3.482.915334395938615967真的0001787297--12-312021財年錯誤真的0001787297PASG：SeriesTwoConvertiblePferredStockMember美國-GAAP：首選股票成員2019-12-310001787297PASG：SeriesOneConvertiblePferredStockMember美國-GAAP：首選股票成員2019-12-310001787297PASG：SeriesBConvertiblePferredStockMember美國-GAAP：首選股票成員2019-12-310001787297美國-GAAP：研究成員2021-12-310001787297美國-GAAP：研究成員2020-12-310001787297SRT：最大成員數Pasg:SalesAgreementWithCowenAndCompanyLlcMember2021-03-052021-03-050001787297Pasg:SalesAgreementWithCowenAndCompanyLlcMember2021-03-052021-03-050001787297美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001787297Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001787297美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001787297Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001787297美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-12-310001787297US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001787297美國-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001787297美國-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001787297美國-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001787297美國-GAAP：超額分配選項成員2021-01-310001787297美國-GAAP：IPO成員2020-03-310001787297美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2021-12-310001787297PASG：EmployeeStockPurche 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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)


☒	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度2021年12月31日

或


☐	根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告

在由至至的過渡期內

佣金檔案編號001-39231

Passage Bio，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其約章)


特拉華州		82-2729751
(述明或其他司法管轄權		(税務局僱主
公司或組織)		識別號碼)


One Commerce Square商業廣場一號
市場街2005號，39號地板
費城, 帕		19103
(主要行政辦公室地址)		(郵政編碼)

(267) 866-0311

(註冊人電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

每節課的標題

商品代號

註冊的每個交易所的名稱

普通股

帕斯格

這個納斯達克股票市場有限責任公司

(納斯達克全球精選市場)

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示發行人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。


大型加速文件服務器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服務器	☒	規模較小的報告公司	☒
		新興成長型公司	☒

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

根據納斯達克全球市場報告的註冊人普通股收盤價13.24美元計算，註冊人非關聯公司在2021年6月30日(註冊人第二財季的最後一個工作日)持有的普通股的總市值約為1，21年6月30日(註冊人第二財季的最後一個工作日)。483.3百萬美元。

截至2022年3月1日，註冊人的已發行普通股數量為54,292,691.

以引用方式併入的文件

註冊人的最終委託書(“委託書”)中與2022年股東年會有關的部分將在註冊人2021財年結束後120天內提交給證監會，並通過引用併入本報告的第III部分。

Passage Bio，Inc.

表格10-K的年報


		頁面

第一部分		6
第1項。	業務	6
第1A項。	風險因素	45
1B項。	未解決的員工意見	98
第二項。	屬性	99
第三項。	法律訴訟	100
第四項。	煤礦安全信息披露	101
第二部分		102
第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場	102
第六項。	[已保留]	103
第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析	104
第7A項。	關於市場風險的定量和定性披露	114
第八項。	財務報表和補充數據	115
第九項。	會計與財務信息披露的變更與分歧	138
第9A項。	控制和程序	138
第9B項。	其他信息	140
項目9C。	關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露	141
第三部分		142
第10項。	註冊人董事、高管與公司治理	142
第11項。	高管薪酬	143
第12項。	某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜	144
第13項。	某些關係和相關交易，以及董事獨立性	145
第14項。	首席會計費及服務	146
第四部分		147
第15項。	展品和財務報表明細表	147
第16項。	表格10-K摘要	151
	簽名	152

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“設想”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些詞語。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括但不限於以下陳述：我們開發和商業化候選產品的計劃、正在進行或計劃中的臨牀試驗的時間、獲得和保持監管批准的時間和能力、候選產品的臨牀效用、商業化、營銷和製造能力及戰略、我們對醫療保健專業人員使用我們候選產品的意願的預期、我們的現金和現金等價物的充足程度、新冠肺炎疫情對我們運營的預期影響、以及未來運營和管理的計劃和目標。

本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅在本年度報告日期發表，受許多已知和未知的風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分以及本年度報告其他部分中描述的那些風險、不確定性和假設。

由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，有些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的大不相同。此外，我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能會不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律另有要求，否則我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、環境變化或其他原因。我們打算將本年度報告中包含的前瞻性陳述納入“1933年證券法”(經修訂)第27A節或“證券法”(經修訂)和“1934年證券交易法”(經修訂)第21E節或“交易所法”中包含的前瞻性陳述的安全港條款。

商標和商號

“Passage Bio”是註冊商標，Passage Bio標誌、Passage Bio徽標和所有產品名稱是我們的普通法商標。本招股説明書中出現的所有其他服務標誌、商標和商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本招股説明書中提及的商標和商號沒有使用®和™符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，包括緊隨本摘要之後的風險和不確定性。其中一些風險包括：

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我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們迄今的成功和評估我們未來的生存能力；

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導致新冠肺炎的新型冠狀病毒株SARS-CoV-2對我們的業務產生了不利影響，包括我們的臨牀前開發活動、臨牀研究和計劃中的臨牀試驗時間；

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我們需要籌集更多的資金，然後才能期望從我們產品的任何潛在的未來銷售中盈利；

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我們的開發工作還處於早期階段。我們的業務依賴於我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推動我們當前和未來的候選產品、獲得市場批准並最終將其商業化的能力；

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我們尋求治療的疾病發病率和患病率都很低，可能很難識別患有這些疾病的患者，這可能會導致我們試驗的登記延遲或商業收入放緩(如果獲得批准)；

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臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外費用或遇到延遲，或最終無法完成；

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基因治療是一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准；

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我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，限制商業潛力或導致重大負面後果；

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我們目前完全依靠與賓夕法尼亞大學的合作進行臨牀前研究和開發，包括為我們的臨牀候選產品和我們近期的未來流水線發現、臨牀前開發和進行所有使能IND的研究；

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基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務；

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在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法或技術；

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我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們候選產品的臨牀供應；以及

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如果我們不能為我們的產品和技術獲得並保持專利保護或其他必要的權利，或者如果我們獲得的專利保護的範圍不夠廣泛，或者我們在許可專利下的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

第一部分

Item 1. 業務

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，專注於開發針對中樞神經系統(CNS)疾病的變革性療法，這些疾病的治療選擇有限或沒有獲得批准的選擇。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因療法的承諾。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信，我們有一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與以下公司達成了戰略研究合作賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學基因治療計劃(GTP)的受託人由基因藥物領域的領先者詹姆斯·威爾遜博士領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心(ODC)的密切合作關係，開發歷史和預期可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這次合作，我們彙集了一系列基因藥物候選產品的深度組合，我們保留了這些產品的全球權利，其中包括我們的三種臨牀候選產品：用於治療GM1的PBGM01。神經節苷脂沉積症，或GM1、PBFT02用於治療紅斑狼瘡額顳葉痴呆，或FTD、PBKR03治療克雷伯病。我們有六個項目處於研究階段：PBML04用於異色性白質營養不良(MLD)，PBAL05用於肌萎縮側索硬化症(ALS)，PBCM06用於Charcot-Marie-Tooth 2A型(CMT2A)，以及未命名的程序用於Canavan病、帕金森病和亨廷頓病。我們也有探索性的研究項目阿爾茨海默病(AD)和顳葉癲癇(TLE)。

我們創建Passage Bio的目的是通過將我們團隊在罕見和神經疾病開發、製造和商業化方面的經驗與GTP在基因治療方面的開創性研究專業知識相結合，建立一家差異化的中樞神經系統基因藥物公司，為患者提供變革性治療。我們有目的地專注於罕見的單基因中樞神經系統疾病，我們相信，基於GTP數十年的研究，我們的遺傳醫學方法為這些疾病提供了獨特的技術優勢。GTP進行嚴格的臨牀前研究，以確定有前途的候選產品。我們的合作使我們能夠獲得遺傳醫學研究領域的尖端能力和創新，包括衣殼工程和下一代衣殼蛋白文庫、載體工程、轉基因設計和基因治療模式、動物疾病模型和相關研究，以實現候選產品的領先優化。此外，我們相信，我們的團隊在罕見和神經疾病方面的豐富臨牀開發經驗將使計劃周密的臨牀試驗有可能有效地獲得監管部門的批准。此外，我們正在與罕見的單基因中樞神經系統疾病領域的主要意見領袖、從業者和患者倡導團體接觸，為我們的臨牀開發活動提供戰略投入並幫助提供信息。我們相信，我們執行上述原則的能力為我們提供了具有更好的臨牀開發狀況和更高的成功概率的候選產品。

我們專注於開發可以對患者生活產生革命性影響的疾病修正療法並將其商業化。利用我們嚴格的遴選過程，我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病彙集了豐富的候選產品組合。我們的第一個候選產品PBGM01利用下一代AAVhu68衣殼向大腦和外周組織輸送功能性的GLB1編碼gm1溶酶體β-半乳糖苷酶或β-GAL的基因。我們的第二個候選產品PBFT02利用AAV1衣殼向大腦傳遞功能GRN編碼原顆粒(或PGRN)的基因，用於治療由原顆粒缺乏(FTD-GRN)引起的FTD。我們的第三個候選產品PBKR03利用下一代AAVhu68衣殼向大腦和外周組織輸送編碼水解酶半乳糖神經酰胺酶的功能基因，即GALC，用於克雷伯病。目前還沒有針對這些疾病批准的疾病修正療法。我們相信，考慮到我們選擇的枕大池內(ICM)給藥途徑，我們的臨牀候選產品有可能為患者提供顯著改善的結果。通過分泌的基因產物對鄰近細胞進行交叉校正，以及我們嚴格的衣殼和轉基因選擇過程，可能會增加收益。

我們與GTP的研究合作使我們有機會接觸到世界上一流的研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因藥物產品，並獲得某些中樞神經系統疾病候選產品的獨家權利。作為此協作的一部分，我們擁有所有

在我們選擇的最多17個CNS適應症中，對候選產品進行發現工作和啟用IND的研究。除了我們的三個候選臨牀產品外，我們還有六個正在進行的研究項目和八個剩餘的選項可供我們從GTP獲得額外項目的許可，直至2026年5月。我們還有針對非罕見、非單基因或大型中樞神經系統適應症的GTP的探索性研究計劃，最初側重於AD和TLE，在與GTP達成一致後，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。此外，在受到某些限制的情況下，我們擁有與GTP共同開發的產品的發現計劃所產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術、投放和配方。我們對我們目前和未來的所有候選產品擁有全球商業權，並相信我們為目前服務不足的危及生命的疾病開發療法的方法提供了一個機會，通過臨牀開發、監管批准和最終商業化來有效推進我們的候選產品。

我們由在基因藥物和罕見疾病藥物開發、製造和商業化方面擁有數十年集體經驗的先驅和專家領導。威爾遜博士是我們的科學創始人之一，在基因藥物和罕見疾病領域的研究和開發方面被公認為世界領先者。威爾遜博士與我們公司的持續關係，以及對學術研究和臨牀藥物開發的參與，使我們能夠及早洞察為我們的商業戰略提供信息的新興技術。我們組建了一支團隊，其成員在成功開發、製造和商業化遺傳藥物和罕見疾病產品方面擁有豐富的經驗。

我們的管道

我們已經為罕見的單基因中樞神經系統疾病彙集了一系列基因藥物候選產品，這些疾病的特點是高度未得到滿足的醫療需求。我們打算進一步擴大我們的產品組合，推出針對罕見、單基因和大型中樞神經系統疾病的候選遺傳藥物產品，以及隨着該領域技術進步的其他治療方法。我們的發展計劃包括：

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PBGM01用於GM1的治療

我們目前正在開發PBGM01，它利用一種專利的下一代AAVhu68型衣殼，將編碼嬰兒神經節苷脂β-GAL的功能性Glb1基因輸送到大腦和外周組織。嬰兒神經節苷脂是最常見和最嚴重的神經節苷脂，患者的GLB1基因發生突變，產生很少或沒有殘留的β-半乳糖酶活性。β-GAL是一種催化神經節苷脂自然降解第一步的酶。β-Gal活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致快速進行性神經退化，預期壽命為2至10年。目前，還沒有被批准用於治療GM1的疾病修飾療法。早發性嬰兒GM1的特點是起病於

出生前6個月，而起病晚的嬰兒GM1的特點是發病時間在6至24個月之間。我們相信PBGM01可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前研究中，我們觀察到在中樞神經系統和受GM1影響的外周器官中都有有意義的轉基因表達。我們正在使用ICM給藥方法進行臨牀試驗，其中包括在顱頸交界處注射。

我們有來自美國食品和藥物管理局(FDA)的有效IND或研究新藥申請，並在多個國家批准了PBGM01的臨牀試驗授權(CTA)，我們正在積極進行我們的IMAGINE-1試驗，這是一項針對早期和晚期嬰兒GM1患者的PBGM01的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

2021年3月，我們給IMAGINE-1試驗中的第一名患者開了藥。在2021年第四季度，我們報告了兩名接受小劑量PBGM01治療的早發性GM1患者的初始隊列的初步安全性和30天生物標記物數據。我們還報告了最初隊列的中期安全性數據，顯示PBGM01耐受性良好，沒有一系列不良事件，也沒有背根神經節毒性的證據。2022年2月，我們利用Bayley III和Vineland II量表，分別由訓練有素的醫療保健提供者和照顧者對最初隊列中的兩名患者進行評估，報告了有意義的發展改善。此外，在2022年2月，我們報告了我們的第一批患者在隊列2中使用高劑量PBGM01治療晚發性嬰兒，在隊列3中使用低劑量PBGM01治療早發性GM1，初步生物標記物和安全性數據預計將在2022年下半年報告。

FDA已經授予PBGM01治療GM1的孤兒藥物指定，或奇怪的罕見兒科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。歐盟委員會已授予PBGM01孤兒稱號。

PBFT02治療FTD-GRN

我們目前正在開發PBFT02，它利用AAV1衣殼遞送顆粒蛋白基因(GRN)的功能性拷貝，編碼人類原顆粒蛋白(PGRN)，用於治療由原顆粒蛋白缺乏(FTD-GRN)引起的額顳痴呆。FTD-GRN是一種可遺傳的FTD，患者GRN基因發生突變，導致PGRN缺陷。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞內穩態、神經發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，FTD和其他神經退行性疾病中PGRN缺乏可能導致溶酶體功能障礙。目前，還沒有被批准用於治療FTD-GRN的疾病修飾療法。根據臨牀前研究的結果，我們相信PBFT02可以為FTD-GRN患者提供顯著改善的結果。我們選擇AAV1衣殼和ICM給藥作為PBFT02，是因為這種方法導致了人PGRN在NHP的腦和脊髓中廣泛而強勁的表達，而且與其他被測試的血清型相比，使用AAV1的CSF中的PGRN水平更高。ICM給NHP注射AAV1後，腦脊液中人PGRN的水平比健康受試者的CSF高50倍以上，比AAVhu68或AAV5的NHP高5倍以上。

我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家批准了用於PBFT02的CTA，這使我們能夠繼續進行我們的Uplit-D試驗，這是一項針對被診斷為早期症狀性FTD-GRN的患者的PBFT02的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

我們希望在2022年初給我們的Uplift-D試驗的第一個隊列中的第一個患者開藥。

FDA已經授予PBFT02治療FTD-GRN的奇數和快速通道稱號，歐盟委員會授予PBFT02孤兒稱號。

PBKR03治療克雷伯病

我們目前正在開發PBKR03，它利用專利的下一代AAVhu68衣殼向大腦和外周組織傳遞一個功能性的GALC基因，該基因編碼Krabbe病的水解酶半乳糖神經酰胺酶。Krabbe病是一種常染色體隱性溶酶體儲存疾病，由GALC基因突變引起，該基因為製造一種名為半乳糖基神經酰胺酶的酶提供了指令，這種酶能分解某些脂肪。

包括半乳糖神經酰胺和精神肽。這會導致神經氨酸等半乳糖脂的積累，導致中樞神經系統和周圍神經系統(PNS)中產生髓鞘的細胞廣泛死亡。如果沒有髓鞘，大腦和身體其他部位的神經就不能正常傳遞信號，從而導致Krabbe病的症狀和體徵。我們相信PBKR03可以為患者提供顯著改善的結果。在臨牀前模型中，我們觀察到，使用我們的ICM給藥方法和我們的下一代AAVhu68衣殼相結合，Krabbe病患者的中樞和其他關鍵外周器官都可以得到有意義的轉導。

我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家批准了PBKR03的CTA，這使我們能夠繼續進行我們的Galax-C試驗，這是一項針對早期嬰兒Krabbe病患者的PBKR03的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

我們希望在2022年初給我們Galax-C試驗的第一個隊列中的第一個患者開藥。

FDA已經授予PKBR03 ODD、RPDD和Fast Track稱號，歐盟委員會授予PBKR03孤兒稱號。

研究計劃

根據我們與賓夕法尼亞大學的許可協議，我們有六個處於臨牀前研究階段的項目：針對MLD的PBML04項目，針對ALS的PBAL05項目，針對CMT2A的PBCM06項目，以及針對Canavan病、帕金森病和亨廷頓病的未命名項目。PBML04正處於MLD的臨牀前開發階段，MLD是由基因突變引起的ARSA吉恩。PBAL05是針對ALS患者的，這些患者在C9ORF72吉恩。PBCM06正在為CMT2A開發，CMT2A是由基因突變引起的Mfn2吉恩。我們的未命名計劃包括：治療帶有PRKN突變的遺傳型帕金森氏病患者的計劃；治療由天冬氨酸酰化酶突變引起的Canavan病的計劃；或ASPA以及一項治療亨廷頓病的計劃，亨廷頓病是一種重複擴張性疾病。除了這一投資組合之外，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇為其他8種中樞神經系統疾病的新適應症授權項目，以及賓夕法尼亞大學開發的新基因治療技術的權利和許可，例如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方。

我們還與GTP有大適應症的探索性研究計劃，最初專注於AD和TLE，在與GTP達成一致後，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。

我們的戰略

我們是一家基因藥物公司，專注於為中樞神經系統疾病開發變革性療法，但批准的治療方案有限或沒有。我們的願景是通過開發突破性療法來實現基因治療的承諾，改變中樞神經系統疾病患者的生活。

為了實現我們的願景，我們組建了一支世界級的團隊，其成員在基因藥物和罕見疾病藥物的開發和商業化方面擁有數十年的集體經驗。我們利用這一經驗，以及威爾遜博士數十年的經驗，以及基因醫學技術的變革潛力，開發出可改善嚴重威脅生命的中樞神經系統疾病患者預後的治療方法。在我們做出的每一個決定中，每一步都會考慮到病人。

我們戰略的關鍵要素包括：

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將重點放在我們可以對患者生活產生革命性影響的未得到充分服務的適應症上。我們相信，基因醫學有可能對中樞神經系統疾病和患者的生活產生革命性的影響，因為它為患者提供了一種治療危及生命的疾病的方法，只有有限的或沒有得到批准的疾病修改治療。

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通過臨牀開發和商業化，快速推進我們的臨牀候選產品。我們利用與GTP的協作以及我們的內部能力

根據廣泛的臨牀前數據(包括動物數據和特定疾病的動物模型和生物標記物)，為每個適應症選擇最佳候選產品，從而提高我們候選產品臨牀成功的可能性。我們的目標是選擇有潛力解決高度未得到滿足的臨牀需求並對患者產生變革性治療效果的候選藥物。如果我們的臨牀試驗成功，我們計劃與監管部門會面，討論加快監管審批戰略。

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通過確定和開發更多的候選產品進入臨牀，推進和擴大我們的渠道。我們相信，我們差異化的藥物開發方法以及我們內部和合作的研究能力可能使我們能夠解決廣泛的中樞神經系統疾病，從而擴大我們的渠道。通過與GTP的合作，我們繼續開發更多針對危及生命的中樞神經系統疾病的基因藥物候選產品。除了我們的三種候選臨牀產品外，我們還有另外六種產品正在進入研究階段。我們還可以選擇從GTP獲得另外8種CNS適應症的許可，直到2026年5月。

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擴展現有關係，並與患者和患者倡導團體建立新的關係。病人是我們工作的核心。自我們成立以來，我們一直在與他們和他們的倡導團體接觸，並對我們如何才能積極影響他們的生活有了深入的瞭解。在我們開發並最終尋求將我們的候選產品商業化的過程中，這些關係深深地告訴了我們。我們與賓夕法尼亞大學ODC的關係是我們戰略的一個例子，它目前正在為我們資助的GM1進行一項自然歷史研究，並一直在幫助我們有效地與患者打交道。我們與Invitae合作，通過Invitae的檢測溶酶體儲存障礙來促進基因檢測，支持GM1和Krabbe病的早期識別，並向醫生和患者提供臨牀試驗信息，並與InformedDNA合作，為被診斷為FTD的成年人提供免費的遺傳諮詢和檢測。

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繼續發展自主製造能力。我們相信，我們基因藥物製造技術和技術訣竅的質量、可靠性和可擴展性將是我們長期成功的關鍵優勢。我們目前可以通過Catalent Biologics，Inc.或Catalent旗下的Catalent Marland獲得最先進的適合用途的製造套件。我們預計，如果獲得批准，該設施將能夠生產足夠我們的候選產品進行臨牀試驗的產品，並有可能用於我們的候選臨牀產品的初步商業投放。Catalent還將提供包裝、標籤和分銷服務，包括其FastChain®需求導向供應產品，我們相信該產品非常適合研究高級治療藥物產品。我們投資了自己的實驗室，最初專注於最先進的分析能力、化驗開發和驗證以及臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。我們還預計在2022年底之前開設一個試點工廠製造套件，提供放大能力，以支持我們的產品線和未來的發展計劃。我們將繼續投資於發展我們的製造能力，並計劃建立自己的製造設施，用於長期商業供應。

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有選擇地與一流的研究機構建立新的發現關係，並擴大我們現有的合作。我們將繼續促進我們與賓夕法尼亞大學的良好關係，並有可能進行新的合作，以建立我們的管道。我們將通過緊跟下一代衣殼發育、啟動子選擇、轉基因設計、基因沉默和基因編輯方面的進展來培育我們的基因藥物技術能力，這將幫助我們設計出最佳的產品配置，以解決以高度未得到滿足的醫療需求為特徵的危及生命的中樞神經系統疾病。

遺傳醫學背景

每個人的遺傳物質或基因組都是由脱氧核糖核酸(DNA)組成的，這些脱氧核糖核酸或DNA由稱為基因的遺傳密碼序列組成。人類基因組中的DNA包含大約30億個核苷酸鹼基對，在鹼基對中經常發生微小的變化或突變。單個基因的突變可以改變該基因表達的蛋白質的數量或活性，導致畸形和疾病。目前，估計有1萬多種疾病是由單個基因的遺傳異常引起的。這些也稱為單基因。

疾病。根據我們委託進行的研究，我們認為至少有790種罕見的單基因中樞神經系統疾病，目前很少有人批准對任何罕見的單基因中樞神經系統疾病進行疾病修飾治療。此外，基因療法也可以應用於糾正不一定遺傳或與缺陷基因相關的生物途徑。這種方法旨在減少病理蛋白的表達或增加糾正生物靶點的產生。這是針對散發性AD和TLE等非遺傳性疾病的計劃的基礎。

調節人類基因表達和糾正致病遺傳缺陷的分子療法的發展在幾十年前就出現了，隨着科學的進步和對人類遺傳學的深入瞭解，它已經擴展到包括更廣泛的遺傳藥物，這些藥物有可能通過額外的分子機制來調節基因的表達。

這些變革性的基因藥物包括基因治療(傳遞外部基因以取代缺陷基因)、基因沉默(傳遞DNA或核糖核酸，或RNA，調節有害基因產物轉錄或翻譯的治療性藥物)、基因編輯(傳遞糾正靶基因表達的DNA或RNA治療性藥物)以及這些治療方法的組合。我們相信，這個擴大的分子生物學工具箱將提供新的治療方法，有可能在各種中樞神經系統疾病中提供高度有效和安全的幹預措施，提供幾個優勢，包括：

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有可能治療大多數遺傳病因學疾病。從理論上講，應該有可能設計和提供一種基因藥物來糾正任何人類蛋白質的表達，這些蛋白質的存在、缺失或活性會導致疾病。

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潛在的靶向機制尚未被傳統的小分子或基於蛋白質的療法有效或安全地調節。針對獨特核酸序列的基因藥物的固有特異性可以提供高治療指數，這是由於藥物的高效力和提供足夠劑量的潛力，同時避免了偏離目標的安全責任。

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高效提供變革性療法。由於基因藥物的設計目的是在單次給藥後產生長期效果，因此這些療法的單劑有可能提供多年的臨牀益處。

基因藥物可以被設計來減輕其他方法在開發中樞神經系統療法方面面臨的挑戰。中樞神經系統疾病對患者及其家人的影響是最具破壞性的。這些疾病通常會危及患者的生命。非常需要能夠針對這些疾病的基因藥物。我們最初的項目專注於罕見的單基因中樞神經系統疾病，因為它們為基因藥物的有效應用提供了一個令人信服的機會。在截至2021年12月31日的一年中，我們行使了《賓夕法尼亞協定》下的選擇權，將Canavan病和亨廷頓氏病納入我們的投資組合，還修訂了《賓夕法尼亞協定》，擴大了《賓夕法尼亞協定》下的範圍，將大型中樞神經系統疾病包括在內，並參與了探索性研究計劃，以確定基因靶點和開發治療性AAV對於較大的中樞神經系統疾病，最初是TLE和AD。

我們的方法

基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信，我們已經開發出一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們的基因治療產品候選使用AAV，這是一種小型、非致病性病毒，經過基因工程，可用作遞送載體或載體。在我們目前的臨牀項目中，AAV被注射給患者，在一個被稱為轉導的過程中，將突變基因或轉基因的健康拷貝引入細胞。我們目前的方法使用AAV來傳遞(I)替換的非突變轉基因，或者(Ii)稱為miRNA的microRNA和替換的非突變轉基因的組合。AAV基因治療載體的組成部分包括組成DNA有效載荷(或轉基因)的治療性基因，包裹DNA有效載荷(或衣殼)的病毒外殼，以及添加到載體中以促進轉基因表達的任何啟動子。AAV通常用載體的血清型或毒株來描述。我們方法的核心原則包括選擇候選產品的嚴格過程，即緩解

通過與領先的研究人員和學術機構的關係來降低早期開發風險，通過與患者倡導團體、關鍵意見領袖和從業者建立深厚的關係來降低臨牀開發風險。總而言之，這些關係使我們能夠直接受益於數十年的集體經驗、最新技術和患者及其經驗的當代視角。

選擇候選產品的嚴格流程

在選擇我們的候選產品時，我們首先將重點放在優化適應症特定靶組織中轉基因的轉導和表達上。這包括優先考慮以下原則：選擇給藥途徑以最大化轉基因生物分佈；選擇衣殼、轉基因和啟動子以優化轉導和表達的效率；利用交叉校正等生物學機制最大限度地提高轉基因產品對靶細胞的可用性；以及有效利用生物標誌物來評估對轉基因、轉基因表達和疾病病理生理學的治療效果。

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最佳給藥途徑：確定AAV基因治療的最佳給藥途徑對於在中樞神經系統的靶部位實現安全和有效的轉基因表達水平至關重要。CNS治療的最佳給藥途徑還應該利用CNS的免疫優勢方面，以減少中和抗體(NAB)對AAV衣殼的潛在影響，這是基因治療產品候選者經常面臨的問題。我們將評估臨牀前研究和其他數據，以決定在逐個項目的基礎上更好的給藥途徑。對於我們的三種候選臨牀產品，我們認為，與其他潛在的給藥機制相比，ICM給藥是最佳的給藥途徑，因為它具有彌散的釋放分佈，有可能改善腦和脊髓的生物分佈和轉導，並且預期毒性較低。與靜脈給藥相比，通過ICM給藥也可以減少NABS的潛在影響。我們相信，通過使用ICM，我們可以在比其他給藥途徑所需的更低的劑量下獲得類似的蛋白質表達。

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衣殼蛋白、轉基因和啟動子選擇：對於我們的每個項目，我們都進行嚴格的研究，以選擇衣殼、轉基因和啟動子用於我們的候選產品。我們根據目標適應症、CNS和/或PNS轉導的目標以及目標腦區和細胞類型，為我們的每個適應症確定最佳的AAV基因治療。通常，我們比較NHP中的多個衣殼，以確定最適合每個程序的衣殼。

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交叉更正：我們的三個候選臨牀產品利用了交叉校正機制，通過這種機制，轉導細胞分泌的基因產物被非轉導神經元吸收。我們相信，這種交叉校正機制可以幫助克服載體生物分佈和中樞神經系統轉導效率低下的限制，這是其他遺傳醫學方法的特徵，並最終推動臨牀效益。

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有效利用生物標誌物：我們的開發計劃目標必須有可測量的、可預測的生物標誌物，以便為早期和有效的臨牀開發決策提供信息。其中包括確認轉導和基因表達達到目標水平的藥效學生物標誌物，以及確認下游對潛在疾病病理生理學影響的疾病活動性和進展性生物標誌物。

在IND提交前降低項目的早期開發風險

我們與GTP有戰略研究合作，該合作由我們的聯合創始人兼首席科學顧問威爾遜博士領導，我們相信這將使我們處於基因治療研究的前沿。這種協作使我們能夠獲得差異化的發現技術和專業知識，這為我們的候選產品選擇和後續開發奠定了基礎。

我們與GTP的戰略研究合作使我們能夠在2026年8月之前接觸到世界領先的基因治療研究所之一，以發現和臨牀前開發候選基因治療產品，並獲得某些中樞神經系統疾病的獨家經營權，包括下一代AAV衣殼技術和載體工程，以及包括NHP模型在內的最先進的臨牀前動物研究。GTP

目前擁有約300名員工，在基因治療研究和臨牀前開發方面擁有尖端專業知識和能力。

我們與GTP的合作使我們能夠選擇已經或將通過臨牀前疾病模型廣泛測試驗證的項目，一旦被選中，就可以與GTP合作，進一步優化我們的候選產品，如載體選擇、轉基因構建和給藥途徑。我們相信，這一合作提高了我們在開發提供變革性臨牀益處的候選產品方面在技術和監管方面取得成功的可能性。

一旦我們選擇了一種特定的中樞神經系統適應症進行進一步開發，GTP在我們的密切參與和監督下，開始了一項理性的發現和開發計劃，以設計可能提供更好臨牀益處的候選產品。我們通常使用多個不同的衣殼在NHP中評估轉導效率和生物分佈，以選擇最適合靶向適應症的衣殼。GTP還致力於通過平衡交付、有效性、安全性、宿主免疫力和易於管理來優化用於每個候選產品的交付方法。我們相信，GTP提供的翻譯臨牀前表徵，包括使用NHP模型進行媒介篩選和毒理學，降低了我們候選產品的早期開發風險。

通過我們與賓夕法尼亞大學ODC的關係降低臨牀開發風險

我們還與賓夕法尼亞大學的ODC建立了牢固的關係。作為我們與GTP研究合作的一部分，我們可以接觸到賓夕法尼亞大學ODC在罕見疾病研究方面的洞察力和能力。我們利用我們與賓夕法尼亞大學ODC的密切合作關係，為每種疾病開發歷史和預期的外部數據，用於建立介入試驗參與者的可比患者檔案。此外，我們相信賓夕法尼亞大學的ODC與治療罕見的單基因中樞神經系統疾病的領先臨牀中心的密切聯繫將提高我們識別潛在患者進行試驗登記的能力，並提高患者保留率和數據質量。賓夕法尼亞大學的ODC目前正在進行一項由我們資助的GM1自然歷史研究。

我們的候選產品

GM1-PBGM01

GM1概述

GM1是一種罕見且常常危及生命的單基因隱性溶酶體儲存病，它會導致中樞神經系統和周圍組織的進行性損害。這種嬰兒型疾病的特點是在生命的頭兩年起病，症狀包括低張力(肌張力降低)，進行性中樞神經系統功能障礙導致耳聾、失明、肝脾腫大、僵硬和進行性骨骼發育不良，導致限制性肺部疾病和吸入性肺炎。早發性嬰兒GM1(或I型)的特點是在出生後6個月內發病，而晚髮型嬰兒GM1(或IIa型)的特點是在6至24個月之間發病。這種疾病進展迅速，早期嬰兒GM1的預期壽命不到兩年，晚期GM1的預期壽命為5至10年。

GM1是由基因的隱性突變引起的GLB1該基因編碼溶酶體酸β-GAL，這是一種催化神經節苷脂自然降解第一步的酶。β-GAL活性降低導致神經節苷脂在整個大腦的神經元中積累有毒水平，導致迅速進展的神經變性。GM1表現為臨牀嚴重程度的連續體，從起病較早、病情較重和進展較快的嬰兒到起病較晚、進展較慢和症狀較輕的青少年或成人。

據估計，美國的GM1發病率約為每100,000名活產兒中就有1例，其中嬰兒GM1約佔此類病例的62.5%。沒有一個州將GM1納入強制性嬰兒篩查。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種不確定的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計嬰兒GM1的發病率約為每100,000名活產兒中有1.4名。目前，還沒有獲得批准的疾病修正療法。支持性治療選擇包括對患有GM1的嬰兒使用餵養管或呼吸機。

節目選擇

我們選擇GM1作為我們最初的領先計劃之一，因為它符合我們對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些疾病中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品，這將對嚴重缺乏服務的患者的生活產生重大影響。幾個關鍵因素支持將GM1用於AAV基因治療的決定，如下所述。

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交叉校正：在使用PBGM01治療之後，我們預計那新合成的功能β-GAL將由轉導細胞分泌，並提供分泌蛋白的來源，這些蛋白可被周圍的非轉導細胞和其他WISE酶缺乏症細胞。因此，這種細胞交叉校正可能導致酶的替代。博大自始至終都是Ly中樞神經系統和外周器官s.

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生物標誌物：GM1中有一些已知的生物標記物是可測量的，可用於輔助藥物開發。

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藥效學生物標誌物。在我們的臨牀前研究中，包括β-GAL活性和己糖苷酶活性在內的生物標記物在PBGM01治療中顯示出與治療相關的效應。GLB1基因敲除老鼠。屍檢時收集的腦脊液顯示β-Gal活性超過無疾病雜合子對照小鼠。PBGM01處理組小鼠腦內β-Gal活性的變化GLB1基因敲除小鼠的活動與正常對照小鼠相似。外周器官，包括心、肺、肝和脾，在PBGM01處理的小鼠中也顯示出β-Gal活性升高。

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疾病進展生物標記物。最近對GM1嬰兒的MRI研究顯示，GM1嬰兒MRI的縱向變化與進行性腦萎縮和腦室擴大一致，這表明腦MRI將是一種有用的生物標誌物，可以檢測和幫助驗證疾病病理生理方面的治療效果。

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臨牀前驗證：我們用了GLB1臨牀前研究中顯示GM1臨牀、生物學和組織學表現的基因敲除小鼠疾病模型。在這些研究中，我們觀察到PBGM01治療後，神經狀態、酶活性、組織學溶酶體儲存病理和存活率均有明顯的劑量相關改善。

產品候選開發策略

出於幾個原因，我們選擇了最早和最嚴重的GM1形式進行臨牀開發。在GM1中，嬰兒GM1代表了最大的醫療需求，因為早發性GM1嬰兒通常無法存活超過兩年，因此迫切需要有效的治療。我們預計，在這種進展更快的GM1治療後，與治療相關的療效將會更快地被測量出來。發病形式晚於嬰兒的患者，我們定義為發病晚於24個月，是由β-Gal酶活性降低較輕引起的，通常表現為進展較慢，臨牀病程多變，可能需要更大、更長的臨牀試驗和更廣泛的對照組。如果我們最初的嬰兒GM1臨牀試驗是成功的，我們打算探索在較晚發病形式的GM1中進行試驗的適應症的擴展。

我們的候選產品

我們正在開發PBGM01，用於治療嬰兒GM1，單劑量PBGM01通過ICM給藥。PBGM01利用下一代AAVhu68型病毒載體將編碼β-GAL酶的改良dna運送到患者的細胞中。這種載體和遞送方法的目的是提高中樞和外周組織中β-GAL酶的水平。我們選擇了AAVhu68衣殼和ICM給藥途徑，因為在中樞神經系統和周圍器官的細胞中觀察到了優越的轉導，這兩種細胞都在GM1疾病患者中受到影響。基於先前的衣殼比較研究，AAVhu68載體有可能為中樞和外周組織提供校正的β-Gal酶，我們相信這給了我們治療中樞神經系統病理和GM1病外周表現的潛力。

我們相信，用pBGM01進行基因替換以及隨之而來的β-Gal酶在大腦中的廣泛分佈和攝取，有可能極大地減少GM1神經節苷脂的積累，逆轉神經元毒性，從而恢復患者的發育潛力，提高患者的生活質量。我們會評估

通過使用公認的臨牀量表、觀察員報告的結果和視頻記錄，以發展里程碑來衡量，評估防止進一步發展倒退和恢復發展軌跡，從而在臨牀上做到這一點。

臨牀前研究

PBGM01的療效潛力得到了GLB1基因敲除(GLB1)的臨牀前研究結果的支持。GLB1-/-)老鼠。這一小鼠品系的幾個特徵使人聯想到GM1的神經學表現，包括GM1神經節苷脂在出生後不久在大腦中迅速積累，隨後出現進行性運動異常和生存期縮短。腦室注射PBGM01GLB1-/-小鼠的腦組織、腦脊液、血清和外周器官中β-GAL活性持續升高，且呈劑量依賴性。β-GAL活性的增加與表型和組織病理學的益處有關GLB1-/-通過溶酶體相關膜蛋白1(LAMP-1)免疫組織化學方法評估先前存在的腦溶酶體儲存病變的解決情況，該研究可改善臨牀缺陷和動物步態分析中的神經學表型，並提高存活率。臨牀前研究結果於2020年發表在GTP雜誌上。

NHP毒理學研究

在NHPS進行的為期120天的良好實驗室操作規範(GLP)毒理學研究評估了在ICM給藥或三種劑量水平的PBGM01後PBGM01的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況。在大多數動物中，除了腦脊液白細胞無症狀、輕度和一過性升高外，沒有與PBGM01注射相關的血液或腦脊液異常。PBGM01在評估的所有劑量下耐受性良好，沒有檢測到對體重或臨牀、神經或行為體徵的不良影響。載體分佈於腦脊液，並在腦、脊髓和背根神經節(DRG)中檢測到高水平的基因轉移。PBGM01在外周血液和肝臟中也達到較高水平。PBGM01載體DNA在給藥後5d可在尿液和糞便中檢測到，60d內檢測不到。

用腦脊液和血清中β-Gal酶活性測定轉基因表達受檢測性質的限制，不能區分人的β-Gal酶和內源性恆河猴的酶。轉基因產品活性在第14天后迅速喪失，這可能是由於對人類轉基因產品的抗體反應，這是一個額外的限制。儘管有這些警告，但在注射PBGM01 14天后，所有劑量組的動物腦脊液和血清中均可檢測到β-GAL活性。在腦脊液中，接受兩個較高劑量的動物表現出的β-GAL活性水平大約是使用賦形劑的對照水平的兩倍和四倍。在一些動物的血清中檢測到了載體衣殼蛋白的預先存在的NAB，並且似乎不影響基因轉移到腦和脊髓，或者在腦脊液中的轉基因產物水平。這一觀察結果支持無論NAB狀態如何，GM1嬰兒和嬰兒晚期患者在中樞神經系統實現治療活性的潛力。然而，載體衣殼中預先存在的nabs與肝臟中基因轉移的減少有關。

PBGM01可導致DRG和三叉神經節(TRG)感覺神經元及其相關的中樞和外周軸突無症狀變性。這些損傷的嚴重程度通常是輕微到輕度的。這些發現沒有明顯的劑量依賴性，儘管在中劑量和高劑量隊列中有更嚴重的損害的趨勢。在第120天，DRG和TRG損傷沒有第60天嚴重，這表明它們不是進行性的。兩隻在第120天屍檢時正中神經軸突丟失和纖維化最嚴重的動物也表現出神經傳導障礙，表現為正中神經感覺神經動作電位(SNAP)振幅降低。SNAP波幅在第28天時明顯降低，隨後沒有進展。這一觀察結果與GTP進行的AAV治療後NHP中DRG病理的回顧性分析結果一致。在對五項臨牀前研究的分析中，軸突病變和纖維化程度的增加與SNAP波幅的降低相關。根據回顧分析的結果，PBGM01在給藥後120天內，任何動物的SNAP改變和感覺神經元變性都與任何臨牀或神經異常無關。.

綜上所述，基於我們的臨牀前研究，我們相信，PBGM01的腦脊液注射有可能充分提高中樞和外周組織中的β-半乳糖水平，以克服GM1中細胞內的b-半乳糖缺乏。

臨牀進展

我們的臨牀開發計劃是從嬰兒GM1的試驗開始，如果成功，將探索擴大適應症，進行較晚發病形式的GM1的試驗。

2021年3月，我們在一項多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗中啟動了PBGM01的患者劑量試驗，試驗對象為被診斷為早期和晚期嬰兒GM1的患者。

這個學習包括兩者早期和晚期嬰兒患者分別在不同的較小的隊列中。我們計劃招募總共四個隊列，每組兩名患者，晚發性嬰兒GM1患者有單獨的劑量遞增隊列。，定義為發病時間早於24幾個月的年齡六個月後，和早發性嬰兒GM1，定義為6個月前發病. 這項研究正在評估首字母低層劑量(3.3x10˄10基因組拷貝/克腦重)這超過了最小有效劑量，或MED，正如我們的臨牀前研究所確定的那樣，大劑量增加3倍(1.1x10˄11基因組拷貝/克腦重)。第一批人包括被診斷為嬰兒晚期GM1的患者.那裏是相隔60天，相隔60天全受試者在一個隊列內服藥，以便在給下一個受試者服藥之前複查生物標記物和安全性數據。

臨牀發展成果

我們在2021年下半年完成了第一批接受小劑量PBGM01治療的晚期嬰兒GM1患者的登記，並於2021年12月報告了中期安全性和生物標記物數據。. 中期評估包括患者1的6個月和患者2的60天的安全性和生物標誌物結果。PBGM01耐受性良好，具有積極的安全性，沒有嚴重的不良事件或SAE，沒有與ICM治療相關的併發症，也沒有DRG毒性的證據。β-GAL兩例患者腦脊液和血清活性均升高。對於患者1，30天的酶活性是基線的1.5倍，並在6個月內保持增長。對於患者2，30天的酶活性是基線的4.8倍。在血清中，患者1的酶活性在30天時略高於基線，3個月時是基線的1.7倍，並維持在6個月。患者2在30天時的血清酶活性是基線的1.2倍。腦脊液和血清β-GAL在ODC的自然病史研究中，兩名患者的活性均高於未經治療的嬰兒和青少年GM1參與者的酶濃度。基線時腦脊液中GM1神經節苷脂水平有很大差異，受影響更嚴重的患者2的基線值是患者1的4倍。在患者1中，腦脊液中GM1神經節苷脂的水平在30天時增加了大約85%，並在6個月時保持穩定在該水平。在患者2中，30天后水平下降了約46%。

GM1隊列1中期數據

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在第一個隊列和安全性結果審查完成後，獨立數據監測委員會(IDMC)建議繼續這項研究，招募高劑量晚期嬰兒GM1和初始劑量早期嬰兒GM1隊列。這兩個隊列中的第一個患者都是在2022年初接受劑量治療的，我們預計在2022年下半年報告這些隊列的初步數據。在早期嬰兒隊列的初始低劑量完成後，計劃在該患者羣體中登記一個高劑量隊列。在這些劑量遞增隊列之後，每個患者羣體將被登記到一個確認性隊列中。患者將在兩年多的時間裏接受安全性和有效性評估，然後再進行36個月的長期隨訪。

我們預計預先指定的主要終端將包括安全性和有效性。療效將通過使用公認的臨牀評分、觀察者報告的結果和視頻記錄對發育里程碑進行評估。次要結果將包括血清和腦脊液β-GAL酶活性和疾病進展終點，包括使用腦電圖和核磁共振進行評估。

2022年2月，我們利用Vineland-II和Bayley-III量表，對最初隊列中的兩名患者進行了有意義的發展改善評估，如下所述。這些經過驗證的用於評估粗大運動、精細運動、語言和社會發展的量表以前曾在自然歷史研究中使用過。Vineland-II通過對照顧者的結構化訪談來確定發展里程碑，而Bayley-III通過由訓練有素的醫療保健專業人員直接觀察技能來評估發展里程碑。這兩項評估都顯示，在所有發育領域都取得了進步，這在嬰兒後期患有GM1的兒童中並不典型。值得注意的是，患者2在基線時比患者1受到更嚴重的影響，也被記錄為恢復了之前丟失的運動和語言發育里程碑。

中期臨牀結果：Vineland-II和Bayley-III：患者1

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中期臨牀結果：Vineland-II和Bayley-III：患者2

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根據劑量遞增隊列的結果，我們計劃從監管機構那裏獲得關於在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求的意見。

自然歷史數據

我們目前正在資助一項由賓夕法尼亞大學ODC進行的GM1自然史研究，以收集嬰兒和青少年GM1臨牀疾病進展的前瞻性數據。這些數據將被用來構建自然病史患者檔案，以便與我們計劃的1/2期臨牀試驗中接受治療的參與者的檔案進行比較。

監管指定和臨牀試驗批准

我們有來自FDA的有效IND，並在多個國家批准了用於PBGM01的CTA，我們正在積極進行我們的IMAGINE-1試驗，這是一項針對早期和晚期嬰兒GM1患者的PBGM01的國際、多中心、開放標籤、單臂1/2期臨牀試驗。

FDA已經授予PBGM01治療GM1的孤兒藥物指定，或奇怪的罕見兒科疾病指定，或RPDD，以及快速通道指定。歐盟委員會已授予PBGM01孤兒稱號。

通過我們的製造合作伙伴，我們已經生產了PBGM01臨牀供應品，並建立了支持全球臨牀試驗的臨牀供應鏈。

FTD-PBFT02

FTD-GRN概述

FTD是早發性痴呆症較常見的原因之一，發病年齡中位數為55歲。FTD是一種進展迅速的臨牀綜合徵，會導致行為、語言和執行功能的損害。個人和社會行為的改變發生在疾病的早期階段，包括喪失抑制力、冷漠、社交退縮、誇張和儀式性強迫行為。這些症狀嚴重致殘，可能導致誤診為心理或情感上的問題，或者，在老年人中，會被誤認為孤僻或古怪。FTD進展為靜止不動，喪失語言和表達能力。症狀出現後平均存活時間為8年。

在大約5%到10%的FTD患者中，這種疾病是由顆粒蛋白突變引起的，或者GRN，基因，導致原顆粒缺乏。PGRN是一種複雜的高度保守的蛋白質，被認為在細胞生物學、發育和炎症中具有多種作用。新的證據表明，PGRN在FTD和其他神經退行性疾病中的致病作用與溶酶體功能的關鍵作用有關。

目前還沒有被批准用於治療FTD的疾病修飾療法。抗抑鬱藥已被證明可以控制一些行為症狀。我們聘請了一家第三方數據分析公司對各種不確定的電子病歷進行分析。基於這一分析，我們估計FTD在美國的患病率約為62,000人。由於以下原因導致的FTD盛行率GRN在文獻中發現的突變是5%到10%。因此，我們估計FTD-GRN缺乏症在美國的流行率約為3,000到6,000。

節目選擇

我們選擇FTD-GRN作為我們最初的主導計劃之一，因為它符合我們對罕見的單基因中樞神經系統疾病的標準，我們相信，在這些標準中，我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品：

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交叉更正：在PBFT02治療後，我們相信，在CNS的一部分細胞中過表達PGRN可以提供一個分泌蛋白的來源，這些蛋白可以被周圍的細胞攝取，從而有可能在整個大腦中交叉糾正和廣泛恢復神經元溶酶體功能。

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生物標誌物：在FTD-GRN中有一些已知的生物標記物是可測量的，可用於輔助藥物開發。

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藥效學生物標誌物。PGRN是一種可在腦脊液和血漿中檢測到的分泌性蛋白，已被證明在人的腦脊液中被還原。GRN突變攜帶者。

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疾病進展生物標記物。我們期望能夠利用FTD臨牀疾病進展生物標記物的最新進展，包括腦脊液(CSF)、神經成像和視網膜生物標記物，通過早期檢測疾病病理生理學上的治療效果來促進臨牀發展。

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臨牀前驗證：在我們的臨牀前研究中GRN基因敲除老鼠，或者GRN -/- 小鼠側腦室注射PBFT02後，中樞和腦脊液中PGRN水平升高，溶酶體儲存損傷消失。在沒有這種疾病表型的NHP中，ICM給藥導致中樞和腦脊液中PGRN水平的顯著增加。

我們的候選產品

我們正在開發PBFT02，用於通過ICM使用單劑量PBFT02治療FTD-GRN患者。PBFT02是一種基因療法，它利用AAV1病毒載體傳遞編碼GRN基因轉移到病人的細胞。這種載體和遞送方法的目的是向中樞神經系統提供比正常水平更高的PGRN，以克服中樞神經系統中的原顆粒缺乏。GRN突變攜帶者，已觀察到腦脊液PGRN水平降低，範圍為正常、突變非攜帶者的PGRN水平的30%至50%。我們之所以選擇AAV1衣殼和ICM給藥途徑，是因為在NHP研究中觀察到的人PGRN轉基因基因在整個大腦和脊髓中廣泛而強勁的表達，而且腦脊液中人PGRN的水平超過了健康人CSF中測得的水平(大於50倍)，以及那些接受AAV5或AAVhu68血清型的NHP中的水平(大於5倍)。

臨牀前研究

PBFT02被選為我們的開發候選，這是基於利用AAVhu68進行的初步概念驗證研究和對多個載體構建物提升PGRN能力的後續研究。使用AAVhu68.hGRN結構的初步概念驗證研究GRN擊倒(GRN -/-)小鼠表現出PGRN的升高和溶酶體功能的改善，因為載體劑量使健康人類對照組的CSF PGRN水平提高到大約10倍，並在整個大腦範圍內減少了脂褐素的沉積，脂褐素是溶酶體功能障礙的電子密度標記物。我們選擇了AAV1衣殼作為PBFT02載體，研究了ICM注射四種不同載體後，人PGRN蛋白在成人NHP腦脊液中的表達。概念驗證研究結果由GTP於2020年發表。

NHP中AAV的比較如下圖所示。NHP接受相應劑量的AAV1、AAV5或AAVhu68的單次ICM注射，表達人的AAV1、AAV5或AAVhu68GRNCAG啟動子轉基因(n=2/組)。第二個測試的AAVhu68載體或v2利用了不同的GRN編碼序列和UBC啟動子。我們發現腦脊液中PGRN蛋白的產生迅速在健康的人體對照樣本中發現的超標水平(“正常”線)在所有人羣中都是超標的。AAV-處理過的NHP。AAV1的產量是正常的50倍，大於所有其他測試載體的5-10倍。

載體血清型比較：ICM-AAV免疫後NHP患者腦脊液中人PGRN蛋白的產生

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定量下限，或LLOQ；健康的人體控制水平，或正常

我們相信PBFT02有可能提供超生理水平的原顆粒蛋白，廣泛存在於整個大腦中，恢復溶酶體功能，從而減緩或阻止FTD發病機制的進展。此外，ICM AAV1沒有強烈地轉導肝臟或顯著升高循環中PGRN的水平，這可能會降低PGRN未知外周效應的可能性。

對AAV1載體的免疫效果進行了檢測。GRN-/-老鼠。PBFT02通過腦室注射給成年小鼠，此時在FTD-GRN病理生理學相關的腦區，包括額葉皮質、海馬和丘腦，存在脂褐素沉積、溶酶體酶異常和神經炎症。疾病進展的這一階段被選擇為與年輕到中年成人的預期患者羣體的發育階段一致。PBFT02給藥後，腦脊液中人PGRN表達呈劑量依賴性增加，使小鼠的組織病理學和酶學改變得以糾正。好處包括減少脂褐素的積累，減少神經炎症，以及提高關鍵大腦區域的溶酶體氨基己糖苷酶活性。

NHP毒理學研究

一項為期90天的符合GLP的毒理學研究在NHP中進行，評估了ICM在三個劑量水平下給藥後PBFT02的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況。在大多數動物中，除了無症狀的、輕度的和一過性的腦脊液白細胞升高外，沒有與PBFT02注射有關的血液或腦脊液異常。. PBFT02在評估的所有劑量下耐受性良好，沒有檢測到對體重或臨牀、神經或行為體徵的不良影響。90d時，在腦、脊髓和背根節檢測到高水平的基因轉移。PBFT02在外周血液、肝臟和脾臟中也達到顯著濃度。PBFT02在給藥後5天，尿液和糞便中均可檢測到媒介DNA，60天內檢測不到病媒DNA。

PBFT02給藥後7~14天，所有動物腦脊液和血清中均可檢測到人PGRN，14~28天達高峯，且一般呈劑量依賴性。在所有PBFT02處理的動物中，到第60天時表達都下降了，這與針對人類轉基因產品的抗體的出現有關，這些抗體是

在單倍體不足的FTD-GRN患者中不會發生。ICM PBFT02注射到NHP後，腦脊液中的PGRN水平大約是健康人腦脊液中PGRN水平的15倍，而小劑量的PBFT02導致PGRN水平大約是健康人腦脊液中PGRN水平的7倍。在9只接受AAV治療的動物中，有2只在基線時檢測到載體衣殼的預先存在的NAB，但似乎不影響基因轉移到大腦和脊髓，儘管它們的存在與肝臟基因轉移的減少有關。我們認為，這些數據支持在ICM應用PBFT02後，FTD患者中樞神經系統達到超生理學PGRN水平的可能性。

PBFT02在給藥後90d導致DRG和TRG感覺神經元(9只AAV處理動物中8只)及其相關的中樞和外周軸突(9只動物中9只)無症狀變性。這些損傷的嚴重程度通常是輕微到輕度的，中劑量組和高劑量組有向更嚴重的損傷發展的趨勢。一隻接受PBFT02治療的動物顯示正中神經周圍神經傳導障礙，通過第28天和第90天SNAP振幅的雙側降低來檢測，這似乎與治療有關，因為在屍檢中檢測到嚴重的軸突丟失和神經內膜纖維化。PBFT02誘導的SNAP改變和感覺神經元變性與劑量後90天內動物的任何臨牀或神經異常無關。

綜上所述，基於我們的臨牀前研究，我們認為，腦脊液注射PBFT02有可能充分提高中樞神經系統細胞外PGRN水平，以克服細胞內PGRN缺乏，而不會顯著增加外周PGRN水平。

臨牀進展

我們的臨牀開發計劃是通過icm給藥，用單劑量的PBFT02治療FTD-GRN，我們的初步臨牀試驗集中在有症狀的早期FTD患者身上。GRN突變。

我們希望在2022年初給我們的Uplift-D試驗的第一個隊列中的第一個患者開藥。

這項試驗預計將是一項兩個隊列的劑量遞增試驗，每個隊列有三名受試者，並有可能出現第三個更高劑量的隊列，如果認為有必要，基於前兩個隊列的結果。計劃的起始量(3.3x10˄10基因組拷貝/克腦重)將超過MED在GRN基因敲除小鼠模型，計劃升級到更高劑量(1.1x10˄10基因組拷貝/克腦重)。試驗的主要終點是評估60個月的安全性和耐受性。次要終點將評估從基線到24個月的生物標記物的變化，包括腦脊液和血漿原顆粒水平，神經退行性變和疾病進展的生物標記物，以及臨牀痴呆症評級(CDR®)衡量的臨牀結果，以改善對額顳葉變性(FTLD)患者的評估，或CDR®加NACC FTLD，以及其他神經認知評估。計劃對某些生物標記物進行中期分析，從給藥後一個月開始，並從給藥後一年開始對臨牀結果進行分析。獨立的數據監測委員會(IDMC)將審查隊列中每個受試者的30天生物標記物數據和安全數據。所有受試者將被跟蹤總共五年，以監測安全性和選定的生物標記物和療效措施。所有受試者將在兩年多的時間裏接受安全性和有效性評估，然後再進行36個月的長期隨訪。

2020年11月，與MHRA舉行了一次科學建議會議，就我們提出的議定書提供了反饋。還從美國以外的其他監管機構獲得了反饋。

根據最初隊列的結果，我們計劃就在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求徵求監管機構的意見。

監管指定和臨牀試驗批准

FDA已經授予PBFT02治療FTD-GRN的奇數和快速通道稱號，歐盟委員會授予PBFT02孤兒稱號。

通過我們的製造合作伙伴，我們生產了PBFT02臨牀供應品，以支持臨牀試驗的啟動。

克拉貝病-PBKR03

克雷伯病概述

Krabbe病是一種罕見的、往往危及生命的溶酶體儲存疾病，在患者生命早期出現，導致大腦和三叉神經節進行性損害。嬰兒可能會表現出極度易怒和過度哭泣、進食困難、雙手握拳、頭部控制不良、僵硬和拱形。早期嬰兒型Krabbe病通常在6個月前出現，是最嚴重的形式，佔Krabbe病診斷的60%至70%。這些患者的病程高度可預測，進展迅速，包括後天里程碑喪失、凝視發作、呼吸暫停、周圍神經病變、嚴重虛弱、對刺激無反應、癲癇發作、失明、失聰和兩歲前死亡。晚期嬰兒患者的症狀與早期嬰兒Krabbe病相似，症狀出現後的中位生存期約為5年。嬰兒晚期Krabbe病的定義是在7到12個月大之間發病。它約佔病例的10%到30%，在臨牀表現上表現出更大的變異性。

Krabbe病是一種常染色體隱性遺傳性溶酶體儲存病，由基因突變引起。GALC該基因提供了一種稱為半乳糖基神經酰胺酶的酶的製造指令，這種酶能分解某些脂肪，包括半乳糖基神經酰胺和精神苷。中樞神經系統和三叉神經節中的髓鞘產生細胞對精神肽的積聚特別敏感，導致這些細胞羣體的廣泛死亡。如果沒有髓鞘，大腦和身體其他部位的神經都無法正常傳遞信號，從而導致Krabbe病的症狀和體徵。

目前對克拉貝病患者的治療選擇有限。雖然人類幹細胞移植(HSCT)已經成為美國許多中心對有症狀前期或症狀輕微的早期嬰兒Krabbe患者的標準護理，但它在美國以外的使用有限，是一種有侷限性的治療方法。大多數接受HSCT治療的兒童仍有進行性粗大運動障礙，從輕度痙攣到不能獨立行走，以及上肢使用受限。治療的窗口也很窄，必須確定捐贈者。當在這些患者出現明顯症狀後進行HSCT時，HSCT只能起到很小的神經改善作用，並不能顯著提高存活率。

目前，有10個州對克拉貝病進行了強制性篩查，另有4個州通過立法，將克拉貝病納入強制性篩查，但尚未增加此類篩查。我們聘請了一家第三方數據分析公司對我們的第三方數據分析公司擁有篩查歷史的六個州的篩查數據進行了分析，根據對篩查數據的評估，我們認為Krabbe病的發病率約為每100,000名新生兒中有2.6例。

節目選擇

我們選擇嬰幼兒Krabbe病作為我們最初的主導項目之一，因為我們相信我們可以開發出技術和監管成功概率更高的候選產品。該適應症提供交叉校正、生物標記物數據和臨牀前驗證，支持將克拉貝病的治療推進到臨牀。

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交叉更正：PBKR03處理後，新合成的半乳糖基神經酰胺酶有望由轉導細胞分泌，並提供一個可被周圍細胞攝取的分泌蛋白來源，從而有可能進行交叉校正和廣泛的CNS和PNS酶替代。

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生物標誌物：在Krabbe病中有一些已知的生物標記物是可以測量的，可以用來幫助藥物開發。

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藥效學生物標誌物。Krabbe病患者的GALC活性降低，可以在腦脊液和血漿中檢測到GALC活性。Krabbe病患者的精神藥物水平也是可測量的，並且升高了。我們將在腦脊液和血漿中檢測這些生物標誌物，以評估PBKR03轉導和恢復GALC活性的效率。

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疾病進展生物標記物。我們將利用一些神經成像、電生理和流體生物標誌物來評估疾病進展的治療效果，包括通過擴散張量MRI測量的中樞神經系統髓鞘形成、神經傳導速度(NCV)來評估周圍神經髓鞘和傳導，以及視覺和腦幹誘發電位來評估中樞神經系統的髓鞘和傳導。

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臨牀前驗證：在Krabbe病小鼠模型的臨牀前研究中，腦脊液注射PBKR03導致中樞神經系統GALC表達水平，從而挽救了運動功能，提高了存活率。小鼠腦脊液注射也減少了周圍神經脱髓鞘和球狀細胞浸潤。

我們的候選產品

我們正在開發PBKR03來治療嬰兒Krabbe病，這是Krabbe病最常見和最嚴重的形式。PBKR03利用下一代AAVhu68衣殼將編碼GALC酶的DNA傳遞給患者的細胞。PBKR03將通過腦脊液中的ICM單次給藥。

PBKR03選用AAVhu68衣殼和ICM給藥途徑，是因為在臨牀前研究中觀察到目標細胞在大腦、背根神經節感覺神經元和脊髓下運動神經元中的強健轉導。因此，我們相信ICM PBKR03有潛力改善中樞神經系統的病理和在許多Krabbe病患者中觀察到的重要的外周神經病變。

臨牀前研究

我們針對PBKR03的Krabbe臨牀計劃得到了自然發生的GALC突變小鼠系(Twitcher小鼠)、具有自發GALC突變的狗和野生型NHP的強大的臨牀前概念驗證和藥理學數據的支持。臨牀前數據由GTP在2020年提交給美國基因和細胞治療學會，或ASGCT，第24屆年會，並由我們在2021年的第三屆神經疾病基因治療年會上發表。

為了評估PBKR03在Twitcher小鼠中的劑量依賴性效應，在外周脱髓鞘開始的年齡通過腦室注射載體。PBKR03劑量依賴性地改善了組織病理學、生化和臨牀疾病體徵。結果包括大腦、血清和外周器官中GALC活性的增加，這與周圍神經損傷的組織病理學標誌(包括脱髓鞘和球狀細胞浸潤)顯著減少有關。相關的功能改善包括通過神經功能下降評分評估的臨牀症狀的減少以及運動平衡、協調性和活動度的改善。給Twitcher小鼠注射PBKR03還可以防止淋巴細胞減少的發生，淋巴細胞減少通常伴隨着自主神經軸突退化，並顯著延長生存期。

一項針對Krabbe病犬或Krabbe犬的臨牀前研究評估了含有密碼子優化的犬GALC cDNA的AAVhu68載體或載體的治療效果，該載體或載體通過ICM直接注射到CSF中。Krabbe犬在GALC基因中表現出自然發生的常染色體隱性突變，導致殘留酶活性接近0%，這與在嬰兒形式的Krabbe病患者中觀察到的GALC活性水平相似。

4只Krabbe犬在2到3周大時接受了一次ICM注射PBKR03，而2只年齡匹配的Krabbe犬和1只野狗通過相同的路線接受了藥物治療。並作為對照。AAV管理使Krabbe犬的結果測量有了顯著的改善。這兩隻接受車輛治療的Krabbe狗在研究第35天或第66天達到了研究的預定義人道終點，即嚴重的後肢無力和無法站立和行走，這與這種疾病迅速發展的自然歷史相一致。相比之下，在研究期間，所有四隻接受PBKR03治療的狗都保持了正常的運動功能，沒有一隻狗達到了與後肢無力相關的預先定義的人道終點。兩名接受AAV治療的患者

在預定的28周屍檢時間點對狗實施安樂死，其餘兩隻狗分別在39周齡和82周齡時實施安樂死。一隻接受治療的狗在39周時疑似癲癇發作後被安樂死。在癲癇發作之前，動物表現出正常的表型，包括正常的運動功能。另一隻接受AAV治療的狗在82周大時因反覆嘔吐和反流後體重下降而被安樂死。

AAV治療將CSF GALC酶活性提高到比基線水平高28所有狗在治療後的幾天內，在研究期間保持高於使用車輛治療的野生型狗的活動量，包括最長壽的動物長達82周的活動量。通過測量腦脊液中GALC底物精神肽的積累來評估GALC升高的病理影響。在Krabbe病中沒有GALC的情況下，細胞毒性底物精神肽在神經系統中積聚，影響少突膠質細胞和雪旺細胞，導致進行性脱髓鞘。從治療後的第0天到第180天，接受藥物治療的野生型犬的腦脊液中未檢測到精神病素。在車輛治療的Krabbe犬中，雖然在基線(第0天)時腦脊液中檢測不到精神藥物，但在第28天時，兩種動物的水平都有所上升，並在其人道終點之前進一步上升。在車輛治療的Krabbe犬中，精神激素的升高與神經症狀的發生和發展相關。相比之下，所有四隻接受AAV治療的Krabbe狗在大多數時間點都檢測不到精神病。在組織學分析中，兩種賦形劑處理的Krabbe犬在死後都表現出腦、脊髓和周圍神經的脱髓鞘和球狀細胞浸潤。相比之下，所有四隻接受AAV治療的Krabbe犬都沒有顯示出脊髓脱髓鞘或球狀細胞浸潤的證據，並且大腦和周圍神經中每種細胞的水平都降低了。

AAV治療還改善了Krabbe犬的功能。在接受車輛治療的Krabbe犬中，感覺神經和運動神經的NCV在最早的評估年齡為6周時就明顯受損。相反，在接受AAV治療的狗中，在研究期間，NCVS與野生型對照狗相似，存活時間最長的狗被評估為81周大。由於聽力損失在Krabbe疾病發展過程中很常見，動物的聽力閾值通過腦幹聽覺誘發反應(Baer)測試進行評估。其中一隻車輛處理的Krabbe犬在6周齡時聽力嚴重受損，聽力閾值不能確定(>90dB)，而另一隻車輛處理的Krabbe犬聽力沒有損害，其聽力閾值與野生型犬相似。在研究期間，所有接受治療的Krabbe狗的聽力閾值都與接受車輛治療的野型狗相似，最年長的狗的聽力最高可達81周。

在臨牀病理評估中，三隻AAV治療的Krabbe犬在注射兩週後出現輕微的一過性淋巴細胞增多症。這一發現被認為可能與治療有關，因為在接受載體治療的Krabbe或野生型動物中沒有觀察到這一發現。由於海拔等級較低，而且是暫時性的，因此不會被認為是不利的。沒有檢測到與載體相關的凝血蔘數或血清臨牀化學改變。兩隻經AAV治療的Krabbe犬在注射4周後出現一過性輕度腦脊液單核細胞增多症。這一發現與病媒有關，並不被認為是有害的，因為它在注射後10周就消失了，而且沒有任何神經體徵。

NHP毒理學研究

一項為期180天的符合GLP的毒理學研究在NHP中進行，評估了ICM在三個劑量水平下給藥後PBKR03的安全性、耐受性、生物分佈和排泄情況。與PBKR03給藥有關的血液或腦脊液無異常，但以下情況除外大多數動物腦脊液白細胞無症狀、輕度和一過性升高。PBKR03在評估的所有劑量下耐受性良好，沒有檢測到對體重或臨牀、神經或行為體徵的不良影響。PBKR03載體DNA在給藥後5d在尿液和糞便中均可檢出，大多數動物在60d內尿液和90d內糞便中均未檢測到。

用酶活性測定人GALC在AAV處理的NHP的中樞組織和主要器官中的表達，但由於不能區分人和恆河猴的GALC活性以及NHP中的高內源性活性，檢測受到限制。然而，由於內源性GALC活性明顯較低，在NHP CSF和血清中進行測量是可行的。PBKR03給藥後7d，腦脊液和血清中GALC活性升高。在兩個較高劑量後，動物有CSF GALC活性

大約是接受車輛處理的動物的2倍。在血清中，使用賦形劑的動物的GALC活性增加了大約2倍(低劑量)到6.6倍(高劑量)。血清GALC活性在第14天后迅速下降，這與14-21天左右開始出現抗人GALC抗體有關。在18只接受AAV治療的動物中，有11只的血清中存在載體衣殼的預先存在的NaB似乎沒有影響血清或CSF中的GALC活性，這支持了在Krabbe患者中實現治療性轉基因表達的潛力，而不管NAB狀態如何。

PBKR03給藥後90d，主要是DRG感覺神經元及其相關的中樞和外周軸突出現無症狀變性。損傷的嚴重程度通常是輕微到輕度的，中劑量組和高劑量組有向更嚴重的損傷發展的趨勢。從第90天到第180天，DRG損傷沒有進展。高劑量組中有一隻動物在第28天和第90天的SNAP振幅降低，顯示出正中神經單側神經傳導障礙，這似乎與治療有關，因為屍檢發現正中神經軸索病變和神經內膜纖維化。PBKR03誘導的SNAP改變和感覺神經退變與任何動物在服藥後180天內的任何臨牀或神經異常都沒有關聯。

綜上所述，基於我們的臨牀前研究，我們相信，PBKR03的腦脊液注射有可能充分提高中樞和外周組織中的GALC水平，以克服Krabbe病細胞內GALC缺乏的問題。

臨牀進展

我們的臨牀發展計劃是從早期嬰兒Krabbe病的試驗開始，如果成功，考慮進一步探索擴大適應症的範圍，在較晚發病的Krabbe病中進行試驗。

我們希望在2022年初給我們Galax-C試驗的第一個隊列中的第一個患者開藥。

我們相信用PBKR03進行基因替換有可能通過以下方式為Krabbe患者帶來有意義的臨牀益處顯著減少中樞神經系統和三叉神經節的神經元脱髓鞘和損傷，這些損傷是由半乳糖脂(如半乳糖腦苷類和精神肽)積聚引起的。我們將通過使用公認的臨牀評分、觀察者報告的結果和視頻記錄來評估發育情況，以衡量臨牀益處。

我們打算這項試驗有兩個獨立的劑量遞增隊列(每個劑量三名受試者)，基於登記時的年齡：受試者初始劑量。>4和9個月齡，隨着受試者劑量的增加和開始給藥>1和1.每個隊列的計劃開始劑量將超過抽搐小鼠模型的MED值，最初的低劑量為1.5x10˄11gC/g估計腦重量有計劃地升級到高劑量5.0x10˄11gC/g估計腦重量，然後是第三個確認性隊列使用基於先前隊列結果選擇的劑量.

試驗的主要終點是評估60個月的安全性和耐受性。次級終點將評估從基線到24個月的生物標記物的變化，包括腦脊液和血漿GALC活性和精神激素，以及疾病進展的生物標記物，以及使用貝利嬰幼兒發育量表和其他發育量表評估的臨牀結果。計劃在給藥後一個月開始對某些生物標誌物進行中期分析。所有受試者將在兩年多的時間裏接受安全性和有效性評估，然後再進行36個月的長期隨訪。

與賓夕法尼亞大學的ODC合作，我們目前還計劃為我們的Krabbe臨牀試驗開發比較器數據集。在幾個病例研究和自然歷史研究中總結了對克拉貝病的臨牀認識。

根據這一階段1/2試驗的結果，我們計劃就在美國和國際上提交監管部門批准商業化的要求徵求監管機構的意見。

監管指定和臨牀試驗批准

FDA已經授予PKBR03 ODD、RPDD和Fast Track稱號，歐盟委員會授予PBKR03孤兒稱號。

通過我們的製造合作伙伴，我們生產了PBKR03臨牀供應品，以支持臨牀試驗的啟動。

三叉神經節和背根節毒性

PBGM01、PBFT02和PBKR03的NHP毒理學研究的主要發現是TRG和DRG毒性，繼而導致周圍和脊髓軸索病變。這些發現之前已被報告為AAV平臺風險，基於NHP研究，在給藥後14至30天內觀察到輕微至輕度的DRG毒性，沒有臨牀表現。檢測DRG毒性的慢性研究顯示，在給藥後4到6個月或最多4年，病情沒有增加，也沒有臨牀表現。同樣，在PBGM01和PBFT02毒理學研究中，在詳細的神經學檢查或日常觀察中，沒有觀察到任何動物的臨牀表現。

我們相信，通過ICM給藥途徑用AAV載體治療的NHP中觀察到的無症狀感覺神經元的發現可能代表了接受AAV基因治療的NHP的一種普遍的DRG病理。已發表的數據表明，通過血液或腦脊液向NHP注射AAV載體可導致背根神經節及其相關軸突的損傷。在靜脈注射AAV9的一種工程變種後也觀察到了類似的發現。最近，對256個NHP中的33項非臨牀研究進行了薈萃分析，評估了5種不同衣殼、5種不同啟動子和20種不同轉基因(包括表達抗體的AAV9載體)在ICM注射170天后的DRG病理嚴重程度，同時還比較了不同的ROA、劑量、時間進程、研究行為、動物年齡和性別。薈萃分析顯示，所有被測衣殼和啟動子均可觀察到以單核細胞浸潤、神經元變性和繼發性軸突病變為主要特徵的輕至中度無症狀DRG病理改變，其中83%的NHP鞘內注射AAV，32%的NHP靜脈注射AAV，其中83%的NHP經鞘內注射AAV，32%的NHP經靜脈注射AAV，其中83%的NHP鞘內注射AAV，32%的NHP靜脈注射AAV。DRG病理在給藥後14天前消失，注射後1-5個月相似，6個月後較輕。轉基因似乎對感覺神經元病理的嚴重程度有最大的影響，這表明轉基因過度表達推動了導致神經元退化的早期事件。AAV劑量越高，病情越嚴重。與成人NHP相比，嬰兒和青少年NHP表現出較輕的病理改變。動物性別和媒介純化方法均無影響。感覺神經傳導研究在少數動物中發現了與更嚴重的周圍神經軸索病變相關的異常。對於大多數研究而言, 不可能確定高於MED的未觀察到的不良反應水平。到目前為止，檢測DRG毒性的NHP研究顯示，在給藥後4到6個月或最多4年沒有臨牀表現。

為了更好地理解這些發現的臨牀意義，我們計劃在我們的GM1、FTD和Krabbe病幹預試驗中實施臨牀監測，包括神經傳導研究和側重於感覺和周圍神經功能的神經學檢查。

GTP最近發表了關於microRNA介導的抑制轉基因表達的某些技術的數據，以降低AAV載體對DRG的毒性。我們計劃與GTP合作，評估將這項技術納入我們的研究計劃的適當性，但不希望將這項早期技術納入我們目前針對GM1、FTD或Krabbe的三個臨牀計劃。作為我們與GTP合作的一部分，我們可以獲得這項技術，從而我們可以獲得新的衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。

MLD-PBML04

MLD-PBML04概述

MLD是一種單基因常染色體隱性遺傳性鞘脂沉積病，由基因突變引起。ARSA編碼溶酶體酶芳基硫酸酯酶A或ARSA的基因。ARSA活性降低會導致中樞神經系統和外周神經系統神經元和膠質細胞中毒性硫脂的逐漸積聚。神經細胞死亡隨之而來的是運動和認知功能的喪失，在早期疾病的患者中，這種情況更嚴重，進展更快。我們的目標是嬰兒期MLD，它的特徵是進行性肌肉無力、僵硬和步態異常、發育遲緩，通常在5歲時致命。對全球嬰兒發病的MLD流行率的估計在40,000人中有1人到160,000名活產兒中有1人之間存在差異。

我們的候選產品

我們正在開發一種表達密碼子優化的人的AAVhu68衣殼蛋白PBML04ARSA，ICM給藥增加ARSA在中樞及外周的表達。我們預計在2022年年中提交IND申請。

臨牀前研究

PBML04臨牀前初步療效研究利用了一種新的小鼠品系，該品系是由GTP與傑克遜實驗室聯合開發的，該品系使用CRISPR/Cas9基因缺失開發，該研究在2021年ASGCT會議上公佈。ARSA-/-小鼠在9-10個月大時發展出一種表型，概括了MLD的各個方面，包括體重、平衡、協調性和步態缺陷等臨牀缺陷，中樞和外周神經元中硫脂積累，溶酶體異常，以及神經炎症增加。在一項臨牀前研究中，PBML04治療恢復了大腦和外周耗盡的ARSA活性。在一項長達15個月的研究中，通過腦室注射三種劑量的PBML04，顯示出功能改善。ARSA-/-，小鼠，包括在臨牀運動能力和健康評估或神經評分分析方面的顯著改善。此外，雖然只有十分之五的車輛接受了治療ARSA-/-小鼠在治療15個月後存活到研究終點，所有30只接受PBML04治療的小鼠(相當於每個劑量組10只)在研究結束時都存活了下來。我們正在完成對其他端點的分析。

ARSA-/-小鼠神經評分

如下圖所示，四到五個月大的ARSA-/-小鼠或野生型對照小鼠在基線和此後的每月間隔對臨牀健康和表現的五個參數進行評分，持續15個月。這些人的年齡接近基線年齡的五個月，可以繪製圖表。神經評分分析反映了損傷的累積程度，通過將五個不同參數的缺陷評分(從無到嚴重)相加而產生，這些參數包括姿勢、震顫、後肢扣緊、步態和活動能力以及美容。在第0天，小鼠接受低、中、高三種劑量的PBML04或賦形劑對照組(n=10)。數據點顯示平均神經評分，其標準誤差為平均值。野生型小鼠在20個月齡前的神經評分幾乎沒有下降，而使用安慰劑的ARSA-/-小鼠則表現出進行性下降。這項為期15個月的研究。在PBML04治療的ARSA-/-小鼠中，累積分數的開始和下降速度延遲且不那麼嚴重，高劑量治療的小鼠表現出最小的下降。

*p ARSA-/-小鼠(混合效應模型)。

縮寫：KO，ARSA-/-基因敲除小鼠；WT，野生型小鼠；LD，低劑量；MD，中劑量；HD，高劑量。

其他研究項目

我們與GTP合作，在臨牀前研究的候選選擇或發現階段還有五個項目。其中包括針對ALS的PBAL05，針對CMT2A的PBCM06，以及我們針對Canavan病、帕金森病和亨廷頓病的未命名計劃。

C9orf72 ALS-PBAL05概述

C9ORF72介導的肌萎縮側索硬化症肌萎縮側索硬化症(ALS)是一種成人起病，進展迅速的神經退行性疾病，其特徵是上下運動神經元功能障礙和死亡，導致進行性虛弱、運動功能喪失，通常在發病後三到五年內死亡。大多數ALS病例是散發性的，病因不明，但大約10%的患者有常染色體顯性遺傳形式。我們關注的是C9orf72介導的肌萎縮側索硬化症，因為C9ORF72基因突變是ALS患者中最常見的突變，包括家族性ALS患者(約佔家族性ALS患者的40%)和散發性ALS患者(約8%的散發性ALS患者攜帶C9orf72突變)，約佔ALS患者總數的11%。2020年，C9orf72突變的流行估計影響到全球約5000名ALS患者。在這些病例中，疾病是由C9orf72的第一個內含子中的六核苷酸重複擴增引起的。C9orf72突變的致病機制尚不清楚，但主要有三種可能的機制，即轉錄的非典型二肽重複蛋白的沉積引起的功能毒性獲得，和/或突變的核糖核酸(RNA)的沉積，和/或內源性蛋白功能的喪失。

我們的方法是使用單一的AAV載體來傳遞miRNA和密碼子優化的抗miRNA的C9orf72轉基因組合，用miRNA耗盡細胞內正常和突變的mRNA，並用功能性野生型轉基因代替。臨牀前試驗數據顯示AAV-C9miRNA正常化升高

C9-ALS基因突變的小鼠腦內毒性多(GP)二肽重複蛋白水平。該計劃目前正處於發現階段。

CMT2A-PBCM06概述

CMT2A是一種感覺和運動神經疾病，由編碼線粒體蛋白Mfn2的基因突變引起。Mfn2是一種定位於線粒體膜外膜的GTP酶，它調節線粒體的融合和與內質網膜的結合。CMT2A可出現在兒童或成人，伴有進行性肢體遠端無力、肌肉萎縮和感覺喪失。臨牀上，CMT2A的典型特徵是身體虛弱、足部畸形、行走困難和反射障礙。然而，在兒童早期發病後，成年後失去行走能力是很常見的。據估計，世界範圍內的流行率約為每10萬人中就有1人感染。

我們的方法是使用單一的AAV載體來傳遞miRNA和密碼子優化的抗miRNA的Mfn2轉基因組合，用miRNA耗盡細胞內正常和突變的mRNA，並用功能性野生型人類轉基因來替代。臨牀前試驗數據確定了可以改善腦室注射後遠端肢體無力(握力)的鉛結構，該基因突變的小鼠的肢體遠端軟弱(握力)可以得到改善。Mfn2吉恩。該計劃目前正處於發現階段。

未命名的研究項目

有了GTP，我們有三個額外的發現階段的臨牀前計劃，以開發罕見的神經退行性疾病的遺傳藥物。其中一個項目於2021年啟動，是一個兒科項目，旨在治療患有遺傳性腦白質營養不良症的兒童。另外兩個項目針對成年人，一個針對家族性帕金森氏症，另一個也是在2021年發起的，旨在治療亨廷頓氏病。項目目前正處於發現階段。

除了這一產品組合，通過我們與GTP的研究合作，我們還可以選擇為其他八種適應症授權計劃。

探索性研究計劃

我們還與GTP有一個探索性研究計劃，目標是開發治療非罕見中樞神經系統疾病的基因藥物，最初專注於AD和耐藥TLE，在與GTP達成一致後，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。

製造業

基因治療製造是新型基因藥物成功開發和商業化的關鍵因素，為此，我們與合同開發和製造組織Catalent(簡稱CDMO)建立了合作關係，以滿足我們最初的製造需求。

我們的基因治療製造策略採用以HEK293哺乳動物細胞為底物的生產平臺方法、三重質粒瞬時轉染和一次性使用的固定牀iCELLis®生物反應器系統來生產我們的AAV候選產品。我們正在使用一個功能齊全的生產平臺，該平臺已經用於商業和臨牀AAV產品和候選產品。我們相信，我們的方法將使快速開發、產品質量控制和法規遵從性成為可能。Catalent在iCELLis®生物反應器平臺和HEK293瞬時轉染基因治療製造方面擁有豐富的經驗。作為我們與GTP研究合作的一部分，我們可以獲得廣泛和深入的早期過程科學能力和經驗，以支持將可擴展過程的技術轉移到我們的CDMO，以及用於產品質量測試和分析表徵的最先進的分析能力。GTP目前為我們提供臨牀前和毒理學研究級媒介供應，而Catalent為我們的臨牀試驗提供cGMP AAV臨牀供應。在Catalent的工廠，GM1、Krabbe、FTD和MLD的生產工藝已經達到GMP標準，這些候選產品的臨牀材料已經或正在生產。

我們與Catalent有協作協議，或協作協議，這讓我們可以訪問專用製造套件。我們在專用套件中啟動了cGMP生產，使我們能夠

通過臨牀研究和早期商業化，滿足我們當前臨牀候選產品的生產要求。我們相信，我們的平臺製造方法以及專門的製造能力和產能提供了核心戰略優勢，並使我們成為解決中樞神經系統疾病的領先藥物開發公司。

我們還與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議，或製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。

我們簽訂了一份租約，為我們的基因治療項目提供化學、製造和控制實驗室運營的支持，該項目於2021年3月在普林斯頓西部創新園區(Princeton West Innovation Campus)開始。2021年，我們完成了這個新實驗室的建設，該實驗室最初專注於最先進的分析能力、化驗開發和驗證以及臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。

我們相信，我們的製造能力為我們提供了以下優勢：更好地控制藥物開發時間表，改善對臨牀資產組合的媒介供應的控制，以及通過改進製造平臺改善對產品質量的控制。

我們還預計在2022年底之前在普林斯頓西部創新園區開設一個試點工廠製造套件，提供擴大規模的能力，以支持我們的產品線和未來的發展計劃。我們將繼續投資於發展我們的製造能力，並計劃建立自己的製造設施，用於長期商業供應。

我們還預計，我們將繼續進行重大投資，以進一步優化我們的製造能力和平臺，以生產高質量、高成本效益的AAV載體，我們還將繼續在過程和分析科學方面進行投資，在內部或與第三方合作，評估和開發製造過程改進，以提高我們製造平臺過程的生產率和效率。

競爭

生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，其特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修飾基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及採用遺傳醫學和其他治療方法的公共和私營研究機構的競爭。

我們認為，在PBGM01治療GM1方面，我們最直接的競爭對手是SIO基因療法公司(簡稱SIO)和Lysogene，S.A.或Lysogene。SIO正在對早期和晚期嬰兒/青少年GM1進行靜脈基因療法的臨牀試驗，並於2021年10月報告了10名患者的數據。截至2022年2月，Lysogene報告説已經給3名患者服用了藥物，並在安全隊列中招募了第四名患者，之後Lysosgene將在其1/2期臨牀試驗的有效性確認隊列中啟動對12名患者的治療，通過腦池內大腦池對早期和晚期嬰兒GM1進行基因治療。

我們認為，在治療FTD-GRN的PBFT02方面，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.(與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)合作)和Prevail Treateutics Inc.(現在是Eli Lilly&Co的一部分)，Alector，Inc.(與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)合作)正在登記一項針對FTD-GRN的人源化抗人索迪林單克隆抗體的3期臨牀試驗，以及Pvail Treateutics Inc.(現在是Eli Lilly&Co的一部分)，後者已經啟動了FTD-GRN基因療法的1/2期臨牀試驗，目前包括應用遺傳技術公司、Orchard治療公司、AcuraStem公司和Shape治療公司在內的其他幾家公司正在進行使用基因療法治療FTD-GRN患者的臨牀前研究。德納利治療公司與武田製藥有限公司合作，在一期臨牀試驗中，除了口服EIF2a調節劑外，還有一種臨牀前重組前顆粒蛋白正在評估中。我們也知道在臨牀前開發中可能針對FTD-GRN患者的其他治療方法。

我們認為我們在PBKR03方面最直接的競爭對手是Forge Biologics Inc.，該公司正在進行一項積極的臨牀試驗，評估一種結合了骨髓移植和基因治療的Krabbe基因治療候選藥物。此外，Neurogene Inc.還有一種針對Krabbe的臨牀前開發中的基因療法。我們還了解到臨牀前發展中的其他治療方法，匹茲堡兒童醫院正在進行的一項自然史研究，以及某些針對Krabbe病的學術研究。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與他們的戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位(如果有的話)。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手推銷我們的候選產品。

許可協議

賓夕法尼亞大學

我們與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂的研究、合作和許可協議，即賓夕法尼亞大學的研究和開發合作協議，以及某些產品和技術的專利獨家許可權。根據“賓夕法尼亞協議”，我們有義務在研究項目中資助與選定的稀有、單基因產品的臨牀前開發相關的某些研究，以及在非稀有和/或非單基因或大型中樞神經系統適應症(最初為AD和TLE)方面的新的探索性研究計劃。我們還資助賓夕法尼亞大學進行的發現研究，直至2026年8月，在一定限制的情況下，我們將獲得與GTP開發的產品的發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。我們的探索研究資金承諾為每年500萬美元，到2026年6月30日，按季度遞增支付130萬美元。根據賓夕法尼亞協議，我們還有八個選項可供我們在2026年5月之前開始額外的CNS適應症許可計劃。如果我們要行使這些剩餘選項中的任何一個，我們將欠賓夕法尼亞大學100萬美元的不可退還的預付費用，每個產品指示立即支付50萬美元，在實現進一步的發展里程碑時再支付50萬美元。

“賓夕法尼亞協議”要求我們支付至多(I)每個罕見的單基因疾病候選產品總計1650萬美元，以及(Ii)每個產品候選產品總計3900萬美元，這些候選產品是由大型中樞神經系統適應症(最初是AD和TLE以及其他雙方商定的大型中樞神經系統適應症)的探索性計劃產生的。每筆付款將在該授權產品實現特定開發里程碑事件時支付，用於第一個適應症，減少第二個和第三個適應症的開發里程碑付款，並且沒有後續適應症的開發里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，我們有義務根據授權產品超過規定門檻的年銷售額，為每個授權產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。

使用授權技術成功實現產品商業化後，我們有義務按授權產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類授權產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，根據賓夕法尼亞協議，我們有義務向賓夕法尼亞支付分許可收入的一定比例，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。該協議將在(I)涵蓋在該國家/地區使用該許可產品的許可專利權的最後有效權利主張到期時，以及(Ii)版税期限屆滿時，根據許可產品和國家/地區的許可產品而到期。在2026年8月之後的任何時間，為了方便起見，我們可以提前90天書面通知賓夕法尼亞州立大學，終止全部協議或終止許可產品的協議。如果我們未能滿足任何盡職調查事件並未能及時糾正此類違規行為，賓夕法尼亞州立大學可能會在逐個指示的基礎上終止協議，或者

如果我們未能支付研究經費、未能遵守適用法律、授予任何許可專利權上的擔保權益、未能履行某些融資義務或對許可專利權提出某些挑戰，我們就不能達成全部協議。任何一方對另一方的資不抵債或者重大違約，在規定的期限內不能補救的，可以解除協議。

我們於2021年8月3日簽署了《賓夕法尼亞協定》的修正案。根據修正案，我們擴大了合作範圍，包括某些非罕見和/或非單一或大型CNS適應症，最初是AD和TLE，以及其他雙方商定的大型CNS適應症；包括一項探索性研究合作，以確定這些大型CNS適應症的目標和早期候選產品；並將期限延長至2026年8月3日，屆時可以為整個協議選擇CNS適應症的候選產品。探索性研究計劃的重點是發現治療大型中樞神經系統疾病的靶點和新的候選基因，最初側重於AD和TLE，如果雙方同意，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。探索性研究項目的初始期限為3年，經雙方同意可延長期限。在此期間，我們將擁有第一次談判的獨家權利，在商定的大型中樞神經系統適應症中包括探索性研究計劃的額外目標。根據探索性研究計劃，我們將有權進一步開發和商業化任何針對AD和TLE內選定目標的候選基因治療產品(以及雙方同意的任何未來大型中樞神經系統適應症)，這些候選基因治療產品是根據當前賓夕法尼亞協議的基本相同條款進行的探索性研究計劃產生的。任何此類產品候選產品的任何期權的選擇都將計入我們剩餘的8個期權，並將觸發總計100萬美元的期權費用。因此，我們現在將資助探索研究，直至2026年8月3日，現在將持續到8月3日。, 2026年來行使我們剩下的八個選擇權。我們預付了500萬美元；將補償賓夕法尼亞大學在探索性研究計劃中發生的費用；並將在某些控制權變更時向賓夕法尼亞大學支付淨收益的1%-2%不等的分級交易費。

賓夕法尼亞州立大學將在指定的研究期限內通知我們GTP開發的任何專利製造方法，我們有權根據賓夕法尼亞州立大學控制的那些專利權為我們的特許產品獲得非獨家許可。

在CNS逐個適應症的基礎上，賓夕法尼亞州立大學已經同意，在為我們工作期間或之後一年內，GTP將不會與任何商業第三方合作，為相同的適應症開發另一種基因療法產品。根據獲得許可的賓夕法尼亞州立大學專利權，賓夕法尼亞州立大學保留開展(並授權非商業性第三方開展)某些教育、研究、臨牀和病人護理活動的權利。

根據“賓夕法尼亞協定”，我們有義務以商業上合理的努力，為人類預防、診斷和治療用途的每個許可適應症開發至少一種許可產品，並獲得監管部門的批准，並將其商業化。我們可以通過在指定的實現日期(在某些情況下可以延長該日期)為每個許可產品實現特定的盡職調查事件來履行這一義務。根據協議，賓夕法尼亞州立大學將負責臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，我們將負責所有許可產品的監管戰略和操作、臨牀開發、GMP製造和商業化。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護我們當前候選產品和未來產品的專有和/或知識產權保護的能力，以及我們的核心技術，包括我們的製造訣竅。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專利地位。此外，我們打算依靠通過稀有藥物指定、數據獨佔性和市場獨佔性以及專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

目前，我們的專利保護包括我們根據賓夕法尼亞協議從賓夕法尼亞大學獲得的專利申請，用於我們許可的適應症中的候選產品。這些獲得許可的專利申請針對的是新型AAV衣殼和某些已定義的變體、能夠將某些基因導入人類細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。我們的授權專利組合目前包括：

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一個專利家族，其申請在美國和某些外國司法管轄區待決，其權利要求指向具有AAVhu68外殼的rAAV。我們為我們罕見的單基因使用適應症範圍內的特許產品獨家授權專利系列。這一系列申請可能頒發的任何專利預計將於2038年2月27日到期，沒有任何期限調整或延長；

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兩個專利家族，其權利要求指向包含用於治療GM_1的人β-GAL的編碼序列的重組AAV。第一個專利系列包括23個司法管轄區的待決申請，包括美國、阿根廷、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本和韓國。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2039年9月30日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括在阿根廷、巴基斯坦和臺灣待決的申請，以及待決的專利合作條約(PCT)申請。根據PCT的申請，國家和地區的專利申請可以在美國和150多個外國司法管轄區提交。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2041年2月1日到期；

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兩個要求rAAV用於治療Krabbe的專利家族。第一個專利系列包括21個司法管轄區的待決申請，包括美國、阿根廷、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本和韓國。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2040年2月26日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括在阿根廷、巴基斯坦和臺灣待決的申請，以及一項未決的PCT申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計將於2041年5月11日到期；

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兩個專利家族，其權利要求指向rAAV，用於治療FTD。第一個專利系列包括在21個司法管轄區待審的申請，包括美國、阿根廷、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本和韓國。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將於2040年2月21日到期，不會有任何期限調整或延長。第二個專利系列包括在阿根廷和臺灣的申請，以及一項正在審理中的PCT申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將在2041年8月到期；

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兩個專利家族，其權利要求指向rAAV，用於治療MLD。第一個專利系列包括在24個司法管轄區待審的申請，包括美國、阿根廷、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本和韓國。這一系列應用程序可能頒發的任何專利預計都將於2040年5月4日到期。第二個專利系列包括一項懸而未決的美國臨時專利申請。在沒有任何期限調整或延長的情況下，這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將在2043年1月到期。及

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一個專利家族，要求rAAV用於治療肌萎縮側索硬化症。專利系列包括一項懸而未決的美國臨時專利申請。這一系列申請可能頒發的任何專利預計都將在2043年1月到期，不會有任何期限調整或延長。

根據賓夕法尼亞協議，我們還可以選擇在現有許可的基礎上添加額外的知識產權，如“許可協議”一節所述。到目前為止，我們已經行使了一項關於Charcot-Marie Tooth病(CMT)的選擇權，卡納萬病、帕金森氏病和亨廷頓病。目前，針對這些新批准的適應症有兩個專利家族：

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兩個專利家族，其權利要求指向rAAV，用於治療CMT。第一個專利系列包括一項未決的PCT申請和在阿根廷和臺灣地區未決的申請。這一系列申請可能頒發的任何專利都將在2041年7月13日到期，沒有任何條款。

調整和擴展。第二個專利系列包括兩個未決的美國臨時專利申請。這一系列應用程序可能頒發的任何專利預計都將在2042年9月到期。

個別專利的期限可能因獲得這些專利的國家不同而有所不同。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利有效期為20年，自最早生效的非臨時申請之日起算。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得因FDA監管審查期限而實際上丟失的部分期限。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利期限根據適用的當地法律的規定有所不同，但通常也是從最早生效的國家申請日期起20年。

除了我們授權的專利和專利申請外，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。例如，我們AAV製造能力和基因治療技術的重要方面基於商業祕密和技術訣竅。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的專有技術和流程，並通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和商業合作伙伴簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地獲得和保持對某些技術的控制和/或所有權。我們亦致力維護我們的數據、商業祕密和專門知識的完整性和保密性，包括採取措施維護我們房產的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。

我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有多大程度的權利。就我們許可的知識產權而言，我們不能確定是否會就我們許可權利的任何未決專利申請或我們或我們的許可人未來可能提交的任何專利申請頒發專利，我們也不能確保我們的任何許可專利或未來可能向我們或我們的許可人頒發的任何專利在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面會有商業上的用處。此外，一般情況下，我們可能無法獲得某些候選產品的專利保護，也可能無法獲得某些適應症的專利保護。請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節，瞭解與我們的知識產權相關的風險的更全面描述。

政府管制與產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和其他監管機構的過程，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，藥品受到FDA的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案，或FDC法案，以及其他聯邦和州法律法規，除其他事項外，管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。用於預防、治療或治療人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案的監管，但FDC法案中管理新藥申請或NDA審批的部分除外。生物製品，如基因治療產品，根據公共衞生服務法(PHSA)的規定，通過生物製品許可證申請(BLA)獲準上市。不過，土地發展計劃的申請程序和審批規定與新發展區的申請程序和要求非常相似。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，如臨牀封存、FDA拒絕批准待決的NDA或BLAS、

警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，新產品的生物製品開發或批准產品的某些變化通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交必須在臨牀試驗開始之前生效的IND，以及充分和受控的臨牀試驗，以確定該藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。FDA上市前審批要求的滿足通常需要多年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前試驗包括對產品化學、配方和毒性的實驗室評估，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括良好的實驗室操作規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後，可能會繼續進行長期的臨牀前試驗，如動物生殖毒性和致癌性試驗。在開始人體臨牀試驗之前，每個IND提交後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。臨牀試驗涉及對受試者(包括健康志願者或患者)在合格調查員的監督下進行調查生物學的管理。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合良好臨牀實踐(GCP)，該國際標準旨在保護患者的權利和健康，並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和待評估的有效性標準的方案。每項涉及美國受試者檢測的協議和後續的協議修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗不是按照FDA的規定進行的，或者對臨牀試驗受試者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。臨牀試驗受試者的試驗方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會(IRB)批准。IRB也可因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或者如果它認為受試者面臨不可接受的風險，也可以施加其他條件。

支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊。在第一階段，即最初將生物製劑引入受試者時，對該產品進行測試，以評估安全性、劑量耐受性、新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與藥物暴露相關的副作用，並在可能的情況下獲得治療效果的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定藥物或生物製劑對特定適應症的有效性，確定最佳劑量和方案，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中顯示出有效性和可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以獲得有關臨牀效果的更多信息，並在更多的患者中確認有效性和安全性，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以使FDA能夠評估藥物或生物的總體效益-風險關係，併為產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和控制良好的3期臨牀試驗來證明藥物或生物的安全性和有效性。在極少數情況下，包括針對罕見疾病的基因療法，一次3期試驗可能就足夠了。當(1)試驗是一項大型的多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防有臨牀意義的影響，並且具有潛在的嚴重後果，並且在倫理上不可能在第二次試驗中確認結果時，或者(2)單一試驗有其他確認性證據支持。

此外，對嚴重或危及生命的疾病進行第二階段或第三階段臨牀試驗的研究藥物的製造商被要求提供其關於評估和迴應擴大獲得此類研究藥物的請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀測試後，將準備一份血乳酸並提交給FDA。在美國開始銷售和分銷該產品之前，需要FDA批准BLA。BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。準備和提交BLA的成本是相當高的。大多數BLAS的提交還需繳納可觀的應用程序使用費。根據批准的BLA，申請者還需要繳納年費。這些費用通常每年都會增加。被指定為孤兒藥物的藥物的BLA不收取申請費，除非BLA包括非罕見疾病或疾病的適應症。FDA自收到BLA之日起有60天的時間來決定是否接受申請備案，這是基於FDA確定該申請組織充分、足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意某些績效目標，以完成對BLAS的審查。大多數申請被歸類為標準審查產品，在FDA接受BLA提交之日起10個月內進行審查；被歸類為優先審查的申請在FDA接受BLA提交之日起6個月內進行審查。當FDA確定生物製品有可能治療嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，BLA可以被歸類為優先審查, 與現有的治療方法相比，在安全性或有效性方面會有很大的提高。FDA可以將標準審查和優先審查的審查過程延長三個月或更長時間，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清BLA提交中已經提供的信息的信息。

FDA還可以提交新生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請，由諮詢委員會(通常是一個包括臨牀醫生、統計學家和其他專家的小組)審查，以進行審查、評估，並就是否應該批准BLA提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但通常遵循這樣的建議。在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀部位，以確保符合GCP。此外，FDA還將檢查生產生物製品的一個或多個設施。FDA不會批准該產品，除非符合cGMPs令人滿意，並且BLA包含的數據提供了大量證據，證明該生物在聲稱的適應症中是安全的、純淨的、有效的和有效的。

在FDA評估了BLA並完成了任何臨牀和生產現場檢查後，它會出具一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信通常概述了BLA提交中的不足之處，可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮批准申請。如果或何時，這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。批准書授權生物藥物的商業營銷和分銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為BLA批准的條件之一，FDA可能要求風險評估和緩解策略(REMS)，以幫助確保生物製劑的益處大於對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保產品安全使用(ETASU)的要素。ETASU可以包括但不限於，針對開出或配發產品的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配發產品、特殊監控以及特定患者登記表的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，FDA可能會要求在批准後進行大量的測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。

一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。對批准的BLA中確定的某些條件進行更改，包括適應症、產品標籤、製造工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。新適應症的BLA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時使用的程序和行動相同。

基因治療產品的附加標準

除了上面討論的法規之外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述每個開發階段都將考慮的其他因素，其中包括：對基因療法的適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；正確設計測試以衡量支持IND或BLA申請的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。例如，FDA通常建議贊助商觀察所有在臨牀試驗中使用基於腺相關病毒載體的基因療法接受治療的存活受試者，以確定潛在的與基因治療相關的延遲不良事件至少5年。FDA不要求在審查BLA之前完成長期跟蹤。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的生物製品授予孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從產品的銷售中收回在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的產品的成本。(編者注：根據《孤兒藥品法》，FDA可能會授予用於治療罕見疾病或疾病的生物製品的孤兒藥物稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則無法從該產品的銷售中收回開發和生產該產品的成本。)在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，該生物製品的身份及其潛在的孤兒疾病用途將由FDA公開披露。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療具有FDA孤兒藥物指定的特定疾病的BLA申請者，有權在美國獲得批准適應症的該產品七年的獨家營銷期。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。對於基因治療，FDA最近發佈了最終指導意見，其中表示，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，作為主要的分子結構特徵。關於向量, FDA通常打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩個載體是相同的還是不同的。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。當兩種基因治療產品表達相同的轉基因並擁有或使用相同的載體時，確定兩種基因治療是否是相同的藥物也可能取決於最終基因治療產品的其他特徵，如調控元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)。在這種情況下，FDA通常打算在個案的基礎上確定兩種基因治療產品是否不同。在七年的市場專營期內，FDA可能不會批准任何其他申請，將含有相同主要分子結構特徵的生物製品用於相同的適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物專營性的產品的臨牀優勢。如果一種產品更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，那麼它就可以被認為是臨牀上優越的產品。孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同生物製品。孤兒藥物指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA使用費。

罕見兒科疾病優先審查券計劃

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，FDA可以向獲得批准的治療或預防罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查代金券。優惠券使贊助商有權優先審查一項後續的營銷申請。只有獲得批准的罕見兒科疾病產品申請才能獲得代金券。罕見的兒科疾病產品申請是治療或預防嚴重或危及生命的疾病的產品的NDA或BLA，在這些疾病中，嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人；通常，在美國，該疾病影響的此類個人必須少於20萬人；NDA或BLA必須被認為有資格優先審查；NDA或BLA不得尋求批准不同的成人適應症(即，針對不同的疾病/狀況)；該產品不得包含先前已批准的活性成分。NDA或BLA必須依賴於從檢查兒科疾病的研究中獲得的臨牀數據

這樣，批准的產品才能為兒科人羣貼上適當的標籤。在NDA或BLA批准之前，FDA可能會將正在開發的產品指定為一種罕見的兒科疾病的產品。

要獲得罕見兒科疾病優先審查憑證，贊助商必須在提交NDA或BLA後通知FDA其申請憑證的意圖。如果FDA確定NDA或BLA是一種罕見的兒科疾病產品申請，如果NDA或BLA獲得批准，FDA將在NDA或BLA批准後向NDA或BLA的贊助商頒發代金券。FDA可能會撤銷一種罕見的兒科疾病優先審查券，如果其獲獎的產品在獲得批准後365天內沒有在美國上市。該憑證可轉讓給另一位贊助商，可與隨後的保密協議或BLA一起提交，並使持有者有權優先審查附帶的保密協議或BLA。提交優先審查憑證的贊助商必須在提交NDA或BLA之前至少90天通知FDA它打算與NDA或BLA一起提交憑證，並且除了任何其他所需的使用費之外，還必須支付優先審查使用費。FDA必須在收到NDA或BLA後六個月內對優先審查的NDA或BLA採取行動。

2020年12月27日，作為2021年綜合撥款法案的一部分，罕見兒科疾病優先審查券計劃被重新授權，允許在2024年9月30日之前被指定為罕見兒科疾病產品的產品，在2026年9月30日之前獲得合格的NDA或BLA批准後，有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。目前還不清楚該計劃是否會在2024年9月當前日落日期之後繼續重新授權。

快速通道指定和優先級審查

FDA被要求促進用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和加快審查，這些藥物沒有有效的治療方法，並且顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品，如果沒有有效的治療方法，且臨牀前或臨牀數據顯示有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則可獲得快速通道認證。快速通道指定既適用於該產品，也適用於該產品正在研究的特定適應症。任何提交給FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查。

對於用於治療嚴重或危及生命的疾病的產品，可以給予優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的申請，以努力促進審查。

突破性治療指定

FDA還被要求加快生物製品的開發和審查，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件，如果初步臨牀證據表明，生物製品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。新的候選生物製品的贊助商可以要求FDA在提交候選生物製品的IND的同時或之後，將該特定適應症的候選指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定該生物製品是否有資格被指定為突破性療法。

再生醫學高級治療(RMAT)稱號

RMAT是一項旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病以及初步臨牀證據表明有可能解決危及生命的疾病或條件的未得到滿足的醫療需求的再生醫學療法的推進和批准的快速計劃。與突破性療法指定類似，RMAT允許開發再生醫學療法的公司更早、更密切、更頻繁地與FDA合作，RMAT指定的產品可能有資格獲得優先審查和加速批准。再生醫學療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品，但僅受《小靈通法案》第361條和該法第21標題管制的除外。

聯邦法規第1271部分。FDA證實，包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合再生醫學療法的定義。對於已經獲得RMAT指定的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。贊助商申請指定的時間和FDA的迴應時間與突破性治療指定計劃的時間相同。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須在網站www.clinicaltrials.gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成臨牀試驗後披露結果。在某些情況下，臨牀試驗結果的披露可以推遲到試驗完成之日後長達兩年。競爭對手可以利用這些公開的信息來獲得有關臨牀開發計劃和臨牀試驗設計進展的知識。

兒科信息

根據“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或BLAS或NDA或BLAS的補充劑必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持生物製品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以給予提交數據的全部或部分豁免或延期。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何具有孤兒產品名稱的生物製品，但含有新活性成分的產品除外，該新活性成分是一種分子靶向癌症產品，旨在治療成人癌症，並針對FDA確定的與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。

生物製品的附加控制

為了幫助降低引入不確定因素的風險，PHSA強調對屬性不能精確定義的產品進行生產控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共健康存在危險的情況下立即暫停生物製品許可證，在出現短缺和嚴重公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國境內引入或傳播。

在BLA獲得批准後，作為批准的條件，該產品也可能需要進行正式批次放行。作為生產過程的一部分，製造商需要對產品的每一批進行一定的測試，然後才能發佈銷售。如果產品由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次執行的所有測試結果的發佈協議。FDA還可能對許多產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後才允許製造商放行這些批次進行分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。與藥品一樣，在BLA獲得批准後，生物製品製造商必須解決出現的任何安全問題，召回或停產，並在獲得批准後接受定期檢查。

生物仿製藥

2009年生物製品價格競爭與創新法案(BPCIA)為被證明與FDA許可的參考生物製品高度相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。生物相似性足以參考先前FDA批准的產品，要求在使用條件、給藥途徑、劑型和強度方面沒有差異，生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。生物相似性必須通過分析試驗、動物試驗和一項或多項臨牀試驗來證明，除非衞生與公眾服務部部長放棄一項必要的要素。生物相似的產品可以被認為是

可與先前批准的產品互換，如果滿足證明其可預期產生與參考產品相同的臨牀結果的較高障礙，並且對於多次給藥的產品，可在先前給藥後切換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。第一個生物相似產品於2015年獲得FDA批准，第一個可互換產品於2021年獲得批准。

參考生物產品自首次獲得許可或BLA批准之日起12年內被授予獨家經營權，自參考產品獲得許可之日起4年內不得提交生物類似物的申請。根據生物相似簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一個生物產品具有排他性，以下列較小者為準：(I)在第一個可互換生物類似物首次商業營銷之後一年，(Ii)在第一個可互換生物類似物被批准後18個月(如果沒有專利挑戰)，(Iii)在有利於第一個可互換生物相似物的專利的訴訟解決之後18個月，在相同使用條件下的其他生物製品的互換性的發現上具有排他性，以下列較小者為準：(I)在第一個可互換生物類似物的第一個商業營銷之後一年，(Ii)在第一個可互換生物類似物的專利被批准後18個月或者(Iv)在42個月內專利訴訟正在進行的，在第一個可互換生物相似物的申請被批准後42個月。

審批後要求

一旦BLA獲得批准，產品將受到某些審批後要求的約束。例如，FDA密切監管生物製品的批准後營銷和促銷，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動的標準和法規。生物製品只能根據批准的適應症和批准的標籤的規定進行銷售。

FDA批准BLA後，需要提交不良事件報告和定期安全總結報告。FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、REMS和監督，以監控批准產品的效果，或者FDA可能會在批准時附加條件，限制該產品的分銷或使用。此外，經批准後，質量控制、生物製品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP。生物製造商和他們的某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。FDA的註冊要求實體接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查生物製品的製造設施，以評估其是否符合cGMP。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。如果一家公司未能遵守要求的監管標準，如果該公司在初步營銷後遇到問題，或者後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤銷產品批准或要求產品召回。

其他美國醫療法律和合規性要求

在美國，除FDA外，生物技術公司的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(US Department Of Health And Human Services)的其他部門(例如，監察長辦公室(Office Of Inspector General)和民權辦公室(Office For Civil Rights))、美國司法部(US Department Of Justice)或司法部(DoJ)以及司法部內的各個聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。生物技術公司可能必須遵守的法律包括《社會保障法》(Social Security Act)的反欺詐和濫用條款、聯邦虛假申報法、《健康保險攜帶和責任法案》(Health Insurance Porability and Accounability Act，簡稱HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似州法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法令禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、推薦或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於製藥商和

另一方面是處方者、購買者和/或處方經理。有一些法定的例外情況和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外情況和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管避風港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是“反回扣法令”下的非法行為。取而代之的是，將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估這項安排的合法性。實踐可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。此外，法定例外情況和監管避風港可能會發生變化。

此外，“反回扣法令”下的意圖標準已被“患者保護和平價醫療法案”修訂，該法案經2010年“醫療保健和教育和解法案”或統稱為“醫療和教育和解法案”修訂，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違規行為。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦“虛假申報法”(下文討論)，包括因違反聯邦“反回扣法令”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰，除其他外，這些個人或實體被確定已向或導致向聯邦醫療計劃提出索賠，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。根據2009年“欺詐執法和追回法”(Fraud Execution And Recovery Act)的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據民事虛假索賠法，如果製造商被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，即使他們沒有直接向政府付款人提交索賠，也可能被追究責任。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司則被控導致提交虛假申索，原因是這些公司推銷該產品作未經批准的用途，因而通常是無償使用，並聲稱在提交予政府作政府價格報告用途的定價資料中隱瞞價格優惠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行或企圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾詐騙或獲得任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，以及明知而故意以詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述的方式偽造、隱瞞或掩蓋重大事實。與“反回扣法令”類似，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖，即可實施違法行為。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

聯邦政府和開展業務的州的數據隱私和安全法規也可能適用。經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。HIPAA要求承保實體將受保護健康信息的使用和披露限制在特別授權的情況下，並要求承保實體實施安全措施，以保護其以電子形式保存的健康信息。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於代表承保實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或承保實體的代理。HITECH還創建了四個新的民用

修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院或實體支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息。此外，該委員會還要求報告醫生和教學醫院的所有權和投資權益，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

產品的商業分銷需要遵守州法律，該法律要求一個州的藥品和生物製品的製造商和批發商進行註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠在產品通過分銷鏈時跟蹤和追蹤產品的新技術。此外，幾個州已經頒佈法律，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。某些地方司法管轄區還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息。銷售和營銷活動還可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

違反上述任何聯邦和州醫療法律或任何其他政府法規都可能導致處罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在參與政府計劃(如Medicare和Medicaid)之外、監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“基坦”訴訟、拒絕簽訂政府合同、監督監督、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入。

承保範圍、定價和報銷

任何獲得監管部門批准的候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場，任何獲得監管批准用於商業銷售的產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類產品建立足夠的報銷水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。用於確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設定產品價格或確定該付款人將為該產品支付的報銷費率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為配方表)上的特定產品，該清單可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。除了獲得FDA批准所需的費用外，可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明候選產品的醫療必要性和成本效益。候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。

此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來維持足以實現產品開發投資適當回報的價格水平。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只能在商定補償價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和其他第三方付款人不能提供保險和足夠的補償，任何獲得監管批准用於商業銷售的候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，預計將繼續增加醫療定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

已經採取的以及未來可能採取的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下支付的回扣增加，藥品價格面臨更大的下行壓力。2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策提案清單，其中大部分需要由國會執行，以降低藥品價格和藥品支付。除了其他改革措施外，HHS計劃還包括降低處方藥價格的建議，包括允許醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。許多類似的提案，包括賦予聯邦醫療保險D部分談判藥品價格的權力，要求製藥商對價格漲幅超過通貨膨脹率的藥品支付回扣，以及限制自付成本，已經包括在國會目前正在審議的政策聲明和立法中。目前還不清楚這些和其他法定、監管和行政舉措將在多大程度上得到頒佈和實施。

員工與人力資本資源

截至2021年12月31日，我們有133名全職員工。我們還不時聘請獨立承包商來支持我們的組織。在這些員工中，29人擁有博士、藥學或醫學學位，85人從事研究、開發和技術運營。我們所有的員工都在美國工作。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

設施

我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州費城，在那裏我們總共租賃了大約3.7萬平方英尺的辦公空間，該合約於2021年2月開始生效，並將於2031年12月到期，但須視乎我們是否選擇將租期延長最多兩個五年期。.

我們還在新澤西州霍普韋爾的普林斯頓西部創新園區租用了約62,000平方英尺的實驗室空間。本租約的租期為15年，自2021年3月租賃開始之日起算。我們可以選擇將租期延長最多兩個五年期。

法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時捲入法律訴訟。我們目前沒有參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

企業信息

我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Passage Bio，Inc.。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州費城2001年市場街28樓商業廣場2號，郵編19103，電話號碼是(267866311)。我們的網址是www.passageBio.com。本招股説明書中包含或可通過本網站獲取的信息不是本招股説明書的一部分，也不會以引用方式併入本招股説明書。

可用的信息

根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交年度、季度和當前報告、委託書和其他文件。美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明，以及其他有關發行人(包括我們)的信息。公眾可以獲得我們向美國證券交易委員會提交的任何文件，網址為Www.sec.gov。我們提交給美國證券交易委員會的每份文件的副本也可以在我們的網站上免費查看和下載，網址是https://investors.passagebio.com/,在報告和修正案以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會之後。

Item 1A. 風險因素

危險因素

投資我們的普通股有很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們沒有意識到或目前認為不重要的額外風險和不確定性也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件都不會發生。這些事件可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，有運營虧損的歷史，我們可能無法實現或維持盈利。我們預計在可預見的未來，我們將繼續蒙受損失。我們有限的經營歷史可能會使您很難評估我們業務到目前為止的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，運營歷史有限，可作為您投資決策的依據。生物技術產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們的業務主要侷限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金以及簽訂合作和供應商協議，為我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀開發活動。我們所有的候選臨牀產品仍處於臨牀開發或臨牀前測試階段。我們沒有獲準商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入，我們將繼續產生與我們的臨牀開發和持續運營相關的大量研發和其他費用。到目前為止，我們通過出售可轉換優先股和公開發行股票的收益為我們的運營提供資金，預計在很多年內(如果有的話)都不會收到收入。

自成立以來，我們遭受了淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們分別淨虧損1.854億美元和1.122億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.563億美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政費用造成的。我們預計，在未來幾年和可預見的未來，由於我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來遭受重大虧損，因此我們預計將繼續招致重大費用和運營虧損，因為我們打算繼續進行研發、臨牀測試、合規活動、製造活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和行政費用，可能會導致我們在可預見的未來遭受重大虧損。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，如果有的話，也需要幾年時間才能有商業化的產品。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

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繼續推進我們現有候選產品和發現階段計劃的臨牀前和臨牀開發；

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為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門的批准；

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聘請更多的臨牀、質量控制、監管、製造、科學和管理人員；

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擴大我們的運營、財務和管理系統，增加人員，包括支持我們的臨牀開發、製造和商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員；

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繼續擴大和建設我們的內部製造能力；

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維護、擴大和保護我們的知識產權組合；以及

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在運營我們的業務時產生額外的法律、會計或其他費用，包括與上市公司運營相關的額外成本。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們正在從一家專注於招聘員工、建立關鍵合作和融資的小型初創公司迅速轉型為一家能夠支持臨牀開發、製造和商業活動的更全面的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們沒有批准商業銷售的產品，也沒有從商業產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須開發具有巨大市場潛力的候選產品，並最終將其商業化，這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功。這些活動可能包括完成臨牀前研究，啟動和完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售那些獲得批准並滿足任何上市後要求的產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們需要籌集更多的資金，才能期望從我們產品未來的任何潛在銷售中盈利。這筆額外的融資可能不會以可接受的條款提供，或者根本不會。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。

我們將需要大量的未來資金，以便為我們的候選產品組合完成計劃和未來的臨牀前和臨牀開發，如果獲得批准，還可能將這些候選產品商業化。我們預計，在我們的臨牀前研究和計劃的候選產品臨牀試驗方面，我們的支出水平將大幅增加。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計作為一家上市公司會產生額外的運營成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消某些許可活動、我們的研發計劃或其他業務。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為3.158億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年底之前的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因為我們目前未知的因素而改變。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。

我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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我們候選產品的發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、時間、進度和結果；

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生產我們的臨牀試驗候選產品以及為上市審批和商業化做準備的費用；

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為了進一步開發我們的候選產品，我們與其他第三方達成合作或其他安排的程度；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及與知識產權有關的訴訟請求的費用；

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與其他候選產品或技術的發現、獲取或許可相關的費用和費用；

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我們在有利條件下建立合作的能力(如果有的話)；

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擴大我們的臨牀、監管和製造能力所需的費用；

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未來商業化活動的費用(如果有的話)，包括為我們獲得市場批准的任何候選產品建立銷售、營銷、製造和分銷能力；以及

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如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則從我們候選產品的商業銷售中獲得收入(如果有的話)。

因此，我們將需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們不能及時或按我們可以接受的條款獲得足夠的資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止一個或多個候選產品或發現階段計劃的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者延遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或任何候選產品商業化所必需的其他活動(如果獲得批准)。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換為股權的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

與產品開發和監管審批相關的風險

新冠肺炎大流行可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前開發活動和計劃中的臨牀試驗。

正在進行的新冠肺炎大流行，以及未來的公共衞生危機或類似疫情可能會對我們的業務產生不利影響。當我們努力為我們的臨牀項目激活網站時，我們遇到了一些與新冠肺炎相關的網站啟動活動的影響，例如與各種研究審查機構或倫理委員會的會面延遲，這些機構或倫理委員會優先考慮了新冠肺炎相關臨牀試驗和網站醫院的人員配備水平。例如，我們針對PBFT02的Uplt-D臨牀研究和針對PBKR03的Galax-C臨牀研究的臨牀啟動受到新冠肺炎相關問題的重大影響。我們預期的臨牀試驗時間表可能會進一步推遲。

受這些撞擊的影響。由於新冠肺炎爆發或類似的流行病，我們可能會遇到中斷，這些中斷可能會嚴重影響我們的業務、製造、臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗，包括：

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我們的臨牀候選人在臨牀現場啟動方面的進一步延誤或困難，包括在獲得IRB批准、招募臨牀現場調查員和臨牀現場工作人員方面的困難；

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招募患者參加臨牀試驗的進一步延誤或困難；

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美國食品和藥物管理局(FDA)和類似的外國監管機構的運作中斷或延遲，這可能會影響監管提交和審查、試驗啟動和監管批准的時間表；

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中斷計劃的關鍵臨牀試驗活動，如臨牀試驗場地數據監測和患者招募，原因是聯邦或州政府、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗受試者訪問和研究程序的中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，這可能會影響受試者數據和計劃的臨牀研究終點的完整性；

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臨牀前開發活動的延遲或中斷，特別是在賓夕法尼亞大學，包括非臨牀實驗和研究性新藥應用-由於員工資源、供應商能力或供應鏈的不可預見的限制，使得良好的實驗室實踐標準毒理學研究得以實現；

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我們的CRO和合作者在預期的最後期限內或遵守與臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃的臨牀試驗相關的法規要求的中斷或延遲；

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由於人員短缺、生產放緩或停頓以及交付系統中斷，我們的CMO(特別是卡特倫特)的候選產品供應中斷或延遲；

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由於感染新冠肺炎或被迫隔離，患者在登記後退出任何計劃中的臨牀試驗的比率增加；

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將醫療資源從我們的臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃的臨牀試驗的進行中分流，包括將醫院作為任何潛在的臨牀試驗地點和支持我們計劃的臨牀試驗進行的醫院工作人員的分流；

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員工或合作者資源的限制，否則將集中在我們的臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的進行，包括員工或他們的家人生病，員工希望避免與大量人羣接觸，越來越依賴在家工作或公共交通中斷；以及

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由於全年預定的會議取消，與醫療界和投資界接觸的能力降低。

新冠肺炎大流行引發的這些和其他因素可能會在已經受到新冠肺炎影響的國家惡化，可能會繼續蔓延到更多國家，或者可能重新出現在大流行已得到部分控制的國家，其中每一個因素都可能進一步對我們進行臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的能力以及我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。

此外，由於新冠肺炎疫情及其對經濟活動的影響，我們普通股和其他生物製藥公司以及更廣泛的股票和債券市場的交易價格一直高度波動。因此，我們可能會在需要的時候遇到融資困難，而且任何這樣的出售都可能以對我們不利的條件進行。

新冠肺炎疫情持續快速演變。疫情對我們的業務、製造業、臨牀前開發活動、臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，不能有把握地預測。這些事態發展包括新冠肺炎的最終地理傳播，新的變種，疫情爆發的持續時間，新冠肺炎大規模接種疫苗的速度和廣度，以及此類疫苗的效力，旅行限制，以及在美國和其他國家採取的遏制疫情或治療其影響的行動，比如社會距離和隔離或封鎖。

企業關閉或業務中斷，以及美國和其他國家為控制和治療該疾病而採取的行動的有效性。

我們的開發工作還處於早期階段。我們的業務取決於我們通過臨牀前研究和臨牀試驗推動我們當前和未來的候選產品、獲得市場批准並最終將其商業化的能力。如果我們無法做到這一點，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的臨牀開發工作還處於早期階段，我們的臨牀候選產品最近才被監管機構批准用於臨牀開發。此外，我們有一個項目組合，這些項目處於臨牀前開發的早期階段，可能永遠不會進入臨牀階段的開發。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計這在很多年內都不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的每一項計劃和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、產能和專業知識、建立商業組織或成功外包商業化、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們的候選產品商業化之前，我們的候選產品必須獲得FDA或某些其他前美國監管機構的營銷授權。

我們候選產品的臨牀和商業成功將取決於以下幾個因素：

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及時和成功地完成臨牀前研究，包括毒理學研究、生物分佈研究、生物相容性研究和動物最低有效劑量研究(如適用)；

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有效的IND或類似的國外應用，允許開始我們計劃的臨牀試驗或我們候選產品的未來臨牀試驗；

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成功登記和完成臨牀試驗，包括根據國際當前良好臨牀實踐(CCCP)和當前良好實驗室實踐(GLP)；

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我們未來臨牀計劃的積極結果支持我們的產品在目標人羣中的安全性和有效性以及可接受的風險-收益概況；

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收到相關監管部門的上市批准；

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與第三方製造商或我們自己的設施建立臨牀供應安排，並在適用的情況下建立商業製造能力；

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為我們的候選產品建立和維護專利和商業祕密保護或法規排他性；

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我們的候選產品的商業發佈，如果獲得批准，無論是單獨或與其他公司合作；

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接受我們的候選產品的好處和使用，包括給藥方法，如果患者、醫療界和第三方付款人批准的話；

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與其他療法的有效競爭；

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建立和維持醫療保險和適當的報銷，以及在沒有這種保險和適當的報銷的情況下患者願意自付費用；

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建立醫師培訓體系和網絡，通過ICM管理對我們的產品候選人進行管理；

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知識產權和索賠的執法和辯護；以及

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在獲得批准後，保持我們的候選產品的持續可接受的安全性、耐受性和有效性。

如果我們不能及時或完全成功地滿足這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將嚴重損害我們的業務。如果我們不能將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

臨牀前和臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成當前候選產品或任何未來候選產品的開發和商業化過程中產生額外費用或遇到延遲。

我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們目前完全依賴GTP進行臨牀前研究和IND支持研究。我們無法預測我們的任何候選產品何時或是否會獲得監管部門的批准。為了獲得將任何候選產品商業化所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和漫長、複雜且昂貴的臨牀試驗來證明我們的候選產品在人體上是安全有效的。例如，我們用於治療GM1的PBGM01的IND最初被臨牀擱置。即使FDA取消了對PBGM01的IND的臨牀持有，其他未來的候選產品在未來可能會受到臨牀持有的影響。臨牀測試可能需要數年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。我們將依靠CRO進行臨牀候選產品的臨牀開發。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗或早期臨牀試驗的結果，包括早期生物標記物數據，可能無法預測後期臨牀試驗或我們臨牀試驗的後期隊列的結果。早期臨牀試驗，特別是早期臨牀試驗的初始隊列，通常比後期臨牀試驗或同一臨牀試驗的後期隊列招募的患者要少得多，而且可能不像大型試驗那樣具有預測性。我們可能無法確定相關監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，或就臨牀試驗設計的其他方面達成一致。更有甚者, 臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗。早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或安全性狀況不佳。通過臨牀試驗的候選產品通常有很高的失敗率。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，不能保證我們未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們當前或任何未來候選產品的臨牀開發。

我們或我們的合作者可能會在啟動或完成臨牀試驗時遇到延遲。我們或我們的合作者還可能在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或由於這些試驗而遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會延遲或阻止我們獲得市場批准或將我們的候選臨牀產品或任何未來候選產品商業化，包括：

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監管機構，如FDA，可能會將我們的臨牀試驗擱置；例如，FDA將我們治療GM1的PGM101試驗從2020年7月暫停到2020年12月；

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機構審查委員會或IRBs、FDA或道德委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

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我們可能會在與潛在的試驗地點和潛在的CRO就可接受的條款達成協議方面遇到延誤或無法達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且在不同的CRO和試驗地點之間可能會有很大差異；

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臨牀試驗地點偏離試驗方案或者退出試驗的；

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新的療法，如安全性特徵較差的基因療法，可能需要較慢或更多交錯的早期臨牀試驗登記，以充分評估安全性數據；

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任何候選產品的臨牀試驗可能無法顯示安全性或有效性，產生陰性或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者我們可能決定放棄產品開發計劃；

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任何候選產品的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的要多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者受試者可能退出這些臨牀試驗或未能以高於我們預期的速度回來進行治療後隨訪；

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我們的第三方承包商可能不能及時遵守法規要求或履行他們對我們的合同義務，或者根本不遵守，或者可能偏離臨牀試驗方案或退出試驗，這可能需要我們增加新的臨牀試驗地點或研究人員；

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我們可能會選擇，或監管機構、IRBs或倫理委員會可能會要求我們或我們的研究人員因各種原因暫停或終止臨牀研究或試驗，包括不符合監管要求或發現我們試驗的參與者暴露在不可接受的健康風險中；

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我們的任何候選產品的臨牀試驗相關費用可能比我們預期的要大；

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我們候選產品的質量或對我們候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足以啟動或完成給定的臨牀試驗；

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我們無法生產足夠數量的候選產品用於臨牀試驗；

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其他療法的臨牀測試報告可能會引起人們對我們候選產品的安全性或有效性的擔憂；

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我們未能根據候選產品的臨牀或臨牀前數據以及來自與我們候選產品相同類別的其他分子的數據，為該候選產品建立適當的安全配置文件；以及

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FDA或前美國監管機構可能會要求我們提交額外的數據，如長期毒理學研究，或在允許我們啟動臨牀試驗之前提出其他要求。

患者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質，我們登記的臨牀地點的數量和位置，患者與臨牀地點的接近程度，試驗的資格和排除標準，臨牀試驗的設計，無法獲得和維持患者的同意，登記的參與者在完成之前退出的風險，相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括此外，我們希望依靠我們的合作者、CRO和臨牀試驗站點來確保我們未來的臨牀試驗的適當和及時的進行，包括患者登記過程，我們對它們的表現的影響有限。此外，如果治療醫生遇到與招募患者參加我們候選產品的未來臨牀試驗相關的懸而未決的倫理問題，而不是開出已經確立安全性和有效性的現有治療方案，我們可能會遇到延誤。例如，在我們的Krabbe試驗中，治療醫生可能會選擇使用造血幹細胞移植方法，而不是登記參加我們的臨牀試驗，而不是讓符合條件的患者參加我們的Krabbe試驗。

如果臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構的IRBs、FDA或其他監管機構暫停或終止，或者如果臨牀試驗被獨立數據監測委員會建議暫停或終止，我們也可能遇到延誤。暫停或終止臨牀試驗可能是由於多種因素造成的，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政行動的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。由於中期結果不明確或負面，臨牀研究也可能被推遲或終止。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。此外，FDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在他們審查並評論了我們的臨牀試驗設計之後，也可能改變審批要求。

如果我們在臨牀測試或營銷審批方面遇到延誤，我們的產品開發費用將會增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並損害我們的業務和運營結果。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

早期臨牀前研究或臨牀試驗的成功可能不代表後來的臨牀前研究和臨牀試驗取得的結果。

進行臨牀前試驗是一個漫長、耗時和昂貴的過程。這種測試的時間長度可以根據程序的類型、複雜性和新穎性有很大的不同，並且通常每個程序可以是幾年或更長時間。與我們正在進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中，我們可能會遇到意想不到的或不利的結果。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明，我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，可用於其目標適應症，然後我們才能尋求監管機構批准其商業銷售。我們最初的臨牀試驗是從相對較小的隊列開始，然後在隨後的隊列中擴大規模。如果在早期隊列中出現安全問題，我們可能會被推遲或阻止隨後擴展到更大的試驗隊列。其他人進行的早期基因治療臨牀試驗也使用腺相關病毒(AAV)載體。然而，不應依賴這些研究作為我們計劃中的臨牀試驗將會成功的證據。以前試驗的試驗設計和結果不一定能預測我們未來的臨牀試驗設計或結果，我們可能觀察到的初步積極結果可能不會在對完整的試驗數據進行全面分析後得到證實。此外，我們在臨牀前動物模型中為我們的候選產品觀察到的積極結果可能不能預測我們未來的人類臨牀試驗。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發的後期階段顯示出預期的安全性和有效性，即使它們成功地通過了初步臨牀試驗。

我們或我們的合作伙伴不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、主要或中期數據可能會隨着更多數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈臨牀試驗的初步、中期或中期數據，包括初步的生物標記物數據。臨牀試驗的初步數據或背線數據仍然要接受審計和驗證程序，這可能會導致最終數據與之前公佈的初步數據或背線數據有實質性的不同。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據也面臨這樣的風險，即隨着受試者登記的繼續和更多數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看初步數據、背線數據和中期數據。初步、背線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

我們不時地評估各種科學、臨牀、法規、製造和其他產品開發目標的完成時間，這些目標有時被稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及提交監管文件，包括IND提交。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是建立在各種假設的基礎上的。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。在我們進行的任何未來臨牀試驗期間，或由於我們進行的任何臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力。

基因治療是一項新技術，這使得很難預測產品候選開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准。目前，只有數量有限的基因治療產品在美國和國外獲得批准。

我們目前的候選產品是基於基因治療技術的，我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。管理我們開發的任何新的候選基因治療產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。FDA和前美國監管機構的臨牀研究要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，根據產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場的不同而有很大不同

潛在的產品。與其他更知名或經過廣泛研究的候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在開發針對疾病的新療法，在這些疾病中，幾乎沒有使用新終點和新方法的臨牀經驗，因此FDA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點來提供臨牀有意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，只有有限數量的基因療法產品在美國和其他國家獲得批准，這使得很難確定我們的產品候選產品在美國或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，前美國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，限制商業潛力或導致重大負面後果。

雖然已經開發了新的AAV載體來減少之前報道的第三方基因治療的副作用，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生更多的副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸基因治療產品後還存在延遲不良事件的潛在風險。

基因治療產品可能出現的副作用包括用藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在之前涉及AAV載體用於基因治療的第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞抗體反應的發展，在載體進入靶細胞後，細胞免疫反應系統觸發激活的T細胞清除轉導細胞。最近涉及大劑量AAV載體的其他臨牀試驗也導致了肝臟損傷和死亡。此外，在注射任何AAV載體後，患者很可能發生針對所注射載體的NAB。其他臨牀前研究表明，大劑量的AAV給藥可能會導致背根節的變性，從而導致毒性。我們的PBGM01和PBFT02候選產品的NHP毒理學初步研究結果顯示，三叉神經節和背根節具有毒性。根據這些結果，如果我們的載體在其他項目中顯示出類似的效果，我們可能會決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或者停止或推遲我們候選產品的進一步臨牀開發。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。我們的每一種候選臨牀產品都有望利用ICM管理。雖然這種給藥方法已經存在幾十年了，但它在治療中的應用相對較新，目前還沒有批准使用ICM給藥的療法，而且它可能被認為比更常見的給藥方法(如靜脈注射)具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA或前美國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保產品的益處大於風險，其中可能包括概述產品風險的藥物指南，以便分發給患者，以及向醫療從業者提供溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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監管部門可以暫停或者撤銷對該產品候選產品的審批；

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監管部門可能要求在標籤上附加警告；

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我們可能會被要求改變候選產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗；

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我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及

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我們的聲譽可能會受損。

這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

公眾對基因藥物的不良認知可能會對我們潛在產品的監管批准和/或需求產生負面影響。

監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求將在一定程度上取決於公眾對使用基因藥物預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因藥物不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能得不到公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出處方，他們的病人願意接受涉及使用我們可能開發的候選產品的治療。

據報道，過去基因藥物治療有幾種明顯的副作用。例如，1999年，在一項使用腺病毒載體的基因治療臨牀試驗中，一名臨牀試驗受試者死亡後，公眾對基因治療產生了強烈反對。後來發現，腺病毒可能會產生一種極端的免疫系統反應，可能危及生命。威爾遜博士是我們的首席科學顧問，在賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所的董事工作期間，他是1999年試驗的聯合調查員。我們的臨牀試驗中的嚴重不良事件，或我們或我們的競爭對手進行的其他涉及基因療法的臨牀試驗，即使最終不能歸因於相關的候選產品，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管增加，不利的公眾認知，以及我們候選產品的臨牀測試或批准可能出現的監管延誤。

作為一個組織，我們的設計經驗有限，沒有實施臨牀試驗的經驗，而且我們從未進行過關鍵的臨牀試驗。未能充分設計試驗或對試驗設計的不正確假設可能會對啟動試驗、招募患者、完成試驗或根據試驗結果獲得監管批准的能力產生不利影響，並導致增加或意外的成本。

臨牀試驗的設計和實施是一個複雜的過程。作為一個組織，我們的設計經驗有限，沒有實施臨牀試驗的經驗，我們可能無法成功或經濟高效地設計和實施達到我們期望的臨牀終點的臨牀試驗，甚至根本不能。設計不好的臨牀試驗可能會推遲甚至阻止試驗的啟動，可能會導致招募患者的難度增加，可能會使根據研究結果獲得監管部門對候選產品的批准變得更加困難，或者即使候選產品獲得批准，也可能會使產品成功商業化或從第三方付款人那裏獲得補償變得更加困難。此外，一項設計不好的試驗可能效率低下或成本更高，或者我們可能錯誤地估計實施臨牀試驗的相關費用，這可能導致資金短缺。

我們尋求治療的疾病發病率和患病率都很低，可能很難識別患有這些疾病的患者，這可能會導致我們試驗的登記延遲或商業收入放緩(如果獲得批准)。

一般來説，基因定義的疾病，特別是我們目前的候選產品所針對的疾病，發病率和流行率都很低。例如，我們估計美國GM1的發病率約為每100,000名活產兒中有1.4例，美國Krabbe病的發病率約為每100,000名新生兒中有2.6例，美國大約有3,000至6,000人患有FTD-GRN。雖然某些州目前有強制性的新生兒Krabbe病基因篩查，但沒有強制性的GM1篩查。如果沒有強制性的篩查，我們可能很難找到足夠數量的合格患者來進行臨牀試驗。這些可能是及時招募和登記足夠數量的符合條件的患者參加我們的試驗的重大障礙。此外，我們希望在一定程度上依賴於我們與孤兒疾病中心和其他患者的關係

倡導團體幫助確定符合條件的患者，而這些關係的任何惡化都可能阻礙我們成功招募患者的能力。患者登記可能受到其他因素的影響，包括：

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被調查的疾病的嚴重程度；

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學習方案的設計；

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試驗的資格標準；

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被研究產品候選產品的感知風險、益處和管理方便性；

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我們努力促進臨牀試驗的及時登記；

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針對同一適應症正在進行的其他臨牀試驗的可用性；

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醫生轉介病人的做法；及

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臨牀試驗地點對潛在患者的近在性和可用性。

我們無法招募足夠數量的患有這些疾病的患者參加我們計劃的臨牀試驗，這將導致重大延誤，並可能要求我們不能啟動或完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

此外，我們對患有GM1、FTD、Krabbe病和我們的其他候選產品的人數，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的預測，都是基於估計，包括我們委託的第三方分析。我們候選產品的總潛在市場機會最終將取決於我們每個候選產品的最終批准產品標籤(如果我們的候選產品在我們的目標適應症中被批准銷售)、醫療界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷。全球的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們的產品可能會一次性給藥，這意味着如果我們的臨牀試驗獲得批准，註冊參加臨牀試驗的患者可能沒有資格在商業基礎上接受我們的產品，從而導致收入潛力降低。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的更窄。

在商業化之前，我們的候選產品必須根據美國的生物製品許可證申請(BLA)獲得FDA的批准，並得到類似的前美國監管機構的批准。無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品商業化。我們尚未從任何司法管轄區的監管機構獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們公司在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對臨牀前和臨牀試驗數據的不同解釋可能會推遲。, 限制或阻止候選產品的市場審批。

我們候選產品的審批可能會因多種原因而延遲或被拒絕，包括以下原因：

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FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施，包括收集和分析數據的方法、統計分析計劃，以及缺乏同時對照機構或使用外部或歷史對照的決定；

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FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗中使用的療效終點適合在目標人羣中建立臨牀益處；

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我們可能無法向FDA或類似的外國監管機構證明我們的候選產品對於他們建議的任何適應症都是安全有效的；

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臨牀試驗結果可能不符合美國食品藥品監督管理局(FDA)或國外可比監管機構批准的統計顯著性水平；

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我們可能無法向FDA可比的外國監管機構證明對我們的候選產品做出持久的迴應；

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我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他益處大於它們的安全風險；

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FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前項目或臨牀試驗數據的解釋；

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從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持在外國司法管轄區提交BLA或其他類似的提交，或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准；

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與我們簽約的第三方製造商的設施可能不足以支持我們的候選產品獲得批准；以及

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FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

即使我們的產品候選產品在臨牀試驗中達到了安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，在產品開發、臨牀試驗和審查過程中，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能會以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能會要求使用條件方面的預防措施或禁忌症，或者他們可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管部門可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或需要的產品標籤聲明。上述任何情況都可能對我們候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，監管機構可能要求同時批准配套的診斷設備。對於我們的候選產品，可能需要使用FDA批准或FDA批准的診斷測試來診斷患者或確保在試驗對象中安全有效地使用候選產品。FDA指的是體外配對診斷設備等測試。FDA已經發布了指導意見，描述了該機構目前對體外伴隨診斷設備的開發和監管的想法。最終指南明確了一個政策立場，即當體外診斷設備對治療產品的安全和有效使用至關重要時，FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准該診斷設備。在這一點上，還不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們目前或未來的基因治療產品候選產品。如果FDA認為用於為我們的療法診斷患者的基因測試是需要FDA批准或批准的體外伴隨診斷，我們在獲得我們候選產品的BLA批准方面可能會面臨重大延誤或障礙。

FDA和其他前美國監管機構在監管基因治療方面表現出了謹慎。對基因治療和基因測試的倫理和法律擔憂可能會導致對我們候選產品的開發和商業化產生額外的法規或限制，這可能很難預測。

FDA和美國聯邦和州一級的其他前美國監管機構、美國國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術行業，包括基因治療和基因測試。任何此類進一步的規定都可能延遲或阻止我們的部分或全部候選產品商業化。

美國和國外對基因治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。除了FDA，我們計劃進行臨牀試驗的每個機構的機構生物安全委員會和IRB都需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)內的組織和高級療法辦公室(Office Of Organization And Advanced Treaties)整合了對基因療法和相關產品的審查，細胞、組織和基因療法諮詢委員會(Ccell，Organization and Gene Treaties Consulting Committee)為CBER的審查提供建議。其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們任何候選產品的批准要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止此類候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和審批過程比我們預期的更長。由於監管審批程序增加或延長或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能代價高昂，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將我們當前和未來的候選產品商業化(如果有的話)的能力產生負面影響。

FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的及時開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減慢必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止重要活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果不能獲得外國司法管轄區的市場批准，我們的候選產品將無法在國外銷售，並將限制我們充分發揮其市場潛力的能力。

為了最終在任何特定的外國司法管轄區銷售我們的任何候選產品，我們必須在每個司法管轄區建立並遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。如果獲得美國FDA的批准，並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及

額外的行政複議期限。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。外國監管部門的審批過程涉及與FDA審批相關的所有風險。此外，基因治療產品被認為是轉基因生物或轉基因產品，在每個國家都有這樣的監管。轉基因產品類型的指定以及隨後的處理和處置要求可能因國家而異，在整個歐盟也是不同的。滿足每個特定國家的要求並獲得在這些國家開始臨牀試驗的批准，可能會導致臨牀試驗的啟動、進行或完成的延遲。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區(包括國際市場)獲準銷售，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗，預計將依賴第三方顧問。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮產品市場潛力的能力將無法實現。

我們努力打造更多候選產品的努力可能不會成功。

我們的商業模式以開發中樞神經系統疾病患者的療法為中心，通過建立有重點的選擇標準來選擇、開發和推進候選產品，我們相信這些候選產品將通過開發進入商業化而在技術和監管方面取得成功的可能性很高。除了我們通過與賓夕法尼亞大學的GTP合作建立的候選產品管道之外，我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不能根據我們的方法成功地開發和商業化候選產品，我們將無法在未來獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前完全依賴與賓夕法尼亞州立大學的合作進行臨牀前研究和開發計劃，包括髮現、臨牀前開發和進行我們的臨牀候選產品和近期未來流水線的所有啟用IND的研究。賓夕法尼亞州立大學未能或延遲履行協議下對我們的全部或部分義務，雙方合作破裂，或完全或部分失去這種關係，都將對我們的業務造成實質性損害。

我們與賓夕法尼亞大學的合作對我們的業務至關重要。我們最初於2020年5月與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂並重述的研究、合作和許可協議(隨後經修訂)或賓夕法尼亞大學協議，以發現和開發某些基於AAV載體的療法，目前在此類合作下開發的產品代表了我們的所有產品線和研究計劃。我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學的所有臨牀前研究和開發能力，特別是威爾遜博士領導下的GTP。根據賓夕法尼亞大學協議，賓夕法尼亞大學負責發現、臨牀前開發活動，包括所有支持IND的非臨牀研究和研究級製造，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動。根據賓夕法尼亞協議的條款，任何一方在某些情況下都有權終止合作。如果賓夕法尼亞大學推遲或未能履行其在《賓夕法尼亞協議》下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或者終止我們現有的協議，我們的候選產品渠道將受到嚴重不利影響，我們的前景將受到實質性損害。

根據賓夕法尼亞協議，我們有能力獲得用於中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利，研究資助部分的期限將於2026年8月到期。此外，根據發現計劃，我們有權為我們的候選產品獲得新技術，該計劃目前也將於2026年8月到期。大適應症探索性研究計劃(最初是TLE和AD)的期限將於2024年8月到期。如果我們尋求擴大我們的合作，我們將需要談判達成一項新的或修訂的協議，而這些協議可能不會以同樣有利的條件提供給我們，如果有的話。賓夕法尼亞州立大學還與包括我們的某些競爭對手在內的第三方進行了合作，解決了我們合作範圍之外的目標和疾病跡象。結果,

賓夕法尼亞大學可能在其優先事項和資源方面存在利益衝突。我們可能與賓夕法尼亞大學在解釋賓夕法尼亞協議、資源使用或其他方面存在分歧，這可能會導致我們與賓夕法尼亞大學的關係惡化。因此，賓夕法尼亞州立大學可能會減少他們對我們項目的關注，並減少分配給我們的資源，這可能會推遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果威爾遜博士離開賓夕法尼亞大學或以其他方式不再有意義地參與我們的工作，我們的臨牀前研究和開發能力可能會大幅下降。

此外，根據賓夕法尼亞協議，賓夕法尼亞大學主要負責起訴和維護我們許可的知識產權，它可能無法適當地起訴、維護或捍衞此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或捍衞這些知識產權，我們可能面臨知識產權的潛在無效或受到訴訟或仲裁，任何這些都將是耗時和昂貴的。為了執行“賓夕法尼亞協議”規定的許可知識產權，我們需要與賓夕法尼亞大學協調，這可能會減緩或阻礙我們執行許可知識產權的能力。在這種情況下，我們可能會面臨更激烈的競爭，這可能會對我們的業務產生實質性的負面影響。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗，並依賴他們為我們完成其他任務。如果這些第三方不能成功履行合同職責、在預期期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

雖然我們招募了一支有臨牀試驗經驗的團隊，但作為一家公司，我們沒有進行臨牀試驗的經驗。此外，我們目前完全依賴賓夕法尼亞大學進行我們的發現和臨牀前研究，並將繼續依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方或我們的CRO為我們的候選產品進行臨牀試驗。我們預計將在很大程度上依賴這些各方為我們的候選產品執行臨牀前和臨牀試驗，並僅控制它們活動的某些方面。如果這些各方減少我們的候選產品活動的努力和資源水平，優先考慮與我們的競爭對手的合作，或者如果我們與這些各方之間發生糾紛，他們可能無法滿足我們的預期最後期限，或者無法為我們的監管申報提供足夠的材料。然而，我們將負責確保我們的每一項臨牀前和臨牀試驗都是根據適用的方案、法律和法規要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們的臨牀前研究和臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信或執法行動，其中可能包括最高(包括刑事起訴)的民事處罰。

我們、賓夕法尼亞大學和我們的CRO將被要求遵守法規，包括進行、監測、記錄和報告臨牀前和臨牀試驗結果的cGCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利。這些規定由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局以及類似的外國監管機構對臨牀開發中的任何藥物執行。FDA通過定期檢查臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點來執行CGCP法規。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的CCCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在檢查後，FDA將確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合CCCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規要求生產的候選產品進行。我們或我們的CRO未能遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將延誤監管批准過程，也可能使我們受到執法行動的影響。

雖然我們目前正在設計並打算繼續為我們的候選產品設計我們計劃的臨牀試驗，但在可預見的未來，CRO將進行我們所有計劃的臨牀試驗。因此，我們發展計劃的許多重要方面，包括其實施和時間安排，都不在我們的直接控制範圍之內。我們依賴第三方進行未來的臨牀前研究和臨牀試驗，與完全依靠我們自己的員工相比，我們對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據的日常控制也會減少。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程、法規要求或其他原因而受到影響，則與CRO相關的任何臨牀前研究或臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止。在這種情況下，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或將其成功商業化。因此，我們的財務業績和候選產品在該主題中的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未按合同要求履行職責、未能滿足法律或法規要求、錯過預期截止日期或終止合作關係，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生潛在的實質性和不利影響。

我們依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來協助或提供我們候選產品的臨牀試驗的設計、實施、監督和監控。由於我們依賴並打算依賴這些第三方，將沒有能力獨立進行所有臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀試驗相比，我們對臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制將較少。這些調查人員、CRO和顧問將不是我們的員工，我們將對他們用於我們項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。我們可能與之簽約的第三方在進行臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或不及時，導致臨牀試驗延誤或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能滿足預期的最後期限，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們將負責確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的一般調查計劃和方案以及適用的法律和法規要求進行的。FDA一般規定，臨牀前研究必須按照GLP進行，臨牀試驗則必須按照CCCP進行，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴不會解除我們的這些責任和要求。由於我們對第三方的依賴，我們的臨牀前研究或臨牀試驗中的任何不利發展或延遲都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們與這些第三方CRO或其他機構的任何關係終止，我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性的不利影響。

我們未來可能會與其他第三方合作，以發現、開發和商業化我們的候選產品。如果我們當前或未來的任何合作者根據我們的合作協議停止開發工作，或者如果這些協議中的任何一個終止，這些合作可能無法產生商業產品，我們可能永遠不會收到這些協議下的里程碑式付款或未來的版税。

我們未來可能會進入第三方合作，對其他治療技術或候選產品進行研究、開發和商業化。生物技術公司可能是我們未來在任何營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面的合作伙伴。

在未來的任何協作協議中，我們預計對我們的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間都有有限的控制。此外，我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

我們未來與候選產品的潛在合作可能會給我們帶來以下風險：

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協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；

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合作者不得對我們的候選產品進行開發和商業化，或者可以基於臨牀前研究或臨牀試驗結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如轉移資源或創建競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；

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合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；

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合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品競爭的產品，前提是合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化；

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擁有一個或多個產品的營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該產品或產品；

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合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或可能使用我們的專有信息以招致訴訟，從而危害或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在的責任；

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合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟、賠償義務和潛在的責任；

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合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源；合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品；

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如果我們現在或將來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止；以及

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合作協議可能會限制我們獨立開發新產品候選產品的權利。

由於上述原因，未來的任何合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們候選產品的開發或商業化。如果我們的合作者參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、削弱或終止。根據我們當前或任何未來的合作協議，如果不能成功開發或商業化我們的候選產品，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，如果我們現有或未來的任何合作伙伴終止合作協議，我們可能會被迫獨立開發我們的候選產品和研究項目，包括資助臨牀前研究或臨牀試驗，承擔營銷和分銷成本以及維護和保護知識產權，或者在某些情況下完全放棄候選產品，其中任何一項都可能導致我們的業務計劃發生變化，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法找到更多的合作伙伴來繼續開發我們的某些候選產品，或者在某些適應症的市場上成功商業化或競爭。

我們可能會決定與更多的製藥和生物技術公司合作，開發我們的一些候選產品，並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批延遲、已批准候選產品的銷售達不到預期或協作者終止協作，我們可能無法維持任何新協作。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性，競爭藥物的潛力，關於我們擁有技術的不確定性的存在, 如果存在對這種所有權的挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直以及一般的行業和市場條件，這種情況就可能存在。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。

根據現有的協作協議，我們可能還會受到限制，不能與潛在的合作者就某些條款簽訂未來的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商更多的合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

我們可能與我們的合作者發生衝突，這可能會延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化。

我們可能與包括賓夕法尼亞大學在內的我們的合作者有衝突，例如關於臨牀前或臨牀數據的解釋、里程碑的實現、合同義務的解釋、服務付款、開發義務或在我們合作期間開發的知識產權所有權方面的衝突。如果與我們的任何合作者(包括賓夕法尼亞大學)發生任何衝突，該合作者的行為可能與我們的最佳利益背道而馳。任何此類分歧都可能導致以下一種或多種情況，其中每一種情況都可能延遲或阻止我們候選產品的開發或商業化，並反過來阻礙我們產生收入：合作者不願意向我們支付我們認為在合作中應支付的里程碑式付款或特許權使用費，這可能需要我們籌集額外的資本；由於我們的合作活動而產生的知識產權所有權的不確定性，這可能會阻止我們進行更多的合作；合作者不願意在產品的開發或製造中進行合作，包括提供合作者不願隨時向我們通報其開發和商業化活動的進展情況或允許公開披露這些活動的結果；任何一方啟動訴訟或替代爭議解決方案以解決爭議；或任何一方試圖終止相關協議。

我們未來可能會尋求進行戰略性交易，以獲得或許可新產品、候選產品或技術。如果我們不能成功完成此類交易或從中獲益，可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，例如額外的合作、公司收購、資產購買、合資企業和新產品、候選產品或技術的授權，我們認為這些交易將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購有前景的市場或技術的資產，如果我們不能成功地將它們與我們現有的技術相結合，我們可能無法實現收購這些資產的好處。我們在開發、測試、製造和營銷因戰略收購而產生的任何新產品時可能會遇到許多困難，這些新產品會延遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。

我們不能向您保證，在任何這樣的戰略交易之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。例如，此類交易可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並對整合或實施構成重大挑戰，或擾亂我們的管理或業務。這些交易將帶來許多運營和財務風險，包括暴露於未知負債、中斷我們的業務、轉移我們管理層的時間和注意力以管理協作或開發收購的產品、候選產品或技術、為支付交易對價或成本而產生的鉅額債務或稀釋發行的股權證券、高於預期的收購或整合成本、資產或商譽或減值費用的減記、攤銷費用增加、促進交易或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本、與主要供應商的關係受損。由於管理層和所有權的變更以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，任何被收購企業的製造商或客户。

因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，任何未能達成對我們有利的戰略交易都可能推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

與製造業相關的風險

基因療法新穎、複雜且難以製造。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲或以其他方式損害我們的業務。

我們目前依賴第三方來開發、製造和測試我們候選產品的臨牀用品，包括用於管理我們候選產品的材料。在我們的初步臨牀試驗中，我們依靠Catalent Marland(前身為Paragon Bioscience)或Catalent的製造工廠供應我們的候選產品，並依靠賓夕法尼亞大學管理向Catalent轉讓生產所需的技術。我們最近為某些CMC和分析能力建立了內部製造業務，並期望建立一個試點工廠和我們自己的製造設施，用於長期的商業市場供應。然而，作為一家公司，我們在開發製造設施方面的經驗有限。我們可能在擴建我們的試點工廠或建造新設施和將技術轉移到我們的設施方面遇到延誤，或者在招聘專家為我們自己的製造設施配備員工和運營方面遇到困難，因此，我們的生產能力可能會受到限制。用於生產我們的候選產品的製造工藝複雜、新穎，並且尚未經過商業用途的驗證。許多因素可能導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。

我們的候選產品需要比大多數小分子藥物更復雜的加工步驟。此外，與小分子不同的是，像我們這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，成品的化驗可能不足以確保產品

每批都是一致的，或者將以預期的方式執行。因此，我們採用多個步驟來控制製造過程，以確保過程一致地工作，並嚴格和一致地按照過程製造候選產品。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、低成品率、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。因此，我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他適用的標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA和前美國監管機構可能會要求我們隨時提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或前美國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要大量分發。製造過程中的輕微偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次故障、低批次良率或產品召回。批量失敗、低成品率或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們或我們的第三方合作伙伴在聘用和留住操作我們的製造流程所需的經驗豐富的科學、質量控制和製造人員時也可能遇到問題，這可能會導致生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。

我們或我們的第三方合作者的製造工藝或設施中的任何問題都可能導致我們計劃的臨牀試驗延遲和成本增加，並可能使我們作為潛在合作伙伴(包括較大的生物技術公司和學術研究機構)的吸引力下降，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。這也可能要求我們尋找替代的製造工藝，這可能是我們無法以有吸引力的條件獲得的，或者根本沒有。我們製造過程中的問題可能會限制我們滿足未來市場對我們產品的潛在需求的能力。

更改候選產品的製造方法或配方可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品通過臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中被改變，以努力優化過程和結果，這是很常見的。這樣的改變有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變工藝製造的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們候選產品的臨牀供應，我們還沒有與任何這樣的製造商簽訂具有約束力的協議來支持商業化。基因治療合同開發、製造和檢測服務的競爭非常激烈。此外，這些製造商沒有在商業層面生產我們的候選產品的經驗，可能無法獲得必要的監管批准或在支持商業化所需的質量、數量、地點和時間上生產我們的候選產品。

雖然我們正在建立某些CMC活動的製造能力，但我們目前沒有計劃為我們計劃的臨牀項目獨立製造大部分材料。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方來生產我們的臨牀前研究和計劃中的臨牀試驗材料，包括用於管理我們的候選產品的材料，因此，我們只能控制他們活動的某些方面。基因治療合同的開發、製造和測試的競爭非常激烈。依賴第三方製造商可能會使我們面臨與我們自己製造候選產品不同的風險，包括但不限於來自其他基因生物技術公司使用此類第三方製造商的潛在競爭。

雖然我們已經與Catalent達成協議，生產我們候選產品的臨牀供應，但我們還沒有確保我們候選產品的商業批量的製造能力。雖然我們打算建立自己的製造設施，以滿足長期的商業市場供應，但如果獲得監管部門的批准，我們可能需要依賴第三方製造商將我們的候選產品商業化。到目前為止，雖然我們與Catalent就專門的潔淨室套房達成了合作協議，但我們只與這樣的製造商簽訂了支持我們臨牀研究的協議。我們可能無法與製造商談判有約束力的協議，以商業合理的條件支持我們潛在的商業化活動。

在我們的任何第三方製造商和供應商能夠開始商業化生產我們的候選產品(包括用於管理我們候選產品的材料)之前，他們必須向監管機構證明，我們候選基因治療產品的計劃化學、製造和控制滿足特定要求。用於臨牀和商業用途的候選產品的製造必須符合cGMP和適用的前美國法規要求。CGMP要求管理質量控制和文件政策和程序。為了遵守cGMP和前美國的法規要求，我們需要在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保我們的候選產品符合適用的規格和其他要求。我們的第三方製造商還必須向FDA和前美國監管機構證明，他們可以根據cGMP要求製造候選產品，作為FDA或類似的前美國監管機構對候選產品進行審批前檢查的一部分。如果不能通過審批前檢查，可能會大大推遲我們在各自的司法管轄區以及FDA和前美國監管機構對我們的候選產品進行試驗的能力。如果我們的任何第三方製造商未能遵守這些要求，我們可能會受到監管行動的影響，這可能會限制我們獲準銷售產品的司法管轄區。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

此外，我們的第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。

即使我們的第三方製造商遵守適用的法規要求，我們也不能向您保證他們能夠及時或經濟地成功生產更大規模的其他候選產品，或者根本不能。如果他們不能成功地擴大我們的製造規模或產能，我們候選產品的開發、測試和臨牀試驗可能會被推遲或不可行，任何最終產品的監管批准或商業發佈可能會推遲或無法獲得，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的第三方製造商和供應商使用生物材料，並可能使用危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置相關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們的第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括可能對人類健康和安全或環境造成危險的化學品、生物製劑和化合物。我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

我們第三方製造過程中的任何污染，原材料、勞動力或試劑短缺，或者我們的任何主要供應商未能交付我們平臺的必要組件，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃延遲。

鑑於生物製品生產的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們或我們的第三方供應商按時生產我們的基因療法的能力造成實質性的不利影響，因此可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。

我們的第三方供應商製造過程中所需的原材料來自生物來源。我們不能向您保證，我們的第三方供應商擁有或將能夠以商業合理的條款獲得這些來自生物來源的材料的足夠權利。這些原材料很難獲得，也可能受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品的生產中使用生物衍生物質可能會對我們的候選產品的臨牀和商業生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的運營結果和開發時間表產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方供應商提供和製造我們技術的某些組件。如果我們從供應商處採購這些材料組件的能力受到損害，我們持續運營的能力將受到損害，直到找到替代供應商、獲得資格並進行測試，這可能會限制我們為候選產品生產臨牀和商業供應的能力，並損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產我們的候選產品所需的某些材料和組件，包括用於管理我們的候選產品的材料。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得充足的材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。用於製造基因治療產品的某些原材料的需求量很大，但供應有限。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造候選產品的能力，直到新的供應來源(如果有的話)被確定和合格為止。我們可能無法在合理的時間或商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。我們供應商的任何表現失誤都可能推遲我們候選產品的開發和潛在商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

與商業化相關的風險

在技術快速變化的環境中，我們面臨着激烈的競爭，我們的競爭對手可能會在我們之前獲得監管部門的批准，或者開發比我們更先進或更有效的療法或技術，這可能會損害我們的業務和財務狀況，以及我們成功營銷或商業化我們候選產品的能力。

生物技術和製藥行業，包括基因藥物領域，其特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們知道有幾家公司專注於開發各種適應症的基因療法，還有幾家公司正在研究修飾基因和調節基因表達的方法。我們還可能面臨來自大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構的競爭。

對於GM1的治療，目前還沒有獲得批准的疾病修正療法。我們認為，在PBGM01治療GM1方面，我們最直接的競爭對手是SIO基因療法公司(簡稱SIO)和Lysogene，S.A.

Lysogene。SIO正在對早期和晚期嬰兒/青少年GM1進行靜脈基因療法的臨牀試驗，並於2021年10月報告了10名患者的數據。截至2022年2月，Lysogene報告説已經給3名患者服用了藥物，並在安全隊列中招募了第四名患者，之後Lysosgene將在其1/2期臨牀試驗的有效性確認隊列中啟動對12名患者的治療，通過腦池內大腦池對早期和晚期嬰兒GM1進行基因治療。

對於FTD的治療，目前還沒有批准的疾病修正療法。我們認為，在治療FTD-GRN的PBFT02方面，我們最直接的競爭對手是Alector，Inc.(與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)合作)和Prevail Treateutics Inc.(現在是Eli Lilly&Co的一部分)，Alector，Inc.(與葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)合作)正在登記一項針對FTD-GRN的人源化抗人索迪林單克隆抗體的3期臨牀試驗，以及Pvail Treateutics Inc.(現在是Eli Lilly&Co的一部分)，後者已經啟動了FTD-GRN基因療法的1/2期臨牀試驗，目前包括應用遺傳技術公司、Orchard治療公司、AcuraStem公司和Shape治療公司在內的其他幾家公司正在進行使用基因療法治療FTD-GRN患者的臨牀前研究。德納利治療公司與武田製藥有限公司合作，在一期臨牀試驗中，除了口服EIF2a調節劑外，還有一種臨牀前重組前顆粒蛋白正在評估中。我們也知道在臨牀前開發中可能針對FTD-GRN患者的其他治療方法。

關於用於治療Krabbe病的PBKR03，我們認為我們在PBKR03方面最直接的競爭對手是Forge Biologics Inc.，該公司正在進行一項積極的臨牀試驗，評估一種結合了骨髓移植和基因治療的Krabbe基因治療候選藥物。有一些證據表明，造血幹細胞移植對患有克拉貝病的無症狀嬰兒是有益的，它已經成為美國許多地方的標準護理。此外，Neurogene Inc.還有一種針對Krabbe的臨牀前開發中的基因療法。我們還了解到臨牀前發展中的其他治療方法，匹茲堡兒童醫院正在進行的一項自然史研究，以及某些針對Krabbe病的學術研究。

我們的許多潛在競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴一起，都比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、臨牀、商業和製造組織。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的競爭對手身上。如果競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。競爭對手的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度也可能比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位(如果有的話)。此外，我們的競爭對手開發的新技術或先進技術可能會使我們當前或未來的候選產品變得不經濟或過時，我們可能無法成功地將我們的候選產品與競爭對手進行商業化。

我們的任何候選產品的商業成功將取決於它被醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人接受的程度。

對基因治療的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們的產品。即使獲得了美國FDA和其他前美國監管機構的必要批准，我們候選產品的商業成功在一定程度上也將取決於醫生、患者(適用時包括患者照顧者)和醫療保健付款人對基因療法產品的接受程度，特別是我們的候選產品是否具有醫療必要性、成本效益和安全性。我們商業化的任何產品都可能得不到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的接受。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。市場對基因治療產品，特別是我們的候選產品的接受程度，如果獲準商業化銷售，將取決於幾個因素，包括：

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臨牀試驗證明的這些候選產品的有效性、耐用性和安全性；

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候選產品相對於替代療法的潛在和感知優勢；

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相對於替代療法的治療費用；

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候選產品獲得FDA或前美國監管機構批准的臨牀適應症；

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醫生開出新療法和使用ICM給藥的意願；

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我們有能力成功地培訓神經外科醫生和介入放射科醫生對我們的產品候選人進行ICM管理；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願；

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任何副作用的流行率和嚴重程度；

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FDA或前美國監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；

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相對方便和容易管理；

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營銷和分銷支持的實力；

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競爭產品投放市場的時機，以及這些競爭產品與我們產品相比的看法；

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宣傳我們的產品或競爭產品和治療方法；以及

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足夠的第三方付款人保險和足夠的補償，以及患者在沒有這種保險和足夠的補償的情況下自付費用的意願。

即使一種潛在的產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現出良好的療效和安全性，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能完全知道。

如果未來我們無法在美國或全球建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有營銷或銷售團隊來營銷、銷售和分銷我們的任何可能獲得監管部門批准的候選產品。任何產品在獲得批准後要商業化，我們必須建立在每個地區的銷售、報銷、分銷、管理和其他非技術能力的基礎上，或者與第三方安排這些服務，但我們這樣做可能不會成功。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們可能會決定建立一個具有技術專長和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊，將我們的候選產品商業化，這將是昂貴和耗時的，並且需要我們的高管給予極大的關注來管理。我們的內部銷售、市場營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。

對於我們所有或某些候選產品的商業化，我們可以選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上，與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。如果我們不能在需要時以可接受的條款達成此類安排，或者根本不能，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法及時利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。我們三種候選臨牀產品的開發和正在進行的研究項目需要大量的資源。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過以下方式放棄對該候選產品的寶貴權利

合作、許可或其他版税安排，在這種情況下，我們保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

與知識產權相關的風險

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們當前候選產品和未來產品的專有或知識產權保護，以及我們的核心技術，包括我們的製造訣竅。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權(無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的)，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展、加強和保持我們在基因治療領域的專利地位。此外，對於我們的一些候選產品，我們打算依靠通過稀有藥物指定、數據獨佔和市場獨佔以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

目前，我們的知識產權保護僅包括我們根據賓夕法尼亞協議從賓夕法尼亞大學獲得的專利申請。獲得許可的專利申請針對某些新的AAV衣殼、能夠將某些基因送入人體細胞以治療中樞神經系統單基因疾病的重組AAV病毒或rAAV、使用rAAV治療這些單基因疾病的方法以及我們的製造能力和相關技術的某些方面。

根據賓夕法尼亞協議，我們還可以選擇在現有許可證上添加額外的知識產權。到目前為止，我們已經實施了四種選擇：一種是針對夏科-瑪麗·圖斯病；一種是針對遺傳性帕金森氏病；一種是針對加那文氏病；另一種是針對亨廷頓氏病。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。在某些情況下，我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴格限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何許可專利申請將成熟為已頒發的專利，也不能保證任何此類專利一旦頒發，將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，專利只能在頒發專利的司法管轄區強制執行。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其首次非臨時性美國申請後的20年。根據適用的當地法律的規定，美國以外地區專利的自然失效時間會有所不同，但通常是從最早的當地申請日期算起20年。可以有多種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

此外，我們的獨家許可證受到領域限制和保留的權利，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，不足以阻止其他公司將與我們候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的生物相似版本。此外，授權給我們的專利組合已經或可能授權給我們許可領域以外的第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，授權給我們的專利可能會在由另一被許可人提起或針對另一被許可人提起的訴訟中，或在另一被許可人因迴應此類訴訟或其他原因而提起或針對另一被許可人提起的行政訴訟中，面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。

其他各方開發的技術可能與我們自己的技術相關或具有競爭力，這些各方可能已經或可能提交專利申請，或可能已經或可能收到專利，要求發明可能重疊或

與我們自己的專利申請或已頒發的專利中所要求的相沖突。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能肯定我們已獲許可的專利和申請的發明人，是否最先提出該等專利或未決專利申請所聲稱的發明，抑或是他們最先就該等發明申請專利保護。此外，我們不能向您保證已找到與我們的許可專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性和商業價值都不能肯定地預測。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，最初提交審查的索賠範圍可能會在發出時大幅縮小(如果有的話)。在獲得專利保護之前，我們或我們的許可方也有可能無法識別我們研發成果的可專利方面。我們不能保證我們將能夠根據我們的研發努力尋求或獲得額外的專利保護，也不能保證我們創造的任何此類專利或其他知識產權將提供任何競爭優勢。此外，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或控制專利的維護，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式提交、起訴或維護這些專利和申請。

即使我們獲得了我們期望能夠保持競爭優勢的專利保護，專利的頒發也不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論。包括競爭對手在內的第三方可能會對其發明性、範圍、有效性或可執行性提出質疑，這可能會導致此類專利的範圍縮小、無效或無法強制執行。如果發佈，我們的許可專利可能會在美國和國際市場的專利局受到挑戰，或者在法庭上受到挑戰。例如，我們可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)，以質疑我們許可的專利的一項或多項權利要求一旦發佈後的有效性。此類申請也可以在專利頒發之前提交，從而排除了基於我們的一項未決許可專利申請授予專利的可能性。我們可能會捲入反對，複審，各方間美國或國外的審查、授權後審查、派生、幹擾或類似程序，一旦發佈，即對我們已授權的專利的權利主張提出質疑。此外，我們獲得許可的專利一旦頒發，可能會在法庭上受到挑戰。競爭對手可能聲稱他們在我們的許可專利的發明人之前發明了這些專利或專利申請中要求的發明，或者可能已經在我們的許可專利的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了它的專利，因此我們不能實踐我們授權的專利申請和專利中聲稱的我們的技術(如果頒發的話)。因此，我們許可的專利的一項或多項權利要求可能會縮小或失效。在訴訟中，競爭對手可能會聲稱，如果我們的專利被頒發，出於多種原因，我們的專利是無效的。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

即使未受到挑戰，我們的許可專利和未決專利申請(如果已頒發)可能不會為我們提供任何有意義的保護，或阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的許可專利。例如，即使我們擁有有效和可強制執行的專利，如果對方能夠證明他們在我們的申請日期之前將發明用於商業，或者對方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐我們的發明。此外，第三方可能開發具有競爭力的產品，該產品提供與我們的一個或多個候選產品類似的好處，但使用的載體或表達結構超出了我們的專利保護或許可權的範圍。如果我們對我們的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

雖然目前我們所有的專利申請都是許可內的，但類似的風險也將適用於我們未來可能擁有或許可內的任何專利或專利申請。

除了專利保護外，如果我們的任何候選產品被FDA批准為美國BLA下的生物製品，我們相信該產品將有資格獲得12年的專營期。其他法規排他性可能是可用的，例如孤兒藥品排他性，在不同的外國具有類似的數據、營銷和孤兒排他性。但是，此類法規排他性的範圍可能會發生變化，可能不會為我們提供足夠和持續的保護，以排除其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化。

我們目前的所有候選產品和研究項目都是從第三方獲得許可或基於第三方的許可進行許可的，並且僅限於某些特定的適應症。如果本許可協議被終止或被解讀為縮小我們的權利，我們基於這些技術提升當前候選產品或開發新候選產品的能力將受到重大不利影響。

我們現在依賴賓夕法尼亞州立大學，並將繼續依賴賓夕法尼亞州立大學和其他第三方的許可和再許可，以及潛在的與第三方的其他戰略關係，以研究、開發、製造和商業化我們目前的候選產品。如果我們的任何許可或關係或我們的許可所基於的任何許可內的許可被終止或被破壞，我們可能：

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失去我們當前候選產品的開發和營銷權利；

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失去對當前候選產品的專利或商業祕密保護；

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在當前候選產品的開發或商業化過程中遇到重大延誤；

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不能以可接受的條款獲得任何其他許可證(如果有的話)；或

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招致損害賠償責任。

此外，即使沒有終止或違反，我們的知識產權許可或再許可也可能在合同解釋上存在分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們的財務或其他義務。

如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止運營，這可能會導致您的所有投資損失。

如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。我們目前的臨牀候選產品和流水線是，我們預期的近期流水線將是從賓夕法尼亞大學獲得許可的。

根據《賓夕法尼亞協定》，我們有各種義務，包括付款義務、開發和商業化義務等勤勉義務，以及潛在的特許權使用費支付和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可人可能有權全部或部分終止適用的許可。一般來説，失去我們現有的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

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許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

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我們的技術和工藝是否以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；

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我們在合作開發關係下將專利和其他知識產權再許可給第三方的權利；

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與我們的候選產品的開發和商業化相關的使用許可技術的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；

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由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的所有權；以及

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發明人是否以及在多大程度上能夠對將他們的權利轉讓給我們的許可人提出異議。

如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害了我們以可接受的條款維持現有許可安排的能力，或者根本無法維持現有的許可安排，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果在特許知識產權的擁有權方面出現爭議，我們追求或執行特許專利權的能力可能會受到損害。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們通過許可證內獲得關鍵技術權利的戰略可能不會成功。

我們尋求擴大我們的候選產品流水線，部分是通過授予關鍵技術的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或根本不能從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在採取戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將版權授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控侵犯知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和未來產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而頻繁。未來，我們可能會參與或威脅與我們的候選產品、未來產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權或挪用索賠，聲稱我們的療法、製造方法、配方或管理方法受他們的專利保護。在我們追求候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。例如，在我們的組建過程中，我們被間接告知第三方可能就我們的AAVhu68衣殼對我們或我們的合作者提出的索賠。我們相信，我們將對這些和任何其他此類索賠進行有效的辯護；但是，如果任何此類索賠最終獲得成功，我們可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用此類AAV載體的任何候選產品。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

2020年2月18日，我們收到了Regenxbio Inc.或ReGenX的一封信，信中表示，使用我們的AAVhu68外殼侵犯了ReGenX擁有獨家許可且將於2024年到期的專利主張。ReGenX還表示，它擁有與通過ICM管理的AAV載體的使用有關的各種未決專利申請的獨家許可，這些申請可能會導致發佈聲明，ReGenX認為，如果發佈，這些聲明可能會涵蓋我們計劃的臨牀產品候選藥物的管理方法。我們相信，對於ReGenX提出的與AAVhu68有關的索賠，我們擁有有效的辯護理由。此外，對懸而未決的專利申請的起訴存在很大的不確定性，目前還不清楚這些懸而未決的ReGenX專利申請是否會頒發任何專利，更不用説與我們候選產品的管理相關的索賠了。在威爾遜博士擔任ReGenX顧問期間，ReGenX還詢問了我們與他的關係。ReGenX的信還提出要

討論向他們授權適用的專利組合。2020年4月，我們回覆ReGenX，表示我們認為目前不需要任何特定ReGenX專利或專利申請的許可證，並且我們發現Wilson博士與我們的關係與他對ReGenX的義務是一致的。我們將繼續關注情況，並在必要時採取適當行動，可能包括回覆ReGenX的進一步通信，並與ReGenX就他們的索賠進行討論。如果任何這樣的專利是可強制執行的，並且這些索賠最終成功，我們可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用這種AAV載體的任何候選產品。

此外，我們不知道我們將使用哪些工藝來商業化生產我們未來的產品，或者由第三方擁有或控制的哪些技術可能被證明對這些工藝重要或必要。鑑於我們的技術領域擁有大量專利，我們不能確定或保證我們不會或不會侵犯現有專利，也不能保證我們不會侵犯未來可能授予的專利。許多公司已經提交了，並將繼續提交與基因治療和孤兒疾病相關的專利申請。其中一些專利申請已經被批准或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會有更多的專利申請和授予，以及預計未來會有更多的研究和開發項目。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且可以在發佈前進行修改，因此可能會有一些正在等待的申請可能會導致已頒發的專利因製造、使用、銷售或進口我們的候選產品或未來的產品而受到侵犯。如果專利持有者認為製造、使用、銷售、出售或進口我們的候選產品或未來產品侵犯了其專利，即使我們已經為我們的技術授予了其他專利保護許可，專利持有者也可以起訴我們。此外，我們可能會面臨非執業實體的專利侵權索賠，這些實體沒有相關的產品收入，因此我們的許可專利組合可能對他們沒有威懾作用。

也有可能是我們未能識別出相關的第三方專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交，這些申請仍然是保密的。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們的產品候選和技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或者可能無法識別潛在感興趣的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能發佈與我們的技術相關的聲明的可能性。此外，我們可能不知道當前或未來候選產品的製造、銷售、進口或使用將侵犯一項或多項已頒發的專利，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們的未來產品或我們未來產品的製造或使用。

第三方可能會根據現有的知識產權和未來可能授予的知識產權向我們提出侵權索賠。如果我們要在法庭上挑戰已頒發的美國專利的有效性，例如與我們的一些候選產品或未來產品或製造或使用方法具有潛在相關性的已頒發的美國專利，我們將需要克服附加於每項美國專利的有效性法定推定。這意味着，為了勝訴，我們必須就專利權利要求的無效性提出明確而令人信服的證據。不能保證法院會在侵權或有效性問題上做出有利於我們的判決。

專利和其他類型的知識產權訴訟可能涉及複雜的事實和法律問題，其結果是不確定的。如果我們被發現或認為我們存在被發現侵犯第三方知識產權的風險，我們可能會被要求或可能選擇從該第三方獲得許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何此類許可，或者根本無法獲得此類許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同技術。如果沒有這樣的許可，我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權技術或產品商業化。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將未來的產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權行為

這可能是不可能的，也可能需要大量的時間和金錢支出。如果我們在外國專利訴訟中敗訴，指控我們侵犯了競爭對手的專利，我們可能會被阻止在一個或多個外國營銷我們的療法，和/或為了繼續營銷，我們可能被要求支付侵權或版税的金錢賠償。聲稱我們盜用了第三方的機密信息、商業祕密或其他知識產權，這可能會對我們的業務產生類似的負面影響。這些結果中的任何一個都會對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額費用，並轉移管理層在進行這些訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們產生實質性的不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可，為侵權行為辯護，或在法庭上挑戰專利的有效性，或者重新設計我們未來的產品或流程。專利訴訟既昂貴又耗時，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。我們可能沒有足夠的資源來圓滿結束這些行動。此外，由於知識產權訴訟或行政訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，對我們籌集額外資金的能力產生不利影響，並可能限制我們繼續運營的能力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位可能會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠非專利的商業祕密保護、非專利的技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求通過與承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議以及與顧問和員工簽訂發明分配協議來保護我們的專有技術和流程。然而，儘管普遍存在保密協議和其他合同限制，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監管未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果作為本協議當事人的任何承包商、合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反本協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施。因此，我們可能會丟失我們的商業機密。強制要求第三方非法獲取並使用我們的商業祕密，就像專利訴訟一樣，既昂貴又耗時，結果不可預測。此外，美國以外的法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。

否則，我們的商業祕密可能會被我們的競爭對手知道或獨立發現。競爭對手可能會購買我們的候選產品，並試圖複製我們從我們的開發工作中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到充分保護或不足以提供相對於競爭對手的優勢，我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。此外，如果我們為保護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方盜用我們的商業祕密。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。此外，已頒發專利的定期維護費通常必須在專利有效期內支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，無意失誤可以通過支付滯納金或通過其他方式在

根據適用規則，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請過早放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們候選產品相同或相似的藥物，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。對可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。此外，許可合作伙伴可能不會在我們可能獲得商業權利的某些司法管轄區起訴專利，從而排除了以後在這些國家獲得專利保護的可能性。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，也可以將侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

我們被AAVhu68 Capsids吸引的授權內專利系列正在包括美國、加拿大、歐洲、日本、韓國和中國在內的主要製藥市場以及其他司法管轄區待決；我們將不能在任何尚未提交申請的司法管轄區強制執行專利。在全球所有國家/地區申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，我們或我們的許可人可能無法預測，也可能無法在最終需要保護的司法管轄區尋求專利保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們專有權的競爭產品。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止對方使用有爭議的發明。還有一個風險是，即使這些專利的有效性是

如果支持，法院將狹隘地解釋專利權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能削弱或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況產生不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動發出禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟所需披露的資料數目龐大，我們的一些機密資料可能會因在訴訟期間披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。此外，我們不能保證我們有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常要持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

美國和前美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。

過去或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Inents Act)，或稱《美國發明法》(America Inventents Act)，美國從“第一個發明”轉變為“第一個發明人提交申請”的專利制度。在“發明人先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般會享有該項發明的專利，而不論是否有另一名發明人較早前已作出該項發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局繼續頒佈與美國發明法相關的新法規和程序，專利法的許多實質性修改，包括“發明人優先申請”條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本申請中討論的關於特定專利的新規定的適用性尚未確定，需要進行審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下，阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院裁定，對DNA分子的某些主張沒有資格獲得專利保護。我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何類似不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問、顧問或合作者錯誤地使用或披露了他們目前或以前僱主的所謂商業祕密，或者聲稱我們認為我們擁有或許可的知識產權的所有權或其他權利。

我們的許多員工、顧問或顧問，以及我們的許可人的員工、顧問或顧問，目前或以前受僱於大學、醫院或其他生物技術或製藥公司或附屬於這些公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們的一些許可人以及我們或我們的許可人的員工、顧問或顧問與包括我們的競爭對手在內的多個機構和公司有關聯或有合同關係，可能有或曾經對他們負有義務。這樣的機構和公司可能會挑戰我們的許可權或我們許可人的知識產權所有權。可能有必要提起訴訟來抗辯這些索賠，在某些情況下，我們可能有義務賠償我們的員工、顧問、顧問或合作者。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨包括仿製藥在內的競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。

Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期延長不得超過自產品批准之日起十四年的剩餘專利期，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求延長專利期，也可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或任何其他未能滿足適用要求等原因而不被批准。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會獲得批准。

我們的專利到期後，競爭產品的風險很大，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到嚴重損害。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的許多知識產權都是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)及其實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)為了滿足公共衞生或安全需要，政府必須採取行動；或者(Iii)為了滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)，政府必須採取行動。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得這些發明的所有權。這些時間限制最近被法規改變了，未來也可能會改變。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外, 美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

與政府監管相關的風險

新批准的產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況都不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們的臨牀產品候選目標適應症是患者人數較少的適應症。為了使專為治療較小患者羣體而設計的產品在商業上可行，此類產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要對任何獲得批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略，這些候選產品佔較小的潛在市場規模。如果我們無法為第三方付款人提供的任何未來候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們預計，當我們正在開發的那些基因治療產品獲得監管部門的批准時，單用一劑基因治療產品的成本將是巨大的。因此，我們預計政府和私人付款人的覆蓋和補償將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們任何候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或者由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)的一個機構，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險(Medicare)下覆蓋和報銷。私人付款人傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的報銷，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等療法的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司固定自己的產品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方付款人(如健康維護組織)的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。醫療成本總體上的下行壓力，特別是處方藥、外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。

除了CMS和私人付款人之外，美國醫學會(American Medical Association)等專業組織也可以通過確定護理標準來影響有關新產品報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽約，這些供應商提供的指導方針試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，並因此對其進行報銷。這些組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

FDA指定的突破性療法，即使被授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果臨牀數據支持一個或多個候選產品的突破性治療指定，我們可能會為我們的候選產品尋求突破性治療指定。突破性療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出對現有療法的實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，fda和試驗贊助商之間的互動和溝通有助於確定最有效的途徑。

用於臨牀開發，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的生物製品也有資格獲得加速批准。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的突破性治療指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能會決定該產品不再符合資格條件。

FDA授予的再生醫學高級療法(RMAT)認證，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果臨牀數據支持一個或多個候選產品的RMAT指定，我們計劃尋求RMAT指定。RMAT指定是一項促進和批准再生醫學產品的快速計劃，初步臨牀證據表明，該計劃有可能解決危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。與突破性療法指定類似，RMAT指定允許開發再生醫學療法的公司與FDA更密切、更頻繁地合作，RMAT指定的產品可能有資格獲得優先審查和加速批准。FDA已經證實，包括轉基因細胞在內的對細胞或組織產生持續影響的基因療法可能符合再生醫學療法的定義。對於已經獲得RMAT指定的候選產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。

指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合RMAT指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使候選產品符合RMAT療法的條件，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件。

FDA指定的快速通道可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們已經獲得了用於治療神經節苷脂增多症的PBGM01、用於治療FTD-GRN的PBFT02和用於治療Krabbe病的PBKR03的快速通道名稱。我們可能會為我們的一個或多個其他候選產品尋求快速通道認證。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則產品贊助商可以申請FDA Fast Track稱號。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。即使我們獲得了快速通道認證，與傳統的FDA程序相比，我們可能也不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

如果我們決定為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不會成功或可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括補充市場獨佔性的潛力。

我們已經獲得了治療GM1神經節苷脂沉積症的PBGM01、治療FTD-GRN的PBFT02和治療Krabbe病的PBKR03的孤兒藥物名稱。我們已經並可能繼續為我們的一個或多個其他候選產品尋求孤兒藥物指定，我們可能不會成功。包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將藥品指定為相對較小的藥品

作為孤兒藥物的患者羣體。根據《孤兒藥物法案》，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，這種藥物通常被定義為患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。“孤兒藥物法”(Orphan Drug Act)規定，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，通常定義為在美國患者人數少於20萬人，或者患者人數超過20萬人，而在美國的銷售中沒有合理的預期可以收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使當事人有權獲得經濟激勵，如税收優惠和用户費用減免。用於治療罕見疾病的藥物的臨牀試驗也可能有機會獲得臨牀試驗費用的贈款資金，無論這些藥物是否被指定為孤兒使用。此外，如果一種擁有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售同一產品，除非在有限的情況下。對於大分子藥物，包括基因療法，相似性是基於產品的主要分子結構特徵來確定的。對於基因治療，FDA最近發佈了最終指導意見，其中表示，它一般打算將某些關鍵特徵，如基因治療表達的轉基因和用於傳遞轉基因的載體，作為主要的分子結構特徵。關於向量, FDA通常打算在個案的基礎上考慮來自同一病毒類別的兩個載體是相同的還是不同的。FDA不打算將轉基因和載體之間的微小差異視為不同的主要分子結構特徵。當兩種基因治療產品表達相同的轉基因並擁有或使用相同的載體時，確定兩種基因治療是否是相同的藥物也可能取決於最終基因治療產品的其他特徵，如調控元件和轉導的細胞類型(對於轉基因細胞)。在這種情況下，FDA通常打算在個案的基礎上確定兩種基因治療產品是否不同。

雖然我們已經為我們的臨牀候選產品獲得了孤兒藥物指定，即使我們為特定適應症的其他候選產品獲得了孤兒藥物指定，但由於與開發醫藥產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得這些孤兒指定適應症候選產品的上市批准的公司。如果競爭對手的產品被FDA確定為與我們的候選產品之一相同，並在我們之前獲得市場批准，用於我們正在追求的相同適應症，並獲得孤兒藥物獨家經營權，則除非我們能夠證明我們的候選產品在臨牀上優越，否則我們的候選產品可能在專營期結束之前不會獲得批准。即使在獲得批准之後，我們銷售產品的能力也可能受到限制。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商不能保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同主要分子結構特徵的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全，那麼FDA隨後也可以針對相同的情況批准具有相同主要分子結構特徵的相同藥物, 更有效或對病人護理做出重大貢獻。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的一些候選產品申請孤兒藥物稱號，但我們可能永遠不會獲得這樣的稱號。同樣，歐盟委員會也可能在某些情況下將一種產品指定為孤兒藥物，我們已經收到了歐盟委員會對PBGM01和PBKR03的孤兒指定。

FDA為我們的任何候選產品指定罕見兒科疾病並不保證該產品的BLA在獲得批准後有資格獲得優先審查憑證，也不會加快開發或監管審查過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，在符合治療罕見兒科疾病資格的BLA獲得批准後，此類申請的發起人將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續BLA或NDA的優先審查。2024年9月30日前指定候選產品，2026年9月30日前通過即有資格領取代金券。雖然我們已經獲得了用於治療GM1神經節苷脂增多症的PBGM01和用於治療Krabbe病的PBKR03的罕見兒科疾病名稱，但尚不確定這兩種候選產品是否會在2026年9月30日之前獲得批准。如果到那時還沒有獲得批准，我們將無法獲得優先審查券，除非國會在2024年9月當前日落日期之後進一步重新授權該計劃。此外，指定一種治療罕見兒科疾病的藥物並不能保證BLA在申請獲得批准時符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。最後，一種罕見的兒科疾病指定不會導致產品更快的開發或監管審查，也不會增加它獲得上市批准的可能性。我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到處罰。

我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括其測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，均受FDA和其他監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、cGMP、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的要求，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA嚴格監管藥品和生物製品的審批後營銷和促銷，以確保藥品和生物製品的銷售僅限於批准的適應症，並符合批准的產品標籤的規定。FDA對製造商在使用其產品方面的溝通施加了嚴格的限制。如果我們宣傳我們的候選產品超出其潛在批准的適應症，我們可能會因標籤外促銷而受到執法行動的影響。違反與處方藥推廣相關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控他們違反了聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，稍後發現我們的候選產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

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對此類候選產品、製造商或製造工藝的限制；

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對產品標籤或營銷的限制；

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對產品分銷或使用的限制；

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要求進行上市後研究或臨牀試驗；

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警告信或無標題信；

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從市場上撤回經批准的產品；

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拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

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召回候選產品；

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罰款、返還或者返還利潤或者收入；

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暫停或者撤銷上市審批；

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拒絕允許我們的候選產品進出口；

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產品檢獲；或

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禁制令或施加民事或刑事處罰。

不遵守歐洲關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守有關保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

我們打算尋求批准的候選產品可能會面臨來自生物仿製藥的競爭，這些生物仿製藥是通過簡化的監管途徑獲得批准的。

患者保護和平價醫療法案經2010年醫療保健和教育和解法案(ACA)修訂，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡短的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有參考產品的相似性，可能將其指定為可互換的生物相似物。根據BPCIA，生物相似產品的申請只有在最初的品牌產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定這些旨在實施BPCIA的過程何時可以完全被FDA採用，但任何這樣的過程都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大的不利影響。

我們相信，如果我們的任何候選產品根據BLA被批准為生物製品，它應該有資格獲得12年的專營期。然而，FDA有可能不會考慮我們的任何候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，這一監管排他期不適用於通過自己的傳統BLA尋求監管批准的公司，而不是通過簡化的途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。最後，公眾一直在討論是否有可能將專營期從目前的12年縮短。如果這樣的改變得以實施，我們的候選產品如果獲得批准，其專營期可能比預期的要短。

制定和將來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。美國最近的醫療改革以及醫療行業、法律法規和醫療支出方面的其他變化的全面效果目前尚不清楚，改革和其他變化可能會對我們的商業模式產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。我們產品的商業潛力(如果有的話)可能會受到美國和國外醫療支出和政策變化的影響。如果我們能夠獲得市場批准並將我們的產品商業化，新的法律、法規或司法裁決或對現有法律、法規或決定的新解釋(與醫療保健的可用性、交付方式或醫療保健產品和服務的付款相關)可能會對我們的業務、運營和財務狀況產生不利影響。

例如，ACA於2010年頒佈，其目標之一是降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。除其他事項外，ACA擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，向生產或進口某些品牌處方藥產品的公司徵收不可抵扣的鉅額年費，並頒佈了影響合規性的重大條款，這可能會影響我們與醫療從業者的業務實踐。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。

此外，拜登政府已表示有意解決處方藥定價問題，最近的國會聽證會增加了公眾對處方藥成本的關注。例如，2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策提案清單，其中大部分需要由國會執行，以降低藥品價格和藥品支付。除了其他改革措施外，HHS計劃還包括降低處方藥價格的建議，包括允許醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。許多類似的提案，包括賦予聯邦醫療保險D部分談判藥品價格的權力，要求製藥商對價格漲幅超過通貨膨脹率的藥品支付回扣，以及限制自付成本，已經包括在國會目前正在審議的政策聲明和立法中。目前尚不清楚這些和其他法定、監管和行政舉措將在多大程度上得到頒佈和實施，以及拜登政府的這些或任何未來立法或法規將在多大程度上對我們的業務或未來的產品候選產品產生影響。此外，前總統特朗普和拜登總統都發布了旨在有利於政府從國內製造商採購的行政命令。這些行動可能會繼續給藥品價格帶來下行壓力，增加我們的監管負擔和運營成本。

美國國內的聯邦和州立法機構以及外國政府很可能會繼續考慮修改現有的醫保立法。例如，ACA一直面臨着持續的法律挑戰，包括尋求使部分或全部法律或其實施方式無效的訴訟。最近，2017年TCJA簽署成為法律，取消了ACA的某些要求，包括個人授權。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了個人強制令。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。

其他改革包括《藥品供應鏈安全法案》(Drug Supply Chain Security Act)，該法案對藥品製造商施加了與產品跟蹤和追蹤相關的新義務。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能肯定會否制定額外的法例修訂，或現行的規例、指引或釋義會否更改，或該等更改對我們的業務有何影響(如有的話)。此外，我們無法預測政府是否會針對COVID 19大流行採取更多行動，以及這些行動是否會對我們獲得產品上市批准或成功商業化的能力產生不利影響。

我們與客户和第三方付款人的業務和關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少等處罰。

醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與提供商、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。

根據適用的美國聯邦和州醫療保健法律法規，限制可能包括以下內容：

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除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃進行支付；在其他情況下，個人和實體不得直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃支付；

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聯邦虛假索賠法律，包括聯邦虛假索賠法案，對故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性的付款索賠或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或Qui-tam訴訟；

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1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案(HIPAA)規定，除其他事項外，明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或做出與醫療保健事項有關的虛假陳述，都要承擔刑事和民事責任；

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經“經濟和臨牀衞生信息技術法”(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體施加了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；

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聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保藥品、設備、生物製品和醫療用品的適用製造商報告向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級執業護士和教學醫院支付的款項和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益，其中包括年度數據

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類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。其他州的法律要求報告某些定價信息，包括漲價。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的操作被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，監禁，將候選產品排除在政府資助的醫療保健計劃之外，

例如，醫療保險和醫療補助、返還、監督監測、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們業務的縮減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

與員工事務相關的風險、管理增長風險以及與我們業務相關的其他風險

我們預計將迅速擴大我們的製造、開發和監管能力，因此，我們可能會在管理增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將進一步增長，特別是在製造和臨牀戰略領域，並增強我們進行臨牀試驗的能力。為了管理我們目前的發展計劃和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的管理、科學和臨牀團隊的研發、臨牀和業務發展專業知識。我們還受益於我們的首席科學顧問威爾遜博士的研究專長。雖然我們已經與威爾遜博士簽訂了諮詢協議，但他可能隨時終止與我們的關係。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書協議或僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定研發和製造戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員(如果需要)也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和將藥物商業化所需的技能和經驗的個人數量有限，特別是在基因治療領域。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招募和留住合格的科學人員變得更具挑戰性。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方合作者或其他承包商的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞和網絡攻擊，這可能會導致我們的開發計劃受到實質性破壞。

我們相信，我們採取合理的步驟，旨在保護我們收集、使用、存儲和披露的信息的安全性、完整性和機密性，但儘管我們做出了努力，仍可能發生無意或未經授權的數據訪問。例如，我們的系統保護可能無效或不充分，或者我們可能受到軟件錯誤或其他技術故障以及員工錯誤或瀆職的影響。此外，隱私和數據保護法

這些法律的解釋和應用可能與我們的數據處理保障措施和實踐不一致，從而可能導致罰款、訴訟和其他處罰，並導致我們或我們的第三方合作伙伴的業務實踐、產品和服務發生重大變化。如果我們或我們的第三方業務合作伙伴採取的措施被證明不充分或不充分，我們可能會受到訴訟、違反通知義務或監管或行政制裁，這可能導致鉅額罰款、處罰、損害、損害我們的聲譽或患者損失。雖然到目前為止，我們還沒有因為任何系統故障、事故或安全漏洞而遭受任何重大損失，但我們過去也曾受到過某些網絡釣魚攻擊。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。此外，規避我們安全措施的一方可能會造成適當的患者信息或其他專有數據等影響，導致我們的操作中斷，或者使患者暴露在黑客、病毒和其他幹擾之下。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，賠償與此類事件相關的任何損失的保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋所有潛在損失。這些系統的開發和維護, 控制和流程成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得越來越複雜而不斷監測和更新。

如果任何中斷、安全漏洞或網絡攻擊導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。根據泄露信息的性質，在數據泄露或其他未經授權訪問我們患者數據的情況下，我們還可能有義務將事件通知患者和監管機構，我們可能需要提供某種形式的補救措施，例如訂閲信用監控服務，向一個或多個監管機構支付鉅額罰款，或者支付與集體訴訟和解相關的賠償(包括根據2018年加州消費者隱私法(California Consumer Privacy Act)或CCPA下的新私人訴訟權，預計這將增加安全違規訴訟)。這樣的違反通知法還在繼續發展，而且可能在不同的司法管轄區之間不一致。遵守這些義務可能會導致我們招致巨大的成本，並可能增加圍繞任何危及患者數據的事件的負面宣傳。此外，上述事件的財務風險可能無法通過我們可能維持的任何保險進行保險或不能完全覆蓋，也不能保證我們的任何合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的，或者不能以其他方式保護我們免受上述事件造成的責任或損害。上述任何一項都可能對我們的業務、聲譽、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

截至2021年12月31日，我們的聯邦、州和地方淨營業虧損結轉(NOL)分別為1.266億美元、1.265億美元和1.163億美元。其中30萬美元的聯邦NOL將於2037年開始到期，如果不在該日期之前使用，其餘的將無限期結轉。國家淨營業虧損結轉將於2037年開始到期，地方淨營業虧損結轉將於2022年開始到期。在我們繼續產生應税虧損的情況下，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(如果有的話)。根據美國聯邦税收立法(通常被稱為減税和就業法案，或TCJA)所做的立法修改，2018年和未來幾年發生的美國聯邦淨運營虧損可能會無限期結轉，但利用此類聯邦淨運營虧損抵消應税收入的能力被限制在扣除此類淨運營虧損結轉之前的應税收入的80%。目前還不確定各個州是否會遵守TCJA，以及在多大程度上符合TCJA。

根據修訂後的1986年美國國税法(IRC)第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，通常定義為在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，公司使用變更前NOL和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入和變更後負債的能力可能會受到限制。我們沒有進行第382條的研究，可能我們之前經歷了一次或多次所有權變更，因此我們對淨營業虧損的使用受到限制。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化。因此，如果我們賺取淨應納税所得額，我們使用變動前的NOL來抵消

美國聯邦應税收入可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制NOL的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。

美國聯邦所得税改革和其他税法的變化可能會對我們產生不利影響。

全球都在重新審查和評估税法，税務部門也越來越多地審查公司的税收狀況。聯邦、州、地方和外國司法管轄區税收法律法規的變化可能會對我們的業務、現金流、經營業績或財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們的納税義務和有效税率產生重大影響。例如，2017年12月22日頒佈的美國税法，非正式名稱為減税和就業法案，或稱減税和就業法案，對修訂後的1986年國內收入法(Internal Revenue Code Of 1986)進行了重大改革。這項立法包括改變美國聯邦税率，對利息扣除和2017年12月31日之後納税年度產生的淨營業虧損的使用施加了顯著的額外限制，並允許資本支出的支出。減税和就業法案在許多方面都不清楚，可能會受到潛在的修正案和技術更正的影響，以及財政部和國税局(IRS)的解釋和實施法規，任何這些都可能減輕或增加該立法的某些不利影響。此外，為了應對新冠肺炎疫情，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)於2020年3月簽署成為法律，隨後在2020年12月，2020年繼續援助失業工人法案(CARE法案II)簽署成為法律。CARE法案和CARE法案II修改了減税和就業法案所做的某些改變。公司税率的變化，遞延税項淨資產的變現，以及經CARE法案和CARE法案II修訂的減税和就業法案下的費用扣除，或未來的税制改革立法，可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響, 可能導致當前或未來納税年度的大量一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。上述項目，以及未來税法的任何其他變化，都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合經CARE法案和CARE法案II修訂的減税和就業法案，或任何新頒佈的聯邦税收立法。我們所在的各個税收管轄區的税收法律或法規的變化對我們或我們的客户不利，可能會增加我們產品的成本並損害我們的業務。

此外，我們使用我們最好的判斷，試圖量化和保留我們的納税義務。然而，税務機關的挑戰、我們利用税收優惠(如結轉或税收抵免)的能力受到限制，或者偏離其他與税收相關的假設，都可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

我們的員工、首席調查員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA和前美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些不當行為也可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為所採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與在臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品造成了傷害，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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對我們可能開發的任何候選產品的需求減少；

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損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

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由監管機構發起調查；

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臨牀試驗參與者退出；

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為相關訴訟辯護的時間和費用重大；

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從我們的業務運營中分流管理和科學資源；

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對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

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收入損失；以及

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無法將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們目前承保的是有限的產品責任保險。我們將需要購買額外的產品責任保險，因為我們擴大了我們的臨牀試驗，如果我們開始商業化我們的候選產品。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會減少我們的現金，並對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因可能損害我們業務的違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會在美國境外聘請第三方進行臨牀試驗，在進入商業化階段後將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為我們的員工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。

我們的股票價格一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與運營無關。

特定公司的業績。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究或臨牀試驗結果；

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與使用我們的任何候選產品相關的意想不到的或嚴重的安全問題；

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不利的監管決定，包括未能獲得我們任何候選產品的監管批准；

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競爭性藥物或技術的成功；

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適用於我們候選產品的美國和其他國家的法規或法律發展；

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我們潛在患者羣體的規模和增長；

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關於我們的合作者、外部製造商或內部製造能力的發展；

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無法為臨牀前研究、臨牀試驗或未來商業銷售的任何候選產品獲得足夠的產品供應，或無法以可接受的價格這樣做；

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與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；

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關鍵人員的招聘或者離職；

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與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

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我們努力發現、開發、獲取或許可更多候選產品或藥物的結果；

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關於財務結果、發展時間表或證券分析師的建議或關於我們或本行業的研究報告的出版物的估計的實際或預期變化；

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我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績變化；

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改變醫療保健支付制度的結構；

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生物技術領域的市場狀況；

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我們的現金狀況或宣佈或預期額外的融資努力；

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一般經濟、工業和市場狀況；以及

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其他因素，包括本“風險因素”部分描述的因素，其中許多因素超出了我們的控制範圍。

我們的高管、董事、主要股東及其關聯公司對我們公司具有重大影響力，這將限制您影響公司事務的能力，並可能延遲或阻止公司控制權的變更。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事、5%或以上股本的實益所有者及其各自的關聯公司實益擁有的股份佔我們股本的很大一部分。

這羣股東有能力通過這一所有權地位控制我們，並可能決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這些提議或要約符合您的最大利益。這羣股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的普通股支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付我們普通股的任何現金紅利，目前也不打算在可預見的未來這樣做。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。對股東的任何回報將僅限於股票的增值。因此，投資我們普通股的成功將取決於該股票未來的任何增值。我們不能向您保證

我們普通股的價值將會升值，甚至維持我們股東購買股票的價格。

如果我們未來不能建立和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的經營業績，損害投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條，我們必須由我們的管理層提交一份關於我們在10-K表格中財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們將不會被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。我們將需要繼續投入內部和外部資源，不斷評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當步驟改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定發揮作用，並保持財務報告內部控制的持續報告和改進過程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制在某一報告期內是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不良反應，因為我們對財務報表的可靠性失去了信心。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克股票市場有限責任公司(Temasek Holdings Stock Market LLC)或納斯達克(Sequoia Capital Stock Market LLC)上市。

隨着我們的發展，我們希望僱傭更多的人員，並可能利用外部臨時資源來實施、記錄和修改政策和程序，以保持有效的內部控制。然而，我們可能會發現我們內部控制中的缺陷和弱點。如果我們的內部控制存在重大弱點或缺陷，並且沒有被發現或補救，我們的財務報表可能包含重大錯誤陳述，當未來發現這些錯誤陳述時，可能會導致我們無法履行未來的報告義務，並導致我們的普通股價格下跌。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，我們將繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有招致的。此外，2002年的薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克隨後實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們是一家“新興成長型公司”和“較小的報告公司”，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的“啟動我們的企業創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act)或“就業法案”(JOBS Act)所定義的那樣。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)財政年度的最後一天，我們的年度總收入達到10.7億美元或更多；(Ii)2025年12月31日；(Iii)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申報公司之日，這意味着非關聯公司持有的普通股市值超過7000萬美元。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

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未被要求遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求；

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沒有被要求遵守上市公司會計監督委員會可能採取的關於強制輪換審計公司的任何要求，或者不遵守提供關於審計和財務報表的補充信息的審計師報告的補充；

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除任何要求的未經審計的中期財務報表外，只允許提交兩年的已審計財務報表，並相應減少本表格10-K中“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的披露；

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減少有關高管薪酬的披露義務；以及

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免除就高管薪酬和股東批准之前未批准的任何黃金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求。

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

此外，就業法案規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度我們的年收入低於1.00億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.0億美元，我們將繼續是一家規模較小的報告公司。(I)非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的會計年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的股票的市值低於7.0億美元。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

我們重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中的獨家法院條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。

我們重述的公司註冊證書，在法律允許的最大範圍內，規定特拉華州衡平法院將是以下案件的獨家審理場所：代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；任何聲稱違反受託責任的訴訟；根據特拉華州公司法或DGCL、我們重述的公司註冊證書或我們重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；或者受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的任何訴訟。這一排他性法院條款不適用於為執行1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法規定的義務或責任而提起的訴訟。然而，它可以適用於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據證券法主張索賠，因為證券法第22條規定，聯邦法院和州法院對為執行證券法或其下的規則和條例產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟同時擁有管轄權。法院是否會根據《證券法》強制執行此類條款還存在不確定性，我們的股東不會被視為放棄了對聯邦證券法及其規則和條例的遵守。

2020年3月，我們修訂並重申了我們重述的章程，規定美國聯邦地區法院將在法律允許的最大範圍內，成為解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的訴因的任何投訴的獨家論壇。我們決定通過聯邦論壇的一項條款之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州的法律，這些條款在表面上是有效的。雖然不能保證聯邦或州法院將遵循特拉華州最高法院的判決，或決定在特定案件中執行聯邦論壇條款，但聯邦論壇條款的適用意味着，我們的股東為執行證券法規定的任何義務或責任而提起的訴訟必須向聯邦法院提起，而不能向州法院提起。

這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司證書或修訂和重述的法律中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，DGCL的第203條可能會阻礙、推遲或阻止對我公司控制權的變更。第203條對我們與持有我們15%或更多普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司證書和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

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建立分類董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；

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只允許董事會確定董事人數和填補董事會空缺；

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規定董事只有在“有理由”的情況下才能被免職，而且必須得到三分之二股東的批准；

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需要絕對多數票才能修改我們重述的公司證書和重述的章程中的一些條款；

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授權發行“空白支票”優先股，我們的董事會可以用來實施股東權益計劃，也被稱為“毒丸”；

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取消我們的股東召開股東特別會議的能力；

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禁止股東在書面同意下采取行動，這要求所有股東的行動都必須在我們的股東會議上進行；

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禁止累積投票；以及

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確定提名進入董事會或提出股東可以在年度股東大會上採取行動的事項的提前通知要求。

此外，本公司受DGCL第203條的條文規管，該條文禁止持有本公司已發行有表決權股票超過15%的人士在收購本公司已發行有表決權股票超過15%的交易日期後三年內與本公司合併或合併，除非該項合併或合併已按指定方式獲得批准。

在某些情況下，我們的憲章文件或特拉華州法律中的任何這些條款都可能壓低我們普通股的市場價格。

一般風險因素

我們可能會受到證券訴訟的影響，這可能會導致鉅額費用，並可能轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格一直並可能繼續波動。總的來説，股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司都會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們的股票價格可能會下跌。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們股票的交易價格可能會下降。即使我們確實獲得了分析師的報道，如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，我們的股票價格也可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

我們受到各種隱私和數據安全法律的約束，如果我們不遵守這些法律，可能會損害我們的業務。

我們保存大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究和我們的員工相關的機密業務和個人信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律法規。

在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。此外，各州不斷通過新的法律或修改現有法律，需要注意頻繁變化的監管要求，這些要求的標準不一致或相互衝突，而且目前沒有聯邦法律可以先發制人。

加利福尼亞州最近頒佈了CCPA，該法案於2020年1月1日生效，並於2020年7月1日由加州總檢察長強制執行。自那以後，CCPA已多次修改，附加規定於2020年8月14日生效，最近的修訂於2021年3月15日生效。此外，雖然直到2023年1月1日才生效，但在2020年11月的選舉中，加州選民通過了加州隱私權法案(California Privacy Rights Act，簡稱CPRA)，該法案在CCPA的基礎上進行了擴展。CCPA要求(CPRA將要求)覆蓋的公司除其他事項外，向加州用户提供新的披露，並賦予這些用户新的隱私權，例如可以選擇退出某些個人信息的銷售，擴大訪問和要求刪除他們的個人信息的權利，選擇退出某些個人信息共享，以及接收有關他們的個人信息是如何收集、使用和共享的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對可能增加安全違規訴訟的安全違規行為的私人訴權。圍繞CCPA和CPRA的潛在不確定性可能會增加我們的合規成本和潛在責任，特別是在數據泄露的情況下，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們如何使用個人信息、我們的財務狀況、我們的運營結果或前景。

此外，一些觀察家指出，CCPA和CPRA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，並促使一些新的聯邦和州一級隱私立法的提案。其他州也開始通過類似的法律。例如，內華達州隱私法修正案於2019年10月1日生效，要求我們向消費者提供選擇不出售其個人信息的權利。2021年，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法(CDPA)(2021年3月頒佈，2023年1月1日生效)，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法(Colorado Privacy Act，簡稱CPA)(2021年7月頒佈，2023年7月1日生效)。我們無法完全預測CCPA、CPRA、CDPA、CPA或其他類似法律或法規對我們業務或運營的影響，但它們可能要求我們修改我們的數據處理做法和政策，這些做法和政策可能會招致成本和費用。此外，如果後來出臺了多項州級法律，可能需要付出昂貴和困難的努力才能實現對這些法律的遵守，這可能會讓我們面臨罰款和不遵守的懲罰。

在美國以外，2018年5月，一項新的隱私制度-一般數據保護條例(General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)在歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)生效。GDPR管理歐洲人個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理。除其他事項外，GDPR對個人數據的安全和向國家數據處理主管部門通知數據處理義務提出了要求，改變了可以處理個人數據的法律基礎，擴大了個人數據的定義，要求改變知情同意做法，以及向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，英國實施了《數據保護法》(Data Protection Act)，該法案於2018年5月生效，並於2019年依法修訂，其中包含了關於GDPR在英國如何適用的條款，包括自己的克減。從2021年初(英國退歐後的過渡期到期)開始，我們必須繼續遵守GDPR和英國的數據保護法，每個制度都有能力處以最高2000萬歐元(1700萬英鎊)或全球4%的罰款

此外，GDPR加強了對將個人數據從位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法(有時被稱為“第三國”)，並實施了嚴格的規則，對違反和違規行為處以鉅額罰款(最高可達2000萬歐元或我們全球綜合年度總收入的4%)。這些義務的解釋和應用可能在不同的司法管轄區之間不一致，並可能與其他要求或我們的做法相沖突。值得注意的是，歐盟委員會(European Commission)通過了一項有利於英國的充分性決定，允許數據從歐盟成員國轉移到英國，而不需要額外的保障措施。然而，英國的充足率決定將於2025年6月自動到期，除非歐盟委員會(European Commission)重新評估並更新/延長該決定，並在此期間繼續接受歐盟委員會的審查。英國和歐盟之間的關係仍然不確定，例如，英國與歐盟和其他司法管轄區之間的數據傳輸將如何對待，以及英國監管機構的角色。英國和歐盟之間關係的任何變化或不確定性都可能導致額外的成本，因為我們試圖確保遵守新的隱私法，並將增加我們的總體風險敞口。

2020年7月16日，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(European Union-United States，簡稱EU-U.S.)或隱私盾牌(Privacy Shield)(根據該法案，個人數據可以從歐盟轉移到根據隱私盾牌計劃自我認證的美國實體)或隱私盾牌失效，理由是隱私盾牌未能為轉移到美國的歐盟個人數據提供足夠的保護。此外，儘管CJEU支持標準合同條款(歐盟委員會批准的一種標準合同形式，認為這是一種充分的個人數據傳輸機制，也是隱私權盾牌的潛在替代方案)，但它明確表示，在所有情況下，僅依賴這些條款未必就足夠了。標準合同條款的使用現在必須在個案基礎上進行評估，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利。一些歐洲數據保護監管機構以及其他一些歐盟成員國仍在審查使用標準合同條款專門向美國轉移個人數據的情況。德國和愛爾蘭的監管機構已經表示，並在最近的裁決中執行了這一點，即僅憑標準合同條款就不足以保護歐盟與美國之間的數據傳輸。此外，歐盟委員會於2021年6月4日敲定了新版本的標準合同條款，實施決定自2021年6月27日起生效。根據實施決定，我們將在2022年12月27日之前更新任何依賴標準合同條款作為數據傳輸機制的現有協議或2021年9月27日之前簽署的任何新協議。遵守《實施辦法》

根據該決定和新的標準合同條款，我們可能需要實施額外的保障措施，以進一步增強從歐洲經濟區傳出的數據的安全性，進行數據傳輸影響評估，並審查現有協議，這些協議可能會增加我們的合規成本，使我們面臨進一步的監管審查和責任，並對我們的業務產生不利影響。新的標準合同條款只適用於歐洲經濟區和/或瑞士以外的數據轉移，而不適用於英國，儘管英國信息專員在2021年8月就其國際數據轉移協議草案啟動了公眾諮詢。我們正在監測這件事的結果。

GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。

遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能會面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，法律並不一致，在發生大範圍數據泄露的情況下遵守法律的成本也很高。

我們通常尋求遵守行業標準，並遵守我們的隱私政策條款和對第三方的隱私相關義務。我們力求儘可能遵守與隱私和數據保護相關的所有適用法律、政策、法律義務和行業行為守則。但是，這些義務的解釋和應用可能會因司法管轄區的不同而不一致，並可能與其他規則或我們的做法相沖突。如果我們未能或被認為未能遵守適用的隱私和數據安全法律法規、我們的隱私政策或我們對用户或其他第三方與隱私相關的義務，或任何導致未經授權泄露或轉移個人信息或其他敏感數據的安全損害，即使是毫無根據的，也可能導致政府執法行動、訴訟或消費者權益倡導團體或其他人對我們的公開聲明，並可能導致我們的用户失去對我們的信任，這將對我們的聲譽和業務產生不利影響。

有關使用或披露我們的用户數據的適用法律、法規或行業慣例的任何重大變更，或獲得用户對使用和披露此類資料的明示或默示同意的方式，或州、聯邦和國際隱私監管機構對這些適用法律、法規或行業慣例的解釋和執行方式的任何重大變化，都可能要求我們修改我們的做法，可能會以實質性的方式要求我們修改我們的做法，這可能會使我們面臨監管執法行動和罰款，並可能限制我們使用自願與我們共享的數據的能力。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

自然災害可能會嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞的關鍵基礎設施，如我們的

如果生產設施或其他方面中斷了運營，我們可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。此外，氣候變化對一般經濟狀況，特別是製藥業的長期影響尚不清楚，可能會增加或加劇現有的自然災害風險。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的性質有限，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

Item 1B. 未解決的員工意見

無

Item 2. 物業和設施

我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州費城，在那裏我們總共租賃了大約3.7萬平方英尺的辦公空間，我們用於我們的行政，研發和其他活動，開始於2021年2月，將於2031年12月到期，取決於我們選擇將租約期限延長至多兩個額外的五年期限.

Item 3. 法律訴訟

100

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

101

第二部分

Item 5. 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權的市場證券

普通股市場信息

我們的普通股自2020年2月28日起在納斯達克全球市場掛牌上市，交易代碼為PASG。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

紀錄持有人

截至2022年3月1日，我們的普通股大約有8名登記在冊的股東。實際的股東人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。登記在冊的股東人數也不包括其股票可能由其他實體以信託形式持有的股東。

股利政策

我們目前打算保留未來的收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，併為未來的增長提供資金。我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息，在可預見的未來也不會支付任何現金股息。未來是否支付現金股息(如果有的話)將由我們的董事會自行決定，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃授權發行的證券

本項目所要求的有關股權薪酬計劃的信息，通過參考我們關於2022年股東年會的委託書併入本文，該委託書將在本10-K年度報告所涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會(Sequoia Capital)。

未登記的股權證券銷售

沒有。

註冊證券收益的使用

2020年3月9日，我們完成了IPO，以每股18.00美元的IPO價格出售了1380萬股普通股。本次首次公開發售的全部股份是根據美國證券交易委員會於2020年2月27日宣佈生效的S-1表格(檔號為第333-236214和第333-236733號)登記聲明，根據證券法進行登記的。沒有額外的股份登記。

在扣除約1740萬美元的承銷折扣和佣金以及估計約330萬美元的發售費用後，我們從IPO中獲得了約2.277億美元的淨收益。摩根大通證券公司(J.P.Morgan Securities LLC)、高盛公司(Goldman Sachs&Co.LLC)和考恩公司(Cowen and Company，LLC)擔任此次發行的聯合簿記管理人和承銷商代表。與IPO相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有10%或以上任何類別股權證券的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。

根據證券法第424(B)(4)條於2020年2月28日提交予美國證券交易委員會的招股説明書所述，首次公開招股所得款項的計劃用途並無重大改變。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

102

Item 6. [已保留]

103

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

您應該閲讀下面對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本10-K表格中其他地方包含的相關附註和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應該查看此10-K表中標題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與下面描述的結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的基因藥物公司，專注於開發治療中樞神經系統疾病的變革性療法。我們的願景是通過開發突破性的療法來改變中樞神經系統疾病患者的生活，最終實現基因療法的承諾。基因醫學領域正在迅速擴大，我們相信，我們有一種差異化的方法來開發中樞神經系統疾病的治療方法，使我們能夠以更高的技術和監管成功概率選擇和推進候選產品。我們已經與賓夕法尼亞大學(或賓夕法尼亞大學)基因治療計劃(GTP)的受託人進行了戰略研究合作，該計劃由基因藥物領域的領先者詹姆斯·威爾遜博士(Dr.James Wilson)領導。我們還利用我們與賓夕法尼亞孤兒疾病中心(ODC)的密切合作關係，開發歷史和預期可比較的自然病史患者檔案，以便與介入試驗的參與者進行比較。通過這一合作，我們彙集了一系列基因藥物候選產品，包括我們的三種臨牀候選產品，所有這些產品我們都擁有全球權利。

我們於2017年7月根據特拉華州法律註冊成立。自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到獲取和開發產品和技術權利、進行研發、組織和配備員工、業務規劃和籌集資金上。我們發生了經常性虧損，其中大部分是由於研發活動和運營現金流為負。從歷史上看，我們一直通過出售可轉換優先股和公開發行普通股來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.854億美元和1.122億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.563億美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是研發支出，其次是一般和行政支出。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們目前或未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計，在可預見的未來，隨着我們推動我們的候選產品通過所有階段的開發和臨牀試驗，並最終尋求監管部門的批准，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、會計、投資者關係和其他費用。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。, 這取決於我們臨牀試驗的時間和我們在其他研發活動上的支出。

我們將需要籌集大量額外資本，以支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們計劃通過出售股權、債務融資或其他資本來源(可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。不能保證我們會在需要時成功地獲得足夠的資金，以便以我們可以接受的條件或根本不接受的條件為我們的運營提供資金。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們不能獲得足夠的額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。

截至2021年12月31日，我們擁有3.158億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年底之前的運營費用和資本支出需求提供資金。

104

新冠肺炎的影響

我們正在繼續積極監測和評估當前的冠狀病毒病2019年，或稱新冠肺炎，全球大流行。自2020年3月初以來，我們已經啟動了一個管理團隊特別工作組，以評估這場快速演變的危機可能對我們的業務造成的潛在影響，並避免我們的計劃出現任何不必要的潛在延誤。員工、患者和合作夥伴的安全和福祉是我們的首要任務。

當我們努力為我們的臨牀項目激活網站時，我們遇到了一些與新冠肺炎相關的網站啟動活動的影響，例如與各種研究審查機構或倫理委員會的會面延遲，這些機構或倫理委員會優先考慮了新冠肺炎相關臨牀試驗和網站醫院的人員配備水平。例如，我們針對PBFT02的Uplt-D臨牀研究和針對PBKR03的Galax-C臨牀研究的臨牀啟動受到新冠肺炎相關問題的重大影響。這些影響可能會進一步推遲我們預期的臨牀試驗時間表。

財務運營概述

許可協議

賓夕法尼亞大學

我們與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂的研究、合作和許可協議，即賓夕法尼亞大學的研究和開發合作協議，以及某些產品和技術的專利獨家許可權。根據賓夕法尼亞協議，我們有義務資助與研究計劃中選定產品的臨牀前開發相關的某些研究，以及非罕見和/或非單基因(或大型)中樞神經系統適應症(最初為阿爾茨海默病(AD)和顳葉癲癇(TLE))的新探索性研究計劃。我們還資助賓夕法尼亞大學進行的發現研究，直至2026年8月，在一定限制的情況下，我們將獲得與GTP開發的產品的發現計劃產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。我們的探索研究資金承諾是在五年內每年500萬美元，到2026年6月每季度支付130萬美元。根據賓夕法尼亞協議，我們還有8個選項可供我們在2026年5月之前開始CNS適應症的額外許可計劃。如果我們要行使這些剩餘的選擇權中的任何一項，我們將欠賓夕法尼亞大學100萬美元的不可退還的總費用，每個產品指示立即支付50萬美元，在進一步發展里程碑時再支付50萬美元。

“賓夕法尼亞協議”要求我們支付至多(I)針對罕見的單基因疾病的每個候選產品總計1650萬美元，以及(Ii)每個候選產品總計3900萬美元，這些候選產品來自大型中樞神經系統適應症(最初是AD和TLE以及其他雙方商定的大型中樞神經系統適應症)的探索性計劃。每筆付款將在該授權產品實現特定開發里程碑事件時支付，用於第一個適應症，減少第二個和第三個適應症的開發里程碑付款，並且沒有後續適應症的開發里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，我們有義務根據授權產品超過規定門檻的年銷售額，為每個授權產品支付高達5500萬美元的銷售里程碑付款。

使用授權技術成功實現產品商業化後，我們有義務按授權產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類授權產品每年全球淨銷售額的中位數至個位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，根據賓夕法尼亞協議，我們有義務向賓夕法尼亞支付分許可收入的一定比例，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。

我們和賓夕法尼亞在2021年8月3日簽訂了賓夕法尼亞協定的修正案。根據修正案，我們和賓夕法尼亞大學擴大了合作範圍，包括某些非罕見和/或非單基因或大型CNS適應症，最初是AD和TLE，以及其他相互商定的大型CNS適應症；包括一項探索性研究合作，以確定這種大型CNS適應症的目標和早期候選產品；並將期限延長至2026年8月3日，屆時可以選擇整個CNS適應症的候選產品

105

協議。探索性研究計劃的重點是發現治療大型中樞神經系統疾病的靶點和新的候選基因，最初側重於AD和TLE，如果雙方同意，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。探索性研究項目的初始期限為3年，經雙方同意可延長期限。在此期間，我們將擁有第一次談判的獨家權利，在商定的大型中樞神經系統適應症中包括探索性研究計劃的額外目標。根據探索性研究計劃，我們將有權進一步開發和商業化任何針對AD和TLE內選定目標的候選基因治療產品(以及雙方同意的任何未來大型中樞神經系統適應症)，這些候選基因治療產品是根據當前賓夕法尼亞協議的基本相同條款進行的探索性研究計劃產生的。任何此類產品候選產品的任何期權的選擇都將計入我們剩餘的8個期權，並將觸發總計100萬美元的期權費用。因此，我們現在將在2026年8月3日之前為發現研究提供資金，並在2026年8月3日之前行使剩下的八個選項。我們預付了500萬美元；將補償賓夕法尼亞大學在探索性研究計劃中發生的費用；並將在某些控制權變更時向賓夕法尼亞大學支付淨收益的1%-2%不等的分級交易費。

協作、製造和供應協議

Catalent

2019年6月，我們與Catalent Marland，Inc.或Catalent簽訂了協作協議或協作協議。作為合作協議的一部分，我們向Catalent支付了專用潔淨室套房或潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和裝備的預付費用。我們將支付五年的年費，獨家使用潔淨室套房，經確認後於2020年11月開始使用。

2020年4月，我們與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議，或製造和供應協議，以確保我們的基因治療產品候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議規定的期限為五年，根據我們的選擇，期限可以延長一次，再延長五年。協作協議根據其條款繼續有效. 根據製造和供應協議的條款，Catalent已同意在合作協議中規定的潔淨室套房為我們的基因治療候選產品生產批量藥物產品。從2020年11月開始，對Catalent的最低年度採購承諾為5年，受某些通脹調整的影響。製造和供應協議規定的期限為五年，根據我們的選擇，期限可以延長一次，再延長五年。在事先書面通知的情況下，我們有權出於方便或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。如果我們終止製造和供應協議，我們將有義務向Catalent支付提前終止費。

根據合作協議和製造與供應協議，我們每年至少承諾欠Catalent 1,060萬美元，自2020年11月起為期五年，但須經某些通脹調整。

經營成果的構成要素

研究和開發以及已獲得的正在進行的研究和開發

研發費用主要包括與我們的候選產品的發現和開發相關的成本。這些費用包括：

●

進行必要的臨牀前研究和臨牀試驗所需的費用，包括向賓夕法尼亞大學支付臨牀前研究和開發費用；

●

取得與未達到技術可行性和未來無替代用途的技術有關的技術許可所發生的費用；

●

人員費用，包括從事研發職能人員的工資、福利和股份報酬費用；

106

●

與資助第三方進行的研究有關的費用，包括根據與CRO以及進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的調查地點和顧問達成的協議；

●

根據與合同製造組織(CMO)的協議發生的費用，包括製造規模費用以及獲取和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；

●

支付給協助研究和開發活動的顧問的費用和費用；以及

●

已分配的設施成本費用，包括租金、水電費、折舊和維護費用。

我們逐個項目跟蹤特定候選產品的外包開發費用和其他外部研發費用，例如我們與賓夕法尼亞大學合作產生的費用、支付給CRO、CMO和與我們的臨牀前開發、過程開發、製造和臨牀開發活動相關的研究實驗室的費用。但是，我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為這些費用主要與薪酬、早期研究和其他費用有關，這些費用部署在多個正在開發的項目中。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品有更高的開發費用，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計未來幾年我們的研發費用將增加，因為我們增加了人員成本，包括基於股份的薪酬，為當前和未來的候選產品進行臨牀試驗(包括後期臨牀試驗)，併為我們的候選產品準備監管文件。

取得技術許可所發生的費用，是指被許可的技術尚未達到技術可行性，且未來沒有其他用途的情況下，已獲得的正在進行的研究和開發的費用。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、會計、法律、資訊科技、商業、品質、監管、營運及人力資源職能的僱員及顧問的人事開支，包括薪金、福利及按股份計算的薪酬開支。一般和行政費用還包括公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護，其他費用不包括在研發費用、與知識產權和公司事務有關的法律費用、保險費用以及會計和諮詢服務費用中。

我們預計未來我們的一般和行政費用將增加，以支持我們持續的研發活動、潛在的商業化努力以及作為上市公司運營的持續增加的費用。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的增加的費用，以及外部顧問、律師和會計師的費用，以及其他費用。此外，我們預計與上市公司相關的成本會增加，包括與保持遵守納斯達克股票市場、有限責任公司和美國證券交易委員會要求相關的服務費用、保險和投資者關係費用。如果我們當前或未來的任何候選產品獲得美國監管部門的批准，我們預計與建立商業銷售和營銷團隊相關的費用將大幅增加。

利息收入，淨額

利息收入淨額包括從我們的現金等價物和有價證券賺取的利息，被我們有價證券的溢價和折價攤銷以及支付給我們外部資產經理的費用所抵消。

107

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果。


	年終
	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020		變化
運營費用：
研發	$	117,673	$	81,788	$	35,885
收購的正在進行的研究和開發		8,000		1,000		7,000
一般事務和行政事務		60,056		30,114		29,942
運營虧損		(185,729)		(112,902)		(72,827)
利息收入，淨額		343		670		(327)
淨虧損	$	(185,386)	$	(112,232)	$	(73,154)

研發費用

研發費用增加了3590萬美元，從截至2020年12月31日的年度的8180萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的1.177億美元。這一增長主要是因為：由於研發職能部門員工人數增加以及與股票期權修改相關的費用增加了550萬美元，與人員相關的開支(包括基於股票的薪酬)增加了1970萬美元；與為我們的臨牀候選產品生產供應和準備IND申請研究計劃有關的臨牀製造費用增加了1870萬美元；支持我們的臨牀產品候選人的臨牀試驗的臨牀運營費用1090萬美元；以及設施和其他費用370萬美元。這些增長被以下減少部分抵消：專業服務和諮詢費用減少了250萬美元；與賓夕法尼亞大學的研究和開發費用減少了1460萬美元，這與為準備我們臨牀項目的IND文件而進行的臨牀前工作有關。我們預計，與賓夕法尼亞大學相關的費用將繼續根據我們的臨牀前渠道的狀況和進行臨牀前工作的時間而變化。

我們跟蹤特定項目的外包開發、外包人員成本和其他外部研發成本。我們不按計劃跟蹤內部研發成本。研發費用按項目彙總，見下表：


	年終
	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020
計劃特定費用
GM1	$	16,871	$	14,176
FTD-GRN		15,982		20,944
克拉布		18,022		17,893
MLD		12,542		3,826
其他計劃和發現		10,529		5,042
未分配的內部費用
人事相關(含股份薪酬)		34,956		15,219
其他		8,771		4,688
	$	117,673	$	81,788

收購的正在進行的研發費用

截至2021年12月31日的一年，收購的正在進行的研發費用為800萬美元，而截至2020年12月31日的一年為100萬美元。我們產生了150萬美元的許可費，150萬美元

108

在截至2021年12月31日的一年中，與實現一個發展里程碑相關的費用，以及與賓夕法尼亞大學2021年8月修正案相關的500萬美元費用。

一般和行政費用

一般和行政費用增加了3,000萬美元，從截至2020年12月31日的年度的3,010萬美元增加到截至2021年12月31日的年度的6,010萬美元。這一增長的主要原因是：由於員工人數增加，與人員相關和基於股份的薪酬支出增加了2180萬美元；與擴大業務以支持我們的研究和開發工作相關的設施、專業服務和其他支出增加了820萬美元。

利息收入，淨額

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，淨利息收入分別為30萬美元和70萬美元。利息收入主要來自我們的現金、現金等價物和有價證券的利息收入，但部分被我們有價證券的溢價和折價攤銷以及支付給我們外部資產經理的費用所抵消。

流動性與資本資源

概述

從歷史上看，我們一直通過出售可轉換優先股和公開發行普通股來為我們的運營提供資金。2021年1月，我們從出售普通股中獲得了1.658億美元的淨收益。截至2021年12月31日，我們擁有3.158億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為3.563億美元。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2023年底之前的運營費用和資本支出提供資金。

資金需求

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，其中最重要的是研發支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未償應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。

由於與醫藥產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括但不限於：

●

我們候選產品的發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、時間、進度和結果；

●

生產我們的臨牀試驗候選產品以及為上市審批和商業化做準備的費用；

●

為了進一步開發我們的候選產品，我們與其他第三方達成合作或其他安排的程度；

●

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及與知識產權有關的訴訟請求的費用；

●

與其他候選產品或技術的發現、獲取或許可相關的費用和費用；

●

我們有能力在有利的條件下建立更多的合作(如果有的話)；

●

擴大我們的臨牀、監管和製造能力所需的費用；

●

未來商業化活動的費用(如果有的話)，包括為我們獲得市場批准的任何候選產品建立銷售、營銷、製造和分銷能力；以及

109

●

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，則從我們候選產品的商業銷售中獲得收入(如果有的話)。

我們將需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發支出和業務發展活動的運營需要和資本要求。我們目前沒有信貸安排，也沒有承諾的資金來源。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀研究相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對現有股東作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果有)可能涉及的協議可能包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選藥物的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

2021年3月5日，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以(但沒有義務)不時通過Cowen作為銷售代理提供和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達1.25億美元。到目前為止，還沒有根據本銷售協議出售普通股。

現金流

下表顯示了我們在指定期間的現金流摘要：


	年終
	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020
用於經營活動的現金	$	(126,879)	$	(80,520)
用於投資活動的現金		(45,814)		(172,106)
融資活動提供的現金		166,656		228,754
現金及現金等價物淨增(減)	$	(6,037)	$	(23,872)

經營活動中使用的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了1.269億美元的淨現金，主要用於資助與開發我們的候選產品以及相關的一般和行政支持活動相關的運營。經營活動中使用的現金反映了我們1.854億美元的淨虧損，但調整後的淨虧損與經營活動中使用的現金淨額4710萬美元被部分抵消，這些淨虧損與經營活動中所用現金淨額4710萬美元有關，這些現金淨額涉及收購的正在進行的研發費用、基於股票的薪酬、折舊和攤銷、有價證券溢價和折價的攤銷、遞延租金的淨額和變化，以及我們的經營資產和負債變化導致的現金流量淨增加1140萬美元。

在截至2020年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了8050萬美元的淨現金，主要用於資助與開發我們的候選產品相關的運營。經營活動中使用的現金反映了我們1.122億美元的淨虧損，但與正在進行的收購相關的1730萬美元的非現金費用部分抵消了這一虧損

110

研發費用、基於股份的薪酬、折舊和攤銷、溢價和折扣的攤銷、遞延租金的淨額和變化，以及由於我們的經營資產和負債的變化導致的現金流量淨增加1440萬美元。

用於投資活動的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，我們購買了2.025億美元的有價證券，銷售和到期的有價證券為1.824億美元。此外，我們用1760萬美元購買房產和設備，用800萬美元從賓夕法尼亞大學購買技術版權。

在截至2020年12月31日的一年中，我們購買了2.661億美元的有價證券，銷售和到期的有價證券為9560萬美元。此外，我們用110萬美元購買了房產和設備，並用50萬美元從賓夕法尼亞大學購買了技術權利。

融資活動提供的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動從出售我們的普通股中獲得了1.658億美元，根據我們的員工股票購買計劃，我們從發行普通股中獲得了90萬美元，我們從行使股票期權中獲得了30萬美元，部分被30萬美元的發售成本支付所抵消。

在截至2020年12月31日的一年中，融資活動從出售我們的普通股中獲得了2.283億美元，我們從員工股票購買計劃下的普通股發行中獲得了20萬美元，我們從股票期權的行使中獲得了30萬美元。

合同義務和其他承諾

我們在賓夕法尼亞州費城租賃了大約37000平方英尺的辦公空間。租約將於2031年12月到期。我們可以選擇將租期延長最多兩個五年期。據估計，租約首期應支付的租金總額為1180萬美元，租金從2022年開始支付。房東為我們提供了高達280萬美元的租户改善津貼。

我們在新澤西州霍普韋爾租用了大約62,000平方英尺的實驗室空間。租約將於2036年3月到期。據估計，租賃初期應支付的租金總額約為4030萬美元，租金將從2021年開始支付。房東為我們提供了高達130萬美元的租户改善津貼。

根據與Catalent的合作協議和製造和供應協議，我們在2025年11月之前每年欠Catalent的最低承諾為1,060萬美元，受某些通脹調整的影響。在事先書面通知的情況下，我們有權出於方便或《製造與供應協議》中規定的其他原因終止《製造與供應協議》。如果我們終止製造和供應協議，我們將有義務向Catalent支付提前終止費。

根據賓夕法尼亞協議，我們同意資助賓夕法尼亞大學進行的探索研究，從2020年5月開始，為期五年。我們的資金承諾是到2026年6月每年500萬美元。

上述合同義務和承諾與可強制執行和具有法律約束力的合同相關，這些合同規定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格規定，以及合同下行動的大致時間。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商截至取消日期的不可取消義務，由於此類付款的金額和時間尚不清楚，因此不包括在上表中。

上述合同義務和承諾不包括根據賓夕法尼亞協議我們可能需要支付的任何潛在里程碑或特許權使用費。

111

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債和費用金額以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與應計費用和基於股份的薪酬相關的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及各種其他被認為在當時情況下是合理的因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在本10-K表格中其他地方的年度財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計是最關鍵的。

研發費用

研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。

我們根據當時已知的事實和情況估計完成特定任務的進度，為賓夕法尼亞大學和其他供應商進行的臨牀前研究和臨牀試驗活動計提費用。我們通過審查合同、供應商協議和更改單，並通過與我們的內部臨牀人員和外部服務提供商討論完成試驗或服務的進度以及為此類服務支付的商定費用來確定估計數。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據包括我們的臨牀開發計劃在內的許多因素而變化。

我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計研究和開發費用進行估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括用於未來研究和開發活動的過程開發或臨牀用品的製造和分銷費用，將被遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。

基於股份的薪酬

我們確認與授予員工和董事的基於股票的獎勵相關的補償成本，包括股票期權和限制性股票單位，基於授予日獎勵的估計公允價值。我們使用Black-Scholes期權定價模型估計授予日期的公允價值，以及由此產生的基於股票的薪酬。基於股票的獎勵的授予日期公允價值在必要的服務期(通常是相應獎勵的歸屬期間)內按直線原則確認。

我們使用Black-Scholes期權定價模型估計股票期權的公允價值，該模型需要假設，包括我們的普通股在首次公開募股之前的公允價值、波動性、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的一段時間內的無風險利率，以及我們的預期股息率。我們的Black-Scholes期權定價模型中使用的某些假設代表了管理層的最佳估計，涉及許多變量、不確定性和假設以及管理層判斷的應用，因為它們本質上是主觀的。如果任何假設發生變化，我們基於股份的薪酬支出在未來可能會有很大不同。

主觀假設估計如下：

112

預期波動率-根據我們上市公司的時間長度，我們沒有足夠的歷史交易歷史。因此，預期波動率是根據可比上市生物技術公司組合在與股票期權授予的預期期限相等的一段時間內的平均波動率來估計的。可比較的公司是根據它們在生命週期或專業領域中相似的規模、階段來選擇的。作為一家上市公司，我們一直並將繼續使用可比的上市生物技術公司的平均波動率，直到我們擁有足夠的股票交易歷史，與我們期權的預計預期期限相稱。

近期會計公告

有關適用於我們財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本表格10-K中其他部分的財務報表附註3。

就業法案會計選舉

我們是一家“新興成長型公司”，根據“2012年創業法案”(Jumpstart Our Business Startups Act Of 2012)或“就業法案”(JOBS Act)的定義。根據JOBS ACT，新興成長型公司可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，這些準則是在JOBS法案頒佈後發佈的，直到這些準則適用於私營公司。

我們選擇利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則，這些準則對上市公司和非上市公司具有不同的生效日期，直到我們(I)不再是一家新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地選擇退出《就業法案》規定的延長過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(1)我們第一個財年的最後一天這一年(A)我們的年總收入至少為10.7億美元，或(B)我們被視為“大型加速申請者”，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7.00億美元，(2)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券，以及(3)2025年12月31日的那一天。(B)我們的年度總收入至少為10.7億美元，或(B)我們被視為“大型加速申請者”，這意味着截至2025年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7.00億美元，(2)我們在之前的三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券證券。

此外，就業法案規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，須遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7.0億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1.00億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)我們在最近結束的會計年度的年收入低於1.00億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7.0億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

113

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是在有價證券上。我們的有價證券受到利率風險的影響，如果市場利率上升，可能會貶值。然而，我們認為我們的利率風險敞口並不大，因為我們的大部分投資都是短期的，而且由於我們的投資的風險較低，10%的利率變動不會對我們投資組合的總市值產生實質性影響。我們有能力持有我們的有價證券直至到期，因此我們預計我們的經營業績或現金流不會受到市場利率變化對我們投資的影響的任何重大影響。

截至2021年12月31日，我們持有3.158億美元的現金、現金等價物和有價證券，全部以美元資產計價，主要包括銀行機構的現金賬户以及對貨幣市場基金、存單、商業票據、公司債券的投資，以及對美國和非美國國債的投資。

我們還面臨着與外幣匯率變化相關的市場風險，這是因為我們進行了以美元以外的貨幣計價的交易。由於預期外幣付款的時間不確定，我們不使用任何遠期外匯合約。所有外國交易均以付款時適用的現滙結算。在截至2021年12月31日的一年中，我們的大部分支出都是以美元計價的。假設外匯匯率在上述任何期間變動10%，都不會對我們的綜合財務報表產生實質性影響。

114

項目8.財務報表和補充數據

Passage Bio，Inc.

已審計財務報表索引


		頁面

獨立註冊會計師事務所報告 (畢馬威會計師事務所, 賓夕法尼亞州費城，審計師事務所ID：185)		116
資產負債表		117
營業報表和全面虧損表		118
可轉換優先股和股東權益(虧損)表		119
現金流量表		120
財務報表附註		121

115

獨立註冊會計師事務所報告

致股東和董事會Passage Bio，Inc.：

關於“三農”問題的幾點看法 財務報表

我們審計了Passage Bio，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關營業和全面虧損報表、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為財務報表)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的運營結果和現金流，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。該公司不需要，也不需要我們對其財務報告的內部控制進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/畢馬威會計師事務所

自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

賓夕法尼亞州費城
March 3, 2022

116

Passage Bio，Inc.

資產負債表


	十二月三十一日，
(單位為千，共享數據除外)	2021		2020
資產
流動資產：
現金和現金等價物	$	128,965	$	135,002
有價證券		186,808		169,815
預付費用和其他流動資產		1,726		1,405
預付費研發		7,567		10,961
流動資產總額		325,066		317,183
財產和設備，淨值		23,806		2,795
其他資產		6,204		8,029
總資產	$	355,076	$	328,007
負債和股東權益
流動負債：
應付帳款	$	9,448	$	5,265
應計費用和其他流動負債		20,050		15,910
流動負債總額		29,498		21,175
遞延租金		6,921		2,077
其他負債		-		41
總負債		36,419		23,293

承付款和或有事項(附註8)

股東權益：
普通股，$0.0001面值：300,000,000授權股份；54,244,996已發行及已發行的股份54,244,996於2021年12月31日發行的已發行股份，以及45,917,084已發行及已發行的股份45,614,807於2020年12月31日發行的已發行股票		5		4
額外實收資本		675,346		475,617
累計其他綜合收益(虧損)		(413)		(12)
累計赤字		(356,281)		(170,895)
股東權益總額		318,657		304,714
總負債和股東權益	$	355,076	$	328,007

請參閲財務報表附註。

117

Passage Bio，Inc.

營業報表和全面虧損表


	截至十二月三十一日止的年度，
(以千為單位，不包括每股和每股數據)	2021		2020
運營費用：
研發	$	117,673	$	81,788
收購的正在進行的研究和開發		8,000		1,000
一般事務和行政事務		60,056		30,114
運營虧損		(185,729)		(112,902)
利息收入，淨額		343		670
淨虧損	$	(185,386)	$	(112,232)
每股信息：
普通股基本和稀釋後每股淨虧損	$	(3.48)	$	(2.91)
加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股		53,343,959		38,615,967
綜合虧損：
淨虧損	$	(185,386)	$	(112,232)
有價證券的未實現收益(虧損)		(401)		(12)
綜合損失	$	(185,787)	$	(112,244)

請參閲財務報表附註。

118

Passage Bio，Inc.

可轉換優先股和股東權益(虧損)表

(單位為千，共享數據除外)




	可轉換優先股									股東權益(虧損)
															累計其他
	A-1系列			A-2系列			B系列			普通股			其他內容		全面		累計
(單位為千，共享數據除外)	股票	金額		股票	金額		股票	金額		股票	金額		實收資本		收益(虧損)		赤字		總計
2020年1月1日的餘額	63,023,258	$	74,397	22,209,301	$	46,311	33,592,907	$	109,897	4,293,039	$	—	$	2,410	$	—	$	(58,663)	$	(56,253)
提前行使期權獎勵的歸屬	—		—	—		—	—		—	599,202		—		35		—		—		35
股票期權的行使	—		—	—		—	—		—	99,780		—		208		—		—		208
與員工購股計劃相關的股票發行	—		—	—		—	—		—	20,109		—		284		—		—		284
首次公開發行時可轉換優先股的轉換	(63,023,258)		(74,397)	(22,209,301)		(46,311)	(33,592,907)		(109,897)	26,803,777		3		230,602		—		—		230,605
首次公開發行(IPO)中出售普通股，扣除發行成本$3,495	—		—	—		—	—		—	13,798,900		1		227,498		—		—		227,499
有價證券的未實現收益(虧損)	—		—	—		—	—		—	—		—		—		(12)		—		(12)
基於股份的薪酬費用	—		—	—		—	—		—	—		—		14,580		—		—		14,580
淨虧損	—		—	—		—	—		—	—		—		—		—		(112,232)		(112,232)
2020年12月31日的餘額	—	$	—	—	$	—	—	$	—	45,614,807	$	4	$	475,617	$	(12)	$	(170,895)	$	304,714




	股東權益
	普通股				其他內容		累計其他		累計
(單位為千，共享數據除外)	股票	金額			實收資本		綜合收益(虧損)		赤字	總計
2021年1月1日的餘額	45,614,807	$	4	$	475,617	$	(12)	$	(170,895)	$	304,714
提前行使期權獎勵的歸屬	302,277		—		45		—		—		45
股票期權的行使和限制性股票單位的歸屬	186,787		—		301		—		—		301
與員工購股計劃相關的股票發行	91,125		—		887		—		—		887
出售普通股，扣除發行成本$669	8,050,000		1		165,805		—		—		165,806
有價證券的未實現收益(虧損)	—		—		—		(401)		—		(401)
基於股份的薪酬費用	—		—		32,691		—		—		32,691
淨虧損	—		—		—		—		(185,386)		(185,386)
2021年12月31日的餘額	54,244,996	$	5	$	675,346	$	(413)	$	(356,281)	$	318,657

請參閲財務報表附註。

119

Passage Bio，Inc.

現金流量表


	年終
	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020
經營活動中使用的現金流：
淨虧損	$	(185,386)	$	(112,232)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：
收購的正在進行的研究和開發		8,000		1,000
折舊及攤銷		1,543		800
基於股份的薪酬		32,691		14,580
有價證券溢價和折價攤銷淨額		2,778		633
遞延租金		2,075		259
營業資產和負債變動情況：
預付費用和其他流動資產，以及其他資產		1,842		1,871
預付費研發		3,394		(4,216)
應付帳款		2,201		4,588
應計費用和其他流動負債		3,983		12,197
用於經營活動的現金淨額		(126,879)		(80,520)
投資活動中使用的現金流：
購買有價證券		(202,546)		(266,057)
有價證券的出售或到期日		182,374		95,597
購買技術許可		(8,000)		(500)
購置物業和設備		(17,642)		(1,146)
用於投資活動的淨現金		(45,814)		(172,106)
融資活動提供的現金流：
發行普通股所得收益(扣除發行成本)		165,806		228,262
支付要約費用		(338)		—
行使股票期權所得收益		301		284
根據員工購股計劃發行普通股所得款項		887		208
融資活動提供的現金淨額		166,656		228,754
現金及現金等價物淨增(減)		(6,037)		(23,872)
年初現金及現金等價物		135,002		158,874
年終現金和現金等價物	$	128,965	$	135,002
補充披露非現金投資和融資活動：
有價證券的未實現收益(虧損)	$	(401)	$	(12)
遞延租金的財產和設備	$	2,769	$	1,314
應付賬款和應計費用及其他流動負債中的財產和設備	$	2,143	$	48
在應計費用和其他流動負債中獲得正在進行的研究和開發	$	-	$	500
應計費用和其他流動負債中的遞延融資成本	$	-		161
對上一期間支付的遞延發行成本進行重新分類	$	-	$	763
提前行使期權獎勵的歸屬	$	45	$	35

請參閲財務報表附註。

120

Passage Bio，Inc.

財務報表附註

1.業務性質

Passage Bio，Inc.或該公司是一家臨牀階段基因藥物公司，成立於2017年7月，是一家臨牀階段基因藥物公司，專注於開發針對中樞神經系統疾病(CNS疾病)的變革性療法，批准的治療方案有限或沒有。該公司與賓夕法尼亞大學(Pennsylvania‘s University)、賓夕法尼亞大學(Penn)、基因治療計劃(GTP)的受託人進行了戰略研究合作，這使公司能夠進入世界一流的研究機構之一，以發現和臨牀前開發候選基因藥物產品，並獲得某些中樞神經系統適應症的獨家權利。根據這項合作，GTP開展研究新藥或IND應用的發現和臨牀前活動，該公司根據協議開展所有臨牀開發、監管戰略和商業化活動。該公司還與Catalent Marland，Inc.或Catalent簽訂了一項合作協議以及開發服務和臨牀供應協議，以滿足臨牀規模製造要求。

2.風險和流動性

公司自成立以來在運營中出現經常性虧損和負現金流，累計虧損#美元。356.3截至2021年12月31日，這一數字為100萬。該公司預計會出現更多虧損，直到它能夠為目前正在開發的候選產品帶來可觀的銷售額(如果有的話)。該公司將需要大量的額外資金來資助其運營和開發其候選產品。

2020年3月，公司完成了首次公開募股(IPO)，在IPO中，公司進行了發行和出售13,798,900其普通股的股份，包括根據授予承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份，公開發行價為#美元。18.00每股淨收益$227.5在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後為100萬美元。

2021年1月，公司完成了發行和出售的後續公開募股8,050,000其普通股的股份，包括根據授予承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份，公開發行價為#美元。22.00每股淨收益$165.8在扣除承銷折扣、佣金和其他發行費用後為100萬美元。

該公司的業務主要包括組建公司、獲得融資、開發許可技術、進行研究、進行臨牀前研究和臨牀試驗。該公司面臨與處於早期階段的生物技術公司相關的風險，這些公司的候選產品正在開發中。目前正在開發的候選產品將需要大量額外的研究和開發努力，包括廣泛的臨牀前和臨牀測試，建立製造能力，並在商業化之前獲得監管部門的批准。這些努力需要大量的額外資金，才能使公司完成研發，實現研發目標，保護知識產權，招聘和留住技術人員和主要管理層成員。即使該公司的產品開發工作取得成功，該公司何時(如果有的話)將從產品銷售中獲得收入也是不確定的。

該公司計劃通過公開或私人股本發行、債務融資、其他合作、戰略聯盟和許可安排尋求額外資金。公司可能無法以可接受的條件獲得融資，或者根本無法獲得融資，公司可能無法以有利的條件達成戰略聯盟或其他安排，或者根本無法達成戰略聯盟或其他安排。任何融資條款都可能對公司股東的持股或權利產生不利影響。如果公司無法獲得資金，公司可能會被要求推遲、減少或取消研發計劃、產品組合擴展或未來的商業化努力，這可能會對其業務前景產生不利影響。

根據會計準則更新，或“ASU”，編號2014-15，披露實體作為持續經營企業的能力的不確定性，本公司已評估是否有某些條件及

121

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

綜合考慮，這些事件使人對公司在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去的能力產生很大懷疑。截至這些財務報表發佈之日，該公司預計其現金、現金等價物和可銷售債務證券將足以支付自這些財務報表發佈之日起至少未來12個月的預計運營開支和資本支出需求。

3.主要會計政策摘要

陳述的基礎

隨附的財務報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。本附註中對適用指引的任何提及均指財務會計準則委員會(FASB)頒佈的會計準則編纂(ASC)和會計準則單位(ASU)中的GAAP。

預算的使用

根據公認會計準則編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債報告金額、或有資產和或有負債的披露以及報告期內報告的費用金額。實際結果可能與這些估計不同。

估計和假設被定期審查，修訂的影響反映在確定為必要期間的隨附財務報表中。

金融工具的公允價值

管理層認為，本公司金融工具(包括現金等價物、預付費用和應付賬款)的賬面價值因該等工具的短期性質而接近公允價值。

信用風險集中

可能使公司面臨高度集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和有價證券。本公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。該公司在這些賬户中沒有出現任何虧損，並相信其現金、現金等價物和有價證券不會面臨重大風險。

段信息

運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。公司在#年查看其運營情況並管理其業務。一細分市場。

現金和現金等價物

該公司將收購時到期日在3個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。

122

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

有價證券

該公司將其有價證券歸類為可供出售證券，包括存單、商業票據、公司債務證券、美國政府債務證券和原始到期日自購買之日起3個月以上的非美國政府債務證券。這些證券按公允市價列賬，未實現損益列報綜合損失，股東權益內累計其他綜合損失。出售有價證券的損益以具體的識別方法為準。

財產和設備，淨值

財產和設備包括實驗室設備、辦公設備、計算機硬件和軟件、傢俱和租賃改進，並按成本入賬。沒有改善或延長相應資產壽命的維護和維修在發生時計入費用。財產和設備在其預計使用年限內按直線折舊。本公司按資產估算使用年限，一般包括三年對於計算機硬件和軟件，五年對於辦公設備，五年實驗室設備和七年了用於傢俱和固定裝置。租賃改進按租賃期或資產的估計使用年限中較短者攤銷。

當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，本公司將審查長期資產(如財產和設備)的減值情況。如果情況需要對長期資產進行減值測試，可回收能力通過將資產的賬面價值與資產預期產生的估計未來未貼現現金流進行比較來衡量。如果一項資產的賬面金額超過其估計的未來現金流量，則就該資產賬面金額超過該資產公允價值的金額確認減值費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，不是減值費用已確認。

基於股份的薪酬

該公司以授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的補償費用。該公司基於股票的薪酬包括限制性股票單位(RSU)和購買普通股的期權。

該公司使用Black-Scholes期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。估計股票期權的股票獎勵的公允價值需要輸入假設，包括期權的預期期限和股價波動性。當股票期權獎勵發生時，公司會對沒收進行核算。股票期權的預期期限是使用“簡化方法”估計的，因為該公司對其股票期權授予的未來行權模式和歸屬後行為制定合理預期的歷史信息有限。簡化的方法是期權的行使期和合約期限之間的中點。對於被認為是主觀假設的股價波動性，本公司使用可比上市公司數據的組合作為其預期波動性的基礎，以計算期權授予的公允價值。

在估計股票期權股票獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的估計，涉及固有的不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股份的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。

研究與開發

研發成本在發生時計入費用，主要包括與賓夕法尼亞大學、合同研究機構、合同製造機構發生的費用，以及與員工相關的費用，包括工資、福利和基於股份的薪酬。

123

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

管理層根據公司當時已知的事實和情況，根據完成特定任務的進度估計，在公司財務報表中對截至每個資產負債表日期的公司應計研究和開發費用進行估計。如果實際執行服務的時間或努力程度與估計值不同，公司將相應調整應計費用和相關費用。不可退還的商品和服務預付款，包括用於未來研發活動的臨牀前服務、臨牀服務、製造服務和臨牀用品分銷的費用，將被推遲，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。

收購的正在進行的研究和開發

如果獲得許可的研發技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則為獲得研發技術許可證而支付的費用被確認為已獲得的正在進行的研發費用。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，為獲得技術許可證而支付的所有費用均被確認為已獲得的正在進行的研發費用。

所得税

所得税按照FASB ASC主題740的要求按資產負債法核算。所得税(ASC 740)。遞延税項資產及負債因現有資產及負債的賬面值及其各自税基與營業虧損及税項抵免結轉之間的差異而產生的未來税項影響予以確認。遞延税項資產和負債採用制定的税率計量，該税率預計將適用於預計收回或結算這些臨時差額的年度的應税收入。税率變動對遞延税項資產和負債的影響在與制定日期相對應的期間的收入中確認。根據美國會計準則第740條，當遞延税項資產的全部或部分很可能無法通過產生足夠的未來應納税所得額變現時，需要計入估值撥備。

FASB ASC副主題740-10，所得税不確定性的會計處理，(ASC 740-10)定義了個人税務頭寸必須滿足的標準，才能在符合GAAP的財務報表中確認該税務頭寸的任何部分的利益。本公司可能僅在税務機關僅根據各自税務狀況的技術優點進行審查後，更有可能維持該等税務狀況的情況下，才會確認來自不確定税務狀況的税項利益。在財務報表中確認的來自該税務狀況的税收優惠應以最終與税務機關結算時實現可能性大於50%的最大優惠為基礎進行計量。根據ASC 740-10的披露要求，公司關於營業報表、利息分類和與所得税義務相關的罰款的政策是將這些項目作為總利息收入淨額的一部分計入。

每股淨虧損

普通股每股基本淨虧損的計算方法是將淨虧損除以每期已發行普通股的加權平均股數。普通股每股攤薄虧損包括可能導致增發普通股的證券(如可轉換優先股)的行使或轉換所產生的影響(如果有的話)。對於稀釋每股淨虧損，普通股的加權平均股數與每股基本淨虧損相同，這是因為當淨虧損存在時，稀釋證券不包括在計算中，因為影響是反稀釋的。

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財務報表附註(續)

下列可能稀釋的證券已被排除在已發行普通股的稀釋加權平均股票的計算之外，因為它們將是反稀釋的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021	2020
股票期權(包括2020年12月31日可回購的股票)	9,416,998	6,928,111
未歸屬的限制性股票單位	290,500	—
員工購股計劃	33,753	4,044
	9,741,251	6,932,155

近期發佈的會計公告

2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，租契它要求承租人在資產負債表上記錄所有租期超過12個月的使用權資產和相應的租賃負債。對於在財務報表中列示的最早比較期間開始時或之後簽訂的資本和經營租賃的承租人，需要採用修正的追溯過渡方法，其中某些實用的權宜之計可用。由於公司選擇使用延長的過渡期來遵守根據《就業法案》提供的新的或修訂的會計準則，該標準從2022年1月1日起對公司生效。該公司將利用ASU第2016-02號規定的實際權宜之計，包括選擇一攬子實際權宜之計，不重新評估與包含租賃、租賃分類和初始直接成本的合同有關的先前結論。此外，本公司將把會計政策選擇適用於不分開租賃和非租賃組成部分，並將會計政策選擇不適用於12個月或以下租期的租賃，而不適用ASU No.2016-02規定的確認要求。公司將不會對2022年1月1日的營業報表和全面虧損進行重大累計調整。公司預計將於2022年1月1日對資產負債表進行重大調整，確認使用權資產和租賃負債，使用權資產約為#美元。17.0百萬至$24.0百萬美元，租賃負債約為$24.0百萬至$31.0100萬美元，有待公司遞增借款利率的最終確定。使用權資產和租賃負債之間的差異涉及對截至2021年12月31日存在的遞延租金和租賃激勵的未攤銷餘額的調整。

2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，金融工具.信用損失：金融工具信用損失的測量，或ASU 2016-13，它用反映預期信用損失的方法取代了當前美國GAAP下的已發生損失減值方法，需要考慮更廣泛的合理和可支持的信息來通知信用損失估計。ASU 2016-13隨後由ASU No.2019-04更新，對主題326(金融工具-信用損失)、主題815(衍生工具和套期保值)和主題825(金融工具)的編碼改進，以澄清實體在估算信貸損失撥備時應包括回收。本指南適用於本公司的會計年度和這些會計年度內的過渡期，從2022年12月15日開始，必須採用修改後的追溯性方法，但某些例外情況除外。該公司目前正在評估這一標準對其財務報表和相關披露的影響。

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財務報表附註(續)

4.現金、現金等價物和有價證券

下表提供了有關該公司現金和現金等價物組合的詳細信息：


	成本或
(單位：千)	攤銷成本		未實現收益		未實現虧損		公允價值
2021年12月31日：
銀行機構現金賬户	$	44,549	$	-	$	-	$	44,549
貨幣市場基金		84,416		-		-		84,416
總計	$	128,965	$	-	$	-	$	128,965

2020年12月31日：
銀行機構現金賬户	$	46,660	$	-	$	-	$	46,660
貨幣市場基金		84,409		-		-		84,409
商業票據		3,933		-		-		3,933
總計	$	135,002	$	-	$	-	$	135,002

下表提供了有關該公司有價證券組合的詳細信息：


(單位：千)	攤銷成本		未實現收益		未實現虧損		公允價值
2021年12月31日：
存單	$	5,296	$	-	$	-	$	5,296
商業票據		26,503		4		(4)		26,503
公司債務證券		145,577		10		(418)		145,169
美國政府證券		1,996		-		(8)		1,988
非美國政府證券		7,849		4		(1)		7,852
總計	$	187,221	$	18	$	(431)	$	186,808

2020年12月31日：
存單	$	6,115	$	-	$	-	$	6,115
商業票據		47,872		7		(2)		47,877
公司債務證券		85,593		9		(25)		85,577
美國政府證券		24,345		1		(2)		24,344
非美國政府證券		5,902		-		-		5,902
總計	$	169,827	$	17	$	(29)	$	169,815

截至2021年12月31日，我們的有價證券的合同到期日如下：


(單位：千)	攤銷成本		公允價值
一年內到期	$	103,012	$	102,963
在一年到五年後到期		84,209		83,845
總計	$	187,221	$	186,808

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5.金融工具的公允價值

公允價值是在市場參與者之間有序交易中出售資產或轉移負債所能獲得的價格。根據適用的會計準則確定公允價值需要做出若干重大判斷。此外，根據有關披露金融工具公允價值的適用會計指引的要求，公允價值在非經常性基礎上用於評估資產的減值或用於披露目的。根據資產和負債的性質，在估計公允價值時使用不同的估值技術和假設。本公司若干金融工具(包括預付費用和應付賬款)的賬面價值按成本列示，由於這些工具的短期性質，該等工具的賬面價值接近公允價值。本公司遵循FASB ASC主題820的規定。公允價值計量，用於按經常性基礎計量的金融資產和負債。指導意見要求公允價值計量按以下三類之一進行分類和披露：

1級：在活躍市場的未經調整的報價，在計量日期可獲得相同的、不受限制的資產或負債的報價。

第2級：非活躍市場的報價，或在資產或負債的整個期限內直接或間接可觀察到的投入。

第3級：價格或估值技術需要對公允價值計量有重要意義且不可觀察到的投入(即很少或沒有市場活動支持)。

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財務報表附註(續)

以下公允價值層次表提供了有關本公司按公允價值經常性計量的資產的信息。包括在資產負債表上的現金和現金等價物中，但不包括在公允價值層次表中的是金融機構持有的現金存款：


	按公允價值計量
	報告日期使用
	報價
	處於活動狀態		意義重大
		市場：	其他		意義重大
	完全相同		可觀察到的			看不見的
	資產		輸入		輸入
(單位：千)	(1級)		(2級)		(3級)
2021年12月31日：
資產
現金和現金等價物：
貨幣市場基金	$	84,416	$	-	$	-
現金和現金等價物合計		84,416		-		-

有價證券：
存單		-		5,296		-
商業票據		-		26,503		-
公司債務證券		-		145,169		-
美國政府證券		-		1,988		-
非美國政府證券		-		7,852		-
總有價證券		-		186,808		-

金融資產總額	$	84,416	$	186,808	$	-

2020年12月31日：
資產
現金和現金等價物：
貨幣市場基金	$	84,409	$	-	$	-
商業票據		-		3,933		-
現金和現金等價物合計		84,409		3,933		-

有價證券：
存單		-		6,115		-
商業票據		-		47,877		-
公司債務證券		-		85,577		-
美國政府證券		-		24,344		-
非美國政府證券		-		5,902		-
總有價證券		-		169,815		-

金融資產總額	$	84,409	$	173,748	$	-

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財務報表附註(續)

6.財產和設備，淨值

財產和設備，淨額，包括以下內容：



(單位：千)		2021年12月31日	2020年12月31日
實驗室設備	$	8,916	$	-
辦公設備		621		80
計算機硬件和軟件		1,028		425
傢俱和固定裝置		1,487		272
租賃權的改進		13,409		1,638
在建工程正在進行中		822		1,314
總資產和設備		26,283		3,729
累計折舊和攤銷		(2,477)		(934)
	$	23,806	$	2,795

7.應計費用及其他流動負債

應計費用和其他流動負債包括以下各項：


(單位：千)	2021年12月31日		2020年12月31日
專業費用	$	877	$	720
補償及相關福利		10,014		5,183
研發		8,498		9,466
財產和設備		161		-
其他		500		541
	$	20,050	$	15,910

8.承擔及或有事項

修訂和重申與賓夕法尼亞大學的研究、合作和許可安排

該公司與賓夕法尼亞大學簽訂了經修訂的研究、合作和許可協議，即賓夕法尼亞大學協議，進行研究和開發合作，並對某些產品和技術的專利擁有獨家許可權。根據賓夕法尼亞協議，除了有義務資助與選定產品的臨牀前開發有關的某些研究外，公司還將資助賓夕法尼亞大學進行的發現研究，直至2026年8月3日，並將在某些限制的限制下，獲得與GTP共同開發的公司產品的發現研究產生的技術的獨家權利，如新型衣殼、毒性降低技術以及交付和配方改進。這項對探索研究的資助承諾是$5.0每年百萬美元，按季度遞增支付$1.3到2026年8月3日，100萬。

根據2021年8月的一項修正案，賓夕法尼亞大學協議包括一項探索性研究計劃，重點是發現大型中樞神經系統疾病的靶點和新的基因治療候選藥物，最初側重於AD和TLE，如果雙方同意，可以擴展到其他大型中樞神經系統疾病。探索性研究項目的初始期限為2024年8月，經雙方同意，期限可延長。在此期間，該公司將擁有第一次談判的獨家權利，在商定的大型中樞神經系統適應症範圍內包括探索性研究計劃的額外目標。根據探索性研究計劃，該公司將有權進一步開發和商業化任何針對AD和TLE內選定目標的候選基因治療產品(以及雙方商定的任何未來大型中樞神經系統疾病)。這些候選基因治療產品可能來自以下探索性研究計劃

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Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

與當前賓夕法尼亞協議的條款基本相同。該公司預付了#美元。5.02021年8月與賓夕法尼亞協定修正案有關的100萬美元；將償還賓夕法尼亞大學在探索性研究計劃中發生的費用；將支付總額為#美元39.0除現有賓夕法尼亞協議規定的產品版税和商業里程碑外，公司在大型CNS適應症(最初為AD和TLE)以及其他雙方商定的大型CNS適應症(代替現有賓夕法尼亞協議中規定的里程碑)的每個候選產品的開發里程碑百萬美元；並將向Penn支付以下分級交易費：1-2控制事件發生某些變化時淨收益的%。

根據賓夕法尼亞協議，該公司八剩餘選項可用於啟動針對CNS適應症的額外許可計劃，並可在2026年8月3日之前行使這些選項。如果公司行使這些期權中的任何一項，它將欠賓夕法尼亞大學一筆不可退還的預付費用#美元。0.5每種產品指標為百萬美元，另加$0.5在進一步的發展里程碑上欠下百萬美元的費用。

賓夕法尼亞協議要求該公司支付最多(I)美元16.5對於罕見的單基因疾病，每種候選產品總計百萬美元，以及(Ii)$39.0從大型中樞神經系統適應症(最初是AD和TLE以及其他雙方商定的大型中樞神經系統適應症)的探索性計劃中產生的每種候選產品總計百萬美元。每筆付款將在該許可產品實現特定開發里程碑事件時支付，用於第一個適應症，減少第二個和第三個適應症的開發里程碑付款，以及不是後續適應症的發展里程碑付款。此外，在逐個產品的基礎上，該公司有義務使最高可達$55.0每種許可產品的銷售里程碑付款(基於該許可產品超過定義閾值的年銷售額)為百萬美元。

使用許可技術成功實現產品商業化後，公司有義務按許可產品和國家/地區向賓夕法尼亞州立大學支付此類許可產品每年全球淨銷售額的個位數中位數的分級版税(須按慣例減少)。此外，本公司有義務就賓夕法尼亞協議下的再許可向賓夕法尼亞支付一定比例的再許可收入，從中位數的個位數到較低的兩位數不等。該協議將在(I)涵蓋在該國家/地區使用該許可產品的許可專利權的最後有效權利主張到期時，以及(Ii)版税期限屆滿時，根據許可產品和國家/地區的許可產品而到期。

根據賓夕法尼亞協議，該公司產生的研究和開發費用為#美元。17.8百萬和$32.4分別在截至2021年12月和2020年12月的年度內達到100萬美元。在截至2021年12月31日的年度內，公司向賓夕法尼亞大學支付$1.5與實現一個發展里程碑相關的百萬美元，$1.5與根據賓夕法尼亞協議行使期權有關的100萬美元，以及$5.0與2021年8月修正案相關的100萬美元，被確認為正在進行的研發費用。

加泰羅尼亞協議

2019年6月，該公司與Catalent簽訂了協作協議或協作協議。作為合作協議的一部分，該公司向Catalent支付了一筆預付費用，用於潔淨室套房或潔淨室套房的調試、資格鑑定、驗證和裝備。根據2020年第四季度完工的潔淨室套房的確認，本公司將為以下項目支付年費五年使用潔淨室套房，並承諾每年最低購買承諾。

2020年4月，公司與Catalent簽訂了開發服務和臨牀供應協議，或製造和供應協議，以確保公司基因治療候選產品的活性藥物成分批次的臨牀規模製造能力。製造和供應協議確認了合作協議中預期的條款。合作協議根據其條款繼續有效。

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財務報表附註(續)

根據製造和供應協議的條款，Catalent已同意在合作協議規定的Catalent工廠的潔淨室套房為本公司的基因治療候選產品生產批次藥物產品。製造和供應協議規定期限為五年該期限可根據公司的選擇延長一次，以獲得額外的五年期句號。

本公司有權在事先書面通知的情況下，因製造和供應協議中規定的便利或其他原因終止製造和供應協議。如果公司終止製造和供應協議，它將有義務向Catalent支付提前終止費。

根據合作協議和製造和供應協議，該公司每年的最低承諾為#美元。10.6每年欠Catalent 100,000,000美元五年來自潔淨室的驗證，受某些通貨膨脹調整的影響。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度裏，該公司支付的金額超過了最低承諾。

經營租約

該公司在賓夕法尼亞州費城根據一項經修訂的不可取消租約租賃了辦公空間。該租賃被歸類為經營租賃，本公司在租賃期內按直線原則確認租金費用。租約於2021年2月終止。

2020年4月，本公司簽訂了一份新的租賃協議，即新租賃協議，在費城增加辦公空間，以適應本公司的持續增長，並作為新的公司總部。新租賃協議於2021年2月開始生效，於2031年12月到期。本公司有權將新租賃協議的期限延長最多二五年期條款。業主向該公司提供高達$的租户改善津貼2.8百萬美元，相關費用由房東直接支付。支出記為租賃改進，相應金額記為資產負債表中遞延租金內的租賃負債獎勵。

在12月2020年，本公司在新澤西州霍普韋爾簽訂了實驗室空間租賃協議或實驗室租賃協議。該實驗室最初專注於最先進的分析能力、化驗開發和驗證以及臨牀產品測試，以支持病毒載體制造和臨牀開發。實驗室租賃協議於2021年3月開始生效，預計將於2036年到期。本公司有一個擴展選項實驗室租賃協議的期限最長可達二五年期條款。業主向該公司提供租户改善津貼$1.3本公司與實驗室租賃協議相關的費用為2百萬美元，相關支出由本公司支付，並將由業主報銷。截至2021年12月31日，美元1.3與租户改善津貼有關的租賃改進中，有100萬美元被記錄為遞延租金內的租賃責任激勵，其餘應從業主那裏獲得的應收款項為#美元。0.3100萬美元記錄在預付費用和其他流動資產中。截至2021年12月31日，該公司收到了1.0房東報銷的100萬美元與租户改善津貼有關，在現金流量表中反映為營業流入。

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財務報表附註(續)

截至2021年12月31日，根據該公司的租賃安排，未來的最低租賃支付如下：


(單位：千)
2022	$	2,884
2023		3,453
2024		3,550
2025		3,651
2026		3,754
此後		33,534
	$	50,826

公司確認租金費用為#美元。3.4百萬美元和$0.6在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別與其經營租賃相關的利潤為100萬美元。

僱傭協議

公司已經與關鍵人員簽訂了僱傭協議，規定在某些情況下提供補償和遣散費，這在各自的僱傭協議中有所描述。

專利侵權索賠

2020年2月18日，公司收到Regenxbio Inc.(簡稱ReGenX)的一封信，信中表示，它認為使用公司的AAVhu68外殼侵犯了ReGenX擁有獨家許可且將於2024年到期的專利主張。ReGenX還表示，它擁有通過Instar-Cisterna Magna注射使用AAV載體的各種未決專利申請的獨家許可證，這些申請可能會導致提出索賠，ReGenX認為，如果發佈，這些申請可能會涵蓋公司為公司臨牀候選產品計劃的給藥方法。該公司相信，它對ReGenX提出的與AAVhu68有關的已發佈索賠擁有有效的抗辯能力。此外，對懸而未決的專利申請的起訴存在很大的不確定性，目前還不清楚這些懸而未決的ReGenX專利申請是否會授予任何專利，更不用説與該公司候選產品的管理相關的索賠了。ReGenX還要求提供有關威爾遜博士擔任ReGenX顧問期間公司與其關係的信息。ReGenX的信中還提出討論向他們授權適用的專利組合。2020年4月，公司回覆ReGenX表示，它認為目前不需要任何特定ReGenX專利或專利申請的許可證，並且發現威爾遜博士與公司的關係符合他對ReGenX的義務。該公司將繼續監測情況，並在必要時採取適當行動，其中可能包括回覆ReGenX的進一步通信，並與ReGenX就他們的索賠進行討論。如果有任何這樣的專利是可強制執行的，並且這些權利要求最終是成功的, 本公司可能需要許可證才能繼續使用和銷售使用此類AAV載體的任何候選產品。

9.可轉換優先股和普通股

首次公開發行(IPO)

2020年3月，本公司完成了首次公開募股(IPO)，在IPO中，本公司出售了13,798,900其普通股的股份，包括根據授予承銷商購買額外股份的選擇權出售的股份，公開發行價為#美元。18.00每股。該公司收到淨收益#美元。227.5在扣除承銷折扣、佣金和公司支付的其他發行費用後，此外，緊接於2020年3月3日首次公開招股初步截止前，(I)本公司所有已發行的可轉換優先股轉換為合計26,803,777及(Ii)本公司提交經修訂及重述的公司註冊證書，其中包括將普通股的法定股份數目增加至300.0百萬美元。

132

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

於2021年3月5日，本公司與Cowen and Company，LLC或Cowen訂立銷售協議，根據該協議，本公司可(但無義務)不時發售及出售本公司普通股股份，總髮行價最高可達$125.0通過考恩，作為銷售代理的百萬美元。不是到目前為止，普通股的銷售都是根據本銷售協議進行的。

10.以股份為基礎的薪酬

股權激勵計劃

本公司擁有三股權激勵計劃：修訂後的《2018年股權激勵計劃》或《2018年計劃》、《2020年股權激勵計劃》或《激勵計劃》、《2021年股權激勵計劃》或《激勵計劃》。新獎勵只能根據激勵計劃和激勵計劃授予。

截至2021年12月31日，根據激勵計劃授權的股票總數為7,658,677。在這個數量中，3,637,509截至2021年12月31日，股票可用於未來的授予。根據本計劃授予的權利可發行的公司普通股數量自每年1月1日起自動增加，自2021年1月1日起至十年，金額相當於五上一歷年12月31日本公司已發行普通股總數的百分比，由董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少的股份。因此，根據激勵計劃授權發行的股票數量增加了2,712,249和2,295,854股票分別在2022年1月和2021年1月。

該計劃規定，根據公司董事會的決定，向員工、董事和其他人員授予普通股、激勵性股票期權、非限制性股票期權、限制性股票獎勵和/或股票增值權。根據每份獎勵協議中的條款，公司在獎勵計劃下的股票期權通常超過四年制句號，期限為十年.

該激勵計劃於2021年7月獲得公司董事會批准。根據激勵計劃授權的股份總數為1,000,000。在這個數量中，12,900截至2021年12月31日，股票可用於未來的授予。該激勵計劃規定，根據公司董事會的決定，向公司僱用的員工授予不受限制的股票期權和限制性股票獎勵。公司在獎勵計劃下的股票期權根據每份獎勵協議中的條款授予，期限為十年。公司的限制性股票單位根據每份獎勵協議中的條款授予，並根據每份獎勵協議有一個期限。

該公司以授予日的公允價值計量基於股票的獎勵，並以直線方式記錄獎勵歸屬期間的補償費用。在本報告所述期間，公司在隨附的營業報表中將基於股份的薪酬支出記錄在以下費用類別中：


	截至十二月三十一日止的年度，
(單位：千)	2021		2020
研發	$	15,432	$	5,525
一般事務和行政事務		17,259		9,055
	$	32,691	$	14,580

133

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

在截至2020年12月31日的年度內，公司修改了某些獎勵並確認了$0.7與修改有關的百萬美元，$0.6其中百萬美元在研發費用中確認，0.1在一般和行政費用中確認了100萬美元。

在截至2021年12月31日的年度內，公司修改了某些獎勵並確認了$7.4與修改有關的百萬美元，$6.1其中百萬美元在研發費用中確認，1.3在一般和行政費用中確認了100萬美元。這些修改的條款包括，逐個授權書的基礎上，加快歸屬期限和延長受僱後的行使期限。

下表彙總了截至2021年12月31日的年度股票期權活動：


				加權
		加權		平均值
		平均值		剩餘
	數量	行權價格		合同
	股票	每股		期限(年)
在2021年1月1日未償還	6,928,111	$	12.36	9.0
授與	3,980,889		16.46
練習	(146,787)		2.06
沒收	(1,345,215)		15.97
截至2021年12月31日的未償還金額	9,416,998	$	13.72	8.6
於2021年12月31日歸屬並可行使	3,651,983	$	12.11	8.0
歸屬或預期歸屬於2021年12月31日	9,416,998	$	13.72	8.6

截至2021年12月31日，1,308,244根據下文所述的提前行使條款，購買普通股的期權未授予，但可行使。

已授予期權的加權平均授予日期公允價值為#美元。12.75及$11.54分別截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度。

已行使期權的內在價值合計為$。1.3及$2.0在截至2021年和2020年12月31日的年度內，分別為600萬美元和600萬美元。

截至2021年12月31日，未償還期權的總內在價值為$1.6百萬美元，截至2021年12月31日可行使期權的內在價值合計為$1.4百萬美元。

截至2021年12月31日，與未歸屬股票期權獎勵相關的未確認薪酬支出總額為$58.8百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認2.8好幾年了。

每個期權的公允價值是在授予之日使用下表中的加權平均假設估算的：


	截至十二月三十一日止的年度，
	2021		2020
預期波動率	99.0	%	95.7	%
無風險利率	0.9	%	1.2	%
預期期限	6.0	年份	6.1	年份
預期股息收益率	—		—

134

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

2018年計劃和2020年計劃為某些股票期權持有者提供了在授予之前提前行使的選擇權。如果員工在原歸屬期間結束前終止僱傭，本公司有權回購提前行使的期權，而不會將相關股票的價值增值轉移給員工。回購價格是公司普通股的原始行使價格或當時的公允價值中的較低者。有幾個不是在截至2021年12月31日的年度內提前行使期權。

下表彙總了截至2021年12月31日的年度內與股票期權早期行使相關的活動：


		股份數量
截至2021年1月1日的未歸屬餘額		302,277
既得		(302,277)
截至2021年12月31日的未歸屬餘額		—

關聯方無追索權本票

2019年2月，二在公司當時的高級管理人員中，被選為提早行使權力的人688,875和309,994股票期權，分別換取現金收益#美元。0.2百萬美元和無追索權的本票，或票據，金額為$0.8百萬美元。該批債券的利息為2.91%，並由已發行的普通股的標的股票擔保。2020年1月，本公司免除了與提前行使股票期權相關的票據和相關利息。一組406,897以前因以票據作抵押而被視為未發行的股份，於2020年1月獲票據寬恕後成為已發行股份。

在截至2021年12月31日的年度內，本公司加快了每位高管提前行使股票期權獎勵的速度，使所有提前行使的股票期權在2021年12月31日之前出於會計目的被授予。

限售股單位

公司向員工發放RSU，由董事會決定在一段時間內授予員工。服務終止時，任何未歸屬的股份都將被沒收。RSU的公允價值等於授予之日公司普通股的公允市場價值。補償費用在RSU的授權期內是直線確認的。

下表彙總了截至2021年12月31日的年度內與RSU獎項相關的活動：


			加權平均
	股份數量		授予日期公允價值
截至2021年1月1日的未歸屬餘額	—	$	—
授與	360,500	$	15.54
既得	(40,000)		18.85
沒收	(30,000)	$	18.48
截至2021年12月31日的未歸屬餘額	290,500	$	14.78

截至2021年12月31日，與所有RSU相關的未確認費用總額為$3.5百萬美元，公司預計將在加權平均期內確認3.0好幾年了。

135

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

員工購股計劃

該公司2020年員工股票購買計劃(ESPP)於2020年2月28日生效。截至2021年12月31日，根據ESPP授權的股票總數為893,170公司普通股的股份。在這個數量中，781,936截至2021年12月31日，股票可用於未來的授予。根據特別提款權可發行的公司普通股數量自每年1月1日起自動增加，自2021年1月1日起至十年，金額相當於一上一歷年12月31日本公司已發行普通股總數的百分比，由董事會或薪酬委員會酌情決定，該年度應增加較少的股份。因此，根據ESPP授權發行的股票數量增加了542,449和459,170股票分別在2022年1月和2021年1月。

根據ESPP，符合條件的員工可以在薪酬委員會確定的時間內，通過累計工資扣除購買公司的普通股。符合條件的員工可以按以下價格購買公司的普通股85在要約期的第一天或者在要約期的最後一天，公司普通股公允市值的較低者的百分比。合資格的僱員最高可供款至15他們合格補償的%。根據ESPP，參與者不能累積購買超過$的權利25,000該權利未償還的每一歷年的公司普通股價值。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，91,125和20,109股票分別是根據ESPP購買的。

按照ASC 718-50中的指導-薪酬-股票薪酬，有能力按以下價格購買公司普通股85在要約期的第一天或要約期的最後一天(即購買日期)價格較低的百分比代表期權，因此，ESPP是本指南下的補償計劃。因此，基於股份的補償費用是根據期權授予日的公允價值確定的，該價值是通過應用Black Scholes期權定價模型估計的，並在扣留期內確認。公司確認以股份為基礎的薪酬支出為#美元。0.4百萬美元和$0.2在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別有100萬美元與ESPP相關。

11.所得税

導致很大一部分遞延税項資產和負債的暫時性差異的税收影響如下：


	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020
遞延税項資產：
淨營業虧損結轉	$	42,351	$	23,464
研發學分		22,244		8,959
協作和許可協議		3,976		1,463
資本化研發		51,806		23,150
基於股份的薪酬		11,245		4,125
應計費用和其他		3,431		1,801
遞延税項總資產		135,053		62,962
減去：估值免税額		(135,053)		(62,962)
遞延税金淨資產	$	—	$	—

在評估估值免税額的必要性時，管理層必須確定將有足夠的應税收入來實現遞延税項資產。根據歷史和預期的未來虧損，管理層已經確定遞延税項資產不符合更有可能達到的變現門檻。因此，截至2021年12月31日，公司的遞延税金淨額已計入全額估值津貼。

136

Passage Bio，Inc.

財務報表附註(續)

2020年。估價免税額增加了#美元。72.1百萬美元和$44.6在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內分別為100萬美元。

聯邦所得税税率與公司有效税率的對賬如下：


	年終
	十二月三十一日，
	2021		2020
法定税率的聯邦税收優惠	21.0	%	21.0	%
州税，扣除聯邦福利後的淨額	11.9		12.6
永久性差異	(1.1)		(0.3)
研發	7.1		6.5
更改估值免税額	(38.9)		(39.8)
	—	%	—	%

下表彙總了聯邦、州和地方淨營業虧損(NOL)以及研發和孤兒藥品税收抵免的結轉情況：


	十二月三十一日，
(單位：千)	2021		2020
聯邦制	$	126,551	$	69,317
狀態		126,547		69,313
本地		116,301		69,053
研究税收抵免		22,244		8,958

然而，出於聯邦和州所得税的目的，NOL結轉開始於2037年到期；2018年1月1日之後產生的所有聯邦NOL結轉都可以無限期結轉。與費城相關的地方所得税的NOL結轉將於2022年到期。截至2021年12月31日，該公司還擁有聯邦研發和孤兒藥品税收抵免結轉金額為$22.2將於2038年開始到期的100萬美元，除非以前使用過。

國税局和州税務機關會對NOL和税收抵免結轉進行審查和可能的調整。如果重要股東的所有權權益在三年內累計變化超過50%(分別根據美國國税法第382和383條以及類似的國家規定)，NOL和税收抵免結轉可能受到年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。該公司沒有進行分析，以確定自成立以來是否發生了所有權變更。某些州的NOL也可能受到限制，包括賓夕法尼亞州，它限制NOL的利用率佔分攤的應税收入的百分比。

該公司將把與不確定税務狀況有關的利息和罰款確認為利息收入淨額的一個組成部分。截至2021年12月31日，公司擁有不是與不確定的税收狀況有關的應計利息或罰款，以及不是金額已在公司的營業報表中確認。2018年及以後的納税年度仍需接受徵税管轄區的審查。在使用之前，NOL和税收結轉仍需接受審查。

12.後續活動

沒有。

137

Item 9. 會計與財務信息披露的變更與分歧

沒有。

第9A項。控制和程序

關於信息披露控制和程序有效性的結論

在我們管理層(包括首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官))的監督和參與下，我們對截至2021年12月31日(本年度報告涵蓋的期限結束)的披露控制程序和程序的有效性進行了評估。1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條所述的披露控制和程序一詞，是指公司的控制和其他程序，旨在提供合理保證，確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會頒佈的規則和表格規定的期限內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出有關要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理人員必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。根據對我們截至2021年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據交易所法案頒佈的第13a-15(F)和15d-15(F)條規定，對財務報告的內部控制是由我們的首席執行官和首席財務官設計或在其監督下進行的，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施，以根據美國公認會計準則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：

	•	與保存合理詳細、準確和公平地反映我們對我們資產的交易和處置的記錄有關；
	•	提供合理保證，確保交易記錄為必要，以便根據美國公認會計原則編制財務報表，並且我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行；以及

•

提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權獲取、使用或處置我們的資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在財務報表的編制和列報方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。此外，在設計披露控制和程序時，我們的管理層必須運用其判斷來評估可能的披露控制和程序的成本效益關係。任何披露控制和程序的設計也在一定程度上基於某些假設

138

關於未來事件發生的可能性，不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功地實現其規定的目標。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層採用了特雷德威委員會贊助組織委員會(COSO)在其內部控制-綜合框架(2013)。根據我們的評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

這份10-K表格年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告。只要我們仍然是1933年證券法第2(A)節所界定的“新興成長型公司”，或經2012年Jumpstart Our Business Startups Act修訂的證券法，我們就打算利用這項豁免，允許我們不遵守要求，即我們的獨立註冊會計師事務所為我們財務報告內部控制的有效性提供證明。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，根據《交易法》第13a-15(D)和15d-15(D)條要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

139

第9B項。其他信息

沒有。

140

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

沒有。

141

第三部分

第10項。董事、高管與公司治理

本項目所要求的信息是通過參考我們關於2022年股東年會的委託書合併在此的，該委託書將在本10-K年度報告涵蓋的會計年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

142

項目11.高管薪酬

本項目所要求的信息是通過參考我們關於2022年股東年會的委託書併入本文的，該委託書將在本10-K表格年度報告所涵蓋的財政年度結束後120日內提交給美國證券交易委員會。

143

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項

144

第十三項特定關係和關聯交易與董事獨立性

145

項目14.首席會計師費用和服務

146

第四部分

Item 15. 展品和財務報表明細表

(1)

財務報表：

第15(A)項要求的財務報表作為本年度報告的一部分，在表格10-K的第8項“財務報表和補充數據”下提交。

(2)

財務報表明細表

第15(A)項所要求的財務報表明細表被省略，因為它們不適用、不需要，或者所要求的信息已包括在本年度報告(表格10-K)第8項所載的財務報表或附註中。

(3)

展品。

展品數	描述	表格	文件編號	展品歸檔日期	已歸檔/ 陳設特此聲明

3.1	重述註冊證書，日期為2020年3月3日。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

3.2	修訂和重新修訂附例，日期為2020年3月26日。	8-K	001-39231	March 27, 2020

4.1	普通股股票格式	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

4.2	由註冊人及其某些股東修訂和重新簽署的投資者權利協議，日期為2019年8月21日。	S-1	333-236214	2020年2月3日

4.3	註冊人證券説明	10-K	001-39231	March 3, 2021

10.1†˄	註冊人和Catalent Marland，Inc.之間於2020年4月13日簽署的開發服務和臨牀供應協議。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.3	租約日期為2020年4月10日，由註冊人和商業廣場合作夥伴簽訂，日期為2020年4月10日-L.P.費城廣場。	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.4	註冊人和費城廣場之間的租約第一修正案，日期為2020年4月10日-第二階段LP	10-Q	001-39231	May 11, 2020

10.5	註冊人與其董事和高級職員之間的賠償協議格式	S-1	333-236214	2020年2月3日

147

10.6	修訂後的2018年股權激勵計劃和獎勵協議的形式。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.7	註冊人2020年度股權激勵計劃及獎勵協議格式。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.8	註冊人2020年度員工購股計劃	S-1/A	333-236214	2020年2月18日


10.9+	註冊人和布魯斯·戈德史密斯之間於2020年2月14日修訂和重新簽署的就業協議。	S-1/A	333-236214	2020年2月18日

10.10	諮詢協議，日期為2019年1月8日，由註冊人和James Wilson，M.D.，Ph.D.於2020年1月31日修訂。	S-1	333-236214	2020年2月3日

10.11†˄	修訂和重新簽署了賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間於2020年5月5日簽署的贊助研究、合作和許可協議.	10-Q	001-39231	2020年8月13日

10.12˄	對賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間修訂和重新簽署的贊助研究、合作和許可協議的第1號修正案，日期為2020年8月13日	10-Q	001-39231	2020年11月10日


10.13˄	修訂和重新簽署的賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間的贊助研究、合作和許可協議的第2號修正案，日期為2020年11月2日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.14†˄	修訂和重新簽署的賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間的贊助研究、合作和許可協議的第3號修正案，日期為2020年12月9日	S-1	333-252313	2021年1月19日

10.15˄	租約日期為2020年12月15日，由註冊人和合和校區業主有限責任公司簽訂，租約日期為2020年12月15日	8-K	001-39231	2020年12月18日

148

10.16	2021年股權激勵計劃	S-8	333-25800	July 19, 2021
10.17†˄	賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間修訂和重新簽署的贊助研究、合作和許可協議的第4號修正案，日期為2021年6月2日				X
10.18	賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間修訂和重新簽署的贊助研究、合作和許可協議的第5號修正案，日期為2021年8月3日	10-Q	0013-39231	2021年11月4日
10.19†˄	賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間修訂和重新簽署的贊助研究、合作和許可協議的第6號修正案，日期為2021年11月12日				X
10.20†˄	賓夕法尼亞大學註冊人和受託人之間修訂和重新簽署的贊助研究、合作和許可協議的第7號修正案，日期為2021年12月3日				X
10.21+	簽約日期為2021年8月23日，由註冊人和西蒙娜·金簽署，並由註冊人和西蒙娜·金之間簽署。	10-Q	0013-39231	2021年11月4日
10.22+†	註冊人和Eliseo Salinas之間的僱傭協議，日期為2021年3月5日。				X
10.23+†	分居協議，日期為2021年10月30日，由登記人和吉爾·奎格利簽署，日期為2021年10月30日。				X
23.1	獲得獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所(KPMG LLP)的同意。				X

24.1	授權書。請參考此處的簽名頁。				X

31.1	依據1934年“證券交易法”第13a-14(A)條和第15d-14(A)條對主要行政人員的認證，該法案是根據“1934年證券交易法”通過的				X

149

	2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第302條。

31.2	根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年證券交易法規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官進行認證。	X

32.1*	根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官的認證。	X

32.2*	根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的美國法典第18編第1350條對首席財務官的認證。	X

101.INS	XBRL實例文檔	X

101.SCH	XBRL分類擴展架構文檔	X

101.CAL	XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。	X

101.DEF	XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。	X

101.LAB	XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。	X

101.PRE	XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。	X
104	封面交互數據文件(格式為內聯XBRL)。	X

+	指管理合同或補償計劃、合同或協議。

†	登記人遺漏了S-K條例第601(B)(10)項允許的部分展品。

˄	註冊人根據S-K條例第601(A)(5)項遺漏了附表和證物。註冊人同意應要求向美國證券交易委員會補充提供一份遺漏的時間表和展品的複印件。

*	本認證不被視為未根據交易法第18條的規定提交，或受該條款的責任約束，也不應被視為通過引用將其納入根據證券法或交易法提交的任何文件中。

150

項目16.表格10-K摘要

註冊人可以自願將表格10-K要求的信息摘要包含在第16項下。我們已選擇不包含此類摘要。

151

簽名

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權以下籤署人代表其簽署本註冊聲明。


	Passage Bio，Inc.

日期：2022年3月3日	由以下人員提供：	布魯斯·戈德史密斯博士
	姓名：	布魯斯·戈德史密斯博士，博士。
	標題：	首席執行官兼總裁

日期：2022年3月3日	由以下人員提供：	/s/Simona King
	姓名：	西蒙娜·金(Simona King)
	標題：	首席財務官

152

授權書

以下個人簽名的每個人在此授權並任命Bruce Goldsmith，Ph.D.，Simona King和Edgar B.Cale，以及他們中的每個人作為其真實和合法的事實代理人和代理人，具有完全的替代和再替代權力，以他或她的名義、地點和替代行事，並以每個人的名義和代表以下所述的各種身份行事，並以表格10-K的形式提交本年度報告的任何和所有修正案，並提交本年度報告授予該事實代理人和代理人完全的權力和權力去做和執行每一項作為和事情，批准和確認該事實代理人和他的代理人或他的一名或多名代理人可以合法地作出或導致作出的所有事情。根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。


簽名	標題	日期
布魯斯·戈德史密斯博士	董事總裁、首席執行官兼首席執行官	March 3, 2022
布魯斯·戈德史密斯博士	(首席行政主任)
/s/Simona King	首席財務官兼公司祕書	March 3, 2022
西蒙娜·金(Simona King)	(首席財務會計官)
/s/Maxine Gowen，Ph.D.	董事	March 3, 2022
瑪克辛·高文博士
/s/雅典娜·康圖裏奧蒂斯，醫學博士	董事	March 3, 2022
雅典娜·康圖裏奧蒂斯醫學博士
/s/薩奇布·伊斯拉姆	董事	March 3, 2022
薩奇布·伊斯拉姆
/s/桑迪普·卡帕迪亞	董事	March 3, 2022
桑迪普·卡帕迪亞
/s/利亞姆·拉特克利夫醫學博士(Liam Ratcliffe M.D.，Ph.D.)	董事	March 3, 2022
利亞姆·拉特克利夫醫學博士
/s/Derrell Porter，M.D.	董事	March 3, 2022
德雷爾·波特(Derrell Porter)，醫學博士
/s/Tom Woiwode，博士	董事	March 3, 2022
湯姆·沃沃德(Tom Woiwode)，博士。

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