美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從到的過渡期過渡報告

佣金檔案編號001-38978

支點治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 651-8851

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是的☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ NO ☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，根據納斯達克全球市場普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為美元。248,910,889.

截至2022年2月24日，註冊人已發行普通股的數量為40,637,216.

目錄

在這份Form 10-K年度報告中，除非另有説明或上下文另有要求，否則提及的“Fulcrum”、“Fulcrum Treeutics”、“The Company”、“We”、“US”、“Our”以及類似的引用指的是Fulcrum治療公司及其合併子公司。本Form 10-K年度報告中出現的Fulcrum Treateutics標識、FulcrumSeek以及Fulcrum Treateutics，Inc.的其他商標或服務標誌是Fulcrum治療公司的財產。Form 10-K年度報告還包含其他公司的註冊商標、商標和商號。本文中出現的所有其他商標、註冊標記和商號均為其各自所有者的財產。

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述反映了我們目前對我們的運營和財務表現等方面的看法。除本Form 10-K年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。 詞語“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“可能”、“展望”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”，以及這些詞語的否定版本和其他類似表述旨在識別前瞻性陳述。儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。此類前瞻性陳述會受到各種風險和不確定因素的影響。因此，存在或將有重要因素可能導致實際結果或結果與這些陳述中指出的大不相同。我們認為這些因素包括但不限於“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分中描述的因素，包括但不限於：

i

我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份Form 10-K年度報告中包含的警示性聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中包含的Form 10-K表中的前瞻性陳述是截至本年度報告發表之日的Form 10-K表中的前瞻性陳述，除非適用法律另有要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這份Form 10-K年度報告包括我們從行業出版物和研究、由第三方進行的調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據，以及我們自己對潛在市場機會的估計。本年度報告(Form 10-K)中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，請注意不要過度重視此類數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

彙總風險因素

我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和獲得流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的Form 10-K中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點：

II

三、

標準桿T I

項目1.總線天真的。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於改善高度未得到滿足的醫療需求地區的遺傳性罕見疾病患者的生活。我們最先進的臨牀候選產品losmamipod正在開發中，用於治療面肩肱骨肌營養不良症(FSHD)的根本原因。我們的另一個臨牀候選產品是FTX-6058，它正在開發中，用於治療某些血紅蛋白疾病，包括鐮狀細胞病(SCD)和貝型地中海貧血。我們 預計將在2022年第二季度啟動REACH，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國3期臨牀試驗，用於我們的FSHD候選產品losmapimod。我們在2021年第四季度啟動了FTX-6058在SCD患者身上的1b期臨牀試驗，我們預計將在2022年第二季度報告1b期試驗的初步數據。此外，我們在2021年第四季度提交了一份針對FTX-6058治療其他選定血紅蛋白疾病的研究新藥申請(IND)，包括貝型地中海貧血，並預計在2022年第二季度啟動1b期研究。

我們已經開發了一種專利產品引擎FulcrumSeek，我們利用它來系統地識別和驗證細胞藥物靶點，這些靶點可以潛在地調節基因表達，以治療已知的遺傳性疾病的根本原因。我們的產品引擎集成了患者來源的組織和與疾病相關的細胞模型，我們使用我們的藥理多樣性和高度註釋的小分子化合物庫以及定製的CRISPR和RNAi庫來查詢這些模型。這些屏幕產生數千萬個數據點和高內容圖像。然後，我們應用計算生物學和分析學來識別具有特異性和選擇性的目標，並伴隨着顯着加速開發的全面數據集。這一方法導致了對FSHD的Losmamipod和對血紅蛋白疾病的FTX-6058的識別，以及一個強大的發現管道。我們預計將在2023年第一季度末提名我們的下一位開發候選人，以支持我們的第四個IND。

我們最先進的候選產品losmapimod是我們正在開發的一種用於治療FSHD的小分子藥物，FSHD是一種罕見的進行性和致殘性疾病，其特徵是肌肉退化和脂肪浸潤。疾病的發展導致殘疾的積累，許多患者最終變得依賴輪椅並失去獨立性，因為他們進行日常生活活動的能力下降。Losmapimod選擇性靶向p38α/？有絲分裂原激活蛋白激酶，或p38？α/？我們利用我們的產品引擎發現，抑制p38α/？降低了p38基因的表達。DUX4FSHD患者肌細胞中的基因。該基因的異常表達DUX4基因是已知的FSHD的根本原因。目前還沒有批准的治療FSHD的方法，FSHD是最常見的肌營養不良症之一，據估計，美國的患者人數為1.6萬至3.8萬人，全球為30萬至78萬人。Losmapimod已經獲得了FDA和歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)的孤兒藥物指定，用於治療FSHD，並於2021年5月獲得了FDA的快車道指定。

在我們發現p38α/？抑制劑在降低血管緊張素轉換酶抑制劑中的作用後DUX4為了研究FSHD在臨牀前模型中的表達，我們對已知化合物進行了廣泛的綜述。作為我們評估的結果，基於大量和有吸引力的臨牀前和臨牀數據，我們確定losmapimod為首選開發候選藥物。我們於2019年2月從葛蘭素史克(或葛蘭素史克)的附屬公司獲得了losmapimod的許可。葛蘭素史克此前曾在多項臨牀試驗中對近3500名受試者使用洛斯帕莫特，其中包括一項3期臨牀試驗，在這些研究中，洛斯帕莫特總體耐受性良好。葛蘭素史克沒有對患有FSHD或任何其他肌肉疾病的患者進行洛斯拉帕莫特的臨牀試驗。我們在患者來源的與組織相關的細胞模型中進行了廣泛的洛斯帕莫特臨牀前測試，觀察到洛斯帕莫特選擇性地降低了。DUX4基因表達，恢復了健康的基因表達特徵，對健康的人體肌肉細胞或其他類型的細胞影響最小。

我們進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、國際2b期臨牀試驗，稱為ReDUX4，在80名FSHD患者中評估洛莫帕莫特。在這項2b期臨牀試驗中，主要終點改變為DUX4基因表達，一種實驗性的分子生物標記物。次要終點包括對血液中安全性和耐受性、藥代動力學或PK的評估，以及肌肉健康、結構和功能的測量，包括肌肉脂肪浸潤(MFI)、可到達的工作空間(RWS)和患者報告的結果。同時，我們啟動了一項單中心開放標籤第二期臨牀試驗，以調查洛斯帕莫特對FSHD患者慢性治療的安全性和耐受性。在正在進行的開放標籤試驗的擴展中，我們還在評估肌肉功能、肌肉力量和患者報告的生活質量的測量。

我們展示了2021年6月ReDUX4試驗的全部數據。雖然沒有達到主要終點，但結果顯示，與安慰劑相比，在肌肉健康和功能的多項衡量標準上，臨牀上都有相關的好處。

1

患者在48周時報告了結果。洛斯帕莫特治療的參與者在中間肌肉中測量到的MFI進展較慢，這些肌肉已經受到疾病的影響，最有可能顯示出疾病進展的跡象。與安慰劑組相比，洛斯拉帕米特組的正常外觀肌肉似乎得到了保護。洛斯莫特治療可以減緩RWS的下降速度，改善RWS的可接近表面積，這是一種評估上肢活動範圍的功能指標，已被證明是衡量獨立性的重要指標。此外，通過患者全球變化印象(PGIC)評估，患者報告説，與安慰劑相比，使用losmapimod治療時感覺更好。PGIC是患者自我報告的感覺和功能變化的一種衡量標準。洛斯帕莫特總體耐受性良好，沒有與藥物相關的嚴重不良事件報告。

基於ReDUX4的數據，我們與外部專家、美國和歐盟監管機構(包括FDA)進行了接觸，並在3期試驗設計的關鍵方面取得了一致。我們預計在2022年第二季度啟動我們的第三階段試驗REACH。REACH將是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國試驗，以評估洛莫帕莫特治療FSHD的有效性和安全性。這項試驗預計將招募大約230名患有FSHD的成年人。患者將以1：1的比例隨機接受洛斯帕莫特(每天兩次口服15毫克片劑)或安慰劑，並在48周的治療期內進行評估。研究的主要終點是RWS與基線的絕對變化。次要終點包括MFI、PGIC和上肢神經性疾病(Neuro QoL UE)的生活質量。該試驗還將包括以患者為中心的醫療保健利用評估。

我們的另一個候選產品FTX-6058是一種正在研究的口服胎兒血紅蛋白(HBF)誘導劑，正在開發中，用於SCD和選擇其他血紅蛋白疾病，包括貝型地中海貧血。FTX-6058的設計目的是與胚胎外胚層發育(EED)結合，並抑制多梳抑制複合物2(PRC2)的轉錄沉默活性。通過這樣做，臨牀前研究表明，FTX-6058下調了關鍵的HBF抑制因子，包括BCL11A和MYB，並上調了HBF。

SCD是一種遺傳性血液疾病，由？亞單位基因突變引起，或HBB吉恩。這種突變會導致異常血紅蛋白(HbS)的形成，這會導致紅細胞(RBC)從圓形變成鐮刀狀，這會顯著削弱它們的功能。β-地中海貧血是一種罕見的血液疾病，由多種基因突變引起。HBB這是一種可以顯著影響血紅蛋白和紅細胞生成的基因。我們設計了FTX-6058，通過誘導兩個γ-珠蛋白基因的表達來彌補這些血紅蛋白疾病的根本原因。HBG1/2他的表情通常在出生後不久就會沉默。這個HBG1/2編碼γ-珠蛋白的基因是HbF的一種成分，已知它可以修復SCD中異常的紅細胞形狀，並補償SCD和β-地中海貧血中HbS的存在。我們觀察到體外培養和體內激活HBG1/2FTX-6058臨牀前研究中的基因。我們還觀察到FTX-6058顯示出強勁的HbF升高水平，對重要的細胞健康標記物沒有不良影響。我們對CD34+來源的細胞進行了額外的臨牀前分析，觀察到FTX-6058治療將HbF水平提高到總血紅蛋白的30%左右，這是通過質譜、高效液相色譜和快速蛋白質液相色譜技術測量的。在細胞模型中，HbF的升高明顯大於我們觀察到的羥基脲。

2020年第四季度，我們啟動了FTX-6058在健康成年志願者身上的一期臨牀試驗。第一階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗旨在評估遞增劑量FTX-6058的安全性、耐受性和PK。在單次遞增劑量(SAD)的隊列中，健康志願者接受了一劑安慰劑或2、4、10、20、30、40或60毫克的FTX-6058。在多次遞增劑量(MAD)隊列中，健康志願者每天服用一次安慰劑或2、6、10、20或30毫克的FTX-6058，連續14天。每個瘋狂的隊列中有六名受試者服用毒品，兩名服用安慰劑。食物效應也在單獨的20毫克劑量隊列中進行了研究。在MAD隊列中包括探索性措施，以評估靶參與、HBG mRNA和含HBF的網織紅細胞(或稱F網織紅細胞)的變化。SCD患者中的6毫克劑量隊列後來被添加到這項試驗中，以進一步告知PK和藥效學(PD)，為未來的劑量選擇建模。

我們報告了2021年8月健康志願者2、4、10、20、30和40毫克SAD隊列以及2、6和10毫克MAD隊列的數據，我們報告了健康志願者60毫克SAD隊列和20和30毫克MAD隊列的數據，以及2021年12月評估食物效果的20毫克隊列數據。

FTX-6058總體耐受性良好，在所有SAD和MAD隊列中，沒有嚴重不良事件報告，也沒有因治療緊急不良事件(TEAE)而停用。數據繼續顯示劑量成比例的PK，在MAD隊列中的平均半衰期約為6-7小時，支持每天一次給藥，FTX-6058沒有觀察到食物效應。來自MAD隊列的數據繼續顯示強勁的靶向參與，H3K27me3在治療14天后從基線水平下降了大約75%-95%就是明證。

2

來自MAD隊列的數據還顯示了時間和劑量依賴性的HBG mRNA誘導，如下圖所示，證明瞭生物學證據。治療後觀察HBG mRNA持續誘導7~10d。在FTX-6058的臨牀前研究中，HBG mRNA的增加一直轉化為HBF蛋白的相同倍數的增加。值得注意的是，人類遺傳學顯示，SCD患者HbF水平高於典型基線水平2-3倍，與SCD患者的預後顯著改善，甚至功能治癒相關。FTX-6058現在已經證明，從6毫克劑量開始，HBG mRNA(HBF蛋白的關鍵前體)的誘導劑量比平均水平高2倍。

FTX-6058與安慰劑的HBG mRNA平均摺疊誘導

如下圖所示，含有F細胞或F網織紅細胞的HBF也從第14天開始增加，並在安全隨訪時(即服藥結束後7至10天)繼續增加。值得注意的是，任何幅度的F網織紅細胞的增加都是HBG mRNA轉化為HBF蛋白產生的第一個指標，但F網織紅細胞的摺疊變化與HBF的摺疊變化並不相關。

FTX-6058與安慰劑相比，F-網織紅細胞平均倍數增加

*這些隊列的摺疊變化被更新，以反映所有隊列中2-30毫克的合併安慰劑數據的摺疊變化，而之前報道的2-10毫克隊列的合併安慰劑數據的摺疊變化。

我們在2021年第四季度啟動了FTX-6058在SCD患者中的1b期臨牀試驗，目的是建立SCD的早期概念驗證。開放標籤試驗旨在評估安全性、耐受性、PK和PD效應，包括最多三劑HBF蛋白誘導，從每天一次6毫克開始，為未來開發的劑量選擇提供信息。每個劑量隊列將有最多10名患者，他們將接受長達3個月的治療。我們預計將在2022年第二季度報告試驗的初步數據，包括HBF蛋白水平。

根據美國國立衞生研究院(National Institutes of Health，簡稱NIH)的數據，大約有7000種罕見的、由基因定義的人類疾病，其中許多都沒有足夠的或沒有得到批准的治療方法。我們目前的藥物靶標識別和開發工作集中在罕見的肌肉、血液和神經疾病上。我們還期望利用FulcrumSeek在其他治療領域和其他疾病中發現針對基因定義疾病的藥物靶點。除了我們優先用於內部開發的藥物目標外，我們還可能確定我們將考慮通過夥伴關係進行開發的其他藥物目標。例如，根據我們與Acceleron的合作和許可協議，我們正在利用FulcrumSeek在肺部疾病領域的目標適應症內發現藥物靶標。Acceleron是Acceleron的全資子公司默克以及根據我們與百時美施貴寶公司的全資子公司MyoKardia的合作和許可協議，對某些遺傳性心肌病的潛在治療。

3

我們的管道

利用FulcrumSeek，我們已經產生了一系列疾病修正療法，解決了罕見遺傳病的已知根本原因。以下圖表彙總了有關我們的渠道的關鍵信息。

我們的戰略

我們正在利用我們專利產品引擎的廣泛適用性來發現和開發調節基因表達的小分子療法，以解決高度未得到滿足的醫療需求領域中基因定義的罕見疾病的已知根本原因。我們相信，我們最初用於治療FSHD、SCD和β-地中海貧血的候選產品可能有潛力治療這些使人衰弱的疾病，在某些情況下，甚至危及生命的疾病。我們戰略的主要組成部分包括：

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基因調控

人類基因組提供了生命的藍圖或遺傳密碼。人類基因組的測序使人們能夠深入瞭解許多疾病的遺傳基礎。基因是生物學的基本單位，但基因本身是相當靜態的。每個細胞的特性和功能是由一組特定的因素決定的，這些因素激活或抑制以所需方式調節基因的機制。通過上調或下調基因表達來控制人類基因組的機制有很多，這些調控機制由不同的途徑和信號控制。基因缺陷或這些調節機制中的任何一種都可能導致基因的錯誤表達、異常表達或沉默，從而可能導致疾病或與疾病密切相關。

下圖説明瞭細胞中基因表達過程中的關鍵步驟，以及它們是如何在各種調控信號和途徑的控制下進行的。

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我們的機遇

我們有能力開發、擴大和表徵人類基因錯誤表達和錯誤調控障礙的複雜細胞模型。我們目前的藥物靶標識別和開發工作集中在罕見的肌肉、血液和神經疾病上。我們還期望利用FulcrumSeek在其他治療領域發現針對基因定義疾病的藥物靶點。我們的靶標識別和驗證過程提供了一種系統的方法來識別獨特的藥物靶標，當這些靶標被激活或被抑制時，可能會增加或減少基因定義的疾病的基因表達，目的是恢復健康或功能的表型。我們的產品引擎被設計成與細胞類型、途徑和治療方式無關。雖然我們的藥物靶點選擇過程是以我們將治療疾病根本原因的小分子療法推進到臨牀開發的戰略為指導的，但我們也可能確定其他治療方式可能解決的藥物靶點，如反義寡核苷酸或ASO、小幹擾RNA或siRNA或抗體。

我們正在繼續擴大我們專有的高度註釋的小分子資料庫，以促進我們通過我們的計算生物學專業知識評估疾病和產生藥物靶標假説的過程。我們在患者來源的組織和疾病相關細胞模型(如骨骼肌細胞、心肌細胞、腦細胞和血細胞)中篩選我們專有的小分子文庫和定製的CRISPR或RNAi文庫。FulcrumSeek的設計目的是提供對基因調控和信號通路的獨特理解，這些通路可能與與感興趣的疾病相關的特定基因的激活或抑制有關。為了實現這一點，我們描述了當目標細胞被微擾劑處理時受到影響的許多特徵，如小分子探針、CRISPR指南、siRNA或microRNAs。這些功能包括對調製的轉錄本(通過RNA測序或RNAseq進行量化)和通過成像技術測量的細胞過程的全面評估。我們希望來自這些屏幕的數據能讓我們對可能與疾病相關的生物學有更廣泛的理解。隨着每一次額外篩查的完成，FulcrumSeek的規模都會增加，我們的洞察力和知識也會進一步擴大。此外，隨着我們與Acceleron和MyoKardia合作的啟動，我們進一步展示了我們的疾病建模和目標識別能力的範圍，擴展到肺病和心血管疾病。

根據美國國立衞生研究院的數據，大約有7000種罕見的、由基因定義的人類疾病，其中許多都沒有足夠的或沒有得到批准的治療方法。我們相信，我們用患者來源的組織相關細胞來選擇和建模某些人類疾病的方法，然後用我們專有的小分子文庫和定製的CRISPR或RNAi文庫進行篩選，可以廣泛應用於識別藥物靶點，這些藥物靶標有可能平衡許多已知的驅動或改善疾病的基因的表達。

我們的方法

幹預控制基因表達的基因調控途徑的能力為FulcrumSeek提供了基礎。我們的方法是廣泛地尋找能夠以所需方式改變基因表達的機制。這些藥物靶點可能是影響信號通路的細胞內靶點或細胞外靶點。我們用來確定哪些基因定義的疾病適合在藥物靶標識別活動中進行評估的主要考慮因素包括：

FulcrumSeek的設計目的是使我們能夠解決由於潛在的遺傳缺陷而導致基因錯誤表達、沉默或導致RNA或蛋白質等基因產物突變的疾病。通過平衡基因表達來治療疾病有多種方法，包括減少致病基因的表達(例如，DUX4在FSHD中)，增加低表達基因的表達或表達補償基因(例如HBG1/2在SCD和β-地中海貧血中)。我們對相關組織的臨牀前建模是成功的關鍵，我們相信這是使用來自該疾病患者的人類細胞系統來實現的最好方法。我們主要尋求識別藥物靶點，這些靶點可能平衡這些人類細胞系統中的基因表達，並且易於使用小分子藥物。除了我們優先用於內部開發的藥物目標外，我們還可能確定我們將考慮通過夥伴關係進行開發的其他藥物目標。

6

我們的主要候選產品

我們已經使用我們的專有產品引擎和篩選工作來確定我們的主要候選產品的藥物靶標。下表彙總了有關我們的主要候選產品的關鍵信息。

我們的FSHD候選產品-losmapimod

面肩肱骨肌營養不良症綜述

面肩肱骨肌營養不良症是一種罕見的進行性和致殘性疾病，目前還沒有批准的治療方法。FSHD是一種最常見的肌營養不良症，對兩性的影響相等，通常在青少年和年輕人中起病。FSHD的特徵是進行性骨骼肌喪失，最初導致面部、肩部、手臂和軀幹的肌肉無力，並進展到下肢和骨盆腰帶的肌肉無力。骨骼肌無力導致嚴重的身體限制，包括逐漸喪失獨立性，包括對面部肌肉的衝擊，這可能會導致溝通問題，難以使用手臂進行日常生活活動，以及難以下牀，許多患者最終變得依賴輪椅進行日常活動。大多數FSHD患者也報告經歷了慢性疼痛、焦慮和抑鬱。FSHD患者的診斷和治療通常由神經科醫生進行。

7

FSH協會估計，在美國，FSHD的患病率約為每20000人中有1人患有FSHD。最近在荷蘭進行的一項研究報告説，患病率更高，每8333人中就有1人。根據這些估計和美國3.2億人口，我們估計美國的患者人數在16,000到38,000人之間。我們認為，可能還有更多的患者沒有被正式診斷，因為人們認為很難獲得診斷，而且事實是沒有批准的治療方法。大約三分之二的病例是常染色體顯性遺傳的家族遺傳，三分之一的病例是零星的。FSHD影響所有民族，其發病率和患病率相似。

FSHD生物學

FSHD是由FSHD基因異常表達引起的DUX4在骨骼肌中導致不適當的存在DUX4蛋白質，一種導致其他基因表達的轉錄因子。通常情況下，DUX4驅動的基因表達僅限於早期胚胎髮育，之後DUX4吉恩沉默了。在FSHD患者中，異常產生的DUX4骨骼肌中的蛋白質調節其他編碼蛋白質的基因，其中一些對肌肉是有毒的。反常的結果DUX4FSHD的表達是肌肉死亡並被脂肪取代，導致骨骼肌無力和進行性殘疾。我們認為，減少DUX4基因及其下游轉錄程序可能為FSHD的治本治療提供一條新的治療途徑。已公佈的臨牀前和人類數據，除了體外培養我們進行的實驗表明，任何DUX4表達可能對患者有益。在臨牀前研究中，我們已經證明瞭肌肉細胞死亡(細胞凋亡)與肌酸水平有直接關係。DUX4表達式，並減少了DUX4導致隨之而來的細胞凋亡減少。如下圖所示，在動物模型中，DUX4在骨骼肌中，隨着激素水平的增加，觀察到相應的功能喪失。DUX4表情。在這些動物模型中，低水平的DUX4在活動性評估中，這些動物的表現與健康動物相似，這表明DUX4功能福利不需要減值。來自人類肌肉活組織檢查的數據同樣表明，DUX4活動與肌肉病理惡化有關。

在所有FSHD患者中，DUX4由於兩種不同類型的基因改變中的一種，導致FSHD1或FSHD2，基因未被沉默或解除抑制。大約95%的患者患有FSHD1，大約5%的患者患有FSHD2。FSHD1是由被稱為D4Z4重複序列的DNA陣列從10個以上的重複單位收縮到9個或更少的單位引起的。這種收縮導致了對DUX4。患有FSHD2的患者沒有有意義的D4Z4重複收縮，但有一種名為Smchd1基因，這通常有助於抑制DUX4基因通過DNA甲基化。

FulcrumSeek確定FSHD的藥物靶點

我們利用患者來源的FSHD1肌肉細胞，稱為肌管，並用我們的小分子探針文庫對它們進行篩選，以確定減少藥物作用的靶點。DUX4表情。我們確定了幾個潛在的藥物靶點，然而，大多數靶點的調節對肌肉細胞的健康或分化產生了不利影響。我們在篩選工作中發現的一個藥物靶點是p38α/？，它曾在其他疾病中進行過廣泛研究，但尚未被報道與其相關。我們沒有觀察到該藥物的不良細胞健康問題。DUX4表達或FSHD，直到我們進行篩選工作。我們評估了多種小分子p38α/？抑制劑，並觀察到兩者的持續降低。DUX4每種p38α/？抑制劑可誘導p38基因的表達和DUX4驅動的基因轉錄本。我們進行了進一步的驗證實驗，以證實使用遺傳方法(如siRNA和crispr單引導RNA)抑制p38α也會導致DUX4表情。此外，聖路易斯大學的研究人員獨立發表了

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一項研究的結果得出結論，p38α/§的抑制劑，包括洛斯帕莫特，抑制了DUX4在細胞和動物FSHD模型中的表達。

Losmapimod概述

在確定p38α/？作為一個潛在的藥物靶點後，我們評估了p38？α/？的多種小分子抑制劑。這些抑制劑中的每一種都曾在治療各種疾病的臨牀試驗中進行過評估，但從未在肌肉疾病中進行過評估。作為我們評估的結果，相對於其他p38α/§抑制劑，我們根據大量和有吸引力的臨牀前和臨牀數據，包括安全性、PK和靶向抑制，以及其開發的晚期，確定洛姆帕莫特為首選開發候選藥物。洛斯帕莫特最初是由葛蘭素史克在多個國家和地區進行的多個適應症的臨牀試驗中，在近3500名受試者中進行評估的。葛蘭素史克沒有評估洛斯帕米在FSHD或任何其他肌肉疾病中的療效。儘管葛蘭素史克沒有在評估的適應症上尋求監管部門的批准，洛斯帕莫特表現出了誘人的PK、PD、安全性和耐受性，包括慢性劑量。此外，我們在使用洛斯帕莫特進行的臨牀前研究中觀察到，p38α/？通路的抑制程度降低。DUX4表達和下游基因表達。在鑑定了losmapimod之後，我們從葛蘭素史克那裏獲得了這種分子的許可，因為我們相信它的安全性和藥理學歷史將大大加快我們的開發計劃，並增強我們未來的監管提交。

2021年6月，我們報告了隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心國際2b期臨牀試驗(ReDUX4)的全部數據。雖然沒有達到主要終點，但與安慰劑相比，我們顯示服用洛斯拉帕莫特治療的FSHD患者疾病進展緩慢，功能改善。在2022年第二季度，我們預計將啟動一項為期48周的隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，以評估洛莫帕莫特治療FSHD的療效。

2020年1月，FDA授予洛斯帕莫德治療FSHD的孤兒藥物稱號。2020年3月，EMA批准losmapimod用於治療FSHD的孤兒藥物指定。2021年5月，FDA批准losmapimod用於治療FSHD的快速通道指定。

臨牀試驗：2b期(ReDUX4)

2021年6月，在FSHD國際研究大會上，我們公佈了我們的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心國際2b期臨牀試驗ReDUX4試驗的全部數據，該試驗在80名FSHD1患者中進行，臨牀嚴重程度評分在Ricci量表上為2至4分。在這項試驗中，我們評估了在24或48周的時間裏每天兩次服用15毫克洛莫帕德或安慰劑片劑的治療效果。招生工作於2020年2月完成。患者被隨機分為治療組和安慰劑組，比例為1：1。FDA於2019年6月接受了losmapimod的IND，我們也在2019年的不同日期提交了CTA，在歐洲和加拿大的地點進行試驗，所有這些都被接受了。我們在2020年8月提供了預先指定的中期分析數據。我們於2021年1月完成了ReDUX4試驗，並於2021年6月24日在FSHD國際研究大會上展示了試驗的全部數據。

主要端點是DUX4受影響的骨骼肌在16周或36周時的基因表達，作為實驗生物標記物。除了安全性、目標參與度和PK數據外，該試驗還旨在捕獲與FSHD進展相關的廣泛數據。次要終點是評價FSHD患者的安全性和耐受性，血液中的PK，骨骼肌活檢中的洛莫帕莫特濃度，血液和肌肉活檢中的靶向參與，以及基於全身骨骼肌MRI生物標記物的療效。全身MRI掃描評估了MFI、肌肉脂肪分數和瘦肉體積的變化。試驗中評估的肌肉被歸類為外觀正常(不受疾病影響)、中度(明顯受疾病影響，但不至於嚴重脂肪替代而喪失所有功能)或終末期(嚴重脂肪替代，如果不是全部失去功能的話)。研究終點包括RWS，Timed Up and Go，或TUG測試，FSHD或FSHD TUG的優化Timed Up and Go測試，手持式測力測量肌力，其他肌肉功能測量和患者報告的結果。

ReDUX4的最初設計包括在24周的治療期間在第16周進行肌肉活檢，然後延長開放標籤。在80名受試者中，有16人完成了24周的治療期，並轉入試驗的開放標籤延長部分。由於持續的新冠肺炎大流行，我們通過一項協議修正案將ReDUX4的治療期從24周延長到48周，以確保受試者的安全，並允許按照最初的計劃在第16周或第36周進行活組織檢查。在試驗的隨機部分，大約64名沒有完成最初24周治療期的受試者繼續接受48周的治療期。從24周延長到48周還允許對骨骼肌MRI次要終點和各種探索性臨牀終點(如RWS、優化的FSHD TUG測試、肌肉功能測量和患者報告的結果)的安慰劑對照設計進行更長時間的評估。

2020年8月，我們宣佈了對ReDUX4試驗的主要終點進行預先指定的中期分析的結果，這是從基線DUX4受試者受影響的骨骼肌中受影響的基因表達

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曾用洛斯莫特或安慰劑治療過。次要和探索性終點沒有作為這項分析的一部分進行評估。前29名隨機受試者的中期分析結果表明，DUX4在16周時，由基因驅動的表達沒有顯示出與安慰劑的分離。然而，在預先指定的敏感度分析中，那些預處理最高的DUX4在他們的肌肉活檢樣本中驅動的基因表達顯示DUX4洛斯帕莫特與安慰劑治療後基因表達的比較。最高表達的肌肉活組織檢查代表了根據基線評估的活組織檢查的最高四分位數。DUX4驅動基因表達。

中期結果包括對完成16周活組織檢查的前29名受試者的分析。評估PK、人口統計學和主要終點。中期分析沒有統計意義，也不包括個別患者水平的數據。受試者被隨機分成兩組，每天兩次口服洛莫帕莫特15毫克(n=15)或安慰劑(n=14)。雖然結果顯示，DUX4在基線活檢顯示最高水平的肌肉活檢的受試者肌肉活檢中驅動的基因表達DUX4基因表達(洛斯帕莫特降低38倍，n=3，安慰劑降低5.4倍，n=5)，人羣水平數據分析DUX4所有29名受試者的基因表達均未顯示洛斯帕莫特與安慰劑的分離(洛斯帕莫特增加3.7倍，n=15，安慰劑增加2.8倍，n=14)。結果表明，肌肉活組織檢查在較高的範圍內DUX4可能需要基線驅動的基因表達才能觀察到減少。

2021年6月，我們報告了ReDUX4的完整結果。試驗未達到主要終點，從中的基線更改DUX4受影響的骨骼肌在第16周或第36周的基因表達。在結構和功能FSHD進展和患者報告的48周結果的多項指標上，洛莫帕莫特治療組與安慰劑相比，次級和探索性終點顯示出臨牀相關性和名義上的統計學顯着益處。由於沒有達到主要終點，所有的比較分析都用名義統計p值進行報告。

另外，測量疾病進展和功能的次級和探索性終點在48周時顯示出洛姆阿普特和安慰劑之間的差異。在一項特別的分析中，測量肌肉力量的測力法顯示，與安慰劑相比，服用losmapimod組的參與者表現出進展緩慢的非統計顯著趨勢，以及雙側肩外展肌和踝背屈肌的力量有意義的改善(12%-27%)，這兩個肌肉組在FSHD中受到的影響特別大。功能評分(包括RWS和TUG)顯示肢體功能得到改善，這與測功結果一致。最近設計的兩個量表(FSHD TUG和FSHD Health Index)都沒有顯示出兩組患者與基線相比的變化，也沒有顯示洛斯帕米特組和安慰劑組之間的差異，這表明這些測試對48周內的變化不敏感。運動功能測量也顯示，在48周內，兩組中的任何一組都沒有變化，也沒有組間的差異。48周時，在中間肌肉中，洛斯馬蟲組和安慰劑組之間的肌肉脂肪分數或瘦肉體積沒有差異。

安全性和耐受性數據與之前報道的結果一致，沒有藥物相關的SAE報告。洛斯帕莫特一般耐受性良好，研究人員認為大多數TEAE不太可能與研究藥物有關或無關。據報道，在losmapimod組的兩名參與者中，有三例SAE(術後傷口感染、酒精中毒和一次自殺未遂)，每一例都被評估為與losmapimod無關。沒有人死亡或

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因不良事件而中止。洛斯帕莫特目前已在包括FSHD在內的多個適應症的3600多名受試者的臨牀試驗中進行了評估。

REACH，第三階段註冊試驗

我們計劃在2022年第二季度啟動REACH，這是FSHD中losmapimod的第三階段試驗。基於ReDUX4階段2b研究的數據，我們與包括FDA在內的美國和歐盟監管機構進行了接觸，並在旨在支持完全註冊批准的第三階段試驗設計的關鍵方面取得了一致。REACH將是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國試驗，以評估洛莫帕莫特治療FSHD的有效性和安全性。這項試驗預計將招募大約230名患有FSHD的成年人。患者將以1：1的比例隨機接受洛斯帕莫特(每天兩次口服15毫克片劑)或安慰劑，並在48周的治療期內進行評估。研究的主要終點是RWS與基線的絕對變化。次要終端包括MFI、PGIC和Neuro QoL UE。該試驗還將包括以患者為中心的醫療保健利用評估。

臨牀試驗：ReDUX4開放標籤擴展

2020年2月，我們啟動了ReDUX4試驗的開放標籤延長，以使在ReDUX4中使用losmapimod或安慰劑完成24周或48周治療期的患者能夠接受losmapimod的長期治療。這一開放標籤的擴展包括每三個月進行一次安全性和有效性的臨牀評估，每六個月進行一次全身肌肉骨骼核磁共振檢查，以及在治療六個月後進行一次肌肉針活檢。我們預計，這項試驗將持續到該藥物獲得批准並投入商業使用，或者洛斯拉帕莫特在FSHD的臨牀開發終止為止。

臨牀試驗：第二階段開放標籤研究試驗

在ReDUX4 2b期臨牀試驗的同時，我們還於2019年8月在多達16名FSHD患者中啟動了losmapimod的開放式標籤、單中心2期臨牀試驗，臨牀嚴重程度評分在Ricci量表上為2至4分。在試驗的第一部分，患者每天兩次接受含有15毫克洛斯帕莫特的片劑，為期長達52周。治療期之前進行為期8周的治療前評估，以建立肌肉骨骼MRI生物標記物和臨牀結果評估的基線。我們還使用可穿戴傳感器進行了門診活動評估。我們在荷蘭的一箇中心進行試驗。在52周的治療期之後，參與者可以選擇繼續延長研究，這項研究正在進行中。

主要目的是研究洛斯帕莫特用於FSHD患者慢性給藥的安全性和耐受性。主要終點是評估52周內的安全性和耐受性。次要終點是用藥期間血和肌肉中pHSP27與總HSP27的比值以及pHSP27與總α的比值，以評估給藥期間對p38 HSP27的抑制作用。此試驗還旨在提供有關以下方面變化的初始數據DUX4與治療前相比，在洛斯帕莫特開始治療後的不同時間可能發生的基因表達、MRI生物標誌物、客觀的臨牀結果評估和患者報告的結果。我們打算利用這些數據進一步指導我們在FSHD中應用洛斯帕莫特的臨牀開發策略。

在52周的治療期間，我們測量了DUX4在治療前和治療期間使用肌肉針刺活組織檢查在受影響肌肉中驅動的基因表達。所有患者都接受了治療前的活檢，我們將在治療4或8周後對每個患者進行第二次肌肉穿刺活檢。最初的試驗設計包括48周慢性治療期間的額外活檢，但我們已經從試驗方案中刪除了這一評估，因為ReDUX4的開放標籤擴展包括慢性治療期間的活檢。

我們測量洛斯莫特治療對肩部和上臂功能和活動/步行的潛在影響，以及對肌肉力量和功能、生活質量和日常生活能力的影響，類似於2b期臨牀試驗中的評估。臨牀結果評估是RWS、FSHD-TUG、肌肉力量、運動功能能力，以及通用的和FSHD特有的患者生活質量和日常生活能力報告。其他探索性評估

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包括六分鐘步行測試、肺活量測定和肌肉超聲波。此外，還使用可穿戴傳感器對日常移動性進行了評估。

解析自然史研究

解決FSHD藥物開發障礙的臨牀試驗準備，或RESOLE研究，是由美國國立衞生研究院資助的一項正在進行的自然歷史研究，旨在幫助確定未來FSHD藥物試驗的患者羣體、療效生物標記物和臨牀結果評估。這項研究由羅切斯特大學(University Of Rochester)和堪薩斯大學醫學中心(University Of Kansas Medical Center)協調，並於2018年4月招收了第一個受試者。這項研究將在由8個美國臨牀中心組成的網絡中對160名受試者進行為期24個月的跟蹤調查，並將評估可能適合臨牀試驗的多個生物標記物和臨牀結果評估，並將根據遺傳、人口統計學或臨牀特徵評估患者選擇標準。歐盟的三個地點已經加入了RESOLE方案，並將對60名受試者進行24個月的跟蹤調查。我們相信，這項自然歷史研究的結果將為臨牀試驗的設計和實施提供信息，並將為與監管機構的討論提供信息。我們還認為，這項研究可能為在缺乏治療的情況下FSHD的疾病進展和功能變化的時間表提供有價值的見解。

在RESOLE研究中，我們資助增加了臨牀結果評估，我們稱之為RWS。RWS是評估上肢活動範圍的功能指標。具體地説，它利用3D運動傳感器技術評估肩部和近端手臂的整體活動能力。根據RWS的評估，保存功能對於保持自理能力和其他直接影響生活質量的日常生活活動能力至關重要。根據已公佈的結果，RWS是衡量獨立性的重要指標。RWS評估由中央閲讀器分析。我們提供了標準化的硬件、軟件和測試條件，以評估美國RESOLE研究中的八個站點和歐洲三個站點的RWS。此外，RWS評估已在美國、加拿大和歐洲註冊為醫療設備。

最近的一項第三方研究評估了18名FSHD受試者長達五年的RWS變化。如下圖所示，研究得出結論，RWS測量能夠在FSHD受試者的1年內檢測到上肢功能的緩慢下降。研究還發現，最顯著的RWS下降出現在肩部以上的象限，而下象限沒有明顯變化，如果受試者手腕上佩戴500克重的RW，RW下降得更明顯。

上圖顯示了四個象限中的RW。優化後的RWS包括一個額外的背部區域，如下圖所示。

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臨牀試驗：第一階段

根據我們於2018年12月提交的CTA，我們在歐洲的健康成年志願者和FSHD患者身上進行了洛斯拉帕莫特的隨機第一階段臨牀試驗。該試驗的主要目的是調查洛斯帕莫特在健康志願者和FSHD患者中的安全性和耐受性。第二個目標是評估FSHD患者血液和肌肉中重複劑量的PK和靶點參與度。這項試驗於2019年9月完成給藥，我們在2020年3月提供了非盲法數據。

在第一組中，10名健康志願者被隨機分成兩組，先口服7.5 mg洛斯帕莫特(n=8)，然後在洗脱期後單次口服15 mg，或在兩個給藥期內單次口服安慰劑(n=2)。在第二組中，15例FSHD患者隨機接受安慰劑(n=3)、洛莫帕莫特7.5 mg(n=6)或洛莫帕莫特15 mg(n=6)口服，每日2次，共14天。第三個隊列是開放標籤，5名FSHD患者每天服用15毫克洛莫帕米，連續14天。在基線和治療期間對正常外觀(第二組)和活躍受累(STIR+)肌肉(第三組)進行活組織檢查。

洛斯帕莫特耐受性良好，沒有嚴重不良反應的報道。在健康志願者和FSHD患者中觀察到相似的耐受性、安全性和PK。洛斯帕莫特治療顯示出劑量依賴性的PK和血液中靶點的參與。洛斯帕莫特治療的FSHD患者在骨骼肌中也獲得了劑量依賴的濃度，肌肉與血漿的暴露比約為1：1。在骨骼肌中也觀察到了劑量依賴的靶點參與的證據。洛莫帕莫特每日口服兩次，劑量為15毫克，顯示了持續的藥物濃度，在使用人FSHD肌管的臨牀前模型中，洛莫帕莫特顯著降低了DUX4驅動基因表達。這些數據支持在我們正在進行的2b期安慰劑對照臨牀試驗和洛斯帕莫特2期開放標籤臨牀試驗中選擇每天兩次口服15毫克的洛斯帕莫特。

在與葛蘭素史克達成許可協議之前，我們為這項試驗生產了洛斯帕莫特膠囊。在我們正在進行的第二階段臨牀試驗中，我們使用的是葛蘭素史克公司生產的洛斯拉帕莫片。我們證實洛司帕莫特膠囊的PK值與葛蘭素史克公司生產的洛司帕莫特片劑的PK值一致。我們還證實，我們的losmapimod膠囊在血液中的p38α/？靶結合與葛蘭素史克生產的losmapimod片劑先前的靶結合數據是一致的。

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葛蘭素史克治療洛莫帕米的臨牀研究進展

葛蘭素史克進行了多個一期和二期臨牀試驗，以及一項洛姆帕莫特的三期臨牀試驗，包括用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性冠脈綜合徵和其他心血管疾病、神經性疼痛、嚴重抑鬱障礙、局灶性節段性腎小球硬化和類風濕性關節炎的患者。在24個試驗中，近3500名受試者服用洛斯帕莫特，單次劑量高達60毫克，重複口服劑量高達15毫克，每天兩次，持續長達52周。我們每天兩次使用15毫克的洛斯帕莫特治療FSHD的臨牀試驗。葛蘭素史克沒有對患有FSHD或任何其他肌肉疾病的患者進行洛斯拉帕莫特的臨牀試驗。

在葛蘭素史克進行的洛斯帕莫特臨牀試驗中，服用洛司帕莫特的受試者和服用安慰劑的受試者在不良事件或不良反應(AEs)的頻率上沒有顯著差異。葛蘭素史克通常觀察到服用洛司帕莫特的患者和服用安慰劑的患者發生嚴重不良事件(SAE)和死亡的頻率相似。這些試驗包括對洛莫帕莫特心血管風險概況的廣泛評估，包括對延長校正的QT的潛力的評估。葛蘭素史克報告説，與安慰劑相比，洛伐他莫特與安慰劑相比，基線後心電圖異常或生命體徵的發生在臨牀上沒有相關差異。葛蘭素史克在所有這些試驗中都沒有發現洛斯帕莫德的安全信號。在這24項洛斯帕莫特的臨牀試驗中，有14項沒有SAE的報道。

葛蘭素史克公司進行的最大規模的安慰劑對照臨牀試驗是治療心臟病發作後急性冠脈綜合徵的3期臨牀試驗。在這項試驗中，1700多名患者每天服用7.5毫克的洛斯帕莫特或安慰劑，持續12周，然後再隨訪12周。在這項試驗中，葛蘭素史克觀察到安慰劑組與losmapimod組的不良反應和SAE的比例相似。

安慰劑組也有10個致死性SAE，而losmapimod組有13個致死性SAE。在安慰劑組中，致死性SAE分別為感染和感染(2例)、全身疾病和管理部位情況(2例)、呼吸、胸部和縱隔疾病(3例)、心臟疾病(1例)、胃腸疾病(1例)和腫瘤(1例)。在Losmapimod組中，致死性SAE依次為感染和感染(4例)、全身疾病和管理部位情況(3例)、呼吸、胸部和縱隔疾病(2例)、心臟疾病(1例)、損傷中毒和操作併發症(1例)、胃腸道疾病(1例)和腫瘤(1例)。

在洛斯拉帕莫特的14個1期和2期安慰劑對照臨牀試驗中(服用洛莫帕莫特的N=1327個；服用安慰劑的N=735個)，服用洛斯帕莫特的受試者和服用安慰劑的受試者的SAE分佈相似。最常見的SAE是心臟疾病(2%的安慰劑；3%的洛斯帕莫德)和呼吸、胸部和縱隔疾病(1%的安慰劑；2%的洛斯帕莫德)。在這14個試驗中，有11個試驗報告了SAE；3個試驗報告沒有SAE。

除了葛蘭素史克進行的24項試驗外，另一家贊助商還進行了一項安慰劑對照的losmapimod第二期臨牀試驗，73名有心血管症狀的COPD患者服用7.5毫克的losmapimod或安慰劑，為期16周。洛司帕米特組有36名受試者，安慰劑組有37名受試者。在這項試驗中，洛莫帕莫特組共有6例(17%)SAE，包括COPD和肺炎的加重，而安慰劑組有1例(3%)SAE。

在以前的研究中，葛蘭素史克觀察到，在每天兩次劑量分別為2.5 mg、7.5 mg和15 mg後，人類的p38α/§靶向抑制在谷期約為10%、30%和50%，在峯值約為40%、60%和70%。此外，基於體外培養我們用洛斯馬普特對fshd肌管的研究數據顯示，我們在齧齒類動物身上獲得的肌肉暴露，與每天兩次15毫克劑量的人體血液中的濃度相似，將導致強大的p38α/？靶的結合，並將減少？DUX4在FSHD骨骼肌中驅動的基因表達增加了50%以上。我們認為這一數據支持我們的結論，即每天兩次服用15毫克洛斯帕莫特是治療FSHD患者的合適劑量。

我們的血紅蛋白病候選產品-FTX-6058

血紅蛋白病是一類影響血紅蛋白的遺傳性疾病，血紅蛋白是紅細胞的重要組成部分。血紅蛋白的功能是向組織輸送氧氣：當紅細胞在肺部循環時，血紅蛋白吸收氧氣，然後將氧氣排到組織中，以便它們可以正常運作。血紅蛋白疾病導致異常(突變)血紅蛋白或低水平血紅蛋白，而這兩種情況都與顯著的發病率和死亡風險相關。我們正在開發FTX-6058，它旨在提高HBF水平，用於治療SCD患者和選擇其他血紅蛋白疾病，包括β-地中海貧血。

鐮狀細胞病概述

鐮狀細胞病是一種遺傳性紅細胞疾病。SCD的根本原因是一種在低氧條件下聚合的突變血紅蛋白。這種聚合會產生異常的、拉長的或鐮刀狀的紅細胞，最終導致溶血和血管損傷，這會導致SCD患者的主要疾病，並顯著限制患者的壽命。

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SCD患者通常遭受嚴重的臨牀後果，可能包括血管閉塞性危象、貧血、疼痛、感染、中風、心臟病、肺動脈高壓、腎衰竭、肝病和預期壽命縮短。根據美國醫學會發表的一項研究，大約32.5%的成年SCD患者因疼痛危象而每年住院三次或更多。據報道，SCD會使患者的預期壽命縮短約20到30年。SCD患者主要由血液科醫生治療。

在美國，新生兒SCD篩查是強制性的，估計患病率約為10萬人。根據EMA的數據，在歐洲，估計患病率約為13.4萬人。根據世界衞生組織(World Health Organization)的數據，全球每年的發病率估計約為30萬名新生兒。SCD在非洲和中東最為流行。

批准的SCD藥物治療主要集中在管理和減少疼痛發作， 血管閉塞危象和血紅蛋白S聚合受阻。美國批准的四種藥物是羥基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨醯胺。羥基脲被批准用於治療與SCD相關的貧血，以減少痛苦危象的頻率和輸血的需要。羥基脲有骨髓抑制和惡性腫瘤的黑匣子警告。一般來説，它受到其不良副作用、患者反應不一致以及對藥物細胞毒性作用的擔憂的限制。L-谷氨醯胺被批准用於減少與該疾病相關的嚴重併發症。由全球血液治療公司銷售的Voxelotor被加速批准為血紅蛋白聚合抑制劑。這種方法通過更長時間地保持氧氣，來維持或增加SCD中的突變血紅蛋白HBS的總量。由諾華製藥或諾華公司銷售的P-選擇素抑制劑Crizanlizumab被批准用於減少血管閉塞性危機的頻率。

輸血可以用來減少紅細胞的鐮狀。雖然輸血對SCD的治療至關重要，但這種治療方法也有一些限制，包括患者接觸有限和嚴重的併發症，如鐵負荷過高。目前唯一被批准用於治療嚴重SCD的潛在治療方法是骨髓移植。然而，由於很難找到合適的匹配供者，以及與治療相關的風險(包括大約5%的死亡率)，這種治療方案並不常用。骨髓移植更常提供給有手足相合捐贈者的兒科患者。

雖然治療SCD的多種實驗方法正在臨牀試驗中探索，但大多數都集中在症狀緩解或隨着最後一線基因治療的臨近。正在研究的症狀性方法旨在影響與細胞粘附、鐮狀、血栓形成和鐵穩態相關的問題。我們預計，一種新型口服HBF誘導劑，通過抑制突變血紅蛋白引起的病理聚合來影響SCD的根本原因，可能成為SCD的標準治療方案。諾華公司和全球血液治療公司已經獲得批准，用於治療SCD的特定成分(分別為低血紅蛋白和VOCs)。目前治療SCD的基因治療方法主要集中在提高HBF，但尚無基因治療SCD的方法被批准，基因治療方法的有效性、安全性和持久性尚未確定。基因治療需要在住院過程中通過骨髓移植進行，這也被稱為幹細胞移植或造血幹細胞移植。作為移植過程的一部分，患者接受清髓性化療，殺死骨髓中的細胞，以支持基因治療。儘管正在努力開發SCD的基因療法，但我們認為仍有很高的需求尚未得到滿足，通過提高HBF來治療這種疾病的小分子口服療法可以更好地解決這一問題。

SCD生物學

SCD是由基因突變引起的HBB吉恩。這個基因編碼一種蛋白質，它是血紅蛋白的關鍵成分，血紅蛋白是一種蛋白質複合體，其功能是在體內輸送氧氣。成人血紅蛋白是由四種蛋白質、兩種血紅蛋白亞基和兩種血紅蛋白α亞基組成的複合體。在系統性紅斑狼瘡患者中，血紅蛋白由兩個突變的B亞基和兩個α亞基組成，其結果是HbS的形成。突變的結果是氧氣運輸效率降低，形成鐮刀狀的紅細胞。這些鐮刀狀的細胞比健康細胞柔韌性差得多，會阻塞血管(血管閉塞)或破裂細胞(溶解)，導致疼痛、貧血、不可逆轉的器官損傷甚至死亡。

在胎兒發育過程中，血紅蛋白的主要形式是血紅蛋白。與成人的血紅蛋白相似，HbF也是由四種蛋白質、兩個α亞基和兩個γ亞基組成的複合體。出生後不久，編碼γ亞基的基因HBG1和HBG2基因是沉默的，而HBB基因被激活了。如上所述，SCD是由HBB產生突變的？亞基的基因。

由於遺傳了額外的基因突變，一小部分具有鐮狀細胞突變的個體繼續產生高水平的HBF，這被稱為HBF的遺傳性持久性，或HPFH。HbF升高的患者表現為

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SCD的最小臨牀表現。在沒有HPFH的患者中，由於治療幹預或其他遺傳特徵的遺傳，HbF水平低至基線水平的3%，可導致該病臨牀表現的減少。

我們解決慢性阻塞性肺疾病根本原因的方法

我們解決SCD根本原因的策略是確定一種誘導HBF表達的藥物機制。我們認為FTX-6058可能通過這種作用機制解決SCD的根本原因。

概述ß-地中海貧血

β-地中海貧血是一種罕見的血液疾病，與構成成人血紅蛋白的兩種蛋白質之一的β-珠蛋白的缺失或產生減少有關。這會導致血紅蛋白水平異常低，以及導致紅細胞破壞的α-珠蛋白鏈過剩。表型的嚴重程度與α-和非α-珠蛋白鏈合成的不平衡程度有關。貝珠蛋白的缺失是由於HBB基因缺失被稱為0地中海貧血。其他HBB基因的改變可以產生一些β-珠蛋白，但數量會減少。減少的礦化球蛋白被稱為礦化球蛋白。+地中海貧血。由於低血紅蛋白水平引起的嚴重貧血，許多貝氏地中海貧血患者需要長期輸血，這些患者被稱為輸血依賴患者。據估計，全世界每年有40,000名嬰兒出生時患有β-地中海貧血，其中25,000名嬰兒需要輸血。貝氏-地中海貧血患者主要由血液科醫生治療。

貝氏地中海貧血根據疾病的嚴重程度，臨牀上分為三種類型：重度、中度和輕度。最嚴重的一種形式是嚴重的地方性貧血(也稱為庫利氏貧血)，通常在出生後不久就被診斷出來，患者患有危及生命的貧血。兒科患者不會以典型的速度生長和體重增加，而且經常有肝臟、心臟和骨骼的問題。許多貝型地中海貧血患者需要頻繁輸血以預防嚴重貧血，這種治療本身就會由於體內鐵的積聚而導致長期問題。中間地中海貧血是一種不太嚴重的疾病，會導致輕度到中度貧血。這些患者有時需要輸血，具體取決於症狀的嚴重程度。輕度地貧患者患有非常輕微的貧血，一般不需要治療。擁有以下任一項0 or ß+地中海貧血並不一定預示着臨牀疾病的嚴重程度，因為這兩種類型的人都被診斷出患有重型地中海貧血和中間型地中海貧血。HbF的任何增加都有可能改善這種疾病。

目前，許多β-地中海貧血患者的治療標準是頻繁輸血以治療貧血。唯一的潛在治療方法是異基因造血幹細胞移植，這與包括死亡在內的併發症風險相關，而且僅限於有合適捐贈者的患者。2019年6月，歐盟委員會授予ZYNTEGLO有條件的營銷授權，ZYNTEGLO是藍鳥生物公司(Bluebird Bio，Inc.)開發的一種基因療法，用於治療患有輸血依賴型β-地中海貧血和某些基因型的成年和青少年患者。藍鳥已經在美國發起了一項滾動的生物製品許可證申請，即BLA，提交給betibelogene autotemcel。FDA於2021年11月接受了BLA用於betieglogene autotemcel的優先審查，PDUFA的目標日期為2022年5月20日。Acceleron與Celgene Corp.或Celgene合作，獲得了FDA

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EMA批准了luspatercept，這是一種紅系成熟劑，用於治療需要頻繁輸血的成年貧血患者。在臨牀試驗中，還有多種其他實驗方法正在探索中，包括使用小分子方法、基因療法和基因編輯方法。儘管仍在努力開發新的治療方法，但我們相信仍有很高的需求尚未得到滿足，可以通過小分子口服療法通過增加HBF來治療這種疾病。

貝型地中海貧血的生物學研究

β-地中海貧血是由基因突變引起的HBB吉恩。這些突變會干擾β-珠蛋白的產生。一些突變會導致不產生貝珠蛋白，而另一些突變會導致產生的貝珠蛋白數量減少。

我們解決貝型地中海貧血根本原因的方法

我們認為某些類型的β-地中海貧血可以通過一種上調HBF的療法來治療。因為血液中含有HBF，所以出生後不久，患有重度β-地中海貧血的嬰兒通常不會有任何症狀。當出生後HbF水平下降，而礦化珠蛋白未能升高時，就會出現貧血，患有礦化-地中海貧血的嬰兒開始出現這種疾病的症狀。HbF水平較高的中間地中海貧血患者比HbF水平較低的患者症狀較少。我們認為FTX-6058可能適合於臨牀開發，用於治療不健康的患者。0而是那些依賴輸血的人。

FulcrumSeek確定治療SCD和β-地中海貧血的藥物靶點

應用FulcrumSeek，我們以人臍帶血來源的紅系祖細胞2(HUDEP2)細胞為模型，進行了目標識別和驗證活動，以研究HBF的再激活。HUDEP2細胞是未成熟的紅細胞。通過篩選我們的小分子探針文庫和CRISPR文庫，我們確定了幾個潛在的藥物靶點，它們激活了HBG1/2基因，並導致HbF升高。每種篩選方法都確定了相同的蛋白質複合體，我們認為這些複合體在負責HBF產生的基因的表達中起着重要作用。我們進行了額外的驗證實驗，在這些實驗中，我們觀察到抑制這個複合體的幾個成分可以導致所需的HbF升高。我們還觀察到，抑制這些成分並不會對重要的細胞健康標記物產生負面影響。

在評估了它作為藥物靶點的可操作性之後，我們選擇了這個蛋白質複合體中的一個成員進行藥物發現活動，我們稱之為HBF藥物靶點。HBF藥物靶點的正常生理作用是促進蛋白質翻譯後修飾，我們藥物化學項目的目標是優化HBF藥物靶點的抑制劑。我們開發了體外培養和體內目標接觸分析，以及使X射線結晶學，以發現和開發FTX-6058，一種新的小分子抑制劑的HBF藥物靶標。

FTX-6058

FTX-6058是一種口服HBF誘導劑，正在開發中，用於SCD和選擇其他血紅蛋白疾病，包括？地中海貧血。FTX-6058被設計用來與EED結合並抑制PRC2的轉錄沉默活性。通過這樣做，臨牀前研究表明，FTX-6058下調了關鍵的HBF抑制因子，包括BCL11A和MYB，並上調了HBF。我們在2021年第四季度啟動了FTX-6058在SCD患者中的1b期臨牀試驗。此外，我們在2021年第四季度提交了FTX-6058在其他選定的血紅蛋白疾病(包括貝型地中海貧血)中的IND，並預計在2022年第二季度啟動1b期研究。2022年2月，FDA批准FTX-6058為治療SCD的孤兒藥物。

臨牀試驗：第1階段FTX-6058

2020年第四季度，我們啟動了FTX-6058在健康成年志願者身上的一期臨牀試驗。第一階段隨機、雙盲、安慰劑對照試驗旨在評估遞增劑量FTX-6058的安全性、耐受性和PK。在SAD隊列中，健康志願者服用一劑安慰劑或2、4、10、20、30、40或60毫克的FTX-6058。在瘋狂的隊列中，健康志願者每天服用一次安慰劑或2，6，10，20或30毫克的FTX-6058，連續14天。每個瘋狂的隊列中有六名受試者服用毒品，兩名服用安慰劑。食物效應也在單獨的20毫克劑量隊列中進行了研究。在MAD隊列中包括探索性措施，以評估靶參與、HBG mRNA和含HBF的網織紅細胞(F-網織紅細胞)的變化。SCD患者中的6毫克劑量隊列後來被添加到這項試驗中，以進一步為未來的劑量選擇提供PK和PD建模信息。試驗中的所有其他隊列都已經完成。

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我們報告了2021年8月健康志願者2、4、10、20、30和40毫克SAD隊列以及2、6和10毫克MAD隊列的數據，我們報告了健康志願者60毫克SAD隊列和20和30毫克MAD隊列的數據，以及2021年12月評估食物效果的20毫克隊列數據。

FTX-6058總體耐受性良好，沒有SAE報告，也沒有因所有SAD和MAD隊列中的TEAE而停用。數據繼續顯示劑量成比例的PK，在MAD隊列中的平均半衰期約為6-7小時，支持每天一次給藥，FTX-6058沒有觀察到食物效應。來自MAD隊列的數據繼續顯示強勁的靶向參與，H3K27me3在治療14天后從基線水平下降了大約75%-95%就是明證。根據我們的臨牀前研究，這種水平的靶參與預計會導致強有力的誘導HBG1/2從而提高HBF產量。

來自MAD隊列的數據還顯示了時間和劑量依賴性的HBG mRNA誘導，如下圖所示，證明瞭生物學證據。治療後觀察HBG mRNA持續誘導7~10d。在FTX-6058的臨牀前研究中，HBG mRNA的增加一直轉化為HBF蛋白的相同倍數的增加。值得注意的是，人類遺傳學顯示，在SCD患者中，HbF增加2-3倍與顯著改善預後，甚至是功能性治療有關。FTX-6058現在已經證明，從6毫克劑量開始，誘導效果超過平均2倍。

FTX-6058與安慰劑的HBG mRNA平均摺疊誘導

如下圖所示，在安全隨訪期間，即服藥結束後7至10天，F-網織紅細胞也有所增加。值得注意的是，任何幅度的F網織紅細胞的增加都是HBG mRNA轉化為HBF蛋白產生的第一個指標，但F網織紅細胞的摺疊變化與HBF的摺疊變化並不相關。

FTX-6058與安慰劑相比，F-網織紅細胞平均倍數增加

*這些隊列的摺疊變化被更新，以反映所有隊列中2-30毫克的合併安慰劑數據的摺疊變化，而之前報道的2-10毫克隊列的合併安慰劑數據的摺疊變化。

2021年第四季度，我們啟動了一項針對SCD患者的1b期臨牀試驗，我們預計將在2022年第二季度報告該試驗的初步數據。這項試驗可以提供一個機會，展示HBF蛋白在SCD患者中的誘導作用，並將被用來幫助為潛在的2/3期試驗提供信息，我們預計該試驗將於2023年啟動。我們還在2021年第四季度提交了一份IND，以支持啟動非SCD血紅蛋白疾病的臨牀開發，包括β-地中海貧血。我們預計在2022年第二季度啟動非SCD血紅蛋白病變的1b期試驗。

臨牀前研究

我們觀察到體外培養和體內激活HBG1/2FTX-6058臨牀前研究中的基因。我們觀察到FTX-6058提高了HBF水平，對重要的細胞健康標記物的不良影響最小。AS

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如下圖所示，我們還觀察到體外培養5例健康供者和1例SCD供者經藥物治療7天后，分化為紅細胞的原代人CD34+細胞HBF表達上調。FTX-6058顯示這六個供體細胞系中的每一個HbF均顯著高於基線水平。我們對CD34+來源的細胞進行了額外的臨牀前分析，觀察到FTX-6058治療將HbF水平提高到總血紅蛋白的約30%，這是通過質譜、高效液相色譜和快速蛋白質液相色譜技術測量的。值得注意的是，基於對其他機制數據的回顧，CD34+細胞中HBF摺疊的誘導已可靠地應用於臨牀。

FTX-6058治療效果觀察

在分化的原代人CD34+細胞中

此外，我們還比較了FTX-6058與羥基脲在CD34+細胞中的作用。我們觀察到羥基脲對HbF升高的影響很小，而我們觀察到FTX-6058顯著升高HbF。在FTX-6058和羥基脲聯合處理的細胞中，我們觀察到相對於單獨使用任何一種化合物，效果都有所增強。

此外，我們還研究了FTX-6058在SCD小鼠模型中的作用，也就是眾所周知的Townes小鼠模型。在這個模型中，老鼠的珠蛋白基因已經被人類的珠蛋白基因取代，從而可以研究可能調節人類血紅蛋白基因表達的機制。Townes小鼠模型已被廣泛用於研究SCD的潛在治療方法。如下圖所示，我們觀察到FTX-6058在每天1次5 mg/kg的劑量下給藥13天后，使HbF表達細胞(即F細胞)和HbF蛋白水平顯著增加，而羥基脲對F細胞和HbF的影響不大。

在左邊的圖表中，我們量化了三種處理條件下小鼠血液中的F細胞佔總細胞的百分比(%F細胞)，顯示為單獨使用賦形劑治療的SCD小鼠的百分比。在右邊的圖表中，我們測定了三種處理條件下人hbf蛋白的水平，將hbf蛋白定量為

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佔總血紅蛋白的百分比。每個值代表治療13天后每次治療8只小鼠的平均值。在這些研究中，我們使用了一種傳統的評估統計顯著性的方法，稱為單向方差分析，或稱方差分析(ANOVA)。在這兩項研究中，FTX-6058的p值均小於0.001，右邊所示研究中羥基脲的p值小於0.01%。

我們的產品引擎概述

FulcrumSeek是一個高通量的發現平臺，我們設計它來識別和驗證藥物靶點，以平衡已知驅動或改善根本原因生物學的基因的表達。我們獲得患者來源的組織相關細胞系或其他相關的人類細胞系。然後我們將這些細胞系區分為與疾病病理最相關的細胞系，包括骨骼肌肌管、心肌細胞、神經元、紅細胞或其他感興趣的細胞系，然後我們將其放大、鑑定併為篩選做準備。我們還產生了一些方法來量化這些細胞系中感興趣基因表達的所需調節。我們將我們高度註釋的專有小分子化合物文庫和定製的CRISPR或RNAi文庫應用於細胞，以評估所需的調製。我們一直在繼續建設我們的能力，以最大限度地描述當相關細胞用小分子或遺傳試劑處理時發生的轉錄變化。除了分析一個特定的感興趣基因外，我們還可以通過多重轉錄組分析來評估多個潛在感興趣的基因，以評估對根本原因生物學的影響。我們對FulcrumSeek進行了重大改進，因此可以測量數千份轉錄本，並可以使用高通量成像技術評估細胞健康和功能的其他功能。我們用多種方式確認藥物靶點，並在幾個患者來源的、與組織相關的細胞系中進行進一步的驗證。在這些細胞模型中還進行了其他研究，以瞭解感興趣基因的調節如何影響細胞功能。我們使用計算生物學，如機器學習算法，來指導藥物靶點的選擇，併產生關於其他藥物靶點的假説，這些假説可能與基因調控途徑有關。

為了進一步優化和提高FulcrumSeek的生產率，我們繼續投資於定製的實驗室自動化和應用技術。我們相信，這些投資增加了檢測吞吐量和穩健性，並擴大了我們在檢測系統中可以有效測量的生物學參數的廣度。我們的第一代產品引擎專注於單基因讀數，簡單的免疫細胞化學，以及專注於單個感興趣基因的一維數據分析。隨着對產品引擎的持續投資，我們啟用了利用RNAseq、高內容成像和機器學習的下一代產品引擎。我們相信，這種下一代產品引擎能夠在生理相關的檢測系統中大規模篩選藥物靶標。

我們設計了我們的發現和開發模型，以總結這種系統的方法，將FulcrumSeek應用於我們評估的每一種新疾病，目的是為患者提供疾病修正療法。下圖概述了我們的藥物目標識別過程。

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重要的是，我們設計了FulcrumSeek，通過合併與潛在藥物靶點相關的臨牀前和臨牀數據，反覆和系統地探索感興趣的疾病或適應症領域。在異質疾病的情況下，這種迭代和系統的方法使我們能夠探索具有較少定義的根本原因基因的疾病，而不是篩選調節根本原因生物學的靶標。這種方法不僅使我們能夠驗證我們的臨牀前模型到臨牀的可譯性，而且使我們能夠利用公共和專有的臨牀數據集產生獨特的臨牀生物學見解。因此，我們相信我們已經極大地擴展了我們可以用FulcrumSeek潛在地詢問的疾病的數量。

疾病相關細胞模型

對人類疾病的準確建模對藥物發現工作至關重要，我們有能力對疾病進行建模，並識別調節患者來源的分化細胞和其他與疾病相關的細胞模型中基因表達的藥物靶點。這些細胞為理解影響人類基因表達和功能的信號通路提供了合適的環境，它們有可能增加從臨牀前研究到臨牀試驗的可譯性。在開始篩選活動之前，我們先對細胞進行表徵和擴展。我們還創建了一個與疾病相關的基因缺陷已經被糾正的細胞系，或者使用來自健康個體的細胞系，以便比較疾病細胞和正常細胞之間的基因調控。如果功能受益所需的基因激活或抑制程度尚不清楚，我們將對這些細胞株進行生理學鑑定，以確定基因調控的閾值在功能上是相關的。

毒品目標識別

我們使用了三種方法來確定潛在的藥物靶點，這些藥物可以調節基因表達，從根本上治療遺傳性疾病-兩種基於實驗室的文庫篩選方法，以及使用我們的FulcrumSeek數據庫和其他數據庫的計算生物學方法。然後，我們評估從這些努力中確定的可能的藥物靶點，目的是推動項目進入領先優化。

高度註釋的小分子化合物文庫

我們的小分子探針庫有註釋，這意味着它由已知的、特徵良好的分子組成，這些分子與生化機制相互作用，具有細胞活性。我們小分子探針庫的目的是識別和詢問調控感興趣基因表達的機制。我們設計文庫的目的是優化生物多樣性，而不是其他優化化學多樣性的小分子篩選方法。我們的文庫目前包括6000多個小分子，涉及大約2500個生化靶標，涵蓋廣泛的藥理學，包括染色質修飾物、轉錄調節和RNA加工、激酶和代謝酶。隨着我們發現和獲取新的機械探頭，我們的圖書館將繼續擴大。

遺傳篩查

我們也可以使用定製的CRISPR或RNAi文庫篩選，這是一種通過選擇性地敲除、減少或增加基因表達來詢問基因組的方法，用於靶標識別。除了我們的小分子篩選方法外，我們還選擇使用CRISPR和RNAi文庫作為藥物靶標鑑定的補充或附加篩選工具。如果從文獻中鑑定出與這些靶點相互作用的小分子，那麼就可以獲得它們進行進一步的藥理學驗證。如果沒有已知的化學物質可用，我們可以建立一個篩查來識別與藥物靶標相互作用的化學物質。這種化學物質將作為藥物化學工作的起點。或者，我們可以使用其他方式尋求發展夥伴關係。

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計算生物學與分析

我們有一個專有的數據庫，其中包含擾動或細胞過程中斷對與疾病相關的人類衍生細胞系統的影響。這個數據庫中捕獲的特徵包括對數千個基因的基因調控措施，以及對細胞功能和健康的其他重要評估。我們的數據庫和分析可以提供關於哪些基因受到我們的幹擾因素的調節以及哪些基因可能難以調節的信息。然後，這些信息被整合到我們的疾病選擇決策過程中。使用FulcrumSeek，我們的方法是利用我們的網絡生物學能力和專業知識來確定細胞中路徑如何相互作用，開發控制基因表達和細胞功能的調控相互作用的網絡地圖，並提出可能被用來調節感興趣疾病的根本原因基因或根本原因生物學的目標。在每種情況下，我們都通過生物實驗來探索這些假説，這些實驗旨在驗證預測的藥物靶點和生物標記物。我們使用驗證性研究來幫助我們以迭代的方式改進我們的計算模型。

藥物靶點驗證

我們最初對藥物靶標驗證的重點是在我們通過篩選方法確定的藥物靶標和對相關根本原因基因表達的調控之間建立牢固的聯繫。我們的驗證工作旨在評估已確定的藥物靶點，使我們能夠優先考慮能夠為患者提供安全有效治療的靶點。我們使用不同的藥理學工具和多種遺傳試劑進行驗證測試，以描述它們對基因表達(RNA和蛋白質)的正交讀出的影響以及隨後對生理功能的影響。

我們的藥物靶標驗證系統方法的重要元素包括：

開發候選對象的發現和表徵

在目標識別和目標驗證之後，我們啟動藥物化學和藥物發現活動，以提出適合臨牀試驗的開發候選藥物。這項工作優化了對口服可用小分子很重要的特性，包括效價、選擇性、pk。 和安全參數。如果我們識別和驗證一種有吸引力的藥物靶點，那麼就有機會繞過或大大加快發現和表徵活動，而其他人以前在不同的適應症中一直在追求這種靶點。例如，可用的化學物質和來自有關p38α/§的科學文獻的支持使我們能夠快速確定我們的候選產品用於治療FSHD。

我們臨牀前化合物圖譜方法的一個關鍵因素是研究一個跨多個患者來源的組織相關細胞的開發候選細胞。我們根據對臨牀試驗中可能遇到的患者異質性的評估來選擇這些細胞。這項分析的目的是讓我們瞭解具有不同遺傳亞型的細胞之間的分子活性是否不同，或者患者分層策略是否適用於臨牀試驗。

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許多基因定義的疾病沒有很好地用動物模型建模，因為這樣的模型沒有適當的預測有效性。在這些情況下，我們試圖開發一種植入模型，將患者來源的人類細胞植入免疫缺陷宿主小鼠的相關組織中，以產生嵌合小鼠。我們可以利用這些嵌合小鼠來評估植入的人類細胞中的基因調控，以及為了有效地發展PK/PD，這些關係將成為治療指數計算和人類劑量預測的基礎。

小分子方法的優勢

我們相信，我們使用口服小分子療法治療遺傳性疾病的方法可能比其他治療方式提供顯著的優勢，因為：

發現篩選計劃

我們利用FulcrumSeek發現了我們正在用小分子藥物治療FSHD、SCD和β-地中海貧血的靶點。我們正在利用FulcrumSeek的廣泛適用性，為肌肉、血液和神經疾病中其他罕見的、基因定義的疾病發現藥物靶點。

我們的目標識別策略和方法在繼續發展。除了進行篩選以識別調節單個根本原因基因表達的靶點外，我們還能夠同時詢問多個(約10個)根本原因基因，並監測對細胞健康的影響，所有這些都可以在一個屏幕上完成(I.e..、多路複用篩選)。我們相信，這種新的方法在生產率上提供了顯著的效率，並允許我們並行測試多個假設。重要的是，FulcrumSeek通過使用高含量分子圖譜(包括RNAseq和細胞成像)進行擴展，使我們能夠同時測量8,000-10,000個基因的表達，並集成與細胞健康和生物學相關的關鍵測量，這使我們能夠擴大我們的篩查能力和生產率。通過使用我們的小分子探針庫和我們的功能基因組學能力，我們的目標是以顯著提高的規模和成本效益進行目標識別。此外，我們正在假設檢驗模式和假設生成模式下使用我們的產品引擎，我們預計這將增加在我們的投資組合中或與合作伙伴合作時識別有吸引力的目標的可能性。

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許可協議和協作

與葛蘭素史克簽訂的參考權和許可協議

2019年2月，我們與葛蘭素史克的關聯公司簽訂了參考權利和許可協議，該協議於2020年9月修訂，根據該協議，葛蘭素史克授予我們參考向FDA提交併由GSK或其關聯公司控制的某些與losmapimod相關的IND的權利，並根據與losmapimod相關的某些專利權授予我們獨家的全球許可。該協議還向我們提供了葛蘭素史克某些有關losmapimod的臨牀前和臨牀數據的全球獨家許可。作為參考權利和根據協議授予的許可的部分對價，我們在簽訂參考和許可協議時向葛蘭素史克發行了12,500,000股B系列優先股。該協議規定，我們有義務使用商業上合理的努力來開發和商業化治療FSHD的特許產品。

根據許可專利權和數據權，該協議授予我們獨家的、可再許可的許可，以研究、開發和商業化losmapimod或任何含有losmapimod的產品作為原料藥，我們稱之為許可產品，用於治療人類疾病。葛蘭素史克保留在許可專利和數據權利下進行非臨牀研究的權利，但沒有授予再許可的權利，並且在我們的同意下，葛蘭素史克可以從事與特定預防性使用許可產品相關的某些開發活動。葛蘭素史克也同意並自那以後將其現有的洛司馬定的生產供應移交給我們。

根據協議，我們將有義務在第一個首次實現這些里程碑的特許產品的特定開發和監管里程碑實現時，向GSK支付總計3750萬美元的里程碑付款，包括在截至2019年12月31日的年度內，我們向GSK支付了250萬美元的里程碑付款，這筆付款是在特許產品的第一個第二階段臨牀試驗啟動時支付給GSK的，以及在首次實現許可產品的一次性年度全球淨銷售額里程碑時，我們向GSK支付了至多6000萬美元。我們還有義務向葛蘭素史克支付版税，範圍從中位數的個位數百分比到較低的兩位數百分比，但不到十幾歲，這是根據我們及其任何附屬公司和分許可人的授權產品年淨銷售額而定的。版税是按許可產品和國家/地區支付的，在特定情況下可能會減少。

我們就一個國家/地區的許可產品支付版税的義務一直延伸到該國家/地區適用的監管機構批准該許可產品的仿製版本，或該許可產品在該國家/地區首次商業銷售的十週年(我們將其稱為版税條款)之前。在各國監管機構為任何許可產品授予的任何獨家營銷權或數據獨佔權(專利權除外)到期後，在該國家/地區適用的版税費率將會降低。此外，如果我們或我們的關聯公司或分被許可人確定需要根據任何專利權從第三方獲得許可，才能在國家/地區使用許可產品，則我們可以從在該國家/地區應支付給葛蘭素史克的特許權使用費中扣除該第三方許可項下我們應支付給第三方的許可費的某個百分比。

如果在我們完成許可產品的第二階段臨牀試驗之前，我們希望將根據協議授予我們的任何許可專利或數據權利再許可給美國以外的任何第三方，我們必須通知GSK我們建議授予此類再許可的條款。葛蘭素史克有權與我們就這種再許可進行談判，如果葛蘭素史克選擇這樣做，我們必須在規定的期限內真誠地與葛蘭素史克進行談判。如果我們和葛蘭素史克不同意對相關權利進行再許可，我們可以不低於葛蘭素史克向我們提供的任何條款的條款，將相關權利再許可給第三方。

除非協議根據其條款提前終止，否則本協議將繼續以國家/地區和許可產品/許可產品為基礎，直到每個國家/地區的許可使用費期限期滿為止，屆時該許可產品在該國家/地區的協議到期，我們將擁有與該國家/地區的該許可產品有關的許可專利權和數據權利的全額支付、免版税和永久許可。如果另一方在履行協議項下的義務時嚴重違約，並且在適用的補救期限內沒有得到糾正，任何一方都有權終止協議。

與Acceleron的合作和許可協議，Acceleron是Acceleron的全資子公司默克

2019年12月，我們與Acceleron簽訂了一項合作和許可協議，以確定生物靶點，以調節與肺部疾病領域內的靶向適應症相關的特定途徑。根據合作和許可協議的條款，我們根據某些知識產權授予Acceleron全球獨家許可，允許其製造、製造、使用、銷售、銷售、進口、出口、分銷和分銷、營銷、營銷、促銷、促銷或以其他方式開發針對或表達某些特定內容的分子和產品。

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我們確定的用於治療、預防或診斷肺部疾病領域內的靶向適應症或適應症的生物靶標。

根據雙方商定的研究計劃，我們將進行化驗篩選和相關研究活動，以確定和驗證進一步研究的潛在生物目標，以支持Acceleron公司候選產品的開發、製造和商業化。研究活動完成後，我們將向Acceleron提供關於我們在進行治療、預防或診斷適應症的研究活動中確定的生物靶標的數據包。在收到數據包後的指定時間內，Acceleron將有權為Acceleron針對此類目標或目標的產品或分子的研究、開發、製造和商業化指定特定數量的生物目標，這些目標由我們確定為與治療、預防或適應症診斷相關。如果Acceleron在指定的期限內沒有指定任何目標，則協議將自動終止。如果Acceleron指定了一個或多個目標，則Acceleron將有義務使用商業上合理的努力，在某些指定的國家為針對Target的一種產品尋求監管批准。在收到針對這些特定國家/地區中的Target的任何產品的監管批准後，Acceleron必須使用商業上合理的努力在每個這些特定國家/地區將該產品商業化。

在我們根據研究計劃進行研究活動期間以及之後的一段特定時間內，我們不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式開發任何用於治療、預防或診斷適應症的化合物或產品，除非用於Acceleron。在我們根據研究計劃進行研究活動期間以及之後的一段特定時間內(加速器除外)，我們不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式開發任何化合物或產品用於治療、預防或診斷針對我們在執行研究活動中確定的特定生物目標的適應症。

Acceleron還可能要求我們提供與生成和優化針對或表達生物靶標的分子相關的藥物化學服務，用於治療、預防或診斷超出研究計劃範圍的適應症。如果我們同意提供此類藥物化學服務，我們將與Acceleron協商確定此類藥物化學服務的範圍、時間表和預算。

根據協議，Acceleron向我們預付了1000萬美元。我們將有權在第一次達到指定的研究里程碑時獲得總計高達1850萬美元的研究里程碑付款。此外，我們將有權在針對Target的產品第一次達到指定的臨牀和監管里程碑時獲得總計1.35億美元的開發里程碑付款，在針對Target的產品第二次達到指定的臨牀和監管里程碑時獲得總計最高6750萬美元的付款。我們還將有權在為實現此類里程碑而針對Target的第一個產品實現一次性年度全球淨銷售額里程碑時獲得總計高達1.45億美元的基於銷售的里程碑付款，以及在針對Target的第二個產品實現此類里程碑的一次性年度全球淨銷售額里程碑實現時獲得總計最高7,250萬美元的基於銷售的里程碑付款。在此基礎上，我們還將有權獲得總計高達1.45億美元的銷售里程碑付款，用於針對Target的第一個產品實現此類里程碑的一次性全球淨銷售額里程碑，以及針對Target的第二個產品實現此類里程碑的一次性全球淨銷售額里程碑的總計最高7,250萬美元。到目前為止，我們已經完成了200萬美元的具體研究里程碑。Acceleron還將根據Acceleron及其任何附屬公司和分許可人的年度全球淨銷售額向Any Target支付從中等個位數百分比到較低的兩位數百分比不等的分級版税。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內按產品支付，在特定情況下可能會減少。

本協議在逐個國家/地區和逐個目標的基礎上繼續進行，直到針對該Target的產品的最後一個使用費期限到期為止，此時，該協議在該國家/地區關於該Target到期，除非該協議根據其條款提前終止。如果另一方在履行協議項下的義務時嚴重違約，並且在適用的補救期限內沒有得到糾正，任何一方都有權終止協議。為方便起見，Acceleron還有權在事先書面通知我們的情況下，針對針對Target的任何分子，以整個協議或逐個目標和逐個分子為基礎終止協議。

與百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb Company)的全資子公司MyoKardia達成合作和許可協議

2020年7月，我們與MyoKardia簽訂了一項合作和許可協議，以確定能夠調節與某些基因定義的心肌疾病相關的感興趣基因的生物靶點。根據協議條款，我們根據某些知識產權授予MyoKardia全球獨家許可，允許其研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、出售、出售、提供銷售、提供銷售、進口、進口、出口、出口、分銷、分銷、營銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式開發針對我們確定的特定生物目標的產品，這些產品能夠調節與某些基因定義的心肌病相關的特定基因。

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根據雙方商定的研究計劃，我們將進行化驗篩選和相關研究活動，以確定和驗證最多特定數量的潛在心肌病基因靶點，或已確定的靶點，以供MyoKardia進一步研究、開發、製造和商業化。我們和MyoKardia將共同努力，確定如何在研究計劃下的研究活動的每個階段取得最佳進展，並確定哪些已確定的目標(如果有的話)符合研究計劃或候選心肌病目標中規定的標準。研究計劃完成後，雙方將共同準備最終的數據包，MyoKardia可能會根據協議為MyoKardia的進一步開發指定某些心肌病目標候選，或心肌病目標。如果MyoKardia在指定的期限內沒有指定任何心肌病目標，那麼協議將自動終止。如果MyoKardia指定了一個或多個心肌病目標，那麼MyoKardia將有義務使用商業上合理的努力來尋求監管部門的批准，並在某些特定的國家和地區針對確定的目標將一種產品商業化。

在我們根據研究計劃或研究期限進行研究活動期間，如果MyoKardia指定了心肌病目標，則在超過研究期限的特定時間內，我們只能按照協議將此類研究活動產生的數據用於MyoKardia。在研究期內及之後的一段特定時間內，我們不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式開發以下任何化合物或產品：(A)協議項下針對心肌病目標候選者的化合物或產品，用於治療、預防或診斷任何適應症；或(B)用於治療被證明與心肌病目標調控的特定特定基因相關的任何基因定義的心肌病。

根據協議，MyoKardia在2020年7月向我們支付了1000萬美元的預付款和250萬美元的預付研究資金。MyoKardia還將向我們報銷不在預付研究資金範圍內的研究活動的費用，最高限額為研究資金總額(包括預付研究資金)。一旦達到特定的臨牀前、開發和基於銷售的里程碑，對於某些確定的目標，我們將有權獲得每個目標總計2.985億美元的臨牀前里程碑付款、開發里程碑付款和基於銷售的里程碑付款，對於某些其他確定的目標，我們將有權獲得每個目標總計高達1.5億美元的付款。到目前為止，我們已經達到了250萬美元的指定臨牀前里程碑。MyoKardia還將根據MyoKardia及其任何附屬公司和再被許可人根據該協議針對任何確定的目標在全球範圍內的產品淨銷售額，向我們支付從中等個位數百分比到較低的兩位數百分比不等的分級特許權使用費。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內按產品支付，在特定情況下可能會減少。

該協議在逐個國家和逐個產品的基礎上繼續進行，直到產品的最後一個使用費期限到期為止，此時該產品在該國家/地區的協議到期，除非該協議根據其條款提前終止。如果另一方在履行其義務時嚴重違約，並且在適用的補救期限內沒有得到糾正，任何一方都有權終止協議。MyoKardia還有權在事先書面通知我們的情況下，為方便起見而終止整個協議，或逐個目標、逐個產品或逐個分子地終止協議。

知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展、加強和保持我們在本領域的專有地位。

我們未來的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力：獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯、挪用或侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有多大程度的權利。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會作為專利在任何特定的司法管轄區頒發，或者任何頒發的專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們也不能保證將就我們或我們的許可人未來可能提交的任何專利申請頒發專利，也不能確保我們擁有或許可的任何專利或未來的專利將在保護我們的候選產品和製造這些專利的方法方面具有商業用途。此外，專利申請中要求保護的範圍在專利授予前可以大幅縮小，其範圍可以重新解釋和解釋。

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甚至在發行後受到挑戰。因此，我們不能保證我們的任何產品都將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。此外，我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。有關與我們知識產權有關的風險的更全面描述，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

我們通常針對我們的關鍵計劃提交專利申請，以確保我們在這些計劃方面的知識產權地位。截至2022年2月24日，我們擁有或授權了9項美國專利，6項美國未決的非臨時專利申請和相關的未決外國專利申請，以及4項美國臨時專利申請。

截至2022年2月24日，我們最先進計劃的知識產權組合彙總如下。起訴是一個漫長的過程，在此期間，最初由美國專利商標局提交審查的權利要求的範圍可能會在發佈之前大幅縮小，如果真的發佈的話。我們預計下面提到的一些未決專利申請可能會出現這種情況。

洛斯馬普蟲

在losmapimod方面，我們擁有一項使用losmapimod治療FSHD患者的美國專利，一項涉及使用其他臨牀階段p38抑制劑治療FSHD患者的美國專利，每一項專利預計將於2038年到期，以及加拿大、墨西哥、歐洲、非洲、澳大利亞和新西蘭、南美以及亞洲的相關專利和正在申請的專利，這些專利將於2038年到期。我們還擁有兩項相關的未決美國非臨時申請和一項美國臨時申請，涉及使用losmapimod治療FSHD和其他疾病的方法，如果導致頒發專利，預計將在2038年至2042年之間到期。葛蘭素史克授予losmapimod作為物質組合物和藥物組合物的專利預計將於2023年2月10日到期。

FTX-6058

我們還擁有三項針對FTX-6058使用方法和配方的未決美國臨時申請，如果獲得頒發的專利，預計將於2042年到期。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們申請的大多數國家，專利期是從最早提交非臨時專利申請之日起20年。

在美國，在某些情況下，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。在某些情況下，FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》獲得延長，作為對FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延長的專利中，只有一項專利可以延長，而且只有那些涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求可以延長。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。涵蓋losmapimod使用的美國專利和我們知識產權的產品可能有權獲得專利期延長。如果我們對候選藥物的使用或候選藥物本身獲得了FDA的批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋已批准用途或候選藥物的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長，但是，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的長度的評估。

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除了專利保護，我們還依靠非專利的商業祕密和機密技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和機密技術很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與任何合作者、科學顧問、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的發明分配協議。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了要求轉讓發明的協議。這些協議可能不會提供有意義的保護。這些協議也可能被違反，而我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違規行為。此外，我們的商業祕密和/或機密技術可能會被第三方知道或獨立開發，或被我們向其披露此類信息的任何合作者濫用。儘管採取了任何措施來保護我們的知識產權，但未經授權的各方仍可能試圖複製我們產品的某些方面，或獲取或使用我們認為是專有的信息。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，但第三方可以獨立開發相同或相似的專有信息，或者以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們知識產權有關的風險的更全面描述，請參閲“風險因素-與我們的知識產權有關的風險”。

製造業

我們沒有任何生產設施。我們已經從葛蘭素史克獲得了足夠的洛司帕莫片或藥物產品，以完成我們正在進行的FSHD第二階段臨牀試驗。我們已經聘請了一家合同製造機構來準備我們自己的原料藥和生產洛斯帕莫片，我們相信我們已經生產了足夠數量的洛斯帕莫特原料藥和片劑來完成我們計劃在FSHD進行的第三階段臨牀試驗。

我們已經從一家合同製造機構獲得了足夠數量的FTX-6058，以完成我們正在進行的第一階段臨牀試驗。

我們預計將繼續依賴第三方生產FTX-6058進行任何未來的臨牀試驗，並生產任何用於臨牀前和臨牀試驗的未來候選產品，以及在我們的候選產品獲得市場批准的情況下用於商業生產。我們的主要候選產品是小分子，可以通過可靠且可重複使用的合成工藝從容易獲得的原料中生產出來。我們預計將繼續開發能夠在合同製造設施中以低成本高效地生產的候選產品。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及獲取補充我們計劃或為其提供必要技術方面與我們展開競爭。

如果我們的所有候選治療產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管部門的批准或其產品的緊急使用授權，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。如果我們的產品

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如果候選藥物獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

如果我們的主要候選產品被批准用於我們目前正在進行的臨牀試驗的適應症，它們將與下面討論的療法和目前上市的藥物競爭。

FSHD

目前還沒有批准的治療FSHD的方法。沙丁胺醇、皮質類固醇和肌肉生長抑素抑制劑的對照試驗都未能證明對FSHD患者有臨牀益處。為病人的虛弱分佈量身定做的低強度有氧運動可能會帶來一些有限的益處。肩帶活動範圍受限可能源於肩周肌無力，在這種情況下，手術肩胛骨固定術可以改善某些患者的功能。也沒有跨國家和地點使用物理或職業治療的標準做法。

據我們所知，目前FSHD的臨牀開發中沒有任何候選產品具有與洛司帕米相同的作用機制，或者是專為治療FSHD的根本原因而設計的。

SCD

已批准的SCD藥物治療主要集中在管理和減少疼痛發作、血管閉塞危象和抑制血紅蛋白S聚合。美國批准的四種藥物是羥基脲、Voxelotor、Crizanlizumab和L-谷氨醯胺。百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)銷售的羥基脲被批准用於治療與SCD相關的貧血，以減少痛苦危象的頻率和輸血需求。由全球血液治療公司銷售的Voxelotor被加速批准為血紅蛋白聚合抑制劑。由諾華公司銷售的Crizanlizumab被批准用於減少血管閉塞性危機的頻率。由Emmaus生命科學公司銷售的L-谷氨醯胺被批准用於減少與這種疾病相關的嚴重併發症。

輸血可以用來減少紅細胞的鐮狀。雖然輸血對SCD的治療至關重要，但這種治療方法也有一些侷限性，包括患者接觸有限和嚴重的併發症，如鐵負荷過高。目前唯一被批准用於治療嚴重SCD的潛在治療方法是骨髓移植。然而，考慮到尋找合適的匹配供者的困難和與治療相關的風險(包括大約5%的死亡率)，這種治療方案並不常用。骨髓移植更常提供給有手足相合捐贈者的兒科患者。

FTX-6058可能會面臨來自SCD患者開發中的許多不同治療方法的競爭。諾和諾德A/S公司正在評估EPI01，這是一種旨在增加HBF產量的小分子藥物，已經完成了一期臨牀試驗。Imara公司正在對PDE9抑制劑IMR-687進行2a期和2b期臨牀試驗，用於鐮狀細胞性貧血患者。Agios製藥公司正在對PKR激活劑Mitapivat進行2/3期臨牀試驗，用於SCD患者。Fora治療控股公司正在對PKR激活劑FT-4202進行2/3期臨牀試驗。全球血液治療公司正在評估HBS聚合抑制劑GBT-601和P-選擇素抑制劑clacumab。GBT-601是一種HBS聚合抑制劑，預計將在2022年年中啟動一項第二階段研究。Clacumab是一種P-選擇素抑制劑，目前正在兩項第三階段試驗中進行評估。武田製藥有限公司正在對TAK-755進行評估，這是一種重組ADAMTS13蛋白，在基線健康的SCD和SCD伴急性血管閉塞危象的參與者中進行第一階段臨牀試驗。輝瑞公司正在進行一期臨牀試驗，評估E-選擇素拮抗劑PF-06755347。CRISPR治療公司(與Vertex製藥公司或Vertex公司合作)正在進行1/2/3期臨牀試驗，評估CTX001這一基因療法。CRISPR治療股份公司和Vertex計劃在2022年第四季度提交BLA/MAA。Aruvant Sciences，Inc.正在進行1/2期臨牀試驗，評估ARU-1801這一基因療法。CSL Behring正在評估CSL200CAL-H，一種基因療法，正在進行一期臨牀試驗。Sangamo治療公司(Sangamo Treateutics Inc.，簡稱Sangamo)正在進行1/2期臨牀試驗，開發SAR445136，這是一種基因編輯細胞療法，可以利用HBF修飾細胞，產生功能性紅細胞。藍鳥正在評估一種名為lovo-cel的基因療法，這是一種3期臨牀試驗。Intellia治療公司還在評估其他幾種基因編輯方法, (與諾華公司合作)、Editas Medicine，Inc.和BEAM治療公司。

貝氏-地中海貧血

目前，許多β-地中海貧血患者的治療標準是頻繁輸血以治療貧血。唯一的潛在治療方法是異基因造血幹細胞移植，這與包括死亡在內的併發症風險相關，而且僅限於有合適捐贈者的患者。歐盟委員會

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2019年6月，ZYNTEGLO獲得了有條件的營銷授權，ZYNTEGLO是藍鳥公司開發的一種基因療法，用於治療患有輸血依賴型β-地中海貧血和某些基因型的成人和青少年患者。然而，2021年8月，藍鳥宣佈計劃結束在歐洲的商業運營，並決定將重點放在美國市場。FDA於2021年11月接受了BLA用於betieglogene autotemcel的優先審查，PDUFA的目標日期為2022年5月20日。Acceleron與Celgene合作，獲得了FDA和EMA對luspatercept的批准，luspatercept是一種紅系成熟劑，用於治療與？地中海貧血相關的成年患者，這些患者需要頻繁輸血。在臨牀試驗中，還有多種其他實驗方法正在探索中，包括使用小分子方法、基因療法和基因編輯方法。儘管仍在努力開發新的治療方法，但我們相信仍有很高的需求尚未得到滿足，可以通過小分子口服療法通過增加HBF來治療這種疾病。

FTX-6058可能會面臨來自許多不同治療方法的競爭，這些方法正在開發中，用於治療輸血依賴型伯-地中海貧血患者。

Bellicum製藥公司正在進行1/2期臨牀試驗，以評估與造血幹細胞移植聯合使用的改良供體T細胞療法。Imara公司正在評估PDE9抑制劑IMR-687，這是一種PDE9抑制劑，正在進行一項2b期臨牀試驗，用於β-地中海貧血患者。Agios製藥公司打算在計劃於2021年進行的兩項第三階段臨牀試驗中評估PKR激活劑mitapivat，用於治療非輸血依賴型和輸血依賴型？地中海貧血患者。Forma治療控股公司打算對PKR激活劑FT-4202進行評估，這是一項針對非輸血和輸血依賴的β-地中海貧血的第二階段臨牀試驗。IONIS製藥公司正在評估IONIS TMPRSS6-LRx，這是一種針對TMPRSS6的ASO療法，用於非輸血依賴型β-地中海貧血中間型的第二階段臨牀試驗。沉默治療公司正在一項健康志願者研究中調查SLN124，一種針對TMPRSS6的siRNA療法。Orchard Treeutics plc正在進行自體OTL-300的第二期臨牀試驗。離體基因療法在治療輸血依賴型β-地中海貧血中的應用。Sangamo正在進行ST-400的1/2期臨牀試驗，該試驗使用一種基因組編輯的細胞療法方法，旨在使用HBF生產功能性紅細胞。CRISPR Treateutics AG與Vertex合作，正在進行CTX001的1/2期臨牀試驗。CTX001使用基因編輯方法上調HBF的表達，用於治療輸血依賴型β-地中海貧血患者。CRISPR治療股份公司和Vertex計劃在2022年第四季度提交BLA/MAA。

政府管制和產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(包括歐盟)的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得營銷批准的流程，以及遵守適用的法規和其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審批和監管

在美國，藥品受聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)以及適用的實施條例和指南的監管。如果申請人在產品開發過程(包括非臨牀測試、臨牀測試、審批過程或審批後過程)期間的任何時候未能遵守適用的法規要求，可能會導致研究、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的進行延遲。

尋求批准在美國銷售和分銷新藥的申請人通常必須令人滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才會獲得FDA的批准：

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臨牀前研究

在申請人開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段，包括體外培養和動物研究，以評估該藥物的安全性和活性，以便在人體上進行初步試驗，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估候選產品毒性的其他研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準。臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗和長期毒性研究可能會繼續進行。

IND和IRB流程

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供自願知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案。

IND是美國食品藥品監督管理局(FDCA)的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人體。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須獲得此類授權。為了支持IND的申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天內的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這些情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。無論何時出於對患者安全的擔憂，並且可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和控制領域的新數據、新發現或新發展，FDA都會強制實施臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定協議或協議的一部分可能不被允許繼續，而其他協議可能被允許。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，臨牀試驗只能

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在FDA如此通知贊助商之後恢復。FDA將根據贊助商提供的信息，糾正先前引用的不足之處，或以其他方式使FDA滿意，證明臨牀試驗可以繼續進行。

贊助商可以選擇，但不是必須的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，包括GCP要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保參加非IND外國臨牀研究的人體受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國學習的方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每家機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求、規程或其他要求進行，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發可能有多種原因，包括FDA、IRB、數據安全監測委員會，或者我們確定參與者或患者暴露在不可接受的健康風險中。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境等因素提出暫停或終止的其他原因。

有關臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給NIH，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。發佈臨牀試驗信息的類似要求也出現在歐洲聯盟(EudraCT)網站：https://eudract.ema.europa.eu/和其他國家。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在註冊臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善患者獲得研究藥物的機會，這些患者可能受益於與註冊試驗不衝突的研究療法。FDA的規定允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在急診和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在審議IND申請擴大獲得研究產品時，FDA將在以下所有標準均適用時確定其適宜性：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者益處證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在待治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持該產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更多人使用；但是，贊助商必須在2期或3期臨牀試驗啟動較早時，或在藥物或生物製劑被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開其擴大准入政策。

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支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下對人類受試者進行研究產品候選的管理，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意書。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這三個階段可能會重疊或合併。在批准後，可能還需要進行額外的研究。

階段1臨牀試驗最初在有限的人羣中進行，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、新陳代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關研究藥物產品的PK和藥理作用的信息，以便設計科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前，可能會進行多項2期臨牀試驗，以獲取信息。第二階段臨牀試驗得到很好的控制，密切監測，並在有限的患者羣體中進行。

第三階段如果第二期臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供大量的臨牀療效證據，並在多個地理上分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗被稱為“關鍵”，旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果獲得批准，如何適當地為藥物貼標籤的數據。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的NDA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究是用來從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外的經驗。

除其他事項外，詳細説明臨牀試驗結果的國際藥品監督管理局年度報告必須提交給美國食品和藥物管理局，國際藥品監督管理局的安全性報告必須提交給美國食品藥品監督管理局：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或動物試驗的結果；體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，是否存在嚴重疑似不良反應的臨牀重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究。他們還必須開發有關藥物的化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

兒科研究

根據2003年“兒科研究公平法”(PREA)，NDA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須提交兒科研究計劃，其中包含擬議的兒科研究或申請者計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以隨時要求修改該計劃。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准部分或全部兒科數據的提交推遲到該產品獲得成人使用批准後，或給予全部或部分兒科數據豁免。

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要求。FDA保留了一份豁免PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低，獲得孤兒藥物指定的候選產品通常不受PREA要求的限制，儘管用於治療某些分子靶向癌症適應症的孤兒指定藥物沒有資格獲得豁免。

審查和批准保密協議

為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明擬議藥物產品的安全性和有效性，以證明其預期的適應症。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括由獨立調查人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

NDA是一種工具，申請者通過它正式建議FDA批准一種新藥產品在美國上市和銷售，以獲得一個或多個適應症。每一種新的非生物藥物候選產品在可以在美國商業化之前，都必須是批准的NDA的對象。BLAS提交生物製品審批。根據聯邦法律，大多數NDA的提交都要繳納申請使用費，2022年聯邦財政年度，需要臨牀數據的申請的使用費為3,117,218美元。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2022財年的年費為369,413美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如具有孤兒指定的產品的申請費例外，當計劃在特定財年不從事藥物生產時例外情況下的計劃費用例外，以及某些小企業的豁免。

FDA對申請進行初步審查，通常在收到申請後60個日曆日內，並努力在74天內通知贊助商申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。在某些情況下，FDA可能會認定申請不夠完整，不允許進行實質性審查，並將發出拒絕提交信函。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已經同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%的尋求批准新分子實體(NME)的申請將在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，90%已被指定為優先審查的NME申請將在提交日起6個月內進行審查。FDA可以延長審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交的文件中確定的不足之處，或出於其他原因。

在批准申請之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。

FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但FDA在做出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道、突破性療法、優先回顧

FDA有一些計劃旨在加快候選產品的開發和審查，旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生醫學高級治療指定。贊助商必須在開發過程中的適當位置申請這些指定。

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如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，FDA可以指定該產品進行快速通道審查。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在Fast Track產品申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查，這一過程稱為滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且FDA必須批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的PDUFA目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據或其他原因的支持，則該指定可能會被撤回。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有顯著改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。獲得突破療法認證的產品有資格獲得快速通道認證的所有功能，此外還有資格在整個開發過程中接受密集指導，並承諾讓高級員工參與進來。

FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它治療了嚴重的疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著的改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。指定優先審查的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對替代終點有影響，而根據流行病學、治療學、病理生理學或其他證據，該終點合理地有可能預測臨牀益處。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記物，例如實驗室測量、放射影像、體徵、療效生物標記物或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的度量。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。加速審批的好處在於，對於具有臨牀或生存終點的試驗，可以更快地根據替代終點獲得批准，而不是像優先級審查那樣，從FDA審批時間表的任何明確縮短中獲得批准。

加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA啟動快速程序，撤回對該產品的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都必須在批准前審查期內提交給該機構進行審查。

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FDA關於保密協議的決定

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些不足之處在重新提交NDA時得到了FDA滿意的解決，FDA將發出一封批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，或者要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後該藥物的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括風險評估和緩解策略(REMS)，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS計劃可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，即ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可能會根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或之後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。在批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、改變製造工藝和增加標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後規例

獲得監管機構批准的新產品上市或現有產品的新適應症的贊助商，將受到許多審批後監管要求的約束。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求，並提交NDA年度報告。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，檢查是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續花費時間、金錢和精力來保持對cGMP法規和其他法規要求的遵守。

如果沒有保持對監管要求的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，可能會導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息、上市後研究或臨牀試驗的要求以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果可能包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，該法規還包括直接面向消費者的廣告的標準和法規、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動。關於藥物安全性或有效性的宣傳聲明在藥物獲得批准之前是被禁止的。藥品經批准後，一般不得用於未經批准的用途。

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FDA，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥品標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，製造商可以從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、美國司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府已經對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含大量證據，證明擬議中的新產品用於擬議用途的安全性和有效性。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准另一種類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分地依賴於FDA以前對先前批准的藥物產品(也稱為上市藥物)的安全性和有效性的發現或文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的某些調查“不是由申請人或為申請人進行的，而申請人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利”的新開發機構。

根據第505(B)(2)條提交的NDA為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了另一種可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)申請人能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。FDA隨後可以批准上市藥物已獲批准的所有或部分標籤適應症的候選新藥，但須遵守上市藥物的任何法規排他性或專利(如下所述)，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症或用途。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDA批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥，即所謂的參考上市藥物(RLD)。縮寫新藥申請，或稱ANDA，通常不包括用於證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，申請人必須提供信息和數據，證明其建議的仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、強度和使用條件方面與RLD相同。FDA還必須確定仿製藥是否與RLD具有生物等效性。根據該法規，如果一種仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也被稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD“在治療上等效”。根據州法律，被發現在治療上等效的仿製藥可以由配藥藥劑師自動取代RLD的處方，而不需要處方人員的幹預。

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根據Hatch-Waxman修正案，在RLD的任何適用的非專利專有期到期之前，FDA可能不會批准ANDA。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE專營權已經被授予的情況下，ANDA在五年期滿之前不能向FDA提交ANDA，除非提交的文件附有第四段證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

一旦獲得保密協議或其補充協議的批准，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其權利要求涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙子手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的涉及使用方法的專利除外。就第505(B)(2)條的申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究而言，申請人必須以與ANDA申請人相同的方式，向FDA證明橙皮書中所列獲批准產品的任何相關專利。

具體地説，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，則在所有要求參考產品的所列專利均已到期之前，該申請將不會獲得批准(但涉及申請人未在尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA或第505(B)(2)條NDA申請人已向FDA提供了第四款認證，一旦FDA接受申請備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證通知。然後，國家專利局和專利持有人可以針對第四款通知的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月的較早者。

因此，第505(B)(2)條NDA或ANDA條款的批准可能會被推遲，直到所有要求參考產品的上市專利到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權(如獲得新化學實體批准的排他性)到期，或者對於第四款認證和隨後的專利侵權訴訟，直到訴訟或侵權案件中對申請人有利的裁決(以較早的30個月為準)達成和解。

兒科排他性

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以在現有監管專有權或某些專利的期限上額外提供6個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。

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孤兒藥物名稱和排他性

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人不到20萬人，或者如果沒有合理的預期，在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可以將其指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前，公司必須尋求孤兒藥物指定。如果請求獲得批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的適應症或使用，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商對同一種藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒專有權並不妨礙對同一罕見疾病或疾病的不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同條件的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

在某些特定情況下，孤兒藥物專利也可能不會阻止另一種產品的批准，包括在相同情況下使用相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。

專利期的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許對在FDA監管審查期間丟失的專利期進行長達五年的專利恢復。涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的一半時間，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，並且只有那些涉及批准的產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。此外，延期申請必須在有關專利到期前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療法律和法規的約束。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

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此外，一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。例如，在加利福尼亞州，2020年1月1日生效的加州消費者保護法(California Consumer Protection Act，簡稱CCPA)為覆蓋的企業建立了一個新的隱私框架，方法是擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA的行為以及未能實施合理安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架。雖然HIPAA管轄的臨牀試驗數據和信息目前不受CCPA當前版本的約束，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。此外，加州一項新的投票倡議-加州隱私權法案(California Privacy Rights Act，簡稱CPRA)於2020年11月獲得通過。從2023年1月1日開始，CPRA對立法涵蓋的公司施加了額外的義務，並將對CCPA進行重大修改, 包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。此外，外國司法管轄區的數據隱私和安全法律法規可能比美國更嚴格。(例如，歐盟通過了2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例，簡稱GDPR)。在某些情況下，類似的州法律可能會額外管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果。

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醫藥保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場，接受處方治療的病人和提供處方服務的機構一般都依賴第三者付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人(包括美國的政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療組織)為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰收費，檢查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為處方集)上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。一旦產品獲得批准，第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。在ACA的條款中，對我們的潛在候選產品非常重要的條款包括：

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自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規進行了立法修訂，這些削減將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎大流行而暫停的2020年5月1日至2022年3月31日除外。暫停後，從2022年4月1日至2022年6月30日將降低1%的付款，2%的付款減免將於2022年7月1日恢復。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年《美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)，其中包括進一步減少對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，從2020年1月1日起永久取消了2020年的聯邦支出方案，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。此外，2018年兩黨預算法案等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法來取代ACA的內容。

2020年11月10日，最高法院聽取了口頭辯論，內容是ACA的個人授權部分是否是ACA的一個基本和不可分割的特徵，因此，由於這一授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，ACA的其餘條款也是無效的。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

處方藥的成本在美國也一直是相當大的討論話題。到目前為止，美國國會最近已經進行了幾次調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦一級，拜登總統於2021年7月9日簽署了一項行政命令，確認了政府的政策，即(I)支持立法改革，以降低處方藥和生物製品的價格，包括允許醫療保險談判藥品價格，設定通脹上限，並支持低成本仿製藥和生物仿製藥的開發和進入市場；以及(Ii)支持制定公共醫療保險選項。除其他事項外，行政命令還指示衞生和公眾服務部提供一份報告，説明打擊處方藥定價過高、加強國內藥品供應鏈、降低聯邦政府為藥品支付的價格以及解決行業價格欺詐問題的行動；並指示FDA與提議根據2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案以及FDA的實施條例制定第804條進口計劃的州和印第安部落合作。FDA於2020年9月24日發佈了這樣的實施條例，並於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供了指導。2020年9月25日, CMS聲明，各州根據這一規定進口的藥物將沒有資格根據社會保障法1927年條款獲得聯邦退税，製造商不會出於“最佳價格”或平均製造商價格的目的報告這些藥物。由於這些藥物不被視為門診藥物，CMS進一步表示，它不會公佈這些藥物的全國平均藥物採購成本。如果實施，從加拿大進口藥品可能會對我們的任何候選產品的價格產生實質性的不利影響。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項暫行最終規則，實施最惠國或最惠國模式，根據該模式，某些藥物和生物製品的醫療保險B部分報銷費率將根據最低價格的藥物計算

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製造商在經濟合作與發展組織(OECD)的人均國內生產總值(GDP)相近的國家獲得的收入。然而，2021年12月29日，CMS取消了最惠國規則。此外，2020年11月30日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。這一規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，也為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。2019年5月23日， 發佈了一項最終規則，允許聯邦醫療保險優勢計劃(Medicare Advantage Plans)從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

歐盟對醫藥產品的審查和批准

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性方面的眾多和不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終會因國家和司法管轄區的不同而有所不同，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。然而，具體地説，歐盟(EU)的醫藥產品審批程序通常遵循與美國相同的路線。它需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品對每個建議的適應症的安全性和有效性。它還要求向相關主管部門提交營銷授權申請(MAA)，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，於2022年1月31日取代了現行的臨牀試驗指令2001/20/EC。臨牀試驗條例直接適用於所有歐盟成員國，這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。新的臨牀試驗條例旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。 根據新的臨牀試驗批准協調程序，臨牀試驗的贊助商將被要求通過歐盟門户網站向報告臨牀試驗的歐盟成員國提交一份臨牀試驗批准申請。無論臨牀試驗是在一個歐盟成員國還是在多個歐盟成員國進行，提交程序都是相同的。

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歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品計劃(Priority Medicines，簡稱Prime)旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，它們必須展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業(SME)的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商獲得了許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會(Committee For Advanced Treaties)的專職EMA聯繫人和報告員在優質計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於整體發展和監管戰略的指導。如果一種藥物在研發過程中不再符合資格標準，優質計劃下的資助可能會被撤回。

營銷授權

要在歐盟監管體系下獲得產品的營銷授權，申請人必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管部門管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的上市授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，該計劃涵蓋了兒科人口的所有子集，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施，否則申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。

集中化的程序規定由歐盟委員會授予在整個歐盟以及在歐洲經濟區的其他成員國冰島、列支敦士登和挪威有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥物，指定為孤兒藥物的產品，針對高級治療藥物的產品(基因治療、體細胞治療或組織工程藥物)，以及含有指示用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須強制實行集中管理程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中化程序是可選的。我們預計，對於我們正在開發的候選產品，集中化程序將是強制性的。

在中央程序下，CHMP負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權和維護後的活動，例如評估對現有營銷授權的修改或延長。根據歐盟的中央程序，環境評估機構對MAA進行評估的最長時限為210天(不包括計時器停止)，屆時申請人將提供額外的書面或口頭信息，以回答CHMP提出的問題。停止計時可能會大大延長評估MAA的時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，它會將意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者在收到EMA的建議後67天內做出授予營銷授權的最終決定。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，預期一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評估。如果民研計劃接納這項要求，210天的時限將減至150天(不包括計時器)，但如果民研計劃認為不適宜再進行加速評估，則可以回覆至中央程序的標準時限。

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歐盟委員會可能會授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。此類授權適用於申請人能夠證明在正常使用條件下無法提供有關療效和安全性的全面數據的產品，因為相關產品的適應症非常罕見，無法合理地期望申請人提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，特殊情況下的營銷授權可能會受到某些特定義務的限制，這些義務可能包括：

在特殊情況下的上市許可要接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續簽遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下，營銷授權的初始期限為五年，之後授權將無限期生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-效益平衡為正，(Ii)申請人很可能在授權後能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了產品上市所固有的風險，則可對擬用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病(包括被指定為孤兒藥品的藥物)的候選產品給予此類有條件的營銷授權，如果(I)候選產品的風險-收益平衡為正，(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)有關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了有條件的營銷授權可能包含營銷授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡仍為正數，並在評估了附加或修改條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。一旦上市授權持有人履行了規定的義務，並且完整的數據證實藥物的益處繼續大於其風險，有條件的營銷授權就可以轉換為標準的集中營銷授權(不再受特定義務的約束)。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞(如胚胎幹細胞)的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使它們已獲得歐盟營銷授權。

與集中授權程序不同，分散營銷授權程序需要單獨向產品要在其中銷售的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。此申請與將通過集中程序提交給EMA進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內準備評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關的歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該評估報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公眾健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

相互承認程序同樣以歐盟成員國主管當局接受歐盟其他成員國主管當局對醫藥產品的銷售授權為基礎。這個

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國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管部門提交申請，要求該主管部門承認另一個歐盟成員國的主管部門提供的營銷授權。

數據和市場獨佔性

在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。(EC)第726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據獨佔性使這些創新產品的仿製藥或生物仿製藥的授權申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，不得參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場專營期內，可以提交和授權仿製藥或生物相似的MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥或生物相似的藥品都不能投放歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最長11年。不能保證一種產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種產品被認為是創新的醫藥產品，從而創新者獲得規定的數據獨佔期, 然而，另一家公司也可以銷售該產品的另一個版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有完整的獨立數據包，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

授權期和續約期

上市授權書的初始有效期原則上為五年。營銷授權可以在EMA或歐盟成員國主管當局對國家授權產品的風險-收益平衡重新評估的基礎上，在五年後續簽。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續延長一個5年的續展期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將醫藥產品實際投放歐盟市場(在集中程序的情況下)或授權歐盟成員國的國家授權產品的市場上(所謂的日落條款)，則該授權無效(即所謂的日落條款)，而不是在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(在集中式程序的情況下)或授權歐盟成員國的市場上銷售國家授權的產品。

兒科研究與排他性

在歐盟獲得營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人羣所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施，否則申請人必須證明其符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號法規，即所謂的“兒科法規”，分別規定了所有上市授權程序的要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人的疾病。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人獲得了所有歐盟成員國的營銷授權，或者獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限額外獲得6個月的合格專利保護期，前提是這種延長的申請是在提交該產品的SPC申請的同時提出的，或者在SPC到期之前的任何時候, 即使試驗結果是陰性的。在孤兒醫藥產品的情況下，孤兒市場的專營權可以延長兩年。這項兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

孤兒藥物名稱和排他性

在歐盟獲得孤兒稱號的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，不得將“類似的醫藥產品”投放市場。“類似醫藥產品”的定義是含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，並且

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用於相同的治療適應症。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場排他性，因為在歐盟，兒科研究的商定兒科調查計劃已經得到遵守。任何補充保護證書不得基於孤兒適應症的兒科研究而延長。

根據(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種藥物的贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物；(2)(A)提出申請時，此類疾病在歐盟每萬(10,000)人中影響不超過五(5)人，或(B)如果沒有孤兒身份的好處，該產品不太可能在歐盟產生足夠的回報，從而證明其開發所需的投資是合理的；(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法授權在歐盟上市，或者(如果存在)該產品將對受該疾病影響的人產生重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用。孤兒藥品指定申請必須在申請上市許可前提交。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能足量供應的，可以在十年內對具有相同孤兒適應症的同類藥品給予銷售授權。(二)對具有相同孤兒適應症的同類藥品，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能足額供應的，可以在十年內批准其上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品，如果該產品比原來的孤兒藥品更安全、更有效或臨牀效果更好，也可以獲得上市許可。此外，如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則市場排他性期限可縮短至6年。

獲得營銷授權後的監管要求

如果在歐盟獲得醫藥產品的授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區(European Economic Area，簡稱EEA)，該區域由歐盟成員國以及挪威、列支敦士登和冰島組成。

一般資料保障規例

關於歐盟個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理受GDPR的約束，GDPR於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知、確保採取某些問責措施，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並獲得對因以下原因造成的損害的賠償

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違反GDPR的行為。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業做法，以確保完全遵守。

英國退歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成退出歐盟，也就是俗稱的脱歐，英國於2020年1月31日正式退出歐盟。有一段過渡期，在此期間歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國達成了一項貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但預計不會大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過“2012年人類藥品條例”(經修訂)(根據北愛爾蘭議定書，歐盟監管框架將繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的規管制度目前與歐盟的規管制度一致，但由於英國的規管制度是獨立於歐盟的，而“英國藥劑法”亦沒有就英國和歐盟的藥劑業法例作出相互承認的規定，因此這些制度將來可能會有所不同。

此外，英國2018年《數據保護法》是對歐盟GDPR的實施和補充，在英國生效。2021年6月28日，除非歐盟委員會通過了一項關於向英國轉移個人數據的充分性決定，期限為四年(至2025年6月27日)。同樣，聯合王國已確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的。這確保了英國與歐盟和歐洲經濟區之間的數據流不受影響。

批准產品的定價決策

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的健康技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品的折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。醫療費用特別是處方藥的下行壓力越來越大。

因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考價格，以及平行貿易，即，在低價和高價的歐盟成員國之間進行套利，可以進一步降低價格。特殊定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟效益。接受任何醫藥產品的報銷可能會伴隨着成本、使用以及通常的數量限制，這些限制也可能因國家而異。此外，可能適用基於結果的報銷規則。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，都會允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。

在歐盟提供醫療服務，包括醫療服務的建立和運營，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和衞生服務提供者在提供醫療保健以及產品定價和報銷方面有不同的優先事項和方法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。

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人力資本管理

我們的使命和我們的員工

我們啟動了一個大膽的願景，通過從根本上治療遺傳性疾病來改變它們的進程。我們的藥物發現方法產生了對疾病生物學的重大洞察力，並使我們能夠創造性地思考調節和平衡基因表達的最佳方式。我們以患者為中心的產品引擎FulcrumSeek旨在系統地識別和驗證細胞藥物靶點，這些靶點可以調節基因表達，以治療已知的遺傳性疾病的根本原因。我們感到非常自豪的是，我們是有目的的患者合作伙伴，他們不僅為患者做這項工作，而且與患者一起做這項工作。

我們認為我們的員工是我們履行使命最寶貴的資產之一。我們相信，我們未來的成功取決於吸引、激勵和留住有才華的員工。我們重視員工及其家人的健康和健康。我們的目標是創造一個公平、包容和授權的工作環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。

我們的行為支持我們的使命

我們相信，當我們和我們的員工與我們的使命保持一致時，成功就會到來，我們的使命是在高度未得到滿足的醫療需求領域改善基因定義的罕見疾病患者的生活。我們是圍繞着這些支柱團結在一起的FULCrew：

我國的人力資本管理

為了有效地利用和管理我們的員工，我們確保我們的招聘需求與我們的戰略直接一致，我們在Fulcrum期間投資於專注於他們的發展和旅程的員工，最重要的是，我們確定我們的關鍵人才，以確保我們專注於留住他們。我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標，包括重點關注總人數和職能、招聘指標、職業發展(晉升等)、離職趨勢和員工人口統計(包括種族、性別、民族)。我們的高級管理人員使用這些指標圍繞我們的員工做出深思熟慮的決定，包括資源規劃、招聘和留住計劃以及薪酬和福利計劃的設計。我們每季度與高級管理人員和董事會分享這些指標，以幫助其履行以下職責：(A)建立我們的企業薪酬理念，(B)管理我們的薪酬計劃，(C)評估我們高管和關鍵員工的表現，以及(D)審查和監督管理層發展和繼任計劃。

截至2022年2月24日，我們有104名全職員工，其中包括41名擁有醫學博士學位的員工。在這些全職員工中，有67名員工從事研發工作。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們對多元化、公平和包容的承諾

我們堅信一個多元化的工作場所，我們所有的員工都可以在一個包容的環境中茁壯成長，沒有歧視、騷擾、偏見和偏見。我們的目標是尊重和尊重所有人，為所有員工提供平等的機會和基於優點的公平待遇。通過擁抱多樣性和包容性，我們創建了一個致力於共同努力開發創新解決方案的組織，以支持我們的使命，與我們的價值觀保持一致。我們培育了一種文化和環境，在這種環境中，不同的背景和觀點不僅得到尊重和傾聽，而且得到擁抱和慶祝。多樣化、公平和包容的心態和文化不僅對一個積極參與和盡職盡責的工作場所至關重要，而且對於理解和滿足我們尋求幫助的患者的藥物需求也是至關重要的。

隨着我們的成長和成熟，我們期待着建立支持多樣性、公平性、包容性和歸屬感的計劃/指標。我們將專注於繼續為Fulcrum帶來更多多元化人才，通過創造知名度(演講者等)來創造一個包容的環境。並確保我們代表性不足的員工獲得正確的職業機會。

49

截至2022年2月24日，女性約佔我們全職員工的49%。截至2022年2月24日，我們的員工記錄顯示，大約32%的全職美國員工認定為非白人。

我們的薪酬和福利

鑑於我們行業的高度競爭性，以及招聘和留住員工對我們的成功的重要性，我們努力為我們的員工提供我們認為非常有競爭力和全面的薪酬、福利和服務的整體獎勵方案。這一方案包括競爭性薪酬，包括股權薪酬， 和綜合福利計劃，提供資源，幫助員工管理他們的健康和福利、財務和工作以外的生活(促進靈活性)，包括醫療保險和牙科護理、視力保險、殘疾保險、帶薪病假、401(K)計劃、帶薪休假(包括假期、節假日、焦點日)和員工援助服務。

我們為應對新冠肺炎疫情所做的努力

員工的安全和福祉在任何一年都對我們至關重要，鑑於目前的新冠肺炎疫情，2021年的員工安全和福祉尤其受到關注。為了應對疫情，我們通過安全、溝通和投資支持員工遏制新冠肺炎疫情，其中包括：

此外，在大流行期間，我們還不時制定額外的計劃來支持我們的員工。我們利用每週一次的公司會議讓我們的員工瞭解疫情期間發生的事情(管理預期和傾聽他們的需求)，並建立員工聯繫(本着建立關係/聯繫的精神進行有趣的突破)。我們還為家庭辦公室的設置提供了補貼，靈活地確定工作地點/時間，並加強了我們的員工援助服務(全面的心理健康、工作生活和管理服務)。

企業信息

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市蘭茲頓街26號，郵編：02139，電話號碼是6176518851。我們的互聯網網址是www.fulcrumtx.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。

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第1A項。RISK因子。

由於下面描述的風險和不確定性，我們未來的經營業績可能與本10-K表格年度報告中描述的結果大不相同。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮以下有關風險的信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來的增長前景都可能受到實質性的不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。此外，我們不能向投資者保證我們的假設和預期將被證明是正確的。重要因素可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中表明或暗示的結果大不相同。有關受這些風險因素限制的一些前瞻性陳述的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)第一頁上的“有關前瞻性陳述的告誡”。可能導致或促成這種差異的因素包括下面討論的那些因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為8080萬美元，截至2020年12月31日的年度，我們的淨虧損為7080萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.025億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自通過發行可轉換優先股以公開發行、非公開配售和“在市場上”發行或自動取款機發售的普通股股票，以及根據我們的合作和許可協議收到的預付款。我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上，包括臨牀試驗和臨牀前研究。我們仍處於候選產品開發的早期階段，尚未完成任何候選產品的開發。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

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要想盈利並保持盈利，我們必須成功地開發出一種或多種能產生可觀收入的產品，並最終將其商業化。實現這一成功的能力將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中發揮作用，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，發現更多候選產品，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動的初級階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。由於與醫藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。除其他事項外，我們的開支將會增加：

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計將投入大量資金用於我們正在進行和計劃中的活動，特別是在我們繼續進行洛斯帕莫特和FTX-6058的正在進行和計劃中的臨牀試驗、繼續研發這些和其他候選產品的臨牀試驗並尋求監管部門批准的情況下。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和臨牀試驗的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，作為一家上市公司，我們將招致額外的運營成本。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

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截至2021年12月31日，我們擁有約2.182億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2024年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們的運營計劃可能會因為許多目前我們未知的因素而發生變化。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。商業收入，如果有的話，是不會得到的，除非我們能夠實現產品的銷售，而這是我們在很多年內都不會預期的，如果我們根本沒有預期的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品或發現階段計劃的臨牀前研究、臨牀試驗或其他開發活動，或者延遲、限制、減少或終止我們建立銷售和營銷能力或其他將我們的候選產品商業化所必需的活動。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可行)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。

我們有限的經營歷史可能會讓股東很難評估到目前為止我們業務的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們於2015年開始活動，是一家處於早期階段的公司。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、建立我們的知識產權、搭建我們的發現平臺、確定藥物目標和潛在的候選產品、授權資產、生產用於臨牀試驗的藥物物質和藥物產品材料以及進行臨牀前研究和進行臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力成功開發任何候選產品、獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

此外，隨着業務的發展，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某一時刻從一家專注於研發的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

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我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在季度和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們啟動和完成當前或未來的臨牀前研究或臨牀試驗的能力，擾亂監管活動或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行可能會繼續對全球經濟造成不利影響，這可能會對我們的業務和運營造成不利影響。

鑑於新冠肺炎大流行，我們和我們的CMO以及合同研究組織(CRO)可能會面臨一些中斷，這些中斷可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗的能力，包括採購對我們的研發活動至關重要的物品，例如包括生產候選產品所需的原材料和原料藥，以及我們目前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的實驗室供應，在每個情況下，由於應對疫情的持續努力，可能會出現短缺。我們和我們的CMO和CRO可能會面臨與我們計劃中的和正在進行的臨牀試驗或未來臨牀試驗相關的中斷，原因包括IND支持研究的延遲、生產中斷、獲得必要的機構審查委員會或其他必要的站點批准的能力，以及臨牀試驗站點的登記和其他延遲。例如，為了應對新冠肺炎疫情，我們ReDUX4臨牀試驗的臨牀試驗地點暫時推遲了與試驗相關的活動，影響了我們的臨牀試驗執行計劃。如果患者受到病毒的影響，或者因為大流行而害怕訪問或旅行到臨牀試驗地點，我們也可能面臨為我們計劃中的和正在進行的臨牀試驗招募或留住患者的困難。此外，自新冠肺炎大流行開始以來，新冠肺炎的三種疫苗已經獲得了美國食品和藥物管理局的緊急使用授權，其中一種後來獲得了上市批准。未來可能會授權或批准更多疫苗。由此產生的對疫苗的需求，以及根據1950年國防生產法案或同等外國立法徵用的製造設施和材料的潛力, 這可能會使我們的臨牀試驗所需的產品更難獲得材料或製造槽，這可能會導致這些試驗的進一步延遲。對正在發生的新冠肺炎疫情的應對可能會重新分配監管和知識產權事務方面的資源，從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。

此外，馬薩諸塞州持續爆發的新冠肺炎疫情的影響導致我們劍橋研究機構的員工人數暫時減少。雖然我們從2020年第二季度開始增加了我們設施的員工人數，但並不是所有員工都回到了我們的設施，我們不能確定我們未來不會因為持續的新冠肺炎疫情而被要求關閉我們的設施。關閉我們的設施可能會對我們的發現和翻譯活動產生重大影響，並可能推遲識別新的藥物靶標、起訴這些靶標、確定這些靶標的開發候選對象以及識別為這些靶標的潛在臨牀開發路徑提供信息的生物標記物所需的實驗。此外，正在進行的臨牀試驗的臨牀生物標記物分析的發現和實施可能會推遲。此外，持續的流行病對我們的CRO提供數據集和執行實驗的能力產生的任何負面影響都可能導致我們的發現活動大幅延遲，並對我們為新產品候選產品提供燃料的能力造成實質性影響。

正在進行的新冠肺炎大流行已經對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成此類幹擾，這可能會影響我們通過公開募股籌集額外資金的能力，也可能影響我們股票價格和股票交易的波動性。此外，這場大流行可能會繼續對全球經濟造成重大影響，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。我們不能確定正在進行的新冠肺炎大流行將對我們的業務產生什麼整體影響。新冠肺炎對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的影響程度將取決於高度不確定的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎或任何變異病毒株的新信息，以及將採取的遏制或減輕新冠肺炎影響的行動，包括疫苗的供應、分銷和有效性。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局(Internal Revenue Service)和美國財政部(U.S.Treasury Department)的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)，包括關於淨營業虧損和研發税收抵免的變化，可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了很多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的

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業務、現金流、財務狀況或經營結果。我們敦促投資者與他們的法律和税務顧問就税法的潛在變化對我們普通股投資的影響進行諮詢。

我們使用淨營業虧損和研發税收抵免結轉來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為2.458億美元和2.44億美元，這兩項虧損將於2036年到期。大約2.148億美元的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉。截至2021年12月31日，我們還有670萬美元的聯邦孤兒藥物抵免，這些抵免將於2040年開始到期。截至2021年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為610萬美元和330萬美元，分別於2035年和2030年開始到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期，未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。

一般而言，根據修訂後的1986年美國國內收入法(U.S.Internal Revenue Code)第382條或該法典以及州法律的相應條款，一家公司經歷“所有權變更”(通常被定義為某些股東在三年內其股權所有權按價值變化超過50%)，其利用變更前淨營業虧損和研發税收結轉以抵消未來應税收入的能力受到限制。我們並沒有進行研究，以評估有否出現這類業權變動的情況。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，將來可能也會經歷這樣的所有權變化(這可能不在我們的控制範圍之內)。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們使用變動前淨營業虧損和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。根據州法律，我們的淨營業虧損或信用也可能受到損害。

我們有累計虧損的歷史，預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的淨營業虧損或研發税收抵免結轉。

與我們候選產品的發現和開發相關的風險

我們的開發工作還處於早期階段，我們只有兩種候選產品處於臨牀試驗階段。如果我們不能將我們的候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的開發工作還處於早期階段，我們只有兩種候選產品進入臨牀試驗，一種是用於治療FSHD的losmapimod，另一種是用於治療SCD和部分血紅蛋白疾病的FTX-6058。我們已經在我們的專利產品引擎上投入了幾乎所有的努力和財力，以識別和驗證細胞藥物靶點，這些靶點可以潛在地調節基因表達，以解決基因定義的罕見疾病的根本原因。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，我們預計這在很多年內都不會發生。我們候選產品的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這將嚴重損害我們的業務。

我們使用我們的產品引擎來構建候選產品渠道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們的專利產品引擎來識別和驗證細胞藥物靶標，這些靶標可以潛在地調節基因表達，以解決基因定義的罕見疾病的根本原因，最初的重點是識別識別出的細胞靶標的特異性小分子。即使我們成功地確定了藥物靶點和潛在的候選產品，我們確定的這些候選藥物也可能不適合臨牀開發，包括因為被證明具有有害的副作用或其他表明它們不太可能獲得上市批准和獲得市場認可的特徵。確定、開發、獲得監管部門對其他候選產品的批准並將其商業化將需要大量額外資金，並且容易出現產品開發固有的失敗風險。我們不能向股東保證我們的產品引擎能夠成功識別其他候選產品，包括我們與Acceleron和MyoKardia的合作、在開發過程中推進任何其他候選產品或成功將任何此類候選產品商業化。監管部門在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能會導致批准或拒絕申請的延誤。由於這些因素，我們很難預測產品候選開發的時間和成本。不能保證我們未來遇到的與我們的專有產品引擎或我們的任何研發計劃相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。如果我們不能成功識別，開發, 如果根據我們的技術方法獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化，我們將無法產生產品收入。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。我們可能會在完成或最終無法完成候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們在臨牀開發中有兩種候選產品。我們每個候選產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。我們還沒有完成任何候選產品的關鍵臨牀試驗。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，對指定用途是有效的。即使臨牀試驗成功，開發期內上市審批政策的改變、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的改變，或者針對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們計劃在美國和國外提交的IND和其他監管文件。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提議的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終支持我們當前或未來候選產品的進一步開發。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似的臨牀前項目申請，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。此外，候選產品還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，或者根本不能保證。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由多種因素造成的，包括但不限於研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果也不一定能預測最終結果。例如，我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。缺乏臨牀益處可能是由於劑量不足或其他原因。許多製藥和生物技術行業的公司在臨牀前試驗和早期臨牀試驗取得了令人振奮的結果後，在後期臨牀試驗中也遭遇了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司相信他們的

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候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的市場批准。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明其安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。

正如本年度報告10-K表格中的第1項“業務-許可和合作--與葛蘭素史克的參考權和許可協議”中所述，我們已與葛蘭素史克的關聯公司簽訂了經修訂的參考權和許可協議。儘管葛蘭素史克最初在近3600名受試者中評估了losmapimod，但GSK沒有評估losmapimod在FSHD或任何其他肌營養不良症中的治療效果，這些試驗中的大多數受試者服用的劑量低於我們每天兩次15毫克的計劃劑量。因此，葛蘭素史克洛斯帕莫特臨牀試驗產生的安全性數據可能不能預測或指示我們的臨牀試驗結果。同樣，雖然我們認為葛蘭素史克臨牀試驗的安全性數據可能在一定程度上支持洛莫帕莫特的安全性數據庫，但葛蘭素史克每天兩次評估有限數量的受試者，劑量為15毫克。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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例如，為了應對持續的新冠肺炎疫情，我們ReDUX4試驗的臨牀試驗地點暫時推遲了與試驗相關的活動，影響了我們的臨牀試驗執行計劃，我們不能確定我們未來不會面臨其他推遲或類似的困難。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果我們在測試或獲得市場批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。我們還可能決定更改一個或多個臨牀試驗的設計或方案，包括增加額外的患者或手臂，這可能會導致成本和費用的增加和/或延遲。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場的任何時間，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

由於我們正在開發我們的一些候選產品，用於治療臨牀經驗有限的疾病，在某些情況下，使用新的終點或方法，FDA或其他監管機構可能不會考慮我們臨牀試驗的終點來預測或提供臨牀上有意義的結果。

目前還沒有批准的治療FSHD的療法，也可能沒有批准的療法來治療我們試圖解決或未來可能解決的疾病的根本原因。因此，作為治療這些疾病的新穎性的一部分，設計和實施治療這些疾病的候選產品的臨牀試驗可能需要更長的時間，成本更高，效果更差。在某些情況下，我們可能會使用新的或新穎的端點或方法，例如RWS，據我們所知，它還沒有被證明可以註冊。FDA或其他監管機構已經表示支持RWS作為主要終點，並提供額外的支持數據，但可能不會考慮我們的臨牀試驗終點來提供有臨牀意義的結果，即使我們認為這樣的結果在臨牀上有意義。例如，我們已經與監管機構會面，討論我們未來用於FSHD的losmapimod臨牀試驗和註冊策略的設計，包括我們建議的REACH終點，但監管機構可能需要更多數據來支持RWS功能性主要終點的全面批准。

即使FDA確實發現我們的主要終點具有足夠的有效性和臨牀意義，在我們可能為我們的候選產品進行的任何關鍵或其他臨牀試驗中，我們也可能無法達到預先指定的終點的幅度、持續時間或統計顯著性程度。此外，即使我們確實達到了主要終點，我們的試驗也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中其他更傳統的療效終點的結果不一致。FDA還可以在解釋臨牀試驗數據時將相當大的權重賦予其他療效終點，這樣，即使我們在主要終點上取得了統計上顯著的結果，FDA也可能會認為未能顯示出對我們的次要療效終點有統計學意義的影響，這就是對藥物療效的質疑。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度來看待療效結果，認為它不支持批准。歐洲和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點做出類似的發現。

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如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

確定患者並使其有資格參加我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。臨牀試驗的成功和及時完成將需要我們招募足夠數量的患者，這些患者將繼續留在試驗中，直到試驗結束。如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。由於我們主要關注基因定義的罕見疾病，我們可能很難招募到足夠數量的合格患者。

患者登記受到各種其他因素的影響，包括：

我們無法找到並招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗將導致重大延誤，可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能延誤或阻止我們獲得必要的監管批准。

我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

如果在我們的候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制我們的一些候選產品的開發。

如果我們的候選產品與臨牀試驗中的嚴重不良事件或不良副作用有關，或者具有臨牀試驗或臨牀前測試中意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，在這些人羣中，嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵從風險效益的角度來看不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。在藥物開發中，許多在早期或臨牀試驗中最初顯示出希望的化合物後來被發現會引起副作用，延緩或阻止化合物的進一步發展。

此外，如果我們的臨牀試驗結果顯示不可接受的副作用，我們、FDA或我們研究機構的IRBs可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的候選產品用於任何或所有目標適應症。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或入選患者完成任何臨牀試驗的能力。如果我們選擇或被迫暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品獲得產品收入的能力將被推遲或取消。這些事件中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性的損害。

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如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效，或者造成了不良的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們正將研發重點放在罕見的神經肌肉、肌肉、血液和中樞神經系統疾病上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。如果不能以成功的方式配置資源或利用戰略，將對我們的業務產生不利影響。

我們正在歐洲和加拿大對FSHD患者進行洛斯帕莫特的臨牀試驗，目前計劃在美國以外的地點對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗數據。

我們目前正在歐洲和加拿大進行我們的2b期臨牀試驗和洛斯帕莫特在歐洲和加拿大的FSHD患者的2期開放標籤臨牀試驗的開放標籤擴展。我們還可能在美國以外進行額外的臨牀試驗。雖然FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須精心設計和進行，並由合格的研究人員按照道德原則進行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受適用的當地法律約束，但FDA是否接受數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規，包括GCP，以及FDA驗證數據的能力。如果FDA不接受來自我們的任何試驗的數據

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如果在美國境外進行試驗，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。

與我們候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所必需的市場接受度，而且我們任何候選產品的市場機會(如果獲得批准)可能比我們估計的要小。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能不會盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

我們對候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物和研究中獲得的行業和市場數據，以及由我們委託的第三方進行的調查和研究。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼我們任何候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方簽訂銷售、營銷和分銷協議，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們已獲得市場批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

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未來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們希望建立一個專注的、專業的銷售和營銷基礎設施，以便在美國營銷這些產品。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將自己的產品商業化的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方簽訂了提供這些服務的安排，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或者正在開發用於治療我們正在開發的候選產品的許多疾病適應症的產品。其中一些有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

例如，我們知道臨牀開發中的幾種候選產品可能與我們可能成功開發和商業化的候選產品具有競爭力。藍鳥，Aruvant Sciences，Inc.，Novo Nordisk A/S，Imara，Inc.，Agios製藥公司，Forma治療控股公司，全球血液治療公司，武田製藥有限公司，輝瑞公司，CSL Behring，Intellia治療公司，Editas Medicine，Inc.，Sangamo治療公司或Sangamo(與Bioverativ合作和CRISPR治療公司(與Vertex製藥公司合作)正在為SCD患者開發治療方法。Acceleron(與Celgene合作)，Bellicum PharmPharmticals，Inc.，Silence Treeutics plcImara Inc.，Agios PharmPharmticals，Inc.，Forma Treateutics Holdings，Inc.，Ionis PharmPharmticals，Inc.，Orchard Treeutics Plc，Sangamo(與

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Bioverativ，Inc.)和CRISPR治療公司(與Vertex製藥公司合作)正在開發治療β-地中海貧血患者的方法。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及在獲取補充或必要於我們計劃的技術方面與我們展開競爭。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們候選產品的某些目標患者羣體很小，而可尋址患者羣體甚至更少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。

我們的研究和產品開發主要集中在基因定義的罕見疾病的治療上。考慮到患有我們目標的罕見疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的信念和估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或我們進行的市場研究，可能被證明是不正確的或包含錯誤。新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能會比預期的要少。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者數量。此外，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們的候選產品獲得了很大的市場份額，因為我們正在評估的許多指標的潛在目標人羣非常少，即使我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們正在評估的一些適應症的目標患者人數相對較少，目前還沒有針對我們的一些目標適應症(如FSHD)的護理治療標準。因此，我們候選產品的定價和報銷(如果獲得批准)是不確定的，但必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售候選產品的能力將受到不利影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴CMO來生產我們的候選產品。如果我們不能按照預期達成這樣的安排，或者如果這些組織不能滿足我們的供應要求，我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。

我們沒有任何生產設施，我們預計將繼續依賴第三方生產我們候選產品的臨牀用品，如果獲得適用的監管機構批准上市，我們預計將依靠第三方生產我們產品的商業用品，以及包裝、滅菌、儲存、分銷和其他生產物流。如果我們無法按照我們預期的條款或時間表達成此類安排，我們候選產品的開發和/或商業化可能會被推遲。

如果這些第三方沒有按照法規要求成功履行合同職責、在預期期限內完成或生產我們的候選產品，如果我們與這些方之間存在分歧，或者如果這些方不能擴展能力以支持我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化，我們可能無法履行或延遲生產足夠的候選產品。

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為了滿足我們的供應要求，或者我們可能被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的製造商簽訂協議，這可能是我們無法以合理的條件做到這一點的，如果根本沒有的話，我們可能會被迫自己製造材料。在任何一種情況下，當我們建立替代供應來源時，我們的臨牀試驗供應都可能顯著延遲。在某些情況下，製造我們的產品或候選產品所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將這些技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓這些技能。

此外，如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新的製造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證(例如通過製造可比性研究)，任何新的製造工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的規格生產我們的候選產品。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，製造商可能擁有該製造商獨立擁有的與我們的候選產品製造相關的技術。這將增加我們對這些製造商的依賴，或者要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一家制造商生產我們的候選產品。此外，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。這些設施還可能受到自然災害(如洪水或火災)以及公共衞生問題(例如，新冠肺炎等傳染性疾病的爆發)的影響，或者此類設施可能面臨製造問題，如在對此類設施進行監管檢查後出現污染或監管方面的擔憂。

我們的第三方製造商將接受FDA的檢查和批准，然後我們才能開始製造和銷售我們的任何候選產品，此後將不定期接受FDA的檢查。我們的第三方製造商未能通過此類檢查並以其他方式令人滿意地完成針對我們候選產品的FDA批准方案，可能會導致監管行動，例如，發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。

由於產能限制、原料或原料藥市場的延遲或中斷(包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原材料或原料藥而導致的短缺)，我們或我們的第三方製造商可能還會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或原料藥短缺(如果我們的候選產品獲得批准)足夠數量用於商業化或滿足需求增加的情況。如果我們或我們的第三方製造商未能獲得生產足夠數量的候選產品所需的原材料或原料藥，可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。儘管我們相信我們已經從葛蘭素史克獲得了足夠的losmapimod片劑，可以完成我們正在進行的治療FSHD的losmapimod第二階段臨牀試驗，但我們不能確定我們正確估計了我們的藥品和原料藥需求，或者這些藥品或原料藥在我們想要使用之前不會過期。我們還聘請了CMO來準備我們自己的原料藥，並生產洛斯帕莫片。雖然我們相信我們已經生產了足夠的洛斯帕莫片來完成我們計劃的第三階段註冊試驗，但我們不能確定我們已經正確估計了我們的藥品和原料藥的需求，或者這些藥品或原料藥在我們想要使用之前不會過期。此外，雖然我們相信我們已經從CMO那裏獲得了足夠數量的FTX-6058，以完成我們正在進行的第一階段臨牀試驗、正在進行的SCD 1b期臨牀試驗以及我們計劃中的非SCD血紅蛋白病變(包括？地中海貧血)的1b期試驗，但我們不能確定我們正確估計了我們的藥物產品需求，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發努力。

我們預計未來的任何臨牀試驗以及臨牀前和臨牀試驗候選產品的生產都將依賴第三方生產FTX-6058。 我們還希望依賴第三方製造商或第三方合作伙伴為我們或我們的合作伙伴獲得市場批准的任何其他候選產品提供商業供應。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，而且可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失誤都可能延誤臨牀開發或市場批准。我們目前沒有安排多餘的藥品供應或散裝藥品的來源。

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實質內容。如果我們未來的合同製造商中有任何一家不能按約定履行合同，我們可能會被要求更換這些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得市場批准的產品商業化的能力產生不利影響。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長一段時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。見標題為“商業-醫藥保險覆蓋範圍和醫療保健改革”的一節。

我們能否成功地將任何候選產品商業化，在一定程度上還將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明保險和報銷或相對於其他療法的報銷水平是合理的。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品的使用是否符合以下條件的確定：

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着一種藥物將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們的成本(包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的費率支付。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們不能及時獲得保險和足夠的保險

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政府資助和私人支付機構對我們開發的任何批准的產品的報銷率都可能對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

不能保證我們的候選產品(即使它們被批准在美國或其他國家/地區銷售)在醫學上是合理和必要的，對於特定的適應症或第三方付款人的成本效益是必要的，也不能保證第三方付款人提供的保險範圍和足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們以盈利方式銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的增長在一定程度上取決於我們打入外國市場的能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響，如果這些風險和不確定性成為現實，可能會損害我們的業務。

我們未來的盈利能力將在一定程度上取決於我們在美國和歐盟以外的市場將我們的候選產品商業化的能力。如果我們將我們的候選產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

如果與這些不確定性中的任何一個相關的風險成為現實，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但我們目前和未來在臨牀試驗中使用的候選產品，以及未來任何獲得批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或產品造成了傷害，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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我們目前總共擁有1000萬美元的臨牀試驗責任保險，每個事件的上限為1000萬美元，這可能不足以支付我們可能招致的所有責任。隨着我們擴大我們的臨牀試驗，或者如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗，這可能會損害我們的業務。

我們目前依靠第三方合同CRO進行洛斯帕莫特和FTX-6058的持續臨牀試驗。我們計劃依靠第三方CRO或第三方研究協作來進行任何未來的臨牀試驗。我們不打算對我們的其他候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。這些協議可能會因各種原因終止，包括第三方未能履行。如果我們需要另作安排，我們的產品開發活動可能會被推遲。

我們對這些第三方進行研究和開發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。

如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們成功開發和商業化我們候選產品的努力。此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。

我們還依賴，並預計將繼續依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們分銷商的任何業績失誤都可能延誤我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們已經並可能在未來與第三方合作，以發現、開發或商業化我們的候選產品。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力，我們的業務可能會受到不利影響。

我們與Acceleron(在肺部疾病領域有針對性的適應症)和MyoKardia(針對某些基因定義的心肌疾病)有合作和許可協議。請參閲“商業許可協議和協作”。雖然我們保留目前候選產品的所有權利並自行開發，但未來我們可能會與第三方就我們現有或未來的候選產品達成開發、分銷或營銷安排。我們在任何此類銷售、營銷、分銷、開發、許可或更廣泛的合作安排方面可能的合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。如果我們將來與任何第三方達成任何這樣的安排，我們很可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

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我們參與的合作，包括我們與Acceleron和MyoKardia的合作，可能不會成功，任何成功都將在很大程度上取決於這些合作者的努力和活動。協作會帶來許多風險，包括以下風險：

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協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們進行的任何合作不能成功地開發產品並將其商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，也不會收到合作下的里程碑或特許權使用費付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此處描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。

此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的合作者參與業務合併，則該合作者可能會淡化或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化。例如，2020年11月，在我們簽訂MyoKardia合作協議後，MyoKardia被百時美施貴寶公司收購。百時美施貴寶公司可能決定重新確定MyoKardia的開發計劃的優先順序，以便它停止努力開發我們的計劃和/或導致MyoKardia與我們之間的協議終止。此外，在2021年11月，在我們簽訂Acceleron合作協議後，Acceleron被默克公司默克公司可能決定重新確定Acceleron的開發計劃的優先順序，以使其停止努力開發我們的計劃和/或導致Acceleron與我們之間的協議終止。如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在商業和金融界的認知可能會受到不利影響。

如果我們不能建立或維持合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。

對於我們的一些候選產品，我們可能會決定與製藥或生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。例如，2019年12月，我們與Acceleron簽署了一項合作和許可協議，以確定生物靶點，以調節肺部疾病領域中與靶向適應症相關的特定通路；2020年7月，我們與MyoKardia簽訂了一項合作和許可協議，以確定和驗證潛在的生物靶點，用於潛在治療某些基因定義的心肌疾病。我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，關於我們擁有技術的不確定性的存在, 如果存在對這種所有權的挑戰，而不考慮挑戰的是非曲直，以及一般的行業和市場條件，這種情況可能會存在。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。

根據現有或未來的許可協議，我們也可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。例如，根據我們目前與他們的許可協議，我們受到葛蘭素史克第一談判權的限制。我們與Acceleron的合作也直接或間接地限制我們研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式利用任何化合物或產品在肺部疾病領域(Acceleron除外)內用於治療、預防或診斷靶向適應症，同時我們正在根據研究計劃進行研究活動，並在此之後的一段特定時間內進行研究。此外，根據我們與Acceleron的合作，我們在根據研究計劃進行研究活動期間以及之後的一段特定時期內，不得研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式利用任何化合物或產品來治療、預防或診斷肺部疾病領域內針對我們在執行研究活動中確定的特定生物目標的特定適應症。在我們與myokardia的合作下，我們被限制研究、開發、製造、商業化、使用或以其他方式利用任何化合物或產品，該化合物或產品(A)是協議項下的化合物或產品，針對我們在執行治療、預防或診斷任何適應症的研究活動中確定的某些目標，或(B)用於治療任何被證明與myokardia選擇的特定目標調控的特定基因相關的遺傳性心肌病。, 在我們根據研究計劃進行研究活動期間以及之後的一段特定時間內。

69

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥和生物技術公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條款或根本無法獲得的。如果我們不能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場或繼續開發我們的產品引擎。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得、維護、執行和保護我們的技術和候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力就我們開發的任何專有技術和候選產品獲得並保持對我們可能單獨和與他人共同擁有的知識產權的保護，或者可能從美國和其他國家的其他人那裏獲得許可，特別是專利。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交了與我們的業務重要的候選產品相關的專利申請，並對與我們的技術和候選產品相關的知識產權進行了授權。如果我們不能獲得或保持對任何專有技術或候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、抗辯或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、執行和捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，這些許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，美國以外的專利保護範圍是不確定的，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。關於擁有的和許可內的專利權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在申請的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其不受競爭對手的影響。此外，我們可能不知道所有可能與我們的候選產品相關的第三方知識產權。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們和我們的許可人都不能確切地知道，我們或我們的許可人是第一個在我們現在或將來擁有或正在許可的專利和專利申請中提出要求的發明的，或者是我們或我們的許可人第一個為此類發明申請專利保護的。因此，我們擁有和未授權的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，我們擁有的和未授權的待決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，以保護我們的技術和候選產品，全部或部分保護我們的技術和產品。, 或者有效地阻止其他人將有競爭力的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值，降低我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力，縮小我們專利保護的範圍，更廣泛地説，可能會影響或縮小我們專利權的價值或範圍。有關我們專利組合的信息，請參閲本年度報告表格10-K中的第1項“商業-知識產權”。

此外，我們或我們的許可人可能需要將現有技術提交給美國專利商標局(USPTO)的第三方預發行，或參與反對、派生、撤銷、重新審查

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各方審查、授權後審查或幹擾程序挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。例如，雖然我們認為我們的美國專利中包含的特殊和通用權利要求為使用losmapimod治療FSHD的方法提供了保護，我們也相信我們已發佈和未決的美國非臨時和臨時申請中包含的特殊和通用權利要求為FTX-6058的藥物成分和使用方法提供了保護，但第三方仍可以對此類聲明提出質疑。如果任何此類索賠因任何原因被宣佈無效或無法執行，我們將失去寶貴的知識產權，我們阻止他人與我們競爭的能力也將受到損害。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋。即使我們擁有和授權的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和未授權的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致獨佔性或經營自由的喪失，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護的持續時間，這些挑戰可能會導致我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的訴訟也可能導致鉅額成本，並需要我們的管理層和員工投入大量時間。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，我們的競爭對手可能會通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或授權的專利。因此，我們擁有和授權的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品商業化。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。例如，由葛蘭素史克授權的涵蓋losmapimod的物質專利組合預計將於2023年2月10日到期。一旦涵蓋物質組成的專利於2023年2月10日到期或不再有效，葛蘭素史克授權的專利將不再是我們其他專利和專利申請未涵蓋的任何新用途的進入障礙。鑑於這些專利的短期到期日，以及許多司法管轄區的安全港保護允許第三方從事開發(包括臨牀試驗)的事實，這些專利可能不會為我們提供任何有意義的競爭優勢。

如果我們不能以商業上合理的條款從第三方獲得許可，或者不能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得這些第三方的許可。如果我們無法許可這些技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可這些技術，我們的業務可能會受到實質性的損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。

如果我們不能獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的技術、產品。

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候選人，或製造它們的方法，或開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們不能做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的技術和候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們未能履行許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

如果我們沒有根據“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)在美國和外國根據類似的立法獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格在專利到期後有限延長至多五年。專利期延長的長短與藥物接受監管審查的時間長短等因素有關，但這種專利延長不能使專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，並且只能延長一項符合條件的專利。歐洲和美國以外的某些其他司法管轄區也有類似的規定。如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計會在適用的情況下申請延長專利期限，但不能保證適用的政府當局會同意我們對是否應該批准延長期限的評估，即使批准了延長期限的長度。我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。如果我們無法獲得任何專利期的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

此外，對於我們的許可專利，我們可能無權控制起訴，包括向USPTO提交延長專利期的請願書。因此，如果我們的一項許可專利有資格延長專利期，我們可能無法控制是否向USPTO提交或獲得延長專利期的請願書。

有關於專利的詳細規則和要求，這些專利可能會提交給FDA，以便在橙皮書中列出。我們可能無法獲得涵蓋我們的候選產品的專利，這些候選產品包含一個或多個滿足橙皮書上市要求的權利要求。即使我們提交了一項專利在橙書中上市，FDA也可能拒絕列出該專利，或者仿製藥製造商可能會對上市提出質疑。如果我們的候選產品之一獲得批准，並且涵蓋該候選產品的專利沒有列在橙皮書中，ANDA申請人將不必向我們提供有關該專利的通知。有關專利法和專利保護的更多信息，請參閲“商務-知識產權”。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America Inents Act》或《Leahy-Smith Act》，都可能增加圍繞我們擁有和授權的專利申請的起訴以及維護、執行或保護我們擁有和授權的已授權專利的不確定性和成本。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的一些重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，以及允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交先前技術，以及在USPTO管理的授予後程序中攻擊專利有效性的附加程序，包括授予後審查，各方間審查和派生程序。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交文件的制度，

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假設其他有關可專利性的法定要求均已符合，則最先提出專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，而不論所聲稱的發明是否由第三方最先發明。因此，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，企業在生物製品和藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

雖然我們或我們的許可人目前沒有捲入任何訴訟，但我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可方頒發的專利或其他知識產權。因此，我們或我們的許可人可能需要提交侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠，這可能既昂貴又耗時。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們或我們的許可人聲稱的專利是無效的或不可強制執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的陳述。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍外也是如此。這些機制包括重新審查、撥款後審查、各方間審查、幹預訴訟、派生訴訟，以及在外國司法管轄區的同等訴訟(例如：，反對程序)。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

任何此類訴訟的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，並可能使我們擁有或許可的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。法院也可以拒絕阻止第三方在訴訟中使用爭議技術，理由是我們擁有的或許可內的專利不包括此類技術。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，我們的一些機密資料或商業祕密可能會因在這類訴訟期間披露而受到損害。上述任何條款都可能允許第三方開發和商業化競爭技術和產品，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非排他性許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預或派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

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第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品和使用我們的專有技術的能力。在製藥和生物技術行業，有相當多的專利和其他知識產權訴訟。我們可能會參與或威脅與我們的技術和產品候選產品有關的知識產權對抗性訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序，以及外國司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對意見。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們可能確定的技術或產品候選可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

提起訴訟或有爭議的法律程序的法律門檻較低，因此，即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟也可能被提起，需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管是非曲直。我們可能不知道與我們的技術和產品候選及其用途潛在相關的所有此類知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效或我們的活動和候選產品沒有侵犯此類知識產權的錯誤結論。因此，我們無法確定我們的候選技術和產品，或我們的開發和商業化，不會也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與發現、使用或製造我們可能確定的或與我們的技術相關的候選產品的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方或方法(如製造方法或治療方法)。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們可能確定的候選產品可能侵犯的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，如上所述，可能存在我們不知道的現有專利，或者我們錯誤地斷定現有專利無效或未被我們的活動侵犯。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，例如涵蓋我們可能識別的候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到該等專利到期。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們可能確定的候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們可以選擇獲得許可，或者，如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們還可能被要求獲得該第三方的許可，以繼續開發、製造和營銷我們的技術和候選產品。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，並可能要求我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫(包括法院命令)停止開發、製造和商業化侵權技術或產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，並可能被迫賠償我們的客户或合作者，我們可能被判對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性的損害。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

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知識產權訴訟或其他與知識產權有關的法律程序可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源，而且由於他們的知識產權組合更成熟和發展，他們在這類訴訟中也可能具有優勢。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有和授權的專利和專利申請的有效期內，必須分幾個階段或每年向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護、續展和年金費用以及任何已頒發專利和未決專利申請的各種其他政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向相關專利代理機構支付這些費用，或遵守其程序和文件規則。關於我們的專利，我們依靠年金服務、外部公司和外部律師提醒我們到期日，並在我們指示他們這樣做後付款。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，潛在的競爭者可能會以相似或相同的產品或技術進入市場。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們未能履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的知識產權。

我們是許可和融資協議的一方，例如我們與葛蘭素史克的協議，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和融資安排，從而強加或可能強加給我們勤奮、開發和商業化時間表、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。根據我們現有的許可和資助協議，我們有義務為候選產品或相關技術的淨產品銷售支付協議涵蓋的範圍內的特許權使用費。如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的此類義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議或要求我們授予他們某些權利。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的任何候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。我們還擁有用於我們產品引擎的某些技術的許可證和協議，所有這些都是非獨家的。雖然我們仍面臨與這些協議相關的所有風險，但我們不能阻止第三方也訪問這些技術。此外，我們的執照可能會限制我們未來的商業機會。例如，根據我們與葛蘭素史克的許可, 如果我們希望將GSK授權給我們的任何專利或數據權利再許可給第三方在美國境外使用，GSK擁有一定的優先談判權。這可能會阻止或推遲某些交易，這可能會對losmapimod的開發和商業化以及我們的業務產生不利影響。

75

此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議非常複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們正在許可的專利和專利申請的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利或專利申請的所有權，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的候選產品和技術。如果這些許可證內的產品被終止，或者基礎知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品和技術推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和所有權。

在世界各國申請、起訴和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使名義上有這樣的保護，也可能缺乏對此類知識產權的司法和政府執法。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護或許可證但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成實施專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，某些司法管轄區不會對構成新治療方法的發明給予同等程度或完全的保護。

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在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制授予第三方許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會要求前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有或許可的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有或許可的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業祕密，或者聲稱我們挪用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問和承包商以前受僱於大學或其他製藥或生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，雖然我們的政策是要求我們可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。我們與他們的知識產權轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們知識產權的所有權。這類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能對任何這類索賠提出起訴或抗辯，除了支付金錢賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的競爭業務地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化，該許可可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本不存在，或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們管理層和員工的注意力。

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如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的候選產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位，包括我們專有產品引擎的某些方面。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權接觸這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。檢測商業祕密的泄露或挪用，並強制執行當事人非法披露或挪用商業祕密的主張，難度大、成本高、耗時長，結果不可預測。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

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如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與監管部門批准我們的候選產品相關的風險以及其他法律合規性問題

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，我們可能無法獲得部分或全部候選產品商業化的批准。如果我們不能獲得所需的監管批准，或者在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

藥品在美國的上市審批需要向FDA提交新藥申請或NDA，在獲得NDA批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選藥物。NDA必須有廣泛的臨牀和臨牀前數據支持，以及關於藥理學、化學、製造和控制的廣泛信息。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。

我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方臨牀研究機構或其他第三方顧問或供應商來幫助我們完成這一過程。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。我們的候選產品可能沒有效果，可能只是中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。

無論是在美國還是在國外，獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的改變、附加法規或法規的改變或對每個提交的產品申請的監管審查的改變，都可能導致延遲批准或拒絕申請。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

FDA和其他機構的中斷可能會延長監管提交審查和/或新藥獲得必要政府機構批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，自2020年3月以來，由於新冠肺炎疫情，國內外對設施的檢查基本上被擱置，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。自2021年4月以來，FDA進行了有限的檢查，並使用風險管理方法進行遠程互動評估，以滿足用户的費用承諾和目標日期。目前的旅行限制和其他不確定因素繼續影響國內和國外的監督行動，尚不清楚何時能恢復標準業務水平。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程互動評估是足夠的，則FDA已表示，根據情況，它一般打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到檢查完成。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品和藥物管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採用

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為應對正在發生的新冠肺炎大流行，他們可能會採取類似的限制或其他政策措施，並可能在監管活動中遇到延誤。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能無法獲得或維持我們候選產品的孤兒藥物指定或獨家專利，即使我們這樣做了，這種獨家專利也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。FDA和EMA已經授予洛斯帕莫德治療FSHD的孤兒藥物稱號。我們可能會為我們目前和未來的其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。

一般來説，如果一種具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權享有一段市場排他期，這將阻止FDA或EMA在一段時間內批准同一藥物的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場獨佔，那麼在歐洲的排他期可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為含有不同活性成分的競爭性藥物可以被批准用於相同的條件。此外，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上優於第一種藥物，從而獲得孤兒藥物排他性，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，如果我們尋求並獲得對同一產品的另一種適應症的批准，但我們無權獲得或沒有孤兒藥物專營權，我們的孤兒專有期將不會阻止第三方獲得含有相同活性成分的競爭藥物的批准，用於該另一種非孤兒適應症。如果發生這種情況，我們從孤兒排他性獲得的保護可能會受到不利影響。

FDA的特殊指定，如快速通道或突破性療法，可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

FDA批准losmapimod用於治療FSHD的快速通道指定，我們可能會為我們的一些其他候選產品尋求快速通道指定，以及突破性的治療指定，包括losmapimod。如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，藥物贊助商可以申請FDA快車道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予這一稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向股東保證FDA會決定授予該稱號。即使有了快速通道指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤銷該指定。

突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。

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指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們相信我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。即使我們獲得突破性的治療指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會帶來更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定這些產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

即使FDA同意我們可以尋求加速批准NDA提交，也不能保證NDA的批准，提交加速批准NDA也不能保證候選產品將有更快的開發或監管審查過程。

我們可能會使用FDA的加速審批程序尋求我們的候選產品的批准。如果一種產品治療了嚴重的疾病，通常提供了比現有療法更有意義的優勢，並且證明瞭它對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率(IMM)更早地測量的臨牀終點的影響，那麼該產品可能有資格獲得加速批准，因為IMM合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響(即，中間臨牀終點)。

在尋求這種加速批准之前，我們將徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得這種加速批准的能力。

不能保證，在FDA反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速審批或其他快速監管指定的申請，則不能保證該等提交或申請將被接受，或任何加速審批或批准將及時或根本不能得到批准。

此外，對於獲得加速批准的藥物，FDA通常要求進行驗證性試驗，以驗證對IMM或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。在這些上市後的確證試驗中，我們可能需要評估額外的或不同的臨牀終點。這些驗證性試驗可能需要招募比我們目前預期更多的患者，並將導致額外的成本，這可能高於我們目前預期的估計成本。例如，如果驗證我們的候選產品的預期臨牀益處所需的試驗未能驗證此類益處，或者沒有顯示出足夠的臨牀益處來證明與該藥物相關的風險是合理的，則FDA可以撤回對根據加速審批途徑批准的候選產品的批准。如果其他證據顯示我們的候選產品在使用條件下不安全或有效，我們沒有盡職對我們的候選產品進行任何必要的審批後試驗，或者我們散佈與我們候選產品相關的虛假或誤導性宣傳材料，FDA也可能撤回批准。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

如果不能獲得外國司法管轄區的營銷批准，我們的候選產品將無法在國外銷售。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們或我們潛在的第三方合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或我們的潛在第三方合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(包括有條件授權)(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

此外，由於英國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。美國

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英國和歐盟就英國退歐達成了一項貿易與合作協議，該協議規定了在每個司法管轄區審批和承認醫療產品的某些程序。由於英國醫藥產品的監管框架(涵蓋醫藥產品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷)源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響。由於貿易與合作協議或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都可能阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求任何候選產品的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到上市後的限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。即使批准了候選產品的上市，該批准也可能受到該產品可能用於市場的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施可再生能源管理系統(REMS)的要求。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，包括採用和實施REMS。FDA和包括司法部(DoJ)在內的其他機構密切監管和監督藥品批准後的營銷和推廣，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售和分銷藥物。違反FDCA和其他與處方藥推廣和廣告相關的法規，包括虛假索賠法案，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，稍後發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種後果，包括：

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不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合適用於藥品製造商的cGMP。我們還將遵守其他監管要求，包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、向臨牀醫生分發樣本的要求以及記錄保存。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的約束，一旦違反，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少。

如果我們獲得監管部門的批准並將任何產品商業化，醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品時發揮主要作用。我們未來與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到美國聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。見標題為“企業-政府監管和產品審批--保健法律和法規”一節。

藥劑製品的分銷須遵守額外的規定和規例，包括廣泛的紀錄保存、發牌、儲存和保安規定，以防止未經授權售賣藥劑製品。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下會迅速變化，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營，包括我們的銷售團隊將進行的預期活動，被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

全球信息收集、使用、保護、共享、傳輸和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運營的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受GDPR的約束，該GDPR於2018年5月25日在歐洲經濟區所有成員國生效。

在美國，類似的行動要麼已經到位，要麼正在進行中。適用於我們活動的數據保護法律種類繁多，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)和州總檢察長都在積極審查消費者的隱私和數據安全保護措施。

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州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA正在產生與GDPR創造的風險和義務類似的風險和義務，其他許多州也在考慮類似的立法。聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，如果不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括現行法律和未來法律)，我們可能會面臨此類法律的罰款和處罰。此外，還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。有關GDPR、CCPA和其他法規的更多信息，請參閲本Form 10-K年度報告中的第1項“企業-政府法規和產品審批”。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和實踐以及處理或傳輸在歐洲經濟區收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和實踐進行審查。GDPR以及與加強對某些類型的敏感數據(如來自我們的臨牀試驗的醫療保健數據或其他個人信息)的保護相關的法律或法規的其他變化，可能要求我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的重大罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。同樣，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。即使我們沒有被認定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。見本年度報告表格10-K中的第1項“企業-政府監管和產品審批--醫藥保險覆蓋範圍和醫療改革”。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的報銷水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響(如果有的話)。

在美國以外的國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的管制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品不能得到報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能會造成實質性的損害。

如果我們或我們現在或將來僱傭的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本或責任。

我們和我們現在從事的第三方製造商，以及我們未來可能從事的任何第三方製造商，都將受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。

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根據管理危險物質釋放和清理的某些環境法，責任是連帶的，可以在沒有過錯的情況下施加。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用，或者因未能遵守此類法律和法規而受到限制或禁止我們活動的禁令的約束。

雖然我們擁有一般責任保險和工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

此外，對於我們當前和未來任何第三方合同製造商的運營，如果他們未能遵守適用的環境、健康和安全法律法規或妥善處理與我們產品相關的廢物，我們可能要對由此產生的任何損害、聲譽損害或我們候選產品或產品的製造和供應中斷承擔責任。此外，如果我們的任何第三方合同製造商因不遵守環境、健康和安全法律法規而受到禁令或其他制裁，我們的供應鏈可能會受到不利影響。

我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，被禁止在美國以外開發製造和銷售某些產品，或者被要求制定和實施代價高昂的合規計劃，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括英國《2010年反賄賂法案》、美國《反海外腐敗法》(簡稱FCPA)，以及其他適用於我們開展業務以及未來可能開展業務的國家的反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中間人向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。遵守“反海外腐敗法”尤其昂貴和困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，FCPA給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不當款項，並導致了FCPA的執法行動。

我們未來可能在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的高風險司法管轄區開展業務，我們可能參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或效果，我們的國際業務可能受到這些監管要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。如果我們將我們的業務擴展到美國以外的地區，我們將需要投入額外的資源來遵守我們計劃在其中開展業務的每個司法管轄區的眾多法律和法規。

我們還須遵守管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，統稱為貿易管制法律。此外，各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們將業務擴展到美國以外，將需要我們投入更多資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。英國、美國或其他當局對任何潛在違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的調查也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

85

我們的員工、獨立承包商、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會給我們帶來重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問和供應商欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規、向FDA或可比外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令(European Union Data Protection Directive)。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人的任何內幕交易違規行為相關的風險。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的內部計算機系統，或我們的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

我們的內部計算機系統以及任何合作者、承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。例如，我們廣泛使用基於雲的存儲系統，2018年10月，我們經歷了一個這樣的系統被攻破。雖然這一漏洞沒有導致我們的任何關鍵信息永久丟失或被盜或造成任何其他重大後果，但它可能會造成這種後果，雖然我們採取了補救措施，例如建立多因素身份驗證和對我們的數據安全協議進行改進，但我們不能保證我們迄今採取的措施以及未來可能採取的行動足以補救任何未來的違規行為，我們不能保證我們目前已經採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以補救任何未來的違規行為，但我們不能保證我們目前已經採取的措施以及我們未來可能採取的行動足以補救任何未來的違規行為。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。

雖然到目前為止，我們還沒有遇到任何重大的系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專長。雖然我們已經與我們的高管簽訂了聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。

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我們最近進行了高管換屆，包括首席執行官、首席科學官和首席財務官。我們無法預測我們的行政領導層未來換屆的可能性、時機或影響。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。作為一家上市公司，我們的成功還取決於實施和維護內部控制，以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力就會受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

與我們普通股相關的風險

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。

截至2022年2月24日，我們的高管和董事以及持有我們已發行普通股5%以上的股東實益所有的股票總數約佔我們股本的56.1%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們將控制董事的選舉和對我們全部或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。

所有權控制的這種集中可能會：

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我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

公司註冊證書和公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條(即DGCL)的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

如果證券分析師不發表或停止發表研究或報告，或發表誤導性的、不準確的或不利的關於我們業務的研究報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。不能保證現有的分析師會繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師會開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師都會提供有利的報道。雖然我們已經獲得了分析師的報道，但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們普通股的交易價格一直不穩定，而且可能會繼續波動，可能會因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。一般的股票市場，特別是規模較小的生物製藥公司的市場都經歷了極端的波動，這種波動往往與

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特定公司的經營業績。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，在一家公司的證券市場價格波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為當事人的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的產品或業務實踐產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們招致其他鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源。此外，對聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展結果的負面公告可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們總流通股的很大一部分有資格在不久的將來向市場出售，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務做得很好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。在我們首次公開募股之前是我們股東的人繼續持有我們普通股的大量股份。如果這些人在公開市場上出售或表示有意出售我們的普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，在符合特定條件的情況下，持有我們相當數量普通股的持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或者將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。

2020年6月，我們以定向增發的方式向投資者發行和出售了4029411股普通股。吾等已提交一份登記聲明，涵蓋買方以私募方式轉售該等股份，並同意該登記聲明的有效期至該登記聲明所涵蓋的股份已售出或可根據經修訂的1933年證券法第144條或證券法不受限制地轉售之日為止。

我們目前向美國證券交易委員會提交了一份通用貨架登記聲明，允許我們根據一項或多項總價值高達2.5億美元的產品，不時發行和出售登記普通股、優先股、債務證券、存托股份、認股權證和/或單位，價格和條款將在銷售時確定。

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此外，我們已經或打算提交登記聲明，登記根據我們的股權補償計劃或根據股權補償計劃以外的新聘員工獲得的股權獎勵，我們可能發行的所有普通股。此類登記股票在發行後可在公開市場自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制。

我們是一家“新興成長型公司”，降低適用於新興成長型公司的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。我們可能會一直是EGC，直到2024年12月31日，儘管如果在此之前的任何6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到10.7億美元或更多，我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於某些適用於其他非EGC的公眾公司的披露要求的豁免。這些豁免包括：

我們可以選擇利用部分或全部可用的豁免。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

此外，“就業法案”允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期，即是説，當一項標準發佈或修訂，而該標準對公營或私營公司有不同的適用日期時，我們會在私營公司採納新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準，並會一直這樣做，直至我們(I)不可撤銷地選擇“退出”延長的過渡期，或(Ii)不再符合EGC的資格。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是EGC之後，我們將繼續招致大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為一傢俬營公司沒有招致的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露以及財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱傭額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動更加耗時和成本更高。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本或這些成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。

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根據2002年“薩班斯-奧克斯利法案”(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條的規定，我們必須由管理層提交一份關於財務報告內部控制的報告。然而，雖然我們仍然是一家EGC或一家收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續投入內部資源，包括增聘財務和會計人員，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們在財務報告的內部控制中發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的股本支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。

我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這些訴訟和訴訟可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇另一個論壇，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是(1)代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱違反我們任何董事、高級管理人員、僱員或股東對我們公司或我們公司的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇。(3)任何聲稱根據本公司註冊證書或附例(每宗個案均可不時修訂)任何條文產生的申索的訴訟，或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例(在每宗個案中，均可不時修訂)任何條文產生的申索的訴訟，或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例的任何條文而產生的申索的訴訟，或(4)任何聲稱根據本公司的公司註冊證書或附例(在每宗個案中，均可不時修訂)的條文或受內務原則管限的訴訟。這一排他性論壇條款不適用於根據證券法或1934年修訂的證券交易法提起的訴訟。

這一排他性論壇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

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1B項。取消解析D員工評論。

不適用。

項目2.專業人員帕爾特斯。

我們的主要設施包括辦公室和實驗室。根據一份目前將於2028年6月到期的租約，我們在馬薩諸塞州劍橋市擁有約28,731平方英尺的辦公空間。

項目3.法律規定法律程序。

我們目前不是任何重大法律程序的一方。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股、關聯股票市場持有者重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場的交易代碼為“FULC”，自2019年7月18日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股的持有者

截至2022年2月24日，約有22名我們普通股的持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們的股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈派息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況以及我們的董事會可能認為相關的其他因素。

未登記的股權證券銷售和收益的使用

最近出售的未註冊證券

從2021年9月7日起，我們授予一名員工以每股28.49美元的行權價購買14萬股普通股的選擇權。從2021年9月30日起，我們授予一名員工以每股28.21美元的行權價購買5.8萬股我們普通股的選擇權。這些期權是根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條規定的獎勵獎勵，這些獎勵是在我們的2019年股票激勵計劃之外做出的。該等購股權的年期為十年，歸屬時間為四年，其中25%的認股權授予股份於各自僱員開始日期的一週年時歸屬，另外6.25%的股份在各自開始日期一週年後的連續十二個季度內以等額季度分期付款方式歸屬，但須受該僱員持續服務至適用歸屬日期的限制。我們在S-8表格上提交了一份註冊聲明，以註冊這些期權所涉及的普通股股票。

上述證券發行並無承銷商參與。這些證券是根據修訂後的1933年證券法第4(A)(2)條發行的，涉及發行人不涉及任何公開發行的交易。收件人要麼收到了關於我們的充分信息，要麼通過其他關係獲得了此類信息。

除了在當前的Form 8-K報告中所報告的以外，在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有出售任何未根據證券法註冊的證券。

項目6.Re上菜了。

不適用。

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況和經營業績。

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告末尾以Form 10-K格式顯示的合併財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分陳述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於改善高度未得到滿足的醫療需求地區的遺傳性罕見疾病患者的生活。我們最先進的候選產品losmamipod正在開發中，用於治療FSHD的根本原因。我們的另一個臨牀候選產品是FTX-6058，它正在開發中，用於治療某些血紅蛋白疾病，包括SCD和β-地中海貧血。我們預計在2022年第二季度啟動REACH，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多國3期臨牀試驗，用於我們的FSHD候選產品losmapimod。我們在2021年第四季度啟動了FTX-6058在SCD患者身上的1b期臨牀試驗，我們預計將在2022年第二季度報告1b期試驗的初步數據。此外，我們在2021年第四季度提交了FTX-6058在其他選定的血紅蛋白疾病(包括貝型地中海貧血)中的IND，並預計在2022年第二季度啟動1b期研究。

我們已經開發了一種專利產品引擎FulcrumSeek，我們利用它來系統地識別和驗證細胞藥物靶點，這些靶點可以潛在地調節基因表達，以治療已知的遺傳性疾病的根本原因。我們的產品引擎集成了患者衍生的組織和疾病相關細胞模型，我們使用我們的藥理多樣性和高度註釋的小分子化合物庫以及定製的CRISPR和RNAi庫進行查詢。這些屏幕產生數千萬個數據點和高內容圖像。然後，我們應用計算生物學和分析學來識別具有特異性和選擇性的目標，並伴隨着顯着加速開發的全面數據集。這一方法導致了用於FSHD的losmapimod和用於血紅蛋白疾病的FTX-6058的識別，以及一個強大的發現管道。我們預計將在2023年第一季度末提名我們的下一位開發候選人，以支持我們的第四個IND。

自成立以來，我們的業務重點是組織和配備我們的公司，制定業務計劃，籌集資金，建立我們的知識產權，建立我們的發現平臺，包括我們專有的化合物庫和產品引擎，確定藥物靶標和潛在的候選產品，授權資產，生產用於臨牀試驗的藥物物質和藥物產品材料，以及進行臨牀前研究和臨牀試驗。到目前為止，我們的運營資金主要來自在公開發售、私募和自動取款機發售中出售我們普通股的股票，通過發行可轉換優先股，以及根據我們的合作和許可協議收到的預付款。

2021年1月，我們以每股11.00美元的公開發行價公開發行和出售了460萬股普通股，其中包括60萬股因承銷商全面行使以公開發行價購買額外股份的選擇權而發行的股票，減去承銷折扣和佣金。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，此次發行的淨收益為4740萬美元。

2021年8月，我們以每股19.00美元的公開發行價公開發行和出售了759萬股我們的普通股，其中包括99萬股因承銷商全面行使以公開發行價購買額外股份的選擇權而發行的股票，減去承銷折扣和佣金。扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，此次發行的淨收益為1.355億美元。

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自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來還將繼續出現重大的運營虧損。我們創造足以實現盈利的產品收入的能力(如果有的話)將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8080萬美元和7080萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為3.025億美元。我們預計，在未來幾年中，與我們正在進行的活動相關的費用和運營虧損將大幅增加，因為我們：

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的運營提供資金。如果需要，我們可能無法以優惠的條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或者根本無法達成此類協議或安排。如果我們不能在需要的時候籌集資金或簽訂協議，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發和商業化，或者授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷這些候選產品。

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能不會盈利。如果我們不能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止運營。

截至2021年12月31日，我們擁有2.182億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2024年之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。見“-流動性和資本資源”。

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經營成果的構成要素

收入

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，預計幾年內都不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。如果我們對當前或未來候選產品的開發工作取得成功，並獲得市場批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。我們無法預測我們是否、何時或在多大程度上會從我們候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們的任何候選產品都可能永遠無法獲得監管部門的批准。

2019年12月，我們與Acceleron簽訂了一項合作和許可協議，以確定生物靶點，以調節與肺部疾病領域內的靶向適應症相關的特定途徑。根據合作協議，我們根據某些知識產權授予Acceleron全球獨家許可，允許其製造、製造、使用、銷售、銷售、進口、出口、分銷和分銷、營銷、營銷、推廣、推廣或以其他方式利用針對或表達我們確定的特定生物靶標的分子和產品，用於治療、預防或診斷肺部疾病領域的靶向適應症。Acceleron隨後被默克在2021年11月。合作的主要目標是確定和驗證進一步研究的潛在生物目標，以支持Acceleron利用我們的專有產品引擎開發、製造和商業化用於靶向指示的候選產品。

根據合作協議的條款，我們在2019年12月從Acceleron獲得了1000萬美元的預付款，並在2020年12月實現了200萬美元的特定研究里程碑。我們還有資格獲得總額高達4.365億美元的里程碑付款，涉及某些研究、開發、臨牀、監管和銷售相關的里程碑，以及基於Acceleron(及其任何附屬公司和分許可人)針對任何確定目標的產品的年度全球淨銷售額的分級版税支付。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們根據Acceleron協作協議分別確認了960萬美元和630萬美元的協作收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別記錄了與Acceleron協作協議相關的遞延收入60萬美元和790萬美元，根據收入預計確認的期間，這筆收入在我們的合併資產負債表中被歸類為當前部分或扣除當前部分後的淨額。截至2021年12月31日，我們已收到390萬美元的成本報銷付款和200萬美元的Acceleron協作協議里程碑付款。截至2021年12月31日，我們記錄了70萬美元的未開單應收賬款，與Acceleron協作協議項下的可償還研發成本相關，用於截至2021年12月31日的三個月內開展的活動。

在未來，我們將確認與1,000萬美元的預付款和在2020年12月實現的200萬美元的特定研究里程碑相關的額外收入，因為我們履行了我們的績效義務，以及根據Acceleron協作協議產生的成本的報銷。未來，我們還可能根據Acceleron協作協議從里程碑和特許權使用費支付中獲得額外收入。我們預計，我們的收入將根據我們在加速器合作協議下的業績模式，以及根據加速器合作協議實現里程碑和報銷成本的時間、金額和實現情況，在季度與季度和年度之間波動。

2020年7月20日，我們與myokardia簽訂了一項合作和許可協議，根據該協議，我們根據某些知識產權授予myokardia全球獨家許可，允許其研究、開發、製造、製造、使用、使用、銷售、出售、要約出售、提供銷售、進口、進口、出口、出口、分銷、分銷、營銷、營銷、促銷、促銷或以其他方式開發針對我們確定的特定生物靶標的產品，這些產品最多可以調節一定數量的MyoKardia隨後於2020年11月被百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)收購。合作的主要目標是確定和驗證進一步研究的潛在生物目標，以支持MyoKardia公司潛在治療某些基因界定的心肌疾病的候選產品的開發、製造和商業化。

根據MyoKardia合作協議的條款，我們在2020年7月收到了1000萬美元的預付款和250萬美元的預付研究資金。MyoKardia還將向我們報銷不在預付研究資金範圍內的研究活動的費用，最高限額為研究資金總額(包括預付研究資金)。一旦達到指定的臨牀前、開發和銷售里程碑，我們將有權獲得臨牀前里程碑付款、開發里程碑付款和銷售里程碑付款，金額最高可達298.5美元。

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對於某些潛在的心肌病基因目標，每個目標的總金額高達1.5億美元，對於某些其他潛在的心肌病基因目標，每個目標的總金額高達1.5億美元。到目前為止，我們已經達到了250萬美元的指定臨牀前里程碑。MyoKardia還將根據MyoKardia及其任何附屬公司和再被許可人根據MyoKardia合作協議針對任何確定的目標在全球範圍內的產品年淨銷售額，向我們支付從中等個位數百分比到較低的兩位數百分比不等的分級特許權使用費。特許權使用費在指定的特許權使用費期限內按產品支付，在特定情況下可能會減少。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們根據MyoKardia協作協議分別確認了960萬美元和250萬美元的協作收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別記錄了與MyoKardia合作協議相關的410萬美元和1000萬美元的遞延收入，根據收入預計確認的期間，這筆收入在我們的合併資產負債表中被歸類為當前部分或扣除當前部分後的淨額。截至2021年12月31日，根據MyoKardia協作協議，我們已收到70萬美元的成本報銷付款和250萬美元的里程碑付款，以及2020年7月作為預付研究資金的250萬美元付款。截至2021年12月31日，我們記錄了與2021年12月實現臨牀前里程碑相關的250萬美元應收賬款。截至2021年12月31日，我們記錄了與MyoKardia合作協議項下的可報銷研發成本相關的未開單應收賬款50萬美元，用於截至2021年12月31日的三個月內開展的活動。

未來，我們將確認與1000萬美元的預付款和2021年12月實現的250萬美元臨牀前里程碑相關的額外收入，以及根據MyoKardia合作協議產生的費用的報銷。未來，根據MyoKardia合作協議，我們還可能從里程碑和特許權使用費支付中獲得額外收入。我們預計，我們的收入將根據我們在MyoKardia合作協議下的表現模式，以及根據MyoKardia合作協議產生的里程碑和成本補償的時間、金額和實現情況，在季度與季度和年度之間波動。

我們還可能在未來為我們的候選產品或知識產權簽訂額外的許可或協作協議，並且我們將來可能會從此類許可或協作協議所產生的付款中獲得收入。

運營費用

研發費用

研發費用是指我們為發現、開發和製造我們的候選產品而產生的成本，包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據使用患者登記或供應商提供給我們的其他信息等數據對完成特定任務的進度進行評估，確認某些開發活動(如臨牀試驗和製造)的費用。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與所發生的費用模式不同。將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不能退還，記為預付費用。這些金額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或在不再預期貨物將交付或提供服務之前確認為費用。

外部成本佔我們研發費用的很大一部分，我們在提名開發候選人後逐個計劃地跟蹤這些費用。我們的內部研發費用主要是與人員有關的費用，包括基於股票的薪酬費用。我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為資源部署在多個項目中。

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下表彙總了在被提名為開發候選者後，截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們按計劃劃分的外部研發費用。預研候選人費用、未分配費用和內部研發費用單獨歸類。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們候選產品剩餘開發所需的工作的性質、時間和估計成本。我們也無法預測，如果獲得批准，我們的候選產品何時(如果有的話)將開始大量現金淨流入。這是由於與開發我們的候選產品相關的眾多風險和不確定性造成的，包括與以下方面相關的不確定性：

對於我們的任何候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本和時間安排，並可能改變與其他候選產品的開發相關的成本和時間。

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研發活動佔我們運營費用的很大一部分。隨着我們繼續實施我們的業務戰略，我們預計未來我們的研發費用將大幅增加，其中包括推進用於治療FSHD的losmapimod，推廣用於治療某些血紅蛋白疾病的FTX-6058，擴大我們的研發努力，包括聘請更多人員支持我們的研發工作，以及為成功完成臨牀試驗的我們的候選產品尋求監管部門的批准。此外，處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品承擔更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，隨着我們的候選產品進入臨牀開發的後期階段，我們預計我們的研究和開發費用將會增加。然而，我們認為目前還不可能通過商業化來準確預測特定項目的總費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前還不能根據我們的開發階段準確確定。

一般和行政費用

一般及行政開支包括與人事有關的成本，包括行政、財務及會計、人力資源、業務營運及其他行政職能人員的薪金、福利及股票薪酬開支，與專利、知識產權及公司事務有關的法律費用，會計及税務服務費用，諮詢費及未計入研發開支的設施相關費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將增加，以支持我們擴大的基礎設施，以及擴大我們的業務和作為上市公司運營的成本增加。這些增加可能包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的費用增加，董事和高級管理人員保險費，以及與上市公司運營相關的投資者關係成本。

其他收入，淨額

除其他收入外，淨額主要包括與我們的現金等價物和有價證券投資相關的利息收入。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

以下是我們截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營業績摘要，以及這些項目(以美元計)的變化：

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協作收入

協作收入從截至2020年12月31日的年度的880萬美元增加到截至2021年12月31日的1,920萬美元，增幅為1030萬美元。我們根據與各自確定的績效義務相關的績效模式確認加速器和MyoKardia合作協議下的每一項收入，這是我們將根據每項協議提供研究服務的期限。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們根據Acceleron協作協議分別確認了960萬美元和630萬美元的協作收入，根據MyoKardia協作協議分別確認了960萬美元和250萬美元的協作收入。

研發費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用：