10-K
0001503802--12-31錯誤財年P3Y0001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2018-10-162018-10-160001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2020-12-310001503802美國-GAAP：外國成員2020-01-012020-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2020-12-310001503802美國-GAAP：ProductMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember美國-GAAP：會計標準更新202006年成員2021-01-012021-01-010001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2020-12-310001503802Kpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-12-310001503802Kpti：生物基因MAIncMemberKpti：資產購買協議成員2018-01-240001503802美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：ProductMember2020-01-012020-12-310001503802KPTI：NeumedicinesMemberSRT：最大成員數2021-07-220001503802SRT：最大成員數Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員2020-05-0500015038022021-12-3100015038022018-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-12-310001503802美國-GAAP：設備成員2021-01-012021-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員SRT：最大成員數US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-012021-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2021-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMemberSRT：ScenarioForecastMember2022-10-152022-10-150001503802Us-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2020-12-310001503802Us-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2021-12-310001503802Kpti：VerdinexorMemberKPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802Kpti：SelinexorAndKPT9274成員KPTI：抗基因治療有限成員2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：Office EquipmentMember2020-12-310001503802Kpti：KPT9274成員KPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802SRT：最大成員數2021-01-012021-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2020-01-012020-12-310001503802US-GAAP：可轉換債務成員Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember美國-GAAP：會計標準更新202006年成員2021-01-012021-01-010001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember2021-12-310001503802Kpti：選項成員2021-01-012021-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMemberUS-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2019-01-012019-12-310001503802SRT：最小成員數2021-01-012021-12-310001503802Kpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti：AmendedRevenueInterestAgreement MemberKpti:RoyaltyDueOnDecemberThirtyOneTwoThousandTwentyFourMember2021-12-3100015038022021-06-300001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2019-01-012019-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2019-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2020-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberUs-gaap:ResearchAndDevelopmentArrangementMember2021-01-012021-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2019-12-310001503802美國-GAAP：租賃改進成員2021-12-310001503802KPTI：抗基因治療有限成員2020-05-310001503802Kpti：許可和資產購買協議成員2021-01-012021-12-3100015038022020-01-012020-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2021-12-310001503802美國-GAAP：StockOptionMember2020-01-012020-12-310001503802US-GAAP：可轉換債務成員2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMemberUs-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2020-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2013-10-012013-10-310001503802美國-GAAP：外國成員2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2021-12-310001503802美國-GAAP：商業紙張會員2021-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMemberUS-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：存款會員認證2020-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員美國-GAAP：未來成員Us-gaap:ResearchAndDevelopmentArrangementMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2022-01-012025-12-310001503802KPTI：銷售里程碑成員SRT：最大成員數Kpti：資產購買協議成員Kpti：生物基因MAIncMemberUS-GAAP：ScenarioPlanMember2018-01-240001503802美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：州和地方法律法規成員2019-12-310001503802KPTI：NeumedicinesMember2020-01-012020-12-3100015038022021-01-012021-12-310001503802KPTI：NeumedicinesMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：Office EquipmentMember2021-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-12-310001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-12-310001503802Kpti:RoyaltyDueOnSeptemberThirtyTwoThousandTwentySixMemberKpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti：AmendedRevenueInterestAgreement Member2021-12-310001503802Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2020-01-012020-12-310001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMemberUs-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2021-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement Member2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ConsultingAndContractResearchServicesMember2021-12-310001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2020-01-012020-12-310001503802US-GAAP：可轉換債務成員2021-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement Member2019-09-012019-09-300001503802美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001503802美國-GAAP：商業紙張會員2020-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員2020-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2019-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張會員2020-12-310001503802美國-GAAP：設備成員2020-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2021-01-012021-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2018-12-310001503802KPTI：抗基因治療有限成員2020-12-310001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2020-01-012020-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2020-12-310001503802美國-GAAP：研究成員US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2021-12-310001503802美國-GAAP：Office EquipmentMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ForusTherapeuticsIncDistributionAgreementMember2020-12-310001503802SRT：最大成員數美國-GAAP：州和地方法律法規成員2021-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：JefferiesLLCM成員美國-GAAP：CommonStockMemberKpti：OpenMarketSaleAgreement成員2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：成本OfSalesMember2019-01-012019-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001503802美國-GAAP：成本OfSalesMember2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：商業紙張會員2021-12-3100015038022019-07-032019-12-310001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2020-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMemberUs-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2021-01-012021-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員2018-01-012018-12-310001503802美國-GAAP：StockOptionMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberKPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2020-06-300001503802Kpti：AmendedRevenueInterestAgreement Member2021-01-012021-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2019-01-012019-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-12-310001503802美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberKPTI：抗基因治療有限成員2020-05-3100015038022019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2018-12-310001503802美國-公認會計準則：受限的股票成員2021-01-012021-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMemberUs-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2020-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMemberUs-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2020-01-012020-12-310001503802KPTI：LicenseAndOtherMember2019-01-012019-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2020-03-060001503802美國-GAAP：研究成員美國-GAAP：州和地方法律法規成員2019-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2013-10-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001503802Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：選項成員2019-01-012019-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員2018-08-170001503802KPTI：抗基因治療有限成員Kpti：SelinexorMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802美國-GAAP：租賃改進成員2020-12-310001503802Kpti：公共區域維護成員2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember2020-12-310001503802美國-GAAP：商業紙張會員美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMemberUs-gaap:CommercialPaperNotIncludedWithCashAndCashEquivalentsMember2020-01-012020-12-310001503802SRT：最大成員數2019-01-012019-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberKpti:TransactionPriceAtContractInceptionMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802Kpti：公共區域維護成員2021-01-012021-12-310001503802Kpti：XpovioMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2020-12-310001503802美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001503802Kpti:ForusTherapeuticsIncDistributionAgreementMember國家/地區：加利福尼亞州2020-01-012020-12-3100015038022019-12-310001503802美國-GAAP：StockOptionMember2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2020-12-310001503802Kpti：生物基因MAIncMemberKpti：資產購買協議成員2018-01-242018-01-240001503802Kpti:ForusTherapeuticsIncDistributionAgreementMember國家/地區：加利福尼亞州2020-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ConsultingAndHistopathologyServicesMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember美國-GAAP：會計標準更新202006年成員2021-01-010001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2020-03-062020-03-060001503802Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員美國-GAAP：CommonStockMember2020-01-012020-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2021-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2019-01-012019-12-310001503802KPTI：NeumedicinesMember2021-07-220001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2019-01-012019-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-01-012021-12-310001503802Kpti：KPT9274成員KPTI：抗基因治療有限成員2019-01-012019-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2018-12-310001503802Kpti:RoyaltyDueOnDecemberThirtyOneTwoThousandTwentyTwoMemberKpti：RevenueInterestFinancingAgreement MemberKpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMember2021-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2021-12-310001503802Kpti：公共區域維護成員2019-01-012019-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMember美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：OfficeAndResearchSpaceLeaseMember2021-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2021-12-310001503802美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2021-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：外國成員2021-12-3100015038022021-07-222021-07-220001503802Srt:RevisionOfPriorPeriodAccountingStandardsUpdateAdjustmentMember2021-01-012021-01-010001503802美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMember美國-GAAP：存款會員認證2020-12-310001503802Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員美國-GAAP：CommonStockMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2018-10-160001503802美國-GAAP：州和地方法律法規成員2021-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2019-12-310001503802Kpti:ConsultingAndHistopathologyServicesMember2019-01-012019-12-310001503802KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2021-12-310001503802SRT：最小成員數KPTI：萬千股期權計劃成員2021-12-3100015038022020-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2020-12-310001503802美國-GAAP：研究和開發費用成員2020-01-012020-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-12-310001503802美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2021-12-310001503802美國-GAAP：研究成員美國-GAAP：州和地方法律法規成員2021-12-310001503802美國-GAAP：傢俱和固定設備成員2020-12-310001503802美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001503802美國-GAAP：研究成員US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2020-12-310001503802美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員Kpti：延遲RoyaltyObligationMember2020-12-310001503802美國-GAAP：成本OfSalesMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2021-01-012021-12-310001503802KPTI：抗基因治療有限成員2019-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001503802美國-GAAP：ProductMember2019-01-012019-12-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2018-10-2600015038022022-02-220001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2021-01-012021-12-310001503802KPTI：NeumedicinesMember2021-07-222021-07-220001503802SRT：最大成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2021-12-310001503802Kpti：EltanexorMemberKPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802美國-GAAP：Corporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001503802美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberKPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2018-05-230001503802Kpti：LongTermInvestmentsMember美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001503802Srt:RevisionOfPriorPeriodAccountingStandardsUpdateAdjustmentMember2021-01-010001503802美國-GAAP：研究和開發費用成員2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：研究成員US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2019-12-310001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：RestrictedStockUnitsRSUMember2019-01-012019-12-310001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：研究成員美國-GAAP：州和地方法律法規成員2020-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2020-12-310001503802Kpti：選項成員2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ConsultingAndContractResearchServicesMember2020-12-310001503802美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberKPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2020-05-310001503802Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti:ConsultingAndHistopathologyServicesMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement Member2021-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001503802SRT：最大成員數KPTI：2,000，13個股票期權計劃成員2013-10-310001503802US-GAAP：InternalRevenueServiceIRSM成員2021-12-310001503802美國-GAAP：公允價值輸入級別1成員2020-12-310001503802KPTI：抗基因治療有限成員2021-01-012021-12-310001503802美國-公認會計準則：留存的耳機成員(ReainedEarningsMember)2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張會員2021-12-310001503802KPTI：LicenseAndOtherMember2021-01-012021-12-310001503802美國-GAAP：MoneyMarketFundsMember2021-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-12-310001503802美國-GAAP：租賃改進成員2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2018-12-310001503802KPTI：LicenseAndOtherMember2020-01-012020-12-310001503802Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMemberUS-GAAP：公允價值輸入級別2成員2021-12-310001503802Kpti：LongTermInvestmentsMemberUS-GAAP：公允價值輸入級別2成員Us-gaap:USGovernmentAgenciesDebtSecuritiesMember2020-12-310001503802SRT：最大成員數美國-GAAP：州和地方法律法規成員2020-12-310001503802SRT：最小成員數Kpti：EmployeeStockPurche ePlanMember2019-01-012019-12-310001503802KPTI：抗基因治療有限成員US-GAAP：LicenseAgreement TermsMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-12-310001503802Us-gaap:EmbeddedDerivativeFinancialInstrumentsMember2020-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2019-01-012019-12-310001503802Kpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-01-012021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員2021-12-310001503802美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2021-12-310001503802Kpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-01-012021-12-310001503802Kpti:ThreePercentageConvertibleSeniorNotesDueTwoThousandTwentyFiveMember2020-01-012020-12-310001503802Kpti：RevenueInterestFinancingAgreement MemberKpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RoyaltyDueOnDecemberThirtyOneTwoThousandTwentyFourMember2021-12-310001503802美國-GAAP：設備成員2021-12-310001503802US-GAAP：公允價值輸入級別2成員美國-GAAP：商業紙張會員美國-GAAP：ShortTermInvestmentsMember2020-12-310001503802美國-GAAP：研究和開發費用成員2019-01-012019-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2021-12-310001503802Us-gaap:SellingGeneralAndAdministrativeExpensesMember2019-01-012019-12-310001503802美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員2020-12-310001503802Kpti：KPT9274成員KPTI：抗基因治療有限成員2020-01-012020-12-310001503802美國-GAAP：州和地方法律法規成員2020-12-310001503802SRT：最大成員數Kpti：JefferiesLLCM成員Kpti：OpenMarketSaleAgreement成員2020-05-040001503802KPTI：抗基因治療有限成員2020-01-012020-12-310001503802Kpti：Healthcare RoyaltyPartnersivLpMemberKpti:RevenueInterestAgreementAndAmendedRevenueInterestAgreementMember2021-12-310001503802美國-GAAP：CommonStockMember2019-12-310001503802Kpti：MenariniLicenseAgreement成員美國-GAAP：UpFrontPaymentArrangementMemberUS-GAAP：LicenseAgreement TermsMemberKpti：TransactionPriceMember2021-12-310001503802美國-GAAP：DomesticCorporation DebtSecuritiesMember2020-12-310001503802Kpti：EmployeeAndNonEmployeeStockOptionMember2021-01-012021-12-310001503802SRT：最大成員數美國-GAAP：州和地方法律法規成員2019-12-3100015038022020-05-310001503802US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMember2019-01-012019-12-310001503802美國-公認會計準則：公允價值輸入級別3成員Kpti：延遲RoyaltyObligationMember2021-12-31Xbrli：純UTR：SQFTXbrli：共享Kpti：細分市場KPTI：安全性Iso4217：美元Xbrli：共享Kpti：分期付款UTR：DIso4217：美元

目錄

 

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

表格10-K

 

(標記一)

☒

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財年： 十二月三十一日， 2021

☐

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

委託文件編號：001-36167

 

卡里奧帕姆治療公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

 

 

 

 

特拉華州

26-3931704

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(税務局僱主

識別號碼)

威爾斯大道85號2發送 地板, 牛頓, 馬薩諸塞州 02459

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

註冊人電話號碼，包括區號：(617) 658-0600

根據該法第12(B)條登記的證券：

 

 

 

 

每節課的標題

 

交易代碼

 

上市的每個交易所的名稱

 

普通股，面值0.0001美元

KPTI

納斯達克全球精選市場

根據該法第12(G)條登記的證券：無

 

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

 

 

 

 

大型加速文件服務器

☒

加速文件管理器

☐

 

 

 

 

非加速文件服務器

☐

規模較小的報告公司

☐

 

 

 

 

 

 

新興成長型公司

☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

根據2021年6月30日普通股最後一次出售的價格計算，註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股(不承認其股票不包括在計算中的任何人都是關聯公司)的總市值約為$。738.5百萬美元。每位高管和董事以及每位持有10%或以上已發行普通股的持有者持有的普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月22日註冊人普通股流通股數量：79,160,016.

通過引用併入的文件：

註冊人2022年股東年會委託書的一部分，註冊人打算在不遲於註冊人財政年度結束後120天向美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)提交該委託書2021年12月31日，以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分。

 

 

目錄

表格內容的E

 

 

 

 

 

 

頁碼

第一部分

6

第1項。

業務

6

第1A項。

風險因素

51

1B項。

未解決的員工意見

94

第二項。

屬性

94

第三項。

法律訴訟

94

第四項。

煤礦安全信息披露

94

第二部分

95

第五項。

註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

95

第六項。

[已保留]

96

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

97

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

106

第八項。

財務報表和補充數據

106

第9A項。

控制和程序

106

第9B項。

其他信息

109

項目9C。

關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

109

第三部分

110

第10項。

董事、高管與公司治理

110

第11項。

高管薪酬

110

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜

110

第13項。

某些關係和相關交易，以及董事獨立性

110

第14項。

首席會計師費用及服務

110

第四部分

111

第15項。

展品和財務報表明細表

111

第16項。

表格10-K摘要

111

簽名

150

 

2

目錄

前瞻性信息

這份10-K表格年度報告包含前瞻性陳述，涉及Karyopamm治療公司(在本文中稱為“Karyopamm”、“公司”、“我們”或“我們”)對發現和開發里程碑的可能實現的期望、我們未來的發現和開發努力，包括監管提交和批准、我們的商業化努力、我們與第三方的夥伴關係和合作、我們未來的經營業績和財務狀況、我們的商業戰略以及未來經營的其他目標。我們經常使用諸如“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“將會”、“可能”、“應該”、“繼續”等類似含義的詞彙和術語來幫助識別前瞻性表述，儘管並不是所有的前瞻性表述都包含這些標識性詞彙。你還可以通過它們與歷史或當前事實沒有嚴格相關的事實來識別這些前瞻性陳述。有許多重要的風險和不確定因素可能導致實際結果或事件與前瞻性陳述所表明的大不相同。這些風險和不確定性包括但不限於“第一部分--第1A項”中描述的風險和不確定性。在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”中，請在下面的“風險因素摘要”標題下填寫。由於這些和其他因素，我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖、期望或結果，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述不反映任何未來收購、合併、處置的潛在影響。, 我們可以進行合資企業或投資。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

對XPOVIO的引用®(Selinexor)也請參閲NEXPOVIO®(Selinexor)在討論其在美國境外的批准和商業化時

 

3

目錄

風險因素摘要

 

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。這個總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中總結的風險以及我們面臨的其他風險的更多討論可以在下面的“風險因素”標題下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應該仔細考慮本年度報告中的其他信息，以及本年度報告中的其他信息和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。

 

與商業化和產品開發相關的風險

 

•
如果我們不能在美國國內外成功地將XPOVIO或我們的其他產品或候選產品商業化，包括獲得醫生、患者和第三方付款人的廣泛市場接受，我們的業務、財務狀況和未來的盈利能力將受到嚴重損害。
•
XPOVIO面臨着激烈的競爭。
•
如果我們的臨牀試驗未能證明令監管部門滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會產生額外的成本，遇到延誤或無法完成此類候選產品的開發。
•
與XPOVIO或未來產品或候選產品相關的嚴重不良或不可接受的副作用可能會推遲或阻止其監管批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，或限制我們批准的適應症的商業價值。
•
新冠肺炎疫情已經並將繼續對我們的運營造成不利影響。
•
以前的臨牀試驗結果可能不能預測未來的試驗結果，中期或頂級數據可能會發生變化或資格審查。
•
我們識別或發現其他潛在候選產品的努力可能不會成功，或者我們將某些候選產品的開發優先於其他候選產品的決定稍後可能被證明是錯誤的。
•
如果獲得批准，我們可能無法維持或擴大我們的銷售、營銷和分銷能力，以便成功地將XPOVIO或我們的任何產品或候選產品商業化。
•
我們批准的產品可能不在保險範圍內，或可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束。
•
針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致大量責任，並限制XPOVIO或我們任何其他產品的商業化。
•
我們在美國以外開展的任何業務都可能受到國際風險和不確定性的不利影響。

 

與監管事項有關的風險

 

•
我們或我們的合作者可能不會及時或根本不能獲得將我們或他們的部分或全部候選產品商業化的監管批准。
•
對於我們的候選產品，我們可能無法利用加速開發途徑來獲得監管批准、孤兒藥物獨佔權或某些其他指定，這可能會導致延遲獲得必要的上市批准(如果獲得批准的話)。
•
我們將我們的產品商業化的能力可能會受到他們各自的監管批准和對我們產品的持續監管的條款的限制。
•
我們和/或我們的合作者可能無法在外國司法管轄區獲得營銷批准。
•
當前和未來的法律可能會對以下方面產生負面影響：(I)我們和/或我們的合作者獲得市場批准、將我們的產品商業化並獲得產品報銷的能力；(Ii)我們或他們獲得的價格；以及(Iii)我們產品的成本。
•
我們未能遵守以下任何規定：(I)批准後的發展和監管要求；(Ii)政府藥品定價計劃下的報告和付款義務；(Iii)適用的反回扣、欺詐和濫用及其他醫療法律法規；(Iv)全球隱私和數據安全要求；或(V)環境、健康和安全法律法規可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
•
我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，這可能會給我們帶來重大責任。
•
管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。
•
我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品進行測試，以支持他們的

4

目錄

ANDA和505(B)(2)申請。
•
我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們就會承擔責任。

 

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

 

•
我們可能永遠不會實現或保持盈利，需要額外的資金來實現我們的業務目標，這可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對候選產品的權利。
•
我們可能不能及時或根本不能償還我們的債務，我們可能會受到各種與債務有關的公約和會計方法的負面影響。
•
我們的業務、財務狀況和股價可能會受到不穩定的市場和經濟狀況的影響。

 

與我們對第三方的依賴有關的風險

 

•
我們在業務的某些方面對第三方的依賴，例如XPOVIO和/或我們候選產品的臨牀開發、製造、營銷、分銷和/或商業化，可能會對我們的開發和商業化計劃產生負面影響。

 

與我們的知識產權有關的風險

 

•
如果我們不能為我們的候選產品和其他發現獲得並保持專利保護，或者獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們成功地將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。
•
我們可能會捲入保護或執行我們知識產權的訴訟，或者第三方可能會對我們提起訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權。
•
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

 

與員工事務和管理增長相關的風險

 

•
我們可能無法留住管理團隊的關鍵成員，無法吸引、留住和激勵合格的人員。
•
我們已經擴張，並預計將繼續擴大我們的開發、監管和銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
•
信息技術系統故障或安全漏洞可能會對我們的業務和運營造成重大不利影響。

 

與我們普通股相關的風險

 

•
我們章程和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
•
我們普通股的價格一直在波動，而且可能會繼續波動。
•
證券或其他訴訟可能會導致鉅額成本，並可能分散管理層的時間和注意力。
•
我們在使用我們的現金、現金等價物和投資方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用這些現金、現金等價物和投資。
•
如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們履行報告義務的能力可能會受到負面影響。
•
如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設、我們的預測指引和/或我們的預測市場機會被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。
•
我們使用淨營業虧損結轉和税收抵免結轉來抵銷未來應税收入的能力可能會受到一定限制，税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

5

目錄

第一部分

項目1.總線粘性

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，開創了新的癌症療法，致力於發現、開發和商業化針對核出口的一流藥物，用於治療癌症和其他疾病。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間的細胞內通訊調節的理解。我們已經發現並正在開發新的小分子，並將其商業化。S選修課I抑制者NUClearE輸出抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。這些正弦化合物代表了一類新的候選藥物，具有新的作用機制，有可能治療多種具有高度未得到滿足的醫療需求的疾病，是第一批獲得上市批准的口服XPO1抑制劑。我們的主要資產XPOVIO®(Selinexor)於2019年7月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的初步批准，目前在美國獲得批准並在美國上市，適應症如下：

•
與硼替佐米和地塞米松聯合用於治療既往至少接受過一次治療的多發性骨髓瘤成人患者。波士頓聯邦儲備銀行(BAR.N：行情)的數據支持這一指徵的批准.薄Rtezomib，SElinexor和Dexamet有在……上面E)研究(“波士頓研究”)；
•
與地塞米松聯合用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤的成人患者，這些患者以前接受過至少四種治療，且其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑(“PI”)、至少兩種免疫調節劑(“IMids”)和一種抗CD38單克隆抗體(“mAb”)無效。我們把對這五種藥物耐藥的骨髓瘤稱為五耐藥。這一指徵的批准得到了風暴數據的支持(SElinexorT治療R無稽之談M黃瘤)研究(“風暴研究”)；以及
•
用於治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少經過兩個系列的系統治療。這一指徵是在基於響應率的加速審批下批准的，並得到了SADAL(SElinexorA反擊DIffuseA逆流L淋巴瘤)研究(“SADAL研究”)。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。

2021年4月，在FDA批准後，我們為XPOVIO增加了三個不同濃度的片劑，40 mg，50 mg和60 mg，除了原來的20 mg濃度的片劑。

用於多發性骨髓瘤和DLBCL適應症的XPOVIO在美國的商業化目前得到了銷售代表、護士聯絡員和市場準入團隊以及廣泛的患者和醫療保健提供者支持計劃KaryForward的支持。我們的商業努力也得到了患者支持計劃的補充，患者支持計劃由我們參與的專業藥房提供商的專門網絡協調。隨着我們繼續擴大XPOVIO的使用，我們計劃繼續教育醫生、其他醫療保健提供者和患者瞭解XPOVIO的臨牀概況和獨特的作用機制。

XPOVIO和NEXPOVIO(Selinexor在歐洲和英國的品牌名稱)在美國以外的商業化由我們在其各自地區的合作伙伴管理，如“協作“下面。我們已獲得美國以外地區對NEXPOVIO的以下監管批准：

•
歐盟：2021年3月，歐盟委員會(EC)有條件地批准NEXPOVIO聯合地塞米松治療27個歐盟(“EU”)成員國以及歐洲經濟區國家冰島、列支敦士登和挪威的成人難治性多發性骨髓瘤患者。如下文所述，2021年12月，我們與Menarini集團(下稱“Menarini”)的附屬公司柏林化工股份公司簽訂了一項許可協議(“Menarini協議”)，根據該協議，我們授予Menarini在歐洲和其他主要全球地區開發含有Selinexor的產品的非獨家許可和將其商業化的獨家許可。
•
英國：2021年5月，英國藥品和保健產品管理局(Medicines&Healthcare Products Regulatory Agency)有條件地批准NEXPOVIO聯合地塞米松治療成人難治性多發性骨髓瘤。根據梅納里尼協議的條款，梅納里尼獲得了在英國將NEXPOVIO商業化的獨家權利。

我們的合作伙伴已獲得以下美國境外XPOVIO的監管批准：

•
新加坡：2022年3月獲得批准，XPOVIO(A)與硼替佐米和地塞米松聯合治療既往至少接受過一種治療的多發性骨髓瘤成人患者；(B)聯合

6

目錄

主要目的是：(A)用地塞米松治療既往至少接受過四種治療且對至少兩種PI、至少兩種IMiD和一種抗CD38單抗耐藥的成人複發性或難治性多發性骨髓瘤患者；以及(C)治療未另行規定的復發或難治性DLBCL(包括濾泡性淋巴瘤所致的DLBCL)，這些患者經過至少兩種途徑的治療，但不符合造血細胞移植的條件；以及(C)用於治療複發性或難治性DLBCL(包括濾泡性淋巴瘤所致的DLBCL)，這些患者經過至少兩種途徑的治療，而這些患者不符合造血細胞移植的條件。
•
中國大陸：2021年12月，中國國家醫療產品監督管理局(China National Medical Products Administration)有條件地批准XPOVIO聯合地塞米松治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者，這些患者之前接受過治療，其疾病對至少一種PI、一種IMID和一種抗CD38單抗無效。
•
韓國：XPOVIO於2021年7月獲得批准，XPOVIO(A)與地塞米松聯合用於治療成人五難治多發性骨髓瘤患者；以及(B)作為單一療法治療復發或難治性DLBCL的成人患者，這些患者之前至少接受過兩個系列的治療。(A)聯合地塞米松治療成人難治性多發性骨髓瘤患者；以及(B)作為單一療法治療至少接受過兩種治療的復發或難治性DLBCL患者。
•
以色列：2021年2月獲得批准，XPOVIO(A)聯合地塞米松治療復發難治性多發性骨髓瘤成人患者，這些患者之前接受過至少三種治療，且其疾病對至少一種PI、至少一種IMiD和抗CD38單抗無效，以及(B)用於治療復發或難治性DLBCL(未另行規定)，包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，在至少兩行全身化療後2022年1月，XPOVIO與硼替佐米和地塞米松聯合治療至少接受過一次治療的多發性骨髓瘤成人患者也獲得批准。

此外，2021年4月，歐洲藥品管理局(EMA)根據波士頓第三階段研究的數據，驗證了我們對上市授權應用(MAA)的第二類變化，該研究評估了Selinexor每週一次的給藥與VELCADE每週一次的給藥®(硼替佐米)和小劑量地塞米松與標準的每週兩次的VELCADE給藥的比較®另外，在多發性骨髓瘤患者中使用小劑量地塞米松，這些患者之前接受過一到三個系列的治療。2022年1月，作為MAA批准過程的一部分，EMA在我們的公司總部進行了一次批准前的良好臨牀實踐(GCP)檢查，FDA也參加了檢查。此外，2021年末還對參與波士頓研究的一個臨牀試驗地點進行了檢查。2022年2月，EMA發佈了初步的GCP檢查報告，其中包括一些問題和調查結果。我們已經及時處理了檢查報告中的問題和調查結果，但不能保證我們的建議會被EMA接受。我們預計第二類變異的審查工作將於2022年上半年完成。

我們的主要重點是在其目前批准的適應症中營銷XPOVIO，以及開發和尋求Selinexor和eltanexor作為口服藥物的監管批准，用於治療多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、骨髓纖維化(“MF”)、骨髓增生異常綜合徵(“MDS”)以及其他具有重大醫療需求的癌症適應症。我們計劃繼續進行臨牀試驗，並尋求更多批准將Selinexor和eltanexor作為單藥或與其他腫瘤學療法結合使用，以擴大有資格使用Selinexor或eltanexor治療的患者羣體。除了Selinexor和Eltanexor之外，我們還在繼續推進我們的新藥候選產品的流水線，包括verdinexor、我們的另一種口服正弦化合物KPT-9274和一種專利重組人白細胞介素12(“IL-12”)。

2022年2月8日，我們宣佈了評估Selinexor用於晚期或復發子宮內膜癌患者一線維持治療的3期SIENDO研究(“SIENDO研究”)的主要結果。2022年2月25日，我們參加了與FDA舉行的新藥補充前申請(SNDA)提交會議，在會上我們收到了反饋，包括SIENDO研究的主要結果不太可能支持sNDA批准。考慮到FDA的反饋，我們打算在今年啟動一項新的安慰劑對照隨機臨牀研究，對p53野生型晚期或復發子宮內膜癌患者使用Selinexor。

2021年12月，國家綜合癌症網絡(NCCN)將Selinexor與carfilzomib和地塞米松的聯合方案添加到其先前治療的骨髓瘤的腫瘤學臨牀程序指南(“NCCN指南”)中。這是對2020年12月增加到指南中的三種Selinexor聯合療法的補充，包括(I)Selinexor/bortezomib/地塞米松(每週一次)，它也收到了一項第1類建議，這是NCCN指定的最高名稱，表明該建議是基於高水平的證據，NCCN一致認為幹預是適當的；(Ii)Selinexor/daratumab/dexamethasone；以及(Iii)Selinexor/daratumab/dexamethasone；以及(Iii)Selinexor/bortezomib/dexamethasone，這是NCCN指定的最高級別的建議，表明該建議是基於高水平的證據，並一致認為幹預是適當的；以及(Iii)NCCN指南是一套全面的指南，詳細説明瞭目前適用於美國97%癌症患者的順序管理決定和幹預措施，旨在確保所有患者都能得到最有可能帶來最佳結果的預防、診斷、治療和支持服務。

 

7

目錄

我們的戰略

在卡里奧帕姆，我們對積極影響患者生活和戰勝癌症的使命充滿熱情。憑藉我們一流的正弦技術，我們的基礎是我們的科學。我們的願景是成為領先的創新者，為患者和社會開發和商業化變革性藥物。我們相信有五個關鍵支柱將推動我們的潛在價值，併為我們提供重要的市場機會。

•
最大限度地發揮XPOVIO在多發性骨髓瘤中的商業價值。 我們正在現有的美國多發性骨髓瘤基金會的基礎上繼續擴大XPOVIO在早期患者中的使用廣度和深度。我們希望通過將XPOVIO確立為一種新的有效模式，將其確立為一種新的有效模式，在使用抗CD38治療後的第二至第四線治療環境中成為標準治療，從而專注於增加我們在美國批准的適應症的銷售額。與我們的全球合作伙伴一起，我們計劃最大限度地利用全球機遇，將XPOVIO帶給世界各地的患者。
•
將Selinexor用於p53野生型子宮內膜癌患者。我們將重點放在將Selinexor帶給p53野生型子宮內膜癌患者的可能性上，因為目前還沒有任何一種治療方法被批准用於化療後的維持治療。
•
把重點放在我們優先的臨牀渠道上。我們的科學使我們能夠極大地改變患者的生活，我們專注於四個優先的臨牀項目：多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、MF和MDS。我們的臨牀流水線一直有意識地和戰略性地專注於高未滿足需求和高成功概率的癌症，其基礎是為患者提供有意義的臨牀益處的潛力、潛在的監管批准和支持性數據。我們還將通過有重點的信號尋找活動，繼續擴大我們對核運輸在癌症潛在生物學中的作用的理解，以確定我們的正弦技術在其他腫瘤學適應症中的未來機會，這些可能會為更多的臨牀研究提供支持。
•
提供 強有力的領導。我們相信，我們擁有合適的人員和強大的領導團隊，有能力幫助我們定位，以實現科學、臨牀和商業目標，並執行我們的關鍵公司目標。我們努力成為那些渴望改變患者生活的人的頂級人才目的地。
•
保持資本充足的業務以實現我們的核心目標。我們專注於保持資本充足的業務，這將使我們的臨牀開發機會得以提升。

 

我們的癌症治療計劃

概述

癌症是一種以細胞生長不受調控為特徵的疾病。當正常細胞核內的DNA在調節細胞生長和存活的基因中積累損傷時，癌細胞就會發展。在健康細胞中，位於細胞核中的名為腫瘤抑制蛋白的蛋白質通過監測DNA損傷來幫助防止DNA損傷(突變、染色體易位和其他異常)的積累，如果檢測到損傷，腫瘤抑制蛋白將指導細胞嘗試修復它，或者如果DNA損傷太嚴重，腫瘤抑制蛋白將指導細胞在一個稱為凋亡的過程中死亡。腫瘤抑制蛋白在癌細胞細胞核中的積累使它們能夠發揮其正常的作用，即檢測DNA損傷，從而抑制癌細胞的分裂能力，促進細胞凋亡。

許多腫瘤抑制蛋白只有在位於細胞核內時才能正常發揮作用。然而，蛋白質不是在細胞核內製造的，而是在細胞核外一個叫做細胞質的區域製造的。一種叫做核膜的膜將細胞核與細胞質隔開。更大的核蛋白，包括腫瘤抑制蛋白，必須從細胞質運輸到細胞核，才能發揮其保持細胞健康的功能。類似地，當它們完成正常功能時，這些蛋白質通常被輸出回細胞質。蛋白質從細胞質通過嵌入在核膜中的蛋白質複合體(稱為核孔)在細胞核之間移動。核孔的工作原理就像一扇門，大分子，包括許多其他蛋白質和核糖核酸(“RNA”)，通過它進入和離開細胞核。當分子從細胞質進入細胞核時，這一過程稱為導入，當分子從細胞核進入細胞質時，這一過程稱為輸出。大多數蛋白質和其他大分子在細胞核和細胞質之間的進出口需要特定的載體蛋白來陪伴它們的貨物分子通過核孔複合體。介導大分子進入細胞核的載體蛋白被稱為重要蛋白，而那些介導大分子輸出到細胞核外的載體蛋白被稱為出口蛋白。因此，進口和出口的過程是分開進行的，通常是獨立監管的。

癌症逃避人體自身防禦機制檢測的一種方式是，通過過量生產一種名為XPO1的特定伴侶蛋白，將腫瘤抑制蛋白從細胞核內移除。XPO1是已在人類細胞中發現的八種輸出蛋白之一，它輸出220多種被稱為“貨物蛋白”的蛋白質。特別是，XPO1似乎是包括p53、p73、p21、p27、APC、FOXO、pRb和Survivin在內的大多數抑癌蛋白的唯一輸出子。此外

8

目錄

為了將腫瘤抑制蛋白輸出到細胞核外，XPO1介導了一種名為真核啟動因子4E的蛋白質的核輸出，該蛋白質本身與編碼這些蛋白質的mRNA(“eIF4E”，也被稱為“mRNA帽結合蛋白”)結合。EIF4E與許多生長調節蛋白的mRNA結合，包括c-myc、bcl-2、bcl-6和cyclin D，並依賴XPO1幫助將這些促進生長的mRNAs從細胞核攜帶到細胞質中，在那裏mRNAs被有效地翻譯成蛋白質。XPO1還輸出抗炎(和抗腫瘤)蛋白IκB，該蛋白抑制一種名為NF-κB的蛋白。NF-κB存在於大多數癌細胞的細胞核中，在癌症轉移和化療耐藥以及許多炎症性和自身免疫性疾病中發揮作用。

據報道，在幾乎所有的癌細胞中，XPO1水平都高於健康細胞。因此，癌細胞中XPO1水平的升高介導了腫瘤抑制蛋白以及IκB和eIF4E的快速外泄，並可能導致對DNA損傷的監測減少，細胞凋亡的正常觸發和NF-κB活性的增加。XPO1在癌細胞中的高水平表達通常也與患者對化療的耐藥性和預後不良有關。

我們合成的正弦化合物的作用機制--抑制XPO1

Selinexor和Eltanexor是一流的口服氨基酸化合物，專門設計用於在多種腫瘤抑制蛋白和生長調節蛋白水平上強制細胞核積聚。細胞調節特定蛋白質功能的方法之一是控制該蛋白質在細胞內的位置，因為某些功能可能只發生在細胞內的特定位置。如上所述，核孔是細胞核和細胞質之間的一個複雜的大門，調節着大多數被稱為大分子的大分子(包括許多蛋白質)進出細胞核的過程。在健康細胞中，核運輸，無論是進出細胞核，都是一種正常而有規律的現象，受到嚴格的調控，需要特定的載體蛋白的存在。XPO1介導大多數腫瘤抑制蛋白的運輸，並且似乎是這些蛋白核輸出的唯一介體。

XPO1抑制劑，如Selinexor和Eltanexor，阻斷了腫瘤抑制蛋白、生長調節蛋白和抗炎蛋白的核輸出，導致這些蛋白在細胞核中積聚，增強了它們在細胞中的抗癌活性。這些蛋白質的強制核保留可以抵消多種致癌途徑，這些途徑允許DNA嚴重受損的癌細胞繼續以不受限制的方式生長和分裂。因為正常細胞的DNA損傷很小或沒有，所以腫瘤抑制蛋白在細胞核中的積累通常不會導致細胞凋亡。下圖描述了我們的Sine化合物抑制XPO1介導的腫瘤抑制蛋白和癌蛋白mRNAs核輸出的過程。

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1503802/000095017022002548/img92647567_0.jpg 

9

目錄

我們相信，到目前為止，在使用我們的Sine化合物治療的患者中觀察到的新的作用機制、口服和低水平的主要器官毒性，以及令人鼓舞的療效數據，支持它們在許多癌症類型(包括血液和實體腫瘤惡性腫瘤)中廣泛使用的潛力。與許多其他僅對特定一組癌症或特定亞組患者有效的靶向治療方法不同，我們相信，通過將腫瘤抑制蛋白恢復到細胞核，在那裏它們可以評估細胞的DNA，我們的Sine化合物可能會對廣泛的血液和實體腫瘤惡性腫瘤提供治療益處，並可能使更多的患者受益。 此外，在其作用機制以及臨牀前、臨牀和批准後的數據的支持下，我們相信，我們的Sine化合物在治療癌症患者方面與已批准的和實驗療法顯示出相加或協同的益處，因此，作為各種聯合療法的一部分，有可能成為多種血液和實體腫瘤惡性腫瘤的骨幹療法。

 

我們的渠道和關鍵臨牀試驗

口服Selinexor和Eltanexor正在進行多項中晚期臨牀試驗，用於血液和實體腫瘤患者，通常是在復發和/或難治性環境下。一般來説，複發性疾病是指在停止治療後一段特定時間後進展的疾病，難治性疾病是指患者在接受治療期間或在停止治療後特定時間內進展的疾病。以下圖表總結了Selinexor和Eltanexor的關鍵臨牀試驗。除了這些研究外，還有幾項由研究人員贊助的臨牀試驗正在對各種血液和實體腫瘤進行，還有其他正在進行或計劃中的信號尋找研究，以進一步擴大我們未來的開發計劃。

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1503802/000095017022002548/img92647567_1.jpg 

我們的Selinexor程序

我們目前正在評估Selinexor在某些血液和實體腫瘤惡性腫瘤中的應用，包括多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、MF和DLBCL。

 

多發性骨髓瘤

 

概述

多發性骨髓瘤是一種血液系統惡性腫瘤，其特徵是單克隆漿細胞在骨髓中聚集，血清或尿液中存在單克隆免疫球蛋白，也稱為M蛋白，骨質破壞，腎臟疾病和免疫缺陷。多發性骨髓瘤是世界上第二常見的血癌，目前還沒有治癒的方法。我們估計，2021年，美國約有46000例二線或更高級別的多發性骨髓瘤新病例被診斷出來。骨髓瘤最常見於60歲以上的人羣，確診時的平均年齡為70歲。

由於大劑量化療和自體幹細胞移植的使用，多發性骨髓瘤的治療在過去20年中有所改善，這僅限於更健康、通常更年輕的患者。除了我們的正弦化合物，一些非化療藥物，如PI、IMIDS、mAb和CAR-T療法，也已作為治療選擇出現在

10

目錄

在過去的十年裏。這些非化療新藥的引入大大提高了多發性骨髓瘤患者的存活率。然而，儘管有各種各樣的新批准的或實驗性的療法被用於單獨或聯合治療復發和/或難治性疾病，但幾乎所有的患者最終都會死於他們的疾病。根據美國癌症協會(ACS)的估計，2021年僅美國就有近12,500人死於多發性骨髓瘤，我們認為，對於那些在現有治療後復發或難以治癒的患者，仍然需要治療。

根據波士頓研究的數據，XPOVIO目前被批准用於治療至少接受過一次治療的成年患者的多發性骨髓瘤，以及基於STORM研究的數據，用於治療五難治多發性骨髓瘤的成人患者。

 

支持研究

 

這個 波士頓 學習

2020年12月，FDA批准XPOVIO在至少接受一種先前治療後用於治療多發性骨髓瘤患者，這一波士頓研究的結果得到了波士頓研究結果的支持。波士頓研究是一項在全球150多個臨牀地點進行的多中心3期隨機研究。波士頓的這項研究評估了402名復發或難治性多發性骨髓瘤的成年患者，他們之前接受了一到三種治療方案。這項研究旨在比較每週一次口服Selinexor和一週一次的Velade聯合使用的有效性、安全性和某些與健康相關的生活質量參數。®加上小劑量地塞米松(“XVd手臂”)，而不是每週兩次的VELCADE®外加地塞米松(“血管性痴呆症手臂”)。研究的主要終點是無進展生存期(“PFS”)，關鍵的次要終點包括總體反應率(“ORR”)和周圍神經病變率(“PN”)等。此外，波士頓的研究允許VD患者在經過獨立審查委員會(“IRC”)驗證的疾病客觀(定量)進展後交叉到XVd臂。

儘管這項研究中高危細胞遺傳學患者的比例很高(~50%)，但XVD組的中位PFS為13.9個月，而VD組的中位PFS為9.5月，中位PFS增加了4.4個月(47%)(風險比為0.7；p=0.0075)。XVd組的ORR也明顯高於VD組(76.4%vs.62.3%，p=0.0012)。

此外，XVD治療顯示出更高的深度反應率，定義為≥非常好的部分反應(VGPR)，比VD治療(44.6%對32.4%)，以及更長的中位反應持續時間(20.3個月對12.9個月)。此外，接受XVd治療的患者中有17%達到完全緩解(“CR”)或嚴格完全緩解(“SCR”)，相比之下，接受VD治療的患者中只有10%達到了完全緩解(“CR”)或嚴格完全緩解(“SCR”)。所有的回答都得到了IRC的確認。接受XVd治療的患者的PN發生率明顯低於接受VD治療的患者(32%比47%)。此外，與VD組相比，XVd組的PN率(21%)明顯低於VD組(34%)，≥分級為2級。

接受XVD治療的患者最常見的不良反應(≥20%)是乏力(59%)、噁心(50%)、食慾減退(35%)、腹瀉(32%)、周圍神經病變(32%)、上呼吸道感染(29%)、體重減輕(26%)、白內障(22%)和嘔吐(21%)。3~4級實驗室異常(≥10%)為血小板減少、淋巴細胞減少、低磷血癥、貧血、低鈉血癥和中性粒細胞減少症。在波士頓的研究中，6%的患者在最後一次治療的30天內發生了致命的不良反應。接受XVd治療的患者中有52%出現嚴重不良反應。不良反應中止率為19%。

 

風暴研究

2019年7月FDA批准XPOVIO治療五難治多發性骨髓瘤患者，這得到了STORM研究結果的支持。這一指示是在基於響應率的加速審批下批准的。由於波士頓的研究是加速批准STORM研究的確認性試驗，波士頓sNDA在2020年12月的批准滿足了加速批准的要求。

STORM研究是一項全球性、多中心、單臂2b期臨牀試驗，評估口服Selinexor與標準小劑量地塞米松(“XD”)聯合治療嚴重預處理、復發或難治性多發性骨髓瘤患者的療效。這些接受大量預處理的患者之前的治療方案的中位數為7種，其中包括10種獨特的抗骨髓瘤藥物的中位數。具體地説，符合研究條件的骨髓瘤患者事先接受了兩種PI，VELCADE的治療®和Kyprolis®(Carfilzomib)，兩種IMIDS，Revlimid®來那度胺和Pomalyst®(泊馬度胺)和抗CD38單抗Darzalex®(Daratumab)，以及烷化劑，並且他們的疾病對糖皮質激素、至少一種PI、至少一種IMID、Darzalex無效®，以及他們最新的治療方法。在所有患者中，這種骨髓瘤被認為是“三級難治性”。

11

目錄

FDA對XPOVIO的加速批准是基於對STORM研究中83名記錄在案的難治性骨髓瘤患者進行的預先指定的亞組分析中的有效性和安全性，因為在這一經過更多預處理的人羣中，受益-風險比似乎比總體試驗人羣中的更大。除了多重難治性疾病，STORM研究中的患者還患有進展迅速的骨髓瘤，從篩查到初步治療的12天內，疾病負擔中值增加了22%。該患者羣體的ORR為25.3%。

對於STORM研究的主要終點，Selinexor獲得了26%的ORR，包括2個(2%)SCR、6個(5%)VGPR和24個(20%)部分應答(PR)，因此試驗達到了主要終點。兩名在CAR-T治療後復發的患者均獲得PR。根據國際骨髓瘤工作組標準，16例(13%)患者觀察到最小反應，48例(39%)患者病情穩定。PR或更好的中位時間為4.1周。臨牀受益率，即反應最小或更好，為39%。所有的反應都由一個由4名多發性骨髓瘤治療方面的獨立專家組成的IRC來裁決。

中位DOR為4.4個月。PFS為3.7個月，總生存期為8.6個月。在39%獲得最小或更好反應的患者中，中位OS為15.6個月，而在疾病進展或反應不可評估的患者中，中位OS為1.7個月。

接受XD治療的患者最常見的不良反應(≥20%)是血小板減少(74%)、乏力(73%)、噁心(72%)、貧血(59%)、食慾下降(53%)、體重下降(47%)、腹瀉(44%)、嘔吐(41%)、低鈉血癥(39%)、中性粒細胞減少(34%)、白細胞減少(28%)、便祕(25%)、呼吸困難(25%)。在STORM研究中，9%的患者出現了致命的不良反應。58%的患者出現嚴重不良反應。不良反應中止率為27%。

 

XPORT-MM-031

在2022年第一季度，我們預計第一個患者將進入一項隨機的全球3期研究，評估Selinexor聯合泊馬度胺和地塞米松(“SPD”)與elotuzumab、泊馬度胺和地塞米松(“EloPd”)治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者的療效(NCT05028348//EMN29)。在這項第三階段研究中，患者將接受一到四種先前的治療，包括PI、來那度胺和抗CD38單抗。40名患者將被隨機分成SPD組和EloPd組，分別給予兩種不同劑量的Selinexor，然後以1：1的方式隨機分成SPD組(從40名患者參與的研究中確定的最佳劑量)與EloPd組。這項全球研究由歐洲骨髓瘤網絡贊助，預計將招募多達300名患者。本研究的主要終點是PFS，次要終點包括ORR、OS和DOR。

啟動3期SPD研究的決定基於1b/2期STOMP研究(NCT02343042)和2期研究XPORT-MM-028(NCT04414475)的全口腔研究的數據，在XPORT-MM-028(NCT04414475)中評價了Selinexor和Pomalyst的聯合®小劑量地塞米松用於復發或難治性多發性骨髓瘤患者，這些患者至少接受過兩種先前的治療，包括PI和IMID。推薦劑量為每週一次口服60毫克賽力克索，4毫克Pomalyst®每天服用1次，每週服用40 mg地塞米松(“SPD-60”)，ORR為65%，中位PFS為10.9個月。6名患者之前接受過Daratumab治療，所有患者對SPD治療都有反應。小劑量的Selinexor，40毫克(“SPD-40”)也被評估，ORR為48%，中位PFS尚不能評估。該隊列中有16名患者以前接受過達拉圖單抗治療，ORR為50%。

在安全性評估的患者中，最常見的緊急治療不良事件(“AEs”)是細胞減少，以及胃腸道和體質症狀；大多數都可以通過調整劑量和/或標準的支持性治療來控制。最常見的非血液系統急症不良反應是噁心(SPD-60：70%，SPD-40：26%)、疲勞(SPD-60：75%，SPD-40：41%)、食慾減退(SPD-60：30%，SPD-40：11%)、體重減輕(SPD-60：25%，SPD-40：11%)和腹瀉(SPD-60：35%，SPD-40：19%)，主要為1級最常見的急診3級和4級不良反應是中性粒細胞減少症(SPD-60：60%，SPD-40：52%)、貧血(SPD-60：25%，SPD-40：7%)和血小板減少症(SPD-60：25%，SPD-40：11%)。

 

子宮內膜癌

 

概述

子宮內膜癌，也稱為子宮癌，當子宮內膜(子宮的內層)中的細胞開始失控生長時，就會發生子宮內膜癌。在美國，子宮內膜癌是最常見的婦科癌症。美國癌症協會估計，2022年美國將有大約6萬例新診斷的子宮內膜癌病例，預計約有1.4萬名婦女被診斷為晚期或轉移性疾病。子宮內膜癌主要影響絕經後婦女，被診斷為子宮內膜癌的婦女的平均年齡為60歲。子宮內膜癌通常在早期被發現，因為它經常產生異常的陰道出血。目前對子宮內膜癌患者有五種不同類型的標準治療方法。

12

目錄

根據診斷時的疾病分期和腫瘤的分級；手術、放射治療、化療、激素治療和靶向治療。手術是幾乎所有患有子宮內膜癌的女性的首選治療方法。目前晚期或復發疾病的一線治療是化療，其有效率從大約50%到67%不等。化療後，NCCN指南建議採取“觀察和等待”的方法，直到疾病復發。目前還沒有FDA批准的化療後維持治療方案。

 

支持研究

 

仙道研究(Sendo Study)

我們最近宣佈了SIENDO研究的主要數據結果，這是一項多中心、隨機、雙盲的3期研究，評估口服Selinexor與安慰劑作為一線維持療法治療晚期或復發子宮內膜癌患者的有效性和安全性，這些患者在至少接受過一次基於鉑的聯合化療後(NCT03555422)。在這項研究中，患有晚期或復發疾病的參與者在至少12周的標準護理紫杉烷-鉑聯合化療後出現PR或CR，他們以2：1的方式隨機接受80毫克Selinexor的維持治療或每週服用一次安慰劑，直到疾病進展。這項研究的主要終點是由調查員評估的從隨機時間到死亡或疾病進展的PFS，研究的目標是HR為0.6。

2022年2月25日，我們與FDA一起參加了sNDA前的提交會議，在會上我們收到了反饋，SIENDO研究的首要結果不太可能支持sNDA的批准。此外，我們和FDA討論了SIENDO研究統計分析在研究數據的統計學意義和對整個人羣的總體臨牀益處方面的應用。具體地説，在隨機試驗中，SIENDO研究調查人員將7名患者(2.7%)的CR/PR分層數據輸入該研究的互動反應技術(“IRT”)系統，隨後，在數據鎖定和解盲之前，更正了該研究的電子病例報告表(“ECRF”)中的CR/PR分層數據。因此，ECRF中校正的CR/PR分層數據構成了我們報告的頂線結果的基礎。值得注意的是，分層數據一旦輸入，就不能在IRT中更改或更正；所有數據更改和更正都必須由臨牀站點輸入ECRF，並在根據我們的標準操作程序和試驗統計分析計劃鎖定數據庫之前由我們進行監控。造成基於IRT的分析和基於ECRF的分析之間存在差異的關鍵因素是IRT中的7例患者在基線分層時臨牀部位對CR和PR疾病負擔的分類存在一個重要且可以糾正的錯誤。在使用ECRF時，這些患者的所有其他人口統計學參數保持平衡，在解盲之前，所有數據點都按照試驗數據庫鎖定標準操作程序進行監測、清理和鎖定。由於CR/PR狀態(化療後基線的疾病負擔)是PFS最強的預後決定因素，這些錯誤對研究的首要數據產生了重大影響。

當分層存在錯誤時，IRT數據和校正的ECRF數據的收集和分析是試驗統計計劃的標準組成部分，並已用於科學報告和出版物以及監管審查和產品標籤。使用校正的(ECRF)數據的分析由ENGOT/比利時和盧森堡婦科腫瘤學小組試驗統計師驗證，並提交給首席調查員、SIENDO獨立數據監測委員會和SIENDO指導委員會，每個委員會都同意使用ECRF分析作為SIENDO研究的主要分析。

SIENDO研究的主要數據表明，與安慰劑患者的3.8個月相比，接受塞利諾索治療的患者平均PFS為5.7月，改善了50%。(ECRF HR為0.7(CI：0.4993-0.9957)，p=0.0486；IRT HR為0.76(CI：0.5428-1.0759)，p=0.1266)。我們認為賽力諾在這項研究中耐受性良好，沒有發現新的安全信號，由於不良事件，停用率為10.5%。

SIENDO研究數據還確定了一個預先指定的亞組(野生型p53患者)。在這一預先指定的亞組中，接受塞利奈克斯治療的患者平均PFS為13.7個月，而服用安慰劑的患者為3.7個月(ECRF HR為0.38(CI：0.210-0.670)，p=0.0006；未分層HR為0.43(CI：0.240-0.756)，p=0.0028)。Selinexor在這個預先指定的亞組中的表現是探索性的，不是SIENDO研究的主要或次要終點，也沒有分配給這個預先指定的亞組。臨牀和非臨牀的作用機制研究表明，Selinexor對XPO1的抑制導致p53的核積聚，p53是一種成熟的抑癌蛋白，我們認為這使得p53能夠發揮其抑瘤功能。我們將繼續收集和分析SIENDO研究數據，並與FDA合作，探索子宮內膜癌p53野生型患者開發Selinexor的所有調控途徑。考慮到FDA的反饋，我們打算在今年啟動一項新的安慰劑對照隨機臨牀研究，對p53野生型子宮內膜癌患者使用Selinexor。

符號研究

SIENDO研究得到了第二階段開放研究數據的支持，該研究旨在評估口服Selinexor對嚴重預治療的進展性婦科癌症患者的有效性和安全性(“SIGN研究”)。在這項研究中的23名子宮內膜癌患者中，8名(35%)有疾病控制(“DCR”)(3名PR和5名SD至少12周)。DCR持續時間的中位數

13

目錄

平均為6.36個月，中位OS為7個月。在所有的手臂中，最常見的不良反應是噁心、疲勞、食慾下降、嘔吐、體重減輕、貧血和血小板減少，這些都是通過支持性護理和劑量調整來處理的。

 

骨髓纖維化

 

概述

MF是一種罕見的血癌，在骨髓中形成過多的瘢痕組織(纖維化)，損害其產生正常血細胞的能力，並可能導致骨髓瘢痕形成，導致嚴重貧血、血小板計數減少和白細胞產生異常。此外，血細胞的產生可能會轉移到脾臟(導致脾臟增大)或身體的其他部位。據估計，美國每年大約有5000例MF。雖然MF可以發生在任何年齡，但它更常見於年齡較大的患者，確診時的中位年齡約為65歲。在病程中，MF患者可能會出現腹部不適，包括脾臟和肝臟增大、瘙癢、盜汗、異常出血、發燒、骨骼或關節疼痛和非自願體重下降。原發性MF的潛在原因尚未確定，但它與某些基因的DNA變化有關。

目前還沒有可以治癒MF的藥物療法。異基因造血幹細胞移植(“HSCT”)是目前唯一能提供臨牀治癒方法的MF治療方法；不適合進行HSCT的患者可以用JAK2抑制劑(“JAKI”)治療，如ruxolitinib或fedratinib，以減少脾臟體積和改善症狀。因此，對於新診斷的MF患者首選的一線治療是魯索利替尼。並不是所有的患者對JAKI都有足夠的反應，有些患者不能耐受治療，或者在這種治療上進展很快。由於目前對Jaki耐藥的患者沒有有效的治療方法，我們認為存在高度未得到滿足的需求，需要一種具有不同作用機制的治療方法來克服耐藥性並改善原發病管理。

 

支持研究

 

必要的研究

我們對Selinexor用於治療MF的評估得到了正在進行的第2階段基本研究數據的支持，該研究是一項由研究人員贊助的開放式前瞻性研究，評估單劑Selinexor在對Jaki療法耐受或不耐受的原發性或繼發性MF成人患者中的療效(NCT03627403)。這項基本研究的主要終點是評估Selinexor在脾體積縮小(“SVR”)方面的療效。賽力克索口服劑量為80 mg或60 mg，每週1次，共12例。Jaki治療前的中位持續時間為22個月(0.5-96個月)，92%(11/12)的患者對魯索利替尼無效。截至數據截止點，治療持續時間的中位數為11個月(從2.8個月到28.8個月)。在治療至少24周的10例患者中，4例(40%)患者的≥達到35%，6例(60%)患者達到≥的25%。在篩查時依賴輸血的5名患者中，有2名(40%)實現了輸血獨立。在3例血紅蛋白陽性的患者中，有2例(67%)的血紅蛋白濃度為2g/dl。在一名患者身上觀察到骨髓網織蛋白纖維化從MF 3級減少到MF 1級，他在72周時進行了評估，證明瞭長期治療有可能改變疾病。雖然中位OS尚未達到，但兩年的生存概率被評估為91.7%。這與這一人羣歷史上13至14個月的生存時間相比是有利的。最常見的≥3級急症不良反應是貧血(33%)和乏力(33%)。通過中斷治療和減少劑量，這些都是可以控制的，但有一名患者停止了治療。.

 

XPORT-MF-035研究

2021年12月，我們在一項新的第二階段研究中招募了第一名患者，該研究評估了單藥Selinexor與醫生在以前治療過的MF患者中的選擇(XPORT-MF-035；NCT04562870)(“MF-035研究”)。這項2期隨機、開放標籤、多中心研究旨在評估單一藥物Selinexor與醫生選擇的治療之前使用JAK 1/2抑制劑治療至少6個月的MF患者的安全性和有效性。MF-035研究預計將招募多達112名患者，他們將以1：1的隨機比例接受低劑量、每週一次的口服Selinexor或醫生的標準治療選擇(根據臨牀實踐)。研究的主要終點是由IRC評估的≥為35%的SVR患者的百分比。次要終點包括≥的SVR比基線下降25%的患者的百分比、≥總症狀評分降低50%的患者的百分比、OS和貧血反應等。

 

XPORT-MF-034研究

2021年7月，我們啟動了Selinexor的1/2期開放多中心研究，以評估Selinexor與ruxolitinib聯合治療幼稚MF患者的安全性和有效性(XPORT-MF-034；NCT04562389)。這項研究預計將招募大約237名接受治療的單純MF患者，並將分兩個階段進行：1a/1b階段和2階段。

14

目錄

1研究的劑量遞增部分將確定最大耐受劑量和推薦的第二階段劑量(“RP2D”)，並將評估安全性和初步療效。這項研究的1b階段劑量擴展部分將在確定的RP2D進行，並將進一步評估在該劑量水平下的安全性和初步療效。在第二階段的研究中，患者將以1：1的隨機比例接受一週一次的Selinexor加ruxolitinib(每天兩次15毫克或20毫克)或ruxolitinib(每天兩次15毫克或20毫克)的單一治療。研究第二階段的主要終點是從基線開始達到SVR至少35%的患者的百分比。第二階段研究的次要終點包括安全性、≥總症狀評分降低50%的患者百分比、OS、貧血反應和ORR等。

 

瀰漫性大B細胞淋巴瘤

 

概述

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤，是一種始於淋巴細胞的癌症，淋巴細胞是人體免疫系統的一部分。淋巴細胞存在於淋巴結和其他淋巴組織中，如脾臟和骨髓，也存在於血液中。根據淋巴瘤研究基金會(Lymphoma Research Foundation)的數據，在美國，每年有超過18000人被診斷為DLBCL。儘管DLBCL可能發生在任何年齡，但大多數患者在確診時都超過60歲。在所有新診斷的患者中，多達三分之二是通過一線化療(通常是“R-CHOP”)治癒的。對於失敗的R-CHOP方案的患者來説，不良的結果促使人們努力尋找DLBCL的新治療方法，無論是在前期還是在復發時都是如此。儘管最近CAR-T療法得到批准，但許多復發或難治性DLBCL患者的醫學穩定性不足以接受這種類型的治療。此外，各種其他靶點在治療DLBCL方面也進行了研究，但在接受大量預處理的患者中可能也不能很好地耐受。

支持研究

 

SADAL研究

2020年6月，FDA在加速批准下批准XPOVIO作為唯一的單藥口服療法，用於治療復發或難治性DLBCL(包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL)的成人患者，包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，經過至少兩個系列的系統治療。這一批准得到了SADAL研究結果的支持。SADAL研究是一項開放標籤的2b期臨牀試驗，評估單劑口服Selinexor(60毫克，每週兩次)在至少兩種先前的多藥療法後復發或難治性DLBCL的患者，以及那些不符合移植條件的患者，包括使用幹細胞拯救的大劑量化療。在該人羣中，Selinexor的ORR為29%，其中CR率為13%。無論年齡、性別、既往治療、DLBCL亞型或既往幹細胞移植治療，在所有評估的亞組中均可觀察到應答。患者的反應是持久的，中位DOR為9.3個月(獲得CR的患者為23.0個月)。重要的是，應答與較長的生存期相關，強調了口服XPO1抑制作為復發或難治性DLBCL患者口服非化療選擇的潛力。

接受賽力克索治療的患者最常見的不良反應(≥20%)是乏力(63%)、噁心(57%)、腹瀉(37%)、食慾減退(37%)、體重減輕(30%)、便祕(29%)、嘔吐(28%)和發熱(22%)。3-4級實驗室異常(≥15%)為血小板減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、貧血和低鈉血癥。在SADAL研究中，3.7%的患者在最後一次治療的30天內發生了致命的不良反應。46%接受賽力克索治療的患者出現嚴重不良反應。因不良反應而中斷治療的比率為17%。

 

XPORT-DLBCL-030研究

XPORT-DLBCL-030研究將作為2020年6月FDA在SADAL研究的基礎上加速批准XPOVIO治療DLBCL的驗證性研究，是一項2/3期多中心隨機研究，評估Selinexor和利妥昔單抗、吉西他濱和地塞米松(“R-GDP”)對復發或難治性DLBCL患者的聯合治療。這項研究的第三階段將評估所選劑量(如第二階段研究中確定的)與標準組合免疫化療R-GDP一起給予的Selinexor或與之匹配的安慰劑，這些患者之前至少接受過一次治療，並且不符合接受高劑量化療和基於細胞的幹預(如CAR-T)的條件。XPORT-DLBCL-030研究第三階段的主要終點是PFS。這項研究中的第一名患者是在2021年2月服用的。

 

我們的ELTANEXOR計劃

 

骨髓增生異常綜合徵

 

概述

MDS是一組惡性血液病，骨髓不能產生足夠的健康血細胞(白細胞、紅細胞和血小板)。此外，血液和骨髓的含量可能會出現異常，經常會導致

15

目錄

急性髓系白血病的發展。MDS患者的診斷年齡中值在71歲到76歲之間，美國每年約有15000名中高危患者被診斷為MDS。與MDS相關的一般症狀包括乏力、頭暈、虛弱、容易瘀傷或出血、頻繁感染和頭痛，所有這些都與血細胞異常和低水平有關。低甲基化藥物(“HMAS”)是目前治療新診斷的高危MDS患者的標準藥物。儘管使用了HMAS，但只有50%的患者對治療有反應，反應通常持續不到兩年。HMA難治性疾病預後較差，預計存活率為4-6個月。目前還沒有其他類別的療法被批准用於復發或難治性MDS患者；目前的治療標準是參與臨牀試驗或最佳支持性治療。因此，我們認為，由於目前可用的治療方案很少，對HMA難治性MDS患者的治療需求尚未得到滿足。

我們目前正在評估eltanexor，這是一種新型的口服正弦化合物，與Selinexor一樣，可以選擇性地阻斷核出口蛋白XPO1。Eltanexor的生物學(抗癌)活性的作用機制與Selinexor相似。然而，eltanexor與Selinexor的不同主要與其最小的中樞神經系統穿透有關，允許更頻繁地使用eltanexor，這允許更長時間地暴露在Sine抑制下。基於下面描述的數據，我們觀察到eltanexor治療HMA難治性MDS患者的單藥臨牀活性，我們相信有很強的理由探索eltanexor在其他實體腫瘤和血液病中的應用。

2022年1月，FDA批准了eltanexor治療MDS的孤兒藥物指定。

 

支持研究

2021年9月，我們啟動了一項正在進行的開放標籤1/2期研究的第二階段擴大研究，調查eltanexor作為單一藥物或與批准的和研究的藥物聯合用於幾種類型的血液和實體腫瘤癌症的患者(KCP-8602-801；NCT02649790)。第二階段擴大研究旨在評估83名HMA難治性、中危或高危MDS患者的eltanexor單一療法。此階段2擴展研究的主要端點是ORR，將PFS和OS等作為次要端點。

第二階段擴大研究的啟動得到了研究第一階段令人鼓舞的結果的支持，在該階段，單劑eltanexor在對HMAS主要難治的高風險、複發性MDS患者中顯示出活性。在該研究中(Sangmin，et al.EHA 2021)，eltanexor表現出53%的ORR和9.9個月的中位OS，與歷史對照相比是有利的。在推薦的第二階段劑量10毫克時，eltanexor單藥治療耐受性良好，胃腸道事件發生率和嚴重程度都很低。

 

我們的其他管道項目

除了Selinexor和eltanexor之外，我們還在推進一條新的候選藥物的流水線，包括我們的另一種口服正弦化合物verdinexor，KPT-9274和IL-12。

 

Verdinexor(KPT-335)

眾所周知，犬淋巴瘤在許多方面與人類的非霍奇金淋巴瘤相似，表現出類似的基因特徵，對化療的反應方式與人類淋巴瘤相似。淋巴瘤是狗最常見的腫瘤之一，侵襲性很強，如果不治療，腫瘤通常在幾周內就會致命。大多數犬淋巴瘤是DLBCL，其他大多數是T細胞淋巴瘤。考慮到狗和人類淋巴瘤的相似之處，在開始對人進行Selinexor的臨牀試驗之前，我們研究了Verdinexor，一種密切相關的口服正弦化合物，在患有淋巴瘤的狗身上。

2017年5月，我們與Anivive Lifesciences Inc.(“Anivive”)簽訂了獨家許可協議，Anivive是一傢俬人持股的生物技術公司，專注於獸藥和生物信息學領域的創新，根據該協議，Anivive獲得了用於治療伴侶動物癌症的Verdinexor的全球研究、開發和商業化權利。2021年1月，Anivive獲得了FDA有條件批准的LAVERDIA-CA1(Verdinexor)，這是一種治療淋巴瘤狗的口服藥物。

 

KPT-9274

KPT-9274是我們一流的p21激活激酶4(“PAK4”)和煙酰胺磷酸核糖轉移酶(“NAMPT”)雙重抑制劑。PAK4和NAMPT的聯合抑制可能通過耗盡能量、抑制DNA修復、細胞週期阻滯、抑制增殖，最終導致細胞凋亡而發揮協同抗腫瘤作用。正常細胞更能抵抗

16

目錄

KPT-9274的部分原因是它們的相對基因組穩定性和較低的代謝率。同時依賴PAK4和NAMPT通路的血液和實體腫瘤細胞可能對KPT-9274的單藥細胞毒性敏感。

KPT-9274對血液和實體瘤惡性腫瘤細胞具有廣泛的抗癌活性，而對正常細胞的體外毒性最小。在小鼠異種移植研究中，口服KPT-9274已經顯示出抗癌活性和耐受性的證據。據我們所知，我們是目前唯一一家擁有變構PAK4調節劑和/或NAMPT特異性抑制劑的公司。

 

IL-12

2020年11月，我們與Neumedicines Inc.(“Neumedicines”)簽訂了一項資產購買協議(“資產購買協議”)，該協議於2021年7月結束。根據資產購買協議，我們同意從Neumedicines收購某些資產，包括IL-12資產。

IL-12在免疫反應中很早就產生，在調節先天免疫反應和確定感染、腫瘤發展或其他組織損傷原因的獲得性免疫反應類型中起着至關重要的作用。IL-12的促炎反應是通過激活T淋巴細胞和自然殺傷淋巴細胞產生幹擾素γ介導的。此外，IL-12還刺激造血祖細胞，導致所有主要類型的外周血細胞的增殖。

早期試驗表明，IL-12在治療皮膚T細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和手術創傷方面具有潛力。進一步的研究正在計劃中，以測試IL-12與Check Point抑制劑聯合治療幾種不同類型實體腫瘤的療效。

 

協作、許可和其他戰略協議

我們已經形成並打算繼續形成戰略聯盟，以開發我們的產品和候選產品並將其商業化。當我們有戰略優勢，並且我們相信合作的財務條款有利於實現我們的短期和長期戰略目標時，我們就開始合作。目前，我們在美國和日本對我們的產品擁有完全的商業權利，並簽訂了以下主要協議：

 

梅納里尼

2021年12月17日，我們與梅納里尼簽訂了“梅納里尼協議”，根據該協議，我們授予梅納里尼在歐洲經濟區、英國、瑞士、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、烏茲別克斯坦、烏克蘭、土耳其、墨西哥、所有中美洲國家和所有南美洲國家(統稱為“梅納里尼領土”)為所有人類腫瘤學適應症開發含有Selinexor的產品(以下簡稱“產品”)的非獨家許可和獨家許可。此外，我們授予Menarini在Menarini區域內外包裝和貼標籤的非獨家許可，用於所有人類腫瘤學適應症，僅使Menarini能夠在Menarini區域內將產品商業化。

我們在2021年12月收到了7500萬美元的預付款，如果實現了某些開發和銷售業績里程碑，我們有權從Menarini獲得高達2.025億美元的里程碑付款。根據該產品在梅納里尼地區的未來淨銷售額，我們還有資格獲得從十幾歲到二十五歲左右的分級版税。在特定情況下，梅納里尼欠我們的款項可以減少。Menarini將報銷我們在2022年至2025年期間因產品的全球開發而產生的所有有案可查費用的25%，但此類報銷金額不得超過每歷年1500萬美元。

 

安騰基因

2020年5月，我們與Antengene Treeutics Limited(“Antengene”)簽訂了2018年5月的許可協議修正案(“原始Antengene協議”，以及經修訂的“經修訂的Antengene協議”)。Antengene是根據香港法律成立和存在的公司，也是根據中華人民共和國法律成立和存在的Antengene有限公司的子公司。根據經修訂的Antengene協議的條款，Antengene擁有自費開發和商業化Selinexor、Eltanexor、KPT-9274(各自用於診斷、治療和/或預防所有人類腫瘤學適應症)和Verdinexor(用於診斷、治療和/或預防中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國)某些人類非腫瘤學適應症的獨家權利。

17

目錄

根據最初的Antengene協議條款，我們在2018年收到了1170萬美元的預付現金。於2020年6月，我們在簽署經修訂的Antengene協議時額外收到1,170萬美元的預付款。此外，我們在2021年和2020年分別確認了來自Antengene的約2930萬美元和980萬美元的開發/監管里程碑收入。如果未來實現某些其他監管和商業化目標，我們還有權從Antengene獲得額外的里程碑式付款。最後，我們有資格根據Selinexor和eltanexor未來的淨銷售額獲得兩位數的分級版税，並根據Verdinexor和KPT-9274在安騰吉地區的未來淨銷售額獲得一位數到兩位數的分級版税。

Antengene繼續推進其開發、監管和商業化計劃，並已在中國大陸、香港、臺灣、韓國、澳大利亞和新加坡為Selinexor提交了新藥申請(“NDA”)。2022年，新加坡衞生科學局批准XPOVIO用於復發或難治性多發性骨髓瘤和DLBCL。2021年，韓國食品和藥物安全部批准了Antengene用於Selinexor治療複發性或難治性多發性骨髓瘤和DLBCL的NDA，隨後這兩種適應症都投入了商業應用。此外，Antengene還獲得了中國國家醫療產品管理局對Selinexor用於治療複發性或難治性多發性骨髓瘤的有條件批准。Antengene還有一些正在進行的Selinexor臨牀試驗，包括在中國的某些註冊試驗。

 

對於美國

2020年12月，我們與加拿大生物製藥公司forUS治療公司(“forUS”)簽訂了XPOVIO在加拿大商業化的獨家分銷協議。根據協議條款，我們在2020年12月收到了500萬美元的預付款，如果在FORUS之前實現了某些預先指定的監管和商業里程碑，我們有資格獲得額外的付款。我們還有資格從XPOVIO未來在加拿大的淨銷售額獲得兩位數的版税。FORUS獲得了XPOVIO在加拿大商業化的獨家權利，並負責註冊XPOVIO所需的所有監管備案和義務。我們保留獨家生產權，並將向美國提供成品，用於加拿大的商業用途。

 

普羅梅迪奧

2020年2月，我們與PROMEDIO有限公司(“PROMEDIO”)簽訂了一項獨家經銷協議，將XPOVIO在以色列、約旦河西岸、加沙地帶和巴勒斯坦權力機構控制的領土(“PROMEDIO領土”)商業化。我們將收到某些預先指定的付款，如果Promedo實現了某些監管和商業里程碑，我們還有資格獲得額外付款。我們還有資格從普羅梅迪奧地區未來的淨銷售額中獲得兩位數的版税。PROMEDIO獲得了在PROMEDIO地區將XPOVIO商業化的獨家權利，並負責註冊XPOVIO所需的所有監管備案和義務。我們保留獨家生產權，並將在普羅梅迪奧地區提供成品供商業使用。

 

生物遺傳

2018年1月，我們與Biogen簽訂了一項資產購買協議，據此Biogen收購了我們的口服正弦化合物KPT-350，該化合物已被Biogen重新命名為BIIB100，以及若干相關資產。2018年，我們從Biogen獲得了1000萬美元的一次性預付款，並有資格根據Biogen實現未來指定開發和商業里程碑的情況，獲得高達2.07億美元的額外付款。我們還有資格獲得根據未來淨銷售額達到較低兩位數的分級專利使用費，直至適用產品首次商業銷售十週年或適用產品的指定專利保護到期(以縣為單位確定)之日晚些時候為止。(注：國家/地區)

 

阿尼維夫(Anivive)

2017年5月，我們與Anivive簽訂了獨家許可協議，根據該協議，Anivive獲得了在全球範圍內研究、開發和商業化用於治療伴侶動物癌症的verdinexor的權利。2017年，我們收到了100萬美元的預付款和隨後的25萬美元的里程碑付款，如果Verdinexor在美國和歐盟獲得監管部門的批准，我們有資格在未來的監管、臨牀和商業里程碑付款中獲得最高4325萬美元。此外，Anivive同意根據Verdinexor未來的淨銷售額向我們支付最高兩位數的低特許權使用費。Verdinexor於2021年1月獲得FDA的有條件批准，作為治療犬淋巴瘤的第一種口服療法。這一批准在2021年1月引發了對我們的另一筆里程碑式的債務，即50萬美元。

除了上述協議外，我們還有其他與我們的產品和候選產品的開發或商業化相關的合作，例如與美國國家癌症研究所的合作研究和開發協議

18

目錄

與我們合作研究Selinexor在各種腫瘤學適應症中的安全性和有效性，以及與美國以外的合作伙伴達成協議，建立付費命名患者計劃，以提供接觸更多患者的機會，並從Selinexor適應症中創收，這些適應症已在美國獲得批准，成為某些地區獲得批准的橋樑。

 

IL-12

2020年11月，我們與Neumedicines簽訂了資產購買協議。根據資產購買協議，我們於2021年7月從Neumedicines收購了某些資產，包括總價值約740萬美元的專利重組人IL-12。在截至2020年12月31日的一年中，我們支付了50萬美元的現金，在交易結束時，我們支付了550萬美元的現金，並向Neumedicines發行了15萬股普通股。此外，我們將為IL-12產品的淨產品銷售向Neumedicines支付高達6500萬美元的特許權使用費，並額外支付7.5萬股我們的普通股，以及在滿足某些開發里程碑後的其他或有現金支付。在交易結束的同時，我們與Libo Pharma Corp.(“Libo”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們向Libo授予了在亞洲、非洲和大洋洲某些國家制造、開發和商業化IL-12產品的獨家許可。

 

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的產品和候選產品、我們的核心技術和其他專有技術的專有或知識產權保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。我們的政策是尋求保護我們的專有和知識產權地位，其中包括在美國和外國司法管轄區提交與我們的專有技術和產品以及候選產品相關的專利申請。我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的專有和知識產權地位。

我們為我們的產品和候選產品提交針對物質組成、使用和製造方法的專利申請。截至2022年2月22日，我們是美國32項專利的唯一擁有者，我們在美國有16項待決的專利申請，6項根據專利合作條約(PCT)提交的待決的國際申請，98項已授予的專利和99項在外國司法管轄區的待決專利申請。PCT是一項國際專利法條約，為在每個成員國同時提交單一的初始專利申請以尋求一項發明的專利保護提供了統一的程序。儘管PCT申請本身不受審查，不能作為專利頒發，但它允許申請人通過國家階段申請在任何成員國尋求保護。

截至2022年2月22日，我們的主要產品和候選產品的知識產權組合摘要如下。

•
Selinexor(KPT-330)：我們的Selinexor專利組合涵蓋了Selinexor和verdinexor的物質組成和使用方法，以及兩者的製造方法，並由9項已頒發的美國專利組成(3項專利專用於Selinexor，2項專利專用於verdinexor，2項專利同時涵蓋Selinexor和verdinexor，其餘專利涵蓋Selinexor的多晶型和多晶型的製造方法)，40項已頒發的外國專利，53項待決的外國專利申請，3項待決的美國非臨時申請，2項待決的PCCPCT申請提供了在所有PCT成員國尋求保護的機會。作為Selinexor專利組合的一部分，任何可能在美國頒發的專利都將不早於2032年到期，不包括任何終止免責聲明、因美國專利商標局(“USPTO”)行政延遲而進行的專利期限調整或根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”(通常稱為“哈奇-瓦克斯曼法案”)延長專利期限。任何可能在外國司法管轄區頒發的專利也將不早於2032年到期。任何可能在美國頒發的針對Selinexor多晶型或製造多晶型的方法的專利都將於2035年到期，沒有任何終端免責聲明、由於美國專利商標局行政延遲而進行的專利期調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期。在外國司法管轄區頒發的任何專利也將在2035年到期。根據未決的PCT申請可能在美國頒發的任何專利都將於2041年到期，不包括任何終端免責聲明, 因美國專利商標局的行政延誤或根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期而進行的專利期調整。在外國司法管轄區頒發的任何專利也將在2041年到期。如果要求上述未決美國臨時專利申請利益的非臨時專利申請是在2022年提交的，則此類申請可能頒發的任何專利都將在2042年之前到期，不包括任何終端免責聲明、因美國專利商標局行政延遲而進行的專利期限調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限。
•
補充保護證書：我們已根據歐洲專利號2,736,887申請補充保護證書(“SPC”)，該專利涉及Selinexor的物質組成和用途。一些申請已經批准，另一些申請正在等待中。

19

目錄

•
Selinexor(傷口癒合)：我們的專利組合涵蓋Selinexor用於傷口癒合(包括急性和慢性傷口)，涵蓋使用Selinexor或Verdinexor進行傷口癒合(包括全身和局部使用)的方法，包括一項已頒發的美國專利和一項已授權的歐洲專利。美國專利將於2034年到期，沒有任何終端免責聲明，沒有由於USPTO行政延遲而進行的專利期限調整，也沒有根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限。歐洲的專利也將於2034年到期。
•
Verdinexor(KPT-335)：我們如上所述的Selinexor專利組合，除了專門針對Selinexor的申請(例如，針對Selinexor的多晶型的申請、兩個未決的PCT申請以及針對一種製造Selinexor的方法的非臨時美國專利和外國對等物)之外，還涵蓋了Verdinexor的物質組成和使用方法，以及製造Verdinexor的方法。有四項已頒發的美國專利涵蓋了verdinexor。一項專利是verdinexor專用專利，兩項專利同時涵蓋verdinexor和Selinexor(也在上文參考了Selinexor)，另一項專利涵蓋verdinexor的獸醫用途。
•
Eltanexor(KPT-8602)：我們的eltanexor專利組合涵蓋了物質的組成以及製造和使用eltanexor的方法，包括三項已頒發的美國專利、兩項未決的非臨時美國專利申請、18項已頒發的外國專利、12項未決的外國專利申請和一項未決的美國臨時專利申請。作為eltanexor專利組合的一部分，任何可能在美國頒發的專利都將不早於2034年到期，不包括任何終端免責聲明、因美國專利商標局行政延遲而進行的專利期調整或根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延長專利期。在外國司法管轄區頒發的任何專利也將不早於2034年到期。
•
PAK4/NAMPT抑制劑：我們的PAK4/NAMPT抑制劑專利組合涵蓋了其中描述的PAK4/NAMPT抑制劑的物質組成和使用方法，如KPT-9274，由5個專利系列組成，其中有7個已頒發的美國專利、18個已頒發的外國專利、1個未決的美國非臨時專利申請以及總共9個未決的外國專利申請。根據待決的美國非臨時申請在美國頒發的任何專利都將於2034年到期，沒有任何終端免責聲明、由於USPTO行政延遲而進行的專利期調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期。任何基於懸而未決的外國專利申請可能頒發的專利都將同樣在2034年到期。國外專利申請涉及KPT-9274的物質組成和使用方法，已在22個國家/地區提交。
•
XPO1抑制劑的生物標誌物：我們的專利組合還涵蓋與XPO1抑制劑(如Selinexor和eltanexor)治療相關的生物標記物，包括一項未決的美國非臨時專利申請、四項未決的美國臨時專利申請和四項未決的PCT申請。PCT申請提供了在所有PCT成員國尋求保護的機會。根據待決的美國非臨時申請在美國頒發的任何專利都將於2040年到期，沒有任何終端免責聲明、由於USPTO行政延遲而進行的專利期調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期。任何基於未決PCT申請在美國頒發的專利都將不早於2041年到期，不包括任何終端免責聲明、因USPTO行政延遲而進行的專利期調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期。同樣，在外國司法管轄區頒發的任何專利都將不早於2041年到期。如果要求上述未決美國臨時申請利益的非臨時專利申請是在2022年提交的，則此類申請可能頒發的任何專利都將不早於2042年到期。
•
IL-12: 我們的IL-12專利組合涵蓋IL-12的使用方法和由IL-12和輔料組成的藥物組合物，包括7項已頒發的美國專利、2項未決的非臨時美國專利申請、4項已頒發的外國專利和17項未決的外國專利申請。作為我們IL-12專利組合的一部分，任何可能在美國頒發的專利都將在2029年前到期，不包括任何終端免責聲明、因USPTO行政延遲而進行的專利期限調整或根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限。在外國司法管轄區頒發的任何專利也將不早於2029年到期。我們還從南加州大學獨家授權了6項美國專利和4項國外專利，涵蓋了IL-12在靶向治療中的使用。

除了涵蓋我們的主要產品和候選產品的專利組合外，截至2022年2月22日，我們的專利組合還包括5項專利(美國專利號8,513,230、9,428,490、9,550,757、10,526,295和10,709,606)和17項已授權的外國專利和在美國和外國司法管轄區的待批專利申請，涉及其他XPO1抑制劑及其在靶向療法和XPO1抑制劑聯合療法中的用途。

在美國，我們的名字有商標註冊，我們的徽標是彩色的，這兩者的組合，XPOVIO，Pore用於我們的在線門户，KARYFORWARD和我們的KARYFORWARD徽標用於我們的經濟援助和慈善服務。我們在美國也有尚未完成的申請，要求我們單獨註冊Karyopamm和我們的灰色標識，用於藥品。在美國以外，XPOVIO在另外46個司法管轄區註冊或等待註冊，在日本用片假名註冊，在韓國用韓文註冊，在臺灣用中文註冊。卡里奧帕姆，灰色標識，卡里奧帕姆治療用顏色

20

目錄

KARYFORWARD徽標和KARYFORWARD徽標分別在美國以外的四個司法管轄區註冊或等待註冊。我們還在許多外國司法管轄區註冊或申請另外八個可能的產品名稱。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律條款。在包括美國在內的大多數國家，專利期是從非臨時專利申請的最早提交日期起算的20年。在美國，專利有效期可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的專利，那麼專利期限可能會縮短。如果符合法定和監管要求，涵蓋藥物的專利期限在FDA批准後也有資格延長。請參閲“政府管制--專利期的恢復和延長“有關此類擴展的更多信息，請參見下面的。我們已經根據美國和韓國針對Selinexor物質組成的專利，在美國和韓國提出了延長專利期限的申請。我們正在等待美國和韓國有關部門的裁決，但不能保證我們將從任何專利期延長中受益。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每個候選產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些藥物的已頒發專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或者我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力維持和鞏固我們的產品、候選產品和技術的專利和知識產權地位，將取決於我們能否獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。但是，我們可能向第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。我們已頒發的專利以及我們未來可能獲得的任何已頒發專利可能會受到挑戰、無效或規避。例如，我們不能確定未決的第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。如果第三方準備和提交的專利申請也要求我們有權使用的技術或療法，我們可能不得不參與幹預程序以確定發明的優先權，這可能會給我們帶來大量成本，即使最終結果對我們有利。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們通過與合作者、科學顧問、員工和顧問簽訂保密協議，以及與員工簽訂發明轉讓協議，在一定程度上保護我們的專有信息。我們還與選定的顧問、科學顧問和合作者簽訂了協議，要求分配發明。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過我們與第三方的關係開發的技術的所有權。

關於我們的專利藥物發現和優化平臺，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們的主要知識產權。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們預計，關於這個技術平臺，隨着時間的推移，這些商業祕密和技術訣竅可能會通過獨立開發、發表描述方法的期刊文章以及將熟練的藝術人員從學術職位轉移到行業科學職位的方式在行業內傳播。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專利產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

有許多公司正在開發或營銷癌症和我們目前計劃重點關注的其他適應症的治療方法，包括許多主要的製藥和生物技術公司。我們知道世界範圍內還有其他幾種XPO1抑制劑在臨牀開發中。例如，2020年6月，Menarini收購了Stemline治療公司，包括其口服XPO1抑制劑Felezonexor。梅納里尼已經完成了一項第一階段劑量遞增試驗，以評估非來鬆索在晚期實體腫瘤患者中的療效。

21

目錄

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准、營銷批准的產品以及實現美國以外的積極承保/報銷決定方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、商業和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊，以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們展開競爭。

任何獲得批准的腫瘤藥物產品，包括我們的產品和候選產品，如果獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、耐受性、便利性和價格、替代癌症療法的可用性以及政府和其他第三方付款人的報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化產品，或以新的適應症商業化現有產品，而這些產品被或被認為比我們現有或可能開發的任何產品更安全、更有效、更方便、更便宜或更容易接受，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。用於治療癌症的仿製藥和我們目前計劃關注的其他適應症都在市場上，預計未來幾年將有更多的產品在仿製藥的基礎上推出。如果我們的候選產品或其他適應症的XPOVIO獲得市場批准，我們預計它們的價格將明顯高於較早的化療藥物和其他癌症療法的仿製藥。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放療和藥物治療。市場上有多種治療癌症的藥物可供選擇。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的產品和候選產品可能會與許多現有的藥物和其他療法競爭，但只要它們最終與這些療法結合使用或作為輔助療法使用，我們的候選產品將與它們相輔相成。目前批准的一些藥物療法是品牌的，受專利保護，其他的是仿製藥。這些批准的產品中有許多都是久負盛名的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。

除了目前上市的療法外，還有一些處於臨牀後期開發階段的產品，用於治療癌症和我們計劃重點關注的其他適應症。這些正在開發中的產品可能提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、耐受性、便利性和其他益處。因此，它們可能代表着對我們的任何產品或我們獲得市場批准的候選產品的重大競爭。

XPOVIO與我們的核心候選產品競爭，如果獲得批准，還可能與以下討論的目前市場上銷售的產品和/或研究療法競爭。

 

多發性骨髓瘤

許多療法被批准用於多發性骨髓瘤患者。雖然XPOVIO是唯一一種獲得市場批准的XPO1抑制劑，但我們在這一適應症上與其他多種治療類型競爭。我們在多發性骨髓瘤方面的主要競爭對手包括目前治療從新診斷的患者到復發和/或難治性多發性骨髓瘤的患者的那些公司，這些公司被指定作為單一藥物和/或聯合療法使用，如下所示：

•
IMID：Revlimid®，Pomalyst® 泊馬度胺和反應停® (沙利度胺)，全部由Celgene Corporation(“Celgene”)/百時美施貴寶公司(“BMS”)銷售；
•
PIS：VELCADE® (Bortezomib)由武田製藥有限公司(“武田”)在美國銷售，楊森製藥K.K.(“Janssen”)在美國以外銷售，尼納羅® (Ixazomib)由武田公司和Kyprolis公司銷售®安進營銷(“安進”)；
•
單克隆抗體：Darzalex® 由Janssen營銷，Empliciti® (Elotuzumab)由BMS和Sarclisa銷售® (isatuximab-irfc)，由賽諾菲公司銷售；以及
•
B細胞成熟抗原(“BCMA”)：由葛蘭素史克(葛蘭素史克)銷售的BLENREP(belantamab mafodotin-blmf)，由藍鳥生物有限公司(藍鳥生物)/bms銷售的ABECMA(依達卡他汀)，以及楊森和傳奇生物公司銷售的ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel，以前稱為jnj-68284528/jnj-4528)。

22

目錄

其他幾種用於治療多發性骨髓瘤患者的抗癌藥物也處於中後期開發階段，包括：

•
抗BCMA導向的CAR-T療法：Juno治療公司/Celgene/BMS的Orvacabtagene Autoleucel(Orva-cel，以前稱為JCARH125)和Janssen/Poseida治療公司的P-BCMA-101；
•
免疫調節劑：來自Celgene/BMS和Opdivo的Iberdomide(以前稱為CC-220，Cereblon E3連接酶調節劑)®(Nivolumab)；
•
Bcl-2抑制劑：Venclexta® 來自艾伯維公司(“AbbVie”)/基因泰克美國(“基因泰克”)；
•
抗CD38單克隆抗體：武田的mezagitamab(以前稱為TAK-079)；
•
雙特異性抗體：強生/揚森的teclistamab(以前稱為JNJ-64007957)，藍鳥生物/Celgene/BMS的CC-93269，安進的AMG420，Regeneron製藥公司的REGN5458和輝瑞的PF-06863135。(“輝瑞”)及
•
其他分子：IMBRUVICA® 來自Pharmacclics LLC(“Pharmacclics”)/AbbVie/Janssen的ibrutinib，來自Springworks Treateutics，Inc./Janssen的niRogacestat(以前稱為PF 3084014)，來自Pharma Mar S.A.的plitidessin，來自AB Science Group的Masitinib，來自Array Biophma Inc.的filane sib和來自Celgene的ricolinostat。

 

子宮內膜癌

子宮內膜癌的初步治療是手術、放射治療，如果適用的話，還包括紫杉烷/鉑類化療。在疾病進展時，通常使用各種化療藥物和靶向藥物。如果Selinexor被批准用於治療子宮內膜癌，將與Keytruda競爭® (Pembrolizumab)(“Keytruda”)來自默克公司，在美國和歐洲被批准為單一代理商或與Lenvima聯合使用®(由ESAI銷售的Lenvatinib)在一組復發疾病患者中使用。兩個Keytruda都®和Lenvima®其他子宮內膜癌的治療也在評估中。

用於治療子宮內膜癌患者的其他抗癌藥物正處於後期開發階段，特別是在SIENDO研究和/或復發疾病中，特別是在初步治療後使用“維持”療法，包括：

•
免疫檢查點抑制劑：來自葛蘭素史克/Tesaro，Inc.(“Tesaro”)的dostarlimab，Tecentriq® (Atezolizumab)，來自基因泰克/羅氏股份公司(“羅氏”)，Imfinzi®(杜伐單抗)，阿斯利康(“阿斯利康”)；
•
激酶抑制劑：Ofev® (9tedanib)，來自勃林格-英格爾海姆(Boehringer Inglheim)；以及
•
PARP抑制劑：林帕爾扎®(Olaparib)來自阿斯利康，Zejula® (Niraparib)來自葛蘭素史克/特薩羅和魯布拉卡® (Rucaparib)，來自克洛維斯腫瘤學。

 

骨髓纖維化

如果Selinexor被批准用於治療MF，可能面臨來自以下目前批准的Jaki療法的競爭：Jakafi®(Ruxolitinib)來自Incell公司(“Incell”)和INREBIC®(Fedratinib)來自BMS，這兩種藥物在美國和歐洲都得到了批准。

此外，還有一些處於後期開發階段的候選產品，如Jaki療法、非Jaki療法或Jaki和藥物療法的組合，如Sierra Oncology公司的moelotinib、CTI BioPharma公司的pacritinib、星座製藥公司的pelabresb、AbbVie公司的navitoclax、Geron公司的imetelstat和Incell公司的paraclisib。

 

MDS

如果被批准用於治療HMA難治性、中危或高危MDS，eltanexor將與目前市場上銷售的以下HMA或HMA組合競爭：氮胞苷、地西他濱和INQOVI。®(地西他濱和西達尿苷)，一種胞苷脱氨酶抑制劑。此外，還有一些候選產品計劃在未來幾年內與一線MDS中的HMA(主要是氮胞苷)結合使用，例如來自Gilead的抗CD47-mAb Magrolimab，Evorpacept(ALX18)，來自ALX Oncology的抗CD47融合蛋白，lemzoparlimab，來自Abbvie的另一種抗CD47的mAb，來自Abbvie的venotclax，來自Abbvie的bcl2抑制劑Magrolimab和ivosidenib也在開發中，作為復發/難治性環境下的單一療法。

 

23

目錄

DLBCL

DLBCL的最初治療通常包括多種細胞毒藥物與單抗利妥昔單抗(或生物類似物利妥昔單抗)的聯合使用。對於非老年、器官功能良好的DLBCL患者，首次復發時多采用大劑量化療聯合幹細胞移植。在過去的五年裏，美國和/或歐洲和/或世界其他地區已經批准了一些治療措施，用於治療復發或難治性DLBCL患者，這些患者以前至少接受過兩種治療和/或沒有資格接受ASCT/HSCT。治療DLBCL患者的早期治療方案的後期開發也在評估以下已獲批准的治療措施：

•
CD19導向的CAR-T療法：金利亞® (Tisagenlecleucel)由諾華公司銷售，葉斯卡塔® (Axicabtagene Ciloleucel)，由Kite Pharma，Inc.，a Gilead Company和Breyanzi銷售® (Lisocabtagene maraleucel；Liso-cel)，由BMS銷售；
•
CD79B導向的抗體-藥物結合物：Polivy®(polatuzumab vedotin-piiq)，由Genentech F.Hoffmann-La/羅氏公司銷售；以及
•
CD19導向的細胞溶解抗體：蒙朱維® (tafaitamab-cxix，以前稱為MOR208，與來那度胺聯合使用)由MorphoSys AG/Incell銷售。

其他藥物列在NCCN指南和/或歐洲醫學腫瘤學會指南中，用於在之前的一到兩種治療後使用，儘管它們尚未得到FDA的正式批准，包括：Revlimid®、伊姆布魯維察(Imbrovica)®來自Pharmacclics/Abbvie的伊布魯替尼(Ibrutinib)，以及包括吉西他濱、奧沙利鉑和苯達莫司汀在內的非專利多藥化療。

此外，一些用於治療DLBCL患者的抗癌藥物正在開發的中後期，包括：

•
免疫調節劑：凱特魯達® 和Imfinzi®阿斯利康(Durvalumab)；
•
雙特異性抗體：來自Genentech/Roche的Mosunetuzumab，來自AbbVie/Genmab A/S的epcoritamab(以前稱為GEN3013)，來自Genentech/Roche的glofitamab(以前稱為RG6026)，來自Regeneron的odronextomab(以前稱為REGN1979)，來自Xencor Inc.的plamotamab(以前稱為XmAb13676)和來自Gilead Sciences，Inc.的magrolimab；
•
抗體藥物結合物：Adcetris ADC Treateutics公司生產的LonCastuximab tesiine(以前稱為ADCT-402)®(CD30+DLBCL中的Brentuximab vedotin)來自Seagen Inc./Takeda和Naratuximab emtansine(以前稱為DeBio1562)；
•
小分子：Calquence公司Denovo Biophma LLC中的Zenzastaurin®(Acalabrutinib)，來自Acerta Pharma，LLC/阿斯利康，Venclexta®(Ventoclax)，來自AbbVie/Genentech和Brukinsa™ (扎努布魯替尼)，來自百濟神州有限公司；以及
•
單克隆抗體：來自TG治療公司的umbralisib/ublituximab。

 

銷售及市場推廣

繼2019年7月美國將XPOVIO用於治療多發性骨髓瘤以及隨後於2020年獲得FDA批准用於早期多發性骨髓瘤和DLBCL之後，我們的商業團隊一直致力於教育醫療保健提供者瞭解XPOVIO的有效性和安全性，目標是使癌症患者能夠獲得這一重要治療方法。我們正在將XPOVIO在美國商業化，我們擁有自己的專注於客户的團隊，包括銷售專家、報銷和准入支持專家以及護士聯絡員，每個人通常都擁有多年的血液學/腫瘤學經驗。我們在美國有大約70名現場員工，他們需要治療多發性骨髓瘤和DLBCL的學術和社區醫療專業人員，以及我們的報銷團隊。我們相信，我們目前的銷售隊伍規模是合適的，可以有效地接觸到我們目前運營的專業市場的目標受眾。我們當前市場產品的持續增長和未來產品的推出可能需要進一步擴大我們在美國內外的現場力量和支持組織。在可預見的未來，我們打算僅在美國開發和商業化XPOVIO和我們的候選產品，並期望依靠合作伙伴在美國以外的地區開發和商業化我們的產品。在執行我們的戰略時，我們的目標是通過在產品商業化過程中發揮積極作用或尋找與我們的願景、價值觀和價值觀相同的合作伙伴，來保持對我們產品的全球開發和商業化的監督。在執行我們的戰略時，我們的目標是通過在產品商業化過程中發揮積極作用或尋找與我們的願景、價值觀和價值觀相同的合作伙伴來保持對我們產品的全球開發和商業化的監督

我們的銷售隊伍由經驗豐富的銷售領導團隊和營銷、報銷和市場準入、市場研究和分析、商業運營、財務和人力資源方面的專業人員提供支持。我們的銷售和營銷組織使用各種藥品營銷策略來推廣XPOVIO，包括銷售電話、點對點教育、非個人化

24

目錄

宣傳和數字內容。我們聘請第三方供應商，如廣告公司、市場研究公司以及市場營銷和其他銷售支持相關服務的供應商，協助我們的商業活動。

我們的病人支持計劃，KaryForward®，致力於在我們的多發性骨髓瘤和DLBCL患者及其照顧者的XPOVIO治療過程中提供幫助和資源。凱莉·福沃德®在保險覆蓋問題和流程導航方面提供支持，並在保險流程延遲或中斷的情況下使我們的患者能夠繼續訪問XPOVIO。我們還提供共付卡，為符合條件的商業患者提供保險，每張處方只需5美元就可以獲得他們的處方。此外，卡里·福沃德(KaryForward)® 該計劃幫助沒有保險或缺乏保險的符合條件的患者能夠通過我們的患者援助計劃獲得XPOVIO治療。在我們的KaryForward下®根據XPOVIO計劃，患者會被指派一名專職護士病例經理，作為聯繫人幫助患者及其照顧者駕馭整個治療過程，包括解釋處方説明、提供心理支持和有關XPOVIO的額外非臨牀教育、強調服用XPOVIO時的期望以及提供轉介以獲得額外的第三方支持，例如交通協助。

 

製造業

我們不擁有或經營，也沒有計劃為我們的產品或候選產品建立任何製造設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造商生產我們的產品和候選產品，用於我們的商業和臨牀用途。

我們與第三方合同製造商簽訂了長期供應協議，為Selinexor生產該藥品的臨牀和商業供應，並在採購訂單的基礎上為我們的其他化合物獲得所有其他供應或材料。目前，我們依賴單一來源的供應商來滿足我們的活性藥物成分和藥品生產要求。

Selinexor和Eltanexor是小分子，由容易獲得的原料以可靠和可重複的合成工藝生產。Selinexor和Eltanexor的化學和配方工藝是為滿足我們的大規模製造需求而開發的，在製造過程中不需要特殊的設備。我們在整個供應鏈中保持足夠的庫存水平，以超過我們對XPOVIO的兩年預測，以將供應中斷的風險降至最低。

為了支持我們的產品和候選產品的商業化和開發，我們開發了一個完全集成的製造支持系統，包括科學監督、質量保證、質量控制、監管事務和庫存控制政策和程序。這些支持系統旨在使我們的產品保持高標準的質量。我們打算在可預見的未來繼續外包我們產品的製造和分銷，我們相信這一製造戰略將使我們能夠將更多的財政資源用於我們的產品和候選產品的商業化和開發。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、審批後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後對適用的法律法規和其他監管機構的遵守，都需要花費大量的時間和財力。適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

美國對藥品的審查和批准。

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時候，如果申請人和/或贊助商未能遵守fda和其他適用法律的適用要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括fda拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信和其他類型的信、產品召回、產品扣押、全部或部分。

25

目錄

暫停生產或分銷，禁令，罰款，拒絕政府合同，恢復原狀，返還利潤，或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

FDA必須批准我們的治療適應症候選產品，然後才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

•
按照FDA的“良好實驗室規範”(“GLP”)規定完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究；
•
設計臨牀方案並向FDA提交IND，該方案必須在人體臨牀試驗開始前生效；
•
在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)批准；
•
根據GCP進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定建議藥物產品對每個適應症的安全性和有效性；
•
編制一份保密協議並提交給美國食品藥品監督管理局(FDA)；
•
在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA顧問委員會對產品進行審查；
•
令人滿意地完成FDA對生產產品或其組件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，以評估是否符合當前的良好製造規範(“cGMP”)要求，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；
•
令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的審計，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；
•
支付使用費並確保FDA批准NDA；以及
•
遵守任何批准後的要求，包括風險評估和緩解策略(“REMS”)和FDA要求的批准後研究。

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和處方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估該藥物的安全性和活性，以便在人體上進行初步試驗，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如生殖AEs和致癌性的動物試驗，可能會繼續進行。

此外，公司通常還必須開發有關研究產品的化學和物理特性的附加信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

IND和IRB流程

IND是美國食品藥品監督管理局(FDCA)的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人體。IND必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議或生物製品許可證申請(“BLA”)的候選產品之前得到保護。為了支持IND的申請，申請者必須提交每個臨牀試驗的方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何

26

目錄

臨牀試驗之前尚未解決的問題可能會繼續進行。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分可能不會繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商可能會繼續進行臨牀調查之後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息，糾正先前引用的不足之處，或以其他方式滿足FDA的要求，繼續或重新開始調查。偶爾，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀擱置。

贊助商可以選擇，但不是必須的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，2008年4月28日，FDA修訂了關於接受不是在IND申請下進行的外國臨牀研究的規定，以支持IND或NDA。最終規則規定，此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會的審查和批准，以及受試者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保參加非IND外國臨牀研究的人體受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國學習的方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND要求外，代表每個參與臨牀試驗的機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由數據和安全監測委員會(Data And Safety Monitoring Board)監督，該委員會是由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組。該小組根據只有小組維護的對研究中可用數據的訪問權限，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。如果確定參與者或患者暴露在不可接受的健康風險中，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

 

報告臨牀試驗結果

根據“公共衞生服務法”(“PHSA”)，某些受FDA監管的產品(包括處方藥和生物製品)的臨牀試驗贊助商必須在由美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有責任在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

具體地説，PHSA授權衞生與公眾服務部部長向未按要求提交臨牀試驗信息的責任方發出不遵守規定的通知。然而，責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。根據FDCA的規定，未能按照要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是一種被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達1萬美元的民事罰款。除了民事罰款外，違規行為還可能導致其他監管行動，如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管FDA歷來沒有強制執行這些報告要求，因為衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施文件方面拖延了很長時間

27

目錄

根據這些規定，這些規定現在已經發布，FDA確實在2021年4月向製造商發出了第一份不遵守規定的通知。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用IND產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究藥物的機會。FDA的規定允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在急診和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在考慮為治療一名患者或一組患者而申請擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在以下所有標準都適用的情況下確定是否合適：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持該產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害該產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其研究產品提供給更多人使用；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法案》(以下簡稱《治癒法》)中對FDCA的修正案的要求，如果贊助商有關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大訪問請求的政策，它必須將該政策公之於眾。贊助商被要求在所涵蓋的研究產品的第二階段或第三階段研究啟動較早時，或在研究產品獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以使用某些已經完成I期臨牀試驗並正在接受調查以獲得FDA批准的IND產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權利法案》，藥品製造商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者，但製造商必須制定一項內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意書。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常分四個連續階段進行，這四個階段可能會重疊，也可能會合並：

第一階段：該藥物最初被引入少量健康的人體受試者或患有目標疾病(如癌症)或疾病的患者，並對安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。

第二階段：該藥物用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。

第三階段：該藥物在良好控制的臨牀試驗中，通常在地理上分散的臨牀試驗地點，對更多的患者人羣進行管理，以產生足夠的數據，以統計評估該產品的有效性和安全性供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，指的是提出FDA或其他相關監管機構將用來決定是否批准一種藥物的數據的研究。

28

目錄

第四階段：在最初的市場批准之後，可以進行批准後的研究。這些研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。

 

臨牀試驗可以結合多個階段的要素，FDA通常需要多個階段3試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在將方案和數據提交給FDA並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，它被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未得到滿足的醫療需求領域，它們可能是2期試驗。

為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並自那時以來定期更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商列出了一些考慮因素，包括要求在臨牀研究報告(或作為單獨的文件)中包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究的任何干擾；按唯一的受試者標識符和研究地點列出所有受新冠肺炎相關研究幹擾影響的研究參與者的名單，並描述個人參與情況是如何改變的；以及解決實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果的影響等的分析和相應討論。FDA已經表示，隨着公共衞生突發事件的發展，它將繼續向贊助商、臨牀研究人員和研究機構提供任何必要的指導。

 

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。 詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的AEs，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；與方案或研究人員手冊中列出的測試結果相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生率的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)以及NDA或BLA提交之前(NDA前或BLA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間開會。贊助商和FDA之間有四種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA/BLA前會議，以及EOP2會議等階段結束會議。C類會議是除A類或B類會議以外的任何關於產品開發和審查的會議，包括例如促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標誌物以前從未被用作建議使用的上下文中的產品批准的主要依據。

這些會議為贊助商提供了一個機會，讓他們與FDA分享迄今為止收集到的數據的信息，並讓FDA為下一階段的開發提供建議。例如，在EOP2上，贊助商可以討論其第二階段臨牀結果，並提交其認為將支持新產品批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。這樣的會議可以親自進行，通過電話會議/視頻會議或書面答覆，只有反映贊助商向FDA提出的問題和該機構的答覆的會議記錄。FDA表示，其在會議紀要和建議函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受該等建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

 

製造和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定候選產品的商業批量生產過程。製造過程必須能夠

29

目錄

始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合cGMP。CGMP規定包括與人員組織、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記他們的工廠，並接受FDA的定期突擊檢查，看他們是否符合cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些場所被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。拖延、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被視為摻假。對已批准產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

 

兒科研究

根據“兒科研究公平法”(“PREA”)，申請和某些類型的應用補充劑必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA同意的情況下提交一份初步的兒科研究計劃(“PSP”)。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或全部或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現該產品或治療候選藥物在兒科試驗完成之前已經準備好在成人身上批准使用，或者在兒科試驗開始之前需要收集額外的安全性或有效性數據。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，原因是兒科人羣中的疾病患病率較低。

快車道、突破性治療、優先審查和再生性先進治療指定

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定和再生高級治療指定。這些加速項目都沒有改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對快速通道產品申請部分的審查。這是一次滾動

30

目錄

如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行審查。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟有效地設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對這類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

最後，隨着2016年12月治療法案的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法(如《治療法》所定義)，並且初步臨牀證據表明該藥物有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性療法可獲得的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的藥物，該藥物在確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響的基礎上，為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(“IMM”)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，考慮到該疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，FDA也可批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記物，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身並不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有依據得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處的結論。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，一名候選藥物在這一點上獲得了批准

31

目錄

Basis必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物撤出市場。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

 

接受及檢討新發展區

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將該產品候選用於一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠確定藥物產品的安全性和有效性。根據處方藥使用費法案(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2022財年的申請費約為310萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需繳納年度計劃費，目前每種合格處方藥的年費超過369,000美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如為了保護公眾健康需要豁免，如果費用會對創新構成重大障礙，或者申請人是一家小企業，提交其第一份人類治療申請進行審查。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的條例規定，FDA“在收到所有相關信息和數據之前，不應考慮已提交的申請”。如果FDA確定申請不符合此標準，它將向申請人發出拒絕提交(“RTF”)決定。通常，RTF的基礎是行政不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學不完整，如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查該申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下同意的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對新分子實體標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，FDA有六個月的時間完成對標準申請的初步審查。在PDUFA的框架下，FDA有十個月的時間來完成對新分子實體的標準申請的初步審查。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在審查申請的過程中，FDA通常會向申請人提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行審批前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其僱員和第三方承辦商遵守cGMP和GCP，申請人可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可能會將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請，以及在什麼條件下批准該申請。通常，諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，其中包括臨牀醫生和其他科學專家，他們審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會對數據的解釋可能與贊助商對相同數據的解釋不同。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。

32

目錄

如果FDA確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用，FDA也可能要求提交REMS。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，例如受限分配方法、患者登記表或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求，以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

 

有關新發展區的決定

FDA對申請者進行審查，以確定產品是否安全，以及是否對其預期用途有效，後者是基於大量證據做出的。根據美國食品藥品監督管理局對“實質性證據”的定義是：“由經過科學培訓和經驗認證的專家進行充分和嚴格控制的調查(包括臨牀調查)以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，根據產品在標籤或建議標籤中規定、推薦或建議的使用條件，該產品將具有其聲稱或所表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，要確定新產品的有效性，至少需要進行兩次充分的、受控良好的臨牀調查。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單個試驗可能滿足這一標準。這一方法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]如果根據相關科學確定一項充分和控制良好的臨牀調查和確證證據(在調查之前或之後獲得)的數據足以證明有效性，FDA可能會認為這些數據和證據構成實質性證據。“對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分的、控制良好的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它還沒有最終敲定這一指導方針。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及生產設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發出完整的回覆信(CRL)或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由NDA中關於該產品的安全性和有效性的大量證據提供信息的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重程度以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定的風險。與這項評估相關的是，FDA審查小組將把所有單項審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。然後審查小組發佈一份建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表示申請的審核週期已結束，將不會以目前的形式批准該申請。CRL通常列出提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵3期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放CRL，申請人將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准申請人額外延長六個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA已經採取的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗(包括第4階段臨牀試驗)以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據上市後試驗或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，某些類型的更改

33

目錄

批准的產品，如增加新的適應症，製造變化和額外的標籤聲明，需要進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的確保創新法案，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，總結其批准新藥的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

 

審批後要求

根據FDA的批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，對任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州政府機構登記他們的機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以檢查其是否符合cGMP要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良反應，或生產工藝問題，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

•
限制產品的銷售或製造、產品完全退出市場或產品召回；
•
對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告函或擱置；
•
FDA拒絕批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充物，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•
扣押、扣留產品或者拒絕允許產品進出口的；
•
禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，該法規還包括直接面向消費者的廣告的標準和法規、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動。關於藥物安全性或有效性的宣傳聲明在藥物獲得批准之前是被禁止的。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。

在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥品標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。在非常具體、狹隘的條件下，製造商可以從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。如果一家公司被發現推廣標籤外使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或

34

目錄

分銷藥品。聯邦政府已經對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。“處方藥營銷法”(“PDMA”)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準，並對藥品樣品的分配進行監管的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制處方藥產品樣本的分發，並要求確保分發中的責任。美國國會最近頒佈了“藥品供應鏈安全法案”(“DSCSA”)，對FDCA進行了重大修訂，包括用更全面的法定計劃取代了PDMA中關於處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送的統一國家標準，並首次要求第三方物流提供商；它還規定了在許可和處方藥可追溯性領域的某些州法律的優先購買權。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含對擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准另一種類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分地依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於藥物的非興奮劑機構，而該藥物為證明該藥物是否安全和有效而進行的調查，以及申請人賴以批准申請的調查，“並非由申請人或為申請人進行，而申請人亦沒有從進行調查的人或為其進行調查的人取得轉介或使用的權利”，則條例第505(B)(2)條適用於該藥物的非興奮劑機構。

第505(B)(2)條授權FDA根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一條替代的、可能更快捷的途徑。如果第505(B)(2)條的申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是合適的，申請人就可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分參考產品已獲批准的標籤適應症，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症的候選新藥。

仿製藥與監管排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA之前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(“ANDA”)。為支持這類申請，仿製藥製造商可依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有“生物等效性”。根據該法規，如果“仿製藥的吸收速率和吸收程度與上市藥物的吸收速率和吸收程度沒有顯著差異”，則仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。臨牀醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和眾多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據Hatch-Waxman法案，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學物質(“NCE”)的新藥提供了為期五年的非專利數據獨佔權。就本條款而言，fda一貫採取的立場是

35

目錄

NCE是一種不含任何活性部分的藥物，此前FDA在任何其他NDA中都批准了NCE。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE獨家專利已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四段證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准四年後提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果新的臨牀研究的法定要求得到滿足，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年獨家經營權的裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久做出關於數據獨家獎勵的決定。

FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八個月內審查一種藥物申請，該藥物在橙皮書中列出的批准藥物不超過三種，不再受任何專利或監管排他性保護，或在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查競爭對手的仿製藥或仿製藥競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括申請人的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙皮書上發表。隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈，FDA對患者名單的管理規定基本上被寫入了法律。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙子手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的涉及使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙皮書中為批准的產品列出的任何專利，證明的程度與ANDA申請人相同。

具體地説，申請人必須就每項專利證明：

•
未提交所需專利資料的；
•
上市專利已經過期；
•
所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；
•
所列專利無效、不可強制執行或不受新產品侵犯。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人未對所列專利提出異議或表明其不尋求專利使用方法的批准，則ANDA申請將在要求參考產品的所有所列專利均已過期之前不會獲得批准(涉及ANDA申請人未在尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙皮書中為批准的產品列出的任何專利，證明的程度與ANDA申請人相同。因此，對第505(B)(2)條保密協議的批准可以被擱置，直到要求參考產品的所有列出的專利都已過期，直到列在列表中的任何非專利獨佔性，例如獲得NCE批准的獨佔性

36

目錄

被引用產品的橙色手冊已經過期，如果是第四款認證和隨後的專利侵權訴訟，在較早的30個月之前，訴訟或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決達成和解。

 

孤兒藥物名稱和排他性

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，根據法律規定，罕見疾病或疾病的定義是在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從該產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本。在美國，罕見疾病或疾病的定義是指在美國影響不到20萬人或超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從該產品在美國的銷售中收回開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品獲得批准之日起七年內獲得税收抵免和潛在的市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在申請批准該產品上市之前的任何時候提出。當一種產品根據可接受的保密要求從FDA孤兒產品開發辦公室獲得孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和審批過程。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或者為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品與已經批准的孤兒藥物在其他方面是相同的產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種批准的產品，則該產品的發起人可以為隨後的產品尋求並獲得孤兒藥物名稱，以治療相同的罕見疾病或疾病。多個贊助商可以獲得同一產品的孤兒藥物指定，用於相同的罕見疾病或疾病，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的選定適應症或使用，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一疾病或狀況的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得獨家經營權。

市場專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於指定用於治療該產品的疾病或狀況。在某些情況下，孤兒藥物專營權不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物專營權的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據前總統特朗普於2020年12月27日簽署的綜合立法，要求產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前還不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。

 

兒科排他性

兒科專營權在美國是一種非專利營銷專有權，如果授予，可以額外附加6個月的專有權。對於藥品，6個月的專有權可能附加在任何現有專利或監管專有權的期限內，包括根據FDCA的Hatch-Waxman條款提供的孤兒專有性和監管專有性。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。兒科專營權的條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新產品有關的信息可能對該人羣的健康產生益處，FDA提出兒科臨牀試驗的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的臨牀試驗。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA的書面請求，則可以授予這六個月的排他性

37

目錄

這樣的數據。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專有期或專利期延長6個月。雖然這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

 

專利期的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許對在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期進行長達五年的專利恢復。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延長。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期延長或恢復的申請。我們不能保證與我們的任何候選產品相關的任何美國專利的任何專利期延長，以及(如果獲得)延長專利期的持續時間。

 

醫療保健合規性

在美國，生物製藥製造商及其產品在聯邦和州一級受到廣泛的監管，例如旨在防止醫療保健行業欺詐和濫用的法律。醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户之間的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫療保健提供者付款的報告以及患者隱私法律法規和其他醫療保健法律法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規(包括僅當我們有上市產品時才適用的某些法律和法規)的限制，包括以下內容：

•
聯邦虛假聲明、虛假聲明和民事罰款法律，除其他事項外，禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假聲明以支付政府資金，或故意做出虛假聲明或導致虛假聲明以獲得虛假索賠的支付，以及禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假聲明以獲得支付虛假索賠的法律，以及禁止任何人故意提交或導致提交虛假聲明以支付虛假索賠的法律；
•
聯邦醫療計劃反回扣法，除其他事項外，禁止任何人直接或間接提供、索取、接受或提供報酬，以誘使個人轉介或購買或訂購根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃可支付的商品或服務；
•
1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法案(“HIPAA”)，除了適用於醫療保健提供者和其他實體的隱私保護外，還禁止執行欺詐任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃；
•
聯邦法律要求製藥商向政府報告某些計算出的產品價格，或者向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為政府醫療保健計劃下的報銷條件；
•
聯邦公開支付(或聯邦“陽光”法)，要求製藥和醫療器械公司監控與某些醫療保健提供者的某些財務互動，並向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(“CMS”)報告，以便重新向公眾披露，以及某些醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•
聯邦消費者保護法和不正當競爭法，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管；
•
類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假申報法；州法律要求製藥公司遵守特定的合規標準，限制製藥公司與醫療保健提供者之間的財務互動，或要求製藥公司報告與向醫療保健提供者付款或營銷支出有關的信息；以及關於隱私、安全和在某些情況下違反健康信息的州法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規努力複雜化；以及

38

目錄

•
禁止賄賂和腐敗的法律法規，如“反海外腐敗法”(FCPA)，其中包括禁止美國公司及其員工和代理人直接或間接向外國政府官員、國際公共組織或外國政府所有或附屬實體的僱員、外國公職候選人、外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西，這些法律法規禁止美國公司及其僱員或代理人直接或間接地向外國政府官員、國際公共組織或外國政府所有或附屬實體的僱員、外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。

違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助。確保合規性既耗時又昂貴。歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及監管個人信息隱私和安全的法律。

 

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製品的定價、限制醫療產品的覆蓋範圍和報銷以及美國醫療保健系統的其他變化的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經2010年“醫療保健和教育協調法案”(Health Care And Education Conciliation Act)(統稱為“PPACA”)修訂，其中包括對政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式進行修改。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的醫療保險總額減少高達2%，從2013年4月開始生效，並將持續到2031年。根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案以及隨後的立法，這些醫療保險自動減支已經暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着前總統特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》(簡稱《TCJA》)的頒佈，國會廢除了《個人授權》。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，PPACA的剩餘條款也是無效的。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。關於PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與COVID 19相關的併發症；根據醫療補助和PPACA的示威和豁免，可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加醫療補助和PPACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的負擔能力(包括對受撫養人的負擔能力)的政策。

 

藥品價格

處方藥的價格在美國也一直是相當大的討論主題。最近美國國會進行了幾次調查，並提議和頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)下的藥品成本。2020年，前總統特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入

39

目錄

規章制度。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險(Medicare)對某些醫生管理的藥品的B部分支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這一規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(“SIP”)，以將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥品，目的是制定SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

2021年7月9日，拜登總統簽署了14063號行政令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題.”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統更負擔得起和更公平的藥品價格；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥的市場變革，並提高透明度，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

 

聯邦和州數據隱私法

根據HIPAA，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者標識符的標準化。經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”及其條例(包括2013年1月25日公佈的總括最終規則)修訂的HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時規定了某些義務。除聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的機密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律法規。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了被稱為美國第一部“類似GDPR”的法律，即“加州消費者隱私法”(CCPA)，它為消費者創造了新的個人隱私權(該詞在法律中有廣泛的定義)，並對處理消費者個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。

40

目錄

家庭。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(“CPRA”)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於它是如何解釋的，並體現了我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍很窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要構建和維護強大而安全的系統以符合多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司無法完全遵守其中一個或多個要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或任何其他適用於我們的法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們不利)。只要我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

美國獸藥的審查和批准

除了尋求批准我們用於人類的候選產品外，我們還可能尋求某些獸醫應用候選產品的批准。與人類新藥產品一樣，新的動物藥物在獲得FDA批准為安全有效之前，不得在美國上市。動物新藥的審批要求和階段與人類新藥的要求和階段類似。具體地説，FDA的獸醫中心(CVM)負責根據申請人提交的新動物藥物申請(NADA)來決定是否應批准一種新的獸藥產品。NADA必須包含動物藥物安全性和有效性的實質性證據，以及證明該產品將按照適用的cGMP和GLP實踐進行生產和研究的數據和控制措施。

41

目錄

要開始這一過程，申請者必須向CVM提交一份新的動物藥物研究申請。申請者將與雲服務器召開開發前會議，就提供滿足NADA要求所需數據的計劃達成總體一致。在這種情況下，申請人在進行必要的研究之前，必須將關鍵協議提交雲服務器進行審查和同意。申請人將收集有關安全、功效和化學、製造和控制(CMC)的數據，並將其提交CVM進行審查，具體如下：

 

安全：

安全性研究和研究方案的設計和審查在研究開始之前完成，以幫助確保生成的數據符合FDA的要求。這些研究是在嚴格的質量控制下進行的，包括GLP，以確保數據的完整性。它們旨在清楚地定義安全邊際，識別任何潛在的安全問題，並確定產品的安全劑量。然後在關鍵的現場療效研究中對該劑量及其有效性進行評估，該產品在打算使用該產品的動物患者羣體中進行研究。

功效：

早期的試點研究可以在實驗室的貓或狗身上進行，以確定每種產品的有效性和劑量範圍。當確定有效劑量後，在開始研究之前制定在真實世界條件下測試產品的研究方案。關鍵的現場藥效研究方案在研究開始之前提交以供審查和同意，以幫助確保生成的數據將滿足要求。這項研究必須與打算商業化的產品配方一起進行，並且是一項多點、隨機、對照研究，通常採用安慰劑對照。

CMC：

為了確保新的動物藥物產品能夠始終如一地生產，FDA將要求申請者提供有效成分製造過程的文件，以及適用於該過程的控制措施，以確保有效成分和最終商業產品的配方符合某些標準，包括純度和穩定性。在產品獲得批准後，申請人將被要求在對這些程序或生產現場進行任何更改之前與FDA進行溝通。活性成分和商業配方都必須在實行cGMP的設施中生產。

 

一旦提交併審查了每個技術部分(安全性、有效性和CMC)的所有數據，CVM將在每個部分審查完成時出具技術部分完成書。當這三封信發出後，申請人將編寫一份信息自由摘要草案、建議的標籤和所有其他相關信息，並將這些作為行政NADA提交CVM審查。一般來説，如果提交的NADA沒有不足之處，NADA將在提交行政NADA後的四到六個月內發放。這項審查將根據“動物藥物使用費法案”中規定的時間表進行。FDA批准NADA的依據記錄在“信息自由摘要”(Freedom Of Information Summary)中。法律要求對產品進行審批後的監控，並向雲服務器的監督合規組提供報告。產品質量缺陷、不良後果或意外結果的報告也必須按照相關監管要求出具。

 

歐盟對藥品的審查和批准

 

除了美國的法規外，我們還將遵守有關我們產品在美國境外的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規。無論我們的候選產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如27個成員國的歐盟)的可比監管機構的批准，然後才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

 

除歐盟/歐洲經濟區(“EEA”)適用統一的藥品監管規則外，臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批流程和要求在國家和司法管轄區之間差別很大，可能涉及額外的測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能不同於獲得FDA批准所需的時間，甚至可能比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准不能確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管流程產生負面影響。

 

臨牀試驗批准

 

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得將要進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。

42

目錄

指揮。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有IMPD(通用技術文件)，其中包括2001/20/EC指令、2005/28/EC指令規定的支持信息，以及相關的歐盟成員國實施國家規定，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的國家主管部門和成員國道德委員會報告。

 

2014年4月，通過了新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號(“臨牀試驗條例”)。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該規定的主要特點包括：簡化了通過單一入口點--“歐盟門户”--的申請程序；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

 

新法規計劃於2022年1月31日生效，此前歐盟委員會(European Commission)於2020年年中通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統的全部功能。“臨牀試驗條例”將在所有歐盟成員國開始實施，廢除目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受到當前適用條款的約束，直到新的臨牀試驗條例於2022年1月底生效。根據過渡性規定，如果一項臨牀試驗自“臨牀試驗規例”生效之日起持續超過3年，“臨牀試驗規例”屆時將開始適用於該臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

藥品審批程序

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有一份研究用藥品檔案(“IMPD”)，其中包含歐洲臨牀試驗指令和成員國相應的國家法律規定的支持信息，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

要在歐盟監管體系下獲得產品的上市批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交MAA。集中程序規定由歐盟授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定的產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥物的產品、先進治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理對患者有利的產品，集中處理可以是可選的。

根據中央程序，環境管理協會轄下的人用藥物委員會(下稱“委員會”)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，當申請人須提供補充資料或書面或口頭解釋以迴應CHMP的問題時，評估MAA的最長時限為210天(不包括計時器)。在特殊情況下，當一種醫藥產品從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，具有重大意義時，CHMP可能會給予加速評估。在這種情況下，EMA確保在150天內給出CHMP的意見。

 

希望在歐盟各成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國批准由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)執行的申請評估。根據這一程序，申請人根據相同的檔案提交申請。

43

目錄

以及相關材料，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案，分發給參考成員國和有關成員國。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料之日起90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

如果成員國以公共衞生潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，最終可能提交歐共體，歐共體的決定對所有成員國都具有約束力。

在此框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款申請批准混合醫藥產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前試驗和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥的嚴格定義，或者生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或者仿製藥的活性物質、治療適應症、強度、藥劑形式或給藥途徑與參考藥物相比發生變化時，此類申請是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件中要求的數據含量標準。

當參考產品通過集中式程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入該程序。如果參比產品是通過分散程序授權的，如果申請人證明該醫藥產品構成了一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可以接受混合申請，以供在集中程序下審議。

 

兒科研究

在歐盟獲得營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了特定產品的豁免、類別豁免或延期。(EC)第1901/2006號條例(稱為“兒科條例”)規定了所有營銷授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(下稱“PDCO”)可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可以給予豁免：(A)該產品很可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處，因此不需要或不適合在兒童中開發一種藥物。(C)由於以下原因，該產品在兒童人羣中的開發可能無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

素數名稱

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥物(PRIME)計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的具有重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商獲得了許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MAA評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於整體發展和監管戰略的指導。

授權期和續約期

營銷授權原則上有效期為五年，在EMA或授權成員國主管當局重新評估風險-收益平衡的基礎上，營銷授權可以在五年後續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續訂，營銷授權的有效期為無限量

44

目錄

除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由，決定再延長一次五年。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的營銷授權持有人和製造商在獲得製造和營銷授權之前和之後都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管部門的全面監管。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性有許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

 

在歐盟，批准產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與臨牀醫生互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要(“SmPC”)。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

 

數據和市場獨佔性

 

在歐盟，NCE在市場授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權和另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了一種或多種新的治療適應症的授權，而這些適應症在授權前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學物質，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

 

孤兒藥物名稱和排他性

 

在歐盟，指定孤兒醫療產品的標準原則上與美國相似。根據(EC)141/2000號法規第3條，如果一種醫療產品用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)當提出申請時，該疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，則該產品可被指定為孤兒。(B)根據(EC)第141/2000號法規的第3條，如果一種醫療產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，則該產品將不會產生足夠的回報，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報。在歐盟授權銷售的此類疾病的預防或治療，或者如果存在此類方法，則該產品將對受該疾病影響的人有重大益處。在條例(EC)847/2000中，“顯著受益”一詞被定義為臨牀上相關的優勢或對患者護理的重大貢獻。

 

孤兒藥品有資格獲得減費或免費等財政獎勵，並在獲得營銷授權後，有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔權。在這十年的市場獨佔期內，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局不能接受同一適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。類似醫藥產品被定義為含有與授權孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。孤兒指定申請必須在申請上市許可之前提交。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

 

45

目錄

如果在第五年結束時確定產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場獨佔性是合理的，那麼歐盟的十年市場獨佔權可能會減少到六年。此外，在下列情況下，可以隨時批准同一適應症的類似產品上市：(1)第二申請人可以證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。

 

兒科排他性

 

如果申請人在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長SPC的期限獲得額外6個月的合格專利保護，或者由營銷授權持有人選擇將監管市場獨佔權從10年延長至11年。

 

專利期延長

 

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求類似於美國的規則和要求。SPC可以將專利的有效期在原定到期日之後延長最多五年，並可以為一種藥物提供最長15年的市場獨家經營權。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可能會再延長6個月。雖然SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

 

批准產品的報銷和定價決定

 

在歐盟，各國的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了報銷價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的健康技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家醫療保險系統提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品的折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。醫療費用特別是處方藥的下行壓力越來越大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即歐盟成員國低價和高價之間的套利, 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，都會允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。

 

一般資料保障規例

 

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。關於位於歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，均受2018年5月25日生效的GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理這些數據之前，必須徵得與敏感個人數據相關的個人的同意。該條例對處理屬於該條例範圍內的個人資料的公司施加的責任，包括向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障個人資料的保安和保密性、委任資料保護主任、就違反資料事項作出通知，以及在聘用第三者處理器時採取若干措施。

 

46

目錄

GDPR還對向歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能高達2000萬歐元或每年4%的罰款全球收入，以較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護框架(EU-U.S.Privacy Shield Framework)無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。歐盟法院的裁決還質疑了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據轉移方式-標準合同條款-的長期可行性。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

 

英國退歐與英國的監管框架

 

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就《貿易與合作協定》(以下簡稱《協定》)中的新夥伴關係達成一致，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫藥產品等保健品在內的商品貿易沒有關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管大不列顛(根據國內法包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士)的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依據“2012年人類藥品條例”(SI 2012/1916)(經修訂)(下稱“HMR”)作為藥品監管的基礎。HMR已將在英國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

 

人力資本

 

我們相信，我們業務的成功從根本上要歸功於我們最大的資產--我們的員工。為此，我們已投入大量資源，以吸引、挽留和發展人才，以及促進和維持工作人口的多元化。為了支持這些目標，我們的人力資源計劃反映了我們對核心價值觀(創新、勇氣、緊迫感、彈性和能源)的承諾，旨在優先考慮員工的福祉，支持他們的職業目標，提供有競爭力的工資和福利，並通過努力使工作場所更令人滿意、更具吸引力和包容性來提升我們的文化。

 

為了吸引、留住和獎勵我們的員工，我們提供有競爭力的薪酬和福利計劃，旨在支持我們員工及其家人的財務、身體和情感健康。我們目前為所有新員工提供公司股權，並作為與年度績效考核和定期持續表彰獎勵相關的獎勵獎勵給所有員工。我們的股權和現金激勵計劃旨在通過激勵我們的員工盡力而為，實現我們和他們的目標，來增加股東價值和公司的成功。此外，我們的許多員工通過參與我們的員工股票購買計劃成為公司的股東，該計劃通過在遞延納税的基礎上提供股票所有權，使我們員工的利益與我們的股東保持一致。我們還為我們的Section401(K)退休儲蓄計劃提供高達4%的員工繳費(最高為基本工資的5%)匹配。

 

我們努力為員工提供安全和健康的工作環境，並相信員工的整體健康、安全和健康對我們的長期成功和我們作為一家企業的成長至關重要。因此，我們為我們的員工及其家人提供各種創新、靈活和便捷的健康和健康計劃，包括提供保護和保障的福利，以便他們能夠安心應對可能需要一段時間離開工作或影響其財務狀況的事件。我們的全職員工都有資格參加我們的健康、視力、牙科、人壽和長期殘疾保險計劃。為了鼓勵員工跟上日常醫療的步伐並參與我們的健康計劃，我們為參與計劃的員工設立了健康報銷賬户，並幫助員工支付税前醫療費用，我們還為員工提供靈活的支出賬户。我們在美國以外的員工獲得有競爭力的薪酬和福利，這些薪酬和福利定期進行基準，以確保市場規範並反映我們的標準。全球所有員工都可以享受免費的虛擬健身計劃、心理和情緒健康支持服務，以及幫助在職父母照看孩子和輔導的支持計劃。這一好處還延伸到我們多樣化的全球團隊面臨的老年人護理、寵物護理和其他需求。

 

47

目錄

重要的是，自新冠肺炎疫情爆發以來，我們在我們所有的設施和地點實施並繼續改進適當的安全措施，包括社會距離協議，鼓勵員工在家工作，暫停非必要的工作旅行，經常為我們的工作空間消毒，併為在我們設施中實際存在的員工提供適當的個人防護裝備。2021年10月，我們開始要求所有員工全面接種疫苗，但醫療和宗教豁免有限。我們預計將繼續實施適當的安全措施，直到新冠肺炎疫情得到控制，我們可能會根據政府當局的要求或建議，或者我們認為符合我們員工、客户、合作伙伴和供應商的最佳利益的情況，採取進一步行動。

 

我們鼓勵和支持員工的成長和發展，並在可能的情況下，尋求通過晉升、從組織內部調動和通過我們的員工推薦流程來填補職位空缺。通過與員工進行持續的績效和發展對話、培訓計劃、定製的企業培訓活動和研討會以及其他培訓活動，鼓勵員工參加與其工作職責相關的培訓活動，從而促進持續學習和職業發展。所有級別的員工，包括“新興領導者”、現任經理和高管級別的員工，都有機會參加正式的學習和發展計劃，這為我們表現最好的員工提供了一條至關重要的成長道路和連續性。

此外，我們堅信多樣性是成功的關鍵驅動力。我們努力將具有不同背景、技能和文化的員工聚集在一起，並鼓勵我們所有的員工保持一個尊重我們差異的工作環境。我們實施了全公司範圍的多元化計劃，以支持更多的意識和理解我們期望員工的行為，例如我們的多元化對話計劃，該計劃為我們的員工提供歸屬感、心理安全感和更強的社區感。我們與當地和全國性組織合作，支持在生物技術行業獲得更多樣化的勞動力，我們還與當地大學建立了關鍵的工作關係，隨着我們擴大我們成功的年度實習計劃，這些大學的大多數學生被確定為少數羣體。

截至2022年2月22日，我們擁有442名員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們也沒有經歷過停工。我們相信與員工的關係很好。

企業責任

我們高度致力於環境、社會和公司治理(“ESG”)的政策和實踐，積極影響我們的社會，保持和培育良好的公司治理。通過專注於這樣的ESG政策和實踐，我們相信我們可以在我們的社區中影響到有意義和積極的變化，並保持我們開放、合作的企業文化。2021年，我們最引以為豪的一些舉措包括通過捐贈關鍵的個人防護設備，繼續支持地方和國家學校、慈善組織和患者權益倡導團體。這包括口罩、手套、消毒劑等，以幫助因工作和社會因素而無法保持偏遠的人羣。鑑於新冠肺炎正在流行，我們能夠將曾經的本地實習計劃轉變為全國性的虛擬計劃，其中包括來自服務不足的社區和人口多元化的學校的學生，並與慈善組織合作，在第一代大學生中發現冉冉升起的新星。我們還使我們的員工能夠通過慈善活動(如散步、比賽和其他面向個人和家庭的活動)影響變化。這使我們的員工能夠在他們工作和生活的地方支持對他們很重要的事業，並與我們的使命、目標和願景保持一致。

我們的ESG報告描述了我們對ESG計劃的方法，可在我們的網站上找到，網址是：https://investors.karyopharm.com/corporate-sustainability.我們ESG報告中的信息未通過引用併入本10-K表格中。我們期待着在2022年及以後繼續致力於回饋當地社區。

有關我們高管的信息

下表列出了截至2022年2月22日我們高管的姓名、年齡和職位：

 

48

目錄

名字

 

年齡

 

職位

理查德·保爾森(Richard Paulson)，M.B.A.

 

54

 

總裁兼首席執行官

Sohanya Cheng，M.B.A.

 

39

 

執行副總裁兼首席商務官

Ran Frenkel，RPh.

 

53

 

執行副總裁兼首席開發官

邁克爾·馬諾，J.D.

 

45

 

高級副總裁、總法律顧問兼祕書

邁克爾·梅森，C.P.A.，M.B.A.

 

47

 

執行副總裁、首席財務官兼財務主管

斯蒂芬·米切納，製藥公司。D。

 

43

 

高級副總裁兼首席商務官

莎倫·沙查姆。博士，工商管理碩士。

 

51

 

首席科學官

 

理查德·保爾森(Richard Paulson)，M.B.A.。保爾森先生自2021年5月以來一直擔任我們的總裁兼首席執行官，並自2020年2月以來擔任我們的董事會成員。在加入卡瑞奧帕姆之前，保爾森先生在2018年2月至2021年5月期間擔任生物製藥公司益普森北美公司的執行副總裁兼首席執行官。2015年至2018年2月，Paulson先生擔任上市生物技術公司安進美國腫瘤學業務部副總裁兼總經理，在此之前，他是安進美國腫瘤學業務部營銷副總裁、安進德國總經理以及安進中部和東部地區總經理。在加入安進之前，保爾森先生曾在輝瑞公司擔任過多個全球領導職位，包括擔任輝瑞南非公司和輝瑞捷克公司的總經理。保爾森之前還在加拿大葛蘭素史克(GlaxoWellcome Plc)擔任過各種銷售、營銷和市場準入職位，資歷越來越高。保爾森先生擁有加拿大多倫多大學的工商管理碩士學位和加拿大薩斯喀徹温省大學的商業學士學位。

Sohanya Cheng，M.B.A.程女士於2021年6月加入卡拉帕姆，擔任銷售和商業副總裁，並自2021年12月以來一直擔任我們的執行副總裁兼首席商務官。在加入卡瑞奧帕姆之前，程女士於2020年8月至2021年1月在上市制藥公司箭頭製藥公司擔任副總裁兼營銷和企業事務主管。在此之前，程女士在公共生物技術公司安進工作了十年，在那裏她擔任過各種銷售和營銷領導職務，支持重要腫瘤學品牌的商業化，包括擔任董事高管、多發性骨髓瘤業務營銷和銷售主管以及腫瘤學全國銷售主管。鄭女士擁有麻省理工學院斯隆管理學院的工商管理碩士學位和英國劍橋大學的生物化學理學學士和碩士學位。

Ran Frenkel，RPh.Frenkel先生於2014年加入卡育奧帕姆，擔任卡里奧帕姆全球開發運營部執行副總裁，2015年至2020年8月擔任執行副總裁兼首席開發運營官，並自2020年8月起擔任我們的執行副總裁兼首席開發官。在加入Karyopamm之前，Frenkel先生在歐洲、以色列和美國擔任過多個高級管理職務，最近的職務是2013年至2014年在國際臨牀研究機構Clinipace Worldwide擔任董事歐洲、中東和非洲地區經理。在擔任董事歐洲、中東和非洲地區董事總經理之前，Frenkel先生於2011年至2013年擔任Clinipace Worldwide負責國際業務發展的副總裁。在加入Clinipace Worldwide之前，2007年至2011年，Frenkel先生建立並管理了PFC Pharma Focus AG以色列辦事處，該辦事處於2011年被Clinipace Worldwide收購；2004年至2007年，他在Actelion製藥公司擔任董事經理，負責公司在以色列的所有科學和商業事務。弗倫克爾先生獲得了希伯來大學的醫學學士學位。

邁克爾·馬諾，J.D.Mano先生於2020年12月加入Karyopharm，擔任高級副總裁、總法律顧問和祕書，擁有超過15年的法律經驗。在加入Karyopamm之前，Mano先生於2018年1月至2020年12月擔任公共生物技術公司Biogen Inc.的業務開發部法律顧問，在那裏他支持Biogen的全球業務開發平臺。在此之前，他於2013年至2018年1月在國際律師事務所Proskauer Rose LLP擔任高級律師，在那裏他代表客户處理廣泛的公司事務。在加入Proskauer Rose LLP之前，Mano先生從事私人法律業務，在廣泛的公司事務中代表生命科學行業的客户。Mano先生擁有聖邁克爾學院政治學和社會學學士學位和華盛頓大學法學院法學博士學位。

邁克爾·梅森，C.P.A.，M.B.A.梅森先生於2019年2月加入卡廖帕姆，擔任我們的高級副總裁、首席財務官兼財務主管，並於2021年6月被任命為執行副總裁、首席財務官兼財務主管。Mason先生於2011年至2019年2月擔任上市生物製藥公司Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)財務副總裁兼財務主管，2011年至2018年10月擔任首席會計官，2011年至2016年及2017年1月至2017年5月擔任首席財務官。從2005年到2011年，梅森先生擔任Alnylam的公司總監。2000年至2005年，梅森先生曾在上市生物技術公司Praecis PharmPharmticals Inc.(“Praecis”)擔任多個財務和商業職位，包括擔任公司總監。在加入Praecis之前，梅森先生在畢馬威會計師事務所(KPMG LLP)從事審計業務，這是一家全國性的審計、税務和諮詢服務公司。梅森先生擁有斯特森大學工商管理學士學位和巴布森學院工商管理碩士學位，是一名註冊會計師。

49

目錄

斯蒂芬·米切納，藥學博士。米切納博士自2020年12月以來一直擔任我們的首席商務官。在加入卡瑞奧帕姆之前，米切納博士於2019年8月至2020年12月在上市生物技術公司Axcella Health Inc.(以下簡稱Axcella)擔任首席商務官兼戰略財務主管，並於2018年9月至2019年8月擔任高級副總裁兼首席商務官。在加入Axcella之前，米切納博士在上市制藥公司諾華公司工作了15年，在其腫瘤學業務的美國和國際職位上擔任着越來越重要的職位。他於2016年至2018年8月擔任戰略、合作伙伴和運營主管，並於2013年至2016年擔任澳大利亞和新西蘭腫瘤學特許經營主管。在諾華任職期間，他還擔任過各種商業、醫療和業務開發職務，包括業務特許經營主管、腫瘤學、全球醫藥戰略董事和全球新產品董事。米切納博士獲得了北卡羅來納大學教堂山分校的藥學博士學位。

莎倫·沙查姆(Sharon Shacham)，博士，工商管理碩士(M.B.A.)沙查姆博士於2008年創立了卡里奧帕姆，並自2010年以來一直擔任我們的首席科學官。沙查姆博士於2013年至2021年5月擔任我們的總裁，於2012年至2013年擔任研發總裁，於2010年至2012年擔任我們的研發主管，並於2010年至2011年擔任我們的總裁兼首席執行官。沙查姆博士是我們科學顧問委員會的聯合主席。從2006年到2009年，她在生物製藥公司Epix擔任藥物開發高級副總裁，該公司於2009年經歷了清算程序。她從2000年開始在Predex擔任董事，負責算法和軟件開發，直到2006年Predex併入Epix。沙查姆博士獲得了她的理科學士學位。特拉維夫大學化學博士和工商管理碩士。

有關我們董事的信息

 

下表列出了我們現任董事的姓名、年齡和職位：

 

名字

 

年齡

 

職位

理查德·保爾森，工商管理碩士。

 

54

 

卡里奧帕姆公司總裁兼首席執行官

巴里·E·格林

 

58

 

生物製藥公司Sage Treeutics，Inc.首席執行官

加倫·G·博林

 

74

 

生物製藥公司星座製藥公司前執行副總裁

彼得·霍尼格，醫學博士，每小時英里

 

65

 

原製藥公司輝瑞高級副總裁兼全球監管事務負責人

邁克爾·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，醫學博士，博士。

 

58

 

卡拉帕姆高級臨牀顧問兼卡拉帕姆前首席執行官

曼蘇爾·拉扎·米孜醫學博士

 

60

 

丹麥哥本哈根大學醫院腫瘤科首席腫瘤學家和北歐婦科腫瘤學會醫學董事

克里斯蒂·J·奧利格

 

52

 

生物技術公司基因泰克(Genentech，Inc.)腫瘤學業務部前高級副總裁

迪帕·R·帕基亞納坦博士

 

57

 

德爾福風險投資公司(Delphi Ventures)的管理成員，這是一家專注於生物技術和醫療設備投資的風險投資公司

陳紹爾

 

49

 

生物技術公司阿迪凱特生物公司總裁、首席執行官兼董事

 

可用的信息

我們的互聯網站是http://www.karyopharm.com.我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的1934年證券交易法第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。我們以電子方式向美國證券交易委員會提交這些報告或向美國證券交易委員會提交此類報告後，我們會在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、發展計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者”的部分中的信息作為有關我們的信息來源。對本網站的引用僅為不活躍的文本參考，本網站的內容不應被視為通過引用包含在本10-K表格年度報告中。

我們的商業行為和道德準則、公司治理準則以及我們董事會的審計、薪酬、提名、公司治理和合規以及商業化和投資組合委員會的章程都可以在我們的網站http://www.karyopharm.com上“公司治理”下的“投資者”部分找到。股東可以寫信給投資者關係部，要求免費複製這些文件中的任何一份，地址：Wells Avenue，85 Wells Avenue，2，Karyopamm Treeutics Inc.發送馬薩諸塞州牛頓市樓層，郵編：02459，美國

50

目錄

 

第1A項。國際扶輪sK因子。

除了本10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中列出的其他信息外，在評估我們和我們的業務時，還應仔細考慮以下重大風險因素。投資我們的普通股有很高的風險。如果下列風險和不確定性實際發生，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡的，也不是我們面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，我們無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生的影響。

對XPOVIO的引用®(Selinexor)也請參閲NEXPOVIO®(Selinexor)在討論其在美國境外的批准和商業化時

與商業化和產品開發相關的風險

我們的業務在很大程度上依賴於XPOVIO的商業成功。如果我們單獨或與我們的合作伙伴不能及時成功地將XPOVIO或其他產品或候選產品的當前和未來適應症商業化，包括獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的廣泛市場接受，我們的業務、財務狀況和未來的盈利能力將受到嚴重損害。

我們的業務和從治療癌症和其他人類疾病的藥物銷售中獲得產品收入的能力在很大程度上取決於我們和我們的合作者成功將我們的主導藥物XPOVIO商業化的能力®(Selinexor)在全球範圍內，目前批准的和未來的適應症，以及我們的產品和候選產品的市場採用率和持續使用水平(如果獲得批准)。XPOVIO目前在美國被批准用於多種血液惡性腫瘤適應症，包括與VELCADE聯合使用®聯合應用硼替佐米(Bortezomib)和地塞米松(地塞米松)治療多發性骨髓瘤，聯合地塞米松治療經過嚴重預處理的多發性骨髓瘤患者，以及作為單一療法治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)。基於我們的產品和候選產品的好處推動醫療界和第三方付款人採用的努力需要大量資源，而且可能不會成功。XPOVIO和任何當前或未來的候選產品(無論是單獨還是與第三方合作)的成功(包括實現並保持足夠的市場採用率)取決於幾個因素，包括：

•
根據我們波士頓第三階段研究的結果，或基於XPOVIO可能被批准的任何未來適應症，或我們獲得市場批准的任何候選產品，在擴大的XPOVIO適應症獲得批准後，我們成功推出並在早期治療系列中廣泛採用我們批准的產品的能力；
•
與替代療法相比，我們的產品或候選產品的實際或感知的優勢或劣勢，包括它們各自的安全性、耐受性和有效性、潛在的便利性和易用性、可獲得性或成本效益；
•
我們的銷售、營銷、製造和分銷戰略和運營的有效性；
•
我們產品的競爭格局，包括新的競爭產品進入市場的時機，以及這些產品獲得市場接受的水平和速度；
•
我們收集和分析的任何新數據與之前的結果是否一致，無論這些數據是否支持XPOVIO良好的安全性、有效性和有效性概況，以及對我們的美國食品和藥物管理局(FDA)批准和/或FDA針對XPOVIO的包裝插入和類似的外國監管批准和包裝插入的任何潛在影響；
•
我們有能力遵守FDA和類似的外國監管機構的上市後要求和承諾，包括及時成功地進行其他研究，確認XPOVIO的臨牀療效、有效性和安全性，並得到FDA的接受，例如與FDA根據SADAL研究結果批准XPOVIO治療DLBCL患者相關的要求，該要求是根據FDA的加速審批計劃批准的；
•
患者、醫療界和第三方付款人接受XPOVIO的當前和未來適應症以及我們的候選產品(如果獲得批准)；
•
獲得並維護第三方付款人(包括政府付款人)對XPOVIO和我們的候選產品的承保範圍、適當定價和報銷(如果獲得批准)；

51

目錄

•
在沒有第三方保險的情況下，患者願意自掏腰包或在第三方保險下作為自付金額支付的意願；
•
我們在我們的產品中和對我們的產品強制執行知識產權的能力，以禁止第三方銷售競爭產品，以及我們避免第三方專利干涉或知識產權侵權索賠的能力；
•
目前和未來對我們批准的或未來的適應症和患者人數的限制或限制，或其他不利的監管行動；
•
我們對製造商、許可合作伙伴、分銷商、供應商和其他業務合作伙伴的表現，我們對這些業務夥伴的控制是有限的；
•
對我們的任何產品或候選產品的市場規模和市場潛力的任何重大錯誤估計；
•
建立和保持商業製造能力或與第三方製造商進行安排；
•
目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願，部分基於他們對我們的臨牀試驗數據和/或實際或感知的安全性、耐受性和有效性的看法；
•
對我們批准的產品保持可接受的安全性和耐受性，包括任何副作用的流行率和嚴重程度；
•
能夠以有競爭力的價格出售我們的產品；
•
對本公司產品的負面宣傳或對競爭產品的正面宣傳；
•
我們是否有能力遵守現有和新的醫療法律和法規，包括與這些法律和法規相關的政府定價、價格報告和其他披露要求，以及這些要求對醫生處方做法和付款人覆蓋範圍的潛在影響；以及
•
新型冠狀病毒病(“新冠肺炎”)大流行對上述因素的影響，包括我們的銷售專業人員由於旅行限制或非患者准入限制而無法親自與醫療專業人員會面。

如果我們自己或與我們的合作伙伴不能及時實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將XPOVIO或我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，這將嚴重損害我們的業務。

我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化藥物。

新藥的發現、開發和商業化競爭激烈，特別是在癌症領域。我們和我們的合作者在XPOVIO方面面臨競爭，未來我們可能尋求發現、開發或商業化的任何候選產品都將面臨競爭，競爭來自世界各地的大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構，其中許多機構在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財力和專業知識。目前有許多主要的製藥、專業製藥和生物技術公司在營銷和銷售藥物，和/或正在致力於開發治療癌症和其他疾病適應症的藥物，我們和我們的合作者正在開發我們的候選產品。例如，BLENREP(Belantamab Mafodotin)，ABECMA®美國食品和藥物管理局分別於2020年、2021年和2022年批准依達卡汀(依達卡汀)和西拉卡汀(cilta-cel)用於多發性骨髓瘤的治療。此外，一些新的作用機制正在臨牀開發中，可能會進入多發性骨髓瘤市場，如強生/楊森的teclistamab。這些抗癌藥物或任何其他可能獲得監管批准的藥物的批准，可能會對治療前景和我們的產品收入產生重大影響。見標題下的項目1商務-競爭請參閲本表格10-K的年報，瞭解更多有關競爭的資料。

我們最初專注於開發和商業化我們目前的癌症治療產品和候選產品，市場上有多種可供選擇的癌症治療方法。在許多情況下，癌症藥物被聯合使用以提高療效。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。這些批准的藥物中有許多都是成熟的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。

52

目錄

保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥。我們的產品定價遠高於競爭對手的仿製藥，這可能使我們難以實現將我們的產品與現有療法結合使用或用我們的產品取代現有療法的商業戰略。

此外，如果我們的競爭對手開發和商業化的藥物比我們目前批准的任何產品或候選產品更有效、更安全、更耐受、更方便和/或成本更低，或者會使我們的產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手還可能比我們或我們的合作者更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立更強大的市場地位，或者根本阻止我們或我們的合作者進入特定的適應症。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者註冊以及獲取與我們的計劃互補或可能需要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們不能有效地與現有或潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到影響。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們或我們的合作者可能會在完成或最終無法完成此類候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲。

我們的長期成功在很大程度上取決於我們繼續成功地開發Selinexor的新適應症的能力，我們的候選產品，包括eltanexor，或者我們可能開發或獲得的任何新的候選產品。臨牀測試是昂貴的、耗時的、難以設計和實施的、結果本身就不確定的，並且在測試的任何階段都可能失敗。此外，任何候選產品在任何臨牀試驗中未能證明其安全性和有效性可能會對Selinexor、Eltanexor或我們候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構要求在我們的任何候選產品獲得批准之前進行額外測試。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們或我們的合作者獲得我們候選產品的市場批准，包括但不限於以下內容：

•
延遲或未能與監管機構就試驗設計達成協議，或收到要求我們修改臨牀試驗設計、執行額外或意想不到的臨牀試驗以獲得批准或改變我們的監管策略的反饋，就像我們最近從FDA收到的關於SIENDO研究的反饋一樣；
•
我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果或其他患者安全問題，包括不良副作用或其他意想不到的特徵，我們可能會決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗、暫停正在進行的臨牀試驗或放棄藥物開發計劃，包括因為發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•
我們臨牀試驗的登記可能比我們預期的要慢，包括與其他正在進行的臨牀試驗爭奪與我們的候選產品相同的適應症的結果；
•
監管機構可能會修改批准我們的候選產品的要求，即使在對臨牀試驗方案提供正面意見或以其他方式審查並提供意見之後，或者此類要求可能與我們預期的不同；
•
延遲或未能獲得監管機構或機構審查委員會的必要授權，以允許我們或我們的研究人員開始臨牀試驗、在預期試驗地點進行臨牀試驗，或在臨牀試驗開始後暫停或終止臨牀試驗；
•
延遲或未能與預期的臨牀試驗地點或合同研究機構(“CRO”)就可接受的條款達成協議；
•
我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多，或者參與者退出這些臨牀試驗的比率可能比我們預期的要高；

53

目錄

•
我們的第三方承包商，包括製造商或CRO，可能不遵守法規要求，不能有效履行，或不能及時履行他們對我們的合同義務，或者根本不能；
•
我們或我們的調查人員可能被發現不符合監管要求；
•
我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；
•
我們的候選產品或進行臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分；
•
任何幫助我們進行臨牀試驗的合作伙伴或合作者都可能面臨上述任何問題，並可能以他們認為對他們有利但對我們不利的方式進行臨牀試驗；以及
•
持續的新冠肺炎大流行造成的負面影響，包括對醫療系統和我們試驗地點進行試驗的能力的影響。

新冠肺炎大流行已經並可能繼續對我們的臨牀試驗產生影響。有關更多信息，請參閲標題為的風險因素。“新冠肺炎疫情已經並預計將繼續對我們的運營產生不利影響，包括我們的臨牀試驗活動和商業運營，這可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。” 然而，目前我們無法完全預測新冠肺炎疫情可能繼續對我們啟動和監督試驗地點、招募和評估患者、提供研究藥物和報告試驗結果等能力產生的影響的範圍。此外，由於新冠肺炎大流行，我們已經並可能繼續經歷監管過程中的延誤，這可能會影響我們的審批時間表。例如，由歐洲藥品管理局(“歐藥局”)進行的與監管審查相關的檢查目前由於某些與“新冠肺炎”相關的限制和影響而受到日程安排的延誤。

此外，為了應對新冠肺炎大流行，食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並於2020年7月2日、2021年1月27日和2021年8月30日進行了更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商列出了一些考慮因素，包括要求在臨牀研究報告(或作為單獨的文件)中包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究的任何干擾；按唯一的受試者標識符和研究地點列出所有受新冠肺炎相關研究幹擾影響的研究參與者的名單，並描述個人參與情況是如何改變的；以及處理實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果的影響的分析和相應討論。在對該指南的最新更新中，FDA解決了過去一年從臨牀醫生那裏收到的問題，這些醫生正在調整他們在大流行環境中的操作。這些問題主要集中在何時暫停、繼續或啟動試驗，以及如何提交對研究新藥申請方案的修改，以及處理遠程現場監測訪問。

如果我們或我們的合作者被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，或無法及時或完全成功地完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，和/或如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

•
延遲獲得或根本沒有獲得該適應症或候選產品的上市批准；
•
在一些國家獲得上市批准，在另一些國家則沒有；
•
獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•
使用包括重大使用或分發限制或安全警告(包括盒裝警告)的標籤獲得批准；
•
接受額外的上市後測試要求；
•
根據我們的協作協議，在幾年內或根本不能獲得特許權使用費或里程碑收入；或者
•
在獲得上市批准後，將該產品從市場上撤下。

此外，我們不知道臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道，特別是由於新冠肺炎大流行。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有獨家商業化產品權利的任何期限，允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者削弱我們成功將產品商業化的能力，這將損害我們的業務和結果。

54

目錄

運營部。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

與XPOVIO或未來產品或候選產品相關的嚴重不良或不可接受的副作用可能會推遲或阻止其監管批准，導致我們或我們的合作者暫停或停止臨牀試驗，限制批准適應症的商業價值，或在任何上市批准後導致重大負面財務後果。

我們目前有四種治療人類疾病的臨牀候選產品：Selinexor、Eltanexor、Verdinexor和KPT-9274。他們失敗的風險很高。如果我們目前或未來的XPOVIO或我們的任何候選產品的適應症與不良副作用相關，或者具有臨牀試驗或批准和/或商業化後意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制它們的開發，或者將營銷限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。

到目前為止，我們臨牀試驗中的不良事件(“不良事件”)總體上是可預測的，通常也是可控的，包括通過預防性護理或減少劑量，儘管一些患者經歷了更嚴重的不良事件。在我們的XPOVIO臨牀試驗中，最常見的藥物相關不良反應是乏力、噁心、食慾減退、腹瀉、周圍神經病變、上呼吸道感染、嘔吐、紅細胞減少、低鈉血癥、體重減輕、食慾下降、白內障、頭暈、暈厥、意識水平低落和精神狀態改變。這些副作用一般都是輕微或中度的。最常見的不良反應為3級或4級，這意味着它們的嚴重程度超過了輕度或中度，包括血小板減少症、淋巴細胞減少症、低磷血癥、貧血、低鈉血癥和中性粒細胞減少症。到目前為止，多發性骨髓瘤患者羣體中最常見的不良反應已經通過支持性治療和劑量調整得到了管理。然而，由於不良反應，一些患者已經退出了我們的臨牀試驗，我們的臨牀試驗中的一些患者經歷了嚴重的不良反應，我們和臨牀調查員認為與Selinexor有關。嚴重急性腦病一般是指導致死亡、危及生命、需要住院或延長住院時間、或導致正常生命功能嚴重永久中斷、先天畸形或出生缺陷、或需要幹預以防止此類後果的急性腦血管意外。

在我們的臨牀試驗中或在監管部門批准後出現不良反應可能會導致任何獲準上市的候選產品的標籤受到更嚴格的限制，或者可能導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕批准任何候選產品上市，這可能會阻止我們從產品銷售中獲得足夠的收入或最終實現盈利。與治療相關的副作用還可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力，導致潛在的產品責任索賠，或導致患者和/或醫療保健提供者選擇替代療程。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。對醫療保健專業人員的培訓或教育不足，無法識別或管理XPOVIO或我們的候選產品的潛在副作用，如果獲得批准，可能會導致與治療相關的副作用增加，並導致患者停止治療。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們的試驗結果可能會顯示副作用的嚴重程度和流行率高得令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們或我們的合作者停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。許多化合物最初在治療癌症或其他疾病的早期試驗中表現出希望，但後來發現它們會產生副作用，阻礙這種化合物的進一步發展。如果在我們或我們的合作者的任何候選產品獲得批准和/或商業化之後發生此類事件，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

•
監管部門可以撤銷對該藥品的批准；
•
監管部門可能要求在標籤上附加警告，或實施分發或使用限制；
•
患者和/或醫療保健提供者可以選擇使用具有或被認為具有更多可耐受副作用的其他治療方案；
•
監管部門可能要求進行一項或多項上市後研究；
•
我們可能需要制定一份用藥指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；
•
我們可能會被起訴，並對對病人造成的傷害承擔責任；以及
•
我們的聲譽可能會受損。

此外，我們、我們的合作者和我們的臨牀試驗研究人員目前正在確定嚴重的不良反應或不可接受的副作用是否與藥物有關。Fda或外國監管機構可能不同意我們、我們的合作者或我們的臨牀試驗。

55

目錄

研究人員對臨牀試驗數據的解釋，以及我們、我們的合作者或我們的臨牀試驗研究人員得出的結論，即嚴重的不良反應或不可接受的副作用與藥物無關。FDA或外國監管機構可能要求我們提供更多與我們的產品或候選產品的安全性相關的信息，包括支持批准的額外臨牀前或臨牀數據，這可能會導致我們產生額外費用、延遲或阻止我們的某個候選產品的批准，和/或延遲或導致我們改變商業化計劃，或者我們可能決定完全放棄候選產品的開發。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們或我們的合作伙伴獲得或維持市場對受影響的候選產品的接受程度(如果獲得批准)，或者可能大幅增加開發或商業化的成本和開支，從而延遲或阻止我們從產品銷售中獲得足夠的收入，並損害我們的業務和運營結果。

新冠肺炎疫情已經並預計將繼續對我們的運營產生不利影響，包括我們的臨牀試驗活動和商業運營，這可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響。

由於新冠肺炎大流行已經影響到全球經濟的許多領域，我們已經並預計將繼續經歷可能對我們的業務、臨牀試驗活動和商業運營產生不利影響的中斷，包括：

•
對XPOVIO收入的負面影響，隨着新冠肺炎疫情的持續，這種影響可能會持續下去，包括由於我們的銷售隊伍和患者與醫療專業人員面對面會面的能力下降而導致的新患者人數減少；
•
延遲或難以招募患者參加我們的臨牀試驗；
•
延誤或難以啟動新的臨牀研究，包括臨牀現場啟動和監督，以及招聘臨牀現場調查員和臨牀現場工作人員的困難；
•
減少或轉移用於進行臨牀試驗的醫療資源，包括將作為我們臨牀試驗地點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員分流；
•
中斷關鍵臨牀試驗活動，如臨牀試驗現場數據監測，原因是政府官員或實體、僱主和其他人強加或建議的旅行限制，或臨牀試驗患者探視和研究程序中斷(特別是任何可能被認為不必要的程序)，這可能會影響臨牀試驗數據和臨牀研究終點的完整性；
•
FDA和類似的外國監管機構(包括EMA)的運作中斷或延遲，這已經並可能影響監管審查和批准時間表，例如EMA根據波士頓研究的結果或任何未來的MAA對我們治療多發性骨髓瘤的Selinexor的營銷授權申請(“MAA”)進行的審查；
•
由於我們業務所依賴的第三方供應商與新冠肺炎相關的業務中斷，對我們運營的任何或所有方面都產生了負面影響。包括供應鏈中斷；以及
•
由於員工或其家人生病、員工希望避免與一大羣人接觸以及對在家工作的日益依賴等原因，本應專注於開展業務的員工資源受到限制。

流感對我們的業務(包括商業銷售和臨牀試驗)造成的全面影響將取決於疫苗的可用性、接種率和有效性，以及隨着病毒新毒株的進化，疫苗對奧密克戎變異株或任何其他變異株的有效性，以及治療方法和未來的發展，所有這些都具有很高的不確定性，無法放心地預測，例如大流行的持續時間和嚴重程度，以及美國和其他國家採取行動控制和治療疾病的有效性。此外，2021年10月，我們開始要求所有員工全面接種疫苗，但醫療和宗教豁免有限。我們目前無法預測疫苗授權對我們業務或與我們有業務往來的第三方業務的影響。如果大量員工或關鍵員工不遵守要求，我們的業務可能會受到負面影響，我們可能會因為疫苗要求政策而遇到勞動力流失或難以找到未來員工的情況。由於新冠肺炎大流行的嚴重程度和持續時間持續存在不確定性，包括新冠肺炎新變種的出現，如奧密克戎變種，我們無法預測我們迄今的應對措施或未來可能採取的行動是否會有效地減輕新冠肺炎大流行對我們的業務、運營業績或財務狀況的影響。因此，我們目前無法預測新冠肺炎疫情對我們的運營、流動性和財務業績的未來影響。

56

目錄

以前臨牀試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果，中期或主要數據可能會根據對數據的完整分析而發生變化或進行資格鑑定。

臨牀失敗可能發生在臨牀發展過程的任何階段，因此，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的成功。例如，我們的Selinexor第一階段和第二階段臨牀試驗的某些數據是基於我們的臨牀試驗研究人員提供的未經審計的數據。這些數據的最終確定和清理可能會改變從我們的臨牀試驗研究人員提供的未經審計的數據中得出的結論，這些數據顯示出的結果不如我們目前預期的那麼有希望。此外，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的退出率。我們不知道我們可能進行的任何第二階段、第三階段或其他臨牀試驗是否會顯示出一致或足夠的療效和安全性數據，足以獲得監管部門的批准，如果獲得批准，就可以將我們的候選產品推向市場。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司在早期開發取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。

我們可能會公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或主要數據。這些臨時更新是基於對當時可獲得的數據的初步分析，隨着更多患者數據的獲得以及對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查，結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。例如，2022年2月8日，我們宣佈了3期SIENDO研究的正面頂線數據結果。2022年2月25日，我們在sNDA前的一次會議上與FDA討論了這些數據。我們和FDA會議的與會者對這項研究的統計學意義和對整個研究人羣的總體臨牀益處有不同的看法。對於這項研究或我們報告的任何其他初步、中期或頂線數據，我們都會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分。我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據，或者我們的結論可能與FDA或其他監管機構的結論不同。因此，我們報告的初步、中期或頂線數據結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估其他數據或基於監管機構的不同觀點(例如在SIENDO研究中)，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。初步、中期或頂線數據也仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看這些早期數據點。之前的初步或中期數據與未來的中期或最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務。

我們預計，在患者隨機接受Selinexor或標準護理、支持性護理或安慰劑的任何後期臨牀試驗中，主要終點要麼是總體應答率，要麼是無進展生存期，這意味着直到目標腫瘤進展或總體生存率的治療時間長度，而任何不是類似隨機化的後期臨牀試驗的主要終點可能是不同的。在某些情況下，FDA和其他監管機構接受總體應答率作為臨牀福利的替代指標，並根據此或其他替代終點授予監管批准，例如在我們的SADAL研究和STORM研究中。這些臨牀試驗沒有與對照藥物隨機對照，這些試驗的主要終點是總體應答率。如果Selinexor沒有證明臨牀試驗以總應答率為主要終點的任何其他適應症有足夠的總應答率，或者FDA或外國監管機構不認為總應答率是充分的終點，或者認為積極的總應答率不足，則根據適用的研究，Selinexor很可能不會被批准用於該適應症。此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。此外，我們可能只報告某些端點的中期分析，而不是所有端點的中期分析。投資者可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。

如果我們報告的中期或頂線數據與未來或更全面的數據不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況商業化的能力可能會受到損害。

57

目錄

我們識別或發現其他潛在候選產品的努力可能不會成功，或者我們將某些候選產品的開發優先於其他候選產品的決定稍後可能被證明是錯誤的。

我們戰略的一部分包括確定和開發候選產品，以建立候選產品管道。我們的藥物發現努力可能不會成功地識別出對治療癌症或其他疾病有用的化合物。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

•
所使用的研究方法可能不能成功識別潛在的候選產品；
•
在進一步研究後，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准和/或獲得市場接受的藥物；或
•
潛在的候選產品可能在治療他們的目標疾病方面無效。

我們目前正在推進Selinexor、Eltanexor和其他候選產品的多項臨牀開發研究，這可能會給我們有限的人力和財力帶來壓力。因此，我們可能無法向任何單一候選產品提供足夠的資源，以允許該候選產品成功開發和商業化，這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外，由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他指標的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何額外的商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

如果我們無法保持或擴大我們的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將XPOVIO或我們可能收購或開發的任何產品或候選產品(如果獲得批准)商業化。

我們已經在美國為我們的首個惡性血液病商業產品XPOVIO建立了商業基礎設施，而我們公司之前在銷售、營銷或分銷藥物方面沒有任何經驗。如果XPOVIO或我們的任何候選產品被批准用於血液惡性腫瘤以外的其他適應症，如實體腫瘤，我們可能需要發展我們的銷售、營銷和分銷能力，而我們可能無法成功或及時地做到這一點。將來，如果我們的一個或多個候選產品獲得批准，我們可能會選擇將我們的銷售、營銷和分銷基礎設施擴展到市場，或者聯合推廣我們的一個或多個候選產品，或者就我們候選產品的銷售、營銷和分銷進行更多的合作。我們正在與現有的和潛在的合作伙伴合作，建立商業基礎設施，以支持Selinexor在美國以外的潛在推出。例如，2021年12月，我們與Menarini集團(“Menarini”)簽訂了一項許可協議，其中包括開發NEXPOVIO並將其商業化®歐洲(包括英國)、拉丁美洲和其他主要國家的所有人類腫瘤學適應症(Selinexor)。有關將我們的產品商業化到美國以外的其他風險，請參閲標題為“在XPOVIO和/或我們的候選產品的開發、營銷和/或商業化的某些方面，我們依賴於與第三方的合作。如果這些協作不成功，或者如果我們無法維持現有協作或建立其他協作，我們可能不得不更改我們的開發和商業化計劃，並且可能無法利用XPOVIO或我們的候選產品的市場潛力“下面。

建立和維持我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲候選產品的任何商業發佈。此外，我們可能低估了成功推出產品所需的銷售隊伍的規模，我們可能需要比預期更早和更高的成本擴大銷售隊伍。如果我們的任何候選產品的商業發佈因任何原因被推遲或沒有發生，包括如果我們沒有在我們預期的時間範圍內獲得營銷批准，我們可能會過早或不必要地產生商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果獲得批准，可能會阻礙我們將XPOVIO或任何候選產品成功商業化的因素包括：

•
我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售、市場準入、市場分析、運營和營銷人員；

58

目錄

•
銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出當前或未來的產品；
•
缺乏補充藥物，這可能使我們相對於擁有更廣泛藥物系列的公司處於競爭劣勢；
•
與創建獨立的銷售、營銷和分銷組織相關的不可預見的成本和費用；
•
我們無法從第三方付款人和政府機構獲得足夠的保險和補償；
•
我們有能力為商業銷售提供足夠的產品庫存；以及
•
現有或新的競爭對手搶佔XPOVIO或任何其他未來產品的份額，或阻止XPOVIO或任何其他未來產品在其批准的適應症中獲得份額。

即使我們或我們的合作伙伴能夠有效地將XPOVIO或我們可能開發或收購的任何經批准的候選產品商業化，這些產品也可能得不到保險，或者可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，所有這些都會損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的法律和法規因國家而異。因此，我們或我們的合作者可能會獲得某種藥物在特定國家/地區的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲該產品的商業發佈時間，並對我們或我們的合作者能夠從該國家/地區的產品銷售中獲得的收入產生負面影響。在美國，批准和報銷決定沒有直接聯繫，但國會、監管機構、支付者、患者和路徑組織對藥品定價的審查越來越嚴格。不利的定價限制也可能阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們和我們的合作伙伴能否成功地將XPOVIO或我們可能開發或收購的任何候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織對這些產品的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。如果獲得批准，為XPOVIO和我們的任何候選產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。此外，確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設定產品價格或確定該付款人將為該產品支付的報銷費率的過程分開。此外，一個付款人決定為產品提供保險並不能保證其他付款人也會由第三方付款人為我們的產品提供保險和報銷。即使有付款人保險，患者也可能不願意或沒有能力支付所需的自付費用，並可能選擇不服用XPOVIO。

在美國和其他地方，醫療保健行業的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。對於批准的產品，第三方付款人也可能尋求超出獲得上市批准所需數據的額外臨牀證據。他們可能需要這樣的證據來證明在特定患者羣體中的臨牀益處和價值，或者他們可能要求進行昂貴的藥物研究，以證明在覆蓋我們的產品之前，保險和報銷或相對於其他療法的報銷水平是合理的。因此，我們不能確定XPOVIO和我們或我們的合作伙伴商業化的任何產品是否或將繼續獲得報銷，如果可以報銷，我們也不能確定報銷水平以及報銷是否足夠。承保範圍和報銷可能會影響XPOVIO或我們或我們的合作者獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們或我們的協作者可能無法成功將XPOVIO或任何其他經批准的產品商業化。

新批准的藥物在獲得報銷方面可能會有很大的延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物適應症更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率可以覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品淨價可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從價格低於美國的國家進口藥品。第三方付款人在制定自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從以下客户獲得保險和有利可圖的付款率

59

目錄

我們開發的任何經批准的藥物的政府資助和私人付款人都可能對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔重大責任，並限制XPOVIO或我們可能開發或收購的任何其他產品的商業化。

我們面臨着與我們的XPOVIO商業化和在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的產品責任風險，因為向人類使用我們的產品可能會使我們面臨責任索賠，無論我們的產品是否確實有造成任何傷害或傷害的過錯。由於XPOVIO被更多服用其他藥物的患者或有其他潛在疾病的患者在更長的時間內使用，發生藥物不良反應或意外副作用(包括死亡)的可能性可能會增加。例如，如果我們開發的任何藥物據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地針對我們的產品或候選產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任或被要求限制我們產品的商業化。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

•
對XPOVIO和我們可能開發或收購的任何其他產品的需求減少；
•
損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•
臨牀試驗參與者退出；
•
由監管機構發起調查；
•
產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；
•
相關訴訟的辯護費用較高；
•
對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•
收入損失；
•
減少管理層資源以推行業務策略；以及
•
無法成功地將XPOVIO和我們可能開發或收購的任何其他產品商業化。

我們目前擁有臨牀試驗和一般產品責任保險，但該保險可能不足以覆蓋我們可能產生的任何和所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

我們或我們的合作者在美國以外開展的業務可能會受到國際風險和不確定性的不利影響。

雖然我們的業務主要在美國，但我們在美國以外開展業務，並預計未來將繼續這樣做。例如，我們正在進行臨牀試驗的許多地點都位於美國以外。此外，我們和我們的合作者正在尋求並繼續計劃尋求在國外銷售我們和他們的產品的批准。我們或我們的合作伙伴在美國以外開展的任何業務都將面臨額外的風險，這些風險可能會對我們或他們在國際市場開展業務的能力產生重大不利影響，包括：

•
可能會減少對我們知識產權的保護；
•
所謂平行進口的可能性，即當地賣家面對高或高的當地價格，選擇從外國市場進口商品(價格較低或較低)而不是在當地購買時發生的情況；
•
關税、貿易壁壘或監管要求的意外變化；
•
經濟疲軟，包括通貨膨脹、貨幣匯率波動或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定，包括新冠肺炎疫情造成的當前經濟形勢；
•
在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•
影響國外候選產品和/或成品藥品供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺；

60

目錄

•
大流行病(包括新冠肺炎)、地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)、氣候變化或地震、颶風、颱風、洪水和火災等自然災害造成的業務中斷；以及
•
未遵守外國資產控制辦公室的規則和條例以及“外國反腐敗法”(“FCPA”)。

與監管事項有關的風險

即使我們或我們的合作者為我們的候選產品完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，我們或他們可能不會及時或根本不能獲得我們或他們的部分或全部候選產品商業化的批准。

我們的長期成功以及維持和增長收入的能力取決於我們和我們的合作者是否有能力繼續成功開發我們的候選產品，並獲得監管機構的批准，以便在美國內外營銷我們或他們的產品。為了在歐盟(“歐盟”)和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。FDA和類似的外國監管機構(其法律和法規可能因國家而異)對候選產品的開發提出了大量要求，使其有資格獲得上市批准，並在此過程中擁有相當大的酌處權，並可能拒絕接受任何申請，或可能決定數據不足以獲得批准，並可能決定數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗或其他研究和測試。在美國境外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。例如，在美國以外的許多國家，在批准藥物在該國銷售之前，必須先批准藥物的報銷。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而，在一個國家未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他國家的監管過程產生負面影響。有關在美國境外開展業務的其他風險，請參閲下面標題為“我們在美國以外開展的業務可能會受到國際風險和不確定性的不利影響。“

此外，FDA和外國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明Selinexor或我們的任何候選產品是安全有效的方面擁有廣泛的自由裁量權。如果要求我們在批准早期治療系列的額外適應症或與其他藥物聯合使用之前對Selinexor或我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，包括在開始任何後期臨牀試驗之前可能需要進行的額外的早期臨牀試驗，或者在我們當前和計劃的後期臨牀試驗完成後進行額外的臨牀試驗，我們可能需要大量額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果足以獲得批准。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效，僅有中等效果，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用。

我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面經驗有限。我們和我們的合作者當前或將來的候選產品用於商業銷售的審批可能會被推遲、限制或拒絕，或者我們或他們可能需要進行額外的研究，原因有很多，包括但不限於以下幾個原因：

•
監管機構可能會基於一系列考慮因素(包括臨牀試驗期間報告的不良反應)，確定我們或我們的合作者的候選產品不符合監管機構標準的安全性和有效性；
•
監管機構可以分析和/或解釋來自臨牀試驗和臨牀前試驗的數據，其方式不同於我們或我們的合作者對它們的解釋，並確定我們的數據不足以獲得批准；
•
監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據或試驗，以支持批准，例如，在最近與FDA討論了我們的SIENDO研究後，我們打算對Selinexor進行一項新的子宮內膜癌試驗；

61

目錄

•
監管機構可能會認定我們的製造流程設計不當、未按照聯邦或其他法律執行或管理不善，我們可能無法及時或根本無法獲得監管部門對我們候選產品的商業可行性製造流程的批准；
•
我們或我們合作者的臨牀試驗候選產品的供應或質量可能不足、不足或延遲；
•
要確定我們或我們的合作者的候選產品的有效性以使監管機構滿意，所需的患者人數可能比我們或他們預期的要大；
•
我們的臨牀研究地點和保存在各個地點的記錄(包括臨牀試驗數據)未能或未能符合FDA當前的良好臨牀實踐規定(“GCP”)或美國境外的類似規定，包括未能通過對我們公司地點或臨牀試驗地點的檢查，例如EMA在公司總部進行的2022年1月預先批准的GCP檢查，以及2021年底在參與波士頓研究的臨牀地點之一進行的檢查；
•
監管部門可能會改變其審批政策或採取新的規定；
•
監管機構可能無法及時進行審查或批准過程，包括由於正在進行的新冠肺炎大流行而造成的延誤，例如，EMA根據波士頓研究的結果對多發性骨髓瘤中Selinexor的MAA進行審查；
•
我們早期臨牀試驗的結果可能不能代表我們未來更大規模的試驗；
•
監管機構可能不同意我們或我們的合作者的監管批准策略或我們或他們的監管文件中的部分內容，例如相關臨牀試驗的設計或實施；或
•
產品可能不會因為我們或我們的合作者要求的適應症而獲得批准，或者可能受到限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

此外，2016年6月，英國選民投票贊成脱歐，也就是俗稱的脱歐。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟，歐盟規則和法規從2021年1月1日起停止適用於英國。2020年12月，英國政府和歐盟達成了一項長期貿易協定，以管理未來的經濟關係。由於英國現有的醫藥產品監管框架源自歐盟指令和法規，英國脱歐可能會對英國未來的醫藥產品監管制度產生實質性影響，而英國未來的監管制度仍不確定。我們和我們的合作者正在繼續分析英國退歐和最近達成的貿易協定將如何影響英國未來的藥品監管制度。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們或我們的合作伙伴將我們的候選產品在英國和/或歐盟商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們或我們的合作伙伴可能會被迫限制或推遲在英國和/或歐盟為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

最後，FDA和其他機構的中斷可能會延長新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們或我們的合作者可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何市場上將我們或他們的產品商業化所需的批准。我們或我們的合作者的候選產品在獲得監管部門批准方面的任何失敗、延誤或挫折都可能對我們或我們的合作者從特定候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

62

目錄

我們或我們的合作者可能會尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，以便對我們的候選產品使用加速開發路徑。如果我們或我們的合作者不能使用這些途徑，我們或他們可能會被要求進行超出預期的額外臨牀試驗，這將增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准(如果我們或他們真的收到了)。此外，即使我們或我們的合作者可以使用加速審批途徑，也可能不會加速審批我們的候選產品，或者根本不會獲得批准。

根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例，FDA可以在確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有效的情況下，加速批准候選產品治療比現有療法更有意義的嚴重或危及生命的疾病。FDA認為臨牀益處是一種積極的治療效果，在特定疾病的背景下具有臨牀意義，例如不可逆轉的發病率或死亡率。出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的度量，但其本身並不是臨牀益處的度量。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，或者被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的治療效果的其他臨牀效益測量。加速批准途徑可以用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。在尋求加速批准之前，我們或我們的合作者將繼續尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並以其他方式評估我們或他們尋求並獲得此類加速批准的能力。

不能保證FDA或外國監管機構會同意我們或我們的合作者在我們或他們的任何臨牀試驗中的代理終點或中間臨牀終點，也不能保證我們或我們的合作者會決定尋求或提交任何額外的新藥申請(“NDA”)以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構反饋後，我們或我們的合作者將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，對於任何提交的加速審批申請或另一快速監管指定下的申請，不能保證此類提交或申請將被接受備案，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。

如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致候選產品商業化的時間更長，可能會增加候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

根據FDA或類似的外國監管機構的加速或有條件批准規定，我們和我們的合作者必須遵守批准後的發展和監管要求，以維持對XPOVIO或任何未來批准的產品的批准，如果我們或我們的合作者未能做到這一點，FDA或類似的外國監管機構可能會撤回對XPOVIO或任何未來批准的產品的批准，以表明其已獲得加速或有條件的批准，這將導致收入大幅下降。

對於根據FDA加速審批計劃批准的藥物，FDA通常要求上市後進行驗證性試驗，以評估對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。例如，在2020年6月，FDA批准XPOVIO根據FDA的加速審批條例治療DLBCL，作為加速批准這一適應症的條件，我們被要求(I)完成並提交一份最終報告，其中包含來自隨機、雙盲、這是一項安慰劑對照的第三階段試驗，證實和描述了Selinexor對複發性或難治性DLBCL患者的臨牀益處，以及(Ii)提供Selinexor隨機第二階段臨牀試驗的中期和最終分析，以表徵在至少兩個先前的系統療法後複發性或難治性DLBCL患者使用至少兩種不同劑量的Selinexor單一療法的安全性和有效性。(Ii)提供Selinexor隨機第二階段臨牀試驗的中期和最終分析，以確定至少兩種不同劑量的Selinexor單藥療法對經過至少兩次系統治療後復發或難治性DLBCL患者的安全性和有效性。我們打算通過我們的XPORT-DLBCL-030型研究滿足3期試驗要求，我們可能無法成功和及時地完成這項研究或任何其他上市後驗證性研究，以維持批准或實現完全批准，包括由於持續的新冠肺炎大流行的不利影響。如果所需的批准後研究未能驗證XPOVIO的臨牀益處，或確認用於加速批准XPOVIO治療DLBCL的替代標記物與臨牀結果有足夠的相關性，如果不能招募足夠數量的參與者，或者如果我們未能盡職或及時地進行所需的批准後研究，FDA有權在根據FDA規定舉行的聽證會後撤回對該藥物的批准, 這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們不能確定DLBCL適應症的驗證性臨牀研究的結果，也不能確定我們未來獲得的任何其他有條件的批准，或者如果這些研究的結果不像FDA已經審查的臨牀數據所預期的那樣，FDA可能會採取什麼行動。

63

目錄

與上述風險類似的風險也適用於我們或我們的合作者已經或可能向EMA提交的任何申請，以支持有條件地批准Selinexor治療經過深度預處理的多發性骨髓瘤、復發或難治性DLBCL或任何其他癌症適應症。根據法律和指南中定義的範圍和標準，對於即時供應的益處大於數據不夠全面的風險的醫藥產品，可以根據第507/2006號法規在歐盟獲得有效期為12個月並每年續簽的有條件營銷授權。只有在EMA的人用藥品委員會(“CHMP”)發現滿足以下所有四項要求的情況下，才會批准這些申請：(I)產品的效益與風險平衡是積極的；(Ii)申請人很可能能夠提供全面的數據；(Iii)未得到滿足的醫療需求將得到滿足；以及(Iv)該藥品立即上市對公眾健康的好處超過了由於需要進一步數據而帶來的風險。一旦授予有條件的營銷授權，營銷授權持有人必須在規定的時間內履行特定義務。這些義務可能包括完成正在進行的或新的研究，或者收集額外的數據，以確認藥物的益處-風險平衡仍然是積極的。

2021年3月，我們從歐盟委員會(“EC”)獲得了NEXPOVIO的有條件營銷授權，NEXPOVIO用於治療成年多發性骨髓瘤患者，這些患者之前接受過至少四種治療，其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗CD38單克隆抗體無效，並且在最後一種治療中顯示出疾病進展。此營銷授權或我們或我們的合作者將來從EC獲得的任何其他營銷授權的有效期為一年，如果滿足條件營銷授權中規定的條件，則可以續簽/延長。如果我們或我們的合作者不能履行有條件的營銷授權要求中規定的這些特定義務(包括提供有關NEXPOVIO安全性和有效性的額外臨牀數據)，則歐盟的營銷授權可能不會延長，我們或我們的合作者將不能再在歐盟銷售NEXPOVIO。

XPOVIO和我們或我們的合作者未來獲得上市批准的任何候選產品都受到上市後監管要求的約束，可能會受到上市後限制或退出市場，如果我們或我們的合作者未能遵守監管要求，或者如果我們或他們的產品在獲得批准後遇到意想不到的問題，我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。

一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。XPOVIO和我們或我們的合作伙伴未來獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他美國和外國監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，作為FDA批准多發性骨髓瘤和DLBCL適應症的XPOVIO的條件之一，我們必須完成某些上市後承諾。即使候選產品獲得上市批准，批准也可能受到該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解策略的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。

FDA和類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性。FDA和包括司法部(DoJ)在內的其他美國或外國機構密切監管和監督藥品批准後的營銷和促銷活動，以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作者就我們或他們獲得上市批准的任何產品進行溝通，而監管機構聲稱我們或他們的批准超出了他們批准的適應症，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。涉嫌違反FDCA或其他法規，包括與處方藥促銷和廣告有關的虛假索賠法案(“FCA”)，可能會導致調查或指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

此外，獲批准產品的製造商及該等製造商的工廠均須遵守FDA及類似外國監管當局的廣泛要求，包括確保品質控制及製造程序符合現行的良好製造規範(“cGMP”)，其中包括與品質控制及品質保證有關的要求，以及相應的記錄及文件保存及報告規定。我們、我們的合同製造商、我們的合作者及其合同製造商可能會受到FDA或外國監管機構的定期突擊檢查，以監控和確保遵守cGMP或其他法規。

64

目錄

批准後發現我們的產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的AE，或與我們的製造流程相關的問題，監管備案的數據完整性問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

•
涉及服用我們藥物的患者的訴訟；
•
對我們的製造商或製造工藝的限制；
•
對我們產品的標籤或營銷的限制；
•
對我們產品的分銷或使用的限制；
•
要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•
警告信或無標題信；
•
從市場上撤回、召回或扣押我們的產品；
•
拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•
罰款、返還或者返還利潤或者收入；
•
暫停或者撤銷上市審批；
•
破壞與我們當前或潛在合作者的關係；
•
不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；
•
拒絕允許我公司產品進出口的；或
•
禁制令或施加民事或刑事處罰。

類似的限制也適用於我們產品在歐盟的審批。上市授權書的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

•
遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；
•
授權醫藥產品的生產還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括2001/83/EC號指令、2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號法規和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟；以及
•
授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向處方者和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是在修訂後的2001/83EC指令下，還受歐盟成員國法律的約束。在整個歐盟範圍內，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。

因此，對於我們目前批准的產品，假設我們或我們的合作者獲得了一個或多個候選產品的營銷批准，我們、我們的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有法規遵從性領域(包括製造、生產、產品監控和質量控制)花費時間、金錢和精力。如果我們和我們的合作者不能遵守審批後的法規要求，我們或我們的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們可能會在美國境內或境外為我們的候選產品尋求某些稱號，包括突破性治療、快速通道和優先審核稱號以及歐盟的Prime稱號，但我們可能不會收到此類稱號，即使我們收到了，這樣的稱號也可能不會帶來更快的開發或監管審批過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合用於治療嚴重疾病的產品，初步臨牀證據表明，該產品可能顯示出

65

目錄

在一個或多個臨牀重要終點對現有療法的改進，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且顯示出解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast-Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast-Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast-Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種沒有足夠治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。

這些名稱屬於FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA常規程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。例如，關於我們對XPOVIO的保密協議，2019年3月，FDA在我們提交額外的現有臨牀信息作為對保密協議的修正案後，將處方藥使用費法案的行動日期延長了三個月，這導致了九個月的審查週期，儘管指定了優先審查。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

在歐盟，我們或我們的合作者將來可能會為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並加快對具有解決未得到滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。PRIME僅限於正在開發且未經歐盟授權的藥物，申請人打算通過集中程序申請初始MAA。要被接受為Prime，候選產品必須符合基於能夠證實聲明的信息的主要公共健康利益和治療創新的資格標準。優質認證的好處包括任命一名CHMP報告員，在MAA之前提供持續的支持和幫助積累知識，在關鍵的開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着縮短了在申請過程中較早發佈的批准意見的審查時間。PRIME使申請者能夠請求並行的EMA科學建議和健康技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們或我們的合作者獲得了任何候選產品的Prime認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質上更快的開發過程、審查或批准。進一步, 獲得優質稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

我們可能無法獲得我們可能開發的任何候選產品的孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將其指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物稱號的候選產品隨後獲得了其具有該稱號的適應症的第一次上市批准，則該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的專營期可以縮短到6年。

為了讓FDA授予我們的一種產品孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物獨家經營權的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品

66

目錄

產品可以在同樣的條件下獲得批准。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA和類似的外國監管機構，如EMA，如果FDA或其他機構得出結論，認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA和類似的外國監管機構隨後可以針對同樣的情況批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則孤兒藥物的排他性也可能會喪失。

2017年，國會通過了2017年FDA重新授權法案(FDARA)。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明孤兒藥物的臨牀優越性，否則該孤兒藥物與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據前總統特朗普在2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決發現，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

美國食品藥品監督管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到多種因素的影響，包括政府預算和資金水平、聘用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品接受必要政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府對美國證券交易委員會和我們業務可能依賴的其他政府機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品接受必要政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎大流行，自2020年3月以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。當時，國內外對設施的檢查基本上被擱置。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈指導意見，正式宣佈計劃採用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程互動評估是足夠的，則FDA表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户費用績效目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。

67

目錄

然而，食品和藥物管理局可能無法繼續保持目前的速度，審查時限可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和藥物管理局無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的關閉或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開申報文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

當前和未來的法律可能會增加我們或任何合作者獲得市場批准並將我們或他們的候選產品商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議中的變更可能會阻止或延遲我們或我們的合作者的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或任何合作者以盈利方式銷售或商業化XPOVIO或我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力，這些變化可能會影響我們或任何合作者通過盈利銷售或商業化XPOVIO或我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能獲得的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了“患者保護和平價醫療法案”(“PPACA”)，該法案經“醫療保健和教育負擔能力協調法案”(統稱“ACA”)修訂。此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，向提供者支付的醫療保險總金額每財年最高削減2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支已經暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品或候選產品的價格，或者任何此類產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(“TCJA”)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。此外，2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，PPACA的剩餘條款也是無效的。美國最高法院於2020年11月審理了這起案件，並於2021年6月駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。關於PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款的實施。然而，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有既往疾病(包括與新冠肺炎相關的併發症)的人的保護的政策；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的承受能力(包括對受撫養人的負擔能力)的政策。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準和新的支付方式

68

目錄

管理XPOVIO或任何其他經批准的產品的方法和/或醫生因管理XPOVIO或我們或我們的合作者可能推向市場的任何其他經批准的產品而獲得的報銷水平。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，如果實施這些改革，可能會對XPOVIO或我們可能獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發候選產品或將其商業化的能力。

此外，在美國以外(包括歐盟國家)，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

美國和外國司法管轄區的處方藥價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

處方藥的價格在美國也一直是相當大的討論主題。最近美國國會進行了幾次調查，並提議和頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)下的藥品成本。2020年，前總統特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險(Medicare)對某些醫生管理的藥品的B部分支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這一規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，衞生與公眾服務部(HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(SIP)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥品，目的是制定SIP以供審查和批准此外，2020年11月，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

2021年7月，拜登總統簽署了14063號行政令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題.”2021年9月，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統更負擔得起和更公平的藥品價格；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥的市場變革，並提高透明度，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，

69

目錄

或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最後，在美國以外的一些國家，包括歐盟，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。

這些措施，以及未來採取的其他措施，可能會對我們收到的XPOVIO或我們或我們的合作者可能推向市場的任何其他經批准的產品的價格造成額外的下行壓力。因此，如果實施這些改革，可能會對XPOVIO或我們或我們的合作伙伴可能成功開發的候選產品的預期收入產生不利影響，我們或他們可能會獲得營銷批准，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發候選產品或將其商業化的能力。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入減少。

醫療保健專業人員，包括但不限於醫生、護士、醫務總監、醫院、藥房、藥房福利經理、團購組織、批發商、保險公司以及受僱於此類實體的所有個人(統稱為“HCP”)，可能會影響我們批准產品的推薦和處方。我們與HCP和其他有能力影響我們產品推薦和處方的人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療法律法規的限制包括：

•
聯邦醫療保健反回扣法規除其他事項外，禁止任何人在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、接受或提供報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦和州醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)支付；
•
FCA對故意或導致向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他政府支付者的付款或批准索賠，或為避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務而做出虛假陳述的個人或實體施加刑事和民事處罰，包括民事舉報人或Qui-tam訴訟，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和重大的按索賠計算的罰款；
•
HIPAA，經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》進一步修訂，該法規定了某些要求，包括強制性合同條款，涉及在未經受規則約束的實體(如健康計劃、醫療保健信息交換所和醫療保健提供者)適當授權的情況下保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸；
•
聯邦虛假陳述法令，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•
聯邦醫生支付陽光法案下的聯邦透明度要求，該法案要求藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向HHS報告與向醫生和教學醫院以及其他承保接受者支付和以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫療保健提供者及其直系親屬和適用的團購組織持有的所有權和投資權益；以及
•
類似的州法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，以及某些州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出有關的信息。

70

目錄

由於這些法律範圍廣泛，而法定例外情況和避風港的範圍又很狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外，以及削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們在醫療補助藥品回扣計劃和其他政府藥品定價計劃下的報告和付款義務是複雜的，可能涉及主觀決定。任何不遵守這些義務的行為都可能使我們受到懲罰和制裁。

作為各種聯邦和州醫療保險計劃的報銷條件，我們被要求計算並向聯邦和州機構報告某些價格信息。管理計算、價格報告和支付義務的規定很複雜，需要不同的政府和監管機構以及法院進行解釋。在缺乏法規或明確指導的情況下，作出了合理的假設，這些假設涉及主觀的決定和估計。我們必須報告對我們以前報告或支付的計算、價格報告和付款義務的任何修改。這樣的修訂可能會影響我們對聯邦和州支付者的負債，也會對我們在重述期間報告的運營財務結果產生不利影響。

不確定性存在於與我們的計算、價格報告或支付義務相關的新法律、法規、司法裁決或對現有法律或法規的新解釋增加了法律挑戰、重述或調查的機會。如果我們因遵守價格報告法律法規而受到調查、重述或其他詢問，我們可能會被要求支付或受到額外的補償、處罰、制裁或罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。此外，未來可能會採取醫療改革措施，這可能會導致我們產品的定價和報銷壓力增加，從而對我們的財務狀況或業務運營產生不利影響。

此外，州醫療補助計劃在向製藥公司開具計算回扣的發票方面可能會很慢，導致記錄銷售和支付回扣之間的時間滯後。這導致我們不得不在我們的合併資產負債表上承擔估計醫療補助患者預期的回扣索賠的負債。如果實際索賠金額高於目前的估計，我們的財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

除了追溯回扣和340B計劃退款的可能性外，如果我們被發現故意向CMS提交任何與醫療補助藥品回扣計劃相關的虛假價格信息，我們可能要承擔民事罰款。這種失敗也可能是CMS終止我們的醫療補助藥品回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了醫療補助計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，則可能無法根據政府計劃(包括聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分)為我們承保的門診藥物支付聯邦款項。

此外，如果我們在聯邦供應時間表定價計劃或Tricare零售藥房計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於錯誤陳述的聯邦最高限價或其他原因，我們都需要將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費用可能會導致根據FCA和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款，以及對政府調查或執法行動的迴應，將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

71

目錄

我們的合作者在美國以外也受到類似要求的約束，因此帶來了隨之而來的風險和不確定性。如果我們的合作者受到此類風險和不確定性的實質性和不利影響，我們授權產品的權利和利益可能會受到負面影響，這可能會對我們的收入產生實質性的不利影響。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變更以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們遵守適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸提出某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管體系。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律法規可能會導致對我們採取執法行動，包括罰款、監禁公司管理人員和公開譴責、受影響個人要求損害賠償、損害我們的聲譽和商譽損失，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多與個人信息隱私和安全相關的聯邦和州法律法規。特別是，根據HIPAA頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能會被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級為遵守不斷變化的法律和法規所做的持續努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與“一般資料保護規例”(下稱“GDPR”)的規定相若，包括要求商業機構就收集到的有關他們的資料，以及如何使用和分享該等資料，向資料當事人發出通知，以及賦予資料當事人要求查閲該等個人資料的權利，以及在某些情況下要求刪除該等個人資料的權利。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了“加州隱私權法案”(“CPRA”)的投票倡議，該法案將大大擴大CCPA的範圍，納入類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民的個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理信息的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。大多數CPRA條款將於2023年1月1日生效，儘管這些義務將適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法。其他州將在未來考慮這些法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的確定。, 與業務合作伙伴的關係，最終是我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。有關位於歐洲經濟區(“EEA”)的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，以及在EEA內進行的個人數據處理，均受2018年5月生效的GDPR監管，並對在本行業運營的公司施加了有關處理個人數據和跨境傳輸此類數據的義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據控制員和處理員保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施不符合GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管

72

目錄

調查、執法通知要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財政年度全球年營業額的4%的罰款(以金額較高者為準)，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害以及潛在的業務和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們一直對公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力感到擔憂。2020年7月，歐盟法院(“CJEU”)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)無效，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。歐盟法院的裁決也讓人質疑另一種數據傳輸方式-標準合同條款-從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私盾牌進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當隱私和安全協議的成本。

隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。儘管英國2018年的數據保護法(Data Protection Act)已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據GDPR，從歐洲經濟區向英國轉移數據是否仍然合法，目前仍不清楚。該法案是對GDPR的“實施”和“補充”，已於2018年5月23日獲得皇家批准，現已在英國生效。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多人鬆散地效仿GDPR作為典範，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終銷售和分銷。

雖然我們繼續解決最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的格局。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何此類不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營業績或前景。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和/或要求以及內幕交易，這可能會給我們帶來重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規、向FDA或可比外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及包括GDPR在內的外國司法管轄區的要求。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人的任何內幕交易違規行為相關的風險。並非總是能夠識別和阻止員工或第三方的不當行為，我們為發現和防止這些活動而採取的預防措施可能不能有效地控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響。

73

目錄

因不遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而產生的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的費用。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們未來國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們運營的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規項目的成本很高，而且此類項目很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。FCPA還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保持準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》由美國司法部和美國證券交易委員會執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，FCPA對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院、診所、大學和類似機構由政府運營，醫生和其他醫療保健專業人員被認為是外國官員。向醫療保健專業人員支付與臨牀試驗、監管批准、銷售和營銷以及其他工作相關的某些款項，已被視為向政府官員支付不當款項，並已導致FCPA執法行動。由於FCPA適用於間接支付，使用第三方和其他合作者可能會增加潛在的FCPA風險，因為我們可能要對不遵守FCPA要求的第三方行為負責。

不遵守管理國際商業慣例的法律可能會導致重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反FCPA的定罪可能導致長期取消政府承包商的資格。如果我們因未能履行國際商業慣例法律規定的任何義務而終止政府合同或關係，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們獲得政府合同的聲譽和能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

與《反海外腐敗法》一樣，英國《反賄賂法案》和世界各地的其他反腐敗法律也同樣禁止為獲得不正當商業利益而提供或支付的提議和付款，包括向醫療保健專業人員和其他政府和

74

目錄

非政府官員。這些其他反腐敗法律也可能導致重大的經濟處罰和其他附帶後果。

各種法律、法規和行政命令也限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些藥物和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

隨着Creates Act的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按照商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品用於測試，以支持他們的ANDA和505(B)(2)申請。

2019年12月，前總統特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act，授權縮寫新藥申請(ANDA)和505(B)(2)申請的發起人對持有NDA的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品不受這些新規定的約束，除非該產品連續六個月以上被列入清單，或者FDA確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。

要根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)申請者必須採取某些步驟來請求參考產品，對於受風險評估和緩解策略涵蓋的產品(包含確保安全使用的要素)，包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果申請人真的因未能提供參考產品而提起訴訟，保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯，這必須由佔多數的證據來證明。如果申請人在訴訟中勝訴，它有權獲得法院命令，指示NDA持有人立即按商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。

此外，新的法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕按商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額，前提是法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。就法規而言，術語“商業上合理的、基於市場的條款”被定義為(1)產品的非歧視性價格等於或低於最近的批發採購成本，(2)符合法定時間表的交貨時間表，以及(3)不附加銷售條件。

儘管我們打算完全遵守這些新的法定條款的條款，但我們仍可能面臨競爭對手的潛在訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，用於支持ANDA和505(B)(2)申請的測試。這類訴訟將使我們面臨額外的訴訟費用、損害賠償和聲譽損害，這可能會導致收入下降。Creates Act可能會導致與XPOVIO和我們的任何候選產品的仿製藥競爭(如果獲得批准)，這可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。

由於許可要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們或我們的合作者在國際市場上的競爭能力，如果我們或他們不遵守適用的法律，我們或他們將承擔責任。

我們的產品受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品出口到美國以外的地方必須符合這些法律法規。如果我們或我們的合作者不遵守這些法律和法規，我們或他們以及我們或他們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能喪失出口或進口特權；可能對我們或我們的合作者以及各自負責的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們產品的變化或適用的出口或進口法律法規的變化可能會延遲我們產品在國際市場的推出、供應或銷售，阻止客户使用我們的產品，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的產品。對我們出口、提供或銷售產品能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

75

目錄

與我們的財務狀況和資本金要求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大虧損，預計將繼續遭受重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2021年12月31日的一年中，我們的淨虧損為1.241億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為12億美元。儘管我們在2019年7月獲得了FDA對XPOVIO的第一次批准，但我們可能永遠不會實現盈利或運營的正現金流。我們歷來主要通過產品銷售、私募我們的優先股、首次公開發行(IPO)和後續發行普通股的收益、發行可轉換債券的收益、收入利息融資協議的收益、根據我們的公開市場銷售協議出售普通股的收益以及我們的業務發展活動產生的現金來為我們的運營提供資金。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發項目相關的成本、尋求美國國內和國外的監管批准以及XPOVIO的商業化造成的。隨着我們繼續在美國將XPOVIO商業化，並開展活動為Selinexor和我們的候選產品的更多適應症的潛在批准和商業化做準備，我們預計將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度有很大的波動。

雖然我們從2019年7月開始從XPOVIO的銷售中獲得收入，並從我們的許可安排中獲得了收入，例如我們與Antengene Treeutics Limited(“Antengene”)就我們在亞太地區大部分地區的項目建立了合作伙伴關係，最近與Menarini就我們在歐洲、拉丁美洲和其他關鍵國家的項目建立了合作伙伴關係，但我們無法保證未來產品或許可的金額或時間以及其他收入，而且我們可能在幾年內(如果有的話)無法實現盈利。我們實現盈利並保持盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多領域的成功，包括：

•
有效地將XPOVIO或我們自己或與合作伙伴合作的任何未來產品商業化，包括維持營銷、銷售和分銷我們產品所需的完整商業組織，並達到足夠的市場接受度；
•
當前或未來競爭產品對XPOVIO或我們任何未來產品的產品銷售的影響；
•
從私人和政府付款人那裏獲得足夠的XPOVIO和任何其他經批准的產品的定價、承保範圍和報銷，以及任何定價變化的影響；
•
啟動併成功完成為我們的候選產品申請、獲得和維護市場批准所需的臨牀試驗；
•
獲得並維護我們或我們的合作者的監管批准，以及此類批准的時間；
•
商業化生產；
•
為我們的產品和候選產品的開發、營銷和/或商業化建立和管理任何合作，包括我們的合作者努力的成功程度以及我們可能收到的任何里程碑或版税付款的時間和金額；
•
獲取、維護和保護我們的知識產權；以及
•
導航持續的新冠肺炎大流行對醫療系統造成的負面影響，我們的臨牀試驗地點進行當前或未來試驗的能力，以及監管審查過程。

我們預計，隨着我們繼續實現以下目標，我們的運營和資本支出將會增加：

•
將XPOVIO在美國商業化，包括維護或發展我們的商業基礎設施；
•
獲得和/或保持對XPOVIO和我們的候選產品的監管批准，包括完成FDA或其他監管機構滿意的任何必要的上市後要求；
•
擴大我們的研發計劃，確定更多的候選產品，並啟動和進行臨牀試驗，包括FDA或其他監管機構要求的臨牀試驗，以及已經或目前預計將進行的臨牀試驗；
•
維護、擴大和保護我們的知識產權組合；
•
製造XPOVIO和我們的候選產品；
•
收購或許可其他產品、候選產品或技術；

76

目錄

•
增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括臨牀、質量控制、科學、商業和管理人員，以支持我們的發展和商業化努力以及作為上市公司所需的其他運營；以及
•
在我們加大商業化努力的同時，增加我們的保險覆蓋面。

由於與藥品開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們的收入和支出的時間或數額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。我們不能確定，在目前批准的適應症中，僅XPOVIO的銷售收入就足以讓我們在幾年內實現盈利(如果有的話)。我們可能永遠不會產生足夠可觀或足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發和商業化努力、擴大業務和/或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們需要額外的資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃和/或商業化努力。

產品的發現、開發和商業化涉及耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們已經使用大量資金來開發XPOVIO，並預計我們的運營費用將繼續增加，因為我們將繼續將XPOVIO或任何未來批准的產品商業化，對我們的候選產品進行進一步的研究和開發，尋求營銷批准，併為Selinexor在更多的適應症或我們的其他候選產品(如果獲得批准)的商業化做準備，只要這些功能不是合作伙伴的責任。此外，我們將繼續承擔與上市公司運營、招聘更多人員和擴大地理覆蓋範圍相關的額外成本。雖然目前XPOVIO在三個方面都可以商業化，但我們預計我們從XPOVIO產品銷售中獲得的收入或從我們的合作者那裏獲得的任何資金都不足以讓我們在幾年內實現盈利(如果有的話)。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。

截至2021年12月31日，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和投資將使我們能夠從本Form 10-K年度報告中包含的財務報表發佈之日起至少12個月內為我們目前的運營和資本支出計劃提供資金。我們未來資本需求的數額和時間將取決於許多因素，包括但不限於：

•
我們當前和計劃的開發工作以及對我們候選產品的監管審查的範圍、進度、結果、時間和成本；
•
XPOVIO或我們開發或收購的任何候選產品的銷售收入的金額和時間；
•
支持XPOVIO和我們獲得市場批准的任何其他產品(包括醫療事務、製造、營銷和分銷功能)商業化所需的商業基礎設施的成本以及我們擴展和維護這些基礎設施的能力；
•
我們以有利條件建立和維持合作、夥伴關係、許可、營銷、分銷或其他安排的能力，以及這些安排成功的程度和時機；
•
我們獲得或許可其他產品、候選產品和技術的程度；以及
•
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間。

此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響。如果我們通過發行股權證券來籌集更多資金，將會稀釋我們現有股東的權益。此外，作為向我們提供額外資金的條件，未來的投資者可能會要求並可能被授予比現有股東更高的權利。此外，任何債務融資(如有的話)可能涉及限制性契約，可能會限制我們日後進行業務活動的靈活性，而一旦無力償債，我們會在權益證券持有人收到任何公司資產分派之前支付款項。我們履行和履行未來償債義務的能力將取決於我們未來的表現，這將受到影響我們運營的財務、商業和其他因素的影響，其中許多因素是我們無法控制的。

即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金，但由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。未來的任何籌款活動都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力。此外，我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。在……裏面

77

目錄

此外，在當前經濟環境下籌集資金可能會帶來額外的挑戰。例如，新冠肺炎疫情對資本市場的任何持續幹擾都可能對我們的融資能力產生負面影響，我們無法預測新冠肺炎疫情對宏觀經濟造成的幹擾的程度或持續時間。如果我們不能及時或以有吸引力的條件獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的一個或多個產品或候選產品的研發計劃或任何當前或未來的商業化努力，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

經修訂的我們與HCR的收入利息協議包含各種契約和其他條款，如果違反這些條款，可能會導致根據該協議到期的付款加快或質押抵押品的止贖，包括我們目前和未來與Selinexor相關的所有資產。

於2019年9月，吾等與Healthcare Royalty Partners III，L.P.及Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)訂立收入利息融資協議(“收入利息協議”)，並於2021年6月修訂(“經修訂收入利息協議”)。根據經修訂的收入利息協議，我們必須遵守與我們的業務行為和XPOVIO商業化有關的各種公約，包括使用商業上合理的努力將我們的產品商業化的義務。此外，經修訂的收入利息協議限制了我們產生或提前償還債務、設立或產生留置權、支付股息或回購我們股本的流通股或處置資產的能力。經修訂的收入利息協議還包括在發生列舉事件時的慣例違約事件，包括未支付收入利息、未能履行某些公約和發生破產程序、指定判決、指定交叉違約或指定撤銷、或撤回或取消對XPOVIO的監管批准。一旦發生違約事件及控制權變更，HCR可加快支付根據經修訂收入利息協議到期的款項，最高可達2.498億美元，減去之前支付給HCR的所有款項的總和。當發生指定的重大不利事件或重大違反指定的陳述和保證(不會被視為違約事件)時，HCR可以選擇終止經修訂的收入利息協議，並要求我們支付HCR獲得1.35億美元所需的款項，減去迄今支付的所有款項的總和，外加指定的年回報率。如果我們不能付款的話, HCR可能會取消質押給HCR的抵押品的抵押品贖回權，這些抵押品包括我們目前和未來與Selinexor相關的所有資產。任何此類喪失抵押品贖回權的補救措施都將對我們產生重大負面影響，並可能導致我們失去對此類資產的興趣，這將對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們的負債可能會限制我們業務的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行2025年到期的可轉換優先票據(“票據”)義務的能力。

我們因出售債券而產生1.725億美元的負債，7500萬美元是由於根據收入利息協議初步完成的債務，以及6000萬美元的債務是在經修訂的收入利息協議結束後產生的，這些債務是由於出售債券而產生的，其中7500萬美元是由於根據收入利息協議進行初步結算而產生的，6000萬美元是由於修訂收入利息協議結束後產生的。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

•
增加我們在不利經濟和行業條件下的脆弱性；
•
限制我們獲得額外融資的能力；
•
要求我們將運營現金流的很大一部分用於償還債務，這將減少可用於其他目的的現金量；
•
限制我們計劃或應對業務變化的靈活性；
•
在轉換債券時發行普通股，從而稀釋現有股東的利益；以及
•
與槓桿率低於我們或更容易獲得資本的競爭對手相比，我們可能處於競爭劣勢。

我們是否有能力支付債券的本金或利息，或就債券的任何轉換支付現金，取決於我們未來的表現，而這會受到我們無法控制的經濟、財務、競爭和其他因素的影響。我們的業務可能不會從未來的運營中產生足夠的現金流來償還票據或其他未來的債務，並進行必要的資本支出。此外，如果新冠肺炎疫情對我們的經營業績和業務前景的影響比我們目前預期的更嚴重和更持久，我們的償還票據的能力可能會受到損害。

78

目錄

吾等可能沒有能力籌集所需資金，以現金結算債券兑換、於基本變動時購回債券以換取現金、為贖回任何債券支付贖回價格或為債券再融資，而我們日後產生的任何債務可能會限制我們於兑換或購回債券時支付現金的能力。

債券持有人可能要求我們在基本變動後，以現金回購價格回購債券，回購價格一般相等於回購債券的本金金額，另加應計及未付利息。此外，在轉換時，除非我們選擇只交付普通股來結算轉換(除了支付現金而不是交付任何零碎的股票)，否則我們必須以現金滿足轉換。倘於吾等被要求購回債券、支付轉換或贖回債券時到期的現金金額或債券再融資時，吾等並無足夠可用現金，吾等可能須採用一項或多項選擇，例如出售資產、重組債務或以繁重或高度攤薄的條款取得額外債務融資或股本。我們為債券或其他未來債務進行再融資的能力，將視乎資本市場、我們當時的財政狀況，以及我們根據當時有效的任何其他現有債務承擔的責任而定。我們可能無法以理想的條款從事這些活動中的任何一項，或者根本無法參與，這可能會導致我們的債務義務違約，包括債券。此外，我們購回債券、轉換或贖回債券時支付現金或為債券再融資的能力可能會受到法律、監管機構或管理我們未來可能產生的任何債務的協議的限制。吾等未能在管限債券的契約要求購回債券時購回債券，或未能按契約的規定於轉換債券時支付現金，將構成契約項下的違約。契約違約或根本變化本身也可能導致根據管理我們未來債務的協議違約(如果有的話)。更有甚者, 根據任何此類協議，在契約項下發生根本變化可能構成違約事件。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還相關債務，我們可能沒有足夠的資金償還債務和回購債券，或在轉換債券時支付現金。

債券的有條件轉換功能如被觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

一旦債券的有條件轉換功能被觸發，債券持有人將有權在指定期間內根據自己的選擇隨時轉換債券。如果一個或多個持有人選擇轉換其票據，除非我們選擇只交付普通股來履行我們的轉換義務(除了支付現金而不是交付任何零碎的股份)，否則我們將被要求以現金支付部分或全部轉換義務，這可能會對我們的流動性產生不利影響。此外，即使持有人不選擇轉換他們的票據，根據適用的會計規則，我們也可能被要求將票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債而不是長期負債，這將導致我們的淨營運資本大幅減少。

可能以現金結算的可轉換債務證券(如票據)的會計方法可能會對我們報告的財務業績產生重大影響。

可能全部或部分以現金結算的可換股債務工具(如債券)目前符合資格採用庫存股方法入賬，其效果是在轉換債券時可發行的股份不計入每股攤薄收益的計算，除非債券的轉換價值超過其本金金額。在庫存股方法下，為了稀釋每股收益的目的，如果我們選擇清償超額股份，交易的會計處理就像是為解決超額股份所需的普通股數量已經發行一樣。我們不能確定未來的會計準則是否會繼續允許使用庫存股方法。如果我們不能使用庫存股法來核算轉換債券時可發行的股份，那麼我們的稀釋後每股收益將受到不利影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

在此之前，如果我們可以從銷售我們的產品中獲得可觀的收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。例如，在經修訂的收入利息協議期限內，未經HCR同意，吾等不能對我們現有的可轉換債務進行任何自願或可選擇的現金支付或預付款，也不能簽訂任何新債務。

如果我們通過進一步的合作、戰略聯盟或與第三方的許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者授予

79

目錄

可能對我們不利的條款。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的研究和藥物開發或當前或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了極端的混亂。這樣的幹擾已經造成，並可能在未來導致流動性和信貸供應減少，消費者信心下降，經濟增長放緩，失業率上升，經濟穩定性不確定。例如，新冠肺炎疫情已導致企業暫停或終止全球業務和旅行，自行或政府強制實施隔離，許多地區的經濟活動全面放緩。我們的總體業務戰略可能會受到經濟低迷、動盪的商業環境以及不可預測和不穩定的市場狀況的影響，例如當前新冠肺炎疫情導致的全球形勢。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的股權或債務融資更難獲得，成本更高，或稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會損害我們的增長戰略、財務業績和股價，並可能要求我們推遲或放棄與我們的業務相關的計劃，包括臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商或與我們有業務往來的其他第三方可能無法挺過經濟困難時期，包括新冠肺炎疫情引發的當前全球形勢，這可能直接影響我們按時按預算實現運營目標的能力。

與我們對第三方的依賴有關的風險

在XPOVIO和/或我們的候選產品的開發、營銷和/或商業化的某些方面，我們依賴於與第三方的合作。如果這些協作不成功，或者如果我們無法維持現有協作或建立更多協作，我們可能不得不更改我們的開發和商業化計劃，並且可能無法利用XPOVIO或我們的候選產品的市場潛力。

我們的藥物開發計劃以及我們的產品和候選產品的商業化，如果獲得批准，需要當地的專業知識和大量額外的現金來資助開支。我們希望保持現有的合作關係，並在我們的產品和候選產品的開發、營銷和/或商業化的某些方面與更多的製藥和生物技術公司合作。例如，我們與Antengene和Menarini簽訂了許可協議，與Promedio Ltd.和US Treeutics Inc.簽訂了分銷協議，以便在美國以外的某些地區開發、營銷和/或商業化Selinexor。我們預計將依靠更多的合作伙伴在美國以外的地區開發和商業化我們的產品。此外，我們打算尋求一個或多個合作伙伴，以幫助Selinexor和我們用於腫瘤內外適應症的其他化合物的進一步開發、營銷和/或商業化。本Form 10-K年度報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。

潛在的合作者包括大中型製藥公司、地區和國家制藥公司以及生物技術公司，我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，包括最近大型製藥公司之間的大量業務合併減少了潛在合作者的數量。我們是否就合作達成最終協議，除其他因素外，將取決於對合作者的專業知識、其當前和預期的資源以及相互競爭的優先事項的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或外國監管機構批准的可能性，產品或候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類產品或候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對知識產權所有權的不確定性(如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對知識產權所有權提出挑戰)，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

協商、記錄和管理協作既複雜又耗時。我們可能無法及時、按可接受的條款或根本無法協商協作，或者根據當時的協作協議，我們可能會受到限制，不能與潛在的合作者按特定條款簽訂未來協議。如果我們無法維持現有的協作協議或簽訂新的協作協議，我們可能不得不縮減、減少或推遲我們的產品或候選產品的開發或商業化計劃，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這可能不是

80

目錄

以可接受的條件向我們供貨，或根本不供貨。如果我們沒有足夠的資金或專業知識來進行必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的功能的能力，我們的合作協議可能不會以最有效的方式導致我們的產品或候選產品的開發或商業化，甚至根本不會，並可能導致我們的產品收入或利潤率低於我們自己營銷和銷售這些產品的情況。對於與第三方的任何此類安排，我們可能會對我們的合作者用於我們的產品或候選產品的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。此外，如果我們的合作沒有導致我們的產品或候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到合作下的任何未來里程碑或版税付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們的產品或候選產品的開發和商業化可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。

此外，我們達成新的合作安排以及我們的合作者成功執行當前安排的能力已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的負面影響，包括供應鏈中斷、企業暫停或終止全球業務和旅行、自我實施或政府強制隔離以及長期的經濟低迷。如果我們或我們的第三方合作伙伴受到如此嚴重的影響，我們的業務前景和運營結果可能會受到嚴重的不利影響。

涉及我們產品和候選產品的協作給我們帶來以下風險：

•
協作者在確定他們將應用於這些協作的努力和資源方面有很大的自由裁量權；
•
合作者可能未按預期履行其義務，或未遵守適用的當地和國家法律和法規要求；
•
合作者不得對我們的產品或候選產品進行開發、營銷和/或商業化，或者可以根據臨牀試驗結果、合作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先級的收購)選擇不繼續或續訂開發、營銷或商業化計劃；
•
合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試；
•
如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者能夠以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方共同開發與我們的產品或候選產品直接或間接競爭的產品；
•
對一個或多個產品或候選產品擁有營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷我們的產品或候選產品；
•
與合作者的分歧，包括在專有權、合同解釋或首選的開發或商業化過程上的分歧，可能會導致產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對我們的產品或候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•
合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能會使用我們的專有信息，從而招致可能危害或使我們的知識產權或專有信息無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟；
•
合作者可能侵犯第三方的知識產權，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
•
在我們達成的任何合作安排中確定的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，例如，如果我們經歷了控制權的變更；

81

目錄

•
合作可能被終止，如果終止，可能需要額外的資金來進一步開發、營銷和/或商業化適用的產品或候選產品，或者簽訂新的合作協議；
•
合作者可能會了解我們的發現，並利用這些知識在未來與我們競爭；以及
•
我們合作的數量和類型可能會對我們對其他合作者或收購者的吸引力產生不利影響。

如果這些事件中的任何一個發生，我們的產品和候選產品的市場潛力可能會降低，我們的業務可能會受到實質性的損害。

如果我們不能與第三方建立和維持向患者分發XPOVIO的協議，我們的手術和業務結果可能會受到不利影響。

我們依靠第三方將XPOVIO商業分發給患者。例如，我們與數量有限的專業藥店和專業分銷商簽訂了合同，前者直接向患者銷售XPOVIO，後者將XPOVIO銷售給醫療保健實體，後者再將XPOVIO轉售給患者。雖然我們已經與所有這些藥店和分銷商簽訂了在美國分銷XPOVIO的協議，但他們可能無法按照協議執行，或者可能終止與我們的協議。我們還可能需要與更多的藥房或分銷商簽訂協議，但不能保證我們能夠及時、以商業上合理的條件或根本不能保證我們能夠做到這一點。如果我們無法維持並在必要時擴大我們的專業藥店和專業分銷商網絡，我們將面臨巨大的分銷風險。

使用專業藥店和專業分銷商涉及某些風險，包括但不限於這些組織將會：

•
未向我們提供有關其庫存、使用XPOVIO的患者數量或有關XPOVIO的嚴重不良反應、事件和/或產品投訴的準確或及時信息；
•
未有效銷售或支持XPOVIO，或未以違反FDA規章制度的方式就XPOVIO進行公開溝通；
•
減少他們的努力或停止銷售或支持XPOVIO，或以其他方式不能有效地銷售或支持XPOVIO；
•
沒有投入必要的資源在我們預期的數量和時間範圍內銷售XPOVIO；
•
無法履行對我們或其他人的財務義務；或
•
停止行動。

任何此類事件都可能導致產品銷量下降，這將損害我們的運營和業務成果。

我們在進行臨牀試驗以及某些方面的研究和臨牀前研究時依賴於第三方，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

在我們進行臨牀試驗時，我們依賴於第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的研究和臨牀前研究的某些方面。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，就會延誤我們的藥物開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。此外，FDA要求我們在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守GCP標準，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。EMA還要求我們遵守可比標準。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點，確保遵守這些要求。如果我們或我們在臨牀試驗中依賴的任何第三方未能遵守適用的要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合這些要求。 例如，2021年末，作為MAA批准過程的一部分，EMA在參與波士頓研究的一個臨牀試驗地點進行了預先批准的GCP檢查。不能保證臨牀現場對檢查報告中所包括的問題和發現的反應會被

82

目錄

埃瑪。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們聲明的方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延遲我們的產品成功商業化的努力。在這種情況下，如果獲得批准，我們的財務業績和產品或候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲、削弱或喪失抵押品贖回權。

我們還希望依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。這些第三方的任何表現失誤都可能延誤我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

此外，如上所述，我們進行臨牀試驗所依賴的第三方可能會由於新冠肺炎大流行造成的中斷而受到負面影響，包括啟動臨牀站點或招募參與者的困難、臨牀試驗的醫療資源分流、旅行或檢疫政策以及其他因素。如果這些第三方受到如此嚴重的影響，我們的業務前景和經營業績可能會受到嚴重的不利影響。

我們依賴第三方對Selinexor和我們的候選產品進行研究人員贊助的臨牀試驗。如果第三方未能履行與我們候選產品的臨牀開發相關的義務，可能會推遲或削弱我們獲得Selinexor和我們候選產品的監管批准的能力。

我們依靠學術和私人非學術機構進行和贊助與Selinexor和我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不控制研究人員贊助的試驗的設計或實施，FDA或外國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計、執行、安全性問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助的試驗為未來的臨牀試驗(無論是由我們還是第三方控制)提供足夠的支持。

這樣的安排將為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問並能夠使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括用於我們自己的監管備案。然而，我們不能控制研究者贊助的試驗數據的時間和報告，我們也不擁有研究員贊助的試驗的數據。如果我們不能確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選產品的臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們在候選產品的臨牀開發方面的義務，或者如果事實證明，與我們可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

此外，FDA或外國監管機構可能不同意我們引用這些研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的權利是否充分，或我們對這些研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋是否充分。如果是這樣的話，FDA或外國監管機構可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據，然後才能啟動我們的計劃試驗，和/或可能不會接受這些足以啟動我們計劃試驗的額外數據。

我們的產品和候選產品的生產完全依賴第三方，任何困難、中斷、延誤或意外成本，或尋找替代來源的需要，都可能對我們的運營結果、盈利能力和未來業務前景產生不利影響。

我們不擁有或經營，目前也沒有計劃為我們的產品或候選產品建立任何製造設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方合同製造商生產我們的產品和候選產品，用於我們的商業和臨牀用途。

我們的第三方製造商使用的設施可能會在我們提交保密協議之後、在候選產品獲得潛在批准之前由FDA進行檢查，並在批准後接受FDA持續的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合cGMP和其他法規要求。類似的規定也適用於我們的候選產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制我們第三方的製造過程，並且完全依賴於我們的第三方。

83

目錄

製造商遵守適用的法規要求，製造我們的產品和候選產品。第三方製造商可能無法在美國以外地區遵守cGMP法規或類似的法規要求。如果我們的製造商不能成功生產符合我們的規範以及FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格法規要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。如果這些設施未被批准用於商業生產或無法維持批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這可能會嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的產品或候選產品的能力，因為替代合格的製造設施可能無法及時或具有成本效益地提供，或者根本無法提供。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP法規或其他法規要求，可能會導致我們或合同製造商受到制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、運營限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能對我們的產品或候選產品的供應造成重大不利影響，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們目前與我們的第三方合同製造商簽訂了長期供應協議，為XPOVIO生產該藥品的臨牀和商業供應。我們是否有能力以可接受的成本生產足夠數量的產品以滿足我們的商業需求和臨牀開發需求，這取決於我們第三方合同製造商工廠的不間斷和高效運行。依賴第三方製造商會帶來風險，包括：

•
依賴第三方進行監管合規和質量保證；
•
第三方可能違反、終止或不續訂製造協議，包括在成本高昂或給我們帶來不便的時候；
•
第三方可能沒有按照我們的計劃製造我們的產品或候選產品，或者根本沒有，包括第三方製造商比我們的產品和候選產品更重視其他產品的供應，或者沒有按照製造協議的條款令人滿意地執行；
•
我們的第三方製造商在多步驟製造過程中遇到的設備故障、停電或其他對各自操作的影響，以及其他一般問題；以及
•
第三方或其他人可能盜用或披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術。

我們目前依賴單一來源供應商提供我們的活性藥物成分和藥品生產要求。我們現有或未來製造商的任何表現失誤都可能推遲我們的產品或候選產品的臨牀開發、市場批准或商業化。例如，由於新冠肺炎疫情，我們的供應商和代工廠可能會受到工人曠工、隔離或其他旅行或健康相關限制的幹擾，或者可能導致與確保其人員安全和健康相關的成本增加。如果我們的供應商或合同製造商受到如此大的影響，我們的供應鏈可能會中斷，我們的產品發貨可能會延遲，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換那些製造商。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的產品和候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會對我們的XPOVIO收入產生負面影響，或推遲任何隨後獲得批准的候選產品的商業化。

如果由於上述因素，我們不能及時或充分地生產我們的產品，我們可能無法滿足臨牀開發需要或對我們的產品或候選產品的商業需求，或者我們可能無法以具有成本效益的方式製造我們的產品。因此，我們可能會損失銷售額，無法產生預期的收入，或者遭受發展或監管挫折，任何這些都可能對我們的盈利能力和未來業務前景產生不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的產品或候選產品和其他發現獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的藥物和其他發現，我們成功將我們的產品或候選產品和其他發現商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些保護涉及我們的專有產品和候選產品以及其他發現。我們通過在美國和國外提交與我們的新產品和候選產品相關的專利申請以及其他符合以下條件的發現來保護我們的專有地位

84

目錄

對我們的業務很重要。截至2022年2月22日，94項與XPO1抑制劑相關的專利生效，包括美國Selinexor、Verdinexor和Eltanexor的物質專利組合及其在靶向治療中的用途。此外，與我們的PAK4/NAMPT抑制劑相關的有效專利有25項，其中包括KPT-9274在美國的三項物質專利及其在靶向治療中的使用。關於我們的IL-12計劃，截至2022年2月22日，已有21項專利生效，其中10項專利由南加州大學獨家授權給Karyopamm，涉及IL-12的成分和IL-12在靶向治療中的用途。我們不能確定其他專利是否會涉及我們的任何關鍵產品、候選產品或其他發現。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或其他發現的專利，或有效阻止其他公司將競爭性藥物和發現商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，在一些外國司法管轄區，我們根據在美國提交的申請獲得專利的能力可能在一定程度上取決於我們是否有能力及時從發明該技術的員工和顧問那裏獲得發明權利的轉讓。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中提出要求的發明，或者是第一個為這類發明申請專利保護的公司。

假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月，美國過渡到第一發明人到申請制度，在這種制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人就有權獲得專利。我們可能需要將現有技術提交給美國專利商標局(“USPTO”)的第三方預發行，或者參與反對、派生、撤銷、複審或授權後審查，或者，我們可能需要向美國專利商標局(“USPTO”)提交現有技術的第三方預發行申請，或參與反對、派生、撤銷、重新審查或授予各方間審查或幹擾挑戰我們專利權或他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的發現或藥物商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。

即使我們的專利申請是以專利的形式發佈的，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手也許能夠通過以非侵權的方式開發類似或替代的發現或藥物來繞過我們的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的發現和藥物或將其商業化的能力，或者限制我們的產品、候選產品和發現的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的藥物商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手、商業供應公司或其他公司可能會侵犯我們的專利和其他知識產權。例如，我們知道第三方出於研究目的銷售我們主要候選產品的一個版本，這可能會侵犯我們的知識產權。為了反擊此類侵權行為，我們可能會告知這些公司我們的知識產權，在某些情況下，包括為我們的主要候選產品提供保護的知識產權，並要求它們停止侵犯這些權利。這樣的要求可能會讓這些公司有機會挑戰我們某些知識產權的有效性，或有機會尋求裁定他們的活動沒有侵犯我們的知識產權。我們

85

目錄

也可能被要求提起侵權訴訟，這可能是昂貴和耗時的。在侵權訴訟中，被告可以斷言，法院可以同意被告的意見，認為我們的專利無效或不可強制執行，或者可以拒絕阻止另一方使用有爭議的知識產權。任何訴訟中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售XPOVIO和我們候選產品的能力，以及在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們專有技術的能力，以及任何當前和未來合作伙伴開發、製造、營銷和銷售XPOVIO和我們候選產品的能力。我們可能會參與或威脅未來與我們的產品或候選產品和技術有關的知識產權訴訟或訴訟，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。目前，沒有針對我們的此類侵權訴訟懸而未決，我們也沒有被有管轄權的法院認定侵犯了第三方的知識產權。如果我們被發現侵犯或認為存在我們可能被發現侵犯第三方知識產權的風險，我們可能會被要求或選擇從該第三方獲得許可，以繼續開發、營銷和銷售我們的藥物、候選產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可，或者根本無法獲得許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得授權給我們的相同知識產權。我們可能會被迫(包括法院命令)停止將侵權的知識產權或藥物商業化，或停止使用侵權技術。此外，我們還可能被判承擔金錢損失的責任。侵權的發現可能會阻止我們的產品或候選產品商業化，或者迫使我們停止部分業務運營。, 這可能會對我們的業務造成實質性的損害。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主所謂的商業祕密。

我們的許多員工以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。雖然到目前為止，我們並不知道有任何這類索償個案，但如果出現這類索償個案，我們可能需要進行訴訟，以抗辯任何這類索償個案。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地抗辯了這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層的注意力。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公開公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行這類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

獲得和維持我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內的不同時間向美國專利商標局和各個外國專利局支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴我們的外部律師在到期時支付這些費用。此外，

86

目錄

美國專利商標局和各個外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守這些規定，在許多情況下，無意中的失誤可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的候選藥品或我們未來的候選藥品獲得監管部門的批准，更多的競爭對手可能會以此類產品的仿製藥進入市場，這可能會導致我們競爭產品的銷售額大幅下降。

根據美國食品藥品監督管理局1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復法(“哈奇-瓦克斯曼修正案”)，公司可以提交ANDA，尋求批准批准的創新者產品的仿製版本。根據Hatch-Waxman修正案，公司還可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA，其中提到FDA事先批准的創新者產品或不是由申請人或為申請人進行且申請人沒有獲得參考權的臨牀前研究和/或臨牀試驗。505(B)(2)保密協議產品可以是原始創新者產品的新版本或改進版本。Hatch-Waxman修正案還規定了一定的監管排他期，這排除了FDA對ANDA或505(B)(2)NDA的批准(或在某些情況下，FDA備案和審查)。除了監管排他性的好處外，創新者NDA持有者可能擁有聲稱該藥物的有效成分、產品配方或批准用途的專利，這些專利將與該產品一起列在FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”(被稱為橙皮書)中。如果橙皮書中列出了適用的、經批准的創新者產品的專利，尋求在專利到期前銷售其產品的仿製藥或505(B)(2)申請人必須在其申請中包括所謂的“第四款”認證，對所列專利的有效性或可執行性提出質疑，或聲稱不侵權。認證通知必須發給專利所有人和保密協議持有人，如果在收到通知後45天內，專利所有人或保密協議持有人起訴專利侵權，ANDA或505(B)(2)保密協議的批准將被擱置長達30個月。

因此，如果我們的任何候選產品被監管為藥物獲得批准，競爭對手可以提交這些產品的仿製版本ANDA或引用我們產品的505(B)(2)NDA。如果“橙皮書”中列出了這些藥物產品的專利，這些ANDA和505(B)(2)NDA將被要求就每一項列出的專利包括一份證明，表明ANDA申請人是否打算挑戰該專利。我們無法預測我們目前的專利組合中的哪些(如果有的話)或我們未來可能獲得的專利有資格在橙皮書中上市，任何仿製藥競爭對手將如何處理這些專利，我們是否會對任何這樣的專利提起訴訟，或者任何這樣的訴訟的結果。

如果我們不能根據Hatch-Waxman修正案和類似的外國立法成功地延長我們候選產品的專利期，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們的產品或候選產品上市的時間、期限和條件(如果有的話)，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據Hatch-Waxman修正案延長專利期。Hatch-Waxman修正案允許一項專利的專利期延長最多五年，該專利涵蓋經批准的產品，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。但是，如果我們未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能得不到延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。FDA批准後，包括延長期在內的總專利期不得超過14年。因此，延期的長度，或者甚至獲得延期的能力，取決於許多因素。

在美國，每個合格的FDA批准只能延長一項專利，任何一項專利只能延長一次，而且只能針對單一產品。管理外國司法管轄區類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。由於Selinexor和Verdinexor都受同一系列專利和申請的保護，因此我們可能無法在這些候選產品獲得批准的所有司法管轄區確保這兩個候選產品的專利期延長。

如果我們無法獲得產品或候選產品的專利期延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們可以在該司法管轄區執行我們對該產品或候選產品(如果有)的專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們的收入可能會大幅減少。

87

目錄

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了為我們的產品、候選產品和其他發現尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。如果我們不能及時與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，我們通過商業祕密和專利保護我們業務的能力可能會受到損害。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們利用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。如果發明是由第三方根據不授予我們其發明權利轉讓的協議進行的，我們可以選擇或被要求獲得許可。

並非我們所有的商標都註冊了。如果不能獲得這些註冊，可能會對我們的業務產生不利影響。

截至2022年2月22日，我們在美國擁有Karyopamm Treeutics的商標註冊，我們的彩色徽標，以及兩者的組合，XPOVIO，Pore，用於我們的在線研究門户網站，KARYFORWARD和我們的KARYFORWARD徽標，用於我們的經濟援助和慈善服務。我們在美國也有尚未完成的申請，要求我們單獨註冊Karyopamm和我們的灰色標識，用於藥品。在美國以外，XPOVIO在另外46個司法管轄區註冊或等待註冊，並在日本以片假名註冊，在韓國以韓文註冊，在臺灣以中文註冊。在美國以外的四個司法管轄區，我們還註冊或申請了另外八個可能的藥物名稱，包括美國以外的四個司法管轄區、灰度徽標、帶有彩色徽標的卡爾奧帕姆治療公司和KARYFORWARD徽標。我們還在許多外國司法管轄區註冊或申請另外八個可能的藥物名稱。如果我們不能確保我們的商標獲得註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況更大的困難，這可能會對我們的業務造成不利影響。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會迴應這些拒絕，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。

此外，我們計劃在美國的主要候選產品中使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的藥物名稱進行審查，包括評估與其他藥物名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們的任何候選產品的任何建議的專有藥物名稱(如果獲得批准)，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有藥物名稱。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住管理團隊的關鍵成員，以及吸引、留住和激勵合格的人才。

我們高度依賴我們管理和科學團隊主要成員(包括總裁和首席執行官)的管理、技術和科學專長。雖然我們已經與我們的高管簽訂了正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去我們任何一名關鍵員工的服務都可能阻礙我們實現研發、商業化和其他業務目標。

招聘和留住合格的科研、臨牀、製造以及銷售和營銷人員是我們成功的關鍵。鑑於眾多製藥和生物科技公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。

88

目錄

此外，我們的董事會成員考夫曼博士和我們的首席科學官沙查姆博士已經結婚。如果他們之間存在個人或職業衝突，我們的業務可能會受到損害，他們的關係可能會對公司的運營或我們的工作環境產生負面影響。

我們已經擴張，並預計將繼續擴大我們的開發、監管和銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們的員工數量和業務範圍已經並預計將繼續大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀運營、監管事務、銷售、營銷和分銷領域。為了管理我們目前和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理這種增長方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

如果發生信息技術系統故障或安全漏洞，我們的業務和運營可能會受到重大不利影響，實施數據保護措施的成本和後果可能會很大。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統，以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的計算機系統，仍然容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡事件。網絡事件的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡事件可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡事件還可能包括釣魚企圖或電子郵件欺詐，導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。我們可能面臨挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失公司信息系統和網絡中的信息(包括員工的個人數據)所造成的風險。此外，我們還面臨與我們的商業和個人數據相關的其他類型的風險，包括丟失或被盜的設備或其他收集和存儲我們的個人和商業信息的系統(包括紙質記錄)。

如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發和商業化計劃以及我們的業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的聲譽或競爭地位可能會受到損害，我們產品或候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲或停止。此外，在某些情況下，我們可能需要向個人或其他人提供與其個人或商業信息丟失相關的通知。

如果我們或我們供應商的安全受到重大破壞，我們的財務或其他機密信息可能會被泄露，並可能對我們的業務造成不利影響或導致法律訴訟。此外，實施進一步的數據保護措施的成本和運營後果可能會很大。這些系統、控制和流程的開發和維護費用高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。此外，這些事件發生的可能性也不能完全消除。

與我們普通股相關的風險

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和公司章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的任何嘗試

89

目錄

股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或撤換我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

•
建立分類董事會，不是所有董事會成員都是一次選舉產生的；
•
僅經董事會決議，方可變更本公司授權的董事人數；
•
限制股東從董事會罷免董事的方式；
•
制定股東提案的提前通知要求，以便在股東大會和董事會提名中採取行動；
•
要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•
限制召開股東大會的人數；
•
授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，以稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
•
修改或廢除我們的章程或章程的某些條款，需要得到我們所有股東有權投下的至少75%投票權的持有者的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非該人獲得了超過15%的已發行有表決權股票，除非該合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的價格一直在波動，而且可能會繼續波動，您對我們股票的投資可能會貶值或大幅波動，包括分析師的活動。

我們的股票價格一直在波動，而且可能會繼續波動，您對我們股票的投資可能會大幅下降或波動。在截至2022年2月22日的52周內，我們的普通股價格從4.42美元到15.31美元不等。2022年2月22日，我們普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價為每股10.29美元。整個股票市場，特別是製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關，例如對正在進行的新冠肺炎大流行和相關的全球經濟中斷的反應。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•
我們未能成功執行我們的XPOVIO或我們的候選產品的商業化戰略(如果獲得批准)；
•
競爭產品或技術的成功程度；
•
我們或競爭對手的臨牀試驗的結果、延遲或暫停，包括與使用我們的產品相關的不良反應報告；
•
我們或我們的競爭對手宣佈新產品、重大合併、收購、許可或合資企業；
•
開始或終止與我們的開發計劃和產品商業化的合作；
•
美國和其他國家的不利法規或法律發展；
•
與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的開發或者爭議；
•
關鍵人員的增減；
•
與我們任何候選產品的XPOVIO商業化和臨牀開發計劃相關的費用水平；
•
我們努力發現、開發、獲取或授權其他產品或候選產品的結果；
•
證券分析師對財務業績的估計或指導、發展時間表或建議的實際或預期變化；
•
我們季度或年度財務業績的實際或預期波動；

90

目錄

•
醫療保健法的變化影響定價、報銷或准入；
•
製藥和生物技術行業的市場狀況，包括持續的新冠肺炎大流行帶來的不確定性或影響；
•
總體經濟、行業和市場狀況，如新冠肺炎疫情造成的情況；
•
我們籌集額外資本的能力和籌集資金的條件；
•
出售我們的大量普通股，包括我們的高管、董事和大股東；以及
•
本文件中描述的其他風險和不確定性“風險因素“部分。

新冠肺炎疫情已經對金融市場造成了重大破壞，並可能繼續造成此類破壞，也已經並可能繼續影響我們股票價格和股票交易的波動性。此外，我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果我們未能達到或超過分析師的預測和期望，或者如果一位或多位跟蹤我們業務的分析師下調了對我們股票的評估，我們的股價可能會大幅下跌。此外，如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價下跌。

證券或其他訴訟可能會導致鉅額成本，並可能分散管理層的時間和注意力。

證券集體訴訟通常是在一家公司的證券市場價格下跌或波動之後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動，包括新冠肺炎疫情的結果，因此我們是這類訴訟的目標。例如，我們目前正受到股東派生訴訟的影響，該訴訟針對我們以及我們的某些高管和董事以及某些其他被告，如第一部分第3項中進一步描述的那樣。“法律訴訟“在這份表格10-K的年度報告中。如果我們不能成功地將XPOVIO商業化，或者如果我們不能獲得監管部門的批准，或者如果我們無法成功地將我們的候選產品商業化和推出，我們可能會面臨額外的證券集體訴訟或其他訴訟。

訴訟的結果必然是不確定的，我們可能被迫花費大量資源為這類訴訟辯護，我們可能不會獲勝。對我們的管理層來説，監控和防範法律行動非常耗時，並削弱了我們將內部資源完全集中在業務活動上的能力。此外，我們可能會招致與任何此類訴訟相關的大量法律費用和費用。我們沒有為與任何這類潛在訴訟相關的任何潛在責任設立任何準備金。我們將來可能會作出判決，或就金錢損害賠償的索償達成和解。我們目前為其中一些潛在的債務維持保險範圍。其他潛在的責任可能不在保險範圍內，保險公司可能會對保險範圍提出爭議，或者保險金額可能不足以支付賠償。此外，某些類型的損害可能不在保險範圍內，所有或某些形式的責任的保險範圍在未來可能變得不可用或昂貴得令人望而卻步。在一個或多個法律問題或訴訟中做出有損我們利益的決定可能會導致支付鉅額損害賠償金或罰款，並可能對我們的聲譽、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們在使用我們的現金、現金等價物和投資方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用這些現金、現金等價物和投資。

我們的管理層擁有廣泛的自由裁量權，可以使用我們的現金、現金等價物和投資為我們的運營提供資金，並可以將這些資金用於不改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用現金和現金等價物為我們的運營提供資金之前，我們可能會將現金和現金等價物以不產生收入或貶值的方式進行投資。

如果我們發現我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們履行報告義務的能力可能會受到負面影響，每一項都可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。

重大缺陷是財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。因此，重大弱點增加了我們報告的財務信息包含重大錯誤的風險。

91

目錄

我們定期審查和更新我們的內部控制、披露控制和程序以及公司治理政策。此外，根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)，我們必須每年報告我們對財務報告的內部控制。任何內部控制制度，無論其設計和運作如何完善，都部分是以某些假設為基礎的，只能提供合理的、而非絕對的保證，確保該制度的目標得以實現。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所認定我們對財務報告的內部控制無效，或者我們發現未來需要改進的領域，或者我們在財務報告職能方面經歷了人員的高流動率，這些缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們的普通股價格可能會受到負面影響。

如果我們不能得出結論認為我們對我們的財務報告進行了有效的內部控制，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們對財務報告的內部控制的有效性提供無保留意見，投資者可能會對我們的財務報表的可靠性失去信心，這可能會導致我們的股價下跌。如果不遵守報告要求，我們還可能受到美國證券交易委員會、納斯達克證券市場或其他監管機構的制裁和/或調查。

如果我們在編制合併財務報表時所做的估計或我們所依賴的假設、我們的預測指引和/或我們的預測市場機會被證明是不準確的，我們的實際結果可能與我們的預測和應計項目中反映的結果不同。

我們的綜合財務報表是根據美國公認的會計原則(“GAAP”)編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們的資產、負債、收入和費用的報告金額、我們應計的費用金額以及或有資產和負債的相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。

然而，我們不能向您保證，我們的估計或其背後的假設將是正確的。此外，我們還不時發佈關於未來時期預期財務業績的指導意見，例如我們對收入、非GAAP研發和銷售、一般和管理費用以及可用於運營的現金、現金等價物和投資的預期，這些指導意見是基於估計和管理層的判斷。如果由於任何原因，我們的實際結果與我們的指引有實質性的不同，我們可能不得不調整我們公開宣佈的財務指引。如果我們不能滿足，或者如果我們被要求改變或更新我們公開披露的財務指引或對我們業務的其他預期的任何內容，我們的股價可能會下跌。

此外，我們對XPOVIO和我們的候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，並且這些假設的合理性沒有經過獨立消息來源的評估。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼XPOVIO或任何其他產品或候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現盈利。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和税收抵免結轉來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

根據經修訂的1986年美國國税法(下稱“國税法”)的規定，我們的淨營業虧損和税收抵免結轉須由國税局(以及相關國家税務規則下的國家税務機關)進行審查和可能的調整。此外，如下所述，在“税法或其實施或解釋的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。“經CARE法案修訂的TCJA包括對美國聯邦税率和管理淨營業虧損結轉的規則的改變，這可能會嚴重影響我們未來利用淨營業虧損來抵消應税收入的能力。此外，如果重要股東的所有權權益在三年內累計變動超過50%，則淨營業虧損和税收抵免結轉的使用可能分別受到守則第382和383節以及類似國家條款的年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的數額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。我們公司自成立以來已經完成了幾次融資，這導致了根據守則第382和383條的所有權變更。此外，我們股票所有權的未來變化，其中一些不在我們的控制範圍內，可能會導致未來的所有權變化。由於這些原因，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用部分或全部淨營業虧損和税收抵免結轉。

92

目錄

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的改變可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。經CARE法案修訂的TCJA對該法典進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的扣除額限制在調整後應納税所得額的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%，以及取消在2017年12月31日後開始的納税年度發生的淨營業虧損結轉淨額(儘管任何此類淨營業虧損可能這些措施包括：取消對海外收入的一次性徵税(除某些重要的例外情況外)，對某些新投資立即扣除而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免等措施，這些措施包括：取消對海外收入的一次性徵税(除某些重要的例外情況外)；對離岸收入實行一次性減税(無論是匯回還是匯回)；取消某些新投資的減税項目，而不是逐步扣除折舊費用；修改或廢除許多業務減税和抵免措施。

除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎大流行的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。根據TCJA和這類額外立法的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少它們對我們的業務和財務狀況的影響。此外，由於2021年美國總統行政當局和參議院控制權的變化，可能會頒佈額外的税收立法；任何這樣的額外立法都可能對我們產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守TCJA和額外的税收立法。

93

目錄

1B項。未解決的員工意見

沒有。

項目2.屬性

我們的總部位於馬薩諸塞州牛頓市，在那裏我們租用了98502平方英尺的辦公和實驗室空間。我們還在德國慕尼黑租賃了約3681平方英尺的辦公空間，在以色列特拉維夫-亞福租賃了4736平方英尺的辦公空間。

項目3.法律訴訟

本項目所需的信息在註釋9中的“訴訟”項下提供。承諾和或有事項“請參閲本年度報告第II部分第8項表格10-K中的合併財務報表。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

 

94

目錄

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股，每股面值0.0001美元，於2013年11月6日在納斯達克全球精選市場開始交易，其價格在該市場的代碼是“KPTI”。

持有者

截至2022年2月22日，共有8名普通股持有者登記在冊。

分紅

我們從未為我們的普通股支付過現金股息，在可預見的未來，我們預計也不會支付任何現金股息。

股票表現圖表

下圖顯示了從2016年12月31日到2021年12月31日，假設現金投資於我們的普通股100.00美元的累計總回報，與同樣投資於納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的情況進行了比較。這樣的回報是基於歷史結果，並不是為了暗示未來的表現。納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的數據假設股息進行再投資。

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1503802/000095017022002548/img92647567_2.jpg 

95

目錄

 

累計總回報比較

 

 

12/31/16

12/31/17

12/31/18

12/31/19

12/31/20

12/31/21

卡里奧帕姆治療公司。

100.00

102.13

99.68

203.94

164.68

68.40

納斯達克複合體

100.00

129.64

125.96

172.17

249.51

304.85

納斯達克生物技術

100.00

121.63

110.85

138.69

175.33

175.37

 

就交易法第18節的目的而言，本項目5中的績效圖表不被視為“徵集材料”或已向美國證券交易委員會“備案”，或以其他方式承擔該條款下的責任，並且不應被視為通過引用的方式納入Karyopamm治療公司根據證券法或交易法提交的任何申報文件，除非我們通過引用明確地將其納入此類申報文件中。

最近出售的未註冊證券

沒有。

第六項。[已保留]

 

96

目錄

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的合併財務報表和本報告其他部分包括的相關注釋一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息以及本報告其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。你應該複習一下標題為“風險因素本報告第一部分--項目1A--討論可能導致實際結果與以下討論和分析中所載前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素。

概述

我們是一家商業階段的製藥公司，開創了新的癌症療法，致力於發現、開發和商業化針對核出口的一流藥物，用於治療癌症和其他疾病。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間的細胞內通訊調節的理解。我們已經發現並正在開發新的小分子，並將其商業化。S選修課I抑制者NUClearE輸出抑制核出口蛋白Exportin 1(“XPO1”)的化合物。這些正弦化合物代表了一類新的候選藥物，具有新的作用機制，有可能治療多種具有高度未得到滿足的醫療需求的疾病，是第一批獲得上市批准的口服XPO1抑制劑。我們的主要資產XPOVIO®(Selinexor)於2019年7月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的初步批准，目前在美國獲得批准並在美國上市，適應症如下：

•
與硼替佐米和地塞米松聯合用於治療既往至少接受過一次治療的多發性骨髓瘤成人患者。波士頓聯邦儲備銀行(BAR.N：行情)的數據支持這一指徵的批准.薄Rtezomib，SElinexor和Dexamet有在……上面E)學習；
•
與地塞米松聯合用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤的成人患者，這些患者以前接受過至少四種治療，且其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、至少兩種免疫調節劑和一種抗CD38單克隆抗體無效。這一指徵的批准得到了風暴數據的支持(SElinexorT治療R無稽之談M黃瘤)研究；以及
•
用於治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少經過兩個系列的系統治療。這一指徵是在基於響應率的加速審批下批准的，並得到了SADAL(SElinexorA反擊DIffuseA逆流L淋巴瘤)研究。這一適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證和描述。

我們的主要重點是在其目前批准的適應症中營銷XPOVIO，以及開發和尋求Selinexor和eltanexor作為口服藥物治療多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合徵以及其他具有重大未得到滿足的醫療需求的癌症適應症的監管批准。我們計劃繼續進行臨牀試驗，並尋求更多批准將Selinexor和eltanexor作為單藥或與其他腫瘤學療法結合使用，以擴大有資格使用Selinexor或eltanexor治療的患者羣體。

2022年2月8日，我們宣佈了評估Selinexor用於晚期或復發子宮內膜癌患者一線維持治療的3期SIENDO研究(“SIENDO研究”)的主要結果。2022年2月25日，我們參加了與FDA舉行的新藥補充前申請(SNDA)提交會議，在會上我們收到了反饋，包括SIENDO研究的主要結果不太可能支持sNDA批准。考慮到FDA的反饋，我們打算在今年啟動一項新的安慰劑對照隨機臨牀研究，對p53野生型晚期或復發子宮內膜癌患者使用Selinexor。

2021年12月，我們與Menarini集團(“Menarini”)的附屬公司柏林化學股份公司簽訂了一項許可協議(“Menarini協議”)，根據該協議，我們向Menarini授予了在歐洲和其他全球主要地區開發含有Selinexor的所有人類腫瘤學適應症的產品(以下簡稱“產品”)的非獨家許可和獨家許可。我們在2021年12月收到了7500萬美元的預付款，如果實現了某些開發和銷售業績里程碑，我們有權從Menarini獲得高達2.025億美元的里程碑付款。根據產品在梅納里尼地區的未來淨銷售額，我們還有資格獲得從十幾歲到二十五歲左右的分級版税。在特定情況下，梅納里尼欠我們的款項可以減少。Menarini將報銷我們在2022年至2025年期間因產品的全球開發而產生的所有有案可查費用的25%，但此類報銷金額不得超過每歷年1500萬美元。

97

目錄

2021年6月，我們與醫療保健版税管理有限責任公司(“HCR”)管理的實體修訂了我們的收入利息協議(“經修訂的收入利息協議”)，並收到了與該修訂相關的6,000萬美元。關於經修訂的收入利息協議的更多信息，見附註16，“長期債務“列於本年度報告第II部分第8項下的合併財務報表的表格10-K。

2021年4月，歐洲藥品管理局(EMA)根據波士頓第三階段研究的數據，驗證了我們對上市授權應用(MAA)的第二類變化，該研究評估了Selinexor每週一次的給藥與VELCADE每週一次的給藥®(硼替佐米)和小劑量地塞米松與標準的每週兩次的VELCADE給藥的比較®另外，在多發性骨髓瘤患者中使用小劑量地塞米松，這些患者之前接受過一到三個系列的治療。2022年1月，作為MAA批准過程的一部分，EMA在我們的公司總部進行了一次批准前的良好臨牀實踐(GCP)檢查，FDA也參加了檢查。此外，在2021年末，對參與波士頓研究的一個臨牀地點進行了檢查。2022年2月，EMA發佈了初步的GCP檢查報告，其中包括一些問題和調查結果。我們已經及時處理了包括在檢查報告中的問題和調查結果，但不能保證我們的建議會被EMA接受。我們預計第二類變異的審查工作將於2022年上半年完成。

截至2021年12月31日，我們的累計赤字為12億美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為1.241億美元、1.963億美元和1.996億美元。我們確認2021年總收入為2.098億美元，其中包括9840萬美元的XPOVIO淨產品收入和1.114億美元的許可收入。許可證收入包括從Menarini協議確認的7500萬美元收入和從Antengene治療有限公司(“Antengene”)確認的開發/監管里程碑收入2930萬美元。截至2021年12月31日，我們擁有2.356億美元的現金、現金等價物、限制性現金和投資。

 

與新冠肺炎大流行相關的不確定性

新冠肺炎大流行已經並將繼續影響世界各地的經濟、醫療體系和企業。我們繼續密切關注新冠肺炎疫情對我們業務方方面面的影響，包括對我們員工、患者和業務運營的影響。我們已經並可能在未來繼續經歷中斷，這些中斷可能會影響我們的運營結果，包括產品收入和我們的財務狀況。雖然我們目前預計正在發生的新冠肺炎疫情不會對我們的業務計劃或運營結果產生實質性影響，但由於眾多不確定性，我們無法預測新冠肺炎疫情將對我們的運營業績和財務狀況產生多大程度的影響。這些不確定性包括：隨着新病毒株的演變，疫苗和療法針對任何變種的可用性、接種率和有效性；大流行的持續時間和嚴重程度；政府、企業或其他行動；我們業務的變化，以及恢復正常經濟和運營條件的速度和程度等。此外，2021年10月，我們開始要求所有員工全面接種疫苗，但醫療和宗教豁免有限。目前還不確定遵守疫苗規定會在多大程度上導致勞動力流失或難以確保未來的勞動力需求。我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況，並打算遵循健康和安全指導方針的發展。此外，全球經濟狀況可能惡化的影響，信貸和金融市場的持續中斷和波動，以及其他意想不到的後果。, 仍然不為人所知。圍繞新冠肺炎疫情的局勢仍然不穩定，我們正在積極管理我們的應對措施，並評估對我們的運營業績和財務狀況的潛在影響，以及我們業務的不利發展。有關新冠肺炎大流行對我們的影響的更多信息，請參見本年度報告中的表格10-K中的項目1A-風險因素。

 

關鍵會計估計

我們對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是我們按照美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內的收入和費用的報告金額。我們認為下述會計政策中涉及的估計和假設可能對我們的綜合財務報表產生最大的潛在影響，因此，我們認為這些是我們的關鍵會計估計。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。見注2“重要會計政策摘要“請參閲本年度報告第II部分第8項表格10-K下的合併財務報表，瞭解有關我們重要會計政策的信息。

98

目錄

產品收入儲備

當客户控制產品時(通常是在交付給客户時)，我們確認產品收入，扣除與某些津貼和應計項目相關的可變對價。產品銷售收入按淨銷售價格入賬，淨銷售價格包括報告儲量的可變對價估計。該等準備金乃根據已賺取或將於相關銷售中申索的金額而釐定，一般分類為應收賬款減少(如應付予客户)或流動負債(如應付予客户以外的一方)。我們每季度更新我們的估計，並在確定調整期間記錄任何必要的調整。

我們產品收入津貼和應計項目的估計受退款的影響最大，退款是指合同承諾以低於向直接從我們購買XPOVIO的客户收取的標價向合格醫療實體提供產品的合同承諾，以及代表政府計劃下的折扣義務的回扣，包括醫療補助、醫療保險、退伍軍人事務部、國防部等。

所註明的某些金額是根據合同條款在銷售時已知的，因此是按照會計準則編碼(“ASC”)下的最可能金額法記錄的。”) 606、與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)。其他金額被估計，並考慮了一系列可能的結果，這些結果根據ASC 606中的預期值法進行概率加權，並根據相關因素記錄，例如當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些儲備反映了我們根據相關合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。

這些估計數字每增加或減少10%，淨銷售額將相應增加或減少不到200萬美元。

許可和資產購買協議

我們從與製藥公司就我們的某些產品和候選產品的開發和商業化達成的許可或類似協議中獲得收入。對於根據ASC 606入賬的協作安排要素，我們確定履約義務，並按相對獨立的銷售價格將預期收到的總對價分配給每項履約義務。我們利用判斷力來確定交易價格。與此相關，我們在合同開始時評估或有里程碑，以使用最可能金額法估計交易價格中不可能包含重大逆轉的金額。不在我們控制範圍內的里程碑付款，例如監管審批，在收到這些審批之前不會被認為是可能實現的，因此可變對價受到限制。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，為此，我們確認收入為或在履行合同規定的履約義務時確認收入。在每個報告期結束時，我們重新評估實現發展里程碑付款的可能性，這些付款可能不會受到重大逆轉的影響，如有必要，我們將調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響許可證和其他收入，以及調整期內的收益。

應計研究和開發成本

我們估計我們應計的研發成本。此流程包括審核報價和合同，確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估算執行的服務級別和服務產生的相關成本。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對每個資產負債表日期的應計研究和開發成本進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發成本中的重大估計包括支付給合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構(“CMO”)的費用，這些費用與我們尚未開具發票的研發活動有關。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。

99

目錄

經營成果

下表彙總了我們的運營結果(單位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

產品收入，淨額

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

許可證和其他收入

 

 

111,383

 

 

 

31,875

 

 

 

10,353

 

總收入

 

 

209,819

 

 

 

108,085

 

 

 

40,893

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

銷售成本

 

 

3,402

 

 

 

2,705

 

 

 

2,407

 

研發

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

銷售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

運營虧損

 

 

(98,271

)

 

 

(171,850

)

 

 

(189,275

)

其他費用，淨額

 

 

(25,549

)

 

 

(24,114

)

 

 

(10,275

)

所得税前虧損

 

 

(123,820

)

 

 

(195,964

)

 

 

(199,550

)

所得税撥備

 

 

(268

)

 

 

(309

)

 

 

(40

)

淨虧損

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

 

產品收入，淨額(單位為千，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

產品收入，淨額

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

 

$

22,226

 

 

29

%

 

$

45,670

 

 

150

%

在FDA於2020年12月批准XPOVIO的擴大適應症後，截至2021年12月31日的一年中，XPOVIO在美國的商業銷售淨產品收入比截至2020年12月31日的一年增長了29%在美國，這使得我們能夠滲透到多發性骨髓瘤的早期治療路線。

我們預計2022年的產品淨收入將比2021年有所增加，這是因為越來越多的患者轉向更早的治療路線，以及醫生對XPOVIO的利用增加。

許可證和其他收入(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

梅納里尼

 

$

75,000

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

75,000

 

 

100

%

 

$

—

 

 

—

%

安騰基因治療有限公司

 

 

29,554

 

 

 

23,499

 

 

 

9,362

 

 

 

6,055

 

 

26

%

 

 

14,137

 

 

151

%

For US Treateutics Inc.

 

 

—

 

 

 

5,000

 

 

 

—

 

 

 

(5,000

)

 

(100

)%

 

 

5,000

 

 

100

%

小野藥業股份有限公司

 

 

—

 

 

 

2,192

 

 

 

—

 

 

 

(2,192

)

 

(100

)%

 

 

2,192

 

 

100

%

其他

 

 

6,829

 

 

 

1,184

 

 

 

991

 

 

 

5,645

 

 

477

%

 

 

193

 

 

19

%

總計

 

$

111,383

 

 

$

31,875

 

 

$

10,353

 

 

$

79,508

 

 

249

%

 

$

21,522

 

 

208

%

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的年度的許可和其他收入增加了7950萬美元，這主要是由於我們在2021年第四季度與Menarini執行許可協議時確認的7500萬美元的預付款。此外，在截至2021年12月31日的一年中，在韓國批准Selinexor並隨後進行商業推出後，我們確認了來自Antengene的2930萬美元的開發/監管里程碑收入。在截至2021年12月31日的年度內，我們還確認了30萬美元的遞延收入收入，這與我們與Antengene簽署2018年5月許可協議修正案時收到的2020年預付款有關。

我們預計2022年許可證和其他收入將減少，因為我們在2021年第四季度從Menarini那裏確認了7500萬美元的一次性預付款。2022年，我們預計將收到與有償研發活動相關的某些付款。

100

目錄

運營成本和費用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

銷售成本

 

$

3,402

 

 

$

2,705

 

 

$

2,407

 

 

$

697

 

 

26

%

 

$

298

 

 

12

%

研發

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

 

 

10,029

 

 

7

%

 

 

28,473

 

 

23

%

銷售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

 

 

17,429

 

 

14

%

 

 

20,996

 

 

20

%

總計

 

$

308,090

 

 

$

279,935

 

 

$

230,168

 

 

$

28,155

 

 

10

%

 

$

49,767

 

 

22

%

 

銷售成本

 

銷售成本包括生產和分銷與各自期間的美國XPOVIO產品收入相關的庫存的成本，包括與XPOVIO生產和分銷相關的員工的工資相關和基於股票的薪酬支出、運費和間接管理費用，以及根據我們的XPOVIO產品淨收入支付的第三方特許權使用費。此外，產品裝運的運輸和搬運成本在發生時計入銷售成本。最後，銷售成本還可能包括與超額或過時庫存調整費用、異常成本、未吸收的製造和間接費用以及製造差異相關的成本。

 

在FDA批准後，我們在2019年第三季度開始資本化XPOVIO庫存成本，因為我們預計這些成本將通過XPOVIO的商業化來收回。在將XPOVIO庫存成本資本化之前，此類成本在發生的期間計入研發費用。因此，在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內記錄的銷售成本只反映了與製造XPOVIO和相關材料相關的成本的一部分，因為這些成本在FDA批准之前已計入費用。批准後，XPOVIO手頭的製造成本約為280萬美元。截至2021年12月31日，我們手頭有210萬美元的XPOVIO和相關材料。我們希望在更長的一段時間內使用與XPOVIO相關的零成本庫存。

我們預計，由於預計產品淨銷售額將增加，2022年的銷售成本將會增加。

研發費用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

臨牀試驗費用

 

$

72,935

 

 

$

75,701

 

 

$

60,528

 

 

$

(2,766

)

 

(4

)%

 

$

15,173

 

 

25

%

人員成本

 

 

52,001

 

 

 

47,107

 

 

 

37,345

 

 

 

4,894

 

 

10

%

 

 

9,762

 

 

26

%

差旅、諮詢和專業費用

 

 

12,675

 

 

 

12,609

 

 

 

15,936

 

 

 

66

 

 

1

%

 

 

(3,327

)

 

(21

)%

基於股票的薪酬

 

 

11,842

 

 

 

10,215

 

 

 

6,406

 

 

 

1,627

 

 

16

%

 

 

3,809

 

 

59

%

正在進行的研究和開發

 

 

7,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

7,355

 

 

100

%

 

 

—

 

 

—

%

設施和信息技術基礎設施成本

 

 

4,034

 

 

 

5,181

 

 

 

2,125

 

 

 

(1,147

)

 

(22

)%

 

 

3,056

 

 

144

%

研發總成本

 

$

160,842

 

 

$

150,813

 

 

$

122,340

 

 

$

10,029

 

 

7

%

 

$

28,473

 

 

23

%

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

•
根據與第三方(包括CRO、CMO和幫助進行臨牀試驗和臨牀前研究的顧問)達成的協議而發生的費用；
•
獲取、開發和製造臨牀試驗材料(包括對照產品)的成本；
•
與臨牀前活動和監管操作相關的成本；
•
與員工有關的費用，包括工資、福利、差旅和基於股票的薪酬費用；以及
•
設施、折舊和其他費用，包括設施租金和維護、保險和其他運營成本的直接和已分配費用。

101

目錄

某些開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據對完成特定任務的進度進行評估的基礎上確認的，使用的數據包括患者登記、臨牀站點激活以及供應商提供給我們的有關實際成本的信息。這些活動的付款基於個別安排的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，並反映為預付費用或應計研究和開發費用。

由於我們的研究和開發主要集中在使用我們的藥物發現和優化平臺來確定候選產品，因此我們沒有按項目跟蹤研究和開發成本。此外，我們在多個研發項目中使用員工和基礎設施資源。到目前為止，我們的大部分研發費用都與Selinexor有關。

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年的研究和開發費用增加了約1000萬美元，主要原因是：

•
與從Neumedicines Inc.收購某些資產相關的740萬美元成本(“Neumedicines”)2021年第三季；及
•
人事費用增加490萬美元，主要原因是增加了員工人數；部分抵消了
•
臨牀試驗費用減少280萬美元。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計2022年的研究和開發費用將比2021年減少，這是因為我們對核心臨牀開發計劃進行了優先排序，包括與一項新的SIENDO研究相關的預期成本，該研究旨在評估在p53野生型患者羣體中使用Selinexor的情況。我們認為，目前還不可能通過商業化來準確預測特定項目的總費用。與我們的任何候選產品的成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前還不能根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素可能會影響我們的臨牀開發計劃和計劃。

銷售、一般和行政費用(千元，百分比除外)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

人員成本

 

$

66,465

 

 

$

58,568

 

 

$

51,825

 

 

$

7,897

 

 

13

%

 

$

6,743

 

 

13

%

商業成本

 

 

33,821

 

 

 

31,286

 

 

 

17,250

 

 

 

2,535

 

 

8

%

 

 

14,036

 

 

81

%

基於股票的薪酬

 

 

17,787

 

 

 

14,066

 

 

 

8,834

 

 

 

3,721

 

 

26

%

 

 

5,232

 

 

59

%

差旅、諮詢和專業費用

 

 

14,346

 

 

 

11,107

 

 

 

16,724

 

 

 

3,239

 

 

29

%

 

 

(5,617

)

 

(34

)%

設施和信息技術基礎設施成本

 

 

11,427

 

 

 

11,390

 

 

 

10,788

 

 

 

37

 

 

0

%

 

 

602

 

 

6

%

總銷售成本、一般成本和行政成本

 

$

143,846

 

 

$

126,417

 

 

$

105,421

 

 

$

17,429

 

 

14

%

 

$

20,996

 

 

20

%

銷售、一般和行政費用主要包括行政、財務、商業和行政職能人員的工資、福利、差旅和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

與截至2020年12月31日的年度相比，截至2021年12月31日的一年的銷售、一般和行政費用增加了約1740萬美元，主要涉及：

•
人事費用增加790萬美元，主要原因是增加了員工人數；
•
基於股票的薪酬成本增加370萬美元，主要與員工人數增加有關；
•
由於取消了新冠肺炎的某些限制，旅行、諮詢和專業費用增加了320萬美元；
•
與商業相關的活動增加了250萬美元，包括支持我們在波士頓推出的費用。

102

目錄

我們預計2022年我們的銷售、一般和行政費用將比2021年增加，以支持我們與XPOVIO銷售和營銷相關的不斷擴大的運營和商業活動。

其他費用，淨額 (除百分比外，以千為單位)

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021 vs. 2020

 

 

2020 vs. 2019

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

 

$CHANGE

 

%變化

 

利息支出

 

$

(26,046

)

 

$

(27,140

)

 

$

(15,647

)

 

$

1,094

 

 

(4

)%

 

$

(11,493

)

 

73

%

利息收入

 

 

582

 

 

 

2,820

 

 

 

5,422

 

 

 

(2,238

)

 

(79

)%

 

 

(2,602

)

 

(48

)%

其他收入(費用)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

有價證券的已實現收益和未實現收益

 

 

16

 

 

 

110

 

 

 

—

 

 

 

(94

)

 

(85

)%

 

 

110

 

 

100

%

嵌入衍生工具的公允價值變動

 

 

90

 

 

 

500

 

 

 

—

 

 

 

(410

)

 

(82

)%

 

 

500

 

 

100

%

其他收入

 

 

25

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

25

 

 

100

%

 

 

—

 

 

—

%

外幣折算

 

 

(216

)

 

 

(404

)

 

 

(50

)

 

 

188

 

 

(47

)%

 

 

(354

)

 

708

%

其他費用合計(淨額)

 

$

(25,549

)

 

$

(24,114

)

 

$

(10,275

)

 

$

(1,435

)

 

6

%

 

$

(13,839

)

 

135

%

與截至2020年12月31日的一年相比，截至2021年12月31日的一年的其他費用淨額增加了140萬美元，這主要是因為利息收入減少了220萬美元，利息支出減少了110萬美元。利息支出減少110萬美元，主要是由於我們將於2025年到期的3.00%可轉換優先票據(“票據”)的非現金利息支出減少了730萬美元，但與2021年6月經修訂的收入利息協議相關的遞延特許權使用費義務相關的利息支出增加了620萬美元，部分抵消了這一減少。與債券有關的730萬美元減少是由於我們於2021年1月1日採用了ASU No.2020-06，DEBT-有轉換和其他期權的債務以及衍生工具和對衝-實體自身股權的合同。由於採用了這一會計準則，我們的非現金利息支出顯著減少。

我們預計2022年的利息支出將增加，原因是我們修訂後的收入利息協議計入了利息。

經營業績-截至2020年和2019年12月31日的年度

關於截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的比較的討論和分析包含在標題“第7項。 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析在我們於2021年2月24日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的Form 10-K年度報告中(“2020年Form 10-K”)。

 

103

目錄

流動性與資本資源

 

現金流

到目前為止，我們通過產品收入銷售和私募優先股、首次公開發行(IPO)和後續發行普通股的收益、發行可轉換債券的收益、根據遞延特許權使用費義務獲得的收益、根據我們的公開市場銷售協議(定義見下文)出售普通股的收益以及我們業務發展活動產生的現金來為我們的運營提供資金。自成立以來，我們出現了經常性的年度虧損，截至2021年12月31日的一年虧損1.241億美元。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資餘額為2.286億美元。

下表提供了有關我們現金流的信息(以千為單位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

用於經營活動的現金淨額

 

$

(107,116

)

 

$

(160,234

)

 

$

(190,822

)

投資活動提供(用於)的現金淨額

 

 

141,840

 

 

 

(53,685

)

 

 

78,450

 

融資活動提供的現金淨額

 

 

73,648

 

 

 

172,083

 

 

 

124,305

 

匯率效應

 

 

(48

)

 

 

268

 

 

 

19

 

現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)

 

$

108,324

 

 

$

(41,568

)

 

$

11,952

 

 

經營活動中使用的淨現金

在截至2021年和2020年12月31日的每一年中，經營活動中使用的淨現金主要反映了經非現金費用和營運資本組成部分變化調整後的淨虧損。與截至2020年12月31日的年度相比，在截至2021年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金減少是因為我們的淨虧損減少了7220萬美元，這主要是由於收入同比增加，被非現金費用增加了550萬美元以及營業資產和負債變化減少了2450萬美元所抵消。

由投資活動提供(用於)的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金與截至2020年12月31日的年度相比變化了約1.955億美元，這主要是由於購買投資增加了2.293億美元，被銷售收益和投資到期日減少了2830萬美元所抵消。由於我們在2021年第三季度從Neumedicines收購了資產，我們還使用了550萬美元收購了正在進行的研發。

融資活動提供的淨現金

在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金與截至2020年12月31日的年度相比減少了9840萬美元，這主要是由於出售我們普通股的收益同比減少了1.519億美元，被2021年修訂後的收入利息協議獲得的6000萬美元的收益所抵消。

關於截至2019年12月31日的年度至截至2020年12月31日的年度的現金流變化的討論可在第二部分第7項中找到。管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析” of the 2020 Form 10-K.

流動資金來源

2021年6月23日，我們和我們的某些子公司與HCR簽訂了一項收入利息協議修正案。根據收入利息協議，HCR於2019年9月27日支付7,500萬美元，減去若干交易費用；根據經修訂收入利息協議，HCR於2021年6月23日支付6,000萬美元。關於經修訂的收入利息協議的更多信息，見附註16，“長期債務“，載於本年度報告第II部分第8項下的合併財務報表，格式為Form 10-K。

於2020年5月5日，我們與Jefferies LLC(以下簡稱“Jefferies”)簽訂了日期為2018年8月17日的公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”)第1號修正案，據此，我們將我們可能不時通過Jefferies發行和出售的普通股的最高總髮行價從7500萬美元提高到最高1.75億美元。截至2021年12月31日，我們已根據公開市場銷售協議出售了總計4,350,700股股票，淨收益約為5620萬美元。截至2021年12月31日，根據公開市場銷售協議，我們的普通股可能會發行和出售1.00億美元的股票。

104

目錄

2020年3月6日，我們在S-3表格的擱置登記聲明下完成了後續發售，據此我們發行了總計7,187,500股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為每股24.00美元。在扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，我們從此次發行中獲得的淨收益總額約為1.618億美元。

 

於截至2021年及2020年12月31日止年度，吾等根據我們的許可及分銷安排，分別收到7,500萬美元及1,720萬美元的預付款，根據該等安排，如果某些發展目標及銷售里程碑得以實現，我們亦有權收取里程碑付款，以及根據該等安排獲許可及銷售的產品的未來淨銷售額的特許權使用費。此外，根據我們與Menarini的許可協議，Menarini將報銷我們在2022年至2025年期間為Selinexor全球開發產生的所有有案可查費用的25%，條件是此類報銷金額不得超過每歷年1500萬美元。

 

資金需求

我們預計，不包括基於股票的薪酬在內，我們的支出將保持不變。我們預計將繼續產生與我們的任何產品的銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，前提是這些功能不是我們的合作者的責任，或者與我們可能在不久的將來獲得監管部門批准的任何候選產品的發佈準備相關的成本。然而，我們預計，由於我們對核心臨牀開發計劃進行了優先排序，我們的研究和開發費用將會減少。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。此外，我們獲得市場批准的候選產品可能不會取得商業成功。我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造收入的能力。我們不能保證任何此類收入的數額或時間，而且我們可能在幾年內不會盈利，如果有的話，正如標題為的風險因素中更全面地描述的那樣。“我們自成立以來已經出現了重大虧損，預計將繼續出現重大虧損，而且可能永遠無法實現或保持盈利。“在標題下”風險因素“在這份表格10-K的年度報告中。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。如果我們不能在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。

我們目前預計，2021年12月31日的現金、現金等價物以及短期和長期投資將足以為我們目前的運營計劃和資本支出需求提供資金，從本Form 10-K年度報告中包含的財務報表發佈之日起至少12個月，同時我們繼續將XPOVIO在美國商業化，並繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們未來的長期資本需求將取決於許多因素，如題為“風險因素”的風險因素中更全面地描述的那樣。“我們需要額外的資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃和/或商業化努力。“在標題下”風險因素“在這份表格10-K的年度報告中。

除了為上述業務提供資金所需的費用外，我們的資金需求還包括：

•
我們總部的租賃費在馬薩諸塞州牛頓市，任期至2025年9月30日，2021年總計280萬美元，而且每年都在增加；我們預計未來四年的總租賃成本約為1390萬美元；
•
現金運營支出比我們2021年總額1.071億美元有所增加；
•
未來四年與債券有關的未來長期債務為1.693億元；及
•
根據我們的收入利息融資協議，未來對HCR的特許權使用費義務約為2.334億美元。

近期發佈的會計公告

附註2描述了可能適用於我們的最新會計聲明。重要會計政策摘要“我們的合併財務報表包括在本年度報告第二部分第8項的Form 10-K中。

105

目錄

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和投資2.286億美元。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是短期證券。由於我們的投資組合持續時間較短，而且我們的投資風險較低，立即將利率調整100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。

我們不認為我們的現金、現金等價物和投資有重大違約或流動性不足的風險。雖然我們相信我們的現金、現金等價物和投資不包含過度風險，但我們不能絕對保證未來我們的投資不會受到一個或多個金融機構超過聯邦保險限額的證券不利變化的影響。鑑於金融機構潛在的不穩定性，我們不能保證這些存款和投資不會遭受損失。

我們還面臨與外幣匯率變化相關的市場風險。我們與位於加拿大和歐洲的以外幣計價的合同研究機構和合同製造機構簽約。我們還與美國以外的一些臨牀試驗地點簽訂了合同，我們用於這些研究的預算經常以外幣計價。我們會受到與這些協議相關的外幣匯率波動的影響。我們目前沒有對衝我們的外幣匯率風險。

項目8.財務報表和補充數據

我們的綜合財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，載於本年度報告的第111至118頁的Form 10-K。

 

第9A項。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們已經建立了披露控制和程序，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)規定的規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並累積並傳達給管理層，包括首席執行官(首席執行官)和首席財務官(執行副總裁、首席財務官和財務主管)，以便及時做出有關要求披露的決定。

我們的管理層在首席執行官兼執行副總裁、首席財務官和財務主管的監督下，評估了截至本Form 10-K年度報告所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條所界定)的有效性。管理層認識到，任何披露控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證。我們的披露控制和程序旨在為實現其目標提供合理保證。基於這樣的評估，我們的首席執行官兼執行副總裁、首席財務官兼財務主管得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在“交易法”規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。我們對財務報告的內部控制是在我們的首席執行官和首席財務官的監督下設計的一個過程，目的是為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據美國公認會計原則為外部報告目的編制我們的財務報表。

在管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的2013年內部控制框架-綜合框架，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據我們在該框架下的評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。

106

目錄

我們的獨立註冊會計師事務所審計了本年度報告中包含的10-K表格中的財務報表，併發布了一份關於財務報告內部控制的認證報告，該報告包括在下面。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，根據交易所法案規則13a-15(D)和15d-15(D)所要求的評估，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。

107

目錄

獨立註冊會計師事務所報告

致卡里奧帕姆治療公司的股東和董事會。

 

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，對Karyopamm治療公司截至2021年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO標準，截至2021年12月31日，卡里奧帕姆治療公司(本公司)在所有重要方面都保持着對財務報告的有效內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準對公司2021年綜合財務報表進行了審計，我們於2022年3月1日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都保持了有效。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和操作有效性，以及執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

財務報告內部控制的定義及其侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，保證交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收支只有按照公司管理層和董事的授權才能進行；(2)提供合理的保證，以便於根據公認的會計原則編制財務報表，以及公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(2)提供合理的保證，以記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)對可能對財務報表產生重大影響的擅自收購、使用、處置公司資產的行為的預防或及時發現提供合理保證。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

 

/s/安永律師事務所

 

波士頓，馬薩諸塞州

March 1, 2022

 

108

目錄

第9B項。O其他信息

沒有。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

109

目錄

第三部分

本10-K表格年度報告中省略了第III部分要求的某些信息，根據交易法第14A條(我們稱之為我們的2022年委託書)，這些信息被納入我們關於2022年股東年會的最終委託書中作為參考。我們預計在2021年12月31日後120天內向美國證券交易委員會提交2022年委託書。

項目10.董事、高級管理人員和公司治理

有關我們董事(包括審計委員會和審計委員會財務專家)的信息，以及是否遵守交易所法案第16(A)條(如果適用)的信息，將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。有關我們行政人員的資料載於“商務-有關我們高管的信息“在第I部分，本年度報告的表格10-K第1項。

我們已根據納斯達克治理規則的要求和適用的美國證券交易委員會規則的定義，為我們的所有董事、高級管理人員和員工通過了商業行為和道德準則。股東可以在我們的網站上找到我們的“商業行為和道德準則”的副本，網址是www.ucleophar.com，或者從以下網址免費索要一份：

卡里奧帕姆治療公司。

注意：投資者關係

威爾斯大道85號，2號發送地板

馬薩諸塞州牛頓，郵編02459

對於“美國證券交易委員會”或“納斯達克”規則要求披露的“商業行為和道德準則”的任何修訂和任何豁免，我們都將在我們的網站上發佈。

項目11.高管薪酬

表格10-K第11項所要求的有關高管薪酬的信息將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。

項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項

表格10-K第12項所要求的有關某些受益所有者和管理層的擔保所有權以及根據股權補償計劃授權發行的證券的信息將包括在我們的2022年委託書中，並在此引入作為參考。

第十三項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

Form 10-K中第13項要求的有關某些關係和相關交易以及董事獨立性的信息將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。

項目14.首席會計師費用和服務

表格10-K第14項所要求的有關主要會計師費用和服務的信息將包括在我們的2022年委託書中，並通過引用併入本文。

 

110

目錄

第四部分

項目15.證物和財務報表明細表

(A)(1)財務報表

以下所列財務報表作為本年度報告的一部分以Form 10-K形式提交。

 

 

頁面
數

獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID42)

112

 

 

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表

114

 

 

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合營業報表

115

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日的綜合全面虧損表

116

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股東權益綜合報表

117

 

 

截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表

118

 

 

合併財務報表附註

119

(A)(2)財務報表附表

所有財務明細表都被省略，因為所需信息要麼在合併財務報表中列報，要麼在附註中列報，或者不適用或不需要。

(A)(3)展品

S-K條例第601項和本年度報告表格10-K第15(B)項所要求的證物列於緊接本年度報告表格10-K簽名頁之前的附件索引中，並併入本表格10-K。

項目16.表格10-K總結

沒有。

 

111

目錄

獨立註冊會計師事務所報告

向股東和

卡里奧帕姆治療公司董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了所附的卡里奧帕姆治療公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關注釋(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三年中每一年的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年3月1日發佈的報告對此發表了無保留意見。

採用ASU第2020-06號

如合併財務報表附註2所述，由於採用了第2020-06號會計準則更新，本公司於2021年改變了可轉換優先票據的會計處理方法。債務-帶轉換和其他期權的債務(分主題470-20)和衍生工具和對衝-實體自有股權的合同(分主題815-40).

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

 

112

目錄

應計研究和開發成本

 

 

 

對該事項的描述

截至2021年12月31日，該公司累計研發成本為1590萬美元。正如綜合財務報表附註2所述，本公司的應計研發成本是根據各種投入確認的，包括使用臨牀站點激活、患者登記等數據以及服務提供商根據其實際發生的成本向本公司提供的其他信息來評估完成特定任務的進度。這些活動的付款基於個別安排的條款，可能與發生的成本模式不同，並在合併資產負債表中作為應計費用反映。

 

審計公司的應計研發成本尤其具有挑戰性，因為從代表公司進行研發活動的服務提供商那裏收到了大量信息。雖然公司對應計研發成本的估計主要基於從其服務提供商處收到的與每項研究或正在進行的工作訂單相關的信息，但公司可能需要對發生的額外成本進行估計。最後，由於公司正在進行的某些研究和開發活動的持續時間以及從第三方收到發票的時間，實際發生的金額通常在報告日期之前還不清楚。

 

 

我們是如何在審計中解決這一問題的

我們獲得了理解，對設計進行了評估，並測試了對公司記錄應計研發成本的過程的控制的操作有效性。這些程序包括控制管理層對使用的投入的審查，以及計算應計項目時基礎數據的完整性和準確性。

 

為了測試應計研發成本，我們的審計程序包括測試用於計算應計研發成本的基礎數據的準確性和完整性，以及評估管理層使用的假設和估計。為了評估所產生的服務的性質和程度，我們與負責監督臨牀試驗的公司研究和開發人員確認了臨牀試驗的進展情況，並從服務提供商那裏獲得了有關迄今發生的成本的信息。我們還測試了收到的後續發票，並檢查了公司與服務提供商的合同和任何未決的變更訂單，以評估對應計項目的影響。

/s/ 安永律師事務所

自2014年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

March 1, 2022

 

113

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

合併資產負債表

(單位為千，每股除外)

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

資產

 

 

 

 

 

 

流動資產：

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

190,459

 

 

$

85,918

 

短期投資

 

 

38,156

 

 

 

163,322

 

應收賬款

 

 

22,497

 

 

 

12,881

 

庫存

 

 

4,106

 

 

 

2,644

 

預付費用和其他流動資產

 

 

14,039

 

 

 

9,285

 

受限現金

 

 

6,349

 

 

 

2,481

 

流動資產總額

 

 

275,606

 

 

 

276,531

 

財產和設備，淨值

 

 

1,642

 

 

 

2,219

 

經營性租賃使用權資產

 

 

7,915

 

 

 

9,363

 

長期投資

 

 

—

 

 

 

24,215

 

其他資產

 

 

19,505

 

 

 

—

 

受限現金

 

 

637

 

 

 

722

 

總資產

 

$

305,305

 

 

$

313,050

 

負債和股東(虧損)權益

 

 

 

 

 

 

流動負債：

 

 

 

 

 

 

應付帳款

 

$

1,603

 

 

$

4,450

 

應計費用

 

 

69,121

 

 

 

52,930

 

遞延收入

 

 

—

 

 

 

297

 

經營租賃負債

 

 

2,316

 

 

 

1,917

 

其他流動負債

 

 

678

 

 

 

609

 

流動負債總額

 

 

73,718

 

 

 

60,203

 

可轉換優先票據

 

 

169,293

 

 

 

117,928

 

遞延特許權使用費義務

 

 

132,998

 

 

 

73,088

 

營業租賃負債，扣除當期部分後的淨額

 

 

8,969

 

 

 

11,285

 

總負債

 

 

384,978

 

 

 

262,504

 

股東(赤字)權益：

 

 

 

 

 

 

優先股，$0.0001票面價值；5,000授權股份；不是NE已發佈
出類拔萃

 

 

—

 

 

 

—

 

普通股，$0.0001票面價值；200,000授權股份；75,746和73,923分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行的股票

 

 

8

 

 

 

7

 

額外實收資本

 

 

1,098,776

 

 

 

1,119,632

 

累計其他綜合收益

 

 

191

 

 

 

518

 

累計赤字

 

 

(1,178,648

)

 

 

(1,069,611

)

股東(虧損)權益總額

 

 

(79,673

)

 

 

50,546

 

總負債和股東(虧損)權益

 

$

305,305

 

 

$

313,050

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

114

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

合併業務報表

(單位為千，每股除外)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

收入：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

產品收入，淨額

 

$

98,436

 

 

$

76,210

 

 

$

30,540

 

許可證和其他收入

 

 

111,383

 

 

 

31,875

 

 

 

10,353

 

總收入

 

 

209,819

 

 

 

108,085

 

 

 

40,893

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

銷售成本

 

 

3,402

 

 

 

2,705

 

 

 

2,407

 

研發

 

 

160,842

 

 

 

150,813

 

 

 

122,340

 

銷售、一般和行政

 

 

143,846

 

 

 

126,417

 

 

 

105,421

 

總運營費用

 

 

308,090

 

 

 

279,935

 

 

 

230,168

 

運營虧損

 

 

(98,271

)

 

 

(171,850

)

 

 

(189,275

)

其他收入(費用)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

582

 

 

 

2,820

 

 

 

5,422

 

利息支出

 

 

(26,046

)

 

 

(27,140

)

 

 

(15,647

)

其他(費用)收入，淨額

 

 

(85

)

 

 

206

 

 

 

(50

)

其他費用合計(淨額)

 

 

(25,549

)

 

 

(24,114

)

 

 

(10,275

)

所得税前虧損

 

 

(123,820

)

 

 

(195,964

)

 

 

(199,550

)

所得税撥備

 

 

(268

)

 

 

(309

)

 

 

(40

)

淨虧損

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

每股淨虧損-基本和攤薄

 

$

(1.65

)

 

$

(2.72

)

 

$

(3.22

)

加權-用於計算已發行普通股的平均數
每股淨虧損-基本和攤薄

 

 

75,218

 

 

 

72,044

 

 

 

61,955

 

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

 

115

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

合併全面損失表

(單位：千)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

淨虧損

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

綜合收益(虧損)：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

投資未實現(虧損)收益

 

 

(286

)

 

 

288

 

 

 

207

 

外幣折算調整

 

 

(41

)

 

 

267

 

 

 

—

 

綜合損失

 

$

(124,415

)

 

$

(195,718

)

 

$

(199,383

)

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

116

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

股東(虧損)權益合併報表

(單位：千)

 

 

 

普通股

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

股票

 

 

金額

 

 

其他內容
實繳
資本

 

 

累計
其他
綜合(虧損)
收入

 

 

累計
赤字

 

 

總計
股東權益
(赤字)

 

2018年12月31日的餘額

 

 

60,829

 

 

$

6

 

 

$

857,156

 

 

$

(244

)

 

$

(673,748

)

 

$

183,170

 

限制性股票的歸屬

 

 

18

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根據員工購股計劃發行的股票期權和股票

 

 

811

 

 

 

—

 

 

 

4,505

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

4,505

 

基於股票的薪酬費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,291

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

15,291

 

普通股發行，扣除發行成本

 

 

3,712

 

 

 

1

 

 

 

46,190

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

46,191

 

投資未實現收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

207

 

 

 

—

 

 

 

207

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(199,590

)

 

 

(199,590

)

2019年12月31日的餘額

 

 

65,370

 

 

 

7

 

 

 

923,142

 

 

 

(37

)

 

 

(873,338

)

 

 

49,774

 

限制性股票的歸屬

 

 

204

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根據員工購股計劃發行的股票期權和股票

 

 

1,161

 

 

 

—

 

 

 

10,307

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

10,307

 

基於股票的薪酬費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,407

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

24,407

 

普通股發行，扣除發行成本

 

 

7,188

 

 

 

—

 

 

 

161,776

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

161,776

 

投資未實現收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

288

 

 

 

—

 

 

 

288

 

外幣折算調整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

267

 

 

 

—

 

 

 

267

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(196,273

)

 

 

(196,273

)

2020年12月31日的餘額

 

 

73,923

 

 

 

7

 

 

 

1,119,632

 

 

 

518

 

 

 

(1,069,611

)

 

 

50,546

 

限制性股票的歸屬

 

 

480

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

行使根據員工購股計劃發行的股票期權和股票

 

 

555

 

 

 

—

 

 

 

3,745

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,745

 

基於股票的薪酬費用

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

29,783

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

29,783

 

發行普通股以購買資產

 

 

150

 

 

 

—

 

 

 

1,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,355

 

普通股發行，扣除發行成本

 

 

638

 

 

 

1

 

 

 

9,902

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,903

 

採用新會計準則的累積效應調整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(65,641

)

 

 

—

 

 

 

15,051

 

 

 

(50,590

)

投資未實現虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(286

)

 

 

—

 

 

 

(286

)

外幣累計換算調整

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(41

)

 

 

—

 

 

 

(41

)

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(124,088

)

 

 

(124,088

)

2021年12月31日的餘額

 

 

75,746

 

 

$

8

 

 

$

1,098,776

 

 

$

191

 

 

$

(1,178,648

)

 

$

(79,673

)

附註是這些合併財務報表的組成部分。

117

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

合併現金流量表

(單位：千)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

經營活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

淨虧損

 

$

(124,088

)

 

$

(196,273

)

 

$

(199,590

)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

收購的正在進行的研究和開發

 

 

7,355

 

 

 

—

 

 

 

—

 

折舊及攤銷

 

 

789

 

 

 

972

 

 

 

974

 

投資溢價和折扣的淨攤銷

 

 

1,560

 

 

 

1,419

 

 

 

(1,382

)

攤銷債務貼現和發行成本

 

 

780

 

 

 

8,071

 

 

 

7,193

 

基於股票的薪酬費用

 

 

29,783

 

 

 

24,407

 

 

 

15,291

 

有價證券的已實現收益和未實現收益

 

 

(16

)

 

 

(15

)

 

 

—

 

庫存陳舊費用

 

 

—

 

 

 

329

 

 

 

—

 

內含衍生負債的公允價值變動

 

 

(90

)

 

 

(500

)

 

 

—

 

營業資產和負債變動情況：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

應收賬款

 

 

(9,616

)

 

 

(5,019

)

 

 

(7,862

)

庫存

 

 

(1,462

)

 

 

(2,627

)

 

 

(346

)

預付費用和其他流動資產

 

 

(5,254

)

 

 

(1,996

)

 

 

(868

)

經營性租賃使用權資產

 

 

1,449

 

 

 

1,254

 

 

 

1,094

 

其他資產

 

 

(19,505

)

 

 

—

 

 

 

—

 

應付帳款

 

 

(2,847

)

 

 

3,465

 

 

 

(3,301

)

應計費用和其他負債

 

 

16,260

 

 

 

12,161

 

 

 

8,512

 

遞延收入

 

 

(297

)

 

 

(4,236

)

 

 

(9,362

)

經營租賃負債

 

 

(1,917

)

 

 

(1,646

)

 

 

(1,175

)

用於經營活動的現金淨額

 

 

(107,116

)

 

 

(160,234

)

 

 

(190,822

)

投資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

購置物業和設備

 

 

(212

)

 

 

(145

)

 

 

(206

)

銷售收益和投資到期日

 

 

192,780

 

 

 

221,037

 

 

 

257,145

 

購買投資

 

 

(45,228

)

 

 

(274,577

)

 

 

(178,489

)

收購的正在進行的研究和開發

 

 

(5,500

)

 

 

—

 

 

 

—

 

投資活動提供(用於)的現金淨額

 

 

141,840

 

 

 

(53,685

)

 

 

78,450

 

融資活動

 

 

 

 

 

 

 

 

 

發行普通股所得收益，扣除發行成本

 

 

9,903

 

 

 

161,776

 

 

 

46,191

 

行使股票期權所得收益及根據
員工購股計劃

 

 

3,745

 

 

 

10,307

 

 

 

4,505

 

收入利息協議的收益

 

 

60,000

 

 

 

—

 

 

 

73,609

 

融資活動提供的現金淨額

 

 

73,648

 

 

 

172,083

 

 

 

124,305

 

匯率對現金、現金等價物和限制性現金的影響

 

 

(48

)

 

 

268

 

 

 

19

 

現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)

 

 

108,324

 

 

 

(41,568

)

 

 

11,952

 

期初現金、現金等價物和限制性現金

 

 

89,121

 

 

 

130,689

 

 

 

118,737

 

期末現金、現金等價物和限制性現金

 

$

197,445

 

 

$

89,121

 

 

$

130,689

 

報告的現金、現金等價物和限制性現金的對賬
在綜合資產負債表內

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

190,459

 

 

$

85,918

 

 

$

128,858

 

短期限制性現金

 

 

6,349

 

 

 

2,481

 

 

 

1,117

 

長期限制性現金

 

 

637

 

 

 

722

 

 

 

714

 

現金總額、現金等價物和限制性現金

 

$

197,445

 

 

$

89,121

 

 

$

130,689

 

補充披露：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

為可轉換債務利息支付的現金

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

以經營租賃負債換取的經營租賃使用權資產

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

11,711

 

為計入經營租賃負債的金額支付的現金

 

$

3,277

 

 

$

3,200

 

 

$

2,889

 

為遞延特許權使用費義務利息支付的現金

 

$

10,361

 

 

$

6,014

 

 

$

—

 

附註是這些合併財務報表的組成部分。

118

目錄

卡里奧帕姆治療公司。

合併財務報表附註

1.組織與運作

“公司”(The Company)

我們是一家商業階段的製藥公司，開創了新的癌症療法，致力於發現、開發和商業化針對核出口的一流藥物，用於治療癌症和其他疾病。我們的科學專長是基於對細胞核和細胞質之間的細胞內通訊調節的理解。我們已經發現了抑制核出口蛋白Exportin 1的新型小分子選擇性核出口抑制劑，並正在開發和商業化。我們的主要重點是營銷XPOVIO®(Selinexor)正在開發和尋求監管部門批准Selinexor和eltanexor作為口服藥物，用於治療多發性骨髓瘤、子宮內膜癌、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合徵，以及其他具有重大醫療需求的癌症適應症。我們於2008年12月22日在特拉華州註冊成立，主要營業地點在馬薩諸塞州牛頓市。

我們的主要資產XPOVIO於2019年7月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的初步批准，目前批准並銷售的適應症如下：(I)與硼替佐米和地塞米松聯合用於治療既往至少接受過一種治療的多發性骨髓瘤成人患者；(Ii)與地塞米松聯合用於治療已接受至少四種治療方法的復發或難治性多發性骨髓瘤的成人患者，其疾病(Iii)用於治療復發或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(“DLBCL”)，包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL，至少經過兩個系列的系統治療。此外，2021年3月和2021年5月，歐盟委員會和英國藥品和保健產品監管局分別有條件地批准了歐洲和英國的Selinexor品牌NEXPOVIO®(Selinexor)與地塞米松聯合治療多發性骨髓瘤的成年患者，這些患者之前至少接受過四種治療，而且其疾病對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節劑和一種抗腫瘤藥物無效XPOVIO還獲得了新加坡、中國、韓國和以色列的監管批准。

到目前為止，我們通過產品收入銷售和私募我們的優先股、首次公開發行(IPO)和後續普通股發行的收益、發行可轉換債券的收益、根據收入利息融資協議和後續修訂(遞延特許權使用費義務)獲得的收益、我們的公開市場銷售協議(定義如下)的收益以及我們的業務發展活動產生的現金，為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為$1.2十億美元。我們預計，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資將足以為我們目前的運營計劃和資本支出需求提供資金，從這些財務報表發佈之日起至少12個月。

2.主要會計政策摘要

陳述的基礎

所附財務報表是根據美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)編制的。

段信息

運營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者在決定如何分配資源和評估業績時進行評估。我們在以下位置查看我們的運營和管理我們的業務一運營部門，這是發現、開發和商業化治療癌症和某些其他疾病的藥物的業務。到目前為止，我們所有的收入都來自美國，我們所有重要的長期資產都在美國。

預算的使用

按照美國公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和費用的報告金額。

119

目錄

在持續的基礎上，我們評估我們的估計，包括與我們的淨產品收入、許可收入、臨牀試驗應計費用、基於股票的補償費用、我們遞延特許權使用費義務的利息費用、估值津貼、知識產權向美國的遷移以及報告期內其他報告的費用金額相關的估計。我們根據歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的其他特定市場或相關假設進行估計。雖然我們定期評估這些估計，但實際結果可能與這些估計不同。估計的變化記錄在它們被知道的那段時間內。

合併原則

截至2021年12月31日的合併財務報表包括以下公司的賬户：(I)卡羅帕姆治療公司，(Ii)我們全資擁有的馬薩諸塞州公司(於2013年12月註冊成立的KPSC)，(Iii)Karyopamm Europe GmbH(我們的全資德國有限責任公司，於2014年9月成立)，(Iv)Karyopamm治療(百慕大)有限公司(我們的有限責任公司，於2015年3月在百慕大註冊)，以及(V)KaryopHarm以色列有限公司(我們的有限責任公司，於2015年3月在百慕大註冊)和(V)Karyopharm以色列有限公司(我們的全資擁有的德國有限責任公司，於2014年9月成立)，(V)Karyopharm以色列有限公司(我們的有限責任公司，於2015年3月在百慕大註冊)。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。

現金和現金等價物

現金和現金等價物主要由活期存款賬户和短期貨幣市場基金存款組成。現金等價物按成本列示，接近公允價值。我們將所有自購買之日起三個月或以下期限的高流動性投資視為現金等價物。我們不持有任何流動性受到嚴重限制的貨幣市場基金，這些基金將被排除在現金等價物之外。

投資

我們在購買時確定債務證券投資的適當分類。我們所有的證券都被歸類為可供出售的證券，並根據到期日以及這些資產是否合理預期在正常業務週期內以現金變現或出售或消費來報告為短期投資或長期投資。可供出售的投資按公允價值入賬。短期和長期投資包括公司債務證券、商業票據以及美國政府和機構證券。只要一項投資的公允價值低於攤餘成本，並且有證據表明該投資的賬面價值在一段合理的時間內無法收回，我們就會對投資進行審查。我們評估公允價值的下降是由信用損失還是其他因素造成的。在作出這項評估時，吾等會考慮公允價值低於攤銷成本的程度、評級機構對證券評級的任何改變，以及特別與證券有關的不利條件等因素。如果該評估表明存在信用損失，則將預期從證券中收取的現金流量現值與證券的攤餘成本基礎進行比較。如果預期收取的現金流量現值低於攤銷成本基礎，則存在信貸損失，並在綜合資產負債表中計入信貸損失準備。, 受公允價值小於攤餘成本基礎金額的限制。任何與信用損失無關的減值都在其他全面損失中確認。信貸損失準備的變化被記錄為信貸損失費用的準備金(或沖銷)。當我們認為可供出售證券的不可收回性得到確認，或者當有關出售意向或要求的任何一項標準得到滿足時，損失將計入備抵。

信用風險和表外風險的集中度

可能使我們面臨信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資。我們持有高評級金融機構的這些投資，根據政策，我們限制任何一家金融機構的信貸敞口。這些金額有時可能超過聯邦保險的限額。我們沒有在這類賬户中經歷過任何信用損失，也不認為我們在這些基金上面臨任何重大的信用風險。我們沒有表外集中的信用風險，例如外幣兑換合約、期權合約或其他對衝安排。

公允價值計量

金融工具，包括現金、限制性現金、預付費用和其他流動資產、其他資產、應付賬款和應計費用，在2021年12月31日和2020年12月31日以近似公允價值的金額列報。

我們必須披露以公允價值報告的所有資產和負債的信息，以便評估用於確定報告公允價值的投入。公允價值層次結構根據以下可觀察到的性質確定估值輸入的優先順序

120

目錄

這些輸入。公允價值層次僅適用於確定投資報告公允價值時使用的估值投入，而不是投資信用質量的衡量標準。該層次結構定義了三個評估輸入級別：

第1級投入：相同資產或負債在活躍市場的報價

第2級投入：第1級中包括的、可直接或間接觀察到的資產或負債的報價以外的投入。

第三級投入：不可觀察的投入，反映我們自己對市場參與者在資產或負債定價中使用的假設的假設。

我們的現金等價物包括貨幣市場基金、美國政府和機構證券、商業票據和公司債務證券，如下表所示。我們以公允價值衡量這些投資。現金等價物的公允價值是根據“一級”或“二級”投入確定的。

在估值層次中被歸類為2級的項目包括商業票據、公司債務證券以及美國政府和機構證券。我們通過考慮從第三方定價來源獲得的估值來估計這些有價證券的公允價值。這些定價來源利用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到，以估計公允價值。這些輸入包括基於相同或類似證券的實時交易數據的市場定價、發行人信用利差、基準收益率和其他可觀察的輸入。我們通過了解使用的模型、從其他定價來源獲取市場價值以及在某些情況下分析定價數據來驗證我們的第三方定價來源提供的價格。

在某些估值投入活動有限或透明度較低的情況下，相關資產或負債被歸類為3級。與我們的遞延特許權使用費義務相關的嵌入衍生負債使用期權定價蒙特卡羅模擬模型按公允價值計量，並作為遞延特許權使用費義務的組成部分計入。嵌入衍生負債須在每個報告期結束時重新計量，公允價值變動確認為其他(費用)收入淨額的組成部分。期權定價蒙特卡洛模擬模型中使用的假設包括：(I)我們對相關事件的概率和時間的估計；(Ii)XPOVIO和我們任何其他未來產品的概率加權淨銷售額，包括全球產品淨銷售額和預付款、里程碑付款和特許權使用費；(Iii)我們的風險調整貼現率，其中包括公司特定的風險溢價；(Iv)我們的債務成本；(V)波動性；以及(Vi)在工具有效期內控制權發生變化的可能性。我們的內含衍生負債以及遞延特許權使用費債務的估計公允價值載於附註16，“長期債務.”

 

下表提供了有關我們的金融資產和負債的信息，這些資產和負債已按公允價值計量，並顯示了用於確定此類公允價值的估值投入的公允價值層次(以千為單位)：

 

 

 

自.起
2021年12月31日

 

 

報價
處於活動狀態
市場：
相同的資產
(1級)

 

 

意義重大
其他
可觀測
輸入量
(2級)

 

 

意義重大
看不見的
輸入量
(3級)

 

金融資產

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

32,947

 

 

$

32,947

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美國政府和機構證券

 

 

12,000

 

 

 

12,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

11,998

 

 

 

—

 

 

 

11,998

 

 

 

—

 

投資：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券

 

 

24,269

 

 

 

—

 

 

 

24,269

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

12,995

 

 

 

—

 

 

 

12,995

 

 

 

—

 

美國政府和機構證券

 

 

892

 

 

 

—

 

 

 

892

 

 

 

—

 

 

 

$

95,101

 

 

$

44,947

 

 

$

50,154

 

 

$

—

 

財務負債

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

內含衍生負債

 

$

3,080

 

 

 

 

 

$

—

 

 

$

3,080

 

 

121

目錄

 

 

 

自.起
2020年12月31日

 

 

報價
處於活動狀態
市場：
相同的資產
(1級)

 

 

意義重大
其他
可觀測
輸入量
(2級)

 

 

意義重大
看不見的
輸入量
(3級)

 

金融資產

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

3,586

 

 

$

3,586

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美國政府和機構證券

 

 

16,000

 

 

 

16,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

8,999

 

 

 

—

 

 

 

8,999

 

 

 

—

 

公司債務證券

 

 

2,755

 

 

 

—

 

 

 

2,755

 

 

 

—

 

投資：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券

 

 

136,833

 

 

 

—

 

 

 

136,833

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

23,487

 

 

 

—

 

 

 

23,487

 

 

 

—

 

美國政府和機構證券

 

 

3,002

 

 

 

—

 

 

 

3,002

 

 

 

—

 

長期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券(一至兩年期)

 

 

23,309

 

 

 

—

 

 

 

23,309

 

 

 

—

 

美國政府和機構證券(一至
兩年期)

 

 

906

 

 

 

—

 

 

 

906

 

 

 

—

 

 

 

$

218,877

 

 

$

19,586

 

 

$

199,291

 

 

$

—

 

財務負債

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

內含衍生負債

 

$

1,800

 

 

 

 

 

$

—

 

 

$

1,800

 

 

下表彙總了我們嵌入衍生負債的估計公允價值的變化(以千為單位)：

 

 

 

嵌入式
導數
負債

 

截至2019年12月31日的餘額

 

$

2,300

 

衍生工具公允價值變動

 

 

(500

)

截至2020年12月31日的餘額

 

 

1,800

 

衍生工具公允價值變動

 

 

(90

)

因經修訂的收入利息協議而增加的價值

 

 

1,370

 

截至2021年12月31日的餘額

 

$

3,080

 

 

財產和設備，淨值

財產和設備按成本入賬，減去累計折舊和攤銷。折舊一般是用直線法在各自資產的估計使用年限內記錄的。三至五年。租賃收益按租賃期或相關資產的估計可用經濟年限中較短的時間攤銷。維護和維修的支出計入費用，而重大改善的費用則計入資本化。當報廢或出售時，處置資產的成本及相關累計折舊或攤銷將從資產負債表中剔除，任何相關損益將反映在綜合經營報表中。

租契

我們根據2016-02年度會計準則更新(“ASU”)租賃主題842對租賃進行會計核算. 在一項安排開始時，我們會根據該安排中存在的獨特事實和情況來確定該安排是否為租約，或是否包含租約。然後在租賃開始日確定租賃分類、確認和計量。對於包含租賃的安排，我們(I)識別租賃和非租賃組成部分，(Ii)確定合同中的對價，(Iii)確定租賃是經營性租賃還是融資租賃，以及(Iv)確認租賃使用權資產和負債。租賃負債及其相應的使用權資產根據預期租賃期內的租賃付款現值入賬。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定，因此，我們根據租賃開始日的現有信息使用我們的遞增借款利率，該遞增借款利率代表內部開發的利率，該利率將在類似期限內以抵押方式借款，金額相當於類似經濟環境下的租賃付款。大多數租賃包括續訂和/或終止租賃的選項，這可能會影響租賃期限。這次演習

122

目錄

這些選項中的任何一個由我們酌情決定，我們不會將任何這些選項包括在預期租賃期內，因為我們不能合理地確定我們是否會行使這些選項。

我們經營租賃的固定或實質上固定的租賃付款以直線方式在租賃的預期期限內確認。未被認為是固定的或實質上是固定的可變租賃費用被確認為已發生。我們經營租賃的固定和可變租賃費用在我們的綜合經營報表的營業費用中確認。

長壽資產

每當事件或環境變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時，我們就會審核長期資產的賬面價值，以確定可能的減值。持有待處置的任何長期資產均以賬面價值或公允價值減去出售成本中的較低者報告。自成立以來，我們在任何時期都沒有記錄減值。

應計研究和開發成本

我們通過審查報價和合同，確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計執行的服務級別和服務產生的相關成本，從而估算我們應計的研發成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具欠款發票，用於支付所提供的服務或在達到合同里程碑時的欠款。我們根據當時已知的事實和情況，在財務報表中對每個資產負債表日期的應計研究和開發成本進行估計。我們會定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們應計研發成本的重大估計包括支付給合同研究機構(“CRO”)和合同製造機構(“CMO”)的與研發活動相關的費用，以及支付給與臨牀研究相關的研究地點的費用，但我們尚未收到發票。

我們根據與代表我們進行研發活動的CRO和CMO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與CRO和CMO相關的費用。這些協議的付款條款有待協商，不同的合同會有所不同，可能會導致付款流程不均。在某些情況下，向我們的服務提供商支付的費用可能會超過所提供的服務水平，從而導致研究和開發費用的提前支付。在收取服務費時，我們會估計提供服務的時間段，以及每段時間的工作量。如果服務的實際執行時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付款。雖然我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。到目前為止，我們的估計與實際發生的金額沒有實質性差異。

收入確認

 

我們根據會計準則編纂(“ASC”)確認收入606、與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”),這適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、協作安排和金融工具。根據ASC 606，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行履約義務時確認收入。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每個承諾的商品或服務是否不同。然後，當履行義務得到履行時，我們將分配給相應履行義務的交易價格的金額確認為收入。.

產品收入確認

我們在美國向專業藥店和專業分銷商(統稱為我們的客户)發運XPOVIO，與此類第三方簽訂的分銷協議數量有限。我們的專業藥房客户將XPOVIO直接轉售給患者，而我們的專業經銷商客户將XPOVIO轉售給醫療保健實體，然後醫療實體再轉售給患者。

123

目錄

關於與我們的客户談判和執行合同，我們的政策是，如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，我們的政策是在發生合同時支出獲得合同的增量成本。然而，到目前為止，還沒有發生這樣的費用。除了與我們的客户簽訂分銷協議外，我們還與團購組織和/或其他付款人簽訂某些協議，規定購買我們的產品時獲得政府強制和/或私下協商的回扣、退款和折扣。

在ASC 606的背景下，我們的客户訂購的每一臺XPOVIO都代表着一項獨特的性能義務，該義務在產品控制權移交給客户時完成。因此，當客户獲得對我們產品的控制權時，我們確認產品收入，這發生在某個時間點，通常是根據我們與客户的協議在交貨時確認的。如果向客户徵收與產品銷售有關的税款，並匯給政府當局，這些税款將被排除在收入之外。

產品銷售收入按淨銷售價格入賬，淨銷售價格包括報告儲量的可變對價估計。該等準備金，如下所詳述，以已賺取或將於相關銷售中申索的金額為基礎，並一般分類為應收賬款(如應付予客户)或流動負債(如應付予客户以外的一方)的減少。所註明的某些金額在銷售時根據合同條款是已知的，因此根據ASC 606中最可能的金額方法進行記錄。其他金額被估計，並考慮了一系列可能的結果，這些結果根據ASC 606中的預期值法進行概率加權，並根據相關因素記錄，例如當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些儲備反映了我們根據相關合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在與我們客户的合同下確認的累計收入在未來一段時間內很可能不會發生重大逆轉的情況下，才會包括在淨銷售價格中。

以下是與產品收入相關的可變對價的組成部分：

現金折扣和總代理商費用：我們向我們的客户提供XPOVIO銷售的慣例折扣，以便及時付款，這些折扣的條款在我們與此類客户的合同中有明確規定。我們還向我們的客户支付銷售訂單管理、數據和分銷服務的分銷服務費用，這些費用的條款也在我們與這些客户的合同中明確規定。這些費用不是為了一項獨特的商品或服務，因此，記錄為收入的減少，以及應收賬款的減少(現金折扣)或作為應計費用(分銷商費用)的一部分。

產品退貨：按照行業慣例，我們向我們的客户和其他間接採購者提供有限的退貨權，用於購買XPOVIO產品的損壞、缺陷、召回和/或產品到期(從產品到期日期前三個月開始，至產品到期日期後12個月結束)。我們使用定量和定性的考慮因素(例如對分銷渠道中剩餘庫存的可見性)來估計將退回的產品銷售量。估計收益準備金計入相關收入確認期間的收入減少額，以及應計費用的一部分。

基於XPOVIO的分銷模式、與客户的合同庫存限制、XPOVIO的價格以及有限的合同退貨權，我們目前認為XPOVIO的退貨將是最低限度的。然而，我們將在每個報告期根據XPOVIO的實際出貨量(受合同退貨權的約束)、對估計和/或實際退貨金額的預期變化以及其他質量考慮因素來更新我們的估計退貨負債。

按存儲容量使用計費：費用和折扣退款代表我們的合同承諾產生的估計義務，即以低於向直接從我們購買XPOVIO的客户收取的價目表價格向合格的醫療實體提供產品。我們的客户向我們收取向醫療保健實體提供的折扣。退款通常由我們的客户在轉售給合格的醫療保健提供商時確定。因此，退款準備金包括我們預計將為報告期末仍留在分銷渠道庫存中的單位發放的信用，我們預計這些單位將出售給合格的醫療實體，以及客户已索賠但我們尚未發放信用的按存儲容量使用計費。我們在確認相關收入的同時，根據合同條款記錄了沖銷準備金，導致產品收入和應收賬款的減少。我們通常在客户通知我們轉售給符合折扣條件的醫療實體後的幾周內向客户發放此類金額的積分。

政府退税：根據州醫療補助計劃、醫療保險、退伍軍人事務部、國防部和其他部門，我們有折扣義務。這些準備金在確認相關收入的同時計入，導致產品收入減少，並建立了流動負債，並將其作為組成部分計入。

124

目錄

應計費用。對於聯邦醫療保險，我們估計處方藥承保缺口中我們將根據聯邦醫療保險D部分承擔額外責任的患者的數量。我們對這些退款的責任包括收到前幾個季度和本季度未支付或尚未收到發票的索賠的發票、本季度的索賠估計數以及預計未來將對已確認為收入但在報告期末仍在分銷渠道庫存中的產品提出的索賠。

其他激勵措施：我們提供的其他激勵措施包括自付援助，我們向擁有商業保險的患者提供經濟援助，要求患者自付處方藥。我們根據索賠估計數和每個索賠預計將收到的與銷售XPOVIO相關的、已確認為收入但在報告期末仍保留在分銷渠道庫存中的平均自付援助金額來計算共付援助的應計金額。這樣的估計是基於類似產品的行業經驗，以及我們迄今產品銷售的實際金額。期末分銷渠道單位估計負債的任何調整，以及期內通過分銷渠道銷售的單位實際發生的金額，都會在確認相關收入的同一期間入賬，導致產品收入減少，並建立流動負債，計入應計費用的組成部分。

 

產品收入準備金和免税額：如上所述，現金折扣和退款被記錄為應收賬款的減少，產品退貨、分銷商費用、政府回扣和其他激勵措施被記錄為應計費用的一部分。到目前為止，我們已經確定，由於以上詳細估計，截至2021年12月31日，收入在未來一段時間內不會發生實質性逆轉，因此，在截至2021年12月31日的年度內，交易價格沒有進一步降低。。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的產品收入、淨收益和收益。

許可和資產購買協議

我們從與製藥公司就我們的某些產品和候選產品的開發和商業化達成的許可或類似協議中獲得收入。此類協議可能包括以許可證形式轉讓知識產權、轉讓技術訣竅、交付藥物物質、研發服務，以及與交易對手一起參加某些委員會。客户支付的款項可能包括不可退還的預付費用、行使客户選擇權時的付款、基於定義里程碑的實現情況的付款，以及產品和候選產品(如果獲得批准並商業化)銷售的版税。

如果我們的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，我們將在許可控制權轉讓時將分配給許可的交易價格確認為收入。我們評估協議中所有其他承諾的商品或服務，以確定它們是否不同。如果它們不是不同的，它們就與其他承諾的商品或服務相結合，形成一個不同的承諾商品或服務捆綁包。向我們支付的任何額外對價反映其獨立銷售價格的可選未來服務不向客户提供實質性權利，因此不被視為履行義務。如果可選的未來服務的定價方式為客户提供顯著或遞增的折扣，則這些服務屬於實質性權利，並被視為履行義務。

我們利用判斷力來確定交易價格。與此相關，我們在合同開始時評估或有里程碑，以使用最可能金額法估計交易價格中不可能包含重大逆轉的金額。不在我們控制範圍內的里程碑付款，例如監管審批，在收到這些審批之前不會被認為是可能實現的，因此可變對價受到限制。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每項履約義務，為此，我們確認收入為或在履行合同規定的履約義務時確認收入。在每個報告期結束時，我們重新評估實現發展里程碑付款的可能性，這些付款可能不會受到重大逆轉的影響，如有必要，我們將調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響許可證和其他收入，以及調整期內的收益。

然後，我們確定履約義務或合併履約義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們將確定衡量進展的適當方法。我們評估每個報告期的進度指標(如適用)，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

在根據合同條款將貨物或服務轉讓給客户之前，收到客户的對價或無條件到期對價時，合同負債計入遞延收入。合同責任

125

目錄

在遞延收入中，遞延收入在商品或服務的控制權轉移到客户手中並滿足所有收入確認標準後確認為收入。

 

對於包括基於銷售的特許權使用費(包括基於銷售的里程碑付款)和被視為與特許權使用費相關的主要項目的知識產權許可的安排，我們將在相關銷售發生或部分或全部特許權使用費分配的履約義務已履行(或部分滿足)時確認收入。

資產收購

我們根據業務合併和研發的會計準則(如適用)對資產收購進行會計處理。在資產收購中獲得的正在進行的研究和開發將立即支出，除非將來有其他用途。對為實現里程碑而支付的後續付款進行評估，以確定它們是否有替代的未來用途或應計入費用。

應收帳款

一般來説，應收賬款包括客户應付的金額，扣除客户的現金折扣和退款。我們與客户的合同有標準的付款條款，通常要求專業藥店客户在30天內付款，專業經銷商客户在65天內付款。我們分析賬户的收款情況，並定期評估客户的信譽。

庫存

在監管機構批准之前，我們在發生的期間內將與生產庫存相關的成本作為研發費用支出。根據我們的判斷，當我們認為未來的商業化是可能的，並且未來的經濟效益有望實現時，我們會在監管部門批准後對生產我們的產品所產生的成本進行資本化。此類成本一般記錄為裝運時的銷售成本。與此相關的是，我們以成本或預計可變現淨值中較低的值對我們的庫存進行估值。我們在先進先出的基礎上確定庫存成本，包括與材料和製造費用相關的金額。原材料和在製品包括包裝和標籤之前的所有庫存成本，包括原材料、活性藥物成分和藥品。成品包括包裝和貼有標籤的產品。可用於研發或商業銷售的原材料和在製品被歸類為庫存，直到這些材料被消耗或以其他方式分配用於研發。如果材料打算用於研究和開發，一旦確定，就作為研究和開發支出。

在FDA批准XPOVIO之前，與Selinexor製造相關的所有可能用於支持其商業推出的成本都在發生的期間計入研發費用，因為未來沒有其他用途。在每個報告期內，我們都會分析庫存水平，以確定可回收性。在確認減值期間，我們減記已過時、成本基礎超過其估計可變現價值、超過預期銷售要求的存貨作為銷售成本。庫存成本是否可變現的決定是基於我們的估計。如果實際市場狀況不如我們預期的那樣有利，可能需要額外減記庫存，這將被記錄為銷售成本。

銷售成本

銷售成本包括生產和分銷與美國XPOVIO產品收入相關的庫存的成本，包括參與XPOVIO生產和分銷的員工的工資相關和基於股票的薪酬費用、運費和間接間接管理費用，以及根據XPOVIO產品淨收入支付的第三方特許權使用費。此外，產品裝運的運輸和搬運成本在發生時計入銷售成本。最後，銷售成本還可能包括與超額或過時庫存調整費用、異常成本、未吸收的製造和間接費用以及製造差異相關的成本。

 

遞延版税義務

我們對待對Healthcare Royalty Partners III，L.P.和Healthcare Royalty Partners IV，L.P.(“HCR”)的債務義務，如附註16中進一步討論的那樣。“長期債務“, 作為遞延特許權使用費債務，使用實際利率法在收入流的估計壽命內攤銷。我們使用實際利率確認其利息支出，實際利率基於我們目前對協議有效期內未來收入的估計。在這方面，我們定期評估我們的

126

目錄

預期使用內部預測的收入，按遞延特許權使用費債務的賬面價值計入利息，使用計入的實際利率計入利息支出。只要我們對未來收入的估計大於或低於先前的估計，或該等付款的估計時間與先前的估計有重大差異，我們將通過在預期基礎上調整有效利率來計入任何此類變化，這將對我們遞延特許權使用費義務的重新分類產生相應的影響。確定遞延特許權使用費債務的預期償還期限和發行成本的攤銷期限時使用的假設要求我們作出可能影響該等成本的短期和長期分類以及該等成本將在多長時間內攤銷的估計。

研發費用

研發成本在發生時計入費用，包括但不限於：

•
員工相關費用，包括工資、福利、差旅和股票薪酬費用；
•
與幫助進行臨牀試驗和臨牀前研究的CRO、CMO和顧問達成協議而發生的費用；
•
獲取、開發和製造臨牀試驗材料(包括對照產品)的成本；
•
設施、折舊和其他費用，包括設施租金和維修、保險和其他用品的直接和已分配費用；
•
與臨牀前活動和監管操作相關的成本。

某些研究和開發活動(如臨牀試驗)的成本是根據各種投入確認的，包括使用患者登記、臨牀站點激活等數據以及供應商提供給我們的有關實際成本的其他信息對完成特定任務的進度進行評估。這些活動的付款是基於個別安排的條款，這些條款可能與所發生的成本模式不同，因此在我們的財務報表中反映為預付或應計的研究和開發成本。

綜合損失

綜合虧損包括交易期間的淨虧損和某些權益變動，目前包括淨虧損、投資未實現損益和外幣換算調整。

外幣交易

我們在德國和以色列的子公司的本位幣分別是歐元和謝克爾。外幣交易損益記錄在綜合經營報表中，對於截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度而言，外幣交易損益並不重要。，分別為。

 

所得税

我們對所得税採用負債法核算。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的財務報告和納税報告基準之間的差異確定的，並使用預期差異逆轉時預期生效的頒佈税率和法律進行計量。除非根據現有證據，遞延税項資產更有可能變現，否則我們會為遞延税項淨資產提供估值撥備。我們已經評估了現有的證據，並得出結論，我們可能沒有實現我們的遞延税項資產的好處；因此，我們已經為遞延税項資產的全部金額設立了估值扣除。我們在所得税費用中確認與所得税相關的利息和/或罰金。我們的州税收規定與我們的KPSC實體產生的收入有關。我們的外國税條款與我們的德國和以色列子公司應繳的外國所得税有關，這兩家子公司都是在成本加利潤率的基礎上運營的。

股票薪酬的會計核算

我們根據財務會計準則委員會(“FASB”)ASC主題718來核算我們的基於股票的薪酬獎勵。薪酬-股票薪酬(“ASC 718”)。ASC718要求向員工和非員工支付的所有以股票為基礎的付款，包括授予員工股票期權、限制性股票和限制性股票單位，以及對現有股票期權和根據我們的員工股票購買計劃(ESPP)發行的股票的修改，都必須在合併後的

127

目錄

以公允價值為基礎的經營報表。我們使用Black-Scholes期權定價模型來確定授予的期權的公允價值。

與獎勵以服務為基礎的歸屬條件的僱員和非僱員相關的補償支出按授予日期公允價值在獎勵的必要服務期(通常為歸屬期限)的直線基礎上確認。沒收行為在發生時予以確認。

每股淨虧損

每股基本和稀釋後普通股淨虧損的計算方法是，將淨虧損除以截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度已發行普通股的加權平均數量。每股攤薄淨虧損的計算方法是將攤薄淨虧損除以普通股的加權平均數，其中包括假設已發行股票期權和未既得性限制性普通股的稀釋效應的潛在稀釋性普通股。在公司報告淨虧損的期間，每股普通股稀釋淨虧損與每股基本淨虧損相同，因為如果稀釋普通股的影響是反稀釋的，則不會假設它們已經發行。

以下可能稀釋的證券由於其反稀釋作用(單位：千)，未計入每股攤薄淨虧損的計算範圍：

 

 

 

截止到十二月三十一號，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

未償還股票期權

 

 

12,178

 

 

 

11,276

 

 

 

9,843

 

未歸屬的限制性股票單位

 

 

2,301

 

 

 

1,674

 

 

 

787

 

 

我們有權選擇以現金、股票或兩者的任何組合來結算我們將於2025年到期的3.00%可轉換優先票據(“票據”)的轉換義務。根據我們的淨虧損狀況，於截至2021年12月31日止年度內，每股攤薄虧損的計算並無影響。.

最近採用的會計準則

2020年8月，FASB發佈了ASU第2020-06號，債務-帶轉換和其他選項的債務 (分主題470-20)和衍生工具和套期保值--實體自有權益合同(分主題815-40)(“亞利桑那州立大學2020-06”)。ASU 2020-06降低了可轉換債券和其他股權掛鈎工具的會計複雜性。新標準適用於2021年12月15日之後的財年和該年內的過渡期。

我們早在2021年1月1日就採用了該標準，採用的是修改後的追溯基礎。採納ASC 2020-06年度後，我們可轉換債券的賬面價值增加了約$50.6百萬美元，相應減少額外實收資本$65.6百萬美元，累計赤字為$15.0百萬美元。我們的遞延税負也減少了大約#美元。11.8600萬美元，相應提高所得税估值免税額。雖然採納對我們的綜合業務表或綜合現金流量表沒有實質性影響，但與債務折價攤銷相關的非現金利息支出在採納後的一段時間內大幅減少。 

3.財產和設備，淨值

財產和設備，淨值如下(以千計)：

 

 

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

預計使用壽命
(以年為單位)

 

2021

 

 

2020

 

實驗室設備

 

4

 

$

822

 

 

$

610

 

傢俱和固定裝置

 

5

 

 

654

 

 

 

654

 

辦公室和計算機設備

 

3

 

 

772

 

 

 

702

 

租賃權的改進

 

使用壽命較短
或租賃期限

 

 

5,451

 

 

 

5,441

 

 

 

 

 

 

7,699

 

 

 

7,407

 

減去累計折舊和攤銷

 

 

 

 

(6,057

)

 

 

(5,188

)

 

 

 

 

$

1,642

 

 

$

2,219

 

 

128

目錄

 

截至2021年12月31日的年度記錄的折舊和攤銷費用是$0.8百萬美元。截至各年度的折舊及攤銷費用2020年12月31日和2019年12月31日是$1.0百萬美元。

4.投資

下表彙總了我們對債務證券的投資，分類為可供出售(以千計)：

 

 

截至2021年12月31日

 

 

 

攤銷
成本

 

 

毛收入
未實現
收益

 

 

毛收入
未實現
損失

 

 

公平
價值

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券

 

$

24,272

 

 

$

3

 

 

$

(6

)

 

$

24,269

 

商業票據

 

 

12,998

 

 

 

—

 

 

 

(3

)

 

 

12,995

 

美國政府和機構證券

 

 

891

 

 

 

1

 

 

 

—

 

 

 

892

 

 

 

$

38,161

 

 

$

4

 

 

$

(9

)

 

$

38,156

 

 

 

截至2020年12月31日

 

 

 

攤銷
成本

 

 

毛收入
未實現
收益

 

 

毛收入
未實現
損失

 

 

公平
價值

 

短期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券

 

$

136,677

 

 

$

189

 

 

$

(33

)

 

$

136,833

 

商業票據

 

 

23,485

 

 

 

3

 

 

 

(1

)

 

 

23,487

 

美國政府和機構證券

 

 

3,002

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,002

 

長期：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

公司債務證券(一至兩年期
成熟)

 

 

23,195

 

 

 

126

 

 

 

(12

)

 

 

23,309

 

美國政府和機構證券(一種
至兩年期)

 

 

897

 

 

 

9

 

 

 

—

 

 

 

906

 

 

 

$

187,256

 

 

$

327

 

 

$

(46

)

 

$

187,537

 

 

在2021年12月31日和2020年12月31日，我們舉行了10和37分別是處於未實現虧損狀態的債務證券。截至2021年12月31日和2020年12月31日的未實現虧損可歸因於利率的變化和未實現的虧損不是不代表信用損失。我們不打算出售這些證券，也不太可能要求我們在收回其攤銷成本基礎之前出售這些證券。下表彙總了未實現虧損頭寸中未記錄信貸損失準備的債務證券，按主要證券類型和持續未實現虧損頭寸的時間長度彙總(以千為單位)：

 

 

 

截至2021年12月31日

 

 

 

少於12個月

 

 

12個月或更長時間

 

 

總計

 

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

公司債務證券

 

$

16,655

 

 

$

(6

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

16,655

 

 

$

(6

)

商業票據

 

 

9,995

 

 

 

(3

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,995

 

 

 

(3

)

總計

 

$

26,650

 

 

$

(9

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

26,650

 

 

$

(9

)

 

 

 

截至2020年12月31日

 

 

 

少於12個月

 

 

12個月或更長時間

 

 

總計

 

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

 

公允價值

 

 

未實現
損失

 

公司債務證券

 

$

85,984

 

 

$

(45

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

85,984

 

 

$

(45

)

商業票據

 

 

2,496

 

 

 

(1

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,496

 

 

 

(1

)

總計

 

$

88,480

 

 

$

(46

)

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

88,480

 

 

$

(46

)

 

129

目錄

 

5.庫存

下表顯示了我們的XPOVIO庫存(以千為單位)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

原料

 

$

1,797

 

 

$

1,919

 

在製品

 

 

1,895

 

 

 

646

 

成品

 

 

414

 

 

 

79

 

總庫存

 

$

4,106

 

 

$

2,644

 

 

2021年12月31日和2020年12月31日，我們所有的庫存都與XPOVIO有關，FDA於2019年7月批准了XPOVIO，從那時起，我們開始將生產XPOVIO的成本資本化。在FDA批准XPOVIO之前，與製造XPOVIO和相關材料相關的所有成本都在發生的期間內計入研發費用。

6.應累算開支

應計費用包括以下內容(以千計)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

利息

 

$

21,978

 

 

$

12,250

 

工資總額和與員工相關的成本

 

 

19,687

 

 

 

16,214

 

研發成本

 

 

15,894

 

 

 

15,087

 

專業費用

 

 

5,961

 

 

 

5,229

 

其他

 

 

5,601

 

 

 

4,150

 

應計費用總額

 

$

69,121

 

 

$

52,930

 

 

7.關聯方交易

我們支付了#美元的諮詢費。0.2百萬，$0.3百萬美元和$0.2截至年底的年收入為百萬美元分別於2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日與某些關聯方提供諮詢服務，其中包括一名管理層家屬和一名董事會成員。在2021年12月31日和2020年12月31日，只有不到一美元0.1應付賬款和應付關聯方應計費用中包括的百萬美元。

8.股東權益

承銷產品

2020年3月6日，我們在S-3表格的貨架註冊聲明中完成了後續服務，根據該聲明，我們總共發佈了7,187,500普通股，包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權，公開發行價為#美元24.00每股。我們收到的淨收益總額約為$161.8在扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，從此次發行中提取100萬美元。

公開市場銷售協議

2018年8月17日，我們與Jefferies LLC作為代理(“Jefferies”)簽訂了公開市場銷售協議(“公開市場銷售協議”)，根據該協議，我們可以發行和出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達$75.0通過傑富瑞(Jefferies)(“公開市場產品”)，每隔一段時間就會有100萬美元。2020年5月5日，我們簽訂了公開市場銷售協議的第1號修正案，根據該修正案，我們可以不時通過Jefferies發行和出售的普通股股票的最高總髮行價提高了1美元。100.0百萬美元，起價為$75.0百萬美元到最高$175.0百萬股(“公開市場股份”)。

根據“公開市場銷售協議”，Jefferies可以按照根據修訂後的“1933年證券法”(“證券法”)頒佈的第415(A)(4)條規定的“按市場發售”的方式出售公開市場股票。吾等可根據公開市場銷售協議的條款及條件，按吾等不時釐定的金額出售公開市場股份，但吾等並無義務在公開市場發售中出售任何公開市場股份。

130

目錄

吾等或Jefferies可在通知另一方後暫停或終止公開市場股票發售，但須遵守其他條件。我們已同意就傑富瑞作為代理出售公開市場股票的服務向傑富瑞支付佣金，金額最高可達3.0根據公開市場銷售協議出售公開市場股份所得總收益的百分比。我們還同意向傑富瑞提供慣常的賠償和貢獻權。

截至2021年12月31日止年度內，我們總共賣出了638,341公開市場出售協議項下的公開市場股份，淨收益約為$9.9百萬美元。於截至該年度止年度內2020年12月31日，我們做到了不是Idon‘我不會根據公開市場銷售協議出售任何股票。於截至該年度止年度內2019年12月31日，我們總共賣出了3,712,359公開市場出售協議項下的公開市場股份，淨收益約為$46.2百萬美元。截至2021年12月31日，根據公開市場銷售協議，可能會發行和出售1.00億美元的公開市場股票。

9.承擔及或有事項

經營租約

我們簽訂了一份98,502位於馬薩諸塞州牛頓市的辦公和研究空間為平方英尺，租期至2025年9月30日(“馬薩諸塞州牛頓市租約”)。根據牛頓MA租賃協議，我們以現金抵押信用證的形式提供了一筆保證金，金額為#美元。0.6百萬美元。這筆金額被歸類在長期限制性現金範圍內。

馬薩諸塞州牛頓租賃公司規定，根據租賃協議的規定，未來最低年度租金支付將有所增加。馬薩諸塞州牛頓市租賃公司的年度租金中還包括房地產税和公共區域維護(“CAM”)費用。馬薩諸塞州牛頓租賃公司截至2021年、2020年和2019年12月31日各年度的運營租賃成本是$2.8百萬美元，其中約$0.9百萬，$1.0百萬美元和$0.9100萬美元，分別是CAM的費用。

此外，我們是某些短期租約的當事人，租期在開始之日為12個月或更短。我們採用直線法確認短期租賃費用，不記錄此類租賃的相關使用權、資產或租賃負債。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的幾年裏，這些成本微不足道。

租賃承諾額

自.起2021年12月31日，我們已確認其經營租賃使用權資產和負債的不可取消經營租賃協議下的未來最低租賃支付如下(以千為單位)：

 

截至12月31日的年度，

 

未來
最低要求
付款

 

2022

 

$

3,447

 

2023

 

 

3,718

 

2024

 

 

3,817

 

2025

 

 

2,918

 

最低租賃付款總額

 

$

13,900

 

減去：現值調整

 

 

(2,615

)

最低租賃付款現值

 

$

11,285

 

 

截至2021年12月31日，MA Lease牛頓酒店的剩餘租賃期為3.8好幾年了。租約還有額外五年的續簽選擇權，儘管沒有行使選擇權不會受到經濟處罰。

由於我們的Newton，MA Lease不能直接觀察到貼現率，用於計算未來付款淨現值的貼現率是我們在過渡時根據剩餘租賃期限計算的遞增借款利率。截止到2021年12月31日，用於計算經營租賃負債的貼現率為11%。遞增借款利率是我們預計在類似的經濟環境下，在類似的期限內，以抵押方式借款的利率，等同於租賃支付的金額。在釐定遞增借款利率時，我們考慮了(I)我們的估計公共信貸評級，(Ii)我們的可見債務收益率，以及其他與我們評級相若的公司在市場上發行的其他債券，以及(Iii)抵押品、租賃期、通脹或外幣所需的調整。

131

目錄

訴訟

在正常的業務過程中，我們可能會不時面臨法律索賠或訴訟。我們在2019年7月23日向美國馬薩諸塞州地區法院提起的證券集體訴訟中被列為被告。這起訴訟是由阿勒格尼縣僱員退休系統提起的，針對我們和我們的某些現任和前任高管和董事，以及我們在2017年4月和2018年5月進行的普通股公開發行的承銷商。這一申訴於2020年3月12日被自願駁回。希瑟·邁赫迪(Heather Mehdi)於2019年9月17日在同一法院對除承銷商以外的相同被告提起了第二起訴訟。2020年4月，法院任命了首席原告Myo Thant(“原告”)，他於2020年6月29日提交了修改後的起訴書。修改後的起訴書基於我們披露的與第二階段Sopra研究和第二階段b風暴研究結果相關的信息，指控違反了聯邦證券法，並尋求未指明的補償性損害賠償，包括利息；合理的成本和開支，包括律師費和專家費；以及法院認為公正和適當的公平/禁令救濟或其他救濟。我們審查了這些指控，認為它們毫無根據。我們於2020年7月31日採取行動駁回投訴，並於2020年9月結束了相關通報。在法院對這項駁回動議作出裁決之前，原告提交了第二份修改後的起訴書。我們於2020年11月2日駁回了第二次修改後的申訴，並於2020年12月3日完成了相關通報。2021年7月21日，法院作出駁回證券集體訴訟的決定，同日下達駁回令。2021年8月20日, 原告提交了上訴通知書。第一巡回法庭的上訴簡報於2021年12月30日完成，口頭辯論於2022年2月8日進行。雖然我們不能預測上訴的結果，但我們認為上訴是沒有根據的，並打算對這起訴訟進行有力的辯護。

2020年12月14日，我們在一起股東派生訴訟中被點名為被告，其指控與集體訴訟中的指控基本相似。這起訴訟是由原告弗拉基米爾·古辛斯基可撤銷信託公司(Vladimir Gusinsky Revocable Trust)向美國馬薩諸塞州地區法院提起的，起訴我們以及我們的某些現任和前任高管和董事。2021年1月12日，股東派生訴訟被擱置，等待證券集體訴訟的進一步訴訟結果，目前仍被擱置。

10.產品收入

到目前為止，我們唯一的產品收入來源是XPOVIO在美國的銷售。下表彙總了每個產品收入津貼和儲備類別中的活動(以千為單位)：

 

 

 

折扣和
按存儲容量使用計費

 

 

手續費，回扣，
以及其他
激勵措施

 

 

退貨

 

 

總計

 

2019年7月3日期初餘額

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

—

 

與本年度銷售相關的撥備

 

 

2,657

 

 

 

2,318

 

 

 

234

 

 

 

5,209

 

貸方和付款

 

 

(1,655

)

 

 

(499

)

 

 

—

 

 

 

(2,154

)

截至2019年12月31日的期末餘額

 

 

1,002

 

 

 

1,819

 

 

 

234

 

 

 

3,055

 

與本年度銷售相關的撥備

 

 

9,754

 

 

 

4,263

 

 

 

435

 

 

 

14,452

 

貸方或付款

 

 

(8,677

)

 

 

(3,889

)

 

 

—

 

 

 

(12,566

)

截至2020年12月31日的期末餘額

 

 

2,079

 

 

 

2,193

 

 

 

669

 

 

 

4,941

 

與本年度銷售額相關的撥備(沖銷)

 

 

13,546

 

 

 

7,849

 

 

 

(235

)

 

 

21,160

 

貸方或付款

 

 

(13,714

)

 

 

(7,736

)

 

 

(90

)

 

 

(21,540

)

截至2021年12月31日的期末餘額

 

$

1,911

 

 

$

2,306

 

 

$

344

 

 

$

4,561

 

 

折扣和退款被記錄為應收賬款的減少，退貨、費用、回扣和其他激勵措施被記錄為應計費用的一個組成部分。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，產品淨收入為20.0百萬美元和$12.9分別有100萬美元計入應收賬款。到目前為止，我們已經有了不是壞賬核銷，我們目前與任何客户都沒有信用問題。有幾個不是與我們的應收賬款相關的信貸損失2021年12月31日和2020年12月31日因此，撥備可疑帳目並不重要。

132

目錄

11.許可和資產購買協議

截至2021年12月31日，我們簽署了以下許可證和其他戰略協議：

Menarini許可協議

2021年12月，我們與Menarini集團(“Menarini”)的附屬公司柏林化學股份公司簽訂了一項許可協議(“Menarini協議”)，根據該協議，我們向Menarini授予了在歐洲經濟區、英國、瑞士、亞美尼亞、阿塞拜疆、白俄羅斯、哈薩克斯坦、吉爾吉斯斯坦、摩爾多瓦、俄羅斯、塔吉克斯坦、土庫曼斯坦、烏茲別克斯坦、烏克蘭開發含有Selinexor的產品(“產品”)的非獨家許可和將其商業化的獨家許可。此外，我們授予Menarini在Menarini區域內外包裝和貼標籤的非獨家許可，用於所有人類腫瘤學適應症，僅使Menarini能夠在Menarini區域內將產品商業化。

根據“梅納里尼協議”的條款，我們將以商業上合理的努力開發“產品”，將關於“產品”在梅納里尼地區的任何上市批准或授權轉讓給“梅納里尼”，並完成監管機構要求的任何上市後批准或授權研究，作為在“梅納里尼”地區的任何國家維持批准的條件。Menarini有義務以商業上合理的努力申請和獲得產品的上市批准或授權，並在相關的上市批准或授權獲得批准後，在梅納里尼地區的每個國家/地區為我們進行註冊臨牀試驗的每個國家/地區獲得產品的價格或報銷批准。Menarini還有義務使用商業上合理的努力，以其唯一的成本和費用在Menarini地區的每個國家和地區推出和商業化該產品，並在我們進行了註冊臨牀試驗的每個適應症中銷售該產品。

我們收到了一筆預付的現金款項$75.0在2021年12月達到100萬美元，並有權獲得最高$202.5如果達到某些開發和銷售業績里程碑，梅納里尼將支付100萬美元。根據該產品在梅納里尼地區的未來淨銷售額，我們還有資格獲得從十幾歲到二十五歲左右的分級版税。在特定情況下，梅納里尼欠我們的款項可以減少。梅納里尼會報銷我們252022年至2025年期間我們為產品的全球開發產生的所有有記錄的費用的%，但此類報銷不得超過$15.0每歷年百萬美元。

此外，梅納里尼將根據我們與梅納里尼簽訂的供應協議(“供應協議”)向我們購買產品。我們將按照《供應協議》的規定，為梅納里尼地區提供所有所需數量的Selinexor和產品。

“梅納里尼協議”將以國家/地區為基礎繼續有效，直至在以下情況中最後發生：(I)產品在適用國家/地區首次商業銷售15週年，(Ii)許可專利權在適用國家/地區的最後一個到期日期，或(Iii)產品在該國家/地區的任何監管排他性保護到期之日。然而，梅納里尼協議可以因以下原因由任何一方提前終止：(I)另一方未治癒的實質性違反梅納里尼協議的行為(A)在國家/地區的基礎上，違反行為不影響整個梅納里尼協議，或(B)如果違反影響整個梅納里尼協議，或(Ii)如果另一方破產或破產，則終止梅納里尼協議。(I)另一方違反梅納里尼協議的行為(A)以國家為基礎，不影響整個梅納里尼協議(Menarini Agreement)；或者(Ii)如果另一方破產或破產，則終止梅納里尼協議(Menarini Agreement)。我們還可能因梅納里尼對某些專利的挑戰而終止與梅納里尼的協議。

我們根據ASC 606對這一安排進行了評估，並得出結論，合同交易對手梅納里尼(Menarini)是一名客户。我們在協議中確定了以下重大承諾：授予開發非獨家許可，獨家許可商業化、產品和標籤產品，以及向Menarini初步轉讓專有技術和信息。我們還確定了合同中與信息交流和參與運營委員會和其他工作組有關的非實質性承諾，這些承諾不被視為履行義務。至於產品的供應，“梅納里尼協議”規定，我們將在“梅納里尼協議”(“供應協議”)生效之日起90天內，根據吾等與梅納里尼之間簽訂的供應協議，向梅納里尼供應梅納里尼地區所需數量的所有產品，而梅納里尼將向我們採購所有所需數量的產品。出於會計目的，我們確定供應協議的承諾代表客户選擇。我們還確定，對產品供應收取的費率不會以顯著和遞增的折扣提供。因此，“供應協議”是授予梅納里尼的選擇權，不代表實質性權利，因此在協議開始時不是履行義務。我們然後確定，許可的授予和專有技術的初始轉讓彼此沒有區別，必須合併為履約義務(“合併履約義務”)。基於這些確定，我們在合同開始時確定了一種不同的履約義務：合併履約義務。我們進一步確定，

133

目錄

$75.0百萬美元構成了合同開始時交易價格中包含的全部對價，該對價分配給了合併履行義務。

在簽署“梅納里尼協議”時，交易價格僅包括#美元。75.0欠我們的百萬預付款。如上所述，我們可能會在實現某些里程碑後收到進一步付款，以及根據未來淨銷售額達到十幾歲至二十五歲左右的分級版税付款。

代表可變對價的未來里程碑是在最可能金額法下評估的，不包括在交易價格中，因為截至2021年12月31日，金額完全受到限制。作為我們對限制的評估的一部分，我們考慮了許多因素，包括這些里程碑的接收不在我們的控制範圍之內。另外，與基於銷售的里程碑有關的任何對價，以及Menarini商業化後的淨銷售額的版税，將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與知識產權相關，因此根據基於銷售的特許權使用費例外以及我們的會計政策，也被排除在交易價格之外。當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時，我們將在每個報告期重新評估交易價格。

如上所述，梅納里尼將賠償我們252022年至2025年期間我們為產品的全球開發產生的所有有記錄的費用的%，但此類報銷不得超過$15.0每歷年百萬美元。這些金額代表可變的對價和將被確認為應得的。

Antengene許可協議

於二零二零年五月，吾等與Antengene Treeutics Limited(一間根據香港法律成立及存在的公司(“Antengene”)及Antengene Corporation Co.Ltd.(一家根據中華人民共和國法律成立及存在的公司)的附屬公司)就吾等於2018年5月訂立的許可協議(“原Antengene協議”及經修訂的“經修訂Antengene協議”)訂立修訂，據此，吾等擴大了原Antengene協議中授予Antengene獨家開發及商業化的地區。以及用於診斷、治療和/或預防某些人類非腫瘤學適應症的Verdinexor(“Antengene許可化合物”)。

根據經修訂的Antengene協議條款，Antengene在中國大陸、臺灣、香港、澳門、韓國、文萊、柬埔寨、印度尼西亞、老撾、馬來西亞、緬甸、菲律賓、新加坡、泰國、越南、澳大利亞和新西蘭(“Antengene領土”)擁有Antengene許可化合物的獨家開發權和商業化權利。根據最初的Antengene協議的條款，我們收到了一筆#美元的預付現金11.72018年和2020年6月，我們分別收到了一次性預付現金付款$11.7與經修訂的“安騰吉協議”有關的費用為100萬美元。在2021年期間，我們確認了29.3來自Antengene的百萬美元開發/監管里程碑收入，如下所述。如果實現了某些開發、監管和商業化目標，我們還有權獲得Antengene未來的里程碑式付款。最後，我們還有資格獲得基於Selinexor和Eltanexor未來淨銷售額的兩位數分級版税，以及基於Verdinexor和KPT-9274在安騰吉地區未來淨銷售額的分級個位數到兩位數的版税。此外，在Antengene當選以及各方全面執行製造技術轉讓計劃並滿足每種許可化合物的其他特定條件後(“Antengene製造選舉”)，我們將授予Antengene非獨家權利，在Antengene領土內外製造所要求的Antengene許可化合物和含有此類化合物的產品，僅用於在Antengene領土內的田野進行開發和商業化。

作為修訂後的Antengene協議的一部分，Antengene還有權參與Antengene許可化合物的全球臨牀研究，並將承擔在Antengene屬地參加此類全球臨牀研究的患者的費用和費用。Antengene公司負責在Antengene地區為獲得Antengene許可的化合物尋求監管和營銷批准，以及為獲得此類批准而特別需要的任何產品開發。Antengene公司還負責Antengene公司在腫瘤學領域和非腫瘤學領域(視情況而定)許可的化合物在Antengene領域的商業化，並自費。在Antengene選擇製造自己的藥物之前，我們將根據我們與Antengene之間的臨牀供應協議向Antengene提供臨牀藥物供應，以用於Antengene的開發工作，並根據我們與Antengene之間的商業供應協議向Antengene提供商業藥品供應，每種情況下的費用將由Antengene承擔。

修訂後的Antengene協議將在逐個產品、國家/地區的基礎上繼續有效，直至適用產品在該國首次商業銷售十週年或適用產品在該國的指定專利保護期和法規專有期屆滿之日晚些時候。然而，修改後的Antengene

134

目錄

協議可由以下任何一方提前終止：(I)任何一方因另一方違反經修訂的Antengene協議，或在另一方破產或破產的情況下；(Ii)Antengene因某些安全原因而逐個產品終止，或因任何原因逐個產品、逐個國家終止，或(Ii)Antengene以產品逐個產品或因任何原因逐個國家或逐個產品終止，或(Ii)Antengene因某些安全原因逐個產品或因任何原因逐個國家終止協議180如果Antengene挑戰或協助挑戰我們的某些專利權，我們可以提前幾天或(Iii)向我們提出異議。

我們根據ASC 606對修訂後的安騰吉協議進行了評估，得出的結論是該修訂是對合同的修改。吾等進一步得出結論，經修訂Antengene協議項下的履行義務與原Antengene協議所確定的履行義務相同，包括合同下的以下重大承諾：(I)每一種Antengene許可化合物的獨家許可；(Ii)每一種Antengene許可化合物的初始數據傳輸，其中包括我們截至2018年5月(“Antengene生效日期”)為Antengene許可化合物編制的監管數據；以及(Iii)隨時準備為每一種Antengene許可化合物提供初始臨牀供應的義務。

我們還確定了合同中關於信息交流和參與運營委員會和其他工作組的非實質性承諾。另外，我們還確定了某些客户選項，如果Antengene行使這些義務，我們將承擔義務，包括(I)對每個Antengene許可化合物進行額外的數據轉讓，這將包括在Antengene生效日期之後為每個Antengene許可化合物轉移由我們編制的額外法規數據；(Ii)應Antengene要求為每個Antengene許可化合物提供額外的臨牀供應和相關物質供應的義務；(Iii)根據Antengene製造選舉為每個Antengene許可化合物提供製造技術轉讓和許可，如上所述；(Ii)根據Antengene製造選舉，為每個Antengene許可化合物提供額外的臨牀供應和相關物質供應；(Iii)根據Antengene製造選舉，為每個Antengene許可化合物提供製造技術轉讓和許可，如上所述；以及(Iv)備用化合物的選擇權，這代表Antengene在其選擇停止開發Antengene許可化合物的情況下選擇替代化合物的選擇權(“Antengene Transfer Options”)。Antengene轉讓選項單獨代表物質權利，因為它們是以顯著的增量折扣提供的。因此，它們被進一步評估為修訂後的“安騰吉協定”下的履約義務。最後，我們還確定了為我們創造製造義務的某些其他客户選擇，包括商業供應。這些選項並不代表實質性權利，因為它們不會以顯著的遞增折扣提供。

在進一步評估上述詳細承諾時，我們確定，為每一種Antengene許可化合物提供初始臨牀供應的獨家許可、初始數據傳輸和準備就緒義務彼此之間沒有區別，必須合併為四項單獨的履行義務(“Antengene針對Selinexor的聯合許可義務”、“Antengene針對eltanexor的聯合許可義務”、“Antengene針對KPT-9274的聯合許可義務”和“Antengene針對Verdinexor的聯合許可義務”)。這是因為，對於每一種經Antengene許可的化合物，Antengene需要初始數據傳輸和初始臨牀供應才能從獨家許可中受益，因為我們在合同開始時沒有向任何經Antengene許可的化合物授予製造許可。我們還確定，每種Antengene轉讓選項都代表不同的履行義務。根據這些決定，我們在Antengene許可協議開始時確定了八項履行義務，包括(I)對Selinexor的Antengene聯合許可義務；(Ii)對eltanexor的Antengene聯合許可義務；(Iii)對KPT-9274的Antengene聯合許可義務；(Iv)Antengene對verdinexor的聯合許可義務；以及Antengene轉讓期權的四個組成部分，包括(V)額外數據傳輸的材料權利；(Vi)以及(Viii)後備化合物選擇權的實質權利。

我們進一步確定預付款為#美元。11.7於籤立原始Antengene協議時收到的100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，我們確定，協議中幾乎所有的獨立銷售價格都來自於Selinexor、Eltanexor、KPT-9274和Verdinexor的四項Antengene綜合許可義務。與此相關，我們還估計了Antengene Transfer期權中每個材料權利的獨立售價，並確定這些金額微不足道，因此，對於分配而言，無關緊要。因此，我們分配了$11.7Antengene合併許可義務之間的百萬交易價格如下：9.4Selinexor的百萬美元，$1.1Eltanexor的百萬美元，$1.0KPT-9274，百萬美元，和$0.2Verdinexor一百萬美元。吾等相信，改變用以釐定吾等對任何已識別履約責任的獨立售價的最佳估計的假設，不會對將相關交易價格分配至履約責任產生重大影響。

根據最初的Antengene協議，截至修訂後的Antengene協議生效之日，我們已經履行了我們在Selinexor和KPT-9274的合併履行義務下的所有承諾。我們認出了$1.0根據最初的Antengene協議在2020年第一季度支付了100萬美元，並已確認為9.4百萬根據最初的2019年Antengene協議。因此，Selinexor和KPT-9274增量地區的許可證被認為有別於已經提供的承諾貨物和服務。相比之下，截至#年的生效日期，我們尚未履行原始Antengene協議項下eltanexor和verdinexor的合併履行義務項下的所有承諾。

135

目錄

這個修訂後的安騰基尼協議。因此，eltanexor和verdinexor新增地區的許可證與已經提供的承諾商品和服務沒有區別。

基於上述結論，我們更新了交易價格，其中包括$1.3百萬美元的未確認遞延收入11.7根據最初的Antengene協議條款，我們從Antengene收到了100萬美元的預付款，以及$11.7根據修訂的Antengene協議的條款，我們從Antengene收到了100萬美元的預付款，並分配了全部款項，即$13.0根據經修訂的Antengene協議生效日期的估計獨立銷售價格，剩餘的履約義務將增加2百萬歐元。由於截至修訂後的《安騰吉協議》生效之日，我們已經履行了我們在Selinexor和KPT-9274的合併履約義務下的所有承諾，我們確認了許可證收入的累計調整數為#美元。12.7於截至該年度止年度內2020年12月31日。我們認出了$0.3截至年終，向Antengene交付Eltanexor的初始臨牀供應時的收入為百萬美元2021年12月31日至於Verdinexor的綜合履約責任項下須履行的其餘承諾，並無向其分配任何交易價，因為與經修訂的Antengene協議項下的其他綜合履約責任相比，該交易價被評估為無關緊要。

最後，我們還重新評估了修改後的合同中承諾的其他商品和服務，包括客户選擇權和實質性權利，最終得出結論，這些承諾的商品和服務仍然是無關緊要的。提供Antengene許可化合物的臨牀和商業供應的未來開發和監管里程碑以及成本補償，所有這些都代表可變對價，都是按照最可能金額法進行評估的，在合同開始和/或2021年12月31日之前沒有包括在交易價格中，因為截至2021年12月31日，金額完全受到限制。作為我們評估限制的一部分，我們考慮了許多因素，包括這些金額的收取不是我們所能控制的。另外，與基於銷售的里程碑相關的任何對價，以及Antengene將XPOVIO商業化後的淨銷售額的版税，將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定主要與授予Antengene的知識產權許可有關，因此根據基於銷售的特許權使用費例外以及我們的會計政策，它們也被排除在交易價格之外。當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時，我們將在每個報告期重新評估交易價格。

在截至2021年12月31日的年度內，我們確認了29.3在監管機構批准Selinexor用於治療多發性骨髓瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤後，Antengene公司與在Antengene領域推出商業產品相關的淨開發/監管里程碑收入為100萬美元。在$29.3百萬美元已獲認可，$19.5截至2021年12月31日，其他資產中記錄了100萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，我們賺取了9.8在澳大利亞、新加坡和韓國，Antengene為治療多發性骨髓瘤和DLBCL適應症的Selinexor提交某些監管文件後，Antengene支付了100萬美元的監管里程碑付款。此外，在截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度內，我們確認了13.7百萬美元和$9.4根據經修訂的Antengene協議，與預付款相關的收入分別為100萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們沒有收到Antengene的預付款。

生物遺傳資產購買協議

2018年1月24日，我們與Biogen，Inc.的子公司、馬薩諸塞州的Biogen MA Inc.簽訂了資產購買協議(APA)和信函協議。

根據APA和Letter協議的條款，我們向Biogen出售了開發和商業化我們的口服正弦化合物KPT-350和某些相關資產的全球獨家權利，最初的重點是肌萎縮側索硬化症(“ALS”)，並授予Biogen：(I)根據我們的某些知識產權獲得製造或已經制造KPT-350的全球獨家許可，(Ii)技術轉讓包，包括我們製造KPT-350的信息和我們的技術訣竅，(Iii)應Biogen的要求，有權(Iv)現有的KPT-350庫存；(V)初始供應的KPT-350；以及(Vi)應生物遺傳公司的要求，讓我們製造和供應額外供應KPT-350的活性藥物成分的權利。作為對這些權利的考慮，我們收到了一筆#美元的預付款。10.02018年，我們有資格獲得高達$的額外付款142.0百萬美元，基於生物遺傳公司未來特定開發和監管里程碑的成就，最高可達$65.0百萬美元，基於生物遺傳公司未來特定商業里程碑的成就。我們還將有資格獲得根據未來淨銷售額達到較低兩位數的分級專利使用費，直至適用產品首次商業銷售十週年和適用產品的指定專利保護到期(以國家/地區為基礎)的較晚時間。

我們和Biogen已經做出了慣例陳述和保證，並同意了《APA》中的慣例公約，包括要求Biogen在美國、英國、法國、西班牙、德國或意大利的任何國家使用商業上合理的努力在包括ALS在內的特定神經適應症中開發KPT-350的公約。《專利協議》將一直有效，直到所有特許權使用費義務到期，前提是生物遺傳研究公司可以提前終止《專利協議》，但須滿足下列要求：

136

目錄

Biogen(I)真誠地與我們協商將購買的資產轉讓或許可返還給我們，以及(Ii)不將購買的資產轉讓或許可給第三方，除非該第三方承擔了Biogen根據《行政程序法》對我們的義務。

如上所述，我們可能會在實現某些監管和銷售里程碑後收到進一步付款，以及基於未來淨銷售額達到較低兩位數的分級特許權使用費支付。

代表可變對價的未來發展和監管里程碑是在最可能金額法下評估的，不包括在交易價中，因為截至2021年12月31日，金額完全受到限制。作為我們對限制的評估的一部分，我們考慮了許多因素，包括這些里程碑的接收不在我們的控制範圍之內。另外，與基於銷售的里程碑有關的任何對價，以及Biogen商業化後的淨銷售額的版税，將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與知識產權有關，因此根據基於銷售的版税例外以及我們的會計政策，也被排除在交易價格之外。當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時，我們將在每個報告期重新評估交易價格。

For US Treateutics Inc.分銷協議

2020年12月，我們與ForUS治療公司(“ForUS”)簽訂了XPOVIO在加拿大商業化的獨家經銷協議(“ForUS協議”)。根據forUS協議的條款，我們授予forUS獨家權利，作為我們在加拿大的Selinexor的獨家獨家經銷商。根據ForUS協議的條款，我們收到了#美元的預付款。5.0到2020年第四季度，這一數字將達到100萬。如果XPOVIO在美國取得了某些預先指定的監管和商業里程碑，我們也有資格獲得額外的付款，以及未來XPOVIO在加拿大的淨銷售額的兩位數版税。我們保留獨家生產權，並將向美國提供成品，用於加拿大的商業用途。

我們根據ASC 606對ForUS協議進行了評估，並得出結論，ForUS的合同對手方是客户。我們根據合同確定了以下重大承諾：(I)轉讓XPOVIO在加拿大的獨家經銷權；(Ii)初始數據轉讓，其中包括我們編制的開發和法規數據。

我們還確定了合同中與我們正在進行的監管合作有關的非實質性承諾，以便在監管審批過程中支持美國。另外，我們還確定了一個客户選擇，這是我們在ForUS協議的整個期限內為ForUS提供商業供應的義務。此選項不代表實質性權利，因為它不會以顯著的遞增折扣提供。

在進一步評估上述詳細承諾時，我們確定獨家許可和初始數據傳輸彼此沒有區別，必須合併為單一的、不同的履行義務。我們進一步確定預付款為#美元。5.0於執行forUS協議時收到的100,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000，在2020年間，我們確認了5.0根據ForUS協議，FORUS的收入為100萬美元，因為在2020年第四季度交付初始數據傳輸時履行了履約義務。

代表可變對價的未來監管里程碑是在最可能金額法下評估的，不包括在合同開始時和/或到2021年12月31日的交易價格中，因為截至2021年12月31日，金額完全受到限制。。作為評估限制的一部分，我們考慮了許多因素，包括這些金額的收取不是我們所能控制的。另外，與商業里程碑有關的任何對價，以及FORUS將XPOVIO商業化後的淨銷售額的版税，將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定主要與FORUS授予的知識產權許可有關，因此根據基於銷售的特許權使用費例外以及我們的會計政策，這些代價也被排除在交易價格之外。當不確定事件得到解決或其他情況發生變化時，我們將在每個報告期重新評估交易價格。

12.資產收購

2020年11月24日，我們與Neumedicines Inc.(“Neumedicines”)簽訂了一項資產購買協議(“資產購買協議”)。根據資產購買協議，我們同意從Neumedicines收購某些臨牀階段的資產，包括一種專有的重組人白細胞介素12(“IL-12”)。收購於2021年7月22日完成(“結束”)，總價值約為美元。7.4百萬美元。我們付了$0.5在截至2020年12月31日的一年中，支付了100萬現金，在交易結束時，支付了$5.5百萬美元現金併發行150,000把我們普通股的股份賣給Neumedicines。此外，我們還欠Neumedicines高達$65.0IL-12產品淨產品銷售額的特許權使用費支付百萬美元，以及另外75,000股票我們的

137

目錄

常見在滿足某些發展和監管里程碑後，股票以及其他或有和可變現金支付。$7.4百萬元的對價被記錄為截至該年度的研究和開發費用。2021年12月31日。$5.5結算時支付的代價中的百萬現金部分在截至該年度的現金流量表中作為一項投資活動入賬。2021年12月31日。在交易結束的同時，我們與Libo Pharma Corp.(“Libo”)簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們向Libo授予了在亞洲、非洲和大洋洲某些國家制造、開發和商業化IL-12產品的獨家許可。

13.股票薪酬

二零一三年十月，董事會通過並獲股東通過二零一三年股票激勵計劃(“二零一三年計劃”)。2013年計劃規定授予激勵性股票期權、非法定股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵和其他以股票為基礎的獎勵。2013年計劃預留髮行的普通股股數等於(1)之和969,696股份數加(2)股份數(最多2,126,377股份)相等於根據2010年計劃可供發行的普通股股數，以及根據2010年計劃到期、終止或由吾等根據合約回購權利按原發行價交回、取消、沒收或以其他方式交回、註銷、沒收或回購的普通股股數之和，加上(3)每年增加的股數，從截至2014年12月31日的財政年度開始，持續至截至2023年12月31日的財政年度(包括截至2023年12月31日的財政年度)，相加相加，相等於：(1)按年增加；(3)按年增加，自2014年12月31日結束的財政年度開始，持續至(包括)截至2023年12月31日的財政年度，相等於1,939,393普通股股份，(B)4本會計年度第一天已發行普通股數量的百分比，或(C)由董事會決定的金額。

在2021年、2020年和2019年的前幾個季度中的每一個季度，根據2013年計劃可供發行的股票數量增加了1,939,393普通股。自.起2021年12月31日，我們有過1,819,521根據2013年計劃可供發行的股票。

在2021年、2020年和2019年期間，我們還在股東批准的股權補償計劃之外，根據納斯達克股票上市規則的允許，通過誘導授予向某些員工授予股票期權，以誘導他們接受我們的工作(統稱為誘導授予)。該等購股權以相當於本公司普通股股份於各自授出日期的公平市價的行使價授予，並可在四年內行使，認購權相關股份總數的25%於各自授出日期一週年歸屬，其後按月平均分期付款。上述獎助金是根據誘導獎助金髮放的。我們評估了這些獎勵的條款，並確定我們不可能必須以現金支付這些獎勵，因此，採用了股權會計。

基於股票的薪酬費用

就所有股票薪酬獎勵而言，確認的股票薪酬支出總額如下(以千計)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

銷貨成本

 

$

154

 

 

$

126

 

 

$

51

 

研發

 

 

11,842

 

 

 

10,215

 

 

 

6,406

 

銷售、一般和行政

 

 

17,787

 

 

 

14,066

 

 

 

8,834

 

總計

 

$

29,783

 

 

$

24,407

 

 

$

15,291

 

 

按獎勵類型確認的股票薪酬費用總額如下(以千為單位)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

選項

 

$

19,288

 

 

$

16,976

 

 

$

12,599

 

限售股單位

 

 

9,348

 

 

 

6,017

 

 

 

1,620

 

ESPP

 

 

1,147

 

 

 

1,414

 

 

 

1,072

 

總計

 

$

29,783

 

 

$

24,407

 

 

$

15,291

 

 

138

目錄

股票期權

下表彙總了與2013計劃和獎勵計劃相關的股票期權活動：

 

 

 

選項

 

 

加權的-
平均值
鍛鍊
價格

 

 

加權的-
平均值
剩餘
合同
期限(年)

 

 

集料
固有的
價值
(在
數千人)

 

2020年12月31日未償還期權

 

 

11,276,316

 

 

$

14.08

 

 

 

6.8

 

 

$

44,028

 

授與

 

 

3,575,678

 

 

 

11.27

 

 

 

 

 

 

 

練習

 

 

(224,557

)

 

 

7.82

 

 

 

 

 

 

 

沒收

 

 

(2,449,737

)

 

 

17.63

 

 

 

 

 

 

 

2021年12月31日未償還期權

 

 

12,177,700

 

 

$

12.69

 

 

 

6.6

 

 

$

2,289

 

2021年12月31日可行使的期權

 

 

7,207,649

 

 

$

12.94

 

 

 

5.0

 

 

$

1,769

 

 

截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度行使的股票期權總內在價值是$1.0百萬，$9.4百萬美元和$2.2分別為百萬美元。

授予的每個股票期權的公允價值在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型進行估計。下表彙總了計算股票期權獎勵公允價值時使用的假設：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020

 

2019

波動率

 

76%-78%

 

78%-82%

 

79%-81%

預期期限(以年為單位)

 

5.9-6.1

 

6.0

 

5.5-6.0

無風險利率

 

0.62%-1.35%

 

0.30%-1.52%

 

1.42%-2.58%

分紅

 

—%

 

—%

 

—%

 

我們用簡化的方法來計算期望值。這一預期條款適用於股票期權授予組作為一個整體，因為我們預計我們的員工羣體中不會有實質性不同的行使或授予後終止行為。考慮到我們有超過五年的公開股票交易活動，我們對截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的預期股價波動性假設是基於我們公開交易股票的歷史波動性。我們對截至2019年12月31日的年度的股價波動性假設是基於一組具有代表性的公司的歷史波動性，這些公司具有與我們相似的特徵，並且在行業內具有相似的風險概況和頭寸。無風險利率以期限與股票期權預期期限一致的國庫券為基礎。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

使用Black-Scholes期權定價模型，在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內授予的期權的加權平均授予日期公允價值是$7.57, $12.17及$6.01分別為每股。

2021年12月31日，根據2013年計劃和獎勵計劃授予的與未歸屬股票期權獎勵有關的未確認補償總額為#美元。36.5百萬美元，我們預計將在加權平均期內確認約2.7好幾年了。

限售股單位

限制性股票單位(“RSU”)代表在歸屬RSU時獲得一股我們普通股的權利。每個RSU的公允價值是基於我們普通股在授予之日的收盤價。我們授予RSU服務條件二或四等額的年度分期付款，前提是員工在歸屬之日仍受僱於我們。

139

目錄

截至2021年12月31日止年度內，我們同意1,733,6002013年計劃下的RSU。以下是2013年計劃中RSU活動的摘要：

 

 

 

數量
股票
潛在的
RSU

 

 

加權
-平均值
授予日期
公允價值

 

未歸屬於2020年12月31日

 

 

1,673,723

 

 

$

15.03

 

授與

 

 

1,733,600

 

 

 

13.35

 

沒收

 

 

(626,425

)

 

 

14.85

 

既得

 

 

(480,249

)

 

 

14.53

 

未歸屬於2021年12月31日

 

 

2,300,649

 

 

$

13.92

 

 

截至2021年12月31日，一共是$24.0根據2013年計劃，與未歸屬RSU相關的未確認補償成本為100萬美元，預計將在#年加權平均期間確認2.6好幾年了。

員工購股計劃

我們有一個ESPP，允許符合條件的員工註冊六個月期供貨期。參與者可以通過工資扣減的方式購買我們普通股的股票，價格相當於85普通股在適用的六個月發行期的第一天或最後一天(以較低者為準)的公平市值的%。根據公共服務電子化計劃，購買日期大約在每年的5月1日和11月1日。2013年，我們的股東批准將根據ESPP授權發行的普通股數量增加到242,424普通股，另加自2015年1月1日起至2023年12月31日止的每個財政年度第一天增加的年度增額，相當於484,848我們普通股的股份，1該日流通股數量的百分比，或董事會決定的金額。

在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內, $2.0百萬，$2.9百萬美元和$1.7在税後的基礎上，分別從員工手中扣留了100萬美元，以便購買330,257, 249,228和415,257分別持有我們普通股的股份。自.起2021年12月31日, 309,695根據ESPP，我們的普通股仍可供發行。自.起2021年12月31日，一共是$0.4與ESPP相關的未確認的基於股票的薪酬支出總額的100萬美元。這筆費用預計將在一段時間內確認四個月.

根據ESPP購買的股票的期權部分的公允價值是在以下加權平均假設下使用Black-Scholes期權定價模型估算的：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

2021

 

2020

 

2019

波動率

 

58%-68%

 

58%-110%

 

61%-104%

預期期限(以年為單位)

 

0.5

 

0.5

 

0.5

無風險利率

 

0.03%-0.06%

 

0.11%-0.12%

 

2.44%-2.49%

分紅

 

—%

 

—%

 

—%

 

14. 401(k) Plan

我們有一個401(K)退休和利潤分享計劃(“401(K)計劃”)，覆蓋所有符合條件的員工。401(K)計劃允許每個參與者繳納不超過年度法定最高限額的基本工資的一部分。自2011年1月1日起，我們採用了一項安全港計劃，該計劃為公司提供了4員工薪酬組成部分的百分比。我們捐了一場$的比賽2.9截至年底的401(K)計劃的100萬美元2021年12月31日和2020年12月31日。我們捐了一場$的比賽1.7在截至本年度的401(K)計劃中2019年12月31日.

15.所得税

截至2021年12月31日的兩個年度到2020年，我們記錄了1美元的所得税撥備0.3百萬美元，在截至2019年12月31日，我們記錄的所得税撥備不到$0.1百萬美元。我們的所得税條款涉及我們KPSC實體產生的收入，以及我們的德國和以色列子公司應繳納的外國所得税，這兩個子公司都是在成本加利潤率的基礎上運營的。我們目前的所得税撥備幾乎全部是截至該年度的外國税項支出。2021年12月31日。我們現行所得税撥備的組成部分包括#美元。0.1百萬美元的州税支出和0.2截至2020年12月31日的年度外國所得税支出為100萬美元，其中包括0.1截至2019年12月31日的一年的外國税費為100萬美元。我們做到了不是I don‘我沒有為截至年底的年度計提遞延所得税撥備December 31, 2021, 2020 and 2019.

140

目錄

所得税前虧損的組成部分如下(以千計)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

外國

 

$

(30,052

)

 

$

(37,088

)

 

$

(23,350

)

美國

 

 

(93,768

)

 

 

(158,876

)

 

 

(176,200

)

總計

 

$

(123,820

)

 

$

(195,964

)

 

$

(199,550

)

 

 

遞延税金確認為財務報表的資產和負債基礎與所得税之間的暫時性差異。我們遞延税項資產的重要組成部分包括以下內容(以千計)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

遞延税項資產：

 

 

 

 

 

 

美國和各州淨營業虧損結轉

 

$

187,762

 

 

$

179,462

 

研發學分

 

 

88,091

 

 

 

75,189

 

固定資產和無形資產

 

 

28,268

 

 

 

9,602

 

基於股票的薪酬

 

 

12,555

 

 

 

13,814

 

應計項目和其他暫時性差異

 

 

5,964

 

 

 

4,970

 

利息支出--美國證券交易委員會163(J)

 

 

3,704

 

 

 

1,321

 

租賃責任

 

 

2,676

 

 

 

3,084

 

適用的高收益貼現義務利息

 

 

2,069

 

 

 

1,017

 

資本化研發

 

 

388

 

 

 

708

 

遞延特許權使用費嵌入衍生產品

 

 

720

 

 

 

421

 

UNICAP-美國證券交易委員會263a

 

 

903

 

 

 

190

 

交易成本

 

 

—

 

 

 

92

 

估值免税額

 

 

(330,902

)

 

 

(275,389

)

遞延税項資產總額

 

 

2,198

 

 

 

14,481

 

遞延税項負債：

 

 

 

 

 

 

可轉換債務攤銷

 

 

(6

)

 

 

(11,825

)

使用權資產

 

 

(1,849

)

 

 

(2,188

)

遞延特許權使用費義務

 

 

(343

)

 

 

(468

)

遞延税項負債總額

 

 

(2,198

)

 

 

(14,481

)

遞延税項淨資產

 

$

—

 

 

$

—

 

 

我們對影響我們遞延税項資產變現的正面和負面證據進行了評估。根據我們的經營虧損歷史，我們得出的結論是，我們遞延税項資產的收益更有可能不是我沒有意識到這一點。因此，我們已為遞延税項資產提供全額估值津貼，截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日。估值免税額增加了約$55.5在截至2021年12月31日的一年中，主要由於產生淨營業虧損。

 

141

目錄

按法定聯邦所得税税率計算的所得税費用與財務報表中反映的所得税的對賬如下：

 

 

 

截止的年數
十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

按法定税率計算的聯邦所得税費用

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

 

 

21.0

%

州所得税，扣除聯邦福利後的淨額

 

 

0.8

%

 

 

1.6

%

 

 

1.7

%

永久性差異

 

 

(2.7

)%

 

 

(1.0

)%

 

 

(0.5

)%

研發信貸

 

 

11.3

%

 

 

6.5

%

 

 

6.0

%

國外利差

 

 

(5.2

)%

 

 

(4.1

)%

 

 

(2.5

)%

更改估值免税額

 

 

(35.4

)%

 

 

(25.7

)%

 

 

(25.9

)%

遷移的知識產權

 

 

13.9

%

 

 

2.1

%

 

 

—

 

基於股票的薪酬和1.62億美元的調整

 

 

(4.3

)%

 

 

(0.6

)%

 

 

(0.5

)%

退還調整的撥備

 

 

(0.5

)%

 

 

0.3

%

 

 

0.6

%

其他

 

 

0.9

%

 

 

(0.3

)%

 

 

0.1

%

有效所得税率

 

 

(0.2

)%

 

 

(0.2

)%

 

 

(0

)%

 

截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的美國聯邦淨運營虧損結轉約為$735.2百萬，$698.8百萬和$576.5分別為100萬美元，這可能能夠抵消未來的所得税負擔。中的$735.2截至2021年12月31日，結轉百萬美元，$442.3百萬的結轉有無限的生命和價值292.9到2037年，100萬人將在不同的日期到期。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的美國州淨運營虧損結轉約為$590.3百萬，$575.2百萬美元和$502.3這筆錢可能可用於抵消未來的州所得税債務，並在2041年之前的不同日期到期。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日，我們做到了不是I don‘我沒有結轉任何外國淨營業虧損，以抵消未來的外國所得税債務。

截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的聯邦研發和孤兒藥品税收抵免結轉金額約為1美元80.6百萬，$69.8百萬美元和$58.5分別有100萬美元可用於減少未來的税收負擔，這些債務將在2041年之前的不同日期到期。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的國家研發税收抵免結轉金額約為$9.4百萬，$6.8百萬美元和$4.9分別有100萬美元可用於減少未來的税收負擔，這些債務將在2036年之前的不同日期到期。我們完成了一項截至2020年12月31日的研發税收抵免研究，並根據該研究的結果調整了我們的遞延税收資產。在截至2021年12月31日的一年中，我們產生了研究學分，但沒有進行研究來記錄合格的活動。這項研究可能會導致我們的研究和開發信貸結轉的調整；然而，在研究完成並知道任何調整之前，沒有任何金額作為不確定的税收狀況列報。我們已就我們的研發信貸撥備全額估值免税額，若需要調整，該項調整將由為研發信貸結轉而設立的遞延税項資產調整及估值免税額抵銷。

在執行我們與梅納里尼的許可協議之前，除其他事項外，在梅納里尼地區開發、製造和商業化Selinexor的權利已從我們的前百慕大子公司Karyopamm Treeutics(百慕大)有限公司轉讓給Karyopamm治療公司。出於税收目的，轉讓被視為資本返還，權利的公平市場價值記錄為無形資產，在15年內攤銷。這些權利的公平市場價值被確定為等於75.0我們從梅納里尼那裏收到了百萬美元的預付款，並記錄為$17.2百萬遞延税項資產，由估值津貼完全抵消。

根據國税法的規定，淨營業虧損和税收抵免結轉須由國税局和國家税務機關進行審查和可能的調整。淨營業虧損和税收抵免結轉可能會受到年度限額的限制，如果大股東的所有權權益在一年內發生了某些累積變化。三年制超過50根據“國税法”第382條和第383條以及類似的國家規定，這一比例分別為382%和383%。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。每年限額的金額是根據我們在所有權變更之前的價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。此前，我們自成立以來已經完成了幾次融資，這些融資導致了美國國税法第382和383條所定義的控制方式的變化。我們減少了遞延税項資產，因為我們認為未使用的税項將到期。在未來，我們可能會完成可能導致控制權變更的融資，這將減少我們的遞延税項資產，因為我們認為，由於控制權限制的變更，我們認為未使用的税收屬性將到期。

142

目錄

我們將在所得税撥備中確認與不確定税收頭寸相關的利息和罰款。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們沒有與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰款，也沒有確認此類金額。

我們或我們的一家子公司在美國、各州和外國司法管轄區提交所得税申報單。我們的聯邦、州和外國所得税申報單通常在截至2018年12月31日至2021年12月31日的納税年度接受税務審查。。在我們有税收屬性結轉的情況下，產生該屬性的納税年度仍可在國税局、州或外國税務機關審查後在未來一段時間內使用的程度上進行調整。

16.長期債務

2025年到期的3.00%可轉換優先票據

2018年10月16日，我們完成了$150.0本公司本金總額為百萬美元3.002025年到期的可轉換優先票據的百分比。此外，2018年10月26日，我們額外發放了$22.5根據悉數行使購回額外債券的選擇權而發行的債券本金總額為百萬元，而該等額外債券於發售中授予最初購買者。根據證券法第144A條的規定，這些債券以非公開發行的方式出售給合格的機構買家。根據具有轉換和其他選擇權的債務的會計指引，我們通過在負債部分和權益部分之間分配收益，分別對票據的負債部分(“負債部分”)和嵌入轉換期權(“股權部分”)進行會計核算，因為我們有能力根據自己的選擇以現金、普通股股份或現金和普通股的組合來結算票據。有關債券的發行，我們已招致約$5.6這筆債務發行費用為600萬歐元，主要包括承銷費用、法律費用和其他專業費用，並根據收益的分配在負債部分和股權部分之間分配這些成本。在債務發行總成本中，有#美元。2.2百萬美元分配給股權部分，並記錄為額外實收資本和#美元的減少額。3.4為負債部分分配了100萬美元，並記錄為減少的附註。分配給負債部分的部分使用有效利息方法攤銷為利息支出。七年了.

於2021年，在採納ASU 2020-06年度後，我們將截至2021年1月1日的股權部分重新分類，並將其與票據的負債部分合並，使我們可轉換債務的賬面價值增加了約$50.6100萬美元，相應減少額外實收資本#美元65.6百萬美元，累計赤字為$15.0百萬美元。我們與債券有關的遞延税項負債亦減少約$11.81000萬美元，所得税估值免税額也相應提高。

該批債券為優先無抵押債券，息率為3.00從2019年4月15日開始，每年4月15日和10月15日每半年拖欠1%。轉換後，票據將根據我們的選擇轉換為現金、我們普通股的股票或現金和我們普通股的股票的組合。如果符合下列條件，債券將在2022年10月15日或之後按我們的選擇贖回全部或部分債券。該批債券將於2025年10月15日，除非早前根據其條款轉換、贖回或回購。在符合若干條件的情況下，在下述期間內，債券可按以下的初步兑換率兑換63.0731每股$普通股1債券的本金金額(相當於初步兑換價格約$15.85每股普通股)。

債券持有人可轉換其債券的全部或任何部分，單位為$的倍數。1本金，在緊接前一個營業日的營業結束前的任何時間，由他們選擇June 15, 2025僅在以下情況下：

(1)
在截至2018年12月31日的日曆季度之後開始的任何日曆季度內(且僅在該日曆季度內)，如果我們普通股的最後一次報告銷售價格至少20在以下期間的交易日(不論是否連續)30在上一個日曆季度的最後一個交易日(包括最後一個交易日)結束的連續交易日大於或等於130債券於每個適用交易日的換算價的百分比；
(2)
在緊隨其後的五個工作日內五連續交易日期間(“測算期”)在此期間，每美元的交易價1,000測算期內每個交易日的票據本金少於98本公司普通股最近一次報告銷售價格的產品的百分比以及每個該交易日的轉換率；
(3)
如我們贖回債券，直至緊接贖回日期前一個營業日的營業日結束為止；或
(4)
在發生管理債券的契約中所述的特定公司事件時。

截至二零二一年十二月三十一日，上述情況均未發生，因此，債券無法兑換。

143

目錄

我們可能不會在2022年10月15日之前贖回債券。在2022年10月15日或之後，如果我們普通股的最後報告銷售價格等於或超過，我們可以選擇以現金贖回全部或部分債券130當時有效的轉換價格的%，至少在20在任何時間內的交易日(不論是否連續)30在我們發出任何贖回通知的日期前五個交易日內結束的連續交易日。贖回價格為100將贖回的債券本金的百分之百，另加應計及未付利息(如有)。此外，贖回任何可轉換票據將構成對該可轉換票據的徹底根本性改變，在這種情況下，如果與贖回相關地轉換該可轉換票據，則適用於該可轉換票據轉換的轉換率將在某些情況下提高。

債券的未償還餘額如下(以千計)：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

負債構成：

 

 

 

 

 

 

本金

 

$

172,500

 

 

$

172,500

 

減去：債務貼現和發行成本，淨額

 

 

(3,207

)

 

 

(54,572

)

淨賬面金額

 

$

169,293

 

 

$

117,928

 

權益部分：

 

$

—

 

 

$

65,641

 

 

我們確定票據的預期壽命等於其七年期期限和實際利率是3.53%。自.起2021年12月31日，“IF-轉換價值”不超過債券的剩餘本金金額。票據的公允價值乃根據直接或間接可見的報價以外的數據點釐定，並在公允價值架構中被分類為第2級。債券的公允價值與賬面價值不同，受市場利率、本地股價及股價波動的影響。截至2021年12月31日，票據的估計公允價值約為$139.2百萬美元。

下表列出了與票據相關的已確認利息支出總額(單位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

2019

 

合同利息支出

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

 

$

5,175

 

債務貼現攤銷

 

 

—

 

 

 

7,685

 

 

 

6,849

 

債務發行成本攤銷

 

 

780

 

 

 

386

 

 

 

344

 

利息支出總額

 

$

5,955

 

 

$

13,246

 

 

$

12,368

 

 

該批債券日後的最低償還額如下(以千計)：

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

未來最低要求
付款

 

2022

 

$

5,175

 

2023

 

 

5,175

 

2024

 

 

5,175

 

2025

 

 

177,675

 

最低付款總額

 

$

193,200

 

減去：利息和發行成本

 

 

(23,907

)

可轉換優先票據

 

$

169,293

 

 

遞延版税義務

於2019年9月，我們與HCR訂立收入利息融資協議(“收入利息協議”)。於2021年6月，吾等及若干附屬公司與(其中包括)HCR訂立修訂收入利息協議(“經修訂收入利息協議”)。我們收到了$75.0百萬，減去若干交易費用，於收入利息協議結束時(“首筆投資金額”)及$60.0經修訂的收入利息協議結束時的百萬美元ENT(“第二投資額”)，與第一投資額一起，稱為“遞延特許權使用費義務”。

在……裏面作為上述付款的交換，HCR將按Selinexor和我們任何其他未來產品的淨收入的分級百分比(“適用分級百分比”)從我們那裏獲得付款，包括全球產品淨銷售額和預付款。

144

目錄

付款，里程碑和版税。如果達到了基於Selinexor在美國的累計淨銷售額的目標，未來可能會降低適用的分級百分比。向HCR支付的總金額上限為185投資額的%。

如果HCR尚未收到65截至2022年12月31日首筆投資額的%100首期投資額的%，且65截至2024年12月31日的第二筆投資額的%，或100在2026年9月30日之前，我們必須支付足夠的現金，將第一次投資金額和第二次投資金額的總和控制在這樣的最低金額特克斯。

由於資金金額的償還取決於全球產品淨銷售額和預付款、里程碑和版税，因此還款期可能會根據實際的全球產品淨銷售額和預付款、里程碑和版税而縮短或延長。第一筆投資的還款期為2019年10月1日，第二筆投資的還款期為2021年7月1日，以下列較早的日期為準：(I)HCR收到現金付款的日期合計為185投資額的%或(Ii)法定到期日2031年10月1日。如果HCR沒有收到等於185%的投資額，我們將被要求支付的金額等於投資額加上特定的年回報率減去HCR以前收到的付款。如果控制權發生變化，我們有義務向HCR支付相當於185投資額的百分比減去HCR以前收到的付款。此外，一旦發生違約事件，包括(其中包括)我們未能根據遞延特許權使用費義務向HCR支付任何應支付的金額、資不抵債、我們未能在到期時償還債務、XPOVIO在美國的監管批准被撤銷或我們違反了經修訂的收入利息協議中包含的任何契約以及我們未能在規定的時間範圍內糾正違約，我們有義務向HCR支付等同於185投資額的百分比減去HCR以前收到的付款。此外，一旦發生違約事件，HCR可以行使經修訂的收入利息協議下的所有其他權利和補救措施，包括對質押給HCR的抵押品進行止贖，抵押品包括我們目前和未來與XPOVIO相關的所有資產。自.起2021年12月31日，我們已經賺了$16.4向HCR支付了100萬美元。

我們評估了遞延特許權使用費義務的條款，得出的結論是，第一次投資金額和第二次投資金額的特徵都類似於債務工具。因此，我們將這筆交易作為長期債務入賬，並在我們的綜合資產負債表上作為遞延特許權使用費債務列報。我們已將經修訂的收入利息協議作為ASC 740-50項下的債務修改入賬。債務修改和清償。

我們已經進一步評估了債務的條款，並決定償還185在控制權變更時，減去迄今支付的任何款項，投資額的30%是嵌入式衍生品，需要從債務工具中分離出來並確認公允價值。我們使用期權定價蒙特卡羅模擬模型來確定衍生產品的公允價值，該模型考慮了控制權變更發生的可能性以及在各種情況下可能導致的償還金額和時間，如附註2中進一步描述的那樣。“重要會計政策摘要”我們的合併財務報表。嵌入衍生負債的公允價值合計為#美元。3.1截至2021年12月31日及$1.8截至2020年12月31日。我們記錄了一美元0.1百萬澳元0.5與其他(收益)支出中的首次投資額相關的嵌入衍生工具收益百萬美元，在截至年度末的淨額2021年12月31日和2020年。我們做到了不是於截至該年度止年度內，不會因嵌入衍生工具而招致損益2019年12月31日。我們將在每個報告期將嵌入衍生工具重新計量為公允價值，直至特徵失效和/或遞延特許權使用費義務終止。

遞延特許權使用費債務在2021年12月31日的賬面價值是$129.9百萬美元(按美元計算)135.0所得款項淨額，扣除簽署收入利息協議及經修訂收入利息協議時分流嵌入衍生負債的公允價值，以及所產生的債務發行成本。遞延特許權使用費義務的賬面價值為2020年12月31日是$71.3百萬美元(按美元計算)75.0所得款項淨額(扣除簽署收入利息融資協議時分流的嵌入衍生負債的公允價值)和產生的債務發行成本。遞延特許權使用費債務的賬面價值約為公允價值。2021年12月31日和2020年12月31日，並使用級別3輸入進行測量。估計公平市場價值是使用期權定價蒙特卡羅模擬模型計算的，其輸入與如附註2所述的確定內含衍生價值時使用的輸入一致。“重要會計政策摘要。”

截至2021年12月31日的實際利率為18%。與遞延特許權使用費義務有關，我們產生的債務發行成本總計為#美元。1.4百萬美元。債務發行成本已從債務中扣除，並使用實際利息法在債務的估計期限內攤銷，並根據相關假設和投入的變化進行預期調整。在確定債務的預期償還期和發行成本的攤銷期限時使用的假設要求我們做出可能影響這些成本的短期和長期分類以及這些成本將在多長時間內攤銷的估計。

 

145

目錄

展品索引

 

 

 

展品

數

 

展品説明

 

 

 

  3.1

經修訂的註冊人重述註冊證書(通過參考2019年8月7日提交給證監會的註冊人季度報告10-Q表(文件編號001-36167)的附件3.1併入)

 

 

  3.2

第二次修訂和重新修訂註冊人附例(通過引用附件3.1併入註冊人於2020年12月17日向證監會提交的當前表格8-K報告(文件編號001-36167)的附件3.1)

 

 

  4.1

證明普通股股份的股票樣本證書(通過參考2013年10月28日提交給證監會的註冊人S-1註冊表修正案第1號(第333-191584號文件)附件4.1併入)

 

 

  4.2

註冊人與作為受託人的全國協會威爾明頓信託公司(Wilmington Trust)作為受託人，於2018年10月16日到期的註冊人3.00%可轉換優先票據的契約(包括票據形式)(通過參考註冊人於2018年10月16日提交給委員會的當前8-K表格報告(第001-36167號文件)附件4.1併入)

 

 

  4.3

根據《交易法》第12條註冊的證券説明(通過引用註冊人於2021年2月24日提交給證監會的10-K表格年度報告附件4.3(第001-36167號文件))

 

 

10.1*

2010年股票激勵計劃(參考2013年10月4日提交給證監會的註冊人S-1表格註冊説明書(第333-191584號文件)附件10.1)

 

 

10.2*

2010年股票激勵計劃下的非限制性股票期權協議表格(通過引用附件10.2併入註冊人於2013年10月4日提交給證監會的S-1表格註冊説明書(第333-191584號文件)中)

 

 

10.3*

2013股票激勵計劃(通過引用註冊人修正案編號10.3的附件10.3併入1至2013年10月28日向證監會提交的表格S-1登記表(第333-191584號檔案)

 

 

10.4*

2013年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(參考2013年10月28日提交給證監會的註冊人S-1註冊表修正案第1號(第333-191584號文件)附件10.4併入)

 

 

10.5*

2013年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議格式(參考2013年10月28日提交給證監會的註冊人S-1註冊説明書第1號修正案附件10.5(第333-191584號文件))

 

 

10.6*

2013年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.1併入註冊人於2015年11月9日提交給證監會的10-Q表格季度報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.7*

獎勵授予非法定股票期權協議表格(參考註冊人於2018年5月10日提交給證監會的10-Q季度報告附件10.3(第001-36167號文件))

 

 

10.8*

2020年8月25日通過的2013年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(通過引用附件10.9併入註冊人季度報告10-Q表格(檔案號：36167)(於2020年11月2日向委員會提交)

 

 

10.9*

2020年8月25日通過的2013年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議格式(通過引用附件10.10併入註冊人於2020年11月2日提交給證監會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

 

146

目錄

10.10*

2020年8月25日通過的2013年股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.11併入註冊人於2020年11月2日提交給證監會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.11*

2022年1月24日通過的2013年股票激勵計劃限制性股票單位協議格式

 

 

10.12*

2020年8月25日通過的非法定股票期權獎勵協議表格(參考附件10.12併入註冊人於2020年11月2日提交給證監會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167))

 

 

10.13*

2013年股票激勵計劃的2020年以色列股權激勵子計劃(通過引用附件10.13併入註冊人於2020年11月2日提交給委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.14*

2013年股票激勵計劃的2020年以色列股權激勵子計劃下的期權協議表格(通過引用附件10.14併入註冊人於2020年11月2日提交給委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.15*

2013年股票激勵計劃的2020年以色列股權激勵子計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.15併入註冊人於2020年11月2日提交給委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.16*

2013員工購股計劃(參照註冊人修訂號第10.6號附件併入1至2013年10月28日向證監會提交的表格S-1登記表(第333-191584號檔案)

 

 

10.17*

2022年激勵股票激勵計劃

 

 

10.18*

2022年激勵性股票激勵計劃下非法定股票期權協議的格式

 

 

10.19*

2022年股權激勵計劃限售股協議格式

 

 

10.20*

註冊人與其每名董事之間的賠償協議表(通過引用附件10.12併入註冊人於2013年10月4日提交給證監會的S-1表格註冊説明書(第333-191584號文件)中)

 

 

10.21*

非僱員董事薪酬政策，日期為2021年5月12日(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年8月5日提交給委員會的10-Q季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.22*

註冊人和理查德·保爾森之間的邀請函，日期為2021年4月28日(通過引用附件10.1併入註冊人於2021年5月3日提交給委員會的當前8-K表格報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.23*

註冊人與Michael Kauffman，M.D.，Ph.D.於2021年4月28日簽署的修訂和重新簽署的信函協議(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年5月3日提交給委員會的當前8-K表格報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.24*

註冊人與Sharon Shacham，Ph.D.，M.B.A.於2021年4月28日簽署的修訂和重新簽署的信函協議(通過引用附件10.3併入註冊人於2021年5月3日提交給委員會的當前表格8-K報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.25*

註冊人和邁克爾梅森之間的邀請函，日期為2019年2月3日(通過引用註冊人當前8-K表格報告的附件10.1併入(檔案號：001-36167)於2019年2月25日提交給委員會)

 

 

 

147

目錄

10.26*

登記人與邁克爾梅森之間的信件協議，日期為2020年8月31日(通過引用附件10.4併入登記人當前報告的表格8-K(檔案號：36167)(於2020年8月31日向委員會提交)

 

 

10.27*

註冊人與邁克爾梅森於2019年2月25日簽署的非法定股票期權協議(通過引用附件10.2併入註冊人當前報告的8-K表格(檔案號：001-36167)於2019年2月25日提交給委員會)

 

 

10.28

NS Wells Acquisition LLC與註冊人之間的辦公室租賃協議，日期為2014年3月27日(通過引用附件10.1併入註冊人於2014年4月1日提交給委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.29

註冊人和NS Wells Acquisition LLC之間的租約第一修正案，日期為2014年12月31日(通過引用附件10.1併入註冊人於2015年1月5日提交給委員會的8-K表格當前報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.30

註冊人和NS Wells Acquisition LLC之間的第二次租約修正案，日期為2015年10月22日(通過引用附件10.5併入註冊人於2015年11月9日提交給委員會的10-Q表格季度報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.31

第三次租約修正案，日期為2018年2月28日，由註冊人和AG-JCM Wells Avenue物業所有者有限責任公司(通過參考註冊人於2018年5月10日提交給委員會的10-Q表格季度報告(第001-36167號文件)附件10.2合併而成)

 

 

10.32

第四次租約修正案，日期為2018年6月6日，由註冊人和AG-JCM Wells Avenue物業所有者有限責任公司(通過引用註冊人於2018年8月7日提交給委員會的10-Q季度報告(第001-36167號文件)附件10.3合併)

 

 

10.33

第五次租約修正案，日期為2020年8月13日，由註冊人和AG-JCM Wells Avenue物業所有者有限責任公司(通過參考註冊人於2020年11月2日提交給委員會的10-Q表格季度報告(第001-36167號文件)附件10.1合併而成)

 

 

10.34

公開市場銷售協議，日期為2018年8月17日，由註冊人和Jefferies LLC簽署(通過引用附件10.1併入註冊人目前的8-K表格報告(檔案號：36167)於2018年8月17日提交給委員會)

 

 

10.35

註冊人和傑富瑞有限責任公司之間於2020年5月5日簽署的公開市場銷售協議的第1號修正案(通過引用附件10.1併入註冊人於2020年5月5日提交給委員會的當前8-K表格報告(第001-36167號文件)中)

 

 

10.36†

註冊人和Biogen MA Inc.之間的資產購買協議，日期為2018年1月24日(通過引用註冊人季度報告10-Q表格的附件10.1併入(檔案號：36167)於2018年5月10日提交給委員會)

 

 

10.37

註冊人和Biogen MA Inc.之間的資產購買協議修正案，日期為2019年7月17日(通過引用附件10.1併入註冊人於2021年11月3日提交給委員會的10-Q季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.38†

註冊人與Antengene Treeutics Limited之間於2018年5月23日簽訂的許可協議(通過參考註冊人於2018年8月7日提交給證監會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)附件10.1而併入)

 

 

10.39**

Antengene Treeutics Limited與註冊人之間於2020年5月1日簽署的許可協議修正案(通過引用附件10.1併入註冊人於2020年8月8日提交給委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

 

148

目錄

10.40

母公司擔保，由註冊人和Antengene治療有限公司提供，日期為2018年5月23日(通過引用附件10.2併入註冊人於2018年8月7日提交給證監會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.41**

註冊人與柏林化學股份公司(梅納里尼集團)之間的許可協議，日期為2021年12月17日

 

 

10.42*

卡羅帕姆治療公司年度獎金計劃(通過引用附件10.1併入註冊人於2019年8月6日提交給委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-36167)中)

 

 

10.43**

註冊人和醫療保健特許權使用費合夥人III，L.P.和醫療保健特許權使用費合夥人IV，L.P.之間的收入利息融資協議，日期為2019年9月14日(通過引用註冊人於2019年11月4日提交給委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36167)的附件10.2而併入)

 

 

10.44**

對交易文件的綜合修訂，日期為2021年6月23日，由註冊人Karyopamm Europe GmbH，Karyopamm Treeutics(百慕大)有限公司，Healthcare Royalty Partners III，L.P.，Healthcare Royalty Partners IV，L.P.，HCRP Overflow Fund，L.P.，HCR Stafford Fund，L.P.，HCR Canary Fund，L.P.，HCR Potomac Fund，L.P.，HCR Molag Fund，L.P.，HCR Molag Fund，L.P.有限責任公司(在此引用註冊人於2021年6月24日提交給委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-36167)的附件10.1)

 

 

 21.1

註冊人的子公司

 

 

 23.1

安永律師事務所(註冊人的獨立註冊會計師事務所)同意

 

 

 31.1

依照依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條認證首席執行官

 

 

 31.2

根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302條通過的1934年證券交易法第13a-14(A)或15d-14(A)條對執行副總裁、首席財務官和財務主管的認證

 

 

 32.1

註冊人總裁兼首席執行官理查德·保爾森和註冊人執行副總裁、首席財務官兼財務主管邁克爾·梅森根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條採納的第18 U.S.C.第1350條的認證

 

 

101.INS

實例文檔不會出現在交互式數據文件中，因為它的XBRL標籤嵌入在內聯XBRL文檔中。

 

 

101.SCH

內聯XBRL架構文檔

 

 

101.CAL

內聯XBRL計算鏈接庫文檔

 

 

101.LAB

內聯XBRL標籤Linkbase文檔

 

 

101.PRE

內聯XBRL演示文稿鏈接庫文檔

 

 

101.DEF

內聯XBRL定義Linkbase文檔

 

 

104

封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息)

展品的部分內容已獲得保密待遇。

*表示管理合同或補償計劃或安排。

**根據S-K規則第601(B)(10)(Iv)項，本展品的某些部分(用“*”或“**”表示)已被省略。

 

149

目錄

簽名

根據1934年“證券交易法”第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽名者代表其簽署本報告。

 

 

 

 

 

日期：2022年3月1日

 

卡里奧帕姆治療公司。

 

 

 

 

 

 

由以下人員提供：

/s/理查德·保爾森

 

 

 

 

理查德·保爾森

董事總裁兼首席執行官

(首席行政主任)

根據1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。

 

 

 

 

簽名

標題

日期

 

 

 

/s/理查德·保爾森

 

董事總裁兼首席執行官

March 1, 2022

理查德·保爾森

(首席行政主任)

 

 

 

 

/s/邁克爾·梅森

 

邁克爾·梅森

執行副總裁、首席財務官兼財務主管

March 1, 2022

(首席財務會計官)

 

 

 

 

/s/Garen G.Bohlin

 

董事

March 1, 2022

加倫·G·博林

 

 

 

 

 

/s/巴里·E·格林

 

董事

March 1, 2022

巴里·E·格林

 

 

 

 

 

/s/Peter Honig

 

董事

March 1, 2022

彼得·霍尼格，醫學博士，M.P.H.

 

 

 

 

 

/s/邁克爾·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)

 

董事

March 1, 2022

邁克爾·G·考夫曼(Michael G.Kauffman)，醫學博士，博士。

 

 

 

 

 

/s/曼蘇爾·拉扎·米孜

 

董事

March 1, 2022

曼蘇爾·拉扎·米孜醫學博士

 

 

 

 

 

/s/克里斯蒂·J·奧利格

 

董事

March 1, 2022

克里斯蒂·J·奧利格

 

 

 

 

 

/s/迪皮卡·R·帕基亞納坦

 

董事

March 1, 2022

迪皮卡·R·帕基亞納坦博士

 

 

 

 

 

/s/陳紹爾

 

董事

March 1, 2022

陳紹爾

 

 

 

 

150