.;

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

佣金檔案編號001-36687

氙氣製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其約章)

註冊人電話號碼，包括區號：(604) 484-3300

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

根據納斯達克全球市場普通股2021年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為1美元。751.1百萬美元。每位高管和董事以及可能被視為註冊人的關聯公司的其他人持有的普通股已被排除在本次計算之外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月25日，註冊人已發行的普通股數量為51,921,446.

以引用方式併入的文件

氙氣製藥公司

表格10-K

截至2021年12月31日的財政年度

目錄

-i-

第一部分

前瞻性陳述

本年度報告中包含的10-K表格中的某些陳述可能構成符合1933年證券法(修訂)第27A條和1934年證券交易法(修訂後)第21E條以及加拿大證券法含義的前瞻性陳述。“將”、“將允許”、“打算”、“可能”、“相信”、“計劃”、“可能結果”、“預計將”、“將繼續”、“預計”、“估計”、“項目”或類似的表述，或此類詞語或短語的否定，旨在識別“前瞻性陳述”。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述背後的假設。這些前瞻性陳述包括但不限於：

1

這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項--“風險因素”以及本報告其他部分討論的因素。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們不承擔根據未來發展更新或修改這些聲明的義務。在本報告中，“我們”、“氙氣”和“公司”指的是氙氣製藥公司及其子公司。除非另有説明，本報告中的所有美元金額均以美元表示。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告10-K表格之日向我們提供的信息，儘管我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了徹底的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些陳述。

這份Form 10-K年度報告包括我們的商標和註冊商標，包括氙氣徽標和氙氣的其他商標或服務標誌。本年度報告中以Form 10-K格式出現的其他商標、商號或服務標記屬於其各自的所有者。

風險因素摘要

我們的企業面臨許多風險和不確定因素，包括本報告標題為“風險因素”的部分所強調的風險和不確定因素。以下是我們面臨的主要風險摘要：

2

我們的風險因素並不能保證截至本報告之日不存在此類情況，也不應被解讀為此類風險或情況尚未全部或部分實現的肯定聲明。

第1項。業務

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發創新療法，以改善神經疾病患者的生活。我們正在推進一種新的神經學治療產品線，以解決高度未得到滿足的醫療需求領域，重點是癲癇。除了我們的專利候選產品外，我們還與製藥公司合作，包括Neurocrine Biosciences，Inc.，或Neurocrine Biosciences，Inc.和Pacira BioSciences，Inc.，或Pacira BioSciences。

我們的戰略

我們的目標是建立一家完全整合和盈利的生物製藥公司，發現、開發和商業化創新療法，以改善癲癇和其他神經疾病患者的健康。

我們戰略的主要組成部分包括：

3

我們的管道

*調查員贊助的第二階段概念驗證研究

我們的候選產品

KV7鉀通道開放劑XEN1101綜述

XEN1101是一種正在開發的差異化KV7鉀通道開放劑，用於治療癲癇和其他潛在的神經疾病，如嚴重抑鬱障礙(MDD)。KV7鉀通道機制已經用ezogabine進行了臨牀驗證，ezogabine是美國食品和藥物管理局(FDA)批准的一種早期KV7開放劑，作為有或沒有二次泛化的成人局灶性癲癇的輔助治療。XEN1101的獨特成分在化學上旨在改善ezogabine的效力、選擇性和藥代動力學(PK)，預計不會產生ezogabine成分特有的組織色素沉着效應。

在健康受試者中進行的第一階段研究表明，XEN1101在所檢查的劑量中總體上是安全的，耐受性良好，其PK曲線支持每天一次的給藥時間表。此外，1b期經顱磁刺激(TMS)交叉研究-旨在評估XEN1101調節皮質興奮性的能力和效力-的數據顯示，XEN1101在目標中樞組織中具有活性，並有助於我們2b期臨牀試驗的劑量選擇。2021年10月，我們宣佈了我們的2b期X-Tole臨牀試驗的陽性結果，該試驗評估了XEN1101作為成人局灶性癲癇患者輔助治療的臨牀有效性、安全性和耐受性。TOPLINE數據顯示，所有劑量組的所有原發性和繼發性癲癇發作減少終點均有統計學意義，包括每月癲癇發作頻率較基線減少中位數的主要終點，以及每月局灶性癲癇發作頻率較基線至少減少50%的患者的關鍵次要終點，以下是XEN1101臨牀結果摘要的p值。

我們預計將在2022年第二季度與FDA一起參加“第二階段結束”會議，以支持我們在2022年下半年啟動我們的第三階段XEN1101臨牀計劃，治療局灶性癲癇的成人患者。X-Tole開放標籤延期已經延長到三年，預計將繼續為XEN1101產生重要的長期數據。我們還在評估XEN1101未來開發的其他潛在癲癇適應症。

此外，我們正在與位於西奈山的伊坎醫學院合作，進行一項由研究人員贊助的XEN1101治療MDD的第二階段概念驗證、多點、隨機、平行對照、安慰劑對照臨牀試驗，患者招募工作正在進行中。大約60名患有MDD的患者將以1：1的方式隨機分為XEN1101(n=30)或匹配的安慰劑(n=30)，受試者每天服用20毫克的XEN1101或安慰劑，為期8周。主要目的是利用功能磁共振成像(FMRI)研究XEN1101對大腦獎賞測量的影響。次要終點包括抑鬱症和快感缺乏症的臨牀指標。此外，一種正在研究的新藥或IND申請已經提交給FDA，以支持我們的計劃，即由公司贊助的使用XEN1101進行的更大規模的MDD臨牀研究，預計將於2022年上半年啟動，等待我們的監管文件接受。

4

我們繼續執行我們的全面戰略，以保護和擴大涵蓋XEN1101的知識產權組合。重要的是，2021年又授予了兩項美國專利，涉及以下權利要求：(1)四種不同晶型的XEN1101藥物物質以及含有與物質組合物相同的藥物組合物，我們還介紹了XEN1101的製備和使用方法，這些方法涵蓋了當前和未來臨牀開發中的XEN1101晶型；以及(2)通過隨餐或接近餐給藥來提高XEN1101生物利用度的方法，這與我們2b期臨牀試驗中XEN1101的劑量一致。這些美國專利預計將分別在2040年和2039年到期，不會延長專利期。截至2021年12月31日，除了我們的四項已獲授權的美國專利外，我們還有四項與XEN1101相關的美國非臨時專利申請正在申請中，另外還有大約14項在國外頒發的專利、三項正在申請中的PCT國際申請，以及多個外國司法管轄區與XEN1101和某些相關化合物相關的多項待決申請。有關我們的知識產權組合的更詳細説明，請參閲下面的“-知識產權”。

XEN1101臨牀結果總結

第一階段：我們完成了一期臨牀試驗，評估了XEN1101在健康受試者中單次遞增劑量(SAD)和多個遞增劑量(MAD)的安全性、耐受性和PK。XEN1101的1期臨牀試驗還包括從TMS研究中讀出的藥效學讀數，這些研究旨在評估XEN1101調節皮質興奮性的能力和效力，從而證明其在目標中樞組織中的活性。XEN1101第一階段的結果包括6個SAD隊列的數據，劑量從5毫克到30毫克不等(n=34，安慰劑=8)，其中包括一個交叉食品效應隊列(n=10)，劑量為20毫克。MAD結果包括三個隊列，每天一次劑量從15到25毫克(n=18，安慰劑=6)，其中兩個隊列在禁食和進食狀態下分別評估7天和10天，兩個隊列在禁食和進食狀態下評估7天和10天，一個隊列評估25毫克在進食狀態超過10天。XEN1101的PK配置文件支持一天一次的劑量計劃，無需滴定。大多數不良反應(AEs)是輕度或中度的，自發緩解，與這類抗癲癇藥物一致。沒有嚴重的不良事件、死亡或臨牀上顯著的心室復極延遲或實驗室結果。第一階段的結果表明，XEN1101在檢查的劑量中一般是安全的，耐受性良好(單次劑量最多30毫克，多次劑量每天最多25毫克)。

階段1b：我們還完成了一項1b期雙盲、安慰劑對照、隨機交叉TMS研究，其中包括20名健康男性受試者。對所有受試者在2小時和4小時進行TMS測量，並且由於XEN1101顯示的吸收階段延長，對於一部分受試者在6小時增加了額外的TMS評估時間點。受試者最初被隨機分配到20毫克劑量的XEN1101或安慰劑，然後，在一週的洗脱期後，交叉到另一組治療組。XEN1101降低了皮質脊髓興奮性，主要的TMS-EMG測量指標靜息運動閾值(RMT)呈濃度依賴性升高。RMT與XEN1101血藥濃度成正比，平均增加4.9±0.7%(P

2b期X-Tole臨牀試驗：2021年10月，我們宣佈了2b期X-Tole臨牀試驗的TOPLINE結果，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，旨在評估XEN1101作為每日一次輔助治療治療局灶性癲癇的臨牀有效性、安全性和耐受性。為了進行療效分析，這項研究總共納入了325名安全人羣中的隨機治療對象和323名修改意向治療人羣中的受試者。受試者的平均年齡為40.8±13.3歲，在整個研究過程中，8.9%、40.3%或50.8%的受試者分別服用並繼續服用一種、兩種或三種穩定的背景抗癲癇藥物(ASM)，並且在研究進入前平均有6次ASM不及格。所有研究組的基線發作頻率的中位數約為每月13.5次。在完成雙盲期的285名受試者中，96.5%進入開放標籤擴展，以評估XEN1101的長期安全性、耐受性和有效性。

5

X-TOLE療效結果總結: X-Tole試驗達到了其主要療效終點，XEN1101顯示，與安慰劑相比，每月(定義為28天)局灶性發作頻率在統計上顯著降低，且呈劑量依賴關係(單調劑量反應；p表格；所有p值都是雙面比較預先指定的初級和次級癲癇緩解終點的有效劑量與安慰劑。:

在具有不同基線特徵的患者中進行了額外的子分析，因為X-Tole包括根據先前失敗的ASM的數量、研究中伴隨的ASM以及基線癲癇負擔來定義的“難以治療”的患者羣體。下表概述了25毫克劑量組內癲癇發作減少的中位數百分比的分組分析，顯示在基線時疾病嚴重程度較低的患者的癲癇發作減少顯著增加：

此外，對不同發作亞型的癲癇發作減少的分析顯示，在25毫克劑量組中，導致全身強直-陣攣發作的‘類型4’局灶性發作每月局灶性發作頻率的中位數百分比減少了86.9%。對雙盲期內達到基線月局灶性發作次數時間的事件時間分析表明，與安慰劑相比，XEN1101的癲癇複發率明顯降低，且呈劑量依賴性。

6

癲癇發作的顯著減少與總體狀況的顯著改善有關，這一點由醫生使用臨牀全球變化印象(CGI-C)進行評估，並通過XEN1101 25毫克組的受試者使用患者全球變化印象(PGI-C)量表進行自我報告，下表顯示了雙面p值:

XEN1101 25毫克組的CGI-C和PGI-C有統計學意義，XEN1101 20毫克組的PGI-C有統計學意義，而CGI-C的XEN1101 20毫克組和XEN1101 10毫克組的CGI-C和PGI-C都比安慰劑有改善，但沒有統計學意義。

X-Tole安全結果總結:XEN1101在本研究中總體耐受性良好，其不良反應與其他ASM一致。與安慰劑組相比，治療組的緊急不良事件(TEAE)發生率更高，安慰劑組有62.3%的患者、XEN1101 10毫克組的患者有67.4%、XEN1101 20毫克組的患者有68.6%、XEN1101 25毫克組的患者有85.1%經歷過至少一次TEAE。所有治療組中大於或等於5%的TEAE被歸因於神經系統疾病、精神疾病、全身疾病、胃腸疾病、眼睛疾病和感染-其中大多數與中樞神經系統有關，嚴重程度為輕度或中度，發生在治療期的早期。在所有XEN1101劑量組(n=211)中，最常見的TEAE是頭暈(n=52，24.6%)、嗜睡(n=33，15.6%)、疲勞(n=23，10.9%)和頭痛(n=21，10.0%)。包括安慰劑在內的不同劑量組的頭暈受試者的分類如下：安慰劑組8名受試者(7.0%)，10毫克組3名受試者(6.5%)，20毫克組13名受試者(25.5%)，25毫克組36名受試者(31.6%)。在這項研究的所有四個分支中，緊急治療嚴重不良事件(SAE)的發生率是相似的，安慰劑組有2.6%的患者、XEN1101 10毫克組的患者有4.3%、XEN1101 20毫克組的患者有3.9%、XEN1101 25毫克組的患者有2.6%經歷了至少一種治療--緊急SAE。安慰劑組有3.5%的受試者，XEN1101 10毫克組有2.2%的受試者，XEN1101 20毫克組有13.7%的受試者，XEN1101 25毫克組有15.8%的受試者有AE導致治療中斷。在積極的治療組中，有兩例尿瀦留的TEAE被報道，其中一例需要減少劑量。, 兩名受試者都繼續服藥，沒有其他改變或幹預。根據美國泌尿協會症狀指數的總體或單項平均差異，沒有尿瀦留的證據。根據靜息或立位測試的生命體徵，沒有心血管信號令人擔憂；體檢或神經檢查沒有安全信號；心電圖、安全實驗室或尿液分析也沒有令人擔憂的信號。體重變化不大，安慰劑組平均變化為0.2千克，10毫克組為0.6千克，20毫克組為1.6千克，25毫克組為1.9千克。到目前為止，在這項研究的雙盲階段或正在進行的開放標籤擴展期間的初步分析中，還沒有關於色素異常的TEAE報告，目前大約有100名受試者接受了超過12個月的治療。

癲癇與局灶性癲癇發作

癲癇是一種慢性神經系統疾病，其特點是反覆發作、無端發作和不可預測的發作。如果個人有兩次無緣無故的發作(或一次無緣無故的發作，有可能反覆發作)，而這些發作不是由已知的可逆的醫療條件引起的，那麼他們就被診斷為癲癇。癲癇發作一般分為兩大類：全身性發作和局灶性發作。局灶性癲癇發作是癲癇患者最常見的癲癇發作類型。局灶性癲癇發作侷限於大腦內，既可以侷限於局部，也可以擴散到整個大腦，這通常被歸類為繼發性全身性癲癇發作。在美國，局灶性癲癇發作約佔癲癇發作的60%，導致局灶性癲癇發作患者總數約為180萬人。

在美國，有許多ASM可用於治療局灶性癲癇。目前，對單個局灶性癲癇患者的治療重點是減少癲癇發作的頻率，最終目標是緩解癲癇發作。早期治療通常從單一療法開始，然後增加使用多藥來管理有殘留癲癇負擔的患者。儘管有多種治療方案可供選擇，但大約50%的患者被認為沒有得到充分的管理，最初的治療路線需要額外的治療方案。對於管理不善的患者，醫生越來越多地求助於作為輔助治療的補充機制來控制癲癇發作。根據我們之前的市場研究，我們相信XEN1101如果獲得批准，可以為有殘留癲癇負擔的局灶性癲癇患者提供一個令人信服的價值主張。

7

概述XEN496, aKV7鉀通道 開瓶器

XEN496是一種KV7鉀通道開放劑，是正在開發的用於治療KCNQ2發育和癲癇腦病(KCNQ2-Dee)的活性成分ezogabine的專有兒科配方。KV7鉀通道機制已經用ezogabine進行了臨牀驗證，ezogabine是一種早期的KV7開放劑，FDA批准它作為成人局灶性癲癇發作的輔助治療，無論是否有二次泛化。已發表的病例報告顯示，醫生在患有KCNQ2-DIE的嬰兒和幼兒中使用了依佐卡賓，XEN496對這一通常難以治療的兒科患者羣體可能是有效的。

我們已經從FDA獲得了用於治療與KCNQ2-Dee相關的癲癇的XEN496的快速通道稱號和孤兒藥物稱號，或ODD，以及歐盟委員會的孤兒藥品稱號。FDA此前表示，在嬰兒和4歲以下的兒童身上研究XEN496是可以接受的，如果研究顯示有證據表明XEN496對具有預期適應症的患者有臨牀意義的益處，那麼一項單一的小型關鍵試驗可能被認為足以證明XEN496在KCNQ2-Dee中的療效。

XEN496的臨牀研究進展

我們已經開發了XEN496，作為一種專有的、兒科專用的、立即釋放的ezogabine製劑。為了支持XEN496在KCNQ2-DIE患者中的第三期臨牀試驗，我們完成了一項PK研究，在24名健康的成年志願者中測試我們的兒科配方。觀察到的XEN496的PK曲線與Ezogabine速釋片的歷史PK數據相似，XEN496顯示相似的吸收和消除曲線。

我們已經啟動了一項名為EPIK研究的3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心臨牀試驗，評估XEN496作為輔助治療在使用KCNQ2-Dee的大約40名1個月至6歲以下的兒童患者中的有效性、安全性和耐受性。篩查後，患者將進入基準期，以評估癲癇發作的頻率。符合條件的受試者將在1：1的基礎上隨機接受XEN496或安慰劑治療約15周(滴定和12周維持期)。在治療結束時，將有一段時間逐步減少研究藥物，然後是28天的安全監測期。如果患者符合所有要求，可以考慮開放標籤延期。主要終點是照顧者在每日發作日記中記錄的盲目治療期間每月可統計的運動發作頻率與基線的百分比變化。關鍵的次要終點包括每月癲癇發作頻率比基線減少超過或等於50%的患者比例，護理者全球變化印象(CaGI-C)評分，以及護理者嚴重程度全球印象(CaGI-S)評分。我們預計EPIK研究將於2023年上半年完成。

關於KCNQ2-DIE

KCNQ2發育性和癲癇性腦病，或KCNQ2-Dee，也被稱為EIEE7，是一種罕見的嚴重的神經發育障礙，具有顯著的癲癇負擔和嚴重的發育障礙。KCNQ2-DEE的獨特特徵是在生命的第一週內出現多發性、每日難治性癲癇發作，並伴有顯著的緊張性成分和自主神經體徵。癲癇發作常伴有陣攣性抽搐或複雜的運動行為。發病時的腦電圖顯示突發抑制模式，隨後演變為多灶性癲癇樣活動。嬰兒通常會發展成嚴重到嚴重的智力殘疾，並伴有軸性低張力，並伴有肢體痙攣。癲癇發作活動通常隨着年齡的增長而減少，一些患者在3至5歲時癲癇發作消失或經歷更輕微的癲癇發作負擔；然而，一項對患者照顧者的調查表明，相當大一部分患者在這一年齡段之後持續癲癇發作。智力殘疾和其他共病不會隨着年齡的增長而逆轉或改善，患者通常需要終身護理。患者通常是非語言的，一些兒童也可能有自閉症的特徵。已經觀察到癲癇相關的心動過緩和氧飽和度降低並伴有紫癜，被認為是這些兒童癲癇猝死(SUDEP)的重要危險因素。歐洲的一項流行病學研究調查了兒童期遺傳性癲癇的發病率和表型，報告説KCNQ2-Dee的發病率約為每17000名活產中有1名。

新的管道機遇

鑑於我們在藥物發現方面的專業知識，我們的努力集中在識別離子通道靶標上，我們認為新的開放劑可能代表着重大的治療進步，特別是癲癇和其他中樞神經系統相關的適應症。我們渠道的擴展可能來自我們的內部研究努力，以及通過收購或授權其他外部候選產品。

8

我們的合作項目

臨牀分期選擇性鈉通道抑制劑NBI-921352治療癲癇

2019年12月，我們與Neurocrine Biosciences簽署了一項許可和合作協議，以開發癲癇的治療方法。Neurocrine Biosciences公司擁有XEN901(現在稱為NBI-921352)的獨家許可，XEN901是一種臨牀階段的選擇性Nav1.6鈉通道抑制劑，並且擁有用於開發的臨牀前化合物的獨家許可，包括選擇性Nav1.6抑制劑和雙Nav1.2/1.6抑制劑。該協議還包括一項為期多年的研究合作，以發現、識別和開發更多的新型Nav1.6和Nav1.2/1.6抑制劑。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。有關與Neurocrine Biosciences簽訂的這份協議條款的更詳細説明，請參閲下面的“-合作、商業和許可協議”。

NBI-921352是一種高效、高選擇性的鈉通道抑制劑，正在開發中，用於治療患有SCN8A發育性和癲癇性腦病(或SCN8A-DEE)的兒童患者，以及包括成人局灶性癲癇在內的其他潛在適應症。Neurocrine Biosciences已經獲得了美國食品和藥物管理局對SCN8A-DIE中NBI-921352的孤兒藥物和罕見兒科疾病的稱號。在我們與Neurocrine Biosciences達成許可和合作協議之前，我們完成了健康成人受試者的第一階段臨牀試驗，隨後開發了一種兒科專用顆粒劑。Neurocrine Biosciences目前正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在局灶性癲癇發作的成年患者中的應用，預計2023年將有數據。此外，正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在患有SCN8A-DEE的兒科患者(年齡在2至21歲之間)中的應用。

用於治療術後疼痛的Nav1.7抑制劑PCRX301

2019年9月，我們達成了一項協議，向Flexion Treeutics，Inc.或Flexion提供開發和商業化Nav1.7鈉通道抑制劑XEN402的全球權利。2021年11月，Pacira BioSciences完成了對Flexion的收購，包括Flexion開發和商業化XEN402的全球權利，XEN402是為從温敏水凝膠中延長釋放而配製的，現在被稱為PCRX301(以前的FX301)。一項1b階段的概念驗證試驗正在進行中，評估PCRX301作為單劑陽窩神經阻滯用於接受陰囊切除術的患者的安全性和耐受性，背線數據可能在2022年第二季度獲得。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。有關與Pacira Biosciences的本協議條款的更詳細説明，請參閲下面的“-合作、商業和許可協議”。

協作、商業和許可協議

與Neurocrine Biosciences，Inc.簽署許可和合作協議。

2019年12月2日，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了許可協議或合作協議，雙方將根據合作協議確定、研究和開發鈉通道抑制劑，包括我們的臨牀候選藥物XEN901(現稱為NBI-921352)，以及合成Neurocrine Biosciences的臨牀前候選藥物XEN393、XPC‘535和XPC’391，它們將擁有根據合作協議中規定的條款和條件進一步開發和商業化的獨家權利。

許可證。根據合作協議的條款，我們向Neurocrine Biosciences授予了我們的某些知識產權的獨家、特許權使用費、可再許可許可，用於(I)NBI-921352；(Ii)XEN393、XPC‘535和XPC’391，統稱為開發軌道候選，或DTC；以及(Iii)結合和抑制電壓門控鈉通道Nav1.2和Nav1.6作為其主要作用機制的某些研究化合物，統稱為研究化合物，與NBI-921352和DTC一起，在全球範圍內用於治療、治癒、診斷、預測或預防任何人類疾病或紊亂、狀態、狀況和/或疾病，但合作協議中規定的某些例外情況除外。我們還向Neurocrine Biosciences授予了我們的某些知識產權的非排他性、非特許權使用費、可再許可的許可，用於篩選化合物以識別為精選NAV抑制劑(定義如下)，以及用於研究合作協議中明確排除的某些化合物或排除的化合物。

排他性。在研究期限內(定義如下)及之後的一年內，除根據合作協議的條款外，Neurocrine Biosciences及其任何附屬公司均不得直接或間接研究、開發、製造或商業化任何小分子精選NAV抑制劑(定義見下文)。在研究期限內(定義見下文)，Neurocrine Biosciences及其附屬公司不得直接或間接研究、開發、製造或商業化任何小分子精選NAV抑制劑(定義見下文)。在合作協議期限內，除被排除的化合物外，根據合作協議的條款，我們或我們各自的任何附屬公司都不得直接或間接研究、開發、製造或商業化作為其主要作用機制的化合物，該化合物結合並抑制電壓門控鈉通道Nav1.2和Nav1.6，該化合物稱為Select Nav抑制劑。

9

治理.各方已經成立了一個聯合指導委員會，或稱JSC，由每個實體的同等數量的代表組成，負責協調和監督合作項目(定義如下)。一旦完成或提前終止，司法人員敍用委員會將解散。這兩個協作程序。聯委會的決定將以全票方式作出，前提是在任何事項上發生分歧時，應遵循特定的爭議解決程序，神經分泌除某些例外情況外，生物科學將有權決定這類問題。

協作計劃。我們正在與Neurocrine Biosciences合作實施兩個協作計劃：(I)發現、識別和臨牀前開發研究化合物的聯合研究協作，或研究計劃；以及(Ii)針對NBI-921352和由JSC選擇的兩個DTC的協作開發計劃，或初始開發計劃，與研究計劃一起稱為協作計劃。該研究計劃旨在包括我們現有非臨牀研究化合物的臨牀前開發，以及發現新的Nbi-921352的後備和後續研究化合物，以及JSC選擇的兩個DTC作為Neurocrine Biosciences後續開發和商業化的臨牀開發候選藥物。在研究計劃期間，雙方將按照商定的研究計劃和預算開展相關活動。如果Neurocrine Biosciences將按照研究預算向我們報銷某些全職員工和我們自付的費用，則各方將獨自承擔該方在研究計劃下開展活動所產生的所有費用，前提是Neurocrine Biosciences將按照研究預算向我們報銷某些全職員工和我們自付的費用。合作協議包括一項為期兩年的研究計劃，該計劃已延長至2022年6月。

初步開發計劃將包括：(I)完成截至JSC選定的任何NBI-921352產品和兩種DTC產品的合作協議之日正在進行的任何臨牀前和臨牀研究；(Ii)NBI-921352產品的藥代動力學、藥物相互作用和食品效應的第一階段臨牀試驗，以檢查一種新的兒科配方的充分性；(Iii)包含JSC選擇的兩種DTC的兩種DTC產品的所有臨牀前研究。雙方將根據具體的發展計劃，利用其商業上合理的努力開展初步開發計劃項下的開發活動。各方將自行承擔各方在這些開發計劃下開展活動所產生的所有費用，但前提是，對於NBI-921352開發活動，Neurocrine Biosciences將向我們報銷某些全職員工和由我們產生的自付費用，並且對於與JSC選定的兩個DTC相關的某些開發活動，JSC可能決定Neurocrine Biosciences應進行此類補償。

開發、監管和製造。除了合作項目計劃中規定的活動外，Neurocrine Biosciences將獨自負責化合物和任何含有化合物的醫藥產品的所有開發和製造，費用和費用自負，但須遵守共同資助方案(定義見下文)。對於達到或超過指定流行閾值的第一個適應症，或Neurocrine Biosciences打算對NBI-921352產品進行第三期臨牀試驗，或在該DTC產品成功進行第二期臨牀試驗後進行第一次臨牀試驗的主要適應症，Neurocrine Biosciences將準備一份包括估計預算的開發計劃，並向我們提供該計劃。我們將有權選擇共同資助此類發展計劃下的重大指示中的一種產品的開發，並根據合作協議或聯合資助選項的條款計算，在淨銷售額上獲得中位數至個位數百分比的版税增長。(注：根據合作協議或共同資助選項的條款計算，我們將有權選擇共同資助重大指示中的一種產品的開發，並獲得該產品淨銷售額所欠版税的中位數至個位數百分比的增長。如果我們行使共同出資選擇權，雙方將平均分擔Neurocrine Biosciences在適用適應症中與開發此類產品相關的所有合理且有文件記錄的成本和費用，但僅與開發此類產品以供美國以外的監管機構批准的成本和費用除外。

Neurocrine Biosciences將是監管贊助商，並將獨自負責合作協議下的所有監管活動(委託給我們的監管活動除外)，包括為NBI-921352產品提交一個或多個IND。如果食品和藥物管理局在批准NBI-921352產品的新藥申請時授予罕見兒科疾病優先審查券，Neurocrine Biosciences可以選擇(I)將其出售給第三方，並與我們分享指定部分的收益；(Ii)將其用於Neurocrine Biosciences在合作協議之外開發的產品，並向我們支付憑證內在價值的特定部分(根據合作協議的條款計算)；或(Iii)如果FDA授予Neurocrine Biosciences與任何其他產品相關的代金券，Neurocrine Biosciences將保留獲得此類代金券的所有權利，而無需向我們支付任何款項或承擔其他義務。

商業化。Neurocrine Biosciences將擁有進行任何含有化合物的醫藥產品商業化的獨家權利，並將單獨負責所有方面的商業化。

財務條款。Neurocrine Biosciences向我們支付了5000萬美元的預付款，其中包括3000萬美元的現金付款。至於預付款項的其餘部分，在訂立合作協議的同時，雙方訂立購股協議(定義見下文)，據此，吾等向Neurocrine Biosciences發行及出售股份(定義見下文)，總購買價為2,000萬美元。

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協作協議還規定了潛在的綜合開發和監管里程碑付款神經分泌為我們提供高達3.25億美元的生物科學a NBI-921352每種其他化合物最高可達2.475億美元，最多其他三種化合物。基於銷售的里程碑，每個化合物最高可達1.5億美元，包括a NBI-921352產品，將從神經分泌在完成某些淨銷售目標後，生物科學公司將向我們提供最多四種化合物。

Neurocrine Biosciences進一步同意根據未來任何含有化合物的醫藥產品的淨銷售額向美國支付特許權使用費。美國境內和境外淨銷售額的版税百分比分別為(I)NBI-921352產品，分別為低兩位數百分比到中年百分比和高-個位數百分比到低兩位數百分比；(Ii)對於每個直接投資公司產品，分別是高-個位數百分比到低兩位數百分比和中-個位數百分比到高-個位數百分比；以及(Iii)對於每個研究複合產品，中位數-個位數百分比到高-個位數百分比

Neurocrine Biosciences就某一產品和國家支付專利費的義務將在以下最後一項到期時失效：(I)在(A)雙方在研究期限內或此後一段特定時間內提交的共同專利權或(B)合作協議中規定的專利權(每種情況下均涵蓋該產品)中最後一項有效權利到期時；(Ii)自該產品在該國家首次商業銷售之日起十年；以及(Iii)該產品在該國家的監管排他性到期之時。特許權使用費的支付在特定情況下可能會減少，包括專利權到期或在推出仿製藥後平均淨銷售額下降一定百分比。

期限和解約。除非提前終止，否則合作協議的期限將繼續以產品和國家/地區為基礎，直到此類產品在該國家/地區的版税期限到期。在特定產品和國家的版税期限到期後，我們授予Neurocrine Biosciences關於該產品和國家的獨家許可將成為全額支付、免版税、永久和不可撤銷的。

Neurocrine Biosciences可通過提供至少90天的書面通知，以任何或沒有任何理由，以全部、逐個產品或逐個國家為基礎終止合作協議，但這種單方面終止將不會對以下情況有效：(I)在Neurocrine Biosciences使用其商業上合理的努力完成Nbi-921352產品的一項第二階段臨牀試驗之前；(Ii)對於DTC產品，在Neurocrine Bioscience完成Nbi-921352產品的一期第二階段臨牀試驗之前，這種單方面終止將不會生效；(Ii)在Neurocrine Biosciences使用其商業上合理的努力完成Nbi-921352產品的一期第二階段臨牀試驗之前，這種單方面終止將不會對Nbi-921352產品生效。以及(Iii)在Neurocrine Biosciences使用其商業上合理的努力完成這兩項臨牀試驗之前，全面遵守合作協議。在符合特定條件的情況下，任何一方均可在發生全部或部分重大違約的情況下終止合作協議。如果Neurocrine Biosciences因我們未治癒的材料違約而有權終止合作協議，則Neurocrine Biosciences可以選擇將Neurocrine Biosciences欠我們的所有後續付款減半，而不是終止。

合作協議因任何原因終止後，我們授予Neurocrine Biosciences的所有許可證和其他權利均應終止，前提是如果終止僅針對一個或多個產品或國家，則此類終止僅適用於終止的產品或國家。在某些情況下終止時，Neurocrine Biosciences已同意向我們授予某些Neurocrine Bioscience合理必要的知識產權的許可，這些知識產權實際上被Neurocrine Biosciences用於開發、製造或商業化終止的產品，以便在終止的國家/地區研究、開發和商業化終止的產品。對於在終止生效日期之前未完成第二階段臨牀試驗的任何終止產品，此類許可將免收版税，否則將根據終止生效日期適用產品的開發階段，承擔從低至個位數百分比到高至個位數百分比的版税費用。在終止日期之前未完成2期臨牀試驗的任何終止產品將免收特許權使用費，否則將承擔從低至個位數百分比到高至個位數百分比的特許權使用費，具體取決於終止生效日期時適用產品的開發階段。

合作協議包括某些其他習慣條款和條件，包括相互陳述和保證、賠償和保密條款。

修正。2021年1月，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了一項修正案，根據該修正案，我們修訂了與NBI-921352有關的某些IND驗收標準，用於潛在治療SCN8A-DEE。根據2021年1月修訂的合作協議條款，基於歐洲監管機構批准了NBI-921352用於成人局灶性癲癇發作的臨牀試驗申請，我們於2021年9月收到了總計1,000萬美元的里程碑式付款，現金為450萬美元，股權投資為550萬美元。年終之後，也就是2022年1月，我們收到了1500萬美元的里程碑式付款，其中包括675萬美元的現金支付和825萬美元的股權投資，這是基於FDA接受了一項擴大SCN8A-Dee兒科臨牀試驗研究人羣的方案修正案。

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2022年2月，我們簽訂了第二修正案包括神經分泌生物科學，根據這些科學，對生物科學施加的限制神經分泌禁止其開發、尋求監管機構批准、營銷或推廣某些疼痛領域的早期化合物(術語在合作協議中定義)(術語在合作協議中定義)都被移除了.

股份購買協議

2019年12月2日，根據合作協議，我們與Neurocrine Biosciences簽訂了股份購買協議，根據該協議，我們以私募方式向Neurocrine Biosciences發行和出售了1,408,847股普通股，總收購價為2,000萬美元，或每股14.196美元。收購價較我們普通股在2019年11月29日的收盤價溢價20%。

於2021年9月，根據經2021年1月修訂的合作協議，吾等與Neurocrine Biosciences訂立特別授權協議，根據該協議，吾等以私募方式向Neurocrine Biosciences發行及出售275,337股股份，總收購價為550萬美元，或每股19.9755美元。收購價較公告前30天成交量加權平均價溢價15%。

年終後，於2022年1月，根據經2021年1月修訂的合作協議，吾等與Neurocrine Biosciences訂立特別授權協議，根據該協議，吾等以私募方式向Neurocrine發行及出售258,986股股份，總收購價為8，25萬美元，或每股31.855美元。收購價較公告前30天成交量加權平均價溢價15%。

水療中心包含某些其他習慣條款和條件，包括相互陳述、保證和契諾。

與Flexion治療公司簽訂的資產購買協議，後者隨後被Pacira Biosciences，Inc.收購。

2019年9月9日，我們與Flexion簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，Flexion獲得了我們的調查化合物XEN402和相關化合物的所有權利，包括某些監管文件、知識產權、報告、數據以及我們擁有或控制的所有數量的XEN402。XEN402是一種Nav1.7鈉通道抑制劑，是我們之前與我們的合作伙伴Teva製藥國際有限公司及其附屬實體(Teva)共同開發的。根據協議條款，Flexion還承擔了與購買的資產相關的某些債務，包括向Teva支付含有XEN402的任何經批准的產品淨銷售額的較低個位數百分比特許權使用費的義務。Flexion為購買的資產支付了300萬美元的預付款，併為啟動第一項良好實驗室實踐(GLP)毒理學研究支付了50萬美元的里程碑付款。此外，在2021年，FDA批准了FX301的第一個IND申請，FX301是XEN402的緩釋製劑，Flexion啟動了1b期臨牀試驗，導致分別向我們支付了100萬美元和200萬美元的里程碑式的付款。

2021年11月，Pacira BioSciences完成了對Flexion的收購，其中包括Flexion與FX301(現在稱為PCRX301)的開發和商業化相關的全球權利和責任。根據協議條款，我們有資格在啟動第二階段概念驗證臨牀試驗後獲得500萬美元的開發里程碑付款。在概念驗證臨牀試驗成功後，我們將有資格獲得高達4075萬美元的額外臨牀開發和全球監管批准里程碑付款，高達7500萬美元的商業化里程碑付款，以及未來任何已批准產品的銷售版税，範圍從中個位數百分比到低兩位數百分比，具體取決於全球淨銷售額水平。

該協議包含慣例陳述、保證和約定，其中包括我們承諾不開發用於治療術後疼痛的競爭產品，以及Pacira BioSciences約定不開發使用XEN402治療癲癇的產品。雙方同意，在某些條件和限制的限制下，賠償另一方違反陳述、保證和契諾以及因某些承擔/排除的責任而造成的損失(視情況而定)。

與First Order PharmPharmticals，Inc.簽訂的資產購買協議。

2017年4月，我們與First Order PharmPharmticals，Inc.或First Order簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，我們獲得了XEN1101(以前稱為1OP2198)的所有權利。First Order之前從博世健康公司的間接子公司Valeant製藥盧森堡S.a.r.l.以及博世健康公司的Valeant製藥愛爾蘭有限公司收購了1OP2198，並承擔了某些義務，包括潛在的里程碑和特許權使用費支付。

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2018年9月，我們與博世健康簽署了一項協議，收購博世健康未來欠XEN1101的所有里程碑式付款和特許權使用費，包括高達3960萬美元的潛在臨牀開發、監管和基於銷售的費用里程碑以及商業銷售的中高個位數百分比特許權使用費，以換取600萬美元的一次性支付。

2020年8月，我們簽署了一項資產購買協議修正案，以修改協議中的某些定義，並修改某些里程碑的付款時間表。在執行修正案後，我們支付了30萬美元給1^ST秩序。我們仍然負責未來向第一批訂單支付高達90萬美元的臨牀開發里程碑，多個適應症的監管里程碑高達600萬美元，以及其他里程碑的50萬美元的潛在付款。第一個訂單沒有版税義務。

知識產權

作為我們業務戰略的一部分，我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括追求和維護旨在涵蓋我們的候選產品及其使用方法和製造工藝的專利保護，以及對我們的業務非常重要的其他發明。我們計劃通過提交針對成分、使用方法、治療和患者選擇、配方和製造工藝的專利申請，繼續擴大我們的知識產權，這些專利是我們正在進行的候選產品開發中創造或確定的。我們通常在美國、加拿大、歐盟或歐盟以及其他具有重要商業意義的外國司法管轄區提交申請。我們還依靠商業祕密、內部知識、技術創新和與第三方達成的協議來發展、維持和保護我們的競爭地位。我們的競爭力將取決於這一戰略的成功。

截至2021年12月31日，我們擁有、共同擁有或許可了28項已頒發的美國專利和大約15項未決的美國專利申請，包括臨時和非臨時申請。我們還在全球擁有、共同擁有或許可了大約242項待批准和已批准的對應申請，其中包括11項針對特定國家的三項歐洲專利的驗證。

截至2021年12月31日，我們擁有四項已頒發的美國專利、四項未決的美國非臨時專利申請和兩項與XEN1101相關的美國臨時專利申請，以及XEN1101和某些相關化合物的製造和使用方法。已頒發的專利預計將在2028年至2040年之間到期(沒有任何延期)。此外，我們還有14項外國頒發的專利(不包括歐洲專利國家認證)，3項PCT國際申請正在審理中，以及大約34項與XEN1101和某些相關化合物相關的外國司法管轄區的申請正在審理中。

截至2021年12月31日，我們已經提交了一項針對XEN496(即我們的兒科製劑ezogabine)、一系列相關製劑及其製造和使用方法的美國非臨時專利申請和一項未決的PCT國際申請。本申請頒發的任何專利預計都將在2040年到期(沒有任何延期)。

截至2021年12月31日，我們擁有三項已頒發的美國專利和一項針對NBI-921352(以前稱為XEN901)的美國非臨時專利申請，以及該化合物和某些相關化合物的製造和使用方法。已頒發的專利，以及從這些申請中頒發的任何專利，預計將於2037年到期(沒有任何延期)。此外，我們還擁有五項國外專利(不包括歐洲專利國家認證)，兩項正在處理的pct國際申請，我們還有22項與nbi-921352相關的國外司法管轄區的相應申請正在處理中。 以及某些相關化合物。根據我們與Neurocrine Biosciences的合作，Neurocrine Biosciences將監督NBI-921352和其他選擇性Nav1.6抑制劑和雙Nav1.2/1.6抑制劑專利組合的起訴、維護和其他相關事宜。

截至2021年12月31日，我們擁有4項已頒發的美國專利，1項美國非臨時專利申請，以及120項針對我們的某些選擇性抑制劑Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)的相應申請在不同的外國司法管轄區待審的申請，以及這些專利的製造和使用方法。已頒發的專利以及這些申請頒發的任何專利預計將在2037年至2039年之間到期(沒有任何延期)。此外，我們擁有兩項與我們的選擇性抑制劑Nav1.6和/或Nav1.2(不包括NBI-921352)相關的外國頒發的專利(不包括歐洲專利國家驗證)，以及它們的製造和使用方法。

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競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，其特點是技術進步迅速，對專有產品的重視程度很高。雖然我們相信我們的技術、開發經驗、科學知識和藥物發現方法為我們提供了一定的優勢，但我們在發現和產品開發工作中面臨着來自許多不同方法和來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們或我們的合作者成功開發和商業化的任何候選產品或產品都將與現有產品和未來可能推出的新產品展開競爭。

與我們或我們的合作者相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有明顯更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的協作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品或療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA、加拿大衞生部或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在很多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三者付款人的影響。

除了產品市場，我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地、招募患者進行臨牀試驗以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

影響我們所有候選產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格、替代產品的有效性、競爭水平和覆蓋範圍的可用性，以及政府和其他第三方付款人的足夠補償。我們正在臨牀開發的候選產品可能會與市場上和目前正在開發的各種療法和藥物競爭。

ASMS在癲癇治療中的應用

如果我們不止一種專有或合作的產品被批准用於治療癲癇，我們預計它們可能會相互競爭，並與其他ASM競爭。目前處方的ASM包括苯妥英、左乙拉西坦、布里瓦西坦、卡馬西平、甲氧苄酯、氯巴嗪、拉莫三嗪、丙戊酸鹽、奧卡西平、託吡酯、乳糖胺、乙琥胺、帕拉帕坦、大麻二醇、醋酸埃斯利卡西平、加巴噴丁和芬氟拉明。FDA尚未批准任何專門用於KCNQ2-DIE或SCN8A-DIE的藥物產品。臨牀開發中的其他ASM可能會與我們的產品競爭，包括來自Angelini製藥公司、Bioaven製藥控股有限公司、Eliem治療公司、衞材股份有限公司、Epygenix治療公司、揚森製藥公司、Jazz製藥公司、Longboard製藥公司、Marinus製藥公司、Neurocrine Biosciences、Praxis Precision Medicines，Inc.、Quralis公司、SK生命科學公司、Stoke治療公司、Jazz製藥公司、長板製藥公司、Marinus製藥公司、Neurocrine Biosciences公司、Praxis Precision Medicines公司、Quralis公司、SK生命科學公司、Stoke治療公司

政府監管

我們正在開發小分子候選產品，這些產品作為藥物受到FDA和美國以外同等監管機構的監管。在FDA內部，藥物評估和研究中心(CDER)負責監管藥物。藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FD&C Act)以及其他聯邦、省、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，“食品和藥物管制法”(FD&C Act)和相應的法規還對藥品的測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、進出口、報告、廣告和其他促銷活動進行了監管。IND申請在啟動藥物臨牀試驗之前必須獲得FDA的批准，並且此類候選產品的每個臨牀研究方案在美國啟動之前都要經過FDA和IRB的審查。在美國上市之前，還必須獲得FDA的批准。獲得監管部門的批准以及隨後遵守適當的聯邦、省、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管部門批准。

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美國藥物開發進程

FDA在藥品在美國上市前所需的程序通常包括以下幾個方面：

人類臨牀研究通常分三個連續的階段進行，這些階段可能會重疊，也可能會合並：

批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的市場批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。

在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物物理特性的額外信息，並根據GMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。生產過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商還必須制定方法來確保最終藥物的質量、特性、強度和純度。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在其標記的貨架期內不會發生不可接受的變質。

此外，由於新冠肺炎大流行，我們可能需要制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以幫助保護受試者免受新冠肺炎病毒的影響。例如，美國食品藥品監督管理局發佈了關於在疫情期間進行臨牀試驗的指導意見，其中描述了受疫情影響的臨牀試驗贊助商的一些考慮事項，包括某些報告要求，以及關於應對新冠肺炎感染和其他主題的良好製造規範考慮事項的額外指導。由於新冠肺炎大流行，我們可能需要根據當前或未來的指導和監管要求，對我們的臨牀試驗或業務運營做出進一步調整。

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美國審查和審批流程

在完成藥物的臨牀研究後，在藥物商業上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。NDA必須包括產品開發結果、實驗室和動物研究結果、人體研究結果、有關產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法(PREA)，NDA或NDA的補充必須包含數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。測試和批准過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受NDA的備案，即使提交了，也不能保證任何批准都會得到及時批准(如果有的話)。

根據修訂後的處方藥使用費法案(PDUFA)，每一份NDA都必須伴隨着大量的使用費。PDUFA還對藥品徵收年產品費，對用於生產處方藥的設施徵收年度設施費。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的NDA不評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後的60天內，FDA審查NDA，以確定在該機構接受提交之前它是否基本上完成了。FDA可以拒絕提交它認為不完整或在提交時不能適當審查的任何營銷申請，並可能要求提供額外的信息，包括額外的臨牀數據。在這種情況下，必須重新提交保密協議以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查該申請，除其他事項外，確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照GMP生產。FDA可以將新產品的申請或出現安全性或有效性難題的新產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)來確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

儘管提交了相關數據和信息，FDA仍可能最終認定NDA不符合其批准的監管標準，並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。如果該機構決定不批准上市申請，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的申請中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤改變，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果產品獲得監管部門的批准，批准將僅限於臨牀試驗中研究的特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以根據REMS請求對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。

FDA根據PDUFA同意的績效目標之一是在提交申請之日起10個月內完成對90%的標準新分子實體(NME)NDA的審查，並在提交日期起6個月內完成對90%優先NME NDA的審查，屆時將做出審查決定。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，其審查目標可能會不時改變。如果FDA要求或申請贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交文件中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可以延長三個月。

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快速通道指定

FDA有各種計劃，包括快速通道(Fast Track)，旨在加快藥物開發和審查的進程。即使一種藥物符合這些計劃中的一個或多個，FDA稍後也可能決定該藥物不再符合資格條件。一般來説，有資格參加這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。例如，快速通道是一個旨在加快FDA對治療嚴重或危及生命的疾病或狀況並滿足未得到滿足的醫療需求的藥物的審查過程。根據快速通道程序，在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物，也可以接受FDA的優先審查，或在提交保密協議後6個月內審查，而傳統的審查時間為10個月。儘管Fast Track和優先審查不影響藥物的批准標準，而且如果批准，可能不會使Fast Track指定藥物獲得更快的批准，但FDA還將努力促進與Fast Track指定藥物的贊助商儘早和頻繁地會面，以加快此類藥物的審查和開發。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒稱號，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期在美國開發和生產治療這種疾病或疾病的藥物的成本將從產品的銷售中收回。我們已經從FDA獲得了XEN496(活性成分ezogabine)的孤兒藥物稱號，這是一種我們正在進行的治療KCNQ2-Dee的3期臨牀試驗中評估的藥物。提交保密協議之前，必須請求指定孤立產品。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。

如果超過50%的患者年齡在19歲以下，並且在美國影響的人數少於20萬人，則孤兒藥物產品也有資格獲得RPD指定。在產品批准時，可轉讓給另一家公司的具有RPD指定的產品的贊助商將獲得優先審查代金券。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對該藥物的第一次批准，用於治療其具有這種指定的疾病或情況，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得不同產品的批准，以獲得孤兒產品具有排他性的同一適應症的批准，或者獲得相同產品的批准，但獲得不同適應症的批准(孤兒產品具有排他性)。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同孤兒適應症的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的孤兒適應症或疾病，則孤立產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果一種被指定為孤兒產品的藥物獲得了上市批准，其適應症的範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒產品的獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似但不相同的好處，包括長達10年的排他性。

審批後要求

FDA對藥品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在GMP方面。我們將依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。我們產品的製造商必須遵守GMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於藥品製造商的批准後要求，包括報告可能影響分銷產品的安全性、有效性或質量的GMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全性和有效性信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。

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我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告相關的要求，禁止在產品批准的標籤中沒有描述或在其他方面與產品批准的標籤不符的產品用於或在患者羣體中推廣產品的要求，以及行業贊助的科學和教育活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求可能會導致限制產品的銷售或將該產品從市場上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在產品開發過程、審批過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、臨牀封存、警告或無名信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正性廣告或與醫生的溝通、取締、歸還、返還利潤或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

藥品製造商和其他參與批准藥品的製造和分銷的實體必須向FDA和某些州機構登記他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守GMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持GMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或獲得批准的保密協議持有人的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

受控物質管制條例

美國受控物質法案(CSA)規定了註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分發和其他由藥品監督管理局(DEA)管理的要求。毒品和犯罪問題辦公室負責管制受管制物質的操作者，以及用於製造和包裝這些物質的設備和原材料，以防止損失和轉移到非法商業渠道。DEA將受管制物質列為附表I、II、III、IV或V物質。根據定義，附表一物質具有很高的濫用潛力，沒有確定的醫療用途，並且不能在美國銷售或銷售。藥劑製品可列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為是濫用風險最高的物質，而附表V物質被認為是這些物質中相對濫用風險最低的物質。任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如，進口和製造需要單獨註冊，每次註冊都將明確授權哪些受控物質的附表。

DEA通常會在發放註冊證書之前檢查設施，以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異，最嚴格的要求適用於附表一和附表二。要求的安全措施包括對員工的背景調查，以及通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。必須保存所有受控物質的處理記錄，並定期向DEA提交報告。此外，還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況，並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外，進出口還適用特殊的授權和通知要求。

DEA對某些處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。未能遵守適用的要求，特別是損失或轉移，可能會導致執法行動，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰，拒絕續簽必要的登記，或者啟動限制、暫停或撤銷這些登記的程序。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。個別州也對受控物質進行監管，我們和我們的合同製造商將受到州政府對這些產品分銷的監管，包括許可、記錄保存和安全。

受管制物質也根據幾項國際藥物管制條約進行管制。這些條約由聯合國國家麻醉藥品委員會執行。美國是這些條約的簽字國，因此必須使其法律法規符合國際要求，這些要求通常包括許可、記錄保存和報告要求。有關這些產品分類的國際條約的任何變化都可能影響美國和其他國家對這些物質的管制。此外，上市審批和受控物質分類程序因國家而異，可能涉及額外的測試和行政審查期，如果我們的候選產品含有在我們開發的國家已經被歸類為受控物質的成分，則可能會變得複雜，這可能會使這些候選產品在商業化之前受到適用的受控物質法律的約束。外國對受控物質的監管可能與美國DEA和州政府的監管有很大不同。在其他國家獲得上市批准和受控物質分類所需的時間可能與在美國獲得FDA批准和DEA分類所需的時間不同，甚至更長。

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美國專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，含有新化學實體作為其有效成分的藥物產品有權獲得五年的市場獨家經營權，活性成分之前經過FDA批准的產品有權獲得三年的市場獨家經營權，贊助商被要求為其生成新的臨牀數據。一種藥物還可以在美國獲得兒科市場排他性，如果獲得批准，將把現有的排他期和專利條款增加6個月。這項為期6個月的專營權，從其他專有性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”，在兒科研究完成後及時、自願和達成一致的基礎上授予。

附加法規

除上述規定外，各省、州和聯邦、美國和加拿大有關環境保護和有害物質的法律也會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化會如何影響我們未來的運營。

全球反腐敗法

美國“反海外腐敗法”和加拿大“外國公職人員腐敗法”、“美國旅行法”、“經合組織反賄賂公約”、“美國法典”第18章第201條以及我們所管轄的任何其他適用的國內或國外反腐敗或反賄賂法律禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。根據美國《反海外腐敗法》、加拿大《外國公職人員腐敗法》以及其他適用的反腐敗和反賄賂法律，我們還可能對我們的第三方代理的行為負責。不遵守這些法律可能會使我們面臨調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停或取消與某些人的合同、喪失出口特權、舉報人投訴、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。任何調查、行動或制裁或其他前面提到的傷害都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的負面影響。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還將遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括研究、開發、測試、製造、質量控制、受控物質、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後的監控和報告、營銷和藥品進出口，以及報銷要求。一般來説，在新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國監管機構的必要批准，然後才能開始在這些國家進行臨牀研究或銷售該產品。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人類臨牀研究開始之前提交臨牀研究申請，很像IND。例如，在歐盟，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，就像FDA和IRB一樣。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。加拿大也有關於CTA和道德審批的類似要求。

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管理進行臨牀研究、產品許可、覆蓋範圍、定價而且報銷金額因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及源自“赫爾辛基宣言”的適用法規要求和倫理原則進行的。歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀監督。審判並增加他們的透明度。歐盟536/2014號臨牀試驗條例取代了臨牀試驗指令，簽訂了應用於2022年1月31日，旨在簡化目前的臨牀試驗授權規則和績效標準。例如，將通過單一入口點、歐洲聯盟門户和數據庫簡化申請程序。

要在歐盟監管體系下獲得研究藥物的監管批准，我們必須提交上市授權申請，即MAA。在美國提交保密協議的申請類似於歐盟要求的申請，但在其他方面，不同的是特定國家的文件要求。在藥物商業化之前，還需要監管部門對該藥物進行報銷批准。歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，新的化學實體通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止歐盟的監管機構參考創新者的數據來評估通用應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期滿之前，任何仿製藥都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為一種新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。在歐盟被指定為孤兒的產品可以獲得十年的市場排他性，在此期間，相同適應症的類似醫藥產品不得投放市場。孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的兒科研究市場獨佔權。任何補充保護證書不得基於孤兒適應症的兒科研究而延長。

歐盟指定“孤兒醫藥產品”的標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，如果一種醫藥產品是用於診斷、預防或治療危及生命或使人長期衰弱的疾病，則該產品可被指定為孤兒；(2)當提出申請時，(A)在歐盟，這種情況影響不超過萬分之五的人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報；或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報；(2)當提出申請時，這種情況在歐盟影響不超過萬分之五的人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會產生足夠的回報。(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這樣的方法，產品將對(EC)847/2000規定的受這種疾病影響的人產生重大益處。孤兒藥品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。孤兒藥品指定申請必須在申請上市許可前提交。如果孤兒藥物指定已被批准，申請人將獲得上市授權申請的費用減免，但如果在提交上市授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，則10年的市場獨佔權可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時針對相同的適應症向類似產品授予營銷授權：

對於歐盟以外的其他國家，例如加拿大和東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品和機構許可、覆蓋範圍、數據保護、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都是根據GCP以及起源於“赫爾辛基宣言”的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、無法進出口、扣押產品、經營限制和刑事起訴等。

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藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方支付者是否提供保險和足夠的補償。第三方付款人包括政府項目，如聯邦醫療保險(Medicare)或醫療補助(Medicaid)、管理醫療計劃(Managed Care Plan)、私人健康保險公司和其他組織。如果這些第三方付款人確定產品或療法在醫學上不合適或不必要，他們可能會拒絕全部或部分產品或療法的承保或報銷。第三方付款人可能試圖通過將覆蓋範圍限制在批准的清單或處方上的特定藥物產品(可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物產品)以及限制特定程序或藥物治療的報銷金額來控制成本。

藥品成本繼續引起政府和第三方付款人的濃厚興趣。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、管理型醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的立法提案，製藥業將面臨定價壓力。第三方付款人越來越多地挑戰價格，檢查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必要的或成本效益高的。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷費率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

一些第三方付款人還需要對新藥或創新藥物療法的承保範圍進行預先批准或事先授權，然後才會向開此類療法的醫療保健提供者或使用此類處方藥的患者報銷。雖然我們無法預測未來是否會採取或以其他方式實施任何擬議的成本控制措施，但這些要求或任何宣佈或採用此類建議可能會對我們為候選產品獲得足夠價格和盈利運營的能力產生重大不利影響。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。不能保證我們的產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證我們的產品被第三方付款人認為具有成本效益，不能保證我們的產品有覆蓋範圍或足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對我們有利可圖地銷售我們的產品的能力產生不利影響。

此外，在許多外國，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了多種選擇，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

在美國和其他司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了一些變化，可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》或《聯邦醫療保險現代化法案》改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。聯邦醫療保險現代化法案通過建立聯邦醫療保險D部分擴大了老年人購買藥物的聯邦醫療保險覆蓋範圍，並根據聯邦醫療保險B部分下醫生管理的藥物的平均銷售價格引入了一種新的報銷方法。此外，這項立法還授權限制新的聯邦醫療保險D部分計劃下任何治療類別中將覆蓋的藥物數量。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們的客户對我們任何批准的產品的覆蓋範圍和報銷率。雖然聯邦醫療保險現代化法案只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，醫療保險現代化法案導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

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2010年3月頒佈的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，簡稱PPACA)是一部全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對製藥和醫療器械製造商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。在其他方面，PPACA為了報告的目的修改了“製造商平均價格”的定義，這可能會增加對各州的醫療補助藥品回扣金額。此外，PPACA還向生產或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的減少，這可能會對我們的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。例如，在2020年，HHS和CMS發佈了各種規則，預計這些規則將影響D部分下的藥品製造商對計劃贊助商的降價、藥房福利經理和製造商之間的費用安排、從加拿大和其他國家進口處方藥、醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括影響受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告影響的製造商贊助的患者援助計劃的規定。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰特朗普政府期間實施的這些規則的各個方面。結果, 拜登政府和HHS推遲了實施，或者公佈了取消特朗普時代的一些政策的規定。這些訴訟以及本屆政府的立法、行政和行政行為對我們和製藥業的影響作為一個整體，不清楚。

我們預計，PPACA以及已經採取和未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

自頒佈以來，PPACA的某些方面仍然存在司法和國會的挑戰，我們預計未來將對PPACA提出更多挑戰和修正案。PPACA的任何變化都可能對我們的運營結果產生影響，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。特別是，2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰PPACA的法律地位，以程序為由駁回了此案，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。因此，PPACA將繼續以目前的形式有效。我們無法預測這一決定或未來的訴訟將如何影響我們的業務，也無法預測其他哪些醫療措施和法規最終將在聯邦或州一級實施，或它們對我們業務的影響。

此外，其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐共體，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響醫藥產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，產品才能在市場上銷售。其中一些國家可能要求，作為獲得報銷或定價批准的條件，完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

其他醫療法律和合規性要求

在美國，除FDA外，我們正在開發的藥品的研究、製造、分銷、銷售和推廣還受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、美國衞生與公眾服務部的其他部門(例如，監察長辦公室)、美國司法部、州總檢察長以及其他州和地方政府機構，這些機構包括醫療保險和醫療補助服務中心(Centers for Medicare&Medicaid Services)、美國衞生與公眾服務部(U.S.Department of Health and Human Services)的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部(US Department Of Justice)、州總檢察長以及其他州和地方政府機構。例如，銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守適用的醫療欺詐和濫用法律，如聯邦反回扣法令、聯邦虛假申報法、斯塔克法和實施條例，以及類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合修訂後的1990年綜合預算調節法和1992年退伍軍人醫療法案中的醫療補助藥品回扣計劃要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。其他可能適用於處方藥製造商的法律法規包括陽光法案、處方藥價格報告要求以及各種州透明度和報告法。處方藥製造商的所有商業活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。

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聯邦反回扣法規禁止任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下，提供產品或直接或間接提供報酬，以誘導或獎勵推薦個人，或提供、推薦或安排商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)支付。這項法規可以廣泛適用於包括藥品製造商和任何轉介來源之間的安排，包括處方者、購買者和處方經理。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，例如，禮品、折扣、供應或設備的提供、信貸安排、現金支付、免除付款、所有權權益和服務費，除非明確免除或受避風港保護。此外，該法規被解釋為涵蓋任何這樣的安排，即報酬的一個目的是獲得報酬，以換取轉介或誘導對某一項目或服務進行進一步轉介。儘管有一批法定豁免和監管避風港保護某些合法的商業安排不被起訴，這些豁免和避風港是狹隘的，而涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合豁免或避風港的資格，可能會受到審查。我們的做法不一定在所有情況下都符合。所有的適用的避風港的標準，以避免聯邦反回扣法規規定的責任。PPACA擴大了反回扣法規的範圍，除其他事項外，它修改了聯邦反回扣法規的意圖要求，使政府不需要證明某人有明確違反該法規的意圖為了找出違規行為。此外，PPACA規定，政府可以斷言，包括違反聯邦反回扣法規的項目或服務的索賠，根據聯邦虛假索賠法案(下文討論)或民事罰款法規的目的，構成虛假或欺詐性索賠，後者對被確定向或導致向聯邦醫療保健計劃提交索賠的任何人處以罰款，而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務，或者是虛假或欺詐性的。此外，許多州都通過了法律。類似於聯邦反回扣法規和其中一些州禁令適用於轉診患者獲得由任何第三方付款人報銷的醫療項目或服務，至少在某些情況下不僅適用於聯邦醫療保險和醫療補助計劃，而且沒有明確規定某些安全港，也沒有根據適用的州法律對安全港保護提出不同的要求。

聯邦虛假索賠法案要求任何個人或實體承擔責任，其中包括故意提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款索賠。《虛假索賠法》的Qui-tam條款允許個人代表聯邦政府提起民事訴訟，指控被告向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，並分享任何金錢追回。近年來，私人提起的訴訟數量急劇增加。此外，各州還頒佈了類似於“虛假申報法”的虛假申報法。這些州法律中的許多都適用於向任何第三方付款人提交索賠的情況，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃。根據虛假索賠法案，有許多潛在的責任基礎。責任主要是當一個實體故意向聯邦政府提交或導致另一個實體提交虛假的報銷申請時產生的。虛假索賠法案被用來主張基於以下情況的責任：護理不足、回扣和其他不當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供者時不當使用聯邦醫療保險號碼、不當宣傳標籤外用途(即未在藥品標籤上明確批准的用途)，以及關於所提供服務的失實陳述的指控。我們未來的活動涉及報告折扣和回扣信息以及其他影響我們產品的聯邦、省、州和第三方報銷的信息，以及我們產品的銷售和營銷以及我們的服務安排或數據購買等活動。, 可能會受到這些法律的審查。我們無法預測我們是否會受到“虛假申報法”或類似的州法律的影響，或此類行動的影響。然而，為此類索賠辯護的成本，以及實施的任何制裁，都可能對我們的財務表現產生不利影響。此外，1996年的健康保險可攜性和責任法案(Health Insurance Porability and Accounability Act，簡稱HIPAA)創造了幾項新的聯邦犯罪，包括醫療欺詐和與醫療事務有關的虛假陳述。醫療欺詐法規禁止故意實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人。虛假陳述法令禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。

此外，在我們開展業務的美國和其他司法管轄區(包括我們進行臨牀試驗的司法管轄區)，我們的營銷活動可能會受到數據隱私和安全法規的約束。例如，HIPAA及其實施條例為某些“覆蓋實體”(醫療服務提供者、醫療計劃和醫療信息交換所)建立了統一的聯邦標準，管理某些電子醫療交易的進行，並保護受保護醫療信息的安全和隱私。2009年的“美國復甦和再投資法案”(American Recovery And ReInvestment Act)包括擴大HIPAA的隱私和安全標準，稱為“經濟和臨牀健康健康信息技術法案”(Health Information Technology for Economic and Clinic Health Act，簡稱HITECH)。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於“業務夥伴”--與為承保實體或代表承保實體提供服務相關的創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的獨立承包商或承保實體的代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

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此外，2016年5月，歐盟正式通過了《一般數據保護條例》(General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)，該條例從5月25日起適用於所有歐盟成員國。2018並取代了歐盟數據保護指令。GDPR施加了許多新的或額外的要求，包括但不限於徵得與個人資料有關的個人的同意、提供給個人的通知的性質和範圍、個人數據的安全性和保密性、數據泄露通知以及在處理個人數據時使用第三方處理器。如果不遵守GDPR，我們可能會受到監管制裁、臨牀試驗延遲、刑事起訴和/或民事罰款或處罰。此外，GDPR創建了單個數據主體採取行動的直接原因。GDPR是一個複雜的系統法律監管指導仍在發展中，包括關於GDPR應該如何應用於臨牀試驗或其他交易的指導意見，因為我們可能會從這些背景中獲得個人數據。2021年，英國成為GDPR框架下的第三個國家。法律上的這些變化將增加我們的合規成本，並導致更大的法律風險。其他國家制定了不同的隱私法，我們也受到這些法律的約束。

醫生支付陽光法案，或陽光法案，要求適用的製造商和某些處方藥分銷商，以及其他可由聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃承保的產品，每年向HHS部長報告：(I)由該實體或由該實體指示的第三方向承保接受者支付或以其他方式轉移價值，例如醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫)、某些非醫生和教學醫院或者代表這些醫生、非醫生保健專業人員或者教學醫院的第三方；(二)醫師所有權(包括直系親屬所有權)和對該實體的投資權益。也有越來越多的州和地方的“陽光”或透明度和報告法，要求適用的製造商向州報告定價和營銷信息。美國聯邦政府在一個公開的網站上披露了報道的信息。幾個州已經頒佈立法，要求製藥公司除其他事項外，建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。這些聯邦、州和地方法律可能會影響我們的銷售、營銷, 以及其他促銷活動，將行政和合規負擔強加給我們。如果我們沒有按照這些法律的要求進行跟蹤和報告，或者以其他方式遵守這些法律，我們可能會受到相關州和聯邦當局的處罰條款的約束。

由於這些醫療法例的範圍很廣，而現有的法定和規管豁免範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的經營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參加政府醫療保健計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟或拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府。削減或重組我們的業務，以及公司誠信協議，這些規定了一定的合規、認證和報告義務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，或者如果我們與美國以外的供應商或獨立承包商簽約，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的審批後要求，包括安全監控、反腐敗/反賄賂法律、反回扣法律、醫療欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和報告向醫療保健專業人員支付或轉移價值的情況。雖然我們不知道目前有任何問題，但我們無法預測我們是否會受到適用醫保法的訴訟，或此類行動對我們業務的影響。然而，, 為此類行為或索賠辯護的成本，以及實施的任何制裁，可能會對我們的業務或財務狀況造成實質性的不利影響。

環境問題

我們的運營需要使用危險材料(包括生物材料)，這使我們受到各種聯邦、省和地方環境和安全法律法規的約束。現行監管結構下的一些規定規定了嚴格責任，要求一方當事人承擔潛在責任，而不考慮過錯或疏忽。如果發生環境污染或個人接觸危險物質的情況，我們或其他人的業務運營可能會導致我們承擔損害賠償和罰款的責任。我們無法預測法律的變化或新法規的發展將如何影響我們的業務運營或合規成本。

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人力資本

我們的董事會和管理層認識到，創造長期企業價值是通過考慮包括公司員工在內的許多利益相關者的利益和關切來推進的。截至2021年12月31日，我們僱傭了153名員工，包括149名全職和兼職永久員工，其中136人位於加拿大，17人位於美國。在我們的員工中，109人主要從事研發工作，其中49人擁有博士或醫學博士(或同等學歷)學位。我們的員工中沒有一個是由工會代表的。我們沒有經歷過任何停工，我們認為我們與員工的關係很好。

由於生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，吸引和留住各級合格員工對我們的業務至關重要。我們建立了全面和有競爭力的薪酬、休假和福利計劃，以吸引和留住對我們的業務至關重要的高素質人員。除了為我們的員工提供有競爭力的工資外，我們認為員工應該分享我們計劃進步帶來的潛在財務收益，我們的做法是在首次聘用時以及此後每年向永久員工授予股票期權，並根據公司和/或個人目標的實現情況向永久員工支付年度獎金。我們的休假計劃包括帶薪休假、個人休假、病假、傷殘假和其他帶薪和無薪休假。我們的健康和健康計劃包括醫療、牙科、視力護理、退休儲蓄計劃和其他福利。

作為一家擁有受過高等教育的員工的生物製藥公司，我們相信我們的員工必須緊跟我們行業的進步，並在他們的職業生涯中繼續成長。我們提供各種內部培訓和發展機會，以及專門的資源，供同事參加會議和外部專業發展計劃。

我們致力於公司各級的多樣性、公平性和包容性，或稱Dei，我們已經成立了一個聯合管理層/員工Dei委員會來推動這一重要問題的進展。我們將繼續專注于衡量和擴大我們的多樣性和包容性倡議，覆蓋我們的整個勞動力市場。我們招聘最合格的員工，不分性別、種族或其他受保護的特質，我們的政策是遵守所有與工作場所歧視相關的適用法律。

為了應對新冠肺炎疫情，我們為許多員工提供了在家工作的選擇，停止了非必要的商務旅行，並允許員工獲得額外的帶薪假期，包括照顧孩子、老人和/或自我照顧。為了支持返回我們辦公場所的員工繼續進行重要的現場工作，我們實施了額外的安全和感染預防措施，包括加強清潔、額外的個人防護設備和接觸者追蹤協議。

製造業

我們目前依賴，並預計將繼續依賴合作伙伴，直接或通過第三方合同製造商(CMO)生產獲得許可的候選產品，或與多個CMO合作生產足夠數量的材料，用於生產我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，並打算將其用於我們產品的商業化生產。因此，我們沒有在內部開發任何製造設施或聘請相關人員。

到目前為止，我們已經從多家第三方製造商那裏獲得了我們候選產品的材料。我們相信，製造我們的候選產品所需的所有材料都可以從多個來源獲得。然而，我們每種候選產品的製造流程各不相同，根據所涉及的候選產品的類型，尋找足夠的供應可能會變得更加困難。我們的候選產品通常可以採用可靠且可重複的合成工藝，使用現成的原料、輔料和包裝部件製造。藥物化學通常易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。

企業信息

我們於1996年11月5日在不列顛哥倫比亞省根據《商業公司法》(不列顛哥倫比亞省)的前身“氙氣生物研究公司”註冊成立。2000年5月17日，根據加拿大商業公司法(CBCA)第187條的規定，我們繼續從不列顛哥倫比亞省前往聯邦管轄地區，並同時更名為“氙氣遺傳公司”(Xenon Genetics Inc.)。我們於2000年7月10日在不列顛哥倫比亞省註冊為省外公司，並更名為“氙氣製藥公司”。2004年8月24日。截至2021年12月31日，我們有一家全資子公司-氙氣製藥美國公司，該公司於2016年12月2日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加拿大不列顛哥倫比亞省伯納比Gilmore Way，200-3650，V5G 4W8，我們的電話號碼是(604)484-3300。我們是不列顛哥倫比亞省、艾伯塔省和安大略省的報告發行商，但我們的股票沒有在任何公認的加拿大證券交易所上市。我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼是“XENE”。

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在那裏您可以找到更多信息

我們在以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交或提交這些材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的投資者關係網站http://investor.xenon-pharma.com，免費提供我們的年度報告、季度報告、當前報告、委託書和對這些報告的所有修訂。這些報告也可以免費聯繫加拿大不列顛哥倫比亞省伯納比的Xenon製藥公司投資者關係部，電話：200-3650 Gilmore Way，郵編：V5G 4W8，電子郵件：Investors@xenon-pharma.com。我們的網站及其包含或合併的信息不打算納入本Form 10-K年度報告中。美國證券交易委員會擁有一個網站，其中包含報告、委託書和信息聲明，以及與我們在www.sec.gov上以電子方式提交或提供的報告有關的其他信息。有關氙氣的更多信息也可在SEDAR上獲得，網址為www.sedar.com。

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第1A項。風險因素

除了本報告中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險因素，包括本報告標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的部分以及我們的財務報表和相關説明。如果發生以下風險因素中描述的任何事件和本報告其他地方描述的風險，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到嚴重損害。這份關於Form 10-K的報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於本報告下面和其他地方描述的因素，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。我們的風險因素並不能保證截至本報告之日不存在此類情況，也不應被解讀為此類風險或情況尚未全部或部分實現的肯定聲明。

與我們的財務狀況和資本金要求相關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。

我們預計在可預見的未來不會有持續的盈利能力。我們有7,890萬美元的淨虧損截至2021年12月31日的年度截至2021年12月31日的累計赤字為3.574億美元，這是由與我們的研究和開發計劃相關的費用以及G一般和與我們的運營相關的行政成本。

我們已將大部分財力投入研發，包括我們的臨牀和臨牀前開發活動。到目前為止，我們主要通過出售股權證券、從我們的被許可人和合作者那裏獲得資金以及債務融資來為我們的運營提供資金。我們不會從產品銷售中獲得任何收入，我們的候選產品將需要大量額外投資，才能為我們提供任何收入。

我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損，因為我們：

由於各種原因，我們的費用可能會超出預期，包括如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA、加拿大衞生部(Health Canada)或其他國內外監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，包括批准後承諾。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益產生不利影響。

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我們不會從產品銷售中獲得任何特許權使用費或其他收入，而且可能永遠不會在美國公認會計原則的基礎上實現盈利。

我們在美國GAAP基礎上創造可觀收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與戰略合作伙伴成功完成我們候選產品的開發並獲得將其商業化所需的監管批准的能力。自成立以來，我們幾乎所有的收入都來自與我們的協作和許可協議相關的預付款和里程碑付款。這些協議的收入取決於我們或我們的合作伙伴成功開發我們的候選產品。我們不會從產品銷售中獲得任何特許權使用費或其他收入，也不會在可預見的未來(如果有的話)從產品銷售中獲得收入。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗或沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們未來的任何產品(如果有)一旦獲得批准，無法獲得市場認可或足夠的市場份額，我們可能永遠不會盈利。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們以及我們的合作者在以下方面的成功：

我們未來收入的範圍還將取決於我們的候選產品獲得批准的任何市場的規模，以及保險範圍的可用性，以及未來產品的第三方支付者的可用性和報銷金額(如果有的話)。如果我們不能獲得足夠的收入來實現盈利並保持這種狀況，我們的財務狀況和經營業績將受到負面影響，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

我們可能需要籌集額外的資金，如果根本沒有的話，這些資金可能無法以可接受的條件提供。如果在需要時不能獲得這筆必要的資金，我們可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他操作。

自成立以來，我們一直將我們的大部分資源用於發現和開發我們的臨牀前和臨牀候選產品，在可預見的未來，我們預計將繼續投入大量資源。這些支出將包括與研發相關的成本、可能的里程碑付款和向第三方支付的特許權使用費、候選產品和批准銷售的產品的製造、進行臨牀前試驗和臨牀試驗以及獲得和維持監管部門的批准，以及將任何後來批准銷售的產品商業化。在截至2021年12月31日的一年中，我們產生了7550萬美元的研發相關成本，這還不包括我們的合作者開發候選產品的成本。

我們目前的現金和現金等價物以及有價證券預計不足以完成我們的任何候選產品的臨牀開發，併為任何獲得監管部門批准的候選產品商業化做準備。因此，我們可能需要大量的額外資金來繼續我們的臨牀開發和潛在的商業化活動。我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

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我們無法估計我們實際需要多少資金來完成我們的候選產品的研究和開發，也無法估計未來任何最終產品商業化所需的資金。

根據我們的研究和開發計劃以及與我們項目進展相關的時間預期，我們預計，截至本報告日期，我們現有的現金和現金等價物以及有價證券將使我們能夠為至少未來12個月的運營費用和資本支出需求提供資金。

我們的運營計劃可能會因為許多我們目前未知的因素而改變，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的資金，通過公共或私人股本或債務融資，政府或其他第三方資金，營銷和分銷安排以及其他合作，戰略聯盟和許可安排，或這些方法的組合。未來籌集資金可能會帶來額外的挑戰，未來的融資可能不會有足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)。

我們可能會分配有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用其他可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於數量有限的研究項目和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發權和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他安排放棄對該候選產品有價值的權利。

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籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們達成的任何融資安排的條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們發行額外證券(無論是股權還是債務)，或者發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。出售額外的股本或可轉換證券也會稀釋我們所有股東的權益。例如，2021年3月，我們完成了5,135,135股普通股的承銷公開發行，其中包括810,810股在承銷商充分行使認購權後出售的普通股，以及購買1,081,081股普通股的預融資權證。普通股的公開發行價為每股18.5美元，預融資權證的發行價為每股預資權證18.4999美元，扣除承銷折扣、佣金和發售費用後的收益為1.079億美元。2021年9月，根據我們與Neurocrine Biosciences的合作協議條款，我們向Neurocrine Biosciences發行了275337股普通股，總收購價為550萬美元。2021年10月，我們完成了10,000,000股普通股的承銷公開發行，包括在承銷商超額配售選擇權全面行使時出售的1,525,423股普通股，公開發行價為每股普通股29.5美元，以及預資權證，以每股預資資權證29.4999美元的價格購買1,694915股普通股，每份預資資權證的行使價為0.0001美元。公開募股於2021年10月8日完成，扣除承銷折扣、佣金和發售費用後，我們獲得了3.239億美元的收益。2022年1月，根據我們與Neurocrine Biosciences的合作協議條款，我們發佈了258份, 986股普通股出售給Neurocrine Biosciences，總收購價為825萬美元。此外，我們此前已於2020年8月與Jefferies LLC(Jefferies LLC)和Stifel、Nicolaus&Company、InCorporation或Stifel簽訂了“在市場上”的股權發行銷售協議，該協議於2022年3月修訂，根據該協議，我們可能會不時出售我們的普通股。截至2021年12月31日，根據銷售協議，我們總共出售了73.3萬股普通股，扣除已支付的佣金和交易費用，收益為1070萬美元。

從歷史上看，我們還通過債務為我們的運營提供資金。未來發生的任何債務都將導致固定支付義務的增加，並有可能強制實施限制性契約。這些公約可能包括對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下更早的階段，從而導致我們失去一些候選產品的權利或其他不利條款，其中任何一項都可能對我們的業務、經營業績和前景產生實質性的不利影響。此外，任何額外的籌款努力都可能使我們的管理層從他們的日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們受到與匯率波動相關的風險的影響，這些風險可能會影響我們的經營業績。

截至2021年12月31日，我們約3%的現金和現金等價物以及有價證券以加元計價。我們在加拿大的業務產生了大量的加元費用。我們目前沒有為我們的加元支出進行外幣對衝安排，因此，外幣波動可能會對我們的收益產生不利影響；但在未來，我們可能會從事匯率對衝活動，以努力減輕匯率波動的影響。我們實施的任何對衝技術都可能無法奏效。如果我們的對衝活動不是有效的，貨幣匯率的變化可能會對我們普通股的市場價格產生更重大的影響。

從歷史上看，我們通過債務融資等多種渠道為現金需求融資，債務融資安排可以包含可能限制我們業務和融資活動的經營和財務契約。

我們歷來通過合作協議、股權和債務融資來滿足我們的現金需求。債務融資可能需要我們幾乎所有資產的擔保權益，還可能限制我們的能力，其中包括：

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雖然我們目前不是任何重大債務融資安排的一方，但我們未來可能會考慮這種債務融資安排。我們未來尋求的任何此類債務融資都可能會限制我們為我們的運營融資、從事商業活動或擴大或全面推行我們的商業戰略的能力。

與我們的工商業相關的風險

我們和我們的合作者在候選產品的市場上面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前發現、開發或商業化產品，或者比我們或我們的合作者更成功地做到這一點。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。我們在藥物發現和產品開發方面面臨着來自許多不同方法和來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們或我們的合作者成功開發並商業化的任何候選產品都將與現有產品以及未來可能推出的任何新產品展開競爭。

如果我們的所有候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性和/或耐受性、管理的便利性和簡易性、價格、替代產品的潛在優勢、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否提供保險和足夠的補償。

與我們或我們的合作者相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有明顯更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的協作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品或療法，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的決定的影響。

如果我們無法在這些領域與我們的一個或多個競爭對手有效競爭，我們的業務將不會增長，我們的財務狀況、經營業績和我們普通股的市場價格可能會受到影響。

例如，如果我們的多個專有或合作產品被批准用於治療癲癇，我們預計它們可能會相互競爭，並與其他抗癲癇藥物或ASM競爭。目前處方的ASM包括苯妥英、左乙拉西坦、布里瓦西坦、卡馬西平、甲氧苄酯、氯巴嗪、拉莫三嗪、丙戊酸鹽、奧卡西平、託吡酯、乳糖胺、乙琥胺、帕拉帕坦、大麻二醇、醋酸埃斯利卡西平、加巴噴丁和芬氟拉明。FDA尚未批准任何專門用於KCNQ2發育性和癲癇性腦病(也稱為KCNQ2-Dee或EIEE7)或SCN8A發育性和癲癇性腦病(或SCN8A-Dee或EIEE13)的藥物產品。臨牀開發中還有其他可能與我們的產品競爭的ASM，包括Angelini製藥公司、Bioaven製藥控股公司、Eliem治療公司、衞材股份有限公司、Epygenix治療公司、Janssen製藥公司、Jazz製藥公司、Longboard製藥公司、Marinus製藥公司、Neurocrine Biosciences公司、Praxis Precision公司正在開發的產品

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我們沒有上市的專利產品，也沒有完成超過第二階段臨牀試驗的臨牀開發，這使得我們很難評估我們未來候選產品的開發能力，以及獨立將任何結果產品商業化的能力。

作為一家公司，我們以前沒有完成3期臨牀試驗或完成兒科適應症臨牀試驗的經驗，也沒有相關的法規要求或產品商業化的經驗。我們還沒有證明我們有能力在第二階段之後獨立和重複地進行臨牀開發，進行關鍵的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的藥物產品，或安排第三方代表我們這樣做，並將治療產品商業化。如果我們要執行我們的商業戰略，開發和獨立商業化候選產品，我們將需要培養這樣的能力。要執行我們開發獨立項目的業務計劃，我們需要成功地：

如果我們不能成功地實現這些目標，我們將無法獨立開發和商業化任何未來的候選產品，也可能無法實現這樣做的潛在優勢。

如果除了XEN496和XEN1101之外，我們不能成功地發現、獲得或授權候選產品，我們擴展業務和實現戰略目標的能力可能會受到影響。

我們已經建立了一條產品開發渠道，通過從我們的內部研究工作或通過收購或授權其他產品或技術來確定候選產品。到目前為止，我們的內部發現工作已經產生了多個候選開發產品，包括我們授權給Neurocrine Biosciences公司的XEN901(現在稱為NBI-921352)和XEN402(我們出售給Flexion治療公司，或2021年11月被Pacira BioSciences公司收購的Flexion)，以用於其候選產品FX301(現在稱為PCRX301)。我們的內部發現工作和對潛在收購或許可內機會的評估都需要大量的技術、財務和人力資源，無論我們是否確定任何可行的候選產品。

如果我們不能從我們的內部研究工作或通過收購或許可其他候選產品或技術來確定更多適合臨牀開發和商業化的候選產品，我們可能無法在未來獲得產品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們普通股的市場價格產生不利影響。

如果我們不能吸引和留住高級管理人員和關鍵人員，我們可能無法成功開發我們的候選產品、履行我們合作協議規定的義務、進行臨牀試驗以及將我們的候選產品商業化。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。

由於生物技術和製藥領域對合格人才的競爭非常激烈，我們在吸引和留住合格員工方面可能會遇到困難。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是我們的總裁兼首席執行官伊恩·莫蒂默先生以及其他員工。如果我們的一名或多名高級管理層成員失去服務，可能會嚴重延遲甚至阻礙我們候選產品的成功開發。

此外，在擴大我們的臨牀開發活動和發展商業能力時，我們將需要招聘更多的人員，包括支持我們獨立商業化努力的銷售基礎設施。我們可能無法以可以接受的條件吸引和留住人才，因為很多製藥和生物技術公司都在爭奪擁有類似技能的人。無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。

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我們的員工、合作者和其他人員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨員工、合作者、供應商、首席調查員、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構的規定，向FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的數據隱私、數據保護和安全以及醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。此外，有關數據隱私和安全的法律，包括1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，經2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案(HITECH)、一般數據保護條例(EU)2016/679或GDPR、個人信息保護和電子文檔法案(PIPEDA)以及其他司法管轄區的類似法律修訂，規定了保護隱私、使用、安全、保護和傳輸個人可識別的健康信息或其他個人信息，如遺傳物質或我們通過直接面向患者的網絡招募方法獲得的信息，以識別罕見或極端表型的患者或被確定為進行臨牀試驗的患者。

各種法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。任何不當行為也可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於我們所有員工、高級管理人員、董事、代理人和代表(包括顧問)的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或索賠、要求或訴訟，這些訴訟是由於實際或據稱未能遵守這些法律和法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護、達成有利的和解或以其他方式維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁、被排除在政府醫療保健計劃之外，或者削減或重組我們的業務。此外，防禦任何此類行動都可能代價高昂、耗時長，而且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。

我們可能會在管理我們的增長，包括裁員和成功擴大業務方面遇到困難。

我們的業務戰略包括繼續開發，以及在開發成功的情況下，將選定的候選產品商業化。為了執行這一戰略，我們將需要建立一個監管、銷售、製造、供應鏈和營銷基礎設施，並擴大我們的開發能力或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力和基礎設施。為了實現這一目標，我們將需要識別、聘用和整合以前沒有作為一個團隊一起工作的人員，並在一個競爭日益激烈、通脹日益加劇的市場中以適當的條件補償我們的員工。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。

未來的增長將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持、激勵和整合更多的員工。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。

我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，這可能會導致我們的業務疲軟，導致操作錯誤，失去商業機會，失去員工，並降低剩餘員工的生產率。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發現有的和更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造和增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們將候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

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如果發生信息安全事件，例如網絡安全漏洞、系統故障或我們的系統或承包商或供應商的系統受到其他危害，我們的業務和運營可能會受到影響。

為了實現業務目標，我們依賴內部信息技術系統和網絡以及第三方及其供應商和承包商的系統和網絡來處理和存儲敏感數據，包括可能受法律保護的機密研究、業務計劃、財務信息、知識產權和個人數據。由於勒索軟件或其他惡意軟件、未經授權的訪問、公共衞生流行病或流行病(例如新冠肺炎疫情)、恐怖主義、戰爭或自然災害等造成的破壞或中斷運營的事件，計算機系統、網絡或電信故障可能會中斷我們的內部或合作伙伴的運營。我們越來越依賴我們的技術系統來運營我們的業務，遠程員工不斷增加，我們有效管理業務的能力取決於我們或我們的第三方承包商或供應商的技術系統和數據的安全性、可靠性和充分性。對我們或我們的第三方承包商或供應商的技術系統(包括雲技術)的崩潰、入侵、腐敗、破壞、破壞或其他危害，和/或未經授權訪問、或丟失、破壞、更改、阻止訪問、披露或傳播我們的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)或代表我們處理或維護的數據，以及網絡攻擊，如網絡釣魚、社會工程、勒索軟件和其他惡意軟件攻擊可能會使我們承擔責任，增加成本，或對我們的業務運營產生負面影響。此外，臨牀前試驗數據的丟失、更改或其他損害, 我們候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗的數據或其他機密信息可能會導致我們的監管申報和開發工作的延遲，顯著增加我們的成本，並對我們的業務造成其他不利影響。任何中斷或網絡安全漏洞或其他安全事件，導致我們的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)或代表我們處理或維護的數據丟失、銷燬、更改、阻止訪問、披露或傳播、損壞或未經授權訪問，包括不適當地披露、使用或以其他方式處理機密、個人或專有信息，或者認為或相信任何此類事件已經發生，都可能導致我們成為索賠、要求、訴訟的對象。如果私人部門或政府當局提起訴訟，並招致責任和其他補救費用，可能會損害我們的聲譽和市場地位，並可能導致我們候選產品的開發延遲。

到目前為止，我們還沒有經歷過網絡攻擊或其他信息安全事件(如網絡釣魚、社會工程、勒索軟件或惡意軟件攻擊)對我們的業務、財務狀況或運營造成的任何實質性影響；但是，由於攻擊技術的頻繁變化，以及此類攻擊的數量和複雜性的增加，我們的業務、財務狀況或運營未來可能會受到不利影響。這種影響可能導致聲譽、競爭、運營或其他業務損害，以及財務成本和私人索賠、要求或訴訟和監管行動。此外，訪問機密信息的移動設備和遠程工作能力的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的損失。由於我們和我們的供應商和承包商的遠程工作人員數量不斷增加，這些風險可能會增加。隨着網絡威脅的持續發展，我們可能需要花費大量額外資源來繼續修改或增強我們的保護措施，或者調查和補救任何信息安全漏洞。雖然我們已經實施了安全措施，到目前為止，尚未檢測到我們的系統存在網絡安全漏洞，也沒有遇到重大系統故障，但我們的計算機系統以及我們的第三方合同製造商(CMO)、第三方合同研究組織(CRO)或其他承包商、供應商、顧問、董事和合作夥伴使用的外部系統和服務仍有可能受到這些事件的影響。

與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

由於我們從事重大的跨境和國際活動，我們將面臨與國際業務相關的風險，包括：

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如果這些問題中的任何一個發生，我們的業務可能會受到實質性的損害。

衞生流行病或流行病，包括新冠肺炎大流行和其他公共衞生危機，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情和其他公共衞生危機可能會在幾個方面對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。例如，由於我們的原材料、藥品和藥品供應鏈遍佈全球，因此可能會受到嚴重幹擾。對原材料、藥品或藥品的出口、進口或運輸可能會有相關限制，這可能會嚴重延誤我們的業務或臨牀試驗。

我們的某些研發工作也在全球進行，包括我們正在進行的3期XEN496(EPIK)臨牀試驗。例如，我們之前經歷過由於新冠肺炎大流行，我們2b期XEN1101(X-TOE)臨牀試驗的新患者入院率顯著降低。雖然我們能夠完成這項試驗的招募工作，但我們不能確定正在進行的新冠肺炎大流行或相關變異不會對正在進行的或未來的臨牀試驗產生負面影響。儘管新冠肺炎仍在流行，我們的EPIK試驗取決於我們啟動臨牀站點和招募患者的能力。

我們繼續為我們的許多員工提供在家工作的選擇，並自2020年3月起停止了非必要的商務旅行。隨着新冠肺炎變異的數量不斷增加，包括傳染性更強的奧密克戎變異，新冠肺炎感染有可能同時影響相當數量的員工，進而可能嚴重影響我們的運營。此外，如果我們的任何關鍵供應商受到影響，如果我們無法及時採購基本設備、臨牀試驗藥物產品、供應或服務，我們的業務可能會受到影響。

新冠肺炎疫情對公眾健康、商業運營和整體經濟的最終影響繼續存在不確定性；因此，目前無法合理估計我們的財務狀況、經營業績和流動性受到的負面影響，但影響可能是實質性的。

如果我們被描述為被動的外國投資公司，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。

一般來説，在任何納税年度，如果我們75%或更多的總收入是被動收入，或者至少50%的資產平均季度價值(這可能部分由我們普通股的市值決定，可能會發生變化)是為了生產或產生被動收入，我們將被描述為被動外國投資公司，或PFIC，用於美國聯邦所得税目的。根據我們普通股的價格以及我們總收入和總資產的構成，我們不相信我們在截至2021年12月31日和2020年12月31日的納税年度是PFIC，但在接下來的幾年我們可能是PFIC。我們作為PFIC的地位是每年根據事實作出的決定，我們不能就本課税年度或未來納税年度的PFIC地位提供任何保證。

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如果我們在任何一年都是PFIC，我們普通股的美國持有者可能會遭受不利的税收後果。非公司美國持有者出售我們的普通股所獲得的收益將作為普通收入而不是資本利得徵税，適用於我們普通股股息的優惠税率將失去。利息費用也將被增加到所有美國持有者實現的收益和股息的税收中。美國持有者應該就他們的特殊情況諮詢他們自己的税務顧問。

美國持有者可以通過及時進行一次合格的選舉基金選舉來避免這些不利的税收後果。對於我們將達到PFIC毛收入或資產測試的每一年，當選的美國持有者將被要求在毛收入中按比例計入我們的淨普通收入和淨資本利得(如果有的話)。只有當我們承諾按比例提供美國持有人在我們的淨普通收入和淨資本利得中的份額時，美國持有人才能進行合格的選舉基金選舉。應要求，我們將向我們的美國持有者提供必要的信息，以便他們進行合格的選舉基金選舉，並報告他們普通股的普通收益和淨資本利得，我們相信我們是PFIC的每一年。美國持有者應該就這次選舉和相關的報告要求諮詢他們自己的税務顧問。

美國持有者還可以通過及時進行按市值計價的選舉來減輕不利的税收後果。一般來説，對於我們達到PFIC毛收入或資產測試的每一年，當選的美國持有者將在其每一個納税年度的毛收入中計入其普通股價值的增加，並從其毛收入中扣除該股票在其每個納税年度的價值的減少。只有當我們的普通股在合格的交易所(包括納斯達克全球市場，即納斯達克)定期交易時，才能進行並保持按市值計價的選擇。我們的普通股是否定期在合格的交易所交易是基於部分超出我們控制範圍的事實做出的年度決定。因此，如果我們被描述為PFIC，美國持有者可能沒有資格進行按市值計價的選舉，以減輕不利的税收後果。美國持有者應該就是否有可能進行這次選舉諮詢他們自己的税務顧問。

此外，如果我們是或成為PFIC(或我們的PFIC地位不確定)，可能會阻止某些美國投資者購買我們的普通股，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

在我們組織或運營的司法管轄區，我們可能會繳納所得税，這將減少我們未來的收入。

我們有可能在加拿大和美國以外的司法管轄區繳納所得税，如果根據任何此類司法管轄區的法律，我們被視為在那裏進行貿易或業務，或賺取被認為來自那裏的收入，我們沒有資格獲得豁免。在我們不相信我們須繳税的司法管轄區，我們不能肯定這些司法管轄區的税務機關不會對一個或多個課税年度進行審查。税務審查往往很複雜，因為税務機關可能不同意對我們報告的項目的處理，其結果可能對我們的經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

收購、合資或其他戰略交易可能會擾亂我們的業務，導致我們股東的股權稀釋，並以其他方式損害我們的業務。

我們積極評估持續進行的各種戰略交易，包括收購其他業務、產品或技術，以及尋求戰略聯盟、合資企業、許可交易或對互補業務的投資。這些交易中的任何一項都可能對我們的財務狀況和經營業績產生重大影響，並使我們面臨許多風險，包括：

除上述風險外，海外收購還涉及獨特的風險，包括與跨不同文化和語言的業務整合有關的風險、匯率風險以及與特定國家相關的特殊經濟、政治和監管風險。

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此外，預期的好處是任何戰略聯盟、合資或收購可能無法實現。未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用或商譽的沖銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。我們無法預測未來合資或收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們當前和任何未來產品的商業化。

由於我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的任何候選產品，包括任何與其他療法聯合開發的產品，據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。索賠也可以根據州或省的消費者保護法提出。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。我們同意賠償的第三方也有可能承擔責任。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

我們目前承保的產品責任保險的承保金額與我們目前的臨牀計劃相比是適當的；然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的上市批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們普通股的市場價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會對我們未來的運營和業務業績產生不利影響。

我們的候選產品所針對的某些疾病或紊亂的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的和未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的情況。在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關。這類事件可能使我們面臨代價高昂的訴訟，要求我們向受傷患者支付鉅額費用，延誤、負面影響或終止我們獲得或維持監管部門批准營銷這些候選產品的機會，或者要求我們暫停或放棄商業化努力。即使在我們不相信不良事件與我們的產品相關的情況下，對該情況的調查也可能很耗時或不確定。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家/地區的監管審批過程，或者影響和限制我們的候選產品獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

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我們目前和未來在美國和其他地方的業務將直接或間接受到適用的聯邦和州反回扣、欺詐和濫用這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少的風險。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前與醫療保健提供者的安排以及我們與第三方付款人和客户的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案以及我們開展業務的外國司法管轄區的類似法律，這些法律可能會約束我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能會受到聯邦政府以及我們開展業務所在的美國各州和外國司法管轄區的透明度法律和患者隱私監管的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療法律法規包括：

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確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健、隱私和數據保護法律法規的努力可能會涉及鉅額成本，並可能需要我們採取或實施其他政策或措施。我們可能面臨私人當事人的索賠和訴訟，以及政府當局的索賠、調查和其他訴訟，涉及我們的業務行為不符合當前或未來涉及欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或案例法的指控，法院或政府當局可能會得出結論認為我們沒有遵守它們，或者我們可能認為有必要或適當地解決任何此類索賠或其他訴訟。如果我們的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害、罰款、交還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生重大影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品和通常用於分子和細胞生物學的各種放射性化合物的控制使用。例如，我們通常在培養中使用細胞，並使用少量的放射性同位素。我們不能通過維護最新的許可和培訓計劃來完全消除因使用、儲存、搬運或處置這些材料而造成意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能會對由此造成的損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們目前為因使用這些材料而引起的某些索賠投保。然而，如果我們不能以合理的費用和足夠的承保範圍維持我們的保險範圍，我們的保險可能不包括可能出現的任何責任。我們受加拿大聯邦、省和地方法律法規的約束，並可能受美國和/或外國有關這些材料和指定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置的法律法規的約束。遵守有關使用這些材料的規定可能代價高昂，如果我們不遵守這些規定，可能會對我們的運營和盈利能力產生實質性的不利影響。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們的總部位於加拿大不列顛哥倫比亞省的伯納比。我們很容易受到地震等自然災害的影響，這些自然災害可能會擾亂我們的運營。如果發生自然災害、停電、火災或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施(如我們CMO的製造設施)，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。雖然我們為地震和其他自然災害投保，但我們可能不會投保足夠的業務中斷保險來補償可能發生的所有損失。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能不夠充分。我們可能會因為自然災害或地震而產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們可能會丟失樣本或其他有價值的數據。上述任何情況的發生都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

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與我們候選產品的開發、臨牀測試和監管審批相關的風險

FDA、EMA、加拿大衞生部和其他司法管轄區監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們或我們的合作者不能及時或根本不能獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到實質性的損害。

監管審批過程成本高昂，獲得FDA、EMA、加拿大衞生部或其他司法管轄區其他監管機構批准銷售任何產品所需的時間是不確定的，可能需要數年時間。是否會獲得監管批准是不可預測的，取決於眾多因素，包括監管部門的實質性裁量權。批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀前和臨牀前數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，即使臨牀前研究顯示有希望的結果和臨牀試驗成功完成，我們也不能保證FDA、EMA、加拿大衞生部或其他司法管轄區的其他監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品供批准之前，可能需要更多的試驗、製造相關研究或非臨牀研究。儘管許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得市場批准。如果我們的研究和試驗結果不能令FDA、EMA、加拿大衞生部或其他司法管轄區的其他監管機構滿意，以支持營銷申請，我們候選產品的批准可能會大大延遲，或者我們可能需要花費大量額外資源(這可能是我們無法獲得的)來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。也有可能我們現有的候選產品或未來的候選產品都不會獲得監管部門的批准。, 即使我們花費大量的時間和資源尋求這樣的批准。

我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

即使我們或我們的合作者獲得了對特定產品的批准，監管機構也可能會根據包括臨牀試驗在內的昂貴的批准後承諾的履行情況而給予批准，或者可能批准其標籤不包括該產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。

此外，由於對於我們可能尋求批准的某些疾病或障礙可能有批准的治療方法，為了獲得監管批准，我們可能需要在臨牀試驗中證明我們開發的用於治療這些疾病或障礙的候選產品不僅安全有效，而且可能需要與現有產品進行比較，這可能會使我們的候選產品更難獲得監管批准或足夠的補償。

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臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果臨牀試驗延長，延遲如果沒有完成、不成功或沒有定論，我們可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性的損害。此外，我們或我們的合作者可能無法及時或根本無法將我們的候選產品商業化。

候選產品的臨牀測試是昂貴的，根據開發階段的不同，可能需要相當長的時間才能完成。臨牀試驗結果本質上是不確定的，失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生，並可能對我們的業務和我們普通股的市場價格產生實質性影響。

臨牀試驗可能會因各種原因而暫停或推遲，包括與以下各項相關的原因：

這些風險和不確定性可能影響我們或我們的合作者的任何臨牀計劃，上述任何臨牀、監管或操作事件都可能改變我們或我們的合作者計劃的臨牀和監管活動。例如，由於新冠肺炎大流行，我們之前經歷了X-TOLE試驗中新患者入院率的顯著下降。雖然我們能夠完成這項試驗的招募工作，但我們不能確定正在進行的新冠肺炎大流行或相關變異不會對未來的其他試驗產生負面影響。此外，由於新冠肺炎大流行的影響，我們在EPIK試驗中臨牀站點的啟動受到了影響。新冠肺炎可能會繼續影響我們XEN496EPIK臨牀試驗的患者登記。

任何3期或其他關鍵臨牀試驗的結果，包括但不限於我們的EPIK試驗，可能不足以支持上市批准。這些臨牀試驗耗時很長，就非孤兒適應症而言，通常涉及數百至數千名患者。對於像KCNQ2-Dee或SCN8A-Dee這樣的孤兒適應症，由於識別患者的挑戰，臨牀試驗也可能很漫長。即使患者被成功識別，他們也可能無法通過包括基線癲癇負擔在內的篩查標準，因此不能參加試驗。任何與識別、篩查和/或招募患者參加我們的試驗相關的挑戰都可能會延長完成我們的EPIK試驗或其他臨牀試驗所需的時間，或者需要啟動更多的站點來實現目標登記人數和完成我們的臨牀試驗，這可能會增加我們的手術成本和/或推遲我們的監管批准時間。此外，如果FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構不同意我們或我們的合作者對關鍵檢測標準或主要終點的選擇，主要終點的結果相對於未接受實驗治療的控制組患者來説不可靠或不顯著，或者我們的統計分析沒有定論，該監管機構可能會拒絕在其管轄的地區批准我們的候選產品。FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構也可能要求進行額外的臨牀試驗，作為批准任何這些候選產品的條件。

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如果臨牀試驗被我們、我們的合作者、進行該試驗的機構的IRBs、該試驗的任何數據安全監測委員會或FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構暫停或終止，我們或我們的合作者也可能遇到延遲。這些主管部門可能會因為一些因素而強制暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括沒有按照法規要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、臨牀試驗的檢查運營由FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構在試驗地點或地點進行試驗，導致實施臨牀暫停、候選產品製造問題、不可預見的安全問題或不良反應、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的改變，或者缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，由於另一家公司的候選產品與我們的化合物類別相同，由於試驗或其他臨牀數據引起的安全問題，可能會出現延遲。

此外，適用的法規要求和指南可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化，或者包括可能產生對我們的整體發展戰略至關重要的重要科學信息的額外目標。方案修改過程通常需要幾個審查機構的審查和批准，包括監管機構和科學、監管和倫理委員會以及IRBs，這可能會影響臨牀試驗的及時完成。此外，在提交的表格中，這些方案修正案可能不會被評審機構接受，或者根本不會被接受，這可能會影響成本、時間或成功完成臨牀試驗。

我們還可能被要求制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，以支持遠程臨牀試驗活動，這些活動已經並預計將繼續增加我們臨牀試驗的成本和複雜性。自2020年3月以來，美國食品和藥物管理局、環境管理局和加拿大衞生部發布了各種指導文件和相關指導更新，描述了在新冠肺炎大流行期間進行臨牀試驗的贊助商應考慮的一些事項。美國食品藥品監督管理局還發布了與新冠肺炎相關的指導意見，涉及恢復正常的藥品和生物製品生產運營；製造、供應鏈和檢查；以及新冠肺炎突發公共衞生事件期間臨牀試驗的統計考慮因素等。鑑於新冠肺炎變體的傳播，美國食品藥品監督管理局和其他監管機構可能會發布可能對我們的業務和臨牀開發時間表產生實質性影響的額外指導和政策。對現有政策和法規的改變可能會增加我們的合規成本或推遲我們的臨牀計劃。

如果我們或我們的合作者延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們在專利保護下擁有獨家產品商業化權利的期限可能會縮短，我們或我們的合作者開始產品銷售和從產品中獲得產品收入的能力將會被推遲。？此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，並減緩我們的候選產品開發和審批過程。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們或我們的合作者的候選產品被拒絕監管部門的批准。

XEN496的目標是KCNQ2-DEE的超級孤兒適應症，FDA已經表示，如果在藥物開發過程中沒有新的或意想不到的安全問題，一項單一的小型關鍵試驗可能足以證明KCNQ2-DIE的有效性和安全性。不過，其他監管機構可能需要額外的數據。此外，儘管我們認為，根據已發表的臨牀病例報告，XEN496中的活性成分ezogabine在患有KCNQ2-Dee的兒童患者中的安全性和有效性前景看好，但我們還不知道我們的兒科專用配方XEN496是否會與最初的Ezogabine配方在使用KCNQ2-Dee的兒科患者中具有相同或相似的安全性、藥代動力學和/或療效概況。如果我們不能複製已發表的臨牀病例報告，由於新配方或任何其他因素，XEN496的臨牀開發可能不會成功，FDA或其他監管機構可能需要更多患者的額外數據，或者我們可能無法生成足夠的數據用於在這些患者中獲得批准。

在臨牀開發的任何階段，臨牀試驗都可能無法充分證明我們或我們合作者的候選產品的安全性和有效性。終止我們或我們合作者的任何候選產品的開發可能會對我們的業務和我們普通股的市場價格造成實質性的損害。

我們和我們合作者的候選臨牀產品，包括XEN1101、XEN496、NBI-921352(由我們的合作者Neurocrine Biosciences開發)和PCRX301(由Pacira BioSciences開發)，以及我們預計將進入臨牀開發的候選產品(包括我們的臨牀前化合物)都處於不同的開發階段，在商業化之前需要大量的臨牀開發、測試和監管批准。

42

在我們的候選產品商業化銷售獲得監管批准之前，我們或我們的合作者必須通過漫長、複雜且昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗來證明，每個候選產品都是安全有效的，可用於每個目標適應症。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。臨牀試驗往往不能證明該產品的安全性和有效性。候選人對目標指示進行了研究。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了令人振奮的結果，但由於缺乏療效或不良安全性狀況。除了任何候選產品的安全性和有效性試驗外，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、統計分析計劃、安慰劑效應、患者登記標準、患者依從性和試驗執行中的缺陷。從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於上述任何原因而導致的臨牀試驗失敗都可能對我們的業務和我們普通股的市場價格造成重大損害。

就我們和我們的合作者的一些候選產品而言，我們和我們的合作者正在尋求開發治療某些臨牀經驗相對有限的疾病或紊亂的方法，臨牀試驗可能會使用新的終點和測量方法或主觀的患者反饋，這會增加這些臨牀試驗的複雜性，並可能推遲監管部門的批准。我們或我們的合作者的臨牀試驗的陰性或非決定性結果可能會導致決定或要求進行額外的臨牀前測試或臨牀試驗，或導致終止候選產品的繼續開發。例如，2021年10月4日，我們公佈了XEN1101在成人局灶性癲癇患者中的X-Tole 2b期臨牀試驗的TOPLINE數據。即使我們的X-Tole 2b期臨牀試驗的背線數據是陽性的，也不能保證我們能夠成功地將該候選產品的開發推進到後期臨牀試驗或獲得XEN1101的監管批准。上述任何結果都將對我們的業務、候選產品流水線和未來前景產生重大不利影響。

如果我們或我們合作者的候選產品在臨牀試驗中沒有被證明既安全又有效，這些候選產品將無法獲得監管部門的批准或成功商業化。此外，如果我們或我們的合作者未能在我們或我們的合作者正在開發臨牀候選產品的任何適應症的臨牀試驗中顯示出積極的結果，可能會對其他適應症的開發工作產生不利影響。在這種情況下，我們將需要開發其他化合物，進行相關的臨牀前測試和臨牀試驗，並可能尋求額外的融資，所有這些都將對我們的業務、增長前景、經營業績、財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。

我們或我們的合作者可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀研究，包括極端孤兒、孤兒或利基適應症，這可能會推遲或阻止對我們候選產品的臨牀研究。

我們或我們的合作者可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有在研究中實現多樣性所需或期望的特徵的患者，無法及時完成臨牀研究，或者根本無法完成。對於極端孤兒、孤兒和利基適應症以及更普遍的情況，患者登記參加臨牀試驗的因素包括：

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超孤兒、孤兒和利基適應症的有限患者羣體，如KCNQ2-Dee、SCN8A-Dee和其他早期嬰兒癲癇性腦病, 臨牀試驗面臨着巨大的招募挑戰，對這些人羣的規模的充分了解仍然相對未知。這些患者中的許多人可能不適合或不能參加我們或我們的合作者的臨牀試驗。這意味着我們或我們的合作者通常將不得不進行多個地點和潛在的多個國家的試驗，這可能是昂貴的，需要密切的協調和監督。如果我們或我們的合作者遇到延遲完成臨牀試驗的情況，這種延遲可能會導致成本增加、延遲我們的產品開發、延遲測試我們候選產品的有效性或完全終止臨牀研究。即使我們或我們的合作者成功地獲得了監管部門的批准，超級孤兒、孤兒和利基適應症中有限的患者羣體也可能會影響我們或我們的合作者候選產品的成功商業化和報銷率，這可能會影響收入和我們實現盈利的能力。

如果我們未能獲得或保持某些候選產品的孤兒藥物指定或其他監管排他性，我們的競爭地位將受到損害。

儘管我們有與XEN496相關的臨時和非臨時專利申請待決，但該候選產品目前不在任何已頒發專利的覆蓋範圍內，我們可能不得不完全依靠孤兒藥物指定來獲得該候選產品的市場獨家經營權。目前，這一指定在美國和歐盟分別提供七年和十年的市場獨家經營權，如果一種產品是第一個被批准用於此類孤兒適應症的產品。在歐盟，對於孤兒藥物，有效和完整的兒科調查計劃(PIP)可以使贊助商有資格在審查孤兒藥物指定時授予的十年營銷排他性基礎上延長兩年的營銷排他性。然而，孤兒藥品市場排他性並不涉及該藥物在批准中特別指定的適應症以外的其他適應症，也不阻止其他類型的藥物在這些相同的適應症中獲得孤兒指定或批准。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為新藥在臨牀上優於孤兒產品或出現市場短缺，則FDA可以隨後在相同條件下批准具有類似化學結構的藥物.

在歐盟，如果藥物不再滿足最初的指定標準，或者如果上市授權持有者同意第二次孤兒藥物申請或不能提供足夠的藥物，或者第二個申請者證明其藥物在臨牀上優於最初的孤兒藥物，孤兒排他性可能會減少到六年。我們已獲得美國食品和藥物管理局的孤兒藥物指定，歐盟委員會批准XEN496作為治療KCNQ2-DIE的孤兒藥物，Neurocrine Biosciences獲得美國食品和藥物管理局的NbI-921352孤兒藥物指定，作為治療SCN8A的藥物。如果我們為其他適應症或在其他司法管轄區尋求孤兒藥物指定，我們可能無法獲得此類孤兒藥物指定，即使我們成功，此類孤兒藥物指定也可能在獲得批准後無法導致或維持孤兒藥物專有性，這將損害我們的競爭地位。此外，並非所有司法管轄區，如加拿大，都有孤兒藥物名稱。無論是孤兒藥物指定，還是罕見的兒科疾病(RPD)指定，都不會使該藥物在監管審查或審批過程中獲得任何優勢，除了可能的費用減免，對於RPD，優先審查憑證。

儘管美國食品和藥物管理局已經批准了NBI-921352用於治療SCN8A-DIE的RPD稱號，但我們可能無法從這樣的稱號中實現任何價值。

NBI-921352是由我們的合作伙伴Neurocrine Biosciences開發的，已經獲得了治療SCN8A-DEE的RPD指定。FDA將“罕見的兒科疾病”定義為在美國影響不到20萬人的疾病，主要是18歲以下的人。根據FDA的RPD優先審查代金券計劃，一旦用於治療RPD的NDA或生物製品許可證申請(BLA)獲得批准，此類申請的發起人將有資格獲得優先審查代金券，該代金券可用於獲得後續NDA或BLA的優先審查。不能保證Neurocrine Biosciences將收到RPD優先審查券，也不能保證優先審查券的使用將加快對後續營銷申請的審查或批准。即使Neurocrine Biosciences在SCN8A-DIE中獲得了NBI-921352的批准，並有資格獲得這樣的優先審查券，該計劃也可能在該候選產品獲得批准時不再有效。此外，儘管優先審閲代金券可以免費出售或轉讓給第三方，但不能保證如果我們或我們的任何合作者將優先審閲代金券出售給第三方，我們將能夠實現任何價值。此外，作為2021年冠狀病毒應對和救濟補充綜合撥款法案的一部分，國會將FDA的授權延長至2024財年運營RPD優先審查代金券計劃。指定RPD不會加快產品的開發或監管審查，也不會增加其獲得上市批准的可能性。

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儘管XEN496已獲得FDA指定用於預防KCNQ2-DIE的Fast Track，但它可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加XEN496獲得上市批准的可能性。 

如果一種藥物用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且非臨牀或臨牀數據顯示有可能滿足未得到滿足的醫療需求，則該產品可能符合FDA快速通道或突破療法指定和/或EMA指定的優先藥物(PRIME)，贊助商必須申請這些指定。FDA和EMA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否授予這些稱號。雖然我們已經獲得了用於治療KCNQ2-DEE的XEN496研究的快速通道指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，FDA可能會撤銷快速通道或突破性療法的指定，如果相關機構認為適用的臨牀開發計劃的數據不再支持PRIME指定，EMA可能會撤銷PRIME指定。

臨牀前研究和/或早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA、加拿大衞生部或外國監管機構的要求。

臨牀前研究的結果，無論是由我們的CRO生成的，還是由我們獲得許可或獲得候選產品的第三方生成的，例如XEN901(獲得Neurocrine Bioscience許可，現在稱為NBI-921352)或XEN402(由Pacira BioSciences擁有，用於其候選產品PCRX301)，都可能不能預測臨牀測試的結果。此外，由於各種原因，臨牀前結果往往很難在不同的研究之間進行比較，包括實驗方案和技術、人員、設備和其他因素的差異，這可能會使臨牀前結果的可靠性和臨牀試驗結果的預測性降低。此外，已發表的第三方臨牀數據或病例報告或我們候選產品的早期臨牀試驗數據可能無法預測後期臨牀試驗的結果。對早期(通常規模較小的)研究結果的解釋需要謹慎，這些研究表明某些患者有臨牀上有意義的反應。招募更多患者的臨牀試驗後期階段的結果可能無法顯示預期的安全性和有效性結果，或者與同一候選產品的早期試驗結果不一致。後來的臨牀試驗結果可能不會複製早期的臨牀試驗，原因有很多，包括試驗設計的差異、不同的試驗終點(或探索性研究中缺乏試驗終點)、患者羣體、患者數量、患者選擇標準、試驗持續時間、藥物劑量和配方以及早期研究缺乏統計能力。當研究中的疾病或紊亂缺乏確定的臨牀終點、有效的療效測量時，這些不確定性就會增加。, 就像孤兒疾病或紊亂的情況一樣，以前沒有針對這些疾病開發過藥物，並且候選產品針對的是新的機制。例如，據我們所知，NBI-921352是第一個正在開發的用於治療癲癇的選擇性NA1.6鈉通道抑制劑，因此，由於其新的分子機制，標準的臨牀前模型可能無法預測臨牀療效。

此外，我們的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在我們的第三階段臨牀試驗中達到了主要終點。FDA、EMA、加拿大衞生部或外國監管機構可能不同意我們的試驗設計和我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變其對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於關鍵臨牀試驗方案的評論或建議之後，如果成功，這些評論或建議可能會成為FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構申請批准的基礎。此外，這些監管機構中的任何一家也可能批准我們的候選產品，其適應症範圍比我們要求的要窄，或者可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、初始、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或最重要的數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定的臨牀前研究或臨牀試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果和相關的發現和結論可能會發生變化。我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到並充分評估了額外的數據，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看頂線數據。

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此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。如果我們報告的中期、營收或初步數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。此外，我們或我們的競爭對手披露中期、營收或初步數據可能會導致我們普通股價格的波動。

我們的藥物發現方法未經證實，我們也不知道我們是否能夠開發出任何有商業價值的產品。

我們的藥物發現方法可能不會以重複性或成本效益的方式導致發現候選產品和開發安全有效地治療人類疾病的商業上可行的產品。

我們的藥物發現工作最初可能在確定更多的潛在候選產品方面表現出希望，但無法為臨牀開發或商業化提供可行的候選產品。發生此類故障的原因有很多，包括任何候選產品在進一步研究後可能被證明具有嚴重或意想不到的副作用或其他特徵，表明其不太可能是安全的或不符合適用的監管標準和/或不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能。

如果我們的發現活動不能確定新的藥物發現目標，或者這些目標被證明不適合治療人類疾病，或者如果我們不能為這些目標開發具有特異性和選擇性的候選產品，我們將無法開發出可行的產品。如果我們不能開發出可行的產品並將其商業化，我們就不會取得商業上的成功。

更改候選產品的製造方法或配方可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品的開發從臨牀前試驗到後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在開發過程中經常會發生變化，以努力優化產品、工藝和結果，擴大專利保護和/或針對不同人羣。例如，XEN496是一種兒科專用的ezogabine配方，我們還開發了一種用於NBI-921352的兒科配方，該配方包括在Neurocrine Biosciences的許可證中。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，在兒童中不提供相同的藥物暴露情況，和/或導致與在成人或其他配方中觀察到的相同配方不同的副作用。新配方性能的意外變化可能會影響計劃中的臨牀試驗或未來使用改變材料進行的其他臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行額外的過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本和/或推遲或危及我們候選產品的批准和/或危及我們或我們的合作者開始產品銷售和創造收入的能力。

即使我們從一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的批准，我們也可能永遠不會在其他司法管轄區獲得對我們的候選產品的批准，這將限制我們的市場機會並對我們的業務造成不利影響。

我們批准的產品的銷售(如果有的話)將受到我們獲得監管批准的國家/地區市場批准的監管要求的約束，我們計劃自己或與合作伙伴尋求監管批准，以便將我們的候選產品在北美、歐盟和其他國家商業化。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准不能確保在任何其他國家獲得批准，而在一個國家未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。例如，FDA在美國的批准不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准不能確保FDA、EMA、加拿大衞生部或其他國家的監管機構的批准。審批程序因司法管轄區而異，可能宂長且昂貴，涉及的要求和行政審查期限不同於美國，甚至可能比美國的要求和行政審查期限更長，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗。即使我們的候選產品獲得批准，特定司法管轄區的監管機構也可能撤回對任何產品的監管批准。

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即使產品獲得批准，FDA、EMA、加拿大衞生部或其他適用的監管機構(視情況而定)可能會限制產品上市的適應症，要求在產品標籤上貼上廣泛的警告，或要求昂貴而耗時的批准後承諾，包括臨牀試驗或繁重的風險管理活動，包括在美國進行的風險評估和緩解策略(Risk Review and Mitigation Strategy，簡稱REMS)，作為批准條件，以幫助確保該藥物的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括，但不限於，關於處方或認證的特殊培訓或認證配藥僅在某些情況下配藥、特殊監測和病人登記處的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試和監測，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果沒有遵守監管標準或在初步營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。在美國以外的許多國家，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該國獲得銷售許可。在某些情況下，我們打算為產品收取的價格也需要審批。

美國、加拿大和歐盟以外的國家的監管機構對產品候選產品的審批也有自己的要求，我們在這些國家上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准並遵守此類外國監管要求可能會給我們或我們的合作者帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們當前和任何未來產品在某些國家/地區的推出。

如果我們或我們的合作者未能獲得適用的營銷批准或遵守國際市場的監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務也將受到不利影響。

與商業化相關的風險

如果將來我們不能建立自己的銷售、營銷和分銷能力，或就這些目的達成協議，我們可能無法成功地將未來的任何產品獨立商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，作為一家公司，我們沒有銷售、營銷或分銷經驗。我們的策略包括建立我們自己的商業基礎設施，在某些商業市場選擇性地將未來的產品商業化，這將是昂貴和耗時的。對於某些產品，包括XEN496和XEN1101，和/或特定的商業市場，我們可能會尋求商業合作伙伴。在某些情況下，如果我們認為參與此類產品的未來開發和商業化會促進我們的業務，我們可能會尋求保留參與的權利。

為了在北美髮展內部銷售、分銷和營銷能力，我們將不得不投入大量的財務和管理資源，其中一些資源需要在確認我們的任何候選產品將獲得批准之前投入。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理一個商業組織存在重大風險。對於我們決定自己執行銷售、營銷和分銷職能的任何未來產品，我們可能面臨許多額外的風險，包括：

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在適當的情況下，我們可以選擇利用具有銷售、營銷和分銷能力的合同銷售人員、分銷合作伙伴或合作者來幫助我們的候選產品商業化或獨立商業化。如果我們與第三方達成協議，為產品提供銷售、營銷和分銷服務，由此給我們帶來的收入或盈利能力可能會低於我們自己銷售、營銷和分銷該產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售、營銷和分銷我們當前或任何未來的產品。

即使我們獲得監管部門的批准，將我們的任何候選產品商業化，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。

我們單獨或與合作伙伴就我們商業化的候選產品獲得的任何監管批准，都將受到產品上市或受某些批准條件限制的已批准指示用途的限制，並可能包含可能代價高昂的批准後試驗的要求，包括第4階段臨牀試驗，以及監測上市產品的安全性和有效性以及與批准的包裝插入的符合性的監測。此外，我們的候選產品可能會收到1970年《受控物質法》(Control Substance Act Of 1970)下的附表分類(或美國境外類似立法下的附表分類)，這將導致額外的複雜性，並可能導致製造、供應鏈、許可、進出口和分銷方面的延遲和限制。

對於任何獲得批准的產品，我們或我們的合作者需要確保繼續遵守有關產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等方面的廣泛法規和要求。這些要求包括提交安全性和其他批准後信息和報告，以及對於我們或我們的合作者需要在批准後進行的任何臨牀試驗，繼續遵守當前良好的生產實踐(CGMP)和當前的良好臨牀實踐(CGCP)。批准後發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與第三方製造商或製造流程有關的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

上述任何情況的發生都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。

此外，處方藥只能根據批准的標籤，針對批准的適應症進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。但是，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用開出合法可得的產品處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA和其他外國監管機構確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

在我們開發和商業化含有或被認為是受控物質的候選產品的情況下，這些候選產品必須遵守候選產品開發和商業化所在地區的受控物質法律和法規，我們或我們的CRO、CMO和其他承包商的任何不遵守受控物質法律和法規的行為，或遵守這些法律和法規的成本，都可能對我們的業務運營結果(在臨牀開發和審批後)以及我們的財務狀況產生不利影響。

XEN496含有附表V受控物質ezogabine，並受美國受控物質法律法規的約束。我們收到了不反對信，確認XEN496在加拿大、澳大利亞和歐洲國家不被視為受控物質，XEN496將進口XEN496用於EPIK試驗。我們未來可能會開發在多個司法管轄區(如美國、加拿大和歐盟)被視為受控物質的其他候選產品，這將使我們在從事受管制活動(包括儲存、製造、研究、臨牀試驗、進口和出口等)的每個適用司法管轄區面臨額外的受控物質監管要求。例如，獲得和維護必要的註冊可能會導致我們候選受控物質產品的進口、製造或分銷延遲，並可能延長我們XEN496 EPIK試驗或我們運行的其他臨牀試驗的預期時間表。

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受管制物質或受管制物質受禁毒署根據委員會審議階段修正案規管。DEA規定化合物為附表I、II、III、IV或V類物質。在美國獲準使用的藥品可能被列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為是最有可能被濫用或依賴的物質，而附表V物質被認為是這些物質中濫用的相對風險最低的物質。

DEA的時間表決定取決於FDA對一種物質或一種物質的特定配方的批准。這一時間表的確定將取決於FDA的批准和FDA關於適當時間表的建議，這可能會導致審批和任何潛在的重新時間表過程的延遲。不能保證DEA會做出有利的調度決策。聯邦一級屬於附表II、III、IV或V受控物質的物質也可能需要根據州法律和法規以及類似的外國受控物質法規(如果適用)進行附表確定。如果獲得FDA的批准，一些涉及受控物質的審批後活動將受到DEA的監管，包括與設施註冊和檢查、製造、儲存、分銷和醫生處方程序等有關的DEA規定。此外，如果我們的承包商(如我們的CRO和CMO)在開發和/或商業化(如果適用)期間未能遵守CSA，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

美國個別州和美國以外的國家也建立了受控物質法律法規。這些法律和法規，包括常常但不一定反映聯邦法律的州控制物質法，可能會單獨安排我們的候選產品。在不同司法管轄區遵守不同的受控物質要求可能會增加我們的運營成本，並使我們承擔額外的責任。

即使我們的候選產品獲得了市場批准，候選產品中存在受控物質也可能導致對我們當前或未來的候選產品的負面宣傳或公眾認知。

我們的候選產品XEN496含有附表V受控物質。如果XEN496或其他受管制物質管制的候選產品獲準商業銷售，公眾對一般管制物質或其他管制物質的負面宣傳或認知可能會對市場接受度或消費者對我們候選產品的認知產生負面影響。如果臨牀醫生或患者不願意嘗試一種含有受控物質的新療法，我們可能會面臨有限的採用。任何與疾病相關的負面宣傳，或患者使用或誤用我們或其他公司分銷的類似療法所產生的其他不良影響，都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

候選產品中出現的未來不良事件和對受控物質的研究還可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在測試或批准我們的候選產品時可能出現的監管延遲。任何更嚴格的審查都可能推遲或增加為我們的候選產品獲得監管批准的成本。

如果我們的候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們一些候選產品的目標患者人數較少，我們必須能夠成功識別患者並獲得可觀的市場份額，才能實現盈利和增長。

我們的一些候選產品專注於罕見和超罕見疾病的治療。鑑於患有我們目標的某些疾病的患者為數不多，我們的盈利能力和增長取決於能否成功識別出患有這些罕見和超罕見疾病的患者。目前，大多數報道的對這些疾病流行率的估計都是基於對特定地理區域的一小部分人口的研究，然後根據這些研究推斷出這些疾病在美國或其他地方的流行率。我們對患有這些疾病的人數的預測，以及有可能從我們的候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集，都是基於我們的內部估計。這些估計是從各種來源得出的，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率，因此，這些疾病的患者數量可能會低於預期。

我們努力識別我們尋求治療的疾病或障礙的患者還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者數量。此外，我們的一些候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。最後，即使我們為專注於治療罕見和超罕見疾病的候選產品獲得了巨大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，但我們可能永遠不會實現盈利。

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即使我們或我們的合作者獲準將我們的產品商業化，不利的定價法規和挑戰第三方覆蓋範圍和報銷做法可能會損害我們的業務。

我們或我們的合作者是否有能力成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍將在多大程度上從政府醫療計劃、私人健康保險公司、管理保健計劃和其他組織獲得。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。我們不能確保我們或我們的協作者商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷級別。此外，承保範圍和報銷可能會影響我們或協作者獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或我們的協作者可能無法成功將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構批准藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着一種藥物將在所有情況下獲得支付，或以覆蓋我們的成本(包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用)的費率支付。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們和我們的合作者的費用，可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。第三方付款人在制定自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋政策和支付限制。我們或我們的合作者無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得我們或我們的合作者開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的付款率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

我們和我們的合作者的一些孤兒和利基適應症的目標患者羣體，如KCNQ2-Dee和SCN8A-Dee。為了使旨在治療較小患者羣體的療法在商業上可行，此類療法的定價、覆蓋範圍和報銷金額需要相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要對任何佔較小潛在市場規模的經批准的產品實施定價、覆蓋和報銷戰略。如果我們無法從第三方付款人或政府為我們當前和任何未來的產品建立或維持承保範圍和足夠的補償，這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，這反過來可能對營銷或銷售這些產品的能力產生不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們將我們或我們的合作者開發的任何產品商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列立法和監管建議，以改變醫療保健系統，一旦此類產品獲準銷售，這些建議可能會影響我們有利可圖地銷售任何產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，2010年，經2010年“醫療保健和教育協調法案”(PPACA)修訂的“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)頒佈，其中包括的措施顯著改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。自頒佈以來，立法和司法方面一直在努力廢除、取代或改變部分或全部PPACA。例如，PPACA的各個部分一直是法律和憲法挑戰的對象。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰PPACA的法律地位，在沒有具體裁決PPACA合憲性的情況下駁回了此案。因此，PPACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府頒佈的這項最高法院裁決、未來的訴訟和醫療保健措施將如何影響PPACA的實施、我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療法規的變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

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此外，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查，並提議並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，HHS和CMS在2020年11月和12月發佈了最終規則，預計這些規則將影響製藥商對D部分下的計劃贊助商的降價，藥房福利經理和製造商之間的費用安排，處方藥進口，醫療補助藥品回扣計劃下的製造商價格報告要求，包括受藥房福利經理累加器計劃和與某些基於價值的採購安排相關的最佳價格報告影響的製造商贊助的患者援助計劃的法規。已經有多起針對HHS的訴訟，挑戰這些新規則的各個方面。根據2021年美國救援計劃法案(American Rescue Plan Act)，自2024年1月1日起，製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限將被取消。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2021年7月，拜登政府發佈了一項名為“促進美國經濟中的競爭”的行政命令，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和公眾服務部發布了一份應對高藥價的綜合計劃，其中列出了原則用於藥品定價改革和潛在的立法政策，國會可以採取這些政策來推進這些原則。此外，國會正在考慮立法，如果通過，可能會對醫療保險覆蓋的處方藥價格產生重大影響，包括限制藥品價格上漲。這些規定以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥行業的影響目前尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，一些州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，一旦我們開始商業化，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在此類州法律下承擔更大的責任。這些和其他實施的醫療改革措施可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化都可能降低我們未來創造收入的能力或增加我們的成本，這兩者中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎大流行。政府、保險公司、管理醫療機構和醫療保健服務和醫療產品的其他付款人繼續努力控制或降低醫療保健成本和/或實施價格控制，如果獲得批准，可能會對我們候選產品的需求以及我們實現或保持盈利的能力產生不利影響。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們或我們的合作者將我們當前或任何未來的產品有利可圖地商業化的能力。除了價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。我們未來的產品，如果有的話，可能不會被第三方付款人認為在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，或者是不划算的。此類產品可能無法獲得足夠的報銷水平，第三方付款人的報銷政策可能會對我們或我們的協作者銷售任何未來產品的能力產生不利影響。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市審批(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和審批後測試和其他要求的影響。

我們無法預測美國或其他司法管轄區未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們或我們的合作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的合作者無法保持法規遵從性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務產生不利影響。

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外國政府傾向於強加嚴格的價格控制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在美國以外的許多國家，特別是歐盟和加拿大，處方藥的定價和/或報銷受到政府的控制。在那些實行價格管制的國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。截至2022年2月，加拿大正在實施新的藥品定價法規和額外的定價指引，這些法規和額外的定價指引將影響專利藥品的銷售價格，實施日期將推遲到2022年7月，以便為該行業提供更多時間來適應新的報告義務。這些規定，以及未來關於藥品定價和報告義務的規定，將增加製造商的合規負擔，這可能是昂貴和耗時的。

一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從市場或產品許可批准後開始。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲該產品的商業發佈，可能會延遲很長時間，並對該產品在該國家/地區的銷售收入產生負面影響。如果這些產品無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，或者存在來自低價跨境銷售的競爭，我們的盈利能力將受到負面影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們合作產品和候選產品的成功開發和商業化前景取決於我們的合作者的研究、開發和營銷努力。

我們無法控制我們的合作者可能為我們的計劃投入的資源、時間和精力，也無法有限地訪問有關此類計劃或由此類計劃產生的信息。我們依賴我們的合作伙伴，包括Neurocrine Biosciences和Pacira BioSciences，根據我們與他們各自達成的協議，資助和實施候選產品的研究和任何臨牀開發，併成功地批准、營銷和商業化一個或多個此類產品或候選產品。這樣的成功將受到重大不確定性的影響。

我們確認來自成功協作的收入的能力可能會受到多種因素的影響，包括：

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如果我們的合作者沒有以我們期望的方式表現，或沒有及時履行他們的責任，或者根本沒有，臨牀開發、監管批准和商業化努力可能會被推遲、終止或在商業上不成功。我們和我們的合作者之間可能會發生衝突。如果我們的一個或多個合作協議終止，我們可能需要自費承擔任何終止的產品或候選產品的責任，或尋找新的合作伙伴。在這種情況下，我們可能被要求限制一個或多個獨立項目的規模和範圍，或者增加我們的支出，並尋求可能無法接受的條款或根本無法獲得的額外資金，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們依賴與Neurocrine Biosciences的合作關係來進一步開發和商業化NBI-921352，如果我們的合作關係不成功或終止，我們可能無法有效地開發和/或商業化NBI-921352，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴Neurocrine生物科學公司與我們合作開發和商業化NBI-921352。根據協議，根據聯合指導委員會的意見，Neurocrine Biosciences公司控制着有關NBI-921352的臨牀開發和商業化的所有決策。

由於我們與Neurocrine生物科學公司的合作，NBI-921352的最終成功或商業可行性在很大程度上超出了我們的控制。我們的財務回報(如果有的話)在很大程度上取決於開發和商業化里程碑的實現，以及銷售收入的份額。因此，我們的成功，以及給我們和我們的投資者帶來的任何相關財務回報，將在一定程度上取決於Neurocrine Biosciences在該協議下的表現。

由於我們依賴與Neurocrine Bioscions的合作關係，我們還面臨一些額外的特定風險，包括：

儘管我們之前已經宣佈，Neurocrine Biosciences正在進行第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在局灶性癲癇發作的成人患者中的應用，以及第二階段臨牀試驗，評估Nbi-921352在患有SCN8A-DEE的兒童患者(年齡在2歲到21歲之間)中的應用，但我們不能確定Neurocrine Biosciences將繼續追求這些適應症，根據我們的合作協議，我們可能沒有資格獲得額外的付款。

如果我們或Neurocrine Biosciences未能履行各自的義務，任何臨牀試驗、監管批准或開發進度都可能被嚴重延遲或停止，可能導致昂貴或耗時的訴訟或仲裁，並可能對我們的業務產生重大不利影響。

Neurocrine Biosciences決定在我們的候選產品之前強調其產品組合中目前的其他候選藥物，或在其產品組合中增加競爭藥物，這可能會導致我們決定終止協議，在這種情況下，除其他事項外，我們可能有責任支付所有正在進行的或未來的臨牀試驗的任何剩餘成本，包括花費額外的時間和資源來解決任何先前的缺陷或任何此類終止後我們可能繼承自Neurocrine Biosciences的監管不合規問題。

以上討論的任何情況都可能對與NBI-921352相關的開發和商業化活動的時間和範圍產生不利影響，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們可能無法成功建立新的合作關係或維持現有的聯盟，這可能會對我們開發候選產品和將產品商業化的能力產生不利影響。

在通常的過程中，我們與其他生物技術和製藥公司接觸，討論潛在的內部許可、外部許可、聯盟和其他戰略交易。我們可能會尋求進行這些類型的交易，以加強和加快我們當前或未來候選產品的開發，以及任何由此產生的產品的商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為當前或將來的候選產品建立其他合作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，我們當前或未來的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，和/或第三方可能認為我們的候選產品缺乏展示安全性和有效性所需的潛力。即使我們成功地建立了合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法維持這樣的合作關係。

如果我們現有的任何協作協議終止，或者如果我們確定加入其他產品協作最符合我們的利益，但我們未能達成、延遲達成或未能維持此類協作：

我們依賴第三方製造商生產我們的候選產品，並依賴其他第三方存儲、監控和運輸大宗藥品和藥品。我們和我們的第三方合作伙伴可能會在這些活動方面遇到困難，可能會推遲或削弱我們啟動或完成臨牀試驗、獲得監管批准或將批准的產品商業化的能力。

我們目前沒有擁有或運營任何製造設施，也沒有重要的內部製造經驗或人員。我們依賴我們的合作者(直接或通過CMO)生產授權給他們的候選產品，或與多個CMO合作，生產足夠數量的材料來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和臨牀試驗，並打算將其用於我們產品的商業生產。如果我們或我們的合作者無法安排這樣的第三方製造來源，或不能以商業合理的條款這樣做，我們或我們的合作者可能無法成功生產足夠的候選產品，或者我們或我們的合作者可能會延遲這樣做。這樣的失敗或重大延遲可能會推遲我們的臨牀試驗，並對我們的業務造成實質性損害。生物製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。由於污染、設備故障或設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤、產量上的污染和不一致、產品特性的多變性以及生產過程中的困難，我們的候選產品的製造過程很容易受到產品損失的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在生產我們候選產品的第三方製造設施中發現微生物、病毒或其他污染, 這樣的製造設施可能需要長時間關閉，以調查和補救污染。任何影響我們候選產品生產運營的不利發展(如果獲得批准)都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們產品供應的其他中斷。我們還可能不得不註銷庫存，併為不符合規格的產品招致其他費用和開支，採取代價高昂的補救措施，或尋求成本更高的製造替代方案。

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依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，這些風險將不會發生，包括依賴第三方提供法規遵從性和質量控制及保證、批量生產、第三方由於我們無法控制的因素(包括未能按照我們的產品規格合成和生產我們的候選產品)而違反制造協議的可能性，以及第三方在成本高昂或對我們造成損害的情況下終止或終止協議的可能性。此外，FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構要求我們的候選產品必須按照cGMP和類似的國外標準生產。製藥商及其分包商必須在提交上市申請時註冊他們的設施和/或產品，然後每年向FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構註冊。它們還接受FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構的預先批准檢查和定期突擊檢查。任何後續發現的產品問題，或我們或我們的合作者使用的製造或實驗室設施，都可能導致對該產品或製造或化驗室這些措施包括產品召回、暫停生產、產品扣押或自願從市場上撤回藥物。如果我們或我們的合作者的第三方製造商未能遵守cGMP或未能及時交付足夠數量的候選產品，都可能導致我們的任何候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。

除了第三方製造商外，我們還依賴其他第三方來儲存、監控和運輸大宗藥品和藥品。如果我們不能安排這樣的第三方來源，或者不能以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法成功地提供足夠的候選產品，或者我們可能會延誤這樣做。這樣的失敗或重大延誤可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們依靠第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行他們的合同職責，包括遵守適用的法律法規或在預期的最後期限前完成，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們依賴我們控制之外的實體(可能包括學術機構、CRO、醫院、診所和其他第三方合作者)來監控、支持、實施和/或監督我們當前和未來候選產品的臨牀前和臨牀研究。因此，與我們自己的人員進行這些試驗相比，我們對這些研究的時間和成本以及招募試驗對象的能力的控制較少。例如，與西奈山伊坎醫學院(Icahn School Of Medicine)的學術合作者合作，正在進行一項檢查XEN1101在嚴重抑鬱障礙和快感障礙中的第二階段概念驗證臨牀試驗，並於2021年10月啟動了患者招募。

如果我們不能以可接受的條款維持或與這些第三方達成協議，或者如果任何此類合約被提前終止，我們可能無法及時招募患者或以其他方式以我們預期的方式進行試驗。此外，不能保證這些第三方將在我們的研究上投入足夠的時間和資源，或按照我們的合同要求或法規要求執行任務，包括維護有關我們候選產品的臨牀試驗信息。如果這些第三方未能在預期的期限內、未能及時向我們傳輸任何監管信息、未能遵守協議或未能按照監管要求或我們與他們達成的協議行事，或者如果這些第三方以不合格的方式或以損害其活動或其獲取的數據的質量或準確性的方式進行操作，則我們未來候選產品的臨牀試驗可能會因此而延長或延遲，從而產生額外的成本，或者我們的數據可能會被FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構拒絕。

最終，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們，我們的CRO和CMO必須遵守當前良好的實驗室實踐，或FDA、加拿大衞生部、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國臨牀開發產品監管機構執行的cGLP、CGCP和cGMP法規和指南。監管部門通過定期檢查臨牀試驗發起人、主要研究人員、臨牀試驗地點、製造設施、非臨牀試驗設施和其他承包商來執行這些規定。如果我們或我們的任何CRO或CMO未能遵守這些適用的法規，在我們的非臨牀研究和臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，我們的營銷申請可能會被延遲提交，或者FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。經過檢查，FDA、EMA、加拿大衞生部或其他監管機構可以確定我們的任何臨牀試驗失敗或未能遵守適用的CGCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據FDA、EMA、加拿大衞生部和其他監管機構執行的cGMP法規生產的產品進行，我們的臨牀試驗可能需要大量的測試對象。如果我們不遵守cGLP、CGCP和cGMP規定，我們可能需要重複臨牀試驗或生產額外批次的藥物，這將延誤監管審批過程並增加我們的成本。此外，如果我們的任何CRO或CMO違反了聯邦或州的欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律，或者如果斷言或報告發生了這種情況，我們的業務可能會受到牽連。

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如果我們的任何臨牀試驗站點因任何原因終止，我們可能會丟失正在進行的臨牀試驗中登記的患者的隨訪信息。除非我們能夠將這些患者的護理轉移到另一個合格的臨牀試驗地點。此外，如果我們與我們的任何CRO或CMO的關係終止，我們可能無法以商業合理的條款與其他CRO或CMO達成安排，甚至根本無法達成安排。

更換或增加CRO、CMO或其他供應商可能涉及大量成本，並需要大量的管理時間和重點。此外，當新的CRO、CMO或供應商開始工作時，會有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。如果我們被要求尋求其他供應安排，由此產生的延誤和潛在的無法找到合適的替代方案可能會對我們的業務產生實質性和不利的影響。

我們與外部科學家和他們的機構合作，執行我們開發候選產品的商業戰略。這些科學家可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識，並損害我們開發可行的候選產品的能力。

我們與學術機構和其他研究機構的科學顧問和合作者一起工作。這些科學家和合作者不是我們的僱員；相反，根據我們與他們贊助的學術或研究機構簽訂的研究合作協議，他們要麼是獨立的承包商，要麼是主要的調查人員。這樣的科學家和合作者可能會有其他承諾，這將限制我們獲得他們的機會。儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也有可能通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害。

與知識產權相關的風險

我們可能無法為我們的一個或多個產品或候選產品獲得或保持足夠的專利保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的候選產品、它們各自的成分、配方、製造方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們在日常業務過程中評估我們的全球專利組合，以便在我們的戰略重點領域和我們潛在產品的關鍵市場加強專利保護，並可能放棄與終止的開發計劃、領域或戰略重要性較低的市場相關的現有專利或專利申請。

我們可能不會就目前待決的專利申請頒發或授予專利，已頒發或授予的專利可能在以後被發現是無效或不可執行的，被解釋為不能充分保護我們的當前產品或任何未來產品，或者無法以其他方式為我們提供任何競爭優勢。生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術和製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。因此，我們的待決專利申請可能不會頒發專利，或者我們可能最終會在不同的司法管轄區提出不同範圍的專利索賠。因此，我們不知道未來對我們的專有產品和技術的保護程度(如果有的話)，如果我們的候選產品和專有技術得不到足夠的知識產權保護，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。定期維護費、續期費、年金費和其他各種專利和/或申請的政府費用將在專利和/或申請的有效期內分階段支付給USPTO和美國以外的各種政府專利機構。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求遵守許多程序性、單據性, 專利申請和維護過程中的費用支付和其他類似規定。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人員來幫助我們遵守我們擁有的專利和專利申請，我們依賴我們的許可人或我們的其他合作者來實現我們許可的專利和專利申請的合規性。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這種情況會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們的知識產權權利不一定會給我們帶來競爭優勢。

我們的知識產權對未來的保護程度是不明朗的，因為知識產權有其侷限性，可能不能充分保護我們的業務，或不能使我們保持競爭優勢。

以下示例是説明性的：

上述對我們競爭優勢的任何威脅都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或提供銷售、銷售、使用在美國或其他司法管轄區製造或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度沒有美國那麼強。這些產品可能會與我們當前或未來的產品(如果有的話)競爭，我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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如果受到挑戰，我們的一個或多個產品或候選產品的專利可能會被發現無效或不可強制執行。

我們的任何知識產權都可能受到挑戰或無效，儘管我們採取了措施來獲得與我們的候選產品和專有技術相關的專利和其他知識產權保護。例如，如果我們要對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國和其他一些司法管轄區的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯、違反優先順序、缺乏書面描述、不充分或不能實施。不可執行性主張的理由可能是有人在起訴期間向美國專利商標局或適用的外國同行隱瞞了重要信息，或做出了誤導性的陳述。訴訟當事人或美國專利商標局本身可以在此基礎上挑戰我們的專利，即使我們認為我們的專利訴訟是根據誠實和善意的義務進行的。這種挑戰之後的結果是不可預測的。

關於對我們專利有效性的挑戰，例如，可能會有使現有技術無效的情況，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對候選產品的至少部分甚至全部專利保護。即使被告在無效和/或不可執行性的法律主張上沒有勝訴，我們的專利權利要求也可能被解釋為限制我們對被告和其他人執行此類權利要求的能力。為此類挑戰辯護的成本，特別是在外國司法管轄區的成本，以及由此導致的任何專利保護的喪失，都可能對我們的一個或多個候選產品和我們的業務產生實質性的不利影響。

對第三方強制執行我們的知識產權也可能導致這些第三方對我們提起其他反訴，這可能會導致辯護成本高昂，特別是在外國司法管轄區，並可能要求我們支付鉅額損害賠償、停止銷售某些產品或簽訂許可協議並支付版税(這在商業合理的條款下可能是不可能的，或者根本不可能)。執行知識產權的任何努力都可能代價高昂，並可能分散我們的科學和管理人員的精力。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴取決於第三方，維護專利並針對無效聲明為其辯護的能力是由第三方維護的。

與我們的候選產品或任何經批准的產品相關的某些專利已經並可能在未來由我們的被許可人、再被許可人、許可人或其他合作者控制。儘管根據這種安排，我們可能有權就所採取的行動與我們的合作者進行磋商，以及起訴和執行的後備權利，但我們過去有權，將來可能會放棄起訴和維護我們投資組合中的專利和專利申請的權利，以及向侵權者主張此類專利的能力。例如，目前與XEN901(現在稱為NBI-921352)、其他選擇性NAV1.6抑制劑和雙NAV1.2/1.6抑制劑相關的專利組合的權利僅授權給Neurocrine Biosciences，而XEN402的專利組合的權利被出售給Pacira BioSciences(用於其候選產品PCRX301)。

如果任何當前或未來的被許可人、再被許可人、許可人或其他有權起訴、主張或捍衞與我們候選產品相關的專利的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋我們候選產品的專利的專利保護，或者覆蓋我們候選產品的專利被針對侵權者主張，或者針對無效或不可強制執行的主張進行辯護，從而對覆蓋範圍產生不利影響，我們開發和商業化任何此類候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用、進口

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了打擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可人之一的專利無效或不可強制執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋相關技術為由，拒絕阻止侵權訴訟中的另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。

幹擾程序、派生程序、權利程序、單方面複審、各方間複審、授予後複審以及由第三方挑起或由USPTO或任何外國專利機構提起的異議程序可能被用來挑戰我們專利申請的發明性、所有權、權利要求範圍或有效性。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可(如果提供任何許可的話)，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

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我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，由於與知識產權訴訟相關的大量發現，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能還會公佈選舉結果。聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。

此外，我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有或許可的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地反駁了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

聲稱我們的候選產品或我們未來產品的銷售、要約銷售、進口、製造或使用侵犯了第三方的專利或其他知識產權，即使避免了訴訟，也可能導致代價高昂的訴訟，或者可能需要大量的時間和金錢來解決。

我們的商業成功取決於我們開發候選產品並將未來可能獲得批准的產品商業化的能力，使用我們的專有技術而不侵犯他人的知識產權。我們的產品或候選產品或對它們的任何使用現在和將來都可能侵犯第三方專利或其他知識產權。第三方可能會聲稱我們或我們的合作者侵犯了他們的專利權，或者我們盜用了他們的商業祕密，或者我們以其他方式侵犯了他們的知識產權，無論是關於我們進行研究的方式，還是關於我們已經開發或正在與我們的合作者開發的化合物的組成、使用或製造。這些第三方可能會對我們或我們同意賠償的其他各方提起訴訟，這些訴訟可能是基於現有的知識產權，也可能是基於未來出現的知識產權。

在產品發佈時，第三方持有的相關專利或專利申請可能會涵蓋我們的候選產品，而我們也可能無法確定、相關專利或第三方持有的專利申請涵蓋我們的候選產品。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請，以及在該日期之後提交的某些申請，在專利頒發之前不會在美國境外提交，這些申請都是保密的。美國和其他幾個司法管轄區的其他專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。此外，在科學或專利文獻中發表的發現往往落後於實際發現。因此，我們不能確定我們或我們的合作者是第一個發明專利的人，或者是第一個就我們的候選產品或其用途提交專利申請的人，或者我們的候選產品不會侵犯目前已頒發或將來將頒發的專利。如果第三方也提交了涉及我們的候選產品或類似發明的專利申請，我們可能不得不參與由美國專利商標局或其外國對應機構宣佈的對抗性程序，稱為幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。此外，待處理的專利申請和已公佈的專利可以在以後進行修改，以涵蓋我們當前或未來的產品(如果有的話)或其用途，但受某些限制的限制。

無論結果如何，對專利侵權、挪用商業祕密或其他侵犯知識產權的指控進行辯護都可能代價高昂、耗時。因此，即使我們最終勝訴，或在早期階段達成和解，這類訴訟也可能會給我們帶來大量意想不到的費用。此外，訴訟或威脅訴訟可能會對我們的管理團隊的時間和注意力造成極大的要求，分散他們對公司其他業務的追求。因此，聲稱我們的候選產品或銷售、使用、製造、提供銷售或進口我們未來的產品侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的大多數競爭對手都比我們大，擁有更多的財政資源。因此，他們很可能比我們更長時間地承受複雜知識產權訴訟的費用。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集進行臨牀試驗所需的資金、繼續我們的內部研究計劃、獲得所需技術的許可或達成戰略合作以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。

此外，未來的任何知識產權訴訟、幹預或其他行政訴訟都將導致我們人員的額外費用和分心。此類訴訟或訴訟中的不利結果可能會使我們或任何未來的戰略合作伙伴失去我們的專有地位，使我們承擔重大責任，或者要求我們尋求可能無法按商業上可接受的條款獲得的許可證(如果有的話)，每一種許可證都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

59

的不利結果知識分子財產訴訟可能會限制我們的研發活動和/或我們將某些產品商業化的能力。

如果第三方成功地向我們主張他們的知識產權，我們可能會被禁止使用我們的技術的某些方面，或者被禁止開發和商業化某些產品。禁止使用某些技術，或禁止將某些產品商業化，可以通過法院或我們與原告之間的和解協議來實施。此外，如果我們不能成功地就我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人專利或其他知識產權的指控進行辯護，我們可能會被迫向原告支付鉅額損害賠償金。知識產權訴訟不可避免地存在不確定性，即使對我們不利的案件軟弱或有缺陷，我們也可能輸掉官司。如果訴訟導致對我們不利的結果，我們可能被要求從知識產權所有者那裏獲得許可，以便繼續我們的研發計劃或銷售任何由此產生的產品。我們可能無法以商業上可接受的條款獲得必要的許可證，或者根本無法獲得。或者，我們可能被要求修改或重新設計我們當前或未來的產品(如果有的話)，以避免侵犯或以其他方式侵犯第三方知識產權。這在技術上或商業上可能是不可行的，可能會降低這些產品的競爭力，或者可能會推遲或阻止這些產品進入市場。上述任何一項都可能限制我們的研發活動，限制我們將一個或多個候選產品商業化的能力，或者兩者兼而有之。

為了避免或解決與第三方的任何專利或其他知識產權相關的潛在索賠，我們可能選擇或被要求向第三方尋求許可，並被要求支付許可費或版税，或兩者兼而有之，金額可能很大。這些許可證可能不會以可接受的條款提供，或者根本不會提供。即使我們或任何未來的合作者能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利或其他知識產權索賠，我們不能以可接受的條款獲得許可，我們可能會被阻止將產品商業化，或者被法院命令或其他方式強制停止我們業務運營的某些或全部方面。此外，我們可能會被判對侵犯知識產權的索賠造成的重大金錢損失負有責任。將來，我們可能會收到第三方的許可要約和許可要求，聲稱我們侵犯了他們的知識產權或拖欠許可費，即使此類索賠沒有法律依據，我們也可能無法成功避免或解決此類索賠。

如果Neurocrine Biosciences、Pacira BioSciences或其他合作者在各種情況下許可或以其他方式獲得由第三方控制的知識產權的權利，例如，如果產品在沒有第三方知識產權的國家無法合法開發或商業化，或者如果決定獲得這種第三方開發或商業化產品的權利是有用的，則根據我們的合作協議，他們有資格按產品逐個減少向我們支付的款項，在某些情況下，還可以按國家/地區減少向我們支付的款項。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務。

如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

根據我們現有的許可證和其他協議，我們必須承擔各種義務，包括開發和商業化義務等勤勉義務，以及潛在的里程碑付款和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可合作伙伴可能有權全部或部分終止適用的許可，或將獨家許可轉換為非獨家許可。一般來説，失去我們當前的任何一個許可證、許可證排他性或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果造成重大損害。

60

保密協議使用員工和第三方不得阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息，從而損害我們的競爭地位。

除了專利，我們還依賴與我們的發現平臺、業務戰略和候選產品有關的商業祕密、技術訣竅和專有信息，以保護我們難以保護的競爭地位。在我們的研發活動和商業活動過程中，我們經常依靠保密協議來保護我們的專有信息。例如，當我們與實驗室、製造、臨牀前開發或臨牀開發產品或服務的供應商或潛在的戰略合作伙伴交談時，就會使用這樣的保密協議。此外，我們的每位員工和顧問在加入我們公司時都必須簽署保密協議和發明轉讓協議。我們的員工、顧問、承包商、業務合作伙伴或外部科學合作者可能會故意或無意地泄露我們的商業祕密信息，違反這些保密協議，或者我們的商業祕密可能被挪用。我們的合作者可能也有權發佈數據，而我們可能無法在發佈數據之前申請專利保護。競爭對手可能會利用這些信息，而我們的競爭地位也會受到損害。此外，如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。強制要求第三方非法獲取和使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時比美國法院更不願意保護商業祕密。此外，我們的競爭對手可以獨立開發同等的知識。, 方法和訣竅。如果我們不能對我們的專有技術和其他機密資料保密，我們獲得專利保護或保護商業祕密資料的能力便會受到損害，從而影響我們的競爭地位。

最近的法院裁決可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們發佈的專利的不確定性和成本。

製藥和生物製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題，重要的法律原則仍未解決。到目前為止，美國還沒有在這些領域的專利中允許的權利要求的廣度方面出現一致的政策。最近在如何解釋專利法方面發生了變化，美國專利商標局和國會最近都對專利制度進行了重大改革。美國最高法院的一些裁決現在顯示出最高法院對一些專利明顯持負面態度的趨勢。這些決定的趨勢，加上USPTO正在實施的專利性要求的變化，可能會使我們越來越難獲得和維護我們產品的專利。我們無法準確預測未來專利法解釋的變化或專利法可能制定為法律的變化。這些變化可能會對我們的專利、我們獲得專利的能力、起訴我們的專利申請和強制執行我們的專利和/或我們的合作者的專利和申請的成本產生實質性的影響。美國以外這些領域的專利狀況也存在不確定性。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們無法預測在我們擁有的或我們擁有許可的專利或第三方專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。

如果我們不通過延長候選產品的專利期限來獲得美國《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)和美國以外類似立法的保護，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節(如果有的話)，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期恢復。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品臨牀測試和隨後FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，我們可能因為未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能少於5年，如果少於5年，甚至可能比我們要求的更短。

如果我們無法獲得專利期的延長或恢復，或者任何這種延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

61

我們還沒有註冊我們的公司名稱作為我們所有潛在市場的商標，如果不能獲得這些註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的公司名稱Xenon並沒有在我們運營和計劃運營的每個市場上註冊商標。我們的公司名稱或產品名稱的商標申請可能不被允許註冊，我們的註冊商標可能不會被保留或強制執行。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕，這可能是我們的迴應無法克服的。第三方也可能嘗試在其產品上使用氙氣名稱註冊商標，我們可能無法成功阻止此類使用。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能確保我們的商標獲得註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況下更大的困難。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告、聽證結果、動議裁決以及訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的市場價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們普通股的市場價格過去一直在波動，未來可能也會波動。由於這種波動，投資者在我們普通股上的投資可能會遭受損失。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括以下因素：

62

此外，整個股市，特別是納斯達克和生物製藥行業，不時會經歷波動，這種波動往往與標的公司的經營業績無關。例如，新冠肺炎大流行導致了極大的波動。這些廣泛的市場和行業波動可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響，無論我們的經營業績如何。在最近的幾種情況下，一隻股票的市場價格一直在波動，該股票的持有者已經對發行股票的公司提起了證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起訴訟，訴訟的辯護和處置可能代價高昂，分散我們管理層的時間和注意力，並損害我們的經營業績。

未來我們普通股在公開市場上的銷售可能會導致我們普通股的市場價格下跌。

由於大量出售我們的普通股或認為這些出售可能發生，我們普通股的市場價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的價格出售股權證券變得更加困難。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股、優先股或其他可轉換為普通股的股權或債務證券，與融資、合作協議、收購、訴訟和解、員工安排或其他相關。根據我們與Jefferies和Stifel的銷售協議，任何此類發行，包括根據我們與Jefferies和Stifel達成的“市場”股權發行計劃進行的任何發行，都可能導致我們現有股東的股權大幅稀釋，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們公司章程文件和加拿大法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層和/或限制我們普通股的市場價格。

我們的章程和細則中的條款，以及加拿大商業公司法(CBCA)和適用的加拿大證券法中的某些條款，可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購、收購要約或其他對我們的控制權變更，包括他們可能從普通股獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些規定包括：

我們的條款、章程、CBCA或任何適用的加拿大證券法中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東獲得普通股溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

63

美國的民事責任可能不能對我們、我們的董事或我們的高級職員強制執行。

我們受CBCA管理，我們的主要營業地點在加拿大。我們的許多董事和高級管理人員居住在美國境外，他們的全部或大部分資產以及我們的全部或大部分資產位於美國境外。因此，投資者可能很難在美國境內向我們和我們的某些董事和高級管理人員送達法律程序文件，或在美國法院執行鍼對我們或這些人的判決，包括根據美國聯邦證券法或美國任何其他法律的民事責任條款進行的訴訟。此外，在任何訴訟中，投資者可能難以在美國境內向我們和我們的某些董事和高級管理人員送達訴訟程序，或在美國法院執行鍼對我們或這些人的判決，包括基於美國聯邦證券法或美國任何其他法律的民事責任條款的訴訟。僅基於美國聯邦證券法或美國任何其他法律的民事責任條款的權利可能無法在加拿大法院(包括不列顛哥倫比亞省法院)提起的原始訴訟或執行在美國法院獲得的判決的訴訟中強制執行。

我們受加拿大公司法和證券法的管轄，在某些情況下，加拿大公司法和證券法對股東的影響與特拉華州的公司法和美國證券法不同。

我們受CBCA和其他相關法律的管轄，這些法律對股東權利的影響可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的權利，與我們的章程文件一起，可能會延遲、推遲或阻止另一方通過要約收購、委託書競爭或其他方式獲得對我們公司的控制權，或者可能影響收購方在這種情況下願意提供的價格。CBCA和特拉華州一般公司法(DGCL)之間可能產生最大這種影響的重大差異包括但不限於：(I)對於重大公司交易(如合併和合並、其他特殊公司交易或對我們章程的修訂)，CBCA通常需要股東三分之二的多數票，而DGCL通常只需要多數票；以及(Ii)根據CBCA，持有我們5%或更多股份並有權在股東大會上投票的人可以要求

我們是一家大型加速申報公司，作為一家規模較小的報告公司，我們可能不再提供大規模披露，從我們截至2022年3月31日的季度10-Q表格開始，這將增加我們的成本和對管理的要求。

我們是一家大型的加速申報公司，從我們截至2022年3月31日的季度10-Q表格季度報告開始，我們可能不再作為交易法定義的“較小的報告公司”提供按比例披露的信息。

作為一家規模較小的報告公司，我們可以選擇利用適用於其他上市公司的各種報告要求的某些豁免，包括但不限於在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。

此外，作為一家非加速申報公司和較小的報告公司，我們利用了豁免要求我們的獨立註冊會計師事務所根據薩班斯·奧克斯利法案(Sarbanes Oxley Act)第404(B)條或第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。但是，作為大型加速申請者，我們可能不再享受這項豁免，這將增加我們的費用，並需要大量的管理時間。

未來出售和發行我們的普通股、優先股或購買普通股的權利，包括認股權證或根據我們的股權激勵計劃，可能會導致股東股權稀釋，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。

截至2021年12月31日，以每股普通股12.55美元的加權平均行權價購買5638,232股普通股的股票期權已發行，以每股9.79美元的加權平均行權價購買40,000股我們的普通股的已發行認股權證已發行，我們的第一系列優先股已發行1,016,000股，這些優先股可根據持有人的選擇一對一地轉換為我們的普通股，但受要求轉換後的某些所有權限制的限制，以及購買2，2,000股預資金權證行使這些股票期權或認股權證中的任何一種，或轉換剩餘的第一系列優先股，都將導致對現有普通股股東的稀釋。此外，由於我們預計需要籌集更多資本來資助我們的臨牀開發計劃，我們未來可能會出售大量普通股、優先股、預融資認股權證或其他可轉換為普通股或可交換為普通股的證券。根據我們的股權激勵計劃，我們的薪酬委員會(或其子集或授權)有權向我們的員工、董事和顧問授予基於股權的激勵獎勵。根據我們的股票補償計劃，未來股票期權的授予和普通股的發行可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

任何未來發行普通股、優先股或認股權證、票據或優先股等可轉換、可行使或可交換的普通股的證券，都將對我們現有股東的投票權和經濟利益產生稀釋效應。

64

我們現在在風險證券集體訴訟。

過去，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們特別相關，因為生物技術公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。此外，針對生物技術公司的訴訟增加可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的承保範圍。

我們的管理團隊在使用公共和私人股本以及債務融資的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，這些收益的投資可能不會產生良好的回報。我們可以用股東不同意的方式投資收益。

根據我們2021年10月和2021年3月公開發行普通股和預融資認股權證購買普通股、我們與Jefferies和Stifel的“市場”股權發行計劃、2020年1月公開發行普通股，以及之前股權和債務融資給我們的淨收益，我們在應用已經收到或可能收到的任何淨收益時擁有廣泛的酌處權。股東可能不同意我們的決定，我們使用收益以及我們現有的現金和現金等價物和有價證券可能不會改善我們的經營業績或提高我們普通股的價值。如果我們不能有效地運用這些資金，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，推遲我們候選產品的開發，並導致我們普通股的市場價格下跌。此外，在淨收益使用之前，它們可能會被投資於不會產生顯著收益或可能會貶值的投資。

我們預計在可預見的將來不會為我們的普通股支付任何現金紅利。

我們目前不打算在可預見的將來向我們的普通股支付任何現金紅利。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)可能是投資者在可預見的未來唯一的收益來源。

我們已發行的預融資權證或第一系列優先股沒有公開市場。

我們的已發行預融資權證或第一系列優先股沒有公開交易市場，我們預計市場不會發展。此外，我們不打算將已發行的預融資權證或我們的系列1優先股在納斯達克全球市場或任何其他國家證券交易所或國家公認的交易系統上市。如果沒有活躍的交易市場，已發行的預融資權證和我們的系列1優先股的流動性將受到限制。

一般風險因素

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場有時會經歷極端的幹擾，最近的一次是與新型冠狀病毒或新冠肺炎大流行有關的，其特徵是市場波動加劇，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟穩定存在不確定性。如果信貸和金融市場再次出現這種混亂，對經濟狀況的信心惡化，我們的業務可能會受到不利影響。如果股票和信貸市場在未來大幅惡化，可能會使任何必要的股權或債務融資更難完成，成本更高，稀釋程度更高。如果不能及時和以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響，可能需要我們推遲或放棄開發或商業化計劃。此外，在這種情況下，我們目前的一個或多個合作伙伴、服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法生存或無法履行對我們的承諾，這可能會直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果，也不能防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的市場價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。

65

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層也被要求每年評估這些控制的有效性。我們還被要求對我們內部控制的有效性進行獨立評估，這可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。展望未來，即使我們的管理層得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，我們的獨立註冊會計師事務所也可能得出結論，認為我們的內部控制或我們的內部控制被記錄、設計、實施或審查的水平存在重大弱點或重大缺陷。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所發現我們的財務報告內部控制存在重大缺陷，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性修改，投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，這可能導致我們普通股的市場價格下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。無論是否遵守第404條，我們對財務報告的任何內部控制的失敗都可能對我們聲明的經營業績產生重大不利影響，並損害我們的聲譽。

環境、社會和治理問題可能會影響我們的業務和聲譽。

人們越來越多地根據公司在各種環境、社會和治理(ESG)問題上的表現來評判公司，這些問題被認為有助於公司業績的長期可持續性。

各種組織衡量公司在這類ESG主題上的表現，這些評估的結果被廣泛宣傳。此外，投資於專門投資在此類評估中表現良好的公司的基金越來越受歡迎，主要機構投資者公開強調了此類ESG措施對其投資決策的重要性。這些評估中考慮的主題包括公司董事會在監督各種ESG問題方面的作用和董事會的多樣性。

鑑於投資者越來越關注ESG問題，我們不能確定我們是否會成功管理此類問題，或者我們是否會成功滿足人們對我們適當角色的期望。我們在這方面的任何失敗或被認為的失敗都可能對我們的聲譽和我們的業務、股價、財務狀況或經營結果產生重大不利影響，包括隨着時間的推移我們業務的可持續性。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或者如果他們對我們的業務發表負面意見，我們普通股的市場價格和我們普通股的交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果報道我們公司的證券或行業分析師太少，我們普通股的市場價格可能會受到負面影響。如果報道我們的證券和行業分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們普通股的市場價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道或不定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們普通股的市場價格和我們普通股的交易量下降。

我們普通股的活躍交易市場可能無法維持。

我們的普通股目前在納斯達克交易，但我們不能保證未來我們能夠在納斯達克或任何其他交易所保持活躍的交易市場。如果我們的普通股市場不能保持活躍，我們的股東可能很難在不壓低普通股市場價格的情況下出售他們購買的普通股。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售額外普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

納斯達克可能會將我們的證券從其交易所退市，這可能會限制投資者交易我們的證券的能力，並使我們受到額外的交易限制。

我們的普通股在納斯達克上市，交易代碼是“XENE”。我們的證券可能達不到納斯達克繼續上市的要求。如果納斯達克將我們的普通股從其交易所退市，我們可能面臨重大的不利後果，包括：

66

沒有。

我們的總部位於不列顛哥倫比亞省的伯納比，目前我們在那裏佔據了大約51,404平方英尺的辦公和實驗室空間，從2022年7月1日起將增加到大約53,023平方英尺。租賃期將於2032年6月到期。目前，我們每月總共支付大約132,932美元的基本租金、物業税、公共區域維護費和管理費，房東持有大約71,180美元的保證金。

我們相信，我們現有的設施足以應付短期內的業務需求，如有需要，我們會按商業上合理的條款提供額外空間。

我們可能會不時捲入法律訴訟，或在我們的正常業務過程中受到索賠的影響。本公司目前並無參與任何法律程序，而本公司管理層認為，如裁定對本公司不利，合理地預期會對本公司的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生重大不利影響。無論結果如何，訴訟可能會因為辯護和和解成本、管理資源分流等因素而對我們產生不利影響。

不適用。

67

第二部分

市場信息

我們的普通股自2014年11月5日起在納斯達克全球市場掛牌交易，交易代碼為XENE。2022年2月25日，我們普通股的最新銷售價格為每股31.04美元。

持有者

截至2022年2月25日，我們普通股的登記持有者約有104人。股東的實際數量超過了這個記錄保持者的數量，包括作為實益所有者但其普通股由經紀商和其他被提名者以街頭名義持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付我們的普通股或任何其他證券的任何現金股息。我們目前預計，在可預見的將來，我們將保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，用於我們的業務運營，目前預計不會在可預見的未來支付現金股息。未來現金股息的支付(如果有的話)將由董事會根據適用法律酌情決定，並將取決於各種因素，包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、現有或當時存在的債務工具的要求以及董事會認為相關的其他因素。

加拿大預扣税税率為25%(須根據加拿大簽署的任何適用所得税條約或公約的規定予以減免)，將根據我們普通股股息支付或貸記、或被視為支付或貸記給根據所得税法(加拿大)不是(也不被視為)加拿大居民或非加拿大居民的普通股持有人的總金額支付給我們的普通股持有人，或持有我們普通股的人的加拿大預扣税，税率為25%(根據加拿大簽署的任何適用的所得税條約或公約的規定可予減免)，或向根據所得税法(加拿大)不是(且不被視為)加拿大居民的普通股持有人支付或貸記的普通股股息總額。加拿大預扣税將由我們或我們的支付代理人直接從否則應支付的股息金額中扣除，並匯給加拿大破產管理署署長。適用於我們普通股股息支付給非加拿大居民的加拿大持有人的預扣税税率一般將降至15%，或者，如果該非加拿大居民擁有(或根據公約的目的，被認為擁有)至少10%的我們有表決權的股份，則適用於該非居民的加拿大持有人是美國居民、是股息的實益所有人並有資格享受公約的全部利益的公司，則預扣税税率將降至5%，而非居住在加拿大的股東是美國居民，則適用的預扣税額税率將降至15%(或，就公約而言，該持有人是美國居民，是股息的實益所有人，並有資格享受公約的全部好處)，則適用的預扣税税率將降至5%。並非所有就該公約而言是美國居民的人都有資格享受該公約的好處。建議在美國居住的非加拿大居民Holder在這方面諮詢他或她的税務顧問。根據加拿大簽署的其他雙邊所得税條約，股息預扣税的税率也有所降低。

 股票表現圖表

我們以前符合“交易法”第12b-2條規定的“較小的報告公司”的資格，並且已經被允許依賴於較小的報告公司可獲得的降低的披露要求，包括根據S-K條例第201(E)項不被要求提供這一項所要求的信息。在我們提交截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告後，我們依賴於較小報告公司可獲得的降低披露要求的能力將停止，包括我們最終的委託書中與我們的2022年年度股東大會有關的部分，這些部分將通過引用併入Form 10-K年度報告的第三部分。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人回購股票證券

沒有。

68

您應該閲讀下面的討論和分析，以及本年度報告中其他部分包含的綜合財務報表和附註。以下討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於各種因素，包括標題第I部分第1A項“風險因素”中列出的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果不同。在整個討論過程中，除非上下文另有説明或暗示，術語“氙氣”、“我們”、“我們”和“我們”指的是氙氣製藥公司及其子公司。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。致力於開發創新療法，以改善神經疾病患者的生活。我們正在推進一種新的神經學治療產品線，以解決高度未得到滿足的醫療需求領域，重點是癲癇。

專有程序

XEN1101

XEN1101是一種正在開發的差異化KV7鉀通道開放劑，用於治療癲癇和嚴重抑鬱障礙(MDD)。2021年10月，我們宣佈了我們的2b期X-Tole臨牀試驗的陽性結果，該試驗評估了XEN1101作為成人局灶性癲癇患者輔助治療的臨牀有效性、安全性和耐受性。TOPLINE數據顯示，所有劑量組的所有原發性和繼發性癲癇發作減少終點均有統計學意義，包括每月發作頻率較基線減少中位數的主要終點，以及每月局灶性發作頻率較基線至少減少50%的患者的關鍵次要終點，p值為

我們預計將在今年第二季度與美國食品和藥物管理局(FDA)一起參加“第二階段結束”會議，以支持我們在成人局灶性癲癇患者中啟動XEN1101第三階段臨牀計劃，預計將在今年下半年開始。X-Tole開放標籤延期已經延長到三年，預計將繼續為XEN1101產生重要的長期數據。我們還在評估XEN1101未來開發的其他潛在癲癇適應症。

此外，我們正在與位於西奈山的伊坎醫學院合作，進行一項由研究人員贊助的XEN1101治療MDD的第二階段概念驗證、多點、隨機、平行對照、安慰劑對照臨牀試驗，患者招募工作正在進行中。此外，一項研究新藥(IND)的申請已經提交給FDA，以支持我們的計劃，即由公司贊助的使用XEN1101進行的更大規模的MDD臨牀研究，預計將於2022年上半年啟動，等待我們的監管文件被接受。.

XEN496

XEN496是一種KV7鉀通道開放劑，是正在開發的用於治療KCNQ2發育和癲癇腦病(KCNQ2-Dee)的活性成分ezogabine的專有兒科配方。一項名為“EPIK”的3期隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心臨牀試驗正在進行中，目的是評估XEN496作為輔助治療在使用KCNQ2-Dee的大約40名1個月至6歲以下的兒科患者中的有效性、安全性和耐受性。我們預計EPIK研究將於2023年上半年完成。

合作計劃

NBI-921352

我們正在與Neurocrine Biosciences合作開發癲癇的治療方法。Neurocrine Biosciences公司擁有XEN901的獨家許可證，XEN901現在被稱為NBI-921352，是一種選擇性的Nav1.6鈉通道抑制劑。Neurocrine Biosciences正在進行一項第二階段臨牀試驗，評估NBI-921352在局灶性癲癇發作的成年患者中的應用，數據預計將於2023年公佈。此外，2期臨牀試驗正在評估NBI-921352在2至21歲患有SCN8A發育性和癲癇性腦病(或SCN8A-DEE)的患者中的應用。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。

69

PCRX301(以前為FX301)

2021年11月，Pacira生物科學公司完成了對Flexion Treeutics，Inc.或FLEXION的收購，其中包括FLEXION公司開發和商業化XEN402的全球權利。XEN402是一種Nav1.7抑制劑，也被稱為Funapide。XEN402是為了從温敏性水凝膠中延長釋放而配製的，現在被稱為PCRX301(以前的FX301)。一項1b階段的概念驗證試驗正在進行中，評估PCRX301作為單劑陽窩阻滯用於接受陰囊切除術的患者的安全性和耐受性，數據預計將在今年第二季度公佈。根據協議條款，我們有可能獲得某些臨牀、監管和商業里程碑付款，以及未來的銷售特許權使用費。

我們主要通過出售股權證券、從我們的被許可人和合作者那裏獲得資金以及債務融資來為我們的運營提供資金。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認的收入為1840萬美元，而截至2020年12月31日的一年為3220萬美元，這與我們與Neurocrine Biosciences和Pacira BioSciences達成的協議有關。我們在截至2021年12月31日的一年中淨虧損7890萬美元，截至2021年12月31日累計虧損3.574億美元，原因是與我們的研發計劃相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

我們不會從產品銷售中獲得任何版税收入，也不會在可預見的未來(如果有的話)從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，短期內我們的收入將在很大程度上取決於我們的協作協議。鑑於我們當前和未來候選產品的臨牀開發的不確定性，以及當前和未來產品的商業化，我們無法預測我們何時或是否會根據我們目前或未來的合作協議收到更多里程碑式的付款，或者我們是否能夠在未來幾年報告收入或淨收入。

我們預計，至少在未來12至24個月內，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計我們的費用將會增加，因為我們：

最新發展動態

年終之後，也就是2022年1月，我們宣佈我們的與Neurocrine Biosciences合作開發癲癇治療方法取得了監管里程碑。美國食品和藥物管理局接受了Neurocrine的方案修正案，將研究對象擴大到2歲到11歲之間，這是正在進行的第二階段隨機、雙盲、安慰劑對照研究，目的是評估NBI-921352在患有SCN8A-DEE的兒童患者中的有效性、安全性、耐受性和藥代動力學。根據合作協議，我們從Neurocrine Biosciences獲得了總計1,500萬美元的現金支付和825萬美元的股權投資，每股價格為31.855美元，計算出比我們的30天往績成交量加權平均價溢價15%。。欲瞭解更多信息，請參閲本報告標題為“商業-協作、商業和許可協議-與Neurocrine Biosciences，Inc.的許可和協作協議”部分。

70

財務運營概述

收入

到目前為止，我們的收入主要來自協作和許可協議。我們不會從產品銷售中獲得任何版税收入，也不會在可預見的未來(如果有的話)從產品銷售中獲得任何收入。在我們的歷史上，我們已經簽訂了幾項合作協議，我們目前的合作和許可協議在本Form 10-K年度報告中其他地方的合併財務報表的“業務-協作、商業和許可協議”和“附註12”中進行了描述。

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我們當前協作和許可協議確認的收入(單位：千)：

根據我們與Neurocrine Biosciences的許可和合作協議的條款，我們收到了3000萬美元的預付現金和2000萬美元的普通股股權投資。在2019年12月協議開始時。股權投資於發行當日按公允價值計量，所產生的溢價連同預付現金支付。和可變對價，很可能確認的累計收入不會發生重大逆轉，是協議開始時安排的交易價格，用於分配給履約義務。分配是基於協議下每項債務的相對估計獨立銷售價格，包括：(I)NBI-921352 通過相關技術和專有技術轉讓，(Ii)獲得用於開發的臨牀前化合物(XEN393、XPC‘535和XPC’391)的獨家許可證，統稱為候選開發軌道或DTC，以及相關專有技術轉讓，以及(Iii)DTC初始開發計劃項下的開發服務。(Ii)XEN393、XPC‘535和XPC’391，統稱為開發軌道候選者或DTC，以及(Iii)DTC初始開發計劃下的開發服務。2021年9月，基於監管機構批准了歐洲監管機構對NBI-921352用於成人局灶性癲癇發作的臨牀試驗申請，我們收到了總計1,000萬美元的里程碑式付款，形式為450萬美元現金和550萬美元的普通股股權投資。股權投資在發行當日以470萬美元的公允價值計量，由此產生的80萬美元的溢價和450萬美元的現金支付被確認為該期間的收入。在截至2021年12月31日的年度，我們還確認了分配給履約義務(I)、(Ii)和(Iii)的交易價格中的370萬美元，而截至2020年12月31日的年度為2680萬美元。截至2020年12月31日完成履約義務(一)、(二)。履約義務(三)是預計將於2022年第一季度完成。研發服務在提供服務時按公平市價確認為收入。

在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了與Pacira BioSciences就PCRX301開發和商業化的全球權利達成的協議相關的300萬美元的收入，其中包括FDA批准新藥研究申請的100萬美元里程碑和啟動1b期臨牀試驗的200萬美元里程碑。在截至2020年12月31日的一年中，沒有確認與我們與Pacira BioSciences的協議相關的收入。

由於我們的其他內部和合作產品正處於臨牀和臨牀前開發的不同階段，我們預計至少在未來幾年內不會從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，未來幾年的任何收入都將來自我們目前的合作協議以及未來可能簽訂的任何其他合作協議下的里程碑付款和研發資金。我們不能就未來里程碑付款或特許權使用費付款的範圍或時間提供任何保證，也不能保證我們將收到任何未來付款。

我們預計，我們產生的任何收入都將隨里程碑和其他付款的時間和金額的不同而波動，這些付款來自我們現有的合作和任何未來的合作。

71

運營費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營費用(單位：千)：

研發費用

研發費用是指對我們的專利候選產品進行研究和開發的成本，包括任何已獲得或未獲許可的候選產品或技術，以及支持我們的合作伙伴候選產品的成本.

研究開發費用包括進行研究開發活動所發生的費用，包括從事科學研究開發的員工的工資、相關福利和股票報酬，與研究、制定、管理有關的第三方合同費用。流程開發和製造、臨牀前研究和臨牀試驗活動，第三方收購，許可證和協作費、實驗室消耗品以及分配的與設施和信息技術有關的費用。

特定於項目的費用反映了直接歸因於我們的臨牀開發候選人的成本我們為此付出了巨大的代價。所有剩餘的研究和開發費用都反映在臨牀前、發現和其他內部計劃費用。在任何時候，我們都有幾個活躍的早期研究和藥物發現計劃。我們的人員和基礎設施通常部署在多個項目上，與任何單獨的內部早期研究或藥物發現計劃沒有直接聯繫。因此，我們不會在特定項目的基礎上維護內部早期研究和內部藥物發現計劃的財務信息。

我們承擔所有的研發費用。我們預計，隨着我們通過臨牀開發推進我們的專利候選產品，將我們的內部藥物發現計劃推進到臨牀前開發，以及繼續我們的早期研究，我們的研究和開發費用在未來將會增加。增加的費用可能包括增加的人員和與研究、制定、流程開發和製造、臨牀前研究和臨牀試驗活動以及第三方收購，許可證和協作費以及實驗室消耗品。

臨牀開發時間表、監管批准的可能性以及商業化和相關成本都是不確定的，很難估計，可能會有很大的差異。我們預計將根據每個候選產品的科學研究、臨牀前和臨牀結果以及相關的監管行動，確定要進行哪些研究和開發項目，以及每個項目可獲得的資金水平。我們預計，至少在未來12到24個月內，我們的研發費用將繼續成為我們最大的運營費用類別。

一般和行政費用

一般行政費用主要包括高管的工資、相關福利和股票薪酬、財務、法律、業務發展、商業和行政職能、差旅費用、分配的與設施相關的成本和信息技術成本(未包括在研發費用中)、董事薪酬、董事的高級管理人員保險費、投資者關係成本、招聘成本以及審計、税務和法律服務的專業費用，包括知識產權保護的法律費用。

我們預計，隨着我們擴大經營活動以支持更多的研究和開發活動以及我們候選產品的潛在商業化，未來的一般和管理費用將會增加。

其他收入(費用)

利息收入。利息收入包括從我們的現金和投資餘額中賺取的收入。我們預計，我們的利息收入將繼續波動，這取決於我們的現金和投資餘額以及利率。

有價證券的未實現公允價值損益。有價證券在活躍的市場上按接近公允價值的報價記錄。有價證券的未實現公允價值收益(虧損)與期內投資的市場定價變化有關。我們預計有價證券的未實現公允價值收益(虧損)將繼續波動，這取決於我們的投資餘額和利率。

利息支出。 利息支出包括應計的最後付款費用、債務折扣攤銷和我們向硅谷銀行借款收取的利息。2020年5月，我們提前償還了全部未償還定期貸款餘額。

72

匯兑損益。淨匯兑損益包括外匯波動對我們的貨幣資產和負債的影響的損益，這些資產和負債以美元以外的貨幣(主要是加元)計價。我們將繼續以加元支付鉅額費用，並將繼續受到與外幣波動相關的風險的影響。

定期貸款償還損失。 2020年5月，我們提前償還了硅谷銀行定期貸款的全部未償還餘額。我們在償還定期貸款時記錄了100萬美元的一次性虧損，包括還款費。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些合併財務報表是按照美國公認會計原則或美國公認會計原則(GAAP)編制的。在編制綜合財務報表時，我們需要做出估計和假設，這些估計和假設會影響報告期內報告的資產和負債額以及產生的收入和費用。我們根據我們的歷史經驗、已知趨勢和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

我們認為，在充分理解和評估我們的財務業績方面最關鍵的重要會計政策是收入確認、研發成本和基於股票的薪酬。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他表格10-K中的合併財務報表“附註3”。

收入確認：

由於我們收到的收入的規模和性質，收入確認是一項關鍵的會計估計。

我們的主要收入來源是不可退還的預付款、研發服務資金、里程碑付款和各種合作協議下的版税。

在我們有多項履約義務向客户提供商品或服務的合同中，每一項履約義務都要進行評估，以確定其是否不同。合同項下的對價然後根據各自的相對獨立銷售價格在不同的履約義務之間分配。每項可交付成果的估計獨立售價反映了我們對可交付成果定期獨立銷售時的銷售價格的最佳估計，並在銷售給他人時參考商品或服務的市場價格，或在沒有獨立銷售價格的情況下通過使用調整後的市場評估方法來確定。我們一般確認在履行義務的估計期限內或潛在利益轉移給客户期間來自不可退還的預付款的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

當相關商品或服務的控制權轉移給我們的客户時，分配給每一項不同履約義務的對價被確認為收入。我們代表被許可人提供的研究和開發服務的對價在以與現行市場價格一致的費率進行此類活動時予以確認。當我們確定確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉時，與存在風險的實質性業績里程碑(包括基於銷售的里程碑)相關的對價被確認為收入。在隨後的每個報告期結束時，我們都會重新評估實現這些里程碑的可能性，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。與知識產權許可相關的基於銷售的使用費在收入標準中有一個特定的例外情況，即在客户隨後的銷售或使用發生之前，對價不包括在交易價格中並在收入中確認。

73

研發成本：

研發成本是一項關鍵的會計政策，因為成本很大，而且需要確定供應商在計算第三方應計和預付研發費用時按比例計算的績效。

我們會產生開發活動成本，例如支付給代表我們進行某些產品開發活動的合同研究機構、合同開發和製造機構、研究人員和其他供應商的臨牀前成本、製造成本和臨牀試驗成本。在與服務協議有關的期間內確認的費用數額是以採用權責發生制會計制度所做的工作為基礎的。臨牀試驗費用是研發費用的重要組成部分，我們將這些活動的很大一部分外包給第三方合同研究機構。第三方臨牀試驗費用包括研究員費用、場地費用、臨牀研究機構費用和其他與試驗相關的供應商費用。供應商，包括合同研究機構，通常提供比例績效估計，以便我們確定適當的應計項目。在收到相關服務之前，根據這些安排向第三方支付的款項將作為預付費用記錄下來，直至提供服務為止。

基於股票的薪酬：

基於股票的薪酬是一個關鍵的會計估計，因為計算基於股票的薪酬費用需要大量的假設。

我們根據我們的股票期權計劃向員工、顧問、董事和高級管理人員授予股票期權。薪酬費用採用公允價值法入賬。我們使用Black-Scholes期權定價模型計算股票期權的公允價值，該模型要求在授予期權時估計某些假設，包括期權的預期壽命和股票的預期波動率。預期波動率是基於我們普通股的歷史波動率，根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。我們的股票期權的預期期限是利用我們現有的歷史數據確定的，我們會在發生沒收時予以確認。我們使用直線法在期權的歸屬期間攤銷股票期權的公允價值。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果以及這些項目的變化(以千為單位)：

收入

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度收入減少了1370萬美元。截至2021年12月31日的年度收入與確認530萬美元的里程碑收入、370萬美元的遞延收入以及我們與Neurocrine Biosciences的許可和合作協議下的研發服務650萬美元有關，相比之下，在截至2020年12月31日的年度中，根據本協議，確認的遞延收入為2680萬美元，研發服務為540萬美元。截至2021年12月31日的年度收入還包括3.0美元在相關業務中確認的里程碑式收入為百萬美元根據我們與Pacira BioSciences的協議，在截至2020年12月31日的年度內，與本協議相關的任何收入均未確認。

74

研發費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度研發費用以及這些項目的變化(以千為單位)：

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年的研發費用增加了2490萬美元。漲幅為主要原因是我們的臨牀開發產品候選產品XEN1101和XEN496的支出增加，以及我們的臨牀前、發現和其他內部計劃的支出增加。

一般和行政費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的一般和行政費用以及這些項目的變化(以千為單位)：

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用增加了900萬美元。這一增長主要是由於增加了員工人數以支持我們不斷擴大的研發活動，增加了工資和福利，增加了以更高公允價值授予的期權數量，增加了基於股票的薪酬支出。增加了市場研究成本和增加知識產權保護的律師費.

其他收入

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度我們的其他收入(費用)以及這些項目的變化(以千為單位)：

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度其他收入減少了210萬美元。減少這主要是由於投資的已實現市場收益率下降導致的利息收入減少，以及截至2021年12月31日的一年中，由於投資的市場收益率的變化而導致的70萬美元的有價證券公允價值的未實現虧損。其他收入減少的另一個原因是，與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度外匯收益減少，這主要是由於與加元幣值分別增長2%相比，外匯收益增加了0.7%。這些部分被利息支出的減少和由於我們於2020年5月償還定期貸款而產生的100萬美元的一次性虧損所抵消。  

流動性與資本資源

流動資金來源

到目前為止，我們主要通過合作和許可協議、私募我們的普通股和優先股、公開發行我們的普通股和預先出資的認股權證以及債務融資來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們擁有5.518億美元的現金和現金等價物以及有價證券.

75

除了我們的合作者有義務根據我們與他們的協議支付里程碑式的付款和研發資金外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們能夠產生可觀的產品收入之前(如果有的話)，我們預計將通過合作協議和股權或債務融資相結合的方式來滿足我們的現金需求。例如,我們以前有過簽訂了 an “在市場上”股權發行銷售協議2020年8月，自3月起修訂2022, 和傑弗瑞一起 有限責任公司或傑富瑞 和Stifel，Nicolaus&Company，Inc.，或Stifel，據此，我們可以出售我們的普通股一次又一次。截至2021年12月31日，我們總共出售了733,000股普通股，收益為1,070萬美元，扣除已支付的佣金和交易費用，根據銷售額協議. 2022年1月，根據我們與神經分泌生物科學公司，我們收到了675萬美元的現金支付，併發行了258,986股普通股神經分泌生物科學公司，總收購價為825萬美元。此外,2021年10月，我們已完成承銷公開發售1,000萬股普通股，包括在承銷商全面行使超額配售選擇權時出售的1,525,423股普通股，公開發行價為每股普通股29.5美元，以及預資權證，以每股預資資權證29.4999美元購買1,694,915股普通股，每份預資資權證的行使價為0.0001美元。公眾 發售於2021年10月8日完成，我們收到了32美元的收益3.9百萬，扣除承保折扣後的淨額s和佣金和提供費用。2021年9月，根據我們與神經分泌生物科學公司，我們收到了450萬美元的現金支付，併發行了275,337股普通股神經分泌生物科學公司，總收購價為550萬美元。2021年3月，我們與傑富瑞(Jefferies)和斯蒂費爾(Stifel)與5.1的承銷公開募股(IPO)相關351,135股普通股，包括810,810股在充分行使承銷商購買額外股票的選擇權後出售的股票，以及購買1,081,081股普通股的預資金權證。 普通股的公開發行價為每股18.5美元，預融資權證的發行價為每股預資權證18.4999美元，收益為1.079億美元，扣除承保折扣、佣金和發售費用。

資金需求

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損。截至2021年12月31日的一年，我們淨虧損7890萬美元，從成立到2021年12月31日累計赤字3.574億美元。我們預計將繼續產生超過收入的鉅額支出，並預計在未來幾年內出現運營虧損。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，在可預見的將來，由於我們繼續對候選產品進行研究、臨牀前和臨牀開發；擴大我們對當前和潛在候選產品的研究範圍；為候選產品啟動更多的臨牀前、臨牀或其他研究；更換或增加更多的製造商或供應商，生產藥品供應和藥品，用於臨牀試驗和商業化；為成功完成臨牀研究的任何候選產品尋求監管和營銷批准；尋求識別和驗證更多候選產品；獲取或授權其他產品，以供臨牀試驗和商業化。根據我們的許可或其他協議進行里程碑付款或其他付款，包括但不限於向第一順序製藥公司和其他第三方付款；維護、保護和擴大我們的知識產權組合；建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得營銷批准的任何產品商業化，創建額外的基礎設施併產生額外的成本，以支持我們的運營和我們的產品開發以及計劃中的未來商業化努力；以及遇到上述任何延遲或遇到問題。.

我們未來的資本需求很難預測，並會視乎很多因素而定，包括：