美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

的過渡期 至

委託文檔號001-38359

Adicet Bio公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

克拉倫登街200號, 6樓

波士頓, 體量 02116

(650) 503-9095

(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。☐是☒不是

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。☐是☒不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。☒是 ☐ No

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。☒是 ☐ No

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所述)：☐ Yes ☒ No

截至2021年6月30日，非關聯公司持有的註冊人有投票權和無投票權普通股的總市值約為$226.0基於納斯達克全球市場截至當日的收盤價每股10.29美元。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，登記人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股份已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

自.起2022年3月10日39,877,109沙子普通股每股面值0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

i

目錄

II

解釋RY音符

在2020年9月15日之前，我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，名為resTORbio，Inc.(ResTORbio)，歷史上一直專注於開發針對衰老生物學的創新藥物，以預防或治療有可能延長健康壽命的與年齡相關的疾病。ResTORio最初於2016年7月根據特拉華州法律註冊成立，並於2017年3月開始研發運營。

2020年9月15日，我們完成了業務合併，resTORbio的一家全資子公司與Adicet Bio，Inc.(前Adicet)合併，前Adicet作為resTORbio的全資子公司繼續存在，並將我們的名稱更名為Adicet Treateutics，Inc.(此類交易，即合併)。隨着合併的完成，resTORbio更名為Adicet Bio，Inc.(Adicet Bio)。

就在合併生效之前，resTORBio以7股1股的比例對我們的普通股進行了反向股票拆分(反向股票拆分)。在合併生效時，前Adicet的每股流通股轉換為獲得Adicet Bio普通股0.1240股(交換比例)的權利。

除非另有説明，本年度報告中所有提及普通股和每股金額的表格10-K均已追溯調整，以反映基於交換比率和反向股票拆分的合併中的股份轉換。如這裏所使用的，單詞“Adicet Bio”、“Adicet”、“The Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是在合併之後的時期，Adicet Bio(以前的resTORbio，Inc.)及其直接和間接子公司，以及在合併之前的時期，Adicet治療公司(以前的Adicet Bio，Inc.)。此外，“resTORbio”一詞是指合併完成之前的公司，我們有時將Adicet Treateutics，Inc.稱為“前Adicet”。

關於前向弧圈球的特別説明King聲明和行業數據

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

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我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對本Form 10-K年度報告中包含的所有披露負責，我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的。

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部分 I

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除文意另有所指外，本報告中提及的“Adicet Bio”、“Adicet”、“The Company”、“We”、“Us”和“Our”均指Adicet Bio，Inc.及其子公司。

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，正在發現和開發用於癌症的同種異體伽馬三角洲T細胞療法。我們正在推進一種由嵌合抗原受體(CAR)和T細胞受體樣抗體(TCRL)改造的“現成”伽馬-德爾塔T細胞管道，以增強選擇性腫瘤靶向，促進先天和適應性抗腫瘤免疫反應，並提高患者持久活動的持久性。我們激活、設計和製造從無關捐獻者的外周血細胞中提取的同種異體伽馬三角洲T細胞候選產品的方法使我們能夠以快速和低成本的方式生成新的候選產品。

我們的主要候選產品ADI-001是一種一流的同種異體伽瑪三角洲T細胞療法，表達靶向CD20的CAR，目前正在進行一項治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第一階段研究。我們的研究還包括ADI-002，一種表達GPC3靶向CAR和細胞固有可溶性白介素15(IL-15)的同種異體伽瑪增量CAR-T細胞療法，用於實體瘤的治療。此外，我們還致力於發現和臨牀前階段活動，以擴大我們的血液惡性腫瘤和實體腫瘤候選產品線。

我們的方法

我們的專利工程和製造過程始於從無關捐贈者的血液中分離和擴增Gamma Delta T細胞，根據劑量和CAR目標，每批可能治療多達1,000名患者。伽馬三角洲T細胞具有獨特的屬性，我們認為這些屬性使它們特別適合用於癌症治療。循環中大約95%的T細胞是所謂的阿爾貝塔T細胞，以組成細胞T細胞受體(TCR)的蛋白質命名。剩下的T細胞包括佔所有T細胞的1%到5%的羣體，即伽馬三角洲T細胞，以及一些其他類型的細胞。在不同的免疫細胞羣體中，我們認為伽馬三角洲T細胞可能具有以下屬性組合：

相比之下，獲得批准的CAR-T細胞療法，以及大多數臨牀開發中的CAR-T細胞療法，都是基於一種不同的T細胞羣體，即所謂的阿爾法-貝塔T細胞，如果它們在免疫上與患者不匹配，這種細胞就有能力攻擊無關的組織。出於這個原因，大多數來自α-β-T細胞的CAR-T細胞產品是從每個患者的細胞中定製產生的，或者如果T細胞來自與患者無關的捐贈者，則需要大量的基因編輯才能生產。相比之下，伽馬三角洲T細胞原則上不需要免疫配型，因此從無關捐贈者身上分離出來的細胞可能會被注射給任何患者。這可能使以伽馬增量T細胞為基礎的細胞治療產品能夠批量生產並作為現成產品隨時可得。在動物模型和早期第三方臨牀試驗中，伽馬增量T細胞在健康組織中不會擴張，這表明它們可能與威脅生命的免疫反應的風險較低有關。除了它們的循環能力外，伽瑪-德爾塔T細胞還具有在組織中定位、識別和攻擊癌細胞的固有能力。

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與目前正在開發的一些NK細胞療法相比，CAR修飾的伽馬增量T細胞在功能上可以在非臨牀模型中持續很長一段時間，並被設計為在患者單次或重複給藥後持續臨牀有意義的時期。我們的製造過程導致高度均一的細胞羣，我們觀察到在非臨牀模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。與大多數僅在天然淋巴細胞上表現出特性的NK細胞不同，Gamma Delta T細胞既具有天然的抗腫瘤免疫功能，又具有獲得性抗腫瘤免疫的特性，並且容易識別和殺傷有或不表達CARS的腫瘤細胞。此外，我們相信，我們生產汽車修飾的伽馬三角洲T細胞而不需要任何“飼養”細胞系的短暫專利工藝，與生產用於擴大的同種異體NK細胞療法的替代品相比具有優勢。

我們的管道

我們的主要候選產品ADI-001是一種一流的同種異體伽瑪三角洲T細胞療法，表達靶向CD20的CAR，正在進行治療NHL的第一階段研究。2021年12月6日，我們報告了這項研究的初始劑量遞增部分的積極中期臨牀數據，這些數據顯示在低劑量下完全和接近完全反應，以及總體上良好的耐受性。我們的目標是在2022年上半年提供ADI-001的進一步臨牀更新。

我們的流水線還包括其他三種處於發現或臨牀前階段的候選產品，我們的目標是在2023年至2025年期間提交新藥(IND)研究申請。

根據2016年簽署的一項協議，作為與Regeneron PharmPharmticals，Inc.(Regeneron)合作的一部分，Regeneron可以選擇獲得一定數量候選產品的開發權和商業權，我們可以選擇參與這些潛在產品的開發和商業化，或者有權獲得Regeneron支付的版税。根據我們與Regeneron的協議，我們開發並商業化的免疫細胞療法候選產品將向Regeneron支付版税。2022年1月28日，Regeneron行使了授予ADI-002獨家使用權的選擇權。有關我們與Regeneron協議的更多信息，請參閲標題為“業務--戰略協議”本年度報告的表格10-K。

圖1.公司渠道

我們的戰略

我們的目標是成為領先的生物技術公司，開發用於腫瘤學的汽車修飾的伽馬三角洲T細胞。我們戰略的關鍵要素包括我們的計劃：

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背景

抗癌免疫細胞療法

近年來，免疫腫瘤學領域提出了許多治療癌症的方法。免疫腫瘤學部署免疫系統來攻擊，在某些情況下，還可以消除癌症。免疫腫瘤學的關鍵突破之一涉及使用T細胞，這是免疫系統的關鍵元素，並將它們轉變為更強大的腫瘤細胞特異性殺手。研究人員通過在T細胞中植入編碼汽車的基因來實現這一改進和靶向。這些經過改造的受體代表了一個強大的組合，首先，一個區域與癌細胞上的一個目標結合，並將T細胞與之捆綁在一起；第二，一個信號可以激活T細胞，以消除束縛的癌細胞。據我們所知，所有上市的CAR-T細胞主要含有α-βT細胞。雖然我們認為CAR-T細胞療法的使用前景光明，但傳統的CAR-T細胞療法也存在一些關鍵缺陷，我們認為，這些缺陷可以通過使用細胞羣體來解決，特別是伽馬三角洲T細胞，而不是α-βT細胞。

截至2021年12月31日，四種針對CD19的CAR-T細胞療法已被FDA批准用於治療B細胞淋巴瘤：由Kite Pharma開發的axicabagene cilolucel(Yescarta®)和brexucagene autolucel(Tecartus®)；由諾華公司開發的tisagenlecleucel(Kymriah®)；以及由Juno治療公司(現為百時美施貴寶公司)開發的lisocabagene maraleucel(Breyanzi®)。在臨牀試驗中，在111例瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，Yescarta®治療的客觀有效率為82%，其中54%的患者達到完全緩解。然而，這種高療效與嚴重的不良事件有關，13%的患者經歷了3級或更高的細胞因子釋放綜合徵，28%的患者經歷了3級或更高的神經系統事件。在Yescarta®DLBCL臨牀試驗中，3名患者在治療過程中因不良事件死亡，10名參加試驗的患者由於疾病進展或在產生針對患者的治療方法所需時間內出現的併發症或無法從患者細胞中生成所需的CAR-T細胞而無法接受治療。我們認為，儘管到目前為止取得了進展，但目前可用的CAR-T細胞療法還沒有完全實現其承諾，我們的伽馬增量CAR-T細胞方法有可能是一個重大的改進。

以Yescarta®、Tecartus®、Breyanzi®和Kymriah®為代表的當前一代獲得批准的B細胞淋巴瘤CAR-T細胞療法是自體細胞療法，即它們基於從患者體內分離的免疫細胞，在實驗室中修改和擴大，然後重新引入同一患者。採用這種自體方法的一個關鍵原因是，細胞毒或細胞殺傷細胞主要是用於產生這些治療方法的α-βT細胞，也是免疫系統用來識別和攻擊外來細胞的細胞。如果這些類型的T細胞從無關的捐贈者被注入患者體內，捐贈者的T細胞將攻擊整個患者的健康組織，這一過程被稱為移植物抗宿主病(GvHD)，可能導致多器官衰竭和死亡。

用於第一代CAR-T細胞治療的T細胞來自一種高度豐富的T細胞亞類，稱為α-βT細胞。α-βT細胞約佔體內循環中T細胞的95%，它能夠區分它們遇到的細胞是屬於體內的正常細胞還是需要摧毀的外來或受損細胞。阿爾法-貝塔T細胞表面有一種稱為TCR的受體，它由阿爾法和貝塔蛋白鏈組成。這些TCR識別細胞上的靶標，也稱為抗原，這些靶標由主要組織相容性複合體(MHC)編碼的抗原提呈分子呈現。MHC包含的基因編碼了許多具有多個變種的蛋白質，因此大多數人都有不同的MHC圖譜。在正常的T細胞發育過程中，那些識別特定MHC特徵和特定個體健康細胞呈現的抗原組合的T細胞被清除，導致T細胞羣體在全身循環，警惕地檢查異常抗原或外來細胞，包括來自另一個個體的T細胞。

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在一種被稱為過繼細胞療法的細胞免疫療法中，來自患者的自然產生的免疫細胞被分離出來，並使用細胞因子和腫瘤特異性抗原激活，以刺激患者體內已經存在的低丰度抗腫瘤T細胞的生長和擴張。在實驗室中激活和擴增後，大量準備好識別腫瘤的T細胞被重新注入同一患者體內。

CAR-T細胞療法是這種過繼細胞療法的變種，在這種療法中，將一種旨在識別特定腫瘤抗原的CAR基因引入T細胞，而不是試圖基於自然產生的TCR識別腫瘤抗原的能力來激活T細胞。然後，這些CAR-T細胞能夠完全獨立於MHC摧毀任何表達適當抗原的細胞。然而，如果沒有進一步的基因工程，來自阿爾法-貝塔T細胞的CAR-T細胞仍然具有內源性TCR，這限制了它們對原始患者的使用。

自體細胞療法的侷限性

Kite Pharma和Novartis開發的自體細胞療法有一些侷限性，包括但不限於以下幾點：

自體細胞療法，如來自α-βT細胞的CAR-T細胞，已經成功地在血液系統惡性腫瘤中初步應用。此外，他們還提供了關鍵數據，證明瞭免疫細胞癌症療法的潛力。然而，這些細胞的製造施加了一些關鍵的限制，如果開發出類似的同種異體細胞療法，無論細胞的捐贈者是誰，這些限制都可以被最小化。我們認為，同種異體細胞療法為優化治療途徑提供了巨大的希望，克服了自體細胞療法與製造和成本相關的限制。

γ-增量T細胞及其同種異體潛能

伽馬-德爾塔T細胞是T細胞的一個子集，其TCR由伽馬和德爾塔受體鏈組成。與α-βT細胞相比，γ-βT細胞對患者特異性的MHC分子不具有選擇性。因此，來自非親緣供者的Gamma Delta T細胞可以在不引發GvHD的情況下注射給患者，並可能以不依賴於MHC的方式識別腫瘤相關抗原。γ-增量T細胞主要存在於組織中，佔循環T細胞的1%到5%。

伽馬三角洲T細胞與改善的預後相關

25種惡性腫瘤5872例患者腫瘤樣本的轉錄譜分析自然醫學2015年發現，與伽馬三角洲T細胞一致的基因特徵是預測總體生存的最強指標。

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在實體腫瘤中，伽馬增量T細胞與總存活率的相關性的z分數超過3，這意味着它比平均值高出三個標準差，對應的p值小於0.001。

圖2.對腫瘤樣本免疫細胞成分的分析表明，伽瑪-德爾塔T細胞對總存活率有很高的預測作用。改編自Gentles等人，Nat Med。2015年；21(8)。

此外，在接受造血幹細胞移植(HSCT)的急性白血病患者中，高水平的Gamma Delta T細胞與總存活率的提高有關。在KT Godder等人發表的一項研究中。2007年發表在《華爾街日報》上骨髓移植移植後高水平的患者無白血病存活率為54.4%，總存活率為70.8%。那些低水平的Gamma Delta T細胞患者的五年無白血病生存率為19.1%，五年總生存率為19.6%。

圖3.發展高水平伽馬-德爾塔T細胞的HSCT患者可提高存活率。改編自Godder等人，《骨髓移植》，2007年；39。

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高水平的伽馬-德爾塔T細胞與無病生存率之間的相關性延伸到實體瘤。在Meraviglia等人於2017年在該雜誌上發表的一項研究中腫瘤免疫學在557例結直腸癌患者的隊列中，那些具有高Gamma Delta T細胞水平的患者的五年無瘤生存率超過80%，這表明在腫瘤浸潤性Gamma Delta T細胞數量高的CRC患者的無瘤生存概率顯著更高。

圖4.高水平的伽馬-德爾塔T細胞與結直腸癌患者的無病生存率增加有關。改編自Meraviglia等人，《腫瘤免疫學》2017；6(10)。

我們認為，這些研究和其他研究指出了伽馬三角洲T細胞在疾病控制和總體存活率中的重要作用，並表明基於伽馬三角洲T細胞的治療具有潛在的臨牀意義。

以γ-增量T細胞為基礎的治療的優勢

與使用其他細胞類型開發的其他療法相比，使用伽馬增量T細胞開發的免疫療法具有許多優勢，包括：

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我們的汽車伽馬增量T細胞技術

人的γ-增量T細胞根據其TcR-增量鏈的用途可分為三個主要亞羣：V-δ1、V-δ2和V-δ3。循環系統中含量最豐富的γ-增量T細胞亞羣--V-δ-2細胞也是研究最充分的。然而，Vδ1亞羣主要存在於組織中，並呈現出良好的細胞毒性抗腫瘤特性，我們正在使用我們的專有平臺技術激活和製造該特性。

Vδ1個伽馬三角洲T細胞

Vδ1細胞既具有先天免疫系統的特性，也具有獲得性免疫系統的特性，這意味着它們可以被腫瘤特異性抗原以及受損或其他異常細胞常見的通用激活劑激活。與其他T細胞類似，它們表達TCR，但也表達天然免疫細胞(如NK細胞)上的細胞毒性受體。這些γ-增量T細胞可通過多種機制誘導腫瘤細胞死亡，包括分泌細胞毒蛋白如顆粒酶和穿孔素，以及分泌細胞因子如干擾素γ和腫瘤壞死因子α。

在……裏面體外培養和體內在臨牀前癌症模型中，Vδ1細胞比Vδ2細胞具有更強的細胞毒性和更長的耐受性。Vδ1細胞對激活誘導的細胞死亡的抵抗力也更強，這在慢性刺激Vδ2細胞後的臨牀試驗中帶來了重大問題。Vδ1細胞通常駐留在組織內，它們能夠適應較低的營養可獲得性和較低的氧氣水平，這些條件類似於與某些實體腫瘤相關的微環境或局部區域。在腫瘤典型的低氧(低氧)條件下孵育這些Gamma Delta T細胞已被證明增強了它們的細胞毒性。

V的預期優勢δ以自然殺傷細胞為基礎的治療中，1個伽馬增量T細胞

另一種發展同種異體CAR T細胞的方法是基於NK細胞的工程療法。雖然伽瑪-德爾塔T細胞和NK細胞治療一般都不會導致GvHD，但NK細胞表達廣泛的抑制性和激活性受體，並且腫瘤誘導的多種細胞因子的分泌更加有限。我們認為，與這種方法相比，我們正在開發的伽馬三角洲T細胞技術有幾個優勢。與工程NK細胞不同，Vδ1伽馬增量T細胞具有以下優勢：

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我們相信，這些優勢使伽馬增量T細胞療法成為許多腫瘤學適應症和治療路線中具有吸引力的NK療法的替代方案。

V的預期優勢δ1伽馬增量T細胞比其他方法產生同種異體CAR-T細胞

另一種發展異基因伽馬三角洲CAR T細胞的方法是引入基因修飾，使來自與患者無關的捐贈者的阿爾法-貝塔T細胞中的TCR失效。這一過程阻止了這些細胞攻擊患者的健康細胞。我們認為，不相關的供者衍生的伽馬增量T細胞技術，缺乏攻擊來自不相關個體的健康細胞的能力，比這種方法有許多優勢。在同種異體移植範例中，與阿爾法-貝塔T細胞不同，V-δ-1-伽馬-三角洲T細胞具有以下優勢：

我們相信，這些優勢將使伽瑪-德爾塔T細胞療法成為阿爾法-β-T細胞療法的一種有吸引力的替代療法。

V的預期優勢δ1γ-Delta T細胞超雙特異性抗體T細胞募集用於腫瘤免疫治療

另一種發展同種異體CAR T細胞的方法是由雙特異性抗體組成，這種抗體旨在將T細胞與腫瘤上的特定靶點進行交叉連接。這種方法通常需要健康和功能正常的T細胞在被引導到表達靶抗原的腫瘤時能夠攻擊腫瘤。我們認為，與這種方法相比，無關的供者衍生的伽馬三角洲T細胞技術具有許多潛在的優勢。與雙特異性抗體不同，Vδ1Gamma Delta T細胞具有以下優勢：

我們相信，這些優勢使伽馬增量T細胞療法成為許多腫瘤學適應症和治療路線的雙特異性療法的一種有吸引力的療法。

我們的Key預計將與Gamma Delta T細胞競爭對手區分開來

我們相信，我們正在開發的Gamma Delta T細胞技術與Gamma Delta T細胞競爭對手公司的技術相比具有許多潛在的優勢，包括：

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我們相信，這些優勢使我們的伽馬三角洲T細胞療法成為其他伽馬三角洲T細胞競爭對手公司所使用的技術的一種有吸引力的方法。

γ-增量T細胞的產生

為了生產基於伽馬增量T細胞的候選產品，我們從符合所有人類細胞、組織以及細胞和組織產品(HCT/P)安全標準的無關捐贈者中分離外周血單核細胞，這些標準由FDA在聯邦法規法典(CFR)第1271部分標題21中概述的捐贈者標準中概述。然後，我們使用專有的激動型抗體和細胞因子激活Vδ1伽馬增量T細胞，並在引入包含CAR結構編碼序列的複製不能複製的逆轉錄病毒載體之前擴增這些細胞。這些CAR修飾的細胞被進一步擴增，在臨牀規模上通常超過6000倍，導致細胞培養主要由所需的伽馬增量T細胞組成。為了減少患者發生GvHD的機會，剩餘的α-βT細胞隨後使用基於抗體的α-β特異性技術來耗盡。然後，將產生的伽馬增量T細胞在不熔化的溶液中配製成最終的藥物產品，該產品被裝入小瓶中，然後冷凍，以便能夠從每瓶CAR-T細胞中輸送融化後的細胞劑量。

圖5.我們的汽車伽馬增量T細胞產品的生產流程。

圖6.伽馬三角洲T細胞的摺疊擴張。

我們相信，我們的製造工藝，包括抗體和逆轉錄病毒載體的產生，符合當前的良好製造規範(CGMP)。我們希望能夠從一個捐贈者身上生產數十到數百劑，與自體α-βT細胞療法相比，極大地提高了製造效率。我們選擇與美國和歐洲的許多合同製造組織(CMO)合作，以獲得特定的能力，以確保製造過程高度可擴展，並完全符合cGMP。我們相信，這一過程有可能每批治療多達1000名患者。

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ADI-001，一種針對非霍奇金淋巴瘤的抗CD20車伽瑪增量T細胞療法

B細胞非霍奇金淋巴瘤概述

非霍奇金淋巴瘤是淋巴系統最常見的癌症。根據美國國立衞生研究院(NIH)的網站，預計2020年美國將診斷出77,240例新病例。根據美國臨牀腫瘤學會(ASCO)維護的Cancer.net網站，西方國家約90%的NHL患者患有各種類型的B細胞淋巴瘤，DLBCL是最常見和侵襲性最強的NHL類型，佔NHL的30%。第二種最常見的類型是濾泡性淋巴瘤(FL)，它發生在20%的NHL患者中。套細胞淋巴瘤(MCL)在5%至7%的NHL病例中被診斷為NHL。

儘管B細胞非霍奇金淋巴瘤是一組異質性的淋巴瘤，但它們之間有許多共同的細胞表面抗原，包括CD19和CD20。對於患有侵襲性B細胞NHL的患者，如DLBCL，一線治療是化療聯合放射治療或美羅華(一種針對CD20的抗體)。根據FDA網站上公佈的利妥昔單抗標籤，與單獨化療相比，在化療中加入利妥昔單抗可使一年的總體存活率增加約10%至15%，毒性幾乎沒有增加。根據K.T.Godder等人發表的一篇文章。在雜誌上骨髓移植2007年，多達50%的患者在治療後變得難治或復發。其中，根據安德魯·R·雷茲瓦尼和大衞·G·馬洛尼在該雜誌上發表的一篇文章最佳實踐與研究臨牀血液學2011年，大約60%的人在復發時對利妥昔單抗耐藥。隨後以化療為基礎的治療對這些患者的療效通常有限，在這一點上，他們成為異基因造血幹細胞移植或抗CD19 CAR-T細胞治療的候選對象。根據諾華公司網站上公佈的Kymriah®的標籤，接受抗CD19 CAR-T細胞療法治療的患者中，約有35%的患者在一年內復發。

我們的解決方案ADI-001

ADI-001是一種候選的Gamma Delta T細胞產品，通過抗CD20 CAR和Gamma Delta T細胞內源性受體靶向惡性B細胞，我們正在開發一種用於治療B細胞NHL的同種異基因免疫細胞療法。ADI-001是從無關捐贈者分離的Vδ1伽馬三角洲T細胞中產生的。它是在符合cGMP的條件下批量生產的，並打算作為一種現成的抗CD20 CAR-T細胞療法立即供應。

ADI-001含有一種抗CD20的CAR，它具有專有的抗原結合域，可以識別與利妥昔單抗識別的CD20區域不同的區域。與包括用於創建Kymriah®的細胞在內的其他CAR-TS細胞類似，我們的CAR-T細胞包含臨牀驗證的來自4-1BB和CD3ζ的共刺激結構域。

臨牀資料

2020年10月，FDA批准了我們用於治療NHL的ADI-001的IND申請。活躍的IND使我們能夠在2021年第一季度啟動首個人類臨牀試驗，以評估ADI-001在NHL患者中的安全性和有效性。ADI-001的第一階段研究將在美國多個癌症中心招募多達80名晚期NHL患者。該研究包括劑量發現部分，隨後是劑量擴展隊列，以探索ADI-001在多種亞型NHL中的活性。這項試驗將包括由於醫療、技術、後勤或經濟原因而不能接受批准的自體CAR-T細胞療法的先前治療的患者，以及在接受自體CAR-T細胞療法後復發的患者。

參加試驗的患者將接受為期三天的基於化療的淋巴淨化，然後在第五天通過輸液注射ADI-001劑量。在第一年，患者將在四周、十二週、然後每三個月進行一次評估，並在治療後的第18個月和第24個月進行評估。一旦選擇了推薦劑量，多達36名患者將被納入適應症特定劑量擴展隊列：DLBCL、MCL，以及所有其他B細胞惡性腫瘤的一名患者。部分使用ADI-001獲得臨牀益處的患者可能有資格再次接受治療。

這項試驗中的另一個隊列將調查IL-2療法提高ADI-001活性和耐久性的潛力。IL-2的治療得到了我們產生的臨牀前數據的支持，這些數據表明IL-2增強了抗腫瘤作用

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我們的伽馬德爾塔T細胞的活性體外培養和體內。在臨牀上，用IL-2治療HSCT患者也被證明能刺激Gamma Delta T細胞的增殖。

(*) 劑量遞增研究

圖7.第1階段ADI-001研究患者流程。

第一階段臨時臨牀數據

2021年12月6日，我們報告了在評估ADI-001在非霍奇金淋巴瘤中的安全性和耐受性的第一階段研究的初始劑量遞增部分的積極中期臨牀數據，這些數據顯示在低劑量下完全和接近完全反應，以及總體上良好的耐受性概況。自那以後，我們已經完成了第一階段研究中第二低劑量水平的受試者的劑量，目前我們正在招募第三劑量水平的受試者。我們的目標是在2022年上半年提供ADI-001的臨牀更新。

截至2021年11月22日的數據截止日期，已有6名患者入選並接受ADI-001治療。前兩名參加最低劑量水平測試的患者沒有達到第28天的評估，並且根據方案無法評估療效。在四名可評估的患者中，有三名獲得了緩解，包括兩名完全緩解(CR)和一名部分緩解(PR)，研究人員將其描述為接近完全緩解。患者接受了嚴格的預治療，中位數為先前系統治療的5行，其中包括一名先前接受過自體CD19 CAR T的患者，在以最低劑量水平單次輸注ADI-001後獲得完全緩解。

在4名可評估療效的患者中，3名接受劑量水平1(3000萬CAR+細胞)的ADI-001，1名接受劑量水平2(1億CAR+細胞)的ADI-001。在第一劑量水平，一名患者達到CR，一名患者達到PR，特徵為接近CR，一名患者有進展性疾病(PD)。在劑量水平2中，第一個患者達到了CR。

所有可評估的患者都接受了之前系統治療的中位數為5行的大量預治療。在根據Lugano 2014標準(ORR=75%，CR=50%)達到PR或更好的三名患者中，一名FL轉化為大B細胞腫瘤，有四個既往治療方案，一名DLBCL患者有五個既往治療方案，包括兩個週期的抗CD19 CAR T細胞治療，第三個患者患有MCL，有五個既往治療方案。這些患者獲得了兩個CRS和一個接近CR。

總體而言，ADI-001輸液總體耐受性良好。到目前為止，還沒有劑量限制性毒性GvHD、免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)、3級或更高級別的細胞因子釋放綜合徵(CRS)的報道，這表明ADI-001具有潛在的廣闊的治療窗口。

在淋巴濾除後的28天窗口中，觀察到循環中IL-15顯著增加，潛在地為ADI-001的增殖提供了細胞因子支持。通過定量聚合酶鏈式反應和流式細胞儀觀察循環ADI-001在血液中的出現，顯示ADI-001在患者中的擴張。另外的循環細胞因子，主要是IL-2和IL-8在給藥後的前14天內觀察到升高，這與ADI-001的激活情況一致，與先前報道的與自體α-βCAR T細胞相關的細胞因子的峯值時間相似。重要的是，除了一名經歷新冠肺炎感染的患者外，沒有發現與ADI-001相關的IL-6顯著增加，這表明ICAN和高級別CRS的可能性降低。

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表1：兩個劑量隊列的ADI-001中期數據摘要*：

*截至2021年11月22日，可評估療效的患者數據庫條目。數據有待進一步審查和核實。

臨牀前數據

所有的臨牀前實驗都是使用抗CD20 CAR修飾的伽馬三角洲T細胞進行的，這是ADI-001的研究版本。我們評估了體外培養我們的抗CD20汽車伽馬增量T細胞使用人類來源的實驗室細胞系，即已知表達高水平CD20的Raji和Daudi人類Burkitt淋巴瘤細胞系來檢測其效力。將腫瘤細胞與抗CD20CAR-γDelta T細胞混合，在4小時後導致腫瘤細胞的凋亡或細胞死亡。增加抗CD20CAR-γ-Delta T細胞與腫瘤細胞的比例會導致更多的腫瘤細胞死亡。在高表達CD20的人類MCL株Mino細胞和低表達CD20的B細胞淋巴瘤患者的Will-2細胞中，也觀察到了抗CD20 CARγDelta T細胞對靶細胞的殺傷作用。這些結果表明，抗CD20汽車伽馬三角洲細胞可以

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高效地識別和消除表達任何水平CD20的腫瘤細胞。在所有病例中，我們的伽馬增量T細胞沒有抗CD20 CAR表達也導致了腫瘤細胞的死亡，這是由於固有的細胞毒受體。

圖8.抗CD20汽車伽馬增量T細胞在多種人類腫瘤細胞系中顯示出強大的細胞殺傷活性。

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我們已經在免疫缺陷小鼠的多種腫瘤模型中測試了我們的抗CD20 CARγDelta T細胞的抗腫瘤活性，包括Raji腫瘤模型、Mino腫瘤模型和源自套細胞瘤的Granta腫瘤模型。在這些小鼠體內植入腫瘤5到7天后，單次靜脈注射抗CD20CARγDelta T細胞。在研究期間，每週給人重組IL-2三次，以刺激Gamma Delta T細胞。在所有病例中，使用我們的抗CD20汽車伽馬增量T細胞治療都能夠阻止腫瘤生長。這些研究的絕對持續時間沒有預先規定，然而，當未治療對照組(僅限腫瘤)中任何動物的腫瘤生長超過預先指定的限制時，每項研究都被終止；在皮下腫瘤模型中，該限制通常是超過4000mm3的腫瘤生長。這導致個別研究的持續時間略有不同。

圖9。在多種動物模型中，抗CD20汽車伽馬增量T細胞抑制腫瘤生長。

用抗CD20汽車伽馬增量T細胞治療小鼠Raji腫瘤，6只小鼠中有4只腫瘤完全消除。在最初也是唯一劑量的抗CD20CAR-γDelta T細胞注射60天后，四隻完全應答的小鼠再次接受Raji腫瘤細胞的攻擊。這些新引入的腫瘤的生長繼續受到抑制，至少直到第100天的實驗結束。我們認為這些結果表明我們的伽馬三角洲細胞

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堅持了很長時間體內並保持活躍。其他臨牀前實驗表明，它們可以進行多達20次細胞加倍，並在動物模型中具有可持續6個月的抗腫瘤活性。

圖10.在Raji腫瘤模型中，Gamma Delta T細胞保持其抗腫瘤活性至少90天。在第一次腫瘤挑戰中，六隻小鼠中有四隻表現出完全反應，這四隻小鼠被給予第二次腫瘤挑戰，沒有額外的伽馬增量CAR T細胞。

我們使用熒光染料技術直接分析了我們的Gamma Delta CAR-T細胞在腫瘤中遷移和增殖的能力，以檢查細胞分裂。Gamma Delta CAR-T細胞用一種附着在細胞蛋白上的熒光染料處理。當這些熒光細胞分裂時，用熒光染料修飾的分子在母細胞和子細胞之間分裂。這導致每個細胞的平均熒光信號減少。然後，每個細胞的熒光量的量化被用作細胞經歷的分裂數量的替代。

使用這種分析方法，我們觀察到，在6天內，我們的CAR伽馬增量T細胞在腫瘤中經歷了顯著的細胞分裂，而在血液、脾、骨髓或肝臟中幾乎沒有複製。相比之下，在一項使用CARαβT細胞的類似實驗中，觀察到在所有被檢查的組織中都發生了複製。我們認為，與CARαβT細胞相比，CAR伽馬增量T細胞在腫瘤中的這種選擇性複製可能有助於增強抗腫瘤活性，並降低發生威脅生命的全身免疫反應(如細胞因子釋放綜合徵)的風險。

圖11。CAR-γ-βT細胞的增殖主要侷限於腫瘤，而CAR-α-βT細胞的增殖在所有受檢組織中均可觀察到。

白介素15(IL-15)是一種優先刺激T細胞和NK細胞活化、增殖和殺傷細胞活性的細胞因子。IL-15的這些功能活性在多種腫瘤模型中轉化為增強的抗腫瘤反應。IL-15與一種已知的免疫反應激活劑IL-2密切相關。這兩種細胞因子都有可能刺激伽馬德爾塔T細胞。IL-15在維持持久的、對癌細胞靶點具有高親和力的T細胞反應中起着更重要的作用，而IL-2在激活細胞毒反應方面起着更重要的作用。

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在SRG-15小鼠體內檢測了我們的抗CD20CARγDelta T細胞的抗腫瘤活性。這些小鼠缺乏大量的小鼠免疫系統，但確實表達人類IL-15。在這些研究中，觀察到了對Raji腫瘤的強大的抗腫瘤活性。此外，這一活動並沒有伴隨着GvHD的發展。相比之下，接受抗CD20 CARαβT細胞治療的小鼠有抗腫瘤反應，但隨後由於GvHD的發展而死亡率增加。

圖12.抗CD20CAR-γ-T細胞不會誘發GvHD，而用抗CD20CARα-β細胞治療則會引起GvHD，從而導致死亡率增加。

抗GPC3CAR-Delta T細胞治療肝癌的ADI-002

肝細胞癌疾病背景

肝細胞癌是最常見的一種肝癌。許多環境和生活方式因素，如乙肝和丙型肝炎病毒、飲酒、吸煙、接觸黃麴黴毒素、肥胖和糖尿病，都會增加患上肝癌的風險。這些因素導致了不同地區疾病發病率的巨大差異。根據薩希爾·米塔爾和哈希姆·B·埃爾-塞拉格2013年在臨牀胃腸病學雜誌在美國，發病率約為每年10萬人中有6人，而在撒哈拉以南非洲和東亞，發病率超過每年10萬人中有20人。

被診斷為肝細胞癌的患者一般預後較差。根據ASCO網站Cancer.net的數據，大多數患者被診斷為晚期疾病，他們的五年存活率約為11%。患者最初接受細胞毒性藥物或放射治療的聯合治療。在某些情況下，他們還可能接受靶向治療，包括激酶抑制劑，如Lenvatinib，由Eisai銷售為Lenvima®；索拉非尼，由拜耳銷售為Nexavar®，隨後是Cabozantinib，由Exelixis銷售為Cabometyx®。然而，這些治療方法具有顯著的毒性和有限的臨牀益處，無進展生存期不到8個月。檢查點免疫療法，如pembrolizumab和nivolumab，已經在肝癌中證明瞭一些療效，儘管根據pembrolizumab的標籤，應答率不到20%，由默克公司銷售，名為Keytruda®。儘管毒性增加，nivolumab和ipilimumab的組合仍將這一應答率提高到33%。我們認為，這些結果表明，在肝細胞癌中有大量未得到滿足的需求，並且存在用免疫療法治療肝細胞癌的潛力。

腫瘤相關抗原GPC3

GPC3是一種腫瘤相關抗原，在許多腫瘤中表達，但除胚胎肝、腎或胎盤外，幾乎不在正常組織中表達。

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Glypical3在腫瘤中的表達

圖13.對4000多個腫瘤樣本的篩選發現，GPC3在許多癌症中都有表達。Baumhoer等人，AmJ·克萊恩。帕託爾。2008年；129。

在香港大學的何大偉和他的同事進行的一項試驗中，該試驗發表在該雜誌上PLOS One2012年，通過免疫組織化學方法在很大比例的肝癌組織標本中檢測到高水平的GPC3，但在鄰近的正常細胞中未檢測到GPC3。

圖14.免疫組織化學檢測到GPC3在肝腫瘤組織中呈強陽性信號，而在鄰近非腫瘤組織中呈陰性表達。改編自Ho等人，PLoS One。2012年；7(5)。

我們的解決方案ADI-002

ADI-002是我們正在開發的用於治療實體瘤的抗GPC3汽車伽馬三角洲T細胞候選產品。我們認為，用針對γ3的CAR來修飾具有固有的腫瘤歸巢能力的V GPC1伽馬增量T細胞，可能會導致一種能夠在患有多發性實體瘤的患者中具有強大抗腫瘤活性的治療產品。2022年1月28日，Regeneron根據我們在2016年簽署的協議，行使了ADI-002的全球獨家許可權。在行使期權的同時，Regeneron向我們支付了2000萬美元的行使費。我們選擇不行使共同資助ADI-002進一步開發的選擇權。因此，Regeneron自費負責ADI-002的所有開發、製造和商業化，我們有權獲得Regeneron未來銷售此類產品的特許權使用費。請參閲標題為“業務--戰略協議”本年度報告的表格10-K。

為了增強我們的抗GPC3汽車伽馬增量T細胞的增殖能力和耐久性，我們對這些細胞進行了改造，使其表達可溶性IL-15。我們預計，Gamma Delta T細胞的腫瘤歸巢能力可能會導致

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IL-15主要存在於腫瘤中。IL-15的分泌與活化的γ-βT細胞分泌幹擾素等因子相結合，有望逆轉腫瘤微環境中的免疫抑制效應，直接刺激γ-βT細胞。

我們在體外培養檢測表明，我們的抗GPC3CAR-γ-T細胞具有強大的GPC3抗原依賴的細胞殺傷活性。當我們的抗GPC3CAR-T細胞被加入到表達GPC3的肝癌細胞系HepG2細胞中時，觀察到腫瘤細胞的殺傷率增加。在未添加抗GPC3 Car的情況下，製備的Gamma Delta T細胞仍能殺傷HepG2細胞，只是在18小時後殺傷力較弱。我們認為，這種非CAR依賴的殺傷活性是由我們的Gamma Delta T細胞上的固有受體驅動的，並且這種固有的抗腫瘤活性可能在腫瘤可能失去靶向GPC3抗原表達的情況下提供有意義的抗腫瘤臨牀活性。腫瘤表達抗原的丟失是逃避其他免疫療法(如抗CD19-CAR-T細胞療法)抗腫瘤活性的重要機制。與缺乏這種能力的阿爾法-貝塔T細胞相比，由我們的伽馬-三角洲T細胞的固有免疫細胞特性驅動的繼續具有抗腫瘤活性的能力是一個明顯的優勢。當我們的Gamma Delta T細胞加入不表達GPC3的RAT2正常成纖維細胞時，沒有細胞殺傷活性。

圖15.抗GPC3CAR在伽瑪-德爾塔T細胞中的表達導致對HepG2肝細胞癌細胞系的殺傷增強。

抗GPC3CARγDelta T細胞在免疫缺陷小鼠的HepG2腫瘤中具有劑量依賴性的抗腫瘤活性。將HepG2腫瘤細胞接種到免疫低下的小鼠體內，並允許其在大約8天的時間內生長到200mm3的體積。然後單次注射抗GPC3CAR-γ-Delta T細胞，並在第37天評估腫瘤生長情況。大劑量抗GPC3γ-Delta T細胞可完全抑制腫瘤生長。

圖16.抗GPC3γDelta T細胞對HepG2腫瘤生長的劑量依賴性抑制作用

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實體腫瘤的未來臨牀候選人。

除了上述候選產品外，我們還預計會有更多基於我們的伽馬增量T細胞技術開發候選產品的機會。我們相信， CAR-T細胞療法等產品能夠解決的適應症範圍受到兩個因素的限制：基於α-βT細胞的療法穿透實體腫瘤的能力較弱，以及細胞表面缺乏可被抗體衍生的結合域靶向的腫瘤特異性抗原，抗體結合域是CAR結構的重要組成部分。我們相信，我們的Gamma Delta T細胞技術的腫瘤歸巢能力是實體腫瘤定位問題的潛在解決方案，我們的TCRL抗體技術可以用於識別和靶向腫瘤特異性抗原。

腫瘤識別的挑戰

抗體和CARS等治療學可以識別細胞表面分子。在肝細胞癌和選擇性其他腫瘤中，有一些蛋白如GPC3選擇性地表達在腫瘤細胞表面，可以作為抗原用於免疫靶向治療。它們在正常細胞上的缺乏表達限制了靶向上、腫瘤外全身毒性的可能性。然而，嚴格地只在腫瘤細胞上表達的表面表達的蛋白質是罕見的。在大多數情況下，表面表達的抗原，如CD19和CD20，在造血腫瘤和正常細胞上都有表達。因此，針對CD19或CD20的治療會同時殺死腫瘤細胞和正常細胞。在血液系統惡性腫瘤中，這些治療會導致正常B細胞的全身性耗盡。然而，這是基於機制的毒性可以在臨牀實踐中管理。挑戰出現在抗原上，如表皮生長因子受體(EGFR)，它在某些類型的腫瘤細胞上過度表達，但也在身體其他部位的正常上皮細胞上表達。服用抗EGFR抗體已導致顯著的皮膚病和心臟毒性。

細胞內蛋白質占人類細胞中發現的蛋白質的近一半。這些蛋白質提供了一個潛在的腫瘤特異性抗原的未開發的儲存庫，這些抗原是傳統的抗體結合域無法訪問的。對這些細胞內蛋白的免疫監測通常是由α-βT細胞完成的。這些細胞內的蛋白質被一種稱為蛋白酶體的細胞成分分解成八到十個氨基酸長度的短肽。然後，這些短肽由MHC呈遞給T細胞。然後，T細胞上的TCR能夠識別多肽和MHC的複合體，觸發準備攻擊這些特定序列的T細胞羣的創建。

與α-βT細胞相比，Gamma-Delta T細胞在作為同種異體治療的潛力、定位於腫瘤的能力以及保留先天免疫信號通路方面具有優勢。然而，為了最有效，它們需要能夠被設計成能夠攻擊特定的腫瘤。

我們的解決方案TCRL

我們開發了一個抗體平臺，使TCRL抗體的發現成為可能，這些抗體可以識別由特定MHC分子呈現在細胞表面的多肽。實際上，我們的TCRL抗體具有與TCRs相同的抗原識別特性，但對單一腫瘤抗原和MHC分子具有高度特異性。它們不識別健康細胞可能表達的其他MHC分子或抗原。

圖17.我們的TCRL抗體與MHC提供的腫瘤特異性多肽之間的相互作用示意圖。

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TCRL是一種具有抗原結合域的常規抗體，可以識別可用於創建CARS的多肽-MHC複合體。將這些CARS導入我們的Gamma Delta T細胞使它們能夠靶向表達細胞內腫瘤抗原的腫瘤，當這些抗原由MHC選擇性地呈現在腫瘤細胞表面時。使用TCRL產生的Gamma Delta CAR-T細胞為缺乏腫瘤特異性表面抗原的腫瘤帶來免疫細胞治療的可能性，這一組包括大多數實體腫瘤。

TCRL的發現過程首先對數百個腫瘤和正常組織中MHC受體表達的多肽進行分析。在尋找候選肽時，我們將重點放在那些在腫瘤中廣泛表達但在正常組織中沒有發現的差異表達多肽上。然後，通過在其他組織以及數據庫中的表達分析來驗證候選多肽。然後，根據生物信息學分析，預測那些與正常細胞多肽具有最小交叉反應的多肽將被進一步優先處理。這個發現多肽的過程一步一步地將潛在候選者的名單縮小了大約一千倍。一旦確定了可處理的剩餘候選者數量，包括最有希望的候選者的羣體，就會產生針對MHC受體和結合多肽的複合體的抗體。這些抗體模仿免疫系統識別的腫瘤的關鍵方面。通過創建將這些抗原識別模板整合到基於伽馬增量T細胞的候選產品中的CARS，我們創建了一組旨在通過腫瘤細胞內蛋白特異性攻擊腫瘤的候選產品。

酪氨酸酶是一種有效的腫瘤表達抗原，我們已經為其開發了TCRL。通過比較小鼠和人源化TCRL的結合親和力來確定它們的特異性 到一系列含有單一氨基酸變化的多肽。據悉，將內部8個氨基酸中的任何一個位置改變為氨基酸丙氨酸，會導致結合減少70%或更多。將任何氨基酸替換在非錨定位置會導致結合的大量喪失，並表明TCRL抗體對目標MHC多肽複合體具有高度的特異性。

圖18.目標多肽的單一氨基酸變化減少了至少70%的結合力。

酪氨酸酶TCRL的抗原結合域被結合到CAR中，並被引入我們的Gamma Delta T細胞中，以評估細胞對腫瘤細胞的殺傷活性。這些抗Tyr Car Gamma Delta T細胞導致WM266.4人轉移性黑色素瘤細胞的細胞殺傷，已知WM266.4黑色素瘤細胞表達酪氨酸酶。然而，當對來自結腸癌、膀胱癌和胰腺癌、B細胞白血病和視網膜母細胞瘤等腫瘤的其他十種細胞株進行測試時，抗Tyr Car Gamma Delta T細胞沒有細胞殺傷活性-所有這些細胞都不表達酪氨酸酶。這一觀察結果表明，我們的抗Tyr Car伽馬增量T細胞具有令人滿意的特異性，並且體外培養概念驗證。

此外，這些抗Tyr Car Gamma Delta T細胞在WM266.4腫瘤模型中具有強大的抗腫瘤活性，導致在給藥5天內腫瘤縮小，並在27天內產生持久的抗腫瘤反應。儘管基於TCRL的

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生成的CAR與MHC-肽複合體結合，它不會引發阿爾法-βT細胞所見的移植物抗宿主病，因為它識別一種被選擇為對腫瘤細胞高度特異的單肽。

圖19.在WM266.4黑色素瘤模型中，抗Tyr CarγDelta T細胞顯示出強大的抗腫瘤活性。

我們已經產生了針對一些實體腫瘤抗原的TCRL，正在動物模型中進行評估。我們相信，我們的Gamma Delta和TCRL技術的結合為新一代CAR-T細胞療法提供了基礎，這種療法有可能改變實體腫瘤的治療。

我們的知識產權

我們基於Gamma Delta T細胞的候選產品和我們幾乎所有的知識產權都是由我們開發的，其中某些抗原結合域來自我們與Regeneron的合作。2016年通過收購應用免疫技術有限公司(AIT)獲得了更多的知識產權組合資產，AIT現在是我們的全資子公司Adicet Bio以色列有限公司。我們努力保護和加強對我們的業務具有商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞我們的專利權。

我們的政策是發展和保持對我們的專有地位的保護，其中包括申請或授權與我們的技術、發明和改進有關的美國和外國專利和申請，這些專利和申請對我們業務的發展和實施至關重要。我們還依靠商標、商業祕密、技術訣竅、持續技術創新、保密協議和發明轉讓協議來發展和維護我們的專有地位。

我們的專利組合包括對我們的主要候選產品ADI-001和ADI-002以及其他研究階段候選產品的保護。截至2022年2月23日，在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本、俄羅斯和南非等司法管轄區，有多個專利系列，包括3項未決的美國非臨時申請和30多項相應的外國專利申請，權利要求涉及用於伽馬增量T細胞擴大的試劑和相關協議，以及由此產生的物質組成，包括ADI-001和ADI-002，如果發佈，預計將在2035年至2038年之間到期。我們最初的專利系列中的第一個美國非臨時申請最近被批准為美國第11,135,245號專利，將於2038年5月19日到期，我們的第二個專利系列中未決的美國非臨時申請被允許。截至2022年2月23日，還有兩個專利家族，包括兩個美國非臨時申請和超過25個相應的外國專利申請，這些申請在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡和南非等司法管轄區待審，其權利要求涉及與ADI-001和ADI-002相關的CAR結構和抗原結合結構域，以及它們在某些適應症、預適應方法和給藥方案中的使用方法，其中要求受益於這些PCT申請的申請如果發佈，將在2038年至2039年之間到期。此外，我們還有一項針對使用ADI-001的某些治療方法的美國臨時申請正在進行中，另一項針對某些GPC3專利抗體及其使用方法的臨時申請正在進行中。關於ADI-001, 我們與Regeneron合作，允許我們訪問Regeneron專利權涵蓋的某些專有抗原結合域，特別是納入ADI-001的抗原結合域。

此外，在美國和國際上，有多項已授權專利和未決專利申請針對我們的TCRL平臺技術，實際到期日期為2021年至2037年，就未決申請而言，預計到期日期為2021年至2037年。儘管與我們的TCRL平臺技術相關的某些早期專利將於2021年到期，但涉及這項技術的其他專利仍有效，或預計將從未決申請中發佈，包括針對某些癌症、黑色素瘤和膠質母細胞瘤靶點的三個未決專利家族，預計將在2036年至2037年之間到期。因此，我們預計TCRL產品組合中較早的專利到期不會對我們未來的運營或財務狀況產生重大不利影響，無論是單獨到期還是總體到期。

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個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自第一份要求優先權的非臨時申請提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長至多五年，該法案旨在彌補FDA監管審查過程中失去的專利期限。專利期限延長的長度涉及基於監管審查所需時間長度的複雜計算。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長的專利期不得超過自產品批准之日起計的14年，而且只能延長一項適用於經批准藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品獲得和維護專有保護的能力，以及新發現、核心技術和專有技術，以及我們在不侵犯他人專有權利和防止他人侵犯我們專有權利的情況下運營的能力。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到可強制執行的專利的保護，或者是否會在保護我們的商業產品以及使用和製造這些產品的方法方面具有商業用途。我們也無法預測它目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其免受競爭對手的攻擊。我們持有或控制的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。此外，雖然我們對我們的協議和安全措施有信心，但其中任何一項都可能被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

我們已將各種知識產權和商業祕密授權給第三方，用於合作、產品開發和研發。

戰略協議

與Regeneron簽訂許可和協作協議

2016年7月29日，我們的全資子公司Adicet Treateutics，Inc.(前Adicet)與Regeneron簽訂了許可和合作協議，該協議於2019年4月修訂，該修訂與Regeneron於2019年7月投資前Adicet的B系列優先股融資交易(修訂後，稱為Regeneron協議)相關而生效，當時前Adicet是一家處於早期階段的私人持股公司。

協議結構。Regeneron協議有兩個主要組成部分：(A)研究合作部分，根據該部分，雙方將研究、開發和商業化下一代工程Gamma Delta免疫細胞療法(ICP)，即帶有針對疾病特定細胞表面抗原的CAR和TCR的工程Gamma Delta免疫細胞，這包括在雙方之間授予某些知識產權許可，以及(B)在生效日期後的某段時間內，我們獲得使用Regeneron的某些專有小鼠來開發和商業化我們產生的ICP的許可，但存在與Regeneron協議下的目標相關的某些限制。

研究合作。合作下的研究活動由研究計劃管理，研究計劃包括各方關於目標的戰略、目標、活動和責任。我們主要負責生成、驗證和優化ICP，開發ICP製造流程，以及特定的臨牀前和臨牀製造活動；Regeneron的主要職責是生成、驗證和優化綁定到適用目標的CAR和TCR。雙方成立了一個聯合研究委員會，以監督和管理研究計劃期間的研究和開發工作。

研究對象的權利。根據合作條款，雙方將就共同商定的目標進行研究。Regeneron可根據Regeneron協議中規定的目標選擇機制獲得其選擇的目標的排他性權利，我們同樣可以根據該目標選擇機制獲得其選擇的目標的排他性權利。我們有權開發ICP並將其商業化，以實現研究計劃產生的第一個合作目標。2022年1月28日，我們收到了Regeneron為其行使ADI-002獨家許可權的選擇權而支付的2000萬美元，根據Regeneron協議，Regeneron可能擁有對其他ICP目標的額外選擇權。對於那些它沒有許可選項的目標，Regeneron有權對最多兩個目標進行第一次談判。為了方便起見，Regeneron有權(A)在2019年12月31日之後的任何時間提前六個月發出書面通知，或(B)在我們的控制權(根據Regeneron協議的定義)發生變化後，完全終止研究計劃。2018年，雙方共同商定了首個合作國際比較方案產品申報標準CD20。

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對Adicet開發的目標的權利。Regeneron擁有獨家許可證，可以使用我們通過使用Regeneron專有鼠標產生的靶向部分來開發和商業化非ICP。

排他性。在2021年7月到期的五年目標選擇期內，我們不被允許直接或間接地研究、開發、製造或商業化，或授予做上述工作的許可證，除非根據再生協議。只要任何一方正在研究或開發針對研究計劃下的目標的比較方案，任何一方都不得研究、開發、製造或商業化針對該目標的任何其他比較方案，或授予從事上述工作的許可證。只要一方正在研究、開發或商業化根據本協議獲得許可(和特許權使用費負擔)的針對目標的比較方案，任何一方都不得研究、開發、製造或商業化針對該目標的任何其他比較方案，或授予許可以允許另一方從事上述工作。這些排他性義務僅限於對合理地認為在腫瘤學中具有治療相關性的靶點的工程伽馬三角洲免疫細胞。《再生協議》包括當事人排他性義務的某些例外，包括在標的選擇過程中被一方拒絕的標的，以及在取得人有相競爭的程序的一方控制權發生變更時的保護。

共同出資和利潤分享。我們有權共同出資未來開發成本的特定部分，並共同推動CP達到Regeneron已行使選擇權的目標，並分享該目標的利潤。我們有權在不同的地理區域，包括在世界範圍內行使這一權利。如果我們行使這一權利，雙方將按其共同出資百分比按比例分享進一步開發成本和利潤。

財務條款。在簽署Regeneron協議時，我們從Regeneron收到了2500萬美元的不可退還預付款，截至2021年12月31日，我們從Regeneron收到了總計2000萬美元的額外研究資金付款。2022年1月28日，我們收到了Regeneron為其行使ADI-002獨家許可權的選擇權而支付的2000萬美元。根據Regeneron協議，Regeneron擁有其他國際比較方案目標的額外選擇權，這可能使我們有權行使總計高達800萬美元的費用。對於每個協作ICP，我們有一個特定的時間段來選擇共同資助未來的開發成本，並與Regeneron分享任何潛在利潤，最高可達不同地理區域的指定共同資助百分比。如果我們不行使共同資助此類合作ICP發展的權利，Regeneron還必須向我們支付高個位數的版税，作為其獨家權利的目標的ICP淨銷售額的百分比，以及低個位數的版税，作為我們通過使用Regeneron的專有鼠標生成的定向部分的任何非ICP產品的淨銷售額的百分比。我們選擇不行使共同資助ADI-002開發的選擇權。此外，根據Regeneron協議，我們必須向Regeneron支付中等個位數至較低的兩位數，但不到十幾歲的版税，作為我們對其行使獨家權利的目標的CP淨銷售額的百分比，以及低至中個位數的版税，作為我們使用Regeneron專有鼠標許可證產生的目標部分淨銷售額的百分比。專利權使用費應支付至許可專利權到期或失效的較長時間或自首次商業銷售起計十二(12)年。

其他術語。Regeneron協議包含吾等與Regeneron的慣常陳述、保證及契諾，幷包括(I)吾等有義務以商業上合理的努力，為每個合作目標開發及商業化至少一款產品，而該等產品並非針對每個合作目標的可選合作ICP；及(Ii)Regeneron有義務以商業上合理的努力，為每個合作目標開發及商業化至少一款基於可選合作ICP的產品。我們和Regeneron必須賠償另一方因違反Regeneron協議下的陳述、保證和契諾而造成的所有損失和費用。

期限和解約。《再生者協議》的期限在為這些產品支付版税的義務期滿後，逐個產品地到期。再生者協議可由任何一方在另一方未治癒的實質性違約情況下提前終止。為方便起見，一方當事人可以終止向一方專門許可的目標開發和商業化一種比較方案的許可證。

股權投資。關於合作，Regeneron與吾等訂立附函，根據該函件(其中包括)，Regeneron獲授予若干股東權利及投資權，以進行符合若干準則的下一次股權融資，並與我們的首次公開招股有關。Regeneron行使了投資權，在2019年7月的私募交易中購買了約1,000萬美元的B系列優先股。

與TRDF簽訂的許可協議

我們和我們的全資子公司Adicet Bio以色列有限公司(前AIT)是2014年5月21日修訂和重新簽署的許可協議的締約方，該協議於2015年6月和2016年1月修訂，與Technion-以色列理工學院(Technion)的技術轉讓子公司Technion Research and Development Foundation Ltd.(TRDF)簽訂了許可協議。該許可協議為我們提供了獨家的、承擔版税的全球許可，有權授予再許可，以使用某些與識別和約束TCRL的部分相關的TRDF專利和專有技術，以及在TRDF開發的與TCRL許可的專利和專有技術相關的某些改進和研究成果，在每種情況下，用於特定產品的研究、開發和商業化。我們還獲得了在特定條件下在指定教授的實驗室開發的改進、開發和發明的共同所有權，包括我們為特定於TCRL化合物的研究提供特定金額的資金的情況。TRDF

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還授予我們獨家的、全球範圍的、可轉讓的、可再許可的許可，以獲得TRDF在此類共同擁有的改進、開發和發明中的權利。Technion還同意不對我們強制執行由Technion擁有但未根據協議授權給我們的任何與TCRL相關的技術，並要求其被許可人同意相同的技術。我們被要求履行某些勤勉義務，以保護我們的獨家許可證。如果另一方嚴重違反協議規定的義務或在協議下授予的特定許可方面的義務，且未能糾正該違反行為，則Adicet或Technion均可終止協議或特定許可。我們有權隨時通知TRDF終止協議。

作為許可的回報，我們被要求在第一次商業銷售產品後十(10)年內向TRDF支付(I)我們和我們的任何受控附屬公司在所有淨銷售額中的低個位數百分比的某些特許權使用費，或者(B)我們或我們的受控附屬公司在我們的次級被許可人的淨銷售額上以特許權使用費的形式收到的低兩位數百分比的金額的低兩位數百分比，但要經過一定的削減。此外，我們同意為TRDF授予我們的許可證中包括的專利支付所有專利申請和維護費用，但有限的例外情況除外。

根據協議，TRDF保留單獨或與其他某些學術機構單獨或與其他某些學術機構一起將許可技術僅用於教育和非商業研究目的的權利。

許可協議繼續在逐個產品和逐個國家的基礎上全面有效，直到上述任何許可產品的所有付款義務到期為止。到期後，我們將擁有全額支付的全球非獨家許可(有權授予再許可)，以開發、開發、製造、製造、使用、營銷、提供銷售、銷售、已銷售、進口、出口，以及以其他方式轉讓根據協議應支付版税的產品的實物所有權或所有權。

製造業

我們正在開發和啟用可擴展的、適當的符合cGMP的製造工藝。我們已經投入了資源來優化我們的製造流程，並計劃繼續投資，以隨着時間的推移不斷提高我們的生產和供應鏈能力。

我們生產基於細胞的免疫治療產品，其基礎是從與將接受治療的患者無關的捐贈者的血液中獲得的Gamma Delta T細胞。這些產品被歸類為異基因細胞治療產品。獻血者的血液被分離，含有伽馬三角洲T細胞的部分在未來的生產活動中使用之前被冷凍。我們相信，我們對捐獻者血液產品的冷凍和儲存使我們能夠有效地計劃後續的製造步驟。在從無關獻血者那裏獲得血液產品後，製造過程開始於使用我們專有的抗體激活伽馬三角洲T細胞亞羣。這種抗體與包括細胞因子IL-2在內的其他因素相結合，誘導伽瑪-德爾塔T細胞增殖，於是我們將細胞暴露在病毒載體下，病毒載體將編碼CAR的基因序列或其他基因序列轉移到增殖細胞中。這個步驟被稱為轉導步驟。在轉導步驟之後，用IL-2誘導伽馬三角洲T細胞進一步增殖，然後進行濃縮步驟，增加伽馬三角洲T細胞的比例，去除不需要的殘留的阿爾法βT細胞，併產生CAR修飾的伽馬三角洲T細胞藥物產品。然後，CAR修飾的伽馬三角洲T細胞產品被冷凍在一次性使用的小瓶中，在低温下長期儲存。這些儲存條件旨在確保基於細胞的藥物產品在較長時間內的穩定性。在一次性瓶子中儲存是為了簡化處理和治療管理。就在給藥之前, 小瓶將被解凍，然後將內容物注入患者體內。我們相信，我們正在開發的單一製造工藝將能夠在大約兩週內完成，並將產生足夠數量的藥物產品來治療無數患者。

到目前為止，我們目前並預計將繼續依靠第三方生產我們的候選產品和我們可能開發的任何產品。我們已經選擇與美國和歐洲的許多CMO合作，以獲得特定的能力，以確保製造過程高度可擴展、封閉和完全符合cGMP。這一戰略使我們能夠保持更靈活的基礎設施，同時將我們的專業知識集中在開發我們的產品上。除了戰略製造合作伙伴使用的質量管理體系外，我們還建立了質量控制和質量保證計劃，其中包括一套標準操作程序和規範，旨在確保我們的產品按照cGMP和其他適用的國內外法規生產。

例如，我們目前聘請一家總部位於美國的第三方製造商為ADI-001提供活性藥物成分。我們還利用不同的第三方承包商製造符合cGMP的起始材料和關鍵材料，用於生產我們的候選產品，例如用於將適用的CAR基因輸送到T細胞的供體血液產品、伽馬三角洲T細胞激活抗體和病毒載體。我們相信，用於生產細胞系、病毒載體和最終伽馬三角洲T細胞產品的所有材料和組件都可以從合格的供應商那裏獲得，並適合關鍵工藝開發，為註冊和商業化做好準備。展望未來，我們打算通過與領先的細胞治療CMO達成協議，繼續擴大我們的製造能力。

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如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代產品，儘管我們在確定和鑑定此類替代產品時可能會遇到一些延誤。我們計劃繼續創建一個強大的供應鏈，擁有由內部和外部基礎設施組成的宂餘供應來源。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構開發的現有和新療法，以及標準護理治療。

諾華和Kite Pharma(現在的Gilead)是第一批獲得FDA批准的自體T細胞療法。2017年8月，諾華公司獲得FDA批准，將Kymriah®商業化，用於治療患有難治性或至少復發兩次的B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)的兒童和年輕人。2018年5月，Kymriah®獲得FDA批准，用於成人復發或難治性(R/R)大B細胞淋巴瘤。2017年10月，Kite Pharma獲得FDA批准，將首個用於治療成人R/R大B細胞淋巴瘤患者的CAR T細胞候選產品Yescarta®商業化。2020年7月，Gilead獲得了FDA的批准，將首個用於治療成人R/R MCL患者的CAR T細胞產品Tecartus®商業化。2021年2月，百時美施貴寶獲得FDA批准，將Breyanzi®商業化，用於治療成人R/R大B細胞淋巴瘤。

由於T細胞療法在臨牀試驗中具有良好的治療效果，我們預計來自開發這些療法的現有公司和新公司以及同種異體T細胞療法開發的競爭將越來越激烈。潛在的T細胞療法競爭對手包括但不限於：

儘管我們相信，由於我們相信這些細胞的巨大潛力，我們開發的用於設計和製造表達CARS的伽馬三角洲T細胞的專利工藝是獨一無二的，但可能會出現額外的競爭，來自目前專注於開發阿爾法貝塔或伽馬三角洲T細胞療法的現有公司，或者來自該領域的新進入者。

競爭也可能來自非細胞免疫腫瘤學平臺。例如，我們可能會遇到來自安進、百時美施貴寶公司、F.Hoffmann-La Roche AG、Genmab A/S、葛蘭素史克、MacroGenics，Inc.、Merus N.V.、Regeneron PharmPharmticals，Inc.和Xencor Inc.等公司的競爭，這些公司正在開發針對癌症抗原和T細胞受體的雙特異性抗體，從而使癌細胞和T細胞更接近，以最大限度地提高對癌細胞的免疫反應的可能性。此外，安進、AbbVie、第一三共株式會社、葛蘭素史克、免疫基因公司、免疫醫學公司和西雅圖遺傳公司等公司正在開發抗體藥物結合物，這種藥物利用抗體的靶向能力將細胞殺傷劑直接輸送到癌細胞。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和營銷方面的財力和專業知識都比我們多得多。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手可能還會比我們自己的產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發更加複雜。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性和耐受性、便利性、價格、報銷和製造成本。

這些競爭對手還可能爭奪類似的合格科學和管理人才庫、臨牀試驗地點和患者羣體、投資者資本，以及與我們的計劃互補或必要的技術。

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政府管制與產品審批

作為一家在美國運營的生物製藥公司，我們受到廣泛的監管。我們的細胞產品將作為生物製品受到監管。有了這一分類，我們產品的商業生產將需要在註冊的設施中進行，符合生物製品的cGMP。FDA將人類細胞或組織產品歸類為最低限度操縱或超過最低限度操縱，並已確定超過最低限度操縱的產品需要進行臨牀試驗以證明產品的安全性和有效性，並向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)以獲得上市授權。我們的產品被認為不僅僅是最小限度的操縱，在我們可以上市之前，需要在臨牀試驗中進行評估，並提交和批准BLA。一般來説，在新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量的數據，證明我們的質量、安全性和有效性，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對我們正在開發的生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。我們的候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法銷售，並得到適當的外國監管機構的批准，才能在國外合法銷售。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。獲得監管營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。

美國產品開發流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》(PHSA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場上撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在人體上測試任何生物候選產品，包括我們的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。關鍵臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後三十(30)天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並要求提供更多信息，或在該30天內將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對候選生物製品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。

臨牀試驗涉及在獨立臨牀地點/醫院的合格調查人員的監督下向患者、並非受僱於試驗贊助商或在試驗贊助商控制下的醫生給藥。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究患者提供知情同意。此外，每項臨牀試驗都必須由獨立的機構審查委員會(IRB)審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的由合格專家組成的獨立小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會, 其基於對來自研究的某些數據的訪問來授權研究是否可以在指定的檢查點推進，並且如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，例如沒有顯示有效性，則可以停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持BLA。在美國境外的臨牀試驗也可以在國家/地區類似監管機構的授權下進行。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。如果基於有限的臨牀數據加快了BLA的批准，FDA可能會在完全批准之前強制進行4期臨牀試驗。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。年度進度

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詳細的臨牀試驗結果報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA，以及嚴重和意外不良事件的調查人員，其他研究的任何發現，實驗室動物或體外培養表明人類患者存在重大風險的測試，或與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應發生率在臨牀上的任何重要增加。贊助商必須在十五(15)個日曆日內提交IND安全報告，贊助商確定該信息有資格報告。贊助商還必須在首次收到信息後七(7)個日曆日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關免疫療法試驗中推斷的風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須根據臨牀開發階段的要求開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

此外，由於持續的新冠肺炎大流行，其範圍和持續時間尚不確定，我們將被要求制定和實施額外的臨牀研究政策和程序，旨在幫助保護研究參與者免受新冠肺炎病毒的影響，其中可能包括使用遠程醫療訪問和對患者和臨牀站點進行遠程監測。我們還需要確保我們的臨牀研究中可能因大流行而中斷的數據是根據研究方案收集的，並與GCP一致，任何重大方案偏差均由現場IRB審查和批准。可能錯過預定預約的患者、研究藥物供應的任何中斷或其他可能導致研究期間因大流行而產生不完整數據的後果，必須充分記錄並證明其合理性。例如，2020年3月18日，美國食品和藥物管理局發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮因素，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎導致的研究中斷；按唯一的受試者標識符和研究地點列出受新冠肺炎相關研究中斷影響的所有研究參與者名單，並描述個人參與情況是如何改變的；以及處理實施的應急措施的影響的分析和相應討論(例如，參與者停止研究產品和/或研究, 用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)關於為研究報告的安全性和有效性結果。在整個新冠肺炎突發公共衞生事件中，FDA繼續更新和修訂其正在進行的臨牀試驗指南。

美國審查和審批流程

在完成生物製品的臨牀試驗後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。提交的BLA必須包括產品安全性、有效性、開發、實驗室和動物研究、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和批准過程需要大量的時間和努力，並且不能保證或保證FDA將接受BLA的備案，即使提交，也不能保證任何批准將及時批准，如果真的批准的話。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA的使用費。PDUFA還對生物製品徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，被指定為孤兒藥物的產品的BLAS不會評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後的60或74天內，FDA審查提交的BLA，以確定在該機構接受其提交之前是否基本上完成了該申請。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對原始BLA的初步審查並回應申請人，以及自原始BLA的提交日期起計6個月

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被指定為優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品是否安全、有效和/或對其預期用途有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(REMS)來確保生物製品的安全使用。REMS是一種安全策略，用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。Kymriah®和Yescarta®都獲得了REMS認證。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於細胞免疫療法產品，如果製造商在適用的範圍內不符合當前的良好組織實踐(CGTP)，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規和指導文件，部分管理用於製造人類細胞、組織和Hct/Ps的方法、設施和控制，這些細胞或組織是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用的情況下，通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險管理計劃的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

兒科信息

此外，根據《兒科研究公平法》，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。計劃提交一種藥物的營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後六十(60)天內提交一份初步兒科研究計劃(PSP)，如果沒有這樣的會議，則必須在第三階段或第二/3階段研究開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。贊助商可以在任何地方提交對商定的初始PSP的修改

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如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑的孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物或生物製劑的成本將從該藥物或生物製劑在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製劑，或針對不同疾病或狀況的相同藥物或生物製劑。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請使用費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

加快發展和審查計劃

FDA提供的計劃旨在促進和加快新產品的開發和審查，這些新產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、優先審查指定、加速批准、再生醫學高級治療(RMAT)指定和突破性治療指定。

快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。FDA可在提交完整申請之前滾動考慮審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果一種產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著的改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新產品的申請，以努力促進審查。此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可能獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。此外，對於正在考慮加速批准的產品，除非該機構另有通知，否則美國食品藥品管理局通常要求，所有擬在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料必須在批准前審查期間提交給該機構審查。, 這可能會對該產品的商業發佈時間產生不利影響。

再生醫學高級療法(RMAT)是FDA於2017年設立的，目的是促進任何符合以下標準的藥物的有效開發計劃，並加快對其的審查：(1)它符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限的例外；(2)它旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；以及(3)初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地

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與FDA開會，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後的要求。

突破性的治療指定也旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病的產品的開發和審查。FDA的指定需要初步的臨牀證據，證明一種候選產品單獨或與其他藥物和生物製品聯合使用，在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前可用的療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。突破性的治療指定伴隨着快速通道指定的所有好處，這意味着如果滿足某些條件，贊助商可以滾動提交BLA的部分進行審查，包括與FDA就提交部分申請的擬議時間表達成協議，以及在FDA啟動審查之前支付適用的使用費。

快速通道指定、優先審查、RMAT和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快我們產品的開發或監管批准過程。

審批後要求

我們獲得FDA批准的任何產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全和療效信息、產品抽樣和分銷要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括，除其他外，針對直接面向消費者的廣告的標準、對用於產品批准用途或在患者羣體中未描述的產品的限制(稱為非標籤使用)、對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及涉及互聯網的促銷活動的要求。儘管醫生可以開出合法的產品用於非標籤用途，但如果醫生認為這種產品在他/她的專業醫學判斷中是合適的，製造商不得銷售或推廣標籤外用途。然而，在某些情況下，允許分享與產品批准的標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

此外，FDA對批准或營銷的額外限制可能會限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括REMS，或進行上市後研究以評估新發現的安全問題。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求，以確保產品的足夠穩定性。CGMP條例除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護，並有義務調查和糾正任何偏離cGMP的情況。參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或經批准的BLA持有人的限制，其中包括召回或從市場上撤回該產品。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。批准產品的其他類型的變化，如增加新的適應症和聲明，也需要FDA進一步審查和批准。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產臨牀和商業批量的產品。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷批准的生物製品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試，並進行監測，以監測批准的產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的fda要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、fda的警告信、強制的糾正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰等。

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其他。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

美國營銷排他性

2009年生物製品價格競爭和創新法(BPCIA)修訂了PHSA，授權FDA批准類似版本的創新生物製品，通常稱為生物仿製藥。尋求批准生物相似物的競爭對手必須提交申請，證明其分子與經批准的創新者生物高度相似，以及其他要求。然而，BPCIA禁止FDA在創新者生物製品獲得初步營銷批准後12年內批准生物相似申請。如果FDA要求創新者公司對該產品進行兒科臨牀研究，這12年的數據獨佔期可能會延長6個月，總共12.5年。

根據FDA批准我們的候選產品使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利如果獲得批准，可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman法案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利期滿之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

兒科排他性是美國監管市場排他性的另一種類型，如果獲得兒科排他性，將把現有的排他期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(例如，監察長辦公室、美國司法部(DOJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府)。例如，我們的商業行為，包括我們的任何研究和未來的銷售、營銷和科學/教育資助計劃，可能需要遵守《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、虛假申報法、1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的患者數據隱私和安全條款、透明度要求以及類似的州、地方和外國法律(均已修訂)。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品、商品、設施或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方經理和其他個人和實體之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港是狹義的，需要嚴格遵守才能提供保護。涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。

此外，2010年的《患者保護和平價醫療法案》修訂了聯邦《反回扣法令》下的意圖標準，該法案經2010年《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解聯邦《反回扣法令》或有違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。相反，如果薪酬的“一個目的”是為了誘導推薦，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。此外，ACA編纂了判例法，即

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就聯邦民事虛假索賠法(下文討論)而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提出索賠，而此人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的醫療或其他項目或服務，或虛假或欺詐性的。

除其他事項外，聯邦民事虛假索賠法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。例如，製藥和其他醫療保健公司一直並將繼續受到這些法律的調查或起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，期望客户會為產品向聯邦計劃開具賬單，並因公司營銷產品用於未經批准的用途而導致提交虛假聲明，因此是不可報銷的。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，如州反回扣和虛假索賠法律，這些法律的範圍可能更廣，無論付款人如何都適用。這些法律由不同的國家機構和私人行動執行。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和相關的聯邦政府合規指南，要求藥品製造商向醫生和其他醫療保健提供者報告與付款和其他價值轉移有關的信息，並限制營銷行為或要求披露營銷支出。此外，某些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其實施條例修訂的HIPAA對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於作為承保實體的獨立承包商或代理的商業夥伴，這些承保實體接收或獲取與代表承保實體提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

我們還可能受制於聯邦政府價格報告法，它要求我們準確及時地計算複雜的定價指標並向政府項目報告，以及聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律廣泛地監管可能損害消費者的市場活動。

此外，《平價醫療法案》及其實施條例範圍內的聯邦《醫生支付陽光法案》要求，根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(除某些例外情況外)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商每年向合作醫療中心報告與此類法律定義的向醫生和教學醫院支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息，或應醫生和教學醫院的請求或以其名義指定的實體或個人以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益的信息。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊註冊麻醉師和麻醉師助理以及註冊護士助產士)轉移價值。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已頒佈立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或登記其銷售代表，以及禁止

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禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據，以用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府計劃之外、拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管機構批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單上的特定產品，或也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。進一步, 一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐洲聯盟(歐盟)，各國政府通過其定價和補償規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

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例如，ACA極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除上述條款外，對製藥和生物技術行業具有重要意義的ACA條款如下：

ACA的某些方面仍然存在法律和政治挑戰。2021年6月17日，最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革。

可能會通過進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改：

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此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。2020年9月25日，CMS聲明，根據這一規則進口的州的藥品將沒有資格根據社會保障法第1927條獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥品。由於這些藥物不被認為是覆蓋的門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性和不利的影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了實施最惠國待遇的臨時最終規則，即最惠國待遇, 在這種模式下，某些藥品和生物製品的醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商獲得的最低價格計算。然而，2021年12月29日，CMS廢除了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。美國的個別州也越來越多地通過立法

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以及執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

我們預計，這些和其他醫療改革努力將繼續導致我們獲得批准的任何產品的承保範圍和價格面臨額外的下行壓力，並可能對我們的業務造成實質性損害。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業向任何人提供、支付、承諾支付或授權支付金錢或任何有價值的東西，同時明知此類金錢或有價物品的全部或部分將直接或間接提供、給予或承諾給任何外國官員、政黨或候選人，以影響該外國官員以其官方身份，誘使該外國官員做出或不做出違反其合法職責的行為，或獲得任何不正當利益，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。

《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府擁有和經營，根據法規的目的，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的某些付款被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。

因此，如果我們擴大在美國以外的業務，我們將需要投入額外的資源來遵守其計劃運營的每個司法管轄區的法律和法規。因此，這可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

美國的包裝和分銷

如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《毒物預防包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

附加法規

除上述外，關於環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全和健康法》、《資源節約和回收法》和《有毒物質控制法》，

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影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。

即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。我們維持工人補償保險，以支付因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。然而，我們不為可能針對其提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或銷售之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗申請必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦臨牀試驗申請按照國家要求獲得批准，就可以進行臨牀試驗開發。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號或條例，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC或指令。這項新規定徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新法規(意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及評估臨牀試驗申請的統一程序。

要在歐盟監管制度下獲得監管機構對醫藥產品的批准，我們必須提交MAA。集中化程序規定由歐盟委員會授予在整個歐盟以及歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。對高級治療藥物產品(ATMPS)的MAAS(包括基因治療、體細胞治療和組織工程藥物)的科學評估主要由一個名為高級治療委員會(CAT)的專門科學委員會進行。CAT準備了一份關於ATMP的質量、安全性和有效性的意見草案，這是MAA的主題，該草案被送往人用藥品委員會(CHMP)進行最終批准。然後，CHMP建議被髮送到歐盟委員會，該委員會通過一項決定，對所有歐盟成員國具有約束力。ATMP的MAA評估的最長期限為收到有效MAA之日起210天，不包括申請人在回答禁止酷刑委員會和/或CHMP提出的問題時提供補充信息或書面或口頭解釋。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當一種醫藥產品具有重大公共衞生利益時，特別是從治療創新的角度來看，CHMP可能會批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求, 210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的“類似醫藥產品”不得投放市場。“類似的藥用產品”被定義為一種藥用

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含有一種或多種活性物質的產品，與授權的孤兒藥品中所含的物質類似，並用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，在歐盟，兒科研究的商定兒科調查計劃已得到遵守。歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，符合以下標準的藥品可被指定為孤兒藥品：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(I)在提出申請時，這種疾病在歐盟的流行率不得超過每10,000人中有5人，或者(Ii)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該藥品的銷售不可能在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果有這樣的方法，產品將對(EC)847/2000法規所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA的費用減免, 但如果在提交營銷授權時指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則10年的市場排他性可以減少到6年。否則，只有在非常特殊的情況下，才可以撤銷孤兒藥品的銷售排他性，例如：(I)第二申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權孤兒產品的營銷授權持有人同意第二次孤兒藥品申請；或(Iii)授權孤兒產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒藥品。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

歐盟一般數據保護條例

除了與我們產品的批准和商業化相關的歐盟法規外，我們還可能受歐盟的一般數據保護法規(GDPR)的約束。GDPR對歐盟個人數據的控制人和處理者施加了嚴格的要求，例如，包括更嚴格地向個人披露信息和加強個人數據權制度、縮短數據泄露通知的時間、對保留信息的限制、增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及當我們與第三方處理者簽訂與個人數據處理有關的合同時承擔額外義務。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

GDPR適用於治外法權，我們可能會受到GDPR的約束，因為我們的數據處理活動涉及位於歐盟的個人數據，例如與我們的歐盟臨牀試驗有關的數據。不遵守GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法可能會導致高達20,000,000歐元的罰款或上一財政年度全球年營業額的4%(以較高者為準)，以及其他行政處罰。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年《歐盟(退出)法案》將英國GDPR納入英國法律。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲委員會(下稱“歐委會”)現已作出決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

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為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

美國數據隱私法

加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，自2020年1月1日起生效，這項立法被稱為美國第一部類似GDPR的法律。它被稱為加州消費者隱私法(CCPA)，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。隨着我們業務的發展，CCPA可能會影響(可能顯著)我們的業務活動，並體現出我們的業務在與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境中的脆弱性。

一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案，簡稱CPRA。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。新法律將影響受監管的企業收集和處理個人敏感數據、進行數據保護評估、將個人數據轉移到附屬公司以及迴應消費者權利請求的方式。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

人力資本

截至2021年12月31日，我們擁有86名全職員工和16名顧問。在我們的全職員工中，24人擁有博士學位，4人擁有醫學博士學位。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們提供有吸引力的福利，包括有競爭力的工資、優質的醫療保險和401K比賽。我們致力於薪酬公平，不分性別、種族/民族或性取向，每半年進行一次全面的薪酬公平分析。除了為員工提供豐厚的福利外，我們還致力於通過為員工提供各種職業發展機會來提高個人和組織的效率。我們相信，投資於員工的職業發展為個人和組織提供知識和技能，以有效地響應當前和未來的業務需求，並支持組織的發展努力。我們的文化是積極支持在工作中應用新知識和技能的文化。2022年，我們計劃繼續隨着我們的發展，增加人力資本資源。我們還在監測當前與員工整體薪酬相關的工資上漲和勞動力短缺的情況。

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企業信息

在2020年9月15日之前，我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，名為resTORbio，Inc.，歷史上一直專注於開發針對衰老生物學的創新藥物，以預防或治療可能延長健康壽命的與年齡相關的疾病。ResTORio最初於2016年7月根據特拉華州法律註冊成立，並於2017年3月開始研發運營。
 

2020年9月15日，我們完成了我們的業務合併，resTORbio，Inc.的一家全資子公司與Adicet Bio，Inc.合併，Adicet Bio，Inc.作為resTORbio的全資子公司繼續存在，並將我們的名稱更名為Adicet Treateutics，Inc.。
 

就在合併生效之前，resTORBio以7股1股的比例對我們的普通股進行了反向股票拆分。在合併生效時，每股原我們股本的流通股被轉換為獲得0.1240股resTORBio普通股的權利。

我們的網站是www.adicetBio.com。我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為ACET。
 

我們擁有或有權使用與我們的業務運營相關的各種商標、服務標記和商號。本Form 10-K年度報告還可能包含第三方的商標、服務標記和商號，這些都是其各自所有者的財產。我們在Form 10-K年度報告中使用或展示第三方的商標、服務標記、商標名或產品，並不是為了、也不暗示我們與我們的關係、背書或贊助。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標、服務標記和商號可能不帶®、®或SM符號，但省略此類引用並不意味着我們不會以任何方式根據適用法律最大程度地主張我們的權利或這些商標、服務標記和商號的適用所有者的權利。
 

可用的信息

我們的互聯網地址是www.adicetBio.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據1934年證券交易法(經修訂)第13(A)、14和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快可通過我們網站的“投資者”部分免費獲取。我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別將其併入本文。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為Www.sec.gov。我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

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第1A項。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險。在評估公司和我們的業務時，在投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和相關説明、“管理層對經營結果和財務狀況的討論和分析”，以及我們提交給美國證券交易委員會(SEC)的其他文件。我們下面描述的任何風險因素都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果其中一個或多個風險或不確定性實際發生，導致您失去對我們普通股的全部或部分投資，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本年度報告中的Form 10-K“關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明”。

與我們的商業和工業有關的風險

與運營歷史相關的風險

我們的運營歷史有限，在建設能力的過程中面臨着巨大的挑戰和成本。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們於2014年11月開始運營。我們的經營歷史有限，有人可以據此評估我們的業務和前景，並面臨任何初創公司固有的風險，其中包括我們可能無法僱用足夠合格的人員和建立運營控制程序等風險。我們目前沒有完整的內部資源來啟用我們的Gamma Delta T細胞平臺。在我們建立自己的能力時，我們預計會遇到成長中的公司在新的和快速發展的領域經常遇到的風險和不確定因素，包括本文所述的風險和不確定因素。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自我們成立以來，我們在每一個時期都發生了淨虧損，並預計我們未來將出現大量淨虧損。

我們是一家早期臨牀階段的生物製藥公司。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全狀況，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。到目前為止，我們還沒有產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來每個時期都出現了淨虧損。到目前為止，我們的運營資金主要來自我們的許可和合作協議以及發行和出售我們的股本的收益，包括2021年12月的後續公開發行，通過出售我們的普通股籌集了約9420萬美元的淨收益。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們報告的淨虧損分別為6200萬美元和3670萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.683億美元。

我們預計在可預見的未來將產生鉅額支出，隨着我們繼續研發基於包括ADI-001在內的Gamma Delta T細胞平臺的候選產品，並尋求監管部門的批准，這些支出將會增加。即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。此外，即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使我們的候選產品多樣化，甚至繼續我們的業務的能力，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響，並導致投資者損失全部或部分投資。

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我們的經常性虧損和預期支出的歷史可能會讓人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生很大的懷疑。

在截至2020年12月31日的財務報表中，我們得出結論，我們的運營經常性虧損以及為未來運營提供資金的額外融資需求，令人對我們作為持續經營企業的能力產生了極大的懷疑。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所在其關於截至2020年12月31日期間的財務報表的報告中包含了一段關於這種不確定性的説明性段落。截至2021年12月31日，我們相信，利用現有的現金和現金等價物，我們能夠在這些財務報表發佈後12個月至2024年下半年為我們的支出和資本支出需求提供資金。我們有能力在這一點之後繼續經營下去，這將需要我們獲得額外的資金。如果我們不能獲得足夠的資金，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果將受到重大和不利的影響，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品的產品開發或未來的商業化努力，或者可能被迫減少或終止我們的運營。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於該等資產在我們經審計的財務報表上的列報價值，投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。在我們自己的未來所需的季度評估中，我們可能再次得出結論，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問, 我們獨立註冊會計師事務所未來的報告也可能包含對我們作為持續經營企業繼續存在的能力表示極大懷疑的聲明。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的業務活動，而我們的持續經營能力存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款向我們提供額外的資金，如果有的話。

與我們的候選產品相關的風險

我們的業務高度依賴於ADI-001的成功。如果我們不能獲得ADI-001的批准，並有效地將ADI-001商業化，用於治療我們批准的適應症患者，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的業務和未來的成功取決於我們能否獲得監管部門的批准，然後成功地將我們最先進的候選產品ADI-001商業化。ADI-001處於開發的早期階段，正在進行一項評估ADI-001在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和有效性的第一階段研究，該研究於2021年3月開始。

到目前為止，我們的臨牀前或臨牀結果可能不能預測我們計劃中的或正在進行的試驗或任何未來對ADI-001或任何其他同種異體伽馬三角洲T細胞產品候選產品的研究結果。由於到目前為止，臨牀上缺乏對同種異體產品和伽馬增量T細胞療法產品的評估，任何此類產品的失敗，或其他同種異體T細胞療法或伽馬三角洲T細胞療法的失敗，都可能嚴重影響醫生和監管機構對我們整個同種異體T細胞療法流水線的可行性的看法，這可能對我們的聲譽產生實質性的不利影響。如果我們的伽馬三角洲T細胞療法被認為不如自體療法或其他同種異體T細胞療法那麼安全或有效，我們開發其他同種異體伽馬三角洲T細胞療法的能力可能會受到嚴重損害。

我們所有的候選產品，包括ADI-001，都需要更多的臨牀和非臨牀開發，多個司法管轄區的監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。此外，由於ADI-001是我們最先進的候選產品，而且我們的其他候選產品基於類似的技術，如果ADI-001遇到安全或功效問題、製造問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的發展計劃和業務將受到嚴重損害，這可能對我們的業務、聲譽和前景產生實質性的不利影響。

我們的伽馬三角洲T細胞候選代表了一種治療癌症的新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

我們正在開發一種伽馬三角洲T細胞候選產品的流水線和一種新的抗體平臺，旨在用於某些癌症患者。推出這些新的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

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我們業務的成功，包括我們未來獲得融資和創造任何收入的能力，將主要取決於我們臨牀試驗中的成功開發、製造、積極的療效和安全性，以及我們的新產品候選產品的監管批准和商業化，這可能永遠不會發生。我們還沒有，也可能不會成功地在臨牀試驗中證明我們的任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。考慮到我們的早期開發階段，我們可能需要幾年時間才能證明候選產品的安全性和有效性足以保證其商業化。如果我們無法開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務，這可能對我們的運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的候選產品基於新技術，這使得很難預測此類候選產品的可能成功程度，以及開發和獲得監管部門批准的時間和成本。

我們已經集中了我們的同種異體伽馬三角洲T細胞療法的研究和開發努力，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功開發。我們正處於開發我們的平臺和候選產品的早期階段，不能保證我們已經經歷或未來可能經歷的任何開發問題不會導致重大延誤或導致不可預見的問題或意外成本，也不能保證任何此類開發問題或問題可以克服。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成未來的臨牀研究或及時或有利可圖地將我們的產品商業化。此外，我們對同種異體伽馬三角洲T細胞治療平臺相對於其他療法的優勢的期望可能不會實現或實現到我們預期的程度。此外，隨着我們開發我們的候選產品並瞭解這些關鍵因素，我們的可擴展性和製造成本可能會有很大差異。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場來確定的。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，所需時間更長。EMA和FDA對現有自體CAR-T療法的批准，如Kymriah®和Yescarta®，可能不代表這些監管機構可能需要批准我們的療法。此外，雖然我們預計與自體產品相比，我們的候選產品的變異性較小，但我們沒有顯著的臨牀數據支持較低變異性的任何好處。更廣泛地説，任何監管機構的批准可能不表明任何其他監管機構可能需要批准什麼，或者這些監管機構可能需要批准與新產品候選有關的什麼。

我們的候選產品也可能在臨牀試驗中表現不佳，或者可能與不良事件相關，這些不良事件將它們與先前已獲批准的自體CAR-T療法或未來可能被批准的阿爾法-βT細胞療法區分開來。意想不到的臨牀結果可能會對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止我們的臨牀開發、阻礙我們的監管批准、限制我們的商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良或不可接受的副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似外國監管機構推遲或拒絕監管批准。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。已批准的和正在開發的自體CAR-T療法已顯示出頻繁的細胞因子釋放綜合徵和神經毒性的發生率，不良事件已導致患者死亡。雖然我們認為我們的伽馬三角洲T細胞方法可能會減少這樣的結果，但我們的同種異體伽馬三角洲T細胞候選產品可能會發生類似或其他不良事件。此外，雖然我們預計我們對伽馬三角洲T細胞的關注可能會降低GvHD的可能性，但相對於依賴無關的阿爾法βT細胞的治療，我們的同種異體伽馬三角洲T細胞候選產品可能會發生類似或其他不良事件。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗，或者拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。數據安全監測委員會還可以基於各種理由隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險，包括從其他無關的免疫療法試驗中推斷的風險。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。新的候選治療方法，如我們正在開發的那些，可能會導致治療醫務人員可能無法適當識別或管理的新的副作用特徵。我們預計必須對使用我們的候選產品的醫務人員進行培訓，以瞭解我們的臨牀試驗和任何候選產品商業化時我們候選產品的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致嚴重的不良事件，包括患者死亡。根據現有的臨牀前數據和管理層使用其他細胞治療藥物的臨牀經驗，我們的候選流水線產品的安全性預計將包括細胞因子釋放綜合徵、神經毒性和可能的其他不良事件。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與臨牀試驗相關的風險

我們的臨牀試驗可能無法證明我們的任何候選產品的安全性和有效性，這將阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在我們的候選產品(包括ADI-001和ADI-002)的商業銷售獲得監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。

通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏療效、療效持久性不足或不可接受的安全性問題，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

此外，對於ADI-001和ADI-002以及未來可能完成的任何試驗，我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要進行更多試驗。如果FDA或外國監管機構不滿意試驗結果以支持營銷申請，我們候選產品的批准可能會大大推遲，或者我們可能需要花費大量額外資源來進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。上述任何一項都可能對我們的業務、前景和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能無法在我們預期的時間內提交研究新藥(IND)申請以開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

2020年10月，我們的主要候選產品ADI-001用於治療NHL患者的IND獲得FDA批准。即使這些監管機構同意IND或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。此外，我們不能確定為我們的任何其他候選產品提交IND是否會導致FDA允許試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致我們、獨立機構審查委員會(IRBs)或獨立道德委員會、FDA或其他監管機構決定暫停或終止臨牀試驗的問題。為

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例如，我們可能會遇到生產延遲或IND支持研究的其他延遲，或者FDA或其他監管機構可能需要額外的臨牀前研究，這是我們沒有預料到的。此外，我們不能保證提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現導致我們、IRBs、獨立倫理委員會或FDA或其他監管機構決定暫停或終止臨牀試驗的問題，包括臨牀暫停。此外，即使這些監管機構同意IND或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。如果我們的任何候選產品不能在當前預期的時間線內啟動臨牀試驗，或根本不能啟動臨牀試驗，可能會對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。

臨牀測試既昂貴又耗時，而且存在不確定性。我們不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成，如果有的話。即使這些試驗按計劃開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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我們提交這些候選產品的時間取決於進一步的臨牀前和製造成功，我們與各種第三方合作。我們不能確定我們是否能夠及時提交IND，或者IND或IND修正案的提交是否會導致FDA允許測試和臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND或臨牀試驗申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改，我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究，以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀研究延遲還可能縮短我們的產品擁有專利保護的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

監測接受我們候選產品的患者的安全性是具有挑戰性的，這可能會對我們獲得監管批准和商業化的能力產生不利影響。

在我們計劃的候選產品臨牀試驗中，我們已經並預計將繼續與在臨牀試驗期間產生的毒性評估和管理方面經驗豐富的學術醫學中心和醫院簽訂合同。儘管如此，這些中心和醫院可能難以觀察患者和治療毒性，這可能會因為人員變動、缺乏經驗、輪班變動、內部工作人員覆蓋或相關問題而更具挑戰性。這可能導致更嚴重或更長時間的毒性甚至患者死亡，這可能會導致我們或FDA推遲、暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，並可能危及監管部門的批准。中心用來幫助管理ADI-001和ADI-002不良副作用的藥物可能無法充分控制副作用和/或可能對治療效果產生不利影響。隨着管理我們候選產品的新醫生和中心的出現，這些藥物的使用可能會增加，其中任何一種都可能對我們獲得監管批准並在預期的時間內進行商業化的能力產生實質性的不利影響，或者根本不會，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

我們可能會因為各種原因在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，包括但不限於，正在進行的新冠肺炎大流行的影響。根據方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

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我們打算在不同的地理位置對癌症領域的候選產品進行一些臨牀試驗，這些試驗都受到了正在進行的新冠肺炎大流行的不同程度的影響。我們認為，冠狀病毒大流行將對我們未來臨牀試驗的各個方面產生影響。例如，研究人員可能不想冒讓癌症患者接觸新冠肺炎的風險，因為患者的劑量是在住院環境中進行的。新冠肺炎大流行對我們未來各種臨牀試驗的其他潛在影響包括：患者用藥和研究監測，可能由於各個臨牀站點的政策變化、聯邦、州、地方或外國法律、法規和條例的變化，包括檢疫或其他旅行限制，醫療資源被優先用於大流行工作，包括作為我們臨牀試驗研究人員的醫生注意力降低；支持我們臨牀試驗的站點工作人員減少；政府監管機構的運作中斷或延誤，或其他與新冠肺炎大流行相關的原因。目前尚不清楚這些暫停或中斷會持續多久。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們的一些臨牀試驗地點也被我們的一些競爭對手使用，這可能會減少該臨牀試驗地點可用於我們臨牀試驗的患者數量。

此外，由於我們的候選產品代表未經驗證的癌症治療方法，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，如化療和造血細胞移植或自體CAR-T細胞療法，而不是招募患者參加我們的臨牀試驗。有資格接受同種異體CAR-T細胞治療，但由於侵襲性癌症和無法等待自體CAR-T細胞治療而不符合條件接受自體CAR-T細胞治療的患者，可能面臨更大的併發症和治療死亡風險。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們正在進行的臨牀試驗和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

臨牀試驗既昂貴、耗時，又難以設計和實施。

人體臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。由於我們的Gamma Delta T細胞候選產品基於新技術，將需要建立大規模生產的現成產品的庫存，我們預計我們將需要廣泛的研究和開發，並有相當大的製造和加工成本。此外，治療NHL癌症患者和治療我們的候選產品可能導致的潛在副作用的成本可能會很高。因此，我們的臨牀試驗成本可能顯著高於更傳統的治療技術或藥物產品，這預計將對我們的財務狀況和實現盈利的能力產生重大不利影響。

與在國外進行研究和臨牀試驗以及在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃在全球範圍內開發我們的候選產品。因此，我們預計它將面臨與在外國經營有關的額外風險，包括：

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與我們潛在的國際業務相關的這些和其他風險可能會對我們獲得或維持盈利業務的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

與營銷我們的候選產品相關的風險

我們候選產品的市場機會可能僅限於那些不符合或未能通過先前治療的患者，而且可能很小。

FDA最初批准的新療法通常只適用於目前沒有得到目前批准的療法充分治療的患者。我們預計最初將尋求ADI-001和我們在此環境中的其他候選產品的批准。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品，如果有的話，我們預計將尋求在早期治療路線上獲得批准，並可能作為一線治療方法。不能保證，即使我們的候選產品獲得批准，也會被批准用於早期的治療方法，在獲得任何此類批准之前，我們將不得不進行額外的臨牀試驗，包括可能與已批准的療法進行比較試驗。我們還瞄準了與自體CAR-T產品候選相似的患者羣體，包括批准的自體CAR-T產品。我們的療法可能不像自體CAR-T療法那樣安全有效，可能只被批准用於不符合自體CAR-T療法資格的患者。

我們對我們目標癌症患者數量的預測，以及能夠接受二線或更晚治療並有可能從我們的候選產品治療中受益的這些癌症患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。患者數量可能會比預期的要少。此外，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得監管部門對更多適應症的批准，我們可能永遠不會實現盈利。

如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。

我們的核心戰略之一是追求ADI-001以外的其他候選產品的臨牀開發。開發、獲得監管部門批准並將更多的伽馬三角洲T細胞候選產品商業化將需要大量的額外資金，並且容易出現醫療產品開發固有的失敗風險。我們不能向您保證它將能夠成功地在開發過程中推進這些額外的候選產品中的任何一個。

即使我們獲得FDA批准銷售更多用於治療癌症的候選產品，我們也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。如果我們不能成功地開發和商業化更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。此外，未能獲得監管機構對其他候選產品的批准可能會對任何其他候選產品的審批過程產生負面影響，或導致失去對任何已批准的候選產品的批准，這可能會對我們的業務和前景產生重大不利影響。

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我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司，我們沒有營銷產品的經驗。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，作為一家公司，我們也沒有營銷產品的經驗。我們可能會發展一支營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、營銷和分銷能力，我們將尋求關於我們產品的銷售和營銷的合作安排；然而，不能保證我們能夠建立或保持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，它將擁有有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售活動，我們的產品銷售收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品時也面臨着競爭。

不能保證我們能夠發展內部銷售和分銷能力，或與第三方合作伙伴建立或保持關係，將任何在美國或海外獲得監管批准的產品商業化。如果我們不能成功地營銷和分銷我們的產品，我們的業務、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業，特別是免疫腫瘤學行業，競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或獲得專利保護。

具體地説，工程T細胞在嵌合抗原受體(CAR)和T細胞受體(TCR)技術領域都面臨着來自多家公司的激烈競爭。即使我們獲得了監管機構對我們候選產品的批准，我們競爭對手的產品的供應和價格也可能限制我們對我們候選產品的需求和價格。如果我們對候選產品的接受受到價格競爭的影響，或者醫生不願從現有的治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品，或者選擇保留我們的候選產品在有限的情況下使用，我們可能無法實施我們的業務計劃。

與製造業相關的風險

我們目前沒有運營自己的製造設施，目前依賴於與我們簽訂合同的第三方供應商和製造商的能力，特別是在我們的候選產品(包括ADI-001)的及時生產和交付方面。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀開發。我們自己或通過我們的合同製造組織(CMO)可能無法實現臨牀或商業製造和細胞處理，包括及時供應現成產品以滿足支持我們任何候選產品的臨牀試驗的需求。很少有公司有從無關捐贈者的血液中提取的伽馬三角洲T細胞療法的製造經驗，而伽馬三角洲T細胞在作為批量生產的現成產品提供之前，需要幾個複雜的製造步驟。雖然我們相信我們的製造和加工方法適合支持我們的臨牀產品開發，但我們在管理同種異體伽馬三角洲T細胞工程過程和我們的同種異體T細胞工程過程方面經驗有限。

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與我們的競爭對手所採取的方法相比，流程可能更困難或更昂貴。我們不能確定由我們或以我們的名義採用的製造過程是否會產生安全有效的T細胞。

我們的運營仍然受到FDA的審查和監督，FDA可能會反對我們使用任何製造設施。我們必須首先獲得FDA的批准，然後才能生產我們的候選產品，這可能永遠不會獲得。即使獲得批准，我們也將受到FDA和相應州機構的持續定期突擊檢查，以確保嚴格遵守當前的良好製造規範(CGMP)和其他政府法規。我們的候選產品製造許可證將接受持續的監管審查。

我們的商品成本開發還處於早期階段。製造和加工我們的候選產品的實際成本可能比我們預期的要高，並可能對我們候選產品的商業可行性產生重大和不利的影響。

生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和工藝控制。細胞治療產品的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大規模和驗證初始生產以及確保沒有污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性，質量保證測試，操作員錯誤，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們的候選產品供應或製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間，以調查和補救污染。我們不能向您保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和批准的產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們可能無法管理存儲和運輸我們的候選產品的物流。存儲故障、發貨延遲以及由我們、我們的供應商或我們無法控制的其他因素引起的問題，例如天氣，可能會導致可用產品丟失或阻止或延遲向患者交付候選產品。

我們還可能因為資源限制或勞資糾紛而遇到製造困難。如果我們遇到這些困難中的任何一個，我們向患者提供我們的候選產品的能力將受到威脅，這可能會對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的運營相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何高管、其他關鍵員工和其他科學和醫療顧問的服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會導致產品開發的延遲，並損害我們的業務。

我們幾乎所有的業務都在舊金山灣區的設施中進行。該地區是許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構的總部。在這個市場上，對技術人才的競爭非常激烈，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人才的能力。

為了吸引有價值的員工留在公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了股票期權和隨着時間推移授予的限制性股票單位。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提供的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

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我們將需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。如果我們不能獲得額外的融資，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化。

我們預計將在我們的候選產品的臨牀開發上花費大量資金，包括正在進行的ADI-001第一階段臨牀試驗。我們將需要大量的額外資金來開發我們的產品和實施我們的運營計劃。特別是，我們將需要大量額外資金，以使我們的產品能夠商業化生產，並啟動和完成多種產品的註冊試驗。此外，如果獲得批准，我們將需要大量額外資金才能推出我們的候選產品並將其商業化。

截至2021年12月31日，我們相信，憑藉我們的現金和現金等價物，我們能夠在自所附合並財務報表發佈之日起12個月後為我們的支出和資本支出需求提供資金。然而，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前預期的要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的錢。我們可能需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，包括為我們的內部製造能力提供資金，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，可能需要更快地籌集額外資金。

我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。除了融資協議和我們與太平洋西部銀行的貸款協議外，我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。如果我們無法履行協議規定的付款義務，我們的許可協議也可能被終止。我們可能會被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以比其他條件更差的條款為我們的候選產品尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。此外，如果新冠肺炎疫情持續的宏觀經濟影響，包括美國或其他政府當局採取的某些行動，如美聯儲宣佈的降低短期利率，導致銀行長時間關閉或許多潛在借款人一次性突然增加債務請求，我們可能無法產生債務，這兩種情況中的一種或兩種都可能使銀行業不堪重負。此外，地緣政治緊張局勢的影響，如美國和中國的雙邊關係惡化或俄羅斯和烏克蘭之間的衝突升級，包括任何由此產生的制裁、出口管制或其他限制性行動，也可能導致全球市場的混亂、不穩定和波動，這可能會影響我們獲得額外資金的能力。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們發展迅速，需要繼續擴大我們組織的規模，管理這種增長可能會遇到困難。

隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們向上市公司運營的過渡，我們迅速擴大了員工基礎，並預計將繼續增加管理、運營、銷售、研發、營銷、財務和其他人員。當前和未來的增長要求管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理我們增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

根據在一段時間後到期的安排，我們目前、並在可預見的未來將繼續主要依靠某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務，包括某些研究和發展以及一般和行政支助。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或其他

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推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理我們現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化我們的候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標，這可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會在未來形成或尋求戰略聯盟或達成額外的許可安排，但我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。

我們可能會結成或尋求戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於我們的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力。與我們的候選產品相關的新戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們在某些地區的候選產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。例如，我們與Regeneron製藥公司(Regeneron)的許可和合作協議(Regeneron協議)需要大量的研究和開發承諾，這些承諾可能不會導致候選產品的開發和商業化。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

業務中斷相關風險

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務，以及我們的首席營銷官、CRO以及其他承包商和顧問的業務，可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫學流行病(如新冠肺炎疫情)以及其他自然災害或人為災難或業務中斷的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

如果我們的運營或我們供應商的運營受到人為或自然災害的影響，其嚴重性和頻率可能會因全球氣候變化或其他業務中斷而放大，我們生產候選產品的能力可能會受到幹擾。我們在加利福尼亞州的主要地震斷層和火區附近設有設施。位於主要地震斷層和火區附近並整合在某些地理區域對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。
 

大流行、流行病或傳染病的爆發，如正在進行的新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流可能會受到持續的全球新冠肺炎疫情及其在美國和國際市場已經並可能繼續造成的波動和不確定性的影響，包括長期的經濟低迷或衰退。自2020年1月以來，新冠肺炎疫情在全球範圍內蔓延。儘管疫苗接種工作取得了進展，但新冠肺炎的持續傳播已導致政府實施了大量措施來控制新冠肺炎及其變種的傳播，包括隔離、旅行限制、社交距離和關閉企業。這些措施已經並可能繼續對美國經濟產生不確定的嚴重程度和持續時間的不利影響，並可能對我們的運營和我們所依賴的第三方的運營產生負面影響，包括導致我們候選產品的供應中斷以及當前和未來臨牀試驗的進行。此外，新冠肺炎疫情已經並可能進一步影響美國食品和藥物管理局及其他衞生當局的運作，這可能導致審查和批准的延遲，包括與我們的候選產品有關的審查和批准。正在進行的新冠肺炎大流行也可能直接或間接影響我們未來臨牀試驗的招募速度，因為患者可能會避免或可能無法前往醫療機構和醫生辦公室，除非

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由於健康緊急情況，臨牀試驗地點可能不太願意招募患者參加可能損害人的免疫系統的臨牀試驗。這些設施和辦公室可能還需要將有限的資源集中在非臨牀試驗事務上，包括治療新冠肺炎患者，並且可能無法全部或部分用於與ADI-001或我們的其他候選產品相關的臨牀試驗服務。此外，雖然新冠肺炎大流行帶來的最終經濟影響和持續時間很難評估或預測，但新冠肺炎大流行對全球金融市場的影響可能會降低我們獲得資本的能力，這可能會對我們的短期和長期流動性產生負面影響。

正在進行的新冠肺炎大流行可能在多大程度上繼續影響我們的業務將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法自信地預測，例如大流行的持續時間和嚴重程度，包括持續出現新的變種、發展或對疫苗安全性的看法，或為控制大流行或治療其影響而採取的任何額外的預防和保護行動。我們還不知道對我們的業務、融資或臨牀試驗活動或對醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，上述任何風險或其他與新冠肺炎疫情相關的不可預見風險，都可能對我們的流動性、資本資源、運營和業務及其所依賴的第三方的流動性、資本資源、運營和業務產生實質性影響。

食品和藥物管理局及其他政府機構資金不足或與新冠肺炎全球疫情相關的人員配備中斷，可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層及其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們候選產品獲得批准所依賴的正常業務職能，這將對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、充足的人員配備、休假、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定批准上市申請需要進行檢查，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算根據情況對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查可以完成。新冠肺炎突發公共衞生事件期間, 由於FDA無法完成對其申請的必要檢查，許多公司宣佈收到了完整的回覆信。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，並可能遭遇監管活動的延誤。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們進入公開市場並獲得必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。

與醫療監管相關的風險

我們與客户、醫生(包括臨牀研究人員、臨牀研究組織和第三方付款人)的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律、透明度法律、政府價格報告和其他醫療法律法規的約束。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴、供應商或其他代理商違反這些法律，我們可能面臨重大處罰。

這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵等業務安排。我們還可能受到聯邦、州和外國法律的約束，這些法律規定了隱私和

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可識別患者信息的安全性。請參閲本年度報告Form 10-K中題為“企業-政府監管和產品審批--其他美國醫療法律和合規要求”的部分。

由於這些法律的廣泛性，以及現有的法定例外情況和監管安全港的狹窄程度，我們的一些商業活動或我們與醫生的安排可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反了這些法律，我們可能會受到調查、執法行動和/或重大處罰。

我們已經採納了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為或商業違規行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。確保我們的業務安排符合適用的醫保法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。此外，我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

數據保護、隱私和類似法律限制信息的訪問、使用和披露，如果不遵守或適應這些法律的變化，可能會對我們的業務造成實質性和不利的損害。

我們受到聯邦和州數據隱私和安全法律法規的約束，與隱私相關的法律和期望也在繼續發展。這些法律的變化可能會限制我們的數據訪問、使用和披露，並可能需要增加支出。此外，數據保護、隱私和類似法律保護的不僅僅是患者信息，儘管這些法律因司法管轄區而異，但這些法律可以擴展到員工信息、業務聯繫信息、提供商信息和其他與可識別個人相關的信息。例如，加州消費者隱私法要求涵蓋的企業除其他事項外，向加州消費者提供有關收集、使用和披露此類消費者個人信息的披露，並賦予這些消費者關於其個人信息的新權利，包括選擇退出某些個人信息銷售的權利。此外，CPRA以及科羅拉多州和弗吉尼亞州的全面隱私法將於2023年生效。此外，許多其他州也提出了類似的隱私法。我們認為，在更多司法管轄區可能會在數據隱私領域進一步加強監管。上述任何一種情況都可能對我們為患者提供服務的能力以及我們的手術結果產生實質性的不利影響

歐洲聯盟(歐盟)個人數據的收集和使用受GDPR管轄。GDPR對個人數據的控制人和處理者施加了嚴格的要求，例如，包括更有力地向個人披露信息和加強個人數據權制度、縮短數據泄露通知的時間、對保留信息的限制、增加與特殊類別數據(如健康數據)有關的要求，以及當我們與第三方處理者簽訂與個人數據處理有關的合同時承擔額外義務。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國和其他第三國實施了嚴格的規則。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

GDPR適用於治外法權，我們可能會受到GDPR的約束，因為我們的數據處理活動涉及位於歐盟的個人數據，例如與我們的歐盟臨牀試驗有關的數據。不遵守GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法可能會導致高達20,000,000歐元的罰款或上一財政年度全球年營業額的4%(以較高者為準)，以及其他行政處罰。GDPR法規可能會對我們處理的個人數據施加額外的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守新的數據保護規則。這可能是繁重的，可能會中斷或推遲我們的開發活動，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或制定全面的數據保護立法。我們還繼續看到司法管轄區實施數據本地化法律。這些法規可能會干擾我們預期的業務活動，抑制我們向這些市場擴張的能力，或者禁止我們在沒有重大額外成本的情況下繼續在這些市場提供服務。由於許多隱私和數據保護法律(包括GDPR)、商業框架和標準的解釋和應用不確定，因此這些法律、框架和標準可能

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標準的解釋和應用可能與我們現有的數據管理做法和政策不一致。如果是這樣的話，除了罰款、訴訟、違約索賠以及其他索賠和處罰的可能性外，我們還可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法或修改我們的解決方案，這可能會對我們的業務產生不利影響。任何不能充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，或不能遵守適用的隱私和安全或數據安全法律、法規和政策，都可能導致我們承擔額外的成本和責任，損害我們的聲譽，抑制我們進行試驗的能力，並對我們的業務產生不利影響。

數據保護、隱私和類似法律保護的不僅僅是患者信息，儘管它們因司法管轄區而異，但這些法律可以擴展到員工信息、業務聯繫信息、提供商信息和其他與可識別身份的個人相關的信息。不遵守這些法律可能會導致民事和刑事責任、負面宣傳、損害我們的聲譽以及合同條款下的責任等。此外，遵守此類法律可能會增加我們的成本，或者可能要求WEW在未來不提供某些類型的服務。

與訴訟相關的風險

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們候選產品的未來臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。假設我們為我們的臨牀試驗購買了臨牀試驗保險，我們可能不得不支付法院裁決的或在和解協議中達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使其有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

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與我們的財務狀況有關的風險

通過貸款安排籌集資金可能會限制我們的運營或產生其他不利結果。

本行於2021年10月21日修訂的現行與太平洋西部銀行的貸款及保證協議(該貸款協議)將貸款協議項下定期貸款的利率定為(I)較當時有效的最優惠利率加0.25%及(Ii)4.25%兩者中較大者。《貸款協議》包含各種肯定和否定的公約，包括要求的財務報告、對某些資產處置的限制、對產生額外債務的限制以及其他要求。為確保我們履行本貸款協議下的義務，我們向太平洋西部銀行授予了我們幾乎所有資產(某些知識產權資產除外)的擔保權益，併發行了認股權證來購買我們的股本。我們未能遵守貸款協議中的條款、我們的還款業務前景、業務或財務狀況、我們償還貸款的能力、或太平洋西部銀行確定的太平洋西部銀行對我們資產的留置權的價值、完善性或優先權發生重大減值，或發生某些其他特定事件可能會導致違約，如果不治癒或放棄，可能會導致我們的全部或大部分債務加速、我們的資產可能被取消抵押品贖回權和其他不利後果。此外，我們受到某些負面公約的約束，這些公約規定在貸款協議期限內，未經太平洋西部銀行同意，不得采取行動，包括但不限於招致某些額外債務、進行某些資產處置、進行某些合併。, 收購或其他業務合併交易，或對我們的資產產生任何不允許的留置權或其他產權負擔。上述對我們業務的禁止和限制可能導致我們無法：(A)在預期的時間表或條款內獲得有前途的知識產權或其他資產；(B)通過處置不再被視為有利於保留的資產或業務部門來降低成本；(C)通過承擔額外債務來刺激公司的進一步增長或發展；或(D)達成需要對公司資產實施留置權的其他安排。此外，若太平洋西部銀行所提供的同意書中所載的條件未獲滿足，我們實際上需要終止貸款協議，並償還任何未償還的貸款資金或向另一貸款人為貸款安排再融資。截至本年度報告表格10-K的日期，貸款協議下尚未提取任何金額。

如果不能實現並保持對財務報告的有效內部控制，可能會損害我們的業務，並對我們的普通股價值產生負面影響。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者可能會發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家新興成長型公司(EGC)或一家較小的報告公司(SRC)，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們將一直是EGC，直到以下最早發生的情況：(1)本財年的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；(2)我們符合大型加速申報資格的日期，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；(3)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；或(4)截至我們首次公開募股五週年之後的財年的最後一天，即2023年12月31日。
如果在任何一年的6月30日，非關聯公司持有的普通股市值低於2.5億美元(如果我們的年收入低於1億美元，則為7億美元)，我們將有資格成為SRC。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能導致財務報表重述，並要求我們承擔補救費用。

我們和我們的獨立註冊會計師事務所之前發現了我們在財務報告內部控制方面的重大弱點，這些弱點後來得到了補救。然而，如果我們在未來遇到更多重大弱點或不足，或未能建立和維持有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表，我們可能會得出結論，我們對財務報告的內部控制無效，這可能會對我們的投資者信心和我們的股價造成不利影響。

在截至2020年12月31日的年度Form 10-K年度報告中，我們報告了財務報告的內部控制存在重大缺陷，這與我們對財務報表結算過程的控制存在缺陷，包括複雜的會計問題、費用分類和應計研發費用以及現金支付過程。在2021年期間，我們採取了一系列行動來改善我們對財務報告的內部控制，以彌補這些重大弱點，包括招聘關鍵人員、實施企業資源規劃(ERP)系統以及加強我們的控制以改善我們的控制環境。作為這些努力的結果，管理層已經得出結論

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自2021年12月31日起，先前披露的重大弱點已得到補救。

我們預計將繼續努力改進我們的控制程序，儘管不能保證我們的努力最終會成功或避免未來潛在的重大弱點，我們預計這些努力將繼續招致額外的費用。如果我們無法成功補救未來財務報告內部控制中的任何重大弱點，或者如果我們發現任何其他重大弱點，我們的財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，我們可能無法繼續遵守證券法關於及時提交定期報告的要求，以及適用的證券交易所上市要求，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們的股票價格可能會因此下跌。我們還可能成為納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構調查的對象，這可能會損害我們的聲譽和財務狀況，或者轉移我們核心業務的財務和管理資源。

與税收有關的風險

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

根據修訂後的1986年《國税法》第382節和第383節，或IRC，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和某些其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的隨後變化而經歷所有權變化。截至2021年12月31日，我們的聯邦淨營業虧損結轉約為2.716億美元，而我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制。

全面的税制改革立法可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(IRS)和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，已經發生了許多變化，未來可能還會繼續發生變化。

目前正在考慮對美國聯邦所得税法進行更多的修改，未來税法的修改可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們的股東的納税責任增加，或要求我們改變運營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。我們敦促您就税法的潛在變化對我們普通股投資的影響諮詢您的税務顧問。

與第三方有關的風險

如果我們與Regeneron的合作被終止，或者Regeneron嚴重違反其義務，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況將受到實質性損害。

我們的財務業績可能會受到我們Regeneron合作的重大影響，我們已經達成合作，開發下一代工程免疫細胞療法，使用針對疾病特定細胞表面抗原的完全人類CAR和TCR，以便能夠精確地結合和殺死腫瘤細胞。根據Regeneron協議，Regeneron向我們支付了2500萬美元的不可退還預付款和截至2021年12月31日的總計2000萬美元的額外研究資金，我們將與Regeneron合作識別和驗證靶標，併為選定的靶標開發一系列工程免疫細胞療法。Regeneron有權獲得各方開發的一定數量候選產品的開發權和商業權，但須為每個候選產品支付選擇權。2022年1月28日，我們收到了Regeneron為其行使ADI-002獨家許可權的選擇權而支付的2000萬美元。如果Regeneron對給定的候選產品行使其選擇權，那麼我們就有權參與該產品的開發和商業化。如果我們不行使我們的選擇權，我們將有權在Regeneron未來銷售此類產品時獲得版税。我們沒有行使參與ADI-002開發和商業化的選擇權。作為合作的一部分，除了開發用於新型免疫細胞療法的CARS和TCR外，Regeneron還將有權在我們合作之外的其他抗體計劃中使用這些CAR和TCR。Regeneron還將有權對我們根據協議開發和商業化的產品的任何未來銷售收取版税。如果Regeneron終止與我們的協作協議，我們可能沒有資源或技能來取代我們的合作者, 這可能需要我們尋求額外的資金或其他可能無法以優惠條款或根本無法獲得的合作，並可能導致開發和/或商業化工作的重大延誤，並導致我們的大量額外成本。終止此類合作協議或失去根據此類協議向我們提供的權利可能會對我們產品的成功開發和商業化造成大量新的和額外的風險，並可能對我們的財務狀況和經營業績造成重大損害。

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Regeneron可能會改變其戰略重點或尋求替代技術，導致協議下我們的收入減少、延遲或沒有收入。Regeneron單獨或與其他公司(包括我們的一些競爭對手)合作，擁有各種營銷產品和候選產品，Regeneron的公司目標可能與我們的最佳利益不一致。Regeneron可能會改變其對我們和Regeneron聯合活動的參與和資助的立場，這可能會影響我們成功實施該計劃的能力。

我們現有的和未來的合作對我們的業務將非常重要。如果我們無法維持這些協作中的任何一個，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經並計劃與其他公司進行合作，包括我們與Regeneron的合作協議，我們相信這些協議可以為我們提供對我們的業務有利的額外能力。與Regeneron的合作為我們的項目和技術提供了重要的技術、專業知識和資金，我們希望在未來通過這一合作和其他合作獲得更多的技術、專業知識和資金。我們現有的治療合作以及我們未來參與的任何合作都可能帶來許多風險，包括以下幾點：

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如果我們的治療合作不會導致產品的成功發現、開發和商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們的技術和候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品和我們的技術。這些風險因素中描述的與產品發現、開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於我們的治療合作者的活動。

除了上面描述的Regeneron合作，對於我們的一些項目，我們未來可能會決定與製藥和生物技術公司合作，發現、開發治療產品，並可能實現商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，因為，例如，第三方也有權使用同種異體T細胞技術。例如，2020年4月，強生與命運治療公司達成了一項合作協議，該公司也在使用同種異體T細胞技術，最多可治療四種CAR自然殺傷(NK)和CAR-T細胞療法。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不減少發現工作或候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個其他開發計劃，推遲我們潛在的製造或商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔發現、開發、製造或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能進行合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的發現、開發、製造和商業化活動, 我們可能無法進一步開發我們的候選產品、製造候選產品、將它們推向市場或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

根據我們與Regeneron的協議，我們受到某些排他性義務的約束。

在Regeneron協議生效之日起的五年內，除非根據Regeneron協議的條款，否則我們不得直接或間接研究、開發、製造或商業化Gamma Delta免疫細胞產品(ICP)或授予上述許可。雙方也有義務不研究、開發、製造或商業化與正在根據研究計劃開發或由一方商業化(以及根據協議承擔特許權使用費)相同目標的ICP，只要此類活動正在發生。這些排他性義務僅限於對合理地認為在腫瘤學中具有治療相關性的靶點的工程伽馬三角洲免疫細胞。如果我們與Regeneron的合作不成功，包括因上述風險導致的任何失敗，並且協議和研究項目沒有終止，我們可能無法與其他公司就ICP進行合作，我們的業務可能會受到不利影響。

Regeneron協議下的排他性義務於2021年7月29日到期。在此到期日期之前，我們在與Regeneron達成的研究計劃範圍之外推進任何Gamma Delta免疫細胞療法的能力是有限的。Regeneron協議對內部開發的限制可能會導致我們延遲發現和開發針對與Regeneron合作之外的目標的Gamma Delta免疫細胞療法的能力，並失去獲得額外研究資金和推動我們自己的技術獨立於Regeneron合作的機會。如果我們因為Regeneron協議而推遲了我們推進技術的能力，我們的業務可能會受到損害。

我們依賴並將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們目前並將繼續依賴獨立的研究人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行我們的臨牀前和臨牀試驗。

我們與CRO和學習網站談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每項研究都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或任何這些第三方未能遵守適用的GCP規定，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能是

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被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMPs下生產的生物製品進行，需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方都是我們的員工，也不會是我們的員工，除了根據我們與這些第三方達成的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目中。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀研究或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與試驗地點或我們未來可能使用的任何CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代試驗地點或CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量成本，並需要廣泛的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

我們目前依賴第三方生產我們的臨牀產品供應，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方來生產和加工我們的候選產品。

我們目前使用，並將繼續使用第三方來生產我們的候選產品。如果細胞治療領域繼續擴大，我們可能會遇到這些材料和服務日益激烈的競爭和成本。對細胞療法第三方製造的需求增長速度可能會快於現有產能，這可能會擾亂我們尋找和留住能夠以可接受的成本生產足夠數量的候選產品的第三方製造商的能力。我們還沒有使我們的候選產品實現商業規模的製造或加工，可能無法實現商業規模的製造和加工，因此可能無法創建批量生產的現成產品庫存，以滿足對我們任何候選產品的需求。

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們候選產品的商業製造和加工成本，而製造和加工我們候選產品的實際成本可能會對我們候選產品的商業可行性產生重大不利影響。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。

此外，我們預計對數量有限的第三方製造商的依賴可能會對我們的運營產生不利影響，並使我們面臨以下風險：

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如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可能擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，製造商的變化往往涉及製造程序和工藝的變化, 這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行橋樑研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

如上所述，我們的合同製造商在發展我們自己的製造能力時也將面臨同樣的風險。這些風險中的每一個都可能推遲我們的臨牀試驗、FDA對我們候選產品的批准(如果有的話)或我們候選產品的商業化，或者導致更高的成本或剝奪我們潛在的產品收入。此外，我們將依靠第三方對我們的候選產品進行釋放測試，然後再交付給患者。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險。

基於細胞的治療依賴於特殊原材料的可用性，這些原材料可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。

我們的候選產品需要許多特殊的原材料，包括將靶向部分和其他基因傳遞給候選產品的病毒載體。我們目前通過合同製造商進行生產，其中一些製造商的資源和支持商業產品的經驗有限，這樣的供應商可能無法提供符合我們規格的原材料。這些供應商通常支持以血液為基礎的醫院業務，通常沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品。供應商可能裝備不足，無法支持我們的需求，特別是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛的污染。我們也沒有與這些供應商中的許多人簽訂合同，我們可能無法以可接受的條件或根本不能與他們簽訂合同。因此，我們可能會在接收支持臨牀或商業生產的關鍵原材料方面遇到延誤。此外，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們更難獲得臨牀試驗所需的材料或製造材料槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

此外，用於製造我們的候選產品的一些原材料目前可從單一供應商或少數供應商處獲得。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果我們必須切換到新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。獲得新供應商資格的時間和努力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。我們可能無法以商業上合理的條款與新供應商達成協議，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的第三方供應商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險、非危險、生物或其他材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們和我們的供應商在使用、製造、儲存、搬運和處置醫療和危險材料時，必須遵守美國聯邦、州和當地的法律和法規。儘管我們相信我們和我們的供應商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們和我們的供應商不能完全消除因醫療或其他原因造成的污染或傷害的風險。

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危險材料。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

我們的內部計算機系統以及我們的CRO、承包商和顧問的系統容易受到計算機病毒和未經授權的訪問的破壞。此外，由於持續的新冠肺炎疫情，我們已經將部分員工過渡到遠程工作模式。由於我們的員工和業務合作伙伴的員工在家工作並遠程訪問我們的系統，我們可能會面臨更高的安全和隱私風險，包括網絡攻擊和隱私事件的風險。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們可能沒有意識到收購資產或其他戰略交易的好處。

我們在持續的基礎上積極評估各種戰略交易。我們可以收購其他業務、產品或技術，並在互補業務中尋求合資或投資。我們的戰略交易和未來的任何戰略交易的成功取決於所涉及的風險和不確定因素，包括：

如果發生上述任何風險或不確定性，我們可能無法實現任何收購或戰略交易的預期收益。此外，外國收購和合資企業還面臨其他風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險、海外業務可能產生的不利税收後果，以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。

未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用或商譽的沖銷，任何這些都可能對我們的財務狀況產生重大不利影響。

與政府監管相關的風險

與監管審批相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。在我們獲得FDA批准的生物製品許可證申請(BLA)之前，我們不被允許在美國銷售任何生物藥物產品。我們以前沒有向FDA提交過BLA，或者類似的批准文件

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外國當局。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和足夠的支持信息，以確定每個所需適應症的候選產品的安全性和有效性。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息。

我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。例如，FDA在癌症同種異體T細胞療法的商業開發方面經驗有限。我們還可能要求監管部門按目標對未來的候選產品進行批准，而不考慮癌症類型或來源，如果我們的臨牀試驗只涉及某些來源的癌症，FDA可能很難接受這一點。FDA還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議支持許可的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可證的能力產生重大影響，因為FDA經常遵守諮詢委員會的建議。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。

我們還可能在獲得監管批准方面遇到延誤，包括但不限於：

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如果醫生在招募患者參加我們候選產品的臨牀試驗而不是開出已建立安全性和有效性檔案的現有治療方案時，遇到未解決的倫理問題，我們也可能遇到延誤。此外，臨牀試驗可能由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構因多種原因而暫停或終止，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政行動的變化、缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗，或者根據數據安全監測委員會的建議。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。

我們預計，我們開發的候選產品將作為生物製品或生物製品受到監管，因此它們可能會比預期的更早受到競爭。

作為《平價醫療法案》的一部分，頒佈了《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，為批准生物相似和可互換的生物製品建立了一條簡化的途徑。該監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括可能根據其與批准的生物製品的相似性將生物相似物指定為“可互換”的。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在參考產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短的風險，可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

管理我們的候選產品的監管環境尚不確定；與更成熟的細胞治療產品相關的法規仍在制定中，監管要求的變化可能會導致我們候選產品的開發延遲或中斷，或者在獲得監管批准時發生意外成本。

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局除其他外，對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

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由於我們正在開發新的同種異體細胞免疫療法候選產品，我們將受到的監管要求並不完全明確。即使是屬於細胞療法類別的更成熟的產品，監管格局仍在發展中。例如，管理細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。此外，負責監管現有細胞治療產品的人員之間存在大量重疊，有時甚至是不協調的。

在其他司法管轄區存在複雜的監管環境，我們可能會考慮為我們的候選產品尋求監管批准，從而使監管環境進一步複雜化。例如，在歐盟，根據關於高級治療藥物(ATMP)的第1394/2007號條例(EC)，在EMA內設立了一個名為高級治療委員會(CAT)的特別委員會，以評估ATMP的質量、安全性和有效性，並跟蹤該領域的科學發展。ATMP包括體細胞治療產品和組織工程產品。這些不同的監管審查委員會和諮詢小組以及他們不時公佈的新的或修訂的指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。由於我們的伽馬三角洲CAR-T細胞候選產品的監管環境是新的，我們可能面臨比細胞治療產品更繁瑣和複雜的監管。此外，即使我們的候選產品獲得了所需的監管批准，這些批准也可能在以後因法規的變化或適用的監管機構對法規的解釋而被撤回。

延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

FDA可能不同意我們的監管計劃，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准。

FDA批准一種新的生物或藥物的一般方法是，贊助商提供相關患者羣體中相關生物或藥物的兩項良好控制的第三階段臨牀研究的處置數據。3期臨牀研究通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。我們期望我們候選產品的註冊試驗旨在評估候選產品在一項開放標籤、非對比、兩階段、關鍵、多中心、單臂臨牀試驗中對已用盡可用治療方案的患者的療效。如果結果足夠令人信服，我們打算與FDA討論提交相關候選產品的BLA。然而，我們沒有得到FDA的任何協議或指導，即其監管發展計劃將足以提交BLA。此外，FDA可能只允許我們評估失敗或不符合自體治療資格的患者，這些患者是極難治療的患者和晚期侵襲性癌症患者，我們的候選產品可能無法改善此類患者的預後。

FDA可以加速批准我們的候選產品，作為加速批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，並且該藥物或生物可能受到FDA的撤藥程序的影響，其速度比常規批准的程序更快。此外，護理標準可能會隨着新產品的批准而發生變化，這些產品與我們正在研究的適應症相同。這可能會導致FDA或其他監管機構要求進行額外的研究，以證明我們的候選產品優於新產品。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准。此外，我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

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我們可能會在各種適應症上為我們的部分或所有候選產品申請孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得此類指定或維持與孤兒藥物指定相關的好處，包括市場排他性，這可能會導致我們的收入減少(如果有的話)。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒，這種疾病或疾病的定義是，在美國，患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人的疾病或疾病，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物或生物的美國銷售中收回。為了獲得孤兒藥物指定，必須在提交BLA之前提出申請。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的特定產品的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，包括BLA，以銷售相同適應症的相同生物(即具有相同主要分子結構特徵的產品)。除非在有限的情況下，如顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。因此，即使我們的一個候選產品獲得了孤兒排他性，FDA仍然可以批准其他不具有相同主要分子結構特徵的生物製品在排他期內用於治療相同的適應症或疾病，或針對不同的適應症或疾病使用相同的生物製劑。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，或者如果隨後的申請者表現出比我們的產品更好的臨牀優勢，FDA可以放棄孤兒排他性。

我們可能會在特定的孤兒適應症中為我們的部分或所有候選產品尋求孤兒藥物稱號，在這些適應症中，這些產品的使用有醫學上可信的基礎。即使我們獲得了孤兒藥物指定，如果我們尋求批准一個比孤兒指定適應症更廣泛的適應症，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，或者如果後續申請者證明其臨牀優勢超過我們的產品，則可能會失去獨家營銷權。此外，儘管我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物指定，但我們可能永遠不會獲得這樣的指定。

即使我們的任何候選產品獲得再生醫學高級療法(RMAT)認證，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求RMAT認證。2017年，FDA設立了RMAT指定，以加快對細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品或使用此類療法或產品的任何組合產品的審查，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的有限例外，並且初步臨牀證據表明，解決此類疾病或狀況的未滿足醫療需求的可能性。指定RMAT提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的資格。被授予RMAT認證的產品也有資格根據合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量地點獲得的數據，包括通過擴展到更多地點，獲得加速批准。不能保證我們的任何候選產品都能獲得RMAT認證。RMAT指定不會改變FDA的產品批准標準，也不能保證這樣的指定會加速審查或批准，也不能保證批准的適應症不會比指定所涵蓋的適應症更窄。此外，如果隨着臨牀數據的出現而不再符合資格標準，RMAT的指定可能會被撤銷。

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早期臨牀前研究和臨牀試驗的陽性結果不一定預測我們產品候選產品未來臨牀試驗的結果，可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。如果我們不能在未來的臨牀試驗中複製我們候選產品的早期臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果，我們可能無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。

我們可能會不時公佈我們的臨牀前研究或臨牀試驗的中期、頂級或初步結果。這樣的臨牀結果面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或最重要的結果也仍然受到審計和核查程序的制約，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。我們可能完成的臨牀試驗數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步或“頂線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們先前宣佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期、“頂線”和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。公佈中期業績的時間也很難預測。

因此，我們的臨牀前研究以及我們候選產品的正在進行和未來的臨牀試驗的任何積極結果可能不一定預測到所需的後續臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，這些臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。除其他外，這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察引起的，包括以前未報告的不良事件。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或類似監管部門的批准。

如果我們報告的臨牀最新數據或臨時“頂線”或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們為我們的候選產品、我們的業務、運營結果、前景或財務狀況獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀研究可能不會被其他司法管轄區的監管當局接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可以在其他國家提交營銷申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

此外，2016年6月23日，英國舉行了全民公投，多數選民贊成退出歐盟，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協議，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體規定，其中包括GMP互認、對藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件，但不包括批發

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相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，目前英國的監管制度在很大程度上與歐盟的監管制度一致，但由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，因此這些制度未來可能會有所不同。例如，新的臨牀試驗條例於2022年1月31日在歐盟生效，規定了覆蓋多個歐盟成員國的簡化臨牀試驗申請和評估程序，但尚未在英國法律中實施，需要在英國提交單獨的臨牀試驗授權申請。英國和歐盟之間獨立的、可能存在分歧的監管制度可能會增加我們在英國和歐盟申請和獲得授權的監管負擔。

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們為候選產品獲得的任何監管批准都將要求進行上市後監督，以監控候選產品的安全性和有效性。FDA還可能要求風險評估和緩解戰略(REMS)，以批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何BLA、其他營銷申請和之前對檢查觀察的迴應中做出的承諾的遵守情況。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。此外，FDA可能會要求我們進行另一項研究，以獲得更多的安全性或生物標誌物信息。

此外，我們將被要求遵守FDA的促銷和廣告規則，其中包括，除其他外，針對直接面向消費者的廣告的標準，限制針對產品的用途或在患者羣體中推廣未在產品批准用途中描述的產品(稱為“標籤外使用”)，限制行業贊助的科學和教育活動，以及對涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的要求。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方供應商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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即使我們的候選產品獲得監管機構的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受，從而對我們實現商業和財務預測的能力產生不利影響。

使用基因工程的伽馬增量T細胞作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。我們希望大型骨髓移植中心的醫生對市場接受我們的產品特別重要，我們可能因為許多原因無法教育他們使用我們的候選產品的好處。其他因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。即使我們的產品獲得市場認可，如果推出了比我們的產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的產品過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難在獲得批准的情況下銷售我們的候選產品，從而實現盈利。

我們候選產品的成功銷售，如果獲得批准，取決於第三方付款人的承保範圍和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、管理式醫療組織和商業付款人等。對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。此外，由於我們的候選產品代表了治療癌症的新方法，我們無法準確估計我們候選產品的潛在收入。請參閲標題為企業-政府監管和產品審批-覆蓋範圍、定價和報銷在本年度報告Form 10-K的其他部分。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償對新產品的接受度至關重要。

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第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的保險和報銷是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定產品的保險，如果由此產生的報銷率不足，醫院可能不會批准我們的產品在其設施中使用，或者第三方付款人可能要求患者發現無法接受的高得令人無法接受的共同付款。患者不太可能使用我們的候選產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。產品本身可能會單獨報銷，也可能不會。相反，醫院或主管醫生可能只會因提供使用我們產品的治療或程序而獲得報銷。此外，CMS不時修訂用於向醫療保健提供者報銷的報銷制度，包括聯邦醫療保險醫生收費表和門診預期付款制度，這可能會導致醫療保險支付的減少。在某些情況下，私人第三方支付者依賴全部或部分聯邦醫療保險支付系統來確定支付率。改變政府醫療保健計劃，減少這些計劃下的付款，可能會對私人第三方付款人的付款產生負面影響，並降低醫生使用我們的候選產品的意願。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。由於我們的候選產品可能比傳統療法具有更高的商品成本，並且可能需要長期的後續評估，因此覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。此外，支付方法可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。具體地説，美國國會已經進行了幾次調查以及聯邦和州立法，旨在增加藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係, 改革政府藥品報銷計劃方法。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織日益增長的影響力、成本控制舉措和額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品提供保險或提供足夠的付款。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐洲國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他歐盟成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和其他第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。我們預計藥品價格下行壓力將持續。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。

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即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革的推進可能會對我們銷售我們的候選產品的能力產生負面影響，如果獲得批准，就會有利可圖。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管改革可能會影響我們銷售我們的候選產品的能力，如果獲得批准，可能會有利可圖。請參閲本年度報告10-K表格中題為“企業-政府監管和產品審批--醫療改革”的章節。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，美國政府加強了對藥品和生物製品定價做法的審查。這種審查導致了國會的各種調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。

2021年7月9日，拜登總統發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善仿製藥和生物仿製藥的審批框架，包括生物製品互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和批准，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙仿製藥和生物相似產品競爭的努力。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國的個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些藥品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對我們藥品的最終需求或給我們的藥品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

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與我們的知識產權有關的風險

與我們的知識產權有關的風險

如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和許可協議的組合來保護與我們的技術相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。

已經提交了更多的專利申請，我們預計將酌情在美國和其他國家提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

物質構成--生物和醫藥產品的專利，例如以汽車為基礎的候選產品，往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。我們不能確定美國專利商標局(USPTO)或外國專利局是否會將我們待決專利申請中涉及我們候選產品組成的權利要求視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求是否將被美國或外國法院視為有效並可強制執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可以挑戰其專利性、有效性、可執行性或範圍，例如通過在美國專利商標局進行的各方間審查(IPR)授權後審查或單方面複審，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序，這可能導致此類專利被取消、縮小範圍、無效或不可執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的專利和專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。包含或在任何時間包含在2013年3月16日之前無權享有優先權日期的權利要求的美國專利申請，須受《美國發明法》(2011)實施的“最先提交”制度的約束。

這個首先提交文件的系統將要求我們認識到從發明到專利申請提交的時間。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定它是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。對於在2013年3月16日之前沒有優先權利要求的美國申請，由於《美國發明法》的通過，專利法中的不確定性更大，這使美國專利法發生了重大變化，包括對專利申請和已頒發專利提出質疑的新程序。

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我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

我們可能需要獲得額外的知識產權才能開發我們當前或未來的候選產品。因此，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。

我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，這將損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的成分或方法。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

由第三方挑起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們專利的生命期可能不足以有效地保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，一項專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後的20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。此外，雖然在美國發放時，由於美國專利商標局造成的某些延遲，患者的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。如果我們沒有足夠的專利期來保護我們的產品，我們的業務和經營結果將受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們未來可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們可能會因為參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。訴訟可能是必要的，以抗辯這些和其他挑戰庫存的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涵蓋我們候選產品的已頒發專利可能被發現為不可申請專利、無效或不可強制執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括美國的知識產權、單方面複審和授權後審查，以及在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。不可專利性、無效性和不可執行性的法律主張之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在不可專利性、無效性和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與第三方知識產權相關的風險

我們依賴從第三方授權的知識產權，終止這些授權中的任何一項都可能導致重大權利的損失，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、專有技術和專有技術，既有我們自己的，也有別人授權的。我們在很大程度上依賴於與Regeneron的許可協議。這些許可證可能會在某些條件下終止。這些許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。如果這些許可方未能履行其許可協議規定的義務(我們無法控制)，我們可能會失去與這些許可方簽訂的許可協議的好處。未來，我們還可能簽訂對我們的候選產品開發至關重要的其他許可協議。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括與以下事項相關的糾紛：

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如果未來我們已許可或許可的知識產權糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們所有能夠訪問我們專有技術、信息或技術的員工和關鍵顧問簽訂保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。此外，一些外國的法律對專有權利的保護程度或方式與美國的法律不同，因此，我們在保護和捍衞我們的知識產權方面，可能會在美國和海外遇到重大問題。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

我們知道第三方持有的與伽馬增量T細胞擴增協議和相關組合物相關的美國和外國專利，根據信息和信念，這些專利是無效的和/或沒有受到侵犯。如果這些專利成功地針對我們的候選產品，如ADI-001和ADI-002，或使用我們的前體電池製造這些候選產品，此類訴訟可能會對我們在這些司法管轄區將這些候選產品商業化的能力產生負面影響。我們還知道，第三方持有的幾項美國和外國專利涉及某些汽車材料的成分、製造方法和使用方法，根據信息和信念，這些專利是無效的和/或沒有受到侵犯。然而，第三方可能會聲稱我們侵犯了他們的專利或以其他方式未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。一般來説，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動不被視為侵權行為。如果ADI-001或ADI-002或其他基於汽車的候選產品獲得FDA批准，第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行他們的專利。在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有在證據“清晰和令人信服”的情況下，才能推翻這一推定，這是一種更高的證明標準。我們可能無法在訴訟中證明對我們強制執行的任何專利是無效的和/或沒有受到侵犯。

此外，可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的候選產品、在製造過程中使用或形成的結構或分子的製造過程，或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直到該等專利到期或最終確定它們未被侵犯、不可專利、無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利由主管法院持有

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如果我們有權使用我們的配方、製造工藝或使用方法，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為沒有受到侵犯、不可申請專利、無效或不可強制執行。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

與知識產權法有關的風險

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。美國聯邦巡迴上訴法院和最高法院最近的裁決縮小了某些情況下專利保護的範圍，削弱了某些情況下專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和我們未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們可能無法在美國以外保護我們的知識產權在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國國家的法律對知識產權的保護程度與美國的聯邦和州法律不同，因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度沒有美國那麼強，這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從它開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們已從第三方收到機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會因我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意或以其他方式使用或披露

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這些第三方或我們員工的前僱主。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。

與我們普通股所有權相關的風險

總體上與所有權相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。如果活躍的交易市場不能持續，我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。

我們的股票於2018年1月26日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響您出售您購買的股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的交易價格波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。涉及我們公司或我們管理團隊成員的證券集體訴訟或其他訴訟也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

我們的股票價格波動很大。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以買入價或高於買入價的價格出售普通股，你可能會損失部分或全部投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

我們的高管、董事和5%的股東總共實益擁有我們約42.2%的已發行有表決權普通股。因此，這些股東將有能力通過這一所有權地位影響我們，並對所有需要股東批准的事項的結果產生重大影響。例如，這些股東可能會對選舉董事、修改我們的組織文件、批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易的結果產生重大影響。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這些提議或要約符合您的最大利益。

與市場不確定性相關的風險

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定的不確定性。我們認為，全球經濟狀況尤其不穩定和不確定，這不僅是因為新冠肺炎大流行和由此可能導致的全球衰退，而且是由於最近和預期中涉及國際貿易和税收等事項的政治、立法和監管條件的變化，以及復甦不平衡或全球經濟再度低迷可能對我們按照預期的規模和時間表進行臨牀試驗的能力產生負面影響。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業或政治環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使獲得任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。例如，由於國外的政治、社會和經濟不穩定，包括武裝衝突、戰爭或戰爭威脅的結果，特別是當前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突，包括由此產生的制裁、恐怖主義活動和其他總體安全擔憂，全球金融市場可能會出現重大混亂，損害我們在需要時以可接受的條件籌集資金的能力，如果有的話。如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略產生重大不利影響。, 財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。如果我們的盈利能力和戰略受到總體經濟狀況的低迷或波動的負面影響，我們的業務和運營結果可能會受到重大不利影響。

與我們的憲章和附例有關的風險

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們第三次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法庭，否則特拉華州衡平法院將是我們與股東之間大多數法律行動的唯一和獨家法庭，這可能會限制我們的股東就與我們或我們的董事、高管、員工或代理人的糾紛獲得有利的司法法庭的能力。

我們經修訂和重述的公司細則規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是以下案件的唯一和獨家法院：(I)代表公司提起的任何派生訴訟或法律程序；(Ii)任何聲稱公司任何董事高管或其他僱員違反對公司或公司股東的受信責任的訴訟；(Iii)根據特拉華州公司法或重述的公司註冊證書或修訂和重述的公司章程的任何規定提出索賠的任何訴訟；或(Iv)根據內部事務原則對本公司提出索賠的任何訴訟。我們修訂和重述的章程中包含的這種對法院條款的選擇將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意我們上述修訂和重述的章程的規定；但是，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和條例。

我們認為，這一規定使我們受益，因為它使在解決公司糾紛方面特別有經驗的總理在適用特拉華州法律方面更加一致，與其他法院相比，以更快的時間表有效地管理案件，並保護我們免受多法院訴訟的負擔。然而，該條款可能會阻止針對我們的董事、高級管理人員、員工和代理人提起訴訟，因為它可能會限制任何股東在司法法庭上提出該股東認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理髮生糾紛的索賠的能力。其他公司的章程或公司註冊證書中類似選擇法院條款的可執行性已在法律程序中受到挑戰，在針對我們提起的任何適用訴訟中，法院可能會發現我們修訂和重述的章程中包含的選擇法院條款在此類訴訟中不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的章程中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

一般風險因素

我們是一家EGC，適用於EGC的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是EGC，只要我們繼續是EGC，我們就可以選擇豁免適用於其他上市公司但不適用於“新興成長型公司”的各種報告要求。我們將一直是EGC，直到出現以下最早的情況：(1)我們的年收入超過10.7億美元的財年的最後一天；(2)我們符合大型加速申報機構資格的日期，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；(3)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(4)在我們首次公開募股五週年之後結束的財年的最後一天。只要我們仍然是一家“新興成長型公司”，我們就有望獲得適用於其他上市公司但不適用於EGC的各種報告要求的豁免，包括不被要求遵守修訂後的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)的審計師認證要求。

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假設我們沒有超過第(1)至(3)條中的任何一個門檻，我們作為EGC的地位將於2023年12月31日結束，這將是我們首次公開募股五週年後結束的財政年度的最後一天。因此，我們將遵守適用於其他公眾公司的披露要求，而這些要求並不適用於我們作為EGC的情況。這些要求包括：

當我們的獨立註冊會計師事務所被要求對我們的財務報告進行內部控制評估時，我們遵守第404條的成本將相應增加。此外，如果我們不能及時遵守適用於我們的第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所在我們的財務報告內部控制中發現了被認為是實質性弱點的缺陷，我們的股票可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。此外，我們預計失去EGC地位將需要管理層的額外關注，並將導致我們的成本增加，其中可能包括更高的法律費用、會計費用和與投資者關係活動相關的費用等。

我們也是SRC，適用於SRC的信息披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《交易法》第12b-2條，我們被視為SRC。因此，我們有權依賴某些減少的披露要求，例如豁免提供選定的財務數據和高管薪酬信息。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和在我們提交給美國證券交易委員會的文件中披露的減少也意味着我們的審計師不需要審查我們對財務報告的內部控制，可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的普通股價格可能會更加波動。我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到我們的公開流通股超過2.5億美元，或者我們的年收入超過1億美元，公開流通股超過7億美元。

我們對現金、現金等價物和有價證券的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和有價證券為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在我們用來為運營提供資金之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金、現金等價物和有價證券。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的運營、發展和增長提供資金。此外，未來任何債務或信貸協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師對我們的公司發表了負面看法，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一個或多個停止對我們的研究報道或未能定期發佈

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如果有關於我們的報道，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。根據條件，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。根據修訂後的1933年《證券法》(《證券法》)登記這些股票，將使這些股票在《證券法》下不受限制地自由交易，但根據《證券法》第144條的規定，由關聯公司持有的股票除外。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

於2021年3月12日，吾等向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格登記聲明(第333-254193號文件)，該登記聲明於2021年3月30日宣佈生效(擱置登記聲明)，涉及登記普通股、優先股、債務證券、權證和/或其任何組合單位，以便不時在一項或多項發行中出售我們的普通股、債務證券或其他股權證券。我們還同時與Jones Trading Institution Services，LLC(銷售代理)簽訂了資本隨需應變銷售協議(銷售協議)，根據貨架註冊聲明，規定不時在“市場”產品中發售、發行和出售總額高達7,500萬美元的普通股，並受其限制。根據銷售協議，公司將向銷售代理支付普通股銷售總收益的3%的現金佣金。我們出售的普通股、債務證券或其他股權證券可能佔我們目前已發行普通股的很大比例。如果我們根據貨架登記聲明或其他條款出售大量普通股，或者市場認為我們打算出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。

我們還提交了S-8表格的登記聲明，登記根據我們的股權補償計劃發行或保留供未來發行的普通股的發行。根據本註冊表S-8註冊的股票可在發行時在公開市場上自由出售，一旦歸屬，受適用於聯屬公司的數量限制和上述鎖定協議的限制。如果這些額外的股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

此外，我們的某些員工、高管和董事可能會加入規則10b5-1，規定不定期出售我們普通股的股票。根據規則10b5-1交易計劃，經紀人根據員工、董事或高級職員在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需員工、高級職員或董事的進一步指示。在某些情況下，規則10b5-1的交易計劃可能會被修改或終止。我們的員工、高管和董事也可以在不掌握重大、非公開信息的情況下，購買或出售規則10b5-1交易計劃之外的額外股票。

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1B項。未解決的員工評論。

不適用。

項目2.新聞歌劇。

我們在馬薩諸塞州的波士頓和加利福尼亞州的門洛帕克設有辦事處。我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州02116波士頓6樓克拉倫登200號。本租約原租期於2022年3月31日到期，於2022年2月續期至2022年7月31日到期。我們還租用了位於加利福尼亞州門洛帕克的辦公室和實驗室。租約將於2022年6月30日到期。此外，2018年10月，我們簽訂了加利福尼亞州紅杉城辦公和實驗室空間的新租約，該租約將於2030年2月28日到期。我們預計在2022年第四季度完成新設施的入駐。我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律法律程序。

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們正常的業務活動過程中出現的。雖然訴訟和索賠的結果無法準確預測，但截至本報告日期，我們不相信我們是任何索賠或訴訟的一方，如果這些索賠或訴訟的結果被確定為對我們不利，則有理由預計其結果將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為ACET。我們的普通股於2018年1月26日開始交易，與我們的resTORbio首次公開募股相關。在此之前，我們的普通股還沒有成熟的公開交易市場。

截至2022年3月10日，我們大約有24名普通股持有者。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用的資金和任何未來的收益，以支持我們業務的發展和增長。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

股權薪酬計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權補償計劃的信息，通過引用本年度報告表格10-K第三部分第12項的方式併入本報告。

最近出售的未註冊證券

證券購買協議

2021年2月12日，我們與某些現有投資者達成了一項股票購買協議，購買我們普通股價值1500萬美元的股票，某些投資者的初步成交與我們2021年2月的公開募股結束同時進行，隨後某些額外投資者的股票成交。根據定向增發的條款，我們以每股13.00美元的價格發行了1,153,840股普通股，這是我們2021年2月公開發行(定向增發股份)的每股價格。我們收到了出售的全部收益，並沒有就同時定向增發中出售的普通股支付任何承銷折扣或佣金。私募所得將主要用於資助與我們的內部發現研究、其他候選項目以及繼續開發我們的Gamma Delta T細胞平臺相關的活動；通過在非霍奇金淋巴瘤完成ADI-001第一階段劑量擴展研究來開發ADI-001的外部成本；以及剩餘的資金(如果有)用於營運資金和其他一般企業用途。根據《證券法》第4(A)(2)條，作為不涉及公開發行的發行人的交易，私募被豁免登記。根據定向增發的條款，吾等隨後提交了日期為2021年5月21日的S-3表格(文件編號333-256088)的登記聲明，據此登記定向增發股份。吾等已同意維持登記聲明的效力，直至登記聲明所涵蓋的所有私募配售股份已根據規則第144條售出或可在沒有出售方式或數量限制的情況下出售為止，但若干例外情況除外。

發行人及關聯購買人購買股權證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，我們並無購買任何股權證券。

項目6.保留.

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註(Form 10-K)。本討論以及本年度報告Form 10-K的其他部分包含前瞻性陳述，這些陳述涉及風險和不確定性，如我們的計劃、目標、預期、意圖和信念。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於以下確定的因素和本年度報告10-K表其他部分“風險因素”一節中討論的因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，正在發現和開發用於癌症的同種異體伽馬三角洲T細胞療法。我們正在推進一種由嵌合抗原受體(CAR)和T細胞受體樣抗體(TCRL)改造的“現成”伽馬-德爾塔T細胞管道，以增強選擇性腫瘤靶向，促進先天和適應性抗腫瘤免疫反應，並提高患者持久活動的持久性。我們激活、設計和製造從無關捐獻者的外周血細胞中提取的同種異體伽馬三角洲T細胞候選產品的方法使我們能夠以快速和低成本的方式生成新的候選產品。

我們的主要候選產品ADI-001是一種一流的同種異體伽瑪三角洲T細胞療法，表達靶向CD20的CAR，目前正在進行一項治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的第一階段研究。我們的產品線還包括ADI-002，這是一種表達GPC3靶向CAR和細胞固有可溶性白介素15(IL-15)的同種異體伽瑪三角洲CAR-T細胞療法。此外，我們還致力於發現和臨牀前活動，旨在擴大我們用於血液惡性腫瘤和實體腫瘤的候選產品線。

我們的專利工程和製造過程始於從無關捐贈者的血液中分離和擴增Gamma Delta T細胞，根據劑量和CAR目標，每批可能治療多達1,000名患者。在不引發移植物抗宿主免疫反應的情況下，給患者使用基於伽馬增量T細胞的候選產品的可能性意味着我們的產品可能被用作“現成”療法。這與基於阿爾法-貝塔T細胞的產品形成了鮮明對比，後者要麼必須從每個患者自己的T細胞中為其生產，要麼需要大量的基因編輯才能生產，如果T細胞來自與患者無關的捐贈者。基於我們認為這些細胞的獨特潛力和相關的修飾，我們正在初步開發腫瘤學的候選產品，既用於血液惡性腫瘤，也用於實體腫瘤。2020年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們治療非霍奇金淋巴瘤(NHL)的主要候選產品ADI-001的研究新藥(IND)申請。2021年3月，我們啟動了第一項人類臨牀試驗，以評估ADI-001在非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。ADI-001的第一階段研究將在美國多個癌症中心招募多達80名晚期NHL患者。這項研究包括劑量遞增部分和隨後的劑量擴展隊列，以探索ADI-001在多個亞型NHL中的活性。2021年12月，我們宣佈了這項研究的初始劑量增加部分的積極中期臨牀數據。

最新發展動態

公開發行和私募

2021年2月，我們完成了10,575,513股普通股的包銷公開發行，包括承銷商全面行使其選擇權，以每股13.00美元的公開發行價購買最多1,344,743股普通股。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，是次發售的淨收益約為1.288億美元。

關於2021年2月的發行，我們還與某些現有投資者簽訂了股票購買協議，以每股1500萬美元的價格購買1,153,840股我們的普通股，每股價格相當於公開發行價，某些投資者的初始成交與發行結束同時進行，隨後某些額外投資者的股票成交。我們收到了出售的全部收益，並沒有就同時定向增發中出售的普通股支付任何承銷折扣或佣金。根據定向增發的條款，吾等隨後提交了日期為2021年5月21日的S-3表格(文件編號333-256088)的登記聲明，據此登記定向增發股份。吾等已同意維持登記聲明的效力，直至登記聲明所涵蓋的所有私募配售股份已根據規則第144條售出或可在沒有出售方式或數量限制的情況下出售為止，但若干例外情況除外。

2021年12月，我們完成了7,187,500股普通股的承銷公開發行，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股14.00美元的公開發行價購買最多937,500股普通股。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，是次發售的淨收益約為9,420萬美元。

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市場(ATM)服務

2021年3月12日，我們與瓊斯交易機構服務公司(代理)達成了一項銷售協議(2021年銷售協議)，根據該協議，我們可以隨時通過代理作為我們的銷售代理出售總計7500萬美元的普通股。截至2021年12月31日，未根據2021年銷售協議出售任何股份。關於2021年的銷售協議，我們終止了之前與Evercore Group L.L.C.和H.C.Wainwright&Co.，L.L.C.的ATM計劃。

貸款協議

2021年10月21日，我們修訂了我們與太平洋西部銀行(PacWest)的貸款和擔保協議(貸款協議)(貸款修訂)，根據該協議，PacWest將提供一筆或多筆定期貸款，以及總額不超過550萬美元的非公式輔助服務。非公式輔助服務被定義為自動票據交換所交易、公司信用卡服務、信用證或其他財務管理服務。未償還的定期貸款和非公式附屬服務的總額在任何時候都不超過1,500萬美元，其中每筆定期貸款的金額不少於100萬美元。截至2021年12月31日，我們的未償還非方程式輔助服務為440萬美元。因此，截至2021年12月31日，該公司有1060萬美元的定期貸款可用。根據貸款修正案，定期貸款的年利率應等於(I)較當時有效的最優惠利率加碼0.25%和(Ii)4.25%中的較大者。

於本年報10-K表格日期，吾等遵守該等契諾，且並無貸款協議項下未清償的債務。

新冠肺炎大流行的影響

2019年12月，中國報告了一種新的冠狀病毒株新冠肺炎。新冠肺炎從中國蔓延到其他國家，導致世界衞生組織於2020年3月11日宣佈新冠肺炎的爆發為一種“大流行”，即一種新疾病的全球傳播。自那以後，新冠肺炎在全球範圍內傳播，出現了新的變種病毒。世界上許多國家都對旅行和大規模集會實施了隔離和限制，以減緩病毒的傳播，並關閉了非必要的企業。儘管疫苗接種工作取得了進展，但新冠肺炎的持續傳播導致政府採取了重大措施來控制新冠肺炎及其變種的傳播。這些措施可能會導致一段時間的業務、供應和藥品製造中斷，並導致運營減少，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

為了應對新冠肺炎疫情，我們委託人力資源、設施和運營以及員工溝通部的執行領導團隊成員制定指導方針和流程，旨在提高對新的健康和福祉協議以及可能有助於我們員工跨職能團隊合作的實踐的認識。我們實施了遠程工作和輪班計劃，根據疾病控制和預防中心、加利福尼亞州衞生保健服務部、馬薩諸塞州公共衞生部、OSHA和其他地區政府實體的指導方針，為我們的團隊成員提供實用建議。此外，我們致力於更新這些建議，並在可用的情況下傳達新的相關信息。在這樣做的同時，我們很敏感地確保所提供的任何指導可能會根據政府命令和法規而因地而異。

到目前為止，我們的運營沒有遇到重大中斷或延誤，因為這與我們候選藥物的臨牀開發有關。然而，我們預計新冠肺炎疫情的影響可能會在我們的臨牀試驗中造成困難，原因有很多，包括未來有關患者出差參加臨牀試驗或參加在同時治療新冠肺炎的醫療機構進行的臨牀試驗的法規、FDA審批過程中可能出現的延誤和/或醫療用品短缺可能迫使醫療專業人員專注於非臨牀程序，包括新冠肺炎的治療。正在進行的新冠肺炎大流行對一般臨牀試驗，特別是對我們的試驗的持續時間和最終影響目前尚不清楚。

另外，新冠肺炎的蔓延在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響和持續時間可能很難評估或預測，但一場大範圍的流行病可能會導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎及其變種的傳播導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務造成實質性影響。可能的影響還可能包括我們的勞動力缺勤，運營中使用的產品和用品不可用，以及我們持有的資產價值下降，包括財產和設備，以及可出售的債務證券。

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財務運營概述

收入

我們沒有任何獲準用於商業銷售的產品，除非我們成功完成開發並獲得監管部門對我們候選產品的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得收入，我們預計至少幾年內都不會獲得批准。到目前為止，我們的收入來自我們與Regeneron製藥公司(Regeneron)的許可和合作協議以及稱為“Regeneron協議”的協議。Regeneron協議的主要目的是建立一種戰略關係，以確定和驗證適當的目標，並共同努力為選定的目標開發一系列工程免疫細胞產品(協作免疫細胞)。Regeneron協議規定：(I)許可我們的技術，(Ii)研究和開發服務，(Iii)與參與研究委員會有關的服務或義務，(Iv)信息共享，以及(V)為研究項目製造協作ICP的製造服務。Regeneron協議為Regeneron提供了在我們的知識產權下獲得獨家、有版税的開發和商業許可證的選項，以開發和商業化準備提交IND的可選協作ICP。

在2016年7月29日執行Regeneron協議時，我們從Regeneron收到了2500萬美元的不可退還的預付款，截至2020年12月31日，我們已經從Regeneron收到了總計2000萬美元的額外研究資金付款。此外，Regeneron未來可能需要向我們支付額外金額，其中包括針對一定數量的協作ICP支付的總計高達8,000萬美元的期權行權費。2022年1月28日，我們收到了Regeneron支付的2,000萬美元，用於行使其ADI-002獨家許可權，根據Regeneron協議，Regeneron有可能向其他協作ICP目標提供額外的選擇權。我們拒絕行使我們的選擇權，與Regeneron共同資助ADI-002的開發，因此，Regeneron還必須向其擁有獨家權利的目標支付ADI-002或任何其他可選CP的高個位數版税作為淨銷售額的百分比，而對於包含我們通過使用Regeneron專有鼠標生成的目標的任何非ICP產品，必須向我們支付較低的個位數版税百分比。我們必須向Regeneron支付中位數至低兩位數的版税，作為我們對其行使獨家權利的目標的協作CP淨銷售額的百分比，並向Regeneron支付較低至中位數的版税，作為我們使用Regeneron專有鼠標的許可證所產生的目標部分淨銷售額的百分比。專利權使用費應支付至許可專利權到期或失效的較長時間，或自首次商業銷售起計12年。

我們使用基於成本的投入方法來衡量比例業績，並計算根據再生協議確認的相應收入金額。在應用以成本為基礎的收入確認輸入法時，我們使用實際發生的成本相對於預算成本來履行合併績效義務。收入是根據實際發生的成本佔預算總成本的百分比確認的，因為我們在五年的研究期限內完成了我們的業績義務。以成本為基礎的收入確認輸入法要求我們估計成本以完成我們的績效義務，這需要大量的判斷來評估與成本估計相關的假設。為完成我們的履約義務而對估計成本進行修訂的累積影響記錄在確定變化和合理估計金額的期間。

運營費用

研究與開發

研究和開發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本，這些費用在發生時計入費用。研究和開發費用主要包括：

我們不按候選產品分配我們的成本，因為大量研發費用沒有按候選產品跟蹤，我們認為此類成本的分配是任意的，不會提供有意義的評估，因為我們已經在多個候選產品研發計劃中使用了我們的員工和基礎設施資源。

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我們將把幾乎所有的資源集中在我們的候選產品的開發上。目前，我們不能合理地估計或知道完成我們的候選產品開發所需的努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)將從我們候選產品的銷售中開始大量現金淨流入。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

這些變量中的任何一個在候選產品開發方面的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本、時機和生存能力。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行臨牀試驗，而不是它目前預計的完成候選產品臨牀開發所需的試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。此外，我們無法肯定地預測我們的候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。

我們將把幾乎所有的資源集中在我們的候選產品的開發上。我們預計未來幾年我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們尋求為我們的候選產品啟動臨牀試驗，完成我們的臨牀計劃，尋求監管部門對我們的候選產品的批准，併為可能的商業推出做準備。預測完成我們的臨牀計劃或驗證我們的商業製造和供應過程的時間或成本是困難的，可能會因為許多因素而發生延誤，包括我們無法控制的因素。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。此外，我們無法肯定地預測我們的候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。

一般事務和行政事務

一般及行政開支主要包括薪金及人事開支，包括薪金及花紅、福利及股票薪酬開支、法律、諮詢、會計及税務服務的專業費用、已分配的間接費用(包括租金、設備、折舊、資訊科技成本及水電費)，以及其他不屬於研究及發展開支的一般營運開支。

我們預計，在可預見的將來，由於與合併相關的預期支出以及與上市公司運營相關的未來支出，我們的一般和行政支出將會增加，包括與人員成本、基礎設施擴建以及與遵守適用的納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的更高的諮詢、法律和會計服務成本、投資者關係成本以及董事和高管保險費相關的支出。

利息收入

利息收入主要包括從我們的現金和現金等價物以及有價證券中賺取的利息收入。

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利息支出

利息支出主要包括與太平洋西部公司於2020年4月訂立並隨後於2021年10月修訂的貸款協議所產生的成本的非現金攤銷。

其他收入(費用)，淨額

於2020年，其他收入(支出)淨額主要包括我們的可贖回可轉換優先股部分負債及可贖回可轉換優先股權證負債在合併完成後轉換為認股權證以購買普通股之前的公允價值變動。2021年，其他收入(費用)，淨額主要由國家特許經營權和與收入無關的資本税組成。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在所示期間的業務結果(除百分比外，以千計)：

*沒有意義

收入

由於根據再生協議確認的收入減少，截至2021年12月31日止年度的收入較截至2020年12月31日止年度減少820萬美元，或46%。收入的下降主要是由於我們在2020年6月根據Regeneron協議實現了一個里程碑，即選擇了ADI-002的臨牀候選者。這導致交易價格增加1,000萬美元，並確認在2020年6月額外累積追趕收入500萬美元。

研發

(1)與員工相關的成本，包括研發員工的工資、福利、獎金和基於股票的薪酬支出。

(2)分配的與設施有關的費用，如租金、水電費、保險、維修和保養、折舊和攤銷、信息技術費用和一般支助事務。

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在截至2021年12月31日的一年中，研發費用比截至2020年12月31日的一年增加了1460萬美元，增幅為43%。研究和開發費用的增加主要是由於參與研究和開發活動的員工人數增加，包括工資、福利和獎金在內的人事費用增加了580萬美元，以及由於期權授予活動的增加，基於股票的薪酬支出增加了310萬美元。此外，CRO、CMO、顧問和其他外部贊助研究的費用增加了370萬美元，設施和其他費用增加了490萬美元。這一增長主要是由於與我們的領先候選產品ADI-001相關的臨牀開發活動的增加。

一般事務和行政事務

與2020年同期相比，截至2021年12月31日的年度內，一般和行政費用減少了50萬美元，或2%。一般和行政費用減少的主要原因是專業費用減少630萬美元，主要原因是法律費用減少510萬美元，審計費用減少170萬美元，原因是與2020年合併相關的費用增加。

專業費用的減少被包括投資者關係、IT管理和其他企業解決方案在內的其他專業費用增加了50萬美元所抵消。此外，一般和行政費用的減少被薪金和人事費用增加310萬美元所抵消，其中包括薪金、福利、獎金和臨時承包人費用，原因是期權授予活動增加導致基於股票的報酬費用增加420萬美元，以及臨時承包人費用減少220萬美元導致薪金和福利增加100萬美元。

此外，設施和其他費用增加了280萬美元，主要與租金、折舊成本以及董事和高級管理人員責任保險有關。

利息收入

於截至2021年12月31日止年度內，利息收入較截至2020年12月31日止年度減少70萬美元或88%，主要是由於2021年有價證券平均餘額減少及利率下降導致投資回報下降所致。

利息支出

與2020年同期相比，截至2021年12月31日止年度的利息支出增加不到10萬美元，這是由於與2020年4月簽訂並於2021年10月修訂的貸款協議有關的成本的非現金攤銷。

其他收入(費用)，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的年度相比，其他收入(支出)淨額減少了30萬美元，或36%。這一減少主要是由於2020年確認的已實現收益，這與可贖回優先股權證負債在2020年9月合併完成後轉換為認股權證以購買普通股之前的公允價值變化有關，被與2021年8月波士頓租賃轉租相關的固定資產終止確認相關的20萬美元、60萬美元的特許經營税和不到10萬美元的匯兑已實現虧損所抵消。

所得税支出(福利)

在截至2021年12月31日的年度內，我們確認了10萬美元的所得税優惠，而截至2020年12月31日的年度的所得税優惠為280萬美元。福利的減少與截至2020年12月31日的年度內的離散税收優惠的性質有關，這是根據CARE法案確認淨營業虧損結轉的結果。截至2021年12月31日的年度所得税優惠為10萬美元，主要是由於與正在進行的研究和開發(IPR&D)的基數差異相關的遞延税項負債減少的税收影響。

流動性與資本資源

截至2021年12月31日，我們的主要流動性來源是現金和現金等價物，總計2.775億美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為6200萬美元和3670萬美元。

流動資金來源

自2014年成立以來，我們通過出售可贖回可轉換優先股的現金收益總額1.163億美元，以及根據Regeneron協議迄今從Regeneron收到的總計4500萬美元，為我們的運營提供了資金。2020年9月，合併完成後，所有可贖回的流通股

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轉換為12,048,671股普通股的可轉換優先股。作為合併的一部分，我們還收購了resTORbio擁有的6410萬美元的現金、現金等價物和限制性現金。

2021年2月，我們完成了10,575,513股普通股的包銷公開發行，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股13.00美元的公開發行價購買最多1,344,743股普通股。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，是次發售的淨收益約為1.288億美元。就是次發售，吾等亦與若干現有投資者訂立股份購買協議，以每股1,500萬元購買1,153,840股本公司普通股，每股作價相等於公開招股價，若干投資者於發售結束時初步成交，若干額外投資者隨後成交。
 

2021年12月，我們完成了7,187,500股普通股的承銷公開發行，包括承銷商全面行使他們的選擇權，以每股14.00美元的公開發行價購買最多937,500股普通股。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，是次發售的淨收益約為9,420萬美元。
 

貸款協議

2021年10月21日，我們修訂了與PacWest的貸款協議(貸款修正案)，根據該協議，PacWest將提供一項或多項定期貸款，以及總額不超過550萬美元的非公式輔助服務。非公式輔助服務被定義為自動票據交換所交易、公司信用卡服務、信用證或其他財務管理服務。未償還的定期貸款和非公式附屬服務的總額在任何時候都不超過1,500萬美元，其中每筆定期貸款的金額不少於100萬美元。截至2021年12月31日，我們的未償還非方程式輔助服務為440萬美元。因此，截至2021年12月31日，該公司有1060萬美元的定期貸款可用。根據貸款修正案，定期貸款的年利率應等於(I)較當時有效的最優惠利率加碼0.25%和(Ii)4.25%中的較大者。

於本年報10-K表格日期，吾等遵守該等契諾，且並無貸款協議項下未清償的債務。
 

市場(ATM)服務

2021年3月12日，我們與代理商簽訂了2021年銷售協議，根據該協議，我們可以隨時通過代理商作為我們的銷售代理出售總計7500萬美元的普通股。截至2021年12月31日，未根據2021年銷售協議出售任何股份。

未來的資金需求

我們自成立以來已發生虧損，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別虧損6200萬美元和3670萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.683億美元。

截至2021年12月31日，我們擁有2.775億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以使我們在截至2021年12月31日及截至2021年12月31日的年度合併財務報表發佈之日起至少12個月內繼續作為一家持續經營的企業繼續經營，該報表包括在本年度報告Form 10-K的其他部分。我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可能會比預期更快地耗盡我們可用的資本資源。由於與候選產品的研究、開發和商業化相關的風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。

到目前為止，我們的所有收入都來自Regeneron協議，這是一項合作和許可協議。在我們獲得監管機構對我們的任何候選產品的批准並將其商業化或與第三方簽訂額外的合作協議之前，我們預計不會產生任何重大的產品收入，而且我們不知道何時或是否會發生這兩種情況。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將任何獲得批准的產品商業化，我們預計損失將會增加。我們面臨着與新產品候選產品開發相關的所有風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。

我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選產品，並在可預見的未來為運營提供資金。我們可能尋求通過私人或公共股權或債務融資、合作或其他安排來籌集資金

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企業來源，或通過其他融資來源。我們預計，我們將需要籌集大量額外資本，所需資金將取決於許多因素，包括：

與我們的任何候選產品的開發相關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們將繼續需要額外的資本來滿足運營需求和與該等運營計劃相關的資本要求。

在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗，或者我們還可能被要求在某些地區或我們希望自己開發和商業化的適應症上出售或許可我們的候選產品的其他權利。如果我們被要求進行合作和其他安排來補充我們的資金，我們可能不得不放棄某些權利，這些權利限制了我們開發和商業化我們候選產品的能力，或者可能有其他對我們或我們的股東不利的條款，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大影響。

見本年度報告的Form 10-K部分，標題為“風險因素對於與我們的大量資本要求相關的額外風險。

現金流量彙總表

下表列出了我們的現金、現金等價物和受限現金的主要來源和用途，如下所示(以千計)：