美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-39941

薩那生物科技公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(206) 701-7914

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。3.7十億美元，基於註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，即2021年6月30日，註冊人普通股在納斯達克全球精選市場有限責任公司的收盤價。登記人認定為登記人的聯營公司的每一位高管、董事和股東持有的登記人普通股的股份已被排除在外，因為這些人可能被視為登記人的聯營公司。確定附屬公司地位並不是出於其他目的。

截至2022年3月11日，註冊人普通股的流通股數量為189,543,388.

目錄

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告Form 10-K(年度報告)包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，所有其他陳述均可被視為前瞻性陳述，包括下文強調的那些陳述。在某些情況下，您可以通過前瞻性詞彙來識別這些陳述，例如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”、“將”或“將”、這些術語的否定以及其他類似術語。這些受風險影響的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本不會發生。你應該參考“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”這兩個章節進行討論

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可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。本部分的其他部分年報 可能包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。新的風險因素不時出現，我們的管理層不可能預測到所有的風險因素,我們也不能評估所有因素對我們業務的影響，也不能評估任何因素或因素組合可能在多大程度上導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同。除非法律要求，否則我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件,或者是其他原因。

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風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論，可在本年度報告第一部分的“風險因素”標題下找到。

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。除其他風險外，這些風險包括：

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第一部分

項目1.業務

概述

我們建立在這樣一個信念之上，即工程細胞將是未來幾十年醫學中最重要的變革之一。可以通過工程細胞從根本上解決疾病的負擔是巨大的。我們認為，工程細胞具有像生物製品一樣對臨牀實踐具有治療顛覆性的潛力。我們的長期抱負是能夠控制或修改體內的任何基因，替換任何受損或丟失的細胞，並顯著改善獲得細胞和基於基因的藥物的機會。我們彙集了一批經驗豐富的科學家、工程師和公司建設者，並將他們與推動這一願景的必要技術相結合。我們正在開發離體和體內細胞工程平臺，為各種治療需求未得到滿足的治療領域帶來革命性的治療，包括腫瘤學、糖尿病、中樞神經系統(CNS)疾病、心血管疾病和遺傳疾病等。我們的平臺進步、廣泛的能力和強勁的資產負債表使我們能夠以更廣泛的願景執行，目標是在2022年提交我們的第一批IND，並有機會在2022年後每年提交多個IND。

我們認為，現在是時候在廣泛的治療領域開發工程細胞療法了。該領域已經通過應用基於腺相關病毒(AAV)的基因療法、自體CAR T細胞療法以及自體和異體移植/移植，在包括癌症和某些遺傳性疾病在內的多種疾病中的基因和細胞替代方法的概念上得到了初步的臨牀證明。雖然這些現有的方法有侷限性，但它們提供的證據表明，廣泛的離體和體內工程細胞至少在一部分患者身上具有變革性的臨牀潛力。在遺傳學、基因編輯、基因控制、蛋白質工程、幹細胞生物學、免疫學、過程分析和計算生物學的理解方面取得了實質性進展，為顯著增加遺傳和細胞藥物潛在影響的廣度和深度創造了機會。

我們正在尋求通過我們的離體和體內細胞工程平臺，這兩個平臺都可能促進療法的開發，通過在可能的情況下修復體內的細胞並在需要時更換它們來改變患者的生活。為離體在治療方法中，病變細胞被破壞或完全丟失，而有效的治療方法需要替換整個細胞，成功的治療方法需要大規模製造植入人體、發揮功能並在體內存活的細胞。其中，我們認為堅持是大幅擴大這類療法影響的最大限制。我們相信，與我們的合作開發的候選產品離體細胞工程平臺，利用免疫低下的同種異體細胞，可以“隱藏”患者的免疫系統，可以解決這一根本限制，並開啟一波顛覆性治療。為體內治療的目的是修復和控制體內的基因，一個成功的候選產品需要同時進行基因改造和體內運送治療有效載荷。其中，我們認為是有效的體內分娩是極大地擴大這類療法影響的最大限制。為此，我們最初的重點是特定於細胞的傳遞以及增加有效載荷的多樣性和大小。

我們相信我們有潛力開發變革性工程細胞作為藥物，因為我們的員工和我們的能力：

我們的人民是公司最重要的優勢所在。我們彙集了一批經驗豐富的公司建設者、科學家、製造科學家、工程師和操作員來執行我們的商業計劃。

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我們的功能使我們能夠對工程細胞最重要和最困難的方面採取全面的方法。我們正在追尋離體和體內細胞工程，並能夠利用在兩種方法中取得成功所需的協同熟練程度。我們相信，我們可以利用平臺之間共享的專業知識和基礎設施，最大限度地提高我們變革性療法的潛在成功和覆蓋範圍。我們在廣泛的領域建立了深厚的內部能力，專注於解決工程單元中最關鍵的限制，包括：

我們的體外活體和體內 細胞工程平臺

20世紀70年代重組DNA技術的出現開啟了治療學的新紀元，首次實現了人類蛋白質療法的規模化合成製造。然而，當關鍵技術的進步最終使具有合適治療特性的單抗得以廣泛發展時，關鍵的拐點出現了。這些進步，加上對疾病生物學的理解進步，使生物製品成為第二大治療類別。我們認為，工程細胞正處於類似的拐點，最近的關鍵技術進步為這一治療類別的廣泛應用提供了潛力。

體外細胞工程

工程細胞離體需要有能力規模化地設計和製造細胞，然後將它們交付給患者，以便它們移植到體內，發揮適當的功能，並在體內具有必要的持久性。我們的目標是離體細胞工程學是用能夠植入、發揮功能並長期存活的細胞來取代體內的任何細胞，並規模化地製造這些細胞。我們的離體細胞工程平臺利用我們的低免疫力技術來創造可以“隱藏”患者免疫系統的細胞，以使同種異體細胞持久存在。我們正在努力利用我們免疫低下的基因修飾的多能幹細胞作為起始材料，然後在治療患者之前將其分化為一種特定的細胞類型，如胰腺β細胞。此外，對於尚未開發出幹細胞的有效分化方案的細胞類型，例如T細胞，我們可以利用完全分化的同種異體細胞，而不是從多能幹細胞開始，

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來自捐贈者，作為開始材料，然後我們應用我們的低免疫力基因修改。我們的目標是製造出既能替代缺失的細胞又能逃避患者免疫系統的轉基因細胞。我們現在正在應用我們的技術來製造治療多種疾病的細胞產品。

體內細胞工程

工程細胞體內需要開發適當的遞送載體和有效載荷來有效地修飾細胞。我們的目標是體內細胞工程是修復和控制體內任何細胞的基因。最終目標是實現以特定和可重複的方式將任何有效負載傳遞到任何小區。我們的體內細胞工程平臺利用針對細胞表面受體的FusoGen技術，從而能夠為大量不同類型的細胞提供細胞特異性遞送。使用我們的FusoGen技術，我們在臨牀前研究中表明，我們可以特異性地靶向許多細胞表面受體，當這些受體與輸送工具結合形成融合體時，允許跨多種不同類型的細胞進行細胞特異性輸送。

我們的投資組合戰略

我們相信我們平臺的潛在應用是巨大的。為我們的計劃確定優先順序離體和體內工程管道我們採用了以下策略：

我們的管道

我們正在開發廣泛的候選產品管道，專注於創造變革性離體和體內一系列治療領域的工程細胞療法。我們在廣泛的候選產品管道中處於早期開發階段，所有這些產品目前都處於臨牀前開發階段，總結如下：

我們的每個初始計劃都提供了有意義的獨立價值的潛力，同時也支持了我們進一步將我們的平臺開發成廣泛適用的藥物的潛在能力。

我們最先進的低免疫候選產品是SC291，這是一種CD19指導的同種異體CAR T程序，適用於NHL、CLL和ALL。該計劃旨在解決現有同種異體CAR T細胞療法的主要侷限性：逃避宿主對

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移植物反應(HvGR)當患者的免疫系統殺死移植的T細胞時，就會發生這種情況，限制了治療的潛在好處。避免HVG的一種方法R已經有效地消除了患者的免疫系統a 短期使用化療，這會使患者面臨嚴重感染的風險。此外，患者的免疫系統將不可避免地恢復，這將導致免疫系統消除CAR T細胞，限制治療效果。我們的免疫低下技術旨在向患者的免疫系統隱藏細胞，使我們的同種異體CAR T細胞程序有可能創造出在患者體內持續更長時間的藥物，並避免風險s 關聯於更高劑量的化療。我們的目標是提交 一個SC291將於2022年用於IND，初步的臨牀成功將在NHL/CLL/ALL的SC291的開發中釋放有意義的獨立價值，這有可能解決自體療法的可擴展性挑戰。此外，這一初步的臨牀成功將支持和驗證我們的同種異體汽車的擴展 T努力，這是包括靶向CD22同種異體汽車T，其可以與靶向CD19結合 (SC276)，並提供更高和更持久的完整響應率,和一輛BCMA指導的汽車 T(SC255)在多發性骨髓瘤中的表達。此外，最初的臨牀成功也將支持驗證整個低免疫平臺，該平臺正在內部積極部署在腫瘤學以外的其他一些治療領域。

我們下一個最先進的免疫低下候選產品是SC451，PSC來源的胰島β細胞，用於治療糖尿病，最初的重點是I型糖尿病(T1 DM)。近160萬美國人和240萬歐洲人患有T1 DM。T1糖尿病是一種患者的免疫系統攻擊並殺死胰島β細胞，導致受影響個體完全喪失胰島素產生的疾病。患者一生需要每天多次注射胰島素，雖然胰島素對患者有深遠的積極影響，但患有T1糖尿病的人比沒有糖尿病的人預期壽命短約15年，並且持續面臨昏迷、中風、心肌梗死、腎功能衰竭和血糖控制不佳導致失明等併發症的風險。我們和我們的合作者已經證明，我們可以開發出高質量的β細胞，當移植後，這些細胞可以在動物模型中使血糖正常化並治癒糖尿病。我們還表明，我們的低免疫細胞不會誘導全身免疫反應，即使在對非低免疫細胞有預先存在的免疫反應的NHP中也是如此。因此，我們相信我們的幹細胞來源的免疫低下的胰腺細胞有可能創造一種顛覆性的T1 DM治療方法，在沒有免疫抑制的情況下為患者提供終身正常的血糖。我們正在進行流程開發和IND支持研究，以便最早在2023年為SC451提交IND。

我們最先進的融合體候選產品是SG295，它針對CD19+癌細胞，包括NHL、CLL和ALL。這項計劃為我們提供了一個機會，開發潛在的候選產品，將CAR T細胞治療擴大到更多有需要的患者。此外，我們認為，將編碼汽車的有效載荷傳遞給T細胞的能力沒有意義離體操縱具有提高效率的潛力離體製造的汽車T細胞產品。這些方法應該導致產生具有治療活性的CAR T細胞，而不會出現與T細胞收集和治療過程相關的複雜性和延遲離體製造業。此外，離體在細胞因子濃度較高的情況下進行擴增，雖然對於生產經批准的CAR T細胞產品是必要的，但也會導致T細胞質量的顯著變化，這可能對治療沒有好處。CAR T細胞在自然生理環境中的產生體內有可能改善產生的CAR T細胞的質量，潛在地改善療效和副作用。最後，它的有效性離體製造的CAR T細胞依賴於在輸注前給予淋巴去除準備方案，以促進CAR T細胞產品的擴張，這可能會產生有意義的不良安全影響。我們預計在此之前不需要淋巴清除療法。體內傳遞汽車基因，因為我們的目標是讓我們的融合體接觸到體內儘可能多的T細胞。我們的目標是在2022年提交SG295的IND，初步的臨牀成功將在SG295的NHL/CLL/ALL的開發中釋放有意義的獨立價值。此外，這一初步的臨牀成功將支持和驗證我們的擴展體內CAR T努力並支持我們的融合體平臺的整體驗證，該平臺正在腫瘤學以外的許多其他治療領域積極部署，目標是將DNA和基因編輯機制定向輸送到特定細胞在體內。

我們的離體細胞工程平臺

概述

離體細胞工程學的目標是通過移植新細胞來取代患者體內受損或丟失的疾病細胞，從而治療人類疾病。從歷史上看，有四個關鍵挑戰離體細胞工程：

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我們的離體細胞工程平臺尋求解決這四個挑戰，並專注於工程低免疫細胞，通過逃避免疫排斥來植入患者、發揮功能並持續存在。這些資源來自可擴展的細胞源，我們相信，該平臺的持續進展有可能為患者創造更廣泛的渠道。

構建我們的體外細胞工程平臺的方法

我們已經接近了我們的發展離體單元格 通過投資解決方案來解決上述關鍵挑戰，從而構建工程平臺：

我們建立體外細胞工程產品組合的方法

我們為我們的計劃確定了小區類型的優先順序，其中：

基於這種優先順序，我們最初關注四種細胞類型：T細胞、β細胞、GPC、 和心肌細胞。

體外治療的歷史背景

100多年來，輸血一直是許多患者的標準治療方法。第一次成功的腎臟移植髮生在1954年，緊隨其後的是1967年第一次成功的心臟移植，展示了替換體內受損或缺失細胞的變革性臨牀潛力。手術增強提高了植入術的成功率，但缺乏獲得器官的途徑、複雜的外科手術程序以及對捐贈器官的免疫排斥反應限制了這些手術的影響。

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免疫抑制療法的進展，如環孢素的開發，提高了器官存活率。然而，很大的副作用以及許多患者不符合條件或不遵守規定的事實減少了它們的影響。

最終，該領域一直在尋找一種可擴展的治療性細胞來源，可以以可管理的成本廣泛獲得，以及可以在不使用免疫抑制的情況下逃避免疫排斥反應的細胞。幹細胞技術的出現以及隨後大規模產生功能分化細胞的方法的改進，有可能解決供體組織和器官的短缺問題。此外，在過去的十年裏，對宿主對移植物反應的免疫學的深入瞭解，加上通過基因編輯來操縱細胞免疫學特徵的新技術，增加了這樣一種前景離體工程細胞可以使患者顯著受益，而不需要顯著的免疫抑制。

同種異體細胞的來源

同種異體細胞有三個主要的潛在來源，即不是來自患者的細胞，因此有可能大規模製造和供應。這些細胞是胚胎幹細胞(ESCs)、IPSCs和供體來源的細胞。我們的投資組合目前反映了多種來源，我們的雄心是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

胚胎幹細胞

認識到人體內的每個細胞都來自受精卵，導致了對人類胚胎幹細胞的研究和最終發現，並於1998年產生了第一個人類胚胎幹細胞系。胚胎幹細胞是一種多能幹細胞，可以分化為任何類型的細胞，來源於胚泡或植入前胚胎的內細胞團。它們通常是有教養的體外培養並通過稱為傳代的細胞分裂週期進行生長，直到建立了一系列細胞，這些細胞可以在不分化的情況下增殖，並保持其多能性，同時保持良好的特性，包括沒有潛在的有害基因突變。由於多能幹細胞可以在不耗盡的情況下無限分裂，ESC系可以用來產生細胞庫，這些細胞庫由大量特徵良好的細胞組成，可以被冷凍並儲存起來供未來使用。

誘導多能幹細胞

成熟的、分化的細胞可以被重新編程為等同於胚胎幹細胞的細胞，並能夠在體內產生任何類型的細胞，這一發現導致了對人類ipscs的研究和最終開發，提供了一種替代選擇，作為用於離體基因工程細胞。一個關鍵的科學步驟是2006年的突破，表明成熟細胞可以通過少量基因的表達重新編程，從而產生多能細胞。這些IPSCs具有與ESCs類似的潛力，可以用作無限期再生細胞庫，用於製造基於細胞的療法。

供體來源的同種異體細胞

我們在T細胞計劃中使用的另一種細胞來源來自成熟的供者來源的同種異體細胞。雖然這些細胞既不是多能性的，也不是來自無限可再生的來源，但T細胞可以作為成熟細胞從人類捐贈者那裏大規模獲得。將供者來源的細胞用於我們的T細胞計劃，應該可以讓我們通過實施我們的低免疫技術，迅速將該計劃推向臨牀。

同種異體細胞來源的探討

我們專注於將IPSCs作為我們項目的起始材料，該項目為ESCs提供監管和文化優勢，併為供體來源的同種異基因細胞提供規模和產品一致性優勢。我們的投資組合目前反映了多種來源，這主要是由歷史因素以及目前通過分化更好地描述基因組穩定性所推動的。我們的雄心是隨着時間的推移主要過渡到iPSC。

從任何來源開發同種異體細胞的關鍵方面包括徹底描述細胞的特性，全面瞭解全球監管環境，以及在製造過程的不同階段在所需條件下維持細胞的能力，例如當前的GMP(CGMP)。我們相信，我們在這些細胞的科學和製造能力建設方面的早期投資將增加我們成功的可能性。這項投資預計將

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適合全球臨牀開發和商業化的細胞產量來源離體為廣泛的患者羣體設計細胞，與我們實現訪問民主化的願景一致。

體外治療的免疫學障礙和當前限制的背景

從20世紀初對腎移植的研究開始，很明顯，有免疫因素阻止了成功的移植。最初，它被懷疑是由抗體反應介導的，但在20世紀50年代，人們發現細胞介導的免疫途徑在移植排斥反應中也起着關鍵作用。

進一步的研究證實T細胞在宿主對移植的免疫反應中起着關鍵作用。T細胞屬於“適應性”免疫系統，通過識別主要組織相容性(MHC)基因編碼的細胞表面蛋白的差異來識別和消除“非我”細胞。有兩種MHC分子：MHC-I類，表達於幾乎所有有核細胞表面；MHC-II類，成分表達於專業抗原提呈細胞(APC)，包括巨噬細胞和樹突狀細胞。在炎症的背景下，MHC II類的表達也被誘導在許多額外的細胞中。MHC I類分子通常在細胞表面展示降解的細胞內蛋白的多肽。細胞在MHC I類蛋白上展示來自正常“自我”蛋白的多肽，這通常不會激活免疫反應，因為一個被稱為耐受的過程，身體將這些多肽識別為“自我”。然而，如果細胞在MHC I類分子上顯示外源蛋白或突變蛋白的多肽，例如由於蛋白質突變，可能會通過T細胞表面的T細胞受體(TCR)激活針對多肽-MHC複合體的細胞毒性T細胞反應。然後，被激活的T細胞就會清除該細胞。MHC II類分子通常在APC表面展示吞噬細胞外蛋白所產生的多肽。這些多肽-MHC複合體與輔助性T細胞上的TCR相互作用，如CD4+T細胞，導致下游的細胞和體液免疫反應。體液免疫反應導致產生針對外來蛋白的抗體。在同種異體移植中，細胞和體液過程可以識別來自供者的蛋白質是“外來的”。, 導致對移植的免疫反應，包括潛在地消除移植的細胞。在同種異體移植的環境中，MHC蛋白由於其固有的多態而具有高度的免疫原性，增加了移植被識別為“外來”的風險。這為MHC配型和配型評估和降低器官移植排斥反應的風險奠定了基礎。

許多研究小組試圖通過降低或消除細胞表面MHC分子的表達來設計能夠逃避適應性免疫系統的細胞。雖然這會降低對供體細胞的適應性免疫反應，但人類免疫系統已經進化，以至於部分先天免疫系統會識別缺失MHC分子的細胞並將其消除。例如，自然殺傷(NK)細胞表達被稱為抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(抑制性KIR)的受體。KIRS識別細胞表面的自身MHC-I類分子，並向NK細胞提供抑制信號以阻止其激活。缺少MHC I類分子的細胞相應地被NK細胞消除，因為缺乏抑制性KIR信號和由此產生的細胞溶解激活。免疫學中的這一重要宂餘被稱為“缺失的自我假設”，它能夠消除病毒感染或轉化的細胞，這些細胞下調了MHC I類分子的表達，但也使同種異體細胞作為廣泛適用的治療方法的發展複雜化。我們的低免疫技術試圖通過解決適應性和先天免疫反應來改造細胞，以避免免疫排斥。

到目前為止，有三種關鍵策略被用來克服免疫排斥，但收效甚微：

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我們的解決方案--低免技術

為了應對異基因細胞移植帶來的免疫排斥的挑戰，我們正在開發我們的低免疫技術，利用基因修飾將永久性變化引入細胞。我們正在將低免疫技術應用於IPSCs和供者來源的同種異體T細胞，前者可以分化為多種細胞類型，後者的目標是大規模製造強大的CAR T細胞。我們使用這項技術的目標是將異基因細胞移植到患者體內，而不需要全身免疫抑制。我們相信，啟用這一功能有可能實現離體工程細胞將成為與小分子、蛋白質生物製劑和體內基因工程細胞。

我們的一些科學創始人，包括我們的高級副總裁、低免疫平臺負責人Sonja Schepfer博士和他們的合作者，十多年來一直致力於創造低免疫細胞。一個關鍵的洞察力是關注懷孕期間的母胎耐受現象。儘管胎兒一半的遺傳物質來自父親，但母親的免疫系統並不排斥胎兒。然而，在出生後，很少有孩子有資格為他們的母親進行細胞或器官移植。這些科學家對母胎邊界的差異進行了分類，並對它們進行了系統的測試，以瞭解其中哪些對免疫逃避最重要。他們已經在這兩個方面測試了這些變化體外培養和體內動物模型。

設計低免疫細胞

我們的目標是創造一種通用細胞，無論細胞類型或移植位置如何，都能逃避免疫檢測。我們的第一代技術正在進行後期的動物驗證性研究，它結合了下面的三種基因修飾，以向宿主免疫系統隱藏這些細胞：

低免疫細胞的臨牀前研究進展

我們和我們的許可方已經在免疫複雜性不斷增加的各種模型系統中進行了一系列實驗。這些措施包括(I)將未分化的小鼠低免疫IPSCs移植到MHC不匹配的異基因小鼠中，(Ii)將小鼠低免疫IPSC衍生的分化細胞，如內皮細胞，移植到MHC不匹配的異基因小鼠中，(Iii)將人低免疫IPSCs移植到MHC不匹配的人源化異基因小鼠中，以及(Iv)將人低免疫IPSCs移植到非人靈長類動物(NHP)中。我們目前正在進行將NHP低免疫IPSC細胞移植到NHP中的實驗，以及將NHP低免疫IPSC來源的分化細胞(如心肌細胞)移植到同種異體NHP中的實驗。

每一次小鼠實驗評估：

我們正在研究NHP中的人類IPSCs以及NHP中的IPSCs，因為我們想深入瞭解NHP免疫系統如何對這些物種中的每一個做出反應。我們已經基本完成了對人IPSC的研究，並有了NHP低免疫IPSC移植實驗的初步結果。我們受到跨物種數據的鼓舞，NHP免疫系統與人類免疫系統最相似，代表了在人類身上測試這些細胞之外最嚴格的。我們正在評估IPSCs以及移植到我們打算以人類為目標的微環境中的分化細胞。基於這些NHP研究的結果，我們預計下一步將在人類身上測試這些免疫功能低下的細胞。

小鼠IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體小鼠

將免疫低下的IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，可以保護小鼠免受小鼠免疫系統的攻擊，而且沒有證據表明適應性免疫系統或天然免疫系統被激活。對照組將未經編輯的小鼠IPSCs移植到MHC不匹配的同種異體小鼠中，不出所料，這些未經編輯的小鼠IPSCs迅速被接受者的免疫系統排斥，具有強大的適應性免疫反應。在另一項實驗中，編碼MHC I類和MHC II類表達的基因被敲除。這些修改保護細胞免受受體小鼠的適應性免疫

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但NK細胞迅速殺死了移植的細胞。這些數據突顯了進行所有三種基因修改的重要性，以便通過同種異體移植保護細胞免受免疫系統的攻擊。

接下來，為了確保免疫低下的基因修飾保護分化的細胞，並且這些修飾不會影響ipscs分化為各種細胞類型的能力，通常稱為多能性，測試了免疫低下的ipscs細胞是否可以分化為三種不同的細胞類型、功能體內，並逃避宿主免疫系統。這三種細胞類型分別是心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞。據觀察，免疫低下的IPSCs可以成功地分化為所有三種細胞類型，這些細胞在小鼠體內可以正常工作，移植的細胞存活了整個標準觀察期，沒有證據表明免疫系統被激活，儘管有任何免疫抑制。來自未經編輯的IPSC細胞的分化細胞導致宿主小鼠的免疫激活，它們無法存活。這些數據提供了初步的概念證據，即IPSCs可以經過基因改造，並分化為靶細胞，可以植入、發揮功能，並在運輸後逃避接受者的免疫系統。

人IPSC來源的低免疫細胞移植到MHC不匹配的同種異體人源化小鼠

在證明瞭小鼠IPSC來源的低免疫細胞滿足三個測試標準中的每一個標準後，這些實驗被推進到評估人類低免疫細胞。這是用一個“人性化”的小鼠系統進行評估的，這個系統是通過移植一個功能正常的人類免疫系統來取代小鼠免疫系統而產生的。

除了評估三個主要標準外，還評估了成功設計人類IPSCs低免疫細胞的能力，以及來自人類低免疫細胞的分化細胞是否保留了生物學功能。

利用人IPSCs構建低免疫治療性細胞

我們的低免疫技術結合了以下三種基因修飾來向宿主免疫系統隱藏細胞：MHC I類和II類表達中斷(它會使適應性免疫反應失活)，以及CD47的過度表達(它將細胞從天然免疫系統中隱藏起來，包括巨噬細胞和自然殺傷(NK)細胞)。來自健康捐贈者的多能幹細胞被用作起始材料，然後通過低免疫力編輯進行基因改造。然後，這些編輯後的細胞被分化成感興趣的治療細胞類型，作為“現成”療法提供給患者。

首先，在人類IPSCs中複製上述三個編輯，以設計出具有與小鼠低免疫細胞類似特性的人類低免疫細胞系體外培養。接下來，將未經編輯的人ipscs移植到MHC不匹配的人源化小鼠體內。據觀察，這些未經編輯的人類IPSCs很快就被拒絕了。然後將人類免疫低下的細胞移植到MHC不匹配的人源化小鼠中。據觀察，人類免疫功能低下的細胞在整個實驗過程中存活了下來，並未能引發任何類型的免疫反應。由此得出結論，在人源化的小鼠中，人類

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免疫低下的細胞可以逃避免疫系統。通過分化為兩種不同的細胞類型，內皮細胞，證實了人類低免疫細胞的多能性和心肌細胞。分化後的細胞具有正常內皮細胞和心肌細胞的特徵。最後，為了測試這些來源於人類免疫低下細胞的分化細胞類型是否繼續逃避免疫系統，將分化後的細胞移植到人源化小鼠中，移植的細胞存活了完整的標準觀察期。相比之下，來自未經編輯的人IPSC細胞的分化細胞在移植後並沒有像預期的那樣存活下來。還觀察到免疫低下的內皮細胞形成原始血管，血流活躍，免疫低下的心肌細胞成熟為功能相似的心肌細胞。

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低免疫編輯的人IPSCs移植到不相合的人源化小鼠後T和B細胞的激活缺失

左圖：T細胞激活通過ELISPOT計數來測量幹擾素-γ的產生。來自接受野生型(Wt)ipsc移植物的小鼠的免疫細胞在與同種異體wt ipsc移植物進行測試時顯示出快速的幹擾素反應。相比之下，接受低免疫編輯(MHC I/II類破壞，CD47 TG)細胞的小鼠的免疫細胞在暴露於同種異體低免疫細胞時僅顯示最低限度的幹擾素產生，與未免疫小鼠的本底頻率相當。右圖：通過抗體與每種細胞類型的結合來測量B細胞的激活，以平均熒光強度(MFI)表示。當野生型細胞與接受wt細胞的小鼠的血清孵育時，顯示出顯著的抗體結合。相比之下，當接受低免疫編輯細胞的小鼠的血清處理時，低免疫編輯細胞只顯示出背景水平的結合。改編自Deuse等人，《自然生物技術2019》。

CD47是保護低免疫編輯細胞免受人類NK細胞殺傷所必需的

將人IPSCs分化為內皮細胞(HiECs)，並在多電極系統中以單分子層的形式接種。暴露於NK細胞後，測量單層活性的電阻抗，這裏表示為歸一化細胞指數。不出所料，wt細胞沒有被NK細胞殺死。相反，缺乏MHC I類和II類(但不表達CD47TG；MHC I/II類中斷)的細胞迅速死亡。加入CD47TG可阻止NK細胞的殺傷作用。CD47的封閉抗體取消了對NK細胞的保護，證實了CD47的過度表達在保護天然免疫細胞殺傷方面的重要性。摘自Deuse等人的《自然生物技術2019》。

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低免疫編輯的人IPSC移植物在MHC不相合人源化小鼠中的存活

野生型(Wt)和低免疫編輯(MHC I/II中斷CD47TG)iPSCs在移植前表達螢火蟲熒光素酶。以光發射作為移植物細胞活性的指標。從接受wt細胞的同一代表性動物進行的順序發光掃描顯示，移植物活力逐漸喪失，表明移植物排斥反應，在下面的線跡圖中得到了定量證實。相比之下，接受低免疫編輯細胞的小鼠在實驗過程中表現出移植物擴張，表明免疫逃避。摘自Deuse等人的《自然生物技術2019》。

NHP低免疫細胞移植到NHP中

為了評估低免疫細胞的免疫逃逸特性，我們測試了來自NHP的低免疫IPSCs在沒有免疫抑制的情況下移植到同種異體NHP受體中的免疫應答和存活情況。

野生型(未修飾)和低免NHP IPSC向NHP傳遞的同種異體研究設計

這項研究涉及一個由8個NHP組成的隨機組，每個組分成兩個隊列，每個隊列4個NHP。第一組在6周時首次肌肉注射未經編輯的NHP iPSCs，第二次注射NHP低免疫細胞(即交叉設計)。第二組接受了NHP低免疫細胞的初始注射，這使得免疫評估成為可能

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天真的接受者的逃避。這羣人還收到了a 第二次注射未經編輯的NHP IPSCs，以期模擬自身免疫性疾病的某些方面，從而能夠評估將低免疫細胞注射到對未編輯的細胞具有預先存在的免疫反應的NHP的影響。研究中的任何一隻動物都沒有受到免疫抑制。

同種異體低免疫IPSC存活體內在免疫系統完整的NHP中

上圖：將未修飾的野生型(Wt)NHP iPSCs(第1組)或免疫低下的NHP iPSCs(第2組)通過肌肉注射入同種異體NHP。未修飾的NHP iPSCs在受者NHP中在第3周未被檢測到，而低免疫的NHP iPSCs被引入到幼稚的NHP中，在注射後16周仍可被檢測到。首次注射6周後，注射交叉細胞型(第1組為免疫低下的NHP IPSCs，第2組為野生型IPSCs)。在這些交叉實驗中，即使當NHP暴露在未經修飾的IPSCs中時，免疫低下的NHP iPSCs仍然存活下來。未經修飾的細胞被注入之前注射了低免疫IPSCs的NHP中，但對繼續存活的低免疫NHP IPSCs沒有明顯影響。數據具有代表性，可用於四個接受高強度和低強度IPSC的NHP。

下面板：使用生物發光成像(BLI)跟蹤IPSC在體內的存活時間。

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免疫低下的NHP iPSCs首次進入NHP後缺乏T細胞、B細胞或NK細胞反應

上圖：接受低免疫IPSCs的動物的免疫細胞在體外暴露於低免疫IPSCs(第一排)時沒有反應，與wt IPSCs(第二排)形成對比。下圖：未修飾或低免疫力編輯的細胞都不容易被自然殺傷(NK)細胞殺死，這表明保護細胞不受“失去自我”信號的影響。上述數據是從每個實驗臂的四個NHP收集的。

將NHP低免疫細胞移植到NHP中，不會引起可檢測到的全身免疫反應，包括不會激活T細胞，也不會產生抗體。巨噬細胞和NK細胞介導的天然免疫反應也是檢測不到的。在研究期間，移植的低免疫細胞在這些異基因受者中是存活的和可檢測到的(研究持續時間為16周，2/4的NHP為8周。據我們所知，這是在同種異體移植環境中第一次在沒有免疫抑制的情況下延長移植物存活時間。相反，在沒有免疫低下編輯的情況下，來自T細胞的系統免疫反應以及對IPSCs的IgM和IgG抗體被產生，並且這些細胞在兩到三週內被迅速排斥。

在本實驗的交叉部分，將NHP低免疫細胞注射到之前接受非編輯NHP的NHP中，再次沒有引起T細胞或抗體反應分析中測試的全身反應。同樣，未檢測到巨噬細胞和NK反應。相應地，這些細胞在監測到的整整八週內存活，這表明預先存在的對未經編輯的人類IPSCs的免疫對低免疫細胞的存活沒有影響。相比之下，在之前注射了低免疫細胞的NHP中，未編輯的NHP細胞同時激發了針對未編輯細胞的T細胞和抗體反應。值得注意的是，這些未經編輯的細胞在受者體內迅速被排斥(在一到兩週內)，即使之前注射的低免疫細胞在NHP的另一條腿上繼續存活。這些結果證實，低免疫同種異體移植物的存活不是受者免疫系統或免疫反應受損的產物。他們還表明，這些免疫低下的細胞有可能逃避免疫，甚至在沒有這些編輯的情況下對細胞產生新的免疫反應。

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根據我們到目前為止的臨牀前數據，我們相信我們的低免疫技術有可能解決最根本的限制離體療法，持久性，從而解鎖了各種細胞類型的潛在破壞性療法的浪潮。

免疫低下細胞的安全開關

我們正在積極研究給患者注射後控制低免疫細胞的方法。如果有必要，這些“安全開關”的目的將是提供一種機制，在細胞不在物理移除可行的位置的情況下，以有針對性的方式消除體內免疫低下的細胞。這種安全開關將有利於降低免疫低下細胞感染病毒或進行致癌轉化的潛在風險，因為這些細胞的免疫逃避修飾。

我們正在探索的一種作為安全開關的方法是通過注射封閉的抗CD47抗體來使免疫低下的細胞對先天細胞殺傷重新敏感。我們已經在IPSCs和畸胎瘤(一種特殊的腫瘤，由來自所有三個生殖層的具有組織學特徵的多能細胞形成)中測試了這種方法的有效性，兩者都具有免疫低下的修飾。使用免疫低下的NHP iPSCs，我們觀察到體外培養抗CD47抗體的加入與低免疫細胞結合並阻斷CD47的表達，恢復了對NK細胞介導的缺失自我殺傷反應的敏感性。我們還在小鼠實驗中評估了這一策略，在小鼠實驗中，動物被移植到人類ipscs中，然後形成小畸胎瘤。我們已經證明，用抗CD47抗體治療會導致免疫逃逸的喪失，並迅速殺死這些移植的細胞。我們已經確定了幾個附加的安全開關體內並打算繼續探索這些活動，可能會在未來的治療計劃中包括多個安全開關。

抗CD47抗體對免疫功能低下的NHP細胞的快速清除作用體外培養

左圖：免疫力低下的NHP iPSCs在體外殺傷實驗中不能誘導NK細胞的殺傷；右圖：相比之下，經抗CD47抗體處理的免疫力低下的NHP iPSCs不再能夠逃避NK細胞介導的缺失自我反應，而是迅速被殺死。

抗CD47抗體對人源化小鼠模型中人IPSCs來源畸胎瘤的快速清除作用

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左側：過繼轉移的人NK細胞在NSG小鼠體內增殖(通過活細胞發光可見)並形成畸胎瘤(n=3)。給予等型控制對髖關節存活率沒有影響。右圖：體內阻斷CD47導致過繼轉移的人NK細胞在NSG小鼠(n=5)體內殺死髖部IPSCs(通過活細胞發光觀察)。

與其他方法相比，CD47過表達在抑制“缺失自我”反應方面存在差異

作為我們正在進行的進一步完善我們的低免疫技術的計劃的一部分，我們評估了CD47過度表達的有效性，並與其他至少具有一些抑制天然免疫反應能力的分子進行了比較。我們在K562細胞中進行了這些面對面的比較，K562細胞是一種天然的MHC I類和II類缺陷細胞系。由於缺乏MHC-I類分子，受刺激的先天免疫細胞，如NK細胞，會激活“失去自我”的反應，從而導致幾乎瞬間的細胞死亡。我們比較了三種分子，人類白細胞抗原-E，人類白細胞抗原-G和PDL-1，這三種分子先前被認為在抑制先天免疫反應中起作用，而不是CD47。在本實驗中，與CD47的過度表達相比，這三個分子的過度表達對NK細胞的殺傷提供了有限的保護。這種活性的差異可能是由於先天免疫細胞上CD47受體的受體比這些其他免疫調節劑的受體更普遍的結果。雖然這些結果不排除這些其他分子在抑制NK細胞反應中的作用，但它們表明CD47可能足以使NK細胞介導的自我缺失反應無效。

上圖顯示了由NK細胞介導的體外殺傷試驗。根據細胞指數的快速下降，缺失MHC分子的細胞被NK細胞殺死。在缺失MHC分子的細胞中過表達免疫調節分子如HLAE、HLAG或PDL-1並不能阻斷NK細胞的殺傷。相反，CD47的過表達可阻斷NK細胞介導的“自我缺失”反應。

我們的離體細胞工程管道

同種異體T細胞計劃(SC291、SC276、SC255)

我們的同種異體T細胞計劃利用來自健康捐贈者的T細胞來產生CAR T療法，最初將針對CD19，一種表達在B細胞惡性腫瘤細胞表面的蛋白質，用於治療難治性淋巴瘤患者。我們認為，將低免疫技術應用於同種異體T細胞給了我們創造差異化同種異體CAR T療法的機會。

我們相信，我們的同種異體T細胞和T細胞融合體發現計劃為我們提供了兩個潛在的顛覆性計劃，以解決癌症過繼T細胞治療的侷限性，每個計劃都有特殊的風險和機會。我們還相信，如果兩種方法都取得成功，每種方法都可以處理不同的寶貴機會。具體地説，我們的同種異體T細胞計劃提供了在T細胞中執行多個基因編輯的機會，這可能允許我們進行有意的修改以控制T細胞的功能，或者提供更復雜的嵌合受體和信號整合機制，使T細胞能夠基於表面抗原組合區分腫瘤細胞，從而提高靶向的特異性。這些方法可能會被證明特別有價值

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以實體腫瘤為靶點，到目前為止，這些腫瘤對CAR T方法仍然很難治癒。我們還有一個早期項目，希望將免疫力低下的IPSCs分化為T細胞。雖然我們仍在努力成功地從IPSC中創造出合適的T細胞，但我們預計同種異體T細胞計劃的進展也將告知IPSC T細胞計劃。另外，FusoGen技術允許體內在患者體內產生CAR T細胞，在可製造性和可擴展性方面提供了明顯的優勢，這可能使基因修飾的T細胞能夠在患者治療過程中更早地引入。此外，修改體內的T細胞不需要離體操縱細胞可能會產生具有更有利屬性的CAR T細胞。

我們打算開發我們的CD19同種異體T細胞療法，目標是在2022年為SC291提交IND。我們打算在SC276中遵循這一點，靶向CD22的同種異體CAR T可以與靶向CD19相結合，提供潛在的好處更高和更持久的完整答覆率，最早在2023年提交IND。我們還在推進針對BCMA治療多發性骨髓瘤的SC255同種異體T細胞計劃，目標是在未來幾年內提交IND。

B細胞惡性腫瘤的研究背景

B細胞惡性腫瘤是包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)和多發性骨髓瘤(MM)在內的一系列癌症，在美國和歐洲每年導致超過10萬人死亡。進一步的背景討論見標題為“體內細胞工程管道-B細胞惡性腫瘤的背景”的小節。除了我們的體內細胞工程技術，我們相信我們的離體細胞工程技術也有可能解決B細胞惡性腫瘤。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

我們相信，我們的低免疫編輯細胞有潛力為開發同種異體T細胞創造一個分化平臺。使用同種異體T細胞有兩個主要障礙。第一個是移植物抗宿主病的風險，即同種異體捐贈者的T細胞靶向並殺死受體組織。臨牀開發中的多種候選CAR T細胞產品已成功地通過針對T細胞受體組件(如TCR-α基因)的基因編輯來防止這種反應。更重大的挑戰是HvGR，在這種情況下，患者的免疫系統會殺死移植的T細胞。應對這一挑戰的一種策略是從根本上消除患者的免疫系統，使其找到並摧毀移植的同種異體CAR T細胞的能力。這一策略有兩個侷限性。首先，在這段免疫抑制時期，患者面臨嚴重感染的風險。其次，隨着免疫系統的恢復，它將不可避免地排斥同種異體CAR T細胞，限制這些治療性細胞在體內的持續時間。在B細胞惡性腫瘤患者中使用自體CAR T細胞的經驗表明，CAR T細胞的持久性對於應答的持久性是重要的。因此，在不顯著免疫抑制的情況下有效防止同種異體CAR T治療的長期排斥反應的能力將是一個重大進步。我們知道還有其他努力開發同種異體CAR T細胞產品，專注於克服適應性免疫系統(T細胞和B細胞)。我們的技術解決了適應性免疫系統和先天免疫系統介導的排斥反應，使我們有可能創造出差異化的同種異體CAR T解決方案。

我們的同種異體T細胞計劃方法

我們的低免疫技術旨在向患者的免疫系統隱藏細胞，我們正在應用這項技術來製造同種異體CAR T細胞。我們打算利用來自健康捐贈者的T細胞，我們將把CAR基因引入其中，並進行必要的基因修改，以克服移植物抗宿主疾病，並結合我們的低免疫技術，努力解決宿主對移植物的反應。然後我們打算擴大這些細胞離體，目標是從一個捐贈者那裏製造多個批次，並從各種健康的捐贈者那裏創造出類似的CAR T細胞。這些同種異體CAR T療法可以被冷凍，並作為癌症患者的現成產品提供，而不需要嚴重的免疫抑制。

臨牀前數據

在我們的臨牀前研究中，人類供體來源的T細胞被基因改造在體外，以產生免疫低下的編輯(MHC I/II類的破壞；CD47的過度表達)、TCR-α的破壞(以減輕移植物抗宿主病)和CD19 CAR的表達。然後對這些細胞進行測試體內在人類異種移植小鼠白血病模型(NALM-6)中的腫瘤殺傷活性。這些臨牀前數據表明，免疫力低下的編輯不會干擾CAR T的殺傷活性。我們觀察到免疫低下的CD19 CAR T細胞對白血病細胞的清除作用，這些細胞的效力與未修飾的CD19 CAR T細胞相當，後者與目前臨牀使用的CAR T細胞相似。

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低免疫供體來源的CD19CAR T細胞在人異種移植小鼠模型中清除白血病細胞的水平與未修飾的CD19CAR T細胞相當

小鼠異種白血病移植模型(NALM-6)中低免疫供體來源的CD19CAR T的活性。注意，與未經治療的對照組相比，輸注未經修飾的CD19 CAR T或免疫功能低下的CAR T可導致白血病細胞被根除。早在D7，兩組CAR-T處理的小鼠與對照組相比，腫瘤負荷顯著降低(p≤0.0001；單因素方差分析(One-way ANOVA Bonferroni)，兩個治療臂之間沒有顯著差異。

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此外，在人源化小鼠中，免疫低下的CD19CAR T細胞受到保護，不受免疫系統排斥反應的影響，與未經修飾的CAR相比，沒有觀察到適應性或先天免疫系統激活的證據 T細胞：

注射低免疫供體CD19CAR細胞後人異種移植小鼠模型中T細胞、B細胞、NK細胞和巨噬細胞反應的缺失

來自接受低免疫供體來源的CD19 CAR T的人源化動物的免疫細胞在體外暴露於低免疫CAR T細胞時沒有反應。免疫低下的細胞不會產生供體特異性抗體，這從供體細胞表面的IgM抗體結合(平均熒光強度增加，MFI)可以得到證明。低免疫編輯的細胞不容易被NK細胞或巨噬細胞殺死，這表明對“失蹤的自我”信號的保護。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

技術運營團隊正在進行工藝開發工作，以開發可擴展的製造工藝，以產生高質量和一致的同種異體T細胞候選產品。與此同時，我們的細胞工程團隊正在開發一種高效和特定的基因編輯平臺，以支持我們的同種異體T細胞候選產品的製造。

下一個主要里程碑是完成良好實驗室規範(GLP)研究和GMP製造，目標是在2022年提交SC291的IND。我們相信，SC291研究的早期數據將有助於我們瞭解這種療法的治療潛力，因為通過相應增強的CAR T持久性來逃避免疫檢測的能力可能預示着患者更高、更持久的完全反應。此外，它將使我們深入瞭解這個低免疫平臺針對其他抗原和癌症的額外CAR T計劃的潛力，以及該平臺在癌症以外的更廣泛領域的潛力。在提交了SC291的IND後，我們正在進行SC276，靶向CD22的同種異體CAR T可以與靶向CD19相結合，提供潛在的好處更高和更持久的完整答覆率，目標是最早在2023年提交IND。我們還在推進針對BCMA治療多發性骨髓瘤的SC255同種異體T細胞計劃，目標是在未來幾年內提交IND。

Beta Cells計劃

我們的Beta細胞計劃旨在通過移植免疫低下的iPSC來源的Beta細胞來恢復I型糖尿病(T1 DM)患者的終身血糖控制。目前對T1 DM的治療需要持續的治療，我們相信有效地恢復β細胞功能將有意義地改善T1 DM患者的預後。我們打算開發這一計劃，目標是最早在2023年提交SC451的IND。

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1型糖尿病的研究背景

T1 DM是一種自身免疫性疾病，患者的免疫系統會破壞自身的胰島β細胞。這些細胞的破壞會導致胰島素產生的完全喪失和一種代謝性疾病，患者無法控制自己的血糖水平。通常被稱為“青少年糖尿病”，這種疾病通常在青春期發病。β細胞存在於胰腺內稱為朗格漢斯胰島的專門的荷爾蒙分泌簇中。在T1 DM患者中，活化的T淋巴細胞滲入胰島，選擇性地殺死β細胞，逐漸降低身體產生胰島素的能力。一旦β細胞的儲備能力耗盡，血糖就會上升，患者將面臨終身的血糖控制鬥爭。

在美國，T1 DM影響着160萬成年人，20歲以下的患者每年新增約2萬例確診病例。在歐洲，估計有240萬成年人患有T1 DM，30萬人在20歲以下，每年新增3.1萬例T1 DM患者。美國和歐洲的患病率加在一起，產生了大約400萬T1糖尿病患者。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

胰島素注射是治療T1 DM的主要選擇。儘管在胰島素種類、血糖監測和胰島素泵方面取得了顯著進展，但T1糖尿病患者的預期壽命仍比非糖尿病患者短約15年。患者面臨高血糖急性併發症的風險，包括糖尿病酮症酸中毒和昏迷。相反，他們也有低血糖發作的風險，特別是在晚上，這可能會導致“卧牀死亡”綜合症，這被認為是由低血糖引起的心律失常引起的。血糖水平的長期升高對動脈和毛細血管有特別破壞性的影響，導致過早心肌梗死、中風、肢體缺血、壞疽、腎功能衰竭和糖尿病視網膜病變導致的失明。“胰島素泵”以電腦系統為特色，用於感知血糖並提供適當劑量的胰島素，改善了血糖控制。值得注意的是，來自FDA的數據表明，胰島素泵問題是他們數據庫中報告最頻繁的問題之一。目前的所有治療方法都要求患者仔細監控自己的飲食攝入量，這雖然對成年人來説不方便，但在青少年中卻經常失敗。

胰腺移植在20世紀60年代首次用於治療無法控制的糖尿病，這確立了這樣的原則，即替換β細胞(這裏指的是整個胰腺)可以恢復生理性的血糖控制。胰腺移植是複雜的外科手術，需要終生免疫抑制，而且由於器官的可獲得性而受到限制。然而，到目前為止，全世界已經進行了大約30,000例胰腺移植。

由於這些挑戰，生物醫學界在20世紀70年代開始探索胰島移植。這一過程包括對供體胰腺的酶消化和分離朗格漢斯胰島，然後將這些細胞輸送到體內適當的位置，在那裏胰島可以植入並形成良好的血管。胰島移植的主要教訓是可以恢復葡萄糖穩態，實現胰島素獨立，血紅蛋白A1C水平(長期血糖水平的標誌)可以正常化，嚴重的低血糖發作可以減少。與器官移植一樣，患者必須抑制免疫，以防止移植細胞的免疫排斥反應。除了免疫抑制和細胞可獲得性缺乏帶來的併發症外，胰島移植的主要限制是治療的持久性。大多數患者在幾個月到幾年內失去血糖控制，最終再次變得依賴胰島素，主要是由於同種異體胰島的免疫排斥反應。

我們的Beta Cell計劃方法

我們的貝塔細胞低免疫計劃的目標是通過移植免疫低下的iPSC衍生的貝塔細胞，包括貝塔細胞，來恢復T1糖尿病患者終身的血糖控制。我們的目標是創造一種治療方法，恢復身體正常的β細胞質量，給予患者生理上適當的葡萄糖感知能力和胰島素分泌。我們相信，這種療法可以降低甚至消除糖尿病患者的低血糖和高血糖，潛在地使治療更輕鬆、更昂貴，更少的併發症，更長的預期壽命，從而顯著提高生活質量。

我們的努力集中在三個目標上：(I)從PSCs中獲得高功能的β細胞，(Ii)對這些細胞進行基因改造以逃避同種異體免疫反應，以及(Iii)對這些細胞進行基因改造以避免對β細胞的自身免疫破壞。這一策略需要建立在胰島移植的經驗教訓、理解胰島發育生物學的最新進展以及我們的低免疫技術的基礎上。

從IPSCs中獲得β細胞有可能解決與供體胰腺相關的限制，並提高整體產品質量和產品一致性。IPSC有可能創造出幾乎無限的此類細胞供應。我們的計劃使用專有的分化方案來產生成熟的β細胞，其血糖控制與原始人類胰島相當，這一點在我們的動物研究中得到了證明。最後，我們打算修改ipscs的基因組，以應用我們的低免疫技術。如果成功，低免疫基因修飾將保護這些細胞免受自身免疫和同種異體排斥。

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通過患者的免疫系統，潛在地消除了移植受者對毒性免疫抑制的需要。低免疫力也應該不需要通過設備或封裝技術將β細胞與身體其他部分物理分離，這可能通過消除葡萄糖感應和胰島素分泌之間的滯後時間來更嚴格地控制血糖。

臨牀前數據

我們正在開發一種專有協議，基於聖路易斯華盛頓大學的授權技術，將免疫低下的IPSCs區分為成熟的、對葡萄糖敏感的、能分泌胰島素的β細胞。與已公佈的基於幹細胞的方案相比，這項技術能夠以更高的純度和更優越的功能分化出β細胞。β細胞的主要功能是維持循環中葡萄糖的穩定水平。當血液中的葡萄糖水平上升時，β細胞就會感知，並相應地釋放胰島素。離體如下圖所示，我們的β細胞對葡萄糖做出反應，並以與人類初級胰島相同的水平旺盛地分泌胰島素。

人IPSC來源的Beta細胞顯示葡萄糖誘導的胰島素釋放

來自身體胰腺的人胰島(金標準)表現出強勁的胰島素分泌，以響應葡萄糖水平的增加。使用聖路易斯華盛頓大學授權技術的人類IPSC來源的β細胞顯示出與身體胰島相似的胰島素分泌動力學。

這些幹細胞來源的β細胞在由β細胞毒素鏈脲佐菌素誘導的I型糖尿病小鼠模型中進行了測試。當被移植到糖尿病小鼠的腎臟中時，這些β細胞以與原始人類胰島相同的方式使血糖水平正常化。當移植腎被手術切除(腎切除)時，糖尿病患者的血糖水平會恢復。與人類的表型相似，糖尿病小鼠在注射葡萄糖後不能使循環血糖水平正常化。在我們的β細胞移植後，這些小鼠的血糖迅速正常化，其方式與非糖尿病小鼠和接受人類初級胰島移植的糖尿病小鼠相同。

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活體內IPSC來源的Beta細胞在T1 DM小鼠模型中的表現

頂部：移植身體人胰島細胞或通過平面或懸浮分化獲得的IPSC來源的胰島細胞後血糖水平正常化(華盛頓大學技術)。注意，使用平面方案的身體和幹細胞來源的胰島的血糖快速正常化，而使用懸浮方案的血糖正常化較慢。在所有的組中，通過腎切除移除移植物再次導致糖尿病，這表明移植導致了矯正。STZ，即鏈脲佐菌素，是一種對β-胰島細胞的毒素，可在動物模型中誘導糖尿病。下圖：移植身體胰島細胞或IPSC來源的胰島細胞，使注射葡萄糖後的血糖恢復正常。請注意，使用平面協議進行了更完整的標準化。組由中間面板中顯示的相同符號定義。摘自Hogrebe等人的《自然生物技術2020》。

我們進行了一項實驗，以更好地瞭解免疫低下的編輯是否會損害胰島細胞的功能，並確認這些編輯是否使胰島能夠逃避免疫反應。在這些實驗中，我們對從身體人類捐贈者分離的人胰島進行了低免疫基因修飾。這些細胞在沒有免疫抑制的情況下被移植到人源化小鼠品系中，該品系植入了模仿人類免疫系統某些方面的人類免疫細胞。用鏈脲佐菌素誘導小鼠1型糖尿病模型，檢測移植的胰島細胞在逃避免疫排斥反應的同時恢復正常血糖水平的能力。我們發現，低免疫編輯的人供體胰島成功地恢復了血糖控制，而未修飾的胰島未能做到這一點。這一差異的關鍵驅動因素是，儘管具有低免疫力編輯的人類供體胰島在整個實驗期間(約30天)都存活了下來，但未經修飾的胰島在一週內迅速被排斥。這些數據表明，免疫低下的編輯不會損害身體胰島細胞恢復葡萄糖穩態的能力，但它們確實防止了具有人源化免疫系統的小鼠對這些細胞的排斥反應。

接下來，我們測試了我們的低免疫編輯細胞是否可以在含有自身反應性抗體的血清和I型糖尿病患者的T細胞中存活。我們將胰島暴露在對I型糖尿病患者的血清和T細胞進行免疫低下編輯的情況下。正如預期的那樣，患者的T細胞和抗體都能識別並殺死未經編輯的胰島。相比之下，這些來自I型糖尿病患者的T細胞和抗體不能識別或殺死我們免疫低下的編輯的胰島細胞。這項實驗的結果增加了我們的信心，即除了預防同種異體排斥反應外，我們的低免疫技術可能允許I型糖尿病患者的胰島細胞在不需要免疫抑制的情況下存活下來。

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免疫力低下人類供體胰島細胞逃避免疫檢測並調節血糖水平VELS

未經修飾的人類供體來源的胰島(第1排)可被來自1型糖尿病捐贈者的PBMC(免疫細胞)迅速殺死，但不被來自健康志願者的免疫細胞識別。健康志願者或1型糖尿病患者的PBMC不能識別含有低免疫修飾的人供體來源的胰島(第2行)

左圖：未經修飾的人類供體來源的胰島(未經修飾的胰島細胞)很容易被1型糖尿病患者血清中的抗體識別。抗體結合與較高的最大熒光強度(MFI)值相關右圖：健康志願者或1型糖尿病患者血清中的抗體不識別帶有低免疫修飾的人供體來源的胰島

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免疫力低下人類供體胰島細胞在人源化小鼠體內存活和調節血糖水平VELS

左上圖：未經修飾的人類供體來源的胰島肌肉注射到人源化小鼠體內在D9之前被受體小鼠排斥。活細胞是通過生物發光標記來標記的，當移植細胞不再存活時，該標記就會丟失。右上圖：相比之下，免疫力低下的人類供體來源的胰島細胞在人源化受體小鼠中存活到實驗終止時的第29天

下面的圖表是人源化小鼠的血糖測量結果。糖尿病是通過鏈脲佐菌素治療誘發的，這會導致血糖控制的喪失，表現為血糖的即刻和持續上升。未修飾的人供體胰島移植對血糖水平無影響。相比之下，免疫力低下的人類供體來源的胰島通過葡萄糖耐量測試成功地降低了血糖水平。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們目前的工作集中在製造GMP級的、經過基因編輯的多能幹細胞庫；規模化製造；以及對產品進行表徵。我們正在進行流程開發和IND支持研究，以便最早在2023年為SC451提交IND。

GPC計劃

我們的GPC計劃旨在提供健康的同種異體GPC，這是星形膠質細胞和產生髓鞘的少突膠質細胞的前體。該計劃具有治療髓鞘和神經膠質疾病的潛力，這些疾病代表了一大類衰弱的神經疾病，如多發性硬化症和一些神經退行性疾病，這些疾病都沒有有效的治療替代方案。我們打算開發幹細胞來源的GPC療法來治療繼發性進行性多發性硬化症、Pelizaeus-Merzbacher病、其他髓鞘疾病、亨廷頓病和其他星形細胞疾病。我們的目標是在未來幾年內為SC379提交三個IND。

髓鞘和神經膠質細胞疾病的背景

神經膠質細胞是人類中樞神經系統的支持細胞。中樞神經系統衍生的兩種主要神經膠質細胞是少突膠質細胞-產生髓鞘的細胞，髓鞘是大腦白質的絕緣物，使神經傳導和星形膠質細胞，神經元的支持細胞及其突觸。這兩種膠質細胞起源於人神經膠質細胞(HGPC)，負責損傷和脱髓鞘的成人腦和脊髓的重新髓鞘形成。

神經膠質細胞疾病是神經病學中最普遍和最致殘的疾病之一。這些疾病包括少突膠質細胞丟失和髓鞘衰竭的疾病和星形膠質細胞的疾病，包括一些神經退行性和精神障礙。所有這些疾病的共同之處是在其發病機制中有顯著的神經膠質貢獻，並且缺乏改善疾病的治療選擇。

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先天性腦白質營養不良。少突膠質細胞缺失或功能障礙的一些遺傳性疾病的特徵是髓鞘合成或結構穩定性失敗。在美國，數以萬計的兒童患有髓鞘丟失疾病。這類疾病最典型的例子是Pelizaeus-Merzbacher病(PMD)，這是一種X-連鎖腦白質營養不良，最常表現在男嬰和年輕男孩中，由少突膠質細胞PLP1基因突變引起，導致廣泛的髓鞘減少。PMD在兒童時期通常是致命的，目前還沒有治療方法。我們打算將幹細胞來源的GPC移植到PMD患者的大腦中，目標是用能夠產生正常緻密髓鞘的健康細胞取代PLP1突變的少突膠質細胞。據估計，在美國，PMD在普通人羣中的流行率約為每10萬人中就有1人患有PMD。雖然我們最初的目標是PMD作為我們的概念證明，但先天性腦白質營養不良作為一個羣體影響更大的人羣，或者説大約每7600名新生兒中就有一名。

多發性硬化症(MS)。MS是一種以炎性髓鞘溶解和退行性軸突丟失為特徵的衰弱疾病。有兩種主要的形式，一種是最初的復發緩解型，稱為RRMS，另一種是後來的進行性神經退行性階段，稱為繼發性進行性多發性硬化症(SPMS)。RRMS的特點是發作定義明確，出現新的或不斷增加的神經系統症狀。相比之下，SPMS的特點是進行性神經變性和神經元丟失，包括那些先前在疾病的RRMS階段脱髓鞘的神經元。脱髓鞘在整個成人大腦中以瀰漫性方式發生，似乎反映了局部少突膠質細胞對軸突支持的喪失。將GPC輸送到這種慢性脱髓鞘的腦中，可能會通過軸突的少突膠質細胞參與以及髓鞘修復提供切實的好處。多發性硬化症非常普遍，據估計，美國有100萬人，歐洲有60萬人，全球有280萬患者。大約85%的MS患者最初被診斷為RRMS，而15%的患者被診斷為原發性進展性MS(PPMS)。如果不治療，多達三分之一的RRMS患者在十年內過渡到繼發性進展性MS，大多數人將在確診後20-25年內進展到SPMS。幹細胞來源的GPC產品在SPMS中的成功，特別是免疫低下的產品，可以使RRMS患者羣體進一步擴大。

亨廷頓病(HD)。HD是一種神經退行性疾病，其中神經膠質病理似乎有很大的因果關係。這是一種常染色體顯性遺傳病，其特徵是亨廷頓蛋白基因第一外顯子上異常長的CAG重複擴增。突變的亨廷頓蛋白編碼的多谷氨醯胺擴張擾亂了它的正常功能和蛋白質-蛋白質的相互作用，最終產生了廣泛的神經病理，最快在新紋狀體表現出來。我們發現膠質細胞病理是HD功能缺陷的主要原因，修復膠質細胞病理在動物模型中具有顯著的積極作用。大約有41,000名有症狀的美國人和20多萬人面臨遺傳HD的風險。在歐洲，大約有5萬名HD患者。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

先天性腦白質營養不良。對於這些疾病，沒有可行的治療選擇，只有支持性和姑息療法來治療出現的症狀。

女士。目前治療多發性硬化症的方法主要侷限於RRMS的治療；很少被批准用於SPMS的治療，這些治療在延緩疾病進展方面充其量只能起到邊際效果；沒有一種是恢復性的。目前批准的RRMS治療方法可分為三大類：(I)一線注射劑(如β-幹擾素、Copaxone)，(Ii)新的口服藥物(如Tecfidera、Gilenya、Mayzent、Zeposa)，以及(Iii)高效藥物(如Tysabri、Lemtrada、Ocrevus)。儘管最近在RRMS領域推出了許多成功的藥物，但這些藥物仍然只能減緩疾病的進展，幫助患者從攻擊中恢復，而且仍然沒有治療方法來恢復功能或有效治癒這種疾病。

高清。目前，還沒有治療方法來阻止或逆轉亨廷頓氏病。治療僅限於幾種可以幫助減輕症狀的藥物，包括藥物四苯肼、抗精神病藥物、抗抑鬱藥和鎮靜劑。

我們的GPC計劃方法

我們治療髓鞘和神經退行性疾病的方法是通過輸送健康的同種異基因幹細胞來源的GPC。我們已經開發了從多能幹細胞中生產和分離這些細胞的方法，並將它們以必要的純度和數量輸送到它們替換內源性疾病細胞所需的數量。我們相信，髓鞘疾病和基於神經膠質的退行性疾病對我們的離體心理治療。

臨牀前數據

先天性腦白質營養不良。幹細胞來源的GPC重新髓鞘形成的能力已經在先天性髓鞘減少的動物模型中進行了研究。我們的合作者用新生兒顫抖器髓鞘鹼性蛋白(MBP)基因缺陷的小鼠，導致它們的神經元髓鞘過少，小鼠壽命縮短。當IPSC來源的hGPC被移植到這些小鼠體內時，這些細胞廣泛擴散到整個大腦，發育成星形膠質細胞和少突膠質細胞。這些少突膠質細胞產生了成熟的髓鞘，有效地恢復了神經元的傳導，延長了移植後的存活時間。

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老鼠。我們認為這些數據表明IPSC來源的hGPC植入治療兒童髓鞘形成和維持障礙的可行性，如下圖所示：

HGPC廣泛地髓鞘形成，極大地延長了低髓鞘小鼠的存活時間。A，Dot map顯示7個月大的人IPSC來源的GPC的分佈，在顫抖的小鼠腦中植入新生兒後。IPSC來源的hGPC對宿主大腦的廣泛定植和嵌合化是顯而易見的(人類核抗原，RED)。B，iPSC來源的hGPC來源的髓鞘在7個月大的顫抖的前腦中；髓鞘鹼性蛋白(MBP)免疫反應(綠色)外側1 mm的切片均為人類來源。C、d.取自另外兩隻7個月齡小鼠的不同水平的矢狀面切片上的髓鞘形成，每隻小鼠在出生時都植入了IPSC來源的hGPC。E，Kaplan-Meier圖顯示移植IPSC-OPC的小鼠(n=22)與注射生理鹽水的對照組(n=19)的存活率。比例尺：A-B，2毫米。改編自Wang，Cell SC 2013。

女士。我們先前的研究證實了幹細胞來源的hGPC對發育中的人GPC髓鞘形成的能力顫抖器大腦和拯救受折磨的小鼠；然而，實驗對象是新生兒，而不是成年人。直到最近，人們還不清楚GPC是否能夠在成人腦組織中廣泛遷移，就像修復瀰漫性脱髓鞘的成人大腦所需的那樣。為了探索將幹細胞來源的hGPC直接送入成人大腦是否可以像多發性硬化症臨牀上遇到的那樣，對軸突重新髓鞘形成，我們的合作者研究了三種不同的生物模型。首先，研究表明，幹細胞來源的hGPC可以分散在成人的大腦中並使其髓鞘形成。顫抖器老鼠(如下圖所示)。其次，研究表明，在化學誘導脱髓鞘後，植入新生兒體內的hGPC可以生成新的少突膠質細胞和脱髓鞘軸突。這一結果證明瞭已經存在的hGPC在成年後在新的脱髓鞘損傷後重新髓鞘形成先前有髓軸突的能力，以及移植的hGPC作為新的髓鞘細胞的功能性儲存庫駐留在宿主大腦中的能力。第三，在化學誘導脱髓鞘後，將hGPC移植到成人腦內，可以使去髓鞘的軸突重新髓鞘形成。這些數據表明，移植的hGPC可以在成人大腦中廣泛分散和分化為髓鞘細胞，並且它們能夠在成年後對大腦中的脱髓鞘軸突和白質病變進行重新髓鞘修復。

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HGPC介導成人移植後強健的髓鞘形成顫抖器腦區

人的GPC被證明既具有高度的遷移性，又具有強大的髓鞘生成能力，在交付給低髓鞘的成人顫抖器x rag2-/-腦後。答，到19-20周齡(小鼠作為斷奶後的成年小鼠，在4-6周時注射)，注射的細胞已經廣泛分散在前腦白質中。B，hGPC注射給髓鞘野生型RAG2-/-小鼠，分佈於灰質和白質。C，供體hGPC的少突膠質細胞分化和髓鞘生成是強勁的，在顫抖的小鼠D中，通常會脱髓鞘的腦區出現髓鞘，C的高倍數圖像顯示這些腦區供體細胞的高比例。注意，DAPI標記所有的核，Hn標記hGPC，MBP標記C和D的重新髓鞘區域。來自Windrem等人，Cell Reports 2020。

高清。我們的合作者探索了HD相關膠質病理的細胞學基礎，並發現HD膠質細胞鉀通道和穀氨酸攝取機制存在顯著缺陷，這似乎解釋了膠質病理及其對突觸功能的有害影響。綜上所述，這些研究表明神經膠質病理在HD的進展中起着關鍵作用，並提示神經膠質細胞替代作為HD的一種治療策略的潛力，以及更廣泛地説，對於其他神經退行性疾病，神經膠質病理可能在其中起因果作用。臨牀前小鼠研究證實，幹細胞來源的hGPC移植通過恢復宿主腦中受影響最嚴重的區域的突觸穩態和正常的突觸功能，改善了HD的神經元和神經膠質病理。

到目前為止，大多數關於人GPC的研究都是將人GPC異種移植到新生或成年小鼠或大鼠身上(在小樣本POC研究中，僅限於成人組織來源的hGPC，NHP)。我們的合作者還對移植到發育中和成年小鼠體內的小鼠GPC進行了研究，證實了同種異體GPC的遷移和整合。然而，我們不能保證人的GPC植入人腦會導致宿主腦的廣泛遷移和定植，就像異種移植物一樣。為了更好地模擬人與人之間的移植範例，我們的合作者建立了一個新的模型來評估GPC植入是否會導致宿主大腦中的遷移和殖民。該模型允許觀察兩個單獨標記的人類GPC羣體之間的競爭相互作用。人到人的移植物在人性化的宿主中擴展和整合得很好，具有競爭性的相互作用。在移植健康細胞以替代丟失或患病的hGPC的臨牀環境中，可以預見，健康的供體細胞在最終定植宿主方面勝過患病的和年老的細胞。這些數據為我們方法的基本前提提供了臨牀前的保證，即健康的人類供體細胞可以取代丟失或患病的人類細胞。體內。也就是説，這一決定仍需在患者身上做出。

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GMP級幹細胞來源的hGPC用於臨牀研究

已經建立了一種將人胚胎幹細胞以及IPSCs定向分化為hGPC的方案。這些hGPC細胞仍然具有星形膠質細胞和少突膠質細胞的雙潛能，它們根據局部信號分化為兩種命運中的一種。

該方案已經轉移到GMP設施，以便能夠生產用於安全性和有效性測試的臨牀級細胞。這些細胞已經被證實可以強勁地再生髓鞘。顫抖器腦內移植的小鼠大腦。我們計劃將這些細胞用於我們的IND研究和初步臨牀試驗材料。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

SC379向IND的進展計劃在完成最終的安全性和毒理學研究後進行。使用預期的臨牀產品的決定性的臨牀前療效研究也在計劃中，並將重複我們已經發表的研究。因為GPC不是終末分化的細胞類型，不能分裂和分化體內移植後，我們將繼續評估潛在的安全風險，包括致瘤風險。我們預計在未來幾年內提交SC379的SPMS、PMD和HD的IND申請。

心肌細胞計劃

心力衰竭的研究背景

心力衰竭(HF)是一種典型的細胞丟失疾病，非常適合應用於離體基因工程細胞。我們計劃的明確但雄心勃勃的目標是替換心肌梗死後缺失的細胞，試圖恢復心臟功能，改善患者的預後。心力衰竭是一種危及生命的綜合徵，心力衰竭患者確診後一年內死亡率為20%-30%，確診後五年內死亡率約為50%。

射血分數降低的心衰是一種嚴重的心衰，心肌不能收縮，因此不能充分泵血。HFrEF最常見的原因是心肌梗死後心肌細胞(心肌細胞)的喪失。根據美國疾病控制中心的數據，2018年美國約有38萬人死於心力衰竭，總體患病率約為600萬人，歐洲也有類似的數字。

總體而言，心力衰竭一直是藥物和裝置開發的一個具有挑戰性的領域，包括在過去20年中只批准了一種新藥Entresto，以及引入的有限數量的裝置，包括電再同步治療和左心室輔助裝置(LVADs)的植入。這些方法只能緩解症狀，並不能解決與HFrEF相關的心肌細胞的潛在損失。因此，HFrEF目前仍然是一種進行性和致命性疾病，在全球範圍內有大量未得到滿足的需求。

到目前為止，開發基於細胞的療法來解決這一未得到滿足的需求的努力幾乎沒有提供臨牀益處的證據。重要的是，這些嘗試通常利用了諸如骨髓來源的單個核細胞和間充質基質細胞等細胞，在這些細胞中，任何潛在的好處都將限於旁分泌機制，而不是直接替代丟失的心肌細胞。

我們的心肌細胞計劃旨在通過用IPSC來源的心肌細胞替換丟失的心肌細胞來直接再生心臟，目標是恢復心肌並增加射血分數，射血分數是心臟每次心跳時泵入的血液的百分比。用IPSC來源的心肌細胞移植並正常發揮功能來替代丟失的心肌細胞，有可能防止甚至逆轉HFrEF的進展。

開發一種理想的幹細胞來源的心肌細胞療法涉及許多步驟，包括：

分化心肌細胞的規模，移植，正確和同步跳動與宿主心肌和改善宿主心臟功能

科學家們，包括我們的高級副總裁、心臟代謝細胞療法負責人Chuck Murry博士，20多年來一直致力於開發一種針對HFrEF的再生療法，目標是移植來自

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人類多能幹細胞植入、發揮功能並持續存在於 人類的心臟體內。關鍵突破為未來潛在的臨牀開發奠定了基礎，例如定向幹細胞選擇性分化為心肌細胞的能力，包括在生物反應器中大規模生產藥劑級心肌細胞，以及移植此類心肌細胞以誘導受損心臟重新肌化的能力。

由於移植細胞在分娩後幾天內死亡，最初對梗塞心臟進行肌化的臨牀前嘗試沒有成功。植入失敗的動物均未顯示出心功能的改善，這表明植入對於功能改善是必不可少的。我們的合作者開發了一種支持生存的雞尾酒，使細胞在嚴格的移植過程中保持存活，允許心肌細胞自我組裝成新的肌肉組織，並從周圍的心肌誘導新血管和結締組織的生長。一旦植入成功，心功能得到改善。隨着我們的合作者規模化細胞製造能力的提高，從小鼠到大鼠再到豚鼠的研究取得了進展，所有這些都顯示出功能的改善：

人胚胎幹細胞對損傷大鼠和豚鼠心臟功能的改善

左圖：大鼠功能性搶救。在移植前2天，所有組的心肌梗死後短軸縮短率均較移植前顯著降低。在移植後28天，接受hESC-心肌細胞移植的動物保留了部分縮短，而所有其他組的功能都惡化了。PSC，支持生存的雞尾酒。SFM，無血清培養液。**頁

目前的方法證明瞭通過移植人胚胎幹細胞來源的心肌細胞(hESC-CM)來再生包括豬和NHP在內的大型動物的心臟。下圖顯示了NHP心肌梗死後接受hESC-CM或生理鹽水對照的低倍顯微鏡圖像。在生理鹽水處理的心臟中，疤痕組織明顯替代了心肌，而在hESC-CM處理組中，人心肌重新填充了梗死灶。

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HESC-CM移植重建NHP心臟血管的實驗研究

生理鹽水處理的心臟(左)顯示梗死性瘢痕組織(藍色)取代了因梗死所失去的心肌。經hESC-CM處理的心臟(右)顯示一大片人心肌(綠色)移植物，以替代因梗塞而丟失的心肌。摘自劉等人，自然生物技術2018。比例尺，5毫米。

我們進行了一項實驗，以幫助我們瞭解作用機制，並瞭解移植的肌肉是否與宿主心肌同步跳動。對hESC-CMS進行基因組編輯，以表達一種在每次收縮時發出綠色熒光的蛋白質，並在將它們移植到梗塞的獼猴心臟後對它們的行為進行研究。HESC-CMS顯示與宿主心臟1：1同步，表明移植物遵循心臟的自然起搏器，這是心臟再生的必要結果。

最後一個問題是，這種再生是否改善了受傷心臟的功能。為了評估這一點，對植入的NHP心臟進行了磁共振成像(MRI)研究，這是評估心臟收縮功能的金標準。如下圖所示，心肌梗死導致左心室射血分數下降25個百分點，左心室射血分數是指心臟每搏動時排出的血液的分數。

與預期的一樣，接受生理鹽水注射的對照組動物在4周或12周時沒有明顯改善。相比之下，在接受hESC-CMS治療四周後，射血分數改善了大約10個點，到12周時，總共改善了大約22個點。雖然追蹤12周的動物數量有限，但在這項研究中，心臟肌化重建術將心功能恢復到正常範圍。相比之下，目前心肌梗死的治療標準，包括血管成形術、血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑的再灌注，使射血分數增加了大約6個百分點。

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人胚胎幹細胞來源的心肌細胞(hESC-CM)移植對NHPS心功能的恢復作用

心肌梗死降低射血分數(心臟功能的一種衡量標準)，而接受生理鹽水注射(灰色)的對照組動物沒有自發恢復。所有接受hESC-CM(藍色)的動物在治療後4周均有顯著改善，到治療後12周，心功能恢復到正常範圍。

綜上所述，結構數據結合生理學和藥效學數據顯示梗死心臟廣泛的肌肉化，提供了移植的心肌細胞直接恢復心臟收縮功能的證據。

改造細胞以避免由於宿主對移植細胞的免疫反應而產生的排斥反應

最初，我們計劃通過首次人類臨牀試驗來建立安全性，我們的心肌細胞療法使用免疫抑制來降低宿主對異基因移植細胞的免疫反應的風險和潛在的免疫排斥反應。我們的合作者通過將幹細胞來源的恆河猴心肌細胞移植到不匹配的受體NHP的心臟中，研究了NHP的免疫抑制方案。已經確定了一種免疫抑制方案，該方案可以使同種異體移植物長期存活，並且比用於心臟移植的方案毒性要小得多。然而，一種不需要免疫抑制方案的方法有可能提高安全性和患者資格。因此，作為我們計劃生命週期的一部分，我們打算隨着時間的推移切換到低免疫幹細胞來源的心肌細胞，因為這應該允許我們消除或減少持久維持這些細胞所需的免疫抑制。

處理與細胞移植後潛在的一過性心律失常或異常心跳相關的風險

植入性心律失常是指一些物種在心肌細胞移植後大約四周內發生的不穩定電活動的一過性時期。在小鼠、大鼠或豚鼠身上沒有觀察到植入心律失常(可能是因為它們的自然心率太快)，但在引起輕微症狀的NHP和引起更顯著症狀的農場豬中觀察到了植入心律失常。心律失常遵循一種刻板的過程，它們的頻率和持續時間增加，在一段不同的時間段處於平穩狀態，然後逐漸減弱，直到心臟再次恢復正常節律。一旦心律穩定下來，心律失常似乎就會永久消失。我們正在探索三種方法來解決植入心律失常：藥物幹預，對心肌細胞的遺傳修飾，以及調整心肌細胞的分化階段。對NHP和豬的電標測研究表明，植入性心律失常起源於細胞注射的部位，很可能來自注射的心肌細胞。在這些實驗中，幹細胞來源的心肌細胞與胎兒心肌細胞比它們的成年對應細胞更相似，雖然這有利於它們的植入，但也可能增加

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ARR的誘導h伊西米亞斯。我們比較了離子通道的表達和功能，離子通道是調節心肌細胞電特性的蛋白質，在未成熟和成熟心肌細胞中。我們鑑定了多個顯示不同活性的離子通道，包括活躍的HCN4、CACNA1H和SLC8A1，以及 KCNJ2是不活躍的，在未成熟的心肌細胞中相對成熟的心肌細胞。我們隨後在動物研究中評估了各種離子通道組合的調節的影響。我們發現，在PSC來源的心肌細胞中，HCN4、CACNA1H和SLC8A1的表達已經被取消，而KCNJ2的表達已經被激活。產生缺乏內源性起搏能力但可以跟隨外部供應的電刺激的心肌細胞。水母細胞 在豬模型中植入強健的移植物，但不會誘發心律失常。我們目前正在測試美杜莎細胞是否能有效地恢復梗塞的NHP的心功能，以及修改心肌細胞中這些離子通道的長期潛在影響.

美杜莎細胞在豬模型移植後不會引起心律失常

野生型幹細胞來源的心肌細胞移植到豬心臟(藍色圓圈)後會導致心律失常，表現為心率加快和心律失常負擔增加(心律失常的天數百分比)。黑色圓圈表示一隻野生型動物死於心律失常的併發症。相比之下，美杜莎編輯的心肌細胞(3KO/1OE；橙色正方形)不會導致心律失常。

人類心肌的免疫染色(人類特有的慢骨骼肌鈣蛋白I染色，棕色)表明，在接受美杜莎細胞的豬的心臟中移植了大量的人心肌。因此，植入性心律失常的缺失並不是植入性心律失常的原因。

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發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們的關鍵里程碑包括瞭解這些Medusa編輯藥物對功能和安全性的任何潛在影響，它們保護長期免受心律失常風險的能力，完成GLP毒理學研究，以及在NHP和豬身上進行額外的有效性和安全性研究，目標是在未來幾年提交IND。我們計劃根據正在進行的NHP研究結果，使用幹細胞來源的心肌細胞的Medusa編輯，以及使用我們的低免疫平臺在其他環境下來自人類的早期結果，最終敲定我們的臨牀計劃。

我們的體內細胞工程平臺

概述

活體內細胞工程學的目標是通過向患者體內的細胞輸送治療性有效載荷來修復或控制基因，從而治療人類疾病。從歷史上看，有四個關鍵挑戰體內細胞工程：

我們的體內細胞工程平臺專注於工程融合素，當與輸送工具相結合時，可以有效地將有效載荷以適當的數量輸送到所需的細胞或位置體內。FusoGen與稱為Fusosome的遞送工具的組合。我們相信，我們的平臺為我們提供了靈活性，可以提供廣泛的有效載荷，以針對不同的疾病進行不同的修改，以及交付工具選項，以滿足分發和重新給藥的數量，這可能從根本上擴大體內治療。

我們建立體內細胞工程平臺的方法

我們已經接近了我們的發展體內單元格 通過投資解決方案來克服上述關鍵挑戰，從而構建工程平臺：

我們建立體內細胞工程產品組合的方法

我們為我們的計劃確定了小區類型的優先順序，其中：

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基於這一優先順序，我們最初將重點放在三種細胞類型：T細胞、肝細胞、造血幹細胞

體內細胞工程的歷史和目前的侷限性

從幾十年前開始，新生的基因治療領域專注於試驗通過病毒載體傳播基因有效載荷的不同方法。我們的執行副主席兼SanaX負責人理查德·穆利根博士及其同事所做的開創性工作，通過將基因導入宿主染色體，從而糾正遺傳缺陷，確立了基因治療的前景。最近，大量投資提高了病毒載體的安全性和有效性。然而，大多數方法繼續集中於調整各種病毒的固有能力來傳輸這些有效載荷。

在治療傳遞的生物活性與患者體內缺失的遺傳活動之間存在直接關聯的情況下，已經實現了深遠的好處。AAV載體，由於其廣泛的組織趨向性，缺乏致病性，以及針對分裂和非分裂細胞的能力，被基因治療研究人員廣泛使用。雖然這些療法對他們的目標患者羣體產生了明確的影響，但它們只觸及了潛在的體內細胞工程學，成功僅限於少數患者。

基因療法的廣泛影響受到三個關鍵領域的挑戰的限制：

有效載荷交付受以下因素限制:

基因組修飾受以下條件限制：

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製造業中的執行力受以下條件限制：

我們的解決方案-FusoGen技術

要解決現有的一些挑戰，體內在細胞工程方面，我們正在開發我們的FusoGen技術，通過對自然界中發現的蛋白質進行工程處理，使任何有效載荷能夠輸送到特定細胞。

關於梭菌的背景

融合蛋白是一類經過充分研究的天然蛋白質，每秒都能調節人體內發生的數萬億次細胞間和細胞內融合事件。2013年，諾貝爾生理學或醫學獎因闡明融合因子在調節自然界細胞內運輸中的作用而獲獎。首先，融合原能夠識別特定的靶膜。其次，它們通過充當相反膜的熱力學引擎，將它們聚集在一起，從而促進膜融合，從而促進膜融合。

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我們的FusoGen技術

融合原被包膜病毒廣泛使用來賦予靶點特異性，並驅動將材料引入靶細胞的過程。引起新冠肺炎的SARS-CoV-2冠狀病毒是目前眾所周知的病毒性FusoGen的一個例子。這種病毒使用其刺突糖蛋白來靶向表達ACE2受體的細胞，並與宿主細胞的細胞膜融合，將病毒基因組釋放到細胞內。還發現了許多其他生物過程，利用融合素將複雜的、多樣化的和大的有效載荷輸送到特定類型的細胞。例如，受精過程是精子與卵子特異性融合並將父親的遺傳物質轉移到卵母細胞的結果。同樣，成肌細胞與其他成肌細胞的融合對於骨骼肌的形成、生長和再生也是必不可少的。成肌細胞向肌肉細胞輸送整個新穎的細胞核，突顯了該系統在輸送相當大和複雜的有效載荷方面的效用。這些過程和無數其他過程都依賴於這類龐大的蛋白質機器。

融合基因在體內細胞工程中的應用

在我們團隊對FusoGen生物學的深入瞭解和對蛋白質工程的廣泛研究的基礎上，我們正在開發一種技術，旨在使我們能夠設計這些自然產生的蛋白質的生物特性。為此，我們正在開發一種高度模塊化的系統，該系統可以專門針對眾多細胞表面受體，從而向各種類型的細胞提供不同的治療有效載荷。

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我們目前的程序使用的是來自副粘病毒科病毒的融合原。FusoGen蛋白複合體由兩種蛋白質組成：受體識別G蛋白和膜融合F蛋白。FusoGen與基因治療載體或脂泡等遞送載體的結合被稱為Fusosome。下圖描述了FusoGen介導的膜融合的機制。該蛋白質複合體位於融合小體的外膜上(1)。當融合小體與細胞相互作用時，只有那些具有目標受體的融合小體才會與FusoGen複合體的G蛋白結合(2)。G蛋白與受體的結合刺激F蛋白啟動其膜融合活性。F蛋白首先部分展開以結合到靶膜(3)，然後再摺疊以使靶膜和融合體膜接近(4)，最終促進膜融合(5)，以及隨後的有效載荷傳遞。

FusoGen介導膜融合的機制

G蛋白有可能被設計成具有高度的細胞選擇性。為了做到這一點，我們首先設計了G蛋白，使其自然結合區域不再具有功能。然後，我們在G蛋白上添加一個靶向支架，將FusoGen重定向到細胞特異性受體。靶向支架可以是任何一種天然存在的或人工合成的單鏈親和力結合物，例如單鏈可變片段(ScFvs)、駱駝單域抗體(VHHs)或設計的錨蛋白重複蛋白(DARPins)。最後，我們使用蛋白質工程的見解反覆重建我們的FusoGen，以提高效價或效力。通過連續交換不同的靶向支架，我們相信我們可以靶向多種不同的細胞表面受體，使我們能夠靶向許多不同類型的細胞。

重新定位G蛋白的特異性是一個具有挑戰性的蛋白質工程問題，因為改變蛋白質結構直接影響生物功能的方方面面。然而，一旦我們達到了特定細胞類型所需的特異性和效力，我們就有能力向該細胞傳遞各種有效載荷。這項技術的這一功能應該允許我們利用每一種成功的FusoGen創建針對各種疾病的多種療法。因此，我們相信，任何針對特定細胞類型的初始治療的成功，都可以有意義地推進其他適應症的首選候選藥物的選擇，並增加我們對針對該細胞類型的後續治療將取得成功的信心。例如，成功的肝細胞靶向FusoGen應用於特定單基因肝病的融合體，有意義地加速了主要候選對象的選擇，並增加了我們將在後續針對肝細胞的治療中取得成功的信心。

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解決體內細胞工程的關鍵挑戰

我們相信我們的體內細胞工程平臺使我們能夠應對與成功體內細胞工程.製造中的有效載荷傳遞、基因組修改和執行：

有效載荷交付

多種細胞類型的高細胞特異性。我們相信，我們可以設計具有細胞特異性的融合原，以最大限度地發揮靶標作用，同時降低或消除非靶標風險。在我們的研究中，我們使用融合素成功地靶向了許多細胞表面受體和細胞類型。例如，在臨牀前研究中，我們已經證明瞭我們的融合素可以特異性地靶向CD8、CD4或CD3 T細胞(見標題為“我們的體內細胞工程流水線-T細胞融合體計畫“)，潛在地能夠傳遞有效載荷體內轉導特定的T細胞羣，並通過創造CAR T細胞來實現靶向細胞殺傷。

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針對多種細胞類型的工程融合子

圖A描述了與受體陰性的B細胞相比，針對受體豐富的B細胞上的CD20靶向而設計的FusoGen的轉導效率(以滴度衡量)的增加。如圖B所示，在靶向神經元表面蛋白GRIA4的工程FusoGen中也觀察到了類似的轉導效率。與使用VSV-G FusoGen時的廣泛轉導相比，使用針對GRIA4的融合體注入海馬區(如圖D中的綠色所示)時，小鼠海馬區中綠色熒光蛋白(GFP)有效載荷的神經元特異性轉導被觀察到(圖D中綠色所示)。確認FusoGen的神經元特異性靶向可以通過GFP陽性細胞(綠色，圖E)與神經元特異性蛋白(紅色Neun，圖F)的共存以及考慮到高度重疊(共存見黃色，圖G)來觀察。Anliker等人的圖C-G，《自然方法》，2010年。

廣泛的銷售量。我們的SanaX業務部門正在積極研究下一代方法，以擴大分銷數量，包括探索將細胞作為融合體遞送載體。

免疫原性。我們最初的努力集中在選擇普通人羣沒有預先存在的免疫力的融合原上。我們還在研究一些自然存在於人類中的融合原，因為這些本土融合原和重新靶向的版本都不太可能誘導免疫反應，使得重新給藥更容易實現。

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基因組修飾

高度的有效載荷靈活性。我們已經使用病毒傳遞方法成功地傳遞了包括DNA、RNA和蛋白質在內的各種有效載荷，並使用表達特定融合原的細胞來將細胞器傳遞到廣泛的靶細胞。我們認為，這為我們提供了潛在幹預廣泛的人類疾病的機會。

通過融合體實現不同的有效載荷傳遞

Cre蛋白負載的基於細胞的融合體將重組酶活性傳遞給細胞，從而激活已經表達綠色熒光蛋白的細胞中紅色熒光蛋白的表達，如橙色細胞(圖A，B)。相反，不包括FusoGen但只含有Cre蛋白的融合體沒有重組酶活性，或者沒有橙色細胞(圖C)。攜帶熒光標記RNA的融合體示出細胞定位和綠色熒光，與胞質遞送和遞送RNA的翻譯一致(圖D-G)。流式細胞儀分析顯示細胞攝取熒光RNA(Cy5，Y軸)和從RNA(GFP，X軸)表達GFP(圖H)。重要的是，由於RNA的翻譯，在融合體中包含FusoGen顯著增加了GFP的表達。基於細胞的融合體將具有呼吸活性的紅色熒光線粒體遞送到呼吸陰性的綠色線粒體的細胞(Rho0細胞)，如圖I所示。在使用兩種不同的融合原通過Fusosome介導的活性線粒體遞送後，由於呼吸作用，Rho0細胞的耗氧率(OCR)增加(圖J)。

擴展的有效載荷能力。我們目前的融合體的遺傳能力大約是常用AAV載體的兩倍。這種更大的有效載荷大小增加了解決更大基因中的缺陷或可能需要傳遞多個基因的條件的可能性。我們的研究工作包括其他具有更大有效載荷能力的融合體。例如，利用電池作為遞送工具可以提供幾乎無限的容量。

耐用性限制。我們可以改造我們的融合體來整合到靶細胞基因組中，或者傳遞非整合的有效載荷。綜合有效載荷允許載體傳輸的遺傳信息在目標細胞經歷細胞分裂時與目標細胞的遺傳物質一起持久地傳播。因此，這種方法可以更好地解決需要這種類型的遺傳繁殖的情況，例如在生長組織中功能的基本基因中的遺傳病，或者在識別目標抗原後擴大的T細胞中的遺傳病。我們的臨牀前研究也證明瞭用這個系統提供基因編輯機制的能力，例如CRISPR。在這種情況下，整個有效載荷不是集成的，而是瞬時地將機器交付給

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永久修改目標細胞中的DNA。因此，我們能夠對靶細胞的基因組進行有針對性的、特定的和持久的修復。

製造業中的執行力

細胞和基因療法的製造仍然很複雜，因為在產品一致性、工藝穩健性和可擴展性等領域面臨着現有的挑戰。與目前的解決方案相比，我們的融合體方法具有顯著的優勢。複雜有效載荷的定向交付體內有可能創造出自體的、基因修飾的細胞，而不會像離體製造業。我們相信，與目前的自體解決方案相比，這些療法具有更大的產品一致性、更好的規模和更低的成本。目前，有許多治療方法已獲批准或正在開發中，用於離體自體T細胞和自體造血幹細胞的修飾。此外，將有效載荷輸送到隨機或靶細胞外的載體不僅會造成毒性風險，而且為了確保足夠的靶細胞輸送，它們還需要有意義的更大劑量。我們的定向遞送提供了有意義的較低劑量的可能性，這可能會減少製造中的規模需求。

此外，我們正在多個領域進行投資，以在短期和長期內提高製造規模、成本、一致性和產品質量，包括通過建立和維護我們與CDMO合作伙伴的關係，以及投資建立和運營我們自己的GMP製造設施。製造新的融合體組合物是複雜的。自我們成立以來，我們一直在科學和工藝工程專業知識方面進行投資，以改進我們的療法的製造。例子包括新的生產者細胞系、新的工藝和分析技術，以及在研究階段的早期將懸浮生物反應器納入我們的工藝中。通過及早建立這些能力，我們希望提高我們計劃的技術成功概率，並有一個周到的方法來提供一致的供應，同時管理商品成本，以改善患者的接觸。

我們的體內細胞工程管道

T細胞融合小體程序(SG242、SG295、SG233、SG221、SG239)

我們最先進的候選CAR T細胞融合體產品(SG242、SG295)靶向CD19+癌細胞，包括NHL、CLL和ALL。我們打算開發這些候選產品，目標是最早在2022年提交IND。在開發CD19 CAR候選產品的同時，我們還在開發其他CAR T細胞療法，包括用於治療多發性骨髓瘤的BCMA候選產品(SG221、SG239)、用於治療NHL、CLL和ALL的CD22候選產品(SG233)以及其他癌症靶點。

B細胞惡性腫瘤的研究背景

B細胞惡性腫瘤是指包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和多發性骨髓瘤(MM)在內的一系列癌症，在美國和歐洲每年導致超過10萬人死亡。

非霍奇金淋巴瘤是淋巴系統最常見的癌症。非霍奇金淋巴瘤不是一種單一的疾病，而是一組密切相關的癌症。在美國，每年有超過77,000例NHL被診斷出來，其中最常見的亞型是瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。如果不進行治療，DLBCL的存活率可能會在幾周或幾個月內計算出來。

慢性淋巴細胞性白血病是最常見的白血病類型，最常發生在老年人中，30歲以下的人很少被診斷出來。在美國，每年約有2萬名患者被診斷為慢性淋巴細胞性白血病。大約20%-25%的慢性淋巴細胞性白血病患者最初存在低風險疾病。在這些高危人羣中，一線治療後的中位無進展生存期通常不到12至18個月，而在R/R疾病中，中位無進展生存期不到12個月。

ALL是淋巴母細胞的不受控制的增殖，淋巴母細胞是未成熟的白細胞。淋巴母細胞是在骨髓中產生的，通過抑制正常細胞的產生而造成損害和死亡。在美國，每年約有6,000名患者被診斷為急性淋巴細胞白血病，每年約1,500人死亡中的絕大多數發生在成年人中。在美國和歐洲，大約80%的ALL病例是B細胞ALL，幾乎總是表達CD19蛋白。60歲以上的成人急性淋巴細胞白血病的五年總存活率約為20%，而在經過兩個或兩個以上治療後全部發生R/R的患者，中位無病生存期不到6個月。B細胞ALL是兒童最常見的癌症。儘管ALL兒童的情況好於成人，但患有R/R疾病的兒童預後較差。由於這種頻率，ALL仍然是兒童癌症死亡的主要原因。

多發性骨髓瘤是一種漿細胞癌，通常表達一種名為B細胞成熟抗原(BCMA)的蛋白質。漿細胞是一種成熟的B細胞，可以專門製造抗體。多發性骨髓瘤是一種情況，這些漿細胞變得惡性，單個克隆以不受控制的速度生長。這些骨髓瘤細胞分泌大量的

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同樣數量的抗體，患者的症狀可從骨髓瘤細胞擠出其他血漿和骨髓細胞，導致感染風險增加，骨破壞和腎臟疾病的風險增加。多發性骨髓瘤是第二種最常見的血液系統惡性腫瘤，約佔所有癌症的2%，每年新增病例超過3.2萬例，估計2020年在美國發生的死亡人數為12800人。

當前的治療現狀和未得到滿足的需求

NHL的一線治療通常包括多種細胞毒藥物和單抗Rituxan的聯合治療。對於器官功能良好的年輕非霍奇金淋巴瘤患者，通常採用大劑量化療後進行幹細胞移植。然而，患者往往會復發，在過去的三年裏，美國已經批准了幾種療法，用於治療之前接受過治療的R/R NHL患者。這些批准的療法包括CD19 CAR T療法，組織凝集素，axicabagene cilleucel和lisocabagene maraleucel，CD19抗體藥物結合療法polatuzumab vedotin，和CD19抗體taFasitamab。最近，經批准的CD19 CAR T細胞在二線R/R NHL患者中的關鍵試驗被證明優於標準治療方法，這增加了CD19 CAR T細胞對NHL患者產生更廣泛影響的可能性。

新診斷的CLL患者通常採用靶向治療，如BTK抑制劑、PIK3抑制劑、bcl2抑制劑或針對CD20或CD52的單抗，並結合化療。然而，大多數接受這些方案治療的患者變得難以治療。許多候選藥物正在為難治性患者進行臨牀開發，包括下一代激酶抑制劑以及針對CD20和CD19的自體和同種異體CAR療法。

在過去的40年裏，所有患者的治癒率持續上升，發達國家的兒科所有治癒率達到80%以上。這一進展得益於聯合化療的進步、對微小殘留病的監測、對費城染色體陽性ALL的激酶抑制劑的擴大使用，以及最近Kymriah被批准用於R/R兒科ALL。然而，成人患者的情況要糟糕得多，5年總體存活率約為20%，而且在所有年齡段管理R/R疾病仍然存在重大挑戰。針對這些R/R患者的多種治療候選藥物正在開發中，包括蛋白酶體抑制劑、抗代謝藥物、JAK抑制劑、單抗以及自體和異體CAR T候選藥物。

多發性骨髓瘤的一線治療是誘導和大劑量化療，然後進行潛在的幹細胞移植。多發性骨髓瘤患者沒有根治的治療方案，R/R多發性骨髓瘤的標準護理包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、單抗、細胞毒劑和造血幹細胞移植。儘管最近可用於疾病管理的治療方法取得了進展，但5年總存活率仍保持在約50%。為此，幾個小組正在研究R/R MM的自體和同種異體CAR T細胞療法。BCMA是最有希望用於靶向MM的抗原之一，已批准的兩種BCMA CAR T療法是idecabagene vicleucel和ciltalabagene autleucel，以及多個正在進行的晚期臨牀試驗。具有其他作用機制的新療法也在開發中，包括雙特異性T細胞結合蛋白、下一代抗體和抗體藥物結合物。

如上所述，最近R/R B細胞惡性腫瘤的治療進展導致了各種治療選擇和更好的患者結果。特別是，自體表面蛋白導向的CAR T療法在某些R/R疾病患者亞羣中非常有效。然而，並不是所有的患者都能獲得新的治療方法，即使使用了這些方法，許多患者最終也會復發並死於癌症，在美國和歐洲，這些適應症每年導致10萬人死亡。

有兩個突出的挑戰限制了這些CAR T療法的使用及其對更廣泛的患者羣體的影響。

舊病復發。新出現的批准後數據表明，有兩大類復發。其一涉及惡性細胞上CD19的丟失，導致腫瘤逃逸。這一發現最初是針對所有人的，也是大約一半患者在CAR T細胞後復發的原因。最近的數據表明，在相當數量的NHL患者中，低抗原表達是導致缺乏反應的原因之一。CD19 CAR T療法最近在治療NHL的早期系列中進行了關鍵試驗，這增加了更多患者接受CD19 CAR T療法治療的可能性，這些患者隨後因CD19缺失而復發。因此，針對CD19以外的另一種抗原的CART的開發可能有利於滿足這一日益增長的未得到滿足的需求。來自多項研究的數據表明，CD22 CAR T治療已導致NHL和所有未能達到完全應答或在使用CD19 CAR T細胞產品治療後復發的患者出現完全應答。此外，將CD19和CD22作為初始治療形式的雙重靶向可以防止這種形式的復發，為患者提供了更高的緩解率和更長的完全應答時間。第二種復發模式與CAR T細胞功能不佳(擴增差、持久性差、T細胞耗盡)有關，導致保留靶向抗原的癌症復發。不幸的是，再次輸注相同的CAR T細胞產品的益處有限

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在這些患者中，儘管在正在進行的臨牀試驗中，用不同的CAR T細胞治療已經顯示出一些希望。

製造業。特定於患者的產品的製造過程很複雜，由於基礎設施和成本考慮，導致訪問受到限制。因此，批准的CAR T細胞療法並不適用於所有需要這些高效療法的患者。即使對那些有幸獲得治療的患者來説，生產過程中不可避免的延誤(通常是一個月或更長時間)可能會阻止對快速發展的惡性腫瘤患者使用治療。有一些組織正在尋求通過使用健康的捐贈者來源的或同種異體的CAR T細胞來取代患者的T細胞來克服獲取限制。這種方法可以產生現成的治療藥物，可以一致地生產，但有效性和耐用性仍然存在問題，主要是因為無法有效控制宿主對移植物的反應，擔心這些產品最終會被排斥。我們將在標題為“我們的離體細胞工程管道，“我們離體同種異體T細胞計劃也試圖解決這種宿主對移植物的反應。

T細胞融合小體計劃

我們的T細胞融合體方法為我們提供了一個機會來開發潛在的候選產品，將CAR T細胞治療擴大到更多有需要的患者。此外，我們相信，將編碼汽車的有效載荷傳遞到體內的T細胞的能力有可能提高效率離體製造的汽車T細胞產品。到目前為止的經驗已經證明，CD8+和CD4+T細胞對CAR T細胞的反應都有貢獻。因此，我們正在開發的融合體程序將使用融合體直接和特異性地靶向T細胞上的CD8聯合受體或CD4聯合受體的融合基因來傳遞CAR基因。這些方法可以產生具有治療活性的CAR T細胞，而不會出現與T細胞收集和移植過程相關的複雜性和延遲離體製造業。此外，離體在細胞因子濃度較高的情況下進行擴增，雖然對於生產經批准的CAR T細胞產品是必要的，但也會導致T細胞質量的顯著變化，這可能對治療沒有好處。我們相信，在自然生理環境中產生CAR T細胞有可能改善產生的CAR T細胞的質量，潛在地改善療效和副作用。最後，它的有效性離體製造的CAR T細胞依賴於在輸注前給予淋巴去除準備方案，以促進CAR T細胞產品的擴張，這可能會產生有意義的不良安全影響。我們預計在此之前不需要淋巴清除療法。體內傳遞汽車基因，因為我們的目標是讓我們的融合體接觸到體內儘可能多的T細胞。

臨牀前數據

我們的臨牀前數據表明，融合小體可以將基因有效載荷特異性和高效地傳遞到培養中的人T細胞和免疫缺陷小鼠中，這些小鼠通過腹腔注射人外周血單個核細胞(PBMC)並與單劑量融合。根據細胞表面分子的表達模式，T細胞可分為功能亞羣。CD3是一種表達在所有T細胞上的蛋白質，CD4表達在輔助T細胞上，主要激活T和B細胞來實現其功能，CD8表達在細胞毒性T細胞上，主要殺死癌細胞或病毒感染的細胞。我們產生了針對這三種細胞表面分子的融合基因，並證明瞭我們可以向攜帶這些細胞表面蛋白的細胞傳遞標記基因。體外培養.

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融合基因展示了靶向多種T細胞亞型的能力

含有一種名為GFP的熒光標記蛋白(用於識別細胞是否已被FusoGen基因修飾)的融合體能高效和特異地將GFP傳遞給培養中的T細胞(CD8、CD4和CD3)。GFP的表達僅限於表達FusoGen靶向的特定T細胞受體的T細胞羣(CD8、CD4或CD3)。

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我們進一步證實，融合體將CD19-CAR基因導入CD_4或CD_8 T細胞可導致體外培養的人B細胞和CD19+白血病細胞的殺傷：

將CD19 CAR運送到CD4T細胞導致體外培養B細胞和CD19+白血病細胞的殺傷作用

證明融合小體產生的CD4CAR是有功能的，可以根除非惡性B細胞(CD19+/RFP-)以及表達NALM6-RFP的CD19+白血病細胞。

我們還驗證了，體內CD19 Car通過融合體傳遞給CD8 T細胞的腫瘤殺傷活性。

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將CD19 CAR運送到CD8細胞導致體內人異基因移植小鼠模型對白血病細胞的殺傷作用

左圖：在小鼠白血病異種移植模型(NALM-6)中，展示了CD8融合體將CD19CAR運送到人T細胞的活性。值得注意的是，與未經治療的對照組相比，熔合體交付可導致白血病細胞的根除。注射前將活化的T細胞與CD3/CD28微球共培養3d。CD8融合體遞送CD19 CAR是有效的，與注射時T細胞的激活狀態無關。右圖：表示左圖所示的小鼠的發光(代表白血病負擔)的量化。早在D10，兩組融合體處理的小鼠與對照相比，腫瘤負擔顯著降低(p≤0001；One-way ANOVA Bonnferroni)實驗筆記：腫瘤在第0天注射，供體T細胞在第三天注射，梭菌體在第四天注射。

使用人類異種移植小鼠白血病模型(NALM-6)，我們觀察到白血病細胞的存活時間延長和清除。在製造自體CAR T細胞的過程中，必須激活細胞因子信號，才能成功地生產出具有功能的CAR T細胞。在我們的小鼠實驗中，CD8融合體能夠在激活的情況下與未激活的供體T細胞一樣有效地產生CD19CAR細胞。

我們的幾個人類T細胞融合原與非人類靈長類(NHP)T細胞發生交叉反應，包括我們的主要候選CD8FusoGen。我們已經使用FusoGen將CD20汽車運送到六個NHP中(CD20汽車被選為用於我們臨牀計劃的CD19汽車，不與NHP B細胞發生交叉反應)。如下所示，單次靜脈注射含有CD20 Car的CD8 FusoGen與B細胞耗盡有關，包括血液和淋巴結中的B細胞耗盡，發生在第7天到第14天之間，在六分之四的NHP中。這一結果與報道的觀測結果一致，即離體製造的CAR T細胞通常出現在第二週。在所有熔合體處理的動物中，血清細胞因子在第7天都有一過性升高。CD20 CAR轉基因(載體拷貝數)和CD20 CAR mRNA在實驗結束後3~10天可在外周血中檢測到，在脾中可檢測到。重要的是，除了預期的B細胞耗盡之外，沒有與輸液相關的毒性或CAR相關毒性(細胞因子釋放綜合徵或神經毒性)的證據。能夠提供無毒性的FusoGen，並有證據表明NHP具有活性，是該計劃的關鍵里程碑。此外，NHP沒有接受T細胞激活劑或淋巴清除劑。後者可能支持FusoGen平臺的一條路徑，從而能夠在不使用現有的淋巴耗竭方案的情況下提供CAR治療離體方法，這有毒副作用。這項和未來的NHP實驗還將提供有關劑量參數、效果持久性的重要信息，並提供藥代動力學、藥效學和毒理學數據。

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CD20-CAR轉導CD8細胞導致非霍奇金淋巴瘤B細胞耗竭

曲線圖顯示了CD8融合體在NHP中運送CD20CAR的活性。CD8融合體單次靜脈滴注。用流式細胞儀檢測外周血中CD20+細胞的數量。鑑於基線計數中NHP到NHP的預期變異性，數據以每個NHP的單線表示，並顯示為第14天每個NHP與基線水平的偏差(預計CAR T細胞將最大限度地擴大)。在六分之四的NHP中觀察到顯著的B細胞耗竭。請注意，在熔合體交付之前沒有提供T細胞激活。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們目前正在進行實驗，以驗證系統給藥的融合體能轉導NHP中的T細胞，並使這些CAR T細胞耗盡B細胞。這些NHP研究也有望為臨牀前藥理學和毒理學提供信息。

作為下一步，我們打算進行我們的生活中的GLP毒理學研究。雖然這些研究仍在進行中，但我們打算擴大我們的GMP生產規模，並最終確定我們的初步開發計劃。我們打算在2022年為SG295提交一份IND，以支持NHL患者的臨牀試驗。我們繼續推進更多的計劃，並計劃在未來幾年提交IND：非霍奇金淋巴瘤的SG242，提供靶向CD22的CAR基因並可能與靶向CD19相結合的SG233，以及我們的MM的BCMA計劃。

肝細胞融合小體計劃

許多遺傳性代謝性疾病是由出現在肝臟，特別是肝細胞的基因缺陷引起的。此外，肝細胞可以作為蛋白質製造場所，將蛋白質輸送到身體內的其他細胞。有多種方式可以將遺傳物質輸送到肝細胞，包括AAV和LNPs。然而，這些方法有侷限性，包括非整合有效載荷、有效載荷大小、缺乏細胞特異性，以及在AAV情況下的免疫原性。我們的FusoGen技術，我們預計將能夠向肝臟中的肝細胞提供特定的有效載荷，有可能解決這些限制。這種肝細胞靶向技術的成功可能使我們能夠產生針對一些遺傳性疾病的治療方法。我們正在開發我們的主要候選產品SG328，用於治療鳥氨酸轉氨酶(OTC)缺乏症，我們預計在未來幾年內提交IND。

肝細胞靶向性

使用FusoGen靶向肝細胞可以實現整合或非整合有效載荷的特定遞送。它還可以用來向這些細胞提供基因編輯和基因修改工具的機械，無論是否包含DNA來取代突變的基因或基因片段。由於我們預計轉導了融合體的肝細胞將在其基因組中包含新的基因結構，因此該細胞的所有後代也將具有該基因結構。因此，自然週轉和器官生長不會稀釋遺傳結構，提供長期表達和功效的潛力，即使在

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熔合體是在嬰兒期、兒童期或在治療一種疾病時交付的，在這種疾病中，這種疾病可能會導致肝細胞快速更新。

我們相信，最初以肝細胞為靶點的融合體的成功將有意義地加速我們未來的肝細胞計劃。一旦建立了以肝細胞為靶向的融合體，我們後續的計劃將只需要替換相關的有效載荷來糾正問題中的缺陷基因，從而打開了解決多種遺傳性肝病的可能性。我們最初的重點是單基因疾病，具有明確的生物學聯繫，將肝細胞中基因缺失的活性與疾病結果聯繫起來。根據國家衞生研究所的數據，目前存在30多種肝臟遺傳性疾病，每年影響全球1萬多名新生兒。這些疾病中的許多會在最初幾年導致死亡或導致長期殘疾。在這組初始疾病中的概念驗證將使我們能夠擴展到其他疾病，如血友病，在這些疾病中，我們可能能夠通過提供持久的體內肝細胞內的治療.

臨牀前數據

我們在相關動物模型中使用我們的肝細胞靶向融合體的能力受到缺乏跨物種轉導的限制。為了解決這個問題，我們首先建立了小鼠疾病模型，並利用VSV-G假型的傳統慢病毒引入了治療有效載荷。VSV-G FusoGen靶向低密度脂蛋白受體，低密度脂蛋白受體在肝細胞中高度表達，提供了有效的體內肝細胞的輸送載體。這些模型建立了通過校正基因的基因組整合以及在療效所需範圍內的轉導效率來治療這些疾病的概念證據。然而，在許多其他類型的細胞上發現了低密度脂蛋白受體，導致了廣泛的靶外轉導。我們不打算推進這種非特異性慢病毒的構建，因為它缺乏特異性，在人類身上造成了潛在的挑戰。然而，它確實為我們提供了一個臨牀前模型系統，以瞭解預期治療效果所需的肝細胞百分比以及新遺傳物質的表達水平。

同時，我們已經開發和改進了肝細胞特異的融合體，以獲得高的靶向轉導效率(通過滴度衡量)，目標是獲得與傳統慢病毒相當或更好的效力。肝細胞特異性的工程是通過選擇在人肝細胞中選擇性表達的靶受體來產生的。通過專注於多個肝細胞選擇性細胞表面蛋白靶點、不同結合劑和蛋白質工程的迭代過程，我們開發出了滿足我們的效力目標的結構。我們已經測試了這些結構體內在小鼠模型中，並顯示它們可以在與傳統慢病毒相當的水平上轉導人類肝細胞，而非靶向轉導的頻率顯著降低。此外，轉導以劑量依賴的方式發生。

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改進的靶向引信展示高體外培養原代人肝細胞(PHHs)的轉導

改良的肝細胞靶向融合體顯示出與傳統慢病毒相似的體外轉導水平。FusoGen 1b的蛋白質工程產生了新的融合子集合，在PHHs上的滴度顯著增加。這些融合體中最有效的接近傳統慢病毒的肝細胞滴度。

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改良的靶向融合子可以轉導肝細胞體內在與傳統慢病毒水平相當的人源化肝小鼠(FRG)中，並以劑量依賴的方式

肝細胞靶向的融合體顯示出與傳統慢病毒相似的體內轉導水平和劑量依賴性。通過尾靜脈注射融合素體到人源化肝小鼠(FRG，或FAH免疫缺陷小鼠，重新填充原代人肝細胞)。慢病毒的劑量是1.4×10¹¹U/kg(每公斤小鼠體重的轉換單位數，在原代人肝細胞上測試)。肝細胞靶向融合體的最高劑量為1.1×10¹⁰U/kg(1倍)及以下劑量分別為最高劑量的1/3(0.33倍)和1/10(0.1倍)。注射後7天取小鼠肝細胞，分離為肝細胞和非實質細胞(非肝細胞)，分析GFP的表達和種類(人或小鼠)。

非處方藥缺乏的背景

OTC缺乏症是尿素循環中最常見的遺傳性疾病，尿素循環是人體排毒併產生尿素的過程。這是唯一一種X連鎖的尿素循環障礙，會導致男性患上更嚴重的疾病。OTC缺乏症的發生率約為每50,000名新生兒中就有1名，全世界約有10,000名患者。OTC酶缺乏導致氨積累，這可能導致神經毒性，早期表現為嘔吐和厭食症，然後進展為進行性嗜睡、癲癇、智能障礙、昏迷和死亡。OTC缺乏症的嚴重程度和發病年齡可能不同，受影響最嚴重的人，通常是男性，在出生後不久出現。在這起嚴重的新生兒非處方藥缺乏症中，患者表現出壓倒性的疾病，儘管護理治療標準有所進步，但病情發展迅速，死亡率高達90%。在兒童後期或成年後出現的受影響較輕的患者中，氨的嚴重升高和由此產生的神經毒性仍然會發生，主要是由於疾病或蛋白質攝入過多所致。

非處方藥缺乏症：治療現狀和未滿足的需求

對非處方藥缺乏症患者的標準護理包括低蛋白質飲食、營養補充和使用氨清除劑，如苯甲酸鹽、苯乙酸酯或苯丁酸酯。儘管採取了所有這些措施，但患者仍可能經歷急性高氨血癥危機，特別是在病毒疾病或某些藥物可能導致蛋白質分解代謝增加的情況下。這些急性危象得到支持性護理的治療，包括腎透析以快速減少氨。高氨血癥危機的頻率和持續時間與不良的長期結果和智力殘疾直接相關。唯一可用的治癒方法是肝移植，隨着手術技術和支持性護理的不斷改進，肝移植已經變得越來越常見。在那些嚴重的新生兒OTC缺乏症患者中，肝移植通常在5歲之前進行，在某些情況下，可以在一歲之前進行。

除了上面提到的標準護理療法外，人們還在尋求替代有缺陷的OTC基因的療法。最近的試驗主要是利用AAVs來傳遞正確的OTC基因。雖然到目前為止，這些病毒的耐受性總體上是好的，但它們仍然具有顯著的免疫原性，這可能會阻止多達三分之一的AAV抗體患者使用，並可能導致全身症狀，包括肝酶升高。除了預先存在的抗體的挑戰之外，主要的缺點是有可能產生短暫的療效，因為通過aav進行的基因替換可能不會有這種效果。

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如果發生目標單元的複製，則為永久性。雖然AAV傳遞的基因替代治療非處方藥缺乏的持久性取決於許多因素，但關鍵決定因素之一是肝細胞週轉率。這與肝臟生長和細胞更新迅速的兒科患者尤其相關。這種效應的稀釋得到了動物研究的支持，其中AAV傳遞的基因替換在成年動物中成功，但在年輕動物中不成功。最嚴重的OTC缺乏形式出現在新生兒期，如果有捐贈者，可以通過肝移植進行治療，需要一種為患者提供長期益處的永久性基因療法，以解決OTC缺乏帶來的最大未得到滿足的需求。此外，由於即使在成年人中，肝細胞仍然大約每年分裂一次，即使在AAV交付的基因治療可能隨着時間的推移而喪失功能的成人患者中，持久的基因治療也有望提供優勢。

我們相信，我們尋求永久性基因替代療法的方法有可能改善發病率、死亡率和生活質量，即使是在最年輕、病情最嚴重的患者中也是如此。

發展計劃和下一步的關鍵步驟

我們正在進行小鼠研究，以確定概念的證據，並告知我們的鉛肝細胞融合體的劑量分佈。近期，我們正在尋求最終確定肝細胞靶向的融合小體候選，並開始生產GLP。我們用於非處方藥的主要融合體組合物的劑量和安全性將通過NHP研究進一步瞭解，如果成功，我們預計將在未來幾年提交IND。肝細胞是AAVs和LNPs等競爭技術容易獲得的一種細胞類型。這些技術中的每一種都有融合體平臺克服的侷限性，但未來在針對肝細胞的治療方面的任何投資都需要考慮這些融合體優勢是否對患者有足夠的意義，以證明投資是合理的。例如，我們目前正在評估我們的技術是否為血友病和阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症等遺傳病的肝臟靶向基因療法提供了差異化的解決方案。

HSC Fusosome計劃

我們正在開發以造血幹細胞(HSC)為靶點的融合體，旨在針對和修復鐮狀細胞病和β-地中海貧血(SG418)等疾病潛在的遺傳異常，目標是最早在2023年實現臨牀前概念驗證。

關於血紅蛋白疾病的背景

毀滅性的遺傳性血液病，包括鐮狀細胞病、β-地中海貧血和其他血紅蛋白疾病，都是由單基因變異引起的，這些疾病的患者可能是體內細胞工程學。

鐮狀細胞病(SCD)是由β珠蛋白基因(HBB)的單點突變引起的。由此產生的突變形式的蛋白質，被稱為HBS，容易聚集成長長的剛性分子，使紅細胞(RBC)變形成鐮刀狀，阻塞血管並過早溶解。其後果是劇烈疼痛(鐮狀細胞危象)、組織梗塞、感染、貧血、中風和過早死亡。SCD是美國最常見的遺傳性血液疾病，估計影響10萬人，在歐洲影響13.4萬人。據估計，全球SCD的流行率約為440萬人，在非洲、中東和南亞後裔中最為常見。

β地中海貧血是一種遺傳性血液疾病，由HBb 200多個突變中的任何一個引起，導致功能性血紅蛋白產生減少。輸血依賴型β-地中海貧血(TDBT)是這種疾病最嚴重的形式，通常每年需要多次輸血。患有TDBT的患者患有無法茁壯成長、持續感染和危及生命的貧血。頻繁輸血會導致鐵超載，然後需要鐵螯合治療，這本身就與嚴重的毒性有關，導致低水平的依從性。即使頻繁輸血，TDBT患者仍會繼續遭受無法茁壯成長、持續感染和危及生命的貧血的痛苦。

據估計，全球β地中海貧血的患病率為28.8萬人。在美國和歐洲，貝塔地中海貧血的總患病率估計約為19,000名患者，其中大部分在歐洲。在目前在美國和歐洲接受治療的患者中，我們認為分別約有50%和10%的患者依賴輸血。β-地中海貧血在非洲、南亞、東南亞、地中海地區和中東的發展中國家尤為普遍。雖然地中海貧血歷來流行於地中海、北非和南亞，但由於移民模式的變化，現在其他區域也出現了地中海貧血。因此，人們越來越重視開發新的治療方法，旨在改善這一重大的未得到滿足的醫療需求的生活質量。

糾正致因性單基因缺陷可能會提供一種一次性的根治性治療方法，而不是目前的終身、多學科護理治療標準。

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當前的治療現狀和未得到滿足的需求

儘管其明確和眾所周知的遺傳性質，SCD仍然得不到足夠的服務，現有的治療策略大多是支持性的。異基因造血幹細胞移植(HSCT)是目前唯一具有潛在療效的治療方法。然而，HSCT受到供者可獲得性的限制(全球約為15%-30%)。

此外，慢性移植物抗宿主病是導致異基因造血幹細胞移植相關長期發病率的主要風險。此外，治療方案主要控制疾病症狀，包括危象期間的止痛、羥基尿素、L-谷氨醯胺和抗感染藥物。最近，FDA批准了兩種疾病修改療法，crizanlizumab和voxelotor。Crizanlizumab被批准用於治療對羥基尿素或L-谷氨醯胺無效的SCD患者的危象。Voxelotor是一種口服HBS聚合小分子抑制劑，與安慰劑相比，它與急性危象的減少有關。雖然這些藥物代表着SCD治療方面的有意義的進步，但它們專注於支持性護理，而不是解決作為疾病根本原因的基因突變。

與SCD一樣，TDBT的治療選擇有限，存在的治療選擇本質上是支持性的。異基因造血幹細胞移植具有類似的潛在療效，但也受到供體可獲得性、移植物抗宿主病的風險以及由該過程導致的其他併發症的限制。由於需要反覆輸血，患者需要進行持續的螯合治療，以避免輸血帶來的鐵負荷及其相關器官損傷。然而，這種治療是負擔的，並與顯著的毒性相關，因此，依從性低。目前，FDA批准的治療β-地中海貧血的藥物只有一種，luspatercept，它顯著減少了所需的輸血頻率。然而，安全問題仍然存在，高血壓和血栓栓子事件的風險可能增加。

有幾種治療造血系統疾病的療法正在開發中，這些療法已經證明瞭通過離體基因改造。這些方法通過向患者細胞提供新的基因或通過編輯基因組來增強血紅蛋白的表達，直接解決了SCD和TDBT中缺失的遺傳活性。這個離體這一過程始於動員和移除血液中的細胞，這一過程被稱為白細胞分離。接下來，這些細胞經歷一個過程，以豐富表達HSC標記CD34的細胞。CD34細胞的豐富增加了長期存活的HSCs的比例，HSCs是一種關鍵的幹細胞，既是持久的，又可以分化為血液中的所有細胞。然而，即使在濃縮的情況下，長期存活的HSCs在所有CD34細胞中所佔的比例也不到1%。CD34+細胞通過一種新的基因或基因組編輯複合體進行轉導，每種複合體都具有不同的治療作用。然後，這些細胞被冷凍保存並送回給患者。移植前，患者接受條件性化療，為身體做好準備，使基因修飾的細胞重新輸注後植入體內。目前的調節方案是有毒的，具有顯著的風險和副作用，儘管毒性較低的方案正在開發中。關鍵問題仍然是關於這些移植的耐用性和安全性，特別是隨着時間的推移離體改良的HSCs。此外，製造的複雜性、成本和清髓性條件化療方案的併發症仍然是廣泛採用的重大障礙。目前正在進行多種努力來改進這一方法，主要集中在造血幹細胞的獲取、轉導、基因編輯、温和的條件調節方案和移植效率方面。我們認為，改善結果的最有意義的機會是消除複雜的離體利用我們的FusoGen技術進行修飾和移植步驟，以開發針對HSC和其他關鍵造血細胞的融合體體內送貨。

我們的HSC融合體方法

使用一種體內基於融合體的遞送系統繞過了離體製造，不需要調理化療。如果沒有複雜的製造和經歷過調理的患者所需的住院時間，以及伴隨而來的成本和風險，體內這些療法有可能顯著增加接受這些療法的患者數量。

靶向HSC體內使用融合素需要識別合適的細胞及其相應的細胞表面受體。HSCs沒有單一的特異性標記，但有許多細胞表面蛋白在HSCs上高度濃縮。其中一些標誌物也出現在紅血球或紅血球祖細胞上，這可能有助於建立短期和長期療效。我們有一個正在進行的項目，以發現具有適當靶標特異性的融合原。

與此同時，我們正在建立利用熔合體系統交付不同有效載荷的能力。我們的目標是建立適當的細胞特異性，能夠利用適當的基因修飾系統為患者實現正確的結果。有了成功的細胞特異性靶向，我們就有機會將治療有效載荷輸送到合適的細胞，而不需要複雜的離體製造或有毒的調理化療。

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發展計劃和下一步的關鍵步驟

下一個主要的里程碑是確定特定的HSC靶向和具有相關基因組修飾有效載荷的融合體組合物的候選融合原。我們的目標是最早在2023年實現SG418的臨牀前概念驗證，並在未來幾年提交IND。

SanaX

儘管到目前為止，在成功的細胞和基因療法的開發方面取得了重大進展，但現有技術仍然存在一些根本限制，阻礙了這些新治療方法的最大應用範圍。我們希望引領細胞和基因治療的現在和未來，因此我們致力於投資於研究和其他活動，以確保長期處於領先地位。為此，我們建立了SanaX作為一個獨特的研究機構。

與該行業傳統的研究活動主要集中在使用現有技術的近期產品開發不同，SanaX致力於為當今技術的侷限性尋找解決方案，以擴大治療機會的廣度。SanaX的研究工作旨在對現有技術進行根本性改進，並建立新的基因和細胞輸送模式，最終將導致開發全新的治療方式。

真正新穎的技術開發需要獨特的能力，能夠深思熟慮地將嚴謹的實驗科學與具體的技術目標結合起來。通常，必須深入瞭解基本的生物學問題，才能確定通往新技術和治療能力的途徑。SanaX建立了獨特的物質和文化環境，擁有成功所必需的必要智力和技術能力的個人。我們相信，SanaX研究環境的一個特徵是非常有價值的，即使團隊能夠立即接受新的技術或科學信息和/或滿足特定的意想不到的治療需求。此外，還與擁有特定生物部門專門知識的外部調查人員開展了幾項合作努力，以加強我們的內部努力。

目前的SanaX研究活動集中在我們認為技術進步最關鍵的幾個領域。其中一些努力包括：

穆利根博士是我們的執行副董事長兼SanaX負責人，直接監督SanaX的研究工作。SanaX保持着獨立的研究預算，以確保這些長期的、破壞性的優先事項不會為短期需求而犧牲。一旦SanaX瞭解了一項技術如何轉化為臨牀，項目將從SanaX轉移到我們的內部研發和製造組織或與外部合作。

製造戰略和方法

雖然細胞和基因治療領域在創新療法方面取得了一些成功，但工業化生產的挑戰限制了有需要的患者獲得治療的機會。就像重組生物製品最初開發時的情況一樣，我們表徵這些產品的能力的提高將是增加患者接觸的關鍵。深入瞭解製造工藝對產品質量屬性和由此產生的產品臨牀性能的影響尤為重要。

從一開始，我們就認識到製造業在使這些創新的工程細胞能夠作為藥物使用方面發揮着關鍵作用。兩個特別關注的領域是產品分析和生物表徵，導致更好地定義關鍵產品屬性，以及工藝理解，從而更好地控制工藝參數對這些關鍵產品屬性的影響。

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我們制定了一項製造戰略，支持我們的願景，即通過對人力、技術和基礎設施的早期投資來實現接入民主化：

為了支持我們的離體和體內在開發流水線上，我們初步建立了三個製造平臺：病毒載體、同種異體T細胞和PSC來源的。

雖然這三個製造平臺在製造流程和供應鏈方面存在很大差異，但它們也分享了一些共同的挑戰和機遇。例如，產品特性和分析開發至關重要，這些功能可以跨平臺替換。此外，我們正在專注於每個平臺的一些關鍵領域，以實現規模化製造。對於病毒載體平臺，我們正處於早期研究階段，在類似蛋白質生物製劑的生物反應器中進行懸浮培養過程，以最大限度地提高過程產量和批量對批量過程的健壯性。在開發後期轉移到這些生物反應器可能會使產品可比性評估複雜化。對於同種異體T細胞計劃，我們的重點是擴大多重基因編輯過程，並瞭解起始材料從健康捐贈者到產品質量的可變性的影響。對於幹細胞衍生療法，如β細胞、心肌細胞和神經膠質前體細胞，我們正專注於開發可擴展的流程和分析技術，以表徵起始細胞、最終細胞產品和關鍵產品質量屬性的穩定性。

為了建立我們的製造能力，我們從一個非GMP試點工廠開始例如 活體和體內工程細胞平臺處理高達200L的生物反應器規模。這為工藝和技術開發、技術轉讓支持以及GLP毒理學研究材料等非GMP材料的生產提供了基礎設施。此外，我們正在採取混合方法為三個製造平臺建立我們的端到端供應鏈，分階段地利用內部製造能力和外部合同開發和製造組織(CDMO)的組合來提供臨牀用品：

運營我們自己的內部製造設施以補充我們的CDMO網絡是我們戰略的關鍵。因此，在2021年7月，我們簽訂了一份長期租約建立和運營我們自己的GMP製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業候選產品，包括生產同種異體T細胞、病毒載體和PSC衍生產品。我們相信，對內部製造設施的投資將為我們提供競爭優勢，使我們能夠更好地執行我們的目標，即確保患者廣泛且不間斷地獲得我們的治療方法，包括使我們能夠減少與第三方相關的延誤，包括與我們CDMO的產能、人員或生產相關問題有關的延誤；開發我們可以在我們的計劃中利用的專有知識以及產品和工藝專業知識；以及設計一個可以針對我們現有和未來的需求進行優化和調整的設施。

競爭

還有其他公司表示，他們正在開發可能針對腫瘤學、糖尿病、中樞神經系統疾病和心血管疾病的細胞和基因療法。其中一些公司可能比我們擁有更多的財政和其他資源，例如更多的研發人員和成熟的營銷和銷售隊伍，或者可能在將產品推向市場的證據標準要求較低的司法管轄區運營。例如，我們知道我們的一些競爭對手，包括諾華國際公司、吉列德科學公司、百時美施貴寶公司、諾和諾德公司、強生、異基因治療公司、CRISPR治療公司、精密生物科學公司、Cariou生物科學公司、Fate治療公司、世紀治療公司、藍鳥生物公司、270生物公司、Orchard治療公司、Aruvant Science公司、賽諾菲公司、Editas Medicine公司、光束治療公司(BEAM)、ViaCyte公司、Vertex製藥公司、禮來公司Astellas Pharma Inc.和拜耳股份公司可能正在進行大規模臨牀試驗，這些療法可能與我們的離體和體內程序。在追求的公司中離體和體內在細胞工程領域，我們相信我們憑藉強大的知識產權組合、廣泛的研究、嚴謹客觀的方法以及多學科能力而脱穎而出。

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知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專利技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可內的機會來發展、加強和保持我們在細胞和基因治療領域的專利地位。此外，我們還計劃依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長，並在適用的情況下，計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護，保護我們的商業祕密，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可證，捍衞和執行我們的專有權利，包括我們的專利，並在不侵犯有效和可執行的專利以及第三方其他專有權利的情況下運營。

我們已經授權並開發了大量專利和專利申請，其中包括針對成分、使用方法、工藝、劑量和配方的權利要求，並擁有與我們的離體和體內細胞工程平臺和相關的候選產品，包括相關的製造工藝。截至2022年2月，我們的內部許可和擁有的專利組合包括大約41項許可的美國頒發的專利，大約78項許可的美國未決專利申請，大約55項擁有的美國未決專利申請，以及大約69項在美國以外的司法管轄區頒發的許可專利，大約326項在美國以外的司法管轄區未決的許可專利申請(包括大約5項許可的未決專利合作條約(PCT)申請)，以及大約42項在美國以外的司法管轄區未決的專利申請(包括大約15項擁有的未決PCT申請)，在許多情況下，是與上述美國專利和專利申請相對應的。我們投資組合中美國以外的專利和專利申請主要在歐洲、加拿大、中國、日本和澳大利亞持有。有關我們授權的知識產權的相關信息，請參閲下面標題為“關鍵知識產權協議”的小節。

對於我們在正常業務過程中開發和商業化的候選產品和相關製造工藝，我們打算在可能的情況下尋求成分、使用方法、工藝、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造、藥物開發流程和技術以及我們的技術平臺方面尋求專利保護。當可以擴大我們的獨佔性時，我們的戰略是獲得或許可與當前或預期的開發平臺、技術核心元素和/或候選產品相關的額外知識產權。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國和世界各地的許多司法管轄區，為申請頒發的專利的期限從最早的非臨時申請日期起延長到20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和批准專利時的行政延誤而被專利權人方面的延誤所抵消，或者如果一項專利被最終放棄而不是另一項專利，則可以縮短。此外，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的專利期限也可能有資格獲得專利期限延長，這將重新獲得由於FDA要求的測試和監管審查期限而實際上失去的部分期限。專利期延展期不能超過五年，包括延展期在內的總專利期在FDA批准後不能超過14年；但是，不能保證適用當局會同意我們對是否應該批准此類延展期以及如果批准了此類延長期的長度的評估。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。我們截至2022年2月頒發的專利，其期限預計將在2023年至2040年之間到期。如果我們的專利申請在2022年2月懸而未決，那麼由此產生的專利預計將在2023年至2043年之間到期。然而，, 專利提供的實際保護因產品和國家不同而有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

在某些情況下，我們直接向美國專利商標局提交專利申請，作為臨時專利申請。臨時專利申請是為了在美國提供成本更低的首次專利申請。相應的非臨時專利申請必須在臨時申請申請日後12個月內提交。相應的非臨時申請的好處在於，專利申請的優先日期是較早的臨時申請提交日期，而最終頒發的專利的專利期是從較晚的非臨時申請提交日期計算的。這一制度允許我們提前獲得優先權日期，在優先權年度內為專利申請增加材料，較晚開始專利期，並推遲起訴費用，這在我們決定不進行審查的情況下可能是有用的

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申請。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請相關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何此類專利申請是否會導致頒發為我們提供任何競爭優勢的專利。

我們提交美國非臨時申請和PCT申請，要求享有較早提交的臨時申請的優先權日期的利益(如果適用)。PCT制度允許申請人在專利申請的最初優先權日期後12個月內提交一份申請，並指定所有153個PCT成員國，這些國家稍後可以根據PCT提交的國際專利申請在這些國家申請專利。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於在產生申請費之前評估外國國家申請的成功機會。儘管PCT申請不是作為專利頒發的，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。在自專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的任何成員國都可以通過直接的國家申請或在某些情況下通過地區專利組織(如歐洲專利組織)申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下實現了大量節省。

對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們總是考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利包含對我們專有技術和任何候選產品的所有有用應用以及我們為現有技術和候選產品發現的所有新應用和/或用途的保護權利，假設這些應用和用途具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以幫助確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的發明獲得最大的覆蓋範圍和價值。此外，為了滿足我們的知識產權和業務需求，在專利訴訟期間，索賠可能會被修改，而且通常也會被修改。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性和非顯着性，以及滿足專利法實施要求的能力。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利頒發之前大幅縮小，即使在專利頒發之後，其範圍也可以重新解釋或進一步改變。因此，我們可能無法為我們未來的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於細胞和基因治療領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。專利法或其在美國和全世界的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都會獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的產品和用於製造這些產品的方法方面具有商業用途。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。, 第三方可能擁有阻止專利的專利，這些專利可能會被用來阻止我們將候選專利產品商業化和實踐我們的專有技術。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略、產品或流程，獲得許可證，或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的專有權利的許可，可能會對我們產生實質性的不利影響。如果第三方在美國準備和提交的專利申請也要求我們擁有權利的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們對候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或相對於具有類似技術的競爭對手的競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會對我們的候選產品進行競爭。此外，由於潛在候選產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在任何特定候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內失效或保持有效, 從而降低了該專利的任何優勢。我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。專利糾紛有時會與其他商業糾紛交織在一起。

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截至2022年2月，我們的註冊商標組合包括邊大約25註冊商標和未決商標申請，包括在美國的大約兩個未決商標申請，以及大約13 註冊商標和大約十通過國家申請和《馬德里議定書》在下列國家待處理的商標申請：澳大利亞、加拿大、中國、歐盟、印度、日本、韓國、新加坡和瑞士。

在某些情況下，我們還可能依賴包括商業祕密在內的機密信息來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關這一風險以及與我們的專有技術、發明、改進和產品相關的更全面的風險，請參閲標題為“風險因素--與知識產權和信息技術有關的風險”的小節。

關鍵知識產權協議

下面介紹了我們獲取和維護與我們的離體和體內細胞工程平臺和治療計劃。

前活體細胞工程平臺

與哈佛大學簽訂的許可協議

2019年3月，我們與哈佛學院(哈佛)校長和研究員簽訂了許可協議(經修訂，哈佛協議)，根據哈佛大學控制的某些專利權，我們獲得了全球獨家、可再許可的許可，可以製造、製造、使用、出售、銷售、銷售和進口(I)專利權涵蓋的產品和服務，以及(Ii)含有幹細胞、多能細胞或幹細胞來源的細胞、或具有某些特定基因修改的多能細胞((I)和(Ii)合稱為哈佛產品)的產品，或以其他方式在許可專利權下實踐和利用，用於治療人類疾病，或在某些其他專利權的情況下，用於涉及使用從離體幹細胞在治療人類疾病中的作用。我們還在美國的某些其他專利權下獲得了非獨家、可分許可的許可，並在與許可的專利權有關的專有技術下獲得了非獨家、可分許可的全球許可，以製造、製造、使用、提供銷售、銷售、銷售和進口哈佛產品，或以其他方式在許可的專利權和專有技術下實踐和利用許可的專利權和專有技術，用於治療人類疾病。如果哈佛成功地從專利權的第三方共同所有人那裏獲得了授予這種權利，我們可以選擇在其他司法管轄區獲得這種非排他性權利。2021年10月，我們對《哈佛協議》進行了一項修正，將含有某些特定基因修改的原代細胞的產品列為哈佛產品。我們在我們的離體細胞工程項目依賴於我們的低免疫技術。

我們有義務使用商業上合理的努力，根據書面開發計劃開發哈佛產品，在獲得監管部門批准後銷售哈佛產品，並在指定的時間段內為至少兩種哈佛產品實現特定的開發和監管里程碑，因為期限可能會延長。

根據《哈佛協議》授予的許可受哈佛保留的某些權利和美國政府的權利的約束。哈佛保留的權利僅與哈佛和其他非營利性研究機構開展學術研究、教育和學術活動的能力有關，並不限制我們追求我們的項目和產品候選人的能力。我們同意，我們不會將任何許可的專利權用於人類生殖系修改，包括故意修改人類胚胎或人類生殖細胞的DNA。

根據哈佛協議，我們向哈佛支付了300萬美元的預付款，我們向哈佛大學發行了220萬股A-2系列可轉換優先股，作為根據哈佛協議授予許可證的部分對價。此外，我們還向哈佛大學支付了600萬美元，用於發行我們B系列可轉換優先股的股票。我們向哈佛大學支付了2019年25,000美元、2020年50,000美元、2021年和2022年各100,000美元的年度許可證維護費，並要求我們在剩餘期限內為此後的每個日曆年支付100,000美元的年度許可證維護費。我們被要求在達到某些預先指定的開發和監管里程碑後，為最多五種哈佛產品向哈佛支付總計1,520萬美元的每種哈佛產品，或所有五種哈佛產品的總計7,600萬美元。如果我們經歷控制權的變更，這些里程碑式的付款將翻一番。我們也有義務支付，

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在逐個產品和國家/地區的基礎上，許可專利權涵蓋的哈佛產品的季度淨銷售額的使用費在較低的個位數百分比範圍內，而不在許可專利權涵蓋的哈佛產品的季度淨銷售額的使用費在較低的個位數百分比範圍內。與特許專利權所涵蓋的哈佛產品有關的版税費率，也可因失去市場獨佔權以及就涵蓋哈佛產品在香港的專利權而欠第三方的款項而受到特定和最高限度的減免。我們還有義務向哈佛大學支付一定比例的分許可收入，範圍從較高的個位數百分比到較低的兩位數百分比。我們有義務根據我們普通股在預先指定的估值日期(包括IPO完成一週年，此後定期完成合並、資產出售或合併的日期)的每股公允價值增加，支付最高1.75億美元的成功付款。或出售我們A系列可轉換優先股股東持有的大部分股份， 以及成功付款期限的最後一天。

《哈佛協議》將在許可專利權內的最後一個有效索賠到期時失效，或(如果較晚)在最終許可使用費期限結束時到期，該期限是根據哈佛產品和國家/地區的基礎確定的，並且是以下較晚的日期：(I)涉及該哈佛產品在該國家/地區的許可專利權內的最後一項有效索賠到期之日；(Ii)該哈佛產品在該國家/地區的法規排他性到期之日；或(Iii)自該哈佛產品在該國家/地區首次商業銷售之日起十年內(我們預計於2039年發生)。我們也有權在提前45天書面通知哈佛大學後，以任何理由終止整個哈佛協議。任何一方在收到書面通知後60天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止《哈佛協議》。在我們破產、資不抵債或類似程序的情況下，哈佛可以書面通知終止《哈佛協議》。如果我們為了方便而終止《哈佛協議》，我們為哈佛產品支付里程碑和版税的義務將在適用的版税期限內繼續存在，而這些產品當時並未被許可的專利權涵蓋。如果《哈佛協議》因任何原因終止，則除我們的關聯方或因終止而存在重大違約或過錯的從屬被許可人外，再被許可人有權按基本相同的非經濟條款和經濟條款與哈佛簽訂直接許可協議，該條款規定向哈佛支付在未終止《哈佛協議》和再許可的情況下應支付的對價。

與加州大學舊金山分校的許可協議

2019年1月，我們通過加州大學舊金山分校(UCSF)的技術管理辦公室(Office Of Technology Management)與加州大學董事會(The Regents)簽訂了一份許可協議(經修訂後的UCSF協議)，根據該協議，我們獲得了Regents在美國和國際專利和專利申請(UCSF專利權)中要求的與免疫工程多能細胞及其衍生品相關的發明的獨家許可。許可是指在美國和其他適用法律不禁止攝政王授予UCSF專利權的國家/地區，製造、製造、使用、銷售、提供和進口受UCSF專利權保護的許可產品，提供許可服務，實踐許可方法，以及以其他方式實踐UCSF專利權，僅供人類使用。我們有權在符合某些條款和條件的情況下，將我們在加州大學舊金山分校協議下授予的權利再授權給第三方。我們在我們的離體細胞工程平臺項目依賴於我們的低免疫技術。

我們有義務直接或通過關聯公司或分被許可方，以商業上合理的努力開發、製造和銷售一個或多個許可產品和許可服務，並將一個或多個許可產品或許可服務推向市場。我們被要求在製造、使用、銷售、提供銷售或進口特許產品或特許服務的每個國家/地區，以商業上合理的努力獲得所有必要的政府批准。我們被要求在A-2系列可轉換優先股融資結束後的五年內，至少花費3000萬美元用於特許產品的研究、開發和商業化。此外，我們必須在指定的時間內達到某些特定的發展和監管里程碑。我們有能力根據加州大學舊金山分校協議中規定的某些條款延長實現開發和監管里程碑的時間段，包括支付延期費用。如果我們無法在該里程碑的完成日期或延長完成日期之前完成任何指定里程碑，則Regents有權選擇終止協議(視我們是否有能力糾正適用的違規行為而定)，或將我們的獨家許可轉換為非獨家許可。

董事會保留並保留為教育和非商業研究目的製造、使用和實踐本發明及任何相關技術的權利，以及製造和使用屬於加州大學舊金山分校專利權主題的任何產品和實踐任何方法的權利(並將任何前述權利授予其他教育和非營利性機構)，包括出版和其他研究成果的傳播。這並不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據加州大學舊金山分校的協議，我們向麗晶支付了100,000美元的預付許可費，並向麗晶發行了70萬股A-2系列可轉換優先股。此外，我們於2020年12月對加州大學舊金山分校的協議進行了修訂，根據該協議，我們向董事會發行了37,500股普通股。我們被要求支付許可證維護費，從加州大學舊金山分校協議簽署一週年時的10,000美元到協議簽署六週年時的40,000美元不等，此後每年繼續支付。如果我們銷售或使用許可產品或許可產品，則不應支付此費用

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並按授權產品或授權服務的淨銷售額向董事支付賺取的特許權使用費。我們被要求在前五個許可產品達到某些預先指定的開發和監管里程碑時，向Regents支付每種許可產品總計245萬美元，對於後五個許可產品，我們需要支付一半的金額，總計1840萬美元的開發和監管里程碑付款。此外，在前五種許可產品達到某些商業里程碑時，我們需要向Regents支付每種許可產品高達50萬美元的總金額，而對於後五種許可產品，我們需要支付一半的金額，總計375萬美元的商業里程碑付款。對於每個許可的產品、許可的服務或許可的方法，我們有義務按每個國家/地區的淨銷售額支付較低的個位數的分級版税。特許權使用費費率對於因專利權或專利權與專有技術的代價而欠非關聯第三方的款項，為實施許可方法或製造、使用、銷售、要約銷售或進口許可產品或許可服務而規定的上限減幅。自授權產品或授權服務首次銷售之年起，直至加州大學舊金山分校最後一項專利權到期時，我們必須向董事會支付每年最低100,000美元的使用費。這將計入12個月內到期的任何賺取的特許權使用費，在此之後，將按比例支付最低付款。我們還有義務向攝政王支付一定比例的非特許權使用費再許可收入，範圍從兩位數的低位數到二十五歲左右。

加州大學舊金山分校協議將在其授權的加州大學洛杉磯分校專利權內的最後一個有效權利要求到期或放棄時到期，我們預計這將在2040年發生。如果我們在收到違約通知後60天內未能糾正或終止重大違約行為，董事會有權終止協議。我們有權在任何時候通過向董事們提供60天的終止通知，逐個國家地終止UCSF協議的全部或某些UCSF專利權項下的協議。如果我們的破產在規定的時間內沒有被解除，加州大學舊金山分校的協議將自動終止。如果我們提出非防禦性的專利挑戰，董事們可以在書面通知後立即終止協議。加州大學舊金山分校協議的終止不會免除我們在協議終止或到期時向董事支付任何費用、特許權使用費或其他付款的義務，包括獲得應得特許權使用費的權利。如果UCSF協議因任何原因終止，則在任何分被許可人的請求下，董事會將按照與UCSF協議相同的條款與該分被許可人簽訂直接許可，並考慮許可範圍、地區和再許可授予期限上的任何差異，前提是該分被許可人在終止時不違反其分許可協議，並且在終止時不是針對董事會的任何法律訴訟中的對立方。

2019年與華盛頓大學達成獨家許可協議

2019年11月，我們與華盛頓大學簽訂了許可協議(2019吳協議)，根據華盛頓大學的某些專利權，我們獲得了獨家可再許可、不可轉讓的全球許可，用於研究、開發、製造、製造和銷售產品，而在沒有2019吳協議的情況下，我們或我們的分被許可人制造、使用、銷售或進口的產品將侵犯已許可專利權的至少一項有效主張(Wu準免疫產品)。

我們有義務使用商業上合理的努力來(I)開發、製造、推廣和銷售Wu Hypo免疫產品，以及(Ii)在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查的里程碑。我們有能力根據2019年吳協議中規定的某些條款延長實現此類里程碑的時間段，包括支付延長期費用。

華盛頓大學保留在與人類疾病或障礙的診斷、預防和治療相關的領域製造、製造、使用和進口Wu次免疫產品的權利，用於研究和教育目的，包括與其他非營利性實體合作，但不包括任何商業目的，並且此類保留的權利不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。華盛頓大學保留所有未根據專利授予我們的權利。此外，2019年吳協議受美國政府保留的某些權利的約束，包括要求在美國銷售的授權產品必須大量在美國製造。

根據2019年吳協議，我們向華盛頓大學預付了7.5萬美元的費用。我們被要求在2019年吳協議生效日期的每個週年日向華盛頓大學支付最高10萬美元的許可證維護費，直到吳次免疫產品的首次商業銷售。在實現某些開發和監管里程碑後，我們需要為前三個Wu次免疫產品向華盛頓大學支付總計200萬美元的里程碑付款，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，在實現某些商業里程碑後，我們需要向華盛頓大學支付總計250萬美元的里程碑付款，用於前三個吳次免疫產品的每吳次免疫產品，總計750萬美元的商業里程碑。我們還有義務為年淨銷售額較低的個位數支付版税，但必須預先支付最低金額的版税。第一次商業銷售後生效日期一週年的最低年度特許權使用費將為100,000美元，隨後將增加到第一次商業銷售後生效日期四週年時最高最低年度特許權使用費750,000美元。特許權使用費是要支付的

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但在製造或銷售國至少存在一項對許可專利權的有效權利要求。在某些其他情況下，專利權使用費税率也會受到特定和上限的限制。此外，我們有義務向華盛頓大學支付某些非特許權使用費分許可收入的較低兩位數的百分比。

2019年吳協議將在許可專利權的最後一個到期有效索賠時到期，我們預計將於2038年發生。我們也有權在提前90天書面通知華盛頓大學後，以任何理由終止2019年吳協議。如果我們的實質性違約在收到書面通知後30天內仍未得到糾正，華盛頓大學可能會終止2019年吳協議。此外，華盛頓大學可在以下情況下終止2019年吳協議：(I)如果我們未能達到某些開發、監管或商業盡職調查里程碑，且無法根據2019年吳協議通過善意談判解決華盛頓大學的關切；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果發出命令或發出通知，召集我們的股東會議考慮通過我們的清盤決議或通過我們的清盤決議(在每種情況下，合併或重組的目的除外)。如果《2019吳協議》在最後到期的許可專利權到期前終止，我們同意(I)立即停止許可產品的出口，(Ii)立即停止許可產品的製造、銷售和分銷，(Iii)立即銷燬庫存中的所有許可產品，以及(Iv)在適用的最後到期許可專利權到期之前，不製造、銷售或分銷許可產品。

2020年與華盛頓大學達成許可協議

2020年9月，我們與華盛頓大學簽訂了一項獨家許可協議(2020 Wu協議)，獲得與內胚層細胞和β細胞的生成方法和成分及其使用相關的某些專利權。根據2020吳協議，我們獲得了專利權項下的獨家、全球範圍內的、不可轉讓的和帶有版税的許可，以研究、開發、製造、製造、銷售、提供銷售、銷售、使用、使用、出口和進口許可產品，在沒有2020吳協議的情況下，我們或我們的分被許可人的製造、使用、銷售或進口將僅在與人類疾病或疾病的診斷、預防和治療相關的領域侵犯至少一項許可專利權的有效主張。我們在我們的離體細胞工程平臺計劃依賴於我們的低免疫技術，包括我們的β細胞計劃。

根據2020年吳協議，我們有義務使用商業上合理的努力來(I)開發、製造、推廣和銷售授權產品，以及(Ii)在指定的時間段內實現某些開發、監管和商業盡職調查的里程碑。我們有能力根據2020年吳協議中規定的某些條款延長實現此類里程碑的時間段，包括支付延長期費用。

華盛頓大學保留使用許可專利權在全球範圍內製造、製造、使用和進口與人類疾病或障礙的診斷、預防和治療相關的領域的許可產品的權利，用於研究和教育目的，包括與其他非營利性實體合作，但明確排除任何商業目的，並且此類保留的權利不限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，2020年的吳協議受美國政府保留的某些權利的約束，包括要求在美國銷售的授權產品必須在美國製造。

根據2020年的吳協議，我們向華盛頓大學支付了150,000美元的預付許可證發放費。我們需要在2020吳協議生效之日起每一週年支付每年的許可維護費，直到許可產品的首次商業銷售。生效日期的第一個和第二個週年的許可證維持費為25,000美元，隨後每兩個週年將增加25,000美元，最高年許可證維持費為100,000美元。我們還被要求在根據2020年吳協議為前三個許可產品實現某些預先指定的開發和監管里程碑時，向華盛頓大學支付總計200萬美元的開發和監管里程碑，總計600萬美元的開發和監管里程碑。此外，我們還需要向華盛頓大學支付總額為1350萬美元的商業里程碑，根據2020年吳協議，對於前三個許可產品，如果每個許可產品實現了某些預先指定的商業里程碑，我們將向華盛頓大學支付總計450萬美元。我們還被要求為我們在全球製造或銷售的每一種許可產品支付許可產品淨銷售額的低個位數的版税，版税費率在特定情況下可能會有所降低。根據2020年吳協議，我們有義務支付最低年度特許權使用費，從特許產品首次商業銷售後生效日期的一週年開始，這筆費用將作為在隨後12個月期間支付給華盛頓大學的賺取特許權使用費的預付款。第一次商業銷售後生效一週年的最低年使用費為100美元。, 並將在第一次商業銷售後生效日期的四週年時增加到最高最低年特許權使用費75萬美元。只要在製造國或銷售國至少存在一項許可專利權的有效權利主張，就應支付使用費。此外，我們有義務向華盛頓大學支付某些非特許權使用費分許可收入的較低兩位數的百分比。

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2020吳協議將在許可專利權下最後一個到期的有效索賠時到期，我們預計將於2038年發生。我們也有權在提前90天書面通知華盛頓大學後，以任何理由終止2020年吳協議。如果我們的實質性違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，華盛頓大學可能會終止2020年的吳協議。此外，華盛頓大學可在以下情況下提前30天書面通知終止2020吳協議：(I)如果我們未能實現某些開發、監管或商業盡職調查里程碑，並且不能根據2020 Wu協議通過善意談判解決華盛頓大學的關切；(Ii)當我們破產或資不抵債時；或(Iii)如果發出命令或發出通知，召集我們的股東會議考慮通過我們的清盤決議或通過我們的清盤決議(在每種情況下，合併或重組的目的除外)。如果2020吳協議在最後到期的許可專利權到期前終止，我們同意(I)立即停止許可產品的出口，(Ii)立即停止許可產品的製造、銷售和分銷，(Iii)立即銷燬庫存中的所有許可產品，以及(Iv)在適用的最後到期許可專利權到期之前不製造、銷售或分銷許可產品。

Oscine收購

2020年9月，我們收購了Oscine Corp.(Oscine)，這是一傢俬人持股的早期生物技術公司，正在尋找神經膠質前體離體細胞工程項目，以換取850萬美元的現金，不包括某些費用。在總收購價格中，760萬美元是預付現金，90萬美元被預留(Oscine預留金額)，以滿足股票購買協議中規定的某些一般陳述和保證。我們最初在2018年11月與Oscine簽訂了合作、許可和購買選項協議。該協議在我們對Oscine的收購完成後終止。作為收購Oscine的一部分，我們還同意在實現某些預先指定的開發和商業里程碑時額外支付高達2.258億美元的額外金額，我們可以現金或普通股支付，但受某些條件的限制。作為收購Oscine的結果，我們獲得了或獲得並修改了與我們的膠質前體相關的各種技術的許可證離體基於細胞的治療計劃，包括與羅切斯特大學的許可協議和與Hadaset醫學研究服務和發展有限公司的種子庫供應協議。

與羅切斯特大學達成許可協議

於Oscine收購完成時生效，吾等與羅切斯特大學訂立經修訂及重述的獨家許可協議(羅切斯特協議)，該協議修訂及重述Oscine及其聯屬公司與羅切斯特大學之間先前的許可協議，並將許可協議中Oscine的權利及義務轉讓予吾等。根據羅切斯特協議，我們在某些專利下獲得了獨家的、有版税的、可再許可的全球許可，在專有技術下獲得了非獨家的、免版税的許可，以研究、開發、進口、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、商業化和以其他方式利用基於細胞的療法來治療人類中樞神經系統疾病和障礙。我們在我們的神經膠質祖細胞治療計劃中使用這些許可權。我們授權羅切斯特大學在人類中樞神經系統疾病和紊亂的細胞療法領域實施任何專利權，這些發明最初是由Steven Goldman博士以我們員工的身份或與我們向Goldman博士報告的任何員工共同構思和實踐的，完全是為了Goldman博士或他在羅切斯特大學的任何實驗室成員出於內部學術研究目的在Goldman博士的實驗室內實踐此類專利權。羅切斯特大學授予我們自動免版税的非獨家許可，並有權獲得獨家權利, 與我們授予羅切斯特大學的內部學術研究許可證相關的、由戈德曼博士或他在羅切斯特大學的實驗室成員在一定時間內構思或實施的任何專利權或發明。我們有責任以商業上合理的努力繼續進行專利的商業利用，創造合理的許可產品供應以滿足需求，並遵守特定的幹細胞治療產品開發商業發展計劃，並具有預先指定的開發里程碑，包括獲得政府批准銷售至少一種許可產品，並在獲得批准後12個月內銷售該產品。

根據羅切斯特協議授予的許可受羅切斯特大學保留的某些權利和美國政府的權利的約束。羅徹斯特大學保留的權利僅限於其在與其科學研究和發現相關的出版物上進行臨牀研究以外的內部學術研究以及教學、教育和其他非商業研究活動的能力，以及與我們根據羅切斯特協議授予的權利不相牴觸的任何其他非臨牀和非商業目的。這些保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。

根據羅切斯特協議，我們有義務從2023年1月開始向羅切斯特大學支付最低年度版税，2023年支付的金額為20,000美元，2025年支付的金額為50,000美元，2028年及以後將增加到70,000美元。最低的年度特許權使用費支付與我們為年淨銷售額支付較低個位數的分級特許權使用費的義務相抵銷。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。我們還被要求在實現某些預先指定的開發和商業里程碑後，向羅切斯特大學支付總計950,000美元

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每種授權產品。此外，我們被要求按我們授予第三方的任何分許可產生的收入的中位數-個位數到中位數-兩位數的百分比進行分級支付。

羅切斯特協議將在其許可專利最後到期時終止，我們預計將於2038年到期。我們也有權在提前90天書面通知羅切斯特大學後，以任何理由終止整個羅切斯特協議。如果我們的重大違約在收到書面通知後30天內沒有得到糾正，或者在我們破產的情況下，羅切斯特大學可以立即終止羅切斯特協議。如果我們未能在收到通知後90天內，或在羅切斯特大學酌情決定的更長的合理時間內，根據《羅切斯特協議》中包含的善意協商機制，我們未能履行羅切斯特協議項下的盡職義務並予以糾正，羅切斯特大學也可以終止《羅切斯特協議》，或由其自行決定終止所授予的許可的排他性。

與哈達西醫學研究服務和發展有限公司簽訂的供應協議。

2018年7月，Oscine Treeutics(美國)Oscine的附屬公司Oscine Inc.與Hadaset醫學研究服務和發展有限公司(HadaSIT)簽訂了一項供應協議(經修訂的Hadaset協議)，根據該協議，Oscine以非獨家方式獲得了大量種子庫細胞和附帶的監管信息，唯一目的是開發、製造和銷售用於治療或預防人類中樞神經系統疾病的細胞治療產品，這些細胞治療產品使用Oscine專有分化技術從Hadaset根據HadaSit協議提供的特定人類ESC系衍生而來。我們在我們的神經膠質祖細胞計劃中利用這些細胞和信息。在我們於2020年9月收購Oscine的同時，Hadaset協議由Oscine Treeutics(美國)Inc.轉到Oscine。我們修訂了自Oscine收購完成之日起生效的哈達西協議，隨後我們將Oscine的哈達西協議轉讓給了我們。

根據哈達西協議，Oscine Treeutics(美國)Inc.向Hadaset支付了2.4萬美元的預付款。我們被要求支付哈達西高達110萬美元的總額在第一個產品的某些開發里程碑的實現。我們還有義務為相關產品在全球的年淨銷售額支付較低個位數的分級版税，這一義務應從相關產品的首次商業銷售開始，並在按產品和國家/地區的基礎上在15年後到期。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。

哈達西協定將繼續下去，直到根據其條款終止為止。如果我們未能在30天內支付任何到期款項，並且沒有在30天內糾正此類違約，HadaSite可以在發出30天的書面通知後終止HadaSit協議，或者如果我們停止使用種子庫細胞來開發和製造我們的產品，則可以在60天的書面通知後終止HadaSit協議，但前提是我們是否有能力根據HadaSit協議中規定的程序對HadaSite的索賠和此類爭議的解決提出異議。任何一方在收到書面通知後60天內或在另一方破產的情況下發出書面通知後，如果另一方發生重大違約而未得到補救，則任何一方均可終止哈達西協議。

細胞性心動過速

2019年11月，我們收購了一傢俬人持股的早期生物技術公司Cytocardia，Inc.(Cytocardia)離體細胞工程項目的重點是替換受損的心臟細胞，以換取800萬美元的現金，扣除某些債務和支出，其中680萬美元是預付現金，120萬美元被預留(Cytocardia預留金額)，以滿足股票購買協議中規定的某些一般陳述和保證。我們還同意在實現某些預先指定的開發里程碑時額外支付總額高達7,500萬美元的額外款項，並在預先指定的商業里程碑中額外支付總計6,500萬美元的額外款項。作為這筆交易的結果，我們獲得了各種知識產權和技術的許可，包括與我們的心肌細胞計劃相關的知識產權和技術，我們依賴這些知識產權和技術來開發我們的候選心臟細胞治療產品。其中包括與華盛頓大學的許可協議，如下所述。

華盛頓大學

於2018年10月，Cytocardia與華盛頓大學(UW)訂立獨家啟動許可協議(經修訂，UW協議)，據此，Cytocardia根據UW獨資擁有或由UW與劍橋大學共同擁有的與幹細胞衍生心肌細胞及心臟再生相關的若干專利獲得獨家許可，根據UW與劍橋大學之間的機構間協議，UW擁有獨家控制保護及許可的權利。我們在2019年11月修訂了UW協議，同時完成了對Cytocardia的收購，並於2020年7月將Cytocardia的UW協議轉讓給了我們。我們在2021年1月、2021年2月、2021年3月、2021年4月、2021年7月、2021年9月和2021年10月進一步修訂了UW協議，在許可證範圍內增加了額外的專利系列。許可證的範圍是製造、製造、使用、要約出售、出售、要約租賃或租賃、進口或其他

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(I)就某些特定許可專利而言，(Ii)用於生產具有房室表型的心肌細胞，(Ii)關於其他特定許可專利，以及(Iii)心臟再生療法，就其他特定許可專利而言，均可在全球範圍內處置產品。此外，UW授予我們非獨家全球許可，允許我們使用某些相關的技術訣竅、臨牀試驗信息和計劃材料。我們可以再許可UW協議項下的獨家許可權。我們也可以對非獨家許可權利進行再許可，但僅限於將其與獨家許可權利一起使用的目的。我們在我們的心肌細胞計劃中使用知識產權。在UW協議生效日期後12個月內，UW同意在向UW發出通知後，就許可專利的任何改進向我們提供合理的書面通知。

我們可以選擇在許可專利的基礎上增加這樣的改進。根據UW協議，吾等須作出商業上合理的努力，將獲許可的權利商業化，並在可行的情況下儘快製造及銷售獲許可的產品，並將其銷售最大化。我們還有義務在特定的時間段內實現特定的開發、監管和商業里程碑。

許可專利中涵蓋的發明全部或部分源於聯邦政府支持的研究，根據UW協議授予的許可受美國政府的某些權利約束。UW為自己以及劍橋大學和任何其他非營利性學術研究機構保留了不可撤銷的、非排他性的權利，可以為學術研究和教學或任何其他學術或非商業目的實踐許可的權利。威斯康星大學為自己保留了一份不可撤銷的、非排他性的許可證，可以為臨牀目的行使許可權利。劍橋大學還保留了一份不可撤銷的、非排他性的許可證，可以為臨牀目的實踐與威斯康星大學共同擁有的某些權利。

根據UW協議，我們將向UW支付產品淨銷售額的較低個位數特許權使用費，特許權使用費費率在某些情況下可特定和上限降低。我們將為UW協議期限支付最低年費，以便在非累積的基礎上抵免上一日曆年度的特許權使用費支付。這些最低年費應在《UW協議》生效兩週年後支付，並在《UW協議》有效期內繼續執行，從5,000美元到50,000美元不等，適用於FDA批准的許可產品首次商業銷售兩週年之後的幾年。我們還將向UW支付最高175,000美元的非累積、不可貸記和不可退還的開發里程碑付款，以及最高700,000美元的商業里程碑付款，以實現每個適用的里程碑事件的第一個授權產品。此外，根據UW協議，我們有義務向UW支付若干非特許權使用費分許可收入的百分比，從較低的個位數到中間的兩位數不等，這取決於簽署分許可協議時我們許可產品的開發階段。

當許可專利的所有有效權利要求已經到期，並且我們已經銷售了在該等有效權利要求到期之前製造的所有許可產品時，UW協議將到期，各方不採取進一步行動，我們預計將於2040年發生。在以下情況下，UW可以終止UW協議：(I)永久停止運營，(Ii)根據適用的破產或破產法律自願提交或已針對我們提交請願書，但我們未能在提交後30天內解除，(Iii)向債權人提出任何解散、債務重整或財務重組的建議，或者如果指定了接管人、受託人、託管人或類似代理人，(Iv)為債權人的利益進行一般轉讓，(V)對許可專利的有效性提出質疑，或(Vi)違反我們在UW協議下的重大義務，並且未在60天內糾正此類違約行為。我們可以在終止生效日期前至少60天向UW發送書面終止通知，隨時終止UW協議。此外，吾等可建議終止吾等在UW協議項下的某些許可權利，方法是在該等許可權利終止生效日期前至少60天，向UW遞交書面終止通知，並附上對UW協議的建議書面修訂。

與富士膠片細胞動力學公司簽訂的非獨家許可和開發協議。

2021年2月，我們與富士膠片細胞動力學公司(FCDI)簽訂了一項非獨家許可和開發協議(經修訂的FCDI協議)，根據該協議，我們獲得了非獨家權利和FCDI控制的某些知識產權(包括FCDI擁有的知識產權和威斯康星校友研究基金會授權的專利權)下的許可證，以研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、提供銷售、進口和以其他方式利用源自某些iPSC系列的人類細胞療法產品來治療或預防某些疾病。我們預計將在我們的某些產品中利用這些知識產權和IPSC系列離體細胞工程項目。

根據FCDI協議，我們同意向FCDI支付100萬美元的預付費用、年度許可證維護費，以及一種特定細胞類型的每種指示最高500,000美元的許可費或某些其他類型的每種指示最高350,000美元的許可費。我們被要求在達到某些預先指定的發展和監管里程碑時，向FCDI支付每個適應症總計2850萬美元，總共最多三個適應症，以及對於每個額外的適應症，向FCDI支付總計1425萬美元的預先指定的發展和監管里程碑。我們還被要求在實現某些預先指定的商業里程碑時，每種產品支付總計880萬美元。此外，我們有義務在以下方面支付版税

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相關產品在全球的年淨銷售額為低至中至個位數，這一義務應從相關產品的第一次商業銷售開始，並在按產品和國別計算的15年後終止。在某些其他情況下，專營權使用費税率亦會有所下調。

FCDI協議將繼續，直到根據其條款終止。如果我們未能支付任何到期款項或發生重大違約，FCDI可以在發出書面通知後終止FCDI協議，但在每種情況下，我們都有能力對此類違約提出異議或予以補救。我們也可以在事先書面通知的情況下終止FCDI協議，如果另一方破產，任何一方都可以書面通知終止協議。

與比姆公司簽訂的許可協議

2021年10月，我們與BEAM簽訂了期權及許可協議(BEAM協議)，據此BEAM授予我們非獨家許可，允許我們針對特定數量的基因編輯目標使用BEAM專有的CRISPR Cas12b核酸酶編輯技術，以研究、開發和商業化(I)針對某些抗原靶點的、針對我們的同種異體T細胞計劃的、或(Ii)包含某些人類細胞類型的、針對我們的幹細胞衍生計劃的工程化細胞治療產品。我們被允許使用CRISPR Cas12b系統修改或引入，離體，與特許產品相關的選定基因序列。BEAM協議不包括使用CRISPR Cas12b系統進行基本編輯的任何權利。

根據BEAM協議，我們有權在自BEAM協議生效之日起一年內，就我們的同種異體T細胞計劃或人類細胞類型選擇額外的抗原靶標，在每種情況下，我們向每種抗原靶標或細胞類型支付1,000萬美元的期權付款。此外，自《BEAM協議》生效之日起三年內，我們可以(I)針對我們先前選擇的幹細胞衍生計劃(替換權)選擇替換抗原靶點，或針對我們的同種T細胞程序或人類細胞類型，以及(Ii)針對任何許可產品(基因提名權)選擇新的基因編輯目標或替換我們先前選擇的基因編輯目標(基因提名權)。在每一種情況下，我們行使選擇權、替換權或基因提名權的權利都受到一定的限制。

根據比姆協議，我們向比姆支付了5,000萬美元的預付款。此外，對於每個許可產品，我們將有義務向BEAM支付高達6500萬美元的特定開發和商業里程碑付款。我們還有義務按每種許可產品和國家/地區的許可產品和國家/地區，就每種許可產品的淨銷售額支付一筆總的特許權使用費，包括BEAM欠其許可方的任何特許權使用費，按每種許可產品的低至中個位數計算，直至(I)涵蓋該許可產品的某些專利在適用國家/地區到期，(Ii)任何適用的法規排他性(包括孤兒藥物、新化學實體、數據或兒科專有性)在該國家/地區到期之日，或(3)該許可產品在該國首次商業銷售的10週年。

除非任何一方提前終止，否則BEAM協議將在我們對其中每個許可產品的付款義務到期後按許可產品和國家/地區終止。我們可以完全終止《BEAM協議》，或以抗原靶標為基礎(針對適用於我們的同種T細胞計劃的許可產品)、以細胞類型為基礎(針對適用於我們幹細胞衍生計劃的許可產品)、或以許可產品為基礎終止BEAM協議，在每種情況下，均須在(I)90天前發出書面通知(如果該通知是在許可產品首次商業銷售之前發出)，或(Ii)在許可產品首次商業銷售後180天發出書面通知。任何一方如未能及時糾正與重大違約有關的國家/地區的違約行為，可在書面通知的情況下終止《光束協議》。如果吾等或吾等的聯屬公司或再獲許可人開始採取法律行動，質疑根據該協議授權予吾等的任何專利權的有效性、專利性、可執行性或範圍，則比姆可全部終止比姆協議。任何一方在發生涉及另一方的某些破產事件時，也可以全部終止BEAM協議。

與美國國家衞生研究院簽訂的許可協議

2022年1月，我們與以美國國立衞生研究院(NIH)下屬的國家癌症研究所為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了一項專利許可協議(NIH協議)，根據該協議，NIH向我們授予了與某些全人抗CD22粘合劑和包含此類粘合劑的CD22汽車構造相關的全球獨家商業許可，用於某些體內基因治療和離體同種異體CAR T細胞在B細胞惡性腫瘤中的應用。許可證授予受聯邦法律和美國國立衞生研究院要求的習慣法定要求和保留權利的約束。我們有權在事先徵得NIH同意的情況下，根據許可的專利權授予再許可。

根據《美國國立衞生研究院協議》，我們向美國國立衞生研究院預付了100萬美元。此外，我們將有義務向NIH(I)支付總計960萬美元的特定監管、開發和商業里程碑付款

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對於通過利用許可專利權開發的每個產品，以及(Ii)在控制權變更時將NIH協議轉讓給附屬公司時支付1,000,000美元。此外，我們有義務向NIH支付(I)特許產品淨銷售額為低至個位數的特許權使用費，在某些情況下可能會減少，並受某些年度最低特許權使用費支付的限制，以及(Ii)從再許可安排中獲得的收入的百分比，從中位數到個位數不等。此外，如果我們被美國食品和藥物管理局授予許可產品的優先審查券，我們將有義務向NIH支付(I)5,000,000美元或(Ii)因出售、轉讓或租賃此類優先審查券而收到的任何代價的個位數中位數百分比中較大的一項。我們還有義務向NIH支付我們因將NIH協議轉讓給非附屬機構而收到的對價的低至個位數的百分比。

我們有義務利用商業上合理的努力，利用許可專利權(包括許可產品)開發的發明，並將其公之於眾。

除非任何一方提前終止，否則NIH協議將在許可專利權中最後一個到期的有效權利要求到期時終止。如果我們未能及時糾正我們的重大違約或涉及我們的某些破產事件，NIH可以書面通知我們終止協議。此外，如果NIH確定有必要終止或修改NIH協議，以滿足在NIH協議生效日期後發佈的聯邦法規所規定的公共使用要求，而我們沒有合理和及時地滿足這些要求，則NIH可以自行選擇終止或修改NIH協議。我們可以提前60天書面通知終止NIH協議或任何國家或地區的任何許可證。

在體內細胞工程平臺中

鈷的獲取

2019年2月，我們收購了Coobalt Biomedicine，Inc.(Cobalt)的全部未償還股權，Cobalt是一傢俬人持股的早期生物技術公司，由Geoffrey von Maltzahn博士領導的旗艦實驗室創新團隊創建，正在開發FusoGen技術平臺，以特定和一致地向目標細胞交付不同的有效載荷-包括DNA、RNA和蛋白質體內，作為我們發行3640萬股A-2系列可轉換優先股的代價，價值1.36億美元。在發行的3,640萬股A-2系列可轉換優先股中，1,210萬股取決於是否實現了預先指定的發展里程碑，這一里程碑於2019年7月實現。我們還同意在實現某些預先指定的開發里程碑時支付總計高達5.0億美元的或有對價，並支付高達5.0億美元的成功付款(Cobalt Success付款)，我們可以選擇以現金或股票支付。只有在預先確定的估值計量日期，我們的市值等於或超過81億美元，並且我們正在根據IND在臨牀試驗中推進基於FusoGen技術的計劃，或者已經就基於FusoGen技術的計劃申請或獲得批准，我們才會支付Cobalt Success付款。Cobalt Success付款的估值計量日期由某些預先確定的估值計量日期觸發，包括我們的首次公開募股結束和之後的定期估值計量日期。除了我們的IPO，如果我們基於FusoGen技術的項目中至少有一個是在控制權變更時正在進行的研究項目的主題，則將在控制權變更時觸發估值衡量日期。作為Cobalt交易的結果，我們獲得了與我們的FusoGen技術和相關Fusosome計劃的開發相關的各種技術和知識產權的許可，包括與旗艦先鋒創新V，Inc.(旗艦公司)和La Societe Pulsalys(Pulsalys)的獨家許可協議，以及達成獨家許可協議的幾個獨家選項, 包括一個這樣的選項，加州大學董事會通過加州大學洛杉磯分校(UCLA)的技術開發小組行事，我們後來與該小組簽訂了獨家許可協議。

與旗艦產品簽訂許可協議

於二零一六年二月，Cobalt與旗艦訂立協議(經修訂，旗艦協議)，據此，(I)Cobalt不可撤銷及無條件地將旗艦先鋒公司(旗艦管理)於Cobalt從旗艦公司分拆前於勘探及/或原型公司階段開發的若干基礎知識產權(管理協議)的所有權利、所有權及權益轉讓予旗艦公司；及(Ii)Cobalt獲得旗艦協議(該等基礎知識產權，FusoGen基礎知識產權)所載的獨家、全球範圍內的、具有版税的、可再許可在旗艦協議有效期內，在沒有根據旗艦協議(FusoGen Products)授予許可的情況下，FusoGen基礎知識產權可轉讓許可，以開發、製造和商業化任何產品或過程或其組件，而開發、製造和商業化將侵犯FusoGen基礎知識產權在人類治療領域的至少一項有效主張。此外，旗艦公司不可撤銷及無條件地將其於任何及所有聲稱擁有下列發明的專利的權利、所有權及權益轉讓予Cobalt：(I)由旗艦公司管理層單獨或由旗艦公司管理層與Cobalt公司聯合構思的任何發明；(Ii)在Cobalt公司從旗艦公司剝離後；及(Iii)根據管理協議進行的活動或旗艦公司管理層以其他方式參與Cobalt公司事務的結果，但不包括FusoGen基礎知識產權。我們在我們的FusoGen平臺上使用根據旗艦協議授予的旗艦權利和相關

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候選治療產品。授予FusoGen基礎知識產權的許可取決於Cobalt遵守其在旗艦協議下的義務。根據旗艦協議，Cobalt還向旗艦公司授予了非獨家、全球範圍內的、免版税、全額支付、可再許可的許可證，允許其在人類治療領域內僅在管理協議下執行FusoGen基礎知識產權。

根據旗艦協議，Cobalt有義務按FusoGen產品和司法管轄區按FusoGen產品和司法管轄區支付FusoGen產品淨銷售額的較低個位數百分比的特許權使用費。旗艦協議將於最後到期的許可使用費期限終止，該期限是根據FusoGen產品逐個FusoGen產品和每個司法管轄區的基礎確定的，並且是(I)涵蓋該FusoGen產品的任何FusoGen基礎知識產權的最後有效索賠到期之日，或(Ii)根據吾等收購Cobalt的特定合併協議支付最後適用的額外里程碑付款的日期，以較早者為準。在任何司法管轄區的FusoGen產品的特許權使用費期限屆滿並全額支付旗艦協議下該FusoGen產品的所有欠款後，授予我們的許可將自動轉換為該司法管轄區內該FusoGen產品的非獨家、全額支付許可。為方便起見，我們有權在60天書面通知後終止旗艦協議的全部內容。任何一方在收到書面通知後30天內未得到糾正的重大違約行為，均可終止旗艦協議。此外，如果我們在以下情況下終止旗艦協議：(I)如果我們停止經營旗艦協議中授予的權利的業務，(Ii)如果我們經歷破產事件，(Ii)書面通知，或(Iii)如果我們質疑任何FusoGen基礎知識產權的有效性、可專利性或可執行性，或參與任何此類挑戰，旗艦可以立即終止旗艦協議。

與Pulsalys簽訂的再許可協議

於2018年8月，Cobalt與Pulsalys訂立獨家再許可協議(經修訂，Pulsalys協議)，該協議是Cobalt於2020年5月轉讓予吾等的，據此，吾等從Pulsalys獲得Pulsalys的獨家、全球、可再許可的再許可，該獨家許可由里昂高等專科學校(里昂)代表本身及Inserm、National de la Santéet de la Recherche Médicale(Inserm)、National de la Recherche Science fique(CNRS)及UNUSITéClaude Claard Lyon 1大學(統稱為聯席所有人)根據某些專利權獲得，該等專利權與使用經病毒樣顆粒處理的免疫細胞的不同亞型的活動的方法有關。此外，Pulsalys授予我們第一個談判專利權的獨家許可證的權利，該專利權涵蓋了Pulsalys擁有或持有的許可專利權的某些改進。我們利用Pulsalys協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。根據Pulsalys協議，我們有義務使用商業上合理的努力來開發許可產品並將其商業化，我們可以通過實現以下勤奮里程碑來證明這一努力：(I)在Pulsalys協議生效日期後的五年中，每年至少產生100萬美元的支出，以及(Ii)在Pulsalys協議生效日期後五年內提交IND。根據Pulsalys協議，共同所有人將保留單獨或與第三方合作為非商業研究目的實踐許可專利權的權利。

根據Pulsalys協議，Cobalt向Pulsalys支付了18,000歐元的預付款。我們需要每年支付18,000歐元的許可證維護費，直到首次商業銷售許可產品為止。我們還需要為前三種不同的許可產品中的每一種達到某些臨牀和監管里程碑，向Pulsalys支付總計575,000歐元。此外，我們有義務為特許產品的淨銷售額支付較低個位數的年版税，版税費率在某些情況下可能會降低。最後，我們有義務為某些個位數較低的分許可收入支付一定比例的年費。

Pulsalys協議將在許可專利權內包括在該國製造、使用、銷售和進口該許可產品的最後到期的有效權利要求或涵蓋在該國家銷售該許可產品的任何專利期延長或補充保護證書到期時終止，我們預計這將於2037年發生。我們亦有權在發出通知後終止Pulsalys協議的全部內容，惟吾等可全權酌情決定，在下列情況下繼續發展經許可的專利權並不可行或不可取：(I)可供我們使用的資源或由於競爭、市場力量或取得或許可其他合理有用的知識產權等外部因素所致，或(Ii)我們業務重心的改變。如果另一方在收到書面通知後90天內仍未得到糾正，任何一方均可終止Pulsalys協議。Pulsalys可在以下情況下完全終止Pulsalys協議：(I)在我們經歷停業、解散或自動清算的情況下，或者(Ii)如果我們對許可專利的有效性提出質疑，則終止全部或部分(X)，前提是該終止將涉及作為該挑戰標的的許可專利內的權利主張，或者(Y)如果我們未能達到盡職調查里程碑，並且如果雙方在善意談判後沒有延長該等里程碑，並且取決於我們在收到通知後90天內糾正此類故障的能力。

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與加州大學洛杉磯分校的許可協議

2019年3月，在行使加州大學洛杉磯分校最初於2018年4月授予Cobalt的期權後，我們與加州大學洛杉磯分校簽訂了許可協議(經修訂的UCLA協議)。根據加州大學洛杉磯分校的協議，加州大學洛杉磯分校根據與某些病毒包膜偽型慢病毒及其使用方法相關的某些專利權，在許可地區授予我們在人類治療領域的獨家、可再許可、可轉讓(受某些條件制約)的許可，以(I)研究、製造、製造、使用、銷售、提供銷售、銷售和進口許可產品和(Ii)出於研究、製造和使用許可產品的目的實施許可方法，但不收取費用提供服務。加州大學洛杉磯分校協議下的許可地區是世界上已經或將提交許可專利權的所有國家/地區。加州大學洛杉磯分校同意，除非我們首先有機會取消對使用許可方法進行收費服務的限制，否則不會將許可方法下關於許可方法的任何權利授予第三方。此外，我們同意在未與加州大學洛杉磯分校就可能的開發里程碑、版税或適用於此類許可產品的其他付款進行談判之前，不將任何未直接用於治療目的的許可產品商業化。我們利用根據UCLA協議授予的權利在我們的體內融合基因平臺和相關的融合小體程序。我們有義務以商業上合理和勤奮的努力，(I)開發授權產品，(Ii)營銷授權產品，以及(Ii)製造和銷售足夠數量的授權產品，以滿足市場需求。我們還被要求滿足至少一種授權產品的某些開發和商業里程碑，該產品直接用於治療目的。

根據UCLA協議授予的許可受加州再生醫學研究所(CIRM)和美國政府保留的某些權利的約束，包括根據《美國法典》第35篇第200-212節授予美國政府的非排他性、免版税許可。如果CIRM根據加州法規第17章100600節行使其權利，並且我們在加州大學洛杉磯分校協議下的獨家許可範圍受到影響，那麼我們在其中的財務義務將減少50%。否則，CIRM保留的權利不會限制我們追求我們的計劃和候選產品的能力。此外，加州大學洛杉磯分校保留以下權利：(I)將許可專利權用於教育和研究目的以及由商業實體贊助的研究，(Ii)公開披露研究結果，(Iii)僅在加州大學系統內使用許可專利權提供和執行臨牀診斷和預後護理，以及(Iv)允許其他非營利性和學術機構將許可專利權用於教育和研究目的以及由商業實體贊助的研究，以及公開披露研究結果。

根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們向加州大學洛杉磯分校支付了25,000美元的預付許可證發放費。我們還償還了UCLA過去的專利費用，我們有持續的義務在UCLA協議期限內償還UCLA的專利費用。對於直接給患者用於治療目的的許可產品，我們需要向加州大學洛杉磯分校支付總計(I)前三種此類許可產品的某些預先指定的開發里程碑的金額為825,000美元，以及(Ii)該等許可產品的某些預先指定的商業里程碑的實現金額為1,500萬美元。此外，我們有義務支付從加州大學洛杉磯分校協議一週年起至許可產品首次商業銷售為止的年度許可維護費。一週年的許可證維護費為1萬美元，隨後每週年將增加1萬美元，最高年許可證維護費為10萬美元。我們還被要求按國家/地區支付許可產品淨銷售額的較低個位數的版税百分比，版税費率在某些情況下可能會降低。根據加州大學洛杉磯分校的協議，我們有義務從特許產品首次商業銷售後的第一個完整日曆年開始，支付最低每年100,000美元的版税，最低年度版税將計入同一日曆年賺取的版税。如果許可專利權範圍內的任何權利要求在有管轄權的法院的最終裁決中被裁定為無效或不可執行, 與該索賠或與之有明顯區別的任何索賠有關的所有版税義務將自最終裁決之日起失效。在法律要求的範圍內，我們不會對銷售給美國政府的許可產品收取或支付版税，我們將被要求將分發給美國政府的許可產品的費用減少原本應該支付的版税金額。此外，我們有義務向加州大學洛杉磯分校支付一定比例的分許可收入，比例在較低的個位數到較低的兩位數範圍內。最後，如果我們對任何許可專利權的有效性提出質疑，我們同意向加州大學洛杉磯分校支付在質疑期間我們根據加州大學洛杉磯分校協議下的活動而到期的所有特許權使用費和其他金額。如果我們未能通過此類挑戰，我們需要為加州大學洛杉磯分校協議的剩餘期限支付兩倍於此類質疑期間支付的特許權使用費，以及加州大學洛杉磯分校所有可核實的法律自付費用和為此類挑戰辯護而產生的費用，包括律師費。

加州大學洛杉磯分校的協議將在最後到期的專利到期或最後放棄許可專利權中的專利申請的較晚者終止，我們預計這將在2033年發生。我們也有權在提前90天書面通知加州大學洛杉磯分校後，以任何理由終止整個或任何部分許可專利權的協議。如果我們在收到書面通知後90天內仍未糾正重大違約行為，加州大學洛杉磯分校可以終止與UCLA的協議。如果違約無法在上述期限內糾正，加州大學洛杉磯分校在決定是否終止加州大學洛杉磯分校協議時，將考慮我們為避免此類違約所做的努力，並採取合理的步驟進行補救。此外，如果我們未能(I)在商業上合理和勤奮地開發、營銷、製造和銷售許可產品，UCLA有權自行決定終止UCLA協議或將我們的獨家許可減少為非獨家許可，或者

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(Ii)實現加州大學洛杉磯分校協議中規定的某些發展里程碑，條件是我們有能力根據加州大學洛杉磯分校協議中規定的條款延長這些里程碑。在我們終止加州大學洛杉磯分校協議後，我們可以在終止生效日期後180天內繼續銷售任何以前製造的許可產品。在UCLA因我們在適用的治療期後未能償還UCLA的某些專利費用而終止UCLA協議時，我們可以在終止通知生效日期後180天內繼續銷售所有以前製造的許可產品；但是，如果UCLA協議因任何其他原因終止，則此權利不可用。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品法規

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

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除了根據國家衞生研究院(NIH)的IND提交程序，涉及重組DNA分子的研究指南，或NIH指南，對人類基因轉移試驗的監督包括機構生物安全委員會(IBC)的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

為了批准BLA，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

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在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA還可能召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於同時是人類細胞或組織產品的候選產品，如果製造商不符合cGTPS，FDA也不會批准該申請。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/Ps)的方法以及使用的設施和控制措施，這些產品是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下，FDA可以在不首先進行必要的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時，FDA可以建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解戰略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種實施的安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件批准該產品。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快開發和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，快速通道計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新產品的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分

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並確定該時間表是可接受的，贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物或生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。對於最初的BLAS，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天的申請日期後6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月相比)。

此外，對於在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性進行研究的候選產品，在確定該產品對可合理預測臨牀益處的替代終點、或可在不可逆發病率或死亡率之前測量、可合理預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的臨牀終點有效時，可加速批准，同時考慮病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

2017年，FDA建立了一種新的再生醫學高級療法(RMAT)，作為其實施21世紀治療法案的一部分。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治療法案的要求，即FDA促進任何符合以下標準的藥物或生物的有效開發計劃並加快審查：(I)該藥物或生物符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外情況；(Ii)該藥物或生物旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(Iii)初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。RMAT指定提供了突破性治療指定的所有好處，包括更頻繁地與FDA舉行會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT資格的候選產品也可能有資格根據合理可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴從大量臨牀試驗地點獲得的數據，包括通過將試驗擴展到更多地點而獲得加速批准。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使產品候選符合其中一個或多個計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，並且沒有合理預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會

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批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內以相同的適應症銷售相同的生物藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者如果FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

審批後要求

生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保cGMP的合規性，這些機構對cGMP施加了某些程序和文件要求。生產流程的變更受到嚴格監管，根據變更的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出那些與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明，這些聲明是FDA批准的，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。內科醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。美國食品和藥物管理局

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不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥和參考產品排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構以及製造此類產品的工藝相關的複雜性，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

其他醫療保健法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，並可能限制我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生和其他醫療保健提供者透明度的法律和法規。如果我們的重大業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，它們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。

承保和報銷

任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。這些第三方付款人越來越多地減少對醫療產品、藥品和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用量和患者對產品的需求，並對銷售產生實質性的不利影響。

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醫療改革

2010年3月，頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育和解法案》修訂，統稱為ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA包含一些條款，包括那些管理聯邦醫療保健計劃的註冊、補償調整以及對欺詐和濫用法律的修改。例如，ACA：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。例如，2020年3月2日，美國最高法院批准了移審令的請願書，以審查美國第五巡迴上訴法院關於個人授權違憲的裁決，並確定ACA的整體合憲性。目前還不確定最高法院何時會對此案做出裁決。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法變化，包括將向提供商支付的聯邦醫療保險每財年總計減少2%，由於新冠肺炎疫情，從2020年5月1日至2021年3月31日暫停支付，以及減少向幾種類型的醫療保險提供商支付。此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，導致國會進行了幾次調查，提出並頒佈了立法和總統發佈的行政命令，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的補償方法。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們擁有383名員工，其中302人主要從事研發活動。共有236名員工擁有高級學位。我們的員工中沒有一個由工會或集體談判協議的一方代表。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，在正常業務過程中，我們可能會不時面對第三方提出的各種索賠，我們可能會不時提出索賠或採取法律行動，以維護我們的權利，包括知識產權，以及與僱傭事項和我們產品的安全性或有效性有關的索賠。這些索賠中的任何一項都可能使我們面臨代價高昂的訴訟，雖然我們通常認為我們有足夠的保險來覆蓋許多不同類型的債務，但我們的保險公司可能會拒絕承保，可能沒有足夠的資本金來支付有效索賠，或者我們的保單限額可能不足以完全滿足任何損害賠償或和解。如果發生這種情況，任何此類賠償的支付都可能對我們的運營、現金流和財務狀況產生重大不利影響。此外，任何此類索賠，無論成功與否，都可能損害我們的聲譽和業務。

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我們的公司信息

我們成立於2018年7月，是特拉華州的一家公司。我們的主要執行辦公室位於華盛頓州西雅圖市西雅圖東布萊恩大街188號Suite400，郵編：98102，電話號碼是(206)701-7914。我們的網站地址是www.sana.com。我們網站上的信息或可以通過我們的網站訪問的信息不是本報告的一部分，也不包括在此作為參考。我們僅將我們的網站地址作為非活動文本參考。我們可能會使用我們的網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守美國證券交易委員會頒佈的公平披露規則下我們的披露義務。這些披露將包括在我們的網站上的“投資者”部分。

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第1A項。風險因素。

投資我們的普通股涉及很高的風險。在作出投資決定前，閣下應審慎考慮下列風險及不確定因素，以及本年報所載的所有其他資料，包括本年報其他部分所載的財務報表及相關附註。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。此外，我們可能已經經歷了下面描述的一個或多個風險因素中描述的情況。持續的新冠肺炎疫情以及由此導致的全球商業和經濟環境惡化，正在並將繼續加劇以下許多風險和不確定性。發生以下任何風險，或我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，都可能對我們的業務、財務狀況、聲譽或經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的商業和工業有關的風險

我們的體外和體內細胞工程平臺基於未經驗證的新技術，可能不會產生可批准或適銷對路的產品。這種不確定性使我們面臨不可預見的風險，使我們難以預測開發和潛在的監管批准我們的候選產品所需的時間和成本，並增加了我們使用和擴展我們的技術平臺以建立候選產品管道的努力最終可能不成功的風險。

我們正在尋求確定和開發廣泛的候選產品管道，使用我們的離體和體內細胞工程平臺。我們還沒有開始對使用這些平臺開發的任何候選產品進行臨牀試驗。構成我們利用我們的平臺開發候選產品的基礎的科學研究仍在進行中。我們不知道有任何美國食品和藥物管理局(FDA)批准的療法使用FusoGen技術或從多能幹細胞(PSCs)中提取的細胞產品。此外，支持基於我們的平臺開發治療方法的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。因此，我們面臨許多不可預見的風險，很難預測我們在開發候選產品期間可能遇到的挑戰和風險的類型。例如，我們沒有在所有多能和分化的細胞類型或所有微環境中測試我們的細胞工程平臺，因此來自一種細胞類型或微環境的結果可能不會轉化為其他細胞類型或微環境。此外，我們目前的基因編輯方法依賴於新的基因編輯試劑，這些試劑可能具有意想不到的或不希望看到的效果，或者被證明沒有我們預期的那麼有效。此外，我們還沒有使用我們的細胞工程平臺在人類身上測試我們正在開發的任何候選產品，而且我們目前的數據僅限於動物模型和臨牀前細胞系，其結果可能無法轉化為人類。此外，相關的動物模型和檢測可能無法準確預測我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，我們可能會遇到創建適當的模型和檢測來證明我們候選產品的安全性和純度的重大挑戰。

此外，我們的FusoGen和低免疫技術存在潛在的安全風險，包括與提供基因組修改有效載荷相關的遺傳毒性相關的風險。例如，隨機整合到細胞DNA中的DNA序列可能會增加某些癌症的風險或導致某些癌症。或者，基因編輯方法可能會在預期DNA目標之外的位置編輯基因組，或者導致DNA重排，每一種方法都可能產生致癌或其他不利影響。PSC來源的細胞產品可能存在潛在的安全風險，這與在多能細胞系傳代(即擴增)和分化過程中觀察到的基因組變異有關。我們不能總是預測這些基因組變化的類型和潛在影響，包括某些變化是否有害。因此，我們可能很難進行必要的測試和測試，以確保我們的PSC衍生細胞產品在人體內的安全性。這些與基因變異相關的風險也與我們從捐贈者來源的細胞創造的候選產品有關。此外，我們基於幹細胞的候選產品存在與細胞分化不足相關的潛在安全風險，這可能會導致致癌轉化或其他不利影響。因此，安全事件或擔憂可能會對我們候選產品的開發產生負面影響，包括對我們打算治療的患者羣體中未來候選產品臨牀試驗的患者登記產生不利影響。

鑑於我們技術的新穎性，我們打算與FDA和類似的外國監管機構密切合作，對我們的方法進行必要的科學分析和評估，以獲得監管部門對我們候選產品的批准。然而，由於缺乏類似療法的經驗，與FDA和類似監管機構的監管途徑可能比更知名的療法更復雜、更耗時、更不可預測。即使我們獲得人體數據來支持對我們候選產品的持續評估和批准，FDA或類似的外國監管機構也可能缺乏評估與我們候選產品類似的療法的安全性和有效性的經驗。例如，由於市場上沒有獲得批准的PSC或供體來源的細胞產品，FDA和類似的外國監管機構沒有建立一致的標準來評估此類產品的安全性，他們建立的任何此類標準都可能隨後發生變化。此外，FDA近年來加大了對與基因和細胞治療產品相關的潛在安全問題的關注，包括對某些候選產品進行臨牀擱置，等待在服用此類候選產品後對僅在單個患者中檢測到的基因組異常進行進一步評估。我們不可能是

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肯定的是FDA或類似的外國監管機構當局 將決定那與我們的產品相關的潛在安全風險PSC-或供體衍生細胞候選產品超過了潛在的治療益處，它們將使我們能夠及時開始或根本不進行此類候選產品的臨牀試驗，或在此類臨牀試驗開始後繼續進行。 如果我們的任何候選產品由於潛在的安全問題而被臨牀擱置，我們不能保證乙我們將能夠向適用的監管機構提供有關該候選產品安全性的足夠數據或其他證據，以便我們能夠及時或完全恢復該候選產品的臨牀開發。這 可能延遲臨牀開發這樣的候選產品或我們的其他候選產品, 增加我們的預期開發成本，增加 的長度監管審查過程，並推遲或阻止我們的候選產品商業化。而且，即使我們和適用的調整器Y權威確定我們的候選產品在人體內是安全的，並且這類產品獲得批准，他們可能會在以後證明導致嚴重不良反應 在我們無法治療的病人中觀察或在這些候選產品的臨牀開發期間進行預測，這可能會使我們遭受嚴重的負面後果，如這些風險因素在其他地方所描述的那樣。此外，測試他評估 製程對於我們的候選產品需要時間和資源和可能需要獨立的第三方分析，以及我們的候選產品可能不會被FDA或類似的外國監管機構接受或批准。我們不能肯定我們的例如活體和體內細胞工程平臺 將導致可批准或可銷售的產品的開發，要麼單獨使用或與其他療法聯合使用。

此外，我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴展我們的離體和體內細胞工程平臺建立候選產品管道，並通過臨牀開發推進這些候選產品，用於治療各種不同類型的疾病。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作一直專注於確定針對各種疾病類型的候選產品流水線，但我們可能無法開發出安全有效的候選產品。即使我們成功地建立了我們的渠道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發，包括如果它們被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能獲得上市批准和獲得市場認可。如果我們不能成功地開發、批准我們當前或未來的任何候選產品並將其商業化，我們將面臨在未來期間產生產品收入的困難，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

如果我們無法成功地識別、開發和商業化任何候選產品，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響。

我們從任何候選產品的銷售中獲得收入的能力，我們預計至少在未來幾年內不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於任何此類候選產品的及時和成功的識別、開發、監管批准和最終商業化，而這可能永遠不會發生。到目前為止，我們還沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發、獲得監管部門的批准或將適銷對路的產品商業化。我們目前的所有候選產品都處於臨牀前開發階段，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們將要求我們管理臨牀前、臨牀和製造活動，進行重要的臨牀開發，獲得多個司法管轄區的監管批准，建立製造供應，包括商業製造供應，並建立一個商業組織，這將需要大量投資和大量營銷工作。我們的任何候選產品可能永遠不會獲得監管部門的批准，這將阻止我們營銷或推廣我們的任何候選產品。

我們候選產品的成功開發將取決於許多因素，包括以下因素：

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此外，其他公司在開發類似產品或相鄰領域(包括基於異基因細胞的療法以及基因編輯和基因治療領域)時遇到的臨牀或監管挫折，可能會影響我們當前或未來候選產品的臨牀開發和監管途徑，或對我們技術的價值或風險的看法產生負面影響。

如果我們遇到與上述任何一個或多個因素有關的問題或延遲，我們可能會遇到重大延遲或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

雖然我們相信我們的流水線將產生多個IND，但我們可能無法提交IND以在我們預期的時間表上開始臨牀試驗，而且即使我們能夠提交IND，FDA也可能不允許我們繼續進行臨牀試驗。

我們預計最早從2022年開始，我們的流水線將產生多個研究性新藥申請(IND)，包括我們的同種異體CAR T細胞候選產品的IND離體細胞工程平臺和我們的融合體汽車T產品候選體內細胞工程平臺。我們不能確定，在我們提交IND後，FDA或類似的外國監管機構是否會允許我們的臨牀試驗開始，或者一旦開始，就不會出現需要暫停或終止此類臨牀試驗的問題。我們候選產品的製造，包括我們的汽車T離體細胞工程產品候選，仍然是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們預計與化學、製造和控制有關的主題，包括產品規格，將成為IND審查的重點，這可能會推遲我們提交的IND的審批。此外，即使適用的監管機構同意IND或類似的外國意見書中規定的臨牀試驗的設計和實施，這些監管機構未來可能會改變他們的要求，這可能要求我們對我們的臨牀試驗進行代價高昂的更改並推遲進行，或者要求完全暫停或終止此類試驗。

我們可能沒有意識到我們已經獲得或將在未來獲得的技術的好處，或者我們已經或將完成的其他戰略交易的好處。

我們的離體和體內細胞工程技術代表了來自多個學術機構和公司的多年創新和技術的集合，包括我們從Cobalt收購的FusoGen技術，我們的離體細胞工程項目專注於替換我們分別從Cytocardia Inc.(Cytocardia)和Oscine Corp.(Oscine)獲得的心臟受損細胞和某些大腦疾病，我們從哈佛大學和加州大學(UCSF)的Regents獲得的低免疫技術，以及我們從Beam Treeutics Inc.獲得的基因編輯技術等。此外，我們戰略的一個關鍵組成部分是獲取和授權技術，以支持我們將工程細胞用作藥物的使命。因此，我們積極評估持續進行的各種戰略交易。我們可以收購其他業務、產品或技術，以及在互補業務中尋求合資或投資。這些戰略交易的成功程度，包括任何未來的戰略交易，將取決於所涉及的風險和不確定因素，包括：

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此外，外國收購和合資企業還面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務可能產生的不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。任何這些風險或不確定性的發生都可能使我們無法實現任何收購或戰略交易的預期收益，我們的財務狀況可能會受到損害。

此外，我們可能無法成功地以可接受的條款獲取或獲得某些技術或產品的權利，這些技術或產品對於我們的候選產品的成功至關重要，包括因為我們可能無法成功或及時地與此類技術或產品的第三方所有者談判協議條款，或者因為該第三方可能已決定剝奪此類技術或產品的權利。如果我們無法獲得或獲得我們的某些候選產品可能依賴的某些技術或產品的權利，我們可能有必要削減、減少或推遲此類候選產品的開發。

我們可能沒有意識到任何合作或許可安排的好處，如果我們不能建立新的戰略關係，我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。此外，我們的離體和體內細胞工程平臺因其廣泛的應用而成為潛在合作的有吸引力的技術。因此，對於我們的某些候選產品，包括我們未來可能開發的候選產品，我們可能會決定與製藥或生物技術公司結成或尋求戰略聯盟、合作或許可安排，我們認為這將補充或加強我們關於此類候選產品的開發和潛在商業化努力，包括在美國以外的地區或某些適應症。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。我們可能無法以可接受的條款或根本不成功地為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排，包括因為我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性所需的潛力。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併減少了未來潛在合作者的數量，並改變了合併後公司的戰略。此外，根據適用於我們候選產品的某些許可協議的條款，我們可能會被限制按特定條款或與與這些候選產品相關的潛在合作者簽訂協議。如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們預計我們可能不得不將對該候選產品未來成功的部分或全部控制權讓給第三方。我們就合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、建議的合作的條款和條件，以及建議的合作者對我們的技術、候選產品和市場機會的評估。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，並可以確定對於我們的候選產品而言，此類其他協作比與我們協作更具吸引力。

在我們進行合作的情況下，我們可能會面臨以下風險，每個風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

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如果我們的戰略協作不能成功地開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到協作項下的任何未來研究資金或里程碑或版税付款，或者作為協作主題的研究、開發和商業化產品可能會被推遲。此外，我們對根據我們的戰略合作有資格獲得的潛在收入的估計可能包括與我們的合作者已停止開發或未來可能停止開發的治療項目相關的潛在付款。如果我們無法達成戰略合作，或者如果在我們達成合作之後發生本段所述的任何其他事件，我們可能不得不減少特定候選產品的開發、減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃、推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。此外，如果持續的新冠肺炎疫情對我們或交易對手的運營造成實質性不利影響，我們的合作或其他交易的成功可能會受到負面影響，包括由於時間表的延遲。我們也不能確定，在執行一項戰略交易後，我們是否會實現證明這項交易或導致我們達成安排的其他預期收益的收入或具體淨收入。

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我們開發細胞工程平臺和產品的能力候選人我們未來的增長取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。

我們的成功有賴於我們關鍵的管理、科學和技術人員的持續貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的細胞工程平臺、基礎技術和相關產品候選產品方面擁有豐富的經驗。鑑於我們的專業性質，我們離體和體內細胞工程以及我們在新的和新興的領域開展業務的事實，固有地缺乏具有必要經驗的人員來填補我們整個組織的角色。隨着我們繼續開發我們的候選產品並建立我們的管道，我們將需要具有特定於每個項目的醫學、科學或技術資格的人員。關鍵管理人員和高級科學家的流失可能會推遲我們的研發活動。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會隨時終止他們在我們的工作，有時會在短時間內通知他們。儘管我們與我們的某些關鍵員工簽訂了僱傭協議，但我們與所有員工的僱傭關係允許隨意僱傭，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離職，無論是否通知。如果我們現在或未來的留住努力不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們的某些關鍵員工，包括特里·弗萊博士、史蒂夫·高曼博士和查克·默裏博士，仍部分受僱於學術機構。戈德曼博士目前將大約60%的時間投入到羅切斯特大學和哥本哈根大學，默裏博士目前將大約25%的時間投入到華盛頓大學，弗萊博士目前將大約25%的時間投入到科羅拉多大學。我們未來可能會有其他員工有類似的僱傭安排。這些安排可能會使我們面臨更大的可能性，這些人可能會全職回到他們的學術職位，或者他們對我們的關注少於最佳水平，並可能使我們面臨各自學術機構對知識產權所有權或共同所有權的主張。

生物技術和製藥行業對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。具體地説，我們研發計劃、臨牀運營、製造以及未來銷售和營銷工作的成功，將取決於我們吸引和留住高技能科學家、工程師、臨牀運營和製造人員以及銷售專業人員的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。我們不時遇到，我們預計會繼續遇到以可接受的條件聘用和留住具有適當資歷的員工的困難，或者根本沒有困難。與我們競爭的許多公司擁有比我們更多的資源，可能能夠為未來的求職者或我們的現有員工提供比我們所能提供的更有吸引力的職位、工資或福利。如果我們從競爭對手或其他公司僱傭員工，他們的前僱主可能會試圖聲稱這些員工或我們違反了法律義務，導致我們的時間和資源被轉移，並可能造成損害。此外，求職者和現有員工通常會考慮與其工作相關的股票獎勵的價值。如果我們的股票獎勵的預期收益下降，或者與我們爭奪人才的公司相比，人們對我們的看法不佳，我們招聘和留住高技能員工的能力可能會受到損害。如果我們不能吸引新的人員，或者不能留住和激勵現有的人員，我們的業務和未來的增長前景將受到損害。

雖然我們的許多人員在製造生物製藥產品方面擁有豐富的經驗，但作為一家公司，我們沒有開發或維護製造設施的經驗。考慮到製造新型療法的複雜性，我們不能保證我們將能夠維持合規的設施並按預期生產我們的候選產品。如果我們不能成功地運營我們的設施並生產足夠和合規的候選產品供應，我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業可行性可能會受到不利影響。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。基因和細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模、擴大規模、驗證初始生產、確保沒有污染以及確保初始生產後的工藝穩定性方面。這些困難包括生產成本和產量、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤和合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。由於生物製藥製造的複雜性，生物製劑的製造成本通常高於傳統的小分子化合物，製造工藝更不可靠，更難複製，對於我們的候選產品來説尤其如此。應用新的監管指南或參數，例如與控制策略測試相關的指南或參數，也可能對我們以合規和經濟高效的方式生產我們的候選產品的能力產生不利影響，或者根本不影響。

我們正在早期投資，在製造科學和運營的關鍵領域建立世界級的能力，包括開發我們的離體和體內從候選者處於早期研究階段起，細胞工程平臺、產品特性和過程分析。我們的投資還包括規模化的研究解決方案、規模化的基礎設施和新技術，以提高製造的效率、特性和可擴展性。然而，我們在以下方面的經驗有限

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管理製造細胞和基因療法所需的製造工藝。我們不能確定製造過程我們使用的是，或者我們採用的技術變成了這些 進程，將產生可行的或可擴展的離體 和體內 安全的候選細胞工程產品和有效滿足市場需求。

我們戰略的一個關鍵部分是運營我們自己的製造設施。因此，2021年7月，我們簽訂了一份長期租約，以建立和運營我們目前的良好製造規範(CGMP)製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業候選產品，包括生產同種異體CAR T細胞、病毒載體和PSC衍生產品。我們預計，如果我們能夠在這個工廠開始生產我們的候選產品，將需要幾年時間。設計和擴建我們的製造設施將是耗時的，需要大量資源，包括重新分配我們現有的某些財務、人力和其他資源，包括我們高級管理層的時間和注意力。此外，考慮到建材成本的波動性，擴建我們的製造設施可能比我們預期的更昂貴。作為一家公司，我們沒有開發製造設施的經驗，我們可能會遇到意想不到的成本或延誤，或者無法及時發展我們的內部製造能力，以支持我們的候選產品的註冊臨牀試驗，或者根本不成功。為了擴建工廠，我們將需要聘請第三方服務提供商，並獲得在工廠生產我們的候選產品所需的設備和第三方技術；然而，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法與第三方談判協議或獲得必要的技術。此外，不能保證我們為發展製造設施而租賃的工業用地在租賃期內不會改變所有權，不會受到額外的分區或其他限制，並且, 在這種情況下，我們將能夠繼續建造或運營該設施，而不會進一步延誤或增加成本。此外，運營我們的工廠將需要我們繼續僱用和留住經驗豐富的科學、質量控制、質量保證和製造人員。正如在這些風險因素中其他地方所描述的那樣，生物技術和製藥行業對合格人員的競爭非常激烈，如果我們不能吸引合格人員或留住和激勵我們現有的人員，我們將無法運營我們的設施，我們的業務和未來增長前景將受到損害。

在我們能夠開始在我們的工廠生產我們的候選產品之前，我們將依賴第三方合同製造商來生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。一旦我們完成了製造設施的擴建，我們將被要求將我們某些候選產品的製造工藝和技術從我們的合同開發和製造組織(CDMO)轉移到我們的設施。到目前為止，我們和我們的CDMO在將製造工藝從我們轉移到我們的CDMO方面的經驗有限。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到我們的工廠可能需要使用新的或不同的工藝來滿足我們工廠的要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明我們CDMOS以前生產的材料與我們工廠生產的材料具有可比性的研究和評估完成之前，我們無法確定是否所有相關的技術和數據都已充分納入我們工廠正在進行的製造過程中。

運營我們的製造設施將要求我們遵守複雜的法規。此外，我們的製造設施以及我們未來可能運營的任何商業製造設施都需要FDA或類似的外國監管機構的批准，我們可能無法及時獲得批准，以支持我們的候選產品進行註冊臨牀試驗。即使獲得批准，我們也將受到FDA、藥品監督管理局、相應的州機構和類似的外國監管機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守cGMP、當前的良好組織規範(CGTP)和其他政府法規。我們還可能出於各種原因，如控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同時間點，甚至在商業化之後，對我們的製造工藝進行更改。此類更改存在無法實現預期目標的風險，並且這些更改中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響我們當時正在進行的任何臨牀試驗或未來臨牀試驗的結果，或一旦商業化，產品的性能。在某些情況下，生產工藝的變化可能需要我們進行可比性研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。例如，我們在臨牀開發過程中的過程變化可能要求我們顯示在臨牀早期或試驗早期使用的產品與在臨牀後期或試驗後期使用的產品的可比性。我們還可能在商業化之前或之後對我們的製造工藝進行進一步的改變, 這樣的變化可能需要我們展示最終產品與使用早期工藝的臨牀試驗中使用的產品的可比性。我們可能需要從任何修改的工藝中收集額外的臨牀數據，然後才能獲得使用這種修改的工藝生產的候選產品的市場批准。如果臨牀數據在安全性或有效性方面最終不能與早期試驗中看到的相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改或進行額外的臨牀測試，這兩種情況中的任何一種都會顯著推遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

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此外，如果在我們的候選產品供應中或在我們的製造設施或任何未來的製造設施中發現污染物，則可能不得不丟棄此類供應，並且我們的製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們不能擔保未來不會發生與我們的候選產品製造有關的任何穩定性或其他問題。由於不符合監管要求，我們可能無法制造我們的候選產品，也可能無法擴大我們的製造規模以滿足市場需求。我們製造能力發展的任何失敗或延誤都可能對發展產生不利影響和潛在的商業化我們的候選產品。

隨着我們繼續擴大發展和監管能力，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

自2018年7月成立以來，我們經歷了快速增長。截至2021年12月31日，我們有383名全職員工和3名兼職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續增長，特別是在我們推進支持IND的研究、建立監管、質量和臨牀運營以及繼續建立供應鏈物流和製造的情況下。為了管理我們預期的未來增長，我們計劃繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們有限的財政資源，以及管理一傢俱有如此預期增長的公司所涉及的複雜性，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們在管理製造細胞和基因療法所需的製造工藝方面的經驗有限。擴大我們的業務將是代價高昂的，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。例如，管理層成員將承擔與實現和管理我們的增長相關的重大額外責任，包括識別、招聘、整合、維護和激勵當前和未來的員工，有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和監管(例如FDA)審查流程，同時遵守我們對第三方的合同義務，以及維護和改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。此外，隨着我們的發展，我們可能需要更多地依賴第三方服務提供商、顧問和顧問來提供某些服務，包括戰略、財務、業務發展和研發服務, 以及我們的監管審批事務和製造活動的某些方面。我們不能保證這些第三方會在需要時及時提供給我們，也不能保證我們能夠在需要時找到並聘用合格的替代者。我們無法成功地管理我們的增長，可能會推遲我們業務計劃的執行，或者擾亂我們的運營。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃、治療平臺和候選產品。此外，根據我們的合作協議，我們有合同承諾使用商業上合理的努力來開發某些項目，因此，我們沒有單方面的自由裁量權來改變這種商定的努力。此外，我們有實施某些開發計劃的合同承諾，因此在未經我們的合作伙伴同意的情況下，可能無權修改此類開發計劃，包括臨牀試驗設計。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他治療平臺或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃、治療平臺和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利。

人類幹細胞的使用使我們在人類幹細胞衍生產品的開發中面臨許多風險，包括無法從合格的合格人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料，對人類幹細胞使用的限制，以及幹細胞使用研究的倫理、法律和社會影響，任何這些都可能阻止我們完成人類幹細胞衍生產品的開發或商業化，並獲得接受。

我們在我們的研究和開發中使用人類幹細胞，包括誘導的PSCs(IPSCs)和胚胎幹細胞(ESCs)，以及我們的一個或多個離體候選細胞工程產品可能來自人類幹細胞。在我們的研究中使用這種細胞，或者在生產我們的一個或多個候選產品時使用這種細胞系，會使我們面臨許多風險。這些風險包括難以獲得足夠和可存活的幹細胞作為起始材料，難以為我們未來的臨牀試驗招募患者，以及管理對這些細胞來源和使用的大量法律和監管限制。特別是，在一些州，禁止使用胚胎組織作為幹細胞的來源，許多研究機構已經通過了關於合乎道德地使用人類胚胎組織的政策。如果這些政策或限制具有限制我們可以使用幹細胞進行研究的範圍的效果，我們發展我們的離體細胞工程產品候選產品可能會嚴重受損，這可能

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對我們的業務有不利的實質性影響。此外，幹細胞的使用一般情況下，和胚胎幹細胞特別是，有社會的、合法的,以及道德方面的影響。某些政治和宗教團體繼續反對在藥物研究、開發和製造中使用人類幹細胞。由於使用幹細胞引起的倫理和社會爭議而引起的負面宣傳可能會導致負面的公眾輿論，難以招募患者參加我們的臨牀試驗，加強監管,以及關於使用此類細胞的更嚴格政策，這可能會損害我們的業務，並可能限制市場對我們的任何一位候選產品可能會獲得監管部門的批准。此外，幹細胞(包括IPSCs和ESCs)的臨牀經驗有限。據我們所知，沒有任何使用ipscs或ESCs作為起始材料的產品獲得了fda或類似的外國監管機構的上市批准。權威。因此，我們的臨牀試驗中的患者可能會遇到意想不到的副作用。,我們可能會遇到意想不到的監管延誤或在監管機構批准，如果批准被批准.

此外，我們的製造和發展離體幹細胞和同種異體T細胞衍生產品的候選者將依賴於我們從合格和合格的人類捐贈者那裏獲得合適的供體材料的能力。如果我們不能獲得足夠數量的合適的捐贈者材料，或者如果我們不能及時獲得這種材料，我們可能會在生產我們的離體這將損害我們對這些候選產品進行未來臨牀試驗或將其商業化的能力。此外，如果捐贈這些材料的同意、授權或流程未獲得或未按照適用的法律、道德和法規要求進行，我們可能會在這些候選產品的臨牀測試和批准方面面臨延誤，或者，我們可能面臨此類人類捐贈者的索賠，這可能會使我們面臨損害和聲譽損害。

持續的新冠肺炎疫情可能會對我們的臨牀前研究和開發、我們的製造能力、我們可能開始的任何臨牀試驗以及我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

由於新冠肺炎大流行或類似的流行病，以及相關的“庇護所到位”命令和其他公共衞生指導措施，我們已經並可能在未來經歷中斷，這些中斷可能會對我們的臨牀前研究和開發、我們可能開始的任何臨牀試驗以及我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。為了應對新冠肺炎的蔓延，我們在執行辦公室的運營有限，我們的行政員工主要在辦公室之外繼續工作，並已採取其他預防措施，包括對我們的現場員工進行定期檢測。我們還成立了一個跨職能工作組，並實施了業務連續性計劃，旨在應對和緩解持續的新冠肺炎疫情對我們業務的影響。

持續的新冠肺炎大流行可能會中斷我們的臨牀前開發工作，包括：

此外，我們和我們的服務提供商或供應商可能會繼續面臨以下情況：開展研究和臨牀前活動所需的某些實驗室用品(如細胞培養塑料器皿和一次性容器)的採購延遲或無法採購，原因是與持續的新冠肺炎大流行相關的因素，包括因加強“新冠肺炎”研究和製造而增加需求；政府強制為此類研究和製造分配材料；製造能力不足；以及CDMO在提高製造能力以應對增加的需求方面延遲。正在進行的新冠肺炎疫情也可能對我們的製造能力產生不利影響。例如，我們在擴建和運營我們的內部製造設施以及獲得製造我們的候選產品所需的關鍵材料、消耗品和設備方面可能會遇到延誤或其他困難。

此外，如果我們開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗，我們可能會遇到與臨牀試驗相關的活動因持續的新冠肺炎大流行而可能延遲或中斷的情況，包括以下原因：

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新冠肺炎全球大流行持續快速演變。儘管包括歐洲和美國某些國家在內的許多國家已經重新開放，但新病例的增加，包括新發現的新冠肺炎變種，已導致某些國家、州和地區重新啟動限制措施。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的臨牀前研究、未來臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果將取決於未來的事態發展，這些事態具有高度的不確定性，目前無法預測，例如疾病的地理傳播、大流行的持續時間、旅行限制、在美國和其他國家為控制流行病或減少其影響而採取的行動(例如所需的社會隔離、隔離、封鎖、企業關閉或業務中斷)，以及美國和其他國家為控制和治療疾病所採取行動的有效性。此外，我們無法預測是否以及何時可能發生不同的大流行，如果是的話，它是否會對我們的業務、財務狀況或股價產生類似或不同的影響。這些領域和其他領域的未來發展給我們的臨牀前活動、臨牀試驗、業務、財務狀況和運營結果帶來了重大的不確定性和風險。

對涉及基因編輯或其他體外或體內細胞工程技術的研究和治療的負面輿論和監管加強的審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或獲得監管機構對我們候選產品的批准的能力產生不利影響。

我們細胞工程平臺的某些方面依賴於編輯基因的能力。公眾的認知可能會受到基因編輯不安全的説法的影響，而包含基因編輯的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門研究我們的候選產品所針對的疾病的醫生，將我們的候選產品作為替代或補充現有的、可能獲得更多臨牀數據的熟悉療法的處方。對基因編輯的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的治療方法，或者可能降低患者使用我們的治療方法或參與我們的候選產品的臨牀試驗的意願。此外，鑑於小説的新穎性，離體和體內對於細胞工程技術，各國政府可以實施進口、出口或其他限制，以保持對此類技術的控制或限制其使用。無論是在美國還是在國際上，越來越多的負面輿論或更嚴格的政府法規將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。

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與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險

我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗成功地推進我們的候選產品，以便獲得監管部門的批准，將這些候選產品推向市場並銷售。即使我們在候選產品的臨牀前研究中獲得了積極的結果，這些結果也可能無法預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

為了獲得必要的法規批准以營銷和銷售我們的任何候選產品，我們或該候選產品的任何未來合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明該候選產品在人體內是安全、純淨和有效的。在IND可以提交給FDA並生效之前，這是在人體上進行臨牀試驗的先決條件，候選產品必須成功地通過廣泛的臨牀前研究，其中包括根據良好實驗室實踐(GLP)進行的臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究。

臨牀前研究的成功並不能保證以後的臨牀前研究或臨牀試驗也會成功。生物技術和製藥行業的一些公司在臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在臨牀前研究取得積極結果後也是如此。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現以及在臨牀試驗過程中進行的安全性或有效性觀察造成的，包括以前未報告的不良事件。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。儘管在早期的研究中有任何潛在的有希望的結果，但我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，我們的臨牀前動物研究的結果，包括我們的非人類靈長類動物研究，可能不能預測隨後在人類受試者身上進行的臨牀試驗的結果。候選產品可能無法在臨牀試驗中表現出所需的藥理特性或安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究取得了成功。

如果我們未能在任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中取得積極結果，該候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到負面影響。

我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，還沒有一款產品開始臨牀開發。臨牀前和臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果我們的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗被延長或推遲，我們可能無法獲得所需的監管批准並及時或根本無法將此類候選產品商業化。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴的，可能需要很多年才能完成，而且其結果本身就不確定。失敗可能在臨牀前或臨牀發展過程中的任何時候發生。後期臨牀試驗中的候選產品可能無法產生與早期試驗中觀察到的結果相同的結果，或者儘管通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展，但仍無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。我們未來的臨牀試驗可能不會成功。

適用的法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。由於各種原因，我們可能會遇到延遲或難以完成我們的候選產品在動物身上的研究。例如，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素導致的全球供應鏈問題，包括正在進行的新冠肺炎大流行，正如這些風險因素在其他地方所描述的那樣，我們在獲取動物模型，特別是非人類靈長類動物模型以對我們的候選產品進行臨牀前評估方面已經並可能繼續遇到困難。此外，動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

我們被要求在開始該候選產品的臨牀試驗之前，向FDA提交一份關於該候選產品的IND。雖然我們計劃為我們的每個候選產品提交IND，但由於各種原因，我們可能無法按照預期的時間表提交此類IND，包括：

此外，我們不能保證提交候選產品的IND將導致fda或類似的外國監管機構允許該候選產品的臨牀試驗按照我們的時間表或期望開始。

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或者根本就不是。例如，FDA可能會接受IND提交的候選產品，但會暫停該候選產品的臨牀試驗，等待額外測試的結果或開發額外的分析。此外，即使監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。 這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案。

到目前為止，我們還沒有開始任何臨牀試驗。我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲、暫停或終止，包括以下原因：

此外，新冠肺炎大流行造成的幹擾，如果在我們啟動計劃的臨牀試驗時仍在進行，可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成此類臨牀試驗時遇到困難或延遲的可能性，如這些風險因素中其他部分所述。

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此外，我們的一些試驗可能是開放標籤試驗，在這些試驗中，患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選或現有的批准治療。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗的患者在接受治療時是知道的。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“研究者偏見”的影響,那些在臨牀試驗中評估和審查患者的生理結果的人知道哪些患者接受了實驗性治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋這一羣體的信息。因此，在開放標籤試驗中觀察到的積極結果可能不會在後來的安慰劑對照試驗中重複。

臨牀試驗必須根據FDA和類似的外國監管機構的法律要求、法規和指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的IRBs或道德委員會的監督。如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或道德委員會、用於此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會、或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。在對臨牀試驗操作或臨牀試驗地點進行檢查之後，此類主管部門可能會強制暫停或終止臨牀試驗，原因有很多，包括未按照法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用接受測試的候選產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，如果監管機構認為我們的候選產品由於生物、機制、來源或其他相似之處而具有與該候選治療或治療候選產品類似的副作用或風險，則此類監管機構可能會因可能與我們或第三方正在開發的治療或治療候選產品相關的不可預見的安全問題或不良副作用而對候選產品實施臨牀擱置。如果我們延遲完成或被要求終止任何候選產品的臨牀試驗，相關候選產品的商業前景將受到損害, 我們從這些候選產品中創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，推遲我們獲得相關候選產品的監管批准的能力，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的時間，這可能會削弱我們將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。

此外，正如這些風險因素中的其他部分所述，我們將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗符合良好臨牀實踐(GCP)的要求，並及時適當地進行。雖然我們將就他們的行為達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。如果CRO和臨牀試驗站點未能及時、成功地將患者納入我們的臨牀試驗，未能按照GCP進行此類臨牀試驗，或試驗執行過程中出現重大延遲，包括實現完全登記或臨牀試驗數據收集和分析的延遲，我們可能會遇到計劃延遲，產生額外成本，或兩者兼而有之，這可能會損害我們的業務。此外，我們在美國以外的國家進行的臨牀試驗可能會出現延誤併產生額外的成本，包括由於運輸和分銷成本增加、遵守額外的法規要求以及非美國國家的參與。還可能面臨與FDA未知的臨牀調查人員以及不同標準的診斷、篩查和醫療護理相關的風險。

我們未來的臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品(包括任何未來的候選產品)的安全性和有效性的實質性證據，這將阻止、推遲或限制此類候選產品的監管批准和商業化範圍。

為了獲得必要的法規批准，將我們的任何候選產品和任何其他未來候選產品推向市場和銷售，我們必須通過臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點。

此外，獲得監管批准的過程成本高昂，通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症、患者羣體和涉及的監管機構而有很大差異。在獲得批准將我們當前或未來的候選產品在美國或國外商業化之前，我們或我們未來的潛在合作伙伴必須通過充分和受控的臨牀試驗提供大量證據，並讓FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。

我們進行的臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准將我們的候選產品推向市場所需的有效性和安全性。在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、

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患者羣體的大小和類型，臨牀試驗方案的變化和遵守情況，以及臨牀試驗參與者的輟學率。如果我們的臨牀試驗結果對我們的候選產品的療效沒有定論，如果我們沒有達到具有統計和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題，我們可能會體驗延遲s在獲得上市批准的過程中，或我們不得獲取批核完全沒有。此外，在我們的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題對於候選產品而言在我們的有針對性的適應症中可能會限制監管部門批准這樣的這些和其他適應症中的候選產品。

即使我們成功地完成了未來的任何臨牀試驗，臨牀數據也往往容易受到不同解釋和分析的影響。我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多的試驗。即使在臨牀試驗中觀察到積極的結果，我們也不能保證FDA或類似的外國監管機構會認為我們的候選產品具有療效。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的製造戰略，或者可能發現我們的臨牀試驗候選產品與建議的商業候選產品之間沒有可比性，這可能會導致監管延遲或需要進行額外的臨牀研究。此外，可能可以接受的臨牀試驗結果支持在一個司法管轄區批准某個範圍，可能被認為不足以支持監管批准，或者可能只被認為足以支持在其他司法管轄區更窄的批准範圍。如果FDA或類似的外國監管機構確定我們的臨牀試驗結果不足以支持上市申請的批准，我們可能會在獲得或無法獲得我們的候選產品的批准方面遇到延誤，或者我們可能需要花費大量的額外資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使獲得了對候選產品的監管批准，此類批准的條款也可能限制特定候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。

我們的候選產品可能會有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用或其他可能延遲或阻礙上市審批的特性。如果候選產品獲得監管部門的批准，並且在批准後發現此類副作用，則任何經批准的標籤的商業形象可能會受到限制，或者我們可能會在此類批准後受到其他重大負面後果的影響。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用，這可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止我們未來的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似外國機構的監管批准。我們還沒有開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗，我們也沒有任何臨牀數據或其他信息來使我們能夠充分預測它們的副作用。因此，我們可能會在候選產品的臨牀試驗中觀察到意想不到的副作用或更高水平的已知副作用，包括已知在同一類療法中發生的不良事件。這些可能包括輸液反應、細胞因子釋放綜合徵(CRS)、移植物抗宿主病(GvHD)、神經毒性和某些癌症。

我們的臨牀試驗結果可能會揭示與我們的候選產品相關的這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，這些候選產品的臨牀試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的此類候選產品的進一步開發或拒絕批准。此類副作用的發生可能會對我們招募和招募患者參加臨牀試驗的能力產生負面影響，或影響納入患者完成臨牀試驗或導致產品責任索賠的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，臨牀試驗本質上只利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和接觸我們的候選產品的時間有限，我們候選產品的罕見和嚴重副作用在早期臨牀試驗中可能不明顯，只有當更多的患者接觸到候選產品時才會被發現，包括在後期臨牀試驗或商業化之後。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們潛在的未來合作伙伴實現或保持市場對受影響產品的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，進而可能推遲或阻止我們從任何產品的銷售中獲得大量收入。

我們可能會不時宣佈或公佈的臨牀前研究或未來臨牀試驗的臨時、主要或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得或我們對製造工藝的改變而發生變化。這些數據要經過審計和核查程序，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究或未來臨牀試驗的中期、背線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。作為我們數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，在我們最初披露數據時，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。此外，我們對候選產品製造工藝的修改或改進可能會導致其特性或行為發生變化，從而可能導致候選產品表現不同，並影響我們正在進行的候選產品臨牀試驗的結果。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前披露的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。同樣，臨牀試驗的初步或中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露其候選產品的臨牀試驗的初步或中期數據, 可能導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及我們公司的整體。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得潛在產品候選並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們候選產品的製造是複雜的。我們或我們的第三方CDMO可能會在生產中遇到困難，這可能會推遲或完全停止我們或他們供應我們的候選產品進行臨牀試驗或(如果獲得批准)用於商業銷售的能力。

我們的候選產品被認為是生物製品，製造生物製品的過程很複雜，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。2021年7月，我們簽訂了一份長期租約，建立和運營我們自己的cGMP製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業產品候選。然而，我們預計需要幾年時間才能在這個工廠開始生產我們的候選產品，如果真的能生產的話。我們目前依賴，並預計在一段時間內將繼續依賴第三方CDMO來生產我們用於臨牀前和臨牀研究的候選產品。到目前為止，我們和我們的CDMO在生產我們的候選產品cGMP批次方面經驗有限。我們的CDMO，以及一旦我們開始運營我們的製造設施，我們必須遵守cGMP和其他適用於生產用於臨牀試驗和商業銷售的生物製品的法規和指導方針。到目前為止，我們還沒有針對我們的候選產品擴大生產工藝，以進行後期臨牀試驗和商業化。更大規模的製造將需要開發新的工藝，包括去除作為製造過程的正常副產品的雜質。我們候選產品的性質要求發展新的製造

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流程和分析技術，這可能會導致製造規模的延遲，以及可能對我們的候選產品的財務可行性產生負面影響的更高成本。我們不能確定我們使用的製造工藝CDMO或者我們的技術CDMO合併進入我們的製造業流程將產生可行的或可擴展的離體和體內 細胞工程候選產品將是安全有效的和，如果獲得批准，適應市場需求。

一旦我們完成了製造設施的擴建，我們將被要求將我們某些候選產品的製造工藝和技術訣竅從我們的CDMO轉移到我們的設施。到目前為止，我們和我們的CDMO在將製造工藝從我們轉移到我們的CDMO方面的經驗有限。轉移製造工藝和專有技術是複雜的，涉及審查和納入可能隨着時間推移而演變的有記錄的和無記錄的過程。此外，將生產轉移到我們的工廠可能需要使用新的或不同的工藝來滿足我們工廠的要求。可能還需要進行額外的研究，以支持某些製造工藝的轉移和工藝改進。在完成旨在證明我們CDMO以前生產的材料與我們工廠生產的材料具有可比性的研究和評估完成之前，我們無法確定所有相關技術和數據是否已充分納入我們工廠正在進行的製造過程中。

由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性變化以及生產過程中的困難，我們的候選生物產品的生產過程極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在生產我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能會導致我們的產品從臨牀試驗中撤回，如果獲得批准，還可能導致市場撤回，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間來調查和補救污染。此外，如果FDA或類似的外國監管機構確定我們或我們的CDMO不符合適用的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA或類似的外國監管機構可能不會批准BLA或類似的外國營銷授權，直到缺陷得到糾正或我們將應用程序中的製造商替換為符合要求的製造商。如果我們或我們的CDMO未能遵守適用的法規要求，我們最終可能無法生產我們的候選產品。

對於我們可能獲得批准的任何候選產品，任何影響生產運營的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回或其他供應中斷。我們還可能不得不進行庫存註銷，併為由於缺陷或長時間儲存而無法滿足規格的產品產生其他費用和支出，或採取代價高昂的補救措施，或尋求更昂貴的製造替代方案。作為我們工藝開發工作的一部分，我們還可能出於各種原因在開發過程中的不同時間點對我們的製造工藝進行更改，例如為了控制成本、實現規模、減少加工時間、提高製造成功率或其他原因。這樣的改變可能達不到他們的預期目標，任何這些改變都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響我們未來的臨牀試驗結果。在某些情況下，候選產品生產工藝的變化可能要求我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。

鑑於與生產我們的候選產品相關的複雜性，我們成功進行臨牀試驗並最終將我們的候選產品商業化的能力在一定程度上將取決於我們吸引、激勵和留住在生物製劑製造方面擁有豐富專業知識的高技能人員的能力，這些人員能夠有效和及時地管理和實施我們的製造業務。我們和我們的CDMO在吸引、激勵和留住合格人才方面面臨着激烈的競爭。如果我們或我們的CDMO無法吸引、激勵和留住合格的人員來實施和管理我們的製造操作，我們可能會在生產我們的候選產品時遇到延誤，這可能會嚴重損害我們及時或根本無法進行臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務。

對於生產我們的候選產品所需的材料，我們面臨着與供應鏈相關的許多風險。

製造我們的候選產品非常複雜，需要採購特殊材料。與製造我們的最終候選產品的複雜性相關的許多風險都適用於製造此類候選產品所需的原材料的製造和供應。特別是，這些原材料的產量不一致、特性多變、污染、生產過程難以規模化以及缺陷。這些原材料的製造過程中類似的微小偏差可能會導致供應中斷，並降低我們最終產品的產量。此外，我們依賴第三方供應這些材料，這使我們面臨與依賴第三方相關的風險，如這些風險因素在別處所述。

我們依靠從合格和合格的捐贈者那裏獲得合適的捐贈者材料，以生產我們的候選產品離體細胞工程平臺。我們可能無法及時或根本獲得足夠數量的獻血材料，包括由於無法找到符合資格標準的獻血者，或者由於地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素，包括正在進行的新冠肺炎大流行，這些因素可能會阻止個人獻血。如果我們無法獲得

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足夠如果我們無法及時獲得合適的捐獻材料，我們可能會遇到延誤 在製造我們的離體候選產品，這是烏爾德損害我們的行為能力未來臨牀試驗為或將其商業化這些候選產品.

此外，我們的製造過程需要許多試劑，這些試劑是我們製造過程中用於引起化學反應或生物反應的藥物中間體，以及其他特殊材料、耗材和設備，其中一些是由在支持臨牀或商業生物製劑生產方面資源和經驗有限的小公司製造或供應的。我們目前依賴有限數量的供應商提供用於製造我們候選產品的某些材料和設備。這些供應商中的一些可能沒有能力支持cGMP下產品的製造，或者可能沒有足夠的設備來支持我們的需求。來自這些供應商的試劑和其他關鍵材料可能具有不一致的屬性，並在我們的製造產品候選中引入可變性，這可能會導致不同的患者結果和可能的不良事件。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂供應合同，可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂供應合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業製造的關鍵材料和設備方面遇到延誤。

對於這些試劑、材料和設備中的一些，我們依賴於，並且在未來可能依賴於獨家來源的供應商或有限數量的供應商。由於各種原因，我們可能無法繼續從這些供應商中的任何一個採購試劑、材料或設備，包括影響供應商的監管措施或要求、供應商經歷的不利財務或其他戰略發展、勞資糾紛或短缺、意外需求或質量問題。此外，由於全球地緣政治、經濟和其他我們無法控制的因素，包括正在發生的新冠肺炎疫情，我們已經並可能繼續缺乏製造我們的候選產品所需的關鍵材料和設備，包括某些消耗品，如袋子、燒瓶和移液器尖端，這可能會影響我們或我們的合同製造商獲得製造我們的候選產品所需的材料和設備的能力。如果發生上述任何事件，我們可能會在生產我們的候選產品時遇到延誤，這將損害我們進行未來臨牀試驗的能力，如果獲得批准，我們的候選產品將及時或根本無法商業化併產生產品收入。

隨着我們繼續發展和擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，這些材料和設備將作為這些工藝的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得，並且我們無法以商業上可行的方式改變我們的工藝以避免使用此類材料或設備或找到合適的替代品，這將對我們的業務產生重大不利影響。即使我們能夠改變我們的過程以使用其他材料或設備，這種改變也可能推遲我們的臨牀開發或商業化計劃。如果已經在臨牀試驗中測試的候選產品發生了這樣的變化，這種變化可能需要我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行可比性研究並從患者那裏收集更多數據。

我們將依賴於在我們的候選產品的臨牀試驗中及時和成功地招募和保留患者。如果我們在臨牀試驗中招募或留住患者時遇到延誤或困難，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

成功和及時地啟動和完成臨牀試驗將需要我們登記和保留足夠數量的患者。我們進行的任何臨牀試驗都可能會因各種原因而延遲，包括患者登記時間比預期長、患者撤回或不良事件的發生。這些類型的開發可能會導致我們推遲試驗或停止相關候選產品的進一步開發。

我們的臨牀試驗將與與我們的候選產品在相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這一競爭將減少可參與我們試驗的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。此外，將患者納入有經批准的護理標準的疾病的臨牀試驗是具有挑戰性的，因為患者將首先接受適用的護理標準。許多對護理標準反應積極的患者沒有參加臨牀試驗。這可能會限制有可能從我們的候選產品中受益的合格患者的數量，並可能延長開發時間表或增加我們計劃的成本。對護理治療標準反應不佳的患者將有資格參加我們候選產品的臨牀試驗。然而，以前的治療方案可能會使我們的候選產品在臨牀試驗中效果不佳。

由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們預計至少在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行部分臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

患者參加臨牀試驗取決於許多因素，包括：

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這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，一些可能導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管批准。

在臨牀試驗或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，並且我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠產生的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。雖然我們目前沒有已經開始臨牀試驗或獲得商業銷售批准的候選產品，但未來在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們未來可能獲得批准的任何產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應或不應使用我們候選產品的患者的任何警告。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。

我們將需要大量的財務和管理資源來對抗任何產品責任索賠，即使我們成功地進行了此類辯護。無論情況如何或最終結果如何，責任索賠可能會導致對我們候選產品的需求減少、負面宣傳和對我們聲譽的損害、臨牀試驗參與者的退出、監管機構發起的調查、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和資源的轉移、臨牀試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵、產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制、收入損失、任何可用的保險和我們的資本資源耗盡、無法將我們的候選產品商業化，以及我們的股價下跌。

雖然我們為我們的候選產品提供產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴CDMO來製造我們的候選產品，以及用於製造我們候選產品的材料。CDMO未能為我們生產可接受的材料或候選產品，或我們或該製造商未能獲得FDA或類似的外國監管機構的授權或以其他方式滿足有關生產我們候選產品的監管要求，可能會推遲或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得監管批准或將批准的產品商業化的能力。

我們目前沒有擁有或運營任何cGMP製造設施，也沒有任何內部cGMP製造能力。2021年7月，我們簽訂了一份長期租約，建立和運營我們自己的cGMP製造設施，以支持我們整個產品組合的後期臨牀開發和早期商業活動。雖然我們計劃在不久的將來開始建造這個設施，但我們預計需要幾年時間才能在這個設施開始生產我們的候選產品。在我們能夠開始在我們的工廠生產我們的候選產品之前，我們將依靠CDMO來生產我們用於臨牀前和臨牀測試的候選產品，然後作為我們製造戰略的一部分，我們將繼續依賴CDMO來生產我們的某些候選產品。數量有限的CDMO專門生產或擁有製造我們候選產品所需的專業知識。此外，我們的CDMO設施的產能有限，需要承諾在製造任何產品之前就確保供應。此外，我們還面臨來自其他生物製藥公司的競爭，以確保在這些設施生產我們的候選產品。如果我們生產候選產品所依賴的CDMO在其設施中沒有足夠的可用性來按照我們的時間表生產我們的候選產品，或者無法以其他方式滿足我們的預期截止日期，我們將在生產我們的候選產品時遇到延誤。此外，我們的CDMO面臨着吸引和留住合格人才的激烈競爭。如果我們的CDMO不能吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行職責, 或者它們的性能可能不達標或可能不符合我們的質量要求，這可能會導致我們在生產候選產品時遇到延誤。生產我們的候選產品的任何延誤都可能嚴重損害我們及時或根本無法進行臨牀試驗或將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務。

此外，我們依賴多個CDMO來生產足夠數量的材料來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和未來的臨牀試驗，如果獲得批准，我們打算繼續依賴這些CDMO進行某些產品的商業生產。如果我們不能安排這樣的第三方製造來源，或者不能以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法生產足夠的候選產品供應，或者我們可能會延誤這樣做。這樣的失敗或重大延誤可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴第三方提供用於我們的發現和開發計劃的生物材料。這些材料可能很難生產，有時與我們的產品規格不同。如果這些材料不符合我們的產品規格，或者如果這些材料的供應發生任何其他中斷，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。雖然我們有控制程序和篩查程序，但生物材料容易受到破壞和污染，可能含有活性病原體。我們可能還會從某些生產批次獲得較低的成品率，這可能會增加我們的成本並減緩我們的開發時間表。如果我們或任何第三方供應商對這些材料存儲不當，可能需要我們銷燬其中一些材料或使用這些材料生成的候選產品。

依賴CDMO會帶來如果我們自己製造候選產品則不會受到的風險，包括依賴CDMO的法規遵從性、質量控制和保證、批量生產、CDMO由於我們無法控制的因素(包括未能按照我們的產品規格合成和製造我們的候選產品)而違反制造協議的可能性，以及CDMO在成本高昂或對我們造成損害的時間終止或不續訂協議的可能性。

此外，FDA和類似的外國監管機構要求我們的候選產品按照cGMP和類似的外國標準生產，這些標準涉及候選產品的製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制，旨在確保生物製品是安全的，並始終滿足適用的要求和規範。

藥品製造商必須在提交銷售申請時登記其生產的設施和產品，然後每年向FDA和某些州和外國機構登記。如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們的CDMO工廠用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們及時或根本無法開發、獲得監管批准或營銷我們的候選產品的能力。任何發現產品或我們或我們的戰略合作伙伴使用的與該產品的製造相關的製造或實驗室設施的問題，都可能導致對該產品或相關設施的限制，包括上市產品召回、暫停生產、產品扣押或自願從市場上撤回該藥物。對於CDMO中發生的任何此類事件，我們可能幾乎無法控制。

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如果我們不能及時找到合適的替代者對於我們的CDMO或者另一個可以接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外,因為我們依賴我們的合作者、我們的供應商和其他第三方來製造、灌裝、儲存和分銷我們的候選產品, 我們預防或控制的能力有限我們產品中的製造缺陷。銷售含有此類缺陷的產品可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。我們的任何失敗CDMO遵守cGMP或不遵守恰如其分比例尺-UP製造工藝對於我們的候選產品, 或任何未能及時交付足夠數量的候選產品，都可能導致我們的任何候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。

藥品製造商還受到FDA和銷售產品所在司法管轄區類似監管機構的廣泛上市後監督，其中包括FDA為評估cGMP要求的合規性而進行的定期未宣佈和已宣佈的檢查。任何我們的CDMO未能遵守cGMP或針對監管檢查中發現的缺陷提供足夠和及時的糾正措施，都可能導致進一步的執法行動，可能導致產品短缺並損害我們的業務，包括撤回先前授予的批准、扣押、禁令或其他民事或刑事處罰。CDMO未能解決FDA或類似的外國監管機構提出的任何擔憂，也可能導致工廠關閉，或FDA或類似的外國監管機構在任何跡象下推遲或扣留產品批准。某些國家可能會對藥品或藥品物質的製造以及製造商提出額外要求，作為此類國家產品監管審批程序的一部分。我們的CDMO未能滿足這些要求，可能會影響我們的產品在這些國家獲得或保持批准的能力。

如果我們不能及時獲得足夠的原材料和中間材料，或者如果我們遇到其他製造或供應中斷或困難，我們可能無法在合理的時間框架內以可接受的成本或根本無法恢復該等材料或其他製造活動的供應，這將對我們的業務造成不利影響。

我們的候選產品的製造需要及時交付足夠數量的原材料和中間材料。我們從第三方供應商購買並依賴我們的CDMO購買其中某些材料，以便為我們的臨牀前研究生產我們的候選產品。這些材料的供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷我們的臨牀前研究、未來臨牀試驗以及最終獲得批准的商業銷售的候選產品的生產。我們打算繼續依賴我們的CDMO購買材料，以便為我們進行的任何臨牀試驗生產候選產品；然而，我們無法控制我們的CDMO獲取這些材料的過程或時間。我們與我們的CDMO和供應商密切合作，確保供應的連續性，但不能確保這些努力總是成功的。此外，雖然我們努力使我們的原材料和中間材料的來源多樣化，但在某些情況下，我們從單一供應商那裏獲得原材料和中間材料。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營下去，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的供應這些材料感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果必須使用新供應商，我們可能會遇到延誤。獲得新供應商資格所花費的時間和精力可能會導致額外成本、資源轉移或降低製造產量, 其中任何一項都會對我們的經營業績產生負面影響。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料或中間材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們臨牀試驗、產品測試的完成，以及我們候選產品的潛在監管批准。雖然我們相信，在我們依賴獨家供應商關係的地方，存在替代供應來源，但我們不能確保，如果需要，我們能夠迅速為某些材料建立額外或替代來源。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料或中間材料的商業生產的協議。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，之後，我們或我們的CDMO無法購買這些原材料或中間材料，我們候選產品的商業發佈可能會推遲或產品供應短缺，這將削弱我們從銷售此類批准的產品中獲得收入的能力。原材料或中間材料供應的減少或中斷，以及無法為此類供應建立替代來源，可能會對我們以及時或具有成本效益的方式生產我們的候選產品或經批准的產品的能力造成不利影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責、遵守適用的法規要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，以進行或支持我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監測和管理數據。我們依賴或將依賴這些方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制其活動的某些方面。即便如此，我們也只能在與相關第三方簽訂的合同中規定的範圍內控制此類活動。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀前和臨牀研究和試驗

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根據適用的協議進行和法律、法規和科學標準和規則，而我們對這些第三方的依賴並不能使我們擺脱這些 義務. W關於我們可能進入臨牀開發的任何候選產品，wE及我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP要求，即由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構執行這些規定GCPs通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要調查人員和臨牀審判地點。如果我們或我們的任何CRO, 或參與我們試驗的任何主要研究人員或臨牀試驗地點，未能遵守適用的規定GCPs，生成的臨牀數據從這些臨牀試驗可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確信……在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規章制度。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程對於相關的候選產品.

此外，主要研究人員、臨牀試驗地點和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們無法控制他們投入到我們的候選產品和臨牀試驗上的資源數量，包括時間。如果我們的CRO不能吸引、留住和激勵合格的人員，他們可能無法及時履行職責，或者他們的表現可能不合格。如果主要研究人員、臨牀試驗地點或CRO沒有投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不合格或不符合我們的質量要求，可能會推遲或損害任何此類候選產品的批准和商業化前景。此外，為了讓這些第三方履行與我們的合同，我們定期向這些第三方披露或計劃向這些第三方披露機密或專有信息，這增加了這些信息被挪用的風險。此外，由全球地緣政治、經濟和其他非我們控制因素造成的中斷，包括持續的新冠肺炎疫情，可能會增加這些第三方在履行對我們的義務方面遇到困難或延遲的可能性，包括在啟動、登記、進行或完成我們計劃的臨牀試驗方面。特別是，我們在獲取動物模型，特別是非人類靈長類模型，以進行我們的候選產品的臨牀前評估方面遇到了困難，而且可能會繼續遇到困難。由於無法訪問這些模型而導致的延遲可能會導致我們的開發時間表延長到超出我們的預期。

第三方，包括我們的CRO，一般有權在我們發生重大違約行為時終止與我們的協議。此外，在其他情況下，某些第三方可能有權終止與我們各自的協議，包括如果能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算。

只有數量有限的第三方，包括服務提供商和臨牀試驗站點，專門從事或擁有實現我們的業務目標所需的專業知識。如果我們與這些第三方(包括實驗室、CRO或臨牀試驗地點)的任何關係終止，我們可能無法與替代第三方達成安排，或無法以及時或商業合理的條款這樣做。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀前或臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀前或臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。更換現有的服務提供商或臨牀試驗地點，或增加額外的服務提供商或臨牀試驗地點，都會涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的服務提供商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期發展的能力產生實質性影響，包括臨牀開發、時間表。此外，服務提供商可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與這些服務提供商的關係，包括我們的合同實驗室和CRO, 我們不能保證我們在未來不會遇到此類挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

此外，臨牀研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進行或解釋，則此類臨牀前研究或臨牀試驗產生的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀前研究或臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕與我們的候選產品相關的任何監管提交。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。

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與知識產權和信息技術有關的風險

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利權是國家或地區的權利。在全球範圍內對我們的平臺技術和候選產品的專利權進行申請、起訴、維護和辯護的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，特別是某些發展中國家的法律，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的知識產權，或在美國或其他司法管轄區製造、使用、銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得知識產權(包括專利保護)的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將其他侵權產品出口到我們擁有知識產權(包括專利保護)的地區，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物製藥產品相關的專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟費用高昂，特別是在我們沒有當地業務的司法管轄區，這可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，包括中國和印度在內的某些發展中國家, 有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已頒發的專利，或由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能頒發的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本(通常持續數年)可能過高，或者不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式不切實際或不適宜向某些第三方強制執行我們的知識產權。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財務資源和/或更成熟和更發達的知識產權組合。在這種情況下，我們可以決定，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們可能從訴訟中獲得的任何好處，而更謹慎的行動方針是簡單地監測情況或發起或尋求其他非訴訟訴訟或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以啟動或繼續我們未來的臨牀試驗，繼續我們的內部研究計劃，許可所需的技術或其他候選產品，或達成開發合作伙伴關係，幫助我們將候選產品推向市場。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於此類第三方授予我們的許可的條款和條件。如果我們違反我們在這些協議下的義務，或者如果這些協議中的任何一項被終止，我們可能被要求支付損害賠償金，失去我們對此類知識產權和技術的權利，或者兩者兼而有之，這將損害我們的業務。

我們依靠專利、技術訣竅和專有技術來研究、開發和商業化我們的候選產品，這些專利、訣竅和專有技術既有我們自己的，也有我們從別人那裏授權的。我們是許多知識產權許可協議和收購協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了我們的某些核心知識產權。此外，wE依賴於來自第三方的某些知識產權和專有技術的許可，這些知識產權和專有技術對於我們的技術和產品的開發是重要或必要的，包括與我們的製造工藝和我們的候選產品相關的技術。這些許可證可能不提供在我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有相關使用領域或所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能不會

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能夠阻止競爭對手開發競爭產品並將其商業化這樣的使用領域或領地。這些許可還可能要求我們將某些知識產權返還給我們的許可人，並支付與再許可專利和其他權利相關的某些金額。

在未來，我們希望達成更多的許可協議。例如，關於我們的離體細胞工程平臺依靠低免疫技術，我們已經從哈佛大學、加州大學舊金山分校和華盛頓大學獲得了某些知識產權的許可。此外，我們還獲得了我們的體內Cobalt基於FusoGen技術的細胞工程平臺，其中包括幾個許可協議和許可選項，以及我們分別來自Oscine和Cytocardia的神經膠質前體細胞和心肌細胞計劃，這兩個項目都帶有許可內許可。這些許可和收購協議規定，我們預計未來的許可和收購協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑和特許權使用費支付以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止協議。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們開發或推進我們的細胞工程平臺或開發、製造或商業化我們的候選產品的能力。有關這些關鍵協議的更多信息，請參閲本年度報告第一部分第1項中題為“業務--關鍵知識產權協議”的小節。

此外，我們向第三方或從第三方許可知識產權或技術的協議是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。如果任何當前或未來的許可人未能遵守許可條款，如果該許可人未能對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款或根本不能簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制未授權給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們都可能受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的候選產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了任何候選產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們不能成功地維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的研究計劃或產品候選，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，而且由於我們行業科學發現的快速發展而變得複雜。根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括與以下事項有關的糾紛：