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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至的財政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告 |
關於從到的過渡期
委託文件編號：000-21088
Brickell生物技術公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | | 93-0948554 | |
| (註冊成立或組織的州或其他司法管轄區) | | (國際税務局僱主識別號碼) | |
| | | | | | | |
| 中央大道5777號102號套房 | 博爾德, | 公司 | | | 80301 | |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) | |
註冊人的電話號碼，包括區號：(720) 505-4755
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每節課的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | BBI | 納斯達克股票市場有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。Yes ☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。Yes ☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ | |
| 非加速文件服務器 | ☒ | 規模較小的報告公司 | ☒ | |
| | 新興成長型公司 | ☐ | |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權股票的總市值，以註冊人的收盤價為基礎’s據納斯達克資本市場報道，2021年6月30日的普通股為美元66.3百萬美元。每位高管和董事以及每位擁有已發行普通股10%或以上的人士持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。
截至2022年3月3日，有119,377,286註冊人已發行普通股的股份。
以引用方式併入的文件
註冊人有關其2022年股東周年大會的最終委託書部分(“2022年委託書”)以參考方式併入本年報以表格10-K表示的第III部分。2022年委託書將在與本報告相關的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
Brickell生物技術公司
表格10-K
索引
| | | | | | | | |
第一部分 |
第1項。 | 業務 | 6 |
第1A項。 | 風險因素 | 24 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 57 |
第二項。 | 屬性 | 57 |
第三項。 | 法律訴訟 | 57 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 57 |
| | |
第二部分 |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 58 |
第六項。 | [已保留] | 58 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 58 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 74 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 75 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 101 |
第9A項。 | 控制和程序 | 101 |
第9B項。 | 其他信息 | 102 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 102 |
| | |
第三部分 |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 103 |
第11項。 | 高管薪酬 | 103 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 | 103 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 103 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 103 |
| | |
第四部分 |
第15項。 | 展品和財務報表明細表 | 104 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 107 |
簽名 | | 108 |
風險因素摘要
我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的。任何一個或多個此類因素都可能直接或間接導致我們的實際經營業績和財務狀況與過去或預期的未來經營業績和財務狀況大不相同。這些因素中的任何一個，全部或部分，更不用説與其他任何因素結合在一起，都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和股票價格產生實質性的不利影響。我們已在下文中提供了其中一些風險的摘要，並在第一部分第1A項中對這些風險和適用於公司的其他風險進行了更詳細的解釋。本年度報告中的“風險因素”。
•我們的業務依賴於我們流水線資產的成功持續融資、臨牀開發、監管批准和商業化。
•為我們的流水線資產開發臨牀藥物是昂貴、耗時和不確定的。具體地説，對於我們的主要候選DYRK1A抑制劑BBI-02，計劃於2022年第二季度在加拿大進行第一階段試驗，我們可能無法獲得加拿大衞生部的批准來開始試驗，或者可能會推遲獲得這種批准。這類試驗得出的任何數據都可能不利於進一步的開發。
•Kaken製藥有限公司(“Kaken”)在很大程度上控制着在日本和某些其他亞洲國家的索匹羅溴銨的開發和商業化，並可能就產品開發、監管戰略和商業化做出可能不符合我們最佳利益的決定。Kaken可能無法在其擁有權利的除日本以外的亞洲市場獲得適當的當地商業合作伙伴(如果需要)和/或獲得該藥物的批准。Kaken還為我們的美國(簡稱美國)提供一定的支持。提交新藥申請(“NDA”)和可能推出索匹羅銨。
•即使索匹羅銨在日本境外獲得監管批准，而且儘管我們的合作伙伴Kaken以ECCLOCK的名義推出該藥物®2020年在日本，它可能無法達到商業成功所需的醫生和患者廣泛採用和使用的程度。
•我們目前的營銷能力有限，也沒有銷售組織。如果我們無法通過自己或通過第三方獲得足夠的融資、建立銷售和營銷能力，或者在建立這些能力方面出現延誤，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，也無法產生有意義的產品收入。
•重大公共衞生問題，特別是新冠肺炎和新冠肺炎變種病毒的傳播造成的大流行，以及大流行對某些市場產生的影響，特別是在供應鏈和人力資源可用性方面的限制，以及各國在推出疫苗活動方面取得的不同程度成功，都可能對我們的財務狀況和運營結果以及業務的其他方面以及我們的供應商、承包商和業務合作伙伴的其他方面產生不利影響。
•我們可能永遠不會獲得監管機構的批准，將我們的任何候選產品在美國或除日本以外的世界其他任何地方用於索匹羅溴銨的商業化，任何獲準銷售的產品都將受到持續的監管審查和合規義務，並可能對批准後的活動進行進一步限制，包括商業化努力。在獲得監管機構批准時，我們需要與監管機構協商適當的產品標籤(也稱為包裝插入)，監管機構將確定我們允許的促銷活動的範圍，該標籤可能對我們認為對於最大限度地提高獲批產品的商業成功所必需的主題具有限制性或禁止性。
•我們已經贊助或支持，並預計在未來贊助或支持我們的產品在美國和日本以外的候選產品以及日本食品和藥物管理局(FDA)的臨牀試驗
藥品和醫療器械管理局(“PMDA”)和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據；此外，我們可能不被允許單獨或與當地國家/地區的業務合作伙伴一起獲得對我們候選產品的監管批准，除非首先在這些其他國家/地區進行臨牀試驗。
•醫療改革措施，包括價格控制或限制准入，可能會阻礙或阻止我們的候選產品在任何國家取得商業成功。
•我們完全依賴第三方承包商來供應、製造和分銷臨牀藥物供應，並幫助為我們的候選產品(包括某些獨家供應商和製造商)在美國國內外的可能推出做準備；我們打算依賴第三方進行商業供應、製造和分銷，如果我們的任何候選產品獲得監管批准，還可能進行銷售和推廣；我們預計將依賴第三方供應、製造和分銷臨牀前、臨牀和商業供應，並可能銷售和推廣任何未來的候選產品。
•我們可能無法獲得、負擔得起、維護、強制執行或保護我們候選產品的知識產權，包括索吡溴銨、我們的自身免疫和炎症產品組合，以及在世界各地具有足夠類型、廣度和期限的相關技術。
•如果我們未能履行我們在知識產權和相關許可協議下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。此外，這些協議可能會在合同解釋方面存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或產品開發和/或商業化的其他關鍵方面，或增加我們對許可人的財務或其他義務。
•我們未能重新遵守納斯達克股票市場有限責任公司(以下簡稱納斯達克)的持續上市要求，包括如果我們無法在2022年6月13日之前連續10個工作日將我們普通股的收盤價提高到至少每股1.00美元，可能會導致我們的普通股被摘牌。
第一部分：
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告(“年度報告”)包含前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定因素，符合1995年“私人證券訴訟改革法”所規定的安全港。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關未來財務、業務和/或研究和臨牀表現、狀況、計劃、前景、趨勢或戰略以及其他此類事項的陳述，包括但不限於，我們的戰略；未來運營；未來財務狀況；未來流動性；未來收入；預計支出；運營結果；正在進行的和未來的非臨牀和臨牀試驗數據的預期時間、範圍、設計、進度、結果和/或報告；包括知識產權的有效性、期限和可執行性；監管提交和批准的預期時間和/或結果；Brickell的任何候選產品的商業化前景，或與其合作伙伴(包括在日本、韓國、美國或任何其他國家/地區)的研究或其他業務或許可合作或行動，或與其他潛在合作伙伴的業務發展活動。“可能”、“可能”、“應該”、“可能”、“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預測”、“潛力”、“將會”、“評估”、“推進”、“目標”、“努力”、“幫助”、“進展”、“選擇”、“發起”、“展望未來”，“承諾，”以及類似的表達和它們的變體, 旨在識別前瞻性陳述。這類陳述是基於管理層目前的預期，涉及風險和不確定因素。由於許多因素，實際結果和業績可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。除另有説明或文意另有所指外，本年度報告中對“Brickell”、“Brickell子公司”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”的所有提法或類似提法均指Brickell Biotech，Inc.及其合併子公司。
我們這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和業務發展活動、管道法律地位、短期和長期業務運營和目標、員工和財務需求。這些前瞻性陳述受許多風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定性和假設。 在任何其他定期或當前報告中的類似標題下，我們可能會在未來向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交報告。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險迅速而不時地出現。我們的管理層無法預測所有風險，也無法評估所有因素對我們業務和運營的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。我們沒有義務修改或公開發布對這些前瞻性陳述的任何修改結果，除非法律要求。鑑於這些風險和不確定性，告誡讀者不要過度依賴此類前瞻性陳述。所有前瞻性陳述均受本警告性聲明的限制。
您應仔細閲讀本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中描述的因素，以便更好地瞭解我們業務中固有的風險和不確定因素以及任何前瞻性陳述所涉及的風險和不確定性。建議您在我們未來的公開申報文件和我們的網站上參考我們就相關主題所做的任何進一步披露。
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於通過開發用於治療自身免疫、炎症和其他衰弱疾病的創新和差異化處方療法來改變患者的生活。我們的研發計劃結合了幾個開發階段的候選藥物和一個在自身免疫和炎症性疾病方面具有廣泛潛力的尖端平臺，以及一個潛在的同類最佳的晚期計劃，用於治療原發性腋窩多汗症。我們的執行管理團隊和董事會在產品開發和全球商業化方面擁有豐富的經驗，曾在大型全球製藥公司和生物技術公司擔任過領導職務，這些公司已經開發和/或推出了成功的產品，其中包括幾個一流的和/或獲得了標誌性地位的公司，如Cialis®、塔爾茨®，Gemzar®、百憂解®、Cymbalta®、和Juvederm®。我們的戰略是利用這一經驗來授權、獲得、開發和商業化創新的藥物產品，我們相信這些產品可以使在上述目標疾病領域患有慢性衰弱疾病的患者有意義地受益，而且現有的治療方法無法提供足夠的服務。
下表總結了我們的產品開發計劃：
研究與開發計劃
BBI-02：一種潛在的治療自身免疫性和炎症性疾病的口服DYRK1A抑制劑
2021年8月27日，我們與Voronoi Inc.(“Voronoi”)簽訂了一項許可和開發協議(“Voronoi許可協議”)，根據該協議，我們獲得了BBI-02(一種潛在的一流口服DYRK1A抑制劑)以及從Voronoi的專有激酶抑制劑平臺開發的其他新型DYRK1A療法的全球獨家研究、開發和商業化權利。這些新型DYRK1A抑制劑旨在恢復免疫系統失調患者的免疫平衡。基於迄今為止BBI-02產生的充滿希望的臨牀前療效數據，我們相信這些候選藥物有潛力提供一流的、有效的療法來治療一系列衰弱的自身免疫性和炎症性疾病。
我們的領先開發階段計劃BBI-02是一種第一階段就緒、高度選擇性和口服生物利用的DYRK1A抑制劑，已在包括特應性皮炎(AD)和類風濕性關節炎(RA)在內的各種臨牀前模型中顯示出良好的結果。在這些模型中，BBI-02顯示，與目前的標準護理藥物相比，BBI-02顯示出令人鼓舞的疾病嚴重性降低和促炎細胞因子的減少，例如Janus Kinase(“JAK”)抑制劑和抗腫瘤壞死因子(“TNF”)生物製劑。值得注意的是，目前許多治療自身免疫性疾病的方法都是廣泛的免疫抑制劑，這可能會導致嚴重的副作用，如增加感染風險。臨牀前數據顯示，BBI-02促進調節性T細胞分化，同時抑制促炎T細胞H17細胞和MyD88/IRAK4相關信號通路。調節性T細胞用於維持耐受性，並使自身反應性、促炎性T細胞處於受控狀態，從而抑制自身免疫性疾病和限制慢性炎症。髓系分化初級反應88(MyD88)蛋白通常被剪接成長和短兩種形式。DYRK1A的抑制改變了平衡，產生了更多的MyD88短型，這導致了IRAK4，一種參與Toll樣受體免疫反應的蛋白激酶，不被磷酸化，因此似乎抑制了某些促炎細胞因子的下游級聯。根據目前的理解，這種抑制過量細胞因子釋放的作用可以通過重新確立MyD88短型作為這一途徑的負調控因子的作用來實現。與許多現有療法以及目前正在研究的療法不同，BBI-02可能具有同時針對適應性和先天免疫失衡的能力，可能導致或基本上實現免疫穩態的恢復，如果得到證實，這將代表着某些自身免疫性和炎症性疾病治療的範式轉變。
我們正在按計劃於2022年第二季度在加拿大進行BBI-02進入第一階段臨牀試驗。這項第一階段研究預計將評估BBI-02在健康志願者和AD患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，並將包括療效的初步評估。第一階段試驗的第一部分將對健康志願者進行單次遞增劑量(SAD)評估，1B部分將對健康志願者進行多次遞增劑量(MAD)評估，第二部分將對中到重度AD患者的BBI-02與安慰劑進行比較。第一階段SAD和MAD試驗(第1A和1B部分)的背線結果預計將於2022年底公佈。
BBI-02包括在美國、日本、中國和其他主要國家頒發的至少到2038年的物質專利組合，可能會根據這一早期資產的開發方式而延長和調整專利期限，以及截至本年度報告日期的BBI-02的未決專利合作條約(“PCT”)申請和其他外國和美國申請。
BBI-10：一種用於治療自身炎症性和罕見遺傳性疾病的共價刺痛抑制劑
2022年2月2日，我們與Carna Biosciences，Inc.(“Carna”)簽訂了獨家許可協議(“Carna許可協議”)，根據該協議，我們獲得了Carna的新型幹擾素基因刺激劑(“刺激物”)抑制劑組合的全球獨家研究、開發和商業化權利。刺痛是眾所周知的先天免疫反應的中介物。通過STIN的過度信號與許多高需求疾病有關，從自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡和RA，到幹擾素疾病，這是一組罕見的遺傳疾病，其特徵是幹擾素過度生產，並可能具有孤兒藥物的潛力。
STING是環狀GMP-AMP合成酶(CGAS)-STING途徑的關鍵組成部分，在天然免疫的激活中起着重要作用。CGAS充當DNA傳感器，檢測來自入侵細菌、病毒和細胞碎片等來源的DNA，這些碎片可能會因衰老和組織損傷而產生。在DNA結合時，cGAS產生第二信使分子環狀GMP-AMP(“cGAMP”)，它與STING結合。然後，STING經歷翻譯後修飾，稱為棕櫚酰化，這是激活STING必不可少的一步。激活的STING隨後又激活了使irf3和IκBα磷酸化的激酶的招募。磷酸化的irf3導致I型幹擾素反應的激活，而磷酸化的IκBα激活核因子κB，並增加促炎細胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子α的分泌，從而導致
發炎。雖然先天免疫反應是一種重要的防禦機制，但I型幹擾素反應失調和促炎細胞因子的過度產生也是多種自身免疫性和炎症性疾病的驅動因素。因此，靶向cGAS-STING通路可能是治療這些疾病的一種新方法。
BBI-10是我們的主要早期STING抑制劑候選藥物，是一種新型、有效的口服共價STING抑制劑，專門針對STING的棕櫚酰化位點，使其能夠抑制野生型STING和功能獲得突變體，而不與cGAMP結合競爭，從而通過IRF3和IκBα抑制下游信號，最終抑制炎症。BBI-10在最初的藥代動力學、毒理學和安全性藥理學研究中顯示出強大的機制證據和良好的前景。此外,體外培養研究表明，與其他已知的STINT棕櫚酰化抑制劑相比，BBI-10更有效地阻斷了STING途徑，並且BBI-10處理的小鼠在刺激STINE後促炎細胞因子的產生顯著減少。BBI-10的非臨牀開發活動目前正在進行中，我們預計將在整個2022年對STINT抑制物庫進行實驗表徵。
對於BBI-10，截至本年度報告日期，我們目前有一項未決的PCT申請和一項未決的優先專利申請。我們擁有針對靶向/抑制刺痛的化合物、含有該化合物的藥物組合物及其使用方法的獨家許可證，正在進行評估。
下一代激酶抑制劑：有潛力生產治療自身免疫性、炎症性和其他衰弱疾病的尖端平臺
作為Voronoi許可協議的一部分，我們在2021年8月獲得了除BBI-02之外的下一代激酶抑制劑尖端平臺的全球獨家經營權。這個新的化學實體文庫包括下一代DYRK1A抑制劑，以及其他專門抑制亮氨酸富重複蛋白激酶2(“LRRK2”)、TTK(也稱為單極紡錘體1(Mps1))和CDC2樣激酶(“CLK”)的分子。其中許多候選藥物具有穿透血腦屏障的潛力，為治療唐氏綜合症、阿爾茨海默病和帕金森病等高度未得到滿足的神經炎性疾病提供了機會，而其他外周作用的新型LRRK2、TTK和CLK激酶抑制劑可以在自身免疫、炎症和腫瘤學的其他治療領域開發。我們目前正在進行研究，從這個下一代激酶抑制劑平臺中識別腦穿透性和非腦穿透性新的化學實體。
來自下一代激酶抑制劑平臺的化合物包括美國和國外的物質成分專利申請以及其他申請，這些申請目前正根據我們獲得的與DYRK1A、LRRK2、TTK和CLK激酶相關的Voronoi獨家許可，在全球範圍內等待起訴。
索吡溴銨:一種潛在的治療原發性腋窩多汗症的最佳研究產品
索匹羅溴銨是一種新的化學物質，屬於一類被稱為抗膽鹼類藥物的藥物。抗膽鹼能阻斷乙酰膽鹼的作用，乙酰膽鹼是一種在神經系統內傳遞信號的化學物質，負責一系列身體功能，包括激活汗腺。索匹羅溴銨採用逆代謝法設計。逆代謝藥物的設計是為了在局部發揮作用，一旦被吸收到血液中，可能會迅速代謝成不太活躍的形式。我們已經開發出15%的索比羅溴銨凝膠，作為一種潛在的同類最佳的自我給藥，每天一次，用於治療原發性腋下多汗症，也稱為腋下出汗過多。
多汗症是一種虛弱的、改變生活的醫學狀況，其出汗超過了身體體温調節的生理要求。原發性腋窩多汗症被認為是由一種
汗腺膽鹼能過度反應，影響約1,530萬美國人口或4.8%的美國人口和12.76%的日本人口。根據2016年關於美國多汗症患病率和嚴重程度的最新報告，腋窩多汗症是最常見的多汗症，在美國，大約65%的患者或估計有1000萬人受到影響。腋窩多汗症是索匹羅銨的第一個潛在靶向適應症。
15%的索匹羅溴銨凝膠已經完成了用於治療原發性腋窩多汗症的美國第三階段關鍵臨牀計劃(也稱為卡迪根研究)，5%的索匹羅溴銨凝膠在日本獲得批准，品牌為ECCLOCK。®。在2022年第一季度與FDA舉行了一次保密協議簽署前的會議之後，我們仍在按計劃提交2022年年中15%的索匹羅銨凝膠的保密協議。
鑑於獲得FDA的批准以及如果獲得批准，在美國成功推出索匹羅溴銨的成本高昂，我們目前正在評估不同的選擇，其中包括：(I)僅將索吡溴銨商業化；(Ii)與合同銷售組織合作，該組織擁有嵌入的銷售隊伍和其他分享成本和利潤的商業能力；或(Iii)將我們對索吡溴銨的權利轉讓/出售給另一家第三方製藥公司或投資實體，讓其自行商業化。截至本年度報告之日，尚未就我們的索匹羅溴銨戰略方向作出最後決定。
截至2021年12月31日，關於我們的索匹羅溴銨專利組合，我們擁有或擁有18項已頒發的美國專利和137項在外國授予、註冊或允許的專利的獨家許可，包括在歐洲專利組織成員國的驗證。對於索匹羅溴銨，在同一時期，我們擁有或擁有8項未決的美國專利申請、87項未決的外國專利申請和2項待國有化的國際專利申請的獨家許可，如果發佈，可能會在某些情況和國家提供到2041年的專利期限，甚至還取決於專利期限的延長或調整。截至本年度報告之日，我們繼續在全球範圍內起訴懸而未決的索匹羅溴銨申請。
美國第三階段關鍵的卡迪根研究
我們的美國3期關鍵臨牀項目--索匹羅銨凝膠，15%由兩項關鍵臨牀研究組成。Cardigan I和Cardigan II研究分別招募了350名患有原發性腋窩多汗症的9歲以上的受試者和351名受試者。卡迪根研究是多中心、隨機、雙盲、賦形劑(安慰劑)對照的研究，評估外用15%的索吡溴銨凝膠的有效性和安全性。受試者每天睡前在腋下塗抹15%或安慰劑，連續六週，並在治療後進行兩週的隨訪。卡迪根研究的共同初級療效終點包括至少達到2分的受試者比例 多汗症疾病嚴重程度測量方法--腋窩的改進©(HSDM-Ax)量表，一種專有和經過驗證的患者報告的結果衡量標準，以及從基線到治療結束(EOT)的重力汗量變化(GSP)。
2021年10月，我們報告了兩項Cardigan研究的陽性背線結果，這些結果在所有初級和次級療效終點上都達到了統計學意義。在Cardigan I和II研究中，索吡溴銨凝膠劑15%的耐受性一般良好。
羊毛衫研究功效結果*
15%(SB)的索匹羅銨凝膠與賦形劑(或安慰劑)之間的所有一級和二級療效終點在統計學上均有顯著差異，如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 羊毛衫I | | 第二代羊毛衫 |
| 聯合初選療效終點 | | 某人
(n=173) | 車輛
(n=177) | P值 | | 某人
(n=180) | 車輛
(n=171) | P值 |
•從基線到EOT，HDSM-Ax分數至少提高2分的受試者比例 | | 49.3% | 29.4% | p | | 63.9% | 47.0% | p=0.003 |
•GSP從基線到EOT的變化(以毫克為單位) | | -129.5 | -99.3 | p=0.002 | | -145.9 | -131.7 | p=0.030 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 羊毛衫I | | 第二代羊毛衫 |
| 二次療效終點 | | 某人
(n=173) | 車輛
(n=177) | P值 | | 某人
(n=180) | 車輛
(n=171) | P值 |
•從基線到EOT，HDSM-Ax分數至少提高1分的受試者比例 | | 82.8% | 69.5% | p=0.005 | | 89.9% | 80.8% | p=0.020 |
•HDSM-Ax分數至少提高2分，GSP從基線到EOT至少下降70%的受試者比例 | | 32.1% | 10.2% | p | | 35.5% | 21.4% | p=0.006 |
•HDSM-Ax分數至少提高1分，GSP從基線到EOT至少下降50%的受試者比例 | | 54.3% | 33.3% | p | | 68.7% | 54.6% | p=0.014 |
*意向治療分析人羣
羊毛衫研究安全結果
在卡地根研究中，溴化索匹羅銨凝膠15%的耐受性一般很好。應急性不良事件(“TEAE”)的嚴重程度為輕度或中度，性質為暫時性。總體而言，89%的患者被隨機分配到軟螺環胺凝膠，15%的患者在研究中完成了全部六週的治療。在Cardigan I和II研究中觀察到的常見不良事件(發生率≥為2%)：口乾(11.6%，17.2%)，視力模糊(5.2%，11.7%)，敷貼部位疼痛(6.4%，10.0%)，敷貼部位紅斑(5.2%，7.8%)，散瞳(7.5%，5.0%)，敷貼部位瘙癢(6.4%，2.2%)，敷貼部位皮炎(5.8%，5.6%)，尿瀦留(1.2%、3.3%)、敷貼部位刺激(1.2%、3.3%)、乾眼(0.6%、3.3%)、頭痛(1.2%、2.2%)、便祕(0.6%、2.2%)、排尿遲疑(0.6%、2.2%)。5名(2.9%)和9名(5.0%)受試者分別因TEAE而停止了Cardigan I和II研究，這些受試者分別接受了15%的索匹羅銨凝膠。沒有與治療相關的嚴重不良事件的報告。
與Kaken在亞洲的合作
根據我們於2015年3月31日與Kaken簽訂的許可、開發和商業化協議(修訂後的“Kaken協議”)，我們和Kaken已經在美國和日本完成了涉及1,690多名受試者的溴索匹林凝膠的多項臨牀試驗。這些試驗評估了在成人和兒童多汗症患者和健康成人受試者中使用索匹羅銨凝膠劑的潛在安全性、耐受性、藥代動力學和療效。
2020年9月，KAKEN獲得了日本監管部門的批准，可以生產和銷售5%的ECCLOCK品牌的索吡溴銨凝膠，用於每日一次的治療原發性腋窩多汗症。日本是第一個批准溴化索匹羅銨的國家，這也標誌着日本首次批准了一種治療原發性腋窩多汗症的局部處方藥。這一批准是基於Kaken的日本關鍵階段3註冊研究的結果，即在281名原發性腋窩多汗症患者中應用5%的索匹羅銨凝膠。
2020年11月，卡肯在日本啟動了ECCLOCK的商業銷售。這標誌着在全世界範圍內首次將溴化索匹羅銨商業化。根據Kaken協議，我們有權獲得商業里程碑付款，以及基於ECCLOCK日本淨銷售額百分比的分級特許權使用費。因此，從2020年第四季度開始，我們確認了根據ECCLOCK在日本淨銷售額的百分比賺取的特許權使用費收入。除日本外，Kaken還有權在韓國、中國和某些其他亞洲國家開發和商業化索比羅溴銨，我們有權根據Kaken在這些國家的淨銷售額的百分比獲得特許權使用費。
競爭
我們的行業競爭激烈，面臨着迅速而重大的變化。雖然我們相信我們團隊豐富的藥品開發和商業化經驗、科學知識和全球行業關係為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自其他製藥和生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司、非處方藥(OTC)公司、學術機構、政府機構和研究機構的競爭。
我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。我們的成功將在一定程度上基於我們識別、開發和管理候選專利產品組合的能力，這些產品組合比競爭產品更安全、更有效。
知識產權
我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力確保對我們的產品和技術(包括正在開發的產品和技術)進行專有保護，並在不侵犯他人專有權利的情況下運營。我們試圖通過監控可能影響我們業務的專利和出版物來避免後者，並在一定程度上識別此類威脅、評估和採取適當的行動方案。
根據專利申請或授予的日期、允許延長專利期的適用法律以及在獲得專利保護的不同國家/地區的專利的法定期限，專利的展期各不相同。專利提供的實際保護因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍以及該國是否有法律補救辦法。
我們還打算利用監管排他性(也稱為數據包排他性)，或根據資格，指定孤兒藥物，作為獲得知識產權保護的一種手段，這些保護與符合條件的流水線候選者的專利是分開和不同的。這類權利涉及根據國家給予不同時期的排他性，以激勵那些投資大量資金並進行臨牀試驗的創新者，以產生必要的數據，以證明一種藥物對其預期用途是安全有效的，因此，FDA保密協議(或其他國家的類似監管文件)中的數據包應該得到某種程度的保護，即使沒有專利，或者給予排他性，以生產一種疾病的治療，否則如果沒有這種激勵，這種疾病的治療就不會得到實際的投資。此外，我們還可以在全球範圍內尋求其他形式的知識產權保護，包括但不限於商標、版權、商業祕密、兒科專有權等，只要適用於我們的商業利益。
我們通過要求我們的董事、高級管理人員、員工、顧問、承包商和其他顧問在他們各自的僱傭或聘用開始時簽署保密和轉讓發明協議來進一步保護我們的專有信息。與我們員工的協議還阻止他們在未獲得足夠許可的情況下將第三方的專有權利帶到我們公司。此外，我們還要求獲得收到我們機密信息或材料的第三方的保密或服務協議。
我們的目標是利用我們可以獲得的廣泛的知識產權，並相信這種全面的方法將為我們的候選產品提供專有的獨家地位。
許可內協議和其他協議
與Carna簽訂獨家許可和開發協議
2022年2月2日，我們與Carna簽訂了Carna許可協議，根據該協議，我們獲得了在全球範圍內進行研究、開發和商業化的獨家權利卡納的新型刺痛抑制劑產品組合。根據Carna許可協議的條款，作為對許可權利的交換，我們一次性支付了200萬美元的現金。
Carna許可協議規定，我們將根據具體開發、監管和商業里程碑的實現情況，向Carna支付總計2.58億美元的成功付款。此外，Carna許可協議規定，我們將向Carna支付淨銷售額的中位數至個位數至10%的分級版税。所有或有付款和特許權使用費都以美元現金支付。根據Carna許可協議的條款，我們將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利。
與Voronoi簽署許可和開發協議
2021年8月27日，我們與Voronoi簽署了Voronoi許可協議，根據協議，我們獲得了BBI-02的全球獨家研究、開發和商業化權利，BBI-02是一種新型的、第一階段就緒的潛在一流DYRK1A抑制劑，以及從Voronoi的專有激酶抑制劑平臺開發的其他下一代療法。根據Voronoi許可協議的條款，為了換取許可權，我們一次性支付了250萬美元的現金，並向Voronoi發行了200萬美元或2,816,901股普通股。
關於BBI-02，Voronoi許可協議規定，我們將根據特定開發、監管和商業里程碑的實現，向Voronoi支付總計2.11億美元。關於新的激酶抑制劑平臺產生的下一代化合物，我們將根據特定開發、監管和商業里程碑的實現，向Voronoi支付總計高達1.075億美元的款項。此外，Voronoi許可協議規定，我們將向Voronoi支付以下分級特許權使用費低-最高個位數來自獲得許可的DYRK1A抑制劑計劃和下一代激酶抑制劑平臺的產品淨銷售額的10%。所有或有付款和特許權使用費都以美元現金支付，但開發和監管里程碑付款中的100萬美元除外，該金額以我們普通股的等值股份支付。根據沃羅諾伊許可協議的條款，我們將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利申請。
修改並重新簽署了與Bodor的許可協議
於二零二零年二月，吾等與Brickell附屬公司及Bodor實驗室，Inc.及Nicholas S.Bodor博士(統稱“Bodor”)訂立經修訂及重述許可協議(“經修訂及重述許可協議”)，取代Brickell附屬公司與Bodor於二零一二年十二月十五日訂立的許可協議，經許可協議第1號修正案修訂，自二零一三年十月二十一日起生效，並於二零一五年三月三十一日起生效。
修訂和重新簽署的許可協議保留了一份全球獨家許可，允許我們根據修訂和重新簽署的許可協議中涉及的特定使用領域的專利，開發、製造、營銷、銷售和再許可含有專有化合物索匹羅溴銨的產品。截至2021年12月31日，根據原始許可協議和經修訂和重新簽署的許可協議，我們仍有義務向Bodor支付：(I)在Kaken地區以外銷售產品的使用費，包括對從Bodor獲得許可的專利權不包括的某些產品的銷售收取較低的個位數使用費；(Ii)我們從Kaken收到的在其領土內銷售產品的所有使用費的大約50%至55%；(Iii)我們從Kaken或其他分被許可人那裏獲得的非許可使用費收入的百分比；以及(Iv)在實現某些監管里程碑後，總計80萬美元的現金支付(外加額外10萬美元的額外產品批准)和100萬美元的普通股。根據修訂和重新簽署的許可協議的條款，我們在2020年6月公開募股完成後向Bodor支付了50萬美元的里程碑式付款，並因計劃在2020年第四季度啟動我們的美國第三階段關鍵計劃而額外積累了100萬美元。
Anges協作協議
2020年9月，我們與Anges，Inc.(“Anges”)達成了一項合作協議，涉及Anges用於預防新冠肺炎的專有研究佐劑質粒DNA疫苗的開發和潛在商業化。雖然Anges已經在日本對其候選疫苗進行了1/2期研究和2/3期臨牀研究，但許多其他新冠肺炎疫苗已經獲得批准或已獲得監管部門的緊急使用授權，對新疫苗的需求可能有限。因此，在這個時候，我們與Anges達成的協議對我們來説不是一個戰略優先事項。
製造和供應
我們目前與第三方簽訂合同，生產用於非臨牀和臨牀研究的藥物物質和藥物產品，並期望在未來任何潛在的商業供應中這樣做，我們打算在未來繼續這樣做。據我們所知，我們所有的臨牀藥物物質和藥物製品生產活動均符合現行良好生產規範(“cGMP”)和其他適用法律。我們組建了一支由經驗豐富的員工和顧問組成的團隊，為我們與之簽約的合同製造組織(“CMO”)提供必要的技術、質量和監管監督。我們依賴第三方cGMP製造商進行放大和工藝開發工作，並生產足夠數量的候選開發產品，用於非臨牀和臨牀研究。
政府監管
FDA藥品審批流程
在美國，處方藥受到FDA的廣泛監管。除其他事項外，《聯邦食品、藥品和化粧品法》以及其他聯邦和州法規和法規還管理着藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、廣告、促銷和營銷、分銷、批准後的監測和報告、抽樣和進出口，這些都適用於我們的產品線。未能遵守適用的美國
要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰、公司誠信協議和刑事起訴。
在美國，針對新產品或批准產品的某些更改的藥品開發通常涉及非臨牀實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的調查性新藥豁免(IND)，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。此外，生產藥物及其各種配方的化學、製造和控制(“CMC”)的其他測試必須由FDA進行、提交和批准，以確定其保質期、穩定性、儲存條件以及質量參數和規格。
滿足FDA的上市前審批要求通常需要多年的時間，成本高昂，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。非臨牀試驗包括對產品化學成分、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括當前的良好實驗室規範(“GLP”)法規。非臨牀試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括上述產品CMC的信息和擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，長期的非臨牀試驗，如生殖毒性和致癌性的動物試驗，可能會繼續進行。
在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND被認為是有效的，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。
臨牀試驗涉及對健康受試者或患者進行研究新藥的初始給藥，隨後的試驗涉及正在研究治療的研究藥物所治療的疾病或障礙的患者，所有這些都是在合格的醫生研究員的監督下進行的。臨牀試驗必須：(1)符合聯邦和州的法規；(2)符合當前的良好臨牀實踐(“CGCP”)法規，即一個旨在保護患者的權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的作用的國際標準；(3)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性和有效性的參數、待評估的研究的有效性標準以及待評估研究的實際主要和次要終點的方案。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗參與者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息還必須提交給當地或中央機構審查委員會(IRB)(在美國以外，這些委員會稱為道德委員會)以供批准和監督。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。
支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊，或者在極少數情況下，可能會跳過早期階段，具體取決於現有數據的數量和質量。在第一階段，即最初將藥物引入健康的人體受試者或患者時，對藥物進行測試，以評估藥理作用、新陳代謝、藥代動力學、與服用研究藥物有關的不良反應，如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定該藥物對特定疾病的有效性。
適應症、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段臨牀試驗，以獲得有關目標疾病或障礙患者的臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分且受控良好的前瞻性3期臨牀試驗，這些試驗的結果具有統計學意義，以通過將治療組與對照組(安慰劑或最佳支持性護理)進行比較來證明藥物的有效性。在FDA註冊的有限情況下，具有其他驗證性證據的單一3期臨牀試驗可能就足夠了，如果該研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或具有潛在嚴重後果的疾病的預防有影響，並且在第二次試驗中確認結果實際上是不可能的或存在倫理問題。
在完成所需的臨牀測試後，適用的法律要求準備一份保密協議並提交給FDA。我們已經完成了FDA要求的治療原發性腋窩多汗症的所有臨牀試驗，預計這些試驗將成為我們向FDA提交的NDA報告的一部分。2022年第一季度，我們與FDA舉行了NDA前會議，討論了我們對NDA的內容和組織的計劃。FDA對將包括在NDA中的數據提供了評論和建議。我們同意FDA的建議，並有望在2022年年中提交一份索匹羅溴銨的NDA，與NDA前會議的結果一致。
在美國開始銷售該產品之前，需要FDA批准NDA，這將是索匹羅溴銨的情況，以及我們正在開發的任何其他流水線產品。NDA必須包括所有非臨牀、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的有效性、安全性、質量和製造相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數新開發計劃的提交還需繳納高額的申請使用費，而已獲批准的新開發協議下的製造商和贊助商也需繳納產品年費和機構使用費。這些費用通常每年都會增加。就索匹羅銨而言，最初的保密協議的提交預計不需要支付使用費，因為FDA的指導方針免除或降低了像我們這樣的小企業申請人提交其第一份保密協議的使用費。
FDA自收到NDA提交後有60個日曆日的時間來確定申請是否將被接受備案，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經與國會就NDA審查中的某些績效目標達成一致。優先審查可以適用於治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。此外，FDA還提供了一個加速審批機制，適用於治療嚴重或危及生命的疾病的研究藥物。根據目前的標準，索匹羅銨不符合優先審查或加速核準的條件。FDA可以將標準審查和優先審查的審查程序再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。
FDA還可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，該委員會通常是一個包括目標疾病的獨立臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。目前尚不清楚FDA是否會要求一個諮詢委員會對可能提交給索匹羅銨的任何NDA進行審查，這一決定將由FDA在NDA審查期間做出。
在批准NDA之前，FDA通常會檢查贊助商的一個或多個臨牀地點，以確保符合CCCP。此外，FDA通常會檢查一個或多個設施，
毒品是製造出來的。截至本年度報告發布之日，尚不清楚FDA可能會要求與索匹羅銨的NDA相關的檢查(如果有)。FDA將不會批准研究產品，除非符合cGMP令人滿意，並且NDA包含足以支持標籤保質期的數據，並證明該藥物可以以穩定、受控的方式可靠地生產。
在FDA對NDA和潛在的製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，具體取決於所需信息的類型。
批准信授權該藥物在美國進行商業營銷，提供特定適應症的具體處方信息，並可能包含某些上市後要求，包括對藥物使用情況的額外監督。批准函可能包含限制藥物上市能力的安全信息(例如，黑匣子警告；儘管這些不是索匹羅銨的預期警告)，或者包含限制藥物可取性的禁忌症、警告和/或預防措施(這些是大多數批准藥物的標準)。作為NDA批准的另一個潛在條件，FDA可能要求對有效但也存在潛在重大安全問題的藥物進行風險評估和緩解策略(REMS)。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。在2022年第一季度舉行的NDA前會議上，FDA表示，不太可能需要REMS，但將在NDA審查期間做出最終決定。如上所述，產品批准可能需要在批准後進行測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性，這可能是實質性的。一旦獲得批准，如果藥物贊助商沒有遵守監管標準，或者在贊助商最初的營銷和/或生產或藥物在市場上的使用方式方面發現問題，產品批准可能會被撤回。
對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。此外，新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時相同。
審批後要求
一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA部分嚴格監管藥品的批准後營銷和推廣，包括直接面向消費者的廣告、社交媒體、非標籤促銷、處方和報銷演示、產品抽樣、銷售隊伍活動(包括傳播同行評議的期刊文章、營銷項目和與處方醫生的詳細做法)、保健從業者互動、行業贊助的科學和教育活動、涉及互聯網和我們發起的其他某些新聞、宣傳和媒體通訊的其他促銷活動，而政府其他部門則對虛假聲明、外國腐敗行為、貿易制裁和反回扣等進行監管。各國往往對各種批准後的藥品銷售做法施加嚴格的法律要求和禁令。我們只能根據許可的適應症和批准的標籤的規定銷售持有批准的NDA的藥物。
FDA批准NDA後，NDA持有人必須提交不良事件報告、藥物警戒和提交定期報告。FDA還可能要求進行上市後測試，即所謂的第四階段
檢測、前述REMS和/或監督批准產品的效果，或FDA可能在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用，特別是在美國。此外，質量控制、藥品製造、包裝和標籤程序在批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。在FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP的遵守，否則就有可能被FDA制裁，停止供應他們生產的藥物，或者面臨部分或全部產品召回。如果一家公司未能遵守適用的監管標準，如果我們在最初的營銷和供應過程中遇到問題，或者如果發現後來開出的藥物存在以前未意識到的問題，監管機構可能會撤回產品批准或要求召回此類產品。
《哈奇-瓦克斯曼法案》
在通過NDA尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項合格專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為“橙皮書”。反過來，橙色手冊中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請(ANDA)。ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交非臨牀或臨牀研究的結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代，並可能根據某些法律或保險和處方慣例要求從原始上市藥物改用，這可能會對原始上市藥物的盈利產生不利影響。
要繼續下去，ANDA申請者必須向FDA證明FDA批准的產品在FDA的橙皮書中列出的任何專利。具體來説，申請人必須證明(1)所要求的專利信息尚未提交；(2)所列專利已經到期；(3)所列專利沒有到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(4)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第VIII節聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。如果申請人不挑戰所列專利，ANDA將在所有所列專利(如果有效，要求參考產品到期)之前不會獲得批准。
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45個歷日內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到(I)30個月；(Ii)專利到期；(Iii)訴訟和解；或(Iv)侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決。
ANDA也將在參考產品的橙皮書中列出的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准。
目前尚不清楚是否以及在多大程度上或何時可能出現ANDA申請人，涉及索匹羅銨或我們產品組合中的任何其他流水線產品，也沒有完全決定或演變到目前為止將列入索匹羅銨和後來的橙皮書的NDA中的專利。
監管排他性
一旦NDA批准了一種新的化學實體(“NCE”)，該藥物不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性分子，該藥物在美國獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能獲得任何尋求批准該藥物仿製版本的ANDA。藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，與三年的排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括這種變化的仿製藥的ANDA。其他國家可能也確實有不同的監管排他性期限。
如果提交了第四款認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果《橙色手冊》中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期屆滿之前，不能提交ANDA；然而，預計索匹羅銨的NDA將列出一項或多項專利。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以在美國申請最多五年的專利期限延長。允許的專利期限延長的計算方式是藥物測試階段的一半，IND申請和NDA提交之間的時間，以及所有審查階段，NDA提交和批准之間的時間，最長為五年。任何產品只能延長一項專利的監管審查期。同一專利申請延長一次以上的，根據第一次提出的延長申請，發給專利期延長證書。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期不得超過14年。
對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以請求臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。未提交保密協議的藥物不能獲得臨時專利延期。
現在知道美國可能允許的專利期限延長是什麼，如果有的話，或者可能觸發延長的專利，現在還為時過早。
兒科信息
根據《兒科研究公平法》，新藥或新藥補充劑必須包含數據，以評估研究藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持在藥物對其安全有效的每個兒科亞羣中的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。
《兒童最佳藥品法》(BPCA)規定，如果滿足某些條件，NDA持有者可以將藥物的任何排他性、專利性或非專利性延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的研究。我們希望看到我們是否可以根據它獲得的兒科數據和BPCA的應用獲得更多的排他性。
臨牀試驗信息的披露
FDA監管產品(包括藥物)的臨牀試驗贊助商必須登記和披露某些臨牀試驗信息，包括臨牀試驗開始的時間(通常在www.Clintrials.gov上)；某些公司研究的信息，包括幾項涉及索匹羅銨的研究，可以在該網站上獲得。然後，作為註冊過程的一部分，與產品、患者羣體、階段、調查類型和範圍、研究地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商還有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果，行業協會道德準則要求公佈有利和不利的研究結果，這可能會影響藥物的潛在市場。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關開發計劃的進度和意圖的知識。
美國以外的監管機構
除了美國的法規外，我們還將遵守其他國家的法規，管理我們候選產品的任何臨牀試驗和商業銷售和分銷，以及與這些其他國家推出的候選產品相關的知識產權的範圍、範圍和可執行性。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們或我們的當地合作伙伴都必須獲得美國以外國家可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗，並獲得這些國家或經濟地區監管機構的批准，才能在這些國家或地區銷售產品。美國以外的某些國家有類似FDA的流程，要求提交臨牀試驗申請(“CTA”)，這與IND在開始人體臨牀試驗之前非常相似。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。在某些情況下，一旦研究藥物在某些已建立的市場獲得監管機構的批准，如美國的FDA，其他國家將允許贊助商依賴其他國家的批准，並以相同的條款和條件在國外延長該藥物的使用期限，這可能會加速該藥物在國外市場的引入，在適用的情況下(通常稱為免費銷售證書(FSC)，或CPP, 過程)。
在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。集中化程序對生物技術生產的藥物或用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病或糖尿病的藥物是強制性的，對高度創新的藥物是可選的，規定授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。分散的程序規定相互承認國家核準決定。根據這一程序，國家營銷授權的持有者可以向其餘成員國提交申請。在收到申請和評估報告的90個日曆日內，每個成員國必須決定是否承認不同成員國的國家營銷授權。
截至本年度報告的日期，我們的任何流水線產品在美國以外只有一份監管申請待決，那就是BBI-02。
反回扣、虛假申報法
除了FDA對藥品營銷的限制外，美國還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制或禁止製藥行業的某些營銷行為。除其他外，這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他法規。
與醫療保健欺詐和濫用以及反腐敗有關。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療保健項目或服務。修訂後的《患者保護和平價醫療法案》(“PPACA”)修訂了聯邦反回扣法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定例外和監管避風港保護某些常見活動免受起訴或其他監管制裁，但例外和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘導處方、購買或推薦的薪酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。
聯邦虛假索賠法律禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意作出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付等。這包括對聯邦政府報銷的項目(如醫療補助)以及聯邦政府是直接購買者的項目(如在聯邦供應時間表外購買)提出的索賠。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，而定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反聯邦虛假申報法。此外，PPACA修改了聯邦醫療保健計劃的反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為某些聯邦虛假索賠法律規定的責任基礎。
美國大多數州也有類似於聯邦反回扣法和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。
其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，而要約人或付款人知道或應該知道這可能會影響受益人訂購或接受特定供應商提供的可報銷項目或服務，以及醫療欺詐和虛假陳述法規，其中禁止故意和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口、陳述、或承諾任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。
在美國，違反這些聯邦醫療欺詐和濫用法律的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。
其他聯邦和州監管要求
根據開放式支付規則，醫療保險和醫療補助服務中心要求某些處方藥製造商每年收集和報告向某些醫療保健專業人員(包括醫生和教學醫院)支付或轉移價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。未能提交所需信息可能會導致民事罰款。其他國家，包括法國和比利時，如果該產品獲得批准並在那裏銷售，就需要類似的報告。此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向這些州的個人保健從業者和實體支付的禮物和付款。其他州禁止各種
其他與市場營銷有關的活動。儘管如此，其他州要求公佈與臨牀研究及其結果有關的信息。此外，加利福尼亞州、康涅狄格州、內華達州和馬薩諸塞州要求製藥公司實施合規計劃和營銷代碼。另外幾個州也在考慮類似的提議。一些州的法律比聯邦法律的範圍更廣。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事或其他處罰。
承保和報銷
如果我們的候選產品獲得我們或任何潛在商業合作伙伴的批准，其銷售將在一定程度上取決於第三方付款人對此類產品的覆蓋程度，例如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍或減少報銷。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。
確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不承保我們的候選產品，可能會降低醫生在獲得批准後開出我們的產品的意願，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。
此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性和藥品的成本效益。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售產品。
員工
截至2021年12月31日，我們有16名正式全職員工。我們不時地聘請獨立的承包商。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們沒有經歷過任何停工，我們認為我們與員工的關係很好。
企業歷史
Vical公司(“Vical”)於1987年在特拉華州註冊成立。於2019年8月31日，特拉華州公司根據日期為2019年6月2日的經Vical、Brickell Biotech，Inc.(“Private Brickell”)及勝利附屬公司(“合併子公司”)及當中的Vical、Brickell Biotech，Inc.(“Private Brickell”)及勝利附屬公司(“合併子公司”)於2019年6月2日訂立的經進一步修訂的合併協議及計劃的條款及條件完成反向合併交易，據此Merge Sub與Private Brickell合併並併入Private Brickell，Private Brickell作為Vical的全資附屬公司繼續存在(“合併”)。此外，在合併完成後的2019年8月31日，公司從“Vical Inc.”更名為“Brickell Biotech，Inc.”。公司的普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，交易代碼為“BBI”，交易代碼為CUSIP10802T105。
企業信息
我們的公司總部位於科羅拉多州博爾德市，根據一份將於2022年12月到期的租賃協議，我們在那裏佔用了總計約3,000平方英尺的設施，其中包括兩個額外的三年續訂選項。我們目前的設施主要用於研究和開發以及一般和行政人員。
本年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有®或TM但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。
關於我們的執行官員的信息
下表列出了有關我們執行幹事的信息。執行幹事由董事會每年選舉產生，並由董事會酌情決定。
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| 名字 | | 年齡 | | 標題 |
| 羅伯特·B·布朗 | | 60 | | 董事首席執行官兼首席執行官 |
| 安德魯·D·斯克勞爾 | | 38 | | 首席運營官兼祕書 |
| 阿爾伯特·N·馬爾基奧，II | | 69 | | 首席財務官 |
| 迪帕克·查達 | | 52 | | 首席研發官 |
| 莫妮卡·盧奇 | | 61 | | 首席醫療官 |
| 何塞·佈列頓 | | 33 | | 主計長兼首席會計官 |
| 大衞·麥卡沃伊 | | 59 | | 總法律顧問兼首席合規官 |
董事首席執行官羅伯特·B·布朗
布朗先生於2019年1月加入Private Brickell，擔任首席執行官和董事首席執行官，此前他在禮來公司(紐約證券交易所代碼：LLY)工作了30多年，最近在2009年至2018年期間擔任禮來公司的首席營銷官和營銷高級副總裁。作為首席營銷官，布朗先生負責在禮來公司的製藥業務部門建立和領導營銷能力，包括糖尿病、腫瘤學、新興市場和禮來生物藥品公司(Lilly-BioMedicines)，這是一個專注於治療衰弱疾病的業務領域。在擔任首席營銷官之前，Brown先生於2007-2009年間擔任禮來美國公司副總裁兼首席營銷官，期間他與各業務部門合作，以確保禮來公司繼續
發展行業領先的營銷能力，精簡和改進營銷流程，通過打造卓越的消費者營銷中心來改造營銷。2003年至2007年，布朗先生擔任董事洲際區市場營銷主管，包括歐洲市場營銷負責人。作為禮來公司國際業務的首席營銷員，布朗先生負責禮來公司的所有產品在美國以外的市場營銷。布朗先生於1985年加入禮來公司，此前他獲得了德堡大學的經濟學學士學位和印第安納大學的工商管理碩士學位。布朗先生目前是富蘭克林學院的董事會成員。
安德魯·D·斯克勞爾，聯合創始人、首席運營官兼祕書
斯克羅爾是Private Brickell的聯合創始人，自2009年以來一直擔任該公司的首席運營官兼祕書。在2009年之前，斯克勞爾先生擔任康科迪亞製藥公司的運營主管，該公司是一家腫瘤學藥物開發公司，於2011年被Kadmon Corporation收購。在加入康科迪亞之前，斯克勞爾先生曾在Verid，Inc.擔任過多個職位。Verid，Inc.是一家安全技術開發商，後來被EMC公司收購。斯克勞爾擁有佛羅裏達大學的市場營銷學士學位，並在邁阿密大學獲得了工商管理碩士學位。斯克勞爾先生目前是Startup FIU的董事會成員，該平臺是佛羅裏達國際大學的一個平臺，支持研究人員、發明家、創新者和企業家構思、推出和擴展解決方案，是推進皮膚病創新加速器基金諮詢委員會的成員，也是科羅拉多州生物科學協會的董事會成員。
阿爾伯特·N·馬爾基奧，II，首席財務官
Marchio先生自2019年5月以來一直在Danforth Advisors工作，以項目/臨時方式為公眾(CytomX Treateutics(CTMX))和多傢俬營生命科學公司提供財務諮詢服務。此前，馬爾基奧曾在臨牀期生物製藥公司Edge Treateutics，Inc.(現稱PDS Biotech Corporation)擔任各種財務和會計職務，包括2016年10月至2018年11月擔任首席會計和行政官，2017年3月至2017年10月擔任臨時首席財務官，2014年3月至2016年10月擔任首席會計和運營官，2011年12月至2014年3月擔任首席財務官。Marchio先生是專注於醫療保健的多策略投資公司Three Fields Capital的執行運營合夥人，並在2009年1月至2013年5月期間通過Rockabye Valley Consulting為生命科學公司提供諮詢服務。在此之前，Marchio先生曾於2008年2月至2009年10月擔任Inside Medical Communications執行副總裁兼首席財務官，並於2006年至2008年1月擔任MedPointe PharmPharmticals副總裁兼財務主管。1992年至2005年，他開始了他在生命科學領域的職業生涯，擔任AlPharma，Inc.副總裁兼財務主管。Marchio先生擁有Muhlenberg學院的經濟學學士學位，羅格斯商學院的職業會計碩士學位，以及紐約城市大學Bernard Baruch學院的税務碩士畢業證書。
首席研發官Deepak Chadha
Chadha先生於2016年加入Private Brickell，並在2016至2018年間擔任其首席研發官和首席監管、臨牀前和質量合規官。2014年至2016年，查達先生在Suneva Medical，Inc.(“Suneva”)擔任全球監管事務副總裁，該公司是一家醫療技術公司，為皮膚科、整形和整容手術市場開發、製造和商業化美容產品。在蘇尼瓦任職期間，查達領導了對貝拉菲爾的監管審批®用於痤瘡疤痕矯正的真皮填充劑，並支持公司的商業產品生命週期管理。在加入Suneva之前，Chadha先生在Allergan plc工作。Kythera生物製藥公司)從2007到2014年，Chadha先生領導了他們的產品Kybella的開發®，從早期臨牀階段到NDA階段，也支持了前美國的監管活動。查達先生還曾擔任艾爾建醫療集團(Allergan Medical)負責全球監管事務的副總裁。2004年至2007年，他協助建立了該組織的全球監管事務部，並參與了JUVEDERM的審批®，BioEnterics®，大腿帶®、和硅膠
凝膠填充乳房植入物。Chadha先生擁有印度奧裏薩邦Berhampur大學的藥學學士學位，印度新德里Hamdard大學的製藥學碩士學位，以及加州州立大學多明格斯山莊分校的國際商務MBA學位。
莫妮卡·盧奇，首席醫療官
盧奇博士於2021年加入Brickell，一直擔任該公司的首席醫療官。莫妮卡最近在2020年11月至2021年8月期間擔任Bracken Group的臨時首席醫療官和臨牀開發顧問，Bracken Group是一家經驗豐富的生命科學提供商，為製藥、生物技術和各種醫療保健行業的公司的產品開發提供諮詢支持。盧奇博士的職業生涯始於一家專注於風濕學和免疫學的學術機構，之後轉行到製藥行業。她曾在諾華公司、Incell公司、Mesoblast公司、免疫製藥公司、Celularity公司和Sorrento治療公司擔任臨牀開發、轉化醫學和戰略規劃方面越來越重要的職位，以及關鍵的業務開發角色。她在生物技術/製藥行業的經驗涵蓋了開發的所有階段，從探索階段1到階段3，在多種治療適應症方面，幷包括幾份監管申報文件。
盧奇博士獲得了馬裏蘭大學的生物學與健康科學政策學士學位，東北俄亥俄大學醫學院的醫學博士學位，喬治華盛頓大學的工商管理碩士學位，以及斯坦福大學的創新創業項目證書。盧奇博士是一名風濕病執業醫師，在賓夕法尼亞大學兼職。她也是紐約市兒童村的董事會成員。
何塞·佈雷東，主計長兼首席會計官
佈雷頓於2013年加入Private Brickell，並一直擔任該公司的財務總監和首席會計官。佈雷東在2014年至2015年間擔任德勤會計師事務所的審計師。佈雷頓的職業生涯始於2012年，當時他在會計和商業諮詢公司Global Resources Partners，Inc.擔任客户經理。在這一職位上，Breton先生全面負責客户的財務報告、規劃和預算、內部控制系統、公司和福利會計以及股權管理。佈雷頓先生擁有邁阿密大學會計和金融學士學位和税務碩士學位。
大衞·麥卡沃伊，總法律顧問兼首席合規官
麥卡沃伊於2019年加入Private Brickell，此後一直擔任該公司的總法律顧問和首席合規官。他曾在2017年至2018年擔任Endocyte，Inc.的總法律顧問、副總裁和首席合規官，Endocyte，Inc.是一家上市的核醫學和腫瘤學生物技術公司，隨後被諾華製藥收購。在加入Endocyte，Inc.之前，麥卡沃伊先生在禮來公司任職27年，擔任過各種領導職務，包括擔任禮來新興市場公司的總法律顧問，以及在禮來公司的前Elanco Animal Health子公司為食用動物生產集團管理戰略聯盟。在禮來公司任職期間，麥卡沃伊是包括百憂解在內的幾種重磅炸彈藥物的首席法律顧問，並幫助推出了這些藥物®治療抑鬱症，Gemzar®用於胰腺癌和肺癌，以及ReoPro®，最早的介入心臟病學藥物之一。麥卡沃伊在印第安納大學獲得環境科學法學博士和碩士學位，在聖母大學獲得政治學學士學位。他在印第安納鄉村公司的董事會任職，支持被遺棄和虐待兒童的家庭。
第1A項。危險因素
我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的，包括但不限於以下描述的因素。任何一個或多個這樣的因素都可能直接或間接地導致我們的實際運營結果和財務狀況發生變化
從過去或預期的經營結果和財務狀況中獲得實質性的信息。這些因素中的任何一個，無論是全部還是部分，都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和股票價格產生實質性的不利影響。以下信息應與本年度報告第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表和相關附註一併閲讀。
與我們的業務運營相關的風險
我們的業務依賴於我們流水線資產的成功持續融資、臨牀開發、監管批准和商業化。
我們流水線資產的成功開發、監管批准和商業化將需要大量額外融資，並取決於許多因素，包括但不限於以下因素：
•及時和成功地啟動和完成我們的候選產品組合的臨牀試驗，這些試驗可能比我們目前預期的成本高得多，特別是在大流行期間，和/或產生的結果沒有達到試驗的終點或最終被認為沒有臨牀意義；
•我們提議的臨牀試驗獲得監管部門批准的能力，包括我們計劃在加拿大進行的BBI-02第一階段試驗，加拿大衞生部必須批准；
•FDA或類似的外國監管機構是否要求我們在最近完成的美國第三階段關鍵臨牀計劃之外進行額外的臨牀試驗，包括在索吡溴銨的情況下，以支持我們向FDA提交該候選藥物的保密協議；
•實現和維護，並在適用的情況下確保我們的第三方承包商實現並維護遵守我們及其合同義務以及適用於它們和我們的管道資產的所有監管和法律要求；
•與我們簽約的第三方有能力一致地生產充足的商業供應的索吡溴銨和/或潛在的臨牀試驗供應，以開發我們的其他流水線資產，保持與監管機構的良好信譽，並開發、驗證、維護或監督符合FDA監管的cGMP和其他適用法律要求的商業可行的製造工藝，僱用並保留足夠且合格的員工，以及管理他們自己的供應鏈以履行他們對我們的合同義務，這些義務在持續的新冠肺炎疫情期間受到限制；
•在我們的流水線資產的臨牀開發期間，特別是在索匹羅銨獲得任何商業批准之後，繼續保持可接受的安全性和耐受性；
•有能力通過允許成功商業化的監管機構為索匹羅溴銨獲得有利的標籤，因為該藥物只能在這些監管機構批准的範圍內銷售(與大多數其他行業不同)；
•有能力在美國和日本以外的國家和地區成功實現溴化索匹林的商業化，如果批准在這些國家和地區進行營銷、銷售和分銷，無論是單獨還是與Kaken或其他公司合作；
•卡肯公司有能力在日本成功地將索匹羅溴銨商業化，因為它已經獲得批准並正在上市；
•如果獲得批准，醫生、保險公司和付款人以及患者接受我們的流水線資產的質量、效益、安全性和有效性，包括相對於替代和競爭治療以及次最佳護理標準；
•存在有利於我們的流水線資產成功的監管、定價和償還以及法律環境；
•能夠為我們的流水線資產定價，以收回我們的開發成本併產生令人滿意的利潤率；
•我們單獨或與其他合作伙伴將索匹羅銨商業化的能力，包括籌集足夠資本這樣做的能力，和/或找到合適的合作伙伴代替我們將索匹羅銨商業化的能力；
•我們的能力和我們的合作伙伴在我們的流水線資產中建立和實施知識產權的能力，包括但不限於專利、監管專有權、商標、版權和許可證；以及
•如果我們的普通股價格不升值，我們籌集資金以實現索匹羅銨商業化和推進我們其他流水線資產的能力將受到限制。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，其中許多因素超出了我們的合理控制範圍，我們可能會遇到重大延誤，或無法獲得監管批准或將軟性溴化銨或我們的其他流水線資產商業化。儘管我們預計將在2022年年中向FDA提交15%的索匹羅溴銨凝膠的保密協議，但不能保證它將獲得必要的批准。如果審批被拒絕或推遲，將對我們產生實質性的不利影響。
即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將索吡溴銨或我們的任何其他流水線資產商業化，特別是如果我們試圖在沒有合作伙伴的情況下這樣做的話。因此，我們不能保證我們將能夠在任何市場推出索匹羅溴銨，或者，如果我們這樣做了，我們將能夠從銷售索匹羅溴銨或任何其他資產中產生足夠的收入，以繼續我們的業務。
為我們的流水線資產開發臨牀藥物是昂貴、耗時和不確定的。具體地説，對於我們的主要候選DYRK1A抑制劑BBI-02，計劃於2022年第二季度在加拿大進行第一階段試驗，我們可能無法獲得加拿大衞生部的批准來開始試驗，或者可能會推遲獲得這種批准。這類試驗得出的任何數據都可能不利於進一步的開發。
我們的流水線資產的臨牀開發是昂貴的、耗時的、難以設計和實施的，其結果本身就不確定。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准，在獲得批准的產品中，許多都沒有支付開發成本或從未產生過利潤。此外，我們、我們目前或未來可能與之合作的任何合作伙伴、FDA、當地或中央機構審查委員會或其他監管機構，包括州和地方機構以及外國的對應機構，可以隨時暫停、推遲、延長、要求修改，或對我們的臨牀試驗增加額外要求或終止。
我們正在開發的大多數藥物針對的是自身免疫和炎症性疾病，臨牀開發還為時過早，無法確定它們是否會通過第一階段的臨牀試驗。此外，我們還被要求
獲得監管部門的批准，啟動第一階段臨牀試驗，包括我們計劃於2022年第二季度在加拿大進行的BBI-02試驗。我們可能無法獲得加拿大衞生部的批准，按計劃開始試驗，或者根本不能。這類試驗得出的任何數據都可能不利於進一步的開發。
我們目前沒有與Kaken或任何其他方簽訂商業供應協議，如果我們不能及時執行協議，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，即使索吡溴銨被FDA批准在美國使用。
目前，我們沒有與Kaken或其他供應商達成藥物物質和產品成分的商業供應協議，包括瓶子和/或其他容器要求，我們可能無法以可接受的條款、及時或根本無法達成此類協議。我們不能在適當的時間為美國和日本以外的其他市場以及某些其他亞洲國家達成充分的商業供應協議，將對我們的業務產生重大影響。
Kaken在很大程度上控制着在日本和某些其他亞洲國家的索匹羅銨的開發和商業化，並可能就產品開發、監管戰略和商業化做出可能不符合我們最佳利益的決定。Kaken可能無法在其擁有權利的除日本以外的亞洲市場獲得適當的當地商業合作伙伴(如果需要)和/或獲得該藥物的批准。Kaken還為我們提交的美國保密協議和可能推出的索匹羅銨提供了一定的支持。
Kaken協議授予Kaken在日本的獨家許可證，並向其他亞洲國家授予某些權利，以開發和商業化索吡溴銨。根據經修訂的Kaken協議的條款，我們收到了預付款、開發里程碑和研發付款，並且已經收到並有資格獲得基於淨銷售額百分比的未來里程碑和特許權使用費。
Kaken擁有在日本和其他某些亞洲國家和地區對溴化索匹羅銨的整體監管、開發和商業化戰略、市場準入活動、定價和報銷活動、促銷、分銷、包裝、銷售以及安全和藥物警戒的最終決策權。在這些地區行使最終決策權時，Kaken可能會根據其對如何最好地在這些地區保留和延長對索匹羅溴銨的監管批准的確定，做出關於產品開發或監管戰略的決定，這可能會推遲或阻止在Kaken的地區以及我們在美國和我們保持獨家權利的其他地區獲得對索匹羅溴銨的監管批准。此外，Kaken負責進行FDA在美國批准所需的某些活性藥物成分(“原料藥”)相關活動(化學、製造和控制)，因此，我們依賴Kaken以及時、合規和高效的方式代表我們成功地執行此類活動。如果Kaken在執行其開發活動時遇到延遲和/或困難，這可能會阻止或導致我們在美國和我們保持獨家權利的其他地區尋求批准索匹羅溴銨凝膠的能力出現實質性延遲。
2020年9月，KAKEN獲得了在日本製造和銷售溴索匹林凝膠的保密協議，品牌名為ECCLOCK的5%用於治療原發性腋窩多汗症，並於2020年11月，KAKEN在日本啟動了ECCLOCK的商業銷售。儘管Kaken在日本獲得了監管部門的批准並開始了商業活動，但我們不能保證在任何其他亞洲市場的保密協議將會獲得批准，或者其他亞洲國家將會獲得監管部門的批准。如果Kaken在開發、監管或商業活動中沒有繼續取得成功，如果審批因任何原因被撤回，或者如果Kaken無法維持ECCLOCK在日本的足夠價格，我們將不會從Kaken獲得額外的里程碑付款或其他付款。
我們還依賴Kaken向我們提供某些關鍵的監管信息，這些信息將用於我們向FDA提交關於索匹羅銨的NDA，還將向我們提供最終在美國上市該候選藥物所需的成品藥物的某些成分。如果Kaken無法滿足上述要求，將對我們在美國獲得監管部門批准和/或成功實現索匹羅銨商業化的能力造成負面影響。
如果我們或我們可能與之合作營銷和銷售索吡溴銨的任何合作伙伴在監管部門批准和患者使用後，無法實現和維持這種晚期化合物的醫療保險覆蓋範圍和足夠的報銷水平，我們的商業成功可能會受到嚴重阻礙。考慮到日本比美國更嚴格的價格管制，Kaken可能無法在日本維持適當的索匹羅溴銨價格。
如果索吡溴銨只能通過處方獲得，我們或與我們合作的任何合作伙伴的成功銷售可能取決於管理保健批准和第三方付款人的足夠報銷，因為如果保險和相關報銷被拒絕，患者將被迫自掏腰包支付藥物費用。為治療自己的病情而開藥的患者通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。無論新產品的效果如何，政府醫療保健計劃(如美國的Medicare和Medicaid)和私人第三方付款人提供的保險範圍和足夠的補償通常對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品，即使這些替代品不是那麼安全和有效，或者可能受到預算和對負責向將使用索比羅溴銨的患者提供醫療保險的各種實體的要求的影響。如果保險公司和付款人認為多汗症本身不是一種他們願意擴大保險範圍的疾病-如果他們只認為治療可以改善生活質量-這可能會發生，那麼索比羅溴銨的保險範圍和報銷可能會被拒絕，或者至少是嚴格限制。在這種情況下，患者將被迫自掏腰包購買溴化索匹林，這可能是他們不願意或無法做到的。即使我們得到了溴索匹林的承保範圍, 由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為高得令人無法接受的共同支付。除非提供了保險並且報銷金額足以支付很大一部分溴化索匹林費用，否則患者不能使用溴化索匹林。
此外，軟性溴化銨的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方付款人的藥物處方或第三方付款人提供保險和報銷的藥物清單。納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下調定價的壓力，甚至可能會對一種新藥何時有資格納入處方有時間限制。此外，第三方付款人可拒絕在其處方中包括索吡溴銨，或在處方庫酌情決定提供成本較低的仿製藥等效藥或其他治療替代品時，以其他方式限制患者使用索匹羅銨。
第三方支付者，無論是外國的還是國內的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。在美國，儘管私人第三方付款人傾向於遵循聯邦醫療保險和醫療補助做法，但第三方付款人之間沒有統一或一致的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷範圍可能因付款人和州的不同而有很大不同。因此，承保範圍的確定過程往往是不確定的，是一個耗時和昂貴的過程，必須在許多司法管轄區和不同的實體中進行，這將要求我們為使用索匹羅銨提供科學、臨牀和衞生經濟學支持，與目前的替代品相比，並分別向每個付款人這樣做，但不能保證將獲得承保和適當的補償，以及在多大數量或時間框架內。
此外，我們認為，未來的保險和報銷可能會受到美國和國際市場更多的限制，這可能是基於法律和/或付款人做法的變化。在美國或國際市場上，可能無法獲得或不足以獲得第三方覆蓋和補償，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
在2020年獲得日本監管機構對ECCLOCK的監管批准後，Kaken在日本申請並獲得了定價批准，這是法律要求在出售之前進行的。2020年11月18日，ECCLOCK被列入日本國民醫保藥品報銷價格表。為了遏制不斷增長的醫療支出，日本監管機構要求每兩年一次的藥品價格審查程序。這項審查的性質是嚴格監管的，有下調定價的壓力，隨着時間的推移，可能會對ECCLOCK在日本的定價以及由此產生的向我們支付的特許權使用費產生不利影響。如果Kaken無法維持ECCLOCK的當前價格，或者無法在未來幾年提高價格，這將對日本的銷售產生負面影響。
即使索吡溴銨在日本境外獲得監管批准，儘管我們的合作伙伴Kaken於2020年以ECCLOCK的名義在日本推出了該藥，它也可能無法實現醫生和患者廣泛採用和使用商業成功所需的程度。
如果獲得批准，溴化索比靈的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對其批准的適應症的廣泛採用和使用，即使該藥物被證明是安全有效的，也可能不會在商業上取得成功。如果獲得批准，尤其是在美國，醫生和患者採用索匹羅銨的程度和比率將取決於許多因素，包括但不限於：
•患者對經批准的治療多汗症的產品的需求；
•我們營銷和銷售藥物的能力，包括通過直接面向消費者的廣告和非傳統銷售戰略；
•我們有能力管理正在進行的新冠肺炎大流行，以商業方式供應/製造索吡溴銨，並在大流行繼續有效期間以其他方式營銷和銷售索吡溴銨，以及如果某些市場改善，這種大流行的短期和長期後果；
•與其他可用的多汗症治療方法相比，溴化索匹林的安全性和有效性，以及易用性，無論是批准的還是醫生在標籤外使用的；
•管理保健計劃和其他醫療保健付款人為索匹羅溴銨提供的保險和適當的補償；
•與多汗症替代療法相比，使用溴化索匹林的治療費用，以及如果獲得批准，患者願意為溴化索匹林付費的情況；
•克服醫生或患者對治療多汗症的特定療法的偏見，使醫生、診所的主要運營商和患者接受索吡溴銨作為一種安全、有效和經濟的多汗症治療方法；
•患者認為多汗症是一種疾病，可能適合藥物治療，也可能有處方療法；
•保險公司和醫生願意將多汗症視為一種值得治療的疾病，並將為其提供治療補償，或者，如果報銷有限或沒有補償，患者願意在多大程度上自掏腰包購買索匹羅銨療法；
•適當使用溴化索匹羅銨；
•患者對溴索匹林的結果和使用情況以及總體治療體驗的滿意度；
•限制或禁忌症、警告、預防措施或批准的使用適應症，不同於我們尋求的任何FDA批准的索吡溴銨最終標籤中包含的那些；
•FDA要求進行REMS的任何要求，或FDA可能要求作為產品批准條件的任何上市後監督研究的結果；
•我們的銷售、營銷、定價、報銷和獲取、政府事務、法律、醫療、公共關係、合規、化學、製造和控制以及分銷工作的有效性；
•對溴化索匹林的負面宣傳或對競爭產品的正面宣傳；
•新的政府條例和方案，包括價格控制和/或公共或私人機構對藥品商業化方式的限制或禁令，如加強對直接面向消費者的藥品廣告的審查或限制銷售代表銷售藥品；以及
•潛在的產品責任索賠或其他與產品有關的訴訟或與許可有關的訴訟和/或與索匹羅銨有關的其他商業事項。
如果索吡溴銨被批准使用，但未能達到商業成功所需的醫生和患者的廣泛採用程度，或者我們的股價沒有增加到足以為商業啟動融資的水平，並且我們無法從其他來源獲得必要的資金，那麼我們的經營業績和財務狀況將受到不利影響，這可能會推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。
主要公共衞生問題，特別是新冠肺炎和新冠肺炎變種病毒的傳播造成的大流行，以及某些市場因大流行而產生的影響，特別是在供應鏈和人力資源供應方面的限制，以及各國在推出疫苗運動方面取得的不同程度的成功， 可能對我們的財務狀況和運營結果以及我們業務的其他方面以及我們的供應商、承包商和業務合作伙伴的財務狀況和結果產生不利影響。
新冠肺炎對我們的業務和經營業績的影響程度將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括新冠肺炎變體可能出現的任何新信息，以及遏制或應對其影響的行動，尤其是對新冠肺炎變體，甚至在疫情消退時或之後，全球供應鏈需要多長時間來處理被壓抑的商品和服務需求以及與這些供應鏈相關的全球範圍內的關閉，以及工人渴望重返勞動力大軍和/或改變就業模式。
新冠肺炎疫情的影響可能會推遲或中斷我們的業務運營。由於醫院或大學政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序、工作人員和供應商模式或其他與大流行相關或作為大流行結果的原因，最終提交FDA的NDA、研究監測和數據分析所需的正在進行的材料可能會暫停或延遲。一些參與者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗方案。例如，隔離或其他旅行限制(無論是自願的還是必需的)可能會阻礙參與者的行動，影響贊助商訪問研究地點，或中斷醫療服務，而我們可能無法完成臨牀試驗。此外，如果我們的運營受到不利影響，我們將面臨現有協議下的延遲、違約和/或無法履行的風險，這可能會增加我們的成本。這些成本增加了
可能不能完全追回或不能在保險中得到充分的覆蓋。與疫情相關的感染和死亡可能會擾亂美國。以及其他國家的醫療保健和醫療保健監管體系。這種中斷可能會將醫療資源從我們的臨牀試驗中分流出來，或者實質性地推遲FDA或其他監管審查和/或與我們的臨牀試驗有關的批准。目前尚不清楚，如果發生這些幹擾，這些幹擾還會持續多久。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何延長或取消優先順序或監管審查的延遲，都可能對我們候選產品的開發和研究產生重大影響。
我們目前依靠第三方，如合同實驗室、合同研究機構、醫療機構和臨牀研究人員對我們的流水線資產進行研究和臨牀試驗。如果這些第三方本身受到新冠肺炎疫情造成的限制或中斷的不利影響，我們很可能會遇到延誤，和/或實現額外的成本。因此，我們為我們的候選治療藥物獲得監管部門批准並將其商業化的努力可能會被推遲或以其他方式受到不利影響。
新冠肺炎及其變種的傳播已經在全球造成了廣泛的影響，包括對企業和政府實施的旅行和檢疫政策的限制，對供應鏈的負面影響，以及工人不可用，可能會對我們的業務產生實質性的經濟影響。雖然疫情帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但它已經造成並可能導致全球金融和分銷市場進一步嚴重混亂，這可能會降低我們獲得資本的能力，無論是完全還是以有利的條件。此外，新冠肺炎傳播引起的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。
目前的大流行或任何其他衞生流行病的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。我們無法預測對我們的業務和我們的關鍵合作伙伴(如Kaken)、我們的臨牀試驗、我們的研究計劃、醫療保健系統或全球經濟整體的潛在延遲或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和現金流產生實質性的不利影響。
我們在我們的行業面臨着激烈的競爭，我們的管道資產如果獲得批准，可能無法有效競爭或實現重大的市場滲透。
製藥業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，專利條款不那麼有效，而且非常重視開發更新的、快速上市的專利療法。許多公司從事保健產品的開發、專利、製造和營銷，與我們正在開發的產品競爭。我們面臨着來自多個來源的競爭，如製藥公司、仿製藥公司、生物技術公司以及學術和研究機構，其中許多公司比我們擁有更多的財務資源、營銷能力、銷售力量、製造能力、研發能力、監管專業知識、臨牀試驗專業知識、知識產權組合、更多的國際影響力、為候選產品獲得專利和監管批准的經驗以及其他資源。一些提供競爭產品的公司還擁有廣泛的其他產品，龐大的直銷隊伍，以及與我們的目標醫生的長期客户關係，這可能會阻礙我們的市場滲透努力。此外，如果獲得批准，溴化索比林可能會與包括非處方藥治療在內的其他皮膚科產品競爭，在一些患者或付款人的可自由支配預算中分享份額，並在臨牀實踐中吸引醫生的注意。
我們預計，溴化索匹羅銨將與目前用於多汗症的其他療法競爭，包括但不限於：
•自我給藥治療。自我管理的治療，如非處方藥和處方局部止汗藥，以及Qbrexza®(格列普羅銨)2.4%外用布。口服和複合外用抗膽鹼藥物也可以在標籤外使用。
•基於非外科辦公室的程序。FDA已經批准了基於辦公室的程序的某些用途，這些程序可以用於治療多汗症，包括皮內注射肉毒桿菌®，由Allergan plc和MiraDry銷售®，這是一種由Miramar Labs，Inc.銷售的基於微波的療法。
•外科治療。外科治療包括去除汗腺的技術，如切除、刮除和吸脂。外科手術，如內窺鏡胸交感神經切除術，也被用來破壞向汗腺傳遞激活信號的神經。
為了在這個市場上成功競爭，我們必須提供一種有吸引力和成本效益的替代方案，取代這些現有的和其他新的療法。這種競爭可能會導致索匹羅溴銨的市場份額減少，並對索匹羅銨的定價造成下行壓力，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
在美國，Qbrexza®已獲批准並正在商業化，與索吡溴銨的適應症相同，我們預計將面臨僅次於市場的激烈競爭。在日本，Kaken率先推出了一種治療原發性腋窩多汗症的產品，目前正在努力獲得PDMA對Qbrexza的監管批准，這可能會對Kaken的銷售產生負面影響，從而影響我們相關的特許權使用費收入。
在一些國際市場，由於監管要求與美國不同，可供使用的皮膚病產品可能比美國更多，我們的競爭對手對其產品有效性和營銷方式的聲稱可能會受到更少的限制。因此，我們在這些市場可能面臨比美國更多的競爭。
我們可能會面臨非專利藥的競爭，這可能會使我們面臨訴訟，或對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
在美國(以及任何其他存在專利覆蓋範圍的國家，如日本)對索匹羅溴銨的專利保護到期(包括適用的延期)後，我們可能會在短時間內因仿製藥競爭而失去當時索匹羅溴銨現有銷售額的很大一部分，這將減少現有的銷售額，並可能使我們面臨訴訟，對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。此外，用於多汗症的其他療法將與索匹羅溴銨競爭，可能隨時失去專利保護，增加仿製藥競爭的風險，這可能會減少現有的銷售，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
此外，我們可能面臨所謂的第四款申請，作為仿製藥製造商ANDA的一部分。ANDA允許仿製藥製造商在不完成自己昂貴的臨牀試驗的情況下獲得仿製藥的批准，方法是證明仿製藥與受專利保護的品牌藥物(在本例中為索匹羅溴銨)具有“生物等效性”。在第四段申請中，申請人聲稱他們的目標專利是(I)無效的；(Ii)沒有被其產品侵犯；或(Iii)不能以書面形式強制執行。一旦ANDA提交，專利持有人有一個明確的期限，如果它希望對申請提出質疑，可以做出迴應並對仿製藥製造商提出反訴。如果我們受到第四款申請的制約，我們可能會比預期更早地失去現有的索匹羅銨專利保護，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。
如果臨牀研究機構(“CRO”)和其他第三方不符合我們的要求，或以其他方式為我們的流水線資產進行臨牀試驗，或無法為我們的試驗配備人員或提供試驗， 我們可能根本無法履行我們的合同義務，或無法獲得監管部門的批准，也無法將我們的流水線資產商業化，或者無法在目前計劃的時間框架內完成。
我們過去一直依賴，並預計將繼續依賴第三方CRO來進行和監督我們對流水線資產和產品開發其他方面的臨牀試驗。我們還依賴不同的醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室根據我們的臨牀規程和所有適用的法規要求進行試驗，包括FDA的法規和良好臨牀實踐(GCP)要求，這是一個旨在保護患者權利和健康並定義臨牀試驗贊助商、管理者和監管者的角色的國際標準，以及關於藥品和生物製品的處理、儲存、安全和記錄保存的州法規。這些CRO和其他第三方在進行這些試驗以及隨後從臨牀試驗中收集和分析數據方面發揮着重要作用。我們的臨牀試驗和臨牀前研究的執行嚴重依賴於這些締約方，並且只控制它們活動的某些方面。我們和我們的CRO和其他第三方承包商必須遵守GCP和當前的GLP要求，這些要求是由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行這些GCP和GLP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP和GLP要求，或在審核或檢查中發現不符合要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或其他監管機構可能會要求我們在批准我們或我們合作伙伴的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證在特定監管機構進行檢查後, 此類監管機構將確定我們的任何臨牀或臨牀前試驗符合適用的GCP和GLP要求，或者我們的CRO和其他第三方承包商在其他方面符合適用的法律，儘管他們向我們提供了合同保證。此外，我們的臨牀試驗通常必須使用cGMP法規下生產的產品進行。我們的CRO和其他第三方承包商未能遵守這些法規和政策，或未能及時或根本獲得足夠數量的關鍵項目供應，可能會要求我們延長或重複臨牀試驗，這將推遲或停止監管審批過程，或者可能導致我們未能履行某些合同義務，包括但不限於與Bodor、Voronoi和Carna等投資組合資產的許可人簽訂的某些合同義務，包括但不限於里程碑承諾。
如果我們的任何CRO或臨牀試驗站點因任何原因終止參與我們的一項臨牀試驗，包括但不限於持續的新冠肺炎大流行造成的影響，我們可能無法與替代的CRO或臨牀試驗站點達成安排，或以商業合理的條款和令人滿意的時間框架這樣做。如果我們與臨牀試驗地點的關係終止，我們可能會失去登記參加臨牀試驗的患者的後續信息，除非我們能夠將這些患者的護理轉移到另一個合格的臨牀試驗地點。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能會受到FDA的質疑。
我們目前的營銷能力有限，也沒有銷售組織。如果我們無法通過自己或通過第三方獲得足夠的融資、建立銷售和營銷能力，或者在建立這些能力方面出現延誤，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，如果獲得批准，也無法產生有意義的產品收入。
我們目前的營銷能力有限，沒有銷售組織和有限的現金跑道。為了在美國、澳大利亞、加拿大、歐盟、拉丁美洲、非洲、中東和我們尋求進入的其他司法管轄區將我們的候選產品商業化，我們必須繼續獲得額外的融資，建設我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排提供這些服務，而我們可能無法成功完成其中任何一項。對於索匹羅溴銨，我們可能無法在沒有合作伙伴的情況下在美國或其他國家將其商業化，或者我們可能會尋找合作伙伴代替我們將其商業化。作為一家公司，我們以前在藥品的商業推出、營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們為銷售組織及其活動的成本和支出提供資金的能力，僱用、留住和激勵合格的個人，創造足夠的銷售
在任何一種情況下，都要為銷售和營銷人員提供充分的培訓，並有效地管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊，使他們以有效和合規的方式運作。我們的內部(或外部簽約)銷售、營銷、分銷和定價/報銷/訪問功能的任何失敗或延遲都將對這些產品的商業化產生不利影響。此外，我們可能需要不止一種批准並上市的產品來維持僱傭內部銷售隊伍。
我們可以選擇與包括美國在內的不同國家和地區的第三方合作，這些第三方擁有直接銷售隊伍、商業和監管能力以及已建立的分銷系統，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們可能沒有足夠的財政資源來達成和支付此類安排，和/或我們可能無法在日本以外的國家找到足夠的商業合作伙伴。如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這樣的安排，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，包括索匹羅銨和我們的其他候選產品。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己，還是通過與一個或多個第三方的合作或夥伴關係，都會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的發展目標，我們的業務和戰略可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下跌。
我們不時地估計各種科學、臨牀、監管、其他產品開發和商業目標預期完成的時間。這些目標可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，提交監管文件，以及產品發佈。我們可能會不時地公開宣佈其中一些目標的預期時間。所有這些目標現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些目標的實際時間可能會有很大的不同，在某些情況下，原因超出了我們的控制或無法預測。如果我們沒有實現公開宣佈的這些目標，或者根本沒有實現這些目標，我們的業務和戰略可能會受到不利影響，因此，我們的股票價格可能會下跌。
我們的業務和運營將受到系統故障、非法股票交易或外部各方操縱、網絡攻擊或我們網絡安全的缺陷或利用的影響。
我們依靠基於雲的軟件來提供運營我們公司所需的功能，利用所謂的“軟件即服務”(“SaaS”)。SaaS允許像我們這樣的用户通過互聯網連接和使用基於雲的應用程序，如電子郵件、日曆和辦公工具。SaaS為我們提供了完整的軟件解決方案，我們以訂閲的方式從雲服務提供商那裏購買。儘管我們努力保護機密和敏感信息在我們所有平臺上免遭未經授權的披露，我們的雲服務提供商和我們的其他第三方承包商、顧問和供應商也做出了類似的努力，無論是信息技術(IT)提供商還是其他，包括但不限於我們的CRO、律師事務所、會計師，甚至我們賴以推進業務的政府監管機構，這些信息以及用於存儲和傳輸它的系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、計算機黑客或入侵、自然災害、流行病和流行病、恐怖主義的破壞。戰爭、勞工動亂、電信和電力故障。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵或其他非法行為，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們面臨的其他新威脅包括：網絡釣魚、帳户接管攻擊、數據泄露或盜竊(無論數據存儲在哪裏)、失去控制，特別是在SaaS應用程序中，無法控制哪些用户可以訪問哪些數據和訪問級別、新的惡意軟件、零日威脅以及我們自己組織內的威脅。此外，新冠肺炎疫情和更多的遠程工作安排可能會加劇這種情況, 惡意網絡行為者可能會增加針對遠程工作者以及公司系統的惡意軟件和贖金活動以及釣魚電子郵件，利用圍繞新冠肺炎或其他世界趨勢和事件的不確定性，這將使我們面臨額外的網絡安全風險，或者可能試圖
非法獲取內幕消息，操縱我們的股票價格。如果發生這樣的事件，並導致我們的運營中斷，或我們的股票價格被大幅操縱，可能會導致我們的發展計劃和業務運營的實質性中斷。此外，由於我們贊助臨牀試驗，任何泄露患者數據和身份從而導致侵犯隱私的漏洞都可能導致重大的聲譽損害、法律責任以及恢復和修復成本，包括影響對我們招募未來臨牀試驗人員的信任。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失或被盜可能導致我們的監管審批工作延遲、股票操縱，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任或遭受股價波動或下跌，我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們可能會受到自然災害和其他災難性事件的不利影響，以及可能擾亂我們業務運營的戰爭、恐怖主義或勞動力中斷等人為問題的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。
我們的公司辦公室位於科羅拉多州博爾德市，靠近一個主要的洪水和暴風雪區域，並且位於一個容易發生野火的地區。如果發生災難、停電或其他事件，使我們無法使用辦公室的全部或很大一部分，損壞關鍵基礎設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在一段時間內繼續我們的業務。我們的合同製造商和供應商的工廠位於多個地點，其他自然災害或類似事件，如龍捲風、地震、風暴、火災、爆炸或大規模事故或停電，可能嚴重擾亂我們的運營，可能使我們承擔責任，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。如果我們沒有實施適當的災難恢復計劃，或者我們的合作伙伴或製造商的災難恢復計劃被證明是不充分的，上述所有風險都可能進一步增加。
與我們的流動性、財務事項和普通股相關的風險
我們未來將需要籌集大量額外資金來為我們的運營提供資金，這些資金可能不會以優惠的條款提供給我們，或者根本不會。
我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品，如果成功，還將其商業化。我們未來的資本需求將取決於一系列因素，包括但不限於：未來候選產品的數量和時間；臨牀前試驗和臨牀試驗的進展和結果；獲得足夠的藥物供應以完成臨牀前和臨牀試驗的能力；準備、提交、獲取、起訴、維護和執行專利和其他知識產權主張所涉及的成本；遵守我們的材料合同，包括索吡溴銨和我們的自身免疫和炎症產品組合的許可協議；獲得監管批准和此類候選產品的有利補償或處方接受所涉及的時間和成本；以及整體股市狀況、全球業務趨勢、我們的股價表現，以及我們在這些和其他條件下籌集資金的能力。
籌集額外資本可能代價高昂或難以獲得，並可能嚴重稀釋股東的所有權利益，或抑制我們實現業務目標的能力。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，我們股東在我們公司的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或其他合作、戰略聯盟或許可來籌集更多資金
如果與第三方達成協議，我們可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他權利給我們的候選產品、技術、未來的收入來源或研究計劃，或者在一個或多個國家/地區以可能對我們不利的條款授予許可。
我們籌集額外資金的能力是不確定的，考慮到我們的市值和目前的股價，我們的能力是有限的。根據美國證券交易委員會的“嬰兒持股規則”，公開持股金額低於7,500萬美元的公司在12個月的時間內，根據持牌登記聲明發行的證券不得超過該公司公開持股的三分之一，因此我們目前只能使用持牌登記聲明發行有限數量的股票，這些股票加起來不能超過公開持股的三分之一。即使有足夠的資金，也不能保證以我們或我們的股東可以接受的條件提供資金。
我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，由於俄羅斯和烏克蘭之間持續的軍事衝突，地緣政治不穩定對此產生了重大影響。烏克蘭衝突或任何其他地緣政治緊張局勢對全球經濟和資本市場造成的負面影響可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
隨着地緣政治緊張局勢的升級以及俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的開始，美國和全球市場正在經歷動盪和混亂。2022年2月24日，俄羅斯軍隊對烏克蘭的全面軍事入侵開始。儘管正在進行的軍事衝突的持續時間和影響高度不可預測，但烏克蘭的衝突導致了市場混亂，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及供應鏈中斷。
此外，俄羅斯的各種行動導致美國、歐盟和其他國家以及其他公共和私人行為者和公司對俄羅斯和某些其他地理區域實施了制裁和其他懲罰，包括同意將某些俄羅斯金融機構從全球銀行間金融電信協會支付系統中移除，並限制俄羅斯石油、液化天然氣和煤炭的進口。還提議和(或)威脅採取更多可能的制裁和懲罰措施。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會進一步對全球經濟和金融市場造成不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性，可能會使我們更難獲得更多資金。
上述任何因素都可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。軍事行動、制裁以及由此造成的市場混亂的程度和持續時間無法預測，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大本年度報告中描述的其他風險的影響。
我們的經營業績和流動性需求可能會受到全球市場波動和經濟低迷的負面影響。
我們的經營業績和流動性可能會受到全球經濟狀況的負面影響，包括但不限於與正在發生的新冠肺炎疫情、俄羅斯入侵烏克蘭以及相關制裁和全球IT威脅有關的全球經濟狀況，包括美國和世界其他地區的經濟狀況。非必需藥品、醫療器械和程序的市場可能特別容易受到不利的經濟或其他條件的影響。一些患者可能會認為溴化索比林是可自由支配的，如果產品沒有全額報銷，對該產品的需求可能與我們目標患者羣體的可自由支配、自掏腰包的現金支出水平有關。由於國內和國際經濟狀況和關切，國內和國際股票和債務市場已經並可能在未來經歷劇烈的波動和動盪。如果這些經濟狀況和擔憂持續或惡化，市場再次變得動盪，或者美國股市隨後出現熊市，包括新冠肺炎大流行、俄羅斯入侵烏克蘭和
在相關制裁或其他刺激措施的影響下，我們的經營業績和流動性可能會在許多方面受到這些因素的不利影響，包括對軟性溴化銨的需求減弱，使我們在必要時更難籌集資金，我們的股價可能會下跌。
我們的股票價格和成交量一直並可能繼續高度波動，我們的普通股可能繼續缺乏流動性。
我們普通股的市場價格一直受到重大波動的影響，包括在我們報告了我們的索匹羅溴銨美國第三階段關鍵臨牀計劃的積極結果之後。我們普通股的收盤價從2019年9月3日(我們作為上市公司運營的第一個交易日)的每股4.69美元波動到2021年12月31日的每股0.229美元。從歷史上看，生物技術和其他生命科學公司證券的市場價格波動特別大，甚至會受到每日價格大幅波動的影響。此外，我們證券交易市場的流動性有限，這可能會對股東造成不利影響。可能導致我們普通股市場價格繼續波動的一些因素包括但不限於：
•考慮到第三階段關鍵臨牀計劃的積極結果，股東擔心我們是否有能力獲得足夠的資金將索吡溴銨商業化，如果該藥獲得批准，股東的負面反應；
•我們需要額外的潛在融資來籌集資金，以進一步開發我們正在進行的資產並將其商業化，這可能會導致顯著的額外股份稀釋；
•為執行或捍衞任何知識產權或捍衞他人知識產權而提起的任何訴訟的實質性進展或訴訟的結案；
•我們無法在納斯達克資本市場要求的頻率和持續時間內將我們的股價提高到至少每股1.00美元才能在本證券交易所上市，以及這種較低的價格可能對投資者造成的影響，包括我們無法解決納斯達克在當前關於這方面的違規通知中提出的補救條件；
•訂立、終止或違反我們或我們的合作伙伴的重要協議，包括主要商業合作伙伴或許可協議，包括Kaken、Voronoi和/或Carna協議；
•我們是否有能力及時獲得對索匹羅銨或其他候選產品的監管批准，以及延遲或未能獲得此類批准；
•如果在美國獲得批准，索匹羅溴銨未能取得商業成功；
•我們候選產品的製造或供應鏈方面的問題；
•未來對我們的流水線資產進行臨牀試驗的結果；
•其他候選產品，如果獲得批准，未能實現商業成功；
•任何稀釋股權融資的公告；
•商業合作伙伴或競爭對手宣佈新的商業產品、臨牀進展或缺乏、重大合同、商業關係或資本承諾；
•採用技術創新或新療法或配方，與索匹羅銨或我們的其他流水線資產競爭；
•有競爭力的產品或具有相同或相似適應症的產品缺乏商業成功；
•未能獲得有意義的股票分析師報道和分析師對我們股票的降級，或未能獲得更多機構股東；以及
•失去關鍵員工和/或無法招聘必要的人才擔任新職位或接替離職員工。
此外，我們行業的股票市場總體上經歷了很大的波動，特別是對微型生物技術公司來説，這種波動往往與個別公司或某個細分行業的經營業績無關，例如全球市場對新冠肺炎大流行、俄羅斯入侵烏克蘭和相關制裁以及其他經濟中斷或擔憂的持續反應。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。
過去，在一家公司的證券市場價格出現波動後，股東通常會對這些公司提起集體證券訴訟。如果提起此類訴訟，可能會導致鉅額成本和管理層注意力和資源的轉移，這可能會嚴重損害我們的盈利能力和聲譽，並可能使我們承擔責任或對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。
我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期。
到目前為止，我們的業務主要限於業務規劃、籌集資金、開發我們的流水線資產、識別和授權候選產品、進行臨牀試驗以及其他研究和開發活動。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像我們有更長的運營歷史或市場上獲得批准的產品那樣準確。我們的收入和盈利能力將取決於我們產品組合的開發資金、Kaken協議下銷售里程碑和版税的實現、我們滿足適用許可內協議下的開發和監管里程碑的能力、我們在未來任何潛在的合作和許可協議方面做到同樣的能力、任何產品的總銷售額(如果獲得批准)以及我們維護所有產品許可的能力。我們欠我們或欠我們的任何預付款和里程碑付款可能會因產品、期間和國家/地區的不同而顯著不同，任何此類差異都可能導致我們的經營業績從一個時期到下一個時期的顯著波動。此外，我們根據獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的費用。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測。
我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露和治理要求的降低，可能會降低我們的普通股對一些投資者的吸引力。
根據交易法第12b-2條，我們有資格成為一家“較小的報告公司”。作為一家規模較小的報告公司，我們有權在提交給美國證券交易委員會的文件中依賴某些豁免和降低的披露要求，例如簡化的高管薪酬披露和降低的財務報表披露要求。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和在我們提交給美國證券交易委員會的文件中披露的減少可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果
因此，一些投資者發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能不那麼活躍，我們的普通股價格可能更加波動。
如果我們公司的股票期權和認股權證的持有者行使他們購買我們普通股的權利，我們股東的所有權將被稀釋。
如果我們的已發行股票期權和認股權證的持有者行使他們的權利來獲得我們的普通股以及與受限股票單位相關的服務條件得到滿足，我們股東在行使這些權利之前已經存在的所有權百分比將被稀釋。截至2021年12月31日，我們擁有已發行的認股權證，可購買(I)一股我們的普通股，行權價為每股0.07美元；(Ii)490,683股我們的普通股，行權價為每股10.36美元；(Iii)9,005股我們的普通股，行權價為每股33.31美元；(Iv)1,556,420股我們的普通股，行權價為每股1.16美元；(V)17,482,500股我們的普通股，行權價為每股1.25美元；和(Vi)8,405,935股我們的普通股，行使價為每股0.72美元。截至2021年12月31日，我們還發行了7,059,842份未償還期權，以每股3.20美元的加權平均行權價購買我們的普通股。
我們可能無法獲得與林肯公園的購買協議下的全部金額，這可能會阻止我們獲得繼續運營所需的資本，這可能會對我們的業務產生不利影響。
2020年2月17日，我們與林肯公園簽訂了購買協議，根據協議，林肯公園同意在2020年8月14日開始的36個月內不時從我們購買總計2800萬美元的普通股(受某些限制)。截至2021年12月31日，根據購買協議，約有2690萬美元的普通股剩餘，但尚未出售。購買協議項下可動用的所有剩餘資金必須滿足購買協議中指明的若干條件，包括我們的普通股仍在納斯達克資本市場掛牌上市、與根據購買協議將出售給林肯公園的股份轉售有關的登記聲明的有效性、以及購買協議項下並無發生違約事件。此外，根據我們普通股的現行市場價格，如果出售股票會導致我們向林肯公園發行超過購買協議簽訂前已發行股票的9.99%，我們可能無法向林肯公園出售股票。如果我們無法滿足規定的條件，我們將無法獲得林肯公園做出的購買承諾，林肯公園將不需要購買我們普通股的任何股份。如果從林肯公園獲得資金被證明是不可用的，我們將需要獲得其他資金來源，以便繼續我們擬議的開發活動，並推出任何我們獲得監管批准的候選產品並將其商業化。此外，即使我們能夠根據購買協議出售所有股份，我們仍將需要額外資本來全面實施我們的業務、運營和發展計劃。
如果我們未能重新遵守納斯達克持續的上市要求，包括如果我們無法在2022年6月13日之前連續10個工作日將我們普通股的收盤價提高到至少每股1.00美元，可能會導致我們的普通股退市。
我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市。為了維持這一上市，我們必須滿足最低財務和其他要求。2021年6月17日，我們收到納斯達克上市資格部的通知，通知我們，由於我們在納斯達克上市的普通股連續30個工作日的收盤價低於每股1.00美元，我們不符合納斯達克市場第5550(A)(2)條規定的繼續在納斯達克資本市場上市的最低收盤價要求(《規則》)。我們最初有180個日曆日，即到2021年12月13日，重新遵守該規則。2021年12月，納斯達克發出通知，允許我們再延長180個日曆天，即到2022年6月13日，以重新遵守規則。如果在期間的任何時間
在這180天期間內，我們普通股的收盤價在至少連續10個工作日內為每股1.00美元，除非納斯達克根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)條行使酌情權延長這10天期間，否則納斯達克將提供書面確認，證明我們已達到本規則的要求。如果在2022年6月13日之前仍不能證明符合規則，令納斯達克滿意，納斯達克將提供書面通知，通知公司普通股將被摘牌。屆時，公司可就納斯達克的退市決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。
從現在到2022年6月13日，我們打算繼續監測我們普通股的投標價格，並計劃尋求股東批准對我們的普通股進行反向拆分，這將意在根據規則提高我們普通股的交易價格。然而，不能保證我們的反向股票拆分會得到股東的批准，不能保證這種反向股票拆分會在現在或未來產生提高我們股價的預期效果，也不能保證我們的普通股不會從納斯達克退市。即使我們沒有退市，投資者認為我們面臨更高的退市風險也可能對我們普通股的市場價格和交易量產生負面影響。
如果我們的普通股從納斯達克退市，而我們的普通股無法在另一家國家證券交易所上市，我們預計我們的普通股將在場外交易市場報價。在這種情況下，我們和我們的股東可能面臨重大的重大不利後果，包括我們的普通股市場報價有限；我們的普通股交易量大幅減少；由於與納斯達克相關的市場效率喪失以及聯邦政府失去對州證券法的優先購買權，我們普通股的市場流動性降低；對我們未來以可接受的條款發行更多證券或獲得更多融資的能力造成不利影響；投資者、供應商、合作伙伴和員工可能失去信心，業務發展機會減少；以及新聞和分析師報道有限。此外，我們普通股的市場價格可能會進一步下跌，股東可能會損失部分或全部投資。
我們預計在可預見的未來不會支付任何股息。
我們目前的期望是，我們將保留未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，在可預見的未來，我們股票的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。
我們利用淨營業虧損、結轉和其他税務資產抵銷未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。
截至2021年12月31日，我們有大約4.559億美元的聯邦淨營業虧損(“NOL”)和4.29億美元的州淨營業虧損(“NOL”)可用於抵消未來的應税收入，其中1.735億美元將無限期結轉，其餘部分將從2022年開始以不同的金額到期，如果聯邦和州政府未使用的話。這些NOL的使用取決於許多因素，包括我們未來的收入，這是不能保證的。根據美國《減税和就業法案》(以下簡稱《税法》)，2018年及以後發生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但我們利用此類美國聯邦NOL抵銷應税收入的能力僅限於本年度應税收入的80%。目前還不確定美國各州是否以及在多大程度上會遵守税法。此外，根據1986年《國內税法》第382條和第383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年滾動期間其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨資產結轉和其他變更前税收屬性來抵銷變更後收入或税款的能力可能會受到限制。我們還沒有確定我們過去是否經歷過第382條所有權的變更，以及我們的部分NOL是否因此受到第382條規定的年度限制。因此，我們不能保證過去沒有發生過1986年《國税法》和州法律相應條款所指的所有權變更，並且存在所有權變更可能發生的風險。由於我們的股票隨後發生變化，我們可能會經歷所有權變化
所有權，由於發行我們的股票或隨後我們的股票所有權的變化，其中一些可能不在我們的控制範圍內。在這種情況下，使用NOL結轉來抵消未來應税收入的能力將在任何此類所有權變更後受到限制，並可能被取消。如果剔除，相關資產將從遞延税項資產表中刪除，並相應減少我們財務報表上的估值撥備。
與法律、法規和合規性事務相關的風險
我們可能永遠不會獲得監管機構的批准，將我們的任何候選產品在美國或除日本以外的世界其他任何地方用於索匹羅溴銨的商業化，任何獲準銷售的產品都將受到持續的監管審查和合規義務，並可能對批准後的活動進行進一步限制，包括商業化努力。在獲得監管機構批准時，我們需要與監管機構協商適當的產品標籤(也稱為包裝插入)，監管機構將確定我們允許的促銷活動的範圍，該標籤可能對我們認為對於最大限度地提高獲批產品的商業成功所必需的主題具有限制性或禁止性。
與我們的研究藥物產品相關的研究、測試、製造、安全監控、療效、質量保證和控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、分銷、進出口和安全報告以及其他上市後信息都受到美國和其他國家FDA和其他監管機構的廣泛監管，這些法規因國家而異，並經常進行修訂。
儘管我們預計將在2022年年中向FDA提交15%的索匹羅溴銨凝膠的保密協議，但不能保證它將獲得必要的批准。如果審批被拒絕或推遲，將對我們產生實質性的不利影響。
即使我們或我們的合作伙伴獲得了候選產品的監管批准(如果有的話)，我們或我們的合作伙伴仍將受到持續的監管審查和合規義務的約束，包括產品如何商業化。例如，對於我們在美國的候選產品，FDA可能會對產品可能上市的批准的指示用途或批准條件施加重大限制。候選產品的批准可能包含對可能代價高昂的批准後研究和監測的要求，包括第四階段臨牀試驗，以監測產品的安全性和有效性，或在批准的標籤中包括對產品以及如何使用或銷售的限制。我們還將接受FDA的持續義務和持續的監管審查，涉及我們候選產品的製造、加工、標籤、包裝、分銷、藥物警戒和不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊、繼續遵守cGMP要求和FDA的GCP要求和GLP要求，這些要求是FDA在臨牀和臨牀前開發以及我們進行的任何臨牀試驗中執行的法規和指南，以及是否繼續遵守FDA關於批准產品商業化的法律，包括但不限於FDA處方藥推廣辦公室對促銷活動和直接面向消費者的廣告的監管、欺詐和濫用、反回扣、產品抽樣、除名、科學演講和活動、處方互動以及與保健從業者的互動, 包括對我們可能用作顧問的任何醫療從業者的各種利益衝突報告要求，以及與藥品定價相關的法律，包括聯邦“最優價格”規定，如果不滿足這些規定，我們可能會禁止我們參加聯邦報銷計劃，如聯邦醫療保險或醫療補助。如果某一候選產品獲準在其他國家銷售，我們可能會受到類似或更繁重的限制(例如，禁止直接面向消費者的廣告和價格控制，這在美國是不存在的)。這些國家的法律和政府監管機構，甚至私人機構施加的限制和要求。
此外，藥品和生物製品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP法規。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或製造該產品的製造、加工、分銷或儲存設施或生產該產品的工藝存在問題，監管機構可能會對該產品或我們施加限制，包括要求我們啟動產品召回，或要求向醫生或公眾發出通知，將該產品從市場上撤回，或暫停生產。
如果我們、我們的合作伙伴、我們的候選產品或我們候選產品的製造設施未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：
•對產品的銷售、營銷、廣告或製造施加限制，或者修改、暫停或撤回產品批准，或者吊銷必要的許可證；
•強制修改或禁止修改或禁止促銷和其他特定產品的材料，或要求我們向醫療從業者和其他客户和/或患者提供正確的信息，或在我們的廣告和促銷中；
•要求我們或我們的合作伙伴簽訂同意法令，其中可以包括施加各種罰款、報銷檢查費用、具體行動所需的到期日、對不遵守規定的處罰，在極端情況下，要求獨立的合規監督員監督我們的活動；
•發出警告信、採取執法行動、發起突擊檢查、發佈説明原因通知或描述所稱違規行為的無標題信件，這些可能是公開的；
•展開刑事調查和起訴；
•禁止某些醫療保健專業人員進入；
•排除我們參加或有資格獲得政府補償和處方納入；
•啟動審計、檢查、會計和民事調查或訴訟；
•實施禁令、暫停或吊銷必要的批准或其他許可證；
•給予其他民事、刑事處罰的；
•暫停或取消任何正在進行的臨牀試驗；
•限制可以開展的促銷活動的種類；
•延遲或拒絕批准我們或我們的潛在合作伙伴提交的未決申請或已批准申請的補充申請；
•拒絕允許向或從美國進口或出口毒品或易製毒化學品；
•暫停或對業務施加限制，包括代價高昂的新制造要求；
•更改或限制我們的產品標籤；或
•扣押或扣留產品，或要求我們或我們的合作伙伴啟動產品召回。
FDA、日本PMDA和其他適用的政府機構的法規、政策或指導可能會迅速變化，可能會頒佈新的或額外的法規或政府法律或法規，包括在聯邦、州和地方各級，或者可能會發布判例法，這些法律可能會因地理位置而有所不同，可能會阻止或推遲我們候選產品的監管批准，或者進一步限制或規範批准後的活動，包括商業化努力。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動或基於訴訟的司法結果可能產生的不利政府法規的可能性、性質或程度。如果我們不能達到並保持法規或其他法律合規，我們可能不被允許將我們的候選產品商業化，這將對我們創造收入和實現或保持盈利的能力產生不利影響。
我們已經贊助或支持，並預計未來將贊助或支持我們的候選產品在美國和日本以外的地區進行臨牀試驗，FDA、PMDA和適用的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據；此外，除非首先在這些其他國家/地區進行臨牀試驗，否則我們可能不被允許單獨或與當地國家/地區的業務合作伙伴一起獲得對我們候選產品的監管批准。
我們已經贊助或支持，並預計未來將贊助或支持我們在美國以外的一項或多項臨牀試驗，包括我們計劃在加拿大進行的BBI-02第一階段臨牀試驗。儘管FDA或適用的外國監管機構可以接受在美國或適用司法管轄區以外進行的臨牀試驗的數據，但FDA或適用的外國監管機構接受此類研究數據可能會受到某些條件或排除的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算用作美國上市批准的基礎，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非此類數據適用於美國人口和美國醫療實踐；研究由公認能力的臨牀研究人員進行；並且數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。許多外國監管機構也有類似的要求。此外，這類外國研究將受進行研究的外國司法管轄區適用的當地法律所規限。不能保證FDA或適用的外國監管機構會接受在美國或適用母國以外進行的試驗數據。如果FDA或適用的外國監管機構不接受這些數據，很可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面。
我們可能面臨產品責任風險，如果對我們提出成功的索賠，如果我們對這些索賠的保險覆蓋範圍不夠充分，我們可能會招致重大責任。
由於我們的候選產品的臨牀測試(和使用)，我們面臨着固有的產品責任風險或類似的訴訟原因，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。即使產品被FDA批准用於商業銷售，並且在FDA或適用的外國監管機構許可和監管的設施中生產，即使我們遵守有關促銷活動的適用法律，這種風險也存在。我們的產品和候選產品旨在影響重要的身體功能和過程。與我們的候選產品相關的任何副作用、製造缺陷、誤用或濫用都可能導致患者實際或感知到的傷害，這可能是可逆的，也可能是不可逆轉的，甚至可能導致死亡。我們不能保證我們不會在未來面臨產品責任或其他類似的訴訟，也不能保證我們會成功地為它們辯護，也不能保證我們的保險覆蓋範圍將足以覆蓋我們在任何此類情況下的責任。
此外，即使我們的候選產品看起來只是造成了傷害，也可能會對我們提出責任索賠。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們的候選產品的人可能會對我們提出產品責任索賠，
在其他方面，在某些情況下甚至是政府機構。如果我們不能成功地抗辯產品責任或類似的索賠，我們將招致重大責任、聲譽損害，並可能導致禁令和懲罰性行動。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
•撤回或推遲招募或降低臨牀試驗參與者的招入率；
•終止或加強政府對臨牀試驗地點或整個試驗計劃的監管；
•無法將我們的候選產品商業化，或限制將其商業化；
•對我們的候選產品的需求減少；
•損害我們的商業聲譽；
•產品召回或退出市場或標籤、營銷或促銷限制；
•任何相關訴訟或類似糾紛的鉅額費用；
•將管理層的注意力和其他資源從我們的主要業務上分心；
•產品發佈的重大延遲；
•禁止我們的臨牀試驗研究人員或與我們公司合作的其他相關保健從業者；
•向針對我們的患者或其他索賠人支付可能不在保險範圍內的鉅額金錢賠償；
•撤銷補償或規定的納入；或
•收入損失。
我們已經為我們的臨牀試驗獲得了產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟或個人訴訟中，大額判決被判。我們的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們所有與產品責任相關的費用或損失，也可能不包括我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴、限制性和狹隘，在未來，我們可能無法以合理的成本維持足夠的保險範圍，或通過自我保險、足夠的金額或足夠的條款來保護我們免受因產品責任或其他類似法律行動而造成的損失。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們將需要增加我們的產品責任保險，這將是代價高昂的，而且我們可能無法以商業合理的條款或根本無法為我們希望推出的所有地區獲得增加的產品責任保險。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，如果判決超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，使我們承擔責任，並損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
我們可能會面臨與我們的候選產品的預先批准促銷或標籤外使用，或未經授權的直接面向消費者的廣告相關的風險。
在美國，FDA嚴格監管藥品的廣告和促銷，藥品只能用於FDA批准的用途，與產品批准的標籤一致，並面向適當的患者羣體。任何產品候選產品的廣告和促銷
美國的批准將受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員、公眾和其他機構的嚴格審查。違規行為，包括宣傳我們的產品用於未經批准或標籤外的用途，或不適當的直接面向消費者的廣告，將受到FDA和其他政府機構或法庭的民事、刑事和/或行政制裁，以及競爭對手、醫療從業者、消費者、投資者或其他原告的訴訟。此外，任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和促銷活動都將受到相關外國監管機構的嚴格審查。
即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能要求更改標籤，或對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。
在美國，從事不允許的促銷我們的候選產品用於標籤外用途，或從事未經批准的候選藥物的審批前促銷，也可能使我們面臨聯邦和州法規下的虛假聲明訴訟，這可能導致民事、刑事和/或行政處罰和罰款，以及實質上限制我們宣傳或分銷我們候選產品的方式的罰款和協議，例如公司誠信協議。如果我們在產品獲得監管部門批准後不依法推廣我們的產品，我們可能會受到此類訴訟，如果我們未能成功防禦此類訴訟，這些行為可能會使我們承擔責任，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生實質性的不利影響，甚至導致我們被指派一名獨立的合規監督員，在很長一段時間內以我們的成本對我們的持續運營進行審計。
醫療改革措施，包括價格控制或限制准入，可能會阻礙或阻止我們的候選產品在任何國家取得商業成功。
任何新的醫療保健舉措或製藥行業法規的頒佈都可能對我們推進索匹羅銨或其他候選產品的開發並最終將其商業化(如果有的話)的能力產生重大影響。具體地説，2021年9月9日，拜登白宮發佈了降低處方藥價格和患者自付成本的處方藥定價計劃(《計劃》)。該計劃強調了白宮支持的降低藥品價格的立法政策，允許衞生與公眾服務部部長直接與製藥公司談判聯邦醫療保險B部分(醫生管理的)和D部分(門診)的藥品價格，並將這些價格推向商業市場。然而，到目前為止，關於這些談判可能是什麼樣子的細節有限。該計劃還承諾支持重新設計聯邦醫療保險D部分計劃，該計劃將對自掏腰包支出設定較低的上限，以保護受益人，方法是在聯邦醫療保險受益人達到自付支出上限後，將更多的成本管理負擔轉移到支付者和藥品製造商身上。該計劃還旨在遏制聯邦醫療保險B部分和D部分覆蓋的現有藥品的年度價格上漲，對超過未指明的通脹指數(消費者或醫療價格通脹指數)的藥品實施通脹回扣。衞生和公眾服務部還可能在沒有國會的情況下采取其他行政行動。雖然這些提案尚未實施，但我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少(如果獲得批准)或額外的定價壓力。
還有人呼籲嚴格限制或禁止所有直接面向消費者的藥品廣告，或者限制藥品銷售代表接觸處方者的活動，這將限制我們營銷我們的候選產品的能力。關於直接面向消費者和患者的營銷，美國是少數幾個甚至允許這種廣告的司法管轄區，取消這一規定可能會限制營銷活動的潛在影響。
我們正在並可能受到嚴格的醫療法律、法規和執法的約束，如果我們不遵守這些法律，我們可能會承擔責任或對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
與欺詐和濫用以及患者權利和隱私有關的某些聯邦和州醫療保健法律法規現在和將來都適用於我們的業務。我們受到聯邦政府和我們或我們的合作伙伴開展業務所在州的監管。可能影響我們運作能力的醫療保健法律和法規包括：修訂後的《聯邦食品、藥品和化粧品法》；聯邦法規法典第21編第202部分(《聯邦判例彙編》第21編第202部分)；ST聯邦醫療保險法、聯邦反回扣法令；聯邦民事和刑事虛假報銷法和民事罰款法；1996年聯邦健康保險便攜性和責任法，經聯邦經濟和臨牀健康信息技術法；處方藥營銷法(針對藥品抽樣)；聯邦最佳價格法和醫療補助藥品退款計劃；聯邦《合理醫療費用法》和州信息披露法規定的聯邦醫生陽光報告要求；適用於美國境內外活動的《反海外腐敗法》；聯邦審判權立法；以及與上述許多聯邦法律相當的州法律。
由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。此外，醫療改革立法加強了這些法律。例如，《平價醫療法案》除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些刑事醫療欺詐法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖。此外，《平價醫療法案》規定，根據聯邦民事虛假申報法的規定，政府可以斷言，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
實現和維持對這些法律的遵守可能會被證明是代價高昂的。此外，任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力，並導致聲譽損害。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法律或法規，我們可能會受到懲罰，包括行政、民事和刑事處罰，損害賠償，包括懲罰性賠償、罰款、交還、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、個人監禁或公司刑事責任，或者削減或重組我們的業務，以及禁令，其中任何一項都可能使我們承擔責任，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物獨家經營權，但我們可能不會成功。
包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人的疾病。
一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得歐洲藥品管理局(“EMA”)或FDA不能在排他期內批准同一藥物的同一適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。
即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准另一種藥物治療相同的疾病。
我們的員工、獨立承包商、主要研究人員、其他臨牀試驗人員、顧問、供應商、CRO以及我們可能合作的任何合作伙伴都可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨的風險是，我們的員工、高級管理人員、董事、獨立承包商、主要研究人員、其他臨牀試驗人員、顧問、顧問、供應商、CRO以及我們可能合作的任何合作伙伴可能從事欺詐性或其他非法或不道德的活動。這些人員的不當行為可能包括故意、魯莽、嚴重或疏忽的不當行為或違反以下法律或法規的未經授權的活動：法律或法規，包括要求向FDA或外國監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；產品抽樣；製造標準；聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律和數據隱私；反腐敗法、反回扣和聯邦醫療保險/醫療補助規則、禁止法律、促銷法、證券法和/或要求真實、完整和準確報告財務信息或數據、賬簿和記錄的法律。如果對我們提起任何此類或類似的訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事、行政和懲罰性處罰、損害賠償、金錢罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦或州醫療保健計劃之外、被除名、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、禁令以及削減或停止我們的業務，其中任何一項都可能使我們承擔責任，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
我們因遵守影響上市公司的法律法規而產生成本和對管理層的要求。
作為一家上市公司，我們會產生大量的法律、會計和其他費用，包括與上市公司報告和其他美國證券交易委員會要求相關的成本。我們還會產生與公司治理要求相關的成本，包括薩班斯-奧克斯利法案下的要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則。這些規則和規定已經並預計將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。這些規章制度也可能使我們的業務運營成本高昂。
與戰略問題相關的風險
我們打算繼續授權和收購候選產品，並可能參與其他戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大幹擾。
我們正在進行的戰略之一是授權並獲得更多候選產品，我們可能會進行其他戰略交易。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括合併和收購、剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、聯合營銷、聯合促銷、分銷、開發和共同開發、特許權使用費貨幣化、重組、資產剝離、業務合併、合同銷售隊伍、現有產品的外發許可或剝離，以及全球投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能會增加我們的短期和長期支出，並可能導致我們快速增長和擴張，給現有資源和能力帶來壓力，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。此外，任何此類交易都可能需要我們獲得可能無法獲得的額外融資
以有利的條件或根本不是。因此，不能保證我們將進行或成功完成上述性質的未來交易，我們完成的任何交易都可能使我們面臨責任、延誤和實施障礙，可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。除我們已經承諾的交易外，我們目前沒有任何承諾或義務達成上述任何交易。
我們可以選擇在開發期間或批准後的任何時間不繼續開發或商業化我們的任何候選產品，或者我們可能會出售和轉讓我們的權利，這將減少或消除我們對這些候選產品的潛在投資回報。
在任何時候，我們都可能出於各種原因決定停止開發或商業化我們對候選產品的任何早期權利或許可權利，或出售和轉讓我們的權利，原因包括使我們的產品過時或顯著影響成功將受影響產品商業化的能力的新技術的出現、來自競爭產品的競爭(包括進入仿製藥)、供應鏈考慮因素、知識產權影響、定價能力或變更或未能遵守適用的法規要求、無法或難以產生融資以將產品商業化、市場對任何產品資產的市場潛力的反應，或獲得額外融資和資本的限制。如果我們終止、退出或分配我們已投入大量資源的計劃，我們的投資很可能不會獲得任何回報，或者只會獲得部分回報，而且我們可能錯過了將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會。
如果我們不能成功地授權、獲取、開發和營銷其他候選產品或已獲批准的產品，將會削弱我們發展業務的能力。
我們已經並打算繼續授權、收購、開發和營銷更多的產品和候選產品。由於我們的內部研發能力有限，我們可能依賴製藥或其他公司、投資集團或基金、學術或政府科學家以及其他研究人員向我們銷售或授權產品或技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別和挑選有前景的候選藥品和產品的能力，與其現有所有者談判許可或收購協議，併為這些安排提供資金。
提議、談判和實施候選產品或批准產品的許可或收購的過程既漫長又複雜。其他公司，包括一些擁有更多財務、營銷、銷售、法律和其他資源的公司，可能會與我們競爭候選產品和經批准的產品的許可或收購。我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其集成到我們當前的基礎設施中。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可機會上，或者我們可能無法實現此類努力的預期好處。我們可能無法以我們認為可接受或根本不能接受的條款獲得其他候選產品的權利。
此外，我們維護權利或獲得的任何候選產品在商業銷售之前可能需要(或者，對於我們從Voronoi和Carna獲得許可的管道資產，確實需要)額外的開發工作，包括臨牀前或臨牀測試，以及FDA和適用的外國監管機構對目標用途的批准，或者存在重大的集成問題。所有候選產品都容易出現典型的藥品開發失敗的重大風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能保證我們收購的任何經批准的產品將以有利可圖的方式製造或銷售、獲得報銷、受提供任何形式的市場或監管排他性的專利和其他知識產權的約束、維持使收購最初具有吸引力的歷史表現水平，或獲得/保持市場接受度。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們希望依靠我們與第三方合作伙伴的合作，成功開發我們的候選產品並將其商業化。
我們希望依靠第三方合作伙伴的努力，成功開發我們當前和未來的候選產品並將其商業化。我們候選產品的臨牀、監管和商業成功可能取決於與第三方合作伙伴保持成功的關係，這些合作伙伴面臨許多重大風險，包括：
•我們的合作伙伴有能力以及時、符合成本效益和合規的方式履行他們的責任，維護他們的供應鏈系統，保護他們的IT運營和他們和我們的數據；
•減少對供應、交付和製造計劃的控制；
•價格上漲和產品可靠性；
•我們吸引和留住合適合作伙伴的能力；
•製造與內部或法規規範的偏差；
•質量或誠信事件；
•合作伙伴因技術、市場、法律或其他原因未能履行義務；
•挪用我們當前或未來的候選產品；
•合作伙伴根據其獨特情況遵守適用法律或繼續開展業務的能力；以及
•潛在地滿足我們當前和未來的產品商業化計劃或滿足我們最終用户的要求的其他風險。
我們不能保證我們將能夠建立或保持第三方合作伙伴關係，以成功開發我們的候選產品並將其商業化。
我們完全依賴第三方承包商來供應、製造和分銷臨牀藥物供應，並幫助為我們的候選產品(包括某些獨家供應商和製造商)在美國國內外的可能推出做準備；我們打算依賴第三方進行商業供應、製造和分銷，如果我們的任何候選產品獲得監管批准，還可能進行銷售和推廣；我們預計將依賴第三方供應、製造和分銷臨牀前、臨牀和商業供應，並可能銷售和推廣任何未來的候選產品。
我們目前沒有，也不打算獲得供應、儲存、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的基礎設施或內部能力。此外，我們還沒有簽訂向我們提供此類藥物物質或產品的長期商業供應協議。因此，我們開發候選產品的能力取決於我們開發候選產品的能力，而我們商業化供應產品的能力在一定程度上取決於我們能否成功地從第三方獲得我們候選產品中使用的原料藥和其他物質和材料，並根據法規要求由第三方製造成品，並有足夠數量的產品用於臨牀前和臨牀試驗和商業化。如果我們不能開發和維持供應和其他
如果我們無法與這些第三方建立技術關係，或者像冠狀病毒大流行這樣的全球環境對這些第三方產生重大不利影響，我們可能無法繼續開發我們的產品或將其商業化。
我們不能直接控制我們的合同供應商和製造商是否會維持當前的定價條款，是否願意(或能夠)繼續向我們供應原料藥和成品，或保持足夠的能力來滿足我們的需求，包括質量控制、質量保證和合格的人員。我們依賴我們的合同供應商和製造商在生產原料藥和成品時每天遵守適用的法律和cGMP。如果任何產品或候選產品或組件的安全或質量因未能遵守適用法律或其他原因而受到損害，我們可能無法將受影響的產品或候選產品成功商業化或獲得監管部門的批准，並且我們可能要對由此造成的傷害承擔責任。
為了對我們的候選產品進行更大規模或後期的臨牀試驗，並提供足夠的商業數量的最終藥物產品及其成分，如果該候選產品獲準銷售，我們的合同製造商和供應商將需要以更大的數量、更具成本效益，在某些情況下，以比目前更高的產量生產我們的藥物物質和候選產品。如果我們的第三方承包商無法以足夠的質量和數量並以商業合理的價格成功地擴大我們的任何候選產品的生產規模，或者被政府監管機構關閉或臨牀擱置，並且我們無法找到一個或多個能夠以基本相同的成本以基本相同的數量和質量生產的替代供應商或製造商，並且我們無法及時成功地轉移工藝，則該候選產品的開發和任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會延遲，或者可能存在供應短缺，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。
我們預計在可預見的未來將繼續依賴第三方合同供應商和製造商。我們的供應和製造協議(如果有的話)並不保證合同供應商或製造商將提供足夠的服務來滿足我們的需求。此外，通脹和/或全球供應鏈中斷可能會對我們的第三方合同供應商和製造商獲取業務所需材料的能力產生負面影響，並且我們可能會因通脹或運費成本增加而導致某些商品或服務的成本上升。此外，對我們的第三方製造商或供應商的設施、設備或系統的任何損壞、破壞或威脅，甚至是由於不可抗力或犯罪行為，都可能嚴重損害我們及時製造我們的產品和候選產品的能力。我們對合同製造商和供應商的依賴進一步使我們面臨這樣的可能性，即他們或有權訪問他們的設施和系統的第三方可能會訪問並挪用我們的商業祕密、臨牀試驗和其他研究數據或其他專有信息。此外，我們的某些供應商的製造設施可能位於美國以外。這可能會給將我們的產品或候選產品或其組件進口到美國或其他國家或地區，或以其他方式保護這些資產帶來困難。
我們的候選產品和藥品成品中使用的原料藥和其他物質和材料的製造和供應是一項複雜和具有技術挑戰性的工作，在製造、測試、質量控制和保證以及分銷供應鏈的許多環節存在故障的可能性，以及在產品製造和分銷之後存在潛在缺陷的可能性。
原料藥、其他物質和材料以及藥品成品的製造和供應在技術上具有挑戰性。超出我們直接控制範圍的變化可能會影響我們的產品和候選產品的質量、數量、價格和成功交付，並可能阻礙、延遲、限制或阻止我們的產品和候選產品的成功開發和商業化。儘管作出了合理的最大努力，但供應鏈中的錯誤和處理不當和/或中斷並不少見，並可能影響成功的生產和供應。其中一些風險包括但不限於：
•製造商在生產或準備運輸過程中未遵守cGMP或其他法律要求，或對產品進行不當處理或摻假；
•我們的合同供應商和製造商無法有效和經濟地增加和保持高產量和批次質量、一致性和穩定性；
•難以確定最佳的藥物輸送物質和技術、生產和儲存方法以及包裝和運輸流程；
•設計有效的藥物輸送物質和技術方面的挑戰，特別是考慮到競爭對手的選擇；
•運輸和進出口風險，特別是考慮到我們供應鏈的全球性；
•產品質量控制/保證和發佈所依賴的分析結果延遲或分析技術失敗；
•自然災害、罷工和勞資糾紛、流行病或流行病、戰爭和恐怖主義、金融危機、原材料供應不足、設施和設備問題、第三方犯罪威脅，如IT惡意軟件和/或將系統扣為人質導致的贖金企圖，或對我們合同製造商和供應商業務運營的其他形式的幹擾；以及
•潛在的缺陷，在產品發佈甚至銷售和使用後可能會變得明顯，並可能導致產品召回和銷燬。
這些因素中的任何一個都可能導致與我們的臨牀試驗、監管提交、所需批准或產品商業化相關的延遲或更高的成本，這可能會使我們承擔責任或損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。
與我們的知識產權有關的風險
我們可能無法獲得、負擔得起、維護、強制執行或保護我們候選產品的知識產權，包括索吡溴銨、我們的自身免疫和炎症產品組合，以及在世界各地具有足夠類型、廣度和期限的相關技術。
我們在軟性溴化銨、我們的自身免疫性和炎症性產品組合以及其他候選產品方面的成功，在一定程度上將取決於我們是否有能力保護美國和其他國家的專利和其他知識產權保護，保護我們的商業祕密，並防止第三方侵犯我們的專有權。我們是否有能力防止第三方未經授權或侵權地使用我們的自身免疫和炎症產品組合以及其他候選產品，這在很大程度上取決於我們在世界各地利用有效和可強制執行的專利和其他知識產權的能力。
專利申請過程，也稱為專利起訴，既昂貴又耗時，我們和我們目前或未來的許可人和被許可人可能無法在所有可能需要的國家/地區以合理的成本或及時準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們目前的許可人和被許可人，或任何未來的許可人或被許可人，也有可能在獲得他人專利保護之前，無法識別在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些以及我們的任何專利和申請。此外，我們的競爭對手可以獨立開發同等的知識、方法和訣竅，或發現不構成侵權的專利變通辦法。我們的合作伙伴或被許可方可能
不適當地獲取或使用我們的知識產權和/或機密信息來侵犯我們的專利或以其他方式違反他們對我們履行的有關保護我們知識產權的合同義務。這些結果中的任何一個都可能削弱我們有效執行專利專有權的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
由於與藥品發明專利的專利性、有效性、可執行性和權利要求範圍相關的全球法律標準不斷變化，我們在任何司法管轄區保護專利的能力都不確定，涉及複雜的法律和事實問題，特別是在不同國家之間。因此，適用於我們的任何適用專利的權利可能不包括我們的候選產品，或者可能不能為我們的候選產品提供足夠的保護，使我們能夠針對競爭產品或工藝提供可持續的商業優勢，包括品牌、仿製藥和非處方藥製藥公司的產品或工藝。此外，我們不能保證任何專利或其他知識產權將從任何未決的或未來的專利或其他與我們相關的類似申請中頒發。即使專利或其他知識產權已經發布或將發佈，我們也不能保證這些專利和其他權利的權利主張通過或將由法院或其他法律機構通過禁令或其他方式保持有效或可強制執行，也不能保證在我們可能瞄準的每個具有商業意義的國家/地區為我們提供任何針對競爭產品的重大保護或對我們具有商業價值的其他保護，或者政府的立法或行政部門可以隨時改變其權利和可執行性。
我們戰略重點治療領域的競爭對手已經創造了大量的現有技術，包括科學出版物、摘要、海報、演示文稿、專利和專利申請以及其他公開披露，包括在互聯網和各種社交媒體上。我們保護有效和可強制執行的專利和其他知識產權的能力取決於我們的專有技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。我們沒有尚未頒發的專利，涵蓋了我們技術的所有最新發展，也不確定我們將成功獲得的專利保護(如果有的話)。即使專利確實成功發佈，第三方也可能繞過或質疑此類已發佈專利或適用於我們的任何其他已發佈專利或知識產權的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致此類專利和/或其他知識產權被縮小、無效或無法執行。如果我們持有或追求的專利和其他知識產權對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到挑戰，無論我們未來的成功與否，它可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，或威脅我們將其商業化或融資的能力。
一些外國司法管轄區的法律不像美國那樣提供知識產權的程度或期限，許多公司在獲得、維護、保護、捍衞、特別是在外國司法管轄區執行此類權利時遇到了巨大的困難。如果我們在外國司法管轄區保護我們的知識產權時遇到這樣的困難，或因其他原因而無法有效保護我們的知識產權，我們的商業前景可能會受到嚴重損害，特別是在國際上。
專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年，在某些情況下，延長專利期限是為了補償藥物開發期間的部分時間，而在專利之下，藥物不能商業化。如果沒有對索匹羅銨和我們其他產品組合的專利保護，我們可能會面臨來自這些資產的仿製藥的競爭。已頒發的與索匹羅溴銨相關的美國專利將持續到2031年，包括剛才所述的預期延期。我們正在美國為索匹羅溴銨尋求的其他專利權將提供到2041年的預期覆蓋範圍，但只有在授予此類專利權的情況下才能提供。BBI-02由美國、日本、中國和其他主要國家頒發的至少到2038年的物質專利組合所涵蓋，但專利期限可能會延長和調整，這取決於該早期資產的開發方式，以及截至本年度報告日期的PCT未決申請和其他外國和美國對BBI-02的申請。我們正在評估Voronoi和Carna授權的其餘資產的專利保護和戰略。
專有的商業祕密以及非專利的技術訣竅和機密信息對我們的業務也很重要。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密、非專利專有技術和機密信息，與第三方簽訂了保密和保密協議，並與高級管理人員、董事、員工以及某些顧問和顧問簽訂了知識產權保護協議，但我們不能保證具有約束力的協議不會被法院或其他法律當局違反或執行，我們不能保證對任何違反行為有足夠的補救措施，包括禁令和其他公平救濟，或者我們的商業祕密、非專利專有技術和機密信息不會以其他方式被泄露、被我們或我們的代理和代表無意中披露或被我們的競爭對手獨立發現。如果商業祕密被獨立發現，我們將無法阻止其使用，如果我們和我們的代理人或代表無意中泄露了商業祕密、非專利專有技術和/或機密信息，我們可能無法檢索無意中泄露的商業祕密、非專利專有技術和/或機密信息，並保持我們以前享有的排他性。
我們可能無法在世界各地有意義地保護我們的知識產權。
對我們的候選產品進行專利申請、起訴和保護並不保證具有排他性。在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求不同，在同一個國家，可專利性的要求可能會隨着時間的推移而變化。此外，其他一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，特別是在授予使用和其他類型的專利以及允許何種執行權時，特別是在民事侵權訴訟中的禁令救濟方面。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的國家實施我們的發明，甚至無法阻止第三方推出我們產品的相同版本，儘管我們在該國擁有有效的專利或其他知識產權。競爭對手可以在我們或我們的許可人尚未獲得專利或其他保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品或生產複製產品，並進一步可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利和其他保護但針對侵權活動的執法力度不足或我們沒有專利或其他知識產權的地區。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們商業化或其他用途。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與藥品有關的專利保護，司法和政府系統往往腐敗、冷漠或無效，這可能使我們難以阻止侵犯我們知識產權的專利侵權或競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的全球專利和其他權利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的全球專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟或針對我們提起的侵權訴訟中獲勝，如果我們是原告，所判給的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。當我們是被告時，我們可能會被要求發行大量債券以留在市場上，同時為自己辯護，以免受到侵權訴訟。
此外，歐洲某些國家和某些發展中國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可權，特別是如果專利權人長期不強制執行或使用其專利的話。在某些情況下，即使在認定專利持有人的專利是有效的情況下，如果法院認為廣泛獲得專利所涵蓋的基本產品符合國家的最佳利益，法院也會強制專利持有人獲得強制許可。此外，不能保證任何國家不會在未來採用或強制實施許可。在這些情況下，法院要求獲得強制許可的許可持有人支付的使用費可能不是按公平市場價值計算的，也可能是無關緊要的，從而不影響專利權人的業務。在這些國家，如果我們的專利被侵犯，或者如果我們被迫這樣做，我們的補救措施可能有限。
將我們的專利授權給第三方，這也可能大幅降低這些專利的價值。這將限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，特別是與我們在美國執行知識產權所享有的相比。最後，我們保護和執行我們知識產權的能力可能會受到美國和外國知識產權法的意外變化或這些國家各種政府機構政策變化的不利影響，包括但不限於專利局頒發專利和衞生機構頒發藥品批准。例如，在巴西，藥品專利需要事先獲得巴西衞生機構ANVISA的初步批准。最後，許多國家在專利訴訟方面有大量積壓，在拉丁美洲的一些國家，光是審查一項藥品專利申請就可能需要數年甚至數十年的時間，儘管申請有其可取之處。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利和類似機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護、驗證和年金費用應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局(USPTO)和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，無意中的過失可以通過支付滯納金或根據適用的規則通過其他方式加以補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，僅僅因為不知道和/或不及時支付這種費用，就可能導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未在規定的期限內支付費用，以及未能以國家要求的格式和風格適當地合法化和提交正式文件。如果我們或我們的許可方因任何原因未能保留涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會以其他方式進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
此外，各國繼續提高獲取、維護和執行專利和其他知識產權的費用，在某些情況下，開始或繼續支付這些費用可能會變得令人望而卻步。
如果我們未能履行我們在知識產權和相關許可協議下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。此外，這些協議可能會在合同解釋方面存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或產品開發和/或商業化的其他關鍵方面，或增加我們對許可人的財務或其他義務。
我們已經就我們所有的候選產品達成了許可安排。這些許可協議對我們施加了各種盡職調查、里程碑、特許權使用費、保險、報告和其他義務。如果我們不遵守這些義務，各自的許可方可能有權終止或修改許可，或觸發其他更不利的合同條款，在這種情況下，我們可能無法為受影響的候選產品提供資金、開發或營銷。失去此類權利可能使我們承擔責任，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。
我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力，並在一個或多個國家做到這一點。我們不能保證營銷和銷售這類候選產品和使用
此類技術不會侵犯現有或未來的專利或其他知識產權。在與我們的候選產品相關的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利以及未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張，頒發更多的專利和其他知識產權，其他人可能聲稱我們的候選產品、技術或交付或使用方法侵犯了他們的專利或其他知識產權的風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利和其他知識產權涵蓋各種藥物、生物製品、藥物輸送系統和製劑、製造工藝或其使用方法，以及這些專利中的哪些可能是有效和可強制執行的。因此，由於我們的領域在許多國家和地區頒發了大量專利和提交了專利申請，因此可能存在第三方聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利或其他權利的風險。
此外，儘管我們可能擁有專利，但我們的候選產品或專有技術可能會授予第三方的專利，這些專利可能會被我們的候選產品或專有技術侵犯或被指控侵犯。由於美國和其他國家/地區的一些專利申請在專利頒發之前可能會保密，因為美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在申請後十八(18)個月或其他時間才會公佈，而且科學文獻或其他公開披露的出版物往往落後於實際發現，因此我們不能確定其他人沒有就我們的專利或未決申請所涵蓋的技術提交專利申請。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的候選產品或與我們的技術類似的技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能進一步要求我們獲得涉及此類技術的已發佈專利的權利，這可能意味着支付鉅額許可費或版税等。如果另一方提交了類似於我們的發明的美國專利申請，我們或許可人可能不得不在美國參與幹擾程序，以確定發明的優先權。
我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品或專有技術侵犯了這些第三方的知識產權，包括根據《哈奇-瓦克斯曼法案》第四款或其他類似於《哈奇-瓦克斯曼法案》的其他國家法律在美國提起的訴訟。這些訴訟可能聲稱存在此類藥物的現有專利權，即使我們沒有侵犯此類專利或針對我們的專利最終被認定為無效，此類訴訟也可能代價高昂，並可能對我們的經營業績產生不利影響，並轉移管理和技術人員的注意力。法院或其他法律機構有可能判定我們侵犯了第三方的專利，並命令我們停止專利所涵蓋的活動。此外，法院或其他法律機構可能會命令我們為侵犯對方的專利或知識產權而向對方支付鉅額損害賠償金。
因為我們依賴於某些第三方許可方、被許可方和合作夥伴，並且在未來將繼續這樣做，在世界各地，如果我們的許可方、被許可方或合作伙伴之一因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這可能會使我們承擔責任，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到影響，就像我們被直接起訴一樣。除了面臨訴訟風險外，我們還同意賠償某些第三方許可人、被許可人和合作夥伴因我們的專有技術引起的侵權索賠，我們已經或可能與我們的一些許可人、被許可人和合作夥伴達成成本分攤協議，這些協議可能要求我們支付針對這些第三方提起的專利或其他知識產權訴訟的部分費用，無論所指控的侵權行為是否由我們的專有技術造成。在某些情況下，這些成本分攤協議還可能要求我們承擔比僅僅基於我們的技術所承擔的更大的侵權損害賠償責任。
上述任何情況的發生都可能使我們隨時承擔責任或對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
一般風險因素
特拉華州法律和我們重述的公司證書以及修訂和重述的章程的規定可能會阻止另一家公司收購我們，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
特拉華州法律和我們重述的公司證書以及修訂和重述的章程的條款可能會阻止、推遲或阻止我們的股東可能認為有利的合併或收購，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。此外，這些規定可能會使股東更難更換或撤換我們的董事會，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括但不限於：
•授權發行“空白支票”優先股，無需股東採取任何行動；
•規定了一個交錯任期的分類董事會；
•要求絕對多數股東投票，以對我們現行的公司註冊證書和章程進行某些修訂；
•取消股東召開股東特別會議的能力；以及
•為提名我們的董事會成員或提出股東可以在股東大會上採取行動的事項規定提前通知的要求。
儘管我們相信這些條款通過要求潛在的收購者與我們的董事會談判，共同提供了一個接受更高出價的機會，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東難以更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。
如果我們不能吸引和留住管理層和其他關鍵人員和董事，我們可能無法繼續成功地開發或商業化我們的候選產品，或以其他方式實施我們的業務計劃。
我們在競爭激烈的製藥業中的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學、醫學、法律、法規和合規、銷售和營銷、業務發展、商業和其他人員以及我們董事會的董事。我們高度依賴我們的管理層、科學人員和董事。失去這些個人的服務可能會阻礙、推遲或阻止監管部門批准索匹羅溴銨、成功開發我們其餘的產品生產線、完成我們計劃的臨牀試驗、將我們的候選產品商業化、或獲得許可或收購新資產，並可能對我們以符合所有適用法律的方式成功實施我們的業務計劃的能力產生負面影響。如果我們失去了其中任何一個人的服務，我們可能無法及時或根本找不到合適的多樣化替代者，我們的業務可能會因此受到損害。由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住多樣化的合格管理層和其他關鍵人員或董事。最近，全球對新冠肺炎疫情的反應，以及它對工人可用性的影響，以及政府對與公共衞生和其他因素相關的工作場所做法的監管，加劇了大多數僱主的這種風險。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於科羅拉多州博爾德市，根據一份將於2022年12月到期的租賃協議，佔地約3,000平方英尺，其中包括兩個額外的三年續訂選項。我們目前的設施主要用於研究和開發以及一般和行政人員。雖然我們可能尋求在未來12至18個月內擴大我們現有的設施或在其他州設立某些業務，但我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需求。
項目3.法律訴訟
有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不是任何法律程序的一方，如果決定對我們不利，將單獨或共同對我們的公司產生重大不利影響，截至提交本申請之日，也沒有任何此類訴訟受到威脅。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第二部分。
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，代碼為BBI。
持有者
截至2022年3月3日，我們有188名普通股登記持有人。我們普通股的持有者中有更多的人是“街頭名人”或實益持有人，他們登記在冊的股份由銀行、經紀商、其他金融機構和註冊清算機構持有。
股票回購
在截至2021年12月31日的年度內，我們或代表我們或任何“關聯買家”沒有回購我們普通股的股份。
股利政策
從歷史上看，我們沒有，也不會預計未來會為我們的普通股支付股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。我們不受任何支付股息的法律限制，只是如果支付股息會導致我們破產，我們可能不會支付股息。在受到這些限制的情況下，未來關於向我們的普通股支付現金股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求以及我們董事會認為相關的其他因素。
最近出售的未註冊證券
根據我們於2021年11月23日與Force簽訂的協議，我們於2021年11月23日向Force Family Office，LLC(“Force”)發行了200,000股普通股，提供2021年12月1日至2022年5月31日期間的投資者關係服務。 根據《證券法》第4(A)(2)條和條例D的規定，這種發行可以免於註冊。FORCE向我們表示，它是證券法下法規D所界定的“認可投資者”，所發行的股票是出於投資目的而收購的，而不是為了轉售或分銷。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
概述
我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於通過開發用於治療自身免疫、炎症和其他衰弱疾病的創新和差異化處方療法來改變患者的生活。我們的研發計劃結合了幾個開發階段的候選藥物和一個在自身免疫和炎症性疾病方面具有廣泛潛力的尖端平臺，以及一個潛在的同類最佳的晚期計劃，用於治療原發性腋窩多汗症。我們的執行管理團隊和董事會在產品開發和全球商業化方面擁有豐富的經驗，曾在
在開發和/或推出成功產品的大型全球製藥公司和生物技術公司中擔任領導職務，其中包括幾個一流和/或取得標誌性地位的公司，如Cialis®、塔爾茨®，Gemzar®、百憂解®、Cymbalta®、和Juvederm®。我們的戰略是利用這一經驗來授權、獲得、開發和商業化創新的藥物產品，我們相信這些產品可以使在上述目標疾病領域患有慢性衰弱疾病的患者有意義地受益，而且現有的治療方法無法提供足夠的服務。
下表總結了我們的產品開發計劃：
研究與開發計劃
BBI-02：一種潛在的治療自身免疫性和炎症性疾病的口服DYRK1A抑制劑
2021年8月27日，我們與Voronoi簽署了Voronoi許可協議，根據協議，我們獲得了BBI-02的全球獨家研究、開發和商業化權利，BBI-02是一種潛在的一流口服DYRK1A抑制劑，以及從Voronoi的專有激酶抑制劑平臺開發的其他新型DYRK1A療法。這些新型DYRK1A抑制劑旨在恢復免疫系統失調患者的免疫平衡。基於迄今為止BBI-02產生的充滿希望的臨牀前療效數據，我們相信這些候選藥物有潛力提供一流的、有效的療法來治療一系列衰弱的自身免疫性和炎症性疾病。
我們的領先開發階段計劃BBI-02是一種第一階段就緒、高選擇性和口服生物利用的DYRK1A抑制劑，已在包括AD和RA在內的各種臨牀前模型中顯示出良好的結果。在這些模型中，BBI-02顯示出與目前的標準護理藥物(如JAK抑制劑和腫瘤壞死因子生物製品)相比，疾病嚴重程度和促炎細胞因子的減少令人鼓舞。值得注意的是，目前許多治療自身免疫性疾病的方法都是廣泛的免疫抑制劑，這可能會導致嚴重的副作用，如增加感染風險。臨牀前數據顯示，BBI-02促進調節性T細胞分化，同時抑制促炎T細胞H17細胞和MyD88/IRAK4相關信號通路。調節性T細胞用於維持耐受性，並使自身反應性、促炎性T細胞處於受控狀態，從而抑制自身免疫性疾病和限制慢性炎症。MyD88蛋白通常被剪接成長形式和短形式。DYRK1A的抑制改變了平衡，產生了更多的MyD88短型，這導致了IRAK4，一種參與Toll樣受體免疫反應的蛋白激酶，不被磷酸化，因此似乎抑制了某些促炎細胞因子的下游級聯。根據目前的理解，這種對過量細胞因子釋放的抑制可以通過
重新確定MyD88短型作為這一途徑的負調節因子的作用。與許多現有療法以及目前正在研究的療法不同，BBI-02可能具有同時針對適應性和先天免疫失衡的能力，可能導致或基本上實現免疫穩態的恢復，如果得到證實，這將代表着某些自身免疫性和炎症性疾病治療的範式轉變。
我們正在按計劃於2022年第二季度在加拿大進行BBI-02進入第一階段臨牀試驗。這項第一階段研究預計將評估BBI-02在健康志願者和AD患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，並將包括療效的初步評估。第一階段試驗的第一部分將在健康志願者中進行單一上升劑量(SAD)評估，1B部分將在健康志願者中進行多次上升劑量(MAD)評估，第二部分將在中到重度AD患者中比較BBI-02和安慰劑。第一階段SAD和MAD試驗(第1A和1B部分)的背線結果預計將於2022年底公佈。
BBI-02由美國、日本、中國和其他主要國家頒發的至少到2038年的物質專利組合所涵蓋，但專利期限可能會延長和調整，這取決於該早期資產的開發方式，以及截至本年度報告日期的PCT未決申請和其他外國和美國對BBI-02的申請。
BBI-10：一種用於治療自身炎症性和罕見遺傳性疾病的共價刺痛抑制劑
2022年2月2日，我們與Carna簽署了Carna許可協議，根據該協議，我們獲得了Carna的新型刺痛抑制劑組合的全球獨家研究、開發和商業化權利。刺痛是眾所周知的先天免疫反應的中介物。通過STIN的過度信號與許多高需求疾病有關，從自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡和RA，到幹擾素疾病，這是一組罕見的遺傳疾病，其特徵是幹擾素過度生產，並可能具有孤兒藥物的潛力。
STING是cGAS-STING途徑的重要組成部分，在天然免疫的激活過程中起着重要作用。CGAS充當DNA傳感器，檢測來自入侵細菌、病毒和細胞碎片等來源的DNA，這些碎片可能會因衰老和組織損傷而產生。在DNA結合時，cGAS產生第二信使分子cGAMP，它與STING結合。然後，STING經歷翻譯後修飾，稱為棕櫚酰化，這是激活STING必不可少的一步。激活的STING隨後又激活了使irf3和IκBα磷酸化的激酶的招募。磷酸化的IRF3導致I型幹擾素反應的激活，而磷酸化的IκBα激活核因子κB，並增加促炎細胞因子如IL-6和腫瘤壞死因子α的分泌，從而導致炎症。雖然先天免疫反應是一種重要的防禦機制，但I型幹擾素反應失調和促炎細胞因子的過度產生也是多種自身免疫性和炎症性疾病的驅動因素。因此，靶向cGAS-STING通路可能是治療這些疾病的一種新方法。
BBI-10是我們的主要早期STING抑制劑候選藥物，是一種新型、有效的口服共價STING抑制劑，專門針對STING的棕櫚酰化位點，使其能夠抑制野生型STING和功能獲得突變體，而不與cGAMP結合競爭，從而通過IRF3和IκBα抑制下游信號，最終抑制炎症。BBI-10在最初的藥代動力學、毒理學和安全性藥理學研究中顯示出強大的機制證據和良好的前景。此外,體外培養研究表明，與其他已知的STINT棕櫚酰化抑制劑相比，BBI-10更有效地阻斷了STING途徑，並且BBI-10處理的小鼠在刺激STINE後促炎細胞因子的產生顯著減少。BBI-10的非臨牀開發活動目前正在進行中，我們預計將在整個2022年對STINT抑制物庫進行實驗表徵。
對於BBI-10，截至本年度報告日期，我們目前有一項未決的PCT申請和一項未決的優先專利申請。我們擁有針對靶向/抑制刺痛的化合物、含有該化合物的藥物組合物及其使用方法的獨家許可證，正在進行評估。
下一代激酶抑制劑：有潛力生產治療自身免疫性、炎症性和其他衰弱疾病的尖端平臺
作為Voronoi許可協議的一部分，我們在2021年8月獲得了除BBI-02之外的下一代激酶抑制劑尖端平臺的全球獨家經營權。這個新的化學實體文庫包括下一代DYRK1A抑制劑，以及其他專門抑制LRRK2、TTK(也稱為單極紡錘體1(Mps1))和CLK激酶的分子。其中許多候選藥物具有穿透血腦屏障的潛力，為治療唐氏綜合症、阿爾茨海默病和帕金森病等高度未得到滿足的神經炎性疾病提供了機會，而其他外周作用的新型LRRK2、TTK和CLK激酶抑制劑可以在自身免疫、炎症和腫瘤學的其他治療領域開發。我們目前正在進行研究，從這個下一代激酶抑制劑平臺中識別腦穿透性和非腦穿透性新的化學實體。
來自下一代激酶抑制劑平臺的化合物包括美國和國外的物質成分專利申請以及其他申請，這些申請目前正根據我們獲得的與DYRK1A、LRRK2、TTK和CLK激酶相關的Voronoi獨家許可，在全球範圍內等待起訴。
索吡溴銨:一種潛在的治療原發性腋窩多汗症的最佳研究產品
索匹羅溴銨是一種新的化學物質，屬於一類被稱為抗膽鹼類藥物的藥物。抗膽鹼能阻斷乙酰膽鹼的作用，乙酰膽鹼是一種在神經系統內傳遞信號的化學物質，負責一系列身體功能，包括激活汗腺。索匹羅溴銨採用逆代謝法設計。逆代謝藥物的設計是為了在局部發揮作用，一旦被吸收到血液中，可能會迅速代謝成不太活躍的形式。我們已經開發出15%的索比羅溴銨凝膠，作為一種潛在的同類最佳的自我給藥，每天一次，用於治療原發性腋下多汗症，也稱為腋下出汗過多。
多汗症是一種虛弱的、改變生活的醫學狀況，其出汗超過了身體體温調節的生理要求。據信，原發性腋窩多汗症是由汗腺過度活躍的膽鹼能反應引起的，據估計，美國有1,530萬人，即4.8%，日本有12.76%的人受到影響。根據2016年關於美國多汗症患病率和嚴重程度的最新報告，腋窩多汗症是最常見的多汗症，在美國，大約65%的患者或估計有1000萬人受到影響。腋窩多汗症是索匹羅銨的第一個潛在靶向適應症。
15%的索匹羅溴銨凝膠已經完成了用於治療原發性腋窩多汗症的美國第三階段關鍵臨牀計劃(也稱為卡迪根研究)，5%的索匹羅溴銨凝膠在日本獲得批准，品牌為ECCLOCK。®。在2022年第一季度與FDA舉行了一次保密協議簽署前的會議之後，我們仍在按計劃提交2022年年中15%的索匹羅銨凝膠的保密協議。
鑑於獲得FDA的批准以及如果獲得批准，在美國成功推出索匹羅溴銨的成本高昂，我們目前正在評估不同的選擇，包括：(I)僅將索匹羅溴銨商業化；(Ii)與具有嵌入銷售隊伍和其他商業能力的合同銷售組織合作，以分享成本和利潤；或(Iii)轉讓/銷售我們的權利
將溴化索匹林轉讓給另一家第三方製藥公司或投資實體自行商業化。截至本年度報告之日，尚未就我們的索匹羅溴銨戰略方向作出最後決定。
截至2021年12月31日，關於我們的索匹羅溴銨專利組合，我們擁有或擁有18項已頒發的美國專利和137項在外國授予、註冊或允許的專利的獨家許可，包括在歐洲專利組織成員國的驗證。對於索匹羅溴銨，在同一時期，我們擁有或擁有8項未決的美國專利申請、87項未決的外國專利申請和2項待國有化的國際專利申請的獨家許可，如果發佈，可能會在某些情況和國家提供到2041年的專利期限，甚至還取決於專利期限的延長或調整。截至本年度報告之日，我們繼續在全球範圍內起訴懸而未決的索匹羅溴銨申請。
美國第三階段關鍵的卡迪根研究
我們的美國3期關鍵臨牀項目--索匹羅銨凝膠，15%由兩項關鍵臨牀研究組成。Cardigan I和Cardigan II研究分別招募了350名患有原發性腋窩多汗症的9歲以上的受試者和351名受試者。卡迪根研究是多中心、隨機、雙盲、賦形劑(安慰劑)對照的研究，評估外用15%的索吡溴銨凝膠的有效性和安全性。受試者每天睡前在腋下塗抹15%或安慰劑，連續六週，並在治療後進行兩週的隨訪。卡迪根研究的共同初級療效終點包括至少達到2分的受試者比例 HSDM-Ax量表的改善，這是一種專有的、經過驗證的患者報告的結果衡量標準，以及GSP的變化，每一項都從基線到EOT。
2021年10月，我們報告了兩項Cardigan研究的陽性背線結果，這些結果在所有初級和次級療效終點上都達到了統計學意義。在Cardigan I和II研究中，索吡溴銨凝膠劑15%的耐受性一般良好。
羊毛衫研究功效結果*
15%(SB)的索匹羅銨凝膠與賦形劑(或安慰劑)之間的所有一級和二級療效終點在統計學上均有顯著差異，如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 羊毛衫I | | 第二代羊毛衫 |
| 聯合初選療效終點 | | 某人
(n=173) | 車輛
(n=177) | P值 | | 某人
(n=180) | 車輛
(n=171) | P值 |
•從基線到EOT，HDSM-Ax分數至少提高2分的受試者比例 | | 49.3% | 29.4% | p | | 63.9% | 47.0% | p=0.003 |
•GSP從基線到EOT的變化(以毫克為單位) | | -129.5 | -99.3 | p=0.002 | | -145.9 | -131.7 | p=0.030 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 羊毛衫I | | 第二代羊毛衫 |
| 二次療效終點 | | 某人
(n=173) | 車輛
(n=177) | P值 | | 某人
(n=180) | 車輛
(n=171) | P值 |
•從基線到EOT，HDSM-Ax分數至少提高1分的受試者比例 | | 82.8% | 69.5% | p=0.005 | | 89.9% | 80.8% | p=0.020 |
•HDSM-Ax分數至少提高2分，GSP從基線到EOT至少下降70%的受試者比例 | | 32.1% | 10.2% | p | | 35.5% | 21.4% | p=0.006 |
•HDSM-Ax分數至少提高1分，GSP從基線到EOT至少下降50%的受試者比例 | | 54.3% | 33.3% | p | | 68.7% | 54.6% | p=0.014 |
*意向治療分析人羣
羊毛衫研究安全結果
在卡地根研究中，溴化索匹羅銨凝膠15%的耐受性一般很好。TEAE的嚴重程度為輕度或中度，性質為一過性。總體而言，89%的患者被隨機分配到軟螺環胺凝膠，15%的患者在研究中完成了全部六週的治療。在Cardigan I和II研究中觀察到的常見不良事件(發生率≥為2%)：口乾(11.6%，17.2%)，視力模糊(5.2%，11.7%)，敷貼部位疼痛(6.4%，10.0%)，敷貼部位紅斑(5.2%，7.8%)，散瞳(7.5%，5.0%)，敷貼部位瘙癢(6.4%，2.2%)，敷貼部位皮炎(5.8%，5.6%)，尿瀦留(1.2%、3.3%)、敷貼部位刺激(1.2%、3.3%)、乾眼(0.6%、3.3%)、頭痛(1.2%、2.2%)、便祕(0.6%、2.2%)、排尿遲疑(0.6%、2.2%)。5名(2.9%)和9名(5.0%)受試者分別因TEAE而停止了Cardigan I和II研究，這些受試者分別接受了15%的索匹羅銨凝膠。沒有與治療相關的嚴重不良事件的報告。
與Kaken在亞洲的合作
根據Kaken協議，我們和Kaken已經在美國和日本完成了涉及1,690多名受試者的索匹羅溴銨凝膠劑的多項臨牀試驗。這些試驗評估了在成人和兒童多汗症患者和健康成人受試者中使用索匹羅銨凝膠劑的潛在安全性、耐受性、藥代動力學和療效。
2020年9月，KAKEN獲得了日本監管部門的批准，可以生產和銷售5%的ECCLOCK品牌的索吡溴銨凝膠，用於每日一次的治療原發性腋窩多汗症。日本是第一個批准溴化索匹羅銨的國家，這也標誌着日本首次批准了一種治療原發性腋窩多汗症的局部處方藥。這一批准是基於Kaken的日本關鍵階段3註冊研究的結果，即在281名原發性腋窩多汗症患者中應用5%的索匹羅銨凝膠。
2020年11月，卡肯在日本啟動了ECCLOCK的商業銷售。這標誌着在全世界範圍內首次將溴化索匹羅銨商業化。根據Kaken協議，我們有權獲得商業里程碑付款，以及基於ECCLOCK日本淨銷售額百分比的分級特許權使用費。因此，從2020年第四季度開始，我們確認了根據ECCLOCK在日本淨銷售額的百分比賺取的特許權使用費收入。除日本外，Kaken還有權在韓國、中國和某些其他亞洲國家開發和商業化索比羅溴銨，我們有權根據Kaken在這些國家的淨銷售額的百分比獲得特許權使用費。
重大融資和許可安排
公開發行普通股和認股權證
2021年10月，我們完成了30,263,400股普通股的出售(“2021年10月發行”)。在扣除承銷折扣和我們應支付的發售費用後，2021年10月的發行淨收益約為1030萬美元。我們將2021年10月上市的淨收益用於研發，包括臨牀試驗、營運資金、業務發展和一般企業用途。
2021年7月，我們完成了12,983,871股普通股的出售(“2021年7月發行”)。扣除承銷折扣和佣金以及發行費用後，2021年7月的發行淨收益約為730萬美元。我們將2021年7月上市的淨收益用於研發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
2020年10月，我們完成了19,003,510股普通股的出售，並向某些投資者出售了購買1,829,812股普通股的預資金權證，以及購買總計20,833,322股普通股的配套普通股認股權證(“2020年10月發售”)。在扣除130萬美元的承銷佣金和折扣及其他發售開支，以及不包括行使認股權證所得款項後，2020年10月的發售為吾等帶來約1,370萬美元的淨收益。在截至2021年12月31日的年度內，與2020年10月發售相關的12,427,387份普通權證以每股0.72美元的加權平均行權價行使，總收益約為890萬美元。我們將2020年10月上市的淨收益用於研發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
2020年6月，我們完成了14,790,133股普通股的出售，並向某些投資者出售了預融資權證，以購買2,709,867股我們的普通股，以及附帶的普通權證，以購買總計17,500,000股我們的普通股(“2020年6月發售”)。2020年6月的發售在扣除140萬美元的承銷佣金和折扣及其他發售費用並不包括行使認股權證所得款項後，淨收益約為1870萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，與2020年6月發行相關的17,500份普通權證以每股1.25美元的加權平均行權價行使，總收益約為22,000美元。我們將2020年6月發行的淨收益用於研發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
有關上述產品的更多信息，請參見附註7。本年度報告所包括的綜合財務報表附註的“股本”。
在市場上發行銷售協議
2021年3月，我們與奧本海默公司(“奧本海默”)和威廉·布萊爾作為我們的銷售代理(“代理”)簽訂了一項在市場上發行的銷售協議(“2021年自動取款機協議”)。根據2021年自動櫃員機協議的條款，我們可以不時通過代理出售我們普通股的股份，總髮行價最高可達5,000萬美元。這類股票是根據我們在S-3表格中的貨架登記聲明(登記號第333-254037號)發行的。股份的出售是通過普通經紀商在納斯達克資本市場上按市場價格或吾等與代理人另行商定的交易方式進行的。根據2021年自動櫃員機協議的條款，我們也可以不時將股份出售給代理人作為委託人，用於其自己的賬户，價格將在出售時商定。任何出售股份予作為委託人的代理人將根據吾等與該代理人之間的單獨配售通知的條款進行。在截至2021年12月31日的年度內，我們根據2021年自動取款機協議出售了4,449,828股普通股，加權平均價為每股0.89美元，淨收益總額為380萬美元。
在付給代理商3%的佣金後。截至2021年12月31日，約有4600萬美元的普通股剩餘，但尚未根據2021年自動取款機協議出售。
2020年4月，我們與奧本海默作為我們的銷售代理簽訂了一份自動取款機市場發行銷售協議(“2020年自動取款機協議”，以及2021年自動取款機協議，“自動取款機協議”)。根據2020年自動櫃員機協議的條款，我們可以不時通過奧本海默出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達800萬美元。這類股票是根據我們在S-3表格中的貨架登記聲明(登記號第333-236353號)發行的。股票的出售是通過普通經紀商在納斯達克資本市場上按市場價格或經我們和奧本海默另行商定的交易方式進行的。根據2020年自動櫃員機協議的條款，我們還可以不時將股份出售給奧本海默，作為其自身賬户的本金，價格將在出售時商定。任何向奧本海默出售股份作為本金的交易都將根據我們和奧本海默之間的單獨配售通知的條款進行。在截至2021年12月31日的一年中，我們根據2020年自動取款機協議出售了1,089,048股普通股，加權平均價為每股1.55美元，在向代理奧本海默支付3%的佣金後，淨收益總額約為160萬美元。截至2021年12月31日，約有260萬美元的普通股剩餘，但尚未根據2020年自動取款機協議出售。
私募產品
於2020年2月，吾等與林肯公園資本基金有限公司(“林肯公園”)訂立(I)證券購買協議(“證券購買協議”)；(Ii)購買協議(“購買協議”)；及(Iii)註冊權協議(“註冊權協議”)。根據證券購買協議，林肯公園購買並售出(I)合共950,000股普通股(“普通股”)；(Ii)初步按每股0.01美元行使價購買合共606,420股普通股的權證(“A系列認股權證”)；及(Iii)初步按每股1.16美元行使價購買最多1,556,420股普通股的權證(“B系列認股權證”及連同A系列認股權證，稱為“認股權證”)。普通股和認股權證的總購買價格為200萬美元。
根據購買協議的條款和條件，我們有權利但沒有義務向林肯公園出售，林肯公園有義務購買我們普通股的總價值不超過2800萬美元。為了保留最大的靈活性以根據購買協議發行和出售最高2,800萬美元的普通股，我們根據納斯達克上市規則第5635(D)條尋求並在2021年4月19日的年度會議上獲得股東批准出售和發行與購買協議相關的普通股。我們出售普通股將受到一定的限制，並可能在從2020年8月14日(“生效日期”)開始的36個月期間內不時發生，由我們全權酌情決定。
在生效日期之後，根據購買協議，在我們選擇的任何工作日，我們可以指示林肯公園在該工作日購買最多100,000股我們的普通股(每個“定期購買”)，但條件是：(1)常規購買可以增加到最多125,000股，前提是普通股在購買日的收盤價不低於3.00美元；(2)常規購買可以增加到最多150,000股，前提是普通股在購買日的收盤價不低於5.00美元。在每種情況下，林肯公園在任何一次定期購買中的最高承諾不得超過100萬美元。每一次此類定期收購的每股收購價將以緊接出售時間之前普通股的現行市場價格為基礎。除常規購買外，如果普通股的收盤價超過購買協議中規定的某些門檻價格，我們可能會指示林肯公園購買其他金額的加速購買或作為額外的加速購買。在所有情況下，我們不得根據購買協議將我們的普通股出售給林肯公園，如果這會導致林肯公園受益地擁有我們普通股流通股的9.99%以上。在截至2021年12月31日的年度內，我們銷售至
購買協議項下的林肯公園1,300,000股，加權平均價為每股0.81美元，總淨收益為100萬美元。截至2021年12月31日，約有2690萬美元的普通股剩餘，但尚未根據購買協議出售。
我們同意林肯公園的意見，即在購買協議規定的期限內，除某些例外情況外，我們不會與任何第三方達成任何“可變利率”交易。我們有權隨時終止購買協議，不收取任何費用或罰款。
與Carna簽訂獨家許可和開發協議
2022年2月2日，我們與Carna簽署了Carna許可協議，根據該協議，我們獲得了Carna的新型刺痛抑制劑組合的全球獨家研究、開發和商業化權利。根據Carna許可協議的條款，作為對許可權利的交換，我們一次性支付了200萬美元的現金。
Carna許可協議規定，我們將根據具體開發、監管和商業里程碑的實現情況，向Carna支付總計2.58億美元的成功付款。此外，Carna許可協議規定，我們將向Carna支付淨銷售額的中位數至個位數至10%的分級版税。所有或有付款和特許權使用費都以美元現金支付。根據Carna許可協議的條款，我們將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利。
與Voronoi簽署許可和開發協議
2021年8月27日，我們與Voronoi簽署了Voronoi許可協議，根據協議，我們獲得了BBI-02的全球獨家研究、開發和商業化權利，BBI-02是一種新型的、第一階段就緒的潛在一流DYRK1A抑制劑，以及從Voronoi的專有激酶抑制劑平臺開發的其他下一代療法。根據Voronoi許可協議的條款，為了換取許可權，我們一次性支付了250萬美元的現金，並向Voronoi發行了200萬美元或2,816,901股普通股。因此，在截至2021年12月31日的一年中，我們記錄了480萬美元的研發費用。
關於BBI-02，Voronoi許可協議規定，我們將根據特定開發、監管和商業里程碑的實現，向Voronoi支付總計2.11億美元。關於新的激酶抑制劑平臺產生的下一代化合物，我們將根據特定開發、監管和商業里程碑的實現，向Voronoi支付總計高達1.075億美元的款項。此外，Voronoi許可協議規定，我們將向Voronoi支付從獲得許可的DYRK1A抑制劑計劃和下一代激酶抑制劑平臺產生的產品淨銷售額的低至個位數到10%的分級特許權使用費。所有或有付款和特許權使用費都以美元現金支付，但開發和監管里程碑付款中的100萬美元除外，該金額以我們普通股的等值股份支付。根據Voronoi許可協議的條款，我們將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利。
修改並重新簽署了與Bodor的許可協議
於二零二零年二月，吾等與Brickell附屬公司及Bodor訂立經修訂及重訂許可協議，取代Brickell附屬公司與Bodor於二零一二年十二月十五日訂立的許可協議，經許可協議修訂號1及許可協議修訂號2修訂，於二零一三年十月二十一日生效，於二零一五年三月三十一日生效。
修訂和重新簽署的許可協議保留了一份全球獨家許可，允許我們根據修訂和重新簽署的許可協議中涉及的特定使用領域的專利，開發、製造、營銷、銷售和再許可含有專有化合物索匹羅溴銨的產品。截至2021年12月31日，根據原始許可協議和經修訂和重新簽署的許可協議，我們仍有義務向Bodor支付：(I)在Kaken地區以外銷售產品的使用費，包括對從Bodor獲得許可的專利權不包括的某些產品的銷售收取較低的個位數使用費；(Ii)我們從Kaken收到的在其領土內銷售產品的所有使用費的大約50%至55%；(Iii)我們從Kaken或其他分被許可人那裏獲得的非許可使用費收入的百分比；以及(Iv)在實現某些監管里程碑後，總計80萬美元的現金支付(外加額外10萬美元的額外產品批准)和100萬美元的普通股。
根據修訂和重新簽署的許可協議的條款，我們在2020年6月公開募股完成後向Bodor支付了50萬美元的里程碑式付款，並因計劃在2020年第四季度啟動我們的美國第三階段關鍵計劃而額外積累了100萬美元。因此，在截至2020年12月31日的年度內，我們在綜合運營報表中記錄了150萬美元的研發費用。在截至2021年12月31日的年度內，並無產生類似或相關的研發費用，但吾等已向Bodor支付適用金額，以支付於該期間從Kaken收到的在日本銷售ECCLOCK的特許權使用費。
財務概述
到目前為止，我們的業務僅限於業務規劃、籌集資金、開發我們的流水線資產、識別和授權候選產品、進行臨牀試驗以及其他研究和開發活動。
到目前為止，我們主要通過出售普通股和認股權證、可轉換優先股、債務和可轉換票據以及根據許可和合作協議收到的付款來為運營提供資金。除了通過我們向日本的Kaken再授權索匹羅溴銨的權利，我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有產生任何產品銷售。自成立以來，我們發生了運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別錄得淨虧損3950萬美元和2090萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.454億美元。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生鉅額費用和運營虧損，因為我們：
•啟動和執行BBI-02的第一階段臨牀試驗，以及其他非臨牀開發活動；
•開展BBI-10的臨牀前開發活動和STING抑制劑庫的實驗表徵；
•從事從下一代激酶抑制劑平臺中識別腦滲透性和非腦滲透性激酶抑制劑的研究；
•推進與研發相關的活動，以開發和擴大我們的產品線；
•製備並向FDA提交15%的溴索匹林凝膠的保密協議；
•開展與索匹羅溴銨凝膠相關的某些商業化前活動，15%；
•維護、擴大和保護我們所有資產的知識產權組合；
•僱用更多員工，包括臨牀、監管、質量、聯盟管理、科學和管理人員；以及
•增加運營和財務人員，以支持產品和業務開發工作。
除非我們單獨或與第三方合作，成功完成候選產品的開發、獲得營銷批准並將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們預計這些活動可能需要幾年時間，我們在這些努力中的成功受到重大不確定性的影響。我們預計，在監管部門批准我們的任何候選產品並將其商業化之前，我們將需要籌集大量額外資本。在我們產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資、合作或許可證或其他可用的融資交易為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時通過這些或其他方式籌集額外資金。
運營的關鍵組件
收入
收入一般包括根據我們的戰略合作協議確認的收入，用於我們候選產品的開發和商業化。我們的戰略協作協議通常概述總體發展計劃，包括我們在簽署時收到的付款、為實現某些里程碑而支付的款項和版税。對於這些活動和付款，我們利用判斷來評估履約義務的性質，以確定履約義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。在2020年前，我們沒有確認任何合作安排帶來的任何特許權使用費收入。從截至2020年12月31日的三個月開始，到2021年，根據Kaken協議，我們確認了根據ECCLOCK在日本淨銷售額的百分比賺取的特許權使用費收入，我們預計未來將繼續確認此類特許權使用費。除了我們可能產生的與本協議相關的收入外，我們預計不會從我們開發的任何候選產品中產生任何收入，除非我們獲得監管部門的批准並將我們的產品商業化或與第三方達成其他合作協議。
研究和開發費用
研發費用主要包括向稱為CRO的第三方支付的費用，以及開發階段資產的預付許可費。CRO在我們的指導下幫助計劃、組織和進行臨牀和非臨牀研究。與支持產品開發活動的研發人員相關的人員成本，包括工資、福利和基於股份的薪酬，以及用品、臨牀前研究和毒理學測試、顧問以及設施和相關管理費用的成本也包括在內。
下面是我們與索吡溴銨和我們的DYRK1A抑制劑計劃相關的研發費用的摘要，包括我們的下一代激酶抑制劑平臺，按所述時期的成本類別分類。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， | | |
| | | | | 2021 | | 2020 | | |
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| | | | | (單位：千) | | |
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| 與以下項目相關的直接計劃支出 | | | | | | | | | |
| 索匹溴銨(1) | | | | | $ | 18,647 | | | $ | 7,944 | | | |
| 其他流水線項目(2) | | | | | 5,355 | | | — | | | |
| | | | | | | | | |
| 人事和其他費用(3) | | | | | | | | | |
| 工資、福利和基於股票的薪酬 | | | | | 2,423 | | | 2,895 | | | |
| 監管和合規性 | | | | | 1,322 | | | 222 | | | |
| 其他費用 | | | | | 484 | | | 155 | | | |
| | | | | | | | | |
| 研發費用總額(4) | | | | | $ | 28,231 | | | $ | 11,216 | | | |
____________
(1)溴化索匹林。我們預計，隨着我們的第三階段臨牀試驗的結束，我們與索匹羅溴銨相關的研發費用在未來一段時間內將會減少。
(2)其他流水線項目。2021年8月，我們獲得了針對自身免疫性和炎症性疾病的DYRK1A抑制劑計劃。到目前為止，與我們的DYRK1A抑制劑計劃相關的費用主要與預付許可費有關。我們計劃於2022年第二季度在加拿大進行BBI-02進入第一階段臨牀試驗。我們還在進行研究，以從我們的下一代激酶抑制劑平臺中識別新的化學實體。因此，在接下來的幾年裏，我們預計這些項目的研究和開發費用將與開發早期資產的支出保持一致。
(3)人員和其他費用。人員和其他費用包括並非具體歸因於某一特定計劃的運營費用。其他費用包括差旅費、實驗室和辦公用品、臨牀試驗管理軟件、許可證費和其他雜項費用。
(4)刺痛抑制平臺。在……裏面2022年2月，我們獲得了一系列新穎、有效和口服可用的刺痛抑制劑，這些藥物在自體炎症性疾病中具有廣泛的潛力。我們的主要早期STIN抑制劑候選藥物BBI-10的非臨牀開發活動目前正在進行中，我們預計將在整個2022年對STING抑制劑文庫進行實驗表徵。因此，在接下來的幾年裏，我們預計該項目的研究和開發費用將與早期資產開發的支出保持一致。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括與我們的高管、銷售、營銷、財務和人力資源人員相關的人員成本，包括工資、福利和基於股份的薪酬，以及專業費用，包括法律、會計和再許可費用。
其他收入，淨額
除其他收入外，淨額主要包括2021年6月確認的債務清償收益，這是我們在Paycheck保護計劃(“PPP貸款”)下收到的一筆未償還貸款獲得豁免的結果。除其他收入外，淨額還包括利息收入、利息支出和各種非經常性收入或支出項目。我們從計息賬户和貨幣市場基金中賺取利息收入。利息支出包括與購買力平價貸款相關的利息。我們的利息收入在每個報告期都有所不同，這取決於我們在該期間的平均現金餘額和市場利率。我們預計未來利息收入將隨着平均現金餘額和市場利率的變化而波動。
關鍵會計估計
本公司已根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制綜合財務報表。在編制這些合併財務報表時，我們需要做出影響合併財務報表日期的資產、負債、費用和相關披露的報告金額以及報告期內報告的收入和費用的報告金額的估計、假設和判斷。管理層不斷評估其關鍵估計數，包括與收入確認和應計研發費用有關的估計數。我們的估計基於我們的歷史經驗和我們認為合理的假設；然而，在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計大不相同。
有關本公司主要會計政策的資料，請參閲本年報其他部分所載綜合財務報表附註2。
收入確認
我們目前確認的收入主要來自根據Kaken協議收到的許可和特許權使用費。協議的條款包括不可退還的預付費用、研發活動的資金、基於里程碑成就的付款以及產品淨銷售額的特許權使用費。
我們確認將承諾的商品或服務轉讓給客户時的收入，其金額反映了我們預期有權換取這些商品或服務的對價。在確定應確認的適當收入金額時，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當(或作為)我們滿足履約義務時確認收入。在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的貨物或服務，評估每一項承諾的貨物或服務是否獨特，並確定哪些是履約義務。然後，我們確認在履行履行義務時(或作為履行義務)分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。到目前為止，我們還沒有收到FDA對任何候選藥物的批准。
在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，我們確認在履行履行義務時或在履行義務時分配給相應履行義務的交易價格的金額為收入。我們利用判斷來評估履行義務的性質，以確定履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果是隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
知識產權許可證
如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，我們將確認在許可轉讓給客户時分配給許可的不可退還的預付費用的收入，客户可以使用許可並從中受益。
里程碑
在每項包括里程碑付款(可變對價)的安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關里程碑的價值(如監管提交)將包括在交易價格中。不在我們或我們的協作合作伙伴控制範圍內的里程碑付款，例如監管審批，在收到這些審批之前通常不會被認為是可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每一項履約義務，為此，我們將收入確認為或當合同下的履約義務得到履行時。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展里程碑及任何相關限制的可能性，並於有需要時調整對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期和截至履約義務期結束的未來期間的許可證、合作和其他收入和收益。到目前為止，根據Kaken協議，Kaken已經支付了1000萬美元的里程碑式付款。
版税
對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。2020年9月，Kaken獲得了日本監管部門的批准，可以生產和銷售用於治療原發性腋窩多汗症的ECCLOCK，因此，我們開始確認2020年第四季度ECCLOCK在日本的淨銷售額為2.7萬美元所賺取的特許權使用費收入。在2020年第四季度之前，我們沒有從任何合作安排中確認任何特許權使用費收入。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認特許權使用費收入為40萬美元。
有關協作許可協議會計的完整討論，請參閲本年度報告中其他部分包含的合併財務報表附註2。到目前為止，我們的收入主要來自根據Kaken協議收到的許可和開發費用。
研究與開發
研究和開發成本在發生時計入費用，幷包括獨立和協作研究和開發活動所發生的成本。研究和開發成本的主要組成部分包括配方開發、非臨牀研究、臨牀研究、臨牀製造成本、開發階段資產的許可內費用、工資和員工福利，以及各種管理費用和佔用成本的分配。研究成本通常包括應用研究、臨牀前和毒理學工作。藥品生產開發成本包括產品配方、化學分析以及合同製造商生產的轉移和擴大。已取得(或在許可中)用於研究和開發但未來沒有其他用途的資產在發生時計入費用。與我們收購的(或許可內的)資產相關的里程碑付款在可能且可以合理估計的情況下被記錄為研發費用。
與臨牀試驗相關的應計費用是基於我們與代表我們進行和管理臨牀試驗的多個研究機構和CRO簽訂的合同所收到的服務和花費的努力的估計。這些協議的財務條款因合同而異，可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在累計成本時，我們根據患者登記、臨牀站點激活或供應商向我們提供的有關其實際成本的信息，估計將執行服務的期限以及每個期限內要花費的工作水平。對所提供服務的水平或這些服務的費用的任何估計都可能與實際結果不同。
到目前為止，在報告期結束後，我們對應計研究和開發費用的估計沒有發生重大變化。然而，由於估計的性質，我們不能保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀試驗和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來改變我們的估計。
近期會計公告
除非本年度報告另有討論，否則吾等相信，最近發出的指引的影響，無論是採納或日後採納，預期不會對採納後的綜合財務報表產生重大影響。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
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| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| | | | | (單位：千) |
| 收入 | | | | | $ | 404 | | | $ | 1,822 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
研發費用 | | | | | (28,231) | | | (11,216) | |
一般和行政費用 | | | | | (12,417) | | | (11,582) | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 其他收入合計，淨額 | | | | | 770 | | | 63 | |
淨虧損 | | | | | $ | (39,474) | | | $ | (20,913) | |
收入
截至2021年12月31日的財年，與截至2020年12月31日的財年相比，收入減少了140萬美元。2021年的收入包括與Kaken在日本銷售ECCLOCK相關的特許權使用費收入，而2020年的收入主要來自Kaken協議下為研發活動確認的合作收入，根據該協議，Kaken向我們提供研發資金。
確認的特許權使用費收入的增長與2020年9月監管部門批准用於治療原發性腋窩多汗症的ECCLOCK的製造和營銷有關。在2020年第四季度之前，我們沒有從任何合作安排中確認任何特許權使用費收入。作為監管批准的結果，我們開始確認2020年第四季度ECCLOCK在日本的淨銷售額為2.7萬美元所賺取的特許權使用費收入。在截至2021年12月31日的年度內，我們確認特許權使用費收入為40萬美元。
已確認的協作收入減少主要是由於我們已完成或即將完成的索匹羅銨凝膠的第三階段開放標籤長期安全性研究和其他輔助臨牀研究。
到2020年第一季度末下降。進行這些研究是隨着時間的推移，截至2020年第三季度，從Kaken收到的2018年第二季度1560萬美元研發付款的收入確認的基礎。
研究和開發費用
截至2021年12月31日的年度，與截至2020年12月31日的年度相比，研發費用增加了1,700萬美元，這主要是由於與我們的美國第三階段關鍵臨牀計劃索吡溴銨凝膠相關的臨牀成本增加了1,070萬美元，15%，與我們的DYRK1A抑制劑計劃和下一代激酶抑制劑平臺相關的前期成本和開發費用增加了540萬美元，以及人事和其他費用增加了90萬美元。
一般和行政費用
與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用增加了80萬美元。增加的主要原因是補償和行政費用。
其他收入合計，淨額
截至2021年12月31日的年度，與截至2020年12月31日的年度相比，淨其他收入總額增加了70萬美元。增加的主要原因是2021年6月免除購買力平價貸款產生的債務清償收益約40萬美元和其他雜項收入30萬美元。
流動性與資本資源
由於不斷努力授權和開發我們的候選產品，包括進行臨牀前和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持，我們已經發生了重大的運營虧損，並積累了赤字。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們分別淨虧損3,950萬美元和2,090萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.454億美元。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物為2690萬美元，而截至2020年12月31日的現金及現金等價物為3010萬美元。自成立以來，我們主要通過出售普通股和認股權證、可轉換優先股、債務和可轉換票據以及根據許可和合作協議收到的付款來為我們的運營提供資金。
我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以為我們至少未來12個月的運營提供資金，包括通過收到BBI-02的第一階段背線結果，預計2022年底。此後，我們預計我們將需要額外的資金來繼續我們計劃中的開發和其他活動。然而，在獲得FDA批准之前，很難預測我們在候選產品上的支出。此外，不斷變化的環境可能會導致我們花費現金的速度遠遠快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比當前預期更多的現金。我們預計在可預見的未來，由於我們的研究和開發活動，我們將繼續遭受更多的重大損失。
現金流
自成立以來，我們主要使用我們的可用現金來資助與產品發現和開發活動相關的支出。下表列出了所列各期間的現金流量摘要：
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| 年終
十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
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| (單位：千) |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | |
| 經營活動 | $ | (36,148) | | | $ | (20,034) | |
| 投資活動 | (36) | | | 4,477 | |
| 融資活動 | 32,953 | | | 38,440 | |
| 總計 | $ | (3,231) | | | $ | 22,883 | |
經營活動
在截至2021年12月31日的年度內，用於經營活動的現金淨額為3,610萬美元，較截至2020年12月31日的年度的2,000萬美元有所增加，這主要是由於用於支持我們的經營活動的現金增加，包括但不限於我們的臨牀試驗、研發活動的增加以及一般營運資金需求。1,610萬美元的增長受到淨虧損增加1,860萬美元的影響，淨虧損增加部分被營運資本變化淨影響110萬美元和非現金運營支出增加140萬美元所抵消，其中主要包括根據Voronoi許可協議發行我們普通股的200萬美元支出，以及PPP貸款終止帶來的淨收益40萬美元。
投資活動
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金與截至2020年12月31日的年度相比減少了450萬美元。投資活動提供的現金淨額減少的主要原因是有價證券的到期日減少了450萬美元。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為3300萬美元，與截至2020年12月31日的一年中的3840萬美元相比，有所下降。減少的主要原因是，在截至2020年12月31日的一年中，普通股和認股權證的發行淨收益減少了1,670萬美元，購買力平價貸款的收益減少了40萬美元，但在截至2021年12月31日的一年中沒有發生，但因行使認股權證而收到的890萬美元的淨收益以及根據自動取款機協議和購買協議出售普通股的280萬美元的淨收益部分抵消了這一減少。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
根據修訂後的1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目下的信息。
項目8.財務報表和補充數據
索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號42) | 76 |
合併資產負債表 | 78 |
合併業務報表 | 79 |
合併全面損失表 | 80 |
股東權益合併報表 | 81 |
合併現金流量表 | 82 |
合併財務報表附註 | 83 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Brickell Biotech，Inc.股東和董事會
對財務報表的幾點看法
我們審計了Brickell Biotech，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，截至2021年12月31日的兩個年度的相關綜合經營表、全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 研發成本 |
| |
| 有關事項的描述 | 該公司在截至2021年12月31日的年度產生了2820萬美元的研究和開發費用，並於2021年12月31日應計和預付了140萬美元的研究和開發費用。公司應計研究和開發成本中產生的某些臨牀研究費用的完整性和估值受到與所收到的服務和花費的努力相關的估計不確定性的風險。正如本公司綜合財務報表附註2所述，某些開發活動(例如臨牀試驗)的成本是根據對完成特定任務的進度的評估而確認的，所使用的數據包括患者登記、臨牀現場啟用或供應商向本公司提供的有關其實際成本的信息。這些活動的付款依據個別安排的條件，可能與所發生的費用模式不同。 審計研究和開發成本是複雜和判斷的，因為管理層在確定將進行服務的時間段、患者登記、激活的地點數量和每個期間要花費的努力水平時需要進行重大估計。該公司與代表其進行和管理臨牀研究的多個合同研究機構(“CRO”)簽訂了合同。這些協議的付款條件因合同而異，可能導致付款不均衡。 |
| |
我們是如何
在我們的審計中解決了問題 | 為了測試估計的研發成本，我們執行了審計程序，其中包括評估方法和測試上文討論的重要假設，測試管理層使用的基本數據，以及評估管理層估計的歷史準確性。我們詢問了臨牀研究經理以瞭解重要試驗的狀態，討論了研究的任何延遲或新進展，以瞭解活動對研究會計的影響，並直接與CRO確認了重要成本驅動因素的狀態，如患者登記和站點激活。 |
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| /s/ | 安永律師事務所 |
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| 自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。 |
| | | | |
| 科羅拉多州丹佛市 |
| March 15, 2022 |
Brickell生物技術公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| | | |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 26,884 | | | $ | 30,115 | |
| | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,716 | | | 3,415 | |
| 流動資產總額 | 29,600 | | | 33,530 | |
| 財產和設備，淨值 | 58 | | | 30 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 59 | | | 74 | |
| | | |
| 總資產 | $ | 29,717 | | | $ | 33,634 | |
負債和股東’股權 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 1,605 | | | $ | 568 | |
| 應計負債 | 3,136 | | | 5,420 | |
| 租賃負債，本期部分 | 69 | | | 74 | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 應付票據，本期部分 | — | | | 291 | |
| | | |
| 流動負債總額 | 4,810 | | | 6,353 | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 應付票據，扣除當期部分 | — | | | 146 | |
| 總負債 | 4,810 | | | 6,499 | |
| | | |
| 承付款和或有事項(附註6) | | | |
| 股東權益： | | | |
普通股，$0.01面值，300,000,000和100,000,000分別截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；119,377,286和53,551,461截至2021年12月31日和2020年12月31日的已發行和已發行股票 | 1,194 | | | 536 | |
| 額外實收資本 | 169,080 | | | 132,492 | |
| | | |
| 累計赤字 | (145,367) | | | (105,893) | |
| 股東權益總額 | 24,907 | | | 27,135 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 29,717 | | | $ | 33,634 | |
| | | |
見這些合併財務報表的附註。
Brickell生物技術公司
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 收入 | | | | | | | |
| 協作收入 | | | | | $ | — | | | $ | 1,795 | |
| 專利權使用費收入 | | | | | 404 | | | 27 | |
| 總收入 | | | | | 404 | | | 1,822 | |
| | | | | | | |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 研發 | | | | | 28,231 | | | 11,216 | |
| 一般事務和行政事務 | | | | | 12,417 | | | 11,582 | |
| 總運營費用 | | | | | 40,648 | | | 22,798 | |
| 運營虧損 | | | | | (40,244) | | | (20,976) | |
| 投資和其他收入，淨額 | | | | | 839 | | | 63 | |
| | | | | | | |
| 利息支出 | | | | | (69) | | | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 淨虧損 | | | | | $ | (39,474) | | | $ | (20,913) | |
| | | | | | | |
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| | | | | | | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | | | | | $ | (0.49) | | | $ | (0.85) | |
| | | | | | | |
| 加權平均股數，用於計算基本和稀釋後每股淨虧損 | | | | | 80,315,595 | | | 24,514,157 | |
見這些合併財務報表的附註。
Brickell生物技術公司
綜合全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 淨虧損 | | | | | $ | (39,474) | | | $ | (20,913) | |
| 其他全面收入： | | | | | | | |
持有期內產生的可供出售可交易證券的未實現收益，扣除税收優惠#美元0 | | | | | — | | | 28 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 全面損失總額 | | | | | $ | (39,474) | | | $ | (20,885) | |
見這些合併財務報表的附註。
Brickell生物技術公司
合併股東權益報表
(單位：千，共享數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 普通股 | | 其他內容
實收資本 | | 累計其他綜合損益 | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
權益 |
| | | | | 股票 | | 面值 | | |
| 平衡，2019年12月31日 | | | | | 8,480,968 | | | $ | 85 | | | $ | 92,497 | | | $ | (28) | | | $ | (84,980) | | | $ | 7,574 | |
已發行普通股和認股權證，扣除發行成本#美元2,840 | | | | | 39,103,810 | | | 391 | | | 37,586 | | | — | | | — | | | 37,977 | |
| 在認股權證行使時發行普通股 | | | | | 5,367,392 | | | 54 | | | (28) | | | — | | | — | | | 26 | |
| 根據許可協議發行普通股 | | | | | 480,769 | | | 5 | | | 495 | | | — | | | — | | | 500 | |
| 在受限股單位結算時發行普通股，扣除因納税而扣繳的股份 | | | | | 118,522 | | | 1 | | | (51) | | | — | | | — | | | (50) | |
| 基於股票的薪酬 | | | | | — | | | — | | | 1,993 | | | — | | | — | | | 1,993 | |
| 可供出售有價證券的未實現收益 | | | | | — | | | — | | | — | | | 28 | | | — | | | 28 | |
| 淨虧損 | | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (20,913) | | | (20,913) | |
| 平衡，2020年12月31日 | | | | | 53,551,461 | | | 536 | | | 132,492 | | | — | | | (105,893) | | | 27,135 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
已發行普通股，扣除發行成本$2,246 | | | | | 50,086,147 | | 501 | | | 23,505 | | | — | | | — | | | 24,006 | |
| 在認股權證行使時發行普通股 | | | | | 12,444,887 | | 124 | | | 8,845 | | | — | | | — | | | 8,969 | |
| 根據許可協議發行普通股 | | | | | 2,816,901 | | 28 | | | 1,943 | | | — | | | — | | | 1,971 | |
| 發行普通股以清償應計負債 | | | | | 200,000 | | 2 | | | 61 | | | — | | | — | | | 63 | |
| 根據員工購股計劃發行普通股換取現金 | | | | | 149,285 | | 1 | | | 28 | | | — | | | — | | | 29 | |
| 在受限股單位結算時發行普通股，扣除因納税而扣繳的股份 | | | | | 128,605 | | 2 | | | (57) | | | — | | | — | | | (55) | |
| 基於股票的薪酬 | | | | | — | | — | | | 2,263 | | | — | | | — | | | 2,263 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (39,474) | | | (39,474) | |
| 平衡，2021年12月31日 | | | | | 119,377,286 | | | $ | 1,194 | | | $ | 169,080 | | | $ | — | | | $ | (145,367) | | | $ | 24,907 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
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見這些合併財務報表的附註。
Brickell生物技術公司
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| 年終
十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (39,474) | | | $ | (20,913) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | |
| 基於股票的薪酬 | 2,263 | | | 1,993 | |
| 根據許可協議發行普通股 | 1,971 | | | 500 | |
| 清償貸款收益 | (437) | | | — | |
| 發行普通股以清償應計負債 | 63 | | | — | |
| 折舊 | 22 | | | 10 | |
| 降低有價證券的折價 | — | | | 25 | |
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| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 709 | | | 2,833 | |
| 應付帳款 | 1,023 | | | (1,677) | |
| 應計負債 | (2,288) | | | (1,010) | |
| | | |
| | | |
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| 遞延收入 | — | | | (1,795) | |
| | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (36,148) | | | (20,034) | |
| | | |
| 投資活動的現金流： | | | |
| 資本支出，淨額 | (36) | | | (23) | |
| 有價證券的到期日 | — | | | 4,500 | |
| | | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (36) | | | 4,477 | |
| | | |
| 融資活動的現金流： | | | |
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| 發行普通股和認股權證所得收益，扣除發行成本 | 24,006 | | | 37,977 | |
| 行使認股權證所得收益 | 8,969 | | | 26 | |
| 支付與股權獎勵的股份淨額結算有關的税款 | (51) | | | — | |
| 根據員工購股計劃發行普通股的收益 | 29 | | | — | |
| 發行應付票據所得款項 | — | | | 437 | |
| | | |
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| 融資活動提供的現金淨額 | 32,953 | | | 38,440 | |
| | | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | (3,231) | | | 22,883 | |
| 現金和現金等價物--期初 | 30,115 | | | 7,232 | |
| 現金和現金等價物--終了 | $ | 26,884 | | | $ | 30,115 | |
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| 補充披露非現金投融資活動： | | | |
| 支付寶保障計劃貸款的寬恕 | $ | 437 | | | $ | — | |
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見這些合併財務報表的附註。
Brickell生物技術公司
合併財務報表附註
注1。業務的組織和性質
Brickell Biotech，Inc.(“公司”或“Brickell”)是一家臨牀階段的製藥公司，致力於通過開發用於治療自身免疫、炎症和其他衰弱疾病的創新和差異化處方療法來改變患者的生活。該公司的研發計劃將幾個處於開發階段的候選藥物和一個在自身免疫性和炎症性疾病方面具有廣泛潛力的尖端平臺與一個潛在的同類最佳的治療原發性腋窩多汗症的晚期計劃結合在一起。Brickell的執行管理團隊和董事會在產品開發和全球商業化方面擁有豐富的經驗，曾在大型全球製藥公司和生物技術公司擔任領導職務，這些公司已經開發和/或推出了成功的產品，其中包括幾個一流的和/或獲得了標誌性地位的公司，如Cialis®、塔爾茨®，Gemzar®、百憂解®、Cymbalta®、和Juvederm®。該公司的戰略包括利用這一經驗授權、收購、開發和商業化創新藥物產品，它認為這些產品可以使在上述目標疾病領域患有慢性衰弱疾病的患者有意義地受益，而現有的治療方法無法提供足夠的服務。
到目前為止，該公司的業務僅限於業務規劃、籌集資金、開發其流水線資產(特別是索匹羅溴銨)、識別和授權候選產品、進行臨牀試驗以及其他研究和開發。
流動性與資本資源
由於持續努力授權和開發候選產品，包括進行臨牀前和臨牀試驗，併為這些業務提供一般和行政支持，該公司出現了重大運營虧損和累積虧損。截至2021年12月31日止年度，本公司錄得淨虧損$39.5經營活動中使用的百萬美元現金和淨現金36.1百萬美元。截至2021年12月31日，公司擁有現金和現金等價物$26.9百萬美元，累計赤字為$145.4百萬美元。
該公司相信，截至2021年12月31日的現金和現金等價物將足以在這些合併財務報表發佈後至少未來12個月內為其運營提供資金。公司預計，在可預見的未來，由於公司的研究和開發活動，公司將繼續遭受更多的重大損失。未來將需要額外的資金來繼續公司計劃中的開發和其他活動。
注2。重要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的合併財務報表包括本公司及其全資子公司Brickell Subsidiary，Inc.的賬目，並在美國(“美國”)列報。按美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制，包括為公平列報本公司財務狀況、經營業績及所呈列期間現金流量所需的所有調整。所有重大的公司間餘額都已在合併中沖銷。該公司在以下地區運營一經營分部，因此，沒有分部披露在此提出。公司管理層對截至提交這些財務報表之日的活動進行了評估，並得出結論，除已披露的事件外，沒有後續事件需要披露。
預算的使用
公司的綜合財務報表是根據美國公認會計原則編制的，美國公認會計準則要求公司作出影響財務報表日期的資產和負債額、或有資產和或有負債的披露以及報告期內收入和支出的報告金額的估計和假設。雖然這些估計是基於公司對當前事件和未來可能採取的行動的瞭解，但實際結果可能最終與這些估計和假設不同。
風險和不確定性
該公司的業務面臨製藥行業早期公司常見的重大風險，包括但不限於開發適當配方、擴大規模和生產化合物的能力；對合作各方的依賴；與獲得和執行專利和其他知識產權相關的不確定性；臨牀實施和成功；漫長而昂貴的監管批准過程；對監管和其他法律要求的遵守；來自其他產品的競爭；醫生和患者廣泛採用其批准的產品(如果有的話)的不確定性；重大競爭；管理第三方製造商、供應商、合同研究組織、商業合作伙伴和其他聯盟的能力；並獲得額外的融資，為公司的努力提供資金。
該公司開發的候選產品分別需要獲得美國食品和藥物管理局(FDA)和外國監管機構的批准，才能在美國或外國司法管轄區進行商業銷售。不能保證該公司當前和未來的候選產品將獲得必要的批准。如果公司被拒絕批准或延遲批准，可能會對公司的業務和財務狀況產生重大不利影響。
該公司預計在未來幾年將出現鉅額運營虧損，並將需要獲得額外的融資，以開發其候選產品，並在成功的情況下將其商業化。不能保證此類融資將可用或將以本公司可接受的條款進行。
現金和現金等價物
本公司將自購買之日起原始到期日為三個月或以下的所有高流動性債務工具視為現金等價物。現金等價物按成本列示，主要包括在高評級金融機構的短期貨幣市場賬户中持有的金額。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金和現金等價物。該公司在一家金融機構的多個賬户中保持現金和現金等價物餘額，這些餘額不時超過聯邦保險的限額。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊列報。重大改進和增建的支出記入資產賬户，而不能改善或延長各自資產壽命的更換、維護和維修則記入已發生的費用。折舊是在資產的估計使用年限內使用直線法計算的，通常在三和五好幾年了。折舊費用總計為$221,000美元10截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為1000美元。
公允價值計量
公允價值是指本公司在與主要市場的獨立交易對手進行及時交易時出售資產或支付轉移負債的價格，或在沒有主要市場的情況下，即資產或負債的最有利市場。三級層次結構區分(1)反映市場參與者將根據獨立於報告實體的來源獲得的市場數據制定資產或負債定價的假設的投入(可觀察投入)和(2)反映報告實體自身對市場參與者根據在有關情況下可獲得的最佳信息制定的資產或負債定價的假設的投入(不可觀察投入)。該層次結構概括為下面列出的三個主要級別：
1級-相同資產和負債在活躍市場的報價
2級-其他重要的可觀察到的投入(包括類似資產和負債的報價、利率、信用風險等)
3級-無法觀察到的重大投入(包括公司自己在確定資產和負債公允價值時的假設)
下表列出了該公司金融資產的公允價值，按公允價值按公允價值在三級公允價值體系的基礎上進行經常性計量(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 1級 (1) | | | | |
| | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | | | |
| 2021 | | 2020 | | | | |
| | | | |
資產： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 25,875 | | | $ | 29,182 | | | | | |
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| | | | | | | |
____________
(1)根據三級公允價值架構，於各個日期並無資產被確認為第二級或第三級。於各有關日期，本公司並無按公允價值按經常性基礎計量之財務負債。
金融工具的公允價值
本公司在估計本文所披露的每一類金融工具的公允價值時使用了以下方法和假設：
貨幣市場基金-綜合資產負債表中報告為現金及現金等價物的賬面金額因其短期性質及/或市場利率(公允價值層次的第1級)而接近其公允價值。
租契
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。期限超過一年的經營租賃在資產負債表上確認為使用權資產、租賃負債和長期租賃負債(如適用)。本公司目前並無持有任何融資租賃。本公司已選擇實際權宜之計，不在資產負債表上確認為期一年或以下的租賃，亦不將長期房地產租賃的租賃組成部分與非租賃組成部分分開。租賃負債及其相應的使用權資產根據預期租賃期內租賃付款的現值入賬。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，在確定租賃付款的現值時，本公司根據行業同行估計遞增借款利率。行業同行由生物技術行業的幾家上市公司組成，
可比的特徵。該公司的設施運營租賃只有一個組成部分。租賃部分導致使用權資產被記錄在資產負債表上，該資產在公司的綜合經營報表中按直線攤銷為租賃費用。
收入確認
本公司目前確認的收入主要來自根據附註3所述的Kaken協議收取的許可和特許權使用費。“戰略協議”，其中協議的條款包括不可退還的預付費用、研發活動的資金、基於里程碑成就的付款以及產品淨銷售額的特許權使用費。
公司確認將承諾的貨物或服務轉讓給客户時的收入，其數額反映了公司預期有權換取這些貨物或服務的對價。在確定應確認的適當收入數額時，公司執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格，包括可變對價的限制；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當公司履行履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。在合同開始時，公司評估每份合同中承諾的貨物或服務，評估每一項承諾的貨物或服務是否獨特，並確定哪些是履約義務。然後，該公司確認在履行履行義務時(或作為履行義務)分配給各自履行義務的交易價格的金額為收入。
本公司利用判斷來評估履行義務的性質，以確定履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法。該公司在每個報告期都會評估進度衡量標準，如有必要，還會調整績效衡量標準和相關收入確認。
協作收入
公司對協作安排進行評估，以確定協作安排中的記賬單位是否表現出供應商和客户關係的特徵。
知識產權許可證
如果公司的知識產權許可被確定有別於安排中確定的其他履行義務，公司將確認在許可轉讓給客户時分配給許可的不可退還的預付費用的收入，客户可以使用許可並從中受益。
里程碑
在包括里程碑付款(可變對價)的每項安排開始時，公司評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關里程碑的價值(如監管提交)將包括在交易價格中。不在本公司或本公司協作合作伙伴控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，通常在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，公司在履行合同項下的履約義務時確認收入。在隨後的每個報告期結束時，公司重新評估實現這些里程碑的可能性和任何相關限制，並在必要時進行調整
該公司對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期和截至履約義務期結束的未來期間的許可證、合作和其他收入和收益。
版税
對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，本公司將在(I)發生相關銷售或(Ii)部分或全部特許權使用費所分配的履約義務已履行(或部分履行)時確認收入。
研究與開發
研究和開發成本在發生時計入費用，幷包括獨立和協作研究和開發活動所發生的成本。研究和開發成本的主要組成部分包括配方開發、非臨牀研究、臨牀研究、臨牀製造成本、開發階段資產的許可內費用、工資和員工福利，以及各種管理費用和佔用成本的分配。研究成本通常包括應用研究、臨牀前和毒理學工作。藥品生產開發成本包括產品配方、化學分析以及合同製造商生產的轉移和擴大。已取得(或在許可中)用於研究和開發但未來沒有其他用途的資產在發生時計入費用。與公司收購的(或許可內的)資產相關的里程碑付款在可能和可以合理估計的情況下被記錄為研究和開發費用。
臨牀試驗應計費用
與臨牀試驗相關的應計費用是基於公司根據與代表公司進行和管理臨牀試驗的多個研究機構和第三方臨牀研究機構簽訂的合同而獲得的服務和花費的努力的估計。這些協議的財務條款因合同而異，可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計成本中，公司根據患者登記、臨牀站點激活或供應商向公司提供的有關其實際成本的信息，估計將執行服務的期限以及每個期限內要花費的工作水平。對所提供服務的水平或這些服務的費用的任何估計都可能與實際結果不同。截至2021年12月31日，與臨牀試驗相關，該公司記錄了$0.8百萬美元的應計費用和1.4預付費用，在合併資產負債表中分別作為應計負債、預付費用和其他流動資產的組成部分報告。
每股淨虧損
每股基本及攤薄淨虧損的計算方法為淨虧損除以已發行普通股的加權平均數。如果影響不是反攤薄的，每股攤薄收益的計算方法是將公司的淨收入除以已發行普通股的加權平均數和所有潛在攤薄普通股的影響。每股攤薄淨虧損與每股基本淨虧損相同，因為潛在攤薄證券的影響在所有呈列期間都是反攤薄的。
下表列出了不包括在稀釋後每股淨虧損計算中的潛在普通股，因為它們被納入將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 未清償認股權證 | | | | | 27,944,544 | | | 40,389,431 | |
| 未平倉期權 | | | | | 7,059,842 | | | 4,688,625 | |
| 未歸屬的限制性股票單位 | | | | | — | | | 143,000 | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 總計 | | | | | 35,004,386 | | | 45,221,056 | |
所得税
公司採用資產負債法對遞延所得税進行會計核算。遞延税項資產及負債就可歸因於現有資產及負債的賬面金額與其各自税基之間的差異而產生的未來税務後果予以確認。在遞延税項資產很可能無法變現的情況下，計入估值準備。遞延税項資產及負債以制定税率計量，預期適用於預計收回或結算該等暫時性差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在包括頒佈日期在內的期間的經營中確認。
本公司的重大遞延税項資產包括淨營業虧損(“NOL”)結轉、税項抵免、固定資產及無形資產。本公司自成立以來已為其全部遞延税項淨資產計提估值撥備，因其過往經營虧損，本公司斷定其遞延税項資產極有可能無法變現。
本公司將因在綜合經營報表和全面虧損中少繳所得税而產生的利息和罰款歸類為一般和行政費用。年內並無確認該等開支截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度.
分段數據
為了評估業績和做出經營決策，該公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司的唯一重點是開發創新和差異化的處方療法，用於治療自身免疫、炎症和其他令人衰弱的疾病。管理層使用一種盈利能力衡量標準，並不將其業務分開進行內部報告。所有有形資產都在美國持有。
新會計公告
新的會計聲明不時由財務會計準則委員會或公司自指定生效日期起採用的其他準則制定機構發佈。本公司不認為採用最近發佈的準則已經或將對本公司的綜合財務報表或披露產生重大影響.
注3。戰略協議
與Carna簽訂獨家許可和開發協議
2022年2月2日，本公司簽訂了一項獨家許可協議(“Carna許可協議”)與Carna Biosciences，Inc.(“Carna”)，根據該協議，公司收購獨家，
全球範圍內的研究、開發和銷售權利使Carna的新型幹擾素基因刺激物(“刺痛”)抑制劑產品組合合理化。在……裏面根據Carna許可協議的條款，作為對許可權利的交換，公司一次性支付現金#美元。2.0百萬美元。
Carna許可協議規定，公司將向Carna支付基於成功的付款，金額最高可達#美元258.0總計100萬美元，取決於具體開發、監管和商業里程碑的實現情況。此外，Carna許可協議規定，公司將向Carna支付從中位數到個位數到10淨銷售額的百分比。所有或有付款和特許權使用費都以美元現金支付。根據Carna許可協議的條款，該公司將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利。
與Voronoi簽署許可和開發協議
2021年8月27日，該公司與Voronoi Inc.(“Voronoi”)簽訂了許可和開發協議(“Voronoi許可協議”)，根據該協議，公司獲得了BBI-02的全球獨家研究、開發和商業化權利。BBI-02是一種新型的、第一階段就緒的、潛在的一流DYRK1A抑制劑，以及從Voronoi的專有激酶抑制劑平臺開發的其他下一代療法。根據Voronoi許可協議的條款，作為許可權的交換，公司一次性支付#美元。2.5百萬美元現金，併發行了$2.0百萬美元，或2,816,901將其普通股出售給Voronoi。因此，該公司記錄了#美元。4.8在截至2021年12月31日的年度內，研發費用為100萬美元。
關於BBI-02，Voronoi許可協議規定，該公司將向Voronoi支付至多#美元。211.0總計100萬美元，取決於具體開發、監管和商業里程碑的實現情況。關於新的激酶抑制劑平臺產生的下一代化合物，該公司將向Voronoi支付高達1美元的款項107.5總計100萬美元，取決於具體開發、監管和商業里程碑的實現情況。此外，Voronoi許可協議規定，該公司將向Voronoi支付從獲得許可的DYRK1A抑制劑計劃和下一代激酶抑制劑平臺產生的產品淨銷售額的低至個位數到10%的分級特許權使用費。所有或有付款和特許權使用費均以美元現金支付，#美元除外。1.0開發和監管里程碑付款的100萬美元，這筆金額以公司普通股的等值股份支付。根據Voronoi許可協議的條款，該公司將負責並承擔與所有許可化合物相關的所有開發和商業化活動的未來成本，包括專利申請。
修改並重新簽署了與Bodor的許可協議
於二零二零年二月，本公司與Brickell附屬公司及Bodor實驗室，Inc.及Nicholas S.Bodor博士(統稱“Bodor”)訂立經修訂及重述許可協議(“經修訂及重述許可協議”)，取代Brickell附屬公司與Bodor於二零一二年十二月十五日訂立的許可協議，經許可協議第一號修訂及於二零一五年三月三十一日生效。
經修訂及重新簽署的許可協議向本公司保留全球獨家許可，可根據經修訂及重新簽署的許可協議中提及的特定使用領域的專利，開發、製造、營銷、銷售及再許可含有專有化合物溴化索匹羅銨的產品。於2021年12月31日，根據原來的許可協議及經修訂及重訂的許可協議，本公司仍有責任向Bodor支付(I)在日本及若干其他亞洲國家(“地區”)以外地區銷售產品的使用費，包括向Bodor許可的專利權所不包括的某些產品的銷售收取較低的個位數使用費；(Ii)約50%至55%的所有許可使用費
公司從Kaken製藥有限公司(“Kaken”)獲得在領土內銷售產品的收入；(3)公司從Kaken或其他分被許可人那裏獲得的非特許權使用費再許可收入的百分比；以及(4)總額高達$0.8百萬美元(外加額外的$0.1用於批准其他產品的百萬美元)現金付款和$1.0在達到某些監管里程碑時，公司普通股的百萬股。
根據經修訂及重訂的許可協議條款，本公司賺得$0.5在2020年6月公開募股結束後，向Bodor支付了100萬美元的里程碑式付款，並額外積累了$1.0100萬美元與其計劃在2020年第四季度啟動其美國第三階段關鍵計劃有關。因此，該公司記錄了#美元。1.5百萬元作為截至該年度綜合經營報表內的研究及發展開支 2020年12月31日。不是於截至該年度止年度已產生類似或相關的研究及發展開支 2021年12月31日，但該公司向Bodor支付了與在此期間從Kaken收到的在日本銷售ECCLOCK的特許權使用費有關的適用金額。
與Kaken簽訂許可、開發和商業化協議
2015年3月，本公司與Kaken簽訂了許可、開發和商業化協議(經修訂，即“Kaken協議”)。根據Kaken協議，公司授予Kaken獨家權利，開發、製造和商業化公司在該領土的索匹羅銨化合物。作為交換，Kaken向公司支付了一筆不可退還的預付款#美元11.0百萬美元。此外，該公司有權獲得高達#美元的付款總額。10.0百萬美元，用於實現具體的發展里程碑；以及30.0在實現商業里程碑的基礎上，根據許可產品在領土內淨銷售額的百分比，按等級收取特許權使用費。Kaken協議還規定，Kaken將負責為該項目在領土上的所有開發和商業成本提供資金。Kaken還被要求與該公司進行談判，以成本價向該公司提供在美國進行第三階段臨牀試驗的臨牀用品。
2018年5月，本公司簽訂了Kaken協議的修正案，根據該協議，本公司收到一筆不可退還的預付費用#美元。15.6這筆款項(“卡肯研發付款”)最初被記為遞延收入，用於向本公司提供研發資金，僅用於進行某些臨牀試驗和支持提交新藥申請所需的其他研發活動。於2018年5月31日收到Kaken研發付款後，原於日本首次商業銷售時到期的里程碑式付款已從Kaken協議中刪除，而根據Kaken協議向公司支付的所有未來特許權使用費均扣減150基點。在截至2020年12月31日的年度內，公司確認的收入為1.8與Kaken研發費用相關的百萬美元。到2020年第三季度末，卡肯研發付款得到全額確認。
2020年9月，Kaken獲得了日本監管部門的批准，可以生產和銷售5%(ECCLOCK)的索匹羅溴銨凝膠®)用於治療原發性腋窩多汗症，因此，該公司開始確認特許權使用費收入佔ECCLOCK在日本淨銷售額的百分比為#美元。27在2020年第四季度達到1000美元。在2020年第四季度之前，公司擁有不是沒有確認任何合作安排的任何特許權使用費收入。在截至2021年12月31日的年度內，公司確認的特許權使用費收入為0.4百萬美元。
注4.應計負債
應計負債包括以下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| 應計補償 | $ | 1,861 | | | $ | 1,369 | |
| 應計合同研究和開發服務 | 823 | | | 3,733 | |
| | | |
| 應計專業費用 | 452 | | | 318 | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 總計 | $ | 3,136 | | | $ | 5,420 | |
注5.應付票據
於2020年4月15日，本公司根據美國小企業管理局的支付單保護計劃(PPP)A分部第一標題下的規定，向IBERIABANK簽署了一份無擔保本票(PPP貸款冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(“CARE法”)。該公司使用購買力平價貸款所得本金#美元。0.4百萬元，並以固定息率1.00根據《CARE法案》的相關條款和條件，每年支付工資費用和某些其他許可費用的百分比。2021年1月，公司申請全額免除PPP貸款，2021年6月全額免除。因此，於截至2021年12月31日止年度內，本公司確認一項債務清償收益約為$0.4在合併經營報表中的“投資及其他收入，淨額”一欄內。
注6。承付款和或有事項
經營租賃
2016年8月，本公司就其位於科羅拉多州的辦公空間簽訂了一份多年且不可撤銷的租約，該租約於2021年6月進行了修訂，其中包括將租期延長至2022年12月31日(經修訂後的“巨石租賃”)。根據Boulder租約條款，本公司可自行選擇續訂Boulder租約二附加條款三年每張，續期時每月租金以較低者為準6,076每月或目前的市場租金。該公司確認了使用權資產和相應的租賃負債。Boulder租賃項下的最低基本租賃付款在整個租賃期內以直線基礎確認。除了合同義務表中所列的基本租金外，公司還負責按比例分攤大樓的運營費用，包括公共區域維護、水電費、財產税和保險。
在修改Boulder租約後，本公司重新評估該租約的分類，並確定該租約仍符合被歸類為經營租約的標準。此外，公司通過計算新租賃付款的現值，重新計量截至生效日期的租賃負債，該現值按公司更新的增量借款利率貼現。11.0%，在延長期限內18月份。業務費用是可變的，因此不包括在租賃負債的現值確定中。由於本公司不能合理地確定是否行使續期選擇權，因此在確定租賃期時沒有考慮該選項，相關的潛在額外付款被排除在租賃付款之外。
下表列出了租賃成本、在計量租賃負債時支付的現金、加權平均剩餘租賃期限和公司經營租賃的加權平均貼現率(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 經營租賃成本 | | | | | $ | 62 | | | $ | 53 | |
| 可變租賃成本 | | | | | $ | 37 | | | $ | 25 | |
| | | | | | | |
| 經營租賃的現金流出 | | | | | $ | 88 | | | $ | 84 | |
| | | | | | | |
| 加權平均剩餘租期 | | | | | 1.0年 | | 0.8年份 |
| 加權平均貼現率 | | | | | 11 | % | | 12 | % |
以下是截至2021年12月31日與經營租賃承諾相關的合同義務摘要，以及這些義務預計將對公司未來期間的流動性和現金流產生的影響(單位：千)：
| | | | | | | | |
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| | |
| 截至2022年12月31日的總到期日 | | $ | 73 | |
| 扣除計入的利息 | | (4) | |
| 租賃負債現值 | | $ | 69 | |
注7。股本
普通股
2021年4月19日，經公司股東批准，公司向特拉華州州務卿提交了修訂和重述公司註冊證書的修正案，增加了公司法定普通股的數量，面值為#美元。0.01每股，從100,000,000至300,000,000。公司普通股每股享有一票投票權，公司普通股持有人有權在董事會宣佈或支付股息時獲得股息。公司已預留授權普通股，以備2021年12月31日以後發行，詳情如下：
| | | | | |
| 十二月三十一日，
2021 |
| 普通股認股權證 | 27,944,544 | |
| 未償還普通股期權 | 7,059,842 | |
| 綜合計劃下可供批出的股份 | 3,644,883 | |
| 員工購股計劃下可供授予的股份 | 2,450,715 | |
| |
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| |
| 總計 | 41,099,984 | |
根據下文所述的購買協議或自動取款機協議，公司出售一定數量的普通股的能力可能受到限制，這取決於任何給定時間可獲得的授權和可用的普通股。
公開發行普通股和認股權證
2021年10月，公司完成了對30,263,400其普通股的公開發行價為#美元。0.38在承銷的公開招股(“2021年10月招股”)中每股。2021年10月
發售帶來的淨收益約為$10.3百萬美元，扣除承銷折扣和公司應支付的發售費用後。該公司將2021年10月上市的淨收益用於研究和開發，包括臨牀試驗、營運資金、業務發展和一般企業用途。
2021年7月，公司完成了對12,983,871其普通股的公開發行價為#美元。0.62在承銷的公開招股(“2021年7月招股”)中每股。2021年7月的發行帶來了約美元的淨收益。7.3在扣除承保折扣和佣金以及發行費用後，為100萬美元。該公司將2021年7月上市的淨收益用於研究和開發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
2020年10月，本公司完成了對19,003,510普通股的股份，以及對某些投資者來説，預先出資的認股權證1,829,812其普通股及隨附的普通股認股權證，最多可購買20,833,322普通股(“2020年10月發行”)。每股普通股和購買一股公司普通股的預融資認股權證與購買一股公司普通股的普通權證一起出售。公司普通股及配套普通權證的每股公開發行價為1美元。0.72及$0.719分別適用於每份預籌資權證和附帶普通權證。普通股和預籌資權證的股份以及隨附的普通權證是分開發行的，發行後可以立即分離。普通權證可按$價格行使。0.72每股公司普通股，並將到期五年自簽發之日起生效。預付資助權證於2020年10月行使，行使價為1美元。0.001每股公司普通股。2020年10月的首次公開募股帶來的淨收益約為$13.7在扣除承銷佣金、折扣和其他發售費用$1.3百萬元，不包括行使認股權證所得款項。在截至2021年12月31日的年度內，12,427,387與2020年10月發行相關的普通權證以加權平均行權價$0.72每股，總收益約為$8.9百萬美元。該公司將2020年10月發售的淨收益用於研究和開發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
2020年6月，本公司完成了對14,790,133普通股的股份，以及對某些投資者來説，預先出資的認股權證2,709,867其普通股及隨附的普通股認股權證，最多可購買17,500,000普通股(“2020年6月發行”)。每股普通股和購買一股普通股的預融資權證與購買一股普通股的普通權證一起出售。每股普通股及附隨普通權證的公開發行價為$。1.15及$1.149分別適用於每份預籌資權證和附帶普通權證。普通股和預籌資權證的股份以及隨附的普通權證是分開發行的，發行後可以立即分離。預付資助權證於2020年第三季行使，行使價為1美元。0.001每股普通股。普通權證可立即以#美元的價格行使。1.25每股普通股，並將到期五年自簽發之日起生效。2020年6月的首次公開募股募集資金約為18.7扣除承銷佣金、折扣和其他發售費用後的淨收益百萬美元1.4百萬元，不包括行使認股權證所得款項。本公司若干高級人員參與2020年6月的發售，購買的總收購價為0.2百萬美元的公司普通股和認股權證。在截至2021年12月31日的年度內，17,500與2020年6月發行相關的普通權證以加權平均行權價$1.25每股，總收益約為$22一千個。該公司將2020年6月上市的淨收益用於研究和開發，包括臨牀試驗、營運資本和一般企業用途。
在市場上發行銷售協議
2021年3月，公司與奧本海默公司(“Oppenheimer”)和威廉·布萊爾公司(William Blair&Company，L.L.C.)作為公司的銷售代理(“代理”)簽訂了一項在市場上發行自動取款機的銷售協議(“2021年自動取款機協議”)。根據2021年自動櫃員機協議的條款，公司可不時通過代理出售其普通股的股份，總髮行價最高可達$50.0百萬美元。該等股份是根據本公司採用S-3表格(註冊號：第333-254037號)的擱置登記聲明發行的。出售股份以普通經紀在納斯達克資本市場按市價或本公司與代理人另有協定的方式進行。根據2021年自動取款機協議的條款，公司還可以不時將股份出售給代理人，作為委託人，用於自己的賬户，價格將在出售時商定。任何向作為委託人的代理人出售股份，將根據本公司與該代理人之間的單獨配售通知的條款。於截至2021年12月31日止年度內，本公司出售4,449,828根據2021年自動櫃員機協議，其普通股的加權平均價為$0.89每股，淨收益總額為$3.8百萬美元，在實施一項3%的佣金給代理商。截至2021年12月31日，約為46.0根據2021年自動取款機協議，尚有100萬股普通股剩餘，但尚未由公司出售。
2020年4月，本公司與奧本海默作為公司的銷售代理簽訂了一份在市場上發行自動取款機的銷售協議(“2020年自動取款機協議”和“2021年自動取款機協議”)。根據2020年自動櫃員機協議的條款，該公司可以不時通過奧本海默出售其普通股的股票，總髮行價最高可達$8.0百萬美元。該等股份是根據本公司採用S-3表格(註冊號：第333-236353號)的擱置登記聲明發行的。股票的出售是通過普通經紀商在納斯達克資本市場上按市場價格或本公司和奧本海默達成的其他協議進行的交易進行的。根據2020年自動櫃員機協議的條款，該公司還可以不時將股票出售給奧本海默，作為其自身賬户的本金，價格將在出售時商定。任何出售股份給奧本海默作為本金的交易都將根據本公司和奧本海默之間的單獨配售通知的條款進行。於截至2021年12月31日止年度內，本公司出售1,089,048根據2020年自動櫃員機協議，其普通股的加權平均價為$1.55每股，總計淨收益約為$1.6百萬美元，在實施一項3%的佣金給奧本海默作為代理人。截至2021年12月31日，約為2.6尚餘百萬股普通股，但尚未根據2020年自動取款機協議由本公司出售。
私募產品
於二零二零年二月，本公司與林肯公園資本基金有限公司(“林肯公園”)訂立(I)證券購買協議(“證券購買協議”)；(Ii)購買協議(“購買協議”)；及(Iii)註冊權協議(“註冊權協議”)。根據證券購買協議，林肯公園購買，本公司出售，(I)總計950,000普通股(“普通股”)；(2)初始購買總額最高可達606,420普通股，行使價為$0.01每股(“A系列認股權證”)；及(Iii)一份認股權證，初步購買合共最多1,556,420普通股，行使價為$1.16每股(“B系列認股權證”，連同A系列認股權證，稱為“認股權證”)。普通股及認股權證的總買入價為$2.0百萬美元。
根據購買協議的條款和條件，本公司有權但無義務向林肯公園出售，林肯公園有義務購買，最高可達$28.0普通股的總和為百萬美元。為了保持最大的靈活性，發行和出售最高可達$28.0根據購買協議，本公司尋求並於二零二一年四月十九日的股東周年大會上根據納斯達克上市規則第5635(D)條獲得股東批准出售及發行與購買協議相關的普通股。銷售
公司的普通股將受到某些限制，並可能不時發生，由公司全權酌情決定，36-自2020年8月14日(“生效日期”)起計的一個月期間。
在生效日期之後，根據購買協議，在公司選擇的任何工作日，公司可以指示林肯公園購買最多100,000在該營業日的普通股(每次“定期購買”)，但條件是：(1)定期購買可以增加到125,000普通股，前提是普通股的收盤價不低於$3.00在購買日期；及(Ii)定期購買可增加至最多150,000普通股，前提是普通股的收盤價不低於$5.00在購買日期。在每種情況下，林肯公園在任何一次定期購買中的最高承諾不得超過$1,000,000。每一次此類定期收購的每股收購價將以緊接出售時間之前普通股的現行市場價格為基礎。除常規購買外，如果普通股的收盤價超過購買協議中規定的某些門檻價格，公司可以指示林肯公園公司購買其他金額的加速購買或作為額外的加速購買。在所有情況下，公司不得根據購買協議將其普通股出售給林肯公園，如果這會導致林肯公園實益擁有超過9.99普通股流通股的百分比。在截至2021年12月31日的年度內，本公司向林肯公園出售1,300,000購買協議項下的股份，加權平均價為$0.81每股，淨收益總額為$1.0百萬美元。截至2021年12月31日，約為26.9尚餘百萬股普通股，但尚未根據購買協議由本公司出售。
該公司同意林肯公園公司的意見，即在購買協議規定的期限內，除某些例外情況外，不會與任何第三方進行任何“可變利率”交易。本公司有權隨時終止購買協議，不收取任何費用或罰款。
證券購買協議、購買協議和註冊權協議包含完成未來銷售交易的習慣陳述、擔保、協議和條件、賠償權利和各方的義務。
優先股
根據公司修訂和重述的公司註冊證書，公司董事會有權發行最多5,000,000面值為$的優先股股票0.01本公司有權酌情決定將每股股份分為一個或多個類別或系列，並釐定權力、優先權及權利及其資格、限制或限制，包括股息權、轉換權、投票權、贖回條款及清盤優先權，而無須本公司股東進一步投票或採取行動。截至2021年12月31日，公司擁有不是已發行優先股的股份，並未指定任何類別或系列優先股的權利、優先或特權。
注8.基於股票的薪酬
股權激勵計劃
2020年4月20日，公司股東批准了2020年度綜合長期激勵計劃(“綜合計劃”)，在新的獎勵獎勵方面，取代了經修訂和重述的公司2009年股權激勵計劃(“2009計劃”)和先前生效的VICE股權激勵計劃(“VICAL計劃”)(統稱為“先行計劃”)。在綜合計劃於2020年4月20日獲得批准後，根據以前的計劃沒有可發放的進一步獎勵，但根據條款，截至該日這些計劃下的未支付獎勵仍未支付。截至2021年12月31日，1,247,497和117,180股票分別根據2009年計劃和Vical計劃獲得未償還獎勵。
截至2021年12月31日，9,125,000股份已獲授權，並且5,695,165根據綜合計劃，股票將受到未償還獎勵的約束。2020年8月31日和2021年4月19日，公司股東批准增加根據綜合計劃授權發行的普通股數量4,500,000和4,000,000分別為股票。截至2021年12月31日，3,644,883根據綜合計劃，股票仍可供授予。
公允價值假設
對於授予員工、董事會成員和非員工的股票期權，公司通過使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計每個基於股票的獎勵的公允價值，來核算基於股票的薪酬支出。本公司按直線法確認歸屬期間的基於股份的薪酬支出。
使用期權定價模型確定授予日基於股票的獎勵的公允價值受公司股價價值以及有關主觀變量的假設的影響。這些變量包括獎勵期間的預期股價波動、實際和預計的員工股票期權行使行為、無風險利率和預期股息。
由於本公司股票買賣活動的歷史有限，本公司通過使用規模、運營和生命週期相似的公司的平均股票波動來估計普通股的預期波動率。授予員工(包括董事會成員)的股票期權的預期期限確定為授予日期和期權授予合同終止之間的中點。授予的所有其他股票期權的預期期限是基於公司以往行使股票期權的經驗，即接近於授予期權的歸屬日期和合同終止之間的中點。估值模型中使用的無風險利率是基於在授予時有效的美國國債收益率問題，期限與預期的授予期限相稱。該公司預計在可預見的未來不會支付任何股息，因此預期股息收益率為零。
管理層估計罰沒率為11%基於過去的歷史記錄、失敗率和獲得選項的個人。該公司監控實際的沒收經驗，並根據實際經驗定期更新沒收估計。
股票期權
本公司授予的股票期權的每股行權價相當於普通股在授予日期前一天的收盤價，到期十年自授予之日起生效。授予的股票期權的歸屬期限在每個單獨的授予協議中説明，通常為四年。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，本公司授出加權平均授出日期公平價值為$0.65每股及$0.52分別為每股。用於計算已授予股票期權的公允價值的假設如下，以加權平均為基礎提出：
| | | | | | | | | | | |
| 年終
十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| | | |
| 預期期限 | 6.0年份 | | 6.0年份 |
| 預期波動率 | 99.3% | | 73.0% |
| 無風險利率 | 1.0% | | 0.4% |
| 預期股息收益率 | —% | | —% |
公司激勵計劃下的股票期權活動摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權
平均值
鍛鍊
價格 | | 總計
固有的
價值 | | 加權平均
剩餘
合同期限
(單位：年) |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 截至2020年12月31日的未償還債務 | 4,688,625 | | | $ | 4.66 | | | $ | — | | | 9.04 |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 授與 | 2,645,000 | | | $ | 0.89 | | | | | |
| 練習 | — | | | $ | — | | | | | |
| 沒收 | (219,731) | | | $ | 1.57 | | | | | |
| 過期 | (54,052) | | $ | 23.01 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還債務 | 7,059,842 | | | $ | 3.20 | | | $ | — | | | 8.53 |
| 截至2021年12月31日已授予並可行使的期權 | 2,013,110 | | | $ | 8.13 | | | $ | — | | | 7.26 |
| 截至2021年12月31日的未償還期權，預計將 | 4,291,193 | | | $ | 1.27 | | | $ | — | | | 9.02 |
截至2021年12月31日，該公司擁有3.6與股票期權有關的未確認基於股票的薪酬支出總額的百萬美元，預計將在加權平均期間確認，加權平均期間約為2.9好幾年了。
限售股單位
截至2021年12月31日的年度內，限制性股票單位(“RSU”)的活動如下所示。
| | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權平均授予日期公允價值 | |
| 截至2020年12月31日未授權 | 143,000 | | | $ | 1.38 | | |
| 授與 | 47,435 | | | $ | 0.78 | | |
| 既得 | (189,435) | | | $ | 1.23 | | |
| 沒收 | (1,000) | | | $ | 1.38 | | |
| 截至2021年12月31日未歸屬 | — | | | $ | — | | |
於截至二零二一年十二月三十一日止年度內，授予日期公平值及歸屬日期公平值總額均約為$。0.2百萬美元。截至2021年12月31日，公司擁有不是與服務條件RSU獎勵相關的未確認的基於股份的薪酬支出。
員工購股計劃
2021年4月19日，公司股東批准了Brickell Biotech，Inc.員工股票購買計劃(“ESPP”)，該計劃的第一個合格購買期從2021年7月1日開始。ESPP允許符合條件的員工以相當於以下價格的每股價格購買公司普通股85(I)公司普通股在適用購買期的第一個交易日的收盤價或(Ii)公司普通股在適用購買期的最後一個交易日的收盤價。新的六個月採購期從每年1月1日至7月1日開始。截至2021年12月31日，公司擁有2,450,715可供發行的股票和149,285累積股份是根據ESPP發行的。
基於股票的薪酬費用
綜合業務報表中報告的按股票計算的薪酬支出總額分配如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 年終
十二月三十一日， |
| | | | | 2021 | | 2020 |
| 研發 | | | | | $ | 478 | | | $ | 392 | |
| 一般事務和行政事務 | | | | | 1,785 | | | 1,601 | |
| 基於股票的薪酬總費用 | | | | | $ | 2,263 | | | $ | 1,993 | |
注9.所得税
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，由於不確定從這些項目中實現收益，公司沒有記錄每一年發生的NOL的所得税優惠。
美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | |
| 年終
十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 聯邦法定所得税率 | 21.00 | % | | 21.00 | % |
| 州税，扣除聯邦福利後的淨額 | 4.93 | | | 3.80 | |
| | | |
| 研發税收抵免 | 2.22 | | | 0.11 | |
| 永久性差異和其他 | 1.29 | | | 0.18 | |
| | | |
| 基於股票的薪酬 | (0.36) | | | (1.35) | |
| 税率的變化 | — | | | (0.32) | |
| 遞延税項資產估值免税額變動 | (29.08) | | | (23.42) | |
| 有效所得税率 | — | % | | — | % |
由於財務和税基之間的時間差異而產生的大約遞延税項資產(負債)與下列項目有關(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 年終
十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 不結轉 | $ | 100,831 | | | $ | 90,035 | |
| 研發和其他税收抵免 | 16,881 | | | 15,566 | |
| 可折舊資產 | 6,481 | | | 8,356 | |
| 應計費用 | 95 | | | 818 | |
| | | |
| 無形資產 | 1,470 | | | 361 | |
| 基於股票的薪酬 | 1,238 | | | 373 | |
| 其他 | 15 | | | 22 | |
| 遞延税金淨資產 | 127,011 | | | 115,531 | |
| 減去：估值免税額 | (127,011) | | | (115,531) | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，公司的遞延税項資產為127.0百萬美元。由於公司未來產生應税收入以實現這些資產的能力存在不確定性，已設立全額估值準備金，以抵消遞延税項淨資產。
根據美國國税法(“IRC”)第382及383條，若在三年期間內累計所有權變動超過50%，本公司淨資產及貸記結轉的年度使用量可能會受到限制。根據IRC第382節的規定，最近一次第382節的分析是在2011年12月31日之前於2006年12月29日發生的所有權變更的結果，這是通過發行各種股票為公司的運營提供資金的結果。這種所有權變更導致税收屬性的利用每年都受到限制，包括NOL結轉和税收抵免。2012年1月1日至2021年12月31日期間未執行第382條分析。因此，本公司不能保證在該等日期之間沒有發生IRC所指的所有權變更。如果所有權發生變化，可以取消或限制額外的NOL和税收抵免結轉。如果取消，相關資產將從遞延税項資產表中刪除，並相應減少估值免税額。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司可用聯邦NOL結轉約為$455.9百萬美元和美元420.8分別為百萬美元。2017年後產生的NOL，總額為$134.4100萬美元，將無限期結轉，每年可抵銷高達80%的未來應税收入。2018年前產生的NOL，總計$321.5100萬美元，將於2022年至2037年到期。此外，該公司還擁有聯邦研發信貸和孤兒藥物信貸結轉#美元。26.6百萬美元和美元27.7分別在2021年和2020年12月31日之前，減少未來的聯邦所得税，如果有的話。該公司也有大約$的可用的國家NOL結轉429.0百萬美元和美元382.7分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。
以上列出的所有聯邦和州NOL和信用結轉在根據第382和383條有效消除的金額減少之前反映。根據法規，聯邦和州的NOL和信用額度預計將到期如下(以千計)：
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| 到期日期： | 聯邦NOL | | 國家NOL | | 聯邦研發信貸 | | 聯邦孤兒藥物信貸 | | 國家研發信貸 |
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| 2022 | 22,420 | | | — | | | 483 | | | 1,610 | | | — | |
| 2023 | 22,398 | | | — | | | 322 | | | 929 | | | — | |
| 2024 | 25,032 | | | — | | | 213 | | | 663 | | | — | |
| 2025 | 27,190 | | | — | | | 456 | | | 507 | | | — | |
| 2026年及其後 | 224,441 | | | 389,944 | | | 8,066 | | | 13,306 | | | — | |
| 不定 | 134,424 | | | 39,084 | | | — | | | — | | | 9,572 | |
| 總計 | $ | 455,905 | | | $ | 429,028 | | | $ | 9,540 | | | $ | 17,015 | | | $ | 9,572 | |
本公司已對影響其實現遞延税項資產能力的正面和負面證據進行了評估。管理層考慮了公司自成立以來累計淨虧損的歷史，以及沒有將任何產品商業化，並得出結論，公司更有可能無法實現遞延税項資產的好處。因此，截至2021年12月31日和2020年12月31日的遞延税項資產已建立全額估值備抵。管理層在每個報告期重新評估正面和負面證據。該公司的估值津貼增加了約#美元。11.5在截至2021年12月31日的一年中，於2020年12月31日終了年度，估值免税額增加#美元4.9百萬美元。
該公司根據兩步程序確認不確定税務頭寸的負債。第一步是通過確定現有證據的權重是否表明該地位更有可能在審計中得到維持，包括相關上訴或訴訟程序的解決(如果有的話)，來評估納税狀況以供確認。第二步是將税收優惠衡量為結算後實現可能性超過50%的最大金額。雖然本公司相信其對其報税表上的立場有適當的支持，但本公司會定期評估税務機關審查的潛在結果，以確定其所得税撥備是否足夠。
該公司以前獲得了未確認的税收優惠總額，餘額為#美元。21.7截至2021年12月31日和2020年12月31日，由於公司對其遞延税項資產給予全額估值津貼，這些都不會影響實際税率。該公司預計其未確認的税收優惠在未來12個月內不會有任何重大減少。本公司的政策是將與所得税有關的利息、支出和/或罰款確認為所得税支出的組成部分。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的綜合資產負債表上沒有利息或罰款的應計項目，也沒有在截至2021年和2020年12月31日的年度綜合運營報表中確認利息和/或罰款。
截至2021年12月31日，從截至2018年12月31日的納税年度開始，公司在美國的聯邦和州納税申報單仍需接受税務機關的審查。然而，由於NOL和信用結轉是從以前的納税年度產生和結轉的，基本上所有納税年度也可能受到審查。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
不適用。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序，旨在確保我們根據交易所法案提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-收益關係。
關於披露控制和程序的有效性的結論
在我們管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們對我們的披露控制和程序的設計和運作進行了評估，該術語在根據《交易法》頒佈的規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義，截至本報告所述期間結束。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的，並在合理的保證水平下運行。
財務報告內部控制管理報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)，以提供關於我們財務報告的可靠性的合理保證，並根據美國公認會計原則編制用於外部目的的綜合財務報表。
管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》(2013框架)中確立的標準，對截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了評估。管理層的評估包括對關鍵財務報告控制的設計和操作有效性、流程文件、會計政策和我們的整體控制環境等要素的評估。
基於這一評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制在本財年結束時是有效的，以提供關於財務報告的可靠性的合理保證，並根據美國公認會計準則編制用於外部報告目的的綜合財務報表。我們與董事會的審計委員會一起審查了管理層的評估結果。
控制措施有效性的固有限制
我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制將防止或發現所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統，無論多麼好的設計和運行，只能提供合理的，
不是絕對的，而是保證控制系統的目標將會實現。控制系統的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮控制的好處相對於其成本。此外，由於所有控制系統的固有侷限性，對控制的任何評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有的控制問題和舞弊事件都已被發現。
財務報告內部控制的變化
管理層已確定，在截至2021年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
第9B項。其他信息
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分。
項目10.董事、高管和公司治理
本項目所需信息參考我們於2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交的2022年委託書。
我們的董事會已經通過了一項適用於所有高級管理人員、董事和員工的行為準則，該準則可在我們的網站(https://www.ir.brickellbio.com))的“治理”下獲得。我們打算通過在上面指定的網站地址和位置上張貼這些信息來滿足Form 8-K第5.05項中關於修訂或豁免我們的行為準則條款的披露要求。
項目11.高管薪酬
本項目所需信息參考我們於2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交的2022年委託書。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目所需信息參考我們於2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交的2022年委託書。
項目13.某些關係和相關交易，以及董事的獨立性
本項目所需信息參考我們於2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交的2022年委託書。
項目14.主要會計費和服務
本項目所需信息參考我們於2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交的2022年委託書。
第四部分。
項目15.證物和財務報表附表
(A)(1)財務報表
本項目要求的財務報表從本年度報告第75頁開始在單獨的一節中提交。
(A)(2)財務報表附表
財務報表明細表被省略，因為它們要麼不是必需的、不適用的，要麼是以其他方式包括的信息。
(A)(3)展品
參見通過引用結合於此的Exhibit Index。
展品索引
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展品
數 | | 展品説明 | 表格 | 提交日期 | 展品編號 | 在此提交 | |
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| 3.1 | | 修改後的公司註冊證書，修改至2021年4月19日 | 8-K | 4/19/2021 | 3.2 | | |
| 3.2 | | 經修訂和重新修訂的現行附例 | 10-Q | 5/14/2020 | 3.2 | | |
| 4.1 | | 普通股證書樣本 | S-8 | 9/10/2019 | 4.1 | | |
| 4.2 | | 高級義齒的形式 | S-3 | 3/9/2021 | 4.3 | | |
| 4.3 | | 附屬義齒的形式 | S-3 | 3/9/2021 | 4.4 | | |
| 4.4 | | 購買本公司2020年10月發行的普通股的認股權證 | S-1 | 10/13/2020 | 4.2 | | |
| 4.5 | | 就本公司2020年10月發售發行的預籌資金認股權證表格 | S-1 | 10/13/2020 | 4.3 | | |
| 4.6 | | 與公司2020年10月發售相關的認股權證代理協議格式 | S-1 | 10/13/2020 | 4.4 | | |
| 4.7 | | Brickell Biotech，Inc.和American Stock Transfer&Trust Company，LLC就該公司2020年6月的股票發行簽訂的認股權證代理協議格式 | S-1/A | 6/17/2020 | 4.4 | | |
| 4.8 | | 購買本公司2020年6月發行的普通股的認股權證 | S-1/A | 6/17/2020 | 4.2 | | |
| 4.9 | | 購買本公司2020年6月發行的普通股的預籌資金認股權證 | S-1/A | 6/8/2020 | 4.3 | | |
| 4.10 | | 根據《交易法》第12條登記的註冊人證券的説明 | | | | × | |
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10.1† | | 許可、開發和商業化協議，日期為2015年3月31日，包括Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間的某些修訂。 | 8-K | 9/3/2019 | 10.2 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.2† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken Pharmtics Co.，Ltd.於2016年2月24日對許可、開發和商業化協議的修正案。 | S-1/A | 6/8/2020 | 10.2 | | |
10.3† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間於2017年10月6日簽署的許可、開發和商業化協議的第2號修正案，包括Brickell Biotech，Inc.和Kaken Pharmtics Co.，Ltd.於2017年10月6日修訂的第一談判協議的權利。 | 8-K | 9/3/2019 | 10.3 | | |
| 10.4† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間的《臨牀供應協議》，日期為2019年7月30日，以及《臨牀供應協議第一修正案》，日期為2019年10月18日 | S-1/A | 6/8/2020 | 10.4 | | |
| 10.5† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間的原料藥供應協議，日期為2020年4月26日。 | S-1/A | 6/8/2020 | 10.5 | | |
| 10.6† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間的信函協議，日期為2020年9月3日。 | S-1 | 10/13/2020 | 10.6 | | |
| 10.7† | | Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間的原料藥供應協議，日期為2020年12月8日。 | 10-K | 3/9/2021 | 10.7 | | |
| 10.8† | | Brickell-Kaken對臨牀供應協議和許可證、開發和商業化協議的修正案，日期為2021年5月14日，由Brickell Biotech，Inc.和Kaken製藥有限公司之間簽署。 | 10-Q | 8/12/2021 | 10.4 | | |
10.9† | | 修訂和重新簽署的許可協議，日期為2020年2月17日，由Brickell Biotech，Inc.、Brickell子公司、Bodor實驗室，Inc.和Nicholas S.Bodor博士之間簽署 | 8-K | 2/18/2020 | 10.1 | | |
10.10† | | 和解協議，由Brickell Biotech，Inc.，Brickell子公司，Inc.，Bodor實驗室，Inc.和Nicholas S.Bodor博士簽署，日期為2020年2月17日 | 8-K | 2/18/2020 | 10.2 | | |
| 10.11† | | 許可和開發協議，日期為2021年8月27日，由Voronoi Inc.和Brickell Biotech，Inc.簽署。 | 8-K | 9/1/2021 | 10.1 | | |
| 10.12† | | Carna Biosciences，Inc.和Brickell Biotech，Inc.之間的獨家許可協議，日期為2022年2月2日。 | 8-K | 2/2/2022 | 10.1 | | |
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10.13 | | Boulder租賃協議，由Brickell Biotech，Inc.和BMC Properties，LLC簽署，日期為2016年8月4日 | 8-K | 9/3/2019 | 10.10 | | |
| 10.14 | | Brickell Biotech，Inc.和GPIF 5777 Flatiron LLC之間的租賃協議第四修正案，日期為2021年6月17日(f/k/a BMC Properties，LLC) | 10-Q | 8/12/2021 | 10.1 | | |
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| 10.15+ | | 公司與其董事及行政人員之間的彌償協議格式 | 10-Q | 8/12/2020 | 10.2 | | |
10.16+ | | Brickell Biotech，Inc.和Robert Brown之間的僱傭協議，日期為2018年11月16日 | 8-K | 9/3/2019 | 10.11 | | |
10.17+ | | Brickell Biotech，Inc.和Andy Sklawer於2018年11月27日簽署的第二次修訂和重新簽署的僱傭協議 | 8-K | 9/3/2019 | 10.12 | | |
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| 10.18+ | | Brickell Biotech，Inc.和Monica Luchi之間的僱傭協議，日期為2021年8月26日 | 10-Q | 11/9/2021 | 10.2 | | |
| 10.19+ | | Brickell Biotech，Inc.和Danforth Advisors LLC之間的諮詢協議，自2020年12月1日起生效 | 8-K | 11/24/2020 | 10.2 | | |
10.20+ | | Brickell Biotech，Inc.的信函協議，日期為2018年7月10日，由Brickell Biotech Inc.和Jose Breton簽署 | 8-K | 9/3/2019 | 10.14 | | |
| 10.21+ | | Brickell Biotech，Inc.和Deepak Chadha之間於2020年9月1日首次修訂和重新簽署的僱傭協議 | S-1 | 10/13/2020 | 10.17 | | |
10.22+ | | Brickell Biotech，Inc.和David R.McAvoy之間於2019年7月1日簽署的僱傭協議和2019年8月27日簽署的僱傭協議修正案 | 8-K | 9/3/2019 | 10.15 | | |
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| 10.23+ | | Brickell Biotech，Inc.2020綜合長期激勵計劃，修訂至2021年4月19日 | 8-K | 4/19/2021 | 10.1 | | |
| 10.24+ | | VICE公司修訂和重新制定的股票激勵計劃 | 8-K | 6/1/2017 | 99.1 | | |
| 10.25+ | | Brickell Biotech，Inc.2009年股權激勵計劃修訂和重新啟動。 | S-8 | 9/10/2019 | 99.2 | | |
| 10.26 | | Brickell Biotech，Inc.員工股票購買計劃 | 8-K | 4/19/2021 | 10.2 | | |
| 10.27+ | | Brickell Biotech，Inc.2020綜合長期激勵計劃下限制性股票獎勵協議的格式 | 10-Q | 8/12/2020 | 10.3 | | |
| 10.28+ | | Brickell Biotech，Inc.2020綜合長期激勵計劃下激勵股票期權獎勵協議的格式 | 10-K | 3/9/2021 | 10.25 | | |
| 10.29+ | | Brickell Biotech，Inc.2020 Omnibus長期激勵計劃下非限定股票期權獎勵協議的格式 | 10-Q | 8/12/2020 | 10.4 | | |
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10.30 | | Brickell Biotech，Inc.和林肯公園資本基金有限責任公司之間的證券購買協議，日期為2020年2月17日 | 8-K | 2/18/2020 | 10.3 | | |
10.31 | | Brickell Biotech，Inc.向林肯公園資本基金有限責任公司發行首輪認股權證 | S-3 | 2/28/2020 | 4.3 | | |
10.32 | | Brickell Biotech，Inc.向林肯公園資本基金有限責任公司發行B系列認股權證 | S-3 | 2/28/2020 | 4.4 | | |
10.33 | | Brickell Biotech，Inc.和林肯公園資本基金有限責任公司之間的收購協議，日期為2020年2月17日 | 8-K | 2/18/2020 | 10.6 | | |
10.34 | | Brickell Biotech，Inc.和林肯公園資本基金有限責任公司之間的註冊權協議，日期為2020年2月17日 | 8-K | 2/18/2020 | 10.7 | | |
| 10.35 | | Brickell Biotech，Inc.和Oppenheimer&Co.Inc.之間的市場發行銷售協議，日期為2020年4月14日。 | 8-K | 4/14/2020 | 1.1 | | |
| 10.36 | | 根據本公司、奧本海默公司和威廉·布萊爾公司於2021年3月9日簽署的市場發行銷售協議。 | S-3 | 3/9/2021 | 1.2 | | |
21.1 | | 附屬公司名單 | | | | × | |
23.1 | | 安永律師事務所同意 | | | | × | |
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| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根據經修訂的《1934年證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條對主要行政人員的證明 | | | | × | |
| 31.2 | | 根據經修訂的《1934年證券交易法》第13a-14(A)條和第15d-14(A)條對首席財務官的證明 | | | | × | |
| 32.1* | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行幹事和首席財務官的認證 | | | | × | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔 | | | | × | |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | × | |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | × | |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | × | |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | × | |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | × | |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | × | |
__________________
| | | | | |
| + | 指管理合同或補償計劃。 |
| × | 現提交本局。 |
| † | 本協議中包含的某些機密信息已被省略，因為它(I)不是實質性的，(Ii)如果公開披露將對競爭有害。 |
| * | 本證書是根據《美國法典》第18編第1350條提供的，並不是為了《交易法》第18條的目的而提交的，也不會以引用的方式併入註冊人的任何文件中，無論是在本文件日期之前或之後提交的。 |
| |
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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| | 布里科爾生物科技公司 |
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| 日期：2022年3月15日 | | 由以下人員提供： | | /s/羅伯特。B.布朗 |
| | | | 羅伯特·B·布朗 首席執行官 (首席行政主任)
|
| | | | |
| | 由以下人員提供： | | 阿爾伯特·N·馬爾基奧，II |
| | | | 阿爾伯特·N·馬爾基奧，II 首席財務官 (首席財務官)
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根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| 羅伯特·B·布朗 | | 董事首席執行官兼首席執行官
(首席行政主任) | | March 15, 2022 |
| 羅伯特·B·布朗 | | |
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| 阿爾伯特·N·馬爾基奧，II | | 首席財務官
(首席財務官) | | March 15, 2022 |
| 阿爾伯特·N·馬爾基奧，II | | |
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| /s/何塞·佈列頓 | | 主計長兼首席會計官
(首席會計主任) | | March 15, 2022 |
| 何塞·佈列頓 | | |
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| /雷金納德·L·哈代 | | 聯合創始人兼董事會主席 | | March 15, 2022 |
| 雷金納德·L·哈代 | | |
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| /s/Dennison T.Veru | | 董事 | | March 15, 2022 |
| 丹尼森·T·維魯 | | |
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| /s/Vijay B.Samant | | 董事 | | March 15, 2022 |
| 維傑·B·薩曼特 | | |
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| 加里·A·萊昂斯 | | 董事 | | March 15, 2022 |
| 加里·A·萊昂斯 | | |
