美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

佣金文件編號001-40971

奧拉生物科學公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 500-8864

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ No ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ No ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。YES ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ NO ☒

註冊人是不是T上市公司截至2021年6月30日，也就是其最近完成的第二財季的最後一個工作日，因此，無法計算截至該日期非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值。註冊人的普通股於2021年10月29日在納斯達克證券市場開始交易。

截至2022年3月21日，註冊人已發行普通股的數量為29,217,236.

目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

本Form 10-K或年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》第27A節的安全港條款，或修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或《交易法》作出的。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語或其他類似術語的否定詞來識別前瞻性陳述。這些陳述不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。本年度報告中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

i

總和對與我們的業務相關的重大風險的防範

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。本年度報告表格10-K的第二部分“第1A項--風險因素”對這些風險作了更全面的説明，包括但不限於：

II

第一部分

項目1.業務.

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，利用我們新的靶向腫瘤學平臺開發一種潛在的跨多種癌症適應症的新護理標準，最初專注於眼部和泌尿系統腫瘤學。我們的專利平臺使我們能夠使用病毒樣顆粒(VLP)靶向廣泛的實體腫瘤，這些病毒樣顆粒可以與藥物結合或裝載核酸，以產生病毒樣藥物結合物(VDC)。我們的VDC在很大程度上不受腫瘤類型的影響，可以識別一種被稱為硫酸乙酰肝素蛋白多糖或HSPG的表面標誌物，這種標誌物被特異性修飾並在許多腫瘤上廣泛表達。我們的第一個VDC候選藥物AU-011正在開發中，用於原發性脈絡膜黑色素瘤的一線治療，這是一種罕見的疾病，沒有批准的藥物。我們已經完成了使用玻璃體內給藥的1b/2期試驗，該試驗顯示，在大多數患者中，先前活躍生長和高水平腫瘤控制並保持視力的患者的增長率在統計上顯著降低，根據美國食品和藥物管理局(FDA)的反饋使用臨牀終點進行評估。這些數據支持進入第二階段劑量遞增試驗，我們目前正在評估AU-011的脈絡膜上或SC給藥。我們計劃在2022年公佈這項試驗的6到12個月的安全性和有效性數據，並在2022年下半年就給藥路線做出決定，啟動一項關鍵試驗。 我們還在開發AU-011用於其他眼部腫瘤學適應症，並計劃於2022年下半年在美國提交脈絡膜轉移的IND。利用我們VDC廣泛的腫瘤靶向能力，我們還計劃在2022年下半年啟動非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)的1a期試驗，這是我們的第一個非眼科實體腫瘤適應症，並在2023年提供這項試驗的1a期數據。

VDC是一類新型的藥物，具有雙重作用機制，通過傳遞細胞毒有效載荷引起急性壞死和通過激活二次免疫介導的反應來促進癌細胞死亡。VDC類似於ADC，這是另一種採用靶向部分和細胞毒性有效載荷的技術。與單個ADC有限的腫瘤特異性不同，VDC的腫瘤靶向性是由VLP與腫瘤細胞膜上表達的修飾HSPG選擇性結合所驅動的。這種靶向機制使多種類型的細胞毒有效載荷能夠直接輸送到範圍廣泛的實體腫瘤。

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圖1.我們的VDC和HSPG靶向腫瘤結合的結構。細胞毒性藥物有效載荷與VLP共價結合，形成VDC。構成VLP的衣殼蛋白可以識別被腫瘤細胞修飾的HSPG，其功能類似於ADC的抗體。

我們相信，我們的VDC平臺有潛力成為廣泛的靶向腫瘤治療產品組合的支柱，並具有以下潛在的關鍵優勢：

我們的目標是利用我們的平臺開發一種新的靶向療法，為多種癌症適應症帶來治療益處，最初專注於眼腫瘤學領域，該領域代表着15億美元的潛在市場機會。我們的下一個重點領域是膀胱癌，這是人均治療費用最高的癌症之一，預計到2028年，全球膀胱癌市場將在美國、歐盟五國和日本達到40億美元。到目前為止，我們已經生產了一種VDC，AU-011，我們正在多種跡象中取得進展，如下面的管道所示。

我們最初正在開發AU-011用於治療原發性脈絡膜黑色素瘤，這是一種威脅視力和生命的眼癌，目前還沒有批准的藥物。脈絡膜黑色素瘤是成人最常見的眼內癌，在美國和歐洲每年的發病率為11,000人。據估計，96%的患者是在沒有轉移疾病的臨牀證據的情況下被早期診斷的。然而，儘管目前採用放射治療，但長期預後很差，50%以上的病例死亡，約70%的病例在5-10年內發生不可逆轉的視力喪失。我們打算開發AU-011作為治療早期疾病的一線療法，這些疾病包括小黑色素瘤和不確定的皮損，在美國和歐洲每年約有9000名患者。Au-011還被EMA授予治療葡萄膜黑色素瘤的孤兒藥物稱號。

Au-011由人乳頭瘤病毒衍生的VLP與數百個紅外激光激活的分子結合而成。VDC的設計防止了偶聯幹擾腫瘤結合，使其能夠選擇性地對腫瘤細胞上的特定修飾的HSPG而不是對正常細胞。激光激活AU-011的設計目的是在對周圍健康組織造成最小損害的情況下，精確地殺死腫瘤細胞。在沒有AU-011激活或與腫瘤細胞膜結合的情況下，沒有細胞毒作用。由於腫瘤的復氧和AU-011的光穩定性，在單劑AU-011之後進行多次激光治療可以增加抗腫瘤活性。最後，急性壞死觸發免疫原性細胞死亡，導致產生適應性的、長期的抗腫瘤免疫反應。

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在我們完成的1b/2期試驗中，通過玻璃體內注射的AU-011耐受性良好，顯示出高水平的局部腫瘤控制，同時在12個月內保留了先前有活躍腫瘤生長的患者的視力。AU-011治療方案在大多數患者中實現了腫瘤縮小或幾乎為零的增長率，並與12個月後71%的患者的視力保持有關。我們目前正在進行AU-011與SC給藥的第二階段劑量遞增試驗。我們打算在2022年下半年啟動第一個關鍵試驗。由於我們的作用機制保留了關鍵的眼部結構，我們還打算開發AU-011用於其他眼部腫瘤學適應症，從脈絡膜轉移開始。

此外，我們正在開發用於治療NMIBC的AU-011。膀胱癌是最常見的侵犯泌尿系統的惡性腫瘤，是美國男性癌症死亡的第八大最常見原因。雖然轉移性膀胱癌有幾種已獲批准的治療方法，但治療高危NMIBC的選擇非常有限。我們正計劃啟動AU-011的臨牀開發，通過壁內給藥，這是一種新的給藥途徑，用於治療中高危NMIBC患者。這一新的給藥途徑旨在將高水平的藥物放置在腫瘤的底部，在那裏激光激活AU-011可以導致壞死，並防止殘留的腫瘤細胞進一步生長和復發。我們已經產生了臨牀前階段體內數據支持我們的雙重作用機制可以導致細胞毒性和長期的抗腫瘤免疫，這可能進一步降低轉移的風險。我們認為，這種免疫反應在膀胱癌中可以發揮更大的作用，因為膀胱癌對免疫激活的反應已經得到了很好的證明。我們正在進行AU-011的IND使能研究，並打算在2022年下半年開始臨牀試驗，並在2023年提供這項試驗的1a階段數據。

我們隊

我們的團隊由在腫瘤和眼科藥物開發方面擁有豐富經驗的生物製藥專家組成。我們的首席執行官兼創始人Elisabet de los Pinos，博士，MBA，之前是領導Alimta歐洲商業化的營銷團隊的成員®在禮來公司治療肺癌。卡德摩斯·裏奇，醫學博士，MBA，CPE，我們的首席醫療官是一名眼科醫生，在Inote k、IQVIA和Alcon/Novartis等公司的領先眼科研發方面擁有豐富的經驗。他領導或參與了超過75個開發項目，包括提交和批准美國、歐洲、中國、日本和拉丁美洲的10多種設備和藥品。我們的首席財務官Julie Feder之前曾在Verastem Oncology擔任首席財務官，克林頓健康獲取計劃(Clinton Health Access Initiative)，並在Genzyme和賽諾菲的整合中發揮了重要作用。我們的首席運營官Mark de Rosch博士曾擔任EPIZYME的首席監管官，在此期間，EPIZYME的兩個腫瘤學適應症的第一個產品獲得了FDA的加速批准。德羅施博士還領導了Nightstar Treateutics的監管事務，該公司是一家基因治療公司，在2019年被Biogen收購之前開發遺傳性視網膜疾病的治療方法。我們的CBO Christopher Primiano在他之前擔任CBO和商業腫瘤學公司Karyopamm Treeutics，Inc.的總法律顧問期間領導了多項戰略交易。我們的董事會主席是David Johnson，他是生物製藥行業的領導者，在藥物開發方面擁有超過25年的經驗，曾擔任VelosBio Inc.的首席執行官，VelosBio Inc.是一家臨牀階段的腫瘤學公司，開發新型ADC和雙特異性抗體，於2020年被默克公司以27.5億美元收購。在創立VelosBio Inc.之前，他是Acerta Pharma B.V.的首席執行官，導致該公司被阿斯利康以70億美元收購。

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我們的戰略

我們的目標是利用我們的專有平臺開發一種新的靶向療法，為具有高度未滿足需求的一系列癌症適應症提供有意義的治療益處，我們相信我們可以在這些適應症中建立新的護理標準。我們戰略的主要內容包括：

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利用我們的專有技術平臺瞄準廣泛的實體腫瘤

我們的技術平臺代表了一種新的方法，可以使用VLP來靶向廣泛的實體腫瘤，這種VLP可以裝載或與藥物結合，創造了一種新的靶向治療。我們的VDC類似於ADC，這是另一種採用目標部分和有效載荷的技術。ADC通常利用單抗將細胞毒性有效載荷優先輸送到腫瘤細胞。目前有11個FDA批准的ADC，其中6個自2019年以來已獲得監管部門的批准。該課程在2020年實現了約40億美元的銷售額，預計2026年的銷售額將超過270億美元。

儘管成功採用了這一模式，但仍有改進的餘地。與ADC相關的關鍵挑戰包括可結合到ADC上的有效載荷數量有限以及已報告的毒性。每個抗體只能輸送兩到五個毒素藥物結合分子，這可能會降低效力，這可能需要輸送更高劑量的有毒藥物。這些較高的劑量和ADC靶向受體在健康組織上的表達可能會導致全身毒性。我們相信，我們的VDC可以在ADC建立的基礎上進行擴展，因為VDC被賦予了旨在克服ADC缺點的特定屬性。

啟動我們技術開發努力的關鍵發現是觀察到人乳頭瘤病毒(HPV)與腫瘤細胞膜上特定修飾的HSPG結合。熱休克蛋白是一大類分子，存在於細胞外基質和細胞膜上。腫瘤細胞通過關鍵的硫酸化修飾來特異性地修飾HSPG，這些修飾提供了與許多配體高度結合的特異性。腫瘤修飾的HSPGs調控腫瘤進展的多個方面，包括增殖、侵襲、血管生成和轉移。我們的科學創始人約翰·席勒博士和他在美國國立衞生研究院(NIH)的同事們發現，這些特定的修飾能夠使HSPG選擇性結合腫瘤細胞，如下所示。

圖2.VDC以多價結合的方式與腫瘤細胞表面的特定修飾的HSPG結合，而不與正常的健康細胞結合。

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NIH的這個團隊發現，HSPG選擇性結合HPV是由構成病毒衣殼或外殼的蛋白質的性質決定的，而不是由外殼中包含的核酸決定的。席勒博士率先將VLP開發成一種用於預防癌症的高效HPV疫苗，並因此獲得了Lasker-DeBakey臨牀醫學研究獎。他發現，這些衣殼蛋白可以被重組製造，並可以在沒有任何病毒基因組的情況下自組裝成空的VLP。我們的技術平臺基於HPV衍生的VLP，這些VLP經過進一步設計，可減少與先前存在的針對HPV的免疫的交叉反應，從而能夠將VLP用作腫瘤治療藥物。該平臺利用HPV VLP的腫瘤特異性靶向機制，使其能夠將細胞毒有效載荷直接輸送到廣泛的實體腫瘤。VLP還展示了輸送核酸的能力，這可能會擴大我們的平臺，使其成為一類新型腫瘤療法的基礎。

我們相信，我們的技術平臺有潛力成為廣泛的治療產品組合的支柱。與ADC相比，VDC有四個關鍵的潛在優勢：

脈絡膜黑色素瘤概述

脈絡膜黑色素瘤是成人最常見的眼內癌，在美國和歐洲每年的發病率為11,000人。這包括大約90%的葡萄膜黑色素瘤，包括脈絡膜、睫狀體和虹膜的黑色素瘤，統稱為葡萄膜。據估計，96%的患者是在沒有轉移疾病的臨牀證據的情況下被早期診斷的。美國每年約有2000例新病例得到治療，歐洲每年有1600例新病例得到治療。然而，儘管目前採用放射治療，但遠期預後很差，50%以上的病例死亡，約70%的病例在5-10年內發生不可逆轉的視力喪失。我們打算開發AU-011作為治療早期疾病的一線療法，這些疾病包括小黑色素瘤和代表美國和歐洲約9000名患者的不確定病變。大多數病例發現於成年人，年齡中值為55歲，眼睛顏色淺，皮膚白皙。它通常在沒有症狀的患者中發現，儘管一些患者報告視力下降或非特異性視覺症狀，如閃光、飛蚊、模糊或扭曲的視力或視野缺陷。大多數脈絡膜黑色素瘤是良性脈絡膜痣轉化的結果。在早期病變中，大部分腫瘤由良性痣細胞和一小羣惡性黑色素瘤細胞組成。在美國40歲或以上的成年人中，大約5%的人會發現良性脈絡膜痣。在美國，每年有3900名患者被診斷出患有具有風險因素的不確定黑素細胞病變，並被轉介給眼科腫瘤學家。

我們的目標是開發AU-011作為一線治療方案，能夠實現對原發脈絡膜黑色素瘤的早期治療幹預，同時保留視力並將放射治療保留為二線治療方案。在轉移性疾病發生之前對眼部病變進行早期診斷和早期治療幹預可能會極大地改變患者的預後。

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脈絡膜黑色素瘤目前的治療選擇

目前還沒有FDA批准的脈絡膜黑色素瘤治療方法。脈絡膜黑色素瘤的局部控制通常使用三種主要治療方法：斑塊近距離照射；質子束照射；以及摘除受影響的眼睛，每一種都代表侵入性的外科手術。

圖3。脈絡膜黑色素瘤的三種主要治療方法。

可用於治療脈絡膜黑色素瘤患者的有限選擇給臨牀醫生和患者帶來了挑戰。現有的治療方法遠不是無害的：它們都是侵入性的手術，與不可逆轉的視力喪失和其他有害的副作用有關。由於脈絡膜黑色素瘤往往轉移較早，即使採用眼球摘除等根治性治療，仍會發生轉移性疾病，導致高死亡率。我們認為，目前迫切需要一種有效的視力保護療法，這種療法的出現可能會鼓勵早期眼部病變的治療，並提高人們對這種危及生命的疾病早期診斷重要性的認識。

我們的解決方案AU-011

AU-011是一種由HPV衍生的VLP和IRDye 700DX組成的VDC，IRDye 700DX是一種激光激活的細胞毒有效載荷。我們的VLP是使用HPV的衣殼蛋白創建的，這些衣殼蛋白經過基因改造，以避免與先前存在的抗病毒免疫交叉反應，並與腫瘤細胞(包括眼黑色素瘤細胞)表面發現的特定修飾的HSPG具有高親和力。

圖4.Au-011通過眼內注射與腫瘤細胞結合。使用眼科激光激活會導致腫瘤細胞膜破裂、急性壞死和二次免疫激活，從而導致長期的抗腫瘤免疫。

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AU-011的治療目標

在眼腫瘤學中，早期局部治療的目標是實現腫瘤控制-防止腫瘤進一步生長，同時保留視網膜等微妙的眼睛結構。我們認為，病程早期的治療也可以限制患者的轉移風險。治療後，如果超聲沒有腫瘤厚度增加或數字攝影評估腫瘤直徑增加，則認為惡性細胞已被殺死，腫瘤控制已實現，治療被認為是成功的。眼科腫瘤學家通過評估腫瘤控制和全身疾病來檢測轉移的存在，來測量斑塊近距離治療後的抗腫瘤活性。

圖5.AU-011的治療目標是通過靶向殺傷黑色素瘤細胞來控制局部腫瘤。

我們認為，早期腫瘤患者將從AU-011中獲得最大好處。這些腫瘤不僅對我們的治療最有可能產生反應，而且根據歷史數據，這些患者也有最高的可能性尚未發展成威脅生命的轉移性疾病，因此，AU-011有可能帶來最大的長期好處。

1b/2期顯示出強大的抗腫瘤活性

在57名臨牀診斷為脈絡膜黑色素瘤的患者中，共有56名患者接受了AU-011的治療，原因是有一名患者沒有達到預先定義的活躍生長標準。腫瘤生長測量由一箇中央閲讀中心獲得。

根據腫瘤控制失敗的預定義標準，在所有治療劑量和初始腫瘤大小的12個月內，腫瘤控制率為54%，即腫瘤厚度增加超過0.5 mm或直徑增加超過1.0 mm。

關鍵的兩個亞組是有良好記錄的活躍生長的患者(n=20)和有良好記錄的活躍增長的患者(n=14)。在所有劑量治療的20名有良好證據的活躍生長患者中，腫瘤控制率為60%。以最高治療方案治療的14名有良好證據的活躍生長患者的腫瘤控制率為64%。

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與登記前兩年內每個患者的腫瘤生長速度相比，在評估所有生長活躍的患者以及接受最大治療方案的患者時，任何劑量的AU-011治療後的腫瘤生長速度都顯示出統計上的顯著降低。

1b/2期顯示視力得到保護

我們認為，在我們申請AU-011的監管批准時，顯示視力的保護將是至關重要的，以表明它既可以阻止腫瘤生長，又可以保持視力。每隔一段時間測量視力作為一個關鍵的療效終點。在1b/2期試驗中，我們將視力損失定義為使用最佳矯正視力或BCVA的三條視力線或15個字母的損失，FDA認為這是一種具有臨牀意義的視力損失。我們發現治療後立即出現中度視力喪失，我們認為這與短期可逆不良事件有關，如眼部炎症和角膜擦傷。在短期不良事件解決後，大多數患者的視力都恢復了，我們觀察到，在12個月的隨訪期內，所有56名接受治療的患者的視力保留率為86%，而參加活動生長並接受兩個週期AU-011治療的14名患者的視力保留率為71%。

在14名生長活躍的小腫瘤患者中，只有4人在12個月時視力長期喪失超過15個字母，但仍未恢復到低於15個字母的水平。這些與持續性不良事件有關，如色素改變、黃斑水腫或視網膜下積液。在四名持續視力喪失的患者中，兩名患者丟失了超過30個字母，另外兩名患者丟失了17個和18個字母，接近15個字母的閾值。

重要的是，在20例生長活躍的小腫瘤患者中，有17例腫瘤靠近中心凹或視神經，被認為是放射治療嚴重視力喪失的高風險。在這一患者羣體中，視力保留率為76%(13/17名患者)，突出了AU-011可能比目前的護理標準具有的潛在重要好處。

1b/2階段安全和耐受性數據

據報道，AU-011治療在所有劑量下都有良好的耐受性，包括在實施兩個週期的治療時。在大多數患者中，不良反應通常是輕微或中度的，短暫的，通過標準的護理治療是可以控制的。預期的玻璃體炎症、前房炎症和眼壓升高的不良反應可通過類固醇治療和眼部降壓藥物來控制。

眼內炎是與AE相關的最常見的治療方法，考慮到我們藥物的病毒樣成分和促進免疫原性的作用機制，這是意料之中的。這些炎症事件包括大約71%的患者前房炎症和91%的患者後房炎症。後部炎症起源於腫瘤內部和周圍，提示這種炎症可能至少部分與AU-011潛在的抗腫瘤活性有關。這種炎症沒有得到預防性治療，這使得免疫反應在開始類固醇治療之前就開始了。前部炎症用局部類固醇滴劑治療，後部炎症用局部、口服、玻璃體內或眼周類固醇治療。大約46%的患者也有一過性的眼壓升高，這些患者接受了局部抗高血壓藥物的治療。一位患者有三級玻璃體混濁，通過手術移除。

大約38%的患者報告了腫瘤邊緣色素變化的不良事件，這是導致視力喪失的僅有的兩種藥物相關嚴重不良事件(SAE)的原因。在這兩個受試者中，腫瘤的邊緣距離中心凹不到1.0毫米，中心凹發生色素變化，導致視力損失超過30個字母。在兩名患者中，報告了兩例與治療無關的SAE，分別為乳頭狀腎細胞癌和憩室炎。

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在試驗中，高比例的患者(43/56；77%)因腫瘤靠近中心凹或視盤(

我們相信AU-011有潛力為早期脈絡膜黑色素瘤患者提供有意義的臨牀益處，作為一線治療，同時降低不可逆轉的視力喪失和其他經常與放射治療相關的嚴重併發症的可能性。

脈絡膜上腔分娩

作為我們整體發展戰略的一部分，我們正在評估和開發SC給藥途徑，以優化AU-011到腫瘤所在脈絡膜的輸送。脈絡膜上間隙，或稱SCS，是脈絡膜外表面和鞏膜內表面之間的潛在空間，包圍了整個眼睛後段的整個圓周。

圖6.SCS微量注射器脈絡膜上腔給藥TM.

我們的臨牀前數據支持SCS作為脈絡膜黑色素瘤眼內藥物輸送的一個有吸引力的地點，因為它提供了治療指數的優化，因為腫瘤的生物利用度提高了，關鍵眼結構的暴露減少了。

2期脈絡膜上腔給藥試驗

我們目前正在進行AU-011聯合SC治療22例脈絡膜黑色素瘤患者的第二階段劑量遞增試驗。這部分試驗的主要目標是確定最大耐受量和治療方案。我們相信，SC給藥可以產生更好的靶向產品，減少炎症，因為藥物在玻璃體中的暴露顯著減少，並且由於藥物對脈絡膜腫瘤的暴露增加，潛在的臨牀活性比玻璃體內給藥更高。

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平均隨訪6個月的初始患者隊列的結果表明，SC給藥總體上耐受性良好，沒有報告與嚴重治療相關的不良事件。到目前為止，藥物和激光相關的不良事件包括4名輕度前葡萄膜炎患者，2名同時患有點狀角膜炎和眼痛的患者，以及1名患者分別患有結膜充血、結膜水腫、黃斑囊樣水腫、眼皮水腫、瞳孔不均等視網膜色素上皮病、唾液腺增大和視力模糊。還觀察到一例與注射程序有關的中度前鞏膜炎不良事件。所有的事件都自發地或通過標準的護理治療解決了。值得注意的是，在這項試驗中，在最高測試劑量(40微克)的兩個週期中沒有觀察到玻璃體發炎。考慮到40微克劑量的耐受性，我們將最高劑量增加到每次治療80微克，並計劃探索一種新的治療方案，包括三個療程。目前，80微克的2個週期已被證實是安全的，第三個週期正在進行中。我們計劃在2022年下半年公佈這項試驗的6到12個月的安全性和有效性數據。

圖7.迄今為止，參加2期脈絡膜上試驗的13名患者的不良事件。

脈絡膜黑色素瘤的關鍵試驗計劃

為了與FDA和EMA保持一致，我們計劃用AU-011進行兩項關鍵試驗。我們預計在2022年下半年啟動第一項關鍵試驗，對象是在登記前生長活躍的高危不確定皮損和小型脈絡膜黑色素瘤患者。在這項試驗中，我們打算將至少70名患者隨機分為三組，分別接受AU-011治療方案、低劑量AU-011方案或假對照。患者的選擇將基於在試驗登記的兩年內有少量活躍的生長，以及腫瘤尺寸在0.5毫米到3.0毫米之間，直徑小於10毫米。

關鍵試驗

圖8.關鍵試驗的初步設計。

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與FDA達成一致的關鍵主要終點被認為是12個月內腫瘤厚度增長率，比較AU-011高劑量組和假手術組之間的增長率. 第一個關鍵的次要終點將是一個綜合的事件時間分析，該分析將評估AU-011高劑量組和假手術組之間的疾病進展或視力衰竭事件的數量。我們還將評估疾病進展的時間和從基線到BCVA字母評分的變化。所有患者的最低隨訪期為12個月。

試驗滿足主要和第一密鑰次要端點的功率>95%。由於目前還沒有批准用於治療脈絡膜黑色素瘤的藥物，我們同意FDA的觀點，即這些終點在統計學上的顯著差異將從監管角度提供支持，以滿足臨牀療效的要求。

鑑於脈絡膜黑色素瘤是一種罕見的疾病，並且基於這些早期腫瘤生長速度的有限自然歷史數據，本試驗將遵循能夠進行樣本量重新估計的適應性設計。在這種適應性設計下，如果(1)假手臂中觀察到的生長速度低於假設，或(2)假手臂與高劑量手臂比較的估計治療效果低於預期，則樣本量將增加。有了這一策略，我們相信我們將提高試驗的成功概率。

我們還計劃進行第二個關鍵試驗，這將是第三階段隨機試驗，預計在第一個關鍵試驗完成登記後開始登記。該3期試驗計劃採用與上述2b期關鍵試驗相同的設計，並使用相同的主要和次要終點。第二階段關鍵試驗的最終樣本量將由2b期關鍵試驗的最終樣本量確定。

如果數據有根據，我們計劃提交第一個關鍵試驗的結果，以支持AU-011被批准用於治療原發不確定的皮損和小的脈絡膜黑色素瘤。根據第一個關鍵試驗的結果(如果是陽性的)，以及沒有批准的治療這種罕見疾病的療法的事實，FDA和EMA可能同意批准基於第一個關鍵試驗的批准，條件是第二階段3關鍵試驗應作為批准後承諾完成。然而，FDA和/或EMA可能要求這兩個試驗都獲得批准，這將在提交第一個關鍵試驗的數據後解決。

註冊處審判

我們與FDA達成協議，我們將在給藥後對所有患者進行總共五年的監測，以評估長期的腫瘤反應、視力保護和安全性，以及轉移疾病和死亡率的風險，我們正在進行一項4期登記試驗。到目前為止，玻璃體內給藥的1b/2期試驗中的57名患者全部完成了1b/2期試驗，41名(72%)患者進入了登記試驗。SC試驗的Ph2a部分還有7名患者已經進入註冊試驗。從最初參加1b/2期試驗或2期SC試驗開始，平均隨訪兩年以上，並在登記中進行隨訪的數據表明，AU-011治療的腫瘤控制、視力保護和相關安全概況具有持久性。在註冊試驗中，所有隻接受AU-011治療的受試者視力穩定，在平均兩年多的隨訪後只有2例局部疾病進展。對於那些在1b/2期試驗中腫瘤大小有所進展並接受了放射治療的標準治療的患者，兩名患者失去了視力，另有一名患者因放射治療後腫瘤復發而不得不摘除眼球，重申了我們的信念，即在這些患者中有很高的未得到滿足的醫療需求。

在登記的40名患者中，只有一名患者出現了轉移疾病，這是一個令人鼓舞的結果，因為通常情況下，經過10年的隨訪，小黑色素瘤的轉移風險約為12%。

配對病例對照研究

與侵入性放射治療相比，在長期保持視力的情況下展示腫瘤控制的能力可以為早期脈絡膜黑色素瘤患者的一線治療提供AU-011有利的益處-風險概況。為了證明接受AU-011治療的患者保持視力的長期價值，我們正在進行兩項配對病例對照研究，即MCC，這兩項研究將提供AU-011與放射治療的比較數據。已經進行了一項回顧性的MCC研究，以提供AU-011與放射治療相比的視力益處的估計，並幫助評估於2021年啟動的前瞻性MCC研究的治療效果和動力。這些研究將在下面討論。

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回顧性配對病例對照研究分析

為了評估AU-011與放射治療相比的視力保護作用，我們正在進行一項回顧性的MCC分析，比較在我們的1b/2期試驗中，因腫瘤位置靠近中心凹或視盤而有高視力損失風險並接受AU-011(n=43)治療的腫瘤患者與先前在Carol Shields博士領導的威爾斯眼科醫院眼科腫瘤科接受放射治療的腫瘤大小和位置相似的患者。這項分析將使用影響長期視力的關鍵基線特徵-腫瘤位置、腫瘤大小和基線視力-匹配多達5：1的患者，並將比較每種療法治療後的視力在第一、二和三年時與基線視力和絕對視力的變化。我們玻璃體內給藥的1b/2期試驗結果顯示，大多數患者在接受AU-011兩個週期的治療12個月後仍能保持視力。此外，到目前為止，我們正在進行的登記試驗的數據顯示，接受AU-011治療並進行長期隨訪的患者的視力沒有改變或下降，而兩名使用AU-011治療失敗並接受放射治療的患者視力下降。我們相信，這項回顧性研究的結果將進一步驗證這些結果，並支持我們的論點，即AU-011的機制能夠持久地保持視力，為放射治療提供了重要的優勢。這項回溯性研究的結果預計將於2022年上半年與卡羅爾·希爾茲博士一起發表，並將用於評估支持前瞻性配對病例對照研究的假設，我們計劃在隨後不久啟動該研究。

前瞻性配對病例對照研究

根據回顧性MCC分析的結果，我們正在啟動一項前瞻性配對病例對照試驗，在一年、兩年和三年後，我們將比較接受AU-011治療的患者和接受放射治療的患者的視力。與回溯性MCC分析一樣，在試驗開始時，患者將根據相似的腫瘤大小、位置和基線視力進行匹配。

圖9：配對病例對照前瞻性試驗，比較AU-011或斑塊放射治療後的視力結果。

患者計劃平均3：1匹配(放射治療：Au-011)以增加功率。匹配和分析將被屏蔽並獨立執行。目的是使用兩組的前瞻性數據顯示AU-011與放射治療相比的視力益處。根據MCC回溯性研究的初步結果，我們認為這些結果可能支持我們提交的監管文件的好處/風險討論，並作為定價和報銷討論的支持。

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其他腫瘤的脈絡膜轉移

我們可以將我們對AU-011的作用機制應用於多種其他眼腫瘤學適應症，我們認為AU-011具有保護關鍵眼結構的能力。除了原發的脈絡膜黑色素瘤，我們正在開發AU-011，用於其他眼部腫瘤學適應症，從脈絡膜轉移開始。脈絡膜轉移是一種常見的眼內惡性腫瘤，由體內多原發癌引起，由於高血流和高灌注提供了接受轉移和腫瘤生長的環境，轉移到眼睛。全球每年約有22,000名患者患有脈絡膜轉移。脈絡膜轉移患者中約有一半(約47%)為原發乳腺腫瘤。其他常見的原發癌症包括肺癌(約21%)、胃腸道(4%)、腎(2%)、皮膚黑色素瘤(2%)和前列腺癌(2%)，以及約17%的原發腫瘤類型不明的病例。與脈絡膜黑色素瘤不同的是，這些惡性腫瘤大多是與視網膜下積液相關的孤立性脈絡膜小腫瘤，它們可以發生在雙眼並對視力造成不利影響。這些損害通常是用放射治療的，放射治療與以前描述的治療脈絡膜黑色素瘤的併發症相同。鑑於轉移性癌症患者預後不佳，生活質量，特別是視力的維持至關重要，因此，對有效的視力保護眼科治療的需求嚴重未得到滿足，使患者能夠避免額外的手術幹預。

我們計劃在2022年下半年啟動這一適應症的臨牀開發，這取決於FDA對IND的接受。

Au-011治療非肌肉浸潤性膀胱癌

我們正在開發AU-011用於治療非肌肉浸潤性膀胱癌，或NMIBC。我們正計劃啟動AU-011的臨牀開發，並進行壁內給藥，這是一種治療中高風險膀胱癌病變患者的新給藥途徑。這種新的給藥途徑是基於將AU-011直接給藥到腫瘤邊緣的膀胱壁固有層。它的目的是將高水平的AU-011放置在腫瘤的底部，在那裏激光激活可以導致局部壞死，防止殘留的腫瘤細胞進一步生長和復發。我們正在與AU-011進行啟用IND的研究，以證明這種方法的可行性，並打算在2022年下半年開始臨牀試驗。

膀胱癌疾病背景

膀胱癌是最常見的侵犯泌尿系統的惡性腫瘤，是美國男性癌症死亡的第八大最常見原因。據估計，2021年美國將新增6.13萬例膀胱癌病例，1.7萬人死亡。在全球範圍內，膀胱癌約佔57萬例，其中42.2萬例為NMIBC，每年有16.5萬人死亡。然而，膀胱癌患者的典型症狀是尿液中有無痛血，因為這種症狀類似於良性疾病，如尿路感染、膀胱炎、前列腺炎和腎結石的通過，因此膀胱癌的診斷通常會被推遲，而其他更常見的情況則被排除在外。此外，症狀通常是間歇性的。在確診為膀胱癌時，由於存在更晚期的疾病，延誤診斷可能會導致預後惡化。

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我們的解決方案AU-011

我們目前正在開發AU-011用於治療NMIBC，進行IND使能研究，並計劃在2022年下半年啟動1a期試驗，取決於FDA對IND的接受，以評估壁內給藥的可行性，並評估激光激活後局部急性細胞壞死的分佈、安全性和機制的初步證據。我們相信AU-011代表了一種潛在的靶向治療，可以使用與我們目前脈絡膜黑色素瘤計劃中使用的類似的激光來激活，遵循了泌尿科醫生使用的商業設備的良好特徵的方法。

Au-011已被觀察到具有高度的選擇性，它既與癌細胞上的修飾HSPG特異結合，又通過聚焦激光激活導致細胞毒性和隨後的免疫激活。我們認為，免疫反應在膀胱癌中可能起到更大的作用，因為膀胱癌對免疫激活的反應是有據可查的。這種免疫敏感性被卡介苗等免疫調節劑的有效性所證實。我們在臨牀前實驗中觀察到AU-011能夠靶向兩種情況下的膀胱癌細胞體外培養和體內腫瘤模型。激光激活AU-011導致對膀胱腫瘤細胞的殺傷，而對周圍正常細胞的殺傷作用不明顯。這種細胞殺傷誘導了親免疫原性的抗腫瘤反應，導致了小鼠異種移植模型中腫瘤的完全消除和持久的反應，並防止了腫瘤的再種植。這突出了AU-011在產生抗腫瘤免疫和防止腫瘤復發方面的價值。基於我們的臨牀前數據，我們還觀察到AU-011與檢查點抑制劑具有高度的協同作用，這些檢查點抑制劑已被批准用於治療NMIBC和轉移性膀胱癌患者的一部分。

圖10.AU-011對急性腫瘤細胞壞死和二次抗腫瘤免疫的雙重作用機制概述。

NMIBC的臨牀計劃

我們打算在2022年下半年開始在中高危NMIBC患者中進行一期試驗，這些患者要麼是TURBT的候選者，要麼是膀胱切除術的候選者，這取決於FDA是否接受我們的IND。我們計劃使用內部給藥途徑評估AU-011的安全性、耐受性和可行性。在切除腫瘤後，我們計劃進一步用組織病理學評估腫瘤組織，以評估急性細胞壞死的存在作為抗腫瘤反應的早期跡象。

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圖11.建立給藥途徑和腫瘤壞死的機會試驗的第一階段窗口。

在這項第一階段的試驗中，我們打算評估AU-011在中高危NMIBC患者中的壁內給藥後的腫瘤分佈。在隊列1中，我們將評估AU-011在沒有激光激活的情況下局部和全身暴露。在隊列2和3中，我們將評估計劃接受TURBT的中等風險患者和對卡介苗無效並計劃接受膀胱切除術的高危患者的AU-011和激光激活。在這些隊列中，我們計劃在激光激活後給予AU-011，一週後腫瘤將被TURBT切除(隊列2)或全膀胱切除(隊列3)，我們將通過病理學和免疫組織化學來評估腫瘤反應和免疫反應。這項1a期試驗計劃與美國國家癌症研究所合作，在美國大約三個選定的私人地點進行，計劃於2022年下半年啟動。

在這項初步試驗後不久，我們計劃進行一項治療NMIBC的1b/2期劑量遞增和擴大試驗。我們相信，這項1b/2期試驗將有助於建立治療方案，我們正計劃讓多個領先的地點參與膀胱癌的治療。

其他表達HSPG的腫瘤

我們的人乳頭瘤病毒衍生的VLP對癌細胞具有獨特的取向，因為它們與腫瘤細胞中特異發現的修飾HSPG多價結合。離體，我們已經觀察到我們的VLP與多個癌細胞株結合。在體內，我們還觀察到使用我們的HPV來源的VLP與人類腫瘤細胞系的異種移植和小鼠腫瘤細胞系的同種移植，如肺、卵巢、膀胱、黑色素瘤和結腸的結合。這些結果有助於證實多個腫瘤似乎一致地表達並特異性地修飾HSPG的觀點。因此，我們相信我們可能能夠治療廣泛的實體腫瘤。我們計劃根據AU-011作為一種高表達HSPG的腫瘤類型的狀況，選擇我們下一個用於臨牀開發的實體腫瘤適應症，如皮膚黑色素瘤和頭頸癌。

競爭

生物技術和醫藥行業具有新技術創新快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。雖然我們相信AU-011和我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們可能面臨來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私營研究機構等的競爭。

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我們在製藥、生物技術和專注於開發腫瘤學領域療法的公司領域展開競爭。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他相關市場獲得的新療法展開競爭，這些市場追求腫瘤療法。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化AU-011和任何未來候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和成本更低的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。

眼腫瘤學

目前，據我們所知，沒有任何其他公司有正在臨牀開發的治療原發性脈絡膜黑色素瘤或脈絡膜轉移瘤的藥物，這是我們計劃的頭兩個眼部腫瘤學適應症。作為患者一線治療的標準護理是斑塊近距離放射治療或質子射線治療。維替泊芬(Visudyne)目前在一些早期疾病的非標籤病例中單獨使用或與經瞳孔温熱療法聯合使用。可能還有其他公司的化合物處於臨牀前開發階段，但我們不知道有任何數據已經在任何會議上發表或提交。鑑於我們所處的發展階段，我們相信我們是發展最遠的國家。我們眼科腫瘤學的重點是在轉移前治療眼部的原發癌症。免疫核心控股公司，或稱免疫核心，最近獲得了FSA對KIMTRAK®(tebentafusp-tebn)注射治療轉移性葡萄膜黑色素瘤的批准。免疫核心的藥物用於治療人類白細胞抗原A*02：01陽性的成人患者，這些患者患有無法切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤，還沒有被開發用於治療眼睛的早期疾病。

泌尿外科腫瘤學

有多家公司正在臨牀開發藥物，用於治療對卡介苗無效的中高風險NMIBC患者。免疫生物公司已經提交了他們的藥物Anktiva與BCG聯合用於BCG無反應的高級別NMIBC患者的2/3期數據，他們計劃在2022年提交BLA。SESEN Bio，Inc.提交了他們的主要候選藥物Viceneum的第三階段數據，作為對BCG無反應的NMIBC的治療方法，但在2021年8月，FDA向SESEN Bio，Inc.發送了一封完整的回覆信，表明該機構不會批准該申請。該機構建議進行更多的臨牀和統計數據分析，並對該公司的化學、製造和控制(CMC)表示擔憂。Fergene，Inc.宣佈了他們關鍵的3期臨牀試驗的積極數據，該試驗評估了一種用於治療對卡介苗無效的高級別NMIBC的研究性基因療法--那多芬幹擾素/Syn3，然而，他們已經宣佈由於化學、製造和控制問題而推遲，所以他們的上市申請何時提交還不確定(提交BLA的最後一次更新是在2020年5月)。UroGen製藥有限公司擁有一種藥物Jelmyto，這是一種黴菌素的凝膠改良劑，目前被批准用於治療低級別上尿路上皮癌，目前正處於治療NMIBC的第三階段開發。CG腫瘤學公司有一種藥物(CG0070)正在進行全球3期臨牀試驗，作為治療卡介苗反應不敏感的NMIBC的單一療法。

我們的許可協議

國立衞生研究院 專利許可協議

2013年9月，我們與NIH就某些知識產權簽訂了獨家專利許可協議或NIH許可協議，並於2015年9月、2018年8月和2019年4月進行了修訂。根據NIH許可協議，NIH授予我們全球獨家、可再許可的許可，獲得與VLP和乳頭狀瘤偽病毒相關的某些專利權，供我們結合我們的專有納米顆粒封裝技術開發和使用：(1)用於治療、診斷和成像癌症和轉移癌及其各自的光標前異常增生狀態；(2)與光激活藥物結合用於診斷和治療癌症腫瘤和轉移及其各自的光標前異常增生狀態。

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根據NIH許可協議，我們必須做出商業上合理的努力，使用許可流程開發許可產品，以便以合理的條件向美國公眾提供許可產品，包括遵守商業開發計劃並滿足與監管申報、啟動臨牀試驗和獲得許可產品監管批准的指定截止日期有關的特定基準。

考慮到根據NIH許可協議授予的權利，我們向NIH一次性預付了10萬美元。我們被要求根據特定的特許產品年淨銷售額的特定水平支付較低的個位數百分比版税，但須遵守特定的特定減幅。我們被要求支付總計70萬美元的開發和監管里程碑付款，以及總計60萬美元的銷售里程碑付款。我們還被要求向NIH支付我們收到的任何分許可收入的中位數到較低的青少年位數百分比。此外，我們對NIH的付款義務每年的最低特許權使用費支付不得低於五位數。截至2021年12月31日，根據NIH許可協議，我們已向NIH支付了總計約40萬美元的里程碑。除了協議中的里程碑外，我們還向NIH報銷所產生的任何專利訴訟費用。

NIH許可協議將在專利權最後到期時終止，或者我們可以在書面通知NIH後終止整個協議。根據該協議獲得許可的最後一項專利將於2034年9月到期。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們分別支付了與NIH許可協議相關的費用90萬美元和2000萬美元。

Li-COR獨家許可和供應協議

2014年1月，我們與Li-COR，Inc.或Li-COR簽訂了獨家許可和供應協議，或Li-COR獨家許可協議，獲得IRDye 700DX的許可和相關許可專利，用於治療和診斷人類眼癌、眼癌前病變和不確定性病變，並於2016年1月、2017年7月、2018年4月和2019年4月修訂。Li-COR獨家許可協議要求一次性預付許可發放費10萬美元，並要求根據某些監管和開發里程碑支付總計高達20萬美元的里程碑付款。我們還被要求為淨銷售額支付Li-cor低個位數的版税。

LI-COR獨家協議的有效期在每個國家的基礎上到期，直至(I)許可產品在該國家首次商業銷售後十年和(Ii)最後一個在該國家的有效索賠到期為止。根據該協議獲得許可的最後一項到期專利將於2023年12月到期。

Clearside許可協議

2019年7月，我們與Clearside Biomedical，Inc.或Clearside簽訂了一項許可協議，即Clearside許可協議，以獲得Clearside的脈絡膜上微注射器技術的許可。在簽署Clearside許可協議後，我們向Clearside一次性預付了10萬美元。根據Clearside許可協議，我們必須在實現指定的監管和開發里程碑以及某些商業銷售里程碑之後，向Clearside支付總計高達2,100萬美元的里程碑。我們還被要求為淨銷售額支付低至中個位數的版税。如果我們對需要支付版税的產品進行再許可，則我們需要在淨銷售額上支付較大的20%或較低的個位數版税。

Clearside許可協議在專利最後到期或自產品首次商業銷售之日起十年內按國家/地區到期。根據該協議獲得許可的最後一項到期專利將於2034年8月到期。

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知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力(1)為我們的領先病毒樣藥物結合產品候選Belzupacap Sarotalacan(AU-011)獲得並維護專利保護，(2)捍衞和執行我們的知識產權，尤其是我們的專利權，(3)保護我們的專有技術，例如，與某些製造步驟、材料成分和我們配方的特徵相關的專有技術，以及(4)在不侵犯他人有效和可強制執行的知識產權的情況下運營。我們尋求保護我們的專有地位，除其他外，獨家許可美國和某些外國專利和專利申請，並提交與AU-011相關的美國和某些外國專利申請，在那裏可以獲得專利保護。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和機密信息，以及尋求許可機會來發展和保持我們的專有地位，並保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議和發明轉讓協議，根據這些協議，他們有義務向我們轉讓他們在受僱或服務期間做出的發明。我們還通過維護我們的辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來維護我們的數據的完整性和保密性。

我們不能確保我們已經許可或提交的任何專利申請或未來可能許可或提交的任何專利都會被授予專利，我們也不能確保我們已經許可或已經授予我們的任何專利，或者未來可能被許可或授予的專利不會受到挑戰、無效或規避，或者這些專利將在商業上用於保護我們的技術。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

我們的專利組合包括由我們擁有、由我們共同擁有或由我們從第三方獲得許可的已發佈專利和未決專利申請的組合。截至2022年1月19日，我們在一項美國專利下獲得了LI-COR的獨家許可(關於眼癌)和非獨家許可(關於人體實體腫瘤的特定適應症)；在四項美國專利和三項外國專利下獲得了NIH的獨家許可；在三項美國專利下獲得了INSERM-Transfer(Inserm)的獨家許可，在六項外國專利下獲得了獨家許可；根據與美國衞生與公眾服務部(DHHS)(以國家癌症研究所和NIH研究所、中心或分部為代表)簽訂的合作研究和開發協議(CRADA)，擁有3項已頒發的美國專利、3項未決的非臨時美國專利、8項外國專利和11項未決的外國專利的獨家權利。

此外，截至2022年1月19日，我們單獨擁有四項已頒發的美國專利、一項未決的非臨時美國專利申請、六項未決的外國專利申請和一項未決的美國臨時申請。我們打算在可能的情況下尋求更多的專利保護，包括物質的成分、使用方法和與AU-011有關的過程權利要求。

專利家族

我們從LI-COR獲得了一個專利系列的許可，從NIH獲得了一個專利系列的許可，從Inserm共同擁有和許可了一個專利系列，與DHHS/NIH共同擁有兩個專利系列，並在CRADA下擁有獨家權利，並且獨家擁有兩個專利系列，所有這些專利系列通常都是針對AU-011產品及其相關的使用和生產方法。

第一個家族獲得了Li-cor的許可，其中包括一項已頒發的美國專利。該專利包括針對(1)熒光酞菁染料和(2)該染料的製造方法(例如，IRDye 700DX)的權利要求®AU-011中使用的染料分子)。這項專利的標準到期日為2023年10月23日，可能會延長。

第二個家族從NIH獲得許可，包括四項美國專利，一項歐洲專利，以及澳大利亞和加拿大各一項專利。該家族中的專利包括涉及(1)使用用乳頭狀瘤病毒樣顆粒配製的治療劑抑制和/或殺死癌細胞的方法，(2)包括給受試者(例如，患有黑色素瘤的對象)施加具有熒光染料的乳頭瘤病毒樣顆粒並將該染料暴露於光的激發波長的方法，以及(3)使用具有可檢測標記的乳頭狀瘤病毒樣顆粒檢測癌細胞的方法。這項專利的標準到期日為2028年5月1日，可能會延長。

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第三個系列是我們與Inserm共同擁有並獲得許可的，包括三項已獲授權的美國專利，兩項已獲授權的歐洲專利，以及加拿大、香港、印度和日本各一項已獲授權的專利。該家族的專利包括涉及(1)相對於野生型HPV16 L1蛋白具有降低的免疫原性的修飾的乳頭瘤病毒(HPV16)L1蛋白和具有AU-011中存在的特定氨基酸序列的FG環的權利要求，(2)包含修飾的L1蛋白的納米顆粒，(3)使用修飾的L1蛋白輸送治療劑的方法，和/或(4)製造包含修飾的L1蛋白的納米顆粒的方法。這項專利的標準到期日為2029年7月24日，可能會延長。

我們擁有的第四個專利家族包括四項已頒發的美國專利。該家族的專利包括涉及(1)具有編碼AU-011中存在的修飾的乳頭瘤病毒(HPV16)L1蛋白的特定核苷酸序列的密碼子優化的核酸，(2)製備包括由密碼子優化的核酸編碼的修飾的HPV16L1蛋白的納米顆粒的方法，以及(3)使用包括由密碼子優化的核酸編碼的修飾的HPV16L1蛋白的納米顆粒的方法。這項專利的標準到期日為2033年2月7日，但有可能延期。

第五個專利系列是我們與DHHS/NIH共同擁有的，在CRADA下擁有獨家權利，包括三項已發佈的美國專利、一項已發佈的歐洲專利、一項在澳大利亞、加拿大、香港、韓國和墨西哥各已發佈的專利、兩項在日本已發佈的專利、兩項在美國正在進行的專利申請、以及一項在澳大利亞、巴西、中國和歐洲各正在進行的專利申請。該家族的專利包括針對(1)腫瘤靶向乳頭狀瘤病毒樣顆粒的權利要求，所述近紅外酞菁染料分子在光激活時變得有毒或產生有毒分子，(2)包括將乳頭瘤病毒樣顆粒遞送到眼腫瘤的方法，和/或(3)製造包括乳頭瘤病毒樣顆粒和近紅外酞菁染料分子的腫瘤靶向生物結合物的方法。這項專利的標準到期日為2034年9月18日，但可能會延長。

我們擁有的第六個專利系列包括在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本和韓國的一項正在申請中的專利申請，該專利申請針對的是一種眼科組合物，其中包括一種由病毒樣顆粒藥物結合物懸浮液組成的近等滲溶液。基於這一國際申請的國家階段申請頒發的專利的標準到期日為2040年3月25日，可能會延長。

第七個專利系列是我們與DHHS/NIH共同擁有的，根據CRADA擁有獨家權利，包括在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列和日本各自正在申請的專利。這一家族的專利申請包括要求使用(1)包含光敏分子的腫瘤靶向乳頭瘤病毒納米顆粒和(2)檢查點抑制劑的聯合療法。從這一系列頒發的專利的標準到期日為2038年4月11日，可能會延長。

我們擁有的第八個專利家族包括一項未決的美國臨時申請，其權利要求是一種通過向膀胱壁固有層靠近膀胱腫瘤的區域注射治療劑來治療膀胱腫瘤的方法。聲稱優先於本臨時申請的申請頒發的專利的標準到期日為2042年9月(假設聲稱優先於本美國臨時申請的國際PCT申請於2022年9月提交)。

政府監管

FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合作伙伴、合同研究組織或CRO以及合同製造商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准我們的候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

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在我們最初專注於產品開發的美國，FDA根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對生物製品進行監管。生物製品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選產品AU-011尚未獲得FDA批准在美國上市。

在我們開發的任何候選產品被批准用於治療適應症並在美國上市之前，FDA所要求的程序通常包括以下幾個方面：

生物製品的臨牀前和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物或生物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全性和毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據必須作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，它必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是初始臨牀研究和一般研究計劃的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始試驗，也可能不會。還必須為在美國進行的每一次連續臨牀試驗向現有的IND提交單獨的方案，除非FDA發佈臨牀試驗暫停令，否則每一次臨牀試驗都可能在30天后開始。

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臨牀開發階段涉及到在合格研究人員的監督下，根據GCP要求給健康志願者或患者服用候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。將在美國實施的每一項議定書以及隨後對該議定書的任何修改都必須作為對IND的修正案提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會或中央內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人的風險減至最低，並與預期利益合理相關。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會, 其基於對來自研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點推進，並且如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，例如沒有顯示有效性，則可以停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關適用的臨牀試驗的信息，包括臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov網站上發佈。

雖然我們計劃在IND下進行任何國際臨牀試驗，但如果贊助商希望在美國以外的IND下進行臨牀試驗，可能需要獲得某些合規要求的豁免，例如需要IRB審查和批准的要求。然而，FDA並不要求所有的外國臨牀試驗都必須在美國的INDS下進行。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併進行。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

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除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，書面IND安全報告必須在試驗贊助商確定信息有資格報告嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究或動物或動物的發現後15天提交給FDA和調查人員。體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明暴露於生物和任何臨牀重要不良反應的人類參與者的嚴重疑似不良反應發生率增加的顯著風險。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，必須進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質，並確定候選產品的適當儲存條件。

擴展的訪問

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是指在沒有可比或令人滿意的替代治療選擇的情況下，使用預期的臨牀開發之外的研究產品來治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的法規允許公司或治療醫生出於治療目的訪問IND下的研究產品，以滿足以下擴大的訪問請求：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單個患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的更大人羣。沒有要求公司提供更多訪問其研究產品的機會。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

我們打算為我們的候選產品尋求數據獨家或市場獨家。假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為生物製品許可證申請或BLA的一部分提交給FDA。BLA是一種批准一種或多種特定適應症的新生物上市的請求。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。在生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。

此外，根據兒科研究公平法或PREA，BLA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症候選生物製品的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商如果計劃提交生物製品的營銷申請，該生物製品包括新的臨牀活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑，則贊助商在第二階段會議結束後60天內或根據贊助商與FDA之間的協議提交初步兒科研究計劃(PSP)。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

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FDA在接受提交的BLA之前會審查所有提交的BLA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必須在收到BLA後60天內做出是否接受BLA備案的決定，這一決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自提交優先審查的原始BLA提交日期起六個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準或優先BLAS的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每個BLA必須附有使用費，經批准的BLA的贊助商還需繳納年度計劃費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA可以將生物學申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和提供建議，例如，在給定的適應症下和在什麼情況下，生物是否足夠安全和有效。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出上市批准決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略，或REMS，作為批准BLA的條件，以確保產品的好處大於其風險。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

在評估了BLA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

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即使FDA根據要解決的具體風險批准產品，FDA也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估產品在批准後的安全性，要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

加快生物製品的開發和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。

如果一種新的生物被指定用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，以及一旦提交營銷申請就可能進行滾動審查的可能性，這意味着FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

此外，如果一種新藥或生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該生物製劑單獨或與其他藥物或生物製品或更多其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果，則有資格獲得突破性療法指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查和加速批准。如果產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則該產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動(相比之下，標準審查下的十個月)。

用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，該終點合理地可能預測不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處。

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加速批准通常取決於贊助商同意進行額外的批准後研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。例如，如果贊助商未能及時進行確證試驗或確證試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可以撤回對加速批准的藥物或生物製劑的批准。此外，除非FDA另有通知，FDA目前要求，作為加速批准的條件，所有打算在上市批准後120天內傳播或發佈的廣告和促銷材料應在批准前審查期內提交給該機構進行審查，並且在上市批准後120天后，所有廣告和促銷材料必須至少在最初傳播或發佈的預定時間之前30天提交。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或審查過程。

生物製品的審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品須受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應有關的要求、遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“標籤外使用”)，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。不遵守這些要求可能會導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告以及可能的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

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此外，藥品和生物製品製造商及其參與制造和分銷批准產品的分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的法規要求，包括cGMP，這些法規對我們和我們的合同製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。不遵守法律和法規要求的製造商可能面臨法律或法規行動，例如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。還有一個持續的, 任何上市產品的年度計劃費。如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

孤兒指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予孤兒藥物名稱或ODD。罕見疾病或疾病的定義是，患者人數在美國少於20萬人，或患者人數超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種產品獲得了奇數，並隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的特定臨牀活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，在BLA批准後的七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申請用户費用。

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指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

生物仿製藥與排他性

2010年簽署成為法律的《專利保護和平價醫療法案》，或統稱為ACA的《專利保護和平價醫療法案》，包括一個名為《生物製品價格競爭和創新法案》的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和監管解釋仍然存在重大不確定性。

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美國對組合產品的監管

某些產品可能由生物成分和設備成分等成分組成，這些成分通常會受到不同類型的監管機構的監管，並受到FDA不同中心的監管。這些產品被稱為組合產品。具體地説，根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：

根據FDCA及其實施條例，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。指定鉛中心通常不需要從多個FDA組件獲得組合產品的批准，但這並不排除鉛中心與FDA的其他組件進行磋商。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果生物設備組合產品的主要作用模式歸因於生物製品，負責生物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。

具有生物主要作用模式的組合產品通常將根據FDA的生物批准程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的BLA申請時，生物製劑中心的FDA審查員可以諮詢設備中心的審查員，以確保組合產品的設備組件滿足安全、有效性、耐用性和性能方面的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於藥品、生物製品和器械的現行GMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系規定。

其他監管事項

候選產品的製造、銷售、推廣和其他在產品批准或商業化之後的活動，在適用的情況下，也要受到除FDA之外的許多美國監管機構的監管，這些監管機構可能包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

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承保和報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由國土安全部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

此外，由於新冠肺炎疫情，數以百萬計的個人已經/將失去僱主保險，這可能會對我們的產品商業化能力產生不利影響。目前還不清楚，美國救援計劃將對覆蓋的個人數量產生什麼影響。

付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

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醫療保健法律法規

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。這些法律包括但不限於：

如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務以及被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，負有責任的個人可能會被監禁。

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醫療保健立法最新進展

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付者都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對我們正在開發的罕見疾病的療法。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年頒佈了ACA，其中除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；增加了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理機構登記的個人的處方；使製造商對某些品牌的處方藥徵收新的年費和税；創建了一個新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%，自2019年1月1日起生效)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州以程序為由對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，這些項目包括工作要求和政策，這些政策對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險造成不必要的障礙。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，最近有幾項國會調查和擬議的聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，在聯邦一級，拜登政府在最近的一項行政命令中表示，它打算推行某些政策舉措，以降低藥品價格。在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

歐盟的監管

藥物開發

在歐盟，我們的候選產品可能會受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC或該指令試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管當局(CA)和一個或多個獨立的倫理委員會(EC)。在現行制度下，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的CA和ECS報告。

歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或該條例，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新規定將於2022年1月底全面實施。新法規將直接適用於所有成員國(因此不需要每個成員國的國家執行立法)，旨在簡化和簡化歐盟臨牀研究的審批，例如通過單一點提供簡化的申請程序，並嚴格定義臨牀研究申請的評估截止日期。

我們正在申請續簽我們在EMA的中小企業地位。如果我們獲得EMA的中小企業地位，它將提供行政、監管和財務支持，包括科學建議和監管程序的費用減免。

就像美國的《反回扣法案》一樣，歐盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。

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在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

藥品審評和審批

在由歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

作為其營銷授權過程的一部分，EMA可根據不完全於通常要求的數據，為某些類別的醫療產品批准MA，在這種情況下，立即獲得藥物的好處超過了仍然需要額外數據或出於公共健康利益所固有的風險。在這種情況下，CHMP可以建議授予MA，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括那些旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病的產品。

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當CHMP發現，儘管沒有提供涉及該醫藥產品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

給予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的臨牀前或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的產品的情況下才能接受。有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。MA持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

同情地使用

同情使用計劃允許在嚴格的條件下對特定羣體的患者使用未經授權的藥物。EMA就如何在同情使用計劃中使用藥物以及可能從治療中受益的患者類型提出建議，但個別成員國在此類計劃的管理方面實施自己的規則。成員國的主管當局還可以就如何管理、分發和使用某些同情用途的藥品徵求環境管理機構的意見。

同情使用計劃僅適用於患有慢性或嚴重衰弱疾病的患者，或其疾病被認為危及生命，且無法通過授權藥物進行令人滿意的治療的患者。通過同情使用計劃提供的醫療產品必須是MA申請的對象，或者必須正在進行臨牀試驗。

新的化學實體排他性

在歐洲經濟區，新的化學實體(包括小分子和生物醫藥產品)，有時被稱為新的活性物質，在市場授權後有資格獲得八年的數據排他性，並有另外兩年的市場排他性。如果授予數據排他性，仿製藥或生物相似藥的申請者在申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，在市場專有期屆滿之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被確定為與目前批准的療法相比帶來了顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的應用程序的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

孤兒指定和排他性

在EEA，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病有以下兩種情況：(I)在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(Ii)在歐盟銷售藥物不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。在每一種情況下，不得授權任何令人滿意的診斷、預防或治療疾病的方法(或者，如果存在這種方法，有關產品將對受疾病影響的人有重大好處)。

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在歐洲藥品管理局，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在孤兒產品獲得上市批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在市場獨佔期內，只有在下列情況下，才可向同一治療適應症的“類似藥品”授予上市授權：(I)第二申請人能夠證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

兒科調查計劃

在EEA，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品(即使結果為陰性)有資格獲得六個月的補充保護證書或SPC延期，前提是延期申請是在提交該產品的SPC申請的同時提出的，或者在SPC到期前兩年的任何時候提出。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，在這些產品中，上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，EMA的CHMP或高級治療委員會的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

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審批後要求

與美國類似，醫藥產品的持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的併購申請必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或最大限度地減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然醫療產品的廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，每個國家可能會有所不同。

定價和報銷

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。在歐洲聯盟提供保健服務，包括保健服務的建立和運作以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐洲聯盟的法律和政策問題。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健服務以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和辦法。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。

歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐洲聯盟成員國可核準某一產品的具體價格，或轉而對將該產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接管制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。接受任何醫療產品的報銷可能會伴隨着成本、用途以及通常的數量限制，這些限制同樣可能因國家而異。此外，可能適用基於成果的報銷規則。

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歐盟數據收集

在歐洲經濟區(EEA)收集和使用個人數據，包括臨牀試驗數據，受GDPR管轄，並於2018年5月25日生效。GDPR適用於在歐洲經濟區成立的任何公司，以及在歐洲經濟區以外設立的處理與向歐盟內的數據主體提供商品或服務或監測歐盟內數據主體的行為有關的個人數據的公司。《個人資料保密法》加強了個人資料控權人的資料保護責任，包括有關資料當事人同意的嚴格規定、有關如何使用個人資料的更廣泛披露、就“高風險”處理進行私隱影響評估的規定、對保留個人資料的限制、針對“敏感資料”(包括資料當事人的健康和基因資料)的特別條文、強制性資料泄露通知和“以設計方式保密”的規定，以及作為資料處理者的服務提供者的直接責任。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則和限制，這些國家沒有確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR和歐洲經濟區成員國相關國家數據保護法的要求，可能會被處以最高2000萬歐元或公司上一財政年度全球年收入的4%的罰款，以金額較高者為準。此外，GDPR賦予數據主體在某些情況下請求刪除個人信息的權利，並要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害賠償。

英國的監管制度

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟，即通常所説的英國退歐，這給英國與歐盟未來的關係帶來了重大不確定性。英國退歐對當前歐盟藥品授權在英國的持續有效性的影響仍不確定，無論是通過集中程序、分散程序還是相互承認授予的，以及對在英國製造或銷售的藥品獲得營銷授權的未來流程的影響仍不確定。2020年12月24日，歐盟和英國就未來關係框架--歐盟-英國貿易與合作協定--達成原則協議。該協議主要側重於確保歐盟和英國之間在包括醫藥產品在內的商品方面的自由貿易。雖然《協定》正文包括適用於醫藥產品的一般條款，但協定附件提供了關於具體部門問題的更多細節。本附件為GMP檢查的認可和官方GMP文件的交換和接受提供了框架。然而，該制度並未擴展到批次放行認證等程序。在即將發生的變化中，大不列顛(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)將被視為第三國。在歐盟法規方面，北愛爾蘭將繼續遵守歐盟的監管規則。作為協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的良好製造規範(GMP)檢查，以及接受另一方發佈的官方GMP文件。該協議還鼓勵，儘管它不強制, 雙方就對技術法規或檢查程序進行重大修改的建議相互協商。在缺乏相互承認的領域中，有批量測試和批量發佈。英國單方面同意接受歐盟批次測試和批次放行，為期至少兩年，直至2023年1月1日。然而，歐盟繼續適用歐盟法律，要求批次測試和批次釋放必須在歐盟領土上進行。這意味着，在英國測試和發佈的醫藥產品在進入歐盟市場用於商業用途時必須重新測試和重新發布。至於營銷授權，英國將有一個單獨的監管提交程序、審批程序和一個單獨的國家MA。然而，北愛爾蘭將繼續受到歐盟委員會授予的營銷授權的保護。

臨牀試驗

英國已通過2004年《人用藥品(臨牀試驗)條例》(經修訂)將第2001/20/EC號指令落實到國家法律中，因此，英國目前的立法與歐盟的立場大體一致，歐盟成員國的制度源自第2001/20/EC號指令。目前尚不清楚，一旦新的歐盟法規生效，英國對臨牀試驗的監管將在多大程度上反映歐盟的新法規。

英國營銷授權

由於《北愛爾蘭議定書》，北愛爾蘭將繼續承認歐洲聯盟中央集權的MA。然而，為了將醫藥產品投放到英國市場，需要單獨的MA。

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2021年1月1日，所有具有當前集中MA的醫藥產品自動轉換為英國MA。從2021年1月1日起的兩年內，英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國MA。這被稱為EC決策依賴程序，或ECDRP。根據《ECDRP》，在歐洲聯盟MA獲得批准後，可以隨時向MHRA提交MA申請；然而，延遲提交可能會影響在規定的時限內作出決定。如果在CHMP發出積極意見後五天內提交意見書，MHRA將致力於在歐盟委員會批准後儘快確定英國MA，最遲在第67天之前，前提是已收到歐盟委員會的決定。

MHRA還為英國、大不列顛或北愛爾蘭MA的所有高質量申請提供了150天的評估時間表。150天的時間表不包括在對申請進行初步評估後出現問題或需要澄清的情況下可能出現的“暫停”時間。此類問題應在60天期限內解決，但在特殊情況下可准予延期。

及早獲取藥物計劃

及早獲得藥品計劃(EAMS)適用於有生命危險或嚴重虛弱狀況的患者，旨在使這些患者在明顯未得到滿足的醫療需求時獲得未經授權的藥物。根據EAMS，MHRA將對一種藥物進行兩步評估過程，其中包括有希望的創新藥物指定(根據早期臨牀數據表明一種產品可能符合EAMS的條件)，以及基於從將從藥物中受益的患者收集的數據對該藥物的風險和益處的科學意見。積極的EAMS科學意見的有效期為一年(可以續簽)，必須在發表積極意見後定期向MHRA提供最新情況。

孤兒稱號

自2021年1月1日起，將孤兒藥物指定給歐盟程序的單獨程序適用於英國。英國現在沒有上市前的孤兒指定(與歐盟一樣)，孤兒指定的申請將在申請英國或英國MA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐洲聯盟相同，只是它們只適用於英國(例如，與歐洲聯盟不同，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法)。

美國數據隱私和安全法律法規

我們收集、存儲、傳輸和處理敏感和機密數據和信息，包括健康信息和個人數據。隨着我們尋求擴大我們的業務，我們正在並將越來越多地受到許多州、聯邦和外國法律、法規、規則以及政府和行業標準的約束，這些法律、法規和規則涉及我們所在司法管轄區內敏感和個人信息的收集、使用、保留、安全、披露、轉移和其他處理。全球數據隱私、數據安全和數據傳輸的監管框架正在迅速演變，人們越來越關注隱私和數據保護問題。

美國有許多聯邦和州法律法規與健康信息的隱私和安全有關。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH法案)修訂的HIPAA及其實施條例規定了承保實體的義務，如健康計劃、醫療信息交換中心和某些醫療保健提供者，以及向承保實體或代表承保實體提供涉及使用或披露個人健康信息的服務的商業夥伴。這些義務，如強制性合同條款，涉及保護受保護健康信息的隱私和安全。許多州也有在某些情況下管理健康信息隱私和安全的法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先。此外，我們運營的許多州和外國都有法律保護敏感和個人信息的隱私和安全。與聯邦、國際或其他州的法律相比，這些法律中的某些法律可能在敏感和個人信息方面更加嚴格或範圍更廣，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同。

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員工與人力資本資源

截至2022年2月28日，我們有52名全職員工，其中14人擁有醫學博士或法學博士學位。在我們的員工隊伍中，有40名員工從事研發工作，12名員工從事業務開發、財務、法律和一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股權的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

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第1A項。風險因素.

投資我們的普通股涉及很高的風險。你應該仔細閲讀和考慮以下描述的所有風險，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。除非另有説明，否則提到我們的業務在這些風險因素中受到損害，將包括對我們的業務、聲譽、財務狀況、經營結果和未來前景的損害。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

與我們的財務狀況相關的風險，以及額外的資本需求

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

對生物技術產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品無法獲得監管批准或無法在商業上可行的重大風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3530萬美元和2220萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.521億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。隨着我們繼續為AU-011進行臨牀開發，並繼續發現和開發更多的候選產品，我們預計我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們將產生大量的銷售、營銷和製造費用。我們將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。我們沒有獲準商業銷售的產品，因此從未從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會產生任何收入。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從任何產品銷售中獲得任何收入。我們沒有獲準商業銷售的產品，在我們獲得候選產品商業銷售的營銷批准之前，我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們能否實現一系列目標，包括：

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即使AU-011或我們開發的任何未來候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何此類候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們改變生產流程或化驗，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。

如果我們成功地獲得了銷售AU-011或任何未來候選產品的監管批准，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得營銷批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得補償的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的潛在患者數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，AU-011和任何未來候選產品的標籤包含重要的安全警告，監管部門實施繁瑣或限制性的分配要求，或者由於競爭、醫生選擇或治療指南而縮小了合理接受治療的患者數量，即使獲得批准，我們也可能不會從此類產品的銷售中產生顯著收入。如果我們不能從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們可能會被阻止或嚴重延遲實現盈利。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的一個或多個研發計劃、未來的商業化努力、產品開發或其他運營。

自我們成立以來，我們使用了大量現金來資助我們的運營，在可預見的未來，我們與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研究和開發、啟動和完成AU-011的臨牀試驗以及尋求AU-011的上市批准的情況下。識別和開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。即使我們開發的一個或多個AU-011或任何未來的候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前正在進行或預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們目前和計劃中的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成AU-011或我們開發的任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金數量。我們還預計會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們到2024年的運營費用和資本支出提供資金。推進AU-011和其他研究項目的發展將需要大量資金。我們現有的現金和現金等價物將不足以通過監管部門的批准為AU-011提供資金，我們預計需要籌集更多資金來完成AU-011的開發和商業化。我們預計現有現金和現金等價物將在多長時間內為我們的運營提供資金，這是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

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我們將被要求通過公共或私募股權融資、債務融資、合作協議、許可安排或其他融資來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。總體上或最近由於新冠肺炎疫情而導致的金融市場中斷可能會使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌資需求的能力產生實質性的不利影響。在我們通過出售股權或可轉換優先股籌集額外資本的程度上，每個投資者的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對每個投資者作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能導致強制實施債務契約、增加固定付款義務或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑付款來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力, 這可能會對我們將AU-011商業化的能力產生不利影響，如果獲得批准，並開發我們的候選產品。

我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個臨牀試驗、研發計劃、未來的商業化努力或其他運營。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的專有權。

對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求為我們的主導產品或任何未來的候選產品提前尋找商業或開發合作伙伴，或者放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。

43

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的目標的能力。

我們依靠我們團隊在藥物發現、轉化研究和患者驅動的精準醫學方面的專業知識來開發我們的候選產品。我們的業務在很大程度上取決於這個引擎的成功，以及我們用這個引擎發現的候選產品的開發和商業化。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計短期內不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現以下幾個目標的能力：

我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發工作、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

與我們的候選產品的發現和開發相關的風險

我們在很大程度上依賴於AU-011的成功，這是我們迄今為止唯一的候選產品。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將用於開發AU-011的多種腫瘤學適應症，這是我們目前唯一的候選產品。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於AU-011的成功開發、監管批准和商業化。即使我們獲得了監管部門的批准，我們也不能保證AU-011將獲得監管部門的批准或成功商業化。如果我們被要求停止AU-011的開發，或者AU-011沒有獲得監管部門的批准或未能獲得重大的市場認可，我們實現盈利的能力將推遲多年，如果有的話。

44

AU-011的研究、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、批准、許可、銷售、營銷、廣告、推廣和分銷現在和將來都將受到FDA和外國監管機構的全面監管。如果不能在美國、歐洲和世界其他主要市場獲得AU-011的監管批准，我們將無法在這些司法管轄區進行AU-011的商業化和營銷。

即使我們成功地獲得了FDA和外國監管機構對AU-011的批准，任何批准都可能包含與使用相關的重大限制，包括對AU-011被批准用於治療的癌症的階段或類型的限制，以及對特定年齡段的限制、警告、預防或禁忌症，或對風險評估和緩解策略或REMS的要求。任何這樣的限制或限制都可能同樣影響我們可能獲得的AU-011的任何補充營銷批准。此外，即使我們獲得監管機構對AU-011的批准，我們仍需要開發商業基礎設施或與合作伙伴發展關係，以實現商業化，建立商業上可行的定價結構，並從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃。如果我們或任何未來的合作伙伴不能成功地將AU-011商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

如果我們不能獲得AU-011所需的監管批准，或者如果在獲得AU-011的監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。在我們可以將任何候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得任何候選產品上市的批准，我們的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准。我們利用第三方CRO和/或監管顧問在全球監管審批過程中協助我們，並預計未來將繼續這樣做。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選藥物的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要向相關監管機構提交有關藥品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查生產設施和臨牀場所。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。

45

無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都是昂貴的，如果需要更多的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間上市審批政策的變化、附加法規或法規的變化，或對每個已提交的研究用新藥申請、IND、上市前批准、PMA、生物製品許可證申請或BLA或同等申請類型的監管審查的變化，都可能導致延遲批准或拒絕申請。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。由於AU-011在眼部黑色素瘤中的活性需要藥物輸送設備和激光激活，因此候選產品的監管複雜性比不使用設備的產品更大，這給監管批准的要求帶來了不確定性。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的VDC候選產品基於我們正在開發的一項技術。我們預計，這類候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。因此，我們開發候選產品和獲得監管部門批准的能力可能會受到重大影響。

FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。此外，由於新冠肺炎疫情，諮詢委員會會議的舉行可能會中斷或推遲，對監管批准的整體時間可能產生的影響尚不確定。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

46

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們還沒有成功地啟動或完成任何關鍵的臨牀試驗，也沒有將任何藥品商業化，這可能會使我們難以評估未來的前景。

到目前為止，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，為我們的候選產品進行臨牀前研究和第一階段和第二階段臨牀試驗，主要與我們的AU-011計劃有關，治療不確定的皮損和原發脈絡膜黑色素瘤。我們尚未證明有能力成功啟動或完成關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們可能會基於適應性設計進行我們的第一個關鍵試驗，這可能會增加試驗所花費的時間或相關成本。我們正在將我們計劃的商業製造流程轉移到我們計劃的外部合同開發和製造組織，或CDMO，商業製造現場。在此轉移過程中，可能需要進行一些修改，以確保可製造性和將該過程放大到商業批量的能力。我們打算在當前的臨牀過程和預期的商業過程之間進行分析可比性評估，然而，如果這種分析過程可比性評估不成功，可能需要臨牀可比性，這可能會導致監管批准的延遲。我們預計在提法上不會有變化。因此，您應該根據像我們這樣的臨牀階段生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制。

我們希望在短期內將我們的資源集中在AU-011的開發上。為任何未來的候選產品開發、獲得市場批准並將其商業化將需要大量額外資金，並將面臨藥物產品開發固有的失敗風險。我們不能向您保證，我們將能夠在開發過程中成功推進任何未來的候選產品。

即使我們獲得了FDA或類似的外國監管機構的批准，可以將任何未來的候選產品用於任何適應症，我們也不能向您保證，任何此類候選產品將成功商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會可能會受到限制，我們的業務、財務狀況、運營結果、股票價格和前景可能會受到實質性的損害。

AU-011是一種需要使用多種設備的生物，這可能會導致額外的監管風險。

AU-011是一種新的生物材料，其預期用途需要通過激光激活，而激光是作為醫療設備進行調節的。我們計劃在最初的不確定病變和小脈絡膜黑色素瘤的目標適應症中提交一份單一的BLA，以審查和批准這種組合，但後續的適應症和遞送系統可能需要不同的或額外的上市授權申請。此外，Clearside Biomedical的SCS微注射器®預計也將作為一種醫療設備進行監管，與最近FDA的指南一致，並將與該設備一起脈絡膜上注射AU-011，預計將構成一種組合產品。因此，我們還可以在我們的BLA中包括SCS微注射器。 生物設備組合產品可能存在額外的監管風險。我們在獲得AU-011的監管批准方面可能會遇到延誤，因為當產品和遞送設備在單一營銷申請下尋求批准時，審查過程會變得更加複雜。在美國，組合產品的每一種成分都符合FDA對該類型成分的要求，無論是藥物、生物還是設備。設備受FDA設計控制設備要求的約束，其中包括設計驗證、設計驗證和測試以評估性能、清潔度和健壯性。我們進行的研究的延遲或失敗，或我們的公司、我們的合作者(如果有)或我們的第三方提供商或供應商未能保持遵守監管要求，可能會導致開發成本增加，延遲或未能獲得監管批准，以及AU-011上市的相關延遲。

47

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品通過臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，可能會在過程中進行更改，以努力優化過程和結果，這是很常見的。例如，我們計劃使用第二階段藥物產品啟動我們的第一個關鍵研究，並在預期的商業藥物產品可用時儘快過渡到預期的商業藥物產品，以進行第二個計劃中的關鍵研究。對候選產品進行這樣的更改可能會帶來風險，即它們無法實現優化候選產品性能的預期目標。任何此類變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA的批准。這可能會推遲或阻止臨牀試驗的完成，需要進行過渡性臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲或阻止我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA或類似的外國監管機構的要求，或根據需要為給定的試驗提供適當的統計數據，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續臨牀試驗，並無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。

此外，我們的競爭對手未來可能會開始對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手的臨牀試驗。此外，我們招募患者的能力可能會因不斷演變的新冠肺炎大流行而顯著延遲，目前我們無法準確預測此類延遲的程度和範圍。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募或招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。我們脈絡膜黑色素瘤的主要適應症是一種罕見的疾病，因此臨牀試驗招募估計可能不準確，而且這種招募可能需要比預期更長的時間。

患者入選可能會受到其他因素的影響，包括：

48

我們未來可能會在美國以外的地方對當前或未來的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們未來可能會選擇在美國以外進行一項或多項臨牀試驗，包括在歐洲。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非該研究設計良好，並根據GCP進行了良好的操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據, 這將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化批准。

即使我們當前或未來的候選產品在美國獲得了營銷批准，我們也可能永遠不會獲得監管部門的批准，可以在美國以外的地方營銷我們當前或未來的候選產品。

我們計劃為我們當前或未來在美國以外的候選產品尋求監管批准。在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。

例如，即使FDA批准了候選產品的上市，我們也可能無法在其他司法管轄區獲得批准，而外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得上市批准，可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。審批程序因國家而異，可能涉及與美國不同的額外產品候選測試和行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。其他國家/地區的上市審批流程通常涉及以上詳細説明的有關FDA在美國的審批的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，產品在商業化之前必須獲得定價和報銷批准。獲得這一批准可能會導致產品在這些國家推向市場的時間大大推遲。

獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，這將縮小我們潛在市場的規模，這可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

49

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。AU-011和我們可能開發的任何其他候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或已成功地通過了初步臨牀試驗。例如，AU-011在減緩或阻止腫瘤生長方面可能無效，或者在後期試驗中可能無法保持視力。即使AU-011成功地減緩或完全阻止了腫瘤的生長，這也可能不會導致轉移風險的降低。此外，我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前研究中產生的任何積極結果都不能確保我們將在更大規模的關鍵臨牀試驗中或在更廣泛的患者羣體中進行AU-011的臨牀試驗中獲得類似的結果。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，任何候選產品在任何臨牀試驗中未能證明安全性和有效性，可能會對當時正在開發的任何其他候選產品的看法產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構在批准任何其他候選產品之前要求進行額外的測試。

作為一個組織，我們從來沒有進行過關鍵的臨牀試驗，我們可能無法對我們可能開發的任何候選產品進行這樣的試驗。

我們將需要成功地完成關鍵的臨牀試驗，以便獲得FDA、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構的批准，以銷售AU-011或任何未來的候選產品。開展後期臨牀試驗是一個複雜的過程。作為一個組織，我們以前沒有進行過任何後期或關鍵的臨牀試驗。為了做到這一點，我們將需要擴大我們的臨牀開發和監管能力，而我們可能無法招聘和培訓合格的人員，也無法與全球臨牀研究組織簽署合同來代表我們進行試驗。因此，我們可能無法成功和有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致AU-011或未來的候選產品獲得批准。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的候選產品商業化。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時地公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時更新是基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的主要結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。此外，我們可能只報告某些終端的中期分析，而不是所有終端的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利差異可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響。

50

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們或我們的潛在競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的初步或主要數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響。

此外，我們可能會在未來的臨牀試驗中使用“開放標籤”試驗設計或開放標籤擴展。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。當在安慰劑或主動對照的受控環境中進行研究時，開放標籤試驗或擴展試驗的結果可能不能預測AU-011的未來臨牀試驗結果。

AU-011或任何未來的候選產品可能會導致或揭示重大不良事件、毒性或其他可能推遲或阻止上市批准的不良副作用。此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，在上市後監督期間可能會發現重大不良事件、毒性或其他不良副作用，這可能會導致監管行動或對我們銷售該產品的能力造成負面影響。

由AU-011或我們未來的候選產品治療引起或與之相關的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA、EMA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或拒絕。雖然AU-011已經在臨牀試驗中進行了評估，但在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中仍可能出現意想不到的副作用。這些副作用包括腫瘤邊緣周圍的色素改變和視力喪失。

在進行臨牀試驗期間，受試者向他們的研究醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，受試者將報告在早期試驗中沒有觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候，只有在研究產品在大規模、關鍵的臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向受試者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。

51

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括但不限於：

此外，如果AU-011或我們未來的任何候選產品在臨牀試驗中與不良或意想不到的副作用有關，我們可能會選擇放棄或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期，即使它獲得批准。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大影響。

52

我們可能會在啟動或完成我們的候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。

我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延遲，包括由於延遲獲得或未能獲得FDA的許可，以啟動未來INDS下的臨牀試驗。此外，我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不需要重新設計，是否會按時招收足夠數量的受試者，或者是否會如期完成。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗的結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而強制暫停、終止或暫停臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構在檢查臨牀試驗操作或試驗地點時的不良發現、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品有益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

53

此外，我們涉及AU-011的試驗或任何未來臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，或以其他方式影響了研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕監管批准。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按計劃開始，也不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲，包括持續的新冠肺炎疫情造成的延誤，也可能縮短我們擁有候選產品商業化獨家權利的任何時間，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。

54

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場。此外，如果我們不遵守監管要求，我們可能會受到懲罰或採取其他執法行動。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、監測和記錄將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市、遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求，以及繼續遵守當前的良好製造規範，或cGMP，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

此外，FDA和其他監管機構密切監管藥品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們不按照批准的適應症銷售我們的藥物，我們可能會受到FDA以及包括司法部在內的其他聯邦和州執法機構對非標籤營銷的執法行動的影響。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和包括《虛假索賠法》在內的與處方產品促銷和廣告相關的其他法規，也可能導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

55

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定，或無法維持與孤兒藥物狀態相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的特定有效成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的同一產品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以保證足夠數量的孤兒藥物的供應，以滿足患有該藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們目前的候選產品和任何未來的候選產品都獲得了孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他含有不同有效成分的藥物用於治療相同的適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒排他性。

我們已經獲得了用於治療葡萄膜黑色素瘤的AU-011的孤兒稱號，我們可能會為我們目前或未來的一些或所有候選產品尋求額外的孤兒藥物稱號，在孤兒適應症中，有醫學上可信的使用這些產品的基礎。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。

FDA可能會重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

56

FDA的突破性治療指定或快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，而且每個指定都不會增加我們的任何候選產品在美國獲得監管批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們已經獲得了AU-011治療脈絡膜黑色素瘤的快速通道指定，我們可能會為我們可能開發的其他候選產品尋求更多的快速通道指定。如果一種藥物或生物藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物或生物藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA的加速批准，即使批准了我們當前或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管批准的可能性。

我們可能會使用FDA的加速審批程序，尋求對我們當前或未來的候選產品進行加速審批。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的批准。

57

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗以及我們的研究和臨牀前測試的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的研究、臨牀前測試和臨牀試驗的某些方面。我們計劃將臨牀CRO用於AU-011治療脈絡膜黑色素瘤的潛在關鍵試驗的至少一部分。這些第三方中的任何一方都可能終止與我們的合同關係，或無法履行其合同義務。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發活動將被推遲。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案以及適用的法律、法規和科學標準進行。此外，FDA要求我們遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信、可重複和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀試驗研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗站點未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們還被要求登記正在進行的臨牀試驗，並在一定的時間範圍內將完成的臨牀試驗的結果發佈在政府贊助的數據庫中。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。由於眼部黑色素瘤的罕見，我們可能會聘請在GCPs下進行臨牀試驗缺乏經驗的臨牀試驗地點。即使我們培訓臨牀試驗地點，監控活動，並執行質量審計來評估和確保合規性，我們也不能確保這樣的合規性。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能還在進行臨牀試驗或其他生物製品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們可能開發的任何候選產品的上市批准，並且我們將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀開發或營銷批准，或將我們的藥品商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們目前依賴第三方合同製造組織或CMO來生產AU-011的臨牀用品，如果獲得批准，我們可能會繼續依賴CMO來生產AU-011的商業用品。這種對CMO的依賴增加了我們將沒有足夠數量的此類材料、候選產品或我們可能開發和商業化的任何療法的風險，或者我們無法以可接受的成本獲得此類供應的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有任何製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。相反，我們預計將依靠第三方生產我們的候選產品，以及未來臨牀前和臨牀開發所需的相關原材料，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們還將依賴於商業生產。我們目前對AU-011的每一種監管起始材料、藥品物質和藥品生產都依賴於單一來源。

58

由於產能限制或競爭對手或其他公司對原料或原料藥市場的延遲或中斷，我們或我們的第三方供應商或製造商可能會遇到生產AU-011和未來候選產品所需的原料或活性藥物成分或原料藥的短缺，這些短缺可能會導致我們的臨牀試驗所需的數量，或者如果AU-011或我們可能開發的任何未來候選產品獲得批准，足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加，原因是產能限制或延遲或中斷，包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原料或原料藥造成的短缺。即使有原材料或原料藥，我們也可能無法以可接受的成本或質量獲得足夠的數量。如果我們或我們的第三方供應商或製造商未能獲得生產足夠數量的AU-011或我們可能開發的任何未來候選產品所需的原材料或原料藥，可能會推遲、阻止或損害我們的開發努力，並可能對我們的業務產生重大不利影響。到目前為止，由於與我們的一家供應商的供應鏈限制，我們在製造過程中只遇到了很小的延誤

依賴第三方製造商可能會使我們面臨不同的風險，而不是我們自己生產候選產品的臨牀或商業供應。第三方製造商用來生產AU-011或任何未來候選產品的設施必須得到FDA的授權，檢查將在我們向FDA提交BLA後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商遵守藥品生產的cGMP要求和其他法律法規。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和保持對其製造設施的監管批准。我們的一些合同製造商可能沒有生產商業批准的產品，因此可能沒有獲得必要的FDA批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。

尋找新的CMO或第三方供應商涉及額外成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，新的首席營銷官開始工作時通常會有一個過渡期。雖然我們通常沒有也不打算開始臨牀試驗，除非我們相信我們手頭有或將能夠獲得足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但我們候選產品的供應或生產候選產品所需的原材料的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗的進行和潛在的監管部門對我們候選產品的批准。此外，新的CMO實施的任何變化都可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行銜接的臨牀試驗或研究，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲AU-011和未來候選產品的批准，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

作為製造我們的候選產品的一部分，我們的CMO和第三方供應商應遵守並尊重他人的知識產權和專有權利。如果CMO或第三方供應商未能獲得適當的許可，或在向我們提供服務的過程中侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知識產權或專有權利，我們可能不得不尋找替代CMO或第三方供應商或針對適用的索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種索賠中的任何一種都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或將我們的候選產品商業化的能力。

我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。

59

即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

AU-011和我們可能開發的任何其他候選產品可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施。此外，新冠肺炎的三種疫苗在2020年底和2021年初獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們目前的第三方製造商不能按約定履行，我們可能被要求更換這些製造商，而我們可能無法及時或按我們可以接受的條件更換它們。我們目前和預期未來在AU-011或任何其他未來候選產品或產品的製造方面對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

60

與商業化相關的風險

如果AU-011或任何未來的候選產品不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使AU-011和任何未來的候選產品被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，可能不會盈利，或者可能會大幅推遲實現盈利。醫療界、患者和第三方付款人對AU-011和任何未來產品候選產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，而患者可能也不願從現有療法中更換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場。如果公眾的認知受到使用病毒樣藥物結合物或VDC不安全的説法的影響，無論是與我們或我們競爭對手的產品相關，我們的產品可能不會被普通公眾或醫學界接受。此外，培訓臨牀醫生正確使用AU-011或任何需要類似激光和微注射器的未來候選產品可能會導致臨牀醫生不願採用我們的產品，可能會對我們未來的銷售和營銷努力產生不利影響。此外，這樣的培訓增加了我們產生與任何此類產品相關的銷售的成本。靶向腫瘤學或生物製藥行業未來的不良事件也可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲。此外, 將產品納入或排除在由不同醫生團體建立的治療指南和有影響力的醫生的觀點中，可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。

教育醫療界和第三方付款人有關AU-011和任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果AU-011或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或大大推遲實現盈利。市場對AU-011和任何未來候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

61

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生產品收入。

我們從未將候選產品商業化，目前我們沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有營銷產品的經驗。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得我們的候選產品的權利以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們可能不會成功地從一家專注於發展的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。

除了建立內部銷售、營銷和分銷能力外，我們還將在產品的銷售和營銷方面尋求合作安排，然而，不能保證我們能夠建立或保持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。此外，如果我們與第三方達成銷售和營銷服務的安排，我們的產品收入(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

此外，建立銷售和營銷組織需要大量投資，耗時長，可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟(EU)或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能很難從他們那裏獲得收入。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

62

我們可能會面臨競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。雖然我們目前還不知道有誰正在開發脈絡膜黑色素瘤的治療方法，但在未來，我們的競爭對手可能會開發出其他化合物或藥物，能夠達到與我們相似或更好的效果。有多家公司的臨牀開發中的治療NMIBC的藥物對卡介苗無效，如SESEN Bio，Inc.，Fergene，Inc.，UroGen Pharma Ltd.，CG Oncology，Inc.和免疫生物公司。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學以及其他研究機構。我們的許多潛在競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發治療疾病的新方法時，我們的候選產品也專注於治療。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能在開發, 我們可能會獨家收購或許可比我們的候選產品更有效、更安全、更易於商業化或成本更低的藥物或生物製品，或者可能開發我們在開發技術和產品時可能需要的專有技術或獲得專利保護，這可能會減少或消除我們的商業機會。我們相信，將影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們未來潛在競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。有關我們的競爭對手的更多信息，請參閲“商業競爭”。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們是否有能力成功地將我們可能開發的任何產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

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美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局目前對某些患者羣體實施強制性折扣，如聯邦醫療保險、醫療補助和退伍軍人事務部或退伍軍人事務部，並可能隨時尋求增加此類折扣。如果獲得批准，未來的監管可能會對我們產品的價格產生負面影響。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以報銷，如果可以報銷，報銷水平是否足夠。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

我們也無法預測未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國，特別是考慮到最近的總統選舉，還是在國外。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

如果AU-011的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何監管批准是基於對患者人口的較窄定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。

AU-011和任何未來候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。AU-011是一種病毒樣藥物結合產品，正在開發中，用於原發脈絡膜黑色素瘤的一線治療。我們對脈絡膜黑色素瘤患者數量的預測，以及其他眼部腫瘤和膀胱癌適應症的預測，都是基於我們的估計。

總的潛在市場機會最終將取決於最終標籤中包括的患者標準、AU-011被批准銷售的適應症、醫學界和患者的接受度、產品定價和報銷。AU-011可能被批准用於治療脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移瘤和NMIBC的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的手術結果和業務產生不利影響。AU-011是我們唯一的候選產品，因此我們的業務取決於我們產品的市場機會。

64

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來關係將受到適用的醫療監管法律的約束，這可能會使我們受到處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括但不限於：

65

此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家法律和外國法律，包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、名譽損害、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了可能對我們提出的任何此類行動, 我們的業務可能會受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

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當前和未來的醫療立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定和/或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們當前或未來的候選產品或任何未來候選產品的監管批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售獲得監管批准的產品的能力。法律、法規、法規或對現有法律和法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排，(Ii)增加或修改產品標籤，(Iii)召回或停產我們的產品，或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。在美國，已經有並將繼續有大量的立法倡議來控制醫療成本。例如，2010年3月，經《醫療保健、教育和和解法案》或統稱為《ACA》修訂的《患者保護和平價醫療法案》獲得通過，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，ACA使生物製品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在吸入、輸液、滴注、植入或注射時應獲得的回扣，增加醫療補助藥物回扣計劃下製造商應獲得的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到登記在醫療補助管理的護理組織中的個人, 建立對某些品牌處方藥製造商的年度費用和税收，並創建新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件。自那時以來，ACA風險調整計劃支付參數每年都會更新。

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院以程序為由駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。最惠國待遇示範條例要求確定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，從2021年1月1日起至2027年12月31日止的七年內。2020年12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。2021年1月13日，在美國馬裏蘭州地區行業團體提起的另一起訴訟中，政府被告提出聯合動議，要求擱置訴訟，條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴，並且最惠國待遇示範臨時最終規則所產生的任何最終法規的履行不得早於該法規在聯邦登記冊上公佈後六十(60)天開始。此外，加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施的話, 從加拿大進口藥品和最惠國模式可能會對我們的任何候選產品的價格產生重大和不利的影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對聯邦醫療保險D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。此外，拜登政府目前正在審查這一變化的實施情況以及處方藥產品銷售點降價和藥房福利經理服務費的新安全港，可能會進行修改或廢除。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。例如，根據最近的一項行政命令，拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2021年12月31日暫停。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們訪問某些已完成第一階段臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的研究用新產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其候選產品提供給符合條件的患者。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。特別是，通過CMS和當地州醫療補助計劃進行的任何政策變化都可能對我們的業務產生重大影響。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或對ACA進行重大修訂。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

69

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不充分保護我們的專有權，我們的競爭能力可能會下降，我們的專有權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的商業成功有賴於獲得和維護我們的知識產權的專有權利，包括與我們使用HPV衍生病毒樣顆粒來靶向腫瘤和血管內皮細胞(如AU-011)的技術平臺相關的權利，以及成功捍衞這些權利以抵禦第三方挑戰以及成功行使這些權利以防止第三方侵權的權利。我們只能保護AU-011或從我們的平臺衍生的未來產品候選產品不被第三方未經授權使用，範圍是有效和可執行的專利涵蓋它。由於許多因素，我們對AU-011或未來的候選產品保持專利保護的能力不確定，包括：

即使我們的專利涵蓋AU-011，我們仍可能因為他人的專利權而無法使用或銷售AU-011或未來的候選產品。其他公司可能已經提交了專利申請，涉及與我們的相似或相同的組合物、產品或方法，這可能會對我們成功將AU-011或未來的候選產品商業化的能力產生重大影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。

獲得和維護專利組合需要大量費用，包括定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府對專利和專利申請的費用。這些支出可能在起訴專利申請的許多階段，以及在維護和實施已頒發的專利的整個生命週期內。我們可能會也可能不會選擇對我們投資組合中的特定知識產權進行或維持保護。如果我們選擇放棄專利保護，或者故意或無意地允許專利申請或專利失效，我們的競爭地位可能會受到影響。此外，我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員幫助我們遵守各種程序、文件、費用支付和其他類似規定，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不支付某些款項或不遵守專利過程中的某些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

強制執行我們的專利權可能需要採取法律行動，這可能代價高昂，並可能涉及大量管理時間的轉移。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。此外，這些法律行動可能不成功，並導致我們的專利無效、發現它們不可執行或要求我們與第三方簽訂許可協議或向第三方支付使用我們專利所涵蓋的技術的費用。我們可能會也可能不會選擇對那些侵犯我們專利或未經授權使用專利的公司提起訴訟或採取其他行動，因為監控這些活動需要相關的費用和時間。如果我們不能成功地保護或執行我們的知識產權，我們的競爭地位可能會受到影響，這可能會損害我們的運營結果。

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我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可以擁有對AU-011或任何未來候選產品的開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將AU-011或任何未來的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可證。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不能獲得，我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何此類專有權。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

我們依賴於第三方授權的知識產權。我們面臨與這種依賴相關的風險，包括這樣的風險：如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們簽署了許多對我們的業務非常重要的知識產權許可協議。我們現有的許可協議對我們施加了各種努力、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行這些協議下的任何義務，或我們面臨破產，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的任何產品。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

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此外，在向許可人支付與我們利用我們從他們那裏獲得的許可權相關的版税方面可能會出現爭議。許可人可能會對我們保留的版税基礎提出異議，並聲稱我們有義務在更廣泛的基礎上付款。這類糾紛的解決成本可能很高，可能會轉移管理層對日常活動的注意力。除了我們可能面臨的任何訴訟的費用外，任何針對我們的法律行動都可能增加我們在各自協議下的付款義務，並要求我們向此類許可人支付利息和潛在損害。如果我們從第三方獲得許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維護我們的許可安排的能力，我們或我們的合作者可能無法成功地製造和商業化AU-011或未來的候選產品。

如果我們未能履行許可協議下的義務，我們的許可方可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法制造或銷售AU-011或未來的候選產品。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律就我們的AU-011或未來的候選產品獲得專利期延長，從而可能延長此類產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利可能有資格延長期限，旨在恢復在FDA進行的上市前監管審查過程中丟失的專利期。根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間和條件，我們擁有、共同擁有或授權的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。在歐盟，AU-011或未來的候選產品可能有資格根據類似的立法延長期限。然而，在任一司法管轄區，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。即使我們獲準延期，延期的期限也可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限延長，或者如果任何此類延長的期限少於我們的請求, 我們可以對該產品行使專利權的期限實際上將縮短，我們的競爭對手可能會更快獲得批准，進入競爭對手的產品市場。由此導致的適用產品多年收入的減少可能是相當大的。

專利和專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題，如果對我們不利，可能會對我們的專利地位產生負面影響。

生物製藥和生物技術公司以及我們業務領域的其他參與者的專利地位可能非常不確定，通常涉及複雜的科學、法律和事實分析。特別是，在涉及生物藥物組合物的一些專利中允許的權利要求的解釋和廣度可能是不確定和難以確定的，並且經常受到與專利組合物和相關專利權利要求有關的事實和情況的重大影響。美國專利商標局及其外國同行的標準有時是不確定的，未來可能會發生變化。因此，不能確切地預測專利的發放和範圍。專利一旦頒發，可能會受到質疑、無效或規避。美國專利和專利申請也可能受到幹擾或派生程序的影響，美國專利可能受到複審程序、授權後審查和/或各方間在美國專利商標局進行審查。國際專利也可能在相應的國際專利局受到反對或類似的程序，這可能導致專利的喪失或專利申請的拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍的喪失或縮小。此外，這種幹擾、派生、複查、贈款後審查、各方間審查和反對程序可能代價高昂。因此，任何已頒發的專利下的權利可能不能為我們提供足夠的保護，使其免受競爭產品或工藝的影響。

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此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請可能也不會阻止其他人設計他們的產品，以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的有關AU-011或未來候選產品的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，並可能威脅我們或他們成功將AU-011或未來候選產品商業化的能力。

此外，美國和其他國家專利法的變化或對專利法的不同解釋可能會允許其他人使用我們的發現或開發我們的技術並將其商業化，而不向我們提供任何賠償，這可能會限制我們能夠獲得的專利保護範圍。一些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權，這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來保護我們的知識產權。

第三方可能會對我們提起訴訟，指控我們侵犯了他們的專利和專有權利，或者我們可能需要捲入維護或強制執行我們的專利的訴訟中，其中任何一項都可能導致大量成本或生產力損失，推遲或阻止候選產品的開發和商業化，禁止我們使用專有技術或銷售潛在產品，或將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售AU-011或未來候選產品的能力，而不會指控或實際侵犯、挪用或其他侵犯第三方專利和專有權利的行為。在生物技術行業中，與侵犯或挪用專利和其他知識產權有關的訴訟很常見，包括專利侵權訴訟、幹預、異議、複審程序、授權後複審和/或各方間在美國專利商標局和相應的國際專利局進行審查。我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括生物技術和製藥行業，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。由於任何專利侵權索賠，或者為了避免任何潛在的侵權索賠，我們可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，這可能需要支付大量的使用費或費用，或者要求我們在我們的知識產權下授予交叉許可。這些許可證可能不會以合理的條款提供，或者根本不提供。即使以合理的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得相同的知識產權。如果我們不能以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將AU-011或未來的候選產品商業化，或被迫修改AU-011或未來的候選產品，或停止我們業務的某些方面，這可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能被迫重新設計或修改我們的技術或候選產品，以便我們不再侵犯第三方知識產權，這可能會導致我們的重大成本或延遲，或者重新設計或修改可能是不可能的或技術上不可行的。即使我們最終獲勝，這些事件中的任何一項都可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

此外，如果對我們或我們的第三方服務提供商提起專利侵權訴訟，我們與AU-011或訴訟標的未來候選產品有關的開發、製造或銷售活動可能會被推遲或終止。此外，為此類索賠辯護可能會導致我們產生鉅額費用，如果成功，如果我們被發現侵犯了第三方的專利權，可能會導致我們支付大量損害賠償金。如果我們被發現故意侵犯這些權利，這些損害可能包括增加的損害賠償和律師費。一些索賠人可能擁有比我們多得多的資源，並可能比我們能夠在更大程度上和更長時間內承受複雜的知識產權訴訟費用。此外，只專注於通過強制執行專利權來提取專利費和和解的專利控股公司可能會針對我們。此外，如果我們擁有或許可的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

我們未來可能會因我們侵犯第三方專利權而在其他司法管轄區受到第三方索賠和類似的對抗性訴訟或訴訟。即使這些主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們進一步開發或商業化AU-011或未來產品候選產品的能力，除非我們獲得適用專利的許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。

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如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的技術或候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國和歐洲的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。在專利訴訟中，涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。例如，關於專利的有效性，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效先前技術，但不利的第三方可以識別並提交支持這種無效主張的聲明。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將至少失去AU-011或未來候選產品的部分專利保護。

我們不會尋求在世界各地的所有司法管轄區保護我們的知識產權，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

在世界所有國家和司法管轄區申請、起訴和保護AU-011或未來候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

我們已經並已經在我們打算製造、已經制造、使用、提供銷售或銷售產品的國家申請專利，我們在這些國家評估侵權風險，以證明尋求專利保護的成本是合理的。競爭對手可能會在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但我們執行專利權的能力不如美國的地區。這些產品可能會與我們可能開發的任何產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能無法有效或不足以阻止這種競爭。

其他一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。此外，一些國家，特別是發展中國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，特別是與生物製藥或生物技術有關的專利和其他知識產權保護。因此，在美國以外的某些司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。這些問題可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利(如果獲得)或挪用我們的其他知識產權。

此外，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨不發佈或引發第三方對我們提出索賠的風險。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，我們獲得的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義，而我們可能被勒令向此類第三方支付的損害賠償和其他補救措施可能是重大的。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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如果我們或我們的許可方不能保護與我們的產品或流程相關的專有信息的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

我們和我們的許可方依靠保密協議來保護與我們的產品和流程相關的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。例如，我們的許可方Li-cor繼續生產IRDye 700DX®染料分子(在AU-011中使用)作為商業祕密。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，隨着時間的推移，與我們的開發計劃和我們可能開發的其他專有技術相關的商業祕密和技術訣竅可能會通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及學術和行業中具有科學地位的人員的流動在行業內傳播。

我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與有權訪問這些信息的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息。監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用專有信息的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會遇到因員工、顧問或其他參與開發AU-011的人員的義務衝突而產生的糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

此外，我們的競爭對手可能會獨立開發與我們專有信息相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何專有信息是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何專有信息被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們還通過維護我們辦公場所的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全，努力維護我們的數據和其他機密信息的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，檢測到泄露或挪用機密信息的行為，並提出一方非法披露或挪用機密信息的説法是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們的保密信息可能會被競爭對手知道或獨立發現，在這種情況下，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

75

與我們的商業和工業有關的風險

如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們執行業務戰略的能力將受到損害，可能導致失去市場或市場份額，並可能降低我們的競爭力。

我們在競爭激烈的生物製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引、管理、激勵和留住高素質管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法為這些人找到合適的替代者，可能會損害我們的業務。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們行業對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件及時或根本無法聘用和留住高素質人才的能力。特別是，我們在總部所在的馬薩諸塞州劍橋市經歷了競爭非常激烈的招聘環境。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股權激勵獎勵。隨着時間的推移，限制性股票獎勵和股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，而且在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員是隨意的員工，他們可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。考慮到我們計劃的階段性和擴大業務的計劃，我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵整個組織的高技能初級、中級和高級人員。

新冠肺炎大流行或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響，並可能導致我們候選產品的開發中斷。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。新冠肺炎疫情繼續演變，並已導致各種應對措施的實施，包括政府強制隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施。目前的新冠肺炎大流行對我們或我們第三方合作伙伴的業務(包括我們的臨牀前研究或臨牀試驗運營)的影響程度將取決於未來的發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，包括大流行的持續時間、可能更嚴重或更具傳染性的新變種的出現、疫苗的接受程度以及政府當局、衞生系統和私營公司為控制新冠肺炎傳播或治療其影響而採取的行動等等。新冠肺炎在全球的持續傳播可能會對我們在美國的臨牀前或臨牀試驗運營產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎風險敞口的主要研究人員和現場工作人員的能力。例如，與其他生物製藥公司類似，我們可能會在啟動啟用IND的研究、方案偏差、招募臨牀試驗或臨牀試驗中的患者劑量以及激活新的試驗地點方面遇到延遲。新冠肺炎還可能影響位於受影響地區的第三方CRO的員工，我們依賴這些CRO進行臨牀試驗。新冠肺炎對患者登記或治療或我們候選產品的執行產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動代價高昂的延遲，這可能對我們獲得監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用, 並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

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此外，是否及時登記參加計劃中的臨牀試驗取決於臨牀試驗地點，而這些地點可能會受到全球衞生問題的不利影響，例如大流行。持續的新冠肺炎大流行將推遲或以其他方式對我們的候選產品以及我們的業務產生不利影響的臨牀試驗的一些因素包括：

我們已採取臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括暫時要求我們的某些員工遠程工作，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，並不鼓勵員工參加行業活動和與工作相關的會議，這可能會對我們的業務產生負面影響。目前我們無法預測企業和政府機構(如美國證券交易委員會或FDA)計劃和潛在關閉或中斷的範圍和嚴重性。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。新冠肺炎突發公共衞生事件期間, 由於FDA無法完成對其申請的必要檢查，許多公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能會在監管活動中遇到延誤。

這些因素以及新冠肺炎引發的其他因素可能會在已經受到新冠肺炎困擾的國家惡化，或者可能繼續蔓延到更多國家。上述任何因素，以及與任何不可預見的此類中斷相關的其他因素，都可能對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集必要資本開發和商業化我們的計劃和候選產品的能力。

77

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(IRS)和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，已經發生了許多變化，未來可能還會繼續發生變化。

無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們的股東的納税責任增加，或要求我們改變運營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

我們的內部信息技術系統，或我們的第三方CRO、承包商、顧問或代表我們處理敏感信息的其他人的系統，可能會出現故障或遭遇安全事件、數據丟失或泄漏以及其他損害，其中任何一個都可能導致我們的候選產品開發計劃受到實質性破壞，損害與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問此類信息，使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們可能會收集、存儲和傳輸機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息(包括健康信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類信息的機密性、完整性和可用性。我們還將我們的某些業務外包給第三方，因此我們管理着許多可以訪問我們信息的第三方。儘管採取了安全措施，我們內部的計算機系統，以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的計算機系統，仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件(如惡意代碼、病毒和蠕蟲)、自然災害、全球流行病、火災、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、欺詐活動，以及我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程計劃和其他影響服務可靠性並威脅信息機密性、完整性和可用性的手段)，這可能會危及我們的系統基礎設施，並導致未經授權訪問、披露或獲取信息。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加。用於破壞或未經授權訪問我們的信息技術系統或我們所依賴的信息處理系統的技術經常發生變化, 我們可能無法預見這種技術，或實施足夠的預防措施，或在所有情況下阻止安全事件。我們集成到信息技術系統中的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施，旨在防範、檢測和最大限度地減少安全違規行為，可能不足以防止或檢測服務中斷、系統故障或數據丟失。

78

我們的信息技術系統的重大中斷或安全事件可能會對我們的業務運營產生不利影響，和/或導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息，包括健康信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，並可能導致我們的財務、法律、商業和聲譽損害。如果發生這樣的中斷並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，新冠肺炎疫情已導致我們大量員工和合作夥伴遠程工作，這增加了數據泄露或數據和網絡安全問題的風險。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們未來候選產品的進一步開發可能會被推遲。

我們還可能被要求遵守法律、法規、規則、行業標準和其他要求我們維護個人數據安全的法律義務。我們還可能有合同和其他法律義務通知合作者、我們的臨牀試驗參與者或其他相關利益相關者安全事件。如果不能預防或減輕網絡攻擊，可能會導致未經授權訪問數據，包括個人數據。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型的數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。此類披露代價高昂，可能導致負面宣傳，可能導致我們的合作者或其他相關利益相關者對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全漏洞造成的問題。此外，應對網絡安全事件或緩解任何已發現的安全漏洞的成本可能會很高，包括補救此類事件的影響、支付贖金、從備份中恢復數據以及執行數據分析以確定哪些數據可能受到攻擊的成本。此外，我們控制或補救安全事件或任何被利用來導致事件的漏洞的努力可能不會成功，而控制或補救它們的努力和任何相關失敗可能會導致中斷、延遲、損害我們的聲譽，並增加我們的保險覆蓋範圍。

此外，安全漏洞引發的訴訟可能會對我們的業務產生不利影響。未經授權訪問我們的信息技術系統可能會導致與我們的合作者、臨牀試驗參與者或其他相關利益相關者提起訴訟。這些訴訟可能迫使我們花費金錢進行辯護或和解，分散管理層的時間和注意力，增加我們的經營成本，或對我們的聲譽造成不利影響。我們可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法，以應對此類訴訟，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果發生安全漏洞，並且我們的數據或我們的合作者的數據的保密性、完整性或可用性被破壞，我們可能會招致重大責任，這可能會對我們的業務產生負面影響，並損害我們的聲譽。

此外，我們可能沒有足夠的保險覆蓋範圍或以其他方式保護我們免受責任或損害，或充分減輕責任或損害。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。

79

我們正在或可能會受到與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的隱私和信息安全法律、法規、標準、政策和合同義務的約束。我們實際或被認為未能遵守此類數據隱私和安全義務可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事罰款或處罰)、擾亂我們的臨牀試驗或產品的商業化、私人訴訟、改變我們的業務做法、增加運營成本，以及可能對我們的運營結果和業務產生負面影響的負面宣傳。遵守或不遵守此類義務可能會增加我們產品的成本，可能會限制產品的使用或採用，否則可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。

隨着聯邦、州和外國政府繼續採用新的或修改現有的法律和法規，涉及數據隱私和安全以及數據的收集、處理、存儲、傳輸和使用，對數據(包括個人和臨牀試驗數據)的監管正在演變。這些新的或擬議的法律和法規受到不同解釋的影響，在不同司法管轄區之間可能不一致，關於實施和合規做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂，這增加了處理個人數據的複雜性。此外，我們受制於我們的隱私和安全政策、陳述、認證、標準、出版物、合同以及與數據隱私、安全和處理相關的第三方義務的條款。這些和其他要求可能需要我們或我們的合作者產生額外的成本來實現合規，限制我們的競爭力，使我們有必要接受合同中更繁重的義務，限制我們使用、存儲、傳輸和處理數據的能力，影響我們或我們的合作者處理或使用數據以支持我們產品提供的能力，影響我們或我們的合作者在某些地點提供我們產品的能力，導致監管機構拒絕、限制或擾亂我們的臨牀試驗活動，導致費用增加，減少對我們產品的總體需求，並使其更難滿足相關利益相關者的期望。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規的約束，包括但不限於監管個人數據(如健康數據)的法律。例如，在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括聯邦健康信息隱私法、州個人信息法(例如，2018年加州消費者隱私法，或CCPA)、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法律法規(例如，聯邦貿易委員會法第5條)管理與健康相關的個人數據和其他個人數據的收集、使用、披露和保護。這些法律和法規可能適用於我們的運營、我們的合作者的運營或我們所依賴的其他相關利益相關者。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲取臨牀試驗數據的研究機構)獲取個人數據(包括健康信息)，這些第三方受《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)(經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂)的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們違反HIPPA，我們可能會受到重大處罰。此外，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，可能會受到刑事處罰。

CCPA於2020年1月1日生效，賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人數據，選擇不共享某些個人數據，並獲得有關他們的個人數據被如何使用的詳細信息。CCPA要求覆蓋的企業向加州居民提供新的披露。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。儘管臨牀試驗數據有有限的豁免，而且在可預見的未來，CCPA的實施標準和執法實踐可能仍然不確定，但CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。預計CCPA將於2023年1月1日擴大，屆時加州2020年隱私權法案(CPRA)將生效。CPRA將賦予加州居民限制某些敏感信息使用的能力，建立對保留個人數據的限制，擴大受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執行新法律。此外，其他州已經制定或提議了數據隱私法。例如，弗吉尼亞州最近通過了消費者數據保護法，科羅拉多州最近通過了科羅拉多州隱私法，這兩項法案都不同於CPRA，並於2023年生效。這些法律表明，我們容易受到與個人數據相關的不斷變化的監管環境的影響。隨着我們擴大業務，這些和類似的法律可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。

80

外國數據保護法，例如但不限於歐盟的GDPR和歐盟成員國實施的立法，也可能適用於我們處理的與健康相關的和其他個人數據，包括但不限於與臨牀試驗參與者有關的個人數據。歐洲數據保護法對處理歐洲數據主體的與健康有關的數據和其他個人數據的能力規定了嚴格的義務，包括與安全(這要求採取旨在保護此類信息的行政、物理和技術保障措施)、收集、使用和轉移或個人數據有關的義務。歐洲數據保護法可能會影響我們對此類個人數據的使用、收集、分析和傳輸(包括跨境傳輸)。這些要求包括但不限於以下方面的要求：與數據當事人就處理其個人數據進行溝通的透明度、徵得與個人數據有關個人的同意、對保留個人數據的限制、關於健康數據的更多要求、建立處理的法律基礎、向主管國家數據保護機構和/或數據當事人通報數據處理義務或安全事件、個人數據的安全和機密性、數據當事人可對其個人數據行使的各種權利，以及關於將個人數據轉移到歐洲以外(包括從歐洲經濟區)的嚴格規則和限制，瑞士和英國(英國)。

歐洲數據保護法禁止在沒有適當法律依據的情況下將個人數據轉移到歐洲以外的國家，如轉移到美國，這些國家被認為不被視為提供足夠水平的數據保護的相關當局。歐盟法院的一項裁決，或“Schrems II”裁決，宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效，並引發了人們的疑問，即歐盟委員會的標準合同條款，即SCC，作為隱私盾牌的主要替代方案之一，是否可以合法地用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人數據。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員最近認為，瑞士-美國隱私盾牌不足以將個人數據從瑞士轉移到美國。英國的數據保護法與歐盟的數據保護法相似，也同樣認定歐盟-美國隱私盾牌不是將個人數據從英國合法轉移到美國的有效機制。現在，必須在個案的基礎上評估SCC的使用，同時考慮到目的地國家/地區適用的法律制度，特別是適用的監視法律和個人權利，以及可能需要制定的額外措施和/或合同條款。然而，這些額外措施的性質目前尚不確定。此外，歐盟委員會最近通過了新的SCC，將廢除根據數據保護指令通過的SCC。這意味着我們可能需要更新涉及將歐洲經濟區以外的個人數據轉移到新的SCC的合同。隨着監管當局就個人資料輸出機制(包括新的管制中心)發出進一步指引，以及/或開始採取執法行動，我們的合規成本可能會增加。, 我們可能會受到投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們進行臨牀試驗的國家和地區之間轉移個人數據，這可能會對我們的業務產生負面影響。

此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，以及英國正在發生的事態發展，給英國的數據保護監管帶來了不確定性。在2020年12月31日英國和歐盟之間的過渡安排到期後，GDPR的數據保護義務繼續適用於根據所謂的“英國GDPR”(即GDPR)以基本不變的形式處理與英國有關的個人數據(即GDPR，因為它憑藉經修訂的2018年歐盟(退出)法案第3條繼續構成英國法律的一部分)。然而，展望未來，英國和歐洲經濟區在適用、解釋和執行數據保護法方面出現分歧的風險越來越大。此外，英國和歐洲經濟區在數據保護法的某些方面的關係仍然不確定，包括在監管歐盟成員國和英國之間的數據傳輸方面。2021年6月28日，歐盟委員會根據GDPR發佈了一項充分性決定，允許從歐洲經濟區向英國轉移個人數據(為英國移民控制目的進行的轉移除外)，在截至2025年6月27日的四年內不受限制。在此之後，充分性決定可能會被延長，但前提是英國必須繼續確保足夠的數據保護水平。在這四年中，歐盟委員會將繼續監測英國的法律狀況，如果英國偏離發佈充分性決定時的數據保護水平，歐盟委員會可能隨時進行幹預。如果充分性決定被撤回或不續期，將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國將需要一個有效的“轉移機制”，我們可能被要求實施新的程序和實施新的協議，例如SCC。, 以繼續將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國。

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我們必須遵守的外國隱私和安全法律框架的增加，增加了我們的合規負擔，並面臨着因不遵守而面臨的鉅額罰款和懲罰。例如，根據GDPR，違反GDPR的實體可能面臨最高2000萬歐元或其全球年營業額(收入)4%的罰款。此外，監管機構可以禁止我們使用受GDPR約束的個人數據。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任，要求我們建立額外的機制來遵守GDPR和其他外國數據保護要求。

我們還可能發佈有關收集、處理、使用和披露個人數據和/或其他機密信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們努力遵守我們發佈的政策和文檔，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工或承包商未能遵守我們發佈的政策和文件，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或歪曲我們的實際做法，可能會使我們面臨潛在的外國、當地、州和聯邦行動。

遵守美國聯邦和州以及外國數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。未能或被認為未能遵守聯邦、州和外國數據保護法律和法規，可能會導致政府採取執法行動(可能包括民事或刑事處罰、罰款或處罰)、私人訴訟、轉移管理層的注意力、負面宣傳，以及對我們的經營業績和業務產生負面影響。如果我們未能遵守適用的數據保護法、隱私政策或與信息安全或安全違規相關的數據保護義務，不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。此外，我們或我們的合作者獲得信息的臨牀試驗參與者或受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法、合同或隱私通知，或違反了其他義務，即使我們不承擔責任，辯護可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。遵守數據保護法可能會耗費時間、需要額外資源，並可能導致費用增加、減少對我們產品的總體需求，並使實現對我們相關利益相關者的期望或承諾變得更加困難。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病、流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。

未來的任何收購、許可或戰略合作伙伴關係可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，轉移我們管理層的注意力，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們未來可能會從事各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們進行這樣的交易，我們可能會產生大量的一次性費用和收購無形資產，這可能會導致未來的鉅額攤銷費用。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們所依賴的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難或在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。例如，在颶風瑪麗亞之後，波多黎各生產的一些醫療用品出現短缺和延誤，影響我們或我們的任何第三方製造商的自然災害造成的任何類似中斷都可能嚴重延誤我們的運營。

我們預計將大幅擴展我們的組織，包括建立銷售和營銷能力，並創建額外的基礎設施來支持我們作為上市公司的運營，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在銷售和營銷以及財務和會計領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財政資源和管理這種預期增長的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能以我們可能意想不到的方式轉移或擴展我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

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針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何當前或未來候選產品的商業化。

我們將面臨與在人體臨牀試驗中測試我們當前或未來的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們將我們可能開發的任何當前或未來候選產品進行商業銷售，我們將面臨更大的風險。根據州消費者生產法，也可以主張索賠。如果我們不能成功地針對我們當前或未來的候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們還沒有維持產品責任保險，我們預計，當我們開始臨牀試驗時，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們將需要增加保險範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持產品責任保險，以滿足可能出現的任何責任。

84

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、商業合作者、服務提供商和其他供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、顧問、任何未來的商業合作者、服務提供商和其他供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或其他未經授權的行為，違反了FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；製造標準；美國聯邦和州欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律以及其他類似的非美國法律；或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響，包括, 但不限於，施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決關於不遵守規定的指控、監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

根據截至2021年12月31日我們普通股的實益所有權，我們的高管、董事、5%或以上股本的持有者及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的約60.8%。因此，如果這些股東一起行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、修改我們的組織文件、任何合併、合併或出售我們所有或幾乎所有資產以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

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我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國税法》第382條或該法典，如果一家公司經歷“所有權變更”(一般定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用其變動前淨營業虧損結轉和某些其他變動前税收屬性抵銷變動後收入的能力可能受到限制。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為隨後的股票所有權變化而經歷所有權變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。根據州法律，我們的總營業虧損和税收抵免也可能受到減值或限制。截至2021年12月31日，我們結轉的聯邦總運營虧損約為1.387億美元，州總運營虧損結轉為1.136億美元。此外，我們利用NOL或抵免的能力取決於我們能否實現盈利併產生美國聯邦和州的應税收入。因此，在我們的財務報表中列報的總營業虧損和税收抵免結轉金額可能是有限的，可能會到期而無法使用。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度中產生的未使用的美國聯邦總營業虧損結轉不受到期的影響，可以無限期結轉。然而，對於2020年12月31日之後的納税年度，此類美國聯邦淨營業虧損的扣除額僅限於我們在該納税年度應納税所得額的80%。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。欲進一步瞭解我們的股利政策，請參閲“股利政策”一節。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

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如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們修訂和重述的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們修訂和重述的章程，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法的任何規定、或我們修訂和重述的公司證書或我們修訂、修訂和重述的章程(包括解釋、有效性或可執行性)或(4)主張受內部事務理論管轄的索賠的任何訴訟(特拉華論壇條款)。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的附例將進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出的任何訴因的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，均被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中的任何一項獨家法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭端相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程以及特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層，從而降低我們普通股的交易價格。

我們第四次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會(“董事會”)變化的條款。其中一些規定包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款和我們第四次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得對我們董事會的控制權或發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動的行為都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

一般風險

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、索取或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

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不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，而當前的新冠肺炎疫情在美國和國際市場造成了重大波動和不確定性。見“與我們的商業和工業有關的風險”—新冠肺炎大流行或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和我們的財務業績產生實質性的不利影響，並可能對我們候選產品的開發造成幹擾。“此外，目前俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突可能會擾亂或
否則會對我們的業務和我們所依賴的第三方的業務產生不利影響。相關
制裁、出口管制或其他可能由包括美國在內的國家發起的行動
歐盟或俄羅斯(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，這可能
對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和其他第三方產生不利影響
我們在這裏做生意。嚴重或長期的經濟低迷或政治動盪可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能遵守FDA、EMA和類似的外國監管機構的法律，向FDA、EMA和類似的外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐性不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得FDA對我們的任何候選產品的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們已經通過了商業行為和道德規範，但並非總是能夠識別和阻止我們的員工、獨立承包商、顧問、學術合作者、合作伙伴和供應商的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何訴訟，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會導致對我們施加民事訴訟, 刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、可能被排除在參與政府醫療保健計劃之外、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們的業務削減。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，我們不能確定降低適用於“新興成長型公司”和“較小的報告公司”的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家“新興成長型公司”，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括(1)不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或修訂後的第404條的獨立審計師認證要求，(2)減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及(3)免除就高管薪酬舉行非約束性諮詢股東投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。此外，作為一家“新興成長型公司”，我們只需要在定期報告中提供兩年的經審計財務報表和兩年的精選財務數據。

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我們將一直是一家“新興成長型公司”，直到(I)財政年度的最後一天(A)在我們的IPO結束五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(C)我們被視為“大型加速申報公司”，這要求我們的非關聯公司持有的普通股的市值在前一年6月30日超過7.00億美元。以及(Ii)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

即使在我們不再符合“新興成長型公司”的資格後，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守第404條的獨立審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

根據《就業法案》，“新興成長型公司”還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是“新興成長型公司”或明確且不可撤銷地選擇退出證券法第7(A)(2)(B)條規定的豁免之日之前，在適用於我們的財務報表且對上市公司和非上市公司具有不同生效日期的新的或修訂的會計準則發佈時，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票的市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。我們可能繼續是一家“較小的報告公司”，直到(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，並且截至前一年6月30日，非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.00億美元。如果在我們不再是“新興成長型公司”時，我們是一家“較小的報告公司”，我們可能會繼續依賴“較小的報告公司”可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家“較小的報告公司”，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，“較小的報告公司”減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們股票的市場價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格波動很大，受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。由於這種波動，你可能無法以或高於你為普通股支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括本年度報告表格10-K中題為“風險因素”的章節中描述的其他風險和以下內容：

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此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

在過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

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作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法以及美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更加困難和昂貴。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。成本的增加可能需要我們降低其他業務領域的成本，或者一旦商業化，就需要提高我們產品的價格。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

根據第404條，本公司管理層須提交一份財務報告內部控制報告，包括由本公司獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制認證報告。然而，儘管我們仍然是一家“新興成長型公司”，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的證明報告。此外，只要我們是一家年收入低於1億美元的“較小的報告公司”，我們就可以免除2002年薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節關於財務報告內部控制有效性的外部審計的要求。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。在附加內容中, 如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能就無法繼續在納斯達克上市。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計了我們的披露控制和程序，以合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告。

然而，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和操作多麼周密，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標將得到實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

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項目1B。未解決的員工意見.

沒有。

項目2.P羅伯茨人。

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，我們在馬薩諸塞州劍橋市博爾頓大街85號租賃並佔用了約14,354平方英尺的辦公空間，郵編：02140。我們目前在劍橋的租約將於2023年7月到期。

我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需要和可預見的未來。為了滿足我們未來的業務需要，我們可以租用額外的或備用的空間。我們相信，在商業上合理的條件下，將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴張。

項目3.法律法律程序。

我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的商業活動過程中出現的。儘管訴訟和索賠的結果無法確切預測，但截至2021年12月31日，我們不相信我們是任何索賠或訴訟的一方，如果這些索賠或訴訟的結果對我們不利，有理由預計其結果將個別或整體對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.地雷嚴格披露。

不適用。

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標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，股權證券的相關股東事項和發行人購買。

市場信息

我們的普通股於2021年11月3日在納斯達克全球市場上市。我們的普通股交易代碼為“AURA”。

紀錄持有人

截至2022年3月21日，我們的普通股約有132名登記在冊的股東。某些股份是以“街道”名義持有的，因此，該等股份的實益擁有人的數目並不為人所知或包括在上述數字內。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們預計，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，在可預見的未來不會支付現金股息。

股票表現曲線圖

我們是一家較小的報告公司，根據《交易法》第12b-2條的規定，我們不需要提供業績圖表。

近期出售的未註冊股權證券

2021年11月2日，在我們的IPO結束時，我們當時發行的所有308,332,857股可轉換優先股自動轉換為22,550,561股我們的普通股。根據《證券法》第3(A)(9)條，這種普通股的發行不受《證券法》登記要求的約束，即發行人與其現有證券持有人交換證券時，只有在沒有為招攬這種交換直接或間接支付佣金或其他報酬的情況下才進行交換。此次股票發行沒有承銷商參與。
 

在2021年1月1日至2021年9月30日期間，我們向我們的某些員工、顧問和董事發放了期權，以平均每股6.13美元的價格購買我們總計1,883,480股普通股。我們根據證券法第701條的規定，根據補償利益或證券法第4(A)(2)條的銷售和要約，認為這些發行可以免於根據證券法註冊。
 

普通股首次公開發行募集資金的使用

2021年11月2日，該公司完成了首次公開募股(IPO)，以每股14.00美元的公開發行價發行和出售了540萬股普通股。在扣除承銷商的折扣、佣金和發行相關成本後，該公司從IPO中獲得的淨收益為6780萬美元。關於首次公開招股，本公司授予承銷商30天的選擇權，可額外購買810,000股股份。2021年11月8日，承銷商全面行使選擇權，公司在扣除80萬美元的承銷商折扣和佣金後，發行了81萬股普通股，總收益淨額為1050萬美元。

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首次公開招股中我們普通股的所有股票的發售是根據證券法根據經修訂的S-1表格登記聲明(第333-260156號文件)登記的，該S-1表格於2021年10月28日由美國證券交易委員會宣佈生效。Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Evercore Group L.L.C.和BTIG，LLC擔任此次IPO的承銷商。
 

本公司並無直接或間接向(I)其任何高級人員或董事或其聯繫人、(Ii)擁有其任何類別股權證券10%或以上的任何人士或(Iii)其任何聯屬公司支付與首次公開招股有關的開支，但在正常業務過程中向高級人員及非僱員董事支付薪金作為董事會或董事會委員會服務的補償除外。
 

與招股説明書披露的用途相比，首次公開募股募集資金的計劃用途沒有重大變化。我們計劃根據我們的投資政策將收到的資金投資於現金等價物和其他有價證券。
 

股權證券的發行人購買者

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

第六項。[R已保存]

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項目7.管理層的討論和分析財務狀況和經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和相關的附註，包括N第二部分，項目8“財務報表和補充數據”. 本討論包含前瞻性陳述，反映我們的計劃、估計和信念，涉及許多風險和不確定因素，包括但不限於本年度報告第一部分表格10-K“風險因素”中所述的風險和不確定性。實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同。你應該仔細閲讀“關於前瞻性陳述的特別説明”和第一部分第1A項“風險因素”。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，利用我們新的靶向腫瘤學平臺開發一種潛在的跨多種癌症適應症的新護理標準，最初專注於眼部和泌尿系統腫瘤學。我們的專利平臺使我們能夠使用病毒樣顆粒(VLP)靶向廣泛的實體腫瘤，這些病毒樣顆粒可以與藥物結合或裝載核酸，以產生病毒樣藥物結合物(VDC)。我們的VDC在很大程度上不受腫瘤類型的影響，可以識別一種被稱為硫酸乙酰肝素蛋白多糖或HSPG的表面標誌物，這種標誌物被特異性修飾並在許多腫瘤上廣泛表達。我們的第一個VDC候選藥物AU-011正在開發中，用於原發性脈絡膜黑色素瘤的一線治療，這是一種罕見的疾病，沒有批准的藥物。我們已經完成了使用玻璃體內給藥的1b/2期試驗，該試驗顯示，在大多數患者中，先前活躍生長和高水平腫瘤控制並保持視力的患者的增長率在統計上顯著降低，根據美國食品和藥物管理局(FDA)的反饋使用臨牀終點進行評估。這些數據支持進入第二階段劑量遞增試驗，我們目前正在評估AU-011的脈絡膜上或SC給藥。我們計劃在2022年公佈這項試驗的6到12個月的安全性和有效性數據，並在2022年下半年就給藥路線做出決定，啟動一項關鍵試驗。我們還在開發AU-011用於其他眼部腫瘤學適應症，並計劃於2022年下半年在美國提交脈絡膜轉移的IND。利用我們VDC廣泛的腫瘤靶向能力，我們還計劃啟動一項非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)的1a期試驗，這是我們的第一個非眼科實體腫瘤適應症, 2022年下半年，並提供2023年這項試驗的1a階段數據。

我們於2009年成立為特拉華州的一家公司，總部位於馬薩諸塞州劍橋市。自成立以來，我們一直致力於確定和開發潛在的候選產品，進行臨牀前研究和臨牀試驗，組織和配備公司人員，業務規劃，建立我們的知識產權組合，籌集資金，開展發現、研究和開發活動，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准銷售，也沒有產生任何收入。我們主要通過出售可轉換優先股、普通股和認股權證來為我們的運營提供資金。從成立到2021年12月31日，我們總共籌集了大約2.186億美元的總收益，主要來自私募我們的股權和可轉換優先股，以及通過發行我們的普通股。2021年11月，我們發行和出售了6,210,000股普通股，包括全面行使承銷商以每股14.00美元的價格向公眾認購額外股份的選擇權，首次公開募股總收益為8,690萬美元。在扣除承保折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了約7830萬美元的淨收益。

自2009年成立以來，我們每年都出現重大運營虧損，沒有產生任何收入。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3530萬美元和2220萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.521億美元。此外，根據我們臨牀試驗的時間安排和我們在其他研發活動上的支出，我們的運營虧損可能會在季度之間和年度之間波動很大。

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我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是隨着我們推進候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。此外，作為一家上市公司，我們還會產生額外的運營成本。我們預計，在以下情況下，我們的費用和資本需求將大幅增加：

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作或其他戰略交易來為我們的業務提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們不能在需要的時候籌集資金或達成這樣的協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化。

除非我們成功完成臨牀開發並獲得候選產品的市場批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。確保新藥獲得上市批准的漫長過程需要花費大量資源。任何延誤或未能獲得監管部門的批准，都將對我們候選產品的開發努力和我們整個業務產生重大不利影響。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2021年12月31日，我們擁有1.491億美元的現金和現金等價物。2021年11月，我們發行和出售了6,210,000股普通股，包括全面行使承銷商以每股14.00美元的價格向公眾認購額外股份的選擇權，首次公開募股總收益為8,690萬美元。在扣除承保折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了約7830萬美元的淨收益。我們相信，首次公開招股的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將使我們能夠為2024年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。看見“--流動性和資本資源”下面。

新冠肺炎大流行的影響

持續不斷的新冠肺炎疫情繼續在世界各地帶來巨大的公共衞生和經濟挑戰，迄今已導致各種應對措施的實施，包括政府實施的隔離、呆在家裏的命令、旅行限制、強制關閉企業和其他公共衞生安全措施。

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我們繼續密切關注新冠肺炎疫情對我們業務方方面面的影響，包括它已經並將如何繼續影響我們的業務以及我們的供應商、供應商和業務合作伙伴的業務，並可能根據聯邦、州或地方當局的要求採取進一步的預防和先發制人行動。此外，我們已採取措施儘量減少當前環境對我們業務和戰略的影響，包括制定應急計劃和從第三方服務提供商那裏獲得額外資源。為了我們員工和家人的安全，我們為科學家在我們的實驗室中採取了增強的安全措施，並增加了使用第三方服務提供商進行某些實驗和研究項目的機會。到目前為止，由於與我們的一家供應商的供應鏈限制，我們在製造過程中只遇到了很小的延誤。

除了對我們產品線的影響外，新冠肺炎最終對我們業務、運營結果和財務狀況的影響程度將取決於未來的發展，這些發展仍然具有很高的不確定性，無法有把握地預測，例如疫情的持續時間、新變種的出現、可能出現的有關新冠肺炎嚴重程度的新信息或採取行動遏制新冠肺炎或治療其影響的有效性，包括疫苗接種活動等。然而，如果我們或與我們接觸的任何第三方遭遇任何額外的關閉或其他長期的業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到重大或負面影響，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。儘管到目前為止，我們的業務還沒有受到新冠肺炎的實質性影響，但我們的臨牀開發時間表可能會受到新冠肺炎的負面影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。看見本年度報告表格10-K第1A項“風險因素”討論新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和運營結果的潛在不利影響。

我們運營結果的組成部分

收入

自成立以來，我們沒有產生任何收入，也不期望在可預見的未來從產品銷售中產生任何收入。如果我們對一個或多個候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，或者如果我們與第三方簽訂了協作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或協作或許可協議付款的組合中獲得收入。我們無法預測是否、何時或在多大程度上，我們將從候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們AU-011計劃的開發，包括：

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我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部開發活動的成本是根據對完成具體任務的進度的評估，使用我們的供應商提供給我們的信息確認的。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中作為預付或應計研究和開發費用反映出來。我們在整個AU-011計劃中分配我們的直接外部研發成本。臨牀前費用包括與支持我們當前和未來臨牀計劃的活動相關的外部研究和開發成本，但由於這些努力在整個AU-011計劃中的潛在好處重疊，因此不按具體適應症進行分配。

研發活動是我們業務的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續為AU-011進行臨牀開發，並繼續發現和開發更多的候選產品，我們的研究和開發費用將會增加。如果我們的任何候選產品進入臨牀開發的後期階段，他們的開發成本通常會高於臨牀開發的早期階段，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政和財務職能人員的工資和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般費用和行政費用還包括法律、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括設施租金和維護的分配費用以及研究和開發中未包括的其他運營成本。

我們預計，隨着我們繼續建立一支團隊來支持我們的行政、會計和財務、通信、法律和業務發展努力，我們的一般和行政費用在短期內將會增加。我們預計與上市公司相關的費用將會增加，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的成本；董事和高管保險的成本；以及投資者和公關的成本。

其他收入(費用)

我們的其他收入(費用)包括認股權證負債的公允價值變化、處置固定資產的收益/損失以及投資現金餘額的利息收入。

所得税

自我們成立以來，由於從這些項目中實現收益的不確定性，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2021年12月31日，我們有大約1.387億美元的聯邦總運營虧損結轉，可用於抵消未來的應税收入，其中4420萬美元將於2029年開始到期，一直持續到2037年，9450萬美元未到期。該州總運營虧損結轉1.136億美元，可用於抵消未來的應税收入，將於2030年開始到期。截至2021年12月31日，我們有聯邦和州研究和實驗抵免結轉分別為470萬美元和140萬美元，可用於抵消未來的所得税負擔，將分別於2029年和2028年開始到期。由於與遞延税項資產最終用途相關的不確定性程度，我們已完全保留該等税項優惠，因為決定實現遞延税項優惠的可能性並不大。

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經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的經營成果：

研究和開發費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用：

截至2021年12月31日的年度，研發費用由截至2020年12月31日的1,800萬美元增加至2,520萬美元，主要原因是AU-011的持續製造開發成本，以及臨牀試驗進展導致員工人數增加導致的人員支出增加。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用從截至2020年12月31日的一年的420萬美元增加到1010萬美元，這是由於員工人數增加導致的人員費用增加，以及與上市公司運營相關的審計、法律、諮詢、保險、監管和設施費用的普遍增加。

流動性與資本資源

到目前為止，我們主要通過出售可轉換優先股和普通股來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們總共籌集了大約2.186億美元的總收益，主要來自私募我們的股權和可轉換優先股和認股權證，以及通過發行我們的普通股。2021年11月，我們在首次公開募股(IPO)中發行和出售了6,210,000股普通股，包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，向公眾公佈的價格為每股14.00美元，總收益為8,690萬美元。在扣除承保折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了約7830萬美元的淨收益。

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現金流

下表彙總了我們每一期的現金流：

經營活動

在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為3,240萬美元，這主要是由於我們的淨虧損3,530萬美元以及與臨牀試驗相關的預付費用和其他資產的增加，但與股票補償費用相關的非現金費用、與人員費用和臨牀試驗相關的應計費用和其他負債的增加以及與供應商開具發票和付款的時間相關的應付賬款增加部分抵消了這一增長。

在截至2020年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金淨額為2,430萬美元，主要原因是我們淨虧損2,220萬美元，與人員費用和臨牀試驗相關的應計費用和其他負債減少，以及與供應商開具發票和付款的時間相關的應付賬款減少。

投資活動

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額分別為210萬美元和80萬美元，原因是購買了財產和設備。

融資活動

在截至2021年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為1.663億美元，來自首次公開募股、出售E系列可轉換優先股、D-2系列可轉換優先股第二批的淨收益以及行使股票期權的收益。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1000萬美元，來自出售D-2系列可轉換優先股的淨收益和行使股票期權的收益。

資金需求

我們的運營計劃是繼續實施我們的業務戰略，繼續研究和開發AU-011和我們可能獲得或開發的任何其他候選產品，並繼續擴大我們的研究渠道和內部研發能力。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是隨着我們推進當前和未來候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。截至2021年12月31日，我們擁有1.491億美元的現金和現金等價物。根據我們的研發計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們到2024年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過出售額外的股權或債務融資，或以戰略合作、許可或其他安排的形式提供的其他資本來為我們的運營提供資金。如果需要額外的融資，我們可能無法以我們可以接受的條件籌集資金，或者根本無法籌集。如果我們通過發行股權或可轉換優先股來籌集額外資金，可能會導致我們現有股東的股權被稀釋。債務融資或優先股權融資，如果可行，可能會導致固定支付義務的增加，以及具有優先於我們普通股的權利的證券的存在。如果我們負債累累，我們可能會受到限制我們業務的契約的約束。

如果我們通過戰略合作、許可或其他安排籌集資金，我們可能會放棄重大權利或以對我們不利的條款授予許可。我們籌集更多資金的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近美國和世界各地的信貸和金融市場因持續的新冠肺炎疫情等造成的中斷和波動。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

材料現金需求

下表彙總了截至2021年12月31日我們的合同義務和承諾。

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除上表所披露者外，我們與服務供應商並無長期債務或融資租賃，亦無不可撤銷的重大采購承諾，因為我們一般以可撤銷的採購訂單方式訂立合約。我們在正常業務過程中與設備和試劑供應商、CRO、CMO和其他第三方就臨牀試驗、臨牀前研究以及測試和製造服務簽訂合同。如事先通知，我方可取消這些合同。取消時應支付的款項僅包括截至取消之日為止所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。由於不知道這些付款的數額和時間，上表不包括這些付款。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們綜合財務報表中資產和負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

研發成本

我們在發生研究和開發活動的期間支出所有費用。研發費用包括工資和福利、基於股票的薪酬支出、實驗室用品和設施成本，以及支付給非僱員和代表我們進行某些研發活動的實體的費用，以及與許可協議相關的費用。將用於已提供的或未來的研發活動的貨物或服務的預付款將在貨物交付或提供相關服務期間延期並攤銷，但須經可回收評估。

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。

基於股票的薪酬

我們在綜合經營報表中將基於股票的補償計入費用，並根據獎勵授予日期的公允價值將全面虧損計入。當沒收發生時，我們通過沖銷任何確認為未授權獎勵的費用來對沒收進行核算。

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我們估計了使用Black-Scholes期權定價模型授予的期權的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型需要基於某些主觀假設的投入，包括(A)預期股價波動，(B)預期獎勵期限的計算，(C)無風險利率和(D)預期股息。由於缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於一組類似上市公司的歷史波動率。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。預期波動率的計算是基於一組與我們具有相似特徵的具有代表性的公司的歷史波動率，包括產品開發階段和生命科學行業焦點。我們使用美國證券交易委員會允許的簡化方法，或美國證券交易委員會，工作人員會計公告，或SAB，第107號，股份支付，以計算授予員工的期權的預期期限，因為我們沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫工具為基礎。預期股息收益率假設為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有為我們的普通股支付任何股息的計劃。以股票為基礎的付款的公允價值確認為必要服務期內的費用，該服務期通常是授權期。在首次公開募股之前，我們普通股的公允價值的確定需要做出重大判斷。在首次公開募股後的一段時間內，我們普通股的公允價值是根據我們普通股的報價市場價格確定的。

在我們首次公開招股之前，我們的普通股沒有公開市場，因此，我們普通股的估計公允價值是由我們的董事會根據管理層的意見、考慮我們普通股的第三方估值以及董事會對其他客觀和主觀因素的評估而確定的，這些因素從最近第三方估值之日起到授予之日可能發生了變化。
 

近期會計公告

有關適用於本公司合併財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告中其他地方的Form 10-K中包含的合併財務報表中的附註2。除我們的綜合財務報表所披露的以外，我們預計最近發佈的任何會計準則不會對我們的綜合財務報表產生重大影響，或將適用於我們的業務。

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新興成長型公司和較小的報告公司地位

《2012年創業法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)允許“新興成長型公司”利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。我們已選擇使用《就業法案》規定的延長過渡期。然而，我們確實很早就採用了ASU編號2016-02，租約(主題842)自2021年1月1日起生效，如本年度報告10-K表格中其他部分的合併財務報表附註2所披露。因此，我們的綜合財務報表可能無法與符合此類新的或修訂的會計準則的上市公司的財務報表相比較。JOBS法案還免除了我們必須根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條提供財務報告內部控制的審計師證明。

我們將一直是一家“新興成長型公司”，直到以下最早的一天：本財年的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；我們符合“大型加速申報公司”的資格，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；我們在任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債務證券；或在我們IPO五週年後的財年最後一天。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。
 

如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是EGC時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與EGC類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。


 

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露.

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總水平變化的影響。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.491億美元，其中包括投資於美國國債的2410萬美元貨幣市場基金以及商業銀行和金融機構的政府基金。我們對利率敏感性的敞口受到美國銀行基礎利率變化的影響，但影響很小。我們沒有以交易或投機為目的進行投資。

項目8.財務報表和補充數據.

我們的綜合財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，從截至2021年12月31日的年度報告的F-1頁開始。

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項目9.與Acco的變更和分歧《會計與財務披露》雜誌。

沒有。

第9A項。控制和程序.

對披露控制和程序的評價.

我們維持《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的“披露控制和程序”，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中需要披露的信息：(1)在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內記錄、處理、彙總和報告；(2)積累並傳達給我們的管理層，包括我們的主要高管和首席財務官，或執行類似職能的人員，以便及時決定所需的披露。

截至2021年12月31日，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

本10-K表格年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告(如交易法規則13a-15(F)所定義)，也不包括我們獨立註冊會計師事務所的認證報告，因為美國證券交易委員會規則為新上市公司設定了一個過渡期。

對控制和程序有效性的限制

在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證公司內部的所有控制問題和舞弊事件(如果有的話)都已被發現。由於這些限制，財務報告的內部控制可能無法及時防止或發現重大錯報。然而，這些固有的限制是財務報告程序的已知特徵。因此，有可能在過程中設計保障措施，以減少(儘管不是消除)這一風險。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而使控制措施失效，或對既定政策或程序的遵守程度可能惡化。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

註冊會計師事務所認證報告

由於美國證券交易委員會規則為新上市公司設立了過渡期，本年度報告10-K表格不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。此外，我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求就我們的財務報告內部控制發表意見，直到我們不再是一家新興的成長型公司。

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項目9B。其他信息.

2022年股東周年大會

本公司目前計劃於2022年6月15日上午10：30舉行2022年度股東大會(以下簡稱“年會”)。幾乎是當地時間。根據本公司附例的規定，任何股東如要在股東周年大會前提出業務(並非依據及遵守交易所法令第14a-8條)或作出提名，必須及時向祕書發出書面通知，而任何該等提名或建議的業務必須構成股東採取行動的適當事項。根據本公司附例，為及時起見，祕書必須於2022年股東周年大會前第90天營業結束前收到股東通知，或於本公司首次公佈2022年股東周年大會日期後第10天營業結束前收到股東通知。由於本公司去年並未召開股東周年大會，因此本公司決定，股東就2022年股東周年大會而言必須遞交該等通知的日期為2022年4月2日，即本年度報告以Form 10-K格式提交後10天。根據規則14a-8，股東要提交一份提案以納入公司2022年年會的委託書材料，股東必須遵守規則14a-8中規定的要求，包括關於該提案主題的要求，並且必須在公司開始印刷和發送其會議委託書材料之前的合理時間內向公司提交建議書和所有必要的文件。就2022年股東周年大會而言，本公司決定於4月18日, 2022年是本公司計劃開始印刷和郵寄其代理材料之前的合理時間。有關2022年股東周年大會日期延期或延期的公告，將不會開始根據本公司附例發出有關通知或根據規則第14a-8條提交建議書的新時間段(或延長任何時間段)。

項目9C。關於外匯的披露禁止檢查的GN司法管轄區。

沒有。

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第三部分

項目10.董事、執行辦公室ERS與公司治理。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目11.高管薪酬.

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目12.某些受益者的擔保所有權eRS和管理層以及相關股東事宜。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事獨立。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

第14項.本金賬户TING費用和服務。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

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第四部分

項目15.物證、財務報表附表.

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