美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-33672

Palisade Bio公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 704-4900

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

非關聯公司持有的普通股的總市值根據納斯達克資本市場報告的登記人普通股在2021年6月30日的收盤價，登記人約為$39.2百萬美元。共享每位高管和董事以及可能被視為註冊人關聯公司的其他人持有的普通股ES已被排除在本次計算之外。為此目的確定附屬公司地位不一定是為其他目的而確定。

截至2022年3月16日，註冊人擁有18,233,479普通股，每股面值0.01美元，已發行。

以引用方式併入的文件

目錄表

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帕RT I

關於以下內容的特別説明前瞻性陳述

本年度報告採用Form 10-K格式，包括“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”，包含《1933年證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》所指的“前瞻性陳述”。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。其中一些因素以及其他因素在本年度報告的表格10-K中題為“風險因素”的第1A節以及本報告的其他部分得到了更充分的討論.

前瞻性陳述可能包括但不限於關於以下方面的陳述：

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“打算”、“應該”、“可能”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“項目”、“預測”、“潛在”以及旨在識別前瞻性陳述的類似表達來識別前瞻性陳述。不能保證前瞻性陳述中預期的任何事件都會發生，或者，如果發生了任何事件，它們將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生什麼影響。你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受第一部分第1A項風險因素和本年度報告其他部分所述的風險、不確定性、假設和其他因素的影響。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險和不確定因素可能會不時出現，我們無法預測所有可能對本年報所載前瞻性陳述產生影響的風險和不確定因素。這些陳述反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設的，受風險和不確定因素的影響。因此，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中表達的結果大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。

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此外，這些前瞻性陳述僅代表我們截至包含適用陳述的文件日期的估計和假設。除非法律要求，我們沒有義務更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新的信息或未來的事件或發展。因此，您不應該認為隨着時間的推移，我們的沉默意味着實際事件如這樣的前瞻性陳述。您應閲讀本10-K表格年度報告，以及我們之前提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明對上述文件中的所有前瞻性聲明進行限定。

風險因素摘要

我們面臨許多風險和不確定性，正如本年度報告Form 10-K在“風險因素”標題下更全面地描述的那樣。下面總結了其中一些風險和不確定性。下面的摘要並不包含可能對您很重要的所有信息，您應該閲讀此摘要以及“風險因素”中包含的對這些風險和不確定性的更詳細討論。

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第一部分

如本年度報告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本報告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或類似名稱指的是Palisade Bio，Inc.、特拉華州的一家公司及其子公司。此外，對“Seneca”和“Seneca Biophma，Inc.”的引用在合併完成前提交給註冊人。

第1項。公事。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化創新的口腔療法，這些療法針對與保護胃腸道(GI)的粘膜屏障破裂相關的嚴重疾病。我們的目標是在開發治療這些疾病的療法方面成為行業領先者，並改善此類疾病患者的生活。

於2021年4月27日，Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)根據由Seneca、Seneca的全資附屬公司Townsgate收購Sub 1，Inc.(“合併附屬公司”)及LBS之間於2020年12月16日訂立的合併協議及計劃的條款，完成其先前宣佈的與領先生物科學公司(“LBS”)的合併交易(“合併協議”)，據此Merge Sub與LBS合併並併入LBS，而LBS作為Seneca的全資附屬公司繼續存在(“合併”)。緊接在合併生效時間之前，LBS與合併子公司合併，LBS繼續作為倖存的公司存在。在完成合並的同時，該公司於2021年4月27日對其普通股進行了6股1股的反向股票拆分(“反向股票拆分”)。股東權益以及所附綜合財務報表中有關股份和每股金額的所有提法均已追溯調整，以反映所有列報期間的6股1股反向股票拆分。合併後，Seneca立即更名為“Palisade Bio，Inc.”。

我們的方法是基於這樣的發現，即腸道上皮屏障的破壞會導致消化酶從胃腸道泄漏，從而破壞組織並促進炎症，導致一系列急性和慢性疾病。

我們專注於開發一系列口服候選產品，用於治療由蛋白酶(腸酶)通過腸上皮屏障滲漏引起的疾病，包括手術併發症和炎症情況。下圖顯示了腸道上皮屏障受損導致的蛋白酶泄漏：

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健康與疾病中的腸道屏障

腸粘膜屏障在急性危重醫療條件和繁重的慢性疾病中都起着關鍵作用。腸道上皮構成腸道的內層，是一種高度調節的半滲透屏障，維持着微妙的平衡。它有助於促進營養吸收，同時也保護粘膜免受惡劣的腸道環境的影響，其內容包括腐蝕性分泌物、侵入性病原體、潛在有害的飲食抗原和蛋白酶。腸上皮需要適當的氧氣和血液來維持其完整性，並提供保護，防止可能損害粘膜屏障功能的損害事件。

多種事件可導致腸粘膜屏障的破壞，包括腹部外科手術中切開和機械操作引起的物理損傷、心血管手術期間長期低灌流(低血流量)和血流中斷導致的代謝損傷、身體對危及生命的感染的反應導致的病理損害、敗血癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合徵(MODS)和急性呼吸窘迫綜合徵，以及慢性炎症性疾病。如果受到損害，粘膜屏障可能會使蛋白酶泄漏到腸道組織中，破壞胃腸道，引發全身廣泛的病理。

在心血管手術中，為了修復心臟缺陷，外科醫生需要一個不流血、不動的手術區域。為了停止心臟和肺的運動，血液流動通過體外循環泵轉移，使血液、氧氣和營養物質在全身循環，而心臟和肺保持不動。體外循環泵通過轉移腸繫膜器官的血液，優先將血液引導到重要器官，如腦、心臟和肺。這種血液的轉移會導致長時間低血流量流入腸道，這可能會導致腸道上皮的損害。這啟動了一種稱為自體消化的疾病的病理機制，消化酶可能會滲入腸壁，最終進入淋巴和循環系統，導致局部組織損傷，引發炎症性級聯反應和異常的細胞信號，激活免疫細胞滲透，並導致腸道器官功能障礙。該公司認為，一些接受心血管手術的患者可能會延遲恢復正常的腸道功能，並可能受益於LB1148等有助於加速胃腸道功能恢復的治療藥物。

在胃腸道和腹部手術中，外科醫生處理、操縱並經常在腸道上切開，這可能會導致粘膜屏障的瘀傷、損傷和微小撕裂。這種組織創傷和損傷可能會損害器官粘膜，這是限制腸道內消化酶的屏障。這些消化酶的滲漏越過屏障可啟動自動消化，並加劇局部組織和器官的損害。因此，手術患者可能會延遲恢復正常的胃腸功能，腸道動力受損(腸梗阻)，並形成腸道疤痕組織(粘連)。這些併發症會延長康復時間，增加再次入院治療，並造成長期後果，增加疾病負擔。與CV患者類似，許多GI手術患者都會延遲恢復正常的腸道功能，該公司相信，LB1148等有助於加速GI功能恢復的治療性藥物可能會受益。

成人術後腸梗阻與腸功能恢復

接受GI或CV手術的患者通常會出現某種程度的GI功能障礙，或GI功能恢復延遲，表現為一過性腸動力停止或術後腸梗阻(POI)。腹部手術後三到五天，腸功能通常會恢復。然而，大約8.5%的腹部手術患者經歷了嚴重的POI，導致腸道功能延遲6天或更長時間。一些手術導致腸梗阻發生率超過20%。

長時間的POI是GI或CV手術的嚴重併發症，導致發病率增加、住院時間延長和費用增加。患者會經歷腹脹和嚴重的腹痛，並且隨着住院時間的延長，可能會增加醫院獲得性感染的風險。POI的機制可能是多因素的，涉及消化酶、神經系統(特別是自主神經系統和腸道神經系統)、炎症(肥大細胞炎症過程)、激素、神經肽、麻醉和麻醉。

患者在大手術後出院前需要達到的關鍵里程碑包括腸功能恢復、感染源控制和疼痛控制。目前的抗生素和止痛藥可以極大地幫助實現其中的兩個里程碑，但仍然需要治療藥物來幫助改善胃腸道功能的恢復。

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術後粘連

腹內粘連是在腹部內部形成的疤痕組織帶。纖維帶在兩個或多個未正常連接的器官和/或表面之間形成，導致表面變得粘連或結合在一起。因此，腹內粘連可能會扭曲、扭曲、拉動或壓縮腸道和腹部其他器官，導致症狀和併發症，如疼痛、腹脹、腸梗阻或堵塞。

腹部粘連很常見，通常在開腹或腹腔鏡術後發生。在開腹手術中，外科醫生做一個大的切口來打開腹部或骨盆，而在腹腔鏡手術中，外科醫生在腹部開一個小口，並插入特殊的工具來觀察、移除或修復器官和組織。在這些腹部手術中，粘連可能由各種機制引起。我們認為，由傷口、縫合、手術操作、出血和低灌流引起的損傷可導致消化酶的滲漏。我們認為，從腸道逸出的消化酶可能會對間皮細胞表面造成蛋白水解性損害。身體的反應是長出新的疤痕組織來修復損傷。當新的疤痕組織生長時，它可以用粘連將這些表面連接起來。據估計，在接受腹部或盆腔手術的患者中，高達93%的患者可能會發生術後腹內粘連。

雖然許多腹內粘連的患者沒有症狀，但很大一部分患者會發展成“粘連病”，一種症狀狀態，從各種慢性、高度痛苦的症狀，甚至危及生命的症狀。高達約6%至10%的病例需要後續醫療護理。腹部粘連是導致小腸梗阻的最常見原因，可導致腸道組織死亡、腹膜炎(一種腹膜感染)，在嚴重情況下可導致死亡。事實上，儘管粘連性腸梗阻是急診手術的第十大原因，但粘連性腸梗阻是美國急診手術死亡的首要原因之一。在女性中，腹部和骨盆的腹部粘連會壓迫、變形或阻塞生殖系統的某些部分，從而導致不孕。.

我們的主要候選產品LB1148

我們的主要候選治療藥物LB1148是一種具有良好特性的消化酶抑制劑氨甲環酸的口服液配方，旨在抑制消化酶活性，並在腸道應激期間保持腸道完整性，這些應激因素包括流向腸道的血液減少、感染或手術。同行評議的第三方研究出版物表明，消化酶從胃腸道滲漏會增加這些事件後胃腸道和器官功能障礙的發生率。

我們的LB1148產品線如下圖所示：

*LB1148在大中華區(不包括臺灣)的商業權已外包給Newsoara。

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我們最初正在開發LB1148，供有可能破壞腸粘膜屏障的大手術前的患者使用。正如2020年3月宣佈的那樣，LB1148在120名需要體外循環的冠狀動脈旁路移植和/或心臟瓣膜置換手術患者中的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的第二階段臨牀試驗已經完成。患者隨機接受LB1148或安慰劑聯合手術。試驗的主要終點是腸功能恢復的時間。次要終點包括重症監護病房(“ICU”)住院時間、住院時間、器官功能變化、炎症反應和血糖控制。LB1148使心血管手術後腸功能恢復正常的時間縮短了約30%(p

2021年7月20日，我們和我們的共同開發夥伴Newsoara宣佈了TOPLINE第二階段臨牀試驗數據，表明LB1148在促進擇期腸切除手術患者的腸功能恢復方面具有統計學意義(p=0.0008)。

試驗結果包括：

這項試驗的結果預計將在即將召開的以外科為重點的醫學會議上公佈。我們和Newsoara打算將LB1148推進到關鍵的3期臨牀試驗，以加速主要手術適應症的腸功能恢復。LB1148已獲得FDA的Fast Track稱號，用於減少腹部和盆腔手術後的粘連。

據報道，在接受腹部手術的患者中，粘連患病率>90%，這是導致嚴重併發症的重要原因，如小腸梗阻、不孕症、慢性腹痛、後續手術和其他疾病。2022年3月16日，我們在美國胃腸和內窺鏡外科醫生學會(SAGS)2022年年會上公佈了LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN(Profile-CN)研究的彙集分析數據。綜合分析的結果顯示，在第二次後續手術中，安慰劑組有8/9(89%)的受試者有粘連，而LB1148組有2/8(25%)的受試者有粘連，相對風險降低了72%(p=0.0152)。LB1148組和安慰劑組的平均總粘連評分分別為1.00(8/8)和14.3%(129/9)，相對風險降低93%(p=0.0162)。我們認為，與安慰劑相比，術後腹內粘連發生率的降低以及粘連程度和嚴重程度的減少為LB1148減少手術後粘連的臨牀意義提供了初步證據。

我們目前還在進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照、概念驗證的LB1148第二階段臨牀試驗，對象是在美國接受擇期腸切除手術的患者。這項試驗還將評估接受LB1148治療的患者是否經歷了較少的術後腹內粘連和術後較快的腸功能恢復。

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LB1148含有廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑氨甲環酸 acid (“TXA”),並配製成口服(或腸內)給藥的水溶液。除TXA外，獲得專利的LB1148配方還含有聚乙二醇、碳水化合物和電解質。LB1148的成分以乾粉的形式提供，用於在給藥前在水中重建。這種重建可以在藥房(由藥劑師)或在門診環境中(由病人)進行。

LB1148的潛力依賴於其作為口服液體組合物的配方，該組合物旨在阻止腸粘膜屏障破壞的下游影響。我們不知道市場上有任何其他批准的含TXA的口服液體組合物適合這種給藥。

我們相信，LB1148如果成功開發和批准，可能有能力成為與胃腸道屏障功能障礙相關的廣泛急性和慢性疾病的標準護理。

含有TXA活性成分的第三方產品以前的監管歷史

LB1148中的有效成分TXA已經在人體臨牀試驗和數萬名患者中進行了評估。40多年來經批准的TXA產品的上市後數據也支持這些觀察結果。研究和監管機構表明，儘管TXA的應用可能會增加血栓形成和罕見的超敏反應的風險，但總體上可能是安全的和耐受性良好的。TXA是一種非處方藥，在包括英國、日本和瑞典在內的多個國家用於治療月經過多。

減少與術後腸功能延遲恢復相關的急性併發症

來自臨牀前和臨牀研究的初步數據提供了科學證據，表明LB1148可以保護粘膜屏障，中和消化酶滲漏，促進手術後腸功能的恢復。

通過潛在地加速腸道功能的恢復，從而減少手術患者的住院時間，我們相信LB1148可能能夠改善患者的預後，降低醫療保健成本，並增加提供者的運營利潤率。此外，我們認為，這些好處可能延伸到接受胃腸道/腹部和心血管手術的患者，加速腸道恢復和恢復正常餵養，以改善長期結果。

減少術後腹盆腔粘連及相關的遠期併發症

來自臨牀前和臨牀研究的數據表明，LB1148給藥可以預防手術患者術後粘連。術後粘連對患者和醫院來説都是昂貴的。術後粘連是女性繼發性不孕的頭號原因；是最常見的腸梗阻原因，佔病例的75%；是緊急手術的第十位最常見的原因。他們也佔美國每年約80%的緊急手術死亡和40多萬例粘連鬆解手術。

通過預防或最大限度地減少腹部和盆腔手術患者的粘連，我們相信LB1148可以將眾多的醫療併發症降至最低，並減少對額外手術或其他治療的需求，使患者和提供者都受益。

LB1148的臨牀研究進展

已完成的臨牀試驗

心血管外科第一階段，LBS-IST-CVS-101

LBS-IST-CVS-101是一項由研究人員贊助的單盲試驗，在臺灣臺北市進行，由當地倫理委員會監督。這項試驗研究了LB1148-Z(一種早期的TXA配方，其無效成分與我們目前的LB1148配方不同)改善心臟直視手術後患者全身炎症反應綜合徵的可能性。這項臨牀試驗納入了49名患者。28例患者接受LB1148-Z治療，17例為對照組。

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這項試驗的主要終點是死亡率、發病率(從肝和腎功能評估)、住院和ICU住院時間。雖然差異無統計學意義，但與對照組相比，LB1148-Z治療組患者平均少住院0.6天，少住ICU 1.0天。統計學意義是分析師確定數據中的結果不能僅憑偶然解釋。統計假設檢驗是分析師做出這一決定的方法。這個測試提供了一個p值，它是觀察到與數據中的結果一樣極端的結果的概率，假設結果確實是由於偶然。P值為0.05或更低通常被認為具有統計學意義。

這項試驗的次要終點是炎症(通過白細胞計數(WBC)進行評估)、心輸出量和胰酶活性。LB1148-Z治療組第2天平均WBC計數為11.2±3.4×109/L，對照組13.6±3.6×109/L(p=0.02)。LB1148組較術後基線的絕對減少程度也顯著降低，為1.8±4.9×109/在第2天，而WBC計數(炎症的一個指標)在安慰劑組繼續增加2.0±2.9×109/L (p=0.01).

這項試驗的安全性評估表明，LB1148-Z似乎在這一敏感的外科人羣中耐受性良好。沒有LB1148相關的死亡或治療中斷。在這項臨牀試驗中，唯一的患者死亡是在安慰劑組。不良事件(“不良反應”)的發生率在治療組之間相似；LB1148組為52%，安慰劑組為56%。最常見的不良反應是口渴和腹脹。LB1148治療組的腹脹發生率(32%)高於安慰劑組(11%)。在實驗室測量中，治療組之間沒有統計學上的顯著差異。

這項試驗的結果表明，LB1148-Z似乎已被耐受，安全性評估顯示，與安慰劑組相比，沒有顯著差異。在監管方面，這些數據可能被用來支持LB1148在手術患者中的安全性，作為最終向FDA提交的NDA的一部分。

心血管外科第二階段，LBS-IST-CVS-201

LBS-IST-CVS-201是一項第二階段、單部位、隨機、雙盲、安慰劑對照、研究人員贊助的臨牀試驗，在臺灣臺北市的一家心臟中心進行，在當地倫理委員會的監督下，招募了120名患者。本次審判於2019年9月完成。這項試驗評估了接受冠狀動脈旁路移植和/或心臟瓣膜置換手術的需要體外循環的患者的腸道功能恢復情況。

患者按1：1的比例在兩個治療組之間隨機分配：LB1148或安慰劑。每個患者在手術的同時通過NG/OG管注射第一劑，然後在手術後第二天和第三天接受第二次和第三次注射。對患者進行為期30天的隨訪觀察。這項臨牀試驗的主要終點是改善手術後恢復正常的腸道功能。根據從手術結束到術後第一次排便的時間來衡量腸功能恢復正常的時間。次要終點包括ICU住院時間、住院時間、器官功能、炎症反應、血糖控制和死亡率。

總的來説，LB1148的治療耐受性良好。治療組之間的AES相似，對受試者人羣來説並不是意外的。發起人-調查員認為報告的不良反應或嚴重不良反應(“SAE”)均與藥物有關。除了心源性休克導致安慰劑組一名患者死亡外，幾乎所有的SAE都在沒有持久後果的情況下消失。

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如下圖所示，與安慰劑治療組相比，LB1148治療組在恢復正常排便功能的中位數時間上有約30%的顯著改善(p

這項試驗的主要數據顯示，接受LB1148治療的患者在ICU的平均住院時間比服用安慰劑的患者少1.0天，平均住院時間比服用安慰劑的患者少1.1天。雖然這些差異沒有達到統計學意義，因為這項研究沒有統計學上的力量這樣做，但我們相信它們可能證明瞭在我們正在進行的和計劃中的LB1148外科適應症臨牀試驗中繼續納入和評估住院時間的好處。

GI手術階段1，LBS-IST-POI-101

LBS-IST-POI-101是一項第一階段、單站點、開放標籤、由研究人員贊助的試驗，在美國一家醫院招募了11名患者，並對10名患者進行了評估。這項試驗評估了LB1148在擇期腸切除受試者中的安全性和初步療效。

患者在腸切除手術前2至12小時接受分次劑量的700毫升LB1148。GI功能(術後放置NG管的必要性，術後嘔吐，首次排氣時間和排便時間，液體和固體飲食的耐受時間)在每個住院日到出院或第14天(以先到者為準)進行評估。測量住院時間(寫出出院命令的時間)，並在第30天進行安全隨訪。

總的來説，LB1148的治療耐受性良好。對於患者羣體來説，動脈粥樣硬化並不是意想不到的。贊助商-調查員認為所報告的不良反應或不良反應均與毒品有關。除了導致安慰劑組患者死亡的心源性休克外，幾乎所有的SAE都在沒有持久後果的情況下得到緩解。

在這項臨牀試驗中，接受LB1148治療的患者手術後首次排便的平均時間為2.43天，比第三方臨牀試驗中接受安慰劑治療的患者的平均時間4.70天短2.27天。®，它招募了類似的選擇性腸切除手術患者羣體。雖然這是一項只包含一支單臂(LB1148)的開放標籤研究，只有少量患者，但在這項臨牀試驗中，患者手術後首次排便的平均時間比用於監管批准Enteregg的關鍵試驗的患者要好。®(腸功能恢復快17小時，住院時間縮短7小時)。

入院時，患者通常根據與預期幾何平均住院時間(GMLOS)相關的計費代碼入院。GMLOS源自數十萬名入境者，正如標題所示，它代表了預期的平均逗留時間。在這項臨牀試驗中，使用LB1148治療的患者的實際住院時間與預期的GMLOS進行了比較。LB1148治療的患者在統計學上顯著縮短

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住院時間，根據入院時的賬單代碼與預期住院時間進行比較，如下圖所示。

此外，接受LB1148治療的患者的住院時間平均改善了1.3天，這與之前報道的Enterig臨牀試驗的住院時間改善情況相比是有利的®在0.3天到0.7天之間。

入選的11名患者中有3名接受了後續手術。對於其中兩名患者，在後續手術時，患者沒有發生腹內粘連。第三名患者的後續手術是在術後14天的緊急情況下由一名沒有作為研究人員參與臨牀試驗的外科醫生進行的，因此粘連的程度和嚴重程度沒有得到正式評估。雖然沒有提供對粘連的官方評估，但手術筆記沒有描述手術過程中的任何粘連。

雖然這些只是少數患者的早期數據，但我們相信這些數據可能會支持我們正在進行的第二階段臨牀試驗，以評估LB1148對腸功能恢復、住院時間和術後腹內粘連的影響。

GI外科階段2，LBS-POI-201-CN(Profile-CN)

LBS-POI-201-CN是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的概念驗證LB1148第二階段研究，由我們的共同開發夥伴Newsoara在中華人民共和國進行。這項研究評估了120名受試者。受試者被隨機分成兩組(LB1148或安慰劑)，比例為1：1。受試者按以下分層：(1)手術方法(微創或開腹)，以及(2)是否有計劃的造口。受試者接受分次口服劑量的LB1148或安慰劑：手術前6-10小時口服350毫升，手術前2-6小時口服350毫升。根據研究方案，所有部位的圍手術期護理均標準化。主要結果是腸功能恢復，測量從手術結束到口服食物耐受性和大便排出的時間(GI-2)。

對於LB1148組，接受LB1148治療的受試者達到主要腸功能恢復終點的中位時間為2.77天，接受安慰劑治療的受試者為3.83天。兩組之間的中位時間差為25.5小時，即從LB1148組到GI-2事件的中位時間比安慰劑組少25小時(風險比=1.886；p=0.0008)。

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兩組之間的差異在第三個四分位數(第75個百分位數)處增加，LB1148(3.4天)顯示與安慰劑(4.9天)相比，腸功能恢復時間縮短1.5天。

在這項試驗中，LB1148似乎耐受性良好。最常見的不良反應是發熱、噁心、低蛋白血癥、嘔吐、腹脹、便祕、腹痛、腹瀉、低血糖、咳痰、咳嗽、低血壓和貧血。在LB1148組和安慰劑組之間，不良事件的分佈沒有顯著差異。共有13名受試者發生嚴重不良事件(SAE)，其中LB1148組5人(7.8%)，安慰劑組8人(12.7%)。在試驗中沒有發生與藥物相關的SAE，也沒有發生導致受試者停藥或退出試驗的不良事件。

對於特別感興趣的不良反應，LB1148組有3例(4.7%)POI，安慰劑組有2例(3.2%)。LB1148組無一例發生術後併發症，而LB1148組有5例(7.9%)出現術後併發症

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安慰劑組。沒有受試者發生靜脈血栓事件。總體而言，AEs在各組之間是平衡的，AEs的類型或嚴重性沒有明顯的趨勢。

綜上所述，我們認為這些數據表明LB1148可能會以良好的安全性和耐受性加速GI手術後GI功能的恢復時間。我們相信這些數據為繼續進行關鍵研究以恢復腸功能指徵奠定了基礎。

LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN術後腹內粘連的彙總分析

據報道，在接受腹部手術的患者中，粘連的患病率>90%，這是導致嚴重併發症的重要因素，如腸梗阻、發病率、後續手術中的經濟成本、不孕症和慢性腹痛。傳統上，粘連的形成被認為是手術過程中組織擾動區域附近細胞因子、生長因子、細胞黏附分子和其他因素相互作用的結果。最近的證據表明，腸損傷會導致腸粘膜屏障的破壞，從而導致消化酶移位到腸道組織和內臟腔內。這些消化酶對內臟間皮表面造成蛋白分解損傷，觸發粘連形成，作為修復受損組織表面的修復過程的一部分。

LBS-IST-POI-101和LBS-POI-201-CN研究評估了LB1148減少腹部手術受試者粘連形成的有效性。LBS-IST-POI-101研究是一項第1階段、單中心、開放標籤的研究，納入了11名接受胃腸道手術的受試者。LBS-POI-201-CN研究是一項第2階段的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估LB1148對接受擇期腸切除(PROFILE)的受試者胃腸功能恢復的作用。在這兩項試驗中，對於那些進行了第二次手術的受試者，在第一次手術關閉時和第二次手術開始時對粘連進行了量化。

共有3/11名LBS-IST-POI-101和14/120名LBS-POI-201-CN的受試者接受了第二次手術，評估了粘連的形成。在這兩項研究中，研究藥物在手術前作為腸道準備的一部分被給予。這兩個試驗的數據被彙集在一起，比較了服用LB1148或安慰劑的受試者粘連的發生率、程度和嚴重程度。在第二次手術中，外科醫生對粘連進行分級(範圍和嚴重程度)。

綜合分析的結果顯示，服用安慰劑的受試者中有8/9(89%)有一種或多種粘連。在接受LB1148治療的受試者中，2/8(25%)的患者在第二次手術中觀察到粘連，相對風險降低了72%(P值0.0152)。

LB1148組和安慰劑組二次手術患者的平均粘連程度和嚴重程度評分分別為1.0(±0.672)和14.3 1.0(±9.19)，程度和嚴重程度評分降低了93%(P=0.0162)。

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儘管這項分析涵蓋了兩項研究的少量受試者，但與安慰劑相比，手術後腹部粘連的較低發生率以及粘連程度和嚴重程度的減少提供了我們認為是LB1148潛在臨牀減少手術後粘連的初步證據。安慰劑和藥物之間的總體手術操作類型是相似的，反映了腹部手術中微創技術的日益增長的趨勢。

正在進行的臨牀試驗

GI手術階段2，LBS-POI-201-US(Profile-US)

LBS-POI-201-US是一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照、適應性設計、概念驗證的LB1148在接受腸道切除患者中的第二階段研究。這項研究目前正在美國招募患者，以評估LB1148與安慰劑相比的術前劑量，目的是建立LB1148用於治療POI和預防擇期腸切除患者腹內粘連的有效性、安全性和耐受性的初步證據。最初的研究設計與LBS-POI-201-CN幾乎相同，主要終點是腸功能的恢復，測量的時間是從手術結束到口服食物耐受性和大便排出(GI-2)。來自LBS-POI-201-CN的數據顯示，LB1148在美國和中國的GI功能恢復時間方面有統計上的顯著加快，並且LB1148正在進行關於GI功能恢復的關鍵研究，美國的Profile-US研究進行了修改，以減少腹內粘連為主要終點。此外，對研究設計進行了修改，以確保充分納入接受粘連評估的患者，以便為粘連適應症的關鍵研究的統計設計提供信息。試驗中的招募正在進行中，預計有多達200名患者。

所有隨機患者被分成兩個治療組(LB1148或安慰劑)，按手術方法(微創技術或開腹手術)1：1分層。所有即將入選的患者預計都將進行有計劃的重複腹部手術(吻合口拆除)，預計將參與研究，直到重複腹部手術和腹內粘連評估完成。對於計劃中的第二次手術，探索性終點包括醫生使用第一次和第二次手術中記錄的評估工作表記錄的可見腹內粘連的範圍和嚴重程度的值，以及醫生對可見的腹內粘連對腸功能和疼痛的臨牀後果的評估。

患者在手術前2至10小時內分次注射700毫升LB1148(或安慰劑)。主要終點是腹內粘連程度和嚴重程度較基線的變化。次要終點包括腹內粘連的發生率、達到GI-2的時間、住院時間、達到GI-3的時間(耐受固體食物和首次排氣或首次排便的時間)、POI(如果存在)消失的時間，以及在有或沒有計劃造口的擇期腸道手術後，胃腸道功能障礙的一個或多個常見成分的消失或出現的適當時間。

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計劃的臨牀試驗-加速腹部手術後胃腸道功能恢復的全球第三階段，PBI-POI-301

我們未來的臨牀開發計劃包括LB1148的第三階段臨牀研究，作為一種治療方法，以加速接受胃腸道手術的患者的胃腸道功能恢復。在2022年下半年，我們計劃啟動一項全球第三階段、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀研究，以評估LB1148在400-600名接受計劃中腸道切除的受試者的安全性和有效性。所有受試者將分別在手術前6-10小時和2-6小時口服700毫升LB1148或安慰劑，口服劑量為350毫升。然後，受試者將接受手術。主要目標是比較胃腸道GI-2的時間，定義為從手術結束到手術後上消化道(固體食物耐受性)和下消化道(第一次排便)恢復的時間。次要措施將包括安全性、排便措施和住院時間。這項研究旨在作為一項驗證性試驗，以提供證據證明LB1148在加速接受腹部手術的受試者的腸功能恢復時間方面是安全有效的。這項研究的人羣包括計劃通過微創技術或剖腹手術接受計劃(非急診)腸切除的成年患者。這包括為任何選定的適應症而施行小腸、結腸或直腸切除術的任何受試者。排除標準包括可能使受試者面臨風險的潛在條件(即禁止使用TXA治療)，或者包括可能使安全性或有效性分析難以解釋的條件。個別受試者的術後隨訪時間約為術後90天。

LB1148的監管考慮因素

LB1148已被FDA授予快速通道稱號，用於減少腹部和盆腔手術後的粘連。此外，LB1148還獲得了FDA的Fast Track指定，用於治療術後胃腸道功能障礙(可能表現為餵養不耐受、腸梗阻、壞死性小腸結腸炎等)。接受先天性心臟病修復手術的兒童患者與腸道低灌注性損傷相關。LB1148最終藥物產品含有聚乙二醇3350(“聚乙二醇3350”)。在某些情況下，在不同的國家和不同的監管機構之間，聚乙二醇可能被作為非活性成分、醫療器械或活性成分進行監管。我們認為，LB1148中的聚乙二醇酯被歸類為活性成分存在歧義和風險。從我們與包括FDA在內的監管機構關於我們開發LB1148的溝通中，仍然存在以下不確定性：(1)監管機構是否會將LB1148歸類為固定組合藥物產品，以及(2)例如FDA的固定組合藥物產品法規對評估每個活性藥物成分對整體治療效果的單獨貢獻的後果。如果聚乙二醇被認為是一種有效成分，那麼它的處理和任何監管要求可能會因監管機構而異。如果LB1148被認為是固定組合藥物產品，那麼這可能會影響所需臨牀試驗的設計和總數，以及對非臨牀研究的額外要求。儘管我們正在進行LB1148作為單一活性成分藥物產品的第三階段試驗，但我們可能需要進行額外的試驗，這可能包括使用析因設計，以及非臨牀研究，例如，, FDA(1)得出結論，聚乙二醇是LB1148中的活性成分，(2)不願提供豁免，不符合其固定組合藥物產品法規/要求。重要的是要注意，在胃腸道手術前，大多數患者都要進行機械腸道準備。傳統上，腸道準備的標準護理包括聚乙二醇酯。因此，包括臨牀試驗的治療臂可能是不切實際的，因為它不允許標準的含有聚乙二醇的腸道準備。因此，我們認為在胃腸外科研究中排除使用聚乙二醇作為機械性腸道準備的一部分是不切實際的、不可行的，而且最終是不道德的。

LB1148的臨牀前研究

血栓素A安全研究

與過去幾十年來在人類中的廣泛使用一致，LB1148中的有效成分TXA在臨牀前毒理學研究中顯示出廣泛的安全裕度。

例如，據報道，在加拿大關於Cyklokapron(TXA的商標名稱)的專著中，對TXA的急性毒性進行了多個時間點(24小時、48小時、7天)的分析，在幾種動物模型(小鼠、大鼠、兔和狗)上，在靜脈注射、腹腔注射(“IP”)、皮下和口服給藥之後，對TXA的急性毒性進行了分析。所有研究物種的致死口服劑量均超過5-10g/kg體重，其IVLD50約為1-1.5g/kg體重。

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老鼠，老鼠和狗。在6個亞急性毒性研究中，每天給大鼠(1-5g/kg，連續10周)和狗(100-500 mg/kg，連續4個月)，對狗(20-500 mg/kg，連續1個月，1g/kg，連續3天)和對兔(60-180 mg/kg靜脈注射，連續13天)和對大鼠(0-1000 mg/kg，連續2周)口服TXA。劑量相關的嘔吐、大便稀疏或腹瀉，以及體重增加減少是口服和IP研究中主要的藥物誘導結果。

LB1148在POI和腹內粘連動物模型中的應用

許多臨牀前研究評估了LB1148在治療POI和腹內粘連方面的使用。總之，我們認為這些臨牀前研究支持這樣的假設，即LB1148可以改善術後GI功能，防止與腔內消化酶泄漏有關的組織損傷，並減少術後粘連。詳細描述了評估LB1148的關鍵支持性研究。

LB1148腸內注射減少術後腹內粘連

這項研究測試了在外科粘連的大鼠模型中，腸內注射LB1148是否優於腸內注射。共20只大鼠(n=10/組)隨機分為腸內給藥組和LB1148腸內給藥組。腸內治療在腹部手術前兩小時口服。這一時機被利用是因為它與MAN手術前的術前口服給藥平行。

剖腹手術後，用乳膠手套輕輕摩擦腸道10次，建立乳膠手套誘導的粘連模型。在術後第28天，對術後腹內粘連的數量和嚴重程度進行量化。每個粘連的嚴重程度(大小)從0到4分，其中4分是最嚴重的。

所有動物都康復了，沒有任何後果。如下圖所示，手術前接受LB1148腸內注射的患者粘連數量顯著減少(p

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此外，在手術前接受LB1148腸內注射的那組患者的粘連嚴重程度(大小)顯著降低(p

這些結果表明，在手術誘導的腹部粘連模型中，一次LB1148腸內給藥足以減少粘連的數量和嚴重程度(大小)。

腸內注射LB1148可促進腸功能恢復並減少腹內粘連

胰腺消化酶的泄漏穿過受損的胃腸道粘膜屏障可能會導致局部和遠程損傷。這項研究驗證了這樣一種假設，即如果預防性使用LB1148，腸內給藥可以改善胃腸道功能的早期恢復，並減少術後腹內粘連。

16只大鼠(n=8只/組)在模擬人類相同手術的小腸切除吻合術模型前2小時給予LB1148或賦形劑。建立了一釐米長的腸切除和一期吻合。連續5天每天監測口腔攝入量、糞便排出量、用水量和發病率。

所有動物均痊癒出院，除1只用藥物治療的對照組出現吻合口漏、腹膜炎和死亡外，其餘均未出現任何後果。根據食物消耗量和腸道恢復(以排泄量衡量，如下圖所示)，口服LB1148可顯著改善術後胃腸功能。

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此外，口服LB1148顯著改善了術後用水量和發病率得分(以活動水平衡量，如下圖所示)。

綜上所述，這些數據表明，根據食物和水的消耗、排泄量和一般活動的衡量，LB1148術前治療顯示出均勻的和統計上增強的腸功能恢復。值得注意的是，在術後第1天，腸功能和發病率存在差異，這表明腸切除後功能恢復較早。

LB1148給藥後粘連數目明顯減少(p

綜上所述，這些結果表明，LB1148顯著促進了這種開放腸道手術模型的早期GI恢復，並顯著減少了腹內粘連的數量。

LB1148在腸繫膜低灌注動物模型中的應用

許多臨牀前研究已經評估了腸內注射LB1148對休克/低灌流和缺血模型中粘膜屏障完整性和功能的影響。總的來説，這些臨牀前研究支持這樣的假設，即LB1148可以保護胃腸道免受休克的破壞性後果，包括低灌流引起的休克。這些觀察結果強調了LB1148在可能影響粘膜屏障的大手術中的潛在用途。詳細描述了評估LB1148的關鍵支持性研究：

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LB1148減輕大鼠腸低灌注模型的腸損傷

本研究的目的是評價LB1148在大鼠腸低灌流模型中保護粘膜屏障完整性和減少組織損傷的作用。LB1148或對照組在腸低灌流損傷前2小時口服。腸損傷是通過阻斷腸繫膜上動脈30分鐘開始的。在低灌注期後，恢復兩小時的灌注，然後進行屍檢。對未受損和受損的腸道絨毛的數量和百分比進行量化。

如下圖所示，完整絨毛的百分比顯著高於對照組(p

LB1148處理的絨毛和對照處理的絨毛具有代表性的組織學顯微圖像如下：

這些數據表明，LB1148保留了粘膜屏障，減少了失血性休克後絨毛頂端的損傷。

我們正在研究PB101的補充策略，用於治療與炎症性腸病(“IBD”)相關的半急性發作。PB101是一種重組生物蛋白，是一種廣譜的消化酶抑制劑。這種蛋白質在腸道中穩定，對小腸和大腸中的多種蛋白酶具有活性。PB101是一項臨牀前開發計劃，用於誘導經歷活躍發作的IBD患者的緩解。我們正在為未來的臨牀研究開發一種專有的PB101配方，不能預測我們何時可以向FDA提交這一適應症的IND。

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半活動性慢性疾病：炎症性腸病

IBD包括兩種主要疾病，克羅恩病(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)。這些情況的一個特點是胃腸道的慢性炎症，可能會導致長期的損害。因此，黏膜屏障的完整性喪失在IBD病理中起着核心作用。

CD和UC也有不同的特點。首先，CD可以影響胃腸道的任何部分，儘管它經常發生在小腸(迴腸)的末端，而UC發生在大腸(結腸)和直腸。其次，CD中的受損區域出現在健康組織區域旁邊的斑塊中，但在UC中它們是連續的，通常從直腸開始，並進一步延伸到結腸。第三，CD中的炎症可穿透CD的多層胃腸壁，而UC中的炎症通常僅見於結腸壁的最內層。

IBD的症狀因人而異，可能會隨着時間的推移而變化。CD和UC最常見的症狀是頻繁或緊急的大便，腹瀉，便血，腹痛，噁心和嘔吐，以及體重減輕。IBD是一種慢性疾病，因此大多數患者在一生中都會斷斷續續地出現症狀。幾乎沒有症狀的時期被稱為緩解期，可以持續幾個月到幾年。

出現症狀或再次出現症狀的時期稱為復發或紅斑。症狀發作可以持續幾周到幾個月，可能包括最初診斷時出現的相同或不同類型的消化問題。耀斑期間的典型症狀包括腹瀉、頻繁排便、腹痛、噁心和嘔吐以及體重減輕。

當前的治療方法

目前IBD的治療包括藥物治療和手術治療。藥物旨在減少炎症，一些藥物用於治療炎症，另一些藥物用於在症狀消失後延長緩解時間。這些藥物包括氨基水楊酸酯、皮質類固醇、免疫調節劑、生物藥物和抗生素。手術通常是為藥物無效(或不再有效)的患者保留的。高達75%的CD患者最終將需要做手術。

CD和UC仍然是慢性炎症性疾病，醫學上無法治癒。

蛋白酶活性與IBD

蛋白水解酶在整個胃腸道都能觀察到，並受到蛋白分解激活和內源性蛋白水解酶抑制的嚴格調控。蛋白降解動態平衡的失衡與IBD有關。炎症性腸病患者炎症組織中中性粒細胞彈性蛋白酶、蛋白酶-3、組織蛋白酶G、類胰蛋白酶、糜酶或顆粒酶等免疫細胞來源的蛋白和蛋白表達增加。已知的驅動組織重塑的基質金屬蛋白酶在IBD中顯著增加。與通過細胞凋亡或自噬不適當地誘導細胞死亡相關的蛋白水解酶在IBD中也參與並上調。在第三方科學出版物中，蛋白水解酶和蛋白水解酶抑制因子基因與IBD有關。7個蛋白水解酶抑制因子基因與CD發病相關，14個蛋白水解酶和4個內源性蛋白水解酶抑制因子基因與UC相關。我們認為，在IBD中觀察到的蛋白酶活性的增加可能使合成抑制劑對蛋白酶的抑制成為治療幹預的潛在途徑。

我們正在進行選擇性蛋白酶抑制劑的評估，包括PB101作為IBD的治療方法。PB101是一種具有廣譜絲氨酸蛋白酶抑制活性的重組生物蛋白，最初是為了減少複雜手術中的出血而開發的。PB101在水溶液中穩定，具有潛在的胃腸道釋放和作用。這種蛋白質作為絲氨酸蛋白酶的競爭性抑制物發揮作用，因此可以阻斷某些魯米那酶的作用。它抑制幾種絲氨酸蛋白酶，特別是胰蛋白酶、胰凝乳酶、纖溶酶和激肽釋放酶。它在酶的活性絲氨酸殘基和抑制劑之間形成可逆酶-抑制劑複合體。我們認為，口服給藥可能會使胃腸道的管腔內空間暴露於蛋白降解抑制，同時避免潛在的吸收問題，從而將PB101直接輸送到需要治療的部位，即腸道的管腔。

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之前發表的對這種蛋白質的第三方研究強調了許多特性，支持將其作為液體制劑用於治療IBD(和相關的胃腸道相關疾病)：

來自獨立實驗室的同行評審發表的數據表明，管腔內蛋白酶抑制可能會改善動物模型的炎症，我們相信PB101可能證明IBD的臨牀研究有所改善。IBS患者結腸活檢的上清液如果在體外用廣譜絲氨酸蛋白酶抑制劑處理，就會失去誘導小鼠內臟超敏反應的能力。此外，腔內絲氨酸蛋白酶抑制可減少應激誘導內臟高敏感性的內臟痛動物模型。此外，絲氨酸蛋白酶抑制劑的治療逆轉了炎症後內臟超敏大鼠對結腸擴張的內臟疼痛反應，並以劑量依賴的方式顯著降低內臟超敏反應。

腸上皮完整性的喪失是IBD的關鍵致病因素。正如最近發表在一篇同行評議的出版物上的那樣，第三方研究了PB101化合物在腸道損傷動物模型中保護腸道組織免受蛋白水解性損傷的能力。在大鼠接受腸繫膜缺血-再灌注之前，給它們服用這種化合物，在恢復正常循環之前，會阻止一段時間的血液流入腸道。使用腸道損傷的組織病理學評分系統，與對照(未治療)動物相比，該化合物被證明減輕了腸道損傷。這些結果彙總在下圖中：

我們的戰略

除了我們最初對大手術引發的胃腸道相關病理的治療重點之外，我們相信基於蛋白水解酶的療法有望滿足因慢性蛋白水解酶泄漏而導致的一些未得到滿足的需求。通過利用我們在蛋白酶介導的疾病和腸道上皮屏障失調方面的專業知識，我們的戰略是創建一系列創新的口服療法組合，針對與打破這一屏障相關的嚴重疾病。我們戰略的主要組成部分是：

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管道開發

許多慢性內分泌和炎症性疾病與慢性蛋白水解酶從胃腸道滲漏有關。我們對胃腸道的蛋白酶生物學有獨特的理解，並開發了一種專有的全血檢測方法來鑑定不同的蛋白酶的特定活性。同時，我們還獲得了合成蛋白酶底物和方法學的獨家許可證，用於分析動物樣本和人類臨牀樣本，包括與各種疾病和疾病相關的全血樣本。總而言之，我們相信這些資產形成了一個平臺，用於新藥發現和高效的患者選擇以及藥物開發期間臨牀反應的測量。

我們已經將循環中的蛋白水解酶活性與心臟病和IBD等特殊病理聯繫起來。為了加深對這些疾病的瞭解，我們開發了一種專利檢測方法，目前可以識別全血中蛋白水解酶的特定活性。我們相信，這種方法可以大大擴展到鑑定特定的蛋白水解酶。

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檢測系統的蛋白水解酶活性對於以下方面很重要：

目標識別：生物標記物分析將使我們能夠識別不同患者組血漿樣本中特定消化酶驅動的疾病，並使我們能夠更好地瞭解疾病過程。這將有助於改進診斷和發現驅動疾病病理的特定酶。

藥物開發：生物標記物分析將使我們能夠篩選針對關鍵消化酶的藥物的特異性和有效性，重點是確定修復粘膜屏障和防止蛋白水解酶泄漏的藥物。

治療設計：生物標記物分析將使我們能夠識別消化酶泄漏的患者，以便納入臨牀研究，以及測量活動的反應和優化治療劑量/反應。

我們已經為幾種蛋白酶創造了熒光電荷改變肽底物，這允許檢測特定的蛋白酶活性。底物與樣品結合，在底物特定的蛋白酶存在的情況下，底物發生裂解產生帶電片段。帶電的碎片被標記上熒光分子，碎片在電場中分離。下圖測定休克大鼠不同時間點(再灌注0、1、2、3h)淋巴液中胰酶和胰凝乳酶的活性。休克大鼠胰酶活性升高。

我們計劃開發一種直接測量全血中蛋白水解酶活性的方法：

我們希望我們的生物標記物分析平臺將有助於推動管道努力，以發現和開發影響胃腸道屏障的慢性炎症性疾病的新療法。正在探索的試點計劃如下。

慢性疾病：血糖控制和炎症性自身免疫性疾病計劃

加州大學聖地亞哥分校生物工程學教授Geert SchmidSchönbein的實驗室發表的多篇同行評議出版物為內分泌和炎症性疾病中異常的蛋白酶活性提供了支持。例如，如下圖所示，細胞外蛋白酶活性與與心血管、代謝和其他生理過程有關的受體的切割有關。

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例如，在齧齒類動物中發表的同行評議研究表明，異常的蛋白酶活性可能是糖尿病和胰島素調節的部分原因。首先，如下圖所示，糖尿病大鼠的蛋白水解酶活性水平升高，在給予蛋白水解酶抑制劑後，其活性降低到低於對照組的水平。

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同時，糖尿病大鼠表現出葡萄糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高，在應用蛋白酶抑制劑後，這些水平恢復到正常範圍，如下圖所示。

第三，在自發性高血壓模型中，體外抑制蛋白酶也可以防止胰島素受體的降解，如下圖所示。

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第四，2型糖尿病患者的蛋白水解酶活性升高。用我們專有的蛋白水解酶生物標記物測定血液中的蛋白水解酶活性。下圖是對照組、糖尿病前期患者和糖尿病患者血液中的基線蛋白酶活性的快照，顯示了隨着疾病嚴重程度的增加，酶活性增加。

這些觀察，再加上我們的臨牀數據，支持了我們的觀點，即慢性內分泌和自身免疫性疾病反映了由胃腸道慢性蛋白水解酶泄漏驅動的潛在病理。

製造業

我們不擁有或經營任何製造設施。我們依賴第三方合同製造組織(“CMO”)來製造和供應我們的臨牀前和臨牀材料，這些材料將在我們的候選藥物開發過程中使用，包括我們的主導藥物產品。隨着我們的候選產品在開發過程中取得進展，我們預計將與主要供應商和製造商簽訂長期商業供應協議，以滿足和確保我們的生產需求。

為此，我們已經與一家制造公司簽訂了一項總括服務協議，我們預計該公司將領導我們的藥物製造工作，並計劃根據該協議簽訂單獨的項目協議，以滿足我們未來的藥物製造需求。儘管我們依賴CMO，但我們有具有豐富藥品製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們的CMO的關係。我們還打算識別和認可更多提供原料藥和藥品生產的製造商。

與新冠肺炎大流行相關的供應鏈限制已經影響了LB1148製造所需組件的可用性，並且根據大流行或新菌株的持續時間和程度，可能影響LB1148商業擴展所需的組件和生產能力。我們相信，到2022年，我們有足夠的供應或供應計劃來滿足我們的臨牀和非臨牀開發需求。然而，根據正在進行的新冠肺炎疫情對當地和全球供應鏈的持續時間和影響，我們的供應商可能會受到不利影響，這可能會導致我們當前或未來的供應鏈延遲或中斷。

LB1148是一種用於重建的乾粉，由先前批准的原料藥(氨甲環酸)以及其他成分組成。藥品生產是一種相對簡單的操作，涉及乾性成分的混合。到目前為止，受控穩定性實驗表明，該活性成分穩定性高，藥物產品保質期長。

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銷售及市場推廣

我們目前沒有任何批准的藥物。然而，我們打算在美國以及可能在其他市場建立商業基礎設施，我們認為這將是有效支持LB1148商業化所必需的，如果獲得批准，以及我們未來開發的任何其他產品，重點是高度治療的醫生和醫院。在美國，我們估計心血管和腹部手術總共代表了近700萬可尋址的患者，我們相信，根據某些假設，這可能會轉化為LB1148的年銷售額超過20億美元。我們相信，我們或許能夠利用我們自己的有針對性的專業銷售和營銷組織，由內部銷售人員、內部營銷小組和分銷支持來滿足市場需求。

如果獲得批准，我們計劃利用各種營銷計劃來推廣LB1148，包括銷售促銷材料、演講者計劃、期刊廣告、行業出版物、醫學會議、電子媒體和產品樣品。對於LB1148和我們未來可能開發的任何其他產品的商業化非常重要的其他功能，包括對關鍵客户的管理，如管理型醫療組織、醫院和專科藥店以及政府賬户--在這些賬户中，產品的採用和報銷需要處方驗收。

在美國以外，在我們認為合適的地方，我們可以利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售人員來擴大LB1148(如果獲得批准)和其他產品(如果獲得批准)的商業供應。此外，我們相信，我們可能對我們的候選產品尋求的其他跡象可以通過一支小型、專注的銷售隊伍來解決。我們目前預計，我們不會需要大型製藥合作伙伴來將我們的候選產品商業化，儘管我們可能會考慮在某些地區或適應症或其他戰略目的上進行合作。我們打算在推進臨牀和臨牀前項目的同時，不斷評估我們的商業化戰略。

競爭

藥物開發競爭激烈，並受到快速和重大技術進步的影響。我們的競爭能力將在很大程度上取決於我們完成必要的臨牀試驗和相關的監管批准程序，以及成功營銷我們可能成功開發的任何產品的能力。影響我們可能獲得市場批准的任何候選產品的商業成功的關鍵競爭因素包括療效、安全性、耐受性、給藥便利性、價格、覆蓋範圍和報銷。

我們目前和潛在的未來競爭對手是多樣化的。有許多公共和私營生物製藥公司、大學、政府機構和其他研究機構積極參與產品的研究和開發，這些產品可能與我們的候選產品相似，或面向類似的市場。此外，尋求開發和商業化類似於我們候選產品的產品和療法的公司數量可能會增加。

關於術後腸功能的改善，我們預計將在藥物治療領域面臨來自阿維莫潘的競爭，阿維莫潘是一種品牌產品，Enterig®，由默克公司提供，以及仿製藥。Alvimopan是目前唯一被批准的加速腸功能恢復的治療藥物。然而，alvimopan的標籤僅限於包括部分腸切除和一期吻合術的手術。其他公司可能正在開發用於術後改善腸道功能的候選產品，如果獲準在重疊地區銷售，可能會構成未來的競爭。

關於減少或消除術後腹內粘連，據我們所知，目前還沒有被批准的治療方法來治療或預防術後腹內粘連。據我們所知，臨牀開發中唯一有潛力的口服療法是荷蘭坦普爾治療公司正在開發的TTX 333 Evitar？然而，我們面臨着來自其他粘連醫療幹預措施的普遍競爭，即外科手術和粘連屏障產品。美國批准用於腹部或盆腔手術的粘連屏障產品包括®，和熟練的®。此外，在美國，有幾種產品在標籤外用於預防粘連，包括EVICEL®，SURGIWRAP®，COSEAL？，並排除？美國以外的粘合屏障產品包括HYALOBARRIER®、SPRAYSHIELD？、PREVADH？和INTERCOAT？這類產品被用作附加物

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幹預措施，療效不同，不容易用於越來越常見的腹腔鏡手術。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力(I)獲得並維護專有保護，以保護我們當前和未來的候選產品、新發現、產品開發技術、改進和專有技術；(Ii)對我們的商業祕密和機密信息保密；(Iii)維護我們的共同開發協議和知識產權的獨家商業權利許可，包括與第三方共同擁有的專利權；(Iv)捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利；以及(V)在不侵犯有效和可強制執行的專利以及其他第三方專有權利的情況下運營。

除其他方法外，我們尋求通過提交或授權美國和外國專利以及與對我們業務的發展和實施至關重要的技術、發明和改進相關的專利申請來保護我們的專有地位。至於我們開發和計劃商業化的候選產品，作為正常的業務過程，我們通常已經或打算申請成分和治療用途專利，以及針對給藥方案和其他預期適應症的專利。我們還根據需要，依靠商標、商業祕密、版權保護、專有技術、持續的技術創新和機密信息來發展和維護我們的專有地位。我們還將在適用和可用的情況下追求數據獨佔、市場獨佔和其他監管獨佔。

無論我們在現有專利系列下尋求的覆蓋範圍如何，對我們的產品、方法或工藝的更改可能會為競爭對手提供足夠的基礎來避免侵權索賠，這一風險始終存在。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，法院可以在專利發佈後重新解釋專利範圍。此外，包括美國在內的許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能會導致專利主張的進一步縮小甚至取消。此外，我們不能保證將從我們的待決或任何未來申請中授予任何專利，也不能保證任何當前或未來頒發的專利將充分保護我們的知識產權。

雖然我們在現有的專利申請中尋求廣泛的覆蓋範圍，但始終存在這樣的風險，即產品或工藝的更改可能會為競爭對手提供足夠的基礎，以避免侵犯我們的專利主張。此外，如果授予專利，則專利將到期，我們不能保證我們的待決申請或任何未來申請將頒發任何專利，或者任何可能頒發的專利將充分保護我們的產品或候選產品。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因美國專利商標局(“USPTO”)延遲發佈專利而導致的期限，以及由於FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早生效的非臨時申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前尚不確定發佈任何第三方專利是否會要求我們改變產品的開發或商業戰略(如果獲得批准)或工藝，或獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權許可，可能會對我們產生不利影響。如果第三方在美國準備並提交專利申請，而這些專利申請也聲稱擁有我們有權使用的技術，我們可能不得不參與幹預或派生。

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LB1148專利組合

目前，我們單獨擁有(或共同擁有獨家商業權)四個專利系列，其權利要求涉及LB1148成分的組合物，包括蛋白酶抑制劑氨甲環酸，或它們的治療用途和劑量方案：

第一個家族涉及由LB1148的四種成分組成的組合物及其在治療休克和其他適應症中的治療用途。截至2022年3月9日，這一專利系列包括2021年12月22日在歐洲授予的一項最新專利(EP 3122349)，在美國獲得的三項已授予專利(包括最近於2021年9月21日授予的11,123,317美元)，在臺灣獲得的兩項已授予專利，在澳大利亞、印度、日本和墨西哥獲得的已授予專利，以及在加拿大、韓國和美國正在進行的申請，所有這些都是我們自己擁有的。此外，這個家族還包括一項在中國授予的專利，我們之前將該專利轉讓給Newsoara，以支持我們與Newsoara的共同開發協議，如下所述。已頒發專利(或任何可能從未決申請中頒發的專利)的預期到期日為2035年，不包括可能對專利期進行的任何調整或延長。

我們與加州大學共同擁有的第二家庭是針對由LB1148的三個(或更少)成分組成的組合物及其在治療休克和其他適應症方面的治療用途。根據我們2015年與加州大學簽訂的許可協議(如“許可協議和合作”一節中所述)，我們擁有該家族的獨家商業權。截至2022年3月17日，這一專利系列包括在美國的三項已授權專利，在中國、加拿大和韓國的已授權專利，以及在歐洲和美國的待定申請。已授權專利(或可能從待定申請中頒發的任何專利)的預期到期日為2031年，不包括可能適用的任何專利期限的調整或延長。

第三個家族涵蓋了LB1148(或其活性成分氨甲環酸)在某些治療適應症中的使用，包括POI和粘連，這與我們目前的臨牀和商業戰略相一致。該系列還包括LB1148的具體分劑方案，可適用於當前的療法。截至2022年3月9日，這一專利系列包括2021年12月21日在美國授予的一項最近的專利(US 11,202,768)，以及在澳大利亞、歐洲、加拿大和香港正在處理的申請，所有這些申請都是我們自己擁有的。此外，該系列還包括最近在中國授予的一項專利(CN 108883086)，該專利於2021年10月26日授予，我們之前轉讓給Newsoara以支持我們與Newsoara的共同開發協議(如標題為“許可協議和合作”一節中所討論的)。任何專利(或可能從未決申請中頒發的專利)的預期到期日為2037年，不包括可能適用的任何專利期限的調整或延長。

我們獨資擁有的Fourth Family由一項美國專利申請組成，該專利申請涵蓋在醫院和非醫院環境中使用LB1148控制糖尿病患者血糖水平的方法。任何可能從未決申請中頒發的專利的預期到期日為2038年，不包括可能適用的任何專利期限的調整或延長。

許可協議和協作

2015年與加州大學校董會達成的許可協議

2015年8月，LBS與加州大學董事會(“董事會”)簽訂了許可協議，並於2019年12月進行了修訂(“2015 UC許可”)。根據2015年UC許可，我們在某些專利權下擁有獨家、可再許可的全球許可，可以製造、使用、銷售、提供銷售和進口在治療適應症(包括外科一般用途以及休克、敗血癥、炎症性疾病和手術後腸梗阻和粘連的治療)中被許可的酶抑制劑給藥領域的專利權利所涵蓋的產品和實踐方法。我們在某些含有LB1148成分的組合物中使用這些許可的專利權，包括活性成分氨甲環酸。

在執行2015年UC許可證時，LBS一次性支付了3,500美元的許可證發放費，並有義務支付中間四位數美元範圍的年度許可證維護費，直到我們在商業上銷售許可產品。我們還有義務支付：(I)在達到某些監管里程碑時，支付總額不超過250,000美元的費用；(Ii)在特許產品年淨銷售額的較低個位數百分比範圍內分級支付專利權使用費，但須遵守較低的五位數美元範圍內的最低年使用費，並在某些情況下調整專利權使用費百分比。此外，我們有義務將根據2015年UC許可證從我們的分許可人那裏獲得的非特許權使用費許可收入的一定比例支付給攝政王。

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根據2015年UC許可證，我們必須勤奮地進行許可產品的開發、製造、監管批准和銷售，並遵守與許可產品的開發、監管和商業化里程碑相關的多項盡職義務，以及最低六位數美元範圍的年度最低支出要求。

2015年統一通信許可證將在2015年統一通信許可證下許可的最長生命期專利權的到期日期較晚的日期到期。如果：(I)我們的重大違規行為在60天內未得到糾正，(Ii)我們提出索賠，聲稱Regents許可的專利權無效或不可強制執行，或(Iii)我們申請破產，則Regents可能會終止2015年UC許可證。我們還有權在至少90天的書面通知後隨時終止2015年的UC許可證。

2020年與加州大學校董會達成的許可協議

2020年4月，LBS與Regents簽訂了另一份許可協議(簡稱2020 UC許可協議)。根據2020年UC許可協議，我們在某些專利權下擁有獨家、可再許可的全球許可，可以製造、使用、銷售、提供銷售和進口許可專利權所涵蓋的產品和實踐方法，這些專利權針對合成電荷改變底物和檢測動物和人類臨牀樣本中的蛋白酶活性的方法。根據2020年UC許可證，獨家權利包括分析動物樣本和人類臨牀樣本(包括動物或人類的微生物樣本)，包括檢測和測量體液、呼吸和其他來源中的蛋白酶、酶和生物分子，但不包括與血癌、實體腫瘤相關的人類臨牀樣本的分析，以及與腫瘤狀況和疾病相關的其他樣本。我們預計這些授權的專利權將支持我們的流水線活動，包括那些專注於識別新藥靶點和診斷的活動。

在執行2020年UC許可證時，LBS一次性支付了5,000美元的許可證發放費，同意向Regents償還過去的專利成本，並有義務支付中位數四位數美元範圍的年度許可證維護費，直到它在商業上銷售許可產品。我們還有義務支付：(I)在實現某些開發、監管和商業里程碑時支付總計約190萬美元的費用，以及(Ii)在特許產品年淨銷售額的低至中個位數百分比範圍內的特許權使用費支付，受低五位數美元範圍內的最低年特許權使用費範圍的限制，並在某些情況下調整特許權使用費百分比。此外，我們有義務向Regents支付根據2020 UC許可證從我們的分許可人那裏獲得的非特許權使用費許可收入的一定比例。

根據2020年UC許可，我們必須履行與許可產品的開發、監管和商業化里程碑相關的一系列盡職調查義務，以及最低六位數美元範圍內的最低年度支出要求。

2020年統一通信許可證將在2020年統一通信許可證下許可的最長壽命專利權的到期日期較晚時到期。如果：(I)我們的重大違規行為沒有在60天內得到糾正，(Ii)我們提出索賠，聲稱Regents許可的專利權無效或不可強制執行，或者(Iii)我們申請破產或破產，則Regents可以終止2020年UC許可證。我們還有權在至少90天的書面通知後隨時終止2020年的UC許可證。

2021年與加州大學校董會達成的許可協議

2021年7月，我們與Regents簽訂了另一項許可協議(“2021年UC許可證”)，以獲得2020 UC許可證中排除的癌症相關適應症和用途的獨家權利。根據2021年UC許可協議，我們在某些專利權下擁有獨家、可再許可的全球許可，現在包括癌症，可以製造、使用、銷售、提供銷售和進口被許可的專利權所涵蓋的產品和實踐方法，這些專利權針對合成電荷改變底物和檢測動物和人類臨牀樣本中的蛋白酶活性的方法。與2020年UC許可證相結合，我們預計這些獲得許可的專利權將進一步加強流水線活動，包括那些專注於識別新藥靶點和診斷的活動。

在執行2021年UC許可證時，我們一次性支付10,000美元的許可證發放費，並有義務支付中間四位數美元範圍的年度許可證維護費，直到它開始商業銷售許可產品。我們還有義務支付：(I)在實現某些開發、監管和商業里程碑時支付總計約190萬美元的費用，以及(Ii)支付低至

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特許產品年淨銷售額的中位數-個位數百分比範圍，受最低五位數美元範圍內的最低年度特許權使用費限制，並在某些情況下調整特許權使用費百分比。此外，我們有義務向Regents支付我們從2021年UC許可證下的任何分許可證接受者那裏獲得的非特許權使用費許可收入的一定比例。

根據2021年UC許可，我們必須履行與許可產品的開發、監管和商業化里程碑相關的多項勤勉義務，以及最低六位數美元範圍內的最低年度支出要求。

2021年UC許可證將在2021年UC許可證下許可的最長壽命專利權的到期日期較晚的日期到期。如果：(I)我們的重大違規行為沒有在60天內得到糾正，(Ii)我們提出索賠，聲稱Regents許可的專利權無效或不可強制執行，或者(Iii)我們申請破產或破產，則Regents可以終止2021年UC許可證。我們還有權在至少90天的書面通知後隨時終止2021年UC許可證。

與Newsoara達成共同開發和分銷協議

於2018年2月，吾等與Newsoara訂立共同開發及分銷協議，Newsoara是與Biolad Medical Technology Limited成立的合資企業，並於2018年11月修訂(“共同開發協議”)。根據共同開發協議，吾等根據吾等擁有或控制的若干專利及專有技術授予Newsoara獨家共同開發權，以開發、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化中華人民共和國(包括香港及澳門地區，但不包括臺灣(“地區”)的任何及所有適應症的特許產品(“特許產品”)。授權產品僅包括LB1148。根據共同開發協議，Newsoara有義務最初將我們作為Newsoara在該領土上對特許產品的所有要求的獨家供應商。

根據共同開發協議，Newsoara負責達到某些監管里程碑，並被要求與我們分享其生成的與授權產品有關的臨牀前和臨牀數據。本公司亦從Newsoara取得(I)Newsoara(“Newsoara Technology”)擁有或控制的若干專利及專有技術項下的獨家許可，以製造、製造、使用、銷售、要約銷售、進口或以其他方式開發許可產品並將其商業化，以及(Ii)Newsoara Technology項下的非獨家許可，以在地區內製造、製造、使用、銷售、要約銷售及進口許可產品，以履行我們在共同開發協議下的若干義務。

考慮到根據共同開發協議授予Newsoara的權利，Newsoara向我們一次性支付了100萬美元的預付費用。此外，Newsoara有義務(I)在實現某些監管和商業里程碑時支付總計675萬美元的款項，(Ii)在實現監管里程碑時支付每個許可產品的低六位數範圍內的款項，以及(Iii)在許可產品年淨銷售額的中位數至低兩位數百分比範圍內的分級許可使用費支付，在某些情況下可能會對許可產品的許可使用費百分比進行調整。

共同開發協議將於涵蓋領地內特許產品的任何特許專利的最後有效權利要求的最後有效到期日較晚的日期到期。此外，共同開發協議可由任何一方終止(I)由於另一方在書面通知後的一段特定時間內仍未得到糾正的重大違約或與另一方破產相關的事件，(Ii)如果Newsoara挑戰或試圖幹擾任何已許可的專利權，則由我們終止，以及(Iii)由Newsoara在指定的事先書面通知後出於任何原因終止。

商業祕密和保密

在某些情況下，我們依靠商業祕密和其他機密信息來保護我們的非專利技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、合作者、科學顧問、供應商、承包商和其他第三方簽訂保密和保密協議，來保護我們的商業祕密和專有技術和流程。此外，我們簽訂了僱傭協議，要求員工將他們在受僱於我們期間開發的任何發明、商業祕密或訣竅轉讓給我們。

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此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業祕密和其他專有信息可能會被泄露。我們可能對任何違規行為沒有足夠的補救措施，並可能因此類違規行為而丟失我們的商業祕密和其他專有信息。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、專有技術和發明的權利產生爭議。

政府監管和產品審批l

FDA和其他聯邦、州和地方以及外國的監管機構，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行廣泛監管。

小分子藥物受《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)的監管，生物製品另外受《公共衞生服務法》(PHSA)的監管，這兩種藥物都受聯邦、州、地方和外國的其他法規和法規的約束。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國的生物製藥法規

FDA在候選藥物和生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果、化學、製造和控制信息，以及任何支持使用該研究產品的可用人體數據或文獻。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立機構審查委員會必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、機構審查委員會或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其規定的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。

為了生物製藥開發的目的，人體臨牀試驗通常在三個連續的階段進行，這些階段可能重疊或合併；

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准申請的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

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在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究患者或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果臨牀研究不是按照機構審查委員會的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，機構審查委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。

NDA/BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為NDA或BLA(視情況而定)的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。申請必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交申請需要向FDA支付大量的申請使用費，除非適用豁免或豁免。FDA自申請人提交申請之日起有60天的時間發出拒絕提交信函或接受提交申請，表明該申請足夠完整，可以進行實質性審查。

一旦NDA或BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查標準申請，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查NDA以確定藥物是否對其預期用途安全有效，並審查BLA以確定生物是否安全、純淨和有效。FDA還審查製造、加工、包裝或持有產品的設施是否符合旨在確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准申請之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對申請進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在申請中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會發出完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使申請處於批准狀態，包括要求提供更多信息或澄清，其中可能包括可能需要進行更多臨牀研究。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准申請，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(“REMS”)批准該申請，以確保該產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並

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通過管理此類藥物的安全使用，使患者能夠繼續獲得這些藥物，並可包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。Fast Track計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了保密協議或BLA，該產品可能有資格接受優先審查。Fast Track產品也可能有資格進行滾動審查，在此情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA或BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格優先審查該產品。優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後六個月內對營銷申請採取行動。

此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定和優先審查不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的NDA或BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物製藥製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守和其他方面的監管遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

FDA也不能批准ANDA或505(B)(2)申請，直到橙皮書中列出的品牌參考藥物的所有適用非專利排他性到期。例如，一家制藥商可能

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在NDA批准新的化學實體或NCE後，獲得五年的非專利排他性，該新化學實體或NCE是一種含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物。“活性部分”被定義為負責藥物的生理或藥理作用的分子。在五年的排他期內，FDA不能接受(因此也不能批准)任何尋求批准該藥物的仿製藥版本的ANDA或任何依賴FDA批准的505(B)(2)NDA，前提是如果ANDA申請人也提交了第四款證明，FDA可以接受ANDA在NCE排他期四年後提交。

藥物和生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

哈奇-瓦克斯曼修正案和排他性

FDCA的第505節描述了三種類型的營銷申請，這些申請可以提交給FDA，以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)條保密協議是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的應用程序。A 505(B)(2)保密協議是一種載有關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性的發現，或出版的文獻，以支持其應用。第505(J)條通過提交簡化的新藥申請(“ANDA”)，為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批流程。ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。ANDA被稱為“縮寫”，因為它們通常不需要包括臨牀前(動物)和臨牀(人類)數據來確定安全性和有效性。取而代之的是，仿製藥申請者必須通過體外實驗，科學地證明他們的產品與創新藥物在生物上等效，或以相同的方式發揮作用。, 在體內或其他測試中。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內提供相同數量的有效成分，並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方來替代。在通過NDA尋求藥物批准時，申請者被要求向FDA列出每一項專利，並聲稱涵蓋了申請者的藥物或藥物的使用方法。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的競爭對手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

在提交ANDA或505(B)(2)NDA後，申請人必須向FDA證明：(I)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA；(Ii)該專利已到期；(Iii)該專利到期的日期；或(Iv)該專利無效或不會因製造、使用或銷售該申請的藥物產品而受到侵犯。通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利都已過期之前不能獲得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過最後一類認證(也稱為第四款認證)對上市專利提出質疑。如果申請人沒有對所列專利提出質疑，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA或505(B)(2)NDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療保健法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

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美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情的情況下故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。美國聯邦反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法或民事罰款法的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，可由個人通過民事舉報人和準訴訟強制執行，以及民事罰款法律，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的材料。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。還有一些公司因推銷產品用於未經批准的用途而導致虛假申報而被起訴，因此無法報銷。

聯邦1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(“HITECH”)及其各自的實施條例修訂的HIPAA對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，“商業夥伴”被定義為覆蓋實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃，他們創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的可單獨識別的健康信息。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)支付或以其他方式轉移價值有關的信息，其他保健專業人員(如醫生助理和執業護士)，

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和教學醫院，以及適用的製造商和適用的團購組織，每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的CMS所有權和投資權益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出或藥品定價有關的信息，以及州和當地法律要求藥品銷售代表註冊。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會面臨重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃、向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移，以及額外的數據隱私和安全要求。

承保和報銷

我們候選產品的未來商業成功，如果獲得批准，將在一定程度上取決於第三方付款人，如聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人，為我們的候選產品提供保險並建立足夠的補償水平。第三方付款人通常決定他們將為哪些產品付款，併為這些產品建立報銷水平。特別是在美國，沒有統一的保險和報銷政策。私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險計劃為此類產品提供保險和補償的水平，但也根據他們自己的方法和審批程序，而不是聯邦醫療保險的確定。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

在美國、歐盟(“EU”)以及我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人正越來越多地試圖限制或監管產品的價格，特別是新產品和創新產品的價格，這往往會導致平均售價低於正常情況下的銷售價格。此外，美國對管理醫療保健的日益重視，以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視，將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及總體定價相關的司法裁決和法律法規。

第三方付款人越來越多地對保險範圍施加額外要求和限制，並限制產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率償還產品。這些限制和限制影響了產品的購買。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。同樣，由於我們的某些候選產品是由醫生管理的，因此產品本身的單獨報銷可能會也可能不會。相反，管理醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。第三方支付者越來越多地挑戰價格，檢查產品的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品投保並不意味着

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將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃下成本的立法提案可能會導致我們的候選產品獲得更低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險和報銷之外。第三方付款人和提供商正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，其中包括通過醫療保健制度改革降低醫療成本的重大立法舉措，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性研究，包括根據《患者保護和平價醫療法案》(經《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》創建以患者為中心的結果研究所)。比較有效性研究顯示競爭對手產品的益處也有可能對我們候選產品的銷售產生不利影響。

平價醫療法案於2010年3月成為法律，極大地改變了醫療保健由第三方支付者融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。在其他可能對我們的業務產生影響的措施中，《平價醫療法案》對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立了不可扣除的年度費用；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃；以及根據Medicaid藥品返點計劃增加製造商必須支付的返點的新公式。此外，《平價醫療法案》延長了製造商的醫療補助回扣責任，擴大了醫療補助計劃的資格標準，並擴大了根據《公共衞生服務法》有資格享受折扣的實體。目前，我們不確定《平價醫療法案》將對我們的業務產生多大影響。

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了司法和國會的挑戰，特朗普政府也在努力廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面。特朗普總統簽署了行政命令和其他指令，旨在推遲實施《平價醫療法案》的某些條款，或者以其他方式規避《平價醫療法案》對醫療保險的要求。與此同時，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分《平價醫療法案》的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響《平價醫療法案》下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。《2017年減税和就業法案》(《税法》)包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這一規定通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年聯邦支出計劃永久取消，從2020年1月1日起，《平價醫療法案》強制徵收的醫療器械税和對高成本僱主贊助的醫療保險徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了2019年1月1日生效的《平價醫療法案》，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。6月17日, 2021年，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查醫療補助

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示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，經修訂的2011年預算控制法簽署成為法律，其中除其他外，包括從2013年開始將向提供者支付的醫療保險支付總額削減2%，並在包括BBA和基礎設施投資和就業法案在內的後續立法獲得通過後，將持續到2031年，除非國會採取進一步行動。然而，新冠肺炎救濟立法暫停了從2020年5月1日到2022年3月31日的2%的聯邦醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減少幅度從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。2013年1月，2012年頒佈了《美國納税人救濟法》，其中包括減少了對幾類提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在聯邦層面，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA在2020年9月同時發佈了一項最終規則和指導意見，為各州制定和提交來自加拿大的藥物進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普總統的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日公佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日, 美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。這些措施可能會減少未來對我們產品的需求，或者給我們的定價帶來壓力。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取更多行動。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們是否獲得FDA對一種藥物的批准，我們都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該藥物。審批過程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。

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此外，美國以外的一些國家，包括歐盟成員國、瑞士和英國，也通過了數據保護法律和法規，規定了重大的合規義務。在歐盟，個人健康數據的收集和使用受《一般數據保護條例》(GDPR)的條款監管。GDPR於2018年5月25日生效，廢除了之前的指令，並增加了製藥公司在處理歐盟受試者個人數據方面的責任和責任。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對處理個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗的健康數據和不良事件報告。特別是，這些義務和限制涉及可能繁重的文件要求，授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和處理有關他們的信息、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐盟、違反安全規定的通知以及個人數據的安全和保密。處理敏感的個人數據，如身體健康狀況，可能會增加GDPR下的合規負擔，這是外國監管機構積極感興趣的話題。此外，GDPR還規定了更強有力的監管執法，並對違規公司處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。來自不同歐盟成員國的數據保護當局可能會對GDPR和國家法律做出不同的解釋，並提出額外的要求, 這增加了歐盟處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。

附屬公司

我們有兩家全資子公司，蘇州神經幹細胞生物製藥有限公司(“蘇州”)，根據中華人民共和國法律成立，以及LBS。蘇州是由Seneca設立的，目的是贊助2013至2016年間進行的NSI-566臨牀試驗。截至2021年12月31日，蘇州的手術有限，唯一的目的是對完成臨牀試驗的一小部分剩餘患者進行觀察性隨訪，這是通過聘請顧問來實現的。蘇州沒有員工，也沒有其他業務。我們相信蘇州的所有業務NS將於2022年停止。

或有價值權

就在合併完成之前，Seneca發行了Seneca登記在冊的股東持有的每股普通股，一項或有價值權利(“CVR”)。每項CVR使該權利的持有人(“CVR持有人”)有權按比例收取其所得款項淨額的80%，但須受若干條件(“CVR付款金額”)的規限(“CVR付款金額”)，該金額來自於在緊接合並完成前Seneca擁有、許可或控制的全部或任何部分知識產權(“遺留技術”)的出售或許可，但前提是CVR持有人只有在該等遺留技術的出售或許可發生在該合併的18個月週年(“遺留貨幣化”)之日或之前才有權收取該CVR付款。此外，根據CVR協議(“CVR協議”)的條款，CVR持有人只有權按比例分享我們在合併完成後48個月期間收到的淨收益。如下文所述，我們簽訂了一項資產轉讓協議(“ATA”)，以潛在地將One Legacy Technology貨幣化，據此，被許可方購買了NSI-189許可證的基礎資產。我們無法確定我們是否會成功出售或許可任何剩餘的Legacy Technology。如果我們無法出售或許可剩餘的Legacy Technology，或者CVR支付金額不超過根據CVR協議的條款要求分配的最低金額，CVR持有人可能無法從其CVR中獲得任何收益，並且CVR可能會毫無價值地到期。

NSI-189-獨家許可和後續購買選項的行使

正如之前披露的那樣，2020年12月16日，Seneca獨家許可了我們NSI-189資產的某些專利和技術，包括涵蓋合成中間體的再許可(“189許可”)，以及2023年12月16日之前的購買選擇權(“購買選擇權”)。2021年10月22日，Alto NeuroScience同意提前行使189許可證下的購買選擇權的條款，並簽訂了資產轉讓協議(ATA)。Alto NeuroScience是一家總部位於美國的私營生物製藥公司，專注於使用基於人工智能的腦生物標記物治療包括抑鬱症在內的中樞神經系統疾病的精準藥物。

在ATA方面，我們收到了40萬美元的毛收入。根據CVR協議的條款，如果CVR付款金額少於0.5美元，則不需要向CVR持有人進行分配

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百萬美元。根據CVR協議的條款，出售NSI-189資產的淨收益，減去任何適用的交易成本和費用，存入CVR託管，用於支付與我們其他傳統技術貨幣化相關的成本和支出，其中可能包括但不限於：財務諮詢和諮詢費、法律費用，以及與貨幣化相關的任何其他費用。不能保證NSI-566將被成功貨幣化，或者CVR持有者將從出售NSI-189資產中獲得CVR付款。

NSI-566

我們聘請了一名財務顧問，協助將公司的幹細胞療法NSI-566貨幣化。截至2022年3月17日，我們沒有足夠的信息來確定該公司是否會成功銷售或許可NSI-566。

人力資本資源

概述

截至2021年12月31日，我們有13名全職員工，沒有兼職員工。在這些全職員工中，有4名員工從事研發活動，9名員工從事財務、法律、企業戰略和業務發展、人力資源和其他一般行政職能。我們聘請了許多定期顧問來協助我們的監管和臨牀運作，以及人力資源和信息技術職能。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。我們致力於員工的發展，包括績效管理和導師計劃。在2021年合併後，我們保留了大部分遺留的倫敦商學院員工和執行管理團隊。

薪酬、福利和職業發展

我們的薪酬計劃，包括股權激勵計劃，旨在通過支持實現我們的主要業務目標，使員工的利益與增長和股東回報的驅動力保持一致。我們的目標是吸引和留住那些才華、專業知識、領導力和貢獻有望支持和促進增長並推動長期股東價值的員工。因此，我們提供我們認為在行業內具有競爭力的員工工資，並定期根據行業基準評估我們的薪酬和福利計劃的有效性。我們試圖通過將薪酬的年度變化與公司整體業績以及每個人對取得的業績的貢獻聯繫起來，使員工的利益與股東的利益保持一致。強調公司整體業績的目的是使員工的財務利益與股東的利益保持一致。我們還致力於提供全面的福利選擇，我們的意圖是提供福利，讓我們的員工及其家人過上更健康、更有保障的生活。所有員工都有資格獲得醫療、牙科和視力保險、帶薪和無薪假期、團體人壽和人身意外保險，以及選擇參加公司的401(K)計劃和補充團體人壽和短期殘疾保險。

企業信息

註冊人最初於2001年在特拉華州註冊成立，名稱為神經幹細胞公司。2019年10月，神經幹細胞公司更名為Seneca Biophma，Inc.。2021年4月，我們與LBS達成合並交易，LBS成為Seneca的全資子公司。2021年4月，我們從Seneca Biophma，Inc.更名為Palisade Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州卡爾斯巴德，卡爾斯巴德，210Armada Drive，Suite5800，郵編：92008，電話號碼是(858704900)，我們的網站地址是www.palisadeBio.com。

我們網站上的信息並未以引用方式併入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的任何其他文件中。我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年《證券交易法》(經修訂)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些包括我們的年度報告Form 10-K、我們的季度報告

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表格10-Q和我們目前的表格8-K報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。

第1A項。國際扶輪SK因素。

危險因素

在決定是否購買、持有或出售我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險以及本年度報告中的10-K表格中的其他信息。發生以下任何風險都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景，或導致我們的實際結果與我們在本報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該考慮本年度報告Form 10-K中描述的所有因素以及其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。.

與公司的研究療法的開發、商業化和監管批准相關的風險

該公司的業務依賴於LB1148的成功臨牀開發、監管批准和商業化。

該公司業務的成功，包括其未來融資和創造收入的能力，主要取決於LB1148的成功開發、監管批准和商業化。LB1148的臨牀和商業成功取決於許多因素，包括以下因素：

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如果公司單獨或通過其共同開發合作伙伴未能及時或根本實現其中一個或多個因素，其中許多因素超出了公司的控制範圍，公司可能會出現重大延誤或無法獲得監管部門的批准或無法將LB1148商業化。即使獲得監管部門的批准，該公司也可能永遠無法成功地將LB1148商業化。因此，本公司不能向您保證，如果獲得批准，它將能夠通過出售LB1148產生足夠的收入來繼續其業務。

該公司計劃開發LB1148的一些初始適應症是沒有FDA批准的療法的適應症。這使得很難預測LB1148在這些適應症中的臨牀開發時間和成本，以及監管批准路徑。

目前還沒有FDA批准的治療方法來減少心臟手術後嬰兒正常進食和排便的時間(或預防壞死性小腸結腸炎)。在進入時®被批准用於加快包括部分腸切除和一期吻合術在內的手術後上消化道和下胃腸道的恢復時間，但不能保證有關腸道的監管優先®將適用於其他療法的批准，這些療法可能會加速手術後胃腸道的恢復時間。雖然有多種醫療器械被批准用於減少或消除術後腹內粘連，但還沒有藥物被批准用於減少術後腹內粘連。與其他更知名或經過廣泛研究的治療方法相比，LB1148等候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。

該公司的主要候選產品LB1148的開發和商業化戰略部分取決於已發表的科學文獻和FDA先前關於氨甲環酸安全性和有效性的調查結果。如果該公司不能實施這一戰略，它可能會推遲獲得監管機構的批准。

哈奇-韋克斯曼法案在美國聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)中增加了第505(B)(2)條。第505(B)(2)條允許提交新藥申請，如果批准所需的至少部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查，並且申請人沒有從由或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。FDA解釋了FDCA第505(B)(2)節，以批准NDA為目的，允許申請人部分依賴已發表的文獻和/或FDA先前對經批准產品的安全性和有效性的發現。FDA還要求公司進行額外的臨牀試驗或測量，以支持與先前批准的產品的任何偏差，並證明依賴適用的已發表文獻或參考產品在科學上是合適的，稱為橋接。然後，FDA可以批准參考產品已被批准的所有或部分適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症，如果此類批准有研究數據支持的話。然而，可能要求標籤包括參考產品標籤中包括的全部或部分限制、禁忌症、警告或預防或限制使用，包括方框警告，或可能要求額外的限制、禁忌症、警告或預防或限制使用。

該公司目前計劃通過505(B)(2)保密協議在美國尋求LB1148的上市批准，並將在提交保密協議之前完成橋接分析。如果FDA不同意該公司關於其依賴FDA先前關於TXA安全性和有效性的發現或已發表的文獻是否適當的結論，或者如果該公司無法以其他方式連接到上市藥物或已發表的文獻以證明其依賴在科學上是適當的，則該公司可能被要求進行額外的臨牀試驗或其他研究以支持其NDA，這可能導致意外的成本和延遲或終止

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LB1148的開發程序。如果公司無法通過505(B)(2)保密協議程序獲得LB1148的批准，則可能需要執行成本更高、耗時更長的505(B)(1)批准程序，該程序包括由公司或為公司進行的安全和有效性調查的完整報告。

儘管FDA根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能被要求改變其關於第505(B)(2)條監管審批的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准公司根據505(B)(2)流程提交的任何保密協議。即使該公司被允許遵循505(B)(2)監管途徑獲得FDA的批准，它也不能向您保證其候選產品將獲得商業化所需的批准。

該公司可能會發現很難招募患者參加其臨牀試驗，這可能會推遲或阻止其候選產品的臨牀試驗。

確定和確定參加該公司候選產品臨牀試驗的受試者是該公司成功的關鍵。臨牀試驗的時間取決於該公司招募受試者參加的能力，以及完成所需的隨訪期。患者可能不願意參加臨牀試驗，因為與生物技術或製藥領域有關的不良事件的負面宣傳，類似患者羣體的競爭性臨牀試驗，現有治療方法的存在或其他原因。招募患者、進行研究和獲得監管機構批准本公司候選產品的時間表可能會被推遲，這可能會導致成本增加、延遲推進其候選產品、延遲測試其候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。

患者登記和試驗完成受到許多其他因素的影響，包括：

如果該公司難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，它可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對其業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

臨牀藥物開發非常昂貴、耗時和不確定。

該公司候選產品的臨牀開發非常昂貴、耗時、難以設計和實施，而且結果本身就不確定。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准，而在那些獲得批准的產品中，許多沒有支付其開發成本。此外，該公司、未來可能與其合作的任何合作伙伴、FDA和

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機構審查委員會(“IRB”)或其他監管機構，包括國家和地方機構以及外國的對應機構，可隨時暫停、推遲、要求修改或終止本公司的臨牀試驗。

以前的臨牀試驗結果可能不能預測未來的結果，該公司當前和計劃的臨牀試驗結果可能不符合FDA或非美國監管機構的要求。

本年度報告10-K表格中其他部分討論的LB1148先前的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不一定預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。即使該公司能夠根據其目前的開發時間表完成其候選產品的計劃臨牀試驗，其先前對其候選產品的臨牀試驗的結果可能不會在這些未來的試驗中重複。許多製藥和生物科技行業的公司(包括那些擁有比本公司更多的資源和經驗的公司)在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，本公司不能確定它不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現或在臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。如果該公司未能在其任何候選產品的臨牀試驗中產生積極的結果，其候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景以及其業務和財務前景將受到不利影響。如果公司在其任何候選產品的臨牀試驗中未能產生積極的結果，其候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及公司的業務和財務前景, 會受到不利影響。此外，該公司的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在第三階段註冊試驗中達到了各自的主要終端。FDA或非美國監管機構可能不同意該公司的試驗設計或其對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。該公司的立場是LB1148只有一種有效成分TXA。LB1148還含有聚乙二醇3350(“聚乙二醇3350”)。在不同的國家和不同的情況下，聚乙二醇可能被作為非活性成分、醫療器械或活性成分進行監管。FDA和其他監管機構在以下方面存在不確定性：(1)監管機構是否會將LB1148歸類為固定組合藥物產品；(2)例如，FDA的固定組合藥物產品法規對評估每個活性藥物成分對整體治療效果的單獨貢獻的後果。如果聚乙二醇被認為是一種有效成分，那麼它的處理和任何監管要求可能會因監管機構而異。如果LB1148被認為是固定組合藥物產品，那麼這可能會影響所需臨牀試驗的設計和總數，以及對非臨牀研究的額外要求。即使我們正在進行LB1148作為單一活性成分藥物產品的第三階段試驗，我們也可能被要求進行額外的試驗，其中可能包括使用析因設計，以及非臨牀研究，例如，如果FDA(1)得出結論認為聚乙二醇是LB1148中的活性成分，並且(2)不願提供豁免以滿足他們的固定組合藥物產品法規/要求。此外, 這些監管機構中的任何一個都可以改變對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於可能導致FDA或其他監管機構批准的關鍵臨牀試驗方案的評論或建議後也是如此。此外，這些監管機構中的任何一個也可以批准該公司的候選產品用於比其要求的更少或更有限的適應症，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。

如果LB1148的臨牀開發成功，該公司打算最終在美國尋求LB1148的監管批准，並可能在其他地區尋求批准。在獲得用於任何目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，該公司必須證明在臨牀前研究和充分受控的臨牀研究中收集的大量證據，並就在美國的批准而言，使FDA滿意地證明該候選產品用於該目標適應症是安全和有效的。該公司不能向您保證，FDA或非美國監管機構會認為其計劃中的臨牀試驗足以作為批准其任何適應症候選產品的基礎。FDA和非美國監管機構在評估該公司的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明其候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。如果該公司被要求在其之前計劃的產品之外對其候選產品進行臨牀試驗

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如果獲得批准，該公司將需要大量額外資金，並且不能向您保證任何此類結果試驗或其他臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

該公司的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他意想不到的特性，可能會推遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象，或導致批准後的監管行動。

LB1148可能會在臨牀開發期間或如果獲得批准，在上市後出現不可預見的副作用。不良副作用可能會導致本公司、本公司可能與之合作的任何合作伙伴或監管機構中斷、延長、修改、推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致標籤更具限制性或更窄，或導致FDA或類似外國機構延遲或拒絕監管批准。

臨牀試驗的結果可能會揭示出嚴重的和不可接受的副作用。在這種情況下，試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的候選產品的進一步開發或拒絕批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致產品責任索賠。任何此類事件都可能損害公司的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果公司或其他公司在獲得美國或外國監管部門的批准後，發現產品引起的不良副作用或其他以前未知的問題，可能會導致一些潛在的負面後果，這可能會阻止公司或其潛在合作伙伴實現或維持該產品的市場接受度，並可能大幅增加該產品的商業化成本。

該公司未來可能在美國以外的地區對其候選產品進行臨牀試驗，FDA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

該公司以及研究人員贊助商已經進行了臨牀試驗，正在進行臨牀試驗，將來可能會選擇在美國境外進行一項或多項臨牀試驗。雖然FDA或適用的外國監管機構可能會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，但FDA或適用的外國監管機構接受此類研究數據可能會受到某些條件或排除條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非此類數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由公認能力的臨牀研究人員進行；並且數據被認為是有效的，無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，這類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律所規限。不能保證FDA或適用的外國監管機構會接受在美國或適用母國以外進行的試驗數據。如果FDA或適用的外國監管機構不接受這些數據，可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤公司業務計劃的各個方面。

該公司依賴並預計將繼續依賴第三方CRO和其他第三方來進行和監督其臨牀試驗。如果這些第三方不符合本公司的要求或不按要求進行試驗，本公司可能無法履行其合同義務，或無法獲得監管部門對其候選產品的批准，或將其商業化。

該公司依賴並預計將繼續依賴第三方CRO來進行和監督其LB1148臨牀試驗和產品開發的其他方面。該公司還預計將依靠各種醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室按照公司的臨牀協議和所有適用的法規要求進行試驗，包括FDA的法規和良好臨牀實踐(“GCP”)要求，這是一項旨在保護患者權利和健康的國際標準，並界定臨牀試驗贊助商、管理者和監管者的角色，以及管理藥品和生物製品的處理、儲存、安全和記錄保存的州法規。預計這些CRO和其他第三方將在進行這些試驗以及隨後從以下方面收集和分析數據方面發揮重要作用

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臨牀試驗。該公司預計將在很大程度上依賴這些各方進行其臨牀試驗和臨牀前研究，並將僅控制其活動的某些方面。公司及其CRO和其他第三方承包商將被要求遵守GCP和良好實驗室實踐(GLP)要求，這些要求是由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行這些GCP和GLP要求。如果公司或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP和GLP要求，或在審計或檢查中發現不符合要求，則公司臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或其他監管機構可能要求公司在批准公司或公司合作伙伴的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。本公司不能保證在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定公司的任何臨牀或臨牀前試驗是否符合適用的GCP和GLP要求。此外，該公司的臨牀試驗通常必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果該公司未能遵守這些法規和政策，它可能需要重複進行臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

如果公司的任何CRO或臨牀試驗地點因任何原因終止參與其臨牀試驗，則可能無法與替代CRO或臨牀試驗地點達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，如果公司與臨牀試驗地點的關係終止，它可能會失去參與其正在進行的臨牀試驗的患者的後續信息，除非公司能夠將這些患者的護理轉移到另一個合格的臨牀試驗地點。此外，公司臨牀試驗的主要研究人員可不時擔任公司的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到FDA的質疑。

即使公司獲得LB1148或任何未來候選產品的營銷批准，由於不利的定價法規或第三方保險和報銷政策，公司也可能無法成功地將其候選產品商業化，這可能會使公司難以盈利地銷售其候選產品。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要公司向付款人提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的產品，在獲得此類保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品在所有情況下都會得到支付，或支付的費率包括成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新產品的臨時報銷水平也可能不足以彌補成本，可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本產品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣、未來任何限制藥品價格的法律以及未來限制從產品以低於美國價格銷售的國家進口的法律的任何放鬆來降低。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。第三方付款人在設置報銷策略時通常依賴於Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保和報銷確定之外，也有他們自己的方法和審批流程。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

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該公司不能確保其商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以獲得保險和報銷，報銷水平將是什麼。該公司無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為其開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的償還率，這可能會對其經營業績、其籌集產品商業化所需資金的能力以及其整體財務狀況產生重大不利影響。

報銷可能會影響公司獲得市場批准的任何產品的需求和價格。假設公司通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用該公司的產品，除非提供保險並且報銷足以支付該公司產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代產品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新產品。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使公司獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，該公司預計在銷售其任何候選產品時都將面臨定價壓力。總體上，醫療保健成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序以及其他治療。因此，為新產品的成功商業化設置了越來越高的壁壘。此外，未來任何政府成本控制或其他醫療改革舉措的採納和實施，可能會導致公司可能收到的任何批准產品的價格進一步下降壓力。

在美國以外，許多國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准，定價審查期僅在獲得營銷或產品許可批准後才開始。為了在其中一些國家獲得報銷或定價批准，該公司可能需要進行一項臨牀試驗，將其候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，公司可能會獲得某一候選產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業推出，可能會拖延很長時間，並對該公司在該國家/地區銷售該產品所產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙公司收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，它也可能無法實現醫生和患者廣泛採用和使用商業成功所必需的程度。

LB1148的商業成功，如果獲得批准，將在很大程度上取決於醫生和患者在批准的適應症上是否廣泛採用和使用該藥物，即使它被證明是有效的，它也可能不會在商業上成功。如果獲得批准，醫生和患者採用一種產品的程度和比率將取決於許多因素，包括但不限於：

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如果LB1148被批准使用，但未能實現商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用，公司的經營業績和財務狀況將受到不利影響，這可能會推遲、阻止或限制其創收和繼續業務的能力。

該公司的候選產品如果獲得批准，將面臨激烈的競爭，如果它們不能有效競爭，可能會阻礙它們實現重大的市場滲透。

製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，專利條款不那麼有效，而且非常重視開發更新的、快速上市的專利療法。許多公司從事保健產品的開發、專利、製造和營銷，與該公司正在開發的產品競爭，包括LB1148。該公司將面臨來自多個來源的競爭，如製藥公司、仿製藥公司、生物技術公司、醫療設備公司和學術和研究機構，其中許多公司比公司擁有更多的財務資源、營銷能力、銷售力量、製造能力、研發能力、監管專業知識、臨牀試驗專業知識、知識產權組合、更多的國際覆蓋範圍、為候選產品獲得專利和監管批准的經驗以及其他資源。一些提供競爭產品的公司還擁有廣泛的其他產品、龐大的直銷隊伍以及與公司目標醫生的長期客户關係，這可能會阻礙公司的市場滲透努力。

關於該公司的主要候選產品LB1148，作為術後腸道功能改善的指徵，該公司預計將在藥物治療領域面臨來自阿維莫潘的競爭，該產品作為品牌產品Enteregg上市。®，由默克公司提供，以及仿製藥。目前尚無藥物療法可縮短心臟手術後嬰兒正常進食和排便時間(或預防壞死性小腸結腸炎)，或減少或消除術後腹內粘連。然而，該公司將面臨來自其他醫療幹預的一般競爭，即外科手術和粘連屏障產品。美國批准用於腹部或盆腔手術的粘連屏障產品包括SepraFilm、INTERCEED和ADEPT。此外，在美國，有幾種產品在標籤外用於預防粘連，包括EVICEL、SURGIWRAP、COSEAL和Preclude。美國以外的粘合屏障產品包括HYALOBARRIER、SPRAYSHIELD、PREVADH和INTERCOAT。這類產品被用作輔助幹預，具有不同的療效，並且不容易與越來越常見的腹腔鏡手術一起使用。

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Newsoara進行的任何臨牀試驗期間發生的任何不利發展都可能影響該公司獲得監管部門批准或將LB1148商業化的能力。

Newsoara有權在中國開發和商業化LB1148，用於恢復腸道功能、減少粘連和敗血癥。如果Newsoara針對LB1148進行的任何臨牀試驗期間發生嚴重不良事件，FDA和其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕批准LB1148，或者要求公司進行額外的臨牀試驗，作為上市批准的條件，這將增加我們的成本。如果該公司獲得FDA對LB1148的批准，並發現與Newsoara進行的臨牀試驗有關的新的嚴重安全問題，FDA和其他監管機構可能會撤回對該產品的批准，或以其他方式限制該公司營銷和銷售該公司產品的能力。此外，由於擔心此類不良事件，治療醫生可能不太願意管理該公司的產品，這將限制該公司將LB1148商業化的能力。

與公司業務相關的風險

該公司的經營歷史非常有限，從未從產品銷售中獲得任何收入。

該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，其經營歷史非常有限，這可能會使評估其業務迄今的成功和評估其未來的生存能力變得困難。該公司最初成立於2001年，到目前為止，其業務僅限於業務規劃、籌集資金、開發公司的流水線資產和其他研究和開發。該公司尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗，也從未完成任何候選產品的開發，也從未從產品銷售或其他方面獲得任何收入。因此，該公司沒有任何有意義的業務來評估其業務，對其未來成功或生存能力的預測可能不像它有更長的運營歷史或成功開發和商業化生物製藥產品的歷史那麼準確。

該公司目前沒有獲準銷售的產品，它可能永遠不會獲得監管部門的批准，將其任何候選產品商業化。

與其生物製藥產品相關的研究、測試、製造、安全監督、療效、質量控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、分銷、進口、出口和報告安全以及其他上市後信息，都受到美國和外國FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些法規因國家而異，並經常被修訂。

即使在公司獲得美國監管機構對候選產品的批准(如果有)之後，公司仍將受到持續的監管審查和合規義務的約束。例如，對於該公司的候選產品，FDA可能會對該產品可能上市的已批准的指示用途或批准條件施加重大限制。候選產品的批准可能包含對可能昂貴的批准後研究和監測的要求，包括第四階段臨牀試驗，以監測該產品的安全性和有效性。該公司還將受到FDA的持續義務和持續的監管審查，這些審查涉及本公司候選產品的製造、加工、標籤、包裝、分銷、藥物警戒和不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊、繼續遵守cGMP要求和FDA的GCP要求和GLP要求，這些要求是FDA對該公司臨牀和臨牀前開發中的所有候選產品以及批准後進行的任何臨牀試驗執行的法規和指南，以及繼續遵守FDA關於批准產品商業化的法律，包括但不限於FDA的處方藥推廣辦公室(OPDP)對促銷活動、欺詐和濫用、產品抽樣、科學演講者參與和活動、處方互動以及與保健從業者的互動。如果候選產品獲準在其他國家/地區銷售，本公司可能會受到類似或更繁重的(即, 禁止在美國不存在的直接面向消費者的廣告。)這些國家的法律和政府監管機構施加的限制和要求。

此外，藥品和生物製品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。如果

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公司或監管機構發現產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件，或製造該產品的製造、加工、分銷或儲存設施或製造該產品的工藝存在問題，監管機構可能會對該產品或該公司施加限制，包括要求該公司啟動產品召回，或要求通知醫生或公眾，將該產品從市場上召回，或暫停生產。

如果公司、其候選產品或其候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，監管機構可以：

FDA和其他適用的政府機構的法規、政策或指導可能會發生變化，可能會頒佈新的或額外的法規或政府法規，包括在州和地方各級，這些法規或法規可能會因地理位置不同而不同，可能會阻止或推遲對本公司候選產品的監管批准，或者進一步限制或規範批准後的活動。該公司無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的不利政府法規的可能性、性質或程度。如果公司不能達到並保持監管合規，它可能不被允許將其候選產品商業化，這將對其創造收入和實現或保持盈利的能力產生不利影響。

如果公司不能遵守納斯達克資本市場適用的持續上市要求或標準，納斯達克可以將其普通股退市。

如果公司從納斯達克資本市場退市，或者如果公司無法將上市轉移到另一個股票市場，公司公開或私下出售股權證券的能力及其普通股的流動性可能會受到不利影響。為了維持這一上市，它必須滿足最低財務和其他持續上市的要求和標準，包括要求維持公司普通股的最低出價為每股1.00美元。

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本公司無法向您保證，未來其證券將符合在納斯達克上市的持續上市要求。如果納斯達克將公司普通股摘牌，可能會導致一些負面影響，包括對其普通股價格的不利影響、普通股波動性增加、普通股流動性減少、公司普通股市場報價有限、失去聯邦政府對州證券法的優先購買權以及獲得融資的難度加大。此外，公司普通股的退市可能會阻止經紀自營商在其普通股中做市，或以其他方式尋求或產生對其普通股的興趣，可能導致某些賣方分析師失去當前或未來的覆蓋範圍，並可能根本阻止某些機構和個人投資於公司的證券。退市還可能導致公司的合作者、供應商、供應商和員工失去信心，這可能會損害公司的業務和未來前景。

該公司目前沒有營銷能力，也沒有銷售組織。如果公司不能自己或通過第三方建立銷售和營銷能力，公司將無法成功地將其候選產品商業化，如果獲得批准，也無法產生產品收入。

該公司目前沒有營銷能力，也沒有銷售組織。要在美國和其他司法管轄區將本公司的候選產品商業化，本公司必須建立其營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務，而本公司可能無法成功做到這一點。雖然公司的員工、顧問、承包商和合作夥伴在醫藥產品的營銷、銷售和分銷以及涉及外部聯盟的業務開發活動方面擁有經驗，但由於之前曾在其他公司工作，公司作為一家公司在醫藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括其招聘、留住和激勵合格人員的能力，產生足夠的銷售線索，為銷售和營銷人員提供充分的培訓，以及有效管理分散在各地的銷售和營銷團隊。公司內部銷售、營銷、分銷和定價/報銷/准入能力的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。

該公司可能面臨產品責任風險，如果對其提出的索賠獲得成功，如果該公司對這些索賠的保險覆蓋範圍不足，則該公司可能會招致重大責任。

由於其候選產品的臨牀測試，該公司面臨產品責任的固有風險或類似的訴訟原因，如果公司將任何產品商業化，將面臨更大的風險。即使產品經FDA批准用於商業銷售，並在FDA或適用的外國監管機構許可和監管的設施中生產，即使公司遵守有關促銷活動的適用法律，這種風險也存在。該公司的產品和候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。與本公司候選產品相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致患者受傷，甚至可能死亡。本公司不能保證未來不會面臨產品責任訴訟，也不能保證其保險覆蓋範圍足以覆蓋任何此類情況下的責任。

此外，即使該公司的候選產品看起來只是造成了傷害，也可以向該公司提出責任索賠。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或銷售或以其他方式接觸其候選產品的其他人，以及在某些情況下，甚至是政府機構，都可能對該公司提出產品責任索賠。如果公司不能成功地針對產品責任或類似索賠為自己辯護，它將招致重大責任、聲譽損害以及可能的禁令和懲罰性行動。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

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該公司打算為其臨牀試驗獲得產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟或個人訴訟中，大額判決被判。該公司的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋其所有與產品責任相關的費用或損失，也可能不包括其可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴、限制性和狹隘，在未來，公司可能無法以合理的成本、足夠的金額或足夠的條款維持足夠的保險範圍，以保護其免受產品責任或其他類似法律行動的損失。如果其任何候選產品獲得監管部門的批准，公司將需要增加其產品責任保險，這將是代價高昂的，而且它可能無法以商業合理的條款或根本無法為公司希望推出的所有地區獲得增加的產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對本公司的索賠，如果判決超出其保險範圍，可能會減少其現金，並損害其業務、財務狀況、經營業績和未來前景。

我們的股東可能不會收到CVR的任何付款，否則CVR可能會一文不值。此外，CVR的税收待遇也是不確定的。

儘管我們出售了與NSI-189相關的遺留資產，但並未收到足夠的收益，需要按照CVR協議的規定將收益分配給我們的CVR持有人。吾等股東就CVR收取任何未來付款或從中獲取任何價值的權利將視乎：(I)我們在CVR協議指定的時間段內出售或許可若干遺留知識產權的能力，以及(Ii)就該等知識產權而收取的代價高於吾等根據CVR協議準許保留或扣除的金額。如果我們不能在規定的期限內出售或許可此類知識產權，或者我們收到的對價不超過我們允許保留或扣除的金額，我們將不會根據CVR支付任何款項，CVR將一文不值。合併完成後，我們沒有任何合同義務支持傳統資產NSI-566的開發。

此外，CVR為本公司的無抵押債務，而CVR項下的所有付款、CVR協議及CVR項下的所有其他債務以及與此相關的任何權利或債權將排在優先付款的權利之後，優先於全額支付本公司所有現有或未來的優先債務。最後，美國聯邦政府對CVR的所得税待遇尚不清楚。沒有法律權威直接處理美國聯邦所得税對CVR收付款的處理，也不能保證國税局不會主張或法院不會維持可能導致CVR持有者遭受不利美國聯邦所得税後果的立場。

本公司的員工、獨立承包商、主要研究人員、其他臨牀試驗人員、顧問、供應商、CRO以及與本公司可能合作的任何合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

本公司面臨其員工、獨立承包商、主要研究人員、其他臨牀試驗人員、顧問、供應商、CRO以及與本公司可能合作的任何合作伙伴可能從事欺詐或其他非法活動的風險。這些人的不當行為可能包括故意的、魯莽的、嚴重的或疏忽的不當行為或違反法律或法規的未經授權的活動，包括那些要求報告

55

向FDA或外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；製造標準；聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律以及數據隱私；反腐敗法、反回扣和聯邦醫療保險/醫療補助規則，或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據、賬簿和記錄的法律。如果對本公司提起任何此類或類似的訴訟，而本公司未能成功地為自己辯護或維護本公司的權利，這些行動可能會對本公司的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事、行政和懲罰性處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、被除名、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、禁令以及削減或停止本公司的運營，任何這些都可能對本公司的業務運營能力和本公司的經營業績產生不利影響。

該公司可能會面臨與其候選產品的標籤外使用相關的風險。

FDA嚴格監管藥品的廣告和促銷，藥品只能用於FDA批准的用途，與產品批准的標籤一致。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣此類用途。任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。違規行為，包括宣傳本公司的產品用於未經批准或標籤外的用途，將受到FDA的執行函、詢問和調查以及民事、刑事和/或行政制裁。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到相關外國監管機構的嚴格審查。

即使該公司的候選產品獲得了監管機構的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能要求更改標籤，或對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷本公司候選產品用於標籤外用途也可能使其面臨虛假索賠訴訟，這可能導致民事、刑事和/或行政處罰以及罰款和協議，如公司誠信協議，這些協議實質上限制了本公司推廣或分銷其候選產品的方式。如果公司在獲得監管機構批准的情況下不合法地推廣其產品，公司可能會受到此類訴訟，如果公司未能成功對抗此類訴訟，這些行動可能會對其業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響，甚至導致指派獨立的合規監督員對公司的持續運營進行長時間審計。

公司或第三方的臨牀試驗可能無法證明其候選產品的安全性和有效性，或者在其開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止或推遲上市批准和商業化，增加公司的成本，或者不得不放棄或限制候選產品的開發。

在獲得商業銷售任何候選產品的市場批准之前，該公司必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，該候選產品在適用適應症中的使用既安全又有效。故障可能發生在測試的任何階段。臨牀試驗往往無法證明安全性，而且與副作用有關，或者具有意想不到的特徵。根據臨牀測試中看到的安全狀況，公司可能需要放棄開發或將開發限制在更有限的用途上，從風險-收益的角度來看，副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或更容易耐受。FDA或IRB還可以要求該公司根據安全信息暫停、中斷或限制臨牀試驗。這些發現可能會進一步導致監管機構無法為候選產品提供營銷授權。許多最初在早期測試中表現出希望並有效的候選藥物後來被發現會導致副作用，阻礙候選藥物的進一步發展，在極端情況下，副作用直到藥物上市後才能看到，導致監管機構在批准後將該藥物從市場上移除。

56

該公司可能會花費其有限的資源來追求特定的適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的適應症。

由於該公司的財務和管理資源有限，目前只專注於它為其候選產品確定的特定適應症的開發計劃。因此，該公司可能放棄或推遲尋求其他適應症的機會，或尋求後來被證明具有更大商業潛力的其他潛在候選產品。該公司的資源分配決定可能導致它無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。該公司在針對特定適應症或未來候選產品的當前和未來研究和開發計劃上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果公司沒有準確評估候選產品的商業潛力或目標市場，它可能無法獲得該候選產品的批准或獲得市場接受，其業務和財務業績將受到損害。

公司可在開發期間或批准後的任何時間選擇停止開發或商業化其任何候選產品，或選擇不將經批准適應症的候選產品商業化，這將減少或消除其對這些候選產品的潛在投資回報。

公司可隨時出於各種原因決定停止其任何候選產品的開發，包括出現使其候選產品過時的新技術、來自競爭對手產品的競爭或更改或未能遵守適用的法規要求。如果公司終止其已投入大量資源的計劃，公司將不會從其投資中獲得任何回報，並且將錯過將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會。

醫療改革措施可能會阻礙或阻止該公司候選產品的商業成功。

經《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》的某些方面受到了行政、司法和國會的質疑。例如，作為2017年12月通過的税改立法的一部分，所謂的“個人強制令”被廢除，因此，從2019年開始，對未能維持《法典》第5000A條規定的最低基本覆蓋範圍的個人的分擔責任付款被取消。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，《平價醫療法案》將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和該公司的業務。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起將向提供商支付的聯邦醫療保險總金額減少2%，由於包括基礎設施投資和就業法案在內的後續立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這一規定將一直有效到2031年。然而，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE法案)和其他SARS-CoV-2救濟立法已經暫停了2020年5月1日至2022年3月31日期間2%的醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對公司藥品的客户以及公司的財務運營產生重大不利影響。該公司預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能會導致對其候選產品的需求減少，或者造成額外的定價壓力。

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此外，在美國，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查、總統行政命令，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在增加藥品和生物製品定價的透明度，降低政府支付者計劃下的處方藥和生物製品的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來得到實施。國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措的一部分。

也有人呼籲禁止所有直接面向消費者的藥品廣告，這將限制該公司營銷其候選產品的能力。美國是少數幾個允許這種廣告的司法管轄區，移除這種廣告可能會限制營銷活動的潛在影響。此外，有可能採取額外的政府行動來應對SARS-CoV-2大流行。

該公司還可能受到更嚴格的醫療法律、法規和執法的約束，如果不遵守這些法律，可能會對其業務、運營和財務狀況產生不利影響。

與欺詐和濫用以及患者權利有關的某些聯邦和州醫療保健法律法規現在和將來都適用於本公司的業務。本公司受聯邦政府和其或其合作伙伴開展業務所在州的監管。可能影響公司經營能力的醫療法律和法規包括：聯邦反回扣法規；聯邦民事和刑事虛假索賠法律和民事罰款法律；經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的聯邦1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》；《平價醫療法案》下的聯邦醫生陽光要求；適用於美國境外活動的《反海外腐敗法》；以及與上述許多聯邦法律相當的州法律。

由於這些法律的廣泛性，以及法定例外和可用安全港的狹窄，本公司的一些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革立法加強了這些法律。例如，最近頒佈的《平價醫療法案》除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些醫療欺詐刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，《平價醫療法》規定，政府可以主張，根據聯邦民事虛假申報法的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

實現和維持對這些法律的遵守可能會被證明是代價高昂的。此外，任何針對公司違反這些法律的行動，即使公司成功地對其進行辯護，也可能導致公司產生鉅額法律費用，並轉移管理層對其業務運營的注意力，並導致聲譽損害。如果公司的經營被發現違反了上述任何法律或適用於公司的任何其他政府法律或法規，它可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰，損害賠償(包括懲罰性損害賠償)、罰款、交還、禁止參加聯邦和州醫療保健計劃、個人監禁或削減或重組其業務，以及禁令，任何這些都可能對公司的業務運營能力和財務業績產生不利影響。

該公司無法成功地授權、收購、開發和營銷更多的候選產品或經批准的產品，這將削弱其發展業務的能力。

該公司打算授權、收購、開發和營銷更多的產品和候選產品。由於該公司的內部研究和開發能力有限，它可能依賴製藥公司、學術或政府科學家和其他研究人員向其銷售或授權產品或技術。

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這一戰略的成功在一定程度上取決於該公司識別和挑選有前景的候選藥品和產品、與其現有所有者談判許可或收購協議以及為這些安排提供資金的能力。

提議、談判和實施許可或收購候選產品或批准的產品的過程既漫長又複雜。其他公司，包括一些擁有更多財務、營銷、銷售和其他資源的公司，可能會與公司競爭候選產品和經批准的產品的許可證或收購。該公司的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其整合到其現有基礎設施中。此外，公司可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可機會上，或者公司可能無法實現此類努力的預期好處。該公司可能無法以其認為可接受或根本不能接受的條款獲得其他候選產品的權利。

此外，該公司收購的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括臨牀前或臨牀測試，並獲得FDA和適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易出現典型的藥品開發失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，本公司不能保證其收購的任何經批准的產品將以有利可圖的方式製造或銷售，或獲得市場認可。

公司可能尋求利用各種機制來加快其未來可能追求的候選產品的開發或審批，例如快速通道或突破性指定，但此類機制實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或審批過程。

LB1148已獲得FDA的快速通道指定，用於治療術後胃腸道功能障礙(可能表現為餵養不耐受、腸梗阻、壞死性小腸結腸炎等)。接受先天性心臟病修復手術的兒童患者與腸道低灌注性損傷相關。此外，公司可能會為其未來可能追求的候選產品尋求快速通道指定、突破性指定或優先審查。例如，如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則藥物贊助商可以申請FDA快速通道認證。然而，FDA對這些機制擁有廣泛的自由裁量權，即使公司認為某個特定的候選產品有資格加入任何此類機制，它也不能保證FDA會決定批准。即使公司確實獲得了快速通道或優先審查資格或尋求加速審批途徑，與傳統的FDA程序相比，公司可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為某一特定的指定不再得到該公司臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤回該指定。

該公司打算尋求LB1148的突破性指定，用於治療接受先天性心臟病修復手術的兒童患者術後與腸道低灌流損傷相關的胃腸功能障礙，以及治療與大手術相關的術後胃腸功能障礙，這些手術有破壞腸道粘膜屏障的風險。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使該公司認為一種候選產品符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這種指定。該公司不能確定其對具有突破性治療指定資格的候選產品的評估是否符合FDA的要求。無論如何，與傳統的FDA程序相比，收到針對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後確定該候選產品不再符合資格條件，或者可能確定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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與公司對第三方的依賴有關的風險

該公司希望依靠與第三方的合作來成功開發其候選產品並將其商業化。

該公司希望依靠第三方的努力，成功開發公司當前和未來的候選產品並將其商業化。該公司候選產品的臨牀和商業成功可能取決於與第三方合作伙伴保持成功的關係，這些合作伙伴面臨許多重大風險，包括：

該公司完全依賴第三方承包商為其候選產品供應、製造和分銷臨牀藥物供應，其中可能包括獨家供應商和製造商；如果其任何候選產品獲得監管部門的批准，該公司打算依靠第三方進行商業供應、製造和分銷；該公司預計將依賴第三方供應、製造和分銷任何未來候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應。

該公司目前沒有、也沒有計劃獲得供應、儲存、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的基礎設施或能力。此外，該公司並未訂立長期商業供應協議，向其提供該等藥物或產品。因此，公司開發其候選產品的能力取決於公司在商業上供應其產品的能力，這在一定程度上取決於公司能否成功地從第三方獲得其候選產品中使用的活性藥物成分(“原料藥”)和其他物質和材料，以及根據法規要求由第三方製造的成品以及足夠數量的臨牀前和臨牀試驗和商業化產品。如果公司未能發展和維持與這些第三方的供應和其他技術關係，它可能無法繼續開發或商業化其產品和候選產品。

本公司無法直接控制其合同供應商和製造商是否會維持當前的定價條款，是否願意繼續向本公司供應原料藥和成品，或保持足夠的產能和能力來滿足其需求，包括質量控制、質量保證和合格的人員。該公司依賴於其合同供應商和製造商在生產原料藥和成品時日常遵守適用的法律和cGMP。如果任何產品或候選產品或組件的安全或質量因未能遵守適用法律或其他原因而受到損害，本公司可能無法成功將受影響的產品或候選產品商業化或獲得監管部門的批准，並可能要求本公司對由此造成的傷害負責。

為了對候選產品進行更大規模的臨牀試驗或後期臨牀試驗，並提供足夠的商業數量的最終藥物產品及其成分，如果該候選產品獲準銷售，

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該公司的合同製造商和供應商將需要生產更大數量的藥物物質和候選產品，以更具成本效益，在某些情況下，以比目前更高的產量。如果本公司的第三方承包商無法以足夠的質量和數量並以商業上合理的價格成功擴大本公司的任何候選產品的生產規模，或者被政府監管機構關閉或臨牀擱置，並且本公司無法找到一個或多個能夠以基本相同的成本以基本相同的數量和質量生產的替代供應商或製造商，並且本公司無法及時成功地轉移工藝，則可能會推遲該候選產品的開發和任何最終產品的監管批准或商業推出，或者可能出現供應短缺，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害其業務。財務狀況、經營業績及前景。

該公司預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同供應商和製造商。本公司的供應和製造協議並不保證合同供應商或製造商將提供足以滿足其需求的服務。此外，公司第三方製造商或供應商設施或設備的任何損壞或破壞，甚至是由於不可抗力，都可能嚴重損害公司及時生產其產品和候選產品的能力。本公司對合同製造商和供應商的依賴進一步暴露了他們或有權訪問其設施的第三方將獲得並可能挪用本公司的商業祕密或其他專有信息的可能性。此外，該公司的某些供應商的製造設施可能位於美國以外。這可能會導致將本公司的產品或候選產品或其組件進口到美國或其他國家/地區時出現困難。

與公司財務運營相關的風險

該公司對其作為持續經營企業的持續經營能力表示了極大的懷疑。

管理層已確定，由於不確定公司運營產生的現金流是否足以支付當前的運營成本，以及公司未來的綜合財務報表可能包括關於其作為持續經營企業的能力的類似資格，因此對公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。該公司在編制年終和中期財務報表時假定它將繼續作為一家持續經營的企業，不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

如果公司無法支付目前的運營成本，公司將需要尋求額外的融資或修改其運營計劃。如果本公司尋求額外融資以資助其未來的業務活動，而投資者或其他融資來源可能不願意按商業上合理的條款或根本不願意向本公司提供額外資金，則投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款向本公司提供額外資金，而其持續經營能力仍存在重大疑問。

如果不能糾正內部會計控制中的重大缺陷，可能會導致公司合併財務報表中的重大錯報。

公司管理層發現其財務報告的內部控制存在重大缺陷。造成這一重大缺陷的原因是在財務結賬和報告過程中缺乏控制，包括缺乏職責分工以及關於創建和過帳日記帳分錄和賬户調節的正式流程和程序的文件和設計。此外，公司管理層發現，在截至2021年6月30日的季度內，對授予的期權的公允價值計算進行的內部控制存在重大缺陷。如果不採取補救措施，或如果本公司發現其內部控制存在進一步的重大弱點，本公司未能建立和維持有效的披露控制和程序以及財務報告的內部控制，可能會導致其合併財務報表出現重大錯報，並無法履行其報告和財務義務。

61

本公司可能受到自然災害和其他災難性事件以及可能擾亂其業務運營的恐怖主義等人為問題的不利影響，其業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護其免受嚴重災難的影響。

該公司的總部和主要研究設施位於大聖地亞哥地區，該地區過去曾經歷過嚴重的地震和火災。如果這些地震、火災、其他自然災害、衞生流行病、恐怖主義和類似無法控制的意外事件，包括正在發生的新冠肺炎疫情，使其無法使用其全部或很大一部分總部或研究設施，則公司可能很難，甚至在某些情況下，不可能在很長一段時間內繼續開展業務。本公司並無災難恢復或業務持續計劃，並可能因本公司內部或第三方服務供應商缺乏或性質有限的災難恢復及業務持續計劃而招致鉅額開支，特別是在缺乏地震保險的情況下，可能會對其業務產生重大不利影響。此外，公司供應鏈中不可或缺的各方都在單一地點運營，增加了它們在自然災害或其他突發、不可預見和嚴重不良事件中的脆弱性。如果這樣的事件影響其供應鏈，可能會對該公司進行臨牀試驗的能力、其開發計劃和業務產生重大不利影響。

如果我們的信息系統或數據或我們依賴的第三方的信息系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們可能會處理如上所述的專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的患者數據)、知識產權和商業機密(統稱為敏感信息)。我們可能依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、員工電子郵件、CRO和其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。我們可能與第三方共享或從第三方接收敏感信息。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍存在，特別是通過網絡攻擊、網絡入侵、惡意互聯網活動以及線上和線下欺詐。這些威脅正變得越來越難以發現並來自各種來源，包括傳統的計算機黑客、威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括可能嚴重擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們產品的能力的網絡攻擊。

我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級的持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產的丟失、廣告軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障。勒索軟件攻擊，包括有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者，正變得越來越普遍，可能導致我們的業務嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也有所增加。

此外，新冠肺炎疫情和我們的遠程員工對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險，因為我們有更多的員工在家中工作，利用我們辦公場所以外的網絡連接。

62

任何先前確定的或類似的威脅都可能導致安全漏洞或中斷。雖然到目前為止，公司尚未經歷任何此類安全漏洞或其他中斷，但如果發生此類事件，可能會導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、銷燬、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息，並導致公司運營中斷，包括開發計劃和業務運營的重大中斷。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動(包括我們的臨牀試驗活動)，以試圖防止安全漏洞和中斷。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。雖然我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但不能保證這些措施將是有效的。我們未來可能無法檢測到我們的信息技術系統中的漏洞，因為這種威脅和技術經常變化，性質往往很複雜，可能要到安全漏洞或破壞發生後才能被檢測到。儘管我們努力識別和補救我們的信息技術系統中的漏洞，但我們的努力可能不會成功。此外，我們可能會在制定和部署旨在解決任何此類已確定的漏洞的補救措施方面遇到延誤。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們在某些安全漏洞和中斷時通知相關利益相關者。此類披露代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不良後果。如果我們(或我們依賴的第三方)遭遇安全漏洞或其他破壞，或被認為經歷了此類事件，我們可能會遇到不良後果，包括：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計和檢查)；額外的報告要求和/或監督；對處理敏感信息(包括個人數據)的限制；訴訟(包括類別索賠)；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們業務中斷(包括數據可用性)；財務損失；以及其他類似損害。特別是，由於本公司贊助臨牀試驗，任何泄露患者數據和身份的漏洞或中斷都可能造成重大聲譽損害，這可能會影響對本公司的信任以及我們為未來臨牀試驗招募人員的能力。此外，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據的丟失可能會導致公司監管審批工作的延遲，並顯著增加其恢復或複製數據的成本。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。此外，我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或此類保險將支付未來的索賠。

如果發生系統故障、網絡攻擊或網絡安全缺陷，公司的業務和運營將受到影響。

儘管實施了安全措施，但公司的內部計算機系統及其當前和未來的CRO以及其他承包商和顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。儘管到目前為止，該公司還沒有遭遇任何重大事件，但隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。雖然到目前為止，公司還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致公司運營中斷，可能會導致其開發計劃和業務運營的重大中斷。此外，由於本公司贊助臨牀試驗，任何泄露患者數據和身份導致侵犯隱私的行為都可能導致重大的聲譽損害、法律責任以及恢復和修復成本，包括影響對本公司招募未來臨牀試驗人員的信任。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致該公司的監管審批工作延遲，並顯著增加其恢復或複製數據的成本。任何中斷或安全漏洞將導致公司數據的丟失或損壞

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如果公司的產品或應用程序或不適當地披露機密或專有信息，公司可能會招致責任，其產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與公司知識產權相關的風險

本公司可能無法獲得、維護或執行涵蓋其候選產品和足以防止第三方與本公司競爭的技術的全球專利權或其他知識產權。

該公司在其候選產品方面的成功在一定程度上將取決於它在美國和其他國家獲得和保持專利保護、保護其商業祕密和防止第三方侵犯其專有權的能力。該公司保護其候選產品不被第三方未經授權或侵權使用的能力在很大程度上取決於它在世界各地獲得和維護有效和可執行的專利的能力。

專利申請過程，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，公司及其當前或未來的許可人和被許可人可能無法在所有需要的國家以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。本公司或其現有許可人，或任何未來的許可人或被許可人，也有可能在獲得專利保護之前，無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面。因此，不得以符合其業務最佳利益的方式起訴和強制執行本公司的上述和任何專利和申請。此外，公司的競爭對手可以獨立開發同等的知識、方法和訣竅，或發現不構成侵權的公司專利的變通辦法。這些結果中的任何一個都可能削弱該公司有效執行其專利專有權的能力，這可能對其業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

由於涉及藥品發明的專利的專利性、有效性、可執行性和權利要求範圍的相關法律標準，該公司獲得、維護和執行專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，特別是在不同國家。因此，任何現有專利或本公司可能獲得或許可的任何專利的權利可能不涵蓋其候選產品，或可能不為本公司的候選產品提供足夠的保護，以提供持續的商業優勢來對抗競爭產品或工藝，包括品牌、仿製藥和非處方藥公司的競爭產品或工藝。此外，本公司不能保證任何專利或其他知識產權將從本公司擁有或授權給本公司的任何未決或未來專利或其他類似申請中授予。即使專利或其他知識產權已經發布或將發佈，本公司也不能保證這些專利和其他權利的權利主張通過或將由法院通過禁令或其他方式保持有效或可強制執行，也不能保證本公司在本公司可能瞄準的每個具有商業意義的國家或地區為本公司提供任何針對競爭產品的重大保護或對本公司具有商業價值的其他保護。

該公司獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於其技術與現有技術之間的差異是否允許其技術比現有技術可申請專利。本公司並未擁有涵蓋其技術所有最新發展的未獲授權專利，亦不能肯定其能否成功獲得專利保護(如有)。即使專利確實成功發佈，第三方也可能繞過或質疑此類已發佈專利或公司擁有或許可的任何其他已發佈專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。如果公司持有或追求的專利對其候選產品提供的保護的廣度或強度受到挑戰，它可能會勸阻公司與該公司合作開發或威脅其將其候選產品商業化或融資的能力。

一些外國司法管轄區的法律不像美國那樣規定知識產權的範圍或期限，許多公司在獲得、維護、保護、捍衞、特別是在外國司法管轄區執行此類權利時遇到了巨大的困難。如果本公司在保護其知識產權方面遇到此類困難，或因其他原因無法在外國司法管轄區有效保護其知識產權，其業務前景可能會受到嚴重損害，尤其是在國際上。

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專有的商業祕密和非專利的專有技術對公司的業務也非常重要。儘管公司已採取措施保護其商業祕密和非專利專有技術，與第三方簽訂保密協議，並與高級管理人員、董事、員工以及某些顧問和顧問簽訂知識產權保護協議，但不能保證具有約束力的協議不會被法院違反或執行，不能保證公司對任何違反行為有足夠的補救措施，包括禁令和其他衡平法救濟，或其商業祕密和非專利專有技術不會被公司或其代理和代表以其他方式泄露，或被公司或其代理和代表無意中披露，或被競爭對手獨立發現。如果商業祕密被獨立發現，本公司將無法阻止其使用，如果本公司及其代理或代表無意中泄露了商業祕密和/或非專利專有技術，本公司可能不被允許檢索這些信息並保持其先前持有的排他性。

該公司可能無法在全球範圍內保護其知識產權。

申請、起訴和保護本公司候選產品的專利並不保證獨家專利。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求有所不同。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，特別是在授予使用和其他種類的專利以及允許什麼樣的執行權方面，特別是在民事侵權訴訟中的禁令救濟方面。因此，儘管公司在美國擁有有效的專利，但公司可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施其發明，甚至無法阻止第三方推出公司產品的相同版本。競爭對手可以在公司沒有獲得專利保護的司法管轄區使用公司的技術開發自己的產品或生產複製產品，並進一步可能向公司擁有專利保護但侵權活動執法不足的地區或公司沒有專利的地區出口其他侵權產品。這些產品可能與公司的產品競爭，公司的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與藥品有關的專利保護，司法和政府系統經常腐敗，這可能使公司難以阻止侵犯其專利或以侵犯其專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行其專利權的程序可能會導致鉅額成本，並將其努力和注意力從其業務的其他方面轉移出去，可能使其全球專利面臨被無效或狹義解釋的風險，其全球專利申請可能面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對其提出索賠。本公司可能不會在本公司對本公司提起的任何訴訟或侵權訴訟中獲勝，如果本公司是原告，則所判給的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果該公司是被告，它可能被要求發行大量債券，以在其為自己免受侵權訴訟時留在市場上。

此外，歐洲某些國家和某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可權，特別是如果專利權人長期不強制執行或使用其專利的話。在某些情況下，即使在認定專利持有人的專利是有效的情況下，如果法院認為廣泛獲得專利所涵蓋的基本產品符合國家的最佳利益，法院也會強制專利持有人獲得強制許可。在這些情況下，法院要求獲得強制許可的許可持有人支付的使用費不是按公平市場價值計算的，可能是無關緊要的，從而不影響專利權人的業務。在這些國家，如果公司的專利被侵犯，或者如果公司被迫將其專利的許可授予第三方，則公司的補救措施可能有限，這也可能大幅降低這些專利的價值。這將限制其潛在的收入機會。因此，公司在世界各地執行其知識產權的努力可能不足以從公司擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，特別是與其在美國執行其知識產權所享有的相比。最後，公司保護和執行其知識產權的能力可能會受到美國和外國知識產權法的意外變化或這些國家不同政府機構政策變化的不利影響，這些機構包括但不限於專利局頒發專利和衞生機構頒發藥品批准。最後，許多國家在專利訴訟方面有大量積壓，

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在拉丁美洲的一些國家，光是審查一項藥物專利申請就可能需要數年甚至數十年的時間，儘管該申請具有可取之處。

獲得和維護公司的專利保護取決於遵守政府專利機構施加的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，公司的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利和貿易局(USPTO)和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，無意中的過失可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，僅僅因為不知道和/或不及時支付起訴費，就可能導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未在規定的期限內支付費用，以及未能以國家要求的格式和風格適當地合法化和提交正式文件。如果公司或其許可人因任何原因未能保持涵蓋其候選產品的專利和專利申請，公司的競爭對手可能能夠進入市場，這將對公司的業務產生不利影響。

如果該公司未能履行其知識產權許可協議下的義務，它可能會失去對其業務至關重要的許可權。此外，這些協議可能會在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小其對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加其對許可人的財務或其他義務。

該公司已就其某些候選產品簽訂了許可內協議。這些許可協議對公司施加了各種盡職調查、里程碑、特許權使用費、保險和其他義務。如果公司未能履行這些義務，則各自的許可方有權終止許可，在這種情況下，公司可能無法開發或銷售受影響的候選產品。失去這類權利可能對其業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

如果該公司被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲其候選產品的開發或商業化。

該公司的商業成功取決於其開發、製造、營銷和銷售其候選產品和使用其專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。該公司不能保證營銷和銷售此類候選產品和使用此類技術不會侵犯現有或未來的專利。在與其候選產品相關的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他公司可能聲稱其候選產品、技術或交付或使用方法侵犯了他們的專利權的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利和其他知識產權涵蓋各種藥物、生物製品、藥物輸送系統或其使用方法，以及這些專利中的哪些可能是有效和可強制執行的。因此，由於公司領域在許多國家和地區頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，因此可能存在第三方聲稱他們擁有涵蓋公司候選產品、技術或方法的專利權的風險。

此外，儘管本公司可能擁有專利，但第三方的專利可能被本公司的候選產品或專有技術侵犯或被指控侵犯。由於在美國的一些專利申請可能在專利頒發之前被保密，因為美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，公司無法確定其他公司沒有就其自己和授權內已頒發的專利或其未決申請所涵蓋的技術提交專利申請。公司的競爭對手可能已經提交了專利申請，並可能在未來提交專利申請，涵蓋公司自己的候選產品或類似於公司技術的技術。任何此類專利申請可能優先於公司自己的和許可內的專利申請或專利，這可能進一步要求公司獲得涵蓋這些專利的已發佈專利的權利

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技術，這可能意味着支付鉅額許可費或類似費用。如果另一方就與我們擁有或授權給我們的發明類似的發明提交了美國專利申請，則公司或在許可技術的情況下，許可人可能必須在美國參與幹擾程序，以確定發明的優先權。

公司可能面臨或可能面臨擁有專利或其他知識產權的第三方未來的訴訟，這些第三方聲稱其候選產品或專有技術侵犯了這些第三方的知識產權，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法》第四段或類似於《哈奇-瓦克斯曼法》的其他國家法律提起的訴訟。這些訴訟可能會聲稱存在這種藥物的現有專利權，即使公司沒有侵犯這些專利或針對公司的專利最終被確定為無效，這種類型的訴訟也可能代價高昂，並可能對其經營業績產生不利影響，並轉移管理和技術人員的注意力。法院有可能判定該公司侵犯了第三方的專利，並命令該公司停止專利所涵蓋的活動。此外，法院可能會命令該公司向另一方支付侵犯對方專利的重大損害賠償金。

由於本公司依賴於某些第三方許可方和合作夥伴，並將在未來繼續這樣做，如果其許可方或合作伙伴之一因侵犯第三方知識產權而被起訴，本公司的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到影響，就像本公司被直接起訴一樣。除了面臨訴訟風險外，公司還同意賠償某些第三方許可人和合作夥伴因公司專有技術造成的侵權索賠，公司已經或可能與一些許可人和合作夥伴簽訂成本分攤協議，該協議可能要求公司支付針對這些第三方提起的專利訴訟的部分費用，無論被指控的侵權行為是否由其專有技術造成。在某些情況下，這些成本分攤協議還可能要求公司承擔比僅基於其技術承擔更大的侵權損害賠償責任。

上述任何情況的發生都可能對公司的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

本公司可能被指控其高級管理人員、董事、僱員、顧問或獨立承包商錯誤地使用或向我們披露其前僱主或其前或現在客户的所謂商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，該公司的某些員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括其競爭對手或潛在競爭對手。此外，公司聘請顧問服務來協助我們開發公司的候選產品，其中許多人以前受僱於或可能曾經或正在向其他生物技術或製藥公司提供諮詢服務，包括公司的競爭對手或潛在競爭對手。公司可能會受到指控，稱這些員工和顧問或公司無意或以其他方式錯誤地使用或披露了其前僱主或其以前或現在的客户的商業祕密或其他專有信息。雖然到目前為止，本公司並不知道有任何此類索賠，但如果發生此類索賠，可能需要提起訴訟來抗辯任何此類索賠。即使該公司成功地對任何此類索賠進行了辯護，任何此類訴訟都可能曠日持久、代價高昂，分散其管理團隊的注意力，不被投資者和其他第三方看好，並可能導致不利的結果。

與公司有關的其他風險

該公司未來將需要籌集額外的資金來為其運營提供資金，這些資金可能不會以優惠的條款提供給它，或者根本不會。

該公司將需要大量額外資金來進行昂貴和耗時的臨牀療效試驗，以尋求監管部門對LB1148和任何其他候選產品的批准。該公司未來的資本需求將取決於一系列因素，包括：未來候選產品的數量和時機；臨牀前試驗和臨牀試驗的進展和結果；

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製造足夠的藥物供應以完成臨牀前和臨牀試驗；準備、提交、獲取、起訴、維護和執行專利和其他知識產權主張所涉及的成本；以及獲得監管批准和有利的報銷或處方接受所涉及的時間和成本。籌集額外資本可能代價高昂或難以獲得，並可能嚴重稀釋股東的所有權利益或抑制公司實現其業務目標的能力。如果公司通過公開或私人股本發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對其普通股股東權利不利的優惠。此外，如果合併後的公司通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，其股東在公司的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使公司承擔固定支付義務和契約，限制或限制其採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果公司通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資本，公司可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他權利，以其候選產品、技術、未來收入流或研究計劃，或以可能對其不利的條款授予許可證。即使公司獲得了足夠的資金，也不能保證它將以公司或其股東可以接受的條款提供。

在該公司或其所依賴的第三方擁有重要製造設施、臨牀試驗地點集中或其他業務運營的地區，該公司的業務可能會受到健康大流行或流行病的影響，包括最近的新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能會對公司的運營產生實質性影響，包括過去和未來可能對公司加州總部的運營產生重大影響，這取決於全縣範圍內的全職居家命令、臨牀試驗地點以及製造商、CRO或與公司有業務往來的其他第三方的業務或運營。

該公司的業務可能會在其臨牀試驗地點或其他業務運營集中的地區受到衞生流行病或流行病的影響，並可能對其依賴的第三方製造商和CRO的運營造成重大中斷。例如，2019年12月，據報道，一種新的冠狀病毒株--SARS-CoV-2在中國武漢浮出水面，這種病毒會導致一種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎及其變種已經擴展到大多數國家，包括美國和其他許多國家。該公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥縣，該公司製造LB1148的許多原材料都是在國外生產的。2020年3月，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行，美國政府對美國與其他許多國家之間的旅行實施了限制。此外，美國總統援引斯塔福德法案賦予的權力，宣佈新冠肺炎疫情為全國緊急狀態。斯塔福德法案是指導聯邦緊急災難應對的立法。同樣，加利福尼亞州宣佈進入與新冠肺炎傳播相關的緊急狀態。此外，2020年3月19日，加利福尼亞州宣佈全州範圍內無限期在家逗留(受某些例外情況限制，以便於授權的必要活動)，以減輕新冠肺炎大流行的影響。由於在家工作的命令，公司對所有員工實施了在家工作的政策。自那以後，居家命令已經過期，目前沒有生效。未來的全職訂單和在家工作政策的影響可能會對生產率產生負面影響，擾亂業務，並推遲臨牀計劃和時間表，其程度將在一定程度上取決於, 關於限制的長度和嚴重程度，以及對其在正常過程中開展業務的能力的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對公司的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

由於新冠肺炎或其他傳染病，隔離、呆在家裏和類似的政府命令，或認為可能會發生此類命令、關閉或其他對業務運營的限制，可能會影響美國和其他國家和地區的第三方製造工廠的人員，或者材料的可用性或成本，從而可能擾亂公司的供應鏈。特別是，該公司用於生產其藥品的某些材料的一些供應商位於美國以外的國家，那裏有政府實施的隔離措施。雖然許多此類材料可能由不止一家供應商獲得，但新冠肺炎疫情引發的限制可能會擾亂公司的供應鏈，或限制其為其候選產品獲得足夠材料的能力。

與新冠肺炎大流行相關的供應鏈限制已經影響了LB1148製造所需組件的可用性，並且根據大流行或新菌株的持續時間和程度，可能

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影響LB1148商業擴展所需的組件和生產能力。T公司的供應商可能會受到不利影響，這可能會導致公司當前或未來的供應鏈出現延誤或中斷。

此外，該公司的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點的啟動和患者登記可能會被推遲。如果隔離中斷醫療服務，特別是外科服務，一些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案。同樣，公司招聘和留住患者、首席調查人員和現場工作人員(他們作為醫療保健提供者可能已經增加了對新冠肺炎的接觸)的能力可能會受到阻礙，這將對臨牀試驗運營產生不利影響。此外，新冠肺炎疫情可能會導致美國食品和藥物管理局或其他監管機構的運作中斷或延遲，從而可能對該公司計劃中的臨牀試驗產生負面影響。

新冠肺炎的傳播在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對公司的經濟產生實質性的影響。儘管新冠肺炎大流行可能帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但它目前正在導致全球金融市場嚴重混亂。這種幹擾如果持續或反覆發生，可能會使公司更難獲得資本，這可能會在未來對其流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退或市場調整可能會對公司的業務及其普通股價值產生重大影響。

新冠肺炎在全球範圍內的大流行持續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的健康大流行或流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。該公司還不知道對其業務、臨牀試驗、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。這些影響可能會對公司的運營產生實質性影響，公司將繼續密切關注新冠肺炎的情況。就新冠肺炎疫情對公司運營造成不利影響的程度而言，它還可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險。

該公司的股票價格可能波動很大。

該公司股票的市場價格可能會出現大幅波動。自2021年4月27日合併完成以來，該公司的股價已經出現了大幅波動。從歷史上看，生物技術和其他生命科學公司證券的市場價格一直特別不穩定，即使是在每日大幅波動的情況下也是如此。可能導致公司股票市場價格波動的一些因素包括但不限於：

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此外，生物技術行業的股票市場總體上經歷了很大的波動，這種波動往往與個別公司或某個行業的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對公司股票的交易價格產生不利影響。

過去，在一家公司的證券市場價格出現波動後，股東通常會對這些公司提起集體證券訴訟。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本以及管理層注意力和資源的轉移，這可能會嚴重損害公司的盈利能力和聲譽。此外，這類證券訴訟通常是在公司最近與LBS完成的反向合併或其他類型的併購活動之後發生的。如果提起此類訴訟，可能會對公司的業務產生負面影響。

預計該公司將利用適用於較小報告公司的減少的披露和治理要求，這可能導致其普通股對投資者的吸引力降低。

截至2021年6月30日，也就是公司最近完成的第二財季的最後一個營業日，公司的公開流通股不到2.5億美元，因此符合美國證券交易委員會規則下的較小報告公司的資格。作為一家規模較小的報告公司，該公司將能夠利用降低的披露要求，例如簡化高管薪酬披露和降低美國證券交易委員會申報文件中的財務報表披露要求。由於該公司是一家規模較小的報告公司，其提交給美國證券交易委員會的文件中披露的信息減少，可能會使投資者更難分析其運營業績和財務前景。該公司無法預測，如果依賴這些豁免，投資者是否會發現該公司的普通股吸引力降低。如果一些投資者因此發現其普通股的吸引力降低，其普通股的交易市場可能不那麼活躍，其股價可能會更加波動。本公司可以利用適用於較小報告公司的報告豁免，直到該公司不再是較小的報告公司，一旦其公眾流通股超過2.5億美元，該地位將終止。在這種情況下，如果該公司的年收入低於1億美元，且其上市流通股低於7億美元，那麼該公司仍可能是一家規模較小的報告公司。

該公司預計在可預見的未來不會派發任何股息。

目前的預期是，公司將保留其未來的收益，為其業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，公司股票的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

如果公司未能吸引和留住管理層和其他關鍵人員，它可能無法成功開發或商業化其候選產品，或以其他方式實施其業務計劃。

生物技術行業近年來經歷了很高的流失率。該公司在競爭激烈的生物製藥行業的競爭力取決於吸引、留住和激勵具有科學、醫療、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。該公司將在大聖地亞哥地區開展業務，該地區有許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於生物製藥公司之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，公司未來可能無法吸引或留住合格的人才。該公司將與之競爭的許多其他生物製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及在該行業的更長曆史。公司的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業發展機會。任何或所有這些競爭因素都可能限制公司繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對其成功開發和商業化其候選產品以及按照目前的設想發展業務和運營的能力產生負面影響。

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該公司使用NOL結轉和某些其他税務屬性的能力可能受到限制。

該公司在其歷史上遭受了巨大的虧損，預計在不久的將來不會盈利，而且可能永遠不會實現盈利。在2018年1月1日之前開始的納税年度中產生的未使用的美國聯邦和州淨營業虧損(“NOL”)可結轉以抵消未來的應税收入(如果有)，直到此類未使用的NOL到期。根據美國現行的聯邦所得税法，在2017年12月31日之後的應税年度產生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中，此類美國聯邦NOL的扣除額限制在應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守美國現行的聯邦税法。

此外，如果一家公司經歷了“所有權變更”，則當前和未來未使用的NOL和其他税收屬性都可能受到修訂後的1986年《國税法》(以下簡稱《準則》)第382和383條以及州法律相應條款的限制。所有權變更通常被定義為在三年內其股權所有權按價值累計變化超過50個百分點。如果公司經歷了所有權變更，其使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性來抵消變更後的收入或税款的能力可能是有限的。包括最近完成的合併，t本公司自成立以來已完成數次股權發行，可能已導致所有權變更(如守則第382及383條所界定)，或可能導致未來所有權變更。本公司尚未完成代碼第382節和第383節關於所有相關納税年度的淨資產限額和研發抵免結轉的分析。

因此，本公司2018年前的NOL結轉可能在使用前到期，其2018年及其後產生的NOL結轉將受百分比限制，並且本公司使用變更前NOL結轉和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)抵銷變更後收入或税項的能力可能有限。州税法的類似規定也可能適用於限制公司使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使公司實現盈利，它也可能無法使用其全部或主要部分的NOL和其他税收屬性，這可能會對未來的現金流產生不利影響。

税法的變化可能會對公司的業務產生不利影響。

美國國税局、美國財政部和其他政府機構不斷審查涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對公司或其普通股持有人產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對公司的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

公司將因遵守影響上市公司的法律法規而產生成本和對管理層的要求。

公司將產生大量的法律、會計和其他費用，包括與上市公司報告要求相關的費用，這些費用是公司在合併前作為一傢俬人公司沒有發生的。該公司還產生與公司治理要求相關的費用，包括薩班斯-奧克斯利法案下的要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克新實施的要求。這些規則和條例預計將增加公司的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，公司的管理團隊由合併前的公司高管組成，其中一些人以前沒有管理和運營過上市公司。這些高管和其他人員需要投入大量時間來獲取有關上市公司運營和遵守適用法律和法規的專業知識。這些規章制度也可能使公司獲得董事和高級管理人員責任保險變得困難和昂貴。因此，本公司可能更難吸引和留住合資格的人士加入本公司董事會或擔任本公司的行政人員，這可能會對投資者對本公司的信心造成不利影響，並可能導致其業務或股票價格受到影響。

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公司章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使公司的收購變得更加困難，並可能阻止公司股東更換或撤換公司管理層的企圖。

公司的公司註冊證書和章程中的規定可能會推遲或阻止收購或管理層的變動。此外，由於本公司是在特拉華州註冊成立的，它受DGCL第203條的規定管轄，該條款禁止持有超過15%的已發行公司有表決權股票的股東與本公司合併或合併。儘管本公司相信這些條款將通過要求潛在收購者與本公司董事會進行談判，從而提供獲得更高出價的機會，但即使某些股東可能認為要約是有益的，這些條款仍將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止公司股東更換或撤換現有管理層的任何嘗試。

如果公司未能保持適當和有效的內部控制，其及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

本公司須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和納斯達克的規則和條例的報告要求。薩班斯-奧克斯利法案要求公司保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，公司必須對其財務報告的內部控制進行系統和過程的評估和測試，以使管理層能夠在該年度的Form 10-K備案年度報告中報告其財務報告的內部控制的有效性。這就要求該公司承擔大量的專業費用和內部成本，以擴大其會計和財務職能，並花費大量的管理努力。公司在及時滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。

該公司可能會發現其內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，可能導致其合併財務報表的重大錯報。在合併之前，LBS管理層發現其財務報告的內部控制存在重大缺陷。造成這一重大缺陷的原因是，在LBS的財務結算和報告過程中缺乏控制，包括缺乏職責分工以及圍繞創建和過帳日記帳分錄和賬户對賬的正式流程和程序的文件和設計。如果公司不糾正這一重大弱點，或如果公司在內部控制中發現進一步的重大弱點，公司未能建立和維護有效的內部財務和會計控制程序，可能會導致合併財務報表出現重大錯報，無法履行其報告和財務義務。

公司對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果公司不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果公司不能保持適當和有效的內部控制，公司可能無法編制及時和準確的合併財務報表。如果發生這種情況，其普通股的市場價格可能會下跌，該公司可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的董事會擁有廣泛的自由裁量權，可以發行額外的證券，這可能會稀釋現有股東每股普通股的有形賬面淨值。

根據公司註冊證書，公司有權發行最多300,000,000股普通股和7,000,000股“空白支票”優先股。公司的空白支票優先股賦予董事會廣泛的權力來決定投票、分紅、轉換和其他權利。該公司預計，未來可能需要大量額外資本來繼續其計劃中的運營。只要公司通過發行股權證券籌集額外資本，其現有股東可能會經歷大量

72

稀釋。公司可在一次或多次交易中以公司不時決定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果公司在一次以上的交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而受到嚴重稀釋。這些出售還可能導致對公司現有股東的實質性稀釋，新投資者可能獲得高於現有股東的權利。根據公司的股權激勵計劃和員工購股計劃，管理層有權分別向員工、董事和顧問授予股票期權、限制性股票單位和其他基於股權的獎勵，並向員工出售普通股。由於行使已發行期權、歸屬或結算已發行股票獎勵或根據員工購股計劃購買股票而導致的任何已發行股票數量的增加，都將導致股東經歷額外的稀釋，這可能導致股價下跌。

一般風險因素

如果股票研究分析師不發表關於公司、其業務或市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，其股價和交易量可能會下降。

該公司普通股的交易市場正在並將受到股票研究分析師發表的關於該公司及其業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能選擇不提供該公司普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對其普通股的市場價格產生不利影響。如果它確實有股票研究分析師的報道，公司將不會對分析師或他們報告中包含的內容和意見擁有任何控制權。如果一個或多個股票研究分析師下調其股票評級或發佈其他不利的評論或研究，公司普通股的價格可能會下降。如果一個或多個股票研究分析師停止對該公司的報道或未能定期發佈有關該公司的報告，對該公司普通股的需求可能會減少，這反過來可能導致其股價或交易量下降。

未來大量出售我們的普通股，或可能發生這樣的出售，可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

未來在公開市場出售我們普通股的股票，包括行使我們的已發行股票期權時發行的股票，或者市場認為這些出售可能發生，可能會降低我們普通股的市場價格，或使我們難以籌集額外資本。

我們的業務可能會因為維權股東的行動而受到負面影響，這種激進主義可能會影響我們證券的交易價值。

股東可能會不時地進行委託書徵集或提前提出股東建議，或以其他方式試圖對我們的董事會和管理層施加變化和影響力。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。委託書競爭將需要我們產生大量的法律和諮詢費用、委託書徵集費用以及行政和相關成本，並需要我們的董事會和管理層投入大量時間和精力，將他們的注意力從我們的業務戰略的追求上轉移開來。任何有關我們未來方向和控制權、我們執行我們戰略的能力的不確定性，或我們董事會或高級管理團隊的組成因代理權競爭而發生的變化，都可能導致我們對業務方向的變化或不穩定的看法，這可能導致失去潛在的商業機會，使我們更難實施我們的戰略舉措，或限制我們吸引和留住合格人員和業務合作伙伴的能力，任何這些都可能對我們的業務和經營業績產生不利影響。如果個人最終以特定的議程被選入我們的董事會，可能會對我們有效實施我們的業務戰略和為我們的股東創造額外價值的能力產生不利影響。我們可能會選擇因代理權爭奪戰或因代理權爭奪戰產生的問題而提起訴訟，這將進一步分散我們董事會和管理層的注意力，並要求我們產生重大額外成本。此外, 根據暫時性或投機性的市場看法或其他因素，上述行動可能會導致我們的股票價格大幅波動，這些因素不一定反映我們業務的潛在基本面和前景。

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證券集體訴訟可能會轉移我們管理層的注意力，損害我們的業務，並可能使我們承擔重大責任。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了生命科學和生物技術公司股權證券的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們普通股的市場價格下跌。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。即使我們成功地為未來可能提出的索賠辯護，此類訴訟也可能導致鉅額成本，可能會分散我們管理層的注意力，並可能導致不利的結果，可能對我們的財務狀況和前景產生不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

無

項目2.專業人員佩爾特斯。

該公司根據位於加利福尼亞州卡爾斯巴德的4911平方英尺的不可撤銷設施運營租約，為其公司總部租用辦公空間。租約於2019年8月1日開始，2022年7月31日到期。本公司有權在初始租約期屆滿後，按市值租金再續約36個月。

有關我們租賃協議的更多信息，請參閲本報告中包含的合併財務報表附註11。

項目3.法律法律程序。

本公司目前不是任何重大法律程序的一方。本公司可能不時受到在其正常業務活動過程中出現的各種法律程序和索賠的影響。雖然訴訟及索償的結果不能肯定地預測，但本公司並不相信其為任何索償或訴訟的一方，而該等索償或訴訟的結果如對本公司不利，則可合理地預期個別或整體將對其業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對公司產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人共有股份的市場股權、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

該公司的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為“PALI”。2022年3月7日，該公司普通股在納斯達克資本市場上的最新報售價為每股0.85美元。

持有者

截至2022年3月4日，約有193名登記在冊的公司普通股持有人，其中不包括以街頭名義持有股份的股東，也不包括其股份可能由其他實體信託持有的股東。

股利政策

該公司從未宣佈或支付其普通股的現金股息。該公司目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於其業務運營，並預計在可預見的未來不會為其普通股支付任何股息。未來任何宣佈派息的決定將由本公司董事會酌情決定，並將取決於(其中包括)本公司的財務狀況、經營業績、資本要求、合同限制、一般業務條件以及董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據公司股權補償計劃授權發行的證券的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K中的第12項“某些實益所有者的擔保所有權和管理層及相關股東事項”。

近期出售的未註冊股權證券

沒有。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

項目6.Re上菜了。

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項目7.管理層對FIN的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的陳述。我們的實際結果、業績或成就可能與這些前瞻性陳述中討論的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於“風險因素”一節中討論的那些因素。.”

概述

該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在推進口服療法，以幫助患有術後消化酶損傷引起的急性和慢性胃腸道(GI)併發症的患者。Palisade Bio的創新領先資產LB1148已進入恢復腸道功能指徵的第三階段臨牀試驗，是一種蛋白酶抑制劑，具有幫助恢復腸道功能和減少手術後腹部粘連的潛力。

截至2021年12月31日的一年對公司來説是變革性的一年。今年4月，該公司完成了Seneca和領先的生物科學公司的合併。在這一里程碑之後僅僅幾個月，該公司認為是其歷史上最重要的臨牀數據-LB1148的陽性2期臨牀試驗結果。這一數據顯示，胃腸道手術後胃腸功能恢復的時間在統計學上顯著加快了一天以上。這些積極的發現使該公司決定進行第三階段的關鍵臨牀研究，以恢復手術後的腸道功能。該公司還在繼續建設更多的流水線資產，以治療由流氓消化酶產生的炎症和組織損傷造成的各種健康併發症。

臨牀與法規概述

2021年7月，該公司發佈了陽性的頂級第二階段臨牀試驗結果，表明LB1148將接受胃腸道手術的患者的腸道功能恢復時間縮短了1.1天。這些數據使該公司能夠與FDA保持一致，繼續進行LB1148的第三階段研究，以加速腹部手術患者的腸道功能恢復。

一項合併研究分析表明，LB1148成功地將粘連風險降低了72%，並將粘連的程度和嚴重程度降低了92%。該公司在美國對LB1148進行的第二階段GI手術研究已經進行了修改，以提供70名或更多可能進行粘連評估的患者，以進一步為公司預防手術後粘連的開發計劃提供信息。

在2021年期間，該公司獲得了FDA對LB1148的快速通道認證，用於兩個適應症(I)治療與兒童心血管手術相關的術後胃腸功能障礙，以及(Ii)減少腹部和盆腔手術後的粘連。

財務概述

2021年8月，尤馬地區醫療中心又向該公司投資了520萬美元。

截至2021年12月31日的年度運營虧損為4,190萬美元，其中3,010萬美元可歸因於與合併相關的正在進行的研發費用。此外，在截至2021年12月31日的一年中，營業虧損、研發費用以及一般和行政費用分別為240萬美元和930萬美元。截至2021年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為1,480萬美元，其中480萬美元的現金使用可歸因於運營資產和負債的變化。

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新冠肺炎

新冠肺炎大流行已導致隔離、旅行限制和其他商業和經濟中斷，並對該公司對其主要候選藥物LB1148進行臨牀試驗的能力產生了負面影響。與新冠肺炎大流行相關的供應鏈限制已經影響了LB1148製造所需組件的可用性，並且根據大流行或新菌株的持續時間和程度，可能影響LB1148商業擴展所需的組件和生產能力。該公司相信，到2022年，它有足夠的供應或計劃供應來滿足其臨牀和非臨牀開發需求。然而，根據正在進行的新冠肺炎疫情對當地和全球供應鏈的持續時間和影響，我們的供應商可能會受到不利影響，這可能會導致我們當前或未來的供應鏈延遲或中斷。疫苗的不斷推出和國內新病例的減少趨勢推動了對經濟復甦的樂觀情緒，特別是該公司的業務運營、臨牀試驗地點的可用性和可登記參加LB1148正在進行的臨牀試驗的患者。該公司將繼續積極評估疫情對其業務運營和計劃的影響，包括但不限於對獲得資本、計劃和正在進行的臨牀試驗、現金管理及其有關現金的投資政策的影響，以及在醫療和藥物開發領域的長期影響。

見第二部分第8項中的注1。為進一步討論新冠肺炎及其對公司業務運營的影響，本公司將以Form 10-K格式提供本年度報告中的“財務報表及補充數據”。關於與新冠肺炎有關的風險的進一步討論，見項目1A。本年度報告表格10-K第I部分中的“風險因素”。

財務概述

本文中討論的與公司在合併結束前的財務狀況和經營結果有關的金額代表LBS的經營情況。合併完成後的財務狀況和經營結果包括公司及其全資子公司、領先生物科學公司和蘇州神經幹細胞生物製藥有限公司的賬目。

收入

該公司在報告的任何時期內都沒有從銷售其建議的療法中獲得任何收入。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括該公司主要候選產品LB1148的臨牀開發成本，其中包括：

該公司的直接研發費用由候選產品跟蹤，主要包括外部成本，如根據第三方許可協議支付的費用，以及與其臨牀前開發、工藝開發、製造、臨牀開發和監管活動相關的外部顧問、CRO、臨牀站點、合同製造組織(CMO)和研究實驗室的費用。該公司不會將員工成本和與其發現工作、實驗室用品和設施相關的成本(包括其他間接成本)分配給特定的候選產品，因為這些成本部署在多個計劃中，因此沒有單獨分類。該公司主要使用內部資源進行研究以及管理其臨牀前開發、過程開發和臨牀開發活動。

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2021年第四季度，該公司的現金研發支出約為70萬美元。該公司預計2022年研發費用將增加。特別是，隨着公司接受新的臨牀試驗地點和新的患者參加其臨牀試驗，公司預計代表公司進行研究和開發活動的調查性臨牀試驗地點的相關成本將會增加。同樣，該公司預計與執行臨牀前和臨牀試驗相關的實驗室和供應商費用以及與開發和製造LB1148相關的成本將在2022年增加。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與薪酬及員工相關的成本及福利、法律、知識產權、諮詢、投資者及公共關係、會計及審計服務、保險費用、董事的費用及津貼，以及一般公司開支的專業費用。我們預計2022年全年我們的一般和行政費用將比我們的會計前身倫敦銀行2021年的費用繼續增加，這是因為我們：(I)產生全年的合併後成本，包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的額外審計、法律、監管和税務相關服務；董事和高級職員保險費；以及投資者關係成本，(Ii)聘請更多人員支持公司的增長和運營戰略，以及(Iii)保護我們的知識產權。2021年第四季度，該公司的現金、一般和行政費用約為260萬美元。

持續經營的企業

公司管理層已評估是否存在對公司作為持續經營企業的持續經營能力的重大懷疑，並確定截至本年度報告以Form 10-K格式提交之日存在重大懷疑。這一決定是基於以下因素：(I)公司截至本文件提交之日的可用現金將不足以為其未來12個月的預期運營水平提供資金；(Ii)公司將需要在2022年下半年之前獲得更多資金，以繼續保持預期的運營水平；以及(Iii)如果公司未能獲得所需資本，它將被迫推遲、縮減或取消部分或全部開發活動，甚至可能停止運營。管理層認為，除其他因素外，這些因素使人對本公司在提交本10-K表格年度報告之日以及自綜合財務報表發佈之日起一年內繼續經營的能力產生重大懷疑。

經營成果

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度經營業績(單位：千)：

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研究和開發費用

研究和開發費用從截至2020年12月31日的年度的310萬美元減少到截至2021年12月31日的年度的240萬美元，降幅約為70萬美元，主要是由於2020年第一季度新冠肺炎疫情爆發導致臨牀試驗活動淨減少70萬美元，以及為節省合併後的流動資金而減少的研究和開發活動。與2021年相比，新冠肺炎啟動前一段時間的後續登記人數增加導致2020年的研發費用更高，因為非必要手術的臨牀試驗活動在2020年下半年幾乎停止，一直持續到2021年。該公司於2022年第一季度恢復臨牀試驗。2021年研發工資和與員工相關的費用減少了50萬美元，這主要是由於停止臨牀試驗活動導致永久勞動力減少，以及基於份額的薪酬支出減少，但被顧問和合同勞動力增加50萬美元以及為準備2022年恢復臨牀試驗而增加的製造和存儲成本所抵消。

正在進行的研究和開發

在截至2021年12月31日的一年中，該公司確認了與合併相關的3010萬美元的正在進行的研究和開發費用。見第二部分第8項附註3。本年度報告的10-K表格中的“財務報表和補充數據”，以瞭解有關這項費用的更多詳細信息。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的年度的一般及行政開支增加310萬美元，或50%，由截至2020年12月31日的年度的620萬美元增至截至2021年12月31日的年度的930萬美元。增加的主要原因是與我們的會計前身LBS相比，與上市公司運營相關的一般和行政費用增加，包括(I)合併以來與監管、合規和治理費用相關的會計和法律費用增加110萬美元，(Ii)投資者關係和股東服務成本增加70萬美元，(Iii)與上市公司相關的保險成本增加70萬美元，(Iv)合併後與Seneca相關業務逐步減少的相關成本40萬美元。和(V)淨工資和員工相關成本淨增加30萬美元，這與上市公司後增加的人員需求以及與公司戰略和運營計劃一致的預期人員需求相吻合。與2020年相比，在截至2021年的一年中，這些增長被基於股票的薪酬支出減少10萬美元部分抵消。

其他收入(費用)

其他收入淨增加1630萬美元，從截至2020年12月31日的支出100萬美元增加到截至2021年12月31日的收入1520萬美元。該增加主要是由於二零二一年認股權證負債的公允價值減少23,000,000美元，部分原因是本公司與Altium Growth Fund，L.P.(“投資者”)於2021年7月訂立的一項協議，根據該協議，投資者同意放棄雙方訂立的前一份證券購買協議(“豁免協議”)的若干條文，令相關認股權證的公允價值產生3,900,000美元的有利變動。在截至2021年12月31日的一年中，公司購買力平價貸款的免除帶來了30萬美元的收益，這也是增長的原因之一。

與2020年相比，截至2021年12月31日止年度的其他收入淨額增加220萬美元，但被以下因素部分抵銷：(I)利息開支增加220萬美元，主要是由於合併前優先擔保債務融資的非現金債務貼現增加，而在合併結束時，這一債務轉換為股權時這種債務加速了；(Ii)由於負債分類認股權證的公允價值超過股權收益，發行LBS系列1優先股虧損190萬美元；(Iii)期內與發行認股權證相關的成本320萬美元，包括作為豁免協議條件而發行認股權證相關的虧損170萬美元，以及(Iv)與合併前優先擔保債務的貼現相關的發行有擔保債務的虧損減少10萬美元，從2020年發行的優先擔保債務虧損80萬美元減少至2021年發行的優先擔保債務虧損70萬美元。

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流動性與資本資源

財務狀況

自公司成立以來，它一直通過出售證券、發行長期債務、行使投資者認股權證、以及較少程度的贈款和研究合同以及將其知識產權授權給第三方來為其運營提供資金。請參閲標題下的該段。持續經營的企業在上面的財務概述部分，用於管理層對公司作為持續經營企業繼續經營的能力的評估。

流動資金來源

管理層預計，為了完成臨牀試驗、推出任何可能獲得監管機構批准的候選產品並將其商業化，該公司在可預見的未來將出現大量運營虧損。該公司將需要通過股權發行、債務融資、合作和其他類似安排的組合來籌集額外資本。公司籌集額外資本的能力可能會受到一般政治、經濟條件或新冠肺炎、新冠肺炎變種或其他流行病死灰復燃的不利影響。如果公司無法獲得額外資本，它可能需要削減或大幅減少其業務，這可能會對其業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，根據與投資者達成的一項協議，公司在2022年3月18日之前進行證券首次發售的能力受到限制。

現金流

截至2021年12月31日，該公司擁有1050萬美元的現金、現金等價物和限制性現金。下表顯示了該公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金流量摘要(單位：千)：

經營活動中使用的現金淨額

截至2021年12月31日的年度經營活動中使用的現金，反映了經與經營資產和負債變化有關的480萬美元現金淨流出以及某些非現金項目調整後的2660萬美元虧損，這些非現金項目包括：(I)公司Paycheck保護計劃貸款(PPP貸款)的寬免收益30萬美元，(Ii)分配給與合併無關的權證發行的170萬美元成本，(Iii)確認為基於股票的補償的190萬美元支出，(Iv)認股權證負債公平市價變動錄得2,300萬美元收益，其中390萬美元來自豁免協議；(V)發行優先擔保債務虧損70萬美元；及(Vi)確認租賃開支20萬美元。此外，與合併交易有關的非現金支出淨額為3570萬美元：

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金包括經與經營資產和負債變化有關的240萬美元現金淨流入調整後的1030萬美元虧損、確認為基於股票的薪酬的200萬美元非現金支出以及發行優先擔保債務的80萬美元非現金虧損。

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用於投資活動的現金淨額

在截至2021年12月31日的一年中，現金投資活動包括與合併相關的330萬美元現金，與2021年用於支付收購相關成本的330萬美元現金相抵。在截至2020年12月31日的一年中，用於投資活動的現金淨額包括6,000美元的財產和設備採購。

融資活動提供的現金淨額

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為2,460萬美元，主要產生如下：(1)發行LBS系列1優先股的淨收益為1,990萬美元；(2)發行普通股和認股權證的淨收益為520萬美元；(3)發行優先擔保債務的收益為130萬美元。這些增加被140萬美元的債務支付、10萬美元的認股權證贖回、20萬美元的債務發行成本和10萬美元的股票發行成本的支付部分抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要來自發行普通股和認股權證的120萬美元，以及發行債務的80萬美元，但債務支付和債務發行成本10萬美元部分抵消了這一收入。

未來流動資金和需求

自成立以來，該公司發生了重大的運營虧損和運營現金流為負。到目前為止，該公司還沒有能夠產生可觀的收入，也沒有實現經營盈利。於截至2021年12月31日止年度，本公司以手頭現金償還其未償還無擔保本票及關聯方票據的未償還本金及應計利息。此外，於截至2021年12月31日止年度，本公司第一系列優先股股份的兩批優先擔保本票的未償還本金及利息均已註銷。

截至本文件提交之日，公司的可用現金將不足以為未來12個月的預期運營水平提供資金，公司將需要在2022年下半年之前獲得更多資金，以繼續保持預期的運營水平。如果該公司無法獲得所需的資本，它將被迫推遲、縮減或取消部分或全部開發活動，或者可能停止運營。

截至2021年12月31日，除根據公司總部設施租賃應付的約10萬美元和最終保險融資安排應付的約10萬美元以及為其正常運營提供資金的現金外，公司在2022年或之後沒有其他重大的合同現金承諾。本公司擬於相關保險合約於2022年第二季度續簽時訂立保險融資安排。本公司並無表外安排。

關鍵會計政策和估算

公司的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。根據美國公認會計原則編制財務報表時，公司需要做出估計、判斷和假設，這些估計、判斷和假設會影響截至資產負債表日期的資產和負債的報告金額，以及報告期內的或有資產和負債的披露以及報告的費用金額。本公司的估計乃根據過往經驗、已知趨勢、事件及其認為在當時情況下屬合理的各種其他因素而作出，其結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在作出估計和判斷時，管理層採用關鍵的會計政策。

本公司編制綜合財務報表所採用的重要會計政策，詳見第二部分第8項附註2。本年報“財務報表及補充資料”的表格10-K。然而，公司認為以下會計政策對於充分了解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的：

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應計研究與開發費用

根據與CRO、臨牀站點、製造商、供應商和顧問簽訂的合同，本公司必須對與開展研究和開發活動有關的應計費用進行估算。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與公司人員和顧問溝通，以確定代表公司提供的服務，以及在公司尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務水平和服務產生的相關成本。公司的大多數服務提供商每月向公司開具欠款發票，以支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。本公司根據當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。

該公司與CRO、臨牀站點、製造商、供應商和諮詢公司簽訂的合同的財務條款有待商議，不同的合同會有所不同，可能會導致支付流量與此類合同提供的材料或服務的期限不匹配。該公司通過將與其臨牀試驗活動相關的研究和開發費用與公司估計的服務和努力支出的時間相匹配來反映這些費用。本公司根據基礎研究的進展情況(以研究的各個方面的時間或相關活動的時間來衡量)來核算研究和開發費用，如研究對象的成功入學和臨牀研究里程碑的完成。在應計服務費時，本公司估計將提供服務的時間段和每段時間需要花費的努力水平，並進行相應調整。在某些情況下，向公司供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致預付臨牀費用。

估計應計研究和開發費用的其他例子包括支付給下列人員的費用：

儘管公司預計其估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果公司對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，可能會導致公司在任何特定時期報告的金額過高或過低。

基於股票的薪酬

公司向員工和非員工發放基於股票的獎勵，通常以股票期權的形式。本公司根據財務會計準則委員會(FASB)會計準則編碼(ASC)主題718對其股票獎勵進行會計處理，薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工支付的所有基於股票的付款，包括授予員工股票期權和修改現有股票期權，都必須在綜合經營報表中確認，並根據其公允價值確認全面虧損。該公司的股票獎勵僅受基於服務的歸屬條件的約束。“s”一家已確認的以公允價值為基礎的薪酬支出是指授予日按直線基準在獎勵的必要服務期(通常為歸屬期間)內確認的股權獎勵的公允價值。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權獎勵的公允價值，並在發生沒收時予以確認。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設，包括(I)無風險利率、(Ii)公司普通股的預期波動率、(Iii)預期獎勵期限和(Iv)預期股息收益率。假設的變化可能會對公允價值產生重大影響，並最終影響確認多少基於股票的薪酬支出。這些輸入是主觀的，通常需要判斷才能形成。期權預期期限內的無風險利率是基於零息美國國債的收益率。由於缺乏公開市場交易公司普通股的充分歷史，以及缺乏足夠的公司特定歷史和隱含波動率數據，公司對預期波動率的估計基於一組上市的類似公司的歷史波動率。對於這些分析，本公司選擇了具有類似特徵的公司，包括企業價值、風險概況和在行業中的地位，以及具有足以滿足基於股票的獎勵的預期壽命的歷史股價信息。本公司使用選定公司股份於同一期間的每日收市價計算曆史波動數據

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計算了自身股票獎勵的預期期限。該公司將繼續應用這一程序，直到有足夠數量的有關其普通股價格波動的歷史信息可用。本公司採用“簡化”方法估計其股票期權的預期期限，即預期期限等於期權的歸屬期限和原始合同期限的平均值。見第二部分第8項附註9。本年度報告的10-K表格中的“財務報表和補充數據”，以獲取在應用Black-Scholes期權定價模型以確定我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期權的估計公允價值時使用的其他信息和具體假設。截至2021年12月31日的一年，基於股票的薪酬支出總額約為190萬美元，截至2020年12月31日的一年，基於股票的薪酬支出約為200萬美元。

衍生金融工具

本公司不使用衍生工具來對衝現金流、市場或外匯風險的風險。該公司評估其金融工具，包括認股權證，以確定該等工具是否為衍生工具或包含符合嵌入衍生工具資格的特徵。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型或其他可接受的估值模型，包括蒙特卡洛模擬，對其衍生品進行估值。衍生工具在開始及其後的估值日期進行估值。衍生工具的分類，包括該等工具是否應記錄為負債，會在每個報告期結束時重新評估。

本公司審閲債務工具、股權工具及其他融資安排的條款，以確定是否有嵌入衍生工具的特點，包括需要分開處理並作為衍生金融工具單獨入賬的嵌入轉換期權。此外，在發行融資工具方面，公司可向非僱員發行獨立期權和認股權證，包括期權或認股權證，以換取所提供的諮詢或其他服務。

該公司根據ASC主題815衍生產品和對衝(“ASC 815”)對其普通股認股權證進行會計處理。根據ASC 815的規定，如果普通股認股權證需要現金淨額結算或給予持有人現金淨額結算的選擇權，或其不符合股權分類標準，本公司將普通股權證作為負債入賬。如果合同需要實物結算或實物淨結算，或者如果公司可以選擇實物結算或實物淨結算，且認股權證符合歸類為股權的要求，則公司將普通股權證作為權益入賬。歸類為負債的普通股股權證最初按公允價值入賬，並於每個資產負債表日按公允價值重新計量，抵銷調整記入綜合經營報表內權證負債的公允價值變動。見第二部分第8項附註9。本年度報告的10-K表格中的“財務報表和補充數據”，以獲取在應用Black-Scholes期權定價模型以確定我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度授予的股票期權的估計公允價值時使用的其他信息和具體假設。歸類為權益的普通股認股權證最初於授予日按公允價值計量，其後不會重新計量。

見第二部分第8項附註5。請參閲本年報10-K表格的“財務報表及補充數據”，以獲取在應用Black-Scholes期權定價模型及蒙特卡羅模擬估值模型以釐定本公司於截至2021年及2020年12月31日止年度發行的負債分類認股權證的估計公允價值時所使用的額外資料及具體假設。截至2021年12月31日及2020年12月31日，本公司負債分類認股權證的公允價值分別為270萬美元及180萬美元，於截至2021年及2020年12月31日止年度，本公司確認與認股權證公允價值變動相關的收益分別為2,300萬美元及少於10萬美元。

普通股公允價值

在成為上市公司之前，公司在發行股票期權和計算其估計的基於股票的薪酬費用時，被要求定期估計普通股的公允價值。普通股的公允價值是在獨立第三方估值專家的協助下定期確定的。這些估值所依據的假設代表管理層的最佳估計，其中涉及固有的不確定性和管理判斷的重要水平的應用。

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作為公司股票期權基礎的普通股的公允價值是在每個授予日估計的。公司董事會打算以不低於授予之日普通股每股估計公允價值的每股行權價授予所有認購權。

為了確定公允價值，Palisade考慮了公司普通股的同期估值、公司的業務、財務狀況和經營結果，包括影響其運營的相關行業趨勢；鑑於當時的市場狀況，實現流動性事件(如首次公開募股或出售)的可能性；LBS普通股(合併前)缺乏市場性；可比上市公司的市場表現；以及美國和全球經濟和資本市場狀況。

最近採用的會計公告

見本報告其他部分所列合併財務報表附註2。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目所要求的信息。

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項目8.財務報表和補充數據。

合併財務報表索引

合併財務報表索引

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獨立登記冊的報告ED會計師事務所

股東和董事會

Palisade Bio公司

加利福尼亞州聖地亞哥

對財務報表的幾點看法

我們審計了Palisade Bio，Inc.(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至該年度的相關綜合經營報表、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於2021年12月31日及2020年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營業績及現金流量，符合美國公認的會計原則。

持續經營的不確定性

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如財務報表附註1所述，本公司因經營而經常虧損，並出現淨資本不足，令人對其持續經營的能力產生重大懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供單獨意見。

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複雜金融工具的會計處理

如附註5、6、7及8所述，本公司於年內進行數宗交易，包括髮行債務、股權及認股權證。2021年2月，本公司發行了第二批優先擔保本票，發行了總計170萬美元的優先擔保本票和認股權證本金，以收購94,096股普通股(見附註6)。在合併的同時，本公司與一家機構投資者簽訂了一項證券協議，購買5,303,568股LBS系列1優先股和認股權證，以收購4,995,893股普通股(見附註5和7)。於2021年期間，本公司因豁免協議而修訂上述認股權證，以豁免高級擔保本票認股權證及2021年5月認股權證的重置撥備(見附註5)。

我們確定了這些融資交易的會計處理，包括對潛在嵌入衍生品的評估和認股權證的分類，這是一項關鍵的審計事項。適用於這些交易的會計準則的應用，包括對潛在嵌入衍生品的評估，以及相關認股權證的分類是複雜的，因此，將這種準則應用於合同條款是複雜的，需要做出重大判斷。由於融資和認股權證條款的性質以及處理這些事項所需的努力，包括所需專門技能和知識的程度，審計這些內容涉及特別複雜的審計師判斷。

我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序包括：

/s/ BDO USA，LLP

自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

March 17, 2022

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Palisade Bio公司

合併巴拉NCE薄片

(單位為千，不包括每股和每股金額)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

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Palisade Bio公司

綜合政治家運營技術服務

(單位為千，不包括每股和每股金額)