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EnteredIn 2020Member2020-06-300001728117GoS：SubbleaseAgreement EnteredIn 2020Member2021-01-012021-12-310001728117GoS：SubbleaseAgreement EnteredIn 2020Member2020-01-012020-12-310001728117Goss:LeaseAssignmentAgreementEnteredInJuly2020Member2021-08-042021-08-0400017281172021-10-292021-10-29 美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
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表格10-K
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| | | | | |
| ☒ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至的財政年度12月31日, 2021
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告 |
委託文件編號：001-38796
__________________________________________________________________________________
Gossamer Bio，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
__________________________________________________________________________________
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 47-5461709 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
| | |
科學園路3013號 聖地亞哥, 加利福尼亞 | | 92121 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
註冊人電話號碼，包括區號：(858) 684-1300
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每節課的標題 | | 交易
符號 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | | 戈斯 | | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的，☐不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見1934年證券交易法第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | ☐ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☒ | | 規模較小的報告公司 | ☒ |
| 新興成長型公司 | ☐ | | | |
如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制有效性的評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐
用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
截至2021年6月30日(註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日)，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$516.9100萬美元，基於註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股8.12美元。
截至2022年2月25日，註冊人擁有76,477,113已發行普通股(面值0.0001美元)。
以引用方式併入的文件
註冊人將根據第14A條向美國證券交易委員會提交的2022年股東年會的最終委託書的某些部分將在本10-K表格涵蓋的本財政年度結束後120天內提交，通過引用將其併入本表格10-K的第III部分。
目錄
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第一部分 | | |
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項目1 | 業務 | 3 |
第1A項 | 風險因素 | 33 |
項目1B | 未解決的員工意見 | 82 |
項目2 | 屬性 | 82 |
第3項 | 法律訴訟 | 82 |
項目4 | 煤礦安全信息披露 | 83 |
| | |
第二部分 | | |
| | |
第5項 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 84 |
項目6 | 已保留 | 86 |
項目7 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 86 |
第7A項 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 94 |
項目8 | 財務報表和補充數據 | 95 |
項目9 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 95 |
第9A項 | 控制和程序 | 95 |
項目9B | 其他信息 | 95 |
項目9C | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 95 |
| | |
第三部分 | | |
| | |
第10項 | 董事、高管與公司治理 | 97 |
項目11 | 高管薪酬 | 97 |
項目12 | 某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜 | 97 |
項目13 | 某些關係和相關交易，以及董事獨立性 | 97 |
項目14 | 首席會計費及服務 | 97 |
| | |
第四部分 | | |
| | |
項目15 | 展品、財務報表明細表 | 98 |
| | |
項目16 | 表格10-K摘要 | 98 |
| 簽名 | |
第一部分
前瞻性陳述和市場數據
本年度報告(Form 10-K)包含符合1934年“證券交易法”(修訂後)第21E節或“交易法”和“1933年證券法”(修訂後)第27A條或“證券法”含義的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的所有歷史事實的聲明外，包括有關我們未來的運營和財務狀況、業務戰略和計劃、研發計劃、我們正在和計劃中的臨牀前研究以及我們候選產品的計劃臨牀試驗的預期時間、成本、設計和進行的聲明、我們候選產品的監管申報和批准的時間和可能性、新冠肺炎對我們業務的影響、成功的時間和可能性、未來運營的管理計劃和目標以及預期產品的未來結果的聲明，均屬前瞻性聲明。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能導致我們的實際結果、表現或成就與前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、表現或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含獨立各方和我們作出的有關市場規模和增長的估計和其他統計數據，以及有關我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然會受到高度不確定性和風險的影響。
在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語或其他類似表述的否定意義來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到許多風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中描述的風險、不確定性和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能會不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律另有要求，否則我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因。所有前瞻性陳述都是根據1995年“私人證券訴訟改革法”的安全港條款作出的這一警示性聲明。
本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用的所有人不會主張其對這些商標和商標名的權利，這並不意味着我們不會以任何方式表明我們不會根據適用法律最大限度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者不會以任何方式表明適用所有人不會主張其權利。
本年度報告還包含行業、市場和競爭地位數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及來自獨立市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可獲得的信息。在某些情況下，我們並未明確提及此數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的其他這類數據來自相同的來源。此外，雖然我們認為本報告中包含的行業、市場和競爭地位數據是可靠的，並基於合理的假設，但這些數據包含風險和不確定因素，可能會根據各種因素(包括第一部分第1A項“風險因素”中討論的因素)而發生變化。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方或我們估計的結果大不相同。
我們在www.gosamerBio.com上有一個網站，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的更多信息。我們向美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)提交的文件，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的情況下儘快通過我們的網站免費獲取。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、獲取、開發和商業化免疫學、炎症和腫瘤學等疾病領域的治療藥物。我們的目標是成為一個產業
在每個治療領域都處於領先地位，並加強和延長此類疾病患者的生命。為了實現這一目標，我們聚集了一支經驗豐富、技術精湛的團隊，其中包括來自領先生物技術和製藥公司的行業資深人士、科學家、臨牀醫生和關鍵意見領袖，以及來自世界各地的領先學術中心。我們的集體免疫學和翻譯發現和開發專業知識是我們公司的基礎。我們打算保持一種科學、嚴謹和包容的企業文化，讓員工努力為患者帶來更好的治療選擇。
我們正在尋找具有強大科學基礎的候選產品，以解決那些既有高度未得到滿足的需求，又有機會開發一流或一流療法的適應症。我們目前有三個臨牀階段的候選產品，另外還有一個晚期臨牀前產品候選和五個額外的臨牀前項目。
下表總結了我們當前的計劃：
塞拉魯替尼(GB002：PDGFR、CSF1R和c-kit抑制劑)
Seralutinib，也被稱為GB002，是一種吸入性、小分子、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、集落刺激因子1受體(CSF1R)和c-kit抑制劑，正在開發中，用於治療肺動脈高壓(PAH)。在已完成的臨牀試驗中，塞拉魯替尼總體耐受性良好。與市面上的三類治療肺動脈高壓的血管擴張療法相比，我們認為塞拉魯替尼有可能通過解決肺動脈高壓背後的機制來逆轉病理重塑。塞拉魯替尼吸入劑作用於PDGFR、α和β的兩種異構體，以及CSF1R和c-kit通路，抑制和逆轉了多種動物肺動脈高壓模型中肺血管的細胞過度生長。2013年，伊馬替尼(Gleevec)在PAH中的3期臨牀試驗結果顯示，其主要療效終點在統計學上有顯著改善，但也觀察到了嚴重的全身毒性。伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，已知對PDGFR和c-kit具有抗PDGFR和c-kit的活性。到目前為止，在我們已完成的針對健康志願者的短期第1期單次上升劑量/多次上升劑量(SAD/MAD)研究或在為期兩週的PAH患者1b期試驗中，尚未觀察到塞拉魯替尼的這些嚴重毒性反應。在PAH患者的1b期臨牀試驗中，通過全血CSF1R穩定試驗，seralutinib表現出快速的全身清除、靶向結合，且總體耐受性良好。我們於2020年12月開始在PAH患者中進行Torrey第二階段試驗。根據正在進行的新冠肺炎大流行的發展，這項試驗的主要結果預計將在2022年下半年公佈。我們於2017年從Pulmokine，Inc.獲得了seralutinib的許可，並保留全球權利。美國食品和藥物管理局(FDA)和歐盟委員會(EC), 已批准賽魯替尼孤兒藥物指定用於治療肺動脈高壓患者。
GB004(腸靶向HIF-1α穩定器)
GB004是一種腸靶向口服小分子藥物，正在開發用於治療炎症性腸病(IBD)，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。GB004通過抑制脯氨酰羥化酶結構域(PHD)來穩定缺氧誘導因子1α(HIF-1α)，脯氨酰羥化酶結構域是參與缺氧誘導因子1降解的關鍵酶。來自炎症性腸病動物模型的臨牀前數據表明，缺氧誘導因子-1α穩定可以恢復腸上皮屏障的完整性和功能，併產生免疫調節效應，我們認為這在減輕炎症和增強免疫功能方面是重要的。
炎性腸病患者的粘膜癒合情況。我們已經在健康志願者身上完成了一期SAD和MAD研究，並在活動期UC患者中完成了一期1b期試驗，GB004總體上耐受性良好。在對活動期UC患者進行的為期28天的1b期臨牀試驗中，GB004耐受性良好，表現出腸道靶向PK特徵，顯示出靶向參與的證據，並觀察到了潛在臨牀療效的初步跡象。我們在2021年第四季度完成了正在進行的針對活動期輕中度UC患者的2期Shift-UC試驗。本試驗第12周主要終點的背線結果預計將在2022年第二季度公開報告，第36周直通治療終點的背線結果預計將在2022年第四季度公開報告。我們於2018年從Aadi Bioscience，Inc.或AADI獲得GB004許可，並保留全球權利。
GB5121(中樞神經系統通透性BTK抑制劑)
GB5121是一種口服的、不可逆的共價小分子布魯頓酪氨酸激酶抑制劑(BTK)，臨牀上正在開發中，用於治療原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)。選擇GB5121是基於其中樞神經系統(CNS)、穿透能力和激酶選擇性。BTK在多種免疫細胞中表達，包括B細胞和髓樣細胞，在這些細胞中，BTK介導多個受體下游的信號傳遞。抑制BTK導致立即阻斷和下調一些推動自身免疫和炎症的細胞活動。活躍的BTK信號也存在於許多B細胞惡性腫瘤中。BTK抑制劑在美國被批准用於治療腫瘤適應症。在臨牀前小鼠模型中，與選定的BTK抑制劑相比，GB5121在所研究的劑量下顯示出更好的中樞神經系統滲透能力。我們相信，在這些臨牀前研究中觀察到的中樞神經系統的滲透支持了GB5121作為治療中樞神經系統惡性血液病(包括PCNSL)的潛在療法的發展。GB5121目前正在健康志願者的第一階段臨牀研究中進行評估。我們預計在2022年上半年啟動一項針對PCNSL患者的全球1b/2期臨牀試驗。GB5121是內部開發的，是全資擁有的。
GB7208(中樞神經系統通透性BTK抑制劑)
GB7208是一種口服小分子BTK抑制劑，正處於臨牀前開發階段，用於治療多發性硬化症(MS)，與GB5121一樣，GB7208也是基於其中樞神經系統的穿透性和激酶的選擇性而被選擇的。據信，免疫細胞在MS的病理過程中起着重要作用，BTK抑制劑正處於治療自身免疫指徵(如MS)的後期臨牀開發階段。在臨牀前小鼠模型中，GB7208已顯示出在研究劑量下優越的中樞神經系統滲透性，與一些正在開發中的用於自身免疫適應症的BTK抑制劑相比，包括GB7208女士目前正在接受臨牀前測試，我們預計將在2022年下半年在健康志願者中啟動一項第一階段研究。GB7208是內部開發的，是全資擁有的。
我們的研究能力和臨牀前項目
包括GB7208在內，我們有六個臨牀前開發項目。我們正在繼續建設我們的研究能力，特別是專注於我們在免疫學、炎症和腫瘤學方面的專業領域，以便將新的項目推向臨牀，並優化我們現有的項目。
我們的團隊
我們的創始人和管理團隊在領先的生物製藥公司擔任過高級職位，在藥物發現、開發和商業化領域擁有豐富的經驗和專業知識。
Faheem Hasnain是我們的聯合創始人，自2020年11月以來一直擔任我們的首席執行官，自我們成立以來一直擔任我們的董事長。Hasnain先生還從我們成立到2018年7月擔任我們的首席執行官，從2018年7月到2019年6月擔任我們的執行主席。在聯合創立Gossamer Bio之前，哈斯南先生在2010年11月至2015年8月期間擔任Receptos，Inc.的總裁、首席執行官和董事(Sequoia Capital)。Receptos是一家成立於2009年的上市公司，專注於開發免疫學和代謝紊亂的治療方法，並於2015年8月被Celgene Corporation收購。在此之前，哈斯南先生是Facet Biotech公司的總裁兼首席執行官和董事公司的董事，該公司是一家生物驅動的抗體公司，專注於多發性硬化症和腫瘤學。他從2008年12月一直擔任該職位，直到2010年4月該公司被雅培收購。
我們的首席財務官兼首席運營官布萊恩·吉勞多(Bryan Giraudo)擁有豐富的生物技術和醫療技術金融經驗，曾在Leerink Partners(現為SVB Leerink)擔任董事高級董事總經理，並曾在美林-皮爾斯-芬納-史密斯律師事務所(Merrill Lynch，Piells，Fenner&Smith Inc.)擔任董事經理。我們的首席醫療官理查德·阿蘭達醫學博士是一位經驗豐富的臨牀醫生和藥物開發人員，他曾在百時美施貴寶公司、諾和諾德公司、Receptos公司和Celeene公司工作過。我們的首席科學官Laura Carter博士擁有20多年的行業經驗，在多項第二階段臨牀試驗中進行靶標識別和驗證活動
治療領域曾在Lycera公司、Medimmune、Array Biophma和Wyeth擔任過職務。我們的執行副總裁克里斯蒂安·瓦奇擁有豐富的管理生物技術經驗，他曾在Receptos擔任過各種職位，最近在董事被Celgene收購後擔任總經理，並曾在Ardea Biosciences，Inc.擔任副總裁兼總法律顧問。我們主管監管事務的執行副總裁卡林·彼得森(Caryn Peterson)擁有豐富的經驗和監管專業知識，曾在董事發展與戰略諮詢協會擔任董事總經理，並在Syndax製藥公司和FeRx Inc.擔任過領導監管事務的管理職位。
我們的戰略
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、獲取、開發和商業化免疫學、炎症和腫瘤學等疾病領域的治療藥物。我們的目標是成為這些治療領域的行業領先者，並提高和延長此類疾病患者的生命。我們業務戰略的關鍵組成部分包括：
•通過利用我們的免疫學和翻譯發現和開發專業知識，創建卓越的深度治療中心。我們目前有三個臨牀階段的候選產品，一個晚期的臨牀前產品候選，以及另外五個涉及免疫學、炎症和腫瘤學領域的臨牀前階段計劃。我們將繼續擴大我們的產品組合，專注於這些治療領域，通過內部發現和戰略交易，創建一個多元化的早期和晚期候選產品組合。
•通過跨多個適應症擴展開發，最大限度地提高我們候選產品的影響力。我們的目標是將我們的開發努力集中在有潛力治療多種疾病的候選產品上，並計劃在必要的情況下開發出更多的適應症。例如，我們計劃在UC和CD中開發GB004。我們繼續評估GB7208的潛在神經狀況。
•從我們的臨牀前項目中快速生成概念驗證數據，以促進價值創造和高效的資本部署。我們認為我們的臨牀前項目是公司長期可持續發展的重要驅動力。我們計劃推進我們的臨牀前項目，以產生有意義的數據，以快速確定每個項目是否都有資格進行臨牀開發。
•利用我們世界級團隊的藥物發現、開發和商業化專業知識。我們的執行管理團隊和主要科學領導者已經在大小生物製藥公司成功地發現、開發和商業化了小分子和生物製劑。我們計劃在執行內部發現和開發戰略以及評估新的外部收購機會時，利用這些深厚而廣泛的專業知識和經驗。
我們的候選產品
塞拉魯替尼(GB002：PDGFR、CSF1R和c-kit抑制劑)
Seralutinib，也被稱為GB002，是一種吸入性小分子PDGFR、CSF1R和c-kit抑制劑，正在開發中，用於治療PAH。截至2021年12月31日，塞拉魯替尼在已完成的臨牀試驗中總體耐受性良好。與市面上的三類治療肺動脈高壓的血管擴張療法相比，我們認為塞拉魯替尼有可能通過解決肺動脈高壓背後的機制來逆轉病理重塑。塞拉魯替尼吸入劑作用於PDGFR、α和β的兩種異構體，以及CSF1R和c-kit通路，抑制和逆轉了動物肺動脈高壓模型中肺血管的細胞過度生長。2013年，伊馬替尼(Gleevec)在PAH中的3期臨牀試驗結果顯示，其主要療效終點在統計學上有顯著改善，但也觀察到了嚴重的全身毒性。伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，已知對PDGFR和c-kit具有抗PDGFR和c-kit的活性。到目前為止，在我們完成的健康志願者的短期第一階段SAD/MAD研究或在PAH患者的為期兩週的1b階段試驗中，還沒有觀察到塞拉魯替尼的這些嚴重毒性。在PAH患者的1b期臨牀試驗中，通過全血CSF1R穩定試驗，seralutinib表現出快速的全身清除、靶向結合，且總體耐受性良好。我們於2020年12月開始在PAH患者中進行Torrey第二階段試驗。根據正在進行的新冠肺炎大流行的發展，這項試驗的主要結果預計將在2022年下半年公佈。我們於2017年從Pulmokine，Inc.獲得了seralutinib的許可，並保留全球權利。FDA和歐盟委員會已經批准塞拉魯替尼孤兒藥物指定用於治療肺動脈高壓患者。
行動機制
肺動脈高壓是由肺小血管內和周圍的異常細胞增殖驅動的，這些小血管將血液從心臟的右側輸送到肺部。肺血管系統的功能和結構變化，稱為血管重塑，可導致平滑肌細胞增殖並從血管中層遷移到內層。這可能會導致叢狀和新的內膜病變的發展，從而阻礙血流。肺血管中的血流阻塞也會使患者容易在這些小的肺血管內形成血栓或血塊，從而進一步阻塞血流。這種從心臟右側流向肺部的漸進性血流阻塞會導致右心室衰竭，從而導致嚴重的呼吸困難、運動耐力下降和死亡。塞魯替尼被設計用來抑制在肺動脈高壓病理中起作用的多種激酶，包括PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT。
PDGFR是一種酪氨酸激酶受體，當被其激動劑激活時，可誘導細胞增殖。已知PDGF的表達對刺激肺動脈高壓患者的平滑肌細胞增殖特別重要。PDGFRs及其配體在PAH中均上調。PDGFR信號上調導致內皮細胞和成纖維細胞功能障礙以及平滑肌細胞的增殖和遷移。這種效應導致肺內血管過度生長和閉塞。具有PDGFR途徑活性的激酶抑制劑已經在動物模型中顯示出逆轉PAH的能力。
吸入型色拉魯替尼可作用於血小板衍生生長因子受體的兩種異構體，α和β。來自PAH患者的臨牀前動物模型和人類肺組織學數據表明，抑制PDGF受體的這兩種異構體是很重要的。血小板衍生生長因子受體α在肺小動脈血管平滑肌細胞(PAVSMCs)中高表達。抑制血小板衍生生長因子受體α可能有助於減少導致血管增厚的肺動脈平滑肌細胞的異常細胞增殖。血小板衍生生長因子受體β在成纖維細胞和肌成纖維細胞中高表達，這些細胞參與了血管內細胞的異常增殖，導致肺小動脈阻塞。因此，我們認為抑制PDGF受體β在減少這些細胞類型的異常細胞增殖方面具有重要意義。
C-kit通路也被認為是參與肺血管重塑的重要生長因子，特別是在與血管周圍炎症有關的細胞中。對肺和肺小動脈樣本的分析也顯示c-kit基因在特發性肺動脈高壓中表達增加。C-kit陽性的內皮細胞也可分泌PDGF，血管周圍c-kit陽性的肥大細胞可分泌促炎細胞因子和類胰蛋白酶，進一步促進PAH的炎症過程。
伊馬替尼(Gleevec)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，已知具有對抗PDGFR和c-kit途徑的活性，在PAH的3期臨牀試驗中，該藥物在人體內證實了PDGFR和c-kit激酶抑制劑的機制有效性。在臨牀前模型中，與伊馬替尼相比，塞拉魯替尼是PDGFRKIT亞型的更有效的抑制劑，而塞魯替尼是PDGFRKIT異構體和c-α的10倍的抑制劑。
巨噬細胞也被認為是PAH發生和加重過程中最重要的炎性細胞之一。巨噬細胞表達CSF1受體，現在被認為在PAH的病理過程中起着重要作用。活化的CSF1R陽性巨噬細胞聚集在PAH的肺小動脈周圍，正電子發射斷層掃描顯示PAH患者的活體肺小動脈周圍可見活化的CSF1R陽性巨噬細胞。此外，PAH中巨噬細胞的活性與骨形態發生蛋白Ⅱ型受體(BMPR2)水平有關。PAH的BMPR2特徵的降低導致粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的誘導和巨噬細胞的募集。值得注意的是，在BMPR2基因敲除小鼠中，由於組織巨噬細胞的激活，出現了明顯的肺部炎症。
此外，炎性巨噬細胞分泌PDGF，刺激肺動脈平滑肌細胞遷移和增殖，加速以PAH為特徵的炎症、過度增殖和纖維化的反饋循環。
血小板衍生生長因子通路在肺動脈高壓中的先期進展--伊馬替尼的IMPRES 3期臨牀試驗
IMPRES試驗是由諾華公司的伊馬替尼(Gleevec)對肺動脈高壓患者進行的3期臨牀試驗。伊馬替尼對多種酪氨酸激酶有已知的活性，包括PDGFR，c-kit受體和Abelson小鼠白血病病毒癌基因同源1，或c-abl。202名患者參加了IMPRES試驗，其中41%正在接受前列腺素類藥物、口服磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑和口服內皮素受體激動劑(ERAS)的治療。這項試驗達到了它的主要終點，從基線到第24周，與安慰劑相比，6分鐘步行距離(6MWD)有所改善，具有統計學意義(p=0.002)。P值是兩個數據集之間的差值為
因為機緣巧合。P值越小，差異就越有可能不是僅由偶然造成的。一般來説，如果p值小於或等於0.05，則認為結果具有統計學意義。
服用伊馬替尼的患者在血流動力學指標方面也有顯著改善，包括肺血管阻力(PVR)，這是評估肺動脈高壓患者的標準指標。然而，全身不良事件，如出血和耐受性差，以及頻繁的藥物停用，導致試驗活動臂內的高輟學率。在試驗期間同時服用口服抗凝劑的8名患者出現硬膜下血腫。諾華公司於2013年撤回了其在PAH方面的補充監管申請，據我們所知，該適應症沒有進一步開發伊馬替尼。
肺動脈高壓綜述
肺動脈高壓是一種罕見的疾病，其特徵是將脱氧血液從心臟右側輸送到肺的血管中出現異常高血壓，並且是進行性的，通常是致命的。症狀包括休息或少量運動時呼吸急促。其他症狀包括疲勞、胸痛、眩暈和暈厥。這種疾病的進行性導致右側心臟更加努力地工作，最終變得虛弱或衰竭。
患者通常根據功能級別進行評估，功能級別根據患者進行體力活動的能力和症狀嚴重程度對患者進行分類。症狀惡化，因此較高的功能級別與較高的死亡率相關。下面的表1詳細説明瞭世界衞生組織設立的四個職能類別。
表1.PAH功能類
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功能性
班級 | | 描述 |
| I類 | | 帕金森病患者，但不會因此而限制體力活動。普通的體力活動不會引起過度的呼吸困難或疲勞、胸痛或近乎暈厥。 |
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| 第II類 | | PAH患者體力活動輕微受限。他們休息得很舒服。普通的體力活動會導致過度的呼吸困難或疲勞、胸痛或近乎暈厥。 |
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| 第III類 | | PAH患者體力活動明顯受限。他們休息得很舒服。活動不足會導致過度呼吸困難或疲勞、胸痛或近乎暈厥。 |
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| 第IV類 | | 帕金森病患者在沒有症狀的情況下無法進行任何體力活動。這些患者表現出右心衰竭的跡象。休息時甚至可能出現呼吸困難和/或疲勞。任何體力活動都會增加身體不適。 |
此外，最近的醫學會指南根據幾個變量確定了PAH的中高風險類別，這些變量包括右心衰竭的體徵、症狀進展率、功能分級、6MWD、最大耗氧量、NT-proBNP(心力衰竭的生物標誌物)和右心功能的測量。
在過去的二十年裏，針對多環芳烴的多種治療方法相繼問世，然而多環芳烴的發病率和死亡率仍然居高不下。根據REVIEW登記數據，新診斷的功能性III級和IV級患者的5年存活率分別為60%和44%，而先前診斷的患者的5年存活率更低，分別為57%和27%。
多環芳烴市場綜述
PAH最常影響30至60歲的女性。PAH的真實發病率和流行率尚不清楚。美國肺臟協會估計，美國每年新診斷的病例在500到1000例之間。據估計，PAH在美國和歐洲的患病率為7萬人。確診的PAH患者數量繼續增加，我們認為這一增加可能是由於對該疾病的認識和診斷的提高。2020年，全球PAH藥物總銷售額超過50億美元。
帕金森病的治療範式
目前已批准的PAH治療包括三類血管擴張劑：PDE5抑制劑(和鳥苷酸環化酶激動劑)、ERAS和前列腺素類藥物。PDE5抑制劑通常與ERAS聯合使用作為一種早期治療策略。對於ERA和PDE5抑制劑聯合治療無效的患者，通常的做法是加用前列腺素。前列腺素也通常用於治療右心衰竭的患者。雖然現有的治療方法
均可顯著改善PAH患者的臨牀惡化和其他複合終點的時間，但均不能直接改變潛在的疾病過程。血管擴張的效果，在改善肺部血流的同時，可能最終會被潛在的惡化的細胞增殖和動脈重塑所取代。我們相信，一種能夠安全逆轉病理重塑的藥物可以提供跨功能類別和風險類別的效用。
塞拉魯替尼產品差異化
Seralutinib是一種吸入型激酶抑制劑，旨在以伊馬替尼試驗中的有效性證據為基礎，同時克服伊馬替尼觀察到的全身安全性和耐受性問題，並改善伊馬替尼的激酶抑制情況。與伊馬替尼相比，塞拉魯替尼具有不同的選擇性，對PDGFFRα亞型的效力提高了10倍，對PDGFFRβ異構體和c-kit的效力提高了10倍，對c-abl或酪氨酸激酶LCK沒有活性。此外，與伊馬替尼相比，seralutinib對CSF1R的作用要強於伊馬替尼多個數量級。我們相信seralutinib有潛力成為一種差異化的PAH療法，它可以提供：
•通過解決導致動脈壁增厚的潛在機制，改善對PDGF驅動的肺動脈異常細胞增殖的反應；
•比全身性伊馬替尼更耐受的安全性；以及
•一種方便、簡單、便攜的吸入方法和輸送系統。
塞魯替尼的臨牀發展史
臨牀前項目概述
塞魯替尼同時抑制PGDFRα和β，並抑制和逆轉肺動脈高壓大鼠模型肺血管中細胞的過度生長，如圖1所示。該大鼠模型複製了許多人類肺動脈高壓的特徵，包括可以阻塞肺小血管的異常細胞增殖。在該模型中，塞拉魯替尼顯著減少了小肺血管的閉塞性病變。此外，與安慰劑相比，seralutinib顯示右室收縮壓在統計學上顯著降低。
圖1.塞魯替尼通過抑制PDGFR逆轉血管重塑
在單獨的PAH大鼠模型SU5416缺氧模型中，與安慰劑相比，seralutinib顯示循環血漿NT-proBNP顯著降低，而伊馬替尼和安慰劑在PAH生物標誌物方面的差異並不顯著。與安慰劑和伊馬替尼相比，Seralutinib還將大鼠肺BMPR2的表達恢復到健康水平，這在統計上是一個顯著的改善。BMPR2表達異常與PAH有關。
已完成的1a期研究摘要
我們在82名健康成年志願者中完成了口服塞拉魯替尼的1a期SAD和MAD雙盲、安慰劑對照、隨機研究。我們評估了藥代動力學，或PK，參數和安全性。塞拉魯替尼耐受性良好，沒有劑量限制毒性。沒有報告嚴重的不良事件(SAE)，也沒有報告導致研究停藥的不良事件(AEs)。最常見的不良反應是咽喉刺激和咳嗽，嚴重程度較輕，發病率與安慰劑相似。在單次和多次口服吸入劑後，塞拉魯替尼迅速被體循環吸收和清除。單劑量和多劑量給藥後，塞拉魯替尼暴露劑量成比例增加。
已完成的1b期PAH臨牀試驗總結
2020年12月，我們宣佈了已完成的1b期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的塞拉魯替尼在功能性II級和III級肺動脈高壓患者中的TOPLINE初步試驗結果。在宣佈時，8名患者已經完成了為期兩週的盲法試驗部分。由於新冠肺炎疫情，這項試驗的登記工作暫時暫停，但在2020年第三季度重新開放。這項為期兩週的試驗的主要結果是安全性和耐受性。賽魯替尼在PAH患者中的耐受性一般良好，所有8名患者都完成了為期2周的研究。沒有不良反應，最常見的不良反應是輕到中度的咳嗽和輕微的頭痛。PAH患者全身性PK的特點是全身暴露低，藥物清除快，這與健康志願者1a期研究的PK數據一致。通過全血CSF1R穩定試驗證實了PAH患者在所有測試劑量水平下的靶向參與。
在為期兩週的1b期試驗結束後，兩名PAH患者能夠登記並完成為期6個月的seralutinib開放標籤延長試驗。兩名患者都能滴定到允許的最大劑量，每天兩次，90毫克。在延期試驗期間，沒有SAE的報告。兩名患者均顯示NT-proBNP水平較基線降低，兩名患者6-MWD較基線升高。
正在進行的多環芳烴2期臨牀試驗總結(Torrey研究)
2020年12月，我們開始了2期Torrey試驗，這是一項針對PAH患者的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨牀試驗。我們招募了大約80名接受背景療法的功能性II級和III級PAH患者，包括接受三聯療法的患者。患者將以1：1的方式隨機服用塞拉魯替尼和安慰劑。活動手臂上的患者將接受塞拉魯替尼，劑量從45毫克，每天兩次到90毫克，每天兩次。在整個試驗過程中，患者將繼續接受他們的PAH治療背景。Torrey試驗的主要終點是在24周時肺血管阻力從基線變化，在6MWD中有一個關鍵的次要終點從基線變化到第24周，儘管該試驗在6MWD中沒有統計學意義。我們還在評估相關的安全終點和探查終點，包括超聲心動圖讀數、功能分級和生物標誌物(如NT-proBNP)的變化。我們已經實施了與這項試驗相關的新冠肺炎緩解計劃，包括開設更多地點，在全球範圍內推廣，並將受疫情影響較小的國家納入進來。在為期24周的Torrey試驗結束後，患者將可以選擇進入獨立的開放標籤延長試驗。託裏試驗的背線結果預計將在2022年下半年公佈，這取決於正在進行的新冠肺炎大流行的發展。
GB004(HIF-1α穩定器)
GB004是目前正在開發的一種新型腸靶向口服小分子藥物，用於治療腸易激綜合徵(IBD)，包括UC和CD。GB004通過抑制過氧化氫酶(參與缺氧誘導因子降解的關鍵酶)來穩定缺氧誘導因子-1α。來自炎症性腸病動物模型的臨牀前數據表明，缺氧誘導因子-1的α穩定化可以恢復腸上皮屏障的完整性和功能，併產生免疫調節作用，我們認為這在減輕炎症性腸病患者的炎症和促進粘膜癒合方面具有重要作用。我們已經在健康志願者身上完成了1期SAD和MAD研究，並在活動期UC患者中完成了1b期試驗，GB004總體耐受性良好。在對活動期UC患者進行的為期28天的1b期臨牀試驗中，GB004耐受性良好，表現出腸道靶向PK特徵，顯示出靶向參與的證據，並觀察到了潛在臨牀療效的初步跡象。我們於2020年10月開始對活動的輕中度UC患者進行2期Shift-UC試驗，並宣佈已於2021年第四季度完成試驗登記。本試驗第12周主要終點的背線結果預計將在2022年第二季度公開報告，第36周直通治療終點的背線結果預計將在2022年第四季度公開報告。我們於2018年從AADI獲得GB004許可，並保留全球權利。
行動機制
缺氧誘導因子-1α的穩定表達導致轉位到細胞核，並誘導已知促進上皮完整性和粘膜屏障功能的基因表達。當細胞和組織中的氧氣水平正常時，HIF會被PHD酶迅速降解。然而，當氧氣水平較低時，就像在發炎的腸上皮缺氧時，缺氧誘導因子-1的α在細胞質中積聚，並移位到細胞核。缺氧誘導因子-1α與胞核組成性表達的缺氧誘導因子β結合，促進缺氧誘導基因的表達，改善氧輸送，調節糖酵解途徑，減少細胞凋亡，上調上皮屏障完整性。IBD患者的慢性組織損傷狀態導致HIF穩定性失調，可導致上皮細胞凋亡、腸壁屏障破壞和炎症。
通過抑制PHD，GB004在臨牀前模型以及健康志願者和活動期UC患者的研究中穩定了HIF-1α。這種穩定導致缺氧誘導因子-1α介導的保護通路的激活增加。在臨牀前的齧齒動物結腸炎模型中，與安慰劑相比，GB004在上皮屏障和粘膜癒合方面顯示出統計意義上的顯著恢復，與地塞米松相似，地塞米松是一種用於治療中到重度IBD的皮質類固醇。在我們的1b期試驗中，活動性UC患者的腸道活檢顯示，與缺氧誘導因子-1α穩定和上皮屏障功能增強相關的基因表達增加，如緊密連接蛋白1(TJP1)和Claudin 1(CLDN1)，並且有證據表明，與安慰劑相比，GB004組的腸道上皮中性粒細胞活性降低。
對缺氧誘導因子穩定性的調節在其他疾病背景下正在進行評估，包括慢性腎臟疾病引起的貧血的治療。在這種情況下開發的全身性PHD抑制劑具有促紅細胞生成素(EPO)和血管內皮生長因子(VEGF)增加的靶向效應。由於這對IBD患者來説是一種不良影響，我們將GB004設計成以腸道為靶點，腸道中的濃度比外周高出數倍。在我們的第一階段健康志願者研究和在活動期UC患者的1b階段試驗中，沒有觀察到GB004與安慰劑或GB004劑量相比血漿EPO或VEGF水平的差異。
缺氧誘導因子-1α除了促進保護性途徑的表達外，也是先天和獲得性免疫反應的重要調節器。穩定的缺氧誘導因子-1α增加了抗菌肽，這是保護宿主免受感染的因素。缺氧誘導因子-1α也可能直接調節免疫細胞在局部炎症反應中的功能，從而減輕炎性腸病的炎症反應。
炎症性腸病概述
IBD包括潰瘍性結腸炎和慢性萎縮性胃炎，這兩種疾病的特徵是胃腸道的慢性炎症。IBD的全球流行病學因地區而異。儘管在過去20年裏，西方國家的IBD發病率一直保持穩定或下降，但在發展中國家和新興工業化地區，IBD的發病率目前正急劇上升。由於IBD的慢性性質，整個歐洲和北美的患病率繼續緩慢增長，據估計，在許多國家，IBD影響高達0.5%的人口。
潰瘍性結腸炎
UC以慢性粘膜炎症和上皮屏障功能喪失為特徵，均可破壞結腸局部免疫穩態。UC遵循復發/緩解病程。UC的主要原因尚不清楚，但可能包括環境、飲食和遺傳因素，也可能與腸道微生物羣有關。
UC通常表現為腹痛、血性腹瀉和大便緊迫症/大小便失禁，與顯著的心理社會負擔有關；UC的症狀對患者的身心健康以及他們的工作、社交和維持關係的能力產生負面影響。這種影響往往隨着疾病的嚴重程度而增加，高達20%的患者經歷了急性、嚴重的UC需要住院治療。值得注意的是，由於與UC相關的慢性炎症，UC患者患結直腸癌的風險是普通人羣的2.4倍。
克羅恩病
CD是一種慢性炎症性疾病，可累及整個胃腸道壁厚，其特徵是腸壁糜爛、狹窄和穿孔。症狀包括腹瀉、腹痛、大便出血和體重減輕。維持症狀控制和獲得緩解對於最大限度地減少短期和長期併發症以及改善CD患者的預後和生活質量至關重要。CD的自然病程是從粘膜炎症到腸管狹窄和粘膜穿透或瘻管形成的過程，狹窄和瘻管的風險隨着CD病程的延長而增加。
IBD市場綜述
大約有300萬美國人報告被診斷為UC或CD。目前的生物市場主要由艾伯維公司銷售的抗腫瘤壞死因子抗體Humira和由揚森製藥公司銷售的Remicade以及由武田製藥美國公司銷售的抗整合素抗體Entyvio所佔份額不斷增加。
炎症性腸病的治療範式
IBD的治療主要包括免疫抑制治療。治療選擇取決於患者的疾病嚴重程度和對治療的反應性。治療輕中度IBD的藥物一般耐受性良好。然而，隨着IBD嚴重程度的增加，治療該病所需藥物的潛在毒性也會增加。例如，輕中度患者的治療通常從5-氨基水楊酸或5-ASA開始。對於那些對5-ASA無效的IBD患者，或者那些病情較嚴重的患者，通常使用皮質類固醇來誘導臨牀緩解。然而，長期使用皮質類固醇治療會產生多種不良反應。
中度到重度活動的IBD患者對皮質類固醇類藥物反應遲鈍或不耐受，可使用免疫調節劑、生物製品或Janus激酶或JAK抑制劑進行治療。免疫調節劑的起效時間延遲一到三個月，可能導致中性粒細胞減少、胰腺炎、腎毒性和肝毒性。對於那些對5-AsA沒有反應的輕中度疾病患者，這些免疫調節療法以及相關的毒性和風險可能不合適。對於更多的輕中度治療選擇，存在大量未得到滿足的需求。中到重度患者的治療主要以抗TNF生物製劑為主，儘管由於其他類別藥物的批准，如抗整合素、抗IL-12/-23s、S1P1受體調節劑和JAK抑制劑，這種治療範式正在轉變。
GB004產品差異化
GB004被設計成以腸道為目標，比全身暴露更高的腸道暴露。在IBD動物模型中，Gb004比HIF-2α有更多的HIF-1α積聚，這可能導致上皮屏障功能的恢復和炎症的消退，同時避免了Epo增加的潛在不良影響。在活動性潰瘍性結腸炎患者的1b期試驗中，GB004從體循環中迅速清除，這表明腸道靶向PK，在給藥8小時後，腸道中的藥物濃度是血漿的數倍。此外，在這項試驗中，GB004繼續對全身性促紅細胞生成素或血管內皮生長因子沒有影響。
GB004與已批准的IBD藥物和那些處於開發後期的藥物的免疫調節或免疫抑制機制不同，並且可能具有不同的特徵。通過GB004的腸道靶向性和HIF-1α的優先穩定化，減輕局部炎症，潛在地恢復腸上皮屏障功能和重建，我們相信GB004可以改善炎症性腸病患者的預後。我們相信這一機制有潛力作為IBD的單獨治療以及與其他治療機制的聯合治療。
GB004臨牀發展史
健康志願者已完成的1期臨牀研究綜述
GB004是由AADI在健康男性志願者中進行的第一期人類SAD研究中評估的。該研究的主要目的是評估單次口服GB004劑量水平的安全性和耐受性。第二個目標是描述PK的特徵。總共40名受試者被隨機分成5組，每組8名受試者。所有受試者都完成了研究。在本研究中評估的5個劑量水平分別為：50毫升溶液20毫克、60毫克、120毫克和240毫克，100毫升溶液240毫克。GB004總體耐受性良好。未發生SAE。GB004組和安慰劑組的全身VEGF和EPO水平沒有差異。
GB004還在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的MAD研究中進行了評估，以評估其在健康男性和女性志願者中的安全性、耐受性、PK和藥效學(PD)效應。共有42名受試者被隨機分為GB004組和安慰劑組。GB004溶液的評價劑量水平分別為60 mg/d、120 mg/d和240 mg/d。在本研究中評估的所有GB004劑量均耐受性良好。未發生SAE。GB004的PK曲線與其在腸道中的預期優先暴露是一致的。GB004組和安慰劑組的全身VEGF和EPO水平沒有差異。Gb004結合了靶基因並穩定了HIF-1α，腸道中的基因表達上調證明瞭這一點。
GB004還在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的1a階段研究中進行了評估，以評估健康男性和女性志願者的安全性、耐受性、PK和PD、不同劑量和配方的影響。志願者每天服用120毫克溶液或安慰劑，或最多240毫克片劑，或最多240毫克緩釋片，或安慰劑，連續7天。GB004的所有制劑總體耐受性良好，在本研究中，240毫克片劑的耐受性為
相當於120毫克的溶液劑量。未發生SAE。GB004組和安慰劑組的全身VEGF和EPO水平沒有差異。在2期Shift-UC試驗中，Gossamer使用的是GB004的片劑配方。
UC已完成的1b期臨牀試驗總結
1b期試驗旨在評估每天一次120毫克的GB004溶液製劑在28天的治療期內對活動性UC患者的安全性、耐受性和PK，儘管他們接受了5-ASA療法的治療。此外，還研究了PD和臨牀活動性作為探索性指標。34名患者被隨機分為2：1組，分別接受GB004(n=23)和安慰劑(n=11)治療。 與安慰劑相比，GB004在試驗期間總體耐受性良好，對全身促紅細胞生成素或血管內皮生長因子沒有影響。GB004組患者最常見的不良反應是噁心和排便障礙，除1例中度噁心外，其餘均為輕度。所有患者都完成了試驗，除了GB004組中有一名患者經歷了UC惡化的SAE，研究人員認為這與研究藥物無關。
GB004顯示出一種腸道靶向PK譜，與8小時後的血漿相比，它能迅速從體循環中清除，腸道中的藥物濃度比血漿高出數倍。來自腸道活檢的數據顯示，與缺氧誘導因子-1α穩定和上皮屏障功能增強相關的基因，如TJP1和CLDN1的表達增加，並且有證據表明，與安慰劑相比，GB004組的腸道上皮中性粒細胞活性降低。雖然這項為期四周的研究不能顯示臨牀結果的差異，但在第28天觀察到了與使用GB004治療相關的幾個令人鼓舞的趨勢。粘膜癒合，定義為乙狀結腸或直腸的組織學緩解和內鏡改善，在服用GB004的23名患者中有4名(17.4%)觀察到，而安慰劑組的11名患者為零。GB004組23名患者中有10名(43.5%)乙狀結腸或直腸獲得組織學緩解，而安慰劑組11名患者中有2名(18.2%)。在臨牀反應中也觀察到了有利的趨勢(6/20[30.0%] vs. 2/11 [18.2%])和直腸出血評分的改善(13/21[61.9%] vs. 5/11 [45.5%])。接受GB004治療的21名患者中有12名(57.1%)直腸出血得到緩解，而服用安慰劑的11名患者中有4名(36.4%)。GB004組中有1名患者獲得臨牀緩解；安慰劑組沒有患者獲得臨牀緩解。
UC正在進行的第二階段臨牀試驗摘要(Shift-UC研究)
2020年10月，我們開始了2期Shift-UC試驗，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨牀試驗，對象是活動性輕至中度UC疾病的UC患者，儘管接受了5-ASA治療。2021年第四季度，我們宣佈完成招生。患者按1：1：1的比例隨機接受兩種劑量的GB004片劑和安慰劑中的一種。在整個試驗過程中，患者被要求保持穩定的背景5-ASA治療。SHIFT-UC研究的12周主要終點是臨牀緩解，次要終點包括臨牀反應、組織學緩解、內鏡改善和粘膜癒合。試驗還將在第36周對這些終點進行評估。我們還在評估相關的安全端點和探索性端點。患者還可以在安慰劑控制期結束後或在第12周或之後的安慰劑控制期內通過達到疾病活動標準而進入開放標籤延期。SHIFT-UC研究的共同主要終點是從開放標籤延期的第一劑到開放標籤延期的第28週期間，出現治療緊急不良事件的參與者的百分比。Shift-UC試驗的12周主要終點的背線結果預計將在2022年第二季度公佈。為期36周的直通終點的背線結果預計將在2022年第四季度公佈。
GB5121(中樞神經系統通透性BTK抑制劑)
GB5121是一種口服的、不可逆的、共價的BTK小分子抑制劑，正在臨牀開發中，用於治療PCNSL。根據GB5121對中樞神經系統的穿透性和對激酶的選擇性，選擇了GB5121。BTK在多種免疫細胞中表達，包括B細胞和髓樣細胞，在這些細胞中，BTK介導多個受體下游的信號傳遞。抑制BTK導致立即阻斷和下調一些推動自身免疫和炎症的細胞活動。活躍的BTK信號也存在於許多B細胞惡性腫瘤中。BTK抑制劑在美國被批准用於治療腫瘤適應症。在臨牀前小鼠模型中，與選定的BTK抑制劑相比，GB5121在所研究的劑量下顯示出更好的中樞神經系統滲透能力。我們相信，在這些臨牀前研究中觀察到的中樞神經系統的滲透支持了GB5121作為治療中樞神經系統惡性血液病(包括PCNSL)的潛在療法的發展。GB5121目前正在健康志願者的第一階段臨牀研究中進行評估。我們預計在2022年上半年啟動一項針對PCNSL患者的全球1b/2期臨牀試驗。GB5121是內部開發的，是全資擁有的。
行動機制
BTK在免疫系統中起着關鍵和多方面的作用。BTK是一種非受體蛋白酪氨酸激酶，屬於TEC激酶家族。它存在於B細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等造血細胞中。
和肥大細胞。BTK是B細胞受體(BCR)信號和獲得性免疫反應的重要介質。在BCR的刺激下，BTK通路導致細胞內鈣離子水平升高，激活了與B細胞增殖、分化和存活相關的轉錄因子。該通路也是惡性B細胞增殖、遷移和存活的關鍵，抑制該通路已有效治療多種血液系統惡性腫瘤。BTK抑制劑被FDA批准用於治療多發性B細胞淋巴瘤。
雖然BTK抑制劑為惡性血液病患者提供了一個有價值的治療選擇，但現有的治療方法可能對中樞神經系統疾病的治療不是最理想的。血腦屏障，或稱BBB，由內皮細胞組成，作為高度區分性的邊界，將全身循環和中樞神經系統的細胞外液分開。血腦屏障有效地保護大腦免受循環病原體的侵襲，但它也限制了藥物從體循環進入中樞神經系統的能力，包括大多數BTK抑制劑。與其他針對腫瘤情況的BTK抑制劑相比，GB5121在研究劑量的臨牀前小鼠模型中顯示出更好的中樞神經系統滲透性。
BTK抑制劑的治療與靶上和靶外AEs有關，如皮疹、腹瀉、感染、出血、細胞減少和心血管AEs，包括心房顫動。具有適度選擇性的分子可能會通過與靶外激酶的意外相互作用而引起更多的靶外AEs。下一代BTK抑制劑的重點是通過增加選擇性來最小化非靶標毒性，但有限的中樞神經系統滲透使這些分子可能成為治療中樞神經系統疾病的次佳分子。在臨牀前試驗中，已經觀察到GB5121對BTK具有高度的選擇性，我們認為更高的選擇性有可能限制與適度選擇性的BTK抑制劑相關的不良事件。
原發性中樞神經系統淋巴瘤綜述
PCNSL是一種罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，起源於大腦、眼睛和腦脊液，沒有全身受累的證據。由於血腦屏障穿透性差，標準的淋巴瘤治療是不夠的。PCNSL的一線治療通常包括在脊椎上進行多種化療，大劑量甲氨蝶呤，然後是鞏固的全腦放射治療。儘管有這種治療選擇，但只有50%的患者實現了持久緩解。治療與明顯的神經毒性有關，對於那些不能耐受甲氨蝶呤的患者或癌症進展的患者，沒有FDA批准的治療方法。
在人體試驗中，伊布魯替尼是一種非選擇性的BTK抑制劑，跨越血腦屏障的能力有限，已證明在高劑量下對復發或難治性PCSNL患者有效。我們認為，在中樞神經系統達到治療水平所需的高劑量，以及對其他激酶的親和力，包括EGFR、JAK3和HER2，可能是與伊布魯替尼治療相關的一些毒性反應的原因。我們相信，在臨牀前模型中觀察到的BTK的高度特異性和CNS的高滲透性可能使GB5121在較低的全身劑量下獲得伊布魯替尼的臨牀療效，這可能會改善耐受性。基於在臨牀前模型中觀察到的有效性、特異性和高腦滲透性，我們選擇GB5121進行人類臨牀試驗。
GB5121臨牀發展史
正在進行的1期臨牀研究綜述
2021年第四季度，我們在健康人體志願者中開始了一項劑量遞增的第一階段開放標籤研究，以評估GB5121在人體的安全性、耐受性、PK和PD。這項研究包括SAD和MAD部分以及臨牀藥理學評估。
PCNSL計劃1b/2期臨牀試驗總結
我們計劃在2022年上半年啟動全球1b/2期臨牀試驗的1b期部分。試驗的1b期部分將納入復發或難治性原發性或繼發性中樞神經系統淋巴瘤或復發或難治性原發性玻璃體視網膜淋巴瘤的患者。階段1b的主要端點將包括安全性和耐受性，次要端點將包括總體響應率(ORR)和響應持續時間。第二階段的劑量選擇將根據1b階段的結果進行通知。試驗的第二階段將招募復發或難治性PCNSL患者，預計將於2023年上半年啟動。試驗第二階段的主要終點將是ORR，次要終點將包括反應持續時間、總存活率、無進展存活率、安全性和耐受性。
GB7208(中樞神經系統通透性BTK抑制劑)
GB7208是一種口服小分子BTK抑制劑，處於臨牀前開發階段，用於治療MS。與GB5121一樣，GB7208是基於其中樞神經系統的穿透性和激酶的選擇性而被選擇的。據信，免疫細胞在MS的病理過程中起着重要作用，BTK抑制劑正處於治療自身免疫指徵(如MS)的後期臨牀開發階段。在臨牀前小鼠模型中，GB7208已顯示出在研究劑量下優越的中樞神經系統滲透性，與一些正在開發中的用於自身免疫適應症的BTK抑制劑相比，包括GB7208女士目前正在接受臨牀前測試，我們預計將在2022年下半年在健康志願者中啟動一項第一階段研究。GB7208是內部開發的，是全資擁有的。
我們的研究能力和臨牀前項目
包括GB7208在內，我們有六個臨牀前開發項目。我們正在繼續建設我們的研究能力，特別是專注於我們在免疫學、炎症和腫瘤學方面的專業領域，以便將新的項目推向臨牀，並優化我們現有的項目。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，注重知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前的療法和未來可能出現的新療法展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少或更方便的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括有效性、安全性、便利性、成本、針對這些產品的促銷活動水平以及知識產權保護。
我們預計每個候選產品都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。塞拉魯替尼是一種PDGFR、CSF1R和c-kit抑制劑，最初針對的是肺動脈高壓患者。我們預計，這組患者的競爭將包括口服形式的前列腺素，如Orenitram(聯合治療公司，或聯合治療公司)和Uptravi(Janssen)，通過吸入，如Tyvaso(聯合治療)，以及通過輸注，如Remodlin(聯合治療)。我們還可能面臨來自用於I類和II類患者的產品的一些競爭，例如口服PDE5抑制劑，包括Revatio(輝瑞)。和Adcirca(聯合治療公司)；sGC刺激器Adempas(拜耳股份公司)；以及口腔時代，包括Tracleer(Janssen)，Letairis(Gilead Sciences，Inc.)和奧普蘇米特(揚森)。我們相信，如果獲得批准，塞拉魯替尼可以與所有三類批准的治療一起使用。PAH也是研究藥物的積極適應症，我們未來可能面臨來自Ralinepag(Arena製藥公司和聯合治療公司)、Sotatercept(默克公司)、RVT-1201(Altavant Sciences公司)、MK-5475(默克公司)和GMA310(GMAX生物製藥公司)的競爭。此外，雖然未被批准用於治療肺動脈高壓，但我們可能面臨伊馬替尼製劑的競爭，包括Tenax治療公司、Aerovate治療公司和Aerami治療公司/Vectura集團的競爭。
GB004是一種缺氧誘導因子-1α穩定劑，具有恢復炎症性腸病患者上皮屏障功能的潛力。輕中度UC患者最初可以使用5-ASA維持緩解狀態。對於那些對5-ASA沒有反應的患者，或者那些確診時有更嚴重和/或更廣泛疾病的患者，皮質類固醇通常是下一條治療路線。對皮質類固醇無反應或不耐受的患者可改用硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤。中到重度患者的治療主要以抗TNF生物製劑為主，儘管由於其他類別藥物的批准，如抗整合素、抗IL-12/-23s、S1P1受體調節劑和JAK抑制劑，這種治療範式正在轉變。
GB5121和GB7208是BTK抑制劑，用於治療腫瘤和免疫學適應症，包括PCNSL和MS。目前還沒有FDA或EMA批准的難治性或複發性PCNSL的治療方法。如果在多發性硬化症中獲得批准，GB7208可能面臨來自現有批准和研究療法的競爭。雖然沒有一種BTK抑制劑獲得食品和藥物管理局或EMA批准用於治療PCNSL或MS，但我們認為，如果獲得批准，GB5121和/或GB7208可能面臨來自目前FDA和EMA批准的BTK抑制劑Imbrovica(艾伯維公司/揚森)、Calquence(阿斯利康)和/或Brukinsa(百濟神州，Ltd.)的競爭。我們的BTK抑制劑還可能面臨來自BTK抑制劑Velexbru(Ono Pharmtics Co.，Ltd.)的競爭，後者已在日本、韓國和臺灣地區獲得批准，用於治療復發或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤。我們還可能面臨來自早期和晚期研究BTK抑制劑的競爭，包括但不限於evobrutinib、tolebrutinib、fenebrutinib、orelabrutinib、pirtobrutinib、rilzabrutinib和remibrutinib。
可能還有其他早期臨牀項目，如果獲得批准，將與我們的候選產品競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於在技術的商業適用性方面取得進展，以及在這些領域有更多可供投資的資本，競爭可能會進一步加劇。我們的成功將在一定程度上基於我們建立和積極管理藥物組合的能力，這些藥物組合可以滿足未得到滿足的醫療需求，並在患者治療中創造價值。
許可協議
普爾莫金(Pulmokine)
2017年10月，我們與Pulmokine，Inc.簽訂了許可協議或Pulmokine協議，根據該協議，我們獲得了Pulmokine擁有或控制的某些知識產權(包括Pulmokine和Gilead Sciences共同擁有的知識產權)的全球獨家許可和再許可，以開發和商業化seralutinib和某些備用化合物，用於治療、預防和診斷任何和所有疾病或疾病。在某些條件下，我們還有權根據Pulmokine協議再授權我們的權利。我們被要求使用商業上合理的努力在美國和至少兩個歐盟國家開發和商業化至少一種授權產品。
根據Pulmokine協議的條款，我們向Pulmokine支付了550萬美元的預付款和500萬美元的里程碑付款，並有義務支付未來開發和監管里程碑付款至多5800萬美元，商業里程碑付款至多4500萬美元，以及銷售里程碑付款至多1.9億美元。我們還有義務為每個授權產品的銷售支付分級版税，百分比從中位數的個位數到高的個位數不等。此外，如果我們選擇將我們在Pulmokine協議下對許可產品的權利再許可或轉讓給任何第三方，或者我們的seralutinib運營子公司發生控制權變更，我們必須向Pulmokine支付與此類交易相關的所有收入的特定百分比。
我們的特許權使用費義務和Pulmokine協議將在第一次商業銷售之日起十年後，或不再有涵蓋該許可產品的有效專利主張或該許可產品在該國的特定監管排他性時，在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期。Pulmokine協議可由Pulmokine或我們在另一方未治癒的重大違約、另一方處於特定的破產、資不抵債或類似情況下，或在某些情況下發生不可抗力事件的情況下全部終止。如果我們開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出質疑，Pulmokine可能會終止本協議。如果潛在的安全或功效問題影響許可產品，我們可以終止協議，可以是整體終止，也可以是逐個產品終止。
Pulmokine和Gilead Sciences共同擁有的知識產權受Pulmokine和Gilead Sciences之間的許可協議或Gilead協議的約束。根據吉利德協議，Pulmokine必須使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一種許可產品，這一義務可以通過我們根據Pulmokine協議所要求的開發努力來履行，並向Gilead Sciences支付未來的監管里程碑付款和特許權使用費。一旦吉利德協議因任何原因終止，我們在Pulmokine協議下的再許可將繼續有效，前提是我們沒有造成作為終止的基礎的重大違約，並且我們同意受吉利德協議條款的約束。
Pulmokine協議還包括與Rensselaer翻譯研究中心(Rensselaer Center for Translational Research，Inc.)或Rensselaer擁有的、以獨家許可協議或Rensselaer許可授權給Pulmokine的有關肺動脈高壓檢測方法的專利的從屬許可。根據Rensselaer許可，Pulmokine必須使用商業上合理的努力來開發和商業化至少一種受Rensselaer專利權保護的許可產品，這一義務可以通過我們的開發努力來履行。如果Pulmokine或我們沒有履行該義務，或者Rensselaer許可因任何原因被終止，我們在Pulmokine協議下的再許可將由我們選擇終止，或者在Rensselaer批准和我們接受Rensselaer許可條款的情況下，直接轉換為我們和Rensselaer之間的許可。
當Pulmokine協議因任何原因終止時，根據該協議授予我們的所有權利和許可將終止並恢復到Pulmokine，如果發生某些終止事件，我們將授予Pulmokine對終止的計劃的全球權利。
Aadi生物科學
2018年6月，我們與Aerpio PharmPharmticals，Inc.(現在稱為AADI)簽署了一項許可協議，即AADI協議，根據該協議，我們獲得了AADI擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可，可以為所有應用開發GB004和某些其他相關化合物並將其商業化。在某些條件下，我們還有權根據AADI協議再授權我們的權利。我們必須在商業上做出合理努力，在美國、歐盟至少兩個國家和日本開發和商業化至少一種授權產品，每種情況下至少一種UC或CD的初始適應症。AADI協議還包括一項關於治療炎症性腸病方法的專利的子許可，該專利由科羅拉多大學(UC Regents)董事會擁有，並以非排他性許可協議(UC Regents License)授權給AADI。如果AADI違反UC Regents許可證，UC Regents終止許可證，我們在AADI協議下的再許可也將終止。
根據AADI協議的條款，我們於2018年6月向AADI預付了2000萬美元，這是資產收購的購買對價。2020年5月11日，我們與AADI簽訂了一項許可協議修正案，根據該協議，我們向AADI預付了1500萬美元，用於減少未來的里程碑付款和特許權使用費。根據修訂後的許可協議，我們有義務支付未來審批里程碑付款高達4,000萬美元，以及銷售里程碑付款5,000萬美元。我們還有義務為每個授權產品的銷售支付分級版税，百分比從低到中個位數不等，但必須按一定的慣例降低。此外，如果我們選擇將我們在AADI協議下關於任何許可產品的權利再許可或轉讓給任何第三方，或者如果我們的GB004運營子公司發生控制權變更並且此類交易的價值超過指定價值，我們有權支付與此類交易相關的所有收入的特定百分比，如果我們行使選擇權，AADI將不再獲得協議項下許可產品的開發、監管、商業或銷售里程碑或特許權使用費。如果我們不就AADI協議下我們的權利的再許可或轉讓或關於我們GB004運營子公司控制權的變更行使我們的買斷選擇權，AADI將有權獲得與此類交易相關的所有收入的特定百分比，如果AADI行使選擇權，AADI將不再獲得協議項下許可產品的開發、監管、商業或銷售里程碑或特許權使用費。
我們的特許權使用費義務和AADI協議將在第一次商業銷售之日起15年後，或在這些國家/地區不再有有效的專利主張涵蓋該等許可產品時，在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期。AADI或我們可在另一方重大違約未治癒的情況下，或在另一方面臨特定破產、資不抵債或類似情況的情況下終止本協議。如果我們開始對任何許可專利的有效性或可執行性提出法律訴訟，AADI將有權終止協議或選擇按特定百分比增加里程碑和特許權使用費付款。如果潛在的安全或療效問題影響許可產品，我們可能會終止協議。一旦協議因任何原因終止，根據協議授予我們的所有權利和許可都將終止，如果發生某些終止事件，我們將授予AADI全球範圍內被終止計劃的權利。
製造業
我們目前依賴多家第三方製造商生產我們的候選產品，以進行臨牀前和臨牀測試。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算依靠第三方合同製造商進行商業製造。通常，我們的候選產品製造所需的所有材料都有多個來源。我們的製造戰略使我們能夠更有效地將財務資源用於候選產品的研究、開發和商業化，而不是將資源轉移到內部開發製造設施。隨着我們的候選產品在開發過程中取得進展，我們希望與主要供應商和製造商簽訂長期的商業供應協議，以滿足和確保我們的生產需求。
知識產權
我們努力保護對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得許可。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅以及持續的創新來發展、加強和保持我們的專有地位。我們還計劃依靠數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果有)。我們的商業成功在一定程度上將取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的技術、發明和改進的專利和其他專有保護；對我們的商業祕密保密；捍衞和執行我們的專有權利，包括我們未來可能擁有的任何專利；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。知識產權可能無法解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
塞拉魯替尼
截至2021年12月31日，關於seralutinib，我們已經獨家許可了Pulmokine擁有的一項已頒發的美國專利和其他司法管轄區的多項針對使用方法索賠的待決申請，這些申請即使發佈，也不會在2037年前到期，不包括任何額外的專利期延長。我們還獨家授權了Pulmokine和Gilead Sciences，Inc.共同擁有的4項已頒發的美國專利，這些專利在2034年之前不會到期，不包括任何額外的專利期延長；5項未決的美國專利申請，如果發佈，不包括任何額外的專利期限延長，在2034年之前不會到期；以及一些其他司法管轄區的專利和未決專利申請，包括澳大利亞、加拿大、歐洲專利公約和日本的已頒發專利，以及澳大利亞、加拿大、中國的未決申請和歐洲專利公約這些專利和專利申請針對塞拉魯替尼組合物、製劑和使用方法權利要求。
GB004
截至2021年12月31日，關於GB004，我們已經從AADI獨家授權了10項針對化合物、藥物組合物和使用方法權利要求的美國專利，其中8項在2030年之前不會到期，1項針對合成方法權利要求不會在2035年之前到期，不包括任何額外的專利期延長；兩項針對化合物和使用方法權利要求的未決美國專利申請，如果發佈，不包括任何額外的專利期延長，不會在2030年前到期；以及一些專利申請，針對化合物和使用方法權利要求，如果發佈，不會在2030年前到期，不包括任何額外的專利期延長；以及一些專利申請，這些專利申請針對化合物和使用方法權利要求，如果發佈，不會在2030年前到期，不包括任何額外的專利期延長針對其他司法管轄區的化合物、藥物組合物和使用方法權利要求的專利和未決專利申請，不會在2030年之前到期，包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲專利公約、印度、日本、墨西哥、新西蘭和韓國的已頒發專利，以及巴西、歐洲專利公約、印度、墨西哥和韓國的未決專利申請。針對其他司法管轄區合成方法權利要求的專利和未決專利申請，在2035年之前不會到期，包括中國、歐洲專利公約、印度和日本的未決專利申請。此外，截至2021年12月31日，關於GB004，我們擁有一項未決的美國專利申請和三項未決的國際專利申請，這些專利申請涉及GB004的製劑和固體形式，如果發佈，將不會在2040年之前到期，不包括任何額外的專利期延長。
GB5121
截至2021年12月31日，關於GB5121，我們擁有一項未決的美國專利申請，以及一項對應的針對GB5121化合物、配方和使用方法權利要求的國際專利申請，如果發佈，這些專利申請不會在2041年之前到期，不包括任何額外的專利期延長。
GB7208
截至2021年12月31日，關於GB7208，我們擁有一項未決的美國專利申請，以及一項針對GB7208化合物、配方和使用方法權利要求的相應國際專利申請，如果發佈，這些專利申請不會在2042年之前到期，不包括任何額外的專利期延長。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級政府當局，以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過新藥申請或NDA程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。
我們的某些候選產品作為組合產品受到監管，這意味着它們既包括藥物產品，也包括設備產品。如果單獨上市，每個成分都將受到不同的監管途徑，並由FDA內部的不同中心進行審查。然而，聯合產品被分配給一箇中心，該中心將根據對聯合產品的主要作用模式的確定，對其監管擁有主要管轄權，這是提供最重要治療作用的單一作用模式。在我們的吸入型候選產品被規定為組合產品的情況下，主要的行動模式取決於產品的藥物成分，這意味着FDA的藥物評估和研究中心對上市前的開發、審查和批准擁有主要管轄權。因此，我們計劃通過IND框架調查該產品，並通過NDA途徑尋求批准。我們預計FDA不會要求對該設備進行單獨的醫療設備授權，但在審查我們可能提交的任何營銷申請的過程中，這一點可能會改變。
美國藥物開發進程
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時候不遵守適用的美國要求可能會使申請人受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。
FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據良好實驗室規範或GLP、法規和其他適用法規完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，由一個獨立的機構評審委員會或IRB或倫理委員會在每個臨牀地點批准；
•按照“良好臨牀實踐”(GCP)的規定進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬用藥物的安全性和有效性；
•向FDA提交保密協議；
•如果適用，令人滿意地完成FDA顧問委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估是否符合現行的GMP或cGMP要求，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度，以及選定的臨牀研究地點，以評估對GCP的遵守情況；以及
•FDA審查和批准NDA，允許該產品在美國使用的特定適應症的商業營銷。
一旦一種候選藥物被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗結果以及生產信息和分析數據，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。贊助商還將包括一份協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果臨牀試驗適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗仍可能繼續。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗存在安全擔憂，或者不符合FDA的特定要求，在FDA通知贊助商暫停暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。
根據GCP規定，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供書面知情同意。它們必須在詳細説明試驗目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的協議下進行。每個方案都必須作為IND和任何後續方案修正案的一部分提交給FDA，對於嚴重和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的內部評審委員會必須在臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案。
該機構還必須批准關於試驗的信息和必須提供給每個試驗對象或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。
人體臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：
•階段1：該候選產品最初被引入健康的人體志願者中，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象。對於一些治療嚴重或危及生命的疾病(如癌症)的產品，特別是當產品本身毒性太大而無法合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體測試通常是在患者身上進行的。
•第二階段：這一階段涉及在有限的患者羣體中進行臨牀試驗，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和適當劑量。
•第三階段：臨牀試驗是為了在擴大的患者羣體中進一步評估劑量、臨牀療效和安全性，通常是在地理上分散的臨牀研究地點進行。這些臨牀試驗旨在確定候選產品的總體風險-收益比，併為產品標籤提供充分的基礎。
批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的市場批准之後進行。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。
FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交NDA之前。可以要求在其他時間開會。這些會議可以為贊助商提供一個機會，讓贊助商分享到目前為止收集的數據的信息，讓FDA提供建議，並讓贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交關鍵的第三階段臨牀試驗計劃，他們認為這些計劃將支持新藥的批准。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
在IND處於活躍狀態時，總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及其他信息，必須至少每年向fda提交書面的ind安全報告，並向fda和調查人員提交書面的ind安全報告，以發現嚴重和意外的可疑不良事件，其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下對人類有重大風險，來自動物或動物的研究結果。體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀重要的疑似不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。
此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商被要求註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、研究階段、試驗地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為部分內容公開。
登記的記錄。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。
美國對組合產品的監管
某些產品可能由成分組成，如藥品成分和設備成分，這些成分通常由不同類型的監管機構監管，通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。具體地説，根據FDA發佈的法規，組合產品可能是：
•由兩個或兩個以上受監管的成分組成的產品，這些成分通過物理、化學或其他方式組合或混合，並作為單一實體生產；
•兩種或兩種以上單獨的產品，包裝在一起或作為一個單元，由藥品和器械產品、器械和生物製品或生物和藥品組成；
•單獨包裝的藥品、器械或生物製品，根據其研究計劃或擬議的標籤，僅供經批准的個別指定的藥品、器械或生物製品使用，且兩者都需要達到預期用途、適應症或效果，並且在提議的產品獲得批准後，批准產品的標籤將需要改變，例如，以反映預期用途、劑型、強度、給藥途徑的變化，或劑量的重大變化；或
•根據其建議的標籤單獨包裝的任何研究用藥物、裝置或生物製品只能與另一種單獨指定的研究用藥、裝置或生物製品一起使用，而這兩種藥物、裝置或生物製品都需要達到預期的用途、適應症或效果。
根據FDCA及其實施條例，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心對組合產品進行審查。指定鉛中心通常不需要從多個FDA組件獲得組合產品的批准，但這並不排除鉛中心與FDA的其他組件進行磋商。根據組合產品的“主要作用模式”來確定哪個中心將成為主導中心。因此，如果藥物-設備組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還設立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業聯合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責指派FDA中心，在管轄權不明確或存在爭議的情況下，該中心具有審查組合產品的主要管轄權。
具有藥物主要作用模式的組合產品一般將根據FDCA下的藥品審批程序進行審查和批准。然而，在審查此類產品的NDA申請時，藥物中心的FDA審查員可以諮詢設備中心的審查員，以確保組合產品的設備組件滿足有關安全性、有效性、耐用性和性能的適用要求。此外，根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於藥品和器械的cGMP要求，包括適用於醫療器械的質量體系和法規。
保密協議審批流程
產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息都將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品上市。提交保密協議需要支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可以獲得此類費用的豁免。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是從提交標準NDA之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA在提交申請後有大約兩個月的時間做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，以允許進行實質性審查FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。在這種情況下，
必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。
FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。
在FDA對NDA進行評估後，它將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，該申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，或者解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。
如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能會大大限制在特定的疾病和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能會要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，目的是在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略(REMS)，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不符合監管要求，或者在最初的營銷之後出現問題，營銷許可可能會被撤回。
此外，兒科研究公平法案(PREA)要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，包括新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現該藥物在兒科臨牀試驗完成之前已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從產品的銷售中收回在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物產品的成本。在提交保密協議之前，必須請求指定孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。不過，參賽者可能
獲得對孤兒產品具有排他性的適應症的不同產品的批准，或獲得對同一產品但對孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。
此外，如果孤兒指定產品獲得的銷售許可範圍大於指定的適應症，則它可能沒有資格獲得孤兒專賣權。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則孤兒藥物在美國的獨家營銷權可能會喪失。
加快發展和審查計劃
贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。例如，FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則該候選產品有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選產品的贊助商有機會在開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動。關於快速通道產品，FDA還可以考慮在提交完整的申請之前滾動審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。
打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其它藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。
提交FDA審批的候選產品的任何NDA，包括具有快速通道指定或突破性指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，NDA將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則NDA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期的6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。
此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可比不可逆轉發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有效，並考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及是否有替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，即有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA通常會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，或者贊助商未能及時進行此類試驗，FDA可能會迅速撤回對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。
快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一名候選產品有資格參加其中一個或多個計劃，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
審批後要求
一旦獲得批准，如果不能保持符合監管標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品存在以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和其他參與批准藥品的製造和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測該產品在商業化後的安全性和有效性。
根據FDA批准生產或分銷的任何藥品都將受到FDA普遍和持續的監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商施加要求和限制，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求和限制、禁止推廣產品用於或用於未在產品批准標籤中描述的產品(稱為“非標籤使用”)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。
發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能會導致限制產品的銷售或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制糾正廣告或與醫生溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。
營銷排他性
FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了五年的美國境內非專利數據專有期。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條為另一種藥物提交的基於相同活性部分的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人沒有或沒有合法權利參考所有批准所需的數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。
如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場獨家經營權，或者是現有NDA的補充。這項為期三年的專營權僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活化劑的藥物的ANDA或505(B)(2)NDA。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。
兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上額外提供6個月的營銷排他性。書面申請的發出不包括
要求贊助商進行所述的臨牀試驗。此外，如上所述，孤兒藥物專營權可能提供七年的市場專營期，除非在某些情況下。
美國保險和報銷
對於我們可能尋求監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，都存在很大的不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)、TRICARE和退伍軍人管理局(Veterans Administration)等政府醫療項目，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為我們的候選產品尋求報銷的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。
確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的報銷費率的過程是分開的。第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着可以獲得足夠的報銷費率。此外，在美國，付款人之間對於保險或報銷沒有統一的政策。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。如果我們開發的任何產品沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者只能在有限的水平上獲得足夠的補償，那麼我們開發的任何產品都可能無法成功商業化，並獲得令人滿意的財務回報。
第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得任何可能被批准上市的產品的保險和報銷，我們可能需要進行昂貴的研究，以證明任何產品的醫療必要性和成本效益，這將是獲得監管批准所花費的費用之外的額外費用。與其他可用療法相比，第三方付款人可能不認為我們的候選產品在醫療上是必要的或具有成本效益，或者確保優惠覆蓋所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資實現適當回報。
美國醫療改革
在美國，有關醫療保健系統的幾項立法和監管改革以及擬議的改革已經並將繼續進行，這些改革可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。
在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱ACA)獲得通過，該法案極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。ACA除其他事項外：(1)提高了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下所欠的最低醫療補助回扣，並將回扣計劃擴大到在醫療補助管理的保健組織登記的個人；(2)創建了一種新的方法，根據這一方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的某些藥物和生物製品計算在醫療補助藥物回扣計劃下製造商所欠的回扣；(3)對任何生產或進口某些指定品牌處方藥和(4)通過在340B藥品定價計劃中增加新的實體，擴大了340B藥品定價計劃下較低定價的可獲得性；(5)擴大了醫療補助計劃的資格標準；(6)創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；(7)創建了一個新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意提供50%(從1月1日起增加到70%), 2019年)在承保間隔期內，向符合條件的受益人提供適用品牌藥品協議價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥品納入聯邦醫療保險D部分覆蓋的條件；(8)建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；以及(9)在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和聯邦醫療補助計劃
自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法和政治挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州在沒有
特別是對ACA的合憲性做出裁決。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，2011年預算控制法案簽署成為法律，其中包括導致向提供者支付的醫療保險支付總額每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，政府最近加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。特朗普前政府提出的這些措施和其他措施取得成功的可能性尚不清楚，特別是考慮到拜登新政府。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。
此外，2018年5月30日，2017年Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act(Right To Trial Act)簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為患者提供了一個聯邦框架，讓患者可以獲得某些已經完成I期臨牀試驗的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA批准的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。
美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求
聯邦和州醫療法律法規限制生物製藥行業的商業行為。這些法律包括反回扣和虛假索賠法律法規和透明度法律法規。
除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何項目或服務。個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。
聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或在知情的情況下製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠具有重要意義。此外，政府可以斷言，就民事虛假索賠法案和民事罰款法規而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法(Health Insurance Porability and Accounability Act，簡稱HIPAA)制定了額外的聯邦民事和刑事法規，其中禁止在知情和故意的情況下執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃。
聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商，除具體的例外情況外，每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他醫療保健專業人員、教學醫院以及適用的製造商和適用的團購組織支付或以其他方式轉移價值有關的信息。
每年向CMS報告由醫生(按法規規定)及其直系親屬持有的所有權和投資權益。
類似的州和地方法律法規也可能限制生物製藥行業的商業行為，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業行為，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者支付費用。國家法律和法規要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目；以及州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。
確保遵守適用的醫療法律和法規的努力可能涉及鉅額成本。違反醫保法可能會導致重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在參與聯邦醫療保險、醫療補助和其他美國醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少，以及削減或重組業務。
美國數據隱私和安全法律
許多州和聯邦法律、法規和標準管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規(包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法律(包括HIPAA)以及聯邦和州消費者保護法律法規(如“聯邦貿易委員會法”第5條)可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，某些州的法律，如“加州消費者隱私法”(CCPA)、“加州隱私權法案”(CPRA)，在某些情況下管理個人信息的隱私和安全，包括與健康相關的信息，其中一些法律比HIPAA更嚴格，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。如果不遵守這些法律，可能會導致重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能會相互衝突，使合規工作更具挑戰性，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致對數據處理的重大處罰和限制。
外國監管
為了在美國境外銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。
無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得可比的外國監管機構的必要批准，然後才能開始在外國和司法管轄區進行臨牀試驗或銷售該產品。儘管上述有關美國的許多問題在歐盟或歐盟的情況下也同樣適用，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。
如果不遵守適用的外國監管要求，除其他事項外，可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等處罰。
非臨牀研究和臨牀試驗
與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管。
進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作規範(GLP)的原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請，很像IND。歐盟醫藥產品的臨牀研究必須符合歐盟和國家法規以及國際協調會議(ICH)關於GCP的指南，以及源於赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟國家，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。
歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同的是，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統(該系統包含一個集中的歐盟門户網站和數據庫)顯著協調了整個歐盟的臨牀試驗評估和監督過程。
雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出單一決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括所有有關成員國的聯合評估，以及每個成員國針對本國領土的具體要求，包括倫理規則的單獨評估。每個成員國的決定都通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。
CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令的管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受到CTR條款的約束。
臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好製造規範(GMP)生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。
營銷授權
要在歐盟銷售醫藥產品，我們必須獲得營銷授權，即MA。要在歐盟監管體系下獲得研究用藥品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請，即MAA。除其他事項外，這一過程取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA：
•“集中式MA”是歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中式程序頒發的，在整個歐盟範圍內有效。“集中式MA”是由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(CHMP)的意見通過集中程序頒發的，在整個歐盟範圍內有效。對於某些類型的產品，集中管理程序是強制性的，如：(I)生物技術醫藥產品衍生的醫藥產品；(Ii)指定的孤兒醫藥產品；(Iii)高級治療藥物產品，或ATMP；以及(Iv)含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其它功能障礙以及病毒性疾病。對於含有尚未獲得歐盟授權的新活性物質的產品或產品，集中化程序是可選的
這是一項重大的治療、科學或技術創新，或符合歐盟公共衞生的利益。
•“國家MA”由歐盟成員國主管部門頒發，僅覆蓋其各自領土，適用於不屬於集中管理程序強制範圍的產品。“國家MA”由歐盟成員國主管部門頒發，僅覆蓋其各自的領土，並適用於不屬於集中管理程序強制範圍的產品。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售，則該國家MA可以通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分散的程序，向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考成員國。
根據上述程序，監管當局在批出授權書前，會根據有關產品的品質、安全和功效的科學準則，評估產品的風險與效益平衡。
在集中程序下，環境評估機構對MAA進行評估的最長時限為210天。在特殊情況下，CHMP可能會在不超過150天(不包括時鐘停止)內對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一系列快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃(Priority Medicines，簡稱Prime)，該計劃提供的激勵措施類似於美國的突破性治療指定。2016年3月，EMA啟動了一項名為Prime計劃的倡議，這是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有前途的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這不能得到保證。具有Prime稱號的候選產品的贊助商獲得了許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP的專職聯繫人和報告員在PRIME計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。最初的會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
MA的初始期限為五年。在這五年之後，在重新評估風險-收益平衡的基礎上，授權可以無限期續簽。
數據和營銷排他性
在歐盟，授權營銷的新產品或參考產品通常在併購時獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將阻止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在參考產品在歐盟首次獲得MA後10年內，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期可以延長到最多11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為一種新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。
兒科發展
在歐盟，新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會(PDCO)達成的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症所建議的時間和措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品很可能對兒童無效或不安全，該產品所針對的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品不代表比現有產品有顯著的治療益處時。
兒科病人的治療。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並將研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期(如果在批准時有效)，或者，對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。
孤兒藥物名稱
歐盟指定“孤兒藥品”的標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明(1)該產品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品可被指定為孤兒；(2)或者(A)在提出申請時，此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟將不會產生足夠的回報，不足以證明必要的投資是合理的；(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明必要的投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，該方法已被授權在歐盟上市，或者，如果有這種方法，產品將對受該疾病影響的人有重大好處。
在歐盟，被指定為孤兒產品的申請可以在MAA提交之前的任何時候提出。孤兒藥物指定使當事人有權獲得減費或免費、禮儀援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後，孤兒藥品有權就批准的治療適應症享有10年的市場專營期，這意味着EMA不能接受另一項MA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似產品的MA延長10年的申請，這意味着EMA不能接受另一項MA，或批准MA，或接受將同一適應症的類似產品的MA延長10年的申請。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長了兩年。任何補充保護證書不得基於孤兒適應症的兒科研究而延長。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。
然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，例如因為該產品的利潤足夠高而不足以證明市場獨家經營是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則孤兒專營期可縮短至6年。在以下情況下，可隨時批准另一種類似的孤兒醫藥產品：(I)第二申請人可以證明其產品雖然與授權產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好，(Ii)申請人無法供應足夠數量的孤兒醫藥產品，或(Iii)申請人同意第二次孤兒醫藥產品申請。公司可以自願將產品從孤兒登記冊中刪除。
審批後要求
與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到EMA、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持一個藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告(PSURs)。
所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最小化與產品相關的風險的措施。監管當局也可以施加特定義務，作為金融管理專員的一項條件。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。
醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品推廣、與醫生互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。在歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告也是被禁止的。儘管歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節受每個成員國的法規管轄，每個國家可能會有所不同。
上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，該區域由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。
未遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的銷售和此類產品的營銷的法律，在授予藥品銷售許可證之前和之後，製造
醫藥產品、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用的法規要求可能導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。
英國退歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，在過渡期內，現有的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認對醫藥產品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件，但預計不會大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。
通過二級立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟CTR等新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法案》(Medicines and Medical Devices Act 2021年)，該法案賦予國務大臣或“適當當局”權力，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得未來可以通過二級立法的方式引入新的規則，旨在允許靈活地解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來的變化。
截至2021年1月1日，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛或GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國從事藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新指引透過“人類藥物規例(修訂等)條例”生效。《2019年歐盟退出(EU Exit)條例》，或稱《退出條例》。
MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天的評估和滾動審查程序。中央授權產品的所有現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有者選擇退出。為了使用集中程序獲得在整個歐洲經濟區有效的併購，必須在歐洲經濟區設立公司。因此，在英國退歐後，在英國成立的公司不能再使用歐盟集中化程序，而是歐洲經濟區實體必須持有任何集中式MA。為了獲得在英國將產品商業化的MA，申請者必須在英國設立，並且必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一，才能獲得MA以在英國將產品商業化。MHRA在決定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。
不會有研究生畢業前的孤兒稱號。取而代之的是，MHRA將在審查相應的MA申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但都是為市場量身定做的，即這種情況在英國(而不是歐盟)的流行率不能超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，期限或市場獨佔權將從產品首次批准之日起以GB為單位設定。
歐盟對組合產品的監管
歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫藥產品進行監管，適用的要求將根據藥物-器械組合產品的類型而有所不同。歐盟已經發布了指導意見，以幫助製造商選擇正確的監管框架。
用於管理醫藥產品的藥物輸送產品，其中該醫藥產品和該設備形成單一的整體產品，在歐盟被作為醫藥產品進行監管。EMA負責評估
通過集中程序提交的MAAS的質量、安全性和有效性，包括與醫療產品一起使用的醫療器械的安全性和性能。EMA或歐盟成員國國家主管當局將根據上述醫藥產品規則對產品進行評估，但器械部件必須符合醫療器械法規(包括附件I中規定的一般安全和性能要求)。MAA必須包括設備部件符合醫療設備法規的評估結果(如果有)，該評估結果包含在製造商的歐盟設備符合性聲明或由通知機構簽發的相關證書中。如果MAA不包括符合性評估結果，並且如果單獨使用設備的符合性評估需要通知機構的參與，則主管當局必須要求申請人提供關於設備符合性的通知機構意見。
相比之下，如果用於給藥的藥物輸送產品不是單一的整體產品(而是共同包裝的)，則醫療產品按照上述醫療產品規則進行監管，而器械部件作為醫療設備進行監管，並且必須符合醫療器械條例規定的所有要求。
用於給藥的非整體式設備的特性可能會影響藥品的質量、安全性和有效性。在給藥裝置與醫藥產品共包裝的範圍內，或者在特殊情況下，在醫藥產品的產品信息中特別規定使用特定類型的給藥裝置的情況下，可能需要在醫藥產品的MAA中提供關於可能影響醫藥產品的質量、安全性和/或有效性的醫療器械特性的附加信息。
2021年7月22日的EMA指南概述了與醫療設備一起使用的醫療產品(包括單一整體產品、聯合包裝和參考產品)的質量文檔要求，該指南自2022年1月1日起適用。
上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。
數據隱私和安全法律
我們還受到非美國國家有關數據隱私和個人數據(包括與健康相關的數據)保護的法律法規的約束。歐盟和其他司法管轄區的法律法規廣泛適用於個人數據的收集、使用、存儲、披露、處理和安全，並隨着時間的推移普遍變得更加嚴格。
例如，一般數據保護條例(GDPR)對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。如果不遵守GDPR的要求和歐盟成員國適用的國家數據保護法，可能會被處以最高2000萬歐元的罰款或上一財年全球年營業額總額的4%(以較高者為準)，以及其他行政處罰。此外，在英國從2021年1月1日退出歐盟後，公司必須遵守GDPR和英國GDPR，或英國GDPR，每個制度都有能力對其處以最高2000萬歐元/GB 1750萬歐元或全球營業額4%的罰款。英國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，例如在如何在每個司法管轄區之間合法轉移數據的問題上，這將使我們面臨進一步的合規風險。
人力資本
我們聚集了一支經驗豐富、技術精湛的團隊，其中包括來自領先生物技術和製藥公司以及來自世界各地的領先學術中心的行業資深人士、科學家、臨牀醫生和關鍵意見領袖。我們的員工是一支高度敬業、充滿激情的團隊，他們以尊重、謙遜、透明、包容、奉獻、合作和樂趣的文化而自豪。我們的最終目標是提高和延長患者的生命。
我們的理念是提供全面的薪酬和福利方案，以支持我們最大的資產、我們的員工，我們的人力資本目標包括在適用的情況下，確定、吸引、留住和激勵我們的高素質管理層以及我們的臨牀、科學和其他員工和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工，以便使我們的利益和股東的利益與我們的員工和顧問的利益保持一致。
截至2022年2月25日，我們有185名全職員工，沒有兼職員工。在這185名員工中，58人(31%)擁有博士或醫學博士學位，87人(47%)為女性。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
企業信息
我們於2015年10月26日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為FSG，Bio，Inc.，並於2017年更名為Gossamer Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥科學公園路3013號，郵編：92121，電話號碼是(8586841300)。
可用的信息
我們的網址是www.gosamerBio.com。我們的投資者關係網站位於http://ir.gossamerbio.com.我們在向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提交此類材料後，在我們的投資者關係網站上的“備案”項下免費提供我們的年度報告Form 10-K、季度報告Form 10-Q、當前報告Form 8-K、董事和高級管理人員報告第16條以及對這些報告的任何修訂，並在向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會提交此類材料後，儘快在合理可行的範圍內將這些報告免費提供給美國證券交易委員會(SEC)或美國國際金融公司(Standard Chartered Bank)。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。我們使用我們的投資者關係網站作為披露重大非公開信息的手段，並遵守FD法規規定的披露義務。投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應該關注這樣的網站。與我們公司治理相關的信息也包括在我們的投資者關係網站上。美國證券交易委員會和我們網站上的信息或通過我們網站獲取的信息不會納入本申請，也不被視為本申請的一部分。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。
第1A項。風險因素。
在作出購買或出售普通股的決定之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本公司10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。
彙總風險因素
下面描述的風險因素是與在美國投資相關的主要風險因素的彙總。這些並不是我們面臨的唯一風險。您應該仔細考慮這些風險因素，以及本項目1A中列出的風險因素。
•我們的經營歷史有限，有虧損的歷史，預計未來還會出現更多虧損。
•我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標。
•預計我們的業務活動將繼續受到全球新冠肺炎疫情的不利影響。
•我們在很大程度上依賴於通過臨牀開發成功推進我們的候選產品的能力。
•臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。
•我們的業務可能會因為在招募患者參加我們當前或計劃的臨牀試驗方面遇到困難或延遲，或者我們當前或計劃的臨牀試驗的開始或結束、終止或暫停而受到不利影響。
•我們在一個高度監管的行業中運營，這樣的監管可能會導致意想不到的延誤或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。
•我們依賴第三方進行臨牀前和臨牀試驗。
•我們依賴第三方來生產我們的臨牀前和臨牀候選產品。
•我們可能無法成功達成或維持協作、許可和其他類似安排。
•I如果獲得批准，我們候選產品的成功將取決於履行正在進行的監管義務、市場接受度以及政府當局和保險公司的充分承保範圍。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•我們的經營結果可能會有很大的波動。
•我們的業務有賴於我們吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。
•如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
•我們的業務有賴於我們保護知識產權和專有技術的能力。
•我們必須遵守許可協議，否則我們可能會失去某些候選產品的許可權，包括seralutinib和GB004。
•我們的股票價格波動很大，投資者可能會蒙受重大損失。
•我們參與了證券集體訴訟，未來可能會受到證券集體訴訟的影響。
與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險
我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大經營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入，也可能永遠不會盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。
生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2017年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，確定、收購和許可我們的候選產品，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。Seralutinib、GB004和GB5121正在積極的臨牀開發中，而其他多個開發項目仍處於臨牀前或研究階段。我們尚未證明有能力成功完成第二階段以外的任何臨牀試驗、獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.34億美元和2.34億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8.115億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們所有的候選產品，包括我們的多個臨牀前候選產品，在我們能夠申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，將需要大量額外的開發時間和資源。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求監管機構批准我們的任何候選產品並可能將其商業化，以及尋求識別、評估、收購、許可或開發其他候選產品，這些損失將大幅增加。
為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終商業化產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動的初級階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有展示出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定性的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，也無法準確預測我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。
我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。.
生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是我們正在進行和計劃中的seralutinib、GB004和GB5121的臨牀試驗，繼續研究和開發，啟動包括GB7208在內的多個其他開發計劃的臨牀試驗，併為我們目前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品尋求監管部門的批准。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們需要向許可方和其他第三方(包括seralutinib和GB004)支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品。此外，如果我們在未來尋求獲得或許可更多候選產品，我們可能需要支付大量預付款、里程碑付款和/或許可付款。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠從本年度報告提交給美國證券交易委員會之日起至少未來12個月為我們的運營提供資金。特別是，我們預計這些資金將使我們能夠完成我們正在進行的PAH中用於seralutinib的第二階段臨牀試驗、我們正在加州大學進行的GB004的第二階段臨牀試驗以及我們正在進行的GB5121的第一階段健康志願者研究。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。例如，2020年7月，我們和我們的某些子公司作為借款人，與MidCap Financial Trust或MidCap(代理和貸款人)以及不時增加的貸款人(或與貸款人MidCap一起)修訂了我們的信貸、擔保和擔保協議或信貸安排，根據該協議，貸款人(包括MidCap和硅谷銀行的關聯公司)同意向我們提供定期貸款，用於營運資金和一般商業用途，本金金額最高為1.5億美元。其中包括一筆3000萬美元的定期貸款，這筆貸款是在2019年5月提供資金的。根據信貸安排，我們可以分兩批獲得剩餘的1.2億美元(每批6,000萬美元)。, 在特定的可獲得期、某些臨牀開發里程碑的實現、最低現金需求和其他習慣條件的約束下。剩下的兩期不早於滿足適用的資助條件，包括適用的臨牀開發里程碑，也不晚於2022年12月31日。截至2021年12月31日，信貸安排下沒有其他部分可供提取。試圖獲得額外的資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。
我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：
•我們正在進行或可能選擇在未來進行的候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時機；
•我們候選產品的製造成本和時間，包括商業製造(如果任何候選產品獲得批准)；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•獲得、維護和實施我們的專利和其他知識產權的成本；
•我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；
•隨着我們臨牀活動的增加，與僱傭更多人員和顧問相關的成本；
•我們必須向許可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的時間和金額，我們從他們那裏獲得了我們獲得的候選產品的許可；
•如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；
•我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；
•建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；以及
•與我們可能授權或收購的任何產品或技術相關的成本。
進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自銷售我們預計在很多年內不會有商業用途的產品(如果有的話)。
因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。
我們信貸安排的條款限制了我們的經營和財務靈活性。
2019年5月2日，我們簽訂了信貸安排，並於2019年9月18日和2020年7月2日進行了進一步修訂。截至2021年12月31日，信貸安排下的未償還本金餘額為3000萬美元。
信貸安排包括適用於我們的肯定和否定契約。這些肯定公約包括要求我們維持合法存在和政府批准、提交某些財務報告、維持保險範圍、維持財產、繳税、滿足某些有關賬目的規定，以及遵守法律和法規的公約。負面公約包括對轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、修改重要協議和組織文件、出售資產和控制權變更等方面的限制，每種情況都有某些例外情況。
信貸融資還包括違約事件，違約事件的發生和持續可能導致利息按其他適用的利率加3.0%收取，並將使MidCap作為代理有權向我們行使補救措施，以及擔保信貸融資的抵押品，包括對我們的財產進行止贖，以擔保信貸融資，包括我們的現金。這些違約事件包括，除其他事項外，我們沒有支付任何
信貸安排項下的應付款項、違反信貸安排下的契諾、吾等無力償債或發生資不抵債事件、控制權變更的發生、某些fda及監管事件的發生、吾等未能繼續在美國證券交易委員會註冊並在納斯達克全球精選市場或納斯達克上市交易、發生重大不利變化、根據合理預期會導致重大不利變化的重大協議違約的情況、某些其他債務項下金額超過250萬美元的違約情況以及某些違約情況的發生。違約事件的發生可能會嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。
我們是否有能力按計劃償還債務或對債務進行再融資，取決於我們未來的表現和籌集額外現金來源的能力，這受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。如果我們無法產生足夠的現金來償還債務，我們可能會被要求採取一個或多個替代方案，例如出售資產、重組債務或以可能繁重或高度稀釋的條款獲得額外的股本。如果我們希望對我們的債務進行再融資，我們是否有能力做到這一點，將取決於當時的資本市場和我們的金融狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能會導致我們的債務違約。如果我們籌集任何額外的債務融資，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。
我們的負債和負債可能會限制我們運營的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行票據義務的能力。
截至2021年12月31日，我們已經出售了總計2.0億美元的本金總額5.00%的2027年到期的可轉換優先票據，不包括公司間債務，我們(包括我們的子公司)大約有7580萬美元的額外債務和其他債務，包括應付貿易款項，其中約2870萬美元是我們信貸安排下的擔保債務。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的股東和我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：
•增加我們在不利經濟和行業條件下的脆弱性；
•限制我們獲得額外融資的能力；
•要求我們將運營現金流的很大一部分用於償還債務，這將減少可用於其他目的的現金量；
•限制我們計劃或應對業務變化的靈活性；
•使第三方更難或更昂貴地收購我們；
•在票據轉換時發行普通股，從而稀釋現有股東的利益；以及
•與槓桿率低於我們或更容易獲得資本的競爭對手相比，我們可能處於競爭劣勢。
我們的業務可能不會產生足夠的資金，否則我們可能無法保持足夠的現金儲備，以支付債務下的到期金額，包括票據，我們未來的現金需求可能會增加。此外，我們現有的信貸安排包含，以及我們未來可能產生的任何債務，都包含金融和其他限制性契約，這些契約限制了我們經營業務、籌集資本或支付其他債務的能力。如果我們不遵守這些公約，或未能在到期時償還我們的債務，我們便會在該筆債務下違約，而這又可能導致該筆債務和我們的其他債務立即全數償還。
籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。.
在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源(如我們的信貸安排)為我們的現金需求融資，包括潛在的合作、許可和其他類似安排。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和
優先股融資，如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。
如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。
與我們候選產品的發現、開發和監管審批相關的風險
我們的業務受到流行病風險的影響，例如新冠肺炎大流行。
新冠肺炎大流行繼續快速發展。這場大流行和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。新冠肺炎大流行對我們的業務(包括我們的臨牀前研究、臨牀試驗和財務狀況)的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，無法自信地預測，例如變異株的持續地理傳播、大流行的持續時間、疫苗分發的時間和有效性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病所採取行動的有效性。在新冠肺炎疫情期間，我們將重點放在員工的安全和福祉上，我們已經過渡到混合工作模式，我們的員工通常既可以遠程工作，也可以在現場工作。我們預計未來我們將繼續使用這一模式，因為我們為員工提供了靈活性和工具，以支持他們在不斷髮展的公共衞生環境中的福祉和效率。到目前為止，我們能夠繼續向目前參加臨牀試驗的患者供應我們的候選產品，包括我們的seralutinib和GB004的第二階段臨牀試驗和GB5121的第一階段研究，目前預計供應不會中斷。此外，在我們繼續進行臨牀試驗的同時，我們還在全球各地進行臨牀試驗。, 新冠肺炎網站和主要供應商的預防措施和相關人員短缺已經推遲，例如我們正在進行的多環芳烴舒拉魯替尼的第二階段臨牀試驗中，某些地點的招募工作於2020年暫時停止，並可能繼續推遲我們目前和未來的試驗的完成，並可能直接或間接地影響我們當前和未來臨牀試驗的數據讀出、啟動以及監測、數據收集和分析以及其他相關活動的時間表。例如，我們目前對如何繼續登記我們的seralutinib第二階段臨牀試驗的預期是基於這樣的假設，即臨牀試驗和醫療活動在一定程度上保持正常，臨牀站點在2022年上半年保持開放，我們不會經歷另一次登記放緩，就像我們在2021年夏天新冠肺炎三角洲變體激增期間所經歷的那樣。特別是關於塞拉魯替尼，一些帕金森病臨牀試驗地點可能會限制手術和招募，因為帕金森病患者發生新冠肺炎併發症的風險可能比普通人羣更高。因此，我們關於註冊時間的假設可能被證明是錯誤的，特別是如果新冠肺炎繼續傳播和/或激增的話。隨着新冠肺炎疫情繼續在全球蔓延，我們可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀試驗以及製造和供應鏈的中斷，包括：
•臨牀現場啟動的延遲或困難，包括為我們的臨牀試驗招募臨牀現場調查員和臨牀現場工作人員的困難；
•延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗，特別是如果網站不繼續對患者進行篩查和招募；
•將醫療資源從臨牀試驗的進行中分流，包括將用作我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員分流；
•由於聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制或臨牀試驗受試者訪問和研究程序中斷，如臨牀試驗地點監測等關鍵臨牀試驗活動中斷，這可能影響受試者數據和臨牀研究終點的完整性；
•由於人員短缺、生產放緩或停頓以及交付系統中斷等原因，從我們的合同製造組織接收我們候選產品的供應中斷或延遲，包括；
•臨牀地點接收進行臨牀試驗所需的物資和材料的延遲，以及可能影響臨牀試驗材料運輸的全球運輸中斷；
•員工資源方面的限制，否則將集中在我們的臨牀試驗的進行上，包括由於缺乏整體員工或員工或其家人生病，或員工希望避免與大羣人接觸；
•FDA、EMA或其他監管機構的運作中斷或延遲，包括從FDA、EMA或其他監管機構收到關於未來臨牀試驗或監管提交的反饋或批准；
•作為對新冠肺炎的迴應，當地法規的變化可能要求我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意想不到的成本，或者完全停止臨牀試驗；
•由於員工資源有限或政府僱員被迫休假，延誤了與當地監管機構、道德委員會和其他重要機構和承包商的必要互動；
•FDA或EMA拒絕接受受影響地區的臨牀試驗數據；以及
•難以推出或商業化產品，包括由於社會距離協議導致接觸醫生的機會減少。
此外，新冠肺炎的蔓延已經並可能繼續嚴重影響我們普通股的交易價格，並可能影響我們及時或根本無法籌集額外資本的能力。就新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績產生不利影響的程度而言，它還可能增加本節中描述的許多其他風險。此外，如果未來新冠肺炎或其變體進一步爆發，另一種高度傳染性或傳染性疾病的爆發或其他健康問題的爆發，我們可能會面臨與新冠肺炎類似的風險。
我們在很大程度上依賴於色拉魯替尼，GB004和GB5121，這兩種藥物都處於一期或二期臨牀開發階段。如果我們不能推進我們的候選產品的臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們的三個臨牀階段的候選產品正處於第一階段或第二階段的臨牀開發階段。我們於2020年開始了色拉魯替尼在PAH中的第二階段臨牀試驗，於2020年在UC開始了GB004的第二階段臨牀試驗，並於2021年在健康志願者中開始了GB5121的第一階段臨牀試驗。
我們對這些候選產品為什麼值得在這些或任何適應症上進行未來開發和潛在批准的假設是基於主要由其他公司收集的數據。我們還有一些臨牀前候選產品，在臨牀開發之前，需要在國外司法管轄區通過IND使能研究或類似研究取得進展。我們的候選產品還沒有進入我們正在研究的適應症的關鍵研究。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：
•成功參加臨牀試驗，完成臨牀試驗和臨牀前研究並取得良好結果；
•FDA接受INDS或類似外國監管機構的類似監管申請，以進行我們的臨牀前候選產品的臨牀試驗和我們未來臨牀試驗的擬議設計；
•證明其安全性和有效性，使有關監管部門滿意；
•接受相關監管機構的上市批准，包括FDA的新藥申請或NDA，並保持此類批准；
•與我們的第三方製造商安排或建立商業製造能力；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；
•我們的產品在獲得批准後保持可接受的安全狀況；以及
•維護和發展一個能夠開發我們的產品和技術的人員組織。
我們的某些候選產品，包括seralutinib，作為組合產品受到監管，這意味着它們既由藥物產品組成，也由設備產品組成。如果單獨上市，每個成分都將受到不同的監管途徑，並由FDA內部的不同中心進行審查。我們的候選產品被認為是藥物-設備組合產品，在批准之前需要FDA的藥物和設備中心的審查和協調，這可能會推遲批准。根據FDA的規定，組合產品必須遵守適用於藥品和器械的現行良好生產規範(CGMP)要求，包括適用於醫療器械的質量體系和法規。歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫藥產品進行監管，適用的要求將根據藥物-器械組合產品的類型而有所不同。與候選組合產品的設備部件相關的問題可能會延遲或阻止審批。如果設備產品的製造商進行了修改，或者如果我們選擇更改設備組件或開發我們自己的專有設備組件，則在使用修改後的設備組件之前，我們需要執行驗證測試並獲得FDA和其他監管部門的批准或認證。如果FDA、任何其他監管機構或通知機構未能批准或認證這些經過修改的設備與我們的候選產品結合使用，或對設備組件製造商採取重大執法行動，我們將無法在某些司法管轄區營銷或可能不得不暫停營銷我們的產品。
我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。我們還沒有，也可能不會成功地在臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。考慮到我們的早期開發階段，我們可能需要幾年時間(如果有的話)才能證明一種治療方法的安全性和有效性，足以保證其商業化。如果我們不能開發我們的候選產品，或無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。此外，我們關於我們的候選產品為什麼值得未來開發和潛在批准的一些假設是基於其他公司收集的數據。我們的候選產品可能在以後的臨牀試驗(如果有的話)中沒有有利的結果，或者在監管機構的批准(如果有的話)的基礎上及時獲得批准。
臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)，並且在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能失敗。儘管臨牀前或臨牀結果前景看好，但任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出人意料地失敗。我們行業候選產品的歷史不合格率很高。
同一類別的候選產品或競爭對手候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測我們候選產品的後續臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意想不到的結果並不少見，儘管早期結果非常有希望，但許多候選產品在臨牀試驗中失敗了。例如，我們決定將塞拉魯替尼作為治療PAH的潛在藥物，部分是基於伊馬替尼(Gleevec)的療效，伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，已知具有抗血小板衍生生長因子的活性，並用於腫瘤適應症，由諾華公司在第三階段臨牀試驗中觀察到；然而，在我們的色拉魯替尼臨牀試驗中，我們可能觀察不到類似的療效。此外，這些和任何未來的臨牀前和臨牀數據可能會受到不同的解釋和分析的影響。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此外，我們不能向您保證，我們的臨牀前計劃將能夠從候選鑑定進展到第一階段臨牀開發。
由於上述原因，我們不能確定我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些適應症和其他適應症中獲得監管部門批准的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。
在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。我們目前正在進行一項二期臨牀試驗，色拉魯替尼在PAH患者中，GB004在UC的第二階段臨牀試驗和GB5121在健康志願者的第一階段臨牀研究。此外，在我們可以啟動臨牀前候選產品的臨牀開發之前，我們必須向FDA提交臨牀前研究的結果以及其他信息，包括候選產品的化學、製造和控制以及我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND的一部分，我們還被要求向外國監管機構提交監管文件，以便在美國以外的地方進行臨牀試驗。
我們不知道我們計劃中的試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下方面有關的延遲：
•FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀研究的設計或實施持不同意見；
•取得監管部門批准開始試驗或者與監管部門就試驗設計達成共識的；
•與合同研究機構或CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和試驗地點之間可能有很大差異；
•獲得一個或多個機構審查委員會或IRBs或道德委員會的批准；
•IRBs拒絕批准、暫停或者終止在調查現場進行的試驗，禁止增加試驗對象，或者撤回對試驗的批准；
•修改臨牀試驗方案；
•臨牀站點偏離試驗方案或者退出試驗的；
•生產足夠數量的候選產品或獲得足夠數量的用於臨牀試驗的聯合療法；
•受試者未能以我們預期的速度登記或留在我們的試驗中，或未能返回接受治療後的後續治療，包括由於行動限制、健康原因或由新型冠狀病毒新冠肺炎株引起的其他原因而未能留在我們的試驗中的受試者；
•受試者為我們正在開發的候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；
•缺乏足夠的資金來繼續進行臨牀試驗；
•出現嚴重或意想不到的藥物不良反應的受試者；
•在其他公司進行的同類藥物試驗中發生嚴重不良事件的；
•選擇需要較長時間的臨牀觀察或結果數據分析的臨牀終點；
•生產我們的候選產品或其任何組件的工廠，包括口服吸入劑的設備組件色拉魯替尼，由fda或類似的外國監管機構下令
因違反cGMP規定或其他適用要求，或在生產過程中對候選產品進行感染或交叉污染而暫時或永久關閉的；
•可能需要或希望對我們的製造工藝進行的任何更改；
•醫療場所、製造商、供應商或其他供應商的運營因新冠肺炎等衞生流行病或人員短缺而中斷；
•第三方臨牀研究人員失去進行臨牀試驗所需的執照或許可，未按預期時間表或與臨牀試驗規程、良好臨牀實踐或GCP或其他法規要求一致的情況下進行臨牀試驗；第三方承包商未及時或準確地進行數據收集或分析；或
•第三方承包商因違反監管要求而被FDA或其他政府或監管機構禁止或暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用。
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。這些主管部門可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有療效、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們向IRBs或倫理委員會重新提交我們的臨牀試驗方案進行重新審查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。例如，與歐盟(EU)臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國單獨提交臨牀試驗申請(CTA)，但同時向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交, 反恐審查採用集中程序，只需要向所有有關會員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出單一決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括所有有關成員國的聯合評估，以及每個成員國針對本國領土的具體要求，包括倫理規則的單獨評估。每個成員國的決定都通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制各不相同。對於在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》進行CTA的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在過渡期的基礎上繼續適用三年。此外，贊助商仍然可以選擇在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令或CTR提交CTA，如果獲得授權，這些CTA將在2025年1月31日之前受臨牀試驗指令的管轄。到那時，所有正在進行的審判都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如臨牀研究機構或CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。
如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用管理臨牀試驗的新要求或政策，我們的發展計劃也可能受到影響。
此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們目前和可能繼續為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀協議，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些國家相關的政治和經濟風險(包括戰爭)。例如，我們目前正在美國以外進行某些臨牀試驗，包括我們在俄羅斯和烏克蘭進行的GB004的2期Shift-UC試驗。俄羅斯2022年2月入侵烏克蘭可能會影響我們繼續在該地區進行GB004的2期Shift-UC試驗的能力，並可能阻止我們在這些國家獲得大量正在進行的患者的第36周結果。這可能會影響對第36周臨牀結果的分析及其解釋，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市審批被拒絕。
如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。
此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的因素，也可能最終導致候選產品的監管審批被拒絕。我們可能會對我們的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以便將我們修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來。我們的臨牀試驗因此出現的任何延誤都可能縮短我們可能擁有獨家商業化候選產品權利的任何期限，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會顯著降低。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中遇到招募受試者的困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求，確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員和相關工作人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他現有療法的潛在優勢和風險的看法。包括任何可能被批准用於我們正在調查的適應症的新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的受試者。任何計劃的臨牀試驗的潛在受試者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。例如，受PAH影響的患者數量有限，這是我們的目標適應症色拉魯替尼，和PCNSL，這是我們GB5121的目標適應症，我們在正在進行的第二階段臨牀試驗和我們之前的1b階段研究中遇到了招募患者的困難。色拉魯替尼在PAH患者中。我們在確定和招募適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的受試者，以及在治療期間和治療後對這些受試者進行充分監測時，也可能會遇到困難。如果我們找不到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會被證明是昂貴的。
我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的隨訪期的完成情況。對於我們的某些候選產品，包括賽拉魯替尼和PCNSL，我們目前計劃評估的情況是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意參加我們的試驗，包括存在針對相似患者羣體的並行臨牀試驗，如果他們不願意參加具有安慰劑對照設計的臨牀試驗或獲得批准的療法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募受試者、進行研究和獲得監管部門對我們候選產品的批准的時間表可能會推遲。我們激活臨牀試驗站點並決定開放特定試驗的登記或開始臨牀前研究的能力也可能受到新冠肺炎等公共衞生流行病的負面影響。我們無法招募足夠數量的受試者參加我們未來的任何臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。此外，我們希望依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們未來的正確和及時的實施。
雖然我們打算就他們的服務達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。
我們不能向您保證，我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設是正確的，或者我們不會遇到登記延遲的情況，這會導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。
使用我們的候選產品可能與副作用、不良事件或其他屬性或安全風險相關，這可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制已批准標籤的商業形象，或導致其他可能嚴重損害我們的業務、前景、運營結果和財務狀況的重大負面後果。
就像藥品的一般情況一樣，很可能會有與我們候選產品的使用相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能顯示副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和盛行率，這是不可接受的。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能會選擇放棄它們的開發，或者將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期(如果獲得批准)。我們還可能被要求根據我們正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。我們目前正在進行一項2期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的塞拉魯替尼在功能性II級和III級肺動脈高壓患者中的試驗。儘管塞拉魯替尼在已完成的1a期SAD和MAD研究以及我們已完成的1b期研究中耐受性良好，但我們在PAH患者中使用的seralutinib第2期試驗可能會發現與迄今觀察到的安全性發現不一致的不良事件。例如，2013年，伊馬替尼(格列衞)多環芳烴(Gleevec)PAH的3期臨牀試驗結果顯示，其主要療效終點在統計上有顯著改善，但也觀察到了全身毒性。我們不能確定塞拉魯替尼不會表現出類似的毒性。此外，雖然我們已經在健康志願者身上完成了SAD和MAD的第一階段研究，並在UC活動期疾病患者中完成了GB004的1b階段試驗，但很可能存在與使用GB004相關的副作用。許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會產生副作用，阻礙該化合物的進一步發展。此外，監管部門可能會得出不同的結論，或者要求進行額外的測試來確認這些決定。
當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時，或者隨着這些候選產品的使用變得更加廣泛(如果它們獲得監管部門的批准)，在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況，都可能由受試者報告。如果這些副作用在開發後期或批准後才知道(如果有的話)，這些發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管部門可以撤銷、暫停或者限制對該產品的審批；
•我們可能會被要求召回一種產品或改變給患者服用該產品的方式；
•監管部門可能要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•我們可能被要求實施風險評估和緩解策略，或REMS，或創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者，或類似的風險管理措施；
•我們可能被要求改變產品的分銷或管理方式，進行額外的臨牀試驗或改變產品的標籤，或被要求進行額外的上市後研究或監測；
•我們可能會被起訴，並對給病人造成的傷害承擔責任；
•產品的銷售量可能會大幅下降，或者產品的競爭力可能會下降；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
雖然我們已經完成了第一階段的臨牀試驗色拉魯替尼除了GB004和GB001的2期臨牀試驗，我們作為一個組織還沒有完成後期臨牀試驗或提交保密協議，我們可能無法為我們的任何候選產品這樣做。
我們的候選產品的開發工作還處於早期階段，我們需要成功完成後期和關鍵的臨牀試驗，才能獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，將seralutinib、GB004、GB5121或任何未來的候選產品上市。進行後期臨牀試驗和提交一份成功的保密協議或其他類似的外國監管文件是一個複雜的過程。作為一個組織，我們已經完成了GB001的兩個二期臨牀試驗，並正在進行seralutinib和GB004的二期臨牀試驗和GB5121的一期研究。我們還沒有對我們的候選產品進行任何後期或關鍵的臨牀試驗，也沒有開始為我們的多個臨牀前計劃進行臨牀開發。作為一家公司，我們在準備、提交和起訴監管申報文件方面的經驗也有限，之前從未為任何產品候選提交過保密協議或其他類似的外國監管申報文件。我們還計劃在未來幾年內同時為多個候選產品進行一些臨牀試驗，這可能是一個以我們有限的資源進行管理的困難過程，可能會分散管理層的注意力。此外，我們與FDA的互動有限，不能確定還需要多少額外的seralutinib、GB004、GB5121或任何其他候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。因此，我們可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致監管部門提交併批准我們的任何候選產品。我們可能需要比我們的競爭對手更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功獲得我們開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成，或延誤, 我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止或推遲我們提交NDA或其他類似的外國法規申請，並將我們的候選產品商業化。
我們的候選產品要受到廣泛的監管和合規，這既昂貴又耗時，這樣的監管可能會導致意想不到的延遲或阻止收到將我們的候選產品商業化所需的批准。
我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不被允許銷售我們的候選產品，同樣，在我們獲得外國監管機構的批准之前，我們也不被允許銷售我們的候選產品。獲得監管部門批准的過程成本高昂，通常在臨牀試驗開始後需要數年時間，而且根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及目標適應症和患者羣體，可能會有很大差異。審批政策或法規可能會改變，FDA和外國監管機構在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。
在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們必須通過充分和良好控制的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以有不同的解釋。即使我們相信我們候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構(視情況而定)還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。
FDA或類似的外國監管機構可以基於多種原因延遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：
•這些權威機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們的臨牀試驗或結果的陰性或模稜兩可的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構批准的統計顯著性水平；
•我們臨牀試驗的參與者或使用與我們的候選產品相似的藥物的個人可能會經歷嚴重和意想不到的藥物相關副作用；
•臨牀試驗中研究的人羣可能沒有足夠的廣泛性或代表性來確保我們尋求批准的全部人羣的安全性；
•這些機構可能不接受在臨牀機構或在醫療標準可能與美國不同的國家進行的試驗的臨牀數據；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•這些權威機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•這些機構可能不同意從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是可接受的或足以支持提交NDA或其他提交，或獲得美國或其他地方的監管批准，並且這些機構可能會對額外的臨牀前研究或臨牀試驗提出要求。
•這些權威機構可能不同意我們候選產品的配方、標籤和/或規格；
•只有比我們申請的更有限的適應症和/或在分發和使用方面有其他重大限制的適應症才能獲得批准；
•這些機構可能會發現我們與之簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷；或批准政策；
•這些機構的法規可能會發生重大變化，導致我們或我們未來任何潛在合作者的臨牀數據不足以獲得批准；或
•除其他原因外，此類主管部門可能不接受提交的內容或格式。
關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限以及與價格主管部門的協議。此外，對某些上市藥品的安全性提出質疑的事件可能會導致FDA和類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將我們的候選產品商業化。
在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功完成了FDA或外國監管部門的審批程序，並已商業化。漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
即使我們最終完成臨牀試驗並獲得對我們候選產品的NDA或國外營銷申請的批准，FDA或類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗(包括第4階段臨牀試驗)的表現和/或REMS或類似風險管理措施的實施情況批准，這可能是確保批准後安全使用該藥物所必需的。FDA或類似的外國監管機構也可能會批准比我們最初要求的適應症或患者人數更有限的候選產品，而FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。
我們可能會嘗試通過加速審批途徑獲得FDA或類似外國監管機構的批准。如果我們不能獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們得到了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果 如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速審批。
我們未來可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速審批。根據加速審批計劃，FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，對設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品給予加速批准，該候選產品提供比現有療法更有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是一種積極的治療效果，在特定疾病的背景下具有臨牀意義，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。中間臨牀終點是一個臨牀終點，它可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地被測量，它合理地有可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可以用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以核實和描述藥物的臨牀益處。如果批准後研究不能確認該藥物的臨牀療效或發起人不能及時進行該研究，美國食品藥品監督管理局可以加快撤銷對該藥物的批准。
在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求並獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定繼續或提交保密協議，以尋求加速批准或任何其他形式的加速開發或審查計劃。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交尋求加速批准的申請或獲得快速監管指定(例如突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。
由於我們在臨牀上有多個候選產品，並正在考慮各種目標適應症，我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定的候選產品、適應症和開發計劃。我們還計劃在未來幾年同時對多個候選產品進行幾項臨牀試驗，這可能會使我們更難決定專注於哪些候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些機會本來可以有更大的商業潛力。例如，我們之前決定在沒有合作伙伴的情況下，在進一步的臨牀試驗中不再使用GB001或其備份分子。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。
此外，我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前途的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，這可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會帶來任何好處。例如，如果我們無法確定最終產生批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終不能提供投資回報的產品。
我們可能無法獲得或維護某些候選產品的孤兒藥物指定，並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。
包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒產品。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會根據EMA的孤兒藥物產品委員會的意見批准孤兒藥物指定，以促進以下產品的開發：(1)旨在診斷、預防或治療危及生命或長期虛弱的產品，以及(2)或者(A)在提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過10000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的，以及(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的，以及(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的，以及(授權在歐盟銷售的此類疾病的預防或治療，或者，如果存在這種方法，藥物必須對受這種疾病影響的人有顯著的益處。我們已經在美國和歐盟獲得了治療PAH的賽拉魯替尼的孤兒藥物稱號，我們可能會為我們的某些其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。不能保證FDA或歐盟委員會會為我們申請的任何適應症授予孤兒稱號，也不能保證我們能夠保持這樣的稱號。
在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，包括NDA，以針對同一疾病或狀況銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐盟獲得營銷授權後，孤兒藥品有權享有十年的市場獨佔權，在此期間，相同適應症的類似藥品不得投放市場。如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定標準，包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，或者該疾病的流行率已超過門檻，則這一期限可縮短至六年。
即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或類似的外國監管機構得出結論認為，如果後者被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼該藥物在臨牀上更優越，那麼FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。
我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行某些臨牀試驗，將來也可能進行。然而，FDA和其他國外同行可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們目前正在進行，將來可能會對我們在美國以外的候選產品進行一項或多項臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；(Ii)該試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；(Iii)數據可被視為有效，而無需FDA進行現場檢查，或如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當方式來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，這類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據, 這將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，這可能會導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區得不到商業化的批准。
在美國境外進行臨牀試驗也會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：
•其他外國監管要求；
•外匯波動；
•符合國外製造、海關、運輸和倉儲要求；
•醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；
•一些國家對知識產權的保護力度減弱；以及
•我們的審判因戰爭或恐怖主義等地緣政治事件而中斷或延遲。
特別是，我們目前正在烏克蘭和俄羅斯進行GB004的2期SHIFT-UC試驗，對象是活動性輕到中度UC患者。由於俄羅斯在2022年2月入侵烏克蘭，烏克蘭的一些臨牀試驗地點的運營已經關閉，從而影響到受影響地點正在進行的臨牀試驗患者，該地區更多地點的運營未來可能會受到影響。此外，美國及其歐洲盟國對俄羅斯實施了重大的新制裁，包括針對俄羅斯主要金融機構的地區禁運、全面封鎖制裁和其他限制。根據適用的制裁法律，我們在俄羅斯、烏克蘭部分地區和該地區其他地方進行臨牀試驗的能力可能會受到限制。所有上述情況都可能阻礙我們臨牀開發計劃的執行，並影響我們第二階段Shift-UC試驗中第36周臨牀結果的獲取和分析及其解釋，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
此外，自2020年1月31日起，英國開始退出歐盟，即通常所説的“英國退歐”，並在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，在不同的監管制度下運作。歐洲的立法，包括關於臨牀試驗的立法(包括歐盟的CTR)，不再直接適用於英國。英國目前的臨牀試驗規則源於現有的歐盟立法(已納入英國法律)，然而，未來英國規則存在與歐盟法律背道而馳的風險。2022年1月17日，英國藥品和醫療監管機構(MHRA)就重新制定英國臨牀試驗立法展開了為期8周的諮詢。諮詢將於2022年3月14日結束，旨在簡化臨牀試驗審批，支持創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與監管接軌，還是背離監管，以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，這可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品在英國進行的臨牀試驗基礎上更難在歐盟尋求營銷授權。因此，英國退歐可能會造成額外的行政負擔，包括對我們計劃在英國和歐盟進行的臨牀試驗和活動造成的中斷和不確定性，影響我們與現有和潛在客户、合作伙伴的關係, 供應商和員工。儘管英國和歐盟現在已經就未來的貿易關係達成協議，將於2021年1月1日起在歐盟-英國貿易與合作協議中實施，該協議包括商品零關税，並規定了監管合作，但該協議並不涵蓋所有有關醫藥產品供應的監管領域，未來可能會進行雙邊討論，這可能會進一步改變英國和歐盟在這方面的關係。影響我們在英國或其他歐盟成員國開展業務的能力的變化，或適用於我們在這些國家的業務的監管制度的變化(例如關於我們候選產品的批准)，可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化，或導致我們不再進行進一步的臨牀開發。
我們可能會不時公開披露我們的臨牀研究的初步或主要結果或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的初步或背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，背線和背線
在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據。有時，我們也可能會披露我們臨牀研究的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。背線、初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。
此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的背線、初步或中期數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管機構)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。
由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA和外國監管機構審查和批准或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構(如歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)在遷往阿姆斯特丹後發生的中斷以及由此帶來的員工變動，也可能會減緩新藥或對已批准或批准的藥品和生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。
另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲了對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這種基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其計劃對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估。根據該指南，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程互動評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙fda或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴第三方進行許多臨牀前研究和臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP和其他要求及時進行臨牀試驗，可能會延誤或阻礙我們為候選產品尋求或獲得監管批准或將其商業化的能力。
我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和臨牀前研究，包括我們正在進行的或未來可能進行的seralutinib、gb004和gb5121的臨牀試驗，以及我們的多個臨牀前研究。
發展計劃。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們對我們的第三方承包商的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和其他第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和審判地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗地點未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或類似法規生產的產品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。
不能保證任何此類CRO、調查人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或按照合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期截止日期前完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不達標，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA或外國監管機構提交的任何NDA或類似的外國申請被推遲或拒絕。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
如果我們與這些第三方的任何關係終止或他們的服務延遲，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。例如，我們依賴中國的CRO進行某些臨牀前研究，而新冠肺炎的爆發推遲了與CRO在中國進行的某些臨牀前工作。更換或增加額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀和臨牀前開發時間表的能力產生重大影響。雖然我們謹慎地處理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們依賴第三方生產我們的臨牀和臨牀前開發候選產品，並期望在可預見的未來繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品和用於臨牀和臨牀前開發的相關原材料，以及用於商業生產(如果我們的任何候選產品獲得市場批准)。第三方製造商用於生產我們候選產品的設施必須得到FDA或外國監管機構的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議或向外國監管機構提交類似申請後進行。我們不控制第三方製造商的生產過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP或類似的藥品生產要求。如果這些第三方製造商不能成功地製造出符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求(包括與製造高效力化合物相關的要求)的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果fda或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准的能力。
如果獲得批准，營銷我們的候選產品。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。
如果我們或第三方不執行我們的製造要求，不按商業上合理的條款執行，不遵守美國境外的cGMP或類似要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：
•無法啟動或繼續進行臨牀試驗色拉魯替尼、GB004、GB5121或任何未來正在開發的候選產品；
•延遲提交我們的候選產品的監管申請或獲得上市批准；
•對第三方製造設施或我們的製造設施進行監管部門的額外檢查；
•要求停止開發或召回我們的候選產品批次；以及
•如果我們的候選產品被批准上市和商業化，將無法滿足我們候選產品或任何其他未來候選產品的商業需求。
此外，我們可能無法與第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•第三方製造商未遵守監管要求並保持質量保證的；
•第三方違反制造協議的；
•沒有按照我們的規格製造我們的產品；
•沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；
•盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方在對我們來説代價高昂或不方便的情況下終止或不續簽本協議。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能延誤臨牀開發或上市審批，任何相關的補救措施實施起來都可能是昂貴或耗時的。我們目前沒有安排多餘的供應或第二來源的所有必要原材料用於生產我們的候選產品。此外，由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或公共衞生流行病(如最近的新冠肺炎疫情)，我們的第三方製造商可能會遇到製造或運輸困難。如果我們目前的第三方製造商不能按約定履行，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。
我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。
由於我們目前依賴其他第三方來生產我們的候選產品並進行質量測試，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。
我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工和顧問簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入他人技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能尋求達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。
由於開發或商業化候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能會尋求達成合作、合資企業、許可和其他類似安排，以開發或商業化我們的候選產品。例如，2019年11月，我們與默克公司簽訂了臨牀試驗協作和供應協議，以評估GB1275和pembrolizumab的組合。我們為我們的候選產品建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不充分，我們的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能認為我們的候選產品不具備展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會獲得經濟利益，從而證明這種交易是合理的。
即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或審批延遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。
此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，如果獲得批准，戰略合作伙伴可以協商某些權利來控制有關我們候選產品的開發和商業化的決策，並且可能不會以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與我們的候選產品相關的合作，可能會推遲候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷或退出市場的限制，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。
在我們的任何候選產品可能獲得批准後，FDA或外國監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的審批後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監控產品的安全性和有效性。FDA或外國監管機構還可能要求REMS或類似的風險管理措施作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的候選產品，我們產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗繼續遵守cGMP或類似要求和GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括意想不到的不良事件
嚴重程度或頻率，或與我們的第三方製造商或製造流程合作，或未能遵守法規要求，除其他事項外，可能會導致：
•限制我們產品的銷售或製造，將產品從市場上召回，或自願或強制召回產品；
•對產品分銷或使用的限制，或者要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•罰款、賠償、返還利潤或收入、警告函、無標題函或暫停臨牀試驗；
•FDA或外國監管機構拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷批准；
•產品被扣押或扣留，或拒絕允許我們的產品進出口；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。
我們候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對這些候選產品的市場接受程度。
我們的候選產品可能不會在商業上取得成功。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫療界的市場認可。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與其他更成熟的產品相比，展示了臨牀療效和安全性；
•我們的候選產品被批准的適應症；
•我們目標患者羣體的限制以及FDA批准的任何標籤中包含的其他限制或警告；
•醫療服務提供者及其患者接受相關適應症的新藥；
•我們產品的定價和成本效益，以及與替代療法和療法相關的產品治療成本；
•我們有能力從政府醫療保健計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助、私人健康保險公司和其他第三方付款人)獲得並維持足夠的第三方保險和足夠的報銷；
•在沒有足夠的第三方保險和足夠的報銷的情況下，患者願意支付與我們的產品相關的全部或部分自付費用；
•對我們產品使用的任何限制，以及任何不良影響的流行程度和嚴重程度；
•潛在的產品責任索賠；
•我們的產品和競爭藥品上市的時機；
•我們或我們任何潛在的未來合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；以及
•與該產品有關的不良宣傳。
如果任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。
FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣標籤外使用，我們可能會承擔重大責任。
FDA和其他監管機構嚴格監管可能關於處方藥的促銷聲明，如果獲得批准，我們的候選產品也將如此。具體地説，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們候選產品的促銷，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。如果我們的產品不能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的補償，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。.
如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者來説都是能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥的關鍵。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。
第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並且只向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的方便性，現有藥物的定價也可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。
與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。
獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品覆蓋和報銷政策的典範。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的承保和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，覆蓋確定過程通常是耗時且昂貴的過程
這將要求我們為每個付款人單獨使用我們的產品提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將始終如一地應用或首先獲得。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規章制度很可能會發生變化。
在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司固定自己的醫療產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或價格監管的其他變化可能會限制我們能夠對我們的產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。
我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或候選產品的速度比我們快，或者他們的技術比我們更有效，我們開發產品併成功商業化的能力可能會受到不利影響。
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，對專利和創新產品以及候選產品的重視程度很高。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。尤其是免疫學、炎症和腫瘤學領域競爭激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、招募臨牀試驗受試者以及確定和批准新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。
我們預計每個候選產品都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。塞拉魯替尼是一種PDGFR、CSF1R和c-kit抑制劑，最初針對的是肺動脈高壓患者。我們預計，這組患者的競爭將包括口服形式的前列腺素，如Orenitram(聯合治療公司，或聯合治療公司)和Uptravi(Janssen)，通過吸入，如Tyvaso(聯合治療)，以及通過輸注，如Remodlin(聯合治療)。我們還可能面臨來自用於I類和II類患者的產品的一些競爭，例如口服PDE5抑制劑，包括Revatio(輝瑞)。和Adcirca(聯合治療公司)；sGC刺激器Adempas(拜耳股份公司)；以及口腔時代，包括Tracleer(Janssen)，Letairis(Gilead Sciences，Inc.)和奧普蘇米特(揚森)。我們相信，如果獲得批准，塞拉魯替尼可以與所有三類批准的治療一起使用。PAH也是研究藥物的積極適應症，我們未來可能面臨來自Ralinepag(Arena製藥公司和聯合治療公司)、Sotatercept(默克公司)、RVT-1201(Altavant Sciences公司)、MK-5475(默克公司)和GMA310(GMAX生物製藥公司)的競爭。此外，雖然未被批准用於治療肺動脈高壓，但我們可能面臨伊馬替尼製劑的競爭，包括Tenax治療公司、Aerovate治療公司和Aerami治療公司/Vectura集團的競爭。
GB004是一種缺氧誘導因子-1α穩定劑，具有恢復炎症性腸病患者上皮屏障功能的潛力。輕度至中度UC患者最初可以使用5-ASA維持緩解狀態。對於那些對5-ASA沒有反應的患者，或者那些確診時有更嚴重和/或更廣泛疾病的患者，皮質類固醇通常是下一條治療路線。對皮質類固醇無反應或不耐受的患者可改用硫唑嘌呤和6-硫唑嘌呤。
巰基嘌呤。中到重度患者的治療主要以抗TNF生物製劑為主，儘管由於其他類別藥物的批准，如抗整合素、抗IL-12/-23s、S1P1受體調節劑和JAK抑制劑，這種治療範式正在轉變。
GB5121和GB7208是BTK抑制劑，用於治療腫瘤和免疫學適應症，包括PCNSL和MS。目前還沒有FDA或EC批准的難治性或複發性PCNSL的治療方法。如果在多發性硬化症中獲得批准，GB7208可能面臨來自現有批准和研究療法的競爭。雖然沒有BTK抑制劑被FDA或EC批准用於治療PCNSL或MS，但我們認為，如果獲得批准，GB5121和/或GB7208可能面臨來自目前FDA和EC批准的BTK抑制劑Imbrovica(艾伯維公司/Janssen)、Calquence(阿斯利康)和/或Brukinsa(百濟神州)的競爭。我們的BTK抑制劑還可能面臨來自BTK抑制劑Velexbru(Ono Pharmtics)的競爭，後者在日本被批准用於治療復發或難治性原發性中樞神經系統淋巴瘤。我們還可能面臨來自研究中的BTK抑制劑的競爭，包括但不限於evobrutinib、tolebrutinib、fenebrutinib、orelabrutinib和relzabrutinib。
我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了對任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度以及患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們不能有效地競爭，我們從我們可能開發的產品的銷售中獲得收入的機會，如果獲得批准，可能會受到不利的影響。
如果我們產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。
我們打算與我們的候選產品一起解決的所有情況的確切發病率和流行率都是未知的。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。我們所有候選產品的總潛在市場最終將取決於(但不限於)：針對這些適應症批准銷售的每個候選產品的最終標籤中包含的診斷標準、替代療法的可用性以及我們候選產品相對於此類替代療法的安全性、便利性、成本和有效性、醫學界和患者的接受度、藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為我們的一些潛在目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。
我們目前沒有營銷和銷售組織，作為一家公司也沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們不能建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。
我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也沒有將產品商業化。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以便在主要市場將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理銷售組織存在重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法在可接受的財務條件下進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，甚至根本無法。此外，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能
如果我們依賴第三方來實現這些功能，比起我們自己開發的任何產品進行市場營銷、銷售和分銷，成本要低得多。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將遭受重大的額外損失。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場的經營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定因素的影響。
我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化我們的候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。為了在其他許多國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及對我們候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷等方面的監管要求。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：
•國外對藥品審批的監管要求不同；
•減少對知識產權的保護；
•是否存在與我們的業務潛在相關的額外第三方專利權；
•關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的僱員遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外匯波動，這可能導致營業費用增加，收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•國外報銷、定價和保險制度；
•在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而導致的生產短缺；以及
•地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)、新冠肺炎等衞生流行病或地震、颱風、洪水和火災等自然災害造成的業務中斷。
與我們的業務運營和行業相關的風險
我們的運營結果可能會大幅波動，這使得我們未來的運營結果很難預測，並可能導致我們的運營結果低於預期或我們可能提供的任何指導。
我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由多種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：
•與我們的候選產品相關的研究、開發、監管審批和商業化活動的時間、成本和投資水平，這些可能會不時變化；
•有關我們的候選產品(如果獲得批准)以及與我們產品競爭的潛在未來藥物的保險和報銷政策；
•製造我們的候選產品的成本，這可能會根據生產數量和我們與第三方製造商協議的條款而有所不同；
•我們必須向許可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的時間和金額，我們從這些許可方和第三方獲得了我們收購的候選產品的許可，包括因子公司控制權變更而應支付的款項；
•我們可能產生的獲取、開發或商業化其他候選產品和技術的支出；
•對任何經批准的產品的需求水平，可能差異很大；
•未來的會計聲明或我們會計政策的變化；以及
•我們的候選產品或競爭候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的時機和成功或失敗，或我們行業競爭格局中的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合。
這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。因此，在不同時期的基礎上比較我們的運營結果可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來業績的指標。
這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營結果低於分析師或投資者的預期，或低於我們可能向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了之前公佈的任何我們可能提供的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。
我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理人員或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。
我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是首席執行官，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個人失去服務都可能延遲或阻礙我們產品流水線的成功開發、我們計劃中的臨牀試驗的啟動或完成，或者我們候選產品的商業化。例如，自2020年11月16日起，Faheem Hasnain被任命為我們的總裁兼首席執行官，接替醫學博士Sheila Gujrathi，並於2021年任命了三名新成員加入我們的執行團隊。管理層換屆本身就很難管理，因此，我們可能會受到幹擾，或者在維持或發展業務方面遇到困難。雖然我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法如期保留他們的服務。我們目前沒有為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。這種缺乏保險的情況意味着我們可能沒有足夠的賠償來補償這些人的服務損失。
我們將需要擴大和有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物技術和其他行業對合格人才的競爭日益激烈，特別是在聖地亞哥地區，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理人員以及科學和臨牀人員。近年來，我們行業所有人員的流失率都很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到一些限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。
我們最近大幅擴大了我們組織的規模，在成功管理我們的增長和擴大我們的業務方面可能會遇到困難。
截至2022年2月25日，我們的組織已從2018年1月的11名員工大幅增加到185名全職員工，沒有兼職員工。隨着我們繼續開發和追求我們候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們可能需要繼續擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績和我們發展和發展的能力
我們候選產品的商業化和有效競爭在一定程度上將取決於我們有效管理我們最近的大幅增長和任何未來增長的能力。
我們受到各種外國、聯邦和州醫療法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。
我們的業務運營以及與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療法律法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品。這些法律包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以換取個人推薦或購買、租賃或訂購，或安排或推薦購買、租賃或訂購任何物品、設施、物品或服務，而這些物品、設施、物品或服務可以全部或全部支付。個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規，也不需要有違反該法規的具體意圖就可以實施違規。
•聯邦虛假申報法，包括《民事虛假申報法》，除其他事項外，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或明知而做出或導致做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務；此外，政府可以斷言，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；
•1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；
•聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(醫生助理、護士從業者、以及上述醫師及其直系親屬持有的所有權和投資權益；和
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)或患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；國家法律和法規要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目；以及州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。
確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律法規可能涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的諮詢和顧問委員會安排，其中一些人獲得股票期權作為所提供服務的補償，不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或案例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控)，利潤減少以及我們業務的縮減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政處罰。, 包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁。如果發生上述任何一種情況，都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
我們受到政府監管和其他與隱私、數據保護和信息安全相關的法律義務的約束。實際或預期未能遵守此類要求可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能會受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的制約，這些法律、要求和法規管理着個人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能會對我們的業務產生什麼影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些數據隱私和安全要求既嚴格又耗時，可能會增加我們的業務成本。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能因實際或被認為未能遵守這些要求而面臨罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性和不利的影響。
隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，經“經濟和臨牀健康衞生信息技術法案”(Health Information Technology For Economic And Clinic Health Act)及其頒佈的法規(或統稱為HIPAA)修訂的HIPAA對承保實體及其業務夥伴持有的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。我們不相信我們目前作為HIPAA下的承保實體或商業夥伴行事，因此不會直接受到HIPAA的要求或處罰。然而，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA承保的醫療保健提供者或研究機構收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構未滿足HIPAA關於披露個人可識別的健康信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。
此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。此外，我們還可能受到管理個人信息隱私、處理和保護的其他州法律的約束。例如，加利福尼亞州頒佈了CCPA，從2020年1月1日起生效，該法案賦予加州消費者更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，CPRA最近在加利福尼亞州獲得通過。CPRA將對在加州做生意的公司施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，對數據使用的限制，對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出某些敏感數據的使用。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日生效，可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程改變。
我們的海外業務也可能受到數據保護部門更嚴格的審查或關注。例如，在歐洲，GDPR於2018年5月生效，並對個人數據的控制器和處理器提出了嚴格的要求。GDPR允許歐盟和歐洲經濟區成員國進一步制定額外的法律法規
限制對遺傳、生物特徵或健康數據的處理。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及對不合規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國；2020年7月，歐盟法院(CJEU)限制組織如何合法地將個人數據從歐盟/歐洲經濟區轉移到美國，方法是為了國際轉移而使隱私盾牌無效，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCC，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會(European Data Protection Board)提出的建議。自2021年9月27日起，修訂的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂的條款。新的SCC只適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據傳輸機制草案啟動了公眾諮詢，並將其提案提交議會，英國SCC預計將於2022年3月生效，寬限期為兩年。修訂後的條款是否適用於所有類型的數據傳輸還存在一些不確定性, 特別是它們是否可以被依賴於向受GDPR約束的非EEA實體傳輸數據。隨着監管機構就個人數據輸出機制(包括無法使用SCC的情況)發佈進一步的指導，和/或開始採取執法行動，我們可能遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間傳輸個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。
自2021年初以來，在英國退出歐盟的過渡期結束後，我們還必須遵守英國的數據保護制度，該制度施加了與GDPR和類似處罰不同但類似的義務，包括高達1750萬GB或違規公司上一財政年度全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。其他外國司法管轄區，如中國和俄羅斯，正在越來越多地實施或發展自己的隱私制度，這些制度具有複雜而繁重的合規義務和強大的監管執法權力。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。
最近頒佈的法律、未來的法律和醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得市場批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。
例如，2010年3月，美國頒佈了ACA。在ACA中對我們的潛在產品候選具有重要意義的條款中，ACA：對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體設立不可扣除的年費；將製造商的醫療補助退税責任擴大到分發給參加醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了根據公共衞生計劃有資格享受折扣的實體；提高了製造商根據醫療補助藥物退税計劃必須支付的法定最低退税；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口。建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。
自頒佈以來，ACA的某些方面一直面臨司法和政治挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的醫療改革措施將如何影響我們的業務。
此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月2日，2011年預算控制法案簽署成為法律，其中包括導致向提供者支付的醫療保險付款每財年減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對該法案的立法修訂，該法案將一直有效到2030年，除非國會採取額外行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫時暫停。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法(American納税人救濟法)簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。特朗普前政府提出的這些措施和其他措施取得成功的可能性尚不清楚，特別是考慮到拜登新政府。
我們預計，未來可能採取的ACA、新法律和其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險(Medicare)和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。
在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。
由於我們候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品涉嫌在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售將來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。
如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：
•對我們產品的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者退出；
•相關訴訟的辯護費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•嚴重的財務負面影響；
•無法將我們的候選產品商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
我們目前總共擁有大約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的商業化。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。
如果我們批准的任何產品導致或導致不良醫療事件，我們和我們未來的任何潛在合作伙伴都將被要求向監管機構報告，如果不這樣做，將導致對我們業務造成實質性損害的制裁。
如果我們和我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將我們的產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和我們的任何潛在未來合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件的話。我們有義務報告的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們和我們任何潛在的未來合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能履行此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。
我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。
我們面臨員工和獨立承包商(包括首席調查員、CRO、顧問和供應商)可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(1)fda的法律法規和其他類似的監管要求，包括那些要求向這些當局報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準，包括cGMP和類似要求；(3)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規；或(4)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥品，這些都可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們採取的檢測和防止此類活動的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即一個人或一個政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何這樣的行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利, 這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於，施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務)。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
我們可能會進行戰略性交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。
我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可，類似於我們在內部許可和內部許可方面的做法。
獲取我們目前的候選產品。未來的任何交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或在過程中獲得的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略夥伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、有風險和代價高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然不能保證我們將承擔或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
我們的成功取決於我們保護知識產權和專有技術的能力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。如果我們不能保護我們的知識產權，或者我們的知識產權對我們的技術或產品候選人來説是不充分的，我們的競爭地位可能會受到損害。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們的專利申請不能針對實踐此類申請中所聲稱的技術的第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，而且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。我們不能保證我們的專利申請會導致專利被髮出，或者已經發出的專利能夠提供足夠的保護，使之不受具有類似技術的競爭對手的攻擊，也不能保證專利一旦發出，就不會被第三方侵犯、繞過設計或使之失效。即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度是不確定的。可能只有有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響，這些不確定性和/或限制可能會對我們適當保護與我們候選產品相關的知識產權的能力產生重大不利影響。
雖然我們在美國和其他國家擁有已頒發的專利，但我們不能確定我們的其他美國待決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定我們已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可強制執行。
專利申請過程中存在許多風險和不確定性，不能保證我們或我們未來的任何潛在合作伙伴都能成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：
•美國專利商標局和各種外國政府專利代理機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用和其他規定，不遵守這些規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，並在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權；
•專利申請不得導致專利被授予；
•專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、發現不可執行或以其他方式不能提供任何競爭優勢；
•我們的競爭對手，他們中的許多人擁有比我們多得多的資源，他們中的許多人在競爭技術上進行了重大投資，他們可能尋求或已經獲得了專利，這些專利將限制、幹擾或阻止我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力；
•作為有關全球健康問題的公共政策，美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求它們限制事實證明成功的疾病治療方法在美國境內和境外的專利保護範圍；以及
•與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法可能對專利權人不那麼有利，這使得外國競爭對手有更好的機會創造、開發和營銷競爭產品。
專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有保護可能具有商業優勢的司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制針對我們從第三方獲得許可的技術的專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利。我們也可能需要許可方的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，這些專利和申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行。我們不能確定我們的許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去許可中的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，包括色拉魯替尼和GB004，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。此外，我們的幾個許可協議包括來自第三方的子許可，包括色拉魯替尼和GB004，我們必須依賴於直接許可人遵守其原始許可協議下的義務。
我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們被授予對我們的業務非常重要的知識產權權利，我們未來可能會簽訂其他許可協議。例如，2017年10月，我們與Pulmokine，Inc.簽訂了獨家許可協議，以獲得某些知識產權的獨家許可，以進行開發和商業化色拉魯替尼。2018年6月，我們與AADI(前身為Aerpio PharmPharmticals，Inc.)簽訂了獨家許可協議，以獲得開發、製造和商業化GB004的某些知識產權的獨家許可，並於2020年5月進一步修訂。
這些和我們的其他現有許可協議規定，我們預計未來任何許可知識產權的許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費以及其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。此外，我們現有的幾個許可協議包括來自第三方的從屬許可，該第三方不是相關知識產權的原始許可方，包括色拉魯替尼和GB004。根據這些協議，我們必須依賴我們的直接許可人來履行其在主要許可協議下的義務，根據這些許可協議，該許可人獲得適用知識產權的權利，而我們可能與該權利的原始許可人沒有任何關係。如果我們的許可方未能履行其在這些上游許可協議下的義務，原第三方許可方可能有權終止原始許可，這可能會終止我們的再許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠從相關權利的所有者那裏獲得我們自己的直接許可(我們可能無法以合理的條款這樣做)，或者根本不能這樣做，這可能會影響我們繼續開發和商業化包含相關知識產權的候選產品的能力。
我們可能需要從第三方獲得許可以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下可能對我們的候選產品強制執行的第三方專利不存在。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或
許可證替換技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：
•許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；
•與我們的候選產品的開發和商業化相關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們轉讓或轉讓許可證的權利；以及
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權。
如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。
此外，我們的某些協議可能會限制或延遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，如果我們選擇將我們與AADI或Pulmokine就任何許可產品簽訂的現有許可協議下的權利再許可或轉讓給任何第三方，我們可能需要向Pulmokine或AADI(視情況而定)支付與此類交易相關的所有收入的特定百分比。
如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。
生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。
此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來擁有的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小或失效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可強制執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能不包括我們的候選產品，或者可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能需要接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與美國專利商標局或外國專利局對我們專利權的異議、派生、撤銷、重新審查、授權後審查或PGR、各方間審查或IPR或其他類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有無效的在先技術，而我們或我們的前輩和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。不能保證與我們的專利和專利申請或我們的許可人的專利和專利申請相關的所有潛在先前技術都已找到。也不能保證沒有我們、我們的前輩或許可人所擁有的現有技術。
我們知道，但我們不認為這會影響我們的專利和專利申請或我們許可人的索賠的有效性或可執行性，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。在我們的專利和專利申請或我們的許可人的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性可能最終被發現影響索賠的有效性或可執行性。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款。這種專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或不可執行，可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能依賴於第三方。
在獲得專利保護之前，我們或我們的許可人可能無法識別在開發和商業化活動過程中產生的發明的可專利方面。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的潛在機會。我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的許可人，無論是現在的還是將來的，不能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或取消。如果我們的許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。
作為第三方的被許可方，我們依賴第三方提交和起訴專利申請，並根據我們的一些許可協議維護專利和以其他方式保護被許可的知識產權。對於我們的某些專利或專利申請和其他知識產權，我們沒有也沒有對這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們的一些許可人簽訂的許可協議的條款，許可人可能有權控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許執行或抗辯，我們也需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在被許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為這可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或任何未來的許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們任何候選產品的專利保護，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。
此外，即使我們有權控制對我們從第三方獲得或許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們的前輩或許可人及其律師在我們控制專利起訴之前的行動或不作為的不利影響或損害。
我們從各種第三方獲取或許可的技術可能會受到保留權利的約束。我們的前輩或許可人通常根據他們與我們的協議保留某些權利，包括將基礎技術用於非商業性學術和研究用途、發表與該技術相關的研究的一般科學發現以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們獲得許可的技術的權利。
如果我們利用已獲得或許可的技術的能力有限，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超出許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。
我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，因此可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。
遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。
我們已經獲得或獲得許可或將來可能獲得或許可的某些知識產權可能是通過使用美國政府資金產生的，因此可能受到某些聯邦法規的約束。例如，一些研究和開發工作在色拉魯替尼是由政府研究撥款資助的。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)，美國政府可能對我們的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，如果美國政府確定：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需要而採取必要的政府行動；或者(Iii)為了滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)，政府採取行動是必要的，則美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可。如果獲獎者沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含其中任何一項發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已做出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。如果我們未來的任何知識產權也是通過使用美國政府資金產生的，那麼貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。
知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。
我們的知識產權對未來的保障程度並不明朗，因為知識產權有其侷限性，可能不足以保障我們的業務或維持我們的競爭優勢。例如：
•其他公司可能能夠開發出與我們的候選產品相似的產品，但這些產品不在我們擁有或許可的專利的權利要求範圍之內；
•我們或我們的許可人或前輩可能不是第一個做出我們擁有或許可的已頒發專利或專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們或我們的許可人或前輩可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的公司；
•其他公司可以自主開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們的知識產權；
•我們未決的專利申請有可能不會產生已頒發的專利；
•由於競爭對手的法律挑戰，我們擁有或許可的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中學到的信息，開發出有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；以及
•別人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。
如果這些事件發生，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。
我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。如果第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，我們可能會承擔損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上有賴於避免侵犯第三方的專利和專有權利。但是，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。
隨着生物製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道我們的任何候選產品商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並且可能：
•導致訴訟費用高昂，可能造成負面宣傳；
•轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；
•造成開發延遲；
•阻止我們將我們的任何候選產品商業化，直到所宣稱的專利到期或在法庭上最終被裁定無效或未被侵犯；
•要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；
•使我們對第三方承擔重大責任；或
•要求我們簽訂專利費或許可協議，這些協議可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的技術。
儘管截至本年度報告10-K表格的日期，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有可能阻止我們候選產品上市的專有權。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝相關的活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被認定故意侵權，可能會承擔三倍的損害賠償，並要求我們獲得製造或開發我們候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供(如果有的話)。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或流程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，啟動和啟動過程中產生的任何不確定因素
任何訴訟的繼續可能會對我們籌集額外資金的能力產生實質性的不利影響，或者對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們頒發的專利可能會被認定為無效或不可強制執行。
競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或我們的許可人可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何許可人或未來的潛在合作者對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性斷言的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。
如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們的專利和專利申請或我們的許可人的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。
即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。此外，由於知識產權訴訟或其他與我們知識產權有關的法律程序需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因在這類訴訟或其他訴訟程序中披露而受到損害。
知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。
在知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告、聽證結果、動議裁決以及訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。
由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生或幹擾程序或外國專利局的類似程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不按商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將幫助我們將候選產品推向市場。
最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。
2011年9月16日，“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act)或“萊希-史密斯法案”(Leahy-Smith Act)簽署成為法律。萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據“萊希-史密斯法案”，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這個制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方最先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這就要求我們瞭解從發明到專利申請的時間。此外，我們獲得和保持有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。
萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交現有技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。
由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO訴訟中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，如果我們的專利主張首先被第三方作為被告在地區法院訴訟中提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施生物製藥專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。
例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、USPTO或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。
我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們還可能面臨前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們是
如果成功抗辯這類索賠，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
如果我們的候選產品沒有獲得專利期的延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼修正案”(Hatch-Waxman Amendment)獲得有限的專利期恢復。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起共計十四年的剩餘期限，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或者製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得延長或恢復專利期，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
雖然我們已經在美國和其他一些國家頒發了正在申請專利的專利，但在世界各國提交、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，而且還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權的保護，這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權利的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的
競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。
獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
我們的專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請有效期內的不同時間點支付給美國專利商標局和各個外國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各個外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。
此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。雖然我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，並與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，並且這些各方中的任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息(包括我們的商業祕密)，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。
此外，第三方仍可能獲得該信息或可能獨立獲得該信息或類似信息，我們無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果這些事件中的任何一種發生，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利公佈前申請專利保護，或者我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們商業祕密信息的能力可能會受到威脅。
我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。
在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問來幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向或目前可能正在向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法維持。
我們的普通股2019年2月才開始在納斯達克交易，我們不能保證我們的普通股能夠保持活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們普通股的交易價格可能波動很大，我們普通股的購買者可能會遭受重大損失。
我們的股票價格一直在波動，而且很可能會波動。自2019年2月在我們的首次公開募股(IPO)中以每股16.00美元的價格出售這些股票以來，截至2022年2月25日，我們普通股的每股價格一直低至7.04美元，高達27.15美元。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到本“風險因素”部分和許多其他因素的影響，包括：
•我們在正在進行和計劃中的臨牀試驗中招募受試者的能力；
•我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果，以及我們的競爭對手或我們市場領域的其他公司的試驗結果；
•我們候選產品的監管批准，或對特定標籤適應症或使用該產品的患者羣體的限制，或監管審查過程中的更改或延遲；
•美國和其他國家的監管動態；
•醫療支付體系結構的變化，特別是在當前美國醫療體系改革的背景下；
•我們獲取、許可或開發其他候選產品的努力的成功或失敗；
•我們或我們的競爭對手開發的創新或新產品；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾；
•製造、供應或分銷延遲或短缺；
•我們與任何製造商、供應商、許可方、未來的合作伙伴或其他戰略合作伙伴關係的任何變化；
•實現預期的產品銷售和盈利能力；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；
•生物製藥市場行情和證券分析師報告或建議的出具；
•本公司普通股成交量；
•無法獲得額外資金；
•內部人和股東出售本公司股票；
•一般經濟、產業和市場狀況等事件或因素，很多是我們無法控制的，比如新冠肺炎大流行、俄烏軍事衝突；
•關鍵人員的增減；
•知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟。
此外，在過去，在生物製藥公司股票的市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。
如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌。.
如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，比如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股的時候出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們採取的任何恢復遵守上市要求的行動將允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低投標價格要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。
如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。此外，我們目前的許多董事都是由我們的主要股東任命的。
截至2022年2月25日，我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的約40.2%。因此，該等人士或其委任的董事會成員共同行動，有能力控制或顯著影響所有提交本公司董事會或股東審批的事項，包括任命本公司管理層、選舉和罷免董事、批准任何重大交易，以及本公司的管理和商務事務。這種所有權集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出收購要約或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。
我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股價格的升值(如果有的話)。
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。此外，我們的信貸安排的條款禁止我們支付股息，但某些例外情況除外，我們未來簽訂的任何債務協議也可能如此。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的價值會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。
我們的現有股東在公開市場出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票或認為這些出售可能會發生的想法可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外的股本證券籌集足夠資本的能力。
持有我們已發行普通股11,495,184股的持有者，或截至2022年2月25日我們已發行普通股總數的大約15%，根據證券法有權登記他們的股票。根據證券法註冊這些股票將導致這些股票根據證券法不受限制地自由交易，但根據證券法第144條的規定，由關聯公司持有的股票除外。這些股東出售任何證券或登記此類股票，都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。
我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。
我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：
•一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東更換董事會多數成員的能力；
•董事選舉沒有累計投票權，限制了小股東選舉董事候選人的能力；
•除非董事會授予股東這樣的權利，否則我們的董事會有權選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或解職而造成的空缺，這使得股東無法填補我們董事會的空缺；
•要求獲得至少66-2/3%的有權投票罷免董事的股份的批准，並禁止無故罷免董事；
•我們的董事會有能力授權發行優先股，並決定這些股票的價格和其他條款，包括優先股和投票權，而不需要股東批准，這可能會被用來顯著稀釋敵意收購者的所有權；
•董事會有能力在未經股東批准的情況下修改和重述公司章程；
•必須獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准，才能通過、修訂或廢除我們修訂和重述的章程或廢除我們修訂和重述的公司證書中關於選舉和罷免董事的規定；
•禁止股東在書面同意下采取行動，迫使股東在年度或特別股東大會上採取行動；
•一項排他性法庭條款，規定特拉華州衡平法院將是某些行動和程序的排他性法庭；
•規定股東特別會議只能由董事會召開，這可能會延誤我們的股東強制考慮一項建議或採取行動(包括罷免董事)的能力；以及
•股東必須遵守的預先通知程序，以提名我們的董事會候選人或在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在的收購者進行委託選舉收購者自己的董事名單，或以其他方式試圖獲得對我們的控制權。
我們還必須遵守特拉華州公司法第203條中包含的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行業務合併，除非持有該股票的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。
我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們股東之間基本上所有爭議的獨家法院，我們修訂和重述的章程規定，聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的任何申訴的獨家論壇，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇，解決與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。
我們修訂和重述的公司證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們的修訂和重述的公司證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟的獨家法院，或者任何主張受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟；前提是，這一排他性法院規定不適用於為履行義務而提起的訴訟。此外，我們修訂和重述的附例還規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這一條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到質疑，法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院在我們修訂和重述的……證書中發現了對法院條款的選擇
如果公司成立或修訂或重述的法律在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能是有限的。
在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不要指望在不久的將來就能盈利，而且可能永遠不會實現盈利。在我們繼續產生税收虧損的情況下，這些虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)，直到這些虧損被用於抵消應税收入(如果有的話)或到期(如果有的話)。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別約為4.604億美元和110萬美元。我們即將到期的聯邦和州NOL結轉將於2034年開始到期，除非以前使用過。我們的聯邦NOL結轉是在2017年12月31日之後的應税期間產生的，不受到期的影響，但只能用於在2020年12月31日之後的應税年度抵消我們應税收入的80%。截至2021年12月31日，該公司的海外NOL結轉金額約為1.572億美元。國外的北環線可以無限期地延續下去。截至2021年12月31日，我們還有大約2570萬美元的孤兒藥物抵免和聯邦研究税收抵免，以及800萬美元的加州研究税收抵免。聯邦研究税收抵免結轉將於2038年開始到期，加州研究税收抵免結轉不會到期，可以無限期結轉，直到使用。
我們的NOL和信用結轉會受到國税局和州税務機關的審查和可能的調整。根據經修訂的1986年“國內税法”第382和383條或該守則，如果重要股東(或股東團體)的所有權權益在三年滾動期間累計變化超過50個百分點，我們的NOL和貸記結轉可能會受到年度限制。類似的規則可能適用於州税法和外國税法。在2019年2月的首次公開募股(IPO)中，根據守則第382和383節的規定，我們經歷了所有權變更。因此，截至2019年2月，我們產生的聯邦NOL和税收抵免將受到年度限制。然而，假設我們在未來一段時間內還有應納税所得額或所得税負債，我們的NOL和税收抵免預計不會因為這種年度限制而到期而未使用。如果未來由於我們股票所有權的變化而發生所有權變化，其中許多不在我們的控制範圍內，那麼NOL和信貸結轉可能會受到進一步的年度限制。如果我們賺取應税收入，這樣的年度限制可能會導致我們未來的納税義務增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值津貼。
我們參與了證券集體訴訟，未來可能會受到證券集體訴訟的影響。
過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術和製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。2020年4月3日，我們、我們的某些高管和董事，以及我們IPO的承銷商被列為據稱的證券集體訴訟的被告。經修訂的起訴書是代表所有根據我們2019年2月8日的IPO購買我們的證券或可追溯到我們的IPO的投資者提起的，指控我們以及我們IPO的這些高管和董事以及承銷商做出了虛假和/或誤導性的陳述，未能披露有關我們的業務、運營和前景的重大不利事實。2021年10月29日，各方原則上達成和解，雖然和解的具體條款尚未敲定，但我們已同意支付約240萬美元，以換取慣常的釋放和和解條款。這起訴訟以及我們可能成為其中一方的任何未來訴訟都受到固有不確定性的影響，調查、辯護和解決可能既昂貴又耗時，並可能分散我們管理層的注意力以及財政和其他資源。訴訟的結果必然是不確定的，我們可能被迫花費大量資源為未來的訴訟辯護，我們可能不會獲勝。我們作為當事人的任何訴訟可能會導致繁重或不利的判決，上訴後不能推翻，或者支付鉅額金錢損害賠償或罰款，或者我們可能決定以同樣不利的條件解決這起或其他訴訟，這可能會對我們的業務、財務狀況產生不利影響。, 經營業績或股價。參見第3項。有關集體訴訟的其他信息，請參閲下面的“法律訴訟”。
我們是證券法意義上的一家較小的報告公司，如果我們決定利用適用於較小報告公司的各種報告要求的某些豁免，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。
我們是一家規模較小的報告公司。只要我們有資格成為一家較小的報告公司，我們就可以選擇利用適用於其他非較小報告公司的上市公司的各種報告和其他要求的某些豁免，包括但不限於在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務的減少。另外，只要我們被認為
既不是大型加速申報機構，也不是加速申報機構，我們可能會繼續使用豁免，不遵守經修訂的2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的審計認證要求。
我們仍將是一家規模較小的報告公司和非加速申報公司，直到我們在最近完成的第二財季的最後一個工作日擁有7億美元或更多的公開流通股，年收入低於1億美元，或者截至我們最近完成的第二財季的最後一個工作日，公開流通股達到2.5億美元或更多，年收入達到1億美元或更多。截至2022年6月30日，我們將需要重新評估，在截至2022年12月31日的財年之後，我們是否仍有資格作為一家規模較小的報告公司和非加速申請者提交申請。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。
一般風險因素
我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能耗時或代價高昂。
我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、強力化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品、生物製劑和化合物，它們可能會危害人類健康和環境安全。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能會承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。
雖然我們為某些成本和開支提供工傷賠償保險，但我們可能會因員工因使用危險材料或其他工傷而受傷，但該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性物質而對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會招致鉅額費用，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
我們的信息技術系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的信息技術系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞，這可能會對我們的業績產生重大影響。
儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們當前和未來的CRO和其他承包商、顧問和合作者的信息技術系統仍容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如，勒索軟件)、網絡安全威脅、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的攻擊和破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於新冠肺炎大流行，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常在針對目標啟動之前不會被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使確認，我們也可能無法充分調查或補救事件或漏洞，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。
我們和我們的某些服務提供商時不時地受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們不認為到目前為止我們經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷或導致未經授權泄露或訪問個人身份信息或與健康相關的信息，則可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於丟失我們的商業機密還是其他類似的中斷。已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還可能招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，因此與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。聯邦、州和外國政府在數據隱私和安全法律下的一些要求包括，公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的服務提供商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。任何干擾或安全漏洞都會導致違反隱私和安全法律, 我們還可能面臨鉅額罰款、處罰或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。
我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件以及其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自保的，因此我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件以及其他自然或人為災害或業務中斷的影響。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，靠近主要地震斷層和火區，位於主要地震斷層和火區附近，並被鞏固在某個地理區域內，對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和費用。
不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。
全球信貸和金融市場不時經歷極端波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，消費者信心下降，經濟增長下滑，失業率上升，經濟穩定存在不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯和烏克蘭之間的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對這類衝突(包括烏克蘭衝突)而實施的制裁也可能對金融市場和全球經濟造成不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的一般業務策略可能會受到任何此類經濟下滑、動盪的商業環境或持續的不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難，成本更高，稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中倖存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。
我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。
我們必須遵守出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁法規，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的1977年美國《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。
我們在哪些國家開展活動。反貪法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為我們的員工、代理、臨牀研究組織、承包商以及其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。
此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。由於其他國家的軍事衝突，美國已經或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在臨牀試驗地點活動的能力。例如，由於俄羅斯和烏克蘭之間的軍事衝突，美國及其歐洲盟友最近宣佈對俄羅斯以及烏克蘭頓涅茨克和盧甘斯克地區的某些行業部門和政黨實施制裁，並加強對某些產品和行業的出口管制。這些和任何額外的制裁和出口管制，以及俄羅斯或其他司法管轄區政府的任何經濟對策，都可能對我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在臨牀試驗地點活動的能力產生不利影響，或直接或間接擾亂我們的供應鏈。如果我們不遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。
作為一家上市公司，我們的運營產生了巨大的成本，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案條款而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規章制度，例如適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預期的方式運營業務的方式。
適用於上市公司的規則和條例已經增加，並可能繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動變得更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險的成本更高，我們可能需要產生大量費用才能保持相同或類似的承保範圍。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。
如果證券或行業分析師不發表有關我們業務的研究報告或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果這些分析師停止對我們公司的報道，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價很可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，人們對我們股票的興趣可能會下降，這可能會導致我們的股價或交易量下降。
如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。.
根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley)第404條，我們的管理層必須每年報告財務報告內部控制的有效性。然而，作為一家規模較小的報告公司和非加速申報公司，根據2020年生效的新美國證券交易委員會規則，只要我們不被視為“加速申報公司”或“大型加速申報公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。如果我們或我們的審計師不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。
雖然我們已經確定我們的財務報告內部控制自2021年12月31日起生效，但我們不能向您保證，未來我們的財務報告內部控制不會存在重大弱點或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所發現我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，一旦該事務所開始進行第404條審查，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。如果不能糾正我們在財務報告內部控制方面的任何重大弱點，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能會限制我們未來進入資本市場的機會。
美國或歐洲税法的變化可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生重大不利影響。
新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例，包括在美國、愛爾蘭或盧森堡，可隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或適用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。特別是，美國政府可能對商業實體的税收進行重大改革，其中包括永久提高企業所得税税率，提高適用於全球無形低税收入的税率，取消某些免税，以及對某些類型的收入徵收最低税率或附加税。此外，經濟合作與發展組織(Organization for Economic Cooperation and Development，簡稱OECD)最近就全球最低税率的一般規則達成一致。我們目前無法預測這些變化是否會發生，如果會，對我們業務的最終影響。如果這些變化對我們有負面影響，包括相關不確定性的結果，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。
1B項。未解決的員工評論。
不適用。
項目2.屬性.
我們的公司總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，目前我們在那裏租用了大約63,667平方英尺的辦公、實驗室和隔間空間。我們的公司總部主要用於公司、研究、開發、臨牀、監管、製造和質量職能。我們對這個設施的租約將於2025年1月到期。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。
第3項法律訴訟
我們在本年度報告(Form 10-K)第二部分的標題為“第8項.財務報表和補充數據”的綜合財務報表附註12“承諾和或有事項”的副標題“訴訟”下討論了某些法律程序，並請您參閲該討論，該討論通過引用附註12併入本文，以獲取有關這些法律程序的重要信息，包括此類行動的依據以及所尋求的救濟(如果知道)。
第四項礦山安全信息披露
不適用。
第二部分
第五項註冊人普通股市場、相關股東事項及發行人購買股權證券。
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，代碼是“GOSS”。
普通股持有人
截至2022年2月25日，我們的普通股流通股有76,477,113股，持有者約34名。這一數字是從我們的股東記錄中得出的，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀人和其他受託人的名義持有的。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，並預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所包含的限制的限制。此外，除某些例外情況外，我們的信用貸款條款限制了我們支付股息的能力。
根據股權補償計劃授權發行的證券
有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告中表格10-K的第三部分第12項，在此引用作為參考。
股票表現圖表
以下股票表現圖表將我們的總股票回報與(I)納斯達克綜合指數和(Ii)納斯達克生物技術指數從2019年2月8日(我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易之日)至2021年12月31日的總回報進行了比較。下圖假設以2019年2月8日收盤價17.94美元投資我們的普通股，2019年2月8日投資納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並將股息再投資於普通股。圖表中的比較並不是為了預測或暗示我們普通股未來可能的表現。
未登記的股權證券銷售
在截至2021年12月31日的年度內，我們沒有發行或出售任何未註冊的證券。
收益的使用
2019年2月7日，我們的S-1表格註冊聲明(文件第333-228984號)被美國證券交易委員會宣佈為首次公開募股(IPO)生效。在2019年2月12日發售結束時，我們出售了19,837,500股普通股，其中包括承銷商全面行使其額外購買2,587,500股普通股的選擇權，首次公開募股(IPO)價格為每股16.00美元，獲得毛收入3.174億美元，扣除約2220萬美元的承銷折扣和佣金以及約390萬美元的發行相關交易成本後，我們獲得的淨收益約為2.913億美元。與首次公開募股(IPO)相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有任何類別股權證券10%或以上的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。美林、皮爾斯、芬納和史密斯公司、SVB Leerink LLC、巴克萊資本公司和Evercore Group L.L.C.擔任此次發行的聯合簿記管理人。
截至2021年12月31日，我們已將IPO募集資金中約2.66億美元用於一般企業用途。與我們於2019年2月8日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述的用途相比，我們首次公開募股(IPO)募集資金的計劃用途沒有實質性變化。
發行人回購股票證券
沒有。
項目6.保留
第七項管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分的相關説明。本討論和分析包含基於我們當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括“風險因素”或本年度報告其他部分陳述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、獲取、開發和商業化免疫學、炎症和腫瘤學等疾病領域的治療藥物。我們的目標是成為這些治療領域的行業領先者，提高和延長此類疾病患者的生命。我們目前有三個臨牀階段的候選產品，另外還有一個晚期臨牀前產品候選和五個額外的臨牀前項目。我們正在開發治療肺動脈高壓的色拉魯替尼，並於2020年12月開始招募患者參加Torrey的第二階段臨牀試驗。我們預計這項試驗將在2022年下半年得出結果，這取決於正在進行的新冠肺炎大流行的發展。我們正在開發GB004用於治療炎症性腸病，包括UC和CD。我們於2020年10月開始招募患者參加UC的2期Shift-UC臨牀試驗，並於2021年第四季度完成招募。我們預計該試驗12周主要終點的背線結果將於2022年第二季度公佈，第36周直通終點的背線結果將於2022年第四季度公佈。我們正在開發用於治療PCNSL的GB5121，並於2021年第四季度開始了一項針對健康志願者的第一階段研究。我們正在開發用於治療多發性硬化的GB7208，目前正在進行臨牀前測試，在等待我們正在進行的臨牀前工作的結果之前，我們預計將在2022年下半年啟動一項針對健康志願者的第一階段研究。
我們於2015年10月註冊成立，並於2017年開始運營。到目前為止，我們主要專注於公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、確定、收購和授權我們的候選產品，以及進行臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們主要通過股權和債務融資來為我們的運營提供資金。從2017年10月到2021年12月31日，我們通過A系列和B系列可轉換優先股融資、可轉換票據融資、我們於2019年2月完成的首次公開募股(IPO)、我們的信貸安排收益，以及我們同時承銷的5.00%2027年到期可轉換票據或2027年債券的公開發行收益和2020年5月普通股的收益，籌集了9.548億美元。截至2021年12月31日，我們擁有3.252億美元的現金、現金等價物和有價證券。
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現重大的運營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.34億美元和2.434億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為8.115億美元。我們預計，隨着我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗、繼續我們的研發活動和進行臨牀前研究、為我們的候選產品尋求監管批准，以及招聘更多的人員、保護我們的知識產權併產生與上市公司相關的額外成本，我們的費用和運營虧損將大幅增加。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們需要向許可方和其他第三方(包括seralutinib和GB004)支付里程碑式的付款，我們從他們那裏獲得或獲得了我們的候選產品。我們的淨虧損可能在季度間和年度間波動很大，這主要取決於我們臨牀試驗和臨牀前研究的時間以及我們在其他研究和開發活動上的支出。
我們預計不會從產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發，並獲得監管部門對我們一個或多個候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)為我們的現金需求提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。如果我們不能在需要時籌集資金或達成其他安排，可能會對我們的財務狀況和我們的經濟狀況產生負面影響。
能夠執行我們的商業計劃和戰略。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的候選產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。
新冠肺炎大流行
新冠肺炎大流行繼續快速發展。這場大流行和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。新冠肺炎大流行對我們的業務(包括我們的臨牀前研究、臨牀試驗和財務狀況)的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有高度不確定性，無法自信地預測，例如變異株的持續地理傳播、大流行的持續時間、疫苗分發的時間和有效性、美國和其他國家的旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病所採取行動的有效性。在新冠肺炎疫情期間，我們將重點放在員工的安全和福祉上，我們已經過渡到混合工作模式，我們的員工通常既可以遠程工作，也可以在現場工作。我們預計未來我們將繼續使用這一模式，因為我們為員工提供了靈活性和工具，以支持他們在不斷髮展的公共衞生環境中的福祉和效率。到目前為止，我們能夠繼續向目前參加臨牀試驗的患者供應我們的候選產品，包括我們的seralutinib和GB004的第二階段臨牀試驗和GB5121的第一階段研究，目前預計供應不會中斷。此外，在我們繼續進行臨牀試驗的同時，我們還在全球各地進行臨牀試驗。, 新冠肺炎網站和主要供應商的預防措施和相關人員短缺已經推遲，例如我們正在進行的多環芳烴類藥物seralutinib的第二階段試驗中的某些地點於2020年暫時停止招募，並可能繼續推遲我們當前和未來的試驗的完成，並可能直接或間接地影響我們當前和未來臨牀試驗的數據讀出、啟動以及監測、數據收集和分析及其他相關活動的時間表。例如，我們目前對如何繼續登記我們的seralutinib第二階段臨牀試驗的預期是基於這樣的假設，即臨牀試驗和醫療活動保持一定程度的正常，臨牀站點在2022年上半年保持開放，我們不會經歷像2021年夏天新冠肺炎Delta變體激增期間那樣的登記放緩。特別是，關於塞拉魯替尼，一些帕金森病臨牀試驗地點可能會限制手術和招募，因為帕金森病患者發生新冠肺炎併發症的風險可能比普通人羣更高。因此，我們關於註冊時間的假設可能被證明是錯誤的，特別是如果新冠肺炎繼續傳播和/或激增的話。鑑於新冠肺炎疫情的最新發展，並與美國食品和藥物管理局最新的臨牀試驗行業指南保持一致，臨牀試驗可能會被剝奪，以有利於治療感染病毒的患者或防止病毒的傳播。這可能會導致臨牀試驗方案出現偏差，或導致目前已登記參加我們試驗的患者停止治療。我們臨牀試驗、數據分析或讀數完成的任何延誤以及供應鏈的任何中斷都可能對我們的業務產生重大不利影響。, 經營業績和財務狀況。新冠肺炎疫情將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況，將取決於高度不確定的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎的新信息以及採取的遏制或治療措施，以及對當地、地區、國家和國際市場的經濟影響。
經營成果的構成要素
運營費用
研發
研究和開發費用主要用於我們候選產品的臨牀前和臨牀開發以及發現工作。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所支付的款項被資本化，直到收到貨物或服務為止。
研發費用包括或可能包括：
•參與研發工作的個人的工資、工資税、員工福利和基於股票的薪酬費用；
•根據與合同研究機構、或CRO、研究地點和顧問達成的協議而產生的外部研究和開發費用，用於進行我們的臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究；
•實驗室用品；
•與生產我們用於臨牀試驗和臨牀前研究的候選產品相關的成本，包括支付給第三方製造商的費用；
•與遵守監管要求有關的成本；以及
•設施、折舊和其他分攤費用，包括租金、設施維護、保險、設備和其他用品的直接和分攤費用。
我們的直接研發費用主要包括外部成本，例如支付給與我們的臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究相關的CRO、研究地點和顧問的費用，以及與臨牀試驗材料製造相關的成本。我們將我們的人員和設施相關資源部署到我們所有的研發活動中。我們逐個計劃跟蹤外部成本和人員支出，並根據分配給此類計劃的人員資源將公共費用(如與設施相關的資源)分配給每個計劃。基於股票的薪酬和不屬於特定計劃的人員和普通費用被認為是未分配的研究和開發費用。
我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品，併為我們的臨牀前項目開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品當前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。
根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：
•新冠肺炎疫情造成的成本，包括臨牀試驗延遲；
•每位患者的試驗費用；
•需要批准的試驗次數；
•參與試驗的地點數目；
•進行試驗的國家；
•登記符合條件的病人所需的時間長短；
•參與試驗的患者數量；
•患者接受的劑量；
•患者的輟學率或中斷率；
•監管機構要求的潛在額外安全監控；
•患者參與試驗和隨訪的持續時間；
•製造我們的候選產品的成本和時間；
•我們候選產品的開發階段；以及
•我們候選產品的有效性和安全性。
正在進行的研究和開發
在過程研發或IPR&D中，費用包括作為資產收購的一部分獲得的IPR&D，或未來沒有其他用途的許可內IPR&D，在發生時計入費用。
知識產權研發費用包括我們向Pulmokine，Inc.支付的與seralutinib許可相關的預付款和里程碑付款，我們向AADI支付的與GB004的許可內和隨後修改相關的預付款，我們向Adhaere製藥公司或Adhaere支付的與收購GB1275相關的預付款和里程碑付款，以及與收購某些臨牀前項目相關的預付款和里程碑付款。
一般事務和行政事務
一般和行政費用主要包括行政、財務和其他行政職能人員的薪金和與員工有關的費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括與設施相關的成本、與知識產權和公司事務相關的法律費用、會計和諮詢服務的專業費用以及保險費。
我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將會增加，以支持我們擴大的基礎設施和增加的上市公司運營成本。這些增加可能包括與審計、法律、監管和税務相關服務相關費用的增加，這些服務與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關，董事和高級管理人員保險費，以及與上市公司運營相關的投資者關係成本。
其他收入(費用)，淨額
其他收入(費用)，淨額包括(1)現金、現金等價物和有價證券的利息收入，(2)轉租收入，(3)與我們的信貸安排和2027年票據有關的利息支出，以及(4)其他雜項收入(費用)。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些財務報表需要我們做出判斷和估計，這些判斷和估計會影響我們合併財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件，以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同(見我們的合併財務報表附註2)。
應計費用
作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。
我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致研發費用的預付。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。
雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，則可能會出現這種情況。
導致用户報告的金額在任何特定期間過高或過低。直至目前為止，我們對這類開支的估計與實際招致的金額並無重大差異。
可轉換優先債券
在核算2027年債券的發行時，我們將2027年債券分為發行時的負債部分和權益部分。負債部分的賬面值是通過計量沒有相關可轉換特徵的類似債務工具的公允價值來計算的。代表轉換選擇權的權益部分的賬面金額是通過從2027年票據的面值中減去負債部分的公允價值來確定的。只要權益成分繼續滿足權益分類條件，就不會重新計量。負債部分本金金額超過賬面金額的部分(“債務貼現”)在2027年票據期限內攤銷為利息支出。
我們根據2027年債券的相對公允價值將產生的發行成本分配給負債和權益部分。負債部分的發行成本被記錄為2027年債券負債部分的減少，並將攤銷為2027年債券期限內的利息支出。代表轉換選擇權的權益部分應佔發行成本與股東權益中的權益部分相抵。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度經營業績
下表列出了我們精選的截至2021年12月31日和2020年12月31日的運營報表數據：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 2021年與2020年的變化 |
| 2021 | | 2020 | |
| (單位：千) |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 170,267 | | | $ | 160,854 | | | $ | 9,413 | |
| 正在進行的研究和開發 | 75 | | | 23,380 | | | (23,305) | |
| 一般事務和行政事務 | 45,782 | | | 49,728 | | | (3,946) | |
| 總運營費用 | 216,124 | | | 233,962 | | | (17,838) | |
| 運營虧損 | (216,124) | | | (233,962) | | | 17,838 | |
| 其他收入(費用) | | | | | |
| 利息收入 | 761 | | | 3,442 | | | (2,681) | |
| 利息支出 | (19,440) | | | (12,666) | | | (6,774) | |
| 其他收入(費用) | 799 | | | (174) | | | 973 | |
| 其他費用合計(淨額) | (17,880) | | | (9,398) | | | (8,482) | |
| 淨虧損 | $ | (234,004) | | | $ | (243,360) | | | $ | 9,356 | |
運營費用
研發
截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.703億美元，而截至2020年12月31日的年度為1.609億美元，增加了940萬美元，這主要是因為GB004的臨牀前研究和臨牀試驗相關費用增加了1800萬美元，GB002的臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本增加了1190萬美元，GB5121的臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本增加了1620萬美元，GB5121的臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本增加了620萬美元，這主要是因為GB004的臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本增加了1800萬美元，GB002的臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本增加了1190萬美元，GB5121的臨牀前研究和臨牀試驗的相關成本增加了620萬美元GB001的臨牀前研究和臨牀試驗費用減少了3460萬美元，GB1275的臨牀前研究和臨牀試驗費用減少了830萬美元，抵消了這一影響。
下表顯示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們按計劃劃分的研發費用：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| (單位：千) |
| GB001 | $ | 1,964 | | | $ | 36,576 | |
| 塞拉魯替尼 | 46,490 | | | 34,564 | |
| GB004 | 42,338 | | | 24,382 | |
| GB1275 | 8,418 | | | 16,714 | |
| GB5121 | 27,365 | | 11,118 |
| 其他計劃 | 43,692 | | | 37,500 | |
| 總研發 | $ | 170,267 | | | $ | 160,854 | |
正在進行的研究和開發
在截至2021年12月31日的一年中，沒有重大的知識產權研發費用。截至2020年12月31日的年度的知識產權研發費用為2340萬美元，這主要是由於向AADI支付了1500萬美元的預付款，用於修訂GB004的許可協議，以及向Pulmokine支付了500萬美元的里程碑付款，用於啟動seralutinib的第二階段臨牀試驗。
一般事務和行政事務
截至2021年12月31日的一年，一般和行政費用為4580萬美元，而截至2020年12月31日的一年為4970萬美元，減少了390萬美元，這主要是由於基於股票的薪酬成本減少了670萬美元，被與解決未決證券訴訟相關的240萬美元應計成本和保險成本增加50萬美元所抵消。
其他費用，淨額
截至2021年12月31日的年度，其他支出淨額為1790萬美元，而截至2020年12月31日的年度，其他支出淨額為940萬美元，增加了850萬美元，這主要是由於利息支出增加了680萬美元，我們同期現金、現金等價物和有價證券的利息收入減少了270萬美元，但被轉租收入增加了130萬美元所抵消。
截至2020年和2019年12月31日止年度的經營業績
本公司截至2019年12月31日的財務狀況和經營業績的討論，以及2020年和2019年業績的比較，包括項目7。管理層對本公司財務狀況和經營業績的討論和分析表格10-K的年報截至2020年12月31日的年度，通過引用併入本MD&A。
流動性與資本資源
自成立以來，我們已經遭受了巨大的運營虧損，預計在可預見的未來將繼續遭受重大運營虧損，而且可能永遠不會盈利。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的累計赤字分別為8.115億美元和5.775億美元。
我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。
根據我們與Pulmokine和Aadi的許可協議以及我們的其他許可和收購協議，我們有支付義務，這些義務取決於未來的事件，例如我們是否實現了特定的開發、監管和商業里程碑，並被要求支付與根據這些協議開發的產品的銷售相關的版税。截至2021年12月31日，我們無法估計實現里程碑或進行未來產品銷售的時間或可能性。其他合同義務包括我們信貸安排下的未來付款、2027年票據和現有的經營租賃。
從我們成立到截至2021年12月31日的一年，我們的運營資金主要來自出售我們的可轉換優先股、可轉換本票、我們首次公開募股(IPO)的收益、信貸安排的收益，以及我們同時承銷的2027年票據和普通股公開發行的收益9.42億美元。截至2021年12月31日，我們擁有3.252億美元的現金、現金等價物和有價證券。超出即時需求的現金是根據我們的投資政策進行投資的，主要是為了保本和流動性。
2019年2月12日，我們完成了IPO，IPO中的承銷商購買了1983.75萬股，包括全面行使購買額外普通股的選擇權。在扣除承銷折扣和佣金以及估計的發行成本後，此次IPO的淨收益為2.913億美元。隨着IPO的結束，我們的可轉換優先股的流通股按4.5：1的比例轉換為普通股。
2019年5月2日，我們簽訂了一項信貸、擔保和擔保協議，該協議於2019年9月18日和2020年7月2日修訂，根據該協議，貸款方同意為我們提供營運資金和一般業務用途的定期貸款，本金最高為1.5億美元的定期貸款承諾，包括一筆在截止日期獲得資金的3000萬美元定期貸款，並有能力在指定的可用期限內分兩批(每批6000萬美元)獲得剩餘的1.2億美元。或者是信貸機構。截至2021年12月31日，信貸安排下沒有其他部分可供提取。
2020年4月10日，我們以表格S-3或貨架登記聲明的形式提交了一份註冊聲明，涵蓋了不時發行的普通股、優先股、債務證券、權證和單位，該註冊聲明於2020年4月10日自動生效。
2020年5月21日，我們發行了本金總額為2.0億美元的5.00%可轉換優先債券，2027年將在註冊公開發行中到期。2027年發行的債券的利率定為年息5.00釐。利息每半年支付一次，從2020年12月1日開始，每年6月1日和12月1日拖欠一次。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行成本後，2027年債券的淨收益總額約為1.936億美元。在登記承銷公開發行2027年債券的同時，我們完成了9,433,963股普通股的承銷公開發行。扣除承銷折扣、佣金和其他發行成本後，我們獲得了1.171億美元的淨收益。我們同時發行的2027年票據和普通股是根據貨架登記聲明登記的。
有關我們長期借款的更多信息，見本表格10-K第II部分第8項所列合併財務報表附註5“負債”，在此作為參考。
下表顯示了我們每一年的現金流摘要，如下所示：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (單位：千) |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (188,890) | | | $ | (176,360) | | | $ | (144,834) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (117,427) | | | 215,342 | | | (147,144) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 3,329 | | | 312,540 | | | 321,578 | |
| 匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | (165) | | | 9 | | | 70 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | $ | (303,153) | | | $ | 351,531 | | | $ | 29,670 | |
經營活動
在截至2021年12月31日的一年中，經營活動使用了大約1.889億美元的現金，主要原因是淨虧損2.34億美元，部分減少的是基於股票的薪酬支出3200萬美元，長期債務貼現和發行成本攤銷670萬美元，以及應計研究和開發支出580萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中，經營活動使用了大約1.764億美元的現金，主要原因是淨虧損2.34億美元，部分減少的是基於股票的薪酬支出3870萬美元，知識產權研發支出2340萬美元，以及長期債務折價和發行成本攤銷390萬美元。
在截至2019年12月31日的一年中，運營活動使用了約1.448億美元的現金，主要原因是淨虧損1.803億美元，其中部分減少了基於股票的薪酬支出2080萬美元，以及運營資產和負債的變化1230萬美元。營業資產和負債變化帶來的現金淨額主要包括應付帳款、應計研究和開發費用增加1390萬美元，以及用於臨牀開發活動和物業租賃的長期存款導致的其他資產增加270萬美元，但因臨牀開發活動預付款、應收投資和行使股票期權的應收賬款增加440萬美元而部分抵消了預付費用和其他流動資產的增加。
投資活動
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動使用了大約1.174億美元的現金，主要是購買了1.52億美元的有價證券，但部分被3620萬美元的有價證券到期日所抵消。
在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供了大約2.153億美元的現金，主要來自3.492億美元的有價證券的銷售和到期日，但部分被1.09億美元的有價證券購買以及與我們的臨牀和臨牀前項目的許可或收購相關的向第三方支付的2340萬美元的預付款和里程碑付款所抵消。
在截至2019年12月31日的年度內，投資活動使用了約1.471億美元的現金，主要來自購買4.991億美元的有價證券，但部分被3.585億美元的投資銷售和到期日所抵消。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供了330萬美元的現金，這些現金來自行使200萬美元的股票期權的收益，以及根據員工購股計劃購買股票的130萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供了3.125億美元的現金，主要來自2027年債券和普通股的同時註冊承銷公開發行，淨收益分別為1.936億美元和1.171億美元。
在截至2019年12月31日的一年中，融資活動提供了3.216億美元的現金，主要來自我們IPO的淨收益2.913億美元，以及我們的信貸安排的收益3000萬美元，被180萬美元的債券發行成本所抵消。
資金需求
根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，以及我們的信貸安排，將足以為我們到2023年下半年的運營提供資金。然而，我們對我們的財政資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能與此大不相同。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，這些試驗的進展和費用的時間也是不確定的。
我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：
•我們正在進行或可能選擇在未來進行的候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗的類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時機；
•我們候選產品的製造成本和時間；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•獲得、維護和實施我們的專利和其他知識產權的成本；
•我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行我們作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；
•隨着我們臨牀前和臨牀活動的增加，與僱傭更多人員和顧問相關的成本增加；
•我們必須向許可人和其他第三方支付里程碑或其他付款的時間和金額，我們從他們那裏獲得了我們獲得的候選產品的許可；
•如果任何候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；
•我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；
•建立和維持合作、許可和其他類似安排的條款和時間；
•與我們可能許可或收購的任何產品或技術相關的成本；以及
•新冠肺炎疫情造成的任何延誤和成本增加。
在我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、我們的信貸安排、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。
然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本不能籌集額外資金或達成這樣的其他安排。如果我們通過出售股本或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。我們未能在需要時籌集資金或達成其他安排，可能會對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被迫推遲、限制、減少或終止我們的候選產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。
近期會計公告
見本年度報告其他部分的綜合財務報表附註2。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們對市場風險的主要敞口是利率敏感度，利率敏感度受到美國利率總水平變化的影響。截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物包括現金、貨幣市場基金和商業票據，我們的有價證券包括商業票據和公司債務證券。由於這些工具的保守性，我們不認為我們有實質性的利率風險敞口。利率變化100個基點不會對我們投資組合的總價值產生重大影響。
我們在信貸安排下的未償還債務的年利率相當於(I)一個月期LIBOR(通常定義為，如果LIBOR資金變得非法或不切實際，可更改為最優惠利率)加(Ii)7.00%的利息，但LIBOR下限為2.00%，利率上限為16%。考慮到利率上限，市場利率上調將增加年度利息支出，並使現金流最多減少210萬美元。
在我們以當地貨幣開展業務的海外業務中，我們面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。我們還與美國以外的供應商簽訂合同，某些發票是以外幣計價的。我們會受到與這些安排相關的外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外幣匯率風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們以外幣計價的資產和負債微乎其微，外幣匯率立即變化10%將導致我們的綜合資產負債表和綜合業務表產生約10萬美元的淨影響和全面虧損。
通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們的業務、財務狀況或經營結果有實質性影響。
項目8.財務報表和補充數據
根據本項目要求編制的合併財務報表從本年度報告第15項所包含的適用信息中以參考方式併入本文，並從F-1頁開始列示。
第九條會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
關於信息披露控制和程序有效性的結論
我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累這些信息並將其傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，以實現預期的控制目標。為了達到合理的保證水平，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。此外，任何控制系統的設計，部分也是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來情況下都能成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被檢測到。
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所涵蓋期間結束時，根據《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的有效性。基於上述評估，我們的首席執行官和首席財務官得出的結論是，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
管理層關於財務報告內部控制的年度報告
我們的管理層負責建立和維護交易法第13a-15(F)和15d-15(F)條規定的對財務報告的充分內部控制。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制外部財務報表提供合理保證的過程。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在其2013年內部控制-綜合框架中提出的標準，評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。
第9B項。其他信息。
沒有。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
這一項目所需的信息將包含在我們提交給證券交易委員會的與我們的2022年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“公司治理”、“我們的高管”，以及(如果適用)“拖欠第16(A)條報告”，並通過引用併入本文。
商業行為和道德準則
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的商業行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.gosamerBio.com上查閲。“商業行為和道德守則”包含按照最高商業道德標準開展公司業務的一般準則，旨在符合2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第406條和S-K條例第406項的“道德準則”。此外，我們打算迅速披露(1)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的“商業行為和道德準則”的任何修訂的性質，以及(2)對授予這些特定人員的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括隱含的豁免的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上的豁免日期。
第11項高管薪酬
本項目所要求的信息將在我們最終委託書的“高管薪酬和其他信息”一節中闡述，並在此引用作為參考。
第十二條某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。
本條款所要求的信息將在我們的最終委託書中標題為“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”一節中闡述，並在此引入作為參考。
S-K條例第201(D)項所要求的信息將在我們的委託書中標題為“高管薪酬和其他信息”的章節中陳述，並通過引用併入本文。
第十三條特定關係和關聯交易，董事獨立性。
本項目所要求的信息將在我們的最終委託書中標題為“某些關係和相關人員交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”一節中闡述，並在此引入作為參考。
第14項主要會計費用及服務
本項目所要求的信息將在我們最終委託書的“獨立註冊會計師費用”一節中列出，並在此併入作為參考。
第四部分
項目15.證物、財務報表明細表
(1)所有財務報表
Gossamer Bio，Inc.的合併財務報表與獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所(Ernst&Young LLP)的合併財務報表一起包含在本年度報告中，格式為Form 10-K，從F-1頁開始。
(2)財務報表明細表
由於合併財務報表或附註中要求列出的信息不適用或顯示在合併財務報表或附註中，所有附表均被省略。
(3)陳列品
在本年度報告簽名頁之前的10-K表格中，展品清單被設置在展品索引上，並通過引用結合於此。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
Gossamer Bio，Inc.
合併財務報表索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | F-1 |
合併資產負債表 | F-3 |
合併經營報表和全面虧損 | F-4 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | F-5 |
合併現金流量表 | F-6 |
合併財務報表附註 | F-7 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Gossamer Bio，Inc.的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Gossamer Bio，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | | | | |
| | 應計研究與開發費用 |
對該事項的描述 | | 截至2021年12月31日，該公司應計1620萬美元的研發費用。如綜合財務報表附註2所述，本公司記錄估計研發成本的應計項目，包括第三方承包商、實驗室、參與臨牀試驗地點等的應付款項。其中一些承包商每月的賬單基於實際提供的服務，而另一些則根據實現某些合同里程碑定期計費。對於後者，公司在使用或提供貨物或服務時應計費用。臨牀試驗場地費用隨着患者進入試驗並在試驗過程中取得進展而累積。
審計管理層對應計研發費用的核算尤其具有挑戰性，因為評估公司研發協議下各項活動的進展或完成階段取決於來自第三方服務提供商和內部臨牀人員的大量數據，這些數據在電子表格和其他終端用户計算程序中進行跟蹤。
|
| | |
我們是如何在審計中解決這一問題的 | | 為了測試公司應計研發費用的完整性，在其他程序中，我們獲得了為重大臨牀試驗進行的研發活動的支持性證據。我們通過與會計和臨牀項目經理的會議證實了重大研究和開發活動的狀況。為了驗證應計研發成本的適當計量，我們將樣本交易的成本與相關發票和合同進行了比較，與第三方服務提供商確認了迄今發生的金額，並進行了回顧分析。我們還檢查了後續付款的樣本，以評估應計研發費用的完整性。 |
/s/ 安永律師事務所
自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖地亞哥
March 3, 2022
Gossamer Bio，Inc.
合併資產負債表
(以千為單位，股票和麪值除外)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產 | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 183,403 | | | $ | 486,055 | |
| 有價證券 | 141,815 | | | 26,573 | |
| 受限現金 | 64 | | | 565 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 6,498 | | | 9,129 | |
| 流動資產總額 | 331,780 | | | 522,322 | |
| 財產和設備，淨值 | 5,320 | | | 5,534 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 5,477 | | | 10,550 | |
| 其他資產 | 1,080 | | | 1,027 | |
| 總資產 | $ | 343,657 | | | $ | 539,433 | |
| 負債、可轉換優先股和股東權益 | | | |
| 流動負債 | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,244 | | | $ | 7,508 | |
| 應計研究與開發費用 | 16,205 | | | 10,431 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 20,410 | | | 20,711 | |
| 流動負債總額 | 39,859 | | | 38,650 | |
| 長期可轉換優先票據 | 150,038 | | | 143,642 | |
| 長期債務 | 29,079 | | | 28,744 | |
| 經營租賃負債--長期 | 3,218 | | | 7,713 | |
| 總負債 | 222,194 | | | 218,749 | |
| 承諾和或有事項 | | | |
| 股東權益 | | | |
普通股，$0.0001票面價值；700,000,000截至2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；76,470,588已發行及已發行的股份75,752,664截至2021年12月31日的流通股，以及75,524,254已發行及已發行的股份73,874,904截至2020年12月31日的已發行股票 | 8 | | | 8 | |
| 額外實收資本 | 932,944 | | | 897,607 | |
| 累計赤字 | (811,534) | | | (577,530) | |
| 累計其他綜合收益 | 45 | | | 599 | |
| 股東權益總額 | 121,463 | | | 320,684 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 343,657 | | | $ | 539,433 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Gossamer Bio，Inc.
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | $ | 170,267 | | | $ | 160,854 | | | $ | 143,403 | |
| 正在進行的研究和開發 | 75 | | | 23,380 | | | 3,600 | |
| 一般事務和行政事務 | 45,782 | | | 49,728 | | | 39,136 | |
| 總運營費用 | 216,124 | | | 233,962 | | | 186,139 | |
| 運營虧損 | (216,124) | | | (233,962) | | | (186,139) | |
| 其他(費用)收入 | | | | | |
| 利息收入 | 761 | | | 3,442 | | | 5,563 | |
| 利息支出 | (19,440) | | | (12,666) | | | (1,938) | |
| 其他收入(費用) | 799 | | | (174) | | | 2,207 | |
| 其他(費用)收入合計(淨額) | (17,880) | | | (9,398) | | | 5,832 | |
| 淨虧損 | $ | (234,004) | | | $ | (243,360) | | | $ | (180,307) | |
| 其他綜合(虧損)收入： | | | | | |
| 外幣折算，税後淨額 | (329) | | | 441 | | | (12) | |
| 有價證券未實現(虧損)收益，税後淨額 | (225) | | | (100) | | | 331 | |
| 其他綜合(虧損)收入 | (554) | | | 341 | | | 319 | |
| 綜合損失 | (234,558) | | | (243,019) | | | (179,988) | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (3.13) | | | $ | (3.55) | | | $ | (3.29) | |
| 加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股 | 74,843,482 | | | 68,510,260 | | | 54,740,170 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Gossamer Bio，Inc.
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損)
(單位為千，份額除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 系列種子
敞篷車
優先股 | | 系列A
敞篷車
優先股 | | B系列
敞篷車
優先股 | | | 普通股 | | 其他內容
實繳
資本 | | 累計
赤字 | | 累計
其他
全面
收益(虧損) | | 總計
股東
權益(赤字) |
| 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | 股票 | | 金額 | | | | |
| 截至2018年12月31日的餘額 | 20,000,000 | | | $ | 29,200 | | | 45,714,286 | | | $ | 79,615 | | | 71,506,513 | | | $ | 229,552 | | | | 8,051,418 | | | $ | 2 | | | $ | 33,853 | | | $ | (153,863) | | | $ | (61) | | | $ | (120,069) | |
| 發行與公開發行相關的普通股，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨額。 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 19,837,500 | | | 2 | | | 291,309 | | | — | | | — | | | 291,311 | |
| 可轉換優先股轉換為普通股 | (20,000,000) | | | (29,200) | | | (45,714,286) | | | (79,615) | | | (71,506,513) | | | (229,552) | | | | 30,493,460 | | | 3 | | | 338,364 | | | — | | | — | | | 338,367 | |
| 限制性股票的歸屬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 2,833,506 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期權的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 419,593 | | | — | | | 2,045 | | | — | | | — | | | 2,045 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 20,819 | | | — | | | — | | | 20,819 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (180,307) | | | — | | | (180,307) | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 319 | | | 319 | |
| 截至2019年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 61,635,477 | | | $ | 7 | | | $ | 686,390 | | | $ | (334,170) | | | $ | 258 | | | $ | 352,485 | |
| 發行與公開發行相關的普通股，扣除承銷折扣、佣金和發行成本後的淨額。 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 9,433,963 | | | 1 | | | 117,093 | | | — | | | — | | | 117,094 | |
| 可轉換票據發行的權益部分 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 53,635 | | | — | | | — | | | 53,635 | |
| 可歸因於可轉換功能的債券發行成本 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | (109) | | | — | | | — | | | (109) | |
| 限制性股票的歸屬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 2,557,375 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期權的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 134,803 | | | — | | | 534 | | | — | | | — | | | 534 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 38,748 | | | — | | | — | | | 38,748 | |
| 根據員工購股計劃發行普通股 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 113,286 | | | — | | | 1,300 | | | — | | | — | | | 1,300 | |
| 其他額外實收資本 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 16 | | | — | | | — | | | 16 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (243,360) | | | — | | | (243,360) | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 341 | | | 341 | |
| 截至2020年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 73,874,904 | | | $ | 8 | | | $ | 897,607 | | | $ | (577,530) | | | $ | 599 | | | $ | 320,684 | |
| 限制性股票的歸屬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 906,037 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期權的行使 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 325,494 | | | — | | | 2,014 | | | — | | | — | | | 2,014 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 32,008 | | | — | | | — | | | 32,008 | |
| 根據員工購股計劃發行普通股 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 160,790 | | | — | | | 1,315 | | | — | | | — | | | 1,315 | |
| 發行既有限制性股票單位普通股 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 485,439 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (234,004) | | | — | | | (234,004) | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (554) | | | (554) | |
| 截至2021年12月31日的餘額 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 75,752,664 | | | $ | 8 | | | $ | 932,944 | | | $ | (811,534) | | | $ | 45 | | | $ | 121,463 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Gossamer Bio，Inc.
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動的現金流 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (234,004) | | | $ | (243,360) | | | $ | (180,307) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 1,740 | | | 1,409 | | | 917 | |
| 基於股票的薪酬費用 | 32,008 | | | 38,748 | | | 20,819 | |
| 在製品研發費用 | 75 | | | 23,380 | | | 3,600 | |
| 經營性租賃使用權資產攤銷 | 3,427 | | | 2,859 | | | 2,172 | |
| 攤銷長期債務貼現和發行成本 | 6,731 | | | 3,857 | | | 237 | |
| 投資溢價攤銷，扣除折扣後的淨額 | 339 | | | 98 | | | (2,364) | |
| 投資已實現淨虧損(收益) | — | | | (256) | | | (28) | |
| 財產和設備處置損失 | 20 | | | — | | | — | |
| 營業資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 2,631 | | | (1,641) | | | (4,393) | |
| 其他資產 | (53) | | | 532 | | | 2,714 | |
| 經營租賃負債 | (3,580) | | | (2,851) | | | (2,108) | |
| 應付帳款 | (4,428) | | | 6,984 | | | (1,399) | |
| 應計費用 | 736 | | | 1,096 | | | 1,521 | |
| 應計研究與開發費用 | 5,774 | | | (8,827) | | | 8,605 | |
| 應計薪酬和福利 | (278) | | | 1,612 | | | 5,180 | |
| 應計利息支出 | (28) | | | — | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (188,890) | | | (176,360) | | | (144,834) | |
| 投資活動的現金流 | | | | | |
| 研發資產收購，扣除收購現金後的淨額 | (75) | | | (23,380) | | | (3,600) | |
| 購買有價證券 | (152,031) | | | (108,968) | | | (499,079) | |
| 有價證券的到期日 | 36,225 | | | 265,678 | | | 328,000 | |
| 出售有價證券 | — | | | 83,515 | | | 30,501 | |
| 購置房產和設備 | (1,546) | | | (1,503) | | | (2,966) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (117,427) | | | 215,342 | | | (147,144) | |
| 融資活動的現金流 | | | | | |
| 公開發行普通股所得淨額 | — | | | 117,110 | | | 291,311 | |
| 發行可轉換優先票據所得款項淨額 | — | | | 193,596 | | | — | |
發行長期債券的收益，扣除債務貼現和發行成本後的淨額為$1,778 | — | | | — | | | 28,222 | |
| 根據員工購股計劃購買股份 | 1,315 | | | 1,300 | | | — | |
| 行使股票期權所得收益 | 2,014 | | | 534 | | | 2,045 | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 3,329 | | | 312,540 | | | 321,578 | |
| 匯率變動對現金、現金等價物和限制性現金的影響 | (165) | | | 9 | | | 70 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (303,153) | | | 351,531 | | | 29,670 | |
| 期初的現金、現金等價物和限制性現金 | 486,620 | | | 135,089 | | | 105,419 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 183,467 | | | $ | 486,620 | | | $ | 135,089 | |
| | | | | |
| 補充披露現金流信息： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 12,738 | | | $ | 7,871 | | | $ | 1,475 | |
| | | | | |
| 補充披露非現金投資和融資活動： | | | | | |
| 以租賃負債換取的使用權資產 | $ | — | | | $ | 3,106 | | | $ | 12,458 | |
| 取消確認以經營租賃負債換取的ROU租賃資產 | 1,650 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 可轉換優先股轉換為普通股 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 338,367 | |
| 有價證券未實現損益(税後淨額)變動 | $ | (225) | | | $ | (100) | | | $ | 331 | |
| 應付賬款、應計費用和其他流動負債所列財產和設備的購置 | $ | — | | | $ | 15 | | | $ | 183 | |
附註是這些合併財務報表的組成部分。
Gossamer Bio，Inc.合併財務報表附註
注1-陳述的組織和基礎
Gossamer Bio，Inc.(包括其子公司，簡稱“公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現、收購、開發免疫學、炎症和腫瘤學疾病領域的治療藥物，並將其商業化。該公司於2015年10月25日在特拉華州註冊成立(最初名稱為FSG Bio，Inc.)總部設在加利福尼亞州聖地亞哥。
合併財務報表包括戈薩默生物公司及其全資子公司的賬目。合併實體之間的所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。
流動性與資本資源
該公司自成立以來出現了嚴重的經營虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司累計赤字為$811.5百萬美元和$577.5分別為百萬美元。
從公司成立到截至2021年12月31日的一年，公司主要通過股權融資和發行債券為其運營提供資金。該公司籌集了$942.0從2017年10月到2021年12月31日，通過A系列和B系列可轉換優先股融資、可轉換票據融資、其首次公開募股(IPO)、其信貸安排(如以下注釋5所定義)以及其同時承銷的公開發行，5.00%可轉換優先票據，其2027年票據和普通股將於2020年5月發行。有關信貸安排和2027年票據的更多信息，請參見附註5。
該公司預計在可預見的未來將繼續出現重大運營虧損，而且可能永遠不會盈利。因此，該公司將需要通過股權發行、債務融資和其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來籌集資本。管理層相信，自這些合併財務報表發佈之日起至少12個月內，它手頭有足夠的週轉資金為運營提供資金。不能保證公司將成功獲得額外的資金，不能保證公司對未來營運資金需求的預測將被證明是準確的，也不能保證任何額外的資金足以在未來幾年繼續運營。
新冠肺炎
新冠肺炎疫情在全球範圍內造成了重大的商業中斷。新冠肺炎對公司運營和財務業績的影響程度將取決於某些事態發展，包括疫情在全球範圍內的持續時間和蔓延，以及對公司的臨牀試驗、員工和銷售商的影響。在這一點上，新冠肺炎可能會在多大程度上繼續影響公司的財務狀況或經營業績仍不確定。一場曠日持久的大流行可能會對公司的財務業績和業務運營產生重大和不利的影響，包括公司完成某些臨牀試驗的時間和能力，以及推進其候選產品的開發和籌集額外資本所需的其他努力。例如，由於新冠肺炎疫情以及各網站和主要供應商的相關人員短缺，某些網站在2020年暫時關閉了該公司肺動脈高壓第二階段臨牀試驗的註冊。此外，由於新冠肺炎疫情給全球招募患者帶來的挑戰，以及網站和主要銷售商的相關人員短缺，該公司已經並可能繼續遇到在PAH中進行的seralutinib(也稱為GB002)第二階段臨牀試驗的患者招募延遲，以及報告其正在進行的試驗的數據結果的延遲。
注2-重要會計政策摘要
陳述的基礎
該公司的綜合財務報表是按照美國公認的會計原則(“GAAP”)編制的。某些前期金額已重新分類，以符合本期列報。
預算的使用
根據公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債的報告金額、或有資產和負債的披露以及報告期內報告的費用金額。公司綜合財務報表中最重要的估計與2027年票據的分配有關
計入負債和權益部分以及應計研發費用。該等估計及假設乃根據當前事實、歷史經驗及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素而作出，其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷及記錄從其他來源不易察覺的開支的基礎。實際結果可能與這些估計不同。
細分市場
經營部門被確認為企業的組成部分，其獨立的離散財務信息可供首席運營決策者在做出有關資源分配和評估業績的決策時進行評估。公司在#年查看其運營情況並管理其業務。一操作部分。
現金和現金等價物
該公司將所有原始到期日在3個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。綜合資產負債表中報告的現金和現金等價物的賬面金額按成本計價，接近其公允價值。
有價證券
本公司將原始到期日超過90天的證券視為有價證券。如有必要，本公司有能力清算其任何現金等價物和有價證券，以滿足其在未來12個月內的流動資金需求。因此，合同到期日自購買之日起超過一年的投資在隨附的綜合資產負債表上被歸類為流動資產。該公司的有價證券包括商業票據和公司債務證券。有價證券按公允價值計入，未實現損益計入累計其他綜合損失。有價證券的估計公允價值是根據類似工具的市場報價或利率確定的。該公司對有未實現損失的證券進行評估，以確定此類損失(如果有的話)是否由與信貸有關的因素造成。當未實現的損失是由於與信用有關的因素造成的時，公司記錄了信用損失準備金。已實現損益採用特定的確認方法計算，記為利息收入或費用。本公司一般不打算出售該等投資，亦不太可能要求其在收回其攤銷成本基礎之前出售該等投資，而攤銷成本基礎可能已到期。該公司已經確定，截至2021年12月31日，其投資的公允價值沒有因信貸相關因素而出現實質性下降。
受限現金
截至2021年12月31日和2020年12月31日的限制性現金是指作為公司設施租賃抵押品持有的現金。
信用風險和表外風險的集中度
現金、現金等價物和有價證券是潛在的信用風險集中的金融工具。該公司的現金和現金等價物存放在大型金融機構的賬户中，金額可能超過聯邦保險的限額。該公司認為，由於持有現金和現金等價物的存款機構的財務實力，它不會面臨重大的信用風險。該公司維持其在美國國債和機構證券和商業票據中的現金等價物，到期日不到3個月，並保持投資於美國國債和機構證券的貨幣市場基金的現金等價物。
該公司可供出售的證券還投資於美國國債和機構證券。在本報告所列任何期間，本公司均未確認該等賬户因信用風險造成的任何損失。該公司認為，其現金、現金等價物和可供出售的證券不存在重大信用風險。
財產和設備，淨值
財產和設備淨額，主要包括辦公設備和租賃改進，按成本減去累計折舊列賬。折舊一般是根據各自資產的估計使用年限計算的。二至七年了，採用直線法。
可轉換優先債券
在核算2027年債券的發行時，該公司將2027年債券分為負債和權益部分。負債部分的賬面金額是通過計量類似債務的公允價值來計算的。
沒有關聯的可轉換功能的儀器。代表轉換選擇權的權益部分的賬面金額是通過從2027年票據的面值中減去負債部分的公允價值來確定的。只要權益成分繼續滿足權益分類條件，就不會重新計量。負債部分本金金額超過賬面金額的部分(“債務貼現”)在2027年票據期限內攤銷為利息支出。
本公司根據2027年債券的相對公允價值將產生的發行成本分配給負債和權益部分。負債部分的發行成本被記錄為2027年債券負債部分的減少，並將攤銷為2027年債券期限內的利息支出。代表轉換選擇權的權益部分應佔發行成本與股東權益中的權益部分相抵。
租契
根據會計準則更新(“ASU”)第2016-02號，租契(主題842)，如2019年1月1日通過，公司在開始時確定安排是否為租賃。經營性租賃在資產負債表中作為使用權資產和經營性租賃負債，按本公司遞增借款利率計算的租賃付款現值計入資產負債表，除非隱含利率現成。本公司對初期租期不超過12個月的租約適用短期租約確認豁免，並選擇不將長期租約的租約及非租約部分分開。本公司在租賃期內以直線方式記錄租金費用。
研究與開發
所有的研究和開發成本都在發生時計入費用。研究和開發成本主要包括工資、員工福利、與臨牀前研究和臨牀試驗相關的成本(包括支付給臨牀研究機構和其他專業服務的金額)。在收到用於研究和開發的貨物或服務之前支付的款項將資本化，直到收到貨物或服務為止。
該公司記錄了估計的研究和開發成本的應計費用，包括第三方承包商、實驗室、參與臨牀試驗地點和其他方面完成的工作的付款。其中一些承包商根據實際提供的服務按月計費，而另一些承包商則根據實現某些合同里程碑定期計費。對於後者，公司在使用或提供貨物或服務時應計費用。隨着患者進入試驗並在試驗過程中取得進展，與患者登記相關的臨牀試驗場地成本將會累積。前期成本，如與建立臨牀試驗地點參與試驗相關的成本，一旦發生就立即作為研發費用支出。
正在進行的研究和開發
正在進行的研究和開發成本涉及向AADI支付與修訂GB004許可協議有關的預付款，以及向Pulmokine支付啟動seralutinib第二階段臨牀試驗的里程碑式付款。
專利費
與申請和申請專利有關的費用按已發生的費用計入，因為這類費用的可回收性不確定。這些費用包括在一般和行政費用中。
所得税
所得税按照財務會計準則委員會(FASB)準則編纂(ASC)第740號入賬。所得税(“ASC 740”)，其中使用資產負債法準備遞延税金。該公司確認遞延税項資產和負債是財務報表或納税申報表中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債税基之間的差額，採用預期差額將轉回的年度的現行税率釐定。若根據現有證據的分量，部分或全部遞延税項資產更有可能無法變現，則會提供估值免税額。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税收狀況進行了會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，只要税務機關審查，該優惠更有可能實現。關於税收優惠是否會
實現的可能性更大的是基於税收狀況的技術優勢以及對現有事實和情況的考慮。
遞延税項資產和負債反映了使用當前制定的税率的資產和負債的財務報告和計税基礎之間的差異所產生的未來税收後果。當此類遞延税項資產的變現能力沒有達到一個更有可能達到的門檻時，計入估值免税額。為了確認税收優惠，税務機關審查後，税收狀況必須比不能維持的可能性更大。該公司在美國、加利福尼亞州、愛爾蘭和盧森堡納税。截至2021年12月31日，由於公司的未使用淨營業虧損(“NOL”)和税收抵免，公司自成立以來的納税年度將受到税務機關的審查。
基於股票的薪酬
公司根據獎勵的估計授予日公允價值，在必要的服務期內向員工和非員工支付基於股票的薪酬。當管理層確定有可能實現里程碑時，公司會在必要的服務期內記錄基於業績里程碑歸屬的基於股票的薪酬獎勵的費用。管理層根據每個報告日期對績效條件的預期滿意度來評估何時可能實現基於績效的里程碑。公司使用Black-Scholes期權定價模型估計股票期權授予和根據公司2019年員工股票購買計劃(“ESPP”)可購買的股票的公允價值，計算基於股票的獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的最佳估計，涉及內在不確定性和管理層判斷的應用。公司根據授予日公司普通股的收盤價估計限制性股票單位的公允價值。本公司對發生的沒收行為進行核算。所有以股份為基礎的薪酬成本都根據基本員工或非員工在公司內的角色記錄在運營報表中。
外幣
在當地貨幣環境下運營的非美國子公司的資產和負債(當地貨幣是功能貨幣)按資產負債表日的有效匯率換算成美元。收入和費用賬户按本年度的平均匯率換算，匯率與交易日的實際匯率大致相同。由此產生的換算調整計入公司綜合資產負債表的累計其他全面收益。外匯交易損益計入公司綜合經營表和綜合虧損的其他收入(費用)。
最近的會計公告-將被採納
2020年8月，FASB發佈了ASU 2020-06，債務：具有轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和實體自有股權的衍生品和對衝合約(分主題815-40)(“ASU 2020-06”)，簡化了實體自有股權中可轉換工具和合同的會計處理。本指南適用於2021年12月15日之後開始的年度報告期，包括這些年內的過渡期，僅允許從2020年12月15日之後開始的年度報告期開始提前採用。
公司計劃於2022年1月1日採用ASU 2020-06，採用修改後的追溯方法，因此公司將記錄反映2027年票據的調整，就好像嵌入的轉換功能沒有被分離一樣。綜合資產負債表採用後的影響預計將增加約#美元。44.8百萬可轉換優先票據，淨額，註銷約$9.4遞延所得税負債100萬美元，減少約#美元53.5百萬美元的額外實收資本。此外，在採用後，合併資產負債表上留存收益的期初餘額將增加約#美元，用於以前確認的利息支出。8.7百萬美元，用於與發行時嵌入轉換功能的賬面價值相關的債務折價攤銷。這不會影響公司每股淨虧損的計算。有關2027年債券的進一步資料，請參閲附註7.債務。
每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法是，普通股股東應佔淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均股數。本公司採用假設轉換2027年債券的IF-轉換法計算每股攤薄淨虧損的已發行普通股加權平均份額。稀釋後每股淨虧損不包括本公司普通股期權和限制性股票未歸屬股份的潛在影響，以及2027年票據轉換時可發行的潛在股份
因為由於公司的淨虧損，它們的影響將是反稀釋的。由於公司在報告的每個時期都有淨虧損，所以普通股的基本淨虧損和稀釋後淨虧損是相同的。
下表提供的潛在攤薄證券不包括在每股攤薄淨虧損的計算中，因為這樣做將是反攤薄的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 2027年票據 | 12,321,900 | | | 12,321,900 | | | — | |
| 行使股票期權時可發行的股份 | 9,434,660 | | | 9,401,082 | | | 8,538,060 | |
| 限制性股票授予下的非既得股 | 2,561,219 | | | 3,330,821 | | | 4,648,526 | |
注3-應計費用和其他流動負債
應計費用和其他流動負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 |
| 應計補償 | $ | 11,916 | | | $ | 12,194 | |
| 經營租賃負債 | 2,902 | | | 3,633 | |
| 應計諮詢費 | 956 | | | 1,919 | |
| 應計利息 | 1,066 | | | 1,094 | |
| 應計法律費用 | 202 | | | 619 | |
| 應計訴訟負債 | 2,375 | | | — | |
| 應計會計費用 | 154 | | | 285 | |
| 在工藝研究和開發方面的應計費用 | — | | | 225 | |
| 應計其他 | 839 | | | 742 | |
| 應計費用總額 | $ | 20,410 | | | $ | 20,711 | |
注4-公允價值計量
會計指引界定了公允價值，為計量公允價值建立了一致的框架，並擴大了以公允價值在經常性或非經常性基礎上計量的每個主要資產和負債類別的披露。公允價值被定義為退出價格，代表在市場參與者之間有序交易中出售資產所收到的金額或轉移負債所支付的金額。因此，公允價值是一種基於市場的計量，應該根據市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設來確定。作為考慮此類假設的基礎，會計準則建立了一個三級公允價值層次結構，對計量公允價值時使用的投入進行了優先排序，如下所示：
第一級：可觀察到的投入，如活躍市場的報價；
第2級：除活躍市場報價外，可直接或間接觀察到的投入；以及
第3級：無法觀察到的輸入，其中市場數據很少或根本沒有，這要求報告實體制定自己的假設。
公司將其現金等價物和可供出售的投資歸類為1級或2級。公司投資級公司債務證券和商業票據的公允價值是使用專有估值模型和分析工具確定的，這些模型和分析工具利用市場定價或類似工具的價格，這些工具既是客觀的，也是公開的，例如矩陣定價或報告的交易、基準收益率、經紀人/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、出價和要約。
資產和負債按公允價值經常性計量
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日按公允價值經常性計量的資產層次結構(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 期末公允價值計量使用： |
| 總計
公允價值 | | 報價市場
價格：
相同的資產
(1級) | | 意義重大
其他可觀察到的
輸入量
(2級) | | 意義重大
看不見的
輸入量
(3級) |
| 截至2021年12月31日 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 139,794 | | | $ | 139,794 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 商業票據 | 113,939 | | | — | | | 113,939 | | | — | |
| 公司債務證券 | 37,873 | | | — | | | 37,873 | | | — | |
| 截至2020年12月31日 | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 411,104 | | | $ | 411,104 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 美國財政部和機構證券 | 18,280 | | | 18,280 | | | — | | | — | |
| 公司債務證券 | 26,573 | | | — | | | 26,573 | | | — | |
在本報告所述期間，該公司沒有對公允價值等級之間的任何投資進行重新分類。
其他金融工具的公允價值
截至2021年12月31日和2020年12月31日，本公司金融工具的賬面價值，包括現金、限制性現金、預付和其他流動資產、應收利息、應計研發費用、應付賬款和應計費用和其他流動負債，由於到期日較短，其賬面價值接近公允價值。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的應收利息為$0.2百萬美元和$0.2於綜合資產負債表中分別記為預付開支及其他流動資產的一部分，金額分別為1,000,000,000,000,000,000,000元。
本公司相信，其信貸安排的利息利率與具有類似特徵的工具的現行市場利率相若，因此，信貸安排的賬面價值接近公允價值。該公司採用收益法估計長期債務的公允價值。該公司使用現值計算來貼現本金和利息支付，並使用基於可觀察到的投入的貼現現金流模型對這些債務的最終到期日支付進行貼現。然後，根據截至報告日期的當前市場利率對債務工具進行貼現。根據用於按公允價值對這些負債進行估值的假設，債務工具在公允價值層次中被歸類為第二級。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司2027年票據的公允價值為$190.5百萬美元和$198.5分別為百萬美元。公允價值乃根據同類工具的可觀察市價釐定，並被視為公允價值等級中的第二級(見附註5)。
可供出售的投資
該公司將其多餘的現金投資於美國財政部和機構證券以及公司的債務工具和商業債務，這些被歸類為可供出售的投資。這些投資按公允價值列賬，幷包括在下表中。該公司對有未實現損失的證券進行評估，以確定此類損失(如果有的話)是否由與信貸有關的因素造成。已實現損益採用特定的確認方法計算，並計入公司合併經營表和綜合損益表的其他收益(費用)。本公司一般並不打算出售該等投資，而本公司亦不太可能會被要求在其攤銷成本基礎(可能已到期)收回之前出售該等投資。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，按有價證券和長期投資分類的可供出售投資的總市值、成本基礎和未實現損益總額如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 總計
公允價值 |
| 截至2021年12月31日 | | | | | | | |
| 公司債務證券 | $ | 37,921 | | | $ | — | | | $ | (48) | | | $ | 37,873 | |
| 商業票據 | $ | 103,942 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 103,942 | |
| 總有價證券 | $ | 141,863 | | | $ | — | | | $ | (48) | | | $ | 141,815 | |
| 截至2020年12月31日 | | | | | | | |
| 公司債務證券 | $ | 26,396 | | | $ | 177 | | | $ | — | | | $ | 26,573 | |
| 總有價證券 | $ | 26,396 | | | $ | 177 | | | $ | — | | | $ | 26,573 | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司將10.0百萬美元和$18.3分別將原始到期日為90天或更短的資產作為現金等價物。
在每個報告日期，公司都會進行減值評估，以確定是否有任何未實現虧損是由於信貸相關因素造成的。當未實現的損失是由於與信用有關的因素造成的時，公司記錄了信用損失準備金。評估可供出售投資減值時考慮的因素包括減值的嚴重程度、相關信用評級的變化、發行人的財務狀況、預定現金支付將繼續支付的可能性以及本公司持有投資直至攤銷成本基礎收回的意圖和能力。該公司打算並有能力以未實現虧損的頭寸持有其投資，直到收回其攤餘成本基礎。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司可供出售投資的市值沒有因信貸相關因素而出現實質性下降。
截至2021年12月31日，可供出售債務證券的合同到期日如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 估計數
公允價值 |
| 不到一年 | $ | 141,815 | |
| 超過一年 | — | |
| 總計 | $ | 141,815 | |
如有必要，本公司有能力清算其任何現金等價物和有價證券，以滿足其在未來12個月內的流動資金需求。
注5-負債
信貸安排
於2019年5月2日，本公司與MidCap Financial Trust(“MidCap”)及不時增加的貸款方(連同MidCap(“貸款人”))訂立經於2019年9月18日及2020年7月2日修訂的信貸、擔保及擔保協議(“信貸安排”)，據此，貸款人(包括MidCap及矽谷銀行的聯屬公司)同意向本公司提供定期貸款，作營運資金及一般業務用途。150.0100萬美元的定期貸款承諾，包括1美元30.0在結算日獲得資金的百萬美元定期貸款，並有能力獲得剩餘的$120.0百萬英寸二其他部分(每個$60.0根據規定的可獲得性期限、某些臨牀開發里程碑的實現、最低現金需求和其他習慣條件。公司的全資子公司GB001，Inc.、GB002，Inc.和GB004，Inc.被指定為信貸貸款的共同借款人，而GB003，Inc.，GB005，Inc.，GB006，Inc.，GB007，Inc.，GB008，Inc.和Gossamer Bio Services，Inc.被指定為擔保人。剩下的兩期不早於滿足適用的資助條件，包括適用的臨牀開發里程碑，也不晚於2022年12月31日。截至2021年12月31日，信貸安排下沒有其他部分可供提取。信貸安排以本公司及其國內子公司的幾乎所有個人財產(包括知識產權)為抵押。
信貸安排下的每筆定期貸款的年利率等於(I)一個月期倫敦銀行同業拆借利率(通常定義，如果LIBOR融資變得非法或不切實際，可更改為最優惠利率)加(Ii)7.00%，以倫敦銀行同業拆借利率下限為2.00%。借款人被要求在2022年7月1日之前對所有付款日期的定期貸款只支付利息。信貸安排下的定期貸款將於2022年7月1日開始攤銷，公司將在這一隻計息期之後按月向貸款人支付等額的本金加利息，直到信貸安排於2025年1月1日到期。在最終償還定期貸款時，借款人必須支付#%的離場費。1.75根據信貸安排借入的金額的%，減去之前支付的任何部分退出費用。在部分提前支付部分定期貸款後，借款人必須支付部分退出費。1.75本金的%是預付的。根據借款人的選擇，借款人可以全部或部分提前償還定期貸款的未償還本金餘額，但須支付#%的預付費。3.00任何預付金額的%，如果預付款發生在第二修正案生效日(包括第二修正案生效日)的一週年，2.00預付金額的%，如果預付款發生在第二次修改生效日期的一週年之後，直至第二次修改生效日期的兩週年(包括該兩週年)，以及1.00在第二修正案生效日期兩週年之後至2025年1月1日之前預付的任何金額的%。
信貸安排包括適用於本公司及其某些子公司的肯定和否定契約。這些肯定公約包括要求這些實體維持其合法存在和政府批准、提交某些財務報告、維持保險範圍、維護財產、繳税、滿足有關賬户的某些要求以及遵守法律和法規的公約等內容，這些公約都要求這些實體保持合法的存在和政府的批准，提交某些財務報告，維持保險範圍，維護財產，納税，滿足有關賬户的某些要求，並遵守法律和法規。負面公約包括限制此類實體轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、修改重要協議和組織文件、出售資產和控制權變更，但每種情況均受某些例外情況的限制，這些限制包括限制此類實體轉讓抵押品、招致額外債務、進行合併或收購、支付股息或進行其他分配、進行投資、設立留置權、修改重要協議和組織文件、出售資產和變更控制權。公司及其某些子公司還必須遵守正在進行的最低現金財務契約，在該契約中，它們必須保持不受限制的現金金額不低於25定期貸款未償還本金的%。截至2021年12月31日，公司遵守了這些公約。
信貸安排還包括違約事件，違約事件的發生和持續可能會導致利息按其他適用的利率加3.00並將賦予MidCap(作為代理)向本公司及/或其若干附屬公司行使補救的權利，以及擔保信貸安排的抵押品，包括抵押信貸安排的財產(包括現金)的抵押品贖回權。這些違約事件除其他事項外，包括未能支付信貸安排下的任何到期款項、違反信貸安排下的契諾、資不抵債或發生資不抵債事件、控制權變更的發生、某些美國食品和藥物管理局(“fda”)及監管事件的發生、未能繼續在美國證券交易委員會註冊並在納斯達克上市交易、發生重大不利變化、根據合理預期會導致重大不利變化的重大協議違約、在某些其他債務項下發生某些違約。2.5在次級債務和可轉換債務項下，出現了若干違約情況。
截至2021年12月31日的長期債務包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 定期貸款 | $ | 30,000 | |
| 債務貼現和發行成本 | (921) | |
| 長期債務 | $ | 29,079 | |
計劃的未來最低本金支付如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 2021年12月31日 |
| 2022 | 5,806 | |
| 2023 | 11,613 | |
| 2024 | 11,613 | |
| 2025 | 968 | |
| 總計 | $ | 30,000 | |
2027年到期的5.00%可轉換優先票據
2020年5月21日，公司發行了美元200.0本金總額為百萬美元5.002027年在公開發售中到期的可轉換優先債券(“2027年債券”)的百分比。2027年票據是根據本公司的貨架登記聲明(定義見下文附註8)登記的。2027年發行的債券的利率定為5.00每年的百分比。利息每半年支付一次，從2020年12月1日開始，每年6月1日和12月1日拖欠一次。2027年發行的債券將於2027年6月1日期滿。扣除承銷折扣、佣金及其他發行成本後，是次發行所得款項淨額約為$。193.6百萬美元。2027年的票據可以現金、公司普通股股票或兩者的組合結算，完全由公司選擇。2027年債券的初步兑換率為每1,000元本金61.6095股，相當於約1,000元的轉換價。16.23每股，可進行調整。此外，在到期日之前發生的某些公司事件或如果公司發佈贖回通知，在某些情況下，如果持有人選擇在相關的贖回期間轉換與此類公司事件相關的2027年票據，公司將提高換算率。
2027年票據是本公司的優先無抵押債務，其償付權優先於本公司的任何債務，而該債務的償付權明確從屬於2027年票據的償還權，並且在擔保該債務的抵押品價值的範圍內，實際上從屬於本公司現有和未來的有擔保債務，包括信貸安排下的所有債務。
只有在下列情況下，持有人才可以選擇轉換票據：(1)在截至2020年9月30日的日曆季度之後開始的任何日曆季度內(且僅在該日曆季度內)，如果公司普通股的最後一次報告售價超過每股售價，則持有者可選擇轉換票據：(1)在截至2020年9月30日的日曆季度之後的任何日曆季度內(且僅在該日曆季度內)，130至少每一項的轉換價格的%20交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日(包括上一個日曆季度的最後一個交易日)結束的連續交易日；五緊接在以下日期之後的連續工作日10連續交易日期間(如10連續交易日期間，即“測算期”)，在此期間，每美元的交易價1,000測算期內每個交易日的票據本金少於98(3)在公司普通股發生某些公司事件或分配時；(4)如果公司要求贖回該等票據；(5)自2027年3月1日(包括2027年3月1日)起至緊接到期日前一個預定交易日交易結束為止的任何時間，均可贖回該公司普通股的最新銷售價格及該交易日的換算率；(3)本公司普通股發生某些企業事件或分派時；及(5)自2027年3月1日(包括該日)起至緊接到期日之前的預定交易日收市為止的任何時間。
公司將無權在2024年6月6日之前贖回2027年期票據。在2024年6月6日或之後以及緊接到期日之前的第50個預定交易日或之前，如果公司普通股的最後報告銷售價格至少為2027年普通股的銷售價格，公司可以全部或部分贖回2027年債券130當時有效的轉換價格的百分比(1)至少20交易日(不論是否連續)30(1)截至緊接本公司發出有關贖回通知日期前一個交易日(包括該日在內)的連續交易日；及(2)緊接本公司發出有關贖回通知日期前一個交易日。如有任何選擇贖回，本公司將按相等於以下價格的贖回價格贖回2027年期債券100將贖回的該等債券本金的%，另加贖回日(但不包括贖回日)的應計及未付利息。
如果公司在2027年債券到期日之前發生重大變化，2027年債券持有人可要求公司以現金方式回購全部或部分2027年債券，回購價格相當於100將購回的2027年期債券本金的%，另加基本變動購回日(但不包括)的應計及未付利息。
管理2027年紙幣的契約規定了慣例條款和契諾，包括在發生某些違約事件時，受託人或不少於25當時未償還的2027年債券本金總額%可宣佈2027年債券的未付本金金額及其應計及未付利息(如有的話)即時到期及應付。截至2021年12月31日，公司遵守了這些公約。在某些破產、資不抵債或重組的情況下，2027年票據的本金連同應計和未付利息(如果有)將自動成為並立即到期和應付。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，沒有任何事件或市場狀況允許持有人轉換2027年債券。當2027年債券在資產負債表日起計12個月內可兑換時，2027年債券的賬面價值將重新分類為短期債券。
在核算2027年債券的發行時，該公司將2027年債券分為負債和權益部分。負債部分的賬面值是通過計量沒有相關可轉換特徵的類似債務工具的公允價值來計算的。代表轉換期權的權益部分賬面值為#美元。53.5百萬美元，是通過從面值中減去負債部分的公允價值來確定的
2027年紙幣的價值。只要權益成分繼續符合權益分類條件，就不會重新計量。債務折讓於2027年債券期限內攤銷為利息開支，實際利率為11.17比2027年債券的合約條款高出%。
在核算債務發行成本#美元時0.4為計入與2027年票據相關的600萬美元，本公司根據2027年票據的相對公允價值將產生的總金額分配給2027年票據的負債和權益部分。負債部分的發行費用為#美元。0.3並將在2027年債券的合同條款上採用實際利息法攤銷為利息支出。 應佔權益部分的發行成本與股東權益中的權益部分相抵。
2027年債券負債部分的賬面淨值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 本金金額 | $ | 200,000 | | | $ | 200,000 | |
| 未攤銷債務貼現 | (49,716) | | | (56,080) | |
| 未攤銷債務發行成本 | (246) | | | (278) | |
| 淨賬面金額 | $ | 150,038 | | | $ | 143,642 | |
2027年發行的債券的股本部分賬面淨值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 與轉換期權價值相關的債務貼現 | $ | 53,635 | | | $ | 53,635 | |
| 發債成本 | (109) | | | (109) | |
| 淨賬面金額 | $ | 53,526 | | | $ | 53,526 | |
下表列出了與2027年票據相關的已確認利息支出(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 | | 2019年12月31日 |
| 合同利息支出 | $ | 9,972 | | | $ | 6,139 | | | $ | — | |
| 債務貼現攤銷 | 6,364 | | | 3,555 | | | — | |
| 債務發行成本攤銷 | 32 | | | 17 | | | — | |
| 與2027年債券有關的利息支出總額 | $ | 16,368 | | | $ | 9,711 | | | $ | — | |
注6-許可證和資產收購
以下購入資產計入資產收購，因為購入資產的公允價值基本上全部集中在一組類似資產中，和/或購入資產由於缺乏員工和開發初期而不能產生產出。由於該等資產尚未獲得監管機構批准，因此該等資產的公允價值在截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度的公司綜合經營報表中記為在制研發(“IPR&D”)開支。
本公司計入在該等資產收購中達到某些監管、開發或銷售里程碑時應支付的或有對價，並在相關或有事項得到滿足的情況下支付。
Pulmokine，Inc.(Seralutinib)的許可證
2017年10月2日，該公司與Pulmokine，Inc.簽訂了一項許可協議，根據該協議，該公司獲得了Pulmokine擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可和再許可，以開發和商業化用於治療、預防和診斷任何和所有疾病或病症的色拉魯替尼和某些備用化合物。在符合某些條件的情況下，公司還有權根據許可協議對其權利進行再許可。收購的資產處於FDA批准程序的早期階段，該公司打算進一步開發通過FDA潛在批准獲得的資產，這一合同中的里程碑安排證明瞭這一點。如果沒有公司的巨大成本和努力，開發活動就無法進行。該協議將從生效之日起繼續有效，除非提前終止，直到按照許可產品和國家/地區終止許可產品。
基數，以較晚者為準十年從第一次商業銷售之日起，或在該國不再有涵蓋該許可產品的有效專利權利要求或該許可產品的特定監管排他性時。公司有義務支付未來發展和監管里程碑付款，金額最高可達$58.0百萬，商業里程碑付款，最高可達$45.0百萬美元，銷售里程碑付款最高可達美元190.0百萬美元。該公司還有義務為每種特許產品的銷售支付分級版税，百分比從中位數的個位數到高位數的個位數不等。該公司預付了#美元。5.52017年10月為100萬。截至2020年12月31日，公司應計了一筆里程碑式的付款，金額為$5.0與啟動Seralutinib第一階段2期臨牀試驗有關的費用為100萬美元，該試驗於2021年1月支付。截至2021年12月31日，不是其他里程碑已經累積，因為根本的意外情況尚未實現。
Aadi Biosciences，Inc.頒發的許可證(GB004)
2018年6月24日，本公司與Aerpio PharmPharmticals，Inc.(現稱為Aadi Biosciences，Inc.)簽訂了一項許可協議，根據該協議，本公司獲得了AADI擁有或控制的某些知識產權的全球獨家許可和再許可，以開發和商業化GB004和某些其他相關化合物，用於所有應用。該公司預付了#美元。20.02018年6月為100萬美元，這是資產收購的購買對價。2020年5月11日，公司與AADI簽訂了許可協議修正案，根據該協議，公司預付了#美元15.0向AADI提供了100萬美元，以減少未來的里程碑付款和特許權使用費。根據修訂的許可協議，該公司有義務支付未來批准里程碑付款，金額最高可達$40.0百萬美元和銷售里程碑付款$50.0百萬美元。在符合某些條件的情況下，公司還有權根據許可協議對其權利進行再許可。該公司還有義務為每種許可產品的銷售支付分級版税，百分比從低至中個位數不等，但須按一定的慣例降低。AADI(AADI)保留了20%的股份(20.00%)參與權，處置金額為GB004。截至2021年12月31日和2020年12月31日，不是由於根本的意外情況尚未達到，里程碑已經累積。
收購Adhaere PharmPharmticals，Inc.(GB1275)
2018年9月21日，本公司根據一項合併協議收購了Adhaere PharmPharmticals，Inc.(“Adhaere”)，預付款為$7.5百萬現金，並通過收購獲得了GB1275和某些備用化合物的權利。公司有義務支付未來監管、開發和銷售里程碑式的款項，金額最高可達$62.0該公司的全球淨銷售額為100萬英鎊，按低至中個位數的百分比分級支付特許權使用費，但須按慣例扣減。該公司記錄的知識產權研發費用為#美元。7.5與收購Adhaere有關的100萬美元。2019年5月，公司支付了一筆里程碑式的付款$1.0與提交GB1275計劃的研究新藥申請有關的費用為100萬美元。截至2021年12月31日和2020年，不是其他里程碑已經累積，因為根本的意外情況尚未實現。
該公司在綜合經營報表中記錄了以下知識產權研發費用(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 塞拉魯替尼 | $ | — | | | $ | 5,000 | | | $ | — | |
| GB004 | — | | | 15,000 | | | — | |
| GB1275 | — | | | — | | | 1,000 | |
| 其他臨牀前項目 | 75 | | | 3,380 | | | 2,600 | |
| 全過程研發 | $ | 75 | | | $ | 23,380 | | | $ | 3,600 | |
注7-所得税
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度税前淨虧損金額如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (單位：千) |
| 美國税前虧損 | $ | 183,194 | | | $ | 186,888 | | | $ | 138,342 | |
| 國外税前虧損 | 50,802 | | | 56,472 | | | 41,965 | |
| 所得税前虧損 | $ | 233,996 | | | $ | 243,360 | | | $ | 180,307 | |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。公司截至2021年、2020年和2019年12月31日的遞延税項資產和負債的重要組成部分如下所示。由於遞延税項淨資產能否變現的不確定性，本公司已為此類資產設立估值撥備。本公司定期評估遞延資產的可回收性。在確定遞延税項資產更有可能變現的時候，估值免税額將會減少。截至2021年12月31日止年度的估值免税額變動為增加#美元。46.0百萬美元。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (單位：千) |
| 遞延税項資產： | | | | | |
| 淨營業虧損 | $ | 116,425 | | | $ | 77,946 | | | $ | 43,626 | |
| 税收抵免，淨額 | 24,964 | | | 17,372 | | | 9,196 | |
| 攤銷 | 9,190 | | | 10,939 | | | 6,597 | |
| 基於股票的薪酬 | 4,917 | | | 4,448 | | | 1,388 | |
| 租賃責任 | 1,285 | | | 2,383 | | | 2,329 | |
| 應計補償 | 2,238 | | | 2,137 | | | 1,476 | |
| 其他 | 18 | | | 16 | | | 383 | |
| 遞延税項總資產總額 | 159,037 | | | 115,241 | | | 64,995 | |
| | | | | |
| 遞延税項負債： | | | | | |
| 可轉換優先票據 | (9,395) | | | (10,592) | | | — | |
| 使用權資產 | (1,150) | | | (2,215) | | | (2,164) | |
| 財產、廠房和設備 | (790) | | | (776) | | | (57) | |
| 遞延税項總負債總額 | (11,335) | | | (13,583) | | | (2,221) | |
| | | | | |
| 估值免税額 | (147,702) | | | (101,658) | | | (62,774) | |
| 遞延税金淨資產 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日，該公司的聯邦和州NOL結轉金額約為$460.4百萬美元和$1.1分別為百萬美元。即將到期的聯邦和州NOL結轉將於2034年開始到期，除非以前使用過。2017年後產生的聯邦NOL為$457.5百萬美元可以無限期結轉，但最多隻能用於抵銷80未來每年應納税所得額的%。加利福尼亞州的NOL結轉將於2036年開始到期。截至2021年12月31日，該公司還擁有約$157.2百萬美元。國外的北環線可以無限期地延續下去。
截至2021年12月31日，該公司的孤兒藥物抵免和聯邦研究税收抵免結轉金額約為$25.7百萬美元和加利福尼亞州的研究税收抵免8.0百萬美元。聯邦研究税收抵免結轉將於2038年開始到期，加州研究税收抵免結轉不會到期，可以無限期結轉，直到使用。
聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 聯邦法定所得税税率 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
| 州所得税，扣除聯邦福利後的淨額 | — | % | | — | % | | — | % |
| 更改估值免税額 | (19.73 | %) | | (19.50 | %) | | (22.12 | %) |
| 研究和實驗學分 | 2.62 | % | | 2.76 | % | | 3.81 | % |
| 國外利差 | (1.95 | %) | | (1.64 | %) | | (1.84 | %) |
| 基於股票的薪酬 | (1.56 | %) | | (1.81 | %) | | — | % |
| 不可抵扣利息 | (0.96 | %) | | — | % | | — | % |
| 其他 | 0.57 | % | | (0.80 | %) | | (0.85 | %) |
| 所得税撥備 | — | % | | — | % | | — | % |
國税局和州税務機關會對NOL和信用結轉進行審查和可能的調整。根據守則第382和383條，如果重要股東(或股東團體)的所有權權益在三年滾動期間累計變動超過50個百分點，則NOL和貸方結轉可能受到年度限制。類似的規則可能適用於州税法和外國税法。本公司於2019年2月進行首次公開招股，根據守則第382及383條的規定，本公司經歷了所有權變更。因此，該公司截至2019年2月產生的聯邦和州NOL和税收抵免將受到年度限制。然而，假設我們在未來一段時間內還有應納税所得額或所得税負債，本公司的NOL和税收抵免預計不會因為這些年度限制而到期而未使用。如果未來因本公司股權變更(其中許多股權不在本公司控制範圍內)而發生所有權變更，則NOL和信貸結轉可能會受到進一步的年度限制。如果公司賺取應税收入，這樣的年度限制可能會導致公司未來的納税義務增加，公司未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，該公司已記錄了與其NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值津貼。
該公司在美國、加利福尼亞州、愛爾蘭和盧森堡提交所得税申報單。由於本公司發生的虧損，本公司自成立之日起即接受主管部門的所得税審查。本公司的政策是將與所得税有關的利息、費用和罰款確認為税費。截至2021年12月31日、2020年12月31日或2019年12月31日，與未確認的税收優惠或税收處罰相關的利息沒有應計項目。
2021年、2020年和2019年未確認税收優惠的期初和期末金額(不包括利息和罰款)對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (單位：千) |
| 年初餘額 | $ | 5,060 | | | $ | 2,754 | | | $ | 408 | |
| 與本年度頭寸相關的增加 | 2,491 | | | 2,306 | | | 2,346 | |
| 年終餘額 | $ | 7,551 | | | $ | 5,060 | | | $ | 2,754 | |
在截至2021年12月31日的未確認税收優惠餘額中包括#美元。7.6如果確認，將不會影響本公司的所得税優惠或實際税率，只要本公司的遞延税項資產仍受全額估值津貼的限制。本公司預計，在未來12個月內，本公司未確認的税收優惠不會有任何大幅增加或減少。
注8-股東權益
普通股
與公司首次公開募股相關，公司種子系列、A系列和B系列可轉換優先股的流通股自動轉換為30,493,460普通股。普通股每股有權一投票吧。當資金合法可用並由董事會宣佈時，普通股所有者有權獲得股息。
貨架登記表和股票發行
本公司於2020年4月10日以S-3表格提交通用貨架登記書，內容包括不時發售普通股、優先股、債務證券、權證及單位，該登記書於2020年4月10日自動生效(以下簡稱“貨架登記書”)。
2020年5月21日，本公司完成公開發行9,433,963其普通股的公開發行價為#美元。13.25每股。扣除承銷折扣、佣金和其他發行成本後，是次發行的淨收益約為$。117.1百萬美元。本次發售的股份是根據本公司的貨架登記聲明登記的。
受回購影響的普通股股份
2015年12月3日，本公司發佈9,160,888作為向本公司提供服務的創辦人股份的普通股，價值$0.0001每股面值，總計約為$4,100(“方正股份”)。2018年1月4日，對此前發行的方正股份設置增量歸屬條件。五十此前發行的方正股份中有30%於2018年1月4日歸屬，其餘方正股份在一段時間內受歸屬限制五年。這些股票可在創始人終止對本公司的僱用或服務時由本公司回購。
根據與本公司創辦人於2018年1月4日簽訂的僱傭協議，本公司為每名創辦人提供若干潛在的額外發行普通股(“反稀釋股份”)，以確保彼等及其聯屬公司持有的普通股股份總數(包括本公司授予股權獎勵的任何股份)將代表15公司完全稀釋後資本的%，直到公司籌集$300.0股權資本，包括在首輪融資中籌集的資本。
為進一步履行這一義務，本公司於2018年5月21日發佈了251,547向創始人發放普通股，以換取向本公司提供的服務，價值$2.61每股加上額外的251,547限制性股票的歸屬限制和歸屬期限與創始人股份相同。此外，2018年9月6日，本公司發佈1,795,023向創始人發放普通股，以換取向本公司提供的服務，價值$9.63每股，外加額外的1,795,023限制性股票的歸屬限制和歸屬期限與創始人股份相同。
截至2021年12月31日的年度，25,383由於終止僱傭關係，股票被沒收。任何須由本公司回購的股份，在該等股份歸屬前，就會計目的而言，不會被視為已發行股份。因此，本公司確認歸屬期間受限股票的計量日期公允價值為補償費用。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，717,927股票，1,649,348股票和4,648,526普通股分別由本公司回購。與這些獎勵相關的未歸屬股票負債對提交的所有期間都是無關緊要的。
注9-股權激勵計劃
2019年股權激勵計劃
2019年1月，公司董事會和股東批准通過了《2019年激勵獎勵計劃》(《2019年計劃》)。2019年計劃於2019年2月6日生效，也就是與IPO相關的註冊聲明生效的前一天。根據2019年計劃，公司可以向當時是公司員工、高級管理人員、董事或顧問的個人以及公司子公司的員工和顧問授予股票期權、股票增值權、限制性股票、限制性股票單位以及其他基於股票或現金的獎勵。總計5,750,000普通股被批准根據2019年計劃初步預留髮行。截至2019年計劃生效日期，根據2017年計劃(定義見下文)剩餘可供發行的股份數量為，而截至2019年計劃生效日期，根據2017年計劃須予獎勵的股份中，隨後被本公司註銷、沒收或回購的股份將加入2019年計劃保留的股份中。此外，2019年計劃下可供發行的普通股數量將在每個日曆年的第一天自動增加。十年期2019年計劃的期限，從2020年1月1日開始，到2029年1月1日結束，金額相當於5本公司於上一歷年十二月三十一日之普通股已發行股數之百分比或本公司董事會釐定之較低金額。截至2021年12月31日，5,388,985根據2019年計劃，普通股可供發行，8,402,621根據2019年計劃，普通股將獲得未償還獎勵。
2019年員工購股計劃
2019年1月，公司董事會和股東批准通過了ESPP。ESPP於2019年2月6日生效，也就是與IPO相關的註冊聲明生效的前一天。ESPP允許參與者通過工資扣減購買普通股，扣除額最高可達20他們合格補償的%。總計700,000普通股被批准根據ESPP初步保留供發行。此外，根據ESPP可供發行的普通股數量將在ESPP期限的前十年中的每個日曆年的第一天自動增加，從2020年1月1日開始到2029年1月1日結束，增加的金額相當於1本公司於上一歷年十二月三十一日之普通股已發行股數之百分比或本公司董事會釐定之較低金額。在截至2021年12月31日的年度內，160,790股票是根據ESPP發行的。截至2021年12月31日，1,844,007普通股可以根據ESPP發行。
2017股權激勵計劃
本公司2017年度股權激勵計劃(“2017計劃”)允許授予激勵性股票期權、非法定股票期權、限制性股票、限制性股票單位和其他以股票為基礎的獎勵。在2019年計劃通過後，2017年計劃下不能再進行額外的股權獎勵。截至2021年12月31日，2,875,330普通股股票根據2017年計劃受到未償還期權的約束，以及不是根據2017年計劃授予的限制性股票獎勵的股票未歸屬。
股票期權獎勵的公允價值
每位員工和非員工股票期權授予的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。該公司根據一組上市同業公司的歷史波動性估計其預期波動率。由於缺乏歷史行權歷史，本公司員工股票期權的預期期限已採用“簡化”獎勵方法確定。授予非僱員的股票期權的預期期限等於期權授予的合同期限。無風險利率是根據授予獎勵時有效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率為零基於本公司從未派發過現金股息，預計在可預見的將來不會派發任何現金股利。
以下假設用於估計在本報告所述期間，根據公司股權激勵計劃授予員工的股票期權獎勵的公允價值，以及根據ESPP可購買的股票的公允價值：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 員工股票期權 | | | | | |
| 預期期限(以年為單位) | 4.6 - 6.1 | | 4.6 - 6.1 | | 4.6 - 6.1 |
| 無風險利率 | 0.65% - 1.30% | | 0.22% - 1.67% | | 1.38% - 2.58% |
| 波動率 | 78.80% - 84.79% | | 84.38% - 87.23% | | 70.25% - 86.92% |
| 股息率 | — | | — | | — |
| | | | | |
| 員工購股計劃 | | | | | |
| 預期期限(以年為單位) | 0.49 - 2.00 | | 0.49 - 2.00 | | 0.49 - 1.99 |
| 無風險利率 | 0.06% -0.20% | | 0.12% - 0.95% | | 1.46% - 1.87% |
| 波動率 | 61.29% - 87.13% | | 85.50% - 99.13% | | 72.08% - 78.70% |
| 股息率 | — | | — | | — |
股票期權
下表彙總了截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 受以下條件限制的股份
未完成的期權 | | 加權的-
平均值
剩餘
合同
生命
(年) | | 集料
內在價值 |
| 股票 | | 加權的-
平均值
鍛鍊
價格 | | |
| | | | | | | (單位：千) |
| 截至2018年12月31日的未償還款項 | 5,107,329 | | | $ | 7.51 | | | 9.7 | | $ | 16,343 | |
| 授予的期權 | 4,194,624 | | | $ | 20.11 | | | | | |
| 行使的期權 | (419,593) | | | $ | 4.87 | | | | | |
| 期權被沒收/取消 | (344,300) | | | $ | 11.64 | | | | | |
| 截至2019年12月31日的未償還款項 | 8,538,060 | | | $ | 13.67 | | | 9.0 | | $ | 35,385 | |
| 授予的期權 | 2,712,372 | | | $ | 13.78 | | | | | |
| 行使的期權 | (134,803) | | | $ | 3.96 | | | | | |
| 期權被沒收/取消 | (1,714,547) | | | $ | 15.99 | | | | | |
| 截至2020年12月31日的未償還款項 | 9,401,082 | | | $ | 13.42 | | | 8.1 | | $ | 10,182 | |
| 授予的期權 | 3,159,126 | | | $ | 9.82 | | | | | |
| 行使的期權 | (325,494) | | | $ | 6.19 | | | | | |
| 期權被沒收/取消 | (2,800,054) | | | $ | 14.14 | | | | | |
| 截至2021年12月31日的未償還款項 | 9,434,660 | | | $ | 12.24 | | | 7.4 | | $ | 15,822 | |
截至2021年12月31日已歸屬和預期歸屬的期權 | 9,434,660 | | | $ | 12.24 | | | 7.4 | | 15,822 | |
截至2021年12月31日可行使的期權 | 4,780,459 | | | $ | 12.63 | | | 6.5 | | 10,221 | |
於截至2021年、2020及2019年12月31日止年度內已授出之購股權之加權平均授出日每股公平值為$。6.93, $9.82及$13.17，分別為。
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，歸屬的股票期權的總公平價值為$21.9百萬，$29.9百萬美元和$7.2分別為百萬美元。
上表的合計內在價值為本公司普通股價格的公允價值與股票期權行權價格之間的差額。截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，行使的股票期權的內在價值合計為$1.6百萬，$1.1百萬美元和$6.9分別為百萬美元。
截至2021年12月31日，與授予的未歸屬股票期權獎勵相關的未確認補償總額為#美元。34.1百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認，加權平均期約為2.3好幾年了。
限制性股票
本公司截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度的限制性股票活動摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 數量
受限
股票單位
傑出的 | | 加權的-
平均值
授予日期
公允價值 |
| 截至2018年12月31日未歸屬 | 7,482,032 | | | $ | 4.01 | |
| 授與 | — | | | — | |
| 既得 | (2,833,506) | | | 4.05 | |
| 沒收/取消 | — | | | — | |
| 2019年12月31日未歸屬 | 4,648,526 | | | $ | 3.98 | |
| 授與 | 2,003,900 | | | 10.96 | |
| 既得 | (2,557,377) | | | 4.00 | |
| 沒收/取消 | (764,228) | | | 8.30 | |
| 2020年12月31日未歸屬 | 3,330,821 | | | $ | 7.16 | |
| 授與 | 1,349,885 | | | 10.23 | |
| 既得 | (1,391,476) | | | 5.86 | |
| 沒收/取消 | (728,011) | | | 10.03 | |
| 2021年12月31日未歸屬 | 2,561,219 | | | $ | 8.67 | |
截至2021年12月31日，與授予的未歸屬限制性股票獎勵相關的未確認補償總額為#美元。15.0百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認，加權平均期約為1.5好幾年了。
基於股票的薪酬費用
以股票為基礎的薪酬費用在公司的綜合經營報表中報告如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 研發 | $ | 18,943 | | | $ | 18,997 | | | $ | 10,227 | |
| 一般事務和行政事務 | 13,065 | | | 19,751 | | | 10,592 | |
| 股票薪酬總額 | $ | 32,008 | | | $ | 38,748 | | | $ | 20,819 | |
關於本公司前總裁兼首席執行官於2020年11月離職，本公司確認了$5.5在截至2020年12月31日的一年中，由於對高管現有的限制性股票獎勵進行了修改，其中包括根據高管過渡協議的條款加速授予高管的已發行限制性股票18個月，因此增加了基於股票的薪酬支出100萬美元。
截至2021年12月31日，與ESPP相關的未確認薪酬支出總額為$1.0百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認，加權平均期約為0.9好幾年了。
注10-財產和設備，淨值
公司的財產和設備淨額包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 估計數
使用壽命
(以年為單位) | | 十二月三十一日，
2021 | | 十二月三十一日，
2020 |
| 辦公設備 | 3-7 | | $ | 1,097 | | | $ | 1,153 | |
| 計算機設備 | 5 | | 123 | | | 123 | |
| 軟件 | 3 | | 130 | | | 116 | |
| 實驗室設備 | 2-5 | | 5,688 | | | 4,210 | |
| 租賃權的改進 | 6-7 | | 2,562 | | | 2,540 | |
| 在建工程 | 不適用 | | — | | | 15 | |
| 總資產和設備 | | | 9,600 | | | 8,157 | |
| 減去：累計折舊 | | | 4,280 | | | 2,623 | |
| 財產和設備，淨值 | | | $ | 5,320 | | | $ | 5,534 | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度折舊費用約為$1.7百萬，$1.4百萬美元和$0.9在綜合經營報表中，一般及行政費用及研發費用分別記入一般及行政費用及研發費用。
注11-承諾和或有事項
租契
本公司根據一項於2025年1月到期的不可撤銷經營租約，將若干辦公及實驗室空間分租給最初租賃的空間及根據2018年8月訂立的租賃協議修訂而租賃的擴建空間。轉租協議包括延長整個房產至2028年10月的選擇權。延期選擇權必須在原租賃協議終止前行使。期權所涵蓋的期間不包括在不可撤銷租賃期內，因為不能確定合理地確定要執行該租賃期。2022年2月，本公司行使續期選擇權，將擴建空間的期限延長至2025年1月。租約需收取公共區域維護費和其他費用，基本租金按年租計算。3之後的每一年都會增加%。被確定為可變且不以指數或費率為基礎的成本不包括在經營租賃負債的計量中。
於2019年11月，本公司就加利福尼亞州聖地亞哥的若干辦公及實驗室空間(“永久空間”)訂立不可撤銷的額外租賃協議，自2020年5月1日起至2021年12月31日到期。租賃協議包括一份臨時空間的租約，從2020年1月1日開始生效，並於永久空間的租約開始日期到期。永久和臨時空間的每月基本租金為#美元。63,425及$28,745，分別為。租約需支付公共區域維護費和其他費用，基本租金按年租計算。3之後的每一年都會增加%。
於2020年6月，本公司與第三方訂立永久空間分租協議。轉租從2020年7月1日開始，2021年12月31日到期。轉租人每月支付基本租金#美元。63,425，以每年一次的3%的漲幅，並有義務支付公共區域的維護和其他費用。轉租人收到一份6幾個月的基本租金減免。本公司確定原有使用權資產並無減值，並一如分租開始前一樣繼續計入永久空間。公司確認了$1.1百萬美元和$0.2截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分租收入分別為100萬美元。
2020年7月29日，公司簽訂了租賃轉讓協議，成為密歇根州安娜堡某些辦公和實驗室空間的承租人。2021年8月4日，本公司簽訂租賃轉讓協議，將租賃轉讓給另一受讓人。公司取消確認相關經營租賃義務和使用權資產#美元。1.7百萬美元。
每月租金支出在租賃期內按直線法確認。經營租賃按租賃付款現值計入資產負債表，加權平均貼現率為7按本公司在類似期限內以抵押基準借款所須支付的利率計算，該金額相當於在類似經濟環境下的租賃付款，因為租賃並未提供隱含利率。加權平均剩餘租賃期為2.1好幾年了。
租賃成本包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營租賃成本 | $ | 4,029 | | | $ | 3,615 | | | $ | 3,011 | |
| 短期租賃成本 | 53 | | | 78 | | | 133 | |
| 總租賃成本 | $ | 4,082 | | | $ | 3,693 | | | $ | 3,144 | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，計入經營租賃負債計量中的金額支付的現金為#美元。4.0百萬美元和$3.6分別為百萬美元。
截至2021年12月31日的未來最低年租金承諾總額如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 未打折租金
付款 |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2022 | $ | 3,220 | |
| 2023 | 1,694 | |
| 2024 | 1,745 | |
| 未打折租金支付總額 | $ | 6,659 | |
| |
| 現值折扣 | (539) | |
| 租賃付款現值 | $ | 6,120 | |
| 經營租賃負債的流動部分(作為應計費用和其他流動負債的組成部分包括在內) | 2,902 | |
| 非流動經營租賃負債 | 3,218 | |
| 經營租賃總負債 | $ | 6,120 | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度，本公司錄得約4.3百萬，$4.0百萬美元和$3.1房租支出分別為百萬美元。
訴訟
庫恩訴戈薩默生物公司(Gossamer Bio，Inc.)等艾爾
2020年4月3日，斯科特·庫恩(Scott Kuhne)在加利福尼亞州南區的美國地區法院(案件編號3：20-cv-00649-dms-deb)對該公司、其某些高管和董事以及其首次公開募股的承銷商提起了可能的集體訴訟(案件編號：20-cv-00649-dms-deb)。第二次修改後的申訴於2020年11月20日提交。該申訴是代表所有根據本公司2019年2月8日首次公開募股(IPO)購買本公司證券或可追溯到本公司首次公開募股(IPO)的投資者提起的。起訴書稱，該公司、其某些高管和董事以及其首次公開募股(IPO)的承銷商做出了虛假和/或誤導性的陳述，未能披露有關其業務、運營和前景的重大不利事實，違反了修訂後的1933年證券法第11條和第15條。原告要求損害賠償、利息、費用、律師費和其他未指明的公平救濟。該公司於2021年1月19日採取行動駁回了這一投訴。2021年4月19日，法院批准了該公司在沒有修改許可的情況下駁回大部分索賠的動議，並駁回了關於單一索賠的駁回動議。2021年10月29日，當事人通知法院原則上達成和解，法院騰出所有最後期限。雙方於2022年2月1日簽訂和解協議。根據協議，該公司已同意支付約$2.4100萬美元，以換取慣常的釋放和和解條件。首席原告於2022年2月2日提出動議，要求初步批准和解並授權向班級分發通知，該動議仍有待審理。根據權威性的或有損失評估指南，公司記錄了#美元。2.42021年第三季度與此相關的訴訟費用為100萬美元，作為一般和行政費用的組成部分包括在截至2021年12月31日的年度綜合營業和全面虧損報表中。
展品索引
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 通過引用併入本文 | | 已歸檔
特此聲明 |
| | 表格 | | 日期 | | 數 | | |
| 3.1 | | 公司註冊證書的修訂和重新簽署。 | | 8-K | | 2/12/2019 | | 3.1 | | | |
| 3.2 | | 修訂和重新修訂附例。 | | 10-Q | | 5/12/2020 | | 3.2 | | | |
| 4.1 | | 普通股證書格式。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 4.1 | | | |
| 4.2 | | 由註冊人及其某些股東於2018年7月20日修訂和重新簽署的投資者權利協議。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 4.2 | | | |
| 4.3 | | 根據交易法第12條註冊的證券説明。 | | 10-K | | 2/26/2021 | | 4.3 | | | |
| 4.4 | | 契約，日期為2020年5月21日，由註冊人和全國協會威爾明頓信託公司之間簽署。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.1 | | | |
| 4.5 | | 第一份補充契約，日期為2020年5月21日，由註冊人和全國協會威爾明頓信託公司之間簽署。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.2 | | | |
| 4.6 | | 全球票據格式，相當於5.00%的2027年到期的可轉換優先票據(作為附件4.5的一部分)。 | | 8-K | | 5/21/2020 | | 4.3 | | | |
| 10.1# | | Gossamer Bio，Inc.2017年股權激勵計劃，經修訂。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.1 | | | |
| 10.2# | | Gossamer Bio，Inc.2017年股權激勵計劃(經修訂)下的股票期權授予通知和股票期權協議的格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.2 | | | |
| 10.3# | | 經修訂的Gossamer Bio，Inc.2017年股權激勵計劃下的限制性股票授予通知和限制性股票協議的格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.3 | | | |
| 10.4# | | 方正限制性股票授予通知書和限制性股票協議格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.4 | | | |
| 10.5# | | 歌撒生物股份有限公司2019年激勵獎勵計劃及其下的股票期權授予通知和股票期權協議的格式。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 10.5 | | | |
| 10.6# | | 薄紗生物，Inc.2019年員工股票購買計劃。 | | S-1/A | | 1/23/2019 | | 10.6 | | | |
| 10.7# | | 薄紗生物股份有限公司非員工董事薪酬計劃。 | | | | | | | | X |
| 10.8# | | 根據2019年股權激勵計劃，Gossamer Bio，Inc.限制性股票單位協議。 | | 10-Q | | 5/12/2020 | | 10.1 | | | |
| 10.9# | | 信函協議，日期為2020年11月16日，由Faheem Hasnain和註冊人之間簽署。 | | 10-K | | 2/26/2021 | | 10.11 | | | |
| 10.10# | | 2018年12月4日，布萊恩·吉拉多(Bryan Giraudo)和註冊人之間的聘書。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.10 | | | |
| 10.11# | | 聘書，日期為2018年12月4日，由Christian Waage和註冊人之間撰寫。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.11 | | | |
| 10.12# | | 卡林·彼得森和註冊人之間的聘書，日期為2021年4月16日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.1 | | |
| 10.13# | | 勞拉·卡特和註冊人之間的聘書，日期為2021年5月1日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.2 | | |
| 10.14# | | 理查德·阿蘭達(Richard Aranda)和註冊人之間的聘書，日期為2021年6月21日。 | | 10-Q | | 8/9/2021 | | 10.3 | | |
| 10.15# | | 賠償協議格式。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.14 | | | |
| 10.16 | | 轉租協議，日期為2017年12月29日，由製藥公司和註冊人之間簽訂。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.15 | | | |
| 10.17 | | 轉租協議第一修正案，日期為2018年8月24日，由製藥公司和註冊人之間簽訂。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.16 | | | |
| 10.18† | | 獨家許可協議，日期為2017年10月2日，由GB002，Inc.、註冊人和Pulmokine，Inc.簽署。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.17 | | | |
| 10.19† | | Aadi Bioscience，Inc.和GB004，Inc.之間於2018年6月24日簽署的許可協議。 | | S-1 | | 12/21/2018 | | 10.18 | | | |
| 10.20† | | GB004，Inc.和Aadi Bioscience，Inc.之間於2020年5月11日簽署的許可協議的第1號修正案。 | | 10-Q | | 8/11/2020 | | 10.2 | | | |
| 10.21 | | 信貸、擔保和安全協議，日期為2019年5月2日，由GB001，Inc.作為借款人，Gossamer Bio，Inc.作為擔保人，MidCap Financial Trust作為代理和貸款人，以及不時增加的貸款人簽訂。 | | 8-K | | 5/3/2019 | | 10.1 | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 通過引用併入本文 | | 已歸檔
特此聲明 |
| | 表格 | | 日期 | | 數 | | |
| 10.22 | | 信貸、擔保和擔保協議第一修正案，日期為2019年9月18日，由GB001，Inc.作為借款人、登記人作為擔保人、其他擔保人不時與MidCap金融信託公司(代理和貸款人)以及不時增加的貸款人簽署。 | | 10-Q | | 11/12/2019 | | 10.1 | | | |
| 10.23 | | 信貸、擔保和擔保協議第二修正案，日期為2020年7月2日，由註冊人GB001，Inc.，GB002，Inc.和GB004，Inc.作為共同借款人，不時作為其其他擔保人，以及MidCap Financial Trust作為代理人和貸款人以及不時作為其額外貸款人的一方簽署。 | | 8-K | | 7/2/2020 | | 10.1 | | | |
| 21.1 | | 註冊人子公司名單。 | | | | | | | | X |
| 23.1 | | 經獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所同意。 | | | | | | | | X |
| 31.1 | | Gossamer Bio，Inc.首席執行官的證明，符合1934年證券交易法(經修訂)規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求。 | | | | | | | | X |
| 31.2 | | Gossamer Bio，Inc.首席財務官證書，符合1934年證券交易法(經修訂)規則13a-14(A)或規則15d-14(A)的要求。 | | | | | | | | X |
| 32.1* | | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條頒發首席執行官證書。 | | | | | | | | X |
| 32.2* | | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906條認證首席財務官。 | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL報表實例文檔 | | | | | | | | X |
| 101.SCH | | XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | XBRL分類計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | XBRL分類標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | XBRL演示文稿鏈接庫文檔 | | | | | | | | X |
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| # | 表示管理合同或補償計劃。 |
† | 根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，為保密起見，本展品的部分內容(用星號表示)已被省略。 |
| * | 根據第18 U.S.C.第1350條，這些證書僅隨本年度報告一起提供，並不是為了1934年證券交易法第18條的目的而歸檔，也不會通過引用將其併入註冊人的任何文件中，無論該文件是在此日期之前還是之後提交的，無論該文件中的任何一般註冊語言如何。 |
簽名
根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。
Gossamer Bio，Inc.
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| 由以下人員提供： | /s/Faheem Hasnain | |
| | 法希姆·哈斯奈恩 | |
| | 總裁兼首席執行官 | |
| 日期 | March 3, 2022 | |
簽名和授權書
根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /s/Faheem Hasnain | | 總裁、首席執行官兼董事會主席
(首席執行官) | | March 3, 2022 |
| 法希姆·哈斯奈恩 | | |
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| /s/Bryan Giraudo | | 首席運營官和首席財務官
(主要財務及
會計主任) | | March 3, 2022 |
| 布萊恩·吉拉烏多 | | |
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| /s/約書亞·H·比倫克 | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 約書亞·H·比倫克醫學博士 | | |
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| /s/克里斯蒂娜·布羅(Kristina Burow) | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 克里斯蒂娜·布羅(Kristina Burow) | | |
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| /s/羅素·考克斯 | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 羅素·考克斯 | | |
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| /s/託馬斯·丹尼爾，醫學博士 | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 託馬斯·丹尼爾醫學博士 | | |
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| /s/Renée Galá | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 勒內·加拉拉(Renée Galá) | | |
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| 桑德拉·米利根(Sandra Milligan)，M.D.，J.D. | | 董事 | | March 3, 2022 |
| 桑德拉·米利根 | | |
