美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

(標記一)

或

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

的過渡期                      至                      

或

需要這份空殼公司報告的事件日期

佣金文件編號001-39487

沉默治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

不適用

(註冊人姓名英文譯本)

英國

(成立為法團或組織的司法管轄權)

哈默士美道72號

倫敦W14 8

英國

(主要行政辦公室地址)

克雷格·圖曼

首席執行官

沉默治療公司

哈默士美道72號

倫敦W14 8

英國

電話：+44 203457 6900

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼和地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：無

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：無

説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

普通股，每股面值0.05 GB：89,784,720截至2021年12月31日

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。☐ Yes ☒ 不是

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告。☐ Yes ☒ 不是

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求☒ 是     ☐不是

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒ 是     ☐不是

用複選標記表示註冊者是大型加速文件服務器、加速文件服務器、非加速文件服務器還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

大型加速文件服務器☐加速文件管理器☐     非加速文件服務器 ☒新興成長型公司☒

如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易法第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。☐ Item 17 ☐項目18

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。☐ Yes ☒不是

目錄

i

一般信息

除非另有説明或上下文另有要求，否則本報告中提及的術語“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Silence Treateutics Plc及其子公司。在本年度報告中，美國證券交易委員會稱為“美國證券交易委員會”，1933年證券法經修訂後稱為“證券法”，1934年證券交易法經修訂後稱為“交易法”。

財務和其他數據的列報

我們以英鎊保存我們的賬簿和記錄，並根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)進行報告。本報告所列財務報表均不是按照美國公認的會計原則編制的。本報告中所有提到“$”的都是美元，所有提到“GB”的都是英鎊。除以合同條款或其他方式説明的美元金額外，本報告中提供的所有美元金額均以英鎊折算，僅為方便起見，假定匯率為1.35美元/GB 1.00，基於紐約聯邦儲備銀行2021年12月31日中午的買入價。我們不表示本年度報告中提及的任何英鎊或美元金額可能已經或可能以任何特定匯率兑換成美元或英鎊(視情況而定)。這些折算不應被視為任何此類金額在該日期或任何其他日期已經、可能或可以從英鎊轉換為美元或任何其他匯率的陳述。

我們已對本年報所載的部分數字作出四捨五入的調整。因此，在某些表格中顯示為合計的數字可能不是前面數字的算術聚合。此外，在本年度報告中，GB 100,000以下的數字已四捨五入為最接近的千。

本年度報告中提及的所有“股份”指的是Silence Treeutics plc的普通股，每股面值為0.05 GB。

商標、商標名和服務標誌

本年度報告包括商標、商標名和服務標記，其中某些屬於我們以及其他屬於其他組織的財產。僅為方便起見，本報告中提及的商標、商標名和服務標記未使用^®, ™ and ^SM但沒有這些符號並不意味着我們不會主張我們的權利，或者適用的所有者不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標、商號和服務標記的權利。我們不打算使用或展示其他方的商標、商號或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方的關係、或對我們的背書或贊助。

1

關於前瞻性陳述的警告性聲明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參閲本年度報告中題為“風險因素”的章節。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將實現我們的目標和計劃的陳述或保證。

2

任何指定的時間範圍，或者根本不是。前瞻性陳述僅在發出之日發表，我們不承擔任何義務根據新信息或未來發展更新這些陳述，或公開發布對這些陳述的任何修訂，以反映後來的事件或情況或反映意外事件的發生。

閣下應閲讀本年度報告及我們在本年度報告中參考並已作為年度報告證物完整存檔的文件，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大相徑庭。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

3

第一部分

項目1：董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

項目2：報價統計和預期時間表

不適用。

第三項：關鍵信息

A.選定的財務數據。

保留。

B.資本化和負債。

不適用。

C.提供和使用收益的理由。

不適用。

D.風險因素。

投資代表我們普通股的美國存托股份，或美國存托股份，涉及很高的風險。在投資美國存託憑證前，閣下應仔細考慮以下風險因素及本年報所載的所有其他資料，包括本公司的綜合財務報表及相關附註。下文所述的風險和不確定因素是我們目前已知且特定於我們的重大風險因素，我們認為這些因素與投資美國存託憑證有關。如果這些風險中的任何一個成為現實，我們的業務、運營結果或財務狀況可能會受到影響，美國存託憑證的價格可能會下降，您可能會損失部分或全部投資。我們目前不知道或我們現在認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能傷害我們，並對您在美國存託憑證的投資產生不利影響。

與我們的業務相關的風險

我們的業務面臨着許多風險，在做出投資決定之前，您應該意識到這些風險。在決定是否投資我們的美國存託憑證之前，您應該仔細考慮本報告中列出的所有信息，尤其是應該評估標題為“風險因素”的部分中列出的具體因素。這些重要風險包括但不限於以下風險：

4

作為一家新興成長型公司和一家外國非上市公司的含義

新興成長型公司

我們是《2012年創業啟動法案》或《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。因此，我們可能會利用適用於其他非新興成長型公司的上市實體的各種報告要求的某些豁免。這些豁免包括：

5

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到以下最早的一天：(1)我們的年度總收入超過10.7億美元的第一個財年的最後一天；(2)2025年的最後一天；(3)根據交易法第12b-2條規則定義的我們成為“大型加速申報公司”的日期，這將發生在任何財年的最後一天，截至我們最近完成的第二財季的最後一個營業日，我們由非關聯公司持有的普通股的全球總市值超過7億美元；或(4)我們在任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

外國私人發行商

根據《交易法》，我們是一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司。即使在我們不再有資格成為新興成長型公司後，只要我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，我們將不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括：

外國私人發行人也不受某些更嚴格的高管薪酬披露規則的約束。因此，即使我們不再符合新興成長型公司的資格，但仍是一家外國私人發行人，我們將繼續免除對既不是新興成長型公司也不是外國私人發行人的公司所要求的更嚴格的薪酬披露。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們有淨虧損的歷史，我們預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大虧損。

近年來，我們的業務主要侷限於開發我們的siRNA產品平臺，圍繞siRNA靶標進行基礎研究，為我們的初始開發計劃進行臨牀前研究，以及授予我們的一些知識產權。我們還沒有完成任何臨牀試驗，也沒有獲得任何候選產品的營銷監管批准。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測，或對我們的業務和前景的任何評估，都可能是不準確的。

自成立以來，我們每年都蒙受損失。截至2021年12月31日止年度，本公司淨虧損3920萬GB，截至2020年12月31日止年度淨虧損3250萬GB，截至2019年12月31日止年度淨虧損1960萬GB。我們將大部分財務資源投入到研發中，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。

我們預計在可預見的未來將繼續產生大量費用和不斷增加的運營虧損，儘管這些虧損可能在不同時期之間波動很大。我們預計，隨着我們繼續研究、臨牀前和臨牀開發我們的候選產品，我們的費用將大幅增加

6

獨立並根據我們與第三方的合作協議。我們還將為成功完成臨牀試驗的任何候選產品尋求營銷批准，並建立銷售、營銷和分銷基礎設施，以便將我們可能獲得營銷批准的任何產品商業化，從而產生額外的費用。我們還需要維持、擴大和保護我們的知識產權組合，招聘更多的人員，並創建更多的基礎設施來支持我們的運營和我們的產品開發以及計劃中的未來商業化努力。我們預計，所有這些額外費用將導致我們的總支出在短期內大大超過我們的收入，導致持續的運營虧損和不斷增加的累積赤字。 

我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成我們候選產品的開發、獲得必要的監管批准並將其商業化的能力。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們未來從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：

由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，以及我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。此外，如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、英國藥品和保健品監管局(MHRA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行研究和試驗，我們的費用可能會增加。

即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與我們自己將任何批准的產品商業化相關的成本也很高。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要籌集額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。 

我們已經使用了大量資金來開發我們的RNAi技術，並將需要大量資金來進行進一步的研究和開發，包括對我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售我們可能被批准用於商業銷售的任何產品。由於與成功開發我們的候選產品相關的時間或活動的長度可能比我們預期的要長，我們無法估計我們將需要多少實際資金來開發和商業化這些產品。

7

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，成本很高。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是當我們推動我們的候選產品進入或通過臨牀試驗時。我們將需要籌集額外的資本來支持我們的運營，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們選擇啟動Mallinckrodt和阿斯利康目前許可的候選產品的臨牀試驗，我們可能需要籌集額外的資本或以其他方式通過額外的戰略合作獲得資金。無論如何，我們將需要額外的資金來獲得監管部門的批准，並將未來的候選產品商業化。 

在可預見的未來，我們預計將主要依靠額外的非稀釋合作安排，以及股權和/或債務融資，為我們的運營提供資金。通過出售證券籌集額外資本可能會對我們的股東造成嚴重稀釋。任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將在一定程度上取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功、監管事件、我們識別和進入許可或其他戰略安排的能力、可能影響我們的價值或前景的其他事件或條件，以及與財務、經濟和市場狀況相關的因素，其中許多因素是我們無法控制的。我們不能保證在需要時或在可接受的條件下，會有足夠的資金可供我們使用。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求：

任何這些事件都將對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響，並可能嚴重損害您對我們美國存託憑證的投資價值。

籌集額外資本可能會稀釋我們的持有者，包括我們的美國存託憑證的持有者，限制我們的運營，或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括擴大研發活動和潛在的商業化努力。在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過證券發行、債務融資、許可和合作協議以及研究撥款和税收抵免的任何或組合來滿足我們的現金需求。

在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能導致固定支付義務，我們可能被要求接受限制我們產生額外債務的能力的條款，迫使我們維持特定的流動性或其他比率，或限制我們支付股息或進行收購的能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。此外，我們也可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，否則是可取的。

8

如果我們通過研究資助或利用研發税收抵免來籌集資金，我們可能會受到某些要求的約束，這可能會限制我們使用資金的能力，或者要求我們分享研發信息。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。通過這些或其他任何方式籌集額外資本可能會對我們的業務和我們股東的持股或權利產生不利影響，並可能導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌。 

與我們候選產品的發現、開發、監管批准和潛在商業化相關的風險

我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們將我們的治療產品研發努力集中在siRNA技術上，我們未來的成功取決於這項技術和基於我們的siRNA產品平臺的產品的成功開發。儘管自2018年以來，FDA已經批准了四種siRNA療法在美國上市，但不能保證FDA會批准任何其他siRNA療法，比如我們的。

形成我們努力發現和開發基於siRNA技術的候選產品的科學發現是相對較新的。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。如果我們不基於我們的技術方法成功地開發候選產品並將其商業化，我們可能無法盈利，我們的普通股價值可能會下降。

此外，我們只專注於開發藥物的siRNA技術，而不是用於藥物開發的多種更成熟的技術，這增加了與持有我們普通股相關的風險。如果我們沒有成功地利用siRNA技術開發任何候選產品，我們可能需要改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法確定併成功實施替代產品開發戰略。

我們可能不會成功地發現或發現潛在的候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化siRNA療法的能力。我們的研究計劃可能在確定潛在候選產品方面顯示出初步的前景，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

9

我們增加產品線的努力可能不會成功，包括為我們目前的候選產品尋求更多的適應症，為我們的專有平臺技術識別更多的適應症，或者在許可範圍內，或者為其他適應症獲得更多的候選產品。 

我們可能無法開發或確定安全、可耐受和有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，我們確定、許可或獲得的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有有害副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得市場批准和市場接受的產品。

我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能從這些研究和試驗中獲得成功的結果，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到實質性的損害。

我們在確定和開發基於siRNA的候選產品方面投入了大量的努力和財力。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。

我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括除其他外，詳情如下：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

如果我們候選產品的臨牀試驗未能開始，或一旦開始，未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或沒有以其他方式產生積極結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或經歷延遲。

在臨牀開發中，候選產品失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們或戰略合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。截至本文發佈之日，我們的兩個候選產品處於第一階段臨牀試驗，其他候選產品處於臨牀前。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要很多年才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。此外，臨牀數據往往容易受到變化的影響。

10

解釋和分析，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得市場批准。 

可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：

如果我們或我們當前或未來的戰略合作伙伴被要求對當前預期之外的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，無法成功完成任何此類候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中等陽性，或者如果存在安全問題，我們和他們可能：

11

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，如果我們在測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。任何無法獨立或與戰略合作伙伴成功完成臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑付款和特許權使用費中獲得收入的能力。

進行成功的臨牀試驗需要招募大量的患者，而合適的患者可能很難識別和招募。

患者參加臨牀試驗以及完成患者參與和隨訪取決於許多因素，包括患者羣體的規模；試驗方案的性質；受試者接受治療的吸引力或與之相關的不適和風險；是否有合適的臨牀試驗研究人員；支持人員；競爭相同患者的同一適應症中正在進行的臨牀試驗的數量；患者是否接近臨牀地點，以及是否有能力遵守參與臨牀試驗的資格和排除標準以及患者的依從性。例如，如果試驗方案要求患者接受廣泛的治療後程序或跟進以評估我們產品的安全性和有效性，或者如果他們確定根據試驗方案接受的治療不具吸引力或涉及不可接受的風險或不適，患者可能會被阻止參加我們的臨牀試驗。如果患者選擇參與競爭產品的同期臨牀試驗，他們也可能不參與我們的臨牀試驗。

我們依賴第三方進行我們的製造、研究和開發活動的某些方面，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在最後期限前完成研究或臨牀測試，或者可能終止我們的協議。

我們不期望獨立地進行我們的藥物發現活動、研究或候選產品的臨牀前和臨牀研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的藥物開發研究和化學合成的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，這將推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。如果這些第三方未能根據法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們能夠為試驗性新藥或IND提交可行的候選產品，並且將無法或可能推遲我們成功開發和商業化該候選產品的努力。

儘管我們的研究和開發服務只能由我們或由我們自行決定，但我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和顧問來設計、進行、監督和監督與我們的候選產品相關的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀試驗，與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者根本不能，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，滿足進行臨牀試驗的法律和法規要求或滿足

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在預期的最後期限內，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或受到其他不利影響。無論如何，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體研究計劃和方案進行的。FDA和類似的外國監管機構要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信、準確和完整的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。例如，我們在質量控制方面依賴第三方，這些方面對於監測GCP要求的遵從性和避免臨牀研究中的任何研究人員欺詐或不當行為特別重要，例如，實踐包括遵守研究計劃；準確的記錄保存；藥物問責；獲取完整的知情同意書；及時報告或任何藥物不良反應；向適當的機構審查委員會或IRBs和道德委員會通知進度報告和任何重大變化；以及獲得有文件記錄的IRB批准。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。與我們簽約的第三方在進行我們的臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，因此我們可能會在質量控制或臨牀試驗管理的其他方面出現一個或多個失誤，臨牀試驗可能會延遲或不成功。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。 

我們對協作者能力和資金的依賴意味着，如果任何協作者大幅修改或終止與我們的協作協議，或未能履行該協議下的義務，我們的業務可能會受到不利影響。我們目前或未來的合作，如果有的話，可能不會在科學或商業上取得成功。未來可能會出現關於與合作者開發的技術或產品的所有權的爭議，這可能會對我們開發和商業化任何受影響的候選產品的能力產生不利影響。我們目前的合作允許，我們預計未來的任何合作都將允許任何一方因對方的重大違約而終止合作。此外，為了方便起見，在某些情況下，我們的協作者可能會對協作或協作下的特定計劃擁有額外的終止權。例如，我們與Mallinckrodt就SLN501(SLN500候選計劃)和其他補體目標產品的全球獨家許可的合作協議，以及我們與阿斯利康發現、開發用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法並將其商業化的合作協議，可能會分別由Mallinckrodt和阿斯利康在事先書面通知的任何時間終止。如果我們失去一個商業化合作夥伴，我們將不得不吸引一個新的合作伙伴，或者在內部發展擴大的銷售、分銷和營銷能力，這將需要我們投入大量的財務和管理資源。

我們依賴第三方製造商生產我們的臨牀前、臨牀候選產品和某些起始材料組件，我們打算依靠第三方生產未來臨牀候選產品供應，我們將推進臨牀試驗和任何批准的候選產品的商業供應。

依賴第三方製造商會帶來風險，包括如果我們自己製造候選產品就不會受到的風險，包括：

13

我們面臨依賴代工組織固有的風險，因為任何中斷，如火災、自然災害、大流行、流行病、戰爭或傳染病的爆發，都可能嚴重中斷我們的製造能力。如果有必要避免未來的中斷，我們可能不得不建立替代的製造來源。這將需要我們方面的大量資金，而我們可能無法以商業上可接受的條件或根本無法獲得這些資金。此外，當我們建造或選址替換設施並尋求並獲得必要的監管批准時，我們可能會遇到製造延遲。如果發生這種情況，我們將無法及時滿足製造需求，如果有的話。此外，運營任何新的設施可能比運營我們現有的設施更昂貴。此外，業務中斷保險可能不足以補償我們可能發生的任何損失，我們將不得不承擔任何中斷的額外成本。出於這些原因，製造設施發生重大顛覆性事件可能會產生嚴重後果，包括危及我們的金融穩定。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，因此，我們無法預測未來產品產生任何收入的時間。

我們或任何戰略合作伙伴都不能將產品商業化，直到適當的監管機構，如FDA、EMA或MHRA對候選產品進行審查和批准。監管機構可能不能及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或類似的外國政府機構建議批准的限制或條件或建議不批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們或戰略合作伙伴可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

即使我們獲得了產品候選的監管批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能面臨未來的開發和監管困難。

即使我們獲得了美國和歐盟的監管批准，FDA和EMA仍可能對我們的候選產品的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。在美國獲得批准的新藥申請(NDA)或在歐盟獲得上市授權(MA)的持有人有義務監測和報告不良事件或不良反應，以及產品未能達到NDA或MA中的規格的任何情況。已批准的保密協議或MA的持有者還必須提交新的或補充申請，並獲得監管部門的批准，以便對已批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。廣告和促銷材料必須符合相關的監管規則，在美國和一些歐盟成員國，除其他可能適用的聯邦和州法律外，還必須接受FDA審查或國家監管審查。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，或可能需要歐洲聯盟的製造和進口許可或MIA，以及監管機構的持續審查和定期檢查，以確保遵守當前良好的生產實踐或cGMP，並遵守在NDA或MA中作出的承諾。如果我們或監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應、不良反應或產品質量問題，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品或該製造設施施加限制，包括要求從市場上召回或退出該產品或暫停生產。

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如果法律或監管政策的應用發生變化，或者如果發現產品或我們的產品製造存在問題，或者如果我們或我們的分銷商、被許可人或合作營銷者之一未能遵守監管要求，監管機構可以採取各種行動，例如：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將未來的產品商業化和創造收入的能力。

即使我們在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區的其他監管機構獲得對我們的候選產品的批准。我們的候選產品在美國和歐盟以外的銷售將受到外國監管要求的約束，這些要求涉及臨牀試驗和上市審批以及持續的監管審查。我們將受到監管機構的持續義務和監督，包括不良事件報告要求、營銷限制，以及可能的其他上市後義務，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。

我們可能無法為我們的任何候選產品獲得或維護孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。在美國，根據《 孤兒藥物法案》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒稱號。此類疾病和狀況在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和提供治療這些類型疾病或狀況的藥物的成本將從藥物的銷售中收回。然而，在提交保密協議之前，必須要求指定孤兒藥物，而且不能保證會批准任何這樣的指定。如果FDA批准孤兒藥物指定，治療劑的身份及其潛在的孤兒用途將由該機構公開披露。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒藥物指定接受者可以利用FDA提供的特殊激勵措施，例如：(I)作為第一讚助商的產品在七年內具有潛在的市場排他性；(Ii)對指定孤兒產品的合格臨牀研究提供税收抵免；以及(Iii)在向FDA提交營銷申請時免除相關費用。

同樣，在歐洲聯盟，指定孤兒旨在促進以下醫療產品的開發：(1)診斷、預防或治療在歐洲聯盟影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，而在沒有激勵措施的情況下，在歐洲的銷售額不可能足以證明必要的投資是合理的，以及(2)

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沒有令人滿意的診斷、預防或治療歐洲授權的疾病的方法，或者，如果有這種方法，也沒有令人滿意的方法來診斷、預防或治療這種疾病，即該醫藥產品將對受影響的人產生重大好處。在歐洲，孤兒指定使締約方有權獲得一系列激勵措施，例如專門針對指定孤兒藥物的方案援助和科學建議，以及根據贊助商的地位可能的費用減免。 歐洲的孤兒藥物也受益於十年的市場排他性，這使得EMA不能在這段時間內批准另一種營銷申請一個類似的毒品和為了同樣的目的指示。 然而，在以下情況下，這一營銷排他期可以縮短到六年, 在五年後更新營銷授權時，一種藥物不再符合孤兒指定的標準，或者如果該藥物足夠有利可圖，因此市場排他性不再是正當的。

我們的候選產品SLN124已獲得EMA指定的治療β-地中海貧血的孤兒藥物和FDA指定的治療β-地中海貧血的藥物，骨髓增生異常綜合徵，簡稱MDS、真性紅細胞增多症或PV。即使我們有這些指定，EMA將在MA審查時重新評估孤兒排他性的資格，如果藥物不再符合資格標準，包括屆時將為受影響的人提供顯著好處，則可以取消孤兒狀態。此外，即使我們在未來為這些或其他適應症的候選產品獲得孤兒藥物排他性，排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的疾病，相同的療法可以被批准用於不同的疾病，但在標籤外使用。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果監管機構得出結論認為後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，FDA或EMA隨後也可以批准不同或類似的藥物治療相同的疾病。如果監管當局後來確定最初的指定請求存在重大缺陷，則也可能失去孤兒藥物的排他性。此外，孤兒藥物的排他性並不妨礙監管當局批准針對相同疾病或疾病的競爭藥物，這些藥物含有不同的有效成分。此外，如果隨後的藥物被批准用於與我們獲得上市批准的任何候選產品相同的疾病或疾病的上市，我們可能面臨更激烈的競爭，失去市場份額，而不考慮孤兒藥物的排他性。

雖然我們已經獲得了SLN124治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病的指定，但我們可能沒有意識到該指定的預期益處。 

2012年，國會授權FDA向某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。這一規定旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。具體地説，根據這項計劃，贊助商如果獲得了一種藥物或生物製劑的批准，可以獲得一張代金券，該代金券可以兑換成對不同產品的後續營銷申請的優先審查。獲得優先審查憑證的罕見兒科疾病藥物產品的發起人可以將該憑證轉讓(包括通過出售)給另一發起人。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，則在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。如果獲得優惠券的罕見兒科疾病藥物在批准之日後一年內沒有在美國上市，FDA還可以撤銷任何優先審查優惠券。

SLN124已被授予罕見兒科疾病稱號，但指定一種治療罕見兒科疾病的藥物 並不保證在申請獲得批准時，NDA將符合 罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。具體地説，2020年12月27日，國會延長了罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商有罕見兒科疾病藥物指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見兒科疾病優先審查代金券。此外， 罕見兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加其獲得上市批准的可能性。我們可能會也可能不會從收到代金券中獲得任何好處。

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我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究計劃或候選產品，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃或候選產品。 

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算利用我們現有的許可和合作協議，並可能簽訂新的戰略合作協議，在具有潛在巨大商業市場的適應症中開發和商業化我們的計劃和潛在的候選產品，同時將我們的內部開發資源和我們可能建立的任何未來內部銷售和營銷組織集中在針對選定市場或患者羣體的研究項目和候選產品上，例如罕見疾病。因此，即使我們優先考慮對大量人羣具有擴展機會的罕見適應症，我們可能會放棄或推遲追求其他計劃或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估某一候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過戰略合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，如果我們保留該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利，或者我們可能會在某個治療領域向該候選產品分配內部資源，而在該治療領域達成合作安排會更有利。

我們的任何候選產品可能會造成不良影響，或具有可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准的標籤或市場接受度的範圍的其他特性。

我們的候選產品導致的AES可能會導致我們、其他審查實體、臨牀試驗地點或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。已觀察到某些寡核苷酸療法會導致注射部位反應和促炎作用，還可能導致腎或肝臟功能損害。我們未來的產品候選產品可能會引發類似的不良反應。

如果在我們候選產品的任何臨牀試驗中觀察到不良反應，包括戰略合作伙伴可能根據與我們的協議開發的那些臨牀試驗，我們或我們的合作者獲得監管機構批准候選產品的能力可能會受到負面影響。

此外，如果我們未來的任何產品，如果和當批准商業銷售時，造成嚴重或意想不到的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作者獲得或保持對受影響產品的市場接受度，並可能大幅增加我們未來產品的商業化成本，並削弱我們從這些產品的商業化中獲得收入的能力，無論是我們自己還是與合作者。

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即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。 

我們正在開發的候選產品基於新技術或治療方法。醫藥市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會接受旨在改善基於RNAi技術的治療結果的產品。因此，我們可能更難説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或提供優惠的報銷。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

與我們的業務運營和遵守政府法規有關的風險

持續的新冠肺炎 疫情可能會對我們的運營產生不利影響，包括我們的臨牀試驗地點，以及我們的CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

新冠肺炎疫情被世界衞生組織宣佈為全球大流行，我們的業務可能會受到不利影響。新冠肺炎疫情導致旅行和其他方面的限制，以減少疾病的傳播，包括在我們歐洲業務集中的倫敦和柏林，以及我們美國業務集中的新澤西州。因此，我們為所有員工實施了在家工作的政策，並繼續在我們運營的司法管轄區遵循國家、地區和地方政府的指導和規則。行政命令和我們的在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其嚴重程度將部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們計劃的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎疫情的影響。由於醫院資源對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點的啟動、患者登記和第一次劑量已經被推遲。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招募和留住作為醫療保健提供者的患者和主要調查人員以及現場工作人員的能力，可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。這在尋求招募患有心血管疾病或糖尿病等基礎疾病的患者的試驗背景下可能尤其具有挑戰性，這些疾病會增加與新冠肺炎相關的嚴重發病率和死亡率的風險。此外，新冠肺炎曝光也有可能

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對於在參加臨牀試驗或未來臨牀試驗之前或之後暴露於病毒的患者，或接種任何可用的新冠肺炎疫苗，可能會影響對我們的一個或多個候選藥物的反應，或以未知方式混淆對我們臨牀試驗結果的解釋。 如果沒有可靠的新冠肺炎抗體測試，或者急性感染患者的病毒分子分析結果不可用或假陰性，我們評估和調整新冠肺炎或新冠肺炎疫苗對我們臨牀試驗數據的潛在影響的能力可能會變得困難。

如果我們的CMO、CRO和我們所依賴的其他服務提供商在提供服務方面遇到延誤，我們的業務、運營和臨牀開發時間表和計劃也可能受到新冠肺炎疫情的不利影響。

新冠肺炎的蔓延已經在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場廣泛而持久的流行病可能會導致全球金融市場長期嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散引起的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和美國存託憑證的價值造成實質性影響。

新冠肺炎大流行對我們業務的影響程度、我們的臨牀開發和監管努力將取決於高度不確定和無法自信預測的未來發展，例如疾病的最終地理傳播、爆發持續時間、旅行限制、隔離、社會距離要求、任何疫苗或治療的有效性、美國和其他國家的商業關閉、商業中斷以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。儘管最近在包括英國、德國、西班牙、意大利和法國在內的幾個西歐國家以及北美的一些地區觀察到了感染率的下降，但各州和國家放鬆社會距離要求的決定，或者一個地區內普遍不遵守感染控制預防措施，可能會導致當地新冠肺炎感染的死灰復燃。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

此外，如果持續的新冠肺炎疫情對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能具有增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性的效果。

我們面臨着來自其他公司的競爭，這些公司正在努力開發使用與我們類似的技術的新藥和技術平臺。如果這些公司開發藥物的速度比我們更快，或者他們的技術，包括給藥技術，更有效，我們成功將藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

除了我們面臨的競爭藥物的競爭外，我們還面臨着來自其他公司的競爭，這些公司致力於使用與我們自己的技術更直接競爭的技術來開發新藥。我們知道還有其他幾家公司正在努力開發RNAi治療產品。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNA分子作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，目標不是用合成的siRNA治療患者，而是用合成的、外源引入的基因來治療，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。從事化學合成siRNA研究的公司包括但不限於：Aligos治療公司、Alnylam製藥公司、阿爾塔米拉治療公司、安進公司、楊樹生物製藥公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、阿塔蘭特治療公司、阿維迪生物科學公司、狄氏納製藥公司(現為諾和諾德公司)、達因治療公司、電子治療公司、基因科學公司、納米肽生物技術公司、尼託生物製藥公司、奧利克斯製藥公司、夸克製藥公司、Sirnaomics公司和蘇州Ribo生命科學公司。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis PharmPharmticals和Akcea Treeutics與諾華公司合作正在開發Pelacarsen(TQJ230)，這是一種針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法。箭頭製藥公司與安進公司合作正在開發Olpasiran(AMG 890)，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA。Dicerna製藥公司(現為諾和諾德公司)與禮來公司合作，正在開發另一種針對Lp(A)的siRNA LY3819469。禮來公司還在開發一種口服小分子Lp(A)抑制劑LY3473329，作用機制不詳。我們認為這四個人都有可能

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有競爭力的產品。Abcenta正在開發Orticumab，一種針對氧化型低密度脂蛋白的抗體，它可能會降低LP(A)的致病性，因此也是一個潛在的競爭對手。

關於我們針對TMPRSS6用於鐵調節的SLN124候選產品，潛在的競爭對手包括但不限於百時美施貴寶的Luspatercept(Reblozyl®)、Ionis PharmPharmticals的Sapablursen、Vifor Pharma的Vamifeport、Disc Medicine的牀墊酶-2抑制劑、主角的Rusferide、藍鳥的LentiGlobin(Zynteglo®)、Vertex的CTX-001、Imara的Tovinontrine、Agios的Mitapivat、Forma Treeutics的Etavopat、Fulcrum Treeutics的FTX-58、杭州澤德的128-CN、菲尼西卡的Benserazide、Roivant的ARU-1801、AstraZecena/Astellas的‘roxadstat、Geron的Metelstat、Agenunix’Keros‘s Ker-050、MedPacto’s Vactosertib、Lixte‘s LB-100、Syntrix’s SX-682、Hemavant/Eisai‘s H3B-8800、ASTEX’s ASTX727、Italfarmaco‘s givinostat、Kartos Treeutics’s KRT-232和Imago Biosciences‘s Bomedemstat。然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。如果這些替代療法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

除了在RNAi和特定產品方面的競爭外，我們還面臨着發現和開發安全有效的方法來向相關細胞和組織類型遞送siRNA的激烈競爭。我們的競爭對手或學術和企業部門的其他第三方可能會開發出安全有效的方法，將siRNA輸送到相關的細胞和組織類型，這可能會對我們成功將競爭產品商業化的能力產生不利影響。我們的一些競爭對手擁有比我們多得多的資源，如果我們的競爭對手能夠通過談判獲得由第三方開發的交付解決方案的獨家使用權，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

過去也有過，未來可能還會有這樣的例子，我們的競爭對手為我們正在瞄準的相同基因靶點或跡象開發候選產品，一旦它們被公之於眾，在這種情況下，我們可能會失去競爭優勢或市場份額。我們的競爭對手也可能試圖盜用我們的技術，這可能會迫使我們通過法律行動來強制執行我們的知識產權，這可能代價高昂，耗時長，最終可能被證明是有效的，也可能不是。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的執行團隊的主要成員，他們的服務的喪失可能會對我們目標的實現產生不利影響。我們的某些高管是“隨意”的僱員，在事先書面通知的情況下，可以隨時終止與我們的僱傭關係。為我們的業務招聘和留住其他合格的員工，包括科學和技術人員，也將是我們成功的關鍵。目前，我們的行業缺乏有技能的高管，這種情況很可能會持續下去。因此，對技能人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住人才，因為許多生命科學公司都在爭奪擁有相似技能的個人。此外，未能在臨牀前研究和臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格人員面臨更大的挑戰。

無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

我們可能需要擴展我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們擁有105名員工。在未來，我們可能會擴大我們的員工基礎，以增加我們的管理、科學、運營、商業、財務和其他資源，並聘請更多的顧問和承包商。未來的增長將使我們的管理層承擔更多的責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工、顧問和承包商。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。

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我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。此外，如果我們的管理層不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期的增長更多，我們創造和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。 

如果我們跟不上科技發展的步伐，我們的業務、財政狀況和經營業績可能會受到不利影響。

與規模更大的競爭對手相比，我們在技術創新上的支出相對較低。有一種風險是，競爭對手將更快地開發新技術、針對相同基因靶標的新產品或將核酸輸送到新細胞類型的新方法，特別是在競爭對手瞭解到我們或我們的合作者為開發siRNA分子而選擇的新基因靶標之後。我們需要成功地推出新產品，以實現我們的戰略業務目標。我們成功的產品開發將取決於許多因素，包括我們是否有能力吸引強大的人才來領導我們的研發工作，適應新技術，及時獲得監管部門的批准，展示令人滿意的臨牀結果，以經濟和及時的方式製造產品，為我們的產品獲得適當的知識產權保護，獲得並保持市場對我們產品的接受度，以及使我們的產品有別於競爭對手。此外，其他人獲得的專利可能會阻止或推遲我們的產品商業化。我們不能保證目前正在開發的任何產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都將實現技術可行性、獲得監管部門的批准或獲得市場認可。如果我們不能成功地推出新產品或適應不斷變化的技術，我們的產品可能會過時，我們的收入和盈利能力可能會受到影響。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險，包括與我們產品中的雜質有關的索賠或潛在的產品召回。消費者、醫療保健提供者、生命科學公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。某些單鏈寡核苷酸療法已導致注射部位反應和促炎作用，還可能導致腎或肝臟功能損害。我們目前和未來的候選產品存在風險，儘管是雙重的，但可能會引發類似或其他不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠可能會導致：

我們維持與臨牀試驗中使用我們的療法相關的產品責任保險。然而，這樣的保險範圍可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法維持保險

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以合理的費用或足夠的金額投保，以防止因責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的運營和業務結果產生不利影響。 

網絡安全風險以及未能維護我們的計算機硬件、軟件和互聯網應用程序以及相關工具和功能的機密性、完整性和可用性可能會損害我們的聲譽和/或使我們面臨成本、罰款或訴訟。

我們的業務需要處理、分析和存儲大量數據。我們還維護員工的個人身份信息。因此，我們的業務有賴於我們的計算機硬件、軟件、網絡、互聯網服務器、第三方技術服務提供商和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。如果我們的硬件或軟件故障或內部研究人員對我們數據的訪問中斷，我們的業務可能會受到影響。員工和公司數據的完整性和保護對我們的業務至關重要，員工對我們將充分保護他們的個人信息抱有很高的期望。管理信息、安全和隱私法的監管環境越來越苛刻，而且還在繼續發展，如下所述。遵守適用的安全和隱私法規可能會增加我們的運營成本。儘管我們的計算機和通信硬件通過物理和軟件保護措施受到保護，但我們仍然容易受到火災、風暴、洪水、斷電、地震、電信故障、物理或軟件入侵、軟件病毒、意外或惡意內部行為和類似事件的影響。這些事件可能導致未經授權訪問、披露和使用非公開信息。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜，變化頻繁，可能源自世界上監管較少的偏遠地區，越來越多地涉及資源豐富的威脅行為者，如有組織的罪犯和民族國家。因此，我們不能保證我們主動解決這些技術或實施足夠的預防措施的努力總是成功的。如果我們的計算機系統遭到破壞，我們可能會被罰款、損害賠償, 訴訟和執法行動，我們可能會丟失商業祕密，發生這種情況可能會損害我們的業務。此外，其他公司提供的互聯網系統或網絡接入的任何持續中斷都可能損害我們的業務。

個人信息的收集、處理和跨境轉移受到限制性法律法規的約束。 

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的隱私和數據保護法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，這一領域的合規性受到越來越多的關注，這可能會影響我們的業務。

在歐盟和英國，個人數據(包括健康數據)的收集和使用受歐盟和英國《一般數據保護條例》或《GDPR》的規定管轄。GDPR適用於以下個人數據的處理：(I)由在歐盟或聯合王國設立的企業處理個人數據，無論處理是在歐洲聯盟還是在英國進行；或(Ii)由在歐盟或聯合王國以外設立的企業對位於歐盟或聯合王國的個人進行處理，其中他們處理個人數據以(A)向在歐盟或聯合王國境內的個人提供商品或服務，或(B)監督其行為，因為它發生在歐盟或英國(即，在歐盟或英國開展臨牀試驗活動)。

GDPR對處理個人數據的組織施加數據保護義務，包括：

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GDPR還對將個人數據從歐洲經濟區(EEA)或英國轉移到包括美國在內的第三國實施了嚴格的規則。為了將個人數據轉移到歐洲經濟區/聯合王國以外的地區，企業將需要依賴(I)充分性決定(即，歐盟委員會或聯合王國認定目的地國家/地區提供“足夠”的數據保護水平)。(2)適當的保障措施(例如，標準合同條款)，或(3)克減。不遵守GDPR的要求可能導致高達上一財政年度企業全球年營業額總額的4%或2000萬歐元的罰款，以金額較大者為準。除了行政罰款外，數據監督當局還可以對潛在和涉嫌違反《GDPR》的行為行使其他各種潛在的執法權力，包括廣泛的審計和檢查權，以及下令暫時或永久禁止對不合規行為者進行的所有或部分個人數據處理的權力。雖然我們已經採取措施遵守GDPR，並在適用的歐盟成員國和英國執行立法，包括尋求為我們作為控制人進行的各種處理活動建立適當的合法基礎，在適用的情況下采用國際轉移機制，審查我們的安全程序，並與相關客户和業務合作伙伴簽訂數據處理協議，但我們不能保證我們為實現和保持合規所做的努力已經和/或將繼續完全成功。

此外，英國已將GDPR改為英國國內法，因此，我們面臨兩個平行的制度，每個制度都具有執行權(例如，有權對違反GDPR的行為處以最高罰款，最高可達全球年收入的4%，或20,000,000歐元(歐盟)或16,806,000 GB(英國))。此外，在英國退歐後的過渡安排到期後，英國信息專員辦公室不能成為我們在歐盟GDPR目的的任何“跨境處理”方面的“主要監督機構”。只要我們不能和/或不能在歐洲經濟區成員國指定一個主要監管機構，我們就不能從GDPR的“一站式”機制中受益。除其他事項外，這將意味着，如果違反GDPR影響到整個英國和歐洲經濟區的數據主體，我們可能會受到英國信息專員辦公室和數據主體受到此類違規影響的每個歐洲經濟區成員國的監管機構的調查，並最終被罰款。其他國家也已經通過或正在考慮通過法律，要求當地數據駐留和/或限制數據的國際轉移。

同樣，不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，可能會進一步使我們面臨隱私和數據保護法的懲罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務。

我們的員工、顧問和承包商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求或違反內幕交易，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或承包商的不當行為可能包括故意不遵守政府法規、遵守美國、英國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用以及反回扣法律和法規，或未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在

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防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及對臨牀研究過程中獲得的信息的不當使用，包括不正當交易，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了商業行為和道德規範以及強有力的合規計劃，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守這些法律或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。 

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國，有關醫療保健系統的立法和監管發展已經並將繼續，這可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。雖然任何擬議的措施都需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和現任政府都表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或成功將我們的藥物商業化。

英國退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，可能會對我們在歐盟獲得我們候選產品的監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們候選產品進口到歐盟的税收和關税，並可能要求我們產生額外費用，以便在歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月31日脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國有一個過渡期至2020年12月31日，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。貿易與合作協議於2020年12月達成，該協議概述了英國和歐盟之間未來的貿易關係。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並可能繼續對我們在英國或歐盟候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，儘管北愛爾蘭繼續受歐盟製藥法的約束，並受集中式授權的覆蓋，但英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中式程序的覆蓋，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。目前尚不清楚MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得，都可能使我們更難在歐盟或英國將我們的候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。雖然《貿易與合作協定》規定聯合王國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會有不存在的額外非關税成本。

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在過渡期結束之前。 儘管英國目前仍與歐盟製藥法保持一致，是不是應該英國背離E歐洲豌豆聯盟從與醫藥產品相關的監管角度來看， 此類貿易可能會出現額外的非關税壁壘. 因此，我們現在和未來都可能面臨運營業務的重大額外費用(與過渡期結束前的情況相比)，這可能會顯著和實質性地損害或推遲我們創造收入或實現業務盈利的能力。

由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與聯合王國之間的貿易。

英國退歐也可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是來自歐盟的員工，並使我們在英國和德國辦事處之間的旅行和員工調動比以前更加困難、耗時和昂貴。

圍繞英國退歐的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大貨幣波動，對我們在英國的業務產生不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

過渡期結束後，英國未來的法律法規缺乏明確性，包括金融法律法規、税收和自由貿易協定、知識產權、數據保護法、供應鏈物流、環境、健康和安全法律法規、移民法和就業法，這可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，限制獲得資本的機會。

在《貿易與合作協定》議定書適用於北愛爾蘭的問題上存在分歧，可能導致《貿易與合作協定》整體或部分中止。這可能會導致未來對此類貿易徵收新的關税或非關税壁壘。英國與歐盟的長期法律、政治和經濟關係的不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成重大的貨幣波動，和/或以其他方式對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。這些事態發展，或認為其中任何一項可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能顯著減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

這些事態發展，或認為其中任何一項都可能發生的看法，已經並可能繼續對全球經濟狀況和全球金融市場的穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。

如果其他歐盟成員國尋求退出歐盟，英國與這些歐盟成員國之間或當前歐洲經濟區內國家之間的無障礙准入可能會減少或取消。

圍繞英國退歐的長期後果可能會繼續存在經濟不確定性，這可能會對客户信心造成不利影響，導致客户減少在我們產品上的支出預算，這可能會對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果產生不利影響，並可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

匯率波動可能會對我們的經營業績和現金流產生不利影響。

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我們的功能貨幣是英鎊，我們的交易通常以英鎊計價。然而，根據我們的合作協議，我們收到以美元支付的款項，我們的部分費用以其他貨幣支付，主要是歐元。因此，匯率的波動，特別是英鎊與美元和歐元之間的波動，可能會對我們報告的運營業績和現金流產生不利影響。我們的業務和我們的美國存託憑證的價格可能會受到英鎊與這些貨幣和其他貨幣之間的匯率波動的影響，任何一種匯率波動都可能對我們的運營業績和現金流產生重大影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們當前或未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們當前和未來的產品和候選產品相關的知識產權。生物技術和生命科學領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的專利申請可能無法產生涵蓋我們在美國、歐洲國家或其他地區的當前和未來候選產品的專利。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小或無效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或我們當前和未來的候選產品，也可能不會阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。

如果我們持有和/或獲得的候選產品專利申請未能發佈，或者如果它們的保護廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，或者任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。專利可以通過幾種行政程序中的一種或多種受到挑戰，包括美國專利商標局(USPTO)或歐洲專利局(EPO)的跨部門審查、授權後審查、複審或反對，以及某些其他司法管轄區的類似程序。例如，對我們擁有的專利的重新審查或反對之前已經啟動，雖然我們認為這些已結束的訴訟程序不會對個別專利產生商業上的相關影響，但對我們擁有的專利或任何其他專利的任何成功挑戰可能會剝奪我們成功將我們或我們的戰略聯盟合作伙伴開發的任何候選產品商業化所必需的權利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的18個月內是保密的，其中一些在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交與候選產品或siRNA相關技術或方法有關的專利申請的公司。此外，在某些情況下，如果我們和

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一個或多個第三方在美國提交了要求相同主題、行政訴訟、稱為 a派生程序(以前稱為幹擾)，可以啟動以確定哪一申請人有權獲得該標的的專利。由第三方發起或由我們提起的此類行政訴訟可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的聯盟合作伙伴的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或試圖從勝利方向我們許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們在此類訴訟中對專利或專利申請的辯護可能不會成功，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。 

此外，專利的壽命是有限的。在美國和包括歐洲在內的世界上許多其他國家和地區，專利的自然失效時間一般是在作為非臨時專利申請或PCT國際專利申請提交後20年。可以有各種延期，然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。一旦一種產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自仿製藥的競爭。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及我們藥物發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。儘管我們的每位Silence Treateutics GmbH員工要麼必須根據德國員工發明法將其發明轉讓給我們，要麼同意通過員工發明協議將其發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何第三方都簽訂了保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或機密專有信息，或者獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密、專有技術和信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否定期公開更多信息，包括我們可能認為是商業祕密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未來可能會如何變化。

此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，在美國、歐洲和其他司法管轄區，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會遇到重大問題。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，生物技術和生命科學行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟。在我們和我們的戰略合作伙伴正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對序列、結構、材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有任何第三方專利由主管法院持有

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如果我們對任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身擁有司法管轄權，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到該專利到期。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的成分、配方、製造工藝或使用方法的方方面面，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發適用的候選產品並將其商業化，除非我們獲得了許可證或該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們的管理層、其他員工和我們業務上的資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括最高三倍的損害賠償和故意侵權的律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，即使我們最終獲勝。例如，2017年，我們開始對Alnylam製藥公司或Alnylam提起專利侵權訴訟。2018年12月，我們和Alnylam達成和解和許可協議，以了結與Alnylam的RNAi產品ONPATTRO有關的訴訟。作為和解協議的一部分，我們現在將特定專利授權給Alnylam，Alnylam向我們支付高達ONPATTRO在歐盟淨銷售額的1%的分級特許權使用費。

除了與在訴訟中實施我們的專利相關的成本和潛在的分心外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。

我們在訴訟中的努力可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們僱傭的人以前曾受僱於其他生物技術或生命科學公司。我們可能會被指我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。在為這些索賠辯護時，不能保證成功，如果我們成功，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

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與我們的美國存託憑證和股票相關的風險  

我們的美國存託憑證的活躍交易市場可能無法發展，您可能無法以或高於您為其支付的價格轉售您的美國存託憑證，如果有的話。

我們的美國存託憑證自2020年9月8日起在納斯達克上掛牌。不能保證美國存託憑證活躍的交易市場將持續下去。缺乏活躍的交易市場也可能降低美國存託憑證的公平市場價值。

我們的美國存託憑證的交易價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。

我們的美國存託憑證的交易價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於美國存託憑證的價格出售其美國存託憑證。除了本“風險因素”一節和本報告其他部分討論的因素外，預計將影響我們證券市場價格的因素包括：

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這些及其他市場和行業因素可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於為美國存託憑證支付的價格出售其美國存託憑證，並可能以其他方式對我們的美國存託憑證的流動性產生負面影響。

一些股票交易價格出現波動的公司已成為證券集體訴訟的對象。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。

任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。針對訴訟進行辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層和關鍵員工的注意力以及我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會有負面的公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。

未來大量美國存託憑證或普通股的出售，或未來出售的可能性，可能會對此類證券的價格產生不利影響。 

未來大量出售美國存託憑證或普通股，或認為此類出售將會發生，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。如果持有者在納斯達克上出售大量美國存託憑證，或者如果市場認為可能發生此類出售，美國存託憑證的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的美國存託憑證的價格和交易量可能會下降。

我們美國存託憑證的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。作為一家承認在納斯達克交易的公司，我們的股權證券目前受到許多分析師的關注。然而，我們目前沒有，也可能永遠不會獲得在美國發表的股票研究分析師的廣泛研究報道。股票研究分析師可能會選擇不提供我們的美國存託憑證的研究覆蓋範圍，這種研究覆蓋範圍的缺乏可能會對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。我們不會對分析師或他們報告中包含的內容和意見進行任何控制。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的美國存託憑證評級，或發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的美國存託憑證的價格可能會下降。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們的美國存託憑證的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的美國存託憑證的交易價或交易量下降。

我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)的所有權集中於我們現有的高級管理層、董事和主要股東，可能會阻止新投資者影響重大的公司決策和提交給股東批准的事項。

根據截至2022年3月1日的已發行和已發行普通股數量，我們的高級管理層成員、董事和目前持有5%或以上普通股的實益所有者及其各自的關聯公司合計實益擁有我們已發行和已發行普通股的約60%。結果,

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根據我們股東出席股東大會的程度，這些署理合併後，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉、重選和罷免董事、任何合併、安排計劃或出售我們的全部或幾乎所有資產，或其他重大公司交易，以及對我們的組織章程的修訂。此外，這些人一起行動，可能有能力控制我們公司的管理和事務。因此，這種所有權集中可能會通過以下方式損害我們的美國存託憑證的市場價格：

此外，這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。

由於我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股(包括以美國存託憑證為代表的普通股)支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

您不應依賴對我們美國存託憑證的投資來提供股息收入。根據英國現行法律，公司的累計已實現利潤必須超過其累計已實現虧損(在非合併基礎上)，才能支付股息。因此，在發放股息之前，我們必須有可分配的利潤。我們過去從未宣佈或支付過普通股的股息，目前我們打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們的技術和候選產品的開發以及我們業務的增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們美國存託憑證的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金分紅的投資者不應購買我們的美國存託憑證。

由於我們的美國存託憑證在美國上市，我們的成本增加了，我們的高級管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家其證券在美國公開上市的公司，特別是在我們不再具有“新興成長型公司”或EGC的資格之後，我們產生了鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們在2020年第三季度美國存託憑證在納斯達克上市之前沒有發生的。例如，2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克的上市要求以及其他適用的美國證券規則和法規對非美國上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的高級管理層和其他人員需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，對我們來説，獲得董事和高管責任險變得更加困難和昂貴。

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條或第404條，無論我們是不是EGC，我們都必須提交一份關於我們財務報告內部控制的高級管理層報告。然而，雖然我們仍然是EGC，但我們不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了準備最終遵守第404條，包括一旦我們不再有資格成為EGC所需的證明報告，我們將參與一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，通過詳細的工作計劃來評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否適當

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按照文件規定運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。 

由於美國證券法加強了披露要求，我們報告的商業和金融信息被廣泛傳播，投資者高度可見，我們認為這可能會增加威脅或實際訴訟的可能性，包括競爭對手和其他第三方的訴訟，即使不成功，也可能轉移我們的財務資源以及我們管理層和關鍵員工的注意力。

我們發現，在截至2020年12月31日的一年中，我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，現已得到補救。如果我們未來遇到更多重大弱點或不足，或未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對我們的業務產生不利影響。

在編制截至2020年12月31日止年度的財務報表時，我們發現我們的財務結算及報告程序的內部控制存在重大弱點。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現和糾正。正如我們之前在截至2020年12月31日的年度20-F表格年報中披露的，發現的重大弱點與控制有關，以應對某些關鍵賬户的及時對賬和分析，包括與收入確認以及與研發相關費用(如CRO和CMO活動)的確認和應計。出現重大弱點是因為當時沒有足夠的業務流程、相關的內部控制和財務資源來滿足美國上市公司所需的額外會計和財務報告要求。

正如第二部分第15項“控制和程序”進一步描述的那樣，我們制定了一項詳細的計劃，以解決重大弱點，並在截至2021年12月31日的一年中成功地糾正了這些弱點。然而，我們不能保證我們不會在未來發現更多的控制缺陷或重大弱點。

此外，如果我們在未來發現新的重大弱點，如果我們無法及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節或第404條的要求，如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法對我們對財務報告的內部控制的有效性發表意見，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，可能導致我們的財務報表重述，如果我們可能無法保持遵守證券法關於及時提交定期報告的要求和適用的納斯達克上市要求。投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股價可能會因此下跌。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的美國存託憑證對投資者的吸引力。

我們是美國證券交易委員會規則和條例中定義的股東大會，我們將一直是股東大會，直到以下較早發生者為止：(1)2025年最後一天；(2)財政年度最後一天，我們的年度總收入至少10.7億美元；(3)財政年度的最後一天，根據美國證券交易委員會規則，我們被視為“大型加速申報機構”，這意味着截至前一個6月30日，非關聯公司持有的我們股權證券的市值超過7億美元。以及(4)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

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我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們在本報告中利用了減少的報告負擔。特別是，我們沒有包括如果我們不是EGC所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴某些或所有這些豁免，投資者是否會發現我們的美國存託憑證吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的美國存託憑證吸引力下降，我們的美國存託憑證交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的美國存托股份價格可能會更加波動。

我們符合外國私人發行人的資格，因此，我們將不受美國委託書規則的約束，並將遵守《交易法》的報告義務，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

根據《交易法》，我們是一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵集委託書、同意書或授權的條款；(Ii)《交易法》中要求內部人士提交關於其股票所有權和交易活動的公開報告的條款，以及在短時間內從交易中獲利的內部人士的責任；以及(Iii)《交易法》規定的規則，要求美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q季度報告，或在發生指定的重大事件時提交當前的Form 8-K報告。此外，外國私人發行人在每個財年結束後120天之前不需要提交Form 20-F年度報告，而作為加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後75天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受公平披露規則的約束，該規則旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

作為一家外國私人發行人，我們被允許在公司治理事務方面採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大不同的母國做法。與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準的情況相比，這些做法對股東的保護可能會更少。

作為在納斯達克上市的境外私募發行人，我們受到公司治理上市標準的約束。然而，納斯達克規則允許像我們這樣的外國私人發行人遵循本國的公司治理實踐，而不是某些納斯達克公司治理上市標準。英國(我們的祖國)的某些公司治理做法可能與納斯達克的公司治理上市標準有很大不同。例如，無論是英國的公司法還是我們的公司章程，都不要求我們的大多數董事是獨立的；我們可以將非獨立董事納入我們的提名和薪酬委員會；我們的獨立董事不一定會定期召開只有獨立董事出席的會議。因此，與適用於美國國內發行人的納斯達克公司治理上市標準相比，我們的股東可能得到的保護較少。適用於境外私人發行人的納斯達克公司治理規則的豁免情況見16.G.公司治理。

我們可能會失去外國私人發行人的身份，這將要求我們遵守《交易法》的國內報告制度，並導致我們產生鉅額法律、會計和其他費用。

作為一家外國私人發行人，我們不需要遵守適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。自2022年6月30日起，我們可能不再是外國私人發行人，這將要求我們遵守自2023年1月1日起適用於美國國內發行人的《交易法》的所有定期披露和當前報告要求。為了保持我們目前作為外國私人發行人的地位，或者(A)我們大多數有投票權的證券必須是直接或

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(B)(I)我們的大多數高管或董事不能是美國公民或美國居民，(Ii)我們50%以上的資產必須位於美國境外，(Iii)我們的業務必須主要在美國境外管理。如果我們失去了外國私人發行人的地位，我們將被要求遵守《交易法》報告和其他適用於美國國內發行人的要求，這些要求比對外國私人發行人的要求更詳細、更廣泛。我們也可能被要求根據美國證券交易委員會和納斯達克的各種規則改變我們的公司治理做法。根據美國證券法，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的報告要求，我們面臨的監管和合規成本可能會遠遠高於我們作為外國私人發行人所產生的成本。因此，我們預計，失去外國私人發行人的地位將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動非常耗時和昂貴。我們還預計，如果我們被要求遵守適用於美國國內發行人的規章制度，將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求接受降低的承保範圍和/或產生更高的承保成本。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。  

美元和英鎊匯率的波動可能會增加持有美國存託憑證和普通股的風險。

我們的美國存託憑證在納斯達克上以美元交易。由於美元和英鎊匯率的波動，美元和英鎊之間的匯率波動可能會導致我們的美國存託憑證價值之間的差異，美國存託憑證持有人在英國出售從託管機構提取的任何普通股時將獲得的收益的美元等值，以及美國存託憑證代表的普通股以英鎊支付的任何現金股息的美元等值也可能下降。

我們美國存託憑證的持有者比我們的股東擁有更少的權利，必須通過託管機構行使他們的權利。

本公司美國存託憑證持有人並不擁有與直接持有本公司普通股的股東相同的權利，只可根據存款協議的規定行使對相關普通股的投票權。美國存託憑證持有人將委任受託管理人或其代名人為其代表，以行使美國存託憑證所代表的普通股所附帶的投票權。當召開股東大會時，如果閣下舉行美國存託憑證，閣下可能不會收到足夠的股東大會通知，以準許閣下撤回閣下的美國存託憑證相關普通股，以便閣下就任何特定事項投票。我們將盡商業上合理的努力，促使託管機構及時向您擴展投票權，但我們不能向您保證，您將及時收到投票材料以指示託管機構投票，您或通過經紀人、交易商或其他第三方持有其美國存託憑證的人可能沒有機會行使投票權。此外，保管人將不對任何未能執行任何表決指示、任何表決方式或任何此類表決的效果承擔責任。因此，如果您的美國存託憑證沒有按照您的要求投票，您可能無法行使您的投票權，並且您可能沒有追索權。此外，以美國存托股份持有者的身份，你將無法召開股東大會。

您可能會受到轉讓您的美國存託憑證的限制。

您的美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。然而，在任何情況下，在遵守適用的美國證券法的前提下，託管人可以出於履行職責的誠意或在我們的合理書面要求下，在其認為必要或適宜的情況下隨時或不時地關閉其轉讓賬簿。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求、或根據託管協議的任何規定或出於任何其他原因，我們或託管人認為這樣做是可取的，則託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓，但受註銷美國存託憑證和撤回相關普通股的某些權利的限制。美國存託憑證的註銷和相關普通股的撤回可能會出現臨時延遲，原因是託管機構已關閉其轉讓賬簿或我們已關閉轉讓賬簿，普通股轉讓受阻以允許在股東大會上投票，或因為我們正在為我們的普通股支付股息或類似的公司行動。

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我們美國存託憑證的託管機構有權向持有者收取各種服務的費用，包括年度服務費。 

本公司美國存託憑證的託管人有權就各種服務向持有人收取費用，包括在存放普通股時發行美國存託憑證、註銷美國存託憑證、派發現金股息或其他現金分派、根據股份股息或其他免費股份分派美國存託憑證、派發美國存託憑證以外的證券，以及支付年度服務費。如果是存託機構向存託信託公司(DTC)發行的美國存託憑證，則DTC參與者將按照DTC參與者當時有效的程序和做法，向適用的受益人賬户收取費用。我們美國存託憑證的託管銀行一般不會對因發行或轉讓美國存託憑證而產生的任何英國印花税或印花税儲備税負責。

如果將美國存託憑證提供給美國存託憑證持有人是非法或不切實際的，您可能不會收到美國存託憑證所代表的我們普通股的分派或其任何價值。

雖然我們目前沒有任何宣佈或支付任何股息的計劃，但如果我們宣佈並支付任何股息，美國存託憑證的託管人已同意向您支付其或託管人從我們的普通股或其他存款證券上收到的現金股息或其他分配，扣除其費用和支出，或預扣税款。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的我們普通股數量成比例的這些分配。然而，根據存款協議規定的限制，向美國存託憑證持有人提供分銷可能是非法或不切實際的。我們沒有義務根據美國證券法登記任何通過此類分配獲得的美國存託憑證、普通股或其他證券的發行。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許將美國存託憑證、普通股、權利或其他任何東西分派給美國存託憑證持有人。這意味着，如果將普通股提供給您是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股進行的分發或從普通股獲得的任何價值。這些限制可能會對您的美國存託憑證的價值產生不利影響。

您參與未來任何配股發行的權利可能會受到限制，這可能會導致您所持股份的稀釋。

根據英國法律，在發行新股以換取現金時，股東通常擁有按比例認購的優先購買權。不在聯合王國居住的某些股東行使優先購買權可能受到聯合王國和海外司法管轄區的適用法律或慣例的限制。我們可能會不時向我們的股東分配權利，包括購買我們證券的權利。但是，我們不能在美國向您提供權利，除非我們根據證券法登記與權利相關的權利和證券，或者可以免除登記要求。此外，根據存款協議，開户銀行不會向您提供權利，除非權利和任何相關證券都已根據證券法登記，或者向美國存托股份持有人分發這些權利免於根據證券法登記。我們沒有義務就任何此類權利或證券提交登記聲明，或努力使該登記聲明宣佈生效。此外，我們可能無法根據證券法建立註冊豁免。如果保管人不分配權利，根據保管人協議，它可以在可能的情況下出售這些權利，或者允許這些權利失效。因此，您可能無法參與我們的配股發行，並可能經歷您所持股份的稀釋。根據英國法律，我們還被允許不適用優先購買權(前提是我們的股東通過特別決議批准或在我們的公司章程中加入不適用此類權利的權力)，從而將某些股東(如海外股東)排除在配股發售之外(通常是為了避免違反當地證券法)。

如果我們是一家被動的外國投資公司，可能會給美國持有者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據經修訂的1986年國內税法或該守則，在任何課税年度內，如(1)75%或以上的總收入為被動收入，或(2)50%或以上的資產平均季度價值為產生或為產生被動收入(包括現金)而持有的資產，我們將成為被動外國投資公司。就這些測試而言，被動收入包括股息、利息、出售或交換投資財產的收益以及某些租金和特許權使用費。此外，就上述計算而言，直接或間接擁有至少25%(按價值計)

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另一家公司的股份被視為持有其按比例持有的資產份額，並直接獲得該另一家公司收入的按比例份額。如果我們是任何課税年度的美國持有者(定義如下)的PFIC税收-美國聯邦所得税對美國持有者的重要考慮“)持有我們的美國存託憑證，美國持有者可能面臨不利的税收後果，無論我們是否繼續符合PFIC的資格，包括不符合資本利得或實際或視為股息的任何優惠税率，某些被視為遞延的税項的利息費用，以及額外的報告要求。 

基於對我們收入和資產的估計，以及關於我們的資產被描述為主動或被動的某些假設，我們不認為我們在截至2021年12月31日的納税年度是PFIC。然而，對於過去、當前或未來的任何納税年度，我們不能提供關於我們的PFIC地位的保證。對我們是否為PIC的確定是每年一次的事實密集型確定，適用的法律可能會有不同的解釋。因此，我們的美國法律顧問對我們在之前、當前或未來任何納税年度的PFIC地位不發表任何意見。

有關PFIC規則的進一步討論以及在我們被歸類為PFIC的情況下美國聯邦所得税的不利後果，請參閲標題為“税收--針對美國持有者的重要美國聯邦收入考慮”一節。

如果一名美國人被視為擁有我們至少10%的普通股，該美國人可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

就美國聯邦所得税而言，如果一名美國人通過投票或價值被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們10%或更多的股票，則該美國持有者將被視為我們集團中每一家“受控外國公司”(如果有)的“美國股東”。由於我們的集團至少包括一家美國子公司，我們的非美國子公司以及我們未來將組建或收購的任何非美國子公司將被視為受控外國公司。

受控外國公司的美國股東將被要求每年報告其在美國聯邦應税收入中按比例分配的“F子部分收入”、“全球無形低税收入”和受控外國公司對美國房地產的投資，無論我們是否對這些收入進行任何分配。但是，特殊規則適用於合夥企業或其他傳遞實體的美國人。受控制的外國公司支付或累積的外國所得税的某些扣除和抵免可允許美國公司股東，但不允許美國個人股東。我們不能保證我們將向任何美國股東提供所需的信息，以遵守所討論的適用於美國股東關於受控外國公司的報告和納税義務。未能履行此類報告義務可能會使我們普通股的持有者(即美國股東)面臨鉅額罰款，並可能阻止與其應報告年度的美國聯邦所得税申報單相關的訴訟時效。持有我們普通股的美國人應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們普通股的投資中的潛在應用。

我們可能無法利用英國結轉的税收損失來減少未來的税收支付或受益於有利的英國税收立法。

作為一家英國居民貿易實體，我們需要繳納英國公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。截至2021年12月31日，我們的累計結轉税損失為1.526億GB。在任何相關限制的規限下(包括限制可由結轉虧損減少的利潤百分比的限制，以及在公司普通股過半所有權發生變化以及交易性質、行為或規模發生重大變化時，可限制使用結轉虧損的限制)，我們預計這些限制可用於結轉並抵消未來的營業利潤。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國中小企業計劃下的研發税收抵免制度。根據中小企業計劃，我們可以退還部分因符合資格的研發活動而產生的貿易損失，以獲得高達該等符合資格的研發支出的33.35%的現金回扣。自2021年4月1日起，對於超過GB 20,000的信用債權，符合條件的虧損的應付信用額度

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中小企業企業在任何一年通過中小企業研發獲得的減免將以20,000 GB為上限，外加公司和某些關聯方該年度總的現收現收和國民保險繳費責任的三倍，除非該公司積極管理其知識產權，並將其研發工作的15%以上外包給關聯方。根據員工人數、營業額和總資產的規模標準，如果我們不再有資格成為中小企業，我們未來可能無法繼續申請應支付的研發税收抵免。如果我們受到可用減免上限的限制，我們未來申請應付研發税收抵免的能力也可能受到限制。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、研究材料、外包CRO成本和作為研究項目一部分產生的研發諮詢成本。指定的轉包資格研究支出有資格獲得高達21.67%的現金回扣。 

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對可歸因於專利或專利產品收入的利潤按10%的有效税率徵税。截至2021年12月31日，我們是27個專利系列的獨家許可人或所有者，每個系列包括幾項專利申請，如果發佈，將涵蓋我們的候選產品，因此，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和特許權使用費可以按此税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免結合在一起時，我們預計公司税的長期較低有效税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或者由於任何原因，我們無法獲得這種優惠的税收立法，或者我們無法使用淨運營虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來的納税，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。這可能會影響我們目前的投資需求以及需要額外投資的時間框架。

在我們開展業務的國家，税收制度的變化和不確定性可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並減少我們股東的淨回報。

我們在英國、德國和美國開展業務，並在多個司法管轄區提交所得税申報單。我們的綜合有效所得税率可能受到多個因素的重大不利影響，包括：不斷變化的税收法律、法規和條約，或其解釋；正在考慮的税收政策舉措和改革(例如與經濟合作與發展組織、經合組織、税基侵蝕和利潤轉移項目、歐盟委員會的國家援助調查和其他舉措有關的舉措)；我們開展業務的司法管轄區税務當局的做法；税務審計或審查產生的問題的解決以及任何相關的利息或處罰。此類變動可能包括(但不限於)對營業收入、投資收入、收到的股息或(在特定的預扣税情況下)支付的股息徵税。

税務機關可能不同意我們對某些税收立場的立場和結論，或者可能以不可預見的方式適用現有規則，導致意外的成本、税收或無法實現預期收益。

税務機關可能不同意我們採取的税收立場，這可能會導致税收負擔增加。例如，英國税務及海關總署、美國國税局或其他税務機關可能會根據我們的公司間安排和轉讓定價政策，質疑我們按税務管轄權分配的收入以及我們關聯公司之間支付的金額，包括與我們的知識產權開發相關的金額。同樣，税務當局可以斷言，我們在一個我們認為沒有建立應税聯繫的司法管轄區納税，根據國際税務條約，這種聯繫通常被稱為“常設機構”，如果成功，這種斷言可能會增加我們在一個或多個司法管轄區的預期納税義務。

税務機關可能採取由我們支付重大所得税債務、利息和罰款的立場，例如，在技術上違反了相對較新的、沒有經過廣泛審查或解釋的相互矛盾的法律法規時，在這種情況下，我們預計我們可能會對此類評估提出異議。知名公司可能特別容易受到不明確要求的激進應用的影響。許多公司必須與税務稽查員協商他們的税單，税務稽查員可能要求比適用法律更高的税額。

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似乎提供了。對這樣的評估提出異議可能會耗費很長時間和成本，如果我們對評估提出異議不成功，其影響可能會在適用的情況下提高我們預期的實際税率。 

英國《收購與合併城市法典》或《收購守則》條款中的保護條款可能會推遲或阻止收購企圖，包括可能有利於我們美國存託憑證持有人的企圖。

收購守則適用於對上市公司的要約，該公司的證券在有關要約日期前10年內的任何時間已獲準在英國的多邊交易設施(包括AIM)進行交易，但前提是(I)該公司的註冊辦事處位於英國，以及(Ii)收購及合併事務委員會或收購委員會認為該公司的中央管理和控制地點在英國。就《收購守則》而言，中央管理和控制測試的應用方式可能與英國税務當局的應用方式不同。根據收購守則，收購委員會研究大多數董事居住的地點，以及其他因素，以確定公司的中央管理和控制地點。

收購委員會已確認，根據我們董事會目前的組成，收購守則將繼續適用於我們。然而，如果未來董事會組成的任何變化導致大多數董事不在英國、海峽羣島和馬恩島居住，收購守則可能會停止適用。 我們的公司章程已被修改，以包括某些重要的保護，這些保護將在收購守則停止適用的情況下適用。

《收購守則》提供了一個框架，在該框架內對在聯合王國組織的某些公司的收購進行管理和進行。以下是收購守則中一些最重要的規則的簡要摘要：

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我們股東的權利可能不同於通常提供給美國公司股東的權利。

我們是根據英國法律註冊成立的。普通股持有人的權利，以及我們美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括英國《2006年公司法》或《公司法》的規定，以及我們的組織章程。這些權利在某些方面與典型美國公司的股東權利不同。有關適用於我們的《公司法》條款與特拉華州一般公司法之間有關股東權利和保護的主要差異的説明，請參閲本報告附件2.3所列的“股本和公司章程説明--公司法中的差異”。

作為一家英國公司，某些資本結構決策需要股東批准，這可能會限制我們管理資本結構的靈活性。

英國法律規定，董事會只有在獲得股東事先授權的情況下，方可配發股份(或授予認購任何證券或將任何證券轉換為股份的權利)，普通決議是以簡單多數投票通過的決議，該授權述明其涵蓋的股份面值總額，有效期最長為五年，每一項都在公司章程細則或相關股東決議中規定。在任何一種情況下，這一授權都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年一次)。通常情況下，英國上市公司會在年度股東大會上重新授權其董事每年分配股份。

英國法律還通常規定，當新股以現金形式發行時，股東可以優先購買權。然而，組織章程細則或股東在股東大會上通過一項特別決議，如該決議獲得至少75%的投票通過，即可取消優先購買權，這是可能的。這種不適用優先購買權的期限最長可達五年，自通過《

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公司章程中載明不適用的，自股東特別決議提出不適用之日起計算，但不得超過與不適用有關的股份分配授權的期限。在任何一種情況下，這種取消申請都需要在到期時由我們的股東續簽(即至少每五年一次)。通常，英國上市公司每年都會在年度股東大會上延長優先購買權的不適用期限。 

英國法律還普遍禁止上市公司在未經股東事先批准的情況下回購自己的股票。普通決議是指以簡單多數投票通過的決議，以及其他手續。此類批准的最長期限可達五年。見本報告附件2.3的“股本和公司章程説明”。

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據英國法律註冊成立的。我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們的大多數高級管理層和董事會都居住在美國以外。因此，投資者可能無法在美國境內向此等人士送達法律程序文件，或執行在美國法院獲得的對他們或我們不利的判決，包括基於美國聯邦證券法民事責任條款的判決。 

美國和聯合王國目前沒有就相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)作出規定的條約。因此，由美國法院作出的最終付款判決，無論是否完全基於美國證券法，都不會自動在英格蘭和威爾士得到承認或強制執行。此外，英格蘭和威爾士法院是否會受理在英格蘭和威爾士對我們或我們的董事或高級管理人員根據美國或美國任何州的證券法提起的原始訴訟，還存在不確定性。在美國法院獲得的任何最終和決定性的金錢判決，只要符合符合英國法律和公共政策的某些要求，英格蘭和威爾士法院將把它本身視為訴訟理由，並作為債務提起訴訟，因此不需要對這些問題進行重審。根據美國證券法的民事責任條款作出的判決是否符合這些要求，是英國法院做出此類裁決的問題。如果英國法院就根據美國判決應支付的金額作出判決，則英國判決將可通過通常可用於此目的的方法執行。 

因此，美國投資者可能無法針對我們或我們的高級管理層、董事會或本文中提到的某些專家(他們是英國或美國以外的國家/地區的居民)執行在美國法院獲得的民商事判決，包括根據美國聯邦證券法作出的判決。

我們的組織章程規定，美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇。

我們的組織章程規定，美國聯邦地區法院是解決任何根據證券法提出的訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已認定此類條款根據特拉華州的法律是可執行的，但其他法院是否會執行此類條款仍不確定，其他公司的組織文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律訴訟中受到了質疑。如果法院發現我們的組織章程中包含的選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。

此外，美國存託憑證持有人在欠下手續費、税項及類似費用的款項，以及為遵守適用於美國存託憑證或撤回本公司普通股或其他存款證券的任何法律或政府規定而有必要禁止提款時，可能無法註銷其美國存託憑證及提取相關普通股。

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美國存托股份持有者可能無權就存款協議下的索賠進行陪審團審判，這可能會導致任何此類訴訟中對原告不利的結果。 

管理我們美國存託憑證的存款協議規定，在適用法律允許的最大範圍內，在因存款協議或美國存託憑證而引起或與之相關的任何法律程序中，包括美國聯邦證券法下的索賠，美國存託憑證的所有人和持有人不可撤銷地放棄接受陪審團審判的權利。如果這一陪審團審判豁免條款被適用法律禁止，訴訟仍然可以根據陪審團審判的存款協議的條款進行。儘管我們不知道是否有具體的聯邦決定在美國聯邦證券法的背景下解決陪審團審判豁免的可執行性問題，但我們的理解是，陪審團審判豁免通常是可執行的。此外，在存款協議受紐約州法律管轄的範圍內，紐約州法律同樣承認在適當情況下陪審團審判豁免的有效性。在決定是否執行陪審團審判豁免條款時，紐約法院和聯邦法院將考慮協議中陪審團審判豁免條款的可見性是否足夠突出，以至於一方當事人故意放棄任何由陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。

此外，紐約法院不會強制執行陪審團免審條款，以阻止可行的欺詐抵銷或反索賠，或基於債權人疏忽的抵押品未能應擔保人的要求清算抵押品，或在故意侵權索賠(與合同糾紛相反)的情況下。存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定，均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和法規的任何規定。

如果我們的美國存託憑證的任何所有者或持有人就存款協議或美國存託憑證項下的相關事宜向我們或託管機構提出索賠，包括根據美國聯邦證券法提出的索賠，該所有者或持有人可能無權就此類索賠進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對我們或託管機構的訴訟。如果根據存款協議對吾等或保管人提起訴訟，只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告不利的結果，具體取決於索賠的性質、審理此類索賠的法官或法官以及聽證地點。

第四項：公司信息

A.公司的歷史和發展。

我們於1994年11月18日根據英格蘭和威爾士法律成立為上市有限公司，名稱為Stanford Rook Holdings plc，公司編號為2992058。2005年7月，我們收購了Atugen AG，這是一家專門生產siRNA的公司。2007年4月26日，我們更名為Silence Treeutics plc。我們的主要執行辦事處位於英國倫敦W14 8號Hammersmith Road 72號，電話號碼是+44(0)20-3457-6900。我們的註冊辦公室地址是倫敦伊斯特卡斯爾街27號，郵編：W1W 8DH。自2020年9月起，我們的美國存託憑證已在納斯達克資本市場掛牌上市，股票代碼為SLN。2021年6月，我們將納斯達克上市從納斯達克資本市場層面轉移到納斯達克全球市場層面。我們的網站地址是www.Silent-Treateutics.com。我們在美國的過程服務代理是Silence Treateutics Inc.，美國新澤西州霍博肯河街221號，郵編：07030。

資本支出

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的資本開支分別為130萬GB、50萬GB和9000 GB。這些資本支出主要包括實驗室和計算機設備。

B.業務概述

我們是一家生物技術公司，專注於發現和開發含有短幹擾核糖核酸或siRNA的新分子，以抑制特定靶基因的表達，這些基因被認為在

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有重大未滿足醫療需求的疾病的病理學。我們的siRNA分子旨在利用人體的自然RNA幹擾機制，即RNAi，通過與細胞中編碼特定靶向疾病相關蛋白的信使RNA或mRNA分子特異性結合和降解來實現。通過降解編碼疾病相關蛋白的信息，該蛋白的產量減少，其活性水平降低。在RNAi治療領域，這種與疾病相關的蛋白質產量和活性的減少被稱為“基因沉默”。我們專有的mRNAi Gold™(GAlNAc奧爾異義核苷酸DISOVERY)pLATFORM是 一個精密工程藥物平臺，旨在精準定位並“沉默”特定疾病相關基因在肝臟中. 使用我們的MRNAi GOLD™站臺，我們已經為我們的內部開發管道以及與第三方合作伙伴的外部許可項目生成了siRNA產品候選。我們的全資流水線目前專注於三個高度未得到滿足的需求的治療領域：血液學、心血管疾病和罕見疾病。

我們全資擁有的臨牀開發項目包括SLN360，旨在解決在降低出生時高脂蛋白(A)或Lp(A)水平人羣的心血管風險方面普遍存在的高需求，以及SLN124，旨在應對罕見的血液疾病，包括地中海貧血、骨髓增生異常綜合徵和真性紅細胞增多症。2022年2月，我們報告了SLN360階段1單次遞增劑量研究在32名Lp(A)升高的健康成年人中的陽性背線數據。在這項研究的TOPLINE結果中，沒有觀察到SLN360表現出任何臨牀上重要的安全問題，耐受性良好，並被觀察到以劑量依賴的方式顯著降低Lp(A)高達98%，在150天內持續下降高達81%。全部結果將於2022年4月3日在美國心臟病學會(ACC)上以最新的臨牀摘要形式公佈。2022年1月，我們開始了SLN360階段1研究的多次遞增劑量部分，研究對象是有穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病史的高Lp(A)患者。我們計劃在2022年下半年啟動ASCVD第二階段研究，等待監管討論。2021年5月，我們報告了24名健康志願者的SLN124階段1研究的陽性數據，這是我們的mRNAi Gold的第一個臨牀數據™站臺。研究數據顯示，SLN124在降低血漿鐵水平方面有效，具有很強的安全性和較長的作用時間。2021年4月，我們開始在第一階段計劃中評估SLN124，該計劃包括兩個研究小組，一個小組用於非輸血依賴型地中海貧血患者，另一個小組用於極低風險和低風險的MDS。2022年3月，我們完成了地中海貧血單次遞增劑量研究的登記，其中包括24名患者，我們預計2022年第三季度來自這項研究的TOPLINE數據。2022年3月，我們停止了在SLN124第一階段計劃的MDS部門的進一步登記，原因是這些人羣面臨招募挑戰，以及決定優先考慮我們認為短期內可以獲得最大價值的地中海貧血和PV指徵的支出。FDA於2022年2月批准SLN124為PV的孤兒藥物，我們計劃在2022年下半年開始這一適應症的第一階段研究。

我們的mRNAi GOLD™平臺的潛力已經通過與領先製藥公司的持續研發合作得到驗證，這些公司包括阿斯利康，或阿斯利康，美贊臣，或美贊臣和翰森製藥股份有限公司或漢索。這些合作總共代表了多達16個流水線項目和大約75億美元的潛在里程碑加上特許權使用費。

我們相信我們的mRNAi黃金的潛力™解決肝臟疾病相關基因的平臺是實質性的。在大約14,000個肝臟表達的基因中，只有大約1%是眾所周知的siRNAs的靶標。如果我們假設只有1%到2%的剩餘基因是可靶向的，那就是另一個140-280個新的計劃。一旦進入臨牀，與製藥業平均水平相比，早期GalNAc結合的RNAi計劃獲得批准的可能性要大得多。

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為了建立一條平衡風險的管道，我們有一個雙管齊下的目標選擇方法，既專注於擁有確鑿遺傳證據的新的“一流”目標，也關注具有一流潛力的“經過充分驗證的”目標。我們有一個專門的翻譯基因組學團隊，應用大數據和機器學習來加快目標選擇。通過我們專有和合作的mRNAi Gold™平臺計劃，我們計劃在2023年提交兩到三個IND。

小幹擾RNA分子和RNA幹擾的背景

信使RNA在細胞將遺傳信息從DNA轉化為蛋白質的過程中起着至關重要的作用。從細胞核中的DNA轉錄產生不同類型的RNA，包括mRNA，它在其核苷酸序列中攜帶遺傳信息，這些遺傳信息作為翻譯或蛋白質合成所需的分子藍圖，在製造蛋白質的細胞核之外。在某些情況下，細胞錯誤地產生信使核糖核酸，導致合成過多的特定蛋白質或突變蛋白質變體，這可能導致疾病。我們的siRNAs被設計成與不想要的mRNA結合，從而觸發一個被稱為RNA幹擾或RNAi的自然過程，導致mRNA的催化降解，減少疾病相關蛋白的生產和活性。

RNAi是細胞內一種自然存在的生物學途徑，用於序列特異性沉默和基因表達調控。RNAi是由安德魯·菲爾和克雷格·梅洛發現的，他們因此獲得了2006年諾貝爾生理學或醫學獎。RNAi療法代表了藥物開發的一項新進展，有可能改變對患有遺傳病和其他疾病的患者的護理。從歷史上看，製藥業只開發了小分子或重組蛋白來抑制疾病相關蛋白的活性。雖然這種方法對許多疾病有效，但許多蛋白質既不能被小分子抑制，也不能被重組蛋白抑制。一些蛋白質缺乏小分子相互作用所需的結合口袋。其他蛋白質完全是細胞內的，因此基於重組蛋白質的療法無法獲得，這些重組蛋白質僅限於細胞表面和細胞外蛋白質。RNAi的獨特優勢是，RNAi不是靶向蛋白質，而是通過靶向破壞由基因組成的mRNAs來沉默基因本身的表達。RNAi方法不是直接抑制蛋白質，而是在上游工作，從一開始就阻止它的產生。

一旦進入細胞，siRNA分子就會被內源性RNAi細胞器識別，它會移除siRNA結構的其中一條鏈，稱為客體鏈，從而允許另一條鏈，稱為引導鏈，找到其目標mRNA，並通過Watson-Crick鹼基對與其結合。這種位點特異性結合觸發了RNAi幹擾的生物過程，通過這種生物過程，自然的細胞學機制降解了導向鏈結合的目標mRNA，從而阻止了它被翻譯成功能蛋白質。

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我們的藥物旨在利用這一自然途徑開發新一代療法，方法是設計定製的siRNA序列，這些序列能夠通過Watson-Crick鹼基配對與編碼特定疾病相關基因或調節它們的基因的mRNAs結合。我們的siRNA分子是通過皮下注射給藥的。一旦給藥，我們的siRNA分子就會被目標肝細胞特異性地攝取或在幾個小時內從體內清除。由於細胞RNAi機制的催化性質，一個單一的siRNA分子一旦進入肝臟並被納入RNAi細胞器，就可以降解數千個靶向的mRNAs。因為RNAi途徑的催化活性最終會消失，RNAi介導的蛋白質減少不是永久性的。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到候選產品具有持久的、劑量依賴的沉默效應，在皮下注射後的幾周內，最高劑量導致目標蛋白水平下降50%至85%或更多。由於臨時我們收集的第一階段臨牀數據， 我們認為，這些觀察到的結果表明，我們的候選產品可能會在人類身上產生類似的結果。下圖顯示了將我們的siRNA分子與特定靶基因的mRNA序列中包含的鹼基配對所涉及的步驟。

我們相信，在理論上，siRNA分子可以被設計成與人類基因組中幾乎任何可以傳遞siRNA的基因結合並使其沉默。SiRNA療法的這種潛在的廣泛應用可能使它們成為一種新的主要藥物類別。我們目前能夠使用N-乙酰氨基半乳糖或GalNAc將siRNA分子運送到肝細胞，用於受體介導的靶向。GalNAc是一種氨基修飾的單糖，與去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)結合，具有高度的親和力和特異性。當GalNAc結合的siRNA分子到達肝細胞表面時，它們被內化在這些細胞中，而那些未內化的被排泄出來。一旦內化，siRNAs就與它們的目標mRNAs特異性結合，通過細胞的自然RNAi途徑降解它們。這種GalNAc-siRNA藥物模式旨在通過siRNA與其目標基因mRNA的Watson-Crick鹼基配對的準確性以及GalNAc介導的向含有目標基因的肝細胞的特異性傳遞來實現精確醫學。

我們的mRNAi GOLD™平臺使用了一種新的雙鏈rna結構，經過化學修飾，旨在提高我們的sirna分子的穩定性和有效性，並增強對靶向肝臟的輸送。

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細胞。我們採用專有的化學修飾來增強我們的siRNA分子的藥物特性，如效力、穩定性和組織分佈。 我們相信，這種方法將產生一種強大的模塊化技術，非常適合於解決改變生活的疾病。特定的siRNA分子被設計成直接降低疾病相關蛋白的水平，例如在SLN360的情況下。在……裏面臨牀前 研究而我們的第一階段單次遞增劑量研究，SLN360 曾經是顯示可直接降低Lp(A)的表達。或者，在疾病相關蛋白通常受到調控蛋白抑制的情況下，siRNA分子被設計成通過沉默抑制蛋白來增加疾病相關蛋白的水平，從而解除抑制並間接增加通常受到抑制的蛋白質的水平。 在臨牀前研究中在健康志願者的第一階段研究中，顯示了SLN124 通過間接上調海普西丁水平減少的表達一個特定的基因，Tmprss 6，這通常是抑制海普西丁的生產。我們將使用此方法來解決‘鐵質負荷性貧血狀況其中海普西丁的表達通常很低。使用這些技術，我們相信我們可以設計siRNA分子來降低高蛋白水平，在某些情況下，根據特定的疾病基因來增加低蛋白水平。

我們的mRNAi黃金™平臺

我們的mRNAi Gold™平臺包括GalNAc-siRNA工具箱、我們的肝細胞靶向技術以及我們的靶向選擇和篩選過程。

GalNAc-siRNA工具箱。我們的mRNAi GOLD™平臺是一個工具箱，包含幾種不同的元素，可以整合到我們的雙鏈siRNA結構中，稱為鈍端19-MERS，根據單個siRNA序列的不同或以不同的組合。工具箱元素包括：

當應用我們工具箱的這些元素時，我們的目標也是減少糖修飾的總含量和siRNA分子中未定義的立體中心的數量。

肝細胞靶向技術.血流和窗孔，或內皮上的小開口，導致大量注射劑量的結合siRNA通過肝臟到達肝臟的主要細胞類型，即肝細胞。肝細胞是排列在肝竇內的立方上皮細胞。肝細胞表面大約有50萬到100萬個ASGPR。GalNAc以高親和力與ASGPR結合，當GalNAc結合的siRNA到達肝細胞時，它們被內化到細胞內，在那裏siRNA可以結合，結果可以降解目標mRNA，這反過來又減少了編碼蛋白質的產生和蛋白質的活性，從而沉默了相應的基因。最初的劑量只有一小部分到達肝細胞和細胞的右側隔室，但一旦siRNA到達那裏，它可以持續幾個月，允許少量內化的siRNA分子對靶mRNA產生強大的影響。我們將工具箱元素應用於銷售線索優化階段，以確定我們認為有效、持續時間長且具有良好安全性的候選產品。

目標選擇和篩選過程. 我們是 能夠通過專有的目標選擇流程尋找潛在的候選產品。新目標的選擇涉及對作為適應症基礎的生物學、疾病流行病學和可針對的人羣、當前的護理標準和由此產生的醫療需求、商業前景和設想的臨牀路徑的仔細分析。

我們的篩選過程依賴於一種專利硅片一種算法，旨在預測任何給定目標的最有效和最特定的siRNA。這一生物信息學功能旨在不斷改進硅片尋找潛在有效和安全的siRNA序列的預測。得分最高的候選藥物隨後

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經過多個步驟的評估過程，包括幾輪體外培養在細胞系和原代肝細胞中進行篩選，以確定最有效的分子。評選出的最佳候選人體外培養然後在動物模型中測試安全性和潛在療效。在該過程的這一點上，引入了額外的修飾模式和新的化學成分，以改善活性和作用持續時間，同時保持所需的安全概況。被選為臨牀試驗候選藥物，它進一步在對非人類靈長類動物的研究中，需要證明一種分子具有良好的耐受性，不會引起嚴重的不良反應，並實現對目標基因的強烈和持久的敲除。

我們的管道

我們的渠道是以肝臟為靶點的mRNAi金™該平臺由多個治療領域組成，包括血液學、心血管疾病和罕見疾病。

*Silence保留在包括香港、澳門和臺灣在內的中國地區以外的地區對該計劃的獨家權利。

我們之前還將與我們的siRNA穩定化學相關的某些知識產權授權給Quark製藥公司用於p53靶向。最終的候選產品，稱為QPI-1002，未能滿足AKI第三階段研究中的主要終點，研究於2021年2月終止。QPI-1002候選產品沒有正在積極進行的開發。

我們的siRNA候選產品

SLN360

概述

SLN360是一種siRNA分子，設計用於治療與血液中的脂蛋白Lp(A)升高相關的心血管疾病。現有的人類數據證實，Lp(A)是一個獨立的風險因素，會增加發生過早心血管疾病的機會，包括冠心病和不穩定心絞痛，以及心肌梗死和缺血性中風。SLN360通過特異性結合和誘導RNAi介導的mRNAs降解，有可能減少這些疾病。LPA，編碼載脂蛋白(A)的基因，這是一種專門在Lp(A)中發現的蛋白質。SLN360的行動模式為開發這種候選產品創造了機會，適用於Lp(A)已被證明是因果的獨立風險因素的幾個適應症。

我們相信，SLN360可能有益於解決與Lp(A)水平高於50 mg/dL相關的心血管風險增加問題，Lp(A)水平高於50 mg/dL被認為影響多達20%的世界人口。Lp(A)升高的發生率被認為在既有心血管疾病和鈣化性主動脈瓣狹窄的人中更高。此外，Lp(A)濃度升高與心肌梗死和缺血性中風的風險增加有關，特別是在55歲及以下的中風患者中。血漿脂蛋白(A)水平與心血管風險之間存在遺傳聯繫。基因突變導致Lp(A)水平升高與心肌梗死、缺血性中風、頸動脈狹窄、外周動脈疾病(包括股動脈疾病)的增加有關

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冠狀動脈狹窄)、腹主動脈瘤、冠狀動脈阻塞(即冠狀動脈粥樣硬化負擔)、較早發病的冠狀動脈疾病、心血管疾病和全因死亡率、心力衰竭風險增加和壽命縮短。重要的是，這些因果關係獨立於其他脂類和脂蛋白的濃度，包括低密度脂蛋白或低密度脂蛋白，以及傳統的心血管疾病風險因素。相反，從基因上講， Lp(A)的明確降低與冠狀動脈疾病風險降低29%、外周血管疾病風險降低31%、心力衰竭風險降低17%、中風風險降低13%以及主動脈狹窄風險降低37%相關。

SLN360通過皮下注射給藥，預計作用持續時間較長，可能允許較少的治療，如每月一次、每兩個月一次或較少頻繁。在我們的臨牀前研究中，SLN360顯著降低了健康的非人類靈長類動物的Lp(A)水平。在我們對Lp(A)升高(≥60 mg/dL或≥150nmol/L)的健康志願者進行的SLN360第1期單次遞增劑量研究的TOPLINE結果中，沒有觀察到SLN360表現出任何重要的臨牀安全性問題，而且耐受性良好。被觀察到顯著降低Lp(A)，呈劑量依賴關係，高達98%，150天持續下降高達81%。我們將於2022年4月3日在美國心臟病學會(ACC)上發表一篇最新的臨牀摘要，公佈這項研究的詳細結果。我們目前正在進行對單次遞增劑量隊列的長期隨訪將延長至365天，以進一步評估行動持續時間，我們預計2022年第三季度將獲得這一後續行動的數據。2022年1月，我們開始了SLN360階段1研究的多次遞增劑量部分，研究對象是有穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病史的高Lp(A)患者。我們計劃在2022年下半年啟動ASCVD第二階段研究，等待監管討論。我們正在就該項目進行全球合作伙伴關係討論，以確保我們能夠很好地擴大SLN360的開發和未來的商業化。

現有治療方案的缺點

Lp(A)不容易受到生活方式改變的影響，目前還沒有可用的藥物治療方法來顯著降低Lp(A)。現有的減少Lp(A)的唯一治療方法是血液分離，即通過抽出血液將血漿從體內去除，將其分離成血漿和細胞，並重新引入細胞，特別是在治療自身免疫性疾病時用於清除抗體。這一過程可能需要兩到四個小時，每一到兩週進行一次。因此，它是侵入性的，對患者來説是負擔的，而且只在有限的中心提供，成本很高。分離主要在歐洲使用，在美國沒有納入治療指南。

目前還沒有被批准的針對Lp(A)的降脂劑。已觀察到幾種主要針對低密度脂蛋白膽固醇的非特異性藥物僅有輕微或適度的Lp(A)降低，包括依折麥布(7%)、煙酸療法(23%)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑(25%-40%)和反義寡核苷酸介導的美普莫生對載脂蛋白(B)的抑制(26%)。此外，已觀察到兩種抑制原蛋白轉換酶枯草桿菌/可信9型或PCSK9的單抗可使Lp(A)水平降低20%-30%。然而，隨機研究表明，為了在臨牀上顯著降低心血管風險，可能需要更大幅度的Lp(A)降低，我們相信這可以通過像我們這樣的基於RNA的靶向方法來實現。

臨牀前數據

在食蟹猴(也被稱為長尾獼猴)的機制研究中，SLN360的應用持續降低了血清Lp(A)水平。下面的圖表顯示了基線水平的變化，每個數據曲線圖都顯示為算術平均值加或減一個標準差，即SD。如下圖所示，在第0天單次注射SLN360(3毫克/公斤或9毫克/公斤)或在第0、7和14天注射三次SLN360(各3毫克/公斤)後的9周內，最大劑量的Lp(A)水平下降了95%。研究中觀察到的單個動物的血清Lp(A)正常到它們自己的基線水平，在下面的圖表中表示為標稱值100。

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SLN360對食蟹猴血清Lp(A)的影響

SLN360已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評估，包括大鼠的生物分佈、在兩個動物物種(大鼠和藥理相關的食蟹猴)上的重複劑量毒性，包括安全藥理學研究以及體外和體內遺傳毒性研究。SLN360表現出典型的短期藥代動力學特徵，24小時後化合物在血液循環中幾乎完全清除。SLN360主要分佈在肝臟和腎臟，其他器官(包括生殖器官)的水平不到肝臟峯值水平的1%。在標準的遺傳毒性測試中，SLN360被證明是非遺傳毒性的。在良好實驗室規範(GLP)毒理學研究中，SLN360在最大劑量下耐受性良好。這兩個物種的所有發現都被認為是非不利的。在食蟹猴中，最相關的物種，無觀察到的不良反應水平，或NOAEL，是藥物活性劑量的60倍，臨牀化學、血液學、循環和心電或心電、參數、呼吸頻率、神經行為、血漿細胞因子、補體激活或C反應蛋白水平沒有觀察到與劑量相關的變化。

阿波羅第一階段臨牀計劃

阿波羅第一階段臨牀計劃是一項全球隨機、雙盲、安慰劑控制的單次上升劑量和多次上升劑量的研究，目的是調查SLN360皮下注射的安全性、耐受性、藥效學和藥代動力學反應，總共有88人，Lp(A)水平約為≥60 mg/dL或≥150nmol/L。

我們於2021年2月開始了阿波羅研究的單次遞增劑量部分，並於2021年8月完成了患者登記。2022年2月，我們報告了單次遞增劑量隊列中的陽性背線數據。這項單次遞增劑量研究評估了32名成人服用SLN360的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學。這些人的血藥濃度在篩選Lp(A)≥150nmoL/L(約≥60 mg/dL)時呈遞增劑量，沒有發現心血管疾病。參與者被隨機分配接受單次皮下劑量的SLN360(30毫克、100毫克、≤300毫克或≤600毫克)或安慰劑，並進行了長達150天的觀察。主要的安全性目標是評估治療中出現的不良事件。沒有發現臨牀上重要的安全問題。在注射部位觀察到了低級別的不良反應，最顯著的是在最高劑量。正如預期的那樣，SLN360的全身暴露(PK)以廣泛的劑量比例增加。關鍵療效評估是Lp(A)中較基線變化的百分比。SLN360以劑量依賴的方式將Lp(A)從46%降低到最高98%，在150天內持續下降81%。單次遞增劑量隊列中的研究隨訪期已從150天延長至365天，以進一步評估行動的持續時間，我們預計2022年第三季度將公佈數據。SLN360第1階段單次遞增劑量研究的詳細結果將由克利夫蘭診所心血管醫學首席研究員兼教授史蒂文·E·尼森醫學博士在2022年4月3日舉行的美國心臟病學會(ACC)年度科學會議和博覽會上公佈。

2022年1月，我們開始了SLN360階段1研究的多次遞增劑量部分，研究對象是有穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病史的高Lp(A)患者。

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SLN124

概述

SLN124是一種siRNA分子，旨在治療無效的紅細胞生成，或紅細胞的產生，與鐵超載障礙和原發性或繼發性肝素合成失調有關。這些疾病與病理上的低海普西丁相關，以及對鐵負荷程度的海普西丁反應不足的疾病，如β-地中海貧血、MDS和PV。如果不進行治療，鐵超負荷疾病會對心臟、肝臟、腦下垂體、腎上腺、睾丸、胰腺、卵巢、腎臟和內分泌器官造成損害。貝塔-地中海貧血通常伴隨着大量紅細胞的破壞，這會導致人體的脾增大，比正常情況下更努力地工作，有可能加劇貧血。β-地中海貧血是一種罕見的疾病，總體患病率為每10萬人1人，在某些地區(如地中海歐洲、中東和東南亞)上升到每10,000人1人。在全球範圍內，每年有超過6萬例新的β-地中海貧血病例，其中在美國和歐洲五個主要市場大約有1.5萬例。MDS被定義為罕見的遺傳病，總體流行率不到每10萬人中有20人，在歐洲和美國影響超過10萬人。PV是一種慢性骨髓增生性腫瘤，身體產生太多的血細胞。這會增加血液的厚度，並可能導致血栓形成(血栓)的風險增加。這種疾病通常出現在晚年(60-65歲)，在歐洲和美國大約每10萬人中就有44人受到影響。SLN124有可能降低全身鐵，防止器官鐵超載，並使紅細胞生成正常化。它通過特異性結合和誘導RNAi介導的由基因TMPRSS6產生的mRNAs降解來實現這一點，TMPRSS6是海普西丁的負調控因子, 它是控制鐵穩態的主要荷爾蒙。

SLN124通過皮下注射給藥，預計作用時間較長，可能允許每月治療一次。EMA於2019年1月批准了SLN124的孤兒藥物名稱，用於治療β-地中海貧血。在美國，FDA於2020年3月批准SLN124用於治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病指定，並於2020年4月和2020年7月分別批准用於治療MDS和成人β-地中海貧血的孤兒藥物指定。2022年2月，FDA批准了SLN124在PV中的孤兒藥物名稱。

2021年5月，我們在24名健康志願者中報告了SLN124階段1研究的陽性數據，這是我們的mRNAi GOLD™平臺的第一個臨牀數據。研究數據顯示，SLN124在降低血漿鐵水平方面有效，具有很強的安全性和較長的作用時間。2022年3月，我們完成了SLN124在非輸血依賴型地中海貧血患者中的1期單次遞增劑量研究，預計2022年第三季度將公佈TOPLINE數據。我們計劃在2022年下半年開始SLN124在PV患者中的第一階段研究。

現有治療方案的缺點

治療鐵負荷性貧血，如β-地中海貧血和MDS的基礎是定期輸注紅細胞。儘管通過提高血紅蛋白水平來立即緩解症狀(從而減少貧血)，但輸血紅細胞是繁重的，需要經常去醫院(每兩到五週一次)，並有進一步鐵超載的風險。鐵絡合劑是預防鐵超載的標準護理，可通過靜脈或皮下注射每日兩次(去鐵胺)或口服一次(去鐵昔洛酮)至每天三次(去鐵酮)。雖然口服的螯合劑，特別是Deferasirox(Exjade)目前因其易於給藥而被開出處方，但一些患者仍然需要接受去鐵胺的輸注。無論給藥情況如何，使用螯合劑都有嚴重副作用的已知風險，有幾項使用限制和關於潛在的腎臟、眼科、肝臟和胃腸道或胃腸道毒性/衰竭的黑匣子警告，常見的急性胃腸道副作用包括腹痛、腹瀉、噁心和嘔吐。據報道，副作用概況以及給藥頻率和感覺到的不良味道是患者對現有治療方案依從性較差的驅動因素。

Luspatercept(Reblozyl)被批准用於治療成人輸血依賴型β-地中海貧血，以及患有紅細胞生成刺激劑(ESA)難治性MDS的成人環狀鐵粒母細胞。我們認為，在獎牌獲得者身上觀察到的有限的應答率，並相信關鍵研究表明，這些患者中仍有大量未得到滿足的需求。LentiGlobin(賽特格羅)是一種基因療法，目前在歐洲被批准用於治療部分沒有β的輸血依賴型β-地中海貧血患者⁰/β⁰

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基因型。我們認為，圍繞基因療法及其相關的預適應方案的成本、安全性和持久性的懸而未決的問題將限制它們的吸收，留下治療β-地中海貧血的大量未得到滿足的需求。

PV的主要治療目標是通過將紅細胞壓積(給定體積中的血細胞數量)降低到目標水平來降低血栓事件的風險。治療的主要方法是治療性靜脈抽血，通過定期從患者體內抽血來減少血細胞數量。抽血會導致紅細胞壓積控制不穩定、不理想，而常規的抽血可能會給患者帶來負擔。60歲以上的患者，或有血栓事件或其他心血管危險因素的患者也要接受化療藥物(細胞還原劑)的治療，以抑制血細胞的產生。這些患者中的大多數都是用羥基脲治療，這種藥物耐受性差，有潛在的長期副作用的風險。對羥基脲耐藥或不耐受的患者可以使用JAK2抑制劑ruxolitinib(Jakafi)治療，這種藥物有導致血小板減少(低血小板計數)的風險。最後，在臨牀試驗中，一些患者每週皮下注射合成的海普西丁類似物治療。與人工合成的海普西丁模擬物相比，SLN124提高了肝臟產生和分泌的內源性海普西丁，避免了注射部位的高局部海普西丁濃度。我們相信，持續的作用時間將使SLN124每月或更少地服用，為患者帶來額外的價值。

臨牀前數據

在β-地中海貧血齧齒類疾病模型中，SLN124降低了其目標基因的表達，Tmprss 6，35天后在肝臟中，同時也提高了血清中的海普西丁水平，降低了轉鐵蛋白飽和度。在研究的第1天和第15天，兩個不同的β-珠蛋白基因雜合缺失的小鼠，也被稱為Hbbth^3/+單次皮下注射SLN124 3 mg/kg，或同時給予等量SLN124和飲水中補充的1.25 ng/mL去鐵酮。一組小鼠被單獨用去鐵酮治療。對照組由攜帶TMPRSS6siRNA的小鼠組成，不帶配體。

通過定量逆轉錄聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)(一種常見的實驗室技術)來評估Tmprss 6mRNA的水平，並將其歸一化為對照處理動物中內源性參考肌動蛋白的表達水平。這些TMPRSS6的mRNA水平顯示在下圖的左面板中。血清中的海普西丁水平是用ELISA法測定的，如下圖中圖所示。血清鐵水平的臨牀生物標誌物轉鐵蛋白飽和度是根據血清鐵和總鐵結合量計算得出的，研究結果如下圖右圖所示。

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在下圖中，我們顯示了對單個動物的給藥結果以及每組動物的平均值加上或減去一個標準差。數據顯示，與對照組或單用去鐵酮治療相比，給予SLN124作為單一治療或與去鐵酮聯合使用，TMPRSS6的mRNA水平降低。與對照組或僅去鐵酮組相比，接受SLN124的兩組小鼠也經歷了相對較高的海普西丁水平和較低的轉鐵蛋白飽和度水平 (僅限避孕藥控制數據是非統計顯著的或“ns”)。然而，由於這是一項臨牀前研究，觀察到的結果將需要在人體臨牀試驗中得到證實。

與去鐵酮相比，SLN124降低β地中海貧血小鼠肝臟TMPRSS6mRNA水平

與去鐵酮相比，SLN124可提高β地中海貧血小鼠的血清海普西丁水平

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與去鐵酮相比，SLN124降低β地中海貧血小鼠的轉鐵蛋白飽和度

在我們對β-地中海貧血小鼠的臨牀前研究中，我們還觀察到，服用SLN124改善了貧血，導致髓外紅細胞生成減少，下圖左圖所示的脾重量減輕明顯。在這些研究中，小鼠在兩週內給藥兩次，然後在五週內測量它們的脾重量和血紅蛋白水平。如下圖右圖所示，在本研究中，我們觀察到服用SLN124的小鼠的血紅蛋白水平中位數增加了2.5g/dL，或比對照組增加了30%。根據2018年國際工作組用於顯示MDS患者血液學改善的標準化反應標準，至少1.5g/dL的增加通常被認為是臨牀相關的反應。

SLN124減輕β-地中海貧血小鼠的脾重量和改善貧血

數據基於與澳大利亞墨爾本莫納什醫療中心J·瓦多拉斯博士的合作。

SLN124已經進行了廣泛的非臨牀安全性和藥代動力學評估，包括小鼠的生物分佈，在兩個相關動物物種(小鼠和食蟹猴)上的單次和重複劑量毒性，包括安全藥理學研究和體外遺傳毒性研究。還進行了藥物-藥物相互作用研究，因為初步臨牀試驗也將在可能使用伴隨藥物的患者羣體中進行。到目前為止獲得的毒理學數據被認為足以支持對人類進行單次和重複的間歇性每月治療。

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在這些非臨牀評估中，SLN124在數小時內被高度吸收，而其藥效作用持續數週。SLN124分佈在肝臟和腎臟，在包括大腦和生殖器官在內的其他組織中幾乎沒有檢測到濃度。該藥的非臨牀安全性已在一系列GLP藥理學研究中進行了評估。在這些研究中，在沒有任何試驗品相關觀察的情況下，對食蟹猴的心電圖、血壓和呼吸進行了評估。在小鼠和非人類靈長類動物的每週重複劑量GLP研究中，對SLN124的評估沒有顯示任何意外的發現。在小鼠和猴子身上，NOAEL都是預測有效藥理劑量的25倍以上。在哺乳動物檢測系統中進行的體外實驗證實了該藥物沒有遺傳毒性。在藥物-藥物相互作用研究中，SLN124不是所分析的細胞色素酶的直接或時間依賴的抑制劑，在所研究的條件下既不是所分析的轉運蛋白的抑制劑，也不是底物。

雙子座1期臨牀試驗

Gemini階段1試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量遞增試驗，研究24名健康志願者皮下注射SLN124(1.0、3.0和4.5 mg/kg劑量)的安全性、耐受性、PK和PD反應。2021年5月，我們報告了SLN124健康志願者研究的陽性數據，這是我們的mRNAi GOLD™平臺的第一個臨牀數據。2021年12月，我們在美國血液學會(ASH)年會上公佈了這項研究的進一步臨牀數據。主要成果包括：

雙子座二期一期臨牀計劃

Gemini II階段1計劃是一項全球性、隨機、單盲、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量研究，旨在調查SLN124在多達112名患有地中海貧血和極低風險和低風險MDS的成年人中的安全性、耐受性、PK和PD反應。2021年4月，我們開始對患者進行單次遞增劑量研究。2022年3月，我們完成了地中海貧血單次遞增劑量研究的登記，其中包括24名患者，我們預計2022年第三季度來自這項研究的TOPLINE數據。2022年3月，我們停止了在SLN124第一階段計劃的MDS部門的進一步登記，原因是這些人羣面臨招募挑戰，以及決定優先考慮我們認為短期內可以獲得最大價值的地中海貧血和PV指徵的支出。

協作

2019年7月，我們宣佈與Mallinckrodt進行戰略合作，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3靶向計劃SLN501的全球獨家許可，並有權從我們那裏許可額外的補體介導的疾病靶點，Mallinckrodt將在2020年7月行使額外兩個靶點的選擇權。我們負責臨牀前活動，並負責實施每個開發計劃，直到第一階段臨牀試驗結束，之後Mallinckrodt將承擔臨牀開發和全球商業化責任。關於協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了20,000,000美元(GB 16,400,000)的現金，併購買了我們的普通股5,000,000美元。我們有資格

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除了資助以下項目外，還可獲得高達1,000萬美元的潛在研究里程碑付款這個相位1 SLN50的臨牀進展1包括GMP製造。我們將資助所有其他臨牀前活動。我們收到了200萬美元(相當於£1.6百萬 以付款日的匯率為基礎) 在2019年10月開始第一個C3目標的工作時支付研究里程碑付款。2020年9月，我們又收到了200萬美元(£1.4百萬) 在啟動第二個補充目標的工作後，研究里程碑付款。2021年2月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另外200萬美元(£1.5百萬) 研究里程碑付款。 2021年4月，我們還收到了200萬美元(£1.5百萬)對於與第一個補體3目標相關的第二個研究里程碑。這項合作為最初的C3目標提供了總計高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，為兩個可選的補體介導疾病目標提供了高達1.4億美元的付款，這些里程碑與在特定司法管轄區啟動特定臨牀試驗有關，並在收到特定當局的監管批准後支付，每種情況下針對多個適應症。我們還有資格在每個計劃的許可產品年淨銷售額達到指定水平後，獲得高達5.625億美元的潛在商業里程碑付款。我們還有資格在每個計劃的許可產品的淨銷售額上獲得分級、低兩位數到高青少年百分比的版税。

2020年3月，我們宣佈與阿斯利康進行戰略合作，以發現、開發和商業化用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法。阿斯利康於2020年5月向吾等預付現金2,000萬美元(按付款日匯率摺合1,710萬英磅)，並於2021年5月額外支付4,000萬美元現金(按付款日匯率摺合3,080萬英磅)。2020年3月，阿斯利康還向我們公司進行了2000萬美元的股權投資。我們預計在合作的前三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康已同意為每行使一項選擇權支付1000萬美元，以合作實現另一項目標。對於合作下選擇的每個目標，我們將有資格在實現與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑付款時，獲得高達1.4億美元的里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還將有資格獲得高達2.5億美元的里程碑付款以及按淨銷售額的百分比分級的版税，範圍從較高的個位數到較低的兩位數。

2021年10月15日，我們宣佈與中國領先的生物製藥公司之一漢索公司達成合作協議，利用沉默公司專有的mRNAi金™平臺，為三個未披露的目標開發siRNA。根據協議條款，在完成第一階段研究後，Hansoh將擁有獨家選擇權，向大中華區、香港、澳門和臺灣的前兩個目標發放許可權。我們將保留這兩個目標在所有其他地區的獨家權利。在第一階段研究結束後，萊斯將負責所有活動，並將保留對中國地區以外的發展的責任。Hansoh還將擁有在IND申請時向第三個目標授予全球權利的獨家選擇權。Hansoh將負責第三個目標的所有發展活動、員額選擇權行使。Hansoh在2021年12月向我們預付了1600萬美元。我們有資格獲得高達13億美元的額外開發、監管和商業里程碑。我們還將從Hansoh淨產品銷售額中獲得從兩位數到十幾歲左右的版税。

SLN501：補體因子C3程序

概述

我們的SLN501計劃候選是siRNAs，旨在特異性結合並誘導RNAi介導的mRNAs降解，這些mRNAs編碼補體因子C3，用於治療補體途徑介導的疾病。根據我們與Mallinckrodt的合作，SLN501開發計劃得到了全額資金，直接和潛在的里程碑付款。我們已經提名了與Mallinckrodt合作的SLN501計劃的主要候選人，並於2021年4月啟動了支持IND的研究。

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補充性制度概述

補體系統在先天性免疫系統和獲得性免疫系統中都起着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生，在血液和身體組織中循環。補體系統可通過三條主要途徑被激活，稱為經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應：調理、炎症和形成膜攻擊複合體，即MAC。當C3被激活時，C3片段，如C3b，在被稱為調理的過程中標記細胞表面，該過程標記細胞從組織或血液中移除。另外兩個碎片C3a和C5a被釋放，導致周圍組織發炎。補體的進一步激活導致細胞表面形成MAC，穿孔並導致細胞溶解或破裂。

在過度或不受控制的激活條件下，補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中發揮關鍵作用。在這些疾病中，補體系統直接通過MAC對組織的破壞來發揮作用，並通過向免疫系統的其他元素髮出信號來間接地將原本健康的組織作為不適當的靶標。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚，因此很難開發出只針對補體激活途徑之一來改善導致這些疾病的條件的治療方法。

補體激活及其影響可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白，可以抑制三個主要激活途徑之一。例如，抑制B因子或D因子會導致對替代途徑的抑制，但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制，從而導致對補體作用的有限抑制。例如，抑制C5導致抑制膜攻擊複合體的形成和C5a介導的炎症，但不影響調理或C3a介導的炎症。

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下圖説明瞭SLN50的作用機制1在瞄準補體系統方面：

插圖由Mastellos D.C.等人轉載，《免疫學趨勢》。

潛在的市場機會

FDA批准的第一種治療補體介導性疾病的藥物eculizumab(抗C5抗體)已經證明瞭治療補體介導性疾病的商業潛力。2019年，eculizumab在罕見疾病適應症方面的全球收入為40億美元。

QPI-1002

我們還向Quark製藥公司授予了與我們的siRNA穩定化學相關的某些知識產權，用於p53靶向。最終的候選產品，稱為QPI-1002，未能滿足AKI第三階段研究中的主要終點，研究於2021年2月終止。QPI-1002候選產品沒有正在積極進行的開發。

競爭

生命科學產業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀研究站點和臨牀研究患者註冊以及在獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們競爭。

在競爭對手可能獲得顯著競爭優勢之前，完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司，以及我們的

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如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發和商業化的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前，為產品或特定的適應症建立強大的市場地位。因此，由我們的研發努力或我們與合作伙伴共同努力產生的藥物可能在商業上與我們競爭對手的現有產品或正在開發的產品不具競爭力。

我們認為一些公司是我們在開發RNAi治療產品方面的競爭對手。其中一些公司和我們一樣，正在尋求開發化學合成的siRNA分子作為藥物。其他人正在遵循基因療法的方法，目標不是用合成的siRNAs治療患者，而是用合成的、外源引入的基因來治療，這些基因旨在細胞內產生類似siRNA的分子。從事化學合成siRNAs研究的公司包括但不限於Aligos治療公司、Alnylam製藥公司、Altimara治療公司、安進公司、Arbutus Biophma公司、Arcturus治療公司、箭頭製藥公司、Atalanta治療公司、阿維迪生物科學公司、Dicerna製藥公司、電子治療公司、基因科技公司、納米肽生物技術公司、Nitto Biophma公司、奧利克斯製藥公司、夸克製藥公司、Sirnaomics公司和蘇州Ribo生命科學公司。關於我們針對Lp(A)的SLN360候選產品，Ionis製藥公司和Akcea治療公司與諾華公司合作，正在開發一種針對Lp(A)的單鏈反義寡核苷酸療法TQJ230。與安進公司合作的箭頭製藥公司正在開發AMG 890，這是一種針對Lp(A)的不同siRNA。Dicerna製藥公司與禮來公司合作正在開發另一種針對Lp(A)的siRNA LY3849889。禮來公司還在開發一種口服小分子Lp(A)抑制劑LY3473329，作用機制不詳。我們認為這四種產品都是潛在的競爭產品。Abcenta正在開發Orticumab，一種針對氧化型低密度脂蛋白的抗體，它可能會降低LP(A)的致病性，因此也是一個潛在的競爭對手。關於我們的SLN124候選產品目標Tmprss 6在鐵調節方面，潛在的競爭對手包括，但不限於，百時美施貴寶的Luspatercept(Reblozyl®)，Ionis PharmPharmticals的Ionis-TMPRSS6-LRx，Vifor Pharma的Vamifeport，Disc Medicine的Matritase-2抑制劑，Prodicant的Rusferide，Bluebird的LentiGlobin(Zynteglo®)，Orchard Treeutics的OTL-300，Vertex的CTX001，賽諾菲的ST-400，Imara的IMR-687，Agios的Mitapivat，Phoenicia的Benserazide，Roivant的ARU-1801，Kymab的KY-1066，AstraZeca/Astellas的roxaduept，Geron的Imetelstat，Apogenix‘AseptKeros的Ker-050、MedPacto的Vactosertib(Tew-7197)、Lixte的LB-100、Syntrix的SX-682、H3 Biomedicine的H3B-8800、勃林格-英格爾海姆的BI-836858和ASTEX的ASTX727。然而，其他公司也可能為我們已經確定的可能用我們的siRNA分子治療的疾病開發替代療法。如果這些替代療法更有效、更便宜、更方便或副作用更少，我們的市場機會就會減少。

我們預計，隨着新產品和療法進入市場以及先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。我們預計，我們開發和商業化的任何治療方法都將以療效、安全性、交付、患者友好性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷等為基礎進行競爭。

知識產權

專利

我們積極尋求保護我們認為對我們的業務重要的知識產權和專有技術，包括尋求、維護、強制執行和捍衞專利權，並保護我們的siRNA平臺技術(如siRNA穩定化學)以及我們特定的siRNA靶向序列和相關療法和過程的相關技術訣竅，無論是內部開發的還是授權給第三方的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他保護，包括我們候選產品和平臺技術的數據/市場獨佔權，保護我們的專有技術的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。請參閲“風險因素-與知識產權有關的風險《本報告》的一節。

我們的政策是尋求及早保護我們的專利地位，通常是通過向歐洲專利局提交初始優先權申請。接下來是根據專利合作條約(PCT)提交國際專利申請，要求從最初的申請中獲得優先權，然後提交區域和國家專利申請

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例如，在包括美國和歐洲在內的地區申請專利授予。在每一種情況下，我們在與專利律師和合作夥伴討論後確定所需的戰略和地區，以便我們在對我們的技術和產品候選具有重要商業意義的地區獲得相關覆蓋。對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和相關方法，我們將尋求專利保護，在法律上可能的情況下，僅涵蓋siRNA序列，幷包括化學修飾、成分、使用方法、劑量和配方。如果可能，我們還可以在製造和藥物開發過程中尋求專利保護。我們還打算依賴數據獨佔性、市場獨佔性、其他法規獨佔性和專利期延長(如果可用)。我們還依賴於與我們的底層平臺技術和候選產品相關的商業祕密和技術訣竅。在每一種情況下，我們都尋求在專利保護的價值和保密專有技術的優勢之間取得平衡。

已頒發的專利可以在不同的時間段內對要求保護的標的物提供排他性，通常從專利授予之日開始，到授予專利的國家的專利法定期限結束時到期。一般而言，專利提供的排他性權利自特定國家的非臨時專利申請的有效申請日起20年，或PCT國際專利申請的國際申請日起20年，假設所有維護費均已支付。在某些情況下，專利期限可以增加或減少，這取決於授予專利的國家或司法管轄區的法律法規。在美國，如果一項專利因另一項專利而被最終放棄，或者由於專利權人延遲專利訴訟，專利期限可能會縮短。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這是為了補償專利權人在授予專利時因美國專利商標局(USPTO)的行政延誤而造成的損失。歐洲專利的專利期為自其生效申請之日起20年，與美國不同，歐洲專利不會像美國專利那樣受到專利期調整的影響。

專利提供的保護程度可能有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其權利要求的覆蓋範圍、授予專利的國家或地區的權利要求解釋和專利法、這些法律規定的專利的有效性和可執行性，以及每個特定國家是否有法律補救辦法。

在某些地區或國家，可以使用與監管相關的專利延期來延長要求批准的產品或方法的專利的期限。基於監管的專利期限延長允許專利權人重新獲得由於產品候選的監管審查期限而實際上失去的部分專利期限。例如，涵蓋FDA批准的藥物或生物的美國專利的期限可能有資格延長專利期限，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長度有關。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲、日本、中國和其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限，例如歐洲的補充保護證書。在極少數司法管轄區(如美國和歐洲)，如果兒科適應症的預定義臨牀試驗數據被及時提交和接受，專利或監管機構的排他性可能會通過兒科延期進一步延長，從而再延長6個月。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請監管專利期限延長。我們預計，我們的一些已頒發專利可能有資格在某些司法管轄區基於經批准的產品或方法獲得專利期延長，但此類延長可能不可用，因此其商業壟斷可能僅限於專利期。

截至2021年12月31日，我們獨家擁有40項已授權專利，其中17項是美國頒發的專利，146項正在申請的專利，其中13項是美國正在申請的專利。我們在商業或戰略上具有重要意義的非美國司法管轄區持有已發佈或未決的專利申請包括(除歐洲外)：澳大利亞、巴西、加拿大、中國、埃及、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和越南。此外，在國際階段，我們擁有四項優先申請(優先年度待定)，並共同擁有兩項國際PCT專利申請。

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我們已批准的專利和正在申請的專利包括針對siRNA分子和組合物的物質組合物。它們還包括針對具有特定核酸修飾和連接物以及特定核酸序列的siRNA分子的權利要求。此外，2003年後有效申請日的未決專利申請還包括與這種siRNA分子和組合物相關的使用方法和過程的權利要求。

我們最早提交的針對具有特定siRNA修飾模式的19聚體鈍端siRNA的專利申請將於2023年8月到期，可能會延長。我們目前針對工具箱元件的專利申請系列，如果獲得批准，預計至少要到2036年才會到期。我們目前的專利系列涵蓋針對特定目標基因的siRNA序列以及我們的SLN360、SLN124和SLN501候選產品的相關用途，如果獲得批准，預計至少要到2038年才會到期。

政府管制與產品審批

美國新藥產品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和非美國法律和法規的過程需要支出耗費大量的時間和財力。在藥物開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准待決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還或民事或刑事處罰。

這個製程FDA要求的藥物在美國上市前的要求通常包括：

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臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在藥理學和毒理學的動物研究。IND贊助商必須將非臨牀試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在提交IND後，一些非臨牀測試也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始。

臨牀審判

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的內部評審委員會必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且在臨牀試驗進行期間，內部評審委員會必須繼續監督臨牀試驗。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在第一階段，藥物首先被引入健康的人體受試者或有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在良好控制的臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，對更多的患者人羣進行管理，以產生足夠的數據，以統計地評估該產品的安全性和有效性，以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生SAE，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分豁免

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兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於a 產品作為一個指示被指定為孤兒。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略，或REMS，以確保藥物的好處大於其風險。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

保密協議的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不批准。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果影響超過20萬人，則無法合理預期該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和銷售該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果FDA批准了贊助商對用於治療指定罕見病或疾病的指定孤兒藥物的營銷申請，該贊助商有資格獲得七年的市場排他期，在此期間，FDA不得批准另一讚助商對與批准的孤兒藥物具有相同活性部分且用於相同疾病或疾病的藥物的營銷申請，除非在有限的情況下，如後續贊助商證明其產品在臨牀上優越。然而，在贊助商的孤兒藥物專營期內，參賽者可以獲得批准，用於與批准的孤兒藥物相同的疾病或條件的活性部分不同的藥物，或具有與批准的孤兒藥物相同的活性部分的藥物，但針對不同的疾病或條件。如果競爭對手先於我們獲得針對相同疾病或狀況的具有相同活性部分的藥物的批准，競爭對手的孤兒藥物排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明存在撤銷競爭對手的孤兒藥物指定和孤兒藥物排他性的理由，或者我們的產品在臨牀上優越。此外，如果一種指定的孤兒藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比它獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

FDA指定的罕見兒科疾病(RPD)可能會在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物後，啟用優先審查憑證(PRV)資格。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。在NDA批准後授予指定RPD的贊助商的代金券可以出售或轉讓給另一個實體，持有者可以使用它來接受未來NDA或BLA提交的優先審查，這將FDA對此類未來提交的目標審查時間從新分子實體的NDA提交之日起從10個月減少到6個月。然而，優先審查並不保證FDA將在提交申請後六個月內審查和批准申請。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對已批准產品的許多更改，如增加新的適應症、製造更改或某些標籤更改，都要接受進一步的測試要求和FDA之前的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度使用費要求。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃，以監測商業化後的產品，或施加其他條件，包括銷售限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

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一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致對批准的標籤進行強制性修訂，以添加新的安全或有效性信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，儘管醫生在實踐中可以為未批准的適應症開出批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級管理藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療保健法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並約束我們通過其營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排以及與醫療保健提供商和其他方的關係。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。雖然有一些法定豁免和監管避風港保護一些常見的活動免受起訴，但豁免和避風港的範圍很窄。涉及報酬的做法如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

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個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可以斷言，包括違反聯邦反回扣法規的物品或服務的索賠，根據聯邦民事虛假索賠法案或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，該法規對任何被確定向或導致向聯邦衞生計劃提交索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道該人針對的項目或服務沒有按照索賠提供，或者是虛假或欺詐性的。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。還有一些公司因推銷產品用於未經批准的用途而導致虛假申報而被起訴，因此無法報銷。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法》及其各自的實施條例修訂後，對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，商業夥伴被定義為與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，以及州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定和監管豁免範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，

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合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施公司合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

美國的保險和報銷

我們候選產品的未來商業成功或我們的任何合作伙伴成功將任何批准的候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於聯邦和州一級的政府付款人計劃，包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人為我們的候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織通常決定他們將支付哪些藥物，並建立醫療保健的報銷水平。尤其是在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險或醫療補助計劃為此類治療提供補償的水平來為產品和服務提供補償。在美國、歐盟和我們的候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這往往導致平均銷售價格低於正常情況下的銷售價格。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及總體定價相關的司法裁決和法律法規。

第三方付款人越來越多地對醫療產品的覆蓋範圍和補償水平施加額外要求和限制。例如，聯邦和州政府以低於平均批發價的不同費率報銷承保的處方藥。這些限制和限制影響了醫療保健服務和產品的購買。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品。第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。進一步, 一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃成本的立法提案可能會導致我們的產品和候選產品的報銷金額較低，或者將我們的候選產品排除在保險範圍之外。醫療保健支付者和提供者正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能顯著減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。我們不能保證我們將能夠獲得並維持第三方保險，或為我們的候選產品提供全部或部分足夠的補償。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性的研究，包括根據2010年的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或統稱為PPACA，創建了以患者為中心的結果研究所。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，這可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的候選產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會將我們的候選產品作為其計劃下的福利覆蓋，一旦獲得批准，或者，如果他們認為支付水平可能不足以讓我們在盈利的基礎上銷售我們的產品。

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議的州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。這些和其他醫療改革舉措可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減。

《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他法律

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西。目的影響外國實體的任何行為或決定，以協助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督，以及從政府合同中除名。

我們的業務也受到非美國反腐敗法律的約束，如《反賄賂法》。與《反海外腐敗法》一樣，這些法律一般禁止授權、承諾、提供或直接或間接向政府官員或其他人士支付不當或被禁止的款項或任何其他有價值的東西，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。根據《反賄賂法》，我們還可能對為未能阻止與我們有關聯的人實施賄賂犯罪。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和條例，包括由聯合王國和美國政府以及歐洲聯盟當局管理的條例，包括適用的出口管制條例、對某些國家和個人的經濟制裁和禁運、反貨幣洗錢法律、進口和海關要求以及貨幣兑換條例，統稱為貿易控制法。

如果不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》以及其他反腐敗法律和貿易管制法律，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用。

歐盟對新藥的審查和批准

在歐洲聯盟，包括高級治療藥物產品在內的醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家各級監管機構的廣泛監管。ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品，這些產品是經過大量操作的細胞或組織，用於人體組織的再生、修復或替換。我們預計，我們的siRNA產品將在歐盟作為ATMP進行監管。在歐洲聯盟一級有關於採集和檢測用於細胞療法的人類血液和血液成分的質量和安全標準的立法，這可能適用於我們的產品。此外，歐盟各成員國可能會有當地立法，這可能比歐盟立法更具限制性，我們需要在適用的範圍內遵守此類立法。

臨牀試驗

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家的法規以及國際協調會議(ICH)的良好臨牀實踐指南(GCP)進行。歐盟委員會的附加GCP指南，特別注重可追溯性，適用於ATMP的臨牀試驗。發起人必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，發起人有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

在開始臨牀試驗之前，贊助商必須獲得主管當局的臨牀試驗授權，以及獨立倫理委員會的積極意見。申請一項臨牀試驗

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除其他事項外，授權必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。自.以來新的臨牀試驗監管 拿2022年1月生效，有現在一種集中申請程序，其中申請是通過EMA維護的門户提交的，其中一個國家當局帶頭審查申請，另一個國家當局更多有限的參與. 臨牀試驗申請中提交的試驗方案或其他信息如有任何重大變化，必須通知有關主管部門和倫理委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照cGMP生產。其他國家和地區歐盟-廣泛的監管要求也適用。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局和歐盟內的國家藥品監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA層面，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用，但對於孤兒醫療產品來説，這筆費用可以省去。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀研究以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。vt.給出在現階段我們的候選產品的開發階段，我們還沒有向EMA尋求任何這樣的建議。然而，如果我們在未來確實獲得了這樣的科學建議，雖然公司和EMA都應該尊重科學建議程序的結果，但根據EMA的政策，這些建議對相關產品未來的任何營銷授權申請都不具有法律約束力。

營銷授權

為了在歐盟銷售一種新的醫藥產品，一家公司必須提交併獲得監管機構營銷授權應用程序或MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

集中化的程序產生了由歐盟委員會授予的單一營銷授權，該授權在整個歐洲聯盟以及延伸到歐洲經濟區(即歐洲聯盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效。對於以下人類藥物，集中程序是強制性的：(I)源自生物技術過程，如基因工程；(Ii)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(Iii)官方指定的孤兒藥物；以及(Iv)ATMP，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可使用集中程序。因此，對於我們正在開發的產品，集中化程序將是強制性的。

高級治療委員會，或CAT，與CHMP一起負責ATMP的評估。CAT主要負責對ATMP通常出現的具體問題進行科學評估，並就提交營銷授權申請的每個ATMP的質量、安全性和有效性起草意見草案。然後，CHMP在給出關於授權的最終建議時考慮禁止酷刑委員會的意見產品鑑於已確定的利益和風險的平衡。儘管禁止酷刑委員會的意見草案提交給CHMP進行最終批准，但如果CHMP提供了詳細的科學理由，CHMP可能會偏離草案意見。CHMP和CAT還負責提供有關ATMP的指南，併發布了許多指南，包括關於基因療法和細胞療法的具體指南。這些指南就EMA將考慮的與ATMP的開發和評估相關的因素提供了額外的指導，除其他事項外，還包括表徵ATMP所需的臨牀前研究；製造和控制信息那應在上市授權申請中提交；以及監測患者和評估ATMP的長期療效和潛在不良反應所需的批准後措施。雖然這些指南沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得和保持對我們任何候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指南。

根據歐洲聯盟的中央程序，環境評估機構對一項重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停止，通常是在程序的第120天和第180天，在此期間，申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。在審查期結束時，CHMP向歐盟委員會提供意見。如果這是我的觀點

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有利的情況下，歐盟委員會可能會通過一項 決斷 授予碩士學位。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天的時間內對MAA進行加速審查。這通常是當從公共健康的角度，特別是從治療創新的角度來看，該產品具有重大利益的時候。

歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。這種授權針對的是申請人能夠證明其在正常使用條件下無法提供關於有效性和安全性的全面數據的產品，因為有關產品的適應症是收集這些信息的情況非常罕見，以至於不能合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息，或者收集這種信息將違反公認的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可在某些特定義務的約束下批准營銷授權，這些義務可能包括：

在特殊情況下，上市授權須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下，營銷授權是格蘭特授權最初為五年，之後授權將無限期地生效，除非環境管理專員認為安全理由值得再延長一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-效益平衡是積極的，(Ii)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)授予這種有條件的營銷授權。有條件的銷售許可可以包含銷售許可持有人必須履行的特定義務，包括與完工關於正在進行的或新的研究，以及關於藥物警戒數據的收集。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的醫療產品，如胚胎幹細胞。雖然我們正在開發的產品沒有利用胚胎對於幹細胞，某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使這些產品已獲得歐盟營銷授權。

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數據獨佔性

仿製藥的上市授權申請不需要包括臨牀前和臨牀試驗的結果，而是可以參考監管數據排他性已經到期的參考產品的上市授權中包含的數據。如果一種含有新活性物質的醫藥產品被批准上市，該產品將受益於八年的數據獨佔期，在此期間，監管當局可能不接受涉及該產品數據的仿製藥營銷授權申請，以及另外兩年的市場排他性，在此期間，此類仿製藥不得投放市場。如果在頭八年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，則兩年的期限可延長至三年。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物產品，如基因或細胞，沒有這樣的指導方針治療法因此，這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須同意EMA的兒科調查計劃，或PIP，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用延期或豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免或已批准延期，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在晚些時候完成。在根據PIP進行的兒科臨牀試驗的基礎上獲得上市授權的產品有資格根據補充保護證書(如果在批准時任何專利或補充保護證書有效)獲得六個月的專利保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

審批後控制

上市許可的持有者必須建立和維護藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，或QPPV，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的營銷授權申請必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或最大限度地減少與產品相關的風險的措施。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

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歐盟的定價和報銷

各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響歐盟醫療產品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的進行比較。治療。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，英國正式已退出於2020年1月31日從歐盟發出。

根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直到2020年12月31日，在此期間，歐盟規則繼續適用。2020年12月，一項貿易與合作協議或貿易與合作協議達成，該協議概述了英國與歐盟之間未來的貿易關係。

英國不再受歐洲聯盟授予銷售許可程序的管轄(北愛爾蘭受中央授權程序管轄，可由分權或相互承認程序管轄)。在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。從2021年1月1日起的兩年內，MHRA可以採用歐盟委員會通過集中程序批准新的營銷授權的決定，MHRA將考慮在歐洲經濟區某個國家批准的營銷授權(儘管在這兩種情況下，只有在滿足任何特定於英國的要求的情況下才會授予營銷授權)。目前在聯合王國、大不列顛或北愛爾蘭有各種國家程序將藥物投放市場，主要的國家程序的最長時限為150天(不包括提供所需的任何進一步信息或數據所需的時間)。英國的數據、市場和兒科專有期目前與歐盟的一致，但《貿易與合作協議》規定，數據和市場專有期都將由國內法律確定，因此未來可能會有所不同。目前尚不清楚英國的MHRA是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。

英國脱歐後被指定為孤兒的情況與歐盟的情況基本相同，但這是基於這種情況在英國的普遍程度。因此，目前在英國被指定為孤兒條件的條件將不再是，而在歐洲聯盟目前未被指定為孤兒條件的條件將在英國被指定為孤兒條件。

歐盟對臨牀試驗的監管環境已經通過臨牀試驗該條例於2022年1月31日生效。英國的臨牀試驗立法正在更新，雖然建議與歐盟大體一致，但在最終立法中可能與歐盟存在一些差異。這些分歧的影響將需要評估。

短期內，由於英國和歐盟海關機構缺乏行政處理能力，有可能擾亂進出口流程，這可能會延誤對時間敏感的發貨，並對供應鏈產生負面影響。

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三、組織架構。

截至2021年12月31日的子公司和註冊辦事處的完整名單如下。

D.財產、廠房和設備。

我們在英國倫敦租用了約4,000平方英尺的辦公空間，用於公司總部以及其他一般和行政職能，租期至2022年9月。我們亦於德國柏林(兩份租約)及美國新澤西州霍博肯(兩份租約：當前租約截止日期2022年11月及2023年2月)租用地區辦事處及實驗室空間。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在不久的將來的需求，並將以商業合理的條款提供適當的額外或替代空間，以適應我們可預見的未來運營。

環境問題

有關可能影響我們設施使用的環境問題的信息，請參閲第3.D.項風險因素和與我們的業務運營和遵守政府法規相關的風險⸺如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

項目4A：未解決的工作人員意見

沒有。

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項目5：業務和財務審查及展望

A.經營業績

你應該閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分根據國際會計準則編制的財務報表的相關附註，該等財務報表是由國際會計準則委員會發布的。

本次討論中有關我們業務計劃和戰略的陳述，包括對我們未來流動性和資本資源的預期，以及其他非歷史性陳述，均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述會受到許多風險和不確定因素的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”一節所述的風險和不確定因素。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同。

概述

沉默治療公司(“我們”、“公司”或“沉默”)是一家生物技術公司，專注於發現和開發含有短幹擾核糖核酸或siRNA的新型分子，以抑制特定目標基因的表達，這些基因被認為在具有重大未得到滿足的醫療需求的疾病的病理中發揮作用。我們的siRNA分子旨在利用人體的自然RNA幹擾機制，即RNAi，通過與細胞中編碼特定靶向疾病相關蛋白的信使RNA或mRNA分子特異性結合和降解來實現。通過降解編碼疾病相關蛋白的信息，該蛋白的產量減少，其活性水平降低。在RNAi治療領域，這種與疾病相關的蛋白質產量和活性的減少被稱為“基因沉默”。
我們專有的mRNAi Gold™(GAlNAc奧爾異義核苷酸D平臺)是一個精密工程藥物平臺，旨在準確地定位和沉默肝臟中特定的疾病相關基因。使用我們的mRNAi GOLD™平臺，我們已經為我們的內部開發流水線以及與第三方合作伙伴的外部許可項目生成了候選的siRNA產品。我們的全資流水線目前專注於三個高度未得到滿足的需求的治療領域：血液學、心血管疾病和罕見疾病。

我們全資擁有的臨牀開發項目包括SLN360，旨在解決在降低出生時高脂蛋白(A)或Lp(A)水平人羣的心血管風險方面普遍存在的高需求，以及SLN124，旨在解決罕見的血液疾病，包括地中海貧血、MDS和PV。2022年2月，我們報告了SLN360階段1單次遞增劑量研究在32名Lp(A)升高的健康成年人中的陽性背線數據。在這項研究的TOPLINE結果中，沒有觀察到SLN360表現出任何臨牀上重要的安全問題，耐受性良好，並被觀察到以劑量依賴的方式顯著降低Lp(A)高達98%，在150天內持續下降高達81%。全部結果將於2022年4月3日在美國心臟病學會(ACC)上以最新的臨牀摘要形式公佈。2022年1月，我們開始了SLN360階段1研究的多次遞增劑量部分，研究對象是有穩定動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)病史的高Lp(A)患者。我們計劃在2022年下半年啟動ASCVD第二階段研究，等待監管討論。2021年5月，我們報告了24名健康志願者的SLN124階段1研究的陽性數據，這是我們的mRNAi Gold的第一個臨牀數據™站臺。研究數據顯示，SLN124在降低血漿鐵水平方面有效，具有很強的安全性和較長的作用時間。2021年4月，我們開始在第一階段計劃中評估SLN124，該計劃包括兩個研究小組，一個小組用於非輸血依賴型地中海貧血患者，一個小組用於極低風險和低風險的MDS。2022年3月，我們完成了地中海貧血單次遞增劑量研究的登記，其中包括24名患者，我們預計2022年第三季度來自這項研究的TOPLINE數據。2022年3月，我們停止了在SLN124第一階段計劃的MDS部門的進一步登記，原因是這些人羣面臨招募挑戰，以及決定優先考慮我們認為短期內可以獲得最大價值的地中海貧血和PV指徵的支出。FDA於2022年2月批准SLN124為PV的孤兒藥物，我們計劃在2022年下半年開始這一適應症的第一階段研究。

我們的mRNAi GOLD™平臺的潛力已經通過與領先製藥公司的持續研發合作得到驗證，這些公司包括阿斯利康，或阿斯利康，美贊臣，或美贊臣和翰森製藥股份有限公司或漢索。這些合作總共代表了多達16個流水線項目和大約75億美元的潛在里程碑加上特許權使用費。

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執行摘要

我們在截至2021年12月31日的年度內的經營業績反映如下：

MRNAi GOLD™專有程序

SLN360 LP(A)降壓計劃

SLN124海普西丁調節程序

MRNAi Gold™合作項目

馬林克羅德

阿斯利康

漢索藥業

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企業動態

郵政期亮點

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與阿斯利康達成合作協議

2020年3月，我們與阿斯利康簽署了一項合作協議，以發現、開發和商業化用於治療心血管、腎臟、代謝和呼吸系統疾病的siRNA療法。根據這項協議，阿斯利康在5月份向我們預付了2000萬美元的現金。阿斯利康向我們額外支付了4,000萬美元的無條件現金，這筆款項於2021年5月收到。2020年3月，阿斯利康的一家關聯公司也認購了4,276,580股新普通股，總認購價為2000萬美元。

我們預計在合作的前三年內啟動五個目標的工作，阿斯利康可以選擇將合作擴展到另外五個目標。阿斯利康已同意在行使每一項合作額外目標的選擇權時支付1,000萬美元。對於每個選定的目標，我們將有資格在與啟動指定臨牀試驗、接受指定監管文件和在指定司法管轄區進行首次商業銷售相關的里程碑完成後，獲得高達1.4億美元的潛在里程碑付款。對於每個選定的目標，我們還將有資格在達到指定的年度淨銷售額水平時獲得高達2.5億美元的潛在商業里程碑付款，以及按淨銷售額的百分比分級的版税，範圍從較高的個位數到較低的兩位數。

與Mallinckrodt的合作協議

2019年7月，我們與Mallinckrodt plc達成了一項合作協議，開發RNAi藥物靶點並將其商業化，旨在沉默補體介導的疾病中的補體級聯。根據協議，我們向Mallinckrodt授予了我們的C3靶向計劃SLN501的全球獨家許可，並有權許可我們額外的兩個補體介導的疾病靶點，Mallinckrodt將於2020年7月行使我們額外兩個補體靶點的選擇權。

雖然我們負責每個病例的第一階段臨牀試驗，但Mallinckrodt將按與準備和進行第一階段臨牀試驗相關的全職等值(FTE)基礎為我們的所有研究人員費用提供資金。我們還負責為臨牀前活動和第一階段臨牀試驗提供藥物產品，但與第一階段試驗相關的任何製造費用將由Mallinckrodt支付。在第一階段臨牀試驗完成後，Mallinckrodt將承擔臨牀開發和潛在的全球商業化責任。

這項合作為最初的C3目標提供了總計高達1億美元的潛在額外開發和監管里程碑付款，為兩個可選的補體介導疾病目標提供了高達1.4億美元的付款，這些里程碑與在特定司法管轄區啟動特定臨牀試驗有關，並在收到特定當局的監管批准後支付，每種情況下針對多個適應症。我們還有資格在每個計劃的許可產品年淨銷售額達到指定水平後，獲得高達5.625億美元的潛在商業里程碑付款。我們還有資格在每個計劃的許可產品的淨銷售額上獲得分級、低兩位數到高青少年百分比的版税。2019年10月，在開始第一個補充性C3目標的工作時，我們收到了200萬美元的研究里程碑付款。2020年9月，在啟動第二個補充目標的工作後，我們又收到了200萬美元的研究里程碑付款。2021年2月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另一筆200萬美元的研究里程碑付款。2021年4月，我們還收到了200萬美元，用於在SLN501 C3目標計劃中啟動啟用IND的研究。

關於本協議的執行，Mallinckrodt向我們預付了2000萬美元的現金(於付款日相當於1640萬GB)。根據另一項認購協議，Mallinckrodt plc的全資附屬公司高速緩存控股有限公司同時認購5,062,167股新普通股，總認購價為500萬美元(於付款日期相當於4,000,000 GB)。

與Hansoh達成合作協議

2021年10月15日，我們宣佈與中國領先的生物製藥公司之一漢索公司達成合作協議，利用Silence的

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專有的mRNAi黃金™平臺。根據協議條款，在完成第一階段研究後，Hansoh將擁有獨家選擇權，向大中華區、香港、澳門和臺灣的前兩個目標發放許可權。我們將保留這兩個目標在所有其他地區的獨家權利。在第一階段研究結束後，萊斯將負責所有活動，並將保留對中國地區以外的發展的責任。Hansoh還將擁有在IND申請時向第三個目標授予全球權利的獨家選擇權。Hansoh將負責第三個目標的所有發展活動、員額選擇權行使。Hansoh在2021年12月向我們預付了1600萬美元。 我們有資格獲得高達13億美元的額外開發、監管和商業里程碑。我們還將收到漢索淨產品銷售額從兩位數到十幾歲左右的版税.

財務運營概述

收入

我們沒有任何經過批准的產品。因此，我們沒有從產品銷售中產生任何收入，我們預計不會從任何產品的銷售中產生任何收入，除非我們獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准，並將其商業化。在未來，我們將尋求主要通過產品銷售以及潛在的與第三方的地區或全球戰略合作來創造收入。

根據我們與Mallinckrodt的合作協議，我們收到了2000萬美元的預付現金(截至付款日期為1640萬GB)，並有資格獲得指定的開發、監管和商業里程碑付款。在截至2020年12月31日的一年中，我們收到了200萬美元(截至付款日期為170萬GB)的里程碑式付款。2021年2月，我們啟動了第三個補充目標的工作，引發了另一筆200萬美元的研究里程碑付款。2021年4月，我們還收到了200萬美元，用於與第一個補體3目標相關的第二個研究里程碑。除了這些可能的付款外，Mallinckrodt還同意為我們的一些研究人員和臨牀前開發成本提供資金。我們根據IFRS 15第35 c段確認預付款、里程碑付款、人員費用付款和其他研究資金付款。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據本協議確認了總計870萬GB的收入。

根據我們與阿斯利康的合作協議，我們在2021年5月收到了1710萬GB(2000萬美元)的預付款和3080萬GB(4000萬美元)的額外付款。我們還有資格獲得指定的開發和商業里程碑付款，以及按淨銷售額分級計算的版税(如果有的話)。我們確認預付款和里程碑付款隨着時間的推移，根據IFRS 15第35段c)。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據本協議確認了總計270萬GB的收入。

我們於2020年1月7日與武田簽訂了一項技術評估協議，以探索我們的平臺針對武田控制的一個新的、未披露的目標產生siRNA分子的潛力。根據我們的合作協議，我們在截至2020年12月31日的一年中收到了160萬GB(200萬美元)的里程碑式付款。我們根據IFRS第15段35(C)，隨着時間的推移確認里程碑付款。截至2021年6月30日，我們在技術評估協議下的活動實際上已經完成。

我們與以下公司簽訂了合作協議Hansoh2021年10月15日。我們在2021年12月收到了一筆1600萬美元的預付款(相當於約1070萬GB，根據付款日的匯率計算的税後淨額)。我們有資格獲得高達13億美元的額外開發、監管和商業里程碑。我們還將從Hansoh淨產品銷售額中獲得從兩位數到十幾歲左右的版税。我們確認預付款和里程碑付款隨着時間的推移，根據IFRS 15第35段c)。到目前為止，就這項協定開展的活動很少。

2018年12月，我們與Alnylam PharmPharmticals Inc.或Alnylam達成和解和許可協議，根據該協議，我們與Alnylam解決了與其RNAi產品ONPATTRO相關的未決專利訴訟。作為和解協議的一部分，我們向Alnylam授予特定專利，Alnylam向我們支付ONPATTRO在歐盟淨銷售額高達1%的分級特許權使用費。我們有資格在2023年之前獲得這些特許權使用費。我們根據Alnylam向我們報告的該季度的銷售數據，每季度向Alnylam開具欠款發票。特許權使用費收入根據發生相關銷售時的銷售水平確認。於截至2021年12月31日止年度內，我們確認Alnylam的特許權使用費收入共為392,000 GB。

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銷售成本

銷售成本包括與創收合同中開展的工作直接相關的研究和開發支出。這包括根據在這些合同上工作的僱員所花費的時間分攤的工資費用，以及材料費用和根據與CRO達成的協議發生的費用。

運營費用

我們將我們的運營費用分為兩類：研發費用和一般及行政費用。人事費，包括薪金、福利、獎金和基於股份的支付費用，構成這些費用類別中的一個重要組成部分。我們根據各自員工履行的職能分配與人員成本相關的費用。

研究和開發費用

自成立以來，我們總運營費用中最大的部分是與我們的研究和開發活動相關的成本，包括我們候選產品的臨牀前和臨牀開發。我們按發生的方式支出研究和開發成本，並將其歸類為合同開發、人員和其他費用。

我們簽約的開發費用主要包括：

我們的人員研發費用主要包括：

我們的其他研發費用主要包括

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，我們預計，在可預見的未來，隨着項目的進展，研發成本將大幅增加。

我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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我們沒有在每個項目的基礎上跟蹤我們的臨牀前候選產品的研究和開發費用。

行政費用

行政費用包括人事費用、分配費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、審計、税務和會計服務、公共關係和投資者關係服務。人事費用包括行政、財務、業務發展和其他支助職能人員的薪金、獎金、福利、徵聘費用和按股份計算的支付費用。其他行政費用包括沒有以其他方式分配給研發費用、保險費用和我們的信息系統成本的辦公空間相關成本，以及符合美國上市公司日常要求的成本。我們預計未來我們的管理費用將繼續增加，因為我們增加了員工人數，以支持我們繼續研發和潛在的候選產品商業化。我們還預計，作為美國上市公司，我們將產生額外費用，包括與遵守美國證券交易委員會和納斯達克規章制度相關的費用、額外的保險費、與投資者關係活動相關的費用以及其他行政和專業服務。

財務及其他收入(支出)

財務和其他收入主要與我們的現金、現金等價物和短期存款賺取的利息以及外匯收益有關。財務和其他費用主要涉及租賃負債、利息費用和匯兑損失。匯兑損益涉及以外幣(主要是歐元)持有的現金。

税收

我們在英國、美國和德國都要繳納公司税。由於我們業務的性質，我們從一開始就產生了虧損。我們確認的所得税抵免是指在英國可收回的研發或R&D税收抵免的總和。如下所述，英國研發税收抵免可全額退還給我們。我們已經將英國研發税收抵免的全部好處記錄為“Taxation”的抵免。

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作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們目前受益於英國針對中小企業的研發税收抵免制度。 在中小企業制度下，我們可以退還部分因符合資格的研發活動而產生的交易損失，以獲得高達此類符合資格的研發支出的33.35%的現金回扣。 自2021年4月1日起，對於超過20,000 GB的信用債權，符合條件的虧損中小企業企業在任何一年通過中小企業研發減免獲得的應付信用額度將上限為20,000 GB，外加公司和某些關聯方該年度的現收現收和國民保險繳費總額的三倍，除非該公司積極管理其知識產權，並將其研發活動的15%以上外包給關聯方。符合條件的支出是扣除任何收入貢獻的淨額，並且主要包括研究人員的僱傭成本、材料、作為研究項目一部分產生的外判CRO成本和研發諮詢成本、臨牀試驗和製造成本，包括外包CRO成本、相關員工的僱傭成本和作為研發項目一部分產生的消耗品。某些分包的合格研發支出有資格獲得高達21.68%的現金回扣。與我們的研發、臨牀試驗和製造活動相關的大部分成本有資格包括在這些税收抵免現金退款申請中。當有可能收到時，我們確認研究和開發税收抵免。

如果我們不再有資格成為一家中小型公司，在目前的研發税收抵免計劃下，我們未來可能無法繼續申請研發税收抵免。然而，我們可能能夠在英國研發支出抵免(RDEC)制度下為大公司提交申請。然而，RDEC提供的救濟不如中小企業制度那麼有利。

截至2021年12月31日及2020年12月31日的估計税項虧損總額分別為15410萬英磅及135.6百萬英磅，可用來抵銷我們未來的利潤。未上繳的英國税收損失可以無限期結轉，以抵消未來的應税利潤，但要遵守許多使用標準和限制。每年可以抵銷的金額限制在500萬GB外加英國應税利潤的50%。在計入應收税項抵免後，截至2021年12月31日，我們在英國累計的結轉税項虧損為1.076億GB(截至2020年12月31日為8410萬GB)。然而，在英國公司所有權發生變化的情況下，某些條款可能適用於限制在未來期間利用結轉的税收損失。這些規定適用於與所有權變更有關的貿易性質或行為發生重大變化的情況。為免生疑問，我們不會就累計税項虧損確認遞延税項資產。除了我們在英國的累計税務虧損外，截至2021年12月31日，我們還有4640萬GB的累計税務虧損(截至2020年12月31日，5150萬GB)與我們在德國的業務有關。該公司在德國有一筆20萬英鎊的外國税費。(2020年：GB為零)。

如果我們在未來產生收入，我們可能會受益於英國的“專利箱”制度，該制度允許對可歸因於專利或專利產品收入的利潤按10%的有效税率徵税。

增值税註冊企業對所有符合條件的商品和服務徵收增值税。在適用的情況下，商品和服務的20%的金額將添加到所有銷售發票中，並應向英國税務當局支付。同樣，在採購發票上支付的增值税可以向英國税務機關退還。

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結果運營

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度運營結果。

合併損益表