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這份Form 10-K年度報告包含符合1933年美國證券法第27A條(經修訂)和1934年美國證券交易法第21E條(經修訂)的某些前瞻性陳述，並受這些條款所創造的安全港的約束。有關詳細信息，請參閲“有關前瞻性陳述的注意事項。”

如本報告所用，提及“Diamedica，”這個“公司，” “我們,” “我們的”或“我們,”除非上下文另有要求，否則請參閲Diamedica Treateutics Inc.及其子公司，所有這些子公司都合併在Diamedica’的合併財務報表。本報告中提及的“普通股”指我們有投票權的普通股，每股無面值。

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有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告中不描述歷史事實的Form 10-K中的陳述是根據1995年美國私人證券訴訟改革法定義的前瞻性陳述，基於管理層目前的預期，受風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能對我們的業務、經營業績、財務狀況和股價產生負面影響。我們試圖通過“預期”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”、“將”、“將”、這些術語或其他類似術語的否定以及未來日期的使用等術語來識別前瞻性陳述。

本報告中的前瞻性陳述受風險和不確定性的影響，除其他外包括：

這些前瞻性陳述受許多風險、不確定因素和假設的影響，包括下文所述的風險、不確定因素和假設。第I部第1A項。風險因素在這份報告中。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。除非法律要求，包括美國證券法，否則我們不打算更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與實際結果或我們預期的變化相一致。

行業和市場數據

除了本報告中引用的來自我們自己的內部估計和研究的行業、市場和競爭地位數據外，本報告中包括的一些市場數據和其他統計信息部分基於從第三方行業出版物、研究、調查和研究獲得的信息，這些信息都不是我們委託的。第三方行業出版物、研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。

我們對本報告中的所有披露負責，雖然我們相信本報告中包含的每一份出版物、研究、調查和研究都是由可靠的消息來源準備的，但我們沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。此外，雖然我們相信我們公司內部的研究和估計是可靠的，但此類研究和估計尚未得到獨立消息來源的證實。由於各種因素的影響，對我們和我們行業未來業績的假設和估計必然會受到高度不確定性和風險的影響，其中包括第I部第1A項。風險因素“這些因素和其他因素可能會導致我們未來的業績與我們的假設和估計大不相同。請參閲“有關前瞻性陳述的注意事項.”

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於改善嚴重疾病患者的生活。Diamedica的主要候選藥物DM199是首個在患者身上進行研究的具有藥用活性的重組(合成)人類組織激肽釋放酶-1(KLK1)蛋白形式，這是一種治療急性缺血性中風和慢性腎臟疾病的成熟療法。我們還確定了一種潛在的治療炎症性疾病的新療法，DM300，目前正處於臨牀前開發階段。我們的目標是利用我們的專利和授權技術，使我們的公司成為開發和商業化利用新型重組蛋白進行治療的領先者。我們目前的重點是急性缺血性中風(AIS)和慢性腎臟疾病(CKD)的治療。我們計劃推動我們的主要候選藥物DM199通過所需的臨牀試驗，通過確立其臨牀和商業潛力來創造股東價值，以治療AIS和CKD。

AIS和CKD患者分別患有大腦和腎臟的血液流動受損。這些患者還傾向於表現出低於正常水平的內源性(由身體產生)KLK1，這是一種主要在腎臟、胰腺和唾液腺產生的蛋白質。我們相信，DM199治療可以補充KLK1的水平，從而允許激肽釋放酶-激肽系統(KKS)的自然功能在需要的時候在體內隨時隨地釋放緩激肽(BK)，產生有益的一氧化氮和前列環素，啟動代謝途徑，從而改善血流(通過血管調節)，抑制炎症，保護組織和終端器官免受缺血損傷，支持結構完整性和正常功能。

2021年9月，我們宣佈啟動我們關鍵的ReMEDy2試驗的第一個地點，即用於治療AIS的DM199 2/3期臨牀試驗，並於2021年11月招募了第一名患者。ReMEDy2試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期適應性試驗，旨在在美國的75個地點招募約350名患者。參加試驗的患者將在AIS症狀出現後24小時內接受DM199或安慰劑治療。這項試驗排除了接受組織纖溶酶原激活劑(TPA)或任何其他溶栓劑治療的患者和那些大血管閉塞的患者。研究人羣代表了大約80%的AIS患者，他們目前沒有治療選擇，主要是因為治療窗口很短-tPA必須在症狀出現後4.5小時內給予。

ReMEDy2試驗有兩個獨立、獨立的主要終點，其中任何一個終點都能獲得成功：1)在第90天用公認的修正朗金評分(MRS)衡量中風的身體恢復情況，以及2)在第90天的缺血性中風複發率。複發性卒中佔所有缺血性卒中的25%，通常發生在首次卒中後的頭幾周，通常比首次卒中更致殘、更昂貴、更致命。試驗的次要終點將評估參與者的死亡率、MRS SHIFT(顯示中風嚴重程度對所有參與者的治療效果)和附加標準中風評分(NIHSS和Barthel指數)。

同樣在2021年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)授予DM199快車道稱號，用於治療tPA和/或機械性血栓切除術沒有適應症或醫學上不合適的AIS。快車道是一個旨在促進開發和加快審查用於治療嚴重或危及生命的嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的過程，這些藥物的醫療需求沒有得到滿足。

關於我們在CKD中進行的DM199的第二階段Redux試驗，中期數據在2021年11月舉行的美國腎臟學會(ASN)年度腎臟週會議上公佈。在IgA腎病(IgAN)的隊列中，除了中到重度基線蛋白尿的參與者的蛋白尿繼續顯示出統計上顯著的減少(超過30%的減少)外，試驗還顯示出潛在疾病改變的早期信號，APRIL和IgA1生物標記物總體上分別減少了35%和22%。在非裔美國人隊列中，參與者為高血壓合併慢性腎臟病和非糖尿病患者。在這個隊列中，有中到重度基線白蛋白尿的患者的白蛋白尿量減少了50%以上，血壓改善，EGFR穩定。我們現在已經完成了Redux的註冊，正在評估我們的CKD計劃的下一步。

我們相信，DM199具有治療多種疾病的潛力，在這些疾病中，恢復健康的功能需要KLK1及其系統KKS的足夠活性。

今天，從人尿和豬胰腺(豬胰腺)中提取的各種形式的KLK1已被批准並在日本、中國和韓國銷售，用於治療AIS、CKD、視網膜病變、高血壓和相關血管疾病。我們相信數以百萬計的患者已經接受了這些KLK1療法的治療，來自200多篇發表的論文和研究的數據支持其臨牀益處。然而，從人尿和豬胰腺中提取的KLK1存在許多與調節、商業和臨牀相關的缺陷，可以通過開發合成版本的KLK1如DM199來克服。我們認為，更高的監管標準和抗體反應是從人尿和豬胰腺中提取的KLK1目前在美國或歐洲無法獲得和使用的主要原因。除了我們的候選藥物DM199外，我們還不知道任何國家有任何經監管部門批准用於人類使用的KLK1重組版本，我們也不知道有任何正在開發中的重組版本。

激肽釋放酶-激肽系統

KLK1是一種絲氨酸蛋白酶或蛋白質，主要在腎臟、胰腺和唾液腺中產生。KLK1在體內局部血流和血管擴張(血管擴張，降低血管阻力)的調節中發揮關鍵作用，在減少炎症和氧化應激(體內潛在破壞性的活性氧物種或自由基和抗氧化劑之間的失衡)方面也發揮重要作用。

KLK1參與多種生化過程。KLK1最具代表性的活性是酶切低分子激肽原(LMWK)，產生Lys-Bradykinin(BK)樣肽，統稱為Kinins，激活BK受體(主要是BK2R和一些BK1R)。激動素激活BK受體，啟動代謝途徑，在局部產生一氧化氮、前列腺素和其他抗炎介質，可以改善血液流動(通過血管擴張)，抑制炎症，保護組織和末端器官免受缺血損傷。科學文獻，包括流通研究, 免疫藥理學和國際腎臟組織這表明患者內源性KLK1水平較低與腎臟疾病、中風和高血壓等與血管疾病相關的疾病有關。DM199作為一種蛋白質替代療法，可以補充KLK1水平，適當激活KKS局部產生的一氧化氮、前列腺素和其他抗炎介質，促進內皮健康，保護腦和腎臟免受損害。通過提供額外的KLK1蛋白供應，DM199治療可能會改善流向受損終端器官(如大腦和腎臟)的血液，並減少炎症，支持它們的結構完整性和正常功能。

DM199(KLK1)與我們的治療假説

我們已經進行了大量的內部和第三方分析，以證明DM199在結構和功能上與從人類尿液中提取的KLK1相同。具體地説，DM199的氨基酸結構與人尿的形式相同，酶和藥代動力學特徵與人尿和豬來源的KLK1基本相似。根據我們已完成的研究，DM199對血壓的生理作用類似於人尿和豬衍生形式的KLK1。我們相信，這項工作的結果表明，DM199的治療作用將與亞洲市場上銷售的KLK1形式相同，甚至可能更好。

我們相信，DM199可能會為更多的患者提供治療選擇，並有可能減少副作用，從而提供新的治療選擇，比目前的護理標準具有顯著的好處。

臨牀結果總結

到目前為止，美國、歐洲和澳大利亞已經和/或正在進行臨牀試驗。我們相信，到目前為止，DM199產生的臨牀數據支持DM199作為AIS和CKD的治療方法的繼續發展。

在所有研究中，DM199被證明總體上是安全和耐受性良好的。在我們的研究中記錄的主要不良事件包括局部注射部位刺激、便祕、噁心和頭痛，所有這些都在沒有醫學幹預的情況下得到解決。

我們正在開發DM199，用於在以下臨牀試驗中治療AIS和CKD：

DM199(KLK1)使用的支持數據：

我們已經確定了數百篇來自中國、日本和韓國的支持尿液和豬源性KLK1臨牀使用的文章。我們估計有20多家公司在這些國家銷售豬KLK1，1家公司銷售人尿KLK1。

研究表明，較低的KLK1水平也是中風復發的預測因素。如下圖所示，紅線表示KLK1四分位數最低的患者中風復發的風險最高。(2478名中風患者和5年無事件存活期)。

資料來源：神經病學年鑑(2011)70：265-73

對於慢性腎病患者，研究表明KLK1的排泄量或尿液中的KLK1水平顯著降低。這種下降在需要透析的嚴重腎功能衰竭患者中更為明顯，如下圖所示。

低水平KLK1與慢性腎臟疾病相關

資料來源：免疫藥理學44,1999。183-192

我們的戰略

我們的使命是改善患有嚴重疾病的人們的生活。我們的近期目標是主要專注於在AIS中執行我們最近啟動的DM199的ReMEDy2期2/3試驗，並在CKD中完成我們的Redux DM199 2期試驗的患者隨訪。我們戰略的關鍵要素包括：

人工授精背景與疾病病理學

急性缺血性卒中背景

中風的特徵是由於大腦中的血液流動受阻而迅速發展的大腦功能喪失。結果，受影響的腦組織變得不活躍，最終可能死亡。中風可分為兩大類：人工授精和出血性中風。AIS的特點是血液供應因血液凝塊(缺血)而中斷，而出血性中風則是由於腦血管破裂或出血造成的。除其他因素外，中風的危險因素包括高齡、高血壓(高血壓)、既往中風或短暫性腦缺血發作(TIA)、糖尿病、高膽固醇、吸煙、心房顫動、缺乏體育活動和肥胖。

更具體地説，對於缺血性中風，在大腦血流阻塞的位置，存在兩個主要的缺血區--血流量幾乎完全喪失的核心缺血區(血流量低於10%至25%)和周圍的缺血半暗帶，即圍繞核心缺血區的輕度至中度缺血組織的邊緣。在幾分鐘內，核心缺血區的顯著缺乏血流剝奪了這些細胞的葡萄糖和氧氣，這會迅速耗盡能量儲存並觸發離子梯度的喪失，最終導致神經細胞死亡或凋亡。然而，通過從核心缺血區的主要閉塞動脈分支的側支動脈，缺血半暗帶仍可存活數小時。不幸的是，由於炎症，半影區有很大的延遲組織損傷的風險，這也可能導致神經細胞死亡。隨着時間的推移，核心缺血區(梗塞)的血流不足可能會導致液體積聚(水腫)和腫脹，從而產生顱內壓。這種對大腦的壓力會導致組織受壓，從而導致額外的缺血。AIS的其他事件包括血管襯裏或內皮的血管損傷、腦組織和血管結構完整性的喪失以及炎症。中風可能會導致永久性損害，包括記憶力喪失、言語障礙、閲讀和理解困難、身體殘疾以及情感/行為問題。中風的長期成本是巨大的，許多患者需要延長住院時間、延長物理治療或康復和/或長期機構或家庭護理。然而，如果延長了半影區的存活時間，下一代中風療法正在開發中，以保護中風後數小時至一週內寶貴的腦組織。

AIS中未滿足的醫療需求

根據世界衞生組織的數據，美國、歐洲和日本每年約有170萬人中風，全球約有1500萬人中風，其中500萬人死亡，500萬人永久殘疾。根據美國疾病控制和預防中心(CDC)的數據，大約87%的中風本質上是缺血性的，這意味着進入/流向大腦的血液流動受阻。我們認為，中風代表着一個重要的未得到滿足的醫療需求領域，KLK1療法(如DM199)可以為患者提供顯著的好處，特別是考慮到其擬議的治療窗口在首次症狀出現後長達24小時。目前，FDA批准的對AIS的唯一藥理幹預是tPA，它被批准在症狀出現後3小時內給予；然而，我們瞭解到，根據補充的臨牀研究和常見做法，它最多在症狀出現後4.5小時內給予。在這段時間內使用tPA治療患者可能是具有挑戰性的，因為很難準確確定症狀開始的時間，患者必須在治療前接受複雜的腦成像，以排除出血性中風，即血管破裂導致腦內出血。某些患者也可以使用機械血栓切除術，這是一種使用導管工具去除血栓的程序。儘管這些治療方法是可用的，但我們認為，由於血栓的位置、中風發生後的時間或其他安全考慮，它們與大約10%的缺血性中風患者相關。因此，我們認為DM199可能比目前的治療方案提供顯著的優勢，因為它滿足了無法接受tPA或機械血栓切除術的患者嚴重的、未得到滿足的需求。另外, 我們相信，DM199還可以為最初接受tPA或機械血栓切除術治療的患者提供免費的後續治療，使他們能夠在中風後關鍵的幾周和幾個月內持續改善大腦的血流，降低中風復發的風險。

特別是關於美國，根據疾控中心的説法：

根據美國心臟協會的報告，2014年和2015年，美國中風的平均成本接近460億美元，其中包括醫療服務、藥物和生產力損失的成本。

急性缺血性卒中的治療選擇

DM199 –我們治療AIS的新方案

我們相信DM199有可能通過增加腦血流量，建立更好的側支循環，減少炎症，減少細胞死亡或細胞凋亡，並促進改善對缺血半暗帶中的危險腦組織的血流，來保存處於危險中的腦組織。即刻的行動包括激活KKS以釋放一氧化氮，改善缺血組織的微循環，以及改善血流和腦活動之間的平衡(神經血管耦合)。長期(中風後幾天)的行動包括通過增加調節性T細胞(Treg)恢復血腦屏障，調節性T細胞亞羣調節免疫系統並防止病理性自身免疫反應，以及抑制神經細胞死亡或凋亡。

DM199急性缺血性卒中：建議的機制

2019年1月，我們發表了一篇題為《人組織激肽釋放酶治療急性缺血性卒中“在同行評議的期刊上，神經疾病的治療進展。本文回顧了有關KLK1的生化作用的科學文獻，並介紹了將KLK1作為AIS的附加藥物治療的機制基礎。除了KLK1的生化機制外，該綜述還強調了來自人類遺傳學和臨牀前腦缺血動物模型的支持結果。它還回顧了從人尿中分離出來的一種形式的KLK1治療AIS的已發表的臨牀結果。這張表格已經在中國被批准用於AIS的梗死後治療，涉及4000多名患者的臨牀試驗數據已經公佈。本文提供了一系列可檢驗的治療假説，以證明KLK1治療對AIS患者的長期益處及其原因。

我們正在開發DM199來治療AIS患者，治療窗口在第一次症狀出現後最長可達24小時，遠遠超過目前tPA出現症狀後最多4.5小時的治療窗口，從而填補了那些無法在當前可用的tPA治療窗口下接受tPA治療的患者的大量未得到滿足的需求。這一重要屬性可能會使全世界數百萬目前治療選擇有限的患者獲得治療。

中國使用尿源性KLK1治療AIS的支持數據

在中國，凱力康®由上海醫藥控股有限公司控股的Techpool Bio-Pharma Inc.批准並銷售。凱力康已被批准用於治療AIS。我們認為最初的治療窗口是中風症狀出現後48小時。根據IQVIA的數據、其他出版物和我們自己的內部分析，我們估計，自2005年凱力康獲得批准以來，中國已有超過60萬名中風患者接受了凱力康的治療。已發表的50多項臨牀研究覆蓋了4000多名中風患者，證實了凱力康治療AIS的有益效果，包括改善標準中風評分、血流和炎症生物標誌物。根據《紐約時報》上的一篇文章，中國神經病學雜誌在一項對446名接受凱力康或安慰劑治療的患者進行的雙盲安慰劑對照試驗中，使用Barthel指數在治療後三週和三個月後使用歐洲中風量表和日常生活活動能力顯示，最初治療時間長達48小時的凱力康或安慰劑治療患者的得分明顯高於治療後3周和3個月後的患者。

此外，一項涵蓋2433名患者的24項臨牀研究的綜合薈萃分析發表在循證醫學雜誌結論是，人尿KLK1似乎改善了AIS患者的神經功能缺失，並改善了長期結果，儘管少數接受治療的患者患有一過性低血壓。

此外，在一項針對300名連續AIS患者的回溯性研究中，發表在大腦與行為2018年3月，接受人尿KLK1治療的患者在一年內中風復發減少39%(p=0.009)。

慢性腎臟病背景與疾病病理學

慢性腎臟疾病背景

慢性腎臟病的特點是整體腎功能進行性下降，通過EGFR和白蛋白尿來衡量，EGFR是一種用於評估腎臟血流的測試，白蛋白尿是腎小球損傷的標誌，是衡量你的尿白蛋白排泄量的指標，也是腎臟過濾血液中多餘液體和廢物的情況的指標。隨着腎小球濾過率的降低，機體繼續調節其許多功能的能力也會喪失，包括代謝廢物的清除，最終可能會導致嚴重的生理後果。在多種潛在原因中，慢性腎臟病通常始於血糖升高，導致腎小球膜增厚，稱為纖維化。隨着腎功能受損，EGFR減少，蛋白尿可能增加。蛋白尿增加意味着異常數量的蛋白質通過腎小球底部受損的毛細血管釋放到腎臟的尿液收集管中。此外，血糖升高會導致血壓升高、活性氧增加、糖基化終產物的形成(蛋白質或脂肪與血液中的糖結合時形成的有害化合物)和炎症。隨着這些過程的繼續，腎臟的結構成分開始崩潰，導致細胞缺血和細胞死亡。隨着腎臟損害的繼續，腎小球基底膜的進行性增厚伴隨着細胞和炎症的持續病理變化。慢性腎臟病的早期特徵是微量白蛋白尿(少量蛋白滲入尿液)。晚期以大量蛋白尿(大量蛋白滲入尿液)為特徵。下降的速度取決於許多因素，包括糖尿病的類型、遺傳易感性, 血糖控制和血壓。在慢性腎臟病的最後階段，腎臟完全衰竭，需要透析或腎臟移植。

慢性腎臟病未得到滿足的醫療需求

慢性腎臟病是一種廣泛存在的健康問題，在世界各地都會造成巨大的經濟負擔：

目前，慢性腎臟病尚無治癒方法，治療主要包括對疾病症狀的處理，以減少腎功能下降的速度。降壓藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)，經常被開出用來控制高血壓，並有望減緩CKD的進展。最近，鈉葡萄糖共轉運體2抑制劑(SGLT2)已獲準擴大其標籤，用於治療糖尿病腎臟疾病，以降低心血管事件的發生率。然而，根據國家腎臟基金會的數據，這些患者中的許多人的腎功能持續下降，3.6%的總人口有終生發展為終末期腎臟疾病(ESRD)的風險，需要透析或腎臟移植。我們相信DM199為CKD的治療提供了一種潛在的新方法，因為KLK1蛋白在正常的腎功能中起着至關重要的作用。

DM199 –我們治療慢性腎臟病的新方案

我們相信DM199有潛力為CKD患者提供有意義的治療益處。我們認為KLK1蛋白在維持正常的腎臟功能、促進一氧化氮、前列環素和其他抗炎介質的產生方面起着至關重要的作用，這些物質對腎臟的健康和完整性非常重要。中到重度CKD的患者通常在尿液中排泄異常低水平的KLK1，從而導致假設KLK1缺陷有助於疾病的進展。我們認為，DM199作為一種蛋白質替代療法，可以潛在地補充KLK1水平，並適當激活KKS，從而促進或促進一氧化氮、前列環素和其他抗炎介質的產生，從而保護腎臟免受損害，並可能恢復正常的腎功能。在相關的臨牀前測試中，DM199在1型糖尿病動物模型上的治療推遲了疾病的發病，減輕了胰島素炎症的程度(胰腺中產生胰島素的胰島細胞的炎症)，並通過增加Tregs以劑量依賴的方式改善了胰島β細胞質量。

通過提供額外的KLK1，DM199有可能：

進一步支持了完整的KKS對正常腎功能至關重要的假設，一系列發表在免疫藥理學CKD患者尿液中KLK1的釋放量與病情嚴重程度呈負相關。與對照組相比，輕度(不需要透析)和重度(腎衰竭/血液透析)腎病患者的尿KLK1排泄量均減少。尿KLK1活性降低，尤其是當降低與腎小球濾過率降低相關時。

DM199治療的目的是直接補充KLK1水平，以維持或可能恢復腎功能。目前的治療選擇，特別是ACEI藥物，主要是減緩腎功能下降的速度，並與副作用相關。重要的是，越來越清楚的是，ACEI藥物的部分有益作用包括防止BK的正常分解導致全身BK水平的大幅增加。然而，這些影響可能是不受控制的，因此ACEI藥物可能在不需要的地方產生過量的BK，可能導致持續咳嗽、血管性水腫(皮膚和組織腫脹)和高鉀血癥(異常高的鉀水平，可能導致心臟驟停和猝死)。我們相信DM199治療可以潛在地恢復正常的KLK1水平，允許KKS執行其正常的生理過程，並在需要的時候隨時隨地釋放BK，從而避免這些副作用。

我們打算尋求批准使用DM199作為CKD的一種新穎和開創性的治療方法。DM199的蛋白質替代療法通過激活KK，可以補充主要針對ACEI和ARB的腎素-血管緊張素系統，並可能通過改善血流和血管擴張，以及減少炎症和氧化應激，潛在地改善患病腎臟系統的功能。

日本、中國和韓國使用豬源性KLK1治療慢性腎臟病的支持數據

從豬胰腺中提取的KLK1目前在日本、中國和韓國用於治療慢性腎臟病。具體地説，豬KLK1也用於治療高血壓和視網膜病變。根據數據分析公司IQVIA公佈的數據和我們自己的內部分析，我們估計有數百萬患者接受了豬KLK1治療這些和其他血管疾病。我們已經確定了17篇在中國和德國發表的支持豬KLK1對CKD患者的治療活性的臨牀論文，無論是單獨使用還是與ARB或ACEI聯合使用。這些非盲目研究包括治療時間從幾周到六個月不等，並報告了基於尿白蛋白排泄率下降和腎臟疾病的其他臨牀終點腎臟疾病的改善。

我們對急性缺血性中風和慢性腎臟病的競爭和治療現狀

生物製藥行業競爭激烈，其特點是技術迅速進步，重點是快速開發專有藥物。我們相信，我們的DM199候選產品、開發能力、經驗和科學知識為我們提供了一定的競爭優勢。然而，我們面臨着來自許多不同來源的巨大的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，以及在獲得FDA和其他監管機構對治療的批准和將這些治療商業化方面的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得競爭產品的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的療法可能比我們可能商業化的任何產品更有效地營銷和銷售，從而限制了我們的市場份額，並導致我們需要更長的時間才能收回開發和商業化我們的DM199候選產品的費用。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些活動可能會帶來統一的努力，從而能夠更快地開發出具有競爭力的候選產品。

我們還爭奪員工、開發和臨牀資源。由於利益衝突或能力限制，這些競爭對手可能會削弱我們招聘或保留合格科學和管理人員的能力、我們與特定顧問合作的能力或我們與臨牀合同組織合作的能力，還可能會推遲臨牀研究地點和研究志願者的招聘，阻礙我們發展計劃的進展。

我們預計，我們開發和商業化的任何產品都將以療效、安全性、價格和政府或其他第三方付款人的報銷為基礎進行競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。

急性缺血性卒中

目前，AIS有一種已獲批准的藥物治療方法。這種治療方法是tPA(以Activase®品牌銷售)，其治療窗口限制在AIS後4.5小時內。然而，有一些公司正在積極尋求各種方法來開發治療AIS的藥物產品，其中包括：

對於可以在4.5小時的tPA時間窗口之後使用的AIS治療，有大量未得到滿足的治療需求。隨着這一巨大的未得到滿足的治療需求，開發新的治療方案面臨着巨大的競爭。正在開發的新治療選擇包括以組織保護為重點的治療(可在中風後幾小時至幾天內提供)，在tPA治療窗口之後保存和保護腦細胞。目前，最先進的治療方法包括通過複雜的基於導管的方法機械清除向大腦供應血液的動脈中的血塊，或機械血栓切除術。根據已發表的研究，機械血栓切除術的使用正在增加，中風後可以使用該程序的時間窗口正在擴大。其目標是為絕大多數AIS患者提供治療選擇，這些患者沒有及早接受醫院護理，沒有資格接受tPA治療。我們相信，對於一種治療窗口超過tPA並能夠獲得監管批准的藥物來説，有一個非常重要的市場機會。

慢性腎臟疾病

慢性腎臟病主要與糖尿病和高血壓以及其他疾病狀態有關。在美國，我們知道目前只批准了兩種治療CKD的方法。這些療法包括一種ACEI(商標為Captopril®)，它被批准用於治療1型糖尿病引起的CKD患者，以及一種鈉葡萄糖聯合轉運蛋白2抑制劑(商標為INVOKANA®和Farxiga®)，被批准用於降低成人2型糖尿病和糖尿病腎病(腎病)患者發生終末期腎病、腎功能惡化、心血管(CV)死亡和心力衰竭住院的風險。

目前有幾種治療慢性腎臟病的藥物正在臨牀開發中，其中一些包括：

2021年12月15日，FDA加速批准Calliditas Treeutics AB的“TARPEYO™”(布地奈德)用於減少有快速疾病進展風險的成年原發性IgAN患者的蛋白尿，一般以尿蛋白/肌酐比值(UPCR)≥1.5g/g表示。TARPEYO(以Nefecon項目名稱開發)是專門為這種疾病設計的，也是FDA批准的第一種也是唯一一種治療這種疾病的藥物。TARPEYO是否能減緩IgAN患者的腎功能下降尚不確定，是否繼續批准這一適應症可能取決於驗證性臨牀試驗中對臨牀益處的驗證和描述。此外，目前有幾種專門用於治療IgAN的藥物正在臨牀開發中，其中一些包括：

目前CKD的治療策略包括嚴格控制高血壓和高血糖。ACEI藥物Captopril®被批准用於1型糖尿病引起的CKD患者，ACEI和ARB都被廣泛用於減緩CKD的進展。此外，血管緊張素轉換酶抑制劑的治療與高鉀血癥(血鉀水平升高)有關，這增加了異常心律和猝死的風險。事實上，兩項研究ACEI和ARB聯合治療腎臟疾病的臨牀試驗因參與者出現高鉀血癥而過早停止。高鉀血癥的額外併發症導致患者接受較小或次佳劑量的治療，或者患者因為無法忍受治療而得不到治療。ACEI治療的其他副作用包括血管水腫(皮膚組織腫脹)和持續咳嗽。

INVOKANA®(Canagliflzin)被批准用於成人2型糖尿病和尿蛋白含量一定的DKD患者降低終末期腎病、腎功能惡化、心血管死亡和心力衰竭住院的風險。INVOKANA的潛在副作用包括下肢截肢、脱水、糖尿病酮症酸中毒和生殖器真菌感染。Farxiga(Dapagliflzin)被批准用於患者，以降低患有2型糖尿病和既往心血管疾病的成年人因心力衰竭而住院的風險。

DM199治療的目的是直接補充KLK1水平，維持或可能恢復腎功能。目前的治療方案，特別是ACEI藥物，只能部分恢復腎功能，並與高風險副作用相關。ACEI藥物會在不需要的地方產生過量的BK，可能會導致咳嗽和血管水腫等副作用。DM199治療可能允許KLK1遵循其正常的生理過程，並在需要的時候隨時隨地釋放BK，從而避免這些副作用。

DM199臨牀試驗

AIS 2/3期ReMEDy2試驗

2021年9月，我們宣佈啟動我們關鍵的ReMEDy2試驗的第一個地點，即用於治療AIS的DM199 2/3期臨牀試驗，並於2021年11月招募了第一名患者。ReMEDy2試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的2/3期適應性試驗，旨在在美國的75個地點招募約350名患者。參加試驗的患者將在AIS症狀出現後24小時內接受DM199或安慰劑治療。這項試驗排除了接受tPA或任何其他溶栓劑治療的患者，以及那些大血管閉塞的患者。研究人羣代表了大約80%的AIS患者，他們目前沒有治療選擇，主要是因為治療窗口很短-tPA必須在症狀出現後4.5小時內給予。

ReMEDy2試驗有兩個獨立、獨立的主要終點，其中任何一個終點都能獲得成功：1)在第90天用公認的修正朗金評分(MRS)衡量中風的身體恢復情況，以及2)在第90天的缺血性中風複發率。複發性卒中佔所有缺血性卒中的25%，通常發生在首次卒中後的頭幾周，通常比首次卒中更致殘、更昂貴、更致命。試驗的次要終點將評估參與者的死亡率、MRS SHIFT(顯示中風嚴重程度對所有參與者的治療效果)和附加標準中風評分(NIHSS和Barthel指數)。

2021年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准DM199為快速通道，用於治療tPA和/或機械血栓切除術不適用或醫學上不合適的AIS。快車道是一個旨在促進開發和加快審查用於治療嚴重或危及生命的嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的過程，這些藥物的醫療需求沒有得到滿足。獲得快速通道指定的藥物可能有資格與FDA進行更頻繁的溝通和會議，以審查該藥物的開發計劃，包括擬議臨牀試驗的設計、生物標記物的使用以及批准所需數據的範圍。如果符合相關標準，具有快速通道指定的藥物也有資格對新藥申請進行加速和優先審查。

AIS第2期ReMEDy1試驗

2020年5月，我們公佈了我們的第二階段ReMEDy1試驗的主要數據，評估了DM199在AIS患者中的安全性、耐受性和治療效果的標誌。我們於2018年2月啟動了這項試驗的治療，並於2019年10月完成了92名參與者的登記。研究藥物(DM199或安慰劑)在中風症狀出現後24小時內靜脈輸注，然後在當天晚些時候皮下注射，每3天一次，共21天。這項試驗旨在測量安全性和耐受性，同時還設計了多項測試，以調查DM199的治療潛力，包括基於血漿的生物標記物和中風後90天評估的標準功能性中風測量。標準的功能性中風測量包括改良的Rankin量表、美國國立衞生研究院中風量表、Barthel指數和C反應蛋白，C反應蛋白是衡量炎症的指標。該試驗達到了主要的安全性和耐受性終點，總體上是安全的和耐受性良好的。此外，在包括所有參與者在內的所有參與者中，對嚴重中風複發率都有明顯的治療效果，對在登記前接受tPA治療的參與者的身體恢復也有明顯的治療效果，但在登記前接受機械性血栓切除術的參與者則沒有。

在登記之前，91名可評估的患者中有44名(48%)接受了機械性血栓切除術，這是一種基於導管的治療方法，適用於那些有大血管閉塞的人，可以在中風症狀出現後6至24小時內進行治療。雖然大約20%的AIS患者被認為有資格接受機械血栓切除術，但目前只有約5%至10%的患者由於中風後時間已過或他們所在的醫院無法獲得治療而接受治療。DM199旨在治療大約80%的AIS患者，這些患者既不符合機械血栓切除術的條件，也不符合tPA的條件。對這些患者的治療僅限於支持性護理。由於在參加ReMEDy1試驗之前接受機械血栓摘除的參與者數量很大，而且這些參與者在積極治療組和安慰劑組之間的分佈不成比例，在整個試驗分析中，DM199對身體恢復沒有產生治療效果。

當接受機械血栓清除治療的參與者被排除在試驗數據集之外時，試驗數據集代表了與ReMEDy2試驗中DM199的目標治療人羣最密切相關的參與者組，顯示出對參與者身體康復的積極治療效果。如下表所示，在評估接受DM199(n=25)與支持性護理和/或tPA(n=21)治療的參與者時，結果顯示，接受DM199治療的參與者中，36%的人在90天后完全或幾乎完全恢復(NIHSS：0-1)，而安慰劑組的這一比例為14%。這意味着參與者實現完全或接近完全復甦的比例絕對增加了22%。此外，受試者死亡率從安慰劑組的24%下降到積極治療組的12%，相對減少了50%。請注意，這些子集中的受試者數量不足以具有統計學意義。

DM199與支持性護理和/或tPA

此外，在可評估的參與者(n=91)中，積極治療組中復發缺血性中風的參與者數量顯著減少：接受DM199治療的患者為0(0%)，而服用安慰劑的患者為6(13%)(p=0.012)，其中4人導致參與者死亡。

我們相信，我們的2期ReMEDy1試驗的這些發現，與凱力康在中國的使用情況一致，提供了一個信號，表明重組人KLK1似乎是安全的，可能有希望成為治療AIS患者的選擇有限的醫生的一種新工具。

CKD第二階段Redux試驗

2019年10月，FDA接受了我們的第二階段臨牀試驗方案，用於治療由罕見或重大未治療疾病引起的CKD。2019年12月開始招生，2021年12月完成招生。這項名為Redux的試驗在拉丁語中的意思是RESTORE，是一項針對輕度或中度CKD(II或III期)和蛋白尿患者的多中心開放標籤研究。這項試驗是在美國進行的，重點是CKD的參與者：隊列1關注的是非糖尿病、高血壓的非裔美國人(AA)，他們患有第二或第三階段的CKD。非洲裔美國人比高加索人患慢性腎臟病的風險更大，那些攜帶APOL1基因突變的非洲裔美國人的風險更高。隊列2集中在患有IgA腎病的參與者身上。隊列3集中在2型糖尿病合併慢性腎臟病(CKD)、高血壓和蛋白尿(DKD)的參與者。這項試驗評估了每個隊列中兩個劑量水平的DM199。研究參與者每週兩次皮下注射DM199，共95天。主要研究終點包括安全性、耐受性、血壓、蛋白尿和腎功能，這些指標是通過評估腎小球濾過率和蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值)較基線的變化來評估的。

2021年6月，我們公佈了中期結果，2021年11月，我們公佈了Redux第二階段試驗的其他中期結果。中期結果表明，DM199在第1組和第2組中顯示出臨牀上有意義的腎功能改善，通過同時穩定估計的腎小球濾過率(EGFR)和降低尿白蛋白與肌酐的比率(UACR)來衡量。此外，在患有高血壓的患者(隊列1和隊列3)中，DM199還降低了具有臨牀意義的血壓水平，重要的是，對沒有高血壓的參與者沒有影響(隊列2)。我們報告了以下初步數據：

DM199總體上是安全的，在所有隊列中耐受性良好。不良反應(AE)一般為輕度至中度，最常見的是局部注射部位刺激，無需醫療幹預即可解決。

我們完成了Redux的登記，共有79名受試者，其中21名非洲裔美國人進入隊列1，25名IgAN患者進入隊列2，33名2型糖尿病患者進入隊列3。1和3組的所有受試者都已完成試驗。隊列2中的最後一名受試者將於2022年3月完成試驗的治療階段。

CKD階段1b

2019年7月，我們完成了DM199在1型或2型糖尿病引起的中、重度CKD參與者中的1b期臨牀試驗。在這項試驗中，我們於2019年2月開始給患者劑量。試驗旨在評估3、5和8微克/公斤三個劑量水平的DM199單次皮下注射的藥代動力學(PK)，以及安全性、耐受性和二次藥效學(PD)終點的評估。試驗結果表明，在3µg/kg劑量水平下，中、重度CKD患者的PK曲線相似，並與先前測試的健康受試者(腎功能正常)一致。此外，DM199耐受性良好，沒有觀察到劑量限制耐受性。沒有死亡，沒有因治療相關的不良事件(AE)和治療相關的重大不良事件(SAE)而中斷治療。在CKD患者羣體中，AES是輕微的，與標準治療一致。我們宣佈了前28名受試者總體良好的中期PD結果，包括短期改善，平均增加35.2%，PGE2，平均增加41.2%，EGFR，平均增加4.08毫升/分鐘/1732，以及剔除基線UACR水平正常的受試者，平均減少18.7%。帕金森病的結果似乎與藥物有關，因為最大的改善發生在服用DM199約24小時後，隨後下降。

DM199潛在的商業優勢

一些研究人員已經研究了KLK1的結構和功能特性。這一深刻的知識體系揭示了KLK1治療的潛在臨牀益處。今天，從人尿和豬胰腺中提取的KLK1形式在日本、中國和韓國銷售，用於治療AIS、CKD、視網膜病變、高血壓和相關疾病。我們不知道任何國家有任何經監管機構批准用於人類使用的KLK1重組版本，除了我們的候選藥物DM199(重組人KLK1)之外，也沒有任何正在開發中的重組版本。我們認為，至少有五家公司試圖創造KLK1的重組版本，但沒有成功。

人們對KLK1在人類健康中的作用以及它在亞洲作為一種已獲批准的治療藥物的認識日益加深，突顯了DM199的兩個重要的潛在商業優勢：

此外，我們認為重組人KLK1候選藥物DM199在配方、製造、監管等方面也有顯著優勢：

從戰略角度來看，我們仍然相信，與我們的DM199候選產品相關的戰略選擇，包括與其他地區和全球製藥和生物技術公司的許可證和業務合作，對於推動DM199的臨牀開發可能是重要的。因此，按照慣例，我們會不時與第三者就這些問題進行討論。

監管部門批准

在美國、歐洲、加拿大和其他商業地區確保人類治療產品的製造和銷售獲得監管批准是一個漫長而昂貴的過程，由該地區的國家監管機構控制。美國的國家監管機構是FDA，在歐洲是歐洲藥品管理局(EMA)，在加拿大是加拿大衞生部。其他國家監管機構也有類似的監管審批流程，但每個國家監管機構都有自己的審批流程。美國、歐洲或加拿大的批准並不能保證獲得其他國家監管機構的批准，儘管一個國家的測試結果通常可能會被用於另一個國家的監管批准申請。

在獲得藥品上市的監管批准之前，每個國家的監管機構都有各種法規來管理主要的開發活動。這些法律要求對產品進行受控的研究和測試，政府審查和批准一份包含臨牀前和臨牀數據的呈件，確定產品尋求的每一種用途的安全性和有效性，批准生產設施，包括在生產和儲存期間遵守良好的製造規範(GMP)，以及控制營銷活動，包括廣告、標籤和定價批准。

我們的候選產品都沒有經過完全的開發或測試；因此，我們還不能在任何地區尋求監管部門的批准來銷售我們的任何候選產品。

我們候選產品的臨牀測試、製造、標籤、儲存、分銷、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口和營銷等都受到美國和其他國家政府當局的廣泛監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程中或批准之後的任何時候，如果我們未能遵守適用的要求，我們可能會受到各種行政或司法制裁，包括適用監管機構拒絕批准未決申請、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、全面或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

美國審批流程

在美國，FDA負責藥品審批過程。FDA的使命是確保市場上所有的藥物都是安全有效的。FDA的審批程序審查並徹底審查潛在的新藥；只有那些符合法規21CFR 312和21CFR 314的新藥才會獲得批准。

美國食品和藥物法規要求對生產設施進行許可，對產品進行嚴格控制的研究和測試，在治療產品上市前對測試結果進行政府審查和批准，並在生產過程中遵守每個許可管轄區定義的GMP。

以下是對美國藥品審批過程中不同階段的描述。

階段1：臨牀前研究。在發現一種實驗藥物後，進行研究以幫助確定其治療或治癒疾病的潛力。這就是所謂的臨牀前研究。進行動物和/或試驗枱研究，以確定該藥物是否有任何有害影響，並幫助瞭解該藥物是如何起作用的。這些實驗的信息作為IND申請的一部分提交給FDA。FDA審查IND中的信息，並決定該藥物在人體上研究是否安全。

第二階段：臨牀研究。這種實驗性藥物是在人體上進行研究的。這些研究被稱為臨牀試驗。臨牀試驗是精心設計和控制的實驗，在這些實驗中，實驗藥物被用來測試其安全性和確定實驗藥物的有效性。臨牀研究的四個一般階段如下所述。

階段3：FDA審批。在完成第三階段臨牀研究後，製藥公司準備一份電子通用技術文件，報告對作為新藥申請(NDA)的藥物進行的所有臨牀非臨牀和化學、製造和對照研究。FDA審查NDA中的信息，以確定該藥物對於其預期用途是否安全有效。一種新藥計劃召開顧問小組會議，允許FDA從專家那裏獲得反饋。如果FDA確定該藥物安全有效，該藥物將獲得批准。

第四階段：市場營銷。在FDA批准實驗藥物後，製藥公司可以將其提供給醫生和他們的患者。一家公司還可能繼續進行研究，以發現該藥物的新用途。每次發現一種藥物的新用途，該藥物在上市前都要經過FDA的整個批准程序。

FDA批准的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全和功效信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA指南文件，以及促銷和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、推廣藥品的用途或在藥品批准的標籤中未描述的患者羣體中使用的藥品(稱為“標籤外使用”)。行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網或社交媒體的宣傳活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括FDA或聯邦貿易委員會(“FTC”)發出的不良宣傳、警告或執行信函、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通、產品扣押或召回以及州或聯邦民事或刑事起訴、禁令和處罰。

FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解戰略以及監督，以監控批准產品的影響，或對可能限制產品分銷或使用的批准條件施加條件。

根據2009年《生物製品價格競爭和創新法》(BPCIA)，DM199可能有資格獲得12年的數據排他性，該法案是作為《平價醫療法案》(ACA)的一部分頒佈的。根據BPCIA，生物相似產品(BLA)的申請必須在被確認為參考產品的原始品牌產品根據BLA獲得批准後四年內才能提交給FDA，或者如果得到FDA的批准，則要到12年才能提交。BPCIA為批准生物相似和可互換的生物製品提供了一個簡短的途徑。新的簡化監管路徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”生物製品。新法律很複雜，FDA才剛剛開始解釋和實施。

歐洲審批流程

EMA在藥品審批流程和嚴格的審批要求方面與FDA大致相同。EMA成立於1995年，旨在協調而不是取代個別歐洲國家現有國家藥品監管機構的工作。與FDA一樣，EMA藥物審查和批准過程遵循從臨牀前測試到臨牀測試的相似階段，即第一階段、第二階段和第三階段。FDA和EMA審查過程之間存在一些差異，特別是在各個歐洲國家的審查過程中。這種差異可能會允許某些藥物產品在開發的早期階段在患者身上進行測試。

其他醫療保健法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括聯邦醫療保險和醫療補助服務中心以及美國政府的其他部門，包括衞生與公眾服務部、司法部和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，如果藥品由聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦或州醫療保健計劃報銷，公司，包括其銷售、營銷和科學/教育補助計劃，必須遵守與藥品廣告和促銷有關的聯邦食品、藥物和化粧品法案、修訂的聯邦虛假索賠法案、修訂的聯邦反回扣法規、醫生支付陽光法案、1996年聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)以及類似的州法律。如果藥品由Medicare或Medicaid報銷，定價和退款計劃必須符合適用的1990年《綜合預算調節法》(Obra)和2003年《Medicare處方藥改進和現代化法案》的Medicaid退税要求。其中，Obra要求藥品製造商向州醫療補助計劃支付處方藥回扣，並授權各州就藥品價格回扣進行談判，這可能會導致我們未來產品的價格低於我們本來可能獲得的價格。此外，ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。未來可能會繼續有更多與美國醫療體系改革有關的提案, 其中一些可能會進一步限制藥品的覆蓋和報銷。如果藥品提供給總務署聯邦供應時間表的授權用户，則可能適用其他法律和要求。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家/地區的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方支付者是否提供保險和足夠的補償，這些支付者包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。在美國，私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府(通過聯邦醫療保險和/或醫療補助計劃)為此類治療提供補償的水平來為產品和服務提供補償。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益；因此，新批准的療法的覆蓋範圍和償還狀況存在重大不確定性。特別是，在美國、歐盟和我們候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致了較低的平均銷售價格。此外，美國對管理醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。結果, 我們的產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的第三方報銷，從而使我們在研究和產品開發方面的投資能夠實現適當的回報。

我們可能獲得監管批准的候選產品的市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方支付者的藥物處方或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單。被納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，第三方支付者可以拒絕在其處方中包括特定的品牌藥物，或者在有成本較低的仿製藥或其他替代藥物時，以其他方式限制患者獲得品牌藥物。此外，由於每個第三方付款人單獨核準承保範圍和補償水平，獲得承保範圍和適當的補償是一個既耗時又昂貴的過程。我們將被要求為使用任何候選產品分別向每個第三方付款人提供科學和臨牀支持，但不保證會獲得批准，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們候選產品的成本效益。這一過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和經營業績產生負面影響。我們不能確定我們的候選產品是否會被認為具有成本效益。如果我們無法從第三方付款人那裏為我們的候選產品獲得保險和足夠的付款水平，醫生可能會限制他們開出或管理這些產品的數量或情況，而患者可能會拒絕購買。這反過來可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況和未來的成功。

研究與開發

我們幾乎把所有的努力都投入到研究和開發(R&D)上，因此這是我們運營成本的最大組成部分。在過去大約九年中，我們的主要關注點一直是我們的主要候選產品DM199，該產品目前正在進行臨牀開發，用於治療AIS和CKD。

我們預計，隨着我們通過AIS和CKD的臨牀試驗推進最初的候選產品DM199，並尋求擴大我們的候選產品組合，我們的研發費用在未來將繼續增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時，我們認為積極管理和發展我們的臨牀渠道對於我們的長期成功是不可或缺的。每個候選產品、臨牀適應症和臨牀前計劃的實際成功概率可能受到各種因素的影響，其中包括每個候選產品的安全性和有效性數據、各自計劃的投資金額、競爭和競爭發展、製造能力和商業可行性。

研發費用包括：

研發成本在發生時計入費用。某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據我們的供應商和臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們預計至少需要三到五年的時間，如果有的話，我們才會有任何候選產品可以商業化。

製造業

我們不擁有或運營生產臨牀數量DM199的製造設施，也沒有在可預見的未來發展自己的製造業務的計劃。我們依賴Catalent Pharma Solutions，LLC(Catalent)，這是一家合同製造組織(CMO)，在生產臨牀試驗所需的所有原材料和活性藥物成分方面擁有成熟的GMP經驗。我們已經獲得了某些基因表達技術的許可，並與Catalent簽訂了製造DM199的合同。我們目前聘請內部資源和第三方顧問來管理我們與Catalent的製造關係。

銷售及市場推廣

我們還沒有為最初的候選產品DM199或任何未來的候選產品定義我們的銷售、營銷或產品分銷戰略。我們目前希望與一家大型製藥公司合作進行銷售執行。然而，我們未來的商業戰略可能包括使用分銷商、合同銷售隊伍或建立我們自己的商業和專業銷售隊伍，以及在美國以外的地區和地區採取類似的戰略。

知識產權

我們將專利和其他知識產權保護手段，包括商業祕密，視為我們核心業務的重要組成部分。我們專注於將我們的創新轉化為無形資產，保護我們的專有技術免受競爭對手的侵犯。為此，我們經常審查專利，並繼續尋求與我們的臨牀前和臨牀產品的那些組件或概念相關的專利，以提供保護。我們的戰略，在可能的情況下，是提交專利申請，以保護我們的候選產品，以及製造、管理和使用候選產品的方法。對專利和科學數據庫進行現有技術搜索，以評估新穎性、創造性和操作自由。我們要求合作研究協議的所有員工、顧問和各方在開始僱傭、諮詢關係或與我們合作時執行保密協議。這些協議要求在與我們接觸的過程中開發或公佈的所有機密信息都必須保密。我們還與我們的科學工作人員和以科學身份簽約的所有各方維護協議，確認所有由為我們完成的工作產生的、使用我們的財產或與我們的業務有關的發明，以及在協議涵蓋的期間構思或完成的所有發明都是Diamedica的專有財產。

我們的DM199專利組合包括三項已授權的美國專利、一項已授權的歐洲專利以及澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、印度、日本、韓國和美國的待定申請。已批准或未決的索賠為DM199提供了各種形式的保護，包括對物質成分、藥物成分、特定配方和劑量水平以及治療各種疾病(包括慢性腎臟疾病、中風和相關疾病)的方法的索賠。下面將更詳細地描述這些美國專利和申請，以及它們在國外的等價物。

我們擁有的專利涵蓋了DM199物質的組成，其基礎是糖基化程度不同的密切相關的異構體的優化組合(糖與蛋白質化學結合的過程)。在這一專利家族中發佈的權利要求涵蓋了DM199最具藥理活性的變種以及使用該變種治療缺血性疾病的方法，這些專利將於2033年到期。第二個專利系列包括一項已頒發的美國專利，該專利要求通過給予DM199或相關重組激肽釋放酶-1(KLK1)多肽的SC配方來治療受試者的方法，預計將於2033年到期。正在等待的申請針對DM199的一系列劑量水平和劑量方案，這些劑量水平和劑量方案可能有助於治療一系列疾病，包括例如肺動脈高壓、心臟缺血、慢性腎臟疾病、糖尿病、中風和血管性痴呆，如果獲得批准，這些疾病預計將於2038年到期。

如前所述，我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量DM199的製造設施。我們正在與Catalent簽訂製造DM199的合同。我們已經獲得了某些基因表達技術的許可，並與Catalent簽訂了製造DM199的合同。根據本許可證的條款，某些里程碑和特許權使用費付款可能到期，並取決於臨牀試驗的執行、獲得監管部門的批准以及新藥的最終成功商業化等因素，而新藥的結果和時間尚不確定。特許權使用費期限是無限期的，但我們可以提前90天書面通知取消許可協議。除非我們未能支付所需的里程碑和特許權使用費，否則Catalent不得終止許可證。

工業化生產DM199所需的方法和試劑受授予Catalent的一系列專利的約束。我們從Catalent獲得這些專利的許可，這些許可是獨家的，因為它與DM199或任何人類KLK1蛋白的生產有關。

我們相信，我們的專有技術、商業祕密和製造過程的專業知識將為第三方競爭對手提供實質性的保護。我們還認為，DM199不能輕易地被反向工程用於生產仿製版本。

我們認為，下面列出了最相關的已授權專利和申請，以及包含DM199的物質或使用方法組合權利要求，以及它們的預計到期日(不包括任何專利期限延長)：

美國專利的基本期限是自該專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的申請日起20年。美國專利的有效期可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，美國專利的期限也有資格延長，以説明至少在授予專利後藥物處於開發和監管審查階段的一些時間。對於FDA批准是活性成分首次獲準上市的藥物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期，該專利包括至少一項權利要求，涵蓋FDA批准的藥物的成分、FDA批准的藥物治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長期滿後的五年或自FDA批准藥物之日起14年這兩個較短的期限。包括歐洲和日本在內的一些外國司法管轄區也有專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA批准，我們預計將申請延長涵蓋這些產品、其使用方法和/或製造方法的專利期限。

除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。公司通常依靠商業祕密來保護其業務中不受專利保護或他們認為不適合專利保護的方面。我們通過與員工、顧問、科學顧問、承包商和合作夥伴建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密(如果有的話)和專有技術。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還一般規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有相關發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有相關發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

員工

截至2021年12月31日，我們有15名員工，其中14名為全職員工。我們從來沒有停工過，我們的員工都不受集體談判協議的保護。我們相信我們的員工關係很好。

有關我們高管的信息

下表列出了截至2022年3月10日關於我們每一位現任高管的信息：

我們每一位執行幹事目前的主要職業和最近的受僱歷史如下。

裏克·保羅2010年1月被任命為我們的總裁兼首席執行官。鮑爾斯先生自2005年4月起擔任本公司董事會成員，並於2008年4月至2014年7月擔任董事會主席。在加入Diamedica之前，Pauls先生在2002年2月至2010年1月期間是生命科學風險投資基金CentreStone Ventures Inc.的聯合創始人兼董事董事總經理。從2000年1月到2002年1月，鮑爾斯是另一家早期風險投資基金Centara Corporation的分析師。從1997年6月到1999年11月，Pauls先生在通用汽車承兑公司工作，專門從事資產擔保證券化和結構性金融業務。Pauls先生之前是LED醫療診斷公司董事會的獨立成員。Pauls先生在馬尼託巴大學獲得經濟學學士學位，在北達科他大學獲得金融碩士學位。

斯科特·凱倫2018年1月加入Diamedica擔任財務副總裁，並於2018年4月被任命為首席財務官兼祕書。在加入Diamedica之前，Kellen先生在2015年10月至2018年4月期間擔任Panbela治療公司(前身為上市的臨牀階段藥物開發公司Sun BioPharma，Inc.)的副總裁兼首席財務官。2010年2月至2015年9月，凱倫先生擔任上市醫療設備公司Kips Bay Medical，Inc.的首席財務官兼祕書，並於2012年3月成為Kips Bay的首席運營官。2007年11月至2009年5月，凱倫先生擔任Transoma Medical，Inc.財務總監。2005年至10月，凱倫先生擔任Ev3Inc.公司財務總監。2003年3月至2005年4月，凱倫先生擔任德勤會計師事務所審計與諮詢服務部高級經理。凱倫先生在生命科學行業總共工作了25年，專注於上市的早期和成長型公司。Kellen先生擁有南達科他大學工商管理理學學士學位，是一名註冊公共會計師(非在職)。

Kirsten Gruis醫學博士被任命為我們的首席醫療官，自2022年1月3日起生效。在加入Diamedica之前，Gruis博士曾擔任幾家生物技術公司的獨立臨牀開發顧問。在這些諮詢工作之前，從2020年3月到2021年1月，格魯瓦博士擔任EdgeWise治療公司的首席醫療官，該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在為肌肉骨骼疾病開發口服生物可用小分子療法。在加入EdgeWise之前，Gruis博士於2018年11月至2019年12月擔任F.Hoffmann-La Roche AG(俗稱瑞士跨國醫療公司羅氏)的神經肌肉特許經營主管，並於2017年4月至2018年8月擔任生物技術公司Agilis BioTreateutics，Inc.的首席醫療官。在加入安捷利斯之前，格魯瓦博士曾在以下生物製藥公司擔任過多個臨牀開發職位：浪潮生命科學有限公司、IDRA製藥公司、艾利蘭製藥公司和輝瑞。在輝瑞之前，格魯瓦博士於2012年3月至2013年7月在紐約州立大學擔任副教授，在此之前，她是密歇根大學的助理/副教授，在那裏她是執業神經學家和神經肌肉專家。格魯伊斯博士在愛荷華州立大學醫學院獲得醫學博士學位，在密歇根大學公共衞生學院獲得臨牀試驗設計和統計分析理學碩士學位，並在愛荷華州立大學獲得微生物學理學學士學位。

多米尼克·昆達裏被任命為我們的首席商務官，自2022年2月1日起生效。昆達裏先生在高增長市場的各種商業職位上擁有30多年的製藥業經驗。在加入Diamedica之前，Cundari先生自2009年2月起擔任全球生物技術公司Genentech的獨立商業戰略和發展顧問。從1988年1月到2009年1月，昆達裏先生在基因泰克的多個醫療專業擔任過各種銷售和營銷管理職位。作為血管專營權的高級董事，昆達裏先生負責制定商業戰略，領導心臟病、肺部和神經病學專業的產品發佈，並與遠程醫療公司建立戰略合作伙伴關係。昆達裏先生擁有維拉諾瓦大學的心理學碩士和文學學士學位。

小哈里·奧爾科恩藥學博士。於2018年8月被任命為臨牀運營高級副總裁，在Gruis博士於2022年1月加入我們之前一直擔任我們的首席醫療官。在加入Diamedica之前，奧爾科恩博士於1997年10月至2018年6月擔任DaVita臨牀研究公司(DCR)的首席科學官，該公司為製藥和生物技術公司提供臨牀研究服務。在DCR任職期間，奧爾科恩博士負責臨牀研究業務，包括早期臨牀和晚期研究服務的形成和管理。奧爾科恩博士還創建了美國腎臟網絡，這是美國第一個一期腎臟研究網站的網絡。奧爾科恩博士開發了DCR的臨牀試驗現場管理組織。奧爾科恩博士還擔任過董事的高管、藥劑師和德州儀器的調查員。在此期間，從2013年1月到2014年12月，他還擔任了臨牀藥理單位協會的董事會成員，該協會是一期臨牀試驗地點的協會。奧爾科恩博士擁有30多年與生物技術和製藥公司合作的臨牀研究經驗，包括公共和私人公司，從事腎臟、肝臟和心血管疾病的研究。阿爾科恩博士曾就幾個方案的開發撰寫文章並提供諮詢，在許多研究中擔任過首席研究員或副研究員，並在其中幾項研究中向FDA提交了研究設計和結果。目前，他在明尼蘇達大學、克雷頓大學、弗吉尼亞聯邦內布拉斯加大學醫學中心和丹佛科羅拉多大學擔任臨牀教職。奧爾科恩博士畢業於克雷頓大學，獲得藥學學士學位，並在內布拉斯加州大學醫學中心獲得藥學博士學位。

可用的信息

我們是一家受不列顛哥倫比亞省商業公司法(BCBCA)管轄的公司。我們公司最初是根據公司法(馬尼託巴省)於2000年1月21日根據公司章程成立的。我們的章程隨後進行了多次修訂，包括於2016年4月11日將本公司從公司法(馬尼託巴省)繼續修訂為加拿大商業公司法(CBCA)，並於2019年5月31日繼續從根據CBCA在不列顛哥倫比亞省根據BCBCA註冊成立的公司繼續存在。

我們的註冊辦事處位於加拿大不列顛哥倫比亞省基洛納埃利斯街301-1665號，加拿大V1Y 2B3，我們的主要執行辦公室位於我們的全資子公司Diamedica USA Inc.，位於美國明尼蘇達州明尼阿波利斯260號套房卡爾森公園路2號，郵編55447。我們的電話號碼是763-496-5454。我們的網址是http://www.diamedica.com.。我們網站上的信息不構成本報告的一部分。

我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)以電子方式存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快免費並通過我們的互聯網網站提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提供的任何此類報告的任何修正案。提交給美國證券交易委員會的報告可在www.sec.gov上查看。

成為一家新興成長型公司的意義

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act(JOBS Act)中定義的新興成長型公司，從2018年12月31日起，我們可能在長達五年的時間內仍是新興成長型公司。然而，如果某些事件在這五年期限結束之前發生，包括如果我們成為一家大型加速申報公司，我們的年總收入超過10.7億美元，或者我們在任何三年期限內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期限結束前停止成為一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露和其他要求的豁免。特別是，在本報告中，我們只提供了兩年的經審計財務報表，沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司就需要的某些其他信息。因此，本文中包含的信息可能與您從您持有股權的其他上市公司收到的信息不同。然而，我們已不可撤銷地選擇不利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們必須遵守與其他非新興成長型公司的公眾公司相同的新或修訂的會計準則。

第1A項。風險因素

以下是我們已知的可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響的重大因素。

風險因素摘要

本摘要並不完整，應與後面的風險因素一起閲讀。

與我們的DM199候選產品和臨牀試驗相關的風險

與政府和監管機構遵守和批准有關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

與DM199或任何未來候選產品的未來商業化相關的風險

與知識產權相關的風險

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

與人力資本管理相關的風險

與我們普通股相關的風險

與我們的組織管轄權有關的風險

與我們的DM199候選產品相關的風險

我們的前景取決於我們處於臨牀開發階段的DM199候選產品的臨牀和商業成功。

我們高度依賴DM199的成功，我們可能無法成功獲得該候選產品的監管或營銷批准，或成功將其商業化。到目前為止，我們已經在DM199的開發上花費了大量的時間、資源和精力，包括進行臨牀前和臨牀試驗，用於治療AIS和CKD。在尋求上市批准之前，DM199需要大量額外的臨牀測試和投資。我們和任何潛在的合作伙伴或合作者承諾投入大量資源，繼續進行DM199的臨牀試驗，才能獲得所需的監管批准，併成功將該候選產品商業化。儘管我們打算研究使用DM199治療多種疾病，但我們目前的臨牀開發流程中沒有其他候選產品，除了我們的新候選產品DM300，它處於早期臨牀前開發階段，旨在治療其他炎症性疾病。我們能否從產品銷售中獲得收入並獲得DM199的商業成功，幾乎完全取決於我們是否有能力證明足夠的安全性和有效性，以獲得監管部門對DM199的批准。我們可能無法成功完成所需的臨牀試驗，無法獲得監管部門的批准，也無法將DM199商業化。競爭對手可能會開發替代產品和方法來治療我們正在追求的疾病或適應症，從而削弱或消除DM199的預期競爭優勢。我們不知道我們的任何產品開發努力是否會被證明是有效的，是否符合獲得必要的監管批准所需的適用監管標準。, 能夠以合理的成本製造或成功地銷售。預計DM199至少在三四年內不會在商業上可行。此外，儘管在我們的臨牀試驗中到目前為止還沒有發生重大不良事件，但觀察到DM199可能會導致不良副作用。早期臨牀前和臨牀研究的結果可能不能説明在臨牀研究的後期階段將獲得的結果。如果監管部門不批准DM199用於治療AIS和/或CKD或任何其他適應症，或者如果我們未能保持監管合規性，我們將無法將DM199商業化，我們的業務和運營結果將受到損害。如果我們真的成功地從DM199開發出可行的產品，我們將面臨許多潛在的未來障礙，例如需要開發或獲得製造、銷售、營銷和分銷能力。

我們的DM199候選產品的臨牀成功和商業潛力將取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的。

我們的DM199候選產品的臨牀成功和商業潛力將取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的，其中包括：

不能保證我們能夠通過銷售我們的DM199候選產品或收取版税來實現盈利。如果我們或任何未來的合作伙伴或合作伙伴未能成功獲得DM199的批准並將其商業化，或者延遲完成這些努力，我們的業務和運營將受到嚴重損害。

與我們的臨牀試驗相關的風險

如果DM199或任何未來候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們將在完成或最終無法完成DM199或任何未來候選產品的開發過程中產生額外成本和延遲，因此無法將其商業化。

在獲得監管部門批准銷售DM199或任何未來候選產品之前，我們必須在人體上進行臨牀前試驗和廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效或無法接受的安全性概況，包括出現不良副作用，儘管在早期試驗中取得了良好的結果。我們不知道我們目前正在進行或未來可能進行的臨牀試驗是否會證明足夠的有效性和安全性，以支持監管部門批准DM199或任何未來的候選產品在任何司法管轄區上市。候選產品在測試過程的任何階段都可能因安全性或有效性原因而不合格。此外，在我們的DM199臨牀試驗中，患者羣體經常患有可能導致嚴重疾病或死亡的共病，這可能是由於DM199對我們的DM199候選產品的安全性產生了負面影響。如果我們正在進行的或未來的DM199臨牀試驗的結果在療效方面沒有確定的結果，如果我們沒有達到具有統計意義的臨牀終點，或者如果在臨牀試驗期間出現了意想不到的安全問題或不良事件，我們可能會被阻止或推遲獲得上市批准，即使我們獲得了上市批准，DM199的任何銷售也可能受到限制。

如果我們很難讓臨牀試驗地點參與我們的臨牀試驗，或在臨牀試驗中遇到其他延遲，我們將推遲將DM199或任何未來的候選產品商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們無法預測任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不會。如果我們在臨牀測試中遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加。重大臨牀試驗延遲可能會縮短我們或未來合作伙伴獨家擁有將DM199或任何未來候選產品商業化的期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱成功將DM199或任何未來候選產品商業化的能力，並可能損害我們的財務狀況、運營結果和前景。DM199或任何未來候選產品的臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，其中包括：

如果我們在臨牀測試或批准方面遇到延誤，或者如果我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，我們的產品開發成本將會增加。此外，法規要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改試驗方案或改變我們的製造工藝以反映這些變化。修正案可能要求我們向監管機構或IRBs或道德委員會重新提交我們的試驗方案進行重新審查，這可能會影響任何當前或未來試驗的成本、時間或成功完成。推遲或增加產品開發成本，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

新冠肺炎大流行導致臨牀試驗地點激活和患者登記延遲，醫院和醫療設施人員短缺，這種情況可能會在2022年持續，並繼續對我們的臨牀試驗產生不利影響。

新冠肺炎大流行，特別是考慮到三角洲和奧密克戎，正在對許多候選藥物的臨牀試驗產生嚴重影響。一些審判只是被推遲了，而另一些則被取消了。由於我們臨牀試驗地點的活動減少或暫停、人員短缺以及與訪問臨牀試驗地點相關的患者擔憂，我們在臨牀試驗中經歷了比預期緩慢的地點激活和登記。我們預計新冠肺炎大流行和新冠肺炎的變種可能會繼續對我們招募或登記受試者以及啟動新的臨牀試驗地點的能力產生不利影響，我們無法保證這些問題將於何時解決。

新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如新變種病毒的出現、每個變種病毒的持續時間和嚴重程度以及大流行的總體風險，以及遏制、治療和預防新冠肺炎的行動的有效性，包括疫苗和疫苗加強注射的可用性、有效性和接受度。由Delta和奧密克戎變體導致的新冠肺炎大流行的死灰復燃，或未來出現任何新的變體，可能會導致我們經歷持續和/或額外的中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務和臨牀試驗，包括：

因此，我們ReMEDy2試驗的預期時間表和Redux試驗的完整數據讀數已經並可能繼續受到負面影響，這也對某些監管機構提交文件的時間以及我們啟動所需後續試驗、獲得監管機構批准我們的DM199候選產品並將其商業化的能力產生了不利影響。

我們的ReMEDy2試驗的適應性設計可能會導致試驗需要招募比預期更多的患者，從而增加完成試驗的時間和成本，這可能會導致需要額外的資金，而這些資金可能無法以優惠的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

我們的ReMEDy2試驗目前的目標是在美國75個地點招募大約350名患者。然而，隨着試驗的適應性設計，完成試驗所需的患者數量可能會大幅增加。如果我們被要求招募比目前預期更多的患者，將增加完成試驗的時間和成本，這可能導致需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。

如果我們的臨牀試驗沒有按照監管要求進行，結果是陰性或不確定的，或者試驗設計得不好，我們可能被要求暫停、重複或終止我們的臨牀試驗。

臨牀試驗必須按照FDA當前的良好臨牀實踐(CGCP)要求或適用的外國監管機構的類似要求進行。臨牀試驗受到FDA、其他外國政府機構以及進行臨牀試驗的試驗點的IRBs或倫理委員會的監督。此外，必須根據適用的cGMP生產候選產品進行臨牀試驗。對於特定的臨牀試驗地點，我們或FDA、其他外國監管機構或IRB或倫理委員會可能會出於各種原因暫停臨牀試驗，包括：

臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。作為一家公司，我們設計和實施臨牀試驗的經驗有限。我們可能無法成功或具有成本效益地設計和實施臨牀試驗，從而有效地或根本不能達到我們想要的臨牀終點。設計不好的臨牀試驗可能會延遲甚至阻止試驗的啟動，可能會導致招募患者的難度增加，可能會使根據試驗結果獲得候選產品的監管批准變得更加困難，或者即使候選產品獲得批准，也可能會使產品成功商業化或從第三方支付者那裏獲得補償變得更加困難。此外，設計不好的試驗可能會被推遲，而且比其他情況下的費用更高，或者我們可能會錯誤地估計實施臨牀試驗的成本，這可能會導致資金短缺。

我們已經並可能在美國以外的地區對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受此類試驗的數據。

我們已經在美國以外的地方對我們的候選產品進行了臨牀試驗，未來也可能進行。在美國境外進行的臨牀試驗必須按照CGCP要求進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，它必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的臨牀試驗的數據，很可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲我們業務計劃的各個方面，包括我們用於治療AIS的DM199候選產品的開發和商業發佈。此外，在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下各項相關的風險：

美國、歐洲或其他國家/地區未來的立法，和/或FDA、EMA或類似監管機構通過的法規和政策，可能會增加我們或任何未來的合作伙伴或合作者對我們當前或任何未來候選產品進行和完成臨牀試驗所需的時間和成本。

FDA和EMA各自制定了管理產品開發和審批過程的法規，其他外國監管機構也是如此。FDA、EMA和其他監管機構的政策可能會改變。例如，2016年12月，21^ST《世紀治療法》(Cures Act)簽署成為法律。除其他事項外，《治療法案》旨在使藥品監管現代化，並鼓勵創新，但並不是所有條款都已付諸實施。此外，2017年8月，FDA發佈了最終指導意見，闡述了其目前對抗菌藥物的開發計劃和臨牀試驗設計的想法，這些藥物用於治療未得到滿足醫療需求的患者的嚴重細菌性疾病。我們無法預測《治療法案》或FDA或其他監管機構的任何現有或未來指導將對DM199或任何未來候選產品的開發產生什麼影響。

與政府和監管機構遵守和批准有關的風險

我們可能無法獲得FDA對INDS的接受，以便在美國或我們預期的時間內開始未來的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不會允許我們及時進行。

在美國開始DM199或任何未來候選產品的額外臨牀試驗之前，我們將被要求為每個候選產品和每個目標適應症提供一個可接受的IND。2021年4月，我們提交了針對AIS患者的2/3ReMEDy2期試驗的IND申請，並於2021年5月被FDA接受。提交IND不一定會導致FDA允許進一步的臨牀試驗開始，一旦開始，可能會出現要求我們暫停或終止此類臨牀試驗的問題。此外，即使相關監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，這些監管機構未來也可能改變他們的要求。未能提交或獲得IND驗收可能會導致DM199或任何未來候選產品的開發被推遲或終止，這可能會對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀前試驗和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作伙伴或合作者獲得DM199或任何未來候選產品的商業化批准。

無論是在美國還是在國外，獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。我們的DM199或任何未來的候選產品，以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、研究、測試、製造、質量控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口和安全報告以及其他上市後信息，都受到FDA、EMA和其他類似外國監管機構的全面監管。如果不能獲得DM199或任何未來候選產品的營銷批准，我們或任何未來的合作伙伴或協作者都將無法將候選產品商業化。我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面的經驗有限，預計在這一過程中將依賴第三方來協助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA、EMA或其他監管機構可能會認定DM199或任何未來的候選產品可能無效、可能僅適度有效或可能被證明具有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准或阻止或限制其商業用途。結果, 我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。我們無法獲得監管機構對DM199或任何未來候選產品的批准，或者如果此類批准有限，可能會對我們的業務造成重大損害。

我們已經收到了用於治療AIS的DM199的快速通道指定，我們可能會為DM199的其他用途或未來的候選產品尋求這樣的指定。快速通道指定實際上可能不會帶來更快的FDA審查和批准過程，也不能保證我們能夠保持這種指定。

2021年9月，我們從FDA獲得了DM199的快速通道指定，用於治療tPA和/或機械血栓切除術不適用或醫學上不合適的AIS。此外，在未來，我們可能會為DM199的其他用途或未來的候選產品尋求快速通道指定，儘管我們不能保證FDA會批准此類指定。快車道是一個旨在促進開發和加快審查用於治療嚴重或危及生命的嚴重或危及生命的疾病的研究藥物的過程，這些藥物的醫療需求沒有得到滿足。獲得快速通道指定的藥物可能有資格與FDA進行更頻繁的溝通和會議，以審查該藥物的開發計劃，包括擬議臨牀試驗的設計、生物標記物的使用以及批准所需數據的範圍。如果符合相關標準，具有快速通道指定的藥物也有資格對新藥申請進行加速和優先審查。然而，指定快速通道實際上可能不會帶來更快的審查過程，審查過程或DM199批准的延遲將推遲來自潛在銷售的收入，並將增加為我們的開發計劃和運營提供資金所需的資本。此外，Fast Track的指定是FDA的自由裁量權，如果FDA認為該指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，則可以撤回該指定。

我們或任何未來的合作伙伴或合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品可能會受到上市後限制或召回或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們遇到了意外的產品候選問題，當產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

FDA和其他聯邦和州機構，包括美國司法部(DoJ)，嚴格監管對處方藥產品的所有要求的遵守，包括根據經批准的產品標籤和製造的規定進行藥品營銷和推廣的要求。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據他們批准的適應症營銷我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反這些要求可能會導致調查，指控違反了FDCA和其他法規，包括《虛假申報法》和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

我們未能遵守所有法規要求，或者後來發現我們的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，可能會產生各種結果，包括：

如果我們或任何未來的合作伙伴或合作伙伴不遵守有關持續安全監控或藥物警戒的法規要求以及與產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的監管要求也可能導致重大處罰和制裁。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴或合作伙伴獲得DM199或任何未來候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲DM199或任何未來候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響我們有利可圖地銷售DM199或我們獲得營銷批准的任何未來候選產品的能力。

在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。例如，ACA包括了一些措施，以改變醫療保健的提供方式，減少沒有保險的人數，確保獲得某些基本醫療保健服務，並遏制不斷上升的醫療費用。這場醫療改革運動，包括ACA的頒佈，極大地改變了美國政府和私營保險公司的醫療融資。關於藥品製造商，ACA增加了獲得醫療保險的個人數量，包括處方藥保險，但它同時規定，除其他外，增加對某些實體和政府醫療保健計劃的回扣和折扣的責任，某些品牌藥物的製造或進口費用，以及《醫生支付陽光法案》下的透明度報告要求。除了ACA，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施。我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何產品的價格產生額外的下行壓力，如果獲得批准。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

第117屆美國國會密切關注美國的藥品定價和醫療支出。許多國會議員將降低藥品價格和醫療支出列為優先政策，並致力於降低聯邦政府項目的支出。即將通過的立法，如處方藥降價法案和伊萊賈·E·卡明斯降低藥品成本法案，可能會顯著改變醫療支出。此外，本屆美國總統政府已將降低醫療行業的藥品定價和價格透明度列為優先事項。2021年7月9日，簽署了一項行政命令，指示聯邦機構制定和實施降低藥品價格的政策。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們或未來的合作伙伴在所有DM199或任何未來的候選產品上產生足夠的收入、實現盈利或甚至商業化。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴合同製造商，我們對這些製造商的控制有限。如果我們受到這些或未來合同製造商提供的材料的質量、成本或交貨問題的影響，我們可能無法生產足夠的DM199或任何未來的候選產品，我們的臨牀和商業運營可能會受到重大損害。

要完成我們的臨牀試驗並將我們的DM199候選產品和任何未來的候選產品商業化，需要獲得或開發設施，以足夠的產量製造我們的候選產品，並最終實現商業規模。臨牀和商業藥品的生產必須符合適用的cGMP法規。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們依靠CMO生產DM199。我們依賴CMO進行製造、灌裝、貼標籤、包裝、儲存和運輸DM199，以符合適用的cGMP法規。FDA通過仔細監測藥品製造商對cGMP法規的遵守情況，確保藥品質量。

作為一家公司，如果DM199獲得批准，我們在製造我們的DM199候選產品方面沒有製造或管理第三方的直接經驗，如果DM199獲得批准，預計將需要大量生產DM199產品。根據適用的cGMP法規，我們為建立這些能力所做的努力可能無法滿足我們在規模、及時性、產量、成本或質量方面的要求。我們或任何未來的合作伙伴或合作伙伴或我們的CMO可能會在生產中遇到困難，其中可能包括以下問題：

不能保證我們當前的CMO或任何未來的CMO將能夠滿足我們對DM199候選產品或任何未來候選產品的時間表和要求。如果我們不能以商業上合理的條款或及時安排替代的第三方製造來源，我們可能會延誤DM199或任何未來的候選產品的開發。此外，不遵守cGMP規定的CMO可能會導致產品供應中斷等。我們對當前CMO和任何未來CMO製造候選產品的依賴可能會對我們及時和具有競爭力地開發候選產品的能力產生不利影響，如果我們或未來的合作伙伴能夠將候選產品商業化，可能會對我們的產品銷售收入產生不利影響，並嚴重損害我們的業務。

我們依賴並將繼續依賴第三方來計劃、進行和監控我們的臨牀前和臨牀試驗，如果他們未能按要求執行，可能會導致延遲完成我們的產品開發，並對我們的業務造成實質性損害。

我們依賴並將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前和臨牀開發活動的很大一部分。臨牀前活動包括特定疾病模型的體內研究、藥理學和毒理學研究以及分析開發。臨牀開發活動包括試驗設計、法規提交、臨牀患者招募、臨牀試驗監測、臨牀數據管理和分析、安全監測和項目管理。如果我們與第三方的關係出現任何爭議或中斷，或者如果他們無法以可行的成本及時提供優質服務，我們的發展計劃可能會面臨延誤。此外，如果這些第三方中的任何一方未能如我們預期的那樣表現，或者如果他們的工作未能達到監管要求，我們的臨牀測試可能會被推遲、取消或無效。這在過去曾發生在我們身上，並導致我們開始對藥物研究夥伴集團B.V.(PRA荷蘭)提起訴訟，因為它處理了一項雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量研究，以評估DM199在健康受試者和2型糖尿病患者中的安全性、耐受性、藥代動力學、藥效學和概念證明，如本報告後面所述，並且可能再次發生。

我們無法維持與醫生的合同關係可能會對我們的研發產生負面影響。

我們與醫院和大學中受人尊敬的醫生保持合同關係，他們幫助我們設計臨牀試驗並解釋試驗結果。如果我們無法建立和維持這些關係，我們開發DM199或任何未來候選產品、獲得必要的監管批准和營銷的能力可能會受到不利影響。此外，美國聯邦、州和國際法律可能要求我們披露向外科醫生和其他醫療保健提供者支付或進行其他價值轉移，如禮物或餐飲，這可能會對與個人或實體的關係產生寒蟬效應，這些個人或實體可能希望避免公眾對他們與我們的財務關係的審查。

預計未來的開發合作對我們來説很重要。如果我們無法參與或維持這些協作，或者如果這些協作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

在未來，我們打算尋求與製藥和生物技術公司合作，開發和/或商業化DM199。我們在尋找合適的合作者或合作伙伴方面面臨着激烈的競爭。我們就任何合作達成最終協議的能力將取決於我們對合作者或合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及建議的合作者或合作伙伴對許多因素的評估。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作者或合作伙伴達成協議，我們可能不得不削減我們的DM199候選產品的開發，並採取某些行動，其中包括減少或推遲其開發計劃，推遲其潛在的開發時間表或縮小研究活動的範圍。如果我們未能達成一項或多項合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發或臨牀試驗活動，我們可能無法繼續或進一步開發DM199，我們的業務可能會受到實質性和不利的影響。

我們未來可能進行的合作可能涉及以下風險，以及其他風險：

如果協作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的協作者，我們在商業和金融社區中的形象可能會受到不利影響。

如果我們的合作不能成功開發DM199或任何未來的候選產品，開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發DMI99或任何未來的候選產品。本報告中描述的所有與產品開發、監管批准和商業化相關的風險也適用於我們未來合作伙伴的活動。

與DM199或任何未來候選產品的未來商業化相關的風險

DM199或任何未來候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將取決於獲得市場接受程度，而我們可能無法獲得足夠的接受程度來產生可觀的收入。

即使DM199或任何未來的候選產品成功開發並獲得監管部門的批准，它也可能不會獲得醫生、患者、醫療保健支付者(如私人保險公司或政府和其他資助方)的市場接受。市場對DM199或我們開發的任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，其中包括：

如果我們不能為DM199或任何未來的候選產品獲得保險和足夠的補償，它的創收能力將會減弱，也無法保證該產品的預期市場將會發展或持續下去。

我們或未來的合作伙伴能否成功地將DM199或任何未來的候選產品商業化，在一定程度上將取決於聯邦和州一級的政府醫療支付計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他組織)對此類產品和相關治療的覆蓋範圍和足夠的報銷。不能保證我們或未來的合作伙伴將獲得或維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報，從而獲得第三方保險或足夠的報銷。覆蓋範圍和足夠的報銷對醫療保健提供者接受新產品至關重要。在美國，第三方支付者沒有統一的承保和報銷政策；但是，私人第三方支付者可以遵循聯邦醫療保險承保和報銷政策來設置自己的承保政策和報銷費率。此外，覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。即使獲得了DM199或任何未來候選產品的保險，相關的報銷費率也可能不足以使產品對提供商具有吸引力，或者可能需要患者分擔成本(例如，共同支付/免賠額)，而患者認為這一比例高得令人無法接受。此外, 醫療改革和對醫療支出的控制可能會限制產品的覆蓋範圍和我們收取的價格，以及我們可以銷售的產品和數量。患者不太可能使用DM199或任何未來的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付其相當大一部分成本。

在美國以外，DM199或任何未來候選產品的成功商業化將在很大程度上取決於獲得並保持政府的覆蓋範圍，因為在許多國家，患者不太可能使用不在其政府醫療計劃覆蓋範圍內的處方藥。與政府當局談判覆蓋範圍和補償可能會將商業化推遲12個月或更長時間。保險和報銷政策可能會對我們或未來的合作伙伴在盈利的基礎上銷售DM199或任何未來候選產品的能力產生不利影響。在許多國際市場，政府控制處方藥的價格，包括通過實施參考定價、降價、退税、與收入相關的税收和利潤管制，我們預計處方藥的價格將在產品的整個生命週期內或隨着數量的增加而下降。

我們或未來的合作伙伴面臨來自其他生物技術和製藥公司的競爭，如果我們不能有效競爭，我們的財務狀況和運營將受到影響。

在我們經營的行業中，技術競爭非常激烈。新的潛在競爭療法的開發來自制藥公司、生物技術公司和大學，以及提供非製藥解決方案的公司。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財政和技術資源，更廣泛的研發能力，以及更多的營銷、分銷、生產和人力資源。此外，競爭對手可能會比我們更快地開發產品，並可能比我們更快地獲得監管部門對此類產品的批准。比我們打算開發的產品和工藝更有效的產品和工藝可能會由我們的競爭對手開發。其他人的研發可能會使我們的候選產品失去競爭力或過時。

我們的DM199候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

我們認為，根據作為ACA一部分頒佈的《2009年生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)，DM199有資格在美國獲得12年的數據獨佔權。根據BPCIA，生物相似產品或BLA的申請必須在被確認為參考產品的原始品牌產品根據BLA獲得批准後四年內才能提交給FDA，或者如果獲得FDA的批准，則要等到12年後才能提交。BPCIA為批准生物相似和可互換的生物製品提供了一個簡短的途徑。新的簡化監管路徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有品牌產品的相似性，可能將其指定為“可互換”生物製品。這項法律很複雜，FDA才剛剛開始解釋和實施。雖然目前還不確定FDA何時可能完全採用任何這樣的工藝，但任何這樣的工藝都可能對DM199或任何未來的生物候選產品的未來商業前景產生實質性的不利影響。還有一種風險是，美國國會可能會廢除或修改BPCIA，以縮短這一專有期，這可能會在我們的專利保護到期後，比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

即使，正如我們預期的那樣，我們的DM199候選產品被認為是符合BPCIA規定的12年獨家專利權的參考產品，但如果FDA批准該產品的完整BLA，該產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明產品的安全性、純度和有效性，另一家公司也可以銷售競爭產品。此外，修改或廢除BPCIA可能會縮短我們的DM199候選產品的專營期，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與知識產權相關的風險

如果我們不能充分保護我們的技術和執行我們的知識產權，我們的競爭對手可能會利用我們的開發努力或獲得的技術，損害我們營銷和銷售DM199或任何未來候選產品的前景。

我們相信專利和其他專有權利是我們業務的關鍵。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對DM199或任何未來候選產品的開發至關重要的技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們計劃強制執行我們已頒發的專利以及我們對專有信息和技術的權利。我們審查第三方專利和專利申請，既是為了完善我們自己的專利戰略，也是為了監控與我們的技術相關的情況。

我們的成功在一定程度上取決於我們確保和保護我們的知識產權的能力，以及在不侵犯他人專有權利或第三方規避我們擁有或許可的權利的情況下運營的能力。我們擁有許多與我們的化合物、候選產品和技術相關的專利、專利申請和專利權，但我們不能確定它們是否可執行或提供足夠的保護，或者正在進行的專利申請是否會導致頒發專利。

如果我們的候選產品的開發、製造和測試是由第三方承包商執行的，則此類工作是根據服務合同的費用執行的。根據這些合同，所有根據此類協議產生的知識產權、技術訣竅和商業祕密都是我們的專有財產，承包商必須對其保密。我們不可能確定我們已經從承包商那裏獲得了這些技術的所有必要權利。可能會就合同的範圍或可能的違約發生爭議。不能保證我們的合同是可強制執行的，也不能保證我們的合同會得到法院的支持。

製藥和生物技術公司(包括我們自己)的專利地位是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，因此重要的法律問題仍未解決。因此，目前尚不清楚我們正在處理的專利申請是否會導致專利的發放，或者我們是否會開發更多可申請專利的專有產品。我們戰略的一部分是基於我們獲得專利地位以保護我們技術的能力。不能保證我們會在這種方法上取得成功，如果不能獲得專利保護，可能會對我們和我們的財務狀況產生實質性的不利影響。此外，我們在不需要許可額外專利的情況下，使用當前專利或許可技術將產品商業化的嘗試可能會失敗。此外，目前尚不清楚已發出或將發出的專利是否會為我們提供任何競爭優勢，或任何此類專利是否會成為第三方挑戰的目標，其他人的專利是否會干擾我們銷售產品的能力，或第三方是否會通過替代工藝繞過我們的專利。更有甚者, 其他公司可以在獨立的基礎上開發與我們的候選產品或技術具有相同效果的產品，或者圍繞我們的專利技術進行設計。與我們的業務有關或影響我們業務的專利申請可能已由製藥或生物技術公司或學術機構提交。此類申請可能會與我們的技術或專利申請發生衝突，這種衝突可能會縮小我們本來可以獲得的專利保護範圍，甚至導致我們的專利申請被拒絕。不能保證我們能以商業上合理的條款達成許可安排，或就附帶涵蓋我們的產品或生產技術的向第三方頒發的專利開發或獲得替代技術。任何無法獲得許可證或替代技術的情況都可能導致我們某些候選產品的推出延遲，甚至導致我們無法從事某些產品的開發、製造或銷售。此外，我們可能會在為聲稱專利侵權的法律行為辯護時，或通過對他人提起專利侵權訴訟時，招致鉅額法律費用。我們不可能確定我們是未決專利申請所涵蓋的發明的創造者，也不可能確定我們是第一個發明或為任何此類發明提交專利申請的公司。雖然我們已經盡了商業上合理的努力，從代表我們創造材料的所有個人那裏獲得了知識產權轉讓(包括關於我們的專利所涵蓋的發明和未決的專利申請)，但我們不可能確定我們已經獲得了對這些材料的所有必要權利。我們不能保證，如果我們的專利被頒發，法院將予以支持, 或者競爭對手的技術或產品被發現侵犯了我們的專利。此外，我們的許多不可申請專利的技術訣竅可能構成商業祕密。因此，我們要求我們的員工、顧問、顧問和合作者簽訂保密協議，作為獨立協議或作為其僱傭或諮詢合同的一部分。然而，不能保證此類協議將在任何未經授權使用或披露機密信息的情況下為我們的商業祕密、技術訣竅或其他專有信息提供有意義的保護。此外，雖然我們已經盡了商業上合理的努力從所有員工、顧問、顧問和合作者那裏獲得此類協議的簽署副本，但不能保證已經獲得了所有此類協議的簽署副本。

我們或未來的合作伙伴可能需要額外的第三方許可證才能有效地開發、製造和商業化DM199或任何未來的候選產品，目前無法預測此類許可證的可用性或成本。

已經向其他生物技術和製藥公司頒發了相當數量的專利。如果有效的第三方專利權涵蓋我們的候選產品，我們或我們的戰略合作伙伴將被要求向這些專利的持有者尋求許可證，才能製造、使用或銷售這些候選產品，根據這些專利支付的費用將減少我們從這些候選產品中獲得的利潤。我們目前無法預測我們可能希望或被要求在多大程度上獲得此類專利下的權利，獲得此類權利的可能性和成本，以及此類專利的許可是否將以可接受的條款獲得，或者根本無法預測。可能有在美國或外國的專利，或在未來頒發的專利不能以可接受的條款獲得許可。我們無法獲得此類許可證可能會阻礙或消除我們開發、製造和營銷我們的候選產品的能力。

專利法及其解釋的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護DM199或任何未來候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定因素。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了我們和我們的許可人或合作者在未來獲得專利的能力方面的不確定性增加外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局(USPTO)的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有專利的能力，以及我們和我們的許可人或合作者未來可能獲得的專利。無論是美國或其他國家的專利法或專利法解釋的變化，都可能增加圍繞專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。

假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)或《美國發明法》(America Invents Act)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明該發明。因此，在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請，但在我們之前的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方製造發明之前就已經發明瞭該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。

美國發明法還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授權後程序中攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了我們和我們的許可人或合作者在未來獲得專利的能力方面的不確定性增加外，這種事件的組合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局以及其他國家的類似立法、司法和行政機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有專利的能力，以及我們和我們的許可人或合作者未來可能獲得的專利。

有關專利、專利申請和其他專有權利的訴訟通常昂貴、耗時，並可能導致DM199或任何未來候選產品的開發、製造和商業化延遲。

第三方可能會聲稱我們未經授權使用他們的專有信息。第三方也可能擁有或獲得專利，並可能聲稱授權給我們或由我們使用的技術侵犯了他們的專利。如果我們被要求為第三方提起的專利侵權訴訟辯護，或者如果我們提起訴訟是為了保護我們自己的專利權，或者如果我們提起訴訟是為了保護我們的專有信息並防止其披露，我們可能需要支付鉅額訴訟費用，管理人員的注意力可能會從業務運營上轉移，即使結果對我們有利。此外，任何尋求損害賠償或禁止我們從事與受影響技術有關的商業活動的法律行動都可能使我們承擔金錢責任(如果我們被發現故意侵權，則包括三倍的損害賠償和律師費)，並要求我們或任何第三方許可人獲得繼續使用受影響技術的許可證。我們無法預測我們是否會在這些類型的訴訟中獲勝，或者任何所需的許可證是否會以商業上可接受的條款或根本不存在。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行性的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。此外，類似的挑戰可能由訴訟以外的第三方提出，例如，通過美國的行政程序，如授權後或當事各方之間的審查，或通過其他國家/地區的異議或其他類似程序。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟、有效性或可執行性、幹預或派生程序的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟或此類其他訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們是與用於生產DM199或任何人類KLK1的表達系統和細胞系相關的許可協議的一方，我們可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研發活動或允許DM199或我們可能確定和追求的任何其他候選產品的商業化。未來的許可協議可能會將各種開發、勤奮、商業化和其他義務強加給我們。如果我們的任何許可終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可能會獲得對我們的業務至關重要的技術，我們可能被要求停止開發和商業化DM199或我們可能確定或尋求替代製造方法的其他候選產品。然而，可能沒有合適的替代品，或者合適替代品的開發可能會導致我們DM199商業化的顯著延遲。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

此外，可能會發生與許可協議有關的知識產權糾紛，除其他外包括：

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密的可能性。

因為我們依賴第三方來開發我們的DM199候選產品，所以我們必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、僱傭或諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。未來，我們還可能進行聯合研發計劃，這可能需要我們根據研發合作或類似協議的條款分享商業祕密。我們不能確定我們目前或任何未來的協議已經或將與所有有關各方簽訂。此外，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，無論是通過違反這些協議、獨立開發或公佈信息(包括我們的商業祕密)，在我們在公佈時沒有專有權或其他保護權利的情況下。商業祕密可能很難保護。如果我們採取的保護商業祕密的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來起訴第三方挪用任何商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護DM199或任何未來候選產品的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。某些延期可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了我們員工的任何前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向非美國的專利代理機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來糾正。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以向我們擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自我們成立以來，我們已經遭受了巨大的虧損，預計至少在三四年內還將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發我們的DM199候選產品。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品無法證明有效、無法獲得監管批准或無法在商業上可行的重大風險。我們沒有任何產品獲得監管部門的批准，到目前為止也沒有從產品銷售中產生任何收入，並且預計至少在三到四年內不會從產品銷售中產生任何收入。我們已經產生了與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用，並預計將繼續產生此類費用。因此，自我們成立以來，我們一直沒有盈利，並且在每個報告期都發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損1,360萬美元及1,230萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8250萬美元。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，當我們繼續我們的研發活動、計劃的臨牀試驗、監管活動以及以其他方式開發DM199或任何未來的候選產品時，我們預計將繼續招致鉅額運營虧損，直到它獲得所需的監管批准，並可能進行商業銷售，我們開始確認未來的產品銷售，或收到足以產生足夠收入為我們持續運營提供資金的特許權使用費、許可費和/或里程碑付款。我們預計，隨着我們繼續研究、開發和臨牀試驗，我們的運營虧損在短期內將增加, 併為DM199或任何未來的候選產品尋求監管部門的批准。我們無法預測未來虧損的程度，也無法預測我們何時會盈利。我們未能實現並保持盈利可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、繼續開發DM199或任何未來候選產品、擴大我們的業務和產品供應或繼續我們的運營的能力。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法持續保持或提高盈利能力。

由於我們目前沒有來自產品銷售的收入，並且預計至少在三四年內不會有任何來自產品銷售的收入，我們將需要額外的資金來繼續我們的研發活動和其他業務，這些可能是我們無法接受的條款，或者根本不能獲得。

我們預計，我們將需要大量額外資金來推進我們的研發活動、計劃中的臨牀試驗和監管活動，並以其他方式開發我們的DM199候選產品，使其可以商業化銷售。我們預計，截至2021年12月31日，我們現有的4510萬美元現金、現金等價物和有價證券將足以使我們能夠在CKD患者的Redux第二階段試驗中完成患者隨訪，在AIS患者中繼續我們的第二/3階段試驗，並至少在本報告中包含的財務報表發佈之日起的未來12個月內為我們計劃的手術提供資金。不過，我們未來所需撥款的數額和時間，將視乎很多因素而定，其中包括：

我們可能需要比我們目前預期更早的大量額外資金，而且不能保證我們在此之前不需要或不尋求額外資金。如果籌集額外資金的市場條件有利，我們甚至可以在需要之前就選擇籌集額外資金。

自我們成立以來，我們的運營資金主要來自公開和私人出售股票證券、行使認股權證和股票期權、可供投資的資金的利息收入以及政府撥款和税收優惠，我們預計在可預見的未來將繼續這一做法。我們沒有任何現有的信貸安排可以讓我們借到資金。我們可能尋求通過各種來源籌集更多資金，如股權和債務融資，或通過戰略合作和許可協議。我們不能保證我們將能夠獲得額外的資金來源來支持我們的運營，或者如果我們有這樣的資金，我們不能保證這些額外的資金將足以滿足我們的需求或按我們可以接受的條件。如果我們的臨牀數據不是積極的，或者經濟和市場狀況惡化，情況尤其如此。

雖然我們以前曾成功地通過發行股權證券獲得融資，但不能保證我們未來能夠做到這一點。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權利益將被稀釋。債務融資可能涉及的協議包括轉換折扣或契諾，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排或其他合作或戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。有可能不會獲得融資，或者如果有的話，可能不會以優惠的條件提供融資。融資的可用性將受到以下因素的影響：我們的臨牀試驗和其他科學和臨牀研究的結果；我們獲得監管批准的能力；市場對DM199或任何未來候選產品的接受程度；資本市場的狀況，特別是製藥、生物技術和醫療公司的狀況，以及可能受到我們控制之外的各種事件的影響。

包括但不限於地緣政治事件，如當前俄羅斯和烏克蘭之間的衝突；戰略聯盟協議的狀況；以及其他相關的商業考慮。如果沒有足夠的資金，我們可能被要求實施成本削減戰略；推遲、減少或取消我們的一個或多個產品開發計劃；放棄對DM199或任何未來產品候選產品的重大權利，或以低於我們原本接受的優惠條款獲得資金；和/或通過合併、出售或清算我們的公司剝離資產或停止運營。

與人力資本管理相關的風險

我們嚴重依賴我們的主要高管、臨牀人員和顧問的能力和經驗，他們中的任何一個的流失都可能影響我們開發DM199或任何未來產品候選產品的能力。

我們在很大程度上依賴於我們的管理團隊成員和某些其他關鍵人員，特別是我們的臨牀人員。我們還依賴於我們的臨牀合作者和顧問，他們所有人都有外部承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們相信，我們未來的成功將在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能科學、管理、醫療、臨牀和監管人員的能力，特別是在我們繼續擴大活動並尋求臨牀試驗和最終我們的DM199候選產品的監管批准的情況下。在正常的業務過程中，我們與科學和臨牀合作者和顧問、主要意見領袖和學術合作伙伴簽訂協議。我們還與醫生和機構簽訂協議，這些醫生和機構將在我們的正常業務過程中代表我們招募患者參加我們的臨牀試驗。儘管有這些安排，我們仍面對來自其他公司、研究和學術機構、政府機構和其他機構對這類人員的激烈競爭。我們無法預測我們能否招聘或留住我們持續增長所需的人員。失去我們的任何主要高管、臨牀人員和顧問的服務都可能損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們可能需要擴大我們的業務，擴大我們公司的規模，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難。

隨着我們通過臨牀前測試和臨牀試驗推進我們的DM199候選產品，或者開發任何未來的候選產品，我們將需要增加我們的產品開發、科學、臨牀、法規和合規性以及管理人員，以管理這些計劃。為了進一步推動這些努力，我們最近聘請了一名新的首席醫療官和首席商務官。此外，為了繼續履行我們作為一家美國公共報告公司的義務，我們可能需要提高我們的綜合和管理能力。我們現有的管理、人員和系統可能不足以支持未來的增長。我們需要有效地管理我們的運營、增長和各種項目，這要求我們：

如果我們不能成功管理這種增長和運營複雜性的增加，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的普通股價格一直不穩定，可能會繼續波動。

我們的普通股在納斯達克資本市場上交易，交易代碼為“DMAC”。在2021年期間，我們普通股的售價從每股3.00美元到10.88美元不等。許多因素可能會影響我們普通股交易價格的波動，包括經濟或金融市場的變化、與行業相關的發展以及重大事件和我們業務變化的影響，如我們的臨牀業績、經營業績和財務狀況。這些因素中的每一個都可能導致我們普通股的市場價格波動加劇。此外，我們競爭對手證券的市場價格也可能導致我們普通股的交易價格波動。

我們沒有非常活躍的普通股交易市場的歷史。

2021年，我們普通股的日交易量從2.56萬股到480萬股不等。儘管我們預計未來我們的普通股交易市場將更加活躍，但我們不能保證更活躍的交易市場將會發展或持續下去。如果我們的普通股沒有一個活躍的交易市場，您可能很難以有利的價格出售我們的普通股，或者根本不出售。

我們可能會增發普通股，導致股權稀釋。

由於我們預期未來的股票發行，未來的攤薄可能會發生。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權利益將被稀釋。此外，截至2021年12月31日，我們擁有購買265,000股普通股的流通權證、購買1,896,600股普通股的期權、相當於67,659股普通股的遞延股票單位和1,507,651股普通股，為Diamedica Treateutics Inc.2019年綜合激勵計劃和Diamedica治療公司2021年就業激勵計劃下的未來贈款預留用於未來發行的普通股。如果這些或任何未來的已發行認股權證、期權或遞延股票單位被行使或以其他方式轉換為我們的普通股，我們的股東將遭受額外的稀釋。

如果大量出售我們的普通股，或者認為可能會發生這種出售，我們普通股的市場價格可能會下降。

大量出售我們的普通股，或認為可能發生這樣的出售，可能會導致我們普通股的市場價格下降。現有股東或行使認股權證或股票期權的持有者的任何出售都可能對我們籌集資金的能力產生不利影響，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”以及一個“規模較小的報告公司，”由於我們選擇了降低披露要求，某些投資者可能會發現投資我們的普通股不那麼有吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的“快速啟動我們的企業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)所定義的那樣。我們可能會一直是一家新興的成長型公司，直到2023年12月31日，也就是我們根據修訂後的1933年證券法的註冊聲明首次出售普通股五週年後的會計年度的最後一天，或者直到我們的年收入超過10.7億美元，非附屬公司持有的普通股市值超過7億美元，或者我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求(第404條)，不需要遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計公司輪換或提供有關審計和財務報表更多信息的審計師報告附錄的任何要求，減少有關高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行無約束力諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。

根據聯邦證券法，我們也是一家“較小的報告公司”，因此，我們受到對這類公司的大規模披露要求的約束。例如，作為一家規模較小的報告公司，我們受到高管薪酬披露要求的降低。

我們的股東和投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降，因為我們是一家“新興成長型公司”和“規模較小的報告公司”，而且我們依賴於降低對這些公司的披露要求。如果我們的一些股東或投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們普通股的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們普通股的市場價格可能會更加波動。

我們從未支付過紅利，也不指望在可預見的未來這樣做。

到目前為止，我們還沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金股息。未來股息的支付將取決於我們的收益和財務狀況以及董事會認為合適的其他因素。除非我們支付股息，否則股東可能得不到普通股的回報。我們的董事會目前無意為我們的普通股支付股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股市場價格的升值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

與我們的組織管轄權有關的風險

我們受不列顛哥倫比亞省公司法的管轄，在某些情況下，公司法對股東的影響與美國現行公司法不同。

我們是不列顛哥倫比亞省的公司。我們的公司事務和普通股持有人的權利受不列顛哥倫比亞省《商業公司法》(BCBCA)和適用的證券法管轄，這些法律可能與根據美國司法管轄區法律成立的公司的管轄法律不同。BCBCA和其他相關法律的規定可能會影響股東的權利，與美國司法管轄區法律管轄的公司的權利不同，與我們的條款和條款通知一起，可能具有延遲、推遲或阻止另一方通過要約收購、代理競爭或其他方式獲得對我們公司的控制權的效果，或可能影響收購方在這種情況下願意提供的價格。舉例來説，BCBCA和特拉華州公司法(DGCL)之間可能與股東最感興趣的重大差異包括：

我們無法預測投資者是否會因為這些重大差異而覺得我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

我們可以被歸類為“被動型外商投資公司”在未來的納税年度，這可能會對美國股東產生不利的聯邦所得税後果。

一般規則。在任何納税年度，如果我們的總收入的75%或更多是被動收入，或者至少50%的資產價值(我們的總資產價值是根據我們普通股在每個季度末的市值確定的)是為了生產或產生被動收入，我們將被描述為美國聯邦所得税目的的被動外國投資公司(PFIC)。公司產生或為產生被動收入而持有的資產的百分比，一般是根據每個計量期末計算的被動資產與總資產的平均比率來確定的。每個計量期末的資產價值一般是在構成公司應納税年度的四個季度的每個季度末計算的，除非選擇使用另一個計量期間(如一週或一個月)。然後，這些週期值的“加權平均值”被用來確定該納税年度被動資產測試的資產價值。在擬議的條例1.1297-1(D)(2)條中，規定了被動資產測試估值規則的有限例外，以處理營運資本，以考慮到運營公司的短期現金需求。這一新規則規定，為活躍的貿易或業務的當前需要而持有的無息賬户中持有的現金金額，不超過合理預期的用於支付外國公司在正常貿易或業務過程中發生的90天運營費用的金額(例如, 一般營業費用或員工薪酬的應付賬款)不被視為被動資產。財政部和美國國税局(IRS)表示，他們繼續研究為被動資產測試的目的而適當處理營運資金的問題。

PFIC狀態確定。確定任何課税年度的PFIC地位的測試取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括我們的資產價值、我們普通股的市場價格以及我們的毛收入的金額和類型。基於這些測試，(I)我們認為我們在截至2016年12月31日的納税年度是PFIC，(Ii)我們不相信我們在截至2021年12月31日的任何納税年度是PFIC。我們作為PFIC的地位是對每個納税年度做出的事實密集型決定，我們不能就截至2022年12月31日的納税年度或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證。在我們為PFIC的任何期間擁有我們普通股的美國股東(我們認為目前只會是那些在截至2016年12月31日的納税年度持有我們普通股的股東)將被要求為他們持有我們普通股的每個納税年度提交IRS表格8621，除非在我們不再是PFIC之後，任何這樣的股東做出了下面討論的“清洗選擇”。

PFIC後果。如果我們在非法人美國股東持有我們普通股期間的任何一年都是PFIC，並且該美國股東沒有進行如下所述的合格選舉基金選舉(QEF選舉)或“按市值計價”選舉，則該非法人美國股東一般將被要求將出售我們普通股時實現的任何收益或我們普通股收到的任何所謂的“超額分配”視為普通收入，而不是資本收益。而且，適用於我們普通股股息的優惠税率也將不可用。這筆收入通常將在美國股東持有我們普通股的期間內分配，分配給前幾年的金額將按當年有效的最高税率納税，分配給前幾個納税年度的收入的遞延税額將收取利息費用。根據PFIC規則的具體規定，如果證券由其證券歸屬於美國股東的持有人處置，如果證券被質押為貸款擔保，以贈與或死亡方式轉讓，或受某些公司分派的約束，納税人可以從普通股處置中獲得收益。此外，如果我們是PFIC，從被繼承人手中收購我們普通股的美國股東將被拒絕在死亡之日將我們普通股的正常可用税基提高到公允市值，而是將擁有等於此類普通股公允市值或被繼承人在此類普通股中的税基中較低者的税基。尚未生效的新擬議法規針對的是國內合夥企業和持有PFIC股票的S公司，這些公司可以進行QEF選舉或“按市值計價”選舉。目前, 只有國內合夥企業或S公司(而不是合夥人或S公司股東)才能做出這些選擇。擬議的法規將逆轉目前的規則，以便只有合夥人或S公司股東--而不是合夥企業或S公司--可以進行選擇。這些擬議的規定將僅適用於合夥企業或S公司股東自最終形式發佈之日起或之後的納税年度。

優質教育基金選舉。美國股東可以通過及時和有效地進行QEF選舉來避免上述不利的税收後果。參加QEF選舉的美國股東通常必須在當前基礎上報告其在我們普通收益和淨資本收益中的份額，無論我們是否向股東分配任何金額，並將被要求遵守特定的信息報告要求。隨後由該美國股東出售普通股後確認的任何收益一般將作為資本收益徵税，上述在死亡時拒絕按基數遞增的規定將不適用。QEF選舉只有在被描述為PFIC的公司向美國股東提供其收益和資本利得的某些信息的情況下才可用，這是適用的美國財政部法規的要求。我們打算提供進行QEF選舉的美國股東出於美國聯邦所得税目的而需要獲得的所有信息和文件(例如，美國股東在普通收入和淨資本收益中的比例份額，以及適用的美國財政部法規所述的“PFIC年度信息報表”)。

按市值計價選舉。作為QEF選舉的替代方案，美國股東還可以通過適時進行“按市值計價”選舉來減輕PFIC地位帶來的不利税收後果。作出按市值計價選擇的美國股東一般必須每年將普通股公平市場價值的增加作為普通收入，並從總收入中扣除該股票在每個納税年度的價值下降。只有在選舉期間按市值計價的淨收益才能允許虧損。如果關於我們普通股的按市值計價的選舉在美國股東去世之日生效，從被繼承人手中獲得普通股的美國股東手中普通股的納税基礎將是被繼承人的納税基礎或普通股的公平市場價值中較小的一個。只有當我們的普通股在包括納斯達克資本市場在內的合格交易所進行定期交易時，才可能做出並保持按市值計價的選擇。我們的普通股是否定期在合格的交易所進行交易，是基於部分超出我們控制範圍的事實做出的年度決定。因此，如果我們被描述為PFIC，美國股東可能沒有資格進行按市值計價的選舉，以減輕不利的税收後果。

選舉税風險。無論是進行優質教育基金選舉，還是進行按市值計價的選舉，都存在某些經濟風險。如果進行QEF選舉，則可能會向美國股東報告賺取的收入，因為應納税所得額和所得税將到期並支付。我們普通股的美國股東可能會為這種“影子”收入繳税，即根據QEF選舉向其報告收入，但不會就這些收入分配現金。不能保證我們的普通股將進行任何分配或有利可圖的出售，因此納税義務可能會導致淨經濟損失。按市值計價的選舉可能會在一年內導致股價大幅上漲，導致鉅額所得税負擔。這一收益可能會在下一年被重大虧損所抵消。如果做出按市值計價的選擇，這種高度可變的税收損益可能會導致應税收入發生重大且不可預測的變化。按市值計價的選舉所包括的收入數額，可能遠較優質教育基金選舉所包括的數額為高。QEF和按市值計價的選舉在隨後的所有年份都對美國股東具有約束力，除非獲得美國國税局的許可，否則美國股東擁有我們的股票。

清除選舉。儘管對於任何美國股東來説，如果我們在美國股東持有期內的任何一年都是PFIC，我們通常將繼續被視為PFIC，但如果我們不再滿足PFIC分類的要求，如果美國股東選擇進行所謂的“清洗選舉”，通過確認基於我們不再是PFIC的納税年度結束時普通股的未實現增值的收入，美國股東可以避免隨後幾年的PFIC分類。當外國公司(因事實或法律的改變)不再有資格成為個人私募股權投資公司時，該外國公司仍保留其對股東的個人私募股權投資公司的地位，除非和直到該股東根據守則第1298(B)(1)條和規則1.1298-3條(清除選擇)就附於股東報税表(包括經修訂的報税表)的美國國税局表格8621作出選擇，或請求美國國税局局長同意根據守則第1298(B)(1)條和規則1.1298-3(E)(延遲清除選擇)表格8621-A作出選擇。

與PFIC相關的規則非常複雜。您應諮詢您的税務顧問，瞭解PFIC規則對您作為非選舉美國股東、選擇QEF的美國股東、選擇按市值計價的美國股東或選擇任何可用的清洗選擇的美國股東對我們普通股的投資的相對優點和經濟和税收影響。

如果我們在美國股東持有我們的普通股期間被歸類為PFIC，每個這樣的美國股東都應該就做出這些選擇的可能性以及我們普通股的收購、所有權和處置所產生的美國聯邦所得税後果諮詢他們自己的税務顧問。此外，我們被歸類為PFIC的可能性可能會阻止某些美國投資者購買我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格以及我們通過出售股權證券(包括我們的普通股)籌集額外融資的能力產生不利影響。

由於我們是不列顛哥倫比亞省公司，非加拿大股東或投資者可能很難獲得並執行對我們不利的判決。

我們是一家受不列顛哥倫比亞省商業公司法(BCBCA)管轄的公司。我們的兩名董事是加拿大居民，他們的全部或很大一部分資產以及我們的一小部分資產位於美國以外。因此，居住在美國的我們證券的持有者可能很難在美國境內向非美國居民的董事提供服務。對於居住在美國的我們證券的持有者來説，根據美國聯邦證券法，根據我們的民事責任和我們的董事和高級管理人員的民事責任做出的判決，我們的證券持有人可能很難在美國實現。我們的股東和其他投資者不應假設不列顛哥倫比亞省或加拿大法院(I)會執行美國法院在針對我們或該等董事或高級管理人員的訴訟中獲得的判決，這些判決基於美國聯邦證券法或美國任何州或司法管轄區的證券或“藍天”法律的民事責任條款，或(Ii)將在最初的訴訟中強制執行基於美國聯邦證券法或美國任何州或司法管轄區的任何證券或“藍天”法律的針對我們或該等董事或高級管理人員的責任。此外，不列顛哥倫比亞省或加拿大證券法提供的保護可能無法提供給我們在美國的股東或其他投資者。

一般風險因素

我們可能不會按計劃實現我們公開宣佈的里程碑，或者根本不會。

我們可能會不時地宣佈我們預期發生的某些事件的時間，例如我們臨牀試驗的預期開始或完成時間或結果。這些陳述是前瞻性陳述，基於管理層當時對此類事件發生的最佳估計。然而，這些事件的實際時間可能與公開披露的情況有很大不同。臨牀試驗的啟動或完成、申請獲得監管批准或宣佈候選產品的額外臨牀試驗等事件的時間最終可能與公開披露的情況不同。時間上的這些差異可能是由於不同的事件造成的，包括在臨牀試驗或研究階段獲得的結果的性質、首席營銷官或合同研究機構的問題、新冠肺炎大流行或任何其他具有推遲公開宣佈的時間表的影響的事件。我們沒有義務更新或修改任何前瞻性信息，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律另有要求。先前宣佈的里程碑的時間上的任何變化都可能對我們的業務計劃、財務狀況或經營業績以及我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

如果證券或行業分析師不繼續發表關於我們業務的研究或報告，或發表關於我們業務的負面報告，我們普通股的市場價格和交易量可能會下降。

我們普通股的市場價格和交易量將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會繼續報道我們或提供有利的報道。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者改變了他們對我們普通股的看法，我們普通股的市場價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這可能會導致我們普通股的市場價格或交易量下降。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響，這一訴訟代價高昂，可能會分散管理層的注意力。

過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下降或上升或某些重大業務交易後對公司提起的。我們未來可能會捲入這類訴訟，特別是如果我們的臨牀試驗結果不成功或我們達成了一項重大商業交易的協議。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。鑑於我們的證券訴訟保險承保範圍有限，情況尤其如此。

在國際上經營我們的業務存在各種風險，這些風險可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

我們在美國、加拿大和澳大利亞進行了研發業務和/或臨牀試驗。在未來，我們預計將進行某些臨牀試驗，並計劃尋求美國以外的監管機構批准DM199或任何未來的候選產品。因此，我們在國外經營所面臨的風險包括：

我們面臨產品責任索賠的風險，這可能會超出我們的保險覆蓋範圍，耗盡我們的現金資源，並導致臨牀試驗延遲。

產品責任索賠的風險和相關的負面宣傳，是人類治療學發展中固有的。我們面臨着產品責任索賠的風險，這些索賠聲稱使用DM199或任何未來的候選產品造成了傷害或傷害。這些索賠可能發生在候選產品的開發、測試、製造、營銷或銷售的任何階段，如果獲得批准，可以由參與我們候選產品臨牀試驗的患者、消費者或醫療保健提供者或銷售我們產品的個人、組織或公司直接提出。產品責任索賠的辯護成本可能很高，即使產品或候選產品實際上沒有造成所稱的傷害或損害，也可能導致臨牀試驗延遲，並可能對現有或未來的合作產生負面影響。

隨着候選產品通過開發管道走向商業化，涵蓋產品責任索賠的保險變得越來越昂貴。為了防範潛在的產品責任風險，我們投保了500萬美元的產品責任保險。然而，我們不能保證此類保險的承保範圍是或將繼續是足夠的，或以我們可以接受的費用或完全可以接受的費用向我們提供。根據我們的合作協議，我們可能會選擇或認為有必要在未來增加我們的保險覆蓋範圍。我們可能無法以可接受的條款或在需要時以合理的費用獲得更大或更廣泛的產品責任保險。產品責任索賠導致的任何損害賠償責任都可能超過我們的承保金額，需要我們從自己的現金資源中支付一大筆金錢賠償，否則將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們無法維持第三方要求的產品責任保險，某些協議，如與臨牀試驗地點、合同資源組織和其他支持供應商的協議將被終止，這可能會對我們的運營產生重大不利影響。

我們與第三方簽訂的一些協議要求，將來也很可能要求我們將產品責任保險維持在至少特定的最低金額。如果我們不能根據這些協議規定的條款，在商業上合理的條款下維持可接受的承保金額，相應的協議將被終止，這可能會對我們的運營產生重大不利影響。

我們的保險單很貴，只能保護我們免受某些商業風險的影響，這些風險可能會讓我們承擔大量未投保的責任。此外，未來保險成本和可獲得性的波動可能會對我們的經營業績或風險管理狀況產生不利影響。

我們擁有多種保單，包括產品責任險、董事和高級管理人員責任險、財產險和工傷賠償險。維持足夠保險範圍的成本，尤其是董事和高級職員責任保險的成本，最近大幅增加，未來可能會繼續增加，從而對我們的經營業績產生不利影響。如果此類成本繼續增加，我們可能會被迫接受更低的承保水平和更高的免賠額，如果發生索賠，可能需要大量計劃外的現金支出，這可能會對我們的業務產生不利影響。未來的潛在董事和高級管理人員可能會認為我們的董事和高級管理人員的責任保險覆蓋範圍有限，甚至不足。董事及高級管理人員責任保險覆蓋範圍有限，或認為我們的董事及高級管理人員責任保險覆蓋範圍不足，可能會使我們難以吸引和留住董事及高級管理人員，我們可能會失去潛在的獨立董事會成員和管理層候選人，而其他公司擁有更廣泛的董事及高級管理人員責任保險覆蓋範圍。此外，如果我們現有的任何保險範圍對我們來説變得不可用或在經濟上變得不切實際，我們將被要求在沒有商業保險提供商賠償的情況下經營我們的業務。

監管機構、投資者和其他利益相關者對我們的環境、社會和治理實踐的日益嚴格的審查和不斷變化的期望可能會給我們帶來額外的成本，或者使我們面臨新的或額外的風險。

公司正面臨監管機構、投資者和其他利益相關者對其環境、社會和治理(ESG)實踐和信息披露的日益嚴格的審查。投資者權益倡導團體、投資基金和有影響力的投資者也越來越關注這些做法，特別是在我們自己的運營和供應鏈中與環境、氣候變化、健康和安全、供應鏈管理、多樣性、勞動條件和人權有關的做法。ESG相關合規成本的增加可能會導致我們的整體運營成本大幅增加。我們的ESG實踐可能不符合我們所有利益相關者的標準，倡導團體可能會發起運動，要求進一步改變。未能適應或遵守監管要求，或未能響應投資者或利益相關者的期望和標準，可能會對我們的業務和聲譽產生負面影響，並對我們普通股的交易價格產生負面影響。

1B項。未解決的員工意見

此1B項不適用於我們作為一家較小的報告公司。

項目2.屬性

我們的主要執行辦事處以及我們的研發部門位於我們的全資子公司Diamedica USA Inc.的辦公室，該子公司位於美國明尼蘇達州明尼阿波利斯260號Carlson Parkway 2號，郵編55447。根據2022年8月到期的租約，我們租賃了這些面積約為3800平方英尺的房產。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，並會在有需要時以可接受的條件提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

2013年3月，我們與荷蘭PRA藥物研究協會集團簽訂了一項臨牀研究協議，進行一項雙盲、安慰劑對照、單劑量和多劑量研究，以評估DM199在健康受試者和2型糖尿病患者中的安全性、耐受性、藥動學、藥效學和概念驗證。在這項研究的一組中，我們招募了36名2型糖尿病患者，他們在28天的時間裏接受了兩種皮下劑量的DM199治療。這項研究達到了其主要終點，並證明瞭DM199的耐受性良好。然而，這項研究的次要終點並未達到。次要療效終點被混淆，因為我們認為臨牀研究現場發生的方案偏差導致的重大執行錯誤無法協調。到目前為止，我們無法從PRA荷蘭獲得完整的研究記錄並生成最終研究報告。2017年11月14日，我們在紐約南區美國地區法院與PRA荷蘭公司提起訴訟。起訴書稱，除其他事項外，PRA未能根據研究方案和進行此類臨牀研究的公認標準進行研究，並且PRA還拒絕根據臨牀試驗研究協議向我們提供與研究相關的所有數據、記錄和文件，和/或訪問這些數據、記錄和文件。起訴書試圖迫使PRA遵守臨牀試驗研究協議的條款，包括提供完整的研究記錄和追回損害賠償。在PRA荷蘭對個人管轄權和地點提出反對後，2018年8月24日，我們再次對PRA荷蘭及其美國母公司PRA Health Sciences提起訴訟, 公司(PRA美國和與PRA荷蘭共同，PRA)，在特拉華州地區的美國地區法院。PRA再次對地點和個人管轄權提出反對。2018年11月19日，PRA荷蘭和PRA美國提出駁回訴訟的動議。2019年2月20日，我們提交了一項動議，尋求將特拉華州的訴訟移交給明尼蘇達州地區的美國地區法院。PRA荷蘭和PRA美國對我們的動議提出了反對。2020年9月21日，地區法院法官發佈裁決，駁回我們的轉移動議，表明Diamedica沒有達到支持場地轉移所需的標準，並於2020年11月2日，地區法院法官發佈了最終駁回令。由於對這一裁決提出上訴所固有的不確定性，我們選擇停止在美國的行動，直接向荷蘭法院提出我們對PRA荷蘭公司的索賠。2020年11月13日，PRA荷蘭收到了我們的申訴。PRA荷蘭和PRA美國於2021年2月24日向荷蘭法院提交了他們的首次出庭，並將提交他們的辯護，提出了所有程序性和實體抗辯。我們已經準備了一項動議，將案件轉移到荷蘭商事法院(NCC)，該法院專門處理國際商事糾紛，並提供更大的靈活性，以適應個別案件的特定需求，PRA已同意轉移到NCC。我們目前正在評估在提交這項動議之前的預審選項。一旦提交，NCC將指派法官處理此事，他們將評估提交的支持我們索賠和PRA迴應的文件的充分性，以便確定所需的活動或額外信息，並相應地確定時間表。

我們可能不時受到其他各種持續或威脅的法律訴訟和法律程序的影響，包括在正常業務過程中出現的法律訴訟和訴訟，其中可能包括僱傭問題和違約糾紛。這類事項受到許多不確定因素和結果的影響，這些結果不能有把握地預測，而且可能在很長一段時間內都不為人所知。除上述PRA事項外，我們目前並未參與或知悉任何受威脅的法律行動。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第二部分

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為“DMAC”。

紀錄保持者人數

截至2022年3月12日，我們有37名普通股登記持有人。這不包括其普通股通過經紀人或其他被提名人開立在被提名人或“街名”賬户中的人。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，目前也沒有在可預見的未來這樣做的計劃。我們希望保留我們未來的收益，如果有的話，用於我們的業務運營和擴展。此外，我們未來可能會受到合同對股息支付的限制或禁止。除上述規定外，未來派發現金股息(如有)將由本公司董事會酌情決定，並將視乎盈利水平、資本要求、本公司整體財務狀況及本公司董事會認為相關的任何其他因素而定。因此，我們的股東可能需要出售他們的普通股以實現他們的投資回報，並且可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的股票。

公司購買股權證券

在截至2021年12月31日的第四季度，我們沒有購買我們公司的任何普通股或其他股權證券。

近期出售的未註冊股權證券

在截至2021年12月31日的第四季度，我們沒有出售任何我們公司的未註冊股權證券。

外匯管制

除加拿大預扣税外，加拿大沒有任何政府法律、法令或條例限制資本的進出口，包括外匯管制，或影響向Diamedica證券的非居民持有人匯款紅利、利息或其他付款。

針對美國持有者的某些加拿大聯邦所得税考慮

以下是截至2022年3月1日，加拿大聯邦所得税的主要考慮因素摘要所得税法(加拿大)(税法)一般適用於以下普通股持有人：就《税法》而言，在所有相關時間，既不是加拿大居民，也不是加拿大居民，就《税法》和任何適用的所得税條約或公約而言，也不被視為加拿大居民，並且在加拿大開展業務的過程中不使用或持有(也不被視為使用或持有)普通股，與我們保持一定距離的交易，與我們沒有關聯，不是我們的“特定股東”(税法第18(5)款所指)，並持有我們的普通股作為資本財產(持有者)。就此等目的而言，“指定股東”一般包括擁有或有權收購或控制按投票權或公平市價釐定的25%或以上普通股的人士(不論是單獨或連同該人士就税法而言並非與其保持一定距離交易的人士)。一般而言，普通股將被視為其持有人的資本財產，只要該持有人在經營業務的過程中並未持有普通股，且該持有人並未在一項或多項被視為貿易性質的冒險或經營的交易中取得該等普通股。

本摘要不適用於以下持有人：(I)就税法中的按市值計價規則而言是一家“金融機構”；(Ii)是税法中定義的“特定金融機構”；(Iii)持有税法中定義為“避税投資”的權益；或(Iv)選擇以加拿大貨幣以外的功能貨幣報告其納税結果。本摘要中未討論的特殊規則可能適用於税法意義上的“授權外國銀行”的持有人、在加拿大和其他地方開展業務的合夥企業或保險公司。這些持有人應該諮詢他們自己的税務顧問。

本摘要基於自2022年3月1日起生效的《税法》(包括其下的法規)的規定，以及我們對加拿大税務局(CRA)在2022年3月1日之前以書面形式發佈的現行行政政策和評估做法的理解。本摘要考慮了財政部長(加拿大)或其代表在本報告日期之前公佈的所有修訂税法(和條例)的具體建議(税收建議)，並假定税收建議將以提議的形式頒佈，儘管不能保證税收提議將以目前的形式頒佈或根本不頒佈。本摘要未考慮到法律或行政政策或評估CRA做法的任何變化，無論是通過立法、政府或司法決定或行動。本摘要並未詳盡列出加拿大聯邦所得税的所有可能考慮因素，也未考慮其他聯邦或任何省、地區或外國所得税法規或考慮因素，這些法規或考慮因素可能與本摘要中描述的內容有很大不同。

本摘要僅屬一般性質，並不打算亦不應被解釋為向任何特定持有人提供法律或税務建議，亦不會就對任何特定持有人的税務後果作出任何陳述。持有人應就適用於他們的所得税考慮因素諮詢他們自己的税務顧問，並考慮到他們的特殊情況。

分紅

我們向持有者支付或貸記(或視為支付或貸記)的股息應按25%的税率繳納加拿大預扣税，除非根據適用的税收條約或公約的條款予以減少。舉例來説，根據經修訂的《加拿大-美國税務公約》(1980)(《美國條約》)，就股息支付或記入貸方的股息而言，股息預扣税率一般降至15%(如持有人是實益擁有吾等至少10%有表決權股份的公司)，而該持有人根據《美國條約》居住於美國，且其享有《美國條約》利益的權利不受《美國條約》利益限制條款的限制。建議持有者諮詢他們自己的税務顧問，以確定他們根據美國條約或任何其他適用的税收條約享有的減免權利，以及他們根據自己的特定情況申請任何加拿大預扣税的外國税收抵免的能力。

普通股的處置

根據税法，股東一般不須就處置或當作處置普通股而變現的資本收益繳税，除非就税法而言，普通股對持有人構成或被視為構成“加拿大應課税財產”，而根據適用的税務條約或公約的條款，該收益不獲豁免繳税。

一般而言，如果普通股在處置之日在“指定證券交易所”(目前包括納斯達克資本市場)上市，普通股只有在下列情況下才構成持有人的“加拿大應税財產”：(I)該持有人、其未與之保持一定距離交易的人、該持有人與之合夥企業、或其本人通過一家或多家合夥企業或其任意組合直接或間接持有會員權益的；擁有本公司任何類別或系列股本的已發行股份的25%或以上；及(Ii)超過50%的普通股公平市價直接或間接來自(A)位於加拿大的不動產或不動產、(B)加拿大資源財產、(C)木材資源財產及(D)第(Ii)(A)至(C)段所述財產的期權、權益或民事法律權利的其中一項或任何組合，不論該財產是否存在。然而，儘管如上所述，在某些情況下，普通股可能被視為税法下的“加拿大應税財產”。

普通股可能是“加拿大應税財產”的持有者應諮詢他們自己的税務顧問。

美國聯邦所得税的某些考慮因素

以下討論一般僅限於與美國持有者(定義如下)購買、擁有和處置我們的普通股有關的某些重要的美國聯邦所得税考慮因素。這一討論適用於將我們的普通股作為資本資產持有的美國持有者。本摘要僅供一般參考，並不旨在完整分析或列出可能適用於美國持有者的所有可能適用於美國持有者的、與收購、所有權和處置我們普通股有關的所有潛在的美國聯邦所得税考慮因素。因此，本摘要不打算也不應被解釋為有關任何美國持有者的法律或美國聯邦所得税建議。雖然這一討論一般僅限於美國聯邦所得税對美國持有者的考慮，但美國聯邦所得税對某些“非美國持有者”(定義見下文)出售或交換我們普通股的紅利和收益的處理包括在“非美國持有者的美國聯邦所得税”中。

尚未請求或將獲得美國國税局(IRS)關於普通股收購、所有權和處置的美國聯邦所得税後果的法律意見或裁決。本摘要對國税局沒有約束力，也不排除國税局採取與本摘要所載立場不同或相反的立場。此外，由於本摘要所依據的指導意見可能會有不同的解釋，美國國税局和美國法院可能不同意本摘要中描述的一個或多個立場。

本討論基於1986年修訂後的《美國國税法》(Code)、據此頒佈的美國財政部條例及其行政和司法解釋，以及美國和加拿大之間的所得税條約(公約)，所有這些條款均在本協議生效之日生效，可能會發生更改，可能具有追溯力。本摘要適用於根據“公約”的目的身為美國居民並有資格享受“公約”的全部利益的美國持有者。本摘要沒有討論任何擬議立法的潛在影響，無論是不利的還是有益的。

本討論並不涉及美國聯邦所得税的所有考慮因素，這些考慮因素可能與特定的美國持有者的特殊情況有關，或者與根據美國聯邦所得税法受到特殊待遇的美國持有者有關(例如某些金融機構、保險公司、證券經紀交易商和交易員或其他為美國聯邦所得税目的而將其證券以市價計價的人、免税實體、退休計劃、受監管的投資公司、房地產投資信託基金、美國的某些前公民或居民、持有普通股的人，“對衝”、“轉換交易”、“合成證券”或綜合投資、擁有美元以外的“功能貨幣”的人、擁有(或被視為擁有)10%或以上(根據投票權或價值)我們普通股的人、作為補償安排的一部分而獲得其普通股的人、積累收益以逃避美國聯邦所得税的公司、合夥企業和其他傳遞實體，以及此類傳遞實體的投資者)。本討論不涉及任何美國州、地方或非美國税收考慮因素，也不涉及任何美國聯邦遺產、贈與或替代最低税收考慮因素。此外，除以下特別陳述外，本摘要並不討論適用的税務申報要求。

在本討論中使用的術語“美國持有者”是指普通股的受益者，即就美國聯邦所得税而言，(1)是美國公民或居民的個人，(2)在美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律或法律下創建或組織的公司(或在美國聯邦所得税方面被視為公司的實體)，(3)其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或(4)信託(X)，美國境內的法院可以對其管理進行主要監督，並且一個或多個美國人有權控制其所有重大決定，或(Y)已根據適用的美國財政部法規選擇被視為美國聯邦所得税目的的國內信託。

如果出於美國聯邦所得税的目的，被視為合夥企業的實體持有普通股，與普通股投資有關的美國聯邦所得税考慮因素將部分取決於該實體和特定合作伙伴的地位和活動。任何此類實體都應就適用於其及其合夥人購買、擁有和處置普通股的美國聯邦所得税考慮事項諮詢其自己的税務顧問。

持有普通股的人應諮詢他們自己的税務顧問，瞭解適用於他們購買、擁有和處置普通股的特殊税務考慮因素，包括美國聯邦、州和地方税法以及非美國税法的適用性。

分配

根據以下“被動型外國投資公司考慮事項”的討論，獲得普通股分配的美國持有者一般將被要求在實際或建設性地收到美國持有者在我們當前和/或累計收益和利潤(根據美國聯邦所得税原則確定的)按比例分配時，將此類分配的總金額(在任何加拿大預扣税減免之前)作為股息計入毛收入。如果美國持有者收到的分配因為超過了美國持有者在我們當前和累計收益和利潤中的比例而不是股息，它將首先被視為免税資本回報，並降低(但不低於零)美國持有者普通股的調整税基。如果分配超過美國持有者普通股的調整税基，其餘部分將作為資本利得徵税。然而，我們不能保證我們將保持或提供符合美國聯邦所得税原則的收益和利潤計算。因此，美國持有者應該預期，分配通常將被視為股息，即使根據上述規則，該分配將被視為免税資本回報或資本收益。

普通股以加元進行的任何分派的美元價值一般應參考美國持有人收到(或被視為收到)此類分派之日起生效的美元與加元之間的匯率來計算，無論如此收到的加元在當時是否實際上已兑換成美元。如果收到的加元在收到之日(或視為收到之日)兑換成美元，美國持有者一般不應確認此類兑換的貨幣收益或損失。如果收到的加元在收到之日(或被視為收到)沒有兑換成美元，美國持有者通常將擁有等於收到(或被視為收到)之日該加元的美元價值的基準。美國持有者隨後轉換或以其他方式處置此類加元的任何收益或損失通常將被視為普通收入或損失，通常將是出於美國外國税收抵免目的而從美國境內來源的收入或損失。不同的規則適用於使用應計税制會計的美國持有者。每個美國持有者都應該就接收、擁有和處置外匯所產生的美國聯邦所得税後果諮詢自己的美國税務顧問。

被視為股息的普通股的分配通常將構成來自美國以外來源的收入，用於外國税收抵免，通常將構成“被動類別收入”。由於我們不是美國公司，這樣的股息將沒有資格享受公司股東從美國公司收到的股息通常允許的“收到的股息”扣減。“合格外國公司”支付給個人、信託或財產的美國持有者的股息通常將被視為“合格股息收入”，有資格按降低的資本利得税徵税，而不是一般適用於普通收入的邊際税率，前提是滿足持有期要求(在除息日期前60天開始的121天內，持有期超過60天，不受損失風險保護)和某些其他要求。然而，如果我們是支付股息的納税年度或上一納税年度的PFIC(見下文“被動外國投資公司考慮事項”下的討論)，我們將不會被視為合格外國公司，因此上述降低的資本利得税税率將不適用。建議每個美國持有者諮詢自己的税務顧問，瞭解是否可以獲得降低的股息税率。

如果美國持有者就其普通股支付的股息繳納加拿大預扣税(見上文“加拿大聯邦所得税重要考慮因素-股息”一節的討論)，美國持有者可能有資格申請抵免其美國聯邦所得税對股息徵收的加拿大預扣税，但受一系列複雜限制的限制。然而，如果美國人直接或間接地共同擁有我們普通股50%或更多的投票權或價值，我們支付的任何股息的一部分可能被視為美國來源收入，與我們的美國來源收入和利潤成比例，這可能限制美國持有者就此類股息徵收的加拿大預扣税申請外國税收抵免的能力，儘管根據守則和公約可能會有某些選擇來減輕這些影響。美國持有者可以申請扣除加拿大預扣税以代替抵免，但只能在美國持有者選擇為所有可抵扣的外國所得税這樣做的年份這樣做。管理外國税收抵免的規則很複雜。建議每個美國持有者諮詢其税務顧問，瞭解在其特定情況下是否可以獲得外國税收抵免。

普通股的出售、交換或其他處置

根據下文“被動型外國投資公司考慮事項”的討論，美國持有者一般將在出售、交換或以其他方式處置普通股時確認美國聯邦所得税的資本收益或虧損。確認的收益金額將等於美國持有者出售或交換的普通股的調整後税基上的已實現金額(即現金金額加上收到的任何財產的公平市場價值)的超額部分。確認的虧損金額將等於美國持有者在出售或交換普通股時超過已實現金額的調整後的税基。如果在出售、交換或其他處置之日，普通股由美國持有者持有超過一年，則此類資本收益或損失通常將是長期資本收益或損失。非公司美國持有者相對於資本資產獲得的長期淨資本收益目前需按較低的税率徵税。資本損失的扣除是有限制的。出售、交換或以其他方式處置普通股所確認的任何收益或損失，通常將是美國境內來源的收益或損失，用於美國的外國税收抵免，除非適用的所得税條約另有規定，並且根據《準則》進行了適當的選擇。

被動型外商投資公司應注意的問題

一般規則。一般而言，在美國境外成立的公司，在任何課税年度，如(1)其總收入的至少75%為“被動收入”，或(2)其平均資產價值的至少50%可歸因於產生被動收入的資產或為產生被動收入而持有的資產，則會被視為PFIC。為此，被動收入除其他外，一般包括股息、利息、特許權使用費、租金和商品交易以及產生被動收入的出售或交換財產的收益。產生或為產生被動收入而持有的資產包括現金、有價證券和其他可能產生被動收入的資產，即使現金作為營運資本持有或通過公開發行籌集。公司產生或為產生被動收入而持有的資產的百分比，一般是根據每個計量期末計算的被動資產與總資產的平均比率來確定的。除非選擇使用其他計量期間(如一週或一個月)，否則每個計量期末的資產價值一般在構成公司應納税年度的四個季度的每個季度末計算。然後，這些週期值的“加權平均值”被用來確定該納税年度被動資產測試的資產價值。在建議的規例中1.1297-1(D)(2)條, 被動資產測試估值規則有一個有限的例外，用於週轉資本的處理，以便考慮到運營公司的短期現金需求。這項營運資金規則規定，為應付活躍貿易或業務的當前需要而在無息賬户持有的現金數額，如不超過合理預期可支付外國公司在正常貿易或業務過程中發生的90天營運開支的數額(例如應付一般營運開支或僱員薪酬的賬款)，則不會被視為被動資產。財政部和美國國税局(IRS)表示，他們繼續研究為被動資產測試的目的而適當處理營運資金的問題。在確定一家外國公司是否為私人投資公司時，它直接或間接擁有至少25%的權益(按價值計算)的每一家公司的毛收入和資產項目的比例都被考慮在內。

PFIC狀態確定。儘管確定任何納税年度的PFIC地位的測試取決於許多因素，其中一些因素是我們無法控制的，包括我們的資產價值、我們普通股的市場價格以及我們的總收入的金額和類型，但基於這些測試：(I)我們相信我們在截至2016年12月31日的納税年度是PFIC，(Ii)我們不相信我們在截至2021年12月31日的任何納税年度是PFIC。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就截至2022年12月31日的納税年度或隨後的納税年度提供任何關於我們的PFIC地位的保證。在我們是PFIC的任何時期內持有我們普通股的美國持有者將被要求為他們持有我們普通股的每個納税年度提交IRS表格8621。沒有法律顧問的意見或美國國税局關於我們作為PFIC的地位的裁決，或目前計劃要求。不過，我們每年都會在每個課税年度完結後，才決定我們的私人投資公司的地位，因此在作出決定前，很難預測我們是否會在任何一個特定的課税年度成為私人投資公司。即使我們在一個納税年度結束後確定我們不是PFIC，也不能保證美國國税局會同意我們的結論。我們不能對我們的PFIC地位提供任何保證，我們和我們的美國律師都不對我們的PFIC地位發表任何意見。

PFIC後果。如果我們在非法人美國持有人擁有普通股的任何時候是PFIC，並且該美國持有人沒有進行如下所述的“合格選舉基金”選舉(QEF選舉)或“按市值計價”選舉，則該美國持有人一般將根據超額分配規則(如下所述)繳納聯邦税。根據該等規則，額外的税項及利息費用將適用於本公司的某些分派或出售本公司普通股的收益。如果沒有做出這兩個選擇，超額分配規則適用於(1)在一個納税年度內支付的超過前三個納税年度支付的平均年度分配的125%的分配，或(如果較短，則為美國持有者對普通股的持有期)，以及(2)普通股的出售、交換或其他處置(包括以贈與或死亡的方式質押或轉移)所確認的任何收益。根據超額分配規則，非公司美國持有者的納税義務將通過在美國持有者持有普通股期間的每一天按比例分配這種分配或收益來確定。分配給本課税年度的款額(即，發生分配或確認收益的年度)以及在該持有期內我們是PFIC的第一個納税年度之前的任何年度將作為本納税年度的普通收入納税，適用於從我們的普通股獲得的資本利得或股息的優惠税率將不可用。分配給其他課税年度的款額(即對於每一課税年度的普通收入，我們將按有效的最高邊際税率(適用於個人或公司)徵税，並將在税收中增加一項通常適用於少繳税款的利息費用，而適用於從我們的普通股收到的資本利得或股息的優惠税率將不可用。這些不利的税收後果不適用於養老金或利潤分享信託基金或其他免税組織，這些組織在收購我們的普通股時沒有借入資金或以其他方式利用槓桿。此外，如果作為個人的非選舉美國持有者在擁有我們的普通股時去世，該美國持有者的繼任者一般不會獲得關於該普通股的税基的遞增，而是將具有等於該普通股的公平市場價值或該等普通股的被繼承人的税基中的較低者的税基。尚未生效的新擬議法規針對的是國內合夥企業和持有PFIC股票的S公司，這些公司可以進行QEF選舉或“按市值計價”選舉。目前，只有國內合夥企業或S公司(而不是合夥人或S公司股東)可以做出這些選擇。擬議的法規將逆轉目前的規則，以便只有合夥人或S公司股東--而不是合夥企業或S公司--可以進行選擇。這些擬議的規定將僅適用於合夥企業或S公司股東自最終形式發佈之日起或之後的納税年度。

優質教育基金選舉。如果我們是PFIC，適用的税收考慮因素將與上述不同，如果美國持有者能夠進行有效的QEF選舉。對於我們達到PFIC毛收入測試或資產測試的每一年，當選的美國持有者將被要求在毛收入中包括根據美國聯邦所得税原則確定的按比例分攤的我們的普通收入和淨資本利得(如果有的話)。美國持有者在我們普通股中調整後的税基將隨着此類納入的金額而增加。從這樣的收入中實際分配給美國持有者通常不會被視為股息，而且會降低美國持有者在我們普通股中的調整税基。QEF選舉所涵蓋的出售我們普通股的變現收益將作為資本利得徵税，上述在死亡時拒絕基數遞增的規定將不適用。一般來説，QEF必須由美國持有人在美國持有人持有我們普通股的第一個納税年度及時提交納税申報單，其中包括我們通過PFIC毛收入測試或資產測試的納税年度結束。我們需要為任何被歸類為PFIC的子公司進行單獨的優質教育基金選舉。優質教育基金選舉以税務局表格8621進行。只有當我們同意向美國持有人提供他們遵守QEF規則所需的信息時，美國持有人才有資格參加QEF選舉。如果我們成為PFIC，我們打算提供所有信息和文件，這些信息和文件是參加QEF選舉的美國持有者為美國聯邦所得税(例如，美國持有者在普通收入和淨資本收益中的比例，以及適用的美國財政部法規中描述的“PFIC年度信息報表”)。

按市值計價選舉。作為QEF選舉的替代方案，美國持有者還可以通過及時進行“按市值計價”選舉來減輕PFIC地位帶來的不利税收後果，前提是美國持有者按照相關指示和相關財政部法規填寫並提交IRS表格8621。進行按市值計價選舉的美國持有者通常必須每年將普通股公平市場價值的增加作為普通收入，並從總收入中扣除每一納税年度此類股票價值的下降，但損失限於先前確認的淨收益。美國持有者在普通股中的納税基礎將進行調整，以反映因按市值計價選舉而確認的任何收入或損失。如果關於我們普通股的按市值計價的選舉在美國股東去世之日生效，從死者手中收購普通股的美國股東手中的普通股的納税基礎將是死者的納税基礎或普通股的公平市場價值中較小的一個。任何出售、交換或以其他方式處置普通股的收益，在本公司為PFIC的任何課税年度(即當吾等符合上述毛收入測試或資產測試時)將被視為普通收入，而出售、交換或其他處置造成的任何虧損將首先被視為普通虧損(以之前計入收益的按市值計價的淨收益的範圍)，然後被視為資本虧損。如果我們不再是PFIC，美國持有者在出售或交換普通股時確認的任何收益或損失都將被歸類為資本收益或損失。

對於美國持有者來説，按市值計價的選舉只適用於“有價證券”。一般來説，如果股票在適用的美國財政部法規所指的“合格交易所”進行“定期交易”，將被認為是可銷售的股票。某一類別的股票在任何日曆年度內定期交易，在此期間，該類別的股票在每個日曆季度中至少有15天進行交易，但數量不是最少的。普通股只要在納斯達克資本市場上市並正常交易，就應該是流通股。在我們不是PFIC的任何課税年度，按市值計價的選舉將不適用於普通股，但對於我們再次成為PFIC的任何後續納税年度，普通股將繼續有效。這樣的選舉將不適用於我們擁有的任何子公司。因此，儘管美國持有人進行了按市值計價的選舉，但對於任何較低級別的PFIC，美國持有人仍可繼續遵守PFIC規則。我們的普通股是否定期在合格的交易所進行交易，是基於部分超出我們控制範圍的事實做出的年度決定。因此，如果我們被描述為PFIC，美國持有者可能沒有資格進行按市值計價的選舉，以減輕不利的税收後果。

選舉税風險。無論是進行優質教育基金選舉，還是進行按市值計價的選舉，都存在某些經濟風險。如果進行QEF選舉，則可能會向美國股東報告賺取的收入，因為應納税所得額和所得税將到期並支付。我們普通股的美國股東可能會為這種“影子”收入繳税，即根據QEF選舉向其報告收入，但不會就這些收入分配現金。不能保證我們的普通股將進行任何分配或有利可圖的出售，因此納税義務可能會導致淨經濟損失。按市值計價的選舉可能會在一年內導致股價大幅上漲，導致鉅額所得税負擔。這一收益可能會在下一年被重大虧損所抵消。如果做出按市值計價的選擇，這種高度可變的税收損益可能會導致應税收入發生重大且不可預測的變化。按市值計價的選舉所包括的收入數額，可能遠較優質教育基金選舉所包括的數額為高。QEF和按市值計價的選舉在隨後的所有年份都對美國股東具有約束力，除非獲得美國國税局的許可，否則美國股東擁有我們的股票。

清除選舉。如果我們在美國持有人持有我們普通股的任何時候是PFIC，在美國持有人持有我們普通股的所有後續年度中，我們通常將繼續被視為PFIC，即使我們在下一年不再符合PFIC總收益測試或資產測試。然而，如果我們不再符合這些標準，美國持有人可以通過進行特別選擇(清洗選舉)，通過對所有美國持有人的普通股進行“視為出售”的選擇來確認收益，並使這些普通股被視為在我們擔任PFIC的最後一個納税年度的最後一天按其公平市場價值出售，從而避免PFIC規則的持續影響。股東根據守則第1298(B)(1)條及附於股東報税表(包括經修訂的報税表)上的税務局表格1.1298-3作出清洗選擇，或根據守則第1298(B)(1)條及規例1.1298-3(E)(延遲清洗選擇)表格8621-A請求國税局局長同意作出延遲選擇。此外，對於做出這種選擇的美國持有者來説，就PFIC規則而言，我們普通股的新持有期將被視為開始。在清洗選舉之後，進行清洗選舉的普通股將不會被視為PFIC的股份，除非我們隨後再次成為PFIC。

作為PFIC股東的每個美國人通常都必須向美國國税局提交一份包含某些信息的年度報告(以IRS Form 8621格式)，如果沒有提交該報告，可能會導致對該美國人施加處罰，並延長該美國人提交的聯邦所得税申報單的訴訟時效。如果我們在美國持有者持有我們普通股的期間被歸類為PFIC，每個這樣的美國持有者都應該就做出這些選擇的可能性以及收購、擁有和處置我們普通股所產生的美國聯邦所得税後果諮詢他們自己的税務顧問。此外，我們被歸類為PFIC的可能性可能會阻止某些美國投資者購買我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格以及我們通過出售股權證券(包括我們的普通股)籌集額外融資的能力產生不利影響。

與PFIC相關的美國聯邦所得税規則非常複雜。敦促美國持有人就普通股的購買、所有權和處置、投資PFIC對他們的影響、普通股的任何選擇以及在我們被視為PFIC的情況下與普通股的購買、所有權和處置有關的美國國税局信息報告義務諮詢他們自己的税務顧問。

被動收入附加税

某些美國持有者是個人、遺產或信託基金(免税信託除外)，其調整後的收入超過某些門檻，將對其全部或部分“淨投資收入”徵收3.8%的税，其中包括普通股的股息和出售普通股的淨收益。此外，被視為股息的超額分配、被視為超額分配的收益以及按市值計價的計入和扣除都包括在淨投資收益的計算中。

財政部條例規定，在下一段所述選擇的情況下，僅為徵收這項附加税，以前納税的收入的分配將被視為股息，並計入投資收入淨額，需繳納3.8%的附加税。此外，為了確定出售普通股或其他應税處置普通股所獲得的任何資本收益的金額，將需要對淨投資收入徵收附加税，已選擇QEF的美國持有者將被要求重新計算其普通股的基礎，不包括任何QEF選擇基數的調整。

或者，美國持有者可以做出一項選擇，該選擇對受QEF選舉影響的受控外國公司和PFIC中的所有權益有效，這些權益在當年舉行或在未來幾年獲得。根據這次選舉，美國持有者須為QEF選舉收入和實施相關税基調整後計算的收益支付3.8%的額外税款。作為個人、遺產或信託基金的美國持有者應諮詢他們自己的税務顧問，瞭解這項税收是否適用於他們與普通股有關的任何收入或收益。

美國非美國持有者的聯邦所得税

我們普通股的實益所有人，除合夥企業或按美國聯邦所得税目的被視為合夥企業的實體外，不是美國股東，在此稱為“非美國股東”。非美國持有者一般不需要繳納美國聯邦所得税或與我們普通股相關的股息預扣税，除非這些收入與非美國持有者在美國的交易或業務行為有效相關。一般而言，如果非美國持有者有權享受與這些股息有關的某些美國所得税條約的好處，則只有當該收入可歸因於非美國持有者在美國設立的常設機構時，該收入才應納税。

非美國持有者一般不需要繳納美國聯邦所得税或出售、交換或以其他方式處置我們普通股所獲得的任何收益的預扣税，除非：

如果非美國持有者出於美國聯邦所得税的目的從事美國貿易或企業，普通股的收入，包括股息和股票出售、交換或其他處置的收益，實際上與該交易或企業的行為有關，通常將以與上文討論的美國持有者一般税收相同的方式繳納美國聯邦所得税。此外，如果您是公司的非美國持有人，您的收入和可歸因於有效關聯收入的利潤可能需要按30%的税率或適用的美國所得税條約規定的較低税率繳納額外的分支機構利得税。

關於外國金融資產的信息報告

擁有“特定外國金融資產”(如“守則”第6038D節所定義)的美國個人，其公平市場總價值一般超過某些門檻金額，一般需要在納税申報表中提交美國國税局8938表格中有關此類資產的信息報告。不遵守這些規則的人可能會受到重罰。具體的外國金融資產不僅包括在外國金融機構開立的金融賬户，還包括由非美國人發行的任何股票或證券，如我們的普通股，除非這些賬户由某些金融機構開立。在未來的美國財政部法規發佈後，這些信息報告要求可能適用於擁有特定外國金融資產的某些美國實體。如果不報告當前法規要求的信息，可能會導致實質性處罰，並導致美國持有人提交的聯邦所得税申報單的訴訟時效延長。美國持有者應諮詢他們自己的税務顧問，瞭解這些美國財政部法規對投資我們普通股的可能影響。

關於向外國公司轉讓的特別報告要求

一般情況下，收購普通股的美國持有者必須向美國國税局提交IRS表格926，條件是：(1)緊接着收購後，該美國持有者直接或間接擁有我們普通股至少10%的股份，或(2)在截至收購日的12個月期間，為換取普通股而轉移的現金金額超過10萬美元。如果未能滿足這些備案要求，可能會受到鉅額罰款。我們敦促美國持有者就這些申報要求與他們的税務顧問聯繫。

信息報告和備份扣繳

出售普通股或以其他方式處置普通股的股息和收益可向美國國税局報告，除非美國持有者確立了豁免的基礎。在以下情況下，備用預扣可能適用於需要報告的金額：(1)美國持有人未能提供準確的納税人識別號或以其他方式建立免税基礎，(2)美國國税局通知美國持有人適用備用預扣，或(3)在某些其他類別的人中描述了付款。

如果您通過經紀人的美國辦事處出售您的普通股，除非您證明您是非美國人，受到偽證處罰，或者您以其他方式確立了豁免，否則收益的支付將受到美國備用預扣和信息報告的約束。如果您通過非美國經紀人的非美國辦事處出售您的普通股，並且銷售收益是在美國境外支付給您的，那麼信息報告和備份扣繳通常不適用於這筆付款。然而，如果您通過美國人或與美國有某些其他聯繫的經紀人的非美國辦事處出售您的普通股，則美國的信息報告要求(而不是備用預扣)將適用於銷售收益的支付，即使這筆付款是在美國以外向您支付的，除非您證明您是非美國人，受到偽證處罰，或者您以其他方式確立了豁免。

備用預扣不是附加税。如果美國持有人及時向美國國税局提供了所需的信息，根據備用預扣規則扣繳的任何金額通常將被允許作為美國持有人的美國聯邦所得税義務的退款或抵免。

上面的討論是一個概括性的總結。它不包括對美國持有者可能重要的所有税務事項。每個美國持有者都被敦促根據投資者自己的情況，就投資普通股對IT產生的税收後果諮詢其自己的税務顧問。

Item 6. [已保留]

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析以美利堅合眾國普遍接受的會計原則為基礎，討論Diamedica治療公司及其子公司截至2021年和2020年12月31日的財務狀況和經營結果。

這一討論應與我們的合併財務報表和本報告其他部分所載的相關説明結合起來閲讀。以下討論包含涉及許多風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於這些風險和不確定性，我們的實際結果可能與前瞻性陳述大不相同。請參閲“有關前瞻性陳述的注意事項獲取更多警示信息。

業務概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於改善嚴重疾病患者的生活。Diamedica的主要候選藥物DM199是第一個在患者身上研究的具有藥物活性的人類組織激肽釋放酶-1(KLK1)重組(合成)形式，是治療急性缺血性中風和慢性腎臟疾病的公認治療方法。我們的目標是利用我們的專利和授權技術，使我們的公司成為開發和商業化利用新型重組蛋白進行治療的領先者。我們目前的重點是急性缺血性中風(AIS)和慢性腎臟疾病(CKD)的治療。我們計劃推動我們的主要候選藥物DM199通過所需的臨牀試驗，通過確立其臨牀和商業潛力來創造股東價值，以治療AIS和CKD。

DM199是人組織激肽釋放酶-1(KLK1)的重組形式。KLK1是一種絲氨酸蛋白酶(蛋白質)，主要在腎臟、胰腺和唾液腺中產生，在調節體內局部血液流動和血管擴張(血管擴張，降低血管阻力)以及炎症和氧化應激(體內潛在破壞性的活性氧物種或自由基和抗氧化劑之間的失衡)中發揮關鍵作用。我們相信，DM199具有治療多種疾病的潛力，在這些疾病中，健康的功能需要KLK1及其系統-激肽釋放酶系統(KKS)的足夠活性。

我們的產品開發流程如下：

當前的臨牀試驗

AIS 2/3期ReMEDy2試驗

我們的ReMEDy2試驗是一項適應性設計、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，計劃在美國75個地點招募大約350名患者。參加試驗的患者將在AIS症狀出現後24小時內接受DM199或安慰劑治療。這項試驗排除了接受組織纖溶酶原激活劑(TPA)治療的患者和那些大血管閉塞的患者。研究人羣代表了大約80%的AIS患者，他們目前沒有治療選擇，主要是由於tPA或機械血栓切除術治療的限制。Diamedica認為，擬議中的試驗有可能成為DM199在這一患者羣體中的關鍵登記研究。

2021年4月，我們向FDA提交了試驗研究新藥(IND)申請，該申請於2021年5月被接受。2021年9月，FDA批准該公司的主要候選藥物DM199快速通道，用於治療tPA和/或機械性血栓切除術沒有適應症或醫學上不合適的AIS。

我們在9月份啟動了2/3期試驗的第一個地點，並於2021年11月成功地給第一名患者開出了劑量。此外，2021年11月，FDA接受並得出結論，Diamedica“可以繼續”擬議的臨牀研究，使用我們修改後的方案，將中風復發作為我們2/3ReMEDy2期試驗的第二個獨立主要終點。FDA接受修正案後，該公司可以評估DM199對AIS後的物理恢復和AIS複發率的影響，作為兩個獨立、獨立的主要終點，每個終點都有統計上的成功動力。作為這項方案修訂的一部分，試驗的治療、持續時間或研究人羣沒有變化。

給ReMEDy2試驗中的第一名患者服藥引發了一筆18.5萬美元的里程碑付款，這筆款項是由於Catalent Pharma Solutions，LLC(Catalent)在2021年第四季度匯出的。見本報告其他地方題為“承付款和或有事項”的附註10。

由於新冠肺炎大流行以及達美航空、奧密克戎和其他變種導致的病例死灰復燃，一些臨牀試驗由於人員配備和其他資源短缺，導致網站激活和註冊出現延誤和停頓。由於我們和/或潛在臨牀研究站點的活動減少或暫停以及人員短缺，我們在ReMEDy2試驗中的站點激活和登記速度慢於預期。我們預計，新冠肺炎變種的持續開發可能會繼續對我們啟動新的臨牀試驗地點以及招募或招募患者參加我們的ReMEDy2試驗的能力產生不利影響，我們不能為這些問題何時解決提供任何保證。

CKD 2期Redux臨牀試驗

截至2021年12月31日，我們完成了治療CKD的第二階段臨牀試驗的登記，共有79名受試者入選，其中21名非洲裔美國人受試者進入隊列1，25名IgAN患者進入隊列2，33名2型糖尿病患者進入隊列3。

這項名為Redux的試驗(拉丁語中RESTORE的意思)是一項多中心的開放標籤調查，目標是招募患有輕度或中度CKD(II或III期)和蛋白尿的患者，並將其納入三個相等的隊列。這項試驗是在美國進行的，重點是CKD的參與者：隊列1關注的是非糖尿病、高血壓的非裔美國人(AA)，他們患有第二或第三階段的CKD。非洲裔美國人比高加索人患慢性腎臟病的風險更大，那些攜帶APOL1基因突變的非洲裔美國人的風險更高。隊列2集中在患有IgA腎病的參與者身上。隊列3集中在2型糖尿病合併慢性腎臟病(CKD)、高血壓和蛋白尿(DKD)的參與者。這項試驗評估了每個隊列中兩個劑量水平的DM199。研究參與者每週兩次皮下注射DM199，共95天。主要研究終點包括安全性、耐受性、血壓、蛋白尿和腎功能，這些指標是通過評估腎小球濾過率和蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值)較基線的變化來評估的。本次試驗的參與者登記和劑量於2019年12月開始，2021年6月，我們宣佈了中期結果，11月，我們宣佈了其他結果。

REDUX是一項多中心、開放標籤的研究，中期結果表明，DM199在第1組和第2組中顯示出臨牀上有意義的腎功能改善，通過同時穩定估計的腎小球濾過率(EGFR)和降低尿白蛋白與肌酐的比率(UACR)來衡量。此外，在患有高血壓的患者(隊列1和隊列3)中，DM199還降低了具有臨牀意義的血壓水平，重要的是，對沒有高血壓的參與者沒有影響(隊列2)。我們報告了以下初步數據：

DM199總體上是安全的，在所有隊列中耐受性良好。不良反應(AE)一般為輕度至中度，最常見的是局部注射部位刺激，無需醫療幹預即可解決。

DM300

我們已經確定了一種潛在的治療炎症性疾病的新方法，DM300，目前處於臨牀前開發階段。

財務概述

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入。自成立以來，我們通過公開和私人出售股權、行使認股權證和股票期權、可用於投資的資金的利息收入以及政府贈款和税收抵免來為我們的運營提供資金。自成立以來，我們每年都蒙受損失。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1,360萬美元和1,230萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8250萬美元。我們幾乎所有的運營虧損都源於與我們的產品候選開發計劃、我們的主要研發活動以及與我們的運營相關的一般和行政(G&A)支持成本相關的費用。

我們預計至少在接下來的幾年裏，我們將繼續產生鉅額費用和增加的運營虧損。在短期內，我們預計我們的支出將比前幾個時期有所增加，因為我們：

雖然我們預計我們未來每月負現金流的速度將因網站激活的時間和患者登記費用的不同而有所不同，但我們預計我們目前的現金資源將足以使我們能夠繼續在AIS患者中進行ReMEDy2階段2/3試驗，在我們的Redux第二階段試驗中完成對CKD患者的患者隨訪，並在本報告中包括的合併財務報表發佈之日起至少未來12個月內為我們計劃的手術提供資金。然而，未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們正在進行的開發工作的時間和結果，包括網站激活和臨牀研究的登記、我們當前開發計劃的潛在擴展、潛在的新開發計劃、相關的G&A支持以及新冠肺炎疫情的影響。我們可能需要比我們目前預期更早的大量額外資金，而且不能保證我們在此之前不需要或不尋求額外資金。如果籌集額外資金的市場條件有利，我們甚至可以在需要之前就選擇籌集額外資金。

我們運營結果的組成部分

研究和開發費用

研發費用主要包括支付給合同研究機構(CRO)等外部服務提供商的費用；臨牀開發的合同義務，包括臨牀現場費用、外部護理服務、實驗室測試、臨牀前試驗；生產流程的開發；生產成本199德國馬克；工資、福利和基於股份的補償以及其他人員成本。在過去的大約十年裏，我們的研發努力主要集中在開發DM199上。目前，由於臨牀開發過程和我們產品開發計劃的臨牀階段的固有風險，我們無法確定地估計繼續開發DM199或我們的任何臨牀前開發計劃將產生的成本。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門的批准和擴大生產規模以支持擴大開發和潛在的未來商業化的過程是昂貴和耗時的。我們在完成臨牀研究、擴大生產規模或獲得監管批准方面的任何失敗或延誤都可能導致研發費用增加，進而對我們的運營結果產生重大不利影響。

一般和行政費用

併購費用主要包括工資和相關福利，包括與高管、財務、業務發展和支持職能相關的基於股份的薪酬。G&A費用還包括保險，包括董事和高級管理人員的責任範圍、租金和水電費、差旅費用、專利費用、專業費用，包括審計、税務和法律服務，以及根據我們與Catalent的技術許可協議支付的里程碑付款。

其他收入，淨額

其他(收入)費用主要包括利息收入和外幣匯兑損益。在過去的幾年裏，與ReMEDy1期2卒中試驗相關的政府資助研究激勵是這一項目的重要組成部分。

關鍵會計政策和估算

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要對報告的資產、負債、收入、費用和相關披露的金額做出估計和假設。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同，任何此類差異都可能是實質性的。

雖然我們的重要會計政策在本報告其他地方的綜合財務報表附註3中有更全面的描述，但我們相信以下討論涉及我們最關鍵的會計政策，這些政策對於我們的財務狀況和經營結果的描述是最重要的，需要我們做出最困難、最主觀和最複雜的判斷。

研發成本

研發成本包括進行人體臨牀試驗、第三方服務提供商進行各種治療、測試以及與這些臨牀研究;非臨牀研究研究相關的數據積累和分析所產生的費用，以及開發生產足夠數量的;;化合物用於我們的臨牀研究所需的製造工藝的費用以及與執行我們的DM199產品候選;的開發計劃相關的專業知識的諮詢資源以及人員成本，包括工資、福利和基於股份的薪酬。

我們收取研發費用，包括臨牀試驗費用，在發生時計入費用。我們的人體臨牀試驗在臨牀試驗現場進行，通常由我們在CRO的協助下進行管理，包括外部服務提供商，如外部護理服務、測試實驗室和數據協調和收集。設立臨牀試驗地點的費用在試驗協議簽署時累加。與臨牀試驗績效相關的費用根據合同金額和商定里程碑的實現而累計，如患者登記、患者隨訪等。我們通過與臨牀試驗地點、CRO和支持供應商的溝通，監控每個重要合同下的業績水平，包括患者登記和其他活動的程度，並根據需要按季度調整估計數，使臨牀費用反映每個臨牀試驗地點以及每個CRO或支持供應商所完成的實際工作。

臨牀試驗成本

我們的臨牀試驗在臨牀試驗現場進行，必要時由我們在CRO或外部承包商的協助下進行管理。臨牀試驗成本是根據CRO、外部承包商和管理和執行試驗的臨牀試驗地點收到的實際發票和迄今已完成的工作估計來記錄或應計的。我們根據試驗方案和受試者的實際登記人數、試驗持續時間、項目和數據管理成本、患者治療成本和試驗方案要求的其他活動來獲得應計成本的初步估計。此外，與患者無關的費用可能會向我們收取，並在臨牀試驗地點完成任務時確認。累積的臨牀試驗成本可能會隨着臨牀試驗的進展而進行修訂，任何修訂都記錄在引起修訂的事實已知的時間段內。

基於股份的薪酬

我們使用公允價值方法核算所有基於股份的薪酬獎勵。為換取股權工具獎勵而收到的僱員和非僱員服務的成本根據這些獎勵的估計授予日期公允價值計量和確認。補償成本在歸屬期內採用直線分配法按比例確認，歸屬期被認為是必要的服務期。我們在沒收發生的時間段內記錄沒收。

股票獎勵的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計的。以股份為基礎的獎勵的公允價值的確定受到我們的普通股價格以及關於許多複雜和主觀變量的假設的影響。無風險利率是以美國政府債券利率為基礎的，適用於每項獎勵的預期期限。預期波動率基於等於期權預期壽命的歷史波動率。假設股息收益率為零，因為我們預計在可預見的未來不會宣佈任何股息。期權的預期期限是根據授予日的歸屬期間、期權的壽命以及過去類似授予保持未償還的平均時間長度進行估計的。

根據Black-Scholes期權估值模型計算公允價值時使用的假設如下表所示，適用於我們為截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度發行的期權：

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

研究和開發費用

截至2021年12月31日的一年，研發費用略有增加，從前一年的820萬美元增加到880萬美元。這一增長主要是由於我們的關鍵階段2/3 ReMEDy2試驗產生的成本以及與增加員工支持研發運營相關的人員成本增加所致。這一增長被我們較早的ReMEDy1階段2試驗(於2020年完成)產生的成本減少和Redux試驗成本的減少部分抵消，因為Redux試驗的登記人數在整個2021年隨着研究接近完成而下降。我們預計，與之前相比，未來我們的研發費用將增加，因為網站被激活，ReMEDy2試驗的登記人數增加，以及我們為支持進行ReMEDy2試驗而產生的成本。

一般和行政費用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，併購支出分別為490萬美元和450萬美元。這一增長是由於一系列因素，包括與專業服務相關的成本增加，根據我們與Catalent的技術許可協議向Catalent支付的里程碑式的義務，董事和高級管理人員責任保險成本增加，以及支持我們不斷擴大的臨牀項目的人員成本增加。這些增長被減少的非現金、基於股份的薪酬成本部分抵消。在截至2021年12月31日的一年內，我們沒有產生與新冠肺炎疫情相關的重大額外G&A費用，我們預計未來也不會產生與新冠肺炎疫情相關的重大額外G&A費用。我們預計，隨着我們擴大開發和運營活動，未來我們的G&A費用將比前幾個時期繼續增加。

其他收入，淨額

截至2021年12月31日的一年，其他收入淨額為10萬美元，而2020年為40萬美元。這一下降主要是由於停止了來自澳大利亞政府的研發獎勵應收賬款，用於支付我們澳大利亞子公司在ReMEDy1試驗於2020年完成時進行的合格研究工作，而ReMEDy1試驗在2021年期間沒有產生任何成本。此外，與2020年相比，2021年確認的利息收入因利率降低而減少也是造成減少的原因之一。

流動性與資本資源

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的我們的流動性和資本資源，以及截至2021年和2020年12月31日的每一年的現金流，旨在補充以下更詳細的討論(以千為單位)：

流動性與資本資源

截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為4510萬美元，流動負債為150萬美元，營運資本為4390萬美元，而截至2020年12月31日的現金、現金等價物和有價證券為2750萬美元，流動負債為200萬美元，營運資本為2590萬美元。我們合併後的現金、現金等價物和有價證券以及營運資本的增加是由於我們2021年9月私募的淨收益，但部分被2021年經營活動中使用的現金所抵消。

2021年9月26日，我們以私募方式向10名合格投資者發行並出售了總計7653,060股普通股，收購價為每股3.92美元，扣除發售費用後，我們獲得的總收益為3000萬美元，淨收益為2980萬美元。

現金流

經營活動

截至2021年12月31日的一年，經營活動中使用的淨現金為1230萬美元，而截至2020年12月31日的一年為920萬美元。這一增長主要是由於2021年期間淨虧損的增加以及經營資產和負債變化的影響。

投資活動

投資活動主要包括淨買入有價證券。在截至2021年12月31日的一年中，用於投資活動的淨現金為2050萬美元，而截至2020年12月31日的一年為1610萬美元。這一增長主要是由於2021年9月私募收到的淨收益投資於短期有價證券，但2021年有價證券到期日的增加部分抵消了這一增長。

融資活動

融資活動主要包括出售我們普通股的淨收益。在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金略有增加，從截至2020年12月31日的2880萬美元增加到3010萬美元。這一增長是由於我們從2021年9月的私募收到的淨收益比從我們的2020年2月和2020年8月的公開發行收到的淨收益更多，後者涉及慣例的承銷費和折扣。

資本要求

自成立以來，我們在推進DM199候選產品的研發過程中出現了虧損。我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，至少在三到五年內也不會這樣做。我們不知道何時或是否會從我們的DM199候選產品或任何未來候選產品的產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得監管部門的批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，在未來的任何產品銷售、特許權使用費、許可費和/或里程碑付款足以產生收入為我們的持續運營提供資金之前，我們將繼續遭受巨大的運營虧損。隨着我們繼續對我們的DM199候選產品進行研究、開發和臨牀研究，並尋求監管部門的批准，我們預計近期內我們的運營虧損將比之前增加。從長遠來看，如果我們的DM199候選產品或任何未來的候選產品獲得監管機構的批准，並且在沒有戰略合作伙伴的協助下，我們預計將在產品銷售、營銷、製造和分銷方面產生大量的商業化費用。

因此，儘管我們從2021年9月的私募中獲得了2980萬美元的淨收益，但我們預計我們將需要大量額外資金來推進我們的研發活動、計劃中的臨牀研究、監管活動，並以其他方式開發我們的候選產品DM199或任何未來的候選產品，直到它們可以商業銷售。儘管我們正在努力實現這些計劃，但不能保證這些戰略和其他戰略將實現，也不能保證以有利的條件或根本不能獲得額外的資金。雖然我們預計我們未來每月負現金流的比率將因我們的臨牀活動和發生費用的時間而有所不同，但我們預計我們目前的現金、現金等價物和有價證券資源將足以使我們能夠在AIS患者中繼續我們的ReMEDy2階段2/3試驗，在我們的Redux第二階段試驗中完成對CKD患者的患者隨訪，並以其他方式為我們計劃的手術提供資金，至少在本報告中包含的綜合財務報表發佈之日起的未來12個月內。然而，未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們正在進行的開發工作的時間和結果，包括新站點的啟動和我們臨牀研究的登記，當前開發計劃的潛在擴展，潛在的新開發計劃，新冠肺炎大流行對我們臨牀計劃和運營的影響，以及相關的G&A支持。我們可能需要比我們目前預期更早的大量額外資金，而且不能保證我們在此之前不需要或不尋求額外資金，特別是如果籌集額外資本的市場條件有利的話。

自公司成立以來，我們一直通過公開和私人出售股權、行使認股權證和股票期權、可供投資的資金利息收入以及政府獎勵撥款來為我們的運營提供資金，我們預計在可預見的未來將繼續這種做法。我們沒有任何現有的信貸安排可以讓我們借到資金。我們可能會尋求通過各種渠道籌集更多資金，例如股權或債務融資，或者通過戰略合作和許可協議。我們不能保證我們將能夠獲得額外的資金來源來支持我們的運營，或者如果我們有這樣的資金，我們不能保證這些額外的資金將足以滿足我們的需求或按我們可以接受的條件。如果我們的臨牀數據不是積極的，或者經濟和市場狀況惡化，情況尤其如此。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權利益將被稀釋。債務融資可能涉及的協議包括轉換折扣或契諾，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排或其他合作，或與第三方的戰略聯盟或許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。融資的可得性將受到以下因素的影響：我們的臨牀數據和其他科學和臨牀研究結果；獲得監管批准的能力；市場對我們候選產品的接受度；資本市場的總體狀況，特別是製藥、生物技術和醫療公司；戰略聯盟協議的狀況；以及其他相關的商業考慮。

如果在需要時沒有足夠的資金可用，我們可能被要求通過採取行動來縮減我們的業務，其中可能包括實施成本削減戰略，例如減少使用外部專業服務提供商，減少我們的員工數量或員工薪酬，修改或推遲我們DM199候選產品的開發；向第三方許可將我們的DM199候選產品商業化的權利，用於AIS、CKD或其他我們本來尋求追求的跡象，或者以其他方式放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或產品候選的重要權利，或者以對我們不利的條款授予許可；和/或通過公司的合併、出售或清算剝離資產或停止運營。

承諾和或有事項

在正常的業務過程中，我們在執行業務計劃時會承擔未來付款的義務。這些義務可能涉及臨牀前或臨牀研究、製造或製造工藝開發以及其他相關活動。目前，這些義務包括與合同研究機構、中心實驗室和藥房服務、臨牀研究地點、家庭護理服務和支持我們臨牀試驗執行的各種其他供應商發生的費用。我們與這些供應商簽訂的合同以及這些合同中的承諾，根據每個供應商實際開展的活動/服務，可能會有很大的不同。因此，應支付的最終金額可能會有很大不同，因為這些義務受到以下因素的影響：登記患者的數量和進度、登記受試者的臨牀研究地點的數量、完成試驗登記的時間以及最終確定、分析和報告試驗結果所需的時間。臨牀研究協議通常可以在最長60天的通知後取消，該公司的義務僅限於在該日期之前發生的成本，包括任何不可取消的成本。產品製造和工藝開發合同的取消條款各不相同，通常取決於獲取研究材料和保留實驗室時間的時間表。截至2021年12月31日，該公司估計其未履行的承諾，包括此類可取消的合同，在未來12個月約為600萬美元，在隨後的12個月約為690萬美元。

截至2021年12月31日，我們在剩餘租約中有總計約45,000美元的未來運營租賃承諾，其中全部將在未來12個月到期。

我們已經與Catalent Pharma Solutions，LLC(Catalent)簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了某些基因表達技術的許可，並與Catalent簽訂了製造DM199的合同。根據本許可證的條款，某些里程碑和特許權使用費付款可能在本協議下到期，並取決於臨牀試驗、監管批准以及最終新藥的成功開發等因素，而新藥的結果和時間尚不確定。在2021年第四季度，我們匯出了一筆里程碑式的付款，即在我們的ReMEDy2關鍵試驗DM199在AIS中開始配藥時到期的185,000美元。截至2021年12月31日，仍有一項里程碑式的付款義務，即監管機構首次批准DM199用於商業銷售時到期的185,000美元。在我們的第一款產品推出後，我們還將收取不到淨銷售額1%的版税。特許權使用費期限是無限期的，但我們可以提前90天書面通知取消許可協議。除非我們未能支付所需的里程碑和特許權使用費，否則Catalent不得終止許可證。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

本第7A項不適用於Diamedica作為一家較小的報告公司，根據美國證券交易委員會S-K規則第305(E)項已被省略。

項目8.財務報表和補充數據

合併財務報表索引

獨立註冊會計師事務所報告

致本公司董事會及股東

Diamedica治療公司

對財務報表的幾點看法

我們審計了Diamedica治療公司及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，以及截至該年度的相關綜合運營和全面虧損報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的運營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的綜合財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ Baker Tilly US，LLP

自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

明尼阿波利斯，明尼蘇達州

March 14, 2022

Diamedica治療公司

合併資產負債表

(單位為千，不包括份額)

見合併財務報表附註。

Diamedica治療公司

合併經營報表和全面虧損

(以千為單位，不包括每股和每股金額)

見合併財務報表附註。

Diamedica治療公司

合併股東權益報表

(單位為千，不包括份額)

見合併財務報表附註。

Diamedica治療公司

合併現金流量表

(單位為千，不包括份額)

見合併財務報表附註。

Diamedica治療公司

合併財務報表附註