美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度2021年12月31日

的過渡期                至                

佣金文件編號001-38537

AVROBIO，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 914-8420

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

登記人的非關聯公司持有的登記人普通股的總市值約為#美元。336,928,742截至2021年6月30日(基於納斯達克全球精選市場截至該日的收盤價8.89美元)。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，登記人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股份已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

註冊人有43,696,327普通股，每股面值0.0001美元，截至2022年3月10日已發行。

AVROBIO，Inc.

截至2021年12月31日的財政年度Form 10-K年報

目錄

i

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這一點。這些風險包括但不限於以下風險：

II

上述風險因素摘要應與以下完整風險因素的文本一起閲讀，在題為“風險因素”的部分和本10-K表格年度報告中列出的其他信息中，包括我們的綜合財務報表和相關注釋，以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中。以上概述或下文完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們不確切知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生重大不利影響。

三、

前瞻性信息

這份10-K表格年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法(“證券法”)第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些陳述可以用前瞻性術語來識別，比如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“旨在”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛力”、“預測”、“努力”、“應該”或這些術語或其他類似術語的否定。我們的前瞻性陳述是基於對我們公司的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。我們可能無法真正實現前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們的業務和前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括我們的陳述中固有的風險和不確定性，這些風險和不確定性涉及：

四.

截至本年度報告發布之日，我們的所有前瞻性陳述僅以Form 10-K格式發佈。在每一種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。我們不能保證這樣的期望或前瞻性陳述將被證明是正確的。在以10-K表格形式提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的本年度報告或其他公開披露或其他定期報告、其他文件或文件中提及的一個或多個風險因素或風險及不確定因素的出現或任何重大不利變化，可能會對本公司的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。除法律另有規定外，我們不承諾或計劃更新或修改任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化，或在本年度報告10-K表日後發生的影響此類前瞻性表述的其他情況，即使這些結果、變化或情況表明任何前瞻性信息將無法實現。我們在本10-K年度報告之後發表的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本10-K年度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本10-K年度報告中的此類陳述。

關於商標的説明

 本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。

v

第一部分

除文意另有所指外，本年度報告中提及的“公司”、“AVROBIO”、“我們”、“我們”和“我們”指的是AVROBIO公司。我們的“董事會”指的是AVROBIO，Inc.的董事會。

項目1.業務

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因治療公司，其使命是讓人們從終生的遺傳病中解脱出來。我們公司致力於開發潛在的治療藥物離體以慢病毒為基礎的基因療法，用於治療單劑量治療方案下的罕見疾病患者。我們的基因療法使用從患者身上採集的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。我們相信，我們的方法旨在將患者的幹細胞轉化為治療產品，有可能為一系列疾病提供治療益處。我們最初的重點是一組罕見的遺傳性疾病，稱為溶酶體疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法或ERT進行治療。這些溶酶體疾病具有眾所周知的生物學特徵，確定了患者羣體，建立了護理標準，但仍有大量未得到滿足的需求，並代表着巨大的市場機會，2021年全球淨銷售額約為34億美元。

我們目前正在籌備的五個基於慢病毒的基因治療計劃：用於治療胱氨酸病的AVR-RD-04；用於治療1型高謝病的AVR-RD-02；用於治療亨特綜合徵的AVR-RD-05；用於治療高謝病3型的AVR-RD-06；以及用於治療龐貝病的AVR-RD-03。

AVR-RD-04目前正在研究中用於治療胱氨酸病 由我們在加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的合作者在合作者贊助的1/2階段臨牀試驗中進行，截至2022年3月1日，已給4名患者開出了劑量。2021年12月，我們在一次C型會議後收到了FDA的反饋。在今年FDA進一步計劃的互動結果出來之前，我們預計將於2023年啟動一項由公司贊助的試驗，最初地點在美國，隨後在歐洲和英國。我們目前的計劃包括一個兩部分的策略，首先是腎移植前的人羣，然後是腎移植後的人羣。

截至2022年3月1日，在我們公司贊助的AVR-RD-02第1/2期臨牀試驗中，已有3名患者用於治療1型高謝病，我們稱之為Guard1臨牀試驗，我們正在積極為我們目前活躍的網站招募更多的潛在患者。我們目前計劃在2022年提供最新的中期臨牀試驗數據。

我們在曼徹斯特大學的合作者正在研究AVR-RD-05用於治療亨特綜合徵，一項由研究人員贊助的1/2期臨牀試驗預計將於2023年啟動。2021年10月，FDA批准AVR-RD-05用於治療亨特綜合徵的罕見兒科疾病。根據這項計劃，如果AVR-RD-05獲得FDA的批准，該公司可能有資格獲得一張代金券，該代金券可以兑換成優先審查不同候選產品的後續營銷申請。

AVR-RD-06是我們用於治療3型高謝病的臨牀前計劃，我們預計今年將與監管機構接觸，討論進入臨牀的途徑，包括潛在的2/3期臨牀試驗。

我們治療龐貝病的AVR-RD-03計劃已經完成了計劃的臨牀前開發，我們計劃今年與監管機構接觸，討論進入臨牀的潛在路徑，目標是在2023年啟動臨牀試驗。

2022年1月，我們宣佈取消我們針對Fabry病的研究性基因治療計劃AVR-RD-01。做出這一決定是出於幾個因素，包括新的臨牀數據顯示，在該公司治療法布里病的AVR-RD-01第二階段臨牀試驗中，最近服用的五名患者的植入模式不同，我們稱之為FAB-GT臨牀試驗。這些新數據的出現將大大延長該計劃的開發時間表。這一發展，再加上法布里病日益嚴峻的市場和監管環境，是導致該公司取消法布里計劃的主要因素之一。由於被剝奪資格，該公司已經停止了其第二階段FAB-GT臨牀試驗，並將專注於其其他流水線計劃。

1

自2003年首次臨牀應用以來，基於慢病毒的基因治療已經成為學習在……裏面幾個第三方對罕見疾病的臨牀試驗，如輸血依賴型β地中海貧血、腦腎上腺腦白質營養不良(CALD)、異色性腦白質營養不良(MLD)和腺苷脱氨酶嚴重聯合免疫缺陷(ADA-SCID)。最初，使用離體以慢病毒為基礎的基因治療主要限於最嚴重的疾病，在這些疾病中，患者骨髓切除的典型要求的風險具有臨牀上合理的風險/益處概況。到目前為止，數以百計的在第三方的臨牀試驗和我們的罕見疾病臨牀試驗中，患者已經接受了基於慢病毒的基因療法，我們相信，根據嚴格的風險/收益評估，這項技術可以開發用於其他嚴重疾病。消融程序，也被稱為調理方案，通常是離體基因治療治療程序，在基因治療之前給藥。我們一直在努力優化調理方案通過利用f 一種精確的白消安給藥程序，我們稱之為靶向濃度幹預,或者是TCI。TCI被設計成為了能夠仔細滴定暴露於調理給藥曲線下的特定區域，或AUC。調理養生法利用作為我們柏拉圖平臺的一部分，包括TCI評估個體患者代謝調節劑的速度，以便醫生可以根據需要調整劑量，以最大限度地減少副作用。來自條件反射同時最大限度地發揮耐久植骨的潛力。此外，我們正在評估替代調理劑的潛在未來用途，以取代目前的白花丹TCI調理方案。例如，我們已經與Jasper Treateutics，Inc.和Magenta Treateutics，Inc.簽訂了合作協議，目前正在評估它們各自的單抗調節劑的潛在用途。我們還在評估其他藥物的潛在用途，以適應某些疾病的適應症。我們相信，我們的條件反射方法有可能將我們的基因療法擴展到作為一線療法的廣泛疾病。

柏拉圖是我們的基因治療平臺，如果獲得批准，旨在為我們的基因治療在全球範圍內的潛在商業化提供基礎。這是一個離體基因治療平臺整合了多項升級，包括設計用於優化載體拷貝數、轉導效率和最終酶活性的四質粒慢病毒載體；旨在提高藥物產品的一致性和可預測性的封閉式自動化製造系統；以及個性化的條件處理方法。我們的AVR-RD-01 FAB-GT臨牀試驗中的6名患者和AVR-RD-02的Guard1臨牀試驗中的3名患者已經服用了使用柏拉圖平臺生產的藥物產品，我們打算利用柏拉圖平臺對所有未來登記參加我們公司贊助的臨牀試驗的患者進行這些流程更改。我們相信，我們在病毒載體設計、細胞製造、冷凍保存、條件調節和其他相關工藝方面的創新是推進基於慢病毒的基因治療領域並充分發揮其治療多種疾病的潛力的重要步驟。我們計劃繼續利用幹細胞移植方面的進展，目標是提高患者對我們基於慢病毒的基因療法的耐受性。

我們最初的目標是罕見的溶酶體疾病，在這種疾病中，目前的護理標準提供了機械證據，證明使用我們的基因療法治療後內源性產生的酶或蛋白質可以為患者帶來好處。通常，在溶酶體疾病中，基因突變會導致酶或其他蛋白質的缺陷或功能障礙。這導致溶酶體不能正確處理細胞物質，如受損的細胞器。其結果是，底物及其代謝物在人體細胞中積累到有毒水平，進而擾亂多種組織和器官的功能。高謝病(1型和3型)、亨特綜合徵和龐貝病目前主要通過兩週一次(或亨特綜合徵為每週一次)、尋求外源性替代缺失功能酶的ERT數小時輸注的方法來治療。然而，考慮到它們的藥代動力學，大多數ERT通常只在血漿中停留很短一段時間，因此並不理想，因為它們只是每週或每兩週給藥一次。目前治療半胱氨酸病的方法是兩種半胱胺口服制劑，必須每12或6小時口服一次，導致嚴重的藥片負擔和依從性挑戰。此外，口服半胱胺治療對眼部半胱氨酸晶體沉積沒有影響，因此需要患者局部使用半胱胺滴眼液，患者醒着時必須每小時使用一次。這些現有的治療方法管理而不是治癒潛在的疾病，因此，患者的病情繼續惡化。此外，ERT和半胱胺所需的頻繁、週期性和終生劑量計劃導致醫療保健系統的巨大成本，並給患者帶來負擔。

我們相信，我們的基因療法利用了眾所周知的ERTS機制，將患者自己的細胞轉化為一種藥物產品，使患者能夠表達功能酶或其他蛋白質，並反映出在其他健康個體中看到的生物學。我們相信，我們的單劑基因療法可能會為這些患者提供有意義的終身益處，並有可能阻止這些疾病的發展，同時還有可能提供顯著的健康經濟優勢。

2

我們的項目利用了領先研究人員多年廣泛的臨牀前和早期臨牀研究，以及我們的內部研究和正在進行的臨牀工作。我們最初的基於慢病毒的基因治療計劃的狀況如下所示。

我們繼續尋找機會，擴大我們對其他罕見和非罕見疾病的處理方法。我們計劃通過我們自己的內部研究努力以及通過與世界各地領先的研究人員的合作來確定和開發未來的候選產品。

我們的專業知識

我們由在基因和細胞治療以及罕見疾病方面擁有豐富經驗的生物製藥專家領導。我們的團隊在罕見疾病的臨牀、監管和商業化方面以及細胞療法的工藝開發和製造方面擁有廣泛的專業知識。我們的管理團隊成員曾在Axovant Sciences(現為SIO基因療法)、Biogen、Bluebird Bio、Freeline Treeutics、葛蘭素史克、Lonza、諾華、賽諾菲Genzyme、Shire、Spark Treeutics以及其他致力於治療罕見疾病的基因、細胞和其他療法的開發、製造和商業化的公司擔任過高級職位。

我們的戰略

我們的目標是開發基於慢病毒的基因療法並將其商業化，使患者擺脱終生的遺傳病。我們戰略的關鍵要素包括：

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我們的方法

我們開發基因療法，利用我們的離體以慢病毒為基礎的方法將患者自己的幹細胞轉化為藥物產品。我們正在研究的基因療法使用慢病毒載體，旨在導致所需基因穩定整合到幹細胞的染色體中，使它們永久保持在細胞中，並可在細胞分裂時複製。我們專注於向患者來源的造血幹細胞提供基於慢病毒的基因療法，這是一種原始幹細胞，可以發育成所有類型的血細胞，包括白細胞、紅細胞和血小板。為了做到這一點，我們採集了患者的造血幹細胞，並對其進行了修飾離體添加在目標疾病中突變的基因的功能副本的等價物。然後，我們將轉基因細胞重新注入患者體內。我們的基因療法被設計為在調理方案之後作為一次性療法給予患者。

我們專注於使用我們的方法來治療和潛在地治癒溶酶體疾病。這些疾病具有眾所周知的生物學特徵，確定了患者羣體，建立了護理標準，使許多患者面臨着重大的未得到滿足的醫療需求，並代表着巨大的市場，2021年全球淨銷售額約為34億美元。我們相信我們的離體基於慢病毒的基因治療方法可以工業化為一種強大的、可擴展的並且如果獲得批准還具有商業可行性的過程，這將使我們能夠向世界各地的患者提供我們潛在的根治療法。

體外慢病毒基因治療方法的潛在優勢

我們相信體外實驗基於慢病毒的基因治療有可能提供許多優勢，包括：

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我們最初適應症的戰略選擇

大約有70種溶酶體疾病被確認，其特徵是底物及其代謝物在體內細胞中的異常毒性積聚。我們目前的目標是胱氨酸病、高謝病1型、亨特綜合徵、高謝病3型和龐貝病。這些疾病中的每一種都影響到相當數量的患者，具有未得到滿足的醫療需求的次優護理標準，我們認為，適合於基於慢病毒的基因治療。我們相信，我們的方法有可能解決現有療法的缺點，儘管長期服用，但無法阻止或逆轉疾病進展，恢復正常壽命，或充分解決在周圍組織和中樞神經系統出現的症狀。

優化調理方案擴大慢病毒基因治療的應用

我們方法的一個核心部分是擴大基於慢病毒的基因療法的使用，以治療大量的溶酶體疾病。我們認為，條件作用是優化這些治療的關鍵步驟，因為它旨在為患者的骨髓和中樞神經系統中攜帶治療基因的細胞清理空間。這最大限度地提高了它們長期植入的潛力，從而可能提高治療效果的持久性。我們相信，使患者和醫生能夠選擇條件調節劑具有在基因治療領域取得實質性進展的潛力，並正在評估針對某些疾病適應症的定製條件調節方法的實施。

我們計劃繼續使用白消安調理，並打算努力優化其耐受性。我們在基因治療中率先在一個治療週期內精確給藥，目的是提高患者的體驗。一系列研究已經確定了白花丹(Bu-90)的最佳暴露範圍。我們的方法是使用TCI，一種精確的劑量程序，對每個患者進行個性化的調節。TCI旨在通過簡單的抽血評估個體患者代謝丁硫丹的速度，從而允許持續受控暴露，以告知進一步的給藥。在調理療法中使用白消安會產生副作用，並會暫時損害患者的免疫系統，稱為中性粒細胞減少症，並減少血液凝結，稱為血小板減少症。條件反射水平越高，發生更嚴重併發症的潛在風險就越大，例如靜脈閉塞症。然而，我們相信我們的調理方法有可能減少、可預測和可管理的短期和長期毒性，並最大限度地實現長期植入。

除了我們對白花丹的利用外，我們還致力於保持在新調理方法的前沿。例如，我們正在探索針對某些適應症實施單抗調節，並已與洋紅治療公司和賈斯珀治療公司簽訂了合作協議。我們相信，我們的條件反射方法有可能將我們的基因治療擴展到廣泛的溶酶體疾病作為一線治療。

柏拉圖：我們的商業平臺

除了開發一線基因療法外，我們戰略的一個重要關鍵是不斷改進我們的技術和生產工藝，並在我們的基因療法獲得批准後利用這些改進。柏拉圖的目的是為我們的基因療法在全球範圍內的潛在商業化提供基礎。這是一個離體基因治療平臺整合了多項升級，包括設計用於優化載體拷貝數、轉導效率和最終酶活性的四質粒慢病毒載體；旨在提高藥物產品的一致性和可預測性的封閉式自動化製造系統；以及個性化的條件處理方法。在我們的臨牀試驗中，柏拉圖已經被用來給總共9名患者配藥，其中包括我們的FAB-GT試驗中已停止登記的6名患者，我們打算將柏拉圖平臺用於未來所有參加我們公司贊助的臨牀試驗的患者。我們相信，我們的柏拉圖平臺可能會帶來更好的患者結果，並將代表着我們行業在實現基因治療全球商業化所需的質量和規模方面的重大進步。

我們的柏拉圖平臺的設計特點是：

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我們相信，柏拉圖平臺將成為我們未來商業化努力的支柱，併成為我們將基因治療納入主流的目標。

下一代矢量技術

我們利用我們在慢病毒載體開發和優化方面的核心專業知識來改進我們的基因治療中使用的載體。我們已經並期望繼續改進我們的慢病毒載體，以提高安全性、有效性和效率。例如，AVR-RD-01的臨牀試驗首先使用了我們最初的學術三質粒生產的慢病毒載體，我們稱之為LV1。然而，在我們現已停止的AVR-RD-01 FAB-GT臨牀試驗中，我們使用我們專有的四質粒慢病毒載體(我們稱為LV2)給6名患者和正在進行的AVR-RD-02 Guard1臨牀試驗的前3名患者注射了劑量，並預計將給我們公司贊助的試驗中的所有未來患者使用LV2。我們的目標是採用最先進的、能夠以經濟高效和可擴展的方式生產的載體。

自動化、封閉式製造系統

我們的團隊在細胞加工和商業規模的細胞療法制造方面擁有豐富的經驗。我們已經制定並正在實施一項詳細的計劃，以提高我們基因療法的成本效益和可伸縮性。與其他一些從一開始就沒有制定商業規模計劃的基因治療公司相比，我們已經執行了我們的計劃，即轉向封閉的懸浮生物反應器系統來生產載體，以及一個封閉的自動化系統來生產我們的基因治療產品。作為從我們的柏拉圖平臺升級的一部分，我們於2019年完成了向封閉、自動化製造系統的轉移，我們現已停止的AVR-RD-01 FAB-GT臨牀試驗中的6名患者和正在進行的AVR-RD-02的Guard1臨牀試驗中的前3名患者都使用該系統給藥。

我們的製造方法旨在允許使用相對較小的獨立設備來生產藥品，這可能會減少我們對建立和維護成本高昂的大型傳統潔淨室的依賴。我們相信，我們的製造方法可能會在製造地點方面帶來更大的靈活性，並有助於控制與傳統制造相關的成本。此外，我們相信，我們的自動化製造過程可以減少操作員的錯誤，並在製造的藥物產品中產生更大的一致性和更少的可變性。

我們目前計劃依靠位於美國的一家CMO網站作為我們公司贊助的全球臨牀試驗藥物產品的唯一來源供應商。

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調理方案的優化

我們第一次使用的調理方案是利用馬法蘭，一種常見的化療藥物，來去除患者的骨髓。作為柏拉圖平臺升級的一部分，我們過渡到使用自20世紀50年代以來一直在使用的另一種化療藥物白消安。白消安被指定為在異基因幹細胞移植治療慢性髓細胞白血病之前與環磷酰胺聯合使用作為一種調節方案。在異基因幹細胞移植之前，無論是惡性還是非惡性疾病，白消安都是常規的調理療法。它也被用作單一藥物，或與免疫抑制劑，如環磷酰胺，在之前的調節方案中使用。離體基因治療移植。

白消安允許在我們的調理方案中使用TCI，從而使醫生能夠通過在四天內滴定每個患者的劑量來個性化給藥，從而潛在地提高患者對調理程序的耐受性並促進細胞植入。相比之下，馬法蘭只用一次，沒有TCI，由於藥物代謝的個體差異，可能會引起患者對條件反射相關毒性的擔憂。此外，我們相信，在我們的調理療法中使用白花丹有可能使我們的基因療法跨越血腦屏障，這一特徵可能會在含有中樞神經系統成分的疾病中產生治療效果，如高謝病3型、亨特綜合徵、龐貝病和其他罕見和非罕見疾病。最後，與馬法蘭相比，我們的白花丹調節方案旨在在消融的骨髓中創造更多的空間，並可能在藥物產品治療後增加患者骨髓的平均Vcn，我們相信這些特徵將促進更好的細胞植入和基因治療的持久性。

我們的方法相對於現有療法的優勢

我們相信，與現有的溶酶體疾病治療方法相比，我們的基因治療解決方案提供了幾個潛在的優勢，包括：

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我們的膀胱疾病基因療法AVR-RD-04

與UCSD一起，我們正在開發CTNS-RD-04，我們稱之為AVR-RD-04，用於治療胱氨酸病患者。AVR-RD-04是由首先從患者身上採集的造血幹細胞製造的，經過修改後添加了編碼胱氨球蛋白的基因，然後注入患者體內。我們加州大學聖迭戈分校的合作者目前正在對AVR-RD-04進行研究，這是一項由合作者贊助的1/2階段臨牀試驗。截至2022年3月1日，已有4名患者服用了AVR-RD-04。

2021年3月，我們宣佈歐盟委員會批准了AVR-RD-04的孤兒藥物名稱。 2021年7月，我們獲得了FDA批准的用於治療胱氨酸病的AVR-RD-04的IND申請。這一IND許可使公司能夠為參加合作者贊助的1/2階段臨牀試驗的患者啟動公司贊助的長期後續研究，並有可能啟動新的公司贊助的臨牀試驗，但需獲得監管部門的批准。同樣在2021年7月，FDA批准AVR-RD-04用於治療胱氨酸病以改善腎功能的快速通道指定。

疾病概述

半胱氨酸病是一種罕見的遺傳性常染色體隱性遺傳性溶酶體疾病，由半胱氨酸的氧化二聚體半胱氨酸積聚引起。胱氨酸通常通過溶酶體膜運輸到胞漿中，在胞質中轉化為半胱氨酸後被重新利用。在胱氨酸病中，由於編碼胱氨酸蛋白的基因缺陷，胱氨酸會在溶酶體內積聚，胱氨酸蛋白是一種通過溶酶體膜運輸胱氨酸的蛋白質。胱氨酸很難溶解，隨着其濃度的增加而形成晶體。這些晶體會在許多器官和組織中積聚並導致併發症。腎臟和眼睛特別容易受到損害，肌肉、甲狀腺、胰腺和睾丸也可能受到影響。

最嚴重的胱氨酸病始於嬰兒期，導致生長不良和一種特殊類型的腎臟損傷，在這種情況下，某些分子，如葡萄糖、氨基酸、磷酸鹽和碳酸氫鹽，本應被重新吸收到血液中，但卻被尿液排出。這些腎臟問題最終會導致發育受損，並可能導致柔軟的弓形骨骼，特別是腿部。當患者大約兩歲時，角膜中可能存在半胱氨酸晶體，這些晶體在眼睛中的積聚會導致疼痛和對光的敏感性增加。患有半胱氨酸病的未經治療的兒童可能會在10歲之前經歷完全的腎功能衰竭。在未經治療的患者中，特別是在青春期之後，可能出現的其他體徵和症狀包括肌肉退化、失明、吞嚥困難、1型糖尿病、甲狀腺功能減退和中樞神經系統問題。超過90%的未經治療的患者需要在20歲之前進行腎臟移植。據估計，大約每17萬人中就有一人被診斷出患有胱氨酸病。

當前治療方法的侷限性

目前治療半胱氨酸病的方法是口服半胱胺，半胱胺進入溶酶體，刺激半胱氨酸分解為不需要轉運的半胱氨酸蛋白。如果在很小的時候就開始口服治療，可以將腎衰竭的發展推遲六到十年，但它不能防止腎衰竭或其他併發症的發展，如角膜中形成胱氨酸晶體。治療半胱氨酸病最常用的口服藥物是Horizon Orphan公司銷售的Procysbi(緩釋型半胱胺酒石酸重酒石酸鹽)和Mylan和Recordati S.p.A.銷售的Cystagon(半胱胺酒石酸重酒石酸鹽)。2021年，Procysbi在全球的淨銷售額約為1.9億美元。我們估計，在美國，每個半胱氨酸病患者規定的護理治療標準，醫療保健系統的平均五年成本約為430萬美元。

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Procysbi和Cystagon必須分別每12小時或6小時口服一次，這導致了嚴重的藥片負擔和依從性挑戰。由於半胱胺的工作原理是直接與半胱氨酸結合，而不是通過典型的小分子抑制酶或受體，因此需要大量的半胱胺。對於成年人來説，這可能意味着每天至少服用12粒膠囊，每天兩次。半胱胺口服治療由於必須服藥的頻率和伴隨的噁心，以及它在呼吸和身體中產生的刺鼻硫磺氣味，與高度不依從有關。據估計，只有三分之一的患者能夠堅持嚴格的劑量計劃。研究表明，儘管有疾病的影響，但青少年和成年人的依從性隨着時間的推移而減少。此外，口服半胱胺治療對眼部半胱氨酸晶體沉積沒有影響，因此需要患者局部使用半胱胺滴眼液，患者醒着時必須每小時使用一次。

我們的解決方案

我們正在開發AVR-RD-04，以潛在地為胱氨酸病患者提供一種功能性治療，即通過單劑患者自己的造血幹細胞在離體程序。AVR-RD-04是一種基於慢病毒的基因療法，含有人類半胱氨酸酶基因，旨在最大限度地提高造血幹細胞及其後代持續生產半胱氨酸氨基轉移酶的可能性。

正在進行的1/2期合作者贊助的臨牀試驗

在正在進行的由合作者贊助的AVR-RD-04的1/2期臨牀試驗中，將有多達6名目前正在接受半胱胺治療的半胱氨酸病患者入選。這項臨牀試驗由UCSD進行，部分資金來自加州再生醫學研究所、膀胱病研究基金會和美國國立衞生研究院對UCSD的資助。臨牀試驗的主要終點是安全性和耐受性，在治療後進行長達兩年的評估。評估初步療效的次要終點包括直腸黏膜和粒細胞中胱氨酸水平的變化，以及角膜和皮膚中胱氨酸晶體計數的變化。這些次級療效終點也將通過臨牀腎功能、眼科檢查、肌肉檢查進行評估。 通過體力、肺功能、神經和心理測量功能，以及通過患者報告的結果和與健康相關的生活質量評估。過去20年來，混合白細胞和粒細胞胱氨酸濃度測量一直是胱氨酸病護理治療標準的一部分，從基線開始，粒細胞中胱氨酸平均水平的變化最初是AVR-RD-04臨牀試驗的主要終點。然而，我們和我們在加州大學聖迭戈分校的合作者確定，用於監測小分子治療的白細胞和粒細胞中的胱氨酸濃度不適合代表基因治療的作用機制。因此，這項臨牀試驗的方案在2020年進行了修改，以保留安全性和耐受性作為主要終點，這適合於這個發展階段，並將粒細胞中胱氨酸的測量轉移到次要終點。

由於這是一項由合作者贊助的臨牀試驗，研究藥物不是使用我們的柏拉圖平臺製造的，自動化、封閉式製造系統和LV2都沒有用於這次臨牀試驗。

截至2021年12月1日，試驗中的前三名患者已停止服用半胱胺，第一名患者在治療後26個月內出院。此外，截至2021年12月1日，第一和第三名患者已經停止使用半胱胺滴眼液。根據試驗方案，試驗中的第二名患者在使用AVR-RD-04治療一個月後停止了半胱胺滴眼液，並於2021年7月恢復了半胱胺滴眼液。

向量拷貝數

2022年2月，我們提交了在1/2期臨牀試驗中使用的前三名患者的臨時VCN數據。在使用AVR-RD-04治療27個月後，第一名患者的VCN水平為1.03，在治療12個月後，第二名和第三名患者的VCN水平分別為1.52和2.59。

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皮膚和直腸活檢組織中的半胱氨酸結晶

前三名患者在使用AVR-RD-04治療前和治療後進行了皮膚和直腸活組織檢查。活組織檢查的數據旨在顯示每個細胞的平均皮膚胞漿內晶體，這是對每個細胞中有毒晶體數量的測量。2022年2月，我們宣佈，在治療12個月後，前三名患者的皮膚活檢顯示每個細胞的平均胞漿內晶體分別減少了35%、64%和81%。在治療12個月和18個月後，第一個患者的直腸活檢顯示，與基線相比，每個細胞的平均胞漿內晶體分別減少了76%和53%。治療12個月後，第二組和第三組患者的直腸活檢顯示，與基線相比，每個細胞胞漿內的平均結晶分別減少了28%和86%。之前，我們報告了第一例患者皮膚和直腸活檢的細胞質體積的測量，與患者的基線水平相比，治療後12個月每個患者的細胞質體積分別減少了72%和87%。我們認為，這些數據表明，前三名患者正在產生內源性功能性半胱氨酸氨基轉移酶，減少有毒半胱氨酸晶體的積累。

角膜中的半胱氨酸水平

在這項臨牀試驗中，正在使用IVCM評估角膜半胱氨酸晶體的水平。2022年2月，我們展示了第一位患者在基線和給藥18個月後測量的一組角膜圖像。使用Nidek ConfoScan顯微鏡拍攝基線IVCM圖像，使用海德堡(HRT3)Rostock角膜模塊顯微鏡拍攝後續圖像。每一個治療後的圖像都顯示角膜晶體的存在明顯減少。這些圖像由一名醫生初步評分，從0到4分，以量化中央角膜每一層的晶體沉積。治療12個月後，第一例患者雙眼三個眼層的初步評分均為4.0分，右眼前、中、後間質評分分別為3.0、3.0和2.13，左眼分別為1.86、1.71和2.0。

腎功能

腎功能評估包括測量血清肌酐或Scr，以及使用CKD-EPI公式確定的EGFR。1/2期臨牀試驗中的第一例患者的EGFR值為36.3毫升/分鐘/1.73毫升²在治療後19個月，與基線值55毫升/分鐘/1.73毫升²。在使用AVR-RD-04之前的三年中，該患者的EGFR值一直呈下降趨勢。我們預計該患者的EGFR水平將繼續下降，降至與腎性膀胱氨酸病的不可逆性相一致的水平。在治療6個月後，臨牀試驗中的第二名患者在臨牀試驗治療前接受了兩次腎移植，其EGFR值為81毫升/分鐘/1.73毫升²與基準值71毫升/分鐘/1.73米相比².

安全數據

截至2021年12月12日的安全截止日期，在1/2期臨牀試驗中接受治療的前4名患者的初步中期臨牀數據似乎表明，AVR-RD-04試驗性基因療法總體上耐受性良好，沒有發現意外的安全事件。目前還沒有關於AVR-RD-04藥物產品安全事件的報道。截至2021年12月12日的安全數據截止日，報告了一例闌尾炎的嚴重不良事件，即SAE，該事件發生在治療後，被調查員認為是與AVR-RD-04或治療程序無關。截至2021年12月12日的安全截止日期，總共報告了84起不良事件，其中大多數是中度或輕度的。所有報道的不良反應都與研究方案規定的潛在疾病、幹細胞動員和調理方案的預期一致。

上述關於AVR-RD-04的1/2期臨牀試驗的數據是由我們在加州大學聖迭戈分校的合作者提供的，可能會發生變化。此外，由於這項臨牀試驗正在進行中，安全性和有效性數據是初步的，可能會發生變化。與提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，定期審查和驗證數據。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，直到研究結束時鎖定數據庫。

AVR-RD-02，我們針對1型高謝病的基因治療

我們正在開發用於治療1型高謝病的AVR-RD-02。我們計劃首先從患者身上獲取造血幹細胞，對其進行改造，添加編碼葡萄糖腦苷酶或GCase的基因，然後注入患者體內，從而製造AVR-RD-02。AVR-RD-02在1型高謝病患者中的1/2 Guard1期臨牀試驗的患者招募工作已經開始，截至2022年3月1日，我們已經為3名患者提供了劑量。Guard1審判正在積極招募我們目前活躍的網站有更多潛在患者.

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疾病概述

1型高謝病是高謝病的非神經性形式，是一種罕見的常染色體隱性溶酶體疾病，由功能性GCase遺傳缺陷引起，GCase是一種負責將葡萄糖腦苷(一種細胞膜構建塊)降解為細胞溶酶體內葡萄糖和脂肪的酶。在1型高謝病患者中，陳舊的紅細胞和白細胞分解後的葡萄糖腦苷的循環受到抑制，導致其在巨噬細胞中積累。這些異常的巨噬細胞被稱為高謝爾細胞，聚集在多個器官中，特別是肝、脾和骨髓。

高謝病1型是最常見的溶酶體疾病之一。全世界大約每44,000名新生兒中就有一人被診斷出患有這種疾病，在某些種族羣體中更為普遍，例如具有德系猶太血統的人。在西方國家，大約90%的高謝病患者患有高謝病1型，表現為多種疾病，包括脾和肝腫大，紅細胞降低，或貧血，血小板計數低，或血小板減少，以及骨骼異常，包括骨痛、骨折和關節炎。由於血小板減少和貧血，擦傷、出血和疲勞是常見的。與普通人羣相比，1型高謝病患者患帕金森氏症的風險大約增加了20倍。高謝病1型沒有中樞神經系統症狀的表現。

當前治療方法的侷限性

目前治療1型高謝病的方法是在患者的一生中每兩週輸注一次ERT，其中包括重組GCase。治療高謝病最常用的處方ERT是賽諾菲Genzyme銷售的Cerezyme和Shire銷售的VPRIV。

雖然高謝病1型患者長期接受ERT治療有一定的療效，但ERT給患者留下了大量未得到滿足的需求。25%的高謝病患者在接受兩年的ERT後繼續經歷身體限制，臨牀上有相當比例的患者在接受ERT 10年後繼續經歷骨痛、血小板減少和脾增大。在一項發表的關於ERT治療1型高謝病的研究中，評估了六個目標，包括血紅蛋白和血小板水平、脾和肝臟體積、全身骨痛和稱為骨危機的嚴重致殘性骨痛的參數。在這項研究中，經過至少四年的ERT，大約60%的患者未能實現這六個目標中的一個或多個。

除了ERT，FDA還批准了幾種治療高謝病的口服療法，包括Actelion銷售的Zavesca(米盧斯特)和賽諾菲Genzyme銷售的Cerdelga(Alilustat)。我們認為這些口腔療法也提供了次佳的治療方法。Zavesca被批准為二線療法，與嚴重的毒性有關，包括腹瀉、體重減輕和震顫。Cerdelga未被批准用於兒童，由於患者之間的遺傳差異，其新陳代謝高度可變，並且對與其他藥物的相互作用非常敏感。

針對Gaucher 1型的ERT和口腔療法都會給醫療保健系統帶來巨大的成本。我們估計，在美國，每個高謝爾患者(所有類型)規定的護理標準治療的醫療保健系統的平均五年成本約為230萬美元。2021年，賽諾菲Genzyme和Cerdelga的全球淨銷售額約為9.37億歐元，武田的VPRIV全球淨銷售額約為人民幣419億日元。

我們的解決方案

我們正在開發AVR-RD-02，以潛在地為高謝病1型患者提供一種功能性治療，即通過對患者自己的造血幹細胞進行單劑修飾來治療離體程序。AVR-RD-02是一種基於慢病毒的基因療法，含有密碼子優化的人類基因，旨在最大限度地提高造血幹細胞及其後代持續產生GCase的可能性。

正在進行的1/2期臨牀試驗(Guard1)

我們已經在1型高謝病患者中啟動了AVR-RD-02的Guard1期1/2臨牀試驗。患者登記已經開始，截至2022年3月1日，已經給3名患者服用了藥物。這項臨牀試驗正在積極招募我們目前活躍的網站有更多潛在患者.我們最初的臨牀試驗對治療開放-天真的患者；接受ERT至少24個月的穩定的患者；以及在過去12個月內沒有接受ERT或底物減少療法或SRT的患者。我們打算招募8到16名年齡在18歲到50歲之間的高謝病1型患者。目前服用ERT的患者將在臨牀試驗期間停止治療。所有登記的患者將

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接受AVR-RD-02的單一治療，並將跟蹤52周以衡量安全性和有效性。我們打算利用我們的柏拉圖平臺為所有患者註冊我們的階段1/2臨牀試驗AVR-RD-02。 我們這項臨牀試驗的療效終點包括內臟區域和血液學測量，如肝和脾體積、血紅蛋白、血小板計數、骨疼痛和骨密度測量，以及用於跟蹤高謝病1型疾病進展的關鍵生物血液標記物。

2021年2月，我們公佈了Guard1臨牀試驗中第一名患者的數據，如下所述。我們目前預計將在2022年提供中期臨牀數據的最新情況。

向量拷貝數

2021年2月，我們提供了Guard1試驗中第一個服用藥物的患者的VCN數據。在治療6個月後，患者表現出VCN。0.6。此外，在治療後三個月，對特定細胞羣體中的VCN的探索性評估顯示VCN≥0.7在髓系細胞系中，我們認為這可能表明巨噬細胞中存在轉基因，巨噬細胞是高雪病患者的基本細胞。

血漿Lyso-GB1還原

葡萄糖鞘氨醇，或lyso-GB1，被認為是高謝病1型疾病活動性和治療反應的替代標記物。對於ERT幼稚患者和已停止ERT的患者，我們認為基因治療後lyso-GB1水平的降低可能是由基因治療的治療效果推動的。2021年2月，我們宣佈，Guard1臨牀試驗的第一名患者在服用AVR-RD-02 6個月後，與接受ERT時的基線相比，血漿lyso-GB1水平下降了44%。在這項研究中，基線ERT是在啟動動員前觀察到的單個血漿Lyso-GB1值的測量。

血漿殼三糖苷酶還原 

殼三糖苷酶是巨噬細胞激活的生物標誌物，在高水平的高雪病患者中發現，巨噬細胞積累了過量的脂質負擔。2021年2月，我們宣佈，在使用AVR-RD-02治療6個月後，Guard1臨牀試驗中的第一名患者在接受ERT治療時，與基線相比，甲殼三糖苷酶水平下降了49%。在這項研究中，基線ERT是在啟動動員之前觀察到的單一幾丁三糖苷酶值的測量。

血紅蛋白濃度與血小板計數

1型高謝病通常會導致患者的血紅蛋白和血小板水平低。2021年2月，我們公佈了Guard1臨牀試驗中第一位服用AVR-RD-02的患者在篩查、基線和服藥6個月後的血紅蛋白和血小板水平的數據。基線測量是在ERT停止前一個月進行的。在篩查、基線和治療後6個月，患者的血小板計數為455×10⁹/L, 432x10⁹/L and 351 x10⁹患者的Hb濃度分別為12.5g/dL、11.2g/dL和12.2g/dL。這兩項6個月的測量都在健康個體的正常範圍內。

安全問題

截至2021年8月31日的最新安全截止日期，Guard1臨牀試驗中使用的第一個患者的初步中期臨牀數據似乎表明，AVR-RD-02研究性基因療法總體上耐受性良好，沒有發現意外的安全事件。目前還沒有關於AVR-RD-02藥物產品的安全事件的報告，截至安全數據截止日期，也沒有SAE的報告。截至安全截止日期，共報告了37例不良反應，其中11例為3級或4級，26例為1級或2級。所有報告的不良反應都與研究方案或程序規定的潛在疾病、調節方案和藥物的預期一致。截至2021年8月31日的安全截止日期，除一例閉經仍未解決且仍在進行中外，所有AEs均已消失。

由於這項臨牀試驗正在進行中，安全性和有效性數據是初步的，可能會發生變化。與提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，定期審查和驗證數據。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，直到研究結束時鎖定數據庫。

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AVR-RD-05，我們針對亨特綜合徵的基因治療

我們正在開發AVR-RD-05用於治療粘多糖病II型(MPSII)，或亨特綜合徵。AVR-RD-05涉及離體利用曼徹斯特大學許可的治療性轉基因(UOM)轉導患者自己的造血幹細胞，該轉基因旨在表達患者維持細胞健康所需的功能性艾杜酸2-硫酸酯酶(IDS)，並與專有的APOE2蛋白標籤結合，旨在提高酶在血流中的穩定性，並促進組織的攝取。

我們在密歇根大學的合作者將對AVR-RD-05進行研究，由研究人員贊助的AVR-RD-05的1/2期臨牀試驗預計將於2023年啟動。

疾病概述

亨特綜合徵是一種罕見的隱性溶酶體疾病，由編碼入侵檢測系統的基因突變引起，導致糖胺多聚糖、肝素和硫酸皮膚素積聚。亨特綜合徵累及多個器官，是一種慢性進行性多系統疾病。亨特綜合徵的臨牀表現包括骨骼異常，稱為多發性骨骼發育不良，身材矮小，關節僵硬，肝脾腫大，並伴有心肺症狀。亨特綜合徵是最常見的嚴重病例，也以進行性神經退化為特徵，通常會在十幾歲時因阻塞性呼吸道疾病和心力衰竭而死亡。

亨特綜合徵是一種X連鎖疾病，這意味着負責的基因位於X染色體上。由於男性只有一條X染色體，導致亨特綜合徵的基因的異常複製就足以導致這種疾病。據估計，全世界亨特綜合徵的總確診發病率約為每10萬至17萬名男性中就有一例。

當前治療方法的侷限性

亨特綜合徵目前採用每週靜脈輸注的ERT治療。唯一被批准的亨特綜合徵療法是由Shire銷售的Elaprase，2021年全球淨銷售額約為750億日元。我們估計，在美國，每個Hunter患者規定的護理治療標準，醫療系統的平均五年成本約為240萬美元。

三分之二的患者經歷發育和神經衰退，這通常在大約兩歲時出現。由於缺乏新生兒篩查，診斷通常在患者生命的較晚階段進行，大約在5歲左右，可能長達8歲。儘管患者通常在確診後幾乎立即開始ERT治療，但通常疾病症狀已經非常嚴重，ERT不足以阻止疾病的進展。ERT不能治療這種疾病的神經系統症狀，因此在大多數Hunter綜合徵患者中仍有一個重要的未得到滿足的需求。此外，抗ERT抗體對很大一部分患者羣體是一個限制。

我們的解決方案

我們與UOM的合作伙伴正在開發AVR-RD-05，以潛在地為亨特綜合徵患者提供功能性治療。AVR-RD-05是一種基因治療產品，包含密碼子優化的人類入侵檢測系統基因，附着在APOE2蛋白標籤上，旨在增加細胞分泌入侵檢測系統，以潛在地恢復健康的細胞功能，穩定分泌的入侵檢測系統，使其具有更長的半衰期，並促進入侵檢測系統進入大腦。此外，我們認為，在我們的預適應方案中使用白花丹可能有可能使AVR-RD-05通過血腦屏障，這一特徵可能產生治療益處。

臨牀前數據

在2020年11月，我們介紹了先前發表的關於AVR-RD-05的臨牀前數據。這項研究提供了來自正常研究小鼠、相當於亨特綜合徵的小鼠、經修改不包含APOE2蛋白標籤的AVR-RD-05治療的小鼠以及含有專有APOE2標籤的AVR-RD-05治療小鼠的數據。這些數據表明，AVR-RD-05對大腦中硫酸乙酰肝素的水平和組成、神經炎性病理、面部和骨骼異常以及認知能力和感覺運動協調與平衡都有影響。我們相信這些數據支持AVR-RD-05治療這種進行性疾病的潛力，如果及早治療，可能會防止嚴重症狀的發生。

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計劃好的PHASE 1/2研究人員贊助的臨牀試驗

我們在UOM的合作者計劃在2023年啟動一項1/2期臨牀試驗。1/2期臨牀試驗預計將招募5名年齡在3個月至12個月之間的早期進展型男性患者。臨牀試驗預計將對幼稚的患者以及目前正在接受ERT的患者開放治療。臨牀試驗的主要終點預計是安全性和耐受性。評估初步療效的次級終點預計包括測量血漿、腦脊液或腦脊液和白細胞中的IDS活性的外周表達；腦脊液、血漿和尿液中的硫酸肝素濃度；每個二倍體基因組的VCN，包含插入基因的細胞在總骨髓集落形成單位中的比例；認知功能；以及各種行為和生活質量測量。

由於這是一項由研究人員贊助的臨牀試驗，研究藥物將不會使用我們的柏拉圖平臺製造，自動化、封閉式製造系統和LV2都不會用於這次臨牀試驗。

AVR-RD-06，我們針對高謝病3型的基因治療

AVR-RD-06是我們針對Gaucher病3型的基因治療計劃。Gaucher病3型是Gaucher病的亞急性神經系統形式，以進行性腦病為特徵，與Gaucher 1型的全身症狀相關。與Gaucher 1型一樣，Gaucher 3型疾病是由編碼葡萄糖腦苷酶的基因引起的。葡萄糖腦苷酶的缺乏導致GB1及其有毒代謝物Lyso-GB1的積累。AVR-RD-06預計將使用我們在AVR-RD-02中使用的相同載體和藥物產品，AVR-RD-02是我們針對1型高謝病的研究基因療法。目前，我們預計將在2022年與監管機構接觸，討論進入臨牀的途徑，包括潛在的2/3期臨牀試驗。

疾病概述

高謝病3型是高謝病的一種亞急性、慢性神經學形式，是一種罕見的常染色體隱性溶酶體疾病，由功能性GCase遺傳缺陷引起，GCase是一種負責將葡萄糖腦苷(一種細胞膜構建塊)降解為細胞溶酶體內葡萄糖和脂肪的酶。在高謝爾3型疾病患者中，陳舊的紅細胞和白細胞分解後的葡萄糖腦苷的循環受到抑制，導致其在巨噬細胞中積累。這些異常的巨噬細胞被稱為高謝爾細胞，聚集在多個器官中，特別是肝、脾和骨髓。此外，葡萄糖神經酰胺聚集在血管周圍巨噬細胞、腦膠質細胞和神經元中，導致神經元死亡。臨牀上，高謝病3型的中樞神經系統表現出現在兒童或青春期，對大多數患者來説，通常是在第一個十年的後半期，儘管病程明顯不同。

據估計，每100,000-300,000名新生兒中就有一人患有3型高謝病，在某些種族羣體中更為普遍，例如瑞典諾伯特後裔。高謝病3型的全身性表現可能包括脾和肝腫大、紅細胞減少或貧血、血小板計數減少或血小板減少，以及骨骼異常，包括骨痛、骨折和關節炎。由於血小板減少和貧血，擦傷、出血和疲勞是常見的。高謝病3型的其他可變特徵包括肺浸潤性病變和與肝硬變相關的食道靜脈曲張。不同的神經學特徵可在嬰兒期和兒童早期的任何時候開始表現，最常見的發現是水平核上凝視麻痺。神經系統疾病的其他表現包括全身性癲癇發作、肌陣攣、共濟失調和/或痴呆。

當前治療方法的侷限性

目前用於治療高謝病1型的治療方法，即ERT和SRT，不會穿透大腦，因此對高謝病3型的神經系統方面沒有影響。最常用的高謝病處方ERT是賽諾菲Genzyme公司銷售的Cerezyme和Shire公司銷售的VPRIV。

高謝病3型患者可能表現出疾病進展的廣泛差異，全身疾病的嚴重程度和神經功能障礙在患者之間有很大的不同。在一項發表的關於SRT治療高謝病3型的研究中，對高謝病3型的神經系統表現沒有明顯的益處。雖然長期對高謝病3型進行ERT在內臟、血液和骨骼表現方面有一定的療效，但由於底物在中樞神經系統內的持續堆積，ERT給患者留下了顯著的未滿足的需求。在ERT治療10年後，兩名患者的癲癇惡化，而第三名患者在治療開始後約八年發展為癲癇。另一項發表的關於ERT的研究表明，酶注射對肌陣攣患者沒有影響，大約40%的患者在平均3.5年的隨訪期內神經學惡化。

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我們的解決方案

我們正在開發AVR-RD-06，以潛在地為高謝病3型患者提供一種功能性治療，該患者只需一劑患者自己的造血幹細胞就可以在離體程序。AVR-RD-06是一種基於慢病毒的基因療法，包含密碼子優化的人類基因，旨在最大限度地提高造血幹細胞及其後代持續產生GCase的可能性。

臨牀前數據

2020年11月，我們公佈了一項小鼠研究的臨牀前數據，我們相信這項研究證明瞭慢病毒基因治療的潛力，可以用攜帶治療基因的小膠質細胞重新填充大腦的小膠質細胞隔室。我們還提供了臨牀前數據，展示了一種技術，該技術可能允許我們檢查大腦中的單個細胞，以確定哪些細胞類型包含治療性基因。最後，我們提供了比較轉基因小膠質細胞和內源性小膠質細胞的數據，我們認為，即使修改後的細胞不是大腦固有的，它們也不會扮演“入侵者”的角色，因此可以預期執行正常的生理功能。

我們的龐貝病基因治療技術AVR-RD-03

我們正在開發用於治療龐貝病的AVR-RD-03。我們將用首先從患者身上獲取的造血幹細胞製造AVR-RD-03，經過修改，添加編碼酸性α葡萄糖苷酶A或GAA的基因，連接到稱為糖基化非依賴性溶酶體靶向或GILT的多肽序列上，然後注入患者體內。AVR-RD-03將納入GILT標籤，因為GILT標籤已被發現增加細胞對GAA的攝取，特別是在肌肉細胞中，這是龐貝病患者特別重要的靶組織，也是被認為難以進行ERT的靶組織。AVR-RD-03旨在結合一種有效的啟動子來增加系統酶在循環中的體積。

疾病概述

龐貝病是一種罕見的常染色體隱性遺傳性溶酶體疾病，由編碼GAA的基因突變引起，導致體內細胞中糖原(一種複雜的糖)積聚。糖原在某些器官和組織，特別是肌肉中積聚，損害正常組織和器官功能。龐培病患者經歷了嚴重的肌肉相關問題，包括進行性肌肉無力，特別是腿部和軀幹，以及控制呼吸的肌肉。隨着疾病的發展，呼吸問題可能會導致呼吸衰竭。

龐培病的總確診發病率估計約為每58,000人中就有一人，儘管發病頻率和疾病進展因發病年齡、種族和地理位置而異。隨着龐培病越來越多地被納入新生兒篩查小組，預計其總確診發病率將增加到每22,000人中就有一例。

龐貝病症狀的嚴重程度和進展速度是高度可變的，並與症狀開始的年齡和酶缺乏的程度相關。嬰兒或早發性疾病是龐貝病最嚴重的形式，約佔所有受影響患者的25%。那些患有早發性疾病的人通常在生命的頭幾個月被診斷出來，並與心肌病有關。如果不進行治療，這些患者可能會在生命的第一年內死於心力衰竭、呼吸窘迫或營養不良，原因是餵養困難。晚發性疾病患者通常具有較高的酶水平，通常有活動減少和呼吸問題等症狀，但不會增加發展為心肌病的風險。晚發的患者會出現逐漸的行走困難和呼吸功能下降。雖然預期壽命可能不同，但龐培病是一種限制生命的疾病，可能會因呼吸衰竭的併發症而導致死亡。

當前治療方法的侷限性

目前，龐貝病的治療方法是每兩週靜脈輸注一次ERT。龐培病唯一獲得批准的治療方法是由賽諾菲Genzyme銷售的Lumizyme(在美國以外的地方稱為Myozyme)，2021年全球淨銷售額約為10億歐元。我們估計，在美國，每個龐貝患者規定的護理治療標準，醫療保健系統的平均五年成本約為320萬美元。

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儘管接受ERT治療的龐貝病患者的存活率和呼吸功能有所改善，但ERT並不能治癒，長期觀察研究中的患者心力衰竭的風險繼續增加，殘餘肌肉無力，包括吞嚥困難和吸入風險。Pompe病ERT治療的一個挑戰是，與治療Fabry或Gaucher病的標準劑量相比，標準劑量需要大約20倍的酶。為了在目標組織中達到潛在的治療水平而系統地給予大劑量Lumizyme會導致大約90%的患者產生針對該療法的抗體。這些抗體反應可能會影響Lumizyme的療效和安全性。FDA對Lumizyme的批准帶有一個黑框警告，與嚴重過敏和免疫調節反應的風險有關，包括危及生命的過敏反應。

我們的解決方案

我們治療龐貝病的AVR-RD-03計劃已經完成了計劃的臨牀前開發，我們計劃今年與監管機構接觸，討論進入臨牀的潛在路徑，目標是在2023年啟動臨牀試驗。我們正在開發AVR-RD-03作為一種基因治療產品，其中包含一個針對GAA的密碼子優化的人類基因，該基因附着在一個鍍金標籤上，旨在增加肌肉細胞對GAA的攝取。AVR-RD-03將針對晚髮型龐貝病患者，這代表了這種疾病的大多數患者。此外，我們認為，在我們的調理方案中使用白花丹可能會使AVR-RD-03有可能通過血腦屏障，這一特徵可能會產生治療效果。

臨牀前數據

2020年11月，我們公佈了一項研究的數據，在該研究中，患有典型嬰兒起病龐貝病的小鼠接受了AVR-RD-03治療。我們認為這些數據支持基於慢病毒的GAA基因表達有可能預防GAA缺乏症的一些症狀。這些結果還表明，需要進一步增加肌肉細胞對GAA的攝取來治療患者，這是ERT的一個已知挑戰，並導致使用大量的酶來嘗試提供有效的治療水平。

我們相信，我們可以使用鍍金標籤來解決龐培病患者骨骼肌攝取的已知挑戰。將鍍金標籤附着在特定蛋白質上可以增加該蛋白質在靶組織中的有效攝取。我們正在設計AVR-RD-03，使用鍍金標籤來促進細胞對GAA的攝取，從而減少患者細胞在基因治療後產生的治療所需的GAA量。

在Pompe小鼠模型中，與單獨注射重組GAA相比，注射帶有鍍金標籤的重組GAA可顯著降低心肌和骨骼肌中的糖原。我們從BioMarin獲得了GILT標籤技術的許可，並正在將GILT標籤整合到我們的慢病毒載體中，目標是患者在使用AVR-RD-03治療後產生鍍金標籤的GAA。

GAA酶生產

我們的臨牀前研究測量了正常小鼠、相當於嬰兒起病龐貝病的小鼠、經修改不包含我們專有GILT標籤的AVR-RD-03治療的小鼠以及包括我們的GILT標籤的AVR-RD-03治療小鼠的GAA水平，每種情況下都在治療16周後測量。這些數據顯示，在沒有我們的GILT標籤的AVR-RD-03和加入我們的GILT標籤的AVR-RD-03處理的小鼠的骨髓、白細胞和血漿中GAA顯著過表達。

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糖原還原

我們的臨牀前研究還測量了使用我們的鍍金標記版本的AVR-RD-03治療四個月後心髒和大腦中的糖原水平，顯示糖原水平分別降低了99%和100%。此外，我們的研究在治療後8個月測量了研究小鼠不同器官中的糖原水平。數據顯示，心臟糖原水平平均下降99%以上，隔膜下降97%以上，骨骼肌下降85%以上，大腦下降95%以上，脊髓下降99%以上。

製造業

通過我們的外包製造和供應網絡將我們的基因療法產業化

我們已經建立了製造關係，我們相信這些關係將為我們提供藥物產品製造能力，以支持我們基因療法的開發和最終商業化的所有方面。我們的團隊利用他們在基因和細胞療法制造方面的廣泛專業知識，建立了CMO合作伙伴網絡，用於藥物產品的開發和製造，併為載體和質粒的供應提供外包供應商。我們目前依賴，並預計將繼續依賴唯一來源的供應商提供載體供應、質粒供應和細胞培養液。此外，儘管我們過去一直依賴多個CMO合作伙伴進行藥品生產，但我們目前計劃使用一個獨家來源的CMO作為我們正在進行和未來由公司贊助的臨牀試驗的藥品供應商。然而，我們相信我們的第三方CMO合作伙伴和供應商有能力適應當前和未來的臨牀試驗，我們正在繼續建立一個網絡，我們預計該網絡將有能力產生足夠的數量來滿足我們預期的商業需求。

為了優化我們的基因療法的生產，我們已經將我們的細胞處理轉移到一個使用一次性用品的自動化封閉系統中。我們相信，這種工業化的製造過程將使我們能夠通過一種可重複的方法來設計和製造具有商業可行性的產品。離體慢病毒基因療法有可能治療多種遺傳疾病。我們預計，我們的製造流程自動化將進一步提高我們CMO合作伙伴的製造能力。

生產病人的基因療法

我們通過將患者的幹細胞從骨髓動員到血流中並通過分離收集患者的幹細胞來開始生產患者的基因治療，這是幹細胞移植中使用的標準程序。然後，分離材料被運送到製造設施，在那裏我們分離幹細胞，並用慢病毒載體處理這些細胞，以插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。製造過程通常需要大約三天的時間才能完成。我們將患者修改後的細胞保存在非常低的温度下，使用冷凍保存來保持細胞材料處於最佳狀態，直到細胞材料在注入患者之前解凍。產品的低温保存允許長期儲存，並能夠在將修改後的細胞引入患者之前進行一些質量控制測試來驗證它們。我們相信，與新鮮食品相比，冷凍保存還將使我們能夠在全球範圍內供應我們的產品，並顯著提高臨牀醫生和患者安排輸液時間的便利性。離體基因治療產品的保質期可能只有24小時。

在將基因治療修飾的細胞注入患者體內之前，患者會接受一種調理方案，將患者的一些未修飾細胞從骨髓中移除，以便為修飾的造血幹細胞植入併產生後代創造足夠的空間。

在調理療法完成後，離體慢病毒修飾的幹細胞通過靜脈給藥注入患者體內。輸注後，這些細胞有望植入骨髓，複製和分化為各種類型的血細胞，這些血細胞將分佈在全身。這些廣泛分佈的細胞可能導致所需的治療性酶或蛋白質的持續表達。功能性酶或蛋白質的持續表達是目前由ERT提供的蛋白質的直接替代品，後者需要定期輸注。

知識產權和其他進入壁壘

我們的基因治療技術、我們的候選產品、我們的生產方法和供應鏈的專有性質或保護是我們開發和商業化新療法戰略的重要組成部分。要最大化地

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我們的基因療法的商業機會，如果獲得批准，我們和我們的合作伙伴一直在建立並繼續建立我們競爭對手進入的壁壘，包括：

我們擁有來自BioMarin製藥公司、GenStem治療公司和曼徹斯特大學的授權專利和專利申請，涉及與我們某些基因療法的製造和使用相關的組合物和方法。此外，我們還從大學健康網絡和隆德大學的附屬機構獲得了某些知識產權和專有技術的授權。例如，我們從大學衞生網絡獲得了與AVR-RD-01相關的許可技術和數據，包括關於媒介及其用途的某些信息，我們從隆德大學附屬的某些學術科學家那裏獲得了與AVR-RD-02相關的技術訣竅和數據，包括關於媒介及其使用的某些信息。我們的每個許可證僅限於特定領域，如Fabry病、Gaucher病1、龐貝病、胱氨酸病或亨特綜合徵，並受某些保留權利的約束。我們並不控制對我們所有許可內專利和專利申請的起訴和維護，我們執行專利的權利在某些方面受到限制。有關與我們的許可協議相關的風險的更多詳細信息，請參閲“風險因素--與知識產權有關的風險。”

截至2022年3月1日，我們與某些基因療法相關的授權專利組合包括：

截至2022年3月1日，我們公司擁有的專利組合還包括以下內容：

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任何特定專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交申請之日起20年，這取決於是否及時支付維護費等因素。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的共同擁有的專利，則可以縮短專利期限。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。但是，恢復期不能超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。在某些外國司法管轄區，也有類似的延期，作為對監管延誤的補償。專利提供的實際保護因每個適用產品的權利要求和國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。目前，我們不擁有或許可與我們的AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06候選產品相關的專利或專利申請。在某些情況下，我們依靠由我們擁有或授權給我們的商業祕密和未獲專利的專有技術來保護我們的技術。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。

許可協議

與曼徹斯特大學簽訂的許可協議

2020年9月，我們與英國曼徹斯特大學或UOM簽訂了一項協議，即MPSII許可協議，根據該協議，UOM授予我們在某些專利和其他知識產權下的獨家全球許可，在某些保留的權利的約束下，開發、商業化和銷售離體慢病毒基因療法在亨特綜合徵或II型粘多糖病治療中的應用。作為MPSII許可協議的對價，我們同意向UOM預付800萬美元的一次性費用。

作為協議的一部分，我們有義務在實現指定的開發和監管里程碑時支付總計高達8,000萬美元的里程碑式付款，按產品和國家/地區支付基於協議許可產品淨銷售額的個位數中位數百分比的特許權使用費，並支付我們收到的任何分許可費中較低的兩位數百分比。MPSII許可協議下的下一個預期付款里程碑包括200萬美元，這筆錢將在監管機構批准由UOM贊助的調查員贊助的1/2階段臨牀試驗的臨牀試驗申請之日之後到期；以及400萬美元，將在由UOM贊助的調查員贊助的1/2階段臨牀試驗的第一名患者給藥後支付。

除非提前終止，否則該協議自被許可專利的生效日期或最後一個有效權利要求到期之日起15年後到期，但須受某些尚存的權利和義務的限制。如果對方破產或資不抵債，或對方重大違約而未能在一定時間內糾正違約，我們和UOM可以各自終止協議。如果對我們或其附屬公司或分被許可人提出的許可知識產權提出挑戰或反對，UOM有權終止協議。

在簽署MPSII許可協議的同時，我們與UOM或CRFA簽訂了一項合作研究資助協議。根據CRFA，我們已同意為研究人員贊助的1/2期臨牀試驗的預算費用提供資金，該試驗將由UOM贊助，與MPSII許可協議下的開發活動相關，目前估計總計約為990萬GB。

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與大學健康網簽訂獨家許可協議

2016年11月，我們與大學健康網絡(UHN)簽訂了一項許可協議，根據該協議，UHN在某些知識產權下授予我們獨家全球許可，並在某些專有技術下授予我們非獨家全球許可，包括某些數據權，在每個情況下均受某些保留權利的約束，以開發、商業化和銷售用於治療Fabry病的產品。根據本協議授予我們的知識產權與我們的Fabry計劃有關。此外，在協議簽署後的三年內，UHN授予我們在許可知識產權的某些改進下獲得獨家許可的獨家選擇權，以及在某些其他改進下談判許可的獨家選擇權。根據協議的條款，我們必須在規定的時間內達到某些業績里程碑。UHN可能會終止協議，如果我們未能達到這些業績里程碑，儘管我們使用了商業上合理的努力，我們無法與UHN就修訂的時間框架達成協議。

作為許可證的對價，我們向UHN一次性支付了75,000加元的預付款，並有義務支付額外的年費，直到授權產品在某些市場首次銷售為止。我們還需要向UHN支付與實現某些開發和監管里程碑相關的費用，總額為245萬加元，以及按特許產品年銷售額的低至中個位數百分比逐個國家支付特許權使用費，在某些情況下支付較低的個位數特許權使用費。此外，我們將支付所有分許可收入的較低的兩位數百分比。我們的許可使用費義務以許可產品和國家/地區為基礎，最遲在該國家/地區根據許可專利權提出的最後一項有效索賠到期或終止時(如果和當任何此類專利權根據許可協議生效)、該許可產品在該國家/地區首次商業銷售十週年以及在該國家/地區任何適用的監管排他性到期時終止。

此外，根據這項協議，我們做出了慈善承諾，為加拿大Fabry社區的利益向組織捐贈資金，金額相當於我們的特許權使用費和監管里程碑付款的兩位數低百分比，任何日曆年的最高金額為50萬加元。

除非提前終止，否則與UHN的獨家許可協議將在我們對所有許可產品的版税義務到期時失效。如果另一方有重大違約行為，並且未能在一定時間內糾正該違約行為，我們或UHN均可終止許可協議。如果我們進入破產或資不抵債的境地，UHN可以終止本協議。我們可以在通知UHN後，以任何理由終止本協議。

與隆德大學版權持有者達成許可協議

2017年1月，我們與隆德大學附屬公司Stefan Karlsson教授和Maria Dahl博士簽訂了獨家許可協議，根據協議，Karlsson教授和Dahl博士以及可能對我們與Lund University資助的研究項目產生的知識產權擁有權益的某些其他相關權利持有人，根據某些知識產權授予我們獨家全球許可，可開發、商業化和銷售與高謝病相關的任何和所有用途的產品。根據本協議授予我們的知識產權與我們的Gaucher計劃有關。

作為許可證的對價，我們被要求支付與實現某些里程碑相關的款項，總額最高可達55萬美元。

我們與版權持有人之間的許可協議最遲在以下時間到期：(I)我們根據與隆德大學的協議資助的某個研究項目結束20週年；(Ii)就涵蓋許可產品的許可權利提交的任何專利的有效期屆滿；(Iii)任何適用的營銷專有權到期；以及(Iv)我們或我們的任何分許可人、合作伙伴或承包商都沒有將許可產品商業化的時間。如果另一方發生重大違約但未能在一定時間內糾正違約行為，或者如果另一方進入清算、資不抵債、或進入重組或法定重組程序，我們或共同採取行動的權利持有人均可終止許可協議。

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與BioMarin製藥公司達成許可協議。

2017年8月，我們與BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin簽訂了一項許可協議，根據BioMarin擁有或控制的某些與鍍金標籤相關的知識產權，BioMarin向我們授予了全球獨家許可，以開發、商業化和銷售用於治療龐貝病的基於逆轉錄病毒的基因治療產品。該協議在2018年2月和2020年1月分別進行了修訂，其中包括規定BioMarin將向我們提供與鍍金標籤技術相關的某些材料。根據協議條款，我們必須使用商業上合理的努力，在美國和某些歐洲國家開發一種或多種特許產品並將其商業化。此外，我們被要求在指定的時間段內啟動授權產品的IND藥理學/毒理學研究。

作為許可的對價，我們支付了50萬美元的初始許可費，並在B系列融資時向BioMarin發行了233,765股B系列優先股。我們還有義務在實現某些里程碑時向BioMarin支付總額不超過1300萬美元的款項，並向BioMarin支付相關國家/地區專利授權產品淨銷售額的較低個位數版税百分比。我們的許可使用費義務在每個許可產品和每個國家/地區的許可產品的基礎上到期，最遲在該國根據許可專利權提出的最後一項有效權利要求到期或終止時失效，目前預計發生在2029年，也就是此類許可產品在該國首次商業銷售的十週年，以及該國任何適用的監管排他性到期。

除非提前終止，否則我們與BioMarin的許可協議將在我們對全球所有許可產品的版税義務到期時失效。如果另一方有重大違約行為，並且未能在一定時間內糾正該違約行為，則我們或BioMarin均可終止許可協議。如果我們或我們的關聯公司或再被許可人對許可專利權或相關訴訟提出任何質疑或反對，或者如果我們、我們的關聯公司或再被許可人故意協助第三方挑戰或以其他方式反對許可專利權，BioMarin也可以終止協議，除非根據法院命令或傳票的要求。此外，BioMarin可能會在我們破產或資不抵債時終止協議。我們可以在通知BioMarin後以任何理由終止協議。

與Papillon Treateutics，Inc.(前身為GenStem Treateutics，Inc.)簽署許可協議

2017年10月，我們與GenStem Treateutics，Inc.或GenStem簽訂了一項許可協議，根據該協議，GenStem根據GenStem擁有或控制的與我們的胱氨酸病計劃相關的某些知識產權(包括從加州大學聖地亞哥分校授予GenStem的某些權利)向我們授予獨家全球許可，以開發、商業化和銷售用於治療胱氨酸病的產品。根據協議的條款，我們必須使用商業上合理的努力，在美國和至少一個國家開發和商業化來自其他指定市場的一種或多種特許產品。我們還同意遵守符合加州再生醫學研究所規定的某些准入要求，並基本上在美國製造某些許可產品。2021年10月，我們收到通知，與GenStem的許可協議已轉讓給Papillon Treateutics，Inc.或Papillon。

作為許可證的對價，我們支付了100萬美元的初始許可費，並被要求在某些開發里程碑完成時支付總計1600萬美元的款項。例如，我2019年11月，我們支付了200萬美元，用於支付美國研究人員贊助的AVR-RD-04 1/2期臨牀試驗中第一名患者的劑量。此外，我們將向Papillon支付許可產品年淨銷售額的中高個位數分級專利使用費百分比，以及從某些第三方分許可受讓人收到的分許可收入的較低兩位數百分比。我們的許可使用費義務在許可產品在該國家/地區首次商業銷售的11週年或該許可產品在該國家/地區的許可專利權下的最後一次有效索賠到期(目前預計將於2038年發生)的基礎上，以許可產品和國家/地區為基礎終止。

除非提前終止，否則我們與Papillon的許可協議將在我們對全球所有許可產品的版税義務到期時終止。如果另一方有重大違約行為，並且未能在一定時間內糾正該違約行為，我們或Papillon均可終止許可協議。此外，我們可以在通知Papillon後，以任何理由終止協議。

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競爭

我們的行業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和私營和公共研究機構。影響我們基因療法商業成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、價格和報銷。

治療溶酶體疾病的市場特別大，競爭特別激烈。我們目前正在開發的基因療法，如果獲得批准，將面臨競爭。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA對藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的產品可能比我們可能商業化的任何產品更有效，或者更有效地營銷和銷售，並可能使我們的基因療法過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們任何基因療法的費用。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對我們目標疾病的新治療方法的開發可能會使我們的基因療法缺乏競爭力或過時。請參閲“風險因素--與我們候選產品的發現和開發相關的風險--我們在行業中面臨着激烈的競爭，不能保證我們的候選產品如果獲得批准，將獲得市場對現有已有療法的接受程度。此外，我們的競爭對手可能會開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的任何候選產品的能力產生不利影響，“以及本年度報告Form 10-K中的其他部分，以獲取有關競爭對手和競爭產品的更多信息。

政府監管

在美國，生物製品，包括基因治療產品，受到聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)和公共衞生服務法(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。基因治療產品的每一項臨牀研究方案都必須經過FDA的審查，並且在生物製品上市之前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。FDA已經發布了與基因治療產品的一般指導文件、其臨牀前評估、觀察參與基因治療研究的延遲不良事件的受試者、效力測試以及IND中用於基因治療的化學、製造和控制信息等相關的指導文件。

對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們的產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND是FDA授權在州際商業中運輸未經批准的研究產品並將其用於人類的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於美國國立衞生研究院(NIH)，涉及重組或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據國家衞生研究院的指導方針, 對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

FDA還可以在臨牀研究之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品候選產品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，研究可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。

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臨牀研究涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀研究是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀研究必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由院校評審委員會，或IRB,在將進行臨牀研究的每個機構或為其提供服務。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀研究的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。涉及受NIH指南約束的重組DNA的臨牀研究也必須由機構生物安全委員會或IBC審查，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督在該機構進行的基礎和臨牀研究。IBC評估這項研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

臨牀研究通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。FDA建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自或通過調查問卷。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀研究結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA、NIH和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物試驗或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監測委員會的建議，可以隨時暫停臨牀研究，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀研究沒有按照IRB的要求進行，或者如果生物製品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構進行的臨牀研究的批准。

人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、有效性、純度和有效性而需要納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。美國國立衞生研究院有一個公眾可訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括關於基因轉移研究的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些研究的不良事件。

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在進行臨牀研究的同時，公司通常還會完成額外的動物研究而且還必須開發有關生物製品物理特性的附加信息，並最終確定用於商業批量生產產品的工藝cGMP要求。幫助r為了避免使用生物製品引入外來製劑的風險，《小靈通產品法》強調了對屬性無法準確定義的產品進行生產控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在生物製品的臨牀研究完成後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)就原始BLAS達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，而優先審查的申請則有六個月的時間。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間做出‘’備案‘’的決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否有必要制定風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保生物製品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀研究是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

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根據兒科研究公平法或PREA，針對新產品的BLA或補充BLA(例如，新的活性成分、新的適應症等)。必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀研究，有時被稱為第四階段臨牀研究，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，即在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的好處，但不是相同的。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。要有資格獲得快速通道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物新藥的發起人

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可要求FDA在該產品的臨牀開發期間的任何時間將該藥物或生物製品指定為Fast Track產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以考慮在提交完整申請之前滾動審查已獲得快速通道指定的產品的營銷申請部分。

根據突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受Fast Track計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在6個月內審查一項申請，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法有意義的治療益處的藥物或生物製品可能會得到加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀研究確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對臨牀終點的影響而不是存活或不可逆轉的發病率而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內發佈的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

再生醫學高級療法指定

作為2016年12月頒佈的21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學先進療法的有效開發計劃，並加快對其的審查，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。再生醫學高級療法不包括僅受《公共衞生服務法》第361條和21CFR第1271部分監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代或中間終點來優先審查或加速批准。, 或者依賴於從大量網站獲得的數據。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論任何潛在的替代或中間終點，以支持加速批准。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。與FDA的其他加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量。

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記錄和文件的保證和維護。適用於生物製品的其他批准後要求，包括報告c可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中推廣產品(稱為“標籤外使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫生或其他利益相關者的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們的候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀研究的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期增加6個月，包括一些與專利條款相關的監管專有期。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

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這個ACA於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起有4年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請，很像IND。例如，在歐盟，一項

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每項臨牀試驗的臨牀試驗申請(CTA)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀研究就可以繼續進行。

指導進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

要獲得歐盟監管體系下的研究產品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請。在美國用來提交《BLA》的申請與在歐洲聯盟所要求的類似，但除其他外，是針對特定地區的文件要求。歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，創新醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，產品可能沒有資格獲得數據排他性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟的兒科研究中獲得額外兩年的市場排他性。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒地位的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒藥物指定申請。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時對相同適應症的類似產品授予營銷授權：

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

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其他醫療保健法律和合規性要求

除了FDA對藥品營銷的限制外，我們可能還會受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們的業務或財務安排以及我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得批准的基因療法的關係。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

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此外，我們受制於上述每項醫保法的州和國外同等法律，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。美國許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受由任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府付款人，包括私人保險公司。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款、監禁和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，根據聯邦《虛假申報法》以及幾個州的虛假申報法，個人有權代表美國政府提起訴訟。

執法部門越來越注重執行欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法律、法規、機構指導或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。此外，我們的任何基因療法在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生不利影響。

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全球監管機構也在對侵犯隱私的行為處以更高的罰款。例如，2016年，歐盟通過了一項管理數據做法和隱私的新規定，稱為一般數據保護條例，簡稱GDPR，於2018年5月25日生效。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。值得注意的是，2019年1月21日，谷歌因違反GDPR而被法國監管機構罰款近5700萬美元。

歐洲和英國的個人數據收集

歐盟個人健康數據的收集和使用受數據保護指令的規定管轄，自2018年5月25日起，GDPR。GDPR適用於在歐盟境內設立的任何公司以及歐盟以外的公司，如果他們收集和使用與向歐盟內的個人提供商品或服務或監測其行為有關的個人數據。GDPR加強了個人數據處理者和控制人的數據保護義務，例如，包括擴大披露如何使用個人信息、對保留信息的限制、強制性數據泄露通知要求以及服務提供者繁重的新義務。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。GDPR和其他與加強對某些類型的個人數據(如醫療數據或其他敏感信息)保護相關的法律或法規的變化，可能會極大地增加我們提供產品和服務的成本，甚至阻止我們在我們可能開展業務的司法管轄區提供某些服務。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的一樣，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，稱為“英國GDPR”。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月頒佈了ACA，其中除其他外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，根據該方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到對參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方的使用；創建了新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%(截至2019年)的銷售點折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物承保的條件；要求製藥商根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額支付新的年費；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

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此外，自ACE頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管修改：

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示美國衞生與公眾服務部(HHS)提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案》以及FDA實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS表示，根據這一規則，各州進口的藥物將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為降價創造了一個新的避風港，反映在-

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銷售，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排提供安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本.

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制外國聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少(如果獲得批准)，或額外的定價壓力。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何基因療法的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何基因療法的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。如果第三方付款人決定不承保我們的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。

因此，承保範圍的確定過程將需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得並維持任何產品的承保和報銷，我們可能需要進行昂貴的臨牀試驗，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的成本。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將該產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

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在美國以外的許多國家，藥品的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。其他國家可能允許公司為產品定價，但監控產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們有122名全職員工，其中30人擁有博士或醫學學位。在這些全職員工中，89名員工從事研發活動，33名員工從事財務、法律、人力資源、設施和一般管理。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括留住、激勵和整合現有員工和新員工，以及識別和招聘未來的新員工。我們的激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用的信息

我們受交易法的信息要求約束，並被要求向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。你可以在我們的美國證券交易委員會網站www.sec.gov上閲讀我們的美國證券交易委員會備案文件。我們還維護着一個網站：www.avroBio.com。您可以免費查閲我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及對這些報告的任何修訂，在這些材料以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提供給微博之後，您可以在合理可行的範圍內儘快查閲這些材料。

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第1A項。 風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險。在投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果發生其中一個或多個風險或不確定性，我們普通股的市場價格可能會下跌，這可能會導致您損失購買我們普通股的全部或部分資金。我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能損害我們的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本年度報告中的Form 10-K“前瞻性信息”。

與我們的業務、財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了淨虧損。我們預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別發生了1.191億美元和1.197億美元的淨虧損。 在歷史上，我們主要通過私募我們的優先股，以及最近我們的首次公開發行和普通股的後續公開發行，以及在我們的“在市場”機制下出售我們的普通股來為我們的業務提供資金。此外，我們於2021年11月簽訂了定期貸款協議。我們將幾乎所有的努力都投入到研究和開發上，包括我們候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及組建我們的團隊。我們預計，如果有的話，還需要幾年時間才能實現任何候選產品的商業化。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，在下列情況下，我們的費用將大幅增加：

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着我們尋求完成候選產品的臨牀前和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售這些或任何未來我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的候選產品，我們的費用將大幅增加。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們從未從產品銷售中獲得收入，未來幾年也不會這樣做，如果有的話。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者在以下方面的成功：

即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果FDA或其他外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供，或者根本不能。如果不能在需要時獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他業務。

截至2021年12月31日，我們擁有1.896億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。這一對現金資源的預測是前瞻性信息，涉及風險和不確定因素，我們的實際支出金額可能會因許多因素而發生重大變化和不利影響。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的支出可能會被證明比我們目前的預期要高得多。

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續研發我們的候選產品、啟動進一步的臨牀試驗並尋求營銷批准，以及繼續增強和優化我們的載體技術和製造工藝時。此外，我們目前總共有五種正在研究中的基因療法，其中兩種正在臨牀開發中。因此，這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在合理的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的產品收入，如果有的話，將來自或基於銷售的產品，這些產品可能在很多年內無法商業化，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

我們的定期貸款協議包含可能限制我們經營業務靈活性的限制，我們可能被要求提前還款或償還我們的未償債務。此外，由於我們的Fabry計劃被剝奪，我們不能再提取2000萬美元的定期貸款，這些貸款取決於與我們開發治療Fabry病的AVR-RD-01相關的某些里程碑的實現情況。

2021年11月2日，我們簽訂了定期貸款協議。定期貸款協議規定可分三批發放總計高達6500萬美元的定期貸款，但由於我們的Fabry計劃被剝奪，我們不能再提取2000萬美元的定期貸款，這些貸款取決於與我們開發治療Fabry病的AVR-RD-01相關的某些里程碑的實現情況。因此，在滿足定期貸款協議中的條件的情況下，我們仍可用於未來提取的金額為3,000萬美元，其中1,500萬美元需要代理人和貸款人的同意。定期貸款協議包含各種契約，限制了我們從事特定類型交易的能力。這些公約限制了我們的能力，其中包括：

根據定期貸款協議，任何違反這些公約的行為都可能導致違約。如果(其中包括)我們的業務、運營或條件發生重大不利變化，可能包括我們償還定期貸款協議項下我們所欠金額的任何部分的前景發生重大減損，也將發生違約事件。在根據定期貸款協議持續發生違約事件的情況下，貸款人可選擇宣佈所有未清償款項立即到期和應付、以吾等根據定期貸款協議授予貸款人擔保權益的抵押品為抵押品，或以其他方式行使有擔保債權人的權利。定期貸款協議項下的未償還金額以吾等所有現有及未來資產作抵押，不包括受負質押安排規限的知識產權。

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收盤時，我們抽出了$152000萬美元3作為第一批資金的一部分，我們可以獲得一千萬美元。在執行時，t他定期貸款協議還提供能夠訪問最高可達額外的$352000萬美元，其中20800萬可能 將分兩批額外提取，但須滿足某些條件監管和臨牀里程碑，或里程碑式的資助，而其中的$15800萬可能 在代理人和貸款人的批准下，可在額外的部分中提取。然而，作為.的結果這個剝奪化對於我們的Fabry病項目，我們不再能夠根據定期貸款協議的條款提取2000萬美元的里程碑式資金。 此外，我F代理人和貸款人不同意，我們就不能把決賽 1,500萬美元融資的一部分。如果我們無法獲得最後的1500萬美元，就不能保證我們會能夠獲得替代融資以取代這一部分在商業上合理的條款或根本沒有，這可能會對我們的業務產生不利影響。

在需要償還債務時，我們可能沒有足夠的可用現金來償還或再融資。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的臨牀前和臨牀產品開發，或授予他人開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者導致我們放棄寶貴的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。我們產生的任何額外債務都將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或這種發行的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，成立於2015年11月。到目前為止，我們的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、獲得我們技術的權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持某些候選產品的臨牀試驗，以及建立研發和製造能力。我們還沒有證明有能力完成我們的候選產品的臨牀試驗，獲得市場批准，生產商業規模的產品，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家初創公司，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

與發現和開發我們的候選產品相關的風險

冠狀病毒病(新冠肺炎)大流行或類似的公共衞生危機造成的業務中斷已經並可能繼續導致我們候選產品的開發中斷，並對我們的業務產生不利影響。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。持續不斷的新冠肺炎大流行繼續擾亂受影響地區內外的正常商業運營，並對世界各地的企業和金融市場產生重大負面影響。我們繼續監控我們的運營，並遵循適用的政府建議，我們的大多數員工，除了我們的實驗室工作人員，都繼續在家工作。儘管採取了這些措施，但不斷演變的新冠肺炎大流行，包括可能爆發的新變種，可能會影響我們以及我們所依賴的第三方勞動力的健康和可用性。如果我們的管理層成員和其他關鍵人員因新冠肺炎而無法履行他們的職責或有限的時間，我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能受到負面影響。我們

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可能會遇到員工資源方面的限制，包括員工或其家人生病，或員工希望避免與個人或大羣人接觸。

此外，臨牀試驗活動，包括患者登記和數據收集，取決於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並將繼續受到正在進行的新冠肺炎大流行的不利影響。例如，隨着全球醫療界對新冠肺炎病例和住院人數的波動做出反應，包括我們的臨牀站點在內的許多醫院暫時暫停了選擇性程序，其中包括使用我們的研究基因療法為新患者提供劑量。雖然新患者的劑量在2021年上半年開始恢復，但我們繼續臨牀活動而不進一步延誤或中斷的能力將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。。此外，雖然我們繼續對服用藥物的患者進行持續的數據收集，但某些數據收集之前被延遲，而且與新冠肺炎相關的中斷可能會導致額外的延遲，特別是在發現新的病毒變體並繼續傳播的情況下。我們目前正在並計劃在受新冠肺炎影響的地區對我們的產品候選進行臨牀試驗。

持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續推遲或以其他方式對我們的候選產品以及我們的業務的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響的其他因素包括：

自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

持續的新冠肺炎疫情引發的這些和其他因素可能會惡化並進一步對我們進行臨牀試驗的能力和我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。正在發生的新冠肺炎大流行對我們或我們第三方合作伙伴的業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，包括大流行的持續時間、疫苗的效力和安全性(包括針對新出現的變種)、第三方製造和分銷疫苗的能力和公眾接受此類疫苗的意願、以及可能出現的有關導致新冠肺炎的冠狀病毒變異的新信息等。

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我們基於慢病毒的候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

我們將研發工作集中在基於慢病毒的基因治療方法上，我們未來的成功取決於我們成功開發出可行的基因治療產品候選產品。不能保證我們在開發新的候選產品時不會遇到問題或延誤，也不能保證這些問題或延誤不會導致意想不到的成本，也不能保證任何此類開發問題都能得到解決。例如，我們臨牀試驗的及時招募取決於全球臨牀試驗地點，這些地點已經並可能繼續受到持續的新冠肺炎大流行的不利影響，特別是在病例死灰復燃的情況下。此外，我們柏拉圖平臺的實施和升級，包括我們目前的調理方案或我們未來實施的任何調理方案，可能會導致我們的研發活動延遲或受挫，我們可能無法實現這些努力預期的好處。此外，我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。例如，截至2022年3月1日，我們只使用我們的柏拉圖平臺給9名患者開了藥，其中包括我們已經停止登記的FAB-GT臨牀試驗中的6名患者。我們將lv2慢病毒載體或我們的細胞處理應用到使用一次性供應的工業化、自動化封閉系統可能不會成功，或者可能會遇到不可預見的延遲，這可能會導致可用於臨牀試驗和未來商業銷售的產品供應短缺或延遲，或者損害我們的研究和開發努力。, 包括我們正在進行的和未來的臨牀試驗中的那些。此外，不能保證使用我們專有的LV2慢病毒載體或使用該自動化系統生產的產品最終將獲得迄今觀察到的同樣有利的初步結果。此外，FDA通常傾向於臨牀試驗是雙盲的，並可能包括假對照。由於慢病毒基因療法的治療方案的性質，這樣的試驗設計可能難以實施。

此外，FDA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的基因療法獲得了FDA或外國監管機構的上市授權。很難確定我們的候選產品在美國、加拿大、歐洲、日本或其他主要市場需要多長時間或多少費用才能獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選產品需要多長時間才能商業化(如果有的話)。外國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

在接受美國國立衞生研究院(NIH)重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也受NIH指南的約束，根據該指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的審查委員會或IRB及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公共衞生或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。同樣，外國監管機構可能會就基因治療藥物的開發和營銷授權發佈新的指導方針，並要求我們遵守這些新指導方針。

FDA、NIH和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)都表示有興趣進一步監管生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求諮詢

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有了這些監管和諮詢組，和遵守適用的準則。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的某些候選產品。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

FDA繼續發展其評估基因和細胞治療產品的方法。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，除其他主題外，涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，建議對接受人類基因治療的患者進行長期跟蹤研究，因為基因治療的不良和不可預測結果的風險增加，可能會出現延遲的不良事件。我們不能確定此類指導或FDA可能發佈的其他指導是否會與我們的候選基因治療相關或對其產生不利影響，或者任何適用的監管開發和審查過程的持續時間或費用。

我們的候選產品和管理候選產品的流程可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管批准、限制其商業潛力或在任何潛在的市場批准後導致重大負面後果的特性。

在進行臨牀試驗期間，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、受傷、不適或致命後果。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀計劃中測試我們的候選產品時，或者當我們的候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，患者將報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中未發生或未檢測到的情況。此外，任何及早獲得該公司的研究療法，例如通過擴大或嘗試獲得的權利，都可能導致發現不良副作用，這可能會對當前和未來候選產品的開發計劃產生不利影響。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，只有在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。如果額外的臨牀或長期隨訪經驗表明，我們的任何候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或推遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷或限制。

過去，基因治療有幾個顯著的副作用，包括多個報道的白血病、骨髓增生異常綜合徵和其他臨牀試驗中出現的死亡病例。基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。基因治療產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性或對患者構成安全風險。使用病毒載體進行基因治療的另一個傳統安全問題是載體插入致癌的可能性，從而導致轉導細胞的惡性轉化。隨着更多的患者服用離體慢病毒基因治療和更高的VCNs已經實現，預計可能會發生非常罕見的插入性致癌病例。例如，幾名患有腦腎上腺腦白質營養不良的患者在第三方接受治療離體慢病毒基因治療臨牀試驗已被診斷為與治療相關骨髓增生異常綜合徵，1例被認為很可能是通過插入慢病毒載體來介導的。此外，由於載體整合，在第三方觀察到了持續的顯性克隆擴張離體慢病毒基因治療臨牀試驗。雖然我們的慢病毒基因治療方法旨在避免給藥後對藥物產品的免疫原性，但不能保證患者不會產生可能影響治療的抗體。此外，儘管未來我們可能會實施分子細胞遺傳學篩查，但不能保證我們將及時或完全成功地實施此類篩查程序，或者如果實施，它們將提高我們基因治療產品候選產品的安全性。如果我們的任何候選基因治療產品以不可接受的比率或嚴重程度顯示不良副作用，我們可能決定或被要求停止或推遲此類候選產品的臨牀開發。

除了我們的候選產品造成的副作用外，我們作為過程改進和優化努力的一部分而不時評估的調理、管理過程或相關程序也可能導致不利的副作用。基因治療的患者通常會服用一種或多種清髓藥物來移除幹細胞。

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從骨髓中分離出來，在骨髓中創造足夠的空間，讓修改過基因的幹細胞植入併產生後代。這一過程會引起副作用和能暫時損害患者的免疫系統，稱為中性粒細胞減少症，以及減少血液凝結，被稱為血小板減少症。

2019年，我們開始結合公司贊助的臨牀試驗，為我們的候選產品過渡到一種新的調理方案，使用白消安作為清髓調理劑，而不是我們之前使用的馬法蘭。使用這種調節方案的目的是利用精確劑量程序TCI，在從患者體內移除足夠數量的骨髓細胞與潛在風險(如毒性或移植失敗)之間實現平衡。此外，我們正在評估替代調理劑的潛在未來用途，以取代目前的白花丹TCI調理方案。例如，我們已經與Jasper Treeutics和Magenta Treeutics簽訂了合作協議，目前正在評估它們各自的單抗調節劑的潛在用途。我們還在評估其他藥物的潛在用途，以適應某些疾病的適應症。然而，不能保證這些替代調理療法將會實施，或者如果實施，將會成功。我們的調理療法可能不會成功，也可能會導致不良副作用。例如，在我們正在進行的每一項臨牀試驗中，都觀察到了幾種不良事件，包括條件化過程後中性粒細胞和血小板計數的抑制。雖然與調理相關的此類不良事件是意料之中的，但如果未來由調理過程或相關程序引起的任何此類不良事件繼續以不可接受的比率或嚴重程度繼續發生，FDA或其他外國監管機構可以命令我們停止開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。已經有與治療相關的骨髓增生異常綜合徵的病例。, 一種血液疾病，是急性髓系白血病的潛在先兆，在先前存在的癌症患者中，白消安治療被認為是導致這種繼發性惡性腫瘤的一個因素。儘管未來我們可能會將分子細胞遺傳學篩查作為一種額外的降低風險的措施，但不能保證這些程序將及時實施或實施後是否會成功。即使我們能夠證明不良事件與產品無關，此類事件也可能對患者招募或入選患者完成臨牀試驗的能力產生不利影響，並導致我們的股票價格下跌。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保好處大於風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分配或使用產品的限制。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受程度，導致我們的股價下跌，並對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成嚴重損害。

我們從來沒有完成過關鍵的或註冊的臨牀試驗，而且可能無法完成我們可能開發的任何候選產品。

對於我們所有的候選產品，我們都處於早期開發階段。截至本年度報告的日期，只有21名患者在我們的臨牀試驗中服用了藥物，其中包括我們在2022年1月取消的Fabry計劃中的14名患者。我們正在進行的臨牀試驗以及潛在的其他關鍵臨牀試驗(也稱為註冊試驗)必須完成，才能獲得FDA或其他監管機構的批准，才能將這些候選產品推向市場。我們在準備、提交和起訴監管備案文件方面的經驗有限，之前還沒有為任何產品候選提交過生物製品許可證申請或BLA。進行後期臨牀試驗是一個複雜而漫長的過程，我們不希望參與臨牀試驗的患者的所有數據都是相關的或有意義的。

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此外,在我們的 C公司贊助的臨牀試驗我們有僅限劑量二有耐心的s 在美國，我們與FDA的互動大體上是有限的。我們不能確定有多少額外的臨牀試驗將需要AVR-RD-04、AVR-RD-02或任何其他候選產品，或應如何設計此類試驗。 按順序至為了在美國開始臨牀試驗，我們需要為我們的每個候選產品尋求FDA的IND認可。我們不能保證我們向FDA提交的任何IND或我們在其他國家提交的任何類似的臨牀試驗申請都會被接受。雖然我們已經得到FDA的批准，可以開始在美國進行AVR-RD-02的臨牀測試和AVR-RD-04，以及協作者-領導的AVR-RD-04臨牀試驗已經收到了相同的結果，但不能保證我們將能夠提交併確保我們的任何其他候選產品獲得類似的批准。我們還可能被要求在為我們的任何候選產品提交IND之前進行額外的臨牀前測試，並且任何此類測試的結果可能都不是陽性的。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准我們的任何候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或推遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們的任何候選產品的商業化。

正在進行的AVR-RD-04的1/2期臨牀試驗由我們在加州大學聖地亞哥分校的合作者進行。此外，計劃中的AVR-RD-05的1/2期臨牀試驗將是由我們在曼徹斯特大學的合作者贊助的研究人員贊助的試驗。我們不控制由研究人員贊助的試驗的設計或管理，也不控制進行這些試驗所需的任何IND或國外同類試驗的提交或批准，而由研究人員贊助的試驗可能會根據這些第三方的行動而危及所產生的臨牀數據的有效性，識別可能影響我們的研究結果或臨牀試驗的對我們候選產品的重大擔憂，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。如果此試驗或其他研究人員贊助的試驗結果與我們計劃的公司贊助試驗的結果不一致或不同，或引起對我們的候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司贊助試驗的結果，或對此類結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。此外，雖然研究人員贊助的試驗可能有助於為我們自己的臨牀開發工作提供信息，但不能保證我們將能夠使用這些試驗的數據來形成監管部門批准我們的候選產品的基礎。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定是未來臨牀試驗結果的預測，也不一定是最終結果的指示。不能保證從臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的先前結果，如安全性、活性或效果持久性的信號，將在正在進行的或未來的研究或試驗中重複或繼續。此外，在收集和分析了所有數據之後，初步結果可能不能代表試驗的最終結果。例如，2022年1月，我們宣佈由於幾個因素而取消了我們的Fabry計劃，其中包括新的臨牀數據，顯示了5名最近服用藥物的2期FAB-GT患者的不同植入模式。儘管之前報道的13名患者在我們的臨牀階段計劃中接受治療的數據顯示植入期為9至54個月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新數據與其他數據不一致，並顯示植入性不同。來自五名患者中的三名患者的數據顯示，白細胞和血漿中的α-半乳糖苷酶A酶活性降低到接近基線水平，全血中的載體拷貝數減少，這可能表明在注射AVR-RD-01三到九個月後觀察到對轉基因細胞持續植入的抵抗。根據我們的內部評估，我們認為，由於Fabry病的高度異質性，在某些情況下，可能存在與未經治療的Fabry病獨特的潛在病理生理相關的內在植入抵抗，可能是由於持續的血管內皮細胞壓力所致。然而，儘管這種信念是基於公司進行的徹底審查和分析, 這仍然是一個假設，不能保證在我們其他候選產品的臨牀試驗中不會發生類似的植入或其他問題，這些產品都基於我們的技術和相同的離體慢病毒方法用於AVR-RD-01。例如，儘管我們認為可變植入數據是由某些Fabry病患者固有的因素引起的，我們預計不會出現在其他臨牀試驗中，但如果可變植入數據實際上是由任何其他因素直接或間接造成的，包括我們柏拉圖平臺的任何方面或條件化過程，我們可以在其他臨牀試驗中看到類似的問題。

基因治療和生物產品候選通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。在……裏面

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此外，關鍵臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯艾德我們的C公司在設計和進行臨牀試驗方面的經驗有限，我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。

我們還可能由於許多因素而遇到監管延遲或拒絕，包括由於監管政策的變化或在我們的候選產品開發期間批准競爭療法。我們目前或未來的任何候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。任何這樣的失敗都會導致我們放棄候選產品。

此外，到目前為止進行的臨牀試驗是開放標籤研究，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道患者已經接受了治療，並可能在瞭解這些知識的情況下更有利地解釋信息。由於我們的臨牀試驗正在進行中，我們報告的數據是初步的，可能會發生變化。正如在提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，安全性和有效性數據被定期審查和驗證。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，直到研究結束時鎖定數據庫。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們繼續進行候選產品的臨牀試驗。

我們的患者招募和臨牀試驗活動的時機和成功與否取決於我們招募患者參與的能力以及所需的隨訪期的完成情況。患者可能不願意參加我們的基因治療臨牀試驗，因為生物技術或基因治療領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用我們載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，我們目前和未來可能瞄準的跡象是罕見疾病，這可能會限制我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中可能登記的患者池。招募患者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間可能會推遲，包括持續的新冠肺炎疫情，這可能會導致成本增加、推遲推進我們的候選產品、推遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。例如，由於新冠肺炎大流行，我們正在進行的臨牀試驗中暫時暫停了患者登記和劑量，某些數據收集也被推遲。雖然患者登記和劑量活動已經開始恢復，但由於正在進行的新冠肺炎大流行或其他因素，未來可能會有更多的暫停。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時或根本不能完成我們的臨牀試驗。儘管我們目前預計到2022年底將有多達8名患者參加我們公司贊助的治療1型高謝病的AVR-RD-02臨牀試驗，我們稱之為Guard1臨牀試驗，但不能保證我們將實現這一目標或我們的任何其他患者登記目標。例如，在2019年，我們在Guard1臨牀試驗中遇到了患者登記延遲的情況，原因是患者預篩查失敗，影響了登記的開始。此外，由於新冠肺炎大流行，2020年我們的Guard1調查站點啟動活動遇到了漫長的時間表，這也影響了患者登記。

影響患者登記和試驗完成的因素包括：

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我們擴大了患者登記活動，將居住在適用臨牀站點所在國家/地區以外的患者包括在內，並要求他們出差參加適用臨牀試驗中患者所需的部分或全部臨牀測試和程序。我們已經並在未來可能繼續遇到後勤和監管挑戰，這些挑戰可能會推遲或阻止任何此類國際患者成功登記和完成臨牀試驗程序，包括在處理或獲得患者旅行簽證或拒絕入境方面的延誤、潛在的旅行中斷，或者非常駐國際臨牀試驗參與者在臨牀地點的資源不優先或不可用，任何這些挑戰都可能推遲我們計劃的臨牀試驗的進度和完成，並將對我們的業務產生不利影響。此外，一旦這些國際患者返回他們的祖國，他們可能需要返回適用的臨牀地點所在的國家。如果這些患者不願意或不能返回臨牀現場進行測試和程序，臨牀試驗的進度和完成可能會被推遲或阻止。

我們目前的候選產品正在開發中，以治療罕見的疾病。我們計劃在美國、歐洲和包括日本在內的某些其他主要市場尋求初步營銷批准。如果我們不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。我們在任何外國成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力都會受到在外國開展業務所獨有的許多風險的影響，包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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我們可能會在臨牀上遇到很大的延誤審判否則，我們可能無法證明其安全性和有效性，使相關監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行更改，我們可能需要進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或對我們候選產品的營銷批准。例如，我們已經將慢病毒載體轉換為與我們的柏拉圖平臺實現相關的LV2版本。此外，從LV1到LV2的過渡需要(預計將繼續要求)向適用的監管機構提交與我們的某些監管申報相關的數據，包括我們的IND和臨牀試驗申請，以證明LV1和LV2之間的分析可比性。我們在加拿大和美國針對高謝病進行的針對AVR-RD-02的Guard1臨牀研究的CTA(包括修正案)和IND，加拿大衞生部沒有對此分別發出反對信，FDA已經批准，包括使用LV2和我們的自動化製造平臺的數據。雖然這些申請包括與我們的LV2慢病毒載體和自動化製造過程相關的數據，這些數據是我們柏拉圖平臺的組成部分，但我們預計FDA、加拿大衞生部或其他監管機構將要求我們採取與我們向柏拉圖平臺過渡相關的額外行動，包括提交與未來監管申報相關的額外可比性研究，這可能會導致正在進行的或未來的臨牀試驗的延遲、暫停或終止，或者我們無法根據我們預期的計劃或時間表進行試驗。例如, 由合作者贊助的AVR-RD-04在美國用於治療胱氨酸病的1/2期臨牀研究已獲得FDA的批准，不包括我們的LV2慢病毒載體或我們的自動化製造平臺。此外，計劃由研究人員贊助的AVR-RD-05治療亨特綜合徵臨牀研究的研究藥物將不會使用我們的柏拉圖平臺生產，自動化、封閉式生產系統和LV2都不會用於此次臨牀試驗。此外，我們目前正在評估一種額外的、新的調理方案的實施情況，該方案使用了除白花丹之外的調理劑。我們預計，我們將被要求在未來的監管申報文件中提交與我們過渡到LV2、自動化製造平臺和我們實施的任何新的調整團有關的可比性數據。任何這樣的申請都可能導致正在進行的或未來的臨牀試驗的延遲、暫停或終止，等待我們提交，以及適用的監管機構對此類更新的審查。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

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如果我們的臨牀研究結果不確定，或者如果與我們的候選產品相關的安全問題或不良事件，我們可以：

這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持市場對我們的候選產品的接受，並削弱我們將產品商業化的能力。

即使我們完成了必要的臨牀前和臨牀研究，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們的候選產品在臨牀研究中表現出安全性和有效性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀研究和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選治療方案，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。如果我們無法獲得必要的監管批准，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到影響。

我們正在進行的臨牀試驗中只有一項使用了我們的商業規模的柏拉圖平臺。

雖然我們已經並打算繼續根據需要就我們商業規模的柏拉圖平臺的實施向FDA和其他監管機構提交可比性研究，但不能保證FDA或其他監管機構未來不會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會導致我們候選產品的開發或商業化計劃的延遲和額外成本，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們打算繼續實施我們的商業規模的柏拉圖平臺，包括提高矢量效率，我們的封閉式自動化製造系統，以及針對我們的每個研究產品候選產品使用定製的調節方案。我們開發了柏拉圖平臺，以形成我們商業計劃的支柱，目的是用改進的解決方案取代我們原來的學術平臺，為多種疾病適應症的患者提供我們的基因治療候選方案。我們相信，我們柏拉圖平臺的改進可能會導致我們的基因治療候選患者獲得更好的結果。為了實現這一過渡，我們已經並將被要求進行額外的研究，以將我們的修改後的候選產品與更早的版本連接起來，這可能會推遲我們的臨牀開發計劃或營銷批准(如果有的話)。如果獲得批准，臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

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我們在我們的行業面臨着激烈的競爭，不能保證我們的候選產品如果獲得批准，將在市場上獲得市場的接受，而不是現有的現有療法。此外，我們的競爭對手可能開發出比我們更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功營銷或商業化我們的任何候選產品的能力產生不利影響。

我們在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。我們的候選產品，如果成功開發和批准，將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，我們預計將與正在開發或可能被我們的競爭對手推進到臨牀的新療法展開競爭。對於我們的目標適應症，有各種候選產品，包括基因療法，正在開發中。

我們預計將與世界上最大的製藥公司競爭。例如，對於高謝病，被武田製藥有限公司收購的賽諾菲Genzyme、輝瑞和Shire銷售代表高謝病患者護理標準的現有酶替代療法或ERT。對於高謝病，我們還希望與Actelion和賽諾菲銷售的口服療法競爭。賽諾菲還推出了一種治療龐培病的酶替代療法，夏爾也推出了一種治療亨特綜合徵的酶替代療法。目前，治療胱氨酸病的藥物有Horizon Orphan、Mylan、Chiesi、Recordati、Orphan Europe和Leadiant Biosciences。此外，我們可能會與我們行業內的其他基因治療公司競爭，如Freeline Treeutics、Generation Bio、Pvail Treeutics或Graphite Bio。特別是，一些基因治療公司已經宣佈了臨牀前或臨牀非病毒和腺相關病毒基因治療計劃，如果成功獲得監管批准，可能會與我們的基因治療競爭。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和產品獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的較大競爭對手身上。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或者授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，我們的業務將受到實質性和不利的影響。

即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的商業計劃。

雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和類似的外國監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。然而，不能保證我們會成功地為我們的任何候選產品獲得這樣的認證。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如顯著的治療效果。

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在臨牀發展的早期觀察到。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。2021年7月，我們從FDA獲得了用於治療胱氨酸病以改善腎功能的AVR-RD-04的快速跟蹤指定。然而，FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為另一種候選產品有資格獲得該稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，而且獲得Fast Track認證並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

此外，我們可能會為我們的一些候選產品尋求再生醫學高級療法或RMAT稱號。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴於從大量地點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)來滿足這些要求；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下, 與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能會決定這些生物製品不再符合資格條件。

我們可能無法為我們的候選產品獲得孤立藥物指定，即使我們獲得了此類指定，我們也可能無法實現此類指定的好處，包括如果獲得批准，我們候選產品的潛在市場排他性。

包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐洲聯盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明有必要投資開發該藥物或生物製品，可被指定為孤兒。

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2019年10月和2020年3月，FDA批准了我們分別為治療高謝病的AVR-RD-02和治療胱氨酸病的AVR-RD-04指定孤兒藥物的請求。在2020年9月和2021年3月我們宣佈，歐盟委員會批准了我們的孤兒藥物指定請求，分別用於治療高謝病的AVR-RD-02和治療胱氨酸病的AVR-RD-04。然而，我如果我們要求為任何其他候選產品指定孤兒藥物(或國外的等價物)，則不能保證FDA或外國監管機構會批准我們的任何候選產品獲得此類指定。此外，將我們的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在我們的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與我們的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤立藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或外國監管機構不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果其他贊助商在我們之前獲得這種批准(無論我們的孤兒藥物名稱如何)，我們將被禁止在適用的專營期內獲得我們產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可以縮短到9年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為在美國，不同的藥物可以針對相同的情況獲得批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可對同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予營銷授權：

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。

即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和有效性的監測。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合當前良好的製造實踐或cGMP、要求以及遵守BLA或外國營銷申請中做出的承諾。製造商和製造商的工廠被要求遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和

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適用的產品跟蹤和跟蹤要求. 如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。

如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們專注於開發目前的候選產品，可能不會產生任何商業上可行的產品，如果我們未能成功識別和開發其他候選產品，可能會削弱我們的增長能力。

作為我們增長戰略的一部分，我們打算在現有候選產品之外識別、開發和營銷更多候選產品。我們可能會花費數年時間來完成當前或未來的任何特定候選產品的開發，並且在任何階段都可能發生失敗。我們將資源分配給的候選產品可能不會成功。由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋求某些計劃或候選產品的機會，或尋求後來被證明比我們的候選產品具有更大商業潛力的指示。我們在當前和未來研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，我們可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。如果發生這些事件中的任何一種，我們可能會被迫放棄針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品。

由於我們的內部研究能力有限，我們可能依賴生物技術公司、學術科學家和其他研究人員向我們銷售或許可候選產品、經批准的產品或基礎技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇、發現和獲得有前途的候選產品和產品的能力。

此外，我們目前或未來的某些候選產品可能無法在患者身上展示我們認為它們可能具有的任何或所有藥理益處，或與現有的、經批准的療法(如ERT)相比具有優勢。

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我們還沒有，也可能永遠不會成功地證明我們的候選產品或任何未來的候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准的有效性和安全性。因此，我們專注於治療這些疾病可能不會導致商業上可行的產品的開發。

如果我們的開發努力不成功，我們可能無法推進我們候選產品的開發，無法將產品商業化，無法籌集資金，無法擴大業務或繼續運營。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。我們可能會遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲，或者以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們用來生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，還沒有經過商業用途的驗證。幾個因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的候選產品需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，我們和我們的製造供應商採用多個步驟來控制製造過程，以確保候選產品嚴格和一致地符合該過程。製造過程的問題，包括與預定過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他適用的法規標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA和其他外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次的經批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。即使是製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，都可能導致產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。不能保證我們在未來不會經歷很多失敗。批次失敗或產品召回可能會導致我們推遲臨牀試驗，或如果獲得批准，商業產品的推出，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們依賴第三方相關的風險

我們預計將依賴第三方進行我們的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。就這些項目而言，我們目前並預計將繼續依賴第三方。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同或重新協商我們協議的條款。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀前和臨牀研究都按照研究計劃、方案和法規要求進行。

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如果我們的合同對手方沒有按照法規要求或我們規定的研究計劃和方案成功地履行合同職責、在預期的最後期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持批准我們的產品所需的臨牀前和臨牀研究。候選人或者FDA或其他監管機構可能拒絕接受我們的臨牀或臨牀前數據。例如,在……裏面2019年，我們在公司贊助的治療高謝病的AVR-RD-02 Guard1臨牀試驗中遇到了患者招募延遲的情況。而當一批當有興趣的患者被確定為Guard1臨牀試驗時，我們遇到了患者預篩查失敗，影響了這些研究的開始登記。另外，作為.的結果新冠肺炎大流行，在2020年我們遇到了延長的時間線我們的調查網站啟動活動對於我們的Guard1臨牀試驗，這也影響了患者的登記。 In 2020, a腎活組織檢查是在AVR-RD-01 FAB-GT臨牀試驗中的第三例患者，但由於人類錯誤在……裏面正在處理中活組織檢查樣本在…外部實驗室供應商，腎GB3包裹體 cOuld Not被評價並且將不可用.

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致我們的臨牀前和臨牀研究延遲，或無法獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們目前依賴，並預計將繼續依賴於我們的自動化、封閉式細胞處理系統的獨家來源供應商；載體供應；質粒供應；以及細胞培養基供應，我們計劃依靠藥物產品製造的獨家來源供應商。此外，在我們的候選產品中，我們使用的一些其他部件和材料依賴於有限數量的供應商。

我們已經將我們的細胞處理轉移到一個自動化的、封閉的系統中，只有一個來源供應商。此外，我們目前依賴，並預計將繼續依賴獨家來源供應商提供載體供應、質粒供應和細胞培養介質，我們正計劃依靠獨家來源供應商的藥物產品進行我們公司贊助的臨牀試驗。我們的獨家來源供應商可能不願意或無法可靠地、持續地或以我們預期或我們臨牀試驗活動所要求的水平向我們供應產品。儘管我們已經與我們的獨家供應商簽訂了書面供貨協議，例如供應商仍可能因多種原因延遲、暫停或終止向我們供應產品，包括製造或質量問題、與我們的付款糾紛、破產或資不抵債或其他情況。

此外，我們目前依賴有限數量的供應商提供我們的候選產品所需的一些其他組件。我們不能確定我們的任何供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。我們使用單一來源或有限數量的供應商提供原材料、零部件和成品，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件和設備的替代供應來源相對較少。我們的任何供應商都可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件和材料建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難建立符合管理要求的替換供應商。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們被要求更換供應商或自己製造材料，我們候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，對我們的業務造成不利影響。建立其他或替代供應商可能不會很快完成，我們可能無法以合理的條件與替代供應商達成協議，如果有的話。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同

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禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商的限制，否則我們可能根本無法轉讓此類技能。如果我們都能夠如果找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管當局批准，這可能會導致進一步的拖延。例如，如果我們依賴新的供應商，FDA可能需要額外的補充橋接數據。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們進行臨牀試驗的能力，如果我們的候選產品獲得批准，可能會損害我們滿足客户需求並導致他們取消訂單的能力。

此外，作為FDA批准我們的候選產品的一部分，FDA必須審查和批准我們生產過程中的各個組件，包括我們供應商的製造過程和設施。我們目前的供應商沒有經歷過這一過程，他們也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

我們對供應商的依賴使我們面臨一系列風險，這些風險可能損害我們的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：

如果這些風險中的任何一個成為現實，成本可能會大幅增加，我們進行臨牀試驗的能力以及如果我們的候選產品獲得批准，滿足對我們產品的需求的能力可能會受到影響。

我們和我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

目前，我們的自動化封閉式細胞處理系統、載體供應、質粒源供應和細胞培養基均依賴獨家來源供應商，我們計劃依靠獨家來源供應商的藥物產品進行公司贊助的臨牀試驗。此外，我們目前依賴有限數量的供應商提供我們的候選產品所需的一些其他組件。我們的每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且我們可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些規定管理製造過程和程序(包括記錄保存)以及實施和操作

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質量體系，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA的良好實驗室做法或GLP，以及cFDA通過其設施檢查計劃執行的GMP法規。我們的一些合同製造商還沒有生產出商業批准該產品以前從未接受過FDA的檢驗。我們的設施和質量體系以及一些或某些公司的設施和質量體系所有的我們的第三方承包商必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，或者如果這個FDA無法進行此類檢查，原因是進行中新冠肺炎大流行，FDA可能會對我們的申請發出完整的回覆信或推遲採取行動，產品的批准可能 被推遲或可能不被批准。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將產品商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀前和臨牀研究可能會被推遲。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們依賴第三方來製造我們的載體和候選產品，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的基因治療方法，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。

儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，只要我們事先得到通知，並可能推遲發佈一段指定的時間，以確保我們的合作產生的知識產權。在其他情況下，出版權由我們獨家控制，儘管在某些情況下，我們可能與其他各方共享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或發佈信息來發現我們的商業祕密。

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包括我們在發佈時沒有專有權或其他受保護權利的情況下的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

如果我們無法建立銷售、分銷和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們將無法產生任何產品收入。

我們正處於建立我們的商業組織的初步階段。為了成功地將我們當前或未來的任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們將需要開發這些能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷我們可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的推出。此外，我們不能肯定我們將能夠成功地發展這一能力。我們可以與其他實體就任何經批准的候選產品達成合作，以利用其已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果任何未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的銷售、分銷和營銷業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果獲得批准，我們在尋找第三方以幫助我們的候選產品的銷售和營銷努力方面也面臨着競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的產品收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於治療嚴重溶酶體疾病的研究和產品開發。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的患者數量可能會低於預期，或者可能不適合使用我們的產品進行治療，患者可能變得越來越難以識別和接觸，我們從監管機構獲得的任何批准可能是針對比預期更窄的適應症和更少的患者人數，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

即使我們的候選產品獲得了任何監管部門的批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫學界、患者和第三方付款人是否普遍接受基因治療產品，特別是我們的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。我們向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

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醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。

即使一種候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比我們的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

如果我們獲得批准將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們目前正在美國、加拿大和澳大利亞對我們的候選產品進行臨牀試驗，並計劃擴大到其他地區。如果我們的任何候選產品被批准商業化，我們可能會與第三方達成協議，在全球範圍內或在更有限的地理區域銷售這些產品。我們預計，與建立國際業務關係相關的額外風險包括：

新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在以下時間獲得產品的營銷批准

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但隨後將受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們或他們的產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們能夠從該產品在該國銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。見標題為“企業-政府監管-承保範圍和補償.”

我們能否成功地將我們的候選產品或我們或他們可能開發的任何其他產品商業化，還將在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果無法獲得報銷，或僅限於有限級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構，由CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃和商業支付者的足夠覆蓋和補償對於新產品的接受度至關重要。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，在歐洲和我們計劃商業化的某些其他主要市場，對成本控制舉措的日益重視可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制已批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

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由於我們技術的新穎性和我們的候選產品在單一管理下提供治療益處的潛力，我們面臨着與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

我們的目標患者人數相對較少，因此，如果我們的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售我們的候選產品的能力將受到不利影響。對於與我們的候選產品相關的服務(例如，向患者管理我們的產品)，報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生抵制，如果獲得批准，還會對我們營銷或銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。

醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。見標題為“企業--政府監管--醫療改革。”我們無法預測未來可能採取的舉措。

政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

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FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。自2020年3月以來 當國內外對設施的檢查在很大程度上被擱置時，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。此外，在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，美國食品和藥物管理局表示，它正在繼續努力，確保根據其用户付費性能目標及時審查醫療產品的申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續目前的步伐，審批時限可能會延長, 包括需要批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類要求的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來美國證券交易委員會等其他政府機構的關閉也可能通過審查我們的公開備案文件和我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們製造過程中的任何污染、材料短缺或我們的任何關鍵供應商未能交付必要的組件都可能導致我們候選產品的供應中斷，並推遲我們的臨牀開發或商業化時間表。

鑑於生物製品製造的性質，我們的製造過程中存在污染的風險。任何污染都可能對我們按計劃生產候選產品的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們製造過程中所需的一些材料來自生物來源。這類材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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與我們的業務運營相關的風險

我們的基因治療方法利用來自病毒的慢病毒載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只有有限數量的基因治療產品獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療我們的候選產品所針對的那些疾病的醫生，他們將使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生異常綜合徵和使用其他載體的其他試驗中出現的死亡病例。在我們的臨牀研究中或在長期跟蹤中發現的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品(例如，在調理過程中通常產生的許多不良事件)，或者其他基因治療試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳可能導致我們的股票價格下跌、政府監管加強、不利的公眾認知、在測試或批准我們潛在的候選產品方面可能的監管延遲、對已批准的候選產品更嚴格的標籤要求以及對任何此類候選產品的需求的減少。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴高管團隊的主要成員和關鍵員工，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。雖然我們已經與我們的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開我們的工作，因為我們的所有員工都是“隨意”的員工。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。失去一名或多名現有員工的服務可能會阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。我們在2022年1月實施了一項與剝奪我們的Fabry病計劃有關的裁員，像這樣的人事決定可能會對我們連續員工的士氣產生不利影響。雖然我們相信我們與繼續留任員工的關係是良好的，但不能保證我們可以避免在未來招聘和留住技術人員的挑戰。目前，我們的行業缺乏有技能的高管，這種情況很可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。此外，我們招聘和留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，包括正在進行的新冠肺炎大流行造成的影響, 這可能會影響員工的生產力和士氣，以及任何在臨牀前或臨牀試驗中失敗的情況。無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、顧問或顧問的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們可能需要擴大業務，在管理這種增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

隨着我們的成熟，我們可能需要迅速擴大我們的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱、操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

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如果我們無法管理我們業務規模和複雜性的預期增長，我們的業績可能會受到影響。

如果我們成功地執行我們的業務戰略，我們將需要擴大我們的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理我們的運營，繼續我們的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持我們任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們現有的管理、財務、開發人員、系統和設施可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和候選產品，這要求我們繼續開發更強大的業務流程，改進我們在這些領域的系統和程序，並吸引和保留足夠數量的有才華的員工。我們可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和增長目標。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA或其他外國監管機構的規定，向FDA和其他外國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反美國《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們的運營將直接或間接地通過我們的處方者、客户和購買者，受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法令、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。

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這些法律將影響我們的銷售計劃，市場營銷和教育項目。此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的患者隱私法的約束。 見標題為“企業-政府法規-其他醫療法律和合規要求.”

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

如果不遵守任何這些法律或法規要求，實體將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、合同損害和我們業務的縮減或重組，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。禁止或限制銷售或撤回未來上市的產品可能會以不利的方式對業務產生重大影響。

確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、退還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們在美國以外的任何候選人的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取其個人信息的臨牀試驗患者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，

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未能遵守數據保護法或違反我們的合同義務，即使我們被發現不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

我們目前計劃在歐盟和英國進行臨牀試驗，因此將受到額外的隱私限制。在歐盟，個人健康數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理受一般數據保護條例(GDPR)的規定管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：處理健康和其他敏感數據、向個人提供有關數據處理活動的信息、獲得與數據處理有關的個人的同意、迴應其他數據當事人的請求、向國家數據保護主管部門通報個人數據被泄露的情況、實施與個人數據的安全和保密有關的保障措施、問責要求，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR告知我們在歐洲經濟區(EEA)進行的任何臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外, GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則，因此加強了對此類規則可能適用於從位於歐盟和英國的任何臨牀試驗地點向美國轉移個人數據的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人數據和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款金額最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，並賦予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物識別或健康數據。

鑑於其義務的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或轉移在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行評估。

此外，英國從2020年1月31日起退出歐盟，過渡期至2020年12月31日結束。在英國於2020年1月31日退出歐盟後，根據英國和歐盟之間商定的過渡安排，GDPR在英國法律下繼續有效，並繼續有效，直至2020年12月31日，就此目的而言，英國仍是歐盟成員國。在2020年12月31日和這些過渡安排期滿後，GDPR的數據保護義務繼續適用於根據所謂的“英國GDPR”(即GDPR)以基本不變的形式和方式處理與英國有關的個人數據(即GDPR，因為它憑藉經修訂的《2018年歐洲聯盟(退出)法》第3節(包括各種數據保護、隱私和電子通信(修正案等)繼續構成英國法律的一部分)。(歐盟退出))。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會現在發佈了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

此外，某些歐洲數據保護法限制將個人數據轉移到歐洲以外不能確保足夠保護水平的國家，如美國(所謂的“第三國”)。除非實施了歐洲數據保護法規定的適當保障措施，如歐盟委員會批准的標準合同條款或SCC，或者適用克減，否則禁止此類轉移。美國最高法院

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歐盟，或CJEU,在對C-311/18案的決定中(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian施雷姆斯, 或 施雷姆斯第二部分：,)認為該證書是有效的。然而，CJEU裁定，根據SCCS和其他替代轉移機制進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是關於適用的監督法和個人對轉移的個人數據的相關權利，以確保與數據進口者所在司法管轄區的歐洲經濟區所保障的保護水平“基本相同”。2021年6月4日，歐盟委員會發布了新版SCCS，或新的SCC，尋求解決CJEU確定的問題施雷姆斯第二項決定，並提供關於進口商第三國法律的轉讓評估的更多細節，締約方在實施新的SCCS時必須進行這些評估。2021年6月18日，歐洲數據保護委員會，或EDPB,在CJEU作出決定後發佈了最終指導意見，該決定對向歐洲經濟區以外轉移數據提出了新的重大盡職要求，包括在批准的轉移機制下。該指導意見要求對所轉讓的目的地國的法律進行“基本對等”的評估。如果CJEU決定中概述的“基本等同”保護標準在目的地國得不到滿足，則出口實體必須評估是否可以採取補充的技術、組織和/或合同措施，這些措施與選定的轉讓機制相結合，將解決法律中的不足，並確保可以為數據提供基本等同的保護。遵守本指南將是昂貴和耗時的，並可能最終阻止我們將個人數據轉移到EEA以外的地方，這將導致嚴重的業務中斷。目前，幾乎沒有可行的方案來替代標準控制方案。與從歐洲各地出口個人數據相關的風險與我們的業務尤其相關，因為我們的集團由幾個運營實體組成，其中許多實體位於歐洲，和/或贊助臨牀試驗。我們還沒有采用和實施全面的程序，系統以及本組織內部和/或與我們的相關合作者、服務提供商、承包商或顧問合作的其他相關措施，以適當地滿足與歐洲個人數據國際轉移有關的相關要求，並將這些要求在整個組織範圍內產生的潛在影響和風險降至最低。未能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制可能會導致我們面臨更多的監管行動，罰款禁止處理來自歐洲的個人數據。無法出口個人數據還可能：限制我們在歐洲以外的活動；限制我們與合作伙伴以及歐洲以外的其他服務提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求我們以鉅額費用提高在歐洲的處理能力，或以其他方式導致我們改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些都可能對我們的運營或財務業績產生不利影響。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。我們在歐洲面臨的挑戰類型可能也會出現在其他司法管轄區，這些司法管轄區採用在結構上類似於GDPR的法律或同等複雜的監管框架。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果使用我們的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使這種傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

在臨牀研究中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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我們為每個事故投保500萬美元的主產品責任保險，在美國投保總計500萬美元。對於在美國以外的某些國家進行的研究，我們維持當地的准入政策，但有不同的限制。我們相信，根據我們目前的臨牀計劃，我們的產品責任保險範圍是足夠的；但是，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。

患有我們某些候選產品所針對的疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的也有未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會因可能與我們的候選產品有關的原因而遭受包括死亡在內的不良事件。此類事件可能會使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷的患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷我們產品的機會，或者要求我們暫停或放棄我們的商業化努力。即使在我們不認為不良事件與我們的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為3.13億美元和2.14億美元，聯邦研發税收抵免結轉約620萬美元和370萬美元。如果沒有利用，結轉和研發淨營業虧損通常將在不同的日期到期，直至2038年(不包括在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉，這些結轉不受到期的影響，通常也不能追溯到之前的納税年度，但2018、2019年和2020年產生的淨營業虧損可能會向前結轉五個納税年度)。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。此外，根據經修訂的1986年《國內收入法》第382條，或該法，以及相應的

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根據國家法律的規定，如果一家公司在三年內經歷了“所有權變更”，這通常被定義為其股權價值變化超過50個百分點，那麼該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們可能在過去經歷過所有權的變化。我們也可能在未來經歷所有權的變化作為.的結果隨後我們的股票所有權發生了變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生或發生所有權變更，而我們使用我們的歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，或者如果我們的研發結轉進行調整，將有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。對於2020年12月31日之後的納税年度，扣除在12月31日之後的納税年度中產生的聯邦淨營業虧損，2017只能抵消80%的應納税所得額。

與我們的知識產權有關的風險

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，有大量的訴訟涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和各方間美國專利商標局或USPTO和相應的外國專利局的複審程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會斷言我們或我們的許可人未經授權使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。特別是，我們知道在美國頒發的專利涵蓋了用於生產我們候選產品的慢病毒載體。雖然我們相信我們對侵權索賠有合理的抗辯，可能包括這些專利中的某些專利預計將在我們的候選產品在美國商業化之前到期，但不能保證我們會在這些專利持有者的任何此類訴訟中獲勝。如果這些專利的持有者試圖加強其專利權，而我們對侵權索賠的抗辯不成功，我們可能無法在沒有獲得部分或全部這些專利的許可的情況下，將我們的候選產品在美國商業化(如果獲得批准)，而這些專利可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。此外，任何侵權指控的辯護，即使成功，也是耗時、昂貴的，並轉移了我們管理層對我們正在進行的業務運營的注意力。

由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能侵犯或被指控侵犯的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們或我們許可方的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

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對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括三倍的損害賠償金和故意侵權的律師費，支付版税，重新設計我們的侵權行為。產品或從第三方獲得一個或多個許可證，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。即使在沒有侵權裁決的情況下，我們也可以選擇獲得許可，如果有這樣的許可的話。如果針對我們的專利或其他知識產權侵權索賠成功，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們依賴第三方授予我們的知識產權，這些許可對我們的技術和產品的開發是重要的或必要的，包括與我們的製造過程和我們的基因治療產品候選產品相關的技術。特別是，我們從大學健康網絡(與AVR-RD-01和我們的Fabry計劃相關，我們於2022年1月剝奪了該計劃)和隆德大學附屬公司(與AVR-RD-02和我們的Gaucher Type 1計劃相關)獲得了某些知識產權和專有技術的內部許可。此外，我們還擁有BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin(與AVR-RD-03和我們的Pompe計劃相關)、GenStem Treateutics，Inc.的授權專利和專利申請，該公司隨後被分配給Papillon Treateutics，Inc.或Papillon(與AVR-RD-04和我們的膀胱病計劃相關)和曼徹斯特大學(與AVR-RD-05和我們的Hunter計劃相關)分別涉及與AVR-RD-03、AVR-RD-04和AVR-RD-05的製造和使用有關的組合物和方法。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止我們將候選產品商業化的能力。

我們現有的每個許可證都是獨家的，但僅限於特定領域，如Fabry病、胱氨酸病、Gaucher病1、Hunter綜合徵或Pompe病，並受某些保留權利的約束。如果沒有修改或附加協議，我們可能無權在許可內將知識產權用於我們的一個程序用於另一個程序。此外，我們未來可能簽訂的許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

70

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。例如，根據我們的每個知識產權許可證，乳突、BioMarin、與隆德大學相關的權利持有者和曼徹斯特大學，我們的許可人保留對此類活動的控制權。因此，我們不能確定這些專利和申請會被起訴，維持並以符合我們業務最佳利益的方式執行。如果我們的許可人未能維護這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。

我們目前的許可協議強加了，我們預計未來可能簽訂的許可協議將強加各種義務，包括勤勉和某些付款義務。如果我們未能履行我們的義務，許可方可能有權終止協議。根據此類協議和其他問題，我們與我們的任何許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛。有關我們許可的知識產權或許可協議條款的爭議可能會阻止或削弱我們以可接受的條款維持當前安排的能力，或者根本不會，或者可能會損害安排對我們的價值。任何此類糾紛都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們無法維護必要的許可協議或協議終止，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力保持我們技術和製造工藝的專有性質。我們依靠製造和其他技術、專利、商業祕密、商標、許可協議和合同條款來建立我們的知識產權並保護我們的產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利。由於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能會允許第三方製造與之競爭的產品，或者影響我們在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷我們的產品的能力，或者根本不可能，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

特別是，我們主要依賴商業祕密、專有技術和其他難以保護的非專利技術。儘管我們通過與我們的供應商、員工、顧問和其他可能獲得專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但我們不能確保這些協議不會被違反，任何違規行為都有足夠的補救措施，或者我們的商業祕密、專有技術和其他非專利專有技術不會被我們的競爭對手知曉或獨立開發。如果我們在保護知識產權方面不成功，我們產品的銷售可能會受到影響，我們的創收能力可能會受到嚴重影響。

為了保護我們的專有地位，我們已經尋求並打算繼續尋求通過在美國提交專利申請，至少在某些情況下，在美國以外的一個或多個國家提交與當前和未來對我們業務重要的候選產品相關的專利申請。然而，我們無法預測我們和我們的許可方目前正在尋求的專利申請是否將作為專利發佈，任何已發佈專利的聲明是否會為我們提供競爭優勢，或者我們是否能夠在未來成功地尋求與我們當前或未來的候選產品相關的專利申請。雖然我們有與AVR-RD-03相關的授權內專利和專利申請，但我們目前還沒有涵蓋AVR-RD-01、AVR-RD-02或AVR-RD-06的自有或授權內專利或專利申請，我們授權的與AVR-RD-04和AVR-RD-05相關的專利申請處於非常早期的階段。我們的許多候選產品都是從第三方獲得許可的。因此，在某些情況下，根據我們的許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。儘管我們的許可協議授予我們全球權利，並且我們目前獲得許可的美國專利權擁有某些相應的外國專利或專利申請，但不能保證我們將在未來的任何許可協議中獲得或保持這些相應的專利或專利申請。此外，一些國家的法律並不像聯邦和州法律那樣保護知識產權。

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即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區，美國的法律也是如此。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，即使在我們和我們的許可人尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們和我們的許可人沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

涵蓋我們候選產品的已頒發專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果我們的許可合作伙伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，如果此類專利發佈，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、贈款後審查、各方間在外國司法管轄區的審查和同等程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，我們亦致力維持物業的實體安全，以及資訊科技系統的實體和電子安全，以確保我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

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我們可能會受到索賠的影響，聲稱我們的員工，顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主的所謂商業祕密，或聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。我們的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對我們獲得許可的知識產權產生不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

我們可能會面臨對我們擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠。

我們或我們的許可人可能會要求前僱員、合作者或其他第三方對我們擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益，或我們未來可能擁有或許可的專利和知識產權。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議；我們的許可人可能面臨類似的障礙。我們可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，我們可能不得不支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們許可的一些知識產權，包括Papillon許可給我們的權利，可能是通過使用美國政府和加利福尼亞州的資金產生的，因此可能受到某些聯邦和州法律和法規的約束。例如，關於針對胱氨酸病的AVR-RD-04計劃，美國國立衞生研究院之前向加州大學聖迭戈分校提供了資金，用於與開發加州大學聖迭戈分校的膀胱氨酸病基因治療計劃有關的某些研究，我們最初從GenStem Treateutics，Inc.獲得許可，後者隨後將許可分配給Papillon。因此，美國政府可能對我們的AVR-RD-04計劃或其他候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利，只要美國政府根據1980年的貝赫-多爾法案或貝赫-多爾法案資助的範圍內。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方，美國政府也有權取得這些發明的所有權, 不向政府披露發明，不在規定期限內提出知識產權登記申請的。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明，製造優先權要求可以被免除

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已經作出合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國大量生產或在這種情況下國內製造在商業上不可行的潛在被許可人發放許可證。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。在某種程度上，我們當前或未來的任何知識產權都是通過使用美國政府的資助，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。政府對某些權利的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。關於國家資助，特別是通過加州再生醫學研究所(CIRM)提供的資金，該研究所為研究AVR-RD-04治療胱氨酸病提供了資金，受贈人有一定的義務，國家或CIRM有某些權利。例如，受贈人有義務分享知識產權，包括由CIRM資助的研究產生的研究成果，用於加州的研究。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在先申請制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。USPTO制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。今年，美國最高法院裁決了兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院在Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司或普羅米修斯一案中做出裁決，該案涉及針對測量患者新陳代謝產品以優化患者藥物劑量的過程的專利主張。根據最高法院的説法，增加眾所周知的常規或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的金額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利資格的主題而駁回。2013年6月13日，最高法院發佈了分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁決，該案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。Myriad認為，自然產生的DNA的一個分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，而是互補DNA，這是一種人工構建，可以從基因的RNA轉錄中創建, 可能具有專利資格。2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，題為《2014年陳述或涉及自然/自然原理、自然現象和/或天然產品的法律權利要求的主題資格分析程序》。這些指南指導美國專利商標局審查普羅米修斯和萬萬裁決的後果，並將萬豪裁決適用於天然產品和原則，包括所有自然產生的核酸。

我們授權的專利和專利申請的某些主張包含，我們可能獲得的任何未來專利可能包含與特定重組DNA序列相關的主張，這些重組DNA序列至少部分是自然發生的，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，2014年美國專利商標局的指導意見可能會影響我們在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似專利主張的能力。

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我們不能向您保證，我們為我們的候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或USPTO發佈的指導或程序變化的負面影響。我們不能完全預測最高法院對普羅米修斯和Myriad的裁決可能會對生命科學公司未來獲得或執行與其產品相關的專利的能力產生什麼影響。這些裁決、USPTO發佈的指導意見和其他案件的裁決，或者USPTO指導意見或程序的變化，可能會對我們現有的專利權以及我們未來保護和執行我們知識產權的能力產生實質性的不利影響。

此外，儘管最高法院在Myriad案中裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱我們可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，我們可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果我們未能成功抗辯專利侵權索賠，我們可能被迫支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止我們使用專利標的。這樣的結果可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們許可或可能擁有或未來許可的一項或多項美國專利(如果有)可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，我們不能控制我們的許可人為獲得專利期延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得我們從他們那裏獲得的專利的延長。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經在美國專利商標局和某些其他國家註冊了“AVROBIO”和“柏拉圖”商標，但我們沒有“Avro”或AVROBIO標誌的USPTO商標或商標申請。將來，即使我們申請註冊這些商標，也不能保證這樣的註冊會被批准。一旦註冊，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

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知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能波動很大，您可能無法以您購買我們股票的價格或高於您購買我們股票的價格轉售您的股票。

我們的股票價格可能會波動。從2018年6月我們的首次公開募股(IPO)到2022年3月1日，我們普通股的交易價格從53.70美元到1.28美元不等。總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買股票的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克全球精選市場，都經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。

在我們於2018年6月首次公開募股之前，我們的普通股還沒有公開市場。儘管我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。如果我們普通股的活躍市場無法持續，您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您購買的股票，甚至根本不可能。

不活躍的交易市場還可能削弱我們通過出售額外股份籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。儘管我們已經從某些分析師那裏獲得了研究報道，但不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。如果一個或多個分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

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我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東中，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

根據截至2022年3月10日的已發行股票，我們的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有我們約36%的有表決權股票。因此，如果這些股東共同採取行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，這些股東共同行動，可能能夠影響董事選舉、修改我們的組織文件，或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，您可能認為這些提議或要約符合您作為我們股東的最佳利益。這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們股票當前交易價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，根據《就業法案》的定義。我們將一直是EGC，直到以下最早的一天：(I)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的財政年度的最後一天；(Ii)我們的IPO完成五週年後的財政年度的最後一天；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則我們被視為大型加速申請者的日期，這意味着在任何一年中，截至6月30日，我們的非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元的第一年的第二天。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的公眾公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份Form 10-K年度報告中減少的報告負擔。特別是，我們沒有在本年度報告中包括，也不打算在我們的2021年委託書中包括如果我們不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，《就業法案》規定，EGC可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許企業會計準則委員會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，但如果截至任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多同樣的豁免，不受披露要求的影響。

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我們預計將繼續產生增加的成本作為.的結果作為一家上市公司運營，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並將繼續使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得和維護董事和高級職員責任保險變得更加困難，成本也越來越高。

根據第404條，我們必須提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告，一旦我們不再是EGC或“較小的報告公司”，我們將被要求提供由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了遵守第404條的規定，我們繼續致力於記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，有可能繼續聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404條所要求的那樣。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者可能會發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是EGC或“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可以在首次公開募股完成後的五年內成為EGC，如果在任何一年的6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則低於7億美元)，我們將有資格成為一家“較小的報告公司”。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能導致財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。

如果我們在未來經歷了實質性的弱點或缺陷，或以其他方式未能如果我們不能建立和維持有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表，我們可能會得出結論，我們對財務報告的內部控制無效，這可能會對我們的投資者信心和我們的股價造成不利影響。

我們預計將繼續努力改進我們的控制程序，儘管不能保證我們的努力最終會成功或避免未來潛在的重大弱點，我們預計這些努力將繼續招致額外的費用。如果我們不能成功補救未來財務報告內部控制中的任何重大弱點，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，我們可能無法保持遵守證券法關於及時提交定期報告的要求。

79

在適用證券交易所上市要求的情況下，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股票價格可能會因此下跌。我們還可能成為納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息得到積累，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售到市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降。

我們的普通股可以隨時在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的某些限制。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2022年3月1日，在某些條件的限制下，總計約450萬股我們普通股的持有者將有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。此外，根據我們的股權激勵計劃，在行使已發行的股票期權時預留供發行的股票將有資格在未來的公開市場上出售。我們已經登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股，發行後可以在公開市場自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制。

我們不打算為我們的普通股支付股息，所以任何回報都將限制在我們股票的價值上。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。例如，我們的定期貸款協議限制了我們支付某些類型的股息或進行某些類型的分配的能力，因為我們的股本，我們可能會在未來達成類似的限制協議。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止我們控制權的變更或我們管理層的變更。我們修訂和重述的公司註冊證書和附例包括以下條款：

80

這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的章程包含排他性的法院條款，這可能會限制股東在其認為有利的司法法院提出索賠的能力，並可能阻止與此類索賠有關的訴訟。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意另一法院，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些索賠涉及(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱違反或基於我們任何現任或前任董事、官員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的索賠的訴訟；(3)根據“特拉華州公司法”、“我們的修訂和重述的公司註冊證書”或“我們的修訂和重述的公司章程”的任何規定，對我們或我們的任何現任或前任董事、高級管理人員、僱員或股東提出索賠的任何訴訟；或(4)根據內部事務原則或特拉華州論壇規定提出索賠的任何訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們書面同意另一家法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何申訴的獨家法院，因為我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，均被視為已知悉並同意前述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們認識到，特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，並可能在尋求任何此類索賠時施加更一般的額外訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，我們修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。《證券法》第22條規定，州法院和聯邦法院對與證券法、規則和條例所規定的義務或責任有關的所有訴訟享有同時管轄權。雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，如果聯邦論壇條款被發現不可執行，我們可能會因解決此類問題而產生額外成本。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可以作出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院, 這樣的判斷可能或多或少對我們的股東有利。

81

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，新冠肺炎疫情已導致資本和信貸市場極度波動和中斷。此外，俄羅斯2022年2月入侵烏克蘭可能會對全球經濟、社會和市場狀況造成長期的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。例如，雖然我們目前在烏克蘭或俄羅斯沒有任何業務，但我們不知道俄羅斯入侵烏克蘭會在多大程度上影響我們目前的任何供應商，以及他們向我們提供供應和服務的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞了關鍵基礎設施，如我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷了運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續我們的業務。我們目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，特別是當我們缺乏地震保險時，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

儘管我們採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。例如，2017年，我們受到第三方的網絡攻擊，導致我們的部分資金被盜。我們在此次違規事件發生後立即採取了補救措施，並不認為此次違規行為對我們的業務產生了實質性的不利影響。此外，2019年2月，我們的一家供應商受到第三方的網絡攻擊，導致我們支付了一張欺詐性發票。我們已在這次違規事件後實施了補救措施，並不認為此次違規事件對我們的業務產生了實質性影響。 然而，如果未來發生任何網絡攻擊或數據泄露，並導致我們或我們的合作者、承包商或顧問的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業數據、商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。          

82

1B項。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前為公司總部租用的設施包括大約11,218平方英尺的辦公空間。該設施的租約將於2023年1月到期。2018年8月，我們簽訂了位於馬薩諸塞州劍橋的13,643平方英尺實驗室空間的分租合同，即實驗室分租合同，該合同將於2022年4月到期。2022年1月，我們修改了實驗室轉租條款，將房屋總面積增加到26,114平方英尺，並將租期延長至2023年4月30日。2020年6月，我們簽訂了位於加拿大安大略省多倫多的3885平方英尺辦公空間的租賃協議，該協議將於2025年6月到期。我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需求，並將在商業上合理的條件下，根據需要提供適當的額外空間或替代空間。

項目3.法律訴訟

我們不時會受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們的正常業務活動中出現的。雖然訴訟和索償的結果不能確切地預測，但截至本年度報告10-K表格的日期，我們目前沒有受到我們認為的任何懸而未決或受到威脅的訴訟如果被確定為對我們不利，將個別或整體合理地預計將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

第四項。 煤礦安全信息披露。

不適用。

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第二部分

第五項登記人普通股的市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為AVRO。隨着我們首次公開募股的完成，我們的普通股於2018年6月21日開始交易。在此之前，我們的普通股還沒有建立起公開交易市場。

普通股持有者

截至2022年3月10日，我們普通股的登記持有者人數為8人。持有人人數是根據在該日期在我們的記錄中登記的實際持有人人數計算的，不包括“街頭名下”的持有人或由存託信託公司維持的證券倉位名單中所指的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

發行人購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

近期出售未登記證券；使用登記發行所得款項

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，本公司並無出售任何未經登記的股本證券。

第六項。[已保留]

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第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表，該報表由我們根據美國公認會計原則或GAAP以及根據1934年《證券交易法》(經修訂)頒佈的S-X條例編制。本討論和分析應與合併財務報表及其附註一起閲讀，這些報表包括在本年度報告其他部分的10-K表格中。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括第一部分第1A項所列因素。考慮到本年度報告10-K表中的風險因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家領先的臨牀階段基因治療公司，其使命是讓人們從終生的遺傳病中解脱出來。我們公司致力於開發潛在的治療藥物離體以慢病毒為基礎的基因療法，用於治療單劑量治療方案下的罕見疾病患者。我們的基因療法使用從患者身上採集的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。我們相信，我們的方法旨在將患者的幹細胞轉化為治療產品，有可能為一系列疾病提供治療益處。我們最初的重點是一組罕見的遺傳性疾病，稱為溶酶體疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法或ERT進行治療。這些溶酶體疾病具有眾所周知的生物學特徵，確定了患者羣體，建立了護理標準，但仍有大量未得到滿足的需求，並代表着巨大的市場機會，2021年全球淨銷售額約為34億美元。

我們最初的流水線包括五個基於慢病毒的基因治療計劃：用於治療胱氨酸病的AVR-RD-04；用於治療1型高謝病的AVR-RD-02；用於治療亨特綜合徵的AVR-RD-05；用於治療高謝病3型的AVR-RD-06；以及用於治療龐貝病的AVR-RD-03。

AVR-RD-04目前正在研究中用於治療胱氨酸病 由我們在加州大學聖地亞哥分校(UCSD)的合作者在合作者贊助的1/2階段臨牀試驗中進行，截至2022年3月1日，已給4名患者開出了劑量。截至2022年3月1日，在我們公司贊助的AVR-RD-02第1/2期臨牀試驗中，已有3名患者用於治療1型高謝病，我們稱之為Guard1臨牀試驗，我們正在積極為我們目前活躍的網站招募更多的潛在患者。我們在曼徹斯特大學的合作者正在研究AVR-RD-05用於治療亨特綜合徵，一項由研究人員贊助的1/2期臨牀試驗預計將於2023年啟動。AVR-RD-06是我們治療高謝病3型的臨牀前計劃，我們預計今年將與監管機構接觸，討論可能的2/3期臨牀試驗。我們治療龐貝病的AVR-RD-03計劃已經完成了臨牀前開發，我們計劃今年與監管機構接觸，討論進入臨牀的潛在路徑，目標是在2023年啟動臨牀試驗。2022年1月，我們宣佈取消我們針對Fabry病的研究性基因治療計劃AVR-RD-01。做出這一決定是出於幾個因素，包括新的臨牀數據顯示，在該公司治療法布里病的AVR-RD-01第二階段臨牀試驗中，最近服用的五名患者的植入模式不同，我們稱之為FAB-GT臨牀試驗。由於被剝奪資格，該公司已經停止了其第二階段FAB-GT臨牀試驗，並將專注於其其他流水線計劃。

自2015年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、獲取或發現候選產品並保護相關知識產權、為我們的計劃開展發現、研究和開發活動以及規劃潛在的商業化。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，主要通過私募我們的證券和公開發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們通過出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元；通過我們的首次公開募股和後續發行出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元(扣除佣金和支出)；通過市場交易(ATM)機制出售普通股獲得的現金收益總額為2350萬美元。

此外，我們還出現了嚴重的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品和計劃的成功開發和最終商業化。這些年我們的淨虧損分別為1.191億美元和1.197億美元

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告一段落2021年12月31日 和 2020，分別為。自.起2021年12月31日，我們有一個累積的赤字為$383.5 百萬美元。我們預計至少在未來幾年內，隨着我們將當前和未來的候選產品從發現階段推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管部門對我們候選產品的批准，我們將繼續產生鉅額費用。OUR管道由五個人組成研究性基因療法，二其中一些目前正在臨牀開發中。因此，這些項目的進一步發展將需要我們花費大量資源來提拔這些候選人。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。我們還可能產生與許可內或獲取其他候選產品相關的費用。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過外部來源的收益為我們的運營提供資金，其中大部分收益將來自出售股權，包括我們後續產品的淨收益和出售我們的“普通股”在市場上“設施，或自動櫃員機設施，以及我們的貸款和擔保協議或定期貸款協議的收益，與貸款人或貸款人，以及硅谷銀行，作為貸款人的行政代理和抵押品代理，或代理。我們還可能尋求從外部來源獲得更多資金，包括擴大或加入新的借款安排；從澳大利亞政府獲得研發獎勵；以及我們未來可能就我們的一個或多個項目達成合作協議。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2021年12月31日，我們擁有1.896億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。請參閲“流動性和資本資源。“要為我們超出這一點的運營提供資金，我們將需要籌集額外資本，這一點無法得到保證。

我們的綜合運營結果的組成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與發現和開發我們的候選產品相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括：

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我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。

我們對候選產品的直接研發費用按計劃進行跟蹤，主要包括外部成本，如支付給外部顧問、CRO、CMO和中心實驗室的費用，這些費用與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動有關。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用。我們不會將員工成本或設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

下表彙總了我們與候選產品相關的研發費用(單位：千)：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們繼續推進候選產品的開發，我們增加了人員成本，包括基於股票的薪酬、承包商成本和設施成本。我們還預計向與我們簽訂許可協議以獲得我們候選產品權利的第三方支付與里程碑和特許權使用費相關的額外費用。

我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，也無法知道我們的任何候選產品何時可能開始大量現金淨流入。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他產品。與我們的臨牀前和臨牀開發候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金、相關福利、旅費和股票補償費用。一般和行政費用還包括法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，與上市公司相關的會計、審計、法律、合規、董事和高管保險成本以及投資者和公關費用將繼續增加。我們預計這些服務的額外成本將大幅增加我們的一般和行政費用。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的支出，工資和其他商業化相關費用將會增加。

其他(費用)收入，淨額

其他(費用)收入，淨額主要包括我們的現金和現金等價物賺取的利息收入、外幣變動以及與我們的定期貸款協議相關的利息支出。

綜合經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們的綜合運營結果(單位：千)：

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研究和開發費用

在截至2021年12月31日的一年中，研究和開發費用從截至2020年12月31日的約8720萬美元減少到8310萬美元，減少了410萬美元。這一減少歸因於2020年發生的910萬美元的非經常性許可費，其中包括與一次性預付費用相關的800萬美元支出，作為亨特綜合徵計劃許可內的對價支付的費用，非現金股票薪酬減少120萬美元，以及其他費用減少50萬美元。這些減少額被與人事有關的費用增加670萬美元部分抵消。

一般和行政費用

在截至2021年12月31日的一年中，一般和行政費用增加了270萬美元，從截至2020年12月31日的3300萬美元增加到3570萬美元。這一增長歸因於a非現金股票薪酬增加420萬美元，與人員有關的費用增加150萬美元，但因主要與設施費用、專業費用和法律費用有關的其他費用減少300萬美元而部分抵消。

其他(費用)收入，淨額

截至2021年12月31日的一年，其他(支出)收入淨額為30萬美元，而截至2020年12月31日的一年，其他收入淨額為50萬美元。這一變化主要是由於與2021年簽訂的定期貸款協議相關的利息收入減少60萬美元和利息支出減少20萬美元所致。

流動性與資本資源

自成立以來，我們沒有產生任何收入，並因我們的運營而產生了重大的運營虧損和負現金流。到目前為止，我們的運營資金主要來自通過首次公開募股(IPO)出售優先股和普通股的收益，我們通過後續發行和我們的自動取款機設施以及通過我們的定期貸款協議。截至2021年12月31日，我們從出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元，來自通過IPO和後續公開發行出售普通股；通過ATM融資出售普通股獲得的毛收入為2350萬美元；根據定期貸款協議，我們提取了1500萬美元的定期貸款。

2019年7月1日，我們向美國證券交易委員會或2019年7月貨架提交了S-3表格的貨架登記聲明，其中包括我們發售、發行和出售總計2.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，以規定我們不時在2019年7月貨架下的ATM產品中提供、發行和銷售高達5,000萬美元的普通股。2019年7月10日，美國證券交易委員會宣佈2019年7月上架生效。

2019年12月20日，我們向美國證券交易委員會或2019年12月提交了S-3表格擱置登記聲明，其中包括我們發售、發行和出售總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。2019年12月架於2020年1月14日被美國證券交易委員會宣佈生效。

2019年7月，我們完成了2019年7月的承銷公開發行，即2019年7月的後續發行，公開發行價為每股18.50美元，發行了7,475,000股我們的普通股，其中包括975,000股我們的普通股，這是因為承銷商充分行使了以公開發行價購買額外股份的選擇權，減去承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為1.295億美元。

2020年2月，我們完成了承銷的公開發行，或2020年2月的後續發行，在2019年12月的貨架下，我們的普通股為4,350,000股，公開發行價為每股23.00美元，減去承銷折扣和佣金。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為9360萬美元。

2020年6月，我們在ATM融資機制下出售了總計384,140股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為810萬美元。 

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在……裏面2020年11月，我們完成承銷的公開募股，或2020年11月的後續發行，5,000,000股我們的普通股，公開發行價為每股15.00美元, 減少承保折扣和佣金。淨收益增加到我們從2020年11月起-在……上面發行，扣除承銷折扣和佣金以及應支付的其他發售費用後我們，是70美元220萬.  

2021年5月，我們在ATM融資機制下出售了總計1,829,268股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為1,450萬美元。截至2021年12月31日，約有2650萬美元的普通股可根據自動櫃員機機制在未來發行。

在2021年11月2日，也就是截止日期，我們簽訂了定期貸款協議。定期貸款協議規定：(I)於截止日期，截至2023年10月31日止可用定期貸款本金總額為3,000,000美元；(Ii)於提取時間或里程碑融資前達到若干監管或臨牀里程碑時，可於2023年10月31日前額外提供2,000,000美元的額外定期貸款安排；及(Iii)可應吾等的要求及代理人及貸款人的批准，或合共提供定期貸款，額外提供1,500萬美元的酌情定期貸款安排。我們在成交日提取了1500萬美元的定期貸款。一個由於我們的Fabry病計劃被剝奪了方向，我們不再能夠根據定期貸款協議的條款提取2000萬美元的里程碑資金。貸款償還時間表規定，在2024年11月1日之前只支付利息，然後連續按月支付本金和利息。每筆定期貸款的所有未付本金以及應計和未付利息將於2026年10月1日到期並全額支付。

截至2021年12月31日，我們擁有1.896億美元的現金和現金等價物。超過即時需求的現金主要是為了流動資金和保本進行投資。我們相信，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2024年第一季度的運營費用和資本支出需求提供資金。

現金流

下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：

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經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了9800萬美元的現金和現金等價物，這是由於我們的淨虧損1.191億美元，部分抵消了由我們的運營資產和負債的變化提供的現金淨額130萬美元和非現金費用1980萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化提供的淨現金主要包括應計費用和其他流動負債增加210萬美元，其他資產減少40萬美元，以及應付賬款增加80萬美元，但預付費用和其他流動資產增加200萬美元部分抵消了這一增加。應計費用和其他流動負債增加的主要原因是應計補償和福利費用增加。

在截至2020年12月31日的年度內，經營活動使用了9880萬美元的現金和現金等價物，這是由於我們的淨虧損1.197億美元，部分抵消了由我們的運營資產和負債的變化提供的現金淨額420萬美元和非現金費用1670萬美元。在截至2020年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債的變化提供的淨現金主要包括應計費用和其他流動負債增加390萬美元，預付費用和其他流動資產減少110萬美元，其他資產減少10萬美元，但應付賬款減少90萬美元部分抵消了這一影響。應計費用和其他流動負債增加的主要原因是應計報酬和福利費用增加了340萬美元。

投資活動

截至2021年12月31日的一年，用於投資活動的淨現金為250萬美元，而截至2020年12月31日的一年為120萬美元。用於投資活動的現金增加的主要原因是購買財產和設備的增加。

融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為3040萬美元，而截至2020年12月31日的一年為1.726億美元。融資活動提供的現金減少主要是由於2021年通過我們的自動櫃員機融資籌集了1460萬美元的收益和2021年通過定期貸款協議籌集的1500萬美元，而2020年2月和2020年11月的後續發行總共籌集了1.641億美元的收益，2020年通過自動取款機融資的收益為810萬美元。

資金需求

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進我們的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗時。我們的支出也將增加，因為我們：