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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

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關於從到的過渡期

委員會文件編號001-36714

捷豹健康公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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鬆樹街200號，400號套房

舊金山, 加利福尼亞94104

(主要行政辦公室地址)

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註冊人的電話號碼，包括區號：

(415) 371-8300

根據ACT第12(B)條登記的證券：

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根據ACT第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是◻ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是◻ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ⌧不是◻

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是 ⌧不是◻

用複選標記表示根據S-K條例第405項披露的違法者是否未包含在本文中，據註冊人所知，也不會包含在通過引用併入本表格10-K第III部分或本表格10-K的任何修正中的最終委託書或信息聲明中。⌧

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ⌧

截至2021年6月30日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$215,622,279以登記人的普通股在該日在納斯達克資本市場的收盤價計算。

截至2022年3月10日，註冊人的已發行普通股數量為77,053,990有表決權的普通股和673無投票權普通股，每股票面價值0.0001美元(可轉換為等值有投票權普通股)。

以引用方式併入的文件

將在截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交的註冊人2022年股東年會的委託書部分，或委託書，通過引用併入本文件第三部分。除通過引用明確包含在本表格10-K中的信息外，委託書不被視為作為本表格的一部分提交。

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第一部分

前瞻性陳述

本10-K表格包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節或交易法的前瞻性陳述。除本10-K表格中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、收到臨牀試驗、實地研究和其他研究數據的時間、成功的可能性、商業化計劃和時機、未來經營的其他計劃和目標、以及當前和預期產品的未來結果的陳述，均屬前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“目標”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本10-K報表中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅説明截至本10-K表格之日的情況，可能會受到本10-K表格中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分以及本10-K表格中其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。前瞻性陳述受到固有風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化，有些風險和不確定性超出了我們的控制範圍。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個充滿活力的行業和經濟中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到我們可能面臨的所有風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

Jaguar Health、我們的徽標、Napo PharmPharmticals、Napo Treateutics、Mytesi、Equilevia、Canalevia、Canalevia-CA1、Canalevia-CA2和Neonorm是我們在10K表格中使用的商標。僅為方便起見，本表格10K中提及的商標和商標名沒有使用©、®或™符號，但這些引用並不表示我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或表示適用所有人不會主張自己對這些商標和商號的權利。

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項目1.業務

生意場

捷豹健康公司(“捷豹”或“公司”)是一家商業階段的製藥公司，專注於開發新型的、以植物為基礎的、非阿片類藥物和可持續衍生的處方藥，用於患有GI困擾的人和動物，包括慢性、衰弱的腹瀉。捷豹動物健康是捷豹健康的商標名。我們的全資子公司Napo PharmPharmticals，Inc.(“Napo”)專注於從傳統上用於雨林地區的植物或植物產品中為全球市場開發和商業化以植物為基礎的專有人類藥物。NAPO的上市藥物Mytesi(克羅非萊默125毫克緩釋片)是美國食品和藥物管理局(FDA)批准的一種一流的口服植物藥產品，用於在抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者中緩解非感染性腹瀉的症狀。到目前為止，這是FDA植物學指導下批准的唯一一種口服植物性處方藥。捷豹動物健康公司的Canalevia-CA1(克羅菲萊默延遲釋放片)藥物是第一個也是唯一一個獲得FDA有條件批准的口服植物處方藥，用於治療狗的化療引起的腹瀉(CID)。卡納列維亞-CA1

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是一種犬類特有的克羅菲萊姆配方。Napo Treateutics S.p.A.是Napo的多數股權的意大利子公司，專注於擴大在歐洲的CroFelemer市場。

捷豹的前身是捷豹動物保健公司，於2013年6月6日(創始)在加利福尼亞州舊金山成立，是特拉華州的一家公司。在2015年5月18日公司首次公開募股結束之前，該公司一直是納波的多數股權子公司。該公司的成立是為了開發和商業化一流的處方藥和非處方藥產品，用於陪伴和生產動物和馬。該公司的首個非處方藥商業產品Neonorm calf和Neonorm Foal分別於2014年和2016年推出。

於二零一七年七月三十一日，捷豹根據日期為二零一七年三月三十一日的合併協議及計劃，由捷豹、納波、納波收購公司(“合併附屬公司”)及納波代表完成與納波的合併(“合併協議”)。根據合併協議的條款，於合併完成後，合併子公司與納波合併並併入納波，納波作為全資附屬公司繼續存在(“合併”或“納波合併”)。合併後，捷豹立即從“捷豹動物健康公司”更名。致“美洲豹健康公司”NAPO現在是捷豹的全資子公司，專注於人類健康，包括正在開發的CroFelemer和Mytesi的商業化。

2021年3月15日，捷豹成立了Napo EU S.p.A.(於2022年1月更名為Napo Treateutics S.p.A.“納波治療”)，總部設在意大利米蘭，是納波的子公司。NAPO Treateutics的使命是在歐洲提供CROFELEMER，以解決重大的罕見/孤兒疾病適應症，最初包括兩個關鍵的孤兒目標適應症：短腸綜合徵伴腸功能衰竭(“SBS-IF”)和先天性腹瀉疾病(“CDD”)。2021年11月3日，納波治療公司與龍空間公司(Dragon Spac S.p.A.)合併。

2021年12月13日，歐洲藥品管理局(EMA)在審查了2021年9月NAPO向EMA提交的奇數申請後，在歐盟批准了用於短腸綜合徵(SBS)的克羅非勒明的孤兒藥物名稱(ODD)。在歐洲藥品管理局做出這一決定後，納波治療公司開始在成人和兒童SBS患者中開始臨牀開發克羅費萊默，以支持該公司將重點放在利用歐洲藥品管理局在歐洲針對這些罕見疾病的加速條件營銷授權途徑上。NAPO治療公司還同意支持一項由研究人員發起的試驗(“IIT”)，該試驗將為CDD患者和/或SBS腸衰竭患者(“IF”)提供概念證明(POC)支持。擴大接入計劃將在本研究完成後以及POC結果公佈後啟動，可能在2023年。CroFelemer之前在美國因SBS而從FDA那裏獲得了ODD。根據克羅恩和結腸炎基金會的數據，SBS在美國大約有10,000到20,000人受到影響，據估計，歐洲的SBS患者人數大致相同。根據Vision Research Reports的一份報告，儘管治療選擇有限，但全球SBS市場在2019年超過5.68億美元，預計到2027年將達到46億美元。

2021年12月21日，我們獲得了FDA的有條件批准，可以銷售我們的口服植物處方藥Canalevia-CA1(克羅非利默延遲釋放片)，也是唯一用於治療犬CID的藥物。我們預計，在我們完成與CroFelemer相關的化學、製造和控制(CMC)的審批後更新後，Canalevia-CA1將於2022年第二季度向美國多家領先的獸藥分銷商供應。這一更新將與CMC對用作Mytesi活性成分的克羅菲萊姆相關的要求保持一致。

2022年1月4日，我們宣佈推出Canalevia-CA1(克羅菲萊默延遲釋放片)，該藥正作為處方藥產品在公司的捷豹動物健康商標下商業化。Canalevia-CA1是一種口服片劑，可用於家庭治療CID。Canalevia-CA1是一種針對犬類的克羅非勒姆配方，FDA有條件地批准了其申請號141-552。有條件的批准允許該產品的商業化，而捷豹動物健康繼續收集全面批准所需的有效性的實質性證據。我們已經收到了FDA對Canalevia-CA1用於治療犬類CID的主要物種(“菊花”)指定的次要用途。FDA已經為《MOMS法案》涵蓋的七種主要物種中的每一種設定了少量使用的門檻。目前，狗的最小數量門檻是70,000只，這是可能受到某種疾病或

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超過一年的條件，並且仍然有使用資格作為次要使用。我們預計，在我們完成CMC與CroFelemer相關的有條件批准後更新後，Canalevia-CA1將於2022年第二季度向美國多家領先的獸藥分銷商供應。在動物健康領域，我們正在繼續開展有限的活動，為狗、小母牛、小馬駒和高價值馬開發和商業化一流的胃腸產品。

該公司的大部分活動集中於Mytesi和Canalevia-CA1的商業化，以及正在進行的用於預防接受定向癌症治療的成年患者腹瀉的CroFelemer的臨牀開發。2021年6月，納波製藥聘請Darlene Horton博士擔任納波製藥的首席醫療官(CMO)，以支持正在進行的人類健康處方藥的臨牀開發活動。霍頓博士在生物技術和製藥行業工作了25年。在加入NAPO之前，她在科赫魯生物科學公司、伊特羅生物製藥公司和SMC生物技術公司擔任首席營銷官，領導臨牀開發和監管戰略。作為SCHOS的臨牀和醫療事務主管，她領導的臨牀開發計劃導致Natrecor®獲得批准，並在SCHOS被JNJ以24億美元收購時是高級管理團隊的成員。在JNJ，當JNJ獲得許可並開始開發重磅炸彈藥物Xarelto®時，她(與戰略營銷)共同領導心血管治療領域。她還曾擔任尼羅河治療公司和TulangCo Inc.的首席執行官。霍頓博士完成了她在加州大學舊金山分校的兒科心臟病學研究員和兒科住院醫生資格。她擁有佛羅裏達大學微生物學的醫學博士和理科學士學位。

我們相信，捷豹將實現一系列協同的、增值的好處--擴大潛在的重磅炸彈人類追隨克羅非勒姆跡象的管道，以及第二代抗分泌劑--在此基礎上建立全球合作伙伴關係。捷豹通過Napo擁有CroFelemer、Mytesi和Canalevia-CA1的全球未受限制的權利。此外，捷豹CroFelemer流水線中的幾個藥物產品機會得到了第二階段和人體臨牀試驗的概念證據的支持。

CroFelemer是一種新型的、一流的抗分泌劑，它在腸道局部作用時，對電解質和液體平衡具有正常化作用，這種作用機制有可能有益於導致胃腸道不適的多種疾病，包括腹瀉和腹部不適。CroFelemer還在開發可能的後續適應症，包括癌症治療相關性腹瀉(“CTD”)的預防；對患有CDD的嬰兒和兒童進行對症治療的罕見疾病適應症；以及患有SBS-IF的成人和兒童患者。如上所述，CroFelemer在美國和歐盟(“EU”)都收到了SBS的奇數。此外，該藥物正在接受評估，用於治療炎症性腸病(“IBD”)、以腹瀉為主的腸易激綜合徵(“IBS-D”)的腹瀉和腹部不適，以及特發性/功能性腹瀉。第二代專利抗分泌劑NP-300(Lechlemer)正在進行臨牀前開發，用於緩解霍亂急性感染患者的症狀和治療腹瀉。

納波擁有一支由8名銷售代表組成的直銷隊伍和一個覆蓋美國最具商業潛力的地區的全國銷售董事。2019年，我們聘請了行業資深人士伊恩·温特擔任商業戰略副總裁，他擁有廣泛的經驗，包括將支持性護理和艾滋病毒治療商業化。他於2020年晉升為首席商務官。在隨之而來的營銷、促銷活動、患者教育計劃和下文所述的同行教育倡議的支持下，我們預計接受Mytesi治療的患者數量將繼續增長。温特先生將領導疾病州的教育計劃，為CroFelemer在CTD市場的最終開發鋪平道路，併為Mytesi的下一個重要、潛在的適應症鋪平我們的商業角色。此外，他還領導Canalevia-CA1在美國獸藥市場的商業化活動。

我們2021年Mytesi營銷戰略的一個關鍵組成部分是將Mytesi分銷過渡到封閉的專業藥店網絡，而不是向將產品轉售給零售藥店的批發商過渡。這一過渡旨在幫助接受Mytesi治療的患者消除准入障礙，幷包括對事先授權、上訴、遵從性諮詢和上門交付選項的更高級別支持等服務。雖然患者經常為了短期或簡單的醫療需求而去零售藥店，但專業藥店專注於為患有複雜和慢性疾病(如艾滋病毒)的患者提供服務。向封閉的專業藥店網絡的過渡預計將顯著降低Mytesi的分銷成本和

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準備好我們在美國的商業分銷網絡，以便將來將CroFelemer的適應症擴展到其他有複雜醫療需求的患者羣體。然而，當我們在2021年9月3日完全過渡到向專業藥店銷售時，這導致了對Mytesi實際利用率的低估，因為批發商在過渡過程中耗盡了他們的庫存。

NAPO銷售團隊的目標是向有針對性的、大量使用艾滋病毒抗逆轉錄病毒療法(“ART”)的處方者和為大量艾滋病毒患者看病的胃腸病專家傳遞頻繁和一致的銷售信息。2017年，我們發佈了一項針對350名艾滋病病毒攜帶者和艾滋病患者的調查結果，該調查的主題是“與你的醫生談論症狀”。調查結果顯示，腹瀉在艾滋病毒/艾滋病患者中仍然很普遍，27%的受訪者報告他們目前患有腹瀉，56%的受訪者報告他們過去曾腹瀉。此外，2017年NAPO贊助的一項對271名美國認證胃腸病醫生的調查結果表明，艾滋病毒/艾滋病患者的頭號胃腸道疾病是腹瀉，93%的美國胃腸病醫生在執業時看到艾滋病毒/艾滋病患者。

我們的銷售代表在Mytesi銷售增長方面取得成功的關鍵是細分並瞄準合適的醫療保健提供者-那些對ART有很高處方的艾滋病毒治療者，以及那些為大量艾滋病毒/艾滋病患者看病的胃腸醫生。我們銷售代表的目標處方醫生名單包括大約1300名高劑量ART處方艾滋病毒專家和胃腸病專家，他們看到的艾滋病毒/艾滋病患者人數最多，我們戰略性地將我們的銷售隊伍集中在最具潛力的美國地理區域，包括舊金山、薩克拉門託、西雅圖、南加州、亞利桑那州、內華達州、佛羅裏達州、紐約市/長島、康涅狄格州、新澤西州、賓夕法尼亞州、馬裏蘭州、堪薩斯州、得克薩斯州、密蘇裏州、芝加哥、密歇根州、亞特蘭大、路易斯安那州、華盛頓特區、弗吉尼亞州、北卡羅來納州、南卡羅來納州、印第安納州和俄亥俄州。

由參加國家適應行動方案演講者局的衞生保健提供者(“保健提供者”)領導的醫學教育演講集中於艾滋病毒感染引起的胃腸道後果的流行率和病理生理學，以及艾滋病毒相關腹瀉的最新治療方案。患者權益倡導者成員的演講向艾滋病毒/艾滋病患者提供了有關艾滋病毒/艾滋病患者腹瀉流行情況的信息，並就如何就與腹瀉相關的關切問題與HCP進行交談提供了指導。

隨着新的抗逆轉錄病毒(ARV)藥物療法的引入，ARV引起的腹瀉的嚴重程度有所降低。然而，很大一部分患者仍然患有艾滋病毒腸病引起的腹瀉，這是由於艾滋病毒對腸道粘膜的直接和間接影響。慢性腹瀉仍然是PLWHA的主要症狀，特別是那些年齡較大並在腸道中與病毒生活了10年以上的人。根據美國疾病控制和預防中心的數據，目前超過70%的艾滋病毒攜帶者年齡在50歲以上，並已攜帶艾滋病毒超過10年。

NAPO是許多艾滋病藥物援助計劃(“ADAP”)的成員。ADAP為所有50個州和地區的低收入、未參保和保險不足的艾滋病毒/艾滋病患者提供挽救生命的艾滋病毒治療。ADAP計劃向符合條件的患者免費提供Mytesi，併為一些有保險覆蓋的患者提供共同支持。根據醫療保健研究公司Decision Resource Group的數據，大約86%符合ADAP條件的美國生命現在可以使用Mytesi，Mytesi現在已經在30個州的ADAP處方中，包括註冊人數最多的四個計劃。

2020年5月，Napo啟動了一個項目，教育保險公司瞭解Mytesi的好處，並就商業保險患者更好地獲得Mytesi進行談判。我們相信，我們增強的Mytesi市場準入戰略讓選定的付款人蔘與了合同討論，目的是消除患者的障礙，使他們更容易開始使用Mytesi並保持在Mytesi上。這一倡議代表着一個商業機會，可以利用美國製藥業成熟的戰略機制來幫助患者獲得Mytesi。

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作為公司增強的市場準入戰略的一部分，Napo於2020年4月擴大了Mytesi的NapoCares患者支持計劃。這一擴展有意義地增加了對商業保險患者的自付支持，其中還包括允許自付金額保持不變，無論患者服用30天或90天的Mytesi處方。此次擴大還將我們患者援助計劃的收入上限從聯邦貧困上限的兩倍提高到聯邦貧困上限的五倍，這將允許更多低收入患者免費接受Mytesi治療。自付計劃和患者援助計劃是NAPO在專業治療啟動和患者支持公司AssistRx的支持下於2020年第二季度推出的一整套患者支持服務的組成部分。

2021年8月，NAPO與NAPO EU S.p.A.簽署了一項許可協議，在歐盟(不包括俄羅斯)和歐洲特定的非歐盟國家為特定適應症研究、開發、製造和商業化NAPO的植物性克羅菲爾默和萊克萊默候選藥物產品，這些權利和義務由由NAPO治療公司和Dragon SPAC合併而成的合併公司承擔(合併後的公司使用NAPO治療公司的名稱)。根據許可協議的條款，NAPO將獲得最高1000萬美元的初始許可費(分兩次支付，第一次已經收到)作為初始許可費，並有資格獲得與里程碑、特許權使用費和產品轉讓相關的額外付款。

2021年11月，納波治療公司任命在歐洲製藥行業工作了20多年的資深人士Massimo Mineo先生擔任總經理(相當於歐洲的首席執行官)。他在孤兒藥物開發和商業化活動領域擁有豐富的經驗，他的領導預計將有助於CroFelemer在歐盟計劃中的SBS-IF適應症的正在進行的開發和商業化活動。Mineo先生負責Napo Treateutics在歐洲的所有商業、運營和產品開發活動的戰略、規劃、指導和實施，成功的關鍵在於將CroFelemer推向市場，從SBS-IF和CDD開始。

2021年11月，納波治療公司宣佈任命安娜貝拉·阿馬圖利為首席監管官。作為一名公認的全球監管事務專家，Amatulli女士從監管角度負責為Napo治療公司的開發計劃和授權產品提供高層戰略規劃和實際支持，並擔任Napo治療公司與歐洲衞生當局之間的主要聯絡人。

2022年1月，納波治療公司宣佈任命馬蒂克·帕蒂科為首席營銷官，負責納波治療公司與歐盟相關的開發活動。帕蒂科是一名在歐洲製藥業和臨牀實踐中擁有30多年經驗的醫生。Particco博士在孤兒和罕見疾病領域擁有豐富的經驗，曾參與輝瑞公司用於西地那非的肺動脈高壓適應症的臨牀開發和推出用於治療纖溶酶原的Kerdion Biophma的木質結膜炎適應症的臨牀開發，並與治療這些罕見疾病的患者和專家有直接經驗。

2022年2月，NAPO宣佈完成第三方研究人員發起的臨牀前腸道細胞(腸道細胞)體外研究，以評估克羅非勒姆對具有某些遺傳缺陷的細胞的影響，這些缺陷會導致特定形式的CDD。捷豹相信，這些研究結果將支持美國FDA孤兒產品開發辦公室收到的某些請求，這些請求是針對NAPO向FDA提交的用於嬰兒和兒童CDD的CroFelemer的奇怪申請。這項研究的數據將支持納波治療公司在歐洲根據捷豹和納波的獨家CROFELEMER許可證正在追求的罕見疾病商業模式。CDD患者有腸道衰竭和發病率，由於營養吸收不良而導致無法茁壯成長，需要腸外營養。我們相信，克羅非勒姆的新作用機制可能有相當大的潛力來控制導致脱水的嚴重電解質和液體的分泌損失。目前，除了腸外營養外，還沒有治療CDD的方法。因此，CroFelemer可以降低CDD的相關發病率和死亡率，並減少對完全腸外營養(TPN)的需求。

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NAPO積極確保其知識產權(“IP”)申請得到適當保護，以支持各種擬議適應症的CroFelemer開發。CroFelemer的IP組合包括緩解和治療艾滋病毒相關腹瀉和化療引起的腹瀉，以及炎症性腹瀉、IBS-D、CID和SBS的計劃適應症，在所有適應症下，NAPO將知識產權保護放在首位。NAPO目前擁有約143項專利，其中大部分要到2027-2031年才會到期，還有大約43項專利正在申請中。

2020年10月，NAPO啟動了關鍵的克羅非萊姆(Mytesi)3期臨牀試驗，用於預防接受靶向治療的成年癌症患者的腹瀉(OnTarget研究)。OnTarget第三階段臨牀試驗是一項為期24周(兩個12周階段)的隨機、安慰劑對照、雙盲研究，目的是評估CroFelemer預防接受靶向癌症治療方案治療的實體腫瘤成人癌症患者腹瀉的安全性和有效性。患者將隨機接受克羅非勒姆或匹配的安慰劑治療，該治療將與靶向癌症治療方案的啟動同時開始。在最後一名患者完成12周的治療後，將在最初(第一階段)為期12周的雙盲安慰劑對照初步治療階段結束時對主要終點進行評估。在完成第一階段治療後，受試者將可以選擇留在指定的治療臂上，並重新同意進入第二階段12周的延長階段。將評估口服克羅非勒姆預防成人癌症患者腹瀉的安全性和有效性，這些患者接受靶向癌症治療，無論是否採用標準化療方案。腹瀉頻率的評估將通過在12周的第一階段治療期間活動組或安慰劑組每週平均排出疏鬆和/或水樣大便的數量來衡量。

接受癌症治療的患者中有相當大一部分會出現腹瀉。新的“靶向癌症治療”藥物，如表皮生長因子受體(EGFR)抗體和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，在使用或不使用週期化療藥物的情況下，可能會激活腸道氯離子通道介導的分泌途徑，導致腸腔內電解質和液體含量增加，從而導致排出疏鬆/水樣的大便，即分泌性腹瀉。根據2021年4月發表在《腫瘤學年鑑》雜誌上的一篇論文，隨着幾種新的靶向治療獲得越來越多的批准，估計到2020年，13.6%的癌症患者有資格接受標準化療方案或不標準化療方案的靶向治療¹。根據國家癌症研究所的數據，2020年，新診斷的癌症病例為1806590例，其中近25萬名新診斷患者有資格獲得靶向治療。

由於靶向治療的慢性劑量和毒性，許多接受靶向治療的癌症患者在治療過程中需要藥物假期或減少劑量，包括因腹瀉而導致的治療。通過改善大便的一致性和減少水樣大便的頻率，CroFelemer有望改善對任何靶向治療劑量的依從性，有可能導致更好的臨牀結果。我們從與抗癌藥物製造商的業務發展討論中瞭解到，靶向癌症療法的採用和持續使用直接關係到患者對這些療法的耐受性，這突顯了像CroFelemer這樣的支持性護理藥物對於幫助控制癌症治療相關腹瀉的重要性。

正如之前宣佈的那樣，由NAPO及其合作者撰寫的關於癌症相關性腹瀉患者預後的摘要在2021年6月4日至8日舉行的美國臨牀腫瘤學會(ASCO®)年會上被接受為海報演示。這項研究發現，與沒有CRD的患者相比，CRD患者停止化療或靶向治療的可能性高40%。CRD患者的癌症治療指數持續時間和轉換時間也較低。迫切需要控制慢性阻塞性肺疾病和繼續癌症治療的策略².

此外，來自NAPO及其合作者的兩篇與CRD相關的摘要被ASCO接受在線出版。其中一項研究發現，CRD患者使用的資源明顯更多，包括門診服務、急診就診和住院治療。有效預防慢性阻塞性肺疾病仍然是一個尚未滿足的戰略，以減少總體

¹首頁--期刊主要分類--期刊細介紹--期刊題錄與文摘--文摘內容2006-2020年美國癌症患者對基因組靶向腫瘤藥物的資格和反應的最新估計

²Pablo C.Okhuysen，M.D.，Lee Schwartzberg，M.D.，FACP，Eric Roeland，M.D.，FAAHPM，癌症相關性腹瀉對癌症治療模式變化的影響：現實世界的證據

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癌症護理費用³。另一項研究的結果表明，在調整協變量後，患有CRD的患者的全原因總成本比沒有CRD的患者高出近2.9倍。預防CRD可能會顯著降低癌症治療成本⁴.

正如之前在2020年6月宣佈的那樣，克羅非萊姆(Mytesi)在減少與不可逆泛-Her TKI neratinib相關的母犬腹瀉方面的效果進行了評估。這些數據是在2020年美國癌症研究協會(AACR)第二屆年會上公佈的。狗的研究結果為在未來的臨牀研究中，在接受靶向癌症治療藥物(如neratinib)配合或不配合循環化療、不使用洛哌丁胺等抗運動藥物的患者中，CroFelemer對水樣腹瀉的症狀緩解提供了進一步的科學支持。

狗的研究是在沒有預防或同時使用洛哌丁胺的情況下進行的，結果表明，在28天的時間裏，克羅非萊姆導致與每日口服奈拉替尼相關的腹瀉發生率和嚴重程度降低了約30%，這在統計學上是顯著的。克羅非勒姆還顯示出反應犬比例的顯著改善，與對照組相比，兩個克羅非勒姆治療組的奈拉替尼劑量減少的趨勢都較少。

第三方研究人員發起的一項臨牀第二階段研究(稱為HALT-D)的結果和發現評估了在接受曲妥珠單抗、pertuzumab和化療藥物(如多西紫杉醇或紫杉醇)加或不加卡鉑的HER2陽性乳腺癌患者中，croFelemer減少腹瀉的有效性。由喬治城大學贊助、羅氏集團成員基因泰克資助的HALT-D研究的研究人員於2021年12月10日在聖安東尼奧乳腺癌研討會上發表。據報道，這些含有pertuzumab的方案會導致高達80%的乳腺癌患者腹瀉，大約8%到12%的患者達到3級，這通常需要住院治療。目前還沒有批准專門針對與含有pertuzumab的方案相關的CID潛在機制的止瀉藥物。最近的研究表明，EGFR抑制劑通過其獨特而新穎的機制減少囊性纖維化跨膜電導調節器(CFTR)和鈣激活的氯離子通道(CACC)的氯離子分泌作用，導致腸道和腸腔內氯離子分泌增加，被認為在機械和生理上適合於減少接受該方案的乳腺癌患者的電解質和液體損失。

首席研究員保拉·波爾曼(Paula Pohlmann)，醫學博士，博士，德克薩斯大學MD安德森癌症中心副教授，前喬治敦大學教授，報告了HALT-D研究的結果。這項臨牀研究評估了51名有資格接受至少三個週期的含有pertuzumab的化療方案的乳腺癌患者，這些患者被隨機分配到第一週期和第二週期的CroFelemer或對照組，在對照組中，患者接受標準護理。突破性的止瀉藥物(“BAM”)是允許的，但不是預防性的。結果表明，兩組患者的主要終點--至少連續兩天的腹瀉發生率在統計學上沒有不同。然而，根據Investigator和患者報告的結果(“PRO”)，CroFelemer患者在一些關鍵的次要終點上表現出比對照組患者明顯更好的結果，包括在第二週期中腹瀉的發生率和嚴重性降低(見捷豹健康公司2021年11月19日的新聞稿)。在報告中，報告了更多的發現，表明克羅費勒姆組在第一個週期中CID的發生率顯著減少(23%)，克羅費勒姆患者腹瀉得到緩解的可能性是對照組患者的1.8倍。這些數據與NAPO正在進行的第三階段OnTarget研究中計劃的主要終點一致。

波爾曼博士評論説，HALT-D研究顯示克羅非勒姆在一系列與腹瀉相關的重要指標上都有好處，包括其發病率、嚴重性和緩解的可能性，主要終點缺乏差異是因為兩組中約70%的患者將至少連續兩天腹瀉，無論是週期還是CID治療組。連續兩天腹瀉的發生率為

³Lee Schwartzberg，M.D.，FACP，Eric Roeland，M.D.，FAAHPM，Pablo C.Okhuysen，M.D.表徵與癌症相關腹瀉相關的計劃外資源利用

⁴Eric Roeland，M.D.，FAAHPM，Pablo C.Okhuysen，M.D.，Lee Schwartzberg，M.D.，FACP，與癌症相關性腹瀉相關的醫療保健利用率和成本

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這是癌症患者接受化療方案的典型經歷，因此與臨牀無關，因為它沒有區分不同治療組之間CID的嚴重程度和持續時間。波爾曼博士還評論説，次級終點提供了對CID更相關的評估，這可能會指導未來的研究，解決接受此類方案的癌症患者的這一重大並存問題。

NAPO還在繼續開展臨牀前和製劑活動，以支持對其第二代植物性口服處方藥產品NP-300(Lechlemer)的評估，以計劃對包括霍亂弧菌在內的急性感染引起的腹瀉的症狀治療進行評估。霍亂會造成患者體內電解質和液體的毀滅性損失，如果不適當減少液體和電解質的損失，患者就會經歷大量的住院和死亡。Lechlemer提供了結合口服補液鹽(ORS)和世界衞生組織(WHO)關於使用適當抗生素以減輕病原體負擔的推薦指南來治療霍亂患者的機會。正在進行適當的臨牀前毒性研究和配方開發活動，以支持使用Lechlemer進行臨牀研究。

如前所述，NAPO在每天重複口服Lechlemer(NP-300)後，在大鼠和狗身上完成了為期7天和28天的臨牀前毒理學和安全性研究。NAPO從美國國立衞生研究院的國家過敏和傳染病研究所(“NIAID”)獲得了臨牀前服務的部分支持，NAPO對他們對Lechlemer的開發提供了部分支持。

NAPO目前正在進行額外的先決條件毒性研究，並開發適當的口服固體劑型，以便對Lechlemer進行臨牀評估。該公司計劃在2022年第二季度末提供適當的監管文件，以支持在2022年第三季度啟動首例人類(FIH)評估。

霍亂是一種急性腹瀉疾病，由霍亂弧菌感染腸道引起。根據美國衞生與公眾服務部疾病控制和預防中心的數據，全球每年估計有350萬霍亂病例和超過10萬人死於霍亂。感染通常是輕微的或沒有症狀，但有時也會很嚴重。大約十分之一的感染者將患有嚴重的疾病，其特徵是大量水樣腹瀉、嘔吐和腿部抽筋。在這些人中，體液迅速流失會導致脱水和休克。如果不進行治療，死亡可能會在幾個小時內發生。有記錄以來最大規模的霍亂疫情最近發生在也門。根據樂施會的數據，2019年也門的霍亂病例數量是有記錄以來一個國家在一年中第二大的霍亂病例，僅次於2017年的也門。根據布魯金斯學會的數據，霍亂在也門繼續蔓延，2020年前8個月報告了18萬例新病例。

我們預計Lechlemer的價格將大大降低，並將支持開發工作，以獲得FDA頒發的熱帶疾病優先審查憑證，作為對霍亂等急性感染所致腹瀉的對症治療的適應症。FDA授予優先審查代金券，以鼓勵開發被忽視疾病和罕見兒科疾病的治療方法。優先審查代金券是可以轉讓的，在其他公司過去的交易中，這些代金券的售價從6000萬美元到3.5億美元不等。此外，我們認為Lechlemer可能會提供一個長期的管道機會，作為治療多種胃腸道疾病的第二代抗分泌劑--特別是在資源有限的國家。

NAPO在2021年9月接受了美國FDA抗感染部門的建議，作為新藥申請前研究(Pre-IND)討論的一部分。NAPO計劃將這些建議納入其健康志願者第一階段臨牀試驗的計劃中，目前計劃在2022年下半年進行。NP-300(Lechlemer)計劃與一張與未來可能出售可能的TDPRV有關的本票提供的資金配套使用。

正如之前宣佈的那樣，該公司還發起了Entheogen Treeutics(“ETI”)計劃，以支持從具有精神活性和迷幻作用的植物化合物中提取的新型天然藥物的發現和開發，用於治療情緒障礙、神經退行性疾病、成癮和其他精神健康障礙。該倡議最初專注於具有治療抑鬱症潛力的植物，並利用Napo的專有庫，該庫約有2300種具有藥用特性的植物。根據以下網站的統計數據

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據美國國家衞生研究院下屬的國家心理健康障礙研究所統計，美國18歲及以上的成年人中，每年約有9.5%的人患有抑鬱症(嚴重抑鬱症、雙相情感障礙或心境惡劣)。

捷豹的前身薩曼製藥公司的科學戰略小組(SST)成員也是ETI SST的成員，他們過去曾進行過實地研究合作，產生了一種名為alstonine的化合物的可能應用。阿爾斯通是從尼日利亞傳統治療師使用的一種植物中提取出來的，它已經展示了一種潛在的新的作用機制，用於治療精神分裂症等難以管理的疾病。

ETI SST由領先的和全球知名的民族植物學家、內科醫生和藥理學家以及天然產品化學和神經藥理學領域的專家組成。我們相信，ETI SST的豐富專業知識、經驗和承諾--由最初SST的多名成員組成，為捷豹擁有約2,300種植物的專有庫的開發做出了貢獻--將在我們共同的初始目標中發揮重要作用，即在我們的庫中識別可能有潛力治療情緒障礙和神經退行性疾病的植物，如阿爾茨海默氏症、帕金森氏病和肌萎縮側索硬化症。情緒障礙和神經退行性疾病影響着全球數億人，代表着典型的未得到滿足的醫療需求。

雖然納波和捷豹仍然堅定不移地分別專注於Mytesi和Canalevia-CA1的商業成功，以及在胃腸道治療領域開發潛在的CroFelemer後續適應症，但該公司相信，導致CroFelemer開發的相同能力和多學科科學戰略將支持與潛在合作伙伴的合作，開發從精神活性植物中提取的新型一流處方藥。

我們的管理團隊在為人類和動物開發胃腸產品方面擁有豐富的經驗。NAPO成立於32年前，通過利用在雨林地區工作的傳統治療師的知識來進行藥物發現和開發。捷豹和納波車隊的10名成員已經在一起超過15年了。我們的首席可持續供應、民族植物學研究和知識產權官Steven King博士和我們的創始人、總裁兼首席執行官Lisa Conte已經合作了30多年。我們用Darlene Horton博士和Karen Brunke博士等團隊成員的專業知識和經驗支持了早期的創始團隊，以支持納波和捷豹家族的持續開發和商業化活動。我們組建了一個令人印象深刻的科學顧問委員會(SAB)成員小組，他們與捷豹科學顧問委員會主席Pravin Chaturvedi博士密切合作，他也是捷豹的首席科學官(CSO)。這些敬業的人員共同成功地將從雨林中生長的樹木中提取的克羅菲萊姆轉化為Mytesi和Canalevia-CA1，後者是天然的、可持續收穫的、FDA批准的藥物。

正如2020年2月宣佈的那樣，美國植物理事會任命納波為2019年瓦羅·E·泰勒植物醫學研究商業投資獎的獲獎者，以表彰納波對天然治療製劑的可持續發展和生產的持續承諾。具體地説，該獎項表彰了CroFelemer的成功開發和批准，該藥物來自亞馬遜熱帶雨林的藥用巴豆樹。該獎項之前的獲獎者包括捷豹的合作伙伴、意大利的Indena S.p.A.，該公司是世界上最大的食品、膳食補充劑、化粧品和藥品市場的臨牀測試植物提取物生產商之一。

產品內部的流水線-CroFelemer

CroFelemer目前正在接受靶向治療的成年患者中對CTD的預防進行評估。正如2020年10月宣佈的那樣，NAPO已經啟動了其關鍵的克羅非勒姆(Mytesi)臨牀試驗，用於預防接受靶向治療的成年癌症患者的腹瀉(OnTarget研究)。接受癌症治療的患者中有相當大一部分會出現腹瀉。新的靶向癌症治療藥物，如表皮生長因子受體抗體和酪氨酸激酶抑制劑，與或不與週期化療藥物一起使用，可以

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激活腸道氯的分泌途徑，導致腸腔內氯的分泌增加，再加上水分的顯著損失，將導致分泌性腹瀉。

根據2004年4月刊《胃腸病與內窺鏡新聞》《CID(化療所致腹瀉)的治療指南》中的數據，腹瀉是化療患者報告的最常見的不良事件。經批准的用於治療化療引起的噁心和嘔吐(“CINV”)的第三方支持性護理產品包括Sustol、Aloxi、Akynzeo和Sancuso。根據聯合市場研究公司發佈的一份報告，2015年全球CINV市場價值16.6億美元，預計到2022年將達到26.6億美元。

最近批准的CDK 4/6抑制劑abemaciclib和PAN Her TKI neratinib最常見的副作用是腹瀉，在已發表的研究中，發生率從86%到>95%，3級超過40%。這一患者羣體中的腹瀉有可能導致脱水、潛在感染和不堅持治療。一種新的止瀉藥，如克羅非勒姆，可能有希望在這一人羣中治療分泌性腹瀉-因此也支持長期的癌症治療堅持。

NAPO此前曾獲得FDA指定的治療成人和/或兒童SBS的孤兒藥物。《孤兒藥品法》規定，應贊助商的請求，給予治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品特殊地位。孤兒藥物指定使該藥物的贊助商有資格獲得各種開發激勵措施，包括延長獨家經營期、對合格的臨牀試驗給予税收抵免，以及減免申請費。如上所述，納波治療公司已經向IF授予了與SBS和CDD相關的孤兒和罕見疾病的權利。

NAPO治療公司預計，CDD兒童患者的IIT將在2022年下半年研究CroFelemer。這項研究將在中東/北非(“MENA”)地區啟動，地點是用IF治療患有CDD和SBS的嬰兒和兒童。

CDD是一組罕見的慢性腸道疾病，起病於嬰兒早期，其特徵是嚴重的終生腹瀉和終生需要通過腸外或通過餵養管攝入營養。CDD與遺傳為常染色體隱性性狀的特定遺傳缺陷有關。在血緣婚姻(血緣關係)是文化一部分的地區，CDD的發病率很高。CDD與嚴重的繼發性疾病直接相關，包括脱水、代謝性酸中毒和無法茁壯成長，這促使需要立即進行治療，以防止死亡和限制終身殘疾。最近的一項臨牀前研究表明，克羅非勒可減少CDD患者腸道細胞的氯離子分泌，這些臨牀前結果為使用克羅非勒姆治療CDD和/或SBS合併IF患者提供了額外的支持和理論基礎。

正如之前(2019年)宣佈的那樣，德克薩斯大學休斯頓健康科學中心(UTHealth)贊助的一項臨牀研究研究正在得到NAPO的支持。本研究評價克羅非勒姆治療慢性特發性腹瀉的安全性和有效性。慢性特發性腹瀉是患者向家庭醫生和內科醫生提出的常見主訴，也是轉診至胃腸病科醫生的最常見原因之一。據估計，慢性特發性腹瀉在發達國家(包括美國)的患病率。大約是3-5%。它對與健康相關的生活質量產生了顯著的負面影響，給患者和社會造成了很高的經濟負擔。美國胃腸病學會疾病負擔研究(2012)顯示，估計每年與慢性特發性腹瀉有關的直接和間接成本分別高達5.24億美元和1.36億美元。這項研究的主要研究員是Brooks D.Cash，MD，AGAF，FACG，FACP，FASGE，消化、肝臟和營養科主任，猶他州衞生大學麥戈文醫學院斯特林醫學教授，董事聯合研究員，埃爾坦消化系統疾病中心主任赫爾曼-德克薩斯醫學中心。這項研究的標題是非HIV患者慢性特發性腹瀉的診斷試驗收益和克羅非勒姆的管理。

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CroFelemer還在另一項由研究人員發起的治療非HIV患者功能性腹瀉的試驗中進行評估。這項臨牀研究的主要研究員是馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院貝絲以色列女執事醫學中心胃腸病學教授Anthony Lembo博士。這項臨牀研究是一項針對患有功能性腹瀉的成人受試者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究。符合條件的患者將有羅馬IV標準定義的功能性腹瀉，即>25%的疏鬆水樣大便和

捷豹和Napo的產品組合開發戰略包括與關鍵意見領袖(“KOL”)會面，以確定潛在的高價值適應症，因為它們滿足了顯著或全球未得到滿足的重要醫療需求，獲得關於方案實用性和方案生成的意見，然後對適應症開發優先事項、第二代產品線開發和全球合作目標進行戰略性排序。

Mytesi是唯一一種被美國FDA批准用於治療接受抗逆轉錄病毒治療的成年艾滋病毒/艾滋病患者的慢性非感染性腹瀉的止瀉藥。批准的依據是該藥物在減少患者每週和每日水便的數量方面的安全性和有效性，以及在24周的治療期內改善大便的一致性，從未成型大便到成型大便。

與其他可用的腹瀉治療方法不同，CroFelemer不會通過抑制腸道運動來發揮作用。它的口服吸收最少，沒有任何臨牀上有意義的食物或藥物相互作用，從而使患者能夠保持適當的治療劑量，以抑制他們的病毒負荷，並保持PLWHA中足夠的CD4水平。CroFelemer也是唯一被批准長期使用的止瀉藥物。此外，與其他傳統治療方法不同，它不是阿片類藥物，因此既避免了便祕的急性副作用，也避免了濫用的可能性。

NAPO的科學諮詢委員會主要關注醫生教育，以及社區和全球對被忽視的合併症解決方案的重要性和可用性的認識，例如Mytesi目前批准的適應症的第一個班級反分泌作用機制。

Mytesi(CroFelemer)的准入門檻很高。通過NAPO，我們擁有廣泛的全球專利組合。目前，我們在全球範圍內擁有大約143項專利，在許多情況下，專利覆蓋範圍一直延伸到2031年。這些專利涉及多種適應症，包括HIV AIDS腹瀉、腸易激綜合徵(IBS)、IBD、製造、胃液腸道保護等。我們還在全世界人類健康領域有大約43項未決專利申請正在被起訴。

Mytesi是FDA植物學指導下批准的第一種口服藥物，這提供了另一個進入潛在仿製藥競爭的障礙。FDA要求克羅非勒姆的製造商使用經過驗證的專有生物測定來釋放Mytesi的藥物物質和藥物產品。雖然大多數仿製藥都是為了滿足公共領域的化學釋放規範，但這種檢測的細節並不公開。對於在植物學指導下批准的藥物，沒有可以開發仿製藥的途徑。此外，Mytesi的全身吸收最小，因此通過匹配藥代動力學血液水平來創建仿製藥的經典方法是不可能的。仿製藥的參與者將不得不進行昂貴且有風險的臨牀試驗。

自與NAPO合併以來，捷豹的商業和開發努力已經演變為主要專注於Mytesi和人類管道適應症，該公司已經開始推出與Canalevia-CA1相關的倡議，該藥物於2021年12月獲得有條件批准，用於治療犬的CID。狗的CID通常是由與人類相同的作用機制引起的，因此狗的工作起到了

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與癌症靶向治療相關的人類腹瀉的臨牀前概念證明。CID是滿足人類醫療需求的一個有趣的模型，正被用作動物健康的處方適應症。我們認為，治療犬的CID有一個重要的未得到滿足的醫學需求。提供給狗的某些癌症治療藥物是人類藥物，或者具有與人類癌症藥物相同的作用機制，這些藥物和作用機制通常也會對人類產生顯著的腹瀉發生率。

正如之前宣佈的那樣，捷豹已經獲得了FDA對Canalevia-CA1犬的CID指徵的MUMS指定地位。MUMS的指定是以人類藥物開發的孤兒藥物指定為藍本，並提供可能的財政激勵措施以鼓勵MUMS藥物開發，例如提供贈款以幫助支付MUMS藥物的開發成本。

對於捷豹動物健康公司針對Canalevia提出的第二個建議適應症，即狗的運動性腹瀉(EID)，該公司正在利用許多相同的主要技術章節，這些主要技術章節已經提交，以支持本公司關於Canalevia-CA1用於狗的CID適應症的申請。預計將在2022年第四季度有條件地批准Canalevia-CA2用於開齋節。

CroFelemer是從巴豆樹中提取和純化的，我們通過過去30年來一直在開發的項目來可持續地收穫和管理這種樹。這一進程涉及與當地和土著社區合作種植樹木，獲得出口許可證，並建立一個強大和可靠的供應網絡。

我們的團隊繼續與我們在20世紀90年代開始合作的合作伙伴保持關係。此外，通過建立一個名為治癒森林保護協會的非營利性組織，我們的團隊創建了一個長期的利益分享機制，承認土著居民的智力貢獻。這一計劃旨在幫助我們在過去30多年裏精心培育的具有重要戰略意義的寶貴關係的持續實力和有效性。

產品線

除了我們的Mytesi(CroFelemer)產品獲得美國FDA批准，用於對患有艾滋病毒/艾滋病的成年人進行抗逆轉錄病毒治療的非感染性腹瀉的症狀緩解外，我們還在開發一系列處方藥候選產品，以通過NAPO解決胃腸道健康方面未得到滿足的需求。Mytesi(CroFelemer)是一種新型的、一流的抗分泌劑，它在腸道和腸腔局部具有基本的正常化作用，這種作用機制可能有利於多種疾病。臨牀試驗表明，近80%的Mytesi使用者在四周內腹瀉症狀有所改善。在關鍵試驗的第20周，超過一半的患者沒有水樣大便，或減少了100%，83%的患者水樣大便至少減少了50%。我們的Mytesi流水線目前包括四個後續適應症的處方藥候選產品，其中幾個得到了已完成的第二階段試驗的第二階段證據的支持。此外，第二代專有抗分泌劑Lechlemer正在開發中，用於治療霍亂相關性腹瀉。

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納波處方藥候選產品

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*臨牀試驗取決於資金

Mytesi目標市場的估計規模

我們認為，對Mytesi的醫療需求是巨大的、令人信服的，而且尚未得到滿足，醫生們正在尋找一種具有不同於目前可用於解決腹瀉的選擇的作用機制的藥物產品。越來越多的艾滋病毒患者在腸道中與病毒生活了10年以上，經常導致腸道疾病和慢性或慢性發作性腹瀉。根據美國疾病控制和預防中心的數據，到2020年，超過70%的美國艾滋病毒攜帶者預計將達到50歲及以上，並攜帶艾滋病毒超過10年(1)。

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下圖説明瞭我們的人類和動物胃腸道藥物產品和候選藥物產品的作用機制，這些產品可使氯化物和水的流量以及液體在腸腔內的轉運時間正常化。

經營策略

我們的目標是成為一家領先的製藥公司，擁有一流的可持續衍生產品，滿足全球重大的未得到滿足的胃腸道醫療需求。為達致這個目標，我們計劃：

通過利用我們重要的胃腸產品知識、經驗和知識產權組合來擴展Mytesi

Mytesi是一種新型的、一流的抗分泌性止瀉藥，它對腸道具有基本的局部正常化作用，這種作用機制可能有利於多種胃腸道疾病。我們的Mytesi(CroFelemer)產品獲得了美國FDA的批准，用於抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹瀉的症狀緩解。捷豹通過納波擁有Mytesi的全球未受約束的權利。Mytesi正在開發多種可能的後續適應症，包括與有針對性的癌症治療有關的腹瀉；患有先天性腹瀉障礙和短腸綜合徵的嬰兒和兒童的孤兒藥物適應症；炎症性腸道疾病；腸易激綜合徵；以及特發性/功能性腹瀉。此外，針對霍亂的第二代專有抗分泌劑正在開發中。

我們的管理團隊集體在處方藥開發方面擁有豐富的經驗。這種經驗涵蓋了產品開發的方方面面，包括髮現、臨牀前和臨牀開發、GMP製造、監管事務和商業化。這個團隊的主要成員成功地開發了Mytesi。

在Mytesi銷售和營銷工作中保持商業能力

NAPO的直銷組織由Mytesi現場銷售代表組成，他們的戰略定位是覆蓋最具潛力的美國地區。在隨之而來的營銷、促銷活動、患者賦權計劃(包括整合的社交數字活動)和下文所述的醫學教育倡議的支持下，我們預計接受Mytesi治療的患者數量將出現比例反應。

利用我們與科學諮詢委員會(SAB)成員的關係，在後續適應症中實現克羅菲勒姆的商業化和發展

該公司保留了10名SAB成員，他們在HIV、CTD、IBD、SBS和CDD方面具有豐富的臨牀經驗。此外，公司還聘請關鍵意見領袖(KOL)來滿足特定的交鑰匙需求。

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建立合作伙伴關係，支持將適應症轉移到關鍵的臨牀試驗

捷豹正在積極尋求開發一條強大的CroFelemer潛在後續適應症流水線，公司的目標是建立合作伙伴關係，支持將流水線適應症轉移到關鍵的臨牀試驗。

對Mytesi的後續適應症的開發進行戰略排序，並尋求針對地理位置的許可機會

正如2018年9月24日宣佈的那樣，捷豹和奈特治療公司(“奈特”)達成了一項分銷、許可和供應協議，授予奈特在加拿大和以色列將Mytesi和相關產品商業化的獨家權利。該許可協議的有效期為15年(自動續訂)，併為奈特提供了在加拿大和以色列將當前和未來的捷豹人類健康產品(包括CroFelemer、Lechlemer和任何含有原花青素或具有抗分泌機制的產品)商業化的獨家權利。奈特放棄了向拉丁美洲擴張的第一談判權。根據許可協議，奈特負責在加拿大和以色列境內申請和獲得必要的監管批准，以及特許產品的營銷、銷售和分銷。奈特將為所有特許產品支付轉讓價格，一旦達到某些監管和銷售里程碑，公司可能會從奈特獲得總計約1800萬美元的付款，在最初的15年協議期限內應支付的款項。自本協議簽署以來，該公司沒有任何許可收入。

儘管我們可能會與Mytesi建立更多的企業合作伙伴關係，但我們的意圖是保留在美國的所有或共同商業化和促銷權，這樣我們就不會主要成為一個收取版税的組織，我們反對達成任何需要拆分指示的Mytesi合作關係。我們正在尋求在短期內建立有限的、專注於地理位置的合作伙伴關係，同時也在考慮長期內與胃腸護理和癌症領域的領先全球實體(不包括美國獨家商業權)建立全球合作伙伴關係的可能性。

降低與產品開發相關的風險

降低風險是我們產品開發規劃的重點。Mytesi被批准用於慢性適應症，使我們能夠在尋求批准也是慢性或慢性發作性適應症的計劃後續適應症時利用這些相應的安全數據。為了進一步降低風險，我們實施了以下方法：首先，我們與主要意見領袖會面，通常是在醫學會議上。接下來，我們與這些關鍵意見領袖確認未得到滿足的醫療需求，並討論患者登記和試驗實施的可行性。然後，我們制定與FDA討論的協議，如果可能的話，尋求特殊協議評估。我們的目標是在我們開始投入大量資金進行臨牀試驗時，儘可能地降低該計劃的風險，特別是監管途徑。我們相信，這種方法將為我們正在開發的產品帶來更好的長期結果。

我們將繼續為上述跡象尋求美國以外的合作伙伴關係，同時直接側重於在美國的發展和商業准入。我們還專注於研究(Lechlemer)各種胃腸道指徵。Lechlemer是捷豹的專利製藥產品，是一種標準化的植物提取物，有別於Croffelemer，也是可持續地從巴豆樹中提取的。

我們認為，Lechlemer的作用機制與CroFelemer相似，生產成本明顯較低，可能會支持美國FDA為霍亂感染所致腹瀉的對症治療提供優先審查憑證的努力。FDA向熱帶疾病適應症(TDPRV)的藥物開發商發放優先審查代金券，以鼓勵他們開發被忽視的疾病和罕見的兒科疾病的治療方法。此外，我們認為，在全球範圍內，Lechlemer代表着作為第二代抗分泌劑的長期流水線機會，用於治療多種胃腸道疾病--特別是在資源有限的國家，商品成本是一個因素，部分原因是這些地區通常存在每年降低藥品價格的要求。

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該公司此前在孟加拉國的一項研究中公佈了用於治療霍亂患者腹瀉的克羅菲萊姆的第二階段數據。NAPO計劃遵循類似的臨牀研究設計，以支持Lechlemer(NP-300)用於霍亂相關適應症的開發。

NAPO正在進行IND-Enabling臨牀前毒理學研究，並開發新的NP-300配方，以支持2022年啟動臨牀研究。

我們的產品組合開發戰略基於識別潛在高價值的適應症，因為它們滿足了顯著或全球未得到滿足的重要醫療需求，然後對適應症開發優先事項、第二代產品流水線開發以及全球合作目標進行戰略性排序。

我們的專有胃腸道疾病產品技術是人類和獸醫適應症產品管道的核心。CroFelemer也是Canalevia-CA1中的原料藥，我們的處方藥產品最近獲得了FDA的有條件批准，並推出了用於狗的CID，預計也將在2022年第四季度以Canalevia-CA2的名稱批准並推出用於狗的EID。

NAPO治療公司為治療短腸綜合徵等孤兒指徵提供了新的機會

捷豹正在戰略上為其藥物開發流水線尋求多個重要的目標：以Napo為首的CTD的CroFelemer，以及以Napo Treeutics為首的SBS和CDD的CroFelemer。捷豹與Napo Treateutics的獨家許可協議為歐洲(不包括俄羅斯)提供了永久的、收取特許權使用費的許可，包括諸如預付款、里程碑付款、在歐洲銷售的特許權使用費、供應協議以及使用Napo Treateutics為捷豹全球開發和審批活動生成的所有數據的權利等傳統條款。

競爭

在胃腸道領域，有幾家規模大得多的製藥公司與我們競爭。

成人HIV/AIDS患者的腹瀉。我們不知道FDA批准了任何其他藥物來緩解艾滋病毒/艾滋病患者的腹瀉症狀。HIV/AIDS腹瀉患者也可以使用洛哌丁胺或洛莫替爾，但這些藥物會影響運動，可能導致反跳性腹瀉，不建議長期使用。患者可能使用的其他藥物包括非處方藥止瀉藥物，如Mylanta或Kaopectate。

癌症治療相關腹瀉。我們不知道有任何FDA批准的藥物專門用於癌症治療相關的腹瀉，包括化療相關的腹瀉。最近進行的一項治療結直腸癌患者化療所致腹瀉的2b期臨牀試驗並不符合統計學意義。阿片類藥物和非處方藥通常用於治療化療引起的腹瀉，但這些藥物會影響運動能力。某些酪氨酸激酶抑制劑化療藥物有腹瀉的嚴重副作用。例如，FDA的指南建議在開始使用奈拉替尼進行輔助治療之前先預防腹瀉。

短腸綜合徵與先天性腹瀉。我們不知道有任何FDA批准的藥物專門用於先天性腹瀉疾病。在美國，武田藥品公司的GATTEX®(替杜魯肽)用於治療需要腸外支持的1歲及以上患有短腸綜合徵的成人和兒童患者，Zorbtive®是一種重組人類生長激素，用於治療接受專門營養支持的成年患者的短腸綜合徵。

腹瀉型腸易激綜合徵。2015年，兩種藥物被批准用於治療腹瀉型腸易激綜合徵，Allergan plc的Virbezi和由Valeant PharmPharmticals International銷售的西法沙。此外，Lotronex於2000年獲得FDA批准，但被撤出市場，後來根據一項風險管理計劃於2002年重新推出。除了Lotronex之外，

目錄表

Verbezi和Xifaxan利用廣泛的媒體和平面宣傳來將這些產品商業化。我們正在尋找合作伙伴，以進一步推動用於IBS-D的CroFelemer的臨牀開發和商業化。目前有許多針對IBS-D的試驗正在進行中。

炎症性腸病。我們不知道有任何FDA批准的藥物被特別指定為用於治療IBD的抗分泌劑。

霍亂感染性腹瀉。我們不知道有任何FDA批准的藥物被特別指定為抗分泌劑，用於解決霍亂患者毀滅性的脱水問題。

製造業

用於生產的植物材料是從巴豆中提取和提純的天然植物乳膠(CPL)，巴豆是雨林中一種廣泛分佈的自然再生樹木，作為可持續收穫計劃的一部分進行管理。這種樹在幾個南美國家都有發現，一直是長期可持續收穫研究和開發工作的重點。NAPO的合作供應商獲得CPL，並安排將CPL發貨給NAPO的第三方合同製造商。

納波的第三方合同製造商、總部設在印度的Glenmark生命科學有限公司(“Glenmark”)是一家以研究為導向的全球性綜合製藥公司，也是納波在Mytesi的活性藥物成分croFelemer的製造商。Glenmark利用專有的製造工藝將CPL加工成CroFelemer。加工過程在FDA批准的Glenmark工廠進行。此外，NAPO正在建立第二個加工廠，將由Indena S.p.A.(“Indena”)運營，Indena S.p.A.是一家總部設在意大利米蘭的合同製造商，致力於識別、開發和生產從植物中提取的高質量活性成分，用於製藥、保健食品和個人護理行業。INDENA已經完成了必要的技術轉讓和可行性，併為支持商業規模製造的驗證活動做好了準備。

我們已經與生產Mytesi、Canalevia-CA1和Lechlemer所需的所有制造商和第三方測試實驗室簽訂了合同。我們正在與Indena敲定一項製造CroFelemer的主服務協議。我們正在評估替代藥物和藥品製造商，以建立DP生產的宂餘。

藥用植物專有圖書館

我們擁有一個擁有2300多種藥用植物的專有圖書館。

知識產權

商標

我們計劃以我們選擇的一個或多個商標銷售我們的所有產品，我們將擁有與這些商標相關的所有權利、所有權和利益，包括所有商譽。Mytesi是納波擁有的註冊商標。捷豹動物健康是捷豹擁有的商標。

許可協議

專利組合

納波

NAPO擁有一系列專利和專利申請，涵蓋從Croton spp中分離出來的原花青素聚合物的配方和治療方法。或Calophyllum spp.，包括Mytesi(CroFelemer)。與國際專利出版物WO1998/16111相關的專利族涉及腸內保護製劑

目錄表

從巴豆中分離得到的原花青素聚合物。或包括CroFelemer的Calophyllum spp.，以及使用這些腸道保護製劑治療水樣腹瀉的方法。該系列中有一項有效的美國專利，US 7,341,744，其有效期至少到2019年6月23日，根據美國法典第35篇第156條，該專利的有效期已延長1,075天。根據2019年6月23日的到期日，CroFelemer的到期日為2022年6月2日，以説明監管機構在獲得CroFelemer的人類營銷批准方面的延遲。

NAPO還擁有一系列源自國際專利申請出版物WO2012/058664的專利，這些專利涵蓋了使用從Croton spp中分離出來的原花青素聚合物治療艾滋病毒相關性腹瀉和HAART相關性腹瀉的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。在美國，有兩項已頒發的專利，美國專利8,962,680和美國9,585,868，這兩項專利都將於2031年10月31日到期。在美國以外，治療艾滋病毒相關性腹瀉的方法已在澳大利亞、歐洲、香港、日本、肯尼亞、墨西哥、俄羅斯、烏克蘭、南非和津巴布韋獲得專利保護，截止日期為2031年10月31日，巴西、香港和中國正在等待申請。NAPO還擁有與治療腹瀉為主的腸易激綜合徵的方法、治療便祕為主的腸易激綜合徵的方法以及治療炎症性腸病、家族性腺瘤性息肉病和結腸癌的方法有關的專利家族，這些方法是使用從Croton spp中分離出來的原花青素聚合物。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。特別是，對於腹瀉型腸易激綜合徵，NAPO擁有兩項已頒發的美國專利，US 8,846,113和US 9,980,938，將於2027年2月9日到期，並在澳大利亞、加拿大、歐洲、海灣國家、香港、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡和臺灣獲得專利，並在孟加拉國、玻利維亞、智利、巴拉圭、泰國和委內瑞拉等待申請，所有專利預計都將於2027年4月30日到期；對於便祕為主的腸易激綜合徵，NAPO擁有三項美國專利，專利期限至少為2027年4月30日，專利分佈在澳大利亞、加拿大、歐洲、香港、墨西哥、新西蘭和新加坡，所有這些專利預計都將於2027年4月30日到期；對於炎症性腸病、家族性腺瘤性息肉病和/或結腸癌，NAPO擁有兩項已發佈的美國專利，US 8,852,649和US 9,987, 250的條款至少到2028年1月4日，以及在澳大利亞、香港、歐洲和加拿大頒發的專利，這些專利估計將於2027年4月30日到期。NAPO於2018年3月9日提交了一份關於用CroFelemer治療CID的美國非臨時申請，以及兩份國際和臺灣申請，以及於2018年5月31日提交的兩項關於其他人類適應症的國際專利申請，包括治療短腸綜合徵和先天性腹瀉疾病，美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、約旦、日本和海灣國家的國家階段申請尚未完成。

用於製備從巴豆中分離的原花青素聚合物的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer，Napo在印度、南非和歐亞大陸擁有已頒發的專利，期限至少到2029年8月26日。Napo還在巴西、印度、俄羅斯和南非擁有已頒發的專利，在阿根廷和委內瑞拉的申請正在進行中，這些申請還包括從Croton spp中分離的原花青素聚合物的製造方法。或Calophyllum spp.，包括croFelemer，期限至少到2032年1月17日。最後，NAPO擁有兩項美國專利，涵蓋一種NP 500(去甲二氫愈創木酸(NDGA))的配方及其用於治療一種新陳代謝疾病，其期限至2031年4月23日。

NAPO向NAPO治療公司(前稱NAPO EU S.p.A.)發放許可證

2021年8月，NAPO與NAPO EU S.p.A.簽署了一項許可協議，在歐盟(不包括俄羅斯)和歐洲特定的非歐盟國家為特定適應症研究、開發、製造和商業化NAPO的植物性克羅菲爾默和萊克萊默候選藥物產品，這些權利和義務由由NAPO治療公司和Dragon SPAC合併而成的合併公司承擔(合併後的公司使用NAPO治療公司的名稱)。該許可協議授予Napo Thera治療SBS-IF、HIV相關腹瀉以及先天性疾病患者IF相關腹瀉的症狀緩解和治療的權利。許可協議授予Napo Thera研究的權利根據許可協議的條款，Napo將獲得高達1000萬美元的初始許可費(分兩次支付，第一次已經收到)作為初始許可費，並有資格獲得與里程碑、特許權使用費和產品轉讓相關的額外付款。許可費將在合併財務報表中取消。

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政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與處方藥臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求，因為捷豹及其子公司正在進行商業化和/或開發。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對NAPO候選藥品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。為了遵守NAPO尋求營銷和隨後銷售其處方藥產品的每個司法管轄區的監管要求，NAPO建立了流程和資源，以監督其產品的開發、審批過程和推出，併為這些產品定位，以獲得市場份額

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)批准和監管藥品，並正在實施法規。

獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請(“NDA”)、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在人類或動物健康處方藥可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前研究

臨牀前研究包括對藥物產品的化學、毒性和配方進行實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

人類處方藥的臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，根據臨牀方案給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗的目標或終點、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的方案下進行的。根據IND，每個臨牀試驗的方案和任何後續的方案修改都必須提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

人類健康處方藥特別議定書評估

特殊方案評估，或稱SPA，旨在通過允許FDA評估與某些臨牀試驗(包括第三階段)的充分性有關的問題，促進FDA對藥物的審查和批准

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臨牀試驗可以構成藥品在保密協議中聲稱療效的主要依據。根據臨牀試驗贊助商的具體要求，FDA將在收到請求後45天內對方案進行評估，並答覆贊助商提出的有關主要療效終點、試驗進行和數據分析等問題。

FDA最終評估試驗的方案設計和計劃分析是否可接受，以支持監管機構就所研究適應症的有效性批准候選產品。FDA和贊助商之間關於SPA的所有協議和分歧必須在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中清楚地記錄下來。

即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提出的設計、執行和分析，FDA也可以在下列情況下撤銷或更改其協議：

如果FDA和贊助商以書面形式同意修改協議，並且此類修改旨在改進研究，則可以修改書面記錄的SPA，並且此類修改將被視為對FDA審查部門具有約束力，但在上述情況下除外。

人類處方藥上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據經修訂和重新授權的2003年《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據；這將包括支持該產品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥的信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略或REMS計劃，以確保藥物的好處大於其風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA還可能要求將其他信息作為NDA申請的一部分，如環境影響聲明。FDA可以免除或推遲遵守其中的一些要求。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，應用程序必須是

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與補充資料一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信必須包含阻止FDA批准申請的特定項目的聲明，還將包含為確保NDA最終批准而必須滿足的條件，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試才能讓FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的適應症用於該產品，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，即第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些條件可能會對該產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

人類處方藥的審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。新的二級適應症必須有臨牀試驗或數據支持。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

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此外，藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP的合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括但不限於：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。此外，FDA還對批准產品的純度和/或一致性進行監管。如果產品被認為摻假，可能會導致上述嚴重後果以及民事和刑事處罰。

動物保健處方藥

根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(下稱《法案》)，“藥物”一詞是指美國官方藥典、美國官方順勢療法藥典或官方國家處方中承認的物品；用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物疾病的物品；以及食品以外旨在影響人類或其他動物身體結構或任何功能的物品。它還包括打算用作藥物成分的物品。

一旦一種產品被確定為動物用藥物，下一步就是確定它是否是一種新的動物藥物。該法將新的動物藥物(部分)定義為用於人以外動物的任何藥物，其成分在經過科學培訓和經驗的專家中並不普遍認為在其標籤中規定、推薦或建議的條件下使用是安全有效的。根據最高法院對普遍承認的必要基礎的解釋，在所有實際目的中，不存在不是新的動物藥物的動物藥物。

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目錄表

根據該法案，一種新的動物藥物不得合法地引入州際商業，除非它是以下任一項的主題：

美國獲得動物保健藥合法營銷地位的三條監管途徑

批准

批准的動物藥物已經通過了新動物藥物申請(NADA)程序，或者對於批准的仿製動物藥物，已經通過了簡化的新動物藥物申請程序(ANADA)。如果申請中的信息符合審批要求，FDA將批准該動物藥物。FDA的批准意味着該藥物按照標籤使用是安全有效的。FDA的批准還確保了藥物的強度、質量和純度在每一批都是一致的，並且藥物的標籤是真實、完整的，沒有誤導性。

有條件批准

有條件的批准只適用於在特殊情況下用於次要物種或主要物種的某些動物藥物。一種有條件批准的動物藥物已經通過了FDA的藥品審批程序，但該藥物尚未達到完全批准的有效性標準。FDA的有條件批准意味着，當根據標籤使用時，該藥物是安全的，並具有“合理的療效預期”。FDA的有條件批准也意味着該藥物是正確生產的。

有條件批准的有效期為一年。製藥公司可以要求FDA每年續簽最多四年的有條件批准，總共有五年的有條件批准。在5年內，製藥公司可以合法銷售動物藥物，同時收集剩餘的療效數據。在收集了剩餘的有效性數據後，該公司向FDA提交了一份申請，要求全面批准。該機構審查申請，並在適當的情況下，完全批准該藥物。

標引

被編入索引的動物藥物是FDA針對小物種合法銷售的未經批准的新動物藥物索引上的藥物，簡稱為“該索引”。顧名思義，列入該指數的藥物是未經批准的，但具有合法的上市地位。它可以合法地出售，用於某些少數物種的特定用途。允許對下列藥物進行索引：

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為藥品編制索引與藥品審批流程有很大不同。索引在很大程度上依賴於FDA以外的一個合格專家小組。專家們審查了該藥物在特定次要物種中的安全性以及該藥物在預期用途上的有效性。專家小組中的所有專家都必須同意，如果按照標籤使用，該藥物的好處大於對接受治療的動物的風險。如果FDA同意專家小組的意見，該機構會將該藥物添加到指數中。

《動物保健品經營條例》

動物保健品的開發、批准和銷售受每個國家的法律法規管轄，我們打算在必要時尋求批准在這些國家銷售我們的處方藥和非藥物產品。為了遵守這些法規要求，我們建立了流程和資源，對我們產品的開發、審批過程和推出進行監督，並對這些產品進行定位，以便在每個市場獲得市場份額。

某些美國聯邦監管機構負責監督和監管美國境內的動物保健品。根據產品及其預期用途，這些機構可能包括FDA、美國農業部和環境保護局。用於動物的處方藥的審批由FDA的CVM進行監管。此外，藥品監督管理局還對被歸類為受控物質的動物療法進行監管。此外，在非藥品的情況下，聯邦貿易委員會可以管理所提出的營銷和廣告主張。

貼標籤

FDA在規範動物藥物的標籤、廣告和促銷方面發揮着重要作用。歐盟和其他地區的監管機構也是如此。此外，在許多國家，動物保健品的廣告和促銷都受到法規的控制。這些規則通常將廣告和促銷限制在那些已由適用機構審查和批准的聲明和用途上。我們將對廣告和促銷材料進行審查，以符合我們銷售候選產品的市場的當地和地區要求。

人類處方藥的環境管理法規

NAPO和NAPO治療公司打算利用歐洲藥品管理局針對短腸綜合徵和先天性腹瀉綜合症的孤兒藥物營銷授權激勵措施，為歐盟獲得許可的領土提供克羅費勒姆的適應症。EMA已經制定了一項監管程序，以確保贊助商有資格獲得藥品的獎勵，並以快速的方式向適當的患者羣體提供獎勵。EMA負責對集中營銷授權申請(MAA)進行科學評估。一旦獲得歐盟委員會的批准，集中式MAA在所有歐盟成員國、冰島、挪威和列支敦士登都有效。

集中授權程序

在集中授權程序下，製藥公司向EMA提交單一的營銷授權申請。這允許營銷授權持有人在單一營銷授權的基礎上營銷藥物，並向整個歐盟的患者和醫療保健專業人員提供該藥物。

EMA的人用藥品委員會(“CHMP”)或獸藥委員會(“CVMP”)對申請進行科學評估，並就該藥物應否上市提出建議。然而，根據歐盟法律，EMA無權實際允許在不同的歐盟國家進行營銷。歐盟委員會是所有中央授權產品的授權機構，它根據EMA的建議做出具有法律約束力的決定。本決定在收到環境管理協會的建議後67天內作出。

一旦獲得歐盟委員會的批准，集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區(EEA)國家冰島、列支敦士登和挪威都有效。委員會的決定發表在《社區人用醫藥產品登記簿》上。

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對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品以及含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。

有條件的營銷授權

EMA支持開發解決未得到滿足的醫療需求的藥物。為了公眾健康的利益，申請人可以在不像通常要求的那樣全面的臨牀數據上獲得有條件的此類藥物的上市授權，如果立即獲得藥物的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險。

人類使用的藥物如果是用於治療、預防或診斷嚴重虛弱或危及生命的疾病，則符合條件。這包括孤兒藥物。它的使用也是為了應對公共衞生緊急情況(例如大流行)。對於這些藥物，也可能接受不太全面的藥物和非臨牀數據。法律依據是(歐共體)第726/2004號條例第14-a條。關於授予有條件銷售授權的規定在(EC)第507/2006號條例中作了進一步闡述。

準則和條件

如果EMA的CHMP發現滿足以下所有標準，它可以對一種藥物授予有條件的營銷授權：

有條件營銷授權的有效期為一年，可每年續簽。一旦授予有條件的營銷授權，營銷授權持有人必須在規定的時限內履行特定義務。這些義務可能包括完成正在進行的或新的研究，或者收集更多的數據，以確認藥物的益處-風險平衡仍然是積極的。EMA在該藥的歐洲公眾評估報告中公佈了上市授權的條件。

一旦上市授權持有人履行了規定的義務，並且完整的數據證實藥品的益處繼續大於其風險，上市授權就可以轉換為標準的營銷授權(不再受特定義務的約束)。最初，這項規定的有效期為5年。然後可以續簽，有效期無限制。

對於任何藥物，如果新數據顯示該藥物的好處不再大於其風險，EMA可以採取監管行動，例如暫停或撤銷上市授權。如果公司不遵守強加的義務，EMA也可以採取監管行動。

儘管早些時候獲得了批准，但它保證了該藥物符合嚴格的歐盟安全、療效和質量標準，並且在獲得批准後仍會產生全面的數據。它以具有法律約束力的義務、保障和控制為基礎，提供了一個強有力的授權後監管框架。

這些措施包括：

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有條件銷售許可申請者指南

EMA建議申請者在開發過程的早期通過科學建議或禮儀援助與該機構討論他們的發展計劃。還鼓勵衞生技術評估機構儘早參與，這可以通過環境管理協會的平行磋商程序來實現。申請人應在其提交銷售許可申請意向的通知中註明請求有條件的銷售許可。他們應該在提交申請前6至7個月提交這份申請。EMA還鼓勵申請者與EMA進一步討論他們的計劃，作為提交前會議的一部分。對於被認為適合有條件營銷授權的產品，EMA鼓勵申請者也考慮請求加速評估。

申請人應在其營銷授權申請中包括有條件營銷授權的正式請求。CHMP將與申請一起評估這一請求。關於實施(EC)第726/2004號條例範圍內的人用藥品有條件上市授權的(EC)第507/2006號條例所需的科學應用和實際安排的指南。

在特殊情況下與授權的區別

在特殊情況下，在缺乏全面數據的情況下，EMA也可以批准營銷授權。與有條件的營銷授權不同，有條件的營銷授權是在贊助商在商定的時間框架內提供此類數據的可能性下批准的，而EMA可以在特殊情況下批准，即使在授權之後也無法獲得全面的數據。這種授權途徑通常不會導致標準的營銷授權。

EMA的孤兒藥物開發激勵措施

禮儀協助

該機構專門為孤兒藥物提供一種形式的科學建議，稱為方案援助。這使贊助商能夠回答他們的問題，即需要進行哪些類型的研究來證明藥物的質量、益處和風險，以及關於藥物顯著益處的信息。議定書援助以較低的費用提供指定的孤兒藥物，並與取決於贊助商狀況的費用減免比例表掛鈎。主辦方可以請求協議協助的次數沒有限制。

該機構鼓勵贊助商考慮協調該機構提供禮儀援助的時間與美國食品和藥物管理局(FDA)提出的科學建議請求。可以獲得與FDA平行的科學建議。

進入集中授權程序

所有指定的孤兒藥物都在歐洲聯盟集中進行銷售授權評估。這允許公司向歐洲藥品管理局提出單一申請，導致歐盟委員會的單一意見和單一決定，在所有歐盟成員國都有效。贊助商還可以通過指定孤兒獲得有條件的批准，這是在中央程序下進行的。

十年的市場排他性

授權的孤兒藥物一旦獲得批准，將受益於與具有類似適應症的類似藥物的十年市場競爭保護。這一保護期延長了兩年，

目錄表

也符合在審查孤兒藥物指定時批准的商定的兒科調查計劃的藥物。

為微型、小型和中型企業(“中小企業”)提供額外獎勵

被歸類為中小企業的公司在開發孤兒藥物時受益於進一步的激勵措施。這些措施包括工程處中小企業辦公室提供的行政和程序援助以及降低費用。

減費

申請指定孤兒藥物的公司為監管活動支付的費用較低。這包括降低協議協助、營銷授權申請、授權前檢查、批准後申請更改營銷授權的費用，以及降低年費。根據現有預算，每年都會修訂減費辦法。

EMA助學金

該機構不向孤兒藥物贊助商提供研究補助金，但可以從歐盟委員會和其他來源獲得資金：

成員國的激勵措施

歐盟委員會關於歐盟和成員國支持孤兒藥品研究、開發和供應的激勵措施清單，詳細説明瞭歐盟成員國可為指定的孤兒藥物提供的激勵措施。

指定孤兒後的活動

孤兒指定使贊助商有資格獲得一些孤兒獎勵。贊助商需要遵守在授予指定後舉行的各種活動。贊助商應提交所有崗位指定活動，包括年度報告。有關使用IRIS的信息和指南，請參閲IRIS主頁。贊助商必須向該機構提交一份關於藥物開發的年度報告，總結藥物的開發狀況。

被指定為孤兒的藥物的發起人還應記住在適當的時間申請兒科調查計劃(PIP)、延期或豁免，如兒科法規所規定的。

贊助商還需要在營銷授權時提交孤兒指定的維護申請，以便有資格獲得為期十年的市場排他性激勵。

有效和完整的PIP可以使贊助商有資格將兩年的市場獨家經營權延長到十年的市場獨家經營權，這是在審查孤兒藥物指定時授予的。將孤兒指定從一個贊助商轉移到另一個贊助商是可能的。轉賬是免費的。贊助商還可以要求刪除孤兒稱號。

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EMA同情心使用計劃

同情使用是一種治療選擇，允許使用未經授權的藥物。在嚴格的條件下，開發中的產品可以提供給患有沒有令人滿意的授權療法的疾病的患者羣體，以及無法進入臨牀試驗的患者。EMA通過人用藥品委員會(“CHMP”)提供建議，但這些建議並沒有建立一個法律框架。同情使用方案由成員國協調和實施，成員國制定自己的規則和程序。

該工具由(EC)第726/2004號條例第83條設立，旨在：

只有當藥物有望幫助患有危及生命、持續時間長或嚴重虛弱的疾病的患者時，這些計劃才會實施，而目前授權的任何藥物都無法令人滿意地治療這些疾病。該藥物必須正在進行臨牀試驗或已進入上市授權申請程序，雖然早期研究通常已經完成，但其安全性概況和劑量指南可能尚未完全建立。

如何徵求意見以供同情之用

國家主管當局可以就如何管理、分發和使用某些同情用途的藥品徵求EMA的意見。CHMP還確定了哪些患者將受益，成員國在作出決定時應注意這些建議。

製造商和營銷授權申請者不應聯繫EMA徵求意見，但他們可能希望將國家一級正在進行的申請通知該機構。國家主管當局將通知該機構，如果他們正在向一組患者提供產品以供同情使用。

與個人基礎治療(命名患者計劃)的比較

同情的使用不應該與以病人命名為基礎的治療相混淆，後者是指醫生在獲得授權之前直接從製造商那裏獲得藥物。這是在醫生直接負責的個人基礎上進行的，不需要通知該機構。

一般來説，尚未授權的藥物首先通過臨牀試驗提供，在向患者提供同情使用計劃之前，應該始終考慮將患者納入試驗。

體恤使用建議

EMA的建議涵蓋了一種藥物在整個歐盟的同情使用計劃中應該如何使用，以及可能從治療中受益的患者類型。EMA在藥物獲得上市授權後不會更新其建議，因為有關該藥物使用的所有相關信息都可在其歐洲公共評估報告(EPAR)中找到。然而，同情使用計劃可能會在某些成員國繼續進行，直到藥物進入市場。

對兒科藥物的獎勵和激勵

歐盟為兒童藥物的開發提供了幾項獎勵和激勵措施。歐盟授權的藥品，以及來自兒科調查計劃的研究結果

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產品信息有資格將其補充保護證書延長六個月。即使研究結果是否定的，情況也是如此。

對於孤兒藥物，獎勵措施是額外兩年的市場排他性。

關於兒科藥物開發的問題，該機構的科學諮詢和禮儀援助是免費的。已獲授權但不受專利或補充保護證書保護的專門為兒童開發的藥物有資格獲得兒科使用市場授權(“PUMA”)。如果獲得PUMA，該產品將受益於10年的市場保護作為激勵。上述措施可以得到其他激勵措施的補充，以支持兒科醫療產品的研究、開發和供應。

市場排他性：孤兒藥

一旦在歐盟獲得上市授權，孤兒藥物將受益於十年的市場排他性。這一措施旨在鼓勵治療罕見疾病的藥物的開發，保護它們免受具有類似適應症的類似藥物的競爭，這些藥物在排他期內不能銷售。市場排他性是歐盟委員會授予具有孤兒稱號的特定臨牀適應症的孤兒獎勵。

每一種指定為孤兒的適應症都授予該特定適應症十年的市場排他性。一種藥物具有針對不同情況的多個孤兒名稱，將受益於與其不同的孤兒名稱相關的單獨的市場排他期。

為了從市場排他性中獲益，一種藥物必須在上市授權時保持其孤兒稱號。

延長市場專營期

當具體研究的結果反映在針對兒科人羣的產品特性摘要(“SmPC”)中，並根據完全符合的PIP完成時，孤兒指定疾病的市場專營期將再延長兩年。

歐盟委員會根據兒科委員會的積極合規性檢查和人用藥品委員會(“CHMP”)的意見批准延期，並將這些信息納入社區孤兒醫療產品登記。

市場專營期的檢討

《孤兒條例》第8(2)條規定，在某些情況下，成員國可以要求將市場排他性從十年減至六年。

市場專營權屆滿

當一種適應症的市場專有期結束時，該適應症的孤兒指定期滿，歐洲委員會將其從共同體孤兒醫療產品登記中刪除。

一旦與批准的藥物相關的所有孤兒指定過期或被贊助商撤回，該藥物就不再被歸類為孤兒藥物，也不再受益於孤兒激勵。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔性，並有另外兩年的市場獨佔性。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構就不能參考創新者的數據來評估

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八年的通用申請，之後可以提交通用營銷授權申請，創新者的數據可以參考，但兩年內不能批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

歐盟孤兒指定和排他性

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予孤兒藥物稱號，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟共同體每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，並且沒有授權對其進行令人滿意的診斷、預防或治療(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。

在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在藥品獲得批准後授予十年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，包括證明產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

歐盟兒科計劃

在歐洲藥品管理局，未經授權的新醫藥產品的營銷授權申請必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與歐洲藥品管理局兒科委員會(“PDCO”)商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得營銷授權，並且研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期。對孤兒藥指定醫藥產品，10年市場專營期延長至12年。

歐洲的臨牀試驗法規

在歐盟，根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，已通過歐盟成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局的批准，或者如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國獲得批准。此外，只有在每個研究地點的獨立倫理委員會發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及歐盟個別成員國的相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號可能於2021年底生效，某些類型的臨牀試驗有三年的過渡期。它將徹底改革目前的

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歐盟對臨牀試驗的批准。具體地説，這項將直接適用於所有歐盟成員國的新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的《臨牀試驗條例》規定了通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限

美國其他醫保法

除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付和藥品定價透明度法律。

除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、或安排或推薦根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可全部或部分報銷的任何商品、設施、物品或服務的購買、租賃或訂單。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

此外，美國聯邦反回扣法規下的意圖標準被患者保護和平價醫療法案修訂，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》或統稱為ACA修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於任何第三方付款人報銷的物品或服務，包括商業保險公司。

聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付金錢的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府名義提起訴訟。違反《民事虛假索賠法》可能會導致非常嚴重的罰款和三倍的損害賠償。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷產品用於未經批准的或標籤外的用途，導致提交虛假聲明。公司還因涉嫌違反《反回扣法規和虛假申報法》而被起訴，原因是公司與保健從業者之間存在不允許的安排，或公司向保健從業者提供報酬。此外，民事罰款法規對任何被確定提出或導致提出對聯邦健康的索賠的人施加處罰。

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此人知道或應該知道的程序是針對未按聲明提供的項目或服務或虛假或欺詐性的項目或服務。許多州也有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

違反欺詐和濫用法律，包括聯邦和州的反回扣和虛假索賠法律，可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，返還和公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府當局將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，ACA通過修改意圖要求擴大了根據HIPAA創建的某些刑事醫療欺詐法規的範圍，使個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的特定意圖即可實施違規。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，ACA通過《醫生支付陽光法案》對承保製造商實施了新的年度報告要求，這些製造商向醫生和教學醫院提供的某些付款和“價值轉移”，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資權益的所需信息，可能會導致每年高達15萬美元的民事罰款，以及因“明知失敗”而每年高達100萬美元的民事罰款。承保製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告。此外，某些州要求實施合規計劃，遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，對向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他報酬或價值項目的營銷做法和/或跟蹤和報告施加限制。

NAPO還可能受到聯邦政府和NAPO開展業務所在州的數據隱私和安全監管。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日公佈的HIPAA綜合規則，對承保實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，即為覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。

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承保和報銷

對於NAPO獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用NAPO的產品，除非提供保險，並且補償足以支付NAPO產品的很大一部分成本。因此，NAPO獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。在美國，確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的報銷率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不承保Napo的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對Napo產品的使用，並對Napo的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。更有甚者, 第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使NAPO能夠維持足夠的價格水平，以實現NAPO在產品開發方面的適當投資回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，保險範圍的確定過程將需要NAPO分別向每個付款人提供使用NAPO產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

在歐洲經濟區，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響產品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療保健成本特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品或生物製品的價格一直是這一努力的重點。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。如果這些第三方付款人不認為Napo的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋Napo的產品，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓Napo銷售其產品盈利。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月頒佈了ACA，其中除其他事項外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，根據該方法計算吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物，製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理護理計劃的個人的處方；對

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將某些聯邦醫療保險D部分受益人作為聯邦醫療保險D部分涵蓋的製造商門診藥物的條件；根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額，要求藥品製造商支付新的年費；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；創建獨立支付諮詢委員會，一旦任命，將有權建議對聯邦醫療保險計劃進行某些改革，從而可能導致處方藥支付的減少；以及在CMS建立醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。自該法案頒佈以來，美國聯邦政府推遲或暫停了ACA某些條款的實施。

NAPO預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對NAPO收到的任何批准的產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，最近政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止納波能夠產生收入、實現盈利或將納波的藥物商業化。

此外，2011年8月2日，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月1日生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取進一步行動，否則這一削減將持續到2025年。2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾類提供者支付的醫療保險，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。最近，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。

納波預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對納波產品的需求減少或額外的定價壓力。

其他監管方面的考慮

我們相信，與人類食品安全、食品添加劑或食品中藥物殘留相關的監管規則將不適用於我們目前正在開發的產品，因為我們的動物處方藥候選產品不適用於生產動物，但在歐洲和加拿大符合食用動物資格的馬除外；我們的非處方藥產品不受FDA授權管理的聯邦食品、藥物和化粧品法案第201(G)節的監管。

我們不認為我們的動物非處方藥產品目前在美國受到監管。CVM只監管那些符合FDA動物藥物、食品或飼料添加劑定義的動物補充劑。聯邦食品、藥品和化粧品法案將食品定義為“用於人類或其他動物的食品或飲料的物品，以及用作任何此類物品的成分的物品”。動物性食品不受上市前的批准，其設計目的是為接受它們的動物提供營養目的。飼料添加劑被定義為添加到動物飼料或水中的物品，如指導文件所示。我們的非處方藥產品沒有添加到食物中，也不是食物中的成分，也沒有添加到任何動物的飲用水中。我們並不打算讓我們的非處方藥產品成為動物性食品的成分，或者直接

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或者是間接的。我們不認為我們的非處方藥產品符合動物藥物、食品或食品添加劑的定義，因此目前不受FDA的監管。

除上述規定外，我們可能受州、聯邦和外國醫療保健和/或獸醫法律的約束，包括但不限於反回扣法律，因為我們可能會不時與獸醫達成諮詢和其他財務安排，他們可能會開出或推薦我們的產品。如果我們與獸醫的財務關係被發現違反了適用於我們的法律，我們可能會受到懲罰。

法律訴訟

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的索賠有關的訴訟。除“第3項法律程序”所述外，目前並無任何針對本公司的索償或訴訟待決，而最終處置該等索償或訴訟可能對本公司的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

企業信息

我們於2013年6月6日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山鬆樹街200號，Suite400，CA 94104，銷售人類健康處方藥，電話號碼是(415)3718300。我們在鬆樹街200號，Suite600，San Francisco，CA 94104為捷豹動物健康增設了一個辦公室。我們公司的網站是https://jaguar.health.本年度報告不包含本公司網站上包含的信息或可通過本網站獲取的信息。我們有表決權的普通股在納斯達克資本市場上市，交易代碼為“JAGX”。於二零一七年七月三十一日，吾等根據本公司、NAPO、NAPO收購公司及NAPO代表之間於二零一七年三月三十一日訂立的合併協議及計劃完成對NAPO的收購(“合併”)。

員工

截至2021年12月31日，我們有52名員工。10名員工擁有醫學博士、醫學博士和/或博士學位。我們有21名員工從事研發活動，17名員工從事銷售和營銷工作。我們在意大利的納波治療公司有兩名員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

財產説明

我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山，目前我們從M&E，LLC租賃了10526平方英尺的辦公空間。

第1A項。危險因素

本公司的業務、財務狀況和經營業績可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的，包括但不限於以下描述的因素。任何或更多此類因素都可能直接或間接導致公司的實際經營業績和財務狀況與過去或預期的未來經營業績和財務狀況大不相同。這些因素中的任何一個，全部或部分都可能對公司的業務、財務狀況、經營結果和股票價格產生重大和不利的影響。以下信息應與本年度報告第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及本年度報告第二部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表和相關附註一併閲讀。

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風險因素摘要

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以下是可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的主要風險的摘要。

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與我們的業務相關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

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