其他適用於美國國內發行人的要求,這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們還可能被要求根據各種美國證券交易委員會和證券交易所規則改變我們的公司治理做法。如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求,我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此,我們預計,失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本,並將使一些活動非常耗時和昂貴。這些規章制度也可能使我們更難吸引和留住合格的董事。
如果我們對財務報告的內部控制不有效,這種失敗可能會導致我們財務報表中的重大錯報,導致投資者對我們報告的財務和其他公共信息失去信心,並對我們普通股的交易價格產生負面影響。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的,並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施,或在執行過程中遇到的困難,都可能導致我們無法履行我們的報告義務。2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條要求上市公司管理層制定和實施財務報告的內部控制,並評估其有效性。如果我們未能設計和運作有效的內部控制,可能會導致我們的財務報表出現重大錯報,削弱我們增加收入的能力,導致投資者對我們財務報表的可靠性失去信心,並使我們受到監管機構的審查和制裁,這反過來可能損害我們普通股的市場價值。
我們被要求披露內部控制和程序的變化,我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而,只要我們是JOBS法案下的“新興成長型公司”,我們的獨立註冊會計師事務所就不會被要求根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。到2022年12月31日,我們將不再是一家“新興成長型公司”。因此,在截至2022年12月31日止年度的Form 20-F年度報告中,我們將被要求在評估財務報告的內部控制時遵守(其中包括)審計師的認證要求。對我們內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述,並要求我們產生補救費用。
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項目4.關於公司的信息
D.公司的歷史和發展
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於應用我們專有的抗C5a和抗C5aR技術來發現和開發一流的、有效的和特定的補體激活因子抑制劑C5a和小分子抑制劑或C5aR。C5a是一種強大的炎症介質,參與了多種自身免疫性和其他炎症性疾病的進展。我們的主要候選產品Viloblimab是一種新型靜脈注射的一流抗C5a單抗,它選擇性地與遊離C5a結合,並在多個臨牀環境中展示了修改疾病的臨牀活性和耐受性。我們正在開發Viloblimab用於治療化膿性汗管炎,或稱HS,這是一種罕見的慢性衰弱的全身性炎症性皮膚病,我們正在對其進行第三階段研究,該研究於2022年1月啟動。除了HS,我們還打算開發Viloblimab和其他專利候選藥物,以治療一系列具有重大醫療需求的補體介導的疾病,包括嚴重的新冠肺炎、ANCA相關性脈管炎,或AAV,一種罕見的威脅生命的自身免疫性疾病;壞疽膿皮病,或PG,一種慢性炎症性皮膚疾病和皮膚鱗狀細胞癌,以及可能的其他新適應症。
我們的法律和商業名稱是InflRx N.V.InflRx於2007年由Niels Riedemann教授和郭仁峯教授在德國耶拿創立,名稱為InflRx GmbH。我們在美國的過程服務代理是InflRx製藥公司,位於密西西比州安娜堡瓦格納路600S,郵編:48103。我們的主要執行辦公室和實驗室位於Winzerlaer Str。2,07745德國耶拿,電話:(+49)3641 508180。我們在德國的普蘭格-馬丁斯瑞德(慕尼黑)和美國密歇根州的安娜堡設有更多的辦事處,我們在那裏也有實驗室。我們總共僱傭了59名員工,其中18人擁有醫學或博士學位。我們的管理團隊在補充劑研究、臨牀研究和生物製藥行業擁有豐富的經驗。我們的首席執行官和創始人,教授(博士)Niels Riedemann和我們的首席科學官兼創始人郭仁峯教授擁有20多年的補充性研究經驗,發表了大量關於C5a及其受體的文章。我們的首席財務官Thomas Taapken博士在過去17年中曾在歐洲多傢俬營和上市生物技術公司擔任過高管職位和董事會,並在生物製藥和風險投資行業擁有25年的全面經驗。我們的首席戰略官Jordan Zwick在包括生命科學和金融服務在內的一系列行業的金融、營銷和企業發展方面擁有十多年的工作經驗。在這一職位上,他負責業務發展交易、聯盟管理、戰略規劃和投資組合管理。Korina Pilz博士,我們的首席臨牀開發官, 在學術界以及幾家生物技術和製藥公司工作了20多年,承擔着越來越多的責任。她建立了成功的國際臨牀開發計劃,並領導國際、多元文化項目組負責執行廣泛的臨牀研究,包括首例人類研究和第一階段至第三階段研究。
美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站,其中包含有關發行人的報告和其他信息,這些發行人和我們一樣,以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。我們的網站可以在www.ifarx.de上找到。本公司網站上的信息並未以引用方式併入本年度報告,您不應將本公司網站上的信息視為本年度報告的一部分。
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B。業務概述
概述
C5a/C5aR軸在免疫系統中的作用
C5a是補體系統的核心部分,也是先天免疫系統的重要組成部分。補體系統最突出的作用是通過幾種機制幫助身體防禦入侵的微生物,包括快速創造炎症環境和產生直接殺死病原體和將免疫細胞招募到感染部位的因子。補體系統的激活最終導致C5的裂解,從而導致C5a和C5b的產生。C5a通過吸引和強烈激活中性粒細胞以及通過導致許多不同類型的細胞產生促炎分子來創造炎症環境。這種炎症通常通過幫助抵抗感染而有益於身體,但過量或不受控制地產生C5a會對身體自身組織造成嚴重損害,從而導致許多自身免疫性和炎症性疾病的病理生理。
雖然C5a在炎症中的作用模式已經被深入研究和確認,但開發出一種高度特異的抗體,能夠在保留關鍵的天然防禦機制的同時完全阻斷C5a,但膜攻擊複合體或MAC的形成一直是具有挑戰性的。因此,目前還沒有專門針對C5a的批准藥物。
我們在C5a上發現了一個新的表位或結合位點,這使我們能夠克服這一挑戰。我們已經確定了有效和選擇性地與該構象表位結合的抗體,以在不損害補體系統的重要上游功能以及MAC形成的情況下完全阻斷C5a。我們打算利用我們專有的抗C5a技術來發現和開發治療方法,以解決一系列具有重大未滿足需求的補體介導的疾病。
與其配體C5a不同,C5aR可以被小分子藥物抑制。人們普遍認為,用抗體阻斷C5a提供了一種快速、完整和安全的方法來控制C5a引起的炎症。C5aR的小分子抑制劑的優勢是它可以口服,從而為患者提供了廣泛的、長期的容易給藥。通過對這些小分子C5aR拮抗劑在C5aR/C5aR軸激活所致疾病中的適當臨牀研究,可以確定這些藥物的安全性和有效性。因此,C5a和C5aR阻斷劑的開發有可能對抗多種C5a/C5aR相關疾病。
維洛布利單抗
化膿性汗腺炎
目前正在開發Viloblimab用於治療化膿性汗腺炎,或HS,一種慢性衰弱的全身性炎症性皮膚病,我們估計中到重度HS的患病率高達200,000人,而越來越多的證據表明患病率可能更高。HS導致皮膚和毛囊疼痛發炎,尤其是腋窩、腹股溝和生殖器區域。在較慢性的疾病中,患者會經歷引流隧道(以前稱為引流瘻管),通常需要使用繃帶和尿布來吸收持續流動的膿液,從而對生活質量產生不利影響。我們已經證明HS患者存在顯著的補體激活,尤其是C5a是中性粒細胞激活的關鍵啟動子,被認為起到潛在的疾病促進作用。
在美國和歐洲,唯一被批准治療HS的藥物是阿達利單抗,一種腫瘤壞死因子-α或腫瘤壞死因子-α的抑制劑。儘管阿達利單抗為部分中到重度HS患者提供了臨牀益處,但仍有很高的未得到滿足的醫療需求。
我們目前正在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心關鍵III期研究,以確定維洛利單抗對中重度HS和積極引流隧道的患者的有效性和安全性,該研究於2022年1月啟動,在收到FDA關於建議的臨牀試驗方案和其中所述研究的主要終點的相互矛盾的建議後,於2022年2月暫停。2022年3月,FDA更正了對我們的建議,我們目前正在評估關於在HS開發Viloblimab的下一步措施。
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新冠肺炎
我們還在嚴重的新冠肺炎中開發維洛米單抗。2020年3月31日,我們啟動了一項隨機開放標籤多中心試驗II/III期臨牀開發計劃,該計劃使用Viloblimab治療嚴重進展的新冠肺炎肺炎患者。在研究的第二階段,我們評估了維羅布利單抗治療加最佳支持性護理與單獨使用最佳支持性護理長達28天的比較。與最好的支持性治療組相比,Viloblimab治療組的28天全因死亡率較低,同時疾病有改善的趨勢,根據估計的腎小球濾過率評估,腎功能受損的患者較少,血液淋巴細胞減少的患者較多,乳酸脱氫酶濃度下降較大,這就是明證。隨後,我們宣佈了參加該研究第三階段的第一位患者。獨立數據監測委員會(IDMC)於2021年7月進行了一項中期分析,分析了第一批可評估28天死亡率終點的180名患者的數據,導致了按計劃繼續研究的建議。2021年10月12日,我們宣佈在歐盟、南美和其他地區的369名使用新冠肺炎的機械通氣患者中全面招募研究人員。主要終點是28天全因死亡率,預計2022年第一季度將公佈TOPLINE數據。第三階段試驗的結果將極大地影響我們在新冠肺炎未來的任何開發Viloblimab的決定,以及公司更大的戰略重點。
2021年10月19日,我們宣佈,我們從德國教育和研究部和德國衞生部獲得了高達4,370萬歐元的贈款,以支持該公司開發Viloblimab用於治療重症新冠肺炎患者。首批金額高達2580萬歐元,其結構是償還與維羅貝利單抗的臨牀開發和製造有關的某些預先規定的費用的80%。贈款的其餘部分將分三個後續階段發放,每一階段的條件是達到上一階段商定的與開發和製造相關的里程碑,並作為公司費用的報銷結構。如果沒有達到前一批的里程碑,將不會向個別批付款。
抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎
我們還在開發用於治療ANCA相關性脈管炎或AAV的維羅貝利單抗,這是一種罕見的危及生命的自身免疫性疾病,與強大的炎症爆發有關,損害腎功能並導致致命的器官功能障礙。在美國和歐洲,這種疾病分別影響大約40,000名和75,000名患者。此外,據報道,這種疾病在美國和歐洲每年分別有4000名和7500名新患者。
2018年10月,我們在一項隨機、三盲、安慰劑對照的第二階段研究中給AAV患者服用維羅布利單抗。這項研究的主要目的是評估兩種劑量的維羅布利單抗治療中重度AAV患者的有效性和安全性,在標準治療的基礎上再給藥,包括大劑量糖皮質激素和環磷酰胺或利妥昔單抗治療。研究的主要終點是每個治療組在第24周經歷至少一次治療緊急不良事件(TEAE)的受試者的數量和百分比。19名患者在美國的中心登記。2021年5月,我們報告了這項研究的背線數據。結果表明,在給予最佳護理標準的同時給予維洛利單抗,耐受性良好。
2019年5月,我們啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨牀研究,使用Viloblimab治療AAV患者。第二項研究的主要目的是評估維羅布利單抗治療中重度AAV患者的有效性和安全性。這項研究的主要終點是在第16周時伯明翰血管炎活動評分(BVAS)減少50%。該研究分兩部分進行。在第一部分中,患者被隨機分為兩組,一組接受維洛貝單抗加減量糖皮質激素治療,另一組接受安慰劑加標準劑量糖皮質激素治療。患者接受標準護理劑量的利妥昔單抗或環磷酰胺。在研究的第二部分,患者被隨機分成兩組,分別接受維羅布利單抗加安慰劑、糖皮質激素或安慰劑加標準劑量的糖皮質激素(兩者都是在標準治療基礎上加用利妥昔單抗或環磷酰胺)。2021年11月,我們宣佈該研究實現了其主要目標,證明瞭維洛布利單抗對標準護理的臨牀反應相當,同時顯著減少了這一危及生命的適應症對糖皮質激素(GC)治療的需求。
我們計劃在決定該計劃的下一步行動之前,與監管機構討論來自美國和歐盟的研究數據。
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革蘭氏膿皮病
我們還在開發Viloblimab,用於治療壞疽膿皮病(PG),一種罕見的中性粒細胞皮膚病,與慢性皮膚潰瘍有關。PG通常會對患者的生活造成毀滅性的影響,因為患者會因病變的位置而產生劇烈的疼痛和明顯的運動障礙。2019年2月,我們啟動了一項開放式、多中心的IIa期探索性研究,在加拿大、美國和波蘭招募了18名中度至重度PG患者。這項研究的目的是評估三種不同劑量的維羅布利單抗在該患者羣體中的安全性和有效性。
2021年4月15日,該研究達到了19名患者的招募目標。2021年10月27日,我們公佈了研究的初步結果。在每週兩次2400毫克的第三次給藥隊列中,7名患者中有6名患者臨牀緩解,PGA評分為≤1,這反映了目標潰瘍的關閉。隊列3中的所有患者的C5a水平在基線水平升高,在維羅布利單抗開始治療後持續受到抑制。在所有隊列中,有兩名患者有相關的嚴重不良事件,或SAE,據報道:一名患者經歷丹毒導致住院(贊助商判斷為非藥物相關),另一名患者因延遲過敏反應而出現皮疹並退出研究。未發現與劑量相關的不良反應。總體而言,觀察到的不良反應(AE)與潛在疾病是一致的。有了這些結果,我們計劃就關鍵項目的下一步行動尋求FDA的指導。所有患者的最終結果預計將在2022年上半年公佈。
皮膚鱗狀細胞癌
我們還在開發用於治療PD-1/PD-L1抑制劑耐藥/難治性局部晚期或轉移性的Viloblimab皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)。鱗狀細胞癌是第二常見的皮膚癌。CSCC的發病率隨着太陽曝曬的增加和年齡的增加而增加,皮膚和頭髮白皙的人更容易受到關注。據報道,美國每年約有200,000至400,000例CSCC病例,估計高達每年100萬例。歐洲的估計數字因地理位置而異,從北歐每年約30/100,000到南歐約10/100,000不等。CSCC的發病率在全球範圍內急劇增加。CSCC的局部復發或轉移的可能性因原發灶的病理變化和部位而異,轉移的風險約為2-5%。有區域淋巴轉移的晚期CSCC患者的10年生存率不到20%,有遠處轉移的患者不到10%。2021年6月,我們宣佈了研究中第一名患者的劑量。共有5名患者參加了這項研究,其中4名患者屬於單一治療組,1名患者屬於聯合治療組。在與單一療法組的前三名患者進行了五週的治療後,完成了安全性評估,並開始了聯合療法組的登記。
INF904
我們正在開發一種針對C5aR受體的口服小分子候選藥物。C5aR是一種主要由粒細胞表達的G蛋白偶聯受體,介導了C5a的病理生理效應。我們計劃針對補體介導的、慢性自身免疫和炎症情況,這些情況下患者需要口服小分子藥物。所有支持IND的研究已經完成,我們計劃在2022年下半年啟動第一階段計劃。
IFX002
為了擴大我們的抗C5a技術的廣度,我們正在開發用於治療慢性炎症適應症的IFX002。IFX002與Viloblimab具有相同的作用機制,以高特異性阻斷C5a,但設計的給藥方案可能更適合慢性治療。IFX002正處於臨牀前開發階段。
管道
我們打算利用我們在補體領域的專業知識以及我們的專有技術,通過開發專注於補體介導的自身免疫和炎症性疾病的多樣化渠道,保持我們在抗C5a領域的領先地位,這些疾病具有高度未得到滿足的需求。如果我們最新提交的專利申請獲得批准,我們專有的抗C5a技術的權利目前預計將延長到2038年。
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下圖彙總了有關我們當前候選產品渠道的關鍵信息:
我們的節目
維洛布單抗治療化膿性汗腺炎
HS是一種慢性衰弱的全身性皮膚病,導致毛囊疼痛發炎,最明顯的是腋窩、腹股溝和生殖器區域。這種疾病的臨牀特徵包括非常痛苦的炎性結節、膿腫或膿腫,通常打開並釋放有氣味的炎性液體。在更慢性的疾病中,患者會經歷引流性瘻管,也被稱為鼻竇道,最終導致某些區域的疤痕和相關的功能障礙。HS患者的主要痛苦和嚴重不適是由於不斷形成膿液而引起的,通常需要使用繃帶和尿布,導致社會孤立。不出所料,HS嚴重影響了患者的生活質量。赫爾利系統是一種分類系統,用於描述疾病的特徵,從Hurley階段1的早期和容易治療的HS到Hurley階段2和3的慢性和難以治療的形式。
HS通常出現在患者生命的第二和第三個十年,通常發展為一種終身衰弱的慢性病。Viloblimab的目標患者羣體是表現出中度到重度疾病的HS患者。在美國,我們估計中到重度HS的患病率高達200,000名患者,儘管最近的出版物顯示患病率更高。
在歐洲,受影響的患者數量據信也更多,在氣候較温暖的國家,HS的患病率和發病率更高。在大多數國家,診斷和治療都是由皮膚科醫生處理的,儘管患者為了尋求形成的膿腫的手術緩解,往往首先向初級保健醫生甚至急診科提出早期症狀。
公認的(但未批准的)HS患者護理標準包括局部、口服或靜脈注射抗生素治療,以及手術治療,這些治療通常只能提供暫時的症狀緩解。在某些情況下,患者還會接受不同類型的手術。HS被認為是一種全身性自身免疫性疾病,有許多可能的病因,包括遺傳因素。中性粒細胞被認為具有潛在的促病作用,以及在自身免疫性疾病中常見的某些細胞因子和介質,如腫瘤壞死因子-α、白介素17、白介素1等。這一理論得到了2015年美國和歐洲批准的阿達利單抗的支持,阿達利單抗是一種抗腫瘤壞死因子-α的單抗,用於治療中到重度HS患者(Hurley階段2和3)。Hurley系統是一種分類系統,用於從Hurley階段1的早期和易於治療的HS到Hurley階段2和3的慢性和難以治療的形式。該系統已被用作臨牀試驗的基礎。兩項關鍵的adalimumab試驗共招募了633名患者,綜合結果顯示,在接受adalimumab治療的316名患者中,大約50%的患者在HiSCR中取得了應答,而在接受安慰劑的317名患者中,大約27%的患者在12周的治療期結束時,都達到了HiSCR的應答。當患者的合併膿腫和結節或AN計數較基線減少50%或更高,但膿腫或引流瘻管計數較基線無增加時,即為HiSCR應答者。HiSCR是用於支持FDA和EMA監管部門批准阿達利單抗治療HS患者的主要終點。儘管證明瞭臨牀上的好處, 大約50%或更多的中到重度HS患者對阿達利單抗沒有反應,因此HS患者中仍有很高的需求未得到滿足。
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C5a促進炎症介質,是中性粒細胞的強大激活劑,這是我們在HS患者中研究我們的C5a阻斷藥物候選Viloblimab的基礎。我們證實,患有HS的患者表現出顯著的全身性補體激活,血漿C5a和其他標誌物濃度升高。
我們進一步闡述了C5a在HS患者的血漿中被激活,並且似乎是激活正常人全血中中性粒細胞的主要因素。通過觀察中性粒細胞表面標誌物CD11b(一種已建立的顯示中性粒細胞激活的方法)的上調來評估中性粒細胞的激活。這些數據來自2013年和2014年進行的研究,這是與雅典大學的一名研究人員合作進行的調查項目的一部分,該研究人員為研究提供了HS患者的血漿樣本。在這些研究中,我們發現,無論是加入重組人C5a,還是加入HS患者的血漿,CD11b作為中性粒細胞激活的標誌,在來自健康志願者的新鮮人全血中都顯著增強。我們的高度特異的抗C5a抗體Viloblimab完全抑制了HS患者血漿中中性粒細胞的激活,提示C5a可能是HS患者血漿中導致中性粒細胞激活的關鍵介質。
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在新鮮人全血中進行的流式細胞術分析顯示CD11b使中性粒細胞增多作為中性粒細胞激活的標誌:重組人C5a強烈激活全血中的人中性粒細胞(hupp-CTR+20 nM rhC5a),該作用可被維洛布利單抗(以前命名為“IFX-1”)(hupp-CTR+20 nM rhC5a+20 nM viloblimab)(開放的白條)完全阻斷。來自兩個不同HS患者的血漿(pat088和pat092)也能激活全血中的人中性粒細胞,這種作用可被維羅貝利單抗(中間和深色灰色條)完全阻斷,這意味着HS患者血漿中的C5a是關鍵的中性粒細胞激活因子。
在一項IIa期、單中心開放標籤研究中,對12名被診斷為Hurley 3期且對包括阿達利單抗在內的先前治療嘗試無效的患者進行了Viloblimab的評估,12名患者中有9名對此無效。患者連續8周每週靜脈注射維羅布利單抗,並在此後3個月內進行隨訪。試驗結果表明,75%的患者在8周的治療結束時有HiSCR反應,83%的患者在12周的試驗觀察期結束時有反應,這證明瞭該產品候選產品的疾病改善效果的初步臨牀證據。試驗結果顯示,每週注射維羅布利單抗可導致治療開始後22天和50天的C5a水平下降,同時保持MAC形成的完整性。結果還表明,維羅布單抗給藥耐受性良好,未發現與藥物有關的不良反應,也未觀察到與輸液有關的過敏反應或過敏反應。
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除了HiSCR反應外,我們還觀察到維羅布利單抗治療HS患者的疾病改善效果的其他趨勢。我們調查了從第一天開始膿腫和結節的總計數或計數的絕對和百分比的變化。AN計數中位數在基線時為6.0,在治療期間下降:第50天AN計數中位數下降3.5(69.70%),試驗觀察期結束(第134天)AN計數下降4.5(76.39%)。在基線時,12名患者中沒有一人的AN計數為0、1或2。在第50天,即治療期結束時,出現0、1或2個計數的患者數量增加到8名患者,到第134天(試驗觀察期結束)增加到10名患者。
根據最初的IIa期試驗結果,我們完成了一項更大規模的多中心國際IIb期研究,以確定維洛利單抗在中到重度HS患者中的有效性和安全性。這項試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究,有五個劑量組,包括一個安慰劑組。在16周的安慰劑對照雙盲期後,每個患者再接受28周的維洛利單抗開放標籤治療,以評估長期療效和安全性。這項研究的主要目的是評估以16周時HiSCR評分評估的劑量反應信號作為主要終點。次要目標包括評價維羅貝利單抗的安全性和耐受性。
2019年6月5日,我們宣佈了國際光輝IIb期研究的主要結果,在第16周,我們未能達到使用HiSCR的主要終點。這項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究在北美和歐洲9個國家的40多個地點共納入179名患者,分為4個有效劑量組和1個安慰劑組。通過多重比較程序模型(MCP-MOD)進行的初步統計分析顯示,維羅布利單抗治療沒有明顯的劑量反應。
在第16周,四種不同劑量的試驗組和安慰劑組的HSCR率如下:
維羅貝利單抗 | 安慰劑 | |||
最小劑量 | 低劑量 | 中等劑量 | 高劑量 | 安慰劑Q2W |
每4小時400毫克 周(第四季度) | 每4天800毫克 周(第四季度) | 每2次800毫克 周(第二季度) | 每2次1200毫克 周(第二季度) | |
40.0% | 51.5% | 38.7% | 45.5% | 47.1% |
在第16周,皮膚病生活質量指數(DLQI)與總體治療組和安慰劑組相比有統計學意義的顯著降低(p=0.031)。與劑量前相比,第16周時DLQI下降的中位數在中等劑量組(-5.5點)最高,而在安慰劑組(-1.5點)。與安慰劑組(中位數減少-3.0)和低、中、高劑量組(分別為-5.0、-5.0和-4.5)相比,總體AN計數有下降的趨勢。
維洛布利單抗耐受性良好。安慰劑組和治療組在治療緊急不良事件方面沒有發現差異。總體而言,接受安慰劑治療的患者中有72%的患者經歷了治療緊急不良事件,而聯合使用維羅貝利單抗的患者中這一比例為66%。治療中最常見的突發不良事件為HS加重和鼻咽炎。
2019年7月18日,我們發表了一份事後分析。這項分析顯示,在SIRE研究的初始階段,與安慰劑組相比,維羅貝利單抗高劑量組有多個額外的療效信號,該研究顯示,所有合併炎症病變、引流瘻管和IHS4 2C顯著減少,該指數也對所有炎症病變進行評分,並由一個國際專家組開發,用於對嚴重程度和治療反應進行評分,儘管它尚未用於HS的晚期臨牀研究。IHS4加權波動最大的病變,如炎性結節(1分)、小於膿腫(2分)或引流性瘻管(4分)。
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2為了在最初的IIa期研究的三個月觀察期結束時評估Viloblimab治療的潛在長期效果,對12名臨牀受試者中的10名進行了觀察性研究。數據顯示,結束維羅貝利單抗治療到第一次紅斑的時間為209天(54至318天),定義為在HS症狀惡化時需要抗生素治療,而在停藥期間,50%的患者直到第203天才出現紅斑。
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在第16周,與安慰劑相比,與安慰劑相比,大劑量維羅布利單抗組的引流瘻(DF)在統計上顯著減少(圖1-與基線至少有1個DF的所有患者有關)。
圖1:在基線至少有1個引流瘻的所有患者中,16周(左:平均,右:中位數)的引流瘻(DF)較基線減少。對於平均值比較和大劑量與安慰劑的p值,計算了基線時調整了DF和Hurley分期的ANCOVA模型。高劑量與安慰劑的中位數比較的p值基於Wilcoxon秩和檢驗。完整的案例分析,不會歸罪於缺失的價值。
這種DF的減少早在大劑量Viloblimab治療誘導後2周就可見,並隨着時間的推移與在6、8和16周觀察到的最明顯的減少一致(圖2)。在10到14週期間觀察到強烈的減少的暫時性減弱,這不能用藥代動力學或藥效學參數來解釋。在SHARE試驗中觀察到的引流瘻管的強烈相對減少與開放標籤IIa階段研究(手稿正在修訂中)中的早期發現是一致的。
圖2:安慰劑和大劑量組(維羅貝利單抗1200 mg Q2W)治療至第16周的所有患者每次就診的引流瘻(DF)較基線減少(左:平均,右:中位數),基線至少有一個DF。對於大劑量與安慰劑的平均比較,計算了基線時DF和Hurley分期調整後的ANCOVA模型。完整的案例分析,不會歸罪於缺失的價值。
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Viloblimab治療還減少了16周時相對於基線的AN計數,並有劑量依賴效應的趨勢。進一步的分析表明,隨着時間的推移,大劑量的維羅布單抗治療減少了膿腫和炎性結節的數量(圖3):
圖3:安慰劑組和大劑量組(維羅貝利單抗1200 mg,q2w)至第16周的每次患者就診次數(左:平均,右:中位數)。完整的案例分析,不會歸罪於缺失的價值。
2019年11月6日,我們報道了國際光輝IIb階段研究的開放標籤擴展(OLE)部分的積極結果。這些數據來自於整個9個月研究治療期(第40周)結束時的分析。共有156名患者在完成第一部分SHIRE研究的第16周後進入為期6個月的OLE期。根據HiSCR在第16周的研究,參與OLE部分的患者對他們的初始治療方案仍然是盲目的,並被分成兩組,應答者和無應答者。應答者組接受每4周800毫克的維洛普單抗維持治療,以研究他們是否能維持他們的應答。無應答組接受每2周800毫克的維洛貝單抗治療,以調查他們是否會成為應答組。作為誘導治療,從以前的最小劑量組或安慰劑組過渡的患者分別接受了一到兩次額外的800毫克輸液。研究的OLE部分的終點是40周時的HiSCR應答率。主要成果包括:
| · | 70.6%的響應者組在OLE期間保持其HiSCR響應,以及 |
| · | 在40周時,41.8%的非應答者組成為應答者。 |
因此,在9個月的治療結束時,完成OLE的所有患者中有56.3%是HiSCR應答者。
總體而言,完成OLE期的患者在40周時顯示出炎症病變計數的持續改善,與SHIRE研究第一天OLE治療組的基線計數相比。以下人員的身體總數相對減少:
| · | 膿腫和炎性結節(計數)-66.9%(中位數)和-75.0%(中位數) |
| · | 引流瘻-46.0%(中位數)和-51.5%(中位數) |
這些結果也反映在IHS4中,與OLE患者組第一天的基線值相比,相對變化分別為-54.5%(平均值)和-64.1%(中位數)。
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2020年6月,我們完成了與FDA的第二階段結束會議,並討論了為治療HS的維羅布利單抗設計關鍵的第三階段計劃的可能性。FDA同意支持生物製品許可證申請(BLA)提交的關鍵建議,包括第三階段臨牀試驗設計、維羅貝利單抗劑量、目標研究人羣以及非臨牀和臨牀藥理學包的某些方面。雖然FDA不同意將IHS4 IS用作支持標籤的主要療效終點,但FDA建議我們獲取HS患者的意見,以幫助確定IHS4評分的有效性。我們一直在評估不同的策略,以推動維洛利單抗在美國用於HS的臨牀開發。此外,我們還就歐洲監管審批的潛在途徑徵求了EMA的科學建議,並於2020年7月收到了反饋。EMA承認,HSCR反應沒有考慮到減少引流瘻管的臨牀相關性,原則上支持構建更好地捕捉這些變化的新終點的努力。根據EMA的説法,儘管HiSCr在以前的研究中被用作終點,但IHS4可能是評估一種新化合物在HS中的療效的合適的臨牀終點。
2021年3月,我們向FDA提交了化膿性汗腺炎(HS)維洛布利單抗第三階段HS計劃的特別方案評估(SPA),建議將國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分(IHS4)作為主要療效終點,2021年5月,該公司收到了官方回覆。FDA同意方案中的給藥方案,但不同意使用IHS4對主要終點的評估。
在FDA的建議下,我們於2021年7月向FDA提交了A類會議請求,以協調第三階段研究設計和擬議的新的主要終點,而不是IHS4。在會議上,討論的重點是就總體研究人羣和主要終點措施達成共識。2021年9月8日,我們宣佈了這次會議的結果,FDA在會上支持擬議的關鍵研究計劃,重點是有活躍引流通道的患者。FDA還支持一個新的主要療效終點,其中將包括測量與HS-炎性結節、膿腫和引流通道相關的所有三個炎性病變的減少,稱為m-HISCR(改良化膿性汗腺炎臨牀反應)。M-HISCR應答者的定義是,相對於基線,ANT計數至少減少50%,DT計數至少減少50%。在那次會議的記錄中,FDA就如何實施、命名和驗證m-HiSCR對目標患者羣體的意義提出了建議,特別是因為HiSCR沒有考慮到排水隧道的減少。根據在A型會議上收到的建議,我們在2021年第四季度向FDA提交了計劃中的維洛利單抗在患有主動引流疾病的HS患者中的臨牀第三階段試驗的完整臨牀試驗方案。在提交研究方案供審查後,我們在30天和60天的審查期間沒有收到FDA的任何意見。
隨後,在2022年1月,我們宣佈在HS患者中啟動以m-HiSCR為主要終點的主動引流隧道的第三階段臨牀試驗。
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2022年2月3日,我們舉辦了一場虛擬研發活動,會上我們披露了對m-HISCR的IIB期SHEAT數據的事後分析。詳細信息可以在下面看到。
該數據與以下事實相一致:在IIB期SHEEP研究中,只有在高劑量下才能顯著減少DT計數,m-HiSCR反應要求DT計數至少減少50%,而m-HiSCR僅在高劑量組觀察到顯著改善,這是唯一DT計數顯著減少的組。
2022年2月,我們收到了FDA的一封建議信,內容涉及我們使用viloblimab治療HS的第三階段計劃。反饋表明,FDA建議在第三階段試驗中使用HiSCR作為主要終點。FDA的建議是在我們提交方案近三個月後提供的,並與之前舉行的A類會議上提供給我們的FDA建議形成了對比。考慮到FDA反饋的意外細節,我們暫停了與第三階段臨牀試驗相關的活動。然而,FDA沒有發佈臨牀擱置。
2022年3月,我們收到了FDA發出的更正後的建議函。在這封信中,FDA表示,它更正了2022年2月起的建議函,不再建議我們使用HiSCR作為所選患者羣體的主要終點,但給出了與實施修改後的HiSCR相關的建議。
我們目前正在評估關於在HS中開發Viloblimab的下一步措施。
維洛布單抗治療重症新冠肺炎
我們還在開發用於治療嚴重新冠肺炎的維洛米單抗。2020年3月31日,我們啟動了使用Viloblimab治療重症新冠肺炎患者的II/III期臨牀開發計劃,並在荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心招募了第一名患者。研究的第二階段評估了維羅布利單抗治療加最佳支持性護理與單獨使用最佳支持性護理長達28天的比較。氧合指數(定義為PaO2/FiO2比率)從基線到第5天的相對變化(%)被評估為主要終點,並與其他臨牀參數一起評估到第28天。在這項研究中,患者被隨機分成兩個治療組,要麼是A組,最佳支持護理;要麼是維羅貝單抗,要麼是B組,單獨進行最佳支持護理。主要終點是氧合指數(PaO2/FiO2)從基線到第5天的相對百分比變化。
2020年6月17日,我們宣佈了研究第二階段的結果。在這項試驗中,共有30名患者被隨機分組,每組15名患者接受治療:維羅貝利單抗加最佳支持性治療或單獨治療最佳支持性治療。在28天的治療期間,維羅布利單抗組的患者在不同的日子裏分別接受最多7劑800毫克的維羅布利單抗靜脈注射。在隨機分組中,18名患者(60%)接受插管,12名患者(40%)接受其他氧氣供應。與最佳支持治療組相比,維羅布利單抗治療組有2個或更多與新冠肺炎死亡率增加相關的合併症的患者數量更高。氧合指數在第5天的相對變化在治療組之間沒有差異。然而,與最好的支持性治療組相比,Viloblimab治療組的28天全因死亡率較低,同時疾病有改善的趨勢,通過估計的腎小球濾過率評估的腎損害患者較少,更多的患者表現出血液淋巴細胞減少的逆轉,乳酸脱氫酶濃度的較大降低證明瞭這一點。在接受維羅貝利單抗治療的患者中,與最好的支持性護理組相比,報告為嚴重不良事件的肺栓塞發生得更少。此外,在維洛布單抗治療開始後的頭幾天,檢測到D-二聚體水平的暫時性升高,作為誘導血栓溶解的潛在表達。維羅貝利單抗治療組28天全因死亡率為13%(2/15),而對照組為27%(4/15)。在最佳支持護理組中,4名患者死於新冠肺炎引起的多器官衰竭,其中3名患者報告發生嚴重不良事件的肺栓塞。在Viloblimab手臂上, 一名患者死於急性呼吸機管併發症(滲漏),一名有嚴重慢性阻塞性肺病病史的患者死於肺功能衰竭。
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嚴重不良事件(SAE)發生率在兩組間具有可比性,但維羅布單抗治療組報告為SAE的肺栓塞率顯著較低。在審查了安全數據後,獨立的數據安全監測委員會建議將試驗繼續進行到第三階段。
試驗的第二階段是探索性的,不能顯示臨牀終點在統計學上的顯著差異。氧合指數從基線到第5天的相對變化(%),被選為第二階段部分的主要終點,顯示出很大的變異性和對患者體位和插管狀態的依賴,這排除了該終點在驗證性研究中的使用。
2020年9月14日,我們宣佈了參加該研究第三階段的第一名患者。獨立數據監測委員會(IDMC)於2021年7月進行了一項中期分析,分析了第一批可評估28天死亡率終點的180名患者的數據,導致了按計劃繼續研究的建議。根據EMA和FDA的建議,根據療效可能提前停止研究的選項從中期分析中刪除。2021年10月12日,我們宣佈在歐盟、南美和其他地區的369名使用新冠肺炎的機械通氣患者中全面招募研究人員。患者按1:1隨機比例接受維洛利單抗或安慰劑治療;所有患者均接受標準治療。主要終點是28天全因死亡率;關鍵次要終點包括對器官支持和疾病改善的評估。28天死亡率主要終點的背線數據預計將在2022年第一季度內提供。如果試驗成功達到主要終點目標,我們將通過現有的快速批准途徑,如緊急使用授權或EUA等,在包括美國和歐洲在內的主要市場尋求營銷授權。同時,我們還打算尋找合作伙伴來支持我們的商業化,例如在選定地區建立夥伴關係,並可能在其他地區建設商業基礎設施。商業化戰略將取決於臨牀試驗數據的質量、商業機會、推出時間表以及獲得用於商業化費用的資本的能力。
2021年10月19日,我們宣佈從德國教育和研究部和德國衞生部獲得高達4,370萬歐元的贈款,以支持該公司開發用於治療重症新冠肺炎患者的Viloblimab。首期撥款總額為2580萬歐元(約合2990萬美元),用於償還與維羅貝利單抗的臨牀開發和製造相關的某些預先規定的開支的80%。贈款的其餘部分將分三個後續階段發放,每一階段的條件是達到上一階段商定的與開發和製造相關的里程碑,並作為公司費用的報銷結構。如果沒有達到前一批的里程碑,將不會向個別批付款。
維洛布單抗治療ANCA相關性小血管炎
AAV是一種罕見的、危及生命的自身免疫性疾病,具有複發性,其特徵是壞死性脈管炎,一種血管炎症。這種疾病的特點是危及生命的耀斑階段會影響腎功能和其他器官,導致器官功能障礙和衰竭,如果治療不當,可能會導致致命的後果。AAV主要影響與抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關的小血管。它由三種疾病組成:GPA,即肉芽腫伴多血管炎(稱為韋格納肉芽腫病);MPA,或顯微鏡下的多血管炎;以及eGPA,即嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(稱為Churg-Strauss綜合徵)。
AAV被指定為孤兒疾病,在美國和歐洲分別影響約40,000名和75,000名患者。此外,據報道,AAV在美國和歐洲每年分別有4000名和7500名新患者。
由於這種疾病具有危及生命的特點,因此在出現病情時迅速緩解至關重要。誘導緩解的治療方法不同於維持治療。目前誘導緩解的治療方案使用大劑量皮質類固醇或HDCS與利妥昔單抗或環磷酰胺的組合。長期的HDCS治療與患者的顯著副作用和額外的危及生命的風險有關。
C5a對甲型肝炎病毒的促病作用已經確立。C5a對中性粒細胞的啟動作用可能是導致血管內皮細胞中性粒細胞相關損傷的重要因素。此外,與AAV緩解期患者相比,急性AAV疾病患者血漿中補體激活參數顯著升高。在小鼠實驗性AAV疾病模型中,研究表明,雖然C5aR缺乏會導致疾病活動減少,但C6缺乏並不會導致這種改善,這表明MAC的形成可能在這種疾病中不起主要作用。然而,有必要進行更多研究來證實這一結論。
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我們針對AAV的Viloblimab的臨牀開發策略首先專注於急性AAV患者,我們相信Viloblimab有可能成功地誘導緩解,減少或消除對HDCS治療的需要,從而減少或取消HDCS治療,並提供更好的安全性。因此,我們還打算將重點放在誘導緩解的速度和降低腎臟置換和腎功能障礙的比率上。另一個重點可能是維持患者的病情緩解。
我們於2018年2月召開了針對AAV患者的Viloblimab治療的IND前會議,在此基礎上,我們啟動了AAV患者使用Viloblimab的美國臨牀第二階段研究,主要調查AAV患者使用Viloblimab的安全性和耐受性,並探索在標準護理治療中加入Viloblimab的療效。此外,我們還啟動了在美國以外的AAV患者中使用Viloblimab的第二階段研究,重點是安全性以及研究在急性AAV的誘導期減少和避免大劑量糖皮質激素治療的可能性。開發戰略的一部分還將是一旦有第一批數據可用,就向FDA和EMA提交孤兒藥物申請。
2018年10月,我們在隨機、三盲、安慰劑對照的美國II期IXPLORE研究中使用維羅布利單抗治療AAV患者中的第一名患者。這項研究的主要目的是評估兩種維洛布利單抗治療中重度AAV患者的有效性和安全性,在標準治療的基礎上再給藥,其中包括大劑量糖皮質激素和環磷酰胺或利妥昔單抗治療。患者被隨機分為三組,一組接受小劑量的維洛利單抗聯合標準劑量的糖皮質激素治療,一組接受大劑量的維羅布利單抗聯合標準劑量的糖皮質激素治療,另一組接受安慰劑聯合標準劑量的糖皮質激素治療。三組患者均接受由利妥昔單抗或環磷酰胺組成的標準護理劑量治療。這項研究的主要終點是在第24周每個治療組經歷至少一次治療緊急不良事件(TEAE)的受試者的數量和百分比。這項研究的關鍵次要終點是16周時伯明翰脈管炎活動評分(BVAS)降低50%,這一公認的終點已在以前的AAV研究中使用,並伴隨着臨牀緩解。我們最初的計劃是在美國的中心招募大約36名患者。在進行了盲目的中期分析以及對正在進行的新冠肺炎大流行的潛在影響進行評估後,決定最終納入19名患者。2020年10月,我們宣佈這19名患者已經完成治療。2021年5月,我們公佈了背線成績。美國的IXPLORE第二階段試驗達到了它的目標;在加入目前的治療標準後,VILOBLIMAB被證明在ANCA相關性脈管炎患者中是安全和耐受性良好的。總體而言,在這項研究中沒有檢測到令人擔憂的安全信號, 正如觀察到的那樣,TEAE反映了疾病和SOC治療。IXPLORE研究沒有顯示出療效終點的統計學意義;然而,每個治療組的臨牀反應和緩解在第16周時作為次要療效終點使用BVAS進行了測量。與基線相比,在第16周達到臨牀反應的患者的比例被定義為BVAS減少50%(並且任何身體系統都沒有惡化),臨牀緩解被定義為BVAS=0。儘管試驗的樣本量很小,很難解釋沒有統計意義的結果,但所有三個治療組的患者在第16周表現出強烈的反應,在整個研究過程中,與接受SOC加安慰劑治療的患者相比,接受SOC加維洛利單抗治療的患者在不同的時間點有更多的臨牀緩解。
2019年5月,我們在AAV患者中啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的歐洲II期IXCHANGE研究。本研究的主要目的是評價維羅布利單抗治療中重度AAV的療效和安全性。這項研究的主要終點是在第16周時伯明翰血管炎活動評分(BVAS)減少50%。正在分析的次要療效終點包括臨牀緩解、血管炎症損害指數評估、糖皮質激素毒性的減少、幾個相關的生物標誌物,如腎小球濾過率,以及患者報告的結果。我們最初計劃在多達12個歐洲國家和俄羅斯的約60個地點招募約80名患者,到2021年底關閉所有國家的所有參與研究地點。這項研究分兩部分進行。在第一部分中,患者被隨機分成兩組,一組接受維洛貝單抗加減量糖皮質激素治療,另一組用安慰劑加標準劑量糖皮質激素治療。雙臂患者將接受標準劑量的免疫抑制治療(利妥昔單抗或環磷酰胺)。在研究的第二部分,患者被隨機分為兩組,一組接受維洛米單抗加安慰劑糖皮質激素治療,另一組用安慰劑加標準劑量糖皮質激素治療(兩者都是在標準護理基礎上用利妥昔單抗或環磷酰胺進行免疫抑制治療)。在分析了正在進行的新冠肺炎大流行對研究的影響後,我們進行了盲法內部中期分析,並獲得了與安全性和有效性相關的獨立數據監測委員會的審查。根據IXCHANGE研究第一部分的盲期分析結果,我們決定繼續研究第二部分,但減少入選患者的數量。2021年11月, 我們公佈了研究的兩個部分的背線數據。這項研究實現了它的主要目標,證明瞭Viloblimab對標準護理的臨牀反應與標準相當,同時大大減少了這一危及生命的適應症對糖皮質激素(GC)治療的需求。在所有三組患者中,臨牀有效率和臨牀緩解率都相對較高:在可評估的患者中,在第16周時,單獨接受維羅布單抗治療的18名患者中有16名(88.9%)觀察到臨牀反應,接受SDGC治療的23名患者中有22名(95.7%),在維羅布利單抗+RDGC組的13名患者中有10名(76.9%)。與SDGC組(平均值44.9)和Viloblimab+RDGC組(平均值26.1)相比,16周時VILOBLIMAB單獨組的GTI綜合評分(平均值0.8)顯著低於SDGC組(平均值44.9)和VILOBLIMAB+RDGC組(平均值26.1)。16周時對VDI的評估表明,兩組之間的值具有可比性,僅維洛布單抗組的VDI值最低:僅維洛布單抗組(1.0),SDGC組(1.5)和維洛布單抗+RDGC組(1.9)。EGFR是研究的次要終點,在所有三個手臂中都沒有觀察到有醫學意義的變化。報告的治療緊急不良事件(TEAE)以及相關TEAE的數量最低的是僅使用VILOBLIMAB的組。
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我們計劃與監管機構討論來自美國和歐盟研究的數據,以確定該計劃的下一步行動。
我們認為,在AAV中使用VILOBLIMAB治療的潛在優勢如下:
| · | 起效快:維羅布利單抗起效快,靜脈給藥後可完全抑制C5a誘導的信號轉導,對C5a誘導的疾病啟動和中性粒細胞激活提供即時保護。與目前可用的治療方案相比,這可能會導致更快的應答率和潛在的更快的緩解誘導。 |
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| · | 潛在的效力優勢(相對於受體抑制):Viloblimab阻斷上游配體C5a,C5a通過兩個受體C5aR和C5L2抑制信號;C5a通過C5aR和C5L2促進炎症的MOA已被證明在ANCA啟動和C5a誘導的中性粒細胞脱顆粒是AAV的關鍵疾病驅動機制(由Hao和Wang等人發表,2013,PLOS One)。 |
維洛布單抗治療生殖器膿皮病
我們還在開發用於治療膿皮病的維羅布利單抗(PG)。PG是中性粒細胞皮膚病的一種慢性炎症性形式,其特徵是中性粒細胞在受影響的皮膚區域聚集。確切的病理生理學機制尚不完全清楚,但據推測,炎性細胞因子的產生以及中性粒細胞的激活和功能障礙導致了皮膚的無菌炎症。PG表現為疼痛的膿皰疹或丘疹,主要發生在下肢,迅速發展為極其疼痛的擴大潰瘍。相關症狀包括髮燒、身體不適、體重減輕和肌肉疼痛。PG通常會對患者的生活造成毀滅性的影響,因為根據病變的位置,PG會產生劇烈的疼痛和明顯的運動障礙。PG的確切流行情況尚不清楚,但據估計,美國和歐洲有多達51,000名患者受到這種疾病的影響。我們計劃在美國和歐洲尋求PG的孤兒藥物名稱。
2019年2月,我們啟動了一項開放式、多中心的IIa期探索性研究,在加拿大、美國和波蘭招募了18名中度至重度PG患者。這項研究的目的是評估三種不同劑量的維羅布利單抗在該患者羣體中的安全性和有效性。2020年2月,我們公佈了本試驗中前5名患者的初步數據,其中2名患者的目標潰瘍實現了完全閉合。該藥物耐受性良好,到目前為止,研究中還沒有記錄到與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)。2021年4月15日,我們宣佈完成了這項研究的19名患者的入選目標。第二次劑量隊列的數據於2021年8月10日公佈。10名患者在第99天的療效評估中是可評估的,因為12名患者中有2名在治療第99天之前退出了研究。在第99天可評估療效的10名患者中,4名患者達到了反應標準,其中3名患者的目標潰瘍完全閉合。3名PGA評分為≤3的臨牀有效且目標潰瘍完全癒合的患者C5a水平在基線水平升高。InflRx此前曾在2020年2月報告了這三名患者中的兩名的臨牀反應。第3例完全治癒的患者在研究的第57天從1600 mg劑量組增加到最高劑量2400 mg劑量,並在劑量增加後關閉潰瘍。其他6名患者(其中3名患者的結果此前已於2020年2月披露)根據PGA定義(PGA評分=4)均顯示出輕微的改善。2021年10月27日,我們發佈了第三次給藥隊列的數據。在第三個劑量隊列中,每週服用2400 mg, 7名患者中有6名獲得臨牀緩解,PGA評分為≤1,這反映了目標潰瘍的關閉。隊列3中的所有患者的C5a水平在基線水平升高,在維羅布利單抗開始治療後持續受到抑制。在所有隊列中,有兩名患者報告了相關的SAE:一名患者經歷了導致住院的丹毒(贊助者判斷為非相關性),另一名患者因延遲過敏反應而出現皮疹並退出研究(此前已從隊列2披露)。未發現與劑量相關的不良反應。總體而言,觀察到的聲發射譜與潛在疾病是一致的。所有患者的最終結果預計將在2022年上半年公佈。
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維洛布單抗治療皮膚鱗狀細胞癌
我們還在開發用於治療PD-1/PD-L1抑制劑耐藥/難治性局部晚期或轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的Viloblimab。鱗狀細胞癌是第二常見的皮膚癌。CSCC的發病率隨着太陽曝曬的增加和年齡的增加而增加,皮膚和頭髮白皙的人更容易受到關注。美國每年報告的CSCC病例約為20萬至40萬例,估計高達每年100萬例。歐洲的估計因地理位置而異,從北歐每年約30/10萬到南歐約10/10萬不等。CSCC的發病率在全球範圍內急劇增加。CSCC的局部復發或轉移的可能性因原發灶的病理變化和部位而異,轉移的風險約為2-5%。有區域淋巴結轉移的晚期鱗癌患者的10年生存率不到20%,遠處轉移的患者不到10%。遠處轉移的中位生存期不到2年。2021年6月,我們宣佈了開放標籤、非比較、兩階段的第二階段試驗中的第一名患者的劑量,該試驗研究了兩個獨立的藥物:單獨使用維羅布利單抗(A組)和維羅布利單抗聯合培布羅利單抗(B組)。該試驗的主要目的是評估維洛布單抗治療的安全性和抗腫瘤活性,並確定聯合用藥的最大耐受劑量或推薦劑量、安全性和抗腫瘤活性。2021年2月,我們宣佈在Viloblimab和Pembrolizumab聯合ARM(ARM B)中, 在第一個劑量隊列中登記的三名患者已經接受了36天的治療,沒有安全問題,獨立指導委員會一致投票決定繼續按計劃進行研究,並開放第二個劑量隊列的登記。進入第二階段試驗所需的B組中期分析預計將在10名患者接受治療後進行,並可在推薦的第二階段劑量水平下進行反應評估,該水平將根據研究的安全磨合階段的數據進行選擇。這些數據預計將在2023年第一季度公佈。與此同時,我們宣佈繼續在單一療法A組進行登記,目前有6名患者在這一組登記。進入第二階段所需的ARM A中期分析預計將在10名患者可進行反應評估後可用。這些數據預計將在2022年第三季度公佈。
INF-904
我們正在開發一種針對C5aR受體的口服小分子候選藥物。C5aR是一種主要由粒細胞表達的G蛋白偶聯受體,介導了C5a的病理生理效應。我們計劃針對補體介導的、慢性自身免疫和炎症情況,這些情況下患者需要口服小分子藥物。所有支持IND的研究已經完成,我們計劃在2022年下半年啟動第一階段計劃。目前正在對第一階段安全性研究完成後將開發該候選藥物的可選臨牀適應症進行評估。
我們的策略
我們的目標是保持並進一步推進我們在抗C5a補體領域的領先地位,向市場提供一流的自身免疫和抗炎療法。為了實現這一目標,我們正在執行以下戰略:
| · | 推進我們針對HS的主要計劃viloblimab。隨着IIb期試驗的公佈,我們已經啟動了一項III期計劃,該計劃將支持用於HS治療的Viloblimab的監管申請。根據與FDA正在進行的互動,我們目前正在評估關於在HS中開發Viloblimab的下一步措施。 |
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| · | 將Viloblimab推向市場批准用於重症新冠肺炎:完成針對重症新冠肺炎患者的第二/第三階段試驗的第三階段,並最終尋求全球監管部門的批准。 |
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| · | PG中的高級Viloblimab。基於IIa階段開放標籤數據,我們計劃一旦我們能夠與監管機構就試驗設計保持一致,我們將進入第三階段計劃 |
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| · | 完成維羅布利單抗治療鱗癌和其他補體介導的自身免疫性和炎症性疾病的第二階段臨牀開發。我們正在進行一項正在進行的第二階段臨牀概念驗證研究,以研究維洛利單抗治療PD-1/PD-L1抑制劑耐藥/難治性局部晚期或轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)的潛在益處。我們計劃在未來最終開發用於其他補體介導的自身免疫和炎症性疾病的Viloblimab。 |
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| · | 用INF904完成第一階段的人類研究。我們計劃在2022年進行首次人類研究,研究我們的C5aR拮抗劑,目標是將其開發用於治療其他補體介導的自身免疫和炎症性疾病,在這些疾病中,患者護理需要小分子。 |
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| · | 為viloblimab建立一個完全有效的製造工藝。我們計劃在已建立和信譽良好的CDMO內為viloblimab建立一個完全有效的製造工藝,目標是滿足質量標準,以獲得監管部門對此類工藝的批准。我們計劃在德國建立成品藥品的最終制造(“填充和完成”),並由德國聯邦政府授予我們的贈款支持將製造過程從中國轉移到德國。 |
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| · | 追求IFX002的臨牀發展,不斷拓展我們抗C5a技術的廣度。我們正在開發IFX002作為一種注射劑,半衰期比Viloblimab更長,使其適用於病情不那麼嚴重或更接近疾病發作的慢性炎症適應症。IFX002在作用機制、覆蓋的結合表位和選擇性方面與viloblimab具有相同的特徵。IFX002的臨牀前開發得到了德國政府的撥款支持。我們相信IFX002具有治療各種慢性炎症性疾病的潛力,這些疾病可以受益於一種更適合慢性治療的劑量方案。 |
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| · | 如果獲得批准,可以獨立或與合作伙伴合作將viloblimab商業化。我們打算在美國和歐洲獨立地尋求維洛米單抗在HS和潛在的其他適應症中的批准和商業化。我們計劃採用有針對性的商業基礎設施,通過在這些核心市場治療HS的卓越中心來促進使用viloblimab。在美國和歐洲以外,我們可能會單獨或與其他公司合作,尋求維洛利單抗用於HS的批准和商業化,並可能尋求其他適應症。對於其他適應症,我們打算獨立或通過與其他各方合作開發和商業化Viloblimab。 |
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| · | 通過充分利用我們專有的抗C5a技術的潛力和在補體和炎症方面的專業知識,鞏固我們在抗C5a領域的領先地位。我們打算在內部或與合作伙伴合作,繼續發現和開發有潛力的治療方法,以解決具有重大未滿足需求的廣泛的補體介導或免疫反應介導的適應症。為了實現這一目標,我們繼續通過位於密歇根州安娜堡的Discovery部門補充我們的研發活動,我們正在進一步增強我們的業務開發能力。 |
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補體系統及其C5a/C5aR軸在免疫系統中的作用
補體系統:綜述與終末補體激活
補體級聯由大約30種相互作用的蛋白質組成,構成了先天免疫系統的關鍵組成部分。這個系統保護身體,例如通過識別和清除細菌、病毒和其他傳染病病原體,統稱為病原體。補體系統的激活會導致一系列類似酶的反應,產生直接殺死病原體和將免疫細胞招募到感染部位的因子。這種激活可以通過三條主要途徑觸發:經典途徑、甘露糖結合凝集素或MBL途徑和替代途徑。任何途徑的激活都會導致C3的裂解和C5轉換酶的形成。末端補體激活,也被稱為C5的切割,可以通過這些C5轉換酶來實現。此外,補體的最終激活也可以通過外在途徑直接實現,這種途徑是存在於全身但不被認為是補體系統的一部分的自然產生的酶。
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C5的裂解導致C5a和C5b的產生,這兩個分子具有不同的生物活性。C5a是一種強大的炎症放大因子,通過與兩種不同的受體C5aR和C5L2結合來發揮其生物學功能。另一方面,C5b與C6、C7、C8和許多C9分子組裝形成MAC,這是一種重要的內在防禦機制,使微生物的膜變得可滲透,導致它們的解體或溶解。
補充制度的功能重要性和控制的必要性
關鍵功能概述
補體系統在先天免疫反應中起着許多至關重要的作用,例如:
| · | 迅速創造一個炎熱的環境。促炎分子的產生,如C5a,優化了酶和其他過程對微生物起作用的條件。這些炎症狀態包括髮燒或中性粒細胞釋放侵略性酶和氧自由基。 |
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| · | 通過形成膜攻擊性複合體來裂解微生物。一種快速的第一線防禦機制,導致入侵微生物的細胞膜上形成毛孔,導致其解體。 |
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| · | 連接適應性免疫系統的橋樑。這一功能是由C3的激活產物C3b促進的,C3b標記顆粒,使它們可見,更容易被免疫刺激細胞處理。然後,這些細胞將這些顆粒呈遞給B細胞,B細胞繼而產生針對這些顆粒的抗體,導致有針對性的消除。這一機制需要幾周時間才能完全生效。 |
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| · | 清除死亡細胞顆粒。補體系統還用於其他各種目的,包括清除體內的死亡細胞顆粒。這一功能尤其重要,因為未清除的細胞顆粒被認為可能誘導針對正常細胞和組織的抗體的產生,導致自身免疫性炎症反應和疾病。 |
需要控制
補體激活是一把雙刃劍:C5a驅動的促炎反應的快速作用和相對非特異性的功能,以及微生物通過MAC形成的裂解通常受到非常嚴格的控制。然而,該系統的不適當激活會迅速將其從有益的防禦系統轉變為不受控制的炎症反應。C5a在某些疾病狀態下的不受控制的活動可以在體內產生炎症環境,導致組織損傷,並促進促炎T細胞自身免疫反應。由此產生的組織損傷被認為是許多急性和慢性炎症性和自身免疫性疾病的關鍵因素,特別是在發作期。這方面的例子包括狼瘡、炎症性腸病和中性粒細胞驅動的疾病。
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儘管MAC是一種快速、一線的防禦機制,但在某些疾病中,MAC的形成也會對人體細胞造成損害。正常情況下,人體的細胞和組織通過表面抑制劑防止MAC的形成而免受MAC介導的裂解。然而,在陣發性睡眠性血紅蛋白尿素(PNH)中,患者的細胞缺乏在細胞表面保持MAC抑制劑的能力,導致對MAC相關的細胞溶解極其敏感。此外,患有涉及腎內皮細胞的疾病的患者,如非典型溶血性尿毒症綜合徵和某些形式的腎小球腎炎,也經常出現與MAC相關的損害。在這些非常罕見的疾病中阻斷MAC的形成可以挽救生命。
雖然封鎖MAC形成在某些情況下是有益的,但實質上阻斷MAC形成也可能導致對威脅生命的感染的易感性。例如,服用阻斷MAC形成的藥物的患者,如市場上銷售的抗體eculizumab,必須接種腦膜炎雙球菌疾病的疫苗,這也有副作用的風險。因此,在各種疾病中,當阻斷補體介導的損傷時,最好保持MAC形成的完整,在這些疾病中,失控的炎症反應,特別是C5a,被描述為損傷的關鍵驅動因素。
我們認為,C5a在許多炎症性疾病中是推動組織損傷的關鍵炎症介質,因此是一個非常有意義的藥物靶點,具有巨大的治療潛力。因此,在過去的18年裏,我們進行了大量的研究,以產生僅針對C5a的高度特異性抗體,同時保持MAC形成的完整性,為這一有吸引力的靶點提供理想的治療方法。
補體C5的活化機制
C5可由多種細胞產生,包括各種器官的上皮細胞、T細胞和其他免疫活性細胞。C5末端的激活不需要激活三條補體途徑和相關的C5轉換酶的形成。其他酶也可以直接裂解和激活C5,這樣在完全沒有其他補體成分的情況下,就可以產生具有功能活性的C5a。例如,在細胞培養中沒有其他補體因子的情況下,肺上皮細胞在刺激下可以產生C5,肺巨噬細胞可以裂解和激活C5,導致C5a的產生。這個例子説明C5可以被激活,C5a可以獨立於補體通路產生。
在最近發表在《臨牀免疫學》上的一篇文章中,我們進一步證明瞭在eculizumab的存在下,C5的直接酶促裂解不受抑制。eculizumab是一種已知的C5抑制劑,它與C5的MG-7結構域結合,並阻止C5轉換酶與C5結合。這項研究表明,直接酶促C5a從C5中裂解的作用機制不會被Eulizumab等C5抑制劑阻止。我們的研究進一步證明,服用足夠劑量的eculizumab的患者仍可能出現血漿C5a水平升高,這意味着像eculizumab這樣的C5抑制劑不能完全阻斷和控制C5a信號通路。因此,在C5a發揮關鍵促進作用的疾病中,我們相信直接靶向C5a可能會產生有意義的治療益處。
補體C5a及其在疾病和炎症中的作用
C5a是一種由74個氨基酸組成的小蛋白,其生化和免疫學特性已在科學文獻中得到了很好的證明。C5a通過吸引和強烈激活中性粒細胞以及通過導致許多不同類型的細胞產生促炎和炎症相關分子來創造炎症環境。雖然這可以通過優化防禦環境幫助身體對感染做出強烈而快速的反應,但不受控制的C5a生成可能會在多種疾病中對身體組織造成損害。因此,我們認為,控制和限制C5a在體內的生成可能會防止C5a免疫反應過度激活的負面影響。
C5a與至少兩個獨立的受體C5aR和C5L2(有時被稱為C5aR2)快速相互作用。C5aR和C5L2作為C5a所引起的效應的一個大的信號池。C5aR已經被很好地描述為一種信號受體,可以在各種疾病背景下的幾乎任何細胞中強烈上調。儘管瞭解較少,但C5L2也被證明通過促進不受控制的C5a引起的不良影響,在各種實驗性疾病環境中促進炎症和負面影響結局。重要的是,各種補體激活產物如C3a、C3a-desArg、C4a等已被證明與C5L2結合,併產生與C5a不同的作用。因此,通過使用viloblimab實現的特異性阻斷C5a將僅消除C5a介導的效應。
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在炎症反應中,C5a是炎症的加速器或“助推器”。C5a的這一作用延伸到各種應對措施,包括但不限於以下機制:
| · | C5a可促進多種細胞因子的產生,如IL-8、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子-α等,在多種細胞類型和血液中也是如此。 |
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| · | C5a誘導免疫活性細胞的細胞信號級聯發生複雜的變化,導致其他已知信號刺激的信號轉導發生變化,通常是增強的,例如Toll樣受體信號。 |
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| · | C5a影響T細胞反應並引起促炎反應,導致進一步促炎細胞因子的產生。 |
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| · | C5a能夠誘導血管表面黏附分子的表達,導致中性粒細胞黏附到血管內壁,並通過血管遷移到感染部位。 |
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當C5a與中性粒細胞上的受體結合時,它們會被強烈激活,並通過一種被稱為趨化作用的過程移動到損傷或感染源,產生氧自由基和激活的酶,這兩種酶都被認為是體內細胞和組織損傷的主要貢獻者。鑑於這種中樞功能,C5a是一種強大的工具,當不適當地激活時,能夠促進對身體的損害,最終導致器官功能障礙和衰竭。
人類的各種慢性炎症性和自身免疫性疾病的特點是發作階段,在此期間會發生實質性的組織損傷。鑑於C5a具有多種促炎功能,在慢性炎症性疾病中阻斷C5a可能對T細胞功能有積極作用,對疾病的炎症狀態有整體控制,對中性粒細胞有很強的抗炎作用,可能會減少發作期的組織損傷。多個國際研究小組已經在各種炎症動物模型中證明,阻斷C5a/C5aR信號軸可以減少炎症,改善器官功能,並在臨牀終點獲得有利的結果,包括提高死亡率、疾病嚴重程度或損害評分。
C5a也被描述為一個潛在的幹擾因素,通過下調調節性T細胞和促進促炎性T細胞反應來平衡T細胞反應。2013年發表在《自然免疫學》和《實驗醫學雜誌》上的一項研究表明,阻斷小鼠的C5a/C5aR信號軸可以恢復調節性T細胞功能,抑制誘導的自身免疫性疾病的進展。因此,C5a是治療自身免疫和與T細胞失衡相關的慢性炎症性疾病的潛在藥物靶點。
C5a在腫瘤生長和轉移疾病中的作用
已經發現,不同的癌細胞在體外培養時,在沒有任何其他補體因子或完整的補體途徑的情況下,會產生自己的C5a。這一結果是可能的,因為癌細胞產生C5,與酶一起直接裂解C5,從而產生具有功能活性的C5a。最近的研究表明,C5a與癌症生長和轉移疾病有關,文獻中提出了多種機制來解釋這一現象。C5a似乎與腫瘤中髓系來源的抑制細胞(也稱為MDSCs)的募集和激活有關。激活MDSCs會抑制通常抑制腫瘤生長的重要T細胞介導的機制。最近發表在2018年《癌症細胞》雜誌上的研究結果證實了早期發表的工作中提出的這種行動模式。研究還證明,C5a通過增加血管生成和增強檢查點分子PDL1以及其他使腫瘤生長的介質的表達,產生有利於腫瘤生長的微環境。這些和其他現有的數據可能解釋了為什麼在臨牀前的小鼠模型中,抗PD-1/PD-L1和C5a阻斷的聯合治療被證明能有效地減少腫瘤的生長和轉移。
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C5aR作為治療幹預潛在靶點的作用
兩個C5a受體,C5aR(也稱為C5aR1或CD88)和C5aR2(也稱為C5L2或GPR77)介導C5a的生物學活性。C5aR的激活已被廣泛認為具有促炎作用,而C5aR2的激活同時具有促炎和抗炎作用仍存在爭議。在膿毒症的動物模型中,抗C5a治療改善了炎症反應的發展,提高了存活率。此外,實驗證據表明,阻斷C5aR信號類似地提高了膿毒症動物的存活率。最後,C5aR拮抗劑在許多涉及補體激活的炎症性疾病模型中顯示出良好的治療效果。
與其配體C5a不同,C5aR可以被小分子藥物抑制。2021年10月,口服C5aR拮抗劑阿瓦科潘在美國獲得市場批准,作為成人嚴重活動性ANCA相關小血管炎(特別是MPA和GPA)的輔助治療,與包括糖皮質激素在內的標準治療相結合。
人們普遍認為,用抗體阻斷C5a提供了一種快速、完整和安全的方法來控制C5a引起的炎症。C5aR的小分子抑制劑的優勢是它可以口服,從而為患者提供了廣泛的、長期的容易給藥。通過對這些小分子C5aR拮抗劑在C5aR/C5aR軸激活所致疾病中的適當臨牀研究,可以確定這些藥物的安全性和有效性。因此,開發C5a和C5aR阻斷劑對於對抗各種C5a/C5aR相關疾病是必要的。
我們專有的抗C5a/C5aR技術和候選產品
儘管C5a在促進不同疾病的炎症和相關組織和器官損傷方面的作用得到了很好的描述,但目前還沒有針對C5a的上市藥物。基於在這一領域超過17年的研究,我們認為靶向C5a的挑戰是完全阻斷C5a在其自然環境中的生物功能,並保持MAC形成的完整性。我們相信,我們專有的抗C5a/C5aR技術使我們能夠克服這一挑戰。與其配體C5a不同,C5aR可以被小分子藥物抑制。2021年10月,口服C5aR拮抗劑阿瓦科潘在美國獲得市場批准,作為成人嚴重活動性ANCA相關小血管炎(特別是MPA和GPA)的輔助治療,與包括糖皮質激素在內的標準治療相結合。我們認為,C5aR小分子抑制劑的發展是可以口服的,從而為患者提供了廣泛的、長期的容易給藥。通過對這些小分子C5aR拮抗劑在C5aR/C5aR軸激活所致疾病中的適當臨牀研究,可以確定這些藥物的安全性和有效性。因此,開發C5a和C5aR阻斷劑對於對抗各種C5a/C5aR相關疾病是必要的。
我們的抗C5a/C5aR技術
當用藥物靶向C5a時,挑戰是完全控制和阻斷C5a,同時保持MAC形成的完整性。我們相信,我們在C5a上發現了一個新的構象表位,一個可以被抗體檢測的結合位點,這使得我們能夠解決這一挑戰。我們認為這種構象表位是在C5a從C5分子上裂解後才形成的,這表明C5a的三維結構在從C5釋放後發生變化,產生了只存在於遊離C5a分子上的新表位。這允許只有在C5a從C5上被切割後才能結合到遊離C5a上,從而允許在保持MAC形成完整的同時阻止C5a。我們認為,這代表着在末端補體C5a抑制領域的突破,這在治療由C5a驅動的疾病,如HS和AAV時可能特別有價值。
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C5a分子表面的構象表位允許產生針對C5a的高度特異的封閉抗體。
我們的抗C5a單抗具有以下特性:
| · | 完全免疫阻斷和抑制C5a誘導的效應:人體具有豐富的產生C5a的能力,並通過其兩個受體C5aR和C5L2誘導炎症效應。因此,我們的抗C5a抗體旨在: | |
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| · | 產生對C5a分子的完全免疫阻斷,以實現有效的治療。缺乏這一特性的抗體或抑制劑可能會給C5a留下“信號間隙”,在疾病背景下,這可能足以產生強烈的促炎作用。這種信號間隙將限制沉默C5a/C5aR和C5a/C5L2信號軸以達到預期的治療效果的能力; |
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| · | 與C5a高親和力結合,以抵消分子與其兩個受體C5aR和C5L2的快速相互作用,C5aR和C5L2廣泛存在於人體絕大多數細胞類型中,並可在各種疾病環境中上調。 |
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| · | 對MAC形成的影響有限:抑制血液中MAC形成的C5阻斷分子增加了由被包裹的細菌(如腦膜炎雙球菌)引起的危及生命的感染的風險。因此,保持MAC結構的完整可能在C5a驅動的疾病中提供顯著的優勢。 |
我們認為,對於靶向C5a的藥物來説,所有這些特徵都是必要的,才能在治療C5a驅動的疾病(如HS、AAV或其他疾病)方面取得臨牀上有意義的藥理學效果。此外,我們認為C5a引起的疾病可能不能有效地被補體抑制方法有效地靶向,這些方法不能特異性地完全阻斷C5a。這些方法,如阻斷補體途徑驅動的C5裂解或抑制C5上游的補體途徑,有兩個根本的缺點:
| · | 在不直接靶向的情況下無法完全阻斷C5a:C5a可以在完全缺乏補體途徑的情況下通過各種酶激活C5而產生。例如,在實驗環境中,用C5抑制劑eculizumab阻斷補體C5轉換酶驅動的切割並不能阻止直接的酶促C5激活和C5a的產生。這可能解釋了為什麼在有效服用eculizumab的患者中,C5a水平的升高仍然可以測量到。因此,不直接結合和抑制C5a的非特定方法可能無法完全阻斷其影響;以及 |
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| · | 缺乏對C5a信號傳遞能力的控制:C5a受體大量存在於人類的大多數細胞上,在某些疾病狀態下可以強烈而迅速地上調。因此,即使C5a的水平很低,受體也會產生一個巨大的“信號滙”,為即使是少量的C5a傳遞信號提供豐富的能力。因此,為了實現對C5a誘導的信號事件的完全控制,有必要採用完全阻斷靶向C5a的方法,這在高度急性炎症環境中可能特別重要。 |
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Viloblimab作為一流的抗C5a單抗
我們的主要候選產品Viloblimab是一種靜脈注射的抗C5a單抗。它基於我們專有的抗C5a技術,是第一個進入臨牀開發的C5a單抗。Viloblimab的獨特之處在於它能夠:
| · | 完全抑制C5a誘導的信號和衍生的生物學功能,證明它能夠完全阻止C5a誘導的人全血中中性粒細胞的激活;以及 |
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| · | 保持MAC的形成不變,通過測試完整的補體途徑驅動的紅細胞上的MAC的形成,導致這些細胞的溶解,這就是證據。 |
我們目前正在評估Viloblimab在各種疾病適應症中的應用。在我們的領先指標HS中,我們已經完成了一項國際IIb階段和一項開放標籤IIa階段研究,包括後續觀測分析。我們還完成了一項在健康志願者中進行的維羅貝利單抗的安慰劑對照的單中心I期研究,並完成了另外兩個急性護理適應症的雙盲、安慰劑對照的多中心IIa期研究,這兩個適應症是早期膿毒症器官功能障礙和複雜的心臟手術。在所有已完成的研究中,觀察到維洛利單抗耐受性良好。在這兩個急性護理適應症中進行的安慰劑對照、多中心IIa期研究表明,治療組和安慰劑組的不良事件發生情況相似。這些研究的結果還表明,維洛布利單抗阻斷C5a具有很高的統計學意義(p值
基於我們迄今完成的臨牀試驗以及EpiScreen的結果離體通過免疫原性T細胞反應分析,我們認為維羅布利單抗在給藥後引發免疫反應的風險很低。免疫原性測試使用了21名捐贈者的外周血單核細胞,並測試了有多少捐贈者的細胞在引入維羅布利單抗後表現出了CD4+T細胞反應離體。超過10%的應答率(或21個應答率中的3個以上)意味着適用的蛋白質被認為是免疫原性的高風險,而應答率低於10%意味着該蛋白質被認為是低風險的。對Viloblimab的檢測結果顯示,21名捐贈者中沒有一人有T細胞應答率,而對照組(使用A33抗體)的應答率為30%。此外,根據我們在HS的IIb期臨牀試驗中進行的抗藥抗體檢測分析,10%的患者在研究期間的任何時候都有抗藥抗體(ADA)。只有一名參與者,即ADAs的存在與任何特定的AE模式有關,這表明症狀可能與ADAs的存在或出現有關,從而導致免疫反應。
除了HS,我們還在開發Viloblimab作為AAV的治療方法,因為C5a在AAV以及PG(一種具有良好特徵的中性粒細胞皮膚病)中具有良好的促病作用,在PG中,我們已經啟動了II期臨牀開發。我們計劃在其他疾病環境中推進Viloblimab的開發,我們相信在這些環境中,抗C5a抗體可以成功地開發成市場上的治療方法。
C5aR小分子抑制劑的研究進展
人們普遍認為,用抗體阻斷C5a提供了一種快速、完整和安全的方法來控制C5a引起的炎症。C5aR的小分子抑制劑的優勢是它可以口服,從而為患者提供了廣泛的、長期的容易給藥。通過對這些小分子C5aR拮抗劑在C5aR/C5aR軸激活所致疾病中的適當臨牀研究,可以確定這些藥物的安全性和有效性。因此,開發C5a和C5aR阻斷劑對於對抗各種C5a/C5aR相關疾病是必要的。
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我們正在開發INF904,一種針對C5aR受體的口服小分子候選藥物。C5aR是一種主要由粒細胞表達的G蛋白偶聯受體,介導了C5a的病理生理效應。我們計劃針對補體介導的、慢性自身免疫和炎症情況,這些情況下患者需要口服小分子藥物。所有支持IND的研究已經完成,我們計劃在2022年下半年啟動第一階段計劃。目前正在對第一階段安全性研究完成後將開發該候選藥物的可選臨牀適應症進行評估。
維羅布利單抗的其他臨牀和臨牀前研究進展
除了上面章節中描述的HS、嚴重新冠肺炎、AAV、PG和CSCC等適應症外,我們計劃推動Viloblimab在其他炎症和慢性補體介導的自身免疫性疾病的適應症中的臨牀開發,這些適應症存在良好的臨牀前或臨牀概念證據,並且C5a已被證明是關鍵的疾病促進因子,或者類似的機制,如影響皮膚和或其他器官的中性粒細胞驅動的全身性疾病。
IFX002作為後續抗C5a單抗
為了擴大我們的抗C5a技術的廣度,我們正在開發IFX002,這是一種用於治療慢性炎症應用的後續抗C5a單抗。IFX002與Viloblimab具有相同的作用機制,因為它具有高度特異性地阻斷C5a的潛力,但設計的劑量方案可能更適合慢性治療。我們正在優化IFX002,以提供更長的半衰期,並可能用於皮下或靜脈給藥。IFX002將保持性能相關的屬性,以完全阻止C5a誘導的生物效應,同時保持MAC形成的完整性。我們相信,IFX002具有治療各種慢性炎症性疾病的潛力,這些疾病可能是由T細胞驅動的,並可能受益於更適合慢性治療的劑量方案。IFX002正處於臨牀前開發階段。
口服C5aR小分子抑制劑INF904
為了擴大我們的抗C5a/C5aR技術的廣度,我們還在開發INF904,這是一種針對C5aR受體的口服小分子候選藥物。C5aR是一種主要由粒細胞表達的G蛋白偶聯受體,介導了C5a的病理生理效應。我們計劃針對補體介導的、慢性自身免疫和炎症情況,這些情況下患者需要口服小分子藥物。所有支持IND的研究已經完成,我們計劃在2022年下半年啟動第一階段計劃。目前正在對第一階段安全性研究完成後將開發該候選藥物的可選臨牀適應症進行評估。
知識產權
我們的目標是保護我們的候選產品和其他具有商業重要性的專有抗C5a技術,尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和組合物、它們的使用方法、用於製造它們的方法、相關的治療靶點和相關的治療方法以及對我們的業務具有商業重要性的任何其他發明的美國和外國專利。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和其他知識產權來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護此類專利和其他專有保護,保護和執行我們的專利,保護我們的商業祕密,並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何專利或其他知識產權(包括第三方的任何專有權利)的情況下運營我們的業務。有關更多信息,請參閲標題為“項目3.關鍵信息--C.風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。
截至2021年12月31日,我們擁有6項已頒發的美國專利、3項未決的美國非臨時專利申請、19項已頒發的外國專利、1項在9個國家驗證的歐亞專利,以及4項在88個國家驗證的歐洲專利、36項未決的外國專利申請和2項根據《專利合作條約》(PCT)提交的未決申請。這些專利包括與C5a抑制劑和相關使用方法有關的權利要求。
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截至2021年12月31日,我們與viloblimab和IFX002相關的專利組合摘要如下。
截至2021年12月31日,我們擁有四項已頒發的美國專利,涵蓋阻斷C5a的抗體的組成,以及它們在阻斷C5a誘導的生物學效應方面的用途,這些疾病涉及急性或慢性炎症,其範圍將包括HS和AAV。此外,我們擁有15項已頒發的外國專利、3項正在申請的外國專利、1項正在申請的歐洲專利、1項在9個國家獲得驗證的歐亞專利,以及2項在74個國家獲得驗證的歐洲專利,涵蓋阻斷C5a的抗體的成分及其在治療各種涉及急性或慢性炎症的疾病中的用途,這將包括HS和AAV,並視適用專利的管轄權而定,具體涵蓋將此類抗體用於治療缺血再灌注相關損傷、急性肺損傷和肺炎等疾病。
已頒發的美國和外國專利預計將於2030年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。如果獲得批准,未決的美國和外國專利申請預計將於2030年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2021年12月31日,我們擁有兩項獲得授權的美國專利,涵蓋某些結合部分的使用,如抗體,這些抗體抑制C5a用於治療病毒性肺炎。此外,我們擁有一項已頒發的外國專利,兩項正在申請中的外國專利,以及一項在3個國家驗證的歐洲專利,該專利涵蓋了某些結合部分的使用,如抗體,這些結合部分抑制C5a用於治療病毒性肺炎。如果頒發,美國和外國的專利預計將在2035年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2021年12月31日,我們擁有一項已授權的美國專利,三項正在審批的美國非臨時專利申請,三項已授權的外國專利申請,26項正在審批的外國專利申請,以及兩項正在審批的歐洲專利申請和一項歐洲專利,這些專利在11個國家和地區得到驗證,涉及使用C5a活性抑制劑,例如Viloblimab,用於治療HS和其他皮膚、中性粒細胞炎症性疾病。
已頒發的美國和外國專利預計將於2038年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2021年12月31日,我們擁有一項PCT專利申請和兩項國外專利申請,涉及一種改進的C5a特異性抗體。如果頒發,美國和外國的專利預計將在2041年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2021年12月31日,我們根據PCT擁有一項未決申請,涉及使用C5a活性抑制劑,例如Viloblimab,用於治療冠狀病毒疾病。如果根據PCT申請頒發的美國和外國專利預計將於2040年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
截至2021年12月31日,我們擁有一項已授權的美國專利、一項未決的美國非臨時專利申請、一項歐洲專利申請和16項涉及C5aR抑制劑的外國專利申請。已頒發的美國和外國專利預計將於2040年到期,不包括任何額外的專利期限調整或專利期限延長。
協作協議
2015年12月28日,我們與北京德豐瑞生物技術有限公司(BDB)達成了一項共同開發協議,即共同開發協議,將在BDB開發在中國銷售的候選藥物時使用viloblimab細胞系。根據協議,我們向BDB授予了不可轉讓的獨家許可,允許BDB僅使用viloblimab細胞系和相關知識產權在中國開發和商業化BDB的候選藥物BDB-1和BDB-2,以及與某些特定靶點或靶標結合或相互作用的分子。
根據協議,我們有權從含有BDB-1或BDB-2的BDB產品的淨銷售額中獲得中位數百分比的版税。我們保留在中國開發和製造Viloblimab和IFX002的權利,僅用於將中國以外的產品商業化,並在中國將Viloblimab細胞系和IFX002細胞系用於非商業目的。如果我們在中國境外獲得了使用viloblimab或IFX002作為適應症的產品商業化的監管批准,並且BDB沒有通過向BDB提供書面通知來尋求在中國相同或基本上類似的適應症中的BDB-1或BDB-2的監管批准,我們可以選擇在中國尋求監管部門的批准,以在相關適應症中將此類產品商業化。如果我們行使這種權利,我們將被要求向BDB支付此類產品淨銷售額的個位數中位數百分比的版税。
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根據共同開發協議,BDB有權使用viloblimab細胞系生產抗C5a抗體,即BDB-1。BDB-1只能由BDB在中國(中國)商業化,InflRx不直接參與BDB-1的開發,BDB-1的開發仍由BDB獨自負責。根據共同開發協議,InflRx擁有中國以外的所有全球商業權利,擁有從BDB-1開發中獲得的任何和所有發現。為了支持BDB開發BDB-1,InflRx於2020年允許BDB在西班牙、印度、印度尼西亞和孟加拉國進行BDB-1的臨牀研究。然而,InflRx仍然是BDB-1在中國以外的所有商業權的唯一所有者,包括在BDB正在進行臨牀試驗的國家。BDB無權尋求營銷授權,也無權在中國境外對BDB-1進行商業開發。維洛布單抗不是BDB在中國進行臨牀試驗的產品。相反,它是BDB自己的抗體,稱為BDB-1。
此外,我們保留在中國境外將含有BDB-1和BDB-2的產品商業化的權利,但我們選擇不商業化Viloblimab或IFX002。在我們行使這項權利的範圍內,我們將被要求為我們的此類產品的淨銷售額支付BDB較低的個位數百分比的版税。
BDB必須毫不拖延地通知我們它對靶標結合分子進行的測試。如果任何這樣的測試結果以BDB和我們都滿意的方式與目標結合或相互作用,BDB必須將該結果通知我們,並可能在通知後六個月內行使選擇權,開始在中國將成功測試的目標結合分子商業化。在BDB行使這種選擇權的範圍內,BDB將被要求為含有這種靶標結合分子的產品的淨銷售額向我們支付較低的個位數百分比版税。BDB還授予我們在中國以外開發任何靶標結合分子的權利,或者在BDB不在相同或基本上類似的指示下尋求監管批准的情況下,在中國開發任何靶向結合分子。在我們行使這種權利的範圍內,我們將被要求在我們的此類產品的淨銷售額上支付BDB低至中個位數百分比的版税。
2021年11月9日,我們與BDB和Staidson(北京)生物製藥有限公司(Staidson)簽署了共同開發協議的第二份附錄。根據第二份增編,BDB作為Staidson的全資附屬公司,將共同開發協議及其下的所有權利和義務轉讓給Staidson。
該協議繼續有效,除非提前終止。經當事人雙方同意,協議可以終止,或者一方當事人在收到違約通知後三十日內仍未改正的,另一方當事人可以終止。此外,如果任何一方對終止方對根據協議許可給非終止方的任何知識產權的所有權提出質疑,或發生某些破產或資不抵債事件,任何一方均可終止協議。
2020年3月20日,我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議,以評估Viloblimab和默克公司的抗PD-1療法KEYTRUDA的組合®(Pembrolizumab)用於CSCC患者。根據協議條款,我們將使用兩個Viloblimab手臂進行IIa期臨牀研究,其中一個使用KEYTRUDA®3。這項研究目前正在進行中。
銷售和市場營銷
我們目前沒有任何可以產生收入的產品或服務。在獲得上市批准後,我們打算在獲得適用監管機構的批准後,通過採用有針對性的商業基礎設施,通過在這些核心市場治療HS和PG的卓越中心來促進對viloblimab的使用,從而在美國和歐洲獨立推進HS和PG的Viloblimab的商業化。我們相信,這樣的組織將能夠解決醫生社區的問題,他們是治療正在為其開發Viloblimab和任何其他候選產品的患者羣體的關鍵專家。該組織的職責將包括制定關於批准的產品的教育倡議,並與HS、PG和任何其他相關醫學領域的關鍵專家建立關係。
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3Keytruda®是默克·夏普·多姆公司的註冊商標,默克公司是默克公司的子公司,位於美國新澤西州凱尼爾沃斯。
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製造業
我們目前沒有擁有或運營用於臨牀或商業批量生產我們候選產品的製造設施。我們打算依靠第三方合同製造商來生產我們的產品,並打算招聘有經驗的人員來管理生產我們的候選產品和其他候選產品或我們未來可能開發的產品的第三方合同製造商。此外,我們希望與德國和美國的第三方製造商合作,在美國和其他地方銷售我們批准的任何產品。我們持有製造商和進口許可證,並通過內部運行關鍵的免疫釋放試驗參與藥物產品釋放程序,允許我們僅釋放顯示出高生物阻斷活性的一批viloblimab。因此,我們負責監督整個製造過程,並與我們合格的人員一起發佈最終的灌裝成品。
競爭
生物製藥行業的特點是生物技術進步迅速,競爭激烈,高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢,但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭,包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。
在美國和歐洲,唯一被批准用於治療HS的產品是腫瘤壞死因子-α的抑制劑阿達利單抗(Humira)。Humira由艾伯維公司(AbbVie)銷售。其他一些公司正在開發候選產品,以不同的作用機制治療HS。這些公司包括諾華製藥、聯合銀行製藥有限公司(UCB)、揚森研究開發公司(Janssen)、Incell公司、ChemoCentryx公司(ChemoCentryx)、禮來公司(Eli Lilly)和輝瑞(Pfizer)。
Janssen已經啟動了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨牀研究,評估針對IL-1α的單抗bermekimab在中到重度HS患者中的應用。這項多中心的國際研究將把大約144名患者分成三組:兩個bermekimab劑量方案與一個安慰劑組,為期16周。這項研究的主要終點是在第12周達到HiSCR的受試者的百分比(次要終點是第16周的HiSCR)。Janssen之前完成了HS皮下給藥bermekimab的多中心開放標籤II期臨牀試驗。2019年,Janssen Biotech收購了bermekimab的權利。這項研究的結果表明,使用HiSCR,每週使用bermekimab治療與HS的統計顯著改善相關。在這項研究中,61%的未接受生物治療的患者在12周時HiScr呈陽性,而先前未接受生物治療的患者中也有63%的患者HiScr呈陽性。早些時候作為靜脈製劑的單中心安慰劑對照試驗也顯示出治療組的顯著改善(涉及10名安慰劑和10名接受治療的患者,他們之前對使用相同化合物的阿達利單抗無效)。2016年,諾華完成了CJM112的第二階段臨牀試驗,CJM112是一種針對白細胞介素17α的單抗,用於中到重度HS患者。在會議海報演示中提供的有限數量的數據表明了某些好處。自那以後,諾華公司啟動了一個大型的第三階段臨牀開發計劃,涉及上市的抗IL17A單抗seckinumab,將在兩個第三階段試驗中進行研究,目標是總共招募900多名患者。此外,在2021年底, 諾華公司宣佈,Suckinumab的兩項臨牀試驗都達到了主要終點。然而,他們沒有公佈臨牀數據,並預計在52周的觀察期後發佈更多信息。諾華公司在HS最近沒有對這種化合物進行過研究,但最近完成了兩項由研究者發起的較小規模的試驗,詳情見下文。此外,諾華公司還在90名患者中啟動了使用iscalimab(抗CD40單抗)和LYS006(一種小分子)治療中到重度HS的第二階段臨牀研究,其中包括兩個活性藥物和兩個安慰劑。每種研究藥物的主要終點是治療16周後達到HiSCR的患者比例。此外,UCB Pharma已經啟動了針對中到重度HS患者的Bimekizumab的第三階段臨牀試驗,Bimekizumab是一種阻斷白細胞介素17AF的單抗。這將包括兩項臨牀研究,共招募1014名患者,並將在第16周使用HiSCR作為主要終點進行評估。此外,bimekizumab完成了一項第二階段研究。這項研究招募了157名接受Bimekizumab治療12周的患者,並以HiSCR作為主要終點進行評估。研究結果尚未公佈。Janssen研發公司已經完成了與Tremfya(Guselkumab)的第二階段研究,Tremfya是一種針對IL-23的單抗,在184名患者和181名接受治療的患者中登記。這項研究評估了在第16周和2021年實現HiSCR的患者的比例。在第16周達到臨牀療效的患者比例為Tremfya 200 mg SC,50.8%;Tremfya 1200 mg IV至200 mg SC,45%;安慰劑,38.7%;安慰劑組與各Tremfya組差異無統計學意義(分別為P=0.166和P=0.459)。2020年,ChemoCentryx公司完成了398名患者, 在兩種劑量的C5aR抑制劑CCX168中進行的中至重度HS的II期研究,使用主要終點作為第12周HSCR受試者的比例。該研究未能在主要終點方面取得統計學意義。在低劑量的10 mg Bid中,40/130(30.8%)獲得了HiSCR反應,在30 mg Bid的高劑量組中47/134(35.1%),而安慰劑有效率為40/130(30.8%)。ChemoCentryx計劃將該計劃繼續進行到第三階段,針對較小的患者子集-赫爾利第三階段組。Incell公司已經完成了INCB 54707的IIa期開放標籤研究和II期劑量遞增安慰劑對照研究。第二階段臨牀研究是一項35名患者的劑量遞增、安慰劑對照研究,旨在評估INCB 54707在中到重度HS患者為期8周的治療期內的安全性。主要終點是第8周的治療緊急不良事件的數量,次要終點是達到HiSCR的患者的比例,直到第16周。到第3周,30 mg、60 mg和90 mg INCB054707劑量組中有33%、56%和50%的INCB054707劑量組的計數為0到2,而安慰劑組沒有。然而,到了第8周,安慰劑組和積極治療組之間在計數上沒有差異。儘管如此,Incell已經決定用INCB 54707啟動一項200名患者的II期試驗,主要終點是從基線到第16周的平均變化,次要終點是HSCR,第16周。這項試驗目前正在招募中。AbbVie還啟動了一項第二階段190名患者的研究,以評估2個劑量水平的risankizumab在HS中的安全性和有效性。主要終點將在16周後使用HiSCR進行評估。此外,AbbVie已經啟動了一項第二階段60名患者的研究,以研究Janus激酶抑制劑upadacitinib, 在HS中,使用12周的HiSCR作為主要終點。審判目前正在進行中。此外,Abbvie啟動了Lutikizumab的II期試驗,Lutikizumab是一種治療中重度HS的IL-1α/β,主要終點為HiSCR,在第16周。此外,Aclaristx Treeutics有一種名為ATI-450的口服MK2抑制劑,並正在開始HS的II期試驗。該試驗將在第12周使用COUNT和HSCR進行評估。Eli莉莉最近啟動了一項52名患者的II期試驗,使用CXCR1和CXCR2的拮抗劑LY3041658,在第16周使用HSCR作為主要終點。審判目前正在進行中。輝瑞公司還啟動了一項針對中到重度HS患者使用3種激酶抑制劑(PF 06650833、PF 06700841和PF 06826647)的患者的第二階段研究。主要終點是第16周的HiSCR。
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此外,已在HS進行或正在進行若干由調查員發起的試驗:
| · | 在美國進行的一項開放標籤單中心試驗,在原計劃的21名中到重度HS患者中招募了18名患者,結果使用了Secukinumab,一種阻斷白細胞介素17A的單抗,初步會議報告顯示,HSCR在最後一次觀察中得到了改善。 |
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| · | 另一項開放標籤試驗,Secukinumab在法國的一箇中心招募了17名HS患者,並在2019年2月的歐洲HS基金會會議上報告了第一個結果,表明13名患者在治療4個月時表現出HiSCR反應。在這項研究中,兩名患者在治療的第四個月出現克羅恩病,在整個14個月的試驗期內,立即停止治療後仍保持活躍。克羅恩病的誘發是Suckinumab已知的副作用,據報道克羅恩病與HS病有關。 |
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| · | Janssen的ustekinumab的開放標籤試驗在12名HS患者中完成。Ustekinumab是一種針對IL12和IL23的單抗。 |
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| · | 瑞典孤兒Biovitrum AB‘s Anakinra的小型安慰劑對照II期研究以及在6名患者中進行的開放標籤單中心試驗,在HS患者中完成,表明在修改後的意向治療人羣中具有潛在療效。Anakinra是一種IL-1受體拮抗劑。 |
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| · | 在佛羅裏達皮膚病學院皮膚病中心進行的一項開放式單中心20名患者研究,由Ortho皮膚科(博世健康)贊助,以評估SILIQ™(溴鋁單抗)在24周的治療期間使用HiSCR治療中度HS的療效,隨後進行為期四周的治療後觀察訪問。 |
最後,正在研究一系列外科手術、外用醫療產品、激光和放射治療程序來治療HS。
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如果被批准用於治療重症新冠肺炎患者,維羅布利單抗將面臨來自目前使用的治療藥物的競爭,如皮質類固醇、IL-1、IL-6抑制劑和抗血栓治療。鑑於大流行的性質,正在開發許多不同的治療靶點,這些靶點可能是或成為與維羅布利單抗相關的競爭,但最直接的競爭可能來自針對補體系統的其他療法。目前正在研究或已完成針對補體系統的嚴重新冠肺炎的其他治療包括:
| · | 這是一項第三階段的開放、隨機、對照研究,目的是評估靜脈注射raverizumab與最佳支持治療相比,對由Alexion製藥公司治療的新冠肺炎嚴重肺炎、急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合徵患者的療效和安全性。這項研究目前已暫停。 |
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| · | 評估Eulizumab(Soliris)對新冠肺炎感染患者的療效和安全性的第二階段試驗,由Alexion製藥公司嵌套在CORIMUNO-19隊列中。在數據公佈後,Alexion還沒有啟動其他研究。 |
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| · | 一位研究人員發起了一項雙盲隨機研究,將抗C5aR抗體阿夫多拉利單抗(IPH5401)與安慰劑進行比較,研究對象是先天製藥公司治療新冠肺炎重症肺炎的患者。在試驗未到達主要終端後,該計劃於2021年7月停止。 |
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| · | Apellis製藥公司對新冠肺炎引起的輕到中度急性呼吸窘迫綜合徵的APL-9的II期隨機、雙盲、載體對照、多中心、平行分組研究。在研究未能達到死亡率終點後,該計劃於2021年5月停止。 |
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| · | 阿明達斯製藥公司評估補體3抑制劑AMY-101治療新冠肺炎所致急性呼吸窘迫綜合徵(SAVE)患者的安全性和有效性的II期臨牀試驗。 |
如果被批准用於治療AAV,維洛利單抗可能面臨來自目前使用的療法的競爭,包括鱷梨酚、皮質類固醇、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、黴酚酸酯和美羅華。目前對急性AAV患者誘導緩解的護理標準是利妥昔單抗或硫唑嘌呤與大劑量皮質類固醇的組合。利妥昔單抗由基因技術公司批准並銷售用於這一適應症,標籤延伸研究正在進行中。來自ChemoCentryx的Tavneos™(鱷梨)現已獲得美國食品和藥物管理局的批准。此外,利昔單抗的生物仿製藥已獲得批准,並在歐洲上市。維持緩解的治療方法包括小劑量皮質類固醇、甲氨蝶呤、黴酚酸酯和利妥昔單抗。由葛蘭素史克銷售的Nucala(甲波利單抗)也被FDA批准用於治療一種成人AAV,稱為嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(EGPA)。
我們不知道FDA批准或正在臨牀開發中的任何C5或C5a抑制劑用於治療AAV,除了ChemoCentryx的Vavacopan(商標名Tavneos™),一種C5aR抑制劑。儘管avacopan的作用機制與viloblimab不同,但在第三階段臨牀試驗中,avacopan已經證明瞭誘導和維持AAV患者緩解的潛力。這項全球研究共招募了331名急性ANCA血管炎患者,兩個主要終點都達到了,疾病在26周得到緩解,在52周得到持續緩解,這是通過伯明翰血管炎活動評分(BVAS)進行評估的。緩解被定義為BVAS評分為零,並且至少在之前四周內停止糖皮質激素治療。預先指定的主要終點是第26周急性血管炎活動的緩解和第52周的持續緩解,在這一點上,avacopan在統計學上不遜於含糖皮質激素的護理標準。治療26周時,72.3%的患者BVAS得到緩解,而糖皮質激素對照組患者的BVAS緩解率為70.1%(P
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另一種治療AAV的方法正在開發中,包括一項由研究人員發起的正在進行的試驗--abatacept,這是一種來自Bristol-Meyers Squibb的選擇性T細胞共刺激調節劑,正在研究在患有嚴重GPA的AAV患者中實現持續無皮質類固醇緩解的有效性。Abatacept在美國被批准用於治療中到重度類風濕性關節炎。在一項由研究人員發起的大型臨牀試驗中,血漿置換程序最近與皮質類固醇治療一起測試了其對全因死亡率和終末期腎臟疾病的影響,但沒有顯示這種治療的結果益處。最近,阿斯利康公司啟動了一項140名患者的第三階段研究,使用Benralizumab,這是一種針對白介素5和白介素5R的單抗,用於治療一種AAV,即伴有多血管炎的嗜酸性肉芽腫。
如果被批准用於PG的治療,Viloblimab可能面臨來自目前使用的療法的競爭,如糖皮質激素、環孢素或其他免疫抑制療法。我們也不知道目前有任何其他公司正在為美國或歐洲市場開發PG藥物。然而,Janssen的Remicade(英夫利昔單抗)已被用於PG的幾項臨牀研究。最大的安慰劑對照試驗(13名患者接受英夫利昔單抗治療,17名患者接受安慰劑治療)於2005年發表,顯示對PG有好處,但沒有正式的臨牀開發。Janssen在2016年完成了對10名使用bermekimab的患者的第二階段臨牀研究,但尚未宣佈任何繼續開發的進一步計劃。2015年,諾華公司使用gevokizumab完成了一項8名患者的開放標籤概念驗證研究。諾華公司尚未宣佈在PG繼續該計劃的任何計劃。在美國和歐盟以外的日本,AbbVie於2020年11月獲得Humira(Adalimumab)的批准,這是一項針對22名日本活動性潰瘍患者的III期開放標籤研究。
先前已完成PG的調查者研究,同時正在進行的研究如下:
| · | 慕尼黑工業大學已經完成了對5名服用secukinumab的患者進行的第二階段單臂研究(使用PGA五點量表在第16周與第0周作為主要終點)。 |
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| · | 俄亥俄州立大學於2018年完成了一項5名患者使用ixekizumab的II期開放標籤研究 |
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| · | 蘇黎世大學於2015年完成了一項開放標籤研究,評估Canakinumab(Ilaris)對PG患者的治療。 |
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| · | 維克森林大學目前在PG中啟動了6名患者使用Secukinumab的探索性研究。這場審判目前正在招募中。 |
如果批准用於PD-1/PD-L1抑制劑耐藥/難治性局部晚期或轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC),維洛利單抗將面臨來自目前使用的治療藥物的競爭,如表皮生長因子抑制劑、順鉑和5-氟尿嘧啶(5-FU)。PD-1/PD-L1抑制劑是FDA批准用於治療局部晚期或轉移性CSCC的藥物。培溴利珠單抗(KEYTRUDA)®來自默克公司的)是指無法通過手術或放療治癒的複發性或轉移性CSCC。Cymplimab-rwlc(LIBTAYO®)對於轉移性CSCC或局部晚期CSCC,對於那些不適合進行根治性手術或放射治療的患者。目前正在調查或已完成的其他治療方法包括:
| · | 西妥昔單抗作為局部晚期或轉移性皮膚鱗狀細胞癌患者的單一治療和一線治療的II期研究,Chartres中心醫院的EGFR表達。 |
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| · | Avelumab聯合西妥昔單抗與單獨使用Avelumab治療晚期CSCC的第二階段隨機試驗,由腫瘤學臨牀試驗聯盟進行。 |
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| · | 由MD Anderson癌症中心進行的一項II期開放標籤、單臂、多隊列原則驗證研究,旨在研究考比米替尼和阿替唑單抗治療包括轉移性CSCC在內的晚期罕見腫瘤的療效。 |
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| · | Salzburger Landeskliniken和Bristol-Myers Squibb對局部晚期/轉移性皮膚鱗狀細胞癌患者進行的nivolumab的II期研究。 |
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| · | 由國家癌症研究所進行的Panitumab(抗EGFR)和talimogene laherparepvec(一種基因修飾病毒,可能有助於人體建立有效的免疫反應以殺死腫瘤細胞)的I期研究。 |
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| · | 紀念斯隆-凱特琳癌症中心對復發/轉移的頭頸部鱗狀細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌患者進行的Lenvatinib和西妥昔單抗的I/Ib期研究。 |
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| · | 一項多中心開放標籤的1/1b期研究,旨在評估SO-C101作為單一療法以及與培溴珠單抗聯合治療包括鱗癌在內的選定晚期/轉移性實體腫瘤患者的安全性和初步療效。 |
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| · | 樂天醫療公司的一項開放標籤的研究,使用ASP-1929光免疫療法結合西妥昔單抗PD1療法治療EGFR表達的晚期實體腫瘤。 |
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| · | Codiak BioSciences首次在晚期/轉移性、復發、可注射的實體腫瘤患者中進行了CDK-002(exoSTING和先天免疫反應激活劑)的人類研究,重點是頭頸部鱗狀細胞癌、三陰性乳腺癌、間變性甲狀腺癌和皮膚鱗狀細胞癌。 |
然而,我們還沒有FDA批准PD-1/PD-L1抑制劑耐藥/難治的局部晚期或轉移性CSCC。
2022年,我們宣佈了一項名為INF904的口服C5aR抑制劑的新開發計劃。我們已經開始就一期項目進行監管討論,並預計將於2022年下半年開始一項“人類首例”研究。這一計劃可能提供長期有效治療慢性炎症性疾病所需的管理簡便性。據我們所知,ChemoCentryx的avacopan是目前唯一被批准用於炎症性疾病的口服C5aR療法。
更廣泛地説,在末端補體空間,目前有兩種批准的藥物,Eculizumab(Soliris)和Ravulizumab(Ultomiris),由阿斯利康(原Alexion製藥公司)銷售。用於治療PNH和典型的溶血性尿毒症綜合徵,或aHUS。然而,還有其他幾家公司正在開發用於其他適應症的C5抑制劑,包括霍夫曼-拉羅氏公司與中外製藥有限公司、UCB、Akari治療公司、Iveric Bio、Alnylam製藥公司、Regeneron製藥公司和諾華公司的合作。此外,阿斯利康已知已經有一種C5a抑制劑正在開發中,用於治療移植物抗宿主疾病。專注於抑制C5a受體C5aR的臨牀階段公司包括如上所述的ChemoCentryx及其候選產品avacopan,以及InNatural Pharma S.A.,其抗體IPH5401是最近與阿斯利康公司在腫瘤學領域合作開發的,天境生物生物製藥公司與MorPhoSys AG合作,對復發或難治性晚期實體腫瘤的患者進行第一階段研究。此外,還有針對C5上游補體抑制的臨牀階段公司,如C3、D因子和凝集素途徑的組件。這些方法可能還會導致血液中C5a代的降低。這一領域的公司包括阿佩利斯製藥公司、阿斯利康(前身為亞歷克森製藥公司)和Omeros公司。此外,還有許多公司正在開發針對末端補體因子及其受體的臨牀前候選藥物。
如果我們的候選產品獲得批准,影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性、給藥便利性、價格和市場接受程度,以及我們的營銷能力、競爭水平和從政府和其他第三方付款人那裏獲得補償的可能性。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品,我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外,即使我們的候選產品獲準營銷和銷售,它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度,包括如果醫生不願將患者從現有療法(如用於治療HS的阿達利單抗)轉換為其他療法。見“第3項.關鍵信息-C.風險因素-與我們的候選產品的發現、開發和商業化相關的風險--即使我們的候選產品獲得市場批准,也可能無法達到商業成功所必需的醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人的市場接受度,在這種情況下,我們可能不會產生顯著的收入或盈利。”
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政府監管和產品審批
除其他事項外,所有主要藥物市場的政府當局均對我們正在研發的藥物的研究、開發、測試、製造、包裝、儲存、紀錄保存、標籤、廣告、推廣、分銷、市場推廣、市場推廣及進出口等事宜作出廣泛規管。儘管我們最初的重點將是美國和歐洲,但我們也將在其他國家和地區開發我們的產品並尋求營銷批准,如加拿大或日本,以及跟隨主要權威機構的市場,如巴西或韓國。在美國、歐洲和其他國家獲得監管批准的過程,以及隨後對適用的法規和條例的遵守,需要花費大量的時間和財力。
FDA審批流程
我們目前所有的候選產品都作為生物製品或生物製品在美國受到FDA的監管。FDA要求生物製品在上市前和上市後都要接受廣泛的監管。《公共衞生服務法》(PHSA)、《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州法律法規對生物製品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、推廣和營銷、分銷、批准後監測和報告、採樣以及進出口等方面進行了管理。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁,例如FDA拒絕批准待決的BLAS、撤回批准、臨牀封存、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款或民事或刑事處罰。
PHSA強調了對屬性無法精確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證,在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品,並授權制定和執行法規,以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。
FDA在新的生物藥物在美國上市之前所需的過程漫長、昂貴,而且本質上是不確定的。美國的生物製品開發通常包括臨牀前實驗室和動物試驗,向FDA提交IND(必須在臨牀試驗開始之前生效),以及充分和受控的臨牀試驗,以確定尋求FDA批准的每個適應症的生物的安全性、純度和效力(安全性和有效性)。開發數據以滿足FDA的上市前審批要求通常需要多年時間,實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。
臨牀前研究包括對製造的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估,以及體外和動物研究,以評估藥物在人體上的初步試驗的安全性和活性,並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束,包括GLP法規。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗,如生殖不良事件和致癌性的動物試驗,可能會在IND提交後繼續進行。
IND必須在美國臨牀試驗開始之前生效。在開始人體臨牀試驗之前,要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論,也沒有對IND提出質疑,IND中提議的臨牀試驗可能會開始。
臨牀試驗涉及將正在研究的新藥或生物製劑應用於健康志願者或接受調查的患者,所有這些都是在合格的研究人員的監督下進行的。臨牀試驗必須:(I)符合聯邦法規;(Ii)符合良好臨牀實踐或GCP,這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者角色的國際標準;以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
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如果FDA認為臨牀試驗沒有按照要求進行,或者對臨牀試驗受試者構成不可接受的風險,FDA可以隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗,或施加其他制裁。臨牀試驗中受試者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(IRB)批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗,或者可以施加其他條件。研究贊助商還可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗,包括確定受試者或患者面臨不可接受的健康風險。
支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行,但這些階段可能會重疊或組合在一起。在第一階段,首先將生物製劑引入健康的人體受試者或患者,然後進行測試,以評估PK、藥理作用、與增加劑量相關的副作用,以及如果可能的話,評估有效性的早期證據。對於一些嚴重或危及生命的疾病的產品,如癌症治療,可能會在預期的患者羣體中進行初步的人體測試。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗,以確定生物製劑對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性,並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性,則進行第三階段試驗,以獲得更多關於更多患者的臨牀有效性和安全性的信息,通常是在地理上分散的臨牀試驗地點。這些第三階段臨牀試驗旨在建立足夠的數據,以證明該產品的有效性和安全性,以便FDA評估生物的總體益處-風險關係,併為生物的標籤提供足夠的信息。在美國境外根據當地適用法律在類似的、符合GCP的條件下進行的試驗也可能被FDA接受,以支持產品許可。
研究藥物臨牀試驗的發起人必須公開披露某些臨牀試驗信息,包括政府公共數據庫中的詳細試驗設計和試驗結果。這些要求受到特定時間表的限制,並適用於FDA監管產品的大多數受控臨牀試驗。
在完成所需的臨牀測試後,將準備一份BLA並提交給FDA。在該產品開始在美國上市之前,需要FDA對BLA進行審查和批准。BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果,以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編,並必須根據這些結果證明產品的安全性和有效性。BLA還必須包含大量的製造信息。準備和提交BLA的成本是相當高的。根據聯邦法律,提交大多數BLAS還需要繳納可觀的申請使用費,以及每年的計劃使用費,總計可能達到數百萬美元,而且通常每年都會增加。
FDA自收到BLA之日起有60天的時間來決定是否接受該申請的備案,這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受,FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在BLAS審查中的某些績效目標。大多數此類標準審查生物製品的申請在申請被接受備案之日起10個月內進行審查。儘管FDA經常達到其用户付費績效目標,但如有必要,它可以延長這些時間線,其審查可能不會及時進行。FDA通常將新生物製品的申請,或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請,提交給諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組-進行審查、評估,並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它通常遵循這樣的建議。在批准BLA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點,以確保符合GCP。此外,FDA將檢查生產生物的一個或多個設施。FDA將不會批准該產品,除非它證實符合cGMP標準令人滿意,並且BLA包含的數據提供了大量證據,證明該生物在所研究的適應症中是安全和有效的。
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在FDA對BLA和製造設施進行評估後,它會發出一封批准信或一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處,並可能需要大量的額外測試或信息,以便FDA重新考慮申請。如果或當這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決,FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請,具體取決於所包括的信息類型。FDA的批准永遠不會得到保證,如果不符合適用的監管標準,FDA可能會拒絕批准BLA。
根據PHSA,如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的,並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準,則FDA可以批准BLA。批准函授權該生物藥物的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。生物製劑的批准可能比申請中要求的限制要多得多,包括對特定疾病和劑量或使用適應症的限制,這可能會限制該產品的商業價值。FDA還可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外,作為BLA批准的條件之一,FDA可能要求風險評估和緩解戰略,或REMS,以幫助確保生物的好處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素,或ETASU。ETASU可以包括但不限於,針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求或對生物學的配套診斷的使用可能會對生物學的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外,作為批准的條件之一,產品批准可能需要大量的批准後測試和監督,以監測生物的安全性或有效性。一旦獲得批准,如果沒有遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題,產品批准可能會被撤回。
在BLA獲得批准後,該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分,製造商被要求對產品的每一批進行某些測試,然後才能發佈供分銷。如果產品需要FDA正式批次發佈,製造商將向FDA提交每批產品的樣品以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試,然後再由製造商發佈批次供分銷。此外,FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。在批准生物製品後,製造商必須解決出現的任何安全問題,召回或暫停生產,並接受定期檢查。
不良事件報告和cGMP遵從性
FDA批准BLA後,需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求上市後測試,即所謂的第四階段測試、REMS和監督,以監測批准的產品的效果,或者可能對批准施加條件,限制該產品的分銷或使用。此外,經批准後,生產、包裝、標籤、儲存和分銷程序必須繼續符合現行的cGMP。生物製品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查,在此期間,FDA檢查製造設施,以評估對cGMP的遵守情況。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持對cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守監管標準,如果它在最初的營銷過程中遇到問題,或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題,監管機構可以通過更改標籤或移除產品來撤回產品審批、請求產品召回或實施營銷限制。
孤兒藥
根據《孤兒藥品法》,FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的生物製品指定為孤兒藥物--在美國,通常影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交BLA之前,必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後,FDA公開披露生物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物並不一定會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,或縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的特定產品的BLA申請者,有權針對該適應症在美國獲得該產品七年的獨家營銷期。在七年的排他期內,FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請,除非在有限的情況下,例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物的排他性並不妨礙FDA為相同的疾病或狀況批准不同的生物製劑,或為不同的疾病或條件批准相同的生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。
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特別禮賓評估程序
特別議定書評估或水療中心在這個過程中,公司可以要求與FDA會面,以就某些臨牀試驗、臨牀研究或動物研究的設計和規模達成一致(“要求SPA”或“要求”),以確定它們是否充分滿足了可能支持上市批准的研究的科學和監管要求。SPA協議表明FDA同意用於支持未來市場應用的研究的總體方案設計的特定關鍵要素(例如,進入標準、劑量選擇、終點和計劃分析)的充分性和可接受性。這些要素對於確保根據該方案進行的試驗可以被認為是一項能夠支持上市批准的充分和良好控制的研究至關重要。對這些問題的反饋提供了在規劃後期發展戰略時確定充分性的好處。然而,SPA協議並不表明FDA在每個協議細節上都同意。SPA協議的存在並不保證FDA將提交(接受)BLA,也不保證結果將足以支持批准。
其他醫療保健法律和合規要求
在美國,除FDA外,我們的活動還可能受到聯邦、州和地方當局的監管,包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如,監察長辦公室)、美國司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室,以及州和地方政府。
歐盟審批流程
EMA是歐盟的一個非集中化科學機構。它協調對中央授權的醫藥產品的評價和監測。它負責對歐盟營銷授權申請的科學評估,以及制定技術指導和向贊助商提供科學建議。EMA通過歐盟成員國提名的約4500名專家組成的網絡,分散了對藥物的科學評估。EMA利用了歐盟成員國40多個國家主管部門(NCA)的資源。保羅·埃爾利希研究所,或稱PEI,是德國的NCA之一,負責管理抗體產品等。
歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同,通常包括令人滿意地完成以下每一項:
| · | 臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究均按照適用的歐盟良好實驗室操作規程進行; |
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| · | 向相關國家當局提交每項人體試驗的臨牀試驗申請或CTA,在計劃招募患者的每個國家開始試驗之前,必須批准該申請; |
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| · | 進行充分和良好控制的臨牀試驗,以確定產品對每個建議的適應症的安全性和有效性; |
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| · | 向相關主管部門提交銷售授權申請或MAA,其中包括支持安全性和有效性的數據以及關於臨牀開發中產品的製造和成分的詳細信息以及擬議的標籤; |
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| · | 相關國家當局對生產產品的一個或多個製造設施(包括第三方的製造設施)的檢查圓滿完成,以評估嚴格執行的現行良好製造規範的遵從性; |
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| · | 可能對產生支持MAA的數據的非臨牀和臨牀試驗地點進行審計;以及 |
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| · | 在對產品進行任何商業營銷、銷售或發貨之前,應由MAA的相關主管當局進行審查和批准。 |
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臨牀前研究
臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估,以及在動物試驗中評估毒性的研究,以評估產品的質量和潛在的安全性和有效性。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合相關的國際、歐盟和國家立法、法規和指南。臨牀前試驗的結果以及相關的製造信息和分析數據作為CTA的一部分提交。
臨牀試驗批准
根據修訂後的《臨牀試驗指令2001/20/EC》,歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗審批制度。根據這一制度,必須獲得計劃進行研究的每個歐盟成員國的主管國家當局的批准。為此,必須提交一份CTA,它必須有研究用藥品檔案或IMPD,以及臨牀試驗指令和其他適用指南文件規定的進一步支持信息,包括但不限於研究方案。此外,只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後,才能開始臨牀試驗。在德國,CTA通常在監管當局回答一輪或多輪問題或提出要求後才會獲得批准。
指令2001/20/EC將由2014年6月16日生效的(歐盟)第536/2014號條例取代。然而,其首次應用的時間取決於一個功能齊全的歐盟臨牀試驗門户網站和數據庫。該條例在歐盟委員會發布確認所需功能到位的通知六個月後生效。目前預計該條例將於2019年開始實施。該條例引入了基於通過單一歐盟門户網站的單一提交的授權程序、導致單一決定的評估程序以及透明度要求(在歐盟數據庫中主動發佈臨牀試驗數據)。自2016年10月以來,根據其政策0070,EMA一直在公佈製藥公司提交的臨牀數據,以支持其在這一集中程序下對人類藥物的MAA。
研究用藥品的製造和進口到歐盟必須持有適當的授權,並且必須按照當前的良好製造規範進行。
營銷授權申請
在歐盟成員國銷售產品的授權是通過以下四種程序之一進行的:集中授權程序、相互承認程序、分散程序或國家程序。由於我們的產品是以抗體為基礎的生物製品,因此屬於集中式程序,因此這裏僅對此程序進行説明。
集中授權程序
某些藥品,包括通過生物技術開發的藥品,必須通過上市授權的集中授權程序獲得批准。在集中授權程序下的成功申請將獲得歐盟委員會的營銷授權,該授權在所有歐盟成員國自動有效。其他歐洲經濟區成員國(即挪威、冰島和列支敦士登)也有義務承認歐盟委員會的決定。EMA和歐盟委員會負責管理集中授權程序。
在集中授權程序下,CHMP是代表EMA就人類產品的安全性、有效性和質量發表意見的科學委員會。CHMP由每個成員國的國家藥品管理局提名的專家組成,其中一人被任命擔任評估協調工作的報告員,可能的話還會有另一名委員會成員擔任聯合報告員。在獲得批准後,報告員將在產品的整個生命週期內繼續對其進行監測。CHMP被要求在收到有效申請後210天內發表意見,但如果有必要要求申請人澄清或提供進一步的佐證數據,則停止計時。這一過程很複雜,涉及與成員國監管當局和一些專家進行廣泛磋商。一旦程序完成,就會產生一份歐洲公共評估報告,即EPAR。如果CHMP得出的結論是藥品的質量、安全性和有效性得到了充分的證明,它就會採取積極的意見。CHMP的意見被髮送給歐盟委員會,歐盟委員會將該意見作為決定是否授予營銷授權的基礎。如果意見是否定的,則提供關於得出這一結論的理由的信息。
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在一種藥物獲得授權並推出後,必須對與其質量、安全性和有效性有關的所有方面進行審查,這是維持上市授權的條件。如果未能遵守營銷授權的條件,可能會受到制裁。在極端情況下,授權可能被撤銷,導致產品退出銷售。
加速評估程序
對於從公共衞生的角度,特別是從治療創新的角度而言,具有重大利益的人用藥物,在提交上市授權申請時,申請人可根據(EC)726/2004號條例第14(9)條的規定要求加快評估程序。根據加速評估程序,CHMP必須在收到有效申請後150天內發佈意見,但必須停止計時。我們認為,我們的候選產品目前正在或可能在未來開發的一些疾病適應症有資格符合這一條款,我們將適當利用這一條款。
有條件批准
根據條例(EC)726/2004第14條第(7)款,如果一種藥物能夠滿足未得到滿足的醫療需求,如果它的即時供應符合公眾健康利益,則可以在不完全的臨牀數據的基礎上,根據通常要求的不完整的臨牀數據,授予有條件的上市授權,但要對授權持有人施加具體的義務。這些具體義務將由環境管理協會每年進行審查。應向公眾公佈這些義務的清單。這種授權的有效期為一年,可續期。
授權期和續期
營銷授權的最初有效期為五年,然後可根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此,上市授權書持有人應至少在上市授權書失效前六個月,向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本,包括自批准上市授權書以來引入的所有變種。一旦續簽,上市授權應無限期有效,除非委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後,如果沒有在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上,則應失效(所謂的日落條款)。
孤兒藥物名稱
條例(EC)第141/2000條規定,如果一種藥物的發起人能夠證明:
| · | 在提出申請時,其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,其影響在歐洲聯盟內不超過萬分之五的人;或 |
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| · | 其目的是在歐洲聯盟診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病,如果沒有激勵措施,該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報來證明必要的投資是合理的;以及 |
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| · | 沒有歐洲聯盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法,或者,如果有這種方法,藥物將對受該疾病影響的人有重大益處。 |
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條例(EC)847/2000規定了指定孤兒藥物的標準。
被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。一種孤兒藥物的上市授權會導致10年的市場排他期,這意味着任何類似的醫藥產品都不能在同一適應症中獲得授權。但是,如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準,例如,因為該產品的利潤足夠高,不足以證明繼續享有市場排他性是合理的,則這一期限可縮短至六年。此外,在非常特殊的情況下,如獲得銷售授權持有人的同意、不能供應足夠數量的產品或類似的藥品表現出“臨牀上相關的優勢”,可以個別給予市場排他性減損。根據條例(EC)141/2000被指定為孤兒藥物的藥品有資格獲得歐洲聯盟和成員國提供的獎勵,以支持孤兒藥物的研究、開發和供應。
如果根據第(EC)141/2000號法規被指定為孤兒藥物的醫藥產品的MAA包括按照商定的PIP進行的所有研究的結果,並且隨後在授予的上市授權中包含相應的聲明,則10年的市場專營期將延長至12年。
我們打算為美國的維羅貝利單抗申請HS適應症的孤兒身份。根據AAV適應症中維洛昔單抗研究的結果和可用數據,我們可能會在美國和歐洲申請孤兒藥物地位。
監管數據保護
在不損害工商財產保護法的情況下,新藥的上市授權受益於8+2+1年的監管保護期。
這一制度包括八年的監管數據保護期加上十年的同時市場獨佔權,以及一年的額外市場獨佔權,如果在這十年的前八年中,上市批准持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的批准,而在批准之前的科學評估中,這些適應症被確定為與現有療法相比帶來顯著的臨牀益處。根據目前的規則,第三方可以從第一次批准後8年開始參考參考產品的臨牀前和臨牀數據,但第三方可以在僅10(或11)年後銷售參考產品的仿製版本。
國際監管
除了美國和歐洲的法規外,各種外國法規還管理着臨牀試驗、商業銷售和候選產品的分銷。批准程序因國家而異,批准的時間可能比FDA或歐盟委員會批准的時間長或短。
藥品承保範圍、定價和報銷
FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人,包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業私人和公共健康保險公司以及管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格,審查醫療必要性,審查醫療產品和服務的成本效益,並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品,這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。
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為了確保批准銷售的任何產品的保險和報銷,公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明該產品的醫療必要性和成本效益,以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。儘管如此,候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外,付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外,一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平,以實現產品開發投資的適當回報。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項,藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣,包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施,以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策,可能會進一步限制我們的淨收入和業績。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態,未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外,確保我們的候選產品獲得足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家,處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍,並可能要求我們進行臨牀試驗,將我們的候選產品或產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂,並導致我們的商業化努力延遲。
在歐洲聯盟,限制其國家健康保險系統提供補償的藥品範圍和控制人用藥品價格的定價和補償計劃因國家而異。一些國家規定,只有在商定了補償價格之後,才能銷售藥品。有些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選藥物的成本效益與目前可用的治療方法進行比較。歐盟成員國還可能要求批准藥品的具體價格,或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格,但監控公司的利潤。總體上,醫療費用,特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此,對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外,在一些國家,來自低價市場的跨境進口商品施加了競爭壓力,可能會降低一國國內的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家,都可能不允許有利的報銷和定價安排。
F.組織結構
InflRx N.V.有兩家直接全資子公司,InflRx GmbH和InflRx PharmPharmticals,Inc.,它們都列在隨函提交的附件8.1中。我們主要通過我們的運營子公司InflRx GmbH運營我們的業務。
G.財產、廠房和設備
我們的總部位於德國耶拿,根據2022年12月到期的可延長租約,我們在那裏佔用了約8,000平方英尺的辦公和實驗室空間,目前正在就延長至2025年12月進行談判。此外,根據一份將於2027年5月到期的租約,我們在德國慕尼黑普蘭格-馬丁斯瑞德擁有約13,700平方英尺的辦公空間。此外,我們還在美國安娜堡租賃了辦公室和實驗室,租期將於2024年4月到期。
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項目4A。未解決的員工意見
不適用。
項目5.業務和財務審查及展望
A.經營業績
你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們合併財務報表中的信息和附註。
以下討論基於我們根據國際會計準則理事會發布的IFRS編制的財務信息,這些財務信息可能在重大方面與美國和其他司法管轄區普遍接受的會計原則不同。以下討論包括涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素的影響,我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同,這些因素包括但不限於項目3.關鍵信息 — C. 風險因素“和”前瞻性陳述。‘
有關截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的綜合業績、分部業績以及流動性和資本資源的更多信息,請參閲‘項目5.業務和財務回顧及展望在公司2020年年度報告Form 20-F中,該信息以引用方式併入本文。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司,專注於應用我們專有的抗C5a/C5aR技術來發現和開發補體激活因子C5a及其受體C5aR的一流、有效和特異的抑制劑。C5a是一種強大的炎症介質,參與了多種自身免疫性和其他炎症性疾病的進展。我們的主要候選產品Viloblimab是一種新型靜脈注射的一流抗C5a單抗,它選擇性地與遊離C5a結合,並在多個臨牀環境中展示了修改疾病的臨牀活性和耐受性。
我們一直在開發用於治療HS的Viloblimab,HS是一種慢性衰弱的全身性炎症性皮膚病。2019年6月,我們宣佈我們在HS進行的Viloblimab的IIb期臨牀試驗沒有達到其主要終點。我們隨後公佈了額外分析的結果和開放標籤延長試驗的第一個中期結果。2021年,我們與FDA就修改後的終點m-HiSCR達成一致,m-HiSCR將在未來的臨牀試驗中用作主要終點。根據已完成的SIRE研究的事後分析的所有可用數據以及我們與監管機構的互動,我們於2022年1月在HS啟動了使用viloblimab的第三階段研究,在收到FDA關於建議的臨牀試驗方案和其中所述研究的主要終點的相互矛盾的建議後,該研究於2022年2月暫停。2022年3月,FDA更正了對我們的建議,我們目前正在評估關於在HS開發Viloblimab的下一步措施。我們打算開發Viloblimab和其他專利抗體和分子,並評估其他技術,以治療一系列由補體介導的疾病和其他有重大需求但尚未得到滿足的疾病,包括嚴重新冠肺炎、AAV(一種罕見的危及生命的自身免疫病)、PG(一種罕見的炎症性皮膚病)和CSCC以及可能的其他適應症和疾病。自2007年12月成立以來,我們投入了幾乎所有的資源來建立我們的公司,籌集資金,開發我們專有的抗C5a/C5aR技術,識別和測試潛在的候選產品,並對我們的主要候選產品viloblimab進行臨牀試驗。到目前為止,我們沒有產生任何產品收入,主要通過公開募股來為我們的運營提供資金, 私募我們的證券和其他來自各種贈款的收入,包括德國聯邦政府2021年10月授予的一筆贈款。截至2021年12月31日,我們總共籌集了約2.75億歐元,其中包括我們證券私募的總收益7400萬歐元,2017年11月首次公開募股的淨收益8180萬歐元,2018年5月的後續公開募股淨收益4920萬歐元,2020年期間的市場計劃淨收益900萬歐元,以及2021年上市計劃的280萬歐元淨收益和2021年3月公開募股的5820萬歐元淨收益。截至2021年12月31日,我們擁有2620萬歐元的現金和現金等價物,以及8370萬歐元的有價證券。此外,截至2021年12月31日,作為2021年10月授予我們的4,370萬歐元贈款的一部分,我們已經收到了830萬歐元來支持我們新冠肺炎臨牀開發的發展。
2020年7月8日,我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交了一份關於本公司證券發售和銷售的F-3表格註冊聲明(貨架註冊聲明)。我們還向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補編(招股説明書補編),涉及一項市場計劃,根據與SVB Leerink LLC的銷售協議,隨着時間的推移,我們將出售我們的股票,最高可達5,000萬美元的普通股。截至2021年12月31日,我們通過該計劃總共發行了2,568,208股普通股,為我們帶來了1180萬歐元的淨收益。根據市場交易計劃授權出售的剩餘價值為3520萬美元。
96 |
目錄 |
2021年2月25日,公司通過後續公開發行出售了總計15,000,000股普通股。普通股以每股5.00美元的價格出售(在承銷折扣和發行成本之前),每購買一股普通股,投資者還獲得一份認股權證,以5.80美元的行使價購買一股普通股。這筆交易於2021年3月1日完成,公司的總髮行收益為7500萬美元(6220萬歐元),然後扣除450萬美元(370萬歐元)的承銷折扣和其他40萬美元(30萬歐元)的發行費用。認股權證在發行後可立即行使,並於2022年3月1日到期。沒有行使任何認股權證。
截至2021年12月31日,我們的累計赤字為2.14億歐元。自公司成立以來,我們每年都發生重大的淨運營虧損,預計在可預見的未來,淨運營虧損將繼續增加。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計在以下情況下,我們的費用可能會大幅增加:
| · | 評估維羅布利單抗在HS中的任何額外臨牀進展; |
| · | 通過臨牀開發繼續推進Viloblimab的其他適應症,包括重症新冠肺炎、AAV、PG和CSCC; |
| · | 啟動和繼續研究方案和開發活動,包括開發IFX002和INF904; |
| · | 繼續驗證我們的viloblimab製造工藝,以滿足批准為商業製造工藝的法規標準; |
| · | 積極尋求確定更多的研究項目和更多的候選產品; |
| · | 維護、擴大和保護我們的知識產權組合; |
| · | 僱用和留住人員,如業務發展和其他方面;以及 |
| · | 作為上市公司運營會產生額外的成本,包括擴大我們的運營、財務和管理團隊。 |
我們預計,除非我們成功完成開發並獲得監管部門對候選產品的批准,否則我們不會從產品銷售中獲得收入,我們預計這將需要數年時間,並受到重大不確定性的影響。如果我們獲得任何候選產品的監管批准,我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此,我們可能尋求通過公共或私人股本或債務融資或其他來源,包括戰略合作,進一步為我們的業務提供資金。然而,我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排,可能會對我們的財務狀況和我們開發viloblimab或任何其他候選產品的能力產生負面影響。
財務運營概述
收入
到目前為止,我們還沒有產生任何收入,預計在不久的將來也不會產生任何收入。我們預計,在可預見的未來,我們的收入將低於我們的支出,隨着我們繼續開發並尋求監管部門對viloblimab和任何其他候選產品的批准,以及如果獲得批准,開始將任何批准的產品商業化,我們將經歷越來越多的損失。我們是否有能力為我們獲得監管機構批准的每一種候選產品創造收入,將取決於許多因素,包括競爭水平、付款人報銷的可能性、商業製造能力、市場接受度和監管機構批准的使用。
97 |
目錄 |
其他收入
從歷史上看,我們通過德國政府、歐盟和代表德國政府的其他機構的幾筆贈款獲得了其他收入,主要是與開發Viloblimab和IFX002相關的研究和開發活動。這些贈款一般用於償還各自贈款所界定的核定費用。贈款方面的收入還包括對研究和開發費用的捐款。當每筆贈款項下的費用是按照贈款的條款和條件發生的,並且應收款的可收集性得到合理保證時,才確認收入。2021年10月19日,我們宣佈從德國聯邦政府獲得了高達4,370萬歐元的贈款,用於支持公司開發Viloblimab用於治療重症新冠肺炎患者。首期撥款總額為2580萬歐元(約合2990萬美元),用於償還與維羅貝利單抗的臨牀開發和製造相關的某些預先規定的開支的80%。收到這筆資金取決於產生符合條件的支出,一旦滿足某些其他贈款條件,將被確認為其他收入。
研發費用
研究和開發費用主要包括:
| · | 與代表我們進行研發、臨牀前和臨牀活動的合同研究組織或CRO、合同製造組織或CMO、顧問和獨立承包商簽訂的協議所產生的費用; |
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|
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| · | 與員工有關的費用,包括工資、福利和基於員工在組織中的角色的股票薪酬費用;以及 |
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| · | 與保護和維護知識產權有關的律師的專業費用。 |
我們在2021年的總研發費用高於我們在2020年的費用,預計2019年的成本將在2022年繼續增加,因為我們可能會在HS和其他適應症中啟動viloblimab的第三階段開發。預計2022年及未來期間研發費用的增加主要與以下關鍵計劃有關:
| · | 維羅貝利單抗。我們預計,與2021年相比,2022年我們與Viloblimab相關的費用將會增加,因為我們正在對重症新冠肺炎進行第三階段的臨牀研究,在HS啟動一項目前被暫停的第三階段研究,在AAV患者中進行我們的Viloblimab第二階段臨牀計劃,在PG患者中進行我們的第二階段臨牀試驗計劃,在CSCC中進行第二階段臨牀計劃。我們還可能考慮在更多的適應症中開發維洛利單抗。此外,我們還產生了與臨牀試驗材料的製造和調查商業規模生產選擇有關的費用。 |
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| · | IFX002。我們正在繼續IFX002的臨牀前開發,費用主要包括工資、CRO進行臨牀前試驗的成本和生產臨牀前材料的成本。 |
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| · | INF904。我們正在開發一種針對C5aR受體的口服小分子候選藥物。所有支持IND的研究已經完成,我們計劃在2022年下半年啟動第一階段計劃。 |
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| · | 其他發展計劃。我們的其他研發費用與我們對其他候選產品的臨牀前研究和發現活動有關,這些費用主要包括工資、臨牀前化合物的生產成本和支付給CRO的成本。 |
2021年和2020年,我們分別投入了3570萬歐元和2570萬歐元的研發費用。根據我們研究和開發活動的時間安排,我們的研究和開發費用可能在不同時期有很大不同,包括臨牀試驗啟動和潛在登記的時間。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據對完成特定任務的進度的評估,確認某些開發活動的成本,如臨牀前研究和臨牀試驗。我們使用供應商提供給我們的信息,如患者登記或臨牀站點激活,以瞭解收到的服務和花費的努力。研發活動是我們商業模式的核心。
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目錄 |
我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前,我們無法合理估計完成我們的任何候選產品開發所需的努力的性質、時間和估計成本,或可能開始大量現金淨流入的時期(如果有的話)。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性,包括以下方面的不確定性:
| · | 臨牀試驗或我們的候選產品產生否定或不確定的結果,包括未能證明統計意義; |
| · | 我們的臨牀試驗、非臨牀試驗和其他相關活動的範圍、進度、結果和成本; |
| · | 延遲或未能就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案與預期的試驗地點或預期的CRO達成協議,其條款可能需要進行廣泛的談判,不同的CRO和試驗地點可能會有很大差異; |
| · | 驗證我們產品的製造過程的成本,以便能夠獲得該過程的監管批准,並能夠製造商業級材料; |
| · | 為我們的候選產品和我們可能開發的任何產品製造臨牀用品和建立商業用品的成本; |
| · | 第三方承包商未能及時遵守監管要求或履行其對我們的合同義務,或根本不遵守; |
| · | 我們追求的候選產品的數量和特點; |
| · | 不良副作用或其他意想不到的特徵,導致我們或我們的調查人員、監管機構或機構審查委員會暫停或終止試驗; |
| · | 潛在的額外安全監測或監管機構要求的其他研究; |
| · | 監管審批的成本、時間和結果; |
| · | 批准所需的試驗次數; |
| · | 患者隨訪時間長短; |
| · | 建立銷售、營銷和分銷能力的成本和時機;以及 |
| · | 我們可能建立的任何合作、許可和其他安排的條款和時間,包括據此支付的任何里程碑和特許權使用費。 |
這些變量中的任何一個在Viloblimab、IFX002或我們可能開發的任何其他候選產品的開發方面的結果的變化可能意味着與該候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。
一般和行政費用
我們的一般和行政費用主要包括:
| · | 與員工有關的費用,包括工資、福利和基於員工在組織中的角色的股票薪酬費用; |
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| · | 審計師的專業費用和與研發活動無關的諮詢費; |
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| · | 與知識產權的提交、起訴、保護和維護無關的律師的專業費用;以及 |
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|
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| · | 設施費用、通信費用和辦公費用。 |
我們預計,隨着我們業務的擴大,未來我們的一般和行政費用將會增加,我們將產生與上市公司運營相關的額外成本。這些與上市公司相關的成本主要涉及額外的人員、額外的法律費用、審計費用、董事和高級管理人員的責任保險費以及與投資者關係相關的成本。
批判性判斷和會計估計
按照《國際財務報告準則》編制合併財務報表要求管理層作出判斷、估計和假設,這些判斷、估計和假設會影響會計政策的應用以及資產、負債、收入和費用的報告金額。實際結果可能與這些估計不同。
我們會不斷檢討估計數字和基本假設。會計估計數的修訂在修訂估計數的期間和受影響的任何未來期間確認。
99 |
目錄 |
在編制我們的財務報表時,管理層在應用我們的會計政策時作出的關鍵判斷涉及附註‘2.風險-(A)對本年度報告其他部分包括的綜合財務報表的關鍵估計和判斷’。
尚未採用的新標準和解釋
自2021年12月31日起於年度期間生效而尚未用於編制該等綜合財務報表的準則、對準則的修訂及詮釋於附註‘4.其他資料披露-(G)主要會計政策摘要-3.本年度報告其他部分所載的綜合財務報表尚未採納的新準則及詮釋。
行動的結果
本集團受到歐元與美元匯率的影響。由於本公司以美元登記發行各種普通股,本集團擁有大量美元現金及現金等價物。這可能會對運營業績產生實質性影響。
以下數字來自我們的合併財務報表,包括在本文其他地方。下面的討論應與這些合併財務報表一起閲讀,並通過參考這些報表對全文進行限定。
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
|
| (in €) |
|
|
|
| |||
研發費用 |
|
| (35,697,935 | ) |
|
| (25,684,140 | ) |
|
| (10,013,795 | ) |
一般和行政費用 |
|
| (11,984,722 | ) |
|
| (8,467,203 | ) |
|
| (3,517,519 | ) |
其他收入和支出(淨額) |
|
| 47,840 |
|
|
| 208,539 |
|
|
| (160,699 | ) |
息税前虧損 |
|
| (47,634,816 | ) |
|
| (33,942,804 | ) |
|
| (13,692,012 | ) |
淨財務業績 |
|
| 2,004,757 |
|
|
| (40,810 | ) |
|
| 2,045,567 |
|
税前虧損 |
|
| (45,630,059 | ) |
|
| (33,983,614 | ) |
|
| (11,646,445 | ) |
所得税費用 |
|
| - |
|
|
| - |
|
|
| - |
|
當期虧損 |
|
| (45,630,059 | ) |
|
| (33,983,614 | ) |
|
| (11,646,445 | ) |
外幣折算操作的匯兑差異 |
|
| 6,777,061 |
|
|
| (5,954,019 | ) |
|
| 12,731,080 |
|
全面損失總額 |
|
| (38,852,998 | ) |
|
| (39,937,633 | ) |
|
| 1,084,635 |
|
研發費用
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
|
| (in €) |
|
|
|
| |||
第三方費用 |
|
| 28,247,081 |
|
|
| 19,886,693 |
|
|
| 8,360,388 |
|
人員費用 |
|
| 5,941,813 |
|
|
| 4,480,890 |
|
|
| 1,460,923 |
|
其他費用 |
|
| 1,509,041 |
|
|
| 1,316,557 |
|
|
| 192,484 |
|
總計 |
|
| 35,697,935 |
|
|
| 25,684,140 |
|
|
| 10,013,795 |
|
在截至2021年12月31日的一年中,研究和開發費用比截至2020年12月31日的一年增加了1000萬歐元。
這一增長是由於臨牀試驗的CRO和CMO成本增加了840萬歐元。這一增長主要是由於新冠肺炎第三階段試驗和其他正在進行的試驗的費用增加,這些試驗包括針對AAV患者的第二階段臨牀計劃、針對PG患者的第二階段臨牀計劃、針對慢性鱗癌患者的第二階段臨牀計劃的準備以及正在進行的臨牀試驗相關材料的生產活動。
此外,與員工相關的成本增加了150萬歐元,這主要是由於基於股份的薪酬支出增加了100萬歐元。
100 |
目錄 |
一般和行政費用
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
人員費用 |
|
| 6,500,680 |
|
|
| 3,880,349 |
|
|
| 2,620,331 |
|
法律、諮詢費和審計費 |
|
| 2,065,423 |
|
|
| 1,603,711 |
|
|
| 461,712 |
|
其他費用 |
|
| 3,418,619 |
|
|
| 2,983,144 |
|
|
| 435,475 |
|
總計 |
|
| 11,984,722 |
|
|
| 8,467,203 |
|
|
| 3,517,519 |
|
在截至2021年12月31日的一年中,一般和行政費用增加了350萬歐元,從截至2020年12月31日的一年的850萬歐元增加到1200萬歐元。這一增長主要是由於基於股份的薪酬支出增加了220萬歐元。在截至2021年12月31日的一年中,法律、諮詢和審計費用和其他費用增加了50萬歐元,達到210萬歐元,主要是由於諮詢和法律成本上升,主要是由實施SOX引發的。其他費用增加40萬歐元,主要是因為D&O保險費用增加。
淨財務業績
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
外匯收入 |
|
| 5,569,836 |
|
|
| 3,656,921 |
|
|
| 1,912,915 |
|
利息收入 |
|
| 109,391 |
|
|
| 887,702 |
|
|
| (778,311 | ) |
財政總收入 |
|
| 5,679,227 |
|
|
| 4,544,624 |
|
|
| 1,134,603 |
|
匯兑費用 |
|
| (3,605,701 | ) |
|
| (4,433,435 | ) |
|
| 827,735 |
|
其他融資成本 |
|
| (68,769 | ) |
|
| (152,000 | ) |
|
| 83,231 |
|
總財務成本 |
|
| (3,674,470 | ) |
|
| (4,585,435 | ) |
|
| 910,966 |
|
淨財務業績 |
|
| 2,004,757 |
|
|
| (40,810 | ) |
|
| 2,045,567 |
|
在截至2021年12月31日的一年中,淨財務業績比截至2020年12月31日的年度增加了200萬歐元。這一淨增長主要是由於外匯收入增加了190萬歐元,外匯支出減少了80萬歐元。這一影響被有價證券利息收入下降所抵消,減少了80萬歐元。外匯收入和支出主要來自InflRx GmbH持有的以美元為主的現金、現金等價物和有價證券的換算。這些數額按報告日的現行匯率換算成歐元。任何由此產生的翻譯差異都會在PROfft和fiLost中確認。
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較
|
| 2020 |
|
| 2019 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
研發費用 |
|
| (25,684,140 | ) |
|
| (44,582,136 | ) |
|
| 18,897,996 |
|
一般和行政費用 |
|
| (8,467,203 | ) |
|
| (12,501,048 | ) |
|
| 4,033,845 |
|
其他收入和支出(淨額) |
|
| 208,539 |
|
|
| 315,011 |
|
|
| (106,472 | ) |
息税前虧損 |
|
| (33,942,804 | ) |
|
| (56,768,173 | ) |
|
| 22,825,369 |
|
淨財務業績 |
|
| (40,810 | ) |
|
| 3,513,355 |
|
|
| (3,554,165 | ) |
税前虧損 |
|
| (33,983,614 | ) |
|
| (53,254,817 | ) |
|
| 19,271,203 |
|
所得税費用 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
當期虧損 |
|
| (33,983,614 | ) |
|
| (53,254,817 | ) |
|
| 19,271,203 |
|
外幣折算操作的匯兑差異 |
|
| (5,954,019 | ) |
|
| 2,177,033 |
|
|
| (8,131,052 | ) |
全面損失總額 |
|
| (39,937,633 | ) |
|
| (51,077,785 | ) |
|
| 11,140,152 |
|
101 |
目錄 |
研發費用
|
| 2020 |
|
| 2019 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
第三方費用 |
|
| 19,886,693 |
|
|
| 36,783,223 |
|
|
| (16,896,530 | ) |
人員費用 |
|
| 4,480,890 |
|
|
| 6,231,812 |
|
|
| (1,750,922 | ) |
其他費用 |
|
| 1,316,557 |
|
|
| 1,567,101 |
|
|
| (250,544 | ) |
總計 |
|
| 25,684,140 |
|
|
| 44,582,136 |
|
|
| (18,897,996 | ) |
在截至2020年12月31日的一年中,研發費用比截至2019年12月31日的一年減少了1890萬歐元。
這一下降是由於臨牀試驗的CRO和CMO成本較低,金額為1690萬歐元,這是由於HS的Viloblimab的IIb期臨牀開發於2019年結束,以及與我們其他正在進行的試驗相關的2020年總成本低於2019年產生的成本。2020年,我們產生了針對重症新冠肺炎患者的新的II/III期臨牀試驗(2020年:490萬歐元,2019年:無)以及其他正在進行的試驗,包括針對甲型肝炎患者的第二階段臨牀計劃、針對PG患者的第二階段臨牀計劃、針對慢性鱗癌患者的第二階段臨牀計劃的準備以及正在進行的臨牀試驗相關材料的生產活動。
此外,與僱員有關的費用減少了180萬歐元,主要原因是基於股份的薪酬支出減少了200萬歐元。
一般和行政費用
|
| 2020 |
|
| 2019 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
人員費用 |
|
| 3,880,349 |
|
|
| 7,534,073 |
|
|
| (3,653,724 | ) |
法律、諮詢費和審計費 |
|
| 1,603,711 |
|
|
| 2,199,640 |
|
|
| (595,929 | ) |
其他費用 |
|
| 2,983,144 |
|
|
| 2,767,335 |
|
|
| 215,809 |
|
總計 |
|
| 8,467,203 |
|
|
| 12,501,048 |
|
|
| (4,033,845 | ) |
在截至2020年12月31日的一年中,一般和行政費用減少了400萬歐元,從截至2019年12月31日的一年的1250萬歐元降至850萬歐元。這一減少主要是由於基於股份的薪酬支出減少了380萬歐元。在截至2020年12月31日的一年中,法律、諮詢和審計費用及其他費用減少了60萬歐元,從截至2019年12月31日的一年的220萬歐元降至160萬歐元,這主要是由於諮詢和法律成本的下降。其他費用增加20萬歐元,主要是因為D&O保險費用增加。
淨財務業績
|
| 2020 |
|
| 2019 |
|
| 變化 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
外匯收入 |
|
| 3,656,922 |
|
|
| 3,379,643 |
|
|
| 277,279 |
|
利息收入 |
|
| 887,702 |
|
|
| 2,840,676 |
|
|
| (1,952,974 | ) |
財政總收入 |
|
| 4,544,624 |
|
|
| 6,220,320 |
|
|
| (1,675,696 | ) |
匯兑費用 |
|
| (4,433,435 | ) |
|
| (2,684,699 | ) |
|
| (1,748,736 | ) |
其他融資成本 |
|
| (152,000 | ) |
|
| (22,265 | ) |
|
| (129,735 | ) |
總財務成本 |
|
| (4,585,435 | ) |
|
| (2,706,964 | ) |
|
| (1,878,471 | ) |
淨財務業績 |
|
| (40,810 | ) |
|
| 3,513,355 |
|
|
| (3,554,165 | ) |
與截至2019年12月31日的年度相比,截至2020年12月31日的年度淨財務業績減少了360萬歐元。減少的主要原因是:(A)匯兑損失增加,增加170萬歐元;(B)有價證券利息收入減少200萬歐元。外匯收入和支出主要來自InflRx GmbH持有的以美元為主的現金、現金等價物和有價證券的換算。這些數額按報告日的現行匯率換算成歐元。任何由此產生的翻譯差異都會在PROfft和fiLost中確認。
102 |
目錄 |
B.流動資金和資本資源
現金需求和流動資金來源概述
自成立以來,由於我們的研發活動和G&A成本,我們發生了重大的運營虧損。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內,我們分別發生了4560萬歐元和3400萬歐元的淨虧損。我們現金的主要用途是營運資金、營運租賃和一般企業用途。
我們的主要資金來源是出售我們股票的收益,包括我們的首次公開募股和後續發行。此外,在2021年,我們從德國聯邦政府獲得了一項撥款,根據這項撥款,我們有資格在2023年之前獲得最高4370萬歐元的補貼。從歷史上看,我們一直能夠通過融資和配售股票的現金來滿足我們的資本需求。2021年,我們通過市場交易籌集了280萬歐元的淨收益(2020年:900萬歐元),2021年2月25日,我們通過公開發行了總計1500萬股普通股。這筆交易於2021年3月1日完成,向該集團提供的總髮行收益為7500萬美元(6220萬歐元),然後扣除450萬美元(370萬歐元)的承銷折扣和40萬美元(30萬歐元)的其他發行費用(有關此次公開募股的更多信息,請參閲“第四項.公司信息”)。我們的營運資金在2021年或2020年沒有任何負債。
截至2021年12月31日,我們的現金和現金等價物為2620萬歐元(2020年:2600萬歐元)。截至2021年12月31日,我們還持有價值8370萬歐元(2020年:5430萬歐元)的有價證券。我們的現金和現金等價物主要包括美元和歐元現金以及銀行存款賬户。我們的有價證券包括由具有投資級信用評級(BBB+至AAA)的金融機構發行的報價債務證券。我們的現金存放在信用評級同樣高的銀行,這些銀行得到了標普全球等機構的評估。
我們希望在不久的將來通過我們的現金和現金等價物以及有價證券為我們的運營和營運資金需求提供資金。
BMBF贈款
自2021年10月1日起,我們從德國聯邦政府獲得了高達4,370萬歐元的撥款,用於支持我們的新冠肺炎臨牀開發和製造活動。2021年6月,我們申請了這筆撥款,這是德國聯邦政府通過聯邦教育和研究部建立的特別計劃的一部分。德國發展與發展部),或BMBF,以及德國聯邦衞生部(德國聯邦政府部長),或BMG,以加快研發潛在治療新冠肺炎急需的藥物。除了進一步擴大和完成用於治療重症新冠肺炎患者的維羅布利單抗的臨牀開發外,這筆贈款預計將用於建立維洛布利單抗的商業規模生產。付款取決於達到預定義的里程碑。從2021年10月1日起,這些活動發生的金額有資格獲得80%的報銷。截至2021年12月31日,我們已經從這筆贈款中提取了830萬歐元。
103 |
目錄 |
現金流量--截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較
下表彙總了我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合現金流量表:
|
| 2021 |
|
| 2020 |
| ||
|
|
|
|
|
|
| ||
用於經營活動的現金淨額 |
|
| (39,936,750 | ) |
|
| (36,527,661 | ) |
淨現金(用於投資活動)/來自投資活動 |
|
| (25,950,885 | ) |
|
| 21,361,982 |
|
融資活動的現金淨額 |
|
| 61,577,266 |
|
|
| 9,171,893 |
|
期初的現金和現金等價物 |
|
| 25,968,681 |
|
|
| 33,131,280 |
|
現金和現金等價物的匯兑(損失)/收益 |
|
| 4,591,683 |
|
|
| (1,168,813 | ) |
期末現金和現金等價物 |
|
| 26,249,995 |
|
|
| 25,968,681 |
|
用於經營活動的現金淨額
所有期間的現金使用主要是由於經非現金費用和營運資本組成部分變化調整後的淨虧損所致。
在截至2021年12月31日的一年中,用於經營活動的淨現金從截至2020年12月31日的3650萬歐元增加到3990萬歐元,這主要是由於研發支出的增加和人員成本的增加。
用於投資活動的淨現金
在截至2021年12月31日的一年中,用於投資活動的淨現金減少了4730萬歐元,而在截至2020年12月31日的一年中,投資活動提供的現金淨額為2140萬歐元,這主要是由於2021年有價證券到期收益減少所致。
融資活動的現金淨額
2021年融資活動產生的現金淨額主要涉及通過公開發行普通股產生的5820萬歐元淨收益、市場股票發行計劃產生的280萬歐元以及為公司帶來100萬歐元收益的股票期權的行使。這些影響被租賃負債的償還部分抵消(2021年:40萬歐元;2020年:40萬歐元)。
104 |
目錄 |
現金流量--2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較
下表彙總了我們截至2020年12月31日和2019年12月31日的合併現金流量表:
|
| 2020 |
|
| 2019 |
| ||
|
|
|
|
|
|
| ||
用於經營活動的現金淨額 |
|
| (36,527,661 | ) |
|
| (43,204,492 | ) |
投資活動的現金淨額 |
|
| 21,361,982 |
|
|
| 20,341,554 |
|
融資活動產生的現金淨額[用於] |
|
| 9,171,893 |
|
|
| (294,344 | ) |
期初的現金和現金等價物 |
|
| 33,131,280 |
|
|
| 55,386,240 |
|
現金和現金等價物的匯兑(損失)/收益 |
|
| (1,168,813 | ) |
|
| 902,321 |
|
期末現金和現金等價物 |
|
| 25,968,681 |
|
|
| 33,131,280 |
|
用於經營活動的現金淨額
所有期間的現金使用主要是由於經非現金費用和營運資本組成部分變化調整後的淨虧損所致。
在截至2020年12月31日的一年中,用於經營活動的淨現金從截至2019年12月31日的4320萬歐元減少到3650萬歐元,這主要是由於研發支出的減少和人員成本的降低。
投資活動的現金淨額
在截至2020年12月31日的一年中,來自投資活動的淨現金增加了100萬歐元,這主要是由於2020年有價證券到期的收益增加。
融資活動產生的現金淨額[用於]
2020年融資活動產生的現金淨額主要涉及根據市場股票發行計劃發行普通股和行使股票期權產生的900萬歐元淨收益,這為公司帶來了50萬歐元的收益。這些影響被租賃負債的償還部分抵消(2020年:40萬歐元;2019年:30萬歐元)。
合同義務和承諾
下表列出了截至2021年12月31日我們的運營費用和合同義務的資本支出。
|
| 按期間到期的付款 |
| |||||||||||||||||
|
| 總計 |
|
| 少於1 年 |
|
| 在1和3之間 年份 |
|
| 在3至3點之間 5年 |
|
| 多於5個 年份 |
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
| (in €) |
|
|
|
|
|
|
| |||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||
運營合同或服務項下不可避免的合同CRO承諾和其他合同義務: |
| 23,437,512 |
|
| 20,997,148 |
|
| 2,440,364 |
|
|
| — |
|
|
| — |
| |||
合同租賃義務(包括資本化租約) |
|
| 1,496,738 |
|
|
| 389,520 |
|
|
| 537,436 |
|
|
| 468,502 |
|
|
| 101,280 |
|
總計 |
|
| 24,934,250 |
|
|
| 21,386,668 |
|
|
| 2,977,800 |
|
|
| 468,502 |
|
|
| 101,280 |
|
我們與CRO和臨牀站點簽訂合同,在正常業務過程中進行臨牀試驗,並與專業顧問提供專家意見,以及與其他供應商提供臨牀用品製造或其他服務。這些合同通常可以提前30至180天通知終止。除了這一最低期限外,這些合同還要求全額支付已經開始的服務的費用。在上表中,不可避免的合同債務數額假設合同於2021年12月31日終止,然後將持續約30至180天。
合同租賃義務
合同租賃義務主要包括根據與我們的辦公空間租賃有關的不可撤銷租賃協議支付的款項。我們在德國耶拿的租賃期將於2022年12月到期,目前正在談判延長至2025年12月。我們位於德國普蘭格-馬丁斯瑞德的房產租期將於2027年5月到期。我們位於美國安娜堡的物業租期將於2024年4月到期。
未來非經常開支的資金需求
我們相信,我們現有的現金及現金等價物和金融資產將使我們能夠在至少未來24個月內根據我們目前的業務計劃為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。
105 |
目錄 |
我們預計,未來幾年與我們正在進行的活動相關的費用將會增加。特別是,我們預計我們可能會在HS繼續使用Viloblimab的第三階段臨牀開發計劃,我們將在重症新冠肺炎完成臨牀試驗的第三階段。我們還將繼續進行AAV和PG的第二階段臨牀試驗,並探索這些適應症的第三階段臨牀開發。此外,我們將繼續在CSCC進行第二階段的臨牀開發。此外,我們還可能尋求更多的Viloblimab適應症。我們還計劃完成INF904的臨牀前開發,並在2022年啟動I期臨牀試驗。我們還計劃繼續IFX002的臨牀前開發。我們計劃啟動新的研究和臨牀前開發工作。如果臨牀數據支持,我們可能會為我們成功開發的任何候選產品尋求市場批准。此外,我們將驗證我們的製造工藝,以便能夠申請營銷授權並能夠提供商業級產品。此外,如果我們的任何候選產品獲得市場批准,我們預計將產生與建立銷售、營銷、分銷和其他商業基礎設施相關的鉅額商業化費用,以實現此類產品的商業化。因此,我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。
在我們能夠產生可觀的產品收入之前,我們預計將通過股票發行、債務融資、基於特許權使用費的融資、未來的合作、戰略聯盟、許可安排和政府撥款來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下,我們現有股東的利益將被稀釋,這些證券的條款可能包括投票權或其他對您作為普通股股東的權利產生不利影響的權利。債務融資如果可行,可能涉及一些協議,其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約,如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過額外的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金,我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可。通過政府撥款獲得的資金可能要求我們在監管機構批准的情況下在這些司法管轄區以不利的條件提供我們的產品。
C.研發、專利和許可證等。
見“項目4.公司信息--B業務概述--知識產權”。
D.趨勢信息
關於趨勢信息的討論,見“項目5.業務和財務審查及展望”。
E.表外安排
截至本年度報告日期,除經營租賃和與合同研究組織或合同製造組織的第三方合同外,我們沒有任何表外安排,如第5項.經營和財務回顧及展望-B.流動性和資本資源所述。
F.安全港
見“前瞻性陳述”。
106 |
目錄 |
項目6.董事、高級管理人員和僱員
A.董事和高級管理人員
董事會
下表列出了截至本年度報告日期的董事會和高級管理層的相關信息。
名字 |
| 職位 |
| 年齡 |
| 受聘於InflRx GmbH、InflRx N.V.或InflRx PharmPharmticals Inc.的首個年度(視情況而定) | |
尼爾斯·裏德曼 |
| 董事執行總裁兼首席執行官 |
| 50 |
| 2007 | |
郭仁峯 |
| 董事首席執行官兼首席科學官 |
| 51 |
| 2007 |
|
託馬斯·塔普肯 |
| 首席財務官 |
| 56 |
| 2020 |
|
喬丹·茲維克 |
| 首席戰略官 |
| 35 |
| 2020 | |
科林娜·皮爾茨 |
| 首席臨牀開發官 |
| 56 |
| 2021 | |
尼古拉斯·富爾皮烏斯 |
| 董事非執行董事兼董事會主席 |
| 48 |
| 2007 | |
理查德·布魯德尼克 |
| 非執行董事董事 |
| 65 |
| 2019 | |
馬克·庫布勒 |
| 非執行董事董事 |
| 47 |
| 2015 | |
安東尼·吉布尼 |
| 非執行董事董事 |
| 51 |
| 2021 |
Mark Kubler和Anthony Gibney已被任命為董事會成員,其任期將於2024年屆滿,Richard Brudnick、Nicolas Fulpius、郭仁峯和Niels Riedemann被任命為董事會成員的任期將於2022年屆滿。Katrin Uschmann女士在2021年5月19日的年度股東大會上沒有競選連任董事會成員。2021年5月19日,Anthony Gibney先生當選為董事會成員和審計委員會成員。2021年9月13日,馬麗娜女士辭去董事會成員職務。從2021年8月1日起,Korinna Pilz博士被提升為新設立的首席臨牀開發官。
除非另有説明,否則我們董事、高級管理人員和主要員工的當前業務地址為InflRx N.V.,Winzerlaer Strasse 2,07745,德國耶拿。
以下是我們董事、高級管理人員和關鍵員工的業務經驗的簡要總結。每一位董事的任期都反映了董事在InflRx GmbH董事會的任期。
非執行董事
尼古拉斯·富爾皮烏斯,董事長。富爾皮烏斯先生是我們的聯合創始人之一,自2007年以來一直擔任董事的董事和董事會主席。他自2020年以來一直擔任安薩姆集團的首席執行官,自2015年以來擔任瑞士電信雲實驗室和瑞士電信Schweiz AG的首席數字官,並是瑞士電信風險基金風險投資委員會的成員。此前,他在2010年至2015年期間擔任Veltigroup SA的首席執行官和股東。在此之前,他於2003年至2010年擔任Affentrager Associates的合夥人和股東,2002年至2006年擔任董事投資公司的合夥人和Ultreia Capital的股東,並於1998年至2002年擔任隆巴德·奧迪爾免疫基金的投資經理。自2021年以來,他一直擔任Romande Energie Holding的董事會成員,自2021年以來擔任Ansam Group Holding SA的董事會主席,2016年至2017年擔任瑞士電信數字技術公司的董事會主席,自2006年以來擔任Affentrager Associates AG,自2006年以來擔任CIMA企業投資管理Affentrager Holding AG的董事會主席。他之前曾在瑞士電信數字技術公司、Veltigroup及其相關公司(LANExpert S.A.、Insentia S.A.、其信息技術服務S.A.、Epyx S.A.)、Selfrag SA、SIRS-Lab GmbH、Dunes Technologies SA等公司的董事會任職。他擁有斯坦福大學管理科學與工程碩士學位和聖加爾大學相當於瑞士MBA學位。
107 |
目錄 |
理查德·布魯德尼克。自2019年以來,布魯德尼克一直是我們董事會的董事成員。Brudnick先生目前擔任Codiak BioSciences的首席商務官,該公司自2018年6月以來一直是Exosome治療領域的領先者。在加入Codiak之前,Brudnick先生在2016至2018年間擔任Bioverativ,Inc.的聯合創始人兼業務發展執行副總裁。從2001年到2016年,Brudnick先生在Biogen,Inc.擔任了越來越多的職責,包括企業發展高級副總裁。&Strategy自2021年以來,他一直擔任Tamarix治療公司的董事會成員,自2021年以來,他也是在紐約證券交易所上市的Will Rx的董事會成員。Brudnick先生畢業於麻省理工學院,獲得學士學位,他還畢業於斯隆管理學院,獲得MBA學位。
馬克·庫布勒。自2015年以來,忽必樂一直在我們的董事會擔任董事。自2012年以來,庫布勒一直是風險投資諮詢公司GIG Ltd.的合夥人,該公司在瑞士和馬耳他設有辦事處。他之前曾在WWM AG和Jobydu AG的董事會任職,這兩家公司的總部都位於瑞士。忽必樂曾在2003年至2010年間擔任董事的董事總經理和一傢俬募股權控股公司的公司祕書。在2003年前,他在國際投資銀行和精品銀行擔任過各種職務。Kubler先生擁有商業和經濟學碩士學位,以及瑞士聖加倫大學的法律碩士學位。
安東尼·吉布尼Tony Gibney目前是Iveric Bio的首席業務和戰略官,負責這家專注於視網膜的生物技術公司的業務發展和公司戰略。在加入Iveric之前,Gibney先生在FogPharma擔任首席財務官和首席財務官,負責監督和推動公司的業務發展和財務職能。Gibney先生曾擔任AChilion製藥公司的執行副總裁兼首席商務官,負責公司和投資組合戰略、業務開發和公司溝通,並在2020年領導了AChilion向Alexion的成功出售。在加入AChilion之前,託尼·吉布尼曾有24年專注於生命科學領域的投資銀行家。從2009年到2017年,他擔任董事的董事總經理和Leerink Partners LLC生物技術投資團隊的聯席主管,在那裏他是Leerink生物製藥投資銀行業務的高級主管。從1999年到2009年,他在美林公司擔任董事董事總經理,併為多家生物技術公司執行各種重大融資和併購交易。從1993年到1999年,吉布尼在雷曼兄弟的醫療保健投資銀行部門擔任投資銀行家。1993年,他以優異的成績畢業於耶魯大學,獲得了歷史和經濟學學士學位。
高級管理層
尼爾斯·裏德曼,首席執行官。Riedemann教授是我們的聯合創始人之一,自2007年我們成立以來一直擔任我們的首席執行官。Riedemann教授在生物技術行業和藥物開發方面擁有15年以上的經驗,在補體免疫學研究方面也有20多年經驗。他於2007年創立InflRx,自公司成立以來一直擔任首席執行官。他在公司的多輪私人和公共融資中發揮了重要作用,並領導了多輪融資,並在2017年領導了我們的IPO。他被授予InflRx多項國際授權核心專利的發明人稱號。作為內科醫生,他被任命為重症監護醫學部副董事(“Leitender Oberarzt”),並在德國耶拿的弗里德里希·席勒大學領導一個擁有50張牀位的大學ICU病房超過6年,直到2015年。在此之前,他於2007年在德國漢諾威醫學院完成外科研究員資格後獲得了普通外科醫生資格證書,並在那裏獲得了資格認證(相當於博士學位)。在那裏,他仍然擁有兼職教授職位(APL教授)。他在美國密歇根大學做了三年博士後研究員,直到2003年。他在德國弗萊堡的阿爾伯特路德維希大學(ALU)和美國斯坦福大學接受醫學培訓,畢業時獲得醫學博士學位。(相當於醫學博士學位)1998年從ALU畢業。他的研究獲得了多個國家和國際獎項。他獲得了大量的校外資金,並在排名靠前的期刊上發表了60多篇同行評議的科學出版物。他曾擔任兩個政府資助的大型科學項目的董事會和科學顧問委員會的成員。他目前是德國生物衞生政治工作組的聯合主席,也是德國膿毒症基金會的董事會成員。
郭仁峯,首席科學官。郭教授是我們的聯合創始人之一,自2007年以來一直擔任我們的首席科學官。在加入我們之前,他自2001年以來一直擔任密歇根大學的教員,在那裏他擔任兼職研究副教授。郭教授在中國諾曼·白求恩醫學院獲得醫學學位,並在密歇根大學接受免疫學博士後培訓。
108 |
目錄 |
首席臨牀開發官Korinna Pilz,皮爾茨女士於2019年1月加入InflRx,擔任董事腫瘤學項目,並於2019年12月晉升為臨牀研發全球主管。2021年8月,她被提升為首席臨牀開發官。她在包括勃林格英格爾海姆、羅氏、默克KGaA和拜耳在內的多家公司擁有20年的NCE和NBE開發經驗,並擔任過顧問。她在早期和晚期臨牀開發方面擁有豐富的經驗,並幫助獲得了幾種產品的營銷授權。在InflRx,她建立並發展了臨牀開發小組,在她的領導下,該小組啟動了幾項臨牀試驗,包括用於CSCC和COVID的Viloblimab。皮爾茨女士是一名有執照的醫生,並擁有杜塞爾多夫大學的生物學文憑。她是ASCO、ESMO、AACR和IASLC的成員。
首席財務官託馬斯·塔普肯。塔普肯於2020年加入InflRx,擔任首席財務官。他在生命科學領域擁有超過25年的高級管理職位經驗,並作為一名風險投資者。他之前曾擔任過Medigene AG(在德國上市)的首席財務官、Eigenonomy AG(在德國上市)的首席執行官和首席財務官,在那裏他領導公司努力使公司的主導產品獲得FDA的監管批准並監督其隨後進入美國市場,以及在Biotie Treaties(芬蘭圖爾庫)及其前身公司擔任首席財務官。在此之前,Taapken先生在美國的Deutsche Venture Capital(DVC)和Burrill&Co.擔任了7年的風險投資者。塔普肯在Hoechst AG(現在的賽諾菲)開始了他的職業生涯。他擁有柏林工業大學有機化學博士學位,還曾在哥廷根大學學習經濟學、化學和物理學。Taapken先生自2017年起擔任SciBase AB的董事會成員,自2019年起擔任Lmcyse SA的董事會主席,並自2021年以來擔任Memo Treateutics AG的董事會成員。
喬丹·茲維克,首席戰略官。Zwick先生的經驗包括在包括生命科學和金融服務在內的一系列行業的金融、營銷和企業發展方面工作了十多年。他的職業生涯始於Raymond James的交易助理,然後進入醫療保健行業,在全球設備製造商美敦力擔任營銷職務,在那裏他推出了一款適用於急性護理環境的心臟遠程監護設備。喬丹於2014年進入製藥部門,加入Salix製藥公司的業務開發團隊,從事一系列交易的研究、分析和執行,如許可交易、撤資和併購,包括Valeant製藥公司(現為博世健康公司)以145億美元收購Salix公司。2015年,收購後,他加入了生物技術公司Chimerix,從事業務開發工作。2016年,在Chimerix的領先資產第三階段失敗後,他創辦了一家活躍的諮詢公司Zwick Consulting,LLC,為生命科學公司提供諮詢。2017年,他重新加入Valeant製藥公司(現為博世健康),成為Salix業務部門的戰略主管,領導所有業務發展交易、聯盟管理、戰略規劃和投資組合管理,在博世健康的扭虧為盈故事中發揮了關鍵作用。Zwick先生擁有佛羅裏達大西洋大學的學位,在那裏他獲得了經濟學榮譽學士學位、經濟學碩士學位和舊金山大學的MBA學位,並獲得了喬治敦大學繼續教育學院的高級研究生證書,是一名執業資格認證專業人員。
B.補償
董事及高級管理人員的薪酬
在截至2021年12月31日的一年中,所有職位的服務,包括應計或支付給我們高級管理層的實物福利在內的總薪酬為6 164 995歐元。2021年,我們向高級管理層授予了購買979,217股普通股的選擇權。
我們已根據荷蘭法律制定了有關董事薪酬的政策。這種政策涉及以下主題:薪酬的固定和可變部分(如果有)、股票形式的薪酬和遣散費。我們董事會的政策是在我們首次公開募股完成之前由股東大會通過和批准的。董事會根據薪酬政策確定董事的薪酬,但有一項諒解,即執行董事不參與有關確定執行董事薪酬的決策過程。以股份或股份權利形式的薪酬方案,必須由董事會提請股東大會批准。任何此類提議必須至少列明將授予董事的股份或股份權利的最高數目,以及授予或修訂的標準。
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目錄 |
截至2021年12月31日,我們沒有為我們的高級經理或董事提供養老金、退休或類似福利而預留或應計的金額,2021年,我們的非執行董事因擔任此類職務而從我們那裏獲得了760,185歐元的總薪酬,包括實物福利。此外,在2021年,我們根據該計劃向我們的非執行董事授予155,219份期權。
管理和董事服務協議
我們已與我們的每位執行管理團隊成員,包括我們的兩名執行董事訂立管理服務協議,該協議於完成首次公開招股或該等經理加入本公司時生效。管理服務協議包括終止本公司及由股東大會委任的執行董事的通知期。所有管理服務協議均規定,經理或主管董事(視乎情況而定)可在發生緊急事故(德里根德·裏登),恕不另行通知。如果董事高管不再擔任董事高管,而是繼續受僱為本公司的執行僱員,則該董事高管將無權獲得任何合同遣散費或解僱金。相反,我們將與董事高管簽訂僱傭協議,其中可能包括與管理服務協議中提供的薪酬條款基本相似的條款。管理服務協定載有終止後限制性契約,包括永久保密、終止後競業禁止和競業禁止契約。
此外,我們已與我們的每一位非執行董事訂立書面協議,該協議於完成首次公開招股或該等董事獲委任為董事會成員時生效。如果非執行董事董事被免職、辭去董事會職務,或者該董事在董事會的任期屆滿而不再擔任非執行董事董事,則該非執行董事協議可在不事先通知的情況下終止。此外,每份函件協議都規定了補償,包括每年的現金費用、每年的股權贈款、董事會委員會成員的酌情年費和擔任董事會委員會主席的酌情年費。此外,信件協議還包含一項永久的保密公約。
2016年選項計劃
根據2016年股票期權計劃的條款和條件,或2016年計劃,我們已向董事、高級管理人員和關鍵員工授予認購權,以認購我們的普通股。
2016計劃下所有未償還的期權獎勵在我們首次公開募股結束時自動歸屬。
連同我們在首次公開招股前進行的公司重組,所有根據2016年計劃授予的未償還獎勵或以其他方式轉換為InflRx N.V.普通股可行使的獎勵,將受2016年計劃的條款管轄。
2017年度股權激勵計劃
隨着首次公開募股的結束,我們制定了一個新的綜合計劃,即2017年計劃,目的是通過增強我們吸引、留住和激勵有望對我們做出重要貢獻的個人的能力來促進我們股東的利益。2017年計劃管理我們首次公開募股結束時和之後的股權激勵獎勵的發放。根據2017年計劃授予的股權激勵獎勵,可供發行的普通股初始最高數量為2,341,097股普通股。於2021年1月1日及其後每個歷年的1月1日,根據2017年度計劃授予的股權激勵獎勵,將有相當於前一年12月31日已發行普通股總數3%的額外股份(或董事會決定的任何較低數目的股份)可供發行。
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目錄 |
2020年7月16日,股東周年大會通過了2017年長期激勵計劃(LTIP)修正案,自2021年1月1日起生效:
| · | 從2021年1月1日起,將公司資本中可供根據長期投資協議發行的普通股的最高年度數量從公司已發行普通股的3%增加到4%(截至上一年12月31日確定);以及 |
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| · | 取消LTIP的某些限制,這將允許管理LTIP的委員會和董事會(I)降低根據LTIP發行的任何購股權和/或股份增值權的每股行使價,或採取任何其他行動被視為獎勵的‘重新定價’,以及(Ii)取消根據LTIP授予的任何購股權和/或股份增值權,以換取現金或其他獎勵,在任何情況下,無需事先獲得本公司股東的批准。 |
計劃管理。2017計劃由董事會任命的一個委員會管理,該委員會將由不少於三名董事(“計劃委員會”)組成。
資格。股權激勵獎可能授予我們的員工、非員工董事、顧問或其他顧問,以及我們未來可能收購的公司授予股權薪酬獎勵的持有者。
獎項。《2017計劃》股權激勵獎勵可以採取股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位、業績獎勵或其他以股份為基礎的獎勵形式。股票期權和股票增值權的行權價格將由計劃委員會確定,但這不低於授予之日相關普通股的公平市場價值。
歸屬。2017年計劃下股權激勵獎勵的授予條件將在適用的獎勵文件中闡明。然而,在下述某些情況下,在符合加速條款的情況下,獎勵(替換獎勵除外)不得在授予日一週年前全數歸屬,但根據2017年計劃可供發行的股份中最多5%的股份可規定替代歸屬條件的情況除外。
服務終止和控制權變更。在參與者終止僱用的情況下,計劃委員會可酌情決定股權獎勵的行使、結算、授予、支付或沒收的程度。如果公司控制權發生變動(如2017年計劃所界定),任何當時的繼承人或尚存的公司可繼續未完成的獎勵,或將該等獎勵轉換或代之以與繼承人或尚存的公司的股票有關的獎勵或權利,在此情況下,如果參與者在控制權變動後24個月內被繼承人或尚存的公司無故終止或因“充分理由”(在每種情況下,均按2017年計劃的定義)終止,參與者持有的所有股權激勵獎勵將立即授予。如果任何未完成的獎勵在公司控制權變更後沒有繼續或轉換,則此類獎勵將立即授予,期權和股票增值權將完全可行使。對於控制權的變更,計劃委員會可酌情采取若干其他行動,包括加快任何股權激勵獎勵的授予,或終止或取消任何以現金支付的股權激勵獎勵。
保險和賠償
我們現任和未來的董事(以及董事會指定的其他高級管理人員或員工)享有《InflRx N.V.公司章程》中的賠償條款的利益。這些條款賦予受賠償人權利,向我們追回與履行其職責的行為或不作為有關的金額,包括但不限於訴訟費用,以及他們被勒令支付的任何損害賠償。然而,對於被認為構成惡意、嚴重疏忽、故意魯莽和/或可歸因於該受補償人的嚴重過失的行為或不作為,我們無權獲得賠償。此外,在首次公開招股結束時,我們與我們的董事和高管簽訂了協議,在法律允許的最大程度上保障他們免受費用和債務的影響。除某些例外情況外,這些協議還規定賠償相關費用,除其他外,包括律師費、判決、罰金、罰款和這些個人在任何訴訟或訴訟中產生的和解金額。除了這樣的賠償外,我們還為我們的董事提供董事和高級管理人員責任保險。
根據上述條款,董事或控制吾等的人士可就證券法下產生的責任作出彌償,吾等已獲告知,美國證券交易委員會認為此類彌償違反證券法所表達的公共政策,因此不可強制執行。
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目錄 |
遵守納斯達克上市要求
我們是一家外國私人發行商。因此,根據納斯達克的上市要求,我們遵守母國治理要求和相應的某些豁免,而不是遵守納斯達克的公司治理要求。根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例,我們的公司章程並不規定一般適用於美國股東大會的法定人數要求。在這方面,我們的做法與納斯達克上市規則第5620(C)條的要求有所不同,後者要求發行人在其章程中規定普遍適用的法定人數,並且該法定人數不得少於已發行有表決權股票的三分之一。雖然吾等必須向股東提供股東大會的議程及其他相關文件,但荷蘭法律並無對徵集代表委任代表的監管制度,而徵集代表委任代表亦並非荷蘭普遍接受的商業慣例,因此我們的慣例將與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同。在納斯達克的上市要求許可下,我們亦已選擇不遵守納斯達克上市規則第5605(D)條、納斯達克上市規則第5605(E)條及納斯達克上市規則第5605(B)(2)條的規定,該規則規定發行人必須有一個薪酬委員會,該委員會除其他事項外,須完全由獨立董事組成,並就任何薪酬顧問的獨立性作出決定。此外,我們已選擇在某些事件中,例如收購另一家公司的股票或資產時,不需要股東批准發行證券。, 為員工和某些私人配售建立或修訂基於股權的薪酬計劃。在這方面,我們的做法與納斯達克上市規則第5635條的要求有所不同,後者一般要求發行人在與此類活動相關的證券發行前獲得股東批准。關於我們的公司治理原則的概述,請參閲“項目10.補充資料--B.組織備忘錄和章程”。
C.董事會慣例
董事會
截至2022年3月24日,我們的董事會由六名成員組成,其中兩名是執行董事。我們的執行董事和董事會主席的初始任期為四年,而我們的其他非執行董事的初始任期為三年,在每種情況下,直至其繼任者得到正式任命、辭職或被免職為止。在這些條款之後,我們的董事可能會被提名以董事會認為合適的條款重新任命。有關董事首次委任及任期屆滿日期的年份,請參閲-A.董事及高級管理人員。
納斯達克董事會多元化規則
納斯達克董事會多元化規則於2021年8月6日由美國證券交易委員會批准,是一項披露標準,旨在鼓勵公司實現最低董事會多元化目標,併為利益相關者提供關於公司當前董事會組成的一致、可比的披露。納斯達克的董事會多元化規則要求納斯達克上市公司使用標準化模板公開披露董事會層面的多元化統計數據;
112 |
目錄 |
董事會多元化矩陣(截至2022年3月23日) 由外國發行人完成(在美國以外設有主要執行辦事處)和外國私人發行人 | ||||
主要執行機構所在國家/地區 | 德國 | |||
外國私人發行商 | 是 | |||
母國法律禁止披露 | 不是 | |||
董事總數 | 6 | |||
| 女性 | 男性 | 非二進制 | 沒有透露性別 |
第一部分:性別認同 | ||||
董事 | 0 | 6 | 0 | 0 |
第二部分:人口統計背景 | ||||
在母國管轄範圍內任職人數不足的個人 | 0 | |||
LGBTQ+ | 0 | |||
沒有透露人口統計背景 | 6 |
我們的董事會於2021年12月15日通過了多元化政策,並在公司網站上公佈了這一政策。這項政策規定了我們在董事會組成方面的多樣性目標。我們認為,多樣性包括接受和尊重,認識到每個人都是獨一無二的。我們致力於在董事會的組成中支持、重視和利用多樣性。
董事會委員會
審計委員會
審計委員會目前由尼古拉斯·富爾皮烏斯、馬克·庫布勒、理查德·布魯德尼克和安東尼·吉布尼組成。審計委員會協助董事會監督我們的會計和財務報告流程以及對我們財務報表的審計。此外,審計委員會將直接負責我們獨立註冊會計師事務所的任命、薪酬、保留和監督工作的建議。我們的董事會已經確定,審計委員會的每一名成員都符合交易法第10A-3條所規定的“獨立性”要求,並且都有資格成為“美國證券交易委員會”規則中定義的“審計委員會財務專家”。審計委員會受一份符合適用的納斯達克規則的章程管轄,該章程已發佈在我們的網站上。
審計委員會的職責包括:
| · | 向股東大會推薦任命獨立審計師; |
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| · | 為編制或發佈審計報告或執行其他審計服務而聘用、補償、保留和監督任何會計師事務所; |
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| · | 在聘請獨立審計師提供審計服務和非審計服務之前,預先批准該審計師提供的審計服務和非審計服務; |
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| · | 評估獨立審計師的資格、業績和獨立性,並至少每年向全體監事會提交結論; |
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| · | 在提交年度和季度報告之前,與董事會和獨立審計員審查和討論審計計劃以及我們的年度經審計財務報表和季度財務報表; |
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目錄 |
| · | 審查我們對法律法規的遵守情況,包括主要的法律和監管舉措,並審查任何針對我們的重大訴訟或調查,這些訴訟或調查可能對我們的財務報表產生重大影響; |
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| · | 審查內部審計結果,包括內部控制的設計和運作的有效性; |
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| · | 檢討道德守則的運作及遵守情況;以及 |
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| · | 根據我們的關聯人交易政策批准或批准任何關聯人交易(定義見我們的關聯人交易政策),並審查涉及我們董事的潛在利益衝突。 |
審計委員會將根據一名或多名審計委員會成員認為必要的頻率舉行會議,但無論如何至少每季度舉行一次會議。審計委員會每年至少與我們的獨立會計師開會一次,我們的執行董事不會出席。
薪酬委員會
薪酬委員會由尼古拉斯·富爾皮烏斯和馬克·庫布勒組成。薪酬委員會協助董事會確定董事的薪酬。委員會建議董事會決定我們每一位董事的報酬。根據美國證券交易委員會和納斯達克的規定,薪酬委員會成員的獨立性標準更高,包括禁止從我們那裏收取標準董事費用以外的任何賠償。在納斯達克的上市規定許可下,我們已選擇不遵守納斯達克上市規則第5605(D)條,該條規定薪酬委員會必須完全由獨立董事組成。薪酬委員會受我們網站上發佈的一份章程管轄。
薪酬委員會的職責包括:
| · | 確定、審查和批准公司目標和與高管和董事薪酬相關的目標; |
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| · | 分析可變薪酬組成部分的可能結果,以及它們可能如何影響我們高管人員的薪酬; |
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| · | 根據薪酬政策確定每位高管薪酬中的任何長期激勵部分,並全面審查我們的高管薪酬和福利政策; |
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| · | 為董事會準備定期薪酬報告; |
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| · | 檢討和評估我們的僱員補償政策和做法所產生的風險,以及任何該等風險是否合理地可能對我們造成重大不利影響;以及 |
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| · | 在薪酬委員會認為履行其職責所必需或適當的情況下,聘請或聽取薪酬顧問、法律顧問或其他顧問的意見。 |
提名及企業管治委員會
提名和公司治理委員會由尼古拉斯·富爾皮烏斯和馬克·庫布勒組成。提名及公司管治委員會協助我們的董事會物色合資格成為我們董事會成員的人士,以符合我們董事會所確立的標準,並發展我們的公司管治原則。在納斯達克的上市要求允許下,我們已選擇不遵守納斯達克上市規則第5605(E)條,該規則要求董事對董事的提名進行獨立監督。提名和公司治理委員會受我們網站上發佈的一份章程管轄。
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目錄 |
提名及企業管治委員會的職責包括:
| · | 準備和審查董事會的遴選標準和任命程序; |
| · | 審查董事會的規模和組成,並就董事會的組成提出建議; |
| · | 領導董事會進行自我評估,以確定董事會及其委員會是否有效運作; |
| · | 編制和審查董事繼任計劃;以及 |
| · | 就董事的任命或連任提出建議。 |
D.員工
截至2021年12月31日,我們有59名員工,其中18人擁有醫學或博士學位。
E.股份所有權
見“項目7.大股東和關聯方交易--A.大股東”。
115 |
目錄 |
項目7.大股東和關聯方交易
A.主要股東
下表列出了截至2021年12月31日我們普通股受益所有權的相關信息:
| · | 我們所知的實益擁有我們已發行普通股的5%或以上的每個人或關聯人集團(截至該股東向美國證券交易委員會提交的InflRx N.V.的附表13G的日期); |
| · | 我們的每一位董事和高級管理層;以及 |
| · | 所有董事和高級管理人員作為一個小組。 |
每個實體、個人或董事實益擁有的普通股數量是根據美國證券交易委員會規則確定的,這些信息不一定表明實益所有權用於任何其他目的。根據這些規則,受益所有權包括個人對其擁有單獨或共享投票權或投資權或獲得股票所有權的經濟利益的任何普通股,以及個人有權在2021年12月31日起60天內通過行使任何期權、認股權證或其他權利獲得的任何普通股。實益擁有的股份百分比是根據截至2021年12月31日的44,203,763股已發行普通股計算的。一個人有權在2021年12月31日後60天內獲得的普通股,在計算持有該權利的人的所有權百分比時被視為已發行普通股,但在計算任何其他人的所有權百分比時,不被視為已發行普通股,但所有董事和高級管理人員作為一個集團的所有權百分比除外。除另有説明外,在符合適用的社區財產法的情況下,表中所列人士對其持有的所有普通股擁有獨家投票權和投資權。所有股東都有類似的投票權。截至2021年12月31日,共有8,407,352股普通股,佔我們已發行和已發行普通股的19.0%,由6名美國紀錄保持者持有。
除非另有説明,下表中列出的每個受益人的地址為C/o InflRx N.V.,Winzerlaer Str。2、07745、德國耶拿。
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| 實益擁有的普通股 |
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| 數 |
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| 百分比 |
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5%的股東 |
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史泰信香港投資有限公司附屬機構(1) |
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| 2,316,644 |
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| 5.2 | % |
附屬於Suvretta資本管理公司的實體(2) |
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| 3,285,000 |
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|
| 7.4 | % |
董事和高級管理人員 |
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尼爾斯·裏德曼(3) |
|
| 2,699,619 |
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|
| 5.9 | % |
郭仁峯(4) |
|
| 2,996,353 |
|
|
| 6.6 | % |
託馬斯·塔普肯(5) |
|
| 119,502 |
|
| * |
| |
喬丹·茲維克(6歲) |
|
| 94,601 |
|
| * |
| |
尼古拉斯·富爾皮烏斯(7) |
|
| 537,186 |
|
|
| 1.2 | % |
理查德·布魯德尼克(8歲) |
|
| 91,650 |
|
| * |
| |
馬克·庫布勒(9) |
|
| 1,024,987 |
|
|
| 2.3 | % |
安東尼·吉布尼(10歲),董事,2021年5月19日 |
|
| 19,877 |
|
| * |
| |
科林娜·皮爾茨(11歲) |
|
| 75,501 |
|
| * |
| |
馬麗娜(12歲),董事,至2021年9月13日 |
|
| 44,464 |
|
| * |
| |
卡特琳·烏希曼(13歲),董事,至2021年5月19日 |
|
| 54,584 |
|
| * |
| |
全體董事和高級管理人員(11人) |
|
| 7,768,324 |
|
|
| 16.3 | % |
_________
* | 表示實益所有權不到已發行普通股總數的1%。 |
116 |
目錄 |
1. | 施泰森香港投資有限公司(簡稱STS)由施泰森(北京)生物製藥有限公司全資擁有。施泰森(北京)生物製藥有限公司是一家公開持股實體,其普通股在深圳證券交易所上市。STS的地址是香港西貢馬約塘122D一樓。 |
2. | 普通股由Suvretta Capital Management LLC、Averill Master Fund Ltd.和Aaron Cowen持有,據Aaron Cowen(統稱為報告人)在2021年3月8日提交給美國證券交易委員會的附表13G中報告。附表13G中報告的所有證券均由Suvretta Capital Management,LLC的諮詢客户擁有。除Averill Master Fund,Ltd.外,所有諮詢客户個人持有的普通股流通股均不超過5%。Suvretta Capital Management,LLC的地址是紐約麥迪遜大道540號7樓,郵編:10022。 |
3. | 包括:(A)1,068,908股普通股;(B)404,040股根據2016年計劃發行的、行權價為每股3.35美元的普通股,將於2031年11月18日到期;(C)126,005股普通股,根據B系列融資以每股0.0012歐元的行權價行使;(D)689,253股普通股,根據根據2017年計劃發行的行權價每股3.35美元行使,將於2025年12月13日到期,(E)根據2017年計劃以每股3.35美元的行權價行使可能獲得的5,409股普通股,將於2026年11月20日到期;(F)根據根據2017年計劃以每股5.14美元的行權價可能獲得的350,000股普通股,將於2031年1月4日到期,和(G)根據2017年計劃以每股2.99美元的行使價行使期權而可能獲得的56,004股普通股,將於2031年7月1日到期。 |
4. | 包括(A)1,711,658股普通股,(B)336,672股普通股,根據2016年計劃發行的行權價為每股3.35美元,將於2031年11月18日到期,(C)623,610股普通股,根據根據2017年計劃發行的行權價3.35美元,將於2025年12月13日到期,(D)根據2017年計劃以每股3.35美元的行權價行使可能獲得的5 409股普通股,2026年11月20日到期;(E)根據2017年計劃以每股5.14美元的行權價可能獲得的275 000股普通股,將於2031年1月4日到期;和(F)根據2017年計劃以每股2.99美元的行權價行使可能獲得的44 004股普通股,該證書將於2031年7月1日到期。 |
5. | 包括:(A)3,500股普通股;(B)50,000股普通股,根據《2017年計劃》發行,行權價為每股4.83美元,2028年9月17日到期;(C)50,000股普通股,根據《2017年計劃》行使,行權價為每股5.14美元,2031年1月4日到期,以及(D)根據2017年計劃發行的期權的行使而可能獲得的16,002股普通股,行使價為每股2.99美元,將於2031年7月1日到期。 |
6. | 包括:(A)根據2017年計劃以每股2.28美元的行權價可能獲得的50,000股普通股,將於2027年10月24日到期;(B)根據根據2017年計劃以每股4.83美元的行權價可能獲得的25,000股普通股,將於2028年9月17日到期;(C)根據根據2017年計劃以每股5.14美元的行權價行使可能獲得的10,000股普通股,將於2031年1月4日到期,及(D)根據2017年計劃以每股2.99美元的行使價行使期權而可能獲得的9,601股普通股,將於2031年7月1日到期。 |
7. | 包括(A)467,921股普通股,(B)34,464股根據2017年計劃發行的、行權價為每股3.35美元的普通股,將於2025年12月13日到期;(C)30,000股根據根據2017年計劃發行的、行權價為每股5.14美元的普通股,將於2031年1月4日到期,以及(D)根據2017年計劃發行的期權的行使而可能獲得的4,801股普通股,行使價為每股2.99美元,將於2031年7月1日到期。 |
8. | 包括:(A)50,000股普通股;(B)18,450股根據2017年計劃發行的、行權價為每股3.35美元的普通股,將於2027年2月4日到期;(C)20,000股根據2017年計劃發行的、行權價為每股5.14美元的普通股,將於2031年1月4日到期;以及(D)根據2017年計劃發行的期權的行使而可能獲得的3,200股普通股,行使價為每股2.99美元,將於2031年7月1日到期。 |
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目錄 |
9. | 包括:(A)960,015股普通股;(B)7,308股普通股;(B)根據B系列融資以每股0.0012歐元的行權價行使期權而可能獲得的普通股;(C)根據2017年計劃以每股3.35美元的行權價行使期權而可能獲得的34 464股普通股,將於2025年12月13日到期;(D)根據根據2017年計劃以每股5.14美元的行權價行使期權而可能獲得的20 000股普通股;將於2031年1月4日到期;及(E)根據2017年計劃以每股2.99美元的行使價行使期權而可能獲得的3,200股普通股,將於2031年7月1日到期。 |
10. | 包括:(A)10,000股普通股;(B)11,667股根據2017年計劃發行的、行權價為每股22.75美元的普通股,將於2026年2月7日到期;及(C)8,210股根據根據2017年計劃發行的、行權價為每股2.99美元的普通股,將於2031年7月1日到期。 |
11. | 包括:(A)10,000股根據《2017計劃》發行的、行權價為每股3.35美元的普通股,將於2027年5月14日到期;(B)38,000股根據《2017計劃》發行的、行權價為每股3.57美元的普通股,將於2027年12月16日到期;(C)根據《2017計劃》發行的、行權價為每股5.14美元的12,000股普通股,將於2031年1月4日到期;及(D)根據2017年計劃以每股2.99美元的行使價行使期權而可能獲得的15,501股普通股,將於2031年7月1日到期。 |
12. | 包括(A)34,464股普通股,根據2017年計劃發行,行權價為每股3.35美元,將於2025年12月13日到期;(B)10,000股普通股,根據2017年計劃發行,行權價為每股5.14美元,將於2031年1月4日到期。 |
13. | 包括:(A)15,120股普通股,根據B系列融資以每股0.0012歐元的行權價行使而獲得;(B)34.464股普通股,根據2017年計劃以每股3.35美元的行權價行使而獲得,將於2025年12月13日到期;(C)5,000股普通股,根據根據2017年計劃以每股5.14美元的行權價行使而獲得,將於2031年1月4日到期。 |
大股東的所有權發生重大變化
在我們於2017年11月首次公開招股之前,我們的主要股東是Staidson Hong Kong Investment Company Limited(12.5%股權)、Private Equity Thüringen GmbH&Co.(10.4%股權)、RA Capital Management LLC(8.3%股權)、BCLS Investco.、LP(8.3%股權)、KfW Anstalt desöffentlichen Recats(7.3%)和Ammann Group Holding AG(6.5%股權)的關聯實體。
2017年11月10日,我們完成首次公開募股,並將我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市。在首次公開發售中,我們出售了7,068,128股普通股,其中包括因部分行使我們授予承銷商的超額配售選擇權而出售的401,128股普通股。我們首次公開募股前的某些股東在首次公開募股中購買了約5,000萬美元的普通股。
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目錄 |
2018年5月8日,我們完成了3,450,000股普通股的一次和二次公開發行,其中包括公司發行的1,850,000股普通股和出售股東向公眾發行的1,600,000股普通股,價格為每股普通股34美元,總收益為1.173億美元,其中包括公司獲得的毛收入總額6,290萬美元和出售股東獲得的毛收入總額5,440萬美元,其中包括充分行使承銷商購買額外股份的選擇權。
2020年7月8日,本公司向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交了一份關於本公司證券發售和銷售的F-3表格登記聲明(貨架登記聲明)。本公司還向美國證券交易委員會提交了一份招股説明書補編(招股説明書補編),內容與一項市場計劃有關,該計劃規定根據與SVB Leerink LLC的銷售協議,在一段時間內出售我們的股票,最高可達5,000萬美元的普通股。截至2020年12月31日,該公司已經發行了1,958,186股普通股,為公司帶來了900萬歐元的淨收益。截至2021年12月31日,該公司通過自動櫃員機計劃額外發行了610,022股comon股票,為公司帶來了280萬歐元的淨收益。在這些發行之後,根據在市場上的計劃授權出售的剩餘價值為3520萬美元。
2021年2月25日,公司通過公開發行普通股共計15,000,000股。普通股以每股5.00美元的價格出售,面值為每股0.12歐元。在扣除450萬美元(370萬歐元)的承銷折扣和40萬美元(30萬歐元)的其他發行費用之前,該集團從此次發行中獲得的總收益為7500萬美元(6220萬歐元)。上述歐元金額是使用截至2021年3月1日的匯率(1美元=0.8297歐元)計算的。每購買一股普通股,投資者也會獲得一份認股權證,以5.8美元的行使價購買一股普通股。這些認股權證可立即行使,並於2022年3月1日到期。沒有行使任何認股權證。
B.關聯方交易
以下是我們自2021年1月1日以來與我們的任何高級管理人員、董事和持有我們超過5%普通股的持有人進行的關聯方交易的説明:
賠償協議
我們與董事和高級管理層簽訂了賠償協議。賠償協議和我們的公司章程要求我們在法律允許的最大程度上賠償我們的董事。關於這些賠償協議的説明,見“項目6.董事、高級管理人員和僱員--B.薪酬--保險和賠償”。
C.專家和律師的利益
不適用。
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項目8.財務信息
A.合併報表和其他財務信息
財務報表
見“項目18.財務報表”,其中載有我們根據“國際財務報告準則”編制的經審計財務報表。
法律程序
我們不時地參與正常業務過程中出現的法律訴訟。我們相信,如果這些訴訟的結果被否定,將不會對我們的財務狀況產生重大不利影響。於本報告所載經審核及批准之財務報表所涵蓋期間內,吾等並無參與或支付任何對吾等財務狀況造成重大不利影響之訴訟損害賠償。未來的任何訴訟都可能導致鉅額費用,並分散管理層和員工的注意力。我們不能保證日後的訴訟不會對我們的財政狀況造成重大的不利影響。關於與法律程序有關的某些風險的額外討論,見“項目3.關鍵信息--C.風險因素”。
股利和股利政策
我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息,我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益,為我們業務的發展和擴張提供資金。根據荷蘭法律,我們只能在我們的股東權益(本徵性變應原)超過繳足股本和催繳股本的總和,加上荷蘭法律或我們的公司章程所要求的準備金。在該等限制下,未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定,並將取決於多個因素,包括我們的經營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制,以及我們董事會認為相關的其他因素。
B.重大變化
關於我們業務的重大變化的討論可以在“第4項.公司信息--A.公司的歷史和發展”中找到。
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項目9.報價和清單
A.產品介紹和上市詳情
不適用。
B.分配計劃
不適用。
C.市場
我們的普通股於2017年11月8日在納斯達克全球精選市場開始交易,交易代碼為IFRX。
D.出售股東
不適用。
E.稀釋
不適用。
F.發行債券的費用
不適用。
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目錄 |
項目10.補充信息
A.股本
不適用。
B.組織備忘錄和章程
我們的股東通過了我們於2017年11月9日提交給美國證券交易委員會的F-1表格登記説明書生效後修正案(文件編號333-220962)的附件3.2。
我們將首次公開募股結束後生效的公司章程説明(文件編號333-220962)包含在我們最初於2017年10月13日提交給美國證券交易委員會的註冊聲明(文件編號333-220962)中,並通過引用將其納入本年報。這些説明概述了我們公司章程中現行有效的某些條款。
C.材料合同
除本年報(包括證物)另有披露外,除在正常業務過程中訂立的合約外,吾等目前及過去兩年並無訂立任何重大合約。
D.外匯管制
不適用。
E.徵税
以下摘要包含對某些美國聯邦收入、荷蘭和德國因擁有和處置我們的普通股而產生的税收後果的描述。本摘要基於美國、荷蘭和德國的税法,以及截至本摘要之日的税法法規,這些法規可能會發生變化。
美國聯邦所得税的重要考慮因素
美國普通股持有者
以下是對持有和處置普通股對美國持有者的重大聯邦所得税後果的描述,定義如下。它沒有列出可能與特定個人持有普通股的決定相關的所有税務考慮因素。
本節僅適用於持有普通股作為美國聯邦所得税資本資產的美國持有者。此外,它沒有列出根據美國持有人的特殊情況可能相關的所有美國聯邦所得税後果,包括替代最低税收後果、被稱為聯邦醫療保險繳費税的法典條款的潛在適用以及在符合特殊規則的情況下適用於美國持有人的税收後果,例如:
| · | 某些金融機構; |
| · | 使用按市值計價的税務會計方法的證券交易商或交易者; |
| · | 作為套期交易、跨期出售、洗牌出售、轉換交易或其他綜合交易的一部分而持有普通股的人,或者就普通股進行推定出售的人; |
| · | 美國聯邦所得税的本位幣不是美元的人; |
| · | 為美國聯邦所得税目的被歸類為合夥企業的實體或其他直通實體; |
| · | 免税實體,包括“個人退休賬户”或“Roth IRA”; |
| · | 擁有或被視為擁有我們10%或更多股份的人(通過投票或價值); |
| · | 與履行服務有關的直接或間接獲得我們股份的人; |
| · | 受《守則》第451(B)條約束的人員;或 |
| · | 與在美國境外進行的貿易或業務有關而持有普通股的人。 |
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如果按照美國聯邦所得税的目的被歸類為合夥企業的實體持有普通股,則合夥企業的美國聯邦所得税待遇將取決於合夥人的地位和合夥企業的活動。持有普通股的合夥企業和此類合夥企業的合夥人應就擁有和處置普通股的特定美國聯邦所得税後果諮詢他們的税務顧問。
本節依據的是《法典》、行政聲明、司法裁決、最後的、臨時的和擬議的財務條例,以及德國和美國之間的所得税條約以及荷蘭和美國之間的所得税條約(視情況而定,並視“條約”的上下文要求而定),所有這些條約都可能發生變化或有不同的解釋,可能具有追溯力。
“美國持有者”是指就美國聯邦所得税而言,是普通股的實益所有人、有資格享受本條約利益的持有者,並且是:
| · | 在美國居住的公民或個人; |
| · | 在美國、美國任何州或哥倫比亞特區的法律下設立或組織的公司或其他應作為公司徵税的實體; |
| · | 其收入須繳納美國聯邦所得税的財產或信託,不論其來源為何:或 |
| · | 信託,如果美國法院可以對信託的管理行使主要監督,並且一個或多個美國人被授權控制信託的所有實質性決定。 |
美國持股人應就在其特定情況下持有和處置普通股所產生的美國聯邦、州、地方和非美國税收後果諮詢他們的税務顧問。特別是,由於我們集團包括一家美國子公司InflRx PharmPharmticals,Inc.,因此根據現行法律,我們的子公司InflRx GmbH被視為受控外國公司(無論我們是否被視為受控外國公司),任何擁有或被視為擁有我們10%或更多股份(通過投票或價值)的美國持有者應諮詢其税務顧問,以瞭解是否有可能將F分部收入和全球無形低税收入規則應用於對我們普通股的投資。
分派的課税
正如上文在“第8項.財務信息--A.合併報表和其他財務信息--股息和股利政策”中所討論的,我們目前預計不會對我們的普通股進行分配。如果我們確實進行了現金或其他財產的分配,根據下文所述的被動外國投資公司(‘PFIC’)規則,普通股支付的分配,普通股的某些按比例分配除外,將被視為從我們當前或累積的收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定)中支付的股息。只要我們被視為美國持有人的PFIC(或在上一納税年度被視為美國持有人的PFIC),支付給某些非公司美國持有人的股息將不符合“合格股息收入”的納税資格。在某種程度上,對於美國持有人而言,我們沒有被視為PFIC,並且在上一個課税年度對於美國持有人來説,我們沒有被視為PFIC(例如,如果在未來幾年我們不再符合PFIC地位的門檻要求,而美國持有人最初在我們沒有被視為PFIC的年份收購我們的普通股,此後我們也不被視為PFIC,或者在美國持有人持有普通股但U的一年內我們對於美國持有人來説是PFIC.S.持股人根據適用的財政部法規就其普通股作出有效的當作出售或當作股息選擇),只要我們的普通股在納斯達克或美國其他成熟的證券市場上市,或者我們有資格享受本條約規定的福利, 如果滿足某些其他要求,支付給不是公司的美國股東的股息通常有資格作為“合格股息收入”納税,税率通常不高於適用於此類美國股東的長期資本利得税。股息金額將包括我們就德國或荷蘭所得税預扣的任何金額。根據下文所述的PFIC規則,股息金額將被視為美國持有者的外國股息收入,並且將沒有資格享受美國公司根據該準則可獲得的股息扣除;(Ii)股息將在美國持有者收到股息之日計入美國持有者的收入中。以歐元支付的任何股息收入的金額將是參考實際收到或推定收到之日的有效匯率計算的美元金額,無論當時支付是否實際上兑換成美元。如果股息在收到之日後兑換成美元,美國持有者可能會有外幣收益或損失。
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根據適用的限制,以不超過條約規定的税率從普通股股息中預扣的德國或荷蘭所得税,將有資格從美國持有者的美國聯邦所得税債務中獲得抵免。德國或荷蘭扣繳的税款超過條約規定的適用税率,將沒有資格從美國持有者的聯邦所得税義務中獲得抵免。管理外國税收抵免的規則很複雜,美國持有者應該諮詢他們的税務顧問,瞭解在他們特定情況下外國税收的抵免能力。美國持有者可以在計算其應納税所得額時扣除外國税,包括任何德國或荷蘭所得税,而不是申請外國税收抵免,但受美國法律普遍適用的限制。選擇扣除外國税款而不是申請外國税收抵免適用於在該納税年度內支付或應計的所有外國税款。見“項目3.關鍵信息--C.風險因素--如果我們支付股息,我們可能需要在德國和荷蘭預扣此類股息的税款。”
出售或以其他方式處置普通股
根據下文所述的PFIC規則,在出售或以其他方式處置普通股時實現的收益或虧損將是資本收益或虧損,如果美國持有者持有普通股超過一年,則將是長期資本收益或虧損。收益或損失的金額將等於美國持有者在出售的普通股中的納税基礎與出售的變現金額之間的差額,每種情況下都以美元確定。
被動型外國投資公司規則
我們認為,2019年、2020年和2021年,出於美國聯邦所得税的目的,我們很可能是一家“被動型外國投資公司”,或PFIC,在未來一個或多個納税年度,我們可能是PFIC。此外,我們現在或將來可以直接或間接持有其他PFIC(任何此類PFIC,即“較低級別的PFIC”)的股權。根據《守則》,一般情況下,非美國公司在任何課税年度都將是PFIC,在該納税年度內,在對子公司實施某些前瞻性規則後,如果(I)我們的總收入的75%或更多由被動收入組成,或(Ii)我們的資產的平均季度價值的50%或更多由產生或為產生“被動收入”而持有的資產組成。就上述計算而言,吾等將被視為持有吾等直接或間接擁有該等公司至少25%股份(按價值計)的任何其他公司的資產比例,並直接收取其按比例收取的收入份額。被動收入包括股息、利息、某些非主動租金和特許權使用費以及資本利得等。我們也有可能在未來的任何課税年度成為PFIC,因為除其他外,(I)我們目前擁有大量的被動資產,包括可能產生被動收入的現金和證券,(Ii)我們為PFIC目的產生非被動收入的資產(包括我們的無形資產)的估值不確定,可能會隨着時間的推移而大幅變化,以及(Iii)我們的收入構成可能會隨着時間的推移而發生重大變化。因此,我們不能保證在任何課税年度內,我們都不會成為私人投資公司。如果我們是美國持有者持有普通股的任何一年的PFIC, 在美國持有人持有普通股的隨後所有年份,我們將繼續被視為該美國持有人的PFIC,即使我們不再符合PFIC身份的門檻要求,除非在某些情況下,美國持有人根據適用的財政部法規就其普通股做出了有效的當作出售或當作股息選擇。
根據歸屬規則,假設我們是一家PFIC,美國持有人將被視為擁有他們在任何較低級別的PFIC中按比例持有的股份,並將根據以下關於(I)較低級別的PFIC的某些分配和(Ii)較低級別的PFIC的股份處置的規則繳納美國聯邦所得税,在每種情況下,就像美國持有人直接持有此類股份一樣,即使美國持有人沒有收到這些分配或處置的收益。
如果我們是美國持有者持有普通股的任何課税年度的PFIC(假設該美國持有者沒有及時做出按市值計價的選擇,如下所述),美國持有者出售或其他處置(包括某些質押)普通股或間接處置較低級別的PFIC股票的收益將在美國持有者持有普通股的持有期內按比例分配。分配給銷售或其他處置的應納税年度以及我們成為PFIC之前的任何年度的金額將作為普通收入徵税。分配給其他課税年度的款額將按該課税年度個人或公司(視情況而定)的最高税率徵税,並將對分配給該課税年度的金額徵收利息費用。此外,如果美國持有人就其普通股收到的任何分派(或較低級別的PFIC向其股東的被視為由美國持有人收到的分派)超過前三年或美國持有者持有期間收到的普通股年度分派平均值的125%,則該分配將按上文所述收益相同的方式徵税。
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美國持有者可以通過對其普通股進行按市值計價的選擇來避免上述某些不利規則,前提是普通股是“可銷售的”。如果普通股在“合格交易所”或適用的財政部法規所指的其他市場上“定期交易”,則普通股是可以交易的。我們的普通股將在任何日曆年被視為“定期交易”,即在每個日曆季內,至少有15天的普通股在合格交易所進行交易。目前普通股在其上市的納斯達克,就是一個具備這一條件的交易所。如果美國持有者做出按市值計價的選擇,它將把每個納税年度結束時普通股的公允市場價值超出其調整後的納税基礎的任何超額部分確認為普通收入,並將普通股的調整計税基礎超過其在納税年度結束時的公允市場價值的任何超額部分確認為普通損失(但僅限於先前因按市場計價選擇而包括的收入淨額)。如果美國持有者做出選擇,美國持有者在普通股中的納税基礎將進行調整,以反映確認的收入或虧損金額。在我們是PFIC的一年中,在出售或以其他方式處置普通股時確認的任何收益將被視為普通收入,任何損失將被視為普通虧損(但僅限於之前計入按市值計價的選舉所產生的淨收入)。美國持有者應該諮詢他們的税務顧問,瞭解在他們的特定情況下進行按市值計價選舉的可行性和可行性。
此外,為了避免前述規則的適用,出於美國聯邦所得税的目的擁有PFIC股票的美國人可以選擇將該PFIC和該PFIC持有股權的每個PFIC視為與每個此類PFIC有關的合格選舉基金(任何此類選舉,稱為“QEF選舉”),前提是該PFIC提供了作出此類選擇所需的信息。為了進行這樣的選擇,美國人將被要求為每個PFIC進行優質教育基金選舉,方法是將每個PFIC的單獨填寫的IRS表格8621附在美國人及時提交的美國聯邦所得税報税表上,一般是在該實體被視為對美國人而言的PFIC的第一個課税年度。根據QEF規則,美國持有人通常可以單獨選擇推遲支付未分配收入的税款,但如果推遲繳納,任何此類税收都將受到利息費用的影響。應美國持有人的要求,我們將盡商業上合理的努力提供美國持有人就我們進行QEF選舉所需的信息,並將盡商業上合理的努力促使我們控制的每個較低級別的PFIC(如果有)提供有關該較低級別的PFIC的此類信息。然而,不能保證此類QEF信息將適用於任何較低級別的PFIC,或我們是否會知道其在任何特定納税年度作為PFIC的地位,以便美國股東可以及時做出QEF選擇。
如果一名美國人就一個PFIC進行優質教育基金選舉,該美國人目前將按該實體被歸類為PFIC的每個課税年度按比例計入PFIC的普通收入和淨資本收益(分別按普通收入和資本利得税計算)納税,並且在該實體實際分配收入時,該美國人將不被要求將這些數額包括在收入中。如果美國持有人就我們進行QEF選舉,我們從我們的收入和利潤中支付的任何分配,以前包括在QEF選舉下的美國持有人的收入中,將不向美國持有人徵税。美國持有者將在其普通股中增加相當於QEF選舉所包括的任何收入的税基,並將其税基減少任何不包括在其收入中的普通股分配的金額(如果有的話)。此外,美國持有者將在出售普通股時確認資本收益或虧損,其金額等於普通股變現金額與其調整後的税基之間的差額。美國持有者應注意,如果他們就我們和較低級別的PFIC(如果有)選擇QEF,他們可能被要求在任何納税年度就其普通股支付美國聯邦所得税,遠遠超過該納税年度從股票上收到的任何現金分配(如果有的話)。美國持有者應該諮詢他們的税務顧問,在他們的特定情況下進行QEF選舉。
此外,如果我們是PFIC,或者就特定的美國持有人而言,在我們支付股息的納税年度或上一納税年度被視為PFIC,則支付給某些非公司美國持有人的股息的優惠股息率將不適用。
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如果美國持有人在我們是PFIC的任何一年內擁有普通股,美國持有人必須提交年度報告,其中包含美國財政部在美國國税局表格8621(或任何後續表格)中可能要求的有關我們的信息,以及該年度的美國持有人的聯邦所得税申報單,除非指示中對該表格另有規定。
與PFIC相關的美國聯邦所得税規則非常複雜。強烈敦促美國持有人就PFIC地位對我們普通股的購買、所有權和處置的影響、對PFIC(和任何較低級別的PFIC)的投資對他們的影響、與我們的普通股有關的任何選擇以及美國國税局關於購買、擁有和處置PFIC普通股的信息報告義務諮詢他們的税務顧問。
美國國税局已經敲定了財政部法規,這些法規解決了與確定外國公司是否為PFIC以及美國股東是否持有PFIC股票相關的各種問題,併發布了擬議的財政部法規,解決了與確定外國公司是否為PFIC相關的各種問題。這些財政部法規和擬議的財政部法規(如果最終敲定)可能會影響我們在未來任何一年是否成為PFIC的成員。你應該諮詢你的税務顧問,如果有的話,這些財政部法規可能會對我們的PFIC地位的確定產生影響,或者建議的財政部法規將會對我們的PFIC地位的確定產生什麼影響。
信息報告和備份扣繳
在美國境內或通過某些與美國相關的金融中介機構支付的股息和銷售收益必須進行信息報告,並可能受到備用扣繳的約束,除非(I)美國持有人是公司或其他豁免收款人,或(Ii)在備用扣繳的情況下,美國持有人提供正確的納税人識別號碼並證明其不受備用扣繳的約束。
只要及時向美國國税局提供所需信息,向美國持有者支付的任何備用預扣金額將被允許作為持有者的美國聯邦所得税義務的抵免,並可能有權獲得退款。
關於外國金融資產的信息報告
作為個人和某些實體的某些美國持有者可能被要求報告與我們普通股權益有關的信息,但某些例外情況除外(包括某些美國金融機構賬户中持有的普通股的例外情況)。美國持股人應該諮詢他們的税務顧問,他們是否有義務報告與他們的普通股所有權和處置有關的信息。
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重要的荷蘭税務考慮因素
一般信息
以下是收購、持有和處置我們普通股的某些重大荷蘭税收後果的一般摘要。本摘要並不旨在描述可能與普通股持有人或潛在持有人相關的所有可能的税務考慮或後果,亦無意處理適用於所有類別投資者的税務後果,其中一些投資者(例如信託或類似安排)可能須遵守特別規則。鑑於其一般性,應相應謹慎地對待這一一般性總結。在本摘要涉及現行荷蘭税法下的法律結論的範圍內,並受其包含的限制條件的限制,本摘要代表我們的荷蘭特別律師NautaDutilh N.V.的意見。股票持有者或潛在持有者應就在其特定情況下投資股票的税收後果諮詢自己的税務顧問。以下討論僅供參考。
請注意,本摘要不描述荷蘭在以下方面的税務考慮:
| 1. | 本公司普通股持有人,如屬個人,則其配偶或其直系親屬(包括寄養子女)根據2001年荷蘭所得税法(Wet Inkomast 2001)於本公司擁有重大權益(A Anmerkelijk Belang)或被視為擁有重大權益(Fi Tief Aanmerkelijk Belang)。一般而言,一家公司的證券持有人被視為持有該公司的大量權益,如果該持有人單獨持有,或者就個人而言,與其合夥人(如2001年《荷蘭所得税法》所界定)一起直接或間接持有(1)該公司全部已發行和已發行資本的5%或更多的權益,或該公司某類股票已發行和已發行資本的5%或更多;或(2)直接或間接獲得此類權益的權利;或(Iii)與公司年度利潤的5%或以上及/或公司清算收益的5%或以上有關的該公司的某些利潤分享權。如果一家公司的重大權益(或其部分)已在非確認基礎上處置或被視為已處置,則可能產生被視為重大權益; |
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| 2. | 如果我們普通股持有人持有的股份符合或符合1969年《荷蘭企業所得税法》(Wet Op De Vennootschaps Lasting 1969)的規定,我們的普通股持有人就有資格或有資格參與(轉讓)。一般來説,納税人在一家公司的名義實收股本中持有5%或更多的股份(或在某些情況下,在投票權中)符合參與資格。如果持股人沒有5%或更多的股份,但相關實體(法律定義的術語)有參與,或者持有股份的公司是關聯實體(法律定義的術語),則該持有人也可以參與; |
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| 3. | 股份持有人是這樣的個人,對他們來説,股份或從股份中獲得的任何利益是對這種持有人或與這種持有人有關的某些個人所進行的(僱傭)活動或服務的報酬,無論是在僱傭關係內還是在僱傭關係之外,從經濟上講,這些活動或服務為持有人提供了與相關工作活動或服務有關的某些利益(如2001年《荷蘭所得税法》所界定);以及 |
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| 4. | (B)根據“1969年荷蘭企業所得税法”和“1969年荷蘭企業所得税法”的定義,在荷蘭境內全部或部分無需繳納或免徵企業所得税的實體,以及在其居住國免徵企業所得税的實體,此類居住國是歐洲聯盟的另一個國家、挪威、列支敦士登、冰島或荷蘭同意按照國際標準與其交換信息的任何其他國家。 |
除另有説明外,本摘要僅涉及荷蘭國家税收立法和已公佈的法規,根據這些法規,荷蘭和荷蘭法律分別是指荷蘭位於歐洲的部分及其法律,在本協議生效之日和荷蘭最高法院已公佈的判例法(Hoge Raad der Nederlanden)至此日期,在不影響在以後提出(或生效)和/或實施具有或不具有追溯效力的任何修正案的情況下。適用的税法或其解釋可能會發生變化,或相關事實和情況可能會發生變化,這些變化可能會影響本節的內容,但不會進行更新以反映任何此類變化。
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本討論僅供一般參考,並不是税務建議或與收購、持有和出售我們的股份有關的所有荷蘭税收後果的完整描述。我們股票的持有者或潛在持有者應根據他們的具體情況,就與收購、持有和出售我們的股票相關的税收後果諮詢他們自己的税務顧問。
股息預提税金
我們被要求從我們分配的股息中預扣15%的荷蘭股息預扣税(預扣税將不由我們承擔,但將由我們從股票支付的總股息中預扣)。然而,只要我們根據德意志聯邦共和國和荷蘭關於避免2012年所得税雙重徵税的公約,繼續將我們的有效管理地點設在德國,而不是在荷蘭,我們將被視為獨家在德國納税的居民,我們將不被要求預扣荷蘭股息預扣税。這項預扣豁免不適用於我們向為荷蘭居民或荷蘭公司税目的而居住或被視為居住在荷蘭的普通股持有人分配的股息,也不適用於我們普通股持有人既不是荷蘭居民也不被視為荷蘭居民的股息,如果普通股可歸因於該非居民持有人的荷蘭常設機構,則在以下情況下適用。見風險因素“如果我們支付股息,我們可能需要為支付給我們在德國和荷蘭的股票持有人的此類股息預扣税款。”
就荷蘭税務目的而言,吾等向在荷蘭居住或被視為居住在荷蘭的個人及法人實體(“荷蘭居民個人”及“荷蘭居民實體”,視情況而定)或向既非荷蘭居民亦非荷蘭居民的普通股持有人(如普通股歸屬於該非居民持有人的荷蘭常設機構)派發的股息,須按15%的税率繳納荷蘭預扣股息税。
“分紅”一詞除其他外包括:
| · | 未確認為荷蘭股息預扣税目的的現金或實物分配、視為和推定的實收資本分配和償還; |
| · | 清算收益、股票贖回收益或我們或我們的子公司或其他關聯實體回購股票的收益,只要該等收益超過為荷蘭股息預扣税目的確認的這些股票的平均實收資本,除非在回購的情況下,適用特定的法定豁免; |
| · | 相當於已發行股份的面值或增加的股份面值的數額,只要似乎沒有為荷蘭股息預扣税的目的而確認的貢獻已經或將會作出的貢獻;以及 |
| · | 部分償還實收資本,確認為荷蘭股息預扣税,如果並在一定程度上,我們有淨利潤(祖韋爾風),除非股份持有人已在股東大會上預先議決償還有關款項,而有關股份的面值已因修訂本公司的組織章程細則而減少同等數額。 |
荷蘭居民個人和荷蘭居民實體通常可以將荷蘭股息預扣税抵免其所得税或公司所得税債務。如果我們普通股的持有者既不是荷蘭居民,也不被認為是荷蘭居民,如果該普通股可歸因於該非居民持有者的荷蘭常設機構,情況也是如此。
根據反“股息剝離”的立法,如果股息接受者不是實益所有者(這是一件非常重要的事情)如《1965年荷蘭股息預扣税法》所述(1965年後的濕潤評論)。這項立法一般針對這樣的情況,即股東保留其在股票中的經濟利益,但通過與另一方的交易減少股息的預扣税成本。這些規則並不要求股利的接受者知道發生了股利剝離交易。荷蘭財政國務祕書的立場是,這項立法引入的受益所有權的定義也將適用於雙重徵税公約。
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所得税和資本利得税
荷蘭居民實體
從荷蘭居民實體持有的股份中獲得或被視為獲得的任何利益,包括出售這些利益所實現的任何資本收益,一般將對395,000歐元以下的應税利潤徵收15%的荷蘭企業所得税,對超過該數額的應税利潤(2022年的税率和税級)徵收25.8%的税率。
荷蘭居民個人
如果股票持有人是荷蘭居民個人,則從普通股獲得或被視為從普通股獲得的任何利益應按累進所得税税率(2021年最高税率為49.5%)徵税,條件是:
| 1. | 普通股歸屬於這樣一家企業,而這種股票的持有者從該企業獲得利潤份額,無論是作為企業家(Ondernemer),還是作為共同享有這種企業淨值的人(Medererechtigd Tot Het Vermogen),而不是2001年《荷蘭所得税法》所界定的股東);或 |
| 2. | 普通股持有人被視為就該等股份進行超越普通資產管理的活動(Normaal,Actief Vermogensbeheer),或從應課税的股份中獲得利益,作為其他活動的利益(Resultaat Uit Overige We Kzaamheden)。 |
如果上述條件(I)和(Ii)不適用於本公司普通股的個人持有人,則該持有人每年將按該持有人在該年度的投資淨資產的視為可變回報(2022年最高為5.53%)徵税(磨細礦渣)所得税率為31%(2022年税率)。
該年度的投資資產淨額為投資資產的公平市值減去有關歷年1月1日的允許負債。普通股被列為投資資產。可能會有免税津貼。普通股的實際收入、收益或虧損本身不需繳納荷蘭所得税。
於2022年1月1日的淨投資資產,當作回報率介乎1.82%至5.53%(視乎淨投資資產的總額而定)。被認為的可變收益將根據歷史市場收益率每年進行調整。
2021年12月24日,荷蘭最高法院裁定,荷蘭2017年和2018年對儲蓄和投資徵收的所得税違反了《歐洲人權公約》。荷蘭最高法院的税收後果目前尚不清楚。荷蘭新政府打算從2025年開始對儲蓄和投資的實際回報(而不是按視為回報)計算儲蓄和投資的税收。最高法院的裁決可能會讓荷蘭政府在這個問題上採取更快的行動。潛在投資者應仔細考慮最高法院這一裁決的税收後果,並就自己的税務情況諮詢自己的税務顧問。
非荷蘭居民
我們普通股的持有者既不是荷蘭居民實體,也不是荷蘭居民個人,就普通股下的任何付款或出售或當作出售普通股而實現的任何收益或損失,將不需要繳納荷蘭税,前提是:
| 1. | 如果企業或被認定的企業全部或部分在荷蘭得到有效管理,或通過荷蘭的常設機構、被視為常設機構或常駐代表在荷蘭經營,且普通股歸屬於哪個企業或哪個企業的一部分,則該持有人在該企業或被認定的企業(如《荷蘭所得税法》和《1969年荷蘭企業所得税法》所界定的)中沒有權益;以及 |
| 2. | 如果該持有人是個人,則該持有人不在荷蘭從事任何超出普通資產管理的普通股活動(Normaal,Actief Vermogensbeheer),也不從普通股中獲得應作為荷蘭其他活動的利益徵税的利益(Resultaat Uit Overige We Kzaamheden)。 |
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贈與税和遺產税
荷蘭居民
贈與税或遺產税適用於普通股持有人以贈與的方式轉讓普通股,或普通股持有人去世時居住在或被視為居住在荷蘭的普通股。
非荷蘭居民
普通股持有人既非荷蘭居民,亦非荷蘭居民的普通股持有人以贈與方式轉讓我們的普通股,或其去世,將不會產生荷蘭贈與税或遺產税,除非在贈予之日既非荷蘭居民,也非荷蘭居民的個人贈送股票,該個人在贈與之日後180天內去世,同時居住或被視為居住在荷蘭。
就荷蘭贈與税和遺產税等而言,如果擁有荷蘭國籍的人在贈與之日或其死亡之日之前的十年內的任何時候一直居住在荷蘭,則該人將被視為在荷蘭居住。此外,就荷蘭贈與税等而言,如果非荷蘭國籍的人在贈與之日之前12個月內的任何時間一直居住在荷蘭,則該人將被視為在荷蘭居住。適用的税收條約可以凌駕於被視為居留的地位。
此外,就荷蘭贈與和遺產税而言,根據條件先例作出的贈與被視為在該條件先例得到滿足時作出。如果捐贈人死亡後先例得到滿足,則贈與
即當作是在授權人去世時作出的。
其他税項和關税
本公司普通股持有人將不會就持有或出售普通股的任何代價支付任何荷蘭增值税及荷蘭登記税、印花税或任何其他類似文件税或税項。
重要的德國税收考慮因素
以下部分描述了在購買、持有或轉讓本公司股票時需要考慮的重要德國税務事項。該公司的唯一管理地點在德國,因此有資格成為一家需要繳納德國無限企業所得税的公司;然而,由於一家公司的納税居住地取決於有關該公司管理和控制地點的未來事實,因此德國無限企業所得税責任未來可能會發生變化。本節並未列出可能與股東相關的所有德國税務方面。本節依據的是截至本文發表之日起適用的德國税法。應注意的是,法律可能會在本年度報告發布之日起發生變化,並且這些變化可能具有追溯力。
德國關於購買、擁有和轉讓股份的具體税收原則如下所述。本節並不是對股份購買、所有權或處置的所有潛在税務影響進行全面或完整的分析或列出,也沒有列出可能與特定個人收購普通股決定相關的所有税務考慮因素。以下所有內容可能會更改。此類變更可追溯適用,並可能影響下文所述的後果。本節不涉及任何外國賬户税務遵從法(或FATCA)方面。
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建議股東就德國税法適用於他們的特定情況諮詢他們自己的税務顧問,特別是關於獲得股息和資本利得預扣税減免的程序(卡皮特拉格斯圖爾)和雙重徵税條約規定的影響,以及根據任何國家、地方或其他外國管轄區的法律產生的任何税收後果。就德國税收而言,股東可以包括對股份沒有法定所有權但股份歸屬的個人或實體,基於擁有股份實益權益的個人或實體,或基於特定的法律規定。
本節並不構成特定的税務建議。本公司股份的潛在購買者應根據其特定情況,就股份的購買、所有權和處置的税務後果諮詢他們自己的税務顧問。
股息的課税
股息預提税金
從公司分配給股東的股息須繳納預扣税,但須獲得某些豁免(例如,從税務權益賬户償還資本(Einlagekonto鐵板)),如進一步描述的。預扣税率為25%,外加5.5%的團結附加費(團結一致)派發普通股股東大會批准的總股息的26.375%。預扣税金由境內或境外信貸或金融服務機構的境內分支機構代扣代繳並轉嫁給股東(Kredit-and FinanzdienstleistungsInstitute),由境內證券交易公司(《華爾街日報》發表聲明稱,)或國內證券交易銀行(Inländische WertPapierHandelsbank)保存和管理股份,並將股息或股息支付或貸記給外國代理人,或由證券託管銀行(WertPapiersamMelbank),如果股息由該證券託管銀行(稱為“股息支付代理”)分配給外國代理,則該股票將被委託集體託管。如果股票不是以集體存款的形式存放在股息支付機構,公司有責任代扣代繳並將税款匯至主管税務機關。
無論股息分配是否以及在多大程度上應在股東層面徵税,也無論股東是居住在德國或外國的人,都應徵收和預扣此類預扣税。
如果股息分配給2011年11月30日修訂後的歐盟指令2011/96/EU第2條所指的公司,或總部設在歐盟另一個成員國的歐盟母子公司指令所指的公司,如果滿足進一步的先決條件,將根據請求免除預扣税(Freistellung Im Steuerabzugsverfahren)。這也適用於分配給位於歐洲聯盟另一成員國的此類母公司的常設機構的股息,或分配給居住在德國的母公司的股息,前提是參與公司的活動實際上與該常設機構有關。適用歐盟母子公司指令的關鍵前提是股東至少一年內直接參與公司10%的股本。
如果德國已與股東居住國簽訂雙重徵税條約,且股東持有的股份既不是德國境內常設機構或固定營業地資產的一部分,也不是作為在德國指定常駐代表的企業資產的一部分,則根據雙重徵税條約,對分配給其他外國居民股東的預扣税將減少。預扣税的減免是按程序批准的,包括團結附加費在內的預扣總額與根據適用的雙重徵税條約中規定的税率確定的納税義務之間的差額(除非符合進一步的條件,否則為15%)由德國税務管理局根據請求退還(聯邦中央税務局(德國聯邦儲備銀行),總部設在波恩-布埃爾,A der KüPpe 1,D-53225 Bonn)。
對於法定所在地和有效管理地點不在德國,因此不是德國税務居民的公司收到的股息,五分之二的已扣除和減免的預扣税將被退還,而不需要滿足根據歐盟母子公司指令或雙重徵税條約所要求的所有退税先決條件,或者如果股東居住國之間沒有締結雙重徵税條約。
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為了根據雙重徵税條約或前述外國公司選項獲得退款,股東必須提交一份完整的退款表格(可在聯邦税務局(Www.bzst.de)以及德國大使館和領事館),以及預扣税金證書(卡皮特拉悲劇性飲食)由扣繳税款的機構簽發。
根據歐盟母子公司指令或雙重徵税條約以及上述退還預扣税的備選方案(有或沒有雙重徵税條約的保護)是否可以免徵預扣税,取決於是否滿足了某些額外的先決條件。適用的預扣税減免只有在符合德國反避税規則(或“指令優先”或“條約優先”)的前提條件,特別是德國所得税法(Einkommensteuergesetz),都得到了滿足。
如果(I)適用的雙重課税條約規定減税導致適用税率低於15%,及(Ii)股東並非直接持有本公司至少10%權益資本的公司,且須就其居住國家的收入及利潤繳税而不獲豁免,則上述預扣税減免(或豁免)將受到進一步限制。在此情況下,扣減(或豁免)預扣税須符合以下三個累積先決條件:(I)股東必須符合資格成為本公司股份的實益擁有人,在派息到期日前45天及之後45天的期間內,必須連續最少45天持有本公司股份;(Ii)股東須在最低持股期內承擔與本公司股份有關的至少70%的價值變動風險,且不得直接或間接對衝;及(Iii)股東不得被要求直接或間接全數或大部分補償分紅予第三方。然而,如果股東在收到股息後至少一年內一直是本公司股份的實益擁有人,則這些進一步的先決條件不適用。此外,關於限制預扣税抵免的特別規則不適用於在評估期內總股息收入不超過20,000歐元的股東,或者在收到股息後至少一年內一直是公司股票實益所有者的股東。
對於非通過常設機構持有股份的德國境外居民的個人或公司股東(Betriebsstätte)或作為商業資產(Betriebsvermögen),其常駐代表(斯坦迪格·維特雷特)已在德國指定,剩餘和已支付的預扣税(如有)是最終的(即不可退還的),並解決股東在德國的有限納税責任。對於居住在德國的個人或公司股東(例如,其住所、住所、註冊辦事處或管理地點位於德國的股東)將其股票作為企業資產持有,以及對德國境外居民通過在德國的常設機構持有其股票或作為企業資產並在德國指定常駐代表的股東徵税,預扣的預扣税金(包括團結附加費)可抵扣股東在德國的個人所得税或企業所得税債務。超過該納税義務的任何預扣税(包括團結附加費)均予以退還。對於居住在德國的個人股東税,將公司股票作為私人資產持有,預扣税是最終税(阿比格爾通斯圖爾),但下一節描述的例外情況除外。
根據有關限制預提税額抵免的特別規則,預提税款的抵免須符合以下三個累積先決條件:(一)股東必須有資格成為本公司股份的實益擁有人,在股息到期日前45天及之後45天的期間內,必須連續最少持有45天;(2)股東須在最低持股期內承擔與本公司股份有關的至少70%的價值變動風險,而沒有直接或間接對衝,以及(Iii)不得要求股東直接或間接全額或大部分補償分紅給第三方。如未能滿足上述三項條件,股息預扣税的五分之三不得抵扣股東(公司)的所得税責任,但經申請後,可從有關課税期間的股東税基中扣除。因免税未扣除預提税額而獲得股息總額但未取得全額税收抵免資格的股東,必須相應地通知主管地方税務機關,並支付所遺漏的預提税額。
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股東股息收入的徵税在德國居住的居民將公司股票作為私人資產徵税
對於居住在德國的個人股東(個人)將公司股票作為私人資產持有,股息應繳納統一税率税,由實際預扣的預扣税金(阿比格爾通斯圖爾)。因此,股息收入將按25%的統一税率加5.5%的團結附加費(總計26.375%)和教會税(基爾琴斯圖爾),以防股東因其個人情況而須繳交教會税。以預扣方式自動扣除教會税的程序將適用於需要繳納教會税的股東,除非股東已提交阻止通知(Sperrvermerk)與德國聯邦税務局(具體税率的計算細節,包括教會税,將與相關股東的個人税務顧問討論)。除每年一次過的儲蓄津貼外(斯佩爾--鮑什背叛)最高801歐元(對於個人申請者)或最高1,602歐元(對於已婚夫婦和根據登記合夥法律的伴侶(GEingetzüber Die Eingetragene LebensPartnerschaft),私人個人股東將無權從其股息收入中扣除與資本投資相關的費用。
應繳股利所得所得税由股利支付代理人代扣代繳的預提税金支付。然而,如果單一税導致與私人股東的個人所得税税率相反的更高的税負,私人股東可以選擇按其個人所得税税率徵税。在這種情況下,最後的預扣税將從所得税中扣除。然而,根據德國税務當局和一項法院裁決,私人股東無權從其收入中扣除與資本投資有關的費用。選擇權僅適用於在相關評估期間統一收到的資本投資的所有資本收入,已婚夫婦以及根據登記的合夥企業法共同提交的合夥人只能共同行使選擇權。
統一税率税的例外情況(通過在源頭預扣來滿足)(阿比格爾通斯圖爾)可適用於持有一家公司至少25%股權的股東,以及擁有該公司至少1%股權、以專業身份為該公司工作並對上述公司的經濟活動具有重大影響的股東。在這種情況下,將股份作為企業資產持有的獨資業主也適用同樣的規則(見下文“—股東股息收入的徵税(居住在德國的居民將公司股票作為企業資產徵税--獨資企業“)。
股東股利所得的課税居住在德國的居民將公司股票作為企業資產徵税
如果股東將公司股票作為業務資產持有,則股息收入的徵税取決於股東是公司、獨資企業還是合夥企業。
法人團體
公司股東的股息收入免徵公司所得税,前提是註冊實體在支付股息的日曆年初至少直接參與公司股本的10%。就本條而言,在一個日曆年的過程中獲得至少10%的參與被視為發生在該日曆年開始時。參與公司股東通過合夥企業持有的公司股本,包括共同創業(Mitunternehmerschaften),只能按該公司股東在有關合夥企業的資產中的權益份額的比例按比例分配給該公司股東。然而,5%的免税股息在税務上被視為不可扣除的業務費用,因此需要繳納公司所得税(加上團結附加費)和貿易税;即95%的免税。與收到的股息相關的業務費用完全可以扣税。
就貿易税而言,全部股息收入須繳交貿易税(即在釐定貿易應課税收入時,須加回免税股息),除非公司股東在有關課税期間開始時持有公司註冊股本至少15%(刺五加草)。在間接參與的情況下通過合夥企業請參閲“夥伴關係“下面。
如果持股量低於股本的10%,股息應按15%的適用企業所得税税率外加5.5%的團結附加費和貿易税(税率取決於公司股東所在的市政當局)徵税。
適用特別規定,取消95%的免税,如果公司的股票是作為交易組合資產持有的,按照第340E條德國商法典(德國商報)由(I)信貸機構(KreditInstitute)、(Ii)保安機構(WertPapierInstitute),(Iii)金融服務機構(金融機構)或(Iv)德國銀行法所指的金融企業(Kreditwesengesetz),如果這種金融企業50%以上的股份由信貸機構、證券機構或金融服務機構直接或間接持有,如果這些股份屬於資本投資,則由人壽保險公司、健康保險公司或養老基金持有,從而產生全額應納税所得額。
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獨資經營人
對於居住在德國的獨資企業經營者(個人),持有股份作為企業資產,股息應遵守部分收入規則(Teileinkünfteverfahren)。因此,只有(I)60%的股息收入將按其個人所得税税率加上5.5%的團結税和教會税(如適用)徵税,以及(Ii)與股息收入相關的60%的業務支出可在税務上扣除。此外,如果股息收入是作為德國《德國貿易税法》(Gewerbesteuergesetz),除非股東在有關評核期開始時持有本公司註冊股本至少15%。根據適用的市級貿易税率和股東的個人所得税情況,徵收的貿易税將有資格抵免股東的個人所得税責任。
夥伴關係
如果股份由合夥企業持有,合夥企業本身不繳納企業所得税或個人所得税。在這方面,公司所得税或個人所得税(如果適用的話,還有教會税)以及團結附加費只在合夥人一級徵收,涉及他們的相關利潤部分,並取決於他們的個人情況。
如果合夥人是一家公司,股息收入將繳納公司所得税和團結附加費(見“—公司“)。
如果合夥人是獨資企業(個人),股息收入將受部分收入規則的約束(見“-獨資企業”)。
股息收入應按合夥企業的水平繳納貿易税(前提是合夥企業有責任繳納貿易税),除非合夥企業在相關課税期間開始時至少持有公司註冊股本的15%,在這種情況下,股息收入免徵貿易税。關於對合夥企業的公司股東的股息徵税,沒有明確的法律規定。然而,由於該部分股息將被視為不可扣除的業務費用,因此將對股息的5%徵收貿易税,但前提是股息應歸屬於該等公司合夥人的股份,而該等公司合夥人的股份至少應佔本公司股份的10%。
如果合夥人是個人,根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,在合夥企業層面繳納的貿易税將部分或全部抵扣合夥人的個人所得税義務。
如果公司是合夥人,則對信用機構、證券機構、金融服務機構或德國銀行法所指的金融企業的投資組合資產的交易將適用特別規定(Kreditwesengesetz)或人壽保險公司、健康保險公司或養老基金(見“-公司”)。
因此,合夥企業一級的實際貿易税費(如果有的話)取決於合夥企業的持股配額和合夥人的性質(如個人或公司)。
股東股息收入的課税德國以外居民的課税
對於在德國境外居住的外國個人或公司股東,如果不是通過在德國的常設機構持有股份,或者作為在德國已指定常駐代表的業務資產,所扣除的預扣税(可能通過雙重税收條約或國內税法的税收減免方式減少,如與歐盟母公司子公司指令有關)是最終的(即不可退還的),並解決股東在德國的有限税收責任,除非股東有權申請預扣退税或免税。
相比之下,居住在德國境外的個人或公司股東通過在德國的常設機構持有本公司股份或作為在德國已指定常駐代表的業務資產徵税,須遵守適用於(如上所述)德國居民持有股份作為業務資產的股東的相同規則。預扣税金(包括團結附加費)在德國從股東的個人所得税或企業所得税債務中扣除。
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資本利得税
資本利得税預扣税
出售股份實現的資本收益只有在德國或外國信貸或金融機構、德國證券交易公司或德國證券交易銀行的德國分行儲存或管理或進行股票出售並支付或貸記資本收益的情況下才需繳納預扣税。在這種情況下,機構(而不是公司)被要求在為股東的賬户付款時扣除預扣税,並必須向主管税務機關支付預扣税。如果本公司股份由(I)獨資企業、合夥企業或公司作為業務資產持有,且該等股份歸屬於一家德國企業,或(Ii)如一家公司在德國須承擔無限的企業所得税責任,則該等資本利得無須繳納預扣税。在上述第(I)項所述豁免的情況下,預扣税豁免須以受益人已通知付款代理人(格魯比格爾)資本利得免徵預扣税。有關的通知必須使用官方規定的表格提交。
股東實現的資本利得税將德國居民持有的股份作為私人資產徵税
對於居住在德國的個人股東(個人)將股票作為私人資產持有,出售股票所實現的資本收益須繳納最終預扣税。因此,資本收益將按25%的統一税率外加5.5%的團結附加費(總計26.375%)和教會税徵税,以防股東因其個人情況而受到教會税的影響。以預扣方式自動扣除教會税的程序將適用於需要繳納教會税的股東,除非股東已提交阻止通知(Sperrvermerk)與德國聯邦税務局(具體税率的計算細節,包括教會税,將與相關股東的個人税務顧問討論)。應納税資本利得是從出售所得中減去股份的收購成本和與出售直接相關的費用計算出來的。除此之外,除了每年一次過的儲蓄津貼(斯佩爾--鮑什背叛)最高801歐元(對於個人申請者)或最高1,602歐元(對於已婚夫婦和根據登記合夥法律的伴侶(Gesetzüber Die Eingetragene Lebenspartnerschaft),私人個人股東將無權從其資本收益中扣除與資本投資相關的費用。
如果單一税導致比私人股東的個人所得税税率更高的税負,私人股東可以選擇按其個人所得税税率徵税。在這種情況下,扣繳的預扣税(包括團結附加費)將從所得税中抵扣。然而,根據德國税務當局的規定,私人股東無權從其收入中扣除與資本投資有關的費用。選擇權僅適用於在相關評估期間統一收到的資本投資的所有資本收入,已婚夫婦以及根據共同登記的合夥企業法共同提交的合夥人只能共同行使選擇權。
出售股份產生的資本損失只能與同一歷年內出售股份或其他股份公司股份產生的其他資本收益相抵銷。不可能用其他收入(如營業收入或租金收入)和其他資本收入來抵消整體虧損。這些虧損將被結轉,並將與未來幾年出售股份所產生的正資本收益相抵消。
如果股份的賣方或在無償轉讓的情況下,其法律前身在出售前五年的任何時間直接或間接持有至少1%的本公司註冊股本,則最終預扣税將不適用。在這種情況下,資本利得受部分收益規則的約束。因此,只有(I)60%的資本收益將按其個人所得税税率加5.5%的團結税和教會税(如適用)徵税,以及(Ii)與資本收益相關的60%的業務支出可在税收方面扣除。預扣的預扣税金(包括團結附加費)將抵扣股東在德國的個人所得税責任。
135 |
目錄 |
股東實現的資本利得的徵税居住在德國的居民將持有的公司股票作為商業資產徵税
如果股東將股份作為業務資產持有,出售這些股份所實現的資本利得的徵税取決於股東是公司、獨資企業還是合夥企業:
法人團體
公司股東出售股份實現的資本收益一般免徵公司所得税和貿易税。然而,5%的免税資本收益在税務上被視為不可扣除的業務費用,因此需要繳納企業所得税(加上團結附加費)和貿易税;即95%的免税。與資本利得有關的業務支出完全可扣税。
出售股份所產生的資本損失或股份價值的其他減值不能扣税。利潤減少也被定義為與貸款或擔保有關的任何損失,如果貸款或擔保是由股東或其關聯方或有權向上述人員追償的第三人授予的,且該股東直接或間接持有公司註冊股本的25%以上。
如果股票作為交易組合資產由信用機構、證券機構、金融服務機構或德國銀行法(Kreditwesengesetz)以及人壽保險公司、健康保險公司或養老基金(見“-公司”)。
獨資經營人
如果股份由獨資所有人持有,出售股份所實現的資本收益受部分收益規則的約束。因此,只有(I)60%的資本收益將按其個人所得税税率加上5.5%的團結附加費和教會税(如果適用)徵税,以及(Ii)與股息收入相關的60%的業務支出可在税收方面扣除。此外,如果股份作為德國《貿易税法》(Gewerbesteuergesetz)。根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,徵收的貿易税部分或全部計入股東的個人所得税責任。
夥伴關係
如果股份由合夥企業持有,合夥企業本身不需要繳納企業所得税或個人所得税以及團結附加税(和教會税),因為合夥企業符合德國税收透明的條件。在這方面,公司所得税或個人所得税以及團結附加費(和教堂税,如果適用)僅在合夥人一級就其相關利潤部分徵收,並取決於其個人情況。
如果合夥人是一家公司,資本收益將繳納公司所得税和團結附加費(見“—公司“)。只要合夥企業的相關利潤不在合夥企業層面上繳納貿易税,就將在合夥人層面上額外徵收貿易税。然而,對於企業所得税和貿易税,上述95%的免税規則適用。
如果合夥人是獨資經營者(個人),資本利得受部分收入規則的約束(見“—獨資經營人“)。
此外,如果合夥企業應繳納貿易税,則在合夥人為個人的情況下,60%的資本利得應繳納合夥企業層面的貿易税,如果合夥人是公司,則資本利得的5%應繳納貿易税。然而,如果合夥人是個人,則根據適用的市政貿易税率和個人税收情況,在合夥企業層面繳納的貿易税將從合夥人的個人所得税義務中抵扣。
136 |
目錄 |
關於公司合夥人,如由信貸機構、證券機構、金融服務機構或德國銀行法所指的金融企業或如上所述的人壽保險公司、健康保險公司或養老基金作為交易組合資產持有,則適用特殊規定。
對居住在德國境外的股東實現的資本利得税徵税
在德國境外的股東税務居民出售股份時變現的資本收益須繳納德國税項,條件是(I)本公司的股份作為常設機構的業務資產或已在德國任命常駐代表的業務資產持有,或(Ii)股東或(如屬無償轉讓)其法律前身在出售股份前五年內的任何時間直接或間接持有至少1%的公司股本。在這些情況下,資本利得通常受上述針對居住在德國的股東的相同規則的約束。然而,尚不清楚如果一家公司是本公司的股東,是否要繳納5%的税(見--公司--股東實現的資本利得的徵税居住在德國的居民將持有的公司股票作為商業資產徵税)是否適用,或者資本利得是否完全免税。
然而,除上文第(I)項所述的情況外,與德國締結的一些雙重徵税條約規定完全免除德國的税收。
遺產税和贈與税
以繼承或捐贈的方式將公司股份轉讓給另一人需繳納德國遺產税和贈與税(Erbschaft-und Schenkungsteuer)如果
(i) | 被繼承人、捐贈人、繼承人、受贈人或者其他受益人在轉移時在德國有住所、住所、註冊辦事處或者管理地,或者是在國外連續居住未滿五年但在德國沒有住所的德國公民; |
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(Ii) | (不論個人情況如何)股份由死者或捐贈人作為商業資產持有,並在德國設有常設機構或委任常駐代表:或 |
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(Iii) | (無論個人情況如何)根據《外國税法》第1款第2款的規定,至少10%的股份由死者或贈與人本人或與關聯方共同直接或間接持有。 |
特別條例適用於符合條件的德國公民,他們既沒有在德國居住,也沒有在德國有住所,但在低税收司法管轄區,以及前德國公民,這也會導致遺產税和贈與税。德國加入的少數關於遺產税和贈與税的雙重徵税條約規定,德國遺產税和贈與税只在(I)的情況下徵收,並在有某些限制的情況下,在(Ii)的情況下徵收。
其他税種
不徵收德國資本轉讓税(卡皮塔爾弗爾斯圖爾)、增值税(烏姆薩茲斯圖爾)、印花税(斯坦普爾蓋爾)或在收購、持有或轉讓本公司股份時徵收類似的税。除非股東有效地選擇增值税,否則不徵收增值税。財富税淨額(Vermögensteuer)目前在德國沒有徵收。
2013年1月22日,歐盟理事會批准了11個歐盟成員國(包括德國)財政部長在加強合作框架內開徵金融交易税(FTT)的決議。2013年2月14日,歐盟委員會接受了一項理事會指令的提議,該指令旨在加強金融交易税領域的合作。該計劃的重點是對金融工具的買賣徵收0.1%的金融税(衍生品為0.01%)。
2016年10月,歐盟11個參與國中的10個成員國發表聯合聲明,重申了引入自由貿易協定的意圖。然而,目前沒有太多細節可用。因此,在股票徵税方面,尚不清楚歐盟委員會在多大程度上會遵循上一段中概述的建議內容。FTT提案仍有待參與成員國之間的談判,並受到政治討論的影響。因此,它可能會在實施之前進行修改,具體時間尚不清楚。其他歐盟成員國可能會決定加入。建議潛在的股份持有人就FTT尋求他們自己的專業意見。
137 |
目錄 |
F.股息和支付代理人
不適用。
G.專家的發言
不適用。
H.展出的文件
我們必須遵守《交易法》的信息要求。因此,我們被要求向美國證券交易委員會提交報告和其他信息,包括年度報告和Form 6-K報告。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站,其中包含有關發行人的報告和其他信息,這些發行人和我們一樣,以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。
一、附屬信息
不適用。
138 |
目錄 |
項目11.關於市場風險的定量和定性披露
市場風險源於我們受到貨幣匯率波動的影響。在我們的正常業務過程中,我們面臨着這樣的市場風險,因為我們對美元的敞口擴大了未來可能來自美國的支出和收入。目前,我們沒有任何匯率對衝安排。
我們不從事涉及其他市場價格風險的活動。有關市場風險的更多信息,請參閲我們根據國際財務報告準則編制的經審計財務報表和附註中的附註5“風險”,該附註包括在“第18項財務報表”中。
第12項.股權證券以外的證券的説明
A.債務證券
不適用。
B.認股權證及權利
不適用。
C.其他證券
不適用。
D.美國存托股份
不適用。
139 |
目錄 |
第二部分
項目13.拖欠股息和拖欠股息
A.默認設置
沒有要報告的事情。
B.拖欠和拖欠款項
沒有要報告的事情。
項目14.對擔保持有人的權利和收益的使用作出實質性修改
A.對儀器進行材料修改
不適用。
B.對權利的實質性修改
不適用。
C.資產的撤回或替代
不適用。
D.受託人或付款代理人的更換
不適用。
E.收益的使用
不適用
140 |
目錄 |
項目15.控制和程序
A.披露控制和程序
截至2021年12月31日,在包括首席執行官和首席財務官在內的我們管理層的監督和參與下,我們對我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)條所定義)的設計和操作的有效性進行了評估。任何披露控制和程序制度的有效性都有固有的侷限性,包括人為錯誤的可能性以及規避或推翻這些錯誤的可能性。即使有效,披露控制和程序也只能為實現其控制目標提供合理的保證。
基於這樣的評估,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,我們的披露控制和程序是有效的,可以合理地保證,我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息是(1)在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告的,(2)積累並傳達給我們的管理層,以便及時做出有關所需披露的決定。
B.管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制,這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義。在管理層(包括行政總裁和財務總監)的監督下,我們根據以下準則對財務報告內部控制的有效性進行評估內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會。基於這一評估,我們的管理層得出結論,我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
C.註冊會計師事務所的認證報告
由於美國證券交易委員會規則為新興成長型公司設立了過渡期,本年度報告不包括我所註冊會計師事務所的認證報告。
D.財務報告內部控制的變化
於本年報所涵蓋期間,本公司對財務報告的內部控制並無重大影響或合理地可能對本公司的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目16.保留
項目16A。審計委員會財務專家
我們的董事會已經確定,尼古拉斯·富爾皮烏斯、馬克·庫布勒、理查德·布魯德尼克和安東尼·吉布尼都是審計委員會的財務專家,這一術語由美國證券交易委員會定義,就美國證券交易委員會和納斯達克關於審計委員會獨立性的規則而言,所有四人都是獨立的。
項目16B。道德準則
我們通過了適用於我們所有員工、高級管理人員和董事的道德準則,並在我們網站www.flifarx.com的投資者關係部分張貼了我們的道德準則全文。我們打算在我們的網站或公開文件中披露未來對我們的道德準則的修訂或對此類準則的任何豁免。本公司網站上的信息並未以引用方式併入本年度報告,您不應將本公司網站上的信息視為本年度報告的一部分。
項目16C。首席會計師費用及服務
A.審計費用
審計委員會通過了一項政策,要求我們的獨立註冊會計師事務所為我們提供的所有服務都必須事先獲得批准。我們的獨立註冊會計師事務所提供的所有與審計相關的服務都經過審計委員會的預先批准,並符合保持審計師獨立性的要求。
141 |
目錄 |
下文列出的是獨立註冊會計師事務所或其關聯公司在過去兩年每年為提供審計和其他專業服務而在綜合基礎上收取(或預計將收取)的總費用。
2021年的審計費用為744 333歐元,與審計服務有關。這些服務由我們的主要會計師安永會計師事務所、安永會計師事務所和安永會計師事務所提供,涉及公司的年度審計、季度審查和註冊報表審查,費用為639,333歐元;我們的前審計師畢馬威會計師事務所提供的註冊報表審查服務,費用為105,000歐元。
2020年的審計費用為568 750歐元,與審計服務有關。這些服務是由我們的主要會計師安永會計師事務所(Ernst&Young GmbH Wirtschaftsprüfungsgesellschaft)提供的,涉及我們對公司的年度審計、季度審查和註冊報表審查,費用為488,000歐元,我們的前審計師畢馬威會計師事務所(KPMG AG Wirtschaftsprüfunsgesellschaft)以80,750歐元提供了對公司註冊報表的審查
B.與審計有關的費用
沒有。
C.税費
沒有。
D.所有其他費用
沒有。
E.審計委員會的預批准政策和程序
審計委員會負責任命、更換、補償、評價和監督獨立審計員的工作。作為這項責任的一部分,審計委員會根據審計委員會的預先批准政策,預先批准獨立核數師提供的所有審計和非審計服務,以確保這些服務不會損害核數師獨立於公司的獨立性。
F.如果審計工作大於50%,則由首席會計師以外的其他人進行審計
不適用。
項目16D。豁免審計委員會遵守上市標準
不適用。
項目16E。發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
142 |
目錄 |
項目16F。更改註冊人的認證會計師
本公司獨立註冊會計師事務所於2021年期間並無變動。在我們於2020年7月16日舉行的年度股東大會上,經過審計委員會領導的遴選過程和董事會的建議,安永被股東任命為2020財年的獨立註冊會計師事務所,安永在2021年仍是我們的獨立註冊會計師事務所。
關於我們認證會計師變更的其餘信息已在截至2020年12月31日的年度報告Form 20-F中“預先存檔”(符合交易法第12b-2條的含義)。
項目16G。公司治理
有關我們的公司治理實踐與納斯達克美國上市公司所要求的公司治理實踐之間的重大差異的説明,請參閲“第6項.董事、高級管理人員和員工-C.董事會實踐-公司治理實踐”。
第16H項。煤礦安全信息披露
不適用。
項目16I。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用
143 |
目錄 |
第三部分
項目17.財務報表
我們已經對項目18作出了迴應,而不是這個項目。
項目18.財務報表
財務報表作為本年度報告的一部分提交,請參閲本年度報告的F-1至F-34頁。
項目19.展品
證物編號: |
| 描述 |
1.1*∞ |
| 修訂及重訂InflRx N.V.的組織章程細則。 |
2.1 |
| 註冊權協議(參考2017年11月9日提交給美國證券交易委員會的公司F-1表格登記説明書(文件編號333-220962)生效後修正案的附件4.2併入本文)。 |
2.2 |
| 高級契約表格(通過參考公司於2019年3月28日提交給美國證券交易委員會的F-3ASR表格註冊説明書(文件編號333-230560)的附件4.2併入本文)。 |
2.3 |
| 附屬契約表格(本文參考公司於2019年3月28日向美國證券交易委員會提交的F-3ASR表格註冊説明書(文件編號333-230560)附件4.3而併入)。 |
2.4* |
| 根據1934年《證券交易法》第12條登記的每一適用證券類別的權利説明。 |
4.3† |
| InflRx GmbH與北京德豐瑞生物科技有限公司於2015年12月28日簽訂的共同開發協議,並以2015年12月28日的第1號補充文件(本文參考本公司於2017年11月7日提交美國證券交易委員會的F-1表格登記説明書(第333-220962號文件)修正案第4號附件第10.3號加入本文)。 |
4.4 |
| 董事及高級管理人員賠償協議表(參考公司於2017年10月13日向美國證券交易委員會提交的F-1表格註冊説明書(文件編號333-220962)的附件10.4而併入本文)。 |
4.5 |
| InflRx長期激勵計劃(本文參考公司2017年11月17日提交給美國證券交易委員會的S-8表格註冊説明書(文件編號333-221656)附件99併入)。 |
4.6 |
| InflRx長期激勵計劃修正案(本文參考公司於2020年7月30日向美國證券交易委員會提交的S-8表格註冊説明書(文件編號333-240185)第99.2號)。 |
8.1* |
| 子公司名單。 |
12.1* |
| 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條進行的認證。 |
12.2* |
| 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條進行的認證。 |
13.1* |
| 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證。 |
13.2* |
| 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條的認證。 |
15.1* |
| 經安永會計師事務所同意。 |
15.2* |
| 經畢馬威股份公司同意。 |
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101.INS* |
| 內聯XBRL實例文檔。 |
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101.SCH* |
| 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 |
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101.CAL* |
| 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 |
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101.DEF* |
| 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 |
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101.LAB* |
| 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 |
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101.PRE* |
| 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 |
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104* |
| 封面交互數據文件(嵌入在內聯XBRL文檔中)。 |
______________
* | 現提交本局。 |
† | 對展品的某些部分給予保密待遇。機密材料被遺漏,並單獨提交給美國證券交易委員會。 |
∞ | 荷蘭語原文的英文翻譯。 |
144 |
目錄 |
簽名
註冊人特此證明其符合提交表格20-F的所有要求,並已正式安排並授權以下籤署人代表其在表格20-F中籤署本年度報告。
InflRx N.V. | |||
由以下人員提供: | /s/尼爾斯·裏德曼 | ||
| 姓名: | 尼爾斯·裏德曼 | |
標題: | 董事首席執行官兼首席執行官 | ||
日期:2022年3月24日 |
由以下人員提供: | /s/託馬斯·塔普肯 | ||
| 姓名: | 託馬斯·塔普肯 | |
標題: | 首席財務官 | ||
日期:2022年3月24日 |
145 |
目錄 |
合併財務報表索引
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| 頁面 |
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID: |
| F-2 |
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID:1021) |
| F-3 |
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截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合經營和全面虧損報表 |
| F-4 |
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截至2021年和2020年12月31日的合併財務狀況報表 |
| F-5 |
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截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合股東權益變動表 |
| F-6 |
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截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表 |
| F-7 |
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合併財務報表附註 |
| F-8 |
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F-1 |
獨立註冊會計師事務所報告
致InflRx N.V.的股東和董事會:
對合並財務報表的幾點看法
我們已審計了隨附的InflRx N.V.及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合財務狀況表,以及截至2021年12月31日的兩個年度的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益變動和現金流量,以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為,綜合財務報表按照國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則,在所有重要方面公平地反映了本公司於2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況,以及截至2021年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計,以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此,我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/
自2020年以來,我們一直擔任本公司的審計師。
March 23, 2022
F-2 |
目錄 |
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
InflRx N.V.:
對合並財務報表的幾點看法
本公司已審核所附InflRx N.V.及其附屬公司(本公司)截至2019年12月31日止年度的綜合經營報表及全面虧損、股東權益變動及現金流量,以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。吾等認為,綜合財務報表在各重大方面均按照國際會計準則委員會頒佈的國際財務報告準則,公平地反映本公司截至2019年12月31日止年度的經營業績及其現金流量。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計,以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/畢馬威股份公司Wirtschaftsprügersgesellschaft
我們在2008年至2020年期間擔任本公司的審計師。
德國萊比錫
April 28, 2020
F-3 |
目錄 |
InflRx N.V.及其子公司
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合經營和全面虧損報表
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| 注意事項 |
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| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
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| (歐元,股票數據除外) |
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運營費用 |
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研發費用 |
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| 3.1 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
一般和行政費用 |
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| 3.2 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
總運營費用 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
其他收入 |
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其他費用 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
運營結果 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
財政收入 |
| 3.4.1 |
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財務費用 |
| 3.4.1 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) | |
換匯結果 |
| 3.4.2 |
|
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| ( | ) |
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其他財務結果 |
| 3.4.3 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ||
所得税 |
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| |||
當期虧損 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
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|
|
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|
共享信息 |
|
| 3.5 |
|
|
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|
|
加權平均流通股數 |
|
|
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| |||
每股虧損(基本/稀釋後) |
|
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| ( | ) |
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| ( | ) |
|
| ( | ) |
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當期虧損 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
可在以後期間重新分類為損益的其他全面收益(虧損): |
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外幣兑換中的匯兑差額 |
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| ( | ) |
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全面虧損總額 |
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| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-4 |
目錄 |
InflRx N.V.及其子公司
截至2021年和2020年12月31日的合併財務狀況報表
|
| 注意事項 |
|
| 十二月三十一日, 2021 |
|
| 十二月三十一日, 2020 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
| |||||||
資產 |
|
|
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|
|
|
| |||
非流動資產 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
財產和設備 |
|
| 4.1 |
|
|
|
|
|
|
| ||
使用權資產 |
|
| 4.2 |
|
|
|
|
|
|
| ||
無形資產 |
|
| 4.3 |
|
|
|
|
|
|
| ||
其他資產 |
|
| 4.5 |
|
|
|
|
|
|
| ||
金融資產 |
|
| 4.7 |
|
|
|
|
|
|
| ||
非流動資產總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
流動資產 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
流動其他資產 |
|
| 4.5 |
|
|
|
|
|
|
| ||
應收所得税 |
|
| 4.6 |
|
|
|
|
|
|
| ||
金融資產 |
|
| 4.7 |
|
|
|
|
|
|
| ||
現金和現金等價物 |
|
| 4.8 |
|
|
|
|
|
|
| ||
流動資產總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
總資產 |
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| ||
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|
權益和負債 |
|
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|
|
|
|
權益 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
已發行資本 |
| 4.9.1 |
|
|
|
|
|
|
| |||
股票溢價 |
| 4.9.3 |
|
|
|
|
|
|
| |||
其他資本儲備 |
| 4.9.3 |
|
|
|
|
|
|
| |||
累計赤字 |
| 4.9.3 |
|
|
| ( | ) |
|
| ( | ) | |
股本的其他組成部分 |
| 4.9.3 |
|
|
|
|
|
| ( | ) | ||
總股本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
非流動負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
租賃負債 |
|
| 4.4 |
|
|
|
|
|
|
| ||
其他負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
非流動負債總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
流動負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
貿易和其他應付款 |
|
| 4.10 |
|
|
|
|
|
|
| ||
收到的政府贈款的負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
租賃負債 |
|
| 4.4 |
|
|
|
|
|
|
| ||
僱員福利 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
其他負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
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條文 |
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流動負債總額 |
|
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|
|
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| ||
總負債 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||
權益和負債總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-5 |
目錄 |
InflRx N.V.及其子公司
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合股東權益變動表
|
|
|
|
|
|
|
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| ||||||||||||||||
|
| 注意事項 |
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| 流通股 |
|
| 已發佈 資本 |
|
| 分享 補價 |
|
| 其他資本儲備 |
|
| 累計赤字 |
|
| 股本的其他組成部分 |
|
| 總計 股權 |
| ||||||||
|
| (in €) |
| |||||||||||||||||||||||||||||
截至2019年1月1日的餘額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
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| |||||||
當期虧損 |
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|
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|
|
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|
|
|
|
|
|
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|
|
| ( | ) |
|
|
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| ( | ) | ||||||
外幣兑換中的匯兑差額 |
|
|
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|
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
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| ||||||||
全面虧損總額 |
|
|
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|
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|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
| (51,077,784 | ) | ||||||
股權結算的股份支付方式 |
|
| 3.6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
已行使的購股權 |
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
截至2019年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
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| ||||||
當期虧損 |
|
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|
|
| - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
| ( | ) | ||||
匯兑差額 |
|
|
|
|
|
| - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
| ( | ) | ||||
外幣的兑換 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
全面虧損總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) | ||||
發行普通股 |
|
| 4.9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
交易成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) | |||||
股權結算的股份支付方式 |
|
| 3.6 |
|
|
| - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
已行使的購股權 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
2020年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
|
| |||||
當期虧損 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
| ( | ) | |||||
外幣兑換中的匯兑差額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
全面虧損總額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
| ( | ) | |||||
發行普通股 |
|
| 4.9 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
交易成本 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) | |||||
股權結算的股份支付方式 |
|
| 3.6 |
|
|
| - |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||
已行使的購股權 |
|
|
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|
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||||||
截至2021年12月31日的餘額 |
|
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
|
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|
|
|
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-6 |
目錄 |
InflRx N.V.及其子公司
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表
|
| 注意事項 |
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 2019 |
| ||||
|
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|
|
| (in €) |
|
|
| |||||||
經營活動 |
|
|
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| ||||
當期虧損 |
|
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) | |
對以下各項進行調整: |
|
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| |
財產和設備、使用權資產和無形資產的折舊和攤銷 |
|
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|
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|
|
| ||||
財務淨收入 |
|
| 3.4 |
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
| ( | ) | |
基於股份的支付費用 |
|
| 3.6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
淨匯差 |
|
|
|
|
|
|
|
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| ( | ) |
|
| ( | ) | |
其他非現金調整 |
|
|
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| |||
以下內容中的更改: |
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其他資產 |
|
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
僱員福利 |
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| ( | ) |
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| ||
其他負債 |
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| ( | ) | ||
收到的政府贈款的負債 |
|
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| |||
貿易和其他應付款 |
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| ( | ) |
|
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| ||
收到的利息 |
|
|
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|
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| |||
支付的利息 |
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| ( | ) |
|
| ( | ) |
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| ( | ) |
用於經營活動的現金淨額 |
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|
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
投資活動 |
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|
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|
購買無形資產和財產及設備 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
購買流動和非流動金融資產 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
流動金融資產到期收益 |
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| |||
投資活動的現金淨額 |
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| ( | ) |
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| ||
融資活動 |
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|
發行普通股所得款項 |
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| 4.9 |
|
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|
| |||
發行普通股的交易成本 |
|
|
|
|
|
| ( | ) |
|
| (729,841 | ) |
|
|
| |
行使購股權所得款項 |
|
| 3.6 |
|
|
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|
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| |||
償還租賃債務 |
|
|
|
|
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
融資活動產生的現金淨額[用於] |
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| ( | ) | ||
現金和現金等價物淨增加/(減少) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
匯率變動對現金及現金等價物的影響 |
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| ( | ) |
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| ||
期初現金及現金等價物 |
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|
|
|
|
|
|
|
| |||
期末現金及現金等價物 |
|
| 4.8 |
|
|
|
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|
|
|
|
|
|
附註是這些合併財務報表的組成部分。
F-7 |
目錄 |
InflRx N.V.及其子公司
合併財務報表附註
1.企業信息
根據董事會於2022年3月23日的決議,InflRx N.V.及其附屬公司(統稱“本集團”)截至2021年12月31日止年度的綜合財務報表已獲授權發佈。InflRx N.V.(“本公司”)是一家荷蘭上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap),公司總部設在荷蘭阿姆斯特丹,並在荷蘭商會商業登記簿上註冊,編號為68904312。該公司的註冊辦事處位於德國耶拿07745號的Winzerlaer Stra?e 2。自2017年11月10日起,InflRx N.V.的普通股已在納斯達克全球精選市場掛牌上市,交易代碼為“IFRX”。
InflRx N.V.及其子公司是一家臨牀階段的生物製藥集團,專注於應用其專有的抗C5a技術來發現和開發補體激活因子C5a的一流、有效和特定的抑制劑。
子公司為本集團擁有控制權的所有實體。當本集團因參與某實體的活動而面臨或有權獲得可變回報時,本集團控制該實體,並可能透過其指導該實體活動的權力而影響該等回報。附屬公司自本集團取得控制權之日起全面合併。它們從控制停止之日起解除合併。本集團採用會計收購法核算業務合併。公司間交易、集團公司間交易的餘額和未實現收益被沖銷。除非交易提供轉讓資產減值的證據,否則未實現損失也將被註銷。
本集團於2021年12月31日的附屬公司列載如下。除非另有説明,否則他們的股本完全由本公司直接持有的普通股組成,持有的所有權權益比例等於本公司持有的投票權。
|
| 營業地點/ |
|
| 公司持有的所有權權益 |
|
| ||||||||
名字 |
| 註冊國家/地區 |
| 功能貨幣 |
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 主要活動 | |||
InflRx GmbH |
|
|
|
| % |
|
| % |
| ||||||
InflRx製藥公司 |
|
|
|
| % |
|
| % |
|
2.重大會計政策
2.1.準備的基礎
本集團的綜合財務報表乃根據國際會計準則委員會(下稱“IFRS”)頒佈的國際財務報告準則編制。
綜合財務報表是按歷史成本編制的。本集團的這些綜合財務報表由本公司及其全資子公司InflRx GmbH和InflRx製藥公司組成。綜合財務報表以歐元(歐元)表示。該集團的列報貨幣是歐元,因為最大的運營公司InflRx GmbH的功能貨幣仍然是歐元。InflRx N.V.和InflRx製藥公司的本位幣是美元(美元),因為它們的大部分收入和支出都是以美元計算的。除非另有説明,所有以歐元表示的財務信息都已四捨五入為最接近的歐元。
F-8 |
目錄 |
2.2.重要會計政策摘要
本節介紹在編制這些合併財務報表時採用的重要會計政策。除非另有説明,這些政策一直適用於提交的所有年份。
2.2.1.工作組通過的新的和修訂的標準
以下所列修訂及解釋於2021年首次適用,但對本集團的綜合財務報表並無重大影響:
| · | 利率基準改革--第二階段,對IFRS 9、IAS 39、IFRS 7、IFRS 4和IFRS 16的修正 |
|
|
|
| · | 與新冠肺炎相關的租金優惠,國際財務報告準則第16號修正案 |
2.2.2.新標準尚未採用
以下修訂將於2022年1月1日生效,預計不會對集團的綜合財務報表產生實質性影響:
| · | 參考概念框架--《國際財務報告準則3》修正案 |
|
|
|
| · | 不動產、廠房和設備:預期用途前的收益--《國際會計準則》第16號修正案 |
|
|
|
| · | 繁重的合同.履行合同的費用.對國際會計準則第37號的修改 |
|
|
|
| · | AIP IFRS 9金融工具--‘10%’的費用 |
未來一段時間將採用下列準則,並正在評估其對本集團綜合財務報表的潛在影響:
| · | 國際財務報告準則第17號保險合同 |
|
|
|
| · | 對《國際會計準則》第1號財務報表列報的修訂:負債分類為流動或非流動,負債分類為流動或非流動 |
|
|
|
| · | 國際會計準則第8號會計政策修正案、會計估計的變化和錯誤:會計估計的定義 |
|
|
|
| · | 對國際會計準則第12號與單一交易產生的資產和負債有關的遞延税項的修正 |
|
|
|
| · | 會計政策披露--對《國際會計準則1》和《國際財務報告準則實務報表2》的修正 |
2.2.3.當期和非當期分類
本集團按流動/非流動分類在財務狀況表中列報資產及負債。
流動資產包括作為正常經營週期(假設經營週期為12個月)的一部分而出售、消耗或變現的資產,或現金及現金等價物,除非在報告期後至少12個月內被限制交換或用於清償負債。所有其他資產都歸類為非流動資產。
流動負債,例如貿易應付賬款、租賃負債或為期最長12個月的員工福利,以及營運成本或社會保障費用的應付款項,均為本公司正常營運週期所用營運資金的一部分。即使此類經營項目應在報告期後12個月以上結清,也應歸類為流動負債。所有其他負債均歸類為非流動負債。
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2.2.4。外幣交易
以外幣進行的交易最初使用交易日的即期匯率折算成相應的功能貨幣。不以功能貨幣計價的貨幣項目隨後使用期間終了時適用的匯率進行折算。由此產生的貨幣收益和損失直接在損益中確認。
合併時,業務的資產和負債以歐元以外的貨幣(公司的列報貨幣)按報告日的匯率換算為歐元,其經營報表按報告期內的月平均匯率換算。折算為合併產生的匯兑差額在其他全面收益(OCI)中確認。在處置海外業務時,與該特定海外業務有關的保監處組成部分重新分類為損益。OCI在合併財務狀況表中被披露為“其他權益組成部分”。
2.2.5.來自政府和類似機構的贈款
該集團從政府機構和類似機構獲得贈款,以積極參與具體的研究和開發項目。當有合理的保證將收到贈款並且所有贈款條件都將得到滿足時,才承認贈款。如果在產生符合資格的費用或購買的資產之前或在所有贈款條件得到滿足之前收到贈款資金,這些金額將作為負債記錄在其他負債中。如果基金償還費用,則在發生相應費用的期間(或對於在所有贈款條件得到滿足之前發生的費用,在滿足所有贈款條件的合理保證期間內),將負債攤銷為其他營業收入。根據贈款條款,授予人一般有權在政府贊助的項目結束後五年內審核集團提交的符合條件的費用。
在2021年期間,該公司從德國聯邦政府獲得了高達歐元的贈款,用於資助Viloblimab的部分臨牀開發和製造相關活動,用於治療重症新冠肺炎患者
從這筆贈款中,InflRx收到了歐元的付款
2.2.6。現金流量表、現金和現金等價物的附註
合併現金流量表是使用業務活動現金流量的間接法編制的。合併現金流量表中披露的現金由現金和現金等價物組成。現金包括手頭現金和活期存款。現金等價物為短期銀行存款,可隨時兑換為已知數額的現金,且不受原始到期日為三個月或以下的價值變化重大風險的影響。支付和收到的利息包括在經營活動的現金中。
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2.2.7。研發費用
研發費用包括第三方服務、工資和薪金、材料成本、知識產權相關費用、相關設備和無形資產的折舊和攤銷以及管理費用。研究和開發費用主要包括臨牀試驗和公司臨牀藥物產品的製造成本;此外,臨牀前活動和基礎研究活動的成本也發生了。
如果符合《國際會計準則》第38條的標準,則必須將開發費用資本化。在本報告所述期間,沒有將開發費用資本化,因為管理層不相信國際會計準則第38號的所有確認標準都得到了滿足。這一評估是由於藥物開發中普遍存在的不確定性和監管要求的不可預測性。因此,研究支出和開發支出在發生時計入。
2.2.8。僱員福利
2.2.8.1。短期僱員福利
工資、薪金和現金獎金的負債按債務清償時預計支付的金額計量。這些負債在合併財務狀況表中作為員工福利列示。如本集團因該僱員過去提供的服務而現時有法律或推定責任支付該金額,且該責任可可靠地估計,則確認該責任。
2.2.8.2。基於股份的支付交易
授予員工的以股權結算的股份支付安排於授予日的公允價值一般確認為支出,並在獎勵歸屬期間相應增加股本。對確認為費用的金額進行調整,以反映預計將滿足相關服務條件的獎勵數量,包括估計的沒收金額,以便最終確認的金額以在歸屬日期滿足相關服務條件的獎勵數量為基礎。對於即時歸屬的以股份為基礎的支付獎勵,以股份為基礎的支付的授予日公允價值的計量以反映該等條件,預期結果與實際結果之間的差異不會確認損益。
2.2.9。租約安排
該集團租賃各種物業、實驗室和辦公設備以及汽車。租賃合同通常為一至三年的固定期限,但也可能有續訂選項。租賃協議不強加任何契約,但租賃資產不得用作借款目的的抵押品。
2.2.9.1。使用權資產
本集團於租賃開始之日(即標的資產可供使用之日)確認使用權資產。使用權資產按成本減去任何累計折舊和減值損失計量,並根據租賃負債的任何重新計量進行調整。使用權資產成本包括已確認的租賃負債額、已產生的初始直接成本和在生效日期或之前支付的租賃付款減去收到的任何租賃獎勵。除非本集團合理地確定將於租賃期結束時取得租賃資產的所有權,否則確認使用權資產將按其估計使用年限及租賃期中較短的一項按直線原則折舊。截至2021年12月31日,公司使用權資產的剩餘使用壽命
2.2.9.2。租賃負債
於租賃開始日期,本集團確認將於租賃期內支付的按租賃付款現值計算的租賃負債。租賃付款包括固定付款(包括實質固定付款)減去任何應收租賃獎勵、取決於指數或費率的可變租賃付款以及根據剩餘價值擔保預期支付的金額。租賃付款還包括本集團合理確定將行使的購買選擇權的行使價,以及支付終止租賃的罰款(如果租賃期限反映本集團行使終止選擇權)。不依賴於指數或費率的可變租賃付款在觸發付款的事件或條件發生的期間確認為費用。
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目錄 |
在計算租賃付款現值時,本集團採用租賃開始日的遞增借款利率,因為租賃中隱含的利率不容易確定。在生效日期後,租賃負債額增加以反映利息的增加,並減少所支付的租賃付款。此外,如果租賃負債的賬面價值發生變化、租賃期限發生變化、實質固定租賃付款發生變化或購買相關資產的評估發生變化,租賃負債的賬面價值將被重新計量。
2.2.9.3。短期租賃和低值資產租賃
本集團將短期租約確認豁免適用於其短期機器及設備租約(即租期自生效日期起計12個月或以下且不含購買選擇權的租約)。它還將低價值資產確認豁免的租賃適用於被認為是低價值的辦公設備租賃。短期租賃和低價值資產租賃的租賃付款在租賃期內按直線原則確認為費用。
2.2.9.4。合同租賃期限的確定
於生效日期後,如本集團控制範圍內發生重大事件或情況變化,並影響其行使續期選擇權的能力,本集團將重新評估租賃期。
本集團進一步將租期釐定為租約的不可撤銷年期,以及在合理地確定將會行使的情況下延長租約的選擇權所涵蓋的任何期間,或在合理確定不會行使的情況下終止租約的選擇權所涵蓋的任何期間。
目前還導致使用權資產資本化的租約不包括任何續訂選項。對於具有潛在續訂選擇權的未來租賃合同,公司將運用判斷來評估其是否合理地確定行使續訂選擇權。在這樣做時,管理層將考慮所有相關因素,這些因素為其行使續展創造了經濟誘因。
2.2.10。利息收入
利息收入來自計息金融資產,包括現金等價物。現金及現金等價物的利息收入、按實際利率法計算的按攤銷成本計算的金融資產的利息收入在綜合經營報表和全面虧損中確認為財務收入的一部分。
2.2.11。無形資產
無形資產主要包括購買的IT軟件。無形資產初步按收購成本計量,包括準備資產作預期用途的任何直接應佔成本減去累計攤銷及累計減值虧損(如有)。當一項資產可供使用時,攤銷就開始了,攤銷是用直線法計算的,以便在估計的使用年限內分攤成本。無形資產的使用年限在每個報告日期進行審核。軟件在三年內攤銷。對可用年限的任何調整的影響都被預期確認為會計估計的變化。本集團只擁有使用年限確定的無形資產。
2.2.12。財產和設備
實驗室及辦公設備按歷史成本減去累計折舊及累計減值損失(如有)列賬。歷史成本包括直接可歸因於購買項目的支出。
所有維修和保養都在發生維修的財政期間在損益中確認,因為它們不構成一項單獨的資產。
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目錄 |
實驗室和辦公室設備的折舊是使用直線法計算的,以便在其估計使用壽命內分攤成本,如下所示:
| · | 實驗室設備:三臺至 |
|
|
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| · | 辦公設備:一至五年 |
資產的剩餘價值和使用年限在每個報告期結束時進行審查,並在適當情況下進行調整。
出售的收益和損失是通過比較收益和賬面金額來確定的,並在綜合經營表和全面虧損表中的“其他收入”或“其他費用”中確認。
2.2.13。資產減值
在每個報告日期,本集團都會評估是否有資產可能減值的跡象。如有任何減值跡象或需要進行年度減值測試,本集團估計資產的可收回金額。一項資產的可收回金額是該資產的公允價值減去處置成本及其使用價值後的較高者。它是針對單個資產確定的,除非該資產不產生基本上獨立於其他資產或資產組的現金流入,在這種情況下,它是在現金產生單位的水平上確定的。如果一項資產的賬面金額超過其可收回金額,該資產將減值並減記至其可收回金額。在評估使用價值時,估計的未來現金流量使用税前貼現率折現至其現值,該貼現率反映當前市場對貨幣時間價值和資產特有風險的評估。
若自上次確認減值虧損以來用以釐定資產可收回金額的估計有所變動,則先前確認的任何減值虧損將予以撥回。沖銷不得超過在攤銷或折舊後確定的賬面金額,如果該資產在以前的期間沒有確認減值損失的話。沖銷的金額在該期間的損益中確認。
2019年、2020年或2021年沒有減值或減值逆轉。
2.2.14。金融資產和負債(金融工具)
2.2.14.1。定義
金融工具是指產生一個實體的金融資產和另一個實體的金融負債或權益工具的任何合同。本集團的金融資產包括主要報價的固定利息債務證券。財務負債包括貿易和其他應付款項(包括研發項目的應計負債)。
2.2.14.2。識別和取消識別的標準、初始測量
一般情況下,金融資產的購買或銷售於結算日確認,即本集團呈交或收到櫃枱表現(通常為現金)之日。本集團最初按其公允價值加交易成本計量金融資產。
本集團於非衍生金融負債按公允價值扣除直接應佔交易成本淨額產生之日初步確認。當合同義務被解除、註銷或到期時,本集團將不再確認金融負債。
2.2.14.3.後續測量方法
考慮到本集團管理金融資產的業務模式(其目標是持有金融資產以收取合約現金流)及其合約現金流特徵,即僅就未償還本金支付本金和利息,本集團將報價的債務證券以固定利率分類,隨後採用實際利息法(EIR)按攤銷成本計量。金融資產也應計提減值準備。
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本集團的財務負債分類為其後按攤銷成本計量,而攤銷成本乃考慮收購的任何折讓或溢價以及作為企業內部回報率組成部分的費用或成本而計算。
對綜合財務狀況表賬面金額的分析(按計量類別分列)在“4.7金融資產和金融負債”項下披露。
2.2.14.4.實現收入和費用的標準
利息收入按相關實際利率計提。負債的利息支出,如果有,也是根據實際利率計提的。
出售金融工具的收益和損失在所有重大風險和報酬轉移後予以全額確認。在風險和報酬部分轉移的情況下,將區分控制權是保留在公司手中還是被轉移。
金融資產的減值損失在損益中確認。本集團確認所持有金融資產的預期信貸損失(ECL)準備,見附註‘3.4財務淨額’。
ECL基於根據合同到期的合同現金流量與本集團預期收到的所有現金流量之間的差額,按原始實際利率的近似值貼現。ECL一般分為兩個階段。對於自最初確認以來信用風險沒有顯著增加的信用風險敞口,為未來12個月內可能發生的違約事件(12個月ECL)導致的信用損失提供ECL。對於那些自最初確認以來信用風險顯著增加的信用風險敞口,無論違約的時間(終身ECL)如何,都需要為風險敞口剩餘壽命內預期的信用損失撥備損失準備金。對於具有較高信用評級且自初始確認以來信用風險沒有顯著增加的固定利率報價債務證券,本集團使用信用機構發佈的CDS定價信息(即信用違約互換價值)來確定信用違約風險敞口,並確認12個月的ECL。
2.2.15。公允價值計量
本集團並無按公允價值計量任何金融資產或負債。所有金融工具的賬面值均接近其公允價值,但披露公允價值的報價債務證券除外(見‘4.7金融資產和金融負債’)。
在計量資產或負債的公允價值時,本集團將盡可能使用可觀察到的市場數據。根據估值技術中使用的投入,公允價值在公允價值層次結構中分為不同的級別,具體如下:
| · | 第1級,相同資產或負債在活躍市場的報價。 |
|
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| · | 第2級,第1級所包括的報價以外的投入,可以直接(作為價格)或間接(從價格得出)觀察到。 |
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| · | 第3級,不以可觀察市場數據為基礎的工具的投入(不可觀察的投入)。 |
如果用於計量資產或負債的公允價值的投入屬於公允價值層次結構的不同級別,則公允價值計量整體歸類於公允價值層次結構的同一水平,作為對整個計量重要的最低水平投入。
本集團將在發生變動的報告期結束時確認公允價值層級之間的轉移。
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目錄 |
2.2.16。所得税
所得税包括當期税和遞延税。本期及遞延税項於損益中確認,但與權益或其他全面虧損中直接確認的項目有關者除外。
2.2.16.1。當期所得税
當期所得税資產和負債按預期可向税務機關收回或支付的金額計量。本年度應課税收入或虧損的預期應付或應收税款,是根據報告日期頒佈或實質頒佈的税率以及對往年應付税款的任何調整而計算的。
於所述期間內,本集團並無產生所得税開支。銀行代扣代繳、匯入税務機關的税款,報送年度納税申報單後予以退還。
2.2.16.2。遞延所得税
遞延税項是就財務報告用途的資產及負債的賬面金額與用於税務目的的金額之間的暫時性差異而確認。如導致遞延税項初步確認的交易並非業務合併,且不影響會計或税項損益,則不會就與資產及負債相關的暫時性差額確認遞延税項。
遞延税項是根據截至報告日期已頒佈或實質頒佈的法律,按預計將適用於暫時性差額的税率計量。
只有在本集團有足夠的應課税暫時性差異或有令人信服的證據證明將有足夠的未來應課税利潤可用於抵銷未使用的税項虧損的情況下,才會確認由税項虧損結轉產生的遞延税項資產。於二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日,根據管理層的判斷,不可能有應課税利潤可用來抵銷未使用的税項虧損;因此,綜合財務狀況表內並無確認遞延税項資產。
2.3.重大會計判斷、估計和假設
按照《國際財務報告準則》編制合併財務報表要求管理層作出判斷、估計和假設,這些判斷、估計和假設會影響會計政策的應用以及資產、負債、收入和費用的報告金額。實際結果可能與這些估計不同。
我們會不斷檢討估計數字和基本假設。會計估計數的修訂在修訂估計數的期間和受影響的任何未來期間確認。在編制這些綜合財務報表時,管理層在應用本集團會計政策時作出的關鍵判斷涉及以下幾個方面:
基於股份支付的會計核算
於釐定授予日期股份支付獎勵的公允價值時,必須就授予的主要參數作出假設(見附註‘3.6.2已授予購股權的公允價值計量’)。於2021年,本公司的股價波動假設為
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第三方研發臨牀試驗應計項目及相關費用的計量
在衡量報告期內的研發費用時,本公司估計尚未收到第三方服務提供商發票時應確認的費用和應計負債(例如,本公司合同研究機構(CRO)收取的傳遞成本並超過任何預付款)。CRO對項目服務開具發票的時間安排遵循合同記賬時間表,可以在報告期之前或之後的幾個月進行。這一估計涉及確定完成百分比,由內部研發項目經理評估和估計為從CRO承包的個別項目活動提供的服務的程度,並由控制部門進行審查。這一完成百分比用於衡量截至報告日期已提交的未開賬單項目活動的金額以及由此產生的相關研發費用和應確認的負債。
完成百分比估計數是根據當時可獲得的最佳信息得出的。然而,未來可能會有更多的信息,管理層可能會在未來的這些時期調整估計數。在這種情況下,當實際活動水平變得更加確定時,公司可能被要求在未來期間記錄研究和開發費用的調整。本公司將由此產生的費用增加或減少視為估計的變化,並反映在確定的期間內研究和開發費用的變化。
該公司已積累了歐元
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3.合併經營報表和全面虧損
3.1.研發費用
與2020年相比,2021年的研發費用有所增加,主要是因為我們的新冠肺炎試驗第三階段的費用增加。下表顯示了研究和開發費用的構成。
研發費用 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
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| (in €) |
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第三方服務 |
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其中臨牀材料的製造 |
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其中包括臨牀、臨牀前研究 |
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員工福利支出 |
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其中以股權結算的股份支付費用 |
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律師費和諮詢費 |
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其他費用 |
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總計 |
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3.2.一般和行政費用
一般和行政費用包括下列項目。與前一年相比,2021年的增長主要是由於員工福利支出增加,以及公司業務活動的增加和作為美國上市公司運營的費用。
一般和行政費用 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
| |||
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| (in €) |
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員工福利支出 |
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其中以股權結算的股份支付費用 |
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律師費和諮詢費 |
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保險費 |
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折舊及攤銷費用 |
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非執行董事的薪酬支出 |
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其他費用 |
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總計 |
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3.3.員工福利支出
下表顯示了員工福利支出的項目:
員工福利支出 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
| |||
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| (in €) |
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工資和薪金 |
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社會保障繳費(僱主分擔) |
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股權結算股份支付費用(見附註4.7股份支付) |
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其他 |
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總計 |
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員工數量從2020年底的47.3 FTE和2019年底的43.7 FTE增加到2021年底的55.9全職當量(FTE)(數字是截至12月31日,不是年度平均數字)。
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3.4.淨財務業績
3.4.1。財務結果
財務結果 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
| |||
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| (in €) |
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財政收入 |
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利息收入 |
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財務費用 |
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利息支出 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
租賃負債利息 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
總計 |
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利息收入來自公司及其子公司持有的有價證券和美元短期存款。與2020年相比,利息收入減少了歐元
3.4.2。換匯結果
換匯結果 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
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| (in €) |
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換匯結果 |
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外匯收入 |
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匯兑費用 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
總計 |
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| (776,513 | ) |
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外匯收支主要來源於不以美元為本位幣的集團主體。這些實體按報告日的匯率換算美元現金、現金等價物和有價證券。任何由此產生的翻譯差異都會在PROfft和fiLost中確認。這些收益和損失是由截至報告日期的匯率變化造成的,最終可能無法實現。
3.4.3.其他財務結果
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| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
| |||
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| (in €) |
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| |||||
其他財務結果 |
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| ( | ) |
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| ( | ) |
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其他財務結果包括一歐元的費用
3.5.每股虧損
每股普通股虧損的計算方法是將當期虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。2021財政年度已發行普通股的加權數目為
對於本公司處於虧損狀態的期間,每股攤薄虧損與每股基本虧損相同,因為行使股票期權時將發行的加權平均股份數量將產生反攤薄效應。
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目錄 |
3.6.基於股份的支付
3.6.1.股權結算的股份支付安排
在2016年前的幾輪歷史融資中,InflRx GmbH建立了股權結算的基於股份的支付計劃。這些InflRx GmbH期權於2017年11月轉換為InflRx N.V.普通股的期權:
|
| 2021 選項 |
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| 2021 WAEP* |
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| 2020 選項 |
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| 2020 WAEP |
| ||||
截至1月1日的未償還款項 |
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| € |
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| € |
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年內進行的運動 |
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| ||||
截至12月31日的未償還款項 |
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| € |
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| € |
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可於12月31日行使 |
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| 148,433 |
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| € | 0.01 |
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| 148,433 |
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| € | 0.01 |
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*加權平均股價(WAEP) |
年底時所有未償還期權的行權價均為歐元。
根據2016年購股權計劃(“2016計劃”)的條款和條件,InflRx GmbH向董事、高級管理人員和關鍵員工授予認購InflRx GmbH普通股的權利。這些InflRx GmbH期權於2017年11月轉換為InflRx N.V.普通股的期權:
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| 2021 選項 |
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| 2021 WAEP* |
| 2020 選項 |
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| 2020 WAEP* | |||
截至1月1日的未償還款項 |
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| $3.35/€2.73 |
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| $3.35/€2.98 | |||
年內進行的運動 |
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| ( | ) |
| $3.35/€2.83 |
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| ( | ) |
| $3.35/€2.94 | |
截至12月31日的未償還款項 |
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| $3.35/€2.96 |
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| $3.35/€2.73 | |||
可於12月31日行使 |
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| 888,632 |
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| $3.35/€2.96 |
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| 1,094,852 |
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| $3.35/€2.73 | |
*一歐元使用的換算率:2021年12月31日$0.8829,2021年平均匯率$0.8449,2020年12月31日$ |
截至2021年12月31日,未行使購股權的加權平均剩餘合約期為
在完成首次公開募股的同時,InflRx N.V.制定了一項新的激勵計劃(“2017長期激勵計劃”)。根據2017年長期激勵計劃授予的股權激勵獎勵,可供發行的普通股初始最高數量等於
|
| 2021 選項 |
|
| 2021 WAEP* |
| 2020 選項 |
|
| 2020 WAEP* | |||
截至1月1日的未償還款項 |
|
|
|
| $3.59/€2.93 |
|
| 2,181,105 |
|
| $3.44/€3.06 | ||
年內批出 |
|
|
|
| $4.53/€3.82 |
|
|
|
| $4.83/€4.23 | |||
在本年度內被沒收 |
|
| ( | ) |
| $4.76/€4.02 |
|
| ( | ) |
| $3.35/€2.94 | |
年內進行的運動 |
|
| ( | ) |
| $3.35/€2.83 |
|
| ( | ) |
| $3.61/€3.17 | |
截至12月31日的未償還款項 |
|
|
|
| $3.95/€3.49 |
|
| 2,146,478 |
|
| $3.59/€2.93 | ||
可於12月31日行使 |
|
|
|
| $3.89/€3.43 |
|
|
|
| $3.46/€2.82 | |||
*一歐元的換算率:2021年12月31日$ |
截至2021年12月31日,未行使購股權的加權平均剩餘合約期為
F-19 |
目錄 |
對於在2021年12月31日未授予未歸屬股票期權的授予,2021年授予的期權歸屬於一年以上。在2021年前授予的期權將根據授予情況在兩年或三年內歸屬,其中分別有1/2或1/3的期權在歸屬開始後的第一年結束後歸屬,其餘期權在此後按月等額歸屬。該等未歸屬購股權的歸屬須受歸屬時仍受僱的服務條件所規限,並不適用任何市場或業績條件。
年內已授出期權的加權平均公允價值為#美元。
有關已授購股權的公允價值計量,請參閲下表。
2021年、2020年和2019年的獎項沒有取消或進一步修改。
3.6.2.已授購股權的公允價值計量
根據2017年長期激勵計劃授予的期權的公允價值是使用Black-Scholes估值模型確定的。由於本公司普通股於納斯達克全球精選市場上市,故採用普通股於授出日的收市價。
該模型的其他重要投入如下(加權平均):
已授出購股權 |
| 選項 |
|
| 公允價值 每個選項 |
|
| 截至授予日的外匯匯率 |
|
| 公允價值 每個選項 |
|
| 授出日的股價/ 行權價格 |
|
| 預期波動率 |
|
| 預期壽命 (基於中間價) |
|
| 無風險利率 (內插,美國主權條帶曲線) |
| ||||||||
2019 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||
一月一日 |
|
| — |
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 3,00 | % | ||||||
2月4日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 2,60 | % | |||||||
5月14日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | ||||||||
重新定價,7月3日 |
|
| — |
|
| $0.46-$1.08 |
|
|
|
|
| €0.40-€0.96 |
|
| $ |
|
|
|
|
| 2.3-4.6 |
|
|
| % | |||||||
10月24日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 1,65 | % | |||||||
12月16日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 1,79 | % | |||||||
12月16日* |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 1,79 | % | |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
2018年11月20日, | ||||||||||||||||||||||||||||||||
*授予執行管理層的期權 |
F-20 |
目錄 |
已授出購股權 |
| 選項 |
|
| 公允價值 每個選項 |
|
| 截至授予日的外匯匯率 |
|
| 公允價值 每個選項 |
|
| 授出日的股價/ 行權價格 |
|
| 預期波動率 |
|
| 預期壽命 (基於中間價) |
|
| 無風險利率 (內插,美國主權條帶曲線) |
| ||||||||
2020 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| ||||||||
9月18日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | ||||||||
9月18日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
| 5.0 |
|
|
| % | |||||||
十月一日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $4.28/$4.83 |
|
|
|
|
|
| 5.0 |
|
|
| % | |||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||
在2020年授予的選擇權中,有200 000個授予了執行管理層成員。對於其中的150,000個選項,按照IFRS 2的定義,授予日期確定為2020年10月1日,即獲獎者開始就業的日期。 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||
2021 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1月4日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | ||||||||
1月4日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
| 5.50 |
|
|
| % | |||||||
7月2日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | ||||||||
7月2日 |
|
|
|
| $ |
|
|
|
|
| € |
|
| $ |
|
|
|
|
|
|
|
|
| % | ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
中的 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
上述所有股票期權的預期股息均為零。 |
預期波動率一直基於該公司股價的歷史波動率。考慮到2019年6月5日價格的大幅下跌,計算了包括和不包括本交易日在內的平均波動率為
這些工具的預期壽命的結果範圍一直基於對所考慮情景中期權持有人行為的預期。
由於2017年長期激勵計劃中定義的反攤薄條款,股息率不受影響。
F-21 |
目錄 |
2020年7月16日,股東周年大會通過了2017年長期激勵計劃(LTIP)修正案,自2021年1月1日起生效:
| · | 自2021年1月1日起,將根據長期投資協議可供發行的公司資本中普通股的年度最高數量增加至 |
|
|
|
| · | 取消LTIP的某些限制,這將允許管理LTIP的委員會和董事會(I)降低根據LTIP發行的任何購股權和/或股份增值權的每股行使價,或採取任何其他行動被視為獎勵的‘重新定價’,以及(Ii)取消根據LTIP授予的任何購股權和/或股份增值權,以換取現金或其他獎勵,在任何情況下,無需事先獲得本公司股東的批准。 |
F-22 |
目錄 |
4.合併財務狀況表
4.1.財產和設備
|
| 財產和設備 |
|
| 預付款 付款 |
|
| 總計 |
| |||
成本 |
| (in €) |
|
|
| |||||||
2020年1月1日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
加法 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
處置 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2020年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
加法 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
處置 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
累計折舊 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年1月1日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
當年的折舊費用 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
處置 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2020年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
當年的折舊費用 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
處置 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2021年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
賬面淨值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
|
F-23 |
目錄 |
4.2.使用權資產
|
| 建築物 |
|
| 汽車 |
|
| 總計 |
| |||
成本 |
| (in €) |
|
|
| |||||||
2020年1月1日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
加法 |
|
| — |
|
|
|
|
|
|
| ||
處置 |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2020年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
加法 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
處置 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
累計折舊 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年1月1日 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
當年的折舊費用 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
處置 |
|
| — |
|
|
|
|
|
|
| ||
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2020年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
當年的折舊費用 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
處置 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2021年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
賬面淨值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
F-24 |
目錄 |
4.3.無形資產
|
| 購買的IT軟件 |
|
| 為軟件支付預付款 |
|
| 總計 |
| |||
成本 |
| (in €) |
|
|
| |||||||
2020年1月1日 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
加法 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
重新分類 |
|
|
|
|
| ( | ) |
|
| — |
| |
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2020年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
加法 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
重新分類 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
累計攤銷 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年1月1日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
本年度攤銷費用* |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
匯兑差異 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2020年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
本年度攤銷費用 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
匯兑差異 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| ( | ) |
2021年12月31日 |
|
| ( | ) |
|
| — |
|
|
| (485,726 | ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
賬面淨值 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2020年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
| ||
2021年12月31日 |
|
|
|
|
| — |
|
|
|
|
無形資產攤銷包括在“研發費用”項目中(2021年:歐元
F-25 |
目錄 |
4.4.租契
租賃義務包括根據主要與本公司辦公空間租賃有關的不可撤銷租賃協議支付的款項。該公司物業的租賃條款將於2022年12月在德國耶拿到期,2027年5月在德國馬丁斯瑞德到期,2024年4月在美國安娜堡到期。
以下為本集團租賃負債的賬面金額及變動情況:
租賃負債 |
| 2021 |
|
| 2020 |
| ||
|
|
|
|
|
|
| ||
截至1月1日 |
|
|
|
|
|
| ||
加法 |
|
|
|
|
|
| ||
不再認識 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
付款 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
應計利息支出的短期負債 |
|
|
|
|
| ( | ) | |
外匯差價 |
|
|
|
|
| ( | ) | |
截至12月31日 |
|
|
|
|
|
|
以下是在損益中確認的金額:
|
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 2019 |
| |||
|
| (in €) |
|
|
| |||||||
使用權資產折舊費用(見附註4.2) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
租賃負債利息支出 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
租賃產生的租金費用 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
其中的短期租賃(包括在行政費用中) |
|
| — |
|
|
|
|
|
|
| ||
租賃低值資產(計入行政費用) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
在損益中確認的總金額 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
該集團租賃歐元的現金流出總額
4.5.其他資產
其他資產 |
| 十二月三十一日, 2021 |
|
| 十二月三十一日, 2020 |
| ||
|
| (in €) |
| |||||
非流動其他資產 |
|
|
|
|
|
| ||
預付費用 |
|
|
|
|
|
| ||
總計 |
|
|
|
|
|
| ||
流動其他資產 |
|
|
|
|
|
|
|
|
研發項目的預付款 |
|
|
|
|
|
| ||
預付費用 |
|
|
|
|
|
| ||
其他 |
|
| — |
|
|
|
| |
總計 |
|
|
|
|
|
| ||
其他資產總額 |
|
|
|
|
|
|
研發項目的預付款包括CRO和製造合同的預付款。預付費用主要包括預付保險費。
F-26 |
目錄 |
4.6.所得税
4.6.1。所得税對賬
下表顯示了税前虧損乘以公司適用税率和在損益中確認的當期所得税之間的對賬。
InflRx集團 |
| 2021 |
|
| 2020 |
|
| 2019 |
| |||
|
|
|
| (in €) |
|
|
| |||||
當期虧損(所得税前會計利潤) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
税率 |
|
| % |
|
| % |
|
| % | |||
按税率計算的税收優惠 |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |||
未確認遞延税項資產的税項損失 |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
|
| ( | ) |
所得税 |
|
| — |
|
|
| — |
|
|
| — |
|
以上適用的税率是德國和美國法定税率的加權平均值。在德國,InflRx N.V.及其德國子公司InflRx GmbH須繳納企業所得税(2021/2020/2019年:
4.6.2。税項虧損結轉
該集團結轉的税收損失總額為1.869億歐元(2020年:1.477億歐元),這些損失來自三個不能在這些領域以外利用的領域:
| · | 截至2021年12月31日,該集團擁有歐元 |
|
|
|
| · | 截至2017年12月31日的InflRx GmbH的税收損失(歐元 |
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| · | 此外,本集團仍有InflRx製藥公司業務的税項虧損結轉11,510,188美元或10,162,624歐元(2020年:6,965,000美元或5,675,984歐元),這些税項也只能在那裏使用,一般不會過期,但一般限於應税收入的80%。 |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日,沒有任何遞延税項資產因未使用的税項損失結轉而確認。
4.6.3。應收當期所得税
應收當期所得税包括因本集團就金融資產賺取的利息收入預扣所得税而提出的税務申索(2021年:歐元
F-27 |
目錄 |
4.7.金融資產和金融負債
以下為本集團截至2021年12月31日及2020年12月31日持有的金融資產及負債概覽,但現金及現金等價物所包括的短期存款除外:
金融資產和金融負債 |
| 十二月三十一日, 2021 |
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| 十二月三十一日, 2020 |
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| (in €) |
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按攤銷成本計算的金融資產 |
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非流動金融資產 |
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流動金融資產 |
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按攤銷成本計算的財務負債 |
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貿易和其他應付款 |
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流動和非流動金融資產的公允價值為歐元。
截至2021年12月31日持有的所有證券的到期日為2至16個月(2020年:2至11個月);它們的名義固定利率範圍為
4.8.現金和現金等價物
現金和現金等價物 |
| 十二月三十一日, 2021 |
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| 十二月三十一日, 2020 |
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| (in €) |
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短期存款 |
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美元存款(3個月及以下原始到期日) |
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歐元存款(3個月及以下原始到期日) |
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| — |
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總計 |
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銀行裏的現金 |
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持有的美元現金 |
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持有的現金為美元歐元 |
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總計 |
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現金和現金等價物合計 |
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4.9.權益
4.9.1。已發行資本
截至2021年12月31日,公司已發行股本分為
On July 8, 2020,
在2021財年,該公司根據其市值計劃發行了610,022股普通股,淨收益為280萬歐元。在本計劃下的這些和以前的發行之後,根據銷售協議授權銷售的剩餘價值為$
F-28 |
目錄 |
2021年2月25日,公司共售出
4.9.2。法定資本
根據公司的公司章程,
為了阻止收購要約,公司股東大會批准了荷蘭法律規定的獨立基金會或保護基金會根據看漲期權協議行使看漲期權的權利,據此,公司將向保護基金會以外的其他人持有的公司最多100%的已發行資本減去一股股份發行優先股。保護基金會預期將與銀行訂立融資安排,或在受荷蘭法律適用限制的情況下,保護基金會可要求吾等向保護基金會提供或促使本公司附屬公司向保護基金會提供足夠資金,使其能夠履行認購期權協議項下的付款義務。
與公司普通股相比,這些優先股將具有清算和分紅優先權,並將按預定的比率應計現金紅利。一旦對本公司及其利益相關者的威脅已消除或充分緩解或中和,預計保護基金會將要求我們取消其優先股。本公司認為,認購期權並不代表基於第3級估值的重大公允價值,因為優先股的使用受到限制,並可如上所述由吾等註銷。
截至2021年12月31日的年度,公司支出歐元
4.9.3.股權儲備的性質和目的
除已發行資本外,公司還披露了以下其他儲備:
| · | 股票溢價記錄超過每股0.12歐元面值的普通股發行時繳入的金額,扣除相關交易成本。 |
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| · | 這個其他資本儲備包括因發行股票期權而產生的費用。 |
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| · | 累計赤字包括前幾個報告期的損失。 |
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|
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| · | 股本的其他組成部分僅包括將財務報表折算為外幣所得的外匯儲備 |
F-29 |
目錄 |
4.10.貿易和其他應付款
貿易和其他應付款 |
| 十二月三十一日, 2021 |
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| 十二月三十一日, 2020 |
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| (in €) |
| |||||
研發項目應計負債 |
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應付帳款 |
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其他應計負債和應付款項 |
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貿易和其他應付款項總額 |
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| 8,574,243 |
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研發項目的應計負債包括公司正在進行的項目的服務,這些服務截至報告日期尚未向公司開具發票。
4.11收到的政府補助金的責任
截至2021年12月31日,收到的政府贈款負債總額為歐元
F-30 |
目錄 |
5.風險
5.1.金融風險管理
5.1.1.金融風險管理目標和政策
根據董事會於2021年12月15日通過的投資政策,本集團的財務風險主要由中央國庫活動控制。該等財務活動識別、評估及管理符合本集團營運需要的財務風險。該委員會提供全面風險管理的政策,涵蓋特定領域,如外匯風險和信用風險。本公司不打算使用衍生金融工具,因為無法可靠地預測本集團未來的風險敞口(業務活動量、流動資金需求、外匯敞口)。
套期保值不適用,因為大多數商業活動都打算以美元執行,並用公開募集的美元資金支付。以歐元以外的貨幣產生的成本產生的外匯風險被認為是無關緊要的。
本集團的主要金融資產包括具有高信用評級的已報價債務證券。除該等金融資產外,本集團擁有大量現金及現金等價物。本集團的主要財務負債包括貿易及其他應付款項。這些金融資產、現金/現金等價物和負債的主要目的是為本集團的發展活動提供資金。
本集團面臨市場風險、信用風險和流動性風險。董事會審查並通過了管理每一種風險的政策,概述如下。該集團的高級管理層負責監督這些風險的管理。
| 暴露 | 量測 | 風險管理 |
市場風險 | 未來發展成本;確認的非歐元計價的金融資產和負債 | 預測現金流敏感性分析 | 在未來實現自然對衝 |
信用風險 | 現金和現金等價物, 流動和非流動金融資產 | 信用評級 | 銀行存款多元化,債權投資指引 |
流動性 | R&D和G&A成本、權益、貿易和其他應付款 | 滾動現金流預測 | 通過幾輪融資或公開發行獲得資金 |
5.1.2。市場風險
市場風險是指市場價格的變動(例如,由於匯率)將影響本集團的收入、支出或其所持金融工具的價值的風險。市場風險管理的目標是在可接受的參數範圍內識別、管理和控制市場風險敞口。
當商業交易或確認的資產或負債以非實體功能貨幣的貨幣計價時,就會出現外匯風險。本集團面臨交易性外幣風險,即成本和採購的計價貨幣與集團公司各自的功能貨幣之間存在錯配。集團公司的本位幣主要是美元和歐元。這些交易和金融資產主要以美元和歐元計價。本集團受到歐元與美元匯率的影響。由於本公司以美元登記發行各種普通股,本集團擁有大量美元現金及現金等價物。目前,該集團不對美元進行對衝,但打算在未來通過與供應商簽訂美元合同來實現自然對衝。於2021年,集團確認重大匯兑損益,因為尚未實現自然對衝,而InflRx GmbH的功能貨幣為歐元。
本集團主要受美元對歐元匯率變動的影響。利潤或虧損對匯率變化的敏感性主要來自InflRx GmbH的美元計價金融工具。
F-31 |
目錄 |
2021年,如果在所有其他變量保持不變的情況下,歐元兑美元貶值/升值10%,集團的虧損將增加100萬歐元/減少200萬歐元,這主要是由於InflRx GmbH以美元計價資產的換算外匯造成的。
InflRx GmbH以美元計價的現金、現金等價物和金融資產 |
| 十二月三十一日, 2021 |
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| 十二月三十一日, 2020 |
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| (in €) |
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| (in €) |
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流動金融資產(證券和應計利息) |
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現金和現金等價物 |
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暴露在風險中的總資產 |
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報告日期為1.1326年1月1日的歐元/美元換算率 |
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敏感性分析: |
| 轉換率 |
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| 利潤/(虧損) |
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| 賬面金額 |
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| (in €) |
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歐元兑美元走弱 |
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| ( | ) |
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歐元兑美元強勢 |
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根據過去三年的匯率波動,本公司預計歐元兑美元在1.0193至1.2459.2459之間的匯率波動是合理可能的。與財務狀況報表日的匯率(報告日的歐元兑美元為1/1.1326)相比,這些匯率可能會對公司在該期間的總虧損產生重大影響。
5.1.3.信用風險
信用風險是指交易對手不履行其義務而導致公司財務損失的風險。本公司面臨的信用風險主要來自其融資活動,包括在銀行和金融機構的存款、外匯交易和其他金融工具。
本公司根據本公司的投資政策管理銀行和金融機構餘額產生的信貸風險。對目前未用於資助研發或G&A活動的財政資源的投資,只能在投資政策批准的信貸限額內與交易對手進行。對於歐元或美元債務證券的投資,要求BBB+至AAA信用評級,複雜的金融產品以及投資政策不允許以美元或歐元以外的貨幣計價的其他投資。交易對手信貸額度及投資政策每年與本公司審核委員會討論,如獲本公司審核委員會批准,可於全年更新。設定這些限額是為了最大限度地減少風險的集中,從而減少因交易對手可能無法付款而造成的財務損失。
交易對手信用風險的最大敞口是歐元。
5.1.4。流動性風險
該公司在每個季度的預測中以及持續的基礎上監測其資金短缺的風險。本公司披露其‘6承諾’項下主要負債的到期日。審慎的流動性風險管理包括維持充足的現金和有價證券,以及在到期時提供資金以履行債務。本集團透過短期及中期流動資金計劃持續監察資金短缺的風險。這考慮到了所有活動的預期現金流。管理團隊定期審查預算。
該公司有過重大經營虧損的歷史。管理層預計,在可預見的未來,公司將遭受重大且不斷增加的虧損;由於公司可能在不久的將來無法實現或保持盈利,它依賴於出資或其他資金。
F-32 |
目錄 |
本集團已從多項註冊發行中籌集大量資金,估計將使本集團能夠自2021年12月31日起至少24個月內為營運開支及資本開支需求提供資金。該集團預計需要額外的資金,以繼續推進候選產品的開發。如果獲得監管部門的批准,並且公司實施了將產品本身商業化的戰略,集團將需要額外的資本。
2021年,由於醫療保險基金協定(見附註2.2…13.4.)該公司收到了一大筆預付款,這有助於其運營的融資。這筆資金將用於最終敲定InflRx的新冠肺炎臨牀研發計劃,如果成功,將把製造工藝從中國轉移到德國,以確保未來在德國的供應安全。
在本報告所述期間結束時,本集團持有下列存款,預期可隨時產生現金流入,以履行未清償的財務承擔。
流動性 |
| 十二月三十一日, 2021 |
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| 十二月三十一日, 2020 |
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| (in €) |
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短期存款 |
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銀行裏的現金 |
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有價證券(流動和非流動) |
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其他(非當前部分) |
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其他(當前) |
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可用資金總額 |
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截至2021年12月31日,我們已收到歐元
5.2.資本管理
本集團的資本管理政策是確保維持其流動資金,以便為其經營活動、未來的業務發展提供資金,並在到期時償還債務。本集團主要通過股權管理其資本結構。除貿易及其他應付款項或租賃負債外,本集團並無任何fi財務負債。
年內,管理資本的目標、政策或程序並無變動。
6.承諾
6.1.經營合同或服務
本集團在正常業務過程中與進行臨牀試驗的CRO和臨牀站點、提供專家意見的專業顧問及提供臨牀用品製造或其他服務的其他供應商訂立合同。這些合同通常可以提前30至180天通知終止。除了這一最短期限外,這些合同還要求對已經提供的服務進行全額付款。
於二零二一年期間,本集團並無任何購買物業、廠房及設備或專利及商標的承諾(於2020年分別為零)。
F-33 |
目錄 |
6.2.租賃義務
租賃負債到期日分析如下表所示:
2021年資本化租賃到期日分析 |
| 合同最低租賃義務 |
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| 的效果 打折 |
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| 租賃 負債 |
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| (in €) |
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一年內 |
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一年後但不超過五年 |
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五年多 |
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總計 |
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2021年所有租賃債務的到期日分析 |
| 總計 |
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| 低價值 租契 |
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| 短期 租契 |
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| 大寫 租契 |
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| (in €) |
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一年內 |
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一年後但不超過五年 |
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| ||||
五年多 |
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總計 |
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預期的未來租賃費用按2021年12月31日的匯率折算,1歐元=
本集團適用“低價值資產租賃”確認豁免。本集團亦對年期少於12個月的租約適用“短期租約”豁免。
2020年所有租賃債務的到期日分析 |
| 總計 |
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| 低價值 租契 |
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| 短期 租契 |
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| 大寫 租契 |
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| (in €) |
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一年內 |
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| ||||
一年後但不超過五年 |
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五年多 |
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總計 |
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預期未來租賃費用按2020年12月31日的匯率折算,1歐元=
F-34 |
目錄 |
7.其他資料
7.1.細分市場報告
該集團有一個細分市場。該集團是一家臨牀階段的生物製藥集團,專注於應用其專有的抗C5a技術。這些活動是作為自己的項目開發進行的。董事會是首席運營決策者。資源管理和向決策者彙報是以集團整體為基礎的。
所有業務活動都在德國和美國進行。2021年、2020年和2019年沒有產生任何收入。本集團非流動資產的地理位置如下:
| · | December 31, 2021: € |
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| · | December 31, 2020: € |
所有非流動資產均不在本公司註冊成立的國家(荷蘭)。
7.2.關聯方交易
截至12月31日的12個月,本集團執行管理層的薪酬如下:
董事會薪酬 |
| 2021 |
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| 2020 |
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| 2019 |
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| (in €) |
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執行管理 |
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短期僱員福利 |
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基於股份的支付 |
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總計 |
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非執行董事會 |
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短期僱員福利 |
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基於股份的支付 |
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總計 |
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全額補償 |
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執行管理層由董事會執行董事和公司高層成員組成。
上表披露了根據合同為董事會和執行管理層商定的短期員工福利。截至2021年12月31日,歐元
本集團執行管理層的薪酬包括固定和可變組成部分以及基於股份的薪酬獎勵。此外,執行管理層還獲得補充福利和津貼。
本公司與其董事和高級管理人員簽訂了賠償協議。賠償協議和公司章程要求公司在法律允許的最大程度上對其董事進行賠償。
本公司現任及未來董事(以及董事會指定的其他高級職員或僱員)享有《InflRx N.V.公司組織章程細則》中的賠償條款的利益。這些條款賦予受賠償人就履行職責的行為或不作為向我們追討金額的權利,包括但不限於訴訟費用以及他們被勒令支付的任何損害賠償。然而,對於被認為構成惡意、嚴重疏忽、故意魯莽和/或可歸因於該受補償人的嚴重過失的行為或不作為,我們無權獲得賠償。除某些例外情況外,這些協議還規定賠償相關費用,除其他外,包括律師費、判決、罰金、罰款和這些個人在任何訴訟或訴訟中產生的和解金額。除上述賠償外,本公司還為其董事提供董事和高級管理人員責任保險。
F-35 |
目錄 |
7.3.新冠肺炎大流行
始於2019年12月的新冠肺炎疫情已在全球蔓延,並繼續導致許多政府維持措施,通過隔離、旅行限制、關閉邊境和要求個人之間保持物理距離來減緩疫情的傳播。在2021年,公司的員工繼續能夠在家工作,並部分回到公司的辦公室。我們的服務提供商也於2021年全面恢復運營。
該集團全球第二/第三階段試驗的第三階段於2020年9月中旬啟動,評估服用新冠肺炎的機械通氣患者的維洛利單抗,招募工作已經完成,在包括歐盟、南美和其他地區在內的幾個國家和地區啟動了369名患者的招募工作。2021年7月,一個獨立的數據監測委員會進行了一項中期分析,對完成研究的第一批可評估為28天死亡率終點的180名患者的數據進行了分析,並提出了按計劃繼續研究的建議。28天死亡率主要終點的背線數據預計將於2022年第一季度提供。2021年10月19日,InflRx宣佈,它獲得了高達歐元的贈款
7.4.報告日期之後的重大事件
7.4.1。授權計劃2021
2021年2月25日,公司共售出
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