目錄表

​

​

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

​

​

表格10-K

​

​

截至本財政年度止12月31日, 2021

或

For the transition period from to

委託文件編號：001-40969

Entrada治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

​

​

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 520-9158

根據該法第12(B)條登記的證券：

​

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

​

​

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ¨

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2021年11月5日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股權益的總市值約為$474.9基於納斯達克全球市場截至該日普通股的收盤價。註冊人已選擇使用11月5日，2021年，這是公司首次公開募股的最後截止日期，包括充分行使承銷商購買額外股份的選擇權在納斯達克全球市場，由於註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，即2021年6月30日，註冊人是一傢俬人持股公司，因此將其作為計算日期。在確定非關聯公司普通股的市場價值時，登記人由高級管理人員、董事和關聯公司實益擁有的普通股的股份已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月28日，註冊人擁有31,251,484普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

​

以引用方式併入的文件

​

登記人打算在登記人截至2021年12月31日的財政年度後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2022年股東年會的最終委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

​

​

​

​

目錄表

目錄

​

​

​

目錄表

有關前瞻性陳述的警示説明

​

本年度報告中的Form 10-K(年度報告)包含符合1995年“私人證券訴訟改革法”、1933年“證券法”(經修訂)第27A條和1934年“證券交易法”(經修訂)第21E條定義的明示或暗示的前瞻性表述。這些表述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前可獲得的信息。這些陳述與未來事件或我們未來的經營或財務表現有關，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、表現或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目錄表

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“打算”、“相信”、“預期”、“估計”、“尋求”、“預測”、“未來”、“項目”、“潛在”、“繼續”等術語來識別前瞻性陳述，“目標”或這些術語或其他類似術語的否定，以及類似的表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括但不限於在“風險因素”一節和本年度報告其他部分列出的那些因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中暗示或預測的大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應閲讀本年度報告以及我們在本年度報告中引用並已完整提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的文件，並理解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果存在實質性差異。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

目錄表

這份年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品的市場的估計、預測和其他信息。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從我們自己的內部估計和研究以及從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、業務、市場和其他數據。本年度報告中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，請不要過度重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立的消息來源證實這些假設.

​

目錄表

與我們的業務相關的重大風險和其他風險摘要

​

我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，並可能會根據各種因素髮生變化，包括“風險因素”一節中強調的那些因素以及本年度報告Form 10-K(年度報告)中的其他部分。這些風險包括但不限於以下風險：

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

​

目錄表

​

​

​

以上總結的重大風險和其他風險應與完整的風險因素文本一起閲讀，並在本年度報告中列出的其他信息中閲讀，包括我們的綜合財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中。如果實際發生任何此類重大和其他風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。以上總結或全面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

​

目錄表

第一部分

項目1.業務

概述

我們的目標是通過建立Endosomal Escape Vehicle(EEV)療法作為一種新的藥物類別來改變患者的生活，我們的目標是成為世界上最領先的細胞內療法公司。EEV療法是由小環肽組成的，這些環肽與廣泛的特定和活性生物療法化學偶聯。我們的EEV療法旨在吸引長期以來被認為無法獲得和無法下藥的細胞內靶點。通過我們專有的、高度通用的模塊化EEV平臺(EEV平臺)，我們正在構建一個強大的EEV候選治療產品開發組合，旨在實現各種器官和組織中高效的治療藥物輸送，並提高治療指數。我們相信，我們早期計劃的潛在成功可以轉化為更多EEV治療候選藥物的有效開發，並使我們能夠在罕見疾病、免疫學和腫瘤學方面建立投資組合。

我們最初專注於開發EEV療法來治療罕見的神經肌肉疾病，包括Duchenne肌營養不良症(DMD)和強直性肌營養不良症1型(DM1)。DMD是由基因突變引起的，這些基因突變阻止了功能性肌營養不良蛋白的產生，肌營養不良蛋白是維持肌肉細胞結構完整性所必需的蛋白質。在我們的神經肌肉疾病項目中，我們將EEV與稱為寡核苷酸的小核酸鏈聯繫起來，包括磷二酰嗎啉低聚物(PMO)。我們正在開發EEV-PMO，以促進跳過與DMD相關的這些突變。我們相信，我們的EEV-PMO外顯子跳過療法將使功能性肌營養不良蛋白的產生減緩、阻止甚至逆轉疾病的進展。我們最先進的候選治療藥物ENTR-601-44正在為外顯子44跳過的DMD患者開發。我們計劃在2022年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交ENTR-601-44的研究新藥(IND)申請。我們正在為DM1患者開發第二個Lead計劃，EEV-PMO-CAG。DM1患者攜帶額外的胞嘧啶-尿嘧啶-鳥嘌呤(CUG)三聯體重複，導致幾種蛋白質的錯誤處理和多系統的臨牀表現。我們針對DM1的EEV-PMO-CAG旨在阻止信使RNA(MRNA)中的三聯體重複，信使RNA(MRNA)隔離這些關鍵蛋白質並恢復肌肉功能。我們計劃在2023年向FDA提交一份用於EEV-PMO-CAG的IND，用於治療DM1。

大約75%的致病靶點位於細胞內。細胞內療法旨在糾正細胞內致病功能障礙，在DNA、RNA或蛋白質水平上解決靶點。為了做到這一點，這些治療藥物需要首先穿過細胞膜，這是一種磷脂雙層，然後從細胞的運輸和分選工具，即所謂的早期內吞體內逃脱，以便到達並與預期的靶點接觸。小分子可以穿透細胞膜，但往往會在到達預定組織之前被身體迅速清除，並可能與脱靶效應有關。這些侷限性往往需要高治療劑量，並可能與不太理想的治療活動有關。生物療法通常對於其感興趣的細胞內靶點是有效和特異的，但它們到達這些靶點的能力有限，往往缺乏有效地穿透細胞膜然後逃離早期內噬體體的能力。

我們相信，我們的EEV平臺可以有效地在細胞內傳遞特定和有效的治療藥物。我們EEV平臺的以下關鍵屬性使我們能夠開發廣泛分佈的EEV治療候選藥物，據觀察，這些候選藥物在藥理或生物學上具有活性，並與所需的細胞內目標結合或參與。

目錄表

我們相信，與現有的治療方法相比，我們的EEV平臺可以提供有意義的優勢，包括：

通過我們的EEV平臺，我們的目標是創建一個多樣化和不斷擴大的寡核苷酸、抗體和基於酶的程序的開發組合，如下圖所示。

神經肌肉疾病

在神經肌肉疾病方面，我們最初專注於開發DMD的疾病修正治療方法。DMD是一種單基因X連鎖疾病，由DMD基因突變引起，DMD基因編碼Dstrophin蛋白。我們估計，大約每3,500至5,000名活男嬰中就有一名發生DMD，

目錄表

在美國和歐洲，患者總數約為30,000人。大約80%的患者有核內可跳過外顯子的突變。我們正在開發治療候選藥物，以解決外顯子特異性水平上的DMD的遺傳基礎。EEV寡核苷酸旨在促進跳過與DMD相關的外顯子突變，使肌肉細胞能夠在我們認為可能減緩、阻止甚至逆轉DMD進展的水平上產生功能性Dstrophin。我們最初專注於開發EEV-PMO，ENTR-601-44，適用於外顯子44跳過的DMD患者，他們約佔DMD總人口的7.6%，有顯著的未滿足的醫療需求。我們在小鼠中觀察到了大量的外顯子跳躍(50%-100%)和高達約70%的野生型水平的營養不良蛋白的產生，這在8周內是持續的。我們的臨牀前研究還表明，血清肌酸激酶(CK)水平降低到野生型水平，這是肌肉崩潰的常用生物標誌物。CK的校正被認為是整個身體藥效學活性的一個強有力的指標，在醫學文獻中被描述為肌肉完整性的標誌。我們在D2-MDX小鼠中觀察到相應的和顯著的功能結果的改善。特別是，我們在D2-MDX小鼠中觀察到有意義的組織攝取和外顯子跳躍，根據組織的不同，從大約60%到超過95%不等。在這個模型中，在EEV-PMO處理的組織中，我們觀察到肌營養不良蛋白和α-肌糖蛋白的實質性恢復。在橫紋肌中，肌聚糖與dystrophin和其他dystrophin相關蛋白相互作用，形成dystrophin相關糖蛋白複合體，保護肌膜免受收縮誘導的損傷。最後，我們觀察到了擴展的PK和高水平的外顯子跳躍(幾乎90%在二頭肌)，在帶有entR-601-44的NHP中。我們還在為外顯子45跳過順應性突變的患者開發EEV-PMO，該人羣約佔總DMD人羣的8%。我們計劃在2022年向FDA提交ENTR-601-44的IND，並在2022年選擇一個跳過外顯子45的候選基因。

我們正在為DM1患者開發第二個Lead計劃。DM1是一種罕見的疾病，是由突變引起的正常RNA結構的改變引起的，表現為在DM1蛋白激酶(DMPK)基因的3‘非編碼區發現CTG三聯體重複數增加。由此產生的轉錄本，其中包含一個擴大的CUG區，聚集在糖尿病患者細胞核中的離散病灶中。過量的CUG重複賦予有毒活性，被稱為毒性功能獲得。多種關鍵蛋白質被錯誤處理，這導致了這種疾病的多系統性質，包括全身肢體無力、呼吸肌損傷、心臟異常、疲勞、胃腸道併發症、白內障、大小便失禁和日間過度嗜睡。據估計，DM1在美國影響超過4萬人，在歐洲超過5萬人。我們的方法旨在通過靶向額外的CUG三聯體重複來解決疾病的根本原因，這些重複導致對細胞生長、新陳代謝和功能重要的蛋白質的下游錯誤加工。EEV-PMO-CAG的設計目的是阻斷三聯體重複，糾正下游轉錄本的錯誤剪接和異常表達，以恢復組織功能。我們的臨牀前研究結果是體外培養和體內在DM1小鼠模型中，我們觀察到了跨多個轉錄本的剪接校正、持久的DMPK mRNA敲除、病灶減少、快速表型校正和耐受性，其中顯示出擴大的CTG和CUG重複。我們預計將在2022年初宣佈DM1潛在治療的候選方案和其他支持數據，並預計在2023年向FDA提交此類候選療法的IND.

我們相信我們的EEV平臺對多種神經肌肉疾病具有廣泛的適用性。除了DMD和DM1，我們正在利用這一平臺探索EEV寡核苷酸，用於潛在的龐貝病治療。Pompe病是一種罕見的常染色體隱性遺傳性溶酶體儲存疾病，由編碼葡萄糖苷酶α酸(GAA)的基因突變引起，導致GAA蛋白缺失或缺失，而GAA蛋白是分解複雜糖和糖原所必需的。肌肉細胞中過多的糖原會導致組織損傷和功能喪失。在美國和歐洲，龐貝病通常總共影響5000到1萬名患者；然而，新生兒篩查的出現表明這種疾病被低估了。我們的Pompe病計劃專注於開發一種潛在的疾病修改治療方法，利用EEV候選療法，靶向並降解mRNA編碼的糖原合成酶1(GYS1)，這是一種合成糖原所需的蛋白質，而糖原是肌肉細胞的動力。我們的臨牀前數據顯示，與單獨使用PMO相比，EEV-PMO對骨骼肌和心肌中GYS1基因表達(約95%)和蛋白質生產的抑制效果更好，且具有劑量依賴性。此外，在靜脈注射13.5毫克/千克EEV-PMO後，蛋白質水平的下降持續到8周。

免疫學

在免疫學方面，我們目前正在利用多種寡核苷酸策略來下調幹擾素調節因子5(IRF5)的表達。IRF5激活是參與炎症和纖維化的主開關

目錄表

與非酒精性脂肪性肝炎、系統性紅斑狼瘡、炎症性腸道疾病、類風濕性關節炎、2型糖尿病、哮喘和神經性疼痛等相關的過程。我們觀察到有問題的IRF5蛋白被擊倒體外培養和體內。我們目前正在優化EEV-PMO的結構，並進行實驗，評估IRF5靶向EEV-PMO在疾病模型中的遞送。這些實驗的結果，包括潛在的概念驗證，預計將在2022年公佈。在取得積極結果之前，我們計劃在2023年底之前選出我們的第一個免疫學治療候選者。.

腫瘤學

在腫瘤學方面，我們相信我們的EEV平臺有潛力提供高度選擇性的大分子蛋白質降解劑來對抗致病蛋白質。我們正在積極地為生物驗證的靶點選擇腫瘤學治療候選藥物，這些靶點已經不能用藥或已經次優用藥。我們最初專注於β-連環蛋白，這是一種與幾種癌症的發生、腫瘤進展和轉移有關的蛋白質，包括結腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。我們已經觀察到EEV與受體靶向抗體的結合增強了細胞內信號的有意義的調節.

代謝性疾病

我們的ENTR-501是一種細胞內胸苷磷酸酶(TP)酶替代療法(ERT)，正在開發中，用於治療線粒體神經胃腸腦肌病(MNGIE)。MNGIE是一種進展緩慢的罕見疾病，其特徵是胸腺嘧啶核苷水平升高。初步的臨牀前研究表明，ENTR-501降低了毒性胸腺嘧啶核苷水平，低於在野生型小鼠中觀察到的水平。我們已經完成了MNGIE計劃的IND使能研究，包括在小鼠身上的藥效學和藥動學研究，以及在NHP中的藥動學和慢性毒理學研究。2020年，我們做出了戰略決策，將當前的大部分努力集中在EEV-寡核苷酸機會上。為了支持ENTR-501的進展，我們正在探索與擁有資源和專業知識的組織的合作機會，以繼續將ENTR-501開發到臨牀開發中並通過臨牀開發。我們仍然相信，該計劃將在未來MNGIE患者的治療中發揮重要作用。

其他發現計劃

我們 是 利用 這個 模塊化 的 我們的 EEV 站臺 至 發展 機遇 AS 多元 作為EEV-CRISPR-CAS 送貨 為 基因 正在編輯，EEV抗體藥物結合物，EEV-寡核苷酸 機遇 為 中區 用於增強組織趨向性和血腦屏障運輸的EEV抗體寡核苷酸結合物，以及新型EEV-ERT療法。我們定期探索戰略機會，以開發我們相信我們的EEV平臺將為患有毀滅性疾病的患者帶來改變的療法.

我們的戰略

我們的目標是通過建立EEV治療作為一種新的藥物類別來改變患者的生活，我們的目標是成為世界上最領先的細胞內治療公司。為了實現這一目標，我們的戰略的主要支柱包括：

目錄表

我們的團隊和文化

我們以患者為中心的文化推動着我們共同的使命，即為患有毀滅性疾病的患者開發細胞內療法。我們致力於與我們服務的患者、護理人員、研究社區和醫生建立並保持密切的聯繫。

我們的管理團隊在平臺研究、藥物發現和開發以及商業化方面擁有深厚的經驗和知識基礎。該團隊由我們的總裁兼首席執行官Dipal Doshi領導，他在生命科學公司擁有20多年的領導經驗；我們的首席科學官Natarajan Sthuraman博士，他是大分子治療開發和遞送平臺方面的專家，擁有30多年製藥和生物技術公司的經驗；Nerissa Kreher，醫學博士，我們的首席醫療官，他是一名內科高管，在初創企業和較大的生物技術/製藥公司推動增長的記錄有15年，並在罕見疾病研究方面擁有豐富的經驗；我們的首席運營官Nathan Dowden擁有近30年領導公司戰略、投資組合管理、業務規劃和運營的經驗；我們的首席財務官Kory Wentworth擁有20年的公共會計和全球生物製藥經驗以及我們的總法律顧問Jared Cohen Ph.D.，J.D.，他在一系列成熟和早期的生物製藥公司擁有20年的外部和內部經驗。我們的領導團隊還包括公司公關副總裁Karla MacDonald和人力資源副總裁Kerry Robert M.S.。截至2021年12月31日，我們的組織由102名具有豐富經驗的人才組成 發現， 臨牀前 研究， 製造業， 臨牀 發展 和 運營部。 我們得到了在多肽化學、寡核苷酸和蛋白質優化、疾病特定病理生理學和臨牀開發領域的領先科學和臨牀專家的支持。

自成立以來，我們已經從領先的生物技術投資者那裏籌集了超過4億美元的私人和公共資本。.

目錄表

我們的平臺

細胞內轉運生物學

每個人的遺傳物質或基因組由DNA組成，這些DNA由稱為基因的遺傳密碼序列組成。與健康的人相比，許多疾病，包括罕見的遺傳病、免疫調節疾病和癌症，都是由個人DNA序列的突變引起的。這些突變可以發生在單個基因中，並導致單基因疾病或多個基因。這種遺傳失調可能是遺傳性的，也可能是由DNA損傷引起的。在每種情況下，突變都會導致DNA提供給細胞蛋白質製造和處理功能的信息發生變化，這反過來又會導致有用蛋白質的缺乏、有毒蛋白質的過剩或細胞信號機制的失調。這些變化表現為細胞、組織、器官和潛在的全身水平的病理功能障礙。

由於病理功能障礙發生在細胞內，細胞內療法旨在糾正DNA、RNA或蛋白質水平上的致病功能障礙。阻止或增強蛋白質產生的治療方法包括小分子、病毒基因治療和寡核苷酸治療，包括反義寡核苷酸(ASO)和小幹擾RNA(SiRNAs)。針對異常蛋白的治療手段包括小分子、酶、抗體和多肽。

儘管在理解疾病驅動因素方面取得了重大進展，但有效治療的障礙依然存在，部分原因是大約75%的致病靶點位於細胞內。小分子可以穿透細胞膜，但往往會在到達預定組織之前被身體迅速清除，並可能與脱靶效應有關。這些侷限性往往需要高治療劑量，並可能與不太理想的治療活動有關。

另一方面，生物療法具有很高的靶向性和效力，但它們到達感興趣的細胞內靶點的能力有限。第一個挑戰是通過磷脂雙層獲得生物治療藥物，如蛋白質和核酸。蛋白質和核酸可以通過內吞作用內化，這是一種將物質帶入細胞的自然過程。一旦開始內吞作用，細胞膜就會摺疊在生物治療藥物周圍，並將其內化，與之融合，並將其困在一種名為早期內吞體體的結構中。早期的內小體作為一種分類工具，要麼將其內容物返回細胞膜，要麼在晚期的內小體中運輸並慢慢降解它們，最終在溶酶體中。

第二個挑戰是實現內體逃逸，即生物治療藥物從早期的內體以功能形式釋放出來。即使治療藥物成功地穿透了細胞，也只有大約1%的藥物會逃脱早期的內吞體內，到達預定的細胞內靶點。因此，往往需要高劑量的藥物產品才能產生治療效果，這可能會導致全身劑量相關毒性。雖然使用脂質顆粒、病毒載體、抗體和前幾代細胞穿透肽的科學進步

目錄表

儘管已經制造了生物治療藥物，但這些載體往往毒性相對較大、適用性有限和/或難以製造。

為了有效地利用已知的生物學和未來的發現，需要一種更好的定向細胞內治療藥物輸送的方法。我們相信我們已經發現了一個潛在的解決方案。

我們的方法

一個理想的治療平臺能夠在細胞內高效地將高度靶向和有效的治療藥物輸送到全身。作為我們平臺的基石，我們專有的EEVS由大約10個氨基酸殘基或更少的小環肽組成。在正常的血清pH水平下，EEVS以低親和力直接與所有細胞的磷脂雙層結合，並觸發自然的內吞過程。EEV與廣泛的特定和有效的生物治療藥物化學結合，包括例如治療性RNA(ASO)的小片段、抗體和大酶，以產生EEV治療候選藥物。

​

一旦EEV偶聯材料結合到磷脂雙層上，細胞就會吞噬偶聯物並將其帶進體內。EEV的設計是為了使細胞能夠吸收體內的每一種組織。除了廣泛的細胞分佈潛力外，我們相信，如果需要，EEVS還可以通過高親和力細胞受體抗體的結合來針對特定的細胞類型或組織進行定製，其中皮摩爾到納摩爾水平的受體結合親和力有望輕鬆擊敗EEV的低親和力磷脂結合活性。

在我們的臨牀前研究中，我們觀察到，基於質量平衡分析，超過90%的EEV結合物質被身體組織吸收。一旦進入細胞，這些研究表明，EEV結合的物質很快就會從早期的內吞體內逃逸出來。由於早期內體的低pH條件，EEV與內體內壁的結合親和力增加，導致不穩定小泡的成功形成和萌發，小泡崩潰並將其內容物釋放到細胞質中。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到大約50%的EEV偶聯物質逃脱內體以達到細胞內疾病的目標，而不是

​

目錄表

​

我們EEV平臺的主要屬性包括：

​

目錄表

我們已經開發了一個專有的EEVS庫，以使治療藥物能夠在細胞內參與以前無法獲得和無法藥物治療的致病靶點。EEVS分佈廣泛，靶向性強，具有廣泛的治療指數，可以長期給藥。

我們平臺的主要優勢包括：

目錄表

​

目錄表

最終，我們相信EEV結合導致的細胞內靶標暴露的顯著增加有可能轉化為未來藥物的有效性、安全性、耐受性、可製造性和成本的實質性改善。

我們的開發組合

我們正在利用我們的EEV平臺來創建一個多樣化的、不斷擴大的基於寡核苷酸、抗體和酶的程序的開發組合。這一開發組合包括我們用於治療多種神經肌肉疾病的幾個寡核苷酸計劃，包括DMD、DM1和其他臨牀前和發現計劃。此外，我們正在探索免疫介導性疾病和腫瘤學中的寡核苷酸機會。開發組合還包括用於腫瘤學的基於抗體的細胞內蛋白質降解計劃。研究工作包括酶替代療法、靶向部分和CRISPR-CAS。下面的圖表是我們最初開發項目的摘要，每個項目都是全資擁有的。

神經肌肉疾病

杜氏肌營養不良症

我們最初專注於為DMD患者開發疾病修正治療方法。我們正在開發治療候選藥物，以解決外顯子特異性水平上的DMD的遺傳基礎。EEV寡核苷酸旨在促進跳過與DMD相關的外顯子突變，使肌肉細胞能夠在我們認為可能減緩、阻止甚至逆轉DMD進展的水平上產生功能性Dstrophin。

我們正在優先為外顯子44跳過的DMD患者開發EEV-PMO，ENTR-601-44。這一人羣約佔DMD患者的7.6%，由於缺乏已批准的疾病修正療法，DMD患者的醫療需求未得到滿足。此外，在美國或歐洲也沒有正在進行的適用於跳過外顯子44的DMD患者的臨牀試驗，我們相信我們有潛力成為第一個上市的公司。我們相信，高度未滿足的需求，加上缺乏替代療法，將支持快速的臨牀試驗登記。

我們還在為外顯子45跳過的DMD患者開發EEV-PMO，這些患者約佔DMD患者的8%。僅在美國，目前只有一種產品被批准用於符合外顯子45跳過的患者，該產品在臨牀試驗中證明瞭dystrophin的增加不到2%。該產品尚未在正在進行的確認性試驗中顯示出臨牀益處。考慮到這些候選治療藥物的臨牀前和臨牀開發路徑基本相似，我們計劃利用我們在ENTR-601-44計劃方面的臨牀前和監管經驗來開發EEV-PMO候選藥物，目標是有效地推進這一計劃。

目錄表

我們計劃在2022年向FDA提交ENTR-601-44的IND，並在FDA批准之前，在2023年報告初步臨牀數據，並提出適用於此後可跳過外顯子45的DMD患者的潛在EEV-PMO候選。

DMD背景與市場機遇

DMD是一種單基因X連鎖疾病，由DMD基因突變引起，DMD基因編碼Dstrophin蛋白。肌營養不良蛋白對維持行走、呼吸和心臟功能的肌肉細胞的結構完整性和正常功能是必不可少的。在DMD患者中，DMD基因的突變可能導致某些外顯子被誤讀，導致無法產生足夠的功能性肌營養不良蛋白。功能性肌營養不良蛋白的減少或缺失會導致肌肉細胞膜的損傷，導致肌肉細胞死亡和肌肉功能的進行性喪失。

DMD的症狀通常在生命的頭幾年表現出來。患者出現進行性肌肉無力和肌肉萎縮，站立、爬樓梯、跑步、呼吸和執行日常功能都有困難。隨着疾病的發展，骨骼肌和心肌損傷的嚴重程度導致大多數患者在十幾歲前或十幾歲早期就完全失去了行走能力。上肢功能的進行性喪失通常發生在青少年的中後期，隨後出現癱瘓、呼吸和/或心力衰竭，導致在生命的第三或第四個十年早期死亡。

我們估計，在美國和歐洲，每3,500到5,000名患者中約有1名發生DMD，患者總數約為30,000人。大約80%的患者有核內可跳過外顯子的突變。大約40%的DMD患者具有可跳過外顯子44、45、51和53外顯子的突變，如下圖所示。

當前的治療現狀和侷限性

皮質類固醇是目前的護理標準。然而，長期使用皮質類固醇，特別是在兒科人羣中，由於副作用，包括生長障礙、免疫抑制、肥胖和其他內分泌相關疾病，具有挑戰性。FDA批准了四種基於PMO的寡核苷酸跳過療法，每種療法都針對一個特定的突變：casimersen(外顯子45)、eteplirsen(外顯子51)、golodirsen(外顯子53)和viltolarsen(外顯子53)。這些產品都是在Dystrophin生產的基礎上採用加速審批途徑獲得批准的。目前批准的外顯子跳過療法已經顯示出抗肌營養不良蛋白水平的輕微改善，範圍約為1-6%。然而，FDA批准的所有四種藥物的標籤都規定，繼續批准可能取決於驗證性臨牀試驗中對臨牀益處的驗證。由於臨牀療效證據不足，這些產品都沒有獲得歐洲藥品管理局的批准。第五種藥物阿塔魯倫(Ataluren)只在美國以外的某些地區獲得了有條件的批准，用於治療五歲及以上DMD患者的無義突變。最後，這些療法需要每週靜脈輸液，從患者的角度來看，這是次優的。綜上所述，這些批准的產品中的每一種都試圖通過跳過外顯子來解決DMD，但到目前為止，這些產品的臨牀益處尚未得到證實。

目錄表

我們的解決方案

我們的DMD計劃旨在通過促進細胞核中特定的DMD外顯子的跳過來解決DMD的遺傳基礎，允許肌肉細胞產生功能性Dstrophin蛋白。我們的EEV平臺旨在實現EEV治療候選藥物的高細胞攝取和強大的胞液遞送，從而使更多的寡核苷酸能夠到達其在細胞核中的預期靶點。基於臨牀前數據，我們已經證明，我們的專有寡核苷酸能夠促進增強的外顯子跳躍和抗肌營養不良蛋白的產生。

在臨牀前模型中，我們觀察到，與單獨使用寡核苷酸相比，將寡核苷酸連接到EEV會導致外顯子跳躍和抗肌營養不良蛋白的產生增加數倍，這樣的結果表明，在某些組織中，抗肌營養不良蛋白的產生與野生型水平相當。我們觀察到骨骼肌和心肌中dystrophin產量的顯著改善，以及組織中均一的dystrophin產量，我們認為這可能歸因於我們EEV平臺的獨特作用機制和我們的寡核苷酸結合物的廣泛生物分佈。在我們的臨牀前模型中，與未結合的寡核苷酸相比，我們觀察到EEV-PMO的深度和均勻滲透，如下所示。

重要的是，我們認為心臟中肌營養不良蛋白產生水平的增加可能轉化為DMD患者心功能的改善。

我們的臨牀前數據顯示，在模擬人類疾病的D2-MDX模型和人類Dstrophin小鼠模型中，外顯子跳過的準確率為50%到100%，這使我們能夠直接評估我們的先導序列。在最初的NHP模型中，我們觀察到骨骼肌中幾乎90%的目標外顯子跳躍。我們已經產生了有希望的體內在一系列疾病和野生型模型(包括小鼠和NHP)中的心肌和骨骼肌(包括橫隔膜)的數據。我們相信，觀察到的dystrophin產量的增加足以保護接受治療的小鼠的肌肉免受進行性功能衰退的影響，在D2-MDX模型中觀察到的與對照組相比的功能結果的改善支持了這一信念。

臨牀前數據綜述

我們在小鼠和NHP模型中的早期數據一直是一致和穩健的。我們在mdx小鼠的不同組織中觀察到了大量的外顯子跳躍和dystrophin的產生。MDX小鼠是DMD研究中使用的典型模型，它攜帶DMD基因外顯子23的自發無義突變。雖然這不允許對人類突變特異的寡核苷酸進行測試，但它確實可以測量組織中寡核苷酸的濃度、外顯子23的跳躍水平和相應的抗肌營養不良蛋白的產生。這使得我們能夠從跳過外顯子的觀察中推斷出預期的抗肌營養不良蛋白的產量，因為我們轉向了NHP模型。我們還能夠在單劑量和多劑量實驗中表明EEV-PMO比未結合的PMO具有更大的活性。同樣，在我們的臨牀前研究中，EEV-PMOS比替代的細胞穿透性多肽結合物具有更大的活性。我們還觀察到，在外顯子23特定的D2-MDX小鼠中，功能結果也有相應的和顯著的改善。特別是，我們觀察到有意義的組織攝取和外顯子跳過，範圍從

目錄表

在這個模型中，根據組織的不同，EEV-PMO治療的組織有大約60%到95%的肌營養不良蛋白和α-肌聚糖的恢復。我們的臨牀前研究還表明，在D2-MDX模型中，血清CK水平降低到野生型水平。血清CK是全身肌肉衰竭的常用生物標誌物。CK的校正被認為是藥效學活性的一個強有力的指標，也是肌肉完整性恢復的標誌。最後，我們觀察到了帶有ENTR-601-44的NHP中延長的半衰期和高水平的外顯子跳躍(幾乎90%在二頭肌中.

在下面的數據中，除非另有説明，我們使用逆轉錄-聚合酶鏈式反應來評估外顯子跳躍，並使用Western Blot來評估dystrophin的產生。我們的臨牀前研究表明，抗肌營養不良蛋白的產生持續時間長達8周，這表明有可能不經常給藥。免疫組織化學和形態計量學分析證實，該蛋白廣泛分佈於組織中，這是肌肉維持功能所必需的。

對於我們的每一項具有統計學意義的臨牀前研究，我們都用提供的p或p值表示了這一點。在下面和本招股説明書中對我們的臨牀前研究的描述中，p或p值代表隨機機會導致結果的概率。例如，p值為0.001意味着安慰劑組和治療組之間的差異有0.1%的概率純粹是隨機因素造成的。P值小於或等於0.05是識別具有統計學意義的結果的常用閾值。除了ENTR-501，我們的臨牀前研究到目前為止還沒有被設計為毒理學研究，因此我們沒有收集此類研究的安全性數據。我們計劃在為我們的任何治療候選者提交IND之前，按照良好的實驗室實踐進行毒理學研究。

免疫熒光法分析4次注射10 mg/kg EEV-PMO後MDX小鼠抗肌營養不良蛋白的分佈

​

在上述實驗中，MDX小鼠被注射每週劑量的生理鹽水、跳過PMO的未結合外顯子23或連接到相同外顯子23的EEV，持續4周。在第四次接種後一週採集樣本。EEV-PMO-DMD顯著增加了dystrophin在心臟中的產生和積累，大約40%的心臟組織染色呈dystrophin陽性(紅色)。這與PMO本身相比是有利的，在PMO中，即使是劑量的兩倍，實際上也看不到抗肌營養不良蛋白。血管內皮細胞染成綠色，如圖所示，肌營養不良蛋白廣泛而深入地分佈在心臟組織中。我們認為，這項實驗表明，在低劑量下，EEV寡核苷酸有可能顯著改善非結合寡核苷酸的治療效果。我們還認為，這些心臟結果表明EEV-PMOS可能治療DMD患者的心肌病，這是與DMD相關的主要併發症和主要死亡原因。因此，我們認為這可能會提高存活率。

抗肌營養不良蛋白產量在10毫克/公斤時的這種改善也與觀察到的血清肌酸激酶(CK)水平的改善有關。血清CK是全身肌肉衰竭的常用生物標誌物。CK是從肌膜受損和疏鬆的肌肉中釋放出來的，在DMD的情況下，這是由於缺乏

目錄表

功能性營養不良蛋白。血清CK正常化意味着營養不良蛋白的廣泛糾正和全身肌膜的保護，這可能進一步意味着功能的潛在恢復。

MDX和野生型(BL10)小鼠血清CK水平的正常化

在上述實驗中，MDX小鼠每週注射生理鹽水，跳過PMO的未結合外顯子23，或連接到相同外顯子23的EEV，跳過PMO，持續四周。在第四次接種後一週採集樣本。

我們還觀察到細胞中EEV-PMO的組織濃度與外顯子跳躍水平相關，而外顯子跳躍水平與Dystrophin的產生相關。

不同劑量EEV-PMO對mdx小鼠不同肌肉組織中外顯子23的高水平跳躍和組織濃度的影響

在上面所示的MDX小鼠模型中，MDX小鼠在靜脈注射20、30或40 mg/kg的EEV與跳過外顯子23的PMO的單劑量(IV)一週後，不同肌肉組的外顯子跳躍和組織濃度被量化。在組織濃度和外顯子23跳過水平方面，都看到了劑量依賴的效應，在40 mg/kg的最高靜脈劑量下，其範圍約為80%-100%，取決於所採樣的組織。這些劑量依賴的組織濃度和與外顯子跳躍的相關性表明，心臟、橫隔膜和其他骨骼肌中存在積極的靶向參與。

目錄表

單次靜脈注射EEV-PMO 8周後mdx小鼠高水平的外顯子23跳躍和dystrophin糾正

在劑量範圍實驗後，對mdx小鼠單次靜脈注射40 mg/kg後1周、2周、4周和8周後各肌肉組的外顯子23跳躍和dystrophin的產生進行量化。我們根據觀察到的外顯子跳躍的大小選擇了最高劑量。

MDX和野生型(BL10)小鼠血清CK水平的正常化

在這項實驗中，未處理的野生型(BL10)小鼠與用EEV-PMO處理的MDX小鼠和用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)處理的MDX小鼠進行了比較。單次靜脈注射40 mg/kg EEV-PMO跳過外顯子23或PBS後1周，檢測mdx小鼠血清CK。EEV-PMO治療使MDX小鼠的血清CK水平恢復正常，提示肌肉完整性的恢復。相比之下，在PBS對照組中，血清CK沒有明顯的糾正。

目錄表

與R6-PMO相比，EEV-PMO顯著改善mdx小鼠3天后外顯子23的跳躍

為了比較EEV的外顯子23跳過與已發表的替代線性肽，我們合成了一個6精氨酸(R6)細胞穿透肽，並將其連接到外顯子23跳過的寡核苷酸上。然後，我們通過將相同的寡核苷酸連接到我們的一個EEV上，將該分子的活性與EEV-PMO進行了比較。在靜脈注射40 mg/kg的EEV-PMO或R6-PMO後，EEV-PMO表現出深刻的效應，在隔膜和股四頭肌中幾乎完全跳過外顯子，在心臟中約有60%的外顯子跳過。R6-PMO的結果在骨骼肌中非常有限，在心臟中幾乎沒有看到藥效學效應。

D2-MDX模型中跳過外顯子23的校正優於非共軛PMO

我們採用了一種有條不紊和穩健的方法，通過在規範的MDX小鼠以及具有更嚴重表型的D2-MDX小鼠模型中生成數據來確定候選人資格。雖然該方法仍然專注於跳過外顯子23，但D2-MDX小鼠模型更能代表人類疾病，因為與MDX模型相比，這些動物隨着時間的推移會出現更多的炎症、纖維化和較少的肌肉再生。在上面的研究中，我們比較了EEV-PMO跳過外顯子23和PMO單獨跳過外顯子23所產生的股四頭肌、橫隔膜和心臟的外顯子跳躍。來自非結合PMO的反應的缺乏説明瞭在D2-MDX模型中產生藥效反應的困難，並進一步加強了EEV結合的重要性。實驗動物靜脈注射PMO或EEV-PMO，劑量均為40 mg/kg。我們能夠證明給予EEV-PMO的小鼠大約50%到95%的外顯子跳過，這取決於所採集的組織。

在上述單劑量研究之後，進行了如下所示的單獨重複劑量研究。D2-mdx小鼠接受三次靜脈注射，每次間隔20 mg/kg生理鹽水、PMO-23或EEV-PMO-23(每組6只)。我們用一步逆轉錄-聚合酶鏈式反應比較了EEV-PMO-23和PMO-23單獨跳過外顯子23在心臟、橫隔膜、脛骨前肌和三頭肌中的外顯子跳躍。我們認為，在較低劑量下，在D2-MDX模型中觀察到的EEV-PMO-23和PMO-23之間在外顯子跳過方面的顯著差異進一步加強了EEV結合的潛在重要性。我們能夠證明，根據所採集的組織，給予EEV-PMO-23的小鼠大約60%到95%以上的外顯子被跳過。

目錄表

在D2-MDX模型中使用EEV-PMO對22周跳過外顯子23的糾正優於20 mg/kg的非結合PMO

在EEV-PMO-23處理的小鼠中觀察到持久的CK反應，而在車輛和PMO-23處理的小鼠中觀察到持久的CK反應。在本實驗中，D2-mdx小鼠分別以20 mg/kg PMO或相當於EEV-PMO的20 mg/kg PMO給藥，每個月給藥4次，於末次給藥後4周收集數據。野生型對照小鼠和EEV-PMO-23處理小鼠測得的CK水平沒有顯著差異。我們相信，這種減少骨骼肌分解的觀察結果導致了EEV-PMO-23治療的小鼠功能結果的改善，這一點從鋼絲懸掛時間的測量和握力的正常化中得到了證明。在每種情況下都有顯著差異(p

重複EEV-PMO-23治療使血清CK水平正常化，並在D2-mdx小鼠靜脈注射4個月後與單獨使用PMO相比，肌肉功能有顯著改善

在同一實驗中，最後一次注射後4周，通過免疫熒光染色評估dystrophin的表達，顯示在下面亮綠色的具有代表性的腓腸肌切片上。未處理的野生型小鼠和EEV-PMO-23處理的D2-mdx小鼠表現出廣泛和適當的dystrophin表達，而用賦形劑對照組的D2-mdx小鼠和pmo-23處理的D2-mdx小鼠幾乎沒有表達。

目錄表

靜脈注射20 mg/kg EEV-PMO與單獨注射PMO相比，免疫熒光分析D2-MDX小鼠dystrophin表達增強

在最後一次注射四周後，還對肌肉組織病理學進行了評估。用車輛控制和PMO-23處理的D2-MDX動物顯示出明顯的纖維化和肌肉損傷的跡象。這與正常的野生型小鼠和EEV-PMO-23處理的D2-MDX小鼠的健康樣本形成了鮮明的對比，顯示在下面的最左邊和最右邊的面板上。

靜脈注射EEV-PMO 20 mg/kg與單獨注射PMO相比，對D2-MDX小鼠組織病理學的糾正作用增強

在同一實驗中，我們還觀察到了類似的戲劇性結果，當比較心臟中Dstrophin的野生型、對照和處理圖像和組織學圖像時，如下所示。

​

目錄表

重複EEV-PMO-23治療糾正了D2-mdx小鼠靜脈注射4個月後心髒中dystrophin的表達和病理改變

​

對先前實驗的進一步分析表明，經EEV-PMO處理的組織幾乎恢復了dystrophin和α-肌聚糖的水平和定位。在橫紋肌中，肌聚糖與dystrophin和其他dystrophin相關蛋白相互作用，形成dystrophin相關糖蛋白複合體，保護肌膜免受收縮誘導的損傷。在沒有dystrophin的情況下，α-肌聚糖不能正確地定位到dystrophin-糖蛋白複合體上，導致質膜變弱。肌營養不良蛋白的丟失導致D2區α-肌糖蛋白的丟失MDX組織。在下圖中，PMO處理的小鼠有有限的Dstrophin恢復以及a--肌聚糖。相比之下，EEV-PMO處理的組織幾乎完全恢復了肌營養不良蛋白和α-肌聚糖。

​

重複EEV-PMO-23治療導致D2-mdx小鼠靜脈注射4個月後抗肌營養不良蛋白和DGC蛋白α-肌聚糖的功能恢復

目錄表

MDX小鼠模型是最常用的DMD小鼠模型，它攜帶DMD基因外顯子23的自發無義突變。雖然這個模型對於展示外顯子跳過方法的概念驗證很有用體內，它不允許測試人類特異的寡核苷酸。因此，我們還使用了攜帶全長人類DMD基因的完整拷貝的轉基因小鼠，該基因外顯子44跳過了順從突變。雖然這些小鼠沒有表現出DMD表型，但該模型確實允許評估外顯子跳躍水平。給小鼠靜脈注射與外顯子44結合的EEV，以15 mg/kg的劑量跳過PMO(其組合被定義為EEV-PMO-44)，觀察到近100%的外顯子跳過。這一結果值得注意，因為該模型中的小鼠具有完整的肌肉細胞，從歷史上看，治療人員比MDX模型中看到的受損細胞更難接觸到這些細胞。我們認為，這些穩健的外顯子跳躍結果表明，我們的EEV-PMO有可能擴展到其他神經肌肉疾病，在這些疾病中，對完整肌肉的攝取對於展示臨牀活動至關重要。

EEV-PMO-44外顯子44與R6結合外顯子44跳過PMO活性的比較(hDystrophin小鼠靜脈注射15 mg/kg)

如上所述，我們將我們的前導外顯子44跳過序列與候選文庫中的EEV連接起來，我們稱之為EEV-PMO-44。給人營養不良小鼠靜脈注射15 mg/kg的EEV-PMO-44或與相同外顯子44連接的R6線性多肽，跳過PMO。我們觀察到EEV-PMO-DMD-44小鼠的外顯子跳躍在60%到大約95%之間，而在R6-PMO-44劑量的小鼠中，外顯子跳躍不到20%。

在上述跳過外顯子44的臨牀前工作之後，我們完成了ENTR-601-44的先導優化工作，並啟動了在患者來源細胞、人源化小鼠和NHP中的實驗。這些研究的結果如下。

ENTR-601-44處理的患者來源細胞中外顯子跳躍和Dystrophin顯著恢復的劑量依賴性水平觀察

在上面描述的實驗中，患者來源的細胞用EEV-PMO-44或ENTR-601-44處理。在DMD患者來源的肌肉細胞中，ENTR-601-44處理的DMD患者來源的肌肉細胞與未處理的患者來源的細胞相比，觀察到劑量依賴的外顯子44跳躍和dystrophin蛋白恢復(分別高達100%和43.7%)。

目錄表

健康的細胞。然後在人源化的小鼠模型中研究ENTR-601-44，以評估組織中的攝取和外顯子跳躍潛力。

ENTR-601-44相關劑量(IV)依賴的組織暴露和攜帶全長人DMD基因轉基因小鼠的外顯子跳躍

在本實驗中，攜帶全長人類DMD基因的轉基因小鼠被給予不同劑量的ENTR-601-44，劑量從10 mg/kg到80 mg/kg不等。外顯子跳躍和組織暴露分別在給藥後5天進行評估。我們觀察到，在翻譯相關的劑量下，組織暴露的劑量依賴水平高達80%，外顯子跳躍高達100%。根據我們轉基因小鼠的研究結果，我們開始了對NHPS的研究。

非人靈長類動物模型中ENTR-601-44延長的循環半衰期

在上面描述的研究中，靜脈注射劑量為30毫克/公斤，持續一小時。定期評估NHP，並觀察到延長的循環半衰期。50小時後，可在血漿中檢測到ENTR-601-44。這種藥代動力學特徵表明有機會獲得預期的組織暴露、靶點參與和藥效學效應。

目錄表

NHP靜脈注射後7天觀察到有意義的外顯子跳躍水平

Enr-601-44，30 mg/kg劑量

單次靜脈注射30 mg/kg的ENTR-601-44可導致骨骼肌和心肌中有意義的外顯子跳躍水平。這些外顯子跳躍水平似乎與ENTR-601-44在轉基因小鼠中觀察到的外顯子跳躍以及在MDX和D2-MDX小鼠中觀察到的外顯子23跳過相關。我們認為，這些數據，以及PPMO臨牀試驗中外顯子跳躍和dystrophin產生之間的相關性，對於ENTR-601-44的翻譯潛力是令人鼓舞的。我們進一步認為，這些數據支持了EEV平臺解決更多DMD人羣的潛力。我們預計將在2022年下半年完成普洛斯毒理學研究，以支持IND申請。

臨牀發展計劃

我們計劃首先在健康的成年志願者中研究我們的ENTR-601-44，並利用美國臨牀和市場上跳過外顯子計劃所開創的調控先例。我們計劃啟動遞增劑量研究，從健康志願者的單一遞增劑量開始，評估安全性和耐受性，以及評估藥代動力學(PK)，並可能在測試的最高劑量下跳過外顯子。在這些研究結果和隨後的監管反饋之前，我們計劃啟動一項MAD/2b期研究，在該研究中，我們打算評估研究中遞增劑量部分的耐受性、安全性和PK。我們預計MAD/2b期研究將作為主要終點測量Dystrophin水平的變化，並將各種臨牀測量作為次要終點。作為這項研究的一部分，我們還計劃對心臟和肺功能進行探索性評估。我們計劃為DMD患者研究第二個計劃，這些患者跳過外顯子45，服從並遵循類似的臨牀發展計劃。我們相信，在這些服務不足的人羣中產生臨牀概念驗證將創造翻譯、監管和臨牀開發的協同效應，並提高我們為這些患者和那些外顯子51和外顯子53跳過的DMD患者創造有意義的治療的潛力。

我們計劃在2022年下半年向FDA提交ENTR-601-44的IND，並在等待FDA的授權之前，在2023年報告初步臨牀數據。我們計劃向FDA提交一份IND，為DMD患者提供潛在的EEV-PMO候選基因，這些患者此後將跳過外顯子45。

DM1

DM1是一種罕見的疾病，通常估計在美國有超過4萬人受到影響，在歐洲超過5萬人。這種疾病是由突變引起的正常RNA結構的改變引起的，表現為在DM1蛋白激酶(DMPK)基因的3‘非編碼區發現的CTG三聯體重複數增加。重複序列的數量從健康人的大約35個拷貝到DM1患者的數千個拷貝不等。由此產生的轉錄本，其中包含一個擴大的CUG區，聚集在糖尿病患者細胞核中的離散病灶中。過量的CUG重複形成大的髮夾環，將DMPK前-mRNA困在細胞核中

目錄表

並傳遞有毒活性，稱為毒性功能獲得。具體地説，突變的DMPK前-mRNA隔離了關鍵的CUG結合蛋白--肌盲樣蛋白1(MBNL1)，形成了核焦點，並抑制了其指導許多其他基因轉錄的前-mRNA處理的正常功能。這些基因包括胰島素受體信號(INSR)、與細胞生長有關的RAS受體信號(SOS1)、與心臟發育有關的橋接整合子-1(BIN1)和在收縮過程中起穩定肌節(肌肉的基本單位)作用的LIM結構域結合3(LDB3)。結果，編碼關鍵蛋白的多個前-mRNAs被錯誤處理，這導致了這種疾病的多系統性質。這些異常蛋白質最終導致DM1。DM1的進展可能取決於擴展的重複序列隨時間的增長，這表明重複序列的穩定是推遲發病或減緩進展的一種手段。

DM1通常根據發病年齡和症狀嚴重程度分為各種表型：75%為經典型(成人發病於生命的第二至第四個十年)；10%為兒童期；15%為先天性。除晚發性外，所有形式的DM1都與高水平的疾病負擔有關，在最嚴重的情況下可能與過早死亡有關。預期壽命從45歲到60歲不等。70%的早期死亡是由心肺併發症引起的。由於肌肉無力(尤其是橫隔肌無力)導致的呼吸衰竭至少佔早期死亡率的40%，心臟異常約佔30%。DM1的臨牀病程通常是緩慢進展的，但可能會變得極端殘疾，特別是當出現更廣泛的肢體無力和呼吸肌損傷時。全身症狀，如疲倦、胃腸道(GI)併發症、白內障、大小便失禁和白天過度嗜睡，極大地影響患者的生活質量。因此，DM1導致身體受損、活動受限，減少了對社會活動和工作的參與。

當前的治療現狀和侷限性

目前還沒有被批准的治療DM1的方法，治療主要集中在症狀管理上，這是根據受影響的系統量身定做的，因此範圍從飲食修改和物理治療到手術和呼吸機支持。先前使用非結合反義寡核苷酸治療DM1患者的嘗試因缺乏療效而終止。因此，對新的疾病修正療法的醫學需求仍然很高，尚未得到滿足。

我們的解決方案

我們的方法旨在通過靶向和阻斷在DMPK mRNA中發生的額外的CUG三聯體重複來解決疾病的根本原因。CAG-Repeat反義寡核苷酸被設計用來結合CUG重複RNA，已被證明可以阻斷RNA與蛋白質的相互作用，並降低CUG轉錄水平。我們正在使用PMO，我們預計它可以立體地阻斷CUG重複，緩解或阻止隔離的MBNL1，同時保持DMPK mRNA不受影響，並保持健康的DMPK水平不變。

臨牀前數據綜述

我們最初的體外培養這項工作是在細胞系中進行的，該細胞系被設計為顯示非常高數量的CUG重複以產生焦點，作為測試焦點減少的可能性的模型。在我們的臨牀前研究中，我們觀察到靶基因剪接和rna焦點形成的劑量依賴性下調。高CTG和CUG重複加載和拼接缺陷敲入。在一個單獨的體外培養實驗中，我們觀察到CUG靶向EEV-PMO、EEV-PMO-CAG(劑量從0-20)的自由攝取mM)導致劑量依賴的剪接校正以及選擇性和顯著的高三聯重複負荷(CUG)480 DMPK mRNA轉錄本的下調，而對照(CUG)0 DMPK mRNA轉錄本不受影響.

目錄表

EEV-PMO-CAG對HeLa480細胞中RNA剪接的劑量依賴性校正和選擇性下調含有DMPK轉錄本的CUG-Repeat

在敲入模型成功後，我們隨後評估了EEV-PMO-CAG在患者來源的細胞系中的表現。

EEV-PMO-CAG處理DM1患者來源的細胞系導致顯著的RNA焦點減少和MBNL1及其下游基因剪接的劑量依賴性變化

在上面的實驗中永生化的DM1患者來源的肌肉細胞系(2,600個CUG重複)用EEV-PMO處理，並分析異常剪接和病灶量化的校正。給予EEV-PMO-CAG後，MBNL1外顯子5的包含率顯著降低，且呈劑量依賴性。還觀察到包括SOS1在內的其他下游錯誤剪接的糾正。在成功更正之後體外培養我們用EEV-PMO-CAG給DM1小鼠模型.

這個 人類 骨骼 肌動蛋白 — 長 重複 (HSA-LR) 轉基因 小白鼠 含 長 Cug 重複 有肌強直 表型 和 DM1相關 拼接 缺陷。 AS 這樣的，這個 是 一 的 這個 標準 和 多數 頻繁 小白鼠 模型 使用 至 評量 這個 潛力 的 a DM1的臨牀前候選人。在下面的實驗中，HSA-LR小鼠一次性給予賦形劑或15、30、60或90 mg/kg的EEV-PMO-CAG靜脈注射。以健康野生型動物作為對照。

目錄表

EEV-PMO-CAG治療糾正HSA-LR小鼠異常剪接、下調CUG-Repeat擴增產物和減少核焦點

在該模型中，EEV-PMO-CAG在注射後1周糾正DM1相關的剪接缺陷(Atp2a1外顯子22、Nfix外顯子7、Clcn1外顯子7a、MBNL1外顯子5)，並以劑量依賴的方式糾正股四頭肌、腓腸肌、三頭肌和脛前肌的剪接缺陷，更高的劑量接近或相當於對照組野生型小鼠。同樣，我們在HSA-LR小鼠中觀察到大約50%的人骨骼肌動蛋白RNA在藥物濃度下被擊倒，幾乎實現了完全剪接糾正。最後，我們還觀察到帶有CUG焦點的細胞核數量減少了60%以上(左上圖顯示為紅色)。

我們認為，CUG重複序列的立體阻斷可能導致HSA mRNA的不穩定和一定比例的HSA mRNA的降解，從而允許組織特異性差異。進一步體內以60 mg/kg劑量注射EEV-PMO-CAG的實驗描述如下。

60 mg/kg EEV-PMO-CAG糾正HSA-LR小鼠多個MBNL1反應剪接生物標誌物

在上述實驗中，HSA-LR小鼠單次注射60 mg/kg的EEV-PMO-CAG。MBNL1依賴生物標記物的選擇是基於醫學文獻中描述的野生型和疾病組之間的動態範圍來選擇的。如上所述，EEV-PMO-CAG治療將剪接恢復到基線WT水平，如圖所示

目錄表

拼接的百分比(PSI)值。更進一步，轉錄分析證實HSA-LR小鼠在表達和剪接水平上都是正常的，如下所示。

單次靜脈注射60 mg/kg EEV-PMO-CAG後的標準化整體轉錄組

在上述實驗中，HSA-LR小鼠靜脈注射60 mg/kg EEV-PMO-CAG。在第7天通過RNA-seq分析(956個差異表達基因；adj.P

綜上所述，我們觀察到，EEV-PMO-CAG處理在各種模型中導致了高度特異、顯著和持久的剪接糾正，以及轉錄組的實質性變化。總而言之，這些實驗表明了改善功能結果的潛力。我們相信，保持健康水平的DMPK不變的CUG重複的立體阻滯劑可能比較少歧視的方法既有效又安全.

​

臨牀發展計劃

根據監管反饋和FDA基於我們的IND提交的潛在授權(我們預計將在2023年尋求)，我們計劃啟動EEV-PMO-CAG的遞增劑量研究，以評估安全性和耐受性，並評估成年DM1患者的PKS、mRNA敲除和剪接病變。我們還計劃探索臨牀活動和生活質量指標的各種衡量標準。

更多臨牀前項目

神經肌肉疾病

龐培病

Pompe病是一種罕見的常染色體隱性遺傳性溶酶體儲存疾病，由編碼葡萄糖苷酶α酸(GAA)的基因突變引起，導致GAA蛋白缺失或缺失。正常情況下，人體使用GAA分解複雜的碳水化合物糖原，並將其轉化為葡萄糖。糖原代謝不能得到適當的分解和異常，會導致糖原在體內細胞，特別是心肌、平滑肌和骨骼肌細胞中過度積聚，從而導致正常組織和器官功能的損害和退化。龐培病患者經歷了嚴重的肌肉相關問題，包括

目錄表

全身進行性肌肉無力，特別是腿部、軀幹和橫隔膜。隨着疾病的發展，呼吸問題可能會導致呼吸衰竭。

到目前為止，已在GAA中發現了300多個致病突變。在美國和歐洲，龐貝病通常總共影響5000到1萬名患者；然而，新生兒篩查的出現表明這種疾病被低估了。

根據發病年齡和症狀的嚴重程度，龐貝病通常被歸類為嬰兒起病(IOPD)或晚髮型龐貝病(LOPD)。IOPD的特徵是嚴重的肌肉無力和異常的肌肉張力降低，通常在生命的頭幾個月表現出來。如果不加以治療，IOPD往往是致命的，原因是進行性心力衰竭、呼吸窘迫或餵養困難導致的營養不良。LOPD出現在兒童期、青春期或成年期。患有LOPD的患者通常症狀較輕，如行動能力下降和呼吸問題。LOPD患者經歷了進行性行走困難和呼吸衰竭。LOPD的最初症狀可能很輕微，幾年內都不會被發現。

當前的治療現狀和侷限性

目前唯一獲得批准的治療龐貝病的方法是阿爾法葡萄糖苷酶(美國的Lumizyme，其他地區的Myozyme)和阿瓦糖苷酶Alfa-ngpt(美國的Nexviazyme)，這兩種形式的ERT都是通過靜脈輸注提供的。儘管接受ERT治療龐貝病的嬰兒患者的存活率有所提高，但ERT並不是根治的，許多長期觀察研究中的患者心肌病和心力衰竭的風險繼續增加。這些患者還會經歷殘留的肌肉無力，包括吞嚥困難和隨之而來的吸入風險增加。ERT改善骨骼肌病和呼吸功能障礙的能力尤其有限，主要是因為它無法穿透受疾病影響的關鍵組織，胞漿缺乏活性，以及潛在的免疫原性。儘管有ERT可用，但IOPD或LOPD患者的醫療需求仍未得到滿足。

我們的解決方案

我們的Pompe病計劃專注於開發一種潛在的疾病修改治療方法，它可以減少細胞胞漿中糖原的產生。利用我們EEV平臺的模塊化，我們正在利用針對編碼糖原合成酶1(GYS1)的mRNA的EEV-PMOS，GYS1是肌肉細胞合成糖原所需的一種蛋白質。我們的EEV-PMO有望為GAA替代提供補充的作用機制，GAA替代增加溶酶體中糖原的處理。這些療法加在一起可能會改善治療結果。

我們認為，基於EEV-PMO的方法非常適合IOPD或LOPD患者的治療，因為它能夠特異性地抑制肌肉中的GYS1。

臨牀前數據綜述

我們的治療策略包括EEV-PMO誘導的外顯子跳躍，這與我們的DMD策略類似。我們相信，更先進的DMD計劃為我們的龐培病計劃的潛在臨牀成功奠定了基礎。Pompe病的方法包括通過誘導外顯子跳躍來移動閲讀框架並誘導閲讀過早停止密碼子的閲讀，從而下調GYS1的表達，如下所示，導致隨後的無義介導的mRNA衰退(NMD)。NMD阻止蛋白質生產的翻譯。

目錄表

GYS1通過跳過外顯子敲除，驅動提前終止密碼子遞呈與信使核糖核酸的衰退

​

與GAA單基因敲除小鼠相比，GYS1/GAA雙基因敲除小鼠的心臟和骨骼肌糖原含量顯著減少，溶酶體腫脹和自噬積累顯著減少。這些細胞水平的變化導致心臟增大糾正、葡萄糖代謝正常化和肌肉萎縮糾正。我們相信，醫學文獻表明，儘管沒有GAA，GYS1的消除在糖原代謝中起着重要作用。此外，這個小鼠模型允許我們測試NMD的更一般的用途以及通過EEV-PMO擊倒GYS1的更具體的目標體內.

EEV-PMO對骨骼肌和心肌GYS1基因表達和蛋白合成的抑制作用

在上述實驗中，GAA基因敲除小鼠(GAA-/-)靜脈注射EEV-PMO 13.5 mg/kg、EEV-PMO 27 mg/kg、PMO 27 mg/kg或陰性對照(賦形劑)。GYS1基因和

目錄表

注射後一週測量蛋白質水平，在EEV-PMO臂中觀察到兩者的顯著下調，但在未結合的PMO臂中未觀察到。這一藥效學結果值得注意，因為這是一個單劑量實驗，給藥劑量非常低，這表明GYS1是一個可尋址的靶點。我們進一步證明，這些蛋白質水平的降低在靜脈注射13.5 mg/kg EEV-PMO後持續到8周。

我們相信這一結果證明瞭使用外顯子跳過來驅動NMD的潛力，這可能打開了需要下調基因表達的廣泛的治療適應症。

GYS1(龐貝病及其他疾病)的發展考慮

我們計劃繼續研究Pompe病，並在2023年底之前為LOPD患者選擇第一個Pompe EEV-PMO候選治療方案。雖然ERT對一些患者來説是一種有效的治療方法，但許多患者將無法充分反應，或者隨着時間的推移似乎失去反應。在完成啟用IND的研究、提交IND並獲得監管反饋之前，我們預計將啟動與ERT結合的試驗，以評估LOPD患者的安全性、耐受性和PK。此外，我們計劃啟動針對患有IOPD的兒科患者的臨牀試驗。

除了龐培病，我們繼續探索與GYS1基因敲除相關的其他一些疾病。此外，我們繼續評估其他神經肌肉疾病，如FSHD.

免疫學/寡核苷酸

幹擾素調節因子是一類調節幹擾素轉錄的轉錄因子，與先天免疫和獲得性免疫途徑有關。尤其是IRF5在巨噬細胞中起着主開關的作用，在一系列高度未滿足需求的疾病中參與促炎細胞因子的釋放和纖維化的形成，使其成為一種有吸引力的潛在“產品管道”。與高表達相關的IRF5基因多態性與炎症性疾病和自身免疫性疾病的易感性有關。IRF5基因表達水平升高與疾病病理密切相關。在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、炎症性腸病(IBD)、類風濕性關節炎(RA)、哮喘和神經病理性疼痛等許多疾病模型中，IRF5基因敲除小鼠的炎症表型和相關纖維化都被證明是有效的。

下調IRF5是治療多種免疫介導性和炎症性疾病的一種有前景的治療策略。我們目前正在利用多種寡核苷酸策略來下調IRF5。在臨牀前研究中，我們已經證明瞭IRF5蛋白水平的下調以及促炎症細胞因子的下游表達。

目錄表

通過跳過外顯子下調IRF5以驅動提前終止密碼子
遞呈與信使核糖核酸的衰退

初步結果表明，EEV-PMO介導的不同組織駐留巨噬細胞中IRF5 mRNA表達的下調有可能靶向多個疾病區域，如NASH、IBD、SLE和RA。

體內IRF5基因敲除(WT模型)

在上述實驗中，野生型小鼠在第0天和第3天分別注射兩種劑量的EEV#1-PMO。在第7天採集樣本進行定量聚合酶鏈式反應(QPCR)檢測mRNA水平。在每個被評估的組織中，與陰性對照相比，IRF5的相對mRNA顯著降低，且呈劑量依賴關係。在篩選過程之後，測試了幾個高潛力的構建物體外培養。我們正在努力優化該結構，以確定潛在的臨牀候選藥物。

針對IRF5的EEV-PMO的優化

在上面的左圖中，小鼠巨噬細胞用EEV#1-PMO在30、10和3um劑量下，IRF5蛋白水平在統計學上顯著降低。在右側小鼠巨噬細胞中，用2μM的EEV-PMOS#1-4預處理4小時，然後用Toll樣受體7/8的特異性激活劑-咪唑喹啉化合物R848刺激過夜。在治療後24小時，收集細胞並

目錄表

經Western Blot鑑定。與先前描述的初始EEV#1-PMO相比體內模型，並在體外培養在上述數據中，我們觀察到通過IRF5蛋白表達來衡量相對效力的顯著改善。

我們目前正在進行臨牀前研究，評估IRF5靶向EEV-PMOS在疾病小鼠模型中的傳遞，期望體內在2022年進行概念驗證，並有可能最早在2023年選出候選人。

蛋白質抑制和降解治療

當蛋白質變得陳舊、突變、錯誤摺疊或膨脹時，它們會通過泛素蛋白酶體系統被人體降解，在該系統中，細胞通過附着幾個小調節蛋白泛素分子來標記或標記特定的蛋白質以供處理。

幾種治療方法被設計成在蛋白質水平上工作，通過調節泛素蛋白酶體系統來利用細胞的自然蛋白質處理系統來降解和去除蛋白質。與需要1：1抑制劑與靶活性比率的更傳統的信號抑制劑不同， 降解者 能 連續 功能 和 顯示 亞化學計量比 屬性。 我們 相信 這 意味着潛在的更低劑量和更廣泛的治療指數可能是可能的。如果更高比例的降解者能夠接觸到 手機。

我們的EEV平臺有潛力提供高度選擇性的大分子蛋白質降解物，具有對抗致病蛋白質的活性。我們的構建體旨在一步誘導蛋白質的泛素化和隨後的降解，而不需要單獨的E3招募部分或分子膠。此外，大分子通常比小分子具有更高的選擇性。

我們正在探索生物驗證的靶點，這些靶點已經無法下藥或已經被次優下藥。我們最初關注的是β-連環蛋白，這是一種與突變和免疫耐受有關的蛋白質。這有助於幾種癌症的發生、腫瘤進展和轉移，包括肝細胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和結腸癌。我們認為β-連環蛋白降解劑既可以減緩腫瘤的進展，又可以使腫瘤對免疫治療敏感。我們目前正在進行臨牀前研究，並觀察到細胞內攝取和下游信號抑制。我們期待着體內在2022年進行概念驗證，並有可能最早在2023年選出候選人。

我們的解決方案

​

我們目前正在開發一個高親和力細胞內抗體庫，使用體外培養羊駝免疫庫的噬菌體選擇，並正在篩選靶標結合、降解和下游信號抑制。我們觀察到ERK/c-Myc通路的調節在一個HCT116異種移植結直腸癌模型。

基於蛋白質和酶的候選治療藥物

線粒體神經胃腸道腦肌病：ENTR 501

MNGIE是一種進展緩慢的罕見常染色體隱性遺傳病，由TYMP突變引起 基因 編碼 胸苷 磷酸化酶 (TP)。 管理 是 a 臨牀上 不同 紊亂 特徵化由眼外肌無力、周圍神經病變、進行性胃腸運動障礙、嚴重惡病質、白質腦病和線粒體缺陷(包括線粒體異常)引起 脱氧核糖核酸 (MtDNA)。 這個 疾病 是 高度 變數 在……裏面 演示文稿 和 堅持不懈 進展性和致命性，平均起病年齡約18歲，平均死亡年齡 一位35歲的女性。對MNGIE患者的研究表明，雙等位基因TYMP突變導致TP活性嚴重喪失，TP底物、組織和血漿中的嘧啶核苷胸苷(THD)和脱氧尿苷(DURD)顯著升高。THD和DURD增加導致脱氧核苷三磷酸(DNTP)池失衡，線粒體DNA不穩定，線粒體損傷，從而導致MNGIE 表型。

目錄表

我們的解決方案

我們的ENTR-501是一種細胞內TP ERT，正在開發中，用於治療MNGIE。ENTR-501在動物模型中顯示出強勁的減少胸腺嘧啶核苷積累的作用。初步的臨牀前研究也表明，ENTR-501可以將有毒的TP底物積累減少到野生型小鼠觀察到的水平以下。我們認為，ENTR-501可以將MNGIE患者(成人和兒童)血漿和組織中有毒TP底物的水平降低到亞致病水平，有可能改善臨牀症狀並影響疾病的進展。

我們已經完成了MNGIE計劃的IND支持研究。2020年，我們做出了戰略決策，將當前的大部分努力集中在EEV-寡核苷酸機會上。為了支持ENTR-501的進展，我們正在探索與擁有資源和專業知識的組織的合作機會，以繼續將ENTR-501開發到臨牀開發中並通過臨牀開發。 我們 繼續 至 相信 那 這個 計劃 可能有 一個 重要信息 角色 在……裏面 這個 未來 治療的患者中 MNGIE。

中樞神經系統/寡核苷酸

神經退行性疾病通常是進行性的，會導致認知能力下降、功能障礙，最終導致死亡。迅速增長的患者人數代表着我們這個時代最大的未得到滿足的醫療需求之一。我們已經成功地演示了對多種結構的傳遞，包括大腦中的小腦、皮質和海馬體，以及背根神經節、脊髓和神經系統內的細胞。重要的是，我們觀察到EEV-PMO在這些組織中的濃度比單獨使用PMO高60倍。我們感興趣的潛在疾病靶點包括阿爾茨海默病、用於高謝病的葡萄糖腦苷酶或GBA基因上調、用於帕金森病的葡萄糖腦苷酶或GBA基因上調以及用於亨廷頓病的CAG三核苷酸重複調控。

我們最先進的專注於中樞神經系統的項目正在開發中，用於治療阿爾茨海默病。阿爾茨海默氏症協會估計，到2021年，大約有620萬美國人患有阿爾茨海默病。到目前為止，我們還不知道有任何針對被認為是這些神經退行性疾病的原因的蛋白質的基於抑制劑的療法已經顯示出臨牀療效，並且只有一種藥物aducanumab在減少大腦中澱粉樣β斑塊的基礎上獲得了FDA的加速批准。雖然一些現有的產品為阿爾茨海默氏症患者提供了症狀緩解，但它們具有顯著的副作用風險，隨着時間的推移，逐漸失去治療該疾病症狀的有效性。

我們的解決方案

全基因組相關研究已經確定了許多與免疫反應和小膠質細胞相關的阿爾茨海默病風險基因，包括吞噬細胞受體CD33和兩個單核苷酸多態(rs3826656和rs3865444)似乎增加了晚發性阿爾茨海默病的風險，並顯示CD33水平增加。CD33也稱為Siglec-3，是一種膜結合受體，通過限制SHP1的下游信號和阻斷PI3K的抑制來調節先天免疫功能。在中樞神經系統中，表達僅限於小膠質細胞和巨噬細胞。散發性阿爾茨海默病患者大腦中CD33的mRNA和蛋白表達增加，有證據表明CD33的增加可能會減少小膠質細胞的吞噬功能，抑制澱粉樣β蛋白的清除，從而潛在地推動疾病的進展。我們在NHP中採用了一種外顯子跳過的方法來產生CD33受體的受損亞型。我們相信，我們的EEV-CD33可以激活大腦中原本靜止的小膠質細胞，以清除澱粉樣β蛋白。

其他平臺應用程序

還有一些額外的EEV結合物正在發現中。我們正在利用該平臺的模塊化來開發各種機會，如用於基因編輯的EEV-CRISPR-Cas遞送，用於增強組織趨向性和血腦屏障運輸的EEV抗體寡核苷酸結合物，以及新型EEV-ERT

目錄表

治療。我們不斷探索戰略機會，在EEV平臺為我們提供為患有毀滅性疾病的患者帶來改變的地方開發治療方法。

競爭

生物技術和生物製藥行業，特別是神經肌肉疾病領域，其特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、我們團隊的專業知識以及我們在肌肉疾病、寡核苷酸療法和製造領域的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選療法都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

目前，DMD患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司(PTC)銷售。此外，還有四種FDA批准的外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，這是被批准用於治療分別符合外顯子51、外顯子53和外顯子45跳過外顯子的DMD患者的PMO，由Sarepta治療公司(Sarepta)和VILEPSO(Vitolarsen)銷售，Sarepta治療公司(Sarepta)和VILEPSO(Vitolarsen)是一種PMO，被批准用於治療DMD患者，這些外顯子53跳過外顯子53是由日本新雅庫有限公司銷售的，專注於開發針對DMD的治療方法，就像我們的DMD計劃一樣，包括Sarepta with SRP-5051，和VILEPSO(Vitolarsen)。一種多肽相關的PMO目前正在進行第二階段臨牀試驗，適用於跳過外顯子51的患者與SRP-5053、SRP-5045和SRP-5044一起處於臨牀前開發階段，PTC with ataluren，一種在第三階段臨牀試驗中針對無義突變的小分子；Avidity Biosciences，Inc.(Avidity)，該公司正處於臨牀前開發，推出針對dystrophin生產的第44外顯子(AOC-1044)、45和51外顯子的抗體寡核苷酸結合物；Wave Life Sciences Ltd.，該公司正在臨牀評估WVE-N531，這是一種剪接候選，旨在針對dystrophin基因內的外顯子53，Dye Treeutics，Inc.(Dye)，該公司正在為外顯子44，45，51(Dye-251)尋找抗體片段-寡核苷酸結合物，以及53，PepGen，Inc.與PGN-ED51，O51，一種旨在解決外顯子51的臨牀前候選藥物，以及BioMarin製藥公司，該公司正在進行BMN 351的臨牀前開發，BMN 351是一種針對外顯子51的反義寡核苷酸療法。此外，有幾家公司正在開發治療DMD的基因療法，包括Audentes Treateutics，Inc.(AT466AAV反義外顯子2跳過候選基因，AT751和AT753，AAV反義外顯子51和53跳過候選基因)，輝瑞(PF 06939926)，Sarepta(SRP-9001和GART2基因治療計劃)，Solid Biosciences Inc.(SGT-001)。Vertex製藥公司(Vertex)和Sarepta也在研究處於臨牀前開發階段的基因編輯療法。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。

目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發的治療DM1的候選藥物包括：tidelusib，一種晚期臨牀使用的GSK3-？抑制劑 發展 通過 AMO 藥廠 LTD. 為 這個 先天性 表型 的 DM1； AOC-1001, 一個 抗體連接的siRNA在臨牀研究中的應用

目錄表

由Avidity公司開發；Dyne-101是一種抗體片段，在臨牀前開發中連接到針對DM1蛋白激酶擊倒的ASO；NeuBase治療公司在開發中是針對CUG重複的肽-核酸；EDOMD1是由PepGen公司在臨牀前開發中與針對CUG重複的PMO結合的線性多肽；Design治療公司在臨牀前開發中是針對GTG重複的小分子；Vertex公司在臨牀前開發中是基因編輯治療；Locana治療公司在臨牀前開發中是RNA靶向基因療法；以及Expansion治療公司在臨牀前開發中與RNA相互作用的小分子 INC.

目前唯一被批准的治療龐貝病的方法是α-葡萄糖苷酶阿爾法(Lumizyme in the美聯航 各州， 肌酶 在……裏面 其他 地理位置) 和 釩葡萄糖苷酶 阿爾法-NGPT (Nexviazyme 在……裏面 這個 美聯航這兩種形式的ERT都是通過靜脈輸液提供的。Amicus Treateutics Inc.(Amicus)註冊了一種下一代GAA酶，Astellas Pharma Inc.、Bayer AG、Roche Holding AG和Lacerta提供了四種處於臨牀開發早期階段的基因療法 治療學， Inc. 那裏 是 五 基因 治療 在……裏面 臨牀前 發展 從… AVROBIO， Inc.、Amicus、Proventive Bio Inc.、Selecta Biosciences，Inc.和Sarepta。有兩種臨牀前治療方法分別針對迷宮治療公司和Avidity公司的GYS1抑制。德納利在臨牀前有一次ERT 發展。

​

我們的許多競爭對手，無論是獨立的還是與戰略合作伙伴合作的，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療的監管批准以及獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

​

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們可能開發的任何產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格和報銷的可用性。

知識產權

我們致力於保護我們的專有技術、發明、改進、平臺、候選程序、候選療法及其組件、它們的使用方法和製造工藝，包括通過在美國和其他司法管轄區獲取、維護、保護和執行前述內容的專利和其他知識產權。我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的機密信息和專有技術以及我們業務的其他方面，這些方面不符合或我們認為不適合專利保護。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們的能力：

目錄表

我們的產品組合包括擁有和獨家授權的專利和應用。截至2022年2月28日，共有38個不同的專利系列(21個非臨時申請系列和17個待定臨時申請系列)，涵蓋與我們業務相關的物質組成、製造和用途。在這些專利家族中，我們在美國、歐洲專利公約、中國、加拿大、中國香港、日本和臺灣有75項未決申請(包括PCT、臨時和非臨時申請)；在美國、歐洲專利公約、印度、日本和香港有61項已授權專利(包括總共45個成員國對3項歐洲專利的驗證)。在這些未決申請和授權專利中，許可專利申請在美國、歐洲專利公約、中國、加拿大、香港、日本和臺灣正在等待；許可專利在美國、歐洲專利公約、中國、印度、日本和香港獲得授權。

我們擁有和許可的專利權涵蓋了我們計劃和技術的各個方面，包括我們EEV平臺的各種實施；專有酶、肽、寡核苷酸和CRISPR結合物；治療方法；以及製造方面。該產品組合包括涵蓋EEV平臺的某些實施例的專利，這些專利與我們在美國(3)、印度、日本、中國、香港和歐洲(包括37個歐洲認證國家)獲得授權專利的領先候選治療藥物無關。任何專利，如果被授予，將在多大程度上涵蓋我們的候選治療藥物尚不確定。從我們的PCT專利申請的國家階段申請頒發的任何美國或外國專利，以及我們已經提交或可能提交的與我們的臨時專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國專利，都將在2036年至2042年的不同日期到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

專利訴訟

PCT專利申請只有在我們在尋求專利保護的司法管轄區提交一項或多項國家階段專利申請，並在PCT專利申請的優先日期的規定時間內提交後，才有資格成為已頒發的專利。這些規定的時限一般為30個月、31個月或32個月，視司法管轄區而定。如果我們不及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去對PCT專利申請中披露的發明的優先日期和任何潛在的專利保護。

此外，臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利。臨時專利申請可以作為我們在臨時專利申請後12個月內提交的非臨時專利申請的優先申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們現有臨時專利申請的優先權日期，以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

雖然我們打算及時提交額外的臨時專利申請，以及與我們的臨時申請或PCT專利申請有關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測我們的任何專利申請是否會導致專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者如果我們或我們的許可人就我們的候選療法或技術獲得的專利保護範圍不足，我們將無法利用專利保護來阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他類似競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何技術、發明和改進商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、辯護和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利提供的保護因產品而異，因管轄範圍而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期調整和與管理有關的專利期延長的可用性、特定管轄區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。美國以外的不同司法管轄區的專利法和相關執法是不確定的，可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。美國和其他司法管轄區專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能產生不確定的影響，可能會提高或降低我們保護我們的發明以及獲得、維護、捍衞和執行我們的專利權的能力，因此可能會以不確定的方式影響我們的業務價值。

目錄表

生物技術中的專利和其他知識產權領域正在發展，存在許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將我們的平臺和候選治療藥物商業化並實踐我們的專有技術的專利和其他知識產權。我們的專利權可能會受到挑戰、縮小、規避、無效或裁定為不可執行，這可能會限制我們阻止第三方營銷和商業化相關平臺或候選治療藥物的能力，或者限制覆蓋我們平臺和任何治療候選藥物的專利的期限。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供針對具有類似技術的第三方的保護或競爭優勢，第三方可以獨立開發類似的技術。

此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何候選治療藥物可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱專利提供的任何競爭優勢。有關上述與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選療法以及知識產權有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

專利期

個別專利的期限取決於獲得這些專利的司法管轄區的法律。在我們提交申請的大多數司法管轄區，專利期是自PCT專利申請的提交日期起20年，如果PCT申請沒有提交，則為專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交日期。但是，由於遵守FDA要求或因美國專利商標局(USPTO)在起訴過程中遇到的延遲而導致的延遲，美國專利的有效期可能會延長或調整。例如，在美國，根據1984年《藥品價格競爭和專利期恢復法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)，要求一種新的化學實體或生物製品、其使用方法或其製造方法的專利有資格獲得有限的專利期延長，最長可超過專利的正常到期日五年。專利期限的延長不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在申請延期的專利到期前提交，並在FDA批准該產品後60天內提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。在延期期間，如果被批准，專有權的範圍僅限於經批准的用於經批准的用途的產品。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有類似的專利期延長條款, 它允許延長涵蓋由適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。有關專利期限延長的更多信息，請參閲“商業-政府法規-專利期限恢復和延長以及營銷排他性”。未來，如果我們可能開發的任何候選治療藥物獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些候選治療藥物的已頒發專利的專利期限。此外，我們打算在任何司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期限的調整和延長，只要有這樣的調整和延長就可以。然而，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類調整和延期以及即使批准了此類調整和延期的期限的評估。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、非專利技術等專有信息來加強我們的競爭地位。我們目前並可能在未來繼續依賴第三方幫助我們開發和製造我們的產品。因此，我們有時必須與他們分享商業祕密、技術訣竅、非專利技術和其他專有信息，包括與我們的平臺相關的信息。我們未來還可能與第三方進行研發合作，這可能需要我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密、技術訣竅、非專利技術和其他專有信息。然而，我們採取措施保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息，並防止未經授權披露前述信息，包括通過與能夠接觸到我們的商業祕密或其他機密和專有信息的各方簽訂保密和發明轉讓協議，例如員工、顧問、外部科學合作者、合同研究和製造組織、贊助研究人員和其他顧問，在他們與我們的僱傭、諮詢或其他關係開始時。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如維護我們房產的人身安全以及我們的

目錄表

信息技術系統，以防止第三方挪用或未經授權披露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。

儘管有這些努力，第三方仍可獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或其他機密或專有信息。此外，我們不能保證上述所有保密協議和發明轉讓協議均已正式執行，此類協議的任何對手方都可能違反這些協議，泄露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。儘管我們對我們為保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息而採取的措施有信心，但這些措施可能不夠充分，我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。此外，如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就我們在此類工作中產生的任何專有技術或發明的權利產生爭議。有關詳情，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。

與俄亥俄州立大學達成的許可協議

2017年5月12日，我們與俄亥俄州立大學(OSU)附屬公司俄亥俄州立創新基金會(OSF)簽訂了期權協議，OSIF負責俄亥俄州立大學(OSU)開發、創造或為OSU開發或創造的技術的商業化，根據該協議，公司獲得了一項期權(OSIF期權協議)，以許可所有專利和專利申請，這些專利和專利申請涉及因特定發明披露或與指定發明披露相關的技術，或通過與俄亥俄州立大學於同一日期簽署的贊助研究協議(OSU SRA)。2018年9月26日，我們根據OSIF期權協議的條款行使了我們的期權，並於2018年12月14日簽訂了許可協議(OSIF許可協議)，根據這些專利和專利權，我們獲得了獨家、全球範圍內的可再許可許可，以及某些相關技術下的非獨家、全球範圍內可再許可許可，以開發、商業化或以其他方式開發基於這些細胞穿透技術的產品，用於治療、預防和診斷任何和所有疾病或疾病。此外，Osif許可協議向Osif、OSU或其附屬公司持有的任何權利授予全球範圍內的、永久的、不可撤銷的、全額支付、免版税、可再許可的獨家許可，涵蓋特定的細胞穿透平臺技術。

OSIF許可協議的期限將持續到(A)獨家許可專利權的最後一個到期時，或(B)我們根據OSIF許可協議支付使用費的義務結束時。此類義務在逐個許可產品和國家/地區的基礎上終止，以下列時間為準：(1)涉及該許可產品的獨家許可專利權的有效權利主張在該國終止，或(2)該許可產品在該國首次商業銷售後十(10)年終止。最後到期的獨家許可專利權和此類獨家許可專利權的有效權利主張估計將在2042年到期，不包括任何專利期調整或延長。在特許權使用費期限結束時，OSIF許可協議到期後，公司將保留所有許可權，作為永久和全額支付的許可。在某些列舉的情況下，雙方均有權終止合同。根據我們的選擇，我們可以在提供三十(30)天的終止通知後，以90天(90)的書面通知以任何理由終止OSIF許可協議，或者如果OSIF存在重大違約行為。如果發生任何特定事件，包括公司未能支付根據協議到期的款項，以及如果公司發生重大違約，則OSIF可在收到書面通知後立即選擇終止協議，在每種情況下，均根據指定的治癒期限。

根據OSIF許可協議，我們有典型的盡職義務，包括使用商業上合理的努力開發至少一種許可產品並將其商業化的義務。我們還可能有義務支付總計高達7,950,000美元的里程碑付款、按較低個位數百分比進行銷售的分級版税、從2021年開始並一直持續到根據協議開始許可產品的商業銷售的第一年的每年25,000美元的許可證維護費。在這種商業化之後，我們被要求每年至少支付12.5萬美元。此外，在再許可的情況下，在某些情況下，我們可能被要求支付高達非特許權使用費再許可對價的15%。

商業化

不包括ENTR-501，我們打算對我們潛在的候選治療藥物保留重要的開發和商業權利，如果獲得市場批准，我們的候選治療藥物將在美國和其他地區自行商業化，或可能與合作伙伴一起商業化。我們目前沒有銷售、營銷或

目錄表

商業產品分銷能力。隨着我們治療候選藥物的進一步進步，我們打算隨着時間的推移為美國以及可能的其他地區建立必要的基礎設施和能力。我們相信，這樣一個專注於銷售和營銷的組織將能夠解決我們正在開發的治療候選藥物的患者羣體中的關鍵專家。臨牀數據、可尋址患者羣體的規模以及商業基礎設施和製造需求的規模都可能影響或改變我們的商業化計劃。營銷組織的責任將包括制定與批准的產品有關的教育倡議，並與相關醫學領域的研究人員和從業者建立關係。

製造業

我們不擁有或運營製造設施。我們目前依賴第三方合同製造組織(CMO)和供應商提供EEV、連接體和核苷酸，包括EntR-601-44、EEV-PMO-CAG和我們潛在的候選治療藥物以及這些組件的結合，我們預計將繼續這樣做，以支持我們的IND使能研究、臨牀試驗和商業活動；然而，我們可能會尋求建立自己的製造設施，用於IND使能研究、臨牀研究和長期商業供應。隨着我們擴大製造規模，我們打算繼續擴大和加強我們的CMO網絡。我們相信，製造我們的候選治療藥物所需的所有材料都有多個來源，以及多個CMO，他們可以組裝組成ENTR-601-44和我們潛在的治療候選藥物的前述組件。

製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行程序和文檔要求。這些規定管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的CMO必須遵守這些規定，並通過定期監測和正式審計進行評估。我們的第三方製造商必須根據當前的良好製造規範(CGMP)、要求和其他適用的法律法規生產我們開發的任何候選治療藥物。

我們有豐富的技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督所有合同製造和測試活動。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(包括歐洲聯盟)的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥物和生物製品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對藥品和生物製品的許可和監管

在美國，我們最初專注於產品開發，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)監管藥品，根據FDCA和公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例監管生物製品。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。我們的候選治療藥物還處於早期階段，尚未獲得FDA在美國上市的批准。基於我們新的治療方法和我們EEV平臺向細胞提供各種治療方式的廣泛潛在適用性，我們正在開發將受FDCA和/或PHSA及其實施規則監管的候選治療方法，作為藥物或生物製品，具體取決於每個候選產品的模式。在產品開發過程中的任何時候，包括臨牀前測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人在進行研究、監管審查和批准和/或行政或司法制裁方面受到延誤。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人繼續進行臨牀試驗、拒絕批准未決申請、吊銷或吊銷執照、撤回批准、警告信、不良宣傳、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款以及由FDA或司法部(DoJ)以及包括國家機構在內的其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

目錄表

尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的申請人通常必須令人滿意地完成以下每個步驟：臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究都是根據FDA的良好實驗室規範(GLP)規定進行的；在當前的良好製造規範(CGMP)條件下，完成贊助商打算用於人體臨牀試驗的藥物物質和藥物產品的製造以及所需的分析和穩定性測試；向FDA提交人體臨牀試驗的研究性新藥申請(IND)，該申請必須在人體臨牀試驗開始之前生效；獨立機構審查委員會(IRB)的批准，該委員會代表每個臨牀試驗地點，在每個臨牀試驗地點可以啟動之前；根據當前的良好臨牀實踐(GCP)，執行充分和受控的人體臨牀試驗，以及為確定每個擬議適應症的候選產品的安全性、有效性、效力和純度所需的任何額外的非臨牀研究；為生物製品準備並向FDA提交新藥申請(NDA)或生物製品許可證申請(BLA)，要求銷售一個或多個建議的適應症，包括提交關於正在進行臨牀開發的產品的製造和成分的詳細信息和建議的標籤；在適當或適用的情況下由FDA諮詢委員會對產品進行審查；圓滿完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，包括第三方的檢查，以評估是否符合cGMP並確保設施, 方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；滿意地完成FDA對臨牀前研究和臨牀試驗地點的任何審計，以確保符合GLP(視情況適用)和GCP，並確保臨牀數據的完整性以支持NDA或BLA；根據處方藥用户費法(PDUFA)支付使用者費用；確保NDA或BLA獲得FDA的批准；以及遵守任何批准後要求，包括實施風險評估和緩解策略(REMS)的潛在要求，以及FDA要求的任何批准後研究或其他上市後承諾。

臨牀前研究和探索性新藥應用

在人體上測試任何候選治療產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在IND審查過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。FDA可以在擔心患者安全的情況下實施臨牀暫停，可能是由於臨牀、臨牀前和/或化學、製造和控制方面的新數據、發現或發展，或者存在不符合法規要求的情況。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀試驗或導致正在進行的試驗暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司調查可能繼續進行。在藥物開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND，並且FDA必須在每個臨牀試驗開始之前以不反對的方式明確或隱含地給予許可。

支持NDA或BLA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

目錄表

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA將接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。GCP要求包括臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國試驗的進行方式與美國臨牀試驗所需的方式相當。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照GCP要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會(DSMB)或數據監測委員會(DMC)。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些現有數據，在指定的檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb/dmc才能獲得。最後，根據NIH關於涉及重組或合成核酸分子的研究指南(NIH指南)，涉及重組或合成核酸分子的某些臨牀試驗可能需要接受機構生物安全委員會(IBC)的審查和批准。IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資金的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的NDA或BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並記錄根據加速批准條例批准的產品的臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行臨牀試驗，

目錄表

不需要批准，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求，或請求更改產品標籤。如果沒有對進行4期臨牀試驗進行盡職調查，可能會導致撤回對產品的批准。

有關適用的臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

根據2003年《兒科研究公平法》，NDA、BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDCA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商和FDA必須就PSP達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《食品和藥物管理局安全和創新法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

當以下所有標準都適用時，擴大准入可能是合適的：患者患有嚴重或立即威脅生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；患者不可能參加臨牀試驗；潛在的患者利益證明瞭治療的潛在風險，並且潛在風險在要治療的背景或情況下並非不合理；將研究藥物擴大用於請求的治療將不會干擾可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀研究的啟動、進行或完成。贊助商沒有義務將其藥品提供給更廣泛的獲取；然而，按照21世紀的要求^ST根據《世紀治療法案》(《治療法案》)，贊助商必須公開其關於評估和迴應擴大訪問請求的政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

符合cGMP要求

在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在

目錄表

所需規格。PHSA強調了對生物製品等屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。不遵守此類要求可能導致FDA在這些檢查期間發現不利結果；在嚴重或持續不遵守的情況下，此類不利發現可作為FDA採取額外監管行動的基礎，包括但不限於警告和“無標題”信件。

審查和批准保密協議或BLA

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及陽性發現，將作為NDA或BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。保密協議或BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數NDA和BLAS的提交需要繳納申請使用費。獲得批准的保密協議或BLA的贊助商還需繳納年度計劃費。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定是否接受其備案，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人作出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA和BLA的目標日期。FDA要求提供更多信息或澄清，可能會大大延長審查過程。如果FDA要求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。

FDA審查NDA或BLA以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對製造設施的檢查結果以及FDA為確保符合GCP而對臨牀前和臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果申請不被批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下，概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到完整回覆信的贊助商有一年的時間向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息。FDA隨後將重新審查申請，並考慮到迴應。未能回覆完整的回覆信將被視為撤回申請。在任何完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新產品或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會。

通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

目錄表

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後該產品的有效性和/或安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS計劃，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快車道、突破性療法和優先審查

FDA提供的計劃旨在促進和加快新產品的開發和審查，這些新產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。這些指定並不是相互排斥的，候選產品可能符合其中一個或多個計劃的資格。雖然這些計劃旨在加快產品開發和批准，但它們不會改變FDA批准的標準。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，FDA可指定該產品為快速通道指定產品。對於具有快速通道指定的產品，贊助商可能與FDA有更多的互動，如果滿足相關標準，該產品可能有資格獲得加速批准和優先審查，FDA可能會在申請完成之前啟動對具有快速通道指定申請的產品部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定具有快速通道指定的產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可以採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓高級管理人員參與審查過程；為審查團隊指定跨學科的領導；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。如果產品不再符合資格標準，突破性指定可能會被撤銷。

FDA可以指定優先審查的產品，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的不良反應消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。如果產品不再符合資格標準，優先審查指定可能會被撤銷。

目錄表

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

加速批准途徑最常用於病程較長、需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。不進行必要的批准後研究，在上市後研究期間確認臨牀益處，或者傳播虛假或誤導性的宣傳材料，將使FDA能夠迅速將該產品從市場上召回。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響20萬人或更多人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。在FDA批准孤兒稱號後，該產品必須像其他任何產品一樣經過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物的排他性意味着FDA可能不會批准

目錄表

另一讚助商對同一產品提出的七年內相同適應症的營銷申請，但在某些有限的情況下除外。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。然而，除非徵得贊助商的同意，或者贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能在市場獨佔期內批准另一家制造商生產的相同產品用於相同的適應症。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將在任何現有的監管排他性條款(包括孤兒排他性)的基礎上額外提供六個月的營銷保護。如果NDA或BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長六個月。

美國專利期的恢復和延長與市場排他性

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延長的專利獲得批准，涵蓋某一產品的專利的恢復期通常為IND的生效日期與NDA或BLA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA的提交日期與最終批准日期之間的時間，但審查期限應縮短申請人沒有進行盡職調查的任何時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

FDCA中的營銷排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

目錄表

生物仿製藥與排他性

經2010年3月簽署成為法律的2010年《保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題，稱為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。FDA發佈了多份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或對法律進行了修訂，包括管理藥房做法的法律，這些法律是由州政府監管的，以規範生物仿製藥的使用。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規，以及適用的產品跟蹤和追蹤要求。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

生物製品也可能需要正式批次放行，這意味着製造商需要對產品的每一批次進行一定的測試，然後才能放行分銷。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。產品後來發現以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險；或

目錄表

在RMS計劃下實施分發或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途或患者羣體，這反映在該產品的處方信息中(稱為“標籤外”使用)。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出用於此類標籤外用途的藥物，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。

如果一家公司，包括該公司的任何代理或代表該公司發言的任何人，被發現促進了標籤外的使用，該公司可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

聯邦和州數據隱私和安全法律

美國衞生與公眾服務部(HHS)根據1996年的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》或HITECH修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則，也對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時施加了某些義務。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦行政、民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長已經提起民事訴訟，尋求禁令和因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而產生的損害賠償。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

此外，加利福尼亞州、弗吉尼亞州和科羅拉多州等州最近頒佈了消費者隱私法，賦予數據主體權利，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加更多隱私和安全義務。雖然我們目前不受加州消費者隱私法案等法律的約束

目錄表

(CCPA)，一些觀察家指出，CCPA和類似的立法可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任並對我們的業務產生不利影響。

由於這些法律的廣度和這些法律下的法定例外情況的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。不斷加強的合規環境，以及需要建立和維護穩健和安全的系統，以符合多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加我們無法完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了任何適用的隱私或數據安全法律或法規，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在我們收集或以其他方式處理個人信息的範圍內，我們可能會受到此類第三國有效的隱私或數據保護法律的約束。

管理美國境外藥品批准的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。例如，歐盟對醫藥產品的審批流程與美國大體相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求在產品可以在歐洲聯盟銷售和銷售之前，向有關主管當局提交銷售授權申請，並由這些主管部門授予銷售授權。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日生效，並廢除了臨牀試驗指令2001/20/EC。如果臨牀試驗的授權請求是在《臨牀試驗條例》生效後的一年內提交的，《臨牀試驗條例》的暫時性條款允許贊助商在先前的《臨牀試驗指令》和新的《臨牀試驗條例》的要求之間進行選擇。如果贊助商選擇根據《臨牀試驗指令》提交臨牀試驗，則臨牀試驗將繼續受《臨牀試驗指令》管轄，直至《臨牀試驗條例》適用後三年。如果一項臨牀試驗在《臨牀試驗規例》生效後繼續進行超過3年，《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。《臨牀試驗條例》徹底改革了歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(意味着不需要每個成員國的國家執行立法)旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督，並提高其透明度。該條例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序。, 它分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將

目錄表

由《臨牀試驗條例》定義。與美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，歐洲藥品管理局(EMA)發起了一項倡議，以促進開發治療候選藥物的適應症，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物(Prime)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐洲經濟區(EEA)沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示出通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選治療藥物的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專門的EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

營銷授權

要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，申請人必須提交營銷授權申請(MAA)，要麼根據歐盟監管機構管理的中央程序，要麼根據歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐洲聯盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了針對特定產品的豁免、類別豁免或延期。EMA兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要添加新的適應症時，這一要求也適用, 已獲授權的藥物的藥劑形式或給藥途徑。根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果(即使結果為陰性)而獲得銷售授權的產品，有資格獲得6個月的補充保護證書延期。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

目錄表

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括申請人在答覆《氣候變化框架公約》問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。停止計時可能會將營銷授權(MA)申請的評估時間延長到210天以上。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

由歐洲經濟區成員國主管當局頒發的、僅覆蓋其各自領土的國家MA可用於不屬於集中程序的強制性範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家的MA可以通過相互承認程序在其他成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請人選擇其中一個作為參考成員國(RMS)。RMS的主管當局編寫一份評估報告草案、一份產品特性概要草案(SMPC)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為相關成員國)批准。如果CMSS基於對公眾健康的潛在嚴重危害，沒有對RMS提出的評估、SmPC、標籤或包裝提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和CMSS)獲得國家MA。

既然英國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已經脱離歐盟，英國將不再受集中的MA覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中的MA將繼續在北愛爾蘭得到承認)。所有具有當前集中MA的醫療產品於2021年1月1日自動轉換為英國MA。自2021年1月1日起的兩年內，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國MA。然而，仍將需要單獨的申請。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐洲聯盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期從原定的到期日起延長最多五年，並最多可以提供

目錄表

一種藥物十五年的市場獨家經營權。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月；對於孤兒藥品，可以將孤兒市場專營權延長兩年。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，則該授權無效。

營銷授權後的監管要求

批准後，上市授權持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、促銷和銷售的一系列要求，並必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。

就像美國的《反回扣法案》一樣，歐盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵他們開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管英國脱離了歐盟，該條款仍適用於英國。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時影響歐盟不超過萬分之五的生命威脅或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，如果沒有激勵措施，該產品的銷售不太可能

目錄表

歐洲聯盟的藥品將產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了一系列好處，包括費用降低、監管援助和申請歐盟中央營銷授權的可能性。對孤兒藥物的上市授權導致在該孤兒產品獲得上市批准後給予十年的市場獨佔期。在此市場獨佔期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國只有在下列情況下才能向同一治療適應症的“類似藥品”授予營銷授權：(I)第二申請人可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(Ii)授權產品的營銷授權持有人同意第二次申請孤兒醫藥產品；或(Iii)授權產品的營銷授權持有人不能供應足夠的孤兒醫藥產品。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

上述歐盟規則普遍適用於由歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月，英國選民投票贊成脱離歐盟(俗稱脱歐)。此後，2017年3月，該國根據《里斯本條約》第50條正式通知歐盟有意退出，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。過渡期從2020年2月1日開始，在此期間歐盟製藥法仍然適用於英國，過渡期於2020年12月31日結束。由於英國涵蓋醫療產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源於歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對未來適用於產品的監管制度以及英國治療候選藥物的批准產生重大影響，因為英國立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對治療候選藥物和產品的監管要求，仍有待觀察。

由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，來自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和治療候選藥物的監管制度產生重大影響。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，可能會迫使我們限制或推遲在英國為我們可能開發的任何治療候選藥物尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

此外，一旦我們開始在英國開展業務，我們將受到英國現行嚴格的數據保護法律的約束。截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了聯合王國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。

一般資料保障規例

一旦我們開始處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，我們的活動將受到GDPR的約束，該GDPR於2018年5月25日生效。GDPR範圍很廣-

目錄表

該法對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求我們改變我們的業務做法，以確保完全遵守。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府當局監管批准的任何候選治療方案的覆蓋範圍和報銷狀態，存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，因病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選療法，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選療法的很大一部分費用。即使我們可能開發的任何候選療法獲得批准，此類候選療法的銷售在一定程度上也將取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選療法提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險被批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方支付者可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。有關更多信息，請參閲“與我們的候選治療藥物商業化相關的風險”。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選治療藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選療法的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個支付者為一種產品提供保險的決心並不能保證其他支付者也會為該產品提供保險和報銷，而且不同支付者的保險和報銷水平可能會有很大差異。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，任何伴隨的診斷測試都需要單獨的承保和報銷，並且不包括其相伴的藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於任何伴隨的診斷。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

目錄表

在美國以外，確保為我們可能開發的任何治療候選藥物提供足夠的覆蓋範圍和費用將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出對產品的監管營銷批准，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選療法的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利), 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。有關更多信息，請參閲“與我們的業務運營和行業相關的風險”。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。有關更多信息，請參閲“與我們的業務運營和行業相關的風險”。

例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。除其他事項外，ACA使生物產品受到較低成本的生物仿製藥的潛在競爭；解決了一種新的方法，即根據醫療補助藥物退税計劃計算製造商在吸入、輸注、滴注、植入或注射藥物下的退税；增加了大多數製造商在醫療補助藥物退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理組織登記的個人的處方；使製造商受到新的年度

目錄表

某些品牌處方藥的費用和税收；創建了新的Medicare Part D承保缺口折扣計劃，根據該計劃，製造商必須同意在承保缺口期間向符合條件的受益人提供50%(根據2018年兩黨預算法增加到70%)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入Medicare Part D的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自《反腐敗法》頒佈以來，對《反腐敗法》某些方面的司法、行政、行政和立法方面一直存在並將繼續存在許多挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法，也被稱為CARE法案，以及隨後的立法，由於持續的新冠肺炎大流行，這些削減已從2020年5月1日至2022年3月31日暫停。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並將於2022年7月1日恢復2%的付款減免。

人力資本資源

截至2022年2月28日，我們擁有114名全職員工，其中包括47名擁有博士學位的員工。在這些全職員工中，有86名員工從事研發。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，無論是現有員工還是新員工。我們相信，通過激勵這些人盡其所能，實現我們的目標，這將增加我們股東的價值和公司的成功。

自成立以來，我們一直致力於打造一支高績效、包容和多樣化的員工隊伍，這是我們運營文化的核心要素。我們刻意尋求擁有不同思想、經驗和背景的頂尖人才，他們致力於改變神經科學疾病患者的生活。我們相信，通過擁抱差異，我們在挑戰現狀方面擁有獨特的優勢，將創新思維應用於長期存在的醫療挑戰。截至2022年2月28日，我們的員工隊伍自我報告約49%為女性，約52%為亞裔、西班牙裔、拉丁裔、黑人或非裔美國人，我們的高級領導層中68%為女性或少數族裔，這反映了我們在整個公司努力創造的勞動力隊伍。

由於我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉有關，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為我們的員工及其家人提供便利的健康和健康計劃，包括提供保護和保障的福利，讓他們在可能需要離開工作時間或影響他們的財務健康的事件中安心；並在可能的情況下提供選擇，以便他們可以定製福利以滿足他們的需求和家人的需求。為了應對持續的新冠肺炎疫情，我們實施了我們認為最符合我們

目錄表

員工，以及我們運營所在的社區，他們遵守政府規定，包括在適當或需要的情況下在偏遠環境中工作。

可用信息

我們在www.entradatx.com上有一個互聯網網站，並通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括根據1934年交易法第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的報告的證物和修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者關係”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。

關於商標的説明

我們已經申請了與我們的業務運營相關的各種商標。本年度報告還可能包含第三方的商標、服務標記和商號，這些都是其各自所有者的財產。我們在本年度報告中使用或展示第三方的商標、服務標記、商標名或產品，並不是為了、也不暗示我們與我們的關係、或我們的背書或贊助。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標、服務標記和商號可能不帶®、TM或SM符號，但遺漏此類引用並不意味着我們不會在適用法律下最大程度地主張我們的權利，或這些商標、服務標記和商號的適用所有人不會在適用法律下最大程度上主張其權利。

​

​

第1A項。風險因素

在評估公司和我們的業務時，除了本年度報告Form 10-K(年度報告)和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，你可能會損失部分或全部投資。除非另有説明，否則在本節和本年度報告的其他部分中提到我們的業務受到不利影響、負面影響或損害時，將包括對業務、聲譽、財務狀況、運營結果、收入和我們未來前景的不利影響或負面影響或損害。上文概述和下文所述的重大和其他風險和不確定性並非詳盡無遺，也不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。本年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於多種因素，包括下文描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果大不相同。請參閲標題為“關於前瞻性陳述的告誡”一節。

目錄表

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀前階段的生物製藥公司，運營歷史有限，我們的股東可以根據這些歷史來評估我們的業務和前景。我們的所有開發項目，包括我們的主要候選治療藥物ENTR-601-44，都處於臨牀前開發或藥物發現階段。我們於2016年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開發我們專有的、高度通用和模塊化的EEV平臺(EEV平臺)、確定EEV治療候選者、建立我們的知識產權組合以及進行研究和臨牀前研究。我們基於EEV平臺發現和開發候選治療藥物的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠對我們的候選治療藥物進行臨牀研究，開發任何在臨牀開發中成功的候選藥物或生產具有商業價值的產品。作為一個組織，我們尚未啟動或完成任何臨牀試驗、獲得監管批准、生產臨牀或商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何產品收入。如果我們的候選治療藥物不能成功開發和批准，我們可能永遠不會產生任何可觀的收入。我們的淨虧損是$51.2百萬美元和$26.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為百萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為$93.7百萬美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選治療藥物都需要大量額外的開發時間和資源，然後我們才能申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的候選治療藥物並可能將其商業化，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選治療藥物的臨牀前研究和臨牀試驗，確定主要候選治療藥物，發現其他候選治療藥物，在提交研究性新藥申請(IND)之前進行臨牀前研究，獲得IND許可，為這些候選治療藥物獲得監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利可能會對我們公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使我們的治療方案多樣化甚至繼續我們的運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們有限的運營歷史可能會使我們很難評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。儘管有幾個小組已經或正在進行涉及治療分子細胞內遞送的研究，但這些研究與使用我們的EEV平臺開發的候選治療藥物的評估可能很難確定。我們作為一家運營公司的短暫歷史和新穎的治療方法使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果不能成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。同樣，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。作為一個

目錄表

因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

此外，作為一家初創公司，我們遇到了不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的情況。隨着我們推進EEV治療候選藥物，我們將需要從一家專注於研究的公司過渡到一家能夠支持臨牀開發和商業活動(如果成功)的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們將需要額外的資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資本，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥治療候選藥物的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是在我們對我們的開發計劃進行正在進行的和計劃的臨牀前研究、啟動我們的候選治療藥物的臨牀試驗以及尋求監管機構批准我們當前的候選治療藥物和我們可能開發的任何候選治療藥物的時候。如果我們的任何候選治療藥物獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀前研究或臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選治療藥物的開發和商業化所需的實際數量。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果在需要時或在有吸引力的條件下不能籌集資金，可能會迫使我們推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們於2021年11月完成的首次公開募股的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將使我們能夠為2024年下半年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的額外合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選治療藥物的能力產生不利影響。 我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

目錄表

確定潛在的候選治療藥物並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管批准和將我們的候選治療藥物商業化所需的必要數據或結果。此外，我們的候選治療藥物如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。

此外，我們根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的支出。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

目錄表

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

目錄表

與我們候選藥物的發現、開發和監管批准相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。我們還沒有啟動臨牀研究，因此，如果我們將治療候選藥物商業化，也需要數年時間。如果我們無法通過臨牀前研究和臨牀試驗確定和推進治療候選藥物，無法獲得市場批准並最終將其商業化，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作處於早期階段，我們的所有開發計劃，包括我們的主要候選治療藥物ENTR-601-44，都處於臨牀前或藥物發現階段。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的研究努力來開發我們的EEV平臺，確定潛在的候選治療方案，並進行臨牀前研究。作為一個組織，我們從未進行過任何臨牀試驗或提交過監管批准申請，我們可能無法為我們的候選治療藥物這樣做。我們還沒有完成我們的主要候選藥物ENTR-601-44的IND使能研究，我們需要這樣做才能支持將IND和進展ENTR-601-44提交到臨牀研究中並通過臨牀研究。此外，我們有一個開發項目組合，這些項目處於開發的早期階段，尚未啟動或完成支持IND的研究。在啟動臨牀階段開發之前，我們可能永遠不會通過啟用IND的研究推進任何候選治療藥物，並獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的授權，在IND下繼續進行治療。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選治療藥物的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。為了讓FDA接受IND，我們必須完成良好的實驗室實踐(GLP)研究，這可能不會成功，或者可能需要比我們預期的更長的時間。FDA可能要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們可能被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他請求，而這些請求目前可能是未知的或預期的，這可能會導致我們的第一次臨牀試驗的開始被推遲或阻止我們進行臨牀試驗。即使我們收到並納入這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，施加比我們目前預期更嚴格的批准條件，或可能阻止我們進行臨牀試驗。在其他國家，包括歐洲聯盟(EU)的國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

我們可能開發的任何候選治療藥物的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；包括FDA和歐洲藥品管理局(EMA)在內的多個司法管轄區的監管和營銷批准；製造供應、能力和專業知識；商業組織；以及重大的營銷努力。我們可能確定和開發的治療候選藥物的成功將取決於許多因素，包括：

目錄表

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選治療藥物商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法將我們的候選治療藥物推向臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選治療藥物商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務高度依賴於我們計劃和模式的臨牀進展，尤其依賴於我們領先的EEV候選治療藥物ENTR-601-44的成功。延遲或未能推進計劃或模式，包括ENTR-601-44，可能會對我們的業務產生不利影響。

利用我們的平臺，我們正在開發基於EEVS的藥品產品功能。隨着時間的推移，我們的平臺工作導致了共性，其中EEV技術、傳遞技術和製造工藝的特定組合產生了一組由多個程序共享的產品特徵，例如，寡核苷酸連接的EEVS和抗體連接的EEVS。這就是我們所説的“情態”。我們正在利用一種模式的早期程序，例如用於寡核苷酸結合EEV的ENTR-601-44，以瞭解該模式中的技術風險，包括製造和藥物特性。我們的主要候選治療藥物ENTR-601-44正在開發中，用於治療杜氏肌營養不良症(DMD)，我們高度依賴未來ENTR-601-44臨牀試驗的成功，其結果尚不確定，以進一步為外顯子45跳過的突變的DMD患者開發第二個主要候選治療藥物。由於ENTR-601-44是我們的第一個EEV候選藥物，如果ENTR-601-44遇到安全性、有效性、供應或製造問題、開發延遲、監管或商業化問題或其他問題，我們的EEV平臺的價值可能會大大降低，我們的開發計劃和業務將受到嚴重損害。

即使我們在某一醫療模式中的早期計劃在開發的任何階段都是成功的，任何此類早期計劃都可能在開發的較後階段失敗，而同一醫療模式中的其他計劃仍可能在任何開發階段失敗，包括在該醫療模式中的早期計劃成功的階段。這可能是由於該項目獨有的技術挑戰，也可能是由於生物風險，這對每個項目來説都是獨特的。隨着我們通過臨牀開發推進我們的計劃，可能會出現新的技術挑戰，導致整個醫療模式失敗。

我們的EEV候選治療基於一種新的治療方法，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

使用EEV技術開發候選治療藥物是一種新的治療方法，到目前為止，基於EEVS的產品尚未在美國、英國或歐盟獲得批准。因此，很難準確地

目錄表

預測我們的EEV治療候選藥物在開發過程中可能面臨的發展挑戰。此外，由於我們尚未開始對我們的EEV候選藥物進行任何臨牀試驗，我們還無法評估對人體的安全性，我們開發的任何候選藥物的治療可能會產生目前無法預測的短期或長期影響。此外，對於我們在計劃中選擇追求的一些疾病，動物模型可能不存在。由於這些因素，我們更難預測候選治療開發的時間和成本，我們也無法預測我們的EEV平臺或任何類似或具有競爭力的細胞內給藥技術是否能夠實現任何產品的識別、開發和監管批准。不能保證我們未來遇到的與我們的EEV平臺或我們的任何研究計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選治療藥物商業化。

FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選治療藥物安全性和有效性的標準，因候選治療藥物的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。到目前為止，還沒有基於EEVS的產品獲得監管機構的批准。因此，像我們這樣的候選治療藥物的監管批准過程是不確定的，可能比基於其他更知名或更廣泛研究的技術的治療候選藥物的批准過程更昂貴，花費的時間更長。例如，FDA批准一種新的生物或藥物的一般方法是，贊助商根據相關患者羣體中相關候選治療藥物的受控良好的第三階段臨牀試驗的處置數據尋求許可或批准。3期臨牀試驗通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。很難確定我們的候選藥物在美國、英國、歐盟或世界其他地區需要多長時間或多少成本才能獲得監管部門的批准，也很難確定我們的候選藥物商業化需要多長時間。獲得將潛在的治療候選藥物推向市場所需的監管批准的延遲或失敗或意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究的結果不一定預測後來的臨牀前研究和我們候選治療藥物的任何臨牀試驗的結果。我們尚未在臨牀試驗中測試我們的任何候選治療藥物，我們的候選治療藥物可能在臨牀試驗中沒有良好的結果(如果有)，或者及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

臨牀前和臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀前研究或臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時間都可能失敗。我們對EEV候選藥物的臨牀前研究得出的任何積極結果都不一定能在以後的臨牀前研究和臨牀試驗中預測結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選治療藥物的臨牀前研究或臨牀試驗，此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能無法在我們隨後的臨牀前研究或後期臨牀試驗中複製。儘管臨牀前或臨牀結果很有希望，但任何候選治療方法都可能在臨牀前或臨牀發展的任何階段出人意料地失敗。在我們的行業中，治療候選藥物的歷史失敗率很高。

候選治療藥物的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測候選治療藥物的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、背線或初步結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，候選治療藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。特別是，雖然我們已經對ENTR-601-44和其他潛在的候選治療進行了某些臨牀前研究，但我們不知道ENTR-601-44或其他潛在的候選治療是否會像他們在之前的研究中那樣在未來的臨牀試驗中發揮作用。我們在早期、非GLP臨牀前研究和動物模型中為我們的候選治療觀察到的積極結果可能不能預測我們未來的人類臨牀試驗。此外，對於我們正在尋找的一些跡象，沒有動物模型能夠充分反映人類疾病，來預測任何水平的積極結果。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，許多候選治療藥物在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望。我們目前正在對ENTR-601-44進行啟用IND的研究。在這些研究中或在我們任何其他開發計劃的啟用IND的研究中觀察到的意外觀察或毒性可能會推遲ENTR-601-44或我們其他開發計劃的臨牀試驗。此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的一些公司遭受了重大損失

目錄表

儘管在早期的研究中取得了有希望的結果，但臨牀開發中的挫折，以及那些認為他們的候選治療方案在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司，仍未能獲得FDA的批准。此外，我們可能會利用“開放標籤”試驗設計進行臨牀試驗。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究治療候選藥物，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試研究治療候選藥物，有時可能會以不同的劑量水平進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。開放標籤試驗的結果可能不能預測我們的任何候選治療方案的未來臨牀試驗結果，我們包括在受控環境中使用安慰劑或主動對照進行研究的開放標籤臨牀試驗。

由於上述原因，我們不能確定我們正在進行的和計劃中的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選治療藥物在這些和其他適應症上獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們計劃的臨牀試驗的開始、登記或完成時間的大幅延誤，或者未能證明令適用監管機構滿意的安全性和有效性，都可能使我們無法將我們確定要及時開發的任何候選治療藥物商業化。

開發治療候選藥物失敗的風險很高。不可能預測何時或是否有任何治療候選藥物將被證明對人類有效或安全，或將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門對任何候選治療藥物銷售的市場批准之前，我們必須完成臨牀前開發，提交IND或國外等價物以允許啟動臨牀研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明治療候選藥物在人體上的安全性和有效性。我們還沒有對任何候選治療藥物進行臨牀試驗。作為一個組織，我們計劃在2022年將ENTR-601-44提交到IND提交，並將我們針對外顯子45的EEV候選治療提交到2023年提交IND。我們以前沒有對任何候選治療藥物進行過任何臨牀試驗，作為一家公司，在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，以前也沒有為任何治療候選藥物提交過IND、NDA或BLA或其他類似的外國監管文件。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定需要多少ENTR-601-44或任何其他候選治療藥物的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管機構提交和批准我們的任何候選治療方案。臨牀試驗可能無法證明我們的候選治療方案對人類是安全的，並對特定用途有效。即使臨牀試驗成功，開發期間上市審批政策的變化、附加法規的變化或頒佈, 對於每個提交的產品申請，法規或指導意見或監管審查的變化可能會導致申請的批准或拒絕的延遲。

在我們可以開始候選治療藥物的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們的INDS和其他監管文件。我們無法確定候選治療方案的及時確定或臨牀前測試和研究的完成或結果，也無法預測FDA是否會接受我們建議的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究結果是否最終將支持任何候選治療方案的進一步發展。進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。時間長度可以根據程序的類型、複雜性和新穎性而有很大的不同，並且每個程序通常可以是幾年或更長時間。因此，我們不能確定我們將能夠在我們預期的時間表上提交臨牀前計劃的IND，如果可以的話，我們也不能確保IND的提交將導致FDA允許臨牀試驗開始。

此外，候選治療藥物還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

目錄表

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能保證。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由多種因素導致的，包括但不限於試驗設計中的缺陷、劑量選擇問題、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。

其他可能妨礙成功登記、啟動或及時完成臨牀開發的事件包括：

目錄表

如果臨牀試驗被暫停、臨牀擱置或終止，我們也可能遇到延遲，這些延遲是由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構或數據安全監測委員會(DSMB)建議暫停或終止此類試驗。暫停或終止臨牀試驗的原因有很多，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選治療藥物被拒絕監管批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選治療方案在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA的批准。

任何無法成功完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，對我們可能開發的任何候選治療藥物進行製造或配方更改可能需要我們進行額外的研究或試驗，以將我們修改後的候選治療藥物與早期版本連接起來。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有獨家商業化我們可能開發的任何候選治療藥物的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將我們可能開發的任何治療候選藥物商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果未來臨牀試驗的結果不確定，或者如果我們可能開發的任何候選治療方案存在安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

目錄表

臨牀試驗中患者登記的延遲或困難可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。

如果未能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能會延遲或阻止我們啟動或繼續針對我們的候選治療方案進行臨牀試驗。由於我們的一些候選治療方案的目標患者人羣相對較少，因此可能很難成功識別患者。雖然我們可能會與第三方達成協議，開發配套診斷測試，以便在我們未來的一些臨牀試驗中使用，以幫助識別符合某些適應症的患者，但我們可能會在達成可接受的條款以開發此類配套診斷測試方面遇到延誤或無法達成協議。我們聘請的任何第三方開發配套診斷測試可能會遇到延遲或可能無法成功開發此類配套診斷測試，從而進一步增加為我們的臨牀試驗識別患者的難度。此外，目前商業化的診斷測試為我們的臨牀試驗確定合適的患者或任何經批准的候選治療方法可能在未來變得不可用。

此外，我們可能會遇到啟動或登記我們計劃的臨牀試驗的延遲或中斷，原因是持續的新冠肺炎大流行以及當地站點或IRB政策的變化、站點工作人員的可用性、醫院資源的重新排序、對醫療保健專業人員和測試站點的訪問限制以及其他遏制措施，或者患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂。此外，我們的一些競爭對手正在進行候選治療藥物的臨牀試驗，這些候選治療藥物治療與我們的候選治療藥物具有相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手候選治療藥物的臨牀試驗。

此外，兒科人羣是包括DMD在內的某些適應症的重要患者羣體，我們的可尋址患者羣體估計包括兒科人羣。然而，在這一人羣中進行研究，以及定位和招募兒科患者可能更具挑戰性。此外，確保兒童或青少年患者遵守臨牀試驗方案可能是具有挑戰性的。 患者登記和試驗競爭可能受到其他因素的影響，包括：

目錄表

我們無法確定適合參加臨牀試驗的患者，或無法在臨牀試驗中招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選治療藥物的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。如果我們不能將具有疾病驅動因素的患者包括在內，包括在基因組定義的患者羣體中適用的疾病基因組改變，這可能會限制我們尋求參與FDA的快速開發計劃的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或者以其他方式尋求加速臨牀開發和監管時間表。

即使我們能夠為我們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們也可能難以維持我們的臨牀試驗中的患者。在我們計劃的包括安慰劑組的臨牀試驗中，一些最終接受安慰劑治療的患者可能會意識到他們沒有接受接受測試的候選治療藥物，他們可能會決定退出我們的臨牀試驗，以尋求其他替代療法，而不是繼續試驗，認為他們正在接受安慰劑。難以招募或維持足夠數量的患者進行我們的臨牀試驗，可能需要我們推遲、限制或終止臨牀試驗，其中任何一項都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

使用我們的候選治療藥物可能與副作用、不良事件或其他性質或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選治療藥物，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況的重大負面後果。

我們還沒有在人體臨牀試驗中評估任何候選治療藥物，我們也還沒有完成評估我們的主要候選藥物ENTR-601-44安全性的臨牀前研究。儘管其他寡核苷酸療法、酶替代療法和基因療法已經獲得監管部門的批准，但我們的基於EEV的療法是一種提供生物療法的新方法，與更成熟的治療類別相比，這可能會帶來與ENTR-601-44和其他基於EEV的療法的安全性相關的更大不確定性。此外，無法預測我們可能開發的任何治療候選藥物何時或是否在人類身上被證明是安全的。就像生物製藥的一般情況一樣，很可能會有與我們的候選治療藥物使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能會顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和流行程度。我們的候選治療藥物引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的候選治療方案的罕見和嚴重副作用可能只有在更多的患者暴露於候選治療方案時才會被發現。臨牀試驗中與我們的候選治療藥物相關的任何不良副作用或意外特徵可能會導致我們選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，這些不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選治療藥物的商業預期。在我們開始臨牀試驗後，我們還可能被要求根據研究結果修改我們的研究計劃。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙化合物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選療法時，或者當這些候選療法的使用變得更加廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)時，疾病、損傷、

目錄表

受試者可能會報告在早期試驗中觀察到的不適和其他不良事件，以及在先前試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。在開發後期或在批准後(如果有)發現任何此類副作用，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

使用我們的療法治療的患者，如果獲得批准，可能會經歷以前未報告的不良反應，FDA或其他監管機構可能會要求額外的安全數據，作為我們努力獲得治療候選藥物批准的條件或與之相關。如果我們的治療藥物上市後出現或發現安全問題，我們可能會做出決定，或被監管機構要求修改我們治療藥物的標籤，召回我們的治療藥物，甚至撤回對我們治療藥物的批准。

我們的候選治療藥物受到廣泛的監管和合規，這是昂貴和耗時的，這種監管可能會導致意想不到的延誤或阻止獲得將我們的候選治療藥物商業化所需的批准。

我們的候選治療藥物的臨牀開發、製造、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷、分銷和不良事件報告，包括提交安全和其他信息，都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選治療藥物。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選治療方案的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。批准政策或法規可能會發生變化，FDA在藥物批准過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准治療候選藥物。儘管在候選治療藥物的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。在我們獲得FDA的批准之前，我們以及目前或未來的任何合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選治療藥物。

在獲得批准將候選藥物在美國或國外商業化之前，我們或我們的合作者必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全和有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們候選治療藥物的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或之後為我們的候選治療方案進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選治療藥物，包括：

目錄表

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市生物藥物安全性的質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選治療藥物商業化。

我們基於EEV平臺發現和開發候選治療藥物的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發任何具有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選治療藥物的商業價值或使我們的EEV平臺過時。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化基於我們專有的EEV平臺的產品的能力，該平臺利用了一種新穎且未經驗證的方法。雖然我們基於EEV平臺觀察到了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選治療藥物的有效性和安全性，或在隨後獲得上市批准。我們的主要候選治療藥物ENTR-601-44處於臨牀前開發階段，我們尚未提交IND或啟動任何候選治療藥物的臨牀試驗。我們的細胞內治療研究方法和新方法可能無法成功確定其他候選治療方案，任何基於我們EEV平臺的候選治療方案可能會被證明具有有害的副作用，或者可能具有其他特徵，可能需要進行額外的臨牀測試，或者使候選治療方案無法上市或不太可能獲得上市批准。此外，由於我們所有的候選治療和開發計劃都是基於我們的EEV平臺，與我們其中一個計劃有關的不良發展可能會對我們其他計劃的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力通過我們的EEV方法保持競爭地位。未能在利用我們的EEV平臺創造和開發治療候選藥物方面保持在技術變革的前沿，可能會阻礙我們有效地競爭。我們的競爭對手可能會因為現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發而使我們的EEV方法過時，或限制我們候選治療方法的商業價值，從而潛在地消除我們認為從我們的研究方法和專利技術中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，與試圖使用類似方法的其他公司有關的不利發展可能會對我們的EEV平臺的實際或預期價值以及我們的候選治療方案的潛力產生不利影響。

目錄表

任何這些事件的發生都可能迫使我們放棄為一個或多個計劃所做的開發努力，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們不時宣佈或公佈的臨牀前研究和計劃臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和計劃的臨牀試驗的中期、初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。有時，我們也可能披露我們臨牀研究的中期、初步或背線數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期、基線或初步數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選療法或產品的批准或商業化，以及我們公司的整體價值。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息將基於通常廣泛的信息，我們的股東或其他人可能不同意我們確定的重大信息或其他適當信息包括在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選治療藥物或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選藥物商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選治療或適應症，例如我們最初專注於開發ENTR-601-44，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選治療或適應症。

由於我們的人力資本和財政資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的研究計劃和治療候選藥物。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選治療藥物或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選療法上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選療法。如果我們沒有準確評估特定候選治療藥物的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選治療藥物放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留該候選治療藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

在任何時候，出於任何原因，我們可能會確定我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療計劃沒有足夠的潛力來保證將資源分配給該計劃或候選治療計劃。因此，我們可以選擇不開發潛在的候選治療方案，或者選擇暫停、剝奪或終止我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療方案。暫停、剝奪或終止我們在其中投入了大量資源的計劃或候選治療方案，我們將在一個不能提供全部投資回報的計劃上花費資源，並可能錯過了將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會，包括現有或未來的方案或候選治療方案。例如，在2020年，我們做出了戰略決策，將我們當前的大部分努力集中在EEV-寡核苷酸機會上。為了支持ENTR-501的進展，我們正在探索與擁有資源和專業知識的組織的合作機會，以繼續將ENTR-501開發到臨牀開發中並通過臨牀開發。我們仍然相信，該計劃將在未來MNGIE患者的治療中發揮重要作用。

目錄表

我們擴大候選治療藥物開發組合的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們新的EEV平臺來解決細胞內靶點，這些靶點是基因定義的具有高度未滿足醫療需求的患者羣體中疾病的驅動因素，以便建立候選治療的開發組合。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了一系列潛在的計劃和候選治療方案，但我們可能無法繼續識別細胞內疾病的靶點和開發候選治療方案。我們還可能尋求機會收購或許可更多的業務、技術或產品，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，以補充或擴大我們現有的業務。然而，通過這種收購或許可，我們可能無法為我們的開發組合確定任何治療候選方案。

即使我們成功地繼續建立和擴大我們的開發組合，我們確定的潛在候選治療可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是在臨牀試驗中取得成功或獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不成功地開發候選藥物並將其商業化，我們將無法在未來獲得藥物收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格產生不利影響。

在適當的情況下，我們計劃通過使用加速審批途徑，確保獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA、EMA或類似監管機構的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA、EMA或其他監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

在可能的情況下，我們計劃在需求高度未得到滿足的地區推行加速發展戰略。我們可能會從FDA、EMA或類似的外國監管機構為我們的一個或多個候選治療藥物尋求加速審批途徑。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》中的加速審批條款和FDA的實施條例，FDA可以在確定候選治療方案對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病、提供比現有療法有意義的治療益處的候選療法。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行, 額外的批准後的驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在尋求加速批准之前，我們將尋求FDA、EMA或類似的外國監管機構的反饋，並將以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議或BLA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA、EMA或類似的外國監管機構隨後提供反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提出加速批准的申請，也不能保證這種申請會被接受，或者任何批准都會及時批准，或者根本不能保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的產品之前進行進一步的研究，例如，如果其他產品通過加速途徑獲得批准，然後由FDA轉換為完全批准。此外，除非FDA另行通知，否則FDA目前要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對我們任何產品的商業推出時間產生不利影響。未能獲得加速審批或

目錄表

任何其他形式的加速開發、審查或批准我們的候選藥物將導致該候選藥物商業化的時間更長，可能會增加該候選藥物的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能會為我們的一個或多個候選治療藥物尋求FDA的快速通道指定、突破性治療指定和/或孤兒藥物指定，或其他監管機構的類似指定。即使我們的一個或多個候選治療藥物獲得了這些指定中的任何一個，我們也可能無法獲得或保持與此類指定相關的益處。

FDA已經建立了各種名稱，以促進更快、更有效地開發和批准某些類型的藥物。這些指定包括快速通道指定、突破治療指定和孤兒藥物指定。快速通道指定旨在促進開發和加快對滿足未得到滿足的醫療需求的嚴重疾病的治療的審查。具有快速通道指定的項目可能受益於與FDA的早期和頻繁溝通、潛在的優先審查以及提交滾動申請以進行監管審查的能力。快速通道指定既適用於候選治療，也適用於正在研究的特定適應症。如果我們的任何候選治療藥物獲得了Fast Track指定，但沒有繼續滿足Fast Track指定的標準，或者如果我們的臨牀試驗因意外的不良事件或臨牀供應問題而被推遲、暫停或終止或臨牀擱置，我們將不會獲得與Fast Track計劃相關的好處。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

另一方面，突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果。對於被指定為突破性療法的候選療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被指定為突破療法是FDA的自由裁量權，被FDA指定為突破療法的藥物也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。即使我們的一個或多個候選治療藥物符合FDA標準的突破療法，FDA稍後可能會決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們可能會為我們當前或未來的一個或多個候選治療藥物尋求突破性治療認證，也不能保證我們將獲得突破性治療認證。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構也可能將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法》，如果一種治療罕見疾病的藥物是用於治療一種罕見疾病的藥物，FDA可以將該候選藥物指定為孤兒藥物。在美國，這種疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的期望通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)評估孤兒指定，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟萬分之五(5)的危及生命或慢性衰弱的疾病，或者如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，將無法在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會，並可能使治療藥物在美國和歐盟享有排他性。即使我們獲得了候選治療藥物的孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得或保持該候選治療藥物的孤兒藥物排他性.

如果我們的任何計劃或候選療法獲得FDA的快速通道、突破性治療或孤兒藥物指定或其他監管機構的類似指定，則不能保證我們將從此類計劃中獲得任何好處，也不能保證我們將繼續滿足保持此類指定的標準。即使我們獲得了這樣的認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。快速通道、突破性治療或孤兒藥物指定不能確保候選治療藥物獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。

目錄表

在美國獲得並保持我們候選治療藥物的營銷批准或商業化，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選治療藥物的營銷批准。如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們可能開發的任何治療候選藥物都將無法在這些司法管轄區上市，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選藥物，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。2020年12月24日，英國與歐盟簽訂《貿易與合作協定》，該協定於2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。這份協議是全面的，並提供了英國和歐盟在醫藥產品方面的關係的一些細節，特別是在良好製造規範方面，但它並不預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模的相互承認。因此，英國不再受從歐洲藥品管理局獲得歐盟範圍內醫藥產品營銷授權的集中程序的保護(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭，歐盟集中授權將繼續得到承認)，英國將需要一個單獨的藥品授權程序。自2021年1月1日起的兩年內，藥品和保健品監管機構可能會依賴歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定，以便更快地批准新的英國營銷授權，但仍需要單獨申請。

由於貿易與合作協議或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選治療藥物商業化，並限制我們創造收入和實現或維持盈利的能力。如果這些結果中的任何一種發生，我們可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求我們可能開發的任何治療候選藥物的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。

我們預計，我們將首先在美國對我們的候選治療藥物進行臨牀試驗，我們也可能選擇在國際上進行臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果美國臨牀試驗的數據打算作為在美國以外的外國上市批准的基礎，臨牀試驗和批准的標準可能會有所不同。不能保證任何美國或外國監管當局會接受在其適用管轄權之外進行的審判的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選治療藥物在適用司法管轄區得不到商業化批准或許可。

目錄表

治療候選藥物製造或配方方法的改變可能會導致額外的成本或延遲，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

隨着候選藥物從臨牀前和臨牀試驗進展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。例如，在我們計劃的臨牀試驗過程中，我們可能會引入我們的一個或多個候選治療藥物的替代配方。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選治療藥物表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選治療藥物的批准，並危及我們將候選治療藥物商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴獲得了我們可能開發的任何候選治療藥物的營銷批准，批准條款和對我們治療藥物的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的治療藥物的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選治療藥物，連同此類藥物的製造過程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求、遵守適用的產品跟蹤和追蹤要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA通常建議接受基因藥物治療的患者接受為期15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。即使批准了候選治療藥物的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能合作的任何第三方獲得了我們可能開發的一種或多種治療候選藥物的營銷批准，我們、這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們治療藥物的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

如果我們在任何可能開發的治療候選藥物獲得批准後未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：

目錄表

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們可能開發的任何候選治療藥物商業化並創造收入的能力。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選治療藥物的商業化。

我們將面臨與我們可能在臨牀試驗中開發的任何候選治療藥物的測試相關的固有臨牀試驗和產品責任暴露風險，如果我們將可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有臨牀試驗中的候選治療藥物或已獲準商業化銷售的候選藥物，但我們未來在臨牀試驗中使用治療候選藥物，以及未來銷售任何經批准的產品，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的治療候選藥物或產品造成了傷害，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

如果我們開始臨牀試驗或開始任何候選治療藥物的商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果保險得到保障，我們的保險單也可能有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有保險。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

目錄表

我們可能會將目前或未來的候選療法與其他療法結合起來，這將使我們面臨額外的風險。

我們可能會結合一種或多種目前批准的療法或正在開發中的療法來開發我們當前或潛在的未來候選療法。即使我們當前或未來的候選療法獲得上市批准或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能撤銷對與我們任何候選療法聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。此外，我們的候選療法被批准使用的現有療法本身也有可能失寵或被降級到更晚的治療路線上。這可能導致需要為我們的候選治療藥物確定其他組合療法，或者我們自己的產品被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合FDA、EMA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他療法來評估我們目前或未來的候選療法。我們將不能將任何候選療法與任何最終未獲得上市批准的此類未經批准的療法結合在一起進行營銷和銷售。

此外，我們不能確定我們是否能夠獲得穩定的此類療法供應，用於以商業合理的條件或根本不存在的條件與我們的候選療法開發組合。任何未能獲得用於臨牀開發的此類療法以及在市場上購買療法的費用都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將候選療法開發為商業可行療法的能力。如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構不批准或撤回對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇結合我們當前或未來的候選療法進行評估的療法出現安全性、有效性、商業採用、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何一種或所有候選療法的批准或成功營銷。此外，如果第三方提供的療法或正在開發的療法與我們當前或未來的候選療法結合使用，無法為臨牀試驗或我們當前或未來候選療法的商業化生產足夠的數量，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括合同製造組織(CMO)生產我們在臨牀前或臨牀開發中測試的任何候選治療藥物，以及CRO進行我們的動物試驗和研究，CRO進行我們計劃的臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。需要達成替代安排可能會推遲我們的產品開發活動，我們可能無法以合理的條件達成替代安排，如果有的話。.

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選藥物，我們將繼續負責確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照研究計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守cGCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫Clinicaltrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方，包括試驗地點，未能遵守適用的CCCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向我們的股東保證，在經過一家公司的檢查後

目錄表

監管機構，這樣的監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合CGCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須在符合FDA當前良好製造規範的條件下生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

儘管我們打算為我們可能開發的任何候選治療藥物設計臨牀試驗，但CRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。我們預計將不得不與CRO和試驗地點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方都不是我們的員工，除了根據我們與該等第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些CRO和我們聘請的任何其他第三方未能以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程而受到影響，或者如果他們違反了他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們可能開發的任何候選治療藥物的開發、監管批准和商業化可能會被推遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的候選治療藥物商業化，或者我們的開發計劃可能受到重大且不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和其他監管機構在臨牀開發中對候選治療方案執行的法規和指導方針。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前暫停、暫停或終止這些試驗或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的生物製品進行，可能需要大量患者。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫Clinicaltrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責或義務或履行

目錄表

在預期的最後期限內，如果需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成候選治療藥物的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和我們候選治療藥物的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲。

我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。對於我們在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果第三方未按照法規要求或我們聲明的研究計劃和方案成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND提交和批准我們可能開發的任何候選治療藥物所需的臨牀前研究和臨牀試驗。

我們依賴第三方供應商提供某些許可證、產品和服務，我們的業務和運營，包括臨牀試驗，可能會因我們重要的第三方供應商的任何問題而中斷。

我們聘請多家第三方供應商和服務提供商提供關鍵商品和服務，如合同研究服務、合同製造服務和IT服務。這些供應商和服務提供商的業務、財務穩定或運營中斷，包括罷工、勞資糾紛或其他勞動力中斷，如果由於例如持續的新冠肺炎疫情導致員工無法上班，或他們以滿足當局提出的要求或滿足我們自身要求的方式生產或交付此類產品或提供此類服務的意願和能力，可能會影響我們及時開發和營銷我們未來的候選治療藥物的能力。如果這些供應商和服務提供商不能或不願意繼續以預期的方式提供他們的產品或服務，或者根本不願意，我們就很難找到替代供應商。即使我們能夠及時獲得合適的替代供應商，此類產品或服務的成本也可能大幅增加。此外，自疫情開始以來，新冠肺炎的三種疫苗獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中兩種後來獲得了上市批准。未來可能會批准更多的疫苗。由此產生的對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法案》或類似的外國立法徵用的製造設施和材料的可能性，可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的延遲。這些事件中的任何一個都可能對我們的運營結果和我們的業務產生不利影響.

我們基於EEV的候選療法基於新技術，我們開發的任何候選療法可能都很複雜，很難製造。我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、儲存、供應鏈管理或運輸方面遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或任何經批准的產品提供材料的能力可能會被推遲或停止。

我們治療候選藥物的製造工藝是新穎的。到目前為止，還沒有任何結合或利用我們的EEV平臺的藥物已經商業化或以這樣的規模生產。由於這項技術的新穎性和在更大規模生產中的有限經驗，我們可能會在製造、產品發佈、保質期、測試、存儲和供應鏈管理或運輸方面遇到困難。這些困難可能是由許多原因造成的，包括但不限於更大規模生產的複雜性、設備故障、原材料和輔料的選擇和質量、分析測試技術和產品不穩定。為了努力優化產品功能，我們過去已經並可能在未來改變我們的候選治療藥物的製造和穩定性配方和條件。這在過去已經導致，並可能在未來導致我們的

目錄表

在儲存過程中產品穩定性不足和供應不足時，必須為臨牀前或臨牀活動重新補給批次。我們候選治療藥物的穩定性或保質期不足可能會嚴重延遲我們或我們的戰略合作伙伴繼續該候選治療藥物的臨牀試驗的能力，或者由於需要製造額外的臨牀前或臨牀供應而要求我們開始使用新配方的藥物產品進行新的臨牀試驗。

我們的創新率很高，這已經並將繼續導致高度的技術變革，這可能會在臨牀開發期間和之後對產品的可比性產生負面影響。此外，技術變化可能會推動對新制造基礎設施的更改、修改或採購的需求，或者可能對第三方關係產生不利影響。

生產我們基於EEV的治療藥物的過程是複雜的，如果不在良好控制的條件下開發和製造，可能會對藥理活性產生不利影響。此外，我們還沒有在商業規模上生產基於EEV的治療藥物。我們在擴大生產過程中可能會遇到困難，從而潛在地影響臨牀和商業供應。

在我們基於EEV的療法的臨牀開發過程中，在許多情況下，我們可能不得不使用多批次的藥物物質和藥物產品來滿足單個臨牀試驗的臨牀供應需求。我們無法擴大批次規模或任何批次的失敗都可能導致我們的臨牀試驗大幅延遲。

隨着我們繼續為我們的藥物物質和藥物產品開發新的製造工藝，我們對製造工藝的改變可能反過來影響藥物產品的規格和穩定性。我們生產工藝的改變可能會導致批量失敗，這可能會導致我們的臨牀試驗大幅延遲。我們基於EEV的候選治療藥物可能會被證明具有穩定性，導致我們最終批准的基於EEV的產品的保質期低於預期。這帶來了供應需求、浪費庫存和更高的商品成本方面的風險。

由於不同計劃的數量不同，我們可能會在工廠、CRO、供應商或診所內的產品中交叉污染，從而影響我們療法的完整性。

隨着我們擴大特定項目的生產規模，我們計劃不斷提高我們開發的候選藥物的產量、純度和藥學性能，包括從IND研究到商業推出，包括保質期穩定性，以及藥物產品和藥材的溶解性能。由於製造工藝的不斷改進，我們可能會在開發過程中切換到特定計劃的工藝。然而，工藝改變後，需要更多的時間進行藥物性測試，如6個月或12個月的穩定性測試。這可能需要重新補充臨牀材料，或者在完成此類藥物特性測試之前，生產更多的cGMP批次，以滿足臨牀試驗需求。

我們正在利用一些原材料和輔料，這些原料和輔料要麼是製藥業的新產品，要麼是以一種新的方式使用的。其中一些原材料和輔料尚未擴大到支持商業供應的水平，可能會遇到意想不到的製造或測試失敗，或供應短缺。原料和輔料的這種問題可能會導致我們候選治療藥物的臨牀和商業供應延遲或中斷。此外，現在和將來，我們的一個或多個項目可能只有一個原料和輔料供應來源。

我們可以建立一些分析測試來評估我們基於EEV的候選治療方案的質量。我們可能會找出分析測試策略中可能阻止產品發佈或可能要求產品撤回或召回的漏洞。例如，我們可能會發現對產品安全性、有效性或穩定性有影響的新雜質。這可能會導致在生產或測試過程得到糾正之前無法釋放我們的候選治療藥物。

我們可能會發現我們的候選療法對温度非常敏感，我們可能會了解到我們的任何或所有療法都不如預期的穩定。我們還可能發現，運輸條件對產品質量有負面影響。這可能需要更改我們的一個或多個候選治療藥物的配方或製造工藝，並導致臨牀或商業供應的延遲或中斷。此外，與這種運輸服務相關的成本和有限的供應商羣體也可能增加供應中斷的風險。

目錄表

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴第三方生產我們的候選治療藥物並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會不時地依賴單一來源的供應商提供我們可能開發的治療候選藥物中使用的一些組件和材料。

我們可能會不時地依賴單一來源的供應商提供我們可能開發的任何治療候選藥物中使用的一些組件和材料。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司收購。我們使用原材料、零部件、關鍵工序和成品的單一來源供應商，可能會使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不得不改用替代供應商，我們可能開發的任何候選治療藥物的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果需要，建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們尋求保持我們治療中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足研究藥物需求的能力。

我們可能會與第三方就我們可能開發的某些候選治療藥物的研究、開發和商業化達成合作、許可和其他類似安排。如果任何這樣的安排都不成功，我們可能無法利用這些候選治療藥物的市場潛力。

我們可能會為我們可能開發的某些候選治療藥物的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們可能會對我們的合作伙伴用於我們可能尋求與他們共同開發的任何治療候選藥物的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們達成的任何安排的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選治療方案的合作給我們帶來了許多風險，包括：

目錄表

如果我們的合作沒有導致候選治療藥物的成功開發和商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選治療藥物的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選治療藥物。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本年度報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險均適用於我們的合作者的活動。

目錄表

這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們向我們或我們的合作者可能開發的任何治療候選藥物授予權利，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們和我們的潛在合作者之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們和我們的潛在合作者之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的合作者可能單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的治療候選藥物具有競爭力，而這些候選藥物是與我們合作的主題。競爭產品，無論是由合作者開發的或合作者有權使用的，都可能導致撤回對我們的候選治療方案的支持。

我們未來的一些合作者也可能成為我們的競爭對手。我們的合作者可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源，或與可能做任何這些事情的第三方合併或被收購。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們可能開發的任何候選治療藥物的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助費用。對於我們可能開發的一些候選治療藥物，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作，開發這些候選治療藥物並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選治療藥物的潛在市場、製造和向患者提供此類治療候選藥物的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果對這種所有權存在挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。合作者還可以考慮類似適應症的替代治療候選或技術，以供合作，以及這樣的合作是否會比我們的合作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選治療藥物的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們自己在治療候選藥物開發上的支出。

目錄表

與我們的候選藥物商業化相關的風險

我們候選療法的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選療法的市場接受程度。

我們的候選治療藥物可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選治療藥物獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界的市場認可。我們目前或未來的任何候選治療藥物的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對所產生的產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們療法的接受程度將取決於許多因素，包括：

如果任何候選治療藥物獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的療法的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

即使我們能夠將我們的任何候選療法商業化，如果獲得批准，這些候選療法可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

管理新產品的監管審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得候選治療藥物的營銷批准，但隨後會受到價格規定的限制，這些規定可能會推遲我們候選治療藥物的商業推出，可能會帶來很長的時間，並帶來負面影響。

目錄表

影響我們能夠從在那個國家銷售治療候選藥物中產生的收入。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選療法上的投資的能力，即使我們的候選療法獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選療法商業化的能力還將部分取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織為這些候選療法和相關療法提供保險和補償的程度。在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，該中心是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。我們可能確定的這些或其他產品的銷售將在很大程度上取決於我們的治療費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果沒有保險和足夠的補償，或者只有有限的水平，我們可能無法成功地將我們的療法商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選治療方案都有保險，如果有保險，報銷水平也是如此。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何治療候選藥物都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷水平也是如此。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選療法的成本效益與目前可用的療法進行比較。一成員國可核準醫藥產品的具體價格，也可轉而採用直接或間接控制公司盈利能力的制度。

目錄表

市場上的醫藥產品。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何候選治療藥物獲得有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發技術或治療候選藥物，或者他們的技術更有效，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和新產品以及候選治療藥物。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選療法競爭的產品、候選療法和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選療法都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發治療候選藥物的疾病。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗受試者以及在尋找和許可新的候選治療方法方面面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

目前，DMD患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司(PTC)銷售。此外，FDA批准的四種外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，這是被批准用於治療分別符合外顯子51、外顯子53和外顯子45跳過外顯子的DMD患者的PMO，由Sarepta治療公司(Sarepta)和VILEPSO(Vitolarsen)銷售，VILEPSO是一種PMO，被批准用於治療DMD患者，這些患者可以跳過外顯子53，由日本新雅庫有限公司銷售，專注於開發針對營養不良機制的DMD治療方法。與我們的DMD計劃一樣，包括使用SRP-5051的Sarepta，一種目前正在進行第二階段臨牀試驗後評估的多肽連接PMO，以及臨牀前開發中的SRP-5053、SRP-5045和SRP-5044；PTC使用ataluren，一種在第三階段臨牀試驗中針對無義突變的小分子；Avidity Biosciences，Inc.(Avidity)，它正在進行臨牀前開發，使用針對Dstrophin生產的外顯子44(AOC-1044)、45和51的抗體寡核苷酸結合物，Wave Life Sciences Ltd.，該公司正在臨牀評估WVE-N531、N531和51針對dystrophin基因內的外顯子53設計的剪接候選公司dyne Treateutics，Inc.(Dyne)，它正在尋求第44、45、51(dyne-251)和53外顯子的抗體片段-寡核苷酸連接，PepGen，Inc.與PGN-EDO51(旨在解決外顯子51的臨牀前候選)以及BioMarin製藥公司，正在與BMN 351進行臨牀前開發，BMN 351是針對第51外顯子的反義寡核苷酸療法。此外，包括Audentes Treeutics在內的幾家公司正在開發治療DMD的基因療法, 公司(AT466AAV反義外顯子2跳過候選，AT751和AT753，AAV反義外顯子51和53跳過候選)，輝瑞(PF-06939926)，Sarepta(SRP-9001和GALGT2基因治療計劃)，Solid Biosciences Inc.(SGT-001)。Vertex製藥公司(Vertex)和Sarepta也在研究處於臨牀前開發階段的基因編輯療法。我們還知道有幾家公司瞄準了治療DMD的非肌營養不良蛋白機制。

對於我們的每個候選治療藥物，我們預計都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。目前還沒有批准的治療方法來治療DM1的根本原因。目前正在開發的治療DM1的候選藥物包括：AMO製藥有限公司針對DM1先天性表型而在臨牀晚期開發的GSK3？？抑制劑tidelusib；Avidity公司在臨牀開發中的抗體連接siRNA的AOC-1001；Dye-101，一種在臨牀前開發中與針對DM1蛋白激酶擊倒的ASO結合的抗體片段；NeuBase治療公司在開發中針對CUG重複的肽-核酸；EDM1，一種與針對CUG的PMO結合的線性肽；PepGen公司在臨牀前開發中重複的針對GTG的小分子；；Vertex公司的臨牀前開發中的基因編輯治療；Locana公司的臨牀前開發中的RNA靶向基因療法；以及Expansion Treeutics公司的臨牀前開發中與RNA相互作用的小分子。

目錄表

​

目前獲得批准的治療龐貝病的唯一方法是阿爾法葡萄糖苷酶(美國的Lumizyme，其他地區的Myozyme)和阿瓦糖苷酶Alfa-ngpt(美國的Nexviazyme)，這兩種形式的ERT都是通過靜脈輸注提供的。Amicus治療公司(Amicus)註冊了一種新一代GAA酶，Astellas Pharma Inc.、拜耳公司、羅氏控股公司和Lacerta治療公司有四種基因療法處於臨牀開發的早期階段，AVROBIO公司、Amicus、Proventive Bio Inc.、Selecta Biosciences，Inc.和Sarepta公司有五種基因療法處於臨牀前開發階段。有兩種臨牀前治療方法分別針對迷宮治療公司和Avidity公司的GYS1抑制。德納利在臨牀前開發中有ERT.

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選療法的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們療法的安全性和有效性、我們療法的實施容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。有競爭力的產品或技術方法可能會使我們開發的任何產品或我們的EEV平臺在我們收回開發和商業化我們的候選治療藥物的費用之前過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們通過銷售我們可能開發的治療藥物獲得收入的機會可能會受到不利影響。

與我們的業務運營和行業相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的首席科學官Natarajan Sthuraman博士的研究專長，我們的總裁兼首席執行官Dipal Doshi以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的開發和管理專長。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議和/或聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。

近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。我們在波士頓地區開展業務，該地區有許多其他製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於藥企之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。任何或所有這些相互競爭的因素都可能會限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選治療藥物以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。

為了吸引有價值的員工留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還提供了隨着時間的推移而授予的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值可能會受到我們股價波動的重大影響，這些波動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。例如，我們的關鍵員工的聘用是隨意的，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作崗位，無論是否通知。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

目錄表

我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

我們希望擴大我們的開發和監管能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年2月28日，我們擁有114名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務以及如果我們的候選治療藥物獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

此外，我們目前並在可預見的未來將繼續主要依靠某些第三方合同組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括對我們的臨牀試驗的進行和ENTR-601-44或任何未來候選治療藥物的製造承擔重大責任。我們不能向我們的股東保證，當需要時，此類第三方合同組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果我們的供應商或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得ENTR-601-44或任何未來候選治療藥物的營銷批准，或以其他方式促進我們的業務發展。我們無法向我們的股東保證，我們將能夠以經濟合理的條件妥善管理現有的供應商或顧問，或找到其他稱職的外部供應商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化ENTR-601-44、我們的其他開發組合候選藥物或任何未來候選藥物所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得治療候選藥物的上市批准和商業化的難度和成本，並降低我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選治療藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得營銷批准的任何治療候選藥物的能力。

例如，ACA於2010年3月通過，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。

在ACA的條款中，對我們潛在的治療候選者很重要的條款如下：

目錄表

自頒佈以來，對ACA的某些方面提出了許多司法、行政、行政和立法方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括成立了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，導致立法自動減少到幾個政府項目。這些變化包括從2013年開始，每財年向提供者支付的醫療保險總金額減少至多2%，由於隨後對法規進行的立法修訂，這些削減將持續到2030年，但由於新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2022年3月31日暫停支付。暫停後，自2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，並將於2022年7月1日恢復2%的付款減免。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。2017年4月13日，CMS發佈了一項最終規則，賦予各州在個人和小團體市場為保險公司設定基準方面更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。此外，2019年12月20日，前總統特朗普簽署了《進一步綜合撥款法案》(H.R.1865)，廢除了凱迪拉克税、醫療保險提供者税和醫療器械消費税。不可能確定未來是否會開徵類似的税。進一步, CMS公佈了一項最終規則，從2020年起，各州在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面將有更大的靈活性，這可能會放寬ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。此外，在2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動.

目錄表

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許聯邦醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示HHS提供一份報告，説明為打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格、以及解決行業價格欺詐而採取的行動；並指示FDA與提議根據2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》和FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安人部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了此類實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導。此外，11月20日, 2020年CMS發佈了一項實施最惠國(MFN)模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥品和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據人均國內生產總值類似的經濟合作與發展組織國家的藥品製造商收到的最低價格計算。然而，CMS於2021年12月27日在《聯邦登記冊》上公佈了一項最終規則，廢除了2020年11月27日的最惠國範本臨時最終規則。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本.

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的療法商業化。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選治療藥物的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。政府也有可能採取額外的行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行.

我們的內部信息技術系統或第三方CRO或其他供應商、承包商或顧問的故障或安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。我們還將業務外包給

目錄表

因此，我們管理着許多第三方CRO、供應商以及其他承包商和顧問，他們可以訪問我們的機密信息。

儘管實施了安全措施，但鑑於其規模和複雜性以及它們所維護的機密信息的數量不斷增加，我們的內部信息技術系統以及我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統可能容易受到服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信和電氣故障以及我們的員工、第三方CRO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為造成的安全破壞。或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程等手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性)，這可能會危及我們的系統基礎設施，或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的基礎設施，或導致數據泄露。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被識別，並且可能來自廣泛的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構等外部團體, 恐怖組織或敵對的外國政府或機構。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序、或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任和聲譽損害，並且ENTR-601-44或任何未來的候選治療藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並超過我們針對此類風險所提供的網絡安全保險的限制。如果我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能無法針對此類第三方提供足夠的追索權，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。

我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止我們的系統或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的重大故障、數據泄露、入侵，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。例如，如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，或者我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的運營中斷，可能會導致我們的計劃嚴重中斷，我們候選治療藥物的開發可能會被推遲。此外，ENTR-601-44或任何其他候選治療藥物的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的內部信息技術系統或我們的第三方CRO、供應商和其他承包商和顧問的系統嚴重中斷，或安全漏洞可能會導致機密信息(包括商業祕密或其他知識產權、專有業務信息和個人信息)的丟失、挪用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問，這可能會對我們造成財務、法律、商業和聲譽損害。例如，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息的事件，包括有關我們臨牀試驗對象或員工的個人信息，都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，強制我們採取糾正行動，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任。, 這可能會導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能會對我們的業務產生不利影響。

大流行、流行病或傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎，可能會對我們的業務造成實質性的不利影響，並可能導致我們候選治療藥物的發展中斷。

正在進行的新冠肺炎大流行繼續快速發展，並廣泛影響全球經濟，導致許多地區的旅行和工作受到嚴重限制，並給醫療資源帶來巨大壓力。新冠肺炎大流行對我們的業務、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗、財務狀況和運營結果的最終影響程度是高度不確定的，將取決於未來的發展，這些事態發展具有高度的不確定性，無法自信地預測，例如病毒新變種的識別、大流行的持續時間、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。全球新冠肺炎大流行的持續可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，

目錄表

推遲我們計劃的臨牀試驗的啟動，擾亂監管活動或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生其他不利影響。此外，正在進行的新冠肺炎大流行對全球經濟產生了不利影響，並可能導致金融市場嚴重混亂，這兩種情況都可能對我們的業務、運營以及籌集資金支持我們運營的能力造成不利影響.

到目前為止，我們還沒有經歷過實質性的財務影響或重大業務中斷，包括我們與供應商的業務中斷，也沒有因為持續的新冠肺炎疫情而導致我們的任何資產減值。我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。我們已採取臨時預防措施，旨在幫助將病毒對我們員工的風險降至最低，包括限制關鍵員工在現場，提供社交距離，加強我們設施的消毒，併為我們的員工提供個人防護裝備。我們預計將繼續採取政府當局可能要求或建議的行動，或我們認為符合我們員工和其他業務夥伴最佳利益的行動。我們正在繼續監測正在進行的新冠肺炎疫情的潛在影響，但我們不能確定新冠肺炎疫情對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的整體影響.

不遵守環境、健康和安全法律法規可能會使我們受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多外國、聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現有的環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能因未能遵守此類法律和法規而招致重大成本和責任，這些成本和責任可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響，其中包括民事或刑事罰款和處罰、財產損失和人身傷害索賠、與我們的設施升級或操作程序更改相關的成本，或者限制或改變我們的運營的禁令。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們與客户、第三方付款人、醫生和醫療保健提供者的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害和利潤減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得監管批准的任何治療候選藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們進行研究以及營銷、銷售和分銷我們的治療藥物的業務或財務安排和關係。作為一家制藥公司，即使我們不會也不會

目錄表

控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人付款，與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，可能會影響我們的運營能力的限制包括：

目錄表

此外，除其他事項外，我們還須遵守上述各項醫療法律和法規的州和國外等價物，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，無論付款人是誰，都可以適用。美國許多州都採用了類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排，以及涉及由非政府付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府進行營銷或價格披露，並要求藥品銷售代表註冊。國家和外國法律，包括2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例，也在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果我們不遵守適用的州法律要求，我們可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁、名譽損害、削減或重組我們的業務，以及如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴和耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，我們的業務運營能力和我們的運營結果可能會受到不利影響。

目錄表

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(I)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP要求；(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律和削減我們業務的指控，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反這些法律可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們還預計，隨着時間的推移，我們在美國以外的活動將會增加。我們預計將依賴第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他營銷批准。我們可能被要求對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先知道此類活動。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會

目錄表

成功，可能需要我們管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

美國税法的立法或其他變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，適用的税法發生了許多變化，未來可能還會繼續發生變化。例如，減税和就業法案(TCJA)於2017年頒佈，對公司税做出了重大改變，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制在調整後應納税所得額的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損的扣除限制在本年度應納税所得額的80%，取消淨營業虧損結轉(儘管任何此類淨營業虧損可以無限期結轉)，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免，在每種情況下，根據《關注法》(定義見下文)的修改。此外，2020年3月27日，前總統特朗普簽署了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)，其中包括針對正在發生的新冠肺炎冠狀病毒大流行對税法進行的某些修改，旨在刺激美國經濟，包括對淨運營虧損、利息扣除限制和工資税事項的處理進行臨時有益的修改。根據CARE法案，淨營業虧損的減税限制為應税收入的80%，僅適用於2020年12月31日之後的納税年度，2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損可能會向前結轉五個納税年度。此外，根據《CARE法案》, 2019年和2020年淨利息支出的減税限額為調整後應納税所得額的30%，提高到調整後應納税所得額的50%。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們的股東的納税責任增加，或要求我們改變運營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

我們使用美國淨營業虧損結轉和某些其他美國税收屬性的能力可能會受到限制。

我們利用美國聯邦和州政府的淨營業虧損來抵消未來潛在的應税收入和相關所得税的能力取決於我們未來產生的應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的淨營業虧損。

根據現行法律，從2017年12月31日開始的納税年度產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不受到期的影響，可以無限期結轉。這種美國聯邦淨營業虧損一般不能追溯到之前的納税年度，但2018年、2019年和2020年產生的淨營業虧損可以追溯到此類虧損納税年度之前的五個納税年度中的每一個。此外，對於2020年12月31日之後的納税年度，此類美國聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過我們未來任何納税年度應納税所得額的80%。此外，如果我們經歷了“所有權變更”，我們當前和未來未使用的美國聯邦淨營業虧損和税收抵免都可能受到1986年修訂的《國税法》(Code)第382和383條的限制，所有權變更通常被定義為某些股東在三年滾動期間的股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。根據州法律，我們的淨營業虧損和税收抵免也可能受到減值或限制。截至2021年12月31日，我們有大約9310萬美元的美國聯邦淨營業虧損結轉，而我們利用這些淨營業虧損結轉的能力可能會受到如上所述的“所有權變更”的限制，這可能會導致我們的納税義務增加。

目錄表

我們計劃將我們的技術、生物學、執行和融資風險分佈在廣泛的治療領域、疾病狀態、計劃和技術上。然而，我們對風險的評估和方法可能不全面，也不能有效避免我們的一個或多個計劃或模式中的延誤或失敗。我們的一個或多個計劃或模式的失敗可能會對我們的開發組合中的其他計劃或模式產生不利影響，並對我們的業務、運營結果和為我們的業務提供資金的能力產生重大不利影響。

我們正在創造一種基於EEVS的潛在療法的新類別，以改善患者的生活。我們設計了我們的戰略和業務，以實現EEVS在一系列廣泛的人類疾病中的長期潛在價值和影響。我們在我們的平臺、基礎設施和臨牀能力方面進行了投資，使我們能夠建立一個由幾個正在開發的項目組成的開發組合。隨着我們的候選治療和發現計劃的進展，我們或其他人可能會確定：我們的某些風險分配決策不正確或不充分；我們犯了平臺級技術錯誤；個別計劃或我們的EEV科學總體上存在未知或未被認識到的技術或生物風險；我們對如何發展基礎設施以支持我們的規模的選擇將導致無法生產用於臨牀試驗的治療藥物或以其他方式損害我們的製造；或者我們分配資源的方式使大筆投資無法收回，資本分配不會受到快速重新定向的影響。所有這些風險都可能與我們當前和未來共享相似科學(包括EEV科學)和基礎設施的項目有關，如果這些領域中的任何一個領域的重大決策被證明是不正確的或未得到優化，我們可能會對我們的業務和為我們的運營提供資金的能力產生實質性的不利影響，我們可能永遠不會意識到我們認為的EEVS的潛力。

雖然我們將嘗試通過在每個醫療模式中開發一個或多個項目來分散我們的風險，但每個醫療模式都有獨特的風險，並且風險適用於所有醫療模式。這些風險可能會削弱我們推進一個或多個臨牀開發計劃、獲得監管批准或最終將我們的計劃商業化的能力，或者導致我們在這樣做的過程中遭遇重大延誤，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害。

我們候選治療的某些特徵，包括與大酶、抗體和寡核苷酸及其成分相關的特徵，可能會導致在我們的某些或所有模式中活躍的可預見和不可預見的風險。此外，我們大部分開發組合中的生物風險代表了一種或多種經批准的藥物未經臨牀驗證的靶點和途徑。雖然我們相信在某些情況下我們在尋求降低生物風險方面取得了進展，但我們選擇的目標或途徑可能無效的風險可能會繼續適用於我們當前和未來的計劃。任何這種跨越風險的投資組合，無論是已知的還是未知的，如果在我們的任何一個計劃中實現，都將對我們的其他計劃和整個業務產生實質性的不利影響。

細胞內療法的成功發展是高度不確定的，取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。細胞內療法在開發的早期階段看起來很有希望，但由於幾個原因可能無法進入市場，包括：

目錄表

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的治療程序和其他專有技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的治療程序和我們開發的其他專有技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術的專利保護的能力。為了保護我們的專有地位，我們已經或打算在美國和海外提交與我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術有關的專利申請；然而，不能保證任何此類專利申請將作為授權專利頒發。如果我們不能就我們的治療計劃和我們可能開發的其他專利技術獲得或保持專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。此外，我們可能依賴第三方合作者或許可方提交與可能開發或許可的治療程序或專有技術相關的專利申請。我們無法預測我們目前正在申請的專利申請，或我們或我們的第三方合作者或許可人可能尋求的專利申請，是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會針對競爭對手或其他第三方提供足夠的保護。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等能夠訪問我們研發成果的保密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術可申請專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有或許可的任何專利或未決專利申請中所要求的發明的人，或者我們或我們的許可人是第一個為此類發明申請專利保護的人。

關於生物技術領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策，生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利申請可能不會導致頒發保護我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們目前還沒有頒發涵蓋我們所有技術或治療候選藥物的專利。對於被許可的和公司擁有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利。此外，即使頒發了專利，我們也沒有權利在我們的治療方法商業化方面實踐我們的技術。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性，第三方可能會阻止我們的專利，這些專利可能被用來阻止我們將我們的專利候選療法商業化和實踐我們的專有技術。我們已發佈的專利、未來可能發佈的專利以及我們正在許可的專利可能會受到挑戰、無效, 或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者限制我們可能為我們的候選治療藥物提供的專利保護期的長度。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。

目錄表

此外，在授予專利之前，專利申請中的權利要求覆蓋範圍可以大大減少。即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。從我們的專利申請中頒發的任何專利可能會受到第三方的挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的治療計劃和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。例如，我們目前沒有任何頒發的專利，涵蓋我們的任何寡核苷酸候選治療。任何專利，如果被授予，將在多大程度上涵蓋我們的候選治療藥物尚不確定。即使專利被授予，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。此外，考慮到開發、測試和監管審查我們的治療計劃和最終的候選治療方案所需的時間，保護候選治療方案的專利可能會在這些候選治療方案商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會將現有技術的第三方發行前提交給美國專利商標局(USPTO)或其他司法管轄區，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方間審查，或其他類似的挑戰我們專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或無法執行，允許第三方將我們的治療方案和我們可能開發的其他專有技術商業化，並與我們直接競爭，而不向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。

此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選治療藥物。

我們開發和商業化任何候選治療藥物的權利受到並在未來可能部分受制於第三方授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們當前或未來知識產權許可協議下的義務，或者我們與當前或任何未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們正在並預計將繼續依賴第三方許可方的某些專利和其他知識產權，這些專利和其他知識產權對我們的治療計劃、最終的候選治療和專有技術的開發是重要或必要的。例如，我們依賴於俄亥俄州立大學(OSU)附屬機構俄亥俄州立創新基金會(Osif)的許可，以獲得俄亥俄州立大學的某些專利權和專有技術。我們與Osif的許可協議規定，我們預計未來的任何許可協議都將規定我們承擔特定的勤奮、里程碑付款、版税支付、商業化、開發和其他義務，並要求我們遵守開發時間表，或盡最大努力或商業上合理的努力來開發和商業化許可產品，以維護許可。這些里程碑式的付款，以及與許可證相關的其他付款，將使我們開發和潛在地商業化我們的候選治療藥物的利潤變得更低。如果本協議終止，我們可能會失去對我們的業務重要的知識產權，可能會對許可方承擔損害責任，或者可能會被阻止開發和商業化我們的候選治療藥物。終止協議或減少或取消我們在協議下的權利也可能導致我們被要求談判一個條款不太有利的新的或恢復的協議，並且我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何此類額外許可(如果有的話)。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的治療候選藥物或製造方法，或者開發或許可替代技術, 所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。有關與俄亥俄州立大學達成的許可協議條款的更多信息，請參閲我們於2021年11月1日根據證券法第424(B)(4)條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中的“與俄亥俄州立大學達成的商業-知識產權-許可協議”。

目錄表

此外，如果我們嚴重違反協議並且未能在指定時間內糾正此類違規行為，或者在我們經歷某些破產事件時，我們的許可人有權或在未來有權終止許可。儘管我們盡了最大努力，我們當前或任何未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議。如果我們的許可協議終止，我們可能會失去開發和商業化治療候選藥物和技術的權利，失去專利保護，在我們治療候選藥物和技術的開發和商業化方面遇到重大延誤，並招致損害賠償責任。如果這些許可終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，我們的競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同或具有競爭力的產品和技術，我們可能被要求停止我們的某些候選治療藥物和技術的開發和商業化。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可的過程中，我們可能同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許包括我們的競爭對手在內的第三方獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款，並與我們可能開發的任何候選療法和我們的技術競爭。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們作為締約方的任何當前或未來的許可協議，包括我們與OSIF的許可協議，都可能是複雜的，並且此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。可能出現的任何合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的勤奮、開發、監管、商業化、財務或其他義務。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛或與我們的許可協議相關的任何其他爭議阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持當前許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選治療藥物和技術並將其商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們未來可能簽訂的許可協議可能是非排他性的。因此，第三方也可以從該許可方獲得關於根據該許可協議向我們許可的知識產權的非排他性許可。因此，這些許可協議可能不會為我們提供獨家使用該許可專利和其他知識產權的權利，或者可能不會為我們提供在所有相關使用領域以及我們希望開發或商業化我們的技術和我們未來可能開發的任何候選治療藥物的所有地區使用該專利和其他知識產權的獨家權利。

此外，我們的一些授權專利和其他知識產權在未來可能會受到第三方利益的影響，例如共同所有權。如果我們無法獲得此類第三方共同所有人權益的獨家許可，

目錄表

在這種專利和其他知識產權中，這些第三方共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。我們或我們的許可人可能需要我們許可專利和其他知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行這些專利和其他知識產權，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。

此外，我們可能無法完全控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。我們的許可人對許可專利和專利申請的提交、起訴和維護、針對侵權者的專利執法或針對有效性挑戰或可執行性主張的辯護可能不如我們自己進行，因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能提交、起訴、維護、強制執行和保護這些專利和專利申請，或者失去對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化我們的任何技術和我們可能開發的任何治療候選藥物的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方製造、使用和銷售競爭產品。

此外，我們擁有的和許可中的專利權可能受到包括美國政府在內的一個或多個第三方的權利保留。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。當在政府資助下開發新技術時，為了確保與技術相關的專利權的所有權，此類資助的接受者必須遵守某些政府規定，包括及時向美國政府披露此類專利權所要求的發明，並及時選擇此類發明的所有權。不履行這些義務可能導致相關專利或專利申請的權利喪失或無法強制執行。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府對我們當前或未來的知識產權行使進行權，而這些知識產權是通過使用美國政府的資金或贈款產生的，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權或我們以對我們不利的條款許可的知識產權, 也不能保證我們會因為行使這種權利而得到美國政府的補償。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，其中可能包括我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用使用美國政府資金開發的技術的進行權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

對我們的技術和我們可能在世界各地所有司法管轄區開發的任何治療候選藥物申請、起訴、維護、強制執行和捍衞專利和其他知識產權的費用將高得令人望而卻步，因此，我們在美國以外的一些司法管轄區的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。在某些情況下，我們或我們的許可方可能無法為美國以外的某些技術和候選療法獲得專利或其他知識產權保護。此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法在美國以外的所有司法管轄區獲得我們可能開發的任何治療候選藥物和我們的技術的已頒發專利或其他知識產權，因此可能無法阻止第三方在所有國家/地區實施我們和我們許可人的發明。

目錄表

在美國境外，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可以在我們和我們的許可人沒有申請和獲得專利或其他知識產權保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口其他侵權、挪用或違規產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們可能開發的任何治療候選產品競爭，我們的技術和我們或我們的許可人的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些司法管轄區的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權，或在總體上違反我們的知識產權的競爭產品的營銷。例如，美國貿易代表辦公室2019年4月的一份報告指出，包括中國、俄羅斯、阿根廷、智利和印度在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。在外國司法管轄區強制執行我們或我們許可人的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利和其他知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，如果我們或我們的許可人勝訴，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多司法管轄區都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多司法管轄區限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些司法管轄區，專利所有人可能擁有有限的補救措施，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。專利保護最終必須在逐個國家的基礎上尋求，這是一個昂貴和耗時的過程，結果不確定。因此，我們可以選擇不在某些國家尋求專利保護，我們也不會在這些國家享受專利保護的好處。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，我們可能開發的任何候選治療藥物的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。

我們擁有和許可的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權和可執行性的爭議。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項都不成功，這些專利權可能被縮小、無效或被認為不可執行，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者我們可能被要求停止開發、製造和商業化我們的一個或多個候選治療藥物。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的任何治療候選或我們的技術的任何專利，被告可以反訴覆蓋治療候選或技術的專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、幹預程序、派生程序、撥款後審查、各方間審查和同等程序，如在外國司法管轄區的反對、無效和撤銷程序。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，從而不再涵蓋我們可能開發的任何候選治療藥物或我們的技術，或者不再阻止第三方與我們可能開發的任何治療候選藥物或我們的技術競爭。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。為這些進行辯護

目錄表

無論理據如何，索賠都將涉及鉅額訴訟費用，並將分散管理層和其他員工的注意力。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一種或多種治療候選或技術的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或許可的專利和申請的有效期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和申請費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向美國和非美國的專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國或全球專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們可能開發的任何候選治療藥物和我們的技術的能力。

美國和世界各地專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加圍繞任何已有或授權內專利申請的起訴以及維護、執行或辯護任何當前授權內已發行專利和我們未來可能擁有或在授權內的專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的附加程序，包括授予後審查，各方間審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來可能擁有或許可的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。由於在美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選治療藥物有關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序，各方間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO認定權利要求不可專利的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可以嘗試使用美國專利商標局的程序來審查我們的專利權利要求的專利性，如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑，我們的專利權利要求不會被無效。

目錄表

因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。作為一個例子，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能僅僅因為它們與周圍的材料分離而獲得專利。此外，2012年，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的數額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利條件的主題而駁回。因此，根據指導備忘錄，不能保證我們的專利權中涉及我們可能開發的任何候選療法或我們的技術的權利主張將由美國專利商標局或同等的外國專利局持有，或由美國或外國司法管轄區的法院持有，以涵蓋可申請專利的主題。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選治療藥物的專利期延長和數據排他性，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選治療藥物和我們的技術進行上市批准的時間、期限和細節，我們獲得許可或未來可能擁有的一項或多項美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的期限，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或者製造方法的權利要求。延期申請必須在申請延期的專利到期前和FDA批准後60天內提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利來尋求專利期延長，我們將需要該第三方的合作。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准, 而且我們的收入可能會減少。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的治療候選藥物或技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰發明權或我們或我們的許可人對我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們可能開發的任何治療候選藥物或我們的技術非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

目錄表

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的EEV平臺和開發計劃，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的重要來源之一，包括我們在寡核苷酸藥物輸送技術和抗體偶聯方面的廣泛知識。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。特別是，隨着時間的推移，與我們的EEV平臺、開發計劃和我們可能開發的其他專有技術相關的商業祕密和技術訣竅可能會通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及學術和行業中具有科學地位的人員的流動在行業內傳播。

我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因為員工、顧問或其他參與開發我們的候選治療方案的人的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們商業祕密所有權的指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法成功地獲得通過收購和許可證內開發的任何候選治療藥物的必要權利。

我們目前擁有或獨家許可涵蓋我們治療計劃某些方面的知識產權。其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現從這些第三方知識產權所有者那裏獲得此類專利的許可是必要的或謹慎的。然而，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對我們的治療計劃和我們可能開發的其他專有技術是必要的任何成分、使用方法、方法或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選治療方案，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

目錄表

我們可能會受到這樣的指控，即我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會受到指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他侵權行為的第三方索賠可能會阻止或推遲我們的治療程序和我們可能開發的其他專有技術的開發和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局的幹擾、派生和複審程序，或在外國司法管轄區的反對和其他類似程序。如上所述，最近，由於被稱為專利改革的美國法律的變化，新的程序包括各方間還實施了審查和贈款後審查。如上所述，這一改革增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性。

在我們正在商業化或計劃將我們的治療方案商業化，以及我們正在開發其他專有技術的領域，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的治療計劃和商業化活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們知道第三方專利涵蓋了我們可能開發的治療候選藥物的某些方面。我們不能向我們的股東保證，我們可能開發的治療程序和其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發了專利，第三方，例如我們正在開發治療程序領域的競爭對手，可能會聲稱受到了我們的侵犯。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對我們計劃的產品構成實質性風險。因此，我們審查了相關藥品市場的第三方專利。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們可能會侵犯已發佈的專利。

如果任何第三方聲稱我們侵犯了他們的專利或我們未經授權以其他方式使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類指控沒有法律依據，有管轄權的法院可以裁定該等專利有效、可強制執行並被我們侵犯。在這種情況下，這些專利的持有者可能能夠阻止我們將侵權產品或技術商業化，除非我們根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是

目錄表

非排他性，這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的治療候選藥物或技術，這可能會嚴重損害我們的業務。此外，我們無法預測是否會有任何所需的許可證可用，或者是否會以商業合理的條款提供。如果我們無法獲得許可證，我們可能無法進一步開發我們的候選治療藥物，如果獲得批准，我們的產品可能無法商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，許可也很可能要求我們支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，授予我們的權利可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們無法以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。

參與針對第三方指控侵犯專利和其他知識產權的訴訟是非常昂貴的，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且很耗時。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們有更多的財政資源。專利訴訟和其他訴訟也可能會佔用大量的管理時間。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

我們未來可能會就第三方專利提起無效訴訟。在法律上斷言無效之後，結果是不可預測的。即使解決方案對我們有利，這些法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。其中一些第三方可能比我們更有效地承擔這類訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。如果我們沒有在專利訴訟中獲勝，第三方可能會針對我們的候選治療藥物提出專利侵權索賠。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能會侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利無效或不可強制執行，或者可以以專利不包括相關技術為由拒絕阻止另一方使用有爭議的發明。此外，我們的專利權可能會捲入發明權、優先權或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的專利權面臨被無效或狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對股票價格產生重大不利影響。

目錄表

我們的普通股。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法繼續存在。此外，我們提議在美國對我們的候選藥物使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，努力確定一個符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA或同等機構接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。

我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。此外，潛在商標侵權或可能的市場混亂的斷言可能會導致共存協議，以避免與我們的商標相關的代價高昂的糾紛。因此，我們可能被迫修改我們商標涵蓋的商品和服務清單，範圍比最初提交和打算的更窄，這可能會對我們建立知名度的能力產生不利影響。例如，作為共存協議的一部分，我們Entrada商標的商品和服務描述被修改了兩次，以解決與另外兩家生物製藥公司的潛在糾紛。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

目錄表

任何此類事件的發生都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們在一定程度上依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利。

我們在一定程度上依賴於從別人那裏獲得許可的專利、訣竅和專有技術。我們對此類專利、專有技術和專有技術的許可可能不會在我們未來可能希望開發或商業化我們的療法的所有相關使用領域和所有地區提供獨家權利。我們向他人許可專利、專有技術和專有技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。

如果我們未能履行任何許可協議下的義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或銷售這些協議許可的知識產權所涵蓋的技術或治療候選藥物。此外，我們可能需要從我們現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可證，以推進我們的研究或允許我們可能開發的治療候選藥物的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在任何一種情況下，我們都可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選療法或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發受影響的技術或候選治療藥物或將其商業化。

如果我們或我們的許可方未能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選治療藥物商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並可能對未來可能授權內的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

目錄表

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發受影響的技術或候選療法並將其商業化。因此，我們知識產權許可的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的EEV平臺或EEV產品的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，這些權利中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴達成的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴單獨擁有，或者由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究夥伴或與我們合作的其他第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選治療藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要獲得該第三方的許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選治療藥物。我們可能無法在獨家的基礎上、以商業合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選治療藥物商業化，或允許我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

我們可能無法通過收購和許可證內許可獲得或維護我們開發組合的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選治療藥物可能需要特定配方才能有效發揮作用，我們可能開發包含我們的化合物和現有藥物化合物的候選治療藥物，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供一項或多項與我們候選治療藥物的配套診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要向該等共同所有人發放許可，以獲得該等專利的權益。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在尋求許可或收購我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權的戰略，以便將我們的候選治療藥物商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司

目錄表

可能不願意將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或營銷的其他候選治療藥物的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律和合同義務的約束，這可能會增加合規成本，如果我們不遵守這些法律和合同義務，我們可能會面臨鉅額罰款或罰款，否則會損害我們的業務。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的、修訂的或現有的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務繼續擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這些法律法規可能會受到不同的解釋，這增加了處理個人數據的複雜性。經常更新或以其他方式修訂關於執行和合規做法的指南。

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些定律中的每一個都會受到不同的解釋，並不斷演變。例如，HIPAA對“承保實體”​(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的個人或實體(與為承保實體或代表承保實體提供服務有關的)施加隱私和安全要求，並對可單獨識別的健康信息違反報告義務。HIPAA要求向美國衞生與公眾服務部(HHS)、受影響的個人以及如果泄露足夠大的媒體報告某些健康信息泄露事件。被發現違反HIPAA的實體可能面臨鉅額民事、刑事和行政罰款和處罰和/或額外的報告和監督義務。即使HIPAA不適用，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全也可能構成不公平的行為或做法，違反《聯邦貿易委員會法》(FTCA)第5(A)節，美國聯邦法典第15編第45(A)節。聯邦貿易委員會預計，考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量，公司的數據安全措施是合理和適當的, 其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

此外，某些州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。

此外，加州選民於2020年11月3日通過了一項新的加州隱私法--加州隱私權法案(CPRA)。CPRA將在處理和存儲個人信息方面增加額外的義務，這些義務定於2023年1月1日生效(某些條款具有追溯效力至2022年1月1日)。此外，一些觀察人士指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經目睹了州一級的重大發展。例如，2021年3月2日，弗吉尼亞州頒佈了消費者數據保護法(CDPA)，2021年7月8日，科羅拉多州州長簽署了科羅拉多州隱私法(CPA)，使之成為法律。CDPA和CPA都將於2023年1月1日生效。雖然CDPA和CPA包含了CCPA和CPRA的許多相似的概念，但在範圍、適用和執法方面也有幾個關鍵的差異，這些法律將改變受監管企業的運營做法。除其他事項外，新法律將影響受監管的企業收集和

目錄表

處理個人敏感數據，進行數據保護評估，將個人數據傳輸到附屬公司，並回應消費者權利請求。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

在歐盟，2018年5月25日，一項新的隱私制度--一般數據保護條例--在歐洲經濟區(EEA)生效。GDPR管理歐洲人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR對個人數據的安全和向主管國家數據處理當局通知數據處理義務提出了新的要求，改變了可以處理個人數據的法律基礎，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及對臨牀試驗對象和調查人員發出更詳細的通知。此外，GDPR加強了對個人數據從歐洲經濟區臨牀試驗地點向美國和其他司法管轄區轉移的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法，並對違反和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球合併年度總收入的4%)。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，英國退出歐盟也可能導致進一步的立法和監管改革。此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，自2021年1月1日起，英國2018年《歐盟(退出)法案》將英國GDPR納入英國法律。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度, 它獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會(EC)現已發佈一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

使用開源軟件可能會對我們施加限制，可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們的候選治療藥物商業化需要使用開源軟件，這種使用可能會限制我們的商業化能力。因此，當我們尋求將我們的平臺與商業上可用的產品結合使用時，我們可能需要按照不同的許可條款許可軟件，這在商業上合理的條款下可能是不可能的，如果根本不可能的話。如果我們無法以允許其用於商業目的的條款許可軟件組件，我們可能需要更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外的成本和額外的監管審批。

​

目錄表

使用和分發開源軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開源許可人通常不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的擔保或其他合同保護。一些開放源碼許可證包含要求我們根據我們使用的開放源碼軟件的類型，為我們創建的修改或衍生作品提供源代碼。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開放源碼軟件結合在一起，在某些開放源碼許可下，我們可能被要求向公眾發佈我們專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間創建類似的產品，並最終可能導致我們的產品銷售損失。儘管我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款尚未得到美國法院的解釋，而且這些許可證的解釋方式可能會對我們將候選療法商業化的能力施加意想不到的條件或限制。我們可能被要求向第三方尋求許可證，以便繼續提供我們的候選治療方案，重新設計我們的候選治療方案，或者在無法及時完成重新設計的情況下停止銷售我們的候選治療方案，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分藥物產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作以改進我們的產品引擎和開發組合，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，在開始研究或披露任何專有信息之前，我們尋求通過與我們的合作者、顧問、員工、顧問和承包商簽訂保密協議以及材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議和其他類似協議來保護我們的技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知道、無意中被納入其他人的技術或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手或其他第三方發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的候選治療方案改進的權利可能由第三方持有。

在測試我們的候選治療藥物的過程中，我們可能會與第三方簽訂協議進行臨牀測試，這可能會規定我們候選治療藥物的改進可以由一方單獨擁有，也可以由雙方共同擁有。如果我們確定第三方獨有的此類改進的權利對於將我們的候選治療藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要獲得該第三方的許可才能使用這些改進藥物，並繼續開發、製造或營銷候選治療藥物。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以以非排他性條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術。如果不能以商業上合理的條款獲得許可，或者根本不能獲得獨家許可，可能會阻止我們將候選治療藥物商業化，或者迫使我們停止一些商業運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。如果我們確定我們與第三方共同擁有的改良權對於我們的候選治療藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人對此類改進的興趣的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行此類知識產權。, 而這樣的合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

目錄表

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來幫助我們開發我們的治療候選藥物和其他專有技術。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

與我們普通股所有權相關的風險

我們不知道是否會為我們的普通股發展一個活躍、流動和有序的交易市場，因此，我們的股東可能很難出售他們持有的普通股。

在我們首次公開募股之前，我們普通股的股票市場不存在，活躍的股票交易市場可能永遠不會發展或持續下去。缺乏活躍的市場可能會削弱我們的股東在他們希望出售股票的時間或以他們認為合理的價格出售股票的能力。缺乏活躍的市場也可能降低我們股東股票的公平市場價值。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司、技術或其他資產的能力。

我們普通股的市場價格可能會波動，投資者可能會損失他們的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會因各種因素而高度波動，並受到廣泛波動的影響，其中一些因素我們無法控制。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。除了“風險因素”一節和本年度報告其他部分討論的因素外，這些因素還包括：

目錄表

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果一個或多個跟蹤我們的分析師發佈關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股票價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

目錄表

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，全球信貸和金融市場在過去幾年經歷了極端的波動和中斷，最近的原因是持續演變的新冠肺炎疫情，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生，無論是由於新冠肺炎疫情的演變影響還是其他原因。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。

如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生重大不利事件，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%或更多股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行有表決權股票的約87.4%。這些股東共同行動，或許能夠影響需要股東批准的事項。例如，它們可能會影響董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止投資者可能認為符合他們作為我們股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約。這類股東的利益並不總是與每個投資者的利益或其他股東的利益一致，他們的行為方式可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

未來出售和發行我們的普通股或普通股購買權，包括根據我們的2021年計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計，未來可能需要大量額外資本來繼續我們計劃的運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研究和開發活動以及與運營上市公司相關的成本。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果我們出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可以獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。

根據我們的2021年計劃，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權。如果我們根據2021年計劃保留的股份數量根據2021年計劃的條款增加，我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能會導致我們的股價下跌。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或治療候選藥物的權利。

對於我們的開發和商業化努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本不能。

目錄表

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。任何未來的債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或扣押我們的資產以確保未來的債務。這些限制可能會對我們開展業務和執行業務計劃的能力產生不利影響。

由於我們運營的經常性虧損和運營的經常性負現金流，我們維持足夠的流動性以有效運營業務的能力存在不確定性。如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃、候選治療藥物或EEV平臺的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的治療候選藥物的權利。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家規模較小的報告公司，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括：

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到出現以下最早的情況：(I)財政年度的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；(Ii)我們有資格成為“大型加速申報公司”的日期，非關聯公司持有至少7.00億美元的股權證券；(Iii)我們發行了超過10億美元的

目錄表

之前三年內的不可轉換債務證券；及(Iv)截至本公司首次公開招股五週年後的財政年度的最後一天。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家“較小的報告公司”，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於其股票價值的任何增值。

我們的公司註冊證書、我們的章程和特拉華州法律中的反收購條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們第四次修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。除其他事項外，這些規定包括：

目錄表

此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

我們第四次修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的我們股本股份中獲得溢價的機會，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

我們的章程將某些法院指定為可能由我們的股東發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意替代法院，否則特拉華州衡平法院是任何州法律索賠的唯一和獨家法院，這些索賠涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱違反我們任何現任或前任董事、高級管理人員和員工對我們或我們股東的受信責任的索賠，(Iii)根據特拉華州通用公司法的任何規定提出索賠的任何訴訟，我們的公司註冊證書或我們的章程，或(Iv)任何主張受內部事務原則管轄的索賠的訴訟，在每一種情況下，均由大法官法院對其中指定為被告的不可或缺的當事人擁有個人管轄權(特拉華論壇條款)。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。我們修訂和重述的章程進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(聯邦論壇條款)提出的一個或多個訴因的唯一和獨家論壇。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們普通股股份權益的個人或實體被視為已注意到並同意上述條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

我們修訂和重述的章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，我們修訂和重述的章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們無法滿足納斯達克的持續上市要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並將削弱我們的股東在我們的股東希望出售或購買我們的普通股時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市、穩定市場價格或提高我們普通股的流動性、防止我們的普通股跌至納斯達克最低買入價要求以下，或者防止未來不符合納斯達克的上市要求。

目錄表

一般風險因素

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將投入大量時間來實施相關的合規舉措。

作為一家上市公司，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的，在我們不再是一家“新興成長型公司”後，這些費用可能會增加得更多。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法(交易法)、薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和保護法以及美國證券交易委員會和納斯達克已經通過和即將通過的規則的報告要求。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本更高，這將增加我們的運營費用。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能需要產生大量成本來維持足夠的保險範圍，特別是考慮到最近與保險範圍相關的成本增加。我們無法準確預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

此外，作為一家上市公司，我們將被要求產生額外的成本和義務，以遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404條的美國證券交易委員會規則。根據這些規則，從我們成為上市公司後的第二份10-K年報開始，我們將被要求對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估，一旦我們不再是一家新興成長型公司，我們可能需要包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的時間內遵守第404條的規定，我們將開展一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施的設計和有效運行，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。

如果我們在未來遇到重大弱點，或在未來未能維持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或經營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們未來可能會發現我們的內部財務和會計控制和程序系統存在重大缺陷，可能導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

根據薩班斯-奧克斯利法案的規定，截至2021年12月31日，我們和我們的獨立註冊會計師事務所沒有被要求對我們的財務報告內部控制進行評估。因此，我們不能向我們的股東保證，我們未來不會發現重大弱點。當我們被要求根據薩班斯-奧克斯利法案第404條報告我們對財務報告的內部控制的有效性時，可能存在重大弱點。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到普通股上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

目錄表

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險的影響，這些風險會讓我們承擔大量未投保的責任。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維持的一些政策包括財產、一般責任、就業福利責任、商務汽車、工人補償、董事和高級管理人員的保險、僱傭實踐和受託責任保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法規、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥和生物製品或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。

最近，正在進行的新冠肺炎大流行導致美國食品和藥物管理局的可用資源短缺。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。FDA正在繼續完成關鍵任務工作，確定其他更高級別的檢查需求的優先順序(例如，原因檢查)，並使用基於風險的方法進行監督檢查，以評估公共衞生。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，該機構已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。

目錄表

此外，在新冠肺炎大流行期間，美國食品和藥物管理局表示，它正在努力確保及時審查醫療產品的申請，以符合其用户收費表現目標。然而，fda可能無法繼續其目前的步伐，批准時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或臨牀站點檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，fda無法在審查期內完成此類必需的檢查。.

美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對正在進行的新冠肺炎大流行，並可能在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，包括與產品開發商的正式和非正式互動，這可能會顯著影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們未來監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

​

項目1B。未解決的員工意見

不適用。

​

項目2.財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州的波士頓，我們在那裏租用了一個佔地約34,866平方英尺的辦公、研發和實驗室空間。租約將於2025年11月30日到期，條件是可以選擇在2023年11月30日之後終止租約而不受處罰，或者延長三年。

我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需要，如果需要，我們將按商業合理的條件提供適當的額外或替代空間，以適應我們未來業務的任何擴展。

​

項目3.法律訴訟

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的訴訟或其他法律程序。雖然任何此類訴訟的結果無法確切預測，但截至2021年12月31日，我們並未參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響.

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

​

目錄表

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

自2021年10月29日以來，我們的普通股已在納斯達克全球市場上交易，代碼為“TRDA”。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

我們普通股持有者

截至2022年2月28日，我們的普通股約有65名登記在冊的股東。實際股東的數量大於記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

近期出售的未註冊股權證券

S-K法規第701項所要求的信息先前已包含在2021年12月9日提交的Form 10-Q季度報告(文件號001-40969)中。

​

我們首次公開發行普通股所得款項的使用

2021年11月，公司完成了首次公開募股(IPO)，公司在IPO中發行和出售10,436,250普通股的股份，包括1,361,250根據充分行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為$20.00每股。在我們的首次公開募股中發行和出售的所有普通股都是根據美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)於2021年10月28日宣佈生效的S-1表格登記聲明(第333-260160號文件)根據證券法登記的。高盛有限責任公司、考恩公司、有限責任公司和Evercore Group L.L.C.擔任此次發行的聯合簿記管理人。

在扣除承銷折扣和佣金1,460萬美元以及公司應付的發售費用340萬美元后，公司從首次公開募股收到的淨收益總額約為1.907億美元。本公司並無直接或間接向本公司任何董事或高級管理人員(或其聯繫人)或擁有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

我們在最終招股説明書中所述的發售所得款項淨額的計劃用途並無重大改變。

發行人或關聯購買者購買股權證券

沒有。

​

目錄表

第六項。已保留

不適用。

​