目錄

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度2021年12月31日

或

在由至至的過渡期內

佣金檔案編號001-38898

應用治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號(212)-220-9226

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐不是☒

據納斯達克全球市場報道，根據註冊人最近完成的第二財季(2021年6月30日)最後一個工作日的普通股最後一次銷售價格，註冊人非關聯公司持有的有表決權股票的總市值約為美元。393,223,618。這一計算不包括註冊人的董事、高管和10%或更多股東持有的約7207,358股股票。排除這些股份並不構成每個這樣的人都是註冊人的關聯公司的確定。

截至2022年3月9日，註冊人普通股流通股總數為26,215,514股票，扣除庫藏股後的淨額。

引用成立為法團的文件：

在註冊人的財政年度結束後120天內提交的註冊人2022年年會的最終委託書的部分內容通過引用併入本年度報告的Form 10-K第三部分。

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應用治療公司

2021年Form 10-K年度報告

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有關前瞻性陳述的警示説明

本Form 10-K年度報告(以下簡稱“年度報告”)可能包含根據1995年“私人證券訴訟改革法”的安全港條款制定的聯邦證券法所指的有關我們和我們的行業的“前瞻性陳述”，這些陳述涉及重大風險和不確定因素。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來財務狀況、未來運營、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“機會”、“計劃”、“預測”、“項目”“定位”、“潛在”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將會”、“將會”和其他類似的表達是對未來事件和未來趨勢的預測或指示，或者這些術語或其他類似術語的否定。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”一節中描述的風險：

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上述風險清單並不詳盡。本年度報告的其他部分包括可能損害我們的業務和財務業績的其他因素。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含或暗示的結果大不相同的程度。

鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。您應該參考標題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節，討論可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

除文意另有所指外，本Form 10-K年度報告中的術語“應用”、“應用治療”、“公司”、“我們”、“我們”、“註冊人”以及類似的引用均指應用治療公司。

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，針對高度未得到滿足的醫療需求的適應症，針對經過驗證的分子靶標，開發一系列新的候選產品。我們將重點放在分子和途徑上，這些分子和途徑在疾病過程中的作用是眾所周知的，但之前由於療效和耐受性較差而未能生產出成功的產品。我們獨特的藥物開發方法利用最近的技術進步來設計改進的藥物，使用早期使用的生物標記物來確認生物活性，並專注於簡化的調控途徑。我們的第一個分子靶點是醛糖還原酶(AR)，這是一種在氧化應激條件下將葡萄糖轉化為山梨醇的酶，與多種疾病有關。先前抑制該酶的嘗試被非選擇性、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶向安全效應。幾十年的前期研究已經很好地證實了AR激活的有害後果。我們的AR計劃目前包括三個小分子，它們都是AR的有效和選擇性抑制劑，但經過精心設計，具有獨特的組織滲透性特徵，以針對不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症、心臟病和罕見的代謝性疾病。使用與我們的ARI計劃類似的策略，我們還開發了一個針對選擇性抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亞單位的計劃，該計劃已經產生了一個早期腫瘤學流水線。這種獨特的多方面藥物開發方法的結果是形成了一系列高度具體和有選擇性的候選產品，我們認為這些產品的風險大大降低，可以快速完成開發過程。

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AT-007是我們正在開發的一種新型中樞神經系統(CNS)穿透性ARI，用於治療罕見的代謝性疾病，包括半乳糖血症，這是一種毀滅性的罕見的兒科代謝性疾病，會影響身體如何處理一種名為半乳糖的單糖，目前還沒有已知的治療方法或批准的治療方法。美國食品和藥物管理局(FDA)已授予AT-007治療半乳糖症的孤兒藥物稱號和罕見兒科疾病稱號，2021年6月，FDA授予AT-007治療半乳糖症的快車道稱號。我們已經在健康志願者和半乳糖血症患者身上完成了一項成人研究，證明AT-007是安全和耐受性良好的，與安慰劑相比，AT-007顯著降低了血漿半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代謝物，在半乳糖血症患者體內，當半乳糖含量較高時，醛糖還原酶活性發生異常，從而形成半乳糖代謝產物。一項針對半乳糖血症兒童的兒科研究正在進行中，評估AT-007與安慰劑對安全性、半乳糖醇生物標記物減少和長期功能結果的影響。2021年4月13日，我們公佈了19例典型半乳糖血症兒童患者的橫斷面分析數據，為中樞神經系統表型隨年齡的進行性惡化提供了有意義的見解。2021年10月18日，我們報道了來自兒科行動-半乳糖血症兒童研究的生物標記物數據。結果顯示血漿半乳糖醇顯著降低了約40%，這在統計學上有顯著意義(p

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AT-007還在研究一種由山梨醇脱氫酶缺乏症引起的罕見疾病，稱為SORD缺乏症。醛糖還原酶是多元醇途徑中的第一個酶，將葡萄糖轉化為山梨醇。AR之後是山梨醇脱氫酶，山梨醇脱氫酶將山梨醇轉化為果糖。由於酶缺乏，SORD缺乏症患者的細胞和組織中積累了非常高水平的山梨醇，這會導致組織毒性，如周圍神經病和運動神經元病。最近對果蠅和SORD缺乏症細胞模型的研究表明，用ARI阻斷山梨醇的產生可能對這種疾病有好處。AT-007的臨牀前研究顯示SORD缺乏患者成纖維細胞中山梨醇水平顯著降低。在果蠅SORD模型中使用AT-007治療可以防止疾病表型和保護神經元退化。2021年10月25日，我們報道了一項針對8名SORD缺乏症患者的試驗性開放標籤研究的數據。在治療30天期間，AT-007使血液山梨醇水平從基線水平降低了約66%。AT-007在所有接受治療的患者中都是安全和耐受性良好的。2021年12月，我們啟動了一項針對SORD缺乏症患者的2/3期註冊研究，該研究將在美國和歐洲的多個臨牀地點進行。我們正在討論批准SORD缺陷的監管要求，並計劃推進AT-007對這一適應症的註冊。

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我們還計劃在AT-007上啟動另一種兒科罕見疾病的臨牀開發計劃，稱為PMM2-CDG。PMM2-CDG是一種糖基化障礙，由磷酸甘露糖變異酶2缺乏引起，導致類似於半乳糖血症的中樞神經系統症狀，包括智商低、震顫、言語和運動問題。醛糖還原酶在這種疾病中過度激活，是PMM2缺乏的代償結果，中樞神經系統滲透性ARI可能是一個令人信服的臨牀選擇。來自PMM2-CDG患者的成纖維細胞系的初步數據表明，AT-007治療增加了磷酸甘露糖變異酶2的活性。FDA已經批准了PMM2-CDG中AT-007的兒科罕見疾病稱號和孤兒稱號。

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AT-001是一種新型的ARI，具有廣泛的全身暴露和周圍神經通透性，我們正在開發用於治療糖尿病心肌病(DbCM)的藥物，DbCM是一種致命的心臟纖維化，目前尚無治療方法。我們完成了在大約120名2型糖尿病患者中評估AT-001的1/2期臨牀試驗，在該試驗中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。2019年9月，我們宣佈AT-001在DbCM啟動第三階段註冊試驗。這項名為RISE-HF的研究旨在評估AT-001改善或防止糖尿病心肌病(DbCM)患者發展為明顯心力衰竭的高風險患者功能能力下降的能力。儘管我們在2020年確實遇到了與新冠肺炎大流行相關的登記延遲，但我們對試驗進行了修改，納入了更多的地點和地理位置，以解決與新冠肺炎相關的問題。

AT-003是一種新型的ARI，口服時可以穿過眼後部，已經顯示出很強的視網膜穿透性，用於治療糖尿病視網膜病變，或者DR是一種發生在糖尿病患者身上的眼科疾病，目前治療僅限於需要玻璃體內的高成本生物製劑。

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行政管理。DR與AR活動有關，包括山梨醇升高和隨後視網膜血管的變化，這會扭曲視力，導致永久性失明。

AT-104是一種雙選擇性PI3K抑制劑，用於治療T細胞急性淋巴細胞白血病(“T-ALL”)的臨牀前開發。AT-104在T-ALL的體外和體內模型中都顯示出顯著的益處。2020年9月，我們獲得了T-ALL中AT-104的兒科罕見疾病稱號。

隨着我們在其他適應症(如SORD缺乏、PMM2-CDG和視網膜病變)方面推進我們的候選產品，我們預計我們的臨牀開發和運營團隊可能會適度增長，以支持更多的臨牀試驗，並增加一個醫療事務團隊，以支持後期適應症和商業化準備。

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自2016年成立以來，我們的運營一直專注於開發我們的候選產品、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有產生任何收入。

自2016年成立以來，我們出現了重大運營虧損。我們能否創造足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2020年12月31日和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9400萬美元和1.056億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.663億美元。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，運營虧損也將不斷增加。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。截至2021年12月31日，我們擁有現金和現金等價物以及8080萬美元的短期投資。

新冠肺炎會導致嚴重的心臟疾病，包括心肌病。AT-001已被證明可以防止心肌細胞的氧化損傷，並減少氧化誘導的損傷。在嚴重情況下，新冠肺炎感染可導致急性呼吸窘迫綜合徵(“ARDS”)和炎症反應導致的急性肺部炎症/損傷(“阿里巴巴-SW”)。在阿里巴巴-SW膿毒症動物模型中，醛糖還原酶抑制通過減少細胞因子(如IL-6)、中性粒細胞向肺內的浸潤和肺炎性內皮細胞的激活而起到有益的作用，減輕疾病的嚴重程度。2020年4月2日，我們宣佈與美國食品和藥物管理局合作，為AT-001開設了一家新冠肺炎IND。AT-001由調查員發起的試驗在山上開始。西奈大學和紐約大學合作解決新冠肺炎危重患者的急性肺部炎症和心肌病。我們還宣佈，該藥物將通過美國多家醫院的“指定患者”緊急INDS免費提供給新冠肺炎危重患者。紐約大學的試點研究結果最近發表在一份同行評議的期刊上。

我們的管理團隊和科學顧問委員會由富有成就的科學家和臨牀醫生組成，他們擁有數十年開發治療各種疾病的藥物的經驗。我們的觀點是，藥物開發並不總是需要遵循標準的方法，在患者獲得藥物之前，通常需要長期且昂貴的開發計劃。我們相信，通過採取獨特而有重點的藥物開發方法，我們可以大大縮短開發計劃，並將拯救生命的藥物帶給急需的患者。2019年5月，我們完成了首次公開募股(IPO)，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，我們以每股10.00美元的公開發行價出售了400萬股普通股，淨收益總額為3460萬美元。2019年11月，我們完成了1,380,344股普通股的私募(“私募”)，淨收益約為1,840萬美元。於2020年1月，我們完成了2,471,489股普通股的第二次公開發售，包括根據承銷商全面行使購買額外股份選擇權而出售的411,223股(“第二次公開發售”)，據此，我們獲得了扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後的1.341億美元收益。2021年2月，我們以23.00美元的公開發行價發行並出售了300萬股普通股(“2月發行”)。根據承銷商全面行使其在2月份發售時購買額外股份的選擇權，額外出售450,000股。扣除承保折扣和佣金以及發行成本7440萬美元后，我們獲得的淨收益總額為7440萬美元。

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我們正在積極尋求幾種潛在的融資選擇。雖然我們繼續探索在公開市場籌集額外股本的機會，但最近事實證明，這在生物技術領域是具有挑戰性的。我們繼續探索的結構性融資的其他選擇包括管道、債務、可轉換債券和合成特許權使用費融資。特別是，合成特許權使用費融資已經成為許多公司在後期和審批前項目中為正在進行的臨牀開發提供資金的有利選擇。我們已經聘請了一家投資銀行，我們正在專門探索短期內的這一選擇。此外，我們正在與幾個潛在的合作伙伴就與我們的一個或多個項目相關的業務發展機會進行積極的對話。不能保證我們與目前任何一家交易對手的談判都會成功，該公司預計將繼續尋求更多機會。

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我們的戰略

我們的目標是將潛在的變革性療法推向市場，覆蓋一系列無法治療的致命或衰弱疾病。我們戰略的關鍵組成部分包括：

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我們的管道

下表顯示了我們當前ARI和PI3K抑制劑計劃的狀態：

我們尋求通過美國和外國的專利保護來保護我們的候選產品、我們的核心技術和其他專有技術的專有和知識產權地位。在我們的平臺不可申請專利的程度上，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。有關更多信息，請參閲標題為“商務-知識產權”的小節。

我們的候選產品

我們的醛糖還原酶計劃

AR是多元醇途徑(另一種葡萄糖代謝途徑)中的第一個酶和限速步驟。AR是一種氧化還原調節酶，在高血糖和缺血時，細胞內氧化還原狀態的改變會激活AR。AR激活與高血糖的下游後果(如糖尿病併發症)以及心臟缺血的後果(如急性心肌梗死和慢性心力衰竭)有關。如下圖所示，AR活性會產生過量的山梨醇，這會導致細胞和組織(如神經和視網膜)內的滲透調節失調，對包括心肌細胞在內的許多細胞類型都有毒性。山梨醇還會進一步代謝成果糖，從而引發一系列代謝失調和對細胞的炎性損傷，例如：活性氧(ROS)的生成；晚期糖基化終產物(AGE)；蛋白激酶C(PKC)的激活；以及甲基乙二醛的過量生產。在非氧化性或健康的患者條件下，AR在很大程度上保持不活躍，健康人的葡萄糖中只有不到3%是由多元醇途徑處理的。然而，當細胞的氧化環境因高血糖或缺血而改變時，AR被激活和上調，然後超過30%的患者的葡萄糖通過多元醇途徑分流，從而對細胞和組織造成重大的下游損害。幾十年的前期研究已經很好地證實了AR激活的有害後果。這些包括廣泛的影響，如線粒體功能障礙和細胞死亡，以及特定組織的變化，如周圍神經的神經元退化，心臟組織的膠原交聯和纖維化，以及眼睛晶狀體中的血管損傷。

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AR在氧化應激條件下對組織造成損害

此外，如下圖所示，在半乳糖血症患者中，AR活性異常與半乳糖向半乳糖醇的轉化有關。半乳糖醇和山梨醇一樣，不會穿過細胞膜，對多種組織的細胞造成損害，包括大腦中的神經元、眼睛中的視網膜細胞和周圍神經組織。

半乳糖醇蓄積導致組織特異性損傷

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*Galk，或半乳糖激酶，和GALT，或半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶，是代謝半乳糖的酶。

**半乳糖-1-磷酸被稱為Gal-1P。

在20世紀80年代和90年代，AR是藥物開發的一個重要目標，因為它在一系列令人衰弱的適應症中發揮了既定的作用。儘管這些計劃未能生產出風險/效益良好的有效藥物，但先前的ARI臨牀開發計劃驗證了AR在幾種糖尿病併發症發病機制中的作用，並提供了關於最佳患者標準和試驗設計的有用信息。

通過應用結晶學中的新技術來更好地瞭解酶的工作原理，並將其應用於硅設計和藥物化學方法，我們已經開發出具有對數改進效力和更高選擇性的化合物。我們的技術包括處於臨牀前和臨牀開發不同階段的特定化合物，並結合對酶如何工作的瞭解，以及在控制藥物特性(如PK、溶解度和組織滲透性)的同時對靶標進行藥物治療的結構方法的知識庫。

下表彙總了我們AR計劃和複合差異化的當前狀態：

AT-007用於治療罕見代謝性疾病(半乳糖血症、SORD缺乏症、PMM2-CDG)

概述

AT-007是一種新的中樞神經系統滲透劑ARI，用於治療半乳糖血症，這是一種毀滅性的罕見的兒科代謝性疾病，會影響身體如何處理一種名為半乳糖的單糖，目前還沒有已知的治療方法。

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提供批准的治療。半乳糖血症患者血液和組織中循環的高水平半乳糖使AR能夠將半乳糖轉化為有毒的代謝物半乳糖醇，從而導致從中樞神經系統功能障礙到白內障等長期併發症。AT-007是一種專門設計的中樞神經系統滲透劑，用於解決大腦中的AR活動，並潛在地預防這種疾病的中樞神經系統後果。我們已經在半乳糖血症動物模型中證明瞭AT-007治療可以降低毒性半乳糖醇水平並預防疾病併發症。我們還證明，在半乳糖血症患者中，血漿半乳糖醇水平與疾病嚴重程度有統計學上的相關性(p=0.004)，進一步支持了有毒半乳糖醇在導致長期疾病併發症中的作用。在成人和兒童半乳糖血症患者中，我們已經證明，與安慰劑相比，AT007治療導致血漿半乳糖醇顯著降低。一項兒科長期臨牀研究正在進行中。

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半乳糖血症

診斷和護理標準

半乳糖血症是由於代謝半乳糖的Galk或GalT酶嚴重缺乏引起的。半乳糖是一種由人體內源性產生的糖，也是乳糖的代謝物。如果嬰兒暴露在母乳或乳製品配方中的飲食乳糖中，半乳糖血症在嬰兒出生後的頭幾周通常是致命的。因此，在美國和歐洲的許多國家都有強制性的新生兒半乳糖血症篩查。雖然及時發現患有半乳糖血症的嬰兒並立即實施限制乳糖飲食可以防止許多死亡，但由於體內內源性產生半乳糖，疾病的長期後果仍然存在。我們正在專門開發AT-007，用於患有GALK和GALT嚴重酶缺陷的患者，GALK被稱為2型半乳糖血症，GALT被稱為典型的半乳糖血症。在這些患者中，儘管有飲食限制，半乳糖血症表現為中樞神經系統和組織中的全身毒性的結合，包括認知功能障礙和智力缺陷，言語和運動病理，老年前期白內障和震顫，以及女性的卵巢功能不全。

目前還沒有治療半乳糖血症的方法。由於體內內源性半乳糖的產生，患有半乳糖血症的嬰兒即使立即實施並嚴格遵守無乳製品飲食，也會出現嚴重的併發症。中樞神經系統併發症包括認知障礙、低智商、言語和運動障礙以及癲癇發作。此外，幾乎所有女性都會患上卵巢功能不全。更進一步的損害發生在

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在兒童時期，許多成年人還會出現持續性白內障、癲癇，並經歷震顫、認知、行為和精神問題的進行性惡化，這是由於半乳糖醇持續的組織沉積所致。

AR活性導致半乳糖血症中半乳糖醇的毒性蓄積

我們已經證明，抑制AR活性會將半乳糖代謝轉變為一種名為半乳糖脱氫酶的替代酶，該酶允許半乳糖代謝成半乳糖，半乳糖是一種良性物質，可從尿液中清除。

市場機會

根據種族的不同，全球半乳糖血症的發病率估計為50000到90000中有1個。根據截至2014年識別2500名嬰兒的新生兒篩查數據，美國半乳糖血症人口約為3000名患者，估計每年出生率為80名患者。之前的研究估計，根據發病率，美國的半乳糖血症人口更高，因為他們沒有考慮到，在新生兒篩查之前，大多數患有半乳糖血症的嬰兒在出生後幾周內死亡。因此，疾病患病率顯著降低，患有半乳糖血症的活人口大多在40歲及以下。歐盟人口(包括英國)比美國人口略多，估計約有4000名患者，這導致美國+歐盟的市場機會加起來約為7000名患者。當考慮到其他市場，如日本和加拿大時，我們認為全球半乳糖症的總體市場機會約為7600名患者。

臨牀前研究

典型的半乳糖血症大鼠模型表現出與人類半乳糖血症相似的生化和功能異常。

AT-007治療顯著降低了靶組織中的半乳糖醇水平，包括血液、腦和肝臟，而沒有增加半乳糖或半乳糖-1P的水平，並防止了與半乳糖積聚相關的併發症。

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組織，包括白內障形成和中樞神經系統功能障礙。AT-007的作用呈劑量依賴性，並與半乳糖醇的減少相對應。

臨牀進展

行動-半乳糖血症1/2期研究

我們在一項關鍵的1/2期臨牀試驗中對AT-007進行了評估，試驗對象為健康志願者和患有半乳糖血症的成年人。這項研究的第一階段是在健康志願者身上進行的，評估了AT-007的安全性、耐受性、中樞神經系統通透性和PK，劑量為5 mg/kg到40 mg/kg，連續治療長達7天。在成人半乳糖血症的2期試驗中，評估了生物標記物半乳糖醇的安全性、耐受性、PK和藥效學降低。患者接受AT-0075 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg或安慰劑治療28天。

與安慰劑相比，AT-007治療導致成年半乳糖血症患者血漿半乳糖醇顯著而強勁的降低。半乳糖醇的減少是劑量依賴性的，AT-007濃度越高，半乳糖醇減少的幅度越大。在較高劑量(20 mg/kg和40 mg/kg)下，AT-007顯著降低血漿半乳糖醇水平，較基線降低約50%。與安慰劑相比，結果有統計學意義(p值小於0.01)。隨着時間的推移，半乳糖醇的減少是迅速和持續的。在接受安慰劑治療的患者中，沒有觀察到與基線相比有實質性的變化。AT-007在半乳糖血症患者和健康志願者中耐受性良好。

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行動-半乳糖血症兒童

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2020年6月，我們啟動了ACTION-半乳糖血症兒童半乳糖血症研究。這項研究在2020年8月被部分臨牀擱置，當時我們與FDA合作重新設計和操作修改研究，以確保無縫設計，以確保持續治療和獲得臨牀益處的機會。這項研究於2021年2月重新啟動，目前正在進行中。這項兒科臨牀試驗由兩部分組成，旨在評估安全性、藥代動力學、毒性生物標記物半乳糖醇的減少(A部分)，以及隨着時間的推移對半乳糖血症兒童功能結局的影響(B部分)。同時研究了三個年齡段：2-6歲、7-12歲和13-17歲。在對最初的兒科隊列的安全性數據進行分析後，可能會增加一個2歲以下兒童的額外隊列。我們已經完成了這項研究的生物標誌物部分，顯示血漿半乳糖醇降低了40%(p

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正在進行的行動-半乳糖血症兒科研究旨在證明，隨着時間的推移，與安慰劑相比，對臨牀結果有統計學意義的影響。基於現有數據的統計動力預計將在18個月的治療中顯示出統計學意義。

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SORD缺乏症

SORD缺陷是Charcot-Marie-Tooth Type 2(“CMT2”)和遠端遺傳性神經病的一種新的特徵遺傳病因，在這些疾病中，患者缺乏山梨醇脱氫酶(“SORD”)。SORD是一種在多元醇途徑中跟隨AR的酶，將山梨醇轉化為果糖。SORD缺乏的患者不能正常代謝山梨醇，山梨醇水平會積累到不自然的高水平。山梨醇和半乳糖醇一樣，已被證明對細胞，特別是神經元有毒性，導致進行性神經元退化。SORD缺乏症患者發生進行性神經病，極大地影響行動能力和運動能力，並顯著影響生活質量。遺傳學研究表明，大約7-9%的CMT2病例是由SORD缺乏引起的，估計美國人口約為3300名患者。歐盟人口(包括英國)估計約有4400名患者。當考慮到其他市場，如日本和加拿大時，我們相信全球半乳糖症的總體市場機會約為8400名患者。目前還沒有FDA批准的針對CMT2或SORD缺乏症的疾病修飾療法。底物還原通過

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在患者成纖維細胞和果蠅疾病模型中的AR抑制已經證明瞭SORD缺乏的臨牀前概念，顯著降低了山梨醇水平，並使果蠅疾病表型正常化。對SORD缺乏症患者的成纖維細胞進行的臨牀前研究表明，AT-007治療可顯著降低山梨醇水平。對果蠅疾病模型的臨牀前研究表明，AT-007治療對疾病表型有積極影響，包括活動(攀登)和防止神經元退化。2021年，我們在8名SORD缺乏症患者中進行了一項開放式先導研究。AT-007治療顯著降低了山梨醇水平，較基線降低了約66%，且安全性和耐受性良好。2021年12月，我們啟動了SORD缺乏症患者的2/3期註冊研究。這項名為INSPIRE試驗的註冊研究旨在通過減少山梨醇，在3個月內證明生物標記物的有效性，並在治療2年後證明長期臨牀療效，並在12個月進行中期臨牀結果評估。這項研究是在美國和歐洲進行的一項多中心安慰劑對照試驗。

PMM2-CDG

PMM2-CDG是一種糖基化障礙，患者只有部分磷酸甘露糖變構酶(“PMM2”)功能。因此，患者不能正確處理糖來支持蛋白質糖基化，從而導致全身問題和多器官衰竭。PMM2-CDG是一種嚴重的疾病，導致兒童死亡，沒有FDA批准的治療方法。PMM2-CDG是一種極其罕見的疾病，全世界僅發現約1000名患者。

最近，AR的抑制被證明對PMM2-CDG患者成纖維細胞和線蟲疾病模型中的蛋白質糖基化有積極的影響。據認為，AR抑制通過改變糖生產的平衡來支持PMM2的活性，從而導致蛋白質糖基化的增加。在PMM2-CDG患者成纖維細胞的臨牀前研究中，AT-007顯著提高了PMM2的活性。基於這些數據，我們已經從FDA獲得了孤兒指定和兒科罕見疾病指定。

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AT-001治療糖尿病性心肌病

概述

我們正在開發AT-001，這是一種新型的ARI，具有廣泛的全身暴露和周圍神經通透性，正在開發用於治療DbCM，DbCM是一種致命的心臟纖維化，目前還沒有治療方法。我們完成了在大約120名2型糖尿病患者中評估AT-001的1/2期臨牀試驗，在該試驗中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。這項試驗還證明瞭靶向參與和生物活性的證明，通過山梨醇的減少來衡量，山梨醇是AR活性和NTproBNP的生物標記物。目前正在進行一項針對高危DbCM患者進展為顯性心力衰竭(RISE-HF)的2/3期註冊研究。

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診斷和護理標準

DbCM是一種致命的心臟纖維化，在1型和2型糖尿病患者中都會發生，它會導致收縮力下降和心功能下降，最終導致暴發性心力衰竭。DbCM是由心肌細胞代謝紊亂引起的，導致細胞死亡和纖維化。AR活性被證明是這些代謝紊亂的一個重要因素，AR激活的下游效應是心肌細胞死亡和纖維化的原因。DbCM的診斷是心臟重量增加和收縮力降低，這是通過超聲心動圖篩查發現的，以及排除其他形式的心臟病。流行病學研究表明，大約17%到24%的糖尿病患者在沒有任何其他形式的心臟病的情況下表現出DbCM。這些患者沒有高血壓、動脈粥樣硬化、瓣膜心臟病或缺血，心肌病的唯一原因是潛在的糖尿病。DbCM的分期從無症狀(或1期)到急性心力衰竭(或4期)。大多數患者直到2期才被診斷出來，症狀表現為運動時極度呼吸急促，即運動耐量下降。與沒有DbCM的糖尿病患者相比，這些患者的運動耐量(根據一個人在劇烈運動中可以利用的最大氧氣量，稱為峯值VO2)大約低25%，隨着患者在疾病後期發展為明顯的心力衰竭，運動耐量又降低了30%。患者在穩定的下降狀態下迅速進展到第三階段，這包括明顯的空洞擴張和日常活動的嚴重限制。的最後階段

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DbCM，4期，表現為導致死亡的急性心力衰竭。目前的護理標準是通過使用β受體阻滯劑和利尿劑來控制這些患者的血糖，以及血流動力學的調節。這兩種方法在很大程度上都是無效的，DbCM通常會在診斷後五到十年內導致死亡。大約24%的DbCM患者在確診後1.5年內進展為明顯的心力衰竭或死亡，37%的患者在確診後5年內進展到明顯的心力衰竭或死亡。

市場機會

根據一項回顧性流行病學研究，大約17%的糖尿病患者發展為DbCM。在法國完成的一項利用超聲心動圖篩查的研究估計，糖尿病患者發生DbCM的比例約為24%。國際糖尿病基金會估計，2017年全球約有4.51億糖尿病患者，預計到2045年將增加到6.93億。這包括2017年歐洲的5800萬糖尿病患者，預計2045年將增加到6700萬；北美的糖尿病患者將達到4600萬，預計2045年將增加到6200萬。根據17%的糖尿病患者罹患DbCM的估計患病率，我們估計目前全球約有7700萬DbCM患者，其中約800萬在北美，1000萬在歐洲。最初，我們的開發計劃將針對進展為顯性心力衰竭的高風險患者，我們估計這類患者約佔所有DbCM患者的50%。我們認為，這些患者代表了對治療更有可能反應的有症狀人羣。

以往基於AR的治療DbCM的方法

AR活性被認為是DbCM發病的重要因素。輝瑞公司正在開發一種ARI，ALOND(Zopolrest At)，用於治療DPN和DbCM，進行的第二階段臨牀試驗顯示，DbCM患者的心功能得到了良好的結果，但由於不利的風險/益處狀況，臨牀試驗被終止，幾名患者出現肝毒性，天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶顯著升高，這兩種酶是確定肝臟毒性和損害的關鍵酶。在這項試驗中，早期DbCM患者通過超聲心動圖篩查確定，並被隨機分成三個治療組，包括安慰劑、每天500毫克佐波利司他或每天1000毫克佐波利司他，為期一年。由於在另一項使用佐波利司他的試驗中發現了肝臟毒性，1000毫克的治療臂被減少到500毫克，兩個劑量被壓縮成一個治療臂。在試驗的一年中，服用安慰劑的患者隨着病情的發展表現出心功能的下降，而服用佐波利司他的患者則表現出心功能的穩定，甚至根據血流動力學終點，一些患者的心功能有所改善。我們相信這些數據驗證了使用ARI改善DbCM患者預後的方法，並使用我們的化合物，這些化合物顯示出更好的效力和良好的耐受性，可能會帶來更大的臨牀效用。

我們已經證明，與佐波利司他相比，AT-001具有更高的體外酶抑制活性和更強的AR特異性。與“舊”ARIs(如佐波利司他)相關的肝臟毒性已被證明是由於對正常肝功能所需的一種結構相關的酶-乙醛還原酶的非靶點抑制。AT-001對AR有更高的選擇性，在所測試的任何濃度下都不抑制乙醛還原酶。這種增加的選擇性導致在培養的肝細胞或肝細胞中沒有毒性，而佐洛司他在肝細胞中表現出顯著的毒性。因此，我們認為，不僅AT-001是一種更強大的AR

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但我們已經克服了以前化合物的安全性和毒性限制，這些限制是由於乙醛還原酶缺乏選擇性和靶外抑制所致。

臨牀前療效研究

在DbCM的臨牀前模型中，AT-001可預防心臟損傷和功能障礙，並使心臟能量正常。在糖尿病大鼠模型中，AT-001可預防缺血/再灌注所致的心臟損傷。

臨牀進展

直到最近，心血管疾病適應症的發展往往需要以結果為基礎的大型試驗，將存活率和再住院作為主要終點。這些試驗規模大、費用高、耗時長，而且常常被患者羣體中的共病困擾。因此，很少有心血管項目導致批准的藥物。FDA的心血管和腎臟產品部門以及歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)最近做出了一項努力，以簡化心血管疾病的藥物開發，以增加在患者中展示有意義的臨牀效果的可能性。具體地説，在血流動力學終點、心臟收縮性和生活質量之間存在直接功能聯繫的心肌病中，有一個獨特的機會來證明治療的益處，患者數量較少，治療期比以前要求的更短。最近遺傳性心肌病的臨牀開發計劃已經率先進行了較小規模的試驗，以檢查運動耐量和/或心臟功能能力作為主要終點。

與這些進展一致的是，在我們的IND前會議上，FDA表示，我們將不需要檢查存活和再住院終點，並確認運動耐量將有資格作為DbCM試驗的適當主要終點。FDA最近在一份名為“工業指南草案：心力衰竭的治療：藥物開發的終點”的白皮書中也公開證實了這一點。因此，我們設計了這項關鍵的2/3期臨牀試驗，目標是通過心肺運動試驗(CPET)中的峯值攝氧量(Peak VO2)測量DbCM患者進展為明顯心力衰竭的高風險患者的功能容量或運動耐量。

成人2型糖尿病患者的1/2期試驗

我們在一項安慰劑對照的1/2期臨牀試驗中對大約120名2型糖尿病患者進行了AT-001的評估。本試驗的主要目的是探討AT-001的安全性、耐受性和PK譜。由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇歸一化也被檢測為靶點結合的藥效學或PD生物標誌物，這為患者的生物活性提供了證據。

1/2期臨牀試驗允許使用血糖控制的伴隨治療，以及糖尿病的其他標準護理治療，如他汀類藥物和ACE抑制劑。FDA允許我們直接評估糖尿病患者，因為來自臨牀前研究的積極數據，以及由於高度未滿足的需求而迅速開發藥物的緊迫性。AT-001作為一種活性藥物成分或API粉末劑在快速釋放膠囊中服用，試驗檢查了每天一次和每天兩次(BID)的給藥方案。

AT-001在測試的所有劑量下都是安全和耐受性良好的。此外，在試驗期間，沒有觀察到與患者使用的任何伴隨糖尿病藥物的不良反應。由於AR將葡萄糖轉化為山梨醇，糖尿病患者AR活性升高，山梨醇歸一化至健康受試者水平可作為PD靶向參與的生物標誌物和生物活性的證明。AT-001治療使糖尿病患者的山梨醇水平恢復到健康志願者水平，並防止餐後山梨醇水平升高。山梨醇水平的降低是劑量依賴性的，更高劑量的AT-001會導致山梨醇水平更大的降低。山梨醇水平的降低持續了大約10-12小時，這表明每天兩次口服給藥產生了最佳的藥效學效果。接受安慰劑治療的患者沒有表現出山梨醇水平的任何降低，相反，他們在餐後表現出山梨醇水平的上升。

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在1/2期研究中，大約30名早期DbCM患者，通過心臟應激生物標誌物NTproBNP的超聲心動圖異常和升高進行評估，接受AT-001或安慰劑治療28天。AT-001(每天兩次或三次)治療後，山梨醇持續減少，NTproBNP顯著減少，表明抑制AR可減輕心臟應激。該數據支持DbCM的劑量選擇和進入2/3期註冊試驗。

2019年9月，我們在DbCM中啟動了AT-001的第三階段註冊試驗，稱為Rise-HF。RISE-HF是一項全球性研究，在北美、歐洲、澳大利亞和香港招募患者。試驗的主要終點是功能容量下降斜率的穩定或減少，通過峯值VO2來衡量，峯值VO2是運動期間測量的耗氧率。我們還通過基於超聲心動圖的血流動力學終點、進展到明顯的心力衰竭、生活質量以及心臟炎症和損傷的生物標誌物來評估心臟功能。這項試驗包括三個隊列中的675名患者，每個隊列大約225名患者，包括安慰劑組、低劑量AT-001組(每天兩次1000毫克)和大劑量AT-001組(每天兩次1500毫克)。評估主要終點的試驗治療期為15個月，評估其他終點的試驗期為27個月。

AT-001治療糖尿病周圍神經病變

概述

我們還打算為DPN開發AT-001，DPN是一種衰弱的神經退行性疾病，顯著降低患者的生活質量，目前還沒有FDA批准的治療方法。我們預計這一適應症將需要一個標準的臨牀開發路徑，因此，我們計劃尋求戰略合作伙伴關係，以擴大到這一適應症。由於許多DbCM患者也患有DPN，我們正在通過DbCM計劃收集概念驗證數據，以支持我們在DPN計劃中的努力。我們在關鍵的DbCM研究中包括了DPN的一個子研究。

診斷與現行護理標準

DPN是通過簡單的神經評估來診斷的，通常是多倫多神經病變評分系統，該系統在醫生的辦公室進行管理，檢查患者感覺手腳上各種神經刺激的能力。AR活性已被證明是引起DPN的原因。依帕瑞司他是一種ARI，已在日本、中國和印度獲得批准，用於防止DPN患者進一步的神經元變性。然而，美國和歐洲還沒有批准疾病修飾療法，只有對症藥物，如Lyrica，才被批准用於治療與DPN相關的疼痛。儘管日本在1992年根據非常有限的臨牀數據批准了epalrestat，而這些數據對其他市場來説是不夠的，但最近的學術研究表明，它對大範圍糖尿病患者的MNCV和症狀性疼痛終點有影響。例如，在日本進行的一項多中心、為期三年的3期臨牀試驗表明，與安慰劑相比，依帕雷司他150毫克可以預防糖尿病患者DPN的進展。依帕瑞司他可防止MNCV測定的神經功能退化，並防止症狀性疼痛的惡化。通過血紅蛋白A1C(HbA1C)測試，無論他們的血紅蛋白上附着的葡萄糖水平是高還是低，在所有患者中都表現出了統計學上的顯著效果。

目前在日本是仿製藥的Epalrest at在2001年達到了大約2.26億美元的最高銷售額。這表明它在日本糖尿病人羣中的廣泛使用，儘管由於半衰期很短，使用和每天5次劑量有關的重大耐受性問題，但在推出時，日本糖尿病人羣中大約有500萬名患者。然而，我們認為它不太可能進一步商業化。然而，先前關於依帕瑞司他的研究證實了AR在DPN中的作用，並提供了一個臨牀試驗設計來證明在這一適應症中的有效性。

市場機會

全球大約50%的糖尿病人口，即2.26億糖尿病患者患有DPN，北美有2300萬患者，歐洲有2900萬患者。由於仿製藥epalrest在中國和印度的供應，我們認為這兩個市場的機會由於定價壓力和

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依帕瑞司他的鑑別要求。然而，我們認為，日本仍然存在一個重要的市場機會，可以通過有利的劑量方案獲得更有效的急性呼吸道感染，因為日本市場對價格不那麼敏感，人們對這種疾病的作用機制很熟悉，依帕司他的使用率也很高。因此，雖然我們目前專注於美國市場，但我們可能會機會主義地將我們的努力擴展到日本。

臨牀前研究

在臨牀前研究中，AT-001防止了糖尿病大鼠坐骨神經和尾神經MNCV測定的DPN動物模型的神經元變性。治療6周後，根據MNCV測定，AT-001治療可防止周圍神經元損傷。AT-001治療組大鼠神經元功能障礙呈劑量依賴性減少，30 mg/kg的AT-001治療完全阻止了神經元變性，與非糖尿病WT大鼠無統計學差異。

臨牀進展

由於許多DbCM患者通常也患有DPN，我們將DPN終點，如MNCV，作為DbCM Rise-HF關鍵研究的一個子研究，為DPN中的AT-001提供額外的概念驗證。我們計劃尋求戰略合作伙伴關係，開發用於治療DPN的AT-001，並將該計劃推進到該適應症的第三階段臨牀試驗。

AT-003治療糖尿病視網膜病變

概述

我們正在開發AT-003，一種口服時可以穿過眼後部的ARI，已經顯示出很強的視網膜穿透性，因為DR的治療是一種發生在糖尿病患者中的眼科疾病，目前對其的治療僅限於玻璃體內給藥。DR與AR活動有關，包括山梨醇升高和隨後視網膜血管的變化，這會扭曲視力，導致永久性失明。我們目前處於臨牀前開發的後期階段，打算在2021年將AT-003推進到治療DR的第一階段臨牀試驗。

診斷與現行護理標準

糖尿病視網膜病變是由眼科醫生通過常規的擴眼檢查診斷出來的。根據目前的治療指南，每年或每兩年進行一次眼科檢查以篩查DR是糖尿病患者推薦的護理標準。血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑Lucentis(Ranibizumab)和Eylea(AfLibercept)被批准用於治療嚴重或晚期DR，但受到成本高、需要玻璃體內注射以及許多患者缺乏治療效益的限制。需要在疾病過程的早期對DR進行安全、有效和可耐受的治療，以使廣泛的患者受益。AR是DR藥物開發的一個有吸引力的靶點，因為AR活性在DR發病機制中位於VEGF活性的上游。研究表明，AR通過山梨醇升高引起視網膜細胞高滲，以及果糖介導的有害下游效應，如AGE生成和PKC激活，導致DR。AR基因敲除的大鼠不受DR發展的影響，之前的幾種ARIs在臨牀試驗中證明瞭對DR終點的有效性，但由於劑量限制的安全考慮而未獲批准。

市場機會

最近對全球糖尿病患者進行的一項回顧性流行病學分析證實，糖尿病視網膜病變(DR)影響了大約35%的糖尿病患者，是世界範圍內導致失明的主要原因。根據2017年的糖尿病數字，全球DR市場約為1.58億患者，預計到2045年將增加到2.43億。目前北美的市場約為1600萬，歐洲約為2000萬。

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臨牀前研究

AT-003口服給藥對糖尿病大鼠有明顯的視網膜穿透作用。觀察到AT-003在7天的服藥期內耐受性良好，每天最高可達1000毫克/公斤，沒有觀察到不良反應。AT-003目前正在DR的兩種動物模型上進行研究-缺血性損傷模型(急性損傷)和慢性糖尿病治療模型。

臨牀發展計劃

與AT-001類似，我們計劃在糖尿病患者的1a/1b期臨牀試驗中探索AT-003的安全性、耐受性、PK譜和生物標誌物效應。假設這項試驗中的數據是積極的，我們計劃啟動AT-003在DR患者中的關鍵的2/3期臨牀試驗，以防止疾病進展而不是服用安慰劑，這是通過主觀指標來衡量的，包括用於檢查和管理視網膜疾病的熒光素血管造影和光學相干斷層掃描。

我們的早期PI3K計劃

PI3激酶，或PI3K，是一個基於膜的酶家族，包含一個催化亞基，以四種不同的亞型存在：α，β，δ和γ。PI3K可觸發調節細胞增殖和存活的信號級聯反應，並在許多腫瘤細胞系中被結構性激活。以前的PI3K抑制劑對亞基抑制是非選擇性的，並受到耐受性和安全性問題的困擾，如肝毒性、嚴重腹瀉和結腸炎、高血糖和高血壓，這些被認為是由於抑制α和β亞基所致。選擇性抑制某些PI3K亞基可能有利於靶向腫瘤細胞和最大化反應，同時避免劑量限制性副作用和耐受性問題。使用與我們的ARI計劃類似的策略，我們已經開發出針對δ亞單位的高度選擇性的PI3K抑制劑，以及雙重δ/γ選擇性。

AT-104用於孤兒血液腫瘤的治療

我們預計最初的目標是孤兒血液腫瘤學適應症，包括外周T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤和T細胞急性淋巴細胞白血病。此外，我們還在開發選擇性的α/γ抑制劑，以靶向結構性表達PI3Kα的實體腫瘤。

與哥倫比亞大學簽訂獨家許可協議

2016年10月26日，我們與哥倫比亞大學簽訂了許可協議(《2016哥倫比亞協議》)。根據2016年的《哥倫比亞協議》，哥倫比亞大學授予我們一個有版税的、可再許可的許可，該許可對於某些專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下都可以開發、製造和商業化ARI產品，包括AT-001、AT-003和AT-007。這項授權是在全球範圍內進行的，但只有一個涵蓋AT-001和AT-003的專利系列除外，該系列的授權不包括中國大陸、臺灣地區、香港地區和澳門地區。根據2016年《哥倫比亞協議》，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、發現、開發和營銷在許可地區進行商業銷售的許可產品，並遵守某些義務，以在規定的時間段內實現指定的開發和資助里程碑。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利；提供這種研究不是由商業實體或營利性實體資助的，也不是由商業或營利性實體獲得權利的。由於根據2016年《哥倫比亞協議》向我們授權的技術是由美國政府授予的，因此根據該協議授予我們的許可受此類授予條款以及美國政府根據貝赫-多爾法案享有的標準權利的約束，包括授予政府在任何專利下的非排他性、全球範圍內的自由運營許可，以及要求在沒有豁免的情況下在美國大量生產產品。

作為簽訂2016年哥倫比亞協議的對價，我們向哥倫比亞大學支付了象徵性預付款，並在發生某些觸發事件後，在發行時按完全稀釋的基礎向哥倫比亞大學發行了相當於我們已發行普通股5%的股票。我們將被要求製作

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進一步向哥倫比亞大學支付總計130萬美元，用於實現指定的開發和監管里程碑，以及總計100萬美元，用於實現指定水平的年總淨銷售額，每種情況下都與2016年哥倫比亞協議涵蓋的產品相關。我們還將被要求向哥倫比亞大學支付按我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的許可產品淨銷售額的低至中至個位數百分比的分級版税，但須滿足特定的補償和減少。此外，我們被要求從協議生效10週年開始，每年向哥倫比亞大學支付規定的最低六位數的特許權使用費。截至本年度報告日期，我們尚未根據2016年哥倫比亞協議授予任何再許可。但是，如果我們將2016年《哥倫比亞協議》下授予的權利再許可給一個或多個第三方，我們將被要求向哥倫比亞大學支付從該等第三方收到的再許可淨收入的一部分，比例在10%至20%之間，具體取決於從該第三方收到該等收入時的發展階段。

哥倫比亞大學負責起訴和維護被許可的專利，並與我們協商，並要求適當考慮我們的意見，費用由我們承擔。我們有第一權利，但沒有義務，控制向我們獨家授權的專利對第三方的強制執行。我們被要求賠償哥倫比亞大學因2016年哥倫比亞協議引起或與之相關的任何第三方索賠。

2016哥倫比亞協議將在我們在所有國家/地區的所有版税支付義務到期後終止。為方便起見，我們可以在向哥倫比亞大學發出90天的書面通知後終止2016年的哥倫比亞協議。哥倫比亞大學在選舉時可以終止2016年哥倫比亞協議，或將授予我們的許可轉換為非獨家、不可再許可的許可，在以下情況下：(A)我們在30天書面通知後未治癒的重大違約(如果我們正在努力糾正此類重大違約，則應延長至90天)，(B)我們未能實現指定的開發和資助里程碑事件，或(C)我們的資不抵債。未經哥倫比亞大學同意，我們不得將2016哥倫比亞協議轉讓給我們所有或幾乎所有與2016哥倫比亞協議相關的業務的任何繼承人，並通知哥倫比亞大學。

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2019年1月，我們與哥倫比亞大學簽訂了第二份許可協議(《2019年哥倫比亞協議》)。根據2019年哥倫比亞協議，哥倫比亞大學授予我們一個有版税的、可再許可的許可，該許可對於某些專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下都可以開發、製造和商業化PI3K抑制劑產品。許可證授予是在全球範圍內進行的。根據2019年哥倫比亞協議，我們有義務使用商業上合理的努力來研究、發現、開發和營銷許可產品，以便在許可地區進行商業銷售，並遵守某些義務，在規定的時間段內實現指定的開發和資金里程碑。哥倫比亞大學保留使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利，並授予第三方使用許可技術進行非臨牀學術研究的權利；前提是此類研究不是由商業實體或營利性實體資助的，也不會導致授予商業或營利性實體的權利。作為簽訂2019年哥倫比亞協議的對價，我們象徵性地向哥倫比亞大學支付了預付款。我們將被要求進一步向哥倫比亞大學支付總計130萬美元，用於實現指定的開發和監管里程碑，以及總計100萬美元，用於實現指定水平的年總淨銷售額，每種情況下都與2019年哥倫比亞協議涵蓋的產品相關。我們還將被要求向哥倫比亞大學支付按我們、我們的附屬公司和我們的分被許可人的許可產品淨銷售額的低至中至個位數百分比的分級版税，但須滿足特定的補償和減少。此外，我們還被要求每年向哥倫比亞大學支付規定的最低版税。, 這取決於許可產品的批准，從2019年哥倫比亞協議生效十週年開始，以六位數的中位數開始。

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我們沒有根據2019年哥倫比亞協議授予任何子許可。但是，如果我們將根據2019年哥倫比亞協議授予的權利再許可給一個或多個第三方，將需要向哥倫比亞大學支付從此類第三方收到的部分淨再許可收入，比例在10%至50%之間，具體取決於從此類第三方收到此類收入時所處的發展階段。2019年哥倫比亞協議將在我們在所有國家/地區的所有特許權使用費支付義務到期時終止。為方便起見，我們可以在向哥倫比亞大學發出90天的書面通知後終止2019年哥倫比亞協議。哥倫比亞大學在選舉時可能終止2019年哥倫比亞協議，或將授予我們的許可證轉換為

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如果(A)我們在30天書面通知後未治癒的重大違約(如果我們正在努力嘗試糾正此類重大違約，則應延長至90天)，(B)我們未能實現指定的開發和資金里程碑事件，或(C)我們的資不抵債，在以下情況下，非獨家、不可再許可的許可不適用於本公司的情況：(A)我們在30天書面通知後未治癒的重大違約(如果我們正在努力糾正此類重大違約，則應延長至90天)；

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2019年3月，就2016年哥倫比亞協議，本公司與哥倫比亞大學簽訂了一項研究服務協議(“2019年哥倫比亞研究協議”)，目的是分析半乳糖症動物模型中腦組織的結構和功能變化，以及作為2016年哥倫比亞協議的一部分，其知識產權被授權給本公司的某些化合物對任何該等結構和功能變化的影響。2019年哥倫比亞研究協議的有效期為自生效之日起12個月，並根據其條款到期。

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2019年10月3日，關於2019年哥倫比亞協議，公司與哥倫比亞大學簽訂了研究服務協議(“PI3K哥倫比亞研究協議”，並與2016年哥倫比亞協議、2019年哥倫比亞協議和2019年哥倫比亞研究協議集體簽訂了“哥倫比亞協議”)，目的是分析用於治療淋巴惡性腫瘤的PI3K抑制劑。PI3K哥倫比亞研究協議的有效期為自生效之日起18個月，並根據其條款到期。

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與邁阿密大學簽訂許可協議

2020年10月28日，我們與邁阿密大學簽訂了一項許可協議(“2020邁阿密許可協議”)，涉及邁阿密大學(UM)、羅切斯特大學(UR)和倫敦大學學院(UCL Business Ltd.)共同擁有的某些技術。UM獲得了UR和UCL的獨家代理，授權他們各自擁有這項技術的權利。根據2020年邁阿密許可協議，UM代表其自身以及UR和UCL向我們授予了可再許可的版税許可，該許可對於某些專利申請和可能授予的專利是獨家的，對於某些專有技術是非獨家的，在每種情況下，我們都可以研究、開發、製造、製造、使用、銷售和進口用於治療和/或檢測某些遺傳性神經病的產品，特別是由山梨醇脱氫酶(SORD)基因突變引起的那些疾病。許可證授予是在全球範圍內進行的。根據2020年邁阿密許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力在許可地區開發、製造、營銷和銷售許可產品，並遵守某些義務，以在規定的時間段內達到指定的開發里程碑。UM保留UR和UCL將許可專利權和許可技術用於其內部非商業性教育、研究和臨牀患者護理目的的權利，包括用於贊助研究和與商業實體合作。由於根據2020年邁阿密許可協議向我們授權的技術是由美國政府授予的，根據該協議向我們授予的許可受此類授予的條款以及美國政府在貝赫-多爾法案下的標準權利的約束，包括授予政府在任何專利下的非排他性的、世界範圍內的、自由操作的許可。, 以及在沒有豁免的情況下，要求基本上在美國製造產品。

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根據2020年邁阿密許可協議的條款，我們有義務向大學支付110萬美元的預付不可退還的許可費，以及在許可日期一週年時到期的第二筆不可退還的50萬美元的許可費。我們將被要求再向密歇根大學支付總計220萬美元，用於實現指定的專利和開發里程碑，以及總計410萬美元，用於實現後期監管里程碑。我們還將被要求支付0.88%-5%的版税，用於我們、我們的附屬公司和我們的分許可人的特許產品的淨銷售額。如果我們將根據2020邁阿密許可協議授予的權利再許可給一個或多個第三方，我們將被要求向UM支付從此類第三方收到的非特許權使用費再許可收入的一部分，從15%-25%不等。

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2020年邁阿密許可協議在所有已頒發的專利和提交的專利申請到期時終止，或在最後一個產品或工藝首次商業銷售10年後終止，除非提前終止。此外，我們可以在向UM發出書面通知的60天前隨時終止2020邁阿密許可協議，如果在收到書面通知後60天內沒有采取補救行動，則我們或UM可能會在實質性違反義務時終止該協議。

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目錄

2020年10月28日，我們與邁阿密大學達成了一項期權協議(“2020邁阿密期權協議”)，涉及UM可能追求和開發的與SORD神經病相關的某些研究活動和技術。根據2020年邁阿密期權協議，如果UM進行此類研究活動，則UM有義務授予我們訪問和使用研究成果的某些選擇權，並在我們在指定的時間期限內向UM支付特定款項時獲得任何相關專利權的許可。如果我們選擇獲得期權權利，我們將被要求向UM支付低六位數到低七位數的款項，這取決於我們選擇獲得的權利，如果UM在指定的時間段內進行並完成某些研究活動，並且我們選擇接收該研究結果的使用權，我們將有義務以高六位數到中七位數支付某些里程碑式的付款。

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2020年12月14日，我們與邁阿密大學簽訂了一項研究協議(“2020邁阿密研究協議”)，根據協議，邁阿密大學同意進行一項關於SORD神經病的研究，並向我們提交研究的最終報告。研究協議的期限為2020年12月14日至2021年12月30日。2020年邁阿密研究協議的對價為30萬美元。

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銷售及市場推廣

我們已經聘請了一名首席商務官和核心商務團隊來支持我們的候選產品的後期開發，以期待未來的商業發佈。我們相信，到目前為止所做的工作已經為我們未來的半乳糖血症商業啟動做好了充分的準備，核心團隊將繼續支持適合階段的活動，例如SORD缺乏症狀態認識。由於預期的半乳糖血症商業推出的延遲，外部非必要商業支出已經暫停，我們預計2022年我們的商業支出將大幅減少。

製造業

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們在AT-007、AT-001和AT-003的臨牀前研究和臨牀試驗中對原材料、藥品和藥品的所有要求都依賴於第三方合同生產組織(CMO)。我們還沒有與我們目前的CMO簽訂長期協議。我們打算繼續依靠CMO對我們目前的產品進行後期開發和商業化，以及我們可能確定的任何其他候選產品的開發和商業化。雖然我們依賴CMO，但我們有具有豐富製造經驗的人員和第三方顧問來監督與我們合同製造商的關係。

我們相信，AT-007和AT-001的藥物合成是可靠的，可以用現成的原料重現，合成路線適合大規模生產，在生產過程中不需要特殊的設備或處理。我們已經獲得了足夠的AT-007和AT-001的藥物供應，以滿足我們當前的臨牀和臨牀前需求。

AT-007和AT-001的藥品配方開發正在進行中。我們已經與第三方製造商簽訂了合同，通過商業化，既可以進行配方開發，也可以進行藥品生產。我們可能會在未來確定第二家藥品製造商，以增加我們的供應鏈的額外產能和宂餘。

競爭

製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、高管和科學團隊的專業知識、研究、臨牀能力、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

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目錄

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財政資源、成熟的市場佔有率、研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面的專業知識，以及獲得監管批准和報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

目前還沒有被批准的治療半乳糖血症的方法。兩家公司已經宣佈了臨牀前或概念性項目的計劃，以開發半乳糖血症的基因療法。我們認為，這些潛在的AAV基因療法距離進入臨牀還有幾年的時間，到目前為止，還沒有臨牀前或臨牀研究顯示有效性或安全性的數據。此外，由於一般與AAV基因治療相關的安全問題，以及半乳糖血症是一種衰弱但不會危及生命的疾病，我們不相信父母或醫生的風險偏好將支持來自基因治療的實質性競爭。

目前還沒有被批准的SORD缺乏症的治療方法。據我們所知，除了AT-007之外，還沒有正在開發的藥物，我們相信，邁阿密大學授權的IP足夠廣泛，可以涵蓋治療SORD缺乏症的整個類別的醛糖還原酶抑制劑。

目前還沒有被批准的治療DbCM的方法。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT2)抑制劑的贊助商正在尋求2型糖尿病患者的廣泛心血管標籤，其中可能包括DbCM患者的子集，作為面臨心力衰竭風險的更大糖尿病人羣的一部分。其中許多項目都是由在心臟病學和代謝性疾病領域擁有強大影響力的大型製藥公司贊助的。先前的研究已經證明瞭在DbCM中非標籤使用西地那非的有效性，儘管我們不認為這是一種商業上可行的競爭威脅。

在日本、印度和中國以外，還沒有被批准用於治療DPN的疾病修飾療法。在這些有限的市場上，另一種ARI藥物epalrestat被批准用於防止DPN的惡化，儘管由於每天頻繁服用3至5次而在合規性方面存在挑戰，但這些藥物是仿製藥，提供了一種低成本的替代藥物。一種更有效的治療方法，具有更好的耐受性和劑量，可能會提供優勢。一種專有晶體依帕司他的重新配方，BNV-222，正在為俄羅斯的dpn開發，為期12個月。²/₃臨牀試驗，已於2016年完成登記，但尚未公佈任何結果。

有幾種療法被批准用於治療嚴重或晚期DR或增殖性DR，如糖尿病性黃斑水腫和增殖性DR，包括抗VEGF療法、Lucentis和Eylea，這些療法約佔較大DR人羣的20%。目前還沒有被批准的治療非增殖性DR的方法，非增殖性DR是疾病的早期階段，位於血管或毛細血管增生的上游。然而，對於早期或非增殖性DR的其他機械性幹預措施，還有顯著的額外臨牀開發努力。

知識產權

我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括在美國和國際上為我們的候選產品、新的治療方法和潛在的適應症以及其他對我們的業務重要的發明獲得並保持專利保護。我們的政策是尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括提交與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些技術、發明和改進對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依賴於我們的科技人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，我們依靠保密協議來保護我們的利益。我們要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議，禁止披露機密信息，並要求向我們披露和分配對我們業務重要的想法、發展、發現和發明。

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目錄

我們的專利組合包括哥倫比亞大學獨家授權的專利和專利申請，以及我們擁有的專利申請。我們的專利組合包括專利和專利申請，涵蓋我們的候選產品AT-007、AT-001、AT-003和AT-104，以及在某些地區將這些候選產品用於治療目的。我們的專有技術主要是通過與學術研究中心和合同研究機構的關係來開發的。

對於我們的候選產品，一般而言，我們將首先尋求涵蓋物質組成和使用方法的專利保護。在我們候選產品的整個開發過程中，我們尋求確定獲得專利保護的其他方法，這可能會提高商業成功，包括通過其他使用方法、製造過程、配方和劑量方案相關索賠。

總體而言，我們的專利組合，包括哥倫比亞大學授權的專利和我們擁有的專利，包括在全球不同司法管轄區提交的九個不同的專利家族，包括針對AR抑制劑物質組成的家族，針對使用AR抑制劑治療半乳糖症和與半乳糖症、SORD缺乏和PMM2-CDG相關的併發症的方法的家族，以及針對PI3K抑制劑物質成分的家族。我們的專利組合包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和其他司法管轄區頒發的專利。我們的專利組合概述如下：

物質專利的構成

AT-007。我們獨家授權了哥倫比亞大學的專利系列，其中包括兩項已發佈的物質組成專利和一項已發佈的方法使用專利(在美國)，以及在歐洲、日本、澳大利亞、印度、以色列和南非的39項已發佈專利，這些專利要求AT 007的物質組成和某些使用方法。此外，我們還在美國、歐洲、日本、中國、加拿大、澳大利亞、俄羅斯、巴西、印度、以色列、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和香港申請專利。該系列的專利有效期為20年，直到2037年6月，沒有任何可用的專利期調整或延長。

AT-001 and AT-003.我們已經從哥倫比亞大學獨家授權了一個專利系列，其中包括在美國的4項已授權專利，在歐洲、日本、加拿大和澳大利亞的45項已授權專利，在美國的兩項未決申請和在歐洲的一項未決申請，這些申請聲稱AT-001和AT-003的物質組成和某些使用方法。該系列的專利有效期為20年，直到2031年7月，沒有任何可用的專利期調整或延長。

AT-104.我們獨家授權哥倫比亞大學的早期專利系列，目前包括美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和香港的專利申請，這些專利要求AT-104的組成和某些使用方法。到目前為止，還沒有頒發任何專利，但我們預計，如果沒有任何可用的專利期限調整或延長，該系列中可能頒發的任何專利的20年期限將持續到2038年7月。

半乳糖血症的治療方法

我們擁有一系列專利申請，要求使用AT-007和其他AR抑制劑治療半乳糖血症並預防與半乳糖血症相關的併發症。這一系列目前包括在美國、歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和香港正在申請的專利。到目前為止，還沒有頒發任何專利，但我們預計，在沒有任何可用的專利期限調整或延長的情況下，該系列確實頒發的專利的20年期限將持續到2038年7月。

治療SORD缺陷的方法

我們擁有一份未決的專利合作條約(PTC)申請，該申請聲稱使用AT-007和其他AR抑制劑治療SORD缺乏症的方法。我們計劃在美國提交國家級申請，

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目錄

歐洲和其他司法管轄區在截止日期前提交此類申請。這一家族中任何可能發佈的專利的20年期限將持續到2041年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們獨家授權了邁阿密大學的一系列專利，其中包括一項未決的專利合作條約(PCT)申請，該申請聲稱使用包括AR抑制劑在內的各種治療方式治療遺傳性神經病的方法。本PCT申請由邁阿密大學、羅切斯特大學和UCL商業有限公司所有，邁阿密大學根據授予邁阿密大學、羅切斯特大學和UCL商業有限公司的獨家代理授權給我們。我們計劃在提交此類申請的最後期限之前在美國、歐洲和其他司法管轄區提交國家階段申請。這一家族中任何可能發佈的專利的20年期限將持續到2040年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

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PMM2-CDG的治療方法

我們擁有一項未決的PCT專利申請，該專利申請要求使用AT-007和其他AR抑制劑治療PMM2-CDG的方法。我們計劃在提交申請的最後期限之前，在美國、歐洲和其他司法管轄區提交全國性的申請。這一家族中任何可能發佈的專利的20年期限將持續到2040年，沒有任何可用的專利期限調整或延長。

我們預計未來將提交有關創新的專利申請，這些創新是在推進我們的管道通過臨牀前和臨牀開發過程中開發的。

專利期限和期限延長

個別專利有不同的期限，這取決於專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，為在美國提交的申請而頒發的實用新型專利的有效期為自非臨時專利申請的最早有效申請日起20年。此外，在某些情況下，美國專利的期限可以延長，以收回美國專利商標局(USPTO)延遲發佈專利的部分時間，以及因FDA監管審查期限而實際損失的部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，恢復期限不能從FDA批准之日起延長超過14年。此外，只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延長，並且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延長。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。根據美國專利商標局和各個外國司法管轄區的要求，專利的所有税金、年金或維護費都必須及時支付，以便專利在這段時間內保持有效。

專利提供的實際保護可能因產品而異，因國家而異，並可能取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延期的可用性、特定國家的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。

我們的專利和專利申請可能會受到其他人的程序或法律挑戰。我們可能無法獲得、維護和保護開展業務所需的知識產權，我們可能會受到侵犯或以其他方式侵犯他人知識產權的指控，這可能會對我們的業務造成實質性損害。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

商標和專有技術

隨着我們的產品和服務在美國和各個國際司法管轄區的不斷髮展和提升，我們力求在適當的情況下，通過追求商標和服務商標，為我們的商標創造保護，並提高其價值。除了專利和商標保護，我們

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依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與商業合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與員工和顧問簽訂發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有信息。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們對由我們的員工開發並通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的承包商、商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

政府管制與產品審批

美國的聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥物的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、宣傳、分銷、營銷、進出口等方面進行廣泛的監管。在美國和國外獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法律和法規，都需要花費大量的時間和財力。

美國政府監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在藥物開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到延誤和各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請或NDA、撤回批准、實施臨牀暫緩、發佈警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所要求的程序通常包括：

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目錄

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果，以及生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗置於臨牀擱置或部分臨牀擱置狀態。

在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗時都要提供書面知情同意書。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會必須在該機構開始任何臨牀試驗的計劃前，檢討和批准該計劃，而在臨牀試驗進行期間，內部評審委員會必須繼續監督該臨牀試驗，並至少每年重新批准該項研究。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並。在第一階段，該藥物首先被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，獲得其有效性的初步跡象。在第二階段，該藥物通常用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。在第三階段，該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的安全性和有效性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的疑似不良反應，其他研究或動物或體外試驗的結果表明暴露於該產品的人體存在重大風險，以及嚴重疑似不良反應比方案或研究人員手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加。同樣地，如果某項臨牀試驗沒有按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。

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上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。FDA可能會將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息，以解決FDA在最初提交後發現的任何突出缺陷。

此外，根據“兒科研究公平法”，某些非專利藥品或藥品補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(REMS)計劃，以確保藥物的好處大於風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA的申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，除其他事項外，確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

NDA的測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，需要幾年的時間才能完成。從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到不同解釋的影響，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。FDA可能不會及時批准NDA，或者根本不會批准。

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在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及有關製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，還會出具完整的回覆函。一封完整的回覆信通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的具體條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或者施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或病症的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或者如果影響超過20萬人，則沒有合理的預期認為該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和銷售該藥物的成本。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果FDA批准贊助商對指定孤兒藥物的營銷申請，該贊助商有資格獲得七年的市場排他期，在此期間，FDA不得批准另一讚助商對與批准的孤兒藥物具有相同活性部分且打算用於相同用途或適應症的藥物的營銷申請，除非在有限的情況下，例如如果後續贊助商證明其產品在臨牀上優越，則贊助商有資格在罕見疾病或疾病中使用該藥物。然而，在贊助商的孤兒藥物專營期內，參賽者可以批准活性部分不同的藥物與批准的孤兒藥物相同的適應症，或者批准活性部分與批准的孤兒藥物相同的藥物，但批准的適應症不同。如果競爭對手在我們之前獲得了用於相同適應症的具有相同活性部分的藥物的批准，則孤立藥物獨佔性可能會在七年內阻止我們的候選產品獲得批准，除非我們能夠證明存在撤銷孤立藥物獨佔性的理由，例如我們的產品具有臨牀優勢。此外，如果一種指定的孤兒藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比它獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病的適應症範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未得到滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未得到滿足的醫療需求。FDA可以在完成之前滾動審查NDA中快速通道產品的部分

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申請已提交。如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費，FDA可以這樣做。

FDA可能會優先審查那些旨在治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，這些藥物將在治療方面提供顯著改善，或者在沒有適當治療的情況下提供治療。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。根據目前的PDUFA協議，這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的NDA的“提交”日期而不是收到日期開始計算的，這通常會增加大約兩個月的時間線，以便從提交之日起進行審查和決定。大多數有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。

FDA指定的罕見兒科疾病(RPD)使優先審查憑證(PRV)能夠在美國市場批准治療罕見兒科疾病的指定藥物後獲得資格。RPD-PRV計劃旨在鼓勵開發預防和治療罕見兒科疾病的療法。該憑證在NDA或生物製品許可證申請(BLA)批准後頒發給指定RPD的贊助商，可以出售或轉讓給另一個實體，持有者使用該憑證接受未來NDA或BLA提交的優先審查，從而將FDA對此類未來提交的審查時間從10個月減少到6個月。RPD-PRV計劃目前計劃於2026年9月30日日落。

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准。要獲得資格，FDA必須確定藥物產品對可合理預測臨牀益處的替代終點有影響，或對可早於不可逆發病率或死亡率測量的臨牀終點有影響，並考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏，可合理預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果，該藥物可能需要進行加速停藥程序。

突破性的治療指定是針對一種藥物，這種藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會在適當的時候為我們的候選產品探索其中的一些機會。

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症、製造更改或其他標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA之前的審查和批准。此外，任何上市產品和製造該等產品的機構仍須繳交每年的使用費，以及臨牀數據補充申請的申請費。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，包括方框警告，要求

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目錄

FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。

對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他法規要求。

FDA還可能對藥物進行正式批次發佈，這要求製造商在發佈分銷之前，就藥物的每一批向FDA提交幾個項目。這些項目包括每個批次的樣品、該批次的製造歷史摘要以及對該批次進行的任何測試的結果。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件、製造工藝問題或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能用於批准的適應症，並根據批准的標籤的規定進行推廣，但醫生在執業中可以為未批准的適應症開具批准的藥物。FDA和其他機構積極執行禁止其推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能面臨重大的民事、刑事和行政責任。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)的約束，該法案在聯邦一級監管藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣本的分發，並要求確保分發中的責任。

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聯邦和州欺詐和濫用、數據隱私和安全以及透明度法律和法規

除了FDA對藥品營銷的限制外，聯邦和州醫療法律法規還限制生物製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們當前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動和擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制我們與醫療保健提供商和其他方的業務或財務安排以及與其他方的關係，我們可以通過這些安排來營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括反回扣和虛假聲明法律法規、數據隱私和安全以及透明度法律法規，包括但不限於下述法律。

聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情的情況下故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。聯邦反回扣法規被解釋為適用於一方面是製藥製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及報酬的做法，如果不符合例外或避風港的資格，可能會受到審查，因為這些做法可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦。幾家法院將該法規的意圖要求解讀為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保險覆蓋的業務，那麼該法規就被違反了。

個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法案或民事罰金法律的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦民事和刑事虛假索賠法和民事罰款法，包括聯邦民事虛假索賠法，可由個人通過民事舉報人或法定訴訟強制執行，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，原因是據稱向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司則因推銷產品作未經批准而不獲發還的用途而導致虛假申索而被檢控。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款做出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA經“經濟和臨牀健康信息技術法案”(HITECH)及其各自的實施條例修訂後，對某些類型的個人和實體提出了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸有關的具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，“商業夥伴”被定義為承保實體的獨立承包商或代理，包括某些醫療保健提供者、醫療信息交換所和健康計劃，他們創建、接收、維護或傳輸與為承保實體或代表承保實體提供服務相關的個人可識別的健康信息。HITECH還增加了民用

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該法案還規定了可能對涵蓋實體、商業夥伴以及可能的其他人施加的法律和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求賠償損失或發出禁令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多沒有得到HIPAA的先發制人，在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益。

我們還可能受到州法律的約束，州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，州法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息，以及州和當地法律要求藥品銷售代表註冊。州立法機構越來越關注製藥公司的活動，如果我們的候選產品獲得批准，我們未來可能會受到額外的州或聯邦立法要求的影響，這些要求可能會影響我們將候選產品商業化的能力。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定例外情況和監管避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

承保和報銷

我們候選產品的未來商業成功(如果獲得批准)在一定程度上將取決於第三方付款人，如聯邦和州政府付款人計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人)為我們的候選產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。第三方付款人通常決定他們將為哪些產品付款，併為這些產品建立報銷水平。特別是在美國，沒有統一的保險和報銷政策。私人健康保險公司和其他第三方付款人通常根據政府通過聯邦醫療保險計劃為此類產品提供保險和補償的水平，也根據他們自己的方法和審批流程，而不是聯邦醫療保險的確定，為產品提供保險和報銷。因此，承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

在美國、歐盟或歐盟，以及我們候選產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方付款人越來越多地試圖限制或監管產品的價格，特別是新產品和創新產品的價格，這往往會導致平均售價低於正常情況下的平均售價。此外，美國對管理型醫療保健的日益重視，以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視，將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力。這些壓力可能來自管理型護理小組的規則和做法、司法裁決和法律以及

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與醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品覆蓋和報銷政策以及一般定價相關的法規。

第三方付款人越來越多地對保險範圍施加額外要求和限制，並限制產品的報銷水平。例如，聯邦和州政府對產品的報銷費率各不相同，一般低於平均批發價。這些限制和限制影響了產品的購買。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人越來越多地挑戰價格，檢查產品的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方付款人報銷，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。改革醫療保健或降低政府保險計劃成本的立法提案如果獲得批准，可能會導致我們的候選產品獲得較低的報銷，或者將我們的候選產品排除在保險和報銷之外。第三方付款人和供應商正在實施的成本控制措施以及任何醫療改革都可能大幅減少我們銷售任何經批准的候選產品的收入。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售候選產品的能力。美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些額外的立法和監管提案，以改變醫療保健系統，如果獲得批准，這些提案可能會影響我們銷售候選產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，推動醫療體系改革的興趣重大，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，其中包括通過改革醫療體系來降低醫療成本的重大立法舉措，包括限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷，特別是在政府資助的醫療計劃下，以及加強政府對藥品定價的控制。

在過去的幾年裏，美國政府採取了幾項舉措來資助和激勵某些比較有效性的研究，包括根據2010年的患者保護和平價醫療法案(Patient Protection And Affordable Care Act)創建以患者為中心的結果研究所(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經2010年的醫療保健和教育和解法案(Health Care And Education Conmediation Act)修訂，或統稱為PPACA。證明競爭對手產品的益處的比較有效性研究也有可能對我們候選產品的銷售產生不利影響。

PPACA於2010年3月成為法律，極大地改變了醫療保健由第三方支付者融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。在其他可能影響我們業務的措施中，PPACA建立了對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體收取的不可扣除的年費；新的Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃；以及一個新的公式，增加了製造商根據Medicaid藥品返點計劃必須支付的回扣。此外，PPACA延長了製造商的醫療補助回扣責任，擴大了醫療補助計劃的資格標準，並擴大了根據公共衞生服務法有資格享受折扣的實體。

除了這些條款，“平價醫療法案”還設立了一些機構，這些機構的工作可能會對某些藥品的市場產生未來的影響。其中包括以患者為中心的結果研究所，該研究所成立的目的是監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及醫療保險和醫療補助服務中心內的醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。目前，我們不確定PPACA將對我們的業務產生多大影響。

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自頒佈以來，PPACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰，我們預計這樣的挑戰和修正案將繼續下去。前總統特朗普實施了某些指令，旨在推遲PPACA某些條款的實施，或者以其他方式規避PPACA對醫療保險的要求，而國會則考慮立法，廢除或廢除並取代全部或部分PPACA。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但影響PPACA實施的法案已經簽署成為法律。例如，“税法”包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2020年12月19日，前總統特朗普簽署了一項法案，廢除了PPACA對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的所謂“凱迪拉克”税。2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了PPACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人強制令是PPACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也是無效的。2019年12月，美國第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁決, 隨後向美國最高法院提出上訴。2021年6月，美國最高法院裁定，州和個人原告沒有資格挑戰PPACA的個人授權條款；在這樣的裁決中，最高法院沒有考慮關於這一條款的有效性或PPACA整體有效性的更大的憲法問題。目前尚不清楚這些決定、隨後的決定和上訴，以及廢除和取代PPACA的其他努力將如何影響PPACA。

此外，美國在藥品定價實踐方面的立法、行政部門和執法方面的興趣也在不斷增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。關於行政部門的行動，前特朗普政府發佈了一份降低藥品價格和降低藥品自付成本的“藍圖”，其中包含增加製造商競爭、提高某些聯邦醫療保健計劃的談判力、激勵製造商降低產品標價和降低消費者支付的藥品自付成本的建議。衞生健康署已根據其現有權力推行其中一些措施。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。儘管其中一些措施和其他擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但國會和拜登政府都表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，拜登政府的處方藥定價計劃是眾議院通過的《重建更好法案》(Build Back Better Act)的一部分，該計劃尋求降低處方藥成本，方法包括允許聯邦醫療保險(Medicare)在聯邦醫療保險(Medicare)B和D部分談判某些高成本處方藥的價格，對拒絕與聯邦醫療保險(Medicare)談判定價的製藥商徵收消費税, 要求通脹回扣以限制聯邦醫療保險和私人保險的年度藥品價格上漲，重新設計聯邦醫療保險D部分公式，並限制胰島素產品的成本分擔。目前還不清楚這些措施是否會被採取和實施，它們會對我們的業務產生什麼影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療計劃。這些措施可能會減少未來對我們產品的需求，或者給我們的定價帶來壓力。

此外，2018年5月，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act或Right to Trial Act簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些研究用新藥產品，這些產品已經完成了I期臨牀試驗，正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以尋求

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在沒有登記臨牀試驗的情況下，也沒有根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下進行治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

外國監管

為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求，以及對我們候選產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。例如，在歐盟，我們必須在我們打算進行臨牀試驗的每個成員國獲得臨牀試驗申請(CTA)的授權。無論我們是否獲得FDA對藥物的批准，我們都需要獲得外國類似監管機構的必要批准，才能開始在這些國家進行臨牀試驗或銷售該藥物。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家的監管批准不能確保另一個國家的監管批准，但在一個國家未能獲得監管批准或拖延可能會對其他國家的監管流程產生負面影響。

設施

我們目前與紐約的主要行政辦公室簽訂了為期五年的租約，並與新澤西州恩格爾伍德克里夫斯(Englewood Cliff)的辦公室簽訂了為期三年的租約。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需要。

員工與人力資本資源

投資、發展和維護人力資本是我們成功的關鍵。截至2021年12月31日，我們有34名全職員工，其中19人主要從事研發活動。共有10名員工擁有醫學博士或博士學位。我們強調管理人力資本資產的一系列措施和目標，其中包括員工安全和健康、人才獲取和留住、員工參與度、發展和培訓、多樣性和包容性以及薪酬和薪酬公平。我們的員工都沒有工會代表，我們認為我們的員工關係要好。

我們的人力資本資源目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是吸引、留住和獎勵員工，從而增加我們的成功和股東價值。

我們業務的成功從根本上與我們員工的福祉息息相關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了重大改革，我們認為這些改革符合員工的最佳利益，並符合政府法規。這包括對所有員工實施在家工作的政策，並將現場活動限制在某些化學、製造和控制(CMC)和臨牀試驗活動上。

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有關我們高管的信息

下表列出了有關我們高管的信息：

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肖莎娜·申德爾曼(Shoshana Shendelman)博士現年43歲的他是我們的創始人，自2016年1月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官和董事會主席。在創立我們公司之前，她創立了精品生命科學諮詢公司Clearpoint Strategy Group LLC，2012年7月至2016年12月擔任董事董事總經理，2017年1月至2018年12月擔任高級顧問。在此之前，她曾在Bridge Science Consulting LLC擔任科學顧問和分析師。Shendelman博士獲得布蘭迪斯大學生物化學學士學位，並獲得哥倫比亞大學瓦格羅斯內科和外科醫學院細胞、分子和生物物理研究(CMBS)博士學位。我們相信，申德爾曼博士作為公司創始人、總裁兼首席執行官對我們公司的廣泛瞭解，以及她在醫療保健行業的管理背景和經驗，使她有資格在我們的董事會任職。

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裏卡多·佩爾菲蒂，醫學博士，博士。現年62歲，自2018年8月以來一直擔任我們的首席醫療官。在加入我們之前，佩爾菲蒂博士在2007年10月至2018年9月期間擔任上市制藥公司賽諾菲公司(Sanofi S.A.)的高級醫療官、副總裁兼全球醫療事務、糖尿病和心血管業務部負責人。在加入賽諾菲之前，佩爾菲蒂博士曾在上市生物製藥公司安進擔任過各種職務，包括在2004年12月至2007年8月期間擔任董事和糖尿病、肥胖症、新陳代謝和內分泌學領域的全球開發主管。佩爾菲蒂博士之前是洛杉磯加州大學的醫學副教授，也是美國國立衞生研究院(National Institutes of Health，簡稱NIH)的醫學教授。佩爾菲蒂博士在錫達斯-西奈醫學中心擔任內分泌學家，還曾擔任糖尿病研究實驗室的董事和糖尿病門診項目的董事。佩爾菲蒂博士在意大利羅馬的拉薩皮恩扎大學獲得內分泌學醫學博士和博士學位，並在國立衞生研究院接受內分泌學和分子生物學的研究生培訓。

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亞當·漢薩德現年46歲，自2020年3月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入我們之前，他於2019年3月至2020年2月在生物製藥公司亞歷克森製藥公司擔任新產品戰略高級董事。2018年2月至2019年3月，他擔任Syntimmune的業務運營副總裁，Syntimmune是一家臨牀階段的生物技術公司，於2018年11月被Alexion收購。2012年1月至2018年3月，Hansard先生在賽諾菲基因工程公司工作，賽諾菲是一家上市的跨國製藥公司，賽諾菲是一家生物技術公司，他在賽諾菲擔任過北美高級董事、MS腫瘤學和免疫學幕僚長以及MS品牌傳播的高級董事。漢薩德先生在瓊斯國際大學獲得商業傳播碩士學位，在西佛羅裏達大學獲得市場營銷學士學位。

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其他信息

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我們於2016年1月在特拉華州註冊成立，並於2019年5月完成IPO。我們的主要執行辦公室位於紐約第五大道545號，1400Suit1400，New York 10017，電話號碼是(212)220-9226。

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我們在www.appliedTreateutics.com上有一個網站。我們網站的內容不包含在本年度報告中，也不會被視為本年度報告的一部分。除非上下文另有要求，否則術語“應用治療”、“公司”、“我們”和“註冊人”均指應用治療公司。

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投資者和其他人應該注意到，我們通過投資者關係網站(http://ir.appliedtherapeutics.com)，)向投資者發佈重要的財務信息，包括美國證券交易委員會備案文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播。

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第1A項。風險因素。

投資我們普通股涉及很高的風險。在決定是否投資於我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下有關這些風險的信息，以及本年度報告中其他地方出現的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。下列任何事件或發展的發生都可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險因素摘要

以下是本項目1A中包括的風險因素的彙總，完全受本項目1A其餘部分中包含的披露內容的限制：

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

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與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

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與合規相關的風險

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與我們對第三方的依賴有關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

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與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

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與我們普通股所有權相關的風險

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一般風險因素

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與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自2016年1月成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.056億美元和9400萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.663億美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。自成立以來，我們將幾乎所有的努力都投入到我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發上，組織和配備我們的公司，制定業務計劃，籌集資金，建立我們的知識產權組合，並進行臨牀試驗。到目前為止，我們從未獲得過任何藥物的監管批准或商業化。我們可能需要幾年時間，如果有的話，才能有商業化的藥物。我們造成的淨虧損可能會在不同季度和年度之間波動很大。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

此外，我們還產生了與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。

為了實現並保持盈利，我們必須成功開發並最終商業化產生可觀收入的藥物。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們當前和未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，採購商業規模的製造、營銷和銷售我們獲得監管部門批准的任何產品(包括通過第三方)，以及發現或獲得和開發更多的候選產品。我們只是處於這些活動的初級階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以抵消我們的支出並實現盈利的收入。

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由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管部門要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們臨牀試驗的啟動和完成或任何候選產品的開發出現任何延誤，我們的費用可能會增加。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們普通股價值的下降也可能導致你的全部或部分投資損失。

我們獨立註冊會計師事務所的報告中有一段“持續經營”的説明。

我們的獨立註冊會計師事務所在截至2021年12月31日的年度財務報表中包括一段説明，説明我們是否有能力繼續經營下去。雖然我們相信，我們在2021年12月31日的8080萬美元的現金和現金等價物將足以為我們到2022年年底的運營提供資金，但考慮到我們未來幾年的計劃支出，我們已經得出結論，我們的獨立註冊會計師事務所也同意我們的結論，即我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力仍然存在很大的疑問。任何這種不能繼續經營下去的情況都可能導致我們的股東損失他們的全部投資。不能保證我們會盈利，也不能保證在可接受的條件下獲得額外的融資。

我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的公司，運營歷史有限，到目前為止，我們的運營主要集中在籌集資金、組織和配備我們的公司、確定和開發我們的候選產品，以及為我們的候選產品進行臨牀前和臨牀開發。作為一個組織，我們尚未證明有能力成功完成臨牀開發、獲得監管批准、製造商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動，或安排第三方代表我們進行這些活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。

在實現我們的業務目標過程中，我們已經並可能繼續遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們需要在某一時刻從一家專注於研發的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量的額外資金來資助我們的行動。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止某些開發計劃或其他業務。

截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為8080萬美元。根據我們目前的運營和研發計劃，我們認為，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券不足以在財務報表發佈之日起的未來12個月內為我們的計劃運營提供資金。我們將需要獲得大量額外資金，用於我們的持續運營以及計劃中的研究和臨牀開發活動。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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目錄

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自銷售藥物，我們預計這些藥物在幾年內(如果有的話)不會在商業上獲得。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

此外，我們獲得額外資本的能力受到整體宏觀經濟趨勢的影響，包括利率上升，這導致我們的普通股價格大幅波動和/或下降。最近俄羅斯和烏克蘭之間的敵對行動加劇了這些宏觀經濟趨勢，這加劇了全球金融市場的經濟不穩定。因此，當我們需要或以有吸引力的條件提供足夠的額外融資時，我們可能無法獲得足夠的額外融資。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權或債務融資來滿足我們的現金需求，包括通過2022年1月26日與考恩公司達成的股權分銷協議，LLC作為銷售代理，第三方資金、營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方式的任何組合。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您在我們公司的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務和股權融資，如果可以的話，可能會涉及到一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約。

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目錄

我們不會採取任何行動，例如贖回我們的股票、進行投資、招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或限制我們獲取、出售或許可知識產權的能力。

如果我們通過未來的合作、戰略聯盟或第三方許可安排籌集更多資本，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的藥物開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來會自行開發和營銷的候選產品的權利。

我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

自成立以來，我們已經蒙受了巨大的虧損，預計不會在不久的將來實現盈利，如果有的話。一般而言，根據1986年修訂的“美國國税法”(United States Internal Revenue Code Of 1986)第382條或該法典，經歷“所有權變更”的公司利用變更前的NOL抵銷未來應税收入的能力受到限制。我們過去可能經歷過所有權的變化，將來可能會因為我們股票所有權的變化而經歷所有權的變化(其中一些變化不是我們所能控制的)。因此，如果我們賺取應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL來抵銷此類應税所得的能力可能會受到限制。

對於在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL，守則將納税人使用NOL結轉的能力限制在應納税所得額的80%。此外，在截至2017年12月31日的納税年度產生的NOL可以無限期結轉，但一般禁止結轉。在2018年1月1日之前開始的納税年度產生的NOL將不受應税收入限制，而在2018年1月1日之前的納税年度產生的NOL將繼續有兩年的結轉和20年的結轉期。NOL的遞延税金資產需要按預期使用NOL時有效的適用税率計量。結轉/結轉期間的限制，以及對2017年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL使用NOL的限制，可能會嚴重影響我們未來利用NOL抵消應税收入的能力。

為了實現我們北環線結轉的未來税收優惠，我們必須產生應税收入，這是沒有保證的。相應地，我們為截至2020年12月31日和2021年12月31日的遞延税項資產提供了全額估值津貼。

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

我們未來的成功在很大程度上取決於我們候選產品的成功臨牀開發、監管批准和商業化。如果我們不能獲得必要的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造產品收入的能力將受到不利影響。

我們在AT-007、AT-001和AT-003的開發上投入了大量的時間和財力。我們的業務取決於我們能否及時成功完成候選產品的開發，獲得監管部門的批准，並在獲得批准的情況下，成功地將我們的候選產品商業化。我們的藥物開發戰略可能面臨不可預見的挑戰，我們不能保證我們的藥物設計將被證明是有效的，我們不能保證我們將能夠利用我們任何候選產品的快速監管途徑，或者我們最終將在我們未來的臨牀試驗中取得成功。

我們還沒有獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們未來可能尋求開發的任何產品候選都有可能無法獲得監管部門的批准。在我們獲得FDA或適用的外國監管機構的監管批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國或國外銷售任何候選產品。獲得fda和類似的外國監管機構的批准或其他營銷授權所需的時間是不可預測的，通常需要數年時間。

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目錄

在臨牀試驗開始之後，這一數字取決於許多因素，包括監管當局的相當大的酌處權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異。

在獲得批准將任何候選產品在美國或國外商業化之前，我們必須通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，該候選產品對於其預期用途是安全有效的。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信我們候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能會反對我們的臨牀開發計劃的要素，要求對其進行修改。

在大量正在開發的產品中，只有一小部分成功完成了FDA或類似的外國監管機構的審批程序，並已商業化。漫長的審批或營銷授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准或營銷授權來營銷我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終完成臨牀測試，並獲得新藥申請(NDA)的批准，或我們候選產品的海外營銷，FDA或類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括上市後臨牀試驗)的表現而批准或批准其他營銷授權。FDA或類似的外國監管機構也可以批准或授權銷售比我們最初要求的更有限的適應症或患者羣體的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准或授權我們認為對於候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他營銷授權方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生不利影響。

此外，FDA或類似的外國監管機構可能會改變他們的政策，採用額外的法規或修改現有法規或採取其他行動，這可能會阻止或推遲我們未來正在開發的產品候選產品的批准。此類政策或法規變化可能會對我們施加額外要求，可能會推遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何營銷授權的能力。

此外，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們仍然需要發展一個商業組織，建立一個在商業上可行的定價結構，並從第三方和政府付款人(包括政府衞生行政部門)那裏獲得承保和足夠補償的批准。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，我們可能就不能產生足夠的收入來繼續我們的業務。

開發更多的候選產品是有風險和不確定的，我們不能保證我們將能夠為其他疾病適應症複製我們的藥物開發方法。

無論最終是否確定了任何候選產品，識別、獲取或獲得許可，然後開發候選產品的工作都需要大量的技術、財務和人力資源。我們的努力最初可能顯示出在確定潛在候選產品方面的希望，但由於許多原因，未能產生用於臨牀開發、批准的產品或商業收入的候選產品，包括：

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目錄

我們的財務和管理資源有限，因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大市場潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。此外，我們可能不會成功地將我們的藥物開發方法複製到其他疾病的適應症上。如果我們不能成功地發現和開發更多的候選產品，或者不能這樣做，我們的業務可能會受到損害。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果，我們不能向您保證任何正在進行的、計劃中的或未來的臨牀試驗將產生足以獲得必要的監管批准的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗會產生相同的結果，或者提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。臨牀前研究和第一階段臨牀試驗的主要目的是測試安全性，研究藥代動力學和藥效學，並瞭解候選產品在不同劑量和時間表下的副作用。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後的療效試驗會成功，也不能預測最終結果。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了早期的臨牀試驗。

此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。作為一個組織，我們設計臨牀試驗的經驗有限，可能無法設計和執行臨牀試驗來支持監管部門的批准。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會有不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延誤或拒絕，包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程。我們可能會招致額外的成本，並在臨牀試驗中遇到重大延誤或困難。

未經FDA或其他類似監管機構的市場批准，我們不得商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品，而且我們可能永遠不會獲得此類批准。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。

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目錄

一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。

在臨牀試驗之前、期間或作為結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括以下情況：

任何不能成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從未來的藥物銷售或其他來源獲得收入的能力。此外，如果我們對候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以便將修改後的候選產品連接到更早的版本。臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化(如果獲得批准)的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將競爭藥物推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

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目錄

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如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否會如期完成(如果有的話)。

此外，如果我們或我們的合作者未能按照法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐或GCP法規)進行試驗，使參與者面臨不可接受的健康風險，或者FDA發現我們的新藥研究申請(IND)或這些試驗的進行中存在缺陷，我們、FDA或IRB可以隨時暫停我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中獲得收入的能力可能會延遲。

我們目前所有進入臨牀試驗的候選產品都是針對醛糖還原酶的抑制。不能保證醛糖還原酶抑制劑會獲得監管部門的批准。

我們目前所有進入臨牀試驗的候選產品都是針對醛糖還原酶的抑制。目前在日本、印度和中國以外的市場上還沒有批准的醛糖還原酶抑制劑，也不能保證醛糖還原酶抑制劑會在包括美國在內的所有其他國家獲得監管部門的批准。先前抑制該酶的嘗試被非選擇性、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶向安全效應。我們目前的候選產品，包括AT-007、AT-001和AT-003，可能會面臨類似或不同的挑戰，從而阻礙它們的成功商業化。

我們可能無法獲得或保持我們候選產品的罕見兒科疾病稱號或獨家經營權，這可能會限制我們候選產品的潛在盈利能力。

我們已經從FDA獲得了治療半乳糖血症和PMM2-CDG的AT-007的孤兒藥物稱號和少見兒科疾病稱號。我們還從FDA獲得了治療T-ALL的AT-104的罕見兒科疾病名稱。FDA可能會對一種旨在治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病的定義是，在美國影響少於20萬人的疾病或疾病，或者如果影響超過20萬人，則沒有合理的預期認為該藥物在美國的銷售將足以抵消在美國開發和提供該藥物的成本。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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目錄

就罕見兒科疾病計劃而言，“罕見兒科疾病”是一種嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響出生至18歲的個人或“孤兒藥物法”所指的罕見疾病或狀況。根據FDA的罕見兒科疾病優先審查憑證(RPD-PRV)計劃，一旦NDA獲得治療罕見兒科疾病的NDA批准，此類申請的發起人將有資格獲得RPD-PRV，可用於獲得後續NDA的優先審查。申請贊助商可以將RPD-PRV轉讓(包括通過出售)給另一讚助商。只要進行轉讓的贊助商尚未提交申請，在使用該憑證之前，該憑證可以被進一步轉讓任何次數。國會已將RPD-PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能將代金券發放至2026年。這一計劃一直受到批評，包括FDA。因此，即使我們已經獲得了RPD-PRV的資格，該計劃也可能在批准時不再有效。此外，雖然優先審查代金券可能會出售或轉讓給第三方，但不能保證，如果我們獲得優先審查代金券，並隨後能夠出售優先審查代金券，我們將能夠實現任何價值。

FDA對候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得上市批准的可能性。

我們可能會為一個或多個候選產品尋求突破性的治療指定。突破性療法被定義為一種產品候選，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該產品候選可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選產品，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格接受優先審查。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件，或者它可能決定不會縮短FDA審查或批准的時間段。

我們已經並可能在未來為我們的候選產品尋求FDA的快速通道指定。即使獲得批准，快速通道指定實際上也不會帶來更快的開發、監管審查或審批過程。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的需求的潛力，贊助商可以申請FDA快速通道指定。如果獲得快速通道指定，FDA可能會優先與贊助商就指定的開發計劃進行互動，並在申請完成之前啟動對NDA部分的審查，即所謂的“滾動審查”。快速通道指定並不能確保與傳統的FDA程序相比，我們將經歷更快的開發、監管審查或審批過程，也不能確保我們最終獲得監管部門的批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

我們打算通過加速註冊途徑尋求FDA的批准。如果我們不能通過加速途徑獲得批准，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，降低獲得批准的可能性和/或推遲獲得必要的上市批准的時間。即使我們得到FDA的批准，可以使用

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目錄

如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速註冊途徑。

我們打算為我們的候選產品尋求加速審批開發途徑。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)的加速審批條款和FDA的實施條例，FDA可能會加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品提供比現有療法更有意義的治療優勢，並證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有影響。FDA認為臨牀益處是一種積極的治療效果，在特定疾病的背景下具有臨牀意義。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記物，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是一個臨牀終點，它可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，它合理地有可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准開發途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共健康的角度看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准取決於贊助商同意以勤奮的方式進行, 額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀概況或加速批准的風險和益處。FDA可能要求任何此類驗證性研究在提交加速批准申請之前啟動或實質上正在進行。如果這樣的批准後研究不能確認該藥物的臨牀概況或風險和益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。由於我們仍處於臨牀試驗的早期階段，我們不能保證我們的基於生物標記物的方法將成功地證明與我們正在評估的相關結果之間的因果聯繫。如果我們的方法不成功，我們可能需要進行更長時間的臨牀試驗。

如果我們選擇尋求加速批准，我們打算尋求FDA的反饋，或者以其他方式評估我們尋求和獲得這種加速批准的能力。不能保證，在我們評估了FDA或其他因素的反饋後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。再者，即使我們提出加速審批的申請，也不能保證申請會否獲得接納，或會否及時批准，甚或根本不能保證。FDA還可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的藥物之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這將導致延誤，或者可能因為FDA認為我們提交的材料不完整而無法獲得批准。未能獲得候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們獲得了FDA的加速批准，我們也將受到嚴格的上市後要求的約束，包括完成驗證性的上市後臨牀試驗以驗證該產品的臨牀益處，以及在分發所有宣傳材料之前向FDA提交。FDA可以出於多種原因尋求撤銷加速審批，包括如果我們沒有進行任何必要的盡職調查的上市後研究、上市後研究沒有確認預期的臨牀益處、其他證據表明產品在使用條件下不安全或不有效，或者我們散佈被FDA發現為虛假或誤導性的宣傳材料。

對於我們可能選擇開發的候選產品，如果未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化之前的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而被推遲、變得更加困難或變得不可能。

確定並使患者有資格參與我們的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們在招募患者參加我們的臨牀試驗時可能會遇到困難，從而延遲或阻礙開發和批准。

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目錄

我們的候選產品。即使一旦登記，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。患者在臨牀試驗中的登記和保留取決於許多因素，包括患者羣體的規模、試驗方案的性質、現有的安全性和有效性數據、競爭療法的數量和性質、同一適應症競爭療法的正在進行的臨牀試驗、患者與臨牀地點的距離以及試驗的資格標準。因為我們的關注點包括罕見疾病，所以能夠及時、經濟高效地完成我們的臨牀試驗的患者數量有限。因此，我們的臨牀試驗註冊時間可能比預計的要長得多，這將推遲我們候選產品的任何潛在批准。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能很難維持這些患者在我們的臨牀試驗中的登記。

我們與患者社區建立關係的努力可能不會成功，這可能會導致我們臨牀試驗中患者登記的延遲。我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果都可能使我們很難或不可能在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步開發變得不可能。此外，我們可能會依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們在確保他們的實際表現方面的能力將是有限的。

有關延遲招收和留住患者的更多信息，請參閲“與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險--我們的業務可能會受到最近爆發的冠狀病毒的不利影響。.”

我們的候選產品可能會導致不良的副作用，或具有其他可能延遲或阻礙其監管審批、限制其商業潛力或在任何潛在的上市審批後導致重大負面後果的特性。

在進行臨牀試驗期間，患者向他們的醫生報告他們的健康變化，包括疾病、傷害和不適。通常，無法確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。監管機構可能會得出不同的結論，或者要求額外的測試來確認這些決定，如果它們發生了。

此外，當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者當這些候選產品獲得監管部門批准後使用變得更加廣泛時，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前試驗中沒有發生或未被檢測到的情況，都可能由受試者或患者報告。許多時候，只有在研究藥物在大規模關鍵試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的藥物後，才能檢測到副作用。如果更多的臨牀經驗表明我們的任何候選產品有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果候選產品已獲得監管部門的批准，這種批准可能會被撤銷，這將損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“一線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時地公佈臨牀試驗的中期、“一線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“一線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

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目錄

我們的候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，或者我們獲得的任何批准都是基於對患者羣體的更狹隘的定義，我們的業務可能會受到影響。

我們目前將藥物開發的重點放在用於治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病的候選產品上。我們的合格患者人數和定價估計可能與我們的候選產品所針對的實際市場有很大不同。我們對患有這些疾病的人數的估計，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和分析。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變我們目標疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。同樣，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能不接受我們候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，我們可能無法實現預期的收入，這可能會阻礙我們的業務計劃，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們可能會面臨激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前或比我們更成功地開發或商業化藥物。

新藥的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品可能面臨潛在的競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品也可能面臨來自制藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及其他公共和私人研究機構的競爭。

我們的競爭對手可能比我們更有優勢，因為他們的規模更大，資源更豐富，機構經驗更豐富。特別是，這些公司在確保報銷、政府合同和與主要意見領袖的關係、進行測試和臨牀試驗、獲得和維護市場產品的監管批准和分銷關係以及營銷獲得批准的藥物方面擁有更多的經驗和專業知識。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多。如果我們不能有效地與現有和潛在的競爭對手競爭，我們的業務和財務狀況可能會受到損害。

由於這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管機構對他們的藥物的批准，這可能會限制我們開發或商業化我們的候選產品的能力。我們的競爭對手可能還會開發出比我們更安全、更有效、更被廣泛接受或更便宜的療法，而且在製造和營銷他們的藥物方面也可能比我們更成功。這些優勢可能會使我們的候選產品過時或缺乏競爭力，然後我們才能收回這些候選產品的開發和商業化成本。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員，建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的受試者註冊，以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

我們可能會探索可能永遠不會實現的戰略合作，或者我們可能被要求將我們候選產品的開發和商業化的重要權利和控制權讓給任何未來的合作伙伴。

隨着時間的推移，我們的業務戰略包括收購或授權額外的候選產品，用於治療高度未得到滿足的醫療需求的疾病。因此，我們打算定期探索各種可能的戰略合作，以努力獲得更多候選產品或資源。這些戰略合作可能包括與大型戰略合作伙伴的夥伴關係，特別是開發DPN治療的夥伴關係。

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電話是-001。然而，目前我們無法預測這種戰略合作可能採取何種形式。在尋找合適的戰略合作伙伴方面，我們可能會面臨激烈的競爭，而戰略合作的談判和記錄可能會非常複雜和耗時。我們可能無法在可接受的條件下談判戰略合作，或者根本不能。由於與建立戰略合作相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測何時(如果有的話)達成任何戰略合作。

未來的合作可能會使我們面臨許多風險，包括：

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即使任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人或醫學界其他人的市場接受，這是商業成功所必需的。

即使任何候選產品獲得市場批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的藥品收入，也可能不會盈利。市場對任何候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括但不限於：

我們教育醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處的努力可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。由於我們候選產品的複雜性和獨特性，這樣的努力可能需要比通常需要更多的資源。因為我們預計，如果獲得批准，我們候選產品的銷售將在可預見的未來產生幾乎所有的收入，因此，如果我們的候選產品未能獲得市場認可，將損害我們的業務。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准也將受制於在製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息方面的持續監管要求。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段試驗，以及監測藥物質量、安全性和有效性的監測。這些監管要求可能因國家不同而不同，這取決於我們在哪裏獲得監管批准。

此外，藥品製造商及其設施必須支付使用費，FDA和其他監管機構必須持續審查和定期檢查是否符合當前良好的生產實踐(CGMP)要求，以及遵守NDA或外國營銷申請中做出的承諾。如果

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我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果在我們的候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可能會採取其他措施：

此外，美國食品藥品監督管理局(FDA)嚴格監管可能對藥品進行促銷宣傳的行為。具體地説，產品不得用於未經FDA批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

任何政府對涉嫌違法的調查都可能需要我們花費大量的時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的法律或政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們不能保持對FDCA、Cures Act或其他適用要求的法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

此外，我們無法預測美國或國外未來立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。例如，美國政府的某些政策可能會影響我們的商業和工業。很難預測包括行政命令在內的行政行動可能如何實施，以及這些行動將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果行政行動限制了FDA在正常過程中從事監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響。

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如果我們不能建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果它們獲得批准，我們可能無法成功地將它們商業化。

為了成功地將我們的開發計劃可能產生的任何候選產品商業化，我們需要建立我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與其他人合作。建立和發展我們自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷我們可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，可能會推遲任何藥物的推出。此外，我們不能確定我們是否能夠成功地發展這一能力。我們可能會尋求與其他實體合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠條款達成此類協議(如果有的話)。如果當前或未來的任何合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的候選產品商業化，或者我們無法自行開發必要的功能，我們可能無法產生足夠的收入來維持我們的業務。我們與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的營銷和銷售業務，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。如果我們尋求第三方來幫助我們銷售和營銷我們的候選產品，我們也可能面臨競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

即使我們獲得並維持FDA對我們候選產品的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准，這將限制我們的市場機會。

FDA批准美國的候選產品並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准該候選產品，一個外國監管機構的批准也不能確保其他國家的監管機構或FDA批准該候選產品。我們的候選產品在美國以外的銷售將受到有關臨牀試驗和上市審批的外國監管要求的約束。即使FDA批准了候選產品的上市，可比的外國監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造和營銷。審批程序在不同的司法管轄區有所不同，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，而且比美國的要求和行政審查期限更繁瑣，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。在美國以外的許多國家，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該國批准銷售。在某些情況下，我們打算對任何候選產品收取的價格(如果獲得批准)也需要審批。根據歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)的意見，如果我們選擇在歐盟提交營銷授權申請，獲得歐盟委員會對我們候選產品的批准將是一個漫長而昂貴的過程。即使候選產品獲得批准，EMA也可能限制該藥物可以上市的適應症，要求在藥物標籤上貼上廣泛的警告，或者要求昂貴而耗時的額外臨牀試驗或報告作為批准條件。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管機構的要求可能會導致重大延誤。, 這將給我們帶來困難和成本，並可能延遲或阻礙我們的候選產品在某些國家的推出。

此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受。此外，我們候選產品的監管審批可能會被撤回。如果我們不遵守適用的監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到損害。

如果我們將我們的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際運營相關的各種風險可能會損害我們的業務。

我們打算尋求批准在美國以外銷售我們的候選產品，並可能對未來的候選產品這樣做。如果我們在美國境外銷售經批准的產品，我們預計在商業化過程中將面臨額外的風險，包括：

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我們在這些領域之前沒有經驗。此外，許多我們可能在其中開展業務的國家規定了複雜的監管、税收、勞工和其他法律要求，我們需要遵守這些要求。許多生物製藥公司發現，在國外營銷他們的產品的過程是具有挑戰性的。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們面臨着與在臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有的產品責任暴露風險，如果我們將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們可能面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對任何此類候選產品造成傷害的指控為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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任何這樣的結果都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們的保險單可能不夠充分，有可能使我們面臨無法挽回的風險。

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們預計，每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們都需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險的可獲得性、承保條款和定價繼續隨市場狀況而變化。我們努力為我們確定的可保風險獲得適當的保險範圍；但是，我們可能無法正確預測或量化可保風險，我們可能無法獲得適當的保險範圍，並且保險公司可能無法做出迴應，因為我們打算承保可能發生的可保事件。我們觀察到保險市場的情況瞬息萬變，幾乎涉及傳統公司保險的所有領域。這些情況導致了更高的保費成本、更高的保單免賠額和更低的承保限額。對於某些風險，由於成本或可用性的原因，我們可能不會擁有或維持保險覆蓋範圍。

與合規相關的風險

我們與客户、醫生和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人之間的安排使我們受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律以及其他醫療法律的約束，包括但不限於聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律，以及通常被稱為醫生支付陽光法案和法規的法律。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，成本可能會很高。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及削減或重組我們的業務)。

如果我們預期與之開展業務的醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療項目之外。即使解決方案對我們有利，但與醫療法律法規相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發、製造、銷售、營銷或分銷活動的資源。與適用的醫療法律法規相關的訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

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我們的候選產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，如果獲得批准，這可能會使我們很難有利可圖地銷售產品。

我們商業化的任何候選產品(如果獲得批准)的市場接受度和銷售量將在一定程度上取決於這些藥物和相關治療將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得報銷，包括政府衞生行政部門、管理性醫療組織和其他私人健康保險公司。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用，並建立報銷水平。雖然在美國沒有統一的承保和報銷政策，但第三方付款人在設置自己的承保和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。但是，對於我們開發的任何候選產品的承保範圍和報銷金額，我們將逐個付款人做出決定。因此，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險和足夠的補償。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。每個付款人決定是否為治療提供保險，將向製造商支付多少治療費用，以及將被放置在處方的哪一層。付款人的承保藥物清單或處方清單上的位置通常決定了患者獲得治療所需支付的共同費用，並可能對患者和醫生採用此類治療產生強烈影響。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。如果獲得批准，患者不太可能使用我們的候選產品, 除非承保範圍和報銷金額足以支付我們產品的很大一部分成本。

第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。保險和報銷不足可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只有有限的級別可用，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。

醫療改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有一些關於醫療保健系統的法律和法規變化和擬議的變化，以及司法挑戰，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。例如，2003年的醫療保險處方藥、改進和現代化法案(MMA)改變了醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法還規定了限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量的權力。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們收到的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人付款人在設定自己的報銷費率時往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，2010年3月，經2010年“醫療保健和教育協調法案”(或統稱為“PPACA”)修訂的2010年“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)獲得通過，這極大地改變了美國政府和私人付款人為醫療保健提供資金的方式。PPACA的一些條款尚未完全實施，而某些條款受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2017年減税和就業法案(Tax Act)包括一項條款，從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。此外，2018年1月22日，時任總統特朗普簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲了PPACA規定的某些費用的實施，包括

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對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額向某些醫療保險提供者徵收年費，以及對非免税醫療器械徵收醫療器械消費税。此外，2018年兩黨預算法案(BBA)等修訂了PPACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數聯邦醫療保險(Medicare)藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年7月，CMS發佈了一項最終規則，允許根據PPACA調整計劃向某些符合PPACA資格的健康計劃和醫療保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS用來確定這種風險調整的方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官或德克薩斯州地區法院法官裁定，個人強制令是PPACA的一個關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也是無效的。2019年12月，美國第五巡迴上訴法院維持了下級法院的裁決，隨後向美國最高法院提出上訴。美國最高法院於2020年11月聽取了該案的辯論，並於2021年6月發佈了裁決，裁定原告缺乏挑戰個人授權條款的資格。在如此持有的情況下, 最高法院沒有考慮更大的憲法問題，即這一條款的有效性或PPACA的整體有效性。目前尚不清楚未來任何潛在的訴訟和其他廢除和取代PPACA的努力將如何影響PPACA。國會可能會考慮額外的立法，以廢除或廢除並取代PPACA的其他內容。我們繼續評估PPACA及其可能的廢除和替代對我們的業務和我們候選產品的潛在盈利能力的影響。

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自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，以及隨後對該法規的立法修正案，包括BBA，除非國會採取額外行動，否則這些修正案將一直有效到2027年。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)等法案進一步減少了向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，包括醫院和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

可能影響我們業務的其他變化包括根據2015年的聯邦醫療保險接入和芯片重新授權法案擴大針對醫生績效計劃的聯邦醫療保險支付計劃。目前，醫療保險質量支付計劃的推出對整體醫生報銷的全面影響尚不清楚。

此外，在美國，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，降低政府付款人計劃下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。雖然一些擬議的措施需要通過額外的立法授權才能生效，但美國國會已表示，他們將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。例如，2021年4月21日，提出了一項旨在降低聯邦醫療保險和醫療補助處方藥價格的法案，該法案旨在降低聯邦醫療保險和醫療補助處方藥的價格，包括重組聯邦醫療保險B部分報銷和聯邦醫療保險D部分福利，以及修改醫療補助藥物回扣計劃的各個方面。2019年9月19日，眾議院提出了一項更具限制性的法案-《現在降低藥品成本法案》(Low Drug Cost Now Act)，並於2021年4月22日重新提出，該法案將要求美國衞生與公眾服務部(HHS)直接與製造商談判藥品價格。拜登政府的處方藥定價計劃是眾議院通過的《重建更好法案》(Build Back Better Act)的一部分，除其他條款外，該計劃還尋求降低處方藥成本，包括允許聯邦醫療保險在聯邦醫療保險B部分和D部分談判某些高成本處方藥的價格，對拒絕與聯邦醫療保險談判定價的製藥商徵收消費税，要求通脹回扣限制聯邦醫療保險和私人保險的年度藥品價格上漲，重新設計聯邦醫療保險D部分的公式, 以及限制胰島素產品的成本分擔。目前還不清楚這些措施是否會被採取和實施，它們會對我們的業務產生什麼影響。 我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前或任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。我們無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或任何人

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我們可能聘請的第三方緩慢或無法適應現有或新要求或政策的變化，或者如果我們或此類第三方不能保持監管合規性，我們當前或未來可能開發的產品候選產品可能會失去任何可能已獲得的監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(或稱Right to Trial Act)簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以獲得某些試驗性新藥產品，這些產品已經完成了第一階段臨牀試驗，目前正在進行調查，等待FDA的批准。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格產生額外的下行壓力，如果這些藥物獲得批准，這可能會對我們候選產品的需求產生不利影響。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們打算依靠第三方為我們的候選產品生產臨牀和商業用品。

我們不擁有或經營藥品製造、儲存和分銷或測試設施。我們依賴第三方來生產我們當前和未來候選產品的臨牀用品。我們的合同製造商用來生產我們候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議後進行。對於活性藥物物質和成品的生產，我們不控制生產過程，並且完全依賴我們的合同生產合作夥伴遵守cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保和/或保持對我們的候選產品的監管批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。由於需要更換第三方製造商，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能會大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對候選產品的批准。

我們還打算依賴第三方製造商為我們提供足夠數量的候選產品，如果獲得批准，將用於商業化。我們還沒有就商業數量的藥物、物質或藥物產品達成商業供應協議。如果我們不能滿足市場對任何批准的產品的需求，這將對我們的創收能力產生負面影響，損害我們的聲譽，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，我們對第三方製造商的依賴會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

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此外，如果我們與第三方就我們當前或任何未來候選產品的商業化達成戰略合作，我們將無法控制他們投入此類努力的時間或資源數量。如果任何戰略合作伙伴沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的候選產品，可能會限制我們的潛在收入。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門的批准，或者一旦獲得批准，就會影響我們當前或任何未來候選產品成功商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回請求、扣押或完全或部分暫停生產。

我們的業務涉及使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律法規，這些法規可能很昂貴，並會限制我們的業務開展方式或中斷我們的業務。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的產生、儲存、使用和處置，包括我們候選產品的組件和其他危險化合物和廢物。我們和我們的製造商和供應商受環境、健康和安全法律法規的約束，除其他事項外，這些法律法規還管轄這些危險材料和廢物的使用、製造、生成、儲存、搬運、運輸、排放和處置，以及工人的健康和安全。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染或傷害的風險，這可能導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷、損害以及適用的環境、健康和安全法律法規規定的重大清理費用和責任。我們也不能保證我們的第三方製造商在處理和處置這些產品時使用的安全程序

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材料和廢物一般符合本法律、法規規定的標準。我們可能要對可能超出我們的資源的任何由此產生的損害、成本或責任承擔責任，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境、健康和安全法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們不能預測這些變化的影響，也不能確定我們未來的合規性。不遵守這些環境、健康和安全法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。我們目前不承保環境保險。

我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們目前沒有能力獨立進行任何臨牀試驗。我們打算依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀前研究和臨牀試驗的適當和及時進行，我們預計對它們的實際表現的影響有限。我們依靠CRO來監控和管理我們臨牀項目的數據，以及未來臨牀前研究的執行。我們希望只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO必須遵守良好實驗室操作規範(GLP)和GCP，這些規範和指南由FDA和類似的外國監管機構以國際協調會議指南的形式執行，適用於我們處於臨牀前和臨牀開發階段的任何候選產品。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行GCP。儘管我們依賴CRO進行符合GCP標準的臨牀試驗，但我們仍有責任確保我們的每一項GLP臨牀前研究和臨牀試驗都按照其研究計劃和方案以及適用的法律法規進行。如果我們或我們的CRO未能遵守GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。因此，如果我們的CRO未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的受試者，我們可能會被要求重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的批准過程。

與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行臨牀試驗的依賴將導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與CRO和其他第三方溝通可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。此類當事人可以：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或未能遵守監管要求，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們的CRO不會是我們的員工，我們也不會控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的臨牀和臨牀前項目中。這些CRO還可能與其他

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目錄

商業實體，包括我們的競爭對手，他們可能也在為他們進行臨牀試驗或其他可能損害我們業務的藥物開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露或挪用我們的知識產權的風險，這可能會降低我們對商業祕密的保護，並允許我們的潛在競爭對手訪問和利用我們的專有技術。

如果我們與這些CRO中的任何一個終止關係，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。雖然我們打算謹慎地管理我們與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生負面影響。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA報告其中一些關係。FDA可能會得出結論，我們與一名主要研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突，或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的候選產品被拒絕上市批准。

與我們的知識產權有關的風險

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。如果我們違反與哥倫比亞大學的許可協議或任何其他協議，根據這些協議我們獲得或將獲得我們候選產品的知識產權，我們可能會失去繼續開發和商業化相關產品的能力。

知識產權的許可對我們的業務以及我們目前和未來的候選產品至關重要，我們希望在未來簽訂更多這樣的協議。特別是，我們目前的候選產品AT-007、AT-001和AT-003取決於我們與紐約市哥倫比亞大學或哥倫比亞大學受託人簽訂的許可協議。根據與哥倫比亞大學的許可協議或2016年的哥倫比亞協議，哥倫比亞大學授予我們兩個重要專利系列下的獨家許可，以及哥倫比亞大學擁有的某些專有技術的非獨家許可，以開發、製造或商業化某些化合物，包括AT-001、AT-003和AT-007，用於診斷和治療人類和動物疾病和疾病。除涵蓋AT-001和AT-003的專利系列外，許可證授予範圍遍及全球。涵蓋AT-001和AT-003的專利系列的許可授予不包括中國大陸、臺灣、香港和澳門的專利權，哥倫比亞大學已將這些專利權獨家授權給第三方。我們不能阻止哥倫比亞大學的第三方被許可人在中國大陸、臺灣、香港和澳門開發、製造或商業化某些化合物，包括AT-001和AT-003，但不包括AT-007，我們也不能在這些地區開發、製造或商業化AT-001或AT-003，這可能會對我們的業務產生負面影響。此外，我們簽訂了2019年哥倫比亞協議、2019年哥倫比亞研究協議和PI3K哥倫比亞研究協議，其中，哥倫比亞大學授予我們某些專利的獨家許可和某些專有技術的非獨家許可，在每種情況下，我們都可以開發、製造和商業化某些PI3K抑制劑產品，包括AT-104。

我們無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護，這些專利和專利申請涵蓋我們根據哥倫比亞協議中的任何一項授權使用的技術。因此，我們不能總是確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。雖然我們有權在起訴過程中考慮我們的意見，但如果哥倫比亞大學未能起訴和維護此類專利，或由於其對起訴活動的控制而失去了對這些專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類許可權利標的的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。

62

目錄

如果我們未能在任何物質方面履行我們在任何一項哥倫比亞協議下的義務，並且不能及時糾正此類違約，哥倫比亞大學可能會終止該哥倫比亞協議。如果任一哥倫比亞協議終止，並且我們根據該哥倫比亞協議失去我們的知識產權，這可能會導致我們的產品開發和受該協議約束的候選產品(包括AT-007、AT-001、AT-003和AT-104)的任何商業化努力完全終止。雖然我們期望行使我們可以獲得的所有權利和補救措施，包括尋求糾正我們的任何違約行為，並以其他方式維護我們在每個哥倫比亞協議下的權利，但我們可能無法及時、以可接受的成本或根本無法做到這一點。

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此外，我們未來簽訂的許可協議可能不會提供在所有相關使用領域以及我們希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。

如果我們不能為我們的候選產品和技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛或不夠強大，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將我們的候選產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家就我們的候選產品和我們的技術獲得和保持專利保護的能力。我們和我們的許可方已經並打算通過在美國和海外提交與我們的候選產品和對我們業務重要的技術相關的專利申請來保護我們的專有地位。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或候選產品的專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和候選產品商業化的專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，因此我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與候選產品的任何特定方面相關的專利申請的公司。此外，如果第三方已提交此類專利申請，則可由此類第三方或美國專利商標局(USPTO)本身在美國提起幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

我們或我們的許可人在我們可能銷售產品的每個國家或地區(如果獲得批准)都沒有為我們的候選產品尋求或維持專利保護，將來也不會繼續或維持這些專利保護，如果獲得批准，我們或我們的許可人可能不會為我們的候選產品尋求或維持專利保護。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家侵犯我們的專利，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口侵犯我們專利的產品。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。即使我們許可或擁有的專利申請確實作為專利發放，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發放。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代產品來規避我們的專利。

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目錄

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

此外，我們擁有的和許可中的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，導致我們擁有和許可的某些專利權利和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説進行權。當政府資助開發新技術時，政府通常會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府將發明用於非商業目的的非排他性許可。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類發明的權利可能會受到在美國製造包含此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使這種權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

獲得和維護我們的專利權有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，在我們擁有和許可的專利和/或申請以及我們將來可能擁有或許可的任何專利權的有效期內，必須向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和/或專利申請的政府費用。我們依賴我們的服務提供商或許可方來支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守關於我們獲得許可的知識產權的這些要求。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，不支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們產品或技術的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的候選產品相同或相似的產品，這將對我們的業務產生不利影響。在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式來糾正疏忽。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效。, 導致有關司法管轄區專利權部分或者全部喪失的。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會損害我們的業務。

此外，如果我們沒有申請適用的專利期延長或調整，我們將有更有限的時間來執行我們授予的專利權。此外，如果我們負責專利訴訟和維護授權給我們的專利權，上述任何一項都可能使我們對適用的專利所有者承擔責任。

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目錄

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

考慮到AT-007、AT-001和AT-003等候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們擁有或將獲得專利權的其他國家尋求延長。在美國，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在正常到期後最多延長五年；前提是專利自藥品批准之日起14年以上不能強制執行，這僅限於批准的適應症(或在延長期內批准的任何額外適應症)。此外，每個批准的產品只能延長一項專利，並且只有那些涉及批准的產品、使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。但是，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕授予我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的藥物。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們的能力以及我們可能與之合作的其他人的能力，以便在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利和知識產權的情況下，開發、製造、營銷和銷售我們當前和任何未來的候選產品，並使用我們的專有技術。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們未來可能會加入或受到與我們當前和任何未來候選產品和技術的知識產權相關的對抗性訴訟或訴訟的威脅，包括幹擾訴訟、授權後審查和在美國專利商標局進行的各方間審查。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，無論其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張其專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將當前和未來的候選產品商業化的能力產生負面影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這是一項沉重的負擔，並要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。此外，考慮到我們技術領域的大量專利，, 我們不能確定我們沒有侵犯現有的專利，或者我們不會侵犯未來可能授予的專利。其他公司和研究機構已經提交，並可能在未來提交與AR抑制劑及其治療用途相關的專利申請。這些專利申請中，有些已經被批准或發佈，另一些可能在未來發布。雖然我們可能決定在未來發起訴訟，挑戰這些或其他專利的有效性，但我們可能不會成功，美國和海外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，而且未決的專利聲明可以在發佈前進行修改，因此可能會有一些正在處理中的申請可能會導致已發佈的專利因製造、使用或銷售我們的候選產品而受到侵犯。無論何時提交申請，我們都可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有者認為我們的候選產品侵犯了其專利，即使我們的技術獲得了專利保護，專利持有者也可能起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果專利侵權訴訟受到威脅或對我們提起訴訟，我們可能會被迫停止或推遲作為實際或威脅訴訟標的的藥物或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

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目錄

如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續開發、製造和營銷我們的候選產品和技術。根據任何這樣的許可，我們很可能被要求支付各種類型的費用、里程碑、版税或其他金額。此外，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。

第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，更多老牌公司也可能採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取策略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法按照允許我們從投資中獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關項目或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，我們還可能被判承擔金錢損失的責任，包括三倍的損害賠償和律師費。, 如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權。我們可能會被要求賠償合作者或承包商的此類索賠。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們目前或任何未來的候選產品，或者迫使我們停止部分或全部業務運營，這可能會損害我們的業務。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能既昂貴又耗時，並會分散管理層對我們核心業務的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的某些員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，我們的前僱員或顧問可能在未來因代表我們進行的工作而主張對我們的專利或專利申請擁有所有權。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議，我們也不能確定我們與這些各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到堅持或不會被違反，對於這些挑戰，我們可能沒有足夠的補救辦法。知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者可能會違反轉讓協議，我們可能會

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目錄

被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利、許可人的專利或我們的其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出法律索賠，這可能既昂貴又耗時，並可能從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們的許可人的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們擁有或許可的專利申請面臨無法頒發的風險。向第三方提出索賠也可能導致第三方對我們提出反訴，例如聲稱我們的專利權無效或不可強制執行的索賠。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或缺乏法定主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或做出了具有重大誤導性的聲明。第三方也可以在授予後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性要求，如單方面複審、當事各方之間的審查、授予後的審查, 或反對或類似的訴訟程序在美國境外，與訴訟並行，甚至在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。我們和專利審查員在起訴期間並不知道，我們不能確定是否沒有或將不會有無效的先前技術。對於我們已授權的專利和專利申請，我們可能有有限的權利或沒有權利參與任何授權專利的保護，以抵禦第三方的挑戰。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將至少部分甚至全部失去對我們當前或未來候選產品的任何未來專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。

我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的知識產權，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。如果在訴訟中勝訴的一方沒有向我們提供許可，或者作為結果提供的許可不是在商業上合理的條款，我們的業務可能會受到損害。任何旨在強制執行我們知識產權的訴訟或其他程序都可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，即使我們作出努力，也未必能防止第三者侵犯或盜用我們的知識產權，或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

美國專利法或其他國家或司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護當前和任何未來候選產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或辯護的不確定性和成本

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目錄

專利。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Inents Act)或《美國發明法》(America Invents Act)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得發明專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。美國發明法還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序(包括授權後審查)攻擊專利有效性的額外程序。各方間審查和派生程序。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，美國最高法院近年來已經對幾起專利案件做出裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們擁有、已經許可或未來可能獲得的專利的能力。同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化、執行它們的政府機構的變化或相關政府機構執行專利法律或法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或實施我們擁有或已經許可或未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權，這可能會對我們的業務產生負面影響。

在全世界所有國家申請、起訴和保護涵蓋我們當前和任何未來候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的。競爭對手可以在我們或我們的許可人沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們這樣競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或在總體上侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予關於

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目錄

任何與我們的業務相關的專利，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們依賴第三方幫助我們發現、開發和製造我們當前和未來的候選產品，或者如果我們與第三方合作開發、製造或商業化我們當前或未來的候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這些計劃可能要求我們根據研發夥伴關係或類似協議的條款分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(包括我們的商業祕密)的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的機密信息或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。監管未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為這些協議當事人的任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反了這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業祕密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人向我們許可或披露的機密信息被無意中泄露或遭到破壞或違規，我們可能要對該機密信息的所有者承擔責任。就像專利訴訟一樣，強制要求第三方非法或非法獲得並使用我們的商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

我們尋求保護我們的商業祕密，在一定程度上是通過與有權接觸這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工、顧問和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。此外，我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，我們的競爭對手可以自主開發與我們的商業祕密相當的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品，並複製我們獲得的部分或全部競爭優勢

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目錄

來自我們對我們沒有專利保護的技術的開發努力。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們亦致力保障我們的資料和其他機密資料的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，檢測機密信息的泄露或挪用並強制要求一方非法披露或挪用機密信息是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，我們可能無法就任何違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們的機密信息可能會被競爭對手知道或獨立發現，在這種情況下，我們將無權阻止他們或他們傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。

我們可能獲得的任何商標都可能受到侵犯或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。我們已經為我們的一些後期候選產品選擇了商標，並提交了為我們當前或任何未來候選產品註冊這些商標的申請。對於其他較早階段的候選產品，我們還沒有選擇商標，也沒有開始申請註冊商標的過程。我們正在處理的商標申請，以及未來的任何商標申請可能不會獲得批准。第三方可能會反對我們的商標申請或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的下降，並可能需要我們將資源投入到廣告和營銷新品牌上。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

此外，無論我們是否已註冊或申請將其註冊為商標，我們計劃在美國使用的任何專有名稱或任何其他候選產品名稱都必須得到FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適專有產品名稱。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能不能充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

70

目錄

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴首席執行官兼董事長Shoshana Shendelman博士和首席醫療官Riccardo Perfeti博士的服務，如果我們不能留住這些管理團隊成員或招聘和留住更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到損害。

我們高度依賴我們的首席執行官兼董事長Shoshana Shendelman博士和我們的首席醫療官Riccardo Perfeti博士。他們中的每一個人目前都可以隨時終止與我們的僱傭關係。失去這兩個人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招募和留住其他高級管理人員、合格的科學和臨牀人員，如果我們在任何候選產品的開發方面取得進展，商業化、製造以及銷售和營銷人員將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力就會受到限制。

我們未來的業績還將在一定程度上取決於我們能否成功地將新聘用的高管納入我們的管理團隊，以及我們能否在高級管理層之間建立有效的工作關係。我們未能整合這些人並在他們和其他管理層成員之間建立有效的工作關係，可能會導致我們候選產品的開發和商業化效率低下，損害未來的監管審批、候選產品的銷售和我們的運營結果。此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。

我們希望擴大我們的組織，在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有34名全職員工。隨着我們候選產品的臨牀開發的進展，我們預計我們的員工數量和業務範圍也將大幅增長，特別是在研究、藥物開發、監管事務以及我們的產品(如果有的話)領域。

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目錄

應聘者接受營銷審批、銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃和我們有效運營業務的能力嚴重中斷，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們的內部計算機系統、基於雲計算的服務以及我們當前和未來的任何合作者和其他承包商或顧問的系統都容易受到計算機病毒、數據損壞、基於網絡的攻擊(包括網絡釣魚嘗試、拒絕服務攻擊以及惡意軟件或勒索軟件事件)、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、國際敵對行動以及電信和電氣故障的破壞或中斷。雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，聯邦、州和國際法律法規，如2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例，可能會讓我們面臨監管機構的執法行動和調查，如果我們的信息技術安全努力失敗，可能會導致監管處罰和重大法律責任。此外，我們的軟件系統包括基於雲的應用程序，這些應用程序由第三方服務提供商託管，安全和信息技術系統也面臨類似風險。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任。, 我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

未經授權訪問和網絡攻擊的風險已經增加，因為我們的大多數人員以及與我們有業務往來的許多第三方的人員都由於新冠肺炎大流行而採用了遠程工作安排，並且可能由於最近俄羅斯和烏克蘭之間的敵對行動而增加。不正當或無意的員工行為，包括員工、承包商和其他有權訪問我們系統的人侵犯數據隱私，也可能帶來敏感數據可能暴露給未經授權的人或公眾的風險。如果發生系統故障或安全漏洞並中斷我們的運營或我們的第三方供應商的運營，可能會導致知識產權和其他專有或機密信息丟失或被盜，或者對我們的藥物開發計劃造成重大破壞。例如，正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，商業祕密丟失或機密或專有信息(包括受保護的健康信息或員工或前員工的個人數據)的不當披露，訪問我們的臨牀數據，或中斷生產過程，我們可能會招致責任，我們候選藥物的進一步開發可能會延遲。我們也可能容易受到黑客或其他不法行為的網絡攻擊。此類對我們網絡安全的破壞可能會危及我們的機密信息和/或我們的財務信息，並對我們的業務或聲譽造成不利影響，或導致法律或監管程序。此外，如果發生勒索軟件攻擊或其他網絡攻擊, 無論是在內部還是在我們的第三方供應商處，我們都有可能被阻止訪問我們的系統或數據，這可能會導致我們的業務中斷或延遲，導致我們產生補救費用或要求我們支付贖金，或者對我們的商業聲譽造成不利影響。

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目錄

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括違反監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或其他司法管轄區適用的法規，向FDA和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們不能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、歸還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外。, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害以及我們業務的縮減或重組，則需要額外的報告要求和監督，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

未來的任何收購或戰略合作都可能增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債和/或使我們面臨其他風險。

我們可能會不時評估各種收購和戰略合作，包括許可或收購補充藥物、知識產權、技術或業務，以執行我們的業務計劃。任何潛在的收購或戰略合作伙伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們從事未來的收購或戰略合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能找不到合適的收購機會，以及

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目錄

這種無能為力可能會削弱我們發展或獲得技術或藥物的能力，這些技術或藥物可能對我們的業務發展至關重要。

我們的業務可能會受到冠狀病毒爆發的不利影響。

新冠肺炎大流行(新冠肺炎)已經並可能繼續對我們的運營產生實質性影響。與新冠肺炎相關的感染和死亡繼續擾亂美國的醫療和醫療監管體系。這種幹擾可能會將醫療資源從我們的臨牀試驗中分流出來，或者實質性地推遲FDA對我們臨牀試驗的批准。此外，新冠肺炎引起的其他已知和未知因素可能會嚴重推遲我們的臨牀試驗，包括我們招募和留住患者以及主要調查人員和現場工作人員的能力，這些人作為醫療保健提供者，可能會增加對新冠肺炎的接觸。例如，關於我們關於AT-001治療糖尿病性心肌病的試驗，我們已經並將繼續經歷患者登記的延遲。此外，我們可能會在患者登記方面遇到額外的延遲，我們可能無法緩解這些延遲。此外，我們還與臨牀研究機構(CRO)合作，在受到新冠肺炎傳播影響的司法管轄區(如歐盟)進行臨牀研究。有可能這樣的CRO可能變得不可用，或者他們管理的臨牀試驗可能會因為新冠肺炎或與之相關的遏制措施而延遲。此類事件可能導致我們與受影響的CRO終止關係，影響我們候選產品的開發和研究。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何延長或取消優先級，或監管審查的延遲，都可能對我們候選產品的開發和研究產生重大影響，並增加與此類開發相關的成本。雖然國內和國際上都可以買到新冠肺炎疫苗，但新冠肺炎的影響，包括上述影響，持續的時間可能比預期的要長，從而擴大了這些影響, 並對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大影響。

​

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

一般的股票市場，特別是生物製藥和製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買普通股的價格出售普通股。除了“風險因素”一節和本年度報告的其他部分討論的因素外，我們普通股的市場價格已經並可能繼續受到以下因素的影響：

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目錄

這些以及其他市場和行業因素導致我們普通股的市場價格和需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者以或高於購買股票的價格出售他們的股票，否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。此外，我們認為我們的庫存已經，而且未來可能會因為第三方的行動而受到不利影響。賣空者和其他人，其中一些人在社交媒體上匿名發帖，如果我們的股票下跌，他們的活動可能會對我們的股價產生負面影響，他們可能會獲利。

一些股票交易價格出現波動的公司已經成為證券集體訴訟的對象。我們作為當事人的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何這樣的負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。對訴訟進行辯護既昂貴又耗時，可能會分散我們管理層的注意力和我們的資源。此外，在訴訟過程中，可能會對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果進行負面的公開宣佈，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們普通股的所有權集中在我們現有的高管、董事和主要股東身上，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

根據截至2021年12月31日我們已發行普通股的股份，持有我們已發行普通股總數超過5%的我們的高管、董事和股東實益持有的股票約佔我們已發行普通股的35.7%。如果我們的高管、董事和持有我們已發行普通股超過5%的股東齊心協力，他們可能會對所有需要股東批准的事項產生重大影響，包括選舉和罷免董事，以及批准任何合併、合併或出售我們全部或幾乎所有資產的事宜。投票權的集中和轉讓限制可能會推遲或阻止以其他股東可能希望或導致我們公司管理層以其他股東不同意的方式收購我們公司的條款。

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目錄

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。尋求現金股利的投資者不應購買我們的普通股。

我們普通股持有者未來出售普通股，或認為可能發生這樣的出售，可能會壓低我們普通股的市場價格。

我們的普通股在任何時候都可以在公開市場上出售，但要受到下面所述的某些限制。這些出售，或市場上認為持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2021年12月31日，我們已發行普通股26,215,514股。由於證券法或鎖定協議，目前有相當數量的此類股票受到限制，但未來將能夠出售。

此外，我們還登記了我們未來可能發行或根據我們的股權補償計劃迄今已經發行的所有普通股。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於附屬公司的數量限制和某些鎖定協議的限制。在公開市場出售大量根據這些計劃發行的股票可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

一般風險因素

如果研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能會停止對我們普通股的研究報道，這種研究報道的缺乏可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級，或者發佈其他對我們不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們普通股的交易價或交易量下降。

我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式或不會增加您投資價值的方式低效地使用這些現金和現金等價物。

我們的管理層在運用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可以將收益用於不改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層不能有效地運用這些資金，可能會導致額外的運營虧損，這可能會對我們的業務產生負面影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資我們的現金和現金等價物。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”(Emerging Growth Company，簡稱EGC)，根據2012年的“啟動我們的商業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(JOBS Act)的定義，我們打算利用一些適用於其他非EGC上市公司的報告要求豁免，包括：

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目錄

我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。我們目前利用部分或全部這些報告豁免，直到我們不再是EGC。我們將一直是EGC，直到(I)2024年12月31日，(Ii)我們的年度總收入至少為10.7億美元的財年最後一天，(Iii)我們被視為大型加速申報公司的第一個財年的最後一天，這意味着截至上一年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，以及(Iv)我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。在這之前，我們將一直是EGC，直到(I)2024年12月31日，(Ii)我們的年度總收入至少為10.7億美元的財年的最後一天，(Iii)我們被視為大型加速申報公司的第一個財年的最後一天，這意味着截至上一個6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元

此外，根據“就業法案”第107(B)條，EGC可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新的或經修訂的會計準則豁免，因此，我們將須遵守與其他非EGCS的公眾公司相同的規定，採用新的或經修訂的會計準則。

作為一家上市公司，我們的運營成本增加了，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC之後，我們將招致並將繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克股票市場有限責任公司實施的規則，對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來遵守這些要求。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級職員責任保險變得更加困難和昂貴。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條，我們將被要求提交一份由我們的管理層就我們的財務報告進行內部控制的報告，包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。然而，雖然我們仍然是EGC，但我們不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所發佈的關於財務報告的內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取措施改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能無法得出結論。

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目錄

在規定的時間內，我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致金融市場的不利反應，因為人們對我們的財務報表的可靠性失去了信心。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條(簡稱DGCL)的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在三年內與我們合併或合併除非合併或合併以規定方式獲得，否則不得在交易發生之日起數年內取得超過15%的已發行有表決權股票。這些規定可能會阻礙潛在的收購提議，並可能推遲或阻止控制權交易的變更。它們還可能起到阻止其他人對我們的普通股提出收購要約的效果，包括可能符合您最大利益的交易。這些規定還可能阻止我們管理層的變動，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

78

目錄

我們的管理文件指定某些法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，對於根據特拉華州成文法或普通法提起的任何州訴訟或法律程序，特拉華州衡平法院是以下案件的獨家審判庭：

此外，我們修訂和重述的附例規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院在法律允許的最大程度上是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程中的排他性論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會損害我們的業務。

1B項。未解決的員工評論。

沒有。

項目2.財產

我們的公司總部位於紐約第五大道545 Five，Suite1400，New York，NY 10017，根據2019年10月31日開始至2024年10月31日到期的租賃協議租賃辦公空間。根據2020年11月1日開始的為期三年的租約，我們還在新澤西州恩格爾伍德懸崖(Englewood Cliff)佔用了辦公空間。我們相信現有的設施是適當和足夠的，足以應付我們目前的需要。我們打算在增加員工的同時增加新設施或擴大現有設施，我們相信將根據需要提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

第三項法律程序

我們不是任何重大法律程序的一方，我們也不知道有任何針對我們的重大索賠或行動懸而未決或受到威脅。將來，我們可能會不時捲入與我們正常業務過程中的索賠有關的訴訟，我們預計這些訴訟的解決不會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。

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目錄

第四項礦山安全信息披露

不適用。

第二部分

第五條註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

2019年5月16日，我們的普通股開始在納斯達克全球市場交易，交易代碼為APLT。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2021年12月31日，我們的普通股大約有19個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，其中包括作為實益所有者的股東，但他們的股票由經紀人以街頭名義持有或由其他被提名者持有。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金紅利，我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股支付任何現金紅利。我們打算保留所有可用的資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於一系列因素，包括我們的運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權補償計劃

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的信息，通過引用本年度報告第三部分第11項的方式併入本報告。

最近出售的未註冊證券

​

沒有。

​

發行人購買股票證券

在本年報所涵蓋期間，我們並無購買任何註冊股本證券。

第六項：精選財務數據。

下表列出了我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的精選運營報表數據，以及截至2021年和2020年12月31日的精選資產負債表數據，所有這些數據都來自本年度報告中其他地方的財務報表。我們的歷史結果不一定代表未來任何時期可能預期的結果。您應閲讀以下精選的財務數據，以及本年度報告中其他部分的標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及我們的財務報表和相關説明。選定的

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目錄

本節中包含的財務數據並不打算取代財務報表，其全部內容受本年度報告其他部分包含的財務報表和相關附註的限制。

​

​

第七條管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關説明。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他地方陳述的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，針對高度未得到滿足的醫療需求的適應症，針對經過驗證的分子靶標，開發一系列新的候選產品。我們將重點放在分子和途徑上，這些分子和途徑在疾病過程中的作用是眾所周知的，但之前由於療效和耐受性較差而未能生產出成功的產品。我們獨特的藥物開發方法利用最近的技術進步來設計改進的藥物，使用早期使用的生物標記物來確認生物活性，並專注於簡化的調控途徑。我們的第一個分子目標是醛糖還原酶，或AR，一種將葡萄糖轉化為山梨醇的酶

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目錄

在氧化應激條件下，並與多種疾病有關。先前抑制該酶的嘗試被非選擇性、非特異性的抑制所阻礙，這導致了有限的療效和顯著的非靶向安全效應。幾十年的前期研究已經很好地證實了AR激活的有害後果。我們的AR計劃目前包括三個小分子，它們都是AR的有效和選擇性抑制劑，但經過精心設計，具有獨特的組織滲透性特徵，以針對不同的疾病狀態，包括糖尿病併發症、心臟病和罕見的代謝性疾病。使用與我們的ARI計劃類似的策略，我們還開發了一個針對選擇性抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亞單位的計劃，該計劃已經產生了一個早期腫瘤學流水線。這種獨特的多方面藥物開發方法的結果是形成了一系列高度具體和有選擇性的候選產品，我們認為這些產品的風險大大降低，可以快速完成開發過程。

AT-007是我們正在開發的一種新型中樞神經系統(CNS)穿透性ARI，用於治療罕見的代謝性疾病，包括半乳糖血症，這是一種毀滅性的罕見的兒科代謝性疾病，會影響身體如何處理一種名為半乳糖的單糖，目前還沒有已知的治療方法或批准的治療方法。美國食品和藥物管理局(FDA)已授予AT-007治療半乳糖症的孤兒藥物稱號和罕見兒科疾病稱號，2021年6月，FDA授予AT-007治療半乳糖症的快車道稱號。我們已經在健康志願者和半乳糖血症患者身上完成了一項成人研究，證明AT-007是安全和耐受性良好的，與安慰劑相比，AT-007顯著降低了血漿半乳糖醇水平。半乳糖醇是半乳糖的毒性代謝物，在半乳糖血症患者體內，當半乳糖含量較高時，醛糖還原酶活性發生異常，從而形成半乳糖代謝產物。一項針對半乳糖血症兒童的兒科研究正在進行中，評估AT-007與安慰劑對安全性、半乳糖醇生物標記物減少和長期功能結果的影響。2021年4月13日，我們公佈了19例典型半乳糖血症兒童患者的橫斷面分析數據，為中樞神經系統表型隨年齡的進行性惡化提供了有意義的見解。2021年10月18日，我們報道了來自兒科行動-半乳糖血症兒童研究的生物標記物數據。結果顯示血漿半乳糖醇顯著降低了約40%，這在統計學上有顯著意義(p

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AT-007還在研究一種由山梨醇脱氫酶缺乏症引起的罕見疾病，稱為SORD缺乏症。醛糖還原酶是多元醇途徑中的第一個酶，將葡萄糖轉化為山梨醇。AR之後是山梨醇脱氫酶，山梨醇脱氫酶將山梨醇轉化為果糖。由於酶缺乏，SORD缺乏症患者的細胞和組織中積累了非常高水平的山梨醇，這會導致組織毒性，如周圍神經病和運動神經元病。最近對果蠅和SORD缺乏症細胞模型的研究表明，用ARI阻斷山梨醇的產生可能對這種疾病有好處。AT-007的臨牀前研究顯示SORD缺乏患者成纖維細胞中山梨醇水平顯著降低。在果蠅SORD模型中使用AT-007治療可以防止疾病表型和保護神經元退化。2021年10月25日，我們報道了一項針對8名SORD缺乏症患者的試驗性開放標籤研究的數據。在治療30天期間，AT-007使血液山梨醇水平從基線水平降低了約66%。AT-007在所有接受治療的患者中都是安全和耐受性良好的。2021年12月，我們啟動了一項針對SORD缺乏症患者的2/3期註冊研究，該研究將在美國和歐洲的多個臨牀地點進行。我們正在討論批准SORD缺陷的監管要求，並計劃推進AT-007對這一適應症的註冊。

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我們還計劃在AT-007上啟動另一種兒科罕見疾病的臨牀開發計劃，稱為PMM2-CDG。PMM2-CDG是一種糖基化障礙，由磷酸甘露糖變異酶2缺乏引起，導致類似於半乳糖血症的中樞神經系統症狀，包括智商低、震顫、言語和運動問題。醛糖還原酶在這種疾病中過度激活，是PMM2缺乏的代償結果，中樞神經系統滲透性ARI可能是一個令人信服的臨牀選擇。來自PMM2-CDG患者的成纖維細胞系的初步數據表明，AT-007治療增加了磷酸甘露糖變異酶2的活性。FDA已經批准了PMM2-CDG中AT-007的兒科罕見疾病稱號和孤兒稱號。

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AT-001是一種新型的ARI，具有廣泛的全身暴露和周圍神經通透性，我們正在開發用於治療糖尿病心肌病(DbCM)，DbCM是一種致命的心臟纖維化，目前還沒有治療方法。

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目錄

可用。我們完成了在大約120名2型糖尿病患者中評估AT-001的1/2期臨牀試驗，在該試驗中沒有觀察到藥物相關的不良反應或耐受性問題。2019年9月，我們宣佈AT-001在DbCM啟動第三階段註冊試驗。這項名為RISE-HF的研究旨在評估AT-001改善或防止糖尿病心肌病(DbCM)患者發展為明顯心力衰竭的高風險患者功能能力下降的能力。儘管我們在2020年確實遇到了與新冠肺炎大流行相關的登記延遲，但我們對試驗進行了修改，納入了更多的地點和地理位置，以解決與新冠肺炎相關的問題。

AT-003是一種新型的ARI，口服時可以穿過眼後部，已經顯示出強大的視網膜穿透性，用於治療糖尿病視網膜病變，或者DR是一種發生在糖尿病患者中的眼科疾病，目前治療僅限於需要玻璃體內給藥的高成本生物製劑。DR與AR活動有關，包括山梨醇升高和隨後視網膜血管的變化，這會扭曲視力，導致永久性失明。

AT-104是一種雙選擇性PI3K抑制劑，用於治療T細胞急性淋巴細胞白血病(“T-ALL”)的臨牀前開發。AT-104在T-ALL的體外和體內模型中都顯示出顯著的益處。2020年9月，我們獲得了T-ALL中AT-104的兒科罕見疾病稱號。

隨着我們在其他適應症(如SORD缺乏、PMM2-CDG和視網膜病變)方面推進我們的候選產品，我們預計我們的臨牀開發和運營團隊可能會適度增長，以支持更多的臨牀試驗，並增加一個醫療事務團隊，以支持後期適應症和商業化準備。

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自2016年成立以來，我們的運營一直專注於開發我們的候選產品、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權組合和進行臨牀試驗。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有產生任何收入。

自2016年成立以來，我們出現了重大運營虧損。我們能否創造足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和商業化。截至2021年12月31日的一年中，我們的淨虧損為1.056億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為2.663億美元。我們預計，在可預見的未來，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，運營虧損也將不斷增加。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。截至2021年12月31日，我們擁有現金和現金等價物以及8080萬美元的短期投資。

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2020年1月二次公開發行

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2020年1月，我們以每股45.50美元的公開發行價發行和出售了2,741,489股普通股，並根據承銷商充分行使其在第二次公開發行中購買額外股份的選擇權額外出售了411,223股。扣除承保折扣和佣金以及發行成本1.341億美元后，我們獲得的總收益為1.341億美元。

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2021年2月二次公開發行

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2021年2月，我們以23.00美元的公開發行價發行和出售了300萬股普通股根據承銷商全面行使其在2月份發售時購買額外股份的選擇權，額外出售450,000股。扣除承保折扣和佣金以及發行成本7440萬美元后，我們獲得了總收益。

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目錄

我們運營結果的組成部分

收入

自成立以來，我們沒有產生任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中產生任何收入。如果我們針對候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，或者如果我們與第三方簽訂了協作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或協作或許可協議付款的組合中獲得收入。

運營費用

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品的開發，包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。外部開發活動的成本是根據使用我們的供應商提供給我們的信息對完成特定任務的進度進行評估而確認的。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中反映為預付或應計的研究和開發費用。

研究和開發費用還包括與某些許可安排有關的費用。在化合物獲得監管批准之前，我們會將我們根據許可安排向第三方支付的預付款和里程碑付款記錄為費用。預付款在發生時記錄，里程碑付款在達到特定里程碑時記錄。一旦化合物獲得監管部門的批准，我們將在可識別的無形資產中記錄任何里程碑式的付款，減去累計攤銷，除非資產被確定為無限期，否則我們將在剩餘的協議期限或預期的產品生命週期(以較短的為準)內以直線方式攤銷付款。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續為我們的候選產品進行臨牀開發，並繼續發現和開發更多的候選產品，我們的研究和開發費用將繼續增加。如果我們的任何候選產品進入臨牀開發的後期階段，他們的開發成本通常會高於臨牀開發的早期階段，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。從歷史上看，我們的研究和開發費用主要與AT-007、AT-001和我們的ARI計劃的開發有關。當我們推進我們的候選產品時，我們希望將我們的直接外部研究和開發成本分攤到每個適應症或候選產品上。

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目錄

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用：

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一般和行政費用

一般和行政費用主要包括高管、財務和商業職能人員的工資和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括法律、會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；差旅費；以及與設施有關的費用，其中包括設施的租金和維修費用以及其他運營費用。

商業費用包括商業人員的工資支出，以及營銷、市場研究、市場準入和其他重點投資，以支持候選藥物的推出，產生商業潛力和價值主張的證據，並最大限度地發揮潛在業務開發交易的槓桿作用。商業費用包括在一般費用和行政費用中。

我們預計，隨着我們增加一般和管理人員，以支持我們繼續研發和潛在的候選產品商業化，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將會增加，包括會計、審計、法律、監管和税務合規服務的成本；董事和高管保險的成本；以及投資者和公關成本。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)淨額由利息收入(費用)淨額和其他收入(費用)淨額組成。利息收入(費用)，淨額主要由我們的現金和現金等價物以及有價證券的利息收入組成。除其他收入(費用)外，淨額主要由銷售有價證券的已實現損益組成。

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目錄

經營成果

下表彙總了我們的運營結果：

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研發費用

下表彙總了我們的研發費用：

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截至2021年12月31日的一年，研發費用為6260萬美元，而截至2020年12月31日的一年為6180萬美元。增加約80萬元，主要是因為：

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目錄

一般和行政費用

下表彙總了我們的一般費用和管理費用：

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截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為4300萬美元，而截至2020年12月31日的一年為3270萬美元。增加約1,040萬元，主要是因為：

其他收入(費用)，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，其他收入(支出)的淨收益約為3.4萬美元，而截至2020年12月31日的一年的淨收益為50萬美元。這一減少主要與我們的可供出售證券組合在截至2021年12月31日的一年中發生的已實現虧損有關。

流動性與資本資源

從我們成立到2021年12月31日，我們沒有產生任何收入，並且我們的運營產生了重大的運營虧損和負現金流。所附財務報表的編制假設公司將繼續經營。該公司尚未建立足以支付其運營成本的持續收入來源，並依賴債務和股權融資為其運營提供資金。我們的獨立註冊會計師事務所在截至2021年12月31日的年度財務報表中包括一段説明，説明我們是否有能力繼續經營下去。雖然我們相信，我們在2021年12月31日的8080萬美元的現金和現金等價物將足以為我們到2022年年底的運營提供資金，但考慮到我們未來幾年的計劃支出，我們已經得出結論，我們的獨立註冊會計師事務所也同意我們的結論，即我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力仍然存在很大的疑問。

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目錄

現金流

下表彙總了我們每個時期的現金流：

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經營活動

在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了9070萬美元的現金，這是因為我們的淨虧損1.056億美元，運營租賃負債減少了40萬美元，融資保險費減少了440萬美元，應計費用減少了330萬美元，預付費用減少了170萬美元。應付賬款增加了880萬美元，基於股票的非現金補償支出增加了1120萬美元，保險費攤銷增加了430萬美元，經營租賃使用權資產攤銷增加了40萬美元，部分抵消了這一增長。

在截至2020年12月31日的一年中，經營活動使用了7820萬美元的現金，主要包括現金研究和開發支出，與增加的臨牀和臨牀前活動、藥物製造和配方開發有關。

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投資活動

截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金為1240萬美元，這與我們以1.216億美元購買可供出售的有價證券以及以1.34億美元的可供出售的有價證券的出售和到期日的收益有關。

截至2020年12月31日的年度，投資活動中使用的淨現金為1,950萬美元，涉及我們以1.347億美元購買可供出售的有價證券，以及以1.152億美元的可供出售有價證券的出售和到期日收益。

融資活動

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為7,470萬美元，主要來自二次發行的現金收益7,440萬美元，根據2019年計劃行使普通股期權的50萬美元，行使普通股認股權證的69,000美元，以及融資保險費收益440萬美元。這因償還470萬美元的短期借款而被部分抵銷。

2020年6月，我們與高盛有限責任公司(Goldman Sachs&Co.LLC)作為銷售代理簽訂了股權分配協議(“2020股權分配協議”)，以不時出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1億美元。截至2021年12月31日，我們沒有收到根據2020年股權分配協議出售普通股的收益。2020股權分配協議於2022年1月24日終止。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為1.363億美元，主要來自二次發行的現金收益1.341億美元。

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目錄

資金需求

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進我們的候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗時。我們認為，如果我們執行以下操作，我們的費用可能會大幅增加：

此外，我們已經並預計將產生與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。

由於與我們的候選產品和計劃的開發相關的眾多風險和不確定性，以及我們可能在多大程度上與第三方合作開發我們的候選產品，我們無法估計與完成候選產品的研究和開發相關的增加資本支出和運營費用的時間和金額。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括：

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目錄

對於候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都可能意味着與該候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。

在我們能夠產生足以實現盈利的產品收入(如果有的話)之前，我們預計將通過提供證券、管道、債務融資、合作或其他戰略交易來滿足我們的現金需求。融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響。我們可能無法以可接受的條件獲得資金，或者根本不能獲得資金。如果我們無法獲得資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的部分或全部研究和產品開發、產品組合擴展或未來的商業化努力。如果我們透過債務融資來籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本開支或宣佈股息。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2021年12月31日我們的合同義務：

除上表所披露的情況外，我們與服務提供商之間沒有長期債務或資本租賃，也沒有實質性的不可撤銷購買承諾，因為我們通常是在可撤銷的採購訂單基礎上籤訂合同的。我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方簽訂臨牀試驗、臨牀前研究以及測試和製造服務合同。在事先通知的情況下，我們可以取消這些合同。取消時應支付的款項僅包括截至取消之日所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。這些付款不包括在上表中，因為不知道這些付款的金額和時間。

我們可能會在實現臨牀、監管和商業里程碑(視情況而定)或根據2016和2019年哥倫比亞協議、2020邁阿密許可協議、2020邁阿密期權協議和2020邁阿密研究協議要求我們支付使用費時產生潛在的或有付款，根據這些條款，我們已對某些知識產權進行了內部許可。由於根據這些協議需要支付的事件的實現和時間的不確定性，我們需要支付的金額不是

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目前是固定的或可確定的，不包括在上表中。參見標題為“與哥倫比亞大學的商業獨家許可協議”和“與邁阿密大學的商業許可協議”部分。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制我們的財務報表和相關披露要求我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註1中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

我們承擔進行研究和開發活動所產生的所有費用。研發費用包括材料和用品、臨牀前費用、製造費用、合同服務和其他外部費用。作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。將來收到的用於研發活動的商品或服務的預付款不予退還，並延期並將其資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

研究和開發費用還包括與某些許可安排有關的費用。在化合物獲得監管批准之前，我們會將我們根據許可安排向第三方支付的預付款和里程碑付款記錄為費用。預付款在發生時記錄，里程碑付款在達到特定里程碑時記錄。一旦化合物獲得監管部門的批准，我們將在可識別的無形資產中記錄任何里程碑式的付款，減去累計攤銷，除非資產被確定為無限期，否則我們將在剩餘的協議期限或預期的產品生命週期(以較短的為準)內以直線方式攤銷付款。

基於股票的薪酬

我們根據獎勵的授予日期公允價值在運營報表中將我們的股票薪酬作為費用進行會計處理。當沒收發生時，我們通過沖銷任何確認為未授權獎勵的費用來對沒收進行核算。

我們估計使用Black-Scholes期權定價模型授予的期權的公允價值。Black-Scholes期權定價模型需要基於某些主觀假設的輸入，包括(A)預期股價波動，(B)預期獎勵期限的計算，(C)無風險利率和(D)預期股息。到期

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目錄

由於我們的普通股歷史上缺乏公開市場，也缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於一組上市的類似公司的歷史波動率。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。預期波動率的計算是基於一組與我們有相似特徵的代表性公司的歷史波動率，包括產品開發階段和生命科學行業焦點。我們使用美國證券交易委員會員工會計公告第107號允許的簡化方法-股票支付-來計算授予的期權的預期期限，因為我們沒有足夠的歷史行使數據來提供一個合理的基礎來估計預期期限。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫券為基礎。預期股息收益率假設為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有為我們的普通股支付任何股息的計劃。股票支付的公允價值被確認為在必要的服務期(通常是歸屬期間)內的費用。

表外安排

我們沒有達成任何表外安排，也沒有在可變利息實體中持有任何股份。

近期發佈的會計公告

最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的描述在本年度報告其他部分的財務報表附註1中披露。

新興成長型公司地位

2012年的Jumpstart Our Business Startups Act允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於非上市公司。我們已不可撤銷地選擇“選擇退出”這一條款，因此，當要求非新興成長型公司的公眾公司採用新的或修訂的會計準則時，我們將遵守這些準則。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性和外幣敏感性。

利率敏感度

我們面臨的市場風險與我們8080萬美元的現金、現金等價物和投資有關。我們投資活動的主要目標是保本，同時在不顯著增加風險的情況下最大化我們獲得的收入。我們投資的一些金融工具可能會受到市場風險的影響，利率可能會導致這些工具的價值波動。為了將這種風險降至最低，我們打算維持一個投資組合，其中可能包括現金、現金等價物和可供出售的各種證券的短期投資證券。

我們投資組合中的證券沒有槓桿化，被歸類為可供出售。這些可供出售的證券都是短期證券，利率風險微乎其微。所有的投資都有固定的利率，並按市價計價，市價接近成本。我們在投資組合中不使用衍生金融工具。利率每變化50至100個基點，我們的投資組合價值將分別變化8萬至10萬美元。

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我們不認為我們的現金有重大違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金和現金等價物不包含過度風險，但我們不能絕對保證未來我們的投資不會受到市場價值不利變化的影響。此外，我們在一家或多家銀行持有大量現金。

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目錄

超過聯邦保險限額的金融機構。通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營業績有實質性影響。

截至2021年12月31日，我們有80萬美元的未償短期債務與我們融資的董事和高管保險費有關。這筆短期貸款的利率固定為年息1.98%，當考慮到剩餘未償還餘額和2022年第二季度結束的協議剩餘期限時，這筆貸款不受實質性利率風險的影響。

外匯敏感度

我們的主要業務是以美元進行交易，然而，與第三方的某些服務協議是以美元以外的貨幣(主要是歐元)計價的。因此，我們受到外匯風險的影響，因此，美元兑歐元價值的波動可能會影響根據該等協議報告的費用和義務的金額。我們不參與任何外幣對衝活動，也沒有任何其他衍生金融工具。在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有確認任何重大的匯率損失。假設外匯匯率在上述任何一段時期內變動10%，都不會對我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。

第八項財務報表和補充數據。

本項目所要求的信息載於隨本報告提交的財務報表中，並在此引用以供參考。

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目錄

獨立註冊會計師事務所報告

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應用治療公司的股東和董事會

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對財務報表的幾點看法

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我們審計了應用治療公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表、截至2021年12月31日的兩年中每一年的相關經營表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩年中每年的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，公司在運營中遭受經常性虧損，將需要額外的資本來為運營提供資金，並表示公司是否有能力繼續作為持續經營的企業存在很大的疑問。管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃也在附註1中描述。財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

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/s/ 安永律師事務所

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自2017年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

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紐約，紐約

March 10, 2022

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F-1

目錄

應用治療公司

資產負債表

(除每股和每股數據外，以千為單位)