美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

委託文件編號：001-37783

Clearside Biomedical，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(678) 270-3631

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，非關聯公司持有的Clearside Biomedical，Inc.有投票權和無投票權普通股的總市值約為美元，這是基於2021年6月30日納斯達克全球市場報告的4.87美元的收盤價計算的227,700,000.

截至2022年3月7日，註冊人擁有60,147,618普通股，每股票面價值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

關於前瞻性陳述的特別説明

這份10-K表格年度報告(“年度報告”)包含符合1933年證券法(經修訂)第27A條和1934年證券交易法(經修訂)第21E條的含義的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。前瞻性陳述主要載於第一部分第1項。“商務”，第一部分，第1A項。“風險因素”和第二部分，第7項。“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，但也包含在本年度報告的其他部分。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別關於未來的陳述的其他可比術語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的信息大不相同。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期，而我們不能確定這些事實和因素。前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

你應該參考第1A條。我們希望在本年度報告中使用“風險因素”，討論可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，甚至根本不能。本年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至本年度報告日期的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

我們擁有本年度報告中使用的多個商標的專有權，這些商標對我們的業務非常重要，包括Clearside、XIPERE、SCS、SCS微注射器和Clearside徽標。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商號沒有使用®和TM符號，但此類提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。本年度報告中出現的所有其他商標、商號和服務標誌均為其各自所有者的財產。

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風險因素摘要

以下概述的風險因素可能會對我們的業務、經營業績和/或財務狀況造成實質性損害，損害我們的未來前景和/或導致我們的普通股價格下跌。這些風險在題為“風險因素”的一節中有更全面的討論。可能影響本公司業務、財務狀況、經營業績和普通股交易價格的重大風險包括：

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C表本體

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目錄

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於通過脈絡膜上腔(SCS)革命性地將療法輸送到眼後部。我們新穎的SCS注射平臺利用我們專有的SCS微量注射器，實現了辦公室內、可重複的非手術程序，為黃斑、視網膜或脈絡膜提供多種有針對性的分區治療，以潛在地保護和提高視力威脅眼部疾病的患者的視力。我們的SCS注射平臺可以與專為輸送到SCS的現有藥物、新療法和未來的治療創新結合使用。我們相信，我們專有的脈絡膜上腔給藥平臺有潛力成為治療脈絡膜視網膜疾病的治療方法的標準。

我們正在利用我們的SCS注射平臺，建立針對視網膜疾病的內部研發管道，並與其他公司建立外部合作。我們正在開發我們自己的小分子候選產品流水線，通過我們的SCS微注射器給藥，我們還與開發其他眼科治療創新的公司建立戰略合作伙伴關係，使用我們的SCS注射平臺進行給藥。我們的第一個產品XIPERE(曲安奈德可注射混懸劑)用於脈絡膜上腔，於2021年10月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。XIPERE的批准對我們來説是一個重要的里程碑，因為它是第一個被批准進入SCS的治療藥物，是我們開發的第一個商業產品，也是第一個治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫的藥物。

我們相信，我們正在為開發治療嚴重眼病的候選產品創造一個廣闊的治療平臺。

我們的脈絡膜上腔(SCS)注射平臺

我們的脈絡膜上注射平臺是一種新穎的專利方法，通過SCS將藥物治療輸送到眼後部。當在脈絡膜和鞏膜之間注入液體時，SCS的彈性允許液體向眼球后部遷移和擴散，在那裏它被吸收到鄰近的組織中。我們專有的SCS微注射器能夠利用大約一毫米長的針頭精確地將藥物注入SCS。這種非手術給藥方法有助於更有針對性地將治療劑輸送到脈絡膜視網膜結構，並可在辦公室內完成。脈絡膜上腔注射過程如下圖所示。

通過脈絡膜上注射，候選產品更直接地被給予視網膜和脈絡膜，與其他眼部給藥技術相比，限制了對非靶組織的暴露。此外，眼內壓和眼壓之間的自然壓力梯度推動脈絡膜上腔向後向黃斑注射，這有助於使用這種基於辦公室的方法治療黃斑疾病，而不需要眼內導管或其他手術技術。相比之下，玻璃體內注射是目前許多眼病藥物的輸送標準，它依賴於藥物從玻璃體向外擴散，玻璃體是一種膠狀物質，佔據眼睛的中央部分，到達視網膜和脈絡膜。這種擴散會導致這些目標區域的藥物濃度較低，並將藥物擴散到眼睛的非預期部位，可能會導致顯著的副作用。我們相信，通過脈絡膜上腔注射治療眼病可能會提供許多好處，包括非手術程序、更低的給藥頻率、對非靶向組織的暴露有限、更快的療效起效和更好的安全性。

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目錄

我們廣泛的專利組合為我們提供了開發和商業化通過脈絡膜上注射治療眼病的藥物的權利。我們相信，這種專有的給藥方法有可能成為治療視網膜和脈絡膜疾病的治療方法的標準。我們的知識產權組合包括24項已頒發的美國專利和60多項歐洲和國際專利，這些專利主要針對SCS微注射器的使用、通過注射將任何藥物注入SCS以及XIPERE和我們的候選產品。

我們的SCS微量注射器

我們專有的SCS微注射器可用於向SCS注入各種療法，包括我們內部開發的和我們合作者的候選藥物。我們的SCS微量注射器提供有針對性的遞送，潛在地提高療效和藥物分區，以減少或消除對未患病細胞的毒性影響。脈絡膜上注射使藥物快速分散到眼後，提供了藥物作用更長時間的潛力，並將對眼睛周圍健康部分的傷害降至最低。

作為我們臨牀試驗的一部分，我們的SCS微量注射器已經在1200多次脈絡膜上注射中進行了測試，這些針對多種視網膜疾病的注射已經證明瞭與玻璃體內注射相當的安全性。

SCS微型注射器，如下圖所示，由一個注射器和兩個不同長度的30號中空微針組成，每個大約一毫米，在一個定製設計的集線器內，該集線器優化了藥物的插入和脈絡膜下給藥。

目前玻璃體內注射的程序與脈絡膜上注射相似，不同之處在於玻璃體內注射過程中使用的皮下針頭和注射器的設計使針頭穿透眼睛的所有層，並將藥物注入玻璃體腔。玻璃體內注射通常使用大約5毫米長的針頭，或我們微針長度的5倍。使用這種長度的針，醫生穿過鞏膜、脈絡膜和視網膜，直到到達玻璃體，並且不會收到關於針何時到達鞏膜和玻璃體之間的一層的任何觸覺反饋。

相比之下，我們的SCS微量注射器是為向SCS注射藥物而設計的。這種脈絡膜上注射設計為在局部麻醉下，垂直於鞏膜，在類似玻璃體內注射的位置進行。一旦微針穿過鞏膜，到達鞏膜和脈絡膜之間的SCS，針的開口斜面就會在這兩層之間釋放藥物。一旦藥物被注入SCS，由於眼壓和SCS壓力之間的自然壓力梯度，藥物會擴散到眼後，無需眼內導管或其他手術技術，即可精確定位感興趣的細胞。

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目錄

我們的管道

我們擁有專注於開發專利治療配方的研究能力，以便與我們的SCS微注射器一起使用。我們目前的內部研發計劃專注於小分子和基因療法，以解決影響眼後部的嚴重疾病。除了擴大我們的內部管道外，我們還專注於與其他公司進行戰略性合作，通過使用我們的SCS微注射器提供進入脈絡膜上空間的通道。

我們內部產品候選和外部協作渠道的當前發展狀況彙總如下：

內部開發管道

我們正在建立一條專注於小分子的強大的內部開發管道。我們的第一個產品XIPERE於2021年10月通過FDA批准。XIPERE的批准支持我們在臨牀和臨牀前推進小分子懸浮劑進入SCS的方法。

我們最先進的臨牀開發產品候選是一種用於脈絡膜上注射的酪氨酸激酶抑制劑或TKI的專利懸浮劑Axitinib，我們稱之為CLS-AX。CLS-AX目前正在進行1/2a期臨牀試驗，名為OASIS，用於新生血管性老年性黃斑變性患者，通常被稱為濕性AMD。

我們已經啟動了另一個小分子計劃，利用脈絡膜上注射整合素抑制劑懸浮液，我們稱之為CLS-301。整合素在炎症、血管生成和纖維化等病理過程中發揮作用，我們認為整合素抑制可能在糖尿病黃斑水腫和黃斑變性的治療中發揮作用。我們的整合素抑制計劃目前處於臨牀前開發階段，我們預計在2022年底之前有這些初步研究的結果。

基於我們的臨牀前研究，我們相信基因治療是治療視網膜疾病的一種很有前途的方法，特別是那些遺傳性的疾病，我們的脈絡膜上注射技術可以增強這種方法的好處。多篇同行評議的出版物也證實了脈絡膜上基因治療方法的有效性。我們在這方面的工作包括脈絡膜上注射治療性轉基因和非病毒載體基因治療。我們的臨牀前概念驗證研究利用DNA納米顆粒通過脈絡膜上輸送標記基因，顯示了脈絡膜上給藥傳遞基因的潛力。我們相信，擁有特定基因治療專業知識的公司將能夠更快地推進這些計劃。因此，為了與我們專注於小分子懸浮液的戰略方法保持一致，我們決定考慮更多的基因治療開發和商業化合作夥伴。

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目錄

阿昔替尼注射用混懸液

CLS-AX是我們最先進的候選產品，是我們通過SCS微量注射器輸送的用於脈絡膜上注射的TKI axitinib的專利懸浮劑。CLS-AX是一種血管內皮生長因子受體-1、-2和-3的抑制劑，我們認為對目前的抗血管內皮生長因子治療效果不佳的患者可能會受益。我們正在開發用於SCS的CLS-AX，作為治療濕性AMD的長效療法，濕性AMD是一種導致中央視力進行性喪失的視網膜退行性疾病。

在發達國家，AMD是導致55歲以上成年人不可逆轉失明的主要原因。美國大約有1100萬人患有AMD，全球患病率為1.7億。老齡化是最大的風險因素；因此，預計到2050年，美國AMD的患病率將增加到2200萬，而全球AMD的患病率預計到2040年將增加到2.88億。據估計，10%至15%的AMD患者將發展為濕性形式，這是指疾病的晚期新生血管階段，血管將血液和液體泄漏到黃斑並損害感光細胞。濕性AMD通常進展迅速，如果不治療，會導致嚴重的中心視力喪失。目前的濕性AMD治療有療效的上限，因為增加劑量或更強的方案產生的視覺益處有限或沒有額外的好處，並且需要堅持頻繁注射的方案。最近對濕性AMD的大型“真實世界”回顧性研究進一步強調了這種治療負擔，這些研究強調了堅持方案的難度。這些現實世界的研究表明，患者治療不足，平均每年只接受6到7次注射，導致治療一年後視力平均只有一到三個字母的改善。目前用於治療視網膜疾病的抗血管內皮生長因子藥物市場由幾種藥物組成，2020年全球總銷售額約為143億美元。

阿西替尼目前被批准用於治療腎癌。因為它是一種具有良好特性的小分子，而不是一種新的複雜生物製劑，我們認為與一些新的、當代的生物製劑相比，它有可能減少免疫反應和炎症。此外，與其他TKI相比，Axitinib顯示出與包括視網膜色素上皮細胞在內的眼細胞更好的生物相容性，這可能會帶來安全益處。其他TKI已經在濕性AMD臨牀試驗中顯示出生物效應，當系統地、局部地和玻璃體內給藥時。然而，這些給藥途徑中的每一條都與偏離目標的效果有關。因此，TKI的限制可能與藥物的傳遞有關，而不是作用機制的結果。重要的是，我們相信，使用我們的SCS微量注射器將CLS-AX注入SCS，可以最大限度地減少相關不良事件的發生，如玻璃體飛蚊、雪球效應或其他TKI給藥技術所見的角膜偏離靶點效應。

由於其廣泛的血管內皮生長因子阻滯劑，我們認為阿昔替尼可能比現有的視網膜療法具有療效優勢，現有的視網膜療法主要集中於血管內皮生長因子-A的阻斷，並可能上調其他形式的血管內皮生長因子。阿昔替尼通過作用於不同水平的血管生成級聯反應，直接抑制血管內皮生長因子受體-1、-2和-3，具有高效和特異性，從而實現了泛-血管內皮生長因子的阻斷。在臨牀前研究中，觀察到Axitinib的效力是其他TKI的十倍以上。在由獨立研究人員進行的多項臨牀前動物研究中，阿西替尼抑制了角膜、視網膜和脈絡膜血管的生成。此外，在臨牀前模型中，與其他TKI相比，Axitinib更有效地抑制和逆轉實驗性角膜新生血管。

在我們的內部臨牀前研究中，通過脈絡膜上注射給藥的CLS-AX耐受性良好，並顯示出幾個月的耐受性。這可能導致更持久、高效的治療，從而減少濕性AMD患者獲得最佳結果所需的治療和就診次數。這些研究還表明，與玻璃體內注射相同劑量的阿西替尼相比，病變組織中的藥物水平高達11倍。因此，脈絡膜上注射CLS-AX有可能將治療與未受影響的組織區分開來，以獲得潛在的安全益處，並以受影響的脈絡膜視網膜組織層為靶點，獲得潛在的療效益處。

2020年8月，我們宣佈FDA已經接受了我們的CLS-AX研究新藥申請(IND)。2021年1月，我們宣佈在OASIS招募第一名患者，這是CLS-AX在濕性AMD患者中的1/2a期臨牀試驗。OASIS是一項開放標籤、劑量遞增的臨牀試驗，目的是評估單劑CLS-AX的安全性和耐受性，該藥物在篩查時使用玻璃體內抗血管內皮生長因子藥物afLibercept兩次或兩次以上後，通過脈絡膜上注射給予。試驗的主要終點將在服用CLS-AX後的三個月內評估CLS-AX的安全性和耐受性，次要終點將評估這三個月期間的藥代動力學、視覺功能、眼解剖以及玻璃體內注射afLibercept是否需要額外治療。

患者納入OASIS的標準包括：繼發於老年性黃斑變性的活動性中心凹下脈絡膜新生血管；在篩查就診前四個月內接受兩次或兩次以上有意義的抗血管內皮生長因子治療；最佳矯正視力得分≥20個字母(20/400)和≤75個字母(20/32)。

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目錄

之前的研究評估了研究眼的BCVA，這可歸因於研究人員觀察到的視網膜內或視網膜下液體；(2)研究眼的中央亞野視網膜厚度比訪問2時的基線增加超過75微米；或(3)研究眼存在因AMD而威脅視力的出血。試驗設計包括三個隊列，每個隊列大約五名患者。第一組參與者接受最低劑量的阿西替尼，0.03毫克通過脈絡膜上腔注射。隨後，在安全監測委員會對試驗的安全數據進行審查並建議進入下一個更高劑量隊列後，劑量遞增繼續進行。

2021年3月，我們在綠洲1號隊列中完成了患者劑量。2021年6月，我們報告稱，我們實現了安全和耐受性終點。隨後，在安全監測委員會對試驗的安全數據進行審查並建議進入下一個更高劑量隊列後，劑量遞增繼續進行。

2021年9月，我們完成了隊列2中的患者登記，並於2021年12月報告稱已實現主端點。0.1 mg劑量的CLS-AX耐受性良好，無嚴重不良反應。此外,沒有發生與阿普利賽特、CLS-AX或脈絡膜上腔注射有關的治療緊急不良事件，沒有藥物分散到玻璃體內，也沒有與眼壓、炎症或脈管炎有關的不良事件。在這羣人中。隨後，在安全監測委員會對試驗的安全數據進行審查並建議進入下一個更高劑量隊列後，劑量遞增繼續進行。OASIS目前正在招募患者進入第三隊列，每個患者將獲得0.5毫克的劑量。我們預計將於2022年年中報告Cohort 3的數據。此外，我們增加了一項擴展研究，以跟蹤隊列2和隊列3中的患者長達3個月的額外時間。

2022年3月，我們宣佈計劃在這項試驗中增加第四個隊列探索進入2b期試驗的廣泛劑量範圍. 這一決定是基於我們的科學和臨牀顧問的意見，以及在隊列1和2中沒有劑量限制毒性的陽性安全性結果。在推進隊列4的更高劑量之前，我們的安全監測委員會將審查來自隊列3的一個月的初步安全數據，以確保沒有劑量限制毒性。我們預計這一數據審查和第4組的啟動將在2022年第二季度進行，因此第3組和第4組將重疊。我們預計在2022年底之前完成OASIS試驗並報告來自Cohort 4的數據。我們已經開始規劃我們的第二階段計劃，我們的目標是在今年年底之前為2b階段的試驗公開招募人員。

CLS-301

我們已經啟動了另一個小分子計劃，利用脈絡膜上注射整合素抑制劑懸浮液，我們稱之為CLS-301。整合素是調節關鍵細胞過程的多功能細胞黏附分子。整合素在炎症、血管生成和纖維化等病理過程中發揮作用。整合素抑制最近在臨牀前模型和其他人進行的糖尿病黃斑水腫和黃斑變性的臨牀研究中得到了一些初步驗證。我們認為，對於糖尿病黃斑水腫和黃斑變性的難治性病例，整合素抑制有可能作為主要治療、抗血管內皮生長因子藥物的輔助治療或輔助治療。與局部或玻璃體內給藥相比，整合素抑制劑混懸液的脈絡膜上給藥可以提供靶向、分區和持久性優勢，類似於我們在其他小分子混懸劑的臨牀前研究中觀察到的，如曲安奈德和阿西替尼。因此，我們正在一系列臨牀前研究中評估我們的整合素抑制劑脈絡膜上混懸液的眼部耐受性、分佈和藥代動力學。我們最初的臨牀前數據顯示，該製劑耐受性良好，針對脈絡膜視網膜的良好眼部分佈，我們已經看到了令人鼓舞的持久性初步跡象。我們正在優化配方，預計在2022年3月啟動第二次臨牀前研究。我們預計在2022年下半年有這項研究的結果。

基因治療

基於我們的臨牀前研究，我們相信基因治療是治療視網膜疾病的一種很有前途的方法，特別是那些遺傳性的疾病，我們的脈絡膜上注射技術可以增強這種方法的好處。多篇同行評議的出版物也證實了脈絡膜上基因治療方法的有效性。我們的臨牀前概念驗證研究利用DNA納米顆粒通過脈絡膜上輸送標記基因，顯示了脈絡膜上給藥傳遞基因的潛力。

到目前為止，我們已經展示和發表了關於我們的基因治療計劃和我們的脈絡膜上注射平臺對病毒和非病毒載體的潛力的有希望的臨牀前數據。我們專利的SCS微量注射器的使用提供了通過一種非侵入性的辦公室內程序在脈絡膜上提供各種基因治療構造的可能性，以潛在地治療多種眼病。我們相信，擁有特定基因治療專業知識的公司將能夠更快地推進這些計劃。

因此，為了與我們專注於小分子懸浮液的戰略方法保持一致，我們決定考慮更多的基因治療開發和商業化合作夥伴。在獲得許可的特定適應症之外

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目錄

除了Regenxbio，我們相信我們能夠與其他致力於基因治療的公司合作，使用針對視網膜疾病的非病毒載體或針對遺傳性視網膜疾病或疾病的病毒載體，這些疾病不是主要使用當前抗VEGF標準的護理療法(如地理萎縮)治療的。

XIPERE(曲安奈德可注射混懸劑)用於脈絡膜上腔

我們的第一個產品XIPERE，以前稱為CLS-TA，是一種無防腐劑的皮質類固醇醋酸曲安奈德(TA)的專利懸浮劑，用於脈絡膜上使用。皮質類固醇是葡萄膜炎的標準治療方法。它們在治療眼部疾病的炎症方面是有效的，但當局部注射時，無論是局部滴注，玻璃體內注射還是眼周注射，都會產生明顯的副作用，如白內障的形成或惡化和眼壓升高，這可能導致青光眼。

喜培瑞被批准用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫。葡萄膜炎是一組眼部炎症性疾病，影響到美國約35萬名患者和全球100多萬名患者。大約三分之一的葡萄膜炎患者會發展成葡萄膜黃斑水腫，即黃斑內液體的堆積，黃斑是視網膜上負責清晰、直視的區域。黃斑水腫是葡萄膜炎患者視力喪失和失明的主要原因，可由葡萄膜炎引起，影響任何解剖位置-前、中、後或全葡萄膜炎。預計到2024年，美國的葡萄膜炎市場將增長到近5.5億美元，全球將超過10億美元。

我們正在評估可能提交給北極維森和博世XIPERE許可地區以外其他地區監管機構的方案，用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫患者。

XIPERE在美國和加拿大商業化的許可協議

2019年10月22日，我們與博世健康公司的分公司博士倫簽訂了許可協議，或修訂後的博士倫許可協議。根據博世許可協議，我們向博世授予獨家許可，允許博世在美國和加拿大或本地區開發、製造、分銷、推廣、營銷和商業化使用我們的SCS微型注射器以及指定的其他類固醇、皮質類固醇和非類固醇類藥物，與SCS微型注射器或XIPERE聯合使用，用於治療眼科適應症(包括非感染性葡萄膜炎)的產品，但特定例外情況除外。

根據博世許可協議，博世於2019年10月向我們預付了500萬美元。2021年10月，FDA批准了XIPERE，作為批准的結果，我們從博世獲得了500萬美元。2022年1月，我們收到了1000萬美元的額外付款，用於完成XIPERE的發射前活動。在一個此外，博世已同意在以下情況下支付總計5500萬美元的額外里程碑付款：(I)指定的XIPERE額外適應症的指定監管批准和(Ii)指定的年淨銷售額水平(定義見博世許可協議)。此外，在適用的特許權使用費期限內，公司還將有權獲得分級特許權使用費，根據XIPERE在領土上達到一定的年淨銷售額門檻，從最高的十幾%增加到20%，以及其他產品的年淨銷售額的較低特許權使用費，在每種情況下，均可根據特定情況減少。但是，領土內所有產品累計淨銷售額的前4500萬美元，我們將不會收到任何版税。博世於2022年第一季度在美國推出了XIPERE。

博世許可協議將於地區內所有產品及國家/地區的許可使用費條款屆滿時屆滿，而指定產品及國家/地區的每項許可使用費期限將於(I)涵蓋該產品在地區內該國家/地區的任何許可專利權的最後到期有效主張屆滿之日、(Ii)該產品在地區內該國家/地區失去監管排他性之日，或(Iii)自該產品在地區內該國家/地區首次銷售之日起十年內終止。為了方便起見，博世也可以在180天的書面通知後終止博世許可協議。此外，如果博世開始對任何許可專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，公司可以終止博世許可協議。雙方可在以下情況下終止博世許可協議：(I)實質性違反博世許可協議，但須遵守特定的治癒期和特定的例外情況；或(Ii)如果另一方遭遇破產或無力償債。

XIPERE在中國、香港、澳門、臺灣和韓國、印度、東盟國家、澳大利亞和新西蘭商業化的許可協議

2020年3月10日，我們與北極遠景(香港)有限公司或北極遠景簽訂了許可協議或北極遠景許可協議。根據北極願景許可協議，我們向北極願景授予獨家許可，可在中國、香港、澳門開發、分銷、推廣、營銷和商業化XIPERE，

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目錄

臺灣和韓國，或北極地區。根據北極願景許可協議的條款，任何一方都不能在另一方的領土上將XIPERE商業化。北極宣明會已同意在商業上合理地利用XIPERE進行開發和商業化，用於北極領土上與葡萄膜炎有關的適應症。此外，在收到公司的同意後，北極宣明會將有權開發XIPERE並將其商業化，用於北極地區的更多適應症，但沒有義務。

2020年12月，北極宣明會宣佈批准其IND在中國進行ARVN001(XIPERE)的3期臨牀試驗，用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫。

2021年11月，北極視野公司宣佈，ARVN001第三階段臨牀試驗中的第一名患者用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫。北極遠景組織還將ARVN001命名為Arcatus。

2022年3月，北極視覺宣佈在中國進行ARVN011一期臨牀試驗的首例患者用於治療糖尿病黃斑水腫。

根據北極願景許可協議，北極願景於2020年3月向我們支付了400萬美元的預付款。2021年12月，在FDA批准XIPERE在美國上市後，我們收到了400萬美元的里程碑式付款。此外，北極願景還同意向我們支付總計2250萬美元的開發和銷售里程碑付款。此外，在適用的許可使用費期限內，我們還有權在北極地區達到某些年度淨銷售額門檻的基礎上，獲得淨銷售額10%至12%的分級許可使用費，但須按慣例減少，從XIPERE在該國家推出時開始，一直持續到(I)涵蓋XIPERE的許可專利權內的所有有效權利要求到期之日，(Ii)XIPERE在特定國家失去市場營銷或監管排他性之日，或(Iii)自XIPERE在該國家首次商業銷售之日起十年。

北極願景許可協議將在最後一個到期的特許權使用費期限到期時到期。北極願景可在北極地區的監管批准之前提前45天通知終止許可協議，如果在北極地區的監管批准之後通知90天。此外，如果北極遠景組織開始對許可專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，我們可以終止許可協議。雙方可在以下情況下終止許可協議：(I)在規定的治癒期內實質性違反許可協議，或(Ii)如果另一方進入破產程序。終止後，根據許可協議授予北極宣傳會的所有許可和其他權利將歸還給我們。如果北極願景為了方便而行使其終止權，或者如果許可協議因北極願景的重大違約或破產而終止，北極願景將轉讓並轉讓與北極地區XIPERE有關的所有監管批准、相關文件和商標(僅與商標有關的那些)給我們。如果北極願景因我們的重大違約或在監管機構批准XIPERE在北極地區後破產而終止北極願景許可協議，我們有義務支付相當於XIPERE在北極地區淨銷售額的低至個位數百分比的北極願景特許權使用費。

2021年8月，我們簽署了北極願景許可協議修正案，將許可覆蓋的地區擴大到印度和東盟國家(文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國和越南)。2021年9月，我們簽署了北極願景許可協議的第二項修正案，將北極領土擴大到包括澳大利亞和澳大利亞在內。新西蘭。我們收到總額為300萬美元的北極領土擴張費用。

外部協作渠道

為了擴大我們脈絡膜上注射平臺的全球覆蓋範圍，我們對我們的一些資產進行了戰略性合作，用於開發和/或商業化，並打算繼續與我們的資產合作。通過加入這些合作伙伴關係，我們已經能夠將我們的脈絡膜上注射平臺的使用擴展到全球其他適應症和地理位置。我們目前與博世健康、北極遠景、Regenxbio，Inc.和Aura Biosciences進行了合作。根據這些許可協議，我們在2019年、2020年和2021年期間以預付款和里程碑付款的形式收到了總計2,820萬美元的非稀釋資本，我們有資格從潛在的開發和銷售里程碑以及涵蓋產品的淨銷售中獲得總計超過2.4億美元的費用。

基因治療

我們相信，我們的平臺提供了更安全、更有針對性的眼部基因治療的潛力，而不存在手術和視網膜下給藥的一些風險。脈絡膜上注射基因治療最終可能會增加獲得治療的機會，因為它不需要專門的基因治療手術治療中心。脈絡膜上注射的程序是在辦公室進行的

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在患者準備和持續時間方面與玻璃體內注射程序相似。因此，我們相信我們的產品可以納入視網膜專家的標準醫療實踐。

在過去的幾年裏，基因治療已經在第三方進行的臨牀前研究和臨牀試驗中證明，遺傳物質可以有效和可耐受地導入視網膜組織，最常見的是使用腺相關病毒(AAV)。將基因治療載體安全和可重複性地輸送到視網膜下間隙是成功靶向視網膜色素上皮(RPE)和感光棒或視錐的關鍵。目前，唯一被批准的視網膜基因療法和大多數正在研究的視網膜基因療法都是通過視網膜手術在有限數量的專門眼部基因療法治療中心進行的。在平坦部玻璃體切除手術中，外科醫生在視網膜上製造一個小洞，在不撕裂或損壞視網膜和黃斑的情況下，將基因療法注入視網膜下面的視網膜下空間。這一過程產生了一個小的視網膜脱離，使光感受器和RPE分離並暴露在基因療法下。視網膜處於疾病狀態，已經受到損害，這一過程存在醫源性風險。然而，手術的成功對視網膜基因治療的臨牀療效至關重要。因此，手術需要廣泛的培訓，有限的專業眼部基因治療中心造成了患者接觸的問題。與玻璃體切除術不同的是，脈絡膜上注射不需要將光感受器從RPE上分離出來，因此，避免了醫源性視網膜下注射到已經受損的視網膜的風險。脈絡膜上注射程序的培訓是最少的，最終可能會增加獲得護理的機會，因為它不需要在專門的基因治療手術治療中心進行。

遺傳性視網膜疾病，或稱IRD，如Stargardt病和Usher綜合徵，代表了眼科醫生遇到的一些最具挑戰性的疾病。由於對光感受器和RPE細胞的生存至關重要的基因的改變，它們會導致進行性和無情的視力喪失，但向這些細胞輸送治療藥物是具有挑戰性的。在2019年10月美國眼科學會2019年年會上公佈數據的臨牀前動物研究中，脈絡膜上注射熒光素酶DNA納米顆粒(DNPs)在兔體內產生的活性與視網膜下注射熒光素酶DNPs的活性相當。在這些研究中，SCS注射DNPs在兔和非人類靈長類動物中普遍耐受性良好，在眼科檢查中沒有觀察到明顯的異常。DNPs還可以以潛在更高的劑量轉移大基因，而不會有視網膜下手術的風險，這可能會允許對一些最常見的IRD進行基因治療。

我們認為，脈絡膜上腔給藥可能通過潛在地提高安全性和擴大使用範圍，進一步增強眼部基因治療的價值主張。在臨牀前研究中，我們觀察到SCS注射劑既可以進行病毒基因治療，也可以進行非病毒基因治療。利用兔和非人靈長類動物中的綠色熒光蛋白和熒光素酶等標記基因，通過我們的SCS注射進行基因治療，實現了視網膜和脈絡膜的表達。

Regenxbio，Inc.

我們通過一個開發和商業合作伙伴擴大了我們的SCS微注射器技術在基於AAV的基因治療中的覆蓋範圍。

2019年8月，我們與Regenxbio Inc.或Regenxbio簽訂了選擇權和許可協議，根據該協議，我們授予Regenxbio獨家選擇權或選擇權，授予Regenxbio我們SCS微量注射器獨家、全球和可再許可的許可，用於在辦公室提供基於AAV的基因療法，用於治療濕性AMD、糖尿病視網膜病變和其他目前抗VEGF治療為標準的疾病。

2019年10月，Regenxbio行使了期權，並向我們支付了相當於根據先前技術准入協議收到的200萬美元減去50萬美元的期權費用。根據許可協議，Regenxbio為一個開發里程碑向我們支付了300萬美元，並同意在實現特定開發里程碑時向我們額外支付總計3100萬美元，以及在特許權使用期內使用SCS微注射器的產品淨銷售額的中位數至個位數的里程碑付款，以及最高1.02億美元的基於銷售的里程碑付款。

Regenxbio將負責其候選基因治療產品的所有開發、監管和商業化活動。我們將負責供應SCS微型注射器，以支持Regenxbio的臨牀前研究、臨牀研究和商業使用。

Regenxbio目前正在進行兩項多中心、開放標籤、隨機、對照、劑量遞增的第二階段臨牀試驗，評估使用我們的SCS微量注射器技術脈絡膜上注射RGX-314的有效性、安全性和耐受性：一項是用於治療濕性AMD的AAVIATE第二階段試驗，另一項是題為高度治療糖尿病視網膜病變的第二階段試驗。Regenxbio報告了兩項臨牀試驗的積極初步數據。海拔和AAVIATE繼續加入下一個隊列。

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眼腫瘤學

眼癌是一組罕見的危及生命的疾病，影響一隻或兩隻眼睛。主要適應症包括脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜轉移瘤、眼表腫瘤和視網膜母細胞瘤等。早期診斷和治療這些癌症很重要，因為它們有可能在眼睛內和其他器官內擴散。患眼癌的風險隨着年齡的增長而增加，並且在50歲以後顯著增加。對於發生在眼內的癌症(例如脈絡膜黑色素瘤)，典型的治療方法是以斑塊近距離放射治療和質子束治療的形式進行放射治療，但這些治療具有高度侵襲性，會導致許多患者嚴重視力喪失和其他併發症。

脈絡膜黑色素瘤是成人最常見的眼內癌，在美國和歐洲每年的發病率約為11,000名患者。這包括大約90%的葡萄膜黑色素瘤，包括脈絡膜、睫狀體和虹膜的黑色素瘤，統稱為葡萄膜。據估計，96%的患者是在沒有轉移疾病的臨牀證據的情況下被早期診斷的。美國每年約有2000例新病例得到治療，歐洲每年有1600例新病例得到治療。然而，儘管目前採用放射治療，但長期預後很差，50%以上的病例死亡。目前還沒有FDA批准的脈絡膜黑色素瘤治療方法。有必要治療早期疾病，包括小黑色素瘤和代表美國和歐洲約9000名患者的不確定病變。

奧拉生物科學

2019年7月9日，我們與Aura Biosciences(簡稱Aura)達成了一項全球許可協議，使用我們的SCS微注射器將Aura的候選專利藥物輸送到SCS，用於潛在治療某些眼癌，包括脈絡膜黑色素瘤。我們的SCS微量注射器可能提供一種非手術方式替代Aura腫瘤學候選藥物的玻璃體內給藥，我們相信脈絡膜上給藥可能通過潛在地提高安全性和擴大准入而進一步增強脈絡膜黑色素瘤的價值主張。根據許可協議，我們有資格獲得與預先指定的開發和監管里程碑相關的高達2,110萬美元的付款，以及使用SCS微注射器的淨銷售額的低至中個位數的特許權使用費。

AURA目前正在進行脈絡膜黑色素瘤的第二階段試驗，包括開放標籤、劑量遞增階段和隨機、掩蔽劑量擴大階段。AURA在2021年10月報告了其治療脈絡膜黑色素瘤的第二階段臨牀試驗的積極初步數據。我們預計Aura將在2022年披露這項試驗的更多安全性和有效性數據。

製造業

我們沒有任何製造設施。我們利用CMO來配製和生產我們的候選藥物，並生產我們的SCS微注射器。我們從第三方供應商那裏為我們的藥品採購活性藥物成分。我們預計將繼續利用第三方製造商大量生產我們的候選藥物和SCS微注射器。

2018年5月8日，我們與Gerresheimer Regensburg GmbH簽訂了供應協議，為我們的SCS微型注射器提供服務。除非根據其條款提前終止，否則Gerresheimer協議的初始期限為五年，之後每三年續簽一次，除非任何一方至少提前一年發出不續簽的通知。每一方都有權因重大違約或破產等習慣性理由終止協議。Gerresheimer協議包含與Gerresheimer遵守當前良好製造規範、FDA頒佈的法規、保密以及此類協議的其他慣例事項有關的條款。我們可以與其他供應商簽訂商業供貨協議。

商業化

我們已與美國和加拿大的博世以及中國、香港、澳門、臺灣、韓國、印度、東盟國家、澳大利亞和新西蘭的北極遠景簽訂了XIPERE商業化和開發的獨家許可協議。我們可以就其他地區的商業化權利達成分銷或許可安排。如果我們未來的任何候選產品(包括CLS-AX)獲得相關監管機構的批准，我們可以自行將這些候選產品商業化，也可以通過與第三方的許可或合作協議將這些候選產品商業化。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有藥物的高度重視。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源提供了

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儘管我們擁有競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥公司、專業製藥和生物技術公司、政府機構和公共部門以及私營研究和學術機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

XIPERE面臨着來自其他商業形式的TA和其他局部、可注射和可植入的皮質類固醇的競爭，儘管沒有一種藥物被批准用於與葡萄膜炎相關的黃斑水腫的適應症。百時美施貴寶以Kenalog的品牌銷售TA，目前有許多仿製藥可供選擇。Kenalog僅適用於肌肉內或關節內注射；然而，它也用於標籤外的眼內炎症，使用玻璃體內和眼周給藥。此外，愛爾康公司的可注射TA Triesence在美國被批准用於治療葡萄膜炎和其他對局部皮質類固醇無效的眼部炎症，但沒有用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑浮腫。OZURDEX由Allergan銷售，是一種可生物侵蝕的緩釋植入物，可提供皮質類固醇和地塞米松，並在美國和歐盟被批准用於治療影響眼後段的非感染性葡萄膜炎以及視網膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫。OZURDEX在美國也被批准用於治療糖尿病黃斑水腫，即DME。Retisert和Yutiq都是氟康奈德玻璃體內植入物，分別由博世和Eyepoint製藥公司銷售，並在美國獲得批准用於治療影響眼後段的慢性非感染性葡萄膜炎。

CLS-AX面臨着與抗血管內皮生長因子藥物(RVO和濕性AMD的現行護理標準)以及其他眼部治療濕性AMD的候選藥物(如其他TKI)的競爭。Axitinib也以其品牌Inlyta聞名，目前尚未被批准作為眼部適應症，但已獲得FDA批准，並由輝瑞公司(Pfizer)銷售，用於治療晚期腎癌。基因泰克有幾種產品是這一領域的競爭對手，包括抗VEGF藥物Lucentis、Avastin和Susvimo。Lucentis目前在美國和歐盟被批准用於治療濕性AMD、RVO後的黃斑水腫以及DME患者的糖尿病視網膜病變。阿瓦斯丁是一種抗VEGF藥物，美國和歐盟某些國家的葡萄膜炎和視網膜專家經常在標籤外使用阿瓦斯丁治療多種視網膜疾病。Susvimo是一種眼科植入物，隨着時間的推移會釋放雷尼比珠單抗，最近於2021年10月獲得FDA的批准，用於治療之前對抗VEGF治療有反應的濕性AMD患者。此外，基因泰克的產品Vabysmo(faricimab-svoa)是一種玻璃體內注射，可阻斷兩種疾病途徑，包括血管緊張素轉換酶(Ang-2)和血管內皮生長因子-A(VEGF-A)，該產品於2022年1月獲得批准，用於治療濕性AMD和糖尿病黃斑水腫。

除了基因泰克的產品外，Regeneron的抗VEGF產品Eylea和諾華的產品Beovu也在美國和歐洲對CLS-AX構成了潛在的競爭。Eylea在美國被批准用於治療濕性AMD、RVO後的黃斑水腫以及糖尿病視網膜病變和DME，在歐盟被批准用於治療濕性AMD、RVO和DME。諾華公司的Beovu於2019年在美國獲批用於治療濕性AMD，2020年在歐洲獲批用於治療濕性AMD。

正在研究的治療濕性AMD的眼藥候選藥物也可能是CLS-AX的潛在競爭對手。眼科治療公司、GrayBug和Eyepoint是目前正在研究眼部使用TKI的公司。我們預計，其他老牌公司將尋求開發眼部空間的新產品，目標是比目前的護理標準更好的療效和持續時間。

SCS微型注射器面臨着來自其他正在開發的通過SCS訪問眼後組織的設備的競爭。Oxular Limited最近宣佈計劃申請其Oxulumis設備的510(K)許可，該設備旨在通過微導管對SCS進行治療，陀螺儀治療公司也宣佈其軌道視網膜下輸送系統獲得510(K)許可，該系統使用導管通過SCS進入視網膜下空間。

無論是大公司還是老牌公司，以及規模較小或處於初創階段的公司，都可能是競爭領域的挑戰。規模較大的老牌公司可能擁有更多的資源，如更多的財政資源、更深厚的專業知識和非臨牀開發、臨牀開發、製造和監管部門的人員。規模較小或處於初創階段的公司可能會通過與大型和成熟公司的協作安排，構成具有競爭力的挑戰。最後，無論是大公司還是小公司，都將在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和為競爭性臨牀試驗招募病人等領域展開競爭。

影響我們候選產品潛在成功的幾個關鍵競爭因素可能是功效、安全性、管理方法、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人提供的保險和報銷。此外，如果我們的競爭對手開發和商業化比我們開發的任何藥物更安全、更有效、更方便或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手獲得監管批准和專利保護的時機也可能影響商業機會。競爭對手在我們之前獲得批准

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可能導致更強大的市場定位和/或獲得FDA的市場排他性。競爭對手的專利保護可能會將FDA對我們候選產品的批准推遲長達30個月，並可能使我們面臨超過30個月的潛在專利訴訟。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和保持專利和其他知識產權的能力，以及我們獲取SCS、候選藥物和配方的技術和方法、候選藥物和配方的專利和其他知識產權以及與我們的候選藥物、專有給藥設備和核心技術相關的新應用、用途和技術創新的專利和其他知識產權和專有保護。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

專利和專利申請

在全球範圍內，我們的專利權包括24項已授予的美國專利，這些專利主要針對通過注射將藥物注入SCS的設備和方法，其中包括一項設計專利。此外，我們的專利權包括18項在美國待審的專利申請、67項已頒發的外國專利和6項獲準的外國專利、3項待決的國際PCT申請和45項在主要國際市場(包括歐盟、加拿大、印度、日本、中國和澳大利亞)待審的專利申請，這些申請與我們的SCS遞送技術以及我們目前候選治療藥物和遞送設備的配方有關。在這些專利和專利申請中，我們根據與佐治亞理工學院研究公司和埃默裏大學的許可協議，許可了24項已頒發的美國專利中的7項、4項待決的美國專利、20項已頒發的外國專利、1項允許的外國專利和6項主要國際市場的外國專利申請，每項專利都與通過微針給藥將藥物輸送到眼睛的方法有關。關於許可內的國際PCT申請，根據許可協議的條款，我們建議佐治亞理工學院和埃默裏公司在哪些國家進行專利申請。在支付所需的維護費、年金和其他費用的情況下，我們頒發的授權內美國專利預計將在2027至2029年間到期，而不考慮可能的專利期限調整或延長。有關SCS給藥技術和方法、我們目前的候選治療藥物和配方、各種治療用途的申請，包括治療特定適應症，如與葡萄膜炎和RVO相關的黃斑水腫、濕性AMD和DME以及改善特定臨牀參數，預計將到期，如果發佈的話, 在2027年至2041年之間，不考慮可能的專利期調整或延長。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這是對美國專利商標局在審查和授予專利時的行政延誤對專利權人的補償，或者如果專利是終止性的，則可以縮短 因共同擁有的專利或命名為共同發明者的專利而放棄的，並且具有較早的有效期。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期在美國專利到期後延長最多五年，作為對藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。

我們的候選產品通過眾多專利受到保護，不會被泛化。在向SCS注射XIPERE的情況下，申請人提交第4段縮寫的新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA證明他們可能規避我們的專利，還必須證明建議藥物與我們的產品具有可比性，我們認為這可能需要進行臨牀試驗，以治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫，除非獲得生物製劑。

第三方專利申請

在我們正在開發產品的領域中，存在大量美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的專利申請，包括與進入SCS的手術方法和某些TA配方相關的專利和申請。因為專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，所以可能會有我們不知道的申請，這可能會導致我們的候選產品或專有技術可能會侵犯已頒發的專利。

根據美國法律，一個人可以為發現的一種使用先前已知化合物的新方法申請專利，即使這種化合物本身是專利的，只要新發現的用途是新的和不明顯的。然而，這種使用方法專利如果有效，則僅保護所要求保護的化合物對專利中要求保護的特定方法的使用。這種類型的專利並不阻止人們將該化合物用於任何先前已知的化合物用途。此外，這種類型的專利並不阻止人們製造和銷售超出專利方法範圍的適應症的化合物。

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與埃默裏和佐治亞理工學院達成許可協議

我們已經與埃默裏大學(Emory University)和佐治亞理工學院研究公司(GTRC)達成了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了與使用微注射器給藥的方法和設備相關的特定專利的全球獨家許可。許可領域涵蓋哺乳動物和鳥類使用的微注射器的所有眼科用途。根據本許可協議，我們同意將所有知識產權訴訟直接交給許可人的專利律師，並同意支付與許可專利相關的所有知識產權費用。

除了迄今已支付的總計65,000美元的預付款和里程碑式的付款外，我們還將支付與2021年12月實現的里程碑相關的75,000美元，該里程碑是使用許可專利開發的藥物商業化。2018年7月1日和2019年7月1日，我們分別向Emory和GTRC支付了7.5萬美元和5萬美元，以延長我們可能實現商業化里程碑的日期。此外，我們將對與許可專利相關的任何全球淨產品銷售支付較低的個位數版税，商業化後的最低年版税為每年15,000美元。在第一次商業銷售後，最低年度特許權使用費每年都會增加，在第六個歷年和隨後的幾年中，最高可達每年100,000美元。

我們獨自負責與持牌患者相關的產品的開發和商業化。我們有義務每年兩次向埃默裏和GTRC提交一份書面報告，詳細説明我們與產品開發和商業化相關的活動。

特許權使用費是根據協議許可的專利所涵蓋產品的淨銷售額計算的，只要涵蓋特定產品的專利有效且未到期，就應對銷售的每一種此類產品支付特許權使用費。除非根據其終止條款另有終止，否則本許可協議將在許可專利的最後一個到期時失效。我們有權在向Emory和GTRC發出60天的書面通知後隨時終止本許可協議。如果我們發生重大違約，Emory和GTRC也可以終止本許可協議。如果我們在法院或其他有管轄權的政府機構對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，本許可協議將立即終止。

商標、商業祕密和專有技術

我們的商標組合目前包括兩個在澳大利亞和韓國的註冊商標，兩個在俄羅斯的註冊商標，兩個在新加坡的註冊商標，六個在巴西的註冊商標，五個在加拿大的註冊商標，六個在中國的註冊商標，四個在歐盟的註冊商標，兩個在印度和新西蘭的註冊商標，兩個在日本的註冊商標，三個在以色列的註冊商標，六個在墨西哥的註冊商標，四個在南非的註冊商標和三個未決的申請我們還有兩個國際註冊：第一個在歐洲聯盟、印度、日本、墨西哥、新西蘭、韓國和新加坡註冊保護；第二個在印度等待延長保護期限，並在澳大利亞、中國、歐盟、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯和新加坡註冊。

政府監管

在美國，FDA根據食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品和器械產品進行監管。這包括一種藥物和一種設備一起使用的聯合產品。

就我們的候選產品而言，主要的行動模式取決於產品的藥物成分，這意味着FDA的藥物評估和研究中心(CDER)對我們候選產品的上市前開發、審查和批准擁有主要管轄權。

毒品

我們的候選產品的臨牀測試、製造、標籤、儲存、分銷、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口和營銷等，都受到政府當局的廣泛監管

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美國和其他國家。FDA在FDCA的領導下，對美國的藥品進行監管。在批准一種藥物在美國上市之前，所需的步驟通常包括：

測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，任何批准的接收和時間都是不確定的。FDA可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者或患者暴露在不可接受的健康風險中。

臨牀前研究包括對候選產品的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和有效性的動物研究。臨牀前研究的結果以及生產信息和分析數據作為IND的一部分提交給FDA，IND必須在臨牀試驗開始之前生效。IND將在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在此之前對IND中概述的試驗進行提出擔憂或問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，然後才能進行臨牀試驗。例如，如果出現重大健康風險，FDA或獨立機構審查委員會或IRB仍可在30天后啟動臨牀擱置。

在美國，每一項臨牀試驗都必須由進行試驗的每個地點的IRB審查和批准。資訊科技及廣播局將會考慮多項因素，包括道德因素、人類受試者的安全，以及機構可能須負上的責任。

臨牀試驗通常在批准之前分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。這些階段通常包括以下幾個階段：

第一階段。第一階段臨牀試驗代表了一種候選產品最初引入人類受試者(通常是健康志願者)。在第一階段，候選產品通常進行安全性測試，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、分佈、新陳代謝、排泄和藥效學。

第二階段。第二階段臨牀試驗通常涉及在有限的患者羣體中進行研究，以(1)評估該產品對特定適應症的候選療效，(2)確定劑量耐受性和最佳劑量，(3)確定可能的不良反應和安全風險。

第三階段。如果一種候選產品在第二階段臨牀試驗中被發現具有潛在的有效性並具有可接受的安全性，臨牀試驗計劃將擴大到第三階段臨牀試驗，以在地理分散的臨牀試驗地點擴大的患者羣體中進一步證明臨牀療效、最佳劑量和安全性。

4期臨牀試驗可在獲得批准後進行，以從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，並在根據加速批准條例批准的藥物的情況下，或當FDA以上市後要求或承諾的形式提出要求時，記錄臨牀益處。如果不及時進行任何所需的4期臨牀試驗，可能會導致強制執行行動或撤回批准。

臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及有關產品製造、成分和質量的詳細信息，以保密協議的形式提交給FDA，請求批准該產品上市。申請必須伴隨着一筆可觀的使用費支付，儘管可能會獲得豁免，並且在有限的情況下適用豁免。FDA在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，或決定數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。

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申請的覆核

一旦NDA被接受備案，這發生在提交後60天(如果有的話)，FDA就會設定一個用户費用目標日期，通知申請人FDA打算完成審查的具體日期。對於不是新分子實體的藥物，例如我們的候選產品，這通常是從提交之日起10個月內。如果給予優先審查，審查過程可以加快。在這種情況下，FDA的審查期只有6個月。或者，FDA可以通過要求提供更多信息或澄清來延長FDA的審查過程。FDA審查NDA的目的之一是確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准NDA之前，FDA可以檢查生產產品的設施，除非製造設施符合cGMP，否則不會批准產品，還可以檢查臨牀試驗地點支持安全性和有效性的數據的完整性。作為NDA審查過程的一部分，我們產品的設備組件也將接受審查，其製造商將接受質量體系法規(QSR)中規定的設備cGMP合規性檢查。在審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解戰略(REMS)來確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准該申請。REMS會大大增加獲得批准的成本。FDA還可能要求特別警告，即所謂的盒裝警告。, 包括在產品標籤中，以突出特定的安全風險。FDA還可以召集一個由外部專家組成的諮詢委員會，就與臨牀試驗數據的風險、益處和解釋有關的某些審查問題提供意見。如果不符合適用的監管標準和/或FDA要求額外的測試或信息，FDA可以推遲批准NDA。FDA可能要求進行上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。FDA將發佈NDA或CRL的批准，詳細説明申請重新審議所需的缺陷和信息。

審批後要求

在美國生產或分銷的經批准的藥物受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，以及一些製造和供應商的更改，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於批准的產品，還有持續的年度計劃使用費要求，以及某些補充申請的新申請費。

FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。FDA還可能要求REMS，其中可能包括對用藥指南、對處方師和配藥員的特殊培訓以及患者登記的要求。

此外，涉及經批准的設備或藥品的製造和分銷的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。FDA已頒佈了對藥品cGMP、體現在QSR中的裝置cGMP和組合產品cGMP的具體要求，對於藥物/裝置組合產品，具體説明瞭藥品cGMP和製造商必須遵守的QSR中的要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會發出執行函或撤回批准。糾正措施可能會推遲產品分銷，並需要大量的時間和財務支出。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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目錄

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的標籤的規定進行推廣。另一方面，醫生可能會開出標籤外使用的產品處方。雖然FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及未經市場許可的產品的標籤外使用。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，包括但不限於FDCA、聯邦民事虛假索賠法案、其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。一家被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大責任，包括聯邦和州當局的調查。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

我們的其中一項規管策略，是根據“藥物管制條例”第505(B)(2)條發展我們的藥物。作為FDA批准修改先前FDA批准的藥物配方或用途的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為Hatch-Waxman修正案的一部分而制定的。第505(B)(2)條規定的保密協議是一種包含安全和有效性調查的完整報告的申請，但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得參考或使用的權利。這種類型的申請允許根據文獻或FDA對批准的藥物產品的安全性、有效性或兩者兼而有之的發現來獲得此類批准。因此，根據第505(B)(2)條，FDA在批准保密協議時可以依賴於非申請人開發的數據。因此，如果我們能夠滿足提交第505(B)(2)條保密協議所需的條件，我們可能就不需要對新產品候選進行一些臨牀前研究或臨牀試驗，儘管審查時間沒有縮短。作為批准的條件，FDA還可能要求我們進行額外的研究或測量，包括臨牀試驗，以支持從批准的品牌參考藥物改變。

橙色圖書列表

在通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的某些專利。在NDA批准後，該藥物申請中列出的每一項專利都將在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中發佈，即眾所周知的橙皮書。任何申請人提交ANDA以尋求批准Orange Book中所列藥物的仿製藥等效版本或引用Orange Book中所列藥物的505(B)(2)NDA時，必須就所引用藥物在Orange Book中列出的每一項專利向FDA證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA，(2)該專利已到期，(3)該專利到期的日期，或(4)該專利無效或不會受到製造商的侵犯，使用、銷售被申請的藥品的。上述第四項認證稱為第四款認證。第四款認證的通知必須提供給作為認證標的的專利的每一個所有人，以及ANDA或505(B)(2)申請所指的經批准的保密協議的持有人。申請人也可以選擇提交一份“第八節”聲明，證明其建議的標籤不包含(或刻出)與專利使用方法有關的任何語言，而不是證明所列出的使用方法專利。本第八條聲明不需要通知專利持有人或保密協議所有人。也可能沒有相關的專利認證。

如果參考NDA持有者和專利所有人在收到第四款認證通知後45天內針對Orange Book列出的一項專利提起專利訴訟，FDA不得批准該申請，直到收到第四款認證、專利到期、訴訟和解或案件中對申請人有利的裁決起30個月。即使45天到期，也可以提起專利侵權訴訟，並可能推遲進入市場，但這不會延長FDA相關的30個月批准期限。

ANDA或505(B)(2)申請也將在橙皮書中列出的品牌參考藥物的任何適用非專利排他性到期之前不會獲得批准，如下所述。

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目錄

非專利專有性

除了專利排他性外，上市藥品的保密協議持有人可能有權享有一段非專利排他期，在此期間，FDA不能批准依賴於上市藥品的ANDA或505(B)(2)申請。

如果一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)對批准申請至關重要並且由申請人進行/贊助，則藥物，包括根據第505(B)(2)號申請獲得批准的藥物，可在特定批准條件下獲得為期三年的非專利市場排他性，或改變上市產品，如先前批准產品的新配方。如果發生這種情況，FDA將被禁止批准任何ANDA或505(B)(2)申請，直到三年排他期結束。然而，FDA可以接受申請，並在三年排他期內開始審查程序。A 505(B)(2)NDA還可能受到新化學實體的五年排他期的限制，在此期間，FDA將不接受尋求依賴FDA對此類新化學實體的安全性或有效性調查結果的產品進行備案，但有限的例外情況除外。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以授予一種藥物孤兒稱號，該藥物旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者在其他有限的情況下。孤兒藥物指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，儘管開發孤兒藥物的公司有資格享受某些激勵措施，包括對合格的臨牀試驗給予税收抵免。此外，已獲得孤兒藥物指定的產品的NDA不受處方藥使用費的限制，除非申請包括指定藥物用於治療罕見疾病或疾病以外的其他適應症。

如果一種被指定為孤兒藥物的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同活性部分，除非在有限的情況下，例如另一種藥物顯示出相對於具有孤兒排他性的藥物的臨牀優勢。然而，競爭對手可以獲得同一適應症的不同活性部分的批准，或獲得不同適應症的相同活性部分的批准。此外，醫生可能會開出用於非標籤用途的產品，並破壞我們的排他性。如果競爭對手在我們之前獲得了對相同適應症的相同活性部分的批准，孤立藥物獨佔可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。

我們未來可能會為產品尋求孤兒藥物稱號。我們不能保證我們在任何司法管轄區的任何產品都會獲得孤兒藥物稱號。即使我們能夠獲得產品的孤兒藥物稱號，我們也不能確定該產品是否會獲得批准，我們是否能夠在獲得批准後獲得孤兒藥物獨家經營權，或者我們是否能夠保持授予的任何獨家經營權。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述有關美國的許多問題在歐洲聯盟和其他地區也同樣適用，但審批程序因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私以及安全和透明度法律

除了FDA對藥品和設備的營銷和推廣的限制外，其他聯邦和州法律也限制了我們的商業行為。這些法律包括但不限於反回扣和虛假聲明法、數據隱私和安全法，以及關於向醫療保健提供者提供的付款或其他價值項目的透明度法。

除其他事項外，聯邦《反回扣條例》禁止直接或間接、公開或祕密地故意提供、支付、索要或接受任何報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，以誘使或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購任何物品、設施、物品或服務

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目錄

根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃，可報銷全部或部分費用。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。雖然有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。沒有滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是聯邦反回扣法規下的非法行為。取而代之的是，這項安排的合法性將根據其所有事實和情況的累積審查情況逐一進行評估。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼聯邦反回扣法規就被違反了。因此，即使我們以遵守此類法律的意圖來構建我們的項目，也不能確定我們是否不需要在執法或訴訟中為自己辯護，因為美國的生命科學公司存在重大的執法利益，而且一些適用的法律範圍很廣。

此外，聯邦《反回扣法令》下的意圖標準被《患者保護和平價醫療法案》修正，該法案經2010年《保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法》編纂了判例法，根據聯邦民事虛假申報法的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事虛假索賠法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性付款或批准索賠，或故意向聯邦政府提交、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。聯邦民事虛假申報法也適用於導致政府獲得低於其應得金額的虛假提交，如回扣。根據聯邦民事虛假索賠法案，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。根據這些法律，製藥、設備和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為該產品向聯邦計劃收費。公司因銷售未經批准的產品而導致虛假申報而被起訴，因此不包括在內。

根據聯邦刑事虛假索賠法案，政府可以進一步起訴構成虛假索賠的行為。聯邦刑事虛假索賠法案禁止在明知此類索賠是虛假的、虛構的或欺詐性的情況下向政府提出或提交索賠，而且與聯邦民事虛假索賠法案不同的是，它要求提供提交虛假索賠的意圖證據。

1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑事和民事法規，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規一樣，《平價醫療法案》修改了HIPAA下某些醫療欺詐法規的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或虛假或欺詐性的。

此外，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規或法規，這些法規或法規的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。

根據HIPAA，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規，以保護受保護實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，這些實體包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的識別符標準化。經《2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》或HITECH及其法規修訂的HIPAA，包括2013年1月25日發佈的總括最終規則，還對獲得受保護健康信息的承保實體的業務夥伴在向或代表受保實體及其使用、披露、訪問或以其他方式處理受保護健康信息的分包商提供服務時，規定了某些義務。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能的聯邦民事和刑事 對HIPAA的處罰

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目錄

州總檢察長有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。相應地，%s泰特總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的規定而獲得禁令和損害賠償隱私和安全規則。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律法規。

在歐盟/歐洲經濟區，《一般數據保護條例(2016/679)》(簡稱GDPR)於2018年5月25日生效，取代了第95/46/EC號指令(歐盟隱私指令)。GDPR適用於通過自動化手段(例如，客户的計算機數據庫)處理的已識別或可識別的個人數據，以及非自動歸檔系統(傳統紙質文件)中包含的或打算成為其中一部分的數據，以及將此類數據傳輸到歐盟/歐洲經濟區以外的國家。GDPR在一定條件下將歐盟數據保護法的地理範圍擴大到歐盟/歐洲經濟區以外的實體和業務，並通過某些歐盟成員國級別的立法對公司和個人施加了實質性的義務和新的權利。根據GDPR，對於嚴重的違規行為，可以處以最高2000萬歐元的罰款或最高佔侵權者全球年營業額4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR包括對個人數據處理器和控制器的更嚴格的操作要求，併為數據當事人創造了額外的權利。此外，GDPR可能會增加我們在可能處理的個人數據方面的責任和責任，我們可能會被要求採取額外的措施，以努力遵守GDPR以及歐盟其他與隱私和數據保護有關的法律和法規，包括歐盟成員國的法律和法規。這可能是繁重的，如果我們遵守GDPR或其他適用的歐盟法律和法規的努力不成功，或被認為不成功，可能會對我們在歐盟的業務產生不利影響。

此外，歐洲法院(ECJ)宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，該法案允許於2020年7月通過隱私盾牌自我認證的公司將個人數據從歐盟轉移到美國。歐洲法院的決定還對歐盟-美國隱私保護的主要替代方案之一--歐盟委員會的標準合同條款--的持續有效性提出了質疑，歐盟監管機構發佈了關於我們和其他公司在使用標準合同條款時必須考慮和承諾的考慮和要求的額外指導。儘管歐盟已經提出了一套新的合同條款草案，但目前，除了歐盟-美國隱私盾牌和標準合同條款之外，幾乎沒有可行的替代方案。在我們依賴歐盟-美國或瑞士-美國隱私盾牌計劃的程度上，我們未來將無法這樣做，而且歐洲法院的決定和其他監管指導或發展可能會對從歐盟和瑞士向美國轉移個人數據施加額外的義務，每一項都可能限制我們在這些司法管轄區的活動，限制我們在這些司法管轄區提供產品和服務的能力，或者增加我們的成本和義務，並對我們將個人數據從歐盟和瑞士轉移到美國的能力施加限制。

此外，2016年6月，英國選民批准退出歐盟，也就是通常所説的“英國退歐”，這也可能導致進一步的立法和監管改革。2017年3月，英國啟動了2019年4月前脱離歐盟的程序。根據英國退歐後的歐盟和英國之間的貿易與合作協議，英國和歐盟同意，從歐洲經濟區成員國向英國轉移個人數據將不被視為從2021年1月1日起向非歐洲經濟區國家轉移個人數據，期限最長為四個月，外加可能再延長兩個月(延長的充分性評估期)。雖然目前延長的充分性評估期的最長期限為六個月，但如果歐盟委員會就英國通過充分性決定，或英國在未經歐盟同意的情況下修訂英國GDPR和/或根據英國2018年GDPR/數據保護法對數據傳輸做出某些更改(除非這些修訂或決定只是為了使相關英國法律與歐盟的數據保護制度保持一致)，延長充分性評估期可能會更早結束。如果歐盟委員會沒有在延長的充分性評估期屆滿之前就英國通過一項“充分性決定”，那麼從那時起，英國將成為GDPR下的“不適當的第三國”，而將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國將需要一個“轉移機制”，如標準合同條款。從2021年開始，英國將成為GDPR框架下的第三個國家。然而，根據GDPR以及適用的歐盟成員國和英國隱私法，我們可能會因採取任何措施來遵守這些法律而招致責任、費用、成本和其他運營損失。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。從2020年1月1日起，CCPA要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。CCPA可能會影響我們的業務活動，這取決於對它的解釋，以及它體現了我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

此外，預計CCPA將於2023年1月1日擴大，屆時2020年加州隱私權法案(CPRA)將生效。CPRA將賦予加州居民限制使用某些敏感個人信息的能力，進一步限制跨語境廣告的使用，建立對保留個人信息的限制

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目錄

信息，擴大受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，規定對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為加重處罰，並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執行新的。儘管CCPA對臨牀試驗數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的商業活動，具體取決於對它的解釋。

由於GDPR、CCPA、CPRA以及其他與隱私和數據保護相關的州和聯邦法律、法規和其他義務施加了新的和相對繁重的義務，並且這些義務和其他義務的解釋和應用存在很大的不確定性，我們可能在滿足他們的要求以及對我們的政策和實踐進行必要的更改方面面臨挑戰，並可能為此產生重大成本和支出。此外，如果與我們合作的第三方，如供應商或服務提供商，違反適用的法律或法規或我們的政策，此類違規行為也可能使我們或我們客户的數據面臨風險，進而可能對我們的業務產生不利影響。

此外，聯邦和州政府加強了對向醫療保健專業人員和/或實體提供的付款和價值轉移的監管，這一趨勢仍在繼續。2013年2月8日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了實施醫生支付陽光法案的最終規則，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商直接或間接向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、其他醫療專業人員(如醫生助理和護士)、以及醫生及其家庭成員持有的所有權和投資權益支付和其他轉移價值。某些州還要求實施商業合規計劃，對藥品製造商和設備製造商的營銷行為施加限制，要求藥品銷售代表註冊，要求藥品製造商報告某些藥品的定價信息，或要求跟蹤和報告向特定類型的醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他薪酬。

由於這些法律的廣度，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍很窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。不斷加強的合規環境，以及需要建立和維護強大且可擴展的系統以符合多個司法管轄區的不同合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司無法完全遵守其中一個或多個要求的可能性。如果我們的業務被發現違反了上述任何適用於我們的醫療保健法律或法規，或任何其他適用於我們的法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束，這些法律可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監督, 反欺詐和濫用法律，實施企業合規計劃，報告向醫療保健專業人員支付或轉移價值的情況。

承保和報銷

使用我們的候選產品的醫生，如果獲得批准，第三方付款人可以報銷使用我們的SCS微量注射器進行的脈絡膜上注射和藥物本身的費用。2016年7月1日，美國醫學會(AMA)批准了一項新的III類當前程序術語或CPT，用於脈絡膜上注射藥物。III類代碼是由AMA為新興技術、服務和程序維護的一組臨時代碼。這些服務或程序的付款基於個人第三方付款人的承保政策，包括私人保險公司和政府資助的項目，如聯邦醫療保險和聯邦醫療保險行政承包商。CPT代碼0465T於2017年1月1日生效。我們或我們的合作伙伴可能會尋求由CMS為藥物本身維護的單獨醫療通用程序編碼系統或HCPCS編碼。我們相信，獲取使用我們產品的帳單代碼對於最大限度地提高我們的商業成功至關重要。不能保證這些記賬代碼一旦授予，或與這些代碼相關聯的付款金額(如果有的話)將來不會改變。

我們的戰略將包括努力吸引第三方付款人建立覆蓋範圍、編碼和報銷，以便在我們擴大在美國的商業化努力時獲得我們的候選產品和SCS注射程序。我們在這些努力中的成功在一定程度上取決於第三方付款人為我們的候選產品和藥物本身的管理程序提供保險和建立足夠的補償水平的程度。醫生、醫院、門診外科中心和我們產品的其他用户未能從第三方付款人那裏獲得足夠的保險和足夠的補償，以管理我們的候選產品或候選產品

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目錄

第三方付款人政策的不利變化將對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景產生重大不利影響。

在美國，第三方付款人繼續實施計劃，將某些技術的使用限制在滿足某些臨牀證據要求的技術上。如果不能獲得優惠的保險政策，可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。

除了保險政策的不確定性外，第三方付款人還會不時更新報銷金額，還會修改用於確定報銷金額的方法。這包括每年更新向門診手術中心、醫院和醫生支付管理我們產品的程序的費用，這可能會直接影響對我們可能獲得批准的任何候選產品的需求。更新支付的一個例子是聯邦醫療保險計劃更新醫生的支付，這是使用規定的法定公式每年進行的。過去，當應用這一公式導致支付減少時，國會曾通過臨時立法來防止減少支付。然而，2015年的醫療保險接入和芯片再授權法案(Medicare Access and Chip ReAuthorization Act of 2015，簡稱MACRA)結束了法定配方的使用，並建立了質量支付計劃，也被稱為質量支付計劃(Quality Payment Program)。質量支付計劃有兩條軌道，一條是針對收費服務聯邦醫療保險計劃中的提供者的基於功績的獎勵支付系統，另一條是針對特定護理模式(如負責任的護理組織)的提供者的高級替代支付模式。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了質量支付計劃的變化。目前還不清楚質量支付計劃的引入將如何影響醫療保險計劃下的整體醫生報銷。如果保險和報銷方面的任何變化進一步限制了我們產品的覆蓋範圍或降低了使用我們產品的手續的報銷，都可能對我們的業務產生重大影響。

醫療改革

當前和未來進一步改革醫療保健或降低醫療保健成本的立法提案可能會導致我們產品的報銷降低，或與使用我們產品相關的程序報銷，或者限制我們產品的覆蓋範圍。第三方付款人和供應商正在實施的成本控制措施，以及未來實施的任何醫療改革舉措的影響，都可能大幅減少我們產品銷售收入。

例如，實施平價醫療法案有可能大幅改變政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式，並對製藥和醫療器械行業產生重大影響。

除其他事項外，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對某些醫療器械的銷售徵收新的聯邦消費税，對生產或進口某些特定品牌處方藥和生物製劑的任何實體規定了每年不可抵扣的費用，解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的退税，提高了大多數製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的最低醫療補助退税，延長了醫療補助藥品退税“平價醫療法案”的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響《平價醫療法案》某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年減税和就業法案(Tax Act)包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了平價醫療法案(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出方案永久取消了“平價醫療法案”(Affordable Care Act)規定的醫療器械税和對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了醫療保險税。 2018年兩黨預算法案，或BBA等，修訂了2019年1月1日生效的平價醫療法案，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，《平價醫療法案》整體違憲，因為《個人強制令》作為税法的一部分已被國會廢除。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。 美國最高法院目前正在審查此案，儘管尚不清楚何時會做出決定。此外，儘管美國最高法院尚未就《平價醫療法案》的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日至2021年5月15日的特別投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。目前還不清楚

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目錄

最高法院的裁決，其他類似的訴訟，以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，奧巴馬總統簽署了《2011年預算控制法案》，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特別委員會沒有實現2013年至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這包括從2013年4月1日起將向提供者支付的聯邦醫療保險金額減少2%，由於BBA的原因，這一削減將持續到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2021年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，奧巴馬總統簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括減少向包括醫院、影像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府追回向醫療服務提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。衞生和公眾服務部已就其中一些措施徵求反饋意見，並在其現有權力範圍內實施了其他措施。例如，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，尋求實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，自2020年11月30日起生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港。, 該法案的實施也被推遲到2021年3月22日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日，CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。目前尚不清楚拜登政府是否會努力逆轉這些措施，還是會採取類似的政策舉措。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。政府也有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。違反《反海外腐敗法》的活動，即使完全發生在美國以外，也可能導致刑事和民事罰款、監禁、交還、監督和取消政府合同的資格。

員工與人力資本資源

我們努力招募與我們願景相同的人來開發技術，為醫學提供開創性的影響，併為患者提供一流的護理。我們為我們所做的事情感到自豪，並相信我們創造了一個包容和多樣化的優秀工作環境，提供有意義的薪酬、福利和健康計劃，繼續促進吸引、留住和激勵有才華的員工。

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目錄

截至2021年12月31日，我們有34名員工，他們都是全職的，都位於美國。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2011年5月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的主要行政辦公室位於佐治亞州阿爾法雷塔200號套房北角公園大道900號。我們的電話號碼是(678)270-3631。

可用的信息

我們的互聯網網址是www.clearside Bio.com。除了本年度報告中包含的關於我們和我們的子公司的信息外，還可以在我們的網站上找到關於我們的信息。我們的網站和網站中包含或鏈接到我們網站的信息不是本年度報告的組成部分。

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)條提交或提交(經修訂)的這些報告的修正案，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費獲取。此外，美國證券交易委員會還維護着一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是Www.sec.gov.

第1A項。危險因素

您應仔細考慮下列風險，以及一般經濟和商業風險以及本10-K表格年度報告中的其他信息。下列任何事件或情況或其他不利事件的發生，可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，並可能導致我們普通股的交易價格下跌。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險或不確定性也可能損害我們的業務。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們在2021年產生了40萬美元的淨收益，在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度分別產生了1820萬美元和3080萬美元的淨虧損。我們預計在未來幾年將產生鉅額費用和運營虧損。我們的財務業績可能會在每個季度和每年都有很大的波動。

我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上，包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

為了變得並保持盈利，我們必須成功地開發出一旦商業化就能產生可觀收入的藥物。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，製造，獲得監管批准，並可能就我們可能獲得監管批准的任何產品的商業化達成協議，以及發現和開發其他候選產品。我們只是處於這些活動的初級階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠的收入來實現盈利。

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目錄

由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管部門要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使產品多樣化或繼續運營的能力。我們的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的藥物開發計劃或商業化努力。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第二季度的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們將需要獲得與我們在2023年第二季度之後的持續運營相關的大量額外資金，包括完成CLS-AX臨牀開發的額外資金。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠不會生成必要的數據或結果，以獲得監管部門對我們的候選產品的批准並實現產品銷售。此外，XIPERE和我們的其他候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資以及潛在的合作、許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，儘管如本報告所述，我們還簽訂了一項市場銷售機制，允許我們根據市場情況，以現行市場價格和特定條款出售我們普通股的股票。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

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目錄

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發努力或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們致力於開發通過脈絡膜上腔注射治療眼病的候選產品，並與能夠利用我們的SCS微型注射器向SCS提供眼科候選產品的公司建立合作伙伴關係。脈絡膜上注射是一種新的方法，可能無法獲得和維持市場的接受。

向SCS注射藥物是眼科治療的一種新方法，不能保證這種方法會為患者提供足夠的好處，也不能保證這種方法會被醫生、患者或第三方付款人接受。我們還將我們的SCS微注射器技術授權給第三方，以便將他們的專利候選藥物輸送到SCS，用於某些眼部適應症的潛在治療。

儘管FDA批准XIPERE用於脈絡膜上注射治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫，但我們不能保證脈絡膜上注射其他藥物將在正在進行的和未來的臨牀試驗中被證明是治療人類眼病的安全或有效的方法，也不能確保即使臨牀試驗成功，這些其他藥物也將獲得監管部門的批准。

此外，脈絡膜上注射的新穎性可能會使其難以向醫生和第三方付款人證明，脈絡膜上注射藥物是治療眼病的合適方法，並且與當前的護理標準相比具有優勢。此外，如果我們或我們的商業化和協作合作伙伴未能成功地向醫生、患者和第三方付款人傳達使用我們專有的SCS微注射器的脈絡膜上給藥可提供有用的患者結果，我們或我們的商業化和協作合作伙伴可能會遇到醫生不情願或拒絕訂購和使用此類藥物的情況，第三方付款人可能不願支付此類藥物並提供足夠的補償。此外，在某些情況下，使用我們的SCS微量注射器提供的藥物將補充現有的護理標準，而不是取代現有的護理標準。因此，我們或我們的商業化和協作合作伙伴在獲得醫生、第三方付款人和潛在患者的廣泛市場接受方面可能會遇到重大困難。

我們的許可合作伙伴可能要求我們修改我們的SCS微注射器以交付他們的候選產品，但我們可能無法做到這一點。

我們目前正在與能夠利用我們的SCS微注射器向SCS交付他們的候選眼科產品的公司合作。我們目前和未來的許可合作伙伴可能會要求修改我們的SCS微注射器的設計，以適應他們各自的候選產品的交付。如果我們無法做出這樣的修改，我們可能無法收到我們本來有資格獲得的監管和發展里程碑付款，這可能會嚴重損害我們的財務狀況。

如果我們自己或與第三方(CLS-AX或我們的其他候選產品)無法獲得監管部門的批准並將其商業化，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。

鑑於我們在臨牀項目方面的經驗，我們的任何候選產品的成功開發都極不確定，我們不能保證我們將成功開發我們的任何候選產品。此外，FDA可能會得出結論，認為我們的臨牀試驗不足以支持我們的候選產品獲得批准。

我們投入了幾乎所有的精力和財力來開發我們專有的用於脈絡膜上注射藥物的SCS微量注射器，並利用該技術識別潛在的候選藥物。我們從候選產品中獲得收入的能力將在很大程度上取決於它們的成功開發和最終商業化，無論是我們還是第三方。這些候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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目錄

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，這些數據受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈臨牀試驗的數據。臨牀試驗的數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們獲得監管部門對我們候選產品的批准的前景。

我們建立候選產品渠道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是通過脈絡膜上注射建立一條用於治療各種眼後部疾病的候選產品管道，並通過開發努力改進這些候選產品。我們可能無法開發出安全有效的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有顯著的副作用或其他特徵，表明它們不太可能獲得上市批准或獲得市場認可。如果我們不根據我們的方法成功開發候選產品，我們將無法在未來期間獲得產品收入，這可能會嚴重損害我們的財務狀況，並對我們的股票價格產生不利影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們的候選產品的開發過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們的候選產品失敗的風險很高。我們無法預測CLS-AX或我們的任何候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。例如，我們之前正在開發XIPERE聯合抗VEGF療法來治療與RVO相關的黃斑水腫。2018年11月，我們宣佈我們第三階段臨牀試驗評估的主要終點XIPERE與.一起玻璃體內眼在RVO患者中未達目的。根據8周的背線數據，

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目錄

我們停止了脈絡膜上腔的3期試驗XIPERE與一個玻璃體內抗血管內皮生長因子製劑以及喜培瑞聯合抗血管內皮生長因子藥物治療RVO的臨牀進展。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得候選產品的上市批准，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或上市審批方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也可能會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們或我們的潛在合作伙伴成功將我們的候選產品商業化的能力。

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目錄

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募患者的成功程度。此外，如果我們未能成功地讓患者參加一項臨牀試驗，可能會影響我們何時能夠啟動下一項臨牀試驗，這可能會導致我們爭取監管部門批准我們的候選產品並將其商業化的努力嚴重延誤。此外，我們的一些競爭對手正在進行臨牀試驗，以治療與我們的候選產品相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的臨牀試驗。患者登記受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

新冠肺炎可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗或我們許可合作伙伴的臨牀試驗。

我們截至2021年12月31日的年度財務業績不受新冠肺炎的影響。但是，新冠肺炎的蔓延在全球範圍內造成了廣泛的影響，可能會對我們的經濟產生實質性的影響。雖然新冠肺炎帶來的潛在經濟影響及其持續時間可能很難評估或預測，但它已經並可能繼續導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這可能在未來對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎擴散以及相關供應鏈問題、勞動力短缺和通脹上升導致的經濟衰退或市場回調可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性影響。

新冠肺炎大流行導致持續旅行和其他限制，以減少疾病的傳播，包括全國各地的州和地方命令，其中包括指示企業和政府機構停止在物理地點的非必要業務，禁止某些非必要的集會，並下令停止非必要的旅行。隨着這些限制的放鬆，我們已經開始恢復一些活動，包括有限的商務旅行，並實施混合工作環境。我們預計許多員工將繼續遠程工作或面對面和遠程工作的混合，這帶來了可能影響我們業績的風險、不確定性和成本，包括運營和工作場所文化挑戰以及更容易受到網絡攻擊。

與新冠肺炎相關的隔離和類似的政府命令以及僱主限制可能會對我們的業務運營以及我們所依賴的第三方的業務運營產生不利影響。此外，我們和我們的許可合作伙伴的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎大流行的影響。例如，由於醫院資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，臨牀站點啟動和患者登記可能會延遲。如果隔離阻礙了患者的行動或中斷了醫療服務，一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案。同樣，我們或我們的許可合作伙伴招募和留住作為醫療保健提供者的患者和主要調查人員以及現場工作人員的能力可能會受到損害，這可能會對我們或我們許可合作伙伴的臨牀試驗運營產生不利影響，從而對我們根據許可協議獲得監管和發展里程碑的能力產生負面影響。

新冠肺炎大流行對我們的業務、我們的臨牀開發和監管努力以及我們的許可合作伙伴的影響程度將取決於高度不確定和無法自信預測的未來發展，例如疫情爆發的持續時間、旅行限制、隔離、美國和其他國家/地區的社會距離要求和企業關閉、業務中斷、美國和其他國家為遏制疾病採取的行動的有效性、冠狀病毒新變種或突變(如Delta和奧密克戎變種)的影響以及供應情況。

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目錄

國內和國外疫苗的有效性和廣泛的可獲得性和採用率。因此，我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀和監管活動、醫療保健系統或全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。

此外，就目前的新冠肺炎疫情對我們的業務和運營結果產生不利影響的程度而言，它還可能增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險和不確定性。

如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將開發限制在副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或從風險-收益角度來看更容易接受的更狹隘的用途或子羣。許多在早期測試中最初表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙該候選產品的進一步開發。此外，在某些情況下，FDA可能會發布臨牀暫停令來停止這項研究。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在為特定適應症確定的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們已經向博世授予了XIPERE在美國和加拿大商業化和開發的獨家許可證。如果我們無法保持與博世的合作伙伴關係，或者博世未能成功地將XIPERE商業化，我們的業務和前景將受到實質性損害。

我們已經向博世授予了XIPERE在美國和加拿大商業化和開發的獨家許可證。根據我們與博世達成的協議，我們有權根據特定銷售額和監管里程碑的實現情況獲得付款，並根據XIPERE的年淨銷售額獲得分級特許權使用費。其中許多里程碑的成功或及時實現不在我們的控制範圍內，因為相關活動將由博世或博世聘請的第三方進行，包括製造商和供應商。我們預計將在很大程度上依賴博世和未來潛在商業化合作夥伴的付款來為我們的運營提供資金，如果無法收到此類付款，可能會導致我們：

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目錄

我們已經並打算繼續與第三方就XIPERE的開發和商業化進行合作。此外，我們可能會為我們的候選產品尋找商業化合作夥伴。如果這些合作不成功，我們可能無法利用XIPERE和我們的候選產品的市場潛力。

我們已經並打算繼續與第三方合作伙伴就XIPERE和我們的候選產品的開發和商業化達成協議。我們任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及較小的生物技術公司。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

涉及XIPERE和我們的候選產品的合作將給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，對我們藥物開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

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目錄

我們依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。

我們已經聘請合同研究組織(CRO)進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗。我們還希望為我們的任何其他候選產品聘請CRO，這些產品可能會進展到臨牀開發。我們預計將依靠CRO以及其他第三方，如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀調查人員進行這些臨牀試驗。與這類第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那將推遲我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的監管標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈某些已完成的臨牀試驗的結果。如果我們或第三方不這樣做，可能會導致FDA拒絕批准基於臨牀數據的申請、執法行動、不利宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未按照法規要求或我們聲明的規程成功履行其合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們或我們的潛在合作者將無法或可能延誤我們或我們的潛在合作者成功將我們的候選產品商業化的努力。

此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA推遲或拒絕我們提交的任何NDA。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們當前或未來的候選產品的商業化。

我們還希望依賴其他第三方來存儲和分發我們臨牀試驗的產品供應。我們分銷商的任何業績失誤或監管不合規都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們沒有自己的製造能力，依賴第三方為我們當前的候選產品和我們的SCS微注射器生產臨牀和商業用品。這種對第三方的依賴增加了我們將無法獲得足夠數量的藥物產品和SCS微量注射器的風險，或無法以可接受的成本獲得足夠數量的此類產品的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施或人員。我們目前從第三方製造商那裏以採購訂單的方式採購我們候選產品的活性藥物成分，但我們沒有與該製造商簽訂商業供應協議。此外，我們還與我們的SCS微型注射器供應商Gerresheimer簽訂了供應協議。我們目前的一些供應商總部設在美國以外的地方。此外，我們的第三方製造商的一些設施只接受了有限數量的FDA檢查或沒有進行檢查。我們預計，在使用我們的SCS微型注射器進行臨牀前和臨牀研究時，以及用於商業生產時，我們任何獲得市場批准的候選產品都將繼續依賴第三方。這種對第三方的依賴增加了我們將無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的藥物產品(包括SCS微量注射器)的風險，這可能會延誤、阻止或削弱我們及時進行臨牀試驗或其他開發或商業化努力的能力。此外，我們可能無法與第三方製造商或合作伙伴建立任何協議，或無法以可接受的條款這樣做。

依賴第三方製造商或合作者會帶來額外的風險，包括：

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目錄

我們的候選產品，包括與我們的SCS微量注射器一起包裝的專利藥物配方，都受到FDCA的藥品法規的約束。第三方製造商可能無法遵守當前的良好製造規範(CGMP)法規、適用於藥品/器械組合產品的法規，包括FDA藥品cGMP法規的適用條款、質量體系法規(QSR)中體現的設備cGMP要求或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、FDA拒絕提交鑑定文件、收到CRL、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、吊銷許可證、扣押或召回候選產品、運營限制和刑事起訴，所有這些都可能嚴重影響我們獲得候選產品的監管批准的能力。

我們可能開發的候選產品可能會與其他藥物和設備競爭生產設施。在適用於我們候選產品的藥品和器械cGMP法規下運營的製造商數量有限，並且可能能夠為我們生產。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量藥物或我們的SCS微量注射器提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的藥物和我們的SCS微型注射器的組件，但我們在確定和鑑定任何此類替代產品時可能會產生額外的成本和延誤。例如，如果我們的產品依賴於新的供應商供應，FDA可以要求提供補充數據。零部件和材料供應的任何中斷或延誤，或我們無法及時以可接受的價格從替代來源獲得零部件或材料，都可能削弱我們滿足客户需求的能力，並導致他們取消訂單。

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會影響我們未來的利潤率和/或我們的商業化合作夥伴將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力。

如果我們不能建立更多的合作，我們可能不得不改變我們未來的一些開發和商業化計劃。

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥和生物技術公司合作，以實現這些候選產品的未來開發和潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。根據現有的許可協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

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目錄

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果我們無法為我們的候選產品建立銷售和分銷能力，而我們沒有獲得超過商業化權利的許可，那麼如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售基礎設施。為了使我們可能在美國獲得營銷批准並且尚未將商業化權利授權給第三方的任何候選產品獲得商業成功，我們將需要建立一個銷售組織。建立我們自己的銷售和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售團隊的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能阻礙我們自行將藥物商業化的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售和分銷能力，而是與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們銷售和分銷我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

XIPERE和我們任何獲得市場批准的候選產品都可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所必需的市場接受度。

然而，XIPERE和我們的任何獲得市場批准的候選產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。脈絡膜上注射藥物是一種新的方法，醫生、患者或第三方付款人可能會猶豫是否要偏離或改變目前的護理標準。如果XIPERE或我們的候選產品沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果XIPERE和我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

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目錄

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。我們也知道一些公司正在開發脈絡膜上注射器，這可能會與我們的SCS微型注射器競爭。

關於XIPERE，我們面臨來自其他商業形式的TA和其他可注射和植入性皮質類固醇的競爭。百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)以Kenalog的品牌銷售TA，目前有許多仿製藥可供選擇。Kenalog僅適用於肌肉內或關節內注射；然而，它通常用於玻璃體內和眼周給藥的眼內炎症。此外，愛爾康公司的可注射TA Triesence在美國被批准用於治療葡萄膜炎和其他對局部皮質類固醇不敏感的眼部炎症，儘管它沒有用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫。由Allergan公司銷售的OZURDEX是一種生物可識別的緩釋植入物，可釋放皮質類固醇地塞米松，在美國和歐盟都被批准用於治療影響眼睛後段的非感染性葡萄膜炎和RVO引起的黃斑水腫。OZURDEX在美國也被批准用於治療二甲基醚。Retisert和Yutiq都是氟喹諾酮丙酮玻璃體內植入物，分別由博世製藥公司和Eyepoint製藥公司銷售，並在美國獲得批准用於治療影響眼後段的慢性非感染性葡萄膜炎。

CLS-AX面臨着與抗血管內皮生長因子藥物(RVO和濕性AMD的現行護理標準)以及其他眼部治療濕性AMD的候選藥物(如其他TKI)的競爭。Axitinib也以其品牌Inlyta聞名，目前尚未被批准作為眼部適應症，但已獲得FDA批准，並由輝瑞公司(Pfizer)銷售，用於治療晚期腎癌。基因泰克有幾種產品是這一領域的競爭對手，包括抗VEGF藥物Lucentis、Avastin和Susvimo。Lucentis目前在美國和歐盟被批准用於治療濕性AMD、RVO後的黃斑水腫以及DME患者的糖尿病視網膜病變。阿瓦斯丁是一種抗VEGF藥物，美國和歐盟某些國家的葡萄膜炎和視網膜專家經常在標籤外使用阿瓦斯丁治療多種視網膜疾病。Susvimo是一種眼科植入物，隨着時間的推移會釋放ranibizumab，它於2021年10月獲得FDA的批准，用於治療之前對抗VEGF治療有反應的濕性AMD患者。此外，基因泰克的產品Vabysmo(faricimab-svoa)是一種玻璃體內注射，可阻斷兩種疾病途徑，包括血管緊張素轉換酶(Ang-2)和血管內皮生長因子-A(VEGF-A)，該產品於2022年1月獲得批准，用於治療濕性AMD和糖尿病黃斑水腫。除了基因泰克的產品外，Regeneron的抗VEGF產品Eylea和諾華的產品Beovu也在美國和歐洲對CLS-AX構成了潛在的競爭。Eylea在美國被批准用於治療濕性AMD、RVO後的黃斑水腫、糖尿病視網膜病變和DME，以及用於治療濕性AMD。, RVO和DME在歐盟。諾華公司的Beovu於2019年在美國獲批用於治療濕性AMD，2020年在歐洲獲批用於治療濕性AMD。

正在研究的治療濕性AMD的眼藥候選藥物也可能是CLS-AX的潛在競爭對手。眼科治療公司、GrayBug和Eyepoint是目前正在研究眼部使用TKI的公司。我們預計，其他老牌公司將尋求開發眼部空間的新產品，目標是比目前的護理標準更好的療效和持續時間。

SCS微型注射器面臨着來自其他正在開發的通過SCS訪問眼後組織的設備的競爭。Oxular Limited最近宣佈計劃申請其Oxulumis設備的510(K)許可，該設備旨在通過微導管對SCS進行治療，陀螺儀治療公司也宣佈其軌道視網膜下輸送系統獲得510(K)許可，該系統使用導管通過SCS進入視網膜下空間。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，如果競爭對手從FDA或我們的競爭對手那裏獲得了市場獨家經營權，或者在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立了強大的市場地位，這可能會導致產品審批延遲。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。對於我們正在尋求的一些適應症，非標籤使用的藥物，如肯納洛格和阿瓦斯丁，可以作為我們候選產品的更便宜的替代品。它們的較低價格可能會導致巨大的定價壓力，即使我們的候選產品在其他方面被視為更好的治療方法。未來幾年，可能會有更多的藥物在仿製藥的基礎上上市。如果我們的候選產品獲得上市批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

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與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

XIPERE和我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策或醫療改革舉措的影響。

我們和我們的合作伙伴將XIPERE和我們的任何候選產品成功商業化的能力在一定程度上將取決於聯邦和州一級的政府付款人計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他第三方付款人)為我們的候選產品提供保險和足夠報銷的程度。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些醫療產品，並建立報銷水平。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對藥品和產品的定價提出挑戰。保險和報銷可能無法獲得，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。不充分的報銷水平可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格產生不利影響。我們的藥品可能很難獲得並維持覆蓋範圍和適當的報銷。我們或我們的合作者可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明與其他療法相比的覆蓋範圍和報銷或報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或我們的合作者可能無法成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2003年的聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案，或MMA，改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這項立法將門診藥物購買的聯邦醫療保險覆蓋範圍擴大到新的D部分計劃下的聯邦醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種新的報銷方法，該方法基於聯邦醫療保險B部分醫生管理的藥物的平均銷售價格，包括目前市場上醫生用於治療我們目前正在尋求FDA批准的臨牀適應症的藥物，如果獲得批准，可能還包括我們的候選產品。由於這項立法和聯邦政府對藥品覆蓋範圍的擴大，控制和降低成本的壓力越來越大。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷比率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，而MMA導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。這些降低成本的舉措和MMA的其他條款可能會減少我們對任何經批准的產品的覆蓋範圍和報銷，並可能嚴重損害我們的業務。

此外，第三方付款人會不時(通常每年一次)更新和修訂付款金額。由於我們預計使用我們候選產品的客户(如果獲得批准)將單獨報銷管理我們產品的程序，因此這些更新可能會直接影響對我們產品的需求。更新支付的一個例子是聯邦醫療保險計劃更新醫生的支付，這是使用規定的法定公式每年進行的。過去，當應用這一公式導致支付減少時，國會曾通過臨時立法來防止減少支付。然而，2015年的聯邦醫療保險接入和芯片再授權法案(MACRA)結束了對臨牀醫生支付的法定公式，也被稱為可持續增長率，並建立了質量支付激勵計劃，也被稱為質量支付計劃。該計劃為臨牀醫生提供了兩種參與方式，包括通過高級替代支付模式(APM)和基於功績的激勵支付系統(MIPS)。2019年11月，CMS發佈了最終規則，最終敲定了質量支付計劃的變化。目前，尚不清楚質量支付計劃的引入將如何影響醫療保險計劃下的整體醫生報銷。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。我們無法預測懸而未決的和未來的醫療立法將如何影響我們的業務，保險和報銷方面的任何變化進一步限制了我們產品的覆蓋範圍或降低了使用我們產品的程序的報銷，都可能對我們的業務產生實質性影響。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比該產品獲得FDA或美國以外類似監管機構批准的適應症更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。

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我們相信，使用我們的候選產品的醫生，如果獲得批准，第三方付款人可以報銷使用我們的SCS微注射器進行的脈絡膜上注射和藥物本身的費用。2016年7月1日，美國醫學會(AMA)批准了一項新的III類當前程序術語或CPT，用於脈絡膜上注射藥物。III類代碼是由AMA為新興技術、服務和程序維護的一組臨時代碼。這些服務或程序的付款基於個人付款人的承保政策，包括私人保險公司和政府資助的項目，如聯邦醫療保險和聯邦醫療保險行政承包商。CPT代碼0465T於2017年1月1日生效。我們打算尋求一個單獨的醫療通用程序編碼系統，或HCPCS，由CMS為藥物本身維護的代碼。我們相信，單獨的CPT和HCPCS代碼將有助於付款人將我們的候選藥物與目前市場上通過玻璃體內注射給藥的其他藥物區分開來，儘管我們不能保證CMS將批准創建單獨的HCPCS代碼或III類代碼將繼續有效。此外，不能保證這些帳單代碼或與這些代碼相關的付款金額(如果有)足以成功地將任何經批准的產品商業化，即使獲得了足夠的付款金額，它們也可能在未來發生變化。

報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，在美國的第三方付款人中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或根本不能得到。我們或我們的合作者無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們開發的任何經批准的藥物獲得保險和足夠的報銷率，這可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集資金的能力和我們的整體財務狀況。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會在很長一段時間內推遲，並對該產品在該國家/地區的銷售收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

不能保證我們的候選產品(如果它們被批准在美國或其他國家/地區銷售)在醫學上是合理的，並且對於特定的適應症是必要的；不能保證第三方付款人認為它們具有成本效益；不能保證它們的承保範圍或報銷水平是足夠的；也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們在獲準銷售我們的候選產品時有利可圖地銷售產品的能力產生負面影響。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任。

我們面臨着與銷售XIPERE以及在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的產品責任暴露的固有風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或產品造成了傷害，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險，每個事故的上限為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，或者如果我們或我們的合作者開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管和高級管理層以及我們的科學和臨牀開發團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。我們的高級管理人員可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

招聘和留住合格的科學和臨牀人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發和獲得監管部門批准的候選產品所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和候選產品獲得並保持專利保護，或者如果我們的許可方無法從他們那裏獲得並維持對我們許可的技術或產品候選的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物，我們成功將我們的技術和候選產品商業化的能力可能會受到損害。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國和其他國家獲得並保持對我們候選產品的專利保護的能力。我們和我們的許可方試圖通過在美國和海外提交與我們的技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護或我們在提交相關專利申請之前發佈了一項發明之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者維護授權給第三方的專利的權利。例如，我們不控制根據下文所述的Emory/GT許可證向我們授權的專利申請的起訴。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。如果這些許可人未能維護這些專利，或失去這些專利的權利，我們獲得許可的權利可能會減少或取消。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在自己擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為這些發明申請專利保護。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品候選產品(全部或部分)，或者有效地阻止其他公司將競爭技術和藥物商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的改變可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

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最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並可能影響專利訴訟。美國專利商標局最近制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況。此外，未來可能會通過專利改革立法，這可能會導致圍繞我們擁有和許可的專利和專利申請的起訴、執行和辯護的額外不確定性和成本增加。

此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交現有技術預發行的約束，或參與反對、派生、重新審查、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或藥物商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

即使我們擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，也可能沒有足夠的範圍或實力為我們提供任何商業優勢。我們的競爭對手也許能夠在不侵犯我們知識產權的情況下，通過開發類似或替代技術或藥物，圍繞我們擁有或授權的專利進行設計。

此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致獨家經營權或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和藥物或將其商業化的能力，或限制我們技術和藥物的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的藥物商業化，我們的業務將受到影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求或以我們的專利不涵蓋該技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，這將破壞我們的競爭地位。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，可能會對業務造成重大損害。

我們的商業成功取決於我們以及任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟。特別是，我們專注於開發基於廣泛使用的治療藥物的候選產品，其中許多藥物受第三方專有權利保護，我們正在使用我們專有的SCS微注射器開發這些治療藥物的專有配方，專門用於脈絡膜上注射。儘管我們尋求開發不侵犯他人知識產權的我們的專利藥物配方，但我們可能會成為未來與我們的藥物或我們技術的其他方面的知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟的一方，或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾或衍生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

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如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發和銷售我們的技術和藥物。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營。

競爭產品可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的國家/地區銷售。如果我們輸掉了一場專利訴訟，指控我們侵犯了競爭對手的專利，或者如果FDA的批准被擱置，等待專利訴訟的結果，我們可能會被阻止銷售我們的產品。因此，我們發展業務和在市場上競爭的能力可能會受到損害。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會損害我們普通股的價格。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

如果我們未能履行我們與第三方根據現有知識產權許可所承擔的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是與埃默裏大學和佐治亞理工學院研究公司的許可協議或Emory/GT許可協議的一方，並可能在未來簽訂其他許可協議。我們現有的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將對我們施加各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。例如，根據Emory/GT許可協議，我們需要使用商業上合理的努力來開發和商業化協議下的許可產品，並履行其他指定的義務，包括支付許可費和最低版税支付。如果我們未能履行我們在許可協議下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品，或將許可轉換為非獨家許可，這可能會損害根據許可協議開發的候選產品的價值。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。如果我們在Emory/GT許可下的許可方因任何原因終止與我們的許可協議，我們將無法獲得與我們的SCS微注射器相關的關鍵技術。

我們可能需要從第三方獲得額外的知識產權許可，這些許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能擁有對我們的候選產品開發非常重要或必要的知識產權，包括專利權。我們或我們的合作者可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，我們可能會被迫停止開發一個或多個候選產品或接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證，我們的業務可能會受到損害。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權，或者要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些員工或我們無意或以其他方式使用或披露了任何此類員工的前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們將來也可能會受到

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目錄

聲稱我們已導致員工違反其競業禁止或競業禁止協議的條款。可能有必要提起訴訟來抗辯這些潛在的索賠。

此外，雖然我們的政策是要求我們可能參與知識產權開發的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。法院可以禁止我們使用對我們的產品至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含或源自前僱主的商業祕密或其他專有信息。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並可能分散管理層的注意力。此外，任何訴訟或威脅都可能對我們僱用員工或與獨立服務提供商簽訂合同的能力產生不利影響。此外，關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們或我們的合作者將我們的候選產品商業化的能力。

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。除商標名稱XIPERE外，我們還沒有為我們的候選產品選擇商標，也沒有開始為我們的候選產品申請註冊商標的過程。一旦我們選擇商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。此外，第三方可能會反對我們的商標申請，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的下降，並可能需要我們投入資源來宣傳和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

我們授權的一些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，可能受到某些聯邦法規的約束。

我們獲得許可的一些知識產權，包括從埃默裏大學和佐治亞理工學院研究公司獲得的此類權利，可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，如果美國政府確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化，(Ii)政府必須採取行動以滿足公共衞生或安全需要，或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)，則美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。如果我們或適用的許可人未能向政府披露發明，並且未能在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也可以獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過與有權接觸這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。

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監管未經授權使用和披露我們的知識產權是很困難的，我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的措施是否有效。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可以自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

與我們候選產品的監管審批和其他法律合規性問題相關的風險

如果我們不能獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們和我們的合作者將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、研究、測試、製造、安全性、有效性、質量控制、記錄保存、標籤、包裝、儲存、批准、廣告、促銷、銷售、分銷、進口、出口以及安全和其他上市後信息的報告，都受到美國FDA和其他監管機構以及歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)和美國以外類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們或我們授予權利的任何合作者將候選產品商業化。我們希望依靠第三方CRO來幫助我們準備獲得市場批准所需的應用程序的某些或所有方面。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，附帶的標籤可能會限制其批准的用途，這可能會限制該產品的銷售。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

如果FDA得出結論認為候選產品不符合第505(B)(2)條監管審批途徑的要求，或者如果第505(B)(2)條的要求不符合我們的預期，我們候選產品在此途徑的審批途徑可能會比預期的花費更長的時間，成本更高，帶來的併發症和風險也更大，而且在任何一種情況下都可能不會成功。

我們相信，我們的某些候選產品，包括與我們的SCS微注射器一起包裝的專利藥物配方，將受到FDCA的藥品條款的監管，使我們能夠提交NDA供我們的候選產品批准。1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法，也被稱為哈奇-瓦克斯曼修正案，在FDCA中增加了第505(B)(2)條。第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權的情況下，提交NDA。

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如果FDA不允許我們按照預期為候選產品遵循第505(B)(2)條的監管途徑，我們可能需要進行更多的臨牀試驗，提供更多的數據和信息，並滿足監管批准的額外標準。如果發生這種情況，為我們的候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源，以及與我們的候選產品相關的複雜情況和風險，可能會大幅增加。我們可能需要獲得額外的資金，這可能會導致我們發行股權證券或可轉換債券的程度上大大稀釋我們當時現有股東的所有權利益。我們不能向您保證，我們將能夠以我們可以接受的條款獲得此類額外融資(如果有的話)。

此外，如果不能遵循第505(B)(2)條的監管途徑，可能會導致競爭產品先於我們的候選產品進入市場，這可能會影響我們的競爭地位和前景。即使我們被允許遵循第505(B)(2)條的監管途徑，我們也不能向您保證，我們的候選產品將獲得商業化所需的批准，或者競爭對手不會首先獲得批准，包括隨後從FDA獲得的市場排他性，從而推遲我們產品的潛在批准。

此外，儘管FDA在過去幾年中根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但一些製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能被要求改變其第505(B)(2)條的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。

我們的候選產品可能需要額外的時間才能獲得監管部門的批准，因為聯合包裝藥物-設備組合產品涉及的複雜性。

我們的候選產品需要在FDA和類似的外國監管機構內進行協調，以審查藥物以及SCS微注射器。儘管FDA和類似的外國監管機構已經建立了對我們這樣的組合產品的審查和批准制度，但由於監管時間限制和產品開發和批准過程中的不確定性，我們可能會在我們候選產品的開發和商業化方面遇到延誤。此外，到目前為止，FDA還沒有要求我們的SCS微型注射器提交單獨的醫療器械授權文件。然而，FDA未來可能會要求我們的SCS微型注射器提交單獨的醫療器械授權文件，這可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。此外，其他司法管轄區可能對任何藥物和設備組合有額外要求，這可能會導致產品審批延遲。

如果不能在國際司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。

為了在歐盟和任何其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試或要求。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得必要的批准，以便我們或我們的合作者將我們的產品在任何市場上商業化。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會影響我們的業務。

我們可能會為我們在美國以外的候選產品尋求監管批准，因此，我們預計如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

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與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會損害我們實現或保持盈利的能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品可能會受到上市後限制或召回或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施REMS的要求，這可能涉及到除其他外對藥物指南、對處方和配藥員的特殊培訓以及患者登記的要求。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，附帶的標籤可能會限制其批准的用途，這可能會限制產品的銷售，或者包括一個黑盒警告，以突出特定的健康風險。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測該產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管產品的批准後營銷和促銷，以確保產品僅針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。另一方面，醫生可能會開出標籤外使用的產品處方。雖然FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制來自公司或其銷售人員的促銷信息，涉及未經市場許可的產品的標籤外使用。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不按照批准的適應症銷售我們的藥物，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動的影響。違反FDCA與促進處方藥有關的行為可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，如聯邦民事虛假索賠法案，以及州消費者保護法。

此外，後來發現以前未知的不良事件或我們藥品的其他問題，包括設備故障、製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會產生負面後果，包括：

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不遵守歐洲聯盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人口開發藥物有關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

即使我們已經在歐盟獲得了治療非傳染性葡萄膜炎的孤兒藥物指定，我們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥物市場獨家經營權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。我們已經從EMA獲得了治療非感染性葡萄膜炎的孤兒藥物指定，我們可能會為我們未來的候選產品尋求FDA或EMA的孤兒藥物指定。然而，我們不能尋求FDA指定的治療葡萄膜炎的孤兒藥物。

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥品，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時影響到歐盟境內不超過萬分之五的人的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該醫藥產品不可能被開發出來。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，醫藥產品將對受該疾病影響的人有重大好處。一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有十年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能供應足夠數量的，可以對具有相同孤兒適應症的同類藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品如果更安全，也可以獲得營銷授權。, 比原來的孤兒藥物更有效或臨牀效果更好。此外，如果能根據現有證據證明原來的孤兒醫藥產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，那麼市場獨佔期可能會縮短到6年。即使我們在歐洲獲得了營銷授權，也不能保證我們能夠獲得或保持孤兒專營權。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為或未能遵守適用法規要求的風險。員工和獨立承包商(如主要調查人員、CRO、顧問、商業合作伙伴和供應商)的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、未準確報告財務信息或數據或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能限制或禁止廣泛的商業活動，包括研究、製造、分銷、定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工和獨立承包商的不當行為還可能涉及對個人身份信息的不當使用，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。此外，聯邦採購法對以下方面的不當行為施加了實質性處罰

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與政府合同相關聯，並要求某些承包商保持商業道德和行為準則。並非總是能夠識別和阻止員工和獨立承包商的不當行為，我們為發現和防止不當活動而採取的任何預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交還、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、監禁、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的運營能力產生不利影響。

我們目前和未來與美國和其他地方的醫療保健專業人員、主要研究人員、顧問、客户和第三方付款人的關係可能會直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們受到懲罰。

醫療保健提供者，包括美國和其他地方的醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人之間的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦民事虛假索賠法案，這些法律可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦政府以及我們開展業務所在的州和外國司法管轄區的醫生支付透明法和患者隱私和安全法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療法律(包括隱私和網絡安全法律和法規)包括：

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此外，《平價醫療法案》除其他外，修改了聯邦《反回扣法規》和《醫療欺詐法規》的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解這些法規或違反這些法規的具體意圖即可實施違規。此外，《平價醫療法》規定，政府可以主張，根據聯邦民事虛假申報法的規定，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、交還、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，以及可能嚴重損害我們業務的聲譽損害)。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體，包括未來的合作者，被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到相同的刑事、民事處罰

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以及行政制裁，包括排除參與政府醫療保健計劃，這也可能影響我們的業務。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，奧巴馬總統簽署了《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，這是一項全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，為醫療保健和醫療保險行業增加新的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

在《平價醫療法案》的條款中，對我們潛在的候選產品非常重要的條款如下：

《平價醫療法案》的某些方面仍然面臨司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但幾項影響《平價醫療法案》某些税收實施的法案已經簽署成為法律。2017年的減税和就業法案，或稱税法，包括一項條款，該條款廢除了自2019年1月1日起生效的基於税收的分擔責任付款，該法案針對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人，即通常所説的“個人強制醫保”。此外，2020年聯邦支出計劃永久取消，從2020年1月1日起生效，《平價醫療法案》要求對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消醫療保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了2019年1月1日生效的《平價醫療法案》(Affordable Care Act)，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。

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2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，“平價醫療法案”將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。《平價醫療法案》未來可能會受到更多的司法或國會挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》和我們的業務。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，這一削減於2013年4月生效，由於BBA，除臨時暫停支付從2020年5月1日至2022年3月31日外，將一直有效到2031年，除非採取額外的國會行動。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高3%不等。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年《美國納税人救濟法》，其中包括進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户產生負面影響，從而影響我們的財務運營。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。因此，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則和指導意見，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供了指導和途徑。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日，等待拜登政府的審查。2020年11月20日, CMS發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普政府的最惠國行政命令，該命令將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。此外，國會正在考慮將藥品定價作為其他改革舉措的一部分。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。政府也有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎大流行。

我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

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目錄

已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會影響我們的收入，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法得到報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格一直不穩定，而且可能會繼續波動。自2020年1月1日以來，我們的普通股交易價格在每股1.10美元至7.73美元之間。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能選擇不發起或繼續提供我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。即使我們確實有股票研究分析師的報道，我們也無法控制分析師或他們報告中包含的內容和觀點。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

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目錄

與融資、收購、投資、我們的股票激勵計劃或其他方面相關的額外股票的發行將稀釋所有其他股東的權益。

在遵守適用規則和法規的情況下，我們可以不時發行普通股或可轉換為普通股的證券，用於融資、收購、投資、我們的股票激勵計劃或其他方面。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

如果我們大量的股票被出售到市場上，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。我們所有的普通股流通股都可以在公開市場上出售，但我們的附屬公司受證券法第144條的限制。

此外，我們已提交S-8表格的登記聲明，登記普通股的發行，但須受我們的股權激勵計劃下已發行或預留供未來發行的期權或其他股權獎勵所規限。這些登記股份將可在公開市場出售，但須遵守歸屬安排及行使購股權，就我們的聯屬公司而言，亦須受規則第144條的限制。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖更換我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多1000萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權交易的變更。因此，我們普通股的市場價格以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：

此外，我們受制於特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來監管公司收購。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。這些規定還可能阻止我們管理層的變動，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們股東可能提起的某些訴訟的獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型的訴訟或程序的獨家法院：(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們的股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的附則或(Iv)任何規定提出索賠的任何訴訟。

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目錄

主張受內政原則管轄的主張的任何行動。然而，這一排他性法院規定不適用於為強制執行由證券法或《交易所法案》。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們是一家“較小的報告公司”，由於適用於較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們將繼續成為一家規模較小的報告公司。作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，並且我們已經減少了關於高管薪酬的披露義務。此外，作為一家規模較小的報告公司和非加速申報機構，我們不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求。我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而覺得我們的證券吸引力下降。如果一些投資者因為我們依賴這些豁免而認為我們的證券不那麼有吸引力，我們證券的交易價格可能會比其他情況下更低，我們證券的交易市場可能會變得不那麼活躍，我們證券的交易價格可能會更加波動。

我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以投資者不同意的方式投資或使用我們的現金。

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權。投資者可能不同意我們的決定，我們使用現金可能不會產生任何投資回報。如果我們不能有效地利用我們的資源，可能會影響我們實施增長戰略的能力。投資者將沒有機會影響我們如何使用現金和現金等價物的決定。

由於我們預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是唯一的收益來源，投資者可能永遠不會從他們的投資中獲得回報。

投資者不應依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益(如果有的話)，為我們業務的發展和增長提供資金。此外，我們之前的貸款協議禁止我們在未經協議下的貸款人同意的情況下支付股息，我們預計未來任何債務協議的條款也將同樣禁止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將成為投資者唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

一般風險因素

如果發生重大計算機系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營將受到影響，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入或利潤損失和其他不利後果。

儘管我們實施了安全措施，但我們內部的計算機系統，以及我們的CRO、代工組織和我們所依賴的其他第三方的計算機系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、安全漏洞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐盛行，而且還在繼續增加。這些威脅正變得越來越難以察覺。這些威脅的來源多種多樣。除了傳統的計算機“黑客”之外，威脅行為者、人員(例如通過盜竊或濫用)、老練的民族國家和民族國家支持的行為者現在也參與了攻擊。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級持續性威脅入侵的結果)、拒絕服務攻擊(如憑據填充)、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件缺陷、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件

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目錄

上述任何一種情況都可能導致我們的臨牀和產品開發活動以及業務運營的實質性中斷，此外還可能需要花費大量資源才能補救。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失或泄露可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致重大的意外損失、費用和責任，我們可能面臨訴訟或遭受聲譽損害，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險範圍是否足以或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，我們不能確定這些保險範圍是否會繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者這些保險範圍是否足以支付未來的索賠。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

經CARE法案修改的2017年全面税制改革法案，以及未來可能出現的税收法律或法規變化，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

2017年12月22日，特朗普總統簽署了税法，對修訂後的1986年國税法進行了重大修訂。2020年3月，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》在某些方面對《税法》進行了修改。美國國税局和其他税務機關未來就《CARE法案》修改後的税法提供的指導可能會影響我們，《税收和CARE法案》的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，國會已經提出了一些提案(尚未頒佈)，這些提案將對適用於公司的聯邦所得税法進行一些額外的修改。公司税率的變化，與我們的美國業務有關的遞延淨資產的變現，外國收益的徵税, 税法、CARE法案或未來税改立法下的費用扣除可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會在本課税年度或未來納税年度產生重大的一次性費用, 並可能增加我們未來在美國的税收支出。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、現金流、財務狀況產生實質性的不利影響, 或行動的結果。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守税法和CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。

我們的有效税率可能會波動，我們在税收管轄區承擔的義務可能會超過應計金額。

我們在美國許多州和地區都要納税。因此，我們的實際税率是由我們經營業務的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同，包括各州盈利能力組合的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中應計的金額。

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目錄

我們計劃利用未來潛在的營業虧損以及我們的聯邦和州NOL結轉來抵消未來的應税收入(如果有的話)。然而，由於發行股權證券，我們使用現有NOL結轉的能力可能會受到限制。

截至2021年12月31日，我們結轉的聯邦淨運營虧損約為2.344億美元，州淨運營虧損約為7560萬美元。如果不加以利用，這些在2018年之前的納税年度產生的聯邦NOL結轉部分將從2031年開始在不同的日期到期，而這些州NOL結轉將在2027年開始的不同日期開始到期。根據經CARE法案修改的税法，從2018年開始的應税年度及以後幾年發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但在2020年後的應税年度，此類聯邦淨營業虧損的扣除是有限的。目前還不確定各州將如何應對税法和CARE法案中包括的聯邦NOL規則的變化。然而，根據美國國税局(U.S.Internal Revenue Service)解釋的1986年美國國税法(U.S.Internal Revenue Code of 1986)第382條，如果我們在三年內累計股票所有權變動超過50%，我們從NOL結轉中獲得的好處可能會減損或受到限制。我們的IPO、後續公開發行、私募和已經發生的其他交易的完成，以及未來我們證券的發行可能會或已經觸發這樣的所有權變更。此外，由於我們將需要籌集大量額外資金來資助我們的運營，我們未來可能會經歷所有權變更。我們沒有就所有權是否發生這種變化進行分析，但如果已經發生或將來發生這種變化，我們將限制未來每年可用於抵消應税收入的NOL結轉金額。任何此類年度限制都可能在我們的NOL結轉到期前顯著降低其價值。, 這可能導致比我們在沒有這樣的限制的情況下所產生的更大的税收負擔。在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州應繳税款。例如，加利福尼亞州對加利福尼亞州淨營業虧損的可用性施加了限制，以抵消2019年之後至2023年之前開始的納税年度的應税收入。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們必須遵守1934年證券交易法、薩班斯-奧克斯利法案和納斯達克的規則和規定的報告要求 股票市場。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。由於我們是一家較小的報告公司和非加速申報公司，我們不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求。然而，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和過程的評估和測試，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，在本報告和未來的10-K表格年度報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們承擔大量額外的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。

我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有的錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標能夠實現。由於所有控制系統的固有限制，任何控制評估都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述，或保證所有控制問題和欺詐實例都將被檢測到。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克證券市場、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

作為一家上市公司，我們招致了巨大的成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們招致了大量的法律、會計和其他成本，如果我們不再是美國證券交易委員會規則下的一家規模較小的報告公司，我們預計這些成本還會增加。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和納斯達克股票市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。

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目錄

儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得相同或類似的保險。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會、董事會委員會或高級管理層成員中任職。

氣候變化、極端天氣事件、地震和其他自然災害可能會對我們的業務造成不利影響。

近年來，極端天氣事件和不斷變化的天氣模式，如風暴、洪水、乾旱、火災和氣温變化，變得更加常見。因此，我們可能面臨各種自然災害或極端天氣風險，如颶風、龍捲風、火災、乾旱或洪水，或氣候變化對環境的影響可能導致的其他事件，如海平面上升。氣候變化的潛在影響還可能包括與額外監管要求相關的運營成本增加，以及在減少能源、用水和温室氣體排放方面的投資。

不利的全球經濟狀況和地緣政治緊張局勢可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和流動性產生負面影響。

近年來，對全球經濟前景的擔憂總體上對市場和商業狀況產生了不利影響。宏觀經濟的疲軟和不確定性可能會使我們或我們所依賴的許可合作伙伴更難將XIPERE商業化，以管理我們各自的運營。地緣政治緊張局勢，如俄羅斯最近入侵烏克蘭，美國和中國之間持續的衝突，關税和貿易政策的變化，經濟制裁，以及涉及亞洲國家的衝突可能性不斷增加，包括根據我們與北極宣明會的許可協議屬於北極領土的國家，給我們和整個全球商業帶來了不確定性。全球經濟狀況的持續或惡化以及日益加劇的地緣政治緊張局勢可能會增加我們的經營成本，限制我們獲得資本的能力，擾亂我們的供應鏈運營或我們許可合作伙伴的供應鏈運營，並加劇定價壓力。任何或所有這些因素都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

1B項。使用無解決方案員工評論

沒有。

項目2.屬性

我們的主要辦公室在佐治亞州阿爾法雷塔擁有約20,000平方英尺的辦公空間，租約初始期限至2023年9月，並可選擇續約一次，期限為五年。

我們相信，我們目前租用的設施是合適和足夠的，可以滿足我們目前的需要。我們打算在增加員工的同時增加新設施或擴大現有設施，我們相信將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

項目3.法律訴訟

我們目前並不參與任何重大法律程序，我們並不知道有任何未決或威脅針對我們的法律程序，我們認為這些訴訟可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

項目4.礦山安全披露

不適用。

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目錄

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

普通股市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“CLSD”。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的任何股息。我們預計，我們將保留我們未來的所有收益，用於我們業務的運營和擴張，並且在可預見的未來不會支付現金股息。

股東

截至2022年3月7日，我們有60,147,618股普通股流通股，由9名登記在冊的持有者持有。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為受益者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人及關聯方購買股權證券

沒有。

第六項。[R已保存].

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目錄

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及本年度報告後面包括的財務報表和這些報表的相關注釋。除了歷史財務信息外，以下討論還包含前瞻性陳述，反映我們涉及風險和不確定因素的計劃、估計、信念和預期。我們的實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本年度報告其他部分討論的因素，特別是在項目1A中討論的因素。“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於通過脈絡膜上腔(SCS)革命性地將療法提供給眼後部。我們的SCS注射平臺利用我們專有的SCS微量注射器，能夠實現辦公室內、可重複的非手術程序，為黃斑、視網膜或脈絡膜提供多種有針對性的分區治療，以潛在地保護和提高視力威脅眼部疾病的患者的視力。我們的脈絡膜上注射技術可以與專為輸送到SCS的現有藥物、新療法和未來的治療創新結合使用。我們相信，我們專有的脈絡膜上腔給藥平臺有潛力成為治療脈絡膜視網膜疾病的治療方法的標準。

我們正在利用我們的SCS注射平臺，建立針對視網膜疾病的內部研發管道，並與其他公司建立外部合作。我們正在開發我們自己的小分子候選產品流水線，通過我們的SCS微注射器給藥，我們還與開發其他眼科治療創新的公司建立戰略合作伙伴關係，這些創新將使用我們的SCS注射平臺進行給藥。我們的第一款產品XIPERE™ (曲安奈德可注射混懸劑)用於脈絡膜上用途，於2021年10月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准。XIPERE的批准對我們來説是一個重要的里程碑，因為它是第一個被批准進入SCS的治療藥物，是我們開發的第一個商業產品，也是第一個治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫的藥物。

到目前為止，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員，籌集資金，進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及承擔其他研究和開發活動。到目前為止，我們只通過與許可協議相關的預付款和里程碑付款以及從協作協議產生的其他收入來產生收入。我們主要通過公開發行和私募我們的股權證券、發行可轉換本票和貸款協議來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.555億美元。截至2021年12月31日的年度，我們錄得淨收益40萬美元，截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，我們分別錄得淨虧損1820萬美元和3080萬美元。我們預計，在可預見的未來，我們的大部分資本資源和努力將集中於完成我們候選產品的必要開發並獲得監管部門的批准，以及發現化合物和開發專有療法，以便與我們的SCS微注射器一起使用。

我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續遭受重大且不斷增加的運營虧損。我們預計不會產生大量的產品或許可及其他收入，除非XIPERE被其許可方成功商業化，或者直到我們成功完成其他候選產品的開發、獲得監管批准並將其商業化，無論是我們自己還是與第三方合作。我們的財務結果可能在每個季度和每年都有很大的波動，這取決於我們臨牀試驗的時間和我們在其他研究和開發活動上的支出。我們預計，由於我們正在進行的CLS-AX 1/2a期臨牀試驗和CLS-AX第二期臨牀試驗的實施，以及我們正在進行的流水線開發，2022年的臨牀試驗費用將會增加。我們還將繼續努力，尋求發現、研究和開發更多的候選產品，並在更多地區尋求XIPERE治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫的監管批准。根據我們目前的研發計劃，我們預計將有足夠的資源為我們計劃的運營提供資金，直至2023年第二季度。

經營成果的組成部分

收入

我們沒有從銷售XIPERE中獲得任何收入，我們預計不會產生任何其他產品收入，除非或直到我們獲得監管部門的批准並將我們的其他候選產品商業化，無論是我們自己還是與第三方合作。我們近年來的收入主要來自我們的許可協議。我們正在尋求與第三方簽訂額外的許可證和其他協議，以評估我們專有的SCS微注射器與第三方的候選產品一起用於治療各種眼病的潛在用途。這些協議可能包括向我們支付技術訪問、預付許可證付款、監管和商業里程碑付款以及特許權使用費。

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目錄

研究與開發

自成立以來，我們一直專注於我們的發展計劃。研究和開發費用主要包括我們的臨牀前和臨牀候選產品的研究和開發所產生的成本，其中包括：

我們將研發費用按實際發生的金額計入運營費用。這些成本包括支持候選產品本身的臨牀前活動，如製造和穩定性以及毒理學研究。此外，每個項目還有與臨牀試驗和類似活動相關的費用，包括與CRO相關的費用。臨牀成本的確認是基於基本協議的條款，以及使用患者登記、臨牀站點激活等數據以及供應商向我們提供的有關其實際成本發生的其他信息來評估完成特定任務的進度。與支持一個以上開發計劃或活動的活動相關的費用，如工資、基於股份的補償和折舊，不被歸類為直接臨牀前成本或臨牀成本，單獨歸類為未分配。

下表按活動類型顯示了截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度的研發費用。

我們與臨牀試驗相關的費用是基於臨牀研究人員站點的患者登記和相關費用的估計，以及與代表我們進行和管理臨牀試驗的研究機構、顧問和CRO簽訂的合同下收到的服務和付出的努力的估計。我們通常根據合同金額根據協議規定的患者登記和活動水平應計與臨牀試驗相關的費用。如果未來的時間表或合同根據臨牀試驗方案或要執行的工作範圍的變化而修改，我們將在預期的基礎上相應地修改我們對應計費用的估計。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。然而，很難確定我們目前或未來候選產品的臨牀前計劃和臨牀試驗的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。

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目錄

我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括以下因素：

此外，每種候選產品的成功概率將取決於眾多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。我們將根據每個候選產品在科學和臨牀上的成功，以及對每個候選產品的商業潛力的評估，確定要追求哪些項目，以及為每個項目提供多少資金。

一般事務和行政事務

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金和其他相關費用，包括以股份為基礎的薪酬。一般和行政成本歷來包括XIPERE投放前的商業準備，還包括研發費用中未包括的設施相關成本，以及法律、專利、諮詢、會計和審計服務的專業費用。

其他收入(費用)

其他收入包括取消購買力平價貸款的收益以及我們的現金、現金等價物和短期投資產生的應計利息和利息收入。利息收入目前對我們的財務報表並不重要。

其他費用包括根據我們的貸款協議產生的利息費用。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計、判斷和假設，以影響報告期間報告的資產和負債額、截至資產負債表日期的或有資產和負債的披露以及報告的費用金額。根據美國公認會計準則，我們會持續評估我們的估計和判斷。重大估計包括確定基於股份的薪酬時使用的假設以及我們的一些研究和開發費用。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

根據美國公認會計原則，我們將我們的關鍵會計政策定義為要求我們對不確定並可能對我們的財務狀況和業績產生重大影響的事項做出主觀估計和判斷的政策

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目錄

行動，以及我們應用這些原則的具體方式。雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下是編制我們財務報表時使用的關鍵會計政策，需要進行重大估計和判斷。

收入確認

2018年1月1日，我們採用了會計準則更新，或ASU，2014-09，與客户簽訂合同的收入(主題606)，或ASC 606，由ASU 2016-08、2016-10、2016-12和2016-20使用修改的追溯方法修訂。根據ASC 606，我們確認的收入金額反映了我們預期有權獲得的對價，以換取向客户轉讓承諾的商品或服務。為了確定與在ASC 606範圍內的客户的合同的收入確認，我們執行以下步驟：(1)識別與客户的合同，(2)識別合同中的履約義務，(3)確定交易價格，(4)將交易價格分配給合同中的履約義務，以及(5)在實體滿足履約義務時確認收入。只有當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。

作為收入安排會計的一部分，我們制定了需要判斷的假設，例如合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格的估計。

知識產權許可：如果我們的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，我們將在許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時確認分配給許可的收入。對於與其他承諾商品或服務捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

里程碑付款：在包括開發、商業化和監管里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑的實現是否被認為是可能的，並使用最可能金額方法估計交易價格中包含的金額。業績里程碑付款代表了一種可變考慮形式。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。在獲得批准之前，不在我們或我們的被許可方控制範圍內的里程碑的實現被認為是不可能的，例如監管批准。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，我們在履行合同項下的履約義務時確認收入。在隨後的每個報告期結束時，我們會重新評估實現這些里程碑的可能性和任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期內的收入和收益。

製造業供應服務：包括由客户酌情決定未來供應用於臨牀開發或商業供應的藥物物質或藥物產品的安排通常被認為是備選方案。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，它們在安排開始時作為單獨的履約義務入賬。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。到目前為止，我們還沒有從我們的任何許可安排中獲得任何專營權費收入。

應計費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與適用的供應商人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們根據我們已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計費用的例子包括支付給CRO和與臨牀試驗有關的調查地點的費用。

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目錄

我們根據與代表我們進行研究活動或管理臨牀試驗的多個研究機構和CRO簽訂的合同，根據我們對收到的服務和花費的努力的估計，應計與臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。其中一些合同下的付款取決於一些因素，如患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果努力程度與我們的估計不同，我們將相應地調整應計金額。如果我們低估或高估了所提供服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。儘管我們目前預計未來對現有應計項目的結算不會與我們的估計有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的金額在任何時期都太高或太低。

基於股份的薪酬

與授予僱員、董事及顧問的股份獎勵有關的薪酬成本按授予日期獎勵的估計公允價值計量。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來估計股票期權的公允價值。以股份為基準的薪酬成本按直線原則於相關歸屬期間列支。授予的限制性股票單位或RSU的公允價值是根據授予之日我們普通股的市場價值計量的，並在必要的服務期內按比例確認，這通常是獎勵的歸屬期。所有以股份為基礎的薪酬成本均記入一般及行政或研發成本，並根據相關員工的角色在營運報表中記錄。

確定公允價值時使用的重要因素、假設和方法

確定以股份為基礎的獎勵的適當公允價值計量需要使用主觀假設。使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定期權的公允價值受到我們估計的普通股公允價值以及關於其他一些主觀變量的假設的影響。這些其他變量包括期權的預期期限、我們在期權預期期限內的預期股價波動率、股票期權的行使和註銷行為、無風險利率和預期股息。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權在授予日的公允價值，假設如下：

我們有一個員工股票購買計劃，被認為是一種補償計劃。折扣的公允價值和員工股票購買計劃的回顧期間使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型進行估計，費用在購買日期之前的六個月預提期內確認。

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，與股票期權、員工股票購買計劃和RSU相關的基於股票的薪酬支出分別為510萬美元、360萬美元和460萬美元。

納税評估免税額

截至2021年12月31日，我們記錄的遞延税項資產總額為6660萬美元，主要與我們的淨營業虧損有關，由於我們實現這些税收優惠的能力存在不確定性，這些資產已被估值準備金完全抵消。如果遞延税項資產更有可能無法變現，我們將計入估值備抵。我們提供了一份完整的估價

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目錄

我們遞延税項資產的準備，主要包括從我們成立到2021年12月31日期間的累計淨營業虧損或NOL。在截至2021年12月31日的一年中，我們發生了150萬美元的税務淨虧損。由於我們的三年累計虧損狀況、經營虧損的歷史以及預期在可預見的未來發生的虧損，我們認為有必要為我們的遞延税項淨資產計提全額估值撥備。

我們的遞延税項資產主要由聯邦和州税NOL結轉組成。截至2021年12月31日，我們有2.344億美元的聯邦NOL結轉和7560萬美元的州NOL結轉可用於減少未來的應税收入(如果有的話)。這些聯邦NOL結轉將從2031年開始在不同的日期開始到期。國家NOL結轉將從2027年開始在不同的日期開始到期。一般而言，如果我們在三年期間內特定主要股東的所有權累計變動超過50個百分點，我們變動前的NOL結轉的使用將受到1986年美國國税法(經修訂)第382節或該準則以及類似州法律的年度限制。這種限制可能會導致NOL結轉的一部分在使用前過期，並且可能是相當大的。如果我們因未來的發行或我們股票所有權的變化而經歷第382條的所有權變化，其中一些變化不是我們所能控制的，那麼與NOL結轉相關的税收優惠可能會進一步受到限制或失去。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度經營業績

下表列出了我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的經營業績。

收入。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了2960萬美元與許可協議相關的收入。在截至2020年12月31日的一年中，我們確認了與我們的許可協議相關的770萬美元收入和與其他協議相關的20萬美元收入，以評估我們專有的SCS微注射器與第三方產品候選用於治療各種疾病的潛在用途。截至2021年12月31日的年度的許可證收入主要是由於(I)博世支付的里程碑式付款，包括FDA批准時收到的500萬美元，確認預付里程碑付款的遞延收入500萬美元，以及確認投放前活動的1000萬美元里程碑，以及(Ii)從北極遠景組織收到的用於FDA批准、領土擴張和某些開發里程碑的總計800萬美元。截至2020年12月31日的年度許可收入主要是北極遠景公司收到的430萬美元里程碑付款和Regenxbio收到的300萬美元里程碑付款的結果。

研發。研發費用增加了350萬美元，從截至2020年12月31日的1,510萬美元增加到截至2021年12月31日的1,850萬美元。這一增長主要是由於CLS-AX計劃的成本增加了230萬美元，其中包括OASIS、CLS-AX的1/2a階段臨牀試驗和CLS-301計劃的成本增加了70萬美元。此外，與股票薪酬相關的成本增加了80萬美元，與員工人數增加、加薪和獎金相關的成本增加了90萬美元。與XIPERE有關的費用減少了110萬美元，部分抵消了這一減少額。

一般事務和行政事務。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用增加了90萬美元。這一增長主要是因為與股票薪酬相關的成本增加了70萬美元，與加薪和獎金相關的成本增加了50萬美元，但專業費用減少了20萬美元，部分抵消了這一增長。

其他收入。2021年12月31日終了年度的其他收入主要包括免除購買力平價貸款所產生的債務清償收益和應計利息。

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目錄

其他費用。截至2020年12月31日的年度的其他支出主要包括長期債務利息、融資成本攤銷、認股權證的增加以及與我們的貸款協議相關的最終付款。

截至2020年和2019年12月31日止年度的經營業績

下表列出了截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度運營結果。

收入。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度中，我們分別確認了與許可協議相關的770萬美元和210萬美元的收入。在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度中，我們分別確認了20萬美元和10萬美元的收入，這些收入與評估我們專有的SCS微注射器與第三方產品候選用於治療各種疾病的潛在用途的其他協議相關。

研發。研發費用減少了60萬美元，從截至2019年12月31日的1,570萬美元降至截至2020年12月31日的1,510萬美元。此減少主要由於截至2019年12月31日止年度內關閉藍寶石及黃玉試驗所產生的220萬美元成本所致。此外，這兩個期間與僱員有關的費用減少了90萬美元，差旅費用減少了20萬美元。與XIPERE和CLS-AX的設備和藥物製造相關的成本增加了300萬美元，以及CLS-AX的1/2a期臨牀試驗(稱為OASIS)的初始啟動成本，部分抵消了這些減少。

一般事務和行政事務。一般和行政費用減少了610萬美元，從截至2019年12月31日的年度的1680萬美元減少到截至2020年12月31日的年度的1080萬美元。這主要是由於我們改變了業務戰略，為XIPERE尋找合作伙伴而不是自己將XIPERE商業化，與營銷相關的費用減少了410萬美元，與員工相關的成本減少了140萬美元，這是由於前一年的支出主要與我們前首席執行官的離職有關，以及專業費用減少了90萬美元。

其他費用。截至2020年12月31日和2019年12月31日的每一年的其他費用主要包括長期債務利息、融資成本攤銷、權證的增加以及與我們的貸款協議相關的最終付款。與截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度其他費用減少的主要原因是我們在2020年5月全額償還貸款協議的成本降低。

流動性與資本資源

流動資金來源

我們主要通過公開發行普通股、出售可轉換優先股和發行長期債券來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有3040萬美元的現金和現金等價物。我們投資任何超出我們當前需求的現金，主要是為了流動性和保本。截至2021年12月31日，我們的基金以現金和貨幣市場基金的形式持有。

2021年1月6日，我們與某些機構購買者簽訂了一項證券購買協議，根據協議，我們以每股2.851美元的價格以登記直接發行的方式發行和出售了420萬股我們的普通股。在扣除發售費用後，我們籌集了1110萬美元的現金淨收益。

在截至2021年12月31日的一年中，我們根據At-the-Market協議、Cowen and Company LLC或Cowen協議出售了290萬股普通股，淨收益為1220萬美元。根據自動櫃員機協議，我們可以提供和

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目錄

我們隨時可自行決定通過考恩公司作為我們的銷售代理出售我們普通股的股份。截至2021年12月31日，根據自動取款機協議，未來可供銷售的資金為1,440萬美元。

2020年4月，我們與硅谷銀行達成了一項貸款協議，根據該協議，硅谷銀行根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE Act)下的Paycheck保護計劃(PPP)向我們提供了100萬美元的貸款，即PPP貸款。根據CARE法案的要求，我們主要將收益用於工資成本和其他符合條件的支出。《關注法》和《購買力平價法》提供了一種最高可免除全部借款金額的機制。2021年1月11日，我們收到硅谷銀行的通知，PPP貸款被全額免除，包括大約7000美元的應計利息。

根據北極願景許可協議，北極願景於2020年3月向我們支付了400萬美元的預付款。2021年12月，在FDA批准XIPERE在美國上市後，我們收到了400萬美元的里程碑式付款。此外，北極願景還同意向我們支付總計2250萬美元的開發和銷售里程碑付款。此外，在適用的特許權使用費期限內，我們還將有權獲得北極地區淨銷售額的10%-12%的分級特許權使用費，但須按慣例減少。2021年8月，我們簽署了北極願景許可協議修正案，將許可覆蓋的地區擴大到印度和東盟國家(文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國和越南)。2021年9月，我們對北極願景許可協議進行了第二次修訂，將北極領土擴大到澳大利亞和新西蘭。我們收到了總計300萬美元的北極領土擴張費用。

2019年10月，我們宣佈博世獲得了XIPERE在美國和加拿大商業化和開發的獨家許可。2021年10月25日，我們宣佈FDA批准XIPERE用於治療與葡萄膜炎相關的黃斑水腫。我們在FDA批准後的30天內收到了博世500萬美元的里程碑式付款。2021年12月，XIPERE的發射前活動完成後記錄了1000萬美元的收入，並於2022年1月收到付款。博世於2022年第一季度在美國推出了XIPERE。

我們之前與硅谷銀行(Silicon Valley Bank)和MidCap Financial Services，或者統稱為貸款人簽訂了一項貸款和擔保協議，根據該協議，我們在2018年5月借入了1000萬美元。2019年10月，我們償還了500萬美元的未償還本金餘額。根據貸款協議，我們只需為截至2020年10月31日的500萬美元未償還餘額支付應計利息，然後連續平等地每月支付拖欠本金和利息，直至2022年10月1日到期日。我們可以選擇全額預付未償還餘額，但需支付預付費。2020年5月，我們全額支付了500萬美元的未償還本金餘額，外加30萬美元的末期付款費用和應計利息。貸款人免除了提前還款的費用。

資金需求

我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是薪酬和相關費用、建立我們的候選產品管道的研發成本、法律和其他監管費用以及一般管理費用。此外，我們對未來的付款有一定的合同義務。請參閲本年度報告10-K表格所包括的財務報表的腳註11。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。因此，目前我們無法合理地估計或知道完成CLS-AX或任何未來候選產品開發所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)大量現金淨流入將從產品銷售中開始。這是由於與開發藥物相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都將顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

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目錄

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資以及潛在的合作、許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。除了根據我們的許可證和其他協議我們可能收到的潛在付款外，我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，儘管如上文所述，我們也可以根據與考恩公司的自動取款機協議出售我們的普通股，但要遵守該協議的條款，並取決於市場狀況。我們預計，我們將需要額外的資金來支持我們正在進行的業務。我們可能無法及時、以商業上合理的條款或根本不能獲得額外的資金。我們籌集額外資本的能力可能會受到潛在的全球經濟狀況惡化的不利影響，以及最近美國和世界各地的信貸和金融市場因持續的新冠肺炎大流行和相關的宏觀經濟變化(如通脹上升)而受到的幹擾和波動。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的其他合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集資金，包括我們之前已許可或授予XIPERE許可選擇權的地區以外的任何未來XIPERE合作或許可安排，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的額外權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

作為一家上市公司，我們也會產生成本，包括向董事會成員支付費用的成本和支出、會計和財務人員成本、董事和高級管理人員保險費、審計和法律費用、投資者關係費用以及因遵守交易所法案和美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則下的報告要求而產生的費用。

展望

自成立以來，我們一直遭受運營的經常性虧損和負現金流，預計會出現更多虧損，直到我們能夠從XIPERE和其他許可安排或其他候選產品的收入中獲得重要的里程碑付款和特許權使用費(如果有的話)。我們將需要額外的資金來資助我們的運營。我們的計劃主要包括籌集額外資本，可能是股權或債務融資的組合，將特許權使用費貨幣化，或者進行重組，或者可能達成更多的合作、合作伙伴關係和其他戰略安排。

根據我們目前的計劃和預測的費用，我們預計截至2022年3月11日提交申請的現金和現金等價物將使我們能夠為2023年第二季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡我們的資本資源。我們將需要額外的資金來完成CLS-AX的臨牀開發。

現金流

以下是由我們的經營、投資和融資活動提供(用於)的現金流量淨額摘要：

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目錄

在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們的經營活動分別使用了1070萬美元、1310萬美元和2710萬美元的現金淨額。

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日止年度的經營活動減少，主要是由於根據我們與博世達成的協議，與實現前期活動里程碑相關的應收賬款增加。這部分被博世與預付里程碑付款相關的遞延收入減少以及截至2021年12月31日的一年的基於股票的薪酬比上年增加150萬美元所抵消。

截至2020年12月31日止年度的經營活動較截至2019年12月31日止年度減少，主要是由於2019年停止藍寶石及黃玉試驗及停止商業化活動導致研發開支減少所致。 截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度，非現金項目分別為360萬美元和460萬美元，部分抵消了虧損，非現金項目主要由基於股票的薪酬組成。

在截至2020年12月31日的年度內，我們的投資活動使用了55,000美元的現金淨額購買機器和設備。截至2019年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為3,290萬美元，包括短期可供出售投資的到期日。

在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們通過融資活動提供的現金淨額分別為2380萬美元、790萬美元和870萬美元。截至2021年12月31日止年度的融資活動所提供的現金淨額主要包括以登記直接發售方式出售本公司普通股股份所得款項淨額1,110萬美元及
根據自動取款機協議，出售我們普通股的淨收益為1,220萬美元。截至2020年12月31日止年度，融資活動所提供的現金淨額主要由ATM協議下出售普通股所得淨收益1,200萬美元及購買力平價貸款所得收益100萬美元組成，但部分被我們貸款協議下剩餘530萬美元的全額預付所抵銷。截至2019年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額主要包括根據我們的自動櫃員機協議出售普通股所得款項淨額1,030萬美元及私募普通股所得款項淨額330萬美元，部分由根據我們的貸款協議支付的500萬美元本金所抵銷。

近期會計公告

見第8項。“財務報表和補充數據--附註2，重要會計政策”，以討論最近的會計聲明及其對我們的影響。

較小的報告公司狀態

我們是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們將繼續成為一家規模較小的報告公司。作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，並且我們已經減少了關於高管薪酬的披露義務。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

67

目錄

項目8.財務報表和補充數據

財務報表索引

68

目錄

獨立註冊會計師事務所報告

致Clearside Biomedical，Inc.的股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了Clearside Biomedical，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表、截至2021年12月31日期間每一年的相關運營報表、股東權益(虧損)和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

69

目錄

應計臨牀試驗費用

/s/ 安永律師事務所

自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

佐治亞州亞特蘭大

March 11, 2022

70

目錄

Clearside Biobedical，Inc.

天平牀單

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

見財務報表附註

71

目錄

Clearside Biobedical，Inc.

報表OF運營

(以千為單位，不包括每股和每股數據)