optn-2021123100014946502021財年錯誤http://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherAssetsNoncurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherAssetsNoncurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccountsPayableAndOtherAccruedLiabilitiesCurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#AccountsPayableAndOtherAccruedLiabilitiesCurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherLiabilitiesNoncurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherLiabilitiesNoncurrenthttp://fasb.org/us-gaap/2021-01-31#OtherAssetsNoncurrentP5Y00014946502021-01-012021-12-3100014946502021-06-30Iso4217：美元00014946502022-03-01Xbrli：共享00014946502021-12-3100014946502020-12-31Iso4217：美元Xbrli：共享0001494650美國-GAAP：ProductMember2021-01-012021-12-310001494650美國-GAAP：ProductMember2020-01-012020-12-310001494650美國-GAAP：許可會員2021-01-012021-12-310001494650美國-GAAP：許可會員2020-01-012020-12-3100014946502020-01-012020-12-310001494650美國-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001494650US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001494650美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-12-310001494650Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-3100014946502019-12-310001494650US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001494650美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001494650Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001494650美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001494650美國-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001494650US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001494650美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-12-310001494650Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001494650US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001494650美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001494650Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001494650美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001494650美國-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001494650US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001494650美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-12-310001494650Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001494650OPTN：PublicOfferingMember2021-11-182021-11-180001494650OPTN：PublicOfferingMember2021-11-180001494650美國公認會計準則：應收賬款成員US-GAAP：客户集中度風險成員OPTN：FiveCustomers 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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K | | | | | | | | |
| | ☒ | 根據1934年證券交易法第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至的財政年度12月31日, 2021
或 | | | | | | | | |
| | ☐ | 根據1934年證券交易法第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_的過渡期。
委託文件編號：001-38241
OptiNose，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 42-1771610 |
| (成立為法團或組織的其他司法管轄區的國家) | | (國際税務局僱主識別號碼) |
石山道1020號, 套房300
亞德利, 賓夕法尼亞州19067
(主要執行機構地址，包括郵政編碼)
(267) 364-3500
(註冊人電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每節課的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，面值0.001美元 | | OPTN | | 納斯達克全球精選市場
|
根據該法第12(G)條登記的證券：無
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒
勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。 | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器☐ | 加速文件管理器 | ☐ |
非加速文件服務器 ☒ | 規模較小的報告公司 | ☒ |
| 新興成長型公司 | ☒ |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☒
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒
截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$94.6基於註冊人普通股在納斯達克全球精選市場上最後一次報告的銷售價格，時間是2021年6月30日。
截至2022年3月1日，已發行普通股的數量為82,418,106股份。
以引用方式併入的文件
註冊人為其2022年年度股東大會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本表格10-K的第三部分(如有説明)。這樣的最終委託書將在截至2021年12月31日的一年後120天內提交給美國證券交易委員會(U.S.Securities and Exchange Commission)。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 關於前瞻性陳述的説明 | | | 1 |
| 風險因素彙總 | | | 3 |
| 市場、行業和其他數據 | | | 4 |
| 第一部分 | | | |
| | | | |
第1項。 | 生意場 | | | 5 |
第1A項。 | 危險因素 | | | 37 |
1B項。 | 未解決的員工意見 | | | 80 |
第二項。 | 特性 | | | 80 |
第三項。 | 法律程序 | | | 80 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | | | 80 |
| | | | |
| 第二部分 | | | |
| | | | |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | | | 80 |
第六項。 | 已保留 | | | 81 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | | | 81 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | | | 94 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | | | 94 |
第九項。 | 會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧 | | | 94 |
第9A項。 | 控制和程序 | | | 94 |
第9B項。 | 其他信息 | | | 95 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | | | 95 |
| | | | |
| 第三部分 | | | |
| | | | |
第10項。 | 董事、行政人員和公司治理 | | | 99 |
第11項。 | 高管薪酬 | | | 99 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保擁有權以及管理層和相關股東事宜 | | | 99
|
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | | | 99
|
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | | | 99 |
| | | | |
| 第四部分 | | | |
| | | | |
第15項。 | 展品和財務報表明細表 | | | 99 |
| | | | |
| 簽名頁 | | | |
| | | | |
| 展品索引 | | | |
_________________________
除上下文另有要求外，本表格10-K中提及的“OptiNose”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指OptiNose，Inc.及其子公司。
_________________________
商標公告
本表格10-K包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。OptiNose®、XHANCE®、EDS®和呼氣輸送系統™是OptiNose在美國的商標。本表格10-K中出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商號或商標來暗示我們與任何其他公司的關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。
關於前瞻性陳述的説明
本10-K表格包含“1995年私人證券訴訟改革法案”所指的“前瞻性陳述”。這些陳述包括與以下內容有關的陳述：
▪我們關於新冠肺炎大流行的計劃的影響以及由此帶來的不確定性；
▪XHANCE的潛在用途和優勢®、我們的產品候選和呼氣輸送系統及相關技術；
▪擴展到初級保健領域的潛力，以及我們為這種擴展找到合作伙伴的計劃；
▪我們相信，目前鼻腔應用類固醇(INS)的做法可以支持XHANCE作為一種維持療法來改善鼻竇手術後的結果；
▪有計劃的產品開發活動、研究和臨牀試驗，以尋求慢性鼻竇炎的後續適應症；
▪我們期望與我們目前進行的慢性鼻竇炎臨牀試驗相關的研究和開發成本將顯著降低；
▪我們預計，兩個3b期慢性鼻竇炎試驗中的第二個階段的主要結果將在2022年第二季度公佈；
▪我們預計2022年的GAAP運營費用將在1.35億美元至1.4億美元之間，基於股票的非現金薪酬支出約為1000萬美元；
▪我們預計2022年全年的XHANCE淨產品收入將至少為9000萬美元，我們預計2022年第一季度的XHANCE淨產品收入將比2021年第四季度的XHANCE淨收入有所下降；
▪我們預計XHANCE在2022年全年每個處方的平均淨產品收入將超過210美元；
▪我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以維持我們的債務安排下所需的最低現金餘額，並自本年度報告以Form 10-K格式提交之日起至少12個月內為我們的運營提供資金；
▪我們相信，基於盲目中期分析的結果以及我們與試驗相關的假設和估計，目前在我們的第二次慢性鼻竇炎試驗中登記的大約210名患者將達到最初的目標統計能力；
▪XHANCE和我們其他候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們為這些市場提供服務的能力；
▪杭州的市場接受度和市場機會；
▪我們預計XHANCE處方藥需求將受到INS市場季節性和就診患者季節性變化的不利影響，導致第三季度XHANCE處方藥需求減少；
▪我們預計，XHANCE第一季度的處方需求和每張處方的平均淨收入將受到患者醫療保險計劃免賠額年度重置和個別患者醫療保險覆蓋範圍變化的不利影響，這兩項都經常發生在1月份；
▪我們有能力保持對XHANCE和我們其他候選產品的監管批准；
▪我們有能力吸引具有開發、監管和商業化專業知識的合作者；
▪美國和其他國家的監管動態；
▪我們在不侵犯他人知識產權的情況下經營業務的能力；
▪專利保護的範圍和期限，以及我們預期對XHANCE和我們的其他候選產品有利的其他進入壁壘；
▪我們的第三方供應商、製造商、批發商、分銷商和首選藥房網絡(PPN)合作伙伴的表現；
▪我們減少對獨家供應商的依賴，增加可供我們使用的第三方製造能力的潛力；
▪已上市或即將上市的競爭產品的成功；
▪我們相信我們的設施可以滿足我們的需要，我們可以在商業合理的條件下獲得替代空間；
▪XHANCE有可能成為美國食品和藥物管理局(FDA)批准的第一種治療慢性鼻竇炎的產品；
▪我們期望能在我們的新藥申請(NDA)中提交療效補充，以便潛在地擴大XHANCE的適應症；
▪XHANCE作為治療慢性鼻竇炎合併鼻息肉和不合並鼻息肉的標準護理的潛力；
▪我們對XHANCE和其他候選產品獲得並充分維護足夠的知識產權保護能力的期望；
▪我們對根據2012年Jumpstart Our Business Startups Act(JOBS Act)獲得新興成長型公司資格的期限的期望；以及
▪我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計的準確性；
以及與我們未來業務、財務業績和財務狀況、前景、戰略、目標或其他未來事件有關的其他陳述。前瞻性陳述主要出現在本表格10-K的標題為“第1項--業務”、“第1A項--風險因素”和“第7項--管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“目標”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”、“正在進行”、“預定”以及類似的表達方式來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。
前瞻性陳述基於我們目前的預期和假設，受許多已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能導致實際結果與此類陳述明示或暗示的結果大相徑庭。可能導致或促成這種差異的因素包括但不限於在本表格10-K的“項目1A-風險因素”一節中討論的那些因素。因此，您不應過度依賴前瞻性陳述。
此外，本10-K表格中包含的前瞻性陳述僅代表我們截至本10-K表格日期(或此類陳述中指明的任何較早日期)的觀點。雖然我們可能會不時更新某些前瞻性陳述，但我們明確表示不承擔任何這樣做的義務，即使未來有新的信息可用。然而，建議您參考我們在提交給美國證券交易委員會的報告中就相關主題所做的任何進一步披露。
上述警告性陳述旨在限定所有前瞻性陳述，無論它們可能出現在本10-K表格中。對於所有前瞻性陳述，我們要求“1995年私人證券訴訟改革法”中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。
風險因素彙總
以下概述的風險因素可能會對我們的業務、經營業績和/或財務狀況造成重大損害，影響我們的未來前景和/或導致我們的普通股價格下跌。有關更多信息，請參閲“項目1A。風險因素“在截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中列出。可能影響我們的業務、經營業績和財務狀況的重大風險包括但不一定限於以下幾個方面：
與我們的財務狀況和資本資源相關的風險
•我們自成立以來已蒙受重大損失，並預計未來還將繼續蒙受損失。我們可能永遠不會實現或保持盈利，可能需要額外的資本來為我們的運營提供資金。
•我們未能遵守與Pharmakon的票據購買協議的契諾或其他條款，可能會導致票據購買協議項下的違約，這可能會對我們業務的持續生存產生實質性的不利影響。
•我們的票據購買協議包含限制我們經營業務靈活性的限制。
新冠肺炎相關風險
•新冠肺炎(CoronaVirus)大流行已經並可能繼續對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。
與XHANCE商業化相關的風險
•如果我們不能成功地將XHANCE商業化，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下跌。
•XHANCE的商業成功將取決於它是否被包括醫生、患者和醫療保健付款人在內的多個利益相關者接受。
•如果第三方付款人不向患者報銷XHANCE費用，或者如果報銷水平太低，我們無法盈利出售XHANCE，我們成功將XHANCE商業化的能力和我們的運營結果將受到損害。
•如果我們不能將XHANCE與當前和未來的產品或現有的治療方法區分開來，或者XHANCE的市場機會比我們認為的要小，我們成功將XHANCE商業化的能力將受到不利影響，我們的收入可能會受到不利影響。
•我們依賴PPN合作伙伴在美國分銷XHANCE，如果這些PPN合作伙伴未能有效分銷XHANCE，將對XHANCE的銷售產生不利影響。
•面對越來越大的降低藥物價格的壓力，如果我們不能實施和維持有效的患者負擔能力計劃或改善XHANCE的處方獲取，醫生和患者採用XHANCE的比例可能會下降。
•如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他適用的監管機構批准與XHANCE競爭的仿製藥或類似產品，或者FDA或其他適用的監管機構改變或開闢新的途徑來加快此類產品的批准，可能會降低我們對XHANCE的預期銷售額。
•即使我們已經獲得了XHANCE的監管批准，我們仍然面臨着FDA廣泛的監管要求，並可能面臨未來的監管困難。
•我們與美國的醫生、患者、付款人和藥店的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用法律法規的約束。我們不遵守這些法律可能會使我們面臨刑事、民事和行政制裁，名譽受損，並可能損害我們的運營結果和財務狀況。
•FDA對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。
與XHANCE用於治療慢性鼻竇炎和我們的其他候選產品的臨牀開發和監管批准相關的風險
•支持FDA批准XHANCE治療慢性鼻竇炎的臨牀試驗的設計和執行受到很大的風險和不確定性的影響。
•FDA的臨牀開發和監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選產品的監管批准或維持我們已批准產品的監管批准，我們的業務可能會受到實質性損害。
與我們對第三方的依賴相關的風險
•如果我們在維護與XHANCE的第三方製造商和供應商的商業製造和供應協議方面遇到困難，或者如果我們遇到合同製造商或供應商的問題，我們的商業化和製造XHANCE的能力將受到損害。
•如果我們進行臨牀試驗所依賴的第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，或者如果他們終止了與我們的協議，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其商業化。
與我們的業務運營和行業相關的風險
•我們的銷售團隊和其他員工、PPN合作伙伴、CMO、CRO、主要調查人員、合作者、獨立承包商、顧問和其他供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
與我們的知識產權有關的風險
•如果我們不能保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以保護我們的技術、XHANCE或我們的其他候選產品，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似的技術，我們的競爭地位可能會受到損害。
•我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
•第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果可能不確定，並可能損害我們的業務。
•我們的競爭對手或許能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。
•美國或外國專利法的改變或此類法律的解釋可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與我們普通股所有權相關的風險
•我們普通股的價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。
•未來發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。
•我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們。
市場、行業和其他數據
本Form 10-K年度報告包含有關我們的行業、我們的業務、XHANCE和其他候選產品的市場以及這些市場的規模、某些醫療條件的流行程度、XHANCE市場準入、處方數據以及其他醫生、患者和付款人數據的估計、預測、市場研究和其他信息。除非另有明確説明，否則我們從市場研究公司和其他第三方準備的報告、研究調查、研究和類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源以及我們自己的內部估計中獲得這些信息。
從第三方代表我們進行的出版物、研究、調查和研究中獲取信息。基於估計、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與這些信息中反映的事件和情況大不相同。因此，我們提醒您不要過分重視此類信息。
第一部分
項目1.業務
概述
我公司
WE是一家專業製藥公司，專注於為耳鼻喉(ENT)和過敏專家治療的患者開發和商業化產品。我們的第一個商用產品，XHANCE®(丙酸氟替卡鬆)鼻腔噴霧劑，93微克(MCG)，是一種利用我們專有的呼氣輸送系統™(EDS)進行治療的藥物®)，提供局部作用的皮質類固醇，用於治療有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎，如果獲得批准，治療沒有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(也稱為慢性鼻竇炎)。慢性鼻-鼻竇炎是一種嚴重的鼻炎性疾病，使用鼻腔類固醇(INS)等療法治療，但這些療法有很大的侷限性。我們相信，XHANCE具有不同的臨牀特徵，有可能成為這種疾病的標準治療的一部分，因為它能夠將藥物輸送到鼻道中高度和深度的主要炎症部位，而這些部位是傳統INS無法充分觸及的。
2017年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准XHANCE用於治療18歲及以上患者的鼻息肉。XHANCE於2018年4月通過商業渠道廣泛提供。
我們已經啟動了XHANCE的兩個3b期臨牀試驗，作為治療慢性鼻竇炎的後續適應症。第一次試驗(我們稱為ReOpen1)的正面結果於2022年3月公佈，第二次試驗(我們稱為ReOpen2)的結果預計將在2022年第二季度公佈。如果兩項試驗都呈陽性，XHANCE有可能成為FDA批准的第一種治療慢性鼻竇炎的藥物療法。
未得到滿足的需求
慢性鼻-鼻竇炎是一種嚴重的鼻炎性疾病，其特徵是慢性炎症影響鼻道內上下的組織，包括鼻竇開口正常通風和引流的區域。這種疾病嚴重影響了美國約3000萬成年人的生活質量和日常功能。美國醫療保健系統每年花費約600億美元的直接費用治療患有慢性鼻竇炎及其相關症狀的患者，其中估計有50億美元用於鼻竇手術。在美國，醫生每年進行50多萬次鼻竇手術，我們估計，截至2017年，超過700萬成年人接受了鼻竇手術，治療慢性鼻竇炎合併或不合並鼻息肉。
在醫學文獻和醫學實踐中，慢性鼻竇炎通常分為兩個亞型：慢性鼻竇炎伴鼻息肉和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉。慢性鼻-鼻竇炎合併鼻-鼻竇炎
沒有鼻息肉的人會遭受鼻腔和鼻竇深層襯裏的慢性炎症。慢性鼻竇炎合併鼻息肉的患者也會在這些慢性炎症表面發展成非癌性息肉，通常起源於鼻腔兩側的深裂縫或竇腔。我們估計，美國有多達1000萬成年人患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。
兩個亞型的慢性鼻竇炎都有相同的四種典型診斷症狀：鼻塞/阻塞；面部疼痛和壓力；膿性流鼻涕和鼻後滴液；以及嗅覺和味覺喪失。其他症狀可能包括頭痛、慢性睡眠問題、疲勞、頻繁發作的急性鼻竇炎和情緒障礙。有證據表明，慢性鼻竇炎對患者生活質量的損害，從身體疼痛、社交功能和精神健康等多個方面衡量，與其他嚴重疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭和心絞痛)相當或更嚴重。因此，許多患者最終尋求手術緩解症狀。
雖然慢性鼻-鼻竇炎一詞在醫學文獻和醫學實踐中經常被使用，但FDA在歷史上並沒有承認慢性鼻-鼻竇炎是藥物開發的適應症。相反，FDA認為慢性鼻竇炎和鼻息肉是藥物開發的適應症，而不是慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉的術語。最近，FDA批准了治療慢性鼻竇炎合併鼻息肉的藥物產品，並於2021年11月發佈了鼻息肉臨牀試驗計劃的指導文件，其中支持使用慢性鼻竇炎而不是慢性鼻竇炎。由於FDA對鼻息肉術語的看法不斷演變，我們目前正在為XHANCE進行的第三階段臨牀試驗計劃如果呈陽性，是否會支持治療慢性鼻竇炎或慢性鼻竇炎的後續適應症還不確定。然而，如果我們正在進行的臨牀試驗的數據是陽性的，我們目前打算提交慢性鼻竇炎治療的後續適應症。在本Form 10-K年度報告中，在提及藥品治療適應症和我們的臨牀試驗時，我們使用了“慢性鼻竇炎和鼻息肉”一詞；在提及醫學文獻、醫療實踐中報告的疾病和經濟數據以及我們對XHANCE市場機會的估計時，我們使用了“伴有鼻息肉和不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎”一詞。
治療的侷限性
多個臨牀實踐指南規定，在慢性鼻竇炎合併鼻息肉和不合並鼻息肉的治療算法中早期使用INS。類固醇通常在治療炎症方面有藥理作用。然而，傳統的INS，包括鼻噴劑和鼻霧劑，是局部作用的，不能有效和持續地將類固醇放在炎症和鼻息肉起源的主要部位，即鼻腔的高處和深部。這些產品將大部分藥物沉積在鼻子前面或鼻道底部，降低了它們的有效性，使許多患者得不到足夠的症狀緩解。這些公認的侷限性導致一些醫生尋找替代治療方案，如大容量類固醇鼻腔沖洗。然而，這種方法還沒有得到很好的研究，很難管理，成本可能很高，可能會有系統性副作用的風險。內科醫生也可以在間歇性的基礎上給那些沒有得到足夠的INS症狀緩解的患者開口服類固醇。口服類固醇通常有效地減少炎症和鼻息肉，但只能提供暫時的益處，而且受到與短期和長期使用相關的重大全身副作用的風險的限制。 此外，2019年6月、2020年12月和2021年7月，FDA批准了首批三種單克隆抗體作為成人慢性鼻竇炎鼻息肉患者的附加維持治療(INS)，其他單克隆抗體正在開發中。目前批准的單克隆抗體的價格從每年大約30,000美元到45,000美元不等。我們認為，這些單克隆抗體的高昂成本，皮下注射或靜脈給藥的必要性，以及這些針對免疫反應組成部分的治療的全身性，可能會限制某些醫生和患者的使用。
在患者仍然有症狀的情況下，儘管進行了醫療處理，醫生通常建議進行各種形式的鼻竇手術，以幫助恢復正常的鼻竇通氣或引流。鼻竇手術的效果差異很大，許多患者出現持續或復發的症狀，手術可能無法解決炎症的根本原因。在鼻息肉患者中，據報道在四年內有高達60%的鼻息肉再生長。此外，據報道，高達80%的患者在手術後兩年內仍有症狀。由於鼻竇手術通常不能治癒，也可能不能解決炎症的根本原因，許多患者在手術後繼續接受短期和長期的INS治療。
我們的解決方案
XHANCE將EDS與丙酸氟替卡鬆液體制劑相結合，後者是一種特性良好的第二代皮質類固醇藥物。XHANCE的設計目的是將藥物輸送到鼻道的高和深區域，在這些區域，鼻息肉和發炎和腫脹的膜都會阻礙正常的鼻竇通氣和引流。在利用先進成像技術的多項研究中，EDS在健康受試者中產生了一種不同的給藥模式，大量藥物沉積在鼻道的高和深區域，而傳統的INS給藥機制無法很好地接觸到這些區域。我們相信，在慢性鼻竇炎患者轉向更昂貴的替代治療之前，XHANCE有可能成為他們治療標準的一部分。我們還認為，目前術後INS使用的治療實踐可以支持XHANCE作為一種維持療法來改善鼻竇手術後的結果。
我們進行了五項臨牀試驗，評估了超過1500名成人患者，其中包括兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的成人鼻息肉3期關鍵臨牀試驗，以及2項針對患有或不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎症狀的支持性開放標籤3期臨牀試驗。在兩個3期關鍵臨牀試驗中，接受XHANCE治療的患者鼻塞/阻塞症狀和總息肉分級(這兩個共同的主要終點)在統計上都有顯著降低。在慢性鼻竇炎的所有四種典型症狀以及息肉消除(息肉減少到0級)、生活質量測量、需要根據研究定義的標準進行鼻竇手術以及患者對變化的總體印象方面，也觀察到了治療方面的好處。此外，在我們的第三階段關鍵臨牀試驗中，經驗證的臨牀結果評估“鼻竇結果測試-22”(Sinonnasal Output Test-22)顯示，使用XHANCE治療的患者的改善幅度與內窺鏡鼻竇手術(ESS)和氣囊鼻竇擴張術第三方研究中報道的益處相當。在我們的支持性開放標籤第三階段臨牀試驗中，評估了大約900名有和沒有鼻息肉症狀的慢性鼻竇炎患者長達一年的時間，XHANCE總體上耐受性良好，在療效措施上產生了與我們第三階段關鍵臨牀試驗中觀察到的結果相似的結果。在這些支持性試驗中，我們觀察到有鼻息肉和不有鼻息肉的患者的症狀有相似的改善，並在12個月內持續遞增的息肉減少和症狀改善。XHANCE的不良事件概況與傳統INS相似設計試驗中報告的概況大致相當。最常見的不良反應(發生率≥為3%)是鼻出血、鼻中隔潰瘍, 鼻咽炎、鼻粘膜紅斑、鼻粘膜潰瘍、鼻充血、急性鼻竇炎、鼻中隔紅斑、頭痛和咽炎。
我們相信，XHANCE為越來越多的付款人提供了一種具有成本效益的治療解決方案，這些付款人越來越多地被要求為各種疾病的多種高成本療法付費，每年的價格高達數萬美元。截至2022年1月1日，XHANCE的批發收購成本為568.54美元。XHANCE的價格與目前唯一被批准用於治療鼻息肉的其他品牌INS相當，但價格明顯高於普通INS和非處方藥(OTC)INS產品。
我們預計XHANCE將在護理路徑的自然時間點被醫生採用，用於有或沒有鼻息肉的慢性鼻竇炎患者，在廉價的仿製藥或非處方藥傳統INS療法治療失敗後，在他們發展到昂貴的外科幹預和單克隆抗體之前。我們估計，鼻竇手術平均每個手術費用為13,500美元，基於Xolair™(奧馬利單抗)、Nucala™(甲波利單抗)和DUPIXENT™(DUPILUMA)的批發採購成本和推薦劑量，單克隆抗體每年的成本約為30,000至45,000美元。
美國市場機遇
我們相信，由耳鼻喉科醫生、過敏症專科醫生和初級保健醫生組成的XHANCE在美國是有市場機會的，這些醫生最常開INS。這個由大約5000名初級保健醫生組成的羣體，我們稱之為“專科”初級保健醫生，約佔初級保健醫生開出的所有INS處方的25%。我們將這些耳鼻喉科醫生、過敏症專科醫生和大量開出INS處方的初級保健醫生統稱為我們目標市場的“專科部分”。我們相信，這一專科領域的大約15,000名醫生總共治療了大約350萬名美國慢性鼻竇炎患者，其中估計有120萬人患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。我們相信，XHANCE在這一專業領域每年在美國的總市場機會超過34億美元，其中約三分之一由慢性鼻竇炎合併鼻息肉患者組成。如果我們獲得慢性鼻竇炎後續適應症的批准，我們打算通過潛在的合作，擴大我們的商業化努力，瞄準更多的初級保健醫生，我們認為這些醫生治療的美國慢性鼻竇炎患者估計增加了625萬人，其中估計有三分之一患有慢性鼻竇炎和鼻息肉。我們將這些額外的初級保健醫生稱為我們目標市場的“初級保健部分”。我們相信，XHANCE在這一初級保健領域每年為XHANCE帶來的額外美國市場機會總額超過60億美元，其中約三分之一由慢性鼻竇炎合併鼻息肉患者組成。因此，我們估計了專科和初級保健相結合的美國市場每年的總商機
這些部分的費用超過95億美元，其中大約三分之一是慢性鼻竇炎合併鼻息肉患者。
知識產權與准入壁壘
XHANCE受益於大量的知識產權和其他技術進入壁壘，包括藥物輸送的複雜性。我們的XHANCE美國專利組合包括從2022年到2035年到期的13項已頒發的設備和使用方法專利，到2030年到期的3項已頒發的外觀設計專利，以及未決的專利申請。這13項已頒發的設備和使用方法專利發表在FDA批准的帶有治療等效性評估的藥物產品上，通常被稱為橙皮書。
我們相信，EDS的獨特功能，以及其局部作用藥物的交付，將給XHANCE的仿製藥和505(B)(2)新藥應用(NDA)競爭對手帶來特定於藥物-設備組合產品的技術和人為因素工程挑戰，以及懸浮和呼吸產品特有的化學、製造和控制挑戰。我們還認為，未來任何可替代的仿製藥競爭者可能會被要求進行非劣勢臨牀試驗，證明同等的療效和安全性結果，以建立與XHANCE的臨牀生物等效性。我們認為，如果需要，這些臨牀試驗將需要大量的時間和資金投入，並帶來臨牀開發的不確定性。然而，在FDA計劃發佈的複雜仿製藥產品的特定產品指南清單中提到了XHANCE，這可能會為仿製藥競爭對手開發與XHANCE競爭的仿製藥提供清晰的信息。
我們的增長戰略
我們的目標是成為一家領先的專業製藥公司，致力於開發專利產品，成為耳鼻喉科和過敏領域疾病護理標準的一部分。我們策略的主要元素是：
•繼續將XHANCE在美國耳鼻喉科和過敏專業領域商業化。我們認為，大約有15,000名有針對性的醫生治療大約350萬慢性鼻竇炎患者，其中估計有120萬人患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。我們有一支由大約100名區域經理組成的銷售隊伍，目標客户是超過10,000名耳鼻喉科和過敏症專家以及“專科”的初級保健醫生。
▪繼續開發XHANCE治療慢性鼻竇炎的臨牀藥物，並擴展到初級保健領域，以拓寬我們的市場機會。我們已經啟動了兩個3b期臨牀試驗，以尋求XHANCE治療慢性鼻竇炎的後續適應症。我們在2022年3月宣佈了第一次試驗的積極的第一線結果，並預計第二次試驗將在2022年第二季度公佈第一線數據。如果兩項試驗都呈陽性，XHANCE有可能成為FDA批准的第一種治療慢性鼻竇炎的藥物療法。我們相信，我們慢性鼻竇炎試驗的積極數據將推動我們達成一項或多項合作，將XHANCE的營銷範圍擴大到更多的初級保健醫生，我們相信，這些醫生在美國治療的慢性鼻竇炎患者估計增加了625萬人，其中估計有三分之一患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。此外，在未來的某個時候，我們打算與初級保健部門的任何潛在合作伙伴一起，考慮通過直接面向消費者和直接面向患者的推廣計劃，向另外約2000萬成年慢性鼻-鼻竇炎患者提供促銷資源，這些患者沒有定期接受醫生的這種疾病的護理。
▪尋求更多針對耳鼻喉科和過敏專科領域的開發候選藥物或已批准的療法。我們繼續評估戰略許可、收購、開發和商業夥伴關係。這些有針對性的機會可以促進我們的增長，並利用我們現有的基礎設施和能力。
▪探索耳鼻喉科和過敏症領域以外的EDS業務開發活動。我們評估EDS的額外用途的潛在機會，以支持耳鼻喉科和過敏以外的開發和商業化。我們目前有兩項協議，其中包括EDS和相關技術的外部許可。2019年1月，我們的全資子公司OptiNose AS與Inexia Limited完成了許可協議(Centessa許可協議)。2021年2月，Inexia併入奧瑞夏治療公司，後者成為以資產為中心的新型製藥公司Centessa PharmPharmticals(Centessa)的子公司。我們向Centessa授予了EDS和相關知識產權的獨家許可，用於研究、開發和商業化含有增食慾素受體激動劑和/或增食慾素受體正向調節劑分子的產品。在9月份
2019年，OptiNose AS與Currax PharmPharmticals LLC(Currax)簽訂了許可協議(Currax License Agreement)，根據該協議，我們向Currax授予了某些OptiNose專利的獨家許可和與Onzetra相關的某些OptiNose專有技術的非獨家許可®XSAIL®(舒馬曲坦鼻粉)在美國、加拿大和墨西哥。
▪將XHANCE拓展到國際市場。我們打算保持機會主義，以追求精選的國際機會。在收到更多關於慢性鼻竇炎適應症的數據後，我們打算更積極地探索歐洲和世界其他地區的戰略合作機會，以最大限度地發揮XHANCE的商業潛力和為患者提供XHANCE。
慢性鼻竇炎與市場機遇
慢性鼻竇炎
慢性鼻-鼻竇炎(CRS)是一種嚴重的鼻炎性疾病，嚴重影響患者的生活質量和日常生活功能。與過敏性鼻炎不同，CRS的特徵是慢性炎症影響鼻道上下的組織，包括鼻竇開口通常通風和引流的區域，導致症狀持續8至12周或更長時間。CRS患者通常一年有四到六個月出現這些症狀，症狀往往會持續多年。
在醫學文獻和醫學實踐中，CRS通常分為兩個亞型：CRS伴鼻息肉(CRSwNP)和CRS不伴鼻息肉(CRSsNP)。患有和不伴有鼻息肉的CRS患者患有鼻腔深部通道和鼻竇襯裏的慢性炎症。慢性鼻竇炎患者還會在這些慢性炎症表面發展成非癌性息肉，通常起源於鼻腔兩側的深裂縫或竇腔。我們估計，美國有多達1000萬成年人患有CRSwNP。CRS的兩個亞型都有相同的四種典型診斷症狀：(1)鼻塞/阻塞；(2)面部疼痛和壓力；(3)膿性流鼻水和鼻後滴水；(4)嗅覺和味覺喪失。其他症狀可能包括頭痛、慢性睡眠問題、疲勞、頻繁發作的急性鼻竇炎和情緒障礙。有證據表明，從身體疼痛、社交功能和精神健康等多個領域衡量，慢性阻塞性肺疾病對患者生活質量的損害與其他嚴重疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭和心絞痛)相當或更嚴重。因此，許多患者最終尋求手術緩解症狀。
美國耳鼻咽喉頭頸外科學會估計，美國大約有3000萬成年人患有CRS，估計多達1000萬成年人患有CRSwNP。CRS給保險公司和僱主帶來了巨大的醫療負擔。據報道，美國醫療系統每年用於治療CRS患者及其相關症狀的直接成本約為600億美元，其中估計有50億美元用於鼻竇手術。在美國，醫生每年進行超過50萬次鼻竇手術，我們估計，截至2017年，超過700萬成年人接受了鼻竇手術，治療患有和不伴有鼻息肉的CRS。據報道，CRS每年總共有7300萬個限制活動日。此外，據報道，患有CRS的人有6.5%的時間因為這種疾病而缺勤，並遭受38%的生產力損失。
美國市場機遇
我們估計，目前約有975萬CRS患者正在美國的醫生辦公室接受治療。我們根據反映2010至2012年兩年期間CRS實際治療模式的大型患者索賠數據庫得出這一估計。我們還估計，大約有10,000名耳鼻喉科和過敏專家，以及大約5,000名“專科”初級保健醫生，治療美國大約36%的CRS患者，或大約350萬患者，其中估計有120萬人患有CRSwNP。根據多個已發表的臨牀實踐指南，儘管沒有FDA批准的治療CRSsNP的產品，但醫生通常通過開INS來對CRS患者進行醫療管理。
如果我們獲得FDA批准治療慢性鼻竇炎(CS)的後續適應症，我們打算通過潛在的合作，將我們的營銷範圍擴大到更多的初級保健醫生，這些醫生治療大約625萬名美國CRS患者，其中估計有三分之一患有CRSwNP。我們希望主要通過與第三方的一個或多個合作來實現這一擴展，這些第三方已經有一支銷售隊伍拜訪了初級保健醫生。我們還可能通過直接面向消費者和直接面向患者的推廣計劃，將促銷資源定向到另外約2000萬CRS患者，這些患者沒有定期接受醫生對這種疾病的護理。
根據內部估計，我們認為XHANCE在專科領域每年在美國的總市場機會超過34億美元，其中約三分之一由CRSwNP患者組成。基於同樣的估計，我們認為XHANCE在初級保健領域每年為XHANCE帶來的額外市場機會總額超過60億美元，其中約三分之一由CRSwNP患者組成。因此，我們估計合併的專科和初級保健領域每年在美國的總市場機會超過95億美元，其中約三分之一由CRSwNP患者組成。
治理景觀
不管有沒有鼻息肉，CRS的治療通常都要從內科治療開始。在患者仍然有症狀的情況下，儘管進行了醫療處理，醫生通常建議進行各種形式的鼻竇手術，以幫助恢復正常的鼻竇通氣和引流。以下是對患有和不伴有鼻息肉的CRS的當前治療前景和正在開發的候選產品的簡要描述：
當前的治療方法
▪鼻腔注射類固醇。多個已發表的臨牀實踐指南一般建議將局部作用的INS作為治療伴有或不伴有息肉的CRS的一線處方藥。因此，儘管沒有FDA批准的治療CRSsNP的產品，醫生通常還是會開INS鼻噴劑或鼻霧劑。因此，大多數正在接受治療的慢性鼻竇炎患者都曾嘗試過INS。我們估計，美國的醫生每年大約開1700萬張INS處方治療慢性鼻竇炎，其中包括INS的其他產品，包括丙酸氟替卡鬆鼻腔噴霧劑。Nasonex™，或糠酸莫米鬆鼻噴霧劑，是目前唯一獲得美國食品和藥物管理局批准的用於治療鼻息肉的其他品牌INS。NASONEX™的仿製版本，糠酸莫米鬆，已獲得美國食品和藥物管理局的批准，除其他適應症外，用於治療鼻息肉，並於2016年推出。醫生不僅將INS作為一種單獨的治療方法開出處方，而且通常也會在鼻竇手術後開INS，因為一些第三方臨牀試驗表明，INS治療可以改善症狀並延緩症狀復發。醫生可能建議使用非處方藥INS鼻腔噴霧劑來代替處方INS鼻腔噴霧劑。
▪口服類固醇。內科醫生可能會在間歇性的基礎上給那些沒有得到足夠的INS症狀緩解的患者開口服類固醇。口服類固醇通常在治療與疾病相關的潛在炎症和減少術後瘢痕方面有效，但其益處是暫時的。隨着炎症的復發，許多患者重新開始INS治療。
▪單克隆抗體. 2019年6月，美國食品和藥物管理局批准DUPIXENT™作為INS的附加維持療法，用於治療控制不佳的慢性鼻竇炎合併鼻息肉的成人患者。在2020年11月，美國食品藥品監督管理局批准了Xolair™附加維持療法，用於對鼻腔皮質類固醇反應不足的成人患者的鼻息肉進行治療。2021年7月，fda批准了nucala™附加維持療法，用於對鼻皮質激素反應不足的成人慢性鼻竇炎合併鼻息肉的治療。
▪其他醫療管理。在慢性鼻竇炎的醫療管理中，醫生通常採用各種其他非手術治療，包括鼻鹽水沖洗、數週的抗生素療程、白三烯拮抗劑、減充血劑、阿司匹林脱敏和抗真菌藥物。目前INS藥物沉積的侷限性使得一些醫生開始尋找替代治療方案，例如在大容量鼻漱液中使用高劑量的局部複方布地奈德液體。慢性鼻-鼻竇炎是美國成人門診使用抗生素的最常見原因之一，每年約有3700萬張處方。
▪鼻竇手術和其他手術。醫生通常建議對有無鼻息肉的慢性鼻竇炎進行手術治療，只有在患者治療失敗後才會進行手術治療。主要的手術選擇是內窺鏡鼻竇手術(ESS)，它試圖打開鼻竇引流通道，同時儘可能多地保留骨和鼻竇組織襯裏。醫生通常使用堅硬的鋼製器械和電動切割工具來切除發炎組織，包括鼻息肉，以及下面的骨骼和軟骨，以創造一個更大的通道，通過鼻部解剖到達鼻竇。在手術結束時，患者通常會用一種材料填充鼻腔，這種材料起到了隔膜的作用，以防止手術粘連和控制出血。患者通常需要一個或多個後續清創治療，在這些治療中，醫生可以移除手術區域更多的組織、結痂、結痂或疤痕組織，以保持鼻竇引流通道的暢通，並促進適當的癒合。
自從ESS推出以來，幾家公司已經開發出侵入性較小的慢性鼻竇炎治療技術，如氣囊鼻竇擴張裝置和類固醇釋放鼻竇植入物。氣囊鼻竇擴張術使用高壓充氣氣球打開阻塞的竇道，以增加通氣和粘液排出。類固醇釋放鼻竇植入物用於打開手術後擴大的鼻竇，同時在一段時間內釋放類固醇，以減少術後鼻竇炎和瘢痕形成。SINUVA®糠酸莫米鬆鼻竇植入物是一種商用的皮質類固醇洗脱植入物，用於治療接受篩竇手術的成年患者的鼻息肉，這種植入物可以在內窺鏡下放置在篩竇內長達90天。在SINUVA的臨牀研究中，建議患者在研究期間使用鼻腔類固醇噴霧劑和鼻竇沖洗。
潛在的未來療法
其他潛在的未來療法包括但不限於單克隆抗體和皮質類固醇洗脱植入物。苯那珠單抗已經被批准用於其他適應症，目前正在開發用於治療鼻息肉的藥物，據信它可以抑制鼻息肉中存在的特定炎症途徑。萊拉治療公司正在開發皮質類固醇洗脱植入物，作為慢性鼻竇炎患者的潛在治療方法。
治療的侷限性
目前和未來治療慢性鼻竇炎合併鼻息肉和不合並鼻息肉患者的方法都有一些侷限性，包括：
▪使用傳統鼻腔噴霧劑和鼻用氣霧劑治療INS的療效有限。雖然類固醇在藥理上通常是有效的，但傳統的INS，包括鼻腔噴霧劑和鼻霧劑，不能有效和持續地將類固醇放在炎症和鼻息肉起源的主要部位，即鼻腔的高處和深部。這些產品將大部分藥物沉積在鼻子前面或鼻道底部，降低了它們的有效性，使許多患者得不到足夠的症狀緩解。
▪口服類固醇的短期益處超過了顯著的副作用。口服類固醇只能提供暫時的益處，而且受到與短期和長期使用相關的重大全身副作用風險的限制。這些副作用包括體重增加；感染風險增加；骨密度下降；骨組織死亡；白內障形成；青光眼；腎上腺抑制；以及精神併發症，包括躁狂、抑鬱和精神病。
▪與其他醫療管理有不同程度的療效。其他非手術治療有不同程度的支持數據和療效。此外，高劑量的類固醇鼻漱液難以使用，價格昂貴，可能會因類固醇被人體吸收而產生全身副作用，可能與手術後鼻腔液體排出有關，而且患者很難接受過長的門診治療。
▪鼻竇手術和其他手術費用高昂，可能不是完全的解決方案。鼻竇手術的效果差異很大，許多患者出現持續或復發的症狀。報告顯示，在四年內，高達60%的病例會在手術後再長鼻息肉。此外，據報道，高達80%的患者在手術後兩年內仍有症狀。由於鼻竇手術通常不能治癒，也可能不能解決炎症的根本原因，許多患者在手術後接受短期和長期的INS治療，大約20%的患者選擇手術翻修。術後瘢痕形成和持續性炎症是常見的，可能會影響症狀結果，也會對鼻竇的癒合能力產生負面影響。鼻竇手術也是一種昂貴的手術，估計每個手術的平均費用為13,500美元。雖然氣囊鼻竇擴張術能夠以一種侵入性較小的方式開放鼻竇，但它也可能無法解決與慢性鼻竇炎相關的炎症的根本原因，而且成本高昂。類似地，類固醇釋放鼻竇植入物的抗炎效果持續時間有限，成本高昂，而且面臨報銷挑戰。
▪使用單克隆抗體治療費用昂貴，難以管理，而且可能會產生負面副作用。目前FDA批准的用於治療鼻息肉的單克隆抗體每年的費用約為30,000至45,000美元。單克隆抗體也需要皮下注射或靜脈注射。我們相信這些治療的系統性，它針對的是
與局部作用的類固醇治療相比，免疫反應可能會導致更多的不良副作用。
我們的解決方案
XHANCE
XHANCE將EDS與丙酸氟替卡鬆的液體配方結合在一起，後者是一種有效的、特性良好的第二代抗炎皮質類固醇，用於治療以慢性炎症為特徵的嚴重鼻部疾病，如慢性鼻竇炎。XHANCE的設計目的是將丙酸氟替卡鬆輸送到鼻道的高處和深部，在那裏鼻息肉或炎症和腫脹的膜可能會阻礙正常的鼻竇通氣和引流。2017年9月，FDA批准我們的XHANCE NDA用於治療18歲及以上患者的鼻息肉。2022年3月，我們宣佈了XHANCE的兩個3b期臨牀試驗中的第一個陽性的頂線結果，作為治療慢性鼻竇炎的後續適應症。我們正在進行XHANCE的第二個3b期臨牀試驗，作為治療慢性鼻竇炎的後續適應症，預計2022年第二季度將有主要結果。如果成功，我們預計將提交一份事先批准的療效補充文件，以支持XHANCE治療慢性鼻竇炎的新適應症的批准。
我們相信，在慢性鼻竇炎伴或不伴鼻息肉患者轉向更昂貴的治療方案之前，XHANCE可以成為治療標準的一部分，也可以作為鼻竇手術後改善結果的維持療法。
呼氣輸送系統(EDS)
EDS使用於自我給藥的藥物-設備組合產品的開發成為可能。我們已經開發出一種液體輸送EDS和一種粉末輸送EDS，利用上鼻氣道的自然功能行為，旨在提供更好的藥物沉積。EDS旨在克服傳統鼻腔噴霧和鼻氣霧劑給藥系統固有的許多限制，最顯著的是，能夠實現更高和更深的鼻腔給藥。
液體呼出輸送系統
下面描述的液體EDS，也就是XHANCE使用的EDS，由液體藥物配方的主要藥物容器組成，其中包括一個琥珀色玻璃小瓶，該小瓶由一個捲曲安裝的計量噴霧泵密封，密封在一個專有的液體輸送組件內。鼻腔噴霧器是組件的一個部件，它連接到泵上並延伸到液體輸送組件的鼻部頂部。EDS包括一個靈活的口罩和一個不對稱形狀的鼻罩，由橙色的蓋子覆蓋，這是一種機制的一部分，該機制利用患者呼出的呼吸自然地封閉軟齶，並促進通過密封鼻罩將藥物輸送到鼻腔。鼻塞的設計目的是形成與鼻孔的密封，還可以擴大和支架鼻瓣的上部，這是一個重要的解剖結構，是整個呼吸道最窄的部分，也是導致傳統INS輸送的大多數藥物沉積在鼻子前部的屏障。
噴粉輸送系統
下面描述的粉末EDS是Onzetra中使用的EDS®XSAIL®由一個可重複使用的裝置主體和一個白色按鈕刺穿組件組成，該裝置主體包括一個靈活的口罩以適應個體解剖變化，以及一個白色按鈕穿透組件以刺穿藥物膠囊。一次性鼻塞設置在箔袋中以插入到藥物輸送裝置主體中。每個預填充的鼻塞部分包含一個藥物膠囊，該膠囊包含乾粉配方和清晰的釋放片。按下並鬆開白色按鈕刺穿組件即可刺穿膠囊。柔性口罩和不對稱形狀的鼻罩是機械裝置的一部分，該機構利用患者呼出的呼吸自然地封閉軟齶，並促進藥物通過密封鼻罩輸送到鼻腔。藥物膠囊用於單劑給藥，並且不能從鼻塞中再充填或移除。
在給藥後，一次性鼻塞，包括劑量消耗的藥物膠囊，然後被移除和丟棄。
呼氣輸送系統(EDS)的工作原理
當呼氣進入EDS時，軟齶會自動抬高，並形成一個氣密的密封，將鼻腔與喉嚨和肺部隔開。這種自然作用與試圖吹氣球或吹喇叭時防止空氣從鼻子中逸出的作用相同。呼出的空氣隨後通過EDS導入藥物進入氣流，然後通過密封鼻塞引導空氣和藥物。正氣壓與普通鼻腔噴霧器嗅探產生的負壓相反，它會動態擴張鼻瓣和狹窄的鼻道，幫助藥物繞過阻擋解剖屏障的地方，填滿鼻腔的一側。(注：用普通鼻腔噴霧劑吸氣產生的負壓相反)會動態擴張鼻瓣和狹窄的鼻道，幫助藥物繞過阻擋解剖屏障的地方，填滿鼻腔的一側。這使得藥物在鼻腔內的高度和深度沉積成為可能。正氣壓與軟齶另一側的壓力成正比，有助於在鼻中隔後緣兩側鼻腔之間打開一條通道。下面的圖片説明瞭這一動作，它允許呼出的空氣壓力從對面的鼻孔逸出。
EDS的藥物輸送機制旨在克服傳統鼻噴劑和鼻氣霧劑的藥物沉積缺點。在傳統的鼻噴劑和鼻霧劑中，藥物被吸入或吸入鼻腔，在鼻道內產生負壓，這不利於鼻瓣或鼻道的擴張，可能會阻礙藥物深入鼻腔，因為鼻息肉和鼻竇膜發炎和腫脹的地方最多。
傳統鼻腔噴霧劑和EDS產生的藥物沉積模式已經在多項研究中進行了評估，這些研究使用先進的成像方式相結合，在健康的人類志願者身上描繪了給藥後鼻腔藥物沉積的區域。在一項由第三方在9名變應性鼻炎患者身上進行的開放標籤交叉研究中，研究人員檢查了使用Qnasl™(氫氟酸倍氯米鬆，鼻用氣霧劑)、Flonase™(氟替卡鬆，丙酸鼻用噴霧劑)和Nasonex™(糠酸莫米鬆一水合物，鼻用噴霧劑)後放射性標記物質的鼻腔沉積情況。在這項研究中，伽馬相機被用來捕捉這些示蹤劑發出的輻射，以創建二維圖像，其過程與捕捉X射線圖像的過程類似。這些伽馬圖像與磁共振圖像(MRI)合併，以量化鼻腔內的區域沉積。下圖顯示了Qnasl™、Flonase™和Nasonex™在鼻道中產生的藥物沉積模式是如何集中在鼻道的前部和下部，而不是治療慢性阻塞性肺疾病的鼻道的高部和深部。
由Leach等人於2015年8月28日在《氣溶膠醫學與肺部藥物輸送雜誌》許可下再版，由紐約州新羅謝爾的Mary Ann Liebert，Inc.出版。
我們進行了6項證詞研究，評估了53名健康受試者，產生了大約250張圖像。如下圖所示，EDS產生了一種不同的藥物輸送模式，明顯更多的藥物沉積在鼻道的高處和深部。
上面的圖片使用伽馬相機圖像信息，然後將其疊加在相應的MRI部分上。這些圖像代表了健康受試者在分娩兩分鐘後使用傳統的液體鼻腔噴霧和一種液體EDS的沉積情況。傳統的液體鼻腔噴霧劑在鼻前部沉積最多，而EDS在鼻子的高處和深部沉積最多。
下面的圖片説明瞭液體EDS(有呼氣)如何在鼻腔模型中比傳統的鼻噴劑(沒有嗅覺)在鼻腔通道中放置更高和更深的藥物。如下所示，雖然傳統的鼻腔噴霧系統可以到達並因此治療大型鼻息肉，但它們通常不適合到達鼻竇開口阻塞的較高和較深區域的鼻息肉或炎症。
液體EDS還旨在通過減少藥物從鼻子前後的滴漏和經常伴隨藥物進入喉嚨的不良味道來解決用户對傳統鼻腔給藥的不滿。通過減少藥物在非靶向部位(如吞嚥胃腸道或肺部)的損失，EDS有可能提高藥物活性的效率，並通過減少非靶向效應來改善耐受性。
我們的管道
XHANCE治療慢性鼻竇炎
除了XHANCE現有的治療鼻息肉的適應症外，為了拓寬我們在美國的市場機會，我們啟動了一項臨牀試驗計劃，以尋求在美國治療CS的後續適應症。我們相信XHANCE有可能成為FDA批准的第一種治療CS的藥物。
我們預計該計劃將包括兩個3b期臨牀試驗，第一個階段招募330名受試者，第二個階段招募210名受試者。我們在2022年3月宣佈了第一次臨牀試驗的正面結果，並預計2022年第二季度的第二次試驗將獲得最好的結果。
在未來，我們打算通過潛在的合作，將我們的商業化努力擴大到更多的初級保健醫生，我們相信這些醫生可以治療大約625萬名美國慢性鼻竇炎患者，其中估計有三分之一患有慢性鼻竇炎和鼻息肉。此外，在未來的某個時候，我們打算考慮與合作伙伴一起，通過直接面向消費者和直接面向患者的促銷計劃，將促銷資源定向到另外約2000萬名不定期接受醫生治療的成年人。
其他候選產品
雖然我們目前的重點是優先考慮耳鼻喉科和過敏症專科領域的XHANCE的成功商業化和慢性鼻竇炎的XHANCE的持續開發，但我們可能會將EDS和相關技術應用或授權給廣泛疾病領域的其他候選產品。例如，通過將藥物放在鼻子的高處和深處，在腦神經與大腦直接相連的區域，我們相信有可能將藥物直接輸送到大腦中，從而避免讓藥物通過血腦屏障的困難。這可能使得使用小分子或大分子治療大腦疾病成為可能，否則這些小分子或大分子不容易進入神經系統。
OPN-019
2020年6月，我們宣佈開始開發一種新的候選產品OPN-019，它將EDS與防腐劑結合在一起。
我們用候選配方進行了針對SARS-CoV-2的體外試驗，在該候選配方中，病毒數量減少了4log(減少了99.99%)。此外，我們還對其他病原體進行了測試。對於大多數被測試的病原體，觀察到病毒數量減少了3對數到6對數(99.9%到99.9999%)。
2021年7月，我們獲得墨西哥監管部門的批准，在墨西哥進行了一項隨機的概念驗證試驗，對象是SARS-CoV-2感染檢測呈陽性的受試者、最近感染的受試者以及症狀輕微或沒有症狀的受試者。我們已經完成了這項初步研究，評估了OPN-019對最近新冠肺炎檢測呈陽性的10名受試者鼻腔中SARS-CoV-2病毒計數的影響。PCR檢測和活病毒計數的結果是可變的，在小樣本量下沒有清晰的信號可以檢測到。從這項初步研究中獲得的信息表明，要更好地瞭解OPN-019對SARS-CoV-2鼻病毒計數的影響，需要更大的樣本量。考慮到繼續開發OPN-019所需的資源，我們已經選擇在這個時候停止它的開發。
其他
我們通過業務開發和合作活動，機會性地評估利用EDS和相關技術為耳鼻喉科和過敏症以外的適應症和市場開發候選產品的機會。
銷售及市場推廣
我們已經建立了一個商業基礎設施，旨在與治療鼻息肉患者的醫療專業人員一起推動XHANCE的採用和銷售。我們認為，大約有15,000名醫生治療大約350萬慢性鼻竇炎患者，其中估計有120萬人患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。
客户模型。我們擁有一支由大約100名區域經理組成的銷售隊伍，目標客户是10,000多名兒科醫生、過敏症專科醫生和“專科”初級保健醫生。在我們有和沒有區域經理的地區，我們通過數字化和非個人化的推廣瞄準更多的醫生。此外，我們與卡萊奧簽訂了一項聯合推廣協議，從2020年10月到2021年12月，向多達6000名處方者推廣XHANCE，其中大約一半不在我們目前的應召世界之外。
我們的銷售團隊配備了宣傳材料，展示了XHANCE的益處和安全概況。未來，我們可能會增加地理區域的數量，並在
以增加被召喚的目標醫生的數量和召喚的頻率。我們相信，從長遠來看，直接面向消費者(DTC)廣告可能是促進XHANCE處方藥增長的有效途徑。
XHANCE自付儲蓄計劃。我們相信，我們的共同支付儲蓄計劃為患者提供了一個醫生會支持的負擔得起的解決方案。該計劃為符合條件的商業保險患者提供患者自付援助。這些患者只需自掏腰包0美元就可以獲得XHANCE。
市場準入。根據目前可用的第三方數據和我們截至2021年12月31日的內部分析，我們認為大約80%的商業保險人壽目前在承保XHANCE的計劃中。但是，付款人可以隨時更改XHANCE的承保級別(正面或負面)。此外，付款人通常會對XHANCE的訪問或使用施加限制，例如要求事先授權或“分步編輯”。例如，保險公司可能會要求醫生在獲得XHANCE的承保資格之前，證明他們正在為患者治療獲得批准的適應症。截至2021年12月31日，大約一半的商業覆蓋的生命在一項需要事先授權的計劃中，這些事先授權中的大多數都要求提供有關以前使用INS和患者診斷的信息。在某些情況下，患者不符合付款人的使用管理標準，而在其他情況下，醫療保健提供者可能無法完成所需的行政流程，以證明或記錄為其開了XHANCE處方的患者符合付款人的使用管理標準(即事先授權或逐步編輯)，因此，患者可能無法獲得XHANCE治療。在我們與付款人的合同談判中，我們尋求平衡患者准入和可負擔性、覆蓋範圍、付款人使用管理和回扣水平。我們還與醫療保險和醫療補助服務中心(Centers For Medicare And Medicaid Services)簽訂了覆蓋某些政府保險人壽的合同，並繼續擴大XHANCE對其他政府保險人口的市場準入。
貿易和分銷。我們目前主要向PPN合作伙伴銷售XHANCE。我們建立了這一渠道，為患者提供通過首選藥店網絡配藥的選擇，這些藥店可能通過郵寄XHANCE和執行某些患者服務(如患者保險福利驗證)等服務更好地滿足患者的需求。我們還將XHANCE銷售給藥品批發分銷商，後者反過來將XHANCE銷售給零售藥店、醫院和其他客户。我們已經與第三方物流提供商簽訂了與物流、倉儲和庫存管理以及配送相關的關鍵服務合同。此外，我們的第三方物流提供商提供客户訂單履行服務和應收賬款管理。
顧客
在截至2021年12月31日的財年中，我們的XHANCE淨收入中約有84%流向了PPN合作伙伴。這三家領先的PPN約佔我們XHANCE淨收入的22%。此外，在截至2021年12月31日的財年中，XHANCE的淨收入中約有16%流向了三家最大的藥品批發分銷商：紅衣主教保健公司、麥凱森公司和美國卑爾根製藥公司。
製造業
我們與第三方簽訂合同，負責XHANCE的製造、測試和儲存。根據我們的經驗，合同製造商(CMO)通常具有成本效益和可靠性，因此我們目前沒有計劃建立自己的製造能力。由於我們依賴CMO，我們僱傭了具有豐富技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督合同製造和測試活動，併為我們提交的監管文件彙編製造和質量信息。製造業受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，並對記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等活動進行了管理。我們的系統和承包商都被要求遵守這些規定，我們通過監控性能和正式的審計計劃定期評估這一合規性。
我們就XHANCE的商業製造和供應簽訂了以下主要供應協議：
▪與Hovione Inter Ltd達成供應協議，供應液體懸浮劑配方中包含的活性藥物成分丙酸氟替卡鬆(Fluticasone Propiate)。本協議將於2023年2月終止，但須根據協議條款提前終止或延期。
▪與加拿大合同製藥有限公司(CPL)簽訂製造和供應協議，在灌裝/包裝操作期間對成品進行配方和組裝。本協議於2021年2月修訂並續簽，現於2024年12月31日終止，但須根據協議條款提前終止或延期。
•與Advance Mold&Manufacturing，Inc.簽訂的製造服務協議，用於製造液體輸送子組件，該組件由注塑零件和其他採購組件組成。該協議將於2022年10月24日到期(須根據其條款提前終止或延期)，但將自動續簽連續一年的期限，除非任何一方至少提前90天向另一方發出書面通知，表明不打算續簽協議。
我們相信，我們的第三方製造商有足夠的能力生產足夠數量的XHANCE，以滿足預期的商業需求，我們正在尋找機會，減少對獨家供應商的依賴，增加我們可用的第三方製造能力。我們已經啟動了對XHANCE精選組件的替代第三方供應商進行資格認證的程序。XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
競爭
我們的行業競爭激烈，隨着研究對疾病的病理有了更深入的瞭解，新的技術和治療方法不斷開發，我們的行業面臨着快速和重大的技術變革。我們相信，我們的科學知識、技術和開發能力為我們提供了實質性的競爭優勢，但我們面臨着來自多個來源的潛在競爭，包括大型製藥、生物技術、專業製藥，以及程度較輕的醫療器械公司。
XHANCE主要與INS、口服類固醇、單克隆抗體和其他醫療管理產品競爭，包括大容量鼻漱液中的本地合成液體布地奈德。XHANCE還與外科手術、氣囊鼻竇擴張產品和類固醇釋放鼻竇植入物競爭。影響XHANCE和我們可能開發的任何其他候選產品商業成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性和耐受性、可靠性、管理便利性、價格和報銷。
市場上唯一用於治療鼻息肉的其他品牌INS是由默克公司銷售的Nasonex™。它是Nasonex™的仿製版本，糠酸莫米鬆，除其他適應症外，已被FDA批准用於治療鼻息肉，並於2016年推出。此外，葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)銷售的INS藥物Beconase AQ™也被用於預防手術切除後的鼻息肉。此外，SINUVA™是一種商業上可用的皮質類固醇洗脱植入物，用於治療接受篩竇手術的成年患者的鼻息肉，這種手術可以在內窺鏡下放置在篩竇內長達90天。在SINUVA™的臨牀研究中，建議患者在研究期間使用INS和鼻竇沖洗。此外，萊拉治療公司正在開發皮質類固醇洗脱植入物，作為慢性鼻竇炎患者的潛在治療方法。
目前還沒有被批准用於治療非鼻息肉的慢性鼻竇炎的產品。INS分為兩類：第一代INS產品，包括Rhinocort™、Nasacort AQ™和Qnasl™；第二代INS產品，包括Flonase™、Veramst™、Omnaris™和Zetonna™。第一代和第二代INS產品之間的主要區別在於，第一代INS在血液中的吸收程度比第二代INS更大，系統生物利用度在10%到50%之間，而第二代INS丙酸氟替卡鬆的系統生物利用度不到2%。許多最廣泛使用的INS產品都有仿製藥，還有一些，如Flonase™(它含有與XHANCE相同的活性藥物成分)，可以在非處方藥上買到，價格一般在每月約15-30美元不等。
幾家公司已經或正在開發用於治療鼻息肉的單克隆抗體。這些單克隆抗體可抑制鼻息肉中存在的特定炎症途徑，包括苯那珠單抗、杜普生™、Xolair™和Nucala™。2019年6月，美國食品和藥物管理局批准DUPIXENT™作為INS的附加維持療法，用於治療控制不佳的慢性鼻竇炎合併鼻息肉的成人患者。在2020年11月，美國食品和藥物管理局批准Xolair™作為鼻息肉的附加維持性治療方案，用於對鼻腔皮質類固醇反應不足的成人患者進行治療。2021年7月，美國食品和藥物管理局批准紐卡拉™作為鼻腔皮質激素反應不足的成人慢性鼻竇炎鼻息肉的附加維持性治療。單克隆抗體可以代表對XHANCE的顯著競爭。
季節性
從歷史上看，INS處方藥市場存在季節性效應，市場交易量通常在第二季度中期達到峯值，並下降到每個歷年第三季度的早期。由於新冠肺炎大流行，市場成交量見頂和隨後的下降沒有遵循2020年的正常趨勢。根據第三方處方數據，INS市場處方比去年同期增長了7%
2019年第四季度至2020年第一季度，較2020年第一季度至2020年第二季度下降16%，2020年第二季度至2020年第三季度下降6%，2020年第三季度至2020年第四季度增長3%，2020年第四季度至2021年第一季度下降4%，2021年第一季度至2021年第二季度增長14%，2021年第二季度至2021年第三季度下降4%，2021年第三季度增長1%。
雖然我們正在治療的基礎疾病是慢性的，並會全年出現症狀，但我們相信，通過相關內科專家辦公室的患者流量的變化，以及疾病突發的季節性，都會影響出現的患者數量，因此可以獲得XHANCE的新處方。從歷史上看，需求一直受到INS市場季節性和就診患者季節性變化的影響，我們預計這種影響將繼續存在，這導致第三季度XHANCE處方藥需求減少。
此外，正如我們在2020年和2021年所經歷的那樣，我們預計XHANCE第一季度的處方藥需求和每張處方藥的平均淨收入將在2022年和未來幾年受到患者醫療保險計劃免賠額的年度重置和個人醫療保險覆蓋範圍變化的不利影響，這兩種情況通常發生在1月份。
XHANCE臨牀開發
鼻息肉項目
我們的鼻息肉臨牀試驗計劃在以下5項臨牀試驗中對XHANCE進行了評估，這些臨牀試驗包括1500多名患者：
▪兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的3期關鍵臨牀試驗，旨在比較XHANCE與安慰劑EDS在成人雙側鼻息肉患者中的安全性和有效性，我們將其統稱為導航I和導航II，或統稱為我們的關鍵臨牀試驗。每一個導航I和導航II都有共同的主要終點：(I)主觀鼻塞/阻塞症狀從基線到第4周的變化，和(Ii)客觀測量的總(雙側)鼻息肉等級從基線到第16周的變化。這些試驗還評估了幾個次要終點，包括XHANCE治療對研究定義的手術資格標準的影響和鼻鼻息肉結果測試22分的變化，後者考慮了鼻息肉的核心定義體徵和症狀以及對功能、生活質量和睡眠的影響。我們還進行了一項完整的反應分析，以評估至少一側鼻腔記錄的鼻息肉分級為零的患者的百分比。
▪我們將兩個開放標籤的3期臨牀試驗稱為EXHANCE-3和EXHANCE-12或統稱為支持性臨牀試驗，以評估XHANCE在較長一段時間(EXHANCE-3為3個月和EXHANCE-12為12個月)內對伴有或不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎症狀的成年人的安全性。在這些試驗中，我們還評估了各種客觀和主觀療效參數，包括對每個患者的症狀和功能的評估，以及XHANCE治療對研究定義的手術資格標準的影響。
▪第一階段，開放標籤、隨機、單劑量生物利用度研究，比較XHANCE公司生產的丙酸氟替卡鬆在健康患者和輕中度哮喘患者中的生物利用度，分別為Flonase™和FloventHFA™。我們進行這項第一階段試驗是為了在XHANCE(由我們的丙酸氟替卡鬆配方和我們的EDS設備組成)與我們NDA的參考上市藥物Flonase™和Floent HFA™之間建立一座橋樑。在我們的nda中，我們部分依賴於fda之前關於flonase™和flloent hfa™安全性的研究結果，包括非臨牀毒理學發現和與下丘腦垂體腎上腺軸抑制有關的發現，這是一種已知的皮質類固醇副作用。為了做到這一點，我們被要求確定使用XHANCE後全身暴露於丙酸氟替卡鬆或體內吸收的藥物的量不超過FLOVET HFA™產生的暴露。
臨牀試驗亮點
我們的鼻息肉第三階段臨牀開發計劃包括一組患者羣體，這些患者總體上反映了我們的預期患者羣體，大約90%的患者以前嘗試過INS治療，近三分之一的患者以前接受過鼻竇手術。這一第三階段臨牀試驗計劃的主要結果包括：
▪在我們的關鍵臨牀試驗中，XHANCE在兩個共同的主要終點都產生了統計上顯著的益處：第4周時鼻塞/阻塞症狀減輕，第16周時總息肉分級降低。
▪在我們的3期臨牀試驗中，鼻息肉患者的症狀通常會隨着使用時間的延長而有更大的改善和息肉分級的降低。
▪在我們的關鍵臨牀試驗中，接受XHANCE治療的患者中，大約16%的患者在治療16周後至少一個鼻孔的鼻息肉消除(降至0級)，大約27%的患者在額外的8周治療後至少一個鼻孔的鼻息肉消除。在我們的支持性試驗中，我們觀察到EXHANCE-3組和EXHANCE-12組至少一個鼻孔的完全應答率分別為48%和47.1%。
▪在我們的關鍵臨牀試驗中，XHANCE在慢性鼻竇炎鼻息肉的所有四種定義症狀上都有改善。
▪在我們的關鍵臨牀試驗中，在接受XHANCE治療的患者中，超過85%的患者報告情況有所改善，大約三分之二的患者報告説得到了“很大”或“非常”的改善，相比之下，服用安慰劑EDS組的患者中，這一比例約為三分之一。在我們的支持性臨牀試驗中，大約70%有慢性鼻竇炎症狀的患者(包括有或沒有鼻息肉)報告説，使用XHANCE治療後，他們的病情得到了“很大”或“非常”的改善。
▪在鼻腔結果測試-22中，186和372微克劑量的XHANCE在導航I和導航II方面的改善均優於安慰劑EDS。與使用XHANCE治療相關的改善幅度約為20分。儘管交叉試驗比較有很大的侷限性，必須謹慎解釋，但在之前的一項第三方研究中，評估了一大批接受鼻竇手術的患者(n=1468)，這一結果指標的變化程度約為18分。
▪在我們的支持性臨牀試驗中使用XHANCE治療12個月後，至少50%的患者的鼻竇結果測試-22得分等於或低於9.3，這是已報道的健康人的平均得分。
▪XHANCE耐受性良好，不良事件情況與傳統INS的幾項類似設計的第三方研究中觀察到的情況大致相似。最常見的不良反應(發生率≥為3%)是鼻出血、鼻中隔潰瘍、鼻咽炎、鼻粘膜紅斑、鼻粘膜潰瘍、鼻充血、急性鼻竇炎、鼻中隔紅斑、頭痛和咽炎。
在我們的NDA批准XHANCE的同時，FDA要求我們在2022年1月之前完成XHANCE治療兒童鼻息肉的臨牀試驗。雖然這項試驗仍在進行中，但由於參保率的原因，我們需要向FDA提交申請，要求延長這一截止日期。
慢性鼻竇炎項目
除了XHANCE現有的治療鼻息肉的適應症外，為了拓寬我們在美國的市場機會，我們啟動了一項臨牀試驗計劃，以尋求在美國治療慢性鼻竇炎的後續適應症。我們相信XHANCE有可能成為FDA批准的第一種治療慢性鼻竇炎的藥物。我們預計該計劃將包括兩項3b期臨牀試驗，第一項ReOpen1於2018年第四季度啟動，2021年7月完成約330名受試者的登記，我們在2022年3月公佈了主要結果。第二個試驗ReOpen2於2019年第二季度啟動，並於2021年10月完成了約210名受試者的登記。
2021年4月，我們完成了一項先前計劃的雙盲中期分析，以評估在我們的第一個慢性鼻竇炎臨牀試驗中，兩個共同主要終點之一的差異(鼻部症狀綜合評分從基線到第4周的變化)。這項分析是在378名患者初始估計登記人數的大約一半的盲法中期數據上進行的。這項中期分析的結果是，在這一終點觀察到的方差低於我們在試驗初始設計期間估計統計加力的樣本量時所假設的方差。
2021年6月，我們完成了一項先前計劃的雙盲中期分析，以評估本試驗中另一個共同主要終點的差異(從基線到第24周，CT掃描的體積混濁平均百分比的變化)。這項分析是對最初估計的大約三分之一的盲化中期數據進行的。
登記了378名有6個月CT掃描數據的患者。這項中期分析的結果是，在這一終點觀察到的方差也低於我們在試驗初始設計期間估計統計加力的樣本量時所假設的方差。根據這兩項中期分析的結果，以及我們與試驗相關的假設和估計，我們預計，目前參加試驗的大約330名患者將實現最初的目標統計能力。
在2021年第三季度，我們完成了先前計劃的盲目中期分析，以評估我們的第二個慢性鼻竇炎臨牀試驗中兩個共同主要終點的差異。這項分析是在可獲得數據的患者的盲法臨時數據上進行的。對於鼻部症狀的綜合評分，在最初估計的399名患者中，大約有一半的人可以獲得數據；對於CT掃描體積混濁的平均百分比的變化，在最初估計的399名患者中，大約有三分之一的人可以獲得數據。這些中期分析的結果是，在這些終點觀察到的方差低於我們在研究初始設計期間估計統計能力的樣本量時所假設的方差。根據這兩項中期分析的結果，以及我們與試驗相關的假設和估計，我們預計，目前參加試驗的大約210名患者將實現最初的目標統計能力。
為了清楚起見，所有這些中期分析對治療組都是盲目的，因此不能評估治療組之間的差異(如果有的話)的大小。因此，這些中期分析沒有設計，也沒有提供證據，證明積極治療可能優於安慰劑或試驗成功。
ReOpen1
Re-Open1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的第三階段臨牀試驗，考察了XHANCE與安慰劑呼氣輸送系統(我們稱為安慰劑EDS)在患有或不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎患者中的安全性和有效性。這項臨牀試驗(我們稱之為REOPEN 1)旨在作為我們打算在未來XHANCE用於治療成人慢性鼻竇炎的補充NDA中向FDA提交的兩項關鍵臨牀試驗之一。這項臨牀試驗在美國、加拿大、瑞典、波蘭、保加利亞、喬治亞共和國和俄羅斯進行。
ReOpen1的主要結果總結如下。ReOpen1的完整數據集尚不可用。ReOpen1的完整數據集(如果可用)可能包含與下面報告的主要結果衝突或不一致的結果。
研究設計
這項臨牀試驗包括單盲EDS-安慰劑引入組和EDS-安慰劑對照組，一個多中心、多國家的研究人羣以增加普適性，以及在24周內對多劑量(186或372微克，每天兩次)的安全性和有效性進行評估。 共有332名成年受試者參加了這項研究。
| | | | | | | | | | | |
| 安慰劑EDS (N=110) | OPN-375 186 µg (N=110) | OPN-375 372 µg (N=107) |
完整分析集 | 110 | 110 | 107 |
已完成的研究 | 96 | 102 | 101 |
受試者提前停止治療 | 16 | 9 | 8 |
鼻息肉患者 | 69 | 69 | 67 |
無鼻息肉的受試者 | 41 | 41 | 40 |
ReOpen1的共同主要終點是：(I)鼻塞/阻塞症狀、鼻分泌物、面部疼痛和壓力的綜合評分從基線到周的變化，以及(Ii)從基線到第24周篩竇和上頜竇混濁體積的平均百分比的變化。患者在早上(AM)和晚上(PM)服藥前立即在電子日記中記錄鼻部症狀的嚴重程度，並使用7日平均瞬時AM日記評分進行測量。各症狀評分為0~3分。使用CT掃描的計算機輔助評估來評估疾病佔據的篩竇和上頜竇的體積，以確定所有篩竇和上頜竇的竇腔空間總和不混濁的百分比(0-100%)。 在篩查時和24周進行CT掃描。
這項試驗還評估了幾個次要終點，包括急性疾病惡化患者的比例及其惡化時間，以及鼻竇結果測試-22評分，該評分考慮了慢性鼻竇炎的核心定義體徵和症狀，以及對功能、生活質量和睡眠的影響。
頂級功效結果
與安慰劑EDS組相比，186-和372-MCG治療組在第4周的綜合症狀評分的初步評估中實現了統計上的顯著減少，在第24周的CT掃描中上頜竇和篩竇的渾濁體積也有所減少。
下表總結了從基線到第4周綜合症狀評分(CSS)的平均變化，以及從基線到第24周篩竇和上頜竇混濁體積(APOV)百分比的變化。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 與安慰劑EDS的區別 |
治療 | n | 基線分數(標準差) | 與基線的平均值(標準誤差)變化 | 平均 | 95%置信區間 | P值(1) |
CSS從基線到第4周的更改 |
XHANCE 372 MCG | 110 | 5.48 (1.83) | -1.63 (0.16) | -1.02 | -1.46, -0.59 |
|
XHANCE 186 MCG | 110 | 5.42 (1.81) | -1.58 (0.16) | -0.98 | -1.41, -0.54 |
|
安慰劑EDS | 107 | 5.77 (1.78) | -0.61 (0.16) | - | - | - |
篩竇和上頜竇APOV從基線到第24周的變化 |
XHANCE 372 MCG | 110 | 68.95 (18.84) | -6.20 (1.41) | -4.59 | -8.41, -0.78 | 0.018 |
XHANCE 186 MCG | 110 | 68.88 (19.51) | -5.58 (1.44) | -3.98 | -7.86, -0.09 | 0.045 |
安慰劑EDS | 107 | 68.94 (20.33) | -1.60 (1.42) | - | - | - |
P值或概率值是反映觀察結果偶然發生的可能性的統計顯著性度量。 |
除了上述共同主要療效終點外，我們還在試驗中評估了一些次要終點，包括：
▪定義症狀(次要端點)。在第4周，XHANCE 186-和372-MCG治療組與接受安慰劑EDS治療的受試者相比，在慢性鼻竇炎的所有四個核心定義症狀(鼻塞、鼻漏、面部疼痛/壓力和嗅覺)方面取得了統計上的顯著改善。
▪急性加重(次要終點)。與接受安慰劑EDS的受試者相比，XHANCE 186-和372-MCG治療組鼻竇炎急性加重的發生率較低，在高劑量組達到統計學意義。
▪鼻竇結局測試-22(次要終點)。與接受安慰劑EDS治療的受試者相比，XHANCE 186-和372-MCG治療組在第4周時的SNOT-22評分有統計上的顯著改善。
雖然ReOpen1的設計或功能不是用來檢測XHANCE治療組和安慰劑EDS患者亞組之間的統計差異，但我們也進行了以下亞組分析：
▪子組分析-CSS。接受XHANCE治療的沒有鼻息肉的慢性鼻竇炎患者亞組和接受XHANCE治療的慢性鼻竇炎伴發鼻息肉患者亞組的CSS得分在統計上都比接受安慰劑EDS治療的受試者顯著降低，儘管這一亞組分析缺乏動力。
▪亞羣分析(簡寫為APOV)。接受XHANCE治療的慢性鼻竇炎伴發鼻息肉患者亞組的APOV與接受安慰劑EDS治療的受試者相比在統計學上顯著降低，儘管這一亞組分析缺乏動力。接受XHANCE治療的沒有鼻息肉的慢性鼻竇炎患者亞組與接受安慰劑EDS治療的受試者相比，APOV在統計學上沒有顯著變化。
頂線安全結果
XHANCE在186微克和372微克劑量組中耐受性良好，本次試驗中的安全情況與XHANCE目前批准的標籤中包含的安全情況大體一致。 ReOpen1中沒有嚴重不良事件的報道。下表總結了使用XHANCE的不良事件發生率超過3%，並且在本次試驗中比安慰劑EDS更常見。
≥報告的XHANCE不良事件摘要3%
在ReOpen1中比安慰劑EDS更常見
| | | | | | | | | | | |
不良事件(AE) | 安慰劑EDS BID (N =112) n (%) | XHANCE 186 MCG投標 (N =111) n (%) | XHANCE 372 MCG BID (N =109) n (%) |
鼻出血 | 1 (0.9) | 5 (4.5) | 13 (11.9) |
鼻咽炎 | 3 (2.7) | 6 (5.4) | 3 (2.8) |
哮喘 | 1 (0.9) | 5 (4.5) | 4 (3.7) |
核性白內障 | 0 | 5 (4.5) | 4 (3.7) |
皮質性白內障 | 1 (0.9) | 6 (5.4) | 2 (1.8) |
知識產權與准入壁壘
XHANCE受益於大量的知識產權和進入壁壘，包括：
▪強有力的專利保護。我們的XHANCE美國專利組合包括13項已頒發的設備和使用方法專利，從2022年到2035年到期，3項已頒發的外觀設計專利到2030年到期，以及正在申請的專利。我們主要依靠設備和使用方法專利提供的保護。我們為XHANCE頒發的美國專利和專利申請基於EDS和相關技術，包括該技術與丙酸氟替卡鬆的結合。
▪複雜的藥物輸送系統。我們相信，我們的液體EDS設備的獨特功能，以及它提供的局部作用的皮質類固醇，為我們提供了針對仿製藥競爭以及潛在的505(B)(2)NDA的重要保護，505(B)(2)NDA試圖引用XHANCE以獲得治療上等效的、可替代的競爭產品的批准。XHANCE利用我們的液體EDS設備，為藥物-設備組合產品以及懸浮液和呼吸產品帶來獨特的化學、製造和控制挑戰，帶來了技術和人為因素的工程複雜性。任何未來的可替代仿製藥進入者都需要擁有相當多的組合產品知識，以開發和驗證可替代藥物輸送裝置或技術，以與XHANCE競爭。
▪臨牀和監管的複雜性。我們進行了一項包括1500多名患者的臨牀開發計劃，以支持FDA批准我們的XHANCE用於治療鼻息肉的NDA，包括人類因素研究和評估和驗證XHANCE的使用情況的第三階段臨牀試驗評估。與其他主要具有局部活性的藥物一樣，我們認為，尋求批准作為XHANCE的替代仿製藥的產品的監管途徑將比系統作用藥物通常所需的藥代動力學研究更為複雜和昂貴。我們認為，未來任何可替代的仿製藥競爭者可能會被要求進行非劣勢臨牀試驗，證明同等的療效和安全性結果，以建立與XHANCE的臨牀生物等效性。我們認為，如果需要，這些臨牀試驗將需要大量的時間和資金投入，並帶來臨牀開發的不確定性。然而，FDA已將XHANCE列入FDA計劃發佈的針對複雜仿製藥產品的即將發佈的產品特定指南清單上，這可能會為仿製藥競爭對手開發與XHANCE競爭的仿製藥提供清晰的信息。
知識產權
我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的候選產品和對我們的業務發展很重要的技術的專利。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合的方面，以及專有技術、商標、持續的技術創新和許可內機會，以發展和保持我們的專有地位。我們內部開發了與XHANCE、Onzetra xSAIL、呼氣輸送系統和相關技術相關的知識產權。我們已經並打算繼續通過在美國和其他選定國家提交專利申請，為我們的候選產品以及其他專有技術及其用途尋求適當的專利保護。
專利
截至2022年2月1日，我們擁有60多項2022年至2035年到期的美國專利，還有更多待批的美國專利申請。除了我們的美國知識產權，我們還擁有250多項外國頒發的專利，這些專利將在2022年至2035年之間到期，還有其他正在申請的外國專利。
我們的XHANCE美國專利組合包括13項已頒發的設備和使用方法專利，將於2022年至2035年到期，3項已頒發的外觀設計專利，將於2029年至2030年到期，以及正在申請的專利。這13項設備和使用方法的專利發表在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品上，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持批准縮寫NDA(ANDA)或505(B)(2)NDA。如果這些潛在的仿製藥競爭對手中的任何一個聲稱他們的產品不會侵犯XHANCE列出的專利，或者這些專利是無效的，那麼一旦FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA備案，他們就必須向我們發送通知。然後，我們可以針對第四款認證的通知發起專利侵權訴訟，這將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)NDA申請人有利的裁決(以較早的30個月為準)。
我們其餘的專利組合主要涉及我們擁有的專利和申請，這些專利和申請針對Onzetra xSAIL和其他候選產品，以及粉末EDS、液體EDS和相關技術。
商業祕密和其他專有信息
為了保護我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術，我們要求我們的員工、顧問和其他顧問在開始僱用或聘用時執行保密協議。這些協議一般規定，在與我們的關係過程中開發或披露的所有機密信息都將保密，除非在特定情況下，否則不會向第三方披露。就我們的員工而言，協議通常還規定，在法律允許的範圍內，所有為我們工作、利用我們的財產或與我們的業務有關並在受僱期間構思或完成的發明都應是我們的專有財產。在適當的情況下，我們與我們的顧問達成的協議通常也包含類似的發明條款轉讓。此外，我們通常要求業務合作伙伴和其他接收我們機密信息的第三方簽署保密協議。
商標
我們還依靠商標和商業外觀設計來發展和保持我們的競爭地位。OptiNose®，XHANCE®呼氣輸送系統™和EDS®是我們在美國
呼氣輸送系統的許可(耳鼻喉科/過敏適應症以外)
Currax許可協議
2019年9月25日，我們的全資子公司OptiNose AS簽訂了Currax許可協議。根據Currax許可協議的條款，我們授予Currax某些OptiNose專利的獨家許可和某些OptiNose在美國、加拿大和墨西哥使用、銷售、發售、銷售和進口Onzetra®xSAIL®(Sumtriptan鼻粉)的非獨家許可。
根據Currax許可協議的條款，我們在2019年收到了370萬美元的預付款，在為承擔潛在賠償義務而設立的有限期限第三方託管到期後，於2020年12月額外收到了75萬美元，並於2021年1月收到了額外的100萬美元里程碑付款。
達到指定的監管里程碑。根據許可協議的條款，除了報銷某些費用外，我們預計不會從Currax獲得任何進一步的付款。
與Centessa製藥公司簽訂的許可協議
2019年1月31日，OptiNose AS與Inexia Limited簽訂許可協議(Centessa許可協議)。2021年2月，Inexia併入奧瑞夏治療公司，後者成為Centessa製藥公司(Centessa)的全資子公司。根據Centessa許可協議的條款，吾等向Centessa授予EDS及其他知識產權的獨家、特許權使用費、全球範圍內、不可轉讓、可再許可的許可，用於開發、銷售、進口和製造含有食慾素受體激動劑和/或食慾素受體正向調節劑分子的產品，作為治療、診斷或預防主要與食慾素受體激動劑和食慾素受體正向調節相關的人類疾病或疾病的唯一有效藥物成分。該許可證不包括治療任何影響耳朵、鼻子或喉嚨的疾病或狀況，或治療除食慾素1和食慾素2受體以外的任何主要與另一種受體相關的疾病或狀況。Centessa完全負責與Centessa許可協議下產品的識別、開發和商業化相關的所有成本和活動。
根據Centessa許可協議的條款，我們收到了50萬美元的預付款。對於根據Centessa許可協議開發的每種產品，我們有資格獲得最高800萬美元的開發里程碑付款和最高3700萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格根據根據Centessa許可協議成功開發和商業化的任何產品的淨銷售額，獲得中低個位數的分級版税。我們預計近期內不會收到Centessa的任何里程碑或特許權使用費付款。
政府監管
我們受到FDA和其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管。聯邦食品、藥物和化粧品法案(FD&C法案)和FDA的實施條例規定了對我們的產品和候選產品的測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進出口、銷售、廣告和推廣等方面的要求。雖然下面的討論集中在美國的監管，因為這是我們目前的主要關注點，但我們未來可能會尋求批准並在其他國家銷售我們的產品。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。
開發和審批
根據FD&C法案，任何新藥在美國上市之前，都需要FDA批准NDA。NDA要求申請人進行廣泛的研究並提交大量數據。
臨牀前測試。在美國，在人類患者身上測試任何化合物之前，一家公司必須生成大量的臨牀前數據。臨牀前測試通常包括對產品化學和配方的實驗室評估，以及對幾種動物的毒理學和藥理學研究，以評估產品的毒性和劑量。某些動物研究必須符合FDA的良好實驗室規範(GLP)規定和美國農業部的動物福利法。
IND應用程序。在美國，在提交併生效研究新藥(IND)申請之前，不能開始人體臨牀試驗。作為IND的一部分，公司必須向FDA提交臨牀前測試結果，FDA必須評估在人類志願者的初步臨牀研究中是否有足夠的基礎來測試藥物。除非FDA提出擔憂，否則IND在FDA收到後30天內生效，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。一旦人體臨牀試驗開始，FDA可能會因為擔心被測試產品的安全性或其他原因而停止臨牀試驗，將其置於“臨牀擱置”狀態。
臨牀試驗。臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，給健康的人類志願者或患者服用藥物。臨牀試驗的進行受到廣泛的監管，包括遵守FDA的生物研究監測法規和良好臨牀實踐(GCP)要求，這些法規為進行臨牀試驗、記錄數據和報告臨牀試驗結果建立了標準，旨在確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保研究參與者的權利、安全和福祉受到保護。臨牀試驗必須在詳細説明研究目標、監測安全性的參數和要評估的療效標準(如果有的話)的方案下進行。每項協議都作為IND的一部分由FDA進行審查。此外，每項臨牀試驗都必須經過審查和批准，以及
在機構審查委員會(IRB)的主持下進行，每個臨牀地點都有一個機構審查委員會(IRB)。贊助臨牀試驗、研究人員和IRBs的公司還必須在適用的情況下遵守法規和指南，以獲得研究患者的知情同意，遵循方案和研究計劃，充分監測臨牀試驗，並及時報告不良事件(AEs)。在IND下進行的外國研究必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。如果研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠驗證數據，則非IND下進行的外國研究的數據可以提交以支持NDA。
研究贊助商必須在政府或獨立網站(如http://clinicaltrials.gov).)上公開公佈某些臨牀試驗和臨牀試驗結果的具體細節人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，但在某些情況下，這些階段可能會重疊、合併或細分：
▪第一階段臨牀試驗包括最初給人類使用研究藥物，通常是給一小羣健康的人類受試者，但偶爾也會給一組有目標疾病或障礙的患者服用。第一階段臨牀試驗通常旨在評估藥物的安全性、新陳代謝和藥理作用，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
▪第二階段臨牀試驗通常是對照研究，涉及相對較小的預期患者羣體樣本，旨在開發有關產品有效性的初始數據，確定劑量反應和最佳劑量範圍，並收集與安全性和潛在不良反應相關的額外信息。
▪第三階段臨牀試驗是在獲得初步有效性證據後進行的，目的是收集有關安全性和有效性的額外信息，以評估藥物的總體風險-益處概況，併為醫生標籤提供基礎。通常，第三階段臨牀開發計劃包括對目標疾病或障礙患者進行擴大的、多點的、大規模的研究，以獲得在建議的劑量方案下藥物有效性和安全性的統計證據。第三階段數據通常構成FDA在考慮產品應用時評估藥物安全性和有效性的核心基礎。
贊助公司、FDA或IRB可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者暴露在不可接受的健康風險中。此外，早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗的成功。從臨牀活動中獲得的數據並不總是決定性的，可能會受到另一種解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。
保密協議的提交和審查。FD&C法案為通過NDA批准新藥提供了兩條途徑。根據FD&C法案第505(B)(1)條規定的NDA是一項全面的申請，以支持對候選產品的批准，其中包括數據和信息，以證明建議的藥物對於其建議的用途是安全有效的，生產方法足以確保其身份、強度、質量和藥物純度，以及建議的標籤是適當的幷包含所有必要的信息。A 505(B)(1)保密協議包含由申請人或代表申請人進行的全套臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以表徵和評估候選產品。
FD&C法案第505(B)(2)條提供了另一條獲得FDA批准的監管途徑，允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究且申請人沒有獲得參考權的情況下提交NDA。申請人可以在一定程度上依賴FDA對作為參照藥的批准產品的安全性和有效性的調查結果，並提交自己的產品特定數據-其中可能包括由申請人或代表申請人進行的臨牀前研究或臨牀試驗的數據-以解決候選產品和參照藥之間的差異。我們通過第505(B)(2)條監管審批途徑獲得了美國食品和藥物管理局對XHANCE的批准，並以Flonase™和FloventHFA™為參照藥。氟化氫酶™和氟康特氫氟酸™均含有丙酸氟替卡鬆，這也是XHANCE的活性成分。
根據第505(B)(1)條或第505(B)(2)條提交保密協議通常需要向FDA支付一筆可觀的使用費。FDA審查申請，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及生產控制是否足以保證和保持產品的特性、強度、質量和純度。對於一些NDA，FDA可能會召集一個諮詢委員會，就與批准申請相關的問題徵求見解和建議。儘管
FDA不受諮詢委員會建議的約束，該機構在做出決定時仔細考慮這些建議。
我們的產品和候選產品包括以FDA認為符合FDA規定的“組合產品”定義的方式組合藥物和設備組件的產品。FDA對組合產品的監管行使了很大的自由裁量權，包括要求組合產品中的藥物和設備組件分別進行營銷申請的自由裁量權。對於XHANCE來説，FDA的藥物評估和研究中心(CDER)擁有審查NDA的主要管轄權，藥物和設備都是在一個營銷申請下進行審查的。然而，對於藥物-設備組合產品，CDER通常會在NDA審查過程中諮詢設備和放射健康中心。
FDA可能會認定風險評估和緩解策略(REMS)對於確保新產品的益處大於其風險是必要的，因此該產品可以獲得批准。REMS可能包括各種元素，從藥物指南或患者包裝插入到對誰可以開出或分配藥物的限制，這取決於FDA認為安全使用藥物所必需的內容。根據兒科研究公平法，某些審批申請還必須包括通常基於臨牀研究數據的對主題藥物在相關兒科人羣中的安全性和有效性的評估。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合當前的良好製造規範(CGMP)要求，並足以確保產品在要求的規格下持續生產。
一旦FDA接受了NDA提交--如果可能的話，在NDA提交後的60天內--FDA對NDA進行非優先審查的目標是10個月。然而，FDA要求提供更多信息、研究或澄清，審查過程可以而且通常會顯著延長。在審查了保密協議和生產該產品的設施後，FDA要麼簽發一封批准信，要麼簽發一份完整的回覆信(CRL)，概述提交文件中的不足之處。CRL可能需要額外的測試或信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據。即使提交了這樣的額外信息和數據，FDA也可能決定NDA仍然不符合批准的標準。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA可能會與贊助商不同地解釋數據。
獲得監管機構的批准通常需要數年時間，涉及大量資源的支出，並取決於許多因素，包括所涉疾病的嚴重程度、是否有替代療法可用，以及在臨牀試驗中顯示的風險和好處。此外，作為批准的條件，FDA可能會施加限制，這些限制可能會影響藥物的商業成功或要求批准後的承諾，包括在指定的時間段內完成額外的臨牀研究，這些研究通常被稱為“第四階段”或“上市後”研究。
批准後對藥物的修改，如適應症、標籤或生產工藝或設施的改變，可能需要贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這些數據將在新的或補充的NDA中提交，這將需要FDA的批准。
審批後規例
一旦獲得批准，藥品將受到FDA的持續監管。如果不能滿足持續的監管要求，或者如果產品上市後出現安全或製造問題，FDA可以隨時撤銷產品批准或採取限制或暫停營銷的行動。此外，如果有新的安全信息發展，FDA可能要求進行上市後研究或臨牀試驗，改變產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，或實施其他風險管理措施，包括與分銷相關的限制。
良好的製造規範。從事藥品或其成分生產的公司必須遵守適用的cGMP要求和FDA和其他監管機構執行的特定產品法規。遵守cGMP包括遵守與人員、建築物和設施、設備、成分和藥品容器和封閉件的控制、生產和過程控制、質量控制和質量保證、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制以及記錄和報告相關的組織和培訓要求。FDA在批准之前對用於生產藥品的設備、設施和工藝進行監管和檢查。如果在獲得批准後，一家公司對製造設備、地點或流程進行了重大更改(所有這些在某種程度上都納入了保密協議)，則可能需要額外的監管審查和批准。FDA還在產品獲得初步批准後進行定期的定期檢查，以重新檢查設備、設施和工藝。
不遵守適用的cGMP要求和產品批准條件可能會導致FDA採取執法行動或尋求制裁，包括罰款、發出警告信、民事處罰、禁令、暫停生產運營、操作限制、撤回FDA批准、扣押或召回產品以及刑事起訴。雖然我們定期監測我們第三方製造商的FDA合規性，但我們不能確定我們現在或未來的第三方製造商是否會一致遵守cGMP和其他適用的FDA法規要求。
我們還需要遵守FDA的一些設備製造和安全規定。除了cGMP，FDA還要求我們的藥物-設備組合產品符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了FDA的醫療器械製造質量標準。FDA還要求我們遵守我們的藥物-設備組合產品的一些設備安全報告要求。
廣告和促銷。FDA和其他聯邦監管機構通過直接面向消費者的廣告、面向醫療保健專業人員的廣告和促銷、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等標準和法規，密切監管藥品的營銷和推廣。產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出用於“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准且未在產品標籤中描述的用途--因為FDA不規範用藥行為。然而，FDA的規定對製造商關於標籤外使用的溝通施加了限制。一般説來，製造商不得宣傳藥品用於標籤外使用，但在某些條件下，可以就標籤外使用進行非促銷、平衡、科學的溝通。除了FDA對藥品營銷的限制外，州和聯邦欺詐和濫用法律也被應用於限制製藥行業的某些營銷行為。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，公司可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。
其他要求。NDA持有者必須遵守其他監管要求，包括提交年度報告，報告有關不良藥物經歷的信息，並保持某些記錄。
哈奇-韋克斯曼法案
1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(“哈奇-瓦克斯曼法案”)為藥品建立了兩條簡化的審批途徑，在某種程度上，這兩種途徑是已經批准的產品的後續版本。
仿製藥。被批准藥物的仿製藥是通過ANDA的方式批准的，贊助商通過ANDA證明建議的產品與被批准的品牌藥物相同，這被稱為參考上市藥物(RLD)。通常，ANDA必須包含數據和信息，表明建議的仿製藥和RLD(I)具有相同的有效成分，具有相同的強度和劑型，通過相同的給藥途徑給藥，(Ii)用於相同的用途，以及(Iii)具有生物等效性。這不是獨立地證明提議的產品的安全性和有效性，而是從產品與FDA之前發現安全有效的RLD相同的事實推斷出來的。
505(b)(2) NDAs.如上所述，如果產品與已獲批准的產品相似但不完全相同，則可根據FD&C法案第505(B)(2)條通過保密協議提交審批。與ANDA不同的是，這並不意味着贊助商可以證明提議產品的安全性和有效性。相反，贊助商被允許在某種程度上依賴於來自調查的信息，這些調查不是由申請人進行的，也不是為申請人進行的，申請人也沒有獲得參考權，而且由於產品之間的差異，贊助商必須在必要的程度上提交自己的特定產品的安全和有效性數據。根據第505(B)(2)條批准的新發展區，可轉而作為註冊地區土地，以供其他保薦人隨後提出申請。
RLD專利。在保密協議中，贊助商必須識別要求藥物物質或藥物產品或藥物使用方法的專利。當藥物獲得批准時，這些專利就是FDA出版物中列出的有關該產品的信息之一，經批准的藥物產品及其治療等效性評價，它被稱為橙色書。ANDA或505(B)(2)申請的發起人如果希望依賴已批准的產品作為RLD，則必須對每個列出的專利進行幾項認證中的一項。A“第一段”
認證是贊助商關於專利信息尚未提交給RLD的聲明。“第II段”認證是贊助商聲明RLD的專利已經過期。“第三款”認證是贊助商的聲明，即它將等待專利到期，然後才能獲得其產品的批准。“第四款”認證是一種斷言，即專利並不妨礙後來產品的批准，無論是因為專利無效或不可強制執行，還是因為專利即使有效，也沒有受到新產品的侵犯。
監管排他性。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)為將作為ANDA或505(B)(2)申請的RLD的產品提供了監管排他期。如果一種產品是一種“新的化學實體”或NCE--通常意味着活性成分以前從未在任何藥物中獲得過批准--自該產品獲得批准之日起的五年內，FDA不得接受任何ANDA或505(B)(2)申請具有相同活性成分的藥物的申請。ANDA或505(B)(2)的申請可以在四年後提交，但是，如果申請的發起人做出了第四段的認證，則可以提交ANDA或505(B)(2)申請。
如果NDA包含新的臨牀數據(生物利用度研究除外)，這些數據來自贊助商或為贊助商進行的研究，而這些數據是批准所必需的，則非NCE的產品可能有資格獲得為期三年的專營期。在這種情況下，專有期並不排除對ANDA或505(B)(2)申請的備案或審查；相反，FDA被禁止在RLD批准三年之前對ANDA或505(B)(2)申請給予最終批准。此外，排他性僅適用於要求提交臨牀數據的批准條件。
一旦FDA接受了包含第四段證明的ANDA或505(B)(2)申請，申請人必須在20天內向註冊商標註冊處或上市藥品NDA持有人和專利擁有人發出申請已提交的通知，並提供申請人斷言專利無效或未被侵犯的事實和法律依據。如果NDA持有人或專利所有人在收到第四款通知後45天內對ANDA或505(B)(2)申請人提起專利侵權訴訟，FDA將被禁止在30個月內批准ANDA或505(B)(2)申請或相關訴訟的解決方案，以較早者為準。如果RLD擁有NCE排他性，並且在排他性的第五年期間發出通知並提起訴訟，監管有效期將延長至RLD批准後的7.5年。如果法院裁定專利無效或未被侵犯，或者如果法院因當事人未能配合加快訴訟而縮短了期限，FDA可以在監管暫緩執行期滿之前批准擬議的產品。
如果RLD擁有NCE排他性，並且在排他性的第五年期間發出通知並提起訴訟，監管有效期將延長至RLD批准後的7.5年。如果法院裁定專利無效或未被侵犯，或者如果法院因當事人未能配合加快訴訟而縮短了期限，FDA可以在監管暫緩執行期滿之前批准擬議的產品。
專利期恢復。如果申請獲得批准是含有活性成分的藥物首次獲準商業銷售，則在產品開發和FDA審查NDA期間損失的部分專利期將恢復。專利期恢復期通常是IND生效日期或專利授予日期(以較晚的為準)與提交保密協議之日之間的時間的一半，加上提交保密協議之日與FDA批准產品之日之間的時間。最長恢復期限為五年，自FDA批准該產品之日起，專利不能延長至超過14年。只有一項專利聲稱每個批准的產品都有資格恢復，專利持有人必須在批准後60天內申請恢復。美國專利商標局(USPTO)與FDA協商，審查並批准專利期限恢復的申請。
其他排除項
兒科專營權。FD&C法案的第505A條規定，如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則有6個月的額外排他性或專利保護。這些數據不需要證明該產品在被研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，無論法定或法規的排他期或橙色書涵蓋該藥物的上市專利保護被延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA由於監管排他性或列出的專利而不能批准ANDA或505(B)(2)申請的監管期限。當任何產品獲得批准時，我們將酌情評估尋求兒科專營權的問題。
孤兒藥品專營權。《孤兒藥品法》為開發治療罕見疾病或病症的藥物提供了激勵措施，這些疾病或病症通常是影響美國不到20萬人的疾病或病症。
如果贊助商證明一種藥物產品有資格被指定為孤兒藥物，FDA將授予該產品用於該用途的孤兒藥物名稱。指定孤兒藥物的好處包括研發税收抵免和免除使用費。被批准為孤兒藥物指定適應症的藥物通常被授予七年的孤兒藥物排他性。在此期間，FDA一般不會批准同一產品的相同適應症的任何其他申請，儘管也有例外，最明顯的是，當後者被證明在臨牀上優於具有排他性的產品時。FDA可以在某些情況下撤銷一種產品的孤兒藥物獨家經營權，包括當產品贊助商無法保證有足夠數量的產品來滿足患者需求的時候。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。
美國醫療改革
修訂後的“患者保護和平價醫療法案”(“平價醫療法案”)是一項全面措施，旨在擴大美國國內的醫療保險覆蓋範圍，主要是通過強制僱主和個人參加醫療保險以及擴大醫療補助計劃。這項法律極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。可能影響我們業務的變化包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變化、聯邦醫療保險D部分處方藥計劃(通常稱為“甜甜圈洞”)覆蓋缺口內患者的福利、醫療保險交易所有關處方藥福利的規定、醫療補助藥品回扣計劃的變化、擴大公共衞生服務法的340B藥品定價計劃(340B計劃)、欺詐和濫用以及執法。這些變化影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展，包括為績效計劃支付聯邦醫療保險(Medicare Payment For Performance Initiative)。醫療補助藥品回扣計劃和340B計劃的變化細節在風險因素下進行了討論。如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分。
一些州已經選擇不將他們的醫療補助計劃擴大到收入高達聯邦貧困水平133%的個人，這是《平價醫療法案》允許的。對於每個不選擇擴大其醫療補助計劃的州，總體上參保的患者可能會更少，這可能會影響我們獲得監管批准的產品和候選產品的銷售，以及我們的業務和財務狀況。如果新患者根據《平價醫療法案》(Affordable Care Act)提供的任何新的醫療補助選項獲得保險，製造商可能會被要求為在這種情況下使用的藥物支付醫療補助回扣，這一決定可能會影響製造商的收入。
“平價醫療法案”的某些條款受到司法挑戰，以及修改或改變其解釋和實施的努力。例如，2017年12月22日，美國政府簽署了一項全面的税收立法，即減税和就業法案(税法)，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了聯邦醫療保險法規，通過將所需的製造商銷售點折扣從2019年1月1日起生效的談判價格的50%提高到70%，以縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，即俗稱“甜甜圈洞”。目前尚不清楚修改或廢除平價醫療法案或其實施條例或其部分規定的努力將如何影響平價醫療法案或我們的業務。與“平價醫療法案”相關的其他立法變化、監管變化和進一步的司法挑戰仍然是可能的。任何此類變化都可能減少擁有醫療保險的個人數量。目前頒佈或未來可能修改的《平價醫療法案》，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會對我們整個行業以及我們維持或增加我們的產品或我們獲得監管批准的候選產品的銷售，或成功將我們的產品和候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。
此外，2019年12月20日，時任總統特朗普簽署了2020年進一步綜合撥款法案(P.L.116-94)，其中包括一項兩黨立法，名為2019年創建和恢復平等獲取等效樣本的法案，或稱“創建法案”(Creates Act)。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不當限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以否認仿製藥
產品開發人員可以獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥研發人員需要樣品來進行FDA要求的某些對比測試，一些人將無法及時獲取樣品歸因於仿製藥進入市場的延遲。為了消除這一擔憂，Creates Act設立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。
承保和報銷
我們產品的覆蓋範圍和報銷狀態以及我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品都存在重大不確定性。我們的任何產品和候選產品的銷售(如果獲得批准)在一定程度上將取決於第三方付款人(包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府醫療計劃以及商業健康保險公司和管理醫療組織等私人付款人)支付產品成本的程度。第三方付款人決定他們將承保哪些藥物，以及他們將為承保藥物提供的報銷金額。在美國，付款人之間沒有統一的制度來制定保險和補償決定。此外，確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦批准保險後付款人將為產品支付的價格或報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。
為了確保我們產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的昂貴研究。即使我們進行藥物經濟學研究，我們的產品和候選產品也可能不被付款人認為是醫學上必要的或成本效益高的。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。
過去，付款人會實施報銷指標並定期修訂這些指標以及用作報銷費率或返點基礎的方法，例如平均銷售價格(ASP)、平均製造商價格(AMP)和實際採購成本。基於這些指標的現有報銷數據相對有限，儘管某些州已經開始調查購置成本數據，以設定醫療補助報銷費率。醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)以全國平均藥品購置成本文件的形式調查和發佈零售藥房購置成本信息，為各州醫療補助機構提供其自身報銷和定價方法和費率的比較基礎。
參加醫療補助藥品回扣計劃要求我們為醫療補助報銷的每單位藥品支付回扣。根據法律規定，每種產品的“基本”退税部分的金額為：(I)季度AMP的23.1%，或(Ii)季度AMP與季度最優價格(Best Price)之間的差額，後者通常代表製造商在任何定價結構中向美國任何實體提供的最低價格，計算方法是包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。(I)季度AMP與季度最優價格(Best Price)之間的差額，通常代表製造商在任何定價結構中向美國任何實體提供的最低價格，計算方法是包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。AMP必須每月和每季度報告一次，最佳價格每季度報告一次，CMS是管理醫療補助藥品回扣計劃的聯邦機構。此外，退税還包括“額外”部分，當該藥最新季度的AMP超過上市後第一個完整季度的AMP時，該部分將上調整體退税金額，作為一種“通脹懲罰”，並根據城市消費價格指數(CPI-Urban)的增長進行調整。每單位回扣金額的上調相當於當期AMP相對於第一個完整季度銷售額經通脹調整後的AMP的超額金額。根據我們向CMS提交的當前季度AMP和相關藥品的最優價格的報告，每個季度都會重新計算返點金額。目前，退税上限為AMP的100%，但這一上限將從2024年1月1日起取消。
我們參加醫療補助藥品返點計劃的條款要求我們在不超過數據最初到期季度的12個季度內報告對AMP或最佳價格的修訂，CMS也可能要求或要求對更早的時間段進行重述。根據修訂的方向，任何此類修訂都可能對增加或減少我們前幾個季度的返點負債產生影響。《平價醫療法案》對醫療補助藥品回扣計劃進行了重大修改，CMS發佈了最終規定，並於2016年4月1日生效，以實施《平價醫療法案》下對醫療補助藥品回扣計劃的修改。2020年12月21日，CMS發佈了一項最終規定，修改了現有的醫療補助藥品回扣計劃規定，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字(從2022年開始)；提供“系列延長”、“新配方”和相關術語的定義，其實際效果是擴大被認為是系列延長的藥物的範圍(從2022年開始)；以及修改製造商贊助的患者福利計劃的AMP和最佳價格排除，特別是關於
這種排除不適用於藥房福利經理的“累加器”計劃(從2023年開始)。
作為參與醫療補助藥品退款計劃協議的一部分，製造商有義務向醫療保險計劃報告ASP。從2022年1月1日開始的日曆季度，製造商將需要報告Medicare計劃下某些藥物的ASP，無論他們是否參加了Medicaid藥品返點計劃。法律或法規的變化或CMS指導可能會影響產品的ASP和由此產生的醫療保險支付率，並可能對運營結果產生負面影響。
聯邦法律要求任何參加醫療補助藥品回扣計劃的製造商也要參加340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的製造商的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B的製造商承保門診藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得醫療服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的承保門診藥物的AMP和返點金額。根據聯邦立法，AMP的定義和醫療補助退税金額的任何變化都可能影響我們的340B最高價格計算，並對我們的運營結果產生負面影響。HRSA發佈了關於340B最高價格的計算以及對明知和故意向覆蓋實體收取過高費用的製造商施加民事罰款的最終規定，該規定於2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA將如何根據該規定行使其執法權力。HRSA還實施了與340B計劃相關的最高價格報告要求，要求我們每季度向HRSA報告340B最高價格，然後HRSA將該信息發佈給覆蓋的實體。此外，根據2021年1月13日生效的最終規定，HRSA新設立了一個行政爭議解決機構，簡稱ADR, 承保實體對製造商收取過高費用的索賠，以及製造商對承保實體違反禁止轉用或重複折扣的禁令的索賠程序。這類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR訴訟可能使我們受到繁重的程序要求，並可能導致額外的責任。此外，可能會出台立法，如果獲得通過，將進一步將340B計劃擴大到更多的覆蓋實體，或者將要求參與的製造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B的折扣定價。
在美國聯邦醫療保險計劃中，門診處方藥可能在聯邦醫療保險D部分的覆蓋範圍內。聯邦醫療保險D部分是一種自願的處方藥福利，通過該福利，聯邦醫療保險受益人可以登記由私人實體提供的針對門診處方藥的處方藥計劃。D部分計劃包括獨立處方藥福利計劃和處方藥承保範圍，作為聯邦醫療保險C部分規定的聯邦醫療保險優勢計劃的補充。
D部分規定的門診承保藥品的覆蓋範圍和報銷沒有標準化。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有D部分藥物支付費用，每個藥物計劃都可以開發自己的藥物處方，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。儘管D部處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，但它們有一定的靈活性來確定這些類別和類別，而不需要涵蓋每個類別或類別的所有藥物。聯邦醫療保險D部分處方藥計劃可以使用處方來限制任何治療類別涵蓋的藥物數量和/或實施不同的費用分攤或其他使用管理技術。
根據聯邦醫療保險D部分提供的保險可能會增加對我們的產品和我們獲得市場批准的任何候選產品的需求。然而，為了使我們銷售的產品包括在D部分處方藥計劃的處方中，我們可能不得不提供低於我們可能獲得的價格的定價。對聯邦醫療保險D部分的更改使計劃可以更自由地限制承保範圍或管理使用率，以及該計劃中的其他成本削減舉措，這些變化可能會降低我們為任何批准的產品獲得的承保範圍和價格，並可能損害我們的業務。
此外，當聯邦醫療保險D部分受益人處於D部分福利設計的覆蓋缺口階段時，製造商被要求向CMS提供由聯邦醫療保險D部分受益人使用的品牌處方藥70%的折扣。如果製造商未能提供125%的折扣，則可處以民事罰款。國會可以制定立法，使這一折扣計劃黯然失色，並以新的製造商折扣計劃取而代之。
為了有資格根據聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃(視情況而定)使用聯邦基金支付我們的產品或任何未來的產品，並由某些聯邦機構和受贈人購買，我們還參加了美國退伍軍人事務部(VA)聯邦供應表(FSS)定價計劃。根據該計劃，我們有義務根據FSS合同提供我們的“創新者”藥物供採購，並向四個聯邦機構-退伍軍人管理局、美國國防部(DoD)公共衞生服務和美國海岸警衞隊-收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。FCP基於非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，我們每季度和每年計算並報告給退伍軍人管理局。我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。
定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。如果我們被發現故意向政府提交任何虛假的AMP、最佳價格或非FAMP信息，或者沒有及時提交所需的價格數據，可能會受到重大的民事罰款。這種行為也可能成為CMS終止醫療補助藥品回扣協議的理由，在這種情況下，根據醫療補助或聯邦醫療保險B部分，我們覆蓋的門診藥物可能無法獲得聯邦付款。如果我們被發現向340B覆蓋的實體收取的費用超過法定的最高價格，也可能適用民事罰款。此外，向聯邦資助的醫療保健項目(如聯邦醫療保險和醫療補助)提交的基於製造商提供的不正確定價數據定價的藥品索賠可能會牽涉到虛假索賠法案。
控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，國會可以制定一項聯邦醫療保險(Medicare)B部分或D部分通脹退税，根據這一規定，如果一種藥品的ASP或AMP的增長速度快於通脹速度，製造商將分別欠下額外的退税。此外，國會可以制定一項藥品價格談判計劃，根據該計劃，某些高額醫療保險支出的單一來源藥物的價格將參考非聯邦AMP進行上限。這一或任何其他立法變化都可能影響我們產品的市場狀況。我們預計國會、機構和其他機構將繼續對政府價格報告和定價進行更廣泛的審查，並看到州政府對價格報告、透明度和其他解決藥品定價擔憂的政策的興趣有所增加。
從2013年4月1日開始，根據經2012年美國納税人救濟法修訂的2011年預算控制法案要求的自動減支(即自動削減開支)，包括藥品在內的所有項目和服務的聯邦醫療保險支出每財年減少2%。這樣2%的削減已經延長到2030財年(除了從2020年5月1日到2022年3月31日的臨時暫停，以及2022年第二季度的較小幅度的削減，被2030年的較大幅度的削減所抵消)，除非國會採取額外的行動。只要這些削減仍然有效，它們就可能對我們在聯邦醫療保險下報銷的任何產品的付款產生不利影響。其他立法或監管成本控制立法可能會產生類似的效果。
此外，“平價醫療法案”可能會降低藥品的盈利能力。它擴大了製造商在醫療補助計劃下的退税責任，從按服務收費的醫療補助使用擴大到也包括醫療補助管理的醫療機構的使用，並提高了大多數創新藥物的最低醫療補助退税。“平價醫療法案”和隨後的立法也改變了AMP的定義。2016年2月1日，CMS發佈了最終規定，以實施《平價醫療法案》(Affordable Care Act)下的醫療補助藥品退税計劃的變化。本條例自2016年4月1日起施行。
平價醫療法案要求品牌處方藥的製藥商向聯邦政府支付品牌處方藥費用。在2020年及之後的費用年度，每家這樣的製造商都會按比例支付28億美元的品牌處方藥費用，這是根據其品牌處方藥銷售給法律確定的某些聯邦項目的美元價值而定的。“平價醫療法案”還擴大了公共衞生服務的340B計劃，將更多類型的覆蓋實體包括在內。此外，還制定了大量影響合規的新條款，這可能會影響我們與醫療從業者的業務做法。“平價醫療法案”似乎將繼續對藥品定價施加壓力，特別是在醫療保險和醫療補助計劃下，還可能增加我們的監管負擔和運營成本。
與“平價醫療法案”相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的，正如上面在“美國醫療改革”標題下所討論的那樣。此外，聯邦和州兩級的立法者、監管機構和第三方付款人可能會繼續提出控制醫療成本的提案。因此，即使我們的產品和我們獲得監管部門批准的任何候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。
有關這些項目的其他信息在風險因素下進行了討論。“如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分。
醫療欺詐和濫用法律
除了FDA對醫藥產品營銷的限制外，我們的業務還受到聯邦政府和我們開展業務的州的醫療欺詐和濫用監管和執法。這些法律包括但不限於：
•除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意直接或間接以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、安排或推薦購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療計劃可全部或部分報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者和處方經理之間的安排。違反“反回扣法規”的行為可以在沒有證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下成立。政府可以斷言，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。儘管有一些法定例外和監管避風港保護某些常見活動不受起訴，但例外和避風港的範圍很窄，涉及向開處方、購買或推薦藥品的人支付報酬(包括某些折扣)的做法，或者聘請顧問、演講者或顧問等個人的做法，如果不完全符合例外或避風港的要求，可能會受到審查。2020年11月，美國衞生與公眾服務部(US Department Of Health And Human Services)敲定了一項之前被放棄的提案，該提案旨在修改反回扣法規的折扣安全港規定，旨在激勵製造商降低標價，並降低聯邦計劃受益者的自付成本。 該規定目前定於2023年1月1日全面生效，修訂了反回扣法令折扣避風港，直接或通過藥房福利經理(PBM)排除製造商對Medicare Part D計劃的回扣，為預先設定並在銷售點向受益人提供的銷售點降價創建了一個新的避風港，併為製造商為向製造商提供的服務向PBM支付的服務費創建了一個新的避風港。由於當前的政府和法律挑戰，該規定的生效日期已被推遲。目前尚不清楚該規定是否會進一步推遲、重寫或允許生效，如果是這樣的話，該規定可能會對與聯邦醫療保險(Medicare)D部分計劃或商業保險公司就產品承保進行的談判產生什麼影響。 我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受反回扣責任的所有標準。此外，許多常見做法，如教育和研究撥款、慈善捐款、產品支持和患者援助計劃，都沒有安全的避風港。對牽涉到“反回扣法令”並不符合例外或安全港的安排進行逐案審查，以根據事實和情況確定它們是否違反了法令。
•聯邦民事虛假申報法禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用與向政府支付資金的義務有關的虛假記錄或陳述，或故意隱瞞或故意不正當地逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務。根據虛假索賠法案提起的訴訟可以由被稱為Qui Tam Relator的私人以政府的名義提起，他們可以分享任何貨幣追回。近年來，幾家製藥和其他醫療保健公司面臨根據虛假索賠法案的執法行動，其中包括向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃開具賬單，以及其他
與處方醫生和其他客户的互動，包括可能影響客户對提交給聯邦政府的索賠的賬單或編碼做法的互動。其他公司也面臨執法行動，因為該公司營銷該產品用於未經批准的、因此不可報銷的用途，從而導致提交虛假聲明。聯邦執法機構也對製藥公司的產品和患者援助計劃表現出越來越大的興趣，包括報銷和自付支持服務，對這些計劃的一些調查已經導致了重大的民事和刑事和解。
•1996年的“健康保險攜帶和責任法案”及其實施條例(統稱為HIPAA)禁止在知情和故意的情況下實施欺騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人。HIPAA還禁止明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性的陳述或陳述，或製作或使用明知包含任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述或記項的任何虛假文字或文件，這些陳述或記項與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關。HIPAA還對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。HIPAA對承保實體醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換中心及其“業務夥伴”--在代表承保實體提供特定服務或履行職能時創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或實體--施加隱私和安全義務。HIPAA有四級民事罰款，並授予州律師執行權。司法部也可能施加刑事處罰。此外，某些州通過了類似的隱私和安全法律法規(其中一些可能比HIPAA更嚴格)，以及眾多聯邦和州法律，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，包括修訂後的聯邦貿易委員會法第5條和加州消費者隱私法(CCPA))，管理某些與健康相關的個人信息的收集、使用、披露和保護。
•雖然我們不會直接受到HIPAA的約束，但在提供某些員工福利方面除外，我們可能會從第三方獲取健康信息，這些信息受HIPAA以及其他隱私和數據安全及消費者保護法律的隱私和安全要求的約束，如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意接收由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰，如果我們這樣做，還可能受到其他民事和/或刑事處罰。
•大多數州也有類似於聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。現在有幾個州要求製藥公司報告與這些州的藥品營銷和促銷有關的費用，並報告這些州向個別醫療保健提供者支付的禮物和付款。其中一些州還禁止某些與營銷相關的活動，包括向某些醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品。其他州的法律要求藥品銷售代表註冊或獲得執照，還有一些州對製藥公司可以向患者提供的共同支付援助施加限制。此外，幾個州要求製藥公司實施合規計劃或營銷代碼。
•《醫生支付陽光法案》以開放支付計劃的形式實施，其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接支付以及向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業者)和教學醫院直接或間接支付和其他價值轉移有關的信息。
遵守這些法律法規需要大量資源。由於這些不同的欺詐及濫用法律範圍廣泛，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。這樣的挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和
行動的結果。如果政府當局認定我們的業務行為不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療法律和法規的法規、法規或案例法，他們可以根據這些法律實施制裁，這些制裁可能是重大的，可能包括民事罰款、損害賠償、將實體或個人排除在政府醫療保健計劃之外、刑事罰款和監禁、如果我們受到公司誠信協議或其他和解協議的約束以解決違反這些法律的指控，以及可能削減或重組我們的業務，則可能會有額外的報告要求。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳。
醫療保健隱私法
我們可能會受到涉及數據隱私以及健康相關信息和其他個人信息保護的法律法規的約束。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據保護問題。許多聯邦和州法律法規，包括州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理着個人信息的收集、使用、披露和保護。不遵守此類法律和法規可能導致政府執法行動，併為我們造成責任(包括施加重大處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，從而可能對我們的業務產生負面影響。此外，為我們的產品和研究機構開具處方的醫療保健提供者必須遵守HIPAA的隱私和安全要求。
《反海外腐敗法》
此外，1997年美國“反海外腐敗法”禁止公司及其中間人從事某些活動以獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向另一個國家的任何官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以該身份工作的人，都是非法的。
人力資本
文化是我們組織管理中的一個關鍵因素。我們的同事專注於以OptiNose價值觀作為我們所有努力的基礎來推動我們的業務。我們的目標是讓每一位同事都能感受到與他們所做工作的深深聯繫，熱愛工作，並與我們的一個使命--改善生活--保持一致。真實、無畏的對話、友誼、開放、毅力和可能性思維等價值觀指導着我們的行動和決定。
截至2022年2月28日，我們共有189名全職員工和3名兼職員工。我們所有的員工都在美國，除了兩名兼職員工，我們的創始人在挪威。我們63%的員工都是面向客户的。我們的大多數員工都有製藥、生物技術或設備行業的豐富經驗。
我們繼續致力於建立一個高績效的組織，通過我們的績效發展過程來強調對結果的問責。為了幫助員工充分了解公司的長期戰略、年度目標以及他們的工作如何促進公司的成功，我們利用各種渠道促進公開和直接的溝通，包括：與所有同事的定期全球通話、根據需要持續的最新溝通、定期的高管實地考察和年度同事敬業度調查。
我們為我們的同事提供有競爭力的工資和獎金，擁有股權的機會，專業發展的機會和豐厚的福利待遇。我們的薪酬計劃，包括短期和長期激勵，旨在使我們能夠吸引和留住那些技能對我們當前和長期成功至關重要的個人。我們的目標是確保我們的同事工資落在市場同類職位的中位數附近的適當範圍內，並根據業績和貢獻、在崗時間和技能集的關鍵程度進行區分。在我們的薪酬計劃中，我們的目標也是使同事的利益與股東的利益保持一致。
我們重視多樣性，致力於維護包容的工作環境，以支持我們的文化以及我們服務和工作的社區的需求。目前，女性佔我們同事的57%。
我們的同事都沒有代表任何集體談判單位。我們相信，我們與同事們保持着良好的關係。
隨着新冠肺炎疫情的持續，我們將繼續致力於為所有同事提供安全的工作環境。這包括我們亞德利總部的混合工作環境，以及確保安全的協議。我們要求我們面向客户的同事接種新冠肺炎疫苗，只有經過批准的醫療或宗教原因才有例外。
屬性
我們的主要辦公室位於賓夕法尼亞州亞德利，根據2024年5月到期的租約，我們在那裏租賃了大約30,000平方英尺的辦公空間。我們還在新澤西州尤因和挪威奧斯陸租賃設施。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求，儘管我們可能會尋求談判新的租賃或評估額外或替代的運營空間。我們相信，在商業上合理的條件下，可以隨時獲得合適的替代空間。
法律訴訟
我們不是任何重大待決法律程序的當事人。
企業信息
我們於2010年5月根據特拉華州的法律註冊成立。我們的公司辦公室位於賓夕法尼亞州亞德利300室石山路1020號，郵編19067。我們的電話號碼是(267)364-3500。我們有一個互聯網網站，網址是www.optinose.com。我們網站上包含的信息不會以引用方式併入本10-K表格中。
我們在我們網站的“投資者-美國證券交易委員會備案”欄目下免費提供我們向美國證券交易委員會提交的所有文件，包括我們提交給美國證券交易委員會的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前的Form 8-K報告、委託書以及對此類文件的修訂，這些文件在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或提供信息(如適用)後，在合理可行的範圍內儘快公佈在我們的網站上。
第1A項。危險因素
風險因素
投資我們的普通股有很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及一般經濟和商業風險以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和相關説明，以及題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節。如果實際發生以下任何一種風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到損害。在這種情況下，我們普通股的價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於特定因素，包括下面描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。請參閲“關於前瞻性陳述的説明”。
與我們的財務狀況和資本資源相關的風險
我們自成立以來已蒙受重大損失，並預計未來還將繼續蒙受損失。
我們是一家專業製藥公司，經營歷史有限。到目前為止，我們主要專注於XHANCE和Onzetra xSAIL，以及使用我們專有的EDS設備技術的其他候選產品。自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。到目前為止，XHANCE自2018年推出以來，我們已經從銷售中獲得了收入，也從許可收入中獲得了收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別淨虧損8230萬美元和9980萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為6.101億美元。
我們預計在可預見的未來會蒙受損失，因為我們：
▪繼續將XHANCE商業化，並進一步擴大外部製造和分銷能力，將XHANCE或我們可能獲得監管部門批准的任何其他候選產品商業化；
▪繼續將我們的合規工作重點放在適用於上市藥品的要求上；
▪繼續XHANCE的臨牀開發活動，包括一項正在進行的FDA 3b期臨牀試驗，以追求治療慢性鼻竇炎的後續適應症和強制上市後的兒科研究；
▪針對我們的其他候選產品，繼續開展臨牀前和臨牀開發活動；
▪尋求發現和開發、授權或獲得更多產品、候選產品和技術；
▪維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
▪聘請更多人員繼續支持公司發展；以及
▪作為一家公開交易的商業階段公司，產生額外的法律、會計和其他費用。
由於與藥物開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管部門要求我們進行預期之外的研究，或者我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加。
我們可能永遠不會實現或保持盈利。.
我們實現盈利並保持盈利的能力將取決於我們創造收入的能力。我們創造收入的能力取決於我們成功地將XHANCE和任何其他候選產品(如果獲得批准)商業化的能力，以及我們成功地超越我們的任何產品或技術的許可能力。我們從當前或未來的產品和候選產品中獲得收入的能力將取決於多個因素，包括：
▪我們成功地將XHANCE用於治療鼻息肉的能力商業化；
▪我們有能力成功完成所需的臨牀試驗，向FDA提交補充NDA，並獲得XHANCE治療慢性鼻竇炎的監管批准；
▪如果我們選擇在美國境外將XHANCE商業化，我們有能力完成申請並向外國監管機構提交申請，並獲得外國監管機構的監管批准；
▪我們獲得監管批准的地區的市場規模；
▪我們的銷售團隊在市場營銷和推廣方面的表現；
▪我們有能力保持和進一步發展一個商業組織，能夠銷售、營銷和分銷XHANCE和我們可能獲得市場批准的任何其他候選產品；
▪我們有能力與我們供應鏈中的批發商、分銷商和其他第三方保持商業上合理的協議；
▪我們成功地為我們的產品制定了一個商業上可行的價格；
▪我們成功地抵禦了潛在的仿製藥競爭和我們市場上的其他發展；
▪我們有能力讓我們的產品以可接受的成本水平進行商業批量生產；
▪我們有能力從包括政府付款人在內的第三方獲得保險和足夠的補償；以及
▪對於我們的其他候選產品，我們有能力成功完成開發活動，包括必要的臨牀試驗。
XHANCE以及我們的任何其他候選產品如果被批准用於商業銷售，可能無法獲得市場認可或取得商業成功。如果我們的潛在市場沒有我們估計的那麼大，或者治療人羣因競爭、醫生選擇或臨牀實踐指南而縮小，我們可能不會從XHANCE的銷售中獲得可觀的收入。此外，我們預計與任何批准的產品商業化相關的成本都會很高。我們可能無法實現盈利。如果我們無法產生足夠的產品收入來支付運營費用和償還債務，我們將無法盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。
即使我們實現盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得藥品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們可能需要額外的資金來資助我們的手術，如果我們不能獲得必要的融資，我們可能無法繼續將XHANCE商業化，也無法繼續開發用於治療慢性鼻竇炎的XHANCE。
我們的業務消耗了大量現金。到目前為止，我們主要通過出售和發行普通股和優先股、債務、許可收入、XHANCE收入和研究撥款來為我們的運營提供資金。我們預計將繼續花費大量資金將XHANCE商業化，並推動XHANCE治療慢性鼻竇炎的臨牀開發。截至2021年12月31日，我們擁有1.105億美元的現金和現金等價物。雖然很難預測我們未來的流動性需求，但我們未來可能需要通過股權或債務融資、合作、合作或其他來源獲得額外資本，以履行我們債務項下的償債義務，並執行我們計劃的開發和商業活動。
我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括但不限於：
▪我們治療鼻息肉的XHANCE商業化的成功，其中包括患者和醫生對XHANCE的接受程度，以及我們為XHANCE維持足夠的保險覆蓋範圍和報銷的能力；
▪新冠肺炎對XHANCE的銷售和我們的臨牀試驗的影響；
▪XHANCE商業化活動的成本，包括產品製造、分銷、營銷和銷售；
▪XHANCE銷售獲得的產品淨收入；
▪為XHANCE提供的自付援助和其他患者負擔能力計劃的水平；
▪我們的XHANCE臨牀開發計劃，包括治療慢性鼻竇炎的補充適應症的臨牀試驗和FDA授權的上市後兒科研究；
▪FDA批准XHANCE治療慢性鼻竇炎的監管程序的結果、時間和成本，包括FDA可能要求我們進行比我們目前預期的更多的研究和臨牀試驗；
▪準備、提交和起訴專利申請，以及維護和執行我們的知識產權所涉及的成本；
▪知識產權糾紛的辯護費用，包括第三方對我們提起的專利侵權訴訟；
▪與其他候選產品相關的臨牀試驗和其他研究開發的啟動、進度、時間、成本和結果；以及
▪我們許可、收購或以其他方式合作開發其他產品、候選產品或技術的程度。
我們不能肯定，在有需要時，會否以可接受的條件提供額外撥款，或根本不會有額外撥款。如果我們不能在需要時或按可接受的條件籌集足夠的額外資本，我們也可能被要求：
▪尋求戰略合作，以幫助XHANCE在美國和其他市場更早地商業化，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款；
▪顯著延緩、縮減或停止XHANCE治療慢性鼻竇炎的開發；
▪以不利條款放棄或許可我們對我們的EDS設備和技術或其他候選產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化我們自己；
▪延遲、限制、減少或終止我們當前或未來候選產品的藥物開發，或在我們當前或未來候選產品的早期階段為一個或多個候選產品尋求合作伙伴，而不是以其他方式所希望的方式或以比其他方式更不利的條款尋求合作伙伴；或
▪大大減少了我們的行動。
我們未能遵守票據購買協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致票據購買協議下的違約，這可能會對我們業務的持續生存產生實質性的不利影響。
於2021年11月，吾等與本公司及其附屬公司OptiNose US，Inc.、OptiNose UK Limited及OptiNose as，BioPharma Credit PLC作為抵押品代理，以及買方(買方)訂立了該特定票據購買協議(日期為2019年9月12日)的第二次修訂(第二修訂)，該修訂先前根據日期為2020年8月13日的特定函件協議及日期為2021年3月2日的票據購買協議(經修訂，即票據)而修訂截至2021年12月31日，已根據票據購買協議發行了1.3億美元的優先擔保票據(Pharmakon高級擔保票據)。我們沒有資格根據票據購買協議發行任何額外的Pharmakon高級擔保票據。債券購買協議下的未償還款項按固定息率年息10.75釐計息，定於2024年9月12日(到期日)到期。截至2021年12月31日，票據購買協議項下的未償還本金利息為60萬美元。
我們必須在到期日之前按季度支付利息。我們還需要支付本金，從2023年9月15日開始，分五個等額的季度分期付款，一直持續到到期日；前提是，在適用的付款日期，如果XHANCE的四個季度合併淨銷售額和特許權使用費達到了一定的最低門檻，我們可以選擇將任何這樣的本金支付推遲到到期日。Pharmakon高級擔保票據由OptiNose公司和我們的子公司擔保，並由我們和他們幾乎所有資產的質押擔保。
票據購買協議包含各種契約，限制我們在未經貸款人事先同意的情況下從事特定類型的交易的能力，以及金融契約，要求我們在某些存款賬户中保持至少3000萬美元的現金和現金等價物，並要求我們達到一定的最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費(按季度測試)。根據第二修正案，根據票據購買協議，實現最低12個月綜合XHANCE產品淨銷售額和特許權使用費的財務契約如下(金額以百萬為單位)：
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往績12個月結束 | 第二次修訂後票據購買協議的要求 |
March 31, 2022 | $70.00 |
June 30, 2022 | $75.00 |
2022年9月30日 | $80.00 |
2022年12月31日 | $90.00 |
March 31, 2023 | $98.75 |
June 30, 2023 | $102.50 |
2023年9月30日 | $106.25 |
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2023年12月31日 | $110.00 |
March 31, 2024 | $113.75 |
June 30, 2024 | $117.50 |
Pharmakon高級擔保票據的每一持有者在完成指定的控制權變更交易或發生某些違約事件(如票據購買協議中規定的)後，可選擇加快償還該持有人的Pharmakon高級擔保票據下的所有未付本金和應計利息，其中包括：
▪我們拖欠Pharmakon高級擔保票據項下的付款義務；
▪我們違反了財務契約(包括要求我們在某些存款賬户中保持至少3,000萬美元現金和現金等價物的財務契約，並要求我們達到某些最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費，每季度進行一次測試)、Pharmakon高級擔保票據的限制性契約或其他條款；
▪我們違反了報告義務；
▪我們沒有妥善維護抵押品；
▪可合理預期對吾等產生重大不利影響(如票據購買協議所界定)的任何情況；
▪導致XHANCE商業化持續延遲的某些監管和/或商業行為；以及
▪某些特定的無力償債和與破產相關的事件。
根據Pharmakon高級擔保票據中規定的任何適用的治療期，Pharmakon高級擔保票據的所有未償還金額(本金和應計利息)以及任何適用的預付保費或利息“全額”付款將在發生違約事件時立即到期並支付，違約利率為13.75%。我們的資產或現金流可能不足以全額償還我們在Pharmakon高級擔保票據項下的債務，如果該票據項下的債務在任何違約事件發生時加速履行的話。新冠肺炎疫情對公司淨收入造成負面影響的持續時間和嚴重程度過去曾影響並可能在未來影響我們達到合併的公司淨產品銷售額和特許權使用費門檻以繼續遵守財務契約的能力。此外，如果我們無法償還、再融資或重組我們在Pharmakon高級擔保票據下的義務，則該Pharmakon高級擔保票據的持有人可以通過行使持有人根據Pharmakon高級擔保票據和票據購買協議可以獲得的補救措施(包括對確保我們在Pharmakon高級擔保票據和票據購買協議下的義務的資產的止贖)來保護和執行他們在Pharmakon高級擔保票據下的權利，無論是通過衡平法訴訟還是通過法律訴訟，或者兩者兼而有之，無論是通過衡平法訴訟還是通過法律訴訟，或者兩者兼而有之，無論是通過衡平法訴訟還是通過法律訴訟，或者兩者兼而有之，無論是通過衡平法訴訟還是通過法律訴訟，或者兩者兼而有之任何此類行動都將對我們業務的持續生存產生實質性的不利影響。
我們的票據購買協議包含限制我們經營業務靈活性的限制。
票據購買協議包含各種契約，限制了我們在沒有貸款人事先同意的情況下從事特定類型的交易的能力。這些公約限制了我們的能力，其中包括：
·出售、轉讓、租賃或處置我們的資產；
·製造、招致或承擔額外債務；
·對我們的某些資產設置抵押權或允許留置權；
·進行限制性支付，包括支付股息、回購或分配我們的普通股；
·進行具體投資(包括貸款和墊款)；
·合併、合併、出售或以其他方式處置我們的全部或幾乎所有資產；
·與我們的附屬公司進行某些交易；
·授予與我們的產品、技術和其他知識產權相關的某些許可權；以及
·允許我們在某些存款賬户中持有的現金和現金等價物隨時低於3000萬美元。
我們的票據購買協議和相關擔保協議中的契約可能會限制我們採取某些可能符合我們長期最佳利益的行動的能力。如果我們違反一項或多項公約，貸款人可選擇宣佈違約，並要求我們立即償還債券下所有未償還的款項，以及罰款和利息，終止購買額外債券的承諾，並取消為擔保債券而授予他們的抵押品贖回權。這樣的償還可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。
票據中有關向該等票據持有人支付若干潛在款項的規定，可能會阻礙出售本公司。
除若干例外情況外，吾等須以出售資產所得款項、非常收據及被禁止發行的債務，以及在控制權(定義見票據購買協議)發生變更時，強制預付票據。此外，我們亦可自願預付全部或部分債券。債券的所有強制性及自願預付款項均須繳付預付保費，詳情如下：(I)如於截止日期三週年前預付，則須繳付相等於本金2%的預付款額；(Ii)如於截止日期三週年或之後但在截止日期四週年前預付，則須繳付相等於本金1%的預付保費；及(Iii)如於截止日期四週年當日或之後預付，則無須預付溢價。本行亦須就本行於2021年11月包銷公開發售30個月紀念日前作出的任何本金預付(不論是強制性或自願性的)支付一筆“全數”款項，款額相等於該票據的30個月週年紀念期間應累算的利息，但若不是該本金預付款，如在15個月週年紀念日之前作出任何預付，本行將無須支付超過應累算利息的“全數”款額。這些規定可能會使潛在收購者與我們進行商業合併交易的成本更高。具有勸阻作用的條款, 推遲或阻止控制權的變更可能會限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們能夠創造可觀收入之前(如果有的話)，我們可能會通過私募和公開股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能伴隨着股權成分，例如購買股票的認股權證，這也可能導致我們現有股東的所有權被稀釋。額外的債務將導致固定支付義務的增加，還可能導致某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響並可能導致對我們的資產和知識產權施加留置權的其他經營限制。如果我們在這樣的債務上違約，我們可能會失去這樣的資產和知識產權。
如果我們通過與第三方的合作或戰略聯盟、贈款、營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、候選產品或未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款或在比其他情況下更早的階段授予許可證。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能是有限的。
截至2021年12月31日，我們有大約2.941億美元的美國聯邦淨營業虧損(NOL)結轉可用於抵消未來美國應税收入和240萬美元的美國聯邦研發(R&D)税收抵免。雖然我們的一些聯邦NOL結轉將無限期結轉，但我們的一些美國NOL和信用結轉將在不使用的情況下到期，第一次到期將在2030年。我們還有國家NOL
截至2021年12月31日，結轉2.318億美元。這些國家NOL結轉只能抵消與它們產生時相同狀態下的收入，因此它們有可能不被利用。結轉期限因州而異，第一次到期是在2028年。此外，截至2021年12月31日，我們的挪威和英國子公司的海外NOL結轉總額為6390萬美元。這些外國NOL結轉不會過期，只能用來抵消分別在挪威或英國產生的利潤，根據這兩個國家的法律，這些結轉可能會受到限制。
我們的美國NOL和税收抵免結轉可能到期而未使用，並且由於其有限的期限或美國税法的其他限制，無法用於抵消未來的所得税負債。根據經修訂的1986年國税法第382和383條，如果一家公司在三年期間經歷了股權的“所有權變更”(通常定義為按價值計算超過50%的變更)，則該公司從變更前的税收屬性(如NOL和R&D税收抵免)中抵銷變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。我們沒有根據守則第382條進行分析，無法預測或以其他方式確定我們的聯邦税收屬性結轉的使用是否可能受到限制。因此，如果我們未來有應税收入，我們利用現有的美國NOL和研發税收結轉來減少美國應税收入或納税義務的能力可能會受到限制，從而導致未來納税義務的增加。州一級的類似規定也可能限制我們使用州NOL的能力。此外，可能會有一段時間在州一級暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。此外，虧損可能會在我們產生足夠的收入來利用它們之前就到期了。
我們未來可能會有所有權變化，因為我們的股票所有權可能會發生額外的變化，這可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，而我們使用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力有限，可能會增加我們的納税義務，從而對我們未來的經營業績產生不利影響。
新冠肺炎相關風險
新冠肺炎(CoronaVirus)大流行已經並可能繼續對我們的業務、運營業績和財務狀況產生不利影響。
2020年3月，世界衞生組織宣佈一種新型冠狀病毒或新冠肺炎的爆發為大流行(“新冠肺炎大流行”)，該病毒繼續在美國和世界範圍內傳播。3月13日，時任美國總統宣佈新冠肺炎疫情進入全國緊急狀態。
2020年3月，我們調整了業務做法，過渡到全職虛擬工作環境，鼓勵所有員工在工作職能允許的情況下在居住地工作，並暫時停止所有與工作相關的出差。我們區域經理詳細介紹XHANCE的醫生辦公室有很大一部分要麼已經關閉，要麼減少了病人流量，要麼暫時停止了銷售代表的探訪，這阻礙了我們向醫生辦公室詳細介紹XHANCE的能力。在2020年第一季度末，我們開始觀察到新冠肺炎疫情對XHANCE處方藥增長和淨收入的不利影響，隨後我們撤回了之前的XHANCE 2020年收入指引。這種對我們收入的不利影響在2020年3月下旬至5月盛行的“就地避難”緩解措施期間最為明顯。在政府要求和醫生辦公室的政策允許的情況下，我們的區域經理從2020年5月和6月開始恢復對醫生的面對面詳細説明，然而，仍然存在許多限制，一些醫生辦公室仍然不接受銷售代表的訪問，另一些醫生辦公室限制或限制訪問，這對我們從銷售代表所針對的醫生那裏推動處方增長的能力產生了負面影響。如果我們的區域經理與醫生面對面會面的能力繼續有限，如果患者去看醫生的次數繼續受到限制，XHANCE的處方藥增長和淨收入將繼續受到不利影響。此外，減少患者到醫生辦公室就診、政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人的保險覆蓋範圍或補償水平的變化，或患者所持此類保險的類型, 由於新冠肺炎疫情的影響，包括對美國失業率的影響，XHANCE處方藥的增長和淨收入也可能受到負面影響。
新冠肺炎疫情對杭州市綜合淨收入造成負面影響的持續時間和嚴重程度，也可能影響我們遵守財務契約的能力。此外，美國和世界各地的資本市場也受到了新冠肺炎的負面影響；如果市場狀況繼續波動，可能會損害我們的業務，包括我們獲得未來融資的能力。
我們為正在進行的臨牀試驗招募患者並留住主要研究人員和現場工作人員的能力已經並可能繼續受到損害，原因是他們所在地區的新冠肺炎爆發，醫療資源針對新冠肺炎大流行的優先順序，或者由於隔離和其他中斷醫療服務的限制。例如，之前關於我們正在進行的慢性鼻竇炎試驗結果的預期時間的指導意見表明，這兩項試驗的主要結果將在2021年下半年公佈。由於與新冠肺炎相關的因素導致的患者登記暫停或延遲已經並可能繼續在不同的地區和隨着時間的推移產生不同的影響，這導致我們預計的初始數據可用性時間表發生變化，並可能導致未來的其他變化。我們現在預計，我們正在進行的第二個3b期慢性鼻竇炎試驗將在2022年第二季度實現營收。對於那些目前正在參與這些研究的受試者，已經制定了程序，以便於在面對面護理限制期間進行治療和獲取數據。此外，由於新冠肺炎疾病、對大流行的擔憂、隔離或其他阻礙他們行動的限制，患者、研究人員或現場工作人員一直並可能繼續不願或無法遵守臨牀試驗方案。研究藥物供應的任何中斷也可能推遲我們在預期時間內完成正在進行的臨牀試驗的能力。我們正在進行的臨牀試驗的完成出現重大延誤，代價高昂，並可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
新冠肺炎還可能由於員工或其他關鍵人員被感染、政府或此類第三方正在採取的預防和預防措施(如社會距離、隔離和其他限制)以及製造XHANCE所需的物資短缺而對我們的合同製造商、供應商、PPN合作伙伴、批發商、分銷商和第三方物流提供商產生不利影響。這些情況中的任何一種都可能對我們所依賴的第三方生產和分銷足夠數量的XHANCE的能力產生不利影響。例如，2020年4月，我們的XHANCE成品配方和組裝合同製造商實施了縮減的工作時間表，以應對導致XHANCE成品組裝暫時延誤的大流行。
新冠肺炎對我們的業務、我們的客户和我們所依賴的第三方(如我們的合同製造商、供應商、ppn合作伙伴、批發商、分銷商、第三方物流、合同研究機構、我們臨牀試驗的研究人員和其他供應商)的影響程度將取決於未來的發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法自信地預測，包括爆發和任何捲土重來的持續時間，可能出現的關於冠狀病毒嚴重程度的新信息，控制冠狀病毒或治療其影響的行動，以及控制其影響的速度。
與XHANCE商業化相關的風險
我們在藥品商業化方面的歷史有限，這可能會讓您很難評估到目前為止我們業務的成功，也很難評估我們未來的生存能力。
雖然我們的前身和子公司OptiNose AS於2000年開始運營，但在2018年3月XHANCE推出之前，我們的運營主要集中在籌集資金和開發Onzetra xSAIL和XHANCE，包括進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。當我們進行Onzetra xSAIL臨牀開發的預審批階段時，Avanir製藥公司負責根據我們與他們之前的許可協議完成該產品的臨牀開發，獲得監管部門的批准，並啟動該產品的初步商業投放。此外，雖然我們自2018年3月以來一直在將XHANCE商業化，但我們在銷售、營銷、分銷和其他成功產品商業化所需的活動方面的歷史有限。因此，如果我們有更長的成功開發和商業化藥物的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
如果我們不能成功地將XHANCE商業化，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下跌。
我們能否成功地將XHANCE商業化取決於許多因素，包括：
▪我們有能力以合理的成本和足夠的速度生產商業批量的XHANCE，以滿足商業需求；
▪我們的銷售團隊有能力有效地營銷、推廣和銷售XHANCE；
▪我們成功地教育醫生、患者和護理人員瞭解XHANCE的益處、管理和使用；
▪患者和醫生可接受的XHANCE；
▪競爭產品的可用性、感知優勢、相對成本、相對安全性和相對有效性；
▪XHANCE的承保範圍和足夠的報銷；
▪我們將XHANCE商業化的能力，每個處方的平均淨收入是有利可圖的；
▪我們有能力以可接受的條款獲得並維護與批發商、分銷商和/或PPN合作伙伴的合同；
▪來自其他臨牀試驗的結果，以及我們獲得XHANCE作為治療慢性鼻竇炎後續適應症的監管批准的能力；
▪我們營銷活動的有效性；
▪我們吸引和留住合格製藥業人才的能力；
▪XHANCE的持續可接受的安全概況；
▪我們有能力獲得和維護銷售XHANCE所需的州許可證；以及
▪我們有能力成功應對任何與XHANCE相關的知識產權挑戰。
我們很難預測未來的表現。隨着我們獲得更多的商業經驗，我們控制有限的一些因素可能會導致我們財務業績的波動。我們預計，XHANCE第一季度的處方藥需求和每個處方藥的平均淨收入將受到患者醫療保險計劃免賠額的年度重置和個別患者醫療保險覆蓋範圍變化的不利影響，這兩種情況通常發生在1月份。此外，從歷史上看，需求一直受到患者就診的季節性變化和INS市場季節性的影響，我們預計這種影響將繼續存在，這導致第三季度XHANCE處方藥需求減少。
其中許多事項超出了我們的控制範圍，並受到本“風險因素”一節中其他部分所述的其他風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠成功地將XHANCE商業化，或從XHANCE獲得足夠的收入來實現盈利。如果我們不能做到這一點，或者大大推遲了這樣做，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下跌。
XHANCE的商業成功取決於它是否得到包括醫生、患者和醫療保健付款人在內的多個利益相關者的接受。
市場對XHANCE的接受程度取決於許多因素，包括：
▪臨牀安全性和有效性論證；
▪相對方便和容易管理；
▪定價和成本效益；
▪替代療法的可獲得性和相對於此類替代療法的感知優勢；
▪XHANCE批准的臨牀適應症；
▪任何急性呼吸綜合徵的患病率和嚴重程度；
▪FDA批准的XHANCE標籤中包含的限制或警告；
▪我們或任何未來合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；
▪醫療保健提供者之間的整合，這增加了失去任何關係的影響；
▪我們有能力獲得並維持足夠的第三方保險和足夠的補償；
▪我們的患者援助計劃的充分性和可獲得性；以及
▪在沒有第三方保險的情況下，患者願意自掏腰包的意願。
如果XHANCE沒有達到醫生、患者和醫療保健付款人足夠的接受度，我們可能無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。
如果第三方付款人不向患者報銷XHANCE費用，或者如果報銷水平太低，我們無法盈利出售XHANCE，我們成功將XHANCE商業化的能力和我們的運營結果將受到損害。
我們能否成功地將XHANCE商業化，在一定程度上取決於XHANCE的承保範圍和充足的報銷將在多大程度上及時提供，並繼續從第三方付款人那裏獲得，包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府醫療保健計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將承保哪些藥物，並建立報銷水平。特定第三方付款人的報銷決定取決於許多因素，包括每個第三方付款人對產品使用情況的判斷：
▪其健康計劃下的覆蓋福利；
▪對於特定的情況或疾病是適當的和醫學上必要的；
▪符合成本效益；以及
▪既不是試驗性的也不是調查性的。
從政府當局或其他第三方付款人那裏獲得XHANCE的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們為每個政府當局或其他第三方付款人使用XHANCE提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，包括昂貴的藥物經濟學研究，這些數據超出了獲得上市批准所需的數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得或維持對政府當局或其他第三方付款人的承保和報銷的接受。
如果第三方付款人確定醫療產品沒有按照第三方付款人確定的經濟高效的診斷方法使用，或者被用於未經批准的適應症，則第三方付款人可以拒絕報銷承保產品。第三方付款人也可以拒絕報銷被認為是試驗性的程序和設備。第三方付款人還可以將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。
第三方付款人越來越多地試圖通過限制醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。未來的報銷水平也可能會降低，未來第三方付款人的立法、法規或報銷政策可能會對XHANCE的需求和報銷產生不利影響，這反過來可能會對定價產生負面影響。此外，包括醫療保險公司、藥房福利經理和團購組織在內的支付者越來越多地尋求降低成本的方法。許多付款人繼續採用福利計劃變化，將更大比例的處方藥成本轉嫁給患者。這些措施包括更有限的福利計劃設計，更高的患者自付或共同保險義務，以及限制患者使用商業製造商自付援助計劃(包括通過自付累加器調整或最大化計劃)。支付者也越來越多地尋求與將我們的產品放置在他們的配方或他們管理的配方上相關的價格折扣或回扣。付款人還可以通過對訪問或使用我們的產品施加限制來控制成本，例如要求事先獲得授權或進行“分步編輯”，並可以選擇排除我們的產品獲得批准的某些適應症，甚至可以選擇完全排除承保範圍。例如, 一些保險公司已經建立了步驟編輯系統，要求患者在有資格獲得較高價格產品的報銷之前，首先使用價格較低的替代產品，一些保險公司要求醫生證明XHANCE正被用於治療患者的XHANCE批准的適應症。截至2021年12月31日，商業覆蓋的生命中約有一半在一項需要事先授權的計劃中，其中大多數事先授權要求提供有關患者診斷和先前使用INS的信息。有些提供者可能無法完成繁重的行政程序，以證明或記錄使用XHANCE處方的患者符合付款人的使用管理標準(即事先授權或逐步編輯)，因此患者將無法獲得XHANCE治療。此外，其他患者可能會獲得XHANCE的保險，但放棄他們的處方，而不是支付他們的自付付款，這將導致我們的收入預期嚴重不足，並對我們的業務、前景、運營結果和財務狀況產生負面影響。
健康保險業的重大整合導致一些大型保險公司和藥房福利經理在與藥品製造商的定價和使用談判中施加了更大的壓力，大大增加了製造商所需的折扣和回扣，並限制了患者的接觸和使用。保險公司、藥房福利經理和其他付款人之間的進一步整合，包括通過集成的交付系統，將增加這些實體對我們和其他製藥商的談判籌碼。最終，如上所述的進一步折扣、回扣、覆蓋範圍或計劃更改、限制或排除可能會對我們受影響產品的銷售產生重大不利影響。
如果我們不能將XHANCE與當前和未來的產品或現有的治療方法區分開來，我們成功將XHANCE商業化的能力將受到不利影響。
我們目前正在將XHANCE用於治療鼻息肉商業化，並打算尋求FDA批准XHANCE用於治療慢性鼻竇炎的後續適應症。目前，由默克公司銷售的Nasonex™是唯一獲得美國食品和藥物管理局批准的治療鼻息肉的其他品牌藥物。NASONEX™的仿製版本，糠酸莫米鬆，已獲得美國食品和藥物管理局的批准，除其他適應症外，用於治療鼻息肉，並於2016年推出。此外，葛蘭素史克公司銷售的INS藥物Beconase AQ™被用於預防手術切除後的鼻息肉，而SINUVA™是一種商業上可用的皮質類固醇洗脱植入物，用於治療接受篩竇手術的成年患者的鼻息肉，這種植入物可以在內窺鏡下放置在篩竇內長達90天。我們不知道有任何藥物產品被批准用於治療慢性鼻竇炎。除了來自NASONEX™和Beconase AQ™的競爭外，我們還需要將XHANCE與當前臨牀實踐指南中確定的其他產品和治療方法區分開來，這些產品和治療方法用於治療伴有或不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎。這些產品和治療包括使用鼻漱液、減充血劑、非處方藥和處方INS產品、口服類固醇、抗生素和鼻竇手術以及其他程序，包括功能性內窺鏡鼻竇手術、氣囊鼻竇擴張和類固醇釋放鼻竇植入物。此外，幾種單克隆抗體正在臨牀開發中或已經開發出來用於治療鼻息肉。 2019年6月，美國食品和藥物管理局批准DUPIXENT™(DUPILUMA)作為鼻腔內類固醇的附加維持治療，用於治療控制不佳的慢性鼻竇炎合併鼻息肉的成人患者。在2020年11月，美國食品藥品監督管理局批准了Xolair™附加維持療法，用於對鼻腔皮質類固醇反應不足的成人患者的鼻息肉進行治療。2021年7月，美國食品藥品監督管理局批准了紐卡拉™附加維持療法，用於對鼻腔皮質類固醇反應不足的成人慢性鼻竇炎鼻息肉患者進行治療。此外，萊拉治療公司正在開發皮質類固醇洗脱植入物，作為慢性鼻竇炎患者的潛在治療方法。如果我們不能在療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥方便性、價格和報銷等方面對XHANCE與其他產品和治療方案進行顯著區分，那麼XHANCE成功商業化的機會將受到不利影響。
如果XHANCE的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們相信，由耳鼻喉科醫生、過敏症專科醫生和開出高劑量INS處方的初級保健醫生組成的XHANCE有市場機會，我們相信這些醫生治療的美國慢性鼻竇炎患者估計有350萬人，其中估計有120萬人患有慢性鼻竇炎並鼻息肉。如果我們能夠獲得XHANCE治療慢性鼻竇炎的後續適應症，我們打算通過潛在的合作，擴大我們的覆蓋範圍，並將目標對準初級保健醫生，我們相信這些醫生可以治療大約625萬慢性鼻竇炎患者，其中估計有三分之一患有慢性鼻竇炎和鼻息肉。
我們對患有和不伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎患者數量的預測，以及有可能從使用XHANCE中受益的這些疾病患者的人數，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、我們委託進行的調查、處方數據或其他市場研究，可能會被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變慢性鼻竇炎或鼻息肉的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。此外，XHANCE的潛在可尋址患者羣體可能有限，或可能無法接受XHANCE的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。
不同組織發佈的臨牀實踐指南和建議可能會對XHANCE的使用產生重大影響。
政府機構可以頒佈直接適用於XHANCE的臨牀實踐指南。此外，專業協會、實踐管理團體、私人健康和科學基金會以及涉及各種疾病的組織也可以不時地向醫療保健和患者社區發佈指南或建議。政府機構或其他團體或組織的建議可能涉及使用、劑量、給藥途徑和使用伴隨療法等事項。建議減少使用XHANCE或使用競爭產品或替代產品作為患者和醫療保健提供者遵循的護理標準的建議或指南可能會導致減少使用XHANCE。
我們很大一部分銷售對象是有限數量的PPN合作伙伴和藥品批發商。這些批發商要求的條款變更、這些關係的中斷或違約可能會損害我們的運營結果和財務狀況。
在截至2021年12月31日的財年中，我們的XHANCE淨收入中約有84%流向了PPN合作伙伴。這三家領先的PPN約佔我們XHANCE淨收入的22%。此外，在截至2021年12月31日的財年中，XHANCE的淨收入中約有16%流向了三家最大的藥品批發分銷商：紅衣主教保健公司、麥凱森公司和美國卑爾根製藥公司。如果這些PPN合作伙伴或批發商中的任何一個因任何原因停止購買我們的產品，則除非和直到剩餘的PPN合作伙伴或批發商增加對XHANCE的採購或建立替代分銷渠道：
▪我們的商業運作可能會受到嚴重幹擾；
▪XHANCE對患者的可用性可能會中斷；以及
▪我們可能達不到XHANCE預期的銷售額，這將減少我們的收入。
我們不需要批發商或PPN合作伙伴的抵押品，而是維持信用額度，因此，我們的應收賬款面臨信用風險。大型PPN合作伙伴或批發商的違約可能會損害我們的運營結果和財務狀況。在2020年第四季度和2021年第四季度，我們為兩個逾期餘額的客户建立了壞賬準備金。我們無法收回這些逾期餘額或任何其他因我們向客户提供信貸而可能逾期的餘額，這可能會損害我們的經營成果。
我們依賴PPN合作伙伴在美國分銷XHANCE，如果這些PPN合作伙伴未能有效分銷XHANCE，將對XHANCE的銷售產生不利影響。
我們依賴PPN合作伙伴在美國分銷XHANCE涉及某些風險，包括但不限於這些PPN合作伙伴將會：
▪沒有向我們提供關於他們的庫存、使用我們產品的患者數量或對我們產品的投訴的準確或及時的信息；
▪減少或停止他們銷售或支持我們產品的努力，或以其他方式不能有效地銷售或支持我們的產品，包括但不限於停止他們對XHANCE和其他患者支持服務的充填計劃；
▪沒有投入必要的資源在我們預期的數量和時間範圍內銷售我們的產品；
▪從事非法或不適當的商業行為，導致法律或法規執行活動，可能導致對我們公司的責任或損害我們與患者的商譽；或
▪無法履行對我們或他人的財務義務。
如果與我們合作的任何PPN合作伙伴不履行其對我們的合同義務，或拒絕或未能為患者提供充分的服務，或者在沒有充分通知的情況下終止協議，XHANCE的發貨和相關收入將受到不利影響。
面對越來越大的降低藥物價格的壓力，如果我們不能實施和維持有效的患者負擔能力計劃或改善XHANCE的處方獲取，醫生和患者採用XHANCE的比例可能會下降。
我們通過傳統零售藥店和PPN合作伙伴提供患者負擔能力計劃，以幫助降低符合條件的患者自掏腰包購買XHANCE處方的成本。我們的患者負擔能力計劃的利用將取決於醫生和患者對該計劃的認識和接受程度。此外，某些自付補助福利只能通過PPN合作伙伴獲得。因此，當XHANCE通過PPN合作伙伴分發時，符合條件的患者的自付費用可能低於XHANCE從傳統零售藥店分發時的費用。然而，如果醫生不願意通過PPN合作伙伴開出處方，或者患者不願意通過PPN合作伙伴接受XHANCE，獲得和利用XHANCE的機會可能會減少。此外，我們的患者負擔能力計劃不適用於聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)受益人。
我們還與某些PBM和其他付款人簽訂了合同，以確保XHANCE的處方地位和報銷，這通常要求我們向PBM和其他付款人支付行政費和回扣，以獲得合格的處方。雖然我們與三家最大的PBM以及其他PBM和付款人達成了協議，以促進XHANCE的處方地位，但我們不能保證我們能夠同意與其他PBM和付款人的條款，或者這些條款對我們來説是合理的。此外，我們與PBM和付款人的合同期限有限，與我們簽訂合同的PBM和付款人可能會在合同到期前或與續簽有關的情況下重新協商更優惠的條款。儘管我們與PBM達成了協議，但處方地位和補償的程度最終將在很大程度上取決於個人醫療計劃的處方決定。如果與我們有協議的PBM簽訂合同的醫療保健計劃沒有采用PBMS建議的有關XHANCE的規定更改，我們可能無法實現這些協議的預期訪問和報銷收益。因此，我們PBM合同戰略的成功不僅取決於我們在醫療保健計劃中擴大配方採用的能力，還取決於擁有PBM選擇的配方與定製配方的醫療計劃的相對組合。如果我們不能實現與PBMS的合同安排的預期好處，醫生和患者可能會拒絕採用XHANCE。如果我們無法通過與PBM和其他付款人的安排，特別是通過使用定製配方的醫療計劃，來增加醫生採用PPN合作伙伴的XHANCE處方，或者通過與PBM和其他付款人的安排來確保處方地位和報銷，那麼我們就不能更多地採用PPN合作伙伴的XHANCE處方, 我們實現XHANCE淨銷售額增長的能力將受到損害。
關於專業藥店或患者支持服務提供商的負面宣傳可能會導致醫生不太願意向PPN合作伙伴發送處方或參與我們的患者負擔能力計劃，這將限制患者訪問和使用XHANCE。
國會和執法部門對使用專業藥店和患者支持服務提供商以及藥品定價進行了負面宣傳和詢問。我們與PPN合作伙伴(他們可能被認為是專業藥店)和患者支持服務提供商簽訂合同，這些合作伙伴提供與我們的患者負擔能力計劃相關的特定服務。這些計劃旨在幫助確保當醫生確定XHANCE為他們的患者提供潛在的臨牀益處，並且他們為符合條件的患者開出XHANCE時，可能會提供財政援助，以降低患者的自付費用。我們不擁有或擁有購買任何分銷XHANCE的藥房或任何患者支持服務提供商的所有權股份的任何選擇權，我們與每個藥房和患者支持服務提供商的關係都是非排他性的，保持一定的距離。我們所有的銷售都是通過獨立於我們的藥店進行的。儘管如此，國會和執法部門對專業藥店或患者支持服務提供商的負面宣傳和興趣可能會導致醫生不太願意向PPN合作伙伴發送處方或參與我們的患者負擔能力計劃，從而限制患者訪問和使用XHANCE。
我們可能無法與參與我們的PPN和患者負擔能力計劃的藥房建立和保持關係，這可能會對XHANCE的商業化和我們的經營結果產生不利影響。
我們在與參與PPN和患者負擔能力計劃的藥房建立和維持關係時可能會遇到困難。我們目前依賴數量有限的PPN合作伙伴來滿足患者處方。如果這些PPN合作伙伴無法處理和滿足針對他們的患者處方數量，我們維持或增加XHANCE處方的能力將受到影響。如果任何PPN合作伙伴選擇不繼續履行XHANCE處方或受到任何PPN合作伙伴的任何不利市場事件的影響，XHANCE的商業化和我們的經營業績可能會受到影響。例如，配發XHANCE的藥房可能會失去它們目前與管理型醫療組織(MCO)保持的合同，
包括PBM。藥房經常與MCO簽訂協議。他們可能會被要求遵守某些條款和條件，以維持對MCO網絡的訪問，包括可能限制他們參與像我們這樣的患者負擔能力計劃的條款和條件。不遵守他們與MCO的協議條款可能會導致各種處罰，包括終止他們的協議，這可能會對這些藥店配發XHANCE和向MCO收取此類藥物的報銷能力產生負面影響。
我們的患者負擔能力計劃受到某些聯邦和州法律的約束，違反這些法律可能會對我們的業務產生不利影響，並使我們受到重大處罰。
我們的患者負擔能力計劃可能牽涉到某些聯邦和州法律，其中包括非法的欺詐、欺詐和濫用計劃、過高的服務費、對患者合同的侵權幹預以及成文法或普通法欺詐。我們有一個全面的合規計劃，以解決遵守與XHANCE的銷售、營銷和製造相關的各種法律法規的問題。儘管我們做出了合規努力，但如果發現患者負擔能力計劃與適用法律不一致，或者參與我們患者負擔能力計劃的藥房不符合適用法律或我們的業務規則，我們可能會被要求重組或終止此類計劃，終止我們與某些藥店的關係，或受到其他重大處罰。
如果患者負擔能力計劃的維持成本相對於我們的銷售收入增加，我們可能會被迫減少或取消我們的財政援助計劃，這可能會對我們的財務業績產生不利影響。
如果我們的患者負擔能力計劃的維持成本相對於我們的銷售收入增加，我們可能會被迫減少我們提供的患者經濟援助金額，或者以其他方式縮減或取消此類計劃，這反過來可能會對醫生的處方意願和患者滿足XHANCE處方的意願產生負面影響。雖然我們相信我們與PBM的安排將使XHANCE更廣泛地納入醫療計劃配方，並降低我們提供患者負擔能力計劃的成本，但這些安排通常要求我們向PBM和/或其他付款人支付行政和回扣款項，其有效性最終將在很大程度上取決於超出PBM控制範圍的個人醫療計劃配方決定。如果我們與PBM和其他付款人的安排不能增加處方和降低我們的成本，以提供足以抵消向PBM和/或其他付款人支付的行政費和回扣的患者負擔能力計劃，我們的財務業績可能會繼續受到損害。
XHANCE可能會導致不良反應或具有其他性質，可能會在監管部門批准後導致嚴重的負面後果。
如果我們或其他人發現與XHANCE相關的AE，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
▪我們可能會被迫暫停XHANCE的營銷；
▪FDA可以撤回對XHANCE的批准或對其分銷施加限制；
▪FDA可能要求在標籤中附加警告或矛盾，這可能會減少XHANCE的使用或以其他方式限制XHANCE的商業成功；
▪我們可能需要進行額外的上市後研究；
▪我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及
▪我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們實現或保持對XHANCE的市場接受度。
如果FDA或其他適用的監管機構批准與XHANCE競爭的仿製藥或類似產品，或者如果FDA或其他適用的監管機構改變或創建新的途徑來加快此類產品的批准，可能會降低我們對XHANCE的預期銷售額。
一旦包括第505(B)(2)條申請的NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為“上市藥品”，潛在競爭者可以引用這些藥品來支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。FD&C法案、FDA條例和其他適用的法規和政策為製造商提供激勵，鼓勵他們創造藥物的非侵權修改版本，以促進仿製藥ANDA的批准
替代品。製造商或許能夠以比我們目前預期的更具成本效益的方式將仿製藥推向市場。如果將這樣的產品推向市場所涉及的成本大大低於我們開發XHANCE的成本，那麼生產XHANCE的仿製藥的公司或許能夠以更低的價格提供他們的產品。此外，如果將這種產品推向市場的時間表加快，生產XHANCE的仿製藥的公司可能會比我們目前預期的更快地與XHANCE競爭。例如，FDA傳達了一個優先事項，以加快複雜仿製藥(包括局部作用的鼻藥產品)的仿製藥進入，FDA已將XHANCE列入FDA計劃發佈的複雜仿製藥產品的最新產品特定指南清單，這可能會為競爭對手開發與XHANCE競爭的仿製藥提供清晰的信息。如果FDA接受XHANCE仿製藥的比較性臨牀終點生物等效性研究的替代方案，我們面臨的仿製藥競爭可能比我們目前預期的更快，而且XHANCE未來的任何銷售都可能有相當大比例被此類仿製藥搶走。2019年，FDA發佈了0.05毫克/噴霧劑丙酸氟替卡鬆鼻噴霧劑的特定產品指南草案，其中指出，由於無法使用常用的分析方法充分表徵氣霧劑和噴霧劑中的藥物粒度分佈(PSD)，建議對丙酸氟替卡鬆鼻噴霧劑產品進行一項比較臨牀終點生物等效性研究。然而，指南草案還規定，如果可以使用經過驗證的分析方法(如形態學導向拉曼光譜或任何其他先進方法)準確測量產品的PSD, 該產品的贊助商可以在ANDA申請中提交比較的PSD數據，作為其藥物表徵的一部分，作為生物等效性研究的潛在替代方案。此外，除了仿製藥的競爭外，我們還可能面臨來自其他公司的競爭，這些公司尋求通過第505(B)(2)條途徑批准與我們類似的產品。這樣的申請者可以依靠XHANCE或其他批准的藥物產品或出版的文獻來開發與我們類似的藥物產品。此外，在2021年，我們根據CREATES法案向一家仿製藥製造商提供了XHANCE單位。推出與我們的產品或候選產品類似的藥品可能會使我們面臨更激烈的競爭，導致XHANCE的銷售額下降。我們可能面臨的仿製或類似版本的XHANCE的競爭可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響。
即使我們已經獲得了XHANCE的監管批准，我們仍然面臨着FDA廣泛的監管要求，並可能面臨未來的監管困難。
即使我們已經在美國獲得了XHANCE用於成人鼻息肉治療的監管批准，FDA和州監管機構仍可能對XHANCE的指定用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。例如，作為批准XHANCE治療成人鼻息肉的一部分，FDA要求我們在12至17歲的青少年鼻息肉患者中進行一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，以評估XHANCE在這一人羣中的安全性、有效性和藥代動力學。我們已經與不同的臨牀試驗地點簽訂了合同，並開始招募患者參加這項試驗。我們被要求在2022年1月之前完成試驗，並在2022年7月之前提交關於試驗的最終報告，然而，由於參賽率的原因，我們已經向FDA提交了延長這些最後期限的請求。如果FDA拒絕我們的要求，我們可能違反了FDA批准我們對XHANCE的NDA的要求。
我們還受制於FDA對安全和其他上市後信息的標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、記錄保存和報告等方面的持續要求。經批准的保密協議的持有人有義務監督和報告不良事件以及產品不符合保密協議中的規格的任何故障。批准的保密協議的持有人還必須提交新的或補充申請，並獲得FDA的批准，才能對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並可能受到其他可能適用的聯邦和州法律的約束。美國以外國家的適用法規賦予主管當局類似的權力，並對公司施加類似的義務。
此外，藥品製造商及其設施還必須支付鉅額使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保其遵守cGMP法規和遵守在《國家藥品監督管理局》中作出的承諾。由於XHANCE是一種組合產品，我們還需要遵守FDA的一些設備製造規定。除cGMP外，FDA還要求我們的藥品-器械組合產品符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了FDA的醫療器械製造質量標準，以及其他適用的政府法規和相應的外國標準。如果我們或監管機構發現XHANCE存在以前未知的問題，例如AEs，其嚴重程度或頻率出乎意料，或者產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對XHANCE或製造設施施加限制。
包括要求從市場上召回或撤回產品，暫停生產，或FDA的其他行動或外國監管機構的其他行動。
如果我們在XHANCE批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
▪發出警告信，聲稱我們或我們的製造合作伙伴違反了法律；
▪申請禁制令或處以民事、刑事處罰或罰款的；
▪暫停、修改或者撤銷監管審批；
▪暫停任何正在進行的臨牀試驗；
▪拒絕批准待批准的保密協議或待批准的上市授權申請，或拒絕批准我方提交的保密協議的補充申請或營銷授權申請；
▪抓住我們的產品或候選產品；和/或
▪拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
我們與美國的醫生、患者、付款人和藥店的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用法律法規的約束。我們不遵守這些法律可能會使我們面臨刑事、民事和行政制裁，名譽受損，並可能損害我們的運營結果和財務狀況。
我們目前和未來有關XHANCE商業化和進一步發展的業務，包括我們的聯合推廣合作伙伴將XHANCE商業化，以及潛在的未來發展計劃，均受各種美國聯邦和州醫療法律法規的約束。這些法律影響(除其他事項外)我們擬議的銷售、營銷、支持和教育計劃，並約束我們的業務和財務安排以及與第三方付款人、醫療保健專業人員、藥房和其他可能開處方、推薦、購買或提供XHANCE的人以及我們通過其營銷、銷售和分銷XHANCE的其他方的關係。最後，在我們開展業務的司法管轄區內，我們目前和未來的業務將受到與醫療保健相關的額外法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。這些法律在上一節的“企業-政府監管-醫療欺詐和濫用法律”中有更詳細的描述，包括但不限於：
▪聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式索取、提供、收受或支付任何報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或訂購任何商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等聯邦醫療計劃進行全部或部分支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。
▪聯邦民事虛假索賠法案(可由普通公民代表聯邦政府通過“qui tam”或舉報人訴訟強制執行)禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或故意製作、使用或導致製作或使用與向政府支付資金的義務有關的虛假記錄或陳述，或明知而不正當地逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付資金的義務。
▪1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)規定，除其他事項外，明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利計劃(包括政府和私人資助的福利計劃)交付或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實，或作出任何重大虛假陳述，均應承擔刑事和民事責任；與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規行為。
•眾多涉及隱私和數據安全的聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者
保護法律(例如，“聯邦貿易委員會法”(FTC法案)第5條)管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，其中許多信息在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使相關的合規工作複雜化。遵守這些法律是困難的、不斷演變的、耗時的，並且需要靈活的隱私框架和大量資源。合規努力在未來可能會帶來越來越大的成本。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。
▪大多數州採用了類似聯邦法律的法律和法規，包括州反回扣和虛假索賠法律，這些法律和法規可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排，以及涉及醫療保健項目或服務的索賠，這些項目或服務由任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷。其他州已通過法律，除其他事項外，要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；以及州法律法規，要求製藥商提交與定價和營銷信息有關的報告，這要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他報酬和價值項目。此外，一些州的法律要求藥品銷售代表註冊或獲得執照，還有一些州對製藥公司可以向患者提供的自付援助施加限制。
•《醫生支付陽光法案》以開放支付計劃的形式實施，其實施條例要求根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與直接或間接支付以及向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業者)和教學醫院進行直接或間接付款和其他價值轉移有關的信息。
不斷變化的商業合規環境，以及建立和維護穩健且可擴展的系統以符合多個司法管轄區的不同合規或報告要求的需要，增加了醫療保健或製藥公司無法完全遵守其中一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業行為，包括我們共同推廣合作伙伴的商業行為，不符合適用的欺詐和濫用或其他醫療法律和法規或指南。如果我們或我們的共同推廣夥伴在推廣XHANCE方面的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外，如果我們受到公司誠信協議或其他和解協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務，則我們可能會面臨額外的監督和報告要求。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到同樣的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳。, 這可能會損害我們的財務狀況，轉移我們經營業務的資源和管理層的注意力。
上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將XHANCE商業化並進一步發展XHANCE並創造收入的能力，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
我們參加了醫療補助藥品回扣計劃和其他政府定價計劃，因此我們有義務支付特定的回扣並報告有關XHANCE的定價信息。定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府和監管機構以及法院的解釋。我們不能向您保證，CMS不會發現我們提交的內容不完整或不正確。政府機構也可能對計劃的解釋、要求或參與條件做出改變，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。醫療補助退税金額是根據我們向CMS提交的當前AMP和本季度的最優價格計算的。如果我們意識到我們上一季度的報告是不正確的，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務重新提交更正後的數據，期限不超過數據最初到期的季度的12個季度，CMS也可以請求或要求重報更早的時間段。這樣的重述和重新計算增加了我們遵守管理醫療補助藥品退款計劃的法律和法規的成本。對我們返點計算的任何修正都可能導致我們在過去幾個季度的返點責任超額或未成年，具體取決於修正的性質。價格重新計算也可能影響我們根據公共衞生服務340B計劃和其他類似的政府定價計劃向某些承保實體(如安全網提供商)提供產品的最高價格。這些計劃在上一節的“企業-政府監管-保險和報銷”中有更詳細的描述。
我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃和其他政府計劃下的報告和付款義務，可能會對我們的財務業績產生負面影響。與醫療補助藥品退税計劃相關的聯邦法規的發佈和覆蓋範圍的擴大已經增加，並將繼續增加我們的成本和合規復雜性，一直並將繼續耗費時間來實施，並可能對我們的運營結果產生實質性的不利影響，特別是如果CMS挑戰我們在執行聯邦法規時所採取的方法。
我們還對與提交定價數據相關的錯誤負責。除了追溯回扣和340B計劃退款的可能性外，如果我們被發現故意向政府提交虛假的AMP或最佳價格信息，我們可能要承擔重大的民事罰款。我們未能及時提交月度/季度AMP和最優價格數據，也可能導致每天因信息逾期的每一天而被處以鉅額民事罰款。此外，如果我們被發現故意對一種藥品進行錯誤分類(例如，出於醫療補助藥品退税計劃的目的，故意將其歸類為仿製藥，而不是單一來源或創新的多源藥物)，我們可能會受到民事罰款，其金額不超過我們應該支付的退税和我們實際支付的退款之間差額的兩倍，這些處罰是對前面討論的處罰之外的處罰。這樣的失敗也可能成為CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了醫療補助藥品回扣計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，聯邦款項可能無法根據XHANCE的聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分支付。如果我們被發現在我們的ASP報告中做出了虛假陳述，聯邦醫療保險法規規定，對於每一次虛假陳述，在應用虛假陳述的每一天，都會受到重大的民事罰款。
HRSA發佈了關於340B最高價格的計算以及對明知和故意向覆蓋實體收取過高費用的製造商施加民事罰款的最終規定，該規定於2019年1月1日生效。 目前尚不清楚HRSA將如何根據該規定行使其執法權力。HRSA還實施了與340B計劃相關的最高價格報告要求，要求我們每季度向HRSA報告340B最高價格，然後HRSA將該信息發佈給覆蓋的實體。此外，根據2021年1月13日生效的最終規定，HRSA新設立了一個行政爭議解決程序(ADR)，用於處理涵蓋實體對製造商收取過高費用的索賠，以及製造商對涵蓋實體違反禁止轉移或重複折扣的禁令的索賠。這類索賠將通過由政府官員組成的ADR小組解決，該小組做出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR訴訟可能使我們受到繁重的程序要求，並可能導致額外的責任。此外，對法律、法規或指南的更改可能會修改340B計劃合規性或擴大折扣責任。
如果我們被發現故意和故意向340B覆蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，也可以適用民事罰款。覆蓋實體或代表覆蓋實體的協會也可以通過HRSA的340B ADR程序向我們提出索賠。HRSA可能會出於正當理由終止我們的340B計劃藥品定價協議，這可能會導致我們的醫療補助國家藥品回扣協議被終止，從而使我們覆蓋的門診藥物無法獲得聯邦資金。
聯邦醫療補助和聯邦醫療保險B部分。最後，我們再次指出，如果製造商未能根據聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃提供的折扣達到到期折扣的125%，可能會受到民事罰款。
聯邦法律要求，一家公司必須參加美國退伍軍人事務部(VA)聯邦供應時間表(FSS)定價計劃，才有資格用聯邦資金支付其產品。作為該計劃的一部分，我們有義務根據FSS合同提供XHANCE供採購，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向四個聯邦機構(退伍軍人管理局、美國國防部(DOD)公共衞生服務和美國海岸警衞隊)收取不高於法定聯邦最高價格(FCP)的價格。FCP基於非聯邦制造商平均價格(Non-FAMP)，我們按季度和年度計算並報告給退伍軍人管理局。如果我們因FSS合同或Tricare零售藥房協議而向政府收取過高費用，無論是由於FCP錯誤還是其他原因，我們都需要將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費可能會導致根據美國民事虛假索賠法案和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
FDA對任何批准的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。
我們的宣傳材料、聲明和培訓方法必須符合適用的法律和法規，包括FDA禁止未經批准或標籤外使用的宣傳。醫生可以在標籤外使用我們的產品，因為FDA不限制或規範醫生在醫療實踐中自主選擇治療的權利。儘管FDA批准XHANCE僅用於治療鼻息肉，我們也推廣XHANCE僅用於治療鼻息肉，但由於醫療保健專業人員經常開出XHANCE用於治療慢性鼻炎性疾病，如慢性鼻-鼻竇炎，醫生通常會開XHANCE用於治療慢性鼻竇炎和其他慢性鼻炎性疾病，而XHANCE僅適用於鼻息肉的治療，而XHANCE僅適用於鼻息肉的治療，因此醫生經常給XHANCE開XHANCE用於治療慢性鼻竇炎和其他慢性鼻炎性疾病的處方，儘管FDA已批准XHANCE僅用於治療鼻息肉。如果FDA認定我們的宣傳材料、聲明或活動構成對非標籤使用的宣傳，我們可能會被要求修改我們的宣傳材料、聲明或培訓方法，或要求我們採取監管或執法行動，例如發出無標題信函、警告信、禁令、扣押、民事罰款、返還資金、經營限制或刑事處罰。我們還可能受到其他政府實體或私人團體的訴訟，如美國民事虛假索賠法案、民事舉報人或“Qui Tam”訴訟。如果其他聯邦、州或外國執法機構認為我們的宣傳材料或活動構成對非標籤使用的宣傳，也可能會採取行動，這可能會導致其他法定機構的鉅額罰款或處罰。在這種情況下，我們的聲譽可能會受到損害，XHANCE的市場採用率可能會受到影響。
即使我們在美國獲得了FDA對XHANCE的批准，我們也可能永遠不會在美國以外獲得批准或成功地將XHANCE商業化，這將限制我們充分發揮其市場潛力的能力。
為了在美國以外的市場銷售XHANCE，我們必須獲得營銷授權，並遵守其他國家關於質量、安全和功效的眾多和不同的法規要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被外國監管機構接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止XHANCE在這些國家的引入。雖然我們的管理團隊有在其他公司獲得外國監管批准的經驗，但我們沒有任何產品在任何外國司法管轄區獲得批准銷售，作為一家公司，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們對XHANCE的目標市場將會減少，我們將無法充分發揮XHANCE的市場潛力。此外，除了在國際市場上將XHANCE商業化的成本外，XHANCE在美國以外的定價在患者、醫生處方或外國政府付款人可以接受的水平可能是一個挑戰。如果我們不能或不相信我們能夠達到可接受的價格，我們可能就不能在國際市場上有利可圖地將XHANCE商業化。
平價醫療法案和任何其他醫療改革措施可能會增加我們將XHANCE商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。
美國和許多外國司法管轄區已經提議並頒佈了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會限制或監管審批後的活動，並影響我們有利可圖地出售XHANCE的能力。美國政府、州立法機構和外國政府也對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。
《平價醫療法案》(Affordable Care Act)旨在拓寬獲得醫療保險的渠道，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。這些計劃中的改革在上一節“企業-政府監管-美國醫療改革”中有更詳細的描述。
“平價醫療法案”自頒佈以來實施的對XHANCE商業化具有重要意義的條款如下：
▪對生產或進口指定品牌處方藥或生物製劑的任何單位徵收不可抵扣的年費；
▪根據醫療補助藥品回扣計劃，提高製造商必須支付的法定最低迴扣；
▪擴大醫療欺詐和濫用法律，包括美國民事虛假索賠法案和反回扣法規，增加政府調查權力，並加強對違規行為的懲罰；
▪新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%(截至2019年1月1日)的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
▪將製造商的醫療補助退税責任擴大到向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品；
▪對吸入、輸液、滴注、植入或注射藥品的價格報告要求；
▪擴大醫療補助計劃的資格標準；
▪根據公共衞生服務法的340B藥品定價計劃，擴大有資格享受折扣的實體類型；
▪要求每年報告有關製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的某些信息；以及
▪一個以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，同時為此類研究提供資金。
“平價醫療法案”的某些條款受到司法挑戰，以及修改或改變其解釋和實施的努力。例如，2017年12月22日，美國政府簽署了《税法》(Tax Act)，其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除《平價醫療法案》(Affordable Care Act)對某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這一規定通常被稱為“個人強制醫保”。目前尚不清楚修改或廢除平價醫療法案或其實施條例或其部分規定的努力將如何影響平價醫療法案或我們的業務。
此外，2018年兩黨預算法案等修訂了醫療保險法規，通過將所需的製造商銷售點折扣從2019年1月1日起生效的談判價格的50%提高到70%，以縮小大多數醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”。與“平價醫療法案”相關的其他立法變化、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。我們預計，目前頒佈或未來可能修改的平價醫療法案，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會產生實質性的不利影響
對我們整個行業的影響，以及我們保持或增加XHANCE銷售或成功將其商業化的能力。
我們還預計，平價醫療法案以及已經通過和未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並給我們為XHANCE收到的價格帶來額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險、醫療補助或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或成功將XHANCE商業化。
針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並限制XHANCE和我們可能開發的任何其他候選產品的商業化。
我們目前面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中的測試和我們的XHANCE商業化相關的固有產品責任風險，隨着我們進一步將XHANCE和我們可能開發的其他候選產品商業化，這種風險將顯著增加。我們可能面臨產品責任索賠，無論FDA是否批准商業製造和銷售，因為在我們的任何臨牀試驗中使用XHANCE的患者、未來的患者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售XHANCE和我們的任何候選產品的人，如果獲得批准，都可能對我們提出產品責任索賠。有時，在基於具有意想不到的不良影響的藥物的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：
▪XHANCE需求下降；
▪損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
▪終止我們現在或將來進行的與XHANCE或我們的其他候選產品相關的臨牀試驗地點或整個試驗項目；
▪臨牀試驗參與者退出當前或未來任何與XHANCE或我們其他候選產品相關的臨牀試驗；
▪相關訴訟的辯護費用較高；
▪給予病人可觀的金錢獎勵；
▪收入損失；
▪從我們的商業運作中分流管理和科學資源；以及
▪產品責任保險費增加或無法維持產品責任保險覆蓋範圍。
我們目前承保的產品責任保險的總承保額高達1,000萬美元，每個事故的限額為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。此外，我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們不能以可接受的成本維持足夠的產品責任保險，可能會對我們的XHANCE產品收入產生不利影響，導致額外的負債，阻礙XHANCE開發更多適應症，或者阻礙我們其他候選產品的開發。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們的財務狀況、運營和業務結果產生不利影響。
此外，我們未來可能與合作伙伴簽訂的任何與XHANCE、我們的呼氣裝置技術或任何其他候選產品的開發或商業化相關的協議都可能使我們有權獲得產品責任損失的賠償，但如果出現任何索賠，此類賠償可能不可用或不夠充分。此外，我們的幾項協議要求我們賠償第三方，這些賠償義務可能會超出我們的產品責任保險單的承保範圍。
我們面臨着激烈的競爭，如果我們不能有效地競爭，我們的候選產品如果獲得批准，可能無法發揮其商業潛力。
新藥的開發和商業化競爭激烈，隨着研究加深對疾病病理的理解以及新技術和治療方法的開發，新藥的開發和商業化將受到快速和重大的技術變革的影響。在XHANCE方面，我們面臨來自處方藥和非處方藥、單克隆抗體、口服類固醇和其他醫療管理產品的競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何其他候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自許多不同的來源，包括大型製藥、生物技術、專業製藥和(程度較輕的)醫療器械公司。
我們預計影響XHANCE和我們可能開發的任何其他候選產品的商業成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性和耐受性、可靠性、管理便利性、價格和報銷。由默克公司銷售的Nasonex™是目前唯一獲得美國食品和藥物管理局批准的其他品牌INS藥物療法，用於治療鼻息肉，這是我們目前對XHANCE的適應症。NASONEX™的仿製版本，糠酸莫米鬆，已獲得美國食品和藥物管理局的批准，除其他適應症外，用於治療鼻息肉，並於2016年推出。此外，葛蘭素史克公司銷售的貝康酶aq™用於預防手術切除後的鼻息肉，sinuva™是一種商業上可用的皮質類固醇洗脱植入物，用於治療接受篩竇手術的成人患者的鼻息肉，可在內窺鏡下放置在篩竇內長達90天，dupixEnt™是一種單克隆抗體。Nucala™是葛蘭素史克公司銷售的一種單克隆抗體，是對對鼻皮質激素反應不足的成人患者慢性鼻竇炎鼻息肉的一種附加維持治療方法，Nucala是葛蘭素史克公司銷售的一種單克隆抗體，用於治療對鼻皮質激素反應不足的成人患者的慢性鼻竇炎鼻息肉，是一種附加的鼻息肉維持治療方法，對對鼻腔皮質類固醇反應不足的成人患者來説，是一種附加的維持治療方法，它是葛蘭素史克公司銷售的一種單克隆抗體。我們不知道FDA或外國監管機構批准了任何治療慢性鼻竇炎的藥物療法。
儘管INS產品尚未被批准用於此類適應症的治療，但已發表的臨牀實踐指南確實建議使用INS產品治療有無鼻息肉的慢性鼻竇炎，以便在手術幹預之前最大限度地利用藥物治療。目前批准的品牌INS產品包括由阿斯利康銷售的Rhinocort™，由賽諾菲-安萬特銷售的Nasacort AQ™，由賽諾菲-安萬特銷售的Beconase AQ™，由Xhance銷售的Flonase™(其含有與Xhance相同的活性藥物成分)，以及由葛蘭素史克銷售的Veramst™，由Teva製藥銷售的Qnasl™，以及由Sunovii銷售的Omnaris™和Zetonna™
由於目前治療的侷限性，幾家公司正在研究或已經研究用單克隆抗體治療鼻息肉。到目前為止，已經在鼻息肉中研究了四種單克隆抗體：奧馬珠單抗、苯那珠單抗、甲波利單抗和杜匹魯單抗。2019年6月，美國食品和藥物管理局批准DUPIXENT™(DUPILUMA)作為鼻腔內類固醇的附加維持治療，用於治療控制不佳的慢性鼻竇炎合併鼻息肉的成人患者。2020年11月，美國食品藥品監督管理局批准了索萊爾奧馬珠單抗(™)附加維持療法，用於對鼻部皮質類固醇反應不足的成人患者的鼻息肉進行治療。2021年7月，美國食品藥品監督管理局批准了紐卡拉™(甲波利珠單抗)附加維持療法，用於治療對鼻皮質激素反應不足的成人慢性鼻竇炎鼻息肉。此外，萊拉治療公司正在開發皮質類固醇洗脱植入物，作為慢性鼻竇炎患者的潛在治療方法。大多數INS和單克隆抗體公司，以及其他潛在的競爭對手，比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有明顯更多的經驗。
製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。因此，我們的競爭對手可能會比我們更成功地獲得FDA對藥物的批准，並獲得廣泛的市場接受。我們競爭對手的藥物，或他們未來可能開發的藥物，可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或更有效地營銷和銷售，並可能使XHANCE或我們可能開發的任何其他候選產品過時或不具競爭力，然後我們才能收回開發和商業化XHANCE或任何其他候選產品的費用。我們的競爭對手還可能比預期更快地獲得FDA或其他監管機構對產品的批准，或者可能通過向付款人提供大筆回扣或通過其他方式獲得更好或更好的市場準入。我們可能沒有準確或完全地預測到新的、改進的或低成本的外科幹預措施、替代醫療療法或其他擾亂市場的事件的發展。如果我們無法制造、分銷、刺激需求達到預期的市場份額，無法克服進入市場的障礙或以其他方式有效地將產品商業化，所有這些因素都可能受到當前或
如果未來競爭激烈，那麼我們從銷售XHANCE或我們的任何其他候選產品中獲得收入的機會(如果獲得批准)將受到影響。
與XHANCE用於治療慢性鼻竇炎和我們的其他候選產品的臨牀開發和監管批准相關的風險
支持FDA批准XHANCE治療慢性鼻竇炎的臨牀試驗的設計和執行受到很大的風險和不確定性的影響。
我們已經啟動了一項臨牀計劃，以支持XHANCE治療慢性鼻竇炎的後續適應症。最近，FDA批准了治療慢性鼻竇炎合併鼻息肉的藥物產品，並於2021年11月發佈了鼻息肉臨牀試驗計劃的指導文件，其中支持使用慢性鼻竇炎而不是慢性鼻竇炎。由於FDA對鼻息肉術語的看法不斷演變，我們目前正在為XHANCE進行的第三階段臨牀試驗計劃如果呈陽性，是否會支持治療慢性鼻竇炎或慢性鼻竇炎的後續適應症還不確定。然而，如果我們正在進行的臨牀試驗的數據呈陽性，我們目前打算根據我們目前批准的505(B)(2)NDA提交事先批准的療效補充，作為治療慢性鼻竇炎的後續適應症。由於沒有FDA批准的治療慢性鼻竇炎的產品，我們認為在計劃和進行充分的臨牀試驗以滿足FDA的要求以支持這一適應症的批准方面存在很大的風險和不確定性。如果FDA要求的臨牀方案比預期的更昂貴或更耗時，我們可能會決定停止追求這一後續適應症。此外，該適應症的臨牀試驗可能不能證明足夠的有效性或安全性來支持FDA批准XHANCE的後續適應症。如果我們沒有獲得治療慢性鼻竇炎的後續適應症，我們對XHANCE的推廣將僅限於鼻息肉，這將限制我們XHANCE的潛在銷售。
FDA的臨牀和監管審批過程宂長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務可能會受到實質性損害。
獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括FDA的重大自由裁量權。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化。
我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：
▪FDA可能不接受我們的保密協議申請或事先批准的療效補充；
▪FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計、範圍或實施；
▪我們可能無法向FDA證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；
▪我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
▪FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
▪從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持NDA的批准；
▪FDA可能不會批准與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施；以及
▪FDA的批准政策或法規可能會發生變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
如果某一候選產品未能獲得監管部門的批准，可能會嚴重損害我們的業務。
臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。
臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果高度不確定。在臨牀試驗過程中，由於藥物性能不佳、患者或研究人員未充分遵守臨牀試驗方案、研究人員未能遵守適用法律或其他因素，隨時可能發生失敗。儘管在早期的臨牀試驗中取得了進展，但在臨牀試驗的後期階段，候選藥物可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏療效或不良反應，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。我們對XHANCE治療慢性鼻竇炎或其他候選產品的後續適應症的臨牀試驗可能不會成功，或者可能比我們目前預期的更昂貴或更耗時。如果該候選產品或任何其他候選產品的臨牀試驗不能證明令FDA滿意的安全性或有效性，FDA可能不會批准XHANCE或任何其他候選產品的後續適應症，我們將無法將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。
臨牀試驗的延遲很常見，原因很多，任何延遲都可能導致我們的成本增加，並危及或延遲我們獲得監管批准和開始產品銷售的能力，或我們維持監管批准的能力。
我們的候選產品的臨牀試驗或我們FDA授權的XHANCE上市後兒科研究的臨牀試驗已經並可能進一步延遲，或者完成我們的候選產品XHANCE的FDA授權的上市後兒科研究的臨牀試驗所需的時間可能比預期的要長。我們正在進行的和未來的臨牀試驗可能不會按時開始，不會有一個有效的設計，不會招收足夠數量的患者，不會及時招收患者，也可能不會按時完成，如果有的話。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括但不限於：
▪無法籌集啟動或繼續臨牀試驗所需的資金；
▪延遲獲得監管部門的批准以開始臨牀試驗；
▪延遲與FDA或外國監管機構就最終試驗設計或開發計劃的範圍達成協議；
▪在FDA或外國監管機構檢查了我們的臨牀試驗操作或試驗地點後，實施臨牀擱置；
▪延遲與預期合同研究機構(CRO)和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
▪延遲獲得所需的內部審查委員會批准；
▪無法吸引臨牀研究人員進行試驗；
▪延遲招募合適的患者參加臨牀試驗；
▪臨牀試驗的中期分析(如果有的話)造成的延誤，表明試驗無效或需要增加參加試驗的患者數量；
▪患者延遲或未能完成臨牀試驗或返回治療後隨訪；
▪不良反應；
▪臨牀站點退出臨牀試驗；
▪增加新的臨牀站點所需的時間；
▪任何來自地方、州或聯邦政府的就地避難令或因新冠肺炎大流行而導致的臨牀試驗場地政策，確定必要和非必要的職能和工作人員，這可能會影響現場工作人員作為我們臨牀試驗規程的一部分進行評估的能力，或導致評估的進行延遲，或及時將評估結果輸入臨牀試驗數據庫的能力；
▪我們的CMO在生產和交付充足的臨牀試驗材料方面的延誤；或
▪政府或監管機構的拖延，或審批政策或法規的變化。
例如，之前關於我們正在進行的慢性鼻竇炎試驗結果的預期時間的指導意見表明，這兩項試驗的主要結果將在2021年下半年公佈。由於與新冠肺炎大流行相關的因素導致的患者登記暫停已經並可能繼續在不同的地區產生不同的影響，隨着時間的推移，導致我們的慢性鼻竇炎試驗數據的延遲獲得，並可能導致未來的額外變化。我們在2022年3月報告了我們的第一個慢性鼻竇炎試驗的主要結果，並預計在2022年第二季度報告第二個試驗的數據。
如果我們候選產品的臨牀試驗或FDA授權的XHANCE上市後兒科研究因上述任何原因或其他原因而延遲，我們的開發成本可能會增加，我們的審批過程可能會延遲或受到負面影響，我們將產品或候選產品商業化的能力可能會受到實質性損害。
與我們對第三方的依賴相關的風險
如果我們在維護與XHANCE的第三方製造商和供應商的商業製造和供應協議方面遇到困難，我們將削弱XHANCE的商業化能力。
我們沒有任何製造設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的生產設施。我們缺乏資源來製造和在商業規模上測試XHANCE和我們其他候選產品的技術性能。我們目前並預計將繼續依賴於少數有經驗的人員、CMO和供應商，他們協助生產、組裝、測試、供應、儲存和分銷XHANCE及其組件，用於商業和臨牀用品，我們只控制他們活動的某些方面，而且我們還將繼續依賴這些人員和CMO和供應商，幫助他們生產、組裝、測試、供應、儲存和分銷XHANCE及其組件，用於商業和臨牀用品。我們可能無法維持對我們有利的條件。如果需要額外的協議，我們可能無法與任何必要的第三方簽訂商業製造和供應協議。如果我們不能按商業上合理的條款簽訂此類協議或維持現有協議，我們將削弱XHANCE的商業化能力，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。我們已經啟動了XHANCE精選組件的替代第三方供應商資格認證程序。 XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
如果我們遇到合同製造商或供應商的問題，我們可能需要確認替代製造商或供應商的資格，這可能會削弱我們充分和及時製造和供應XHANCE的能力。
我們目前依賴合同製造商和供應商提供XHANCE及其零部件。雖然我們可以從其他第三方供應商那裏獲得這些組件中的每一個，但我們需要獲得另一家合同製造商或供應商的資格並獲得FDA的批准，作為每個此類組件的替代來源，這可能會成本高昂，並導致重大延誤。例如，我們估計至少需要一年時間才能確定和鑑定XHANCE的替代合同製造商。此外，我們的商業製造和供應協議通常包括對我們在協議條款期間使用超過某些指定閾值的替代製造商或供應商生產這些組件的能力的限制，或者可能包括最低購買量，這會削弱我們全面實施任何未來製造戰略以防止供應短缺或質量問題的能力。
此外，我們的一些供應商，包括我們的活性藥物成分(API)供應商和我們的合同製造商，在一個工廠為我們進行生產操作。除非我們獲得更多設施的資格，否則我們應對製造和供應問題的能力可能會受到限制。例如，如果監管、製造或其他問題要求其中一家制造商或供應商停止各自工廠的生產，或者這些工廠中用於生產XHANCE的設備因火災、洪水、地震、斷電或類似事件而嚴重損壞或摧毀，則該製造商或供應商提供XHANCE所需的零部件或原料藥或製造XHANCE的能力可能會受到嚴重損害。如果這些各方的設施或設備遭受暫時或長期損失，我們仍需要獲得FDA的批准，以使新的製造商或供應商(如果適用)有資格成為相應組件的替代製造商或來源，然後才能銷售或使用該製造商或供應商製造的任何組件。
任何影響XHANCE或其任何組件供應的產量不足都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響，並對我們滿足XHANCE需求的能力產生不利影響，這可能會對我們的產品銷售和經營業績產生重大不利影響。我們已經啟動了XHANCE精選組件的替代第三方供應商資格認證程序。XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
新冠肺炎還可能由於員工或其他關鍵人員被感染、政府或此類第三方正在採取的預防和預防措施(如社會距離、隔離和其他限制)以及製造新冠肺炎所需的物資短缺而對我們的合同製造商或供應商產生不利影響。這些情況中的任何一種都可能對我們所依賴的第三方生產和分銷足夠數量的XHANCE的能力產生不利影響。
如果第三方製造商、批發商、分銷商和PPN合作伙伴沒有為XHANCE投入足夠的時間和資源，或者他們的表現不達標，我們的產品供應可能會受到負面影響。
我們對數量有限的製造商、批發商、分銷商和PPN合作伙伴的依賴使我們面臨以下風險，其中任何一個都可能限制我們產品的商業供應，導致成本上升，或剝奪我們潛在的產品收入：
▪我們的CMO或我們依賴的其他第三方在實現滿足商業需求所需的產量方面可能會遇到困難，可能會遇到影響質量或遵守適用並嚴格執行的藥品製造法規的技術問題，可能會遇到合格人員短缺的問題，無法為生產操作配備足夠的人員；
▪我們的批發商、分銷商和PPN合作伙伴可能會因為監管、合規和其他原因而無法銷售和交付XHANCE；
▪我們的CMO、批發商、分銷商和PPN合作伙伴可能會違反與我們的協議，以滿足我們對XHANCE商業供應的要求；
▪我們的CMO、批發商、分銷商和PPN合作伙伴可能無法按照約定履行職責，或可能無法在成功生產、儲存、銷售和分銷我們的產品所需的時間內繼續經營，我們可能會招致額外成本；以及
▪如果我們的CMO、批發商、分銷商和PPN合作伙伴終止我們的協議或未能履行他們的合同義務，我們可能會被迫推遲或停止XHANCE的銷售和正在進行的開發，或者尋找可能比最初預期更昂貴的替代方案。
我們對第三方的依賴減少了我們對產品候選開發和商業化活動的控制，但並不能免除我們確保遵守所有必需的法律、法規和科學標準的責任。例如，FDA和其他監管機構要求我們的候選產品和我們最終可能商業化的任何產品都要按照cGMP和類似的國外標準生產。如果我們的第三方製造商未能遵守cGMP或未能擴大製造流程，包括未能及時交付足夠數量的候選產品，都可能導致我們的任何候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准，或無法供應我們的商業批量的XHANCE。此外，此類失敗可能成為FDA發出警告或無標題信函、撤回之前授予我們的候選產品的批准或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀試驗、拒絕批准待定申請或補充申請、拘留或產品、拒絕允許產品進出口、禁令、施加民事處罰或提起刑事訴訟。我們已經啟動了為XHANCE部分組件的替代第三方供應商提供資格的程序。 XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
可能會出現製造問題，這些問題可能會增加產品和監管審批成本，或推遲商業化。
XHANCE或我們任何正在開發的產品的產品製造可能會出現問題，包括但不限於收到成品或產品組件的延遲、分析測試問題、產品包裝問題和設備故障。這些問題可能需要改進或解決，以便繼續而不是延遲XHANCE的商業化或我們正在開發的任何產品的開發。此外，在商業製造過程中或在我們正在開發的任何產品的放大過程中，可能會出現質量問題。我們的產品或交付設備中的任何問題都可能導致監管機構加強審查、我們的監管審批過程延遲、我們的運營費用增加、可供銷售或臨牀試用的產品短缺、對客户的銷售額下降，或者無法獲得或維持對我們產品的批准。我們已經啟動了XHANCE精選組件的替代第三方供應商資格認證程序。 XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期期限內完成，或者如果他們終止了與我們的協議，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
我們已經並計劃繼續依靠CRO來監控和管理我們未來臨牀前和臨牀項目的數據。我們依賴這些方面來執行我們的臨牀試驗，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和臨牀試驗都是按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守聯邦法規和當前的GCP，這些都是旨在保護患者權利和健康的國際標準，並定義了臨牀試驗發起人、顧問和監控者的角色。GCP由FDA和外國監管機構以國際協調會議(ICH)指南的形式執行，適用於我們臨牀開發中的所有候選產品。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP和其他法規，包括最近此類法規的任何變化，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。雖然我們有管理我們CRO活動的協議, 我們對他們的實際表現影響有限。在為我們的候選產品進行臨牀試驗時，如果不遵守適用的法規，我們可能需要重複進行臨牀前研究和臨牀試驗，這將增加我們的運營費用，並延誤監管審批過程。
我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和臨牀前計劃中。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期的截止日期前完成任務，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、監管要求或其他原因而受到影響，或者如果我們收到其他需要糾正措施的FDA通知，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，也無法成功將我們的候選產品商業化。因此，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。
更換或添加額外的CRO涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期，新的CRO可能不會提供與原始提供商相同類型或級別的服務。儘管我們謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果我們與我們的CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排或以商業上合理的條款這樣做。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。
由於我們一直依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。外包這些職能涉及到第三方可能無法按照我們的標準執行、可能無法及時產生結果或根本無法執行的風險。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於識別和監控第三方供應商的內部資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們通過臨牀試驗提升候選產品的能力將受到影響。雖然我們謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們將來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
與我們的業務運營和行業相關的風險
我們的長期增長取決於我們開發和商業化更多耳鼻喉科和過敏產品的能力。
我們繼續在耳鼻喉科和過敏症市場建立更完整的產品供應，這對我們的業務非常重要。我們正在評估使用我們專有的EDS設備技術來開發新的候選產品
耳鼻喉科和過敏症市場。開發更多的候選產品既昂貴又耗時，可能會將管理層的注意力從XHANCE的商業化上轉移開。即使我們成功地開發了更多候選產品，任何新產品候選產品或對現有候選產品的增強功能的成功也將取決於幾個因素，包括我們的能力：
▪正確識別和預測耳鼻喉科和過敏症醫生和患者的需求；
▪開發、獲得必要的監管許可或批准，並及時推出新的候選產品或產品改進；
▪如果需要，用臨牀前研究和臨牀試驗的數據證明新產品候選的安全性和有效性；
▪避免侵犯第三方的知識產權；
▪遵守所有與候選新產品營銷有關的法規，包括任何新的或改進的EDS技術；以及
▪為我們的候選產品的潛在用户提供足夠的培訓。
如果我們在耳鼻喉科和過敏症市場的其他領域不能成功地開發、獲得或許可更多的候選產品，我們獲得和保持盈利的能力可能會受到損害。
我們受制於海外業務固有的風險。
我們目前通過我們的海外子公司經營我們的部分業務，包括通過我們的挪威子公司OptiNose AS，該子公司目前擁有我們很大一部分知識產權，並進行開發活動。我們還有英國子公司OptiNose UK Ltd.，目前沒有員工。我們已經承諾，並打算繼續承諾為我們的國際行動提供資源。我們在其他國家開展的業務，包括臨牀試驗，以及與我們有業務往來的第三方供應商和供應商進行的業務，都受外國法律的約束。我們面臨着許多與我們的國際業務運營和活動相關的風險，這些風險可能會增加負債、成本，並需要大量的管理層關注。這些風險包括：
▪遵守適用於我們國際業務的美國、英國、挪威和其他國家的法律，包括進出口法律；
▪遵守適用於我們國際業務的英國、挪威和其他國家的外國數據保護法律法規；
▪在國外經營業務的複雜性和費用；
▪遵守關税、貿易壁壘、價格和外匯管制以及其他外國監管要求的複雜情況和意外變化，包括潛在的貿易衝突、貿易協定/條約的變更以及貿易限制的實施；
▪經濟或政治狀況不穩定，包括通貨膨脹、經濟衰退和實際或預期的軍事衝突、社會動盪或政治不確定性；
▪影響國外原材料供應或製造能力的事件造成的生產短缺；
▪與保護知識產權或安全技術有關的法律和執法的不確定性；
▪外國法院系統中的訴訟；
▪語言障礙；
▪我們所在司法管轄區税收法律法規的變化；
▪遵守税務、就業、移民和勞工法律、法規和對員工在國外居住或旅行的限制；
▪外國業務人員配備和管理困難；以及
▪在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性。
不能保證我們為應對或減輕這些風險而實施的政策和程序會成功，不能保證我們的人員會遵守這些政策和程序，不能保證我們未來不會遇到這些風險，也不能保證它們不會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們的公司結構和海外業務可能會產生不利的税收後果，並使我們承擔額外的税收負擔。此外，我們提交的納税申報單受到美國聯邦、州和外國税務當局的審查。
我們在挪威和英國都有業務，我們的大部分知識產權，包括XHANCE的某些權利，都歸我們的挪威子公司OptiNose AS所有。我們在不同的司法管轄區提交納税申報單，這些申報單要經過税務機關的審查。在審查期間，税務機關可以對申報單上的職位提出質疑。這樣的挑戰可能會導致税收屬性的喪失或納税，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。
我們按照書面的公司間許可證、服務和相關協議運營，這些協議確定了一家集團公司為另一家集團公司提供的知識產權和服務(如生產、營銷、管理和技術開發活動)的價格。根據這些公司間協議支付的金額通常被視為税務目的的轉移價格。如果關聯公司位於不同的國家，每個國家的税收法規一般都要求轉讓價格保持一定距離，就像無關公司之間的轉讓價格一樣。我們的轉讓定價安排考慮了我們經營的司法管轄區的要求，但對税務當局沒有約束力。如果任何税務機關成功挑戰我們的轉讓價格，該司法管轄區的應税收入可能會增加，這可能會增加我們的納税義務。此外，如果另一國的税務當局不同意這一調整，兩國可能會對相同的收入徵税，導致雙重徵税。
我們的海外子公司賺取的任何收入，包括XHANCE在美國銷售的一部分，都可能需要繳納額外的税款。如果我們的海外業務產生了我們想要匯回美國的現金，或者如果我們的美國業務產生的現金不足以為我們的美國業務提供資金，我們在退還或以其他方式提供此類現金以支持我們在美國的業務或其他戰略機會時，可能會面臨額外的納税義務。如果我們被迫匯回任何外國持有的現金，我們可能會產生鉅額税費，我們的業務、運營業績或財務狀況可能會受到不利影響。
如果外國子公司的收入受F分部、對美國房地產的投資或全球無形低税收入條款或美國國內税法的類似條款(本款統稱為F分部)的約束，即使這些收入沒有現金分配到美國，該收入也可能需要繳納美國公司所得税。例如，F分部的收入包括某些“被動”收入、公司間交易的某些收入、超過立法門檻的外國子公司的收入或外國子公司的“投資於美國房地產”的收入，例如，F分部的收入包括某些“被動”收入、來自公司間交易的某些收入、超過立法門檻的外國子公司的收入或進行“美國房地產投資”的外國子公司的收入，例如，F分部的收入包括某些“被動”收入、公司間交易的某些收入、超過立法門檻的外國子公司的收入或外國子公司的收入。比如持有一家美國公司的股票。受F分部條款約束的任何外國子公司的收入將包括在確定美國應税收入中，並可能按最高21%的税率繳納聯邦公司所得税。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不足以保護我們的技術、XHANCE或我們的其他候選產品，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似的技術，我們的競爭地位可能會受到損害。
我們的商業成功在很大程度上將取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利和其他知識產權保護的能力，這些保護涉及我們的專有技術和產品。我們依賴商業祕密、專利法、著作權法和商標法，以及與員工和第三方達成的保密和其他協議，所有這些都只提供有限的保護。我們的戰略是為XHANCE、我們的其他候選產品及其組合物、它們的使用方法和製造工藝，以及對我們的業務發展具有重要商業意義的任何其他方面的發明尋求專利保護。
專利起訴過程既昂貴又耗時，我們和任何未來的許可人和被許可人可能無法以合理的成本、及時或根本無法申請或起訴我們候選產品或交付技術的某些方面的專利。我們可能沒有權利控制專利申請的準備、提交和起訴，或者維護授權給第三方的專利的權利。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。我們或任何未來的許可人或被許可人也有可能無法識別可申請專利的方面。
對在開發和商業化活動中取得的發明進行專利保護，以免為時已晚。因此，我們的專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果未來的任何許可人或被許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害，我們可能無法阻止第三方製造、使用和銷售競爭產品。如果我們的專利或專利申請的形式或準備存在重大缺陷，該等專利或申請可能無效或無法強制執行。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。
製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。因此，任何專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。我們為保護我們的專有權利而採取的步驟可能不足以防止我們的專有信息被盜用或侵犯我們的知識產權，無論是在美國國內還是國外。此外，審查過程可能要求我們縮小未決專利申請的權利要求，這可能會限制這些申請發佈後可能獲得的專利保護範圍。根據未來頒發的專利可能授予的權利可能不會為我們提供我們所尋求的專有保護或競爭優勢。如果我們的技術和產品不能獲得和維持專利保護，或所獲得的專利保護範圍不足夠，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或優於我們的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害。
截至2022年2月1日，我們擁有60多項美國專利，還有更多待批的美國專利申請。我們頒發的美國專利將在2022年至2035年之間到期。我們不知道我們的專利申請是否會導致頒發專利，或者，如果我們的專利申請確實頒發了，這些專利是否會保護我們的技術和藥物，全部或部分，或者這些專利是否會有效地阻止其他人將有競爭力的技術和產品商業化。不能保證我們頒發或授予的任何專利不會在以後被發現無效或不可強制執行。此外，隨着我們頒發的專利到期，競爭對手可能會通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們剩餘的專利的風險增加。在FDA針對XHANCE的橙皮書中列出的13項專利中，有兩項將於2022年至2023年到期。這些專利涵蓋了XHANCE使用的呼氣輸送系統技術的某些方面。
外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，直到作為專利發佈。因此，我們不能確定我們是第一個在我們未決的專利申請中提出要求的發明，我們是第一個為這類發明申請專利保護的人，或者我們是否已經找到了與我們的專利和專利申請相關的所有可能使我們的一項或多項專利無效或阻止我們的一項或多項專利申請發佈的現有技術。即使專利確實成功頒發，即使這些專利涵蓋我們的候選產品，第三方也可以在法庭或專利局或類似的訴訟程序中發起反對、幹擾、重新審查、授權後審查、各方間審查、廢止或派生訴訟，質疑此類專利的有效性、可執行性或範圍，這可能會導致專利權利要求縮小或無效。例如，2020年，一家第三方在歐洲提出反對，反對頒發我們的一項專利，該專利涵蓋了我們柔性喉管的某些方面。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或者阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止來自第三方競爭的能力。
此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致獨家經營權或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和藥物或將其商業化的能力，或限制我們技術和藥物的專利保護期限。考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。作為一個
因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的藥物商業化。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利或我們未來可能向其授權專利的任何一方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息或做出了誤導性的陳述。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行的結果是不可預測的。法院可能會裁定我們或我們任何未來許可人的專利無效或不可強制執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。此外，如果我們必須向聯邦法院提起針對美國專利持有者的專利訴訟，我們將被要求在該實體的註冊州或居住地發起訴訟。例如，關於有效性問題，我們不能確定不存在使現有技術無效的問題。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、被發現無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些主張的辯護，不論其是非曲直, 將涉及大量訴訟費用，並將從我們的業務中大量分流員工資源。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個產品或我們的EDS技術的某些方面的專利保護。這種專利保護的喪失可能會損害我們實施商業戰略的能力。
美國專利商標局提起的干涉程序可能是必要的，以確定與我們的專利和專利申請或我們的合作者或許可人的專利和專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用這項技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按我們可以接受的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨與我們的被許可人或任何未來的許可人一起防止我們的專有權被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣全面保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局或其他外國專利局提交的現有技術的發行前提交，或捲入反對、派生、複審、各方間審查、授予後審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或藥物商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各地申請、起訴和保護XHANCE、我們的其他候選產品和我們的EDS技術的專利將是昂貴得令人望而卻步的，我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律和實踐不像美國的聯邦和州法律那樣保護知識產權，特別是與生命科學相關的知識產權。例如，現有藥物和製造工藝的新配方在某些司法管轄區可能無法獲得專利，以及對專利性的要求。此外，一些外國國家，包括歐盟國家、印度、日本和中國，都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在某些情況下可能會被強制向第三方授予許可。因此，如果專利被侵犯或如果我們被迫向第三方授予許可，我們可能會獲得有限的補救措施，而我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或將使用我們的發明製造的產品銷售或進口到或
在美國或其他司法管轄區內。這可能會限制我們潛在的收入機會。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並可能將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們在這些司法管轄區與我們競爭。此外，假藥的泛濫是一個重大的、日益嚴重的全行業問題，它被故意和欺騙性地貼上假藥的身份和來源標籤，可能會影響我們的收入和聲譽，我們對此可能沒有追索權，甚至可能沒有追索權。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們的知識產權中獲得顯著的商業優勢。我們可能不會在我們在這些外國提起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在專利和申請的有效期內，需要分幾個階段向美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和申請政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果可能不確定，並可能損害我們的業務。
我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售XHANCE和其他候選產品的能力，以及在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們的專有技術的能力。雖然我們的候選產品處於臨牀前研究和臨牀試驗階段，但我們相信，在這些臨牀前研究和臨牀試驗中使用我們的候選產品屬於美國35U.S.C.第271(E)條規定的豁免範圍，該條款免除與開發和向FDA提交信息合理相關的專利侵權責任。隨着XHANCE和Onzetra xSAIL商業化，以及我們的其他候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。例如，如果我們使用第505(B)(2)條監管途徑用於慢性鼻竇炎或任何其他候選產品的後續適應症，它將要求我們根據Hatch-Waxman法案向RLD的NDA和專利持有者提供第四段認證(如果RLD由橙皮書列出的專利覆蓋)。如果NDA或專利持有者在收到我們的認證通知後45天內對我們提起專利侵權訴訟，FDA將被阻止批准我們的第505(B)(2)NDA條款，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對我們有利的法院裁決最早的30個月。相應地，, 我們可能會在候選產品的開發上投入大量的時間和費用，但在我們的候選產品可能商業化之前，我們可能會遭受重大的延遲和昂貴且耗時的專利訴訟。不能保證我們的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他專有權，競爭對手或其他方可能會聲稱我們在任何情況下侵犯了他們的專有權。
在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟。我們可能會成為未來與我們的候選產品知識產權相關的對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括在美國專利商標局的幹擾或派生訴訟。在我們正在開發候選藥物的領域中，存在着大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。
如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能需要獲得該第三方的許可才能繼續將我們的候選產品商業化。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。如果我們不能獲得所需的許可證，我們可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們創造足夠的收入來維持我們的運營。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在某些情況下，我們可能會被迫(包括法庭命令)停止將我們的產品商業化。
候選人。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵權，我們可能被判承擔鉅額金錢損害賠償責任，可能包括三倍的損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密都可能對我們的業務產生類似的負面影響。
我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們的商業化努力，推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。也可能會公佈聽證結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的股價下跌。
我們的競爭對手或許能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。
我們的競爭對手可能尋求銷售XHANCE的仿製版本或我們通過向FDA提交ANDA獲得批准的任何其他產品，或使用我們批准的產品作為RLD的新產品，在我們的競爭對手聲稱我們的專利無效、不可強制執行或未被侵犯的每一種情況下。或者，我們的競爭對手可能會尋求批准，銷售他們自己的產品，這些產品與XHANCE和我們未來可能開發的任何候選產品相同、相似或在其他方面具有競爭力。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，方法包括提起訴訟，指控我們侵犯了專利，要求我們進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。在任何一種類型的訴訟中，有管轄權的法院或政府機構可能會發現我們的專利無效、不可強制執行或未被侵犯。在獲得專利保護之前，我們也可能無法識別我們研發的可申請專利的方面。即使我們擁有有效和可強制執行的專利，這些專利也可能不能提供足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程的保護。此外，隨着我們頒發的專利到期，競爭對手可能會通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們剩餘的專利的風險增加。在FDA針對XHANCE的橙皮書中列出的13項剩餘專利中，有兩項將於2022年至2023年到期。這些專利涵蓋了XHANCE使用的呼氣輸送系統技術的某些方面。
美國或外國專利法的改變或此類法律的解釋可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(the Leahy-Smith America Invents Act，簡稱AIA)簽署成為法律。AIA包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，還可能影響專利訴訟。
AIA引入的一個重要變化是，從2013年3月16日起，美國過渡到“先申請”制度，即當要求同一發明的不同方提交兩份或更多專利申請時，決定授予哪一方專利。因此，在該日期之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在發明由第三方做出之前就已經做出了該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。
AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已頒發專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，甚至包括那些在2013年3月16日之前頒發的專利。由於與美國聯邦法院的證據標準相比，USPTO訴訟中宣告專利權利要求無效所需的證據標準較低，因此第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果我們的專利主張首先被第三方作為被告在地區法院訴訟中提出質疑，我們的專利主張就不會無效。
根據美國國會、聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能會受到索賠，聲稱我們的員工、顧問、獨立承包商和顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的機密信息和/或所謂的商業祕密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。
儘管我們盡力確保我們的員工、顧問、獨立承包商和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些個人或我們無意中或以其他方式使用或泄露了任何此等個人目前或以前為其工作或提供服務的公司的機密信息和/或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的業務。
此外，雖然我們要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。
知識產權並不能阻止我們可能擁有的競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
我們的知識產權對未來的保護程度是不明朗的，因為知識產權有其侷限性，知識產權可能不足以保護我們的業務或使我們保持競爭優勢。
以下示例是説明性的：
▪其他公司可能能夠製造與XHANCE和我們的其他候選產品相同或相似的藥物和設備組件，但這些組件不在我們擁有或獨家許可的專利的權利要求範圍內；
▪我們或我們的任何許可人或合作者可能不是第一個做出我們擁有或獨家許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；
▪我們或我們的任何許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的公司；
▪其他公司可以自主開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
▪對我們未決專利申請的起訴可能不會導致授予專利；
▪我們擁有或許可的已授予專利可能不包括我們的產品，或者可能由於競爭對手的法律挑戰而被認定未被侵犯、無效或不可執行；
▪對於我們擁有或許可的已授予專利，特別是我們獲得或許可的專利，如果向專利審查員隱瞞或向專利審查員虛假陳述某些信息，此類專利可能被認定為不可強制執行；
▪在我們能夠開發和商業化產品之前，或者在我們能夠收回在產品上的投資之前，對我們候選產品的專利保護可能會到期；
▪我們的競爭對手可能會在美國和其他國家開展研發活動，為此類活動提供免受專利侵權指控的避風港，也可能在我們沒有專利權的國家進行研發活動，然後可能會利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們打算營銷我們的候選產品的市場上銷售；
▪我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
▪他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響；以及
▪我們可以選擇不就某些技術、商業祕密或專有技術提交專利申請，然後第三方可以提交涵蓋這些知識產權的專利。
如果這些事件中的任何一種發生，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。
除了為我們的候選產品和交付技術的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利的技術訣竅，對保持我們的競爭地位非常重要。我們保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，部分是通過與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，如我們的員工、外部科學和商業合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，使他們有義務保密，並將他們的發明轉讓給我們。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，我們的商業祕密可能會以其他方式泄露，包括通過潛在的網絡安全漏洞，或者可能是由競爭對手獨立開發的。
執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國和某些外國司法管轄區的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。
如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們希望依靠商標作為一種手段，將我們任何被批准上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。OptiNose®和XHANCE®是我們在美國的註冊商標。我們的商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的認可。如果我們不能根據我們的商標建立品牌認知度，我們可能就不能有效地競爭。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的價格可能會波動，您可能會損失全部或部分投資。
我們普通股的市場價格可能波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。除了“風險因素”一節和本10-K表格年度報告的其他部分所討論的因素外，這些因素還包括：
▪我們成功地將XHANCE商業化的能力；
▪我們對XHANCE治療慢性鼻竇炎或我們可能開發的任何其他候選產品的後續適應症的監管批准或備案的任何延誤，以及與適用監管機構對此類備案的審查相關的任何不利發展或被認為不利的發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕提交”信函、要求提供更多信息或CRL；
▪有競爭力的產品、技術或服務的成功；
▪針對我們的候選產品或競爭對手的產品或候選產品的不利監管行為，包括未獲得監管批准；
▪發現XHANCE以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的AE，
▪涉及XHANCE或我們可能正在開發的任何產品的製造問題；
▪相對於競爭對手，我們增長率的實際或預期變化；
▪我們或我們的競爭對手宣佈重大收購或資產剝離、戰略合作、合資企業、合作或資本承諾；
▪新冠肺炎對我們業務的影響，包括XHANCE的製造、供應、分銷和銷售；
▪我們候選產品的計劃臨牀試驗或我們未來可能進行的任何臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們候選產品或競爭對手開發狀態的任何總體變化；
▪美國和其他國家的法規或法律動態；
▪對我們的運營或訴訟可能提出的任何調查或監管審查的結果；
▪與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；
▪與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
▪我們季度經營業績的實際或預期變化；
▪我們有能力在耳鼻喉科和過敏症市場的其他領域開發、收購或許可其他候選產品；
▪未能達到投資界的估計和預測或我們可能向公眾提供的財務指導；
▪關於財務業績、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
▪我們可能向公眾提供的發展時間表預算的實際或預期變化；
▪我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；
▪投資者認為與我們相當的公司估值波動；
▪可歸因於我們股票交易量水平不一致的股價和成交量波動；
▪宣佈或期待進一步的融資努力；
▪我們、我們的內部人或其他股東出售我們的普通股；
▪重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
▪改變醫療保健支付制度的結構；
▪製藥和生物技術行業的市場狀況；
▪一般的政治、經濟、產業和市場狀況；
▪投資者對我們公司和業務的總體看法；
▪發表關於我們、我們的競爭對手或我們的行業的研究報告，或證券或行業分析師的正面或負面建議或撤回研究報道；以及
▪其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。
此外，股票市場，特別是製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。上述任何風險或上述範圍廣泛的任何其他風險的實現都可能對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。
即使我們的業務做得很好，在公開市場上出售我們普通股的大量股票也可能導致我們的股價下跌。
在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者市場認為持有大量股票的人打算出售大量的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。
截至2022年3月1日，有82,418,106我們普通股的流通股。本公司共有14,461,137股普通股的持有人有權在符合特定條件的情況下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。在這些股份中，14,273,017股已在註冊説明書中涵蓋，並可根據該註冊説明書在公開市場出售。此外，根據規則144，這些股票也有資格在沒有註冊的情況下出售，但受適用於附屬公司的數量限制。如果這些額外的股票在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
未來發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。
我們將來可能需要額外的資金來執行我們的商業計劃。為了籌集資本，我們可以出售大量普通股或可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。這些未來發行的普通股或普通股相關證券，再加上行使已發行的期權、限制性股票單位、認股權證和任何與收購相關的額外股份(如果有的話)，可能會對我們的投資者造成重大稀釋，並可能導致我們的股價下跌。這樣的出售還可能導致新的投資者獲得優先於我們普通股持有者的權利、優惠和特權。
我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，能夠對股東批准的事項施加重大控制，這可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。
截至2022年3月1日，我們的高管、董事、5%或更多股本的實益所有者及其各自的附屬公司合計實益擁有我們已發行普通股的約49.8%。截至2022年3月1日，與我們最大股東Avista Capital Partners II，L.P.(Avista)相關的實體合計持有我們已發行普通股的17.3%。此外，截至2022年3月1日，與MVM Partners，LLC(MVM)相關的實體作為一個集團持有我們約15.2%的流通股。因此，Avista和MVM可以顯著影響需要股東批准的事項的結果，包括選舉董事、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止您認為符合您最佳利益的對我們普通股的主動收購提議或要約。Avista和MVM的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行動方式可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價價值。例如，特別是關於英偉達，根據我們第四次修訂和重述的公司註冊證書的條款，英偉達及其未來可能成為我們董事會成員的任何代表都不需要向我們提供他們知道的任何交易機會，他們可以自己抓住任何這樣的機會，也可以將其提供給他們有投資的其他公司。, 除非明確向僅以我們董事之一的身份在我們董事會任職的人提供該機會。這些行動可能會影響我們普通股的現行市場價格。此外，由於Avista和我們的某些其他主要股東已持有股份數年，他們可能比其他投資者更有興趣出售我們的公司，或者他們可能希望我們採取背離其他股東利益的戰略。這種所有權控制的集中還可以：
▪推遲、推遲或阻止控制權的變更；
▪鞏固我們的管理層和/或董事會；或
▪妨礙涉及我們的其他股東可能希望的合併、合併、接管或其他業務合併。
我們還可能採取其他股東不認為有益的行動，這可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響，並導致您的投資價值下降。
我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們第四次修訂和重述的公司證書和我們修訂和重述的章程中的條款，以及特拉華州法律中的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會讓我們的股東受益，或者讓我們目前的管理層下臺。這些規定包括：
▪允許我們的董事會發行最多500萬股優先股，以及它可能指定的任何權利、優惠和特權，這些發行可能會導致其他股東失去投票權；
▪規定我們的董事會將被分成三個級別，交錯任期三年，並且，在英偉達有權無故或無故罷免其各自的董事被提名人的權利的限制下，董事只能在持有我們股本中至少多數流通股投票權的股東投贊成票的情況下才能被免職；
▪根據董事賦予英偉達的提名權，除非法律另有規定，否則董事會的所有空缺，包括因新設立的董事職位而產生的空缺，只能由當時在任的大多數董事投贊成票(即使不到法定人數)來填補；
▪要求我們的股東採取的任何行動必須在正式召開的股東年會或特別會議上進行，而不是經書面同意；
▪規定，除英偉達根據我們於2017年10月2日與英偉達達成的股東協議提交的董事提名外，尋求在股東大會上提交提案或在股東大會上提名候選人擔任董事的股東必須提前提供書面通知，並具體説明股東通知的形式和內容要求；
▪要求我們的公司註冊證書中與反收購措施有關的某些條款的修改只能以66票的投票結果通過。2/3我們已發行普通股的%；
▪要求本公司章程的修訂須經當時在任董事的多數贊成票或66票通過。2/3有權投票的已發行普通股的%；
▪不規定累積投票權，從而允許有權在任何董事選舉中投票的普通股過半數持有者選舉所有參選董事；
▪規定我們的股東特別會議只能由我們的董事會主席或副主席、我們的首席執行官或我們董事會的多數人召開。
這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。根據我們第四次修訂和重述的公司註冊證書，我們選擇不受特拉華州公司法第203條的管轄，直到Avista不再擁有我們15%或更多的股本。然而，我們第四次修訂和重述的公司註冊證書確實包含一項條款，該條款大體上反映了特拉華州公司法第203條的規定，只是它將Avista及其附屬公司排除在“利益股東”的定義之外。當Avista不再擁有我們15%或更多的股本時，我們將受特拉華州公司法第203條的規定管轄。這些條款可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否為我們的股東所願或對其有利。根據第203條，一般情況下，公司不得與任何持有其股本15%或以上的股東進行企業合併，除非該股東持有該股票已有三年，或除其他事項外，在該股東成為有利害關係的股東之前，董事會已批准該企業合併或導致該股東成為有利害關係的股東的交易。
我們第四次修訂和重述的公司註冊證書、我們修訂和重述的章程和特拉華州法律中的這些條款可能會阻礙潛在的收購提議，並推遲或阻止控制權的變更。它們還可能會阻止其他人對我們的普通股提出收購要約，包括可能符合您的最佳利益的交易，或者為我們的股東提供一個機會，讓他們獲得我們普通股的溢價。這些規定還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。
我們的公司註冊證書還規定，特拉華州衡平法院將是我們與股東之間基本上所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們第四次修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟的獨家法院；任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員或其他員工對我們或我們股東的受託責任的訴訟；任何根據特拉華州公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的訴訟；或者任何聲稱對我們提出索賠的訴訟，即我們第四次修訂和重述的公司註冊證書還規定，美國特拉華州地區法院及其任何上訴法院將是解決此類投訴的獨家論壇，此類投訴的主題管轄權完全屬於美國聯邦法院。這些論壇條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用。
我們是一家“新興成長型公司”，打算利用適用於新興成長型公司的信息披露和治理要求降低的機會，這可能會導致我們的普通股對投資者的吸引力降低。
我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年“啟動我們的企業創業法案”(JOBS Act)的定義，我們有資格並打算利用一些適用於其他上市公司但不適用於新興成長型公司的報告要求的豁免，包括但不限於，免除薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，根據適用於較小報告公司的規則減少對高管薪酬安排的披露，以及不要求尋求對高管的不具約束力的諮詢投票。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)我們首次公開募股(IPO)五週年後的財政年度的最後一天，即2022年12月31日，(2)我們的年度毛收入達到或超過10.7億美元后的第一個財政年度開始，(3)我們在前三年中擁有的日期，發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，以及(4)截至該財年第二季度末，我們非關聯公司持有的普通股市值超過7.00億美元的任何財年結束。
此外，“就業法案”第107條還規定，新興成長型公司可以利用修訂後的“1933年證券法”第7(A)(2)(B)條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。然而，我們已選擇“退出”這一延長的過渡期，因此，我們將在要求非新興成長型公司採用新的或修訂的會計準則的相關日期遵守該等準則。就業法案第107條規定，我們決定退出延長的過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則，這一決定是不可撤銷的。
我們無法預測投資者是否會因為我們利用這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因為我們的選擇而發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。我們也可能無法在需要的時候籌集額外的資金。
一般風險因素
我們可能會收購其他資產或業務，或與其他公司或技術進行合作或投資，這可能會對我們的經營業績產生負面影響，稀釋我們的股東所有權，增加我們的債務，或導致我們產生鉅額費用。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會尋求收購資產，包括臨牀前、臨牀或商業階段的產品或候選產品、業務或戰略聯盟和合作，以擴大我們現有的技術和運營。我們可能無法及時、在成本效益的基礎上識別或完成這些交易，也可能無法實現任何此類交易的預期收益。我們可能無法找到合適的收購候選者，如果我們進行任何收購，我們可能無法完成技術轉讓並將這些收購成功整合到我們現有的業務中，我們可能會產生額外的債務或承擔未知或或有負債作為交易的一部分。被收購的公司或資產的整合也可能會擾亂正在進行的運營，需要招聘更多的人員和實施更多的內部系統和基礎設施，特別是收購商業資產，並需要管理資源，否則這些資源將專注於發展我們現有的業務。我們可能找不到合適的戰略合作伙伴或找不到其他投資機會，而且我們可能會遇到與任何此類投資相關的損失。
為了為任何收購或合作提供資金，我們可以選擇發行債券或普通股或優先股作為對價。任何這樣的股票發行都會稀釋我們股東的所有權。如果我們的普通股價格較低或波動較大，我們可能無法收購其他資產或公司，或以我們的股票作為對價為交易提供資金。或者，我們可能有必要通過公共或私人融資籌集額外資金進行收購。額外的資金可能不會以對我們有利的條款提供，或者根本不會。
我們的銷售團隊和其他員工、PPN合作伙伴、CMO、CRO、首席調查員、共同推廣合作伙伴、合作者、獨立承包商、顧問和其他供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨的風險是，我們的銷售隊伍和其他員工、PPN合作伙伴、CMO、CRO、首席調查員、合作者、獨立承包商、顧問和其他供應商可能參與與我們的業務相關的欺詐或其他非法活動。這些員工的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反以下規定的未經授權的活動：
▪FDA宣傳或其他法規，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律；
▪製造標準；
▪聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規；或
▪要求真實、完整、準確地報告財務信息或數據的法律。
特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為也可能涉及個人可識別的信息，包括但不限於不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或非法挪用藥品，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。任何導致員工被FDA除名的事件或任何其他行為都可能導致第三方的業務損失和嚴重的聲譽損害。
我們有商業行為和道德準則來規範和阻止此類行為，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，而且我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響，這些調查或行動或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及削減我們的業務。
如果我們不遵守數據和隱私保護法律法規，我們可能會受到政府執法行動的影響，這可能包括民事或刑事處罰，以及私人訴訟和/或負面宣傳，任何這些都可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們的業務受到複雜和不斷變化的美國、州和國際數據和隱私保護法律的約束。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。遵守這些法律是困難的、不斷髮展的、耗時的。這些法律可能在很大程度上不同，從而使合規工作複雜化。許多州法律允許州總檢察長提起訴訟，並向消費者提供私人訴訟權利作為執行機制。不遵守數據保護法律和法規可能導致政府執法行動，併為我們造成責任(可能包括民事和/或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師一直並可能繼續活躍在這一領域。我們還可能從受HIPAA和其他隱私、數據安全和消費者保護法律規定的隱私和安全要求約束的第三方(例如，開我們產品的醫療保健提供者)那裏獲取健康信息。雖然我們沒有直接受到HIPAA的約束，但可能與提供某些員工福利有關，但如果我們、我們的附屬公司或我們的代理在知情的情況下收到由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人可識別健康信息，則我們可能會受到刑事處罰，並且如果我們獲得這些信息，可能還會受到其他民事和/或刑事處罰。, 以其他隱私、數據安全和消費者保護法律不允許的方式使用或披露信息。
聯邦貿易委員會(下稱“聯邦貿易委員會”)還對未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，或未能提供與向個人作出的關於其個人信息安全的承諾(例如在隱私通知中)相稱的安全級別作出預期，可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平或欺騙性行為或做法。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，需要更強有力的保護措施。在隱私方面，聯邦貿易委員會還設定了這樣的期望，即公司應遵守就公司如何處理消費者個人信息向個人做出的隱私承諾；任何未能兑現承諾的行為，如在隱私政策或網站上做出的聲明，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案的不公平或欺騙性行為或做法。雖然我們不打算從事不公平或欺騙性的行為或做法，但聯邦貿易委員會有權在解釋承諾時強制執行承諾，而我們無法完全控制的事件，如數據泄露，可能會導致聯邦貿易委員會強制執行。聯邦貿易委員會根據《聯邦貿易委員會法》執行可能導致民事處罰或執行行動。
此外，適用於歐盟(EU)的“一般數據保護條例”(GDPR)適用於我們在歐盟的機構開展的活動，或與我們可能向歐盟用户提供的涉及收集、使用、存儲、傳輸和其他處理個人數據(包括個人健康數據)的產品和服務相關的活動。GDPR制定了一系列新的合規義務和對收集、分析和傳輸個人數據的能力的限制，這可能會導致我們改變業務做法，並大幅提高了對違規行為的經濟處罰(包括可能對上一財年的全球年營業額處以最高4%的罰款，或對最嚴重的違規行為處以2000萬歐元(以較高者為準)的罰款)。具體而言，這些義務和限制涉及與個人數據相關的個人的同意、向個人提供的信息、與第三方共享個人數據、將個人數據轉移出歐盟、違反安全通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以鉅額潛在罰款。具體地説，關於將個人數據轉移到歐盟以外的地區，雖然有法律機制可以合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區，包括轉移到美國，但關於此類數據轉移存在某些懸而未決的法律問題，這些問題的解決可能會對我們轉移個人數據的能力產生不利影響，或者可能會導致我們在遵守適用的數據轉移影響評估和實施合法的數據轉移機制方面產生巨大的成本。2020年7月16日, 歐洲法院裁定歐盟-美國隱私盾牌是無效的數據傳輸機制，並確認示範條款仍然有效，2021年6月，歐盟委員會公佈了示範條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，才能繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。來自不同歐盟成員國以及英國和瑞士的數據保護當局已經頒佈了國家隱私法，對數據保護提出了額外的要求。
這增加了處理和傳輸歐盟個人數據的複雜性，聯合王國和瑞士效仿歐盟，在規定的時間範圍內公佈了新的示範條款，將其納入所有適用的合同，以使來自這些司法管轄區的數據傳輸合法化。我們繼續將個人數據轉移到歐盟、英國或瑞士以外的地方的能力可能會變得更加昂貴，並可能使我們受到GDPR或類似當地法律規定的更嚴格的審查和責任，如果我們未來無法進行這些轉移，我們可能會經歷運營中斷。
加州消費者隱私法，或CCPA，確立了某些 它還規定了對數據使用和共享透明度的要求，併為加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。2020年11月，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該倡議對CCPA提出了重大修訂，併成立並資助了專門的加州隱私監管機構-加州隱私保護局(California Privacy Protection Agency)。CPRA提出的修正案將於2023年1月1日生效，加州隱私保護局(California Privacy Protection Agency)預計將出臺新的實施條例。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或者潛在的法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能導致重大責任和潛在損害。我們實施了管理CCPA合規性的流程，並在獲得更多信息和指導後，繼續評估CPRA和其他州立法對我們業務的影響。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。同樣，在歐盟、美國、聯邦和州一級以及其他司法管轄區，也有一些立法建議可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。此外, 一些國家正在考慮或已經通過立法，實施數據保護要求或要求在當地存儲和處理數據或類似要求，這可能會增加我們提供服務和研究活動的成本和複雜性。這些法律法規以及任何相關的索賠、查詢或調查或任何其他政府行為可能會導致不利的結果，包括合規成本增加、新產品開發延遲或阻礙、負面宣傳、運營成本增加、管理時間和注意力轉移以及損害我們業務的補救措施，包括罰款或要求或命令我們修改或停止現有的業務做法。
其中某些法律和法規在上一節的“企業-政府監管-醫療隱私法”中有更詳細的描述。如果我們、我們的代理或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守這些或其他適用的數據保護和隱私法律法規，或者如果我們遭遇涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。任何相關的索賠、查詢或調查或其他政府行動都可能導致對我們的業務產生實質性影響的不利結果，包括通過重大處罰或罰款、金錢判決或和解(包括我們以及我們的高級管理人員和董事的刑事和民事責任)、增加的合規成本、新產品開發中的延誤或阻礙、負面宣傳、增加的運營成本、轉移管理時間和注意力，或者其他損害我們業務的補救措施，包括命令我們修改或停止現有的業務做法。
我們的業務和運營將受到計算機系統故障、網絡攻擊或我們或任何業務合作伙伴的網絡安全缺陷的影響。
儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的承包商、供應商、客户和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚或其他欺詐計劃造成的資金或信息損失、電子郵件附件、我們組織內部的人員或能夠訪問我們組織內部系統的人員或與我們有業務往來的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷或公司資金損失，並對我們的業務產生負面的財務後果。例如，我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本，或者可能導致我們供應商提供的服務延遲。雖然我們不時受到網絡攻擊，但我們只知道有一次未經授權的第三者進入我們電腦系統的某些部分，而我們相信我們已在沒有任何已知財務影響、資料遺失或機密或個人資料外泄的情況下處理此事。在某種程度上，任何干擾或安全漏洞都是
如果導致我們的數據丟失或損壞，資金被挪用到非預期收件人，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致重大的法律索賠和責任，並損害我們的聲譽，XHANCE和我們的其他候選產品的開發和商業化可能會延遲。此外，違規補救成本可能會很高。儘管我們努力了 在不斷變化的威脅環境下，這些事件發生的可能性無法完全消除，也不能保證我們採取的任何措施都能防止可能對我們的業務產生不利影響的網絡攻擊或安全漏洞。
我們可能面臨美國《反海外腐敗法》和其他美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的責任，任何確定我們違反這些法律的行為都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們受到出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們還須遵守經修訂的美國1977年“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)、“反海外腐敗法”(FCPA)、美國聯邦法典第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、“美國旅行法”、“美國愛國者法”、2010年英國“賄賂法”、2002年“犯罪收益法”，以及我們活動所在國家以外的其他反賄賂和反洗錢法律。反貪法的解釋很寬泛，禁止公司及其員工和第三方中間人直接或間接授權、承諾、提供、提供、索取或接受任何人(無論是公共部門還是私營部門)的不當付款或福利。當我們將XHANCE和我們可能開發的任何其他候選產品商業化時，我們可能會與在國外運營且需要獲得與我們業務相關的某些必要許可、許可證和其他監管批准的第三方製造商和合作者接洽。我們在國外的活動造成了員工、顧問、銷售代理或分銷商未經授權付款或提供付款的風險，即使他們可能並不總是受我們的控制。我們已經實施了政策，以阻止我們的員工、顧問、銷售代理和分銷商採取這些做法。但是，我們公司的員工、顧問、銷售代理或分銷商可能會從事我們可能要承擔責任的行為，即使我們沒有明確授權這樣的活動。
不遵守反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法，我們可能面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或取消與某些人的合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票或展開調查，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。對任何行動的迴應都可能導致管理層的注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防和合規成本以及其他專業費用。此外，美國政府可能尋求讓我們對我們投資或收購的公司違反《反海外腐敗法》(FCPA)的行為承擔繼任責任。一般來説，執法行動和制裁可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。
1B項。未解決的員工意見
沒有。
項目2.屬性
我們的主要辦公室位於賓夕法尼亞州亞德利，根據2024年5月到期的租約，我們在那裏租賃了大約30,000平方英尺的辦公空間。我們還在新澤西州尤因和挪威奧斯陸租賃設施。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求，儘管我們可能會尋求談判新的租賃或評估額外或替代的運營空間。我們相信，在商業上合理的條件下，可以隨時獲得合適的替代空間。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何重大待決法律程序的當事人。
項目4.礦山安全披露
不適用。
第二部分
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為OPTN。截至2022年3月1日，我們的普通股流通股為82,418,106股。截至2022年3月1日，大約有19名登記在冊的股東。由於我們的許多股票是由經紀人和其他機構代表股東持有的，我們無法估計這些記錄持有者代表的股東總數。
根據股權補償計劃授權發行的證券
表格10-K第5項所要求的有關我們股權薪酬計劃的信息，通過引用本年度報告表格10-K第III部分的第12項併入本表格10-K。
最近出售的未註冊證券
關於與Pharmakon的票據購買協議第二修正案，吾等向根據該協議購買票據的兩名現有購買者(每人為一名“認股權證持有人”)各發行一份認股權證(“認股權證”)，以購買合共2,500,000股本公司普通股，每股面值0.001美元(“認股權證”)，行使價相當於每股認股權證1.6美元，在每種情況下，均須根據慣常的股票拆分、股票股息、合併或類似事件作出調整。每股票面價值0.001美元，行權價相當於每股認股權證6.72美元。每份認股權證在2021年11月18日或之後的任何時間均可行使，直至2024年11月18日。每個擔保持有人可以在任何時候以無現金方式行使其擔保。如果保證人在無現金的基礎上行使保證書，公司將不會收到任何收益。
根據《證券法》第4(A)(2)節和根據其頒佈的第506條規定的豁免，根據《證券法》第4(A)(2)條規定的豁免，以及根據適用的州證券法規定的類似豁免，根據以下事實，發行和出售與《票據購買協議第二修正案》相關的權證，以及在行使該等修正案時可發行的認股權證股票：該等證券的發售或出售沒有使用一般招標方式；證券的接受者；該等證券的每名接受者均代表其作為其本身賬户的本金收購該等證券，且對該等證券的分銷缺乏任何安排或諒解；該等證券的每名接受者均代表其因其在商業及金融事務方面的知識、技巧及經驗而有能力評估對吾等證券的投資的優點；而該等證券乃作為限制性證券發行，並附有參考證券法的限制性圖例。在沒有有效的註冊聲明或豁免適用的註冊要求的情況下，不得在美國發行或出售此類證券。
本項目5中描述的認股權證包括適當的圖例，説明適用的證券尚未登記，並列舉了適用的轉讓限制。除上文所述外，在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有出售任何普通股或優先股，也沒有授予任何股票期權、認股權證或限制性股票獎勵，這些都沒有根據證券法登記，也沒有在Form 10-Q季度報告或Form 8-K定期報告中另有描述。
發行人及關聯購買人購買股權證券
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間，我們沒有購買任何註冊股權證券。
項目6.保留
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
您應該閲讀本年度報告中關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論和分析，以及我們的歷史合併財務報表及其相關附註。除歷史信息外，本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分陳述的一些信息還包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”一節中陳述的那些因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。請參閲“關於前瞻性陳述的説明”
公司概述
WE是一家專業製藥公司，專注於為耳鼻喉(ENT)和過敏專家治療的患者開發和商業化產品。我們的第一個商用產品，XHANCE®丙酸氟替卡鬆鼻噴霧劑93微克(MCG)是一種治療性藥物，它利用我們的專有呼氣釋放系統(EDS)提供局部有效的皮質類固醇，用於治療有鼻息肉的慢性鼻竇炎，如果獲得批准，還可以治療無鼻息肉的慢性鼻竇炎(也稱為慢性鼻竇炎)。慢性鼻-鼻竇炎是一種嚴重的鼻炎性疾病，使用鼻腔類固醇(INS)等療法治療，但這些療法有很大的侷限性。我們相信，XHANCE具有不同的臨牀特徵，有可能成為這種疾病的標準治療的一部分，因為它能夠將藥物輸送到鼻道中高度和深度的主要炎症部位，而這些部位是傳統INS無法充分觸及的。
2017年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准XHANCE用於治療18歲及以上患者的鼻息肉。XHANCE於2018年4月通過商業渠道廣泛提供。
我們已經啟動了XHANCE的兩個3b期臨牀試驗，作為治療慢性鼻竇炎的後續適應症。第一次試驗的正面頂線結果於2022年3月公佈，第二次試驗的結果預計將在2022年第二季度公佈。如果兩項試驗都呈陽性，XHANCE有可能成為FDA批准的第一種治療慢性鼻竇炎的藥物療法。
應對新冠肺炎疫情的商業動態
新冠肺炎疫情已經對商業和經濟造成了幹擾，目前還不確定這種幹擾的持續時間和影響。
•2020年3月中旬，我們過渡到全職虛擬工作環境，鼓勵所有員工(包括銷售代表(我們稱之為區域經理))在居住地工作。我們的決定是基於聯邦、州和地方政府為遏制嚴重急性呼吸道冠狀病毒2型(SARSCoV-2)和相關的2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)的傳播所採取的行動，以及美國各地醫療保健實踐實施的“社會疏遠”努力和各種緩解行動的影響。
•聯邦、州和地方政府的要求和指導幾乎影響了我們區域經理詳細介紹XHANCE的所有醫生辦公室。這些影響包括患者就診減少，區域經理就診暫時停止，醫生辦公室暫時關閉。在我們過渡到全職的虛擬工作環境後不久，我們的區域經理開始虛擬XHANCE的詳細信息，瞄準目標受眾醫生。
•我們一直在監測，並將繼續監測聯邦、州和地方政府的要求和指南。在某些情況下，已經更新了各種緩解措施，以促進回到限制較少的工作環境。在政府要求和醫生辦公室政策允許的情況下，我們的區域經理於2020年5月和6月開始恢復對醫生的面對面詳細介紹。考慮到已經實施的限制的本地化性質，以及限制返回的可能性，我們已經為我們的區域經理做好了準備，使其能夠在一個混合了虛擬醫生和麪對面醫生的環境中運作，並詳細説明瞭對地理和時間的依賴。
•2020年第一季度末，我們開始觀察到新冠肺炎疫情對XHANCE處方藥增長的不利影響。這種不利影響在2020年3月下旬至5月期間盛行的“就地避難所”緩解工作中最為明顯。儘管XHANCE處方藥增長(特別是新處方藥增長)繼續受到新冠肺炎疫情的不利影響，但隨着聯邦、州和地方政府更新要求和指南以促進經濟重新開放，影響的程度已經慢慢改善。根據第三方處方數據和首選藥房網絡(PPN)合作伙伴的數據，XHANCE處方從2020年第一季度到2020年第二季度增長11%，從2020年第二季度到2020年第三季度增長11%，從2020年第三季度到2020年第四季度增長7%，從2020年第四季度到2021年第一季度下降2%，從2021年第一季度到2021年第二季度增長14%，從2021年第二季度到2021年第三季度增長4%，從2021年第三季度到2021年第四季度增長8%。儘管XHANCE處方自大流行開始以來有所增長，但增長率低於我們在大流行前的預期。新冠肺炎大流行對XHANCE處方藥和XHANCE淨收入的影響持續時間和影響程度仍不確定，它已經並可能在未來繼續影響我們遵守根據日期為2019年9月12日的特定票據購買協議(該協議根據截至2020年8月13日的特定信函協議修訂)以及根據日期為2021年3月2日的特定票據購買協議第一修正案(票據購買協議)進一步修訂的財務契約的能力, 這是我們與Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)管理的基金達成的協議，Pharmakon是BioPharma信用基金(BioPharma)的投資經理。
•由於新冠肺炎疫情的影響，我們的一家合同製造商減少了工作日程，並採取了額外的預防措施，導致XHANCE在2020年第二季度延遲生產，但並未導致商業或臨牀供應中斷。我們相信，在未來供應中斷的情況下，我們將保持適當的成品庫存水平；然而，新冠肺炎疫情未來負面影響的持續時間和規模可能會限制我們對XHANCE的供應。
•我們於2021年7月完成了正在進行的第一項慢性鼻竇炎臨牀試驗的登記，並於2022年3月早些時候宣佈了積極的頂級結果。我們在2021年10月完成了慢性鼻竇炎第二次臨牀試驗的受試者招募工作，預計2022年第二季度會有最好的結果。對於那些目前正在參加第二次臨牀試驗的受試者，已經制定了程序，以便於在面對面護理限制期間進行治療和獲取數據。由於與新冠肺炎大流行相關的因素導致的患者登記暫停已經並可能繼續在不同的地理位置和時間產生不同的影響，這導致我們預計的初始數據可用性時間表發生變化，並可能導致未來的其他變化。
新冠肺炎疫情對我們業務的全面影響仍是未知數。這可能會繼續對XHANCE處方藥的增長和淨收入產生不利影響，這是因為去醫生辦公室就診的患者減少，一些醫生辦公室對區域經理的訪問施加了限制，失業增加對需求和付款人組合產生了不利影響，以及我們為業務運營和償還債務提供資金的可用性和成本。我們將繼續評估新冠肺炎疫情的不斷演變的影響，並將根據需要對我們的業務進行調整。
其他業務更新
我們跟蹤並報告我們認為是評估我們在關鍵戰略領域的進展的重要部分的指標，包括：
•XHANCE處方和市場佔有率。根據第三方處方數據以及PPN合作伙伴的數據，2021年第四季度XHANCE處方總數估計為93,700張，與2020年第四季度估計的73,900張處方相比，處方數量增長了27%。根據第三方處方數據，從2020年第四季度到2021年第四季度，INS處方市場增長了約6%。此外，預計2021年第一季度XHANCE處方總數為7.26萬張，2021年第二季度為8.29萬張，2021年第三季度為8.63萬張。
從歷史上看，INS處方藥市場存在季節性效應，市場交易量通常在第二季度中期達到峯值，並下降到每個歷年第三季度的早期。由於新冠肺炎大流行，INS處方藥市場交易量在2020年第二季度沒有經歷預期的峯值。根據第三方處方數據，2019年第四季度至2020年第一季度，INS市場處方增長8%，2020年第一季度至2020年第二季度下降16%，2020年第二季度至2020年第三季度下降6%，2020年第三季度至2020年第四季度增長2%，2020年第四季度至2021年第一季度下降4%，2021年第一季度至2021年第二季度增長14%，2021年第二季度下降4%。從2021年第三季度到2021年第四季度增長了1%。此外，基於第三方處方數據，2018年全年至2019年全年INS市場處方持平，2019年全年至2020年全年減少7%，2020年全年至2021年全年持平。
雖然我們正在治療的基礎疾病是慢性的，並會全年出現症狀，但我們相信，通過相關內科專家辦公室的患者流量的變化，以及疾病突發的季節性，都會影響出現的患者數量，因此可以獲得XHANCE的新處方。從歷史上看，需求一直受到INS市場季節性和就診患者季節性變化的影響，我們預計這種影響將繼續存在，這導致第三季度XHANCE處方藥需求減少。
此外，正如我們在2020年和2021年所經歷的那樣，我們預計XHANCE第一季度的處方藥需求和每張處方藥的平均淨收入將在2022年和未來幾年受到患者醫療保險計劃免賠額的年度重置和個人醫療保險覆蓋範圍變化的不利影響，這兩種情況通常發生在1月份。
我們跟蹤XHANCE在我們當前目標受眾中的市場份額。為此，我們計算的市場份額是XHANCE處方佔我們目前大約18,000名醫生目標受眾中為其他INS開出的處方數量的比例。我們的目標醫生受眾包括所有耳鼻喉科和過敏專科醫生，他們根據第三方數據開鼻腔類固醇噴霧劑處方。此外，我們目前的目標受眾包括由我們的區域經理或卡萊奧銷售代表召集的專科初級保健醫生。
我們相信，除了XHANCE處方量之外，市場份額還提供了有關XHANCE使用情況的重要信息，因為市場份額將XHANCE處方的市場影響正常化，包括上文提到的INS市場季節性、就診患者的季節性變化、年度免賠額重置以及個人醫療保險覆蓋範圍的年度變化。根據第三方處方數據以及PPN合作伙伴的數據，我們估計XHANCE在我們目前18,000名醫生目標受眾中的市場份額在2020年第四季度為5.1%，2021年第一季度為5.4%，2021年第二季度為5.4%，2021年第三季度為6.0%，2021年第四季度為6.3%。請注意，在我們的目標醫生羣體中，大多數INS處方都是針對慢性鼻竇炎、過敏性鼻炎和我們鼻息肉適應症以外的其他情況。我們的目標醫生受眾每個季度都會進行修訂，以考慮到修訂後的銷售目標優先順序和醫生退休等變化。目標醫生受眾的變化可能會在本季度的市場份額變化中做出一些貢獻。
•XHANCE新方和補方。我們正在治療的潛在疾病是慢性疾病，因此，許多患者每年可能會開出多張處方。我們監控新的處方，因為它們為未來的續開處方創造了可能性。根據第三方處方數據以及來自PPN合作伙伴的數據，預計2021年第四季度XHANCE新處方的總數
是29,900張，與2020年第四季度估計的24,600張新處方相比，新處方增長了21%。此外，預計2021年第一季度XHANCE新處方總數為25,900張，2021年第二季度為29,000張，2021年第三季度為27,900張。根據第三方處方數據，從2020年第四季度到2021年第四季度，INS的新處方市場增長了14%，從2021年第三季度到2021年第四季度增長了2%。此外，基於第三方處方數據，2018年全年至2019年全年，INS新處方市場增長1%，2019年至2020年全年下降13%，2020年至2021年全年增長4%。
我們跟蹤充填處方並提供患者幫助，以支持由我們的PPN合作伙伴管理的充填計劃。根據第三方處方數據以及來自PPN合作伙伴的數據，XHANCE在2021年第四季度的充填處方總數估計為63,800張，與2020年第四季度估計的49,300張充填處方相比，充填處方增長了30%。此外，XHANCE的充填處方總數估計在2021年第一季度為46,700張，2021年第二季度為53,900張，2021年第三季度為58,400張。
•規定了廣度和深度。我們跟蹤在一段時間內開XHANCE處方的醫生的數量，以評估開處方的廣度。根據第三方處方數據以及來自PPN合作伙伴的數據，2021年第四季度至少有一名患者為XHANCE配藥的醫生總數估計為7532人，與2020年第四季度至少有一名患者為XHANCE配藥的估計6708名醫生相比，增長了12%。此外，據估計，2021年第一季度至少有一名患者開出XHANCE處方的醫生總數為6920人，2021年第二季度為7188人，2021年第三季度為7196人。
我們還跟蹤一位開處方的醫生的病人在一段時間內開出的處方數量，以評估開處方的深度。根據第三方處方數據以及來自PPN合作伙伴的數據，2021年第四季度由患者開出超過15張XHANCE處方的醫生總數估計為1,589人，與2020年第四季度由患者開出超過15張XHANCE處方的估計1,275名醫生相比，增長了25%。此外，據估計，2021年第一季度，患者開了超過15張XHANCE處方的醫生總數為1,285人，2021年第二季度為1,414人，2021年第三季度為1,459人。
•XHANCE每個處方的淨產品收入。我們計算每個處方的平均淨產品收入，這是我們用來衡量XHANCE盈利能力的一個指標，方法是將該季度的產品淨收入除以該季度分配的估計XHANCE處方數量。2021年第四季度，每個處方的平均XHANCE淨產品收入為240美元，與2020年第四季度平均每個處方211美元的XHANCE淨產品收入相比，增長了約14%。此外，XHANCE每個處方藥的平均淨收入在2021年第一季度為151美元，2021年第二季度為221美元，2021年第三季度為253美元。
財務運營概述
以下討論闡述了我們合併業務報表的某些組成部分以及影響這些項目的因素。
產品淨收入
在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度裏，XHANCE的銷售分別創造了7370萬美元和4840萬美元的淨產品收入。根據公認會計原則，我們確定XHANCE的產品淨收入，並對可變對價部分進行具體假設，包括但不限於貿易折扣和津貼、共同支付援助計劃和付款人回扣。
根據XHANCE從第三方購買的處方數據和我們PPN合作伙伴的數據，2021年第四季度我們每個處方的平均產品淨收入約為240美元，與2020年第四季度每個處方的平均產品淨收入約211美元相比增長了14%。截至2021年12月31日的年度，每個處方的平均產品淨收入為219美元，與我們截至2020年12月31日的年度的平均每個處方的產品淨收入約185美元相比，增長了18%。
我們計算每個處方的平均淨產品收入，這是我們用來衡量XHANCE盈利能力的一個指標，方法是將該季度的產品淨收入除以該季度分配的估計XHANCE處方數量。因此，每個處方的平均淨產品收入受變異性的影響。這種可變性受到一些因素的影響，這些因素不一定反映為XHANCE單個單位支付的價格的變化，包括但不限於我們的批發客户和PPN合作伙伴的訂購模式和庫存水平、患者對可負擔性計劃的使用率以及通過保險福利獲得XHANCE的患者比例。我們賴以提供處方數據的第三方估計方法的變化也可能導致可變性，這可能會導致對處方數量的歷史估計和我們計算的每個處方的平均產品淨收入進行修訂。
我們預計2022年全年淨產品收入至少為9000萬美元。這包括我們預計2022年第一季度的淨產品收入將比2021年第四季度有所下降。淨產品收入連續下降的主要驅動因素是我們預計2022年第一季度XHANCE每個處方藥的平均淨產品收入將下降。預計2021年第四季度的降幅在很大程度上是由於1月份許多患者保險免賠額的重置。作為年度重置的結果，我們預計在我們的援助計劃下，我們將提供更多的共同支付支持。此外，我們認為，2022年第一季度預期下降的另一個原因與患者醫療保險覆蓋範圍的變化有關，這些變化減少了年初對續開處方的需求。減少配藥處方還降低了每個處方的平均產品淨收入，因為它降低了商業保險公司承保(報銷)的處方比例，這使得我們在我們的援助計劃下提供了更大的共同支付支持。2022年全年，我們相信XHANCE每個處方藥的淨產品收入將超過210美元。
許可收入
2019年9月，本公司全資子公司OptiNose AS簽訂Currax許可協議。根據Currax許可協議的條款，Currax在2019年向我們支付了370萬美元的預付款，並於2020年12月在託管到期時額外支付了80萬美元，託管期限為有限的，以支付潛在的賠償義務。2021年1月，達到了指定的監管里程碑，公司收到了100萬美元的里程碑付款。根據許可協議的條款，除了報銷某些費用外，我們預計不會從Currax獲得任何進一步的付款。
2019年1月，OptiNose AS與Inexia Limited簽訂許可協議(Centessa許可協議)。2021年2月，Inexia併入奧瑞夏治療公司，後者成為以資產為中心的新型製藥公司Centessa PharmPharmticals(Centessa)的全資子公司。根據Centessa許可協議的條款，Centessa向我們支付了50萬美元的預付款。對於根據Centessa許可協議開發的每種產品，我們有資格獲得最高800萬美元的開發里程碑付款和最高3700萬美元的銷售里程碑付款。此外，我們有資格根據根據Centessa許可協議成功開發和商業化的任何產品的淨銷售額，獲得中低個位數的分級版税。除預付款外，我們預計近期內不會收到Centessa的任何里程碑或特許權使用費付款。
產品銷售成本
產品銷售成本包括庫存銷售成本，庫存銷售成本包括直接和間接製造成本和供應鏈成本。
研發費用
研發費用主要包括為準備、啟動和進行我們計劃的臨牀試驗、新產品的持續研究工作和設備改進而產生的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：
▪人員費用，包括工資、福利和股票薪酬費用；
▪資助第三方進行的臨牀開發的成本，包括根據與合同研究組織(CRO)以及進行或支持我們的非臨牀研究和臨牀試驗的研究站點和顧問達成的協議；
▪與持續開發我們的EDS設備相關的費用；
▪與繼續開發我們的產品樣本組合相關的費用；
▪根據與合同製造組織(CMO)的協議發生的費用，包括監管部門批准產品用於商業銷售之前的製造規模費用，以及獲取和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；
▪與外包專業科學開發服務相關的諮詢費和費用；
▪監管活動的費用，包括支付給監管機構的申請費，以及在監管機構批准產品用於商業銷售之前，編制和迴應向FDA提交的文件所產生的費用；以及
▪已分配的設施成本費用，包括租金、水電費、折舊和維護費用。
我們通常在整個研發項目中使用員工、顧問和基礎設施資源。雖然我們按候選產品跟蹤某些外包開發成本，但我們不會將人員成本或其他內部成本分配給特定的候選產品。
我們計劃在2022年完成正在進行的慢性鼻竇炎試驗，並根據ReOpen2中的陽性數據準備NDA並向FDA提交NDA，從而在2022年繼續產生大量的研究和開發費用。目前，由於臨牀開發和監管審批過程本身的不可預測性，我們無法合理確定地估計我們在繼續開發工作中將招致的成本和所需的時間表。假設我們不需要進行額外的研究來支持FDA批准XHANCE用於治療慢性鼻竇炎，並且我們不進行新的開發計劃，我們預計從2023年開始研發費用將大幅降低。
銷售、一般和行政費用
一般和行政費用主要包括員工在行政、財務、會計、業務發展、信息技術、法律和人力資源職能方面的人事費用，包括工資、福利和基於股票的薪酬費用。一般和行政費用還包括公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護，否則不包括在研發費用中，以及法律、專利、會計和其他諮詢服務的監管費用和專業費用。
銷售和營銷費用包括我們的銷售團隊和支持宣傳材料、數字推廣、點對點教育、大會/大會、樣品和營銷活動(如直接面向患者/直接面向消費者的計劃)。此外，與銷售和營銷相關的費用包括支付給PPN合作伙伴的與傳統分銷功能無關的服務費用，如數據費和福利索賠裁決。
利息(收入)費用
利息(收入)支出包括我們在機構銀行持有的現金和現金等價物賺取的利息，利息支出主要與我們與Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)簽訂的票據購買協議(Pharmakon高級擔保票據)有關。
其他(收入)費用
其他(收入)支出包括因以我們的職能貨幣以外的貨幣計價的交易匯率波動造成的外幣(收入)損失，以及贈款收入和出售財產和設備的收益。
關鍵會計政策和估算的使用
我們的合併財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制我們的合併財務報表時，我們需要對報告期內報告的資產和負債額、合併財務報表日期的或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額做出影響的估計和判斷。
我們根據歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的重要會計政策在本報告其他部分的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表最為關鍵。
收入確認
我們根據會計準則編纂(ASC)主題606核算收入，與客户簽訂合同的收入，於2018年1月1日通過。我們執行以下五個步驟來確認ASC主題606下的收入：(I)標識與客户的合同；(Ii)標識合同中的履行義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(V)當實體履行履行義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取將轉移給客户的商品或服務時，我們才會確認收入。
產品淨收入
我們在客户獲得產品控制權時確認XHANCE收入，這通常發生在交付時。被確認為產品收入的交易價格包括可變對價的估計。與客户的付款期限不超過一年，因此，我們的安排中不考慮融資部分。與客户簽訂合同的增量成本(例如銷售佣金)在發生時因受益期不到一年而發生。向客户發運產品的運輸和搬運成本被記錄為銷售、一般和行政費用。我們對可變對價的估計和對是否將估計金額計入交易價的決定主要基於對我們預期業績的評估以及所有合理可用的信息(歷史、當前和預測)。截至2021年12月31日，我們沒有對可變對價的先前估計做出任何實質性調整。 此外，我們認為，可變對價估計的合理變化不會導致我們的財務報表發生實質性變化。我們的可變考慮因素包括以下幾個部分：
提供商按存儲容量使用計費和折扣。向提供商收取的費用和折扣是指合同承諾以低於向直接從我們購買產品的客户收取的價目表價格向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户根據他們為產品支付的費用與合格醫療保健提供者的最終售價之間的差額向我們收取費用。這些可變對價的組成部分是在確認相關收入的同一時期建立的，導致產品收入和應收賬款的減少。我們的退款和折扣撥備包括我們對這些積分的估計，我們根據歷史數據、估計的未來趨勢和對客户持有的庫存的估計進行評估。
貿易折扣和津貼。我們通常向客户提供包括獎勵費用在內的折扣，這些費用在公司的合同中明確規定。這些折扣被記錄為相關產品收入確認期間收入和應收賬款的減少。
產品退貨。與行業慣例一致，我們有一項產品退貨政策，為客户提供在產品到期日之前和之後的指定期限內購買的產品退貨的權利。我們估計我們的產品可能退還的金額，並將這一金額作為相關產品收入確認期間的收入減少，此外還建立流動負債。我們在估計過程中考慮了幾個因素，包括髮貨給客户的產品的有效期、分銷渠道內的庫存水平、產品保質期、處方趨勢和其他相關因素。
政府退税。根據州醫療補助計劃和醫療保險，我們有折扣義務。與這些貼現義務相關的準備金在確認相關收入的同時計入，導致產品收入減少並建立流動負債。我們對這些回扣的負債包括對本季度索賠的估計，以及對已確認為收入但在報告期末仍保留在分銷渠道庫存中的產品的未來索賠估計。
付款人回扣。我們與某些第三方付款人(主要是健康保險公司和藥房福利經理)簽訂合同，就使用其產品支付回扣。這些回扣基於合同百分比，適用於該計劃或該計劃與之簽約的組織所覆蓋的患者的處方產品數量。我們估計了這些回扣，並在確認相關收入的同一時期記錄了這些估計，導致產品收入減少，並建立了流動負債。
病人援助。我們提供的其他計劃包括自願自付患者援助計劃，旨在向符合條件的患者提供經濟援助，獲得支付者要求的處方藥自付，以及現金支付者的優惠券計劃。這項援助的當前負債的計算是基於索賠的估計和我們預計將收到的與產品相關的每項索賠的成本，這些產品已確認為收入，但在每個報告期結束時仍保留在分銷渠道庫存中。
配送費和其他費用。我們向某些客户支付與我們產品銷售相關的經銷費和其他費用。我們將支付給客户的分銷和其他費用記錄為收入的減少，除非支付給客户的是獨特的商品或服務，並且我們可以合理估計收到的商品或服務的公允價值。如果這兩個條件都滿足，我們將支付給客户的對價記錄為運營費用。這些成本通常是在銷售時就知道的，因此在銷售期之後進行的調整微乎其微。
基於股票的薪酬
我們根據FASB ASC主題718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬-股票薪酬(ASC 718)。ASC 718要求所有給予員工的股票薪酬獎勵都必須根據員工的授予日期公允價值確認為費用。我們使用Black-Scholes期權定價模型對我們的股票期權和限制性股票期權獎勵以及根據我們的員工股票購買計劃發行的股票進行估值。限制性股票單位的估值為授予之日我們普通股的每股公平市價。當股票期權獎勵發生時，我們會對其進行核算。對於發放給員工的獎勵，我們在必要的服務期(通常是獎勵的歸屬期)內以直線基礎確認補償費用。由此產生的價值增加或減少(如有)，在提供相關服務期間分別確認為費用或費用減少。有績效條件的獎勵的費用將根據我們對績效條件將被滿足的概率的評估，按季度進行估計和調整。2022年1月，我們根據具體的市場條件頒發了歸屬獎項。受市場條件制約的獎勵價值的計算，以及這些獎勵的派生服務期，將使用蒙特卡洛模擬來確定。受市場條件影響的獎勵的股票薪酬將根據派生的服務期予以確認。
估計股票期權獎勵和根據員工購股計劃發行的股票的公允價值需要輸入主觀假設，包括我們普通股的估計公允價值、期權的預期壽命、股價波動性、無風險利率和預期股息。我們的Black-Scholes期權定價模型中使用的假設代表了管理層的最佳估計，涉及許多變量、不確定性和假設以及管理層判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。如果任何假設發生變化，我們基於股票的薪酬支出在未來可能會有很大不同。
我們的Black-Scholes期權定價模型中使用的這些假設估計如下：
•預期期限。由於缺乏足夠的公司特定歷史數據，員工期權的預期期限按照美國證券交易委員會員工會計公報第107號的規定，採用“簡化”方法確定，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。非員工期權的預期期限等於合同期限。
•預期的波動性。預期波動率是基於我們行業內類似實體的歷史波動率，這些波動率與SAB No.107中描述的預期期限假設相稱。
•無風險利率。無風險利率基於授予時有效的美國國庫券應付利率，期限與假設的預期期限相稱。
•預期股息。預期股息收益率為0%，因為我們在歷史上沒有支付過，在可預見的未來也不會支付我們普通股的股息。
下表反映了在截至2021年12月31日的一年中，用於估計根據員工股票購買計劃授予的股票期權獎勵和發行的股票的公允價值所使用的加權平均假設。 | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 |
| 2010年A&R股票激勵計劃 (1) | | 2017年度員工購股計劃 |
| 無風險利率 | 1.02 | % | | 0.07 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 6.08 | | 0.5 |
| 預期波動率 | 74.11 | % | | 65.43 | % |
| 年度股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
(1)包括在2010年A&R股票激勵計劃之外授予的期權和RSU。該等授權書乃根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條下的納斯達克誘因授權書例外情況而授出。
有關我們員工股票購買計劃的信息，請參閲合併財務報表附註13。
近期會計公告
有關適用於本公司合併財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告中F-1頁的Form 10-K開始的經審計合併財務報表的附註3。
就業法案
“就業法案”(JOBS Act)允許像我們這樣的“新興成長型公司”利用延長的過渡期，遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇“選擇退出”這一條款，因此，當要求非新興成長型公司的公眾公司採用新的或修訂的會計準則時，我們將遵守這些準則。
綜合運營結果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較
下表列出了我們選定的各個時期的綜合業務報表數據(以千為單位)： | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | |
| 產品淨收入 | $ | 73,652 | | | $ | 48,367 | |
| 許可收入 | 1,000 | | | 750 | |
| 總收入 | 74,652 | | | 49,117 | |
| 成本和費用： | | | |
| 產品銷售成本 | 9,151 | | | 7,520 | |
| 研發 | 25,318 | | | 23,378 | |
| 銷售、一般和行政 | 106,633 | | | 105,438 | |
| 總運營費用 | 141,102 | | | 136,336 | |
| 運營虧損 | (66,450) | | | (87,219) | |
| 其他(收入)支出： | | | |
| 利息(收入)費用 | 15,921 | | | 12,582 | |
| 其他(收入)費用 | (75) | | | (16) | |
| 其他(收入)費用總額 | 15,846 | | | 12,566 | |
| 淨虧損 | $ | (82,296) | | | $ | (99,785) | |
產品淨收入
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，與XHANCE銷售相關的淨產品收入分別為7370萬美元和4840萬美元。收入增長主要歸因於：
•2021年每個處方的平均淨產品收入增加；以及
•銷售給客户的數量增加，這是由於在截至2021年12月31日的一年中配發了更多的XHANCE處方藥。
許可收入
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，許可收入分別為100萬美元和80萬美元，這是根據2019年9月簽訂的Currax許可協議條款收到的付款的結果。
產品銷售成本
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，與XHANCE相關的產品銷售成本分別為920萬美元和750萬美元，增加的主要原因是銷售給客户的單位增加，這是在此期間分發了更多XHANCE處方藥的結果。
研發費用
截至年度的研發費用分別為2,530萬美元和2,340萬美元 分別是2021年12月31日和2020年12月31日。2021年增加190萬美元的主要原因是：
▪與我們的臨牀試驗計劃相關的臨牀費用增加330萬美元，以追求XHANCE在美國治療成人慢性鼻竇炎的後續適應症，以及FDA授權的上市後兒科研究；以及
這一增長被以下各項所抵消：
▪設備和產品開發費用減少100萬美元，包括OPN-019；以及
▪人事費用減少40萬美元。
銷售、一般和行政費用
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，銷售、一般和行政費用分別為1.066億美元和1.054億美元。增加120萬美元的主要原因是：
•支付給PPN合作伙伴的服務費增加了180萬美元；
▪營銷成本增加90萬美元；
▪專業及保險費增加40萬元；
這一增長被以下各項所抵消：
▪人事開支減少150萬元；以及
▪醫療事務管理費用減少50萬美元，主要是教育補助金。
利息(收入)費用淨額
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，淨利息支出分別為1590萬美元和1260萬美元，其中主要包括這兩個時期的Pharmakon高級擔保票據的利息支出。增加的主要原因是Pharmakon高級擔保票據本金餘額增加以及現金存款利息收入減少。
流動性與資本資源
自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別淨虧損8230萬美元和9980萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為6.101億美元。我們主要通過出售股票和發行債券，以及根據我們的許可協議條款收到的許可收入和銷售XHANCE的收入為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有1.105億美元的現金和現金等價物。
下表顯示了我們在指定期間的現金流摘要(以千為單位)： | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 用於經營活動的現金淨額 | | $ | (76,935) | | | $ | (86,206) | |
| 用於投資活動的淨現金 | | (62) | | | (546) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | | 43,320 | | | 83,810 | |
| 匯率對現金和現金等價物的影響 | | 13 | | | (44) | |
| 現金和現金等價物淨減少 | | $ | (33,664) | | | $ | (2,986) | |
經營活動
經營活動中使用的現金減少了930萬美元，從截至2020年12月31日的一年的8,620萬美元減少到截至2021年12月31日的一年的7,690萬美元。用於經營活動的現金減少的主要原因是營業和利息費用增加以及支付這些費用的時間增加抵消了收入的增加。
投資活動
用於投資活動的現金減少了40萬美元，從截至2020年12月31日的一年的50萬美元減少到截至2021年12月31日的一年的10萬美元。用於投資活動的現金減少的原因是購置不動產、廠房和設備減少了40萬美元。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要來自發行公司普通股的4310萬美元的淨收益，這是2021年11月以每股1.60美元的價格承銷公開發行2875萬股的結果。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金主要來自發行Pharmakon高級擔保票據的5000萬美元的淨收益和2020年8月承銷的公開發行的3340萬美元的淨收益，在這次公開發行中，我們以每股5.60美元的價格出售了600萬股普通股。
高級擔保票據購買協議
2019年9月12日(截止日期)，我們與BioPharma信用基金(BioPharma)的投資管理人Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)管理的基金簽訂了票據購買協議。票據購買協議為公司提供了1.3億美元的債務融資，其中8000萬美元的Pharmakon高級擔保票據在截止日期發行，3000萬美元在截至2019年12月31日的季度達到900萬美元的綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費門檻後於2020年2月13日發行，2000萬美元在達到截至2020年9月30日的季度的1450萬美元的綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費門檻後於2020年12月1日發行。
與票據購買協議一起，我們在截止日期支付了110萬美元的預付費用，併發行了認股權證，以相當於每股6.72美元的行使價購買總計810,357股普通股，這些認股權證定於2022年9月12日到期。預付費用在發行時被記錄為債務折扣，並將在Pharmakon高級擔保票據的5年期內攤銷為利息支出。我們還產生了500萬美元的債務發行成本，其中包括與認股權證公允價值相關的240萬美元，這些認股權證也將攤銷為Pharmakon高級擔保票據期限內的利息支出。
2020年8月13日，我們簽訂了票據購買協議的信函協議(Pharmakon Letter Agreement)。Pharmakon Letter協議為我們提供了額外發行Pharmakon高級擔保票據的選擇權，條件是公司在截至2021年6月30日的季度實現具體的合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費以及某些其他條件。作為Pharmakon Letter協議的對價，該公司向Pharmakon發行了44,643股普通股。總計30萬美元的公允價值被記錄為債務發行成本，並將攤銷為Pharmakon高級擔保票據5年期的利息支出。該公司不再有資格獲得額外的Pharmakon高級擔保票據，因為截至2021年6月30日，必要條件尚未得到滿足。
2021年3月2日，我們簽訂了票據購買協議的第一修正案(第一修正案)。第一修正案修訂了我們要求達到的最低12個月合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費。作為第一修正案的對價，我們將在預付Pharmakon高級擔保票據或到期日(定義見下文)的較早者支付130萬美元的修訂費。修訂費用被記錄為債務發行成本，並將攤銷為Pharmakon高級擔保票據期限內的利息支出。
2021年11月16日，我們簽訂了票據購買協議的第二修正案(第二修正案)。第二修正案修訂了我們必須達到的某些最低往績12個月合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費，並修改了關於某些本金預付款的“完整”條款。在執行第二修正案後，票據購買協議下到期金額的只計利息期限從2022年12月延長至2023年9月。本金償還將於2023年9月15日開始，分五個季度等額支付本金和利息，直至到期日。
結合第二修正案，我們發行了認股權證，以1.60美元的行使價和200萬美元的公允價值購買總計250萬股普通股。這些認股權證將於2024年11月15日到期。我們取消了之前發行的認股權證，即以6.72美元的行權價購買總計810,357股普通股，到期日為2022年9月12日。
我們必須在控制權發生變更時全額償還Pharmakon高級擔保票據(定義見票據購買協議)。此外，我們可以自願預付全部或部分款項。所有強制性及自願性預付款項均須繳付預付保費，詳情如下：(I)如預付款項於結算日三週年前發生，則預付金額相等於本金的2%；(Ii)如預付款項於結算日三週年當日或之後但在結算日四週年前發生，則預付金額相等於本金的1%；及(Iii)如預付款項於結算日四週年當日或之後發生，則無須預付保費。本行亦須就本公司於2021年11月18日融資30個月週年前所作的任何本金預付(不論是強制性或自願性的)支付一筆“全額”款項，金額相當於該票據在30個月週年紀念日內應累算的利息，但如非該本金預付款，如在15個月週年日之前支付任何本金預付款，本行將無須支付超過該筆本金所應累算的利息的“全額”款項，但本行並不會被要求支付超過30個月本金的本金預付款(不論是強制性或自願性的)，該筆本金預付款的金額相當於該票據的本金預付款30個月週年日應累算的利息。
Pharmakon高級擔保票據以我們幾乎所有資產的質押為抵押，票據購買協議包含此類融資慣用的肯定和消極契約，其中包括對我們和我們的子公司產生額外債務、授予或允許額外留置權、進行投資和收購、與其他公司合併或合併、處置資產、支付股息和分派、償還次級債務和進行關聯交易的能力的限制，每種情況下均受某些例外情況的限制。此外，票據購買協議包含金融契約，要求我們始終保持一定的最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費，每季度測試如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 往績12個月結束 | | 第二修正案後票據購買協議的要求 | |
| March 31, 2022 | | 70.00 | |
| June 30, 2022 | | 75.00 | |
| 2022年9月30日 | | 80.00 | |
| 2022年12月31日 | | 90.00 | |
| March 31, 2023 | | 98.75 | |
| June 30, 2023 | | 102.50 | |
| 2023年9月30日 | | 106.25 | |
| 2023年12月31日 | | 110.00 | |
| March 31, 2024 | | 113.75 | |
| June 30, 2024 | | 117.50 | |
此外，我們被要求在任何時候都要保持至少3000萬美元的現金和現金等價物。截至2021年12月31日，我們遵守了公約。票據購買協議還包括
這類融資通常會發生違約事件，在某些情況下，通常會有固定的補救期限，之後BioPharma可能會加速Pharmakon高級擔保票據項下的所有未償還金額。
預計2022年運營費用
我們預計2022年的GAAP運營費用總額(包括銷售、一般和行政費用以及研發費用)將在1.35億美元至1.4億美元之間，其中約1000萬美元預計將是基於股票的薪酬支出。因此，不包括基於股票的薪酬支出的GAAP運營支出總額預計在1.25億美元至1.3億美元之間。預計從2021年到2022年，銷售、一般和管理費用將增加，主要原因是通貨膨脹以及支付給我們的PPN合作伙伴的費用增加，這與預計XHANCE處方量增加有關，但由於我們追求XHANCE治療慢性鼻竇炎的後續適應症的臨牀試驗計劃即將完成，預計研發費用將下降，這一增長被抵消。
未來的資金需求
我們預計將繼續產生與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，特別是在以下情況下：
▪繼續開展廣告和其他促銷活動，以支持XHANCE的商業化；
▪繼續提供自付和其他患者負擔能力計劃；
▪繼續XHANCE的臨牀開發活動，包括FDA授權的上市後兒科研究和臨牀試驗，以獲得治療慢性鼻竇炎的後續適應症；
▪繼續為更多的候選產品進行研發活動；
▪繼續承接XHANCE和我們其他候選產品的製造；
▪維護、擴大和保護我們的專利組合；
▪償還我們在Pharmakon高級擔保票據項下的債務；
▪維護作為一家上市、商業階段的公司運營所需的基礎設施；以及
▪僱傭更多員工並增加運營、財務和信息系統來執行我們的業務計劃。
我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括但不限於：
▪新冠肺炎限制的持續時間和對我們業務的影響；
▪我們治療鼻息肉的XHANCE商業化的成功，其中包括患者和醫生對XHANCE的接受程度，以及我們為XHANCE維持足夠的保險覆蓋範圍和報銷的能力；
▪XHANCE商業化活動的成本，包括產品製造、分銷、營銷和銷售；
▪XHANCE銷售獲得的產品淨收入；
▪為XHANCE提供的自付援助和其他患者負擔能力計劃的水平；
▪我們的XHANCE臨牀開發計劃，包括FDA授權的上市後兒科研究和臨牀試驗的結果、時間和成本，以補充治療慢性鼻竇炎的適應症；
▪FDA批准XHANCE治療慢性鼻竇炎的監管程序的結果、時間和成本，包括FDA可能要求我們進行比我們目前預期的更多的研究和臨牀試驗；
▪準備、提交和起訴專利申請的費用以及與已頒發專利有關的年金費用；
▪維護和執行我們的知識產權的成本，以及為知識產權糾紛辯護的成本，包括第三方對我們提起的專利侵權訴訟；
▪與其他候選產品相關的臨牀試驗和其他研究開發的啟動、進度、時間、成本和結果；以及
▪我們許可、收購或以其他方式合作開發或商業化其他產品、候選產品或技術的程度。
雖然很難預測我們未來的流動資金需求，但我們未來可能需要通過股權或債務融資、合作、合作或其他來源獲得額外資本，以履行我們未償還的Pharmakon高級擔保票據下的償債義務，包括償還，並執行我們計劃的開發和商業活動。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以維持我們的債務安排所需的最低現金餘額，並從本Form 10-K年度報告提交之日起至少12個月內為我們的運營提供資金。在這段時間之後，將需要額外的資本，這些資本在未來通過股權或債務融資、合作、合作或其他來源獲得，可能無法及時、以優惠條款或根本不能獲得，如果籌集到這些資本，可能不足以履行我們的償債義務，包括償還債務，或使我們能夠繼續實施我們的長期業務戰略。從2023年9月15日開始，我們將被要求開始分五個季度償還債務本金，每期2600萬美元，於2024年9月到期。 如果在需要時沒有獲得額外的資金，我們可能需要推遲或縮減我們的業務，直到收到這些資金。如果我們因為缺乏足夠的資本而不能擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響，我們可能需要推遲或縮減我們的業務，直到收到這些資金。此外，我們可能無法履行債務契約，可能永遠不會盈利，或者即使我們這樣做了，也可能無法維持經常性的盈利能力。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
根據1934年證券交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目下的信息。
項目8.財務報表和補充數據
第8項所要求的資料，包括財務報表及其附註，以及獨立註冊會計師事務所的報告，均載於本表格10-K內，載於F-1頁的“綜合財務報表索引”內。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
不適用。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
聯交所規則第13a-15(E)及15d-15(E)條所界定的“披露控制及程序”一詞
法案，指的是旨在確保信息披露機構要求披露的信息的控制和程序。
在美國證券交易委員會規則和表格規定的時間內，公司根據交易所法案提交或提交的報告中的信息將被記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保積累此類信息並酌情傳達給公司管理層(包括其主要高管和主要財務官)的控制和程序，以便及時決定需要披露的信息。
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論構思和操作多麼完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保披露控制和程序的目標得以實現。此外，在設計披露控制和程序時，我們的管理層被要求在評估可能的披露控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。任何控制系統的設計部分也是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功地實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐導致的錯誤陳述可能會發生，也可能無法檢測到。
我們的首席執行官和首席財務官評估了截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序的有效性，這些控制和程序在“交易所法”下的規則13a 15(E)和15d 15(E)中定義。根據這項評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，我們的披露控制和程序自2021年12月31日起有效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告內部控制是指根據美國公認會計原則，為財務報告的可靠性和為外部報告目的編制財務報表提供合理保證的過程。
財務報告的內部控制包括以下政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映資產交易和處置的記錄；(2)提供合理保證，確保記錄必要的交易，以便根據美國公認會計原則編制財務報表，並且僅根據管理層和董事的授權進行收支；(3)提供合理保證，防止或及時發現可能對其財務報表產生重大影響的未經授權的資產收購、使用或處置。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間有效性的任何評估預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能變得不充分，或者此類控制措施所包括的政策和程序的遵守程度可能會惡化。
我們的管理層對截至2021年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在“內部控制-綜合框架(2013)”中確定的標準。這些標準涉及控制環境、風險評估、控制活動、信息和通信以及監測等領域。管理層的評估包括廣泛的文件記錄，評估和測試其財務報告內部控制的設計和操作有效性。
如上所述，根據管理層的流程和評估，管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
註冊會計師事務所認證報告
本10-K表格年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告
由於“就業法案”為“新興成長型公司”設立了一項豁免。”
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的季度內，我們的財務報告內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制沒有重大影響，或者有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
第9B項。其他信息
修訂和重新簽訂的僱傭協議
我們的薪酬委員會聘請了其獨立薪酬顧問--珍珠邁耶合夥人有限責任公司，對我們高管的僱傭協議進行審查，其中包括對此類協議相對於我們同行的競爭力進行基準評估。我們對高管聘用協議的上一次審查和基準是在2017年首次公開募股(IPO)時進行的。基於這樣的基準以及獨立薪酬顧問的建議和投入，我們的薪酬委員會批准了對我們高管僱傭協議的某些修改(對Miller先生僱傭協議的修改也得到了我們董事會的批准)。
2022年3月2日，我們分別與董事首席執行官彼得·米勒(Peter Miller)、董事總裁拉米·馬哈茂德(Ramy Mahmoud)博士、董事(Standard Chartered Bank)總裁拉米·馬哈茂德(Ramy Mahmoud)博士簽訂了修訂和重新簽署的就業協議
首席運營官)、維克多·克拉維利(首席商務官)、基思·戈爾丹(首席財務官)和邁克爾·馬裏諾(首席法務官)。修訂後的協議摘要如下。
彼得·米勒
米勒先生的修訂協議將他以前的僱傭協議修改如下：
▪更新其所稱的年度基本工資，以反映自執行先前僱傭協議以來的年度增長(米勒先生選擇放棄2022年的加薪)；
▪更新其聲明的目標獎金，以反映自簽署先前僱傭協議以來的目標獎金增長(沒有就修訂後的協議進行目標獎金調整)；
▪如果公司無故終止米勒先生的僱傭(該術語在修訂協議中定義)，或米勒先生有充分理由(該術語在修訂協議中定義)被解僱，則通過以下方式修訂提供給米勒先生的遣散費福利(該術語在修訂協議中定義)：
•將支付給苗學禮的遣散費由當時底薪的12個月提高至當時底薪和目標獎金的1.0倍；以及
▪就米勒先生當時未償還的公司股權獎勵規定12個月的歸屬加速，前提是公司在控制權變更後的任何時間(該術語在修訂後的協議中定義)無故或因正當理由終止米勒先生的僱傭；
▪修訂控制權變更保護期，在該保護期內，公司無故或米勒先生以正當理由終止米勒先生的僱傭，將觸發控制權福利變更(該術語在修訂協議中定義)，從控制權變更後12個月、控制權變更前3個月或控制權變更後18個月(“控制權變更保護期”)；
▪如果米勒先生在控制權變更保護期內被公司無故解僱或米勒先生有充分理由終止僱傭，則應支付給米勒先生的控制權離職金的變更補償如下：
•將支付給米勒的遣散費從當時基本工資的150%提高到當時基本工資和目標獎金總和的200%；
•規定按比例向米勒先生支付終止僱用當年的獎金；
•規定向米勒先生一次性支付相當於他和他的合格家屬6個月額外醫療保險承保金額的款項，這筆款項將在18個月期間屆滿後支付，在此期間，公司應通過眼鏡蛇支付米勒先生和他的合格家屬繼續在公司健康保險計劃下的保險；
▪將米勒先生不得與本公司競爭或招攬本公司員工、客户或供應商的期限從9個月增加至24個月，如果米勒先生在控制權變更保護期內被本公司無故終止聘用或被米勒先生以充分理由終止聘用；以及(B)將米勒先生不得與本公司競爭或招攬本公司員工、客户或供應商的期限從9個月延長至24個月；以及
▪修訂行政、程序和技術更新的某些其他規定。
米勒先生之前的僱傭協議中包含的所有其他條款在他修訂後的協議中重申，沒有變化。
以上是對米勒先生修訂協議某些條款的概要描述，由於其性質，是不完整的。其全部內容受作為本表格10-K附件10.22的Miller先生修訂協議文本的限制，並通過引用併入本文。我們鼓勵所有讀者閲讀米勒先生修訂後的協議全文。
拉米·馬哈茂德博士
馬哈茂德博士修訂後的協議將他以前的僱傭協議修改如下：
▪更新其聲明的年度基本工資，以反映自執行先前僱傭協議以來的年度增長(馬哈茂德博士選擇放棄2022年的加薪)；
▪在公司無故終止馬哈茂德博士的僱傭(該術語在修訂協議中定義)或馬哈茂德博士有充分理由(該術語在修訂協議中定義)被終止的情況下，修訂提供給馬哈茂德博士的福利(該術語在修訂協議中定義)，方法是：
▪將支付給馬哈茂德博士的遣散費從他當時基本工資的12個月增加到他當時基本工資和目標獎金的1.0倍；以及
▪就馬哈茂德博士當時未償還的公司股權獎勵規定12個月的歸屬加速，前提是公司在控制權變更後的任何時間無故或因正當理由終止他的僱傭(該術語在修訂後的協議中有定義)；
▪修改控制權變更保護期，在此期間，公司無故或馬哈茂德博士以正當理由終止對馬哈茂德博士的僱用，將觸發控制權服務福利變更(該術語在修訂協議中定義)，從控制權變更後12個月，變更為控制權變更前3個月或控制權變更後18個月(“控制權變更保護期”)；
▪在公司無故終止僱用馬哈茂德博士或馬哈茂德博士有充分理由在控制變更保護期內終止僱用馬哈茂德博士的情況下，對支付給馬哈茂德博士的控制權離職福利的變更作出以下修正：
▪將支付給馬哈茂德博士的遣散費從當時基本工資的125%增加到當時基本工資和目標獎金總和的175%；
▪規定按比例向馬哈茂德博士支付終止僱用當年的獎金；
▪規定向馬哈茂德博士一次性支付相當於馬哈茂德博士及其合格家屬3個月額外醫療保險承保金額的款項，這筆款項將在18個月期限屆滿後支付，在此期間，公司應支付馬哈茂德博士及其合格家屬通過眼鏡蛇公司的醫療保險計劃繼續承保的費用；
▪將馬哈茂德博士不得與本公司競爭或招攬本公司員工、客户或供應商的期限從9個月增加至21個月，如果馬哈茂德博士在控制權變更保護期內被本公司無故終止聘用或被馬哈茂德博士以充分理由終止聘用；以及(B)將馬哈茂德博士不得與本公司競爭或招攬本公司員工、客户或供應商的期限從9個月延長至21個月；以及
▪修訂行政、程序和技術更新的某些其他規定。
馬哈茂德博士之前的僱傭協議中包含的所有其他條款在他修訂後的協議中重申不變。
以上是對馬哈茂德博士修訂協議某些條款的概要描述，根據其性質，是不完整的。其全部內容受馬哈茂德博士的修正協議文本的限制，該修訂協議作為本表格10-K的附件10.23附於本表格10-K中，並通過引用併入本文。我們鼓勵所有讀者閲讀馬哈茂德博士修訂後的協議全文。
其他行政主任
戈爾丹先生、克拉維利先生和馬裏諾先生各自的修訂協議將該行政人員先前的僱用協議修訂如下：
▪更新行政人員聲明的年度基本工資，以反映自簽署先前僱用協議以來的年度增長(每個行政人員都選擇放棄2022年的加薪)；
▪在公司無故解僱高管(該術語在修訂協議中定義)或高管有充分理由(該術語在修訂協議中定義)被終止的情況下，通過以下方式修訂提供給高管的離職福利(該術語在修訂協議中定義)：
▪將支付予該名行政人員的遣散費由當時基本工資的9個月增加至當時基本工資的12個月；以及
▪規定在控制權變更後的任何時間(該術語在修訂後的協議中定義)，在公司無故終止其僱傭或因正當理由終止其僱傭的範圍內，對該高管當時未償還的公司股權獎勵提供12個月的歸屬加速；
▪修改控制權變更保護期，在此期間，公司無故或高管以正當理由終止高管的僱傭將觸發控制權服務福利的變更(該術語在修訂後的協議中定義)，從控制權變更後12個月，變更為控制權變更前3個月或控制權變更後18個月(“控制權變更保護期”)；
▪在控制權變更保護期內，如果公司無故解僱高管或高管有充分理由終止聘用，則對支付給高管的控制權離職金的變更進行修正，在每種情況下，通過以下方式：
▪將支付給高管的遣散費從當時基本工資的100%提高到當時基本工資和目標獎金之和的150%；
▪規定按比例向該行政人員支付該終止僱用年度的獎金；
▪在此期間，公司應通過眼鏡蛇將高管及其合格家屬繼續納入公司健康保險計劃的期限從12個月增加到18個月；
▪將高管不得與公司競爭或招攬公司僱員、客户或供應商的期限由9個月延長至18個月，如果公司無故或高管以充分理由在控制權變更保護期內將其終止聘用；以及(B)在控制權變更保護期內，不得與公司競爭或招攬公司的僱員、客户或供應商；以及(B)在控制權變更保護期內，不得與公司競爭或招攬公司的僱員、客户或供應商；以及
▪修訂行政、程序和技術更新的某些其他規定。
每位高管先前僱傭協議中的所有其他條款均在其修訂後的協議中重申，不作任何更改。
以上是對Clavelli先生、Goldan先生和Marino先生的修訂協議的某些條款的概要説明，由於其性質，是不完整的。其全部內容受本表格10-K附件10.24至10.26所附修訂協議文本的限定，並通過引用併入本文。我們鼓勵所有讀者閲讀修訂後的協議全文。
保留協議
2022年3月8日，我們與馬裏諾先生簽訂了留任協議。留任協議規定，如果Marino先生繼續受僱到2023年1月15日，我們將向Marino先生支付100,000美元的留任獎金(“留任獎金”)。如果我們或馬裏諾先生在2023年1月15日之前無故終止了對馬裏諾先生的僱傭，應支付留任獎金。
以上是對保留協議某些條款的概要描述，根據其性質，它是不完整的。其全部內容由作為本表格10-K附件10.27的《保留協議》文本進行限定，並通過引用併入本文。我們鼓勵所有讀者閲讀保留協議的全文。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
本項目要求的信息參考我們為2022年股東年會提交的委託書，該委託書將在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
本公司董事會已通過適用於所有高級職員、董事和員工的書面行為準則，該準則可在本公司網站(www.optinose.com)的“投資者”部分的“公司治理”下查閲。我們打算通過在上面指定的網站地址和位置張貼此類信息來滿足表格8-K第5.05項中關於修訂或豁免本行為準則條款的披露要求。
項目11.高管薪酬
本項目要求的信息參考我們為2022年股東年會提交的委託書，該委託書將在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
本項目要求的信息參考我們為2022年股東年會提交的委託書，該委託書將在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
第十三項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
本項目要求的信息參考我們為2022年股東年會提交的委託書，該委託書將在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目要求的信息參考我們為2022年股東年會提交的委託書，該委託書將在截至2021年12月31日的財政年度的120天內提交給美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(A)(1)合併財務報表。
合併財務報表作為本報告的一部分提交。見F-1頁合併財務報表索引。
(2)合併財務報表明細表。
明細表被省略是因為它們不適用或不是必需的，或者因為這些信息包括在合併財務報表及其附註中。
(3)第15(B)項所列的證物，以引用方式併入本報告，作為本報告的一部分提交或提供，或以引用方式併入本報告。
(B)展品。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 通過引用併入本文 | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 表格 | | 日期 | | 數 | | 在此提交 |
| 3.1 | | OptiNose，Inc.公司註冊證書的第四次修訂和重新發布。 | | 8-K | | 10/18/17 | | 3.1 | | |
| 3.2 | | 修訂和重新制定OptiNose，Inc.的章程。 | | 8-K | | 10/18/17 | | 3.2 | | |
| 4.1 | | 普通股證書格式。 | | S-1/A | | 10/3/17 | | 4.1 | | |
| 4.2 | | 註冊人及其某些股東於2017年3月24日修訂和重新簽署的第二次註冊權協議。 | | S-1 | | 9/18/17 | | 4.2 | | |
| 4.3 | | OptiNose，Inc.及其某些股東於2017年10月2日簽署的股東協議。 | | S-1/A | | 10/3/17 | | 4.6 | | |
| 4.4 | | 註冊人及其某些股東於2017年10月2日修訂和重新簽署的第二項註冊權協議的第一修正案。 | | S-1/A | | 10/11/17 | | 4.7 | | |
| 4.5 | | OptiNose，Inc.於2022年11月16日發行的普通股認股權證。 | | 8-K | | 11/16/21 | | 4.1 | | |
| 4.6 | | OptiNose，Inc.證券説明 | | 10-K | | 3/5/20 | | 4.7 | | |
| 10.1 | | 賠償協議格式。+ | | | | | | | | x |
| 10.2 | | 修訂和重新制定2010年股票激勵計劃.+ | | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.7 | | |
| 10.3 | | 根據2010年股票激勵計劃授予的非限制性股票期權協議格式(與Success Pool Grants相關)。+ | | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.8 | | |
| 10.4 | | 根據2010年股票激勵計劃授予的非限制性股票期權協議格式(與期權池授予相關)。+ | | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.9 | | |
| 10.5 | | 2010年度股票激勵計劃授予的非限制性股票期權協議格式.+ | | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.10 | | |
| 10.6 | | Hovione Inter Ltd與OptiNose US，Inc.，OptiNose UK，Ltd和OptiNose AS之間簽訂的供應協議，日期為2017年7月1日。† | | S-1 | | 9/18/17 | | 10.14 | | |
| 10.7 | | 製造和供應協議，日期為2017年8月18日，由OptiNose US，Inc.、OptiNose UK Ltd和OptiNose AS and Contract PharmPharmticals Limited Canada簽署。† | | S-1 | | 9/18/17 | | 10.15 | | |
| 10.8 | | 修訂後的2010年股票激勵計劃下非限制性股票期權協議的格式+ | | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.17 | | |
| 10.9 | | 2017年度員工購股計劃。+
| | S-1/A | | 10/3/17 | | 10.18 | | |
| 10.10 | | 製造服務協議，日期為2018年12月21日，由OptiNose美國公司、OptiNose英國有限公司和OptiNose AS和Advance Mold&Manufacturing，Inc.d/b/a Vision Technology Molding簽署.† | | 10-K | | 3/6/19 | | 10.1 | | |
| 10.11 | | 修訂後的2010年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議格式。+ | | 10-Q | | 8/12/19 | | 10.1 | | |
| 10.12 | | OptiNose US，Inc.，OptiNose，Inc.，OptiNose UK Limited和OptiNose AS，BioPharma Credit PLC之間的票據購買協議，日期為2019年9月12日，作為抵押品代理和買方不時簽署的協議(包括初始高級擔保票據的形式)。 | | 8-K | | 9/12/19 | | 10.1 | | |
| 10.13 | | 非限制性股票期權協議格式(獎勵授權書).+ | | 8-K | | 2/19/20 | | 99.3 | | |
| 10.14 | | OptiNose US，Inc.和Victor M.Clavelli之間的搬遷協議，日期為2020年2月17日。+ | | 8-K | | 2/19/20 | | 99.4 | | |
| 10.15 | | OptiNose US，Inc.，OptiNose，Inc.，OptiNose UK Limited和OptiNose AS，BioPharma Credit PLC之間於2019年9月12日簽署的票據購買協議修訂函，作為抵押品代理和購買者不時與之簽定。 | | 8-K | | 8/18/20 | | 10.1 | | |
| 10.16 | | 日期為2020年9月15日的製造服務協議第1號修正案，日期為2018年12月21日，由OptiNose美國公司、OptiNose英國有限公司和OptiNose AS和Advance Mold&Manufacturing，Inc.d/b/a Vision Technology Molding執行。† | | 10-Q | | 11/5/20 | | 10.1 | | |
| 10.17 | | 限制性股票單位協議(誘因批出)表格。+ | | 10-Q | | 5/7/20 | | 10.4 | | |
| 10.18 | | 續訂和修正案1，日期為2021年2月22日，由OptiNose US，Inc.、OptiNose UK Ltd和OptiNose AS and Contract PharmPharmticals Limited加拿大簽署，日期為2017年8月18日的製造和供應協議。 | | 10-Q | | 5/5/21 | | 10.1 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 10.19 | | OptiNose US，Inc.，OptiNose，Inc.，OptiNose UK Limited和OptiNose AS，BioPharma Credit PLC之間的票據購買協議第一修正案，日期為2019年9月12日，作為抵押品代理和購買者。 | | 10-K | | 3/3/21 | | 10.1 | | |
| 10.20 | | 本公司與Jefferies LLC於2021年8月11日簽訂的公開市場銷售協議(銷售協議)。 | | 10-Q | | 8/11/21 | | 10.1 | | |
| 10.21 | | OptiNose US，Inc.，OptiNose，Inc.，OptiNose UK Limited和OptiNose AS，BioPharma Credit PLC之間於2021年11月16日簽訂的票據購買協議的第二修正案，作為抵押品代理和購買者不時與之簽定。 | | 8-K | | 11/16/21 | | 10.1 | | |
| 10.22 | | OptiNose US，Inc.與Peter K.Miller+之間於2022年3月2日修訂並重新簽署的僱傭協議 | | | | | | | | x |
| 10.23 | | OptiNose US，Inc.與Ramy A.Mahmoud+之間於2022年3月2日修訂並重新簽署的僱傭協議 | | | | | | | | x |
| 10.24 | | OptiNose US，Inc.與Keith A.Goldan+之間於2022年3月2日修訂並重新簽署的僱傭協議 | | | | | | | | x |
| 10.25 | | OptiNose US，Inc.與Michael F.Marino+之間於2022年3月2日修訂並重新簽署的僱傭協議 | | | | | | | | x |
| 10.26 | | OptiNose US，Inc.與Victor M.Clavelli+之間於2022年3月2日修訂並重新簽署的僱傭協議 | | | | | | | | x |
| 10.27 | | Michael F.Marino與OptiNose US，Inc.之間的保留協議，日期為2022年3月7日 | | | | | | | | x |
| 21.1 | | 附屬公司名單 | | | | | | | | x |
| 23.1 | | 經獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所同意。 | | | | | | | | x |
| 31.1 | | 根據交易法第13a-14(A)或15a-14(A)條對首席執行官進行認證。 | | | | | | | | x |
| 31.2 | | 根據“交易法”第13a-14(A)或15a-14(A)條對首席財務官進行認證。 | | | | | | | | x |
| 32.1 | | 根據“美國法典”第18編第1350條對主要高管和主要財務官的認證。 | | | | | | | | x |
| 32.2 | | 根據“美國法典”第18編第1350條對主要高管和主要財務官的認證。 | | | | | | | | x |
| 101.INS | | XBRL實例文檔。 | | | | | | | | x |
| 101.SCH | | XBRL分類擴展架構文檔。 | | | | | | | | x |
| 101.CAL | | XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 | | | | | | | | x |
| 101.DEF | | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 | | | | | | | | x |
| 101.LAB | | XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 | | | | | | | | x |
| 101.PRE | | XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 | | | | | | | | x |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | | | | | | | | x |
| | | | | | | | | | |
| † | 根據S-K條例第601項的規定，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。 |
| + | 指管理合同或補償安排。 |
項目16.表格10-K總結
不適用。
簽名
根據1934年“證券交易法”的要求，註冊人已正式安排本報告由下列簽署人以指定的身份和日期代表註冊人簽署。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | |
| | | OptiNose，Inc. |
| 日期：2022年3月8日 | | 由以下人員提供： | | /s/彼得·K·米勒(Peter K.Miller) |
| | | | | 姓名： | | 彼得·K·米勒 |
| | | | | 標題： | | 首席執行官 |
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/彼得·K·米勒(Peter K.Miller) | | 首席執行官和董事(首席執行官) | | March 8, 2022 |
| 彼得·K·米勒 | | | | |
| | | | |
| /s/Keith A.Goldan | | 首席財務官(首席財務官和首席會計官) | | March 8, 2022 |
| 基思·A·戈爾丹 | | | | |
| | | | |
| /s/約瑟夫·C·斯科達裏(Joseph C.Scodari) | | 董事會主席 | | March 8, 2022 |
| 約瑟夫·C·斯科達裏 | | | | |
| | | | |
| /s/Wilhelmus GROENHUYSEN | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 威廉姆斯·格倫赫尤森(Wilhelmus Groenhuysen) | | | | |
| | | | |
| /s/桑德拉·L·赫爾頓 | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 桑德拉·L·赫爾頓 | | | | |
| | | | |
| /s/託馬斯·J·海曼(Tomas J.Heyman) | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 託馬斯·J·海曼 | | | | |
| | | | |
| 凱瑟琳·E·歐文 | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 凱瑟琳·E·歐文 | | | | |
| | | | |
| /s/Eric Bednarski | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 埃裏克·貝德納斯基 | | | | |
| | | | |
| /s/凱爾·鄧普西 | | 董事 | | March 8, 2022 |
| 凱爾·鄧普西 | | | | |
合併財務報表索引 | | | | | | | | |
| | |
| | | 頁面 |
| 經審計的合併財務報表 | | |
獨立註冊會計師事務所報告, 安永律師事務所 (賓夕法尼亞州費城)(PCAOB ID：42) | | F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表 | | F-3 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合經營報表 | | F-4 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合全面虧損表 | | F-5 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的股東權益(赤字)綜合變動表 | | F-6 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併現金流量表 | | F-7 |
合併財務報表附註 | | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致OptiNose，Inc.股東和董事會
對財務報表的幾點看法
我們審計了OptiNose公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至該年度的相關綜合經營表、全面虧損、股東權益(虧損)和現金流量，以及相關的附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，合併財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至那時的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
/s/安永律師事務所
自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
賓夕法尼亞州費城
March 8, 2022
OptiNose，Inc.
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據) | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 110,502 | | | $ | 144,156 | |
| 應收賬款淨額 | 35,449 | | | 23,394 | |
| 庫存 | 11,847 | | | 9,042 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,581 | | | 4,060 | |
| 流動資產總額 | 160,379 | | | 180,652 | |
| 財產和設備，淨值 | 1,347 | | | 2,028 | |
| 其他資產 | 4,345 | | | 6,133 | |
| 總資產 | $ | 166,071 | | | $ | 188,813 | |
| 負債和股東權益(赤字) | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 8,013 | | | $ | 5,489 | |
| 應計費用 | 51,222 | | | 46,683 | |
| 流動負債總額 | 59,235 | | | 52,172 | |
| 長期債務，淨額 | 126,418 | | | 125,202 | |
| 其他負債 | 2,190 | | | 4,651 | |
| 總負債 | 187,843 | | | 182,025 | |
| 承付款和或有事項(附註11) | | | |
| 股東權益(赤字)： | | | |
普通股，$0.001票面價值；200,000,0002021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；82,238,900和52,945,865分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行的股票 | 82 | | | 53 | |
| 額外實收資本 | 588,288 | | | 534,585 | |
| 累計赤字 | (610,061) | | | (527,765) | |
| 累計其他綜合損失 | (81) | | | (85) | |
| 股東權益合計(虧損) | (21,772) | | | 6,788 | |
| 總負債和股東權益(赤字) | $ | 166,071 | | | $ | 188,813 | |
見合併財務報表附註
OptiNose，Inc.
合併業務報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | | |
| 產品淨收入 | | $ | 73,652 | | | $ | 48,367 | |
| 許可收入 | | 1,000 | | | 750 | |
| 總收入 | | 74,652 | | | 49,117 | |
| 成本和費用： | | | | |
| 產品銷售成本 | | 9,151 | | | 7,520 | |
| 研發 | | 25,318 | | | 23,378 | |
| 銷售、一般和行政 | | 106,633 | | | 105,438 | |
| 總成本和費用 | | 141,102 | | | 136,336 | |
| 運營虧損 | | (66,450) | | | (87,219) | |
| 其他(收入)支出： | | | | |
| 其他收入 | | (75) | | | — | |
| 利息收入 | | (52) | | | (442) | |
| 利息支出 | | 15,973 | | | 13,008 | |
| | | | |
| | | | |
| 淨虧損 | | $ | (82,296) | | | $ | (99,785) | |
| 普通股基本和稀釋後每股淨虧損 | | $ | (1.45) | | | $ | (2.07) | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 | | 56,851,921 | | | 48,275,230 | |
見合併財務報表附註
OptiNose，Inc.
合併全面損失表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 淨虧損 | | $ | (82,296) | | | $ | (99,785) | |
| 其他全面虧損： | | | | |
| 外幣折算調整 | | 4 | | | (37) | |
| 綜合損失 | | $ | (82,292) | | | $ | (99,822) | |
見合併財務報表附註
OptiNose，Inc.
合併股東權益變動表(虧損)
(單位為千，共享數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 股東權益(虧損) |
| | | 普通股 | | 其他內容
實繳
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
損失 | | 總計
股東的
權益(赤字) |
| | | 股票 | | 金額 | |
| 2019年12月31日的餘額 | | 45,906,162 | | | $ | 46 | | | $ | 489,565 | | | $ | (427,980) | | | $ | (48) | | | $ | 61,583 | |
| 股票補償費用 | | — | | | — | | | 10,284 | | | — | | | — | | | 10,284 | |
| 出售普通股，扣除發行成本 | | 6,000,000 | | | 6 | | | 33,395 | | | — | | | — | | | 33,401 | |
| 普通股期權的行使 | | 826,266 | | | 1 | | | 227 | | | — | | | — | | | 228 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | | 168,794 | | | — | | | 864 | | | — | | | — | | | 864 | |
| 與Pharmakon Letter協議相關的普通股發行 | | 44,643 | | | — | | | 250 | | | — | | | — | | | 250 | |
| 外幣折算調整 | | — | | | — | | | — | | | — | | | (37) | | | (37) | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | (99,785) | | | — | | | (99,785) | |
| 2020年12月31日的餘額 | | 52,945,865 | | | $ | 53 | | | $ | 534,585 | | | $ | (527,765) | | | $ | (85) | | | $ | 6,788 | |
| 股票補償費用 | | — | | | — | | | 9,977 | | | — | | | — | | | 9,977 | |
| 限制性股票單位的歸屬 | | 383,631 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 出售普通股，扣除發行成本 | | 28,750,000 | | | 29 | | | 42,785 | | | — | | | — | | | 42,814 | |
| 與Pharmakon第二修正案相關的認股權證的發行(扣除註銷因素) | | — | | | — | | | 534 | | | — | | | — | | | 534 | |
| 普通股期權的行使 | | 23,879 | | | — | | | 39 | | | — | | | — | | | 39 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | | 135,525 | | | — | | | 368 | | | — | | | — | | | 368 | |
| | | | | | | | | | | | |
| 外幣折算調整 | | — | | | — | | | — | | | — | | | 4 | | | 4 | |
| 淨虧損 | | — | | | — | | | — | | | (82,296) | | | — | | | (82,296) | |
| 2021年12月31日的餘額 | | 82,238,900 | | | $ | 82 | | | $ | 588,288 | | | $ | (610,061) | | | $ | (81) | | | $ | (21,772) | |
見合併財務報表附註
OptiNose，Inc.
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 經營活動： | | | |
| 淨虧損 | $ | (82,296) | | | $ | (99,785) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： | | | |
| 折舊及攤銷 | 646 | | | 1,456 | |
| 基於股票的薪酬 | 10,003 | | | 10,349 | |
| 攤銷債務貼現和發行成本 | 1,795 | | | 1,193 | |
| 壞賬準備 | (233) | | | 677 | |
| | | |
| 出售設備的收益 | (67) | | | — | |
| 營業資產和負債變動情況： | | | |
| 應收賬款 | (11,823) | | | (10,427) | |
| 贈款和其他應收款 | 43 | | | 175 | |
| 預付費用和其他資產 | 3,543 | | | 1,074 | |
| 庫存 | (2,713) | | | (5,428) | |
| 應付帳款 | 2,564 | | | 2,196 | |
| 應計費用和其他負債 | 1,603 | | | 12,314 | |
| 用於經營活動的現金 | (76,935) | | | (86,206) | |
| 投資活動： | | | |
| 購置物業和設備 | (167) | | | (546) | |
| 出售財產和設備所得收益 | 105 | | | — | |
| 用於投資活動的現金 | (62) | | | (546) | |
| 融資活動： | | | |
| 出售普通股所得收益 | 43,140 | | | 33,600 | |
| 長期債務收益 | — | | | 54,447 | |
| | | |
| 根據員工購股計劃發行普通股所得款項 | 368 | | | 865 | |
| 行使股票期權所得收益 | 39 | | | 228 | |
| 為融資成本支付的現金 | (227) | | | (883) | |
| 償還長期債務 | — | | | (4,447) | |
| 融資活動提供的現金 | 43,320 | | | 83,810 | |
| 匯率變動對現金及現金等價物的影響 | 13 | | | (44) | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | (33,664) | | | (2,986) | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 144,179 | | | 147,165 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 110,515 | | | $ | 144,179 | |
| 補充披露現金流信息： | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 14,170 | | | $ | 11,561 | |
| 補充披露非現金活動： | | | |
| 應付賬款和應計費用內的固定資產購買 | $ | 11 | | | $ | 52 | |
| 與Pharmakon修正案相關發行的權證的公允價值，淨額或註銷 | $ | 534 | | | $ | — | |
| 與Pharmakon修正案相關發行的普通股的公允價值 | $ | — | | | $ | 250 | |
| 應付賬款和應計費用內的融資成本 | $ | 318 | | | $ | 65 | |
| 使用權資產的確認 | $ | 157 | | | $ | 6,174 | |
| 確認租賃負債 | $ | 157 | | | $ | 6,174 | |
見合併財務報表附註
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
1. 業務的組織和描述
OptiNose，Inc.(本公司)於2010年5月在特拉華州註冊成立，在賓夕法尼亞州亞德利、新澤西州尤因和挪威奧斯陸設有工廠。該公司的前身OptiNose AS是根據挪威法律於2000年9月成立的。2010年，作為內部重組的一部分，OptiNose AS成為公司的全資子公司。
該公司是一家專業製藥公司，專注於為耳鼻喉(ENT)和過敏專家治療的患者開發和商業化產品。公司的第一個商用產品--XHANCE®丙酸氟替卡鬆鼻噴霧劑93微克(MCG)是一種治療性藥物，利用該公司專有的呼氣輸送系統(EDS)提供局部作用的皮質類固醇，用於治療伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎，如果獲得批准，還可以治療沒有鼻息肉的慢性鼻竇炎(也稱為慢性鼻竇炎)。XHANCE於2017年9月被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療18歲及以上患者的鼻息肉。XHANCE於2018年4月通過商業渠道廣泛提供。
2. 流動性
自成立以來，該公司的業務主要集中在組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、建立知識產權組合、進行臨牀前研究和臨牀試驗、尋求監管批准以及最近在美國推出XHANCE。截至2021年12月31日，公司擁有現金和現金等價物$110,502.
2021年11月16日，本公司簽訂票據購買協議第二修正案(第二修正案)。第二修正案修訂了公司必須達到的某些最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費，並修訂了有關某些本金預付款的“完整”條款。在執行第二修正案後，票據購買協議下到期金額的只計利息期限從2022年12月延長至2023年9月。本金償還將於2023年9月15日開始，分五個季度等額支付本金和利息，直至到期日。
2021年11月18日，本公司完成承銷公開發行(本次發行)28,750,000公司普通股(普通股)，價格為$1.60每股。作為此次發售的結果，該公司獲得了$42,842在扣除佣金和費用#美元后的淨收益2,860和要約費用，由公司支付$。298.
公司未來可能需要通過股權或債務融資、合作、合作或其他來源獲得額外資本，以履行公司未償還優先擔保票據項下的償債義務，包括償還債務，並執行公司計劃的開發和商業活動。未償還優先擔保票據的條款，包括適用的契諾，載於附註9。 如果在需要時沒有獲得額外的資金，公司可能需要推遲或縮減運營，直到收到額外的資金。
該公司面臨許多與其他生命科學公司類似的風險，包括但不限於其產品和候選產品的成功發現、開發和商業化、籌集額外資本、其競爭對手開發新技術創新、保護專有技術以及市場對該公司產品的接受程度。
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
3. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表是按照美國公認會計原則(GAAP)編制的。本説明中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(FASB)的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中的GAAP。
合併原則
合併財務報表包括OptiNose公司及其全資子公司OptiNose美國公司、OptiNose AS公司和OptiNose英國有限公司的賬户。所有公司間的餘額和交易都在合併中沖銷。
預算的使用
根據公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的已報告資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內已報告的費用金額。由於編制綜合財務報表時使用的估計或判斷所涉及的因素存在不確定性，實際結果可能與這些估計大不相同。估計和假設會定期審核，修訂的影響會在確定需要的期間反映在綜合財務報表中。
信用風險集中
可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要是現金和應收賬款。本公司一般將現金投資於高信用質量金融機構的存款。此外，公司還對這些金融機構的相對信用狀況進行定期評估。
客户和供應商集中
本公司在銷售產品的應收賬款中存在信用風險。XHANCE出售給藥品批發分銷商和首選藥房網絡(PPN)合作伙伴，後者又將XHANCE銷售給藥店、醫院和其他客户。大約有五個客户代表36佔公司截至2021年12月31日應收賬款的百分比，五個客户代表大約31佔公司截至2021年12月31日年度產品淨銷售額的百分比。
該公司從多家第三方供應商和製造合作伙伴購買XHANCE及其零部件，其中某些供應商和製造合作伙伴可以通過單一來源獲得。雖然該公司可以從替代第三方供應商處獲得這些組件中的每一個，但它需要獲得另一個供應商的資格並獲得FDA的批准，以作為每個此類組件的來源。本公司已啟動XHANCE精選組件的替代第三方供應商資格認證程序。 XHANCE組件的替代第三方供應商需接受FDA的資格認證和批准。
現金和現金等價物
在購買之日購買的原始到期日為三個月或更短的所有高流動性投資均被視為現金等價物。該公司在國內外金融機構保持現金和現金等價物餘額。挪威銀行擔保基金為挪威銀行的銀行存款提供高達約2000挪威克朗的保險。美國聯邦存款保險公司為存放在美國銀行的存款提供高達250美元的保險。該公司未投保的現金餘額為#美元。109,017及$141,944分別在2021年12月31日和2020年12月31日。
受限現金
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
截至2021年12月31日和2020年12月31日，預付費用和其他資產中包括的受限現金餘額為#美元。13及$23，分別為。
金融工具的公允價值
本公司按公允價值計量某些資產和負債，公允價值定義為在計量日市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所收取的價格(退出價格)。財務會計準則概述了估值框架，並創建了公允價值等級，以增加公允價值計量和相關披露的一致性和可比性。在確定公允價值時，公司使用報價和可觀察到的投入。可觀察到的投入是市場參與者根據從獨立來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。公允價值層次結構根據投入來源分為三個層次，如下所示：
•第1級-根據相同資產或負債在活躍市場的未調整報價進行估值。
•第2級-基於可觀察投入(第1級報價除外)的估值，例如類似資產或負債活躍市場的報價、相同或類似資產或負債非活躍市場的報價，或可觀察到或可由可觀察市場數據證實的其他投入。
•第3級-基於不可觀察的投入和對整體公允價值計量有重要意義的模型進行估值。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司的金融工具包括現金和現金等價物、應收賬款、應收贈款、應付賬款和應計費用。由於這些工具的短期性質，公司財務報表中報告的這些工具的賬面價值接近其各自的公允價值。此外，於2021年12月31日，本公司認為債務的賬面價值接近公允價值，因為利率反映了本公司在類似條款及條件下可獲得的債務利率。截至2021年12月31日和2020年12月31日，沒有按公允價值經常性計量的金融資產或負債。
應收賬款
應收賬款主要涉及客户的應付金額，通常在31至61天內到期。公司對逾期應收賬款進行分析。本公司確認與信用風險客户有關的可疑賬户撥備為#美元。444及$677分別在2021年12月31日和2020年12月31日。所附資產負債表上2021年12月31日和2020年12月31日的應收賬款餘額是扣除備抵後的淨額。
庫存
存貨按成本或可變現淨值中較低者列報。庫存成本(包括與材料和製造間接費用相關的金額)是按照先進先出的原則確定的。於每個報告期內對資本化存貨的可回收性進行評估，並將任何過剩及陳舊存貨減記至首次確認減值期間的估計可變現淨值。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊入賬。重大的增加或改進被資本化，維修和維護的支出在發生時計入費用。處置資產的損益包括在綜合經營報表中。折舊是在各自資產的預計使用年限內以直線為基礎計算的。
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合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
財產和設備的預計使用年限如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 計算機設備 | 2-3年份 |
| 軟件 | 3年份 |
| 機械及生產設備 | 5-10年份 |
| 傢俱和固定裝置 | 3-5年份 |
| 租賃權的改進 | 租期或使用年限較短 |
長壽資產
只要發生事件或環境變化表明一項資產的賬面價值可能無法收回，就會對長期資產進行減值審查。將持有和使用的資產的可回收性是通過將資產的賬面價值與預期產生的未來淨現金流量進行比較來衡量的。減值費用按一項資產的賬面價值超過該資產公允價值的金額確認。待處置資產按賬面值或公允價值減去出售成本中較低者列報。“公司”就是這麼做的。不是不確認截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的任何長期資產減值或處置。
產品淨收入
公司根據ASC主題606對收入進行記賬，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)，於2018年1月1日通過。根據ASC 606，公司執行以下五個步驟確認收入：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)在實體履行履約義務時確認收入。公司只有在有可能收取其有權獲得的對價以換取將轉移給客户的商品或服務時，才會確認收入。
該公司將XHANCE銷售給美國的首選藥房網絡合作夥伴和批發商(統稱為客户)。這些客户隨後將該公司的產品轉售給醫療保健提供者、患者和其他零售藥店。除了與客户達成協議外，該公司還與醫療保健提供者和付款人達成協議，為購買本公司產品提供政府授權和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
該公司在客户獲得產品控制權時確認XHANCE銷售收入，這通常發生在交付時。被確認為產品收入的交易價格包括可變對價的估計，如下所述。與客户的付款期限不超過一年，因此，本公司在其安排中不計入融資部分。由於受益期不到一年，公司在與客户簽訂合同時會產生增量成本(例如銷售佣金)。向客户發運產品的運輸和搬運成本被記錄為銷售、一般和行政費用。
交易價格，包括可變對價的估計
產品收入按估計淨銷售價格(交易價)確認，其中包括可變對價的估計。該公司在交易價中包括估計金額，只要確定在與可變對價相關的不確定性得到解決後，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。該公司對可變對價的估計以及是否將估計金額計入交易價格的決定主要基於對其預期業績的評估以及所有合理可用的信息(歷史、當前和預測)。該公司可變對價的組成部分包括：
•提供商按存儲容量使用計費和折扣。 向提供商收取的費用和折扣是指合同承諾以低於向直接從本公司購買產品的客户收取的價目表價格向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户按他們為產品支付的差額向公司收取費用
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OptiNose，Inc.
合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
以及向合格的醫療保健提供者提供的最終售價。這些可變對價的組成部分是在確認相關收入的同一時期建立的，導致產品收入和應收賬款的減少。
◦貿易折扣和津貼。公司通常向客户提供包括獎勵費用在內的折扣，這些費用在公司的合同中明確規定。這些折扣被記錄為相關產品收入確認期間收入和應收賬款的減少。
◦產品退貨。與行業慣例一致，公司有一項產品退貨政策，為客户提供在產品到期日之前和之後的特定期限內購買的產品的退貨權。該公司估計其產品可能退還的金額，並將這一金額作為相關產品收入確認期間的收入減少額列報，此外還確定了流動負債。該公司在評估過程中考慮了幾個因素，包括髮貨給客户的產品的到期日、分銷渠道內的庫存水平、產品保質期、處方趨勢和其他相關因素。
◦政府退税。根據州醫療補助計劃和醫療保險，該公司必須履行折扣義務。與這些貼現義務相關的準備金在確認相關收入的同時計入，導致產品收入減少並建立流動負債。該公司對這些回扣的負債包括對當前報告期的索賠估計數和對已確認為收入但在報告期結束時仍留在分銷渠道庫存中的產品未來將提出的索賠的估計值。
◦付款人回扣。該公司與某些第三方付款人(主要是健康保險公司和藥房福利經理)簽訂合同，就使用其產品支付回扣。這些回扣基於合同百分比，適用於該計劃或該計劃與之簽約的組織所覆蓋的患者的處方產品數量。本公司估計這些回扣，並在確認相關收入的同一時期記錄這些估計，導致產品收入減少並建立流動負債。
◦病人援助。該公司提供的其他計劃包括自願自付患者援助計劃，旨在向符合條件的患者提供財政援助，獲得支付者要求的處方藥自付，以及現金支付者的優惠券計劃。這項援助的當前負債的計算是基於索賠的估計和公司預計將收到的與產品相關的每項索賠的成本，這些產品已確認為收入，但在每個報告期結束時仍保留在分銷渠道庫存中。
◦配送費和其他費用。我們向某些客户支付與我們產品銷售相關的經銷費和其他費用。我們將支付給客户的分銷和其他費用記錄為收入的減少，除非支付給客户的是獨特的商品或服務，並且我們可以合理估計收到的商品或服務的公允價值。如果這兩個條件都滿足，我們將支付給客户的對價記錄為運營費用。這些成本通常是在銷售時就知道的，因此在銷售期之後進行的調整微乎其微。
許可收入
該公司與Centessa製藥公司(Centessa)和Currax製藥有限責任公司(Currax)簽訂了許可協議(注8)。這些許可協議規定了對某些知識產權的獨家許可權、不可退還的預付款、潛在的里程碑付款和潛在的特許權使用費。作為與ASC 606相關分析的一部分，該公司分析了許可協議下的履約義務、迄今收到的對價以及公司未來可能收到的對價。公司確認了$1,000及$750分別作為截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的許可收入。
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OptiNose，Inc.
合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
廣告費
本公司承擔廣告費用，包括已發生的促銷費用。廣告費是$15,638 和 $15,015截至2021年12月31日止年度 和 分別為2020年。
研發
研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本主要包括設備開發、臨牀試驗相關成本和監管相關成本。該公司與合同研究組織(CRO)簽訂協議，以促進、協調和執行為該公司的臨牀試驗商定的研究和開發活動。這些CRO合同通常要求在合同開始時和/或在達到某些臨牀試驗里程碑時支付服務費。本公司預付某些CRO費用，從而將預付款記錄為流動或非流動預付資產，並在合同規定的研究和開發服務執行期間攤銷為研究和開發費用。該公司的CRO合同通常還包括其他費用，如項目管理和傳遞費，根據該公司的最佳估計，公司將在發生這些費用時支出這些費用。通行費包括但不限於監管費用、調查員費用、差旅費和其他雜費。所產生的傳遞費用基於臨牀試驗完成的工作量，並通過公司CRO提供的報告進行監控。
基於股票的薪酬
本公司以授予員工和非員工的所有股票期權和限制性股票單位(RSU)以及根據員工購股計劃發行的股票的估計公允價值為基礎，計量和確認所有股票期權和限制性股票單位(RSU)的補償費用。該公司使用Black-Scholes期權定價模型對其股票期權和根據員工購股計劃發行的股票進行估值。RSU按授予之日公司普通股的每股公平市價估值。本公司在必要的服務期(通常是獎勵的獲得期)內以直線方式確認基於時間的獎勵的補償費用。當績效條件可能達到時，公司確認績效獎勵的補償費用。當股票期權獎勵被沒收時，公司會對此進行核算。
估計根據員工購股計劃發行的期權和股票的公允價值需要輸入主觀假設，包括公司普通股的估計公允價值、期權的預期壽命、股價波動性、無風險利率和預期股息。該公司的Black-Scholes期權定價模型中使用的假設代表管理層的最佳估計，涉及許多變量、不確定性和假設以及管理層判斷的應用，因為它們本身就是主觀的。
所得税
所得税按資產負債法核算。本公司確認遞延税項資產和負債與本公司資產和負債的財務報告基準和計税基準之間的暫時性差異以及淨營業虧損結轉的預期收益。税率及法律變動對預期解決暫時性差額期間適用的遞延税項(如有)的影響，已反映在頒佈期間本公司的財務報表中。如果根據證據的分量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法實現，則遞延税項資產的計量在必要時會減少。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司得出結論，其所有遞延税淨資產都需要全額估值津貼。該公司在隨附的綜合財務報表中沒有記錄不確定的税收狀況、利息或罰款的金額。
每股普通股淨收益(虧損)
每股普通股基本淨收益(虧損)的計算方法是：適用於普通股股東的淨收益(虧損)除以當期已發行的加權平均普通股。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，未償還普通股期權及普通股認股權證已被剔除。
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OptiNose，Inc.
合併財務報表附註(續)
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
從每股攤薄淨虧損的計算中扣除，因為它們的影響將是反攤薄的。因此，用於計算基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損的加權平均份額是相同的。
在本報告所述期間，普通股每股攤薄淨虧損不反映以下潛在的普通股，因為其影響將是反攤薄的： | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | | 2021 | | 2020 |
| 股票期權 | | 7,958,781 | | | 6,852,733 | |
| 限制性股票單位 | | 1,959,358 | | | 1,491,589 | |
| 普通股認股權證 | | 2,500,000 | | | 810,357 | |
| | | | |
| 總計 | | 12,418,139 | | | 9,154,679 | |
最近的會計聲明
2021年11月，FASB發佈了ASU No.2021-10，政府援助(TOP 832)：企業實體關於政府援助的披露。ASU第2021-10號旨在提高政府援助的透明度，包括披露(1)援助的類型，(2)實體對援助的核算，以及(3)援助對實體財務報表的影響。由於公認會計原則(GAAP)缺乏具體的權威性指導，企業實體接受的政府援助的確認、計量、列報和披露目前存在多樣性。要求在財務報表附註中披露有關政府援助的信息，將為投資者和其他財務報表使用者提供可比和透明的信息，使他們能夠了解一個實體的財務結果和未來現金流的前景。新標準在2021年12月15日之後的財年生效，允許提前採用。公司預計2021-10號ASU不會對其經營業績、財務狀況和現金流以及相關披露產生重大影響
2021年7月，FASB發佈了ASU 2021-05號，租賃(主題842)：出租人-某些租金可變的租賃。ASU第2021-05號旨在通過確認資產負債表上的租賃資產和租賃負債，並披露租賃交易的關鍵信息，提高組織之間的透明度和可比性。新標準在財政年度和這些財政年度內的過渡期(從2021年12月15日之後開始)有效，允許提前採用。本公司於2021年1月1日採用ASU 2021-05號。這一實施對公司的經營業績、財務狀況和現金流以及相關披露沒有實質性影響。
2021年5月，FASB發佈了ASU 2021-04號，每股收益(主題260)，債務修改和清償(分主題470-50)，補償-股票補償(主題718)，以及實體自身股權的衍生品和對衝合同(分主題815-40)：發行人對獨立股權分類書面看漲期權的某些修改或交換的會計。ASU 2021-04號要求發行人澄清和減少獨立股權分類書面看漲期權的修改或交換會計上的多樣性，這些期權在修改或交換後仍保持股權分類。新標準在財政年度和這些財政年度內的過渡期(從2021年12月15日之後開始)有效，允許提前採用。本公司於2021年1月1日採用ASU 2021-04號。這一實施對公司的經營業績、財務狀況和現金流以及相關披露沒有實質性影響。
2019年12月，FASB發佈了ASU第2019-12號，所得税(話題740)：簡化所得税的核算。ASU 2019-12取消了某些例外情況，並改變了對其他事項的指導。例外情況涉及在單獨的公司財務報表中分配所得税，權益法投資的税務會計，以及當中期年初至今虧損超過預期全年虧損時的所得税會計。變更涉及以收入為基礎和非以收入為基礎的特許經營税的會計處理，確定税基的提高是企業合併的一部分還是單獨的交易，頒佈税法的變化應包括在年度有效税率計算中，以及在單獨的公司財務報表中將税款分配給不繳納所得税的法人實體。本公司已於2021年第一季度採用ASU 2019-12，未產生重大影響。
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(以千為單位，不包括每股和每股數據)
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，金融工具-信用損失(主題326)：金融工具信用損失的測量。ASU 2016-03，結合ASU No.2019-04，對主題326，金融工具-信用損失，主題815，衍生工具和套期保值，和主題825，金融工具，引入了一種基於預期損失的方法來估計某些類型金融工具的信用損失，並修改了可供出售債務證券的減值模型。新標準適用於財年和這些財年內的過渡期，從2022年12月15日之後開始，適用於截至2019年11月15日被視為較小報告公司的公司，並允許提前採用。本公司已採用ASU 2016-13，沒有重大影響。
4. 庫存
庫存包括以下內容： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 原料 | $ | 3,504 | | | $ | 2,669 | |
| 在製品 | 4,816 | | | 2,676 | |
| 成品 | 3,527 | | | 3,697 | |
| 總庫存 | $ | 11,847 | | | $ | 9,042 | |
5. 財產和設備
財產和設備淨額包括： | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 計算機設備和軟件 | $ | 1,173 | | | $ | 1,128 | |
| 傢俱和固定裝置 | 366 | | | 366 | |
| 機器設備 | 3,367 | | | 3,440 | |
| 租賃權的改進 | 609 | | | 609 | |
| 在建工程 | 115 | | | 271 | |
| 5,630 | | | 5,814 | |
| 減去：累計折舊 | (4,283) | | | (3,786) | |
| $ | 1,347 | | | $ | 2,028 | |
折舊費用為$645 及$1,454截至2021年12月31日止年度 和2020年。此外，折舊費用為#美元。576及$4截至2021年12月31日，分別計入庫存和預付費用以及其他資產，這是與製造過程中涉及的設備相關的折舊費用。
6. 租契
2016年2月，FASB發佈了ASU 2016-02，租賃(主題842)要求在承租人的資產負債表上確認租賃資產和負債。本公司自2019年1月1日起使用可選的修訂追溯過渡法實施ASU 2016-02，並選擇了以下過渡實際權宜之計：(I)不重新評估與採用ASC 842之前簽訂的租賃相關的租賃識別、租賃分類和初始間接成本；(Ii)不將其寫字樓租賃組合的租賃和非租賃組成部分分開。截至實施日，本公司所有租約均為經營性租賃，其總經營性租賃資產和負債為#美元。2,411及$2,887，分別為。
該公司租賃辦公空間、存儲空間和設備(主要是車輛)。該公司在租賃開始時持續評估續訂選項，幷包括其合理確定的續訂選項
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
在對租賃進行分類和計量租賃負債時，按預期租賃期限行使。租賃協議通常不需要實質性的可變租賃付款、剩餘價值擔保或限制性契約。
下表為公司合併資產負債表確認的經營租賃資產和負債： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 資產負債表行項目 | | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 非流動經營租賃資產 | | 其他資產 | | $ | 4,051 | | | $ | 5,978 | |
| 經營租賃負債： | | | | | | |
| 流動經營租賃負債 | | 應計費用和其他流動負債 | | 2,094 | | | 2,108 | |
| 非流動經營租賃負債 | | 其他負債 | | 2,190 | | | 4,161 | |
| 經營租賃負債總額 | | | | $ | 4,284 | | | $ | 6,269 | |
經營租賃資產租賃改進的折舊年限受租賃期限的限制。
本公司的租賃一般不提供隱含利率，因此，本公司在衡量經營租賃負債時使用其遞增借款利率作為貼現率。遞增借款利率是對本公司在租賃開始時將產生的利率的估計，該利率相當於租賃期內以抵押為基礎的租賃付款。該公司將截至2019年1月1日的增量借款利率用於在該日期之前開始的運營租賃。
公司截至2021年12月31日的加權平均剩餘租期和營業租賃加權平均貼現率為： | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | 2.09 |
| 加權平均貼現率 | | 4.55 | % |
下表將期限超過一年的不可撤銷經營租賃項下未貼現的未來最低租賃付款(按年合計顯示)與截至2021年12月31日在合併資產負債表上確認的經營租賃負債總額進行了核對： | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| 2022 | | $ | 2,461 | |
| 2023 | | 1,831 | |
| 2024 | | 424 | |
| 此後 | | — | |
| 未貼現的未來最低租賃付款總額 | | 4,716 | |
| 減去：未貼現租賃付款與貼現經營租賃負債之間的差額 | | 432 | |
| 經營租賃負債總額 | | $ | 4,284 | |
不是經營租賃付款包括延長租賃期的選擇權，這些租賃期在截至2021年12月31日的年度內有合理確定的行使。
運營租賃成本為$2,843及$2,770分別截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度。經營租賃成本計入綜合經營報表的銷售、一般和行政費用。
為計入經營租賃負債的金額支付的現金為#美元。2,466及$857分別截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度。這一數額包括在合併現金流量表中的經營活動中。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
7. 應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 應計費用： | | | |
| 產品收入免税額 | 26,521 | | | 20,917 | |
| 銷售、一般和行政費用 | 6,124 | | | 7,385 | |
| 研發費用 | 6,857 | | | 5,202 | |
| 薪資費用 | 7,569 | | | 9,063 | |
| 其他 | 2,057 | | | 2,008 | |
| 應計費用總額 | 49,128 | | | 44,575 | |
| 其他流動負債： | | | |
| 租賃責任 | $ | 2,094 | | | $ | 2,108 | |
| 其他流動負債總額 | 2,094 | | | 2,108 | |
| 應計費用和其他流動負債總額 | $ | 51,222 | | | $ | 46,683 | |
8. 許可協議
Currax許可協議
2019年9月25日，OptiNose AS與Currax簽訂了許可協議(Currax許可協議)，根據該協議，公司向Currax授予了某些知識產權的獨家許可，用於Onzetra xSAIL在美國、加拿大和墨西哥的商業化。
根據Currax許可協議的條款，Currax向公司預付了#美元3,730，在截至2019年12月31日的年度內確認為許可收入。在2020年12月29日，公司收到了額外的$750在為覆蓋潛在賠償義務而設立的有限期限的第三方託管期滿時。此外，在2021年1月，達到了指定的監管里程碑，公司收到了$1,000里程碑付款。根據許可協議的條款，除了報銷某些費用外，公司預計不會從Currax獲得任何進一步的付款。
Centessa許可協議
2019年1月31日，OptiNose AS與Inexia Limited簽訂許可協議(Centessa許可協議)。2021年2月，Inexia併入奧瑞夏治療公司，後者成為以資產為中心的新型製藥公司Centessa PharmPharmticals(Centessa)的全資子公司。該公司授予Centessa某些知識產權的全球獨家許可，用於開發和商業化含有增食慾素受體激動劑和/或增食慾素受體正調節分子的產品，用於治療、診斷或預防主要與增食慾素受體激動劑和增食慾素受體正調製相關的人類疾病或疾病。
根據Centessa許可協議的條款，Centessa向公司支付了$500預付款，在截至2019年12月31日的年度內確認為許可收入。對於根據Centessa許可協議開發的每種產品，公司有資格獲得最高$8,000發展里程碑付款，最高可達$37,000銷售里程碑付款的比例。此外，本公司有資格根據根據Centessa許可協議成功開發和商業化的任何產品的淨銷售額，獲得中低個位數的分級特許權使用費。除預付款外，公司預計近期不會收到Centessa的任何里程碑或特許權使用費付款。
9. 長期債務
於2019年9月12日(截止日期)，本公司與BioPharma Credit Funds的投資管理公司Pharmakon Advisors，LP(Pharmakon)管理的基金訂立票據購買協議
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(以千為單位，不包括每股和每股數據)
(BioPharma)。票據購買協議為公司提供了$130,000在債務融資方面，其中#美元80,000在截止日期發行的Pharmakon高級擔保票據為$30,000於2020年2月13日發佈，實現了9,000截至2019年12月31日的季度合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費門檻和美元20,000在達到美元后於2020年12月1日發佈14,500截至2020年9月30日的季度的合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費門檻。
連同票據購買協議，本公司預付費用為#美元。1,125並於截止日期發行認股權證，以購買合共810,357普通股股票，行權價相當於$6.72每股，原定於2022年9月12日到期。預付費用在發行時被記錄為債務折扣，並將攤銷為年內的利息支出。五年期Pharmakon高級擔保票據的期限。該公司還發生了$4,991債務發行成本，包括#美元2,404與認股權證的公允價值相關，這些認股權證也將攤銷為Pharmakon高級擔保票據期限內的利息支出。
本公司於2020年8月13日就票據購買協議訂立函件協議(Pharmakon Letter協議)。Pharmakon Letter協議為公司提供了額外發行Pharmakon高級擔保票據的選擇權，條件是公司在截至2021年6月30日的季度實現具體的合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費以及某些其他條件。作為Pharmakon Letter協議的對價，該公司發行了44,643普通股轉讓給Pharmakon。合計公允價值$250被記錄為債務發行成本，並正在攤銷為本年度的利息支出五-Pharmakon高級擔保債券的年期。該公司不再有資格獲得額外的Pharmakon高級擔保票據，因為截至2021年6月30日，必要條件尚未得到滿足。
2021年3月2日，本公司簽訂了票據購買協議的第一修正案(第一修正案)。第一修正案修訂了公司要求實現的某些最低往績12個月合併XHANCE淨銷售額和特許權使用費。作為第一修正案的代價，公司將支付#美元的修改費。1,300根據Pharmakon高級擔保票據的預付款或到期日(定義見下文)中的較早者。修訂費用被記錄為債務發行成本，並將攤銷為Pharmakon高級擔保票據期限內的利息支出。
2021年11月16日，本公司簽訂票據購買協議第二修正案(第二修正案)。第二修正案修訂了公司必須達到的某些最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費，並修訂了有關某些本金預付款的“完整”條款。在執行第二修正案後，票據購買協議下到期金額的只計利息期限從2022年12月延長至2023年9月。本金償還將於2023年9月15日開始，分五個季度等額支付本金和利息，直至到期日。
與第二修正案相結合，該公司發行了認股權證，以購買總計2,500,000普通股股票，行使價為$1.60和公允價值$2,009。這些認股權證將於2024年11月18日到期。本公司取消先前發行的認股權證，以購買合共810,357普通股股票，行使價為$6.72有效期為2022年9月12日。
一旦發生控制權變更(如票據購買協議所界定)，本公司必須全額償還Pharmakon高級擔保票據。此外，本公司可自願預付全部或部分款項。所有強制性和自願性預付款均須繳納預付款保費，具體如下：(I)如果預付款發生在截止日期的三週年之前，2預付本金的%，(Ii)如果預付款發生在結算日三週年或之後，但在結算日四週年之前，則相當於1預付本金的%，以及(Iii)如果提前還款發生在結算日四週年或之後，不是需要預付保險費。此外，本公司亦須就在此之前支付的任何本金預付款(不論是強制性或自願性的)支付一筆“全額”款項。30-公司2021年11月16日融資發行週年紀念日，金額相當於通過30-該票據如非本金預付，則為-個月週年紀念，但如屬在該日期前預付的任何預付款項，則15-一個月的週年紀念日，公司將
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(以千為單位，不包括每股和每股數據)
不需要支付一筆超過相當於本應通過以下方式累算的利息的“補償”金額？15-如果不是這樣的本金預付款，就是一個月的週年紀念。
Pharmakon高級擔保票據以公司幾乎所有資產的質押為抵押，票據購買協議包含這類融資慣用的肯定和消極契約，其中包括對公司及其子公司產生額外債務、授予或允許額外留置權、進行投資和收購、與其他公司合併或合併、處置資產、支付股息和分派、償還次級債務和進行關聯交易的能力的限制，每種情況均受某些例外情況的限制。此外，票據購買協議包含財務契約，要求公司始終保持一定的最低往績12個月綜合XHANCE淨銷售額和特許權使用費，每季度測試一次，至少為30,000現金和現金等價物。截至2021年12月31日，該公司遵守了公約。票據購買協議還包括這類融資慣常發生的違約事件，在某些情況下要經過慣常的補救期限，之後BioPharma公司可能會加速Pharmakon高級擔保票據項下的所有未償還金額。
該公司記錄的利息支出為#美元。15,973及$13,008分別在截至2021年和2020年12月31日的年度內。利息支出包括總票面利率和債券發行成本的攤銷。
長期債務餘額由以下部分組成： | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 十二月三十一日， | |
| 2021 | | 2020 | |
| 面值 | $ | 130,000 | | | $ | 130,000 | | |
| 前端費 | (717) | | | (855) | | |
| 發債成本 | (4,165) | | | (3,943) | | |
| 後端費用 | 1,300 | | | — | | |
| 長期債務，淨額 | $ | 126,418 | | | $ | 125,202 | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
10. 員工福利計劃
該公司維持一項固定繳費401(K)退休計劃，該計劃涵蓋所有符合條件的美國員工。員工有資格在其受僱日期後的第一個月的第一個月參加該計劃。根據401(K)退休計劃，參與計劃的員工可以推遲到100税前工資的%，但不超過法定限額。公司匹配100第一個的百分比3參與員工繳費的百分比和50下一個的%2參與員工繳費的百分比，受適用的IRC限制。該公司產生的成本為#美元。1,340及$1,466與公司相關的匹配分別適用於截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的員工繳費。該公司的捐款是以現金支付的。該公司的普通股目前不是401(K)退休計劃參與者可用的投資選擇。截至2021年12月31日，大約280已記錄在與公司比賽相關的應計費用中。
對於挪威員工，公司維持符合法定要求的固定繳款養老金計劃。到2020年8月5日，該公司為前英國員工維持一項固定繳款養老金計劃。該公司產生的成本為#美元。6及$18分別與截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的退休金計劃有關。
11. 承諾和或有事項
購買承諾
截至2021年12月31日，公司擁有不是與庫存和其他商品和服務相關的材料未撤銷採購承諾，包括商業前生產規模擴大以及銷售和營銷活動。
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
僱傭協議
本公司已與其高級職員及某些僱員訂立僱傭合約，規定在本公司無故或僱員有充分理由終止僱傭時，可給予遣散費及延續福利。此外，如果在控制權變更後終止僱傭關係，某些股權獎勵的歸屬可能會加快。
訴訟
因索賠、評估、訴訟、罰款、罰款和其他來源產生的或有損失的負債，在很可能已經發生負債並且金額可以合理估計的情況下記錄。本公司目前並不是任何重大待決法律程序的當事人。
12. 股東權益
普通股
2020年8月18日，本公司完成承銷公開發行(2020年發行)6,000,000普通股，價格為$5.60每股。作為2020年發售的結果，該公司獲得了$33,401在扣除約$的發售費用後的淨收益199由本公司支付。
2020年8月13日，在2020年發售的同時，本公司與Pharmakon高級擔保票據簽訂了一份信函協議(Pharmakon Letter協議)。作為Pharmakon Letter協議的對價，該公司發行了44,643普通股轉讓給Pharmakon。合計公允價值$250被記錄為債務發行成本，並正在攤銷為Pharmakon高級擔保票據期限內的利息支出。
2021年11月18日，本公司完成承銷公開發行(2021年發行)28,750,000公司普通股(普通股)，價格為$1.60每股。作為此次發售的結果，該公司獲得了$42,842在扣除佣金和費用#美元后的淨收益2,860和要約費用，由公司支付$。298.
每股普通股使持有者有權一對提交公司股東表決的所有事項進行表決。根據可能適用於任何已發行優先股的優惠，普通股持有者有權按比例獲得公司董事會可能宣佈從合法可用於此目的的非累積資金中按比例獲得的任何股息。不是股息已宣佈至2021年12月31日。
普通股認股權證
2021年11月18日，結合第二修正案，公司發行了認股權證，購買了2,500,000普通股股票，行權價為$1.60和公允價值$2,009。在執行第二修正案時，先前簽發的認股權證810,357以每股$1美元的股價6.72原定於2022年9月12日到期的協議被取消。
與Pharmakon高級擔保票據相關發行的認股權證的授予日期公允價值是在授予時使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型利用以下加權平均假設估計的： | | | | | |
| 無風險利率 | 0.87 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 3 |
| 預期波動率 | 78.25 | % |
| 年度股息率 | 0.00 | % |
| 普通股公允價值 | $ | 1.60 | |
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
截至2021年12月31日，該公司有以下認股權證可用於購買普通股： | | | | | | | | | | | | | | |
| 股份數量 | | 每股行權價 | | 到期日 |
| 2,500,000 | | $1.60 | | 2024年11月15日 |
13. 基於股票的薪酬
公司根據2010年股票激勵計劃發放股票獎勵。自2017年10月12日起，公司2010年股票激勵計劃修訂重述(A&R計劃)。A&R計劃規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、限制性股票獎勵、限制性股票單位、遞延股票單位、績效股票、股票增值權和其他基於股權的獎勵。公司的員工、高級管理人員、董事和其他人員有資格獲得A&R計劃下的獎勵。截至2021年12月31日，14,009,728公司普通股根據A&R計劃被授權發行，以及1,856,874根據A&R計劃，股票被預留給未來的獎勵。根據A&R計劃授權的公司普通股數量將於1月1日自動增加ST在A&R計劃期滿前每年支付的費用，金額相當於四12月31日公司已發行普通股總數的百分比ST根據本公司董事會或薪酬委員會的酌情決定權，在上一歷年的股東大會上，該年度應增加較少數量的股份。
授予的金額、條款和可行使性條款由公司董事會或薪酬委員會決定和制定。該公司以授予日的公允價值計量員工股票獎勵，並以直線方式記錄獎勵授予期間的薪酬支出。發放給非員工的股票獎勵將在獎勵授予之前重新估值。
股票期權
該公司發行了基於服務和基於業績的股票期權，通常合同期限最長可達10可使用年限，可以現金或董事會另有決定的方式行使。？歸屬通常發生在不大於四年了。基於業績的期權可能會在實現與公司發展計劃相關的某些里程碑時授予。此外，該公司在發行日發行了超過普通股公允市值的股票期權，這些股票期權只能在控制權變更或首次公開募股(IPO)時或之後行使。截至2021年12月31日，公司發行的績效股票期權相關業績條件已全部達到。
下表彙總了截至2021年12月31日的年度與向員工和非員工授予股票期權相關的活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權
平均值
行權價格
每股 | | 加權
平均值
剩餘
合同期限 |
| 在2020年12月31日未償還 | 6,852,733 | | | $ | 10.34 | | | 6.84 |
| 授與 | 1,741,954 | | | 3.35 | | | |
| 練習 | (23,879) | | | 1.63 | | | |
| 過期 | (334,628) | | | 12.28 | | | |
| 沒收 | (277,399) | | | 7.62 | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還金額 | 7,958,781 | | | $ | 8.87 | | | 6.50 |
| 可於2021年12月31日行使 | 5,210,833 | | | $ | 11.09 | | | 5.35 |
| 已歸屬，預計將於2021年12月31日歸屬 | 7,958,781 | | | $ | 8.87 | | | 6.50 |
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合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
在截至2021年12月31日的年度內，購買的股票期權1,741,954普通股被授予一般歸屬於四年了。期權的估計加權平均授權日公允價值為#美元。2.18。授予日期每個期權授予的公允價值是在授予時使用Black-Scholes期權定價模型估計的。
截至2021年12月31日止年度內行使的股票期權的總內在價值 和 2020 was $35 及$3,520，分別為。截至2021年12月31日，已發行股票期權的總內在價值為$1。截至2021年12月31日，沒有可行權股票期權具有內在價值。截至2021年12月31日，與預計將授予的未歸屬股票期權相關的未確認補償成本為1美元。7,224。這一未確認的補償將在估計的加權平均攤銷期間確認。2.2好幾年了。
上表包括253,500A&R計劃之外授予的期權。該等授權書乃根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條下的納斯達克誘因授權書例外情況而授出。
限制性股票單位
公司發行了基於服務和基於業績的限制性股票單位(RSU)。歸屬通常發生在不超過一段時間的時間內四年了。基於績效的RSU的授予取決於與公司發展計劃相關的某些里程碑的實現。
下表彙總了截至2021年12月31日的年度與授予員工的RSU相關的活動： | | | | | |
| 股票 |
| 2020年12月31日的餘額 | 1,491,589 | |
| 授與 | 957,990 | |
| 既得利益和安置權 | (383,631) | |
| 過期/沒收/取消 | (106,590) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 1,959,358 | |
| 預計將於2021年12月31日歸屬 | 1,959,358 | |
於截至2021年12月31日止年度內，本公司授予957,990按加權平均授予日期計算的RSU公允價值為$3.51，所有這些都是基於服務的RSU。2021年沒有授予基於績效的RSU。截至2021年12月31日，與基於績效的RSU相關的里程碑不太可能實現，因此，不是到目前為止，這些獎勵已經確認了基於股票的薪酬支出。截至2021年12月31日，未確認的補償成本與基於未授權服務的預計將授予的RSU是$4,819，將在估計的加權平均攤銷期間確認 2.60好幾年了。與未授權的基於績效的RSU相關的未確認補償成本為$3,095，其中H將從履行條件被認為有可能在剩餘服務期內實現的期間開始認可。
上表包括60,000在A&R計劃之外授予的RSU。該等授權書乃根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條下的納斯達克誘因授權書例外情況而授出。
2017年度員工購股計劃
公司2017年員工購股計劃(2017年計劃)自2017年10月12日起施行。截至2021年12月31日，1,199,424根據2017年計劃授予其員工或其任何參與關聯公司員工的購買權，公司普通股被授權發行。488,465根據2017年計劃，公司普通股預留供未來發行。根據2017年計劃授予的權利可發行的公司普通股數量自1月1日起自動增加ST在2017年計劃期滿前每年的費用，數額相當於一12月31日公司已發行普通股總數的百分比ST
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
上一歷年的股份，經董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少數量的股份。
根據2017年計劃，符合條件的員工可以在管理人設定的時間內，通過累計工資扣減購買公司普通股。2017年計劃由薪酬委員會管理。合資格的僱員最高可供款至15他們合格補償的%。參與者不能累積購買超過$$的權利25該權利未償還的每一歷年的公司普通股價值。
在採購計劃有效期間，工資預扣在每個日曆年的以下六個月優惠期間累計：
•1月1日至6月30日，以及
•7月1日至12月31日。
在每個發行期結束時，公司普通股的股票可以按以下價格購買85本公司普通股於(I)有關發售期間的首個交易日及(Ii)有關發售期間的最後一個交易日(或如有關發售期間有多個購買期，則為有關購買期的最後一個交易日)的普通股最高及最低銷售價格的平均值的百分比(以較低者為準)，於(I)有關發售期間的首個交易日及(Ii)有關發售期間的最後一個交易日。按照ASC 718-50中的指導-薪酬-股票薪酬因此，能夠在發行期的第一天或發行期的最後一天(即購買日)以較低的價格購買公司普通股的能力代表了一種選擇，因此，2017計劃是本指導下的補償計劃。因此，基於股票的補償費用是根據期權授予日期的公允價值確定的，該價值是通過應用Black-Scholes期權定價模型估計的，並在期權必要的服務期內確認。公司已確認基於股票的薪酬支出為#美元。402 和 $480在截至2021年和2020年12月31日的年度內，分別與2017年計劃有關。
基於股票的薪酬費用
該公司在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，將基於股票的補償費用記錄在隨附的合併營業報表的以下費用類別中： | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 產品銷售成本 | $ | 50 | | | $ | 129 | |
| 研發 | 1,079 | | | 1,241 | |
| 銷售、一般和行政 | 8,874 | | | 8,979 | |
| 基於股票的薪酬總費用 | $ | 10,003 | | | $ | 10,349 | |
此外，基於股票的薪酬支出為#美元。84截至2021年12月31日計入庫存。這些費用是指在此期間與參與制成品和樣品製造過程的員工相關的基於庫存的薪酬支出總額。
本公司利用Black-Scholes估值模型估算根據2017年計劃發行的股票期權和限制性股票單位的公允價值。本公司使用以下加權平均假設計算了每個期權授予的公允價值和根據2017年計劃發行的股份在相應的授予日期的公允價值： | | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 2010年A&R股票激勵計劃 | | 2017年度員工購股計劃 |
| 無風險利率 | 1.02 | % | | 0.07 | % |
| 預期期限(以年為單位) | 6.08 | | 0.50 |
| 預期波動率 | 74.11 | % | | 65.43 | % |
| 年度股息率 | 0.00 | % | | 0.00 | % |
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
期權估值方法，包括布萊克-斯科爾斯(Black-Scholes)方法，需要輸入主觀假設，下文將對此進行討論。
•員工期權的預期期限按照美國證券交易委員會《員工會計公告》第107號的規定，採用簡化的方法確定。股份支付(SAB No.107)，因此，由於本公司缺乏足夠的歷史數據，預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。非員工期權的預期期限等於合同期限。
•預期波動率是基於本公司歷史波動率和本公司行業內類似實體波動性的加權平均值，這些波動率與SAB No.107中描述的預期條款假設相稱。
•無風險利率基於授予時有效的美國國庫券應付利率，期限與假設的預期期限相稱。
•預期股息收益率為0%因為該公司歷史上沒有支付過，在可預見的將來也不會支付其普通股的股息。
14. 所得税
所得税是根據以下賬面未計所得税費用的收入(虧損)計算的： | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 國內業務 | | $ | (78,801) | | | $ | (93,849) | |
| 國外業務 | | (3,495) | | | (5,936) | |
| 所得税撥備前虧損 | | $ | (82,296) | | | $ | (99,785) | |
按美國聯邦法定所得税税率計算的所得税費用(福利)與財務報表中的所得税撥備的對賬如下： | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 法定税率所得税費用 | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 永久性物品 | | (0.4) | | | 0.3 | |
| 國外利差 | | 0.1 | | | 0.1 | |
| 國外業務的影響 | | — | | | — | |
| 州税，扣除聯邦福利後的淨額 | | 4.7 | | | 4.7 | |
| 税率變動 | | — | | | 0.1 | |
| 外匯和其他 | | (0.9) | | | (0.2) | |
| 更改估值免税額 | | (24.5) | | | (26.0) | |
| 有效所得税率 | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
公司遞延税項資產和負債的主要組成部分如下： | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 應計費用和其他 | | $ | 6,712 | | | $ | 5,062 | |
| 預付許可安排 | | 9,441 | | | 10,251 | |
| 利息支出 | | 10,708 | | | 7,141 | |
| 股票薪酬 | | 8,583 | | | 6,819 | |
| 租賃責任 | | 1,081 | | | 1,551 | |
| 研發學分 | | 2,461 | | | 2,485 | |
| 淨營業虧損 | | 87,324 | | | 73,278 | |
| 遞延税項資產總額 | | 126,310 | | | 106,587 | |
| 遞延税項負債： | | | | |
| 固定資產，包括租約 | | (210) | | | (220) | |
| 使用權資產 | | (1,024) | | | (1,479) | |
| 遞延納税負債總額： | | (1,234) | | | (1,699) | |
| 減去：估值免税額 | | (125,076) | | | (104,888) | |
| 遞延税金淨資產(負債)合計 | | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，該公司的海外淨營業虧損(NOL)結轉為$63,920主要來自其在挪威的業務。截至2021年12月31日，該公司的聯邦和州NOL為$294,101及$231,765，分別為。如果重要股東的所有權利益在三年期間累計變化超過50%，這些國內NOL結轉可能受到年度限制。這可能會限制該公司每年可用於抵消未來國內應税收入(如果有的話)的NOL數量。年度限額的金額(如果有)將根據緊接所有權變更前的公司價值確定。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。2017年後產生的聯邦NOL有一個無限期的結轉期。2018年之前生成的聯邦NOL將於2030年至2037年到期。一些州的NOL不會過期，而另一些州的NOL將在不同的時間內到期，這取決於它們產生的司法管轄區的規則。該州NOL最早到期時間為2030年。
我們的美國NOL和税收抵免結轉可能到期而未使用，並且由於其有限的期限或美國税法的其他限制，無法用於抵消未來的所得税負債。根據第382條和第383條，如果一家公司在三年內經歷了股權的“所有權變更”(按價值計算，其定義通常是超過50%的變更)，該公司抵銷變更前税收屬性(如NOL和R&D税收抵免)的能力可能會受到限制。我們沒有根據第382條進行分析，無法預測或以其他方式確定我們的聯邦税收屬性結轉的使用是否可能受到限制。因此，如果我們未來有應税收入，我們利用現有的美國NOL和研發税收結轉來減少美國應税收入或納税義務的能力可能會受到限制，從而導致未來納税義務的增加。州一級的類似規定也可能限制我們使用州NOL的能力。此外，可能會有一段時間在州一級暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
該公司還擁有聯邦和州研發信貸結轉$2,487可以結轉用於202031年開始到期的年份.
美國會計準則第740條要求，如果根據可獲得的正面和負面證據的權重，更有可能全部或部分遞延税項，則建立估值免税額以減少遞延税項資產。
目錄
OptiNose，Inc.
合併財務報表附註
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
資產將不會變現。沒有足夠的積極證據來克服可歸因於公司累計運營虧損的負面證據。因此，公司分別在2021年12月31日和2020年12月31日對其遞延税淨資產設立了全額估值津貼，因為公司管理層無法得出結論，認為這些資產更有可能完全變現。該公司的估值津貼淨增#美元。20,188在截至2021年12月31日的年度內。
該公司在挪威、英國、美國和多個州提交所得税申報單。本公司接受聯邦、州和外國司法管轄區的審查。該公司在美國的納税年度從成立到現在都是根據法規開放的。所有開放年度可以在未來期間使用税收抵免或淨營業虧損結轉的程度進行審查。
本公司的政策是在所得税費用中記錄與不確定税位相關的利息和罰款。截至2021年12月31日，公司擁有不是與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰款，沒有在公司的經營報表中確認。
2010年3月27日，為應對新冠肺炎疫情，《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法》(CARE法案)正式成為法律。CARE法案包含所得税條款，如增強的利息扣除，廢除2018-2020納税年度產生的淨營業虧損80%的限制，以及與合格的裝修物業相關的額外折舊扣除。該公司已對截至年底的這些條款進行了分析，CARE法案對公司2021年的所得税沒有實質性影響。
2020年12月27日，2021年綜合撥款法案(CAA)簽署成為法律。除了為政府正常運作提供資金(1.4萬億美元)外，這項法案還提供了額外的以新冠肺炎為重點的救濟(9000億美元)。CAA延長了CARE法案的某些條款，為其他條款提供了額外資金，幷包含了新的救濟條款。公司CAA對公司2021年的所得税沒有實質性影響。
