美國 個國家

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表單 10-K

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的截至 財年的年度報告12月31日, 2021

或

☐ 根據1934年“證券交易法”第13條或第15(D)條提交的從_過渡期的過渡報告

佣金 文件號：001-36357

利普西林 公司

(註冊人名稱與其章程中規定的準確 )

801-994-7383

(註冊人電話號碼 ，含區號)

根據該法第12(B)條登記的證券 ：

根據該法第12(G)條登記的證券 ：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的，☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據證券交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示 。 是☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短期限)內提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是: ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人 被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章220.405節)規則 405要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示 註冊者是大型加速申請者、加速申請者、非加速申請者、較小的報告 公司還是新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、 “較小的報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守 根據以下規定提供的任何新的或修訂的財務會計準則《交易法》第13(A)條. ☐

用複選標記表示 註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(美國法典第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估 是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所 提交的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是的，☐不是 ☒

已發行 股

註冊人非關聯公司持有的普通股總市值為#美元。120.5截至2021年6月30日，為100萬。為了計算本10-K表格 年度報告封面所述非關聯公司持有的我們普通股的總市值，我們假設所有流通股均由非關聯公司持有， 我們的執行人員、董事和10%或更多股東持有的股票以外的所有流通股都是由非關聯公司持有的， 為了計算非關聯公司持有的普通股的總市值，我們假設所有流通股都由非關聯公司持有， 我們的高級管理人員、董事和10%或更多的股東持有的股票除外。但是，這一假設不應被視為承認 所有高管、董事和10%或更多的股東實際上是我公司的關聯公司，或者沒有 其他人可能被視為我公司的關聯公司。 這一假設不應被視為承認 所有高管、董事和10%或更多的股東實際上是我公司的關聯公司，或者沒有其他人可以被視為我公司的關聯公司。有關我們的高級管理人員、董事和主要股東持股的更多信息以引用的方式包含在本年度報告的表格10-K的第III部分第12項中。

截至2022年3月7日，註冊人擁有88,290,650已發行普通股的股份。

通過引用併入的文檔 ：

註冊人對其2021年股東年會的最終委託書的部分 通過引用併入本10-K表格的第 III部分.

目錄表

前瞻性 陳述

本 表格10-K年度報告，特別是“第7項.管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”和“第1項業務”，包含涉及風險和不確定性的1933年證券法(修訂)第27A條和1934年證券交易法(修訂本)第21E條所指的前瞻性表述。 前瞻性表述基於某些假設提供對未來事件的當前預期，包括{前瞻性陳述可能涉及以下事項：產品、產品效益、臨牀前和臨牀開發時間表、臨牀和監管預期和計劃、監管發展和 要求、監管批准的接收、臨牀試驗的預期和結果、患者對利培林產品的接受度、利普辛產品的製造和商業化、預期財務業績、未來收入或收益、 業務前景、預計的合資企業、新產品和服務、預期的市場表現。未來對流動性的預期 和資本資源需求以及類似事項。“可能”、“將”、“預期”、“繼續”、 “估計”、“項目”、“打算”和“潛在”以及類似的術語和表述 旨在識別前瞻性表述。前瞻性陳述不能保證未來的業績，我們的實際結果 可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致這種差異的因素包括， 但不限於，在本表格10-K第I部分第1A項“風險因素”中討論的因素。除非適用的法律另有要求 , 我們沒有義務以任何理由修改或更新任何前瞻性陳述。.

有許多風險、不確定因素和其他重要因素可能會導致我們的實際結果與本10-K年度報告中包含的前瞻性 陳述大不相同。此類風險、不確定因素和其他重要因素包括 “風險因素”中列出的風險、不確定因素和因素，以及以下風險、不確定因素和因素：

可能還有其他因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述大不相同，包括在“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中披露的 因素。 您應該在這些風險和不確定性的背景下評估本年度報告中以Form 10-K格式做出的所有前瞻性陳述。

我們 提醒您，上述風險、不確定性和其他因素可能不包含對您重要的所有風險、不確定性和其他 因素。此外，我們不能向您保證我們將實現 我們期望或預期的結果、好處或發展，或者即使實質上實現了這些結果、好處或發展，也不能保證它們將以預期的方式導致後果或影響我們或我們的業務 。本年度報告中有關Form 10-K的所有前瞻性陳述僅在制定之日起適用，且其全部內容受本Form 10-K年度報告中包含的警示聲明的明確限定。我們不承擔公開 更新或修改任何前瞻性陳述以反映後續事件或情況的義務。

第 部分I

一般

利普克林 公司(“利普克林”或“公司”)最初成立於1997年6月19日，根據特拉華州的法律 。

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於將我們的口服給藥技術應用於藥物 產品的開發，專注於神經內分泌和代謝障礙。我們的專有交付技術旨在通過口服治療選項提高 患者的依從性和安全性。我們的主要開發計劃基於口服給藥 生物利用度較低的藥物解決方案。我們有一系列差異化的創新候選產品組合，針對神經和精神中樞神經系統疾病、肝臟疾病和男性和女性激素補充的高需求， 未得到滿足。

我們 簽訂了一項許可協議，開發和商業化我們的候選產品TLANDO®，這是一種由十一酸睾酮(TU)組成的口服睾酮替代療法(TRT)。TLANDO是轉讓給Antares的註冊商標。 2021年10月14日，我們與Antares Pharma，Inc.(“Antares”或我們的“被許可人”)簽訂了許可協議(“Antares許可協議”)，根據該協議，我們授予Antares獨家的、有版税的、可再許可的權利和許可 ，以便在美國食品和藥物管理局(FDA)最終批准TLANDO後開發和商業化。 心宿二。在簽訂許可協議之前，我們於2020年12月8日獲得FDA 的初步批准，批准我們於2020年2月提交的新藥申請(“NDA”)，將TLANDO作為成年男性的TRT，用於 與內源性睾丸素缺乏(也稱為性腺功能減退)相關的疾病。在給予暫定批准時，FDA得出結論，TLANDO 已達到批准所需的所有必要的質量、安全和療效標準。但是，TLANDO尚未獲得最終批准，在之前授予Clarus Treateutics，Inc.(“Clarus”)的專營期到期之前， 沒有資格獲得在美國上市的最終批准賈騰佐®，將於2022年3月27日 過期。FDA已向Antares確認接受於2022年1月28日提交的針對TLANDO的NDA重新提交。 FDA已將NDA指定為1類重新提交，審查目標期限為兩個月，並根據《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)將目標行動日期定為2022年3月28日。

其他候選產品包括：用於治療失代償性肝硬化的新型睾酮前體藥物月桂酸睾酮(TL)的LPCN 1148；用於治療非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的雄激素受體調節劑口服前體藥物LPCN 1144，已完成第二階段測試；LPCN 1111(TLANDO®XR)，下一代口服TPCN。LPCN 1107，潛在的第一個口服己酸羥孕酮(“HPC”)產品，用於預防復發 早產(“PTB”)，已完成孕婦劑量發現臨牀研究，並獲得FDA的孤兒藥物稱號；以及神經活性類固醇(“NAS”)，包括用於產後抑鬱(PPD)的LPCN 1154和用於癲癇的LPCN 2101。

下面的 圖表總結了我們的候選產品開發計劃的狀態：

新冠肺炎大流行的影響

持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀前和臨牀計劃以及 時間表。新冠肺炎疫情可能在多大程度上影響我們未來的經營業績和財務狀況尚不確定。我們 於2021年啟動了我們的LPCN 1148期2期試驗，用於肝硬化的治療。2021年第四季度和2022年第一季度觀察到的新冠肺炎激增 影響了本研究的註冊人數。我們還不知道任何潛在的延遲或商業挑戰的全部程度(如果有的話)，這可能會阻止或推遲Antares商業推出TLANDO。有關 持續的新冠肺炎大流行相關風險的更多信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分中題為“冠狀病毒在全球持續爆發可能對我們的業務和經營業績產生不利影響”的風險因素。 目前的新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績造成了不利影響，它還可能增加 本Form 10-K年度報告中“風險因素”項下列出的許多其他風險。

戰略

我們的 目標是成為一家領先的生物製藥公司，專注於將我們的專利藥物輸送技術應用於開發專注於神經內分泌和代謝紊亂的藥品 。我們戰略的主要組成部分是：

建立多元化的多資產新療法渠道。我們打算採用基於我們的專有技術 平臺的價值驅動戰略來確定和開發神經內分泌和代謝紊亂的候選產品，包括中樞神經系統 (CNS)紊亂和失代償性肝硬化等終末期疾病。我們打算專注於我們認為具有 差異化、有吸引力的候選產品，並解決我們可以快速高效地進入後期開發的明顯未得到滿足的醫療需求 。

發展LPCN 1148，一種獨特的雄激素受體激動劑前藥，用於治療終末期(失代償期)肝硬化疾病。我們相信LPCN1148，一種新的睾酮前體藥物，可以解決失代償性肝硬化合並肌肉疾病(如繼發性骨質疏鬆症)患者未得到滿足的重大醫療需求。已知男性肝硬化患者的骨質疏鬆症與不良預後(包括生活質量、肝性腦病等失代償事件增加、住院人數增加和死亡率增加)獨立相關。我們認為LPCN 1148可能有資格被指定為孤兒藥物。目前正在進行多中心 安慰劑對照2期試驗的登記。

支持我們的被許可方將我們的許可口頭TRT選項商業化。我們認為，TRT市場需要一個與眾不同、方便的 口頭選項。我們將TLANDO獨家授權給Antares，用於TLANDO在美國的商業化。我們計劃支持我們的 被許可人所做的努力，以及時有效地向患者提供TLANDO，此外，我們還將按照Antares許可協議的約定，收到與TLANDO商業化相關的里程碑和特許權使用費。

發展 個合作伙伴關係以繼續推進管道資產。我們不斷努力將我們的資源放在優先位置，尋求我們管道資產的共同開發 合作伙伴關係。我們目前計劃探索LPCN 1144、LPCN 1107和LPCN 1111的合作，LPCN 1144是我們治療非肝硬化NASH的候選藥物，LPCN 1107是我們預防早產的候選藥物，LPCN 1111是TRT的每日一次治療候選藥物。

LPCN 1148：失代償性肝硬化治療的候選口服產品

我們 目前正在評估含有月桂酸睾丸酮(TL)的LPCN 1148用於失代償性肝硬化的治療。我們 相信LPCN 1148的目標是肝硬化患者未得到滿足的需求，包括改善在肝移植等待名單上的患者的生活質量，防止或減少新的失代償事件的發生，以及改善肝移植後的存活率(包括結果和成本)。

我們 目前正在進行一項針對男性肝硬化受試者的2期POC研究(NCT04874350)，以評估LPCN 1148 治療骨質疏鬆症的治療潛力。正在進行的2期POC研究是一項針對男性肉瘤肝硬化患者的前瞻性、多中心、隨機、安慰劑對照研究 。受試者將以1：1的比例隨機分配到兩隻手臂中的一隻。治療臂是口服劑量的LPCN 1148，第二臂是匹配的安慰劑。主要終點是第24周骨骼肌指數的變化，關鍵的次要終點包括肝臟脆弱指數的變化、突破性肝性腦病的發生率和等待事件的數量， 包括全因死亡率。預計總療程為52周。我們目前預計，第二階段研究的註冊工作將在2022年第二季度或第三季度末完成，最重要的24周結果將在2022年底或2023年第一季度期間完成。

第二階段研究的關鍵 結果包括臨牀結果，如總存活率和新的失代償事件(包括肝性腦病和/或腹水的發生)、移植存活率、住院率、感染率等， 肌肉變化(如肌肉質量、身體成分、肌肉脂肪)、功能變化(如肝臟虛弱指數(Lfi))、患者報告結果(Pros)以及包括紅細胞壓積在內的生化標記物(包括紅細胞壓積) 肌肉改變(如肌肉重量、身體成分、肌肉脂肪)、功能改變(如肝臟虛弱指數(Lfi))、患者報告結果(Pros)以及包括紅細胞壓積在內的生化標記物。

疾病 概述-肝硬化

有 個結束全世界有200萬肝硬化病例，美國有50多萬人患有失代償性肝硬化，非酒精性脂肪肝是肝移植增長最快的適應症。 美國有50多萬人患有失代償性肝硬化，非酒精性脂肪性肝病是肝移植增長最快的適應症。在肝移植(LT)等待名單上的人中，62%是男性。經濟負擔 (每例移植約812,500美元)很高，而且還在繼續增加。在美國等待移植的大約17,000人中，每年大約有一半人接受移植，而近3000名患者要麼死亡，要麼被從名單中除名 他們“病得太重，無法移植”。

肝硬變的定義是再生結節在纖維帶包圍下的組織學發展。肝硬化患者通常會有長達一年的沉默、無症狀階段(代償性肝硬化)，直到肝功能下降和門靜脈壓力增加 患者進入症狀期(失代償性肝硬化)。過渡到失代償性肝硬化的臨牀事件 包括腹水、腦病、黃疸和/或靜脈曲張出血。失代償期的受試者平均存活不到2年。 肝硬化的常見原因包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)和隱源性。

肝硬化患者常見的併發症可能包括：肝功能受損、門脈高壓、消化道靜脈曲張伴內出血、水腫、腹水、肝性腦病、免疫力低下伴移植後急性排斥反應風險、高鈉水平、膽紅素升高、低白蛋白水平、胰島素抵抗伴外周葡萄糖攝取受損、抑鬱、以肌萎縮症為形式的加速肌肉疾病、骨質疏鬆症以及能量受損的虛弱、骨骼疾病。性腺功能減退的症狀，如毛髮分佈異常、貧血、性功能障礙、睾丸萎縮、肌肉萎縮、疲勞、骨質疏鬆、女性乳房發育、細胞因子升高的炎症，以及導致入院治療和可能死亡的感染風險。

肝性腦病(“HE”)，肝硬化患者的一個重要的失代償事件是由肝功能不全和/或門體分流引起的腦功能障礙。 由於受損的肝臟不能正常工作(就像肝硬化一樣)，氨等神經毒素無法從體循環中充分排出並傳播到大腦，在那裏它們影響神經傳遞。這可能導致HE發作，這可能表現為意識、認知和行為的改變，從輕微到嚴重不等。30%到40%的肝硬化患者在其疾病的臨牀過程中的某個時間點會出現明顯的肝性腦病。隨着慢性肝病和肝硬化負擔的加重 ，肝性腦病的發生頻率也在增加。

肌肉疾病和肝硬化

繼發於肝硬化的肌肉疾病可表現為幾個相互關聯的特徵，如骨質疏鬆症、骨質疏鬆症和影響肌肉質量、力量、質量和功能的虛弱。慢性炎症和氧化應激也被報道會加速肌肉萎縮。肌肉在解毒氨、一種神經毒素和一種肌毒素(Br)方面也起着重要的代償作用，這種毒素與肝硬化患者的HE沉澱有關。

骨質疏鬆症和相關的虛弱影響高達70%的肝硬化男性，並且是患者被從LT等待名單中移除的主要原因。 由於等待名單上的人缺乏可用的器官和老齡化的人口統計數據，接受移植的患者“越來越多地 被描述為虛弱”。骨肉減少或虛弱的存在與住院和肝臟失代償的風險增加、等待死亡率增加兩倍、移植後預後不良相關，據報道相當於在終末期肝病模型(MELD)評分中增加9-10 分。

骨質疏鬆症 通常與身體成分改變、肌肉質量下降和/或骨骼肌指數降低有關。闌尾瘦肉量、總瘦肉量、脂肪量、高VAT(內臟脂肪組織)、腰圍、體重、 和(或)BMI中的一個或多個的變化是顯著的特徵。骨質疏鬆症(肌肉中的脂肪浸潤)是肌肉質量差的徵兆。虛弱是一種低能狀態 ，可能是因為肌肉力量/功能不佳而伴有體能/活動能力低下，可通過各種測量方法進行評估，如步速減慢、握力薄弱、從椅子上緩慢站起、平衡、等長伸膝最大扭矩 或肝臟虛弱指數(LFI)等綜合測量。

據報道， 如下圖所示，肝硬化中的肌肉疾病，如肌質疏鬆症和骨質疏鬆症，可能是臨牀上有意義的生存和死亡率預測因子 ，在伴有肌肉疾病的肝硬化患者中生存率較低。

Montano-Loza，惡病質肉質衰弱症(J Cachexia Sarcopenia Muscle)。2016年5月；7(2)：126-135

肌肉疾病與死亡率 在肝硬化中

骨質疏鬆症 發生在大多數男性肝硬化患者中。與骨質疏鬆症和失代償性肝硬化相關的主要機制包括分解代謝狀態、進行性靜止、肌肉分解和形成之間的失衡以及荷爾蒙變化。患者通常在出現肝硬化症狀(例如黃疸、HE)時被診斷為失代償性肝硬化，並通過各種肝功能/影像學檢查(例如MELD評分、肝臟活檢、CT掃描)確認診斷。對肌肉質量、力量和功能的各種臨牀評估通常用於診斷骨質疏鬆症。肝硬化患者的骨質疏鬆症也與失代償事件相關，尤其是HE(在臨牀上的HE患者中，骨質疏鬆症的患病率大約是無明顯HE的患者的2倍)。值得注意的是，男性睾丸激素水平低與石棺減少、肝硬化嚴重程度和死亡率有關。

據報道， 如下圖所示，骨質疏鬆症是肝硬化死亡率增加的預測因子(約為無骨質疏鬆症的2倍)。

譚泰 等人。J.Hepatol.2022、76、588-599

據報道， 如下圖所示，肝硬化患者移植前的骨質疏鬆症通常會產生較差的移植後結果，死亡率較高 。移植後較長時間的住院和康復可能對個人的身體和經濟都有很高的要求。

Engesbe 等人。“美國醫學會雜誌”2010年8月211期(2)：271-8

肌瘤病 在肝硬化中

肌肉瘤，肌肉脂肪浸潤，在許多接受肝移植評估的肝硬化患者中發現了 ，研究發現它與更多的併發症和較差的存活率有關。 肌瘤病與NAFLD的肝臟脂肪變性有關，這是由骨骼肌中異位脂肪堆積引起的。 肌瘤病可能會影響許多不符合人體測量學標準的骨質疏鬆症或肥胖症患者。過多的脂肪在肌細胞外腔積聚主要是病理性的。它可以定義為肌肉內(肌纖維之間)或肌肉間(肌束之間)，並與肌肉功能和力量降低、肌肉萎縮和身體殘疾有關。

虛弱 與肝硬化

虛弱 是一種低能量狀態，伴隨着低體能/低活動能力，通常是由於肌肉力量/功能差 ，它的存在可以通過各種測量來評估，例如步速減慢、握力薄弱、從椅子上站起來緩慢、 平衡不良、低等長伸膝峯值扭矩或肝臟虛弱指數(LFI)等綜合測量。

據報道， 如下圖所示，無論MELD評分如何，虛弱都能預測門診肝硬化患者的LT等待死亡率。

Lai 等人。Am J移植。2014年8月；14(8)：1870-9

脆弱的存在與等待名單死亡/退市增加相關

此外， 據報道，如下圖所示，隨着虛弱的情況惡化，等待名單上的死亡率更高。

Lai 等人。JHepatol。2020年9月；73(3)：575-581。

肝臟虛弱和死亡率的軌跡

目前，還沒有FDA批准的治療肝硬化繼發性石棺減少症的藥物。利普西林是唯一一家臨牀階段的公司，正在尋求對肉質疏鬆性肝硬化患者進行失代償 ，目前還沒有監管先例批准失代償或針對骨質疏鬆症的治療 。我們相信LPCN 1148有可能通過以下可能的作用機制幫助男性肉芽增生性肝硬化 患者處理失代償事件：通過抑制肌肉生長抑素增加肌肉(影響肌肉質量和/或質量和/或功能)、減少肌肉骨質病、抗分解代謝、改變身體組成(增加瘦肉質量和/或減少脂肪質量)和減緩肌肉自噬；用改進的key誘導肝臟有效作用。通過降低白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α等不良細胞因子發揮抗炎/抗氧化作用 並改善線粒體功能。⁽¹⁾

LPCN 1144：治療NASH的生物等同睾酮產品候選口服前藥

我們目前正在評估LPCN 1144，一種由TU組成的生物等同睾酮的口服前藥，用於治療非肝硬化NASH。

疾病 概述-NASH

NASH 是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的更晚期狀態，可發展為肝硬化或肝功能衰竭， 需要肝移植，並可導致肝細胞癌/肝癌和死亡。NASH進展到終末期 肝病將很快超過所有其他需要肝移植的肝衰竭原因。重要的是，除了這些危重的 條件外，NASH和NAFLD患者還會遭受更高的心血管風險，事實上，死於心血管事件的頻率比死於肝病的頻率更高。NAFLD/NASH正變得越來越普遍，因為它與肥胖和代謝綜合徵(包括糖尿病、心血管疾病和高血壓等代謝綜合徵的組成部分)有很強的相關性。據估計，20%到30%的美國人患有NAFLD，這一羣體中有15%到20%的人進展為NASH，這是一個相當大的人羣，缺乏有效的治療方法。納什是一種沉默的殺手，在美國影響着數百萬人。診斷病例一直在上升，預計未來十年還會大幅增加。大約50%的NASH患者是成年男性。 在男性，尤其是與NAFLD/NASH相關的共病患者中，睾酮缺乏與內臟脂肪組織增加和胰島素抵抗有關，這可能是導致NAFLD/NASH的因素。目前還沒有被批准的治療NASH的方法，儘管目前有幾種候選藥物正在開發中，到目前為止有許多臨牀失敗的藥物。

NASH發生和發展的關鍵病理生理機制包括處理脂質的能力降低、胰島素抵抗增加、肝細胞損傷和肝細胞損傷所致的肝纖維化。NASH患者肝臟脂肪堆積過多，主要原因是熱量攝入超過了能量需求。健康的肝臟含有不到5%的脂肪，但患有NASH的人的肝臟可以含有20%以上的脂肪。這種異常的肝臟脂肪導致NASH的進展，NASH是一種肝臟壞死性炎症狀態，可能導致瘢痕形成，也稱為纖維化，對某些人來説，可能會進展為肝硬化和肝功能衰竭。

肝細胞死亡的標誌物

丙氨酸轉氨酶(ALT)是一種在肝細胞中產生的酶，在健康人的血液中自然存在。 在肝病中，肝細胞受損，因此ALT被釋放到血液中，使ALT水平高於正常範圍 。醫生定期檢測血液中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的水平，以監測患者肝臟的健康狀況。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平是反映肝臟炎症和持續肝病嚴重程度的一個重要的臨牀生化標誌物。升高的ALT水平代表了肝細胞死亡和炎症的一般標誌物，而不考慮任何特定的機制。天冬氨酸氨基轉移酶(AST)是在血液中發現的第二種酶，由肝臟產生，由醫生與ALT一起常規檢測。與ALT一樣，AST在肝病中經常升高，與ALT一樣，被認為是肝臟炎症的總體標誌。

診斷學

大多數NASH患者都沒有症狀，他們的疾病通常是在肝臟成像程序(如超聲波)後偶然發現的，這些程序是出於其他原因開的處方或作為肝酶升高調查的一部分。一旦臨牀懷疑NASH，就需要進行肝臟活檢以明確診斷NASH，這就需要聯合存在脂肪變性、氣球膨脹和小葉炎。 一旦病理證實，NAFLD和NASH的嚴重程度就會使用經過組織學驗證的NAFLD活動性評分來確定， 它將疾病活動性分級在0到8之間。NAFLD活躍度評分是脂肪變性 (0到3)、小葉炎(0到3)和小葉炎症(纖維化分期 (F0-F4)依賴於Nash CRN分類(F0=無纖維化；F1=竇周或門靜脈/門脈周圍纖維化(不是兩者都有)；F2=竇周和門靜脈/門脈周圍纖維化；F3=橋接性纖維化；F4=肝硬化)。

組織學診斷仍然是評估NASH和纖維化的金標準。然而，鑑於肝活檢與疼痛、出血和其他發病率的風險相關，以及高昂的費用，該程序不適用於普通患者的篩查。幾種非侵入性工具，如臨牀風險評分和成像技術，越來越多地用於評估潛在的NASH患者。 臨牀風險評分，如NAFLD纖維化評分、Fibrosis-4指數、增強肝纖維化評分和振動控制瞬時彈性成像(“VCTE”)已得到驗證並得到越來越多的使用。這些工具對檢測晚期(≥F3)纖維化具有極好的陰性預測值和可接受的陽性預測值，並越來越多地在臨牀環境中使用。 還在進行廣泛的努力，以開發非侵入性手段，在不進行肝臟活檢的情況下識別患有≥F4或纖維化≥F2的患者。在指南草案中，FDA鼓勵贊助商確定生化或非侵入性成像生物標記物，一旦FDA確定並同意這些生物標誌物，就可以在臨牀試驗中替代肝活檢用於患者選擇和療效評估。

我們 預計這些新工具的驗證和後續採用將導致未來NASH診斷和治療率的提高 。

當前 狀態

我們 最近完成了電梯經活檢證實的非肝硬化NASH受試者的第二階段臨牀研究。這個電梯 臨牀研究是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的多臂研究，研究對象為活檢證實的性腺功能減退和性腺真性腺正常的男性NASH患者，其F1-F3級纖維化，目標非酒精性脂肪肝活動度評分≥4，療程為36周 。這個電梯臨牀研究登記了56名活檢確診的NASH男性受試者。受試者以1：1：1的比例隨機分為三組(A組為每日兩次口服142毫克睾酮當量，B組為每日兩次口服142毫克睾酮當量，配方為217毫克d-α生育酚，第三組為每日兩次配伍的安慰劑)。

的 主端點電梯臨牀研究採用MRI-PDFF和探索性肝脂/標記物終點(Br)計分，觀察治療12周後肝脂分數的變化。此外，治療36周後的關鍵次要終點包括評估NASH消退和/或纖維化改善(活檢)的組織學變化，以及肝臟脂肪數據(MRI-PDFF)。這個電梯臨牀 研究無法評估任何次要終點的統計學意義。其他重要終點包括： 肝損傷標記物、擬人化測量、血脂、胰島素抵抗和炎症/纖維化標記物的變化；以及 患者報告的結果。

此外， 受試者可以通過開放標籤擴展(OLE)研究訪問LPCN 1144。擴展研究將使 能夠收集LPCN 1144的最多72周治療的額外數據，以及LIFT研究中服用安慰劑的受試者36周的治療數據。公開進修課程現正進行中，已有二十五個科目報讀。我們預計2022年年中OLE研究將得出最新結果 。

治療12周後，使用LPCN 1144治療可顯著降低肝臟脂肪含量，通過MRI-PDFF評估，並顯示肝臟損傷標記物改善，但未觀察到耐受性問題。

在基線(“BL”)和治療36周後(“EOS”)進行肝臟活檢。預先指定的活檢分析 包括Nash臨牀研究網絡(“CRN”)評分以及連續配對(“配對技術”)和 數字技術(“數字技術-纖維連接技術”)。所有的活檢分析都是在同一張玻片上進行的，並且這三種技術的讀數是獨立完成的。分析集包括NASH分辨率集(所有有BL和EOS活檢的受試者 在BL有NASH[BL時NAS≥4、小葉炎症評分≥1和肝細胞氣球形成評分≥1](n=37)、活檢組(所有有基線和EOS活檢的受試者(n=44))和安全組(所有隨機受試者(n=56))。

兩個LPCN 1144治療組都達到了NASH解決方案的預先指定的加速批准監管終點(br}，根據Nash CRN評分沒有出現纖維化惡化)，具有統計學意義。此外，兩個治療組在脂肪變性、炎症和氣球腫脹方面都顯示了觀察到的NASH活性的顯著改善。

密鑰 結果來自電梯臨牀研究如下表和圖所示：

在兩個治療組中，與安慰劑相比，肝損傷標誌物在四周治療後顯著降低 ，並通過EOS得以維持。使用所有可用的安全設置數據，ALT從所有組的平均基線51.5U/L降至EOS的平均23.4U/L，AST從所有組的平均基線31.9U/L降至13.3U/L。

根據雙能X射線吸收法掃描，兩組LPCN 1144治療組的闌尾瘦質量和全身脂肪質量(一種整體組織質量指標)均有積極的 效果。 基於雙能X射線吸收法掃描結果 在兩個LPCN 1144治療組中都觀察到了積極的影響。

在肝損傷標誌物上的發現 以及對身體成分的積極影響可以在下表中看到：

在36周的治療期間，LPCN 1144耐受性良好，總體安全性與安慰劑相當。

在 中2021年11月，FDA批准LPCN 1144獲得Fast Track稱號 ，作為非肝硬化NASH的治療藥物。Fast Track計劃旨在加快LPCN 1144等產品的開發和 審查，這些產品旨在治療嚴重疾病，但其醫療需求尚未得到滿足。

我們 收到了FDA對2022年1月與FDA召開的LPCN 1144 C類會議的唯一書面回覆，會議討論了LPCN 1144的未來發展道路 。FDA承認，LPCN 1144的NDA提交將通過505(B)2調控途徑 ，並同意不需要額外的非臨牀研究來支持NDA提交。FDA建議要求 結束第二階段(EOP2)會議。FDA承認，在LIFT研究中，成年男性使用LPCN 1144治療36周後，受試者在與NASH組織病理學相關的關鍵成分方面取得了改善，並同意擬議的 多組分主要替代終點可以接受，可以通過加速審批途徑尋求批准。FDA 還建議在第三階段之前進行單獨的劑量範圍研究或在第三階段評估多劑量。FDA 同意建議的主要多組分替代終點NASH解決方案不會惡化纖維化， 可以接受 在加速審批途徑下尋求批准，FDA建議進行第三階段試驗，研究 持續72周。FDA已要求利普西平向FDA提交關於研究設計的更新的3期方案 ，我們下一步將要求召開2期結束(EOP2)會議，討論3期和驗證性 試驗設計，包括讀取肝臟組織病理學的計劃。

我們正在探索將LPCN 1144授權給第三方的可能性 ，儘管該公司尚未簽訂任何許可協議。無法保證 是否將完成任何許可協議，或者如果協議已完成，則不能保證此類協議將按可接受的條款進行。

TLANDO：睾酮替代療法的候選口服產品

如前所述，根據《Antares許可協議》，我們授予Antares獨家的、有版税的、可再許可的權利和許可來開發和商業化我們的TLANDO產品在美國的TLANDO。在2020年12月8日簽訂Antares許可協議 之前，我們於2020年2月收到FDA的初步批准，同意我們的NDA將我們的TLANDO作為成人TRT進行TLANDO的開發和商業化。 在給予暫定批准時，FDA得出結論，TLANDO已達到批准所需的所有質量、安全和療效標準。但是，TLANDO 尚未獲得最終批准，在之前授予Clarus的有關以下項目的專營期 到期之前，沒有資格獲得在美國上市的最終批准賈騰佐®，將於2022年3月27日 到期。FDA已經向Antares確認接受重新提交TLANDO的NDA。FDA已將NDA指定為1類重新提交，審查目標期為兩個月，並根據PDUFA將目標行動日期定為2022年3月28日。FDA要求 進行某些上市後研究也將由我們的被許可方Antares負責。

TLANDO的概念驗證 最初建立於2006年，隨後TLANDO於2009年被授權給Solvay PharmPharmticals，Inc.，Solvay PharmPharmticals，Inc.隨後被雅培產品公司(Abbott Products，Inc.)收購。在雅培於 2011年剝離AbbVie Inc.的投資組合審查之後，我們重新獲得了TLANDO的權利。之前許可協議下的所有義務都已完成，但Liciine 將對雅培公司的淨銷售額支付1%的永久版税。此類版税在 產品發佈後的前兩個日曆年內限制為100萬美元，之後沒有版税上限，也沒有最高總金額。如果推出任何此類產品的通用版本 ，則版税將降低50%。

根據兒科研究公平法(“PREA”)，如果TLANDO獲得完全批准，根據Antares許可協議的條款，Antares將需要 滿足PREA的要求，以評估TLANDO在兒科患者中的安全性和有效性。FDA還可能要求進行某些 上市後研究，這也將是我們的被許可方Antares的責任。

於簽署Antares許可協議後，Antares向吾等支付首期付款1,100萬美元。如果滿足某些條件，Antares還將在2025年1月1日和2026年1月1日向我們額外支付500萬美元 。我們還有資格獲得總計高達1.6億美元的 里程碑付款，具體金額取決於單個日曆年內針對安塔雷根據安塔雷許可協議授權的所有產品實現某些銷售里程碑的情況 。此外，在商業化後，我們將 按TLANDO在美國的淨銷售額的15%到最高20%的比例收取分級版税 ，但必須遵守一定的最低版税義務。此外，於2021年10月14日，吾等將本公司與Encap Drug Delivery(“製造協議”)於二零一三年八月二十七日訂立的製造協議(“製造協議”)轉讓予Antares，作為 Antares許可協議的一部分。

LPCN 1111：TRT的下一代長效口服候選產品

LPCN 1111：是由十三酸睾酮(TT)組成的下一代、 新型睾酮酯前藥，它使用專有的給藥技術來提高 溶解度和改善系統吸收。我們於2016年第三季度完成了性腺功能低下男性的2b期劑量發現研究。 2b期臨牀研究的主要目標是確定LPCN 1111的3期起始劑量，以及口服單劑和多次劑量後LPCN 1111及其代謝物的安全性和耐受性。在2b期研究中，在所測試的劑量範圍內觀察到了良好的劑量-反應關係 。此外，目標階段3劑量達到了主要和次要的 終點。總體而言，LPCN 1111的耐受性良好，在2b期研究中沒有報告與藥物有關的嚴重或嚴重不良反應。

2018年2月，我們與FDA召開了 會議，討論這些臨牀前結果，並討論LPCN 1111的第三階段臨牀研究和前進方向。 根據FDA會議的結果和FDA會議後進行的其他臨牀前研究，我們建議了LPCN 1111的第三階段方案，並徵求了FDA的反饋。根據FDA的初步反饋，我們預計第三階段臨牀試驗設計 將遵循國際人用藥品技術要求協調理事會(“ICH”) 指南，並將包括大約100名受試者至少三個月的療效治療期和一年的安全性部分。 我們目前正在尋求FDA進一步澄清提交保密協議所需的全部受試者LPCN 1111暴露信息。我們繼續完善第三階段協議，並計劃在最終確定後請求FDA批准該協議。此外， FDA此前要求完成食物效應和靜脈採血研究，並將動態血壓監測(“ABPM”) 納入第三階段臨牀研究。我們目前正在將LPCN 1111的生產轉移給第三方合同製造商 並擴大配方規模，之後，我們預計開發LPCN 1111的下一步可能是與LPCN 1111一起進行食品效應/採血研究。根據Antares許可協議的條款，Antares已被授予許可LPCN 1111的選擇權，該選擇權可在2022年3月31日或之前行使，用於進一步開發，如果LPCN 1111獲得FDA批准，則可商業化。 如果Antares行使其許可LPCN 1111的選擇權，我們將有權獲得400萬美元的額外付款, 以及開發 總計高達3500萬美元的里程碑付款和分級版税支付，費率從十幾歲左右的百分比 到美國LPCN 1111淨銷售額的20%不等。

LPCN 1107：預防早產的候選口服產品

我們相信LPCN 1107有可能成為第一個口服藥己酸羥孕酮(“HPC“)產品用於降低有獨生子女自發性肺結核病史的單胎妊娠婦女患肺結核(分娩小於37周)的風險。預防肺結核是一個重要的未得到滿足的需求，因為大約11.7%的美國妊娠導致肺結核，這是新生兒死亡和發病率的主要原因。

現狀

我們已經完成了孕婦多劑量PK劑量選擇研究。多劑量PK選擇研究的目的是評估HPC的血液水平，以確定合適的LPCN 1107第3期劑量。多劑量PK劑量選擇研究是一項開放標籤、四個週期、四個療程的 隨機單劑量和多劑量PK研究，研究對象為三個劑量水平的LPCN 1107和IM HPC(Makena®)。 研究招募了12名健康孕婦(平均年齡27歲)，她們的孕周約為16至19周。受試者在前三個療程中以隨機、交叉的方式接受三個劑量水平的LPCN 1107(400 mg Bid、600 mg Bid或800 mg Bid)，然後在第四個療程中每週注射五次HPC。在LPCN 1107的每個療程中，受試者在第一天接受單劑LPCN 1107治療，然後從第二天到第八天每天給藥兩次。在完成三個LPCN 1107治療期和一個洗脱期之後，所有受試者都接受了每週五次的HPC注射。這項 研究的結果表明，所有三種LPCN 1107劑量的平均穩態HPC水平(Cavg0-24)都與注射用HPC相當或更高。此外，在三種LPCN 1107劑量中，HPC水平與日劑量呈線性關係。此外，與可注射的HPC不同， 所有三種LPCN 1107劑量都在7天內實現了穩態暴露。

在進入第三階段之前，預計不需要在目標患者羣體中進行傳統的基於PK/PD的第二階段臨牀研究。因此，根據我們多劑量PK研究的結果，我們與FDA召開了第二階段結束會議和隨後的指導會議，以確定LPCN 1107的關鍵2b/3階段開發計劃。但是，這些討論需要根據 Covis的Makena®的最新發展情況進行更新。我們計劃恢復與FDA的互動，討論我們關鍵的臨牀試驗設計，並在我們正在進行的食品效應研究完成後，更好地瞭解推進LPCN 1107的下一步行動。

我們正在探索將LPCN 1107授權給第三方的可能性 ，儘管該公司尚未簽訂任何許可協議。無法保證 是否將完成任何許可協議，或者如果協議已完成，則不能保證此類協議將按可接受的條款進行。

FDA已經授予LPCN 1107孤兒 藥物稱號，這是基於對患者護理的重大貢獻。孤兒稱號使利普西平有資格獲得各種開發獎勵 ，包括合格臨牀測試的税收抵免，以及在我們提交保密協議時免除處方藥使用費。

最新競爭動態

2020年10月5日，FDA的藥物評估和研究中心(“CDER”)建議將Makena撤出市場，因為延長的試驗未能驗證Makena的臨牀益處，並得出結論認為，現有證據 沒有顯示Makena可用於批准的用途。

CDER 向當時的NDA持有者AMAG製藥公司發出了聽證會撤回對Makena的批准的機會的通知，AMAG製藥公司對此的迴應是要求舉行聽證會並提供公司立場的詳細信息，承認臨牀醫生 十年來一直使用Makena的治療方法以及撤回批准對公共衞生的影響。FDA專員最近批准了Covis的一次公開聽證會，儘管聽證會的日期並不是公開的。在此期間，Makena和Makena批准的仿製藥將繼續在市場上銷售，直到FDA對這些產品做出最終決定。

目前，Makena和批准的Makena仿製藥是唯一被批准用於預防複發性早產的產品。

FDA還表示，它打算與產科、新生兒護理和臨牀試驗設計方面的專家舉行一次會議，討論如何促進治療早產的有效和安全的療法的開發。 美國食品和藥物管理局還表示，它打算與產科、新生兒護理和臨牀試驗設計的專家舉行會議，討論如何促進治療早產的有效和安全的療法的開發。

治療中樞神經系統疾病的口服NAS計劃

中樞神經系統(CNS)中某些首選的內源性或自然存在的NAS充當GABA的正變構調節劑(PAM)_A受體，抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的主要生物學靶點_A)。 為了改善這些調節劑的口服，幾種合成的內源性GABA的NAS衍生物_A受體PAM，在過去的幾十年裏已經被開發出來用於治療。

我們 相信，通過利用我們的專有技術，我們可能有能力實現內源性GABA的有效口服_A 受體PAM歷來難以口服，因為它們被認為是不可口服生物利用的。我們相信 這些內源性GABA_A受體PAM作為一種差異化的NAS，通過首選和方便的口服途徑，為治療各種中樞神經系統疾病提供了機會。

LPCN 1154：PPD候選產品

我們 目前正在評估包含PPD內源性NAS的LPCN 1154。FDA已經批准了LPCN 1154 IND(研究新藥)申請 ，可以在PPD中進行第二階段研究。我們已經完成了口服LPCN 1154後的PK研究，其中觀察到可感知的水平與劑量成比例。我們計劃進行進一步的PK分析和食物效應PK研究。

PPD

產後抑鬱(PPD )是一種主要的抑鬱障礙，在懷孕期間或分娩後四周內起病，指的是產後持續12個月的抑鬱。產後抑鬱在臨牀上可以根據症狀的嚴重程度和是否存在包括癲癇在內的共病進行分類。僅在美國，每9名母親中就有1人患有產後抑鬱症；這相當於每年約有50萬名婦女受到產後抑鬱症的影響。

疾病 概述-PPD

關聯的 風險因素

未滿足的醫療需求

僅在美國，大約每9個母親中就有1個患有產後抑鬱症，相當於每年約有50萬名婦女受到產後抑鬱症的影響。我們認為 由於缺乏方便快捷的口服療法，產後抑鬱婦女中有相當大的未得到滿足的需求。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)一直是患有嚴重PPD的婦女的傳統一線選擇，需要數週才能起效。 因此，在PPD的治療中，對更快起效的需求仍然是一個重要的未得到滿足的需求，特別是在有癲癇風險的婦女 那裏精神疾病常見，PPD發生率高於普通人羣。

可注射的佈雷沙諾酮(ZulressoTM，Sage Treeutics)成為FDA批准的第一種治療產後抑鬱症的藥物。然而，許多因素 限制了注射用布沙諾酮的使用，例如給藥方法、成本和安全性問題。注射佈雷沙諾龍需要在有監督的醫療環境下持續輸液60小時，這對懷有新生兒的母親來説是一個苛刻的要求。除了 相關的隱私問題和社會恥辱，住院還可能要求母嬰分開幾天，這對已經緊張的母嬰紐帶來説可能是困難的，可能會給母乳餵養帶來挑戰。此外，藥物治療費用加上住院/育兒費用限制了最需要治療的婦女獲得治療的機會和負擔能力。最後， 由於擔心注射用ZulressoTM的安全性，包括過度鎮靜或失去知覺，Zulresso的標籤上有黑色 盒警告，並且只能通過限制分銷計劃(REMS)獲得，而且網站需要很長時間才能準備好 治療。

我們 認為，對於產後抑鬱的女性來説，需要一種方便的、起效更快的家庭治療，這種治療可以提供隱私和負擔能力，獨立於社會經濟地位，是一個重要的未得到滿足的需求。LPCN 1154通過經濟實惠的NAS滿足了這一未得到滿足的需求。

LPCN 2101：NAS治療癲癇

我們 目前正在評估另一種NAS候選藥物LPCN 2101，用於治療女性癲癇(“WWE”)。我們已經完成了LPCN 2101的臨牀前研究。我們計劃 為LPCN 2101向美國FDA提交IND，以對診斷為癲癇的育齡成年女性受試者進行安全性、耐受性和有效性評估的概念驗證研究 。

研究和開發

正如 在我們的開發流水線中披露的那樣，我們將繼續構建多元化的多資產新療法流水線。2021年和2020年， 我們在研發方面的支出分別為770萬美元和970萬美元。

競爭

肝硬化 市場概述

有石棺減少的失代償期肝硬化患者的總生存期明顯短於那些沒有石棺減少的患者。目前還沒有專門批准用於治療骨質疏鬆症或失代償性肝硬化的療法 。目前，失代償期肝硬化的唯一治療方法是肝移植；然而，肝移植的費用非常昂貴，受供體供應的限制，而且術後併發症的風險很高。

西法沙 (利福昔明)是FDA批准的唯一一種用於降低成人顯性肝性腦病(HE)復發風險的藥物，這是一種典型的與肝硬化相關的失代償事件。

目前，還沒有FDA批准的藥物來治療失代償性肝硬化患者的繼發性骨質疏鬆症，而不是治療潛在的疾病。利普西林是唯一一家尋求治療失代償期肝硬化伴石棺減少的臨牀階段的公司，然而，已知有候選的 正在開發肝硬化相關適應症。

GB 1211(由Galecto開發)是一種口服Galectin-3抑制劑，用於治療晚期肝硬化，目標是直接治療纖維化，目前正處於2期 開發階段，正在對中到重度肝硬化(Child-Pugh B級和C級)患者進行評估，預計將於2022年下半年讀出 。

Axa-1665 (由Axcella Health開發)是一種由8種氨基酸按特定比例製成的口服活性混合物，旨在最大限度地提高合成代謝活性並最大限度地減少氨的產生，目前正在進行第二階段的公開肝性腦病二級預防研究，預計於2023年3月完成。雖然AXA-1665的研究到目前為止已經納入了無石蠟生成的患者，但Axcella可以用AXA-1665治療肝硬化石棺減少症。

重新配製的利福昔明SSD(由博世健康公司開發)正在進行3期研究，旨在減少肝硬化患者的早期失代償，主要終點為首次發生肝性腦病的時間 。據報道，一份新藥申請(NDA)計劃於2026年提交。

納什市場概述

目前還沒有批准用於治療NASH的藥物 。然而，各種非標籤療法被用於治療NASH，包括維生素E(一種抗氧化劑)、胰島素增敏劑(如二甲雙胍、吡格列酮)、降高脂藥(如吉非羅齊)、己酮可可鹼和熊去氧膽酸。治療NASH有幾種候選產品處於3期或更早的臨牀或臨牀前開發階段，包括FGF21興奮劑，如BIO89-100(89bio)、Eruxifermin(EFX；Akero Treeutics)、Pegbelfermin(百時美施貴寶/Ambrx Inc.)；FGF19類似物：Aldafermin(NGM生物製藥)；FXR激動劑：Tropifexor(諾華)、EDP-305(Enata製藥)、 ;Thr-β Agonis：t VK2809(維京治療公司)，和Resmetirom(Madrigal PharmPharmticals)。

具有治療NASH候選產品的其他製藥和生物技術公司包括阿斯利康、勃林格-英格爾海姆有限公司、百時美施貴寶公司、Conatus製藥公司、CymaBay治療公司、杜雷特公司、Galectin治療公司、Galmed製藥有限公司、ImMuron有限公司、Ionis製藥公司、Islet Sciences，Inc.

睾酮替代療法市場綜述

目前可用的基於凝膠的睾酮替代產品包括AbbVie的AndroGel®、禮來公司的AxIron®局部溶液和Endo’的Testim®和Fortesta®及其各自授權的仿製藥以及各自的等效仿製藥版本 。透皮貼片包括Allergan的Androderm®。肌內形式的睾酮也是存在的，儘管商業化 主要是多家公司的仿製藥和Endo公司的品牌形式Aveed®。此外，遠藤還營銷口腔睾酮替代療法Striant®和2015年從Auxillium收購的Testopel®植入式睾酮顆粒。Antares Pharma，Inc.銷售每週一次的皮下注射睾酮療法Xyoste®。Acerus製藥公司銷售一種鼻腔睾丸素療法Natesto®。最後，Clarus銷售一種口服TRT，JATENZO®，該產品於2019年3月獲得批准。

目前，就年度處方而言，肌肉注射 在睾酮替代市場佔有最高的市場份額。雖然凝膠也是TRT的一種廣泛使用的形式，但有轉移的風險；此外，凝膠使用起來雜亂無章，存在嚴重的依從性問題 導致患者的高停用率。此外，某些肌肉注射有可能導致肺栓塞，並導致注射部位反應、瘢痕形成、疼痛和感染風險。我們相信安全有效的口服療法可以潛在地提高患者的便利性和依從性，同時消除與注射劑的凝膠和注射部位反應相關的睾酮轉移風險。

FDA已經對通過505(B)(2)NDA批准的批准產品的“仿製”版本授予了AB的治療等效性評級 。2014年7月，食品和藥物管理局對百利高的1%睾酮凝膠藥物產品(NDA 203098)進行了AB評級，並於2013年1月批准了 ；對Teva的1%睾酮凝膠藥物產品(NDA 202763)進行了BX評級。每一個都是AbbVie的 AndroGel 1.0%的版本，並使用了505(B)(2)份意見書，引用AndroGel作為他們的參考上市藥物。Teva的版本被發現是 生物不等同於AndroGel，因此被評為BX級。厄普希爾-史密斯實驗室也在2014年6月獲得了使用相同途徑的遠藤Testim (Vogelxo™；NDA 204399)版本的批准。2015年1月，食品和藥物管理局確定Vogelxo™在治療上與Testim相當，並獲得AB評級。2015年8月，美國食品和藥物管理局對百利高的1.62%睾酮凝膠藥物 產品(Nda 204268)進行了AB評級，該產品也於2015年8月獲得了食品和藥物管理局的批准。禮來公司和Acrux的AxIron已於2017年2月專利到期。 2017年7月6日，Acrux確認Perrigo Company plc在美國推出了AxIron®外用溶液的仿製版本，30毫克/1.5毫升(睾酮外用溶液， 30毫克/1.5毫升)。Acrux還通過禮來公司與一家領先的授權仿製藥公司之間的營銷和分銷協議，確認AxIron的授權仿製藥 版本已在美國上市

正在開發中的其他TRT療法

最近 人們對開發口服TRT療法以及睾酮療法越來越感興趣，這些療法不被認為是睾酮替代療法，因此除了睾酮替代療法所需的與血清睾酮水平相關的終點外，還需要實現有效的終點 。

Marius 正在開發一種口服TU，作為一種睾酮替代療法，用於治療男性性腺功能低下症，以及治療青春期男孩(14-17歲)的體質發育遲緩和青春期。Marinus於2021年1月向美國食品和藥物管理局提交了其產品Kyzatrex™的保密協議，Kyzatrex是一種新型口服TU軟明膠膠囊，用於治療成年男性性腺功能減退。根據 Marius的説法，KYZATREX®的PDUFA日期為2021年10月31日。但是，Marius沒有發佈KYZATREX®的PDUFA日期 2021年10月31日的更新。

我們 認為，TRT對一天一次的方便口服選擇的需求仍然很大，尚未得到滿足。LPCN 1111旨在滿足這一未得到滿足的 需求。

己酸羥孕酮，或HPC，早產，或肺結核，市場概述

PTB 定義為妊娠37周前分娩。對於有至少一次早產史(每年約18萬次懷孕)的婦女，唯一被批准的預防肺結核的治療方法是每週肌肉注射HPC，由 Covis以Makena®品牌銷售。FDA於2011年2月授予Makena為期7年的孤兒藥物獨家經營權，因為該產品 旨在治療在美國影響少於20萬人的“罕見疾病或病症”；獨家專利權已於2018年2月到期。Makena肌肉注射的仿製版本在2018年推出 。為了保護市場份額，Covis還為Makena開發了一種皮下自動注射器，並於2018年2月14日獲得FDA批准 。使用Makena的治療從懷孕16周至20周開始，一直持續到分娩或第37周，以較早者為準。肌肉內注射是由醫療保健提供者使用21號針刺入臀肌，每週交替進行一次。肌肉注射會引起明顯的疼痛、不適和相關的注射部位反應。Makena的皮下自動注射器無需每週前往醫療保健機構 進行注射。Covis已經披露，針對Makena的已完成的驗證性試驗並未顯示，在降低早產復發風險或改善新生兒死亡率和發病率的共同主要終點方面，治療和安慰劑治療之間存在統計上的顯著差異。 治療組和安慰劑組在降低複發性早產風險或改善新生兒死亡率和發病率方面沒有統計學上的顯著差異。2019年10月29日，一場骨子會, 根據AMAG製藥公司的 驗證性研究義務，召開了生殖和泌尿系統藥物諮詢委員會(“BRUDAC”)，以審議試驗結果和sNDA。雖然委員會討論了多個問題，但在對關鍵問題的混合投票中，九名諮詢委員會 成員投票建議FDA尋求撤回對Makena的批准，七名委員會成員投票決定將該產品 留在市場上加速批准，並要求進行新的驗證性試驗。在諮詢委員會的臨牀醫生中，六名產科醫生中有五名投票支持讓Makena留在市場上，併產生更多數據。2020年10月5日，FDA的CDER建議 將Makena撤出市場，因為延長的試驗未能驗證Makena的臨牀益處，並得出結論： 現有證據不表明Makena可用於批准的用途。

CDER 向當時的NDA持有者AMAG頒發了撤回對Makena的批准的通知，AMAG製藥公司對此的迴應是要求 舉行聽證會並提供公司立場的詳細信息，承認臨牀醫生十年來一直使用Makena的治療 以及撤回批准對公共衞生的影響。FDA專員批准了聽證會，這一過程預計需要 個月。在此期間，Makena和Makena批准的仿製藥將繼續在市場上銷售，直到FDA對這些產品做出最終決定 。

神經活性類固醇市場概況

NAS獨特的潛在作用機制(MOA)為治療多種中樞神經系統疾病提供了機會。因此，多個NAS作為GABA_A受體PAM正在積極開發中，具有多種適應症。參與開發的一些公司包括Sage治療公司、Marinus製藥公司、Praxis Precision Medicines公司和Eliem治療公司。

產後抑鬱症

Sage Treeutics目前正在銷售一種內源性神經活性類固醇(BREXANONE)的注射版本，商標為ZULRESSO，是FDA 批准的第一個也是唯一一個用於治療產後抑鬱症(PPD)的產品(批准日期為2019年3月19日)。

Sage Treateutics目前還在開發一種內源性NAS的口服合成衍生物，SAGE-217(Zuranolone)，一種GABA_A受體PAM，正處於產後抑鬱症的3期開發階段。Zuranolone(口服)於2018年2月獲得治療MDD的突破性療法稱號 。

Marinus製藥公司也報道了合成GABA甘納鬆酮的臨牀開發。_APPD中的受體PAM已在兩個第2階段試驗中進行了研究， 一個研究IV+/-口服給藥(第一部分和第二部分)，另一個研究口服給藥(Amaryllis)。 同一MOA的其他資產指示為MDD(PRAX-114和ETX-155)，但可以轉換為PPD指示。

知識產權

親脂性藥物的給藥技術

我們的 專利組合針對各種類型的組合物和輸送脂溶性藥物的方法，這些藥物是 可溶於脂質的藥物。我們的許可產品TLANDO是親脂性前體藥物TU的口服配方，利用我們的專利技術 改進了親脂性治療劑的輸送。截至2022年3月7日，我們的知識產權專利組合 如下：

我們 還持有之前轉讓給Spriaso LLC的2項美國專利和1項美國申請(以及相關的外國專利和申請)的許可權，這些專利和申請可能用於未來的候選產品，而不是咳嗽和感冒。

此外， 我們計劃在FDA的TLANDO橙皮書中列出6項美國專利，預計將於2029年和2030年到期。如果我們或 我們的被許可人在專利到期時營銷TLANDO產品，並且沒有其他已頒發的美國專利涵蓋該產品， 則我們將失去FDA橙皮書專利列表附帶的某些優勢，並且將無法再阻止 美國的其他人實施這6項專利要求的發明。

我們 希望在未來提交新的專利申請，試圖進一步涵蓋我們產品和產品開發的各個方面。

有關知識產權相關法律程序的討論，見 項目3--法律訴訟。

政府 法規

藥品開發的監管流程

我們候選產品的生產和製造以及我們的研發活動受到世界各地 政府機構的監管。在美國，藥品和產品受到FDA的監管。在歐洲和世界其他地區還有其他 可比機構。法規對產品的研究、開發、測試、 製造、質量控制、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後的監控和報告、營銷以及進出口進行監管。 適用的法律要求對生產和合同研究機構進行許可和註冊 ，對產品進行嚴格控制的研究和測試，在治療產品上市前對結果進行政府審查和/或批准 。此外，還要求在臨牀測試期間遵守良好的實驗室操作規範(GLP)、良好的臨牀操作規範(GCP) ，以及在生產過程中遵守當前的良好生產操作規範(CGMP)。美國的新藥審批制度 通常被認為是世界上最嚴格的，下面將在“美國製藥產品開發流程”中詳細介紹。

美國 藥品開發流程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法案》及其實施條例對藥品進行監管。 藥品的測試、生產、銷售和推廣也受其他聯邦、州和地方法規以及 法規的約束。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或審批後的任何時間未能遵守適用的美國要求 可能會使申請人 受到行政或司法制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、 臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷禁令、 罰款、拒絕政府合同、歸還、退還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法 行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

一種典型的實驗藥物從概念到批准需要很多年的時間。FDA在藥品 產品可以在美國上市之前所需的流程通常包括以下內容：

尋求所需批准的漫長過程以及遵守適用的法律法規的持續需要需要 大量資源的支出，而FDA的批准本身就是不確定的。

臨牀前研究 ：在進行臨牀前研究之前，需要進行一個研究階段，包括目標和功能的論證、設計、激動劑或拮抗劑的篩選和合成。臨牀前研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估候選藥物的有效性和活性、毒性效應、PKs和代謝，並提供候選藥物在動物身上的安全性、生物利用度和活性的證據。 臨牀前安全性評估的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。 正式啟用IND的臨牀前研究的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或 文獻以及建議的人類臨牀研究的綜合描述，然後作為IND申請的一部分提交給FDA 。

除非FDA在30天 時間段內將IND置於臨牀擱置狀態，否則IND會在FDA收到後30天自動生效。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因對候選藥品實施臨牀封存。 FDA也可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時間對候選藥品實施臨牀封存。 因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始， 或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類臨牀試驗的問題。

臨牀試驗 ：臨牀試驗涉及在合格的調查人員(通常不是贊助商僱用的醫生)的監督下，將候選藥物給健康志願者或患者使用。臨牀試驗根據協議 進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性的參數。如果根據美國IND進行，則每個方案都必須提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的GCP要求進行。此外，每項臨牀試驗都必須 由獨立的機構評審委員會(IRB)或倫理委員會審核和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構 。IRB或倫理委員會負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低以及相對於預期的 益處是否合理等 項。IRB或倫理委員會還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並且必須監督臨牀試驗直到完成。

人類 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：

1期臨牀試驗：第一階段臨牀試驗通常是首次人體試驗，大約需要一到兩年的時間才能完成， 通常在少數健康的人體受試者身上進行，以評估藥物的活性、計劃和劑量、PKs和藥效學。 但是，對於危及生命的疾病(如癌症)，可能會在患有該疾病的患者身上進行初始第一階段測試。 這些試驗通常需要更長的時間才能完成，並可能提供對藥物活性的洞察力。

2期臨牀試驗：第二階段臨牀試驗可能需要大約一到三年的時間才能完成，並且在特定適應症下在相對 個相對較少到中等數量的患者(與第三階段相比)上進行。對藥品進行評估以初步 評估療效，確定可能的不良反應和安全風險，並確定最佳劑量、方案、PKs、藥效學 和劑量反應關係。該階段還提供額外的安全數據，用於確定在更大的患者羣體中可能出現的常見短期副作用和風險 。第二階段臨牀試驗有時包括患者的隨機分組。

3期臨牀試驗：第三階段臨牀試驗大約需要兩到五年的時間才能完成，涉及到對更多患有目標條件或疾病的患者(數百到數千名患者)進行的測試。這些研究通常包括 患者隨機和患者和研究人員在地理分散的試驗點進行雙盲試驗(多中心試驗)。 進行這些試驗是為了進一步評估劑量、臨牀療效和安全性，旨在確定產品的總體風險/收益 比率，併為產品標籤提供充分的基礎。通常，FDA需要兩個充足且控制良好的3期臨牀試驗才能批准NDA或外國當局批准上市申請。

批准後 研究或4期臨牀試驗可以在最初的市場批准之後進行。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗 ，FDA可能要求將其作為批准條件。

進展 詳細説明臨牀試驗結果的報告必須至少每年提交給FDA，書面的IND安全報告必須 提交給FDA和調查人員，以發現嚴重和意想不到的不良事件，或者實驗室動物試驗中發現的任何對人類受試者有重大風險的情況 。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能無法在 任何指定時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商或其數據安全和監控委員會(如果使用)可以基於各種原因 隨時暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險 。同樣，如果臨牀試驗 未按照IRB或倫理委員會的要求進行，或者如果藥品 與對患者的意外嚴重傷害有關，IRB或倫理委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥品的化學 和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求確定商業 批量生產產品的流程。製造流程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥品批次 ，並且除其他事項外，還必須開發用於測試最終藥品的特性、強度、質量和 純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國 藥品審批流程

新的 藥物應用：在完成關鍵的第三階段臨牀研究後，贊助商收集所有產品開發、臨牀前 和臨牀數據，以及對製造過程的描述、對製藥 產品的化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息，並將其作為保密協議的一部分提交給FDA。提交或申請 然後由監管機構審核，以批准將產品推向市場。此過程通常需要八個月到一年的時間才能 完成。如果不符合適用的監管標準，或可能需要額外的臨牀 數據或其他數據和信息，FDA可以拒絕批准NDA。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能最終認定NDA不符合審批標準。如果產品獲得監管部門的批准，批准可能僅限於特定的疾病和劑量 ，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求 在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施。

孤兒 藥品名稱

根據 《孤兒藥品法》，FDA可以向用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常 在美國影響不到200,000人，或在美國超過200,000人 ，因此無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物的成本 將從該藥物在美國的銷售中收回。 該疾病或疾病通常在美國影響不到200,000人，或超過200,000人 ，因此無法合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。提交保密協議之前，必須 申請指定孤立藥物。FDA批准孤兒藥物指定後，FDA會公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審批流程中傳達任何優勢，也不會縮短 審批流程的持續時間。

如果 具有孤兒藥物稱號的產品隨後獲得FDA對其具有孤兒藥物稱號的疾病的第一次批准， 該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請以同樣的適應症銷售 同一藥物，除非在非常有限的情況下。但是，如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者 如果我們的候選藥物被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立藥物獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。

審批後 要求

我們獲得FDA批准的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括： 記錄保存要求、產品不良反應報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、 產品抽樣和分銷要求、符合某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準。禁止 推廣未在藥品的 批准標籤中描述的藥品用途或在患者羣體中使用的藥品、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動 。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、FDA的強制執行 信件、強制的糾正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰。

FDA還可能要求進行上市後測試(稱為第四階段測試)、風險評估和緩解策略以及監督，以 監控批准產品的效果或對可能限制產品分銷或使用的批准施加條件。

21^ST 世紀治療法法案

21^ST“世紀治療法”(第144-255號公法)於2016年12月13日頒佈。這項全面的立法對FDA批准新藥和醫療器械的方式做出了重大改變。除其他事項外，該立法呼籲FDA在其藥品審批過程中考慮新的 類型的數據，如患者體驗數據。該法規還允許藥品製造商使用 種新型臨牀試驗設計，以便在藥品審批過程中收集數據。該法規的許多條款的目的是加快新藥和醫療器械的審批速度。是不是21^ST世紀治療法案實現這些目標 將取決於FDA是否採用新的法規、政策指南和FDA的審批做法，該機構尚未 提出或發佈其中許多規定。

其他 醫療法律和合規性要求

在美國，除了FDA之外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心和美國政府的其他部門， 包括美國聯邦通信委員會、衞生與公眾服務部、美國司法部和 司法部內的各個聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，如果藥品由聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或其他聯邦或州醫療保健計劃報銷，我們的公司，包括我們的銷售、營銷和科學/教育撥款計劃等，必須遵守聯邦醫療保健法，包括但不限於聯邦反回扣法規、 虛假索賠法、民事罰款法律、醫療欺詐和虛假陳述條款以及醫療保險便攜和責任法案(HIPAA)下的數據隱私和安全條款 。以及任何類似的州法律 。如果藥品由聯邦醫療保險(Medicare)或聯邦醫療補助(Medicaid)報銷，定價和返點計劃必須符合適用的聯邦醫療補助(Medicaid) 1990年綜合預算調節法(“Obra”)和2003年聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案(以下簡稱“Obra”)的退款要求。除其他事項外，Obra要求藥品製造商向州醫療補助計劃 支付處方藥回扣，並授權各州協商藥品價格回扣，這可能會導致我們未來產品的價格 可能低於我們原本可能獲得的價格。此外，經 2010年醫療保健和教育和解法案(統稱)修訂的患者保護和平價醫療法案, ACA)極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式 。在其他成本控制措施中，ACA建立了：對生產或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體徵收不可扣除的年度費用 ；新的Medicare Part D Coverage 缺口折扣計劃；以及根據Medicaid藥品返點計劃增加製造商必須支付的返點的新公式。 未來可能會繼續有與美國醫療體系改革相關的其他提案，其中一些提案可能會進一步 限制藥品的覆蓋範圍和報銷範圍。如果根據總務署的聯邦供應時間表 向授權用户提供藥品，則可能適用其他法律和要求。

此外， 如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中 可能包括例如適用的上市後要求，包括欺詐和濫用、隱私和透明度法律。

藥品 覆蓋範圍、定價和報銷

在 美國和其他國家/地區的市場上，我們獲得監管部門批准可用於商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人(包括政府衞生行政部門、管理式醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織)是否提供保險和足夠的報銷。在美國，私人健康保險公司和 其他第三方付款人通常根據政府(通過醫療保險或醫療補助計劃)為此類治療提供報銷的級別為產品和服務提供報銷。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性 。特別是，在美國、歐盟和我們的候選產品、政府機構和第三方付款人的其他潛在重要市場， 越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法的價格 ，這導致了較低的平均銷售價格。此外，美國對管理型醫療保健的重視以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自 保險公司和管理醫療組織的規則和做法、司法裁決以及與醫療保險、醫療補助和醫療改革相關的政府法律法規。 , 一般的藥品報銷政策和定價。因此，我們的產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的第三方 報銷，從而使我們在研究和產品開發方面的投資獲得適當回報 。

我們可能獲得監管部門批准的候選產品的 市場將在很大程度上取決於能否獲得第三方付款人的 藥物處方或第三方付款人提供承保和報銷的藥物清單。行業競相將 納入此類處方，這往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，第三方付款人可以拒絕 在其處方中包含特定品牌藥物，或者在有成本較低的仿製藥或其他替代藥物時限制患者使用品牌藥物。此外，由於每個第三方付款人分別批准承保範圍和 報銷級別，因此獲得承保範圍和足夠的報銷是一個既耗時又昂貴的過程。我們將被要求為每個第三方付款人分別提供使用任何產品的 科學和臨牀支持，但不能保證獲得批准 ，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究來證明我們產品的成本效益。 此過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和運營結果產生負面 影響。我們不能確定我們的候選產品是否具有成本效益。 如果我們無法從第三方付款人那裏為我們的候選產品獲得承保範圍和足夠的付款水平，醫生可能會限制 他們將開出多少或在什麼情況下開出或管理這些產品，患者可能會拒絕購買這些產品。這反過來可能會影響我們將產品成功商業化的能力，並影響我們的盈利能力、運營結果、財務狀況、 和未來的成功。

美國孤兒藥物法案鼓勵開發孤兒藥物，這些藥物旨在治療該法所指的“罕見疾病或病症” (即那些在美國影響少於20萬人的疾病或病症)。該法案的條款旨在刺激治療罕見疾病的產品的研究、開發和批准。孤兒藥物指定為贊助商提供了幾個潛在的好處：(1)在孤兒指定的藥物產品 適應症獲得批准後，贊助商可以獲得七年的市場獨家經營權；(2)贊助商在臨牀研究方面獲得美國税收優惠；(3)FDA的孤兒產品開發辦公室協調為罕見疾病藥物贊助商提供的研究研究設計援助；以及(4)可以 獲得贈款資金，以支付合格臨牀測試的費用。

優先級 審核

優先級 審查是指提交給FDA審查的保密協議。對NDA的審核被指定為“標準” 或“優先”。標準名稱設定了完成審查所有方面的目標日期，FDA對90%的申請(即批准或不批准)採取行動 ，對於被視為新分子實體的藥物，在提交日期後12個月採取行動 ，對於被視為非新分子實體的藥物，在提交日期後10個月採取行動。優先級指定將 FDA對90%的申請採取行動的目標日期設定為：提交被視為新分子實體的藥物後8個月，以及提交被視為非新分子實體的藥物後6個月。優先指定適用於那些滿足未滿足醫療需求的 產品。

加速了 審批

加速 審批或H分部審批是NDA法規中描述的一項計劃，其目的是在正式證明患者利益之前，根據對替代終點有效的證據，為危及生命的 疾病提供有前景的產品。替代 標記物是一種旨在替代臨牀感興趣的測量方法，通常是腫瘤學中的延長生存期 ，它被認為可能預測患者受益。授予的批准可被視為臨時批准，並附有完成正式證明患者受益的臨牀研究的書面承諾 。

相關 方交易

2013年7月23日，我們與Spriaso簽訂了轉讓/許可和服務協議，Spriaso是由Mahesh V.、Gordhan Patel、John W.Higuchi、William I.Higuchi博士及其附屬公司持有多數股權的實體。Mahesh V.Patel是我們的總裁兼首席執行官 官員和董事會主席。Higuchi先生是我們的董事會成員，Gordhan Patel和Higuchi博士( 前董事會成員)在許可證和協議簽訂之日都是我們的董事會成員。

根據 轉讓協議，我們將我們在咳嗽和感冒領域的知識產權的所有權利、所有權和權益轉讓給斯普里亞索，並將其轉讓給斯普里亞索。此外，根據我們與 共同開發合作伙伴簽訂的產品開發協議，Spriaso獲得了所有權利和義務。作為交換，我們將有權獲得 Spriaso收到的淨收益的20%的潛在現金特許權使用費，最高可達1000萬美元。Spriaso還向我們授予了此類知識產權的獨家許可，以便在咳嗽和感冒領域之外開發 產品。轉讓協議將在Spriaso根據該協議承擔的所有付款義務 和所有許可專利到期後到期。Spriaso有權在30天內書面通知終止轉讓協議 。我們有權在Spriaso完全清算或解散時終止轉讓協議 ，除非轉讓協議轉讓給Spriaso的附屬公司或繼任者。

根據 服務協議，我們同意在 期間向Spriaso提供設施和某些員工高達10%的服務。提供服務的協議於2021年到期；但是，如果Spriaso和我們達成書面協議，該協議可以延期。 此外，Spriaso在2014年提交了第一份保密協議，作為利普瑞的附屬實體，它用完了向FDA提交第一份人類藥物申請的小企業的一次性使用費減免 。

員工

截至2021年12月31日 ，我們有13名全職員工，我們還定期使用顧問服務。8名員工 從事藥物開發活動，5名員工擔任一般和管理職能，我們所有員工都在鹽湖城工廠工作。該公司持續評估業務需求和機會 ，並在內部專業知識和能力與外包專業知識和能力之間取得平衡。目前，我們將大量臨牀試驗 工作外包給臨牀研究機構，並將某些藥物生產外包給合同製造商。我們沒有員工 由工會代表或受集體談判協議保護，我們認為我們與員工的關係良好。

我們 致力於擁有一個多元化的員工團隊，並致力於平等、包容和工作場所的多樣性。

可用的 信息

我們的 網站地址是www.liplocine.com。我們在以電子方式向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交或提交這些材料後，在合理可行的情況下，儘快在我們的網站ir.lipline.com的投資者關係部分免費提供我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的那些報告的修正案。 我們將這些材料以電子方式提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)，並在合理可行的情況下儘快將這些材料提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)， 提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含 報告、委託書和信息聲明，以及我們以電子方式提交的其他信息，這些信息可以在http://www.sec.gov.上找到

我們 已確定以下風險和不確定性，這些風險和不確定性可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生重大不利影響。這些風險中的任何一個都可能損害我們的業務。下面介紹的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們普通股的交易價格可能會因上述任何風險而下跌，您可能會損失全部或部分投資 。在評估這些風險時，您還應參考本年度報告 Form 10-K中包含的其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明。

風險 因素彙總

我們的 業務運營受到許多風險、因素和不確定性的影響，包括那些我們無法控制的風險、因素和不確定性，這些風險可能會導致 我們的實際結果受到損害，包括以下風險：

與我們的工商業相關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

與我們普通股所有權相關的風險

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與我們的知識產權相關的風險

與我們的工商業相關的風險

我們臨牀試驗的 時間表可能會受到多種因素的影響，任何延遲都可能對我們執行當前業務戰略的能力產生不利影響。

我們對候選產品(包括臨牀候選產品和先導化合物)成功的 預期以及我們的業務 是基於許多科學、商業或其他原因可能無法實現的預測。因此，我們無法向投資者保證 我們將能夠堅持目前的計劃。我們設定的目標可以預測對我們的成功至關重要的目標的實現情況： 選擇臨牀候選對象、產品候選對象、研究失敗、無法識別或推進先導化合物、確定 目標患者羣體或臨牀候選對象、臨牀試驗的時間和完成時間以及預期的監管批准。 這些事件的實際時間可能會因以下因素而差異很大：研究對象註冊緩慢、擴大規模的不確定性、我們化合物的製造和配方、研究失敗、無法確定臨牀候選對象、我們的 臨牀試驗失敗、額外臨牀試驗的要求以及監管審批過程和監管 提交中固有的不確定性。我們合作伙伴或合作者的決定也可能會影響我們實現生產能力的時間表和延遲。 完成臨牀試驗並提交適用監管機構的上市批准申請所需的時間長度也可能因所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及其他 因素而有很大差異。

LPCN 1148處於非常早期的開發階段，目前正在進行概念驗證的第二階段臨牀評估 關於男性肝硬化的治療研究 ，雖然FDA還沒有特別批准的治療石棺減少症或肝硬化的治療方法 ，但已知有候選的肝硬化相關適應症正在開發中。

LPCN 1148處於非常早期的開發階段，因此我們可能無法將LPCN 1148及其相關產品商業化的風險很高 。此開發計劃容易 在正在進行的和未來的臨牀研究中出現技術故障、進一步測試的監管障礙和/或滿足FDAS對NDA備案或批准的需求 。目前的第2期臨牀評估結果可能不支持繼續開發或監管批准。 雖然我們認為男性肝硬化的適應症或病情有可能獲得孤兒藥物指定，但FDA可能不會批准這樣的指定，這可能會對LPCN 1148的開發或商業潛力產生不利影響。

LPCN 1144處於非常早期的開發階段，由於各種原因可能不會進一步開發。

LPCN 1144處於非常早期的開發階段，因此我們無法將LPCN 1144及其相關產品商業化的風險很高。特別是，我們最近才宣佈了第二階段的背線主要和關鍵次要端點結果電梯 臨牀研究。

雖然 我們的結果來自電梯臨牀研究結果顯示NASH消退呈陽性，且纖維化沒有惡化，這些結果 可能並不意味着在更大的2/3期臨牀研究中最終成功，因為監管機構批准LPCN 1144用於治療NASH需要FDA的終點和人羣。

此外，製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀 試驗中遭遇重大挫折，即使在早期開發取得積極成果後也是如此。FDA目前在一項關鍵試驗中堅持以組織病理學終點作為診斷和療效評估的依據。因此，我們從我們的電梯研究可能無法預測我們可能從進一步研究和試驗中獲得的結果 。

幾個 因素可能顯著影響LPCN 1144的前景，包括與監管批准、競爭格局 和LPCN 1144臨牀開發挑戰相關的因素。LPCN 1144的保密協議申請的預期第三階段計劃將非常長 和資源密集型。

LPCN 1111處於非常早期的開發階段 ，由於各種原因可能不會進一步開發。

LPCN 1111處於非常早期的 開發階段。我們已經完成了性腺功能減退男性的2a期和2b期研究。未來的研究可能不會有支持繼續開發和/或走向監管批准和商業化道路的臨牀結果 。

此外，LPCN 1111中的活性成分 只進行了小規模生產。擴大到更大批量可能是具有挑戰性的，我們能否及時獲得足夠的材料以進一步開發LPCN 1111也不確定。我們也可能無法聘請 能夠按照cGMP供應足夠量的藥品的製造商。

幾個 因素可能會對LPCN 1111的前景產生重大影響，包括Antares根據Antares許可協議可獲得LPCN 1111(TLANDO XR)許可的選擇權，以及與上述LPCN 1111的監管批准和臨牀開發挑戰相關的因素 。然而，LPCN 1111的保密協議申請的預期階段3計劃可能非常長 和昂貴。

LPCN 1107處於非常早期的開發階段，由於各種原因可能不會進一步開發。

LPCN 1107處於非常早期的開發階段，因此我們無法將LPCN 1107及其相關產品商業化的風險很高。特別值得一提的是，我們只對該候選產品進行了三項1期臨牀研究。其中兩項研究是在健康孕婦身上進行的，一項研究是在健康婦女身上進行的。雖然這些研究表明口服LPCN 1107是可能的，但我們可能不能在更長的時間內將CAVG血液水平與肌肉注射比較器產品相匹配。此外，我們已完成的1期臨牀研究可能無法預測孕婦可能出現的安全性問題，也不能證明LPCN 1107具有足夠的安全性以保證進一步開發。FDA可能還需要進一步的臨牀前研究。所有這些 因素都會影響LPCN 1107的開發時機以及我們繼續開發LPCN 1107的能力。

此外，製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀 試驗中遭遇重大挫折，即使在早期開發取得積極成果後也是如此。因此，我們1a期、1b期和 我們的多劑量PK劑量選擇研究的結果可能不能預測我們可能從進一步的研究和試驗中獲得的結果。

在進入第三階段之前，可能不需要在目標患者羣體中進行基於傳統PK/PD的第二階段臨牀研究。 因此，根據我們的多劑量PK研究結果，我們在2016年第二季度與FDA召開了第二階段結束會議 ，並召開了後續指導會議，就LPCN 1107的關鍵2b/3階段開發計劃達成一致。但是，這些討論 需要根據Covis的Makena®的最新發展情況進行更新。我們計劃恢復與FDA的互動，以 討論我們關鍵的2b/3期臨牀試驗設計，並更好地瞭解正在進行的食品效應研究完成後推進LPCN 1107的下一步工作。 一旦關鍵的2b/3期臨牀試驗開始，為LPCN 1107提交保密協議的預期2b/3期計劃將非常漫長和昂貴。

FDA根據Makena失敗的最終延長研究得出結論，Makena是一種具有相同活性成分和相似目標適應症的競爭產品，是無效的，並已建議將其撤出市場，但最終決定仍有待 。任何關鍵研究都完全有可能需要安慰劑對照試驗設計。因此，鑑於目前的治療標準Makena及其仿製藥的狀況尚不確定 ，利培林可能在安慰劑對照試驗的患者招募方面面臨重大挑戰 ，面臨進行額外試驗的大量資源投資，並在一項導致LPCN 1107不能進一步發展的關鍵研究中面臨潛在的療效失敗的 風險。

LPCN 1154和LPCN 2101處於非常早期的開發階段 ，由於各種原因可能不會進一步開發。

我們包含程序 (LPCN 1154和LPCN 2101)的口頭NAS處於非常早期的開發階段，因此我們可能無法將LPCN 1154、LPCN 2101及相關產品商業化的風險很高。我們還沒有對這些項目進行臨牀研究，這些項目中研究的每一種神經活性類固醇最終在監管或技術上的成功都是不確定的。我們觀察到的目前有限的臨牀前研究結果 可能不會在更大規模的研究、未來的PK階段2或具有潛力的關鍵研究中複製 配方 。我們可能無法及時獲得IND許可，或者可能由於其他監管 障礙而無法進一步在診所進行測試。

此外，我們的口服NAS 候選產品可能在治療PPD或WWE方面無效，或者可能與市場上的競爭產品或開發中的競爭產品沒有區別 。我們可能會花費大量資源，然後才能確定這些計劃不適合進行監管 審批和商業化。

我們的 研發計劃和流程處於開發的早期階段，這使得我們很難評估我們的業務 以及潛在客户或預測我們是否或何時能夠成功地將我們的候選產品商業化。

到目前為止，我們的 運營主要限於根據許可和協作協議進行研究和開發活動。 我們當前的產品組合包括處於不同臨牀開發階段的候選產品，以及我們已獲得許可的產品 TLANDO。我們從未將藥品推向市場或商業化。因此，如果我們在商業化道路上走得更遠，對我們未來業績的任何預測都可能不像 那樣準確。此外，我們 作為商業前期業務，可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等未知因素。

我們的 候選臨牀產品處於早期開發階段，在上市和商業化之前，將需要大量的進一步投資和監管審批 。因此，我們的口服神經活性類固醇、LPCN 1148、LPCN 1111、LPCN 1144和LPCN 1107的產品開發流程風險和不確定性很高，我們的候選產品可能無法超出當前研究的範圍。 即使我們獲得了所需的資金，我們也不能確保成功的產品開發，或者我們將獲得監管部門的批准或成功 將我們的任何候選產品商業化併產生產品收入。

我們所有 臨牀候選對象都將受到廣泛的監管，這可能會耗費成本和時間，導致延遲或阻止產品的商業化批准 。

我們的口服神經活性類固醇、LPCN 1148、LPCN 1111、LPCN 1144和LPCN 1107以及任何未來候選產品的臨牀開發 都受到FDA的廣泛監管。產品開發是一個非常漫長且昂貴的過程，根據候選產品的新穎性和複雜性，可能會有很大差異 。法規可能會發生變化，監管機構在審批過程中有很大的自由裁量權 。

在美國，管理人體試驗以及人體治療產品的製造和銷售的法律法規數不勝數。此類法規 涉及方案和人體試驗的批准、生產設施的批准、候選產品的安全性、測試程序和生產、臨牀前和臨牀數據的受控研究、審查和批准，包括在生產和儲存過程中遵守cGMP，以及對包括廣告和標籤在內的營銷活動的監管 。

為了獲得監管部門批准我們的任何候選產品的商業銷售，我們必須通過臨牀前 研究和臨牀試驗證明，對於每個目標適應症，潛在的產品都是安全有效的。獲得我們任何候選產品的批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准，包括：

臨牀前 和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的產品 候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA對其 產品的批准。

不能保證當前與監管審批相關的法規不會改變或變得更加嚴格。FDA 還可能要求我們修改臨牀試驗方案和/或進行額外試驗，以便提供有關我們尋求監管部門批准的任何化合物的安全性、有效性或等效性的 額外信息。此外，對最終獲得的藥物 的任何監管批准都可能導致對該藥物可能上市的指定用途的限制。此外，如果初始營銷後出現問題，或者沒有 遵守監管標準， 可能會以某種方式撤回或限制產品審批。在審查或批准產品之前，FDA可能會對任何副作用變得更加規避風險，或者設置更高的安全性和有效性標準。這可能會導致產品得不到批准。

我們 在很大程度上依賴於我們的許可產品候選產品TLANDO的成功，我們從FDA獲得了初步批准 ，這些產品可能無法獲得最終監管批准或成功商業化。

TLANDO 是我們目前唯一已完成第三階段臨牀試驗的候選產品。2021年10月，我們與Antares簽訂了Antares許可 協議，據此，我們授予Antares獨家、有版税、可再許可的權利和許可，在FDA最終批准TLANDO後，開發和商業化我們的TLANDO產品在美國的TRT。我們的其他產品 均未獲準銷售。因此，在現階段，如果獲得最終批准，我們實現收入的能力取決於TLANDO成功的監管批准和商業化。TLANDO的商業成功幾乎完全取決於Antares的商業化努力，我們影響Antares努力的能力非常有限，包括他們投入TLANDO商業化的資源(如果有的話)的數量和 時機。

2020年12月8日，FDA通知我們，它初步批准TLANDO用於成年男性的睾酮替代療法， 指示與內源性睾酮缺乏或缺乏相關的疾病: 原發性性腺功能減退症(先天性或後天性)和性腺激素減退症(先天性或後天性)。FDA在給予暫定批准時得出結論，TLANDO已達到批准所需的所有質量、安全和功效標準，但TLANDO尚未獲得 最終批准，在之前授予Clarus的JATENZO®專營期(2022年3月27日到期)到期之前，TLANDO沒有資格獲得最終批准和在美國市場營銷。在此之前，Antares將無法在美國銷售TLANDO。 延遲獲得FDA的最終批准可能會對Antares的商業化努力和與其他TRT產品競爭的能力 產生不利影響，並對我們的業務產生重大不利影響。

根據PREA，如果TLANDO獲得完全批准，我們的許可合作伙伴Antares將需要滿足PREA的要求，以評估TLANDO在兒科患者中的安全性和有效性。FDA還要求我們進行某些上市後研究，包括： (I)進行適當設計的標籤理解和知識研究，評估患者對TLANDO藥物指南中關鍵風險信息的理解情況 ，以及(Ii)進行適當設計的為期一年的試驗，以評估慢性TLANDO治療後腎上腺功能不全的發展情況 。這些上市後要求的時間表將在完全批准 TLANDO時確定。在TLANDO批准後，Antares將負責任何所需的研究。

即使 TLANDO獲得監管部門的最終批准，TLANDO的成功以及我們實現特許權使用費收入的能力也將取決於 Antares的商業化努力。如果Antares不能成功地將TLANDO商業化，我們可能無法根據Antares許可協議實現任何特許權使用費 收入，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們在美國境外尋求TLANDO的監管批准，此類市場對候選藥物的審批有要求 ，我們在上市前必須遵守這些要求。在一個國家/地區獲得TLANDO營銷的監管批准並不能確保我們 將能夠在其他國家/地區獲得監管批准，但在一個國家/地區未能或延遲獲得監管批准 可能會對其他國家/地區的監管流程產生負面影響。

TLANDO的任何監管批准，包括FDA的初步批准，一旦獲得，都可能被撤回。最終， 未能獲得並保持監管部門的批准將阻止TLANDO上市，並將對我們的 業務產生重大不利影響。

如果發現或認為T替代療法會造成健康風險，我們從TLANDO和 LPCN 1111實現任何收入的能力可能會受到重大不利影響，我們的業務可能會受到損害。即使我們的TLANDO和LPCN 1111獲得批准，如果獲得最終批准 ，可能會阻止醫生和患者開出和使用T替代療法，這可能會抑制對TLANDO和LPCN 1111的需求，並影響TLANDO和LPCN 1111的成功商業化 。

某些 出版物指出與T替代療法相關的潛在健康風險，例如增加心血管疾病風險， 包括心臟病發作或中風風險增加、液體瀦留、睡眠呼吸暫停、乳房壓痛或增大、紅細胞增加 細胞、臨牀前列腺疾病(包括前列腺癌)的發展以及精子生成抑制。這些潛在的 健康風險在各種文章中進行了描述，包括以下出版物：

受這些事件的影響，FDA於2014年1月31日宣佈，將調查服用FDA批准的睾酮產品的男性中風、心臟病發作和死亡的風險，FDA將於2014年9月17日召開T級諮詢委員會會議，進一步討論 這一話題。FDA還要求醫療保健專業人員和患者向該機構報告處方睾酮產品的副作用。

在FDA宣佈後，專業醫療組織內分泌協會於2014年2月發表聲明，支持 關於FDA批准的T替代產品對年齡相關T缺陷男性的風險和益處的進一步研究。具體地説，內分泌學會指出，需要進行大規模隨機對照試驗來確定T替代療法在老年男性中的風險和益處。此外，內分泌學會建議應該告知患者與T替代療法相關的中老年男性的潛在心血管風險。同樣在FDA宣佈這一消息之後，消費者權益倡導組織公眾公民(Public Citizen)向FDA請願，要求在所有T替代療法的產品標籤上增加一個“黑匣子”警告，警告心臟病發作的風險增加和其他心血管危險。 一個消費者權益倡導組織 向FDA請願，要求在所有T替代療法的產品標籤上增加一個“黑匣子”警告。此外，這份請願書敦促FDA推遲 批准Aveed的決定日期，Aveed是遠藤開發的一種長效T-注射劑，隨後於2014年3月獲得FDA的批准 。2014年7月，FDA迴應了公眾請願書，並拒絕了請願書。此外，2014年6月，FDA宣佈 它將要求睾丸素藥物製造商更新警告標籤，以包括深靜脈血栓和肺栓塞等血液凝塊。

在2014年9月17日舉行的T-class諮詢委員會會議上，諮詢委員會討論了(I)確定應該接受T-替代療法的適當患者羣體，以及(Ii)主要不良心血管事件的潛在風險， 定義為與T-替代療法相關的非致命性中風、非致命性心肌梗死和心血管死亡。在會議上，諮詢委員會21名成員中的16名成員投票認為FDA應該要求睾酮產品的贊助商進行上市後研究(例如觀察性研究或對照臨牀試驗)，以進一步評估潛在的心血管風險。此外，這些人中有12人投票認為，只有在T替代療法也被批准用於年齡相關性性腺功能減退的情況下，才需要進行這種上市後研究。

諮詢委員會還於2014年9月18日召開會議，評估JATENZO®(前身為Rextoro)的安全性和有效性。JATENZO®是Clarus向FDA提交的口服治療用藥，用於建議T替代療法的適應症。諮詢委員會21名成員中有18人投票認為JATENZO®的總體益處/風險狀況不能接受，不能支持T替代療法的批准。 諮詢委員會一致認為口服TU作為T替代療法前景看好，口服治療方案對患者 非常有價值，但他們不相信目前的JATENZO®數據支持批准。

2015年3月3日，FDA發佈了一份安全公告，迴應了諮詢委員會的建議，並傳達了其對標籤修訂和額外臨牀要求的期望 。

FDA的安全性評估建議在T替代療法的指定人羣中進行以下標籤修改/限制 ：

此外， FDA表示，它將要求經批准的T替代產品的製造商進行精心設計的臨牀試驗 ，以更清楚地解決T替代產品的使用者中是否存在心臟病發作或中風風險增加的問題。 FDA鼓勵製造商合作進行臨牀試驗，但FDA將允許製造商單獨工作 。

2020年12月8日，FDA暫時批准了TLANDO。作為批准的一部分，FDA要求我們在TLANDO的標籤中加入某些警告 和預防措施，包括“黑盒警告”，包括與血壓 升高有關的警告，以及TLANDO對18歲以下男性的安全性和有效性尚未確定。這些警告 可能會阻止醫生和患者在獲得最終批准後使用TLANDO，這可能會對我們的業務產生不利影響。

FDA還要求我們進行某些上市後研究，以(I)評估患者對與TLANDO相關的關鍵風險的瞭解 和(Ii)評估慢性TLANDO治療後腎上腺功能不全的進展情況。Antares負責進行這些上市後研究 。此類研究的負面結果可能會對Antares成功將TLANDO商業化的能力產生不利影響，這 將對我們根據Antares許可協議實現特許權使用費收入的能力產生不利影響。

如果 我們的產品得不到足夠的醫療保險報銷，我們的創收能力將會降低， 無法保證我們產品的預期市場會持續下去。

我們 相信，從我們的技術成功衍生的產品可能會有許多不同的應用，並且正在開發的產品的預期 市場可能會繼續擴大。但是，由於來自現有或新產品的競爭、FDA對TRT類標籤的潛在 更改，以及我們產品的商業可行性尚未確定，因此不能保證 這些信念將被證明是正確的。醫生、患者、處方、付款人或醫療界一般不得接受或使用我們或我們的合作伙伴可能開發的任何產品。其他藥物可能會在我們的臨牀測試期間獲得批准， 這些藥物可能會改變針對該疾病的公認治療方法，並使我們的化合物過時。

我們能否成功地將我們的產品商業化，這在一定程度上可能取決於政府衞生行政部門、私人 醫療保險公司和其他組織為 患者提供的此類產品和相關治療費用的承保範圍和充分報銷程度，以及私人付款人支付或支付我們藥品的能力。患者可能無法獲得足夠的第三方保險 以使我們能夠維持足夠的價格水平以實現產品開發投資的適當回報 。

承保範圍 以及來自政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)和商業付款人的足夠報銷對新產品的接受度至關重要 。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更多 已有或成本更低的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。此外，當前藥品製造商 可能與付款人達成協議，這些協議可能會限制新產品進入處方的能力，或者需要對現有產品進行步驟編輯 ，然後才會發生報銷或新產品。即使我們為我們的產品獲得保險，由此產生的 報銷費率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高額自付費用。患者不太可能 使用我們的產品，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本 。付款人可能需要更繁瑣的事先授權程序，作為支付TRT治療的條件。這可能會對TRT產品的市場造成不利的 影響。

在 美國和許多其他國家/地區，部分或全部處方藥和生物製藥的定價和/或盈利能力 受到不同程度的政府管制。醫療改革和對醫療支出的控制可能會限制我們對任何產品收取的價格 以及我們可以銷售的金額。尤其是在美國，聯邦政府和私營保險公司 已經改變並考慮了改變醫療保健服務提供方式的方法。2010年3月，ACA在美國成為法律 。ACA在很大程度上改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對醫療保健行業產生了重大影響 。ACA條款對我們的潛在候選產品非常重要，包括以下條款：

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)制定了一系列措施，其中包括國會削減開支的措施。赤字削減聯合特別委員會的任務是建議2013至2021年至少1.2萬億美元的赤字削減目標，但該委員會無法達到所需的 目標，從而觸發立法自動削減到幾個政府項目。這包括從2013年開始，每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總金額最高可減少2% 。2013年1月2日，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法) ，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向服務提供者追回多付款項的訴訟時效 從三年延長至五年。2015年聯邦醫療保險接入和芯片重新授權法案於2015年4月16日簽署成為法律，並實施了自ACA頒佈以來醫療保險報銷方面最重大的變化 。這項2015年的法律授權為醫生建立新的醫療保險績效付費報銷系統， 將獎勵醫生在與醫療質量、資源使用、有意義地使用電子病歷、 和臨牀實踐改進活動相關的指標方面的表現。兩黨預算法案於2015年11月2日頒佈，其中的條款限制了 在醫療保險下可能獲得醫院報銷的設施類型。這些新法律可能會導致 醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

我們 預計ACA將對我們可能收到的任何已批准和承保產品的報銷造成額外的下行壓力 ，並可能嚴重損害我們的業務。任何減少聯邦醫療保險和其他政府計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似 減少。未來，美國政府可能會對醫療保險和醫療補助支出或報銷進行進一步的控制和不同的報銷 計劃和限制，這可能會影響我們可以從在美國銷售的任何 產品收取的付款。

衞生與公眾服務部監察長辦公室於2020年11月30日發佈最終規定，取消藥品製造商向Medicare和Medicaid計劃發起人及其藥房福利經理支付藥品降價的反回扣法規下的避風港 保護。該提案反映了大幅改變製藥商、Medicare和Medicaid管理型醫療組織及其 藥房福利經理目前的許多藥品折扣 和服務補償做法的明確意圖。該提案還反映了一種懷疑，即製造商和藥房福利經理目前的藥品折扣和補償做法對醫療計劃是否足夠透明，以確保所有適當的成本削減和價值 都傳遞到醫療計劃中，並反映在較低的醫療計劃成本和受益人的較低保費中。拜登管理局 已將此規則的生效日期推遲到2023年1月1日，藥學護理管理管理局 發起的訴訟對這一最終規則提出了質疑。如果這項規定生效，可能會導致藥品價格普遍下降。

醫療保險和醫療補助服務中心於2020年11月20日發佈了一項臨時最終規則，該規則將聯邦醫療保險B部分下某些藥品的價格 與經濟合作與發展組織(Organization for Economic Co-operation and Development)某些國家/地區提供的藥品的最低價格掛鈎。這一“最惠國”藥品定價規則也是訴訟的主題，聯邦法院已對該規則的實施下達了禁令。如果最終確定此規則，通常還可能降低醫藥 產品的價格。

拜登政府將有機會解決這些規定以及藥品定價、醫療保健准入和其他醫療改革問題。根據聯邦醫療保險或醫療補助計劃，任何進一步減少受益人報銷或醫療福利的立法或行政行動都可能影響我們可以從在美國銷售的任何產品收取的付款。

TRT市場存在 激烈競爭，這可能導致其他人比我們或我們的許可合作伙伴更早或 更成功地發現、開發或商業化產品。

我們 預計，如果獲得批准，我們的任何候選產品都將面臨激烈的競爭。特別是，一旦獲得最終批准， TLANDO將在T替代療法市場展開競爭，該市場競爭激烈，目前主要由T-Gel和T-注射劑的銷售主導。 根據我們的許可協議，未來的潛在付款收入將在很大程度上取決於我們的許可合作伙伴 是否有能力獲得足夠的市場份額。北美、歐洲和其他地區的潛在競爭對手包括大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、大學和其他研究機構以及政府機構。 其他製藥公司可能會開發與TLANDO競爭的口服T替代療法。例如，由於TU不是獲得專利的 化合物，第三方可以在商業上獲得，因此競爭對手可能會設計出TU管理方法，而 將超出我們已頒發的專利或我們的專利申請的權利要求的範圍。這將使他們的產品能夠 有效地與TLANDO競爭，這可能會對我們許可協議下的潛在付款產生負面影響。

目前在美國市場上銷售的以下T替代療法將與TLANDO競爭：

2019年3月27日，Clarus的口服TU產品JATENZO®獲得了FDA的批准，並獲得了三年的市場獨家經營權 。2020年2月10日，Clarus宣佈JATENZO®已經上市並投入商業銷售。根據FDA對TLANDO的初步批准，TLANDO的上市要到2022年3月27日，也就是授予Clarus的JATENZO®專營期 結束後才能開始。

我們 還知道其他製藥公司正在開發T替代療法或睾酮療法，這些療法可能 已獲準在美國或美國以外的地區上市。

根據可公開獲得的信息，我們認為其他幾種與TLANDO競爭的T替代療法正處於 不同的開發階段，其中一些可能在TLANDO之前獲得批准、上市和/或商業化。這些療法包括T-凝膠，口服-T，一種芳香化酶抑制劑，一種名為選擇性雄激素受體調節劑的新型藥物，以及DHT的水醇凝膠製劑 。

鑑於上述競爭格局，TLANDO將不會是唯一一家面向市場的口頭TRT，這可能會顯著影響TLANDO的市場接受度 和商業成功。

此外， 我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且在發現和開發候選藥物、獲得FDA和其他產品的營銷批准以及這些產品的商業化方面擁有更豐富的 經驗 。因此，我們的競爭對手可能會比我們更成功地獲得FDA對藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受 。我們競爭對手的藥物可能比我們的產品更有效，或者更有效地營銷和銷售 ，可能會使我們的產品過時或失去競爭力，然後我們才能收回開發和商業化的費用。我們 預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨日益激烈的競爭。 如果在這個市場上不能成功競爭，將對我們的業務和運營產生實質性的負面影響。

即使 如果TLANDO獲得FDA批准，我們的被許可人將TLANDO商業化的能力也可能是有限的。

如果TLANDO獲得最終批准，我們的 許可合作伙伴是否有能力將其商業化尚不確定。我們的被許可人是否有能力商業化推出TLANDO取決於許多因素，其中包括收到美國食品和藥物管理局的最終批准、完成上市後研究、商業投放用品的可用性、新冠肺炎的影響、患者的商業接受度、醫學界和第三方付款人，以及我們的被許可人致力於TLANDO商業化的資源。 如果我們的被許可人無法成功地大規模商業化推出TLANDO，我們的

如果不在內部或通過合作伙伴建立銷售、營銷和市場準入能力，我們 將無法成功地將我們的候選產品商業化 。

我們 目前沒有銷售、營銷和市場準入人員。如果我們的任何候選產品商業化，我們可能 無法為我們的候選產品找到合適的銷售和營銷人員以及合作者。與我們合作的外部合作者 ，包括與TLANDO有關的Antares許可協議下的Antares，可能不夠用或不成功，任何合作者 可能會終止或大幅減少他們對我們產品的投入。發展協作或內部銷售隊伍 以及營銷、市場準入和銷售能力將需要大量資金、管理資源和時間。建立這樣一支銷售隊伍的成本可能超過任何潛在的產品收入，我們的營銷、市場準入和銷售努力可能不會成功。 如果我們不能發展內部營銷、市場準入和銷售能力，或者如果我們不能以可接受的條款與第三方達成營銷和 銷售安排，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

即使 如果我們在美國獲得營銷批准，我們也可能永遠不會獲得在美國以外銷售我們產品的監管批准 ，這可能會縮小我們潛在市場的規模，並對我們的業務產生實質性的不利影響。

為了 在美國以外銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家/地區關於安全性和有效性的眾多且變化的法規要求 。

審批 程序因國家/地區而異，可能涉及額外的產品候選測試和額外的行政審查期。在其他國家/地區獲得批准所需的 時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。其他國家/地區的上市審批流程 可能包括上述有關FDA在美國審批的所有風險以及其他風險。具體地説，在美國以外的許多國家/地區，產品必須獲得定價和報銷審批，然後才能商業化 。這可能會導致這些國家出現重大延誤。一個國家/地區的營銷審批不能確保另一個國家/地區的營銷 審批，但一個國家/地區的營銷審批失敗或延遲可能會對其他國家/地區的監管 流程產生負面影響。未能獲得在其他國家/地區的上市批准，或在獲得此類批准方面出現任何延誤或挫折，都將削弱我們在此類國外市場銷售產品的能力。 任何此類減值都會縮小我們潛在市場的規模， 這可能會對我們的業務、運營結果和前景產生不利影響。

我們 在產品的臨牀測試方面受到嚴格的政府法規的約束，並將繼續受政府 對任何獲得監管部門批准的產品的監管。

在美國和我們打算銷售產品的其他 國家，無數的 法規管理人體試驗以及人體治療產品的製造和銷售。此類法律和法規涉及臨牀 研究方案和我們產品的人體測試的批准，生產設施、測試程序和受控研究的批准， 在上市批准之前對製造、臨牀前和臨牀數據的審查和批准，包括在 生產和儲存期間遵守cGMP，以及包括廣告和標籤在內的營銷活動。

如果在 任何時候確定患者可能或正在面臨不可接受的健康風險(包括死亡風險)，或者如果化合物不是在可接受的cGMP條件下或質量可接受的情況下生產的，則我們或FDA或其他類似監管機構可隨時推遲或暫停臨牀試驗。當前與監管審批相關的法規可能會更改 或變得更加嚴格。這些機構還可能要求進行額外的臨牀試驗，以便提供有關我們尋求監管批准的任何化合物的安全性、有效性或等效性的額外信息 。此外，對最終獲得的藥物的任何監管批准 都可能導致對該藥物可能上市的指定用途的限制。此外， 如果初始營銷後出現問題或未遵守監管 標準，則可能會以某種方式撤回或限制產品審批。監管機構在審查或批准產品之前，可能會對任何副作用產生更大的風險，或者設定更高的安全和療效標準 。這可能會導致產品得不到批准。

如果 我們或任何未來的營銷協作者或CMO未能遵守適用的法規要求，我們可能會受到制裁 ，包括罰款、產品召回或扣押以及相關的宣傳要求、禁令、全部或部分停產、 民事處罰、暫停或撤回以前授予的監管批准、警告或無標題信件、拒絕批准 待批准的新產品上市批准申請或已批准申請的補充申請、進出口禁令或限制， 這些處罰中的任何一項都可能延遲或阻止我們產品的促銷、營銷或銷售。

我們候選產品的成功商業化和創造可觀收入的能力將取決於市場接受度。

即使 我們的候選產品開發成功並獲得監管部門批准，也可能無法獲得醫生、 患者、醫療保健付款人(如私人保險公司或政府)以及其他資助方和醫療界的認可。如果我們的產品獲得批准， 市場接受程度將取決於許多因素，包括：

如果 我們的候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫療保健付款人和患者的足夠認可， 我們可能無法從我們的產品中獲得足夠的收入，我們可能永遠不會盈利或保持盈利。此外，我們教育 醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

即使 如果我們的產品獲得市場批准，使用現有產品的醫生和患者也可能選擇不改用我們的產品。

醫生 經常表現出不願將患者從現有的藥物產品中轉換出來，即使新的、可能更有效、更方便的療法 進入市場也是如此。此外，如果沒有足夠的新產品報銷，醫生可能不願更換患者。 此外，患者通常適應當前服用的藥品品牌或類型，不想更換，除非 醫生建議更換產品，或者由於現有藥物治療報銷不足而要求他們更換藥物治療，而且只有在新產品獲得足夠報銷的情況下才會更換。如果醫生或患者中的一方或雙方不願改用我們的產品，將對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現 不當推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管有關處方產品的促銷聲明，例如我們的 候選產品。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途 ，如該產品批准的標籤所反映的那樣。作為REMS計劃的一部分，FDA可能會對我們的候選產品的分發或 使用施加進一步的要求或限制，例如將處方限制在經過 專業培訓的特定醫生或醫療中心，將治療限制在滿足特定安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者在註冊中登記 。如果我們的候選產品獲得市場批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向他們的 患者開具我們的產品處方。如果我們被發現推廣此類標籤外使用，我們可能會 承擔重大責任，包括聯邦民事和刑事虛假聲明法案規定的潛在責任。聯邦政府 已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

如果我們不遵守聯邦和州醫療保健法律，包括欺詐和濫用以及健康信息隱私和安全法律， 我們可能面臨重大處罰，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。

作為 一家制藥公司，即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid 或其他第三方付款人收費，某些與欺詐和濫用以及患者 權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的醫療欺詐和濫用以及患者隱私監管 。可能影響我們運作能力的法律包括：

由於這些法律的廣度，以及可用的法定和監管例外的範圍很窄，我們的一些業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰 。如果我們的任何候選產品最終 在美國以外的國家/地區銷售，我們可能會在這些國家/地區遵守類似的法律法規。如果我們或我們的業務 被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害以及削減或重組我們的業務。任何處罰、損害賠償、 罰款、削減或重組我們的業務都可能對我們的業務運營能力和我們的財務 業績產生重大不利影響。雖然合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但風險 無法完全消除。任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致 我們招致鉅額法律費用，並將我們管理層的注意力從我們的業務運營上轉移開。此外，實現並持續遵守適用的聯邦和州隱私、安全和欺詐法律可能代價高昂。

監察長衞生與公眾服務部辦公室 於2019年2月6日提出新規定，取消藥品製造商向Medicare和Medicaid計劃發起人及其藥房福利經理支付藥品降價的反回扣法規下的避風港 保護。該提案反映了大幅改變製藥商、Medicare和Medicaid管理型醫療組織及其 藥房福利經理目前的許多藥品折扣 和服務補償做法的明確意圖。該提案還反映了一種懷疑，即製造商和藥房福利經理目前的藥品折扣和補償做法對醫療計劃是否足夠透明，以確保所有適當的成本削減和價值 都傳遞到醫療計劃中，並反映在較低的醫療計劃成本和受益人的較低保費中。如果提案最終敲定， 總體上可能會降低醫藥產品的價格。拜登政府已將這一 規定的生效日期推遲到2023年1月1日，藥學服務管理署提起的訴訟對這一最終規定提出了質疑。 如果該規定生效，可能會導致醫藥產品的整體價格下降。

拜登政府將有機會解決這些規定以及藥品定價、醫療保健准入和其他醫療改革問題。根據聯邦醫療保險或醫療補助計劃，任何進一步減少受益人報銷或醫療福利的立法或行政行動都可能影響我們可以從在美國銷售的任何產品收取的付款。

世界各地持續爆發的冠狀病毒可能會對我們的業務和運營業績產生不利影響。

2019年12月，據報道，一種新的冠狀病毒株SARS-CoV-2在中國武漢出現。從那時起，SARS-CoV-2和由此產生的疾病新冠肺炎已經蔓延到多個國家，包括美國和我們 開展業務的所有主要市場。

新冠肺炎對我們業務的影響持續時間和影響程度可能很難評估或預測。大流行已經導致， 並可能在很長一段時間內繼續導致全球金融市場嚴重混亂，降低我們獲得資本的能力，這將對我們的流動性產生負面影響。此外，新冠肺炎的隔離或政府反應或關閉可能會擾亂我們的運營，損害我們的業務、財務狀況和運營結果。我們的關鍵人員和其他員工也可能 受到新冠肺炎的影響，這可能會減少他們的可用性，而像新冠肺炎這樣的疫情或我們為緩解其對員工隊伍的影響而採取的程序可能會降低我們的運營效率，或者被證明是不夠的。我們可能會推遲或減少某些資本支出和某些項目，直到新冠肺炎對旅行和物流的影響解除為止，這將推遲此類 項目的完成。

此外，為獲得監管部門對我們產品的批准所需進行的臨牀試驗和研究已經完成，我們預計 可能會繼續受到新冠肺炎大流行的影響。由於醫院資源優先應對新冠肺炎疫情，且隔離措施 阻礙患者流動或中斷醫療服務，臨牀研究可能會繼續中斷。如果我們不能成功 完成臨牀研究，我們的業務和經營業績將受到損害。此外，我們認為新冠肺炎可能會對受試者輟學率和最終完成臨牀研究的受試者數量產生負面影響。新冠肺炎造成的中斷 也可能限制我們從臨牀研究中收集數據的能力。如果我們無法完成或有效收集臨牀 研究的數據，我們的業務和運營結果將受到損害。

新冠肺炎在全球範圍內的爆發繼續快速發展。新冠肺炎疫情的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務或整個全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而， 這些影響在短期內損害了我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能對我們的運營、銷售和持續經營的能力產生持續的重大影響 。

我們未來的成功取決於我們留住首席執行官和其他關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們 高度依賴Mahesh V.Patel博士和我們執行團隊的其他主要成員。與我們的高管和 其他員工的僱傭是“隨意”的，這意味着沒有強制性的固定期限，他們與我們的僱傭關係可由我們或他們以任何原因或任何原因終止 。失去任何高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現 。招聘和留住合格的科學人員，以及會計人員也將是我們成功的關鍵。考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住合格的人員，或者根本無法 。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學人員的競爭 。未能在臨牀試驗中取得成功可能會使招聘和留住合格的科學人員 更具挑戰性。

此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的 諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。

我們 需要發展我們的公司，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會中斷我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有13名員工。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們的 管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量的 時間來管理這些增長活動。由於我們的資源有限，我們可能無法有效管理我們業務的擴展 或招聘和培訓更多合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，並導致 操作錯誤、失去商機、員工流失以及剩餘員工的工作效率下降。 我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中分流財政資源。如果我們的管理層 不能有效地管理我們未來的增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們的創收能力可能會 降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

州和地方政府的聯邦立法和行動可能允許將藥品從外國重新進口到美國， 包括藥品售價低於美國的外國，這可能會對我們的經營業績產生重大負面影響 。

如果獲得最終批准，我們的 許可合作伙伴可能會面臨來自已對藥品實施價格控制的外國 國家的低價T替代療法的TLANDO的競爭。2003年的《聯邦醫療保險處方藥改進和現代化法案》 包含的條款可能會改變美國的進口法，並擴大藥劑師和批發商從加拿大進口批准藥物和競爭產品的低價版本的能力，因為加拿大有政府的價格管制。美國進口法的這些更改 將不會生效，除非衞生與公眾服務部部長證明這些更改 不會對公眾的健康和安全構成額外風險，並將顯著降低消費者的產品成本 。衞生與公眾服務部部長還沒有宣佈任何計劃來進行這一必要的認證。

許多聯邦立法建議在沒有任何認證的情況下實施對美國進口法的修改 並以其他方式擴大允許的進口。即使這些變化不會生效，其他變化也不會生效，由於市場和政治力量，以及FDA、美國海關和邊境保護局和其他政府機構有限的執法資源，從加拿大和其他地方的進口 可能會繼續增加。例如，Pub。2009年10月簽署成為法律的第111-83號法律為國土安全部提供了2010財年的撥款，明確禁止美國海關和邊境保護局使用資金阻止個人從加拿大進口少於90天的個人使用處方藥 ，而該藥物在其他方面符合聯邦食品、藥物和化粧品法(Federal Food，Drug，and Cosmetic Act)。此外，幾個州和地方政府 已經為其公民實施了進口計劃，在沒有聯邦政府採取行動限制此類活動的情況下，我們預計 其他州和地方政府將啟動進口努力。

進口與我們產品競爭的外國產品可能會對我們的收入和盈利能力產生不利影響。

我們 可能會面臨產品責任索賠風險。

由於我們候選產品的臨牀測試，我們 面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的 風險。人類治療產品涉及產品責任索賠的風險和相關的不利宣傳 。目前，我們面臨的主要風險與臨牀試驗中的患者有關，他們可能會遭受意外後果。 患者、醫療保健提供者或製藥公司或其他人可能會提出索賠。如果我們開發的任何產品 據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或在其他方面不適合，我們可能會被起訴。

例如，據我們所知，在已發表的任何孕婦預防肺結核的臨牀試驗中，都沒有口服HPC。我們不能確定單次口服或多次口服LPCN 1107對患者或胎兒的安全性及其對母親和兒童的長期副作用，因為(I)與FDA批准並商業化的肌肉注射HPC Makena相比，LPCN 1107的口服性能可能在有效性和/或安全性方面有很大的不同，以及(Ii)口服HPC可能具有前所未有的PK和/或藥效學特徵

任何 產品責任索賠都可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。索賠也可以根據州消費者保護法 提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠進行辯護，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任或被要求 限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源 。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們 可能沒有或無法獲得或維持足夠且負擔得起的保險範圍，如果沒有足夠的保險範圍， 針對我們提出的任何索賠都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。我們通過調查人員進行臨牀 試驗，這些試驗可能不是我們自己的過錯造成的疏忽，可能會影響患者，導致對我們的潛在責任 索賠，並導致臨牀試驗延遲或停止。在許多情況下，合同義務要求我們賠償 合作者、合作伙伴、第三方承包商、臨牀研究人員和機構。由於針對我們和/或這些集團的產品責任索賠，這些賠償可能會造成重大影響 。我們目前承保了300萬美元的產品責任保險， 我們認為這對我們的臨牀試驗是合適的。雖然我們維持此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍 。我們的保險單也有各種免責條款，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們必須支付任何由法院裁決或協商達成的金額，如果 超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍之內，我們可能沒有或無法獲得足夠的資本 來支付這些金額。

睾酮 是《受控物質法》附表III中的物質，任何不遵守該法或其州等價物的行為都將 對我們的業務產生負面影響。

睾酮 被美國禁毒署(簡稱DEA)列為1970年《受控物質法》的附表三物質。DEA 將物質歸類為附表I、II、III、IV或V物質，其中附表I物質被認為是濫用物質的最高風險，而附表V物質被認為是風險最低的物質。受管制物質須遵守與製造、儲存、分銷和醫生處方程序有關的DEA法規。例如，所有常規附表III藥物處方必須由醫生簽名 ，並且不得在原始處方日期後超過六個月或超過五次重新配藥，除非 由醫生續訂。

實體 必須每年向DEA註冊，才能製造、分發、分配、進口、出口和使用受控物質進行研究。 此外，DEA還要求處理受控物質的實體保持記錄並提交報告，遵守具體的標籤和包裝要求，並提供適當的安全措施，以控制受控物質的轉移。 此外，DEA還要求處理受控物質的實體保持記錄並提交報告，遵守具體的標籤和包裝要求，並提供適當的安全措施，以防止受控物質被轉移。個別州也有管制物質的法律。州受控物質法律通常反映聯邦法律，但是 由於各州是獨立的司法管轄區，它們可能會單獨安排產品。

含有受管制物質的產品 可能會引起公眾爭議。因此，這些產品的上市審批可能會被撤回。 州和聯邦立法機構和行政機構可能會採取額外措施來打擊此類產品的誤用或過度使用 。

我們 可能不得不將資源專門用於訴訟的辯護和解決。

證券 美國的立法使得股東起訴相對容易。這可能導致耗費大量 時間、金錢、資源和注意力的瑣碎訴訟，或者迫使我們解決此類索賠，而不是尋求適當的司法補救或駁回此類 索賠。從歷史上看，證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌 之後對其提起的。包括我們在內的生物技術和製藥公司在最近 年經歷了顯著的股價波動，增加了此類訴訟的風險。當我們為集體訴訟或未來的專利侵權訴訟辯護時，如果它們 被提起，或者如果我們被要求為其他股東提起的其他訴訟辯護，我們可能需要支付鉅額訴訟費用，管理人員的注意力和財務資源可能會從業務運營中分流出來，即使結果對我們有利。 此外，雖然我們的保險公司可能會支付理賠費用，但公司的資本資源對其持續運營至關重要，支付訴訟和解和相關的法律費用會分流這些資金。 此外，雖然我們的保險公司可能會支付理賠費用，但公司的資本資源對其持續運營至關重要，支付訴訟和解和相關的法律費用會分流這些資金即使這些金額對我們的財務報表沒有實質性影響。

2019年11月14日，在一場據稱是股東集體訴訟的訴訟中，公司及其部分高管被列為被告。 所羅門·阿巴迪訴利普金公司等人案.，2：19-cv-00906-pmw，提交給猶他州地區聯合法院。起訴書 聲稱被告做出了虛假和/或誤導性陳述和/或未能披露我們向FDA提交的TLANDO保密協議存在缺陷，因此被告關於我們的業務和運營的陳述是虛假和誤導性的 和/或違反聯邦證券法缺乏合理依據。訴訟尋求認證為集體訴訟(針對2019年3月27日至2019年11月8日期間據稱購買公司證券的 類買家)，賠償金額不詳的 ，以及未指明的衡平法或禁制令救濟。我們有承保這類索賠的保險。

被告 打算針對這些指控積極為自己辯護，但這樣做可能會導致鉅額訴訟成本，管理 注意力和財務資源可能會從業務運營中分流出來，即使結果對我們的現任和前任高級管理人員 以及董事和公司有利。

此外， 2019年4月2日，我們在特拉華州的美國地區法院對Clarus提起訴訟，指控Clarus的JATENZO® 產品侵犯了Liciine已頒發的六項美國專利：9,034,858、9,205,057、9,480,690、9,757,390、6,569,463和6,923,988。 Clarus已對申訴作出迴應，並聲稱不侵權和無效。我們於2019年4月29日答覆了Clarus的反訴 。2020年2月11日，我們自願駁回了關於美國專利號6,569,463 和6,923,988的專利侵權指控，以努力簡化爭議問題和相關成本。法院於2019年8月15日舉行了日程安排會議，於2020年2月11日舉行了債權構建聽證會，並於2021年1月15日舉行了簡易判決聽證會。2021年5月，法院 批准了Clarus的簡易判決動議，裁定利普金的美國專利9,034,858、9,205,057、9,480,690和9,757,390的主張因未能滿足“美國法典”第35篇第112節的書面描述要求而無效。克拉魯斯在法院仍有 項剩餘的索賠。2021年7月13日，我們與Clarus簽訂了一項全球協議，解決了此訴訟的所有未決索賠 。根據和解條款，我們同意向Clarus支付400萬美元，支付方式如下：立即支付250萬美元，2022年7月13日支付100萬美元，2023年7月13日支付50萬美元。支付這筆款項和其他和解款項會將資本資源 從我們的運營中分流出去，這可能會對我們的業務產生不利影響。

網絡安全風險以及未能維護公司、員工或客户數據的完整性可能會使我們面臨數據丟失、訴訟 和責任，我們的聲譽可能會受到嚴重損害。

我們 Collect和第三方合作我們的臨牀試驗收集並保留大量數據，包括臨牀試驗參與者和其他人的個人身份 信息，用於商業目的，包括法規、研發和商業化目的，我們的合作者的各種信息技術系統輸入、處理、彙總和報告 此類數據。我們還維護員工的個人身份信息。公司、員工和臨牀數據的完整性和保護對我們的業務至關重要。我們受到嚴格的安全和隱私法規以及政府法規的要求 的約束。保持遵守這些不斷變化的法規和要求可能很困難，而且可能會 增加我們的費用。此外，數據系統被滲透或泄露或故意、無意或疏忽泄露數據可能導致公司、員工或臨牀數據被盜、丟失或欺詐或非法使用，這可能損害我們的聲譽， 擾亂我們的運營，或導致補救和其他成本、罰款或訴訟。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們 可能與第三方簽訂許可協議和/或合作以開發和商業化我們的候選藥物。 如果這些合作，包括但不限於我們與Antares就TLANDO的開發和商業化 達成的許可協議不成功，我們可能無法利用這些候選藥物的市場潛力，並可能不得不更改我們產品的開發和商業化計劃 。

我們針對候選產品的 藥物開發計劃將需要大量額外現金來支付費用。我們尚未 就LPCN 1111、LPCN 1144、LPCN 1148、LPCN 1107或我們的口頭NAS的開發或商業化 建立任何合作安排。我們已經就TLANDO在美國的TRT簽訂了Antares許可協議。我們打算繼續 在沒有合作伙伴的情況下在美國開發我們的其他候選產品，儘管我們推廣這些候選產品的能力 將取決於我們的資本資源。但是，為了將我們的候選產品在美國商業化，我們與Antares就TLANDO建立了合作伙伴關係 ，我們可能會尋求與擁有銷售隊伍的老牌製藥公司 建立合作伙伴關係或聯合促銷安排，協作建立內部銷售隊伍，或針對我們的其他候選產品自行建立內部銷售 隊伍。我們還可能尋求達成合作安排，在美國以外開發我們的候選產品並將其 商業化。我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭 ，這些合作非常複雜，而且談判和記錄都很耗時。我們可能無法在 可接受的條款上或以及時的方式協商協作，甚至根本無法協商。如果發生這種情況，我們可能不得不在某些地區縮減候選產品的開發或推遲商業化 ，縮小銷售或營銷活動的範圍，縮小商業化計劃的範圍 , 或者增加支出，自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加 我們的支出，為美國境內或境外的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要 獲得額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

在我們擁有的範圍內，如果我們確實與任何第三方達成任何進一步的此類安排，我們很可能對我們的合作伙伴專門用於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間擁有有限的控制 。 2021年10月14日，我們與Antares簽訂了Antares許可協議，根據該協議，我們授予Antares獨家的、 有版税的、可再許可的權利和許可，以便在最終批准Antares進行開發和商業化時進行開發和商業化。 如果我們確實與任何第三方達成了進一步的此類安排，我們可能會對我們的合作伙伴投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。 我們的TLANDO 產品涉及美國的TRT。Antares許可協議還為Antares提供了在2022年3月31日或之前執行的許可TLANDO XR的選擇權。因此，一旦獲得FDA的最終批准，我們能否從TLANDO獲得美國TRT的任何收入取決於Antares將TLANDO商業化的努力。我們對Antares將投入這些努力的資源的數量和時間的控制非常有限。

我們 從此協作安排和其他協作安排中獲得收入的能力將取決於我們的協作者成功履行與他們在這些安排中商定的功能的能力和努力 。涉及我們 候選藥物的許可協議和/或合作，例如我們與Antares的協議，給我們帶來了許多風險，包括：

如果 我們與Antares的許可協議或我們可能達成的任何未來許可或合作(如果有)不成功，我們的 業務、財務狀況、運營結果、前景以及開發和商業化努力可能會受到不利影響。 Antares許可協議的任何終止或到期，或我們可能簽訂的任何未來許可或合作(如果有)，都可能 對我們的財務造成不利影響，或損害我們的商業聲譽、開發和商業化努力。

我們 依賴第三方承包商和服務提供商來執行我們開發計劃的某些方面。如果這些 合作者未能在可接受的時間範圍內提供適當質量的服務，可能會導致我們的開發 計劃延遲或失敗。

我們 將某些功能、測試和服務外包給合同研究機構(“CRO”)、醫療機構和合作者； 還將製造業務外包給合作者和/或合同製造商(“CMO”)。我們還依賴第三方 提供質量保證、臨牀監控、臨牀數據管理和監管專業知識。我們還可能聘請CRO代表我們運行臨牀試驗的所有方面 。不能保證這些個人或組織能夠按照約定或以高質量的方式提供功能、 測試、藥品供應或服務。任何不這樣做都可能導致我們的產品或流程的開發出現重大延誤 。

由於我們依賴CRO或其他第三方協助我們或歷來協助我們進行臨牀試驗，我們將 無法直接控制我們臨牀試驗的所有方面.

我們 委託CRO為TLANDO進行SOAR、DV和DF 3期臨牀研究，以及TLANDO的ABPM研究。此外， 我們在第二階段使用了CRO電梯LPCN 1144的臨牀研究，目前正在利用CRO進行LPCN 1148的2期臨牀研究。因此，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對臨牀試驗的進行、 試驗的時間和完成以及通過試驗開發的數據的管理的直接控制力較小。與 外部各方溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部 方(包括CRO)可以：

這些 因素可能會對他們以我們可以接受的方式進行我們的試驗的意願或能力產生重大不利影響。我們可能會遇到 超出我們控制範圍的意外成本增加。

此外， FDA要求我們遵守GCP關於進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保 數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。 我們對我們無法控制的第三方的依賴並不免除我們的這些責任和要求。

CRO工作的及時性或質量方面的問題 可能會導致我們尋求終止合作關係並使用替代服務 提供商。但是，進行此更改可能代價高昂，並可能延遲我們的試驗，而且合同限制可能會使此類更改變得困難 或不可能。如果我們必須更換正在進行臨牀試驗的CRO，我們的試驗可能不得不暫停，直到我們找到另一個提供類似服務的CRO 。我們尋找替代組織所需的時間可能會導致我們候選產品的商業化延遲 ，或者可能導致我們在複製可能丟失的數據時產生鉅額費用。儘管我們不相信 我們可能依賴的任何CRO會提供其他地方無法提供的服務，但可能很難找到能夠以可接受的方式和可接受的成本進行我們試驗的替代組織 。任何延遲或無法完成我們的臨牀試驗 都可能嚴重影響我們確保監管部門批准我們的候選產品的能力，並使我們無法將它們商業化 ，從而限制或阻止我們從它們的銷售中獲得收入的能力。

我們 和我們的被許可方 我們依賴一家供應商供應睾丸酮酯、TLANDO、LPCN 1111、LPCN 1148和LPCN 1144的活性藥物成分 ，失去該供應商可能會損害我們的業務。

我們 和我們的被許可方依賴一家第三方供應商供應睾丸酮酯，睾丸酮是TLANDO、LPCN 1111、LPCN 1148和LPCN 1144的活性藥物成分。由於世界上睾酮酯供應商的數量有限，如果 該供應商停止向我們提供睾酮酯，我們可能無法以商業優惠的條件採購睾酮酯，和/或可能無法及時獲得睾酮酯。此外，睾丸酮 酯的供應商數量有限，可能會為這些公司提供更大的提價機會。如果我們或我們的被許可方不能及時和/或充足地獲得睾丸酮 酯，我們開發和潛在商業化LPCN 1111、LPCN 1148、 和LPCN 1144的能力可能會受到不利影響。此外，睾酮酯價格的任何上漲都可能降低我們在LPCN 1111、LPCN 1148和LPCN 1144的潛在毛利率 。

我們 依賴有限的供應商供應NAS、LPCN 1154和LPCN 2101的活性藥物成分，失去這些 有限的供應商可能會損害我們的業務。

我們 依賴有限的第三方供應商供應NAS，NAS是LPCN 1154和LPCN 2101的活性藥物成分。由於全球僅有 個NAS供應商，如果供應商停止向我們提供NAS，我們可能無法以開發或商業優惠條款採購NAS 。此外，NAS供應商數量有限可能會為此類供應商 提供更大的提價機會。如果我們無法及時和/或大量獲得NAS， 我們開發NAS的能力可能會受到不利影響。

如果 我們不能建立成功的協作，我們可能不得不改變我們產品的開發和商業化計劃。

我們針對候選產品的 藥物開發計劃將需要大量額外現金來支付費用。我們尚未與LPCN 1148、LPCN 1114、LPCN 1111、LPCN 1107或口服神經活性類固醇的開發或商業化 建立任何合作安排。我們打算在沒有合作伙伴的情況下繼續在美國開發我們的候選產品 ，儘管我們推廣這些候選產品的能力將取決於我們的資本資源。但是，為了將我們的 候選產品在美國商業化，我們可能會尋求與擁有銷售隊伍的老牌 製藥公司建立合作伙伴關係或聯合促銷安排，協作建立內部銷售隊伍或自行建立內部銷售 隊伍。我們還可能尋求達成合作安排，在美國以外開發我們的候選產品並將其商業化 。我們在尋找合適的合作伙伴方面將面臨激烈的競爭，這些合作非常複雜，而且談判和文檔記錄非常耗時。我們可能無法以可接受的條款或及時協商協作，或者根本無法 。如果發生這種情況，我們可能不得不在某些 地理位置縮減我們候選產品的開發或推遲商業化，縮小我們的銷售或營銷活動範圍，縮小我們商業化計劃的範圍，或者增加我們的 支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加支出以 為美國境內或境外的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的 資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。

如果 我們成功達成協作安排，而我們的任何協作合作伙伴沒有投入足夠的時間和 資源與我們達成協作安排，我們可能無法實現該安排的潛在商業利益，我們的運營結果 可能會受到重大不利影響。此外，如果任何未來的協作合作伙伴違反或終止與我們的 協議，我們候選產品的開發和商業化可能會被推遲、縮減或終止，因為 我們可能沒有足夠的財力或能力來繼續在這些地點自行開發和商業化我們的候選產品 。

與我們普通股所有權相關的風險

根據臨牀試驗的結果和時間，以及/或影響我們候選產品的監管和其他決定，我們的 股票價格可能會大幅下跌。

我們或第三方(包括FDA或其他監管機構、投資者、分析師和潛在合作者)可能不會看好我們當前和潛在候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究結果 。 我們如何設計候選產品的臨牀試驗以及影響這些臨牀試驗的監管決定可能也是如此。製藥 公司股票價格在此類結果和決定不利或負面看法時，或當候選產品 未達到預期時大幅下跌。我們的臨牀開發計劃的最終結果可能是負面的，可能不符合 預期，或者可能被認為是負面的。我們的臨牀試驗設計(根據我們的臨牀結果和監管決定，可能會發生重大變化，費用也會比目前預期的高 )，第三方也可能對此持負面看法。 我們可能無法按計劃時間表成功完成這些臨牀試驗(如果有的話)。此外，我們的任何候選產品可能永遠不會獲得FDA的批准，這可能會導致我們的股價大幅下跌，並對我們的業務產生其他重大的 不利影響。

如果 我們未來不對財務報告保持有效的內部控制，我們的財務報告的準確性和及時性可能會受到不利影響 。

薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)要求我們每年評估對財務報告的內部控制的有效性，並每季度評估披露控制和程序的有效性。特別是，我們必須根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，對我們對財務報告的內部控制 進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠報告我們對財務報告的內部控制的有效性。如果未來發現重大弱點或我們不能及時遵守第404條的要求，我們報告的財務結果可能會出現重大誤報，我們可能會收到會計師事務所對我們財務報告內部控制的負面意見，我們可能會受到監管機構的調查 或制裁，這將需要額外的財務和管理資源，我們的 股票的市場價格可能會下跌。

為了符合作為美國上市公司的要求，我們 產生了鉅額費用。

作為一家上市公司，我們承擔的法律、會計和其他費用比私營公司多得多。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley)以及美國證券交易委員會和美國證券交易所隨後實施的規則對上市公司提出了許多要求， 包括要求改變公司治理做法。此外，《交易法》還要求我們提交有關業務和經營業績的年度、 季度和當前報告。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來遵守這些法律法規。這些要求已經增加，並將繼續增加 我們的法律、會計和財務合規成本，並且已經並將繼續使一些活動更加耗時且 成本高昂。

我們的 股價預計會波動，可能會受到許多我們無法控制的因素的影響。

由於對現有股東的嚴重稀釋， 低股價和低市場估值可能會使其難以籌集足夠的額外現金。像我們這樣的生物技術和生物製藥公司的股票的市場價格往往是不穩定的。我們普通股的市場價格可能會因許多我們無法控制的因素而大幅波動，包括：

近年來，其他生物技術和生物製藥公司的股票經歷了與受影響公司的經營業績 無關的極端價格波動。不能保證我們普通股的市場價格在未來不會出現重大波動，包括與我們的業績無關的波動。這些 波動可能是由於宏觀經濟和世界事件、國家或地方事件、對生物技術行業的普遍看法 或缺乏流動性造成的。此外，其他生物技術公司或我們競爭對手的計劃可能會產生正面或負面的 結果，從而影響其股價及其業績，或者股票波動可能會對我們的股價產生正面或負面影響 無論這種影響是直接的還是非直接的。

股東 可能不同意我們的業務、科學、臨牀、商業或財務戰略，包括額外的稀釋融資， 可能決定出售其股份或投票反對股東提案。這樣的行動可能會對我們的股價產生實質性的影響。此外，基金或大型投資者的投資組合經理可以改變或改變他們對我們的看法，並決定出售我們的股票。這些行動可能會 對我們的股價產生實質性影響。為了完成融資或出於其他業務原因，我們可以選擇合併我們的普通股 。投資者可能不同意這些行動，可能會拋售我們的股票。我們可能幾乎沒有能力影響 或更改此類決定。

生物技術行業的許多公司的股價都經歷了大幅波動，這些波動往往與公司的 經營業績無關。隨着公司證券市場價格的波動，證券 通常會對公司發起集體訴訟。例如，2016年7月1日，該公司及其某些高管 在一起據稱的股東集體訴訟中被列為被告，大衞·劉易斯訴利普金公司等人案..，在美國新澤西州地區法院備案。 美國新澤西州地區法院。在最初的行動之後，還在新澤西州 區提起了其他訴訟。大衞·劉易斯訴利普辛公司等人案。最終達成了和解。此外，2019年11月14日，該公司及其某些高管被列為據稱的股東集體訴訟的被告，所羅門·阿巴迪訴利普金公司等人案.， 2：19-cv-00906-pmw，提交給猶他州聯合地區法院。在最初的行動之後，還向美國猶他州地區法院提起了其他訴訟 。這些當前的集體訴訟和未來可能針對我們發起的任何集體訴訟 可能會導致我們招致鉅額成本，我們管理層的注意力可能會從我們的運營中轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。此外，此類訴訟可能導致我們股價的波動性增加 。

根據我們普通股價格的 波動，我們自2019年11月發行以來未償還認股權證的 價值可能會出現重大增減。

2019年11月，我們完成了普通股和認股權證的公開發行，以購買普通股(“2019年11月發售”)。 2019年11月發售的總收益約為600萬美元。於2019年11月的發售中，本公司售出(I)10,450,000 股A類單位，每個A類單位由一股普通股和一份普通股認股權證組成，可購買一股普通股 股；及(Ii)1,550,000股B類單位，包括一份預籌資金認股權證和一份普通股認股權證，分別購買一股普通股 股和一股普通股權證，價格分別為每A類股0.5美元和每股B類股0.4999美元{預先出資的認股權證代替普通股發行，以確保購買者不會超過某些有益的 所有權限制。預先出資的認股權證可立即以每股0.0001美元的行使價行使，並可進行調整。 此外，普通股認股權證可立即以每股0.50美元的行使價行使，並於2024年11月17日到期。

我們 將普通權證作為衍生工具進行會計處理，認股權證公允價值的變動計入公司每個報告期的營業報表中的其他 收入(費用)項下。截至2021年12月31日，包括在公司綜合資產負債表中的權證負債的公允價值合計為796,000美元。我們使用Black-Scholes 期權定價模型來確定權證的公允價值。因此，期權定價模型需要輸入幾個 假設，包括股價波動率、股價和無風險利率。這些假設的變化可能會對公允價值估計產生重大影響 。雖然責任可能僅因某個時間點的控制權變更而產生，但我們最終可能會產生與責任的賬面價值大不相同的 金額。

我們 可能無法繼續在納斯達克資本市場上市，這將對我們普通股的價格和流動性產生不利影響 。

作為一家小市值製藥公司，我們普通股的價格一直非常不穩定，而且很可能繼續如此。 任何關於我們或我們的競爭對手的公告、臨牀試驗結果、運營結果的季度變化、新產品的推出 、我們或我們的競爭對手推遲推出新產品或改變產品定價政策、收購 或失去重要客户、合作伙伴和供應商、分析師對收益估計或我們評級的變化、監管事態發展、 或經濟波動可能導致我們普通股的市場價格 大幅波動。不能保證我們普通股的市場價格不會跌破當前價格 ，也不能保證它在未來不會經歷重大波動，包括與我們的業績無關的波動。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場掛牌交易，代碼是“LPCN”。我們必須滿足一定的最低上市要求 才能維持納斯達克資本市場報價，包括一定的治理要求和一系列財務 測試，涉及股東權益或淨收入或市值、公眾流通股、做市商和股東人數、 市值，以及維持每股1美元的最低出價。例如，2022年1月14日，我們收到納斯達克上市資格部的通知 ，通知稱我們不再符合 納斯達克資本市場上市規則第5605條關於繼續在納斯達克資本市場上市必須有過半數獨立董事會、審計委員會和薪酬委員會的要求。根據納斯達克上市規則第5605(B)(1)(A)、5605(C)(4) 和5605(D)(4)條，我們有權獲得治療期以恢復合規。

反收購 我們修改和重述的公司證書和我們修改和重述的章程中的條款，以及特拉華州 法律和我們的股東權利計劃中的條款，可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或 董事會或管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們的 修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程和特拉華州法律包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止股東 認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能因持有我們普通股 股票而獲得溢價的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們的董事會成員或管理層 的企圖。我們的公司治理文件包括以下條款：

作為一家特拉華州公司，我們還必須遵守特拉華州法律的規定，包括特拉華州通用公司法的第203條，該條款限制持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們進行某些業務合併的能力 。我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的章程或特拉華州 法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會 ，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

此外， 2021年11月5日，我們通過了一項修訂並重述的股東權利計劃，該計劃將對試圖以未經董事會批准的條款收購我們的股東造成大量稀釋，並大幅 增加其支付的成本。股東權利計劃的目的是通過鼓勵任何尋求控制我們公司的人與我們的 董事會談判來保護我們股東的利益。但是，我們的股東權益計劃可能會使第三方在未經董事會同意的情況下收購我們變得更加困難， 即使這樣做可能對我們的股東有利。該計劃可能會阻止、推遲或阻止收購要約或收購嘗試， 包括可能導致溢價高於我們普通股市場價格的要約或嘗試。該計劃可以降低股東未來可能願意購買我們普通股的價格 。此外， 我們的股權計劃中的反收購條款可能會鞏固管理層，並使更換管理層變得更加困難，即使股東認為這樣做 是有利的。

2019年11月發行的普通權證 包括在發生基本面交易 時獲得權證的Black Scholes價值的權利，該支付將優先於我們的普通股。

2019年11月發行的普通權證規定，如果發生“基本交易”，包括(除其他事項外)合併或合併本公司或出售本公司全部或幾乎所有資產，該等認股權證的持有人 可選擇要求本公司向該等持有人支付相當於權證的Black Scholes價值的現金。 該等認股權證的持有人 可選擇要求本公司向該等持有人支付相等於該等認股權證的Black Scholes價值的現金。 該等認股權證的持有人 可選擇要求本公司向該等持有人支付相當於該等認股權證的Black Scholes價值的現金 。這筆款項將在向我們普通股持有者支付任何款項之前支付。支付這筆金額可能導致 普通股股東和其他權證持有人在我們自願或非自願清算、解散或清盤時得不到任何對價。 此外，此類權利的存在可能會降低我們普通股的價值，使我們 更難在未來的發行中出售普通股，或者阻止或推遲控制權的變更。

我們 目前沒有為我們的普通股支付股息的計劃，投資者必須只關注股票升值，以獲得他們在我們的 投資的回報。

我們 預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留所有未來收益 ，為我們業務的發展和增長提供資金。未來的任何股息支付將由我們的董事會自行決定 ，並將取決於我們的收益、財務狀況、資本要求、負債水平、適用於股息支付的法定和 合同限制以及董事會認為相關的其他考慮因素。投資者 可能需要在價格上漲後出售他們的普通股，而這可能永遠不會發生，這是實現投資回報的唯一途徑 。尋求現金股利的投資者不應購買我們的普通股。

我們的管理層和董事將能夠對我們的事務施加影響。

截至2021年12月31日 ，我們的高管和董事實益擁有我們約5.3%的普通股。這些股東， 如果他們一起行動，或許能夠影響我們的管理和事務，以及所有需要股東批准的事項，包括重大的 公司交易。這種所有權集中可能會延遲或阻止控制權變更，並可能影響 我們普通股的市場價格。

我們普通股的市場價格在過去一年中一直不穩定，而且可能會繼續波動。

我們普通股的市場價格和交易量在過去一年裏一直在波動，而且可能會繼續波動。在2021年期間，我們的普通股交易價格最低為0.994美元，最高為每股2.28美元。我們無法預測我們的普通股未來的交易價格 ，它可能會下跌。我們普通股交易的價格可能大幅波動，可能受到許多因素的影響 ，包括我們的財務業績；普遍影響我們行業的事態發展；總體經濟、行業和市場狀況 ；我們普通股市場的深度和流動性；投資者對我們業務的看法；行業分析師的報告；其他市場參與者(其中包括投資者、我們的競爭對手和我們的客户)的公告；影響我們業務的監管行動 ；以及本文和本文討論的其他“風險因素”的影響。此外，我們普通股交易價格的變化 可能與我們的經營業績和前景不一致。我們普通股市場價格的波動 可能會對投資者購買或出售我們普通股的能力產生不利影響。

如果 證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告或發表不準確或不利的研究報告，我們的股票價格 可能會下跌。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的有關 我們或我們業務的研究和報告。我們目前只有有限的證券和行業分析師為我們公司提供研究報道， 可能永遠不會獲得證券和行業分析師的額外研究報道。如果沒有其他證券或行業分析師開始 我們公司的報道，或者如果當前證券分析師對我們公司的報道停止，我們股票的交易價格可能會受到負面影響 。如果分析師下調我們的股票評級，或者發表關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會 下跌。如果分析師停止對我們的報道或不定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這 可能會導致我們的股價和交易量下降。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們 未來將需要大量額外資金。如果沒有額外資金，我們將不得不推遲、減少或停止 運營。

我們 將需要籌集額外資金以繼續為我們的運營提供資金。我們未來的資本需求可能很大， 將取決於許多因素，包括：

我們 相信，至少到2023年3月31日，我們現有的資本資源及其利息將足以滿足我們預計的運營需求 。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的 資本資源。雖然我們相信我們有足夠的流動性和資本資源至少在2023年3月31日之前滿足我們預計的 運營需求，但我們將需要在2023年3月31日之前或之後通過股權或 債券市場或外部許可活動在某個時候籌集額外資本，以支持我們的運營、正在進行的LPCN 1148臨牀 研究、正在進行的訴訟以及合規性要求。如果公司未能成功籌集到額外的 資金，其作為持續經營企業的持續經營能力將成為一個風險。此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要額外的 資金來滿足產品開發、法規遵從性和臨牀試驗活動的運營需求和資本要求 比計劃更早。此外，如果我們對口服神經活性類固醇(LPCN 1148、LPCN 1111、LPCN 1144和LPCN 1107)進行更多的臨牀研究，我們的資本資源可能會消耗得更快。相反，如果我們減少開支，減少我們運營計劃中當前考慮的活動數量，或者如果我們終止或暫停正在進行的臨牀研究，我們的資本資源可能會持續更長時間 。

資金 可能不會以優惠條款提供給我們，或者根本不會提供。此外，市場狀況和我們擁有的授權股票數量 可能會阻止我們進入債務和股權資本市場，包括通過自動櫃員機發售我們的普通股(如下面定義的 )。如果我們無法在需要時獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小範圍或暫停我們的一個或多個臨牀研究、研究和開發計劃，或者，如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，我們可能不得不推遲、縮小或暫停商業化 努力。我們可能尋求通過公共或私募股權產品組合來籌集任何必要的額外資本，包括 自動取款機產品、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排。 這些安排可能不向我們提供或以對我們有利的條款提供。如果我們通過 營銷和分銷安排、其他合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集額外資金，我們可能 必須向我們的候選產品、未來的收入流、研究計劃或候選產品放棄寶貴的權利，或者以可能對我們不利的條款授予 許可。如果我們確實通過公開或私募股權發行籌集額外資本，我們現有股東的 所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠、 認股權證或其他對我們股東權利產生不利影響或使未來籌集額外資本進一步複雜化的條款。如果我們通過債務融資籌集額外的資本，我們可能會受到契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外的債務, 進行資本支出或者宣佈分紅。如果由於任何 原因無法籌集所需資金，我們將不得不降低成本、推遲研發計劃、清算資產、處置 權利、提前將產品或候選產品商業化或以低於預期的優惠條款，或者減少或停止 運營。

我們的 貸款協議包含可能對我們的業務產生不利影響的契約；不遵守此類契約可能會導致我們的 未償債務立即付清。

於2018年1月5日，我們與硅谷銀行 (“SVB”)簽訂了貸款與擔保協議(“貸款與擔保協議”)，根據該協議，SVB借給我們1,000萬美元。根據貸款和擔保協議借入的本金的利息 相當於最優惠利率加1%的年利率，按月支付。這筆貸款將於2022年6月1日到期。此外，由於TLANDO在2018年5月31日之前沒有獲得FDA的批准，我們需要在SVB 保留500萬美元的現金抵押品，直到TLANDO獲得FDA的批准。然而，在2021年2月16日，我們和SVB修訂了貸款和擔保 協議，刪除了要求我們維持 最低現金抵押品價值及其抵押品質押的金融觸發和金融觸發釋放事件條款。貸款協議包括許多限制性條款，包括 對產生額外債務、與關聯公司的交易、處置財產、企業合併或收購、支付股息以及對我們的股本進行其他分配或支付的限制，但有限的例外情況除外。總體而言，這些 公約可能會限制我們通過收購或參與其他交易來發展業務的能力。此外，貸款 協議包括要求我們提供財務報表、遵守所有法律、繳納所有税款 和維護保險的契約。如果我們不能遵守這些契約，貸款協議項下的未償還金額可能會立即到期和應付，並可能對我們的流動性、財務狀況、經營業績、業務、 和前景產生重大不利影響，並導致我們普通股的價格下跌。

我們 可能無法產生足夠的現金流來履行我們的重大償債義務，這將對我們的 財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們 償還債務本金和利息的能力以及對債務進行再融資的能力將取決於我們在 未來產生現金的能力。這在一定程度上受制於我們無法控制的一般經濟、金融、競爭、立法、監管和其他因素 。如果我們的業務無法從運營中產生足夠的現金流(預計金額或根本沒有現金流)， 或者如果我們的可變融資票據下的未來借款不足以滿足我們的其他流動性需求， 我們的財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。如果我們不能從運營中產生足夠的現金流 來按計劃對我們的債務進行本金攤銷和利息支付，我們可能需要在債務到期或到期之前對全部或 部分債務進行再融資、出售資產、推遲資本支出或尋求額外股本。如果我們無法 以商業上合理的條款對我們的任何債務進行再融資，或者根本不能以令人滿意的條款影響與我們的債務有關的任何其他行動，或者根本不能 ，我們的業務可能會受到損害。

籌集 額外資本可能會稀釋我們現有股東的權益，限制我們的運營，或者要求我們放棄權利。

我們 可能會通過私募和公開股權發行、債務融資合作以及戰略性 和許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，現有股東在本公司的所有權權益將被稀釋。此外，術語 可能包括清算或其他對其作為股東的權利產生重大不利影響的優惠。債務融資(如果可用) 將增加我們的固定付款義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們 採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的協作、戰略聯盟和許可安排來籌集額外的 資金，我們可能不得不將寶貴的權利 讓給我們的候選產品、我們的知識產權、未來的收入流，或者以對我們不利的條款授予許可證。

我們 無法預測何時會產生產品收入，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們 盈利的能力取決於我們從產品銷售和/或許可協議中獲得收入的能力。到目前為止，我們 尚未從TLANDO或我們當前渠道中的其他候選藥物的產品銷售中獲得任何收入，我們也不知道 我們何時或是否會從產品銷售中獲得任何收入。除非我們獲得 任何候選產品的營銷批准並開始銷售，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們的創收能力取決於許多因素， 包括但不限於我們實現以下目標的能力：

即使我們的候選產品獲得了商業銷售的批准，我們預計在準備將其商業化時也會產生巨大的成本。 即使我們的候選產品獲得了FDA的批准，它們也可能不是商業上成功的藥物。我們可能不會在產生產品銷售後立即實現盈利 (如果有的話)。如果我們無法產生產品收入，我們將無法盈利，如果沒有持續的資金，我們可能 無法繼續運營。

因此， 我們成功的可能性必須根據與早期藥物開發公司相關的許多潛在挑戰和變量進行評估 ，其中許多都不在我們的控制範圍之內，不應依賴過去的運營或財務業績作為未來業績的 指標。如果我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，並且我們保留商業權利， 我們預計會產生與任何此類候選產品商業化相關的鉅額成本。因此，即使我們 能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能永遠不會盈利。由於與藥品開發相關的眾多風險和 不確定性，我們無法預測支出的時間或金額，以及 我們何時能夠實現或保持盈利(如果有的話)。

自成立以來，我們 在大多數年份都出現了嚴重的運營虧損，並預計在可預見的未來，我們將繼續虧損 。

我們 將很大一部分精力集中在開發TLANDO上，最近又集中在我們的口服神經活性類固醇LPCN 1148、 和LPCN 1144上。到目前為止，我們通過出售股權證券、債務以及根據我們的許可證和協作安排收到的付款來為我們的運營提供資金。 自成立以來，我們大部分時間都虧損了。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.727億美元。我們幾乎所有的運營虧損都源於與我們的研究和開發項目相關的成本，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。這些損失，加上預期的 未來損失，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計 如果啟動，我們與口服神經活性類固醇(LPCN 1148、LPCN 1111、LPCN 1144和LPCN 1107)相關的臨牀試驗的研發費用將大幅增加。因此，當我們評估我們的口服神經活性類固醇LPCN 1148、LPCN 1111、LPCN 1144和LPCN 1107以及我們的其他計劃和持續的研究努力的進一步臨牀開發時，我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大的運營損失。由於與開發醫藥產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或 我們何時實現盈利(如果有的話)。

我們的 經營業績可能會大幅波動，任何未能達到財務預期的情況都可能讓證券分析師或投資者失望 ，並導致我們證券的價格下跌。

我們 有運營虧損的歷史。我們的經營業績在過去有所波動，未來可能也會如此。這些波動 可能導致我們的股價下跌。由於我們經營業績的波動，我們認為對 我們的業績進行逐期比較並不能預示我們未來的業績。有可能在未來的某個季度或幾個季度，我們的經營業績 將高於或低於證券分析師或投資者的預期。在這種情況下，我們的證券價格可能會下跌。

我們 可供發行的股票數量有限，用於籌集資金以支持我們的運營，並向員工、 董事和顧問授予基於股票的獎勵。如果我們無法增加可供發行的普通股數量，我們的業務將 受到不利影響。

目前， 我們擁有1億股授權普通股。截至2022年3月7日，我們有88,290,650股已發行普通股。 計入行使已發行期權時預留髮行的4,438,013股和行使已發行認股權證時預留髮行的1,934,366股，截至2022年3月7日，我們可供發行的股票數量有限。 如果我們無法獲得股東批准以增加可供發行的普通股數量， 例如，包括通過修改我們的公司註冊證書或反向股票拆分，我們將有有限的可供發行的股票 ，以籌集資金為我們的運營提供資金，授予基於股票的獎勵，或採取此類需要運營我們業務所需的可用股本的其他行動 。如有必要，此類行動的延遲或未能獲得股東批准 可能會阻止我們執行融資交易，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響 。

與我們的知識產權相關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權和技術既困難又昂貴，我們可能無法確保它們的保護。

我們的 商業成功在很大程度上取決於獲得並維護我們候選產品的專利、商標和商業祕密保護 候選產品、它們各自的配方、用於製造它們的方法和治療方法，以及成功地保護 這些專利免受第三方挑戰。一旦商業化，我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、向 銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效且 可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

製藥、生物製藥和相關公司的 專利地位可能高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有出現關於這些領域的專利 所允許的權利要求範圍的一致政策。專利法的解釋方式發生了變化， 美國專利商標局(“PTO”)和國會都對專利制度進行了徹底的改革。我們 無法準確預測將來專利法解釋的更改或可能制定為法律的專利法更改。 這些更改可能會對我們的專利、我們獲得專利的能力和/或我們的合作者和許可方的專利和應用產生重大影響 。美國以外這些領域的專利情況更加不確定。更改專利法 或美國和其他國家/地區的專利法解釋可能會降低我們知識產權的價值或 縮小我們的專利保護範圍。因此，我們無法預測在我們擁有或許可的 專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

未來對我們專有權的保護程度不確定，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法 充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持競爭優勢。例如：

我們 還可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。 但是，商業祕密很難保護，我們對合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。 儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以自主 開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方(包括我們的競爭對手)或被第三方 獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，我們成功打入目標市場的能力可能會受到嚴重影響。

如果 我們擁有或許可的任何專利被發現無效或無法強制執行，或者如果我們無法充分保護我們的 權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化或許可的能力產生實質性的不利影響。 此外，我們目前在許多國家/地區(包括印度、俄羅斯和中國等較大地區)對我們的候選產品沒有專利保護，除非我們能夠提交專利申請，否則我們將無法防止在這些國家侵犯專利 同樣，我們在美國的專利涵蓋了我們的候選產品中使用的某些技術 ，包括TLANDO，預計將在2023至2037年間的不同日期到期。這些專利到期 後，我們將失去排除其他人實施這些發明的權利，條件是在此期間我們沒有額外頒發的專利來保護我們的候選產品，包括TLANDO。此外，如果這些是我們在FDA橙皮書中列出的唯一專利 ，如果屆時我們有FDA批准並上市的產品，它們的到期將意味着我們失去了橙皮書專利列表中的某些 優勢。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響 。此外，如果我們無法開始或繼續 任何與保護我們的專利相關的行動，我們可能無法保護我們的候選產品。

如果 我們沒有根據《藥品價格競爭和專利期限恢復法》和類似的外國立法 通過延長專利期限和獲取候選產品的數據獨佔權來獲得額外保護，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據我們候選產品的FDA上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格 根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman 法案)獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman法案允許最長五年的專利恢復期限，作為在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償 。但是，我們可能因為未能在適用的 截止日期內申請、未能在相關專利到期或競爭對手之前的產品發佈之前申請或未能 滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們 要求的要小。如果我們無法獲得延長或恢復專利期，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的 競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的創收能力可能會受到重大不利影響。

我們 可能會因與專利和其他知識產權相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用， 並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。

如果我們或我們的合作者選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲明的發明， 該第三方可以請求法院裁定這些專利無效，不應對該第三方強制執行。這些訴訟 代價高昂，即使我們成功阻止了對這些專利的侵權 ，也會消耗時間和其他資源(包括財力)。此外，法院可能會裁定這些專利無效或不可強制執行， 我們無權阻止其他人使用這些發明。

還有一種風險，即使這些專利的有效性沒有受到質疑或得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有或許可的專利為由拒絕阻止 第三方。此外，美國最高法院還修改了與專利授予和專利有效性評估相關的一些標準。因此，根據新修訂的標準， 頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。我們擁有或許可的一些專利 可能在美國專利商標局之前的複審或其他訴訟中，或在訴訟過程中，根據修訂後的標準面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這些標準使獲得或維護專利變得更加困難。

雖然 我們的許可內專利和應用程序目前未用於我們的候選產品，但如果我們開發此知識產權涵蓋的其他候選產品 ，我們將依賴我們的許可方提交和起訴專利申請並維護專利 ，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受它們的影響。我們的許可方保留對許可給我們的知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的第一權利，但沒有義務 ，我們許可內專利的強制執行或對聲稱這些專利無效或不可強制執行的任何索賠的抗辯也將 受制於我們許可方的控制或合作。如果我們自己進行防禦，許可方的防禦活動可能會不如 激烈。

我們 還將我們的專利組合(包括涵蓋TLANDO和我們的其他候選產品的美國和外國專利和專利申請)授權給第三方，用於各自的產品和候選產品。根據我們與被許可方達成的協議，我們有 權利，但沒有義務對被許可方的侵權者強制執行我們當前和未來的許可專利。在某些情況下， 我們的被許可人可能擁有主要的強制執行權，我們有義務合作。如果對我們被許可人的 侵權者採取執法行動，我們的被許可人可能沒有利益或資源來成功保護專利，侵權者 可能會提起反訴，因此我們的專利可能被認定為無效或不可強制執行，或者覆蓋範圍更窄，從而使我們無法為TLANDO和我們的其他候選產品 提供專利保護。

我們 可能需要第三方將現有技術的發行前提交給PTO，或參與反對、派生、複審、 各方間審查、授予後審查或幹擾訴訟，挑戰我們擁有或許可的專利權或其他人的專利權 。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們擁有的 或許可的專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款 ，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外， 如果我們的專利和專利申請提供的保護廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司 與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化，並削弱我們籌集所需資金的能力 。

如果 我們被要求為其他第三方提起的專利侵權訴訟辯護，或者如果我們為了保護自己的專利權而提起訴訟，或者 為了保護我們的專有信息並防止其泄露而提起訴訟，我們可能需要支付鉅額訴訟費用 ，即使結果對我們有利，管理人員的注意力和財務資源也可能被轉移到業務運營上。

如果我們因侵犯第三方知識產權而被起訴，這將是昂貴和耗時的，而且該訴訟中的不利結果 將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的 商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯第三方專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的產品 候選產品並使用我們的專有技術的能力。在與我們的候選產品相關的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和國外 已頒發專利和待批專利申請。 隨着生物技術、製藥及相關行業的擴張和更多專利的頒發，其他人可能會斷言我們的產品或候選產品侵犯了他人的專利權的風險會增加 。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其配方或使用方法。因此，由於我們所在領域頒發的專利和提交的專利申請數量巨大，因此第三方可能會聲稱他們擁有包含我們的產品、候選產品、技術或方法的專利 權利。例如，2015年11月2日，Clarus向特拉華州美國地區法院提出申訴， 指控TLANDO侵犯Clarus 428專利， 該申訴尋求損害賠償、聲明和禁令救濟。2016年10月6日，美國特拉華州地區法院批准了我們駁回Clarus提起的訴訟的動議，因為當時Clarus的 428專利沒有可起訴的侵權行為。

此外，可能還有我們目前不知道的、被我們的候選產品或專有技術侵犯或被指控侵犯的第三方專利 。由於美國的某些專利申請可能會保密 直到專利頒發，而且美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才會公佈 ，而且科學文獻中的發表通常落後於實際發現，因此我們無法 確定其他人沒有就我們或我們許可方已頒發的專利或我們的 待定申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們是第一個發明該技術的公司。我們的競爭對手可能已經提交併可能在未來提交 涵蓋我們類似產品或技術的專利申請。任何此類專利申請可能優先於我們擁有的 或許可的專利申請或專利，這可能進一步要求我們獲得涉及此類技術的已發佈專利的權利。 如果另一方提交了與我們擁有或許可的發明類似的美國專利申請，我們可能必須參與由專利局宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。如果另一方有允許的 理由質疑我們擁有或許可的美國專利的有效性，第三方可以請求PTO重新審查專利 權利要求，這可能會導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了潛在的侵權索賠、 幹預和複審程序外，我們還可能成為歐洲專利局(European Patent Office)專利異議訴訟的一方，或在我們的任何一項專利受到挑戰的美國 授權後訴訟程序中, 或者我們正在挑戰別人的專利。這些 訴訟程序的成本可能很高，例如，如果對方在我們的發明之前獨立地 獲得了相同或類似的發明，導致我們在美國失去了關於此類 發明的專利地位，則這些努力可能不會成功。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅 聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。這些訴訟 代價高昂，可能會對我們的運營結果產生不利影響，並轉移管理和技術人員的注意力。 法院可能會裁定我們或我們的商業化合作夥伴侵犯了第三方的專利，並將 命令我們或我們的合作伙伴停止專利涵蓋的活動。此外，法院可能會命令我們或我們的 合作伙伴向對方支付侵犯對方專利的損害賠償金。

如果發現 第三方的專利涵蓋我們的候選產品、專有技術或其用途，我們或我們的合作者 可能會被法院禁止並支付損害賠償金，並且可能無法將我們的任何一個或多個候選產品 商業化或使用我們的專有技術，除非我們或他們獲得該專利的許可證。我們或我們的協作者可能無法按可接受的條款獲得許可證 (如果有的話)。此外，在訴訟期間，專利持有者可以獲得初步禁令或其他公平的 救濟，這可能禁止我們製造、使用或銷售我們的產品、技術或方法，等待對案情的審判，而這可能需要數年時間 。

生物技術、製藥和 相關行業一般都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們或我們的合作者侵犯了其知識產權，我們 可能會面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些 競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源 。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響 。

雖然 我們擁有候選產品的全球權利，但我們在相當多的國家/地區對候選產品沒有專利保護 ，因此我們無法在這些國家/地區防止侵權。

我們的 與我們的候選產品相關的專利組合包括美國和其他國家/地區的專利。覆蓋的技術 和覆蓋範圍因國家/地區而異。對於那些我們沒有授予專利的國家/地區，我們無法 阻止未經授權使用我們的知識產權，而這些國家/地區的第三方可能能夠製造、使用或銷售與我們的候選產品相同或基本相似的產品 。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求 ，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期 我們擁有或許可的專利的維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給PTO。未來 還需要為可能頒發給我們的其他專利支付維護費。我們有系統提醒我們支付這些 費用，我們聘請外部公司提醒我們向外國專利代理機構支付待審外國專利申請的年費。 我們對授權內的專利和申請的控制更少，我們的許可方對此負有責任。專利商標局和各種外國政府專利代理機構在專利申請過程中要求遵守一系列程序、文件、費用支付和其他類似規定 。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過 根據適用規則的其他方式來修復。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下， 我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們 還可能依靠商業祕密和保密協議來保護我們的技術和專有技術，特別是在我們認為 專利保護不合適或無法獲得的情況下。但是，商業祕密很難保護，我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護 控制有限。儘管我們採取合理措施保護我們的商業祕密， 我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意將我們的信息泄露給競爭對手。 強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴的 和耗時的，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時也不太願意保護 商業機密。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或 專有信息泄露給包括我們的競爭對手在內的第三方或被第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害 ，如果獲得FDA或其他監管機構的批准，我們從候選產品中成功獲得收入的能力可能會受到不利影響。

我們 可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業機密。

由於 在生物技術、製藥及相關行業中很常見，我們僱傭了以前受僱於其他生物技術 或製藥公司的人員，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決， 我們可能會被指控這些員工或我們無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主的商業祕密或其他專有 信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地針對這些索賠為 辯護，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力，這將對我們的 財務狀況產生不利影響。

沒有。

我們的 公司總部位於猶他州鹽湖城的一個租賃設施中。我們的租約將於2023年2月28日到期。我們相信 我們現有的設施是合適和充足的，我們有足夠的能力來滿足我們目前的預期需求。

2019年4月2日，我們在特拉華州美國地區法院對Clarus提起訴訟，指控Clarus的 JATENZO®產品侵犯了Liciine的六項已授權美國專利：9,034,858；9,205,057；9,480,690；9,757,390；6,569,463；和 6,923,988。這六項專利分別為：9,034,858；9,205,057；9,480,690；9,757,390；6,569,463和 6,923,988。然而，在2020年2月11日，我們自願駁回了對過期的美國專利號6,569,463和6,923,988的專利侵權指控，以努力簡化爭議的問題和相關成本。Clarus迴應了投訴， 聲稱不侵權和無效的反訴。我們於2019年4月29日回覆了Clarus的反訴。法院於2019年8月15日舉行了日程安排會議，於2020年2月11日舉行了債權構建聽證會，並於2021年1月15日舉行了簡易判決聽證會 。2021年5月，法院批准了Clarus的即決判決動議，裁定利普金的美國專利9,034,858、9,205,057、9,480,690和9,757,390的主張因未能滿足“美國法典”第35篇第112節的書面説明要求而無效。克拉魯斯在法庭上還有剩餘的索賠。2021年7月13日，我們與Clarus簽訂了全球 協議，該協議解決了此訴訟的所有未決索賠以及雙方之間正在進行的美國專利商標局(USPTO)第106,128號幹預。根據全球協議的條款，利普欽同意 向Clarus支付400萬美元，具體如下：立即支付250萬美元，2022年7月13日支付100萬美元，2023年7月13日支付50萬美元 。任何一方都不需要支付未來的特許權使用費。2021年7月15日，法院有偏見地駁回了利普西因的索賠和克拉魯斯的反訴。

2019年11月14日，我們和我們的某些官員在一場據稱是股東集體訴訟的訴訟中被列為被告，所羅門·阿巴迪訴利普辛公司等人案.，2：19-cv-00906-pmw，提交給猶他州地區聯合法院。起訴書稱 被告作出虛假和/或誤導性陳述和/或未能披露我們向FDA提交的TLANDO保密協議存在缺陷，因此被告關於我們的業務和運營的陳述是虛假和誤導性的，和/或 違反聯邦證券法缺乏合理依據。訴訟尋求認證為集體訴訟(針對2019年3月27日至2019年11月8日期間據稱購買公司證券的 類買家)， 數額不詳的補償性損害賠償，以及未指明的衡平法或禁制令救濟。我們有承保這類索賠的保險。根據我們的保單，我們應支付的保留額為125萬美元。我們在2020年7月24日提交了駁回這起集體訴訟的動議。作為迴應， 原告於2020年9月22日提交了對駁回集體訴訟動議的答覆，我們也於2020年10月22日提交了對 駁回動議的答覆。駁回動議的聽證會於2022年1月12日舉行。我們打算針對這些指控積極為自己辯護，沒有記錄與這起股東集體訴訟相關的責任，因為結果 是不可能的，也無法估計損失(如果有的話)。

2020年3月13日，我們向美國專利商標局提交了序列號為16/818,779的美國專利申請(“利培林‘779申請”)。2020年10月16日和11月3日，我們向美國專利商標局提交了關於幹擾的建議，要求在向Clarus Treeutics，Inc.提交序列號為16/656,178的美國專利申請與利普克林‘779申請之間的專利幹擾 (“Clarus’178申請”)。根據我們的要求，美國專利商標局的專利審判和上訴委員會(“PTAB”)於2021年1月4日宣佈了這一干涉，以最終確定我們和Clarus之間誰有權 獲得所要求的標的。幹擾號碼是106,128，我們最初被宣佈為老黨。2021年1月25日，與PTAB舉行了電話會議，討論擬議的動議。2021年2月1日，PTAB發佈了一項命令，授權某些 項動議，並確定了初步動議階段的時間表。2021年7月13日，我們與Clarus 簽訂了全球協議，以解決106,128號幹擾等問題。2021年7月26日，PTAB根據《全球協定》批准了我們在第106,128號幹預中做出不利判決的請求。

不適用 。

第 第二部分

市場 信息

我們的 普通股在納斯達克資本市場掛牌交易，代碼為“LPCN”。

持有者

截至2022年3月7日 ，我們普通股的記錄持有者約為96人。這一數字不包括未確定的 以“街道”或“被提名人”名義持有股票的股東人數。

績效 圖表和表格

下圖顯示了(I)我們的普通股 股票、(Ii)納斯達克綜合指數、(Iii)納斯達克生物技術指數和(Iv)紐約證交所製藥指數從2016年12月31日到2021年12月31日的累計總回報的比較。

圖表假設2016年12月31日的初始投資為100美元。圖表中的比較是美國證券交易委員會要求的，並不打算 預測或指示我們普通股未來可能的表現。

上述圖表僅隨本報告一起提供，並未隨本報告一起提交，且不應被視為通過引用而併入根據1933年證券法(經修訂)、證券法或1934年證券交易法 (經修訂)提交的任何其他文件中，無論是由我們在本報告日期之前或之後提交的，而不受任何此類 文件中任何一般合併語言的影響，除非我們通過引用將此材料特別納入任何此類文件中。

分紅

我們 預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留未來的任何收益，為增長和發展提供資金，因此在可預見的未來不會支付現金股息。

以下關於我們財務狀況和經營結果的討論 應與我們的合併財務 報表及其相關注釋以及本報告其他部分包含的其他財務信息一起閲讀。

正如下面討論中使用的 ，“我們”、“我們”和“我們”是指 利普欣的歷史財務業績。

前瞻性陳述

本報告的第 節和其他部分包含符合1933年證券法(修訂本)第27A節和1934年證券交易法(修訂本)第21E節含義的前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素。前瞻性 陳述基於某些假設提供對未來事件的當前預期，包括與任何歷史或當前事實不直接 相關的任何陳述。前瞻性陳述可能涉及產品、產品效益、臨牀前 和臨牀開發時間表、臨牀和監管預期和計劃、預期財務業績、未來收入或收益、業務前景、預計的合資企業、新產品和服務、預期的市場表現、對 流動性和資本資源需求的未來預期以及類似事項。“可能”、“將”、“預期”、 “繼續”、“估計”、“項目”和“打算”以及類似的術語和表述 旨在識別前瞻性陳述。前瞻性陳述不能保證未來的業績，我們的實際結果 可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致這種差異的因素包括， 但不限於本10-K表第I部分第1A項(風險因素)中討論的因素。除適用法律另有要求外，我們 不承擔以任何理由修改或更新任何前瞻性陳述的義務。

我們的業務概述

我們 是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於將我們的口服給藥技術應用於藥物 產品的開發，專注於神經內分泌和代謝障礙。我們的專有交付技術 旨在通過口服治療選項提高患者的依從性和安全性。我們的主要開發計劃基於 生物利用度較低的藥物的口服給藥解決方案。我們有一系列差異化的創新候選產品組合 ，針對神經和精神中樞神經系統疾病、肝臟疾病以及男性和女性的激素補充 的高度未得到滿足的需求。

我們 簽訂了一項許可協議，開發和商業化我們的候選產品TLANDO®，這是一種由十一酸睾酮(TU)組成的口服睾酮替代療法(TRT)。TLANDO是轉讓給Antares的註冊商標。 2021年10月14日，我們與Antares Pharma，Inc.(“Antares”或我們的“被許可人”)簽訂了許可協議(“Antares許可協議”)，根據該協議，我們授予Antares獨家的、有版税的、可再許可的權利和許可 ，以便在美國食品和藥物管理局(FDA)最終批准TLANDO後開發和商業化。在簽訂許可協議之前，我們於2020年12月8日獲得FDA的初步批准， 我們於2020年2月提交的新藥申請(“NDA”)用於治療與 內源性睾丸素缺乏(也稱為性腺功能減退)相關的疾病，TLANDO作為成年男性的TRT。( 在簽訂許可協議之前，我們獲得了FDA的初步批准)， 我們於2020年2月提交的新藥申請(“NDA”)用於治療與內源性睾丸素缺乏(也稱為性腺功能減退)相關的疾病。在給予暫定批准時，FDA得出結論，TLANDO已 達到批准所需的所有質量、安全和功效標準。但是，TLANDO尚未獲得最終批准，在之前授予Clarus Treateutics， Inc.(“Clarus”)的專營期到期之前，TLANDO沒有資格獲得在美國上市的最終批准。賈騰佐®，將於2022年3月27日到期。 FDA已向Antares確認接受於2022年1月28日提交的TLANDO保密協議的重新提交。FDA已 將NDA指定為1類重新提交，審查目標期限為兩個月，並根據 《處方藥使用費法案》(PDUFA)將目標行動日期定為2022年3月28日。

到 為止，我們主要通過出售股權證券、債務和可轉換債券以及通過預付款、研究資金以及許可和協作安排中的版税和里程碑付款來為我們的運營提供資金。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入 ，雖然我們希望從被許可方的TLANDO銷售中獲得版税，但除非獲得批准，否則我們預計不會從產品銷售中獲得收入 ，除非我們的其他候選產品獲得批准。