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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

佣金檔案編號001-38938

斯托克治療公司

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒ 

  註冊人非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，以納斯達克普通股股票在納斯達克股票市場的收盤價為基礎註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，大約是$665百萬美元。截至2022年3月1日，註冊人發行的普通股數量為37,359,218.

以引用方式併入的文件

目錄

前瞻性陳述

這份10-K表格年度報告包含符合1933年“證券法”(“證券法”)第27A節和“1934年證券交易法”(“交易法”)第21E節(“交易法”)中關於前瞻性陳述的安全港規定的前瞻性陳述。除本Form 10-K年度報告中包含的有關當前和歷史事實的表述外，其他所有表述，包括有關我們未來經營業績和財務狀況、業務戰略、預期產品、計劃中的臨牀前研究和臨牀或現場試驗、監管批准、研發成本和成功的時間與可能性、以及未來運營的管理計劃和目標的聲明，均屬前瞻性表述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。

前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們目前掌握的信息。此類陳述受許多已知和未知風險、不確定性和假設的影響，由於各種因素，包括但不限於第二部分中確定的因素，實際結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。“管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析”和第一部分項目1A“風險因素”。這些風險和不確定性包括但不限於：

您應該完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在此引用的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。除非適用法律另有要求，否則我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們致力於通過以RNA為基礎的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病的根本原因。使用我們專有的TANGO(核基因輸出的靶向增強)方法，我們正在開發反義寡核苷酸(“ASO”)來選擇性地恢復蛋白質水平。我們的第一個化合物STK-001正在進行臨牀測試，用於治療德拉韋綜合徵，這是一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。德拉韋綜合徵的特徵是從出生一年內開始頻繁、持久和難治性癲癇發作。由於發育遲緩和認知障礙，該病被歸類為發育性和癲癇性腦病。

Drave氏綜合徵是由單倍體功能不全引起的許多疾病之一，在這種疾病中，大約50%的正常蛋白質水平丟失就會導致疾病。我們還在尋求治療第二種單倍體不足的疾病，常染色體顯性遺傳性視神經萎縮(“ADOA”)，這是最常見的遺傳性視神經疾病。我們最初的關注點是中樞神經系統和眼睛的單倍體缺陷和疾病，儘管概念驗證已經在其他器官、組織和系統中得到證實，這支持了我們相信我們的專有方法具有廣闊的潛力。

Tango基於我們的聯合創始人之一、紐約冷泉港實驗室(“CSHL”)的Adrian R.Kainer博士在前mRNA剪接和ASOS方面所做的開創性工作。在克雷納教授共同發明的治療脊髓性肌萎縮症的ASO藥物SPINRAZA(Nusinesen)的臨牀成功的啟發下，我們公司成立的目的是開發一種普遍的反義方法來上調蛋白質表達。

我們的執行管理團隊在人類遺傳學和使用ASOS調節RNA過程方面擁有廣泛的集體專業知識，並在罕見疾病藥物開發方面擁有成功的記錄。我們的高管團隊和聯合創始人此前曾與其他公司合作，參與許多治療罕見疾病的藥物的發現、開發和商業化，包括Sarepta的Exondys 51(Eteplirsen)和Biogen的SPINRAZA。我們的科學和臨牀諮詢委員會由人類遺傳學、前mRNA剪接和ASO以及神經發育和神經退行性疾病領域的領先專家組成。他們對學術研究和臨牀實踐的參與使我們能夠獲得專有的、早期的對新興生物學和臨牀實踐的洞察力，這些都為我們的商業戰略提供了依據。

我們的策略

我們正在使用我們專有的RNA療法平臺來創建用於治療嚴重疾病的ASO。我們戰略的關鍵組成部分包括：

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我們專有的RNA治療平臺(探戈)

TANGO(核基因輸出的定向增強)是我們專有的研究平臺。我們對這項技術的最初應用是一種疾病，在這種疾病中，基因的一個拷貝功能正常，另一個拷貝發生突變，也稱為單倍體不足。在這些情況下，突變的基因不會產生其份額的蛋白質，因此身體不能正常運作。利用探戈方法和對RNA科學的深入理解，斯托克的研究人員設計了與前mRNA結合的ASO，幫助目標基因產生更多的蛋白質。探戈的目標是通過增加或激發健康基因的蛋白質產量來恢復缺失的蛋白質，從而補償基因的不起作用的拷貝。

探戈利用獨特的剪接調節機制來阻止自然產生的非生產性mRNA的合成，並增加生產性mRNA的合成，從而增加功能蛋白的產量。

人體細胞自然調節蛋白質的產生以維持健康。前mRNA剪接，包括選擇性剪接，是一種重要的機制，用於調節產生多少蛋白質和哪個蛋白質變體。在剪接過程中，內含子被移除，外顯子被連接在一起，產生攜帶合成蛋白質密碼的mRNA模板。在哺乳動物中，超過三分之一的選擇性剪接事件不產生功能性蛋白，並通過無義介導的mRNA衰退(NMD)導致mRNA降解。探戈ASO在mRNA前水平發揮作用，防止非生產性的選擇性剪接，從而使身體產生更多編碼蛋白質的mRNA，從而產生更多蛋白質。這種方法特別適用於蛋白質生產不足引起的疾病。

2020年7月，我們在“自然通訊”雜誌上發表了一些數據，這些數據支持我們使用探戈ASO精確上調蛋白質表達的專有方法。為了廣泛評估這一方法，斯托克的研究人員選擇了四個基因靶點，它們在非生產性剪接事件的類型和豐度、基因大小和蛋白質功能方面存在差異：PCCA(丙酸血癥)；Syngap1常染色體顯性遺傳性智力低下5例；CD274 (自身免疫性疾病，包括葡萄膜炎)；以及SCN1A(德雷維綜合徵)。斯托克的研究人員設計了探戈ASO，以針對這些基因中的非生產性剪接事件，並對它們的活性進行了評估。觀察到非生產性mRNA的劑量依賴性減少導致每個靶基因的生產性mRNA和蛋白質水平的增加。

探戈ASOS治療常染色體顯性遺傳性單倍體功能不全病

我們最初專注於將我們平臺的變革潛力應用於開發治療常染色體顯性單倍體不足的精確藥物，即基因只有一個等位基因發生突變，導致大約50%的正常蛋白質表達的疾病。

下面的圖1和2説明瞭單倍體功能不全的潛在患者增加蛋白質合成的探戈機制。到目前為止，我們已經在臨牀前模型中展示了這種探戈機制。

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單倍性不足. 附件1説明單倍體功能不全的潛在患者擁有一個野生型等位基因和一個突變等位基因。突變的等位基因被翻譯成非功能蛋白，並導致大約50%的正常蛋白表達。圖2説明瞭用我們的ASO治療將阻止自然產生的非生產性mRNA的合成，並將增加生產性mRNA的合成，從而將目標蛋白恢復到接近正常的水平。我們的臨牀前研究表明，突變mRNA的任何增加都不會對淨蛋白水平產生影響。

圖1：沒有探戈-ASO的單倍體功能不全圖2：探戈-ASO單倍體功能不全

探戈的作用機制

我們的ASO專門設計為與患者細胞核內所需的RNA序列結合，以防止非生產性剪接的發生。通過這樣做，我們的ASO減少了非生產性mRNA的數量，提高了生產性mRNA的水平，導致了更多蛋白質的產生。探戈以一種與突變無關的方式運作，因為它利用了一個野生型等位基因，並且不會改變蛋白質編碼剪接異構體。淨效應是野生型等位基因的功能蛋白表達增加。適合於探戈的兩類非生產性剪接事件是保留內含子和由此產生的mRNA的無義介導的mRNA衰變。雖然我們受益於利用先前驗證的ASO化學，但這兩種探戈機制都是新穎的。

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第一類適合於探戈的非生產性剪接事件是保留內含子。保留的內含子存在於大約60%的基因轉錄本中，是該基因野生型序列的一部分。在某些情況下，保留的內含子是正常基因調控的一部分。含有這些保留的內含子的非生產性mRNA保留在細胞核中，不能轉化為蛋白質，並提供了可轉化為生產性mRNA的非生產性mRNA的儲存庫。我們的ASO與Pre-mRNA結合，並重定向剪接機制以移除保留的內含子。這種剪接轉換減少了非生產性mRNA，增加了生產性mRNA，這轉化為野生型等位基因蛋白表達的增加。這一點顯示在證物3和4下面，左邊的面板展示了非生產性的mRNA，其中包括保留的內含子，右邊的面板展示了我們的ASOS與前mRNA的結合，並改變了剪接機制的方向。

圖3：未使用探戈-ASO的保留內含子 圖4：帶有Tango-ASO的保留內含子

來源：斯托克數據

第二類適合於探戈的非生產性剪接事件是選擇性剪接，它會導致產生的mRNA的無義介導的mRNA衰變(NMD)。NMD事件的一個例子是NMD外顯子，它存在於超過25%的基因轉錄本中。與保留的內含子一樣，NMD外顯子也是基因野生型序列的一部分。在某些情況下，NMD外顯子是正常基因調控的一部分。非生產的mRNA，包括這些NMD外顯子，通過無義介導的mRNA衰變在細胞質中降解，不被翻譯成蛋白質。我們的ASO與Pre-mRNA結合，並重定向剪接機制，以防止NMD外顯子的包含。與保留的內含子一樣，這種剪接轉換減少了非生產性mRNA，增加了生產性mRNA，這轉化為野生型等位基因蛋白表達的增加。與目前的外顯子跳過療法不同的是，跳過外顯子的療法去除了一個編碼外顯子，產生了一個截短的蛋白質，而我們的探戈機制跳過了一個非編碼的NMD外顯子，而產生了一個全長的功能蛋白質。我們的主要候選產品STK-001和STK-002針對的是NMD外顯子，一般機制如下面的圖5和6所示，左圖顯示非生產性mRNA未能翻譯成蛋白質，右圖顯示我們的ASOS與前mRNA結合並重定向剪接機制。

證據5：沒有探戈-ASO的NMD外顯子圖6：帶有探戈-ASO的NMD外顯子

來源：斯托克數據

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探戈的優勢

我們認為探戈可能有幾個關鍵優勢，包括：

我們的方法

我們採用系統和資本高效的方法為基因定義的患者羣體開發ASO。我們依靠我們的專有數據庫來識別新的藥物靶點，並用現有的知識來證實這些發現，以提高我們在臨牀上成功的可能性。我們相信，利用我們的專有數據庫，專注於我們在目標識別、臨牀和監管執行方面的核心能力，將使我們能夠減少藥物開發的時間、成本和風險。

目標識別

我們繼續在基礎設施方面進行重大投資，以加快目標識別的步伐和規模。我們已經建立了重要的生物信息學能力，其中包括專有的生物信息學算法和在整個轉錄組RNA測序(也稱為RNAseq)方面的廣泛內部專業知識。RNAseq使用下一代測序來確定樣本中RNA的數量和序列。我們利用大型內部數據集

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RNASeq來自已知可以反義尋址的關鍵組織，如中樞神經系統、眼睛、肝臟和腎臟，這些組織是專門構建的，以增強對非生產性事件的捕獲。

我們利用機器學習，基於內部目標驗證和命中識別數據，反覆改進我們對最可尋址的非生產性mRNA元素的搜索和評分標準。我們的技術適用於大量的突變，因此有可能為由單個基因的許多功能喪失突變引起的疾病提供一種單一藥物的方法。我們已經確定了大約1200種單基因或單基因疾病，這些疾病至少包含一種NMD誘導的非生產性事件， 我們相信它可能會跳探戈。我們相信，我們的方法具有很高的預測性，能夠快速和系統地識別那些最有可能與臨牀相關的靶點，從而增加臨牀成功的可能性，並加快我們新興渠道的擴張。

命中識別

一旦探戈靶標在與疾病相關的細胞和組織中得到驗證，我們就利用細胞系來快速篩選HIT ASO，它可以通過特別阻止靶mRNA中非生產性事件的發生來增加靶蛋白的表達。ASO陣列利用臨牀可翻譯的先前驗證的ASO化學物質，如2‘甲氧基乙基硫代磷酸酯和PMO。HIT化合物在體內進行評估，以確定具有適當療效和安全性的ASO先導藥物，以值得臨牀前開發。鉛ASO隨後在動物疾病模型或離體疾病模型系統。

銷售線索評估和優先級排序

在我們確定了先導化合物之後，我們基於計劃特定的和整個投資組合的考慮因素來評估和優先考慮新的開發候選者。在其他相關因素中，項目具體標準包括未得到滿足的醫療需求的嚴重程度、治療效用的可能性、臨牀開發的可行性、開發成本和商業機會。產品組合範圍的考慮因素包括能夠展示我們平臺的技術成功，從而增加成功的可能性和後續計劃的學習。我們相信，從我們的主要德雷特綜合症項目中吸取的經驗教訓將大大降低我們正在籌備中的後續項目發展的不確定性，特別是那些針對中樞神經系統的項目。

臨牀試驗和法規執行

我們採取多管齊下的方法，以儘可能快的速度推出新的候選產品。我們的方法利用了先前經過驗證的ASO化學物質和一種已成功用於其他疾病的方法，將潛在的安全問題和開發風險降至最低。我們正在進行兩項STK-001的1/2a期開放標籤研究，分別針對美國的Monarch和英國的Admiral，每個研究的設計和終點都與已批准的抗癲癇藥物(“ASM”)試驗相同。

商業化

我們打算保留廣泛的商業權利，並通過我們相信可以實現最大價值的精簡、有針對性的內部商業組織，獨立地將我們的療法帶給患者。為了做到這一點，我們專注於確保我們能夠有效地識別和接觸那些可能從我們的候選產品中受益的患者。我們針對的是常規進行基因檢測的疾病，從而縮短了診斷過程，並使快速識別攜帶相關基因突變的患者成為可能。我們已經與領先的遺傳信息公司Invitae合作，為兒童癲癇提供免費的基因檢測。最後，為了最大限度地擴大患者的接觸，我們的目標是利用已建立的學術和三級中心網絡，這些中心在類似藥物管理方面具有豐富的經驗。

治療重點和候選產品

我們相信，我們的ASO可以應用於治療各種嚴重疾病，我們已經仔細設計並優先考慮我們的流水線戰略，以最大限度地利用這一機會。我們專注於應用我們探戈平臺的變革潛力，為已知遺傳異常並在單基因中發現的疾病患者開發藥物。因此，我們可以準確地知道某一疾病需要上調哪個基因，從而減輕了疾病生物學的不確定性。我們目前專注於開發候選產品來治療常染色體顯性單倍體功能不全疾病，即基因的一個拷貝發生突變，導致大約50%的正常蛋白質表達的疾病。在單倍體不足的情況下，我們正在優先考慮中樞神經系統的遺傳病，並着眼於我們近期的發展努力。

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我們的發展計劃

我們在生物製劑、RNA剪接和反義寡核苷酸化學領域的技術、開發經驗和科學知識使我們能夠建立一系列針對嚴重疾病根本原因的項目。下面的表7是我們項目的摘要，重點是中樞神經系統和眼睛的遺傳性疾病。

圖7：管道

來源：斯托克公司演示文稿，2022年3月

STK-001治療德雷維綜合徵

STK-001是目前正在進行的臨牀試驗中正在評估的一種治療德拉韋綜合徵的研究新藥。我們相信，STK-001有可能成為首個解決Drave氏綜合徵遺傳原因的疾病修正療法。STK-001是為提高鈉含量而設計的_v1.1通過利用非突變(野生型)拷貝的SCN1A恢復生理性鈉的基因_v1.1蛋白水平，從而減少癲癇的發生和顯著的非癲癇共病。

疾病概述

德拉韋綜合徵是最嚴重的遺傳性癲癇之一，全世界大約每10萬人中就有6.4人受到影響，其中每10萬人中就有5-5.5人在SCN1A基因，根據我們委託並由Health Advance，LLC或Health Advance Report編寫的2018年市場研究報告。這種疾病是由致病基因突變或缺失引起的。SCN1A大約85%的患者存在基因突變。至少1700個不同之處從頭開始基因突變SCN1A到目前為止，在Dravet綜合徵患者中已經發現了基因，包括單核苷酸替換，小的插入或缺失，甚至整個基因的缺失。SCN1A電壓門控鈉通道(Na)的α亞基的編碼_v1.1蛋白質，是產生和繁殖動作電位所必需的離子通道。超過95%的致病突變SCN1A導致功能喪失，導致鈉單倍體不足(大約減少50%)_v1.1大腦中精選神經元中的蛋白質。這種鈉的流失_v1.1抑制性中間神經元和其他神經細胞的通道導致Drave氏綜合徵。

德拉韋綜合徵的特徵是多種發作類型，可能會進展到癲癇持續狀態或持續超過5分鐘的長時間癲癇發作，需要立即幹預。患者通常在12個月前經歷第一次癲癇發作。超過90%的患者至少患有一種非癲癇共病，包括嚴重的智力和發育障礙、運動和語言障礙、自閉症、注意缺陷多動障礙和行為障礙。兩歲以下患有德拉維綜合徵的兒童的神經功能和認知通常是正常的。然而，幾乎所有的德拉韋氏綜合症患者在四歲時都表現出智力障礙，從輕微的學習困難到全球發育遲緩。一歲到八歲是幹預的關鍵時期。8歲以後，幾乎所有的德雷維氏綜合症患者都表現出明顯的發育遲緩。這種疾病的症狀導致生活質量顯著降低，預期壽命縮短，給個人和家庭帶來了巨大的負擔。

德拉韋綜合徵的認知障礙並不純粹是癲癇發作的結果。發作次數較少的患者有嚴重的腦病，而頻繁發作的患者則有嚴重的腦病。

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表現出相對最小的認知衰退。此外，認知結果和認知能力之間似乎沒有相關性。SCN1A突變類型，無論是錯義突變還是截斷突變。

重要的是，德雷特綜合徵患者過早死亡的風險增加，這主要是由於SUDEP或癲癇的突然意外死亡。在所有癲癇中，德拉維綜合徵患者的SUDEP發生率最高。癲癇遺傳學研究項目中的死亡率分析表明，每1000個病人年中有15.84人死於德雷韋氏綜合症。SUDEP是導致德拉韋綜合徵患者過早死亡的最常見原因(59%)，相當於德拉韋綜合徵特有的SUDEP發病率為每1000人年9.32例。這幾乎是成人難治性癲癇發病率的兩倍。

德拉韋綜合徵的患者通常在三歲時被診斷出來，患者性別和癲癇家族史都與德拉韋綜合徵的風險無關。德拉韋氏綜合徵在世界範圍內發生，並不集中在任何特定的地理區域或種族羣體。早期診斷的推動因素是人們對德拉韋綜合徵和其他遺傳性癲癇疾病的認識提高，以及癲癇專家正在形成的共識，即早期診斷具有成本效益，對預後有利。根據斯托克委託由偵察戰略編寫的2021年市場研究報告，在北美和歐洲，大約90%的兒科德拉韋特綜合徵患者接受基因測試，作為診斷工作的一部分。

在美國、加拿大、日本、德國、法國和英國，德雷特綜合徵的發病率約為每百萬名新生兒中就有64名，也就是説，總體患病率約為3.5萬名患者，其中美國約有1.6萬名患者。

當前的治療方法

目前對德拉韋綜合徵的治療只針對癲癇的發生，而不是根本原因，根據發表在《美國醫學會雜誌》上的2017年的一項研究。發育醫學與兒童神經病學據“華爾街日報”報道，超過90%的德拉維綜合徵患者仍然報告説，現有的ASM方案對癲癇的控制不完全。因此，目前的治療策略涉及使用多種ASM，包括大麻二醇、噻嗪醇、氯巴嗪、丙戊酸鹽、託吡酯和其他藥物的組合。患者通常同時使用兩到四種藥物進行治療，在大多數情況下，綜合療法提供的緩解是不夠的。

大麻二醇(Epidiolex)、芬氟拉明(Fintepla)和司替普妥(Diacomit)是目前FDA批准的用於治療Dravet綜合徵的唯一ASM。這些批准的ASM都不能解決嚴重的非癲癇併發症。此外，患者仍有可能受到非癲癇合併疾病的影響，並可能隨着時間的推移而對這些ASM產生耐受性。

患有德拉韋綜合徵的患者需要一種新的治療方法來解決這種疾病的遺傳基礎，並治療大量的癲癇發作和多種癲癇類型，儘管使用現有的治療方法，這些發作仍然存在。重要的是，需要更多的治療選擇來解決與Drave氏綜合徵發生的致殘性並存問題。如果STK-001被FDA批准，我們相信我們的精準醫學方法可能會對個人和家庭產生深遠的影響。

臨牀前數據

我們已經產生了令人信服的臨牀前數據，這些數據證明瞭STK-001的機制。我們最初的靶向參與、藥理學和療效研究都是在小鼠身上進行的，包括野生型和Drave型小鼠模型。中的目標非生產性拼接事件SCN1A在多種物種中高度保守，包括老鼠、非人類靈長類和人類。STK-001的靶序列在不同物種之間也是相同的。

我們評估了STK-001在雜合缺失的轉基因小鼠中的藥理和療效。SCN1A。這個模型是通過在基因的第一個編碼外顯子中引入有針對性的缺失來創建的SCN1A基因；這些小鼠表現出德拉韋綜合徵表型的許多方面，包括癲癇發作和過早死亡。

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新生(出生後第二天)Dravet綜合徵小鼠和野生型產仔小鼠通過側腦室注射單劑量安慰劑(由磷酸鹽緩衝溶液組成)或20µg STK-001(n=~50個/組)。每組動物都被監測了90天。於給藥後約7周(安慰劑：11只野生型小鼠，4只Drave型小鼠；STK-001：n=9只野生型小鼠，10只Drave型小鼠)和14周(安慰劑：10只野生型小鼠，10只Drave型小鼠；STK-001：N=10只野生型小鼠，10只Drave型小鼠)約7周時從這些動物的隊列中收集腦組織。值得注意的是，一次注射STK-001恢復了鈉_v1.1在7周和14周時，Drave型小鼠的蛋白質水平接近野生型小鼠的水平如圖8所示。這些數據表明，STK-001對Na_v1.1蛋白表達，我們相信這可能會轉化為對人類有利的劑量方案。

附件8。

來源：韓等人、《科學與跨醫學》(Science Trans Med)，2020

除了鈉的增加，_v在新生的Dravesyndrome小鼠(出生後第二天)中，單次給藥20µg的STK-001可顯著降低早產兒死亡率。在出生後90天的觀察期內，用STK-001治療的德拉韋綜合徵小鼠存活率為97%(STK-001德拉維綜合徵小鼠組34只小鼠中有33只存活)，而安慰劑治療組小鼠存活率為23%(62只小鼠中有14只存活)。這一點如圖9所示。

證據9。

來源：韓等人、《科學與跨醫學》(Science Trans Med)，2020

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對STK-001的進一步臨牀前研究表明，在德拉韋綜合徵(DS)的小鼠模型中，癲癇發作頻率顯著降低。腦電圖(EEG)記錄數據顯示，接受STK-001治療的DS小鼠中，76%(16/21)的小鼠癲癇發作消失，而安慰劑治療的DS小鼠中，這一比例為48%(10/21)。與安慰劑相比，經治療的DS小鼠的平均自發發作次數(3次發作對16次發作)也減少了80%。腦電圖是一種高度敏感的癲癇活動指標，它可以檢測到其他情況下可能看不到的癲癇發作。這些數據發表在韓等人的“科學學報”上。地中海，2020年。

還進行了分析硅片瞭解STK-001的特異性。我們通過生物信息學分析對照所有註釋的蛋白質編碼基因來評估STK-001，以預測潛在的脱靶活性。結果顯示，STK-001在轉錄組中的任何位置都沒有18到16個核苷酸的完美匹配，除了SCN1APre-mRNA，表明STK-001識別人類轉錄組中的一個獨特序列，應該具有最小的脱靶結合。

為了進一步支持我們的特異性分析，我們還評估了野生型新生小鼠的大腦樣本，以確保stk-001不會改變高度同源的SCN一家人。重要的是，給小鼠注射10µg STK-001(n=2/組安慰劑，n=4/STK-001)5天后，小鼠大腦中密切相關的離子通道的mRNA水平沒有改變，如下圖所示。在給藥後7周和14周用20微克STK-001治療的野生型和德雷特綜合徵小鼠也進行了類似的分析。如圖10所示，STK-001處理的樣品顯示SCN1A吉恩，但不是其他任何一個SCN家庭成員。這些生物學研究表明，STK-001對SCN1A在高度同源的鈉通道基因家族中，限制了脱靶活動的可能性。

證物10。

來源：斯托克數據。

我們還在食蟹猴的研究中調查了STK-001的藥理作用、分佈和耐受性。作為一項試點實驗，這項研究並不要求在良好實驗室規範(GLP)下進行。青春期前的猴子(2-2.5歲)鞘內注射單劑量STK-001(n=3/組，4組劑量)或對照溶液(n=2/組，2組劑量)，劑量範圍與估計的治療劑量範圍一致，並保持在基於小鼠耐受性和公佈的類似化學分子數據的最大耐受量以下。分別於給藥後3d(n=8)和29d(n=8)處死動物。鈉的增加_V1.1與對照組相比，觀察到的水平從1.1倍到2.0倍不等，隨解剖區域、劑量和屍檢日期的不同而不同，其中大腦皮層的變化最大。鈉的增加_v1.1也與腦組織中STK-001的存在相關。此外，測試的所有劑量都沒有顯示與藥物相關的毒性，包括血小板計數或肝功能沒有變化，在服藥後28天內沒有臨牀症狀或體徵，也沒有異常的組織病理學。

在大鼠和食蟹猴身上進行的單劑量GLP毒理學研究，表徵了STK-001的藥理學、暴露和耐受性，被包括在2019年末提交給FDA的新藥研究申請(IND)中。額外的多劑量GLP毒理學數據隨後已提交給FDA和MHRA(英國監管機構)，以支持臨牀上的多劑量服用。

臨牀程序和數據

我們設計了我們的主要候選產品STK-001，用於治療德拉韋綜合徵(一種嚴重的進行性遺傳性癲癇)。該計劃利用基於常規基因測試的明確定義的患者羣體，並從被批准用於治療德拉韋綜合徵的藥物中學習，為STK-001的臨牀和調控途徑提供信息。

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我們有兩個正在進行的STK-001的1/2a期開放標籤研究，分別是美國的Monarch和英國的Admiral。MONARCH研究旨在評估鞘內注射STK-001的單次和多次遞增劑量水平，用於治療患有德拉韋綜合徵的兒童和青少年。如果患者年齡在2歲至18歲之間，已確診患有Drave氏綜合徵，並有證據表明SCN1A基因存在致病性基因突變，則有資格參加試驗。需要SCN1A基因突變試驗登記允許明確的病因診斷，更同質化的患者羣體和基於精確醫學方法的量身定做的治療。符合條件的患者也將在過去至少兩次癲癇治療失敗，目前正在服用至少一種ASM。所有藥物和幹預措施在整個試驗過程中將保持不變，這將允許使用各種ASM對STK-001進行評估。

主要目的是評估STK-001的安全性和耐受性，以及表徵血液藥代動力學(“PK”)和腦脊液(“CSF”)暴露水平。第二個目標是評估STK-001作為ASM輔助治療的有效性，即在12周的治療期間，抽搐發作頻率較基線改變的百分比。我們正在測量這種疾病的非癲癇方面，例如作為次要終點的生活質量。

這些端點以及其他探索性端點將基於我們為期兩年的觀察研究(蝴蝶)而得到通知。蝴蝶的註冊已經完成，研究還在進行中。蝴蝶治療的目的是評估癲癇發作頻率和與這種疾病相關的非癲癇共病，包括運動和語言障礙、智力和發育障礙、行為缺陷和異常睡眠模式。這項研究的數據將支持STK-001的臨牀開發計劃。蝴蝶公司的初步數據表明，常用的認知評估BSID-III(貝利嬰兒發育量表，第三版)和WPPSI-IV(韋克斯勒學前和小學智力量表，第四版)可能對評估德拉韋綜合徵患者的神經發育和適應行為的臨牀研究有用。所有36名入選患者的基線評估3個月後，所有三項評估均顯示相對較低的患者內變異性，與基線評估後3個月相比沒有明顯變化。

2020年3月，我們宣佈FDA已經在MONARCH研究中對STK-001超過20毫克的劑量進行了部分臨牀擱置，等待額外的臨牀前測試，以確定高於當前未觀察到不良反應水平(“NOAEL”)的劑量的安全性。當鞘內劑量高於NOAEL時，非人類靈長類動物(“NHP”)可觀察到不良後肢癱瘓。已知這一發現發生在鞘內給NHP注射AsO之後，但尚不清楚是否能轉化為人類經驗。當給予極高劑量水平時，在給予STK-001後立即觀察到急性驚厥。這些劑量水平遠遠高於臨牀上曾經使用的相應的人體劑量範圍，並且使用的配方比臨牀使用的濃度更高。這些急性不良事件與STK-001的作用機制沒有明顯的相關性。

自2020年3月以來，FDA已經同意允許我們在MONARCH研究中增加額外的更高劑量水平。這項研究目前被允許評估單劑(10毫克、20毫克、30毫克或45毫克)和為期三個月的每月多劑(20毫克、30毫克或45毫克)。在這項研究中，超過45毫克的劑量仍處於FDA的部分臨牀擱置狀態。

海軍上將的這項研究是一項1/2a期開放標籤研究，對象是2歲到10歲的兒童和青少年的SCN1A基因。這項研究的主要目標是評估多劑量STK-001的安全性和耐受性，最高可達70毫克，並確定STK-001在血漿中的藥代動力學和在腦脊液中的暴露。第二個目標是評估多劑量STK-001作為一種輔助抗癲癇治療的效果，即在24周的治療期間，抽搐發作頻率與基線相比的百分比變化。我們正在衡量疾病的非癲癇方面，如總體臨牀狀態和生活質量，作為次要終點。

在2021年下半年，我們宣佈了來自MONARCH研究的積極的臨時安全性、PK、CSF暴露和療效數據。這項中期分析基於22名患者的數據，這些患者接受了STK-001單劑量10 mg(n=5)、20 mg(n=4)或30 mg(n=7)的治療，並在最後一次服藥後至少隨訪了3個月。這項分析還包括20毫克MAD劑量隊列中的6名患者，他們中的大多數人都接受了每月三次的STK-001劑量。中期分析的主要發現包括：

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證據11。附件12。

資料來源：在患有德拉韋綜合徵(DS)的兒童和青少年中，來自STK-001(一種反義寡核苷酸(AS0))的1/2a期君主研究的臨時安全性、PK和CSF暴露數據(AES 2021)

證據13。

資料來源：在患有德拉韋綜合徵(DS)的兒童和青少年中，來自STK-001(一種反義寡核苷酸(AS0))的1/2a期君主研究的臨時安全性、PK和CSF暴露數據(AES 2021)

2021年，使用非人靈長類動物數據建立了鞘內STK-001的羣體PK模型，並利用臨牀數據對其進行了縮放和調整，以預測德拉韋綜合徵兒童患者血漿、腦脊液和腦中的STK-001濃度。在接受stk-001治療的患者中，血漿和CSF中的stk-001水平與模型預測有很好的相關性，表明患者中觀察到的血漿和CSF水平是腦部stk-001水平的良好預測因子。

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病人。臨牀數據的模擬還表明，超過95%的患者在間隔一個月服用三次30毫克的劑量後，預計有超過95%的患者具有藥理活性的stk-001腦水平，而一半的患者預計在最後一次服藥後的大約三個月內，stk-001的藥理活性水平將保持在高於最低水平的水平，如如圖14所示。

附件14。

資料來源：STK-001(一種反義寡核苷酸)的藥代動力學(PK)模型，基於非人類靈長類動物(NHP)的數據，使Drave綜合徵(DS)患者能夠選擇劑量(AES 2021)    

君主和海軍上將繼續取得進展，患者的登記和劑量正在進行中。我們預計在2022年下半年公佈30毫克MAD劑量STK-001的初步臨牀數據。在MONARCH的45毫克SAD隊列中，患者的登記和劑量正在進行中。在海軍上將的研究中，第一批患者也服用了45毫克的STK-001，這是一項多劑量遞增研究。

2021年1月，我們開始了STK-001的燕尾開放標籤擴展(OLE)研究，該研究針對患有德拉韋綜合徵的兒童和青少年。參與MONARCH研究並符合研究進入標準的患者有資格繼續接受燕尾療法，該療法旨在評估重複劑量STK-001的長期安全性和耐受性。燕尾還將提供有關STK-001對癲癇發作的初步影響以及疾病的非癲癇方面(如生活質量和認知)的有價值的信息。在這項研究中，患者最初將接受與前一項研究相同的劑量水平，最多接受三次劑量。每四個月注射一劑。2021年12月，我們公佈了燕尾研究的初步數據，顯示每四個月鞘內注射STK-001 30毫克的多次劑量似乎耐受性良好。燕尾的登記和劑量正在進行中。

雖然我們繼續努力將STK-001繼續臨牀測試的任何潛在延遲降至最低，但我們預計新冠肺炎大流行可能直接或間接影響時間表。我們繼續臨牀試驗的能力可能會直接或間接受到新冠肺炎大流行的不利影響。例如，雖然君主和海軍上將沒有延誤，但我們計劃在美國和英國各地都有臨牀試驗點，其中一些地區的新冠肺炎患者的發病率很高。對臨牀材料旅行和/或運輸的限制，以及醫院工作人員和資源被轉移到新冠肺炎感染患者身上，可能會擾亂試運行和招募，可能導致登記放緩和/或偏離或中斷關鍵臨牀試驗活動，如臨牀試驗地點監測。這些挑戰可能會導致難以滿足協議規定的程序。

我們還沒有與監管部門討論批准STK-001所需的證據。然而，如果隨着劑量的增加，我們看到臨牀療效的證據，那麼我們將計劃與監管機構會面，討論加快監管途徑。

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STK-002治療常染色體顯性遺傳性視神經萎縮(ADOA)

STK-002是我們治療ADOA的主要臨牀候選藥物。StK-002的設計目的是通過利用OPA1的非突變(野生型)拷貝來上調OPA1蛋白的表達OPA1該基因可以恢復OPA1蛋白的表達，目的是阻止或減緩ADOA患者的視力喪失。到目前為止，我們已經生成了STK-002的臨牀前數據，展示了STK-002的機制驗證和概念驗證。基於迄今為止產生的臨牀前數據，我們相信STK-002有可能成為ADOA患者的第一種疾病修正療法。臨牀前毒理學研究正在進行中，以支持STK-002的未來臨牀試驗。

疾病概述

ADOA是臨牀上最常見的遺傳性視神經疾病。從出生後的第一個十年開始，ADOA會導致雙眼漸進性和不可逆轉的視力喪失。許多兒童逐漸失明。大約一半的ADOA患者沒有通過駕駛標準，高達46%的人登記為法定盲人。由於創始人效應，全球每3萬人中就有一人感染這種疾病，丹麥的發病率更高，約為萬分之一。65%到90%的ADOA是由一個等位基因的突變引起的OPA1基因，其中大部分會導致單倍體功能不全和疾病表現。400多種不同的OPA1據報道，在被診斷為ADOA的人中發生了突變。大多數突變會導致OPA1蛋白正常含量的嚴重下降--最高可達50%。基因型-表型相關性不強。

OPA1是一種與動力蛋白相關的GTPase，在維持線粒體結構和動力學方面起着關鍵作用。OPA1蛋白被輸入線粒體，是介導線粒體膜內融合和嵴形態發生的關鍵分子，對氧化磷酸化和三磷酸腺苷(ATP)的合成至關重要。OPA1活性不足會導致線粒體功能障礙，導致ATP產生不足，活性氧產生過剩，最終導致細胞死亡。高能量要求的細胞，如神經元和心肌細胞，特別容易受到線粒體功能障礙的影響，而視網膜神經節細胞(RGC)是一種最容易丟失OPA1蛋白的神經細胞類型，由以下原因引起的ADOA的RGC死亡就證明瞭這一點：視網膜神經節細胞(RGC)是一種最容易丟失OPA1蛋白的神經細胞類型。OPA1單倍體功能不全。

當患者滿足以下部分或全部標準時，即可作出ADOA的臨牀診斷：OPA1患者或家屬發現的基因；視力下降；顳盤蒼白；視野缺損；色覺缺陷(獲得性藍黃色丟失)；視網膜神經纖維層變薄和視覺誘發電位異常。臨牀結果基於：眼壓測量；視野評估；顏色辨別；擴張裂隙燈生物顯微鏡；光學相干斷層掃描；或視覺電生理學。建議疑似ADOA的患者接受基因檢測，以確認臨牀診斷，幫助識別其他受影響的家庭成員，並確保患者避免可能增加疾病進展的壓力因素(如吸煙、酗酒)。許多ADOA患者的預後很差，考慮到明顯的家庭間和家庭內的變異性，視力損失率可能很難預測。

當前的治療方法

目前尚無治療ADOA的方法。由於ADOA會導致視神經惡化，戴眼鏡或隱形眼鏡等矯正輔助設備無助於改善因該病而喪失的視力。為視力嚴重下降的患者提供支持性服務和低視力輔助設備。我們的ASO旨在針對ADOA的根本原因，即OPA1單倍體不足，通過減少非生產性mRNA剪接事件OPA1提高生產力的基因OPA1視網膜神經節細胞中的mRNA和OPA1蛋白。

臨牀前數據

我們先前在OPA1中發現了一個新的外顯子包含事件(“Exon X”)，由於引入了提前終止密碼子(“PTC”)，導致mRNA不產生(見下圖15)。我們的臨牀前研究表明，我們的ASO阻斷了外顯子X的整合，從而導致OPA1mRNA和蛋白產量的增加，這是由於減少了外顯子X導向的OPA1mRNA的無義介導的衰退(“NMD”)(見下圖16)。我們現在已經證明，在兔眼中單次注射ASO-14替代物會導致視網膜中ASO積聚的劑量依賴性增加，這與靶點接觸的增加(外顯子X的移除)和OPA1蛋白的增加相關(見下圖17)。本研究採用雌性新西蘭白兔，每組3只，分別注射單一劑量的賦形劑和含ASO的賦形劑(n=3)。在第15天和第29天，收集視網膜組織並進行分析。ASO-14替代物(ST-1102)的視網膜暴露隨着劑量的增加而增加，在研究的所有三個時間點都可以看到劑量依賴性的靶點參與，在研究的第15天和第29天都觀察到OPA1蛋白的增加。我們進一步表明，在OPA1單倍體缺陷的人細胞中，ASO-14介導的OPA1蛋白的增加

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轉化為線粒體功能的改善，這是通過處理細胞中ATP水平的實質性恢復來衡量的(見下圖18)。ATP是由線粒體產生的，是細胞中關鍵的能量輸送分子。我們觀察到OPA1+/-HEK293的ATP缺失20%。經ASO-14處理後，ATP水平恢復到對照細胞的90%左右。

圖15：非生產性mRNA剪接事件在OPA1

圖16：放線菌亞胺對NMD的抑制可以在體外評估這一事件的丰度。

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圖17：兔ASO顯示兔視網膜中OPA1蛋白呈劑量依賴性增加

資料來源：Venkatesh A等人。反義寡核苷酸介導的OPA1表達增加應用探戈技術治療常染色體顯性視神經萎縮。在視覺和眼科研究協會上發表；2020年5月3-7日；馬裏蘭州巴爾的摩。

附件18：人類ASO顯示ATP上調OPA1單倍體不足的HEK293細胞

來源：斯托克數據

2021年5月，我們在視覺和眼科研究協會(ARVO)年會上公佈了新的臨牀前療效數據，表明我們的探戈ASO可以提高OPA1蛋白水平，並改善來自具有不同OPA1突變的ADOA患者的人類細胞的線粒體功能。下面的圖表19顯示，我們的探戈ASO增加了ADOA患者細胞中OPA1蛋白和ATP連接的線粒體呼吸。

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圖19：探戈ASO增加ADOA患者細胞中OPA1蛋白和ATP連接的線粒體呼吸

來源(左圖)：斯托克數據源(右圖)：Venkatesh A等人反義寡核苷酸介導的OPA1增加改善了常染色體顯性視神經萎縮(ADOA)患者來源的成纖維細胞的線粒體功能。在視覺和眼科研究協會上發表；2021年5月1日至7日。

正如STK-001治療德拉韋綜合徵一樣，我們對STK-002的研究和開發，以及使用我們的探戈技術治療ADOA，都受到風險和不確定性的影響。這是由新冠肺炎大流行引起的，它可能直接或間接地影響我們追求這一新目標的能力，以及我們實現這一目標的時機。

其他產品機會

我們還在推進針對多個目標的額外計劃，包括中樞神經系統和眼部的單倍體功能不全疾病。這些組織在許多嚴重的遺傳性疾病中都會受到影響。

從長遠來看，我們認為，使用探戈設計的ASO可能有可能上調生物途徑中的非突變基因，以治療由多個基因引起的疾病或疾病，或者是多因素的，如自身免疫性疾病、衰老和癌症。對於這些疾病，我們打算機會主義地確保與生物製藥合作伙伴的夥伴關係，這些合作伙伴的科學、開發或商業能力與我們自己的互補。

Acadia許可和協作協議

2022年1月，我們與阿卡迪亞製藥公司(“阿卡迪亞”)簽署了一項許可和合作協議，以發現、開發基於RNA的新藥，並將其商業化，用於治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是SYNGAP1，MECP2(Rett綜合徵)，以及一個共同感興趣的未披露的神經發育目標。對於每個目標，我們將與阿卡迪亞合作，以確定潛在的治療方法，作為許可產品進一步開發和商業化。關於SYNGAP1，我們已與阿卡迪亞達成協議，在全球範圍內為此類目標共同開發和共同商業化授權產品，併為此授予阿卡迪亞全球範圍內此類授權產品的共同獨家(與我們)許可。關於MECP2和神經發育目標，我們向阿卡迪亞全球公司授予獨家許可，允許其為這些目標開發和商業化授權產品。

根據協議條款，我們從阿卡迪亞收到了6000萬美元的預付款。Acadia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育目標的潛在許可產品，我們將與Acadia同等資助這項研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們是e假設每個里程碑至少實現一次，則可以根據三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現情況，獲得高達907,500,000美元的潛在里程碑付款。關於MECP2的許可產品和神經發育目標，我們也有資格獲得Acadia未來在全球範圍內淨銷售許可產品的分級版税，百分比從個位數的中位數到十幾歲左右不等。根據該協議支付的特許權使用費受標準特許權使用費減免的影響。對於我們正在共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將從全球商業化中獲得50%的利潤。

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對於正在共同開發或共同商業化的每個SYNGAP1授權產品，除非雙方同意永久放棄此類授權產品的進一步開發和商業化，否則協議將繼續有效，除非提前終止。關於MECP2的許可產品和神經發育目標，本協議將保持有效，除非提前終止，直到適用的特許權使用費期限在逐個國家和逐個許可產品的基礎上終止，到時此類許可產品的許可將在該國成為全額繳足、免版税、永久和不可撤銷的。

該協議還包含阿卡迪亞為方便起見或由任何一方出於原因終止合同的慣例條款，包括實質性違約(以治癒為準)。我們擁有與某些提前終止事件相關的標準返回權。

Syngap1綜合徵是一種罕見的神經系統疾病，其特徵是中度到嚴重的智力殘疾，在兒童早期就很明顯。SYNGAP1基因(產生SynGAP蛋白)的突變在2009年首次被發現，從那時起，越來越多的SYNGAP1兒童被發現患有SYNGAP1綜合徵。正常水平的SynGAP蛋白對大腦的正常功能和發育至關重要。SYNGAP1基因突變在癲癇性腦病(DEE)的發生發展中也起着重要作用。症狀的嚴重程度和發作時間可能因患者而異。Syngap1綜合徵的特徵是發育遲緩或智力殘疾、全身性癲癇、自閉症譜系障礙(ASD)和其他行為異常。超過80%的SYNGAP1綜合徵病例是由SYNGAP1基因單倍體不足引起的。據估計，Syngap1綜合徵佔所有智力殘疾病例的1%到2%。目前還沒有批准的治療SYNGAP1綜合徵的方法。

Rett綜合徵是一種罕見的、使人衰弱的神經疾病，主要發生在女性，在生命的前六個月內明顯發育正常。Rett綜合徵經常被誤診為自閉症、腦癱或非特異性發育遲緩。Rett綜合徵是由一種名為MECP2的基因的X染色體突變引起的。在MECP2基因上發現了200多種不同的突變，這些突變幹擾了它產生正常基因產物的能力。雷特綜合徵在全世界大約每10,000到15,000名女嬰中就有一例發生，在美國影響到6,000到9,000名患者。Rett綜合徵導致大腦功能問題，而大腦功能負責認知、感覺、情感、運動和自主神經功能。通常，患者在6至18個月大時出現症狀，經歷一段快速衰退期，失去有目的的手使用(精細運動技能)，形成手的刻板印象，缺乏或損害行動能力(粗大運動技能)，失去溝通技能(包括眼神交流)，無法獨立進行日常生活活動。症狀還包括癲癇發作、呼吸模式紊亂、脊柱側彎異常(脊柱側彎)和睡眠障礙。目前，還沒有FDA批准的治療Rett綜合徵的藥物。

新冠肺炎相關商業動態

當前的新冠肺炎疫情繼續對世界各地的公共衞生和經濟構成重大挑戰，並正在影響我們的員工、患者、社區和業務運營，以及美國經濟和金融市場。新冠肺炎大流行將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況，將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括全球推出疫苗努力的時間和有效性、可能出現的有關新冠肺炎和新冠肺炎變體的新信息、為遏制疫情或治療其影響而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。

到目前為止，我們的第三方合同研究機構(“CRO”)、合同製造機構(“CMO”)和其他第三方供應商能夠繼續提供服務和供應試劑、材料和產品，目前預計服務不會出現任何重大中斷或供應中斷。我們一直在實施緩解戰略，以使關鍵研究活動保持在正軌上。我們的第三方CMO繼續在正常水平或接近正常水平運行其製造設施。雖然我們目前預計我們的生產過程不會出現任何重大中斷，但新冠肺炎疫情和應對措施在未來可能會對我們的第三方供應商以及CMO生產我們在研究和臨牀試驗中需要使用的試劑、材料或產品的能力產生影響。然而，我們正在繼續評估新冠肺炎疫情對我們業務和運營的潛在影響，包括我們的費用、我們的觀察性研究、我們的臨牀試驗，以及我們招聘和留住員工的能力。

我們繼續進行臨牀試驗和觀察性研究的能力可能會直接或間接受到新冠肺炎大流行的不利影響。目前，我們正在監測患者登記和參與我們的臨牀試驗和觀察性研究，包括我們可能看到登記人數下降的持續時間和程度，面對面隨訪的延遲，以及由於醫院關閉網站或轉移進行臨牀試驗和觀察性研究所需的資源而導致我們監控患者的能力中斷。在我們繼續註冊的同時

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考慮到新冠肺炎預防措施可能會直接或間接影響我們一些臨牀試驗活動的時間表，因為醫院關閉了試驗地點和/或轉移了進行臨牀試驗所需的資源，所以我們考慮到在我們美國和英國的臨牀試驗地點給患者配藥的可能性很大。我們正在尋求幫助減輕對我們臨牀試驗的影響的方法。目前我們還沒有經歷過任何顯着性由於新冠肺炎的原因，我們的臨牀試驗延遲了。

新冠肺炎疫情已導致我們調整業務做法，包括但不限於減少或修改員工差旅，轉向部分遠程工作，以及最大限度地減少對會議、活動和會議的實際參與。我們繼續監控我們的運營和適用的政府建議，我們可能會根據政府當局的要求或我們認為最符合我們員工、患者和業務合作伙伴利益的行動採取進一步行動。

從2020年3月初到2021年9月初，我們的辦公室員工主要在家工作。從那時起，我們的辦公室員工一直在混合模式下工作，在家裏工作和在辦公室工作之間波動。在整個疫情期間，我們繼續確保我們行動中的基本人員配備水平保持不變，包括在我們的實驗室維持關鍵人員。

有關新冠肺炎大流行構成的各種風險的更多信息，請閲讀項目1A。本年度報告中包含的風險因素。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，生產經過臨牀後期測試的產品，並預計所有臨牀和商業生產都將使用第三方。我們不擁有或運營用於產品製造、包裝、儲存和分銷或測試的設施。我們擁有豐富的技術、製造、分析和質量經驗以及良好的項目管理經驗，可以監督合同製造和測試活動。我們將繼續擴大和加強我們的第三方供應商網絡，但如果有技術需求或戰略或財務利益，我們也可能考慮在未來投資於額外的內部製造能力。

製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行程序和文檔要求。至少，這些規定管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的系統、程序和承包商都必須遵守這些規定，並通過定期監測和正式審計進行評估。

藥物物質

我們最先進的項目對寡核苷酸藥物物質的要求可以很容易地被各種國內和國際承包商滿足。這些承包商中的許多人還能夠採購所有所需的原材料，這使得我們能夠將原材料採購和藥品製造活動整合到一個供應商手中。為了確保供應鏈的連續性，我們計劃酌情與其他供應商簽訂供應協議。作為每個開發計劃的一部分，將努力投資於工藝更改，以根據需要提高純度和收率。

未來的藥物成分可能需要不同的製造能力，這將通過擴大現有承包商的能力或與新承包商建立製造供應關係來解決。這些成分的變化可能還需要與專門從事原材料製造的承包商簽訂新的供應鏈協議。我們的內部人員將努力識別並與可能最適合滿足這些新制造要求的承包商建立關係。

藥品

在不久的將來，我們預計我們的所有寡核苷酸藥物產品都將由生理鹽水、緩衝鹽水或其他適合鞘內、眼內、皮下或靜脈注射的稀釋劑組成。這些類型的配方可以使用普通工藝和容易獲得的材料來製造。我們正在與各種承包商簽訂協議，這些承包商都有合適的設備來製造、包裝和測試這些類型的寡核苷酸藥物產品配方，以便隨後運往臨牀地點。這些製造商中的幾家也將有能力為商業用途配製和包裝。

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競爭

生物技術、生物製藥和基因藥物領域具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在生物製品、RNA剪接和反義寡核苷酸化學領域的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構，以及進行研究、尋求專利保護和建立研發、製造和商業化合作安排的公共和私營研究機構。

雖然目前正在開發包括基因治療、基因編輯、修飾RNA和基於蛋白質的藥物等治療手段來治療單基因疾病，但這些方法大多集中在常染色體隱性或常染色體顯性功能獲得疾病上。這些方法的本質和根本侷限性使它們不太適合於解決常染色體顯性單倍體不足的根本原因。其他下一代反義寡核苷酸在上調單倍體不足的基因表達方面通常也取得了有限的成功，這是因為關注的是間接的和弱驗證的作用機制，如靶向與基因轉錄本相關的microRNA或長的非編碼RNA。我們是開發治療單倍體不足的疾病修改療法的先驅，並處於獨特的地位，可以利用我們的探戈平臺利用這一重要機會。

如果我們目前的候選產品STK-001被批准用於治療德雷特綜合症，它可能會與目前市場上銷售的或正在開發的其他產品展開競爭。目前市場上銷售的抗癲癇藥物從大麻二醇(如Jazz PharmPharmticals的Epidiolex)、Zgenix的Fintepla®(芬氟拉明)到GABA受體激動劑(如氯巴扎姆和噻替丁醇)，再到穀氨酸阻滯劑(如託吡酯)。奧維德治療公司(Ovid Treeutics/Takeda)、氙氣製藥公司(Xenon PharmPharmticals)、衞材製藥公司(Eisai PharmPharmticals)、長板製藥公司(Longboard PharmPharmticals)和編碼治療公司(Encode Treeutics)等公司也在開發治療德拉韋綜合徵的藥物。目前市場上的許多ASM都是以仿製藥的形式提供的。此外，許多化合物正處於臨牀開發階段，用於治療癲癇。據我們所知，臨牀開發流水線包括大麻素，5-羥色胺釋放刺激劑，膽固醇24-羥化酶抑制劑，以及來自不同公司的鈉通道拮抗劑。重要的是，我們認為，臨牀開發中的藥物都不能解決德拉韋綜合徵的潛在遺傳原因。

我們的第二個候選產品STK-002正在開發中，用於治療常染色體顯性視神經萎縮(ADOA)。目前還沒有用於治療ADOA的產品上市或臨牀開發。據我們所知，除了我們的候選產品之外，臨牀前開發的努力也非常有限。PYC治療公司正在開發一種與ASO偶聯的細胞穿透肽PMO，用於治療ADOA。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療批准和獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功，從而使我們的治療方法過時或缺乏競爭力。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的同類產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用其他藥物的第三方付款人的影響。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

報銷

管理新藥定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，價格審查期從批准上市後開始。在一些國外市場，處方藥生物藥品的定價仍然受到影響。

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即使在獲得初步批准後，政府仍有權繼續進行控制。因此，製藥公司可以在一個國家獲得監管部門的批准，但隨後受到價格監管的約束，推遲了該產品的商業推出。

一家制藥公司成功地將任何產品商業化的能力，在一定程度上還將取決於政府當局、私營健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險和足夠的補償程度。即使一種或多種產品成功推向市場，這些產品也可能不被認為具有成本效益，而且這些產品的報銷金額可能不足以讓它們在競爭的基礎上銷售。向患者或醫療保健提供者報銷的第三方付款人(如政府計劃)要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預先確定的折扣，並尋求降低生物製藥產品的收費或報銷金額。

在獲得新近批准的藥物或治療性生物製品的報銷方面可能會出現重大延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物或治療性生物製品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物都會在所有情況下得到報銷，或者報銷的費率足以彌補製藥公司的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。

如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付製藥公司的成本，可能不會成為永久性的。報銷費率可能基於已經報銷的低成本藥物或治療性生物製品的允許支付，可能被併入其他服務的現有支付，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的不完善之處。藥品或治療性生物製品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品或治療性生物製品的法律的放鬆來降低。此外，美國沒有統一的保險和報銷政策。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制，但除了聯邦醫療保險的確定之外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括獲得、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品相關的專利保護，這些技術、發明、改進、平臺和候選產品對我們業務的發展和實施非常重要。我們的專利組合，包括授權專利和專利申請，旨在涵蓋但不限於我們的技術平臺、候選產品及其組件、它們的使用方法和製造過程，以及對我們的業務具有重要商業意義的任何其他發明。我們還依靠對與我們的專有技術、平臺和候選產品相關的機密信息和技術訣竅的商業祕密保護、持續創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在探戈平臺和候選產品中的地位。我們的商業成功在一定程度上可能取決於我們是否有能力獲得並維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護；維護我們的商業祕密的機密性；維護我們使用第三方擁有或控制的知識產權的許可；捍衞和執行我們的專有權利(包括我們的專利)；抵禦第三方對其聲稱的知識產權的挑戰和主張；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利以及第三方的其他專有權利的情況下運營。

關於我們的探戈平臺，我們從南安普頓大學和冷泉港實驗室獲得了探戈技術的獨家知識產權許可，其中包括已頒發的美國和外國專利以及正在申請的涵蓋探戈機制的美國和外國專利申請。截至2021年12月31日，我們從南安普頓大學獲得許可的已頒發的美國專利、已頒發的外國專利、未決的美國專利申請和未決的外國專利申請預計將在2035年至2036年之間到期，沒有任何專利期限調整或延長。截至2021年12月31日，我們從冷泉港實驗室獲得許可的已頒發的美國專利、未決的美國專利申請和未決的外國專利申請預計將於2035年到期，不會進行任何專利期限調整或延長。

另外，我們已經提交了專利申請，這些申請旨在涵蓋寡核苷酸物質的組合物，這些寡核苷酸旨在針對許多遺傳病的基因中的特定元件，我們認為這些元件可以通過我們的探戈平臺上調目標蛋白的表達。截至2021年12月31日，任何可能頒發的專利

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從這些目前待決的專利申請中，包括PCT國際申請、美國專利申請和外國專利申請，預計將在2036年至2042年之間到期，不會有任何專利期限調整或延長。

關於STK-001，截至2021年12月31日，我們已經獨家授權了涵蓋STK-001作用機制的美國專利，以及外國專利和未決的外國專利申請。已頒發的專利以及這些未決專利申請可能頒發的任何專利預計將在2035年至2036年之間到期，不會進行任何專利期調整或延長。截至2021年12月31日，我們還擁有美國專利、一項未決的美國專利申請、一項PCT國際申請、與STK-001相關的外國專利和未決的外國專利申請，以及美國專利，這些未決專利申請可能頒發的任何專利預計都將在2038年至2040年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

關於STK-002，截至2021年12月31日，我們獨家授權了涵蓋STK-002作用機制的美國專利，以及外國專利和正在申請的外國專利。已頒發的專利以及這些未決專利申請可能頒發的任何專利預計將在2035年至2036年之間到期，不會進行任何專利期調整或延長。截至2021年12月31日，我們還擁有一項未決的美國專利申請、一項PCT國際申請和一項與STK-002相關的未決的外國專利申請，這些未決專利申請可能頒發的任何專利預計都將在2038年至2041年之間到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。

個別專利的期限取決於獲得這些專利的國家的法律。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。但是，由於遵守FDA要求或因美國專利商標局(USPTO)在起訴過程中遇到的延誤而導致的延誤，美國專利的有效期可能會延長。例如，對於根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)受FDA監管的藥物，允許將涵蓋該藥物的專利期限延長至正常專利到期日之後的最長五年。有關專利期限延長的更多信息，請參閲“商業-政府監管：哈奇-瓦克斯曼法案-專利期限延長”。將來，如果我們的生物製藥候選產品獲得FDA的批准，我們預計將申請延長涵蓋這些候選產品的專利期限。我們打算在可獲得專利的任何司法管轄區尋求延長我們已頒發的任何專利的專利期；但是，不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應授予此類延長以及即使批准了延長的期限的評估。我們目前頒發的專利可能會在2035年到2038年之間到期，除非我們獲得專利期延長或專利期調整，或者兩者兼而有之。如果我們的待決專利申請獲得專利，那麼產生的專利預計將在2036年至2041年之間到期，除非我們獲得專利期延長或專利期調整，或兩者兼而有之。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國而異，並取決於許多因素，包括專利的類型。, 其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。關於基因治療領域專利中允許的權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。美國以外的專利情況更加不確定。美國和其他國家的專利法和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決或監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值。特別是，我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何專利發明商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、捍衞和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。對於許可的和公司所有的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的平臺和候選產品以及用於製造它們的方法方面將具有商業用途。此外，我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能不能保證我們在平臺候選產品商業化方面實踐我們的技術的權利。生物技術中的專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，具有許多風險和不確定性。, 第三方可能擁有阻止專利，這些專利可能被用來阻止我們將探戈平臺和候選產品商業化，並實踐我們的專有技術。我們已頒發的專利和未來可能頒發的專利可能會受到挑戰、縮小範圍、規避或失效，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關平臺或候選產品的能力，或者限制我們對探戈平臺和候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供保護或競爭優勢，以對抗擁有類似技術的競爭對手。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發類似的技術。出於這些原因，我們可能會面臨探戈平臺和候選產品的競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，因此在任何候選產品可以商業化之前，任何

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相關專利在商業化後可能只在很短的一段時間內到期或有效，從而降低了該專利的任何優勢。有關我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

我們已經向美國專利商標局和外國商標組織申請了“Stoke Treeutics”商標的商標保護。我們已經在美國專利商標局和許多其他司法管轄區註冊並打算保留“Stoke Treeutics”商標，包括但不限於歐盟、中國、印度和加拿大。

我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。儘管我們採取措施將我們的機密和專有信息作為商業祕密加以保護，包括與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂合同，但第三方可以獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們的僱傭或諮詢關係開始時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係期間，所有有關我們的業務或財務的機密信息都必須保密，除非在特殊情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。在許多情況下，我們與顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議和其他協議要求他們向我們轉讓或授予他們根據此類協議提供的工作或服務而發明的發明的許可，或者授予我們協商使用此類發明的許可的選擇權。儘管作出了這些努力，我們不能保證所有這些協議都得到了適當的執行。, 其中任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。

我們還致力於維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們辦公場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現與由此產生的專有技術或發明相關的權利糾紛。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

許可和研究協議

2015年7月，我們與CSHL就探戈專利簽訂了全球許可協議(“CSHL協議”)。CSHL協議隨後於2019年5月和2020年7月進行了修訂。根據CSHL協議，我們在與探戈相關的某些專利和應用下獲得獨家(某些政府權利和非獨家許可除外)全球許可。作為CSHL協議的一部分，我們授予CSHL 164,927股普通股，基於獨立評估，價值約為70萬美元。根據CSHL協議，我們有義務支付額外的款項，這取決於某些里程碑的實現。我們還需要支付專利使用費，根據每個許可產品的專利覆蓋範圍進行分級，範圍從年淨銷售額的低-個位數百分比到中位數-個位數百分比。這些版税義務適用於每個許可產品和每個國家/地區的許可產品，直到(I)涵蓋適用許可產品的CSHL專利的最後一個有效權利要求到期或(Ii)適用許可產品的任何監管排他性到期為止。此外，如果我們再許可CSHL協議下的權利，我們需要向CSHL支付最高20%的再許可收入，當適用的許可產品達到某些臨牀里程碑時，這一比例可能會降低到十幾歲左右或個位數的中位數百分比。最後，我們需要每年支付10萬美元的許可證維護費，這筆錢可以抵扣任何欠下的版税或里程碑付款。潛在里程碑付款的最高總額約為90萬美元。此外，CSHL協議下的某些許可要求我們償還CSHL過去和正在進行的某些專利相關費用, 然而，在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中，沒有與這些可報銷專利成本相關的費用。

2016年4月，我們與南安普頓大學(University Of Southampton)簽訂了一項獨家的全球許可協議(“南安普頓協議”)，根據該協議，我們獲得了與我們的探戈技術相關的基礎技術的權利。根據南安普頓協議，我們獲得了與探戈相關的某些特許專利和應用的全球獨家許可。作為南安普頓協議的一部分，我們支付了0.06萬英鎊(截至協議之日約為0.07萬美元)作為預付許可費。根據南安普頓協定，我們可以

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有義務支付額外的款項，這取決於某些里程碑的實現，以及未來產品銷售的版税。這些特許權使用費義務將持續到(i)涵蓋主題產品的許可專利的最後一個有效權利要求到期，或(Ii)主題產品在一個國家/地區的任何監管排他性到期。另外，如果我們再許可我們的南安普頓協議規定的權利，我們是需要向南安普頓大學支付中位數至個位數百分比的再許可收入。應支付的潛在里程碑付款的最高合計金額我們總計約40萬英鎊(截至目前約為50萬美元十二月 31, 2021)。自.起十二月 31, 2021，及十二月三十一日，2020, 我們根據“南安普頓協定”，沒有記錄任何債務。此外，“南安普頓協議”下的某些許可要求公司向南安普頓大學償還過去和正在進行的某些專利相關費用。在截至的三個月內十二月 31，2021年，這些費用為90萬美元，而不是000萬美元5截至三個月的百萬美元十二月 31，2020和年終 十二月 312021年，這些費用是0美元。12百萬美元，而不是0.0美元9百萬美元年告一段落十二月31, 2020.

政府監管

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥物和化粧品法案“(以下簡稱”FDCA“)和其他聯邦和州法律法規對藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後的監督和報告、抽樣和進出口等進行管理。不遵守適用的美國法規可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀擱置、FDA拒絕批准待決的新藥申請或NDA、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的藥品開發或批准產品的某些更改通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，然後向FDA提交IND，該IND必須在臨牀試驗開始之前生效。需要來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。FDA上市前審批要求的滿足通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前要求包括在動物試驗中對產品化學、配方、藥理和毒性研究進行實驗室評估，以評估該產品的特性和潛在的安全性和有效性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及建議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，例如生殖毒性和致癌性的動物試驗。

在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。IND建議的臨牀試驗可能在收到FDA的安全進行通知後開始。

臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康志願者或患者使用正在研究的新藥。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(“GCP”)，該國際標準旨在保護患者的權利和健康，並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色、資格和責任；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和待評估的有效性標準等內容的方案進行臨牀試驗，其中包括：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(“GCP”)，該國際標準旨在保護患者的權利和健康，並界定臨牀試驗發起人、管理者和監管者的角色、資格和責任。每個涉及對美國患者進行檢測的方案和隨後的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫停臨牀試驗，即暫時或永久停止臨牀試驗，或實施其他制裁。如果FDA強制實施臨牀暫停，臨牀試驗在沒有FDA授權的情況下不能開始或重新開始，然後只能根據FDA授權的條款開始或重新開始。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(“IRB”)批准。IRB還可以因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者可以施加其他條件。

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊。在第一階段，首先將藥物引入健康的人體受試者或患者，然後對藥物進行測試。

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評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物的有效性。一般情況下，對於特定的確定適應症、劑量耐受性和最佳劑量，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以獲得更多關於臨牀療效和安全性的信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估該藥物的總體效益-風險關係，併為該藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分且控制良好的3期臨牀試驗來證明該藥的療效。在極少數情況下，具有其他確鑿證據的單個階段3試驗可能就足夠了，包括(1)如果這項研究是一項大型的多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現了對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防有臨牀意義的影響，並具有潛在的嚴重後果，那麼在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的。(二)會同其他確鑿證據的。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份NDA並提交給FDA。在該產品開始在美國市場銷售之前，需要FDA批准該產品。該NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與該產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交保密協議的成本是相當高的。大多數NDA的提交還需要繳納鉅額申請用户費，目前2022財年為3,117,218美元，根據批准的NDA申請的申請人還需要繳納年度計劃費，目前每個處方藥產品的年費為369,413美元。這些費用通常每年都會增加。申請被指定為孤兒藥物的發起人免收這些使用費。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是根據FDA的門檻確定的，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是提交保密協議。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已經同意在新藥申請審查中的某些績效目標，以鼓勵及時性。大多數標準複審藥品的申請在新藥申請提交給FDA之日起10至12個月內進行復審；優先複審藥品的目標複審期為自新藥申請提交之日(FDA接受複審)之日起6個月。優先審查可以適用於治療嚴重疾病的藥物申請，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面比現有治療方法有顯着改善，或者在沒有適當治療方法的情況下提供治療。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清提交中已經提供的信息的信息。

FDA還可以將新藥產品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請，提交給外部藥物諮詢委員會-通常是一個包括臨牀醫生、統計學家、患者代表和其他專家的小組-進行審查、評估，並就是否應該批准申請提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產藥品和藥品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合當前的良好生產規範(“cGMP”)令人滿意，並且NDA包含的數據提供了大量證據，證明該藥物在所研究的適應症中是安全有效的。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會出具一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。即使申請人提交了額外的信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準。如果或何時，這些缺陷在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。

批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能要求風險評估和緩解策略(“REMS”)，以幫助確保藥物的益處大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃以及確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對潛在的市場和盈利能力產生重大影響

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毒品。FDA還可能要求對已經上市的藥物進行REMS，如果它根據新的安全信息確定有必要實施REMS計劃，以確保產品的益處大於其風險。

更改已批准申請中確定的某些條件，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA補充件並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用與審查NDA相同的程序和行動。

快速通道指定、突破性指定、加速審批和優先級審查

FDA的以下四項計劃旨在促進和加快新藥的開發和審查，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的醫療需求：快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查。

根據Fast Track計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為Fast Track藥物。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選藥物是否有資格獲得快速通道指定。快速通道指定的目的是促進治療嚴重和危及生命的疾病的藥物的開發和加快審查，以便批准的產品能夠迅速進入市場。如果提交被授予快速通道指定，贊助商可以與FDA進行更頻繁的互動，FDA可以在完整申請完成之前審查NDA的部分內容。如果申請人在與FDA達成一致的情況下提供了提交剩餘信息的時間表，則可以進行滾動審查。然而，FDA在提交NDA的最後一部分之前不會啟動申請的審查時鐘。如果FDA認為開發過程中出現的數據不再支持快速通道指定，FDA可能會撤銷該指定。

FDA可能會授予突破性治療稱號，用於新藥的開發，也可用於批准藥物的新用途或適應症。這一指定需要初步的臨牀證據，證明治療效果可能比用於治療嚴重疾病的現有治療方法有實質性的改善。FDA預計，這些證據通常來自早期試驗，如1期或2期試驗。就突破性療法指定而言，初步臨牀證據是指足以表明該藥物可能比現有療法在有效性或安全性方面有實質性改善的證據。突破性療法的指定傳達了FDA對有效藥物開發計劃的更深入的指導。FDA也有組織承諾讓高級管理層參與此類指導。這樣的指導可能包括在藥物開發的整個過程中與贊助商和審查團隊舉行會議，就藥物的開發向贊助商提供及時的建議，並與贊助商進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效，並採取措施確保臨牀試驗的設計在科學上合適的情況下儘可能有效，例如通過將暴露於潛在較低療效治療的患者數量降至最低。

FDA的加速審批路徑是根據FDA的加速審批條例和FDCA對已獲得快速通道指定的藥物提供的。FDA可能會批准一種治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其依據是合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或者考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，其合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

在臨牀試驗中，替代終點是對疾病或狀況的實驗室或臨牀體徵的測量，替代對患者感覺、功能或生存情況的直接測量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格和強制性的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。沒有進行必要的批准後研究，或者在上市後研究期間沒有確認臨牀益處，將允許FDA加速將該藥物撤出市場。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的優先審查。

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如果候選藥物用於治療、診斷或預防嚴重或危及生命的疾病，顯示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力，或與上市藥物相比有顯著改善，則候選藥物有資格獲得優先審查，或自FDA提交保密協議之日起六個月內進行審查。

孤兒藥物

根據《孤兒藥物法案》，FDA可以將孤兒藥物指定給用於治療罕見疾病或疾病的藥物-通常是一種在美國影響不到20萬人的疾病或疾病。在提交NDA之前，必須申請孤兒藥物指定。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露該藥物的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性成分用於治療特定疾病的NDA申請者，具有FDA孤兒藥物稱號，有權在美國為該產品的該適應症提供七年的獨家營銷期。在七年的獨佔期內，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

罕見兒科疾病優先審查券計劃

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，FDA可以向治療或預防罕見兒科疾病的產品獲得批准的營銷申請的贊助商頒發優先審查代金券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。

只有獲得批准的罕見兒科疾病產品申請才能獲得代金券。罕見的兒科疾病產品申請是治療或預防嚴重或危及生命的疾病的產品的NDA或生物製品許可證申請(BLA)，在這些疾病中，嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人；通常，在美國，該疾病的影響必須少於20萬這樣的人；NDA必須被認為有資格優先審查；NDA不得尋求批准不同的成人適應症(即，針對不同的疾病/狀況)；該產品不得包含而且，NDA必須依賴於對兒科人羣進行的研究得出的臨牀數據，以便批准的產品能夠為兒科人羣貼上足夠的標籤。在NDA批准之前，FDA可以將正在開發的產品指定為一種罕見的兒科疾病的產品，但這種指定不需要收到憑證。

要獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，贊助商必須在提交NDA後通知FDA其申請憑證的意圖。如果FDA確定NDA是一種罕見的兒科疾病產品申請，如果NDA獲得批准，FDA將在NDA批准後向NDA的贊助商頒發代金券。如果FDA獲獎的產品在獲得批准後365天內沒有在美國上市，FDA可能會弔銷罕見的兒科疾病優先審查券。

該憑證可以轉讓給另一位贊助商，它可以與隨後的保密協議或生物製品許可證申請(BLA)一起提交，並使持有者有權優先審查附帶的保密協議或BLA。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA有意與NDA或BLA一起提交憑證，並且必須支付優先審查用户費用以及任何其他所需的使用費(2022財年為1,226,651美元)。FDA必須在FDA提交NDA或BLA後六個月內對優先審查的NDA或BLA採取行動。

2020年12月27日，兒科罕見病優先審查券計劃延期。根據目前的法定日落條款，在2024年9月30日之後，FDA只有在贊助商對藥物有罕見兒科疾病指定，並且該指定是在2024年9月30日之前授予的情況下，才能為批准的罕見兒科疾病產品申請頒發代金券。如果沒有進一步的法律修改，在2026年9月30日之後，FDA可能不會授予任何罕見的兒科疾病優先審查憑證。

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審批後要求

一旦保密協議獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。藥品只能按照批准的適應症和批准的標籤的規定銷售。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求進行上市後測試或研究，即所謂的第四階段承諾、風險評估和緩解戰略或REMS，以及監測批准產品的效果，或者FDA可能會對批准施加限制該產品分銷或使用的條件。此外，質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序經批准後必須繼續符合cGMP。藥品製造商和他們的某些分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查製造設施，以評估對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守監管標準，如果它在最初的營銷後遇到問題，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

兒科信息

根據兒科研究公平法(PREA)，NDA或NDA的補充劑必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該藥物對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除某些例外情況外，PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

兒童最佳藥品法案(Best PharmPharmticals for Children Act，簡稱BPCA)為NDA持有者提供了一種藥物的任何專有權-專利或非專利-如果滿足某些條件，可以延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生益處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間框架內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些試驗結果的披露可推遲至試驗結束之日起最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。政府最近發佈了一項規定和政策，以擴大和加強與註冊和報告臨牀試驗結果相關的要求，這可能會導致未來更多地執行這些要求。

哈奇-韋克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)

橙色圖書列表

在通過NDA尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准縮寫新藥申請(ANDA)。ANDA規定銷售的藥物產品具有與上市藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與上市藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行臨牀前或臨牀測試或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製藥”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開具的處方進行替代。

ANDA申請者被要求向FDA證明FDA橙冊中列出的任何批准產品的專利。具體地説，申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；

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(Ii)該上市專利已期滿；。(Iii)該上市專利並未期滿，但將於某一日期期滿，並在專利期滿後尋求批准；或。(Iv)該上市專利無效或不會被該新產品侵犯。ANDA申請人還可以選擇提交第VIII條聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或雕刻)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

ANDA申請也將在參考產品的橙皮書中列出的任何適用的非專利專有權到期之前不會獲得批准。

排他性

一旦NDA批准了一種新的化學實體或NCE，即一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能獲得任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA。如果提交了第四段認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果橙皮書中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期結束之前，不能提交ANDA。如果申請包含贊助商進行或贊助的對批准申請至關重要的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)的報告，則藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，可以作為三年期限的主題。FDA不能批准在排他期內包括這一變化的仿製藥的ANDA。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段(IND申請和NDA提交之間的時間)的一半和所有審查階段(NDA提交和批准之間的時間最長為五年)。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自產品批准之日起不得超過14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延長，只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才能延長，延長的申請必須在專利到期之前提交。對於在申請階段可能到期的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每授予一項臨時專利展期，批准後的專利展期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定正在申請專利延期的專利所涵蓋的藥物很有可能獲得批准。臨時專利延期不適用於尚未提交保密協議的藥物。

其他醫保法

除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種州和聯邦法律來限制製藥行業的某些一般商業和營銷做法。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他醫療法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務。經“醫療保健和教育和解法案”(ACA)修訂的“患者保護和平價醫療法案”(ACA)修訂了聯邦法規的意圖內容，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。這項法規被解釋為適用於藥劑製造商與處方者、購買者和處方管理人之間的安排。儘管有許多法定例外和監管避風港保護某些

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針對起訴或其他監管制裁的常見活動，例外和避風港的範圍很窄，涉及旨在誘使開具處方、購買或推薦的報酬的做法如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出或導致做出虛假陳述以支付虛假索賠。這包括對聯邦政府報銷的項目(如醫療補助)以及聯邦政府是直接購買者的項目(如在聯邦供應時間表外購買)提出的索賠。最近，幾家製藥和其他醫療保健公司根據這些法律被起訴，原因是它們向定價服務機構報告的藥品價格涉嫌抬高，而定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷費率，以及涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假聲明法。此外，ACA還修訂了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為聯邦虛假索賠法案規定的責任基礎。大多數州也有類似於聯邦反回扣法令和虛假索賠法案的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，該法規禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，如果要約人或付款人知道或應該知道這可能會影響受益人命令受益人接受特定供應商提供的可報銷項目或服務，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act of 1996，簡稱HIPAA)制定的附加聯邦刑法，其中除其他外，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃陳述或承諾任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。

此外，經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其各自的實施條例(包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則)規定，某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所(稱為覆蓋實體)及其業務夥伴有義務提供涉及存儲、使用或披露個人可識別健康信息(包括強制性合同條款)的某些服務，以保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸，並要求HITECH增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求處方藥製造商每年收集並報告向醫生、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院、或應這些提供者的要求或代表這些提供者指定的實體或個人支付或轉移某些價值的信息，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資利益。報告的數據每年在公共網站上以可搜索的形式提供。未提交所需信息可能導致民事罰款。

此外，幾個州現在要求處方藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的某些費用，並報告向這些州的個人保健從業者支付的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷相關的活動，如提供某些類型的禮物或餐飲。還有一些州要求公佈與臨牀研究及其結果相關的信息。一些州要求報告某些定價信息，包括與漲價有關的信息和為漲價辯護的信息，或者禁止處方藥價格欺詐。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷規範。某些州和地方司法管轄區也要求藥品銷售代表註冊。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。如果製藥公司的經營被發現違反了這些要求，可能會受到民事、刑事和行政處罰，包括民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，返還，

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這些風險包括監禁、削減或重組其業務、失去獲得FDA批准的資格、被排除在參與政府合同、醫療報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)、誠信監督和報告義務、監禁以及聲譽損害。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何被指控或涉嫌違規的行為都可能導致製藥公司招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行為得到了成功的辯護。

法律或政策可能發生的變化

已經採取的以及未來可能採取的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下支付的回扣增加，藥品價格面臨更大的下行壓力。2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策提案清單，其中大部分需要由國會執行，以降低藥品價格和藥品支付。除了其他改革措施外，HHS計劃還包括降低處方藥價格的建議，包括允許醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。許多類似的提案，包括賦予聯邦醫療保險D部分談判藥品價格的權力，要求製藥商對價格漲幅超過通貨膨脹率的藥品支付回扣，以及限制自付成本，已經包括在國會目前正在審議的政策聲明和立法中。目前還不清楚這些和其他法定、監管和行政舉措將在多大程度上得到頒佈和實施。

外國監管

臨牀試驗

除了美國的法規外，只要我們選擇在美國以外銷售任何產品，我們還將受到有關我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。對於臨牀試驗，美國以外的許多國家都有類似的程序，要求提交與美國類似的臨牀研究申請。然而，指導臨牀試驗進行的具體要求因國家而異。例如，在歐盟，臨牀試驗受新的歐盟臨牀試驗條例(REG.歐盟第536/2014號)(“CTR”)，已於2022年1月31日開始適用。CTR規定了臨牀試驗獲得主管部門批准的過程。根據CTR，試驗贊助商通過歐盟門户網站提交申請以獲得批准。雖然根據CTR的規定，批准程序在有關歐盟成員國之間以協調的方式進行，但批准仍需由進行審判的歐盟成員國的主管當局批准。與之前的立法，即關於臨牀試驗的2001/20/EC指令(“CTD”)相比，CTR簡化了申請和批准的程序。然而，在歐盟獲得臨牀試驗批准的過程仍然很複雜，可能會顯著推遲跨國臨牀試驗的開始。

隨着英國於2020年12月31日退出歐盟，英國適用不同的規則脱離歐盟。

審批和報銷

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的批准或許可，才能在這些國家開始銷售該產品。商業藥物的批准和上市程序因國家而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。

各國對產品許可、定價和報銷的要求差別很大。與美國一樣，批准後的監管要求，如有關產品製造、營銷或分銷的要求，將適用於任何在美國境外獲得批准的產品。

根據歐盟監管制度，贊助商必須提交上市授權申請，才能獲得監管機構對醫藥產品的批准。歐盟市場授權的授予受歐洲議會和歐洲理事會第2001/83/EC號指令的管轄，該指令通常被稱為歐洲議會和歐洲理事會2004年3月31日的(EC)第726/2004號法規，該指令規定了歐洲共同體對人和獸用醫藥產品的授權和監督程序，併成立了歐洲藥品管理局(EMA)，通常被稱為EMA法規。此外，關於高級治療的第1394/2007/EC條例

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“藥物產品條例”(“ATMP”)就基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。EMA的高級治療委員會(“CAT”)負責評估ATMP的質量、安全性和有效性。CAT的作用是為ATMP候選人準備一份關於營銷授權申請的意見稿。然後，EMA提供關於營銷授權申請的最終意見。歐盟委員會在EMA發表意見後批准或拒絕營銷授權。

在歐盟，創新醫藥產品是根據完整的營銷授權申請獲得授權的(而不是完全或部分依賴於另一種先前批准的醫藥產品的營銷授權檔案中的數據的營銷授權申請)。創新醫藥產品上市許可申請必須包含對申請上市許可的醫藥產品進行的藥學試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗結果。

歐盟立法規定了一套監管數據和市場排他性制度。根據“環境管理協會條例”第14(11)條和“共同體守則”第10(1)條，在獲得上市授權後，根據完全獨立的數據包批准的新化學實體將受益於八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨佔。數據排他性使歐盟的監管當局無法參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有者(MAH)獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，創新者能夠獲得數據排他期，但另一家公司也可以銷售該藥物的另一種版本，前提是該公司基於具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整獨立數據包的申請獲得營銷授權。根據歐盟市場授權程序的時間和持續時間，根據(EC)第469/2009號法規，產品可能有資格獲得最長五年的補充保護證書(SPC)。這種SPC延長了該藥物基本專利下的權利。

在歐盟被授權為“孤兒醫藥產品”的產品有權享受與創新醫藥產品相關的額外福利。根據1999年12月16日關於孤兒醫藥產品的歐洲議會和理事會第141/2000號條例第3條，在下列情況下，醫藥產品可被指定為孤兒醫藥產品：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或使人長期衰弱的疾病；(2)當提出申請時，(A)在歐盟，這種情況影響不超過10,000人中的5人；或(B)如果沒有孤兒醫藥產品地位的激勵，該產品將不會產生。(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。歐盟委員會2000年4月27日第847/2000號條例對這類標準提供了進一步的指導，規定了實施將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準的規定，以及“類似醫藥產品”和“臨牀優勢”概念的定義。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低或免除費用，並在獲得營銷授權後，EMA和歐盟成員國主管當局不得接受另一項營銷授權申請，或授予營銷授權或接受延長現有營銷授權的申請。, 在批准或授權後的十年內申請同一藥品的相同治療適應症。孤兒藥品指定申請必須在申請上市許可前提交。如果孤兒藥物指定已經被批准，申請人可以獲得上市許可申請的費用減免，但如果在提交上市許可時該指定仍在等待中，則不能獲得費用減免。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則孤兒藥物享有的10年市場獨佔權可能會減少到6年。此外，在下列情況下，在相同治療適應症的10年市場獨佔期內，可隨時向類似產品授予營銷授權：

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與美國規定的義務類似，歐盟授權的醫藥產品可能受到授權後義務的約束，包括進行上市後安全研究(“PASS”)或上市後功效研究(“PAES”)的義務。

醫療產品的報銷在歐盟仍然是一個不協調的領域，但在很大程度上受到歐盟成員國法律的管轄。在歐盟層面，理事會第89/105/EEC號指令(“價格透明度指令”)旨在確保在歐盟成員國建立的定價和補償機制是透明和客觀的，不會阻礙醫藥產品在歐盟的自由流動和貿易，也不會阻礙、阻止或扭曲市場競爭。然而，《價格透明度指令》並未就個別歐盟成員國做出定價和補償決定所依據的具體標準提供任何指導。它也不會對個別歐盟成員國的定價或補償水平產生任何直接影響。歐盟各成員國的國家當局可以自由限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格和/或報銷。個別歐盟成員國採取政策，根據這些政策批准醫藥產品的具體價格或報銷水平。其他歐盟成員國採用參考定價制度，以其領土內的價格或補償水平為基礎，以其他國家的定價和補償水平為基礎，或以用於同一治療適應症的醫藥產品的定價和補償水平為基礎。此外，一些歐盟成員國對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力實施直接或間接控制。

醫療產品的衞生技術評估(“HTA”)在歐盟成員國的定價和報銷程序中正變得越來越普遍。HTA是對某一特定醫療產品在個別國家的國家醫療體系中使用所產生的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。HTA通常側重於單個醫藥產品的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對國家醫療保健系統的潛在影響。將這些醫藥產品的元素與市場上提供的其他治療方案進行比較。

HTA的結果可能會影響個別歐盟成員國內特定醫藥產品的定價和報銷狀況。特定醫藥產品的HTA對定價和資助決定的影響程度在歐盟成員國之間有所不同。

歐盟於2021年12月13日通過了關於HTA的新條例，歐洲議會和理事會2021年12月15日通過了關於衞生技術評估和修訂第2011/24/EU號指令(“HTA條例”)的(EU)2021/2282號條例。它將於2025年1月12日生效。HTA條例涵蓋了新藥和某些新的醫療器械，“為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的永久和可持續合作提供了基礎。”成員國將能夠在歐盟範圍內使用共同的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作：1)聯合臨牀評估，重點是對患者具有最大潛在影響的最具創新性的衞生技術；2)聯合科學磋商，開發者可以向HTA當局尋求建議；3)確定新興衞生技術，以及早發現有前途的技術；以及4)繼續在其他領域開展自願合作。各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

在聯合王國，在聯合王國退出歐盟後，歐盟藥品監管已被採納為獨立的聯合王國立法，並進行了一些修訂，以反映有關上市授權和其他監管規定的程序和其他要求。

要在英國銷售醫藥產品，必須獲得英國藥品和保健品監管機構(MHRA)的許可證或營銷授權。英國立法包括對醫藥產品申請的多條評估路線，包括150天的國家評估或滾動審查申請。此外，在2022年12月31日之前的過渡期內，MHRA可能依賴於歐盟委員會在集中程序中批准新的營銷授權的決定。此外，MHRA有權考慮歐盟成員國批准的營銷授權。

MHRA在申請營銷授權時或作為該授權的後續變化的一部分，審查孤兒指定申請。在英國，一種藥物必須符合某些標準，包括用於治療、預防或診斷危及生命或生命的疾病的藥物，才有資格被指定為孤兒。

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這種疾病的患病率不能超過萬分之五，或者市場營銷不可能產生足夠的回報來證明投資是合理的，英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果存在這樣的方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有顯著的好處。一旦被授予孤兒地位的營銷授權，該藥品將從該產品在英國首次獲得批准之日起，從被批准的孤兒適應症中的類似產品獲得長達10年的市場獨家經營權。

英國已經通過了新的立法，即《2021年藥品和醫療器械法》，並可能在未來對藥品的許可或授權做出改變。 單獨的英國授權系統，儘管在英國有過渡性的認可程序，但可能會導致額外的監管成本。此外，由於歐盟和英國之間缺乏批次測試和相關監管措施的相互承認，將會招致進一步的監管成本。

在英國，由公共付款人(國民醫療服務)組織使用的報銷可能取決於國家健康與護理卓越研究所(“NICE”)的積極技術評估。NICE的積極建議將導致NHS組織有義務根據批准的條款提供資金。在評估任何新的醫藥產品時，NICE將考慮該產品的臨牀和經濟價值。

未能獲得積極的報銷建議或未能在國外獲得政府和第三方付款人報銷範圍，可能會影響獲得監管批准的任何候選產品的適銷性和商業銷售。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們有102名員工，其中37人擁有醫學博士學位。我們沒有經歷過任何停工。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們認為我們與員工的關係很好。

我們尋求吸引、聘用和留住不同背景、不同年齡、不同性別、不同民族、不同宗教信仰、不同母國和不同性取向的人才。截至2021年12月31日，我們大約57%的員工是女性，我們的管理團隊(我們定義為副總裁及以上級別)中大約38%是女性。截至2021年12月31日，超過三分之一的員工自我認同為種族或民族多元化。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們的股權激勵和現金績效獎金計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

可用的信息

斯托克治療公司成立於2014年6月，根據特拉華州法律註冊成立。我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州貝德福德威金斯大道45號，郵編01730，電話號碼是(7814308200)。我們的網站地址是www.stokeTreateutics.com。我們網站上包含的或可通過本網站訪問的信息不是本年度報告的一部分，也不會以引用方式併入本年度報告。

根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明，以及其他有關發行人(包括我們)的信息。公眾可以在www.sec.gov上獲得我們向美國證券交易委員會提交的任何文件。我們向美國證券交易委員會提交的每份文件的副本也可以在我們的網站www.www上免費查看和下載。StokeTreateutics.com，在報告和修正案以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會之後。

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第1A項。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或目前認為不重要的額外風險和不確定性也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

投資我們的普通股涉及各種風險，我們敦促潛在投資者在投資我們的普通股之前，仔細考慮“風險因素”一節中討論的事項。這些風險包括但不限於以下風險：

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與產品開發和監管審批相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段。如果我們不能對STK-001、STK-002和我們未來的候選產品進行開發、獲得監管部門的批准並將其商業化，或者如果我們在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們已經投入了幾乎所有的精力和財力來開發我們的定向增強核基因輸出(“探戈”)技術和我們目前的主要候選產品STK-001，用於治療德拉韋綜合徵。我們在2019年末向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了STK-001的新藥研究申請(IND)。2020年8月，我們在MONARCH 1/2a期研究的單次遞增劑量部分給第一位患者服用了STK-001，劑量水平為10毫克。

此外，在2020年11月，我們宣佈提名OPA1作為我們治療常染色體顯性遺傳性視神經萎縮(“ADOA”)的下一個臨牀前開發目標。2021年11月，我們宣佈提名STK-002作為治療ADOA的主要候選產品，並打算投入大量精力和財力進行開發。我們創造產品收入的能力(我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話)將在很大程度上取決於探戈和我們的候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個項目和候選產品都需要臨牀前和臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得臨牀前、臨牀和商業製造供應、產能和專業知識、建立商業組織、大量投資和重大營銷努力。STK-001、STK-002和我們未來的候選產品必須獲得FDA或某些其他外國監管機構(如歐洲藥品管理局(EMA)或英國藥品和保健產品監管機構(MHRA))的營銷授權，然後我們才能將我們的任何候選產品商業化。

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STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的成功取決於多種因素，包括：

如果我們不能及時或完全成功地滿足這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們的候選產品得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。

早期臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能並不意味着在後來的臨牀前研究和臨牀試驗中取得的結果，包括我們的德拉韋特綜合徵計劃或ADOA計劃。

STK-001目前正在進行人體臨牀試驗，未來我們可能會遇到意想不到的或負面的結果。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，可用於其目標適應症，然後我們才能尋求監管機構批准其商業銷售。我們在臨牀前動物模型中為我們的候選產品觀察到的積極結果可能不能預測我們未來在人類上的臨牀試驗，因為小鼠模型帶有固有的

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與所有臨牀前研究相關的限制。特別是，德雷特綜合徵小鼠模型比人類疾病更嚴重，並提供了更短的症狀後觀察期。早期試驗的試驗設計和結果不一定預示着未來的臨牀試驗設計或結果，我們可能觀察到的初步積極結果可能不會在後期臨牀試驗中得到證實。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，即使它們成功地通過了初步臨牀試驗。即使我們能夠證明STK-002在減少癲癇發作方面的療效，我們也可能無法在我們的臨牀試驗中證明STK-001對德拉韋綜合徵患者的疾病改善作用，我們也可能同樣無法在我們的ADOA計劃或其他未來計劃中證明STK-002的療效。此外，到目前為止，我們的臨牀試驗必然涉及相對較少的參與者。因此，我們根據到目前為止的試驗結果得出的結論可能不能在更大的參與者或具有不同特徵的患者隊列中重複。此外，即使我們的臨牀試驗證明STK-001、STK-002或我們未來的候選產品具有可接受的安全性和有效性，我們通過與FDA或外國監管機構談判獲得的標籤可能不包括次要終點的數據，也可能不會為我們提供相對於其他批准用於相同或類似適應症的產品的競爭優勢。

生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，通過臨牀試驗的候選產品的失敗率很高。此外，我們用來評估特定安全性或有效性參數的不同方法、假設和應用程序可能會產生不同的統計結果。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA或外國監管機構的批准。臨牀前和臨牀數據可以用不同的方式解釋。因此，FDA或外國監管機構可能會從我們或我們的合作伙伴那裏以不同的方式解釋這些數據，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。如果我們的研究數據不能始終如一地或充分證明我們的任何候選產品的安全性或有效性，包括用於Dravet綜合徵的STK-001或用於ADOA的STK-002，那麼在我們努力滿足審批要求時，這些候選產品的監管審批可能會大大延遲，或者，如果我們不能滿足這些要求，這些審批可能會被扣留或撤回。由於許多因素，包括產品開發期間監管政策的變化，可能會遇到監管延誤或拒絕。我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。雖然目前我們的臨牀試驗沒有因全球新冠肺炎大流行而出現任何重大延遲或中斷，但我們考慮到新冠肺炎大流行可能直接或間接影響我們的臨牀試驗登記、劑量和監管批准時間表。

如果我們開發的STK-001、STK-002或任何其他候選產品的臨牀試驗未能證明令FDA或外國監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生有利的結果，我們可能會在完成該候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲，或最終可能無法完成。

在獲得監管部門批准銷售任何候選產品(包括STK-001和STK-002)之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。

臨牀試驗可能由fda、外國監管機構或我們出於各種原因而全部或部分擱置，這些原因包括但不限於：臨牀試驗進行過程中的缺陷，包括未按照法規要求或臨牀規程進行臨牀試驗；臨牀試驗操作或試驗地點的缺陷；證明療效所必需的試驗設計的缺陷；臨牀試驗過程中因可能與臨牀試驗治療有關或可能無關的醫療問題而導致的死亡或其他不良反應；候選產品可能看起來並不比目前的療法更有效；以及臨牀試驗可能與臨牀試驗治療有關的醫療問題導致的死亡或其他不良反應；候選產品可能看起來不比目前的療法更有效；臨牀試驗可能與臨牀試驗治療有關或可能與臨牀試驗治療無關的醫療問題導致的死亡或其他不良反應；候選產品可能看起來並不比目前的療法更有效；或者來自動物研究的數據不足以支持擬議的臨牀試驗的預期暴露(劑量、給藥途徑和持續時間)。例如，在2020年3月，我們宣佈FDA已經在我們的1/2a期臨牀試驗(“MONARCH研究”)中，根據對非人類靈長類動物不良後肢癱瘓的觀察，部分臨牀擱置了STK-001劑量超過20毫克的部分臨牀試驗，等待額外的臨牀前測試，以確定高於當前未觀察到不良反應水平的劑量的安全性。在MONARCH研究中，劑量超過45毫克的部分臨牀保留。如果不解除部分臨牀控制，我們成功完成MONARCH研究或其他與STK-001相關的研究的能力，以及我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

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即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的更窄。

在商業化之前，STK-001、STK-002和我們未來的其他候選產品必須根據美國的新藥申請(“NDA”)以及EMA和美國以外的類似監管機構的類似營銷申請獲得FDA的批准。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得上市STK-001、STK-002或任何其他未來候選產品的批准。我們沒有提交和支持獲得上市批准所需的申請的經驗，如果監管部門表示我們可能會提交此類申請，我們可能無法像預期的那樣快速有效地完成。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有適度的效果，或者可能被證明有不良或意想不到的副作用。, 毒性或其他特徵，可能妨礙我們獲得上市許可，或阻止或限制商業用途。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受或提交任何申請，或者可能決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。

對STK-001、STK-002和我們未來的其他候選產品的審批可能會因多種原因而被推遲或拒絕，包括：

即使我們的產品候選產品在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

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監管機構還可以批准具有比要求更有限的適應症的候選產品，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或風險評估和緩解策略的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求在使用條件方面採取預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准我們的候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。雖然目前我們的臨牀試驗沒有因全球新冠肺炎大流行而出現任何重大延遲或中斷，但我們考慮到新冠肺炎大流行可能直接或間接影響我們的臨牀試驗登記、劑量和監管批准時間表。

持續的新冠肺炎疫情可能會直接或間接對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。

傳染性疾病的廣泛爆發可能直接或間接地對我們的業務造成實質性的不利影響，包括持續的新冠肺炎大流行和新冠肺炎的變種，後者已蔓延到我們和我們的供應商開展業務的許多國家。受影響地區的國家、州和地方政府已經並可能繼續實施安全預防措施，包括隔離、關閉邊境、加強邊境管制、旅行限制、就地避難所命令和關閉、企業關閉、取消公眾集會和其他措施。組織和個人正在採取更多措施來避免或減少感染，包括限制旅行和呆在家裏不上班。這些措施擾亂了受影響地區內外的正常商業運作，並對世界各地的企業和金融市場產生了重大負面影響。

新冠肺炎疫情導致我們改變了業務做法，包括但不限於減少或修改員工差旅，部分遠程工作，以及儘量減少對會議、活動和會議的實際參與。從2020年3月初到2021年9月初，我們的辦公室員工一直在家工作。從那時起，我們的辦公室員工一直在混合模式下工作，在家裏工作和在辦公室工作之間波動。在整個大流行期間，我們繼續確保我們行動中的基本人員配備水平保持不變，包括在我們的實驗室保留關鍵人員。

儘管採取了這些措施，但新冠肺炎疫情可能會影響我們勞動力的健康和可用性，以及我們採取類似措施所依賴的第三方勞動力的健康和可用性。如果我們的管理層成員和組織內其他關鍵職能的關鍵人員因新冠肺炎而無法履行職責或可用時間有限，則我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能會受到負面影響。我們還可能遇到員工資源有限的情況，包括員工或其家人生病，或員工希望避免與個人或大羣人接觸。此外，我們已經並將繼續經歷由於隔離、自我隔離和其他限制員工履行工作能力而導致的業務運營中斷。

新冠肺炎疫情擾亂了商業運營。對我們的業務和臨牀試驗的影響的程度和嚴重程度將在很大程度上取決於STK-001、STK-002和我們在其他適應症的未來候選產品的供應鏈中斷的程度，以及當前和未來臨牀試驗的進行延遲。我們繼續進行觀察性研究的能力可能會直接或間接地受到新冠肺炎大流行的不利影響。目前，我們正在監測患者對我們觀察性研究的參與情況，包括面對面隨訪的延遲，以及由於醫院關閉站點或轉移進行觀察性研究以護理新冠肺炎患者所需的資源而中斷了我們監測患者的能力。出於這些原因，我們預計新冠肺炎的預防措施可能會直接或間接影響我們的一些臨牀試驗活動的時間表。此外，新冠肺炎大流行對美國食品藥品監督管理局和其他衞生當局運作的影響可能會推遲對STK-001、STK-002和我們未來候選產品的潛在批准。

雖然目前無法估計新冠肺炎疫情對我們的業務、運營、員工、客户或我們的供應商將產生的整體影響，但新冠肺炎的持續傳播、各國政府採取的保護員工的措施以及疫情對所有業務活動的廣泛影響可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

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我們尋求治療的某些疾病的患病率很低，可能很難識別患有這些疾病的患者，如果STK-001、STK-002或我們未來的候選產品獲得批准，這可能會導致我們試驗的註冊延遲或商業收入增長放緩。

一般來説，基因定義的疾病，特別是我們的產品候選對象的疾病，發病率和流行率都很低。我們估計世界範圍內Drave氏綜合徵的發病率約為每16000名新生兒中就有一例，ADOA的發病率約為每30,000名新生兒中就有一例。這可能會對及時招募和登記足夠數量的合格患者參加我們的試驗造成障礙，或者限制候選產品的商業潛力。患者登記可能受到其他因素的影響，包括：

任何無法招募足夠數量的患有這些疾病的患者參加我們計劃的臨牀試驗都將導致重大延誤，並可能導致我們無法啟動或完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

此外，我們對德雷特綜合症或ADOA患者數量的預測，以及有可能從我們候選產品治療中受益的這種疾病患者的預測，都是基於我們委託進行的一項市場調查研究得出的估計，該研究可能無法準確確定我們候選產品的市場規模。STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的全部潛在市場機會最終將取決於我們候選產品的最終標籤(如果我們的候選產品在我們的目標適應症下被批准銷售)、醫學界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷。全球的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的候選產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

此外，考慮到受德拉韋特綜合徵和ADOA影響的潛在患者數量有限，我們的STK-001、STK-002和我們未來的候選產品(如果獲得批准)的每位患者的治療定價必須很高，才能收回我們的開發和製造成本，資助更多的研究，並實現盈利。我們可能還需要在營銷候選產品時為患者支持計劃提供資金，這將對我們的產品收入產生負面影響。我們可能無法以足夠高的價格維持或獲得足夠的治療銷售量，以證明我們的開發努力以及我們的銷售、營銷和製造費用是合理的。雖然目前我們的臨牀試驗沒有因全球新冠肺炎大流行而出現任何重大延遲或中斷，但我們考慮到新冠肺炎大流行可能直接或間接影響我們的臨牀試驗登記、劑量和監管批准時間表。

我們可能不會成功地利用探戈來擴大我們的候選產品渠道，開發適銷對路的產品。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究計劃和產品候選上。我們的業務依賴於我們在研究或在臨牀前開發中擁有的有限數量的內部產品候選產品的成功開發和商業化。即使我們成功地繼續建立我們的渠道，開發我們確定的潛在候選產品，在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，也需要在額外的臨牀開發、臨牀前和製造活動的管理、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應能力、建立商業組織和重大營銷努力方面進行大量投資。此外，這些候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於它們的有害副作用、有限的療效或其他表明它們不太可能是將獲得市場批准並獲得市場接受的產品的特徵。如果我們不能根據我們的技術方法成功地開發和商業化候選產品來驗證探戈，我們可能無法在未來獲得產品收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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2021年11月，我們宣佈提名STK-002作為我們的主要候選產品，用於治療ADOA；然而，我們主要專注於我們的主要候選產品--德雷特綜合徵STK-001，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。我們對發現和開發新候選產品的生物學目標的理解和評估可能無法識別在隨後的臨牀前和臨牀開發中遇到的挑戰。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到處罰。 

我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括其測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，均受FDA以及其他美國和國際監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造相關的要求，包括當前的良好製造規範(GMP)、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向供應商分發樣品和保存記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品和生物製品的批准後營銷和促銷，以確保它們只針對批准的適應症銷售，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商在使用其產品方面的溝通施加了嚴格的限制。如果我們宣傳我們的候選產品的方式與FDA批准的標籤不符或不符合FDA的規定，我們可能會受到執法行動的影響。此外，雖然我們相信我們的候選產品可能會提供比現有產品更好的安全概況，但除非我們進行面對面的研究，否則如果獲得批准，我們將無法對產品提出比較聲明。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法和國際司法管轄區的類似法律。

此外，稍後發現我們的候選產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

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不遵守歐洲關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐洲關於保護個人信息的要求也可能導致嚴重的懲罰和制裁。

如果我們不能獲得國際司法機構的監管批准，我們將無法在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

要營銷和銷售STK-001、STK-002和我們未來的候選產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多和不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。未能獲得外國監管批准或不遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家推出。2020年12月31日，英國退出歐盟，也就是英國脱歐，全面生效。英國退歐繼續造成政治和經濟不確定性，特別是在英國和歐盟。在英國退歐之前，英國相當大一部分監管框架源自歐盟指令和法規。英國退歐後，英國保留了歐盟監管制度，並進行了某些修改，作為獨立的英國立法。因此，英國的監管制度目前類似於歐盟的規定，但英國頒佈了新的立法，即《藥品和醫療器械法》(Medicines And Medical Devices Act)。根據這項立法，英國可能會採取可能與歐盟藥品立法制度不同的變化的法規，包括藥品的研究, 中國政府致力於發展和商業化，並就未來的變化發表了一份諮詢文件。英國退歐可能會導致額外的監管成本，並可能對我們在英國或歐盟批准我們的產品候選產品的監管制度產生實質性影響。

如果我們不遵守國際市場的監管要求並獲得相應的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮候選產品市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准(如果有的話)。如果我們的任何候選產品未能獲得另一個國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選產品的商業前景，我們的業務前景可能會下降。

STK-001、STK-002或我們未來的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，限制商業潛力或導致重大負面後果。

雖然其他ASO已經獲得監管部門的批准，但我們通過針對單倍體不足的潛在遺傳原因來尋求上調蛋白質表達的方法為疾病治療提供了一種新的方法，這意味着STK-001、STK-002或我們未來的候選產品和反義寡核苷酸類藥物的安全性存在不確定性。

除了我們的候選產品引起的副作用外，鞘內或玻璃體內給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件是由管理程序或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA、英國MHRA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們可以證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，這些事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重影響我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。最後，由Biogen Inc.生產的SPINRAZA是一種使用鞘內給藥的ASO療法，如果SPINRAZA被發現引起不良副作用或由於潛在的類別效應而不安全，它可能會對STK-001和我們未來的其他候選產品的需求產生不利影響。其他

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ASO在使用鞘內給藥的臨牀開發中也可能產生數據，這些數據可能會對STK-001和我們未來的其他候選產品的臨牀、監管或商業認知產生不利影響。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用風險評估和緩解策略，以確保產品的益處大於風險，其中可能包括，例如，概述產品風險的藥物指南，以及向醫療從業者分發的溝通計劃，或確保產品安全使用的其他要素。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

FDA的快速通道指定，即使授予我們未來的任何候選產品，或任何加速審批途徑的使用，都可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以向FDA申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否授予這一稱號。即使我們相信某個特定的候選產品有資格獲得此稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。即使我們確實獲得了任何候選產品的快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。許多獲得快車道指定的藥物都未能獲得批准。

我們還可能為我們的候選產品尋求加速審批。根據FDA的加速審批計劃，FDA可能會批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物為患者提供比現有治療更有意義的治療益處，其基礎是合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。完全批准與我們正在尋求加速審批的任何候選產品具有相同適應症的另一種產品，可能會使加速審批我們的候選產品變得更加困難。對於加速批准的藥物，上市後的驗證性試驗需要描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，一般情況下，FDA可能要求在批准之前設計和/或啟動試驗。所有通過加速審批批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。此外，在下列情況下，FDA可撤回對加速審批路徑下批准的任何候選產品或適應症的批准：

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FDA為STK-001、STK-002或我們未來的候選產品指定的突破性療法可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為STK-001、STK-002或我們未來的一個或多個候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的藥物，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格優先審查。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到藥物的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

制定和將來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管審批。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

在美國，已經並將繼續有許多立法倡議來控制醫療成本。製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月頒佈了經2010年“醫療保健和教育和解法案”(統稱為“ACA”)修訂的“患者保護和平價醫療法案”，其目的是擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用行為的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。ACA極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。因此，ACA目前仍將以目前的形式有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，到2021年8月15日結束。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和包括工作要求在內的豁免計劃, 以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不確定拜登政府的任何此類挑戰和醫療措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括，從2013年4月1日起，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年最高削減2%，除非國會採取進一步行動，否則醫療保險支付將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎疫情而暫停支付的時間從2020年5月1日到2022年3月31日。2013年1月，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險(Medicare)，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。此外，2018年5月30日，Trickett Wendler，Frank Mongiello，Jordan McLinn和Matthew Bellina有權嘗試

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2017年法案簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不登記臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA授權的情況下尋求治療；然而，根據當前的聯邦審判權利法律，製造商沒有義務提供試驗性新藥產品。我們可以選擇為我們的候選產品尋求擴大准入計劃，或者利用其他國家/地區的類似規則，允許在指定患者的基礎上或在同情使用計劃下使用藥物。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的立法修改，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些改變對我們候選產品的上市批准(如果有的話)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試以及其他要求的影響。

我們可能無法獲得孤兒藥物指定或轉讓其他人獲得的用於未來產品候選的指定。而且，即使我們獲得了這樣的稱號，我們也可能無法為STK-001、STK-002或我們未來的候選產品保持與孤兒藥物稱號相關的好處，包括市場獨佔性的潛力。 

作為我們業務戰略的一部分，我們在美國申請並於2019年8月獲得了STK-001的孤兒藥物稱號，我們可能會在歐洲和其他國家尋求這樣的稱號。然而，孤兒藥物指定並不保證未來的孤兒藥物市場獨家經營權，也不能保證我們將成功地為我們未來的候選產品獲得這樣的指定。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數少於20萬人。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，例如有機會為合格的臨牀研究費用獲得税收抵免，並免除處方藥使用者的費用。同樣，在歐盟，歐盟委員會在收到EMA的孤兒藥物產品委員會對孤兒藥物指定申請的意見後，會批准孤兒藥物指定。在歐盟，孤兒藥物指定旨在促進藥物的開發，這些藥物旨在診斷、預防或治療在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，而且沒有授權對這些疾病進行令人滿意的診斷、預防或治療(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。在歐盟，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，如降低費用或免除費用。

一般來説，如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這將阻止EMA或FDA在該時間段內批准同一藥物和適應症的另一上市申請，除非在有限的情況下。如果競爭對手能夠先於我們獲得孤立藥物的獨家專利權，而該產品的活性成分和適應症與我們的候選產品相同，則除非我們能夠證明我們的藥物在臨牀上優於批准的藥物，否則我們可能在很長一段時間內無法獲得適用監管機構對我們藥物的批准。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更優越，因為它被證明在很大一部分目標人羣中更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後也可以批准隨後針對相同疾病的同一藥物的申請。此外，指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不能獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。孤兒藥物名稱

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既不會縮短藥物的研發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或審批過程中給藥物帶來任何優勢。

《孤兒藥物法案》(Orphan Drug Act)中包含的孤兒藥物排他性最近受到了媒體、一些國會議員和醫學界一些人的密切關注。此外，FDA對“孤兒藥品法”的解釋還沒有在法庭上成功地受到挑戰，未來的法庭裁決可能會繼續這一趨勢。不能保證FDA批准的孤兒藥物的排他性將來不會被修改，也不能保證任何這樣的變化如果獲得批准，可能會對我們的產品產生怎樣的影響。

FDA指定的罕見兒科疾病不能保證產品的NDA在批准後有資格獲得優先審查憑證，也不會加快開發或監管審查過程，也不會增加STK-001、STK-002或我們未來的候選產品獲得上市批准的可能性。

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，在獲得治療罕見兒科疾病資格的NDA批准後，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續生物製品許可證申請或NDA的優先審查。我們可能會為STK-001或任何未來的候選產品尋求罕見的兒科疾病名稱。2024年9月30日前指定候選產品，2026年9月30日前通過即有資格領取代金券。然而，我們不期望STK-001、STK-002或我們未來的候選產品將在這些日期之前被指定或批准，或者根本不會，或者該計劃將進一步延長，因此，我們可能無法獲得任何優先審查券。此外，指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不能保證NDA在申請獲得批准時符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。最後，一種罕見的兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加它獲得上市批准的可能性。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的阻礙，包括預算和資金水平、聘用和留住關鍵人員的能力，以及法律、法規和政策的變化。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括預算和資金水平、聘用和留住關鍵人員的能力，以及法律、法規和政策的變化。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他政府機構正確管理其職能的能力在很大程度上取決於政府資金水平和填補關鍵領導任命的能力，以及各種因素。推遲填補或更換關鍵職位可能會嚴重影響FDA和其他機構履行其職能的能力，並可能極大地影響醫療保健和製藥行業。

2016年12月，第21屆^ST世紀治療法案簽署成為法律，旨在促進醫療創新，並授權FDA有權直接聘用與藥物和設備開發和審查相關的職位。過去，與私營企業提供的薪酬相比，FDA往往無法提供關鍵的領導候選人(包括科學家)具有競爭力的薪酬方案。21世紀^ST世紀治療法案旨在簡化該機構的招聘流程，並通過擴大現有薪酬結構中提供的狹窄範圍，使FDA能夠競爭領導人才。

FDA和其他政府機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查或批准新藥所需的時間，這將對我們的經營業績和業務產生不利影響。

我們的業務以及與未來客户、提供商和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少等處罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們與提供商、第三方付款人和客户的未來安排將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。

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適用於美國聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移、營銷支出或定價有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將候選產品排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

與商業化和製造相關的風險

我們的候選產品(包括STK-001和STK-002)的商業成功將取決於供應商、患者、患者權益團體、第三方付款人和普通醫療界對它們的市場接受程度。

對基因治療的倫理、社會和法律方面的擔憂通常會導致額外的法規限制或禁止我們的候選產品。即使獲得FDA、EMA和其他國際監管機構的必要批准，我們的候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於旨在提高蛋白質表達的藥物的供應商、患者和第三方付款人是否接受，特別是我們的候選產品，因為它們是醫學上必要的、具有成本效益的和安全的，因此我們的候選產品將在一定程度上取決於供應商、患者和第三方付款人是否接受旨在提高蛋白質表達的藥物，特別是我們的候選產品，因為它們具有醫療必要性、成本效益和安全性。此外，在尋求建立和擴大STK-001、STK-002和任何未來候選產品的銷售方面，我們可能面臨挑戰，包括接受玻璃體內注射、腰椎穿刺和鞘內給藥，這會帶來感染或其他併發症的風險。任何

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我們商業化的產品可能無法獲得提供者、患者、患者權益團體、第三方付款人和普通醫療界的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。市場對基因藥物的接受程度，特別是STK-001、STK-002和我們未來的候選產品，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能完全知道。

新批准的產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況都不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們的目標適應症，包括Dravet綜合徵和ADOA，都是小患者羣體的適應症。對於旨在治療較小患者羣體的候選產品在商業上是可行的，這些候選產品的報銷金額必須在相對基礎上更高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要對任何獲得批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略，這些候選產品佔較小的潛在市場規模。如果我們無法為第三方付款人提供的任何未來候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些候選產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們預計，第三方付款人的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的銷售將在很大程度上取決於國內和國際上，我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或者將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

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與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，政府當局關於新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些抗癌藥物在美國已獲準報銷，而在某些歐洲國家尚未獲批報銷

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等療法的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司固定自己的產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方付款人(如健康維護組織)的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。最近，出現了第三方付款人拒絕為FDA批准的產品標籤上註明治療的患者報銷治療的情況。即使我們成功地獲得了FDA的批准，將我們的候選產品商業化，我們也不能保證我們能夠確保對所有使用我們的候選產品進行治療的患者進行報銷。

除了CMS和私人付款人，美國醫學會(American Medical Association，簡稱AMA)等專業組織也可以通過確定護理標準來影響有關新產品報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽約，這些供應商提供的指導方針試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，並因此對其進行報銷。這些組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

CARE法案和其他潛在的未來醫療改革可能會對新批准的產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀態產生不利影響。

為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》(簡稱《CARE法案》)於2020年3月簽署成為法律。CARE法案旨在為受新冠肺炎疫情影響的個人、家庭和企業提供緊急援助和醫療保健，總體上支持美國經濟。由於最近頒佈了CARE法案，其實施存在高度的不確定性。我們預計，未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們未來產品的需求減少或額外的定價壓力。

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如果我們進行計劃中的臨牀前研究所依賴的第三方、任何未來的臨牀試驗或我們候選產品的生產沒有按照合同要求執行，不能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們依賴第三方進行基因測試，並依賴第三方CRO、CMO、顧問和其他人來設計、實施、監督和監控與我們候選產品的發現、製造、臨牀前研究和臨牀試驗相關的關鍵活動，我們打算對與現有和未來項目相關的未來活動採取同樣的做法。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行所有必需的測試、發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行相比，我們對發現、製造、臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO、CMO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們與之簽約的第三方在進行我們的發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致檢測、發現、製造、臨牀前研究或臨牀試驗全部或部分延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案進行的。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法，這可能會損害我們的業務、財務狀況以及我們成功營銷或商業化STK-001、STK-002和我們未來的候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因藥物和反義寡核苷酸領域，具有技術日新月異、競爭激烈和高度重視知識產權的特點。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基於RNA的治療方法，還有幾家公司正在研究其他修飾基因和調節蛋白質表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。

目前已有多種治療癲癇的藥物，包括5-羥色胺激動劑(如Zgenix的Fintepla)、大麻二醇(如Jazz製藥公司的Epidiolex)、GABA受體激動劑(如氯巴扎姆和噻替丁醇)以及穀氨酸阻滯劑(如託吡酯)。此外，許多化合物正處於臨牀開發階段，用於治療癲癇。我們認為臨牀開發流水線包括來自多家公司的大麻素、5-羥色胺釋放刺激劑、膽固醇24-羥化酶抑制劑和鈉通道激動劑。除了來自這些小分子藥物的競爭外，我們可能開發的任何產品都可能面臨來自其他類型療法的競爭，例如基因療法、基因編輯、修飾的mRNA療法或其他ASO方法。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位(如果有的話)。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。

為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動包括完成臨牀前研究，啟動和完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的市場批准，製造、營銷和銷售這些產品。

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經批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

藥品生產複雜，我們的第三方生產企業可能會遇到生產困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供STK-001、STK-002或未來候選產品的能力、獲得市場批准的能力或為患者提供候選產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止。

我們已經與數量有限的供應商建立了生產關係，以生產我們負責臨牀前或臨牀開發的任何候選產品的原材料和藥物物質。如果此類工藝不屬於供應商所有或不屬於公共領域，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類部件。作為任何上市審批的一部分，製造商及其流程在商業化之前必須通過FDA的資格認證。如果認可供應商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代供應商將需要通過NDA補充獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴新的供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能需要進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

藥品生產過程複雜，監管嚴格，存在多重風險。由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量不一致、產品特性的多變性以及生產工藝的困難，藥品生產極易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染，這些設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會延誤臨牀試驗並對我們的業務造成不利影響。此外，如果FDA確定我們的製造商不符合FDA的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA可能會拒絕NDA批准，直到缺陷得到糾正，或者我們將NDA中的製造商更換為符合要求的製造商。

此外，臨牀試驗或商業規模的大規模生產還存在相關風險，包括成本超支、工藝放大的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、是否符合良好的生產實踐、批次一致性和原材料的及時可用性等。即使我們或我們的合作者獲得了任何候選產品的監管批准，也不能保證製造商能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品潛在發佈的要求或滿足未來的潛在需求。如果我們的製造商不能生產足夠的數量用於臨牀試驗或商業化，研究和商業化的努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們對數量有限的製造商的依賴、藥品製造的複雜性以及擴大生產流程的困難可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們招致更高的成本，並阻止我們成功地將我們的候選產品商業化。此外，如果我們的供應商不能及時以商業合理的價格交付所需的商業數量的材料，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本及時生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

如果我們不能建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售STK-001、STK-002和我們未來的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前還沒有一個組織來銷售、營銷和分銷STK-001、STK-002和我們未來的候選產品，建立和維持這樣一個組織的成本可能會超過這樣做的成本效益。為了營銷任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。對於我們目前的某些計劃以及未來的計劃，我們可能完全依賴聯盟合作伙伴進行銷售和營銷。在……裏面

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此外，雖然如果我們能夠獲得營銷任何候選產品的批准，我們打算建立一個銷售組織，但我們可能會與第三方結成戰略聯盟，以開發和商業化STK-001、STK-002和其他未來的候選產品，包括在美國以外的市場或我們資源範圍之外的其他大型市場。這將減少這些產品的銷售收入。

任何未來的戰略聯盟合作伙伴可能沒有為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或者可能由於我們無法控制的因素而導致產品商業化失敗。如果我們無法建立有效的聯盟，使我們能夠向醫療保健專業人員和地理區域(包括美國)銷售我們自己的營銷和銷售隊伍無法覆蓋的候選產品，或者如果我們未來的潛在戰略聯盟合作伙伴不能成功地將候選產品商業化，我們從產品銷售中獲得收入的能力將受到不利影響。

如果我們不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方合作，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金雄厚的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

我們已經與阿卡迪亞製藥公司進行了合作，並可能在未來尋求與其他第三方合作，以發現、開發我們的候選產品並將其商業化。如果我們的協作者根據我們的協作協議停止開發工作，或者如果這些協議中的任何一個被終止，這些協作可能無法產生商業產品，並且我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑付款或未來的版税。

我們已經與Acadia製藥公司達成合作，以發現或開發某些基於RNA的新型藥物，用於潛在治療嚴重和罕見的中樞神經系統(CNS)遺傳性神經發育疾病。這次合作包括SYNGAP1綜合徵、Rett綜合徵(MECP2)和一個共同感興趣的未披露的神經發育目標，這樣的合作可能代表着我們產品線的重要部分。我們未來收入的很大一部分可能來自這些協議或我們未來可能簽訂的其他類似協議。研發合作的收入取決於合作的延續、研發服務的支付和由此產生的獲得成功候選產品許可證的選項，以及從我們的研究開發的未來產品中獲得的里程碑、或有付款和版税(如果有的話)的實現情況。

涉及我們候選產品的協作目前並將繼續給我們帶來以下風險：

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由於上述原因，我們目前和未來的任何合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。如果我們的合作者參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，如果不能成功開發或商業化我們的候選產品，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發這些候選產品，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本並保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功地找到戰略合作伙伴來繼續開發我們未來的某些候選產品，或者在某些適應症的市場上成功商業化或競爭。

在未來，我們可能會決定與非營利組織、大學、製藥和生物技術公司合作，開發現有的和新的候選產品，並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭藥物的潛力、我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的價值以及一般的行業和市場條件的情況下對技術所有權提出挑戰的話就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

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任何潛在的協作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延遲或將適用的候選產品商業化，在某些情況下，還會終止此類合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司以及其他第三方的合作通常會被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

與我們的財務狀況有關的風險

我們有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。如果我們不能獲得額外的資金來進行我們計劃的研發工作，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業開發工作。

我們是一家初創階段的生物技術公司，運營歷史有限，可以作為您投資決策的依據。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的業務主要侷限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲得和開發產品和技術權利、製造，以及為我們的候選產品進行研究和開發活動。我們從未從產品銷售中獲得任何收入。我們的任何候選產品都沒有獲得監管部門的批准，到目前為止，我們通過出售優先股和普通股的收益為我們的運營提供了資金。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別淨虧損8580萬美元和5220萬美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們累計赤字分別為1.961億美元和1.103億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，由於我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來遭受重大虧損，因此我們預計將繼續招致重大費用和運營虧損，因為我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來遭受重大虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

2022年1月，我們與阿卡迪亞製藥公司(“阿卡迪亞”)簽署了一項許可和合作協議，以發現、開發基於RNA的新藥，並將其商業化，用於治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是SYNGAP1，MECP2(Rett綜合徵)，以及一個共同感興趣的未披露的神經發育目標。對於每個目標，我們將與阿卡迪亞合作，以確定潛在的治療方法，作為許可產品進一步開發和商業化。關於SYNGAP1，我們已與阿卡迪亞達成協議，在全球範圍內為此類目標共同開發和共同商業化授權產品，併為此授予阿卡迪亞全球範圍內此類授權產品的共同獨家(與我們)許可。關於MECP2和神經發育目標，我們向阿卡迪亞全球公司授予獨家許可，允許其為這些目標開發和商業化授權產品。

根據協議條款，我們從阿卡迪亞收到了6000萬美元的預付款。Acadia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育目標的潛在許可產品，我們將與Acadia同等資助這項研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們是e假設每個里程碑至少實現一次，則可以根據三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現情況，獲得高達907,500,000美元的潛在里程碑付款。關於MECP2的許可產品和神經發育目標，我們也有資格獲得Acadia未來在全球範圍內淨銷售許可產品的分級版税，百分比從個位數的中位數到十幾歲左右不等。根據該協議支付的特許權使用費受標準特許權使用費減免的影響。對於我們正在共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將從全球商業化中獲得50%的利潤。

於2020年7月，本公司向美國證券交易委員會(以下簡稱“美國證券交易委員會”)提交了S-3表格通用書架註冊表(以下簡稱“註冊表”)。註冊説明書於2020年7月20日被美國證券交易委員會宣佈生效，包含兩份招股説明書：一份基本招股説明書，涵蓋本公司發行、發行和出售最高合計4億美元的普通股、優先股和債務的發行價格

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根據受控股權發售銷售協議(“銷售協議”)，吾等可發行最多150,000,000美元之普通股、優先股或債務證券、購買吾等普通股、優先股或債務證券之認購權、購買吾等普通股、優先股或債務證券及/或由部分或全部該等證券組成之單位之銷售協議招股説明書，涵蓋吾等發售、發行及出售最高合計150,000,000美元普通股之銷售協議招股説明書。根據基礎招股説明書發行的任何證券的具體條款將在基礎招股説明書的招股説明書附錄中明確。根據銷售協議招股説明書可能發售、發行和出售的150,000,000美元普通股包括在公司根據基本招股説明書可能發售、發行和出售的4億美元證券中。截至2021年12月31日，本公司尚未發行任何與銷售協議相關的證券。從2021年12月31日開始，我們出售大約 403,000 我們普通股的股份，並收到$7.5在扣除與銷售協議相關的佣金後，根據該計劃的條款，我們可以隨時終止該計劃。

我們預計，我們需要籌集更多資金，才能預期從STK-001、STK-002或我們未來的候選產品的任何潛在的未來銷售中盈利。這筆額外的融資可能無法以可接受的條款獲得，或者根本不能獲得。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。

我們將需要大量的未來資金，以便完成STK-001、STK-002和其他未來候選產品(如果有的話)的計劃和未來的臨牀前和臨牀開發，並有可能將這些候選產品商業化。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金截至2021年12月31日的2.204億美元，加上阿卡迪亞預付的6000萬美元的收益，以及自2021年12月31日以來750萬美元的銷售協議收益，這將使我們能夠為2024年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們預計，在我們的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗方面，我們的支出水平將會增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與商業推出、產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計作為一家上市公司會產生額外的運營成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些許可活動、我們的研發計劃或其他業務。

當我們需要時，可能沒有額外的資本可用，而且我們的實際現金需求可能比預期的要大。如果我們在我們行業或整個市場的投資有限的時候需要額外的資本，我們可能無法以優惠的條件籌集資金(如果有的話)。如果我們不能以對我們有利的條款獲得融資，我們可能需要停止或減少開發或商業化活動，出售我們的部分或全部資產，或與其他實體合併，這可能會導致您的全部或部分投資損失。

我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

我們的候選產品如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自銷售候選產品，我們預計這些產品在很多年內(如果有的話)都不會投入商業使用。因此，我們將需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。

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我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，成立於2014年6月。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、獲取我們的技術、確定潛在的候選產品、進行研究、候選產品的臨牀前和臨牀開發、製造以及建立許可安排。我們尚未證明有能力完成我們的候選產品的臨牀試驗、獲得市場批准、生產商業規模的產品或進行成功商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會像它們所能做到的那樣準確。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於許可和研究的公司過渡到一家也有能力支持臨牀開發和商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，我們預計在不久的將來不會盈利，我們可能永遠也不會實現盈利。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)分別約為1.911億美元和1.914億美元，截至2020年12月31日，我們的聯邦和州NOL分別約為1.169億美元和1.188億美元。對於2018年前產生的淨營業虧損結轉，我們的NOL將在2034年開始的不同日期到期。2018年及以後產生的淨營業虧損沒有到期。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期。根據修訂後的1986年美國國税法(Internal Revenue Code)第382和383條或該法規，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，則該公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們可能在前幾年經歷了一次或多次所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的後續變化而經歷所有權變化。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用變動前的NOL抵銷美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。

2017年12月，美國聯邦税收立法，通常被稱為減税和就業法案，或TCJA，簽署成為法律，對該法進行了重大改革。除其他事項外，TCJA還包括美國聯邦税率的變化，對商業利息扣除施加了重大的額外限制，允許資本支出的支出，實施從“全球”税制向部分“地區”税制的遷移，並修改或廢除了許多商業扣減和抵免。

我們繼續研究TCJA可能對我們的業務產生的影響。TCJA是對美國聯邦所得税法的一次深遠而複雜的修訂，對不同類別的納税人和行業產生了不同的、在某些情況下甚至是相互抵消的影響，將需要隨後在多個領域制定和解釋規則。在新法律實施的早期階段，無法可靠地預測TCJA對整體經濟、我們經營的行業以及我們和我們合作伙伴的業務的長期影響。不能保證TCJA不會對我們的經營業績、財務狀況和未來的業務運營產生負面影響。TCJA的預計影響是基於我們管理層目前的知識和假設，並諮詢了我們的税務顧問。由於我們在美國的估值津貼，該法案正在進行的税收影響預計不會在未來一段時間內實質性地改變我們的有效税率。

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此外,“關注法”暫時廢除了2021年1月1日之前各納税年度80%的應税收入限制。從2018年或更晚產生的聯邦NOL結轉以及從2020年12月31日開始的應納税年度的聯邦NOL結轉將受到80%的限制。此外，根據CARE法案，2018年、2019年和2020年產生的聯邦NOL可以追溯到5年前。任何政府當局都可以制定可能影響我們税負的新法例或規例。我們無法預測此類與税務有關的事態發展的時間或程度，這可能會對我們的財務業績產生負面影響。另外，我們使用我們的試圖量化併為這些納税義務預留的最佳判斷。然而，税務當局的挑戰，我們的能夠利用税收優惠，如結轉或税收抵免，或偏離其他與税收相關的假設，可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得、維護和保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護我們的專利技術和候選產品的專利、商標、商業祕密和其他知識產權保護，其中包括探戈、STK-001、STK-002和探戈確定的其他基因靶點、各自的成分、配方、聯合療法、用於製造這些基因的方法和治療方法，以及成功地保護我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式商業化我們候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效且可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，而我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。申請專利的過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利。, 涵蓋我們從第三方授權或授權給第三方，並依賴我們的許可方或被許可方這樣做的技術。我們未決的和未來的專利申請可能不會產生已頒發的專利。即使我們目前或將來許可或擁有的專利申請作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們持有或授權的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或作廢。因此，我們不知道我們的任何平臺進展和候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。

我們依賴於從第三方獲得許可的知識產權，我們的許可方可能並不總是按照我們的最佳利益行事。如果我們未能履行我們在知識產權許可下的義務，如果許可被終止，或者如果出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務非常重要的重大權利。

我們依賴於從別人那裏獲得許可的專利、技術訣竅和專有技術。我們對此類專利、專有技術和專有技術的許可可能不會在我們未來可能希望開發或商業化產品的所有相關使用領域和所有地區提供獨家權利。我們向他人許可專利、專有技術和專有技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。

例如，我們與冷泉港實驗室和南安普頓大學簽署了許可協議，根據這些協議，我們為我們的探戈平臺STK-001、STK-002和未來的候選產品授予關鍵專利和專利申請的許可。有關這些協議的更多信息，請參閲“營業執照和研究協議”。這些協議對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些義務，我們的許可人可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷我們的探戈平臺STK-001、STK-002或這些協議許可的知識產權所涵蓋的任何其他候選技術或產品。此外，我們可能需要從現有的許可人和其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們可能開發的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何額外的許可證(如果有的話)。在任何一種情況下，我們都可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些

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其中可能在技術或商業基礎上是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術或候選產品。

如果我們或我們的許可方不能充分保護我們獲得許可的知識產權，我們將候選產品商業化的能力可能會受到影響。我們無法完全控制我們的授權內專利和專利申請的維護、起訴和訴訟，並且可能對未來可能授權的知識產權進行有限的控制。例如，我們不能確定我們的許可人的維護和起訴等活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們的許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，我們的一些授權專利和專利申請中包含的發明是利用美國政府資助或其他非政府資助進行的。我們依賴我們的許可方確保遵守此類資金產生的適用義務，例如及時報告，這是一項與許可內專利和專利申請相關的義務。如果我們的許可人未能履行其義務，可能會導致相關專利的權利喪失或無法強制執行。例如，政府可以對這種許可內的專利擁有某些權利，包括授權政府使用發明或讓他人代表政府將發明用於非商業目的的非獨家許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。這些權利還可能允許政府行使使用或允許第三方使用此類許可內專利所涵蓋的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可人未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對這類獲得許可的政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大損害。

此外，任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關專利、專有技術和專有技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的財務或其他義務。根據許可協議，我們與我們的許可人之間可能發生的知識產權糾紛可能包括以下方面的糾紛：

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的技術或候選產品並將其商業化。因此，我們知識產權許可的任何終止或爭議都可能導致我們失去開發和商業化我們的探戈平臺STK-001或STK-002的能力，或者我們可能會失去其他重要的權利，這些權利中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴簽訂的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴獨家擁有，也可以由我們和第三方共同擁有。如果我們確定僅由與我們合作的研究合作伙伴或其他第三方擁有此類改進的權利對於將我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要獲得該第三方的許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選藥物。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選藥物商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務非常重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

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我們擁有和許可的專利和專利申請可能不會為我們的探戈平臺、我們的STK-001和STK-002候選產品以及我們未來的候選產品提供足夠的保護，也可能不會帶來任何競爭優勢。

我們擁有一項涉及STK-001及其相關組合物的美國專利，一項涉及STK-001作用機制和STK-001用於治療疾病的美國專利，以及一項涉及STK-001作用機制和STK-001用於疾病治療的美國專利申請和PCT國際申請目前正在申請中。我們還授權了兩項已授權的美國專利和至少三項已授權的外國專利，這些專利涵蓋了STK-001的作用機制、治療疾病的機制的使用以及相關的組合物。我們已獲得至少6項國外專利，涉及STK-001、相關組合物及其用途，目前正在幾個經濟重要的國家尋求STK-001、相關組合物及其用途的專利保護。關於STK-002，我們已經在幾個經濟重要的國家申請並正在尋求對其作用機制和治療方法的專利保護。我們還提交了PCT國際申請和國外專利申請，具體公開了與STK-002相關的組合物和這些組合物的用途。此外，我們的授權內頒發的美國專利(如上所述)涵蓋了STK-002的作用機制。我們不能確定這些專利申請中的任何一項將作為專利頒發，如果確實如此，這些專利是否將涵蓋或充分保護STK-001、STK-002和其他程序，或者這些專利不會受到挑戰、縮小範圍、規避、無效或無法強制執行。

除了針對我們探戈平臺背後的技術的主張外，我們擁有和許可的專利和專利申請還包含針對我們候選產品中的活性藥物成分(“原料藥”)的物質成分的主張，以及針對使用原料藥進行特定治療的使用方法。處方藥產品中活性藥物成分的物質組成專利提供保護，而不考慮所使用原料藥的任何特定使用方法。使用方法專利並不阻止競爭者或其他第三方為超出專利方法範圍的指示而開發或營銷相同的產品。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，供應商也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者可以自己使用。儘管標籤外使用可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這類侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。例如，當我們的專利申請處於待決狀態時，我們可能會受到第三方預先頒發專利申請的約束，可能會將現有技術提交給美國專利商標局(“USPTO”)，或捲入幹擾或派生訴訟，或在外國司法管轄區進行同等訴訟。即使專利確實成功頒發，第三方也可以通過異議、撤銷、重新審查、授權後和其他方式對其發明性、有效性、可執行性或範圍提出質疑。各方間審查程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會導致專利權的喪失、排他性的喪失，或者專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能會將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在新產品候選產品的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們候選產品的時間將會縮短。

60

由於美國和其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，因此在任何時候，我們都不能確定我們過去或將來是第一個提交與我們的產品候選產品相關的專利申請的公司。此外，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。因此，可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院、專利局或其他政府機構宣佈為有效或可強制執行，或者即使被認定為有效和可強制執行，法院也會認定競爭對手的技術或產品侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由地針對我們的候選產品進行操作，但我們的競爭對手可能會提出索賠，包括我們認為無關的專利，這些索賠會阻礙我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯此類索賠。我們的競爭對手可能已經提交了申請，並可能在未來提交申請, 專利申請涵蓋我們的產品或技術，與我們的產品或技術類似。這些專利申請可能優先於我們擁有和許可的專利申請或專利，這可能需要我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。也存在這樣的可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們候選產品的專利的權利要求進行設計。

同樣，我們目前擁有和許可的專利和專利申請，如果作為專利發放，針對我們的專有技術和我們的候選產品，預計將從2035年到2042年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准我們目前或將來擁有或正在許可的任何未決專利申請。當我們現有的專利到期時，我們可能會失去排除他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

61

上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。

我們尋求擴大我們的候選產品線，部分是通過授予關鍵技術的權利，包括那些與可能被探戈上調的特定基因靶點相關的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品和技術的權利。儘管我們過去曾成功地從冷泉港實驗室和南安普頓大學獲得技術許可，但我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不接受的條款從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

例如，我們與某些第三方研究合作伙伴簽訂的協議規定，在我們的關係過程中產生的改進可以由我們或我們的第三方研究合作伙伴獨家擁有，也可以由我們和第三方共同擁有。如果我們確定研究合作伙伴或與我們合作的其他第三方獨家擁有此類改進的獨家權利對於將我們的候選藥物商業化或保持我們的競爭優勢是必要的，我們可能需要從該第三方獲得獨家許可才能使用這些改進並繼續開發、製造或營銷我們的候選藥物。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選藥物商業化，或者讓我們的競爭對手或其他人有機會獲得對我們的業務非常重要的技術。我們還可能需要我們知識產權的任何共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類知識產權，而此類合作可能不會提供給我們。

此外，這些技術的內部許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些更成熟的公司也在採取戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將版權授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務和前景可能會受到實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了專利保護，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。

62

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與我方關係期間開發或披露的有關我方業務或財務的所有機密信息均須保密，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議規定，所有與所提供服務相關的發明都是我們的專有財產。但是，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。我們還制定了政策，並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施(例如物理和技術安全措施)來保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為可能採取的任何補救措施都可能無法提供足夠的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張可能是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息(如我們的商業祕密)被泄露或挪用，或者其中任何信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會招致鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，但第三方可以獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我們領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能會面臨許多問題，包括但不限於：

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我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用他們的專有技術，包括通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行我們的專利。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰而有説服力”的證據，即更高的證明標準，才能反駁這一推定。

可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們候選產品的製造過程，或在製造過程中使用或形成的材料，或任何最終產品本身，則這些專利的持有者可能能夠阻止我們將我們的候選產品商業化，除非我們獲得適用專利下的許可，或者直到這些專利到期或這些專利最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則該專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。在任何一種情況下，都可能無法以商業合理的條款獲得許可，或者根本無法獲得許可，特別是當此類專利由我們的主要競爭對手之一擁有或控制時。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用授權給我們的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量的訴訟費用，並將大量分流員工的時間和資源，不利於我們的業務。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這種性質的牌照，或者是否會以商業合理的條件提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可中的任何一項(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時且不成功的，並可能導致發現此類專利不可強制執行或無效。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括複審、撥款後審查、各方間審查、幹預訴訟、派生訴訟和外國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。這類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們不能充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。對這些類型的索賠進行辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

相反，我們可以選擇通過請求美國專利商標局在複審、授權後複審各方間我們可以選擇在國外司法管轄區進行專利審查、幹擾訴訟、派生訴訟和同等訴訟(例如，反對訴訟)，或者我們可以選擇在歐洲專利局(“EPO”)或其他外國專利局的專利反對訴訟中挑戰第三方的專利。即使成功，這些反對訴訟的費用也可能是巨大的，可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們不能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的候選產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。如果第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本和分流。

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我們的努力和關注來自我們業務的其他方面。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。我們的技術使用開放源碼軟件，其中包含在開放源碼許可下從第三方作者那裏獲得許可使用的模塊。具體地説，支持探戈的一些軟件可能是在許可協議下提供的，該協議允許將軟件用於研究或其他非商業目的。因此，在未來，當我們尋求將我們的平臺與商業產品結合使用時，我們可能需要按照不同的許可條款許可該軟件，這在商業上合理的條款下可能是不可能的。如果我們無法按照允許其用於商業目的的條款許可軟件組件，我們可能需要更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外的成本和額外的監管審批。

使用和分發開源軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開源許可方通常不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的擔保或其他合同保護。一些開源許可證要求我們提供源代碼，以便根據我們使用的開源軟件的類型進行修改或創建衍生作品。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開放源碼軟件結合起來，在某些開放源碼許可下，我們可能會被要求向公眾發佈我們專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間創建類似的產品，並最終可能導致我們的產品銷售損失。儘管我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款尚未得到美國法院的解釋，而且這些許可證的解釋方式可能會對我們將候選產品商業化的能力施加意想不到的條件或限制。我們可能被要求向第三方尋求許可，以便繼續提供我們的候選產品，重新設計我們的候選產品，或者在無法及時完成重新設計的情況下停止銷售我們的候選產品，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

第三方可能會聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用或泄露了機密信息或挪用了商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱傭的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。儘管目前沒有針對我們的挪用或不當披露索賠懸而未決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權(包括商業祕密或其他專有信息)。然後，我們可能不得不提起訴訟，以抗辯這些指控。如果我們除了支付金錢賠償之外，不能為任何這類索賠辯護，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功抗辯這類索償，但與知識產權索償有關的訴訟或其他法律程序可能會令我們招致鉅額開支，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源，而我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。例如, 我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們的財力要大得多。無論如何，知識產權訴訟或其他與知識產權有關的訴訟的發起和繼續所產生的不確定因素可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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我們可能無法通過收購和許可證內的方式獲得或維護我們開發流程所需的產品組件和流程的權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用第三方專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效工作，我們可能開發包含我們的化合物和預先存在的藥物化合物的候選產品，或者FDA或類似的外國監管機構可能要求我們為候選產品提供配套的診斷測試，其中任何一項都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利，我們可能需要向這些共同所有人授予與此類專利相關的許可。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其授予許可。此外，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯這些知識產權的替代方法，這可能會帶來額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這樣的替代方法，這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得合作所產生的機構在技術上的任何權利的許可。即使我們擁有這樣的選擇權，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下與機構協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，那些可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能會採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求開發或營銷的其他候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄某些項目的開發，我們的業務財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國專利代理機構還要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果發生不合規事件，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。

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過去或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般都有權獲得該發明的專利，而不論該發明是否由另一發明人較早作出。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與美國發明法相關的新法規和程序，對專利法的許多實質性修改，包括“第一次申請”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新規定的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一裁決而被認定為無效，但我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨包括仿製藥在內的競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“Hatch-Waxman修正案”)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起十四年的剩餘專利期，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求延長專利期，也可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或任何其他未能滿足適用要求等原因而不被批准。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

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我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保存着大量的敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並受管理此類信息的隱私和安全的法律法規的約束。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些定律中的每一個都有不同的解釋，並不斷演變。2018年5月，一項新的隱私制度-一般數據保護條例(GDPR)在歐洲經濟區(EEA)和英國生效。該條例規管收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐洲及英國人士的個人資料。在英國脱歐後，GDPR繼續成為英國法律的一部分，但有一些修訂(“英國GDPR”)，儘管未來存在分歧的風險，這可能會增加我們的整體數據保護合規成本。其中，GDPR和UK GDPR就個人數據的安全和向主管的國家數據處理當局通知數據處理義務施加了新的要求，改變了可以處理個人數據的法律基礎，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外, GDPR和英國GDPR加強了對個人數據從位於歐洲經濟區和英國的臨牀試驗地點轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會或英國不承認這些司法管轄區有“足夠的”數據保護法，並對違規和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球合併年度總收入的4%)。GDPR和英國GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR或英國GDPR造成的損害獲得賠償。遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能會面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

與員工事務相關的風險、管理增長的風險以及與我們業務相關的其他風險

我們希望擴大我們的開發和監管能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在產品候選開發和增強我們進行臨牀試驗的能力方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們必須吸引和留住高技能員工才能取得成功。

要取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人才的激烈競爭。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，損害我們的經營成果，並提高我們成功將STK-001、STK-002和我們未來的候選產品商業化的能力。我們尤其相信，我們未來的成功高度依賴於我們的高級管理層的貢獻，包括首席執行官Edward M.Kaye，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的一人或多人失去了服務，他們都與我們有隨意的僱傭安排，如果獲得批准，可能會推遲或阻止我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的臨牀試驗的完成或我們候選產品的商業化。生物科技領域對人才的爭奪十分激烈，因此，我們可能無法繼續吸引和留住業務發展所需的合格人才，也無法招聘到合適的接班人。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司比我們擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多樣化的機會和更好的職業晉升機會。對於高素質的應聘者來説，這些特點中的一些可能比我們提供的更具吸引力。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

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如果我們的管理層成員和組織內其他關鍵職能的關鍵人員因新冠肺炎疫情而無法履行職責或可用時間有限，則我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能會受到負面影響。我們的成功取決於我們能否在競爭激烈的環境中吸引和留住合格的管理層和關鍵人員。合格的人才需求量很大，我們可能會花費大量成本來吸引他們，特別是在高管層面。我們在吸引和留住關鍵人才方面可能會面臨困難，原因有很多，包括管理層變動、我們的臨牀階段項目表現不佳或停止、競爭對手的招聘或新冠肺炎疫情導致的招聘和招聘過程的延誤。我們不能保證我們能夠僱傭或留住運營所需的人員，也不能保證任何此類人員的流失不會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性影響。

未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務或藥品，與第三方結成戰略聯盟或建立合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購有前景的市場或技術的企業，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化結合起來，我們可能無法實現收購這些企業的好處。我們在開發、製造和營銷任何由戰略聯盟或收購產生的新藥時可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期的好處或加強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明這筆交易是合理的。我們面臨的與收購相關的風險包括：

我們未能解決過去或未來收購或戰略聯盟中遇到的這些風險或其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期收益，導致我們招致意想不到的債務，並總體上損害業務。未來的收購還存在導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用的風險，其中任何一項都可能損害我們的財務狀況或運營業績。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們將受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括有關實驗室程序和危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動將涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們一般預期會與第三方簽訂合約，處理這些物料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用任何危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

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雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、股票價格和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷。嚴重或長期的經濟低迷，如2008年的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。再舉一個例子，我們的財務業績可能會受到最近新冠肺炎爆發的負面影響。這些影響的程度和持續時間在很大程度上仍然是不確定的，取決於目前無法準確預測的未來事態發展，例如新冠肺炎的嚴重程度和傳播率，採取的遏制行動的程度和有效性，以及這些和其他因素對我們的運營和全球經濟的總體影響。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户推遲支付我們的服務。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟困難時期倖存下來。, 這可能會直接影響我們按時和按預算實現經營目標的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股市的波動和任何普遍的經濟低迷。

我們或我們的第三方服務提供商面臨與衞生流行病和其他疫情相關的風險，這可能會嚴重擾亂我們的運營。

我們的業務可能會受到新冠肺炎或其他流行病的影響。包括新冠肺炎在內的公共衞生疫情可能導致我們或我們的員工、承包商、供應商和其他合作伙伴在一段時間內無法開展業務活動，包括因政府當局可能要求或強制關閉而無法開展業務活動。我們目前依賴，並可能繼續依賴第三方服務提供商，這些服務提供商位於受新冠肺炎嚴重影響的當地人和/或從受新冠肺炎嚴重影響的國家/地區採購原材料、樣品、組件或其他材料和報告的第三方服務提供商。因此，研究材料的供應和早期研究活動很容易受到不利因素的影響，這些因素會對我們的一個或多個第三方服務提供商產生不利影響，這些第三方服務提供商位於和/或來自受新冠肺炎顯著影響的地點。我們還可能遇到新冠肺炎或其他衞生流行病或疫情在這些地點中的一個或多個發生對我們的某些供應商造成的影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外,醫院或其他臨牀試驗地點也可能因新冠肺炎而不堪重負，從而將資源或注意力從我們的臨牀試驗轉移或限制關鍵的臨牀試驗活動，如臨牀試驗地點監控和麪對面跟進，這可能會導致我們的試驗延遲或對登記產生負面影響。新冠肺炎和緩解措施也可能對全球經濟狀況產生不利影響，從而可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。新冠肺炎對我們業績的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來發展，包括可能出現的關於病毒嚴重程度的新信息以及遏制其影響的行動。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、火災、颶風、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，則會損壞關鍵基礎設施，如我們的

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如果供應商的製造設施或其他方面中斷了運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。

在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的內部計算機和信息系統，或我們的CRO、CMO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃受到實質性破壞。

儘管採取了適當的安全措施，我們內部的計算機和信息系統，以及我們現在和未來的任何CRO、CMO和其他承包商或顧問的計算機和信息系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們尚未經歷過任何此類重大系統故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，來自已完成或未來的臨牀前研究或臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作出現重大延誤，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會顯著延遲。

我們的技術系統出現故障或被破壞可能會使我們承擔責任或中斷我們的業務運營。

我們越來越依賴技術、系統和數據來運營我們的業務。特別是，新冠肺炎疫情導致我們修改了業務做法，包括自2021年9月初以來，我們的辦公室員工一直主要在混合模式下工作，在家裏工作和在辦公室工作之間波動。因此，我們越來越依賴我們的技術系統來運營我們的業務，我們有效管理業務的能力取決於我們的技術系統和數據的安全性、可靠性和充分性，其中包括使用雲技術，包括軟件即服務(SaaS)、平臺即服務(PaaS)和基礎設施即服務(IaaS)。對我們的技術系統(包括我們使用的雲技術)的崩潰、入侵、腐敗、破壞或破壞，和/或未經授權訪問我們的數據和信息，都可能使我們承擔責任或對我們的業務運營產生負面影響。我們的技術系統，包括我們使用的雲技術，在數量和複雜性上持續增加，這使得它們可能容易受到故障、惡意入侵和隨機攻擊。同樣，被授權訪問我們的技術系統(包括我們使用的雲技術)的個人的數據隱私或安全漏洞可能會帶來敏感數據(包括屬於我們、我們的患者或其他業務合作伙伴的知識產權、商業祕密或個人信息)暴露給未經授權的人或公眾的風險。

網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。他們往往是由有動機的、資源充足的、熟練的和堅持不懈的行為者實施的，包括民族國家、有組織犯罪集團、“黑客活動家”和懷有惡意行為的僱員或承包商。網絡攻擊可能包括部署有害惡意軟件和按鍵記錄器、勒索軟件、拒絕服務攻擊、惡意網站、利用社會工程和其他手段影響我們的技術系統和數據的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括供應鏈攻擊，這可能會導致我們的產品或為代工生產的產品的製造延遲。我們的主要業務合作伙伴面臨着類似的風險，其系統的任何安全漏洞都可能對我們的安全態勢產生不利影響。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據機密性、完整性和可用性的手段。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括財務信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。到目前為止，我們還沒有經歷過數據或信息系統的實質性損害。然而，儘管我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力能夠防止信息安全漏洞，這些漏洞會給我們帶來商業、法律、財務或聲譽方面的損害。, 否則將對我們的經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

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此外，我們所依賴的各種第三方的計算機系統，包括我們的CRO、CMO和其他承包商、顧問以及律師和會計師事務所，可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、數據泄露、網絡釣魚攻擊、網絡罪犯、自然災害(包括颶風和地震)、恐怖主義、戰爭以及電信和電力故障的損害。我們依賴我們的第三方提供商實施有效的安全措施，並針對任何此類故障、缺陷或漏洞進行識別和糾正。

此外，我們越來越多地使用雲技術和遠程工作安排可能會增加這些和其他運營風險，而云技術服務提供商未能充分保護他們的系統和防止網絡攻擊可能會擾亂我們的運營，並導致機密或適當信息的挪用、腐敗或丟失。儘管採取了適當的安全措施，我們內部的計算機和信息系統，以及我們現在和未來的任何CRO、CMO和其他承包商或顧問的計算機和信息系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們尚未經歷過任何此類重大系統故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，來自已完成或未來的臨牀前研究或臨牀試驗的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作出現重大延誤，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會顯著延遲。雖然我們繼續構建和改進我們的系統和基礎設施，包括我們的業務連續性計劃, 不能保證我們的努力能夠防止我們的系統出現故障或漏洞，這些故障或漏洞可能對我們的業務和運營產生不利影響，和/或導致關鍵或敏感信息丟失，從而可能對我們造成財務、法律、業務、運營或聲譽損害，或失去競爭優勢。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

我們的員工、首席調查員、CRO、CMO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些不當行為也可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為所採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的業務存在重大的產品責任風險，我們獲得足夠保險的能力可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

在臨牀試驗中，我們將面臨與測試STK-001、STK-002和我們未來的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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雖然我們目前擁有我們認為適合我們開發階段的產品責任保險，但在臨牀開發或營銷STK-001、STK-002或我們未來的任何候選產品之前，我們可能需要獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們股票的市場價格可能會波動，你可能會損失全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能波動很大，會受到各種因素的影響，其中一些因素是我們無法控制的。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括本節和本報告其他部分以及以下內容中描述的其他風險：

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此外，整個股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與發行人的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生戲劇性的不利影響。

我們的主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至12月31日，與Skorpios Trust關聯的2021年實體實益擁有我們普通股所有流通股39.14%的投票權。因此，這些實體將對需要股東批准的公司行動的結果產生相當大的影響，包括選舉董事、修改我們的組織文件、對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售，以及任何其他重大的公司交易。這些實體的利益可能與您的利益不同，甚至可能與您的利益衝突。例如，這些實體可能會推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

此外，Skorpios Trust的股票來自Apple Tree Partners，後者此前控制了我們普通股的大部分投票權。我們的董事會主席賽斯·L·哈里森是蘋果樹合夥公司的執行合夥人。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們不能控制分析師，也不能控制他們報告中的內容和觀點。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究、臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位這樣的分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“規模較小的報告公司”，我們無法確定，降低適用於新興成長型公司或較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，在2012年的“創業啟動法案”(Jumpstart Our Business Startups Act，簡稱“JOBS法案”)中被定義為“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型上市公司的各種報告要求的豁免，包括(I)不需要遵守經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，(Ii)減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及(Iii)免除舉行非約束性諮詢股東投票的要求。

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我們仍將是一家新興的成長型公司，直到最早的的(i)財政年度的最後一天(A)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(B)我們被視為大型加速申請者，手段我們非關聯公司持有的普通股市值超過s截至前一年6月30日的7億美元，(Ii)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期，以及(Iii)2024年12月31日。

根據就業法案，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們選擇利用這一延長過渡期的好處。因此，我們的合併財務報表可能無法與遵守這種新的或修訂的會計準則的公司的財務報表相比較。在我們不再是“新興成長型公司”或明確且不可撤銷地選擇退出證券法第7(A)(2)(B)條規定的豁免之日之前，當適用於我們的合併財務報表且上市公司和私營公司的生效日期不同的新的或修訂的會計準則發佈時，我們將披露非新興成長型公司需要採用的日期以及我們將採用最近發佈的會計準則的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年裏，我們的年收入不到1億美元。只要(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或者(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的股票市值低於7億美元，我們就可以繼續成為一家規模較小的報告公司。(I)我們由非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或者(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，並且我們的股票由非關聯公司持有的市值低於7億美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書和重述的章程包含可能延遲或阻止公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東很難選舉不是由我們董事會現任成員提名的董事或採取其他公司行動，包括對我們的管理層進行變動。這些條文包括：

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我們重述的公司註冊證書中的獨家法庭條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們重述的公司註冊證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院是以下案件的獨家審理場所：代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；根據特拉華州一般公司法(“DGCL”)、我們重述的公司註冊證書或我們重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或者受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其規則和條例規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟同時擁有管轄權。法院是否會根據《證券法》強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，DGCL的第203條可能會阻礙、推遲或阻止對我公司控制權的變更。第203條對我們與持有我們15%或更多普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有索賠的同時管轄權，這些索賠是為了執行證券法或其下的規則和條例規定的任何義務或責任而提出的。2020年4月，我們修訂並重申了我們重述的章程，規定美國聯邦地區法院將在法律允許的最大範圍內，成為解決根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的獨家論壇(此類條款，即“聯邦論壇條款”)。我們決定通過聯邦論壇的一項條款之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些條款在表面上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的判決，或決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的適用意味着，我們的股東為執行證券法規定的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。

“交易法”第27條規定，聯邦政府對為執行“交易法”或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠享有專屬聯邦管轄權。此外，排他性論壇條款和聯邦論壇條款均不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以強制執行“交易法”或其下的規則和條例規定的任何義務或責任。

我們的股東不會被視為放棄遵守聯邦證券法和根據聯邦證券法頒佈的法規。

任何個人或實體購買或以其他方式收購或持有我們任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意我們的獨家論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東就與我們或我們的董事、高管或其他員工的糾紛在司法法庭上提出索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案、納斯達克全球精選市場或納斯達克的上市要求，以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括

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建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。此外，這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

如果我們未來不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績，損害投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

我們此前不需要獨立遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(A)條。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(A)條要求管理層對我們財務報告內部控制的有效性進行年度評估，從我們提交給美國證券交易委員會的第二份年度報告開始。我們在編制截至2021年12月31日和截至2021年12月31日的年度的財務報表時被要求達到這些標準，我們的管理層被要求報告該年度和此後每年的財務報告內部控制的有效性。此外，一旦我們不再是一家“新興成長型公司”，根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404(B)節，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對年度財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。

為了在規定的期限內遵守第404(B)條的規定，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對合並財務報表的可靠性失去了信心。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克上市。

隨着我們的發展，我們希望僱傭更多的人員，並可能利用外部臨時資源來實施、記錄和修改政策和程序，以保持有效的內部控制。然而，我們可能會發現我們內部控制中的缺陷和弱點。如果我們的內部控制存在重大弱點或缺陷，並且沒有被發現或補救，我們的合併財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能會導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的普通股價格下跌。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會嚴重損害我們的業務。

78

1B項。取消解析D員工評論。

沒有。

項目2.財產

根據一份將於2024年12月31日到期的租約，我們目前在馬薩諸塞州貝德福德擁有約23,000平方英尺的辦公和實驗室空間。此外，本租約規定從2022年4月開始至2024年12月31日結束的額外15,000平方英尺可出租空間的租賃。根據2025年4月30日到期的租約，我們還在馬薩諸塞州劍橋市佔用了4842平方英尺的辦公空間。我們相信我們的設施足以應付目前和短期的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

第3項法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時捲入法律訴訟。我們目前沒有參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。

第四項礦山安全信息披露

不適用。

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第二部分

第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。

未登記的股權證券銷售和收益的使用。

未登記的股權證券銷售

沒有。

收益的使用

2020年11月24日，我們完成了普通股的承銷公開發行，以每股39.00美元的公開發行價發行和出售了287.5萬股普通股，其中包括充分行使承銷商購買額外普通股選擇權後出售的375,000股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及估計發售費用後，淨收益為1.049億美元。摩根大通證券有限責任公司(J.P.Morgan Securities LLC)、考恩公司(Cowen And Company)、有限責任公司(LLC)和瑞士信貸證券(美國)有限責任公司(Credit Suisse Securities(USA)LLC)擔任此次發行的聯合簿記管理人和承銷商代表。與IPO相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有10%或以上任何類別股權證券的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。

紀錄持有人

截至2021年12月31日，共有9名普通股持有者登記在冊。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為受益者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金紅利。在可預見的未來，我們不打算分紅。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益(如果有的話)，用於我們的業務運營。未來宣佈現金股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並受適用法律的約束，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求、一般業務狀況和董事會可能認為相關的其他因素，並受未來融資工具中包含的限制的約束。因此，股東將需要出售我們普通股的股份，以實現他們的投資回報(如果有的話)。

第六項。[已保留]

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第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

您應該閲讀下面對我們的財務狀況和綜合經營業績的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告(Form 10-K)中其他部分的相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該仔細閲讀題為“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。

概述

我們致力於通過以RNA為基礎的藥物上調蛋白質表達來解決嚴重疾病的根本原因。使用我們專有的TANGO(核基因輸出的靶向增強)方法，我們正在開發反義寡核苷酸(“ASO”)來選擇性地恢復蛋白質水平。我們的第一個化合物STK-001正在進行臨牀測試，用於治療德拉韋綜合徵，這是一種嚴重的進行性遺傳性癲癇。德拉韋綜合徵的特徵是從出生一年內開始頻繁、持久和難治性癲癇發作。由於發育遲緩和認知障礙，該病被歸類為發育性和癲癇性腦病。

Drave氏綜合徵是由單倍體功能不全引起的許多疾病之一，在這種疾病中，大約50%的正常蛋白質水平丟失就會導致疾病。我們還在尋求治療第二種單倍體不足的疾病，常染色體顯性遺傳性視神經萎縮(“ADOA”)，這是最常見的遺傳性視神經疾病。我們最初的關注點是中樞神經系統和眼睛的單倍體缺陷和疾病，儘管概念驗證已經在其他器官、組織和系統中得到證實，這支持了我們相信我們的專有方法具有廣闊的潛力。

Tango是基於我們的聯合創始人之一、紐約冷泉港實驗室(“CSHL”)的Adrian R.Kainer博士在實驗室進行的關於前mRNA剪接和ASOS的開創性工作。在克雷納教授共同發明的治療脊髓性肌萎縮症的ASO藥物SPINRAZA(Nusinesen)的臨牀成功的啟發下，我們公司成立的目的是開發一種普遍的反義方法來上調蛋白質表達。

我們於2014年6月註冊成立。2015年7月和2016年4月，我們分別與冷泉港實驗室(“CSHL”)和南安普頓大學(University Of Southampton)就與探戈相關的某些許可專利和申請簽訂了全球許可協議。探戈利用非生產性剪接事件來實現蛋白質表達的有針對性的增強。從我們成立到2019年6月21日，我們的運營資金主要來自出售可轉換應付票據和我們的可轉換優先股。

2019年6月21日，我們完成了普通股的首次公開發行(IPO)，並以每股18.00美元的公開發行價發行和出售了9,074,776股普通股，其中包括在充分行使承銷商購買額外普通股的選擇權後出售的1,183,666股，扣除承銷折扣和佣金但扣除約250萬美元的發售成本後，淨收益為1.519億美元。

於2020年7月，本公司向美國證券交易委員會(以下簡稱“美國證券交易委員會”)提交了S-3表格通用書架註冊表(以下簡稱“註冊表”)。註冊説明書於2020年7月20日被美國證券交易委員會宣佈生效，包含兩份招股説明書：一份基本招股説明書，涵蓋公司發售、發行和出售最高合計發行價4億美元的普通股、優先股、債務證券、購買普通股、優先股或債務證券的權證、購買普通股、優先股或債務證券的認購權和/或由部分或全部這些證券組成的單位；以及一份銷售協議招股説明書，內容涵蓋吾等根據受控股權發售銷售協議(“銷售協議”)發行、發行及出售最高合計發行價150,000,000美元的普通股。根據基礎招股説明書發行的任何證券的具體條款將在基礎招股説明書的招股説明書附錄中明確。根據銷售協議招股説明書可能發售、發行和出售的150,000,000美元普通股包括在公司根據基本招股説明書可能發售、發行和出售的4億美元證券中。截至2021年12月31日，本公司尚未發行任何與銷售協議相關的證券。根據該計劃的條款，我們可以隨時終止該計劃。

2020年11月24日，我們完成了普通股的承銷公開發行，以每股39.00美元的公開發行價發行和出售了287.5萬股普通股，其中包括充分行使承銷商購買額外普通股選擇權後出售的375,000股普通股，扣除承銷折扣和佣金以及估計發售費用後，淨收益為1.049億美元。

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自.起十二月三十一日，2021和12月31日，20日20,我們有一塊錢220.4 百萬美元和$287.5百萬美元，分別為現金、現金等價物、有價證券和限制性現金。

自成立以來，我們一直存在運營虧損，其中大部分是由於研發活動造成的。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8580萬美元和5220萬美元。截至2021年12月31日，我們累計赤字1.961億美元，截至2020年12月31日，我們累計赤字1.103億美元。

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。我們預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損，我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。特別是，我們預計，隨着我們繼續開發候選產品並尋求監管部門的批准，並開始將任何獲得批准的產品商業化，以及僱用更多人員、發展商業基礎設施、向外部顧問、律師和會計師支付費用，以及產生與上市公司相關的成本，如與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、保險和投資者關係成本，我們預計我們的費用和虧損將會增加。我們的淨虧損可能在季度間和年度間波動很大，這取決於我們臨牀試驗的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。

根據我們目前的運營計劃，我們認為，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金，連同以下進一步討論的阿卡迪亞6000萬美元預付款的收益，以及自2021年12月31日以來750萬美元的銷售協議收益，這將使我們能夠為2024年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准銷售，也沒有產生任何產品銷售。我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)為我們的現金需求提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。

與阿卡迪亞製藥公司簽訂的許可和合作協議。

2022年1月，我們與阿卡迪亞製藥公司(“阿卡迪亞”)簽署了一項許可和合作協議，以發現、開發基於RNA的新藥，並將其商業化，用於治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。該協議的重點是SYNGAP1，MECP2(Rett綜合徵)，以及一個共同感興趣的未披露的神經發育目標。對於每個目標，我們將與阿卡迪亞合作，以確定潛在的治療方法，作為許可產品進一步開發和商業化。關於SYNGAP1，我們已與阿卡迪亞達成協議，在全球範圍內為此類目標共同開發和共同商業化授權產品，併為此授予阿卡迪亞全球範圍內此類授權產品的共同獨家(與我們)許可。關於MECP2和神經發育目標，我們向阿卡迪亞全球公司授予獨家許可，允許其為這些目標開發和商業化授權產品。

根據協議條款，我們從阿卡迪亞收到了6000萬美元的預付款。Acadia同意資助這項研究，以確定MECP2和神經發育目標的潛在許可產品，我們將與Acadia同等資助這項研究，以確定SYNGAP1的潛在許可產品。我們有資格獲得高達907,500,000美元的潛在里程碑付款，這取決於三個目標的計劃中某些開發、監管、首次商業銷售和銷售里程碑事件的實現情況，假設每個里程碑至少實現一次。關於MECP2的許可產品和神經發育目標，我們也有資格獲得Acadia未來在全球範圍內淨銷售許可產品的分級版税，百分比從個位數的中位數到十幾歲左右不等。根據該協議支付的特許權使用費受標準特許權使用費減免的影響。對於我們正在共同開發和共同商業化的SYNGAP1授權產品，我們將承擔50%的開發和商業化成本，並將從全球商業化中獲得50%的利潤。

82

新冠肺炎相關商業動態

當前的新冠肺炎大流行，包括其變種，繼續在世界各地構成巨大的公共衞生和經濟挑戰，並正在影響我們的員工、患者、社區和業務運營，以及美國經濟和金融市場。新冠肺炎大流行將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果、流動性和財務狀況，將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括全球推出疫苗努力的時間和有效性、可能出現的有關新冠肺炎和新冠肺炎變體的新信息、為遏制疫情或治療其影響而採取的行動，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。

到目前為止，我們的第三方合同研究機構(“CRO”)、合同製造機構(“CMO”)和其他第三方供應商能夠繼續提供服務和供應試劑、材料和產品，目前預計服務不會出現任何重大中斷或供應中斷。我們一直在實施緩解戰略，以使關鍵研究活動保持在正軌上。我們的第三方CMO繼續在正常水平或接近正常水平運行其製造設施。雖然我們目前預計我們的生產過程不會出現任何重大中斷，但新冠肺炎疫情和應對措施在未來可能會對我們的第三方供應商以及CMO生產我們在研究和臨牀試驗中需要使用的試劑、材料或產品的能力產生影響。然而，我們正在繼續評估新冠肺炎疫情對我們業務和運營的潛在影響，包括我們的費用、我們的觀察性研究、我們的臨牀試驗，以及我們招聘和留住員工的能力。

我們繼續進行臨牀試驗和觀察性研究的能力可能會直接或間接受到新冠肺炎大流行的不利影響。目前，我們正在監測患者登記和參與我們的臨牀試驗和觀察性研究，包括我們可能看到登記人數下降的持續時間和程度，面對面隨訪的延遲，以及由於醫院關閉網站或轉移進行臨牀試驗和觀察性研究所需的資源而導致我們監控患者的能力中斷。雖然我們繼續在美國和英國各地的臨牀試驗地點招募患者並給患者配藥，但我們考慮到，由於醫院關閉試驗地點和/或轉移進行臨牀試驗所需的資源，新冠肺炎的預防措施可能會直接或間接影響我們某些臨牀試驗活動的時間表。我們正在尋求幫助減輕對我們臨牀試驗的影響的方法。目前，我們的臨牀試驗沒有因為新冠肺炎而出現任何重大延誤。

新冠肺炎疫情已導致我們調整業務做法，包括但不限於減少或修改員工差旅，轉向部分遠程工作，以及最大限度地減少對會議、活動和會議的實際參與。我們繼續監控我們的運營和適用的政府建議，我們可能會根據政府當局的要求或我們認為最符合我們員工、患者和業務合作伙伴利益的行動採取進一步行動。

從2020年3月初到2021年9月初，我們的辦公室員工主要在家工作。從那時起，我們的辦公室員工一直在混合模式下工作，在家裏工作和在辦公室工作之間波動。在整個疫情期間，我們繼續確保我們行動中的基本人員配備水平保持不變，包括在我們的實驗室維持關鍵人員。

有關新冠肺炎大流行構成的各種風險的更多信息，請閲讀項目1A。本10-K表格年度報告中包含的風險因素。

財務運營概述

收入

我們目前沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來也沒有產生任何收入。如果我們能夠單獨或與第三方合作成功開發、獲得監管部門對我們當前或未來候選產品的批准並將其商業化，我們可能會從這些候選產品的銷售中獲得收入。

運營費用

與上期相關的某些營業費用已重新列報，以符合本期列報。

研發

研發費用主要包括開發我們的發現工作和臨牀前項目所產生的成本，其中包括：

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我們在多個研發項目中使用我們的人員和基礎設施資源，旨在識別和開發候選產品。我們的直接研發費用從項目成為我們的臨牀候選項目開始逐個項目進行跟蹤，主要包括外部成本，如支付給顧問、中心實驗室和承包商的與我們的臨牀前活動相關的費用。我們不會將員工成本、與我們的技術或設施費用相關的成本(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本目前部署在多個產品開發計劃中，因此沒有單獨分類。我們使用內部資源來管理我們的開發活動，我們的員工在多個開發計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

下表彙總了我們在開發項目上的研發費用：

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。

我們預計，由於我們計劃中的發現工作、近期的臨牀前和臨牀開發活動以及未來計劃中的臨牀試驗，我們的費用將大幅增加。目前，我們無法合理估計完成任何其他候選產品的臨牀前和臨牀開發的成本。我們預計，在可預見的未來，隨着我們的計劃進入後期開發階段和進行臨牀試驗，我們將繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，包括對製造的投資，因此我們的研究和開發費用將大幅增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們不能確定當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的持續時間和完成成本，也不能確定我們是否、何時或在多大程度上會從我們候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的候選產品獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀前研究、臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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這些因素的任何一個結果的改變都可能意味着與我們當前和未來的臨牀前和臨牀候選產品的開發相關的成本和時機的重大改變。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的完成臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果我們在執行或登記我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀前和臨牀開發。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續開發候選產品，我們的研發費用將會增加。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括人事費用、與知識產權維護和備案有關的費用、外部專業服務費用，包括法律、人力資源、信息技術、審計和會計服務，以及設施和其他費用。人員成本包括工資、福利和基於股票的薪酬費用。我們預計未來幾年我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動、製造活動、上市公司運營成本的增加以及我們候選產品的潛在商業化。預計這些增長將包括與增聘人員、開發商業基礎設施、外部顧問、律師和會計師費用相關的成本增加，以及與上市公司相關的成本增加，如與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、保險和投資者關係成本。

其他收入(費用)

與截至2020年12月31日的年度相比，我們截至2021年12月31日的年度的其他收入(支出)減少，反映了由於整體市場利率下降以及現金和現金等價物餘額減少而導致的利息收入減少。

85

截至該年度的經營業績2021年12月31日 and 2020

下表列出了我們的行動結果：

研發費用

截至2021年12月31日的一年，研發費用為5420萬美元，而截至2020年12月31日的一年為3220萬美元，增加了2200萬美元。下表彙總了我們的研發費用：

研發費用增加的主要原因是，主要由於研發人員的增加，與人員相關的費用、股票薪酬費用和設施成本增加了1120萬美元。我們的STK-001和STK-002項目增加了1080萬美元，主要包括第三方服務和科學諮詢費。

一般和行政費用

截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為3190萬美元，而截至2020年12月31日的一年為2080萬美元，增加了1110萬美元。

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一般費用和行政費用增加的主要原因是$8.7百萬美元的人事成本由於員工人數增加而產生的和因股價上漲而產生的補償費用，當時的年度選項都被批准了, 增加了$0.3百萬 在……裏面D&Oi保障費用由於保費增加, 增加了0美元。4百萬英寸諮詢費， 以及增加$1.6 百萬英寸第三方服務，支持我們的內部人員發展和支持業務的各個方面，包括人力資源、信息技術、審計、税務、公關、通信和其他一般和行政活動.

其他收入(費用)

與截至2020年12月31日的年度相比，我們截至2021年12月31日的年度的其他收入(支出)減少，反映了由於整體市場利率下降以及現金和現金等價物餘額減少而導致的利息收入減少。

流動性和資本資源

自公司成立至2021年12月31日，我們的運營資金來自出售可轉換應付票據、我們的可轉換優先股以及我們的首次公開募股(IPO)和後續發行的3.853億美元的淨收益。截至2021年12月31日，我們擁有2.204億美元的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金。超出即時需求的現金是根據我們的投資政策進行投資的，主要是為了流動性和保本。

自2014年6月成立以來，我們已經虧損，截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們累計赤字分別為1.961億美元和1.103億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們的候選產品可能永遠不會實現商業化，我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計，我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。我們資本的主要用途是(我們預計仍將是)補償和相關費用、第三方臨牀研發服務、與我們總部和製造設施擴建相關的成本、可能出現的許可證支付或里程碑義務、實驗室和相關用品、臨牀成本、製造成本、法律和其他監管費用以及一般管理費用。

根據我們目前的運營計劃，我們認為，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金，加上阿卡迪亞預付的6000萬美元，以及自2021年12月31日以來750萬美元的銷售協議收益，這將使我們能夠為2024年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們現有的資本資源。我們將繼續需要額外的資金，以推動我們目前的候選產品通過臨牀開發，開發、收購或授權其他潛在的候選產品，並在可預見的未來為運營提供資金。我們將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。如果我們真的通過公開或私人股本發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們透過債務融資來籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本開支或宣佈股息。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動，以降低成本。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

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此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗和其他研究和開發活動的運營需要和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與我們的候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

現金流

下表彙總了我們的現金流：

經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為6690萬美元，可歸因於8580萬美元的淨虧損，被我們營業資產和負債的130萬美元的淨變化、10萬美元的攤銷和有價證券的增加以及1740萬美元的基於股票的薪酬和折舊的非現金費用所部分抵消。

在截至2020年12月31日的年度內，經營活動中使用的現金為4220萬美元，可歸因於5220萬美元的淨虧損，部分被我們的運營資產和負債淨變化340萬美元以及基於股票的薪酬和折舊的非現金費用670萬美元所抵消。

投資活動

在截至2021年12月31日的年度內，我們的投資活動包括購買物業和設備以及淨購買有價證券。

於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，我們的投資活動主要包括購置物業及設備。

融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，我們的融資活動包括行使股票期權時發行普通股的80萬美元收益和我們員工股票購買計劃的50萬美元收益。

88

在截至2020年12月31日的年度內，我們的融資活動主要包括1.049億美元的淨收益，歸因於我們普通股的承銷公開發行，行使股票期權時發行普通股的280萬美元收益，以及我們員工股票購買計劃的40萬美元收益。

合同義務和承諾

下表彙總了我們截至2021年12月31日的合同義務，以及這些義務預計將對我們未來的流動性和現金流產生的影響：

2018年8月，我們達成了一項協議，租賃約23,000平方英尺的空間，租期為三年。租賃條款為三重淨租賃，起價為每年90萬美元，然後是3%的年基本租金增長，外加運營費用、房地產税、水電費和清潔費。起租日期為2018年12月10日。

2021年9月，我們達成了一項協議，將這份23,000平方英尺的租約的初始租期延長三年，至2024年12月31日結束。此外，該協議還規定，從2022年4月開始至2024年12月31日止，額外租賃15,000平方英尺的可出租空間。23000平方英尺空間的初始月租付款約為10萬美元，15000平方英尺空間的初始月租付款約為10萬美元，每種情況下都需要支付年度租金上漲。

2018年12月，我們達成了一項協議，租賃2485平方英尺的空間，租期為三年。租約包括一個續簽選項，期限再延長兩年。租期從每年20萬美元開始，每年基本租金上漲2.5%，外加運營費用、房地產税、公用事業和清潔費。我們在2019年5月佔據了這個空間。

2021年6月，我們修改了協議，將2485平方英尺的初始租期延長三年，至2025年4月30日結束。此外，修正案還規定，從2021年7月6日到2025年4月30日，可以額外租賃2357平方英尺的可出租空間。修訂後的租約讓我們可以選擇將租期再延長兩年，每年的基準租金加幅為3%。

承付款

我們的承諾主要包括根據我們與CSHL和南安普頓大學的協議承擔的義務。截至2021年12月31日，我們無法估計實現里程碑或進行未來產品銷售的時間或可能性。有關我們協議的更多信息，請參閲“營業執照和研究協議”。

此外，我們已與第三方合同製造商簽訂協議，以製造和加工我們的某些候選產品用於臨牀前試驗目的，我們已經並將在正常業務過程中與臨牀試驗合同研究機構以及其他用於運營目的的服務和產品供應商簽訂其他合同。這些協議一般規定終止或取消，但不包括已經發生的費用。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則定義的任何表外安排。

關鍵會計政策和重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些合併財務報表需要我們做出影響以下因素的估計和假設

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截至合併財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內發生的報告費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。我們認為，下面討論的會計政策對於理解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告(Form 10-K)其他部分的綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於全面瞭解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計和應計研發費用。此過程涉及以下內容：

我們累積的估計研究和發展開支的例子包括：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀研究的組織/顧問簽訂的合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與非臨牀開發、臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用應計。這些協議的財務條款因合同而異，可能導致付款不均衡。根據其中一些合同支付的費用可能取決於許多因素，例如患者的成功登記、站點啟動以及臨牀研究里程碑的完成。

我們的服務提供商每月向我們開具欠款發票。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果我們不確定我們已經開始承擔的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的估計在報告期後沒有發生重大變化。但是，由於估計的性質，我們不能向您保證，當我們瞭解到有關我們的臨牀試驗和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們將來不會更改我們的估計。

基於股票的薪酬

股票期權

我們確認與授予員工和董事的基於股票的獎勵相關的補償成本，包括股票期權，基於授予日獎勵的估計公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的薪酬。基於股票的獎勵的授予日期公允價值在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內按直線原則確認。

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布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設來確定股票獎勵的公允價值。這些假設包括：

下表列出了用於估計授予的股票獎勵的公允價值的加權平均假設：

我們將繼續使用判斷來評估用於我們基於股份的薪酬費用計算的預期基礎上的假設。除了Black-Scholes期權定價模型中使用的假設外，我們在合併財務報表中確認的基於股票的薪酬費用包括實際的股票期權沒收。

其他信息

淨營業虧損結轉

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的聯邦淨營業虧損結轉分別為1.911億美元和1.169億美元，對於2018年前產生的淨營業虧損結轉，這些淨營業虧損結轉可能可用於減少未來的應税收入，並將於2034年開始的不同日期到期。2018年及以後產生的淨營業虧損沒有到期。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別結轉了1.914億美元和1.188億美元的州淨營業虧損，這些虧損可能可用於減少未來的應税收入，並將於2034年開始的不同日期到期。此外，截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的聯邦研發税收抵免結轉金額分別為540萬美元和200萬美元，州研發税收抵免結轉金額分別為300萬美元和100萬美元。聯邦和州研發税收抵免結轉可能可用於減少未來的納税義務，並在2030年開始的不同日期到期。

“關注法”暫時廢除了2021年1月1日之前各納税年度80%的應税收入限制。從2018年或更晚產生的聯邦NOL結轉以及從2020年12月31日開始的應納税年度的聯邦NOL結轉將受到80%的限制。此外，根據CARE法案，聯邦NOL將於2018年產生，

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2019年和2020年可以向前追溯5年。任何政府當局都可以制定可能影響我們税負的新法例或規例。該公司無法預測這些與税務有關的發展的時間或程度，因為這些發展可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，該公司使用其最佳判斷試圖量化併為這些納税義務預留資金。

根據會計準則編碼聲明(ASC)740，所得税會計核算本公司管理層已評估對其遞延税項資產變現有影響的正面及負面證據，主要包括結轉營業虧損淨額。管理層已經確定，我們更有可能不承認聯邦和州遞延税項資產的好處，因此，分別於2021年12月31日和2020年12月31日設立了6820萬美元和3720萬美元的全額估值津貼。估值免税額的變化在2021年和2020年分別增加了3100萬美元和1930萬美元。

根據經修訂的1986年國税法(下稱“國税法”)第382和383節，由於過往發生或將來可能發生的所有權變更，對結轉的淨營業虧損和研發税收抵免結轉的使用可能受到重大年度限制。這些所有權變化可能會限制每年可用於抵消未來應税收入的結轉金額。我們沒有進行正式研究，以評估是否有控制權的變更，或自成立以來是否有多次控制權變更，因為這類研究非常複雜，成本也很高，因此，我們沒有進行正式的研究，以評估控制權是否發生了變化，或者自成立以來是否發生了多次控制權變更。若吾等於本守則第382及383節所界定的控制權發生變更，則在本守則第382及383節下的任何時間，營運虧損淨結轉或研發税項抵免結轉的使用可能受本守則第382及383節的年度限制所規限，該限制是先將本公司在所有權變更時的股票價值乘以適用的長期免税率，然後可根據需要作出額外調整。任何限制都可能導致結轉的淨營業虧損的一部分到期，或在使用前結轉的研發税收抵免的一部分到期。

我們適用與所得税不確定性會計有關的美國會計準則740。我們與所得税相關的準備金是基於我們在税務申報或職位中獲得的税收優惠是否以及有多少在解決了與税收優惠相關的任何潛在或有事項後更有可能實現的決定。截至2021年12月31日和2020年，我們沒有未確認的税收優惠。與未確認的税收優惠有關的利息和懲罰性費用(如果有的話)將在綜合經營報表和全面虧損中歸類為所得税費用。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的“啟動我們的企業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(JOBS Act)所定義的那樣。根據就業法案，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，這些準則是在就業法案頒佈後發佈的，直到這些標準適用於私營公司。

我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早者為準)。

因此，我們的合併財務報表可能無法與那些在上市公司生效之日遵守新的或修訂的會計聲明的公司相比。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)我們的第一個財年的最後一天(A)在我們首次公開募股(Ipo)完成五週年之後，(B)我們的年總收入至少為10.7億美元，或者(C)當我們被認為是一個大型加速申報公司時，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元。(Ii)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年裏，我們的年收入不到1億美元。只要(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的股票市值低於7億美元，我們將繼續是一家規模較小的報告公司。(I)我們由非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或者(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1億美元，並且我們的股票由非關聯公司持有的市值低於7億美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可以選擇在我們的年報10-K表中只顯示最近兩個會計年度的經審計財務報表，類似於

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新興的成長型公司、規模較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

最近發佈的會計聲明

2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，租契(主題842)。該標準建立了使用權模式，要求所有承租人在其資產負債表上確認租賃產生的使用權資產和租賃負債，並披露與公司租賃安排有關的某些定性和定量信息。本公司於2020年1月1日採用修改後的追溯法採用主題842，並選擇採用過渡法，允許公司在比較期間的財務報表中繼續適用當時有效的租賃標準指導，並確認在採用之日對資產負債表進行的累積效果調整。該公司選擇了一攬子實際的權宜之計，不重新評估其先前關於租賃識別、租賃分類和間接成本的結論，也不將租賃和非租賃組成部分分開。

2017年7月，FASB發佈了ASU 2017-11，每股收益(主題260)，區分負債與股權(主題480)以及衍生品和對衝(主題815)：i.對某些具有下行特徵的金融工具進行會計處理；ii.取代某些非公共實體的強制可贖回金融工具的無限期延期，以及某些強制可贖回的非控制權益的範圍例外。此次更新的第一部分解決了對某些具有下一輪特徵的金融工具進行會計核算的複雜性。下一輪特徵是某些與股權掛鈎的工具(或嵌入式特徵)的特徵，這些特徵導致在未來股票發行定價的基礎上降低執行價格。現行會計指引為發行具有下一輪特徵的金融工具(如認股權證和可轉換工具)的實體帶來了成本和複雜性，這些工具要求對整個工具或轉換期權進行公允價值計量。這次更新的第二部分解決了導航480主題(區分負債和權益)的困難，因為FASB會計準則編纂中存在大量懸而未決的內容。這一懸而未決的內容是關於某些非公共實體的強制可贖回金融工具和某些強制可贖回的非控制性權益的會計要求無限期推遲的結果。本次更新的第二部分中的修訂不具有會計效力。對於公共企業實體，ASU-2017-11第一部分中的修正案在2018年12月15日之後的會計年度和過渡期內有效。對於所有其他實體，本更新第一部分中的修正案在2019年12月15日之後的財年生效, 以及2020年12月15日之後開始的財年內的過渡期。我們於2020年1月1日採用了此更新的第一部分，該採用並未對我們的合併財務報表產生實質性影響。

2018年8月，FASB發佈了ASU 2018-13《公允價值計量(主題820)，披露框架-公允價值計量披露要求的變化》。本會計準則取消了以下披露要求：(1)公允價值層次的第1級和第2級之間轉移的金額和原因；(2)各級之間轉移的時間政策；以及(3)第3級公允價值計量的估值過程。此外，本次更新增加了以下披露要求：(1)在報告期末包含在經常性第3級公允價值計量的其他全面收益和虧損中的未實現損益的變化；(2)用於制定第3級公允價值計量的重大不可觀察投入的範圍和加權平均值。對於某些不可觀察到的投入，如果實體確定其他量化信息將是更合理和合理的方法來反映用於制定第3級公允價值計量的不可觀察投入的分佈，則該實體可以披露其他量化信息(如中位數或算術平均值)，以代替加權平均值。ASU 2018-13將對所有實體生效，從2019年12月15日之後的財年開始，允許提前採用。我們於2020年1月1日採用了這一標準，該標準的採用並未對我們的合併財務報表產生實質性影響。

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2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税 (主題740)：簡化所得税核算。本指導意見取消了在確認投資遞延税金、執行期間內分配和計算中期所得税方面的某些例外情況。它還增加了降低某些領域複雜性的指導，包括確認税收商譽的遞延税款，以及將税收分配給合併集團的成員。此ASU在2020年12月15日之後的中期和年度期間有效，並允許提前採用。該公司於2021年1月1日採用了這一標準，這一更新的採用並未對其合併財務報表產生實質性影響。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們在正常過程中面臨市場風險，主要包括利息敏感性。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物、有價證券和限制性現金分別為2.204億美元和2.875億美元。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美國利率總水平變化的影響。假設利率變化100個基點，將影響我們現金等價物和有價證券的公平市場價值約220萬美元。

通貨膨脹風險

通貨膨脹通常通過增加我們的臨牀試驗成本來影響我們。我們認為，在截至2021年或2020年12月31日的幾年裏，通脹沒有對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性影響。

項目8.財務報表和補充數據

根據本項目8要求提交的財務報表附在本報告之後。這些財務報表的索引見本年度報告表格10-K第IV部分第15項。

第九條會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。

沒有。

第9A項。控制和程序。

管理層對信息披露控制和程序的評估

在我們管理層的監督和參與下，包括首席財務官(我們的首席會計官)和首席執行官(我們的首席執行官)，我們評估了截至2021年12月31日我們的披露控制和程序(如1934年證券交易法(修訂後的交易法)規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的)的設計和運行的有效性。“交易法”下規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官(視情況而定)，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。根據我們管理層的評估(包括我們的首席執行官和首席財務官的參與)，截至本報告期末，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

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管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護交易法第13a-15(F)條規定的對財務報告的充分內部控制。管理層評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會於2013年發佈的內部控制-綜合框架中規定的標準。根據評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制有效，可以為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制財務報表提供合理保證。

由於美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱SEC)為新上市公司設定的過渡期，本年度報告Form 10-K不包括我們的獨立註冊會計師事務所的認證報告。此外，只要我們仍然是JOBS法案下的“新興成長型公司”或“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

財務報告內部控制的變化

在本報告所涵蓋的期間內，我們對財務報告的內部控制(如交易法第13a-15(F)和15d-15(F)條所定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。儘管由於新冠肺炎疫情，我們的大多數員工都在遠程工作，但我們的財務報告內部控制沒有受到任何實質性影響。我們正在持續監測和評估新冠肺炎的內部控制情況，以最大限度地減少對內部控制設計和運營有效性的影響。

控制措施有效性的固有限制

財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯誤和欺詐。任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證，而管理層在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時必須運用其判斷。

第9B項。其他信息。

沒有。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

沒有。

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第三部分

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

第10條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Sequoia Capital)的關於2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

我們已經通過了適用於我們所有高級管理人員、董事和員工的行為準則，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官和財務總監，或執行類似職能的人員，該準則發佈在我們的網站上。我們的行為準則是S-K條例第406(B)項中定義的“道德準則”。我們將在我們的網站上披露任何法律要求的關於修訂或豁免我們的行為準則條款的信息。本公司網站所載或可從本網站取得的資料，並不是本10-K表格年度報告的一部分，以供參考或以其他方式提供。

第11項高管薪酬

第11條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。

第12條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第十三條特定關係和關聯交易，董事獨立性。

第13條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

第14項主要會計費用及服務

本第14條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。.

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第四部分

項目15.證物、財務報表明細表

(A)以下文件作為本表格10-K的一部分存檔：

財務報表

我們的合併財務報表列在本表格10-K第II部分第8項下的“合併財務報表索引”中。

財務報表明細表

未列出的財務報表明細表因不適用而被省略，或者要求的信息在合併財務報表或附註中顯示。

陳列品