美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-39866

效應器治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(858) 925-8215

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則. ☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是的☐不是☒

註冊人非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，以納斯達克資本市場普通股2021年6月30日的收盤價為基礎，約為$173.1百萬美元。

註冊人發行的已發行普通股數量F 2022年2月28日是41,390,524.

目錄表

i

有關前瞻性陳述的警示説明

本10-K年度報告(“年度報告”)包含符合1934年《證券交易法》(以下簡稱《交易法》)第21E節定義的前瞻性陳述，以及經修訂的1933年證券法(“證券法”)第27A條。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果或財務狀況、研發計劃、我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的預期時間、成本、設計和進行的聲明、我們候選產品的監管備案和批准的時間和可能性、我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)、新冠肺炎大流行對我們業務的影響、開發未來候選產品的潛力、戰略合作的潛在好處、成功的時機和可能性。未來運營的管理計劃和目標，以及預期的產品開發工作的未來結果，都是前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“預期”、“打算”、“目標”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述只是預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到一些風險、不確定因素和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中描述的風險、不確定因素和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生, 實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。所有前瞻性陳述都是根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款作出的這一警示性聲明。

本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名不帶®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其權利。

本年度報告還包含行業、市場和競爭地位數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及來自獨立市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可獲得的信息。在某些情況下，我們沒有明確提及這些數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。此外，雖然我們認為本報告中包含的行業、市場和競爭狀況數據是可靠的，並基於合理的假設，但此類數據包含風險和不確定因素，可能會根據各種因素而發生變化，包括在題為“風險因素”的章節中討論的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立當事方或我們所作估計中的結果大相徑庭。

II

第一部分

它EM1.商務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開創一種我們稱為選擇性翻譯調節抑制劑(STRI)的新型腫瘤學藥物的開發。翻譯是細胞中蛋白質的合成由遺傳序列中包含的信息指導的過程。我們利用我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺，在內部發現了一系列小分子STRI候選產品。我們的候選產品針對eIF4F複合體及其激活激酶MNK。EIF4F複合體是癌症中兩個最頻繁突變的信號通路--PI3K-AKT和Ras-MEK通路--的中心節點，它們匯聚在一起，激活選擇信使RNA(“mRNA”)到蛋白質的翻譯，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首。抑制這些靶點同時下調多個疾病驅動蛋白，然後再合成它們。我們的每一種候選產品都旨在作用於一種單一的蛋白質，該蛋白質可以驅動多種功能相關的蛋白質的表達，包括癌蛋白(其異常功能可能導致癌症的蛋白質)、T細胞中的免疫抑制蛋白質以及已知的驅動耐藥性的蛋白質，這些蛋白質共同控制腫瘤的生長、存活和免疫逃避。

我們的主要候選產品Tomivosertib是一種MNK的抑制劑，目前正在與KEYTRUDA®(也稱為Pembrolizumab)聯合進行評估，KEYTRUDA是FDA批准的程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)抑制劑，用於轉移性非小細胞肺癌患者的2b期隨機臨牀試驗。我們的第二個候選產品佐替芬是eIF4A的抑制劑，eIF4F複合體的一種成分，目前正在某些實體腫瘤患者的1/2期臨牀試驗中進行評估。我們已經完成了這項試驗的第一階段，目前正在招募2a期開放標籤擴展隊列的患者，這些患者是在生物標記物精選的腫瘤患者中進行的，這些患者在我們的臨牀前研究中顯示，佐塔替芬下調了多種蛋白質的表達。我們還招募患者參加1b期臨牀試驗，評估佐他芬作為抗SARS-CoV-2的抗病毒藥物。我們已經與輝瑞就我們最早的階段計劃-eIF4E抑制劑-簽訂了全球合作和許可協議，輝瑞目前正在為該計劃進行研究性新藥應用(IND)研究。我們相信，我們的每一種候選產品都有潛力改善患者的預後，並擴大癌症治療的效用，如檢查點抑制劑和靶向治療。

下表總結了我們當前的計劃：

圖1：我們的渠道

*由麥吉爾大學領導；由直立抗癌(SU2C)撥款資助

1

靶向eIF4F複合體和MNK

EIF4F複合體在某些促進細胞生長和分裂的蛋白質的產生中起着關鍵作用。在正常的細胞功能中，細胞外因子如生長因子或抗原與細胞表面受體如受體酪氨酸激酶(RTK)和T細胞受體(TCR)結合，後者通過PI3K-AKT和RAS-MEK途徑啟動信號以刺激生長。在正常情況下，RTK和TCR只有在需要細胞生長和增殖時才會受到短暫的刺激。然而，當eIF4F過度和持續激活時，無論是由於激活PI3K-AKT和RAS-MEK通路的癌基因突變，還是由於腫瘤中TCR抗原的持續遞呈，這都會導致蛋白質合成的上調。這種上調會導致腫瘤細胞的不受控制的生長和T細胞的耗盡，從而導致T細胞成為不那麼有效的癌症戰士。EIF4F複合體中的抑制靶點在合成疾病驅動蛋白之前下調它們的產生。受eIF4F複合體控制的腫瘤細胞中的蛋白質包括：(1)目前靶向治療所針對的多種癌蛋白，例如RTK和KRAS；(2)目前沒有靶向治療可用的癌蛋白，例如MYC和Cyclin D1；以及(3)某些在靶向治療作為耐藥機制時經常上調的蛋白質，例如Cyclin D1、CDK4/6、RTKs和KRAS。在T細胞中，MNK控制多種免疫抑制因子的產生，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10，這些因子用於耗盡T細胞並減弱免疫反應。

我們認為，瞄準MNK和eIF4F複合體有幾個潛在的優勢。首先，我們可以同時致力於抑制腫瘤細胞為生長、增殖和生存而劫持的多種關鍵疾病驅動蛋白的產生。我們的每個候選產品都旨在下調通常在癌細胞中共同產生的多個目標癌蛋白，或在激活的T細胞中產生的多個免疫抑制因子，而不是抑制單一的靶標癌蛋白。此外，我們的候選產品旨在下調許多經常由反饋途徑過度產生的蛋白質，這些蛋白質是導致腫瘤對靶向治療反應較差的耐藥機制。此外，我們的候選產品旨在下調的一些疾病驅動蛋白，如MYC和Cyclin D1，由於這些靶點的細胞位置和複雜形狀，目前無法被任何現有的市場代理解決。最後，我們的候選產品旨在保護正常細胞功能的同時，增強腫瘤細胞的殺傷力，因為這些過度生產的致病蛋白依賴於MNK和eIF4F複合體的產生，與正常細胞相比，它們對腫瘤細胞的生長和存活更為關鍵。

一種高效、高選擇性的MNK抑制劑托米夫瑟替

我們的主要候選產品Tomivosertib是一種口服MNK小分子抑制劑，我們正在與PD-1和程序化細胞死亡配體1(PD-L1)的抑制劑結合開發，我們將其統稱為抗PD-(L)1療法，用於實體瘤患者的治療。MNK是一種通過酶促添加磷酸化學基團來磷酸化或修飾的激酶，磷酸化學基團是eIF4F複合體中的關鍵蛋白質。通過抑制MNK，Tomivosertib旨在下調多種免疫抑制蛋白的產生，並重新編程T細胞以延緩衰竭和功能障礙，增強它們對抗腫瘤細胞的能力。在臨牀前研究中，Tomivosertib已被證明下調多種免疫抑制蛋白的產生，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10。MNK在許多腫瘤的發展中起着至關重要的作用，包括以協調的方式控制多種因子的表達，從而減弱免疫反應。免疫減弱是一種正常的生物過程，可以防止對免疫系統的過度刺激。然而，腫瘤經常利用衰減過程來逃避免疫控制。在臨牀前研究中，托米夫瑟替布抑制MNK，增強免疫系統攻擊腫瘤的能力。免疫檢查點，如PD-1、PD-L1、TIM3和LAG3，是表達在免疫和腫瘤細胞上的信號分子，可以激活多種機制來減弱抗腫瘤免疫反應。在過去的幾年裏，一類被稱為檢查點抑制劑的藥物，主要是抗PD-(L)1療法，已經成為治療癌症的一類重要的新療法，能夠阻斷這些免疫檢查點途徑。2020年，抗PD-(L)1療法的全球市場價值估計超過250億美元, 其中超過120億美元用於治療轉移性非小細胞肺癌患者。雖然檢查點抑制劑治療對各種癌症患者非常有效，但這些藥物通常不能治癒，絕大多數患者最終在檢查點抑制劑治療方面取得進展，強調需要新的一線聯合治療，這可能會增加獲得長期持久益處的患者的比例，並延緩其他患者的進展。據估計，美國約有43,000名轉移性非小細胞肺癌患者

2

那些PD-L1表達為1-49%的患者，我們估計其中80%，即34,000名美國患者，在化療後繼續接受抗PD-(L)1維持治療，因此將成為在維持環境中聯合使用托米夫瑟替的潛在候選者。我們估計，這一細分市場在美國代表着50億美元的總市場機會。此外，估計有大約27,000名美國轉移性非小細胞肺癌患者的PD-L1表達≥為50%，我們估計這代表着額外40億美元的市場機會。

基於我們2a期臨牀試驗的令人鼓舞的結果，我們於2021年6月啟動了KickStart中的患者劑量，這是一項2b期雙盲隨機安慰劑對照試驗，托米索替聯合培布羅珠單抗治療轉移性非小細胞肺癌患者，現在包括PD-L1≥50%和PD-L1≥1%隊列。Pembrolizumab由默克公司擁有並營銷，用於一線非小細胞肺癌和其他幾種適應症。我們預計在2023年上半年報告PD-L1≥50%和PD-L1≥1%隊列的背線數據。

在我們完成的2a期CPI-A臨牀試驗中，托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療對17名轉移性非小細胞肺癌患者進行了評估，Tomivosertib大大延長了患者的中位無進展生存期(“MPFS”)，即患者存活且沒有疾病進展的時間，定義為他們的腫瘤評估增加了20%以上或出現了新的損傷，這些患者以前一直在接受抗PD-(L)1治療。此外，截至2020年9月研究完成時，這17名患者中有兩名(12%)已確認部分緩解，或腫瘤評估較基線(PR)下降30%或以上，其中一名患者繼續實現確認的完全緩解，或無可檢測到的腫瘤病變(CR)，第三名患者顯示28%的腫瘤消退。在這項臨牀試驗中，托米夫瑟替布的耐受性一般良好。在這17例患者中，一旦在抗PD-(L)1治療中加入托米夫瑟替而沒有任何變化或中斷，則有20周的MPFS。在這項試驗中，PD-L1表達陽性的患者的MPFS為53周，而PD-L1陰性患者的MPFS為9周。PD-L1表達是T細胞滲透到腫瘤的生物標誌物，通過對他們治療期間進行的診斷分析的現有數據進行特別分析確定。截至2021年8月，Tomivosertib已經在200多名患者身上進行了測試，其中包括大約80名與檢查點抑制劑聯合使用的患者，並顯示出作為單一藥物和與檢查點抑制劑聯合使用的良好不良事件情況。

我們在兩個隊列中招募非小細胞肺癌患者參加KickStart。在我們的PD-L1≥1%隊列中，我們正在招募PD-L1≥1%非小細胞肺癌患者，他們在完成一線治療的白金化療階段(4-6個週期)後立即進行登記，沒有疾病進展。這一隊列中的患者將被隨機分成兩組：治療組中的標準護理維持療法加托米索司替與對照組的標準護理維持療法加安慰劑。標準護理維持療法在非鱗狀非小細胞肺癌定義為培美曲塞+培美曲塞，在鱗狀非小細胞肺癌定義為培溴珠單抗+培美曲塞。患者將在這項研究中繼續治療，直到疾病進展，而PFS是研究的主要終點。

在我們的PD-L1≥50%隊列中，我們登記了PD-L1生物標記物表達≥50%的非小細胞肺癌患者。在這一患者羣體中，誰對一線環境中的pembrolizumab單一療法最敏感，對他們來説，單一療法是一種標準護理，而pembrolizumab是最廣泛使用的檢查點治療。除了這一初步啟動的患者羣體外，我們計劃在其他以抗PD-(L)1療法為標準治療的適應症中繼續進行Tomivosertib的臨牀試驗，包括其他PD-(L)1療法獲得批准的癌症，如腎癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌或具有高微衞星不穩定性(“MSI-H”)的腫瘤。

我們的臨牀前研究表明，托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療可以克服對檢查點抑制劑的耐藥機制，從而增強和持久的敏感性。此外，我們的臨牀前數據表明，托米夫瑟替無論是作為單一藥物還是與抗PD-1治療聯合使用，都能促進在停止藥物治療後持續存在的抗腫瘤免疫。我們認為，我們的方法的一個關鍵優勢是，通過抑制MNK，Tomivosertib旨在以協調的方式下調多個免疫檢查點和免疫抑制細胞因子蛋白的產生，以激活對腫瘤的免疫反應。我們的臨牀前數據表明，Tomivosertib的活性通過以下方式解決了檢查點抑制劑耐藥的關鍵機制：

3

總而言之，這些作用可以通過增加腫瘤識別、恢復免疫反應、提高反應的持久性和保護抗腫瘤免疫來補充檢查點抑制劑。

佐替芬--一種高效、選擇性的eIF4A解旋酶抑制劑

我們的第二個候選產品佐他芬是一種旨在抑制eIF4A的小分子，目前正處於我們針對實體瘤患者的1/2期臨牀試驗的第二階段劑量擴展部分。EIF4A是一種解旋酶，負責解開復雜的二級結構，發現於某些mRNA的5‘非翻譯區(“UTR”)。這種解離是一個調控步驟，導致重要蛋白質的有效過量生產，使正常細胞能夠對生長信號做出反應，並在腫瘤細胞中上調。腫瘤細胞中受eIF4A控制的蛋白質包括目前由靶向治療解決的多種癌蛋白，目前沒有靶向治療可用的癌蛋白，以及作為耐藥機制的靶向治療經常上調的某些蛋白。這些癌蛋白中的幾個可以在垂直信號通路中協同作用，推動腫瘤的生長、增殖和癌症的生存，包括某些乳腺癌和非小細胞肺癌。在我們的臨牀前研究中，我們發現大多數被佐替芬抑制的蛋白質在其識別的mRNA5‘端非編碼區有共同的不同的翻譯起始調控元件。我們的臨牀前數據顯示，體外生理濃度的佐他芬抑制隻影響細胞中大約5%的mRNAs的翻譯。此外，由於這些翻譯起始調控元件位於決定蛋白質合成中所含氨基酸的編碼序列之前的mRNA中，並且獨立於編碼序列，因此它們的抑制獨立於蛋白質突變變體。我們正在啟動多個2a期擴展隊列，將佐他替芬作為單一藥物並與靶向藥物聯合用於ER+乳腺癌、FGFR+乳腺癌、HER2+乳腺癌和KRAS突變NSCLC。同舟共濟, 我們相信，在美國，符合我們計劃的2a期擴展隊列中登記標準的乳腺癌和非小細胞肺癌患者的估計目標人口總數約為82,000人。

佐他芬作為新冠肺炎的抗病毒藥物

與加州大學舊金山分校的定量生物科學研究所(“QBI”)合作，我們從美國國防部下屬的研發機構DARPA獲得了500萬美元的撥款，以支持佐他芬作為潛在的宿主導向抗病毒療法在輕中度新冠肺炎患者中的評估。佐替芬可抑制eIF4A依賴的選擇信使核糖核酸向蛋白質的翻譯。EIF4A需要解開冠狀病毒和其他RNA病毒5‘非編碼區內的複雜二級結構，翻譯病毒RNA並進行復制。紐約西奈山醫院和巴黎巴斯德研究所的獨立組織對佐他芬進行了體外抗病毒活性測試，評估了69種化合物對導致新冠肺炎的嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒(SARS CoV-2)的體外抗病毒活性。這項研究結果發表在2020年4月的《自然》雜誌上，研究結果顯示，在所有測試的化合物中，佐他芬是最有效的抗SARS-CoV-2藥物之一。在隨後使用正常人支氣管上皮細胞進行的研究中，佐塔替芬顯示出對SARS-CoV-2和中東呼吸綜合徵冠狀病毒(MERS-CoV)的有效抑制。總體而言，這些研究表明，佐塔替芬比AT-527的遊離鹼形式AT-511有效得多，後者目前正處於第三階段臨牀試驗中，比目前治療SARS-CoV-2患者的標準治療藥物瑞貝西韋的效力高約10倍。我們正在招募患者參加1b期雙盲試驗, 佐他芬在輕中度新冠肺炎非住院患者中的隨機劑量遞增試驗由美國國防部高級研究計劃局資助，在大約36名患者中評估三種不同劑量的佐替芬。DARPA贈款的初始授權期於2021年12月結束，我們最近向DARPA提交了一份請求，要求將授權期延長至2022年12月，最高報銷金額為500萬美元。

EIF4E-與輝瑞的全球合作

我們的第三個項目專注於開發eIF4E的抑制劑，目前正在由輝瑞根據輝瑞協議進行開發。輝瑞目前正在為主要候選產品進行IND啟用研究。到目前為止，根據輝瑞協議，我們已經收到了4200萬美元，未來可能會再收到4.65億美元的里程碑式付款以及潛在的銷售特許權使用費。

4

我們專有的STRI-使用我們的翻譯規範技術平臺發明

我們使用我們專有的選擇性翻譯監管技術平臺發現了我們的候選產品。此外，我們組建了一個創始人和合作者團隊，他們是eIF4F複雜和依賴增長的翻譯控制方面的專家。翻譯調控在疾病中的重要性已經在製藥行業得到越來越多的認識，我們相信我們仍然處於開發以STRI為重點的癌症治療方法的前沿。利用我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺，我們開發了對多種腫瘤類型和其他疾病中翻譯上調的基因的理解。這使我們能夠確定可能具有有意義的臨牀效果的治療幹預點，並確定最有可能對在這些幹預點起作用的候選產品做出反應的患者羣體。我們相信，我們對翻譯調控生物學的深入瞭解，再加上我們複雜而專注的基於結構的設計和藥物化學的計算化學方法，使我們在翻譯調控療法這一新興領域的先鋒領域獲得了關鍵優勢，並創造了巨大的進入壁壘。我們目前計劃將我們的資源集中在我們現有候選產品的臨牀開發上。

我們擁有強大的物質構成和其他知識產權頭寸，涵蓋我們的候選產品及其用途，並努力通過全球主要市場的知識產權保護我們的候選產品和我們的技術平臺。

戰略

我們的目標是繼續開拓STRI的開發，並最終將其商業化，用於治療多種類型的癌症。為了實現我們的目標，我們打算採取以下戰略：

5

我們的公司起源、團隊和投資者

我們於2012年在Davide Ruggero博士和Kevin Shokat博士實驗室的開創性研究基礎上成立了我們的公司，並隨後獲得了加州大學舊金山分校翻譯剖析技術的專有應用許可。我們的科學創始人和管理團隊由業內資深人士組成，他們在腫瘤和其他疾病領域的已上市小分子藥物、單抗療法和細胞療法的發現和開發中發揮了重要作用，包括Adcetris、阿瓦斯丁、Cabometyx、Cellcept、Cotellic、Inlyta、Tecentriq、Toradol和Viracept。

到目前為止，我們已經從領先的生命科學投資者那裏籌集了超過2.15億美元的股權總收益，這些投資者包括Abingworth，S.R.One，The Column Group，U.S.Venture Partners，Alight Life Science Ventures，Sector Asset Management，Pfizer Venture Investments，AbbVie Biotech Ventures，BioMed Ventures，Osage University Partners，Astellas Ventures和Alexandria Venture Investments。

翻譯調控和eIF4F複合體在腫瘤中的作用

圖2：基因表達的過程。

人類基因組中包含的信息通過一個稱為基因表達的過程來指導細胞行為，在這個過程中，RNA中編碼的指令被用來指導蛋白質的合成。基因表達的兩個關鍵步驟是轉錄和翻譯(見上圖2)。轉錄是將DNA序列複製到信使核糖核酸中，而翻譯是隨後利用信使核糖核酸序列來指導蛋白質合成。自從60年前弗朗西斯·克里克將信息從DNA到RNA再到蛋白質的單向流動命名為分子生物學的中心教條以來，生物學家一直將轉錄作為基因表達調控的主要點。最近，我們和我們的科學創始人已經證明，翻譯是一種關鍵

6

對一小部分mRNA轉錄組的過度生產採取的調控步驟，並適用於藥物開發。翻譯調控通常控制功能相關蛋白的表達，這些蛋白可以對細胞生理產生深遠影響，包括對驅動細胞生長、分裂和免疫細胞功能的細胞外和細胞內信號的反應。破壞這些效應蛋白表達的翻譯調控可導致許多疾病的發生和發展。

在癌症中，通過eIF4F複合體的異常激活，某些受到嚴格控制的mRNA的翻譯經常變得失調，導致致癌蛋白的產生，從而導致以不受控制的生長、免疫逃避和轉移為特徵的惡性腫瘤。我們相信，我們的治療方法可以恢復對腫瘤為了自身利益而劫持的過程的翻譯控制，同時保持正常的細胞功能。翻譯調控的過程發生在腫瘤細胞和T細胞中，對腫瘤的生存和生長至關重要，包括逃避身體的免疫系統。通過作用於腫瘤細胞和/或T細胞，我們的候選產品可以調節許多推動癌症進展的蛋白質的產生，從而有可能在單一治療劑中結合多種靶向治療和/或免疫治療的好處。

我們已經發現，負責減弱免疫反應的多個過程，包括上調檢查點蛋白和下調抗原提呈蛋白，是通過翻譯調節來控制的。在健康的組織中，為了在免疫激活後保持平衡、非自毀的基調，減弱免疫反應的能力是重要的，但也可以使腫瘤逃脱免疫檢測和破壞。通過重新編程T細胞並阻止使腫瘤逃脱免疫介導的破壞的因子的翻譯，我們相信我們可以釋放患者的免疫系統，以更有效地攻擊腫瘤。

EIF4F複合體是癌症中兩個最頻繁突變的信號通路--PI3K-AKT和Ras-MEK通路--的中心連接點，代表着一箇中央節點，負責將SELECT mRNA翻譯成蛋白質，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首(見下圖3)。此外，T細胞中MNK和eIF4F複合體的持續激活會導致衰竭和功能障礙。我們專有的選擇性翻譯調控技術平臺已經證明，某些疾病狀態，如癌症，會導致MNK和eIF4F複合體大幅上調，它們共同激活多種推動腫瘤生長和增殖的癌蛋白的產生，以及導致T細胞衰竭和功能障礙的免疫抑制蛋白的產生。這些致病蛋白受關鍵的翻譯調控因子控制，包括我們的三個靶點：MNK、eIF4A和eIF4E。MNK是一種在信號和生存中發揮重要作用的激酶，它調節已知的減少或下調腫瘤免疫反應的基因。MNK是磷酸化eIF4E的末端激酶，eIF4E是負責翻譯起始的複合體的關鍵成分，而eIF4A負責在翻譯前解開mRNA結構。我們發現，MNK、eIF4A和eIF4E每個都選擇性地調節一個很大程度上獨特的mRNA子集的翻譯，從而為我們投資組合中的每個目標提供影響腫瘤生物學和疾病亞集的不同方面的機會。

7

圖3：效應器的靶點位於致癌信號通路和它們產生的蛋白質之間的關鍵節點。

胞外信號

我們看到了通過靶向eIF4F複合體中的關鍵翻譯調節因子來治療癌症來改善治療結果的高潛力。我們相信，以這些翻譯調節因子為靶點治療癌症，將使我們的候選產品相對於旨在抑制單一翻譯蛋白活性的計劃，對腫瘤產生更廣泛的治療影響。通過調節一組驅動腫瘤生長和身體對腫瘤的反應的功能相關蛋白質的表達，我們的候選產品旨在對腫瘤和免疫細胞產生影響，我們相信這些影響可以解決當前靶向或免疫療法的許多侷限性。

我們的發展計劃

我們正在開發一系列針對eIF4F複合體的選擇性小分子STRI，我們相信這些複合體有可能克服目前治療有限或不可用的一些重要癌症類型的當前靶向或免疫療法的一些侷限性。

主要候選產品：高效、高選擇性的MNK抑制劑Tomivosertib

Tomivosertib概述

Tomivosertib是一種口服小分子MNK抑制劑，正在開發中，用於與抗PD-(L)1聯合治療實體瘤患者。MNK是eIF4F複合體的激活激酶，控制T細胞產生多種免疫抑制因子，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10。通過抑制MNK，Tomivosertib被設計為重新編程T細胞，以延遲衰竭和功能障礙，提供更強的對抗腫瘤細胞的能力。在我們完成的2a階段CPI-A臨牀試驗中，對17名非小細胞肺癌患者進行了托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療的評估，證明瞭在之前抗PD-(L)1治療取得進展的患者中，Tomivosertib能夠顯著延長MPFS。此外，截至2020年9月研究完成，這17名患者中有兩名(12%)已確認PR，其中一名患者隨後獲得確認的CR，第三名患者腫瘤消退28%。在這項臨牀試驗中，托米夫瑟替布的耐受性一般良好。基於這些結果，我們在2021年6月啟動了KickStart的患者登記，這是一項托米夫瑟替聯合培布羅利單抗治療轉移性非小細胞肺癌患者的雙盲、隨機、安慰劑對照的2b期試驗。我們預計在2023年上半年報告PD-L1≥1%和PD-L1≥50%隊列的背線數據。

市場機遇

肺癌是美國第二常見的癌症(不包括皮膚癌)，也是癌症死亡的主要原因。國家癌症研究所估計，2021年將發生超過23.5萬例新的肺癌病例。非小細胞肺癌是最常見的肺癌亞型，佔所有肺癌診斷的84%。

8

目前，大約75%的NSCLC患者的腫瘤缺乏特定的可操作突變，這種突變可能有助於批准的突變特異性靶向治療，但這些患者可能有資格接受抗PD-(L)1作為轉移性NSCLC的一線治療。2020年，抗PD-(L)1療法的全球市場價值估計超過250億美元，其中超過120億美元用於治療轉移性非小細胞肺癌患者。雖然檢查點抑制劑治療對各種癌症患者非常有效，但這些藥物通常不能治癒，絕大多數患者最終在檢查點抑制劑治療方面取得進展，強調需要新的一線聯合治療，這可能會增加獲得長期持久益處的患者的比例，並延緩其他患者的進展。據估計，大約有43,000名美國轉移性非小細胞肺癌患者的PD-L1表達在1-49%，我們估計其中80%，即34,000名美國患者在化療後繼續接受抗PD-(L)1維持治療，因此將成為托米夫瑟替聯合維持治療的潛在候選者。我們估計，這一細分市場在美國代表着50億美元的總市場機會。此外，估計有大約27,000名美國轉移性非小細胞肺癌患者的PD-L1表達≥為50%，我們估計這代表着額外40億美元的市場機會。

我們相信，PD-L1≥50%和PD-L1≥1%設置在美國和全球都提供了大量的市場機會，並且有許多機會擴大Tomivosertib的開發，包括其他檢查點敏感癌症，如膀胱癌、腎細胞癌或MSI-H癌症。

高選擇性MNK抑制劑Tomivosertib的發明綜述

我們進行了廣泛的藥物化學研究，結合了基於結構的藥物設計，並確定托米夫瑟替布為我們的主要候選產品。Tomivosertib在酶分析中對MNK亞型MNK1和MNK2顯示出高效和選擇性的MNK抑制作用，其半數抑制濃度(IC50)為1-2納摩爾(每升十億分之一摩爾)，並通過可逆的ATP競爭作用機制抑制該激酶。TOMIVOSERTIB處理腫瘤細胞系後，eIF4E絲氨酸209位的磷酸化水平呈劑量依賴性降低(IC50=1.4-21.5 NM)，這與先前的研究結果一致，即該位點的磷酸化完全依賴於MNK。此外，在體外試驗中，托米夫瑟替布被證明是一種對MNK具有高度選擇性的抑制劑，其對MNK的效力比它對兩種蛋白激酶CLK4和DRAK1的效力高約100倍，比它對其餘412個被測試的激酶靶標的效力高1000倍以上。

Tomivosertib的設計目的是抑制MNK，從而阻止T細胞中eIF4E的磷酸化和MAPK信號下游eIF4F複合體的激活，並選擇性地調節特定mRNAs的蛋白翻譯。我們在多種腫瘤細胞系和免疫細胞類型中進行了一項全面和定量的檢測托米夫瑟替布抑制對錶達的mRNA翻譯的影響。在這項研究中，MNK通過控制已知的關鍵免疫檢查點蛋白和細胞因子的表達，在調節抗腫瘤免疫反應中發揮重要作用，這些蛋白和細胞因子創造了免疫抑制的腫瘤微環境，共同限制了免疫細胞的功能。

我們還在多個體內腫瘤模型中測試了Tomivosertib，包括在免疫能力強的小鼠中進行的同基因小鼠模型和基因工程小鼠癌症模型，以及包括人類腫瘤細胞的多個異種移植模型，這些模型包括植入免疫系統已受損的小鼠以允許人類細胞生長的多個異種移植模型。通過這一組體內臨牀前試驗，我們證明瞭托米夫瑟替作為單一藥物治療在免疫活性小鼠模型中觸發了廣泛的抗腫瘤免疫反應，包括誘導在托米索替布劑量停止後持續的抗腫瘤免疫。

Tomivosertib的作用機制：刺激免疫系統增強腫瘤殺傷力

到目前為止，我們收集的臨牀前和臨牀數據表明，Tomivosertib與抗PD-(L)1抑制劑聯合使用可以克服對檢查點抑制劑的耐藥機制，從而提高對檢查點抑制劑的敏感性。我們的臨牀前研究表明，抑制MNK在體內和體外都能廣泛增強T細胞效應器反應。通過其通過阻斷關鍵的細胞內信號通路來重新編程T細胞的機制，Tomivosertib已被證明：

9

在臨牀前研究中，臨牀相關濃度的托米夫瑟替被證明同時下調多種免疫抑制蛋白，包括PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3和IL-10，如下面的圖5所示。特別是，與激活的原代人類T細胞孵育濃度增加的托米夫瑟替對與T細胞耗竭相關的多個檢查點顯示出劑量依賴性的抑制，達到統計學意義(p

圖5：Tomivosertib下調多個檢查點蛋白和免疫抑制IL-10。

為了探索下調的分子機制，我們進行了一項研究，將LAG35‘UTR序列置於熒光素酶報告基因分析中，並在Tomivosertib增加的情況下評估T細胞中熒光素酶的表達，結果表明，熒光素酶蛋白水平隨着Tomivosertib濃度的增加而降低，達到統計學意義(p

圖6：Tomivosertib下調熒光素酶的蛋白質生產，熒光素酶是一種報告基因，位於LAG3 5‘UTR下游。

10

為了瞭解Tomivosertib對T細胞功能的影響，我們利用了小鼠或人類T細胞羣體，這些T細胞被設計成分別識別SIINFEKL，一種源自卵蛋白的肽，或人類蛋白CD19，如下面的圖7所示。在小鼠中，在增加托米夫瑟替布濃度的情況下刺激由工程T細胞組成的脾細胞，可以增加T細胞的中央記憶，如CD44High和CD62LHigh細胞所定義的那樣，並增加對攜帶卵白蛋白多肽的靶細胞的殺傷。同樣，以CD19為靶點的人類工程T細胞在增加托米夫瑟替布濃度的情況下刺激，會導致幹細胞記憶T細胞池增加，這是由人類表面標誌CD45RA+CD27+定義的，並增加了對錶達CD19的靶細胞的殺傷。

圖7：Tomivosertib增加了中央記憶和幹細胞記憶T細胞庫，並增強了靶細胞殺傷。

小白鼠

人類

* p

因此，托米夫瑟替布的治療被證明可以抑制導致T細胞衰竭和功能障礙的多種蛋白質和因子的產生，增加記憶T細胞池，並增加T細胞對靶細胞的殺傷。

11

在臨牀前模型中，Tomivosertib已被證明作為單一藥物觸發免疫記憶並增強抗PD-1活性

為了證明Tomivosertib的免疫增強特性可以導致抗腫瘤活性，我們在免疫系統完整的小鼠身上進行了一項臨牀前研究，並將同基因腫瘤CT26植入它們體內。這些荷瘤小鼠隨後被給予托米夫瑟替，一種小鼠版本的抗PD-1抗體，或兩種藥物的組合(見下圖8)。給藥時間均為2周。這些實驗表明，與對照未治療的小鼠相比，單獨使用托米夫瑟替布或抗PD-1治療的小鼠腫瘤減少了約50%，而兩者的結合導致所有接受治療的小鼠的腫瘤完全消退。為了證明免疫記憶的作用，在沒有任何進一步藥物治療的情況下，每個顯示腫瘤消退的隊列中的小鼠被再次挑戰，在對側側翼注射額外的CT-26腫瘤細胞。結果表明，這些小鼠，包括用單一托米夫瑟替b預處理的小鼠，以及托米夫瑟替b與抗PD-L1聯合治療的小鼠，能夠抵抗隨後的腫瘤攻擊，這表明免疫記憶的增強能夠阻止新移植的腫瘤的生長。CT26模型中進一步的藥效學生物標誌物顯示，托米夫瑟替治療還導致腫瘤內效應CD8+細胞毒性T細胞與免疫抑制調節性T細胞FOXP3+的比率增加，並導致腫瘤內免疫抑制M2巨噬細胞減少。總而言之，這些數據表明托米夫瑟替布增強了免疫系統，並導致了對腫瘤生長的持久抑制。麥吉爾大學的獨立研究人員最近發表的一篇論文也表明，通過進一步激活T細胞和其他免疫細胞，阻斷MNK可以在幾種黑色素瘤小鼠模型中導致強大的免疫激活和腫瘤消退(JCI，2021)。

圖8：臨牀前研究表明，托米夫瑟替布加抗PD-1抑制劑可導致所有動物的退化，並在腫瘤再次攻擊時保持免疫記憶，即使作為單一藥物也是如此。

Tomivosertib作用於多種類型的細胞，推動免疫反應

我們的數據以及來自麥吉爾大學的最新數據表明，阻斷多種免疫細胞類型上的MNK廣泛地參與免疫系統殺死癌細胞(見下圖9)。這些促進免疫活性的機制包括：(1)下調T細胞上的多個檢查點蛋白和免疫抑制細胞因子；(2)增加樹突狀細胞的抗原提呈；(3)增強CD8+T細胞的細胞毒功能，阻止T細胞耗竭/功能障礙；(4)擴大T細胞記憶池。總而言之，這些作用可以通過增加腫瘤識別、恢復免疫反應、提高反應的持久性和保持免疫持久性來補充檢查點抑制劑。

12

圖9：Tomivosertib旨在作用於多種細胞類型，推動免疫反應。

基於這些發現，我們認為托米夫瑟替有可能通過擴大患者使用檢查點抑制劑的益處，並恢復對檢查點抑制劑已停止反應的患者的益處，來改善目前的癌症免疫治療。

癌症患者第1期劑量遞增試驗和健康志願者的食物效應研究

我們分別在實體瘤和淋巴瘤中進行了兩個獨立的第一階段劑量遞增臨牀試驗，以評估托米夫瑟替布的安全性、藥動學、藥效學和腫瘤控制。每個試驗的主要終點是建立MTD並確定推薦的2期劑量(“RP2D”)。

在我們的實體瘤第一階段劑量遞增試驗中，我們招募了任何在標準護理治療方面取得進展的轉移性實體腫瘤患者。從這項試驗中，我們確定RP2D為200毫克，每天兩次(BID)，在禁食時服用的膠囊配方，隨後我們使用這種劑量方案進行了2a期CPI-A研究。我們還發現，在這類患者中，托米夫司替布單一療法的耐受性一般都很好。最常見的急診不良反應是噁心、嘔吐、乏力、便祕、消化不良和震顫。當劑量超過RP2D時，這些AEs的發生率和嚴重性更高。總體藥代動力學暴露隨劑量的增加而增加，半衰期約為12小時，支持BID方案。

在我們的淋巴瘤第一階段劑量遞增試驗中，我們招募了B細胞惡性腫瘤患者，主要是淋巴瘤患者，他們在標準護理治療方面取得了進展。這項試驗最初測試了兩個劑量水平的安全性，每天300毫克或450毫克(QD)和200毫克BID或300毫克BID，然後在RP2D，200 mg BID膠囊中進行有限擴張。在本研究中，我們建立了MTD為200 mg Bid膠囊禁食。在RP2D擴展隊列中，患者經歷的最常見的不良反應是噁心、嘔吐、高鈣血癥和疲勞。一名接受200毫克BID膠囊製劑的患者獲得了確認的PR，即根據淋巴瘤的盧加諾標準，與之前的掃描相比，治療後的掃描確定了腫瘤大小至少減少了50%(見下文圖10)。這位患者之前經歷過R-CHOP(美羅華、環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼和強的鬆的化療聯合方案)和自體幹細胞移植的放射學進展。八名病人經歷了穩定的疾病，這意味着他們的腫瘤評估保持在與基線相比+/-50%的淋巴瘤的既定邊界內，沒有出現新的病變，其中幾名患者最初表現出腫瘤體積縮小。在入選的19名患者中，13名患者至少進行了一次治療掃描，可以進行放射學評估。他們的總體最佳響應如下面的圖10所示。

13

圖10：第一階段劑量遞增試驗包括多名腫瘤消退的患者。

此外，在外周血單核細胞以及治療前和治療中的腫瘤活檢組織中的藥效學結果表明，MNK抑制的標誌物磷酸化eIF4E在RP2D處被有效抑制。在RP2D，我們觀察到治療前和治療中的活組織標本(見下圖11)的磷酸化eIF4E免疫組織化學(“IHC”)對MNK靶點的抑制程度為90%到100%。

圖11：從患者的活檢樣本顯示，MNK激活的標誌物在腫瘤中下調

我們還在36名健康志願者中完成了一項健康志願者食物效應研究，以評估托米夫瑟替布在禁食和進食條件下的藥代動力學分佈。這是一項單劑量交叉研究，評估同一患者在兩種不同劑量的托米夫瑟替布(100毫克或200毫克)中的藥物暴露情況，每種劑量都與食物一起服用或不與食物一起服用。這項研究的結果確定，食物使托米夫瑟替的血液暴露濃度增加了大約兩倍，表明與食物一起服用100毫克的托米夫瑟替與不吃食物時服用200毫克的托米夫瑟替相當。為了方便患者，在我們的2b期KickStart試驗中，托米夫瑟替布的RP2D劑量將為100毫克，BID與食物一起服用。

14

Tomivosertib聯合檢查點抑制劑的2a期試驗

我們進行了一項2a期CPI-A試驗，評估托米夫瑟替布在開始抗PD-(L)1單一療法的受試者中的作用，這些受試者或者根據RECIST的治療標準發展為進展性疾病(PD)，或者目標腫瘤大小增加超過20%，或者接受了≥12周的抗PD-(L)1療法，但沒有PR或CR的證據。我們在這項試驗中招募了39名患者，他們患有不同的腫瘤類型，並根據FDA批准的適應症進行了任何先前的抗PD-(L)1治療。在這些患者中，有17名患者在接受抗PD-(L)1治療時，有17名原發癌症類型的NSCLC患者患有晚期轉移疾病，其中16名患者在加入Tomivosertib之前符合RECIST的PD標準。根據我們的方案，受試者根據他們的包裝插入繼續他們的抗PD-(L)1治療，治療計劃沒有中斷，然後在他們下一次預定的抗PD-(L)1治療前7天開始服用托米夫瑟替200 mg，bid，禁食7天。這項試驗的主要目標是評估安全性和抗腫瘤活性，通過PFS和ORR來衡量。總體而言，托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療總體耐受性良好。發生的不良反應與托米夫瑟替和抗PD-(L)1單藥治療的AE值基本一致。最常見的不良反應是噁心、乏力、震顫、嘔吐，以及天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸氨基轉移酶升高，這兩種代謝酶在血液中的水平被追蹤為肝功能的衡量標準。這些AEs的嚴重程度一般為1級或2級。

在2a階段研究中，87%(39人中的34人)的受試者經歷了可能與托米夫瑟替有關的不良事件。最常見的不良事件發生在>20%的受試者中，與托米索司替有關的不良事件包括：噁心，16(41.0%)受試者；15(38.5%)受試者震顫；11(28.2%)受試者疲勞，9(23.1%)受試者嘔吐。在2a階段研究中，28%的研究對象經歷了可能與托米夫瑟替有關的3級不良事件。沒有發生與托米索司替有關的3級以上的特定不良事件。兩名患者經歷了以下可能與托米夫瑟替有關的3級不良事件：丙氨酸轉氨酶升高、血肌酸磷酸激酶(一種代謝酶，其血液水平被評估為對肌肉組織的藥物作用的潛在指標)增加，以及皮疹。

在總共登記的39名患者中，有3名患者(7.7%)根據RECIST 1.1標準確認PR，或腫瘤評估減少大於或等於30%。在確診的PR患者中，兩名患者患有非小細胞肺癌，一名患者患有腎癌。此外，只有一名患者登記為胃癌患者，該患者在加入托米夫瑟替布後，其靶點病變減少了66%。在登記為腎癌的四名患者中，有一名(25%)確診為PR。在17名非小細胞肺癌患者中，托米夫色替布大大延長了先前在抗PD-(L)1治療中取得進展的患者的MPFS。此外，截至2020年9月研究完成，這17名非小細胞肺癌患者中有兩名(12%)已確認PR，其中一名患者隨後獲得確認的CR，第三名患者腫瘤消退28%。NSCLC患者在開始研究之前通常接受了多種治療，中位數為之前的兩種治療，17名NSCLC患者中有16名(94%)在加入Tomivosertib之前立即出現了PD-(L)1的RECIST進展，另一名患者的腫瘤大小增加，不被歸類為RECIST進展。17例非小細胞肺癌患者的MPFS為20周(見下圖12)。此外，已知PD-L1>1%的患者的MPFS為53周，提示為免疫反應性腫瘤。從我們的數據庫中，患者的特徵是Pd-L1=0，Pd-L1>1%或Pd-L1未知。作為對比，在導致FDA批准PD-L1的抑制劑阿特唑珠單抗作為二線加治療非小細胞肺癌患者的3期OAK試驗中，超過初始RECIST進展並繼續使用阿特唑單抗治療的患者(n=168)的平均受益時間約為7周。因此，, 在非小細胞肺癌患者中加入托米夫瑟替布後觀察到的益處幾乎是歷史對照患者的三倍。然而，由於托米夫瑟替和阿特唑單抗沒有在面對面的臨牀試驗中進行研究，由於研究方案、條件和患者羣體的不同，這樣的數據可能不能直接進行比較。

15

圖12.游泳者的曲線圖顯示了托米夫瑟替聯合抗PD-(L)1治療非小細胞肺癌的時間長度。

Tomivosertib在P2A試驗中的活性的一個重要方面是，它被證明有能力改變在添加Tomivosertib之前已經在進行抗PD-(L)1治療的患者的腫瘤生長軌跡。如下面的圖13所示，大多數患者的靶腫瘤病變在加入Tomivosertib後要麼穩定下來，要麼消退，17名患者中有9名(53%)的PFS延長了至少6個月，這通常被認為是有臨牀意義的。

圖13：蜘蛛圖顯示了在托米夫瑟替布加入抗PD(L)1單藥治療後靶腫瘤病變的軌跡。

16

如下面的圖14所示，我們的一位NSCLC患者在我們的P2A試驗中經歷了大約80周的確認PR，試驗結束前。這位患者在試驗結束後繼續接受託米夫瑟替布和培布羅利單抗的聯合治療，試驗結束後，根據研究人員發起的同情使用方案，患者隨後經歷了確認的CR，這意味着在總共大約24個月的聯合治療後，兩次掃描證實完全緩解。本患者PD-L1>50%。

圖14：在聯合治療兩年後，托米夫瑟替布和培布羅利單抗聯合治療完全緩解的患者的腫瘤軌跡。

在我們的2a期試驗中，已知有腫瘤表達生物標記物PD-L1的患者相對於那些已知有腫瘤沒有PD-L1表達的患者顯示出優先的治療反應。為了評估PD-L1狀態對非小細胞肺癌患者抗PD-(L)1治療敏感性的影響，我們對PD-L1陽性患者和PD-L1陰性患者進行了卡普蘭-邁耶(KM)後分析。17名患者中有14名患者的PD-L1狀態可用。KM分析顯示，與PD-L1陰性患者相比，PD-L1陽性患者在加入托米夫瑟替布後的風險比或進展風險低三倍(見下圖15)。我們認為這種相關性與托米奧司替逆轉T細胞耗竭和重新激活免疫系統的機制是一致的，我們將PD-L1陰性患者排除在我們最近啟動的2b期KickStart試驗之外。與PD-L1狀態對Tomivosertib治療的影響相反，在Atezolizumab單藥治療的OAK研究的超越進展隊列中，PD-L1狀態與療效無關，這表明在我們的2b期KickStart試驗中，排除PD-L1陰性患者可能會與安慰劑+培溴利珠單抗相比，顯著增強Tomivosertib+Pembrolizumab組的療效。

17

圖15：在我們的P2A試驗中，顯示PD-L1陽性和PD-L1陰性患者之間差異的Kaplan Meier曲線。

KickStart-評估PD-L1的隨機2b期試驗≥50%和PD-L1≥1%

我們目前正在招募轉移性非小細胞肺癌患者參加KickStart，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2b期臨牀試驗，如下圖16所示。我們正在進行這項試驗，以評估在兩個離散的非小細胞肺癌患者羣體：(1)PD-L1≥50%和(2)PD-L1≥1%的患者中加入托米夫瑟替聯合培布羅利珠單抗治療的有效性和安全性。在每個隊列中，沒有接受過轉移性非小細胞肺癌治療的患者，包括沒有接受過抗PD-(L)1治療的患者，將被隨機以1：1的比例接受託米夫瑟替布加培溴利珠單抗或安慰劑加培溴利單抗。在PD-L1≥50%隊列中，PD-L1≥50%的非小細胞肺癌患者將被隨機分成兩組：托米夫瑟替加培溴利珠單抗在治療組或安慰劑加培溴利單抗在對照組。在PD-L1≥1%隊列中，PD-L1≥1%NSCLC(非鱗狀或鱗狀組織學)患者在完成其一線治療的白金階段(4-6個週期)後立即開始使用培溴利珠單抗結合以鉑為基礎的化療對，沒有疾病進展，將被隨機分成兩組：治療組的標準護理維持治療加托米索瑟替與對照組的標準護理維持加安慰劑。標準護理維持療法在非鱗狀非小細胞肺癌定義為培美曲塞+培美曲塞，在鱗狀非小細胞肺癌定義為培溴珠單抗+培美曲塞。此前，我們還加入了一線推廣隊列，治療在培溴利珠單抗治療中取得進展的患者。作為我們試驗設計更新的一部分，我們已經停止了對這一隊列的登記，部分原因是我們相信，使用單一免疫療法的一線治療，如培溴利珠單抗，將在未來減少, 再加上加入這一羣體的速度比預期的要慢。招募速度慢於預期，部分原因是醫生不願在患者最初進展到繼續使用培溴利珠單抗治療的對照組後暴露患者，部分原因是新冠肺炎對臨牀站點操作的影響。

加入PD-L1≥50%隊列的註冊人數增加所需的時間比最初預期的要長，我們正在更新2022年下半年至2023年上半年的預期背線數據讀數。我們認為，導致登記緩慢的因素包括新冠肺炎對現場操作的影響，以及化療+培溴利單抗作為一線治療的使用超出預期，特別是在某些可能並不總是在開始治療之前評估PD-L1狀態的地點。我們已經採取了幾個步驟來緩解這些因素，包括增加地點的數量和繼續強調PD-L1測試的重要性，以選擇最佳的一線治療，特別是對於PD-L1≥為50%的患者，他們可能不會面臨化療的挑戰。我們相信，這些努力與我們的患者和醫生外展活動相結合，將增加註冊人數。

我們計劃在試驗中的兩個患者隊列中各招募約60名患者，總共約120名患者。兩組研究的主要終點都是PFS。此外，來自兩個隊列、OS和ORR的組合人羣中的PFS將被評估為次要終點。如果我們從這項2b期臨牀試驗中獲得積極的結果，我們計劃在這項試驗之後進行後續的3期註冊試驗。然而，如果這項試驗的結果足夠積極和具有統計意義，我們相信它們可能被用來支持尋求加速監管批准的NDA提交，這取決於FDA的反饋。

18

圖16：在兩個不同的NSCLC一線治療適應症中正在進行的KickStart P2b試驗示意圖。

非Squam的維護骨幹是Pbro+Pemetreexed，而Squam的維護主幹是單獨的Pbro

我們預計將在2023年上半年報告PD-L1≥1%和PD-L1≥50%隊列的背線數據。

SU2C乳腺癌試驗

在麥吉爾大學的Nahum Sonenberg博士領導的一項研究中，Tomivosertib還在正在進行的單臂2a期臨牀試驗中接受測試，試驗對象是轉移性乳腺癌合併化療的患者。我們正在為這項試驗提供托米奧司替布膠囊，所有其他費用都是通過加拿大抗癌組織(SU2C)的贈款全額資助的。該組織最初計劃招募多達40名轉移性乳腺癌患者，這些患者獲得批准和可用的治療方法在控制癌症方面無效。Tomivosertib與紫杉醇或NAB-紫杉醇聯合使用。這項試驗的主要目的是評估托米夫瑟替布作為單一療法和與紫杉醇聯合使用的安全性和耐受性，並評估作為托米索替布治療生物活性指標的藥效學效應。該小組選擇只招募19名患者，調查人員認為這將足以報告積極的藥效學數據。

Tomivosertib在實體腫瘤中的額外探索性試驗

在我們的CPI-A和KickStart試驗之前，Tomivosertib在幾個額外的2a期試驗中進行了評估。2019年，我們通過與輝瑞和默克KGaA的臨牀試驗合作和供應協議，完成了PD-L1抑制劑Avelumab在微衞星穩定型結直腸癌(MSS CRC)患者中的聯合試驗。多發性硬化症結直腸癌對免疫學藥物一般無反應。我們在這項試驗中招募了55名患者，其中包括最初的10名患者，其中托米夫瑟替聯合Avelumab的標準護理劑量，15名最初接受Tomivosertib作為單一治療的患者，並被允許交叉使用Tomivosertib和Avelumab的組合，以及30名接受Tomivosertib和Avelumab組合的患者。托米夫瑟替布與阿維盧單抗聯合應用的耐受性良好，劑量為200 mg，每日2次，禁食，作為RP2D。我們觀察到一例確診的PR，在這一典型的免疫難治患者羣體中，25%的患者繼續研究超過12周。然而，基於Tomivosertib的作用機制，我們選擇將Tomivosertib的未來開發重點放在更具免疫反應性的癌症上。在這項試驗之前，我們招募了16名患者參加抗去勢前列腺癌(CRPC)的單一治療試驗。在這項CRPC試驗中，我們沒有觀察到PR或CRS，16名患者中有7名(44%)出現了SD。由於活性有限，我們停止了這項試驗，並將重點放在結合檢查點抑制劑的進一步開發上。

19

佐替芬--一種高效、選擇性的eIF4A解旋酶抑制劑

佐他芬概述

我們臨牀開發的第二個候選產品佐替芬是eIF4A的小分子抑制劑，eIF4F複合體的一個亞單位，調節細胞增殖蛋白的翻譯，這可能是癌症的致癌驅動因素。EIF4A是一種解旋酶，負責解開SELECT mRNA 5‘端非編碼區中的複雜mRNA二級結構，允許有效的核糖體結合，並隨後將mRNA翻譯成重要的蛋白質。佐替芬旨在下調多種癌蛋白，其中幾種癌蛋白上調是特徵良好的反饋途徑的一部分，導致對特定靶向治療的耐藥。我們的臨牀前實驗表明，佐他芬既可以作為單一藥物發揮作用，也可以與幾種靶向治療相結合來防止耐藥性，包括用於幾種乳腺癌腫瘤類型和KRAS突變的NSCLC等重要適應症。我們目前正在實體瘤患者的1/2期臨牀試驗中評估佐替芬。我們已經完成了這項試驗的第一階段，目前正在招募多個2a期開放標籤擴展隊列的患者，這些患者患有生物標記物陽性的腫瘤，這些患者由多種蛋白質驅動，在我們的臨牀前研究中顯示，佐替芬下調了這些蛋白質的表達。我們預計將在2022年上半年報告擴張隊列的初步ORR數據，並在2022年下半年報告背線數據。

市場機遇

國家癌症研究所估計，2021年美國將有超過28萬例浸潤性乳腺癌和超過23.5萬例肺癌的新病例。ER+乳腺癌約佔所有乳腺癌的60%或更多，非小細胞肺癌是最常見的肺癌亞型，佔所有肺癌診斷的84%。據估計，KRAS突變肺癌約佔非小細胞肺癌的25%。乳腺癌通常含有特定的突變，如HER2或FGFR，可以用批准的或專門針對這些突變的試驗性藥物進行治療。在轉移性ER+乳腺癌中，目前患者通常使用雌激素受體(ER)和CDK4/6的抑制劑進行治療，但大多數患者最終都會進步。因此，有必要改進治療方法。在KRAS突變肺癌中，針對KRAS G12C突變亞型的選擇性抑制劑sotorasib最近獲得了FDA的加速批准，然而，耐藥性正在出現，該藥物對其他KRAS突變亞型如G12A、G12D或G12V無效。安進公司的一種KRAS G12C抑制劑最近被批准用於治療NSCLC，Mirati公司的另一種KRAS G12C抑制劑正在後期開發中，用於治療NSCLC。

我們計劃在幾種乳腺癌亞型中開發佐替芬，包括ER+、Her2+和FGFR+轉移性乳腺癌。基於我們的臨牀前研究，我們相信佐替芬與ER抑制劑的組合，如fulvestrant，將能夠治療ER+乳腺癌患者，在美國每年約有4.2萬名患者。fulvestrant是一種仿製藥，由包括阿斯利康在內的幾家公司銷售，後者以Faslodex的品牌銷售，用於治療乳腺癌。RTK是導致癌症的重要蛋白質，目前市場上已有多種RTK的抑制劑，如HER2、EGFR和FGFR的抑制劑。然而，通過突變或上調RTK和/或下游效應蛋白的產生來對單個RTK抑制劑產生緊急耐藥性仍然是一個挑戰。基於臨牀前數據，佐塔替芬對某些ER+乳腺癌具有單一藥物活性，這些乳腺癌也存在HER2或FGFR突變，我們估計總共約有17,000名患者。此外，我們計劃開發佐替芬與HER2抑制劑赫賽汀聯合治療HER2+癌症，代表美國每年約12,000名患者。赫賽汀由基因泰克擁有並銷售，用於治療乳腺癌和其他癌症。

在NSCLC中，我們計劃開發Zotatifin KRAS突變NSCLC作為單一藥物或與靶向藥物聯合使用，如那些抑制KRAS G12C的藥物。大約25%的NSCLC患者會發生KRAS激活突變，可用於治療這些患者的藥物有限。KRAS有多種激活突變亞型，包括G12A、G12C、G12D和G12V，我們估計美國有2.8萬名KRAS突變的NSCLC患者。

佐替芬的發明概述--將天然產物作為設計的持久化學努力

元素

20

導致佐他芬被確定為臨牀候選藥物的發現過程始於在西維司酮和羅可明A(“ROC A”)中發現的一個核心藥效團，這兩種天然產品顯示出有趣的生物活性，但缺乏某些類似藥物的特性。我們對現有信息進行了複雜和全面的計算分析，包括與eIF4A和RNA結合的ROC A的晶體結構。此外，我們使用突變分析來確定eIF4A中結合所需的關鍵氨基酸，以及我們早期程序化合物之間的結構-活性關係，以確定某些取代基在核心藥效團上的優先取向。這些見解使我們能夠進行有效的過程，從而將合成和測試限制在與eIF4A保持強烈親和力的高機會的化合物上。這使我們能夠將我們的資源集中在一個持久的發現計劃上，該計劃賦予成熟的程序化合物類似藥物的特性。

佐替芬的作用機制：一丸中下調多種致病蛋白

EIF4A是eIF4F複合體的一個催化亞單位，它調節細胞增殖蛋白的翻譯，而細胞增殖蛋白可能是癌症的致癌驅動因素。EIF4A是一種解旋酶，負責解開SELECT基因5‘非編碼區中的複雜二級結構。這種解離是一個調節控制步驟，導致重要蛋白質的有效產生，使正常細胞能夠對生長信號做出反應，並在腫瘤細胞中上調。

如下圖17所示，eIF4A位於兩條重要的細胞生長和增殖途徑PI3K-AKT和RAS-MEK途徑交匯處的中心節點，以激活選擇信使mRNA到蛋白質的翻譯，而蛋白質是關鍵疾病驅動過程中經常發生的罪魁禍首。EIF4A調節多種生長相關蛋白的產生，參與細胞的生長、增殖和存活。這些蛋白中的許多都是致癌的驅動因素，在癌症中經常上調。腫瘤細胞中受eIF4A控制的蛋白質包括：

(1)FDA批准了ER、HER2、FGFR和KRAS G12C等靶向治療的多種癌蛋白；

(2)目前尚無靶向治療方法的癌蛋白，如MYC和Cyclin D1；以及

(3)作為耐藥機制的靶向治療經常上調的某些蛋白，如Cyclin D1、CDK4/6、RTK和KRAS。

這些癌蛋白中的幾個可以在垂直信號通路中協同作用，推動腫瘤的生長、增殖和癌症的生存，包括某些乳腺癌和非小細胞肺癌。同時抑制一個或多個垂直信號通路和/或一組協同通路中的多個癌蛋白已被公認為一種可推廣的癌症治療方法。由於佐替芬同時調節同一垂直信號通路中的多個癌蛋白，以及一組協同作用的通路，這可能會導致單一的藥物活性。此外，通過與作用於同一途徑的另一種靶向治療相結合，佐替芬有可能增強對多個致癌驅動因素的抑制，以加深或擴大對佐替芬和補充藥物的反應。對這些靶向治療的耐藥性可以通過上調靶向蛋白以及其他也受eIF4A調控的途徑蛋白來發生。

21

圖17：eIF4A是一個關鍵節點，由多個RTK和KRAS激活，控制許多癌症驅動蛋白的生產。

如下面的圖18所示，我們發現大多數被佐替芬抑制的蛋白質在mRNA的5‘UTR中具有共同的不同的翻譯起始調控元件，這些元件是佐替芬識別的。這些共同的調控元件存在於多種導致癌症的關鍵癌蛋白的信使核糖核酸中。此外，這些蛋白中的許多在靶向治療中過度表達，導致耐藥性。重要的是，我們的臨牀前數據顯示，體外生理濃度的佐他芬抑制隻影響細胞中大約5%的mRNAs的翻譯，表明在這些濃度下，全球蛋白質合成沒有受到影響。此外，由於這些翻譯起始調控元件位於決定蛋白質合成中所含氨基酸的編碼序列之前的mRNA中，並且獨立於編碼序列，因此它們的抑制獨立於蛋白質突變變體。例如，在臨牀前研究中，佐塔替芬由於其共同的翻譯啟動調節元件而抑制多種激活突變亞型如G12C、G12V和G12D中KRAS的產生。

22

圖18：佐替芬對驅動腫瘤生長和耐藥性的蛋白質具有選擇性。

佐他芬的臨牀前研究

臨牀前實驗表明，在有兩個或更多選擇致癌驅動因素的模型中，佐替芬最活躍，這些致癌驅動因素直接被佐替芬下調。此外，臨牀前模型也顯示了佐他芬與在相同垂直通路中針對特定蛋白質的藥物(如HER2、FGFR、AKT或PI3K的抑制劑)或與針對由這些通路激活的靶點(如ER和CDK4/6)的藥物聯合使用時的腫瘤生長抑制活性。目前還沒有直接針對Cyclin D1或MYC的藥物，我們相信佐他芬可能是由這些蛋白質驅動的癌症的有吸引力的候選藥物。

我們認為，佐替芬可能下調多種與特定乳腺癌腫瘤類型有關的疾病驅動蛋白，包括ER、FGFR、HER2、Cyclin D1和CDK4/6，可能為這些腫瘤類型的患者提供重要的治療選擇。在我們的臨牀前研究中，佐塔替芬在幾種乳腺癌小鼠模型中顯示了療效。例如，在乳腺癌模型的MDA-MB-361，ER+HER2+PIK3CA突變體中，用佐替芬或CDK4/6的抑制劑Palbociclib治療，結果是相似的療效。有趣的是，同時使用佐他芬和帕波西利的聯合治療顯示出很強的聯合活性，在停止聯合給藥後，腫瘤消退持續超過40天(見下圖19)。在多種臨牀前模型中，佐塔替芬下調細胞週期蛋白D1的表達。已有研究表明，上調遊離Cyclin D1可增強對CDK4/6抑制的耐藥性，因此，我們認為佐替芬與CDK4/6抑制劑的聯合應用有可能成為ER+轉移性乳腺癌患者的一種有前途的治療選擇。我們目前計劃在我們計劃的2a階段試驗中，將這一組合作為我們的擴展小組之一進行評估。

23

圖19：在乳腺癌的臨牀前模型中，佐他芬顯示了與帕波西利相當的單藥活性，並與帕波西利聯合應用，令人信服的腫瘤消退。

在評估的大約100個細胞系中，佐他替芬治療導致許多具有激活KRAS突變的細胞系發生凋亡。此外，在細胞增殖和凋亡分析中，佐塔替芬與安進公司生產的KRAS G12C抑制劑AMG510或sotorasib聯合使用顯示出很強的活性，該藥最近獲得了監管部門的批准。我們認為，佐塔替芬可能通過下調Cyclin D1和某些RTK，以及抑制從頭KRAS蛋白的產生，來克服KRAS G12C抑制劑的耐藥機制。我們的臨牀前研究表明，在NCI-H1792 KRAS G12C突變型NSCLC模型中，佐他芬具有與AMG510相似的腫瘤生長抑制活性。這一臨牀前數據還表明，佐他芬和AMG510的組合導致幾乎所有受試動物的腫瘤消退(見下圖20)。在KRAS突變腫瘤的臨牀前模型中，佐塔替芬下調KRAS、Cyclin D1和幾個RTK的表達。這些蛋白的上調已被證明可以提高對KRAS抑制的抵抗力，因此，我們相信佐他芬與KRAS抑制劑的結合有可能成為KRASG12C非小細胞肺癌患者的一種有前途的治療選擇。我們目前計劃在我們計劃的2a階段試驗中，將這一組合作為我們的擴展小組之一進行評估。

圖20：在KRASG12C非小細胞肺癌的臨牀前模型中，佐塔替芬顯示出與KRAS G12C抑制劑AMG510相當的單藥活性，並與AMG510聯合應用，顯著降低腫瘤消退率。

24

1/2期臨牀試驗觀察和計劃

我們正在對佐替芬進行1/2期臨牀試驗，用於某些實體瘤患者。我們已經完成了這項試驗的第一階段，目前正在招募多個2a期開放標籤擴展隊列的患者，這些患者患有包括RTK在內的某些突變的實體腫瘤，如FGFR 1/2和HER2。試驗第一階段的主要目標包括評估安全性和選擇靜脈給藥的RP2D佐他芬(“IV”)。在試驗完成的第一階段劑量遞增部分，我們招募了37名患者，劑量從每週0.005毫克/公斤靜脈注射到每週0.1毫克/公斤靜脈注射，包括治療兩週後停藥一週的改進方案。在劑量遞增期間，我們觀察到三個DLT，包括一個2級血小板減少的DLT，它阻止了在0.035 mg/kg靜脈注射每週隊列中觀察到的整個DLT窗口內繼續治療的完成，以及兩個DLT在每週注射0.1 mg/kg靜脈注射後兩週和一週後觀察到。因此，0.1毫克/公斤的劑量超過了MTD。一名患者經歷了3級貧血的DLT，另一名患者在2級血小板減少的情況下經歷了3級胃腸道出血。所有劑量水平的總體不良反應主要包括1級和2級噁心、嘔吐和貧血。佐他芬呈現劑量比例的藥動學暴露，半衰期相對較長，約為4天。在劑量為0.035毫克/公斤及以上時，佐他芬在人體血液中的暴露劑量與小鼠研究中導致臨牀前活動的水平相當。

2021年6月，根據我們的1/2期臨牀試驗的1期劑量遞增部分的數據評估，我們選擇在21天週期的第1天和第8天給藥0.07 mg/kg，這是我們沒有觀察到DLT的劑量和時間表，作為RP2D。

在試驗的第一階段完成後，我們目前正在招募患者參加2a階段的特定適應症擴展隊列。2a期隊列的主要目標是進一步確定安全性，並在生物標記物特定的患者羣體中確定最初的療效信號。我們計劃從下面的圖21所示的指示中選擇最多六個隊列。我們已經啟動了四個這樣的擴張隊列，三個在MBC，一個在NSCLC。具體地説，我們已經開始評估佐替芬作為ER+/FGFR+MBC的單一療法，與FDA批准的ER抑制劑fulvestrant在ER+MBC中的聯合治療，以及與FDA批准的CDK4/6抑制劑abemaciclib在ER+/HER2-MBC中的聯合治療，以及與FDA批准的KRAS抑制劑sotorasib的聯合應用，在KRAS G12C NSCLC中。我們的每個2a階段擴展隊列都將按照西蒙的兩階段設計進行組織，其中7名患者將在第一階段試驗中登記，並在進入第二階段試驗之前進行活動評估。如果在2a期擴展隊列中觀察到陽性活性，我們計劃繼續佐他芬的臨牀開發，可能作為與相關對照對照組的隨機試驗的組合，或可能在2a期擴展隊列中證明適當的ORR後進行單臂單一治療試驗。

圖21：顯示Zotatifin在P2A擴展隊列中的臨牀開發計劃的示意圖。

佐他芬作為新冠肺炎的抗病毒藥物

佐替芬被設計用來抑制eIF4A依賴的選擇信使核糖核酸到蛋白質的翻譯。需要eIF4A來解開冠狀病毒5‘端非編碼區內的複雜二級結構，包括新冠肺炎和其他

25

RNA病毒，翻譯病毒RNA並複製。紐約西奈山醫院和巴黎巴斯德研究所的獨立組織評估了佐塔芬作為69種化合物之一的體外抗SARS CoV-2活性。SARS CoV-2是導致新冠肺炎的病毒。該研究的結果發表在2020年4月的《自然》雜誌上，結果表明，在所有測試的化合物中，佐他芬是最有效的抗SARS-CoV-2藥物之一。在隨後使用正常人支氣管上皮細胞進行的研究中，佐塔替芬顯示出對SARS-CoV-2以及包括MERS-CoV在內的其他冠狀病毒的有效抑制作用。在這些實驗中，佐替芬作為SARS-CoV-2患者的抗病毒抑制劑，在面對面比較(目前的治療標準)中大約是瑞希韋的10倍(見下圖22中的圖表)。此外，與AT-527的遊離鹼形式AT-511相比，佐他芬顯示出更大的效力，AT-527目前正處於SARS-CoV-2感染的第三階段臨牀試驗中。

圖22：在肺細胞模型中，佐塔替芬顯示出比雷米西韋更好的抗SARS-CoV-2的活性。

* Gordon et al., Nature 2020 (583) 459-468

**楊和萊博維茨，病毒研究206(2015)120-133

與加州大學舊金山分校的QBI合作，我們獲得了由美國國防部高級研究計劃局贊助的500萬美元撥款，用於支持佐他芬的1b期臨牀試驗，作為一種潛在的宿主導向抗病毒療法，用於輕中度新冠肺炎患者。我們還將利用這筆贈款支持某些藥物製造活動的啟動，以及進一步開發皮下製劑，以更方便地給藥。FDA已經批准了我們的IND用於輕中度新冠肺炎患者的佐他芬，我們目前正在招募患者參加1b期試驗。1b期試驗是一項雙盲隨機劑量遞增試驗，旨在評估佐他芬在18-65歲患有輕中度COVID-19的非住院患者中的安全性和耐受性。我們還將評估隨着時間的推移鼻腔和口腔中的病毒水平。我們預計將招募大約36名患者，評估三種不同劑量的佐替芬，每個劑量組計劃招募大約9名患者進入佐替芬治療組，隨機分為3名對照組。隨後，對照組患者將被分組為所有三個佐他芬劑量組的活動度的比較者。根據臨牀前研究中觀察到的對SARS-CoV-2的有效抑制作用，1b期升級的起始劑量為0.01毫克/公斤。這項1b期試驗最初將評估佐他芬的靜脈給藥，並可能進行修改以評估SubQ劑量。由於新冠肺炎治療環境的演變，包括新冠肺炎感染率下降、美國疫苗接種量增加以及在急性病毒複製期間需要在出現症狀的5天內招募患者參加這項試驗

26

階段，目前我們無法確定何時完成登記，以及何時可以從該試驗中獲得數據。

我們最近成功地完成了使用SubQ佐他芬的GLP毒理學和PK研究。結果表明，IV和SubQ給藥導致重疊暴露和相似的安全性。因此，我們的目標是過渡到評估臨牀上的SubQ給藥，因為這更有利於在門診環境下給藥，而不是靜脈注射。

如果1b期試驗有積極的風險/好處，我們計劃通過潛在的額外美國政府撥款，或與在抗病毒藥物開發和商業化方面有經驗的製藥公司合作，尋求進一步的開發資金。

最終，我們認為，積極的臨牀數據可能表明，佐他芬可能是一種有效的抗病毒治療多種冠狀病毒株，以及在疫苗不可用或無效的情況下潛在的其他RNA病毒。

EIF4E-與輝瑞的全球合作伙伴關係

2019年12月，我們簽署了輝瑞協議，根據協議，我們向輝瑞授予了我們最早階段的計劃-eIF4E抑制劑-的全球許可。EIF4E是一種癌基因，其表達在多種人類癌症中表達增加或上調，與不良預後和某些治療耐藥有關。EIF4E整合了多種重要癌基因和腫瘤抑制蛋白的信號，包括BRAF、MYC、mTOR、PI3K、AKT和PTEN，並選擇性地調節一組與MNK和eIF4A不同的靶mRNA的翻譯。這可能會擴大可能受益於選擇性翻譯調節療法的潛在患者羣體。與輝瑞公司合作，我們選擇了我們的主要開發候選者，以進入正在進行的支持IND的研究。輝瑞公司負責該計劃的進一步開發，包括提交IND和啟動一期劑量遞增臨牀試驗。有關輝瑞協議的説明，請參閲下面的“-輝瑞研究合作和eIF4E抑制劑許可協議”。

由Davide Ruggero博士進行並發表在2015年7月《細胞》雜誌上的研究表明，一小部分mRNA對eIF4E水平的降低很敏感。EIF4E敏感的mRNA編碼與腫瘤轉化、腫瘤生長刺激和抑制凋亡通路有關的蛋白質，提示eIF4E是一個有吸引力的癌症治療靶點。此外，我們認為過度表達eIF4E的腫瘤，包括頭頸部鱗狀細胞癌、淋巴瘤和乳腺癌，代表着重要的臨牀機會。

因為eIF4E的天然配體是一種高度帶電的實體，被稱為5‘帽，所以歷史上一直很難確定在細胞內抑制這種蛋白質的候選產品。利用我們專有的基於結構和基於片段的藥物設計專業知識，我們已經發明瞭幾種eIF4E的小分子抑制劑，它們與5‘帽結合在相同的位置，並與之競爭。與輝瑞聯合，我們選擇了一種主要候選產品，在臨牀前模型中顯示該候選產品是一種有效的、選擇性的eIF4E抑制劑。該候選藥物在腫瘤細胞檢測中顯示了活性，並在體內顯示了大量的抗腫瘤活性。

我們繼續與輝瑞合作，設計和分析輝瑞正在進行的臨牀前研究，並支持與輝瑞全額資助的eIF4E抑制劑全球開發活動相關的開發活動。我們將繼續評估eIF4E的主要候選產品抑制劑的開發進度，並根據需要考慮建立銷售和營銷基礎設施，以支持我們行使隨着數據的發展在美國共同推廣和分享利潤的選擇權。

我們專有的翻譯規範技術平臺

我們使用我們專有的選擇性翻譯監管技術平臺發現了我們的候選產品。我們的平臺包括我們的核糖體圖譜技術和最先進的化學設計策略。我們的核糖體圖譜技術能夠全面和定量地測量細胞中表達的mRNA上的核糖體密度，從而預測翻譯的速度，從而能夠識別在腫瘤中上調的靶點，這些靶點的產生對我們的候選產品的選擇性抑制很敏感。關於哪些信使核糖核酸的翻譯可以被我們的候選產品抑制的信息，是我們選擇臨牀研究的腫瘤類型和患者羣體過程中的重要部分。核糖體是

27

負責根據信使核糖核酸中的指令合成蛋白質的大分子機器。這種圖譜使我們能夠評估mRNA在細胞或組織中的翻譯效率，區分基因表達的轉錄和翻譯調控，並確定治療靶點、生物標記物和藥物敏感性或耐藥性的背景。通過測量各種正常和疾病狀態下的翻譯效率，我們已經能夠確定哪些蛋白質受到翻譯調控，更重要的是，哪些蛋白質在各種疾病狀態下上調。我們整合並增強了從加州大學舊金山分校獲得許可的原始技術，並將其工業化用於我們的內部藥物發現和開發工作。這項技術的應用產生了對在多種腫瘤類型中翻譯失調的基因的專有理解，並使我們能夠確定治療幹預的特定點。

為了開發我們的候選產品，我們對藥物化學進行了一種集中的方法，結合了基於片段和基於結構的設計技術。我們還應用了我們在原子相互作用方面的專業知識，這為強有力的、高度特異的藥物靶標相互作用提供了潛力。我們識別藥物靶標的選擇性和有效抑制劑的方法，部分是基於平衡物理化學性質和高結合親和力。我們將這些藥物設計能力與外部合成化學努力相結合，以提高我們以高效和有效的方式識別有效和選擇性的候選鉛產品的能力。

製造業

我們既不擁有也不運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產足夠數量的我們的候選產品及其組件原材料，用於我們的臨牀前開發和臨牀試驗，以及未來我們候選產品的任何商業化。我們的第三方製造商負責獲得製造我們的候選產品所需的原材料，我們相信這些原材料可以從不止一個來源獲得。更多的第三方製造商正在並將被用於填充、標籤、包裝和分銷研究藥物產品。這種方法使我們能夠維護更高效的基礎設施，同時使我們能夠將專業知識集中在開發我們的產品上。儘管我們相信我們有多個潛在的潛在來源來生產我們的候選產品和相關的原材料，但我們目前依賴於單一的製造商，包括AMRI(最近更名為Curia)、Catalent、Patheon、Corden和Integrity Bio，以獲得托米夫瑟替布和佐他芬的不同方面。

商業化計劃

我們目前沒有銷售、營銷或商業產品分銷能力，也沒有將產品商業化的經驗。隨着時間的推移，我們打算建立自己的商業化組織和能力，在北美銷售任何經批准的產品。我們相信，這個商業組織的規模可以是適度的，目標是相對較少的專門從事我們目標市場的腫瘤學家。在北美以外，我們可能會與製藥公司建立合作，以利用它們的商業化能力，最大限度地發揮我們候選產品的潛力。

隨着我們的候選產品在開發階段取得進展，我們的商業計劃可能會改變。臨牀數據、開發計劃的規模、我們目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們的美國、歐洲和世界其他地區的商業化戰略。

我們的協作和許可協議

輝瑞研究合作和eIF4E抑制劑許可協議

2019年12月，我們達成了輝瑞協議，研究和開發靶向eIF4E的小分子。根據輝瑞協議，我們授予輝瑞全球獨家許可，有權根據我們的某些專利、技術和材料對任何和所有適應症使用、開發、製造、商業化或以其他方式開發以eIF4E為目標的化合物或產品。根據輝瑞協議，輝瑞向我們授予了共同資助和共同推廣單一此類許可產品的選擇權，以盈利和

28

在美國的虧損分攤安排。該選項可以在第一個患者預計參加臨牀試驗之前的指定時間之前行使，該臨牀試驗旨在支持NDA以獲得上市批准。

根據輝瑞協議，Efftor負責與輝瑞合作的初步研究，輝瑞負責這一資產的所有進一步開發，包括提交IND和進行所有臨牀開發和商業化活動。輝瑞有義務以商業上合理的努力開發許可產品並尋求監管機構的批准，並在輝瑞獲得監管批准的情況下將許可產品在美國和其他某些國家/地區商業化。如果我們行使聯合資助和聯合推廣選項，聯合指導委員會將監督聯合開發產品的開發計劃和預算，我們將負責向醫療保健提供者進行部分產品營銷演示。

根據輝瑞協議，我們從輝瑞收到了一筆1500萬美元的一次性、不可退還、不可貸記的預付款。輝瑞有義務向我們報銷進行研究所產生的費用，最高限額為兩位數的百萬美元。一旦達到特定的早期開發和監管里程碑，輝瑞將有義務向我們支付總計高達8000萬美元的費用。對於其他非早期開發里程碑，輝瑞對我們的付款義務取決於我們是否行使了共同出資和共同推廣選擇權：1)如果我們不行使選擇權，非早期開發付款總額可能高達1.65億美元；2)如果我們行使選擇權，非早期開發付款總額可能高達7000萬美元。在達到指定的銷售里程碑後，輝瑞還有義務支付總計高達2.35億美元的階梯式里程碑付款。在逐個產品的基礎上，輝瑞還將被要求為每種授權產品的年淨銷售額向我們支付高達個位數百分比的版税。如果我們行使我們的聯合促銷和聯合資助選項，版税支付將不包括在美國的銷售，我們將與輝瑞分享在美國銷售相關授權產品的利潤。

除非提前終止，否則輝瑞協議將繼續有效，直到輝瑞的所有付款義務到期。除了在美國，如果我們行使我們的聯合資助和聯合促銷選擇權，在為給定國家/地區的任何許可產品支付版税的義務到期並支付所有到期金額後，輝瑞在該國家/地區對該許可產品的許可將變為全額、永久、不可撤銷和免版税。為方便起見，輝瑞可在書面通知後終止與輝瑞的協議。如果另一方無爭議的實質性違約在規定的期限內沒有得到糾正，或者在另一方因與破產有關的事件而在規定的期限內沒有解除通知時，任何一方都可以終止輝瑞協議。

與加州大學舊金山分校簽訂獨家許可協議

2013年5月，我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項協議，向我們提供了加州大學舊金山分校與最初在加州大學舊金山分校開發的翻譯仿形實驗室技術相關的若干發明的獨家專利權(“加州大學舊金山分校翻譯特徵專利權”)，包括我們與加州大學分校共同擁有的某些專利權。根據協議，我們被允許研究、開發、製造和銷售我們利用加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權發現和開發的產品，我們稱為許可產品，並使用某些利用加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權的許可工藝，以及對此類許可產品和工藝進行再許可。我們的排他性受加州大學舊金山分校保留的某些研究權利的約束，並受美國政府的權利(如果有的話)的約束，如《美國法典》第35編第200-212節所述。根據這項法律，美國政府可能已經獲得了非排他性的、不可轉讓的、已付清的許可證，可以在世界各地為美國政府或代表美國政府實踐加州大學舊金山分校翻譯概況專利權中描述的發明。在某些條件下，我們有權就獲得許可的加州大學舊金山分校翻譯簡檔專利權提起具有潛在商業意義的專利侵權索賠。

根據協議，我們須作出商業上合理的努力，以在指定時間內達到與特許產品有關的若干指定發展、監管及商業里程碑。考慮到根據協議授予我們的權利，我們向加州大學舊金山分校支付了50,000美元的一次性許可證發行費現金。2021年7月，我們對許可協議進行了修訂，以確認合併對許可協議的影響，根據該協議，在合併完成後，我們向UCSF一次性支付了約100萬美元的現金。我們還被要求在許可產品的某些臨牀和監管里程碑完成後向UCSF支付現金里程碑付款。

29

到目前為止，我們已經向加州大學舊金山分校支付了總計40,000美元的現金里程碑付款。剩餘的潛在里程碑付款總額約為375,000美元。此外，我們已同意向UCSF支付不到1%的特許權使用費，這是我們或我們的附屬公司銷售的前兩個許可產品的淨銷售額，每年最低支付15,000美元的特許權使用費(可抵免最低付款當年應支付的特許權使用費)，並在某些情況下進行其他調整。我們對每項許可產品或服務的版税義務持續到涵蓋適用許可產品或服務的最後一項許可專利到期，即2034年2月，沒有任何專利期調整或延長。

如果我們未能履行或違反協議的任何實質性條款，並且未能在收到加州大學舊金山分校通知的60天內或在我們資不抵債的情況下糾正此類不履行或違規行為，UCSF可以終止協議。我們目前遵守了協議的所有實質性條款。

我們可以在向加州大學舊金山分校發出60天的書面通知後終止協議，並可以通過向加州大學舊金山分校發出書面通知，逐個權利要求、逐個專利和逐個國家終止加州大學舊金山分校的翻譯概況專利權。如果不提前終止，該協議將持續到加州大學舊金山分校翻譯概況專利權中包含的最長壽命專利權的到期日。2016年5月，根據加州大學舊金山分校許可協議的條款，我們提供了通知，表示我們選擇終止支付與專利申請有關的專利訴訟費用的義務，該專利申請聲稱通過抑制PRPS-2治療癌症的方法，從而放棄我們對任何未來產品的權利，如果未來產品將侵犯放棄的權利主張的話。在我們做出這一選擇的時候，我們還不知道Efftor或UCSF中沒有這樣的產品。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們擁有與我們的主要候選產品Tomivosertib相關的已頒發專利和專利申請。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交針對我們的專有技術、發明、改進和候選產品的專利申請，這些專利對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新以及許可內機會來發展、加強和保持我們在免疫腫瘤學和eIF4A抑制劑靶向治療領域的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們的能力：(1)為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護；(2)對我們的商業祕密保密；(3)獲得並維護使用第三方擁有的知識產權的許可證；(4)捍衞和執行我們的專有權，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及(5)在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。

截至2022年2月1日，我們獲得許可、擁有和共同擁有的專利組合針對MNK抑制劑(包括Tomivosertib)、eIF4A mRNA解旋酶抑制劑(包括佐替芬)和我們專有的選擇性翻譯調控平臺的各種應用，以及我們的某些專有技術、發明、改進或其他候選產品。我們還擁有和/或許可與我們的候選產品的開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密，包括相關的製造工藝和技術。

具體地説，我們的專利組合包括以下系列：

30

對於我們打算在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和工藝，我們打算在可能的情況下尋求專利保護，涵蓋成分、使用方法、劑量和配方。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

已頒發的專利可以提供不同時期的保護，這取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期以及專利在獲得專利的國家的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請頒發的專利可以提供自最早有效申請日期起20年的排他性權利。此外，在某些情況下，涵蓋或聲稱FDA批准的產品的已發佈美國專利的期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期間而實際上丟失的部分期限，這稱為專利期限延長。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外的專利的期限根據外國司法管轄區的法律而有所不同，但通常也是自最早有效申請之日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於免疫腫瘤學領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或產品候選產品以及執行我們許可的專利權的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力將在一定程度上取決於我們的

31

成功獲得並執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能保證我們的任何未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品、使用方法或產品製造方面將是商業上有用的。

此外，即使我們許可的已頒發專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將候選產品商業化並實踐我們的專有技術。我們授權的專利和將來可能發佈的專利可能會受到挑戰、失效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制我們候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在我們擁有的或僅在許可範圍內的任何已頒發專利下授予的權利範圍內。出於這些原因，我們可能會在我們的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的協作者，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功，從而使我們的治療方法過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。我們還面臨着來自這些公司的競爭，在尋找任何未來的潛在合作伙伴來合作我們的候選產品方面。如果我們的競爭對手開發和商業化更有效、更安全、毒性更低的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制, 比我們的同類產品更方便或更便宜。影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、仿製藥和其他競爭的水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的任何候選產品在非小細胞肺癌或乳腺癌等腫瘤學適應症上獲得批准，它們將與小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療競爭。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。這些公司包括AUM生物科學公司、勃林格英格爾海姆公司、禮來公司、Exelixis、諾華製藥和塞爾維塔公司，它們的計劃針對的是MNK公司。擁有FDA批准的PD-1或PD-L1抑制劑的公司，包括獲準用於非小細胞肺癌和某些乳腺癌的公司，包括阿斯利康公司、百時美施貴寶公司、默克公司、輝瑞公司和羅氏集團/基因技術公司。此外，一些公司正在積極測試

32

檢查點抑制劑與新型免疫調節劑相結合，包括抗體療法、小分子抑制劑、溶瘤病毒、癌症疫苗和基於細胞的療法。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並得到監管機構的批准。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。我們與任何第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望對我們的產品和候選產品進行研究或尋求批准的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥物進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估該分子在動物身上的毒性的研究，這支持隨後的臨牀測試。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。在美國開始對候選產品進行第一次臨牀試驗之前，贊助商必須提交

33

美國食品和藥物管理局的一份證書。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如對生殖和致癌影響的動物試驗，可能會繼續進行。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。出於安全考慮或不符合規定，FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時候強制實施臨牀暫停。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

根據GCP，臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下向人類受試者服用研究產品，合格的調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是根據詳細説明研究目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準、用於監測受試者安全性的參數和待評估的有效性標準的方案進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。類似, 如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能要求，或者贊助商可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的4期研究，可能在初步上市批准後進行，並可能用於從患者的治療中獲得更多經驗。

34

預期的治療適應症。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

在IND處於活動狀態且獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物試驗或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及任何臨牀重要的疑似不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受備案之前，在提交後的第一個60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》指南，FDA的目標是自申請之日起10個月內完成對一種新分子實體藥物的NDA的標準審查。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

35

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對NDA進行評估並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可出具批准函或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在沒有首先進行必要的檢查和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使NDA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(“REMS”)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

此外，《兒科研究公平法》要求贊助商對大多數藥物、新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分

36

同意接受保密協議的各部分，並確定時間表是可接受的，贊助商在提交保密協議的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日期的六個月內對營銷申請採取行動。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點有效，或對可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點有效，並考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地預測對不可逆轉發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或狀況的藥物指定為孤兒，這種疾病或狀況通常被定義為以下兩種情況之一的疾病或狀況：(I)在美國的患者人數少於20萬人，或(Ii)在美國的患者人數超過20萬人，並且無法合理預期在美國開發和提供藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得了FDA對其具有這種稱號的疾病的特定有效成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，從批准之日起七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。一種指定的孤兒藥物，許多人得不到

37

如果被批准的用途比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛，則該藥物具有排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事。

38

罰則。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

根據FDCA授權的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或第505(B)(2)條提交的另一種藥物的簡化新藥申請(“ANDA”)或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

FDCA還為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充，如果申請者進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考任何臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗所需的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，但在某些情況下除外。

其他醫療保健法律法規

像我們這樣的製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。這樣的監管可能會限制我們研究、開發以及最終銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠法律，如聯邦反回扣法規和聯邦民事虛假索賠法案，以及聯邦和州數據隱私和安全法律法規，以及涉及藥品定價和藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者進行付款和其他價值轉移的透明度法律和法規，如聯邦醫生支付陽光法案。違反任何此類法律或適用的任何其他政府法規

39

可能會導致重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務以解決違規指控、被排除在聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及監禁。

承保範圍、定價和報銷

任何經批准的藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對此類產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。第三方付款人正在越來越多地減少醫療產品、藥品和相關製藥公司服務的承保和報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們可能在一個或多個司法管轄區獲得上市批准的任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

此外，作為參與某些美國聯邦醫療保健計劃並將產品納入其中的條件，例如聯邦醫療保險和聯邦醫療補助，我們可能會受到聯邦法律和法規的約束，這些聯邦法律和法規要求製藥商計算並向政府報告某些價格報告指標，如聯邦醫療補助平均製造商價格(AMP)和最佳價格、聯邦醫療保險平均銷售價格、340B上限價格和向退伍軍人事務部報告的非聯邦AMP，以及關於聯邦醫療補助，就醫療補助受益人使用製造商的產品支付法定回扣。

遵守這些法律和法規將需要大量資源，並可能對我們的收入產生實質性的不利影響。

醫療改革

此外，如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，在美國，ACA於2010年3月頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含了一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。作為另一個例子，2020年12月27日簽署成為法律的2021年綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修訂，包括要求從2022年1月1日起，所有聯邦醫療保險B部分涵蓋的藥品製造商向聯邦政府報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

40

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改，包括2021年《美國納税人救濟法》，該法案將取消藥品製造商根據醫療補助藥品退税計劃(MDRP)欠下的退税金額的法定上限，目前，涵蓋的門診藥物的退税金額上限為AMP的100%。

此外，處方藥的成本在美國一直是相當大的討論主題。國會審議並通過了立法，前特朗普政府推行了幾項監管改革，以進一步提高價格和漲價的透明度，降低消費者的自付成本，並減少政府項目在處方藥上的支出。國會還繼續對處方藥行業的定價做法進行調查。雖然幾項擬議的改革措施將需要國會通過立法才能生效，但國會和拜登新政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以解決處方藥成本問題。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管藥品福利經理(PBM)和醫療保健和藥品供應鏈的其他成員的能力，這一重要決定預計將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。

政府也有可能採取行動應對新冠肺炎疫情。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能影響聯邦和州政府以及其他第三方付款人為醫療產品和服務支付的金額。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國的法律規範着個人信息的收集、使用、披露和保護。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。例如，GDPR對處理歐洲經濟區內個人的個人數據提出了嚴格的要求。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2022年2月28日，我們有13名全職員工，沒有兼職員工。在這些員工中，2人擁有博士或醫學博士學位，7人從事研發工作。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住和激勵我們的管理團隊以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，以便使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。

企業信息

我們於2020年10月2日根據特拉華州法律成立，名稱為Locust Walk Acquisition Corp(“LWAC”)。效應器治療公司於2012年5月1日根據特拉華州的法律註冊成立。2021年8月25日，我們完成了一項合併，根據該合併，

41

Locust Walk收購公司的全資子公司與Efftor Treateutics Operations，Inc.(前身為Efftor Treateutics，Inc.)合併並併入Efftor Treateutics Operations，Inc.(“舊效應者”)，效應器治療運營公司成為我們的全資子公司(“業務合併”)。合併完成後，我們更名為Efftor Treateutics，Inc.我們的公司總部目前位於加利福尼亞州索拉納海灘B套房142North Cedros142North Cedros，郵編：92075，電話號碼是(858)925-8215。

除文意另有所指外，本節中提及的“我們”、“我們”、“我們”或“效應者”均指效應者治療公司在業務合併完成之前的業務，這是我們在業務合併完成後的業務。

可用信息

我們的互聯網地址是www.ffector.com。我們的投資者關係網站位於https://investors.effector.com/.我們在向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交或提交此類材料後，在我們的投資者關係網站上的“美國證券交易委員會備案”項下，免費提供我們的年度Form 10-K報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、董事和高級管理人員第16條報告以及對這些報告的任何修訂。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。

我們使用我們的投資者關係網站作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守我們在FD法規下的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站中的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。

第1A項。風險因素。

在對我們的普通股或認股權證進行投資之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股或認股權證的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。 在本節中，我們首先概述我們面臨的主要風險和不確定性，然後提供全套風險因素並對其進行更詳細的討論。

風險因素摘要

42

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會從產品銷售中獲得任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2012年開始運營。到目前為止，我們主要專注於籌集資金，確定潛在的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行臨牀前研究和臨牀試驗，與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些業務提供一般和行政支持。我們基於我們的技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發或獲得監管部門對任何具有商業價值的產品的批准。此外，我們在臨牀開發中只有兩種候選產品，托米夫瑟替和佐他芬。我們尚未證明有能力成功完成關鍵臨牀試驗、獲得監管批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

除了我們與輝瑞公司的研究合作和許可協議(“輝瑞協議”)產生的收入外，我們自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們沒有任何產品被批准銷售，自成立以來也沒有產生任何產品收入。如果我們不能為我們的候選產品成功開發並獲得必要的批准，我們可能永遠不會從產品銷售中獲得任何收入。我們的淨收入為1420萬美元，

43

截至2020年12月31日的年度，我們的淨收入為1,580萬美元21.截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.209億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由於與我們的研究和開發相關的費用造成的產品候選和開發計劃，以及與我們的運營相關的一般和管理成本。我們所有的候選產品都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將出現虧損，隨着我們繼續開發、尋求監管部門對任何已批准的候選產品進行批准並可能將其商業化，這些虧損將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對我們公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果在需要時未能以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

候選藥品的開發是資本密集型的。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們進行正在進行的和計劃的臨牀試驗並尋求監管部門對托米夫瑟替和佐他芬的批准的情況下。此外，儘管輝瑞目前負責我們的eIF4E計劃的開發，但如果我們根據輝瑞協議的條款行使共同資助和共同推廣該計劃的選擇權，我們將產生額外的費用。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為我們的運營提供至少12個月的資金。特別是，我們預計我們的現金資源將使我們能夠讀出佐他芬計劃中正在進行的2a期劑量擴展隊列的初步反應和TOPLINE結果，以及正在進行的2b期KickStart試驗的TOPLINE數據，包括來自新的隊列，該隊列將評估PD-L1一線維護中的托米索替布≥1%的患者羣體。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。2021年4月，我們與加州大學舊金山分校簽訂了一項研究分獎協議，根據美國國防部高級研究計劃局(“DARPA”)的撥款，與佐他芬相關的臨牀和生產活動可報銷高達500萬美元的費用，用於治療新冠肺炎。最初的獎勵期於2021年12月結束，我們最近向DARPA提交了一份請求，要求將這一獎勵期延長至2022年12月，最高報銷金額為500萬美元。然而，不能保證延期會得到批准，而且這種資金可能不會成為資金來源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能

44

需要比計劃更早地通過公共或私人股本或債務融資尋求額外資金(包括通過出售給林肯公園資本基金有限責任公司(“林肯公園”))或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得額外的融資可能會轉移我們的管理層對我們日常工作活動，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自我們預計在許多年內不會有商業用途的產品的銷售。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

45

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源來滿足我們的現金需求，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。我們沒有任何承諾的外部資金來源，除了根據我們與牛津金融有限責任公司(The Oxford LSA)的貸款和擔保協議可能獲得的額外提款，如果延長，可能獲得額外的DARPA撥款，以及可能出售給林肯公園。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。“牛津LSA”包括，任何未來的債務融資和優先股融資，如果可用，可能涉及的協議包括，限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

如果我們通過額外的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。

與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險

我們在很大程度上依賴於托米夫瑟替和佐替芬的成功，這兩種藥物正處於第二階段的臨牀開發。如果我們或我們的合作者無法成功開發、獲得監管機構對我們的候選產品的批准並將其商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的開發工作還處於早期階段，臨牀開發中只有兩種候選產品--托米夫瑟替布和佐他芬。在我們與輝瑞的合作下，我們另一個專注於eIF4E抑制劑的開發項目仍處於臨牀前階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

46

上面列出的許多因素都是我們無法控制的，可能會導致我們遭遇重大延誤，或者阻止我們獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。如果我們或我們的協作者無法開發、獲得監管部門對我們的候選產品的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們基於我們的技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭方法是否會限制我們候選產品的商業價值。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們專有的選擇性翻譯法規技術平臺識別、開發和商業化我們的候選產品的能力。此外，我們的候選產品旨在下調一些疾病驅動蛋白，任何批准的治療方法都沒有充分解決這些問題，我們認為這是由於這些靶點的位置和複雜性。雖然我們相信我們已經觀察到基於我們的技術平臺的與候選產品相關的良好的臨牀前研究和早期臨牀試驗結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在獲得FDA或其他監管機構的營銷批准或將該候選產品商業化方面取得成功。任何基於我們專有的選擇性翻譯技術平臺的候選產品可能會被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。特別是，我們以eIF4F複合體及其激活酶、絲裂原活化蛋白激酶(“MAPK”)相互作用蛋白(“MNK”)的組件為靶點，同時下調多個疾病驅動蛋白的新方法可能會產生意想不到的後果，包括導致我們的候選產品無法成功開發和批准的不良事件。此外，因為我們目前所有的候選產品和開發計劃都集中在eIF4F Complex和MNK上, 與我們的一個候選產品或開發計劃有關的不利發展可能會對我們其他候選產品或開發計劃的實際或感知的成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們能否用我們的科學方法保持競爭地位。如果我們不能站在技術變革的前沿，利用我們的方法創造和開發STRI候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會使我們的方法過時，或者由於現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而限制了我們候選產品的商業價值，這可能會消除我們藥物的優勢。

47

發現過程，我們相信我們是從我們的方法中衍生出來的。相比之下，其他試圖使用類似方法的公司的不利發展可能會對我們候選產品的實際或感知價值和潛力產生不利影響。如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。我們的任何候選產品都可能在以後的臨牀試驗中沒有有利的結果，如果有的話，或者及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

臨牀和臨牀前開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗，包括由於我們無法控制的因素。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，候選產品的歷史失敗率很高。同一類別的候選產品或競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經進行了托米夫瑟替布的某些臨牀前研究和早期臨牀試驗，但我們不知道托米索瑟替是否會像在這些先前的研究中那樣在正在進行的和未來的臨牀試驗中發揮作用。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。製藥和生物技術行業的一些公司即使在早期研究中取得了有希望的結果，也在臨牀開發方面遭遇了重大挫折。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成過程中的任何困難或延誤，或者任何終止或暫停，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

為了獲得FDA批准上市新藥，我們必須證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，使FDA滿意。為了滿足這些要求，我們將必須進行充分和良好控制的臨牀試驗。臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。

在我們或我們的合作者可以啟動候選產品的臨牀試驗之前，我們或他們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括有關候選產品的化學、製造和控制以及建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們或我們的合作者對任何候選產品進行額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能會導致我們臨牀前開發計劃的延遲和成本增加。此外，即使這些試驗開始，也可能出現可能導致監管當局暫停或終止此類臨牀試驗的問題。例如，fda先前部分臨牀擱置了我們的2b期臨牀試驗：托米索司替聯合培溴利珠單抗治療前線和前線延伸。非小的細胞肺癌(“NSCLC”)患者。Pembrolizumab由默克公司擁有和銷售，用於治療一線非小細胞肺癌和其他幾種適應症。根據這一部分臨牀保留，我們只被允許招募50名患者進行實驗性治療，直到13周毒理學研究被提交給FDA並由FDA審查。儘管這一部分臨牀擱置在我們提交結果後被解除13周在FDA的動物毒理學研究中，不能保證我們在未來不會受到額外的臨牀扣留。如果出現任何延誤，

48

我們當前和未來候選產品的正在進行和計劃中的臨牀試驗的開始或完成可能會對我們的產品開發時間表和產品開發成本產生重大影響。

我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：

49

此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。

臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的道德委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，我們在國外進行的臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究和/或臨牀試驗，以證明從這些新配方獲得的結果與之前的結果一致。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間表中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、我們獲得和保持患者同意的能力、醫生的患者轉介做法、在治療期間和治療後充分監測患者的能力，相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。

50

我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們在確定和招募適合我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後充分監測這類患者方面也可能遇到困難。同時尋求招募NSCLC和乳腺癌患者以及我們打算評估的其他癌症患者的大量臨牀試驗，可能會導致推遲或難以招募足夠數量的患者，特別是符合我們特定登記標準的患者，並按計劃完成試驗(如果有的話)。此外，關於我們計劃的佐他芬1b期臨牀試驗，我們打算評估佐他芬作為一種潛在的宿主直接抗SARS-CoV-2療法。隨着新冠肺炎疫情的演變及其給醫院和診所帶來的壓力，此次臨牀試驗的招募速度比預期的要慢，因為招募標準要求患者必須在病毒症狀出現後5天內登記。這一點，再加上大量尋求招募新冠肺炎患者的臨牀試驗，可能會大大推遲我們對此次和未來任何臨牀試驗的臨牀時間表的預期。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷患者的過程現在是，也可能繼續是昂貴的。我們臨牀試驗的時間部分取決於, 關於我們招募患者參加試驗的速度，以及完成所需的隨訪期。我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括針對類似患者羣體的並行臨牀試驗、獲得批准的治療方法的可用性或新冠肺炎大流行的結果，或者我們難以招募足夠數量的患者，則我們候選產品招募受試者、進行研究和獲得監管部門批准的時間表可能會推遲。例如，2022年1月，我們宣佈推遲KickStart試驗，原因是登記速度慢於預期。我們認為，登記人數低於預期的主要原因是新冠肺炎對臨牀站點運營的影響，以及不斷髮展的治療格局，化療和培溴利珠單抗作為一線治療的使用率高於預期。雖然我們已經採取措施減輕這些因素的影響，但不能保證這些努力會增加入學人數。此外，由於我們的臨牀試驗可能招募晚期/轉移性癌症患者，這些患者通常處於疾病的晚期，可能會經歷獨立於我們的候選產品的臨牀疾病進展，這使得他們在臨牀試驗中不可評估，並需要額外的患者登記。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的受試者，將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們希望依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的臨牀試驗適當和及時地進行。, 雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能向您保證，我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他嚴重負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與腫瘤藥物的一般情況一樣，可能會有與使用我們的候選產品相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選產品單獨使用或與其他批准的藥物或研究試劑聯合使用時所產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果我們的候選產品與臨牀試驗中的不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制商業對

51

如果獲得批准，則為候選產品。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。

在我們的實體腫瘤患者托米夫瑟替1期劑量遞增試驗中，使用膠囊製劑，最常見的與治療相關的不良事件(TRAE)是噁心、嘔吐、疲勞、便祕、消化不良和震顫。當劑量超過我們推薦的第二階段劑量(“RP2D”)時，我們觀察到TRAE的發生率和嚴重性更高。在我們的淋巴瘤患者托米索替布1期劑量遞增試驗中，在RP2D擴展隊列中，患者經歷的最常見的TRAE是噁心、嘔吐、高鈣血癥和疲勞。在我們的2a期聯合抗PD-(L)1藥物的試驗中，最常見的TRAE是噁心、疲勞、震顫、嘔吐、天冬氨酸轉氨酶升高和丙氨酸轉氨酶升高。這些TRAE的嚴重程度一般為1級或2級，但有2例患者的丙氨酸氨基轉移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高和皮疹均為3級。

在我們的1/2期臨牀試驗中，佐塔替芬對具有某些突變的實體腫瘤患者進行了完成的第一階段劑量遞增部分，我們觀察到了三種劑量限制毒性(DLTS)。在每週0.035 mg/kg靜脈注射隊列中觀察到的第一個DLT是一種2級血小板減少症，阻礙了整個DLT窗口內繼續治療的完成。兩週後和一週後，靜脈注射0.1 mg/kg，觀察第二次和第三次DLT。因此，0.1毫克/公斤的劑量超過了最大耐受量(“MTD”)。一名患者經歷了3級貧血的DLT，另一名患者在2級血小板減少的情況下經歷了DLT的3級胃腸道出血。所有劑量水平的總體不良反應(“不良反應”)主要包括1級和2級噁心、嘔吐和貧血。

我們可能需要根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻止這種化合物的進一步發展，或者在更大的患者羣體中，未能顯示出統計上的顯著療效。此外，監管部門可能會得出不同的結論或要求進行額外的測試，以進一步探索不利的安全發現。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，包括使用不同的劑量方案，或者當這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。如果這些副作用在開發後期或在獲得批准後才為人所知，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，我們正在進行的和計劃中的托米夫瑟替聯合程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性細胞死亡配體1(PD-L1)的抑制劑(統稱為抗PD-(L)1療法)的臨牀試驗可能會導致基於聯合療法的不良事件，這可能會對此類臨牀試驗中報告的不良事件情況產生負面影響。抗PD-(L)1治療已被證明有不良事件，包括肝臟和其他器官系統的免疫相關不良事件，這可能限制我們臨牀試驗的最大劑量，或以其他方式對我們的聯合臨牀試驗產生負面影響。接受我們候選產品治療的患者還可能正在接受手術、放射和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如, 預計在我們的臨牀試驗中登記的一些患者將在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現任何此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

52

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一個組織，我們從未完成過關鍵的臨牀試驗，也可能無法完成我們的任何候選產品的臨牀試驗。

我們將需要成功完成我們計劃的臨牀試驗以及後期和關鍵的臨牀試驗，以便獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，將我們的候選產品推向市場。進行後期臨牀試驗和提交成功的NDA是一個複雜的過程。作為一個組織，以前沒有進行過任何關鍵的臨牀試驗，在準備和提交營銷申請方面經驗有限，並且之前沒有提交過任何候選產品的保密協議或其他類似的外國監管機構提交的申請。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交和批准我們的候選產品。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止我們提交NDA並將我們的候選產品商業化。

我們正在開發我們的候選產品，以便與其他療法結合使用，這將使我們面臨更多風險。

我們正在開發托米夫瑟替與一種或多種目前批准的抗PD-(L)1療法和佐替芬聯合使用，以便與ER抑制劑聯合使用，如fulvestrant，HER2抑制劑，如Herceptin，KRAS G12C抑制劑和abemaciclib，一種CDK4/6抑制劑。Fulvestrant是一種仿製藥，由包括阿斯利康在內的幾家公司銷售，阿斯利康以Faslodex的品牌銷售，用於治療乳腺癌。赫賽汀由基因泰克擁有並銷售，用於治療乳腺癌和其他癌症。安進公司擁有的一種KRAS G12C抑制劑最近被批准用於治療NSCLC，Mirati公司擁有的另一種KRAS G12C抑制劑正在後期開發中，用於治療NSCLC。Abemaciclib由禮來公司以Verzenio的名稱銷售，用於治療ER+/Her2-乳腺癌。因此，即使Tomivosertib或Zotatifin獲得上市批准或商業化用於聯合使用，我們也將繼續承擔FDA或類似的外國監管機構可能分別撤銷對抗PD-(L)1療法或ER、HER2或KRAS G12C抑制劑與Tomivosertib或Zotatifin聯合使用的批准，或者這些聯合治療可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發其他候選產品與其他類別的腫瘤療法結合使用，我們將面臨類似的風險。開發使用已批准的抗PD-(L)1療法或ER、HER2和KRAS G12C抑制劑的聯合療法，就像我們計劃分別對托米夫瑟替布和佐替芬所做的那樣，也使我們暴露於額外的臨牀和開發相關風險，例如要求我們收集數據來證明

53

我們可能開發的任何聯合療法的每一個有效成分。此外，我們還可能評估托米夫瑟替布、佐他芬或其他候選產品與一種或多種尚未獲得FDA或類似外國監管機構批准上市的其他癌症療法的組合。我們可能無法營銷和銷售我們的候選產品，以便與任何最終無法獲得營銷批准的此類未經批准的癌症療法結合使用。

如果FDA或類似的外國監管機構沒有批准這些其他聯合用藥或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品進行聯合評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得托米索司替、佐替芬或其他候選產品的批准或將其推向市場。

此外，在我們的臨牀試驗中使用一種或多種組合藥物會增加此類臨牀試驗的成本。此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本過高，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品和特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。具體地説，我們正在開發專門針對eIF4F複合體及其激活激酶MNK的候選產品，我們正在優先開發對這些目標的抑制敏感的適應症的候選產品。例如，在完成了Tomivosertib和PD-L1抑制劑Avelumab在微衞星穩定型結直腸癌患者中的聯合試驗後，我們選擇將Tomivosertib的未來開發重點放在免疫反應性更強的癌症上。同樣，我們停止了評估托米夫瑟替在去勢耐藥前列腺癌患者中的臨牀試驗，將重點放在托米索與抗PD-(L)1治療相結合的開發上。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定試驗相關的所有數據進行全面分析後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能披露我們臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險，即一個或多個臨牀結果可能會隨着患者的變化而發生實質性變化

54

登記仍在繼續，更多的患者數據可用。中期數據、營收數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們的總體業務。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害，我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准。根據加速審批計劃，FDA可以在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點有影響後，對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品給予加速審批，該候選產品提供比現有療法更有意義的治療益處

這合理地有可能預測臨牀益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能確認該藥物的臨牀療效或未及時完成，FDA可以撤回對該藥物的批准。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准計劃，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

55

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或已批准藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了迴應新冠肺炎大流行期間，2020年3月10日，FDA宣佈打算推遲對外國製造設施和產品的大部分檢查，2020年3月18日，FDA暫時推遲了對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了某些現場按照基於風險的優先順序制度對國內製造設施進行檢查。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，FDA繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷髮展的新冠肺炎大流行。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎大流行。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會為未來的某些候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定，或無法獲得或保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的產品收入(如果有的話)減少。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤立的產品指定；但是，我們可能永遠不會收到這樣的指定。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。罕見疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，開發藥物的成本無法通過在美國的銷售收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政獎勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和申請費減免提供贈款資金的機會。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證孤兒患者羣體有足夠的產品數量。如果我們或我們的合作者尋求批准比孤兒更廣泛的適應症，也可能無法在美國獲得獨家營銷權

56

指定的適應症，如果FDA後來確定指定的請求存在重大缺陷，則可能會丟失。

即使我們獲得了孤兒藥物的稱號，由於與開發藥品相關的不確定性，我們也可能不是第一個獲得特定孤兒適應症上市批准的公司。此外，即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

如果FDA要求我們在批准我們的任何候選產品時獲得配套診斷測試的批准，而我們沒有獲得或面臨延遲獲得FDA對診斷測試的批准，我們將無法將該候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果我們的診斷產品沒有其他商業用途，那麼FDA通常會要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該診斷，也就是所謂的配套診斷。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷測試對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷，我們可能被要求開發或獲得受監管部門批准要求的診斷。獲取或創建此類診斷程序的過程既耗時又昂貴。

伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫學測試受到FDA和類似監管機構的監管，到目前為止，FDA通常要求癌症治療的伴隨診斷獲得上市前的批准。將伴隨診斷作為治療產品標籤的一部分的批准，將治療產品的使用限制在那些表達伴隨診斷旨在檢測到的特定基因改變的患者。如果FDA或類似的監管機構要求批准我們的任何候選產品，無論是在獲得上市批准之前還是之後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得該候選產品的批准時可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得監管機構批准的配套診斷程序的任何延遲或失敗，都可能推遲或阻止此類候選產品的批准或繼續營銷。我們還可能在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程方面遇到延誤，或者在將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管部門批准或將其商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們一直使用並依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀規程和法規要求進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將會達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是根據適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，並依賴我們的CRO和其他第三方

57

各方並不解除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證我們的任何CRO、調查人員或其他第三方會將足夠的時間和資源投入到此類試驗或研究中，或按照合同要求進行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並希望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃開發自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們的候選產品的設施必須得到FDA和任何類似的外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議或向外國監管機構提交任何類似的提交之後進行。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要

58

尋找替代製造設施，如果獲得批准，這將顯著影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與我們的第三方製造商建立任何供應協議，或無法以可接受的條款這樣做，這增加了及時獲得足夠數量的候選產品或以可接受的成本獲得此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，能夠為我們生產的製造商數量有限，特別是由於佐他替芬的高效力。我們現有或未來的製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或上市批准，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前還沒有安排為生產我們的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二個來源。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按協議執行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方和可行的

59

可能不存在替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在公司以外生產或實施過，因此，如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延遲。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作推進我們的某些開發項目，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴輝瑞協議來發現、開發和商業化eIF4E的小分子抑制劑。輝瑞可能會為了方便而單方面終止協議，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

2019年12月，我們就我們最早的階段計劃-eIF4E抑制劑-達成了輝瑞協議，輝瑞目前正在為該計劃進行IND使能研究。根據輝瑞協議，我們負責與輝瑞合作的初步研究，輝瑞負責我們eIF4E開發計劃的所有進一步開發，包括提交IND和進行所有臨牀開發和商業化活動。根據輝瑞協議的條款，輝瑞主要控制開發活動，如果我們對此類活動缺乏控制，可能會導致我們的eIF4E計劃的開發和商業化出現延遲或其他困難。與輝瑞的任何糾紛都可能導致這一計劃的開發或商業化的延遲或終止，並可能導致代價高昂的訴訟，轉移我們管理層對日常活動的注意力和資源，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，輝瑞可以終止輝瑞協議(包括為方便起見)，如果輝瑞終止輝瑞協議，我們將不再有資格根據協議獲得任何開發資金、里程碑付款、特許權使用費和其他福利。此外，輝瑞終止與輝瑞協議的任何決定都可能對公眾對我們候選產品的看法產生負面影響，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們不能就與輝瑞合作的成功提供任何保證。上述任何事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求加入其他合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能放棄寶貴的權利，可能無法實現此類關係的好處。

60

由於開發候選產品或將其商業化所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成其他合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。這樣的協作發現努力可能不會為我們的流水線產生額外的開發或產品候選。我們為我們的候選產品建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不充分，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。作為任何此類安排的一部分，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂額外協議。我們不能肯定，在合作、許可或戰略交易之後，我們將獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策(如果獲得批准)，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，如果它們進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。

我們或我們現有的或未來的合作伙伴可能獲得的任何針對我們的候選產品的監管批准將要求向監管機構和監督提交報告，以監控產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否繼續遵守cGMP和GCP要求。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

61

發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將產品商業化和創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽署同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們候選產品的商業成功，如果獲得批准，將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。

我們的候選產品，如果獲得批准，可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場接受。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

62

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立的保險範圍、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。因此，我們需要成功地為任何已獲批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率也可能不夠高或可能需要共同支付患者覺得高得令人無法接受。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，

63

現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

在第三方付款人覆蓋範圍和新批准的產品以及作為組合添加到現有療法中的產品的報銷方面存在重大不確定性。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的激烈競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝，包括可能還建議與Pd-(L)1抑制劑。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於

64

我們可能嘗試開發候選產品的適應症的處理。特別是，腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在腫瘤學研究領域，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗受試者以及確定和In-許可新產品候選人。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的任何候選產品在非小細胞肺癌或乳腺癌等腫瘤學適應症上獲得批准，它們將與小分子療法、生物製劑、細胞療法和傳統化療競爭。除了與針對類似適應症的其他療法競爭外，還有許多其他公司和學術機構專注於與我們的候選產品相似的靶點和/或治療相同適應症的不同科學方法。這些公司包括AUM生物科學公司、勃林格英格爾海姆公司、禮來公司、Exelixis、諾華製藥和塞爾維塔公司，它們的計劃針對的是MNK公司。擁有FDA批准的PD-1或PD-L1抑制劑的公司包括阿斯利康公司、百時美施貴寶公司、默克公司、輝瑞/默克公司、Regeneron製藥公司和羅氏集團/基因技術公司。此外，一些公司正在積極測試檢查點抑制劑與新型免疫調節劑的結合，包括抗體療法、小分子抑制劑、溶瘤病毒、癌症疫苗和基於細胞的療法。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品方法可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能規模較小或與我們的估計不同。

癌症治療是由治療路線以及治療-幼稚或以前治療狀態的患者來定義的。通常，新療法的最初批准是在較晚的生產線上，而隨後在較早的生產線上的批准可能是不可行的。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療，包括靶向治療、免疫治療、化療、激素治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，可以進行二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。在獲得批准的療法的市場上，不能保證我們的候選產品即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線療法。這可能會限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受晚期治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國和其他主要市場以及其他地方的患者數量可能會低於預期，否則患者可能無法接受治療

65

我們的產品或新患者可能會變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都會對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，我們未來也可能無法實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每一種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們的產品不能成功地商業化, 無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管。如果我們獲得監管機構對我們的候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

66

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會下降

67

基本上是這樣的。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質管理人員和其他臨牀和科學人員的能力。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住、管理和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻止我們產品流水線的成功開發，啟動或完成我們的臨牀試驗和臨牀前研究，或我們候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於生物製藥、生物技術和其他行業對合格人才的激烈競爭，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理、臨牀和科學人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

牛津LSA的條款對我們的運營和財務靈活性施加了限制。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們運營業務的能力。

As o2021年12月31日，w根據我們的牛津LSA，我們有一筆本金為2000萬美元的未償還定期貸款。定期貸款以留置權為抵押，涵蓋我們幾乎所有的個人財產、權利和資產，不包括知識產權，知識產權受負面質押的約束。牛津LSA包含了適用於我們的慣常的肯定和否定的契約和違約事件。這些肯定公約包括要求我們保持政府批准、提交某些財務報告、維持保險覆蓋範圍和保護重大知識產權的公約。負面公約包括對轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付現金股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、出售資產和支付次級債務的任何付款的限制，每一種情況均受某些例外情況的限制。牛津法律服務協議的限制性條款可能會導致我們無法追求我們或我們的股東可能認為有益的商業機會。此外，牛津大學可以在發生它認為是牛津LSA定義的重大不利變化的任何事件時宣佈違約。如果我們在牛津LSA下違約，牛津可能會加速我們所有的償還義務，並控制我們質押的資產，這可能需要我們重新談判協議中對我們不太有利的條款，或者立即停止運營。此外，如果我們被清算，牛津大學的償還權將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。牛津大學對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。如果我們籌集任何額外的債務融資, 這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

As of2021年12月31日，我們有12個全職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計我們將需要管理

68

與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方建立其他關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們與處方者、購買者、第三方付款人和患者的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健和隱私法律法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括：

69

確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業實踐，包括與以股票或股票期權形式獲得補償的醫生的某些科學顧問委員會安排，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立了不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；根據醫療補助藥品回扣計劃提高了製造商必須支付的法定最低迴扣；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是從2021年2月15日到2021年8月15日通過ACA市場獲得醫療保險。這個

70

行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法簽署成為法律，除其他外，導致向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。此外，2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品製造商平均價格的100%。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管醫療保健和藥品供應鏈中的藥品福利經理(PBM)和其他成員的能力，這一重要決定預計將導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，ACA、這些新法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格進一步下降的壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。此外，我們可能會因現有或未來的合作者在開發候選產品方面的行為而承擔責任。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。可以通過以下方式對我們提出索賠

71

臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：