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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格10-K

(標記一)

截至的財政年度2021年12月31日

或

在由至至的過渡期內 ­      

委託文件編號：001-32587

ALTIMMUNE公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號

(240)654-1450

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每一份交互數據文件。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☐否☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

根據註冊人普通股在2021年6月30日在納斯達克全球市場的收盤價，非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為1美元386.7百萬美元。

截至2022年3月11日，有43,222,682註冊人的普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

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ALTIMMUNE公司

表格10-K的年報

目錄

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前瞻性陳述

本截至2021年12月31日的年度Form 10-K年度報告(“本年度報告”)包含符合1933年證券法(經修訂)第27A條(“證券法”)、1934年證券交易法(經修訂)第21E條(“交易法”)和1995年“私人證券訴訟改革法”定義的前瞻性陳述。構成前瞻性陳述的書面或口頭陳述可由我們或以我們的名義作出。諸如“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”、“可能”、“將會”、“應該”、“可能”、“目標”、“策略”、“打算”、“計劃”、“指導”、“可能”、“通常”、“潛在”或這些詞的否定或這些詞的變體的類似表達，或類似的術語旨在確定此類前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些辨識性詞語。有許多重要的風險和不確定因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述所表明的大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的行業和市場的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設。這些陳述不是對未來業績的保證，涉及某些風險、不確定性和假設，這些風險、不確定性和假設很難預測，可能會導致我們的實際結果, 公司的業績或成就可能與任何前瞻性陳述明示或暗示的未來結果、業績或成就存在實質性差異。這些風險、不確定因素和其他因素包括但不限於與以下方面相關的風險：

本年度報告所包含的前瞻性陳述是基於我們在本年度報告發布之日所掌握的信息。除法律另有規定外，我們不承擔任何義務修改或更新任何遠期-

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無論是作為新信息、未來事件還是其他方面的結果，尋找陳述。建議您參考我們未來可能向美國證券交易委員會提交的報告中可能做出的任何額外披露，包括Form 10-K的年度報告、Form 10-Q的季度報告和當前的Form 8-K報告。

本文中包含的所有前瞻性陳述都明確地受到前述警告性陳述的限制。除非另有説明，本年度報告中的信息均截至2021年12月31日。

關於商標的説明

“Altimmune”、我們的標識以及本年度報告中出現的公司的其他商標、商號或服務標誌，包括AdCOVID、NasoShield、NasoVAX、T-COVID、HepTcell、Densigen和RespirVec.，都是公司的財產。本年度報告中出現的其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。我們無意使用或展示其他公司的商標、商號或服務標誌，以暗示該等公司對我們的支持或贊助，或與該等公司的任何關係。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號可在沒有^®或TM符號。

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風險因素摘要

本年報10-K表格中題為“風險因素”的第1A項所詳述的風險因素，是我們相信對我們的投資者是重要的風險，讀者應仔細考慮。這些風險並不是我們面臨的所有風險，如果發生這些風險，我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他因素也可能影響我們的業務。以下是第1A項中詳細説明的風險因素的摘要：

與我們的業務、融資要求、產品開發和臨牀試驗相關的風險

與監管審批流程相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與公司候選產品商業化相關的風險

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與報銷和政府監管相關的風險

與我們的證券相關的風險

新冠肺炎相關風險

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第一部分

項目1.業務

概述

Altimmune，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發肥胖和肝病的治療方法。我們的主要候選產品Pemviduide(建議的Inn，以前稱為ALT-801)是一種正在開發的GLP-1/高血糖素雙受體激動劑，用於治療肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此外，我們正在開發一種名為HepTcell的免疫治療劑，旨在實現對慢性乙肝的功能性治療。

我們的業務是PharmAthene，Inc.(“PharmAthene”)和以前稱為Altimmune，Inc.(“Private Altimmune”)的業務合併的結果。2017年5月4日，Private Altimmune與PharmAthene根據日期為2017年1月18日的合併重組協議和計劃(“PharmAthene合併協議”)，在Private Altimmune、PharmAthene、其全資收購子公司Mustang Merger Sub Corp I Inc.和Mustang Merger Sub II LLC之間進行了一系列合併和重組(統稱為“合併”)。合併完成後，Private Altimmune的所有股權工具均交換為PharmAthene的相應股權工具。在合併之前，PharmAthene是一家上市的生物防務公司，從事第二階段臨牀試驗。除文意另有所指外，凡提及“我們”、“Altimmune”或“公司”時，指合併完成前的私人Altimmune及其附屬公司，以及合併完成後的合併公司及其附屬公司。

噴維度胺

我們於2019年7月完成了對噴火製藥公司(Spitfire Pharma，Inc.)所有股權的收購。Spitfire是一傢俬人持股的臨牀前製藥公司，主要資產是一種用於治療NASH的新型基於多肽的雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑。我們將這種候選產品稱為Pemviduide，它是為治療肥胖和導致NASH的代謝障礙而設計的。

肥胖是全球醫療保健系統的重大負擔，在全球非傳染性疾病導致的主要死亡原因中，有三分之二與肥胖有關。肥胖的一些主要併發症包括高血壓、高膽固醇、2型糖尿病、冠心病、中風、膽囊病、骨關節炎、睡眠呼吸暫停和呼吸問題、某些癌症和NASH。根據疾病控制和預防中心的數據，美國每年與肥胖相關的醫療保健總額估計為1470億美元。在全球範圍內，僅減肥市場規模在2020年就達到83.6億美元，預計到2028年將達到271億美元。以前治療肥胖症的方法都與安全問題有關，限制了這些方法的成功。

NASH涉及多種代謝途徑，導致肝臟脂肪異常堆積、有毒脂肪代謝產物和炎症，導致纖維化或最終導致肝癌。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是NASH的脂肪肝先兆，在高達90%的肥胖患者中存在，大約20%的NAFLD患者進展為NASH。此外，高達40%的NASH患者在肝移植後一年出現NAFLD復發，我們認為這表明潛在的代謝性疾病在移植後仍然存在。我們認為，肥胖的治療是治療NASH的基石，也是NASH的主要疾病。

Pemviduide的雙激動劑作用機制旨在將GLP-1減少食慾和炎症的活性與胰高血糖素對肝臟的直接活性結合起來，包括增加能量消耗、脂肪褐變、脂解和動員肝臟脂肪。Pemvidutie結合了一條稱為EuPort結構域的專有側鏈，旨在提高胃腸道耐受性的藥代動力學，並允許每週給藥。在已建立的疾病臨牀前模型中觀察到，Pemviduide能夠誘導顯著的體重減輕，並伴隨肝臟脂肪、炎症和纖維化的減少。此外，在我們涉及NASH的多個代謝途徑的臨牀前試驗中，Pemviduide顯示了代謝功能的改善和多效性。我們還在這些研究中觀察到，通過RNA測序，培美度多導致了與脂肪變性、炎症和星狀細胞纖維化相關的基因的顯著抑制。

臨牀試驗結果-肥胖

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2021年9月，根據臨牀試驗申請，我們宣佈在澳大利亞完成為期12周的Pemviduide第一階段臨牀試驗。這是一項首次在超重和肥胖志願者中進行的人類隨機、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量(MAD)研究。第一階段試驗的終點是評估Pemviduide的安全性、耐受性和藥代動力學，主要讀數是安全性、藥代動力學和體重減輕。其他讀數包括代謝和血脂譜、心血管指標和葡萄糖穩態。12周後，服用培維度肽的受試者在1.2毫克、1.8毫克和2.4毫克劑量下的平均體重分別下降了4.9%、10.3%和9.0%，而安慰劑組的平均體重下降了1.6%，而且沒有限制卡路里或改變生活方式。體重下降迅速且持續超過12周。

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1.8毫克劑量組的體重下降幅度最大，100%的受試者體重下降至少5%，55%的受試者體重下降至少10%。在給定樣本大小和重疊的可信區間的情況下，1.8毫克和2.4毫克劑量的體重減少量相似。體重減輕的幅度與年齡或基線體重指數(BMI)之間沒有相關性。在二次測量中觀察到了有利或有統計學意義的趨勢，包括收縮壓和舒張壓、血脂和HOMA-IR(衡量胰島素抵抗的指標)的下降。此外，觀察到酮體的增加，這與胰高血糖素對脂肪代謝的影響一致。

這項研究的副作用是輕微到中度的，沒有嚴重或嚴重的治療緊急不良事件的報道。沒有因不良事件而中斷的報告。

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與大多數使用GLP-1類藥物(包括雙激動劑和三激動劑)的其他臨牀試驗不同，在Pemviduide試驗中沒有使用在幾周到幾個月的時間內逐步增加受試者體內劑量以提高耐受性的方法。即使沒有這種所謂的劑量滴定，接受1.2毫克和1.8毫克培美度肽治療的受試者所經歷的症狀也主要是輕微的，不需要治療，並且與基於GLP-1的療法的已知效果一致。觀察到耐受性在最高劑量水平下降。一名服用安慰劑的受試者和一名服用1.8毫克培維度肽的受試者丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平比基線升高了3到5倍，在暫停服藥後很快就消失了。在這項試驗中，通過空腹血糖和血紅蛋白A1c評估，在肥胖/超重的糖尿病前期受試者中沒有觀察到血糖控制的擾動；事實上，當體重顯著下降時，觀察到胰島素抵抗的減少。我們目前正在進行一項第一階段試驗，以確定培美度多肽對血糖控制的影響，並確認2型糖尿病患者的胰島素抵抗有所減輕。

臨牀試驗結果-肝臟脂肪含量

雖然試驗納入標準沒有預先指定最低肝臟脂肪含量(LFC)，但試驗確實招募了一些通過磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)確定的可測量LFC的受試者。對試驗數據進行的6周後分析顯示，8名受試者在基線時患有肝臟脂肪變性，定義為肝臟脂肪含量大於或等於5%(LFC範圍為5.5%至19.5%)。在所有接受1.8毫克或2.4毫克劑量的培維度肽治療的脂肪變性患者中，LFC在治療後6周內低於檢測限(LOD)，或低於1.5%，表明肝臟脂肪含量減少了90%以上(見下圖)。這些發現加強了培美度多的臨牀前研究的結果，在這些研究中，我們觀察到在統計上比同等劑量的賽馬路德對肝臟脂肪的減少更大。我們認為這些發現支持減肥和高血糖素激動劑對肝臟脂肪含量的潛在聯合有益影響。

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具有代表性的MRI-PDFF圖像在基線和第6周的圖像

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下面的圖表顯示了8名脂肪變性患者在第6周時的肝臟脂肪含量與基線相比的變化：

臨牀發展計劃

我們於2021年12月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了用於評估培維度胺治療肥胖症的新藥研究申請(IND)，並於2022年1月31日宣佈，我們已獲得FDA批准進行該適應症的第二階段試驗。我們預計將在2022年上半年啟動這項為期48周的第二階段肥胖試驗。該研究的讀數將包括安全性、體重減輕和其他新陳代謝指標。這項研究將包括一項為期24周的安全和減肥中期分析，我們預計將在2022年第四季度公佈。

我們目前正在美國的多個地點對NAFLD患者進行為期12周的Pemviduide 1b期試驗。這項雙盲、隨機、安慰劑對照研究將招募大約72名糖尿病和非糖尿病超重和肥胖的成年患者，他們的肝臟脂肪含量通過MRI-PDFF測量超過10%。主要療效終點是從基線開始的肝臟脂肪含量的變化，次要終點是體重減輕。這項研究預計將在2022年第三季度公佈背線結果。我們預計將啟動一項為期12周的雙盲、安慰劑對照擴展研究，與為期12周的1b期NAFLD試驗相結合，將允許患者接受總計24周的連續培美度胺或安慰劑治療，並在治療24周後提供體重減輕情況，預計將於2022年第四季度進行。基於NAFLD研究的結果和對其他優先事項的評估，我們打算在2022年啟動一項為期52周的活檢驅動的第二階段NASH研究。

HepT細胞

HepTcell是一種免疫治療產品，適用於慢性感染乙肝病毒(“乙肝病毒”)的患者。全世界約有3億人患有慢性乙肝病毒感染，其中約有220萬人

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在美國有100萬人。慢性乙肝病毒感染會導致嚴重的併發症，包括肝硬變和肝癌。全球每年約有78萬人死於肝硬變和肝癌。目前的抗病毒藥物可防止疾病進展，但很少能清除慢性感染。HepT細胞的設計是為了在所有種族背景的患者中驅動CD4+和CD8+T細胞對所有HBV型的反應。刺激慢性感染的乙肝患者的T細胞反應一直是具有挑戰性的，因為慢性感染乙肝病毒會強烈抑制針對該病毒的T細胞免疫。HepTcell將T細胞反應集中在乙肝病毒蛋白質組的離散的、高度保守的區域。我們相信，我們的方法允許HepT細胞通過激活T細胞來打破免疫耐受，從而降低由於病毒突變而導致的免疫逃逸的可能性。HepT細胞基於我們的合成肽技術平臺，通過肌肉注射給藥。2018年，我們在英國和韓國完成了針對成年慢性乙肝患者的第一階段試驗。HepTcell 1期試驗是一項雙盲、安慰劑對照、隨機、劑量遞增試驗，納入了61名HBeAg陰性、經許可的抗病毒藥物控制良好的慢性乙肝患者。共有41名患者接受了兩種劑量水平的HepT細胞中的一種，有或沒有IC31TLR9，IC31TLR9是一種由Valneva SE開發的倉庫形成佐劑，而20名對照組患者只接受IC31TLR9或安慰劑。患者間隔28天接受三次注射，並在最後一次注射後隨訪6個月。所有劑量組合總體上耐受性良好，並達到了安全的主要終點。與安慰劑相比，在兩個輔助性的HepT細胞組中，T細胞對乙肝病毒的反應顯著增加。

下表列出了在我們的第一階段臨牀試驗中展示的針對乙肝病毒表位的免疫原性：

我們於2020年第四季度在美國、加拿大和歐洲啟動了一項第二階段研究，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，對象為80名HBe抗原陰性、乙肝表面抗原≤為100IU/mL的非活動性慢性乙肝成年患者。乙肝表面抗原≤濃度為100/ml的患者比HBV值較高的患者更有可能產生有效的T細胞免疫應答。我們的設想是，HepT細胞可以與新的直接作用劑聯合使用，這些直接作用劑可能比核苷更有效地將乙肝表面抗原降低到這個水平。HepT細胞以低劑量的HepTcell加IC31™的劑量接受6次治療，間隔4周，共24周，患者將接受為期一年的跟蹤觀察，以評估療效的安全性和持久性。主要的療效終點是病毒學應答，定義為在24周時，乙肝表面抗原水平從基線水平或乙肝表面抗原清除水平下降1對數。次要療效終點包括重新激活抗HBVT細胞反應和其他病毒學反應評估。我們預計這項研究將在2023年上半年公佈數據。後續階段將在治療完成一年後評估反應的安全性和持久性。

停產計劃

AdCOVID

AdCOVID是一種新冠肺炎鼻腔候選疫苗，旨在保護呼吸道免受病毒入侵，並通過刺激粘膜和系統抗體來防止病毒傳播

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和免疫球蛋白)以及細胞免疫。通過刺激鼻腔粘膜免疫，這是SARS-CoV-2病毒進入和複製的關鍵部位，我們相信AdCOVID具有防禦病毒感染和向其他人傳播的潛力。我們在2020年第四季度向FDA提交了IND，並於2021年2月獲得FDA批准啟動AdCOVID的第一階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗評估了92名年齡在18歲至55歲之間的健康成年志願者使用AdCOVID的安全性和免疫原性。2021年6月，在我們審查了第一階段臨牀試驗的結果並考慮到競爭激烈的新冠肺炎格局後，我們宣佈停止AdCOVID的開發計劃。在這項研究中，AdCOVID的耐受性與安慰劑相似，但免疫原性數據顯示，所測試的每個免疫參數的免疫反應都低於預期。

T-COVID

T-COVID是一種基於複製缺陷型腺病毒5(“RD-Ad5”)載體技術的鼻腔免疫調節治療候選疫苗，落後於我們的其他候選鼻腔疫苗，但它通過不同的機制發揮作用，可能涉及先天性免疫系統。在美國陸軍醫學研發司令部和醫療技術企業聯盟的支持下，我們在2020年間啟動了一項安慰劑對照的1/2期雙盲臨牀試驗，以評估T-COVID預防早期新冠肺炎患者臨牀惡化的潛力。這項試驗預計將招募96名18歲及以上的社區患者，他們出現發燒、咳嗽或呼吸急促，在48小時內出現症狀，並在72小時內確診為新冠肺炎。試驗的主要終點是臨牀惡化的患者比例，定義為脈搏血氧飽和度下降4%，或需要住院治療。次要終點測量靜息脈搏血氧飽和度的平均下降、靜息脈搏頻率的平均增加以及需要補充氧氣和機械通氣的患者比例。然而，授權新冠肺炎疫苗在美國的有效推出和疾病發病率的下降顯著減少了符合我們登記標準的患者數量，並且我們無法將受試者納入最終隊列，這是最有可能受益於T-CoVID的隊列。由於招生挑戰，我們決定終止進一步的招生，並終止T-COVID的開發。

NasoShield

NasoShield是一種炭疽疫苗候選產品，設計用於在單一鼻腔給藥後提供快速和穩定的保護。它是在美國生物醫學高級研究和發展局(“BARDA”)的支持下開發的，用於暴露後預防接觸炭疽桿菌氣霧化孢子後的炭疽病。我們於2020年在成人中開始了NasoShield的1b階段試驗，該試驗建立在2018年完成的1a階段試驗的基礎上，並評估了改進的鼻腔給藥方法對NasoShield安全性和免疫原性的影響。這項試驗招募了42名健康受試者，他們接受了鼻腔注射NasoShield或生理鹽水安慰劑，然後在服藥後進行了6個月的監測。主要終點是NasoShield的安全性和耐受性。主要的免疫原性讀數包括給藥後28天和56天的血清保護性抗原結合抗體和炭疽毒素阻斷抗體反應。還評估了對鼻腔粘膜免疫球蛋白A免疫反應的刺激作用。2021年4月，我們收到了1b期試驗的臨牀數據，顯示出免疫原性陽性結果和類似於安慰劑的NasoShield耐受性概況。2021年12月31日，BARDA的開發支持終止，我們停止了該項目的進一步開發。

NasoVAX

NasoVAX是一種正在開發的用於季節性和大流行的重組鼻腔疫苗候選產品。我們認為，NasoVAX可以同時激活體液、粘膜和細胞免疫臂，從而可能實現更全面的免疫反應。我們用單價NasoVAX疫苗進行的2a期試驗的數據表明，基於血清抗體反應，NasoVAX實現了100%的血清保護，這與已公佈的授權注射流感疫苗的結果相當。在統計上顯著增加的粘膜抗體以及針對流感的強大的T細胞反應。NasoVAX的耐受性與安慰劑相似。大約一半的最高劑量的受試者在初始劑量後12至14個月之間進行了評估，以進行額外的免疫原性評估。耐久性數據顯示，NasoVAX引發的免疫反應穩定，抗體效價或血清保護水平沒有總體變化，平均

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13個月。在評估了NasoVAX的發展路徑後，我們已經停止了該計劃的進一步開發。

我們的戰略

我們戰略的主要內容包括：

我們的技術平臺

某些候選產品基於我們的專有平臺技術，如下所述：

基於胰島素的多肽技術-Euport

EuPort是一種平臺技術，它包括疏水結構域(例如，取代或未取代的烷基鏈)和與多肽的非末端氨基酸連接的親水性基團(例如，糖)。以培美度多肽為基礎的這項技術允許多肽與白蛋白廣泛結合，白蛋白是血液中一種豐富的蛋白質，減緩了多肽的消除，增加了其血清半衰期，例如，允許每週而不是每天服用一次。EuPort技術還可以減緩多肽在皮下注射後進入循環的速度，這可能會改善多肽的耐受性或其他特性，就像用培美度多肽觀察到的那樣。我們有權開發基於Euport技術的任何適應症的基於胰島素的多肽療法。

我們的EuPort技術的關鍵方面得到了我們臨牀前研究結果的支持，包括其潛力：

合成肽技術--Densigen

Densigen是我們的合成碳氟多肽技術平臺。HepTcell是一種使用我們的Densigen平臺開發的免疫療法，旨在激活T細胞，以產生針對細胞內病原體的細胞毒性免疫反應。這項合成多肽技術基於30-40個氨基酸的多肽，這些多肽包含高密度的CD4和CD8 T細胞表位，旨在將T細胞反應集中在高度保守的靶標上，並允許不同的人羣對候選產品做出反應。Densigen技術受我們擁有的專利保護。

我們的Densigen技術的關鍵方面得到了我們臨牀前研究和臨牀試驗結果的支持，包括其潛力：

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鼻腔疫苗--RespirVec

我們的RespirVec平臺旨在通過鼻腔遞送腺病毒覆蓋的病原體序列來產生快速和長期的免疫保護。我們認為，我們的RespirVec技術可能特別適合呼吸道病原體，因為它能夠刺激鼻腔的粘膜免疫，鼻腔是病毒攻擊的部位。RespirVec旨在刺激血清中和抗體和細胞免疫反應，以實現廣泛的免疫反應，並在室温下穩定數月。我們相信，RespirVec疫苗良好的穩定性特徵，與簡單的鼻腔給藥途徑相結合，有可能有效和廉價地分發疫苗。

RespirVec技術由複製缺陷腺病毒的鼻腔輸送組成，受我們擁有或許可的專利保護。

我們的RespirVec技術的關鍵方面得到了我們臨牀前研究和臨牀試驗結果的支持，包括其潛力：

競爭

生物製藥行業競爭激烈，技術進步迅速。總體而言，藥品之間的競爭在一定程度上是基於產品的有效性、安全性、可靠性、可用性、價格和專利地位。一個重要的因素是我們的產品和我們競爭對手的產品進入市場的相對時機。因此，我們開發產品、完成臨牀試驗和審批流程以及向市場提供商業批量產品的速度是一個重要的競爭因素。我們的競爭地位還取決於我們是否有能力以更有效的產品(尤其是在相關目標人羣中)、提供更好的安全性或耐受性、更便宜或更快製造的產品，或代表這些優勢的組合來顯示差異化。我們還依賴於我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有產品或工藝的能力，以及為技術構思和商業銷售之間往往相當長的時期獲得足夠的資本資源的能力。

禮來、羅氏、諾和諾德和輝瑞等大型老牌公司與我們的候選產品在同一個市場上競爭。這些公司以其更豐富的經驗和資源與我們競爭，以支持他們的研發努力，進行測試和臨牀試驗，獲得監管機構對產品的銷售批准，大規模生產此類產品，並獲得市場批准的產品。這些公司還通過擁有比我們強大得多的研究和營銷能力來與我們競爭，也可能擁有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的產品過時的新化合物。我們還面臨着來自較小公司的競爭，這些公司像我們一樣，依賴投資者為研發提供資金，並與大型和老牌製藥公司爭奪共同開發和許可的機會。

我們面臨着Pemviduide的競爭，這是我們治療肥胖和NASH的雙重GLP-1/高血糖素雙激動劑。在肥胖方面，我們面臨着來自諾和諾德等公司的競爭，諾和諾德的GLP-1激動劑Wegoy品牌或複合名稱Semaglutie於2021年6月獲得批准。其他在開發方面具有潛在競爭力的公司包括禮來公司，其產品是GLP-1/葡萄糖依賴的胰島素樣多肽受體(GIP)。

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它們分別是：勃林格-英格爾海姆公司、默克/哈姆尼製藥公司、阿斯利康公司、InnoventBiologics/Eli Lilly公司和D&D Pharma公司，它們是GLP-1/高血糖素受體雙激動劑；Hanmi製藥公司和Eli Lilly公司是GLP-1/高血糖素/GIP三種激動劑；諾和諾德公司是胰澱素和胰澱素-GLP-1組合候選藥物。我們在NASH領域面臨着來自以下公司的競爭：Intercept PharmPharmticals正在開發法尼類X受體激動劑；Madrigal PharmPharmticals和Viking Treeutics正在開發口服甲狀腺激素受體(Thr)β選擇性激動劑；阿克羅治療公司、89Bio、諾和諾德和羅氏正在開發成纖維細胞生長因子21類似物；諾和諾德正在開發GLP-1激動劑；禮來公司正在開發GLP-1/GIP雙受體激動劑；默克正在開發GLP-1/胰高血糖素受體/GIP受體三重激動劑；Hanmi製藥正在開發GLP-1/GLP-1/GIP受體三重激動劑；以及Invenva，該公司正在開發一種泛過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動劑。最後，我們面臨着來自Janssen、Vaccitech和VBI Vaccines等公司的競爭，這些公司都在開發一種針對慢性乙肝感染的治療性疫苗。此外，許多其他公司正在開發針對乙肝病毒的直接作用抗病毒藥物。

知識產權

我們通常在美國和國外為我們的技術和候選產品尋求專利保護。生物技術公司可獲得的專利覆蓋範圍通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。我們的成功將在一定程度上取決於我們能否：

我們依靠某些專有的商業祕密、技術訣竅和持續的技術進步來發展競爭地位。為了保護商業祕密、專有信息和開發的機密性和所有權，我們的所有員工都必須執行保密協議，並將他們在受僱於我們期間開發的任何發明和工藝的所有權利轉讓給我們。我們未來可能會使用許可協議來訪問外部產品和技術，以及將我們自己的知識產權轉讓給他人。我們將能夠保護我們的專有權利，使其不被第三方未經授權使用，前提是我們的專有權利受到有效和可強制執行的專利的保護，或者我們的專有權利被有效地作為商業祕密保留。

與我們的RespirVec平臺技術相關的專利權

呼吸道病原體的免疫治療--腺病毒載體疫苗的鼻腔應用

我們已經開發了一種快速和持久的免疫治療技術，我們已經在美國、歐洲、韓國和日本為包括流感、冠狀病毒和炭疽病在內的呼吸道病原體頒發或允許了該技術的專利；在美國、歐洲、日本和其他商業相關司法管轄區正在等待申請。這些權利要求涉及誘導對包括流感、冠狀病毒和炭疽芽孢桿菌在內的呼吸道病原體的免疫反應的方法，包括鼻內注射有效數量的E1和/或E3缺失的腺病毒。該專利以及由未決申請產生的專利的到期日不早於2032年3月，不會使任何可能的延期生效，並承擔所有相關費用的支付。

我們還開發了給藥和給藥鼻腔內腺病毒載體疫苗組合物的方法，我們已經為這些組合物申請了國際(PCT)專利，預計在適當的時候，在具有商業考慮的司法管轄區(例如美國、歐洲、日本)將會有基於PCT的國家或地區專利申請。這些聲明針對的是基於我們的RespirVec平臺技術的我們的呼吸道抗感染候選產品的跨粘膜給藥。專利，如已頒發，由未決的

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申請的到期日不早於2040年8月，不會使任何可能的延期生效，並假設支付所有相關費用。

PER.C6細胞系-從Janssen疫苗和預防公司(前身為Crucell Holland，B.V.)獲得許可

我們是Janssen疫苗和預防公司(前身為Crucell Holland，B.V.)持有的專利權的非獨家許可人。(“Janssen”)，涵蓋了一種使用包括PER.C6細胞系在內的細胞系來生產腺病毒載體的方法，該細胞系可用於疫苗產品的開發和製造。

我們與Janssen簽訂了經修訂的許可協議，自2005年10月4日起生效，該協議修訂並重申了我們與Janssen之前的許可協議。根據修訂的許可協議，我們在某些專利權和專有技術下獲得了非獨家的全球許可(具有再許可的權利)，可以使用Janssen的專有細胞系來開發、製造和商業化疫苗，以預防和/或治療人類的流感病毒和炭疽感染。

作為許可的對價，我們支付了預付許可費，發行了股權，並同意通過FDA批准許可產品來支付某些基於開發的里程碑付款，總金額約為250萬美元。我們還同意在任何國家/地區支付特許權使用費，作為產品淨銷售額的百分比，如果該產品的製造受到任何許可專利或使用許可專有技術的有效權利要求的覆蓋，則受特許權使用費堆疊減少和最低年度特許權使用費支付的限制，直到修訂後的協議期限屆滿。

我們進一步修改了與Janssen的許可協議，自2015年9月25日起生效，主要是為了簡化我們的製造許可安排。在2015年修正案之前，我們與每個製造商和揚森簽訂了三方製造許可協議。2015年的修正案允許我們直接將我們在Janssen專利權和專有技術下的某些權利再許可給製造商，但必須得到Janssen的同意，如果製造商滿足某些標準，則可能不會被拒絕。

我們可以無故終止修改後的許可協議，該協議包含任何一方在協議到期前終止的習慣條款。經修訂的許可協議將在適用於相關產品的最後一項許可專利失效之日或自相關產品首次商業銷售之日起15年內(以最後一項適用於相關產品的許可專利失效之日起15年為準)為逐個產品和國家的基礎上到期。楊森專利權包括在美國頒發的預期到期日不早於2020年4月的專利，在每種情況下，都不會對任何潛在的延期生效，並承擔所有相關費用。在修訂的許可協議到期時，或者如果我們因Janssen的重大違約而終止修訂的許可協議，我們保留使用授予的權利的權利。

於二零二零年四月二日，吾等與Janssen訂立第二重訂許可協議修訂號3，並於整個2020年額外訂立修訂號4、5及6(統稱“修訂”)(經第二重訂許可協議修訂號1及第二重訂許可協議修訂號2連同修訂的“許可協議”修訂)。根據修訂，根據許可協議授予我們使用PER.C6細胞系的許可範圍擴大至包括由SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒2)引起的新冠肺炎，以及與炭疽桿菌和流感病毒有關的現有許可。根據修正案，我們同意通過FDA批准用於治療或預防新冠肺炎的許可產品，支付某些基於開發的里程碑額外付款，總金額最高為120萬美元。我們還同意支付按產品淨銷售額的百分比支付的特許權使用費，以減少特許權使用費堆疊和最低年度特許權使用費支付，直到經修訂的許可協議期限屆滿。我們還在整個2020年加入了第4、5和6號修正案，以增加與製造AdCOVID相關的製造合作伙伴。截至2021年12月31日，根據許可協議，我們已向Janssen支付了290萬美元的現金和股權。

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與我們的EuPort平臺技術相關的專利權

EuPort技術-從Mederis糖尿病有限責任公司獲得許可

根據公司與Mederis糖尿病有限責任公司(“Mederis IP許可協議”)之間的許可協議(“Mederis IP許可協議”)，我們是Mederis擁有的專利權的獨家許可持有人，可以針對任何適應症開發和商業化表面活性物質功能化(“EuPort域”)基於胰島素的肽治療藥物，包括GLP-1、GLucagon、Oxyntomodlin及其變體，並且Mederis擁有在公司基於胰島素的肽治療的專有領域之外使用EuPort技術的某些專利權。EuPort結構域包括疏水結構域(例如，取代或未取代的烷基鏈)和與該肽的非末端氨基酸連接的親水性基團(例如，糖)。Mederis知識產權許可協議下的專利已在美國、日本和韓國授予，在美國、日本和其他商業相關司法管轄區的申請正在等待中。權利要求涉及多肽(至少四個氨基酸長度)，包括結合與烷基糖表面活性物質(包括烷基糖苷表面活性物質)結合的葡萄糖和/或GLP-1受體的多肽。專利和(如果已頒發)由未決申請產生的專利的到期日不早於2032年5月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。受Mederis知識產權許可協議約束的專利也已在美國、澳大利亞、以色列和日本被授予，在美國、歐洲、日本、中國和其他商業相關司法管轄區的申請也在等待中，其中權利要求針對與EuPort結構域結合的特定GLP-1和/或葡萄糖素肽。未決申請產生的專利和專利(如果已頒發)的到期日不早於2035年5月。

與我們的Densigen平臺技術相關的專利權

氟碳抗原遞送載體

我們正在開發一種氟碳抗原構建平臺技術。我們的專利涉及這項技術在美國、中國、日本和某些歐洲國家，包括英國、德國和法國。其他與商業相關的司法管轄區還頒發了更多專利，美國的一項申請正在等待中。權利要求涉及氟碳連接的抗原組合物、包括該組合物的組合物以及使用該組合物刺激免疫反應的方法。這些專利以及由未決專利申請產生的專利(如果已頒發)的到期日預計不會早於2025年4月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

抗原輸送載體的配方.抗原輸送載體的最終配方的製造工藝

我們正在開發一種製造方法，用於溶解某些可溶於水溶液的氟碳肽及其最終凍幹組合物，我們已在美國、歐洲、韓國和日本頒發了專利，並在美國、日本和其他商業相關司法管轄區等待專利申請。權利要求涉及使用醋酸製劑溶解某些氟碳抗原肽的方法及其製造的可溶於水溶液的凍幹組合物。這些專利和(如果已頒發)由未決專利申請產生的專利，預計到期日不會早於2031年12月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

與我們的候選產品相關的專利權

用於NASH的Pemviduide，Dual GLP-1/Glucagon Dual Agonist

我們是Mederis糖尿病有限責任公司(“Mederis”)擁有的專利權的獨家許可獲得者，可以開發和商業化基於表面活性物質功能化的GLP-1/Glucagon/Oxyntomodlin多肽療法及其變異體，用於任何用途，包括治療肥胖、代謝綜合徵、胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病。根據本許可協議(“Mederis IP許可協議”)，已在美國、歐洲、日本、澳大利亞和墨西哥授予專利，在美國、歐洲、日本和韓國以及其他與商業相關的司法管轄區也有未決申請。這些權利要求涉及與表面活性物質結合的GLP-1/高血糖素雙激動劑多肽及其用於治療代謝綜合徵、肥胖和其他相關疾病。專利，如果頒發的話，

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由未決申請產生的專利的到期日不早於2032年5月並延長至2035年5月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。在美國、歐洲、日本和其他商業上相關的司法管轄區，使用派維度多治療NASH的申請還在美國、歐洲、日本和其他商業相關司法管轄區的待決申請範圍內，並受Mederis知識產權許可協議的約束。如果發佈，由未決申請產生的專利的到期日不早於2039年1月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

我們擁有的美國專利申請和PCT專利申請進一步涵蓋了在耐受性、劑量和治療方案得到改善的方法中使用派維度肽，這些申請不受Mederis知識產權許可協議的約束，我們預計將從這些申請中向商業相關的司法管轄區提交國家階段專利申請。這些權利要求是針對在一種耐受性改善的治療劑量方案中使用培美度肽。如果頒發，由未決申請產生的專利的到期日不早於2041年2月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

我們在美國專利申請和相應的PCT專利申請中進一步涵蓋了在減肥方法中使用培美度肽，該專利申請由我們擁有，不受Mederis知識產權許可協議的約束，我們預計將從這些申請中向商業相關的司法管轄區提交國家階段專利申請。這些聲明針對的是在慢性體重管理的治療性劑量方案中使用培美度肽。如果發佈，由未決申請產生的專利的到期日不早於2041年12月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

肝細胞，慢性乙肝免疫治療

我們正在開發一種針對含有帶有特定多肽乙肝抗原序列的氟碳結構的組合物的乙肝免疫治療技術。我們已在美國、歐洲、日本和韓國頒發了這項技術的專利，並在美國、歐洲、日本、中國和韓國以及其他具有商業意義的司法管轄區等待申請。權利要求涉及含有連接到碳氟鏈的T細胞表位的乙肝抗原肽序列和含有乙肝抗原肽序列組合的組合物。這些專利以及由未決專利申請產生的專利(如果已頒發)的到期日預計不會早於2033年12月，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。與我們的Densigen平臺技術相關的專利和專利申請也涵蓋了HepTcell。

一項正在申請中的美國臨時專利申請進一步涵蓋了使用HepTcell治療慢性乙肝病毒(乙肝)感染的患者，我們預計將從該臨時專利申請中提交美國和國際專利申請。這些聲明針對的是治療慢性乙肝病毒(乙肝病毒)感染的患者，其特徵是低乙肝表面抗原(“HBs Ag”)。如果發佈，由未決專利申請產生的專利預計將有不早於2041年12月的到期日，不會使任何潛在的延期生效，並假設支付所有相關費用。

政府合同

到目前為止，我們幾乎所有的收入都來自贈款和美國政府合同。不能保證我們剩餘的美國政府合同將在基準期之後繼續或續簽，也不能保證我們可以簽訂新的合同或獲得新的贈款，向美國或其他國家政府供應我們的產品。獲得政府合同的過程是漫長和不確定的。

美國政府合同通常受到政府的審計，幷包含政府允許其酌情終止的終止條款，這使我們面臨額外的風險。這些風險包括美國政府單方面採取以下行動的能力：

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便利終止條款一般使我們只能收回已發生或承諾的成本、和解費用以及在終止之前完成的工作的利潤。違約終止條款不允許這些追回，並將使我們對美國政府從其他來源採購未交付物品所產生的額外成本承擔責任。

MTEC新冠肺炎合同

我們用美國陸軍醫學研究與發展司令部(USAMRDC)提供的470萬美元贈款資助了T-COVID的1/2期臨牀試驗。競爭獎由USAMRDC與醫療技術企業聯盟(MTEC)合作授予，MTEC是一個與國防部(DoD)合作的501(C)(3)生物醫學技術聯盟。根據合同，MTEC根據進行和完成1/2階段研究的某些里程碑向我們支付固定費用。截至2021年12月31日，我們已根據合同收取了總計約470萬美元的現金。

我們擁有我們在根據MTEC合同執行工作時所作發明的知識產權，前提是我們向美國政府披露此類發明，並通知美國政府我們選擇保留所有權。除了美國政府通常為使用政府資金產生的知識產權保留的其他權利外，美國政府將擁有在世界各地實踐或已經為我們或代表我們實踐此類發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證。

Barda炭疽合同

我們正在根據2016年7月開始的與BARDA的合同開發我們的NasoShield炭疽疫苗。根據這份合同，BARDA向我們支付了固定費用，並償還了我們通過當前良好製造規範(“cGMP”)製造和進行第一階段臨牀試驗劑量範圍的安全性和免疫原性評估而研發的Ad5載體、基於保護性抗原的鼻腔炭疽疫苗的某些費用。該合同包括一個初步基本執行期，為2016年7月至2021年12月期間提供約3090萬美元的資金。Barda有七個選擇來延長合同，以資助炭疽疫苗的某些持續開發和製造活動，包括為期三年的第二階段臨牀研究。如果BARDA行使每個選項，將提供大約110萬美元至3440萬美元的額外資金，提供總計1.368億美元的合同潛力。截至2021年12月31日，也就是合同結束時，根據目前的BARDA合同，我們總共籌集了約2920萬美元的現金。

我們一直接受BARDA的審計，直到2019年，我們已經與BARDA就2019年之前的最終間接費率達成一致。

我們擁有BARDA合同項下我們在執行工作時所作發明的知識產權，前提是我們向美國政府披露此類發明，並通知美國政府我們選擇保留所有權。美國政府將擁有非排他性、不可轉讓、不可撤銷、已付清的許可證

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除美國政府通常為使用政府資金產生的知識產權保留的其他權利外，在世界各地實踐或為我們或代表我們實踐此類發明的權利。

BARDA是美國衞生與公眾服務部(“HHS”)的一個部門，隸屬於負責準備和反應的助理國務卿辦公室，支持先進的研究和開發、製造、採購和儲存醫學對策。我們與BARDA的合同，與其他美國政府機構授予的合同一樣，包含商業合同中通常找不到的條款。最值得注意的是，BARDA或通過BARDA採取行動的美國政府可以幾乎以任何理由或無任何理由終止、修改或修改我們的全部或部分合同。

美國政府監管

FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C法案)、公共衞生服務法案(PHS法案)、聯邦法規第21章和第42章下的FDA法規(第21 CFR和第42 CFR)以及其他聯邦、州和地方法規和法規對藥品和生物製品進行監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應的法規對藥品和生物製品的測試、研究、製造、批准、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進口、出口、報告、銷售、廣告和其他促銷活動進行管理。IND申請必須在藥物和生物製品的臨牀測試開始之前生效。在藥品和生物製品上市之前，必須獲得FDA的批准。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力，每個過程可能需要幾年的時間才能完成，儘管某些可能適用於我們候選產品的加速計劃，例如FDA對某些新藥的快速通道指定，可能會解決某些嚴重或危及生命的疾病的未滿足醫療需求，可能會加快開發和/或審批過程。某些聯邦激勵計劃也可能適用於我們的候選產品，例如治療罕見疾病的“孤兒藥物”。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准，或者根本不會批准, 我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們營銷我們的候選產品。此外，FDA可能會限制使用適應症，或者在任何可能限制產品商業應用的批准上施加其他條件。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。此外，我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響。

毒品和 生物製品開發流程

FDA在藥品或生物製品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在人體上測試任何候選藥物或生物製品之前，候選產品進入臨牀前研究階段。臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。某些臨牀前研究的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP和動物福利法。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀試驗方案一起作為IND的一部分提交給FDA。即使在IND提交之後，一些臨牀前研究仍可能繼續。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。FDA還可能在這30天內暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。即使在IND生效和臨牀測試開始之後，FDA也可能出於安全考慮或不遵守規定的原因，部分或全部暫停臨牀試驗。例如，部分臨牀擱置將試驗限制在一定的劑量或一定的時間長度或特定數量的受試者。FDA發佈的完整臨牀暫緩令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，並且FDA已通知該公司調查可能繼續或恢復。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦試驗開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。

臨牀試驗涉及在合格研究人員的監督下，將候選產品給健康志願者或患者服用。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在發生某些不良事件(“不良反應”)時將停止臨牀試驗的停止規則。在適用的開發階段，每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須根據FDA的法規和GCP要求進行和監測，這些規定為臨牀試驗的進行、數據記錄和報告建立了標準，目的是確保數據和結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、安全和福祉得到保護。GCP要求包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮以下事項：參與臨牀試驗的個人所面臨的風險(不僅來自研究產品本身，還包括在試驗期間進行的任何必要程序或研究訪問)是否降至最低，以及相對於預期效益而言是否合理。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。

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人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意外的不良反應，必須及時向FDA和調查人員提交書面的IND安全報告，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗和其他來源表明對人類受試者有重大風險，或任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後7個歷日內通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在有限的情況下，FDA還允許根據其擴大的准入監管機構對患者進行研究用小分子藥物或生物製品的管理。根據FDA擴大的訪問權限，不能參與臨牀試驗的患者可能有資格訪問研究產品，包括通過與提出請求的醫生合作使用個人同情或緊急使用。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，開發關於候選藥物或生物製品的物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA的某些計劃可用於促進和加快新藥的開發和審查，這些新藥旨在解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的需求。這些加速計劃包括FAST

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軌道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准。這些計劃中的每一個都有自己的特點和資格標準。贊助商必須提交一份快速通道指定、突破性治療指定或優先審查的申請，這可能會也可能不會得到FDA的批准。對於快速通道和突破性治療指定，FDA可能會在以後決定該產品不再符合指定條件，並可能撤銷該指定。對於加速批准，贊助商通常會在開發過程中與FDA討論加速批准的可能性，FDA可能同意也可能不同意加速批准是特定藥物的合適途徑。這些快速計劃中的一些可能適用於我們的候選產品，儘管這一點不能保證，而且我們目前沒有任何具有快速計劃指定的產品。

臨牀試驗的贊助商或贊助商指定的責任方可能被要求登記有關試驗的某些信息，並在政府或獨立註冊網站上披露某些結果，如ClinicalTrials.gov。此外，治療嚴重疾病或病情的研究藥物的製造商必須提供，例如通過在其網站上張貼其關於評估和迴應個別患者獲得這種研究藥物的請求的政策。這一要求適用於研究藥物的2期或3期試驗首次啟動時，或(如果適用)藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天。

審查和批准流程

在完成候選藥物或生物製品的臨牀試驗後，必須獲得FDA對NDA或BLA的批准，然後才能開始該產品的商業營銷。NDA或BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據修訂後的《兒科研究公平法》，NDA或BLA或NDA或BLA的補充物一般必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以根據指定的提交路徑，批准數據提交的延期或全部或部分豁免。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受NDA或BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每一份NDA或BLA必須附有一筆可觀的使用費。PDUFA還對生物製品徵收處方藥產品計劃年費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。

在提交申請後，FDA審查NDA或BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA或BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交保密協議或BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA或BLA進行深入的實質性審查。FDA的績效目標通常規定在60天提交日期後10個月內對NDA或BLA採取行動，而提交日期將在12個月內。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。對於被授予優先審查指定的產品，目標行動日期也可以縮短為60天申請日期的6個月，或提交後8個月，因為這些產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA審查NDA或BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保產品的身份、安全性、質量、效力和純度。FDA可以將新穎的或提出安全性或有效性難題的藥物或生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束, 但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在NDA或BLA審查過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(“REMS”)來確保藥物或生物製品的安全使用。如果FDA得出結論，REMS是

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如果需要，NDA或BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA不會在沒有REMS的情況下批准NDA或BLA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

在批准NDA或BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准NDA或BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗的進行符合IND研究要求和GCP要求。為了確保符合cGMP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終決定NDA或BLA不符合其批准的監管標準。從臨牀試驗獲得的數據並不總是決定性的，FDA可能會以不同的方式解釋數據，而不是我們解釋相同的數據。如果機構決定不批准目前形式的NDA或BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的NDA或BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改；或者重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的建議行動，以供FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議或BLA，以解決完整回覆信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。批准後對藥物產品的修改，如適應症、標籤或製造工藝或設施的更改，可能需要在新的或補充的NDA或BLA中開發和提交額外的信息或數據，這也需要事先獲得FDA的批准。

審批後要求

在產品獲得監管批准後，產品將受到廣泛的持續監管和批准後的要求。例如，作為批准NDA或BLA的條件，FDA可能要求上市後進行測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。此外，獲得批准的NDA或BLA的持有者必須保持廣泛的記錄，提交年度報告，向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關其產品的廣告和促銷標籤的要求。此外，質量控制和製造程序必須繼續符合cGMP法規和實踐，以及NDA或BLA中規定的批准製造條件。FDA定期檢查生產設施，以評估cGMP的合規性，cGMP規定了某些程序、實質性和記錄保存要求。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果在獲得批准後，一家公司對製造設備、地點或工藝進行了重大更改(所有這些都在某種程度上納入了保密協議或BLA)，則可能需要額外的監管審查和批准。

FDA未來的檢查可能會在製造商工廠或第三方供應商的工廠發現cGMP合規性問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源來糾正和預防

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任何缺陷再次出現，並可能導致監管當局的罰款或處罰。此外，發現產品問題或未能遵守適用的要求可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA或BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回產品，或FDA發起的其他自願或司法行動，包括警告信、罰款、禁令、民事處罰、許可證吊銷、扣押、完全或部分暫停生產或刑事處罰，其中任何一項都可能延誤或禁止進一步的營銷。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症。

某些美國監管激勵措施和其他計劃

市場排他性與專利期恢復

1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，也被稱為哈奇-瓦克斯曼修正案，為FDA批准的新藥設定了一定的營銷排他期，包括在美國境內向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供五年的非專利營銷排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA不得接受由另一申請人為該藥物提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。《哈奇-瓦克斯曼修正案》還規定，如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要(例如，批准藥物的新適應症、劑量或強度)，則NDA、505(B)(2)NDA或NDA的補充物的市場排他期為三年。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有活性成分的藥物用於其他使用條件的ANDA。

對於生物製品，作為患者保護和平價醫療法案的一部分而制定的2009年生物製品價格競爭和創新法案(“BPCIA”)，經2010年的醫療保健和教育協調法案(統稱為“醫療改革法”)修訂後，在美國為被發現與先前根據NDA或BLA許可的生物“參考產品”“生物相似”(在某些情況下可與其“互換”)的生物產品創建了一條簡短的監管審批途徑。這種簡化的批准途徑旨在通過在一定程度上依賴參考產品贊助商產生的數據和FDA先前對參考產品的審查和批准，允許生物類似物更快、更便宜地進入市場。根據BPCIA，生物相似贊助商通過簡化途徑尋求或獲得批准的能力受到FDA授予參考產品的NDA或BLA持有者的排他期的限制。一般來説，在參考產品首次獲得FDA許可的4年後，FDA才能接受任何生物相似的申請進行審查，一旦被接受，直到參考產品首次獲得FDA許可的12年後，任何生物相似的申請才能獲得最終批准。

雖然我們預計我們的適用候選產品將獲得這12年的獨佔期，但如果獲得批准，這段參考產品市場獨佔期僅適用於生物相似途徑，例如，不會針對根據傳統NDA或BLA根據贊助商自己的研究數據獲得FDA批准的任何生物製品提供保護。還有一種風險是，由於國會的行動，生物參比產品的12年獨佔期可能會縮短，或者如果我們的候選產品獲得批准，FDA將不會考慮將其作為競爭產品的參比產品，這可能會比預期更早地創造競爭機會。一旦獲得批准，生物仿製藥可能會與之前批准的參考產品競爭，在某些情況下，根據法律可能被認為是可以互換的。一旦獲得批准，一種生物類似物將在多大程度上取代我們的任何一種候選產品，如果獲得批准，其替代方式將類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。鑑於這種不確定性，如果獲得批准，我們產品的生物相似競爭對手可能會對我們的業務產生不利影響。特別是，如果FDA批准，生物相似產品推向市場的成本可能會顯著低於我們的產品，價格也會顯著低於我們的產品。

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此外，根據NDA或BLA批准的產品可能有資格恢復在產品開發和FDA審查申請期間丟失的部分專利期，如果申請的批准是含有有效成分的藥物的首次允許商業營銷。專利期恢復期限一般為IND生效日期或專利授予日期(以較晚者為準)與提交保密協議或BLA之日之間的時間的一半，加上提交NDA或BLA之日與FDA批准該產品之日之間的時間。最長恢復期限為五年，自FDA批准該產品之日起，專利不能延長至超過14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品都有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准恢復專利期的申請。

兒科排他性

藥品和生物製品，如我們的候選產品，可能有資格獲得兒科獨家專利，這是一項旨在鼓勵兒童醫療產品研究的激勵措施。如果授予兒科專有權，可能會將適用於批准的藥物的某些專利或監管專有期增加6個月，將適用於批准的生物製品的監管專有期增加6個月。這額外的六個月的排他性可能是根據FDA的書面請求完成一項或多項兒科試驗而授予的。有可能，但不能保證，我們目前或未來的某些候選產品可能是針對兒科人羣的。

孤兒藥物名稱

FDA可以將用於治療在美國影響不到20萬人的“罕見疾病或疾病”的藥物，或在美國影響超過20萬人的藥物，授予孤兒藥物稱號，因為沒有合理的預期，在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可以為臨牀試驗成本、税收優惠和FDA用户費用豁免提供贈款資金。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的適應症的批准，該產品可能有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不會批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。我們當前或未來的某些候選產品可能會針對罕見疾病或疾病，這是可能的，但不是肯定的。

美國影響醫療保健公司的法規

擁有由聯邦醫療保險和醫療補助等美國聯邦資助的醫療保健計劃報銷的產品的製藥商，將受到所謂的欺詐和濫用法律的約束，包括虛假索賠和反回扣法律。

聯邦反回扣法禁止任何人在知情和自願的情況下，直接或間接地索要、接受、提供或支付任何報酬，目的是(或作為回報)轉介個人或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何可由聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃報銷的醫療保健項目或服務。法院對這項法律的解釋非常寬泛，包括認為，如果薪酬的一個目的是產生轉介，即使有其他合法目的，也已發生違規行為。此外，《反回扣法》規定的責任可在不證明對法律的實際瞭解或違反的具體意圖的情況下確定。有法定的例外情況和監管的安全港，以保護某些安排免受起訴或行政制裁，但例外情況和安全港的範圍很窄。一項安排不屬於安全港這一事實並不一定使這種行為在《反回扣法》下是非法的，但根據事實和情況，這一安排可能會受到審查。涉及向開處方、購買或推薦藥品的人支付報酬的做法，包括某些折扣，或聘用顧問、顧問和演講者等個人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能會受到審查。此外，教育和研究撥款、慈善捐款、產品支持和患者援助計劃等許多常見做法都沒有安全的避風港。違反反回扣法的行為可能受到民事和刑事處罰、損害賠償、罰款或被排除在參與

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聯邦醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助。許多州都頒佈了類似的法律，其中一些法律無論付款人如何都適用。

聯邦民事虛假索賠法案(“FCA”)禁止任何人故意提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用對聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重大意義的虛假記錄或陳述，或明知而隱瞞或故意不正當地避免、減少或隱瞞向政府支付或轉移金錢或財產的義務。FCA通常針對那些提交涉嫌虛假的聯邦醫療保險或醫療補助索賠的人，以及那些誘使或幫助他人提交虛假索賠的人。“虛假聲明”不僅可能是因為不遵守適用的政府報銷計劃(如Medicaid或Medicare)的明示要求，也可能是因為不遵守其他法律，如反回扣法或要求在服務提供中提供高質量護理的法律。根據FCA提起的訴訟可以由政府或被稱為“告密者”的舉報人提起，他們可以以政府和個人的名義發起訴訟，並可以分享任何金錢追回。違反FCA可能導致三倍的損害賠償，強制性的每項索賠處罰，並被排除在聯邦醫療保健計劃的參與之外。大多數州都採用了類似的州虛假申報法，其中一些法律比FCA更廣泛，這些州法律有自己的處罰，可能是對FCA處罰的補充。

醫療改革法大大加強了FCA和聯邦反回扣法的條款，這可能會導致舉報人或舉報人訴訟的可能性增加，其中明確規定，違反聯邦反回扣法可以成為聯邦FCA責任的基礎。提起任何FCA或其他執法調查或行動，即使不成功，也可能要求我們投入資源調查併為行動辯護，並導致聲譽損害。不遵守欺詐和濫用法律可能會導致重大的民事和刑事處罰和成本，包括吊銷執照以及參與聯邦和州醫療保健計劃的能力，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，這些法律中的許多都是模糊的，可能會被修改，並受到檢察和監管當局不斷變化的解釋的影響，增加了不遵守的風險。我們無法預測適用法律或法律解釋的變化，或我們的服務或營銷實踐因適用法律或法律解釋的變化而發生的變化，是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。

除上述規定外，其他幾項法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金以及其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。一些州的法律限制製藥公司是否以及何時可以向醫療保健專業人員提供膳食或從事其他與營銷相關的活動；一些州要求某些合規計劃要素和披露；某些州和城市要求銷售代表的身份或許可證。

例如，1996年聯邦《健康保險可攜帶性和問責法》及其實施條例(統稱為HIPAA)禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾，獲得任何醫療福利計劃擁有、或在其監管或控制下的任何金錢或財產，而無論付款人(例如，公共或私人)，並明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與交付、或支付與醫療事項有關的醫療福利、項目或服務。與反回扣法類似，個人或實體可能被判違反HIPAA欺詐法規，而不實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖。違反HIPAA欺詐條款可能會導致刑事、民事和行政處罰、罰款和損害賠償，包括被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

隱私法

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據保護問題。許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條和加州消費者隱私法(CCPA))，管理健康-

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相關和其他個人信息。這些法律中的許多在很大程度上各不相同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。

HIPAA規定了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的要求。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

此外，CCPA對數據的使用和共享透明度設定了某些要求，並向加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該法案對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案將於2023年1月1日起生效，預計CPPA將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能會導致重大責任和損害。同樣，美國有許多聯邦和州一級的立法提案，可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。CCPA和不斷演變的立法可能要求我們更新通知，並在內部和與我們的合作伙伴一起制定新的程序。

如果我們、我們的代理或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守這些或其他適用的數據保護和隱私法律法規，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。任何相關的索賠、調查或調查或其他政府行動可能會導致對我們的業務產生實質性影響的不利結果，包括通過鉅額罰款、金錢判決或和解(包括我們以及我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任)、增加的合規成本、新產品開發中的延誤或阻礙、負面宣傳、增加的運營成本、轉移管理時間和注意力，或其他損害我們業務的補救措施，包括命令我們修改或停止現有的業務做法。

在美國以外，隱私和數據安全方面的立法和監管格局仍在繼續發展。人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題，包括歐盟一般數據保護法規對違規公司處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。此外，美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲頒佈的法律和法規增加了潛在的執法和訴訟活動。

美國醫改法案

我們的財政前景可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業中運營，與醫療保健可獲得性或醫療保健產品和服務的交付方法或支付方式等相關的新法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

例如，美國對推動醫療改革非常感興趣，美國頒佈了《醫療改革法》就證明瞭這一點。《醫療改革法》極大地改變了醫療保健由政府和商業付款人提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《醫療改革法》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，通過提高製造商在醫療補助藥品退税計劃下的最低退税，

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將回扣計劃擴大到參加聯邦醫療補助管理的醫療計劃的個人，解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥品回扣計劃計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的回扣，並根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額徵收某些年費。

《衞生保健改革法》設立了一個新的以患者為中心的結果研究所，併為其提供了大量資金，以協調和資助比較有效性研究。雖然比較有效性研究的目的是開發信息，以指導提供者選擇最有效的療法，但比較有效性研究的結果可能會影響被確定為成本效益低於其他療法的報銷或承保範圍。如果我們的任何產品獲準銷售，但隨後被確定為低於替代療法的成本效益，這些產品的報銷水平或報銷意願可能會受到影響，這可能會對我們的財務業績產生重大影響。

《衞生保健改革法》的某些條款受到司法挑戰，並受到廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋或執行的努力。例如，2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，取消了根據修訂後的1986年《國税法》第5000A條對未能維持最低基本保險的個人進行的基於税收的支付，該修正案通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。此外，2018年兩黨預算法等修訂了聯邦醫療保險法規，自2019年1月1日起生效，通過將聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃下的製造商折扣提高到70%，減少了大多數聯邦醫療保險處方藥計劃的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。與《醫療改革法》相關的其他立法改革、監管改革和司法挑戰仍有可能，但這些潛在變化或挑戰的性質和程度目前尚不確定。目前尚不清楚《醫療改革法》及其實施、廢除、取代或以其他方式修改或廢止《醫療改革法》或其部分內容的努力，以及未來可能採取的其他醫療改革措施將如何影響我們的業務。衞生保健改革法的另一項條款，通常被稱為醫生支付陽光法案或開放支付計劃，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接支付以及向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎推拿醫生)和教學醫院進行的其他價值轉移有關的信息, 以及由醫生及其直系親屬持有的公司所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務擴大到包括向某些非醫生提供者進行的價值轉移(從2021年開始)，如醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊助產士。CMS將這些報告中的信息發佈在一個公開的網站上。我們遵守這些規則還可能帶來額外的成本，並可能影響我們與醫生、教學醫院和其他非醫生醫療保健提供者的關係。

此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，經2012年美國納税人救濟法修訂的2011年預算控制法，除其他外，導致從2013年4月1日開始的每個財年，向服務提供商支付的所有項目和服務(包括處方藥和生物製品)的醫療保險支出平均減少2%，由於後續立法，將持續到2030年(但因新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外)。2021年12月10日，拜登總統簽署了一項法律，規定在2022年第二季度實行1%的聯邦醫療保險自動減支，並允許此後直到2030年的2%的全額自動減支。為了抵消新冠肺炎疫情期間的暫停，2030年，上半年的自動減支將為2.25%，下半年為3%。作為另一個例子，從2022年1月1日開始的日曆季度，製造商將被要求報告Medicare計劃下某些藥品的平均銷售價格，無論我們是否參加Medicaid藥品返點計劃。此前，只有參與該計劃的製造商才需要這樣的報告。從2023年開始，製造商必須為根據聯邦醫療保險B部分報銷並以單劑容器或一次性包裝包裝的單一來源藥物或生物製品或生物相似生物製品向聯邦醫療保險支付退款，其報銷單位超過聯邦醫療保險B部分對該藥物的總允許費用的10%。未能支付退款的製造商可能會受到退款金額125%的民事罰款。

可能會採用額外的立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的產品候選產品的營銷審批和報銷。

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此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。

目前頒佈或未來可能修改或以其他方式修改的《醫療改革法》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險支付和其他醫療保健融資的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方法，以及我們收到的任何經批准的產品的覆蓋和支付以及價格的更大下行壓力。例如，國會可以制定聯邦醫療保險B部分和D部分通脹回扣，根據這兩項規定，如果藥品的平均銷售價格增長快於通脹的速度，製造商將需要額外的回扣。 聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。這些持續的醫療改革措施可能會對以下方面產生不利影響：

國會還可以制定額外的變化，影響我們的總體回扣責任和我們向政府報告的信息，作為價格報告計算的一部分。此外，國會可以制定一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些高額醫療保險支出的單一來源藥物的價格將參考非聯邦制造商的平均價格進行上限。這一或任何其他立法變化可能會影響我們產品的市場狀況。我們還預計，國會、機構和其他機構將繼續審查政府價格報告和定價。

承保和報銷

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起基因治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

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與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定可能由CMS做出。CMS決定某些新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

環境法規

我們還受《職業安全與健康法》、《環境保護法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》以及其他現有和潛在的聯邦、州或地方法規的監管。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物和化學物質的使用、處理和處置，以及我們在運營中產生的廢物。我們的研究和開發涉及危險材料、化學品和病毒的受控使用。儘管我們相信我們處理和處置此類材料的安全程序符合州和聯邦法規規定的標準，但這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。如果發生這樣的事故，我們可能會對由此造成的任何損害承擔責任，任何此類責任都可能超出我們的資源範圍。此外，對於含有受控物質的製劑，我們必須遵守《藥品執法法》的規定。

定價規則

在過去的幾年裏，聯邦和州的立法在藥品和生物製品的定價、政府控制和美國醫療保健系統的其他變化方面進行了一些修改。國會議員和前幾屆總統政府繼續表達對藥品定價的擔憂。目前還不確定這種立法變化將如何通過，也不確定聯邦、州或醫療商品和服務的私人付款人可能會採取什麼行動來回應這種立法。我們無法預測這些醫療改革將對我們的業務產生什麼影響，也不能保證任何此類改革不會產生實質性的不利影響。

非美國政府法規

歐洲藥物開發

我們的產品還將受到歐盟(“EU”)的廣泛監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。請參閲下面的“歐洲營銷授權”。

與美國一樣，歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。歐盟臨牀試驗指令(2001/20/EC)(臨牀試驗指令)提供了歐盟的臨牀試驗監管框架，但歐盟成員國對該指令的條款進行了不同的調換和應用。這導致不同成員國的制度有很大差異。在現行制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須由相關的國家主管機構(“NCA”)和一個或多個道德委員會(“ECs”)在每個將要進行試驗的歐盟國家批准，並且必須獲得臨牀試驗授權。自2022年1月31日起，新的歐盟臨牀試驗法規536/2014將適用。《臨牀試驗條例》將廢除和取代《臨牀試驗指令》，對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行徹底改革，包括將在多個歐盟成員國進行的臨牀試驗授權的新的協調程序，以及增加贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。

與FDA類似，歐洲人用藥品委員會(“CHMP”)已採用ICH S6作為指導生物製劑臨牀前試驗的指南。贊助商通常必須進行藥效學研究，例如體外培養結合分析和體內評估產品的藥理活性並確定其作用機制的研究。生物製品通常使用相關物種進行單次和重複劑量的毒性研究。安全藥理學研究，評估產品對主要身體系統和特定器官的功能影響，以及局部耐受性測試，可以單獨進行，也可以歸入毒性測試。贊助商通常還進行單劑和多劑藥代動力學(“PK”)和/或毒代動力學研究，以評估吸收、處置、暴露和清除(#年)。

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特別是抗體介導的清除)，並探索劑量-反應關係。這些信息被用來預測人體研究的安全邊際。免疫原性測試可能包括篩查和機制研究。

歐盟的臨牀試驗授權

臨牀試驗指令和歐盟委員會指南描述了贊助商在歐盟開始臨牀試驗之前必須採取的步驟。根據這些文件，臨牀試驗只有在以下情況下才能開始：(I)預期的治療和公共健康益處超過對受試者的任何可預見的風險和不便；(Ii)受試者瞭解試驗的目的和風險，並在知情的情況下書面同意參加；(Iii)試驗保障受試者的身心健康；以及(Iv)保險涵蓋贊助人和調查者的責任。為了遵守這些要求，試驗贊助商必須採取某些步驟。一般而言，主辦方必須負責進行試驗、任命適當的調查員、選擇進行試驗的機構、質量控制、數據收集標準、起草方案以及編寫調查員手冊。然後，贊助者必須同時向道德委員會和成員國的相關NCA申請批准。所有生物製品試驗可能需要書面批准，涉及含有轉基因生物的藥物、用於基因治療的藥物和用於體細胞治療(包括異種細胞治療)的藥物的試驗也需要書面批准。倫理委員會的意見應在60天內發佈。對於需要書面授權的藥物和異種細胞療法，可以增加30天的審查期, 授權沒有時間限制。如果道德操守委員會與國家團體或委員會協商，這一期限可以再延長90天(在原來的90天之外)。只有在以下情況下，審判才能開始：(1)道德委員會發表了有利的意見；(2)沒有主管當局通知申請人不接受的理由。根據自2022年1月31日起適用於新臨牀試驗的臨牀試驗條例536/2014，臨牀試驗的授權將通過歐盟門户網站進行，從而獲得歐盟各相關成員國的批准。與《臨牀試驗指令》中所述的不同的時間表將適用於《臨牀試驗條例》下的新評估程序。根據《臨牀試驗條例》，倫理委員會將繼續根據相關歐盟成員國的法律進行批准。

臨牀試驗的良好臨牀實踐和其他考慮因素

生物製品的臨牀試驗必須符合GCP，如CHMP已採納的關於良好臨牀實踐的指令2005/28/EC和ICH E6指南所述。該指南和指南描述了臨牀試驗的一般指導原則。審判對象的權利、安全和福祉必須凌駕於科學和社會利益之上。調查人員必須在每個受試者登記之前獲得每個受試者自由給予的知情同意。臨牀試驗信息的處理、記錄和存儲必須遵守相關的保密和隱私規則。試驗必須遵守世界醫學協會《赫爾辛基宣言》的倫理原則。特定的GCP指南適用於高級治療藥物產品的試驗。這些準則規定了人體組織和細胞的捐贈、採購和檢測；可追溯性系統的實施；以及關於安全報告和長期跟蹤的具體規則。根據《臨牀試驗指令》和《臨牀試驗條例》，對未成年人和其他不能給予知情法律同意的人進行的臨牀試驗適用特殊要求。這些要求旨在維護受試者的尊嚴，確認受試者的利益大於風險，並確保受試者的代表在受試者儘可能多的參與的情況下表示同意。主管當局必須在歐洲臨牀試驗數據庫中記錄有關試驗的信息，只有其他主管當局，即歐洲藥品管理局(“EMA”)才能訪問該數據庫, 以及歐盟委員會。CHMP發佈了一份關於臨牀試驗期間含有生物或生物技術衍生物質的研究用藥品的質量要求的指南。該指南描述了應作為贊助商的研究藥品檔案(“IMPD”)的一部分提交給主管當局的質量文件。除其他事項外，IMPD應包括(1)對過程和過程控制的充分描述，包括所有連續步驟的流程圖和過程中測試的細節，以及(2)對“在藥物製造過程中的任何再加工”的描述和理由。該指南還承認，贊助商將在臨牀開發期間改進和優化其製造工藝，並描述了贊助商在這些變化後應採取的步驟。具體而言，贊助商必須比較變更前和變更後的生物活性物質以及相關中間體的質量屬性，並在必要時進行可比性。對於首例人體臨牀試驗，贊助商應使用代表非臨牀試驗階段所用材料的產品。最後，關於定性，準則要求提供有關生物活動的詳細資料，同時認識到定性數據的範圍將在以後的階段進一步擴大。

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研究設計注意事項

研究設計的一般管理指南適用於生物製品和小分子藥物。根據指導意見，發展階段和研究類型之間存在“密切但可變的相關性”，但一種類型的試驗可以在幾個不同的階段進行。因此，該指南確定了每個階段最典型的研究類型。

第一階段通常包括將研究產品引入人類受試者的初始階段，這一階段的研究通常具有非治療性目標。具體地説，第一階段研究通常調查初始安全性和耐受性、PK、PD和/或藥物活性，以初步確定一種藥物的潛在治療益處。第一階段研究可以在健康志願者或某些類型的患者中進行。如果藥物有明顯的潛在毒性(例如，細胞毒性產品)，試驗通常將在患者身上進行。

最典型的2期研究是一項治療探索性研究，探索在定義狹窄、相對同質的患者組中的療效。最初，研究可能使用各種設計(例如，同時對照和與基線狀態的比較)。隨後的第二階段試驗通常是隨機和同時對照的，允許對特定適應症的藥物的安全性和有效性進行評估。這一階段的一個主要目標是確定第三階段試驗的劑量。

第三階段通常涉及治療性驗證性研究，旨在核實在第二階段獲得的初步證據，併為上市授權提供充分的基礎。第三階段的研究還可能進一步探索劑量反應關係，或探索該藥物在更廣泛的人羣中、在疾病的不同階段或與另一種藥物聯合使用的情況。對於長期服用的藥物，延長暴露試驗通常在第三階段進行，儘管贊助商可能在第二階段開始試驗。

為了確保開發的所有三個階段的臨牀試驗都足以支持營銷授權申請(MAA)，贊助商在設計這些試驗時應該考慮到MAA的要求。生物製品一般需要符合第2003/63/EC號指令附件I第三部分(該指令修訂了歐盟核心藥品立法，第2001/83/EC號指令)中的要求，高級治療藥物產品需要符合第四部分中描述的要求。

與歐洲藥品管理局進行磋商

贊助商可以從EMA獲得關於臨牀試驗方案的科學建議。雖然這一建議不約束倫理委員會或國家評估機構，也不具有未來MAA的約束力，但它對指導對議定書的修訂是有用的。EMA的發言將只涉及科學問題，一般將集中在諸如終點和比較器的選擇、治療或後續行動的持續時間以及關鍵研究的設計等問題上。建議還可以解決贊助商提出的偏離CHMP指南的建議。如果申請者決定不遵循EMA的建議，它應該在MAA中為這一決定辯護。EMA指南詳細説明瞭徵求科學建議的程序。申請人要求EMA提供諮詢的事實並不排除它也可以向國家主管當局或外國監管機構(如FDA)尋求諮詢。從國家主管當局獲得諮詢意見的過程往往沒有向環境管理機構徵求諮詢意見那麼正式，事實證明，這種諮詢意見可能是有幫助的。因此，尋求這樣的建議是申請者的普遍選擇。一般而言，平行科學程序適用於“重要的突破性藥物”，即EMA和FDA已確定屬於重疊興趣的治療領域的產品(例如，腫瘤學產品、疫苗和血液產品)。這些會議的目的是澄清每個區域的監管要求以及它們之間存在差異的原因。請求平行科學建議的贊助商應授權各機構交換有關該產品的所有信息，包括商業祕密。在並行的科學建議程序之後, 每個機構將就有爭議的問題提供自己的獨立建議。不能保證對產品的可批准性提供協調一致的建議或相同的監管決定。

歐洲營銷授權

在包括27個歐盟成員國以及挪威、冰島和列支敦士登在內的歐洲經濟區，醫藥產品只能在批准營銷後才能投放市場。

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授權應用程序，或MAA。MAA是基於對有關藥物進行的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的結果。有兩種類型的MAA：

根據上述程序，在批准MAA之前，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局根據有關藥品質量、安全性和有效性的科學標準，對藥品的風險-效益平衡進行評估。

《銷售許可申請書》：內容及審批標準

許多生物製品屬於集中程序的範圍，如上所述，這對於通過生物技術方法開發的藥物是強制性的，例如重組DNA技術；編碼生物活性蛋白的基因在原核生物和真核生物中的受控表達，包括轉化的哺乳動物細胞；雜交瘤和單抗方法。例如，細胞治療、基因治療、通過重組DNA技術開發的菌株疫苗(包括基因缺失)，以及“在製造過程的任何階段使用單抗的任何醫藥產品”都受到集中程序的約束。儘管如此，一些生物製品仍在成員國層面獲得批准。例如，許多疫苗不屬於集中程序的範圍。EMA發佈了一份指南，旨在協調人類疫苗的產品特徵摘要和患者信息傳單。

關於集中程序，生物技術產品的批准標準與化學合成藥物的批准標準相同。這兩種產品都必須是安全有效的，並具有適當的質量。然而，由於生物技術產品的特殊性，它們必須符合幾個額外的檔案要求。生物技術產品的MAA必須符合《藥品指令》(2001/83/EC)第8條所述的標準檔案提交要求。因此，MAA一般必須符合通用技術文件格式，包括模塊I(行政信息，包括標籤和模型)、模塊2(各種摘要)、模塊3(化學、藥物和生物信息)、模塊4(非臨牀報告)和模塊5(臨牀研究報告)。生物製品的MAAs也必須滿足特殊要求。申請人必須詳細描述製造過程，並必須：(I)提供有關起始材料的來源和歷史的信息；(Ii)證明活性物質符合防止動物海綿狀腦病傳播的具體措施；(Iii)如果使用細胞庫，則證明細胞特性在生產(及以後)的傳代水平上保持不變；(4)提供信息，説明種子材料、細胞庫、血清或血漿池以及所有其他生物來源材料中是否存在不定病原體，如果不可能避免潛在致病病原病原體的存在，則證明進一步加工可確保消除或滅活病原體；(5)如有可能，以種子批次系統和已建立的細胞庫為基礎生產疫苗；(6)如果藥品來自人的血液或血漿，則説明收集的來源、標準和程序, 原材料的運輸和儲存；以及(Vii)描述製造設施和設備。其他特別規則適用於某些類型的生物藥物。例如，對於血漿衍生的醫療產品，申請人必須提供一份信息檔案，即血漿主檔案。對於流感以外的疫苗，MAA需要包含疫苗抗原主文件。特殊規則也適用於高級治療藥物產品，包括基因治療、體細胞治療和組織工程產品。

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歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，新醫藥產品在獲得上市授權後，有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。這種數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似的營銷授權，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不會獲得批准。如果在數據獨佔期內，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，認為這些適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限最長可延長至11年。

歐盟中的孤兒認定

歐盟委員會還可以在醫藥產品方面授予孤兒稱號。符合條件的醫藥產品必須用於診斷、預防或治療(I)在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(Ii)在歐洲聯盟患有危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，在沒有激勵措施的情況下，在歐洲聯盟銷售該醫藥產品不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。此外，歐洲聯盟不能存在診斷、預防或治療有關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，醫藥產品必須對受該疾病影響的人有重大益處。

孤兒藥品仍然受到相同的監管審批程序的約束，儘管它們總是通過集中程序進行評估。自2018年9月19日起，申請孤兒資格的贊助商必須使用EMA的安全在線IRIS平臺。然而，孤兒醫藥產品的贊助商有資格受益於提供的一系列激勵措施，包括為醫藥產品的開發提供某些援助，降低MAA申請費，以及在醫藥產品獲得授權後保護其免受市場競爭，如下所示。

在就一種孤兒醫藥產品授予MAA的情況下，歐盟委員會、EMA和成員國主管當局在十年內不得接受另一項關於同一治療適應症的MAA申請，或批准MAA或接受延長現有MAA的申請，除非：(1)原孤兒醫藥產品MAA持有人已同意第二申請人；(2)原孤兒醫藥產品MAA持有人不能供應足夠數量的該醫藥產品；或(Iii)第二申請人可證明第二種藥物更安全、更有效或臨牀療效更好。

歐盟的其他政府法規

歐盟和歐盟成員國擁有廣泛的法律法規，涉及各種其他主題，如果我們活躍在歐盟，這些主題將與我們相關，包括但不限於關於數據隱私、藥品定價和報銷、廣告以及與醫療保健專業人員互動的法律法規。

其他司法管轄區

除了美國和歐盟的法規外，我們還可能受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於英國不再是歐盟成員國，這一點也可能適用於英國。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國類似監管機構的批准，才能在這些國家開始臨牀試驗，並獲得外國監管機構的批准，才能在這些國家銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

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國外臨牀試驗在美國和歐洲的接受度

FDA已經發布了管理其接受不是在IND下進行的外國臨牀數據的規定，以支持IND申請或營銷授權，如BLAS。FDA可以接受設計良好、進行良好、非IND的外國研究作為IND或營銷應用的支持，如果該研究是根據GCP進行的，並且如果FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證該研究的數據。如果營銷申請完全基於外國數據，則需要額外的要求，包括證明外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐。

歐盟指令2001/83/EC允許在歐盟審查MAA期間考慮在歐盟以外進行的臨牀試驗，如果此類試驗的設計、實施和報告是基於與臨牀試驗指令中關於良好臨牀實踐和倫理原則的原則相同的原則。此外，它們還應遵守《赫爾辛基宣言》中概述的倫理原則。申請人必須提交一份聲明，聲明遵守了MAA的規定。2008年12月和2012年4月，EMA發佈了一份關於接受外國臨牀試驗數據的戰略文件，這些試驗在“第三國”進行，特別是那些“傳統的”西歐和北美研究地區以外的國家。根據2008年的戰略文件，“無論是在監管機構中，還是在公眾辯論中，從道德和科學/組織的角度來看，這些試驗的實施情況都越來越令人擔憂。”EMA呼籲參與臨牀試驗監督的國際監管機構加強合作，並提出瞭解決這些問題的其他建議。

製造和供應來源

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業生產。到目前為止，我們已經從第三方製造商那裏獲得了用於臨牀試驗和非臨牀研究的材料，這些製造商是我們的供應商。對於我們的候選產品，我們打算在向FDA提交保密協議或BLA之前，確定並確認其他合同製造商提供商業規模生產的資格。

員工與人力資本管理

截至2021年12月31日，我們擁有47名全職員工，其中13人擁有醫學或博士學位，18人擁有其他高級學位。在我們的總勞動人口中，29人主要從事研究和開發活動，18人主要從事行政、財務和會計以及行政職能。截至2021年12月31日，45名員工位於美國，兩名員工位於英國。在我們的員工中，53%是女性，47%是男性。沒有一個是由工會代表的，也沒有一個被集體談判協議涵蓋。我們認為我們與員工的關係很好。

企業文化

我們的價值觀-合規、協作、誠信和高績效-建立在我們僱用的員工和我們相互對待的方式促進創造力、創新和生產力的基礎上，這些都是我們成功的動力。這種文化在很大程度上取決於我們是否有能力吸引、留住和發展我們組織各級的各類人才和高績效員工。我們提供具有市場競爭力的薪酬和福利計劃，提供參與他們幫助創造的成功的機會，同時讓員工參與有關組織績效的重要對話，我們創造了一種包容的文化，所有同事都有機會在其中茁壯成長。我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關。

薪酬和福利計劃

我們的薪酬計劃旨在吸引和獎勵擁有支持我們的業務目標、幫助實現我們的戰略目標併為我們的股東創造長期價值所需技能的有才華的人。我們為所有員工提供我們認為非常有競爭力的薪酬和保險福利組合，以及參與我們的股權計劃。

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混合文化與新冠肺炎

像其他公司一樣，我們已經學會了在正在進行的新冠肺炎疫情中適應。在疫情期間，我們將員工安全和透明度放在首位，並將繼續這樣做，確保所有員工都做好遠程工作的準備，並在可能的情況下，澄清疾控中心、世衞組織以及州和地方當局發佈的辦公室關閉和不斷變化的指導方針。在2020年第二季度，我們決定轉向混合工作場所模式，這意味着我們的某些員工將可以選擇100%遠程工作、全職在辦公室工作，或者可以靈活地在辦公室和遠程之間工作，直到疫情得到解決。通過解決疫情，這一舉措為我們的員工提供了持續的靈活性，可以親自、遠程或以混合模式工作。這將使我們在開發項目時能夠更好地成長。

可用的信息

我們的股票在納斯達克全球市場(“納斯達克”)交易，代碼為“ALT”。我們的主要行政辦公室位於馬裏蘭州蓋瑟斯堡201S套房，郵編：20878。我們的電話號碼是(240)654-1450，我們的互聯網網站是www.altimmune.com，我們的投資者關係網站位於“Investors”選項卡下。我們網站上的信息或可通過我們的網站訪問的信息不是本年度報告的一部分，也不包含在此作為參考。

在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供這些材料後，我們在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站(www.altimmune.com)免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的修正。我們還在我們的網站上提供我們的高管和董事以表格3、4和5提交的關於他們對我們證券的所有權的報告。我們的商業行為和道德準則，以及對我們的商業行為和道德準則的任何修訂，也可以在我們的網站上的“投資者”選項卡下找到。

美國證券交易委員會設有一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息，網址為www.sec.gov。

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第1A項。風險因素

除了本年度報告中包含的其他信息外，在評估對我們的投資時，應仔細考慮以下風險因素。這些風險因素和其他不確定因素可能導致我們未來的實際結果或業績與本報告和我們所作的其他公開聲明中明示或暗示的任何未來結果或業績大不相同。此外，由於這些風險和不確定性，以及影響我們經營業績的其他變量，我們過去的財務業績並不一定預示着未來的業績。見本年度報告第1項中的“前瞻性陳述”。

與我們的業務、融資要求、產品開發和臨牀試驗相關的風險

我們籌集資金的能力可能會受到適用法律和法規的限制。

使用表格S-3的擱置登記聲明來籌集額外資本通常比其他方式所需的時間更短，成本也更低，例如根據表格S-1的登記聲明進行發售。然而，我們使用擱置登記聲明籌集資金的能力可能會受到美國證券交易委員會規則和法規等的限制。根據美國證券交易委員會規則和法規，如果我們的公開流通股(非關聯公司持有的我們普通股的市值)低於7,500萬美元，那麼在任何12個月期間，我們或代表我們根據S-3表格出售的證券的總市值不得超過我們公開流通股的三分之一。雖然我們的公開流通股目前超過7500萬美元，但我們過去一直受到這一限制，未來我們可能還會受到這一限制。如果我們利用Form S-3註冊聲明進行證券首次發售的能力被限制為我們公開發行股票的三分之一，我們可以根據證券法或Form S-1註冊聲明的註冊豁免進行此類發行，我們預計這兩種選擇中的任何一種都會增加相對於使用Form S-3註冊聲明籌集額外資本的成本。

此外，根據當前的美國證券交易委員會規則和法規，我們的普通股必須在國家證券交易所上市和登記，才能利用S-3表格登記聲明：(I)如果我們的公眾持股量在提交S-3表格的日期前60天內或重新評估日期(以較晚者為準)內的日期的首次發行中不少於7,500萬美元，以及(Ii)登記我們以外的人對我們證券的轉售(即轉售發行)。雖然目前我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但不能保證我們能夠保持這樣的上市。

我們及時籌集足夠額外資本的能力也可能受到納斯達克對涉及發行我們的普通股或可轉換為我們普通股的證券的交易的股東批准要求的限制。例如，納斯達克要求，涉及我們以低於賬面價值或市值的價格出售、發行或潛在發行普通股(或可轉換為普通股的證券)的任何交易，(連同我們高管、董事和主要股東的銷售)相當於當時已發行普通股的20%或更多，必須徵得股東的批准，除非納斯達克將該交易視為“公開發行”。此外，我們之前的某些銷售可能會與我們未來可能提出的任何發售合併在一起，進一步限制我們在未經股東批准的情況下在任何未來發售中籌集的資金。納斯達克還要求，如果納斯達克將考慮增發或潛在發行額外股份，以導致我們公司控制權的變更，我們必須獲得股東的批准。

獲得股東批准是一個既昂貴又耗時的過程。如果我們被要求獲得股東對潛在交易的批准，我們預計將花費大量額外的資金和資源。此外，尋求股東批准將推遲我們收到其他可用資本或改變交易條款，這可能會對我們執行業務戰略的能力產生重大不利影響，而且不能保證我們的股東最終會批准擬議的交易。

我們自成立以來就遭受了重大虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，尚未從產品銷售中獲得收入。到目前為止，我們幾乎所有的收入都來自與政府機構的贈款和合同，主要包括我們與炭疽疫苗候選產品的BARDA合同。我們在大多數時期都出現了淨虧損。

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自我們成立以來，包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別淨虧損9710萬美元和4900萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.932億美元。到目前為止，我們還沒有收到監管部門對任何產品的批准，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們預計在可預見的未來不會產生任何產品收入。我們不知道我們是否或何時會產生產品收入或實現盈利。

我們將大部分財務資源投入到研究和開發中，包括臨牀前和臨牀候選產品的開發。我們還沒有完成任何候選產品的關鍵臨牀試驗。我們的領先候選產品仍處於早期臨牀開發階段，可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。即使我們獲得監管部門的批准來銷售候選產品，我們未來的收入也將取決於我們的候選產品獲得批准的任何市場的規模、我們獲得足夠市場接受的能力、第三方支付者的報銷和其他因素。

我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何一個或多個特定季度，我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能會導致我們的股價下跌。

我們的盈利能力取決於我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，發現更多的候選產品，獲得監管機構對這些候選產品的批准，與第三方建立戰略合作伙伴關係和聯盟，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們的部分或全部候選產品被證明不是安全、純淨和有效的，那麼我們可能不得不完全放棄這些候選產品，我們將無法從此類產品的銷售中獲得收入。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計在以下情況下，我們的支出將大幅增加：

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由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA或其他監管機構要求我們在目前預期之外進行研究，或者如果在完成我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。

未來的情況可能要求我們對我們的資產進行大量減記，這將對我們的資產負債表和經營業績產生不利影響。

每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面價值可能無法收回時，我們就會審核我們的長期有形資產和無形資產的減值。我們也會在第四季度，或當事件或商業環境的變化表明報告單位的賬面價值可能超過其公允價值時，至少每年測試我們的無限壽命無形資產的減值。截至2021年12月31日，我們為先前因AdCOVID停產而資本化的在建資產記錄了1140萬美元的非現金減值費用。截至2021年12月31日，我們繼續持有1240萬美元的無限期活着無形資產。未來對我們長期資產的任何此類重大減記都可能對我們的資產負債表和經營業績產生不利影響。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時未能獲得必要的資本，將迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

我們預計，在可預見的未來，我們不會從產品銷售、許可費、特許權使用費、里程碑、合同研究或其他來源獲得足夠的收入來充分支持我們的運營。因此，我們將使用我們現有的現金資源，以及從BARDA和MTEC獲得的資金，並將需要額外的資金來維持我們的運營，繼續我們的研發計劃，開始未來的臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門的批准，以及製造和營銷我們的產品。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和受限現金餘額為1.903億美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金將足以支付自我們2021年12月31日財務報表發佈之日起至少12個月期間的預計運營費用和資本支出需求。然而，我們預計這些資金不足以使我們完成尋求上市批准或將我們的任何候選產品商業化所需的臨牀試驗。此外，由於許多目前未知的因素，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早的額外資金。

我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源開發我們的候選產品。這些支出將包括與研發、維護我們的知識產權、可能獲得新技術、獲得監管批准和製造產品、建立合作伙伴關係和戰略聯盟，以及營銷和銷售獲準銷售的產品(如果有的話)相關的成本。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

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由於有利的市場條件或戰略考慮，我們也可能尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。當我們需要額外的資金時，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得這些資金，或者根本沒有。如果我們在需要時沒有足夠的資金可用，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者推遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他可能是將我們的候選產品商業化所必需的活動。

籌集額外資本可能會對股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資以及通過與第三方的戰略合作伙伴關係達成許可和開發協議來為我們的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務或優先股融資，如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力的契約，如招致額外債務、發行額外股本、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的戰略合作伙伴關係籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以其他方式以不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的領先候選產品或臨牀前候選產品的產品開發或商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品或產生產品收入。

我們的臨牀前和臨牀結果不一定能預測我們正在進行的或未來的臨牀試驗的最終結果。我們已經啟動了HepTcell的第二階段臨牀試驗，目前正在進行用於多種適應症的Pemviduide的第二階段和第一階段的臨牀開發。臨牀前研究的成功可能並不預示類似的情況

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臨牀試驗期間的人體試驗結果，以及候選產品的早期或小規模臨牀試驗的成功結果，可能不會在以後的更大規模的臨牀試驗中複製。

臨牀試驗費用昂貴，耗時長，結果不確定，我們不能保證這些活動中的任何一項都會成功。如果我們正在進行的或未來的臨牀試驗結果對於我們候選產品的療效沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計意義的臨牀終點，或者如果我們的候選產品存在安全問題或不良事件，我們可能會阻止或推遲我們候選產品的上市批准，或者我們可能決定暫停開發或放棄特定的候選產品。例如，我們暫停了基於Densigen平臺的候選產品Frunisyn的開發，該產品正被開發為治療流感的T細胞疫苗，轉而支持NasoVAX。對這種候選產品的臨牀試驗表明，它總體上耐受性很好，能夠誘導針對所代表的病毒序列的強大T細胞反應，但在後期臨牀試驗中對整個研究人羣的比較顯示，在幾種保護措施上，接種疫苗組和安慰劑組之間沒有統計差異。

此外，我們不能保證我們已經正確估計了為我們的程序尋找合作伙伴、聯合開發人員或收購者所需的資源或人員。如果最終需要更多的勞動力或具有不同技能的人員來維持這些運營，我們可能無法最大限度地利用現有計劃。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期和初步結果可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到額外的審計、驗證和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地發佈中期數據，包括我們的臨牀試驗的臨時頂線結果或初步結果。隨着更多患者數據的出現，我們臨牀試驗的任何中期數據和其他結果都可能發生實質性變化。初步或主要結果仍需經過審計、驗證和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的中期和初步數據大不相同。因此，中期和初步數據可能不能預測最終結果，應謹慎看待，直到最終數據可用。一旦我們收到並充分評估了額外的數據，我們也可能會得出不同的結論，或者考慮到可能會對這些結果進行限定。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會對我們的業務產生不利影響。

我們候選產品的製造是複雜的，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在材料採購、工藝開發或擴大我們的製造能力方面。

我們候選產品的製造是複雜的、高度監管的，並受到多重風險的影響。與我們的候選產品製造相關的複雜流程使我們面臨各種製造挑戰和風險，其中可能包括延遲生產我們的候選產品，限制我們提高製造能力的能力，以及可能幹擾我們的臨牀開發計劃並增加額外成本的產品故障和產品差異。由於控制成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，我們可能會在產品開發或商業化期間的不同時間點對我們的製造工藝進行更改。這樣的更改可能代價高昂，並存在無法實現預期目標的風險，或者這些更改可能會導致我們的候選產品表現不同，並影響當前或未來臨牀試驗的結果，或商業化產品的性能。在某些情況下，生產工藝的變化可能需要我們在進行更高級的臨牀試驗之前進行分析或臨牀可比性研究，並收集更多數據，這樣的研究可能會給計劃帶來額外的成本或延遲。我們可能需要從任何修改的工藝中收集額外的臨牀數據，然後才能獲得使用這種修改的工藝生產的候選產品的市場批准。如果臨牀數據在安全性或有效性方面最終不能與早期試驗中看到的相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改和/或進行額外的臨牀測試，這兩者中的任何一種都可能顯著推遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

符合cGMP要求以及其他質量或法規問題可能會出現在我們當前或未來的合同製造組織(“CMO”)中。此外，必須定期進行生產後的持續穩定性研究，以證明我們的候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。如果發現影響我們候選產品或我們CMO質量的問題，如

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可能需要長時間關閉製造設施以調查和解決該問題。只要在正在進行的臨牀試驗中使用了任何不利影響的材料，FDA可以強制臨牀擱置我們的研究，以調查和補救質量問題。我們不能保證任何製成品或候選產品不會損失穩定性，也不能保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的其他問題。

此外，我們的CMO可能會由於資源限制、材料限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境而遇到製造困難。如果我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們的臨牀試驗可能會遇到重大延誤，或者我們的臨牀試驗可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性，令適用的監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，耗時長，結果不確定。我們不能保證臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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我們、FDA、美國以外的其他監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停臨牀試驗，包括臨牀試驗似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA或美國以外的一個或多個其他監管機構發現我們的IND或美國以外的類似應用程序或試驗的進行中存在缺陷。延誤，包括上述因素造成的延誤，可能代價高昂，並可能對我們完成臨牀試驗的能力產生負面影響。例如，我們之前的臨牀試驗，包括為NasoVAX進行的臨牀試驗，由於FDA或其他監管機構強制實施臨牀擱置，以及要求提供與提交給FDA的IND相關的疫苗產品測試的額外或新信息，而導致延遲。我們之前在製造用於NasoVAX第二階段臨牀試驗的臨牀材料過程中經歷了多次失敗。

我們不能保證我們能夠及時或完全解決FDA或美國以外其他監管機構未來實施的任何臨牀暫停，或由於製造故障或上述其他因素或任何其他因素造成的任何延遲。如果我們不能成功地啟動和完成臨牀試驗，我們將無法獲得監管部門的批准，也將無法將我們的候選產品商業化。

即使我們的臨牀試驗按計劃成功完成，結果也可能不支持根據FDA或美國以外其他監管機構的法律法規批准我們的候選產品。臨牀試驗過程可能無法證明我們的候選產品對於其預期用途既安全又有效。臨牀前和臨牀的數據和分析往往能夠以不同的方式進行解釋。即使我們認為我們的結果是有利的，如果監管機構有不同的觀點，我們仍然可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。這反過來又會對我們的業務前景產生重大不利影響。

我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止我們候選產品的臨牀試驗。

確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們臨牀試驗的時間取決於我們招募患者參與測試我們的候選產品的速度。如果患者由於持續的新冠肺炎疫情和旅行或醫療機構政策限制、生物技術行業不良事件的負面宣傳、公眾對疫苗安全問題的看法或其他原因(包括類似的競爭性臨牀試驗)而不願參加我們的試驗

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對於患者羣體來説，招募患者、進行研究和獲得監管機構對潛在產品的批准的時間表可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加、我們產品開發的延遲、我們技術有效性測試的延遲或臨牀試驗的完全終止。

我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在試驗中實現多樣性所需或期望的特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者入選受到多個因素的影響，包括：

如果我們不能招募足夠數量的符合條件的患者參加監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。

即使我們招募了足夠數量的符合條件的患者來啟動我們的臨牀試驗，我們也可能無法按照臨牀試驗方案的要求在臨牀試驗的整個過程中保持這些患者的參與，在這種情況下，我們可能無法使用這些患者的研究結果。例如，我們在確定患有活動性疾病的患者羣體以登記我們針對HepT細胞的乙肝產品臨牀試驗時可能會遇到困難。其他涉及活動性乙肝病毒患者的臨牀試驗在與這些患者羣體合作時有時會遇到困難，其中可能包括大量有治療依從性困難的個人，如活躍的吸毒者。雖然我們正在制定解決這一問題的戰略，但不能保證這些戰略將被證明是成功的。

如果我們難以招募和維持足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都將對我們的業務產生不利影響。

可能很難預測產品開發的時間和成本。不可預見的問題可能會阻止進一步開發或批准我們的候選產品。

我們的候選產品包括疫苗和免疫療法，涉及激活免疫系統的新方法。因此，可能很難預測產品開發的時間和成本。例如，

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RespirVec平臺涉及鼻腔給藥腺病毒載體疫苗，Densigen平臺涉及合成肽T細胞疫苗，EuPort平臺涉及一種新型的基於多肽的雙重GLP-1/高血糖素受體激動劑。我們的疫苗和治療方法存在不可預見的問題，可能會阻礙我們候選產品的進一步開發或批准。由於我們方法的新穎性，我們開發的疫苗和療法可能存在未知的安全風險，或者我們在試驗中建立的臨牀終點可能不會被監管機構普遍接受，因此可能需要我們進行大規模的現場研究來證明有效性。不能保證我們未來可能遇到的任何發展問題不會造成重大延誤或意外成本，也不能保證這些發展問題能夠得到解決。

此外，包括在我們基於Densigen技術的候選產品HepTcell中的新型疫苗佐劑可能會增加患者的安全風險。佐劑是一種添加到疫苗抗原中的化合物，用於增強疫苗的活性，提高疫苗的免疫應答和效力。與治療藥物的典型情況相比，開發具有新佐劑的疫苗需要在批准之前在更多的患者中進行評估。FDA和其他監管機構和專家委員會已經制定了評估帶有新型佐劑的疫苗的指南。任何疫苗，由於佐劑的存在，可能會有副作用，被認為對患者構成太大的風險，不能保證疫苗的批准。傳統上，監管當局要求對新型佐劑進行廣泛研究，因為疫苗通常接種給健康人羣，特別是嬰兒、兒童和老年人，而不是疾病患者。因此，儘管預計HepTcell是用於治療患有疾病的患者，但FDA等監管機構可能會要求我們在獲得批准之前進行廣泛的安全測試，以證明我們的候選產品(包括新型疫苗佐劑)引起罕見和嚴重不良事件的風險較低。

如果獲得批准，疫苗的新作用機制可能會對醫生和患者對我們產品的感知和接受產生不利影響。公眾對疫苗安全問題的看法，包括採用新的疫苗作用機制，可能會對受試者參與臨牀試驗的意願產生不利影響，或者如果獲得批准，可能會影響開出和接受新疫苗的意願。例如，葛蘭素史克於2002年2月從市場上召回了一種經批准的萊姆病預防疫苗(Lymerix)，此前有坊間證據表明，關節疼痛導致受試者不願接種疫苗。FDA沒有發現疫苗造成安全風險的證據；然而，葛蘭素史克撤回了疫苗，因為公眾對關節疼痛的報道產生了負面看法，導致銷售低迷。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，如果他們沒有正確和成功地履行對我們的義務，我們可能無法獲得對我們候選產品的監管批准。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，以協助管理、監測和以其他方式開展我們的臨牀試驗。我們與許多其他公司爭奪這些第三方的資源。我們通常所依賴的第三方可能會在任何時候終止他們的合約，而導致我們達成替代安排將推遲我們候選產品的開發和商業化。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，FDA和外國監管機構要求在設計、實施、監測、記錄、分析和報告臨牀試驗結果時遵守適用的法律、法規和標準，包括GCP，以確保數據和結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構將確定我們的臨牀試驗中是否有任何符合GCP要求。雖然我們依賴第三方進行臨牀試驗，但我們有責任確保每一項臨牀試驗都按照適用的法律、法規和標準進行，包括我們的總體研究計劃和方案。

此外，如果這些第三方未能成功履行其協議下的職責，如果他們獲得的數據的質量或準確性因他們未能遵守臨牀試驗規程或監管要求而受到影響，或者如果他們未能遵守臨牀試驗規程或未能在預期的最後期限內完成，則我們候選產品的臨牀試驗可能不符合監管要求。如果臨牀試驗不符合法規要求

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或者如果這些第三方需要更換，那麼臨牀前開發活動或臨牀試驗可能會延長、推遲、暫停或終止。如果發生上述任何事件，我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。

執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功執行其合同職責或義務或在預期的截止日期前，如果這些第三方由於持續的新冠肺炎大流行對其運營或在其監管地點的影響而無法履行其合同職責或義務，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的規程或監管要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表，包括臨牀開發時間表可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法完成候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的第三方服務提供商涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的第三方服務提供商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。

我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司的激烈競爭，這可能會導致其他公司比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們未來的成功取決於我們在候選產品的設計、開發和商業化方面展示和保持競爭優勢的能力。我們的目標是設計、開發和商業化具有卓越療效、便利性、耐受性和安全性的新產品。在許多情況下，我們打算商業化的產品，如果成功商業化，將與現有的市場領先產品競爭。

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀測試、獲得監管批准、招募患者和製造藥品方面擁有豐富的經驗。

禮來、羅氏、諾和諾德和輝瑞等大型老牌公司與我們的候選產品在同一個市場上競爭。這些公司以其更豐富的經驗和資源與我們競爭，以支持他們的研發努力，進行測試和臨牀試驗，獲得監管機構對產品的銷售批准，大規模生產此類產品，並獲得市場批准的產品。這些公司還通過擁有比我們強大得多的研究和營銷能力來與我們競爭，也可能擁有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的產品過時的新化合物。我們還面臨着來自較小公司的競爭，這些公司像我們一樣，依賴投資者為研發提供資金，並與大型和老牌製藥公司爭奪共同開發和許可的機會。

我們面臨着Pemviduide的競爭，這是我們治療肥胖和NASH的雙重GLP-1/高血糖素雙激動劑。在治療肥胖症方面，我們面臨着來自諾和諾德等公司的競爭，諾和諾德的GLP-1激動劑Wegoy品牌或複合名稱Semaglutie於2020年6月獲得批准。其他在開發方面具有潛在競爭力的公司包括禮來公司，其產品是GLP-1/葡萄糖依賴型胰島素樣多肽受體(GIP)雙激動劑；勃林格-英格爾海姆公司、默克/哈姆尼製藥公司、阿斯利康公司、InnoventBiologics/ELI公司

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禮來公司和D&D Pharma公司使用GLP-1/高血糖素受體雙激動劑；Hanmi製藥公司和Eli Lilly公司使用GLP-1/GIP/GIP三種激動劑；諾和諾德公司使用胰澱素和胰澱素-GLP-1組合候選。我們在NASH領域面臨着來自以下公司的競爭：Intercept PharmPharmticals正在開發法尼類X受體激動劑；Madrigal PharmPharmticals和Viking Treateutics正在開發口服甲狀腺激素受體(Thr)β選擇性激動劑；Akero Treeutics、89Bio和Roche正在開發成纖維細胞生長因子21類似物；諾和諾德正在開發GLP-1激動劑；禮來公司正在開發GLP-1/GIP雙受體激動劑；Hanmi Pharmaeutical正在開發GLP-1/GLP-1受體/GIP受體三重激動劑；Inva正在開發 過氧化體增殖物激活受體(PPAR)激動劑。最後，我們面臨着來自Janssen、Vaccitech和VBI Vaccines等公司的競爭，這些公司都在開發一種針對慢性乙肝感染的治療性疫苗。此外，許多其他公司正在開發針對乙肝病毒的直接作用抗病毒藥物。

由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護和/或FDA批准，或者發現、開發和商業化產品。此外，我們開發的任何與經批准的產品競爭的新產品必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。

我們在很大程度上依賴於我們的領先產品候選產品Pemvidutie的成功。如果我們最終無法開發、獲得監管部門的批准或將Pemvidude或任何其他候選產品商業化，我們的業務將受到嚴重損害。

我們目前還沒有獲準商業分銷的產品。我們的業務戰略是利用我們的專利平臺建立一系列候選產品，包括我們的領先候選產品Pemviduide，並通過臨牀開發來改進候選產品，用於治療不同類型的疾病。我們可能無法開發出對我們目標的所有或任何適應症都安全有效的產品。即使我們成功地建立了產品管道，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發，原因有很多，包括造成有害的副作用或表現出其他表明獲得上市批准或獲得市場接受的可能性較低的特徵。如果我們識別潛在候選產品的方法無法產生潛在可行的候選產品，那麼我們作為一家企業的成功將取決於較少的潛在候選產品的成功，這給我們的商業模式帶來了風險，並對我們可能取得的任何成功造成了潛在的限制。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於有限數量的研究項目和候選產品以及特定的適應症。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的發現和臨牀前開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。此外，在我們能夠建立更廣泛的候選產品管道之前，如果有的話，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與我們保持更廣泛的候選產品組合相比，與之相關的任何不利發展都將對我們的整體業務產生更重大的不利影響。

即使當前或未來的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們開發的任何當前或未來的候選產品獲得了市場批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法結合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。任何候選產品如果被批准用於商業銷售，市場的接受程度將取決於許多因素，包括：

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例如，即使我們的產品已經獲得FDA的批准，醫生和患者也可能不會立即接受它們，可能會很慢地採用它們。如果我們的產品沒有在醫生、患者和第三方付款人中獲得足夠的接受度，我們可能不會產生有意義的收入，我們也可能無法盈利。

我們在英國、歐盟、澳洲或任何其他國家進行審訊時，未必能符合外國司法管轄區的要求。

我們正在美國、英國、加拿大、德國和西班牙進行我們的HepTcell的第二階段臨牀試驗；在澳大利亞進行我們的Pemviduide第一階段臨牀試驗；未來的臨牀試驗可能會在其他外國司法管轄區進行。我們在任何其他國家/地區成功啟動、登記和完成臨牀試驗的能力會受到在外國開展業務所獨有的眾多風險的影響，包括：

如果我們未能成功滿足在美國境外進行臨牀試驗的要求，我們可能會延遲獲得或無法獲得美國或美國以外國家對我們的候選產品的監管批准。

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如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵科學人員，我們可能無法成功開發我們的產品，進行我們的臨牀試驗，並將我們的候選產品商業化。

我們高度依賴我們的高級管理層成員，包括我們的總裁兼首席執行官Vipin Garg博士、我們的首席財務官Richard Eisenstadt博士、我們的首席醫療官Scott Harris博士和我們的首席科學官M.Scot Roberts博士。雖然我們已經與這些高級管理人員和關鍵員工中的每一位簽訂了僱傭協議，但這些人中的任何一位失去服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於本公司以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對本公司的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

在美國發生的大流行、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎大流行，可能會對我們的業務造成不利影響。

如果在美國或全世界發生大流行、流行病或傳染病的爆發，我們的業務可能會受到不利影響。2019年12月，在中國武漢發現了一株新型冠狀病毒--新冠肺炎。該病毒繼續在全球傳播，並已被世界衞生組織宣佈為大流行。新冠肺炎的傳播已經影響了全球經濟，可能會影響我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動、監管審查和我們的供應鏈可能會中斷。例如，持續的新冠肺炎大流行(包括Delta和奧密克戎的變體以及未來可能出現的任何變體)可能會由於實驗室和醫院資源針對疫情或其他因素的優先順序而推遲臨牀前測試和參加我們的臨牀試驗，並且如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能會不願參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗規程，這將推遲我們進行臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並可能推遲我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力。此外，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已獲得美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。

此外，病毒的傳播可能會影響主要政府機構的運作，如FDA，這可能會推遲我們候選產品的開發。傳染病的傳播，包括新冠肺炎，也可能導致我們的供應商無法及時或根本不能交付零部件或原材料。此外，醫院可能會減少人員編制，減少或推遲某些治療，以應對傳染病的傳播。我們所依賴的第三方和CRO也可能減少人員編制，這可能會影響我們在預期時間框架內繼續進行臨牀前測試和臨牀試驗的能力。此類事件可能導致一段時間的業務中斷，導致運營減少，或者醫生和醫療提供者可能不願參與我們的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

為了響應新冠肺炎相關的政府和公共衞生指令和命令，我們對某些員工實施了在家工作的政策。這些命令和我們在家工作的政策的影響可能

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負面影響生產力，擾亂我們的業務，推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度在一定程度上將取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，由於新冠肺炎疫情，我們普通股和其他生物製藥公司的交易價格一直非常不穩定。因此，我們可能會面臨通過出售我們的普通股籌集資金的困難，或者這種出售可能會以不利的條款進行。新冠肺炎疫情繼續快速演變。新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，也無法預測，其中包括可能出現的新信息，涉及冠狀病毒嚴重程度、疾病的地理傳播、疫情持續時間、新型病毒株(包括Delta和奧密克戎變異株)以及未來可能出現的任何變異株，以及控制冠狀病毒或治療其影響的行動，包括在美國和其他國家開展的疫苗接種活動、旅行限制和其他社交距離限制等。冠狀病毒和其他傳染病的大規模爆發可能導致廣泛的健康危機，可能對全球經濟和金融市場造成不利影響，導致經濟下滑，可能影響我們的業務、財務狀況和運營業績。

供應鏈中的勞動力短缺和限制可能會對我們的運營結果產生不利影響。

2021年，許多公司經歷了勞動力短缺和其他與勞動力相關的問題，這是持續的新冠肺炎疫情的結果。許多因素可能會對我們可用的勞動力產生不利影響或增加勞動力成本，包括高就業水平、聯邦失業補貼、其他僱主提供的加薪、疫苗強制要求和其他政府法規以及我們對此的迴應。隨着越來越多的僱主提供遠程工作，我們可能會更難招聘到需要現場出席的工作。我們最近觀察到勞動力市場全面收緊，競爭日益激烈。如果我們無法招聘和留住能夠在高水平上表現的員工，我們的業務可能會受到不利影響。新冠肺炎或一般宏觀經濟因素導致的員工持續短缺、熟練勞動力缺乏或人員流動率增加，可能會對我們的業務和運營業績產生實質性的不利影響。

此外，最近國內和全球供應鏈放緩的事態發展導致供應和材料的成本增加和供應減少。無法預測這種供應鏈放緩將持續多久，也無法預測它將對我們的業務運營造成多大影響，但我們的供應成本很可能會增加。

圍繞英國(“英國”)、歐盟(“EU”)退出的法律、政治和經濟不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成顯著的貨幣波動，對我們在英國的運營造成不利影響，並對我們的業務、收入、財務狀況和運營結果構成額外風險。

2016年6月23日，英國舉行了全民公投，多數合格選民投票支持脱離歐盟。英國退出歐盟通常被稱為英國退歐。根據《歐洲聯盟條約》第50條，英國於2020年1月31日停止為歐盟成員國。英國退出歐盟給英國和歐盟之間的未來關係帶來了極大的不確定性。

2020年12月24日，歐盟和英國就未來關係框架--歐盟-英國貿易與合作協定--達成原則協議。該協議主要側重於確保歐盟和英國之間在包括醫藥產品在內的商品方面的自由貿易。在即將發生的變化中，大不列顛(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)將被視為第三國。在歐盟法規方面，北愛爾蘭將繼續遵守歐盟的監管規則。作為協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的GMP檢查和接受另一方發佈的官方GMP文件。《協定》還鼓勵締約方就對技術法規或檢查程序作出重大修改的建議相互協商，儘管它並不強制這樣做。

在缺乏相互承認的領域中，有批量測試和批量發佈。英國單方面同意接受歐盟批次測試和批次放行，為期至少2年，直到2023年1月1日。然而，歐盟繼續適用歐盟法律，要求批次測試和批次釋放必須在歐盟領土上進行。這意味着

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在英國測試和發佈的醫藥產品在進入歐盟市場用於商業用途時必須重新測試和重新發布。至於營銷授權，英國將有單獨的監管提交程序、審批程序和單獨的全國營銷授權。然而，北愛爾蘭將繼續受到歐盟委員會授予的營銷授權的保護。

這種對未來英國法律法規及其與歐盟法律法規相互作用的缺乏清晰度，可能會對英國的外國直接投資產生負面影響，增加成本，抑制經濟活動，並限制獲得資本的機會。英國脱歐後與歐盟法律、政治和經濟關係的不確定性可能是國際市場不穩定的根源，造成顯著的貨幣波動，和/或在英國脱歐後對貿易協議或類似的跨境合作安排(無論是經濟、税收、財政、法律、監管或其他方面)產生不利影響。

這些事態發展，或認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會對全球經濟狀況和全球金融市場穩定產生重大不利影響，並可能大大減少全球市場流動性，限制主要市場參與者在某些金融市場運作的能力。特別是，它還可能導致英國金融和銀行市場以及歐洲監管過程的一段相當不確定的時期。資產估值、貨幣匯率和信用評級也可能受到市場波動加劇的影響。我們還可能面臨新的監管成本和挑戰，這可能會對我們的運營產生不利影響。

我們的收購可能會讓我們承擔未知的債務。

由於我們已經收購了大多數被收購公司的所有流通股，我們對這些公司的投資現在或將受到這些公司的所有債務的約束，但我們在收購時支付或將支付的債務除外。如果有未知的債務或其他義務，我們的業務可能會受到實質性影響。我們還可能遇到與財務報告的內部控制有關的問題，可能會影響我們遵守薩班斯-奧克斯利法案的能力的問題，美國國税局或州税務當局進行的税務審查，或者可能影響我們遵守其他適用法律的能力的問題。

税法可能會改變。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來由於立法、行政或司法決定而導致的税法變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果或我們普通股的持有者產生不利的税收後果。股東應就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分，這可能會損害我們的運營業績。

截至2021年12月31日，我們的美國聯邦和州淨營業虧損分別約為1.078億美元和1.103億美元，其中聯邦和州分別為660萬美元和1.103億美元的部分結轉期限為20年，將於2024年開始的不同日期到期。根據現行法律，剩餘的1.012億美元聯邦金額有一個無限期的期限，通常不能結轉到之前的納税年度，但2018、2019年和2020年產生的淨營業虧損可以結轉到五個納税年度。對於2017年12月31日之後開始的應納税年度產生的淨營業虧損，我們可以扣除淨營業虧損，扣減幅度不超過該年度應納税所得額的80%。結轉的淨營業虧損反映了與所有權變更相關的382限制。根據該守則第382條，經歷“所有權變更”的公司，其利用變更前淨營業虧損(“NOL”)以抵銷未來應課税收入的能力受到限制。出於這些目的，所有權變更通常發生在擁有公司股票至少5%的一個或多個股東或股東組的總股票所有權比其在指定測試內的最低所有權百分比增加50個百分點以上的情況下

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句號。我們現有的NOL受到以前所有權變更所產生的限制，這些變化影響了時間和數量。此外，未來我們股票所有權的變化，其中許多不在我們的控制範圍內，可能會導致所有權變化。因此，我們可能無法利用我們的NOL的很大一部分，這可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

截至2021年12月31日，我們已針對我們的遞延税金總額記錄了4060萬美元的估值撥備。

與監管審批流程相關的風險

我們不能保證監管機構需要多長時間來審查我們的候選產品申請，而且我們可能無法獲得必要的監管批准來營銷我們的候選產品。如果我們不能獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國及其他司法管轄區其他監管機構的全面監管。如果我們的候選產品未能獲得市場批准，我們將無法在這些市場上將其商業化。

我們尚未獲得監管機構在任何司法管轄區銷售任何候選產品的批准，我們目前的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何候選產品都可能永遠不會獲得我們開始產品銷售所需的適當監管批准。

我們預計將依靠第三方CRO和顧問來協助提交和支持必要的申請，以獲得市場批准。要獲得上市批准，需要向監管機構提交我們每個候選產品的每個治療適應症的大量臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定這些候選產品對這些適應症的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。

獲得監管批准的過程既耗時又不可預測，涉及大量成本，並耗費管理時間和注意力。我們不可能以任何程度的確定性預測獲得監管部門批准的時間或成功與否，因此，很難預測我們未來的財務業績或前景。監管審批過程中的任何意外發展，包括監管審批的延誤或拒絕，或者監管機構要求對我們的候選產品進行重大修改，都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們的股票價格造成重大損害。

要獲得上市批准，美國法律要求：

審查和批准一種藥物的過程是耗時的、不可預測的，並且依賴於我們控制之外的各種因素。FDA和其他司法管轄區的相應監管機構在決定是否批准上市申請方面擁有相當大的自由裁量權。我們的候選產品可能無法

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獲得FDA或美國以外類似監管機構的監管批准的原因有幾個，包括：

FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前和臨牀測試，這可能會推遲或阻止我們的批准和商業化計劃，或者導致我們放棄開發計劃。此外，我們獲得的任何批准可能比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不包括候選產品成功商業化所必需的標籤聲明，或者可能取決於我們進行昂貴的上市後臨牀試驗。這些情況中的任何一種都可能對候選產品的商業前景造成實質性損害，我們的運營將受到不利影響。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，從而延遲或阻止其監管批准或限制其商業潛力。

我們的候選產品或開發中的競爭產品使用共同的行動機制所引起的重大不良事件可能會導致我們、IRB或倫理委員會和/或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致臨牀試驗挑戰，例如患者招募、留住和遵守方面的困難，FDA或其他監管機構拒絕監管批准，以及潛在的產品責任索賠。被認為是由我們的候選產品引起的嚴重不良事件可能會對我們候選產品的發展和我們的整體業務產生實質性的不利影響。在使用Densigen平臺開發的候選產品的臨牀試驗中觀察到的最常見的不良事件包括注射部位反應、頭痛、不適和疲勞。

隨着我們收集更多信息，可能會改變我們對候選產品和這些事件之間關係的理解，以及我們對其他候選產品未來臨牀試驗中報告的不良事件的理解，並可能觀察到更多意想不到的不良事件。此外，基於涉及有限數量患者的批准前臨牀試驗，不能完全確定藥物的副作用概況。對上市後安全監測和臨牀試驗的常規審查和分析將提供額外的信息，例如，罕見的、特定於人羣的或長期不良反應的潛在證據，並可能對產品的商業化產生不利影響，甚至導致暫停或撤銷產品營銷授權。

如果我們或其他人在收到上市批准之前或之後發現我們的產品候選產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或保持對我們候選產品的市場批准和市場接受度，並可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。

如果我們未能在美國以外的司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在這些司法管轄區銷售我們的產品。在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准，並不意味着我們將在其他司法管轄區獲得或保持對我們的候選產品的監管批准。

如果獲得批准，我們打算在英國和美國以外的其他國際市場銷售我們的某些候選產品。這樣的營銷將需要在每個市場獲得單獨的監管批准，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外測試的要求，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。此外，在美國以外的許多國家，例如歐盟的某些國家，疫苗或治療藥物在獲準在該國銷售之前，必須獲得批准進行報銷，包括可能收取的價格。在這些國家，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價討論可能需要相當長的時間，可能需要進行額外的臨牀研究，以便能夠將我們候選產品的成本效益與其他可用的替代產品進行比較。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得批准，可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。外國監管機構的審批過程可能包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，這些產品也將受到持續的監管義務和持續的監管審查，這可能會導致大量的額外費用和其他限制，如果我們未能遵守監管要求或遇到意想不到的產品候選問題，我們可能會受到懲罰。

我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到產品可能用於市場的已批准指示用途的限制或批准條件的限制。我們還可能被要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以監測該產品可能在多年內的安全性和有效性。如果FDA或其他監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、進口、出口、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗是否符合cGMP和GCP。製造商和製造商的工廠也被要求遵守FDA和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。任何此類限制都可能導致巨大的額外費用，或者可能限制批准產品的銷售。如果我們或我們所依賴的任何第三方未能滿足這些要求，FDA或美國以外的類似監管機構可以啟動執法行動。其他後果包括髮出罰款、警告信、臨牀試驗的無標題信件或擱置、產品扣押或扣留或拒絕允許進口或出口我們的候選產品，以及永久禁令和同意法令，包括施加民事或刑事處罰等後果。, 這可能會嚴重削弱我們將某一特定產品成功商業化的能力。

後來發現批准的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造操作或工藝，可能會導致以下情況，其中包括：

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此外，政府機構(如FDA)的適用監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，這些法規可能會影響我們可能獲得的對我們候選產品的任何監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者無法保持監管合規性，我們可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或我們現有或未來的任何合作伙伴獲得對我們當前候選產品和我們開發的任何其他候選產品進行商業化的批准。

我們可能開發的任何當前或未來的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、進口、出口和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得任何候選產品的上市許可，而且我們未來可能尋求開發的候選產品可能永遠都不會獲得監管部門的批准。我們沒有提交和支持獲得營銷批准所需的申請的經驗，預計將依賴第三方CRO或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。

在美國和國外獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，新冠肺炎疫情可能會推遲產品審批。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保在新冠肺炎大流行期間根據其用户費用績效目標及時審查醫療產品申請；然而，美國食品和藥物管理局可能無法繼續目前的速度和批准

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時限可以延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期內完成此類必需的檢查。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何當前或未來候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥或生物相似版本，或者如果我們沒有獲得我們希望實現的批准產品的專營期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們的候選產品可能面臨來自ANDA或505(B)(2)候選產品的競爭，這些候選產品涉及我們的藥物產品，以及來自參考我們生物產品的生物仿製藥候選產品。根據適用法律，某些ANDA和某些生物相似產品被認為可與我們的生物製品“互換”，一旦獲得批准，可根據適用的州法律替代我們的候選產品。

我們還可能受到來自歐洲生物相似產品的競爭。到目前為止，許多生物相似產品在向歐洲藥品管理局申請集中營銷授權後，已獲得歐盟委員會的授權。與美國一樣，歐洲對生物相似產品的監管審批程序也被簡化。然而，生物相似贊助商仍必須提供所有臨牀前和臨牀數據，以證明其產品與參考產品的相似性。所需的數據水平是在個案的基礎上進行評估的，但將低於原始生物製品所需的水平。這一途徑比獲得非生物產品仿製版授權所遵循的簡化程序要複雜得多，但它仍然可以使生物相似產品比我們的原始產品更快、更便宜地推向市場。儘管如此，在歐盟，與生物相似產品相關的營銷授權申請受到適用於非生物仿製產品的相同數據和市場排他性規則的約束，因此在此類排他性適用於我們的產品期間，任何生物類似產品都不能獲得批准或投放市場。生物相似產品在歐盟的銷售授權並不保證該生物相似產品可以替代參考產品。EMA不評估生物相似產品與參考產品的互換性，但這一決定留給每個成員國。在這個階段，我們不能知道任何生物相似產品在多大程度上可以與我們的參考產品互換，這可能會因成員國而異。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求兒科專營權，但可能無法成功獲得。還有一個風險是，競爭對手可能獲得兒科獨家專利，這將推遲我們候選產品的任何潛在批准。在美國，如果贊助商應FDA的書面要求對兒童或青少年人羣進行特定測試，FDA有權為批准的產品授予額外的排他性。如果獲得批准，兒科專有權可能會使批准的藥物的某些專利或監管專有期增加6個月，以及批准的生物製品的監管專有期增加6個月。在歐盟，兒科研究也受到額外排他性獎勵的激勵。兒科調查計劃(“PIP”)由EMA兒科委員會決定。如果就一種被指定為孤兒藥品的醫藥產品提交了銷售許可申請，並且該申請包含了PIP研究的結果，則該孤兒藥品的市場排他性延長兩年。如果就未被指定為孤兒醫藥產品的醫藥產品提交銷售授權申請，並且該申請包含PIP研究的結果，則可以獲得延長醫藥產品專利保護的補充保護證書6個月的延期。

孤兒藥物指定提供了另一個可能對我們和我們的競爭對手可用的監管激勵。FDA可以將用於治療在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的“罕見疾病或疾病”的產品指定為孤兒藥物，並且無法合理預期在美國開發和提供治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從在美國的銷售中收回。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定可以為臨牀試驗費用、税收優惠和FDA用户費用豁免提供贈款資金。此外，如果具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得FDA對其具有此類指定的適應症的批准，

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產品可能有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不會批准任何其他銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。

在歐盟，孤兒毒品地位提供的福利與美國相似，但並不相同。我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求孤兒藥物指定，但不能保證獲得這樣的指定。即使我們獲得了罕見藥的獨家專利權，競爭對手也可能獲得批准，要麼針對相同的適應症使用不同的產品，要麼針對不同的適應症使用相同的產品，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。此外，如果競爭對手獲得了治療與我們候選產品相同的疾病和適應症的產品的孤兒藥物指定，則FDA或類似的歐洲監管機構可能會推遲批准我們的候選產品。

與我們的知識產權有關的風險

保護我們的所有權是困難和昂貴的，我們可能無法確保他們的保護。如果我們的專利地位和其他知識產權不能充分保護我們的候選產品，其他人可能會與我們競爭(包括直接競爭)，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況造成實質性損害。

我們依靠專利、專利申請、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的產品候選、平臺技術和專有技術相關的知識產權。生物技術公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。此外，一些國家不批准針對治療人類的方法的專利主張，在這些國家，可能根本沒有專利保護來保護我們的候選產品。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可或許可給第三方的技術，使我們依賴於我們的許可人、被許可人或合作者。因此，不得以符合公司業務最佳利益的方式起訴和執行這些專利和專利申請。如果我們當前或未來的許可方、被許可方或合作者未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會丟失或受損。如果我們的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面與公司不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。

如果我們持有或已獲得許可的關於我們候選產品的專利申請未能發佈，如果它們的保護廣度或強度受到威脅，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，它可能會阻止公司與我們合作。我們和我們的許可方已經提交了幾項專利申請，涵蓋了我們候選產品的各個方面。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度，或者任何已頒發的專利是否會被發現無效、不可強制執行或將被第三方成功挑戰。

在美國和大多數其他國家，專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前一直是保密的。我們不能確定我們的許可人是第一個滿足與任何特定發明相關的專利權所必需的要求的人。此外，如果第三方已提交此類專利申請，則可由該第三方或美國專利商標局本身在美國啟動干涉程序，以確定誰最先發明瞭我們專利申請的專利權利要求所涵蓋的任何標的。

即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可能會對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小或失效。對我們的專利或專利申請的任何成功挑戰，或對由或

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授權給我們，可能會剝奪我們防止來自第三方競爭所需的權利，這可能會損害我們可能開發的任何候選產品的商業成功。不能保證與我們的專利和專利申請或我們許可人的專利和申請相關的所有潛在先前技術都已被找到，並且我們尚未確認的先前技術可能被第三方用來使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。此外，即使我們的專利和專利申請沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請，或我們許可方的專利，也可能無法充分保護我們的技術，為我們的候選產品提供排他性，阻止其他人使用類似產品繞過我們的專利進行設計，或者阻止其他人在我們沒有尋求專利保護的司法管轄區內運營。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

任何失去或未能獲得專利保護都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。我們可能無法阻止競爭對手以與我們的產品相似或相同的產品進入市場。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在一些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度不支持專利的強制執行和其他知識產權保護，這可能會使我們難以從總體上阻止對我們專利的侵犯。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在包括美國在內的大多數國家，專利的自然失效時間是自專利申請提交之日起20年。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。在特定國家可能會有不同的專利期延長；然而，在所有情況下，專利的有效期及其提供的保護都是有限的。如果我們在獲得監管部門批准方面遇到拖延，我們銷售受專利保護的產品的時間可能會縮短。我們希望在我們起訴專利的任何國家/地區都能獲得專利期限的延長。這種可能的延長包括美國1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許的延長，該法案允許將專利期限延長最多五年，以涵蓋FDA批准的產品。延長的實際長度將取決於該產品在臨牀試驗期間失去的專利期。如果我們的任何生物產品符合《平價醫療法案》(“ACA”)中《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)條款的“首批許可”，我們還將向FDA尋求這些產品的監管排他性，根據ACA的BPCIA條款，FDA可以授予十二(12)年的排他性。然而，適用當局，包括美國的USPTO和FDA，以及其他國家的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用或我們的任何產品是否符合第一許可的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期, 或者可能不會授予監管排他性。如果發生這種情況，

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我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，然後可能能夠比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，可能有必要提起訴訟，以強制執行或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密和/或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。此類訴訟既昂貴又耗時，可能會轉移管理資源，損害我們的業務和財務業績。我們目前和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來起訴知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。

專利主張，包括提起訴訟，增加了被指控的第三方尋求縮小我們主張的專利或使其無效的可能性。我們主張的專利的範圍和有效性可能會在美國專利商標局和外國專利局的各種授權後訴訟中受到質疑。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋有爭議的技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。因此，任何訴訟程序或其他法律程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

第三方對知識產權侵權或挪用的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及使用我們或我們的許可人的專有技術而不侵犯第三方專利和專有權利的能力。在我們正在開發的領域中存在大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請，並可能開發我們的候選產品。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。我們可能沒有確定影響我們業務的所有美國和外國專利或公佈的專利申請，無論是通過阻止我們將候選產品商業化的能力，還是通過覆蓋影響我們市場的類似技術。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，例如，對材料、配方、製造方法、分析方法和/或治療方法的權利要求。例如，我們和我們的某些高管在前僱員唐德楚提起的訴訟中被點名。這起訴訟提出了多項指控，其中包括唐博士擁有我們部分知識產權，以及在唐博士2012年離職後，我們錯誤地保留了他的實驗室筆記本。我們認為這些索賠是沒有根據的。

在某些情況下，我們可能無法識別此類相關的第三方專利或專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的專利申請和在該日期之後提交的某些專利申請，在作為專利發佈之前不會在美國以外的地方提交，因此仍然是保密的。除上述例外情況外，美國和其他地方的專利申請通常只有在最早提交後大約18個月的等待期後才會公佈。因此，涉及我們平臺技術或我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，在受到某些限制的情況下，已公佈的未決專利申請可在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術或候選產品和/或候選產品的使用、分析和/或製造。

如果任何第三方專利由有管轄權的法院持有，涵蓋我們的材料、配方、製造方法、分析方法和/或處理方法的各個方面，則任何此類專利的持有者

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可獲得金錢損害賠償，或獲得禁令或其他衡平法救濟，或兩者兼而有之。賠償金額可能很大，可能包括三倍的損害賠償金和故意侵權行為的律師費。禁令救濟裁決可能會阻止我們開發和商業化適用的候選產品的能力，直到該專利到期或除非我們獲得許可證。此類許可證可能不會以可接受的條款提供，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被迫重新設計侵權產品，阻止產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。

無論結果如何，針對專利侵權或挪用商業祕密的指控進行辯護都可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，此類訴訟也可能給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。

如果第三方認為我們不正當地獲取和使用該第三方的商業祕密，我們可能面臨挪用公款的指控。如果我們被發現盜用了第三方的商業祕密，我們可能會被阻止進一步使用此類商業祕密，限制我們開發候選產品的能力，並可能被要求支付損害賠償金。

在任何專利或其他知識產權訴訟過程中，可能會公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們候選產品、平臺技術或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係的能力產生不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

我們可能會受到指控，稱我們的員工、獨立承包商或顧問錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業機密，或者我們的員工可能會對我們專利的發明提出質疑。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些人，包括我們的高級管理層成員，簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們盡合理努力確保我們的員工、獨立承包商和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。

我們可能會因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。此外，我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們已經授權了我們的部分知識產權，如果我們未能履行我們在這些安排下的義務，我們可能會失去此類知識產權或欠此類知識產權許可方的損害賠償金。

我們是許多對我們的業務很重要的許可協議的締約方，我們可能會在未來簽訂更多的許可協議。我們的某些許可內知識產權涵蓋或可能涵蓋RespirVec

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技術，EuPort技術，以及我們的某些候選產品，包括Pemvidutie。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們的各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果公司與我們的許可合作伙伴之間就我們在許可協議下的權利或義務存在任何衝突、爭議、分歧或不履行的問題，包括由於我們未能履行任何此類協議下的付款義務而引起的任何此類衝突、爭議或分歧，我們可能會欠下損害，我們的許可方可能有權終止受影響的許可，我們在產品發現和開發工作中使用受影響的知識產權的能力以及我們就受影響的候選產品達成合作或營銷協議的能力可能會受到不利影響。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，而這些許可可能不會以商業合理的條款或根本不存在。

第三方可能持有對我們候選產品的開發或商業化非常重要或必要的知識產權，包括專利權。如果第三方的專利或專有技術是我們將候選產品商業化所必需的，我們將被要求從這些第三方獲得許可。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，甚至根本無法獲得，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權泄露專有信息。

除了專利提供的保護外，我們還依靠保密協議來保護可能無法申請專利或我們可能選擇不申請專利的商業祕密和專有技術、難以實施專利的方法以及我們的技術和開發過程中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他要素。特別是，我們尋求通過與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議要求，在個人與我們的關係過程中，個人開發的或公司向個人披露的所有機密信息必須保密，不得向第三方披露。我們還與我們的員工簽訂協議，規定個人在為公司提供服務的過程中構思的任何發明都將是我們的專有財產。然而，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，與我們有這些協議的個人可能不遵守他們的條款。儘管我們採取合理措施保護我們的專有技術，但我們的員工、顧問、承包商或外部科學顧問可能會有意或無意地將我們的專有技術或其他專有信息泄露給競爭對手。此外，競爭對手可能會以其他方式獲得我們的專有技術或獨立開發基本上相同的信息和技術。

強制要求第三方非法獲得並使用我們的任何專有技術是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不像美國法院那樣願意保護專有技術。挪用或未經授權披露我們的專有技術可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與本公司類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。例如，我們正在追求的兩個商標遭到了威脅或實際的反對。我們決定停止使用這些商標中的一個，另一個問題以有利的條件得到解決。雖然這些問題已經在沒有對公司造成實質性損害的條款下得到解決，但我們未來可能會受到其他商標挑戰的影響。如果我們不能根據我們的商標和商號建立長期的名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

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與公司候選產品商業化相關的風險

我們未來的商業成功取決於我們的候選產品如果獲得批准，在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得顯著的市場接受度。

即使我們為我們的候選產品或我們未來可能開發或收購的任何其他候選產品獲得市場批准，該產品也可能無法獲得醫生、第三方付款人、患者和醫學界其他人的市場接受。市場對任何經批准的產品的接受程度取決於許多其他因素，包括：

市場接受度對我們創造可觀收入的能力至關重要。任何候選產品，如果獲得批准並商業化，可以只接受有限的能力，或者根本不接受。如果任何批准的產品沒有被市場接受到我們預期的程度，我們可能無法產生可觀的收入，我們的業務將受到影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的臨牀試驗和臨牀前研究的候選產品和相關材料，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們沒有任何生產設施或人員，我們依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商和供應商生產和供應疫苗、藥物和藥物產品，用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗，以及相關材料，如乙肝病毒產品和潘維度肽。我們依靠少數第三方製造商和供應商來製造和供應原料藥和藥品，併為我們的初步臨牀試驗填充成品疫苗。這種對少數第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的候選產品或我們的臨牀前研究和臨牀試驗所需的其他產品，或以可接受的成本或質量獲得足夠數量的產品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們所依賴的這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。此外，我們對這些第三方製造活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有與製造有關的規定的責任。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

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這些事件中的任何一項都可能導致臨牀前研究和臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能成為FDA或其他監管機構採取行動的基礎，包括臨牀扣押、罰款、禁令、民事處罰、吊銷執照、召回、扣押、完全或部分暫停生產或刑事處罰。

此外，我們的候選產品涉及技術複雜的製造流程，即使生產過程中任何一點的微小偏差都可能導致生產失敗，並可能導致我們候選產品的生產中斷，可能會持續很長一段時間。例如，我們的一家第三方製造商多次未能成功生產足夠數量的NasoVAX候選產品。這一失敗要求我們推遲計劃中的多價臨牀試驗。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始合同製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，合同製造商可以擁有該合同製造商獨立擁有的與我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對該合同製造商的依賴，或要求我們從該合同製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家合同製造商生產我們的候選產品。

第三方製造商可能無法遵守適用的cGMP、法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應造成重大不利影響。

此外，如果我們因任何原因被要求更換合同製造商，我們將被要求核實新合同製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新合同製造商核查相關的延誤可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行過渡性研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。

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我們的第三方製造商可能會受到火災、自然災害或人為災難、停電、電信故障、未經授權進入、計算機病毒、拒絕服務攻擊、恐怖主義行為、人為錯誤、破壞或破壞、金融破產、破產和類似事件的損害或中斷。

自2020年3月以來，FDA在國外和國內的檢查基本上被擱置，FDA一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。FDA表示，不被視為關鍵任務的外國檢查仍將暫時推遲，而那些被視為“關鍵任務”的檢查將在個案基礎上被考慮進行檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以批准營銷申請，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，FDA已表示，它通常打算出具完整的回覆信。此外，如果沒有足夠的信息來確定設施的可接受性，FDA可以推遲對申請採取行動，直到檢查完成。在整個公共衞生緊急事件期間，由於FDA無法完成對其申請的必要檢查，幾家公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。

正在進行的新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的業績將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎嚴重程度的新信息，新變種的出現，以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動等。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。對於大量藥物的多餘供應或第二來源，我們有有限的安排。如果我們現有的合同製造商不能按照約定履行合同，我們可能被要求更換這些製造商，而且可能會非常困難和耗時地尋找潛在的替代製造商來生產我們的候選產品。因此，在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

如果我們無法以足夠的數量或產量生產我們的產品，或者無法獲得監管機構對我們產品的製造設施的批准，我們可能會在產品開發、臨牀試驗、監管批准和商業分銷方面遇到延誤。

完成我們的臨牀試驗和我們的候選產品的商業化需要獲得或開發設施，以足夠的產量和商業規模生產我們的候選產品，而這種製造涉及一個複雜的過程，我們對此缺乏經驗。即使臨牀試驗成功，我們仍然可能無法將產品商業化，因為我們的工程流程難以獲得監管部門的批准，或者在將該流程擴大到商業生產方面存在問題。我們沒有製造或管理第三方製造我們的任何候選產品的經驗，這些產品是支持大規模臨牀試驗或商業銷售所必需的。建立這些能力的努力可能達不到最初的預期，如進度、擴大規模、重複性、產量、純度、成本、效力或質量。

我們預計將依賴第三方生產我們候選產品的臨牀產品，如果獲準上市，還將生產商業數量的產品。這些第三方製造商還必須獲得FDA或其他適用的政府機構的批准，才能生產臨牀材料或商業產品。我們的產品可能是

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與其他產品競爭使用這些設施，如果第三方給予其他產品更大的優先權，可能會延誤製造。我們可能無法以可接受的條款或在及時的基礎上達成任何必要的第三方製造安排。此外，我們可能不得不簽訂技術轉讓協議，並與第三方製造商分享我們的技術訣竅，這可能會很耗時，並可能導致延誤。

我們的代工組織可能會遇到與開發或製造有關的技術或科學問題，而我們可能無法及時或利用可用的資金解決這些問題。如果我們或我們的製造合作伙伴無法擴大製造流程以生產我們的候選產品的商業批量，或者我們的製造合作伙伴沒有通過所需的監管審批前檢查，我們的商業化努力可能會受到不利影響。

我們對合同製造商的依賴可能會對我們的運營產生不利影響，或導致不可預見的延誤或其他我們無法控制的問題。由於合同限制和具有專業知識的第三方製造商的數量有限，需要獲得監管批准和設施才能在商業規模上生產我們的產品，因此更換製造商可能既昂貴又耗時，並可能導致我們候選產品的生產中斷。第三方製造商也可能在生產中遇到困難。這些問題可能包括：

我們產品生產的任何延誤或中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們獲得上市許可並決定獨立商業化的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織。

未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會建立一個集中的銷售和營銷基礎設施，以在美國和歐洲營銷或聯合推廣我們的一些候選產品。我們建立自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將自己的產品商業化的因素包括：

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如果我們不建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而是與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

隨着我們尋求通過臨牀試驗和商業化來推進我們的候選產品，我們將需要擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為公司提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並招聘、培訓和整合更多的管理、行政人員，如有必要，還必須包括銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展業務。

我們可能無法成功地建立和維護戰略合作伙伴關係，這可能會對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響。

我們戰略的一個關鍵部分是在未來尋求戰略合作伙伴關係，包括可能與主要生物技術或製藥公司建立戰略合作伙伴關係，以便對我們的候選產品進行後期開發和商業化。我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使公司能夠成功地與我們的候選產品合作，潛在合作伙伴必須將這些候選產品視為在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值，因為我們正在尋求的條款以及其他公司提供的其他產品可供授權使用。即使我們成功地建立了戰略合作伙伴關係，我們商定的條款也可能對公司不利，例如，如果產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這種戰略合作伙伴關係。與我們的候選產品相關的戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

此外，我們未來可能達成的任何合作伙伴關係都會帶來許多風險，包括我們的合作伙伴可能會違反他們與公司的協議，而我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，潛在合作伙伴可能會就某些權利進行談判，以控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策，如果獲得批准，可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。

如果我們未能建立和維護與我們的候選產品相關的戰略合作伙伴關係，我們將承擔與開發任何此類候選產品相關的所有風險和成本，我們可能需要尋求額外的資金，僱用更多的員工，並以其他方式開發我們沒有和預算用於的專業知識。這可能會對任何未合作的候選產品的開發產生負面影響。

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我們可能會收購其他業務、組建合資企業或對其他公司或技術進行投資，這些可能會對我們的經營業績產生負面影響、稀釋我們的股東所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。

作為我們業務戰略的一部分，我們可能尋求收購資產或資產許可證，包括臨牀前、臨牀或商業階段的產品或候選產品、業務、戰略聯盟、合資企業和合作，以擴大我們現有的技術和運營。

未來，我們可能找不到合適的合作伙伴或收購候選者，我們可能無法以有利的條件完成此類交易，如果有的話。如果我們進行任何收購，我們可能無法將這些收購成功地整合到我們現有的業務中，我們可能會承擔未知或或有負債。任何未來的收購也可能導致債務、或有負債或未來無形資產或商譽的沖銷，其中任何一項都可能對我們的現金流、財務狀況和經營業績產生負面影響。被收購公司的整合還可能擾亂正在進行的運營，並需要管理資源，否則我們將專注於發展現有業務。我們可能會遇到與投資其他公司相關的損失，這可能會損害我們的財務狀況和運營結果。我們可能無法及時、在成本效益的基礎上識別或完成這些交易，並且我們可能無法實現任何收購、許可、戰略聯盟或合資企業的預期利益。

為了為這樣的交易融資，我們可以選擇發行普通股作為對價，這將稀釋我們股東的所有權。如果我們的普通股價格較低或波動較大，我們可能無法收購其他公司或以我們的股票為代價為合資項目提供資金。或者，我們可能需要通過公共或私人融資或通過發行債務為這些活動籌集額外資金。額外的資金可能無法以對公司有利的條款獲得，或者根本沒有，任何債務融資可能涉及限制或限制我們採取某些行動的能力的契約。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。

即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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未能以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。目前，我們在美國承保與之前完成的臨牀試驗相關的剩餘責任保險金額為1,000萬美元，在英國承保的產品責任保險總金額為1,000萬GB，以及承保我們在不同國家/地區的臨牀試驗的臨牀試驗責任保險。雖然我們承保產品責任保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們的信息技術系統出現故障，可能會對我們的業務造成重大破壞。

我們的業務和我們的業務合作伙伴的業務，如CRO和其他管理敏感數據的業務，高度依賴信息技術系統，包括基於互聯網的系統，這些系統可能容易出現故障、不當入侵、數據泄露和惡意攻擊。近年來，信息安全風險普遍上升。我們的系統和我們的第三方提供商的系統可能容易受到數據安全漏洞或網絡攻擊的攻擊，無論是員工還是其他人，這可能會將敏感數據暴露給未經授權的人。數據安全漏洞可能導致商業祕密或其他知識產權的損失，其價值可能取決於我們的保密性，或者可能導致臨牀試驗參與者、我們的員工和其他人的個人信息(包括敏感的個人醫療信息)被公開，或者對科學研究和臨牀試驗的進行產生不利影響，包括提交研究結果以支持營銷授權。這可能需要我們花費大量的努力和資源或產生大量的費用來消除這些問題和解決相關的安全問題。此外，程序和保障措施必須不斷髮展，以應對新的數據安全挑戰，加強保護以及進行調查和補救可能會給公司帶來額外成本。如果我們的系統、存儲、分發或跟蹤出現故障，我們可能會遇到影響我們業務的重大中斷、聲譽損害或私人當事人和/或政府機構對我們的索賠。

此外，歐洲議會和歐盟理事會通過了一項新的泛歐洲一般數據保護條例(GDPR)，於2018年5月25日生效，該條例增加了歐洲個人的隱私權，擴大了數據管制員和數據處理器的責任範圍，並對公司、向位於歐洲的個人提供商品或服務或監控此類個人的行為(包括總部設在歐洲以外的公司)施加了更高的要求和潛在的懲罰。不遵守規定可能導致高達2000萬歐元的罰款，或全球公司收入的4%。雖然我們希望制定符合GDPR要求的基本合規計劃和控制措施，但我們遵守新規定可能會給我們帶來額外成本，我們無法預測對要求的解釋或針對新要求或對要求的解釋而改變的做法是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與報銷和政府監管相關的風險

如果我們的候選產品獲得批准，它們在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的產品。

任何經批准的產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於第三方支付者是否提供足夠的保險和補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。第三方付款人，如政府醫療保健計劃，以及私人健康保險公司和健康計劃，決定他們將為哪些藥物提供保險並建立報銷水平。承保和報銷

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第三方付款人的決定可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：

第三方支付者，無論是國外的還是國內的，或者是政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，從每個政府和其他第三方付款人那裏獲得任何批准的產品的承保和報銷批准可能需要我們分別向每個支付方提供使用此類產品的支持性科學、臨牀和成本效益數據，但不能保證我們能夠提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的接受。我們不能確保我們的任何候選產品都能獲得保險或足夠的報銷，我們也不能確保保險決定或報銷金額不會減少對我們產品的需求或降低我們產品的價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限級別，我們可能無法將我們的某些產品商業化，即使它們獲得了FDA或其他監管機構的批准。此外，在美國，第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療費用。因此，對於第三方付款人是否以及多少將補償患者使用新批准的藥物，存在很大的不確定性，這反過來將給藥品定價帶來壓力。

可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家不同而有很大差異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，政府和其他利益攸關方可能會在保險、價格和補償水平方面施加相當大的壓力。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。多個歐盟成員國使用的參考定價以及平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步減少收入。在一些國家，可能需要進行額外的臨牀研究，以便能夠將我們的候選產品(如果獲得批准)的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或保持覆蓋範圍、報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。在美國，國會議員和總統政府表達了對藥品定價的擔憂。不能保證我們的候選產品，如果獲得批准，將被第三方付款人視為具有成本效益, 有足夠的報銷額度，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售產品的能力產生不利影響。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到不利影響。

我們受制於多項實質性的聯邦和州醫療保健及其他法律，如果我們的候選產品商業化，我們的監管合規義務的複雜性可能會增加。

我們的業務運營和活動可能直接或間接地受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦FCA及其實施條例，例如OIG最近敲定的規則，該規則在反回扣法規下增加了對臨牀醫生、提供者和其他人之間某些協調護理和基於價值的安排的安全港保護，以及(與

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例外)於2021年1月19日生效。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要調查人員和研究對象的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。

此外，我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州政府對患者隱私的監管。除了反回扣法規、FCA和醫生支付陽光法案及其實施條例外，可能影響我們運營能力的法律包括但不限於：

此外，我們的任何候選產品在美國以外的監管批准和商業化也將使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束，以及遵守這些國家/地區內某些協會的業務守則(例如，英國製藥業協會(ABPI)在英國)。

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幫助確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律和業務守則的努力可能會涉及鉅額成本。我們採取的政策和做法旨在幫助確保公司、我們的員工、高級管理人員、代理人、中間人和其他第三方遵守適用的法律，但並不總是能夠確保遵守適用的要求，我們為實現合規而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守這些法律或法規而引起的。政府和執法當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於公司的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、業務縮減或重組，以及額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。

最近的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出方面的其他變化對公司的影響目前尚不清楚，可能會對我們的商業模式產生不利影響。

我們的財政前景可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度受監管的行業中運營，與醫療保健可獲得性或醫療保健產品和服務的交付方法或支付方式等相關的新法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生負面影響。

例如，美國對推動醫療改革非常感興趣，美國頒佈了《醫療改革法》就證明瞭這一點。《醫療改革法》極大地改變了醫療保健由政府和商業付款人提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。《醫療改革法》包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，例如，通過增加製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的最低退税，將回扣計劃擴大到參加醫療補助管理保健計劃的個人，解決計算醫療補助藥物回扣計劃下製造商欠下的回扣的新方法，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額徵收某些年費。

《衞生保健改革法》設立了一個新的以患者為中心的結果研究所，併為其提供了大量資金，以協調和資助比較有效性研究。雖然比較有效性研究的目的是開發信息，以指導提供者選擇最有效的療法，但比較有效性研究的結果可能會影響被確定為成本效益低於其他療法的報銷或承保範圍。如果我們的任何產品獲準銷售，但隨後被確定為低於替代療法的成本效益，這些產品的報銷水平或報銷意願可能會受到影響，這可能會對我們的財務業績產生重大影響。

《衞生保健改革法》的某些條款受到司法挑戰，並受到廢除、取代或以其他方式修改或改變其解釋或執行的努力。例如，2017年12月22日頒佈的減税和就業法案，取消了根據修訂後的1986年《國税法》第5000A條對未能維持最低基本保險的個人進行的基於税收的支付，該修正案通常指的是自2019年1月1日起生效的“個人強制令”。此外，2018年兩黨預算法等修訂了聯邦醫療保險法規，自2019年1月1日起生效，通過將聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃下的製造商折扣提高到70%，減少了大多數聯邦醫療保險處方藥計劃的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。與《衞生保健改革法》相關的其他立法改革、監管改革和司法挑戰仍然是可能的。目前尚不清楚《醫療改革法》及其實施，以及廢除、取代或以其他方式修改或廢除《醫療改革法》或其部分內容的努力將如何影響我們的業務。我們無法預測醫療改革法的進一步變化會對我們的業務產生什麼影響，特別是在拜登政府的領導下。

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醫療改革法的另一項條款，通常被稱為醫生支付陽光法案或開放支付計劃，要求根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接支付和向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院進行的其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬在公司持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些報告義務將擴大到包括向某些非醫生提供者進行的價值轉移(從2021年開始)，如醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師和註冊護士助產士。CMS將這些報告中的信息發佈在一個公開的網站上。

我們遵守這些規則還可能帶來額外的成本，並可能影響我們與醫生、教學醫院和其他非醫生醫療保健提供者的關係。

此外，自《醫療改革法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，經2012年美國納税人救濟法修訂的2011年預算控制法，除其他外，導致從2013年4月1日開始的每個財年向服務提供商支付的所有項目和服務(包括處方藥和生物製品)的醫療保險支付總額平均減少2%，並且由於後續立法，將持續到2030年(除非國會採取進一步行動，從2020年5月1日起暫停支付，直到2021年3月31日)。

可能會採用額外的立法變更、法規變更或指導，這可能會影響我們的產品候選產品的營銷審批和報銷。例如，2021年7月9日，拜登總統發佈了一項行政命令，指示FDA除其他事項外，繼續澄清和完善生物仿製藥的批准框架，包括生物製品的互換性標準，促進生物相似和可互換產品的開發和批准，澄清與BLAS審查和提交相關的現有要求和程序，並確定和解決任何阻礙生物相似競爭的努力。

此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。例如，2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，以實施基於國際參考價格對某些單獨支付的藥品和生物製品進行聯邦醫療保險B部分報銷的“最惠國”示範項目。該規則已受到司法挑戰，聯邦法院此時已下令執行該規則。如果該規定通過了司法審查，最惠國模式將使CMS確定的某些藥物或生物製品在B部分聯邦醫療保險年度支出最高的情況下，接受基於國際參考價格的替代支付方法，產品清單將每年更新，以增加更多產品和產品，在有限情況下不得移除。還有一項立法將建立基於國際參考價格的聯邦醫療保險B部分藥物和生物支付方法。

目前頒佈或未來可能修改或以其他方式修改的《醫療改革法》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險支付和其他醫療保健融資的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方法，以及我們收到的任何經批准的產品的覆蓋和支付以及價格的更大下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致商業支付者支付的類似減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。這些持續的醫療改革措施可能會對以下方面產生不利影響：

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與藥品商業化相關的某些商業行為受到監管當局的審查，也受到普通公民根據聯邦和州法律提起的訴訟的審查。不遵守適用法律或在訴訟中做出不利決定可能會給公司帶來不利後果。

在我們的候選產品商業化後，管理我們在美國的行為的法律可以通過刑事、民事和行政處罰執行。違反法律，如反回扣法規和FCA、FD&C法案或在其授權下頒佈的任何法規，可能會導致監禁、罰款或被排除在聯邦和州計劃之外，這可能由Medicare、Medicaid、國防部、其他監管機構和法院決定。我們不能保證我們的活動不會受到監管機構和其他政府機構的審查，也不能保證我們的做法不會被發現違反適用的法律、規則和法規，也不能保證我們的行為不會被普通公民根據聯邦或州虛假索賠法律提起訴訟。在美國，可能影響我們產品運營和營銷能力的法律包括但不限於：

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提起任何FCA或其他執法調查或行動，即使不成功，也可能要求我們投入資源調查併為行動辯護，並導致聲譽損害。不遵守欺詐和濫用法律可能會導致重大的民事和刑事處罰和成本，包括吊銷執照以及參與聯邦和州醫療保健計劃的能力，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，這些法律中的許多都是模糊的，可能會被修改，並受到檢察和監管當局不斷變化的解釋的影響，這增加了不遵守的風險。我們無法預測適用法律或法律解釋的變化，或我們的服務或營銷實踐因適用法律或法律解釋的變化而發生的變化是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的候選產品是商業化的，那麼我們還將被要求向CMS報告詳細而複雜的定價信息(扣除包括的折扣、返點和其他優惠)，以便計算國家報銷水平、某些聯邦價格以及某些聯邦和州返點義務，我們將需要開發專業知識，以及用於收集和向CMS準確報告這些數據的系統，並已建立合規計劃，以確保收集的信息在所有方面都是完整的。公司未能準確地

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向美國政府報告此類定價信息可能會受到罰款和其他制裁(包括潛在的FCA責任)，這可能會對他們的業務產生不利影響。

我們必須遵守數據隱私和安全法律法規，如果不遵守這些法律法規，我們可能會承擔重大責任。

我們的運營必須遵守聯邦政府和我們開展業務的州以及美國以外的其他司法管轄區(如我們進行臨牀試驗的英國)在美國的各種數據隱私和安全法規。

在美國，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法律法規的約束，包括州數據泄露通知法、州健康信息和/或遺傳隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條和CCPA)，管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的許多在很大程度上各不相同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。

例如，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。不遵守這些法律和法規可能會導致重大處罰和其他責任。我們可能會從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(如研究機構)獲取健康信息。雖然除提供某些員工福利外，我們不受HIPAA的直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

CCPA於2020年1月1日生效，對數據使用和共享透明度設定了某些要求，併為加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。CCPA可能標誌着美國更嚴格的州隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。遵守《全面和平協議》和其他不斷演變的立法的義務可能要求我們更新我們的通知，並在內部和與我們的合作伙伴一起制定新的程序。

此外，歐洲議會和歐盟理事會通過了一項新的泛歐洲一般數據保護條例(GDPR)，於2018年5月25日生效，該條例增加了歐洲個人的隱私權，擴大了數據管制員和數據處理器的責任範圍，並對公司施加了更高的要求和潛在的懲罰，向位於歐盟境內的個人提供商品或服務，或監控此類個人的行為(包括總部設在歐盟以外的公司)。GDPR管理有關歐盟個人的個人數據的收集、使用、存儲、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據。它的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰。不遵守規定可能會導致高達2000萬歐元的罰款，或全球公司年收入的4%。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外, GDPR包括對跨境數據傳輸的限制。雖然我們希望制定符合GDPR要求的基本合規計劃和控制措施，但我們遵守新規定可能會給我們帶來額外成本，我們無法預測對要求的解釋或針對新要求或對要求的解釋而改變的做法是否會對我們的業務產生實質性的不利影響。的確有

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我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國決定脱離歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。2021年6月28日，歐盟委員會根據歐盟GDPR通過了關於英國充分性的決定。這意味着大多數個人數據可以繼續從歐盟和歐洲經濟區流向英國，而不需要額外的保障措施。然而，從英國到其他國家的限制性轉移，包括對歐洲經濟區的轉移，受到英國制度下的轉移規則的約束。2022年2月2日，英國宣佈實施一系列新的英國標準合同條款，英國公司必須在2024年3月21日之前採用這些條款。這些英國轉移規則大致反映了歐盟GDPR規則，但英國有權對框架進行審查，這給未來進出英國的數據轉移帶來了不確定性。

我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠根據歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，特別是轉移到美國。我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們履行歐洲隱私法規定的義務的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能會面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的任何此類調查或指控都可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或醫藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴因某些數據保護機構在解釋包括GDPR在內的現行法律時強加給他們的當前(尤其是未來)數據保護義務而導致的潛在風險，從而猶豫、不願或拒絕繼續使用我們的產品。這類客户或醫藥合作伙伴也可能認為任何合規的替代方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成重大損害。

我們受到廣泛的政府合規和道德監督，未來我們需要制定更廣泛的合規和道德政策。

我們的業務受到廣泛的政府監管和道德監督，如果我們成功地將產品商業化，這些監管將變得更加複雜和廣泛。我們已經制定了各種合規政策和程序，根據處於發展階段的公司的適當情況管理我們的業務做法。這些政策和程序通過對我們的員工、經銷商和供應商進行教育、培訓和監督來實施。然而，我們採用和執行這些不同的政策和程序並不能確保我們將避免相關政府機構的調查或施加處罰。

此外，為了加強對適用的醫療保健法律的遵守，並在發生不遵守的情況下減輕潛在的責任，HHS的OIG等監管機構建議採用和實施全面的醫療合規計劃，該計劃通常包含美國量刑委員會指南手冊第8B2.1節所述的有效合規和道德計劃的要素。越來越多的美國製藥公司有這樣的計劃。儘管我們認為我們現有的合規政策和程序對於我們目前的運營是足夠的，但這些政策和程序不會被視為與HHS OIG建議一致的全面醫療合規計劃。根據我們未來業務的性質，我們預計未來將制定更廣泛的合規計劃。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商進行欺詐或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，違反FDA和類似外國監管機構的法律；未能遵守我們制定的製造標準，或違反聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律法規；未準確報告財務信息或數據，包括向我們的監管機構，如FDA和類似的外國監管機構報告；或未向公司披露未經授權的活動。特別是，保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止不當行為的廣泛法律和法規的約束，包括欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律和法規可以限制或禁止廣泛的

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定價、折扣、營銷、結構和佣金、某些客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。我們已經通過了《商業行為和道德準則》以及其他政策和實踐，旨在幫助確保公司、我們的員工、高級管理人員、代理、中介和其他第三方遵守適用的法律，但並不總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對公司提起任何此類訴訟，在某些情況下，無論這些訴訟的是非曲直如何，這些訴訟都可能對我們的業務產生重大影響，包括調查、和解安排、施加民事、刑事和行政處罰的成本(例如，如果我們受到公司誠信協議和其他安排的約束，則需要額外的報告要求和監督，損害賠償、罰款、交還、監禁，以及可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外)、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的削減或重組。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

我們必須遵守環境法律法規，而不遵守這些法律法規可能會使我們承擔重大責任。

我們在業務的某些方面使用危險化學品和生物材料，並遵守管理這些材料的使用、生成、製造、分銷、儲存、搬運、處理和處置的各種聯邦、州和地方法律和法規。我們無法消除因使用、製造、分配、儲存、搬運、處理或處置危險材料而造成意外傷害或污染的風險。如果發生污染或傷害，或未能遵守環境、職業健康和安全以及出口管制法律和法規，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何此類責任可能超過我們的資產和資源。此外，我們可能被要求支付與我們未投保的第三方索賠有關的損害賠償或民事判決，包括與人身傷害(包括接觸危險化學品和生物材料)、產品質量問題、財產損壞或對補救義務的貢獻有關的損害賠償或民事判決。

與我們的證券相關的風險

我們普通股的交易價格一直波動很大，成交量很大，這可能會給我們普通股的購買者和現有股東造成重大損失。

我們的股票價格一直在大幅波動，未來也可能出現大幅波動。2018年9月13日，我們修改了修訂後的公司註冊證書，以30比1的比例進行反向股票拆分(簡稱反向股票拆分)。反向股票拆分於2018年9月13日生效，我們的普通股於2018年9月14日開始在納斯達克進行反向股票拆分。自從我們實施反向股票拆分以來，我們股票價格的波動性增加了。自2018年9月14日我們的普通股開始在後反向股票拆分的基礎上交易以來，直到2021年12月31日，我們的股票一直在1.51美元的低點和36.25美元的高點之間交易。

此外，股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的持股比例大幅稀釋。

我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中出售普通股或其他可轉換為普通股或交換為普通股的證券，並以我們不時決定的方式，以可能與其他投資者支付的每股價格不同的價格出售普通股或其他證券，這可能會對我們的股東造成稀釋。在未來的交易中，我們出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股的證券的每股價格可能高於或低於其他投資者支付的每股價格。新投資者還可以獲得優先於我們普通股現有持有者的權利、優惠和特權。此外，如果發生股票分紅、股票拆分、重組或影響我們普通股的類似事件，我們可能需要按比例調整轉換價格、行使價格或在行使我們的已發行認股權證時可發行的股票數量。

如果我們不符合納斯達克全球市場繼續上市的標準，我們的普通股可能會被摘牌，這可能會限制投資者用我們的普通股進行交易的能力，並使我們受到額外的交易限制。

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，這是一家全國性的證券交易所，對上市股票實施持續上市要求。如果吾等未能符合持續上市標準，包括維持最低股價，或如果納斯達克酌情確定存在導致吾等無理由繼續在聯交所進行交易的條件，納斯達克可發出不符合標準的函件或啟動退市程序。

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如果我們的證券在納斯達克交易所退市，我們的證券可以在場外交易市場或粉色公開市場報價。因此，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括：

我們未來可能因某些融資交易而發行的股票，以及在行使認股權證和期權後可供未來發行的股票，可能會稀釋我們的股東，並壓低我們普通股的市場價格。

在購買、轉換或行使上述證券時發行或預期發行大量普通股，可能會壓低我們股票的市場價格，而發行此類股票將稀釋我們現有股東的股權。我們未來可能因某些融資交易而發行的股票，以及在行使認股權證和期權後可供未來發行的股票，可能會稀釋我們的股東，壓低我們普通股的市場價格，並導致我們現有證券的轉換條款的調整。

我們不能保證我們再也不會分紅了。

除了PharmAthene董事會宣佈於2017年支付特別一次性現金股息外，Private Altimmune和PharmAthene從未就我們的普通股支付過任何股息。雖然需要定期審查，但我們目前的政策是保留所有收益(如果有的話)，主要用於為我們未來的增長或完成戰略交易(如合併或其他業務合併)的能力提供資金。我們不保證將來會派發股息，不管是現金還是其他形式。我們未來是否派發股息，將取決於我們的財務狀況、經營業績和其他我們將考慮的因素。

1B項。未解決的員工意見

沒有。

項目2.屬性

我們的主要執行辦公室位於馬裏蘭州蓋瑟斯堡，在那裏我們佔據了大約19,699平方英尺的實驗室和辦公空間。欲瞭解更多信息，請參閲我們的合併財務報表附註6。管理層相信，這些設施是適當和足夠的，可以滿足我們的預期需求。

項目3.法律訴訟

2019年12月，唐德楚博士(“原告”)對我們提起訴訟，我們將其移送至美國德克薩斯州東區地方法院。原告於2020年2月修改了起訴書，將Vipin K.Garg和David J.Drutz列為被告，此外還包括公司(Garg博士、Drutz博士和公司統稱為“被告”)。2020年3月，被告提出動議，要求駁回申訴。法院在沒有偏見的情況下駁回了這項動議，並允許原告有機會提出修改後的申訴。原告的第二次修改後的起訴書於2020年4月17日提交，被告於2020年5月1日提出動議駁回該起訴書。2020年5月20日，就被告的駁回動議舉行了聽證會。原告為自己辯護，聲稱有五個訴訟理由：(1)被告在2012年終止僱傭後，據稱保留了原告的實驗室筆記本；(2)涉嫌抄襲，因為發表了一篇文章，但沒有指明原告為作者；(3)使用AdHigh系統，原告聲稱他開發了該系統；(4)指控被告操縱我們的股票並導致價值下降；以及(5)指控被告[邊]政府給予金錢和毒藥[邊]通過任由數據腐爛來進行科學研究。2020年9月30日，原告提交了一項題為《動議禁止被告在Altimmune的人類中非法使用原告的AdHigh系統的動議》

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臨牀試驗“，被告於2020年10月13日提出反對。法院尚未對該動議做出裁決，該動議也仍懸而未決。2020年11月6日，被告人以人身管轄權不足、程序送達不充分、未陳述訴求為由，提出即決判決動議。法院對那項動議作出裁決。 2021年3月25日，以缺乏人身管轄權為由駁回此案。2020年12月1日，負責該案的治安法官發佈了一份報告和建議，批准被告於2020年5月1日提出的駁回訴訟的動議，並以缺乏人身管轄權為由駁回這一訴訟。原告於2020年12月14日對該報告和建議提出了反對意見，地區法院對這些反對意見的解決仍在等待中。2021年12月，原告向美國馬裏蘭州地區法院重新提起訴訟。我們認為起訴書中的指控是沒有根據的，並打算大力為訴訟辯護。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“ALT”。

持有者

截至2022年3月11日，我們的普通股有178名紀錄保持者。記錄持有人的數量是根據我們的轉讓代理賬簿上登記的實際持有人人數計算的，並不反映“街道名稱”的股份持有人或存管信託公司所維護的證券頭寸清單中所列的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

分紅

除緊接合並前的特別股息外，我們從未宣佈或支付過任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策相關的決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權薪酬計劃的資料載於本年度報告第三部分第12項股權薪酬計劃，並在此併入作為參考。

最近出售的未註冊證券

不適用。

收益的使用

不適用。

購買股票證券

不適用。

​

項目6.保留

​

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告中其他部分的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。有關可能導致實際結果或事件與我們的前瞻性陳述大不相同的某些因素的討論，請參閲本年度報告第一部分的“前瞻性陳述”和本年度報告第一部分第1A項的“風險因素”一節。

概述

Altimmune，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發肥胖和肝病的治療方法。我們的主要候選產品Pemviduide(建議的Inn，以前稱為ALT-801)是一種正在開發的GLP-1/高血糖素雙受體激動劑，用於治療肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此外，我們正在開發一種名為HepTcell的免疫治療劑，旨在實現對慢性乙型肝炎的功能性治療。2021年6月，在我們審查了第一階段臨牀試驗的結果後，並鑑於競爭激烈的新冠肺炎市場，我們宣佈停止進一步開發我們的新冠肺炎候選疫苗AdCOVID。在這項研究中，AdCOVID總體上耐受性良好，但免疫原性數據顯示，對所測試的每個免疫參數的免疫反應低於預期。

我們的業務是PharmAthene，Inc.(“PharmAthene”)和以前稱為Altimmune，Inc.(“Private Altimmune”)的業務合併的結果。2017年5月4日，Private Altimmune與PharmAthene根據日期為2017年1月18日的合併重組協議和計劃(“PharmAthene合併協議”)，在Private Altimmune、PharmAthene、其全資收購子公司Mustang Merger Sub Corp I Inc.和Mustang Merger Sub II LLC之間進行了一系列合併和重組(統稱為“合併”)。合併完成後，Private Altimmune的所有股權工具均交換為PharmAthene的相應股權工具。在合併之前，PharmAthene是一家上市的生物防務公司，從事第二階段臨牀試驗。除文意另有所指外，凡提及“我們”、“Altimmune”或“公司”時，指合併完成前的私人Altimmune及其附屬公司，以及合併完成後的合併公司及其附屬公司。

噴維度胺

我們於2019年7月完成了對噴火製藥公司(Spitfire Pharma，Inc.)所有股權的收購。Spitfire是一傢俬人持股的臨牀前製藥公司，主要資產是一種用於治療NASH的新型基於多肽的雙重GLP-1/胰高血糖素受體激動劑。我們將這種候選產品稱為Pemviduide，它是為治療肥胖和導致NASH的代謝障礙而設計的。

肥胖是全球醫療保健系統的重大負擔，在全球非傳染性疾病導致的主要死亡原因中，有三分之二與肥胖有關。肥胖的一些主要併發症包括高血壓、高膽固醇、2型糖尿病、冠心病、中風、膽囊病、骨關節炎、睡眠呼吸暫停和呼吸問題、某些癌症和NASH。NASH涉及多種代謝途徑，導致肝臟脂肪異常堆積、有毒脂肪代謝產物和炎症，導致纖維化或最終導致肝癌。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是NASH的脂肪肝先兆，在高達90%的肥胖患者中存在，大約20%的NAFLD患者進展為NASH。此外，高達40%的NASH患者在肝移植後一年出現NAFLD復發，我們認為這表明潛在的代謝性疾病在移植後仍然存在。我們認為，肥胖的治療是治療NASH的基石，也是NASH的主要疾病。

Pemviduide的雙激動劑作用機制旨在將GLP-1減少食慾和炎症的活性與胰高血糖素對肝臟的直接活性結合起來，包括增加能量消耗、脂肪褐變、脂解和動員肝臟脂肪。Pemvidutie結合了一條稱為EuPort結構域的專有側鏈，旨在提高胃腸道耐受性的藥代動力學，並允許每週給藥。在一種公認的疾病臨牀前模型中觀察到，培美度多肽能夠顯著減輕體重，同時減少肝臟脂肪、炎症和纖維化，結果更好。

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與賽馬路德相比。此外，在我們涉及NASH的多個代謝途徑的臨牀前試驗中，Pemviduide顯示了代謝功能的改善和多效性。我們還在這些研究中觀察到，與賽馬魯德相比，通過RNA測序，培美度多導致了與脂肪變性、炎症和星狀細胞纖維化相關的基因的更深刻的抑制。

2021年9月，根據臨牀試驗申請，我們宣佈在澳大利亞完成為期12周的Pemviduide第一階段臨牀試驗。這是一項首次在超重和肥胖志願者中進行的人類隨機、安慰劑對照、單次遞增和多次遞增劑量(MAD)研究。第一階段試驗的終點是評估Pemviduide的安全性、耐受性和藥代動力學，主要讀數是安全性、藥代動力學和體重減輕。其他讀數包括代謝和血脂譜、心血管指標和葡萄糖穩態。

針對肥胖的研究新藥申請(IND)於2021年12月提交給美國食品和藥物管理局(FDA)，我們於2022年1月31日宣佈，我們已獲得FDA批准進行該適應症的第二階段試驗。我們預計將在2022年上半年啟動這項為期48周的第二階段肥胖試驗。該研究的讀數將包括安全性、體重減輕和其他新陳代謝指標。這項研究將包括一項為期24周的安全和減肥中期分析，我們預計將在2022年第四季度公佈。

我們目前正在美國的多個地點對NAFLD患者進行為期12周的Pemviduide 1b期試驗。這項雙盲、隨機、安慰劑對照研究將招募大約72名糖尿病和非糖尿病超重和肥胖的成年患者，他們的肝臟脂肪含量通過MRI-PDFF測量超過10%。主要療效終點是從基線開始的肝臟脂肪含量的變化，次要終點是體重減輕。這項研究預計將在2022年第三季度公佈背線結果。我們預計將啟動一項為期12周的雙盲、安慰劑對照擴展研究，與為期12周的1b期NAFLD試驗相結合，將允許患者接受總計24周的連續培美度胺或安慰劑治療，並在治療24周後提供體重減輕情況，預計將於2022年第四季度進行。基於NAFLD研究的結果和對其他優先事項的評估，我們打算在2022年啟動一項為期52周的活檢驅動的第二階段NASH研究。

HepT細胞

HepTcell是一種免疫治療產品，適用於慢性感染乙肝病毒(“乙肝病毒”)的患者。全球約有3億慢性乙肝病毒感染者，其中美國約有220萬。慢性乙肝病毒感染會導致嚴重的併發症，包括肝硬變和肝癌。全球每年約有78萬人死於肝硬變和肝癌。目前的抗病毒藥物可防止疾病進展，但很少能清除慢性感染。HepT細胞的設計是為了在所有種族背景的患者中驅動CD4+和CD8+T細胞對所有HBV型的反應。刺激慢性感染的乙肝患者的T細胞反應一直是具有挑戰性的，因為慢性感染乙肝病毒會強烈抑制針對該病毒的T細胞免疫。HepTcell將T細胞反應集中在乙肝病毒蛋白質組的離散的、高度保守的區域。我們相信，我們的方法允許HepT細胞通過激活T細胞來打破免疫耐受，從而降低由於病毒突變而導致的免疫逃逸的可能性。HepT細胞基於我們的合成肽技術平臺，通過肌肉注射給藥。2018年，我們在英國和韓國完成了針對成年慢性乙肝患者的第一階段試驗。HepTcell 1期試驗是一項雙盲、安慰劑對照、隨機、劑量遞增試驗，納入了61名HBeAg陰性、經許可的抗病毒藥物控制良好的慢性乙肝患者。共有41名患者接受了兩種劑量水平的HepT細胞中的一種，在有和沒有IC31TLR9佐劑的情況下，IC31TLR9是一種由Valneva SE開發的形成血栓的™佐劑, 而20名對照組患者接受IC31單獨治療或安慰劑治療。患者間隔28天接受三次注射，並在最後一次注射後隨訪6個月。所有劑量組合總體上耐受性良好，並達到了安全的主要終點。與安慰劑相比，在兩個輔助性的HepT細胞組中，T細胞對乙肝病毒的反應顯著增加。

我們於2020年第四季度在美國、加拿大和歐洲啟動了一項第二階段研究，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，對象為80名HBe抗原陰性、乙肝表面抗原≤為100IU/mL的非活動性慢性乙肝成年患者。乙肝表面抗原≤濃度為100/ml的患者比HBV值較高的患者更有可能產生有效的T細胞免疫應答。我們的設想是，HepT細胞可以與新的直接作用劑聯合使用，這些直接作用劑可能比核苷更有效地將乙肝表面抗原降低到這個水平。HepT細胞以低劑量的HepTcell加IC31™的低劑量水平接受6次注射，每4周間隔24周，患者將接受為期一年的隨訪，以評估安全性和

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反應的耐久性。主要的療效終點是病毒學應答，定義為在24周時，乙肝表面抗原水平從基線水平或乙肝表面抗原清除水平下降1對數。次要療效終點包括重新激活抗HBVT細胞反應，以及病毒學反應的其他評估。我們預計這項研究將在2023年上半年公佈數據。後續階段將在治療完成一年後評估反應的安全性和持久性。

停產計劃

AdCOVID

AdCOVID是一種新冠肺炎鼻腔候選疫苗，旨在保護呼吸道免受病毒入侵，並通過刺激粘膜和系統抗體(IgA和Ig G)以及細胞介導的免疫來防止病毒傳播。通過刺激鼻腔粘膜免疫，這是SARS-CoV-2病毒進入和複製的關鍵部位，我們相信AdCOVID具有防禦病毒感染和向其他人傳播的潛力。我們在2020年第四季度向FDA提交了IND，並於2021年2月獲得FDA批准啟動AdCOVID的第一階段臨牀試驗。第一階段臨牀試驗評估了92名年齡在18歲至55歲之間的健康成年志願者使用AdCOVID的安全性和免疫原性。2021年6月，在我們審查了第一階段臨牀試驗的結果並考慮到競爭激烈的新冠肺炎格局後，我們宣佈停止AdCOVID的開發計劃。在這項研究中，AdCOVID的耐受性與安慰劑相似，但免疫原性數據顯示，所測試的每個免疫參數的免疫反應都低於預期。

T-COVID

T-COVID是一種基於複製缺陷型腺病毒5(“RD-Ad5”)載體技術的鼻腔免疫調節治療候選疫苗，落後於我們的其他候選鼻腔疫苗，但它通過不同的機制發揮作用，可能涉及先天性免疫系統。在美國陸軍醫學研發司令部和醫療技術企業聯盟的支持下，我們在2020年間啟動了一項安慰劑對照的1/2期雙盲臨牀試驗，以評估T-COVID預防早期新冠肺炎患者臨牀惡化的潛力。這項試驗預計將招募96名18歲及以上的社區患者，他們出現發燒、咳嗽或呼吸急促，在48小時內出現症狀，並在72小時內確診為新冠肺炎。試驗的主要終點是臨牀惡化的患者比例，定義為脈搏血氧飽和度下降4%，或需要住院治療。次要終點測量靜息脈搏血氧飽和度的平均下降、靜息脈搏頻率的平均增加以及需要補充氧氣和機械通氣的患者比例。然而，授權新冠肺炎疫苗在美國的有效推出和疾病發病率的下降顯著減少了符合我們登記標準的患者數量，並且我們無法將受試者納入最終隊列，這是最有可能受益於T-CoVID的隊列。由於招生挑戰，我們決定終止進一步的招生，並終止T-COVID的開發。

NasoShield

NasoShield是一種炭疽疫苗候選產品，設計用於在單一鼻腔給藥後提供快速和穩定的保護。它是在美國生物醫學高級研究和發展局(“BARDA”)的支持下開發的，用於暴露後預防接觸炭疽桿菌氣霧化孢子後的炭疽病。我們於2020年在成人中開始了NasoShield的1b階段試驗，該試驗建立在2018年完成的1a階段試驗的基礎上，並評估了改進的鼻腔給藥方法對NasoShield安全性和免疫原性的影響。這項試驗招募了42名健康受試者，他們接受了鼻腔注射NasoShield或生理鹽水安慰劑，然後在服藥後進行了6個月的監測。主要終點是NasoShield的安全性和耐受性。主要的免疫原性讀數包括給藥後28天和56天的血清保護性抗原結合抗體和炭疽毒素阻斷抗體反應。還評估了對鼻腔粘膜免疫球蛋白A免疫反應的刺激作用。2021年4月，我們收到了1b期試驗的臨牀數據，顯示出免疫原性陽性結果和類似於安慰劑的NasoShield耐受性概況。2021年12月31日，BARDA的開發支持終止，我們停止了該項目的進一步開發。

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NasoVAX

NasoVAX是一種正在開發的用於季節性和大流行的重組鼻腔疫苗候選產品。我們認為，NasoVAX可以同時激活體液、粘膜和細胞免疫臂，從而可能實現更全面的免疫反應。我們用單價NasoVAX疫苗進行的2a期試驗的數據表明，基於血清抗體反應，NasoVAX實現了100%的血清保護，這與已公佈的授權注射流感疫苗的結果相當。在統計上顯著增加的粘膜抗體以及針對流感的強大的T細胞反應。NasoVAX的耐受性與安慰劑相似。大約一半的最高劑量的受試者在初始劑量後12至14個月之間進行了評估，以進行額外的免疫原性評估。耐久性數據顯示，NasoVAX引發的免疫反應穩定，平均13個月內抗體效價或血清保護水平沒有總體變化。在評估了NasoVAX的發展路徑後，我們已經停止了該計劃的進一步開發。

新冠肺炎的影響

我們正在密切關注新冠肺炎的傳播，包括任何復發或出現新的變異，正在如何影響我們的員工、業務、臨牀前研究和臨牀試驗。我們重新開放了我們的執行辦公室，允許某些員工基於分階段的方法返回辦公室，該方法旨在遵守聯邦和州的指導方針，重點是員工安全和最佳工作環境。我們正在繼續與美國食品藥品監督管理局和其他監管機構進行定期互動，根據目前的信息，我們預計新冠肺炎不會對我們正在進行的臨牀試驗的監管時間表產生實質性影響。此外，作為一家政府承包商，我們受到聯邦政府疫苗接種授權的約束，該授權要求聯邦承包商僱員在2021年12月8日之前接種新冠肺炎疫苗，但在某些有限的情況下除外。雖然疫苗接種任務仍有待各政府機構和其他實體的解釋，關於疫苗接種任務的具體應用仍存在疑問，但我們正在繼續制定和執行健康、安全、就業和業務規程，以便及時遵守疫苗接種任務。截至2021年12月31日，疫苗接種任務尚未對我們的員工或運營產生實質性影響。

儘管目前的新冠肺炎大流行還沒有對我們的運營造成實質性的影響，但是關於疫情的發展軌跡和相關應對措施的影響仍存在重大不確定性，而且持續的新冠肺炎大流行造成的中斷可能會導致在啟動、登記、進行或完成我們計劃和正在進行的試驗方面出現困難或延誤，以及由於臨牀供應中斷或臨牀前研究或臨牀試驗延遲而產生的不可預見的成本。目前的新冠肺炎大流行對我們未來業績的影響將在很大程度上取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疾病的最終地理傳播、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或商業中斷、對金融市場和全球經濟的最終影響，以及美國和其他國家採取的控制和治療疾病的行動的有效性。此外，新冠肺炎病例或其變體的復發可能會造成其他廣泛或更嚴重的影響，具體取決於感染率最高的地區。我們在應對與正在進行的新冠肺炎大流行相關的幹擾和不確定性時，繼續監測事態發展。見《風險因素--美國傳染病的大流行、大流行或暴發，如新冠肺炎大流行可能對我們的業務造成不利影響。本年度報告表格10-K第I部分第1A項。

美國政府合同和贈款

2020年6月，我們從美國陸軍醫學研究與發展司令部(USAMRDC)獲得470萬美元，用於資助T-COVID的1/2期臨牀試驗。競爭獎由USAMRDC與醫療技術企業聯盟(MTEC)合作授予，MTEC是一個與國防部(DoD)合作的501(C)(3)生物醫學技術聯盟。根據合同，MTEC根據完成複製缺陷型腺病毒5型(“RD-Ad5”)載體疫苗平臺的第1/2期研究和研發工作的某些里程碑的成就，向我們支付固定費用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們根據本合同分別確認了約50萬美元和420萬美元的贈款收入。

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2016年7月，我們與生物醫學高級研究和發展局(BARDA)簽署了一份為期五年的合同。修改後的合同總價值高達1.368億美元，用於資助NasoShield的臨牀開發。根據合同，BARDA向我們支付了固定費用，並報銷了通過cGMP製造和進行第一階段臨牀試驗劑量範圍安全性和免疫原性評估而研發Ad5載體、基於保護性抗原的鼻腔炭疽疫苗的某些費用。該合同包括一個初步基本執行期，為2016年7月至2021年12月期間提供約3090萬美元的資金。Barda有七個選擇來延長合同，以資助炭疽疫苗的某些持續開發和製造活動，包括第二階段臨牀試驗。如果BARDA行使每個選項，將在2021年1月開始的三年期間提供約110萬美元至3440萬美元的額外資金。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，我們根據當前的BARDA合同分別確認了約370萬美元和310萬美元的贈款收入。截至2021年12月31日，BARDA尚未選擇延長合同。

融資

公開發行

在2020年7月16日，我們向公眾發售了(I)3,369,564股我們的普通股，價格為每股23美元，以及(Ii)預資金權證，以相當於每股0.0001美元的行使價購買1,630,436股我們的普通股(“預資金權證”)，向公眾出售的價格為每股普通股22.9999美元(相當於普通股每股公開發行價減去每股預資金權證的行使價)。預先出資認股權證可於任何時間行使，條件是每名預先出資認股權證持有人將被禁止行使該等預先出資認股權證為本公司普通股股份，條件是持有人及其聯營公司將擁有當時已發行及已發行普通股股份總數的4.99%以上，該百分比可在持有人選擇時更改為任何其他少於或等於19.99%的數字，並於61天前通知吾等。此次發行的總收益約為1.322億美元，其中包括全面行使承銷商購買額外750,000股普通股的選擇權，然後在2020年第三季度扣除承銷折扣和佣金以及發售費用。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的發售費用後，此次發行的淨收益約為1.24億美元。

在市場上提供產品

2021年2月25日，我們與Piper Sandler&Co.、Evercore Group L.L.C.和B.Riley Securities，Inc.簽訂了一項股權分配協議(“2021年協議”)，作為銷售代理(“銷售代理”)，根據該計劃，我們可以不時全權決定提供和出售我們普通股的股票，每股面值0.0001美元(“普通股”)。透過銷售代理(“2021年發售”)的總髮行價最高達1.25億元(“股份”)。截至2021年12月31日，我們根據2021年協議出售了4800,454股普通股，淨收益約為6480萬美元，還有5800萬美元可根據2021年協議出售。

於2020年3月27日，吾等與擔任市場發售計劃配售代理(“配售代理”)的JMP Securities LLC訂立股權分派協議(“2020年協議”)，根據該協議，吾等可不時全權酌情透過配售代理(“2020年發售”)發售每股面值0.0001美元的普通股股份(“普通股”)，總髮行價最高可達5,000,000,000美元(“股份”)。根據2020年3月27日提交給美國證券交易委員會的招股説明書補編，我們發行了總髮行價為1,890萬美元的股票。2020年6月1日，我們提交了對2020年協議的修正案，該修正案修訂了日期為2020年3月27日的招股説明書附錄，將總髮行價提高到5000萬美元。於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，二零二零年協議已全部使用，於截至二零二一年十二月三十一日止年度內，並無根據二零二零年協議出售任何股份。

當前資源

到目前為止，我們主要通過發行股票以及發行優先股、普通股和認股權證的收益來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們有1.903億美元的現金、現金等價物

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和受限現金。因此，管理層相信，自2021年12月31日綜合財務報表發佈之日起，我們有足夠的資本為我們的運營計劃提供至少12個月的資金。然而，為了滿足我們的長期資本需求，包括我們計劃的臨牀試驗，我們必須繼續積極尋求額外的股權或債務融資、政府資金以及通過合作安排或向第三方銷售現有項目的貨幣化。

財務運營概述

以下綜合財務信息包括Altimmune，Inc.，Altimmune UK，Ltd，Spitfire Pharma，LLC的賬户。和Altimmune AU Pty，Ltd.。所有公司間賬户和交易已在合併中取消。

收入

到目前為止，我們還沒有從銷售任何產品中獲得任何收入。我們的收入主要來自支持我們在特定研究項目上努力的政府和基金會撥款以及合同。這些贈款和合同一般規定償還核準的費用，因為這些費用是由我們承擔的。研究補助金和合同及相關應收賬款在發生可償還費用且履約義務完成時確認為已賺取。在提供服務之前收到的付款被記錄為遞延收入。我們預計，這些政府和基金會的贈款將在未來一段時間內下降。

研發費用

研發費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的成本，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估，使用我們的供應商、CRO和臨牀站點提供給我們的信息和數據來確認的。

我們不能確定我們候選產品的當前或未來臨牀試驗的持續時間和完成成本，也不能確定如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們是否、何時或在多大程度上將從我們候選產品的商業化中產生銷售額。我們候選產品的成功開發具有很高的不確定性，可能永遠不會產生批准的產品。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出目前水平的臨牀試驗

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完成候選產品的臨牀開發將需要預期，我們可能需要在完成臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。

我們計劃在可預見的未來增加我們的研究和開發費用，因為我們繼續開發臨牀和臨牀前候選藥物。我們目前計劃的研究和開發活動包括：

到目前為止，我們的很大一部分研究和開發工作與Pemviduide、HepTcell以及於2021年停止的NasoShield、NasoVAX、AdCOVID和T-COVID計劃的開發有關。我們不會將與人員相關的成本、與我們的一般研究平臺改進相關的成本、折舊或其他間接成本分配給特定的項目。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括人員的工資和相關費用，包括基於股票的薪酬和員工在行政、運營、財務和人力資源職能方面的差旅費用。其他一般和行政費用包括與設施相關的費用和董事的專業費用、會計和法律服務，以及與獲取和維護我們的知識產權相關的費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研發活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計與審計、法律、監管和税務相關的服務、董事和高管保險、董事和高管保險相關的審計、法律、監管和税務相關服務的支出將增加，以及與上市公司相關的其他成本。此外，如果我們認為第一個候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，特別是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，人員配備和相關費用將會增加。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是按照美國公認的會計原則編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要做出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有負債的披露。我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據情況、事實和經驗的變化評估我們的判斷和估計。如估計有重大修訂，其影響將自估計變動之日起在合併財務報表中預期反映。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制綜合財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

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長期資產減值準備

當事件或環境變化顯示我們的長期有形及無形資產的賬面價值可能無法收回時，我們便會評估該等資產的減值準備。除無限期無形資產外，長期資產的減值是通過比較資產組預期產生的未貼現現金流量與其賬面價值來評估的。

截至2021年12月31日，我們記錄了1,140萬美元的非現金減值費用，這些資產之前已資本化，與建設龍沙設施和隨後終止AdCOVID有關(見附註3)。此外，公司還記錄了與公司非持續開發項目相關的無形資產減值損失60萬美元(見附註5)。

我們擁有與正在進行的研發(“IPR&D”)相關的無限活無形資產。我們的知識產權研發資產目前是非攤銷的。在項目完成或放棄之前，我們至少每年在年末測試這些資產的減值，或更頻繁地在過渡期測試減值，方法是評估可能表明減值的定性因素。正在考慮的定性因素包括但不限於：當前項目狀態、完成項目所需時間或金額的預測變化、完成產品將產生的時間或未來現金流的預測變化、最終項目成功的可能性以及其他基於市場的假設的變化，如貼現率。如果我們的定性評估結果存在減值指標，我們將通過將資產的公允價值與其賬面價值進行比較來測試這些資產的減值。於完成或棄置時，知識產權研發資產的價值將於已開發產品的預期使用年限內攤銷至開支，或於無其他未來用途時於棄置時攤銷至開支。我們的減值分析測試中使用的主要假設包括預計現金流、最終項目成功的可能性和貼現率。

在截至2021年12月31日的一年中，我們擁有一項知識產權研發資產，HepTcell，該資產於2015年收購。該候選藥物是一種病毒病原體免疫治療產品，用於治療慢性乙肝。我們對截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的知識產權研發減值測試進行了定性評估，並確定沒有減值指標。

公允價值計量

我們遵循財務會計準則委員會(FASB)會計準則編撰主題820的指導，公允價值計量和披露(“ASC 820”)，它定義了公允價值，並建立了公允價值層次結構，對用於計量公允價值的估值技術的投入進行了優先排序。該層次結構對相同資產或負債的活躍市場的未調整報價給予最高優先權(1級計量)，對不可觀察到的投入給予最低優先權(3級計量)。公允價值層次的三個層次如下所述：

第1級-我們可以在計量日期獲得的相同資產或負債在活躍市場的報價(未調整)。

第2級--第1級中可直接或間接觀察到的報價以外的輸入。如果資產或負債有特定的(合同)期限，則必須在基本上整個期限內觀察到第2級投入。

第三級-使用我們開發的假設的估計得出的不可觀測的輸入，這些假設反映了市場參與者將使用的假設。

在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，我們在釐定公允價值時所作出的判斷程度最大的是分類為第3級的工具。公允價值層次內的金融工具的水平是基於對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平。

公允價值是從市場參與者的角度考慮的基於市場的衡量標準，而不是特定於實體的衡量標準。因此，即使市場假設不是現成的，我們自己的假設也被設定為

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反映市場參與者將在計量日期為資產或負債定價時使用的價格。我們使用截至測量日期的當前價格和投入，包括市場混亂期間的價格和投入。在市場錯位時期，許多工具的價格和投入的可觀察性可能會發生變化。這種情況可能會導致一種工具在公允價值層次結構中的級別內被重新分類。如適用，吾等將於實際事件或情況發生變化的報告期結束時，確認在公允價值層次內流入及流出第3級的轉賬。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，沒有調入或調出公允價值等級的第三級。

或有對價

我們記錄與符合FASB會計準則編纂主題480下的負債定義的發展和監管里程碑相關的或有對價，區分負債與股權(“ASC 480”)按公允價值計算。用於計算這一債務的公允價值模型是以蒙特卡洛模擬為基礎的，該模擬已根據實現里程碑的概率進行了風險調整。我們用來確定與發展和監管里程碑相關的或有對價的公允價值的投入是第3級公允價值計量。我們每季度重新評估公允價值。公允價值的變化可能源於對實現里程碑的概率、股票價格、波動性和無風險利率的調整。

與開發和監管里程碑的到期和應付付款相關的我們估計的變化將改變或有對價的公允價值，導致在確定增加或減少期間的研究和開發費用計入或抵消費用。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入費用。研發成本包括工資及人事開支、諮詢成本、外部合約研發開支，包括支付予其他代表我們進行某些研發活動的實體的費用，例如臨牀研究組織(“CRO”)及代工組織(“CMO”)、原材料、藥物產品製造成本、實驗室用品及已分配間接費用，包括折舊及攤銷、租金及水電費。在性能之前支付的材料研究和開發成本將作為預付費用資本化，並在提供服務時在服務期內攤銷。

臨牀試驗成本是研發費用的重要組成部分，我們將這些成本的很大一部分外包給第三方。第三方臨牀試驗費用包括研究人員費用、場地和患者成本、CRO成本、中心實驗室測試成本、數據管理和CMO成本。站點和患者成本的應計費用包括患者登記估計數、發生的患者週期數、臨牀站點激活和其他傳遞成本。由於在從第三方接收實際臨牀信息方面存在延遲，需要對這些輸入進行估計。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎，這些條款可能不同於已發生的成本模式，並作為預付資產或應計費用在合併資產負債表中反映。這些第三方協議通常是可以取消的，相關成本在發生時被記錄為研發費用。將用於未來研發活動或提供的商品或服務的重大預付款被記錄為預付資產，並在交付相關商品或提供相關服務時確認為費用。在評估應計費用的充分性時，我們分析研究的進展情況，包括事件的階段或完成情況、收到的發票和合同成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。

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經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較：

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收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度合同和贈款收入主要包括MTEC為我們的T-COVID候選產品在美國提供的研究資助，以及BARDA為我們的NasoShield候選疫苗提供的研究資助。這些贈款包括基於里程碑的固定費用合同和費用償還合同，以及基於所發生的成本或達到的里程碑的固定費用。

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與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度收入減少了380萬美元，降幅為46%。這一下降主要是由於臨牀試驗的時間安排以及T-COVID計劃的開發工作停止導致MTEC收入減少370萬美元的結果。

研發費用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的研究和開發費用主要包括與候選產品開發有關的費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研究和開發費用摘要如下：

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在截至2021年12月31日的年度內，研發費用較截至2020年12月31日的年度增加2,480萬美元，增幅為50%。費用增加的主要原因是：

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一般和行政費用

以下是截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度一般和行政費用摘要：

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在截至2021年12月31日的年度內，一般及行政開支較截至2020年12月31日的年度增加220萬美元，或17%。支出增加的主要原因是與勞動力相關的成本和其他成本增加了190萬美元，股票薪酬支出增加了140萬美元，但專業費用減少了110萬美元，部分抵消了這一增加。

在建工程減值損失

截至2021年12月31日的年度內報告的在建工程減值虧損1,140萬美元，是指以前與建設龍沙設施和隨後停止AdCOVID有關的資產的非現金減值費用。截至2020年12月31日止年度內，並無報告減值費用。

其他(費用)收入合計(淨額)

在截至2021年12月31日的一年中，與截至2020年12月31日的年度相比，淨其他(支出)收入減少了50萬美元。淨減少主要是由於外幣兑換和利息收入的變化。

所得税優惠

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在截至2021年12月31日的一年中，所得税優惠與截至2020年12月31日的年度相比減少了540萬美元。在2021年和2020年，我們對所有遞延税項資產都有估值撥備，但在2020年，根據2020年3月27日簽署成為法律的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)確認了與淨運營虧損結轉退款申請相關的收益，該法案對淨運營虧損的利用和結轉做出了臨時改變。

流動性與資本資源

概述

截至2021年12月31日的年度，我們的主要現金來源是股權交易、短期投資到期日、研究撥款應收賬款的現金收入以及所得税退税的現金收入。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和限制性現金為1.903億美元。我們相信，根據2022年和2023年預計的運營現金需求，我們截至2021年12月31日的手頭現金，加上我們所得税退款和研發激勵措施的預期現金收入，足以為自2021年12月31日合併財務報表發佈之日起至少12個月的運營提供資金。

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到目前為止，我們還沒有從銷售任何產品中獲得任何收入，也不能保證未來從產品銷售中獲得任何收入。我們的收入來源包括我們與BARDA達成的開發NasoShield、MTEC進行T-COVID臨牀試驗和開發工作的撥款收入，以及較少程度的其他許可協議收入。我們預計，這些政府和基金會的贈款將在未來一段時間內下降。自開始運營以來，我們遭受了重大損失。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.932億美元。此外，我們還沒有從運營中產生正現金流。我們不得不依賴各種融資來源，包括髮行債務和股權證券。由於資本資源被用來資助我們的研究和開發活動，我們可能需要比目前預期的金額更多的資本。為了滿足我們的資本需求，包括我們計劃的臨牀試驗，我們必須繼續積極尋求額外的股權或債務融資、政府資金，以及通過合作安排或向第三方銷售現有項目的貨幣化。

2020年6月，我們從美國陸軍醫學研究與發展司令部(USAMRDC)獲得470萬美元，用於資助T-COVID的1/2期臨牀試驗。競爭獎由USAMRDC與醫療技術企業聯盟(MTEC)合作授予，MTEC是一個與國防部(DoD)合作的501(C)(3)生物醫學技術聯盟。根據合同，MTEC根據完成複製缺陷型腺病毒5型(“RD-Ad5”)載體疫苗平臺的第1/2期研究和研發工作的某些里程碑的成就，向我們支付固定費用。截至2021年12月31日，我們已根據合同收取了約470萬美元的現金。

2016年7月，我們與BARDA簽署了一份為期五年的合同。修改後的合同總價值高達1.368億美元，用於資助NasoShield的臨牀開發。根據合同，BARDA向我們支付固定費用，並報銷通過cGMP製造和進行第一階段臨牀試驗劑量範圍安全和免疫原性評估而研發Ad5載體、基於保護性抗原的鼻腔炭疽疫苗的某些費用。該合同包括一個初始基本履約期，為2016年7月至2021年12月期間提供約3090萬美元的資金。Barda有七個延長合同的選擇，以資助炭疽疫苗的某些持續開發和製造活動，包括第二階段臨牀研究。如果BARDA行使每個選項，將為2021年開始的三年期間提供大約110萬美元至3440萬美元的額外資金。截至2021年12月31日，也就是合同結束時，根據目前的BARDA合同，我們已經籌集了大約2920萬美元的現金。截至2021年12月31日，BARDA尚未選擇延長合同。

負債

工資保障計劃

2020年4月7日，我們根據由美國小企業管理局(SBA)管理的冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)中的Paycheck保護計劃，向ServisFirst銀行申請了一筆貸款。2020年4月13日，這筆貸款獲得批准，我們收到了一筆63.2萬美元的貸款收益(PPP貸款)。

購買力平價貸款以本票(“本票”)的形式，定於2022年4月7日到期，年利率為1%。每月的本金和利息支付，減去任何可能的寬恕金額，將於2020年11月7日開始。小企業管理局和貸款人可根據小企業管理局的要求，在提交支出文件後提出申請，免除全部或部分貸款。2020年7月，我們通過以現金支付未償還本金和應計利息的方式自願終止了本票。截至2021年12月31日止年度內，我們並無負債。

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現金流

下表提供了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的現金流信息：