美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度12月31日, 2021

或

佣金文件編號001-40287

Ikena腫瘤學公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 273-8343

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，根據普通股股票在2021年6月30日的收盤價計算為$296.7百萬美元。

註冊人截至3月的已發行普通股數量 10, 2022 曾經是36,108,995.

以引用方式併入的文件

目錄

i

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

我們的業務受到許多重大和其他風險和不確定性的影響，您在評估我們的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險：

II

以上彙總的重大風險和其他風險應與以下完整的風險因素文本一起閲讀，並與本年度報告中列出的其他信息(包括我們的合併財務報表和相關附註)以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件一起閲讀。如果實際發生任何此類重大和其他風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。上面總結的風險或下面完整描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

關於前瞻性陳述的特別説明

這份10-K表格年度報告包含明示或暗示前瞻性陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些表述涉及風險、不確定性和其他因素，可能導致實際結果、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

本招股説明書中的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

三、

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

四.

第一部分

ITEM 1.業務

概述

我們是一家有針對性的腫瘤學公司，為具有特定未滿足需求的生物標記物定義的患者羣體開發精確藥物。通過我們強大的生物標記物和轉化方法，我們的目標是開發有針對性的治療方法，並定義最有可能對治療有反應的患者羣體。我們目前的計劃涉及河馬途徑、RAS途徑和腫瘤微環境(TME)中的關鍵免疫信號，並針對癌症驅動靶點和靶向治療耐藥機制的方法。我們專注於患者驅動的開發，與平臺和流程無關，使我們能夠研究已知和新的目標，具有共同的指導原則，旨在解決生物標記物定義的患者羣體未得到滿足的需求。自2016年開始運營以來，我們已經將多種候選產品推進到臨牀開發中。此外，我們有一個強大的管道發現階段的目標腫瘤學項目。

我們的領先靶向腫瘤學候選產品IK-930是河馬信號通路中轉錄增強關聯域或TEAD轉錄因子的口服小分子抑制物。河馬途徑在大約10%的人類癌症中發生了基因改變，被廣泛認為是癌症發病機制的普遍驅動因素，也是患者預後不良的中介因素。在我們正在進行的首個人類臨牀試驗中，我們專注於提供快速臨牀開發潛力以實現概念驗證的適應症，例如NF2缺陷性間皮瘤和融合了YAP1或TAZ基因的實體瘤，包括上皮樣血管內皮瘤，即EHE，在這些腫瘤中，100%的患者有河馬通路改變。我們還計劃評估IK-930與其他幾種適應症的靶向治療相結合，包括EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)和KRAS突變的癌症。2021年10月，我們針對IK-930的研究新藥申請(IND)被美國食品和藥物管理局(FDA)接受，隨後我們啟動了IK-930的首個人類第一階段臨牀試驗，用於治療河馬通路交替頻率較高的晚期實體腫瘤患者。第一名患者於2022年1月開始服藥，我們目前正在招募正在進行的第一階段臨牀試驗的患者。

我們的發現工作專注於其他有針對性的腫瘤學計劃，遵循我們的理念，為通過腫瘤的基因構成確定的患者羣體設計治療方案。我們的臨牀前研究正在發展中，包括更多的河馬途徑和RAS途徑靶向計劃，包括我們針對新的靶標細胞外信號相關激酶5(ERK5)的計劃。我們正在生成機械性和轉化性數據，以配合我們的方法，並識別服務不足的RAS突變癌症患者羣體。

我們的臨牀階段計劃還包括正在開發的針對腫瘤微環境(TME)中的免疫信號的候選產品。這些計劃都建立在生物標記物驅動的臨牀試驗設計和患者充實的相同基礎上，旨在開發能夠精確用於特定癌症患者的治療方法。IK-175是一種口服芳香烴受體或AHR的抑制劑，我們正在實體瘤和尿路上皮癌的1a/1b期臨牀試驗中對其進行評估，作為單一療法並與nivolumab聯合使用。我們預計將在2022年下半年報告這項試驗的初步臨牀數據。此外，我們計劃在2022年下半年啟動使用IK-175治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的第二階段1b試驗。IK-175項目是與百時美施貴寶公司合作的。合作伙伴關係還包括我們的IK-412項目，該項目經歷了2021年披露的製造延遲。考慮到這些延遲和合作關係的時間表，我們做出了戰略性決定，一旦正在進行的化學、製造和控制(CMC)承諾工作完成，就暫停百時美施貴寶合作協議剩餘期限內的IK-412開發活動。

同樣在TME免疫信號中，在COX2途徑中抑制前列腺素E受體4或EP4的IK-007正在進行1b期臨牀試驗，與pembrolizumab聯合治療MSS CRC患者。我們最近完成了這項試驗的登記，預計將在2022年下半年的一次醫學會議上報告數據。

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我們目前的渠道如下所示：

我們的戰略

我們致力於為癌症患者帶來下一代靶向腫瘤治療。我們計劃通過靶向腫瘤學和免疫信號的不同方法，通過我們對複雜生物途徑的深入瞭解，生物標記物驅動的發現，我們在給新的和以前難以處理的靶點下藥方面的經驗和技能，以及為臨牀開發提供信息的強有力的翻譯研究，來實現這一目標。我們當前戰略的主要組成部分如下：

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我們的節目

有針對性的腫瘤項目

一種TEAD抑制劑IK-930

IK-930是一種在河馬信號通路中發現的轉錄因子tead家族的口服小分子抑制劑。TEAD作為河馬信號轉導途徑的最終步驟，通過驅動與細胞增殖和生存相關的基因的表達而發揮作用。河馬途徑被廣泛認為是癌症發病的關鍵和普遍的驅動因素，在大約10%的癌症中存在基因改變，這種基因改變通常與不良的臨牀結果相關。

IK-930是一種新型的TEAD抑制劑，它利用最近發現的TEAD上一個有前景的結合口袋來實現對河馬通路的抑制作用。TEAD的活性取決於脂肪酸棕櫚酸酯與中央脂袋的結合。IK-930阻止棕櫚酸與tead結合，從而擾亂tead依賴的基因轉錄。IK-930的作用機制不同於歷史上不成功的嘗試，這些嘗試使用小分子或環肽來靶向蛋白質對蛋白質的相互作用或PPI。利用結構生物學指導的化學，我們能夠生成針對TEAD中這個結合口袋的幾個化學系列的新型TEAD抑制劑化合物，並使用各種體外和體內測試來評估效力、選擇性、耐受性和活性。通過根據這些特徵選擇IK-930，我們相信IK-930有可能為河馬信號通路中存在基因突變的腫瘤患者帶來治療益處。此外，河馬通路的激活使人對某些靶向治療產生抵抗，如EGFR抑制劑和MEK抑制劑，這支持了IK-930與這些治療相結合以克服治療耐藥性的可能性。

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我們目前正在評估作為單一療法治療河馬突變癌症的IK-930，這是人類第一個階段的臨牀試驗。這項研究旨在評估IK-930在河馬突變癌症中的安全性和初步抗腫瘤活性，這些癌症包括NF2缺乏的惡性胸膜間皮瘤和EHE，一種罕見的血管肉瘤。FDA於2022年第一季度批准IK-930孤兒治療間皮瘤。此外，我們計劃在第一階段臨牀試驗中評估IK-930與其他靶向藥物的結合，目的是潛在地解決以遺傳變化為特徵的更普遍的腫瘤適應症的治療耐藥性，包括EGFR突變的NSCLC。

河馬通路和TEAD在腫瘤學中的作用

河馬途徑是一條高度保守的發育信號通路，調節細胞增殖、存活、分化、器官大小和組織動態平衡等多種生物學過程。HIPPO途徑的失調與誘導細胞過度增殖、細胞侵襲、轉移、癌細胞維持和治療耐藥有關，並與其他促腫瘤活動有關，如激活調節性T細胞。

河馬信號級聯始於NF2，這是一種編碼支架蛋白Merlin的基因，它將多個細胞外信號與細胞內信號級聯聯繫起來。Merlin激活MST1和MST2或MST1/2，然後MST1/2磷酸化並激活LATS1和LATS2或LATS1/2。LATS1/2磷酸化TEAD的兩個關鍵轉錄輔助激活因子：YAP1和TAZ。當被磷酸化時，YAP1和TAZ被隔離在細胞質中，在那裏它們被作為蛋白酶體介導的降解的靶標。當信號級聯的上游部分通過正常調節或失活突變被失活時，YAP1和TAZ不被磷酸化，可以穿梭到細胞核中。一旦進入細胞核，YAP1和TAZ就與TEAD結合，使TEAD靶基因能夠轉錄。

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河馬路徑圖

觀察到核YAP1導致TEAD活性增加，這是通過更高水平的TEAD基因轉錄來衡量的。這些數據表明，在EGFR耐藥腫瘤患者的EGFR抑制方案中加入TEAD抑制劑可能能夠克服對EGFR抑制的治療抵抗。除了對EGFR靶向的耐藥性外，有新的數據表明，河馬途徑也參與了對其他靶向治療的耐藥性，包括BRAF和RAS突變癌症中的MEK抑制抑制劑。

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用IK-930抑制河馬通路的兩種臨牀策略以應對多癌症患者羣體

河馬途徑致癌的流行病學研究

已發表的文獻表明，大約10%的實體瘤存在HIPPO通路異常和隨後的TEAD激活。在通路中的多個節點可能會發生調節失調。例如，腫瘤抑制基因NF2可以進行失活突變，或者YAP1和TAZ可以進行基因融合或擴增。這些基因改變導致小鼠模型中腫瘤的形成，因此被認為是癌症的遺傳驅動因素。此外，河馬信號轉導通路與EGFR等多種信號轉導通路之間存在串擾，可導致TEAD異常激活。

根據現有的流行病學數據，根據YAP1和TAZ基因擴增或融合以及NF2缺失的癌症發生率，我們估計美國每年約有125,000名新診斷的癌症患者患有河馬途徑基因改變的腫瘤。

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下圖顯示了美國每年新診斷出的帶有河馬途徑基因改變的癌症患者的發病率。

河馬途徑基因改變的發生率

河馬途徑的基因改變存在於不同的癌症類型中，但也有某些癌症，包括更普遍的適應症，如肺鱗狀細胞癌，以及較罕見的適應症，如間皮瘤和肉瘤，據報道，河馬途徑的基因改變發生率特別高，這些改變被認為是導致腫瘤形成和生長的原因，並與患者預後不良有關：

作為我們翻譯戰略的一部分，我們對癌症患者的基因組和轉錄圖譜進行了生物信息學分析，擴大了我們對該途徑在某些癌症中的作用的理解，並支持我們的適應症選擇和臨牀開發計劃。

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河馬病主治的遺傳分析結果

我們對河馬途徑依賴性進行了基因分析(上圖)和轉錄分析(下圖)，確定了常見的癌症子集。這些數據顯示了河馬途徑改變的遺傳分析和YAP/TAZ激活的轉錄分析的結果。重疊的癌症類型是通過抑制河馬途徑而具有高影響潛力的適應症。例如，間皮瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌和非小細胞肺癌表現出高頻率的Hippo通路改變以及高YAP/TAZ活性評分。

YAP/TAZ活動評分的轉錄分析結果

除了某些河馬途徑改變在推動癌症中的作用外，已知有幾個途徑成分會導致對靶向治療(如EGFR抑制劑)的耐藥性。大約30%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者會有EGFR突變。Tagrisso(Osimertinib)是一種EGFR抑制劑，被批准用於腫瘤具有某些EGFR突變的NSCLC患者的一線治療。儘管osimertinib具有強大的臨牀活性，但患者往往對這種治療產生抗藥性，這是一個巨大的挑戰，因為到目前為止，osimertinib後的藥理選擇很少。早期使用奧西美替尼提出了奧西美替尼耐藥性的最佳管理和靶向藥物組合在該患者羣體中的作用的問題。我們認為，這一羣體也代表着TEAD抑制劑的巨大機會。已發表的來自患者腫瘤樣本的數據顯示，當通過EGFR的特定突變獲得對EGFR抑制劑的耐藥性時，與基線相比，腫瘤中核YAP1的表達增加。在體外EGFR突變的肺癌細胞系中，觀察到核YAP1的增加導致了TeAD活性的增加，這是通過較高水平的tead基因轉錄來衡量的。這些數據表明，在EGFR耐藥腫瘤患者的EGFR抑制方案中加入TEAD抑制劑可能能夠克服對EGFR抑制的治療抵抗。除了EGFR耐藥外，新上市的和針對腫瘤學的後期臨牀開發計劃正在湧現更多信息, 包括對MEK抑制劑的建議耐藥性。我們已經產生了臨牀前數據，支持我們的信念，即臨牀上有機會用IK-930治療多種類型的基因定義的腫瘤和對其他靶向治療有抵抗力的腫瘤。

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疾病概述

在間皮瘤、EHE、軟組織肉瘤以及包括腦膜瘤在內的其他實體腫瘤中的流行病學研究結果表明，河馬途徑在腫瘤形成中起着關鍵作用。除了在這些癌症中開發IK-930的強大生物學基礎外，我們相信這些領域的高度未得到滿足的醫療需求，在這些領域中，IK-930具有為患者提供有意義的臨牀益處的潛力。

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我們的解決方案，IK-930

IK-930是一種口服TEAD小分子抑制劑，可與最近發現的TEAD本身的脂質結合口袋結合。TEAD的活性取決於脂肪酸棕櫚酸酯與中央脂袋的結合。IK-930阻止棕櫚酸與tead結合，從而擾亂tead依賴的基因轉錄。IK-930的作用機制有別於使用小分子或環肽靶向PPI的歷史上不成功的嘗試。通常很難發現破壞具有足夠效力的PPI的化合物，因為通常無法下藥的淺PPI口袋和組成緊密PPI的大表面積。我們相信，與這些歷史性的嘗試相比，靶向TEAD的脂質結合口袋有可能產生更有效和更具選擇性的分子。使用結構生物學指導的化學，我們能夠產生新的TEAD抑制劑化合物，包括IK-930，跨越幾個針對TEAD中這個結合口袋的化學系列，並使用各種體外和體內試驗評估效力、選擇性、耐受性和活性。我們目前正在進行IK-930在多種腫瘤類型中的第一階段臨牀試驗，包括河馬通路改變頻率較高的癌症。除了與路徑相關的原發癌症外，我們還計劃評估IK-930在對其他靶向治療具有獲得性耐藥性的患者中的作用。我們已經生成了臨牀前數據，支持我們相信使用IK-930治療EGFR和MEK耐藥患者的臨牀機會。

我們相信，我們正在進行的翻譯工作，加上我們的臨牀開發戰略，使我們能夠選擇最有可能從TEAD抑制中受益的患者。

根據我們的臨牀前研究，我們認為IK-930是一種有效的、耐受性好的選擇性TEAD抑制劑，具有良好的藥理特性。在TEAD報告細胞系中，IK-930抑制TEAD依賴轉錄，EC50為25 nM，並抑制NF2突變型間皮瘤細胞系H2 26細胞的增殖，EC50為21 nM，表明IK-930對體外培養的癌細胞具有較強的抑制激活的河馬信號轉導作用。

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下圖顯示了IK-930對TEAD的抑制作用。

IK-930抑制TEAD抑制含NF2突變的H2 26細胞的TEAD依賴的轉錄和增殖

在未發現任何河馬通路突變的H28間皮瘤細胞系中，顯示了IK-930選擇性抑制河馬通路突變細胞增殖的能力。該細胞系對IK-930不敏感。然而，使用Cas9-CRISPR敲除NF2將H28轉化為對IK-930敏感的腫瘤。

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下圖顯示了IK-930阻斷了NF2缺失的細胞的增殖，但對NF2正常的細胞沒有影響。

IK-930抑制NF2缺失細胞的增殖，但不抑制正常NF2細胞的增殖

我們還觀察到，在這些基於細胞的分析中，相對於由45個受體、酶和離子通道組成的安全小組、人類乙醚-a-Go-Go相關基因或HERG實驗以及一組細胞色素P450或CYP抑制實驗，IK-930對TEAD具有顯著的選擇性。

在臨牀前研究中，我們觀察到IK-930具有良好的PK/PD。我們觀察到，在具有河馬通路突變的臨牀前腫瘤模型中，IK-930顯示出抗腫瘤活性。在H2 6 NF2突變小鼠異種移植模型中給藥的IK-930在整個治療期間都具有抗腫瘤活性。我們在使用LATS1融合/LATS2缺失腫瘤模型的異種移植模型中觀察到了類似的活性。與賦形劑相比，在NF2突變體和LATS1融合/LAT2缺失的小鼠移植瘤模型中，IK-930對腫瘤生長有抑制作用。

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下圖顯示了IK-930在河馬突變異種移植模型中的抗腫瘤活性。

IK-930在河馬異種移植模型中的抗腫瘤活性

除了在河馬途徑基因改變的腫瘤中具有單一藥物活性的可能性外，我們認為IK-930有機會與其他靶向療法結合在一起，在治療耐藥環境中受益。河馬通路的改變與靶向治療後腫瘤的生長或復發有關。例如，YAP1的激活(核定位)已被證明會導致對EGFR靶向治療的耐藥性。與基線相比，對EGFR抑制劑產生耐藥性的非小細胞肺癌患者其腫瘤中的核YAP表達水平更高。

我們已經產生了強大的臨牀前數據，支持我們對使用IK-930治療EGFR耐藥患者的臨牀機會的信心。我們觀察到體外培養EGFR的抑制劑(Osimertinib)促進了YAP1在EGFR突變的NSCLC細胞中的核定位。此外，我們觀察到IK-930能夠殺死耐EGFR的肺癌細胞。體外培養與奧西莫替尼聯合使用。我們觀察到細胞凋亡率增加體外培養和活動體內聯合應用EGFR抑制作用。在H1975 EGFR突變異種小鼠肺癌移植模型中，我們觀察到IK-930聯合奧西美替尼治療組的腫瘤生長受到顯著抑制，以及IK-930聯合奧西美替尼和MEK抑制劑曲美替尼治療組的腫瘤完全消退，支持關閉絲裂原激活蛋白激酶，或MAPK，生存通路進一步導致抗腫瘤活性。

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下圖説明瞭體外培養(上)和體內(下)EGFR突變型肺癌的IK-930模型。

IK-930在EGFR突變型肺癌中的作用

曲美替尼：曲美替尼

OSI：Osimertinib

OT：OSI+Tra組合

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我們還在幾個KRAS突變癌症的腫瘤模型中進行了研究，評估了IK-930與曲美替尼的組合。在KRAS G13D的兩個模型中，HCT116和LoVo IK-930與曲美替尼聯合使用比任何一種單獨使用都顯示出強大的抗腫瘤活性。

IK-930聯合曲美替尼在兩種KRAS G13D結直腸癌模型中的應用

在KRAS G12S模型的小鼠模型中，A549聯合IK-930和曲美替尼顯示出顯着的腫瘤抑制作用。

IK-930聯合曲美替尼在KRAS G12S非小細胞肺癌模型中的應用

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重要的是，在所有這三種模型中，只有在曲美替尼治療存在的情況下，IK-930才增加活性，這表明腫瘤的耐藥性與河馬途徑有關，並可能受益於tead抑制。這些數據支持研究IK-930與多種腫瘤類型的靶向治療相結合，包括EGFR和KRAS突變腫瘤。

IK-930臨牀發展戰略

鑑於河馬信號通路在腫瘤生物學和癌症進展中的廣泛作用，我們計劃將IK-930的開發重點放在基於NF2缺失和/或實體腫瘤患者的YAP1和TAZ基因融合或基因擴增的生物標記物選擇的患者羣體上。我們計劃利用一項全面的臨牀開發戰略，重點關注基因定義的患者羣體，目標是高度未得到滿足的醫療需求的適應症，包括以下組成部分：

我們正在進行的IK-930的第一階段臨牀試驗正在探索IK-930作為單一療法，並計劃評估IK-930與其他靶向療法的組合。該試驗的單一療法正在評估IK-930在罕見和與特定基因改變相關的孤兒腫瘤中的安全性和活性，例如NF2缺失。臨牀試驗旨在確定最大耐受劑量和推薦的第二階段劑量，如下圖所示。這項試驗中的第一名患者於2022年1月服用了IK-930。目前，我們正在登記單一療法劑量遞增隊列，這些患者的腫瘤已知有高發生率的河馬途徑改變。在單一治療劑量擴展中，我們計劃包括多個隊列，並根據特定的河馬基因改變，如NF2缺失和/或YAP1和TAZ基因融合，前瞻性地選擇患者。

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IK-930的1期臨牀試驗

在第一階段臨牀試驗的聯合組中，我們計劃包括三個不同的隊列，並根據單一治療組的新出現的療效數據探索適應症，以及生物標記物定義的具有已知腫瘤逃逸機制的腫瘤，在這些腫瘤中，IK-930可能能夠克服對靶向治療(如耐EGFR的NSCLC)的耐藥性，並有可能提高靶向治療的有效性。我們預計將在2023年提供這項試驗的最新臨牀數據。

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擴大目標腫瘤學產品組合的早期研究

在我們的早期管道中，我們正在河馬和RAS途徑中進行工作，努力開發針對關鍵節點以及突變和改變之間的反饋聯繫的癌症治療方法。下圖描繪了RAS途徑和河馬途徑的選定區域。

我們在RAS道路上的努力

這項工作跨越了這條路徑上的多個節點，既有已知的，也有新的。我們認為，最近批准的KRAS G12C抑制劑的積極臨牀數據為KRAS途徑中的調控靶點提供了支持，包括潛在的G12D、G12V和其他未被當前候選產品或批准的治療方法解決的靶點。此外，臨牀治療對G12C抑制劑的耐藥性已經形成，新出現的數據表明，癌細胞繼續依賴MAPK信號，這表明需要在該途徑內進行垂直結合。

我們正在開發ERK5的小分子抑制劑，以期有可能治療KRAS突變癌症患者。我們認為，ERK5通過調節RAS下游的一個關鍵靶點，從而提供了一個機會來解決RAS途徑中未得到滿足的醫學需求，因此適用於具有致癌KRAS突變的癌症。

ERK5基本原理

ERK5是MAPK家族的成員。它由一個N-末端的激酶結構域和一個C-末端的尾巴組成，負責亞細胞定位和轉錄激活。ERK5可以在生長因子、G蛋白偶聯受體激動劑、細胞因子和細胞壓力(如缺氧、剪切力)等一系列促有絲分裂刺激下被激活。通過MAPK信號級聯，絲裂原活化蛋白激酶5或MEK5通過磷酸化N-末端結構域激活ERK5，從而使ERK5激活。ERK5是腫瘤發生和轉移的重要介質，也是腫瘤耐藥的基本成分。

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如下圖所示，我們在使用小分子ERK5抑制劑的小鼠異種移植中觀察到了胰腺和肺患者的單劑抗腫瘤活性。該緩蝕劑是一種有效和選擇性的工具化合物，具有IC50體外培養35 nm，對ERK5有較高的選擇性，但半衰期短，Pd效應短。

抑制ERK5抑制患者來源的小鼠胰腺癌和肺癌移植瘤的生長

此外，在臨牀前研究中，我們觀察到在KRAS突變的癌症中，雙重抑制ERK5和MEK的抗腫瘤活性增加。在三維細胞培養系統中，我們觀察到聯合抑制ERK5和MEK對兩個突變的KRAS肺癌細胞株NCI-H2 122(G12C KRAS突變)和A-549(G12S KRAS突變)具有協同抗腫瘤活性(協同作用分數>1.5)，但對野生型KRAS肺癌細胞株NCI-H520沒有影響。

3D細胞培養體系中ERK5和MEK抑制KRAS突變型而非野生型細胞的協同作用

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在KRAS人肺癌和胰腺癌原發腫瘤模型的臨牀前研究中，我們觀察到ERK5和曲美替尼這種抑制工具化合物聯合使用對腫瘤抑制有協同作用。這些模型包含RAS途徑的突變。如下圖所示，這些數據表明，除了KRAS突變癌症的單一藥物潛力外，ERK5抑制劑與MEK抑制劑和其他靶向療法聯合使用解決這些患者羣體的治療耐藥性具有潛在的臨牀機會。

MEK抑制劑和ERK5抑制劑在KRAS突變型人胰腺(右)和肺(左)原發腫瘤移植瘤中的協同作用

RAS信令機會

儘管在過去的幾十年裏，業界一直在努力開發KRAS突變癌症的治療方法，但直接針對KRAS G12C的治療現在才開始顯示出臨牀前景。在美國，大約13%的非小細胞肺癌患者攜帶KRAS G12C突變。儘管最近在這些直接抑制突變的KRAS的化合物方面取得了進展，但KRAS的大部分空間仍然開放。目前，85%的KRAS突變(G12D、G12V、G13等)沒有得到臨牀階段候選產品或批准的治療方法的解決。據估計，KRAS突變發生在大約26%的癌症中，包括25%的肺癌、90%的胰腺癌和27%至56%的結直腸癌。我們認為，針對關鍵節點和新目標的新方法，如ERK5，代表着解決這些高度未得到滿足的醫療需求細分市場的差異化機會。

隨着我們繼續縮小潛在目標和候選產品的範圍，我們正在廣泛關注有可能從新療法中受益的患者羣體。我們認為有三個跡象表明，儘管最近該領域取得了進展，但仍有未得到滿足的需求：非小細胞肺癌、胰腺癌和結直腸癌。

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免疫信號程序

除了我們針對RAS和河馬途徑的計劃外，我們還在推進針對促成TME的免疫信號途徑的計劃。這些項目，就像我們的靶向腫瘤學管道一樣，得到了強大的生物標記物研究的支持，這些研究使我們能夠前瞻性地選擇患者。

我們的兩個免疫信號程序，IK-175和IK-412，是與BMS合作的。通過我們的戰略合作伙伴關係，百時美施貴寶擁有在完成1b期臨牀試驗期間分別授權使用IK-175和IK-412的獨家權利。IK-175是一種AHR的抑制劑，未選定的患者和AHR激活的患者目前正在參加局部晚期或轉移性實體腫瘤(包括膀胱癌)患者的第一階段臨牀試驗的劑量擴展隊列。IK-412是一種酶療法，旨在降低TME中免疫抑制犬尿氨酸的水平。IK-412項目經歷了此前在2021年披露的製造延遲。考慮到這些延遲和合作的時間表，我們做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，將在Bristol Myers Squibb協作協議剩餘期限內暫停IK-412的開發。

AHR拮抗劑IK-175

IK-175是一種有效的、選擇性的AHR口服拮抗劑。在臨牀前模型中，我們觀察到了IK-175作為單一療法以及與抗PD-1抗體聯合使用的抗腫瘤活性的證據。我們目前正在招募膀胱癌患者參加IK-175的第一階段臨牀試驗，評估其作為單一療法和與nivolumab聯合使用的情況，這些患者的腫瘤激活了AHR。根據我們與Celgene Corporation(現為百時美施貴寶)的主合作協議或百時美施貴寶合作協議，我們負責通過完成1b期臨牀試驗來開發IK-175，通過完成該臨牀試驗，百時美施貴寶擁有在全球獨家授權IK-175的獨家權利。有關更多信息，請參閲“-許可和協作協議-與百時美施貴寶的主協作協議”。

AHR在腫瘤進展中的雙重作用

AHR是一種配體依賴的轉錄因子，通過直接的癌細胞和TME中的免疫抑制作用來推動腫瘤的進展。在一些腫瘤中，如膀胱癌，高水平的AHR會導致結構性的、始終在線的激活，並直接刺激腫瘤細胞的生長。AHR也是癌症中主要的免疫抑制途徑的關鍵組成部分，該途徑調節免疫系統固有和適應性成分中細胞的功能。AHR以不活躍的形式存在於細胞核外的胞漿中。當信號分子或配體結合時，AHR遷移到細胞核併發揮轉錄因子的作用。

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AHR在許多腫瘤中過度表達和結構性激活，包括但不限於膀胱癌和晚期乳腺癌。AHR的結構性激活在頭頸部鱗狀細胞癌和去勢抵抗的前列腺癌中也有報道。在黑色素瘤中，AHR的結構性激活被認為是抵抗已批准的BRAF激酶抑制劑的重要機制。抑制患者來源的急性髓系白血病細胞中固有的活性AHR已被證明使這些細胞對自然殺傷細胞的殺傷敏感。

膀胱癌概述

基於以下幾點，我們優先選擇膀胱癌患者作為開發IK-175的主要適應症：

膀胱癌是最常見的侵犯泌尿系統的惡性腫瘤，據估計，2020年美國新增膀胱癌病例81,400例，死亡17,980例。早期疾病患者的五年存活率為88%；但對於轉移疾病或已擴散到身體其他部位的患者，五年存活率下降到5%。

對於被診斷為晚期或轉移性膀胱癌的患者，最常見的治療方法是以鉑為基礎的藥物，如卡鉑或順鉑與吉西他濱聯合化療。在以鉑為基礎的化療期間或之後進展的轉移性疾病的患者越來越多地接受檢查點免疫治療。FDA已經批准了一些PD-1和PD-L1檢查點抑制劑用於治療難治性膀胱癌患者。在使用檢查點抑制劑的臨牀試驗中，客觀應答率一般在13%至29%之間。從最初的治療開始，晚期或轉移性膀胱癌患者的中位總生存期為12.7個月。最近，其他藥物也被批准用於轉移性膀胱癌患者，原因是基於鉑的方案和檢查點抑制劑失敗，包括Enfortomab vedotin和Sacituzumab Government itecan(抗體導向結合物或ADC)。

我們的解決方案，IK-175

IK-175是我們正在開發的一種內部發現的小分子AHR拮抗劑，用於治療晚期或轉移性實體腫瘤，包括已知AHR激活會導致不良預後的膀胱癌。我們觀察到IK-175對AHR是有效的和選擇性的體外培養化驗和品種。

我們正在進行一項開放標籤的1期臨牀試驗，評估IK-175作為單一療法並與nivolumab聯合使用。劑量遞增隊列納入了局部晚期或轉移性實體瘤患者。目前，我們正在為膀胱癌患者招募擴大隊列，包括選擇AHR生物標記物陽性的患者。臨牀藥代動力學和藥效學數據支持患者每天一次的臨牀劑量。

IK-175適應症與患者選擇策略

我們的IK-175臨牀開發戰略專注於招募最有可能對AHR拮抗劑有反應的患者。作為我們強大的翻譯戰略的一部分，我們探索了以AHR為中心的三種腫瘤分析技術，以幫助指導適應症選擇和/或候選患者：

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免疫組織化學腫瘤微陣列結果

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AHR依賴的基因轉錄：AHR的激活導致許多基因轉錄的改變，這可以通過標準的mRNA轉錄圖譜技術來定量。我們發現了這個基因轉錄表達的特徵。我們生成了一組細胞系中AHR激活引起的轉錄變化的概況。然後，我們使用這個檔案根據公共數據庫中可用的轉錄檔案數據對腫瘤進行評分。我們發現，使用我們激活的AHR圖譜得分最高的膀胱癌患者與那些得分較低的患者相比，預後更差，如下圖所示。

AHR激活的基因轉錄信號與膀胱癌患者的總體生存不良相關(C)

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正在進行的第一階段臨牀試驗和臨牀開發

我們目前正在招募局部晚期或轉移性實體腫瘤的患者參加一項開放標籤的第一階段臨牀試驗，評估IK-175作為單一療法以及與nivolumab的聯合治療，包括針對所有腫瘤和AHR陽性腫瘤的膀胱癌患者的劑量擴展隊列。這項試驗的主要終點是安全性和耐受性。截至2022年2月1日，我們已經完成了這兩種治療的劑量升級，我們目前正在招募患者參加單一治療和聯合劑量擴展隊列。到目前為止，我們還沒有觀察到任何劑量限制毒性或DLT，也沒有達到兩個治療臂的最大耐受劑量。在前四個劑量隊列中，我們從患者樣本的全血檢測中觀察到劑量響應性靶基因抑制，如下圖所示。

IK-175靶點調控在患者中的應用

我們計劃在2022年下半年公佈該項目的初步臨牀數據。此外，我們計劃在2022年下半年在HNSCC啟動一項臨牀試驗，作為探索IK175的第二個適應症。

EP4拮抗劑IK-007
 

IK-007是一種口服EP4受體選擇性拮抗劑。到目前為止，在非腫瘤臨牀試驗中，IK-007已經在900多名受試者中獲得了良好的耐受性。我們正在進行IK-007聯合培布羅利珠單抗治療MSS CRC患者的1b期臨牀試驗，MSS CRC患者約佔CRC患者的85%。在這項1b期臨牀試驗中，我們觀察到令人鼓舞的耐受性和抗腫瘤活性的初步證據，在初始劑量遞增隊列中沒有觀察到任何DLT。此外，我們還發現尿PGEM的基線水平較高，這是EP4途徑中的一種代謝物，我們認為這是一個與臨牀益處相關的潛在生物標誌物。該試驗於2021年第四季度完成招生。我們預計將在2022年下半年提交該項目的臨牀數據。

EP4通路在腫瘤中的作用

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前列腺素-過氧化物合成酶2，或COX2，是一種負責在炎症過程中產生前列腺素的酶，包括前列腺素E2或PGE2。PGE2通過四個不同的受體，即EP1到EP4發送信號，免疫細胞中的這些受體可以具有刺激或抑制活性。我們認為，通過抑制PGE2的高親和力免疫抑制受體EP4來阻斷免疫抑制活性，可能在治療癌症方面有價值。我們還認為，選擇性地阻斷通過EP4的PGE2信號可以降低完全阻斷這一基本途徑可能導致的毒性的可能性。下圖説明瞭IK-007的作用機理。

IK-007選擇性地阻斷COX2/PGE2途徑中的高親和力免疫抑制受體EP4。

大量文獻表明，前列腺素E的激活2腫瘤中的信號轉導通路增強腫瘤的發生、發展和治療耐藥性。包括EP4在內的通路成分的表達增加與包括結直腸癌在內的許多癌症類型的生存率、治療和預防先例的減少有關。當EP4被激活時，會影響先天免疫系統和獲得性免疫系統內廣泛細胞的活動，最終導致免疫抑制TME。臨牀前研究表明，EP4的選擇性拮抗劑有可能通過改變免疫抑制劑TME，使腫瘤更容易被免疫細胞滲透，更容易受到檢查點抑制物的活性影響，從而為結直腸癌等腫瘤帶來治療益處。

MSS CRC概述

在美國，CRC是導致癌症死亡的第二大原因。國家癌症研究所估計，2020年美國有147,950例新的結直腸癌病例和53,200例與結直腸癌相關的死亡病例。大約35%的新診斷為結直腸癌的患者將在五年內死亡。PD-1檢查點抑制劑已經被批准用於結直腸癌的一個子集，即微衞星不穩定性高，或MSI-H腫瘤。在大約15%的CRC患者中發現了MSI-H腫瘤，其餘85%的患者中存在微衞星穩定性或MSS腫瘤。MSS-H患者的預後明顯差於MSS-H患者。MSS CRC代表了大量未得到滿足的臨牀需求。培溴利珠單抗單藥治療的中期數據顯示，MSS-CRC的總有效率為0%(0/18)。

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我們的解決方案，IK-007

IK-007是一種選擇性的EP4拮抗劑，最初由輝瑞公司發現，我們授權探索作為一種潛在的癌症治療方法。在之前的非腫瘤學臨牀試驗中，IK-007已經在900多名成年人身上使用，包括治療骨關節炎膝部疼痛的兩個第二階段臨牀試驗。在正常的健康志願者研究中，研究發現，IK-007單次給藥至1000毫克，以及多次給藥至300毫克，每天兩次，持續14天，耐受性良好。基於前列腺素E的生物學原理2/Ep4在結直腸癌中，以及在MSS CRC中高度未得到滿足的醫療需求，特別是考慮到單一藥物Pembrolizumab在這些患者中無效，我們目前正在進行IK-007與Pembrolizumab聯合治療MSS CRC患者的1b期臨牀試驗。正在進行的試驗中出現了令人鼓舞的抗腫瘤活性的初步證據和潛在預測PGE2代謝物生物標記物PGEM的更高基線水平。

2021年底，試驗完成入選，患者繼續隨訪。我們預計將在2022年下半年提交該項目的臨牀數據。

正在進行的1b期試驗

我們正在進行一項單臂1b期臨牀試驗，將IK-007與培布羅利珠單抗聯合用於MSS CRC患者，這些患者之前接受了至少兩個系列的系統治療，並取得了進展，因此不太可能對培布羅利珠單抗有反應。這項試驗的主要終點是單獨使用IK-007以及與培溴利珠單抗聯合使用的安全性和耐受性。

在早期開發階段，我們對觀察到的IK-007與培溴利珠單抗聯合使用的抗腫瘤活性感到鼓舞。截至2021年的上一次數據削減，我們觀察到了臨牀受益的證據(完全緩解或完全緩解、部分緩解或部分緩解，以及穩定的疾病或SD，持續16周)，在20名可評估的患者中，有4名患者服用300 mg bio。詳情如下：

達到CR的患者之前接受了五個系列的治療。這位高度難治的患者的腫瘤還表現出較低的腫瘤突變負擔，即TMB，這降低了單獨使用培溴利珠單抗產生抗腫瘤反應的可能性，因為高TMB通常與抗PD-1治療的反應有關。在IK-007開始給藥後不久，觀察腫瘤反應。在大約兩個月的綜合治療後，CT掃描觀察到腫瘤大小顯著縮小了48%。隨着額外的治療週期，該患者的腫瘤證據消失，患者被歸類為完全應答者，如下圖所示。這位患者接受了22個月的治療。

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一名接受300 mg IK-007和200 mg培溴利珠單抗治療的MSS CRC患者完全緩解，並與高尿PGEM水平相關。

此外，我們已經確定了EP4途徑中的一個生物標記物，即較高的基線尿PGEM水平，我們相信該標記物可以幫助我們選擇可能從IK-007中受益最大的患者。對參加研究的前33名患者進行的特別分析表明，較高的基線尿PGEM水平與觀察到的臨牀益處和較長的治療時間(定義為服用研究藥物超過16周)之間存在顯著相關性。在接受PGEM檢測的33例結直腸癌患者中，大約有20%(21.2%，95%可信區間為9.0-38.9)的患者尿液中存在高水平的PGEM(>50 ng/mg肌酐)。

最常見的相關不良事件是1級或2級疲倦、瘙癢和3級或4級肝臟酶-谷氨酰轉移酶升高。

考慮到IK-007在前兩個隊列中的早期陽性耐受性(300 Mg Bid)與培溴利單抗聯合應用，以及在該劑量下令人鼓舞的活性跡象，我們修改了方案以探索另外三個

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IK-007的劑量遞增水平：450 mg、600 mg和900 mg Bid與培溴利珠單抗聯合使用。在三個額外的劑量遞增隊列中沒有觀察到DLT，最高可達900 mg，bid。觀察到的大多數不良反應包括肌痛、貧血、食慾下降、失眠和腹瀉，大多為1級或2級。我們還觀察到肝功能測試(LFT)的一過性升高，在少數情況下需要修改IK-007劑量。

基於這些數據，我們選擇了每三週900 mg的IK-007聯合培溴利珠單抗(200 Mg)的BID劑量作為劑量擴展隊列。該試驗已全面納入，患者目前正在接受隨訪。

在選擇接受IK-007治療的患者時，我們的目標是將治療重點放在最有可能有反應的患者身上。我們生成了一個經過驗證的尿PGEM生物標記物分析。我們使用它來測量基線的PGEM尿水平，以選擇在我們的MSS CRC劑量擴展隊列中更有可能有反應的患者。

我們還進行了第二次開放標籤的單臂1b期臨牀試驗，將IK-007與培溴利珠單抗聯合用於非小細胞肺癌抗PD-1/L1治療後晚期或轉移性患者。基於過渡期產生的有效性和安全性的綜合數據，我們決定不再在非小細胞肺癌中進一步探索這種聯合治療，並於2020年12月終止了這項臨牀試驗。

我們相信，IK-007有可能帶來超越MSS CRC的治療益處，我們可能會擴展到某些額外的適應症，在這些適應症中，EP4通路在癌症進展中的關鍵作用有很高的未得到滿足的醫學需求和生物學基礎。

IK-007在炎性乳腺癌中的作用

炎症性乳腺癌，或IBC，是一種罕見的侵襲性乳腺癌，具有高度未得到滿足的醫療需求。雖然它在所有乳腺癌中所佔比例不到5%，但進展很快，最常在已經達到3期或4期時被診斷出來。IBC在年輕女性中的發病率更高，因為它在早期可能沒有被發現，而沒有老年患者的乳房X光檢查的規律性。此外，IBC在非裔美國女性中的發病率更高。在40-50%的IBC患者中，EP4通路中COX-2表達增加，且與預後不良有關。

2021年9月，由德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的Naoto Ueno醫學博士領導的轉移性IBC研究啟動了一項由研究人員發起的聯合使用IK-007和化療藥物eribuin的試驗(IIT)，目前正在招募患者。

競爭

生物技術和醫藥行業具有新技術創新快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。雖然我們相信我們的渠道以及我們的知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

我們在製藥和生物技術領域展開競爭，還有其他公司專注於結構生物學指導的基於化學的藥物設計，以開發癌症和其他疾病領域的療法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他相關市場獲得的新療法展開競爭，這些市場追求靶向腫瘤療法。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。

我們認為，我們業務的主要競爭因素包括，除其他外，我們識別有前景的生物標記物的能力，我們成功地將研究計劃轉化為臨牀開發的能力，我們籌集資金的能力，以及我們管道和業務的可擴展性。

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我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或可能比我們獲得專利保護或其他知識產權的速度更快，這限制了我們開發或商業化我們候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和成本更低的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。

此外，我們還面臨更廣泛的市場競爭，以獲得具有成本效益和可報銷的癌症治療。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療或這些方法的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品(如果獲得批准)可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的輔助手段使用，我們的候選產品可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用非專利產品或特定品牌產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥，包括品牌仿製藥。因此，我們成功推向市場的任何候選產品要獲得市場認可，並獲得相當大的市場份額，都將構成挑戰。此外，許多公司正在開發新的治療方法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

IK-930

其他公開披露他們正在開發TEAD抑制劑的公司包括：Vivace治療公司、諾華國際公司(Novartis)、Invenva S.A.、Kyowa Hakko麒麟有限公司、SpringWorks治療公司、Cedilla治療公司、Bridgene Bioseience公司、賽諾菲公司和羅氏/基因技術公司。Vivace治療公司和諾華公司的計劃都處於第一階段臨牀試驗。所有其他項目都是臨牀前項目。

IK-175

據我們所知，拜耳股份公司正在開發另一種AHR拮抗劑，正在進行臨牀開發。拜耳目前正在招募晚期實體腫瘤患者參加BAY-2416964治療晚期實體腫瘤的第一階段試驗。

IK-007

IK-007是目前正在臨牀開發的EP4拮抗劑之一。其他處於臨牀開發階段的項目是Ono製藥公司(Ono-4578)、Adlai Nortye/Eisai公司(AN-0025/E-7046)和Ionova公司(INV-1120)，它們都處於第一階段臨牀試驗。Tempest Treeutics的TPST-1495是一種選擇性阻斷EP2和EP4的雙重拮抗劑，正處於第一階段臨牀試驗。

許可和協作協議

與百時美施貴寶簽訂主合作協議

2019年1月，我們與Celgene Corporation簽訂了BMS合作協議(該協議於2019年11月被BMS收購)，根據該協議，BMS可自行選擇獨家許可開發和商業化調節兩個合作目標Kynurenine和AHR的活性的化合物(以及包含此類化合物的產品和診斷產品)，不包括AHR激動劑(反向激動劑除外)或我們正在開發的候選協作藥物IK-175和IK-412。BMS協作協議引發了9,500萬美元的預付款，其中包括約8,050萬美元的現金和約1,450萬美元的股權投資，我們根據另一項股票購買協議發行了14,545,450股A-1系列優先股。

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在逐個項目的基礎上，通過完成IK-175和IK-412各自的1b階段臨牀試驗，BMS擁有與該合作候選對象有關的獨家權利，獲得我們的全球獨家許可，開發、商業化和製造該合作候選對象的化合物(以及包含該等化合物的產品和診斷產品)。此外，如果我們沒有在研究期限結束前完成1b期臨牀試驗(定義如下)，我們可以選擇向BMS提供數據包，BMS可以根據該數據包行使前述選項，額外收取25萬美元的費用。

正如此前在2021年披露的那樣，IK-412計劃經歷了製造延遲，因為製造IK-412所需的關鍵組件對製造新冠肺炎疫苗和療法同樣至關重要。考慮到這些延遲和BMS夥伴關係的時間表，我們做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，我們將在BMS合同期限的剩餘時間內暫停IK-412開發活動。

如果BMS行使其對合作候選者的權利，並且由於我們就每個合作候選者提交IND的時間，BMS需要支付5,000萬美元，如果行使其關於IK-175的選擇權，則需要支付4,000萬美元，如果行使其關於IK-412的選擇權，則需要支付4,000萬美元。期權行使費在每個許可協議簽署後十五(15)天內支付。在簽署每項許可協議後，我們將有資格在該許可協議下獲得最高2.65億美元的監管里程碑和1.85億美元的商業里程碑，以及基於BMS全球年淨銷售額的從高單一百分比到低青少年百分比的分級使用費，但受特定減幅的限制。

BMS將繼續按每個協作候選者和每個國家/地區支付版税，直至(I)在許可的專利下沒有涵蓋該協作候選者的有效權利主張，(Ii)該協作候選者在該國家/地區的所有法規排他性到期，以及(Iii)在適用的國家/地區首次商業銷售該協作候選者的十二(12)年後(版税條款)，在此之後，在該國家/地區授予BMS的適用許可將變為非獨家、全額、永久、不可撤銷和免版税。

BMS合作協議下的研究期限自生效之日起持續五(5)年。上述任何許可協議的期限將在每個候選協作和每個國家/地區的基礎上繼續，直到該協議下的所有版税條款到期，除非按下文所述提前終止。

BMS協作協議可以(I)由任何一方在補救重大違約的補救期限後仍嚴重違反BMS協作協議的情況下按計劃終止，(Ii)由BMS按計劃或全部隨意終止，(Iii)由任何一方在另一方破產或資不抵債時完全終止，或(Iv)如果BMS未能及時向我們發送選擇加入通知，則自動按計劃終止。

每項許可協議可由任何一方終止：(I)如果另一方在補救重大違約的補救期間後仍嚴重違反許可協議，(Ii)由BMS隨意終止，(Iii)當另一方破產或資不抵債時，由任何一方完全終止，或(Iv)如果BMS對我們根據許可協議向BMS許可的專利或任何共同擁有的合作專利提出質疑，則由我們完全終止。

當我們因BMS的違約、破產或破產或專利挑戰而終止許可協議時，我們將收到(I)在我們及時請求時，BMS專有技術和專利項下的非獨家全球許可，涵蓋適用的許可化合物，只要該化合物(或包含該化合物的產品或診斷產品)在終止時已經或正在積極開發或商業化；以及(Ii)根據許可協議確定適用的許可付款，針對上述情況獲得獨家許可。如果BMS因我們的違約、破產或資不抵債而終止許可協議，BMS的許可有效期將為六(6)個月。此外，在我們的重大違約情況下，BMS可以選擇繼續執行許可協議，並將該許可協議下的所有未來付款減少50%。
 

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與德克薩斯大學奧斯汀分校簽訂的專利許可協議

2015年3月，我們與德克薩斯大學奧斯汀分校或該大學簽訂了獨家專利許可協議，根據該協議，該大學向我們授予了與犬尿氨酸降解酶相關的某些技術和知識產權的全球許可，我們正在開發一種名為IK-412的酶。

根據許可協議，我們每年支付大約40,000美元的許可費。我們還有義務在達到某些發展里程碑時向大學支付總計70萬美元的里程碑式付款，在達到某些監管里程碑時向大學支付總計400萬美元的里程碑式付款，以及根據任何許可產品的全球年淨銷售額計算的較低個位數版税，但須具體減少。

我們將有義務繼續按許可產品和國家/地區支付許可產品的使用費，只要在這些國家/地區存在許可專利下的現有有效索賠。有關與許可協議相關的知識產權的其他信息，請參閲“商務-知識產權-IK-412”。

《許可協議》的期限按逐個許可產品和逐個國家/地區的方式到期，直至所有版税條款到期，除非按如下所述提前終止。

許可協議可由以下任何一方終止：(I)如果另一方在補救違約的補救期限後仍違反許可協議，(Ii)由我們隨意終止，(Iii)在我們破產或資不抵債時由大學終止，或(Iv)由大學完全終止，如果我們挑戰大學根據許可協議向我們授權的專利。

與Askat簽訂許可協議

在我們於2018年12月收購Arrys Treateutics，Inc.或Arrys的過程中，我們收購了與Askat Inc.或Askat的選擇性EP4拮抗劑相關的正在進行的研發資產，即IK-007，我們目前正在MSS CRC和IK-008的1b期臨牀試驗中開發IK-007，IK-008是一種備份分子，基於Arrys和Askat之間2017年12月14日的許可協議或Askat協議相關的知識產權。根據Askat協議，Askat向Arrys授予了除中國大陸和臺灣以外的全球獨家許可，用於人類疾病許可化合物的研究和開發。Askat控制與許可技術有關的所有知識產權的起訴和維護。

根據Askat協議，我們有責任向Askat支付里程碑式的付款，包括在實現某些臨牀開發里程碑時支付最高400萬美元，以及在實現某些全球年度淨銷售額里程碑時支付總計6億美元的里程碑式付款。我們還有義務按許可產品和國家/地區對全球年度淨銷售額支付較低的個位數版税，從在該國家/地區的第一次商業銷售開始，到(I)在該國家/地區的第一次商業銷售後的10年內，或(Ii)在該國家/地區的有效索賠到期時止。有關與Askat協議相關的知識產權的更多信息，請參閲“業務-知識產權-EP4對抗性專利家族”。

除非按下文所述提前終止，否則《Askat協議》的期限將在許可產品和國家/地區許可產品的版税期限屆滿後到期。

許可協議可由任何一方終止(I)如果另一方在補救違約的補救期限後仍嚴重違反許可協議，(Ii)由我們在180天通知後為方便起見而終止，或(Iii)由任何一方在另一方破產或無力償債時全部終止。

知識產權

我們尋求保護我們認為對我們的業務重要的知識產權和專有技術，包括通過申請涵蓋我們的候選產品和未來產品的專利申請，以及

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使用相同的，以及我們認為對我們的業務發展具有重要商業意義的任何其他相關發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得、維護、強制執行和保護我們的知識產權和我們認為對我們的業務重要的技術、發明和改進的其他專有權利，並保護我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，防止其他人侵犯我們未來可能擁有的或許可中的任何專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。

專利保護

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的候選產品、未來產品和專有技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功獲得有效的專利主張並在獲得批准後執行這些主張。然而，我們正在處理的專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發，我們可能獲得的任何已頒發專利並不保證我們實踐我們的技術或將我們的候選產品商業化的權利。我們也無法預測未來我們可能擁有或許可的任何專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能擁有的或許可中的任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效、規避或縮小其權利要求的範圍。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內到期或保持有效，從而限制了該專利為相應產品提供的保護和該專利可能提供的任何競爭優勢。

個別專利的期限取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期以及專利在獲得專利的國家的法定期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因較早到期的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。如果符合法定和監管要求，要求新藥產品的專利的期限在FDA批准時也有資格獲得有限的專利期限延長。產品專利的延長期通常是人類臨牀研究的生效日期和申請提交日期之間的一半時間，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。展期不得超過五年，展期自FDA批准之日起不得超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及經批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外，延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。在未來, 如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀研究時間和其他因素，為涵蓋這些產品的任何已頒發專利申請延長專利期限。不能保證我們未決的專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，將發佈或我們將受益於未來我們可能擁有的或許可中的任何專利的任何專利期限延長或有利調整。此外，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。專利期限可能不足以在足夠長的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

截至2022年3月1日，我們的整體專利組合包括49(49)個專利系列，包括已頒發的專利、未決的美國和PCT國際專利申請，以及在外國司法管轄區的未決專利申請。專利和專利申請涉及我們目前的候選產品、使用方法和製造工藝，以及針對未來潛在產品和開發的索賠。

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TEAD抑制劑專利家族

截至2022年3月1日，我們擁有與TEAD抑制劑和降解劑、其組合物及其使用方法相關的十個專利家族。從這些專利家族頒發的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將從2040年到2042年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或補充保護證書(SPC)。下面將更詳細地描述非臨時專利族。

我們目前的主要TEAD抑制劑IK-930、其組合物和使用方法由我們獨家擁有的未決美國和外國專利申請涵蓋，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將從2040年到2042年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。

ERK5和RAS信號通路計劃專利家族

截至2022年3月1日，我們獨家擁有15個專利家族，涉及針對ERK5和RAS信號通路的抑制劑、其組成及其使用方法。對於ERK5計劃，我們獨家擁有四項未決的PCT申請和兩項未決的美國臨時專利申請。對於RAS信號通路計劃，我們獨家擁有9項未決的美國臨時專利申請。從這些專利家族頒發的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將從2041年到2042年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。

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EP4拮抗者專利家族

截至2022年3月1日，我們擁有針對Ep4拮抗劑的六個專利家族的獨家許可、其晶體形式、其組合物和它們的使用方法。這些專利家族已經頒發的美國專利和外國專利，以及可能從這些專利家族頒發的任何進一步的美國或外國專利，如果獲得授權並支付所有適當的維護費，預計將從2024年到2037年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。下面將更詳細地描述這些專利家族。

截至2022年3月1日，我們和Askat Inc.共同擁有三個專利家族，涉及EP4拮抗劑組合物、某些EP4拮抗劑的製造方法及其製劑及其使用方法。從這些專利家族頒發的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將於2039年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。下面將更詳細地描述這些專利家族。

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截至2022年3月1日，我們擁有兩個專利家族，涉及Ep4拮抗劑的鹽和晶體形式，以及Ep4拮抗劑的使用方法。從這些專利家族頒發的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將從2039年到2041年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。下面將更詳細地描述這些專利家族。

截至2022年3月1日，我們目前的主要EP4拮抗劑IK-007鹽及其晶體形式、其組成、以及IK-007或其鹽或其晶體形式的用途包含在上述精選專利和/或專利申請中。這些精選專利和專利申請包括超過七(7)項已頒發的美國專利、多項未決的美國專利申請、一項PCT國際專利申請，以及外國司法管轄區的已頒發專利和未決專利申請，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，這些專利和專利申請預計將從2024年到2041年到期，不包括上文更詳細描述的任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。

AHR拮抗劑專利家族

截至2022年3月1日，我們擁有與AHR拮抗劑、其組合物及其使用方法相關的7個專利家族。這些專利家族中已經頒發的美國專利以及從這些專利家族頒發的任何其他美國或外國專利，如果獲得授權並支付所有適當的維護費，預計將從2038年到2041年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。下面將更詳細地描述非臨時專利族。

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截至2022年3月1日，我們和俄勒岡健康與科學大學(OHSU)共同擁有一個與使用AHR拮抗劑的方法相關的專利系列，其中包括一項未決的美國臨時申請。根據這一專利系列頒發的任何美國或外國專利，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將於2042年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。

截至2022年3月1日，我們的獨資專利和專利申請涵蓋當前的主要AHR拮抗劑IK-175、其鹽類和晶體形式、其組成和使用方法，包括兩項已頒發的美國專利、多項未決的美國和PCT國際專利申請、新加坡等其他司法管轄區的專利以及歐洲、日本、澳大利亞、加拿大、中國和其他外國司法管轄區的未決專利申請，所有這些專利申請都如上所述，如果獲得批准並支付所有適當的維護費，預計將從2038年至2041年到期，不包括任何專利期限調整、專利期限延長或SPC。

IK-412

我們擁有並獨家許可與我們的IK-412計劃相關的專利和專利申請。我們與該計劃相關的授權專利組合包括三個專利系列，其中包括我們的IK-412生物藥物產品作為物質組合物的專利和專利申請，以及單獨或與其他治療劑聯合使用該產品的方法。這三個獲得獨家許可的專利家族是從德克薩斯大學奧斯汀分校獲得許可的。

截至2022年3月8日，第一個授權專利系列包括兩項在美國頒發的專利，這兩項專利預計將分別於2034年和2035年到期，如果適用，不包括任何專利期限延長。第一家獲得許可的公司

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專利系列還包括在歐洲、香港、澳大利亞、中國、以色列、印度、日本、韓國、新西蘭和南非頒發的專利，這些專利預計將於2034年到期，如果適用，不包括任何專利期限延長。在這第一個獲得許可的專利家族中，美國、巴西、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國和南非的專利申請正在進行中。

截至2022年3月8日，第二個授權專利系列包括兩項在美國頒發的專利，這兩項專利預計將於2035年到期，如果適用，不包括任何專利期延長。在這第二個獲得許可的專利家族中，美國、加拿大、歐洲、以色列和日本的專利申請正在進行中。

截至2022年3月8日，第三個授權專利系列包括在美國、阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、哥倫比亞、歐亞專利組織、香港、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、泰國、臺灣和南非的專利申請。根據這些申請頒發的專利預計將於2039年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。

截至2022年3月8日，我們還獨家擁有與我們的IK-412計劃相關的專利申請。公司擁有的與該計劃相關的專利組合包括一個專利系列，其中目前包括一項美國專利申請和一項PCT國際專利申請，涵蓋我們的IK-412生物藥物產品作為物質組合物以及單獨或與其他治療劑結合使用的方法。公司擁有的專利家族頒發的專利預計將於2040年到期，如果適用，不包括任何專利期限調整或延長。

商業祕密保護

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密技術很難保護。特別是，我們預計，在建立我們的複合庫方面，隨着時間的推移，我們的商業祕密和技術訣竅將通過獨立開發和描述方法的公開演示在行業內傳播。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過執行與我們的合作者和科學顧問的保密協議，以及與我們的員工和顧問的非競爭、非徵求、保密和發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。我們不能保證我們將與所有適用的員工和承包商簽署此類協議，也不能保證這些協議將為我們的知識產權和專有信息權利提供足夠的保護。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權, 未經授權的各方可能試圖複製我們產品的某些方面，或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”。

商標保護

我們已經向美國專利商標局申請並獲得了商品和服務的Ikena和Ikena腫瘤學單詞標記的商標保護補貼通知。

商業化

在獲得營銷批准後，我們希望通過在美國建立一個專注於銷售和營銷的組織來銷售我們的產品，從而開始商業化活動。我們認為，這樣的一個

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組織將能夠解決腫瘤學家社區的問題，他們是治療我們正在開發的候選產品所針對的患者羣體的關鍵專家。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。在美國以外，我們希望與第三方就任何獲得上市批准的候選產品達成分銷和其他營銷安排。

製造業

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們正在進行臨牀前測試的候選產品，以及如果我們的候選產品獲得市場批准的話進行臨牀測試和商業製造。

我們所有的候選藥物都是小分子，是由可用的起始材料在合成過程中製造的。這種化學物質似乎可以放大，目前在製造過程中不需要特殊的設備。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以高成本效益生產的候選產品。

如果有必要，我們希望依賴第三方為我們的產品製造配套診斷，這些診斷是確定適當患者羣體的分析或測試。根據我們選擇的技術解決方案，我們可能會依賴多個第三方來製造和銷售單個測試。

政府監管

除其他事項外，FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、合同研究組織或CRO、臨牀研究人員和合同製造組織或CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求我們候選產品批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品和生物製品的監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

在美國，我們最初專注於藥物開發，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C Act)監管藥品，根據FD&C法案和修訂後的公共衞生服務法案(PHSA)監管生物製品及其實施條例。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。如果我們在任何時候未能遵守適用的FDA或其他有關產品開發、臨牀測試、批准或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法規要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准待決的申請、為正在進行的研究簽發臨牀封存、暫停或撤銷已批准的申請、警告或無標題的信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新標記或重新包裝、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

我們的候選產品必須獲得FDA批准的治療適應症，才能在美國上市。對於受FD&C法案監管的候選藥品，FDA必須批准新藥申請或NDA。對於受FD&C法案和PHSA監管的生物製品候選產品，FDA必須批准生物製品許可證申請或BLA。這一過程類似，通常涉及以下內容：

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藥物和生物製品的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物或生物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全/毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據，必須作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制實施全部或部分臨牀暫停。FDA必須將暫停的理由通知贊助商，並且必須在臨牀試驗開始之前解決任何已確定的缺陷。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。一旦試驗已經開始，也可以實施臨牀暫停，從而暫停試驗，直到FDA闡明的不足之處得到糾正。

開發的臨牀階段涉及在合格的調查人員的監督下將候選產品給健康的志願者或患者使用，這些人通常是不受

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試驗贊助商的控制，符合GCP要求，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且與預期的益處相比是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關臨牀試驗的信息，包括第一階段調查以外的臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov上發佈，這是一個由美國國立衞生研究院維護的臨牀試驗數據庫。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，如果研究是根據GCP要求進行的，FDA仍將接受支持NDA的研究結果，如果認為必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了藥物開發商如何在腫瘤學藥物開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高藥物開發的效率，減少開發成本和時間。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗或上市後研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗，作為NDA或BLA批准的條件。

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除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。IND安全性書面報告必須在試驗贊助商確定該信息有資格報告嚴重和意想不到的可疑不良事件、其他研究或動物或體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國批准藥品和生物製品上市

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA或BLA包的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。NDA是對一種或多種指定適應症的新藥上市的批准請求，必須包含該藥物在所要求的適應症下的安全性和有效性的證據。BLA是一種批准一種或多種特定適應症的新生物藥物上市的請求，必須包含該生物藥物對所請求的適應症的安全性、純度和效力的證明。營銷申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的負面和模稜兩可的結果，以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定研究藥物的安全性和有效性，或研究生物的安全性、純度和有效性，以使FDA滿意。FDA必須批准NDA或BLA，才能在美國銷售藥物或生物。

FDA審查所有提交的NDA和BLA，以確保它們足夠完整，以便在接受備案之前進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA備案。FDA必須在收到NDA或BLA後60天內做出決定，接受NDA或BLA備案，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入的實質性審查。FDA審查NDA或BLA以確定產品對於所尋求的適應症是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合設計標準，包括cGMP要求，旨在確保和保持產品的持續身份、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月內完成對新分子實體NDA或BLA的初步審查並回應申請人，以及自新分子實體NDA或BLA提交日期起六個月內進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA或BLA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每個NDA或BLA必須伴隨着大量的使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA或BLA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

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FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它認為風險評估和緩解戰略是必要的，以確保藥物的好處大於其風險。REMS可以包括使用風險評估和緩解策略，如用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記、特殊監測或其他風險最小化工具。

FDA可以將新藥或生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA可以檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP和其他要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA或BLA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。完整的回覆函通常包含為確保NDA或BLA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以發佈完整的回覆函，而無需首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可以要求進行額外的臨牀或臨牀前測試，或建議申請人可能採取的其他行動，如要求提供額外信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA根據要解決的具體風險批准產品，它也可能限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後的產品安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病是指在美國患者人數少於20萬人的疾病或疾病，或者在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期在美國開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，儘管公司

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開發孤兒產品有資格獲得某些激勵措施，包括對合格的臨牀測試提供税收抵免，並免除申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

加快藥品和生物製品的開發和審查計劃

FDA維持着幾個旨在促進和加快新藥和生物製品的開發和審查的計劃，以滿足在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，這些計劃的目的是加快重要新藥和生物製品的開發或審查，以便比FDA標準審查時間表通常允許的更快地將它們提供給患者。

如果一種新藥或生物藥物旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外還有可能在提交營銷申請後進行滾動審查。滾動審查意味着FDA可以在贊助商提交完整的申請之前審查部分營銷申請。

此外，如果一種新藥或生物製劑旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該新藥或生物製劑可能有資格獲得突破性的治療指定。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效產品開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破性治療指定的產品，也可能符合FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃的資格，包括優先審查指定和加速批准。一旦提交了保密協議或BLA，如果作為營銷申請對象的產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則該產品有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA對營銷申請採取行動的目標日期為6個月，而標準審查為10個月。如果產品能夠被證明對替代終點有合理的可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量，則產品有資格獲得加速批准，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，其合理地很有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

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加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行充分和受控的額外批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，FDA可能會撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非FDA另有通知，否則FDA通常要求，所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構進行審查。在120天期限過後，所有廣告和宣傳材料必須至少在最初傳播或出版的預定時間前30天提交。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需證據的質量，儘管它們可能會加快開發或審查過程。

兒科信息與兒科排他性

根據修訂後的《兒科研究公平法》(PREA)，某些NDA和BLA以及某些NDA和BLA補充劑必須包含可用於評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選產品的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。FD&C法案要求，計劃為包括新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的候選產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃或PSP，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒指定的適應症的藥物或生物, 除了PREA將適用於一種新的有效成分的原始NDA或BLA，如果該藥物或生物是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展實質相關的分子靶點，則該新活性成分是孤兒指定的。

一種藥物也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

美國對藥品和生物製品的審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品和生物製品受FDA持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守宣傳和廣告要求相關的要求，這些要求包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“非標籤使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。未能遵守這些規定

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要求可能導致不良宣傳、警告信、糾正性廣告和潛在的民事和刑事處罰，包括根據虛假索賠法案的責任，其中產品根據聯邦醫療保健計劃獲得補償。經批准的藥品和生物製品的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果對藥物或生物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或BLA或NDA或BLA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可以施加一些批准後的要求，作為批准NDA或BLA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。此外，涉及經批准的藥品和生物製品的製造和分銷的製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對贊助商及其CMO施加了某些程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和贊助商可能使用的任何第三方製造商提出報告要求。製造商和製造商的工廠也被要求遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果不遵守法律和法規的要求，製造商可能會受到法律或法規的制裁，如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。對於任何市場產品，還需要支付持續的年度計劃使用費。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回對該產品的批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

對伴隨診斷的監管

伴隨診斷確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更高的安全性或有效性。伴隨診斷被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，《食品和藥物管理局法案》及其實施條例，以及其他聯邦和

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除其他事項外，國家法規管理醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前審批、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督。除非獲得豁免或FDA行使執法自由裁量權，否則診斷測試通常需要在商業化之前獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申請或PMA。

要獲得醫療設備的510(K)許可，或對已獲得510(K)許可的設備進行某些修改，製造商必須提交上市前通知，證明建議的設備基本上等同於先前批准的510(K)設備或1976年5月28日之前已投入商業銷售的修訂前設備，或FDA尚未要求提交PMA的斷言設備。在確定該裝置基本上等同於述語裝置時，FDA將建議的裝置與述語裝置進行比較，並評估在預期用途、技術、設計和其他可能影響安全性和有效性的特徵方面，主語裝置是否與述語裝置相當。如果FDA確定受試者設備基本上等同於謂詞設備，則受試者設備可被批准上市。510(K)上市前通知途徑通常需要自申請完成之日起3至12個月，但可能需要更長的時間。

PMA必須有有效的科學證據支持，這通常需要大量的數據，包括技術、臨牀前、臨牀和製造數據，以證明該設備的安全性和有效性，使FDA滿意。對於診斷測試，PMA通常包括有關分析和臨牀驗證研究的數據。作為對PMA審查的一部分，FDA將對一個或多個製造設施進行批准前檢查，以確保符合質量體系法規(QSR)，該法規要求製造商遵循設計、測試、控制、文檔和其他質量保證程序。根據法規，FDA對初始PMA的審查需要六到十個月的時間，儘管這個過程通常需要更長的時間，可能需要幾年的時間才能完成。如果FDA對PMA和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含一些必須滿足的條件，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是有利的，FDA將拒絕PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指導文件，對於依賴於診斷測試使用的新型治療產品，如果診斷設備對於安全和有效地使用相應的治療產品可能是必不可少的，則應在治療的同時開發並批准或批准配套診斷設備，儘管FDA認識到可能存在不可能同時開發的情況。然而，如果一種藥物在沒有配套診斷的情況下無法安全或有效地使用，FDA的指導意見表明，如果沒有診斷設備的批准或許可，它通常不會批准該藥物。FDA還在2016年7月發佈了一份指南草案，闡述了共同開發體外伴隨診斷設備和治療產品的原則。指南草案描述了指導治療產品及其相應產品的開發和同時營銷授權的原則體外培養伴隨診斷。

一旦獲得批准或批准，配套診斷設備必須遵守上市後的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件報告、召回和糾正以及產品營銷要求和限制。與藥品製造商一樣，配套的診斷製造商在任何時候都會受到FDA的突擊檢查，在此期間，FDA將對產品和公司設施進行審計，以確保其符合其當局的規定。

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其他監管事項

在產品批准後，如果適用，圍繞候選產品和/或商業化的製造、銷售、促銷和其他活動也受到美國除FDA以外的許多監管機構的監管。對候選產品擁有權力的監管機構可能包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府和政府機構。

其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人，無論是政府的還是商業的，都將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們的業務運營以及目前或未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的任何安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們開發、營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律法規，包括但不限於下述法律法規。

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這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構繼續審查醫療保健公司和醫療保健提供者之間的互動，並增加醫療保健行業的調查、起訴、定罪和重大和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務，如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保業務安排符合適用的醫保法，如

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以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對其業務的注意力。

保險覆蓋範圍和報銷

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。付款人在確定報銷金額時考慮的因素包括產品是否符合以下條件：
 

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，這將需要在獲得FDA或其他類似監管批准所需成本之外的額外支出。此外，公司可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、我們的運營和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

當前和未來的醫療改革立法

在美國和某些外國司法管轄區，已經並可能繼續有多項關於醫療保健制度的立法和監管方面的改革和擬議的改革，旨在擴大

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提供醫療保健，提高醫療保健質量，控制或降低醫療保健成本。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA包括對我們的潛在產品候選產品至關重要的條款，這些條款包括：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、國會和行政方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法》除其他外，包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險付款每財年總計減少2%，該法案於2013年4月生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取進一步行動。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，以及後續立法，由於新冠肺炎大流行，這些削減已於2020年5月1日至2022年3月31日暫停。然後，從2022年4月1日至2022年6月30日，將進行1%(1%)的付款減免，2022年7月1日恢復2%(2%)的付款減免。。2013年1月，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三(3)年延長至五(5)年。

此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。例如，CMS可能會開發新的支付和交付模式，包括捆綁支付模式。此外，最近政府加強了對製造商為其商業產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，除其他外，旨在增加產品定價的透明度，審查

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價格與製造商患者計劃的關係，改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施的話, 從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性的不利影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品贊助商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐洲聯盟中的許多國家增加了藥品所需的折扣金額，這些努力可以繼續作為國家

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試圖管理醫療支出，特別是在歐洲聯盟許多國家經歷嚴重的財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

符合其他聯邦和州法律或要求的；改變法律要求的

如果我們可能開發的任何產品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。

醫藥產品的分銷須遵守其他規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司可能會面臨法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究，

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開發或生產的努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

美國以外的政府對藥品和生物製品的監管

要在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和地區關於安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、製造、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在英國和歐盟，醫藥產品必須通過中央授權程序或國家授權程序獲得銷售授權。

在這兩種情況下，與集中化程序一樣，歐洲經濟區成員國的主管當局在批准銷售授權之前，根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。

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既然英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國將不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中營銷授權將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中營銷授權的醫藥產品於2021年1月1日自動轉換為英國營銷授權。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權。然而，仍將需要單獨的申請。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的營銷授權，以期更快地在英國或英國批准營銷授權。

在歐盟，被授權上市的治療適應症新產品(即創新產品)在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他期禁止仿製藥或生物相似藥申請人在自創新者產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，參考創新者產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。額外的兩年市場專有期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟商業化，直到參考產品在歐盟首次授權的十年後。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限最多可以延長到十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與目前批准的療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。不能保證產品將被EMA視為新的化學實體，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司根據具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包的MAA獲得營銷授權。

歐洲藥品管理局指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在歐洲經濟區，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；以及(2)在提出申請時，這種情況影響到歐洲經濟區不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒地位帶來的好處，該產品不太可能在歐洲經濟區產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法，或者如果有這種方法，該產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的孤兒市場專營期內，不得受理上市許可申請，不得對具有相同適應症但比授權產品更安全、更有效或者臨牀效果更好的同類藥品授予營銷授權；(2)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒藥品；(3)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒藥品。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場排他性。如果在第五年結束時，十年的市場獨佔權可以減少到六年, 確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在獲得歐盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有市場推廣授權程序的要求分別載於

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(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人獲得了歐盟所有成員國的上市授權，或歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書或SPC的期限額外獲得6個月的合格專利保護期，前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或者在SPC到期之前的任何時候，即使試驗結果是否定的，也可以申請這種延長的專利保護。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

2017年5月，歐盟通過了關於體外診斷醫療器械的(EU)2017/746號條例，該條例將於2022年5月26日生效，並將廢除關於體外診斷醫療器械的第98/79/EC號指令。符合IVDR要求的設備將有權帶有CE符合性標誌，表明該設備符合IVDR的一般安全和性能要求，因此可以在整個歐盟範圍內進行商業分銷(沒有CE標誌，體外診斷醫療設備不能在歐盟銷售)。評估符合性的方法因產品類別而異，但通常涉及由“通知機構”進行的第三方評估。這種第三方評估可能包括對製造商的質量體系的審計和對製造商產品的具體測試。

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號(《臨牀試驗條例》)，取代了《臨牀試驗指令2001/20/EC》。臨牀試驗條例於2022年1月31日開始實施，並直接適用於所有歐盟成員國(這意味着不需要在每個成員國制定國家實施立法)。如果臨牀試驗的授權請求是在新的臨牀試驗條例生效後的一年內提交的，新的臨牀試驗條例的暫時性條款為贊助商提供了在先前的臨牀試驗指令和臨牀試驗條例的要求之間進行選擇的可能性。如果贊助商選擇根據《臨牀試驗指令》提交臨牀試驗，則該臨牀試驗將繼續受該指令管轄，直至新的《臨牀試驗條例》生效後三年。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)通過單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序。, 它分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。
 

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政府對美國境外數據收集的監管

在國際上，很多司法管轄區都有其本身的資料保安及私隱法律框架，如果我們在這些司法管轄區進行臨牀試驗或以其他方式在該等司法管轄區進行司法管轄區，我們將被要求遵守這些法律框架。如果我們在歐盟進行臨牀試驗或以其他方式從歐盟的數據對象收集個人數據，我們將受到額外的隱私限制。歐洲經濟區個人健康數據的收集和使用受2018年5月25日生效的《一般數據保護條例》(GDPR)的監管。GDPR適用於在歐洲經濟區設立的任何公司和在歐洲經濟區以外設立的公司對個人數據的處理，只要這些公司處理與向歐洲經濟區內的數據主體提供商品或服務或監測歐洲經濟區內的數據主體的行為有關的個人數據。GDPR加強了個人數據控制人的數據保護義務，包括關於數據當事人同意的嚴格要求、關於如何使用個人數據的擴大披露、加強個人數據安全的要求、對“高風險”處理進行隱私影響評估的要求、對保留個人數據的限制、強制性數據泄露通知和“設計隱私”要求，並對作為處理者的服務提供商規定了直接義務。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，如美國。不遵守GDPR的要求以及歐洲聯盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登的相關國家數據保護法，這可能會略有偏離GDPR, 可能會導致高達上一財年公司全球收入4%的罰款，或2000萬歐元，以金額較大者為準。此外，GDPR授予數據主體要求因侵犯GDPR而造成的物質和非物質損害的權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，維持對GDPR的遵守將需要大量的時間、資源和費用，我們可能需要制定額外的控制和程序，以確保遵守新的數據保護規則。關於對未來任何審判的新要求的確切解釋，仍然存在一定程度的不確定性，我們可能無法成功實施數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

數據保護當局的活動在歐盟各地有所不同，某些當局採用自己的議程，這表明數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。執法的不確定性和與確保GDPR合規相關的成本是繁重的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

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此外，歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或已經制定了全面的數據保護立法。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。此外，如果我們使用美國以外的第三方分銷商，遵守此類外國政府法規通常將是此類分銷商的責任，他們可能是我們有限控制的獨立承包商。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有預見英國和歐盟藥品法規的大規模相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度與歐盟現行的監管制度大體一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度很可能在未來會有所不同。

人力資本

截至2022年2月28日，我們有67名全職員工，其中34人擁有醫學或博士學位。在我們的員工隊伍中，46名員工從事研發工作，21名員工從事業務開發、金融、法律以及一般管理和行政工作。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用的信息

我們的網站地址是https://www.ikenaoncology.com/.我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法第13(A)、14和15(D)條提交或提交的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會存檔或向美國證券交易委員會提供此類材料後，均可在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

我們的行為準則、企業管治指引以及我們的審計委員會、薪酬委員會和提名及企業管治委員會的章程可在我們網站的“企業管治”部分查閲。

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第1A項。RISK因素

投資我們的普通股有很高的風險。在評估公司和我們的業務時，應仔細考慮以下描述的風險，以及本年度報告中的其他信息和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的信息。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

與我們有限的運營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

我們是一家有針對性的腫瘤學公司，運營歷史有限。

我們於2016年開始運營，是一家有針對性的腫瘤學公司，運營歷史有限。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。自成立以來，我們投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司，收購知識產權，商業規劃，籌集資金，進行發現，研究和開發活動，併為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有批准商業銷售的產品，因此，我們從未從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來也不會產生任何收入。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，也不能保證我們未來會獲得批准。我們有針對性的腫瘤學項目仍處於臨牀前開發階段。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受虧損。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3410萬美元和4430萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.455億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，隨着我們候選產品臨牀試驗的開始和繼續，我們的研究和開發費用將大幅增加。此外，如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們將產生大量的銷售、營銷和製造費用。作為一家上市公司，我們將繼續承擔作為私人公司沒有發生的額外成本。因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。

我們未來的虧損數額是不確定的，我們的季度和年度經營業績可能會大幅波動，或者可能會低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。我們的季度和年度經營業績未來可能會因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

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這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，對我們的經營業績進行逐期比較可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們從候選產品中獲得的協作收入微乎其微，尚未從產品銷售中獲得收入，我們預計在不久的將來也不會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，並開始銷售我們的一個或多個候選產品，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消一些產品開發計劃或商業化努力。

醫藥產品的開發是資本密集型的。我們目前正在通過臨牀前開發推進多個有針對性的腫瘤學計劃，以確定潛在的治療候選者和隨後計劃的IND文件。此外，我們正在對我們的三種候選藥物IK-930、IK-007和IK-175進行第一階段臨牀試驗。因此，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續研發、啟動和完成我們的候選產品的臨牀試驗並尋求監管機構批准的情況下。此外，根據監管部門的批准情況，或者如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。如果我們選擇為當前或未來的候選產品尋求更多的跡象和/或地理位置，或者以其他方式比我們目前預期的更快地擴張，我們可能還需要更快地籌集額外資金。我們已經開始並預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些研發計劃或未來的商業化努力。

2021年3月30日，我們完成了普通股的首次公開募股(IPO)，並預計IPO的淨收益，加上我們現有的現金和現金等價物，將足以為我們的運營提供資金，直到2024年年中。然而，我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，包括：

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確定潛在的候選產品並進行臨牀前開發測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。整個金融市場以及最近由於新冠肺炎疫情造成的中斷可能會使股權和債務融資變得更加困難，並可能對我們滿足籌款需求的能力產生實質性的不利影響。我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。

如果我們不能及時或按可接受的條款獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或任何已獲得監管批准的產品的商業化，或無法按預期擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行的額外證券(無論是股權還是債務)，或此類發行的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，風險可能會對您作為普通股股東的權利產生重大不利影響。債務融資如果可行，將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、獲取、出售或許可知識產權、進行資本支出、宣佈股息或其他可能對我們的業務開展能力產生不利影響的經營限制。我們還可能被要求在債務融資方面達到某些里程碑，如果不能在某些日期之前達到這些里程碑，可能會迫使我們放棄某些技術或候選產品的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款，這可能會對我們的業務、運營業績和前景產生實質性的不利影響。

我們還可能被要求通過與更多合作者的安排或以其他方式在較早階段尋求資金，否則將是可取的。如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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與我們的目標腫瘤學和其他計劃和候選產品的開發相關的風險

新冠肺炎大流行或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響，並可能導致我們候選產品的開發中斷。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。自2019年末以來，一種名為SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2)的新型病毒株，或冠狀病毒，導致新冠肺炎已經傳播到全球大多數國家，包括美國所有50個州，包括我們主要辦公室和實驗室所在的波士頓、馬薩諸塞州。冠狀病毒大流行繼續演變，發現了SARS-CoV-2病毒的新變種，並導致實施了各種應對措施，包括政府強制實施的隔離、旅行限制、口罩和疫苗強制要求以及其他公共衞生安全措施。新冠肺炎對我們或我們第三方合作伙伴的業務(包括我們的臨牀前研究或臨牀試驗運營)的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，包括爆發的持續時間、將出現的有關冠狀病毒變異的新信息以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動等。新冠肺炎在全球的持續傳播以及對SARS-CoV-2病毒新變種的持續發現可能會對我們在美國的臨牀前或臨牀試驗業務產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，這些人作為醫療保健提供者可能已經增加了對新冠肺炎的接觸。例如，與其他生物製藥公司類似，我們可能會在啟動IND使能研究、方案偏差、登記我們的臨牀試驗方面遇到延遲, 在我們的臨牀試驗中以及在激活新的試驗地點時，患者的劑量也是如此。新冠肺炎還可能影響位於受影響地區的第三方CRO的員工，我們依賴這些CRO進行臨牀試驗。此外，由於與微衞星穩定型結直腸癌或MSS CRC相關的醫療併發症，我們最先進的產品和候選產品針對的患者人羣可能特別容易受到新冠肺炎的影響，這可能會使我們更難識別能夠參加我們當前和未來臨牀試驗的患者，並可能影響已登記患者完成任何此類試驗的能力。新冠肺炎對患者登記或治療或我們候選產品的執行產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動代價高昂的延遲，這可能會對我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

正如此前在2021年披露的那樣，IK-412計劃經歷了製造延遲，因為製造IK-412所需的關鍵組件對製造新冠肺炎疫苗和療法同樣至關重要。考慮到這些延遲和BMS夥伴關係的時間表，我們做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，我們將在BMS合同期限的剩餘時間內暫停IK-412開發活動。

我們將繼續關注與新冠肺炎相關的供應鏈問題對我們其餘業務的影響。此外，是否及時登記參加計劃中的臨牀試驗取決於臨牀試驗地點，而臨牀試驗地點的其餘部分可能會受到全球衞生問題的不利影響，例如流行病。我們目前正在並計劃在目前受到持續的新冠肺炎大流行影響的地區對我們的候選產品進行臨牀試驗。新冠肺炎疫情的一些因素已經並可能繼續推遲，或以其他方式對我們的候選產品臨牀試驗的登記以及我們的業務產生了不利影響，包括：

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我們已採取預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括要求我們的某些員工遠程工作，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，並根據指示和必要，不鼓勵員工參加可能對我們的業務產生負面影響的行業活動和麪對面工作相關會議。目前，我們無法預測企業和政府機構(如美國證券交易委員會、美國證券交易委員會或食品和藥物管理局)計劃或可能關閉或中斷的範圍和嚴重性。

這些因素以及由新冠肺炎和任何變種引起的其他因素可能會在已經患有新冠肺炎的國家惡化，或者可能繼續蔓延到其他國家。上述任何因素，以及與任何不可預見的此類中斷相關的其他因素，都可能對我們的業務以及我們的運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，圍繞這些和相關問題的不確定性可能會對美國和其他經濟體的經濟造成不利影響，這可能會影響我們籌集必要資本開發和商業化我們的計劃和候選產品的能力。

我們從未成功完成過我們腫瘤學項目的任何臨牀試驗，我們可能無法為我們開發的任何候選產品做到這一點。我們的某些腫瘤學項目仍處於臨牀前開發階段，可能永遠不會進入臨牀開發階段。

我們還沒有證明我們有能力成功完成臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗，獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。IK-930正在臨牀開發中，然而，我們其他有針對性的腫瘤學項目仍處於臨牀前開發階段，可能永遠不會進入臨牀開發階段。 我們目前正在通過臨牀前開發推進多個有針對性的腫瘤學計劃，以實現潛在的候選治療和後續的IND，包括將ERK5作為我們RAS途徑研究的一部分。 我們可能無法在我們預期的時間線上為我們的任何其他候選產品提交此類IND或IND，如果有的話。此外，我們不能確定提交IND會導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，就不會出現要求我們暫停或終止臨牀試驗的問題。開始這些臨牀試驗中的每一個都需要根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。我們從FDA或其他監管機構收到的任何指導意見都可能發生變化。這些監管機構可能會改變他們的立場，包括但不限於，關於我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性，這可能需要我們完成更多的臨牀試驗，或者導致構成比我們目前預期更嚴格的批准條件。成功完成臨牀試驗是向FDA提交新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)、向歐洲藥品管理局(EMA)提交營銷授權申請(MAA)或向其他國家的監管機構提交其他營銷申請的先決條件

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每個候選產品的司法管轄區，以及每個候選產品的監管批准。目前，我們的TME計劃中有兩種候選產品用於臨牀開發。我們正在對芳香烴受體激活的膀胱癌患者進行IK-175的1期試驗，並將IK-007與培溴利珠單抗聯合用於治療晚期或進展性微衞星穩定型結直腸癌患者的1b期試驗。我們在2022年第一季度啟動了IK-930的第一階段臨牀試驗。然而，我們不知道這些或我們未來的任何臨牀試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性的，或者只是輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能：

我們的計劃專注於為患有基因定義或生物標記物驅動的癌症患者開發腫瘤療法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生獲得批准或上市的產品。

為基因定義或生物標記物驅動的癌症患者發現和開發腫瘤療法是一個新興領域，構成我們努力發現和開發候選產品的基礎的科學發現相對較新。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。儘管我們認為，基於我們的臨牀前工作，我們的計劃所針對的基因改變推動了癌症的形成和擴散，但臨牀結果可能不會證實這一假設，或者可能只對某些改變或某些腫瘤類型證實了這一假設。我們候選產品的患者羣體僅限於那些具有特定目標改變的患者，可能沒有完全定義，但遠遠少於一般治療的癌症羣體，我們將需要篩選和識別這些具有目標改變的患者。成功識別患者取決於幾個因素，包括確定特定的改變如何響應我們的候選產品，以及識別此類改變的能力。此外，即使我們成功地識別了具有特定靶標改變的患者，我們也不能確定每個突變產生的患者羣體是否足夠大，從而使我們能夠成功地獲得每種突變類型的批准，將我們的候選產品商業化並實現盈利。

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

我們的臨牀前研究以及未來和正在進行的臨牀試驗可能不會成功。目前，我們有三個項目處於早期臨牀開發階段，其他有針對性的腫瘤學項目處於臨牀前開發階段。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效和安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門對任何候選產品銷售的監管批准之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，結果也不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門對其候選產品的批准。我們的臨牀前研究以及未來和正在進行的臨牀試驗可能不會成功。

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如果我們無法成功驗證、開發並獲得監管機構對我們需要或將從此類測試中受益的候選產品的配套診斷測試的批准，或者在執行這類測試方面遇到重大延誤，我們可能無法充分認識到這些候選產品的商業潛力。

對於我們的某些適應症候選產品的臨牀開發，我們可能會聘請第三方來開發或以其他方式獲得體外培養配套診斷測試，以確定疾病類別中可能從我們的候選產品中獲得選擇性和有意義好處的患者亞組。這樣的配套診斷技術將在我們的臨牀試驗中使用，以及與我們獲得監管批准的產品的商業化有關。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構監管體外培養作為醫療設備的配套診斷，在該監管框架下，可能需要進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在商業化之前，這將需要單獨的監管批准或批准。

我們打算依賴第三方為我們的候選治療產品設計、開發和製造配套診斷測試，這些產品可能需要這樣的測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得對這些伴隨診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管審批過程中，可能需要解決相關診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴可能會在開發、獲得監管批准、製造和商業化與我們的候選治療產品本身類似的伴隨診斷方面遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可方面的問題。如果我們不能成功地為這些候選治療產品開發配套診斷，或者延遲開發，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響，這些候選治療產品可能無法獲得監管部門的批准，我們可能無法實現這些獲得監管部門批准的治療產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。此外, 與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選治療產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的確認、審計和驗證程序的影響。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的中期、頂線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到所有必要的數據，也可能沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、中期或頂線數據也仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步頂線數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待初步數據、中期數據和主要數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們的普通股價格波動或下降。

此外，監管機構和其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會對特定計劃的潛力、獲得特定候選產品的監管批准的可能性、任何批准的產品的商業化以及我們公司的總體業務前景產生不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息來自

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信息通常是廣泛的，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包含在我們的披露中。

如果我們報告的初步、中期或頂線數據與實際結果不同，或者如果監管機構或其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會嚴重受損，這可能會對我們的業務、經營業績、前景或財務狀況造成實質性損害。

我們可能會在啟動或完成我們的候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。

我們可能會在啟動或完成臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到延遲，包括由於延遲獲得或未能獲得FDA的許可，以啟動未來INDS下的臨牀試驗。此外，我們不能確定我們的候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不會推遲、需要重新設計、是否會按時招收足夠數量的受試者，或者是否會如期完成。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗的結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得監管批准或將我們的候選產品商業化，包括：

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如果臨牀試驗被我們暫停或終止，包括根據安全監測委員會或SMC的建議、進行此類試驗的機構的IRBs或FDA或其他監管機構的建議，我們可能會遇到延誤。此類主管部門可能會因多種因素而暫停、終止或暫停臨牀試驗，這些因素包括但不限於未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構在檢查臨牀試驗操作或試驗地點時發現不良結果、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品有益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計或我們對臨牀試驗數據的解釋等考慮因素，或者即使在審查和評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

此外，我們當前和未來臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突，或以其他方式影響了研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這樣的結果可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕監管批准。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按計劃開始，也不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否需要重組，或者是否會如期完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲，包括新冠肺炎疫情和相關差異造成的延遲，也可能縮短我們擁有候選產品商業化獨家權利的任何時間，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA或類似的外國監管機構的要求，或根據需要為給定的試驗提供適當的統計數據，我們可能無法為我們的候選產品啟動或繼續臨牀試驗，並無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗。特別是，由於我們在制定有針對性的腫瘤學計劃時專注於具有特定基因突變的患者，在制定TME計劃時專注於具有特定生物標記的患者，因此我們招募合格患者的能力可能會受到限制，或者可能會導致登記的速度低於我們的預期。

我們在確定任何生物標記物定義的試驗隊列的特定患者羣體時可能會遇到困難。我們的試驗方案中定義的患者資格標準，包括生物標記物驅動的識別，可能會在更大程度上限制符合我們臨牀試驗條件的患者羣體，而不是沒有生物標記物驅動的患者資格標準的相同適應症的競爭臨牀試驗。我們還將依靠臨牀醫生的意願和能力來篩選他們的患者的生物標誌物，以指示哪些患者可能有資格參加我們的臨牀試驗。

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此外，我們的一些競爭對手正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。此外，我們招募患者的能力可能會因正在進行的新冠肺炎和變異大流行而顯著延遲，目前我們無法準確預測此類延遲的程度和範圍。

除了競爭性試驗環境外，我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者，因為我們將要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法識別、招募或招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，這是因為所研究的候選產品的已知風險和好處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者的臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究，招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲。

我們還可能聘請第三方開發用於我們的臨牀試驗的配套診斷方法，但此類第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而限制了我們識別具有目標基因突變的患者進行臨牀試驗的能力。此外，如果我們被要求開發伴隨診斷，並且無法包括具有目標基因突變的患者，這可能會影響我們尋求參與FDA的快速審查和開發計劃的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或者以其他方式尋求加快臨牀開發和監管時間表。患者入選可能會受到其他因素的影響，包括：

我們預計，我們目前的某些候選產品和未來的候選產品將與第三方藥物或生物製品結合使用，其中一些仍在開發中，我們對此類藥物或生物製品的供應、監管狀態或監管批准的控制有限或沒有控制權。

我們目前的某些候選產品和任何未來的候選產品都有可能與檢查點抑制免疫療法或其他標準的護理標準(如化療、靶向治療或放射治療)一起使用。例如，我們計劃探索IK-930與表皮生長因子受體或EGFR抑制的結合，以及與絲裂原活化蛋白激酶，或MEK抑制劑，在某些適應症中，我們目前正在評估IK-175與由百時美施貴寶公司(BMS)銷售的nivolumab的聯合使用。我們目前還在進行IK-007與Pembrolizumab的1b期臨牀試驗，該藥由默克公司銷售。我們是否有能力開發和最終商業化我們當前的計劃和候選產品以及與EGFR抑制劑、nivolumab、pembrolizumab或其他檢查點抑制免疫療法或其他靶向治療聯合使用的任何未來計劃或候選產品，將取決於我們以商業合理的條款獲得此類藥物或生物製劑進行臨牀試驗的能力，以及如果獲得批准，這些藥物或生物製劑可與我們的商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業上合理的條件或根本不為我們提供穩定的此類藥物或生物製品供應。

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任何未能維持或進入新的成功商業關係，或在市場上購買Checkpoint Inhibitor免疫療法或其他對照療法的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，開發與另一種產品或候選產品結合使用的候選產品可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。FDA、其他美國監管機構和/或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能表明，以前任何積極的試驗結果都應歸因於聯合療法，而不是我們目前的候選產品和任何未來的候選產品。此外，在產品批准後，FDA、其他美國監管機構和/或類似的外國監管機構可能會要求相互使用的產品必須交叉標記以供聯合使用。在我們對其他產品沒有權利的範圍內，這可能需要我們與第三方合作來滿足這樣的要求。此外，如果我們獲得監管部門的批准，與另一種產品相關的開發可能會影響我們對該組合的臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變其他產品的安全性或療效，改變其他產品的可用性，改變與其他產品有關的質量、製造和供應問題，以及改變護理標準。

如果BMS、默克或任何未來的合作伙伴或供應商不能繼續以商業合理的條款供應他們的產品，我們將需要確定獲得檢查點抑制免疫療法的替代方案。此外，如果任何當前或未來的合作伙伴或供應商的產品供應中斷、延遲或無法向我們提供，我們的臨牀試驗可能會被推遲。如果我們無法獲得替代供應，或無法以商業合理的條件這樣做，我們的業務、財務狀況、經營業績、股票價格和前景可能會受到實質性損害。

我們的計劃和候選產品的早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果不一定能預測我們計劃和候選產品的後續臨牀前研究和臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究和臨牀試驗中複製我們計劃和候選產品的早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們的靶向腫瘤學和TME計劃的早期臨牀前研究和臨牀試驗或我們的候選產品的任何結果都不一定能預測後來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門的批准。

我們可能無法為我們的計劃提交IND，以便在我們預期的時間內開始臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們計劃提名來自我們的RAS途徑和其他河馬途徑研究計劃的多個開發候選者。我們計劃將候選人進展到IND，但是，我們可能無法在我們預期的時間表上為我們的目標腫瘤學或其他計劃的未來產品候選人提交這樣的IND或IND。例如，由於持續的新冠肺炎疫情導致製造IK-412的供應鏈問題，我們之前推遲了向FDA提交IND，現在暫停了開發。此外，即使FDA同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證它未來不會改變其要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案或新的IND。任何未能在我們預期或獲得的時間線上提交IND

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監管機構對我們計劃的臨牀試驗的批准可能會阻止我們及時啟動或完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果有的話)。

我們的臨牀試驗或我們當前或未來合作伙伴的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。

在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。由於我們的目標腫瘤學項目和我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發適銷對路的產品。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品也可能無法顯示出所需的安全性和有效性。例如，我們進行了第二次開放標籤單臂1b期臨牀試驗，IK-007與培布羅利珠單抗聯合用於非小細胞肺癌(NSCLC)抗PD-1/L1治療後晚期或轉移性患者，但基於過渡期產生的聯合療效和安全性數據，我們決定不再進一步探討該組合在非小細胞肺癌中的應用，並於2020年12月終止這項臨牀試驗。如果我們正在進行的或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對於我們的候選產品的安全性和有效性沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在與安全相關的問題，我們可能會被阻止或推遲獲得此類候選產品的監管批准。在某些情況下, 由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。雖然我們已經在2022年第一季度啟動了我們的主要靶向腫瘤學計劃IK-930的臨牀試驗，並處於我們的TME計劃IK-175和IK-007的臨牀試驗的早期階段，但與許多腫瘤學療法一樣，很可能會有與使用它們相關的副作用。我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和普遍性，這是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。

此外，我們的候選產品可能會在與靶標毒性相關的臨牀試驗中引起不良副作用。如果觀察到靶標毒性，或者如果我們的候選產品具有意想不到的特性，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在更狹隘的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。此外，我們的候選產品可能會引起我們尚未觀察到的不良副作用。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，也不能保證我們當前或未來的任何臨牀試驗最終會成功，或支持進一步的臨牀開發或監管部門批准我們的任何候選產品。

我們計劃開發我們的某些候選產品，與一種或多種癌症療法相結合。使用我們的候選產品所產生的不確定性，與其他癌症療法結合使用，可能會使在未來的臨牀試驗中準確預測副作用變得困難。就像許多癌症和罕見疾病的治療方法一樣，使用我們的候選產品可能會產生副作用。如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選產品的試驗或開發工作。我們、FDA或其他適用的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙該產品獲得或維持監管部門的批准，但由於與其他療法相比，該產品的耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對該產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成實質性的損害。

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我們的一些候選產品調整了目前尚無批准或有效療法的途徑，並利用新的結合部位，這可能會導致更大的研發費用、可能推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或不可預見的不良影響。

我們的一些候選產品調整了目前尚無批准或有效療法的途徑，這可能會導致不確定性。我們根據令人信服的生物學原理來選擇癌症驅動靶點的方案。我們基於廣泛的臨牀前數據分析探索新的計劃，這些數據分析有時無法預測對人類的療效或安全性。

我們的一些候選產品使用新的結合位置，這可能會導致更大的研發費用，可能會推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或意想不到的不良影響。我們利用結構生物學與我們的藥物化學和生物學能力緊密結合起來預測和設計將實現最理想特性的化合物，包括效力、選擇性、生物利用度和類藥物特性。這些能力中的任何一個的中斷都可能對我們擴大候選產品渠道的能力產生重大不利影響，我們無法預測未來我們是否還能繼續使用這些能力來支持我們的管道開發。此外，不能保證我們能夠快速識別、設計和合成必要的化合物，或者不能保證這些或其他與候選產品開發相關的問題在未來不會出現，這可能會導致重大延誤或我們提出可能無法解決的問題。

像我們這樣的新產品候選產品的監管審批可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或生物製藥產品候選產品的監管審批成本更高、風險更大、時間更長，這是因為我們和監管機構缺乏經驗。我們任何候選產品的作用機制的新穎性可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。新的作用機制還意味着，較少的人接受過這類產品候選人的培訓或經驗，這可能會使尋找、聘用和留住研發和製造崗位的人員變得更加困難。如果我們的抑制劑使用一種新的作用機制，而與更知名的候選產品相比，該機制尚未進行廣泛研究，那麼我們可能會在臨牀前研究和臨牀試驗中發現以前未知或意想不到的不良反應的風險也會增加。任何此類事件都可能對我們的業務前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們未來可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不會接受此類試驗的數據。

我們未來可能會選擇在美國以外的地方進行更多的臨牀試驗，包括在歐洲、澳大利亞或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。在美國境外進行的臨牀試驗的數據旨在作為美國監管批准的唯一依據的情況下，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國的醫療實踐，(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，以及(Iii)數據可被視為有效，而無需FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得監管部門的批准或商業化許可。

72

儘管我們打算探索除了我們目前正在開發的計劃和候選產品之外的其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法找到可行的新產品候選進行臨牀開發。如果我們不能確定更多的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們現有的和計劃中的其他適應症候選產品，並確定新的候選產品和疾病靶點，研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論它們最終是否成功。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在研究項目和產品候選上，以獲得有限的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，不能保證我們能夠為我們的候選產品確定更多的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

如果我們無法為我們的候選產品獲得所需的監管批准，或者如果延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，都受到美國FDA和其他監管機構以及類似的外國監管機構的全面監管。在我們可以將我們的任何候選產品商業化之前，我們必須獲得監管部門的批准。目前，我們所有的候選產品都處於發現、臨牀前或臨牀開發階段，我們尚未獲得任何司法管轄區監管機構對我們候選產品上市的批准。我們的候選產品，包括我們未來可能尋求開發的任何候選產品，可能永遠無法獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方CRO和/或監管顧問在這一過程中協助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得監管部門的批准，或者阻止或限制商業用途。此外, 監管機構可能會發現我們的製造工藝或設施或第三方合同製造商的製造工藝或設施有問題。在生產我們的候選產品時，我們也可能面臨比預期更大的困難。

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無論是在美國還是在國外，獲得監管批准的過程都很昂貴，而且往往需要多年時間。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，批准可能會推遲，如果真的獲得批准的話。這種延遲的長度根據各種因素而有很大不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間監管審批政策的變化，附加法規或法規的變更或頒佈，或每個提交的NDA、BLA、上市前審批申請或PMA或同等申請類型的監管審查政策的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。我們的候選產品可能會因為許多原因而延遲獲得或無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

即使我們獲得了監管部門的批准，監管部門可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，從而縮小了候選產品的商業潛力。此外，監管當局可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能批准標籤不包括候選產品成功商業化所必需或希望的標籤的候選產品。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果我們在獲得候選產品審批方面遇到延誤或未能獲得批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力也將受到嚴重損害。

與商業化相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物製藥及相關行業的新產品開發和商業化競爭激烈。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場以結構生物學為指導，以化學為基礎的藥物設計，以開發癌症和遺傳疾病領域的療法。還有其他公司專注於靶向腫瘤學，在以下領域開發療法

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癌症和其他疾病。我們還在整個市場上更廣泛地競爭成本效益和可報銷的癌症治療。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。這些公司包括大型製藥公司和不同規模的生物技術公司的部門。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與目前批准的療法和未來可能從製藥、生物技術和其他相關市場獲得的新療法展開競爭。影響我們與其他療法有效競爭的能力的關鍵產品功能包括我們產品的有效性、安全性和便利性。我們相信，我們業務的主要競爭因素包括，除其他外，我們識別生物標記物的能力，成功將研究項目轉化為臨牀開發的能力，籌集資金的能力，以及平臺、管道和業務的可擴展性。

與我們相比，我們的許多競爭對手或未來可能競爭的公司在研發、製造、臨牀前和臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果這些或其他進入壁壘不再存在，其他公司可能會更直接或更有效地與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更早地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果我們的所有候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、非專利競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的計劃和候選產品的市場機會比我們估計的要小，或者如果我們獲得的任何監管批准是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能是實質性的。

我們的計劃和候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。我們的領先靶向腫瘤學候選產品IK-930是河馬信號通路中轉錄增強關聯域或TEAD轉錄因子的口服小分子抑制物。在所有癌症中，約有10%的河馬途徑發生了基因改變，這些基因改變通常與不良的臨牀結果有關。我們正在開發一個針對RAS信號通路中ERK5的小分子抑制劑程序。RAS信號通路中的KRAS突變發生在大約26%的癌症中。此外，我們目前正在實體瘤患者的第一階段劑量擴大臨牀試驗中評估IK-175的安全性和耐受性，並打算在激活AHR的膀胱癌患者中進行開發。AHR擴增在大約5%到22%的膀胱癌患者中被描述。我們還在為MSS CRC患者進行1b期臨牀試驗，開發IK-007。MSS CRC患者約佔所有結直腸癌患者的80%，這些患者通常對批准的檢查點抑制劑沒有反應。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及

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根據我們的估計，有可能從我們的計劃和候選產品治療中受益的患有這些疾病的人。

總的潛在市場機會最終將取決於最終標籤中包括的診斷標準、我們的候選產品獲準銷售的適應症、醫學界和患者的接受度、產品定價和報銷。我們的產品候選可能被批准用於治療的癌症和實體腫瘤患者的數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們在尋找更多候選產品的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選產品，這可能被證明是錯誤的選擇，並可能對我們的業務產生不利影響。

如果我們目前的候選產品或任何未來的候選產品不能獲得廣泛的市場接受，我們從他們的銷售中產生的收入可能是有限的，我們可能永遠不會盈利。

我們從未將任何候選產品商業化過。即使我們當前的候選產品和任何未來的候選產品都被適當的監管機構批准用於營銷和銷售，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的接受。如果我們獲得監管機構批准的任何候選產品沒有獲得足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，可能不會盈利，或者可能會大幅推遲實現盈利。醫學界、患者和第三方付款人對我們當前產品和任何未來產品的市場接受度將取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的。例如，醫生通常不願更換患者，而患者可能也不願從現有療法中更換，即使新的、可能更有效或更安全的療法進入市場。如果公眾的認知受到使用癌症免疫療法不安全的説法的影響，無論是與我們或我們競爭對手的產品有關，我們的產品可能不會被普通公眾或醫學界接受。靶向腫瘤學、免疫腫瘤學或生物製藥行業未來的不良事件也可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

教育醫療界和第三方付款人瞭解我們當前候選產品和任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們目前的候選產品或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能會被阻止或大大推遲實現盈利。我們目前的任何候選產品和未來的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，政府當局關於新產品報銷的主要決定通常由聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着付款人將提供足夠的補償。美國的報銷機構

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歐盟可能比CMS更保守。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

此外，政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，都可能降低藥品的淨價。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行IK-930和IK-175的第一階段臨牀試驗和IK-007的1b階段臨牀試驗，並預計將依靠第三方對我們的其他靶向腫瘤學和其他TME計劃進行臨牀試驗，以及我們候選產品的研究人員贊助的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們依賴並預計將繼續依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)為我們的候選產品進行或以其他方式支持臨牀試驗，包括我們的IK-930和IK-175的第一階段臨牀試驗和IK-007的1b階段臨牀試驗，以及我們的目標腫瘤學和TME計劃可能出現的任何其他當前候選產品或未來候選產品。

我們依賴並預計將繼續嚴重依賴這些各方為我們的候選產品執行臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會解除我們的監管責任。對於我們臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

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我們、我們的主要研究人員和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，包括良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些法規由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何產品執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點的定期檢查來執行GCP規定。如果我們、我們的主要研究人員或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好製造規範或cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能或我們的主要研究人員或CRO未能遵守這些規定，可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程，顯著增加我們的支出，並可能使我們受到執法行動的影響。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會被罰款。, 不利的宣傳和民事和刑事制裁。

儘管我們設計了IK-930和IK-175的第一階段臨牀試驗以及IK-007的1b階段臨牀試驗，並打算為我們的候選產品設計未來的臨牀試驗，但這些試驗是由CRO進行的，我們預計CRO將進行我們未來的所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的行為和時機，都不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果首席研究人員或CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的主要研究人員或CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化，並需要顯著增加支出。

如果我們與這些第三方首席調查員或CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排。如果首席研究人員或CRO未能成功履行其合同義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，與該等首席研究人員或CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准，或無法成功地將其商業化。因此，我們認為，我們的財務業績和我們的候選產品在主題指示中的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

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我們還可能依賴學術和私人非學術機構來進行和贊助與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究人員贊助的試驗的設計或進行，FDA或非美國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助的試驗不能為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。例如，2021年9月，在德克薩斯大學MD Anderson癌症中心的Naoto Ueno醫學博士領導下，在轉移性IBC中啟動了一項由研究人員發起的聯合使用IK-007和化療藥物eribuin的試驗(IIT)。

這樣的安排可能會為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括我們自己的監管備案。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選產品的進一步臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們對候選產品的臨牀開發的義務，或者如果事實證明，與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們已經進行了協作，並可能在未來進行更多的協作，我們可能無法實現此類協作的預期好處。

研究、開發、商業化和/或戰略合作，包括我們與Celgene Corporation(現為BMS的一部分)的現有合作，面臨許多風險，其中包括：

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此外，合作伙伴提供的資金可能不足以推動合作下的候選產品。例如，儘管BMS在與Celgene Corporation(現在的BMS)簽訂特定的主協作協議時為我們提供了8,050萬美元的預付款和1,450萬美元的股權投資，但在完成1b期臨牀試驗之前，我們可能需要額外的資金來推進候選產品，這是BMS必須決定是否行使其對IK-175或IK-412的獨家許可權的臨牀里程碑。2019年11月20日，BMS收購了Celgene Corporation，BMS可能會對我們的合作採取不同的方式，或者決定不繼續合作。

如果協作者終止協作或協作下的計劃，包括未能行使協作下的許可證或其他選項，無論是因為我們未能達到里程碑還是其他原因，協作的任何潛在收入都將顯著減少或消除。此外，我們可能需要獲得其他資金來推進相關候選產品的研究、開發和/或商業化，或者放棄該計劃，相關候選產品的開發可能會顯著延遲，如果我們繼續研究、開發和/或相關候選產品的商業化，我們的現金支出可能會大幅增加。

這些風險中的任何一個或多個如果實現，可能會減少或消除我們合作下的候選產品的收入，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或增長前景產生重大不利影響。

我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前開發和臨牀測試，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，也沒有在未來建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前開發和臨牀測試，以及如果我們的任何候選產品獲得監管部門批准，則用於我們產品的商業製造。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA根據批准前檢查進行檢查，批准前檢查將在我們向FDA提交營銷申請後進行。我們不控制我們候選產品的製造過程，並且將完全依賴我們的合同製造商在生產我們的候選產品時遵守cGMP。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法通過監管檢查和/或保持其製造設施的監管合規性。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構發現這些設施存在缺陷或不批准這些設施來生產我們的候選產品，或者如果它發現缺陷或在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。

如果我們與之簽約的任何代工組織或CMO未能履行其義務，我們可能會被迫與另一家CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在這種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制

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禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，否則我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們的制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品(如果獲得批准)、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的業務和候選產品的供應產生重大不利影響。

我們可能無法與第三方製造商建立任何其他協議，或以可接受的條款這樣做。依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和批准的產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或監管批准。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的監管批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們在候選產品中使用的活性藥物成分的供應所依賴的第三方是我們唯一的供應來源，失去這些供應商中的任何一家都可能嚴重損害我們的業務。

我們所有候選產品中使用的活性藥物成分或原料藥都是從單一來源的供應商提供給我們的。我們能否成功開發我們的候選產品，並最終提供足夠數量的商業產品以滿足市場需求，在一定程度上取決於我們是否有能力根據法規要求獲得這些產品的原料藥，並獲得足夠數量的臨牀測試和商業化。

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我們也無法預測不斷變化的全球經濟狀況或潛在的全球健康擔憂(如新冠肺炎疫情)將如何進一步影響我們的第三方供應商和製造商。此類事件對我們的第三方供應商和製造商的任何負面影響也可能對我們的運營結果或財務狀況產生不利影響。

對於我們所有的候選產品，我們打算在向FDA和/或MAA提交NDA和/或MAA之前，識別和資格更多的製造商提供此類原料藥。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商達成的協議的性質，要麼是因為我們與這些供應商的有限經驗，或者是因為我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能很難評估他們在未來及時滿足我們需求的能力。雖然我們的供應商過去通常會及時滿足我們對他們產品的需求，但他們未來可能會將我們的需求從屬於他們的其他客户。

如果需要，為我們的候選產品中使用的原料藥建立額外的或替換的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，該替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管檢查或批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們候選產品中使用的原料藥的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延誤，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得此類原料藥，都可能阻礙、延誤、限制或阻止我們的開發努力，這可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

生物製品的製造很複雜，我們的第三方製造商可能會在生產中遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。

製造生物製品，特別是大量生產，往往很複雜，可能需要使用創新技術來處理活細胞。每批經批准的生物必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。生產生物製品需要專門為此目的而設計和驗證的設施，並需要複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次故障、產品召回或變質。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，顯示產品在這種變化前後的可比性、強度、質量、純度或效力。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險，其中包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可獲得性等。即使我們當前的任何候選產品或任何未來的候選產品獲得了監管部門的批准，也不能保證我們的製造商能夠按照FDA或其他類似的外國監管機構可以接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足該產品潛在的商業投放或未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，或者根本不能，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

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我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者自己對潛在合作的評價。潛在合作者用於評估合作的因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對此類所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據合作協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

此外，我們未來進行的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作常常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得並保持專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和藥物商業化的能力可能會受到損害。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家/地區為我們當前或未來的候選產品以及它們各自的成分、配方、用於製造它們的方法和治療方法獲得並維護專利或知識產權保護，此外還成功地保護了這些專利免受第三方挑戰。我們尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括在美國和海外提交與我們的專有技術、發明和改進相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。我們當前或未來的候選產品成功商業化所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利都有，或我們的任何未決專利申請成熟為已發行專利的任何申請將包括足以保護我們當前或未來候選產品的權利要求。此外，如果我們的專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，在美國以外的司法管轄區，除非所有知識產權所有者同意或同意許可，否則許可可能無法強制執行。因此，我們專利權的任何實際或聲稱的共同所有人可以尋求金錢或衡平法救濟，要求我們向其支付因此類共同所有而使用這些專利的補償或避免。此外，專利的壽命是有限的。在美國，以及我們從事專利申請的大多數其他司法管轄區，假設所有維護費都已支付，專利的自然失效時間通常是提交後20年。在每個司法管轄區的基礎上，可以獲得各種延期；然而，專利的有效期是有限的，因此它提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們可能擁有的專利或許可中的專利可能無法為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他人將與我們當前或未來候選產品相似或相同的藥物商業化，包括此類藥物的仿製藥。

其他方已經開發了可能與我們自己的相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能已經提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求的發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中聲稱的發明重疊或衝突，涉及相同的化合物、方法、配方或其他主題，在任何情況下，我們都可以依靠這些發明來主導我們在市場上的專利地位。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在專利申請的最早優先權日期後至少18個月才會公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個提出我們可能擁有的專利、許可內專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是第一個為此類發明申請專利保護的人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，就我們目前或未來的候選產品的某些未決專利申請而言，起訴尚未開始。專利訴訟是一個漫長的過程，在此期間，最初由相關專利局提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈時大幅縮小，如果它們真的這樣做的話。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

即使我們獲得了我們希望能夠建立和/或保持競爭優勢的專利保護，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會捲入撥款後的訴訟程序，如反對、派生、複審、各方間在美國專利商標局(USPTO)、歐洲專利局(EPO)或其他國家/地區，對我們的專利權或我們將來可能從其獲得此類權利許可的其他人的專利權提出質疑的審查、授予後審查或幹預程序。此外，我們可能需要向美國專利商標局、歐洲專利局或其他地方提交第三方申請，這可能會縮小索賠範圍或排除批准索賠

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我們懸而未決的專利申請。競爭對手可能聲稱他們在我們之前發明了我們已頒發的專利或專利申請中聲稱的發明，或者可能在我們之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了他們的專利，因此我們不能實踐我們的專利或專利申請中聲稱的我們的技術。競爭對手也可以通過向行政專利機構或法官聲稱發明不符合專利資格、不是原創、不新穎、明顯和/或缺乏創造性，和/或專利申請申請未能滿足與描述、基礎、啟用和/或支持相關的要求來對我們的專利提出異議；在訴訟中，競爭對手可以聲稱，如果我們的專利已頒發，出於多種原因，我們的專利是無效的或不可強制執行的。如果法院或行政當局同意，我們將失去對那些受到質疑的專利的保護。

此外，我們未來可能會受到我們的前僱員或顧問的索賠，這些索賠主張我們的專利或專利申請的所有權，這是他們代表我們所做工作的結果。儘管我們通常要求我們的所有員工、顧問和顧問以及能夠訪問我們專有技術、信息或技術的任何其他第三方將其發明的類似權利轉讓或授予我們，但我們不能確定我們已經與可能對我們的知識產權做出貢獻的所有各方簽署了此類協議，也不能確定我們與這些各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者我們可能沒有足夠的補救措施來違反這些協議。

在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用或商業化類似或相同的技術和藥物的能力，或者可能會限制我們的技術和當前或未來候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們當前或未來的候選產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使未受到挑戰，我們已頒發的專利和未決的專利申請(如果已頒發)可能無法為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或藥物來規避我們可能擁有的或許可內的專利。例如，第三方可能開發一種具有競爭力的藥物，該藥物提供的益處與我們當前或未來的一個或多個候選產品相似，但其成分不同，不在我們的專利保護範圍內。如果我們就當前或未來的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將當前或未來候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

此外，即使我們能夠在一個或多個司法管轄區頒發具有價值範圍的專利，我們也可能無法在所有相關司法管轄區或在足夠數量的司法管轄區獲得此類索賠，從而有效地減少競爭。在我們無法獲得、維護或執行此類專利主張的任何司法管轄區，我們的競爭對手可能能夠開發他們的產品並將其商業化，包括與我們相同的產品。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、截止日期、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。我們可能會錯過這些發明的專利保護申請截止日期。

美國專利商標局和外國政府專利機構要求在專利申請過程中和在任何專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，定期維護費、續期費、年金費和/或各種其他政府費用都需要定期支付。雖然在某些情況下，過失失效可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使專利合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會

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以相似或相同的產品或平臺進入市場，這可能會對我們的業務前景和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們產品或公司名稱的商標和商號在我們打算營銷產品的一個或多個國家/地區沒有得到充分保護，我們可能會推遲產品品牌名稱的推出，在不同的國家使用不同的商標或商標名，或者面臨建立我們產品品牌認知度的其他潛在不利後果。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們打算同時依靠註冊和普通法保護我們的商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構對我們商標註冊提出的反對意見。雖然我們將有機會對這些反對意見作出迴應，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。我們的商標申請或註冊可能會被提起反對或撤銷訴訟，而我們的商標申請或註冊可能無法繼續存在。如果我們無法獲得註冊商標或根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們不能充分保護和執行我們的商業祕密，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能擁有的或許可中的專利所提供的保護之外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護可能無法獲得專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利可能不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但商業祕密可能很難保護，而且我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。我們不能確定我們已經或將在所有情況下獲得這些協議，我們也不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有信息的每一方簽訂了此類協議。

此外，任何一方可能違反協議，有意或無意地披露我們的商業祕密信息，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密，或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些外國的法律對專有權和商業祕密的保護程度或方式不如美國的法律。因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面可能會在美國和國外遇到重大問題。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來前景產生重大不利影響。

強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。

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因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，但我們可能無法成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會發起、成為被告或以其他方式成為保護或執行我們知識產權的訴訟的當事人，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們可能擁有的或許可中的任何專利。此外，我們可能擁有的或許可中的任何專利也可能涉及發明權、優先權、有效性或不可執行性糾紛。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，在侵權訴訟中，法院可以根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，裁定我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項無效或不可強制執行，或者另一方使用我們可能獲得專利的技術屬於專利侵權的安全港。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也可能會以我們可能擁有的任何專利或許可中的任何專利不涵蓋相關技術或此類第三方的活動沒有侵犯我們的專利申請或我們可能擁有或許可中的任何專利為由，拒絕阻止另一方使用有爭議的技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們可能擁有或許可的任何專利中的一項或多項面臨被無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。這樣的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷的資源, 患者支持或分發活動。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

由第三方發起或由美國專利商標局提起的授權後訴訟程序可能是必要的，以確定關於我們的專利申請或我們可能擁有或許可中的任何專利的發明的有效性或優先權。這些訴訟費用高昂，不利的結果可能導致我們現有專利權的損失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。除了可能的USPTO授權後訴訟外，我們還可能成為歐洲專利局的專利異議訴訟的一方，或我們的專利可能受到挑戰的其他外國專利局或法院的類似訴訟的一方。這些訴訟的費用可能是巨大的，並可能導致一些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。授予後挑戰程序中的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。專利局內部的訴訟或授權後程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

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此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法檢測到針對我們可能擁有或許可的任何專利的侵權行為。即使我們發現第三方侵犯了我們可能擁有的或許可中的任何專利，我們也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們後來以專利侵權為由起訴這樣的第三方，第三方可能有某些法律辯護可用，否則就不會有，除非侵權行為第一次被發現到提起訴訟之間有一段時間的延遲。這樣的法律辯護可能會使我們無法針對此類第三方強制執行我們可能擁有的或許可內的任何專利。

在一個或多個國家或地區，知識產權訴訟和專利局專利有效性行政挑戰可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷、患者支持或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。如上所述，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方許可必要的技術或達成開發合作以幫助我們將當前或未來的候選產品商業化(如果獲得批准)的能力。上述任何事件都將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

由於我們或我們的員工侵犯了第三方的知識產權或違反了我們的協議，我們可能會受到損害賠償或和解費用的影響。我們可能會被指控、指控或以其他方式成為訴訟或糾紛的一方，指控我們或另一方(包括現任或前任員工、承包商或顧問)錯誤地披露第三方機密信息。除了將注意力和資源轉移到此類糾紛上外，此類糾紛還可能對我們的商業聲譽和/或對我們專有技術的保護產生不利影響。

與我們的候選產品和計劃相關的知識產權環境是擁擠的，第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們業務的成功產生實質性的不利影響。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們當前和未來的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括派生、幹擾、複審、各方間美國專利商標局的複審和授權後複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們或我們當前或未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能參與、面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方未來的對抗訴訟或訴訟，這些訴訟聲稱我們當前或未來的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權。我們不能向您保證，我們目前或未來的候選產品以及我們已經開發、正在開發或未來可能開發的其他技術不會或不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方擁有的現有或未來專利或其他知識產權。例如，我們的許多員工以前受僱於其他公司

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生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能受到以下索賠的影響：我們為保護員工、顧問和顧問的發明而提交的專利和應用程序，即使是與我們當前或未來的一個或多個候選產品相關的專利和應用程序，也合法地歸他們的前僱主或同時僱主所有。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

雖然根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)節的規定，與我們當前或未來候選產品的開發和臨牀測試相關的某些活動可能受到專利侵權避風港的約束，但一旦獲得FDA對此類候選產品的批准，我們或我們未來的任何許可人或戰略合作伙伴可能立即成為未來對抗訴訟的一方，或面臨或威脅擁有專利或其他知識產權的第三方指控這些候選產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權的訴訟。在我們正在開發我們當前或未來的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們目前或未來的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有包含我們當前或未來候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

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我們可以選擇通過請求USPTO在單方面重新審查中審查專利主張來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性，各方間審查或撥款後審查程序。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們當前或未來的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能在美國法院推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利與我們當前或未來候選產品的使用或製造有關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年的時間才能發佈。此外，由於美國的一些專利申請在專利發佈之前可能會保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常要在其最早的優先權申請日期後18個月才會公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他公司沒有提交過涵蓋我們當前或未來的候選產品或技術的專利申請。如果任何此類專利申請作為專利頒發，並且如果此類專利優先於我們的專利申請或我們可能擁有或許可的專利，我們可能被要求獲得第三方擁有的、可能無法以商業合理的條款獲得或根本無法獲得的權利，或可能僅以非獨家基礎獲得的權利。目前可能存在正在處理的第三方專利申請，這可能會導致我們當前或未來的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。我們知道由第三方擁有的專利，但我們認為這些專利與我們當前或未來的候選產品或其他技術無關，也有可能被我們當前或未來的候選產品或其他技術侵犯。此外, 第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地得出專利無效、不可強制執行、用盡或未被我們的活動侵犯的結論。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們當前或未來候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將當前或未來候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權、挪用或其他侵權行為索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們當前或未來的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們當前或未來的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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我們可能無法在世界各地的所有司法管轄區為我們當前或未來的候選產品或我們未來的產品(如果有的話)獲得專利或其他知識產權保護，即使在我們尋求保護的司法管轄區，我們也可能無法充分執行我們的知識產權。

我們可能無法在所有國家/地區對我們當前或未來的候選產品進行專利覆蓋。在全球所有國家/地區對當前或未來的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們當前或未來的候選產品競爭，以及在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區，我們的專利申請或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與藥品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們可能擁有的任何專利，或在許可或營銷競爭產品時普遍侵犯我們的專有權。強制執行我們在專利申請中的任何權利或我們在外國司法管轄區可能擁有或許可的任何專利的程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們可能擁有或許可的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能導致我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫就我們可能擁有或許可的與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能不會以與第三方同等或足夠優惠的條款在所有市場獲得或授予知識產權許可或再許可。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。第三方知識產權的許可是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問獲得許可的相同技術

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我們。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們未能履行我們在任何協議中的義務，根據這些協議，我們可能會從第三方獲得知識產權許可，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們可能會不時地與第三方簽訂許可和合作協議，以推進我們的研究或允許當前或未來的候選產品商業化。此類協議可能會對我們施加許多義務，如開發、勤奮、付款、商業化、資金、里程碑、專利費、再許可、保險、專利訴訟、強制執行和其他義務，並可能要求我們遵守開發時間表，或做出商業上合理的努力來開發和商業化授權產品，以維護許可證。儘管我們盡了最大努力，我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而取消或限制我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。

這些許可的任何終止，或基礎專利未能提供預期的排他性，都可能導致重大權利的損失，並可能損害我們將當前或未來候選產品商業化的能力，競爭對手或其他第三方將有權尋求監管機構批准並營銷與我們相同的產品，我們可能被要求停止對某些當前或未來候選產品的開發和商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

此外，我們許可第三方知識產權或技術的協議可能很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們可能許可的知識產權糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持未來許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的當前或未來候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構(包括美國專利商標局和歐洲專利局)受到挑戰，我們可能擁有的任何已授予的專利或許可中涵蓋我們當前或未來候選產品或其他有價值的技術的任何專利都可能被縮小或發現無效或無法強制執行。在執行程序中，在司法法院主張的專利可能被認定為無效或不可執行。行政或司法

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質疑我們專利或個別專利主張的有效性的訴訟可能需要幾個月或幾年的時間才能解決。

如果我們或我們的許可人或戰略合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們當前或未來候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏可申請專利的主題、缺乏書面描述、缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在專利訴訟期間獲得專利的過程中向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利申請或我們可能擁有的或許可中的任何專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們當前或未來的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們從專利申請或我們可能擁有或許可的任何專利中獲得的任何權利的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們當前或未來的候選產品或其他技術商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的干涉程序，以確定發明的優先權，或在授予專利後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議中，就我們的專利申請和我們可能擁有的或許可中的任何專利，挑戰我們或我們未來許可人的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們當前或未來候選產品和其他技術的專利保護期限。例如，關於有效性問題，我們不能肯定不存在使現有技術無效的問題。, 我們或我們未來的許可合作伙伴和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們當前或未來候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和當前或未來的候選產品進行商業化或許可的能力產生實質性的不利影響。

即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。如果我們在任何此類訴訟或其他優先權或發明權糾紛中敗訴，我們可能被要求從第三方獲得並維護許可證，包括參與任何此類幹擾訴訟或其他優先權或發貨權糾紛的各方。此類許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得和維護此類許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個當前或未來候選產品。排他性的喪失或我們專利申請權利的縮小可能會限制我們阻止其他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前或未來候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，可能會增加這些不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。此外，《萊希-史密斯法案》還將美國的專利制度轉變為一個“第一個提交申請的發明人”制度。然而，第一個提交申請的發明人條款直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們的專利申請的起訴以及我們已發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們為我們的專有技術獲得專利保護的能力，或者我們執行我們專有技術的能力。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會使我們受到侵權索賠，或對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別出與我們當前或未來候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，這些申請將保持保密。如上所述，美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涵蓋我們當前或未來候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的待定專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們當前或未來的候選產品，或使用我們當前或未來的候選產品。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們當前或未來的候選產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待定申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷當前或未來候選產品的能力產生負面影響。

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如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金(這可能是重大的)外，我們可能會被暫時或永久禁止將我們當前或未來的任何產品商業化，這些產品被認為是侵權的。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計當前或未來的候選產品，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不能保證當前或未來的候選產品或其他商業活動取得商業成功。許多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權，無論是擁有的還是許可的，未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能不能充分保護我們的業務，提供進入我們的競爭對手或潛在競爭對手的障礙，或使我們能夠保持我們的競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。以下示例是説明性的：

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如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與政府監管相關的風險

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的監管批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的監管批准，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。簡而言之，外國監管審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們可能打算為我們的產品收取的價格也將得到批准。

我們可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可以為我們的候選產品申請優先審查指定。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的常規程序相比，優先審查指定並不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，並且我們可能不會成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

作為我們商業戰略的一部分，我們可能會為我們的某些候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物藥物是用於治療罕見疾病或疾病的產品，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發該產品的成本。在美國，孤兒藥物

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指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

同樣，在歐盟，歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的建議，授予孤兒稱號，以促進用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物的開發，這些疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人，而且沒有批准在歐盟銷售令人滿意的診斷、預防或治療方法(否則，該產品將對受這種疾病影響的人有重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該產品在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明開發該產品的必要投資是合理的，將被授予資格。在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。

我們已經收到了FDA對治療間皮瘤的IK-930的孤兒藥物指定。一般來説，如果一種具有孤兒稱號的產品隨後獲得了對其具有這種稱號的適應症的第一次監管批准，該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能批准同一產品和適應症在該時間段內的另一營銷申請，除非在有限的情況下。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟市場排他性期限可以縮短至六年。
 

即使我們獲得了除IK-930之外的任何候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性可能無法有效地保護IK-930或我們的其他候選產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物指定既不會縮短產品的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給產品帶來任何優勢。雖然我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。即使我們確實收到了這樣的稱號，也不能保證我們會享受到這些稱號的好處。

FDA的突破性治療指定和快速通道指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發、監管審查或批准過程，而且每個指定都不會增加我們的任何候選產品在美國獲得監管批准的可能性。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品也可能有資格獲得優先審查和加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破性療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個產品

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如果候選人有資格成為突破性療法，FDA可能會在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物或生物藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物或生物藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

FDA的加速批准，即使批准了我們當前或任何其他未來的候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得監管部門批准。

我們可能會使用FDA的加速審批程序，尋求對我們當前或未來的候選產品進行加速審批。如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率或IMM更早地測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，並且獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的批准。

如果獲得批准，我們作為生物製品監管的研究產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

患者保護和平價醫療法案，經2010年醫療保健和教育協調法案或統稱為ACA修訂，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的BLA，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控良好的臨牀試驗數據，以證明另一家公司的產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。

我們認為，我們的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的研究藥物視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。此外，一旦獲得許可，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

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如果競爭對手能夠獲得參照我們產品的生物仿製藥的監管批准，我們的產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

FDA、EMA和其他監管機構可能會對我們候選產品的開發和商業化實施額外的法規或限制，這些變化可能很難預測。

FDA、EMA和其他國家的監管機構都表示有興趣進一步監管生物技術產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。其他人進行的產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。這些監管審查機構和委員會及其頒佈的新要求或指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推出我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管機構協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比我們預期的要長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。2020年7月16日，FDA指出，它正在繼續與其工作人員一起加快腫瘤產品的開發

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全職遠程辦公。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它將繼續確保在正在進行的新冠肺炎大流行期間，根據其用户費用績效目標，及時審查醫療產品申請。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程交互評估是足夠的，則FDA表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。此外，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(或統稱為《ACA》)頒佈，除其他事項外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物回扣計劃計算製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的回扣；增加了大多數製造商在醫療補助藥物回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥支付新的年度費用和税收；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自ACA頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或第三方挑戰、廢除或取代ACA的其他努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自《諮詢委員會法案》制定以來，還提出並通過了其他立法修改：

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此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。特別是，通過CMS和當地州醫療補助計劃進行的任何政策變化都可能對我們的業務產生重大影響。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致進一步削減聯邦醫療保險和其他醫療保健資金，更嚴格的覆蓋標準，更低的報銷，以及新的支付方法。這可能會降低我們產品的價格。任何

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拒絕承保或減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷可能會導致類似的拒絕或減少私人支付者的付款，這可能會阻止我們能夠創造足夠的收入、實現盈利或將我們的產品商業化。目前尚不清楚ACA未來的其他潛在變化將如何改變我們當前和未來候選產品的報銷模式和市場前景。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法裁決，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療計劃之外、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

儘管我們目前沒有任何產品上市，但一旦我們開始將我們的候選產品商業化，我們將受到額外的醫療保健法律和法規要求以及聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的強制執行。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得監管批准的任何候選產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得監管批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

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此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦AKS和FCA的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括2018年5月生效的歐洲聯盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

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這些法律的範圍和執行是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州的執法導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、聲譽損害、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，則我們將面臨額外的報告義務和監督。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和個人監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到上市後研究要求、營銷和標籤限制，如果在批准後發現意外的安全問題，甚至可能會召回或退出市場。此外，如果我們不遵守監管要求，我們可能會受到懲罰或採取其他執法行動。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、監測和記錄將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、機構註冊和上市，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP和GCP。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後研究的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測該產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限的分配方法、患者登記和其他

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風險最小化工具。此外，製造商和製造商的設施都被要求遵守廣泛的FDA，並與國外類似監管當局的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP規定和適用的產品跟蹤和追蹤要求。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。最值得注意的是，在歐洲聯盟和英國，個人數據的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據，分別受到GDPR和英國GDPR的約束，以及適用的國家數據保護要求。GDPR和UK GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司施加了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、獲得與個人數據相關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。遵守GDPR和英國GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們在歐洲和英國的活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。世界上許多其他司法管轄區也存在類似的全面數據保護要求，這將對美國以外的任何擴張計劃產生任何影響。

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管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

我們高度依賴我們的許多關鍵員工和執行管理團隊成員，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已經與我們的某些高管簽訂了聘書協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的合同。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務，包括因病暫時失去服務，可能會阻礙我們實現研發和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們也

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從大學和研究機構招聘科學和臨牀人才的體驗競賽。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

特別是，在我們總部所在的馬薩諸塞州波士頓，我們經歷了競爭非常激烈的招聘環境。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊，網絡攻擊可能導致包括個人數據在內的機密或專有信息被泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

在我們的日常運營中，我們依賴我們或我們的第三方提供商運營的信息技術系統來處理、傳輸和存儲電子信息。在我們的產品發現工作中，我們可能會收集和使用各種個人數據，如姓名、郵寄地址、電子郵件地址、電話號碼和臨牀試驗信息。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。儘管我們投入了資源來保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。任何未能防止或減輕安全漏洞或不當訪問、使用或披露我們的臨牀數據或患者個人數據的行為都可能導致重大責任。, 聯邦法律(例如，經HITECH修訂的HIPAA)和國際法(例如，GDPR)，並可能對我們的聲譽造成重大不利影響，影響我們進行新研究的能力，並可能中斷我們的業務。

我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並識別並糾正任何此類故障、缺陷或違規行為。如果我們或我們的第三方提供商未能有效地維護或保護我們的信息技術系統和數據完整性，或未能預測、計劃或管理對我們的信息技術系統的重大中斷，我們或我們的第三方提供商可能難以預防、檢測和控制此類網絡攻擊，任何此類攻擊都可能導致上述損失以及與醫生、患者和我們的合作伙伴的糾紛、監管制裁或處罰、運營費用增加、支出或收入損失或其他不利後果，其中任何一種都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況、前景和現金流。此類第三方未能防止或減輕安全漏洞，或不當獲取或披露此類信息，都可能對我們造成類似的不利後果。如果我們無法防止或減輕此類安全或數據隱私泄露的影響，我們可能會面臨訴訟和政府調查，這可能會導致我們的業務潛在中斷。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法，為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人數據的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。2020年3月，加利福尼亞州總檢察長提出了尚未最終敲定的配套法規草案的不同版本。儘管在通過法規方面存在延遲, 加利福尼亞州總檢察長有權從2020年7月1日開始對違規者採取執法行動。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察家注意到

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CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任並對我們的業務產生不利影響。

此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。新法律將影響受監管的企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

如果我們或第三方CMO、CRO或其他承包商或顧問未能遵守美國和外國和/或隱私數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

我們可能無法成功整合收購，這可能會對我們的運營產生不利影響。

我們在過去和未來可能會繼續獲得互補的業務或技術。收購的技術、產品或業務可能不會像我們預期的那樣表現，我們可能無法實現預期的協同效應或結果。此外，我們的收購戰略可能會轉移管理層對現有業務的注意力，並使我們面臨意想不到的問題或法律責任，包括作為被收購業務或資產的未披露或或有負債的繼承人的責任。

我們已經成功地整合了我們過去對Arrys Treeutics或Amplify Medicines的收購，然而，如果我們在整合任何未來的收購方面不成功，可能會阻礙我們實現這些收購的所有好處，並可能削弱我們的業務運營或未來的招股説明書。整合過程可能會擾亂我們的業務，如果新技術、產品或業務沒有得到有效實施，可能會妨礙我們實現預期的全部利益，並可能損害我們的運營結果。此外，新技術、新產品或新業務的全面整合可能會導致意想不到的問題、費用、負債和競爭性反應。整合收購的困難包括，其中包括：

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此外，即使收購的運營被成功整合，我們也可能無法實現收購的全部好處，包括我們預期的協同效應、管道擴張或增長機會。這些好處可能不會在預期的時間框架內實現，或者根本不會實現。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年2月28日，我們有67名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是作為一家上市公司，在產品開發、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得監管批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們可能會收購更多的業務或產品，與第三方結成戰略聯盟或建立合資企業，我們認為這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們可能會在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新產品時遇到許多困難，這些新產品會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的雙重股權結構可能會限制您影響公司事務的能力，並可能限制您對某些交易的可見性。

我們普通股的雙重股權結構也可能限制你影響公司事務的能力。我們普通股的持有者每股有一票的投票權，而我們沒有投票權的普通股的持有者沒有任何投票權。儘管如此，我們的每一股無投票權普通股可由其持有人通過向我們發出書面通知而隨時轉換為一股我們的普通股，但須遵守我們修訂和重述的公司註冊證書中規定的限制，與我們某些股東有關聯或由其管理的實體將持有總計5,586,311股我們的無投票權普通股。在書面通知後，這些實體可以將這些無投票權普通股的一部分轉換為總計9.99%的我們的普通股。在提前61天書面通知後，這些實體可以將其各自的無投票權普通股全部轉換為普通股。因此，我們的無投票權普通股持有人已行使選擇權進行這一轉換，其效果將是增加我們之前無投票權普通股持有人的相對投票權，並相應減少我們普通股持有人的投票權，這可能會限制您影響公司事務的能力。此外，持有普通股和無投票權普通股合計超過10%，但普通股佔我們普通股的10%或更少的股東，在其他方面不是公司內部人士，根據交易法第16(A)條，可能不需要報告由於我們無投票權普通股的交易而導致的所有權變化，也可能不受交易法第16(B)條的短期收益條款的約束。

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我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國税法》第382條或該法典，如果一家公司經歷“所有權變更”(一般定義為某一股東在三年期間對其股權的所有權變動超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變動前淨營業虧損結轉和某些其他變動前税收屬性抵銷變動後收入的能力可能是有限的。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會經歷所有權變化或隨後的股票所有權變化，其中一些是我們無法控制的。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別約為1820萬美元和530萬美元，我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的納税義務增加。此外，我們利用淨營業虧損或信用的能力取決於我們實現盈利和產生美國聯邦和州的應税收入。因此，在我們的合併財務報表中列報的淨營業虧損和税項抵免結轉金額可能是有限的，並可能到期而未使用。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉將不受到期的影響。然而，在2020年12月31日之後的納税年度中，任何此類結轉的淨營業虧損只能抵消我們年度應納税所得額的80%。國家淨營業虧損結轉和其他税務屬性可能也同樣有限。任何此類限制都可能導致税負增加，從而對我們的業務、經營業績、財務狀況和現金流產生不利影響。

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(IRS)和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們股東的税負增加，或要求我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們第五次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程，包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更或我們的董事會可能被我們的股東認為有利的變化的條款。其中一些規定包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款和我們第四次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們的章程指定特定的法院作為可能由我們的股東發起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們的糾紛的能力。

根據我們的章程，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院是州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法的任何條款或我們修訂和重述的公司證書或我們的修訂和重述的章程(包括解釋，有效性或可執行性)或(4)主張受內部事務理論管轄的索賠的任何訴訟(特拉華論壇條款)。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的附例將進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出的任何訴因的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，均被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

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一般風險

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，我們在美國以外的活動將及時增加。我們計劃聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，我們可能要為我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

不利的全球經濟或政治環境可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，而當前的新冠肺炎疫情導致美國和國際市場大幅波動和不確定性。請參閲“與我們的目標腫瘤學及其他計劃和候選產品的開發相關的風險”—新冠肺炎大流行或類似的大流行、流行病或傳染病的爆發可能會對我們的業務和我們的財務業績產生實質性的不利影響，並可能對我們候選產品的開發造成幹擾。“此外，俄羅斯和烏克蘭之間目前的軍事衝突可能會擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。美國、歐盟或俄羅斯等國可能發起的相關制裁、出口管制或其他行動(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷等)，可能對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。嚴重或長期的經濟低迷或政治動盪可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反FDA和其他監管機構規定的未經授權的活動，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或

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因不遵守這些法律或法規而引起的訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”和交易法中定義的“較小的報告公司”，我們將能夠利用適用於新興成長型公司和較小報告公司的減少的披露要求，這可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力，並對我們的普通股的市場價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)財政年度的最後一天，我們的年度總收入達到或超過10.7億美元；(Ii)2026年12月31日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券；或(Iv)根據美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)的規則，我們被視為大型加速申報公司的日期，這意味着截至6月30日，非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

儘管我們仍在評估《就業法案》，但我們目前打算利用部分(但不是全部)可用的豁免，只要我們有資格成為一家“新興成長型公司”。我們利用了這份Form 10-K年度報告中減少的報告負擔。特別是，我們只提供了兩年的經審計財務報表，沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司所需的所有高管薪酬信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

此外，就業法案規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。在我們仍是一家新興成長型公司期間，我們已選擇將延長的過渡期用於新的或修訂的會計準則；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。

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我們已選擇利用這一豁免，因此，我們不受與其他非新興成長型公司的上市公司相同的新會計準則或修訂會計準則的約束。因此，美國公認會計原則的規則或其解釋的變化、採用新的指導或應用現有指導來改變我們的業務可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大影響。此外，只要我們符合“新興成長型公司”的資格，我們的獨立註冊會計師事務所就不會被要求提供關於我們財務報告內部控制有效性的證明報告，這可能會增加我們財務報告內部控制的重大弱點或重大缺陷未被發現的風險。同樣，只要我們符合“新興成長型公司”的資格，我們就可以選擇不向您提供某些信息，包括某些財務信息和某些關於我們高管薪酬的信息，否則我們就必須在提交給美國證券交易委員會的文件中提供這些信息，這可能會增加投資者和證券分析師評估我們公司的難度。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動，可能會下跌。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”或“較小的報告公司”之後，我們將繼續產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更加困難和昂貴。

根據第404條，本公司管理層須提交一份財務報告內部控制報告，包括由本公司獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制認證報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司或規模較小的報告公司，我們將不會被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法在規定的時間內得出以下結論：

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我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們須遵守1934年《證券交易法》或《交易法》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，或任何內部管制和程序，無論構思和運作如何周詳，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們可能永遠不會獲得行業或金融分析師的研究報道。如果沒有或很少分析師開始對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

ITEM 1B。未解決的員工意見

沒有。

ITEM 2.屬性

我們的公司總部位於馬薩諸塞州的波士頓。我們之前租用了大約13,170平方英尺的辦公和實驗室空間，即波士頓租賃公司。我們在波士頓的租期已於2021年2月28日到期。我們簽訂了搬遷公司總部的租約，佔用了大約20,752平方英尺的辦公、實驗室和動物護理空間，即新租賃。新租約於2021年2月19日開始，預計於2026年5月31日屆滿。

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們在可預見的未來的需求。為了滿足我們未來的業務需求，我們可能會租賃額外的或替代的空間，我們相信未來將以商業合理的條款提供合適的額外或替代空間。

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ITEM 3.法律程序

有時，我們可能會捲入訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

ITEM 4.礦場安全披露

不適用。

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第二部分

ITEM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

我們的普通股在納斯達克全球市場上的交易代碼為“IKNA”，自2021年3月26日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股的持有者

截至2022年3月10日，約有20名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留收益，以支持我們的業務戰略，並預計在可預見的未來不會支付現金股息。未來股息的支付(如果有的話)將由我們的董事會在考慮各種因素後自行決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、資本要求和任何擴張計劃。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

最近出售的未註冊證券

沒有。

首次公開招股所得款項的使用

2021年3月30日，我們完成了首次公開募股(IPO)，發行和出售了8,984,375股普通股，包括承銷商全面行使其購買至多1,171,875增發普通股，公開發行價為每股16.00美元。在我們的首次公開募股中發行和出售的所有普通股都是根據證券法根據S-1表格的註冊聲明(註冊號：333-253919)進行註冊的，該聲明於2021年3月25日被美國證券交易委員會宣佈生效。IPO結束後，此次發行即告終止。Jefferies LLC，Cowen and Company，LLC、瑞士信貸證券(美國)LLC和William Blair&Company，L.L.C.擔任此次發行的聯合簿記管理人。包括超額配售在內，我們首次公開發售的總收益為1.438億美元。

在扣除承銷折扣及佣金及本公司應付的其他發售開支後，包括超額配售在內的首次公開招股所得款項淨額總額約為1.313億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級管理人員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

與我們於2021年3月26日根據1933年證券法規則第424(B)(4)條提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中所描述的情況相比，首次公開募股募集資金的計劃用途沒有實質性變化。

發行人購買股票證券

沒有。

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ITEM 6.保留

不適用。

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告10-K表其他部分的相關附註一起閲讀。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。另請參閲題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的一節。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

概述

我們是一家有針對性的腫瘤學公司，為具有特定未滿足需求的生物標記物定義的患者羣體開發精確藥物。通過我們強大的生物標記物和轉化方法，我們的目標是開發有針對性的治療方法，並定義最有可能對治療有反應的患者羣體。我們目前的計劃涉及河馬途徑、RAS途徑和腫瘤微環境(TME)中的關鍵免疫信號，並針對癌症驅動靶點和靶向治療耐藥機制的方法。我們專注於患者驅動的開發，與平臺和流程無關，使我們能夠研究已知和新的目標，具有共同的指導原則，旨在解決生物標記物定義的患者羣體未得到滿足的需求。自2016年開始運營以來，我們已經將多種候選產品推進到臨牀開發中。此外，我們有一個強大的管道發現階段的目標腫瘤學項目。

我們的領先靶向腫瘤學候選產品IK-930是河馬信號通路中轉錄增強關聯域或TEAD轉錄因子的口服小分子抑制物。河馬途徑在大約10%的人類癌症中發生了基因改變，被廣泛認為是癌症發病機制的普遍驅動因素，也是患者預後不良的中介因素。在我們正在進行的首個人類臨牀試驗中，我們專注於提供快速臨牀開發潛力以實現概念驗證的適應症，例如NF2缺陷性間皮瘤和融合了YAP1或TAZ基因的實體瘤，包括上皮樣血管內皮瘤，即EHE，在這些腫瘤中，100%的患者有河馬通路改變。我們還計劃評估IK-930與其他幾種適應症的靶向治療相結合，包括EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)和KRAS突變的癌症。2021年10月，我們針對IK-930的研究新藥申請(IND)被美國食品和藥物管理局(FDA)接受，隨後我們啟動了IK-930的首個人類第一階段臨牀試驗，用於治療河馬通路交替頻率較高的晚期實體腫瘤患者。第一名患者於2022年1月開始服藥，我們目前正在招募正在進行的第一階段臨牀試驗的患者。

我們的發現工作專注於其他有針對性的腫瘤學計劃，遵循我們的理念，為通過腫瘤的基因構成確定的患者羣體設計治療方案。我們的臨牀前研究正在發展中，包括更多的河馬途徑和RAS途徑靶向計劃，包括我們針對新的靶標細胞外信號相關激酶5(ERK5)的計劃。我們正在生成機械性和轉化性數據，以配合我們的方法，並識別服務不足的RAS突變癌症患者羣體。

我們的臨牀階段計劃還包括正在開發的針對腫瘤微環境(TME)中的免疫信號的候選產品。這些計劃都建立在生物標記物驅動的臨牀試驗設計和患者充實的相同基礎上，旨在開發能夠精確用於特定癌症患者的治療方法。IK-175是一種口服芳香烴受體或AHR的抑制劑，我們正在實體瘤和尿路上皮癌的1a/1b期臨牀試驗中對其進行評估，作為單一療法並與nivolumab聯合使用。我們預計將在2022年下半年報告這項試驗的初步臨牀數據。此外，我們計劃在2022年下半年啟動使用IK-175治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的第二階段1b試驗。IK-175

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該計劃與百時美施貴寶公司合作。合作伙伴關係還包括我們的IK-412項目，該項目經歷了2021年披露的製造延遲。考慮到這些延遲和合作關係的時間表，我們做出了戰略性決定，一旦正在進行的化學、製造和控制(CMC)承諾工作完成，就暫停百時美施貴寶合作協議剩餘期限內的IK-412開發活動。

同樣在TME免疫信號中，在COX2途徑中抑制前列腺素E受體4或EP4的IK-007正在進行1b期臨牀試驗，與pembrolizumab聯合治療MSS CRC患者。我們最近完成了這項試驗的登記，預計將在2022年下半年的一次醫學會議上報告數據。

我們於2016年3月2日註冊為特拉華州公司，總部位於馬薩諸塞州波士頓。自成立以來，我們致力於組織和配備公司人員，收購知識產權，商業規劃，籌集資金，開展發現、研究和開發活動，併為這些業務提供一般和行政支持。2021年3月30日，我們完成了首次公開募股，以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了8,984,375股普通股，其中包括1,171,875股普通股，這是根據承銷商行使購買額外普通股的選擇權而出售的，總收益為1.438億美元。在扣除承保折扣和佣金以及提供由我們支付的費用後，我們籌集了約1.313億美元。

到目前為止，我們還沒有任何產品獲準銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。

自我們成立以來，我們每年都發生重大淨虧損，預計在可預見的未來將繼續產生重大支出和不斷增加的淨虧損。我們的淨虧損可能會在不同季度和年度之間波動很大，可能會很大。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3410萬美元和4430萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.455億美元。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們希望通過出售股權工具、債務融資或其他資本來源來為我們的運營提供資金，這可能包括

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與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們一個或多個候選產品的開發和商業化。

除非我們成功完成臨牀開發並獲得候選產品的市場批准，否則我們不會從產品銷售中獲得收入。確保新藥獲得上市批准的漫長過程需要花費大量資源。任何延誤或未能獲得監管部門的批准，都將對我們候選產品的開發努力和我們整個業務產生重大不利影響。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法通過股權或債務融資籌集更多資金，在需要時，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

截至2021年12月31日，我們擁有2.322億美元的現金和現金等價物。我們相信，截至2021年12月31日手頭的現有現金和現金等價物將使我們能夠滿足2024年年中之前的運營費用和資本支出要求。到目前為止，我們主要通過私募優先股收益、合作協議付款、關聯方收入和IPO完成來為我們的運營提供資金。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續在我們項目的研究和開發方面進行大量投資，我們將招致大量的運營虧損和運營現金流為負。我們對我們為運營提供資金的能力的信念是基於受風險和不確定因素影響的估計。如果實際結果與我們的估計不同，我們可能需要更早地尋求額外的資金，否則預計會出現這種情況。我們不能保證我們將能夠以可接受的條件獲得額外的資金，如果可以的話。

新冠肺炎大流行的影響

我們繼續監測新冠肺炎疫情的影響及其對我們業務的潛在影響，包括在我們的臨牀試驗中，製造能力和獲取必要資源的能力。我們已經採取了重要措施來確保員工及其家人的安全，並減少新冠肺炎的傳播。我們為所有員工制定了在家工作的政策，同時確保我們運營中的基本人員配備水平保持不變，包括在我們的實驗室保留關鍵人員。對於在我們工廠工作的員工，我們實施了嚴格的安全措施，以遵守為應對新冠肺炎疫情而制定的適用的聯邦、州和地方指南。隨着新冠肺炎形勢的發展，我們還與合作伙伴和臨牀站點保持了高效的溝通。我們在保持業務連續性的同時採取了這些預防措施，以便我們能夠繼續推進我們的計劃。

2021年上半年，我們被告知，製造IK-412所需的一個關鍵成分-我們新型的犬尿氨酸降解酶-對於製造新冠肺炎疫苗和療法同樣至關重要。因此，由於已將資源分配給近期的疫苗生產，該組件的供應已被推遲。有了這些信息和製造交貨期，IK-412的IND提交被推遲了。考慮到這些延遲和BMS協作夥伴關係的時間表，我們做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，我們將在BMS合同期限的剩餘時間內暫停IK-412的開發。我們將繼續關注與我們業務相關的新冠肺炎相關供應鏈問題的影響。

有關新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況和運營結果的潛在不利影響的討論，請參閲“風險因素”。

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我們運營結果的組成部分

收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准和成功的商業化努力，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上將從我們的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

我們的所有收入都來自我們BMS合作協議下的研發收入。

與BMS的協作協議和股票購買協議

2019年1月，我們與Celgene Corporation(於2019年11月被BMS收購)簽訂了BMS合作協議，根據該協議，BMS可自行選擇獨家許可開發和商業化調節兩個協作靶標Kynurenine和芳香烴受體(AHR)活性的化合物(以及包含此類化合物的產品和診斷產品)，不包括用於反向激動劑的AHR激動劑，我們正在開發分別為IK-412和IK-175的AHR激動劑。在逐個項目的基礎上，通過完成IK-175和IK-412各自的1b階段臨牀試驗，BMS擁有獨家許可在全球開發、商業化和製造相關候選產品的權利。在執行BMS合作協議的同時，我們於2019年11月與Celgene Corporation(現為BMS)簽訂了股票購買協議，或股票購買協議，根據該協議，我們向Celgene Corporation發行了14,545,450股A-1系列優先股。

BMS與BMS協作協議和股票購買協議相關的預付代價總額為9,500萬美元。如果行使其關於IK-175的選擇權，我們有資格獲得5,000萬美元，如果行使其關於IK-412的選擇權，我們有資格獲得4,000萬美元。如果我們沒有在研究期限結束前完成1b期臨牀試驗，我們可以選擇向BMS提供數據包，BMS可以根據該數據包行使前述選項，額外收取25萬美元的費用。在交付每個許可證後，我們有資格獲得高達2.65億美元的監管里程碑和1.85億美元的商業里程碑，以及基於BMS全球年淨銷售額的從高個位數百分比到低個位數百分比的分級版税，但須遵守特定的總銷售額減少。

2021年上半年，我們被告知，製造IK-412所需的一個關鍵組件，對製造新冠肺炎疫苗和療法同樣至關重要。因此，由於已將資源分配給近期的疫苗生產，該組件的供應已被推遲。有了這些信息和製造交貨期，IK-412的IND提交被推遲了。考慮到這些延遲和BMS協作夥伴關係的時間表，我們做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，我們將在BMS合同期限的剩餘時間內暫停IK-412的開發。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用僅包括研發成本以及一般和行政成本。

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研發活動所產生的成本。這些努力和費用包括外部研究費用、人員費用、顧問、用品、許可證費和與設施有關的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：

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我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或直至不再預期貨物將交付或提供服務為止。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，近期和未來，由於我們計劃的臨牀開發活動，我們的研究和開發費用將大幅增加。目前，我們無法準確估計或知道完成任何當前或未來候選產品的臨牀開發或獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和成本。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素，包括：

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與我們的候選產品開發有關的這些變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與設施有關的直接費用和分攤費用，以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計、審計、税務服務和保險費用的專業費用。

我們預計，我們的一般和管理費用將增加，因為我們的組織和員工在未來需要支持我們的候選產品的持續研發活動和潛在的商業化。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加的費用以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。此外，我們預計與上市公司相關的費用將增加，包括與保持遵守交易所上市和證券交易委員會或美國證券交易委員會要求相關的額外人員、會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本，董事和高管保險成本，以及投資者和公關成本。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們的行動結果：

收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，合作協議下的研發收入分別為3100萬美元和920萬美元，這與2019年1月執行的關於IK-175和IK-412項目的BMS合作協議的收入增加有關。

IK-412的收入增加是因為我們減少了我們對在BMS協作協議剩餘期限內執行的IK-412計劃的總服務的估計。2021年12月，該公司重新評估了IK-412計劃，該計劃經歷了之前在2021年披露的製造延遲。考慮

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考慮到這些延遲和BMS合作的時間表，該公司做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作已經完成，將在BMS研究期限的剩餘時間內暫停IK-412的開發活動。由於決定暫停，該公司在截至2021年12月31日的三個月中記錄了估計的變化，並確認了1650萬美元的研究和開發收入。

IK-175的收入也有所增加，這是由於該計劃的持續進展在截至2021年12月31日的年度內。

研究和開發費用

下表彙總了我們的研發費用：

研究和開發費用截至2021年12月31日的年度為4,710萬美元，而截至2020年12月31日的年度為4,480萬美元。研發人員和管理費用中包括基於股票的薪酬截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度支出分別為240萬美元和80萬美元。研究和開發費用增加230萬美元，主要原因是支持IND的研究、IK-930的製造開發成本和臨牀試驗啟動成本，以及其他發現階段計劃的研究活動。此外，由於員工人數增加，與人員和管理費用相關的研發費用增加。這一增加的研發費用被2020年10月收購Amplify所導致的1,110萬美元正在進行中的研發資產的註銷以及IK-175、IK-412和IK-007開發活動的淨減少部分抵消。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為1800萬美元，而截至2020年12月31日的一年為890萬美元。一般和行政支出分別包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度基於股票的薪酬支出270萬美元和100萬美元。這一增長主要是由於員工人數增加導致薪酬支出增加，以及法律和諮詢費用普遍增加。

流動性與資本資源

流動資金來源

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大的運營虧損。我們還沒有將任何產品商業化，我們預計在幾年內不會從任何候選產品的銷售中獲得收入，如果有的話。到目前為止，我們主要通過私募優先股、BMS合作協議的預付款、收購獲得的現金以及最近首次公開募股(IPO)的普通股為我們的運營提供資金。2021年3月，我們完成了首次公開募股，獲得了淨收益，其中包括承銷商行使其額外購買選擇權

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扣除承銷折扣和佣金以及預計發行費用後的股票，約為1.313億美元。

截至2021年12月31日，我們擁有2.322億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們預計現有的現金和現金等價物餘額將使我們能夠滿足2024年年中之前的計劃運營費用和資本支出要求。

現金流

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我們的現金來源和用途：

經營活動

截至年底止年度2021年12月31日，我們在經營活動中使用了6030萬美元的現金。用於經營活動的現金淨額主要包括我們的淨虧損3410萬美元，其中包括520萬美元的基於股票的薪酬支出的非現金費用，以及由於BMS合作協議而確認的先前遞延收入3100萬美元的實現。

截至年底止年度2020年12月31日，我們在經營活動中使用了3780萬美元的現金。我們利用現金彌補了4430萬美元的淨虧損，其中包括與收購Amplify於2020年10月進行的研發資產1,110萬美元的收購相關的已確認非現金支出，以及因BMS協作協議確認的920萬美元先前遞延收入的實現。有310萬美元的其他非現金支出和140萬美元的淨使用，用於支付預付費用和其他流動資產、應付賬款、應計費用以及其他流動負債和租賃負債的變化。

投資活動

投資活動中使用的現金淨額2021年12月31日主要由於與新租約開始相關而購買的物業和設備增加。投資活動提供的截至該年度的現金淨額2020年12月31日與我們收購Amplify時收到的370萬美元現金有關。這些收益被使用80萬美元現金購買廠房和設備所抵消。

融資活動

截至年底止年度2021年12月31日融資活動提供的現金淨額主要反映與首次公開募股相關的現金收益。在截至2020年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額與發行優先股的淨收益1.162億美元相關。

資金需求

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續為我們的候選產品進行研究和開發、啟動臨牀試驗並尋求營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將

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需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們預計，截至2021年12月31日的現有現金和現金等價物將使我們能夠為2024年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對您作為普通股股東的權利產生不利影響的優惠。任何債務融資，如果可行，可能涉及包括限制性契約的協議，這些契約限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

合同義務

我們在馬薩諸塞州波士頓公司總部的辦公室、實驗室和動物護理設施空間有一份不可取消的運營租賃協議。我們預計這一承諾下的租賃支付總額將在2022年達到180萬美元，並在2026年租約到期前每年增加。我們未來五年每年及合計的未來最低租賃付款總額包括在附註14中。

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我們在正常業務過程中與CRO和CMO就臨牀試驗、臨牀前研究和測試、製造和其他運營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同不包含任何最低購買承諾，我們可以提前30天通知取消合同。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款和截至取消之日發生的費用。

我們可能會在我們實現臨牀、監管和商業里程碑時產生潛在的或有付款，或者我們可能被要求根據我們與各種實體簽訂的許可協議支付特許權使用費，根據該協議，我們已經對某些知識產權進行了內部許可，例如我們與德克薩斯大學奧斯汀分校的專利許可協議以及我們與Askat，Inc.的許可協議。由於根據這些協議需要付款的事件的實現和時間的不確定性，我們目前需要支付的金額不是固定的或可確定的，也沒有包括在上表中。

關鍵會計政策和估算的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，該報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計和判斷，以影響報告期內我們合併財務報表中資產、負債和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計可能在未來發生重大變化。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表其他部分的綜合財務報表附註中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於理解我們在編制綜合財務報表時使用的判斷和估計是最關鍵的：

收入確認

為了確定收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當我們履行履約義務時確認收入。在合同開始時，一旦合同被確定在主題606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，並確定那些是履行義務，然後評估每個承諾的商品或服務是否是不同的。當我們提供額外商品或服務的選項時，例如獲得知識產權或額外商品或服務的許可，我們評估此類選項是否包含應被視為額外履行義務的實質性權利。一旦確定了履約義務，無論是在某個時間點還是在一段時間內，當每項履約義務得到履行時(或作為履行義務)，我們將公司分配給各個履約義務的交易價格金額確認為收入。如果履行義務隨着時間的推移得到履行，我們將根據輸入法的使用確認收入。

在每個報告日期，我們計算一段時間內轉移的履約義務的進展情況。計算一般採用基於迄今發生的費用相對於估計總費用的投入計量，以完成履約義務的轉移。然後，使用對進度的衡量來計算獲得的總收入，包括任何累積的追趕調整。

2021年12月，該公司重新評估了IK-412計劃，該計劃經歷了之前在2021年披露的製造延遲。考慮到這些延遲和BMS夥伴關係的時間表，該公司做出了戰略決定，一旦正在進行的CMC工作完成，將在BMS研究期限的剩餘時間暫停IK-412的開發活動。

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應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們提供、實施和管理非臨牀研究的多個CMO和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，並記錄與外部研究和開發相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。

基於股票的薪酬

我們根據ASC 718《薪酬-股票薪酬》(ASC 718)對基於股票的薪酬進行核算。ASC 718要求所有基於股票的支付，包括授予員工股票期權，都必須在綜合經營報表中確認，並根據授予日期的公允價值確認全面損失。我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計每個股票期權授予的公允價值。計算股票獎勵的公允價值需要我們做出主觀假設。

根據美國會計準則第718條，吾等於授出日按公允價值計量股票獎勵，並以直線法確認該等獎勵於所需服務期(一般為相應獎勵的歸屬期間)內的相應股票補償開支。從歷史上看，我們授予的股票期權的行權價格相當於授予之日我們普通股的公允價值。

布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用了以下輸入：我們普通股的公允價值、我們普通股的預期波動率、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的一段時間的無風險利率以及我們的預期股息收益率。由於我們的普通股缺乏公開市場，也缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們根據一組具有代表性的上市公司的歷史波動率計算預期波動率，這些公司具有與我們相似的特徵，包括產品開發階段、生命科學行業焦點、交易歷史長度和類似的歸屬條款。歷史波動率數據是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。我們將繼續應用這一過程，直到有足夠數量的關於我們自己股價波動的歷史信息可用，或者直到情況發生變化，從而確定的實體不再是有代表性的公司。在後一種情況下，將利用股價公開的更合適、類似的實體進行計算。我們使用《美國證券交易委員會職工會計公報第107號》規定的簡化方法，股份支付，以計算

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向員工授予期權的預期期限，因為我們沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。在這種方法下，加權平均預期期權期限被假定為我們的股票期權的合同期限(10年)和既得期限(一般為4年)的平均值。我們之所以使用這種方法，是因為缺乏歷史行權數據，而且我們的股票獎勵具有“普通的”性質。預期條款適用於股票期權授予組作為一個整體，因為我們預計我們的員工羣體中不會有實質性不同的行使或歸屬後終止行為。對於授予非僱員的期權，我們利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫工具為基礎。預期股息收益率假設為零，因為我們從未支付過現金股息，目前也沒有計劃對我們的普通股支付任何現金股息。每個受限普通股獎勵的公允價值是在授予之日根據我們普通股在同一日期的公允價值估計的。

普通股契約債務公允價值的確定

從歷史上看，作為股票期權基礎的普通股的公允價值由公司董事會決定。由於本公司的普通股在首次公開招股前並無公開市場，董事會在授出購股權時會考慮多項客觀及主觀因素，包括本公司普通股的獨立第三方估值、向無關第三方出售可轉換優先股、經營及財務表現、股本缺乏流動資金、整體及特定行業的經濟前景等，以釐定普通股的公允價值。公司首次公開募股後，公司普通股的公允價值是根據公司普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價確定的。

新興成長型公司

2012年4月，《2012年初創企業法案》或《就業法案》頒佈。JOBS法案第107條規定，“新興成長型公司”或EGC可以利用修訂後的1933年《證券法》或《證券法》第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，企業會計準則委員會可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。在我們仍是一家新興成長型公司期間，我們已選擇將延長的過渡期用於新的或修訂的會計準則；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到出現以下最早的情況：(1)本財年的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；(2)我們有資格成為“大型加速申報公司”的日期，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；(3)在之前的三年裏，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(4)在我們首次公開募股(IPO)五週年之後的財年的最後一天。

我們也是交易法中定義的“較小的報告公司”。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入超過1.00億美元，以及我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7.00億美元后，我們可能會利用某些規模較小的報告公司可以在下一財年之前進行的披露。

ITEM7A。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金等價物包括計息支票賬户和貨幣市場基金。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。由於我們計息賬户的短期性質和低風險，即時10%的利率變動不會對我們的現金和現金等價物的公平市場價值、我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。

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我們目前沒有受到與外幣匯率變化相關的重大市場風險的影響。

通貨膨脹通常通過增加我們的成本來影響我們。我們認為，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，通脹不會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

ITEM 8.財務報表和補充數據

我們的綜合財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，從截至2021年12月31日的年度報告F-1頁開始。

ITEM 9.會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

ITEM 9A。控制和程序

對我們的披露控制和程序進行評估

我們維持《1934年證券交易法》(經修訂)或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條或《交易法》下的規則13a-15(E)和15d-15(E)的定義，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，(Ii)積累並酌情傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和運作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層在評估可能的控制和程序的成本效益關係時，必須運用其判斷。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官(這兩個角色都由首席執行官擔任)的監督和參與下，評估了截至2021年12月31日，即本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間結束時，我們披露控制和程序的有效性。基於該評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序在該日期的合理保證水平下是有效的。

關於財務報告內部控制的報告

這份10-K表格年度報告不包括管理層對財務報告內部控制的評估報告，也不包括公司註冊會計師事務所的認證報告，因為美國證券交易委員會的規則為新上市公司設定了一個過渡期。

註冊會計師事務所認證報告

這份10-K表格的年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告的內部控制的證明報告，因為就業法案為“新興成長型公司”確立了豁免。

財務報告內部控制的變化

在本10-K表格年度報告所涵蓋的期間，我們對財務報告的內部控制(如交易法下的規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

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ITEM 9B。其他信息

首席財務官

正如之前披露的那樣，道格拉斯·卡爾森於2022年2月辭去了我們的首席運營官兼財務執行副總裁和首席財務會計官的職務。此外，正如之前披露的那樣，2022年2月，我們的董事會任命我們負責財務和行政的副總裁Francisco Olivera為我們的首席會計官。2022年3月15日，我們的董事會任命現任總裁兼首席執行官兼首席執行官Mark Manfredi博士為我們的首席財務官。

2022年年會

截至本年度報告10-K表格日期，本公司擬於2022年6月9日上午8時30分左右舉行2022年股東周年大會(“2022年股東周年大會”)。幾乎是當地時間。我們根據我們修訂和重訂的附例(下稱“附例”)以及修訂後的1934年證券交易法(下稱“交易法”)下的第14a-8條提供以下披露。

《公司章程》股東提案和董事提名截止日期提前通知

根據我們的章程，由於2022年年會是我們首次公開募股後的第一次年度會議，為了使在交易所法案規則14a-8之外提交的股東建議和董事提名的通知及時，它們必須在(A)90號交易結束之前收到這是2022年年會前一天；或(B)10月10日辦公時間結束這是我們首次宣佈2022年年會日期的次日。由於這是我們首次及時公開披露2022年年會的日期，因此，在交易法第14a-8條之外提交的股東提案和董事提名，必須在2022年年會之前提交，必須在2022年3月28日(星期一)營業結束前收到。任何這樣的股東建議和董事提名都必須寄到我們公司的公司祕書那裏，地址是：伊凱納腫瘤公司，郵編：馬薩諸塞州波士頓02210號，Summer Street 645Suit101。此類股東建議和董事提名還必須遵守我們的章程第2節中包含的提前通知條款。

規則14a-8股東提案提交截止日期

由於吾等並無於2021年舉行股東周年大會，根據交易所法案第14a-8(E)(2)條的規定，本公司於收到根據交易所法案第14a-8條提交以納入本公司2022年股東周年大會代理材料的任何股東建議的最後期限，應為本公司開始印刷及寄發其代理材料之前的合理時間。我們已確定，2022年3月28日星期一是我們預計開始印刷和分發2022年年會代理材料之前的合理時間，任何股東提案必須在當天交易結束時或之前收到。此類建議必須發送至我們公司辦公室的公司祕書，地址為Ikena Oncology，Inc.，地址為Summer Street 645Summer Street，Suite101，Boston，MA 02210。此類提議還必須符合《交易法》第14a-8條的規定。

ITEM 9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

132

第三部分

項目10.董事、高管和公司治理

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目11.高管薪酬

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目13.某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

項目14.首席會計師費用和服務

我們的獨立會計師事務所是安永律師事務所, 波士頓，馬薩諸塞州，PCAOB審計師ID：42。

本項目所要求的信息在此以參考公司根據第14A條規定的最終委託書的方式併入，該委託書將在公司截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

133

第四部分

項目15.證物和財務報表附表

請參閲本年度報告表格10-K中從F-1頁開始的財務報表部分的合併財務報表索引。

所有財務報表附表都被省略，因為它們不是必需的、不適用的，或者所要求的信息已列入財務報表或財務報表附註。

展品索引

134

*現送交存檔。

+ T本合同附件32.1中提供的證明被視為是與本年度報告中的10-K表格一起提供的，不會被視為就修訂後的1934年《證券交易法》第18條的目的而被提交，除非註冊人通過引用明確地將其併入其中.

它EM 16.表格10-K摘要

沒有。

135

簽名

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下簽名人代表其簽署本報告.