目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止2021年12月31日.

或

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-38650

Y-mAbbs治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號(646)-885-8505

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：

無

(班級名稱)

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。

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用複選標記表示註冊人(1)是否已在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

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根據S-K條例第405項(本章第299.405節)披露違法者的信息是否未包含在本文中，並且據註冊人所知，也不會包含在通過引用併入本表格10-K第三部分或本表格10-K的任何修正中的最終委託書或信息聲明中。⌧

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估(15 USC。7262(B))，由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所提供。

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截至2021年6月30日，根據納斯達克全球精選市場報告的普通股收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$1.0十億美元。由每位高管、董事和持有5%或以上已發行普通股的持有人持有的註冊人普通股已被排除在外，因為這些人可能被視為關聯公司。這一計算並不反映出於任何其他目的確定某些人是註冊人的附屬機構。截至2022年2月22日，註冊人普通股的流通股數量為43,713,534.

引用成立為法團的文件：

註冊人將在截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交的與2022年股東年會有關的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。 除非2022年委託書通過引用明確包含在本10-K年度報告中，否則該文件不應被視為構成本10-K年度報告的一部分。

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前瞻性陳述。

這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的表述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有表述，包括有關我們的業務戰略、未來的運營和業績、未來的財務狀況、未來的收入、預計的成本、前景、當前和預期的產品、產品批准、研發成本、當前和預期的合作、成功的時間和可能性、管理的計劃和目標、預期的市場增長和當前及預期的產品的未來結果等的聲明，均屬前瞻性聲明。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“考慮”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”、“將會”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

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這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略、短期和長期業務運營和目標，以及財務需求。這些前瞻性陳述受到一些風險、不確定因素和假設的影響，包括本10-K年度報告第I部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。此外，我們的運營環境競爭激烈，變化迅速。新的風險時有出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的10-K表格中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

本Form 10-K年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本Form 10-K年度報告之日作出的，我們沒有義務公開更新或審查任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來發展或其他原因。

除非明確説明或上下文另有要求，否則本文中的術語“Y-mAbs”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Y-mAbs治療公司，特拉華州的一家公司，以及在適當的情況下，指其子公司。

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風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，包括可能阻礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和前景產生不利影響的風險。下面將更全面地討論這些風險，包括但不限於與以下各項相關的風險：

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我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

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第一部分

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項目1.業務

我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於用於癌症治療的新型抗體治療產品的開發和商業化。我們正在利用我們在抗體領域的專有抗體平臺和深厚的專業知識來開發廣泛的創新藥物組合。

我們唯一批准的藥物DANYELZA^®(naxitamab-gqgk)於2020年11月被美國食品和藥物管理局(FDA)批准，用於聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療一歲及一歲以上的兒童患者，以及對先前治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定的骨骼或骨髓中復發或難治性或R/R高危神經母細胞瘤或NB的成年患者。我們正在將DANYELZA在美國商業化，並於2021年2月開始發貨。

DANYELZA目前還在進行三項第二階段臨牀研究，用於治療一線NB、三線NB和復發的骨肉瘤患者。此外，我們在紀念斯隆-凱特琳癌症中心(MSK)正在進行一項2期試驗，使用我們的GD2-GD3疫苗治療4期高危NB。我們相信GD2-GD3疫苗可以潛在地作為DANYELZA的附加治療。

我們向FDA提交了生物製品許可證申請，或BLA，以進行放射性標記¹³¹I-omburTamab用於中樞神經系統(CNS)，軟腦膜轉移瘤(LM)，於2020年8月來自NB，並於2020年10月收到FDA的拒絕提交函。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制或CMC模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步的細節。除其他事項外，FDA要求在CMC模塊中包括詳細的驗證數據，使用針對重要基線特徵的傾向分數調整分析來重新分析臨牀研究數據和外部對照數據，例如先前接受過輻射，以及在臨牀模塊中包括以直接抗腫瘤效果形式的進一步支持性證據。我們一直在

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與FDA密切合作解決這些問題，並與該機構舉行了一些B型會議，包括2022年1月的BLA前會議。我們正在準備重新提交用於omburTamab的BLA，我們的目標是在2022年第一季度結束前重新提交BLA。然而，我們不能保證我們將在這一時間線內成功地重新提交我們的omburTamab的BLA，或者omburTamab最終將被FDA批准在美國商業釋放。

此外，我們正在進行奧布他單抗治療瀰漫性橋腦膠質瘤(DIPG)和促結締組織增生性小圓細胞瘤(DSRCT)的臨牀研究。我們還有兩個候選的omburTamab後續產品正在開發中。

我們正在推進利用雙特異性抗體或BsAbs的新一代T細胞，這種抗體可以通過招募宿主T細胞來摧毀腫瘤細胞。我們的Y-BiClone形式包含腫瘤靶點的兩個結合臂和T細胞的兩個結合臂。這種形式被設計成具有招募T細胞所需的最小結合親和力。我們已經成功地將我們的GD2 BsAb候選產品nivatrotamab用於小細胞肺癌(SCLC)的第二階段試驗，開啟了一項研究新藥申請(IND)。此外，尼伐他單抗治療難治性GD2陽性成人和兒童實體瘤的1/2期試驗正在進行中。我們還在推進一種用於治療血液病的CD33 BsAb，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體，我們已經提交了IND，預計將於2022年年中啟動臨牀試驗。我們正在通過後期的臨牀前開發推進其他新型BsAbs的流水線。我們相信，我們的BsAbs有可能改善腫瘤結合，延長血清半衰期，並顯著提高T細胞介導的腫瘤細胞殺傷率，而不需要持續輸液。

我們正在使用我們專有的SADA BEID(兩步自組裝和拆卸雙特異性DOTA參與抗體系統)預靶向放射免疫治療平臺或SADA技術(我們也稱為Liquid RadiationTM)來推進一系列抗體構建，在兩步法注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。我們已經指定GD2 SADA用於GD2陽性實體瘤作為我們的第一個SADA構建，並於2021年12月提交了GD2 SADA的IND。我們相信，SADA技術可以潛在地提高放射性標記藥物在腫瘤中的療效，這些腫瘤在歷史上沒有表現出對放射性標記藥物的有意義的反應。

我們的使命是成為開發更好、更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品的世界領先者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生革命性影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的產品線推進和擴展到某些成人癌症適應症。

丹尼爾扎

DANYELZA是美國食品和藥物管理局批准的第一個產品，是一種重組人免疫球蛋白G，1K亞型，或IgG1mAb，針對神經節苷脂GD2的單抗或單抗，它在各種神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤中高度表達。DANYELZA於2020年11月獲得FDA的監管批准，用於聯合GM-CSF治療1歲及以上的兒童患者和患有R/R高危NB的成人患者，這些患者對先前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定。我們正在將DANYELZA在美國商業化，並於2021年2月開始發貨。截至2021年12月31日的一年中，DANYELZA的銷售額為3290萬美元。

此外，DANYELZA目前正在進行幾項臨牀試驗，包括一項關鍵階段的多中心試驗(研究201)，該試驗也是為滿足FDA的驗證性研究和上市後要求而設計的；一線NB的第二階段臨牀試驗(研究16-1643)；針對高風險NB的化療免疫試驗(研究17-251)；以及針對復發骨肉瘤的第二階段臨牀試驗(研究15-096)。

我們相信，與其他GD2靶向抗體治療相比，DANYELZA具有多個潛在優勢。特別是，它的毒性特徵允許劑量比現有的GD2靶向抗體治療大2.5倍。與目前批准的針對NB的GD2靶向療法不同，DANYELZA需要10至20小時的輸液和數天的住院治療，DANYELZA在大約30至60分鐘內給藥

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門診部。我們認為，考慮到與治療相關的總體疼痛，這種顯著縮短的給藥時間是一個重要的優勢。

除了DANYELZA，沒有FDA批准的針對原發難治性或二線兒童NB患者的治療方法。DANYELZA還獲得了FDA的孤兒藥物指定，或奇怪和罕見的兒科疾病指定，或RPDD，用於治療NB。此外，DANYELZA還獲得了突破性的治療指定(BTD)，結合GM-CSF，用於治療最初治療無效或搶救治療反應不完全的高危NB患者，這些患者年齡超過12個月，持續難治性疾病僅限於骨髓，有或沒有併發骨骼受累的證據。最後，2018年，歐盟委員會批准了治療NB的Naxitamab的孤兒藥物產品名稱，或OMPD。雖然我們目前對DANYELZA的臨牀努力主要集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信我們可以將其應用於治療表達GD2的成人癌症。我們估計，2021年美國有超過20萬名新的成年患者被診斷出患有GD2陽性癌症。

奧姆布爾塔瑪抗體

我們的主要候選產品OmburTamab是一種針對B7-H3的鼠源性單抗，B7-H3是一種免疫檢查點分子，廣泛表達於幾種癌症類型的腫瘤細胞中。¹³¹I-omburTamab是用碘-131放射性標記的omburTamab，目前正在進行幾項臨牀試驗，包括關鍵階段開發研究101和研究03-133，用於治療患有NBCNS/LM的兒科患者。兒童中樞神經系統/肌萎縮側索硬化症107例¹³¹I-omburTamab在研究03-133中顯示了中位總生存期(OS)為50.8個月，而歷史上OS的中位數約為6至9個月。¹³¹I-omburTamab已經從FDA獲得了用於治療NB的ODD和RPDD，以及BTD用於治療來自NB的CNS/LM的兒童患者。我們向FDA提交了一份血乳酸¹³¹I-omburTamab於2020年8月從NB獲得CNS/LM，並於2020年10月收到FDA拒絕提交的信函。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制(CMC)模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步詳細説明。除其他事項外，FDA要求將詳細的驗證數據包括在CMC模塊中，使用針對重要基線特徵的傾向分數調整分析來重新分析臨牀研究數據和外部對照數據，例如先前接受過輻射，以及在臨牀模塊中包括以直接抗腫瘤效果形式的進一步支持性證據。我們一直在與FDA密切合作，以解決這些問題，並與該機構舉行了多次B型會議，包括2022年1月的BLA前會議。我們正在準備重新提交用於omburTamab的BLA，我們的目標是在2022年第一季度結束前重新提交BLA。然而，我們不能保證我們將在這一時間線內成功地重新提交我們的omburTamab的BLA，或者omburTamab最終將被FDA批准在美國商業釋放。

¹²⁴I-omburTamab是用碘-124放射性標記的omburTamab，目前正在研究用於治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤(DIPG)。¹³¹I-omburTamab目前也在研究用於治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤(DSRCT)。DIPG和DSRCT都是罕見的，往往是致命的癌症。雖然我們目前的臨牀工作主要集中在罕見的兒童癌症上，但我們相信，我們可以擴大omburTamab的應用範圍，以治療由其他表達B7-H3的成人和兒童實體腫瘤引起的CNS/LM。我們估計，2021年在美國和歐盟，有超過30,000名新診斷的癌症患者已經轉移到CNS/LM，其中絕大多數表達B7-H3。

在2021年，我們開啟了第一階段多中心研究¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA治療髓母細胞瘤。我們還開啟了第一階段多中心研究，¹⁷⁷Lu-奧姆布他單抗-DTPA靶向B7-H3陽性成人中樞神經系統腫瘤的實驗研究

Y-BiClone平臺

我們正在推進利用雙特異性抗體或BsAbs的新一代T細胞，這種抗體可以通過招募宿主T細胞來摧毀腫瘤細胞。Y-BiClone形式包含腫瘤靶點的兩個結合臂和T細胞的兩個結合臂。這種形式被設計成具有招募T細胞所需的最低結合親和力。我們

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我們已經成功地為我們的2期試驗開設了IND，使用我們的候選GD2 BsAb產品nivatrotamab治療小細胞肺癌(SCLC)。此外，尼伐他單抗治療難治性GD2陽性成人和兒童實體瘤的1/2期試驗正在進行中。因此，我們的nivatrotamab計劃針對的是龐大的患者羣體。在臨牀前研究中，與現有的雙特異性構建物相比，nivatrotamab顯示了改善腫瘤結合、延長血清半衰期和顯著提高T細胞介導的殺傷力的潛力。此外，我們正在開發一種用於治療血液病的CD33 BsAb，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體，我們預計將於2022年進入臨牀測試。我們還在通過後期臨牀前開發推進其他新型BsAbs的流水線。我們相信，我們的BsAbs有可能改善腫瘤結合，延長血清半衰期，並顯著提高T細胞介導的腫瘤細胞殺傷率，而不需要持續輸液。

SADA技術

2020年4月15日，我們與MSK和麻省理工學院(MIT)簽訂了一項許可協議或SADA許可協議，授予我們由MSK和MIT開發的某些專利和知識產權的全球獨家、可再許可的許可，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務SADA Technology。SADA許可協議涵蓋的專利和專利申請部分針對SADA技術，以及由MSK開發的一些SADA結構。

我們正在使用SADA技術來推進一系列基於SADA技術的抗體構建，在兩步法注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。我們已經指定GD2-SADA用於GD2陽性實體瘤作為我們的第一個SADA構建，並於2021年12月提交了GD2-SADA的IND。我們相信，SADA技術可以潛在地提高放射性標記藥物在腫瘤中的療效，這些腫瘤在歷史上沒有表現出對放射性標記藥物的有意義的反應。

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活動IND概述

我們目前有八個與我們的候選產品相關的活躍IND。下表列出了候選產品、首次向FDA提交IND的日期，以及每種IND的當前贊助商、主題和現狀。

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MSK許可協議

根據我們與MSK的2015年許可協議或MSK許可協議，我們擁有MSK在所有當前候選產品中的獨家權利。MSK許可證還為我們提供了非排他性的技術訪問權限，該技術涉及創建一種新型的人類蛋白質標籤，該標籤可能會二聚化或連接在一起，雙特異性T細胞訂户或咬合。我們將這種技術稱為多標籤技術。我們相信，我們與世界領先的癌症治療中心之一MSK的牢固關係，以及我們獲得MSK的某些技術和強大的研究能力，為我們提供了幾個競爭優勢。此外，我們相信，我們與MSK的關係可能有助於我們招募臨牀試驗的患者。根據與MSK簽訂的單獨2017年CD33許可協議或MSK CD33許可，我們擁有MSK在某些專利權和與某些專有技術相關的知識產權中的全球可再許可許可，以開發、製造和商業化許可

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併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務，這些服務與特定首席研究員在MSK的實驗室開發的某些CD33抗體及其構造有關。此外，根據2020年與MSK和麻省理工學院簽訂的單獨的SADA許可協議，我們擁有由MSK和MIT開發的某些專利和知識產權的全球獨家、可再許可許可，以開發、製造和商業化許可產品，並使用SADA技術為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。

物質資助活動

自2015年4月成立以來，我們已通過私募證券、2018年9月的首次公開募股以及2019年11月和2021年2月的公開募股籌集了約4.88億美元。在2021年2月的第二次公開發行中，我們以每股41.00美元的價格向公眾發行和出售了2,804,878股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。當交易於2021年2月完成時，我們從2021年2月的二次公開募股中獲得了總計1.15億美元的總收益。截至2021年12月31日，我們擁有1.816億美元的現金和現金等價物。

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我們的管道

下表列出了DANYELZA和我們的候選產品及其當前的開發階段、預計的開發時間表和預期的里程碑。

(1)DANYELZA於2020年11月獲得FDA批准。支持BLA提交的關鍵註冊研究，包括衡量藥代動力學、毒性和療效的研究12-230，以及另一項關鍵的多中心第二階段研究，研究201，旨在證明使用當前良好製造實踐或cGMP商業製造商的研究地點之間的可比性。研究201也是為了滿足FDA的驗證性研究和上市後要求而設計的。

(2)初步研究代表兒科和青壯年患者。

(3)代表用於放射性標記omburTamab的碘的放射性同位素。

(4)旨在支持向FDA提交BLA的關鍵註冊研究，包括衡量藥代動力學、毒性和療效的研究03-133，以及另外一項關鍵的多中心第二階段研究，研究101，旨在證明使用cGMP商業製造商的研究地點之間的可比性。研究101也是為了滿足FDA潛在的驗證性研究和上市後要求而設計的。

(5) ¹⁷⁷Lu-OmburTamab-DTPA是一種標記有Lu-177的DtPA偶聯OmburTamab。

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我們的業務戰略

我們的使命是成為開發更好、更安全的基於抗體的兒科腫瘤學產品的世界領先者，以滿足明顯的未得到滿足的醫療需求，並因此對患者的生活產生革命性影響。我們打算獨立或與潛在合作伙伴合作，將我們的產品線推進和擴展到某些成人癌症適應症。

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我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

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當前癌症治療的方法

癌症概述

癌症是一組廣泛的疾病，在這些疾病中，細胞以不受控制的方式分裂和生長，形成惡性腫瘤，可以侵襲身體的其他部位。癌症隨後可以通過被稱為侵襲和轉移的過程擴散到全身。發生在淋巴系統和骨髓中的癌細胞被稱為血液惡性腫瘤。出現在其他組織或器官中的癌細胞稱為實體瘤。

癌症是美國和世界範圍內的一個主要公共衞生問題。美國國家癌症研究所(NCI)估計，美國約40%的男性和女性在有生之年將被診斷出患有某種形式的癌症(基於2015-2017年的數據)。根據美國疾病控制中心(CDC)的數據，癌症目前是美國第二大死因，預計在未來幾年內將超過心臟病成為頭號死因。儘管在癌症的診斷和治療方面取得了進展，但美國癌症協會估計，到2021年，美國估計將有180萬新的癌症病例被診斷出來，超過60萬人將死於癌症。因此，仍然需要為癌症患者提供新的和改進的治療方案。

癌症的治療傳統上包括化療、放射治療、激素治療、手術或這些方法的組合。雖然小分子化療藥物和細胞毒性藥物已證明對某些類型的癌症有效，但它們也可能導致毒性，可能導致危及生命的後果、生活質量下降或過早終止治療。此外，這些治療方法對實體瘤只有部分有效，部分原因是可達到的最大劑量受到全身毒性的限制，因此阻礙了患者長期緩解的前景。在20多年的時間裏，癌症的研究和治療已經轉向更有針對性的治療，如單抗和免疫腫瘤學，這是一個專注於增強抗腫瘤免疫反應的癌症治療新領域。

在瞭解免疫系統在治療癌症中的作用方面取得的進展已經確立了免疫療法，即利用免疫系統功能來對抗惡性細胞生長的做法，作為一種重要的治療方法。癌症免疫治療始於非特異性激活免疫系統的治療，療效有限和/或顯著毒性。相比之下，新的免疫療法可以激活特定的關鍵免疫細胞，從而提高對癌細胞的靶向性、有效性和安全性。

癌症療法有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被及早發現時，一線治療有時足以有效地治療癌症或延長生命。當一線治療，通常是化療、放射治療、手術或這些療法的組合被證明不成功時，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、手術、抗體藥物、腫瘤靶向治療，如單抗和小分子，或這些療法的組合。三線治療可以包括骨髓移植、抗體和小分子靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。

免疫系統與抗體導論

免疫系統通常被描述為有兩個主要分支--先天性(非特異性)和獲得性(獲得性)免疫。它防禦病毒、寄生蟲和細菌等入侵病原體，並提供對癌症的監測。先天免疫系統是對感染的初始反應，而反應是

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每次都是一樣的，無論之前是否接觸過感染劑。適應性免疫系統包括分泌抗體的B細胞和T細胞，T細胞既可以是輔助T細胞，也可以是抑制性T細胞或細胞毒性T細胞。

抗體，也被稱為免疫球蛋白，是一種主要由漿細胞對外來物質(如病毒或癌細胞)做出反應的大的Y形蛋白質。在血液中循環的抗體通過與它們產生的目標或抗原結合來發揮作用。結合過程涉及一種鎖和鑰匙機制，其中抗體的副表位區域類似於鎖，與特定抗原的一個特定表位結合，類似於鑰匙。這使得抗體可以精確地結合到特定的抗原上，從而只攻擊其預定的目標。

不同類型的抗體包括：(I)單抗-實驗室製造的抗體，通常來自已用所需抗原免疫的哺乳動物的免疫細胞，並且都是唯一親本的克隆；(Ii)人源化/嵌合抗體-含有人源化的鼠和人抗體蛋白的抗體(即，經改造以更多的人成分取代鼠成分)，以減少免疫系統對自然界中被識別為外來(即來自不同物種)的抗體的反應；(Iii)裸露的單克隆抗體--不附加任何藥物或放射性物質的抗體，是治療癌症最常見的抗體類型；(Iv)抗體藥物結合物，或ADC--與化療藥物、放射性粒子或癌細胞殺傷劑結合的單抗，其中單抗用作尋的裝置，將這些物質直接輸送到癌細胞；以及(V)由兩個不同的單抗構建物組成的雙特異性抗體，它允許抗體同時結合兩個特定的治療靶點，通常是腫瘤細胞上的一個靶點和免疫系統細胞上的一個靶點。

抗體可能通過多種機制同時發揮作用，包括與癌細胞結合並標記B細胞和T細胞以更容易地檢測靶點，或者通過充當載體將小的放射性粒子直接轉移到癌細胞並將輻射對正常細胞的影響降至最低，從而提供放射治療。其他機制包括觸發細胞膜破壞，阻止細胞生長或血管生長，阻斷免疫系統抑制劑，直接攻擊癌細胞，提供化療或同時結合癌細胞和免疫細胞。

研究表明，作為一種藥物類別，抗體已經改變了腫瘤治療，包括生物製藥市場上一些最暢銷的療法。2016年，抗體藥物是全球生物製藥市場增長最快的細分市場，銷售額為819億美元，約佔生物製藥總銷售額的42%，佔全球處方藥市場的10%。

我們的產品和候選產品

我們有一種FDA批准的產品和廣泛的高級產品線，包括晚期和臨牀驗證的候選產品，主要針對分別表達GD2和B7-H3的腫瘤。

2020年11月25日，美國食品和藥物管理局(FDA)批准DANYELZA與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)聯合用於治療1歲及以上的兒童患者，這些患者患有復發或難治性高危骨或骨髓神經母細胞瘤，對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定。我們的主要候選產品¹³¹I-omburTamab，或omburTamab，目前正處於NB的兒科CNS/LM的關鍵開發階段-NB是一種罕見的威脅生命的兒科癌症，目前尚無FDA批准的產品。我們的目標是在2022年第一季度末重新提交奧布爾他單抗的BLA。

在2020年11月收到FDA的批准後，我們開始在美國商業化DANYELZA，我們計劃在獲得FDA批准後儘快在美國商業化奧布他單抗，如果獲得批准的話。DANYELZA和OMBURTAMAB也處於治療其他癌症的中期臨牀開發階段，我們已經啟動了這兩種候選產品在其他幾個適應症的臨牀開發。此外，我們還有兩個候選的omburTamab後續產品。

我們已經成功地為我們的第二階段試驗開設了IND，使用我們的GD2 BsAb候選產品nivatrotamab治療小細胞肺癌。此外，尼伐他單抗治療難治性心臟病的1/2期試驗

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目錄表

GD2陽性的成人和兒童實體腫瘤正在進行中。因此，我們的nivatrotamab計劃針對的是龐大的患者羣體。在臨牀前研究中，與現有的雙特異性構建物相比，nivatrotamab顯示了改善腫瘤結合和顯著提高T細胞介導的殺傷力的潛力。此外，與例如BITE相比，Ig G形式表現出更長的半衰期，因此允許每週或甚至更稀疏的劑量。我們還將我們的CD33-BsAb產品候選用於治療表達CD33的血液病，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體，我們正在推進臨牀測試，目標是在2022年第二季度在兒童AML中開設IND。

此外，我們在MSK進行了一項正在進行的第二階段試驗，使用我們的GD2-GD3疫苗治療4期高危NB。我們相信GD2-GD3疫苗可以潛在地作為DANYELZA的附加治療。

我們擁有目前所有候選產品的全球獨家商業權，我們已經授予商業化合作夥伴某些獨家權利，可以在特定地區開發和商業化DANYELZA和OMBRAB，包括大中國、以色列、拉丁美洲、俄羅斯和某些東歐國家。

DANYELZA概述

DANYELZA是FDA批准的人源化單抗，與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)相結合，用於治療1歲及以上的兒童患者和患有復發或難治性高風險骨或骨髓神經母細胞瘤的成人患者，這些患者對以前的治療表現出部分反應、輕微反應或病情穩定，並正在評估用於治療其他GD2陽性腫瘤，包括骨肉瘤。DANYELZA的靶點是GD2，根據我們的研究，GD2在幾乎所有的NB癌細胞上都有表達，無論疾病的分期如何，幾乎在所有的骨肉瘤中都有表達。DANYELZA於2018年獲得BTD，用於治療兒童R/R高危NB患者。

2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。DANYELZA還分別在2013年和2017年從FDA獲得了治療NB的ODD和RPDD。在DANYELZA批准我們治療NB後，RPDD有資格接受PRV，我們確實在2020年11月收到了這樣的PRV。截至2021年12月，DANYELZA已用於800多名正在進行臨牀試驗的患者，包括根據我們的擴大准入和同情使用計劃接受治療的患者。截至2021年12月31日的一年中，DANYELZA的銷售額為3290萬美元。

在臨牀研究中，DANYELZA已被證明會引起嚴重的輸液反應，包括過敏反應、心臟驟停、支氣管痙攣、喘鳴和低血壓。最常見的不良反應以輕、中度為主，包括輸液相關反應、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、噁心、腹瀉、食慾減退、高血壓、乏力、多形性紅斑、周圍神經病、蕁麻疹、發熱、頭痛、浮腫、焦慮、侷限性浮腫和易怒。DANYELZA已被批准為嚴重輸液反應和神經毒性的盒式警告。

在兒童R/R高危NB中，我們認為DANYELZA比其他GD2靶向抗體治療具有多個潛在優勢。特別是，它表現出的適度毒性允許劑量是其他GD2靶向抗體治療的2.5倍。DANYELZA的輸液時間也大大縮短(與一線治療中使用的其他GD2靶向抗體療法的10至20小時相比，約為30至60分鐘)，我們認為，考慮到與治療相關的疼痛和在門診環境下使用的能力，這一點很重要。

此外，DANYELZA目前正在一線NB的第二階段臨牀研究(研究16-1643)、針對高風險NB的化學免疫治療的試點研究(研究17-251)和二線復發骨肉瘤患者的第二階段臨牀研究(研究15-096)中進行評估。我們還啟動了一項國際多中心第二階段研究，將DANYELZA與伊立替康和替莫唑胺聯合使用，用於患有原發難治性疾病或首次復發的高危NB患者(研究203)。此外，我們正計劃在複發性骨肉瘤患者中使用DANYELZA進行一項國際多中心、隨機、關鍵的臨牀研究，比較DANYELZA和標準護理的療效(研究205)。

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GD2概述

我們認為，針對神經節苷脂GD2的單抗，如DANYELZA，是最有前途的癌症免疫治療方法之一。神經節苷脂，包括GD2、GM2、GD3、NGcGM3和OAcGD2，已被證明在幾種類型的腫瘤細胞中都有很高水平的表達。

與其他腫瘤相關神經節苷脂相比，GD2作為一種潛在的抗腫瘤治療靶分子具有一定的優勢，因為它在幾種類型的腫瘤細胞中高表達，而在正常細胞中根本不表達，或者表達水平很低。美國國家癌症研究所為確定最重要的癌症抗原的優先順序進行了一項試點計劃，根據治療功能、免疫原性、抗原在致瘤性中的作用、特異性、抗原陽性細胞的表達水平和百分比、幹細胞表達、抗原陽性癌症患者的數量、抗原表位的數量以及抗原表達的細胞位置，將GD2列為癌症治療的75個潛在目標中的第12個。與直接作用於細胞表面的抗原相比，GD2排在第六位。針對GD2的抗體已被證明通過GD2陽性腫瘤的細胞凋亡和腫瘤細胞壞死的組合而有效地誘導細胞死亡。

GD2在不同腫瘤類型中的表達

研究表明，GD2在神經外胚層來源的腫瘤和肉瘤上高度表達，包括神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、小細胞肺癌、腦腫瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文氏肉瘤，以及成人的脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤和其他軟組織肉瘤。根據腫瘤類型的不同，這些癌症的死亡率從20%到80%不等。

我們相信，治療表達GD2的實體瘤有很大的市場機會。基於我們自己的研究和對已發表的研究的回顧，我們認為GD2在大約60%-100%的各種癌症類型的腫瘤樣本中都有表達，基本上在所有的NB和骨肉瘤腫瘤樣本中都有表達。我們估計，2017年美國新確診的GD2陽性癌症患者超過20萬人。雖然我們對DANYELZA的臨牀開發工作目前主要集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信，我們有潛力將DANYELZA的應用範圍從兒科癌症擴展到治療表達GD2的成人癌症。

丹尼爾扎--作用機制

我們的臨牀前研究表明，DANYELZA與腫瘤細胞上的GD2分子具有高親和力和低親和力，這表明DANYELZA具有很強的結合能力。在移植了人類NB組織的小鼠身上，DANYELZA顯示出劑量依賴性地抑制腫瘤生長(即DANYELZA的效果因劑量而異)，並普遍提高了存活率。體外研究表明，當DANYELZA與腫瘤細胞結合時，可通過抗體依賴性細胞毒和補體依賴性細胞毒誘導腫瘤細胞死亡。DANYELZA還可能通過抑制參與腫瘤細胞黏附和遷移的GD2分子來抑制腫瘤細胞的遷移。體外研究還表明，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以劑量依賴的方式增強DANYELZA的活性，因此在我們的臨牀試驗中通常與DANYELZA聯合使用。

丹奈酮治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤

2020年11月25日，DANYELZA^®獲得了美國FDA的監管批准，可與GM-CSF聯合治療高危R/R NB。這一批准主要基於研究201和研究12-230的臨時數據。為了履行FDA發佈的某些上市後承諾，DANYELZA的201項研究目前仍在進行中，用於兒科R/R高危NB。DANYELZA在2018年獲得了該適應症的BTD。2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。DANYELZA還分別在2013年和2017年從FDA獲得了治療NB的ODD和RPDD。在FDA批准DANYELZA用於治療NB後，RPDD使我們有資格接受PRV。FDA已經發布了上市後承諾提供PFS的數據，支持該產品的療效。截至2022年1月1日，我們已經招募了73名患者，我們預計

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不遲於2027年3月31日完成研究。我們相信，與其他GD2靶向抗體相比，DANYELZA具有多種潛在優勢，例如更高的劑量和門診給藥。

在我們到目前為止的研究中，DANYELZA已經證明瞭一種可管理的安全概況，與其他GD2靶向抗體療法相比，它允許的劑量增加2.5倍。這使得每個週期的劑量更少，輸液時間顯著縮短(大約30至60分鐘，而地努妥昔單抗為10至20小時)。值得注意的是，由於劇烈疼痛是GD2靶向抗體治療最常見的副作用之一，我們認為將輸液時間減少到大約30至60分鐘的能力對患者非常重要，可能會顯著減少對嗎啡等止痛藥的需求。這些因素使DANYELZA可以在門診環境中使用，而其他以GD2為靶標的抗體治療需要住院治療，通常持續四天或更長時間。

神經母細胞瘤綜述

NB是一種罕見的、幾乎完全是兒科癌症，發生在交感神經系統，交感神經系統是一個從大腦向全身傳遞信息的神經網絡。它是僅次於白血病和腦腫瘤的第三種最常見的兒童癌症，也是兒童最常見的顱外實體腫瘤。NB是一種與長期存活率低相關的危及生命的疾病。它約佔所有兒童癌症的6%，約佔兒童癌症死亡的15%。近90%的NB患者在5歲時被確診，而NB在10歲以上的人中非常罕見。兒童被診斷為NB的平均年齡為一到兩歲。

描述癌症擴散程度的NB分期是基於體檢、成像測試和活組織檢查的結果。國際神經母細胞瘤分期系統將神經母細胞瘤從1期分期到4期。影響神經母細胞瘤預後的其他因素還包括年齡和MYCN癌基因擴增。

NB患者還可以根據分期和其他預後因素從低、中到高分為不同的風險組。高危NB2、3、4S和4期患者定義為MYCN擴增，18個月以上患者定義為MYCN非擴增4期。

在美國，每年大約有700名兒童被診斷出患有高危NB。我們認為，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年約有1,050名被診斷為高危NB的患者。我們認為，目前DANYELZA的潛在市場包括每年約960名新的一線高危NB患者和每年675名符合條件的初級或二線R/R NB兒科患者，佔美國和歐洲所有確診為NB的兒科患者的總和約40%。此外，根據我們與MSK共同開發的方案，在治療和維持治療之間，我們認為通常患者將接受5至10個週期的DANYELZA治療，每個週期包括三劑。

DANYELZA治療兒童複發性或難治性高危神經母細胞瘤--當前治療環境及相關限制

目前，兒童NB患者的一線治療通常分為三個階段：誘導、鞏固和維持。在誘導階段，患者接受化療、放射治療，可能還會接受手術，以消除儘可能多的腫瘤組織和儘可能多的腫瘤細胞。常用的誘導治療藥物包括順鉑、依託泊苷、阿黴素、環磷酰胺和長春新鹼。手術和/或放射治療後，大多數患者進入鞏固治療，目標是消除任何殘留的腫瘤，通常使用單劑清髓劑(如卡鉑-依託泊苷-馬法蘭)結合幹細胞支持或自體幹細胞移植，或在環磷酰胺、依託泊苷和雷尼莫司汀的基礎上重複移植硫代替巴-環磷酰胺。許多治療中心還將免疫療法作為鞏固治療階段的一部分。復發是合併後經常發生的事情。

除DANYELZA外，美國還沒有批准用於R/R NB患者的治療方法。其他治療方法通常包括化療、放射治療和其他實驗性療法。

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2015年，FDA和EMA批准聯合治療公司開發的一種針對GD2的單抗Unituoxin(Dinutuximab)，與GM-CSF、IL-2或IL-2以及異維A酸(也稱為13-順式維甲酸)聯合使用，用於治療對先前的一線多藥治療至少部分緩解(PR)的高危NB兒童患者。聯合治療公司於2017年自願撤回了聯合治療公司在歐盟的上市授權。2017年，EMA批准了Dinutuximab beta ApeIron(也稱為dinutuximab beta，ch14.18/cho，Isqette，目前正在以Qarziba的名稱商業化^®在歐洲)，一種針對GD2的單抗，用於治療12個月及以上的高危NB患者，這些患者在以前的治療中有所改善，或者其NB在其他癌症治療中沒有改善或已復發。

用於兒童復發或難治性高危神經母細胞瘤的DANYELZA-臨牀開發計劃

在過去的25年裏，MSK在總共800多名患者中進行了17項臨牀試驗，研究了早期小鼠版本的DANYELZA。DANYELZA已經被用於治療兒科R/R NB和其他疾病的幾個臨牀試驗，其中研究201、研究15-096和研究203目前正在進行中。FDA加速批准DANYELZA主要是基於研究201和研究12-230的中期數據。

研究12-230：抗體納西他單抗聯合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子治療復發/難治性高危神經母細胞瘤的1/2期研究

研究的第一階段12-230

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須年滿一歲，並必須被診斷為NB，其定義為a)組織病理學，或b)骨髓轉移或間碘苯甲基胍，或MIBG，伴有高尿兒茶酚胺水平。

患者必須有抵抗標準治療的R/R高危NB(包括任何年齡的MYCN擴增的2、3、4或4S期，以及18個月以上的患者的MYCN非擴增4期)。這些類型的患者的標準治療包括強化誘導化療，然後根據反應進行各種鞏固或挽救治療。

患者主要是兒童和青少年。

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治療方案

研究12-230的第一階段評估了在皮下注射GM-CSF的情況下(減去四天到五天)靜脈注射或靜脈注射那西他單抗(第1、3、5天)的劑量遞增。這三個劑量的納西他單抗和10天的GM-CSF構成一個治療週期。完成4個週期而沒有PD的患者有資格繼續治療長達24個月。在第二階段研究中，患者有資格在再次獲得主要臨牀反應後繼續治療最多4個週期，最長治療期為24個月。下圖描述了研究12-230中每個週期的治療計劃：

研究的第二階段12-230

研究12-230議定書於2016年5月修改，包括擴展階段2部分。2020年10月，這項第二階段研究中的前71名患者(包括29名沒有疾病證據的患者或NED患者)的TOPLINE結果公佈，繼續顯示出與研究劑量遞增部分相同的應答率，15名可評估的初治難治性患者中有13名(87%)有效，23名可評估的難治性患者中有7名(30%)繼發性難治性患者有效。

研究12-230的擴展階段2單臂部分旨在評估Naxitamab和GM-CSF在出現可客觀測量和/或監測的病變的患者中的抗NB活性¹²³I-MIBG掃描，並被認為有可測量的疾病，並符合INRC分類的反應分類¹²³I-MIBG掃描。這些患者被歸類為具有可評估的疾病，包括原發難治性患者或繼發性難治性患者。另一組患者包括那些患有NED但復發風險高的患者。

主要目標

次要目標

在第二次完全緩解(第2組)的患者中：

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患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須超過一歲，主要是兒童和青少年。

研究12-230現已完成。

研究201：抗體Naxitamab和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療高危神經母細胞瘤伴原發或繼發難治性骨髓病患者的2期試驗

研究201是一項單臂多中心關鍵研究，使用當前良好的製造實踐，或cGMP，生產的naxitamab，於2018年第二季度開始招募。我們已經完成了37名患者的初始招募目標，並繼續在美國以外的地點招募。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有原發或繼發難治性骨髓病的高危神經母細胞瘤。根據組織學和/或文獻記載，原發難治性疾病被定義為在骨髓中沒有復發但對治療反應不完全的疾病¹²³I-MIBG掃描。繼發性難治性疾病的定義是組織學和/或組織學證明的BM既往復發和搶救治療不完全反應¹²³I-MIBG掃描。患者必須大於一歲。

治療方案

研究201遵循與上面為研究12-230描述的相同的治療方案。

我們啟動了研究201，以形成我們的血乳酸的主要基礎，建立研究人羣與研究12-230的可比性，並滿足FDA的上市後要求。FDA根據加速審批條例批准了該藥。FDA要求的上市後臨牀試驗，以驗證和進一步

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臨牀益處的特徵是我們正在進行的研究201，該研究將招募至少80名患有可評估疾病的患者，從CR/PR開始，最少隨訪12個月，並報告ORR、DOR、PFS或OS。ORR是研究的主要終點，DOR是次要終點，PFS和OS是長期隨訪的次要終點。截至2022年1月1日，我們已經招募了73名患者，我們預計不遲於2027年3月31日完成研究。

研究16-1643：Naxitamab/GM-CSF免疫療法聯合異維A酸鞏固高危神經母細胞瘤患者首次緩解：第2期研究

研究16-1643是一項2期單臂臨牀試驗，首次CR/VGPR的高危NB患者接受5個週期的Naxitamab和GM-CSF鞏固治療，6個週期接受異維甲酸鞏固治療。這項研究的主要目標是確定納西他單抗聯合GM-CSF和異維A酸治療後的無復發存活率。

截至2022年2月，59名患者已經完成了研究的登記，這構成了全部應計。目前正在對這些數據進行評估，並準備出版。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有如下定義的NB診斷：a)組織病理學，或b)骨髓轉移或MIBG陽性病變，並伴有高尿兒茶酚胺水平。患者必須有高危NB(任何年齡的MYCN擴增階段2、3、4和4S，以及18個月以上的患者MYCN非擴增階段4)。患者必須在第一次CR/VGPR。

患者將主要是兒童和青少年。

治療方案

Naxitamab和GM-CSF的劑量和方案與研究12-230中的方案相似。納西他單抗聯合GM-CSF治療5個週期，異維A酸治療6個週期。除了Naxitamab和GM-CSF外，異維甲酸的劑量為160 mg/m，已被證明可以降低CR患者的復發風險²/d，分成兩劑，共14天。這種治療可以在至少14天的休息期後重復，在兩個週期的naxitamab和GM-CSF之後開始總共六個週期，除非HAHA發展並排除及時給予第二週期的naxitamab和GM-CSF。Naxitamab和GM-CSF治療週期結束和下一個治療週期開始之間的間隔是兩到四周到第四周期，然後是長達六到八週到第五週期。

安全結果

據報道，一名患者發生了意想不到的神經病變事件。患者患有短期的下肢癱瘓，經住院治療後痊癒。

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研究11-009：高危神經母細胞瘤和GD2陽性腫瘤患者的Naxitamab單抗的第一階段研究

研究11-009是一項第一階段臨牀劑量遞增研究，使用IV naxitamab作為高危NB或其他GD2陽性腫瘤患者的單一治療。這項研究的安全性數據被用來支持我們在兒科R/R高危NB中提交的Naxitamab的BLA。這項研究結束了68名患者的應計。本研究的主要目的是建立納西他單抗的最大抑菌濃度。次要目標是研究藥物動力學，評估Naxitamab對NB和其他GD2陽性腫瘤的活性，並量化Naxitamab治療期間的疼痛。

兩名患者經歷了轉氨酶升高的可逆性DLT。

研究17-251：納西他單抗、伊立替康/替莫唑胺和沙拉莫替丁(HITS)化療免疫治療高危神經母細胞瘤的初步研究

研究17-251是一項正在進行的單臂試驗，在MSK進行的針對患有軟組織疾病的高危R/R NB患者的第二階段研究。患者將接受納西他單抗與伊立替康、替莫唑胺和沙拉莫替丁或HITS的聯合治療。截至2021年12月31日，48名患者已完成研究登記，構成全額應計。目前正在對這些數據進行評估，並準備出版。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者還必須符合國際標準定義的NB診斷，包括組織病理學或骨髓轉移加上尿兒茶酚胺水平高。

高危NB定義為以下任一項：

患者必須在標準治療後有腫瘤進展或復發或未能達到CR的病史。患者還必須在完成之前的系統治療後記錄可評估的疾病。

治療方案

每個週期包括四劑納西他單抗、五劑伊立替康和替莫唑胺，以及五劑沙格拉莫替丁。伊立替康50 mg/m²/d1至d5與替莫唑胺150 mg/m同時給藥²/天口服。Naxitamab 2.25 mg/kg靜脈滴注第2、4、8、10天。²/天皮下注射從第六天到第十天。如果患者沒有明顯的毒性，他們將在第一個週期後四到六週開始第二個週期。如果沒有進展性疾病，患者也沒有明顯的毒性，他們可能會接受長達兩年的聯合治療。

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安全結果

目前，這項研究還沒有公開的安全數據。

202項研究：納西他單抗聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)和異維甲酸鞏固首次緩解的高危神經母細胞瘤患者。一項國際性、開放標籤、無控制、單臂、多中心、2期試驗

研究202是一項國際多中心第二階段臨牀研究，使用DANYELZA治療首次緩解的高危神經母細胞瘤患者。

首要目標

次要目標

患者羣體

首次緩解的高危神經營養不良患者。患者必須完成多模式一線方案(誘導和鞏固)，並且在多藥誘導和鞏固治療後達到完全緩解(RTqPCR評估為陽性的骨髓微小殘留病)或在誘導結束時在開始鞏固治療之前達到部分緩解。

治療方案

所有患者將接受5個週期的Naxitamab+GM-CSF(第1-5週期)和6個週期的異維甲酸(第2週期後開始)(即第3-8週期)。如果異維A酸治療在第5週期結束前因毒性而停止(即患者總共將接受最多5個週期)，則患者可以繼續使用Naxitamab+GM-CSF治療。

203項研究：納西他單抗和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合伊立替康和替莫唑胺治療高危神經母細胞瘤合併難治性疾病或首次復發的患者。一項國際性、單臂、多中心2期試驗

203號研究是一項正在進行的國際多中心第二階段研究，將納西他單抗與伊立替康和替莫唑胺聯合用於患有原發難治性疾病或首次復發的高危神經母細胞瘤患者。我們在2021年第四季度招募了第一名患者。

首要目標

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目錄表

次要目標

患者羣體

這項試驗將包括患有可測量和/或可評估疾病的高危神經母細胞瘤患者，以及患有原發難治性疾病或在誘導和鞏固治療後首次復發的患者

治療方案

每個治療週期為21天。患者將接受伊立替康50 mg/m²/d，替莫唑胺100 mg/m²/d口服(均在第1-5天)，聯合Naxitamab 2.25 mg/kg/day IV(第2、4、8和10天)(每個週期共9 mg/kg)和GM-CSF 250 ug/m²/天sc，(6-10天)。患者在註冊後將接受最多18個IT週期。Naxitamab和GM-CSF將給予至少8個週期。

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丹奈爾扎治療複發性骨肉瘤

DANYELZA目前正在進行一項正在進行的第二階段臨牀研究(研究15-096)，用於治療手術後沒有明顯疾病的復發骨肉瘤患者。截至2022年1月，已有39名患者入選，我們預計總共入選46名患者。該試驗旨在區分30%和50%的12個月EFS。

骨肉瘤綜述

骨肉瘤是最常見的原發性骨惡性腫瘤，尤其是在兒童和青少年中。它相對罕見，在美國診斷出的所有癌症中只佔不到1%。根據美國癌症協會的説法，大多數骨肉瘤發生在10歲至30歲的兒童和青少年中。在年輕患者中，它最常發生在長骨幹骺端，如股骨遠端、脛骨近端和肱骨近端。

在美國，每年大約有1000名新患者被診斷為骨肉瘤。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有1500名被診斷為骨肉瘤的患者。

DANYELZA治療複發性骨肉瘤--當前治療現狀及相關限制

目前一線和複發性骨肉瘤的治療選擇包括手術、化療、放射治療或三者的組合。多模式治療越來越被認為是增加患者延長生存機會的重要方法。接受積極手術切除和全身治療(甲氨蝶呤、阿黴素和順鉑聯合化療)的患者中，如果確診時有侷限性疾病，大約有50%到70%的患者實現了長期的EFS。然而，正如下面所討論的，轉移性疾病患者或復發患者的預後非常差。在過去的三十年裏，幾次改善這些患者預後的嘗試收效甚微。將現有藥物的劑量強化或添加其他常規化療藥物以及生物藥物的策略，並未在復發骨肉瘤患者中獲得長期好處。我們認為，目前還沒有新的化合物顯示出對複發性骨肉瘤的活性，對於複發性疾病的患者也幾乎沒有治療選擇。

複發性骨肉瘤預後不良，已有多篇報道證實。合作骨肉瘤研究小組的一項研究報告説，205名復發患者中只有一人活過了5歲

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目錄表

二次復發5年OS和EFS分別為32%和18%，3次復發分別為26%和0%，4次復發分別為28%和13%，5次復發分別為53%和0%。

治療複發性骨肉瘤的DANYELZA-臨牀開發計劃

目前，DANYELZA正在進行第二階段臨牀試驗(研究15-096)，用於治療復發的骨肉瘤。這項第二階段臨牀試驗旨在評估DANYELZA與GM-CSF聯合治療復發骨肉瘤患者的療效，這些患者在手術後沒有明顯的疾病。這項研究於2015年7月開始，截至2022年1月，已有39名患者入選。這項試驗旨在區分30%和50%的12個月EFS。

研究15-096：單抗Naxitamab聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子治療複發性骨肉瘤的第2期研究

研究15-096是一項第二階段臨牀試驗，旨在評估納西他單抗聯合GM-CSF對手術後無明顯疾病的復發骨肉瘤患者的療效。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須年齡在一歲以上至40歲以下。要登記，患者必須有復發骨肉瘤的診斷。患者還必須在第二次CR之內或之後。

治療方案

每個治療週期為10天。治療方案規定，在皮下注射GM-CSF的情況下，靜脈注射納西他單抗2.4 mg/kg/劑量，連續三天(第一、三和五天)一個週期(在第一次納西他單抗劑量之前的減去第四天給藥)。這三個劑量的Naxitamab和GM-CSF在第一劑量的Naxitamab之前皮下注射，構成一個治療週期。Naxitamab的頭幾天之間可以每隔兩到四周重複一次週期，共五個週期。按方案最多給藥5個週期。在研究期間，不允許同時進行抗癌治療。

205項研究：Naxitamab與標準治療方案在肺部複發性骨肉瘤患者中的全球隨機關鍵試驗

205號研究是一項計劃中的國際多中心、隨機、關鍵的臨牀研究，使用納西他單抗治療肺部複發性骨肉瘤患者，與標準治療方案進行比較。我們預計這項研究將在2022年開始。

OmburTamab概述

OmburTamab是一種新的鼠類單抗，目前設計用於間隔免疫治療，例如在中樞神經系統。OmburTamab針對的是B7-H3，這是一種免疫檢查點分子，在幾種類型的癌症的腫瘤細胞中廣泛表達。我們有放射性標記的奧姆布爾塔單抗，可以用碘-131(¹³¹I-omburTamab)或碘-124(¹²⁴I-omburTamab)。¹³¹I-omburTamab目前正處於治療NB所致兒童CNS/LM的關鍵開發階段，並於2017年在這一適應症中獲得BTD。2016年，¹³¹I-omburTamab被授予奇怪的和

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目錄表

RPDD，在每種情況下，用於治療NB。RPDD使我們有資格在批准omburTamab用於治療NB時獲得PRV，如果發生這種批准的話。截至2019年6月，對107名接受治療的患者進行的分析顯示，中位數OS為50.8個月(包括約44%的五年中位數OS)，而歷史中位數OS約為6至9個月。

我們向FDA提交了一份血乳酸¹³¹I-omburTamab for CNS/LM於2020年8月從NB獲得，並於2020年10月收到FDA的拒絕申請。FDA決定發佈拒絕提交函的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制或CMC模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步的細節。除其他事項外，FDA要求在CMC模塊中包括詳細的驗證數據，使用針對重要基線特徵的傾向分數調整分析來重新分析臨牀研究數據和外部對照數據，例如先前接受過輻射，以及在臨牀模塊中包括以直接抗腫瘤效果形式的進一步支持性證據。我們一直在與FDA密切合作，以解決這些問題，並與該機構舉行了多次B型會議，並於2022年1月舉行了一次BLA前會議。我們正在準備重新提交BLA的過程中，我們的目標是在2022年第一季度末之前重新提交用於omburTamab的BLA。然而，我們不能保證FDA會同意我們的建議，也不能保證我們會在這一時間線內成功地重新提交我們的omburTamab的BLA。

此外，放射性標記的omburTamab正在臨牀開發中，用於另外兩種罕見的兒科癌症，DSRCT目前處於第二階段，DIPG目前處於第一階段。最新的一組DSRCT數據於2019年11月公佈。我們相信，在我們的BLA可能獲得批准後，假設在各自的第二階段臨牀試驗中取得積極結果，我們有能力提交這兩種適應症中的每一種sBLA¹³¹I-omburTamab for CNS/LM，Nb.此外，我們相信奧布他單抗有潛力治療其他幾種兒童和成人腫瘤的CNS/LM轉移，這些腫瘤表達B7-H3，例如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸癌以及兒童黑色素瘤、膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤和其他兒童小圓形藍細胞腫瘤。

B7-H3概述

B7-H3是免疫調節配體B7家族的成員。該家族包括B7-1、B7-2、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、B7-H6及其在T細胞上的配體PD-1、CD28、CTLA-4和ICOS。B7-H3在許多實體癌中高度表達，並顯示出與腫瘤和正常組織高度結合的差異。在小鼠身上，研究表明，B7家族的成員有能力通過刺激和抑制信號來調節免疫系統。抑制B7家族的某些成員已被證明在幾種實體腫瘤類型中具有顯著的抗腫瘤效果。因此，我們認為B7-H3是設計具有多種模式的靶向治療藥物的一個有前途的目標。

B7-H3在不同腫瘤類型中的表達

研究表明，B7-H3在多種實體癌腫瘤上高度表達，包括前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、頭頸癌以及兒童黑色素瘤、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤和其他小圓形藍細胞腫瘤。此外，B7-H3在實體瘤上的高度表達與許多此類癌症中更嚴重的疾病嚴重程度、較差的預後和較差的中位OS相關。

我們相信，治療表達B7-H3的實體腫瘤有很大的市場機會，據估計，美國每年有數十萬新病例。根據我們對已發表的研究的回顧，我們認為B7-H3在各種癌症類型的腫瘤樣本中的表達範圍在70%到100%之間，這使得B7-H3成為一個有希望的免疫治療靶點。我們的文獻回顧還發現，B7-H3在系統性腫瘤上的表達在轉移的腫瘤中是複製的。雖然我們的臨牀開發工作目前集中在罕見的兒科癌症上，但我們相信，我們有潛力將其應用擴大到治療表達B7-H3的實體腫瘤和某些潛在的實體全身腫瘤的CNS/LM。作為研究03-133的一部分，我們還治療了少數轉移到CNS/LM間隔室的實體瘤成人患者。¹³¹I-omburTamab和初步跡象可能表明有希望的結果。

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目錄表

¹³¹I-omburTamab和¹²⁴I-omburTamab--作用機制

¹³¹I-omburTamab和¹²⁴I-omburTamab是分別用碘-131或碘-124放射性標記的單抗，兩者都以B7-H3為靶標。給藥後，放射性標記的奧布爾他單抗選擇性地與腫瘤細胞表面表達的B7-H3配體結合。碘-131和碘-124都會發出貝塔輻射，導致脱氧核糖核酸或DNA損傷和腫瘤細胞死亡。兩種碘同位素的β輻射穿透1-3毫米，不僅影響抗體結合的細胞，還影響鄰近的腫瘤細胞。碘-131的半衰期為8天，而碘-124的半衰期為4天。與發射電子的碘-131不同，碘-124是一種發射正電子的碘同位素，可以使用正電子發射斷層掃描或PET掃描來測量碘的攝取。當在腦橋等關鍵器官使用放射治療時，這一點很重要，因為過量使用可能會產生嚴重的後果。用碘-124或碘-131對奧布拉他單抗進行放射性標記是按照既定的程序在合格的放射性藥房進行的。

¹³¹奧布單抗治療兒童神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移

¹³¹I-omburTamab目前正處於治療NB所致兒童CNS/LM的關鍵開發階段，並於2017年在這一適應症中獲得BTD。2016年，¹³¹在每種情況下，I-omburTamab被授予ODD和RPDD用於治療NB。RPDD使我們有資格在批准omburTamab用於治療NB時獲得PRV，如果發生這種批准的話。截至2019年6月，來自NB的107名兒童CNS/LM患者接受了¹³¹研究03-133中的I-omburTamab。對這107名患者的分析顯示，中位數的OS為50.8個月(包括估計的5年OS約44%)，而歷史上的OS中位數約為6個月。¹³¹I-omburTamab可以在門診環境下作為推注使用。我們希望重新提交BLA，以便¹³¹到2022年第一季度末，從NB到CNS/LM的I-omburTamab。我們計劃將商業化¹³¹I-omburTamab在獲得FDA批准後儘快在美國上市，如果獲得批准的話。

神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的研究進展

CNS/LM是NB的一種罕見且通常是致命的併發症，在這種情況下，疾病會擴散到CNS中大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。隨着更多的患者實現更長時間的全身緩解，允許更多的中樞神經系統復發，預計NB疾病的CNS/LM的發病率將會增加，同時對全身NB有更好的治療選擇。復發的轉移性NB很難治療，特別是在合併CNS/LM的R/R NB患者中。即使在早期發現和幹預的情況下，從NB檢測到CNS/LM後的中位OS大約為6個月。

OmburTamab目前正在接受評估，用於治療NB所致的CNS/LM。在美國，每年大約有700名被診斷為NB的兒童。在這些人中，大約有50%-60%是高危人羣，在復發的高危人羣中，我們認為大約20%的人將受到NB的CNS/LM的影響。一項發表的研究用免疫組織化學方法分析了組織學確診為NB的腫瘤冰凍切片，結果顯示90個切片中有87個(約97%)呈B7-H3陽性。我們認為，歐洲市場的規模至少是美國市場的1.5倍，歐洲每年約有1,050名被診斷為NB的患者。我們相信，我們的候選產品omburTamab目前的潛在市場包括每年大約200名來自美國和歐洲的NB的CNS/LM新患者。

¹³¹I-omburTamab治療神經母細胞瘤的兒童中樞神經系統/軟腦膜轉移--當前治療概況和相關限制

目前還沒有批准的產品適用於患有中樞神經系統/肌萎縮側索硬化症的患者。各種治療方法可以單獨使用，也可以與其他治療方法結合使用。人們普遍認為，NB對CNS/LM沒有有效的治療方案，治療的目標通常是姑息性的。對於中樞神經系統復發，治療方法主要包括手術、放射治療和/或化療。這些治療方法

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取得的成功非常有限，操作系統的中位數約為6個月。目前的標準護理治療模式通常包括以下內容：

與這些不同方案相關的普遍較差的結果突出表明，治療NB的CNS/LM的重大醫療需求尚未得到滿足：

¹³¹I-omburTamab治療神經母細胞瘤的兒童中樞神經系統/軟腦膜轉移--臨牀開發計劃

目前，¹³¹在患者完成標準護理治療後，I-omburTamab正處於關鍵開發階段，用於治療來自NB的兒童CNS/LM作為一種療法。截至2021年1月，來自NB的177名兒童CNS/LM患者接受了¹³¹研究03-133中的i-omburTamab，2019年第三季度停止招募。截至2022年1月，我們已經在一項多中心關鍵2期試驗(研究101)中總共治療了50名患者進行中期分析，目的是為了研究地點之間的藥代動力學和劑量學可比性。¹³¹來自我們商業製造商cGMP的i-omburTamab，而不是以前由MSK生產的藥物產品。研究101也是為了滿足FDA潛在的驗證性研究和上市後要求而設計的，因此，我們將繼續跟蹤研究中的患者。我們希望BLA重新提交¹³¹到2022年第一季度末，從NB到CNS/LM的I-omburTamab。

研究03-133：鞘內放射免疫治療的1/2期研究¹³¹I-omburTamab治療中樞神經系統/軟腦膜腫瘤

該試驗最初設計為1/2期臨牀劑量遞增研究，隨後按推薦劑量進行隊列擴展。為了確定MTD，患者接受了多達70毫升的尿液，或MCI，¹³¹我-奧布爾塔單抗在門診環境中。在劑量遞增部分沒有發生DLT。根據治療結果，選擇50mCI劑量治療神經母細胞瘤合併CNS/LM轉移的擴大隊列，通過修改方案實施。第03-133號研究已於2019年第三季度停止招聘。截至2021年1月，177名患者接受了¹³¹我-奧布爾塔單抗在研究中。其中107例被診斷為兒童鼻咽癌CNS/LM轉移。我們預計我們的血乳酸的安全部分將包括200多名接受治療的患者的數據¹³¹I-omburTamab或¹²⁴跨多個適應症的i-omburTamab。

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目錄表

下表提供了從2004年1月至2019年6月進行的03-133研究的一般臨牀概述，包括安全性數據。下表中概述的信息指的是研究03-133中治療的患者。

OmburTamab-臨牀概述

研究03-133--患者概況和急救措施(2004年1月至2019年6月)

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者還必須有組織學確診的惡性腫瘤診斷，已知對B7-H3結合抗體omburTamab有反應。此外，患者必須患有常規治療難治或無常規治療方法的神經母細胞瘤，或復發的腦腫瘤易擴散的中樞神經系統腫瘤(原始神經外胚層腫瘤、橫紋肌樣瘤、髓母細胞瘤)。

在登記參加研究03-133之前，大多數患者都接受了活組織檢查或去髓核手術，以儘可能地移除腦轉移瘤，然後進行放射治療和化療。大多數患者在完成治療後還接受了抗GD2免疫治療，如Naxitamab以控制全身疾病¹³¹第03-133號研究中的I-奧布爾他單抗治療。所有患者在納入研究前都植入了腦室內裝置。

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自研究開始以來，在MSK出現的NB患者中，大約80%的CNS/LM被納入研究，其餘患者被排除在外，主要是因為他們已經接受了以前CNS放射治療的最大劑量，或者有進行性全身疾病。

治療方案

患者接受最多兩個週期的治療(每個週期包括一個治療劑量和一個劑量學劑量)¹³¹I-omburTamab通過Ommaya儲液器鞘內輸注，藥物通過該儲液器在鞘內間隙分佈到整個腦脊液(如下圖所示)。一個治療週期，¹³¹第03-133號研究報告中的i-omburTamab的進展如下：

​

左邊的圖表描述了我們的放射性標記的omburTamab如何通過Ommaya儲液器和導管進入產生腦脊液的大腦深腦室。從腦室，我們的放射性標記的omburTamab將與腦脊液一起流動，並擴散到整個中樞神經系統隔室，可能結合並殺死它可能在途中發現的B7-H3陽性癌細胞。右側的圖是PET掃描，顯示了我們的放射性標記的omburTamab在給藥兩小時後的分佈，它從中央腦室流經整個中樞神經系統隔室。

首要目標

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目錄表

次要目標

安全結果

在試驗的劑量遞增部分沒有達到MTD。雖然不是DLT，但在接受過顱腦脊髓放射治療和¹³¹I-omburTamab劑量水平為6和7(分別為60和70 mci)。結果，50毫升的劑量被選為擴大隊列。在107名接受治療的患者中¹³¹在I-omburTamab和診斷為兒童NBCNS/LM轉移的情況下，總共進行了340次注射，大約88名患者觀察到骨髓抑制。沒有觀察到放射性壞死病的風險增加。

截至2018年9月，29%的患者患有SAE，調查人員認為這與治療有關。調查員認為與SAE有關的主要是系統機關類：調查反映¹³¹I介導的骨髓抑制，被認為與大多數事件有關。5例患者(3.4%)報告了與嘔吐相關的SAE，4例(2.7%)患者報告了頭痛和腦膜炎化學反應。

功效結果

截至2019年6月報告的數據顯示，在研究03-133項下接受治療的107名從NB診斷為兒童CNS/LM轉移的患者的中位OS為50.8個月。根據Kaplan-Meier圖的計算，這107名患者的三年生存率估計為56%，五年和十年生存率估計分別為44%和38%。

中位總生存期比較(月)

上圖將研究03-133的操作系統數據中值與歷史對照進行了比較。從三個來源提取的歷史患者數據顯示，文獻中的中位OS為8.7個月，德國NB試驗中為4.7個月，

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以及在引入之前的MSK歷史隊列中的5.5個月¹³¹我-奧布爾塔單抗治療。這些結果進一步表明，對於這些患者，我們缺乏一種既定的、有效的治療方法，我們認為這種方法可能會通過以下方式解決¹³¹我-奧姆布他單抗。

下圖顯示了推出以下產品後的歷史可比數據和中位數操作系統¹³¹我-奧布爾塔單抗治療。這代表了截至2019年6月，來自研究03-133的107名接受治療的患者，這些患者被診斷為NB的兒童CNS/LM轉移。估計三年的中位數OS為56%，五年的中位數OS為44%。倖存者已經被跟蹤了長達14年。

第101項研究：腦室內放射免疫治療的有效性和安全性的多中心第2期試驗¹³¹I-omburTamab治療神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤

研究101是一項正在進行的關鍵的2期單臂、開放標籤、非隨機、多中心的腦室內療效、安全性、藥代動力學和劑量學試驗¹³¹I-omburTamab在患有CNS/LM的兒童R/R NB患者中的應用患者將接受最多兩個週期的¹³¹我-奧姆布他單抗。這項研究於2018年第二季度開始，截至2022年1月，我們已在多中心關鍵2期試驗(研究101)中治療了總共50名患者，進行中期分析，目的是進行研究地點之間的藥代動力學和劑量學可比性。¹³¹來自我們商業製造商cGMP的i-omburTamab，而不是以前由MSK生產的藥物產品。研究101也是為了滿足FDA潛在的驗證性研究和上市後要求而設計的，因此，我們將繼續跟蹤研究中的患者。我們希望BLA重新提交¹³¹到2022年第一季度末，從NB到CNS/LM的I-omburTamab。

上述計劃中的中期分析的數據也將與研究03-133的數據相結合，以支持批准¹³¹I-omburTamab用於治療CNS/LM復發的高危NB患兒。

安全性和有效性數據將在治療後26周進行短期隨訪，並在治療後進行長達三年的長期隨訪。當至少50名接受治療的患者完成長期隨訪(三年或直至死亡)時，將進行最終分析。

使用Kaplan-Meier方法估計3年的中位OS及其95%的可信區間。如果三年中位OS的95%可信區間下限超過10%，則達到療效。還將使用Kaplan-Meier方法分析PFS。

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目錄表

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者在進行篩查時必須小於18歲。復發的NB患者必須有組織學確診的CNS/LM。

治療方案

一個治療週期將持續五週，包括術前用藥、腦室內注射¹³¹I-omburTamab給藥(一劑量學劑量和一次治療劑量)、觀察期和治療後評估(見下圖)。劑量學劑量將僅用於前24名患者。

一¹³¹第101項研究的i-omburTamab治療週期

沒有目標PD的患者有資格參加第二次給藥週期。

首要目標

次要目標

我們已經啟動了研究101，以形成我們計劃的BLA的主要基礎，建立研究人羣和藥代動力學分析與研究03-133的可比性，並滿足FDA潛在的驗證性研究和上市後要求。如果研究101的結果不能顯示出FDA和其他類似監管機構滿意的可比性，這可能會導致此類臨牀試驗的延遲或以其他方式產生不利影響，包括提交我們的BLA的時間。

¹²⁴I-omburTamab治療瀰漫性橋腦內源性膠質瘤

¹²⁴I-omburTamab目前正在進行第一階段臨牀試驗(研究11-011)，用於治療DIPG。與發射電子的碘-131不同，碘-124是一種發射正電子的碘同位素。這使得能夠使用PET掃描來測量碘的攝取，我們認為在腦橋等關鍵器官進行放射治療時這一點很重要，因為過量使用可能會產生嚴重的後果。2016年，¹²⁴I-omburTamab接受FDA的RPDD治療DIPG。截至2022年1月，我們已經治療了50名DIPG患者，¹²⁴我-奧姆布他單抗。

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該研究劑量遞增部分的中期臨牀結果於2018年發表(Souweidane等人，Lancet Oncol2018；19：1040-50)，表明對流增強傳遞，或CED，¹²⁴根據分佈和藥代動力學的評估，DIPG兒童腦幹中的I-omburTamab似乎是一種普遍可行的藥物輸送方法。我們認為，假設在計劃中的研究102的擴展關鍵階段2部分有積極的數據，我們可能有資格獲得sBLA。

瀰漫性橋腦內源性膠質瘤綜述

DIPG是一種高度侵襲性、惡性和難以治療的腦腫瘤，由大腦的神經膠質(支持性)細胞形成。腫瘤生長在被稱為腦橋的腦幹區域，這是大腦的一個關鍵區域。腦橋參與調節關鍵的身體功能，如呼吸和意識。它們還容納了促進基本功能的腦神經，如眼睛運動、咀嚼、吞嚥、面部表情、聽力和平衡，並協助大腦和脊髓的各種結構之間的信息傳輸。

DIPG通常影響5至9歲的兒童，是兒童中最常見的腦幹腫瘤，佔兒童腦幹腫瘤的75%至80%。據估計，美國每年有300名兒童被診斷為DIPG。一項發表的用免疫組織化學評估DIPG標本的研究分析顯示，100%(9/9)的測試樣本B7-H3呈陽性。

雖然DIPG在兒童人羣中約佔腦腫瘤的10%至15%，但它約佔腦腫瘤相關死亡的80%。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有450名被診斷為DIPG的兒科新患者。我們認為，目前DIPG的潛在市場包括美國和歐洲每年大約750名新的兒科DIPG患者。

¹²⁴I-omburTamab治療瀰漫性橋本腦膠質瘤--當前治療情況及相關限制

DIPG在腦幹的關鍵結構中擴散生長並滲透到健康組織中，手術治療是不可能的。在過去的三十年裏，對新診斷的DIPG兒童的標準護理一直是局部放射治療。放射治療提供症狀的暫時改善或穩定，並將中位OS平均延長約三個月。在完成放射治療後的三到八個月內，大多數患有DIPG的兒童都有帕金森病的臨牀或放射學證據。由於絕大多數DIPG兒童發生帕金森病的可能性很大，許多兒童在病程中的某個時候接受輔助化療，以試圖提高存活率。儘管有許多研究試驗，包括評估超分割放射治療和大劑量化療的療效，但DIPG患者有限的生存期仍然沒有改變。

DIPG的預後仍然很差，DIPG兒童的中位數OS距離診斷不到一年，30多年來中位數OS沒有明顯改善。兒童DIPG的預後明顯比其他腦幹腫瘤差。

¹²⁴I-omburTamab治療瀰漫性固有橋腦膠質瘤--臨牀開發計劃

¹²⁴I-omburTamab目前正在進行一項第一階段臨牀研究(研究11-011)，用於治療DIPG。

研究11-011：對流強化輸送的第一階段研究¹²⁴I-omburTamab治療既往接受外照射治療的非進展性瀰漫性橋腦膠質瘤

MSK正在進行對流增強傳遞(CED)的第一階段劑量遞增研究，¹²⁴I-omburTamab用於既往接受過外照射治療的非進展性DIPG兒童。這項研究於2011年12月開始，截至2022年1月，已有50名患者入選。

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目錄表

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須年齡在兩歲或以上，年齡在21歲或以下。患者必須既往接受過外照射治療的非PD DIPG。放射治療的完成至少要經過4周，但不能超過14周。

治療方案

介入是一種外科手術，使用組織間輸注¹²⁴我-奧布爾塔單抗植入腦幹腫瘤。它是通過在腫瘤內放置小口徑輸液導管，然後緩慢地輸注CED來完成的¹²⁴I-omburTamab，最初給藥劑量從0.25mci到4.0mci不等。隨後對研究11-011進行了修改，以進一步增加劑量隊列(分別使用6、8、10和12mCI/注射)。

安全結果

如上所述，數據發表在《柳葉刀腫瘤學》(Souweidane等人，2018年)上，數據表明，通過評估輸注物的分佈和藥代動力學，CED似乎是DIPG兒童腦幹給藥的可行方法。截至2022年1月，已有50名患者入選。在研究11-011中，8名受試者報告的CTCAE 3級不良事件被認為與¹²⁴我-奧姆布他單抗。一般提示放射性壞死對神經系統的影響，如偏癱(3例)、構音障礙(3例)、共濟失調(3例)、吞嚥困難(2例)、肌肉無力(2例)和步態障礙(1例)。其餘3級的相關事件為皮膚感染、焦慮和喘鳴(各1例)。沒有相關的不良反應，CTCAE分級為4級或5級。

研究102：多中心1期試驗的安全性和耐受性¹³¹對流增強遞送I-omburTamab治療既往接受外照射治療的瀰漫性橋腦膠質瘤患者

這是一項第一階段劑量發現單臂、開放標籤、非隨機、多中心的安全性和耐受性試驗¹³¹CED提供的I-omburTamab用於先前接受外照射治療的瀰漫性內源性橋腦膠質瘤(DIPG)患者。患者隊列將接受不斷增加的活動劑量¹³¹在給藥後30天內，將觀察其劑量限制毒性。劑量遞增將根據Boin設計執行。患者將在接受外照射放射治療後至少六(6)周至不超過12周接受劑量。患者將接受最多三個週期的¹³¹在沒有劑量限制的情況下，i-omburTamab

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毒性表明毒性的積累。患者將被跟蹤，直到最後一名患者在術後2年進行最後一次隨訪。¹³¹我-奧布爾塔單抗給藥。劑量遞增部分之後將是擴展關鍵階段2部分。

¹³¹I-奧布拉單抗治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤

¹³¹I-omburTamab已經在一項第一階段臨牀研究(研究09-090)中進行了評估，用於治療DSRCT。在2019年11月公佈的48名患者的數據中，沒有觀察到DLT，也沒有達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制，也不需要幹細胞挽救。我們認為，假設有積極的關鍵數據，我們可能有資格獲得sBLA。治療DSRCT的第2階段研究(研究19-182)也在進行中。

促結締組織增生性小圓細胞腫瘤研究進展

DSRCT是一種罕見的侵襲性軟組織癌(肉瘤)，主要影響兒童和年輕人，男性更常見。它是由被疤痕樣組織包圍的小而圓的癌細胞形成的，通常在腹膜(腹部和骨盆內側的組織)中發現。大多數患者都有腹部或盆腔腫瘤，隨後轉移到遠處的淋巴結、骨髓和肺部。由於這種腫瘤的罕見，目前還沒有大規模的人羣研究。文獻分析表明，美國每年約有100名被診斷為DSRCT的患者。假設患病率與美國相似，我們估計歐洲每年約有150名被診斷為DSRCT的患者。一份發表的用免疫組織化學檢測DSRCT樣本的報告顯示，46份腫瘤樣本中有44份(或96%)呈B7-H3陽性。我們認為，目前DSRCT的潛在市場包括每年約160名新的DSRCT患者，約佔美國和歐洲所有被診斷為DSRCT的新患者的65%。

¹³¹I-omburTamab治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤--當前治療現狀及相關限制

患者通常採用積極的多模式治療，包括新輔助化療、最大限度的外科去髓、腹膜內或IP、某些情況下的化療、輔助性全盆腔放射治療以及幹細胞或骨髓移植。研究表明，使用強烈的烷化劑治療和大體全切除與患者存活率的改善有限相關；因此，仍有很大的臨牀需求未得到滿足。由於DSRCT最常見的表現為多中心性腹部腫塊，完全早期切除通常是不可能的。DSRCT對化療敏感，但經常復發，需要綜合治療，包括放射治療、手術和/或高劑量化療和幹細胞挽救。此外，研究表明，5年OS率不到15%，患者幾乎總是復發。

儘管已經嘗試了許多策略，但DSRCT患者的存活率仍然很低。對已發表研究的回顧，包括由MSK進行的兩項回顧性研究，表明DSRCT患者的中位OS從17個月到25個月不等。

¹³¹I-omburTamab治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤--臨牀開發計劃

¹³¹I-omburTamab正在從一項已完成的治療DSRCT的臨牀第一階段研究(研究09-090)中進行評估，隨後是一項第二階段研究(研究19-182)。我們打算與FDA討論這項研究(研究19-182)的方案，我們相信，假設有積極的關鍵數據，我們可能有資格獲得sBLA。

研究09-090：腹膜腔內放射免疫治療的第一階段研究¹³¹I-omburTamab治療促結締組織增生性小圓細胞腫瘤和其他累及腹膜的實體腫瘤

MSK已完成IP的臨牀研究¹³¹I-omburTamab用於治療DSRCT和其他B7-H3陽性實體瘤轉移到腹膜的患者。這項研究的主要目的是確定DSRCT和其他實體腫瘤的毒性和MTD，評估藥代動力學，並評估療效。這項研究已經完成，47名患者已經暴露。這項研究的數據在2019年的結締組織腫瘤學會議上公佈

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2019年11月召開的學會年會，基於對2009年至2017年在MSK接受治療的33名大部切除(GTR)患者的評估。共有24名患者接受了全腹盆腔調強放射治療(WA-IMRT)，並聯合奧布他單抗腹膜內放射免疫治療(IP-RIT)，9名患者接受了WA-IMRT而不接受奧布他單抗IP-RIT。這項研究顯示，沒有接受奧布他單抗IP-RIT的DSRCT患者的中位OS為41個月，接受奧布他單抗IP-RIT的患者為59個月。數據表明，在標準的WA-IMRT治療中加入含碘奧布他單抗的IP-RIT似乎耐受性良好。

首要目標

次要目標

患者羣體

除了滿足某些其他標準外，患者必須超過一歲，並能夠在治療期間配合放射安全限制。患者必須被診斷為¹³¹I-omburTamab反應性DSCRT或侵犯腹膜的實體腫瘤。

治療方案

該研究被設計為一項開放標記的單臂劑量遞增研究，以評估IP¹³¹I-omburTamab，劑量從30mci/m不等²至90 mci/m²。擴大隊列包括另外10名患者，他們的劑量為80mCI/m².

安全結果

在2019年11月公佈的48例DSRCT患者的數據中，沒有觀察到DLTS，也沒有達到MTD。此外，沒有明顯的骨髓抑制，也不需要幹細胞挽救。毒副反應總體為低度和一過性，主要為骨髓抑制。沒有出現中性粒細胞減少症。我們認為，來自第一組患者的初步數據支持對¹³¹我-奧布爾塔單抗在這一患者羣體中。

研究19-182：第二階段研究--綜合¹³¹I-奧布拉單抗聯合外照射治療結締組織增生性小圓細胞腫瘤及其他累及腹膜的實體瘤

這是一項IP RIT的2期臨牀研究¹³¹I-omburTamab聯合WA-IMRT適用於DSRCT患者，他們接受了腹盆腔疾病的大體完全切除(GTR)(由手術醫生評估並在OR説明中記錄)，並且沒有明確的放射學證據表明肝臟或腹部/盆腔外的疾病(A組)。無GTR的DSRCT患者(B組)和免疫組織化學B7H3陽性的DSRCT以外的腫瘤患者(C組)將僅接受IP¹³¹我-奧姆布他單抗。

截至2022年1月，已有19名患者參加了這項研究。

所有患者都將通過IP導管給予單劑量IP RIT，¹³¹奧布他單抗，劑量80mCi/m2。¹³¹將通過留置靜脈採血來研究I-omburTamab的藥代動力學。¹³¹在可行的情況下，將在IP注射後5-7天通過單一伽馬相機掃描來研究I-omburTamab的生物分佈。甲狀腺保護至少在服藥前7天開始。¹³¹I-奧布爾他單抗劑量和

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目錄表

之後持續了28天。A組患者在完成IP-RIT後大約2-4周接受WA-IMRT。劑量為30Gy20次，1.5Gy一次，每天一次，每週5天，療程約4周。

非臨牀安全性

在評估奧布爾塔單抗的藥理和毒理學的非臨牀研究中，沒有在不同物種中觀察到顯著的毒性，包括老鼠和非人類靈長類動物。OmburTamab對錶達B7-H3的一系列癌症組織具有優先親和力，與正常組織的結合最少。OmburTamab專門針對癌細胞表面的B7-H3蛋白。B7-H3的表達僅限於肝臟和腎上腺，而在大多數其他人類組織中都沒有表達，尤其是大腦。我們認為，由於缺乏與大多數正常人體組織的交叉反應，特別是在大腦內，以及奧布他單抗與表達B7-H3的癌細胞表面的局部結合，使奧布他單抗成為隔室靶向放射治療的可行候選者。

¹⁷⁷Lu-奧姆布爾塔馬-DTPA概述

我們打算利用我們在奧布爾塔單抗方面的專業知識，開發用於治療與兒科和大量成年患者相關的適應症的候選產品。我們相信，我們的臨牀經驗¹³¹在41名患有肉瘤、黑色素瘤和髓母細胞瘤等腫瘤的患者中，I-omburTamab支持這一目標。我們第一個針對更大患者羣體的此類候選產品是DTPA偶聯的標記有Lu177的omburTamab，該產品目前處於第一階段臨牀開發，用於治療髓母細胞瘤和實體腫瘤中B7-H3陽性的LM。

黃麴黴毒素的動物毒性研究¹⁷⁷Lu-奧布爾塔單抗已經完成了目前良好的實驗室操作規範，或GLP，材料和cGMP的生產已經建立。二乙三胺五乙酸酯，或稱DTPA，是一種有機分子，可以作為金屬(如鈈)的螯合劑。DTPA可以與放射性物質結合，減少從體內沖洗放射性物質所需的時間。最終的候選產品，奧姆布他單抗-DTPA-呂-177結合物，或¹⁷⁷Lu-奧姆布他單抗-DTPA，可直接分發給醫院，已結合即可使用。然後，可以通過留置導管將其一步推入患者體內，用於腦室內給藥，類似於給藥¹³¹I-omburTamab在CNS/Lm來自Nb.因此，我們認為一種更容易獲得的隨時可用的放射性標記抗體¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA可以更頻繁地使用，從而顯著擴大我們的患者羣體，使其超越兒童。

2019年12月31日，我們提交了一份新藥研究申請，即IND，¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA，用於治療髓母細胞瘤，我們於2020年10月向患者開放了IND。我們在2021年第四季度招募了第一名患者參加這項1期試驗。我們還通過以下方式開啟了第一階段¹⁷⁷Lu-奧姆布他單抗-DTPA靶向B7-H3陽性成人中樞神經系統腫瘤的實驗研究

實體瘤B7-H3陽性中樞神經系統/軟腦膜轉移的研究進展

如前所述，CNS/LM是一種罕見的癌症併發症，通常是致命的，在這種情況下，疾病會擴散到大腦和脊髓周圍的膜或腦膜。根據屍檢研究，轉移性腦瘤的發病率估計為每年20萬至30萬人。研究表明，最常見的轉移到大腦的腫瘤表達B7-H3。

儘管任何癌症都可以轉移到軟腦膜，但乳腺癌(12%到35%)、肺癌(10%到26%)、黑色素瘤(5%到25%)、胃腸道惡性腫瘤(4%到14%)和原發腫瘤不明的癌症(1%到7%)是實體瘤相關LM的最常見原因。我們認為，在美國和歐洲的所有腫瘤類型中，CNS/LM的年發病率加起來至少有30,000名患者。

儘管進行了積極的治療，但CNS/LM的預後很差，診斷後一年內存活的患者不到15%。未經治療的CNS/LM患者的中位OS為4至6周。接受綜合治療(通常包括手術、放療和/或化療)的患者的中位數OS通常不到8個月。

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CNS/LM的發病率呈上升趨勢。CNS/LM發病率增加的一個重要因素是可獲得更有效的系統治療方法。這些療法可能會延長生存時間，因此可能會導致更高的轉移性疾病發生率。

¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA在中樞神經系統/軟腦膜轉移瘤中的應用--當前治療概況和相關限制

大多數CNS/LM患者的治療需要手術、放療和/或化療的結合。然而，CNS/LM已被證明難以治療，因為腫瘤位於CNS室的軟腦膜表面，因此很難通過手術完全切除。此外，血腦屏障是一種選擇性地調節從血液進入大腦的分子的膜，由於大分子無法越過血腦屏障，往往會抑制藥物向大腦的輸送。由於最常見的腦轉移腫瘤表達B7-H3，與缺乏B7-H3表達的正常腦組織相比，我們認為B7-H3表達的發生率使omburTamab成為靶向中樞神經系統轉移腫瘤的有效抗體。

¹⁷⁷Lu-奧布拉塔單抗-DTPA在中樞神經系統/軟腦膜轉移中的作用機制

我們正在開發一種以DTPA為螯合劑的Lu-177結合的omburTamab。¹⁷⁷Lu-奧布他單抗-DTPA將通過腦室內留置導管一步推注給藥，類似於給藥¹³¹I-omburTamab在CNS/Lm來自Nb.這種給藥形式將允許我們繞過血腦屏障，直接進入CNS/LM。鈈-177是一種中等能量的貝塔輻射體，最大組織穿透能力為2毫米。其半衰期約為6.7天。鈈-177還會發射低能量的伽馬射線，這使得閃爍成像和隨後使用相同的治療化合物進行劑量測定成為可能。~(177)Lu通過DTPA與奧姆布他單抗結合。由此產生的產品¹⁷⁷Lu-奧布他單抗-DTPA結合物可分發即用。Lutathera是一種Lutetium-177-DOTA偶聯的生長抑素類似肽，已經在進行性神經內分泌腫瘤(NETs)患者中顯示出顯著的臨牀療效，並已被EMA和FDA批准用於這一孤兒適應症。在一項多中心、隨機、比較者對照、平行分組的3期研究中，該研究一直是Lutathera監管提交的基礎，它表明，與一般護理標準相比，無法手術的進行性中腸網絡患者的PFS有顯著改善，急性毒性反應有限。鈈-177的貝塔輻射類似於放射性碘發射的貝塔輻射，當與奧布他瑪結合時，已經證明瞭來自Nb的貝塔輻射在CNS/LM中的有效性。

我們認為，與碘131和碘124相比，鈈177可能具有許多潛在的優勢。特別是，用Lu-177標記omburTamab涉及相對簡單的一步程序，並且可以分佈在可隨時使用的共軛區域。

研究301：¹⁷⁷Lu-奧布拉單抗-DTPA治療髓母細胞瘤-臨牀開發計劃

該研究設計為開放式單臂、首例人體、劑量遞增和擴展研究，以評價¹⁷⁷Lu-奧布他單抗-DTPA治療R/R髓母細胞瘤我們在2021年第四季度招募了第一名患者參加這項1期試驗。

首要目標

次要目標包括

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人源化OmburTamab概述

我們有一個針對huB7-H3的開發計劃，這是一種人源化版本的omburTamab，用於B7-H3陽性實體腫瘤成人患者的潛在臨牀測試，這些患者需要系統免疫治療。該計劃旨在探索將huB7-H3用作放射性偶聯抗體，旨在克服小鼠抗體可能導致HAMA的侷限性，HAMA在用於全身免疫治療時可能導致療效降低和毒性增加。

雙特異性抗體計劃概述

我們正在推進一條以BsAbs為靶點的新型雙價腫瘤治療癌症的有前景的流水線。我們相信，我們的BsAb具有克服現有BsAb結構相關限制的潛力。我們的第一個BsAb臨牀候選產品nivatrotamab是人源化的抗GD2和抗CD3 BsAb。我們已經成功地為我們的1/2期試驗開設了IND，使用nivatroamab治療小細胞肺癌。此外，尼伐他單抗治療難治性GD2陽性成人和兒童實體瘤的1/2期試驗正在進行中。

我們的第二個候選BsAb產品CD33-BsAb是一種人源化的抗CD33和抗CD3的BsAb，我們於2021年6月向FDA提交了用於治療兒科AML的IND。

此外，MSK許可證為我們提供了對MSK技術的非獨家訪問權限，該技術有助於創建一種新型的人類蛋白質標籤，該標籤可以將咬合片段二聚化或鏈接在一起，我們稱之為多標籤技術平臺。咬合是一類重要的BsAbs，由於其高效性，在癌症的治療中顯示出巨大的前景。根據我們的臨牀前研究，我們認為這種新型的BITS具有更好的腫瘤結合能力、更長的血清半衰期和顯著增強T細胞介導的腫瘤細胞殺傷作用，而不需要持續輸液。

當前雙特異性抗體治療方法的研究進展

BsAbs是一種工程蛋白，能夠同時與相同或不同抗原上的兩個不同表位結合。通過同時識別兩個不同的靶點，BsAbs可以作為免疫效應細胞如自然殺傷細胞或NK細胞和T細胞重定向到腫瘤細胞的介質，以加強對腫瘤細胞的破壞。此外，通過靶向同一細胞上的兩個不同的受體，BsAbs可以誘導細胞信號的修改，包括使通路失活。BsAbs代表了一種令人興奮的癌症免疫治療方法，因為在其他因素中，它們具有克服傳統單抗方法治療癌症的侷限性的潛力。此外，BsAbs可以批量生產，而不會出現與CAR-T治療等其他新的免疫治療方法相關的製造併發症和持續全身毒性風險。

BsAbs一般分為兩類，類免疫球蛋白分子和非類免疫球蛋白分子。類Ig G單抗保留了傳統的單抗結構，但可與多種抗原結合。雖然類免疫球蛋白BsAbs通常表現出足夠的穩定性和效應器功能，但它們的大小限制了組織的滲透。

非Ig G樣BsAbs缺乏可結晶的Fc區片段，而不是化學連接的可變區和各種類型的多價單鏈可變區(ScFv)。一種非免疫球蛋白類似的BsAb是咬傷。咬合相對較小，具有更有效的滲透，但它們表現出較短的血清半衰期。它們與腫瘤靶點以單價結合，這往往導致相對於我們傳統的二價結合的類Ig G類BsAbs而言，腫瘤結合不是最理想的。最後，咬傷的治療劑量受到患者過度釋放細胞因子的風險的限制。

在美國，唯一被批准用於治療癌症的BsAbs是Blincyto(Blinatumomab)，一種被批准用於治療急性淋巴細胞白血病和Rybrevant(amivantamab-vmjw)，用於治療成人非小細胞肺癌患者。

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尼伐他莫單抗概述

下圖描繪了我們的第一個BsAb候選產品HuGD2-BsAb，或nivatrotamab，一種完全人源化的IgG-scFv形式的抗體，其中抗CD3scFv連接到naxitamab IgG1的羧基末端，Fc區域發生突變，以幫助防止細胞因子釋放以及補體介導的疼痛副作用。

Nivatroamab(抗GD2和抗CD3)

我們認為，與其他BsAb相比，nivatrotamab可能有幾個潛在的優勢，包括：

缺乏小鼠T細胞、B細胞和NK細胞的基因敲除小鼠被用於人類癌症異種移植研究。下圖展示了一項研究，將人M14-Luc黑色素瘤和人外周血單個核細胞(PBMC)或激活的T細胞(ATC)作為效應細胞移植到小鼠身上。用熒光素生物發光法檢測腫瘤生長情況。

在對照組中，用不含效應細胞的生理鹽水(僅限nivatrotamab)或用效應細胞加ATC+Naxitamab-C825作為對照BsAb且不與T細胞結合的小鼠，腫瘤進展同樣迅速。相比之下，在人效應細胞(ATC+huGD2-BsAb或PBMC+huGD2-BsAb)存在的情況下，nivatroamab(huGD2-BsAb)處理的小鼠腫瘤幾乎完全消除。下圖是第31天的代表性圖像。

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2018年12月10日，FDA批准了IND對nivatroamab的申請，並於2019年1月在MSK啟動了1/2期試驗，用於治療GD2陽性的成人和兒童難治性實體瘤。

研究18-034：人源化3F8雙特異性抗體(Hu3F8-BsAb)在復發/難治性神經母細胞瘤、骨肉瘤和其他GD2(+)實體瘤患者中的1/2期研究

研究18-034是一項1/2期單臂、劑量遞增的尼伐他單抗臨牀試驗。對患有R/R NB、骨肉瘤或其他GD2陽性腫瘤的患者進行劑量遞增。對R/RNB(組1)和骨肉瘤(組2)進行隊列擴大。最多30名患者將參加第一階段，最多64名患者將參加第二階段。第一階段的終點包括最大耐受劑量(MTD)、推薦的第二階段劑量，或RP2D、PK、HAHA和抗腫瘤活性。對於第二階段，第1組(R/R NB)的終點將包括ORR、CR和OS的持續時間，而第2組(R/R骨肉瘤)的終點將包括4個月的PFS、ORR、CR和OS的持續時間。目前，這項研究還沒有公開的安全數據。

2021年1月15日，FDA批准了第二個IND申請，用於治療復發/復發轉移性小細胞肺癌(研究402)。

研究402：抗GD2×CD3雙特異性抗體nivatroamab治療復發/復發轉移性小細胞肺癌的安全性和臨牀活性

研究402是一項多中心1/2期單臂劑量遞增尼伐他單抗治療復發/復發轉移性小細胞肺癌的臨牀試驗。在研究的第一部分中，多達35名患者進行了劑量遞增，此外，大約30名患者將被納入研究的第二部分。第1部分的終點包括MTD、RP2D、安全性、PK、HAHA和抗腫瘤活性。對於第2部分，終點將包括RP2D的安全性、抗腫瘤活性(ORR、DCR、反應持續時間、PFS和OS)和HAHA。目前，這項研究還沒有公開的安全數據。我們在2021年第三季度招募了第一名患者參加這項1期試驗。

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CD33-BsAb概述

我們的第二個候選BsAb產品CD33-BsAb是一種人源化的抗CD33和抗CD3的BsAb，用於治療表達CD33的血液病，CD33是一種表達在髓系細胞上的跨膜受體。IND於2021年6月提交。

GD2-GD3疫苗概述

神經外胚層來源的腫瘤，包括NB和肉瘤，都高表達腫瘤抗原GD2和GD3。我們正在研究的GD2-GD3雙價疫苗正在MSK進行的臨牀第二階段研究(研究05-075)中進行，用於先前接受DANYELZA治療的高危NB患者的免疫。該疫苗與佐劑相結合，正在研究誘導患者產生自己的抗GD2和抗GD3血清效價，以防止隨後的復發。

GD2-GD3疫苗-臨牀開發計劃

在MSK進行了GD2-GD3疫苗的第二階段研究(研究05-075)，該疫苗含有免疫佐劑OPT-821，並結合口服ç-葡聚糖治療高危NB。登記工作已經完成，截至2022年1月，已登記了359名患者。

MSK已經開始了一項新的第二階段研究(研究21-206)，將GD2-GD3疫苗與免疫佐劑OPT-821(QS-21)結合起來，結合口服ç-葡聚糖和隨機使用GM-CSF，用於高危NB。截至2022年1月，已有22名患者入選。

我們正在計劃與COG和SIOPEN合作進行一項多中心、隨機對照的3期臨牀研究，用於搶救治療獲得完全緩解後復發的高危NB患者。我們預計這項研究將於2023年開始。

SADA科技-液體輻射^TM

SADA技術的兩步有效載荷傳遞可以在體外環境中實現，在這種情況下，腫瘤已經被證明縮小或完全消失，而其他組織則倖免於難。不需要清洗劑，對骨髓、腎臟或肝臟組織也沒有明顯的毒性。我們認為，SADA技術可能允許化合物快速清除，同時保持高靶向攝取，從而導致免疫原性降低。此外，SADA技術似乎是模塊化的，因此任何DOTA修飾的放射性有效載荷與任何治療性抗體相結合似乎都是可能的。

我們正在使用SADA技術來推進一系列基於SADA技術的抗體構建，在兩步法注射放射性有效載荷之前，雙特異性抗體片段與腫瘤結合。我們也將SADA技術稱為液體輻射^TM。我們已經指定GD2-SADA作為我們的第一個SADA構建物，並於2021年提交了GD2-SADA的IND，以用於GD2陽性實體瘤的潛在用途。我們相信，SADA技術可以潛在地提高放射性標記藥物在腫瘤中的療效，這些腫瘤在歷史上沒有表現出對放射性標記藥物的有意義的反應。

多標籤技術

我們相信，我們對多標籤技術的非排他性訪問將通過優化Bites來幫助我們進一步推進我們的BsAb計劃。雖然人們對咬合的熱情很高，因為它們的效力和穿透能力比傳統的類似免疫球蛋白的BsAbs更高，但它們的效力仍然受到它們的大小和結合特性的阻礙。咬合的大小相對較小，約為55kD，在快速清除腎臟的情況下，導致血清半衰期較短。因此，它們需要持續輸注幾周才能達到治療效果。它們也是單價結合的，這往往導致不理想的腫瘤結合。此外，咬傷的治療劑量受到患者過度釋放細胞因子的風險的限制。

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利用多標籤技術，我們設計了一種新型的人類起源的蛋白質標籤，它以一種獨特的構象二聚化或鏈接、咬合，我們相信這可能會導致更好的腫瘤結合，更長的半衰期，以及更大的T細胞介導的腫瘤細胞殺傷。我們正在使用多標籤技術平臺將我們的BsAb二聚體為大小約為120kD的蛋白質，從而增加血清半衰期，而不需要持續輸注。這種獨特的二聚化構象，在與腫瘤二價結合的同時，也與T細胞單價結合，我們認為，這會限制細胞因子的過度釋放。

製造業

目前，我們與第三方cGMP供應商簽訂合同，為臨牀前研究、臨牀試驗和商業供應提供我們的候選產品。我們目前沒有擁有或運營任何製造設施來生產我們的候選產品的臨牀或商業批量。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。為了滿足我們對商業製造的預期需求，目前與我們合作的第三方可能需要增加他們的生產規模，或者我們可能需要尋找替代供應商。雖然我們依賴我們的cGMP製造商，但我們有具有豐富製造經驗的人員來監督我們與這些製造商的關係。

臨牀和商業產品的製造受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，這些要求涉及記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的供應商必須遵守cGMP法規，這些法規是由FDA和其他監管機構(如EMA)執行的法規要求，以確保對人類藥物的製造工藝和設施進行適當的設計、監測和控制。我們已經建立了內部質量保證或QA職能，由經過認證的合格人員執行我們產品的最終發佈，用於臨牀和商業供應。

我們目前的候選產品主要是基於mAb產品中成熟的技術製造的。這些製造過程涉及對親本宿主細胞系進行基因工程，以分離出生產目標產品的細胞。一旦細胞系被分離，細胞庫就會在規定的和有文件記錄的條件下產生。按照法規的要求，對冷凍保存的細胞庫進行測試，以證明工程細胞系沒有潛在的有害雜質和污染物，如病毒。

藥物物質是一種活性成分，目的是在診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病中提供藥理活性或其他直接效果，或影響人體的結構或任何功能。藥物物質的製造過程始於融化細胞庫中的小瓶，並在既定的培養基中生長這些細胞，直到培養出足夠的細胞來接種生產生物反應器。生產生物反應器中的細胞在化學定義的培養基中生長，並在刺激抗體產生到培養基中的受控和監測條件下生長。生產生物反應器培養一段確定的時間，然後通過過濾收集細胞以從培養基中去除細胞。

含有該產品的溶液通過幾個步驟進行提純，以去除已知的工藝和產品衍生的雜質。所採用的技術包括超濾和柱膜層析。執行其他步驟以停用或刪除病毒。藥物物質過程的最後一步是調整抗體濃度，併產生用於藥物產品生產的最終配方。藥物物質經過測試，以滿足預先建立的產品特定釋放標準的純度、效力和安全性，然後根據法規的要求定期進行測試，以證明儲存時的穩定性。這種藥物被儲存在規定的温度下，通常是冷藏或冷凍。

該藥品是將藥材溶液滅菌過濾，然後無菌灌裝到玻璃瓶中，然後封堵而成。藥物產品根據預先確定的規格進行純度、效力和安全性的產品特定釋放測試。藥品批次被定期測試，以證明在既定的儲存有效期內的穩定性。藥物產品在温度控制的條件下儲存和運輸，通常是冷藏，運往指定的臨牀試驗地點，或最終運往商業藥品物流供應商。

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DANYELZA是在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表達的重組人源化抗GD2κ單抗。從細胞庫中取出一毫升安瓶，用於在不含動物源性成分的化學規定的培養基中建立1,000升補料間歇式生物反應器的播種材料。細胞生長完成後，從生物反應器中取出的含有DANYELZA藥材的未加工的塊狀物質經過過濾澄清，然後進行多步產品純化。DANYELZA藥物物質由荷蘭格羅寧根的Patheon Biologics B.V.製造，DANYELZA藥物產品由北卡羅來納州格林維爾的Patheon製造服務有限責任公司(均為賽默飛世爾集團的一部分)共同生產。所有生產活動均符合cGMP規定，未使用任何人或動物來源的輔料。DANYELZA藥物產品包裝在10毫升ISO 10R玻璃瓶中並冷藏。

OmburTamab是一種小鼠抗B7-H3的IgG1單抗。該抗體在200L生物反應器中製造，在化學定義的介質中，不含動物來源的成分。在澄清發酵和多步驟純化過程以及包裝後，藥物物質準備好灌裝。非放射性標記的omburTamab被裝入2毫升ISO 2R玻璃瓶中並冷凍，準備進行放射性標記。這種藥物由法國馬提拉克的EMD米利波爾公司(現在是默克KGaA集團公司的一部分)或EMD/Merck製造，而非放射性標記的omburTamab藥物產品由意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher製造。碘-131放射性標記在美國印第安納州南本德市的SpectronRx進行，最終產品將交付臨牀試驗或稍後的商業供應(如果獲得批准)。

雖然我們相信Patheon/Thermo Fisher、EMD/Merck和SpectronRx有能力生產足夠數量的藥物產品，以支持我們對DANYELZA和奧布他單抗的臨牀和商業供應，但我們也相信，有許多替代第三方製造商具有類似的能力，能夠提供足夠數量的藥物產品。然而，如果Patheon/Thermo Fisher、EMD/Merck和/或SpectronRx不能為我們計劃的臨牀試驗或商業銷售提供足夠數量的藥物產品，我們將被要求尋求並隨後獲得另一家合同製造商提供該藥物產品的資格，這可能會導致此類試驗的延遲和商業銷售的損失或延遲。

GD2-SADA是在德國Laupheim的Rentschler Biophma SE製造的，採用傳統的克隆抗體制造和控制原則。DOTA化學品以GMP大宗產品的形式採購，目前正被填充到意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher的無菌中間體中。

我們的GD2-GD3疫苗是從天然來源生產的，通過化學偶聯、內酯化和冷凍乾燥加工成最終的藥物產品。目前，GD2-GD3疫苗是在瑞典馬爾默的Magle Chemosed AB生產的。

商業化計劃

DANYELZA和我們在美國和歐盟的後期候選產品的銷售電話點高度集中。這使我們能夠通過小型商業組織有效地為我們的客户和呼叫點提供服務。我們的定向商業上市方法以及我們與MSK的合作伙伴關係已經為我們提供了識別DANYELZA的患者和我們的候選產品(如果獲得批准)的機會。我們相信，這些因素為我們的商業化做好了準備。

我們的管理團隊瞭解罕見腫瘤疾病的複雜性，我們相信我們擁有必要的專業知識，能夠成為患者、護理人員以及倡導和醫療保健團隊的真正合作夥伴，從而實現共同成功。隨着我們推進我們的產品線，以滿足更大的患者羣體，我們打算擴大我們的專業銷售隊伍，並繼續發展我們的組織基礎設施，以支持相關醫院、癌症中心、腫瘤學家和其他醫生的網絡，並繼續為患者、護理人員和其他醫療保健提供者提供支持。我們計劃自己在美國和歐洲將我們未來的候選產品商業化，並將繼續評估在選定地區的戰略合作，以最大限度地發揮我們候選產品的潛力。

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隨着更多的候選產品通過我們的渠道，我們的商業計劃可能會改變。開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐盟和世界其他地區的戰略。

商業化合作夥伴關係

在FDA批准DANYELZA後，我們與選定的公司建立了許多戰略合作伙伴關係，以最大限度地發揮公司的潛在價值。2020年11月，我們與武田以色列公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的獨家許可和分銷協議，武田以色列是武田製藥有限公司的全資子公司，覆蓋以色列國、約旦河西岸和加沙地帶。2020年12月，我們與Swixx BioPharma AG就東歐地區波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、拉脱維亞、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、塞爾維亞、斯洛伐克和斯洛文尼亞簽訂了DANYELZA和OMBRAB的分銷協議。最終，在2020年12月晚些時候，我們與賽克隆製藥國際有限公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的許可協議，為包括大陸中國、臺灣、香港和澳門在內的大中華區的中國提供藥物。2021年7月，本克隆向中國領導的國家醫療產品管理局提交了用於治療R/R高NB患者的DANYELZA的BLA，並於2021年9月優先審查了BLA。2021年5月，我們與Adium Pharma S.A.(“Adium”)達成獨家經銷協議，成為DANYELZA和OMBURTAMAB在拉丁美洲的獨家經銷商。

競爭

生物技術和製藥行業，特別是抗癌藥物行業，其特點是技術迅速進步、對疾病病因的認識不斷髮展、競爭激烈和對知識產權的高度重視。雖然我們相信我們的候選產品以及我們的知識和經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的大量潛在競爭，包括大型和專業製藥和生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。

除了目前對患者的護理標準外，免疫治療領域的一些方面正在進行商業和學術臨牀試驗。這些試驗的初步結果激發了人們對免疫療法的持續興趣，幾家生物技術公司以及大型製藥公司都在追求這種療法。我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前研究、進行臨牀試驗和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

具體來説，MacroGenics公司和第一三共株式會社正在開發針對B7-H3的抗體。聯合治療公司，或聯合治療公司，已經在美國將抗GD2的抗體Unituoxin(Dinutuximab)商業化。2021年第一季度，聯合治療公司宣佈，它已經停止了在R/R NB開發聯合圖新的計劃。在2020年第三季度，聯合治療公司停止了調查聯合圖新對成人癌症腫瘤的潛在活性的努力，以及開發人性化版本的聯合圖新的努力。此外，DANYELZA可能面臨來自Dinutuximab beta的競爭，dinutuximab beta是ApeIron Biologics AG或ApeIron開發的一種類似於GD2的抗體產品，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高危NB和R/R NB。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd.(簡稱EUSA)宣佈，它已經獲得了迪努西單抗測試版的全球商業化權利，該藥目前正在以Qarziba的名義商業化^®在歐洲。2020年1月，歐空局和百濟神州有限公司(或稱百濟神州)宣佈獨家合作，將卡爾孜巴商業化^®在內地和2021年8月，中國和百濟神州宣佈，中國國家醫療產品管理局已批准QARZIBA^®(Dinutuximab Beta)有條件地批准治療高危NB和

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R/R NB。EUSA此前曾宣佈計劃在美國R/R NB申請註冊地諾昔單抗Beta。

知識產權

專利組合

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區提交與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利申請，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠與我們的專有技術和產品候選相關的商業祕密和技術訣竅、持續的創新和許可機會來發展、加強和保持我們在免疫療法領域的專有地位。此外，我們還依賴數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可用)，並計劃尋求和依賴通過孤兒藥物指定提供的監管保護。我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的技術、發明和改進獲得並保持專利和其他專有保護，無論是內部開發的還是從我們的合作者或其他第三方獲得許可的；對我們的商業祕密保密；維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可；捍衞和執行我們的專有權，包括我們的專利；以及在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營的能力。

我們擁有大量與我們候選免疫療法產品的開發和商業化相關的專利和專利申請以及大量技術訣竅，包括相關的製造工藝和技術。一項國際專利申請已經提交，聲稱是MSK的研究人員和我們的人員的發明。此外，僅以我們的名義提交的國際專利申請就有六項。

截至2021年12月31日，我們的專利組合包括：

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個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，可以通過專利期限調整來延長專利期限，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則可以縮短專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，只能延長一項適用於每個監管審查期限的專利，並且只有那些涵蓋

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經批准的藥品、其使用方法或其製造方法可以延長。我們不能保證與任何美國專利有關的任何專利期延長，以及即使獲得，延長的期限可能有多長。

歐盟和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或非美國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已頒發專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期延長或其他市場排他性無關。但是，我們不能保證會獲得非美國專利的任何此類專利期延長，即使獲得，也不能保證此類延長的持續時間。

至於我們開發和商業化的免疫療法產品和方法，在正常的業務過程中，我們打算儘可能尋求成分、使用方法、劑量和配方的專利保護。我們還可以在製造和藥物開發過程和技術方面尋求專利保護。

個別專利的展期不同，取決於專利申請的提交日期、專利頒發日期和獲得專利的國家的專利的法律期限。一般來説，在美國申請的專利自最早生效之日起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上丟失的期限的一部分。恢復期不得超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。美國以外地區的專利的期限根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是自最早的有效申請日期起20年。一般來説，如上所述，我們在所有司法管轄區的授權內頒發的專利將在2021年至2039年之間到期。如果我們的待決專利申請獲得專利頒發，由此產生的專利預計將在2021年至2041年之間到期。然而，專利提供的實際保護因產品而異，因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管有關的延展的可用性、在特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

商標

我們已經獲得了“Y-mAbs”商標的USPTO商標註冊，USPTO和歐盟商標註冊，以及DANYELZA在其他司法管轄區的註冊，以及我們打算用來將我們的候選產品商業化的某些其他商標。我們目前依賴我們的註冊和未註冊商標、商號和服務標誌，以及我們的域名和徽標，以適當的方式營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。我們正在尋求註冊，並將繼續尋求在開發和使用商標、商號和服務標記時註冊和續訂，或在適當的情況下通過合同獲得這些商標、商號和服務標記，並視情況保留、註冊和續訂域名。

商業祕密

在某些情況下，我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密很難保護。我們尋求保護我們的技術和候選產品，部分是通過與能夠訪問我們機密信息的人簽訂保密協議，包括我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問。我們還努力維護我們專有技術和程序的完整性和保密性，維護我們房地的實體安全以及我們的信息技術系統的實體和電子安全。儘管我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知道或獨立發現。如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的糾紛。有關我們的知識產權和專有技術、發明、改進和產品的這種和更全面的風險，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

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MSK協議

2015年8月20日，我們簽署了MSK許可證，授予我們全球範圍內可分許可的MSK在某些專利權和與某些專有技術相關的知識產權中的權利，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務。MSK許可證對於MSK在此類專利權和此類專有技術內的有形材料上的權利是獨家的，對於MSK在此類專有技術和相關知識產權上的權利是非排他性的。MSK許可證涵蓋的專利和專利申請部分針對DANYELZA和OMBURTAMAB抗體家族，包括人源化抗體和嵌合抗體，以及MSK在BsAbbs、組合物和它們各自用於免疫治療方面的權利。於2015年簽訂MSK許可證後，作為對許可證的交換，我們向MSK支付了500,000美元的預付款，向MSK發行了1,428,500股普通股，並同意向MSK提供某些反稀釋權利，如下所述。此外，我們還需要向MSK支付某些特許權使用費和里程碑付款。

MSK許可證要求我們根據授權產品的年淨銷售額或我們及其附屬公司和分被許可人提供的授權服務的表現，向MSK支付中高個位數的版税。我們被要求在特許權使用費期限內每年支付最低80,000美元的特許權使用費，這些金額是不可退還的，但可以從根據該條款應支付的特許權使用費付款中扣除。2016年，根據MSK許可證支付的最低版税總支出為1,200,000美元，這是因為確定支付這種最低版税是可能的，而且金額是可以估計的。我們還有義務根據MSK許可證向MSK支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款，這些付款在實現相關的臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期。其中某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或MSK許可證中指定的日期到期。根據MSK許可證，可能到期的臨牀和監管里程碑總額分別為2450,000美元和900,000,000美元。如果我們通過與MSK的許可協議實現一定數量的授權產品銷售，也有基於銷售的里程碑到期，潛在的基於銷售的里程碑總額可能達到20,000,000美元。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，這要麼是由於達到了里程碑，要麼是因為即使沒有達到里程碑，時間也會過去。我們還將對我們批准的產品的商業銷售收取MSK中高個位數的版税。此外，在我們達成再許可協議的範圍內，我們需要向MSK支付我們從MSK授權給我們的權利的再許可人那裏獲得的某些付款的一定比例。, 這個百分比將根據我們收到這類付款的日期或某些臨牀里程碑的實現情況而定。根據MSK許可，我們已於2020年與武田以色列公司、Swixx BioPharma AG和SciClone簽訂了與DANYELZA和OMBRAB相關的分許可和分銷協議，並於2021年與Adium簽訂了協議。

MSK許可證條款規定，MSK有權獲得銷售第一輛PRV所產生收入的40%，以及出售任何後續PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的33%。我們以1.05億美元的價格將FDA批准DANYELZA後收到的PRV出售給聯合治療公司。根據與MSK的協議，我們有權保留PRV貨幣化淨收益的60%，其餘40%應歸MSK所有。當交易於2021年1月完成時，我們從出售PRV所得的淨收益中獲得了我們的份額，金額約為6,200萬美元。

MSK許可證將按國家/地區和逐個許可產品或逐個許可服務的基礎到期，以下列較晚的時間為準：(I)涵蓋該許可產品或服務的專利和專利申請在該國家/地區最後到期時；(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場排他期屆滿之時；或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售之日起15年。

如果我們未治癒的材料違約，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK許可證，或者如果這種違約是違反付款義務的，則在事先書面通知後終止。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK許可證的全部內容，但如果我們已經開始

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許可產品和/或許可服務的商業化我們只有在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下，才能隨意終止。

如果我們不滿足MSK許可下的某些條件，可能會導致該許可產品的相關許可被取消，並可能導致MSK終止MSK許可。

2015年11月10日，我們與MSK簽訂了贊助研究協議(SRA)，根據該協議，我們承諾向MSK提供為期五年的總體研究資金。研究將按照雙方批准的書面計劃和預算進行。MSK授予我們非獨家、非商業、不可轉讓、免版税的許可，允許我們在項目產生的信息範圍內使用MSK開發的任何發明或發現，用於我們的內部、非商業研究目的。我們還獲得了談判MSK在MSK開發的發明中的獨家或非獨家商業許可的第一選擇權，以及談判MSK在雙方共同開發的發明中的獨家許可的第一選擇權。SRA於2019年9月12日修訂，自修訂之日起五年到期。為方便起見，任何一方均可事先書面通知終止SRA。

2016年9月20日，我們與MSK簽訂了主數據服務協議或MDSA，根據該協議，我們承諾每年向MSK支付某些款項，以換取某些服務，包括由MSK的員工向我們傳輸臨牀數據和數據庫、監管文件和其他技術訣竅，他們被指定協助向我們提供此類服務。MDSA將在完成其項下每個項目説明中規定的活動後終止；但我們可以選擇在書面通知MSK後延長期限。如果發生未治癒的材料違約，任何一方均可在事先書面通知的情況下終止MDSA。

2017年6月21日，我們與MSK簽訂了研究人員贊助的主要臨牀試驗協議，或MCTA，該協議後來於2017年10月11日修訂，根據該協議，我們承諾向MSK提供總額不超過一定金額的資金，用於在MSK進行臨牀研究。每項此類臨牀研究都將按照締約方批准的書面計劃、預算和方案進行。根據《MCTA》，我們和MSK已相互授予非排他性、不可轉讓、全球範圍內、免版税的許可，無權再許可使用雙方人員開發的屬於相關研究產生的信息範圍內的任何發明或發現，用於對方的內部、非商業研究目的，直到該發明可用於商業用途。我們還獲得了就MSK人員根據本MCTA開發的發明或發現的獨家或非獨家商業許可進行談判的第一選擇權，以及就MSK與我們的人員根據本MCTA共同開發的發明或發現的獨家許可進行談判的第一選擇權。MCTA將在研究完成期間繼續有效，並可由任何一方在事先書面通知下終止。

2017年6月27日，我們與MSK簽訂了兩項獨立的核心設施服務協議(CFSA)，根據協議，我們承諾在CFSA期限內向MSK支付某些款項，以換取某些實驗室服務。任何一方均可在事先書面通知的情況下，以任何理由或無理由終止其中一項CFSA。在上述任何一項CFSA終止的情況下，我們將向MSK全額支付截至終止之日為止在項目上執行的所有工作或與項目相關的費用，包括從MSK收到與項目相關的任何已完成或正在進行的交付成果後的所有不可取消義務。

2017年11月13日，我們與MSK簽訂了MSK CD33許可證，MSK向我們授予了MSK在某些專利權和知識產權中與某些專有技術相關的權利的全球可分許可許可證，以開發、製造和商業化許可產品，併為癌症診斷領域的所有治療和診斷用途提供服務，這些服務與MSK的特定首席研究員實驗室產生的某些CD33抗體及其構造有關。MSK CD33許可證對於此類專利權和此類專有技術中的有形材料是獨家的，而對於MSK在此類專有技術和相關知識產權方面的權利是非獨家的。隨着候選產品在臨牀開發、監管批准和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，這要麼是由於達到了里程碑，要麼是因為即使沒有達到里程碑，時間也會過去。此外，我們將欠MSK對我們批准的產品的商業銷售的慣常版税(如果有的話)。根據MSK CD33許可證，臨牀、監管和銷售方面的潛在里程碑總額分別為550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。在……裏面

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此外，MSK CD33許可證包含從第10年開始支付的最低版税，在版税期限內每年40,000美元，一旦許可權利內的專利發佈，將增加到60,000美元，並可根據未來的銷售情況增加並抵免任何應支付的版税。我們被要求為銷售授權產品支付中到高個位數的版税。此外，MSK CD33許可證的條款規定，MSK有權獲得出售任何PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的25%。

MSK CD33許可證將按國家/地區和逐個許可產品或逐個許可服務的基礎到期，以下列較晚的時間為準：(I)涵蓋該許可產品或服務的專利和專利申請在該國家/地區最後到期時；(Ii)監管機構為該許可產品或服務在該國家/地區授予的任何市場專有期屆滿時；或(Iii)自該許可產品或服務在該國家/地區首次商業銷售起15年。

如果我們未治癒的材料違約，MSK可以在事先書面通知的情況下終止MSK CD33許可證，或者如果這種違約是違反付款義務的，則在事先書面通知的情況下終止MSK CD33許可證。如果我們破產或資不抵債，或我們被判定犯有與許可產品有關的重罪，或者如果我們質疑任何許可專利權的有效性或可執行性，MSK也可以在書面通知下終止MSK CD33許可。此外，我們有權在事先書面通知MSK後隨意終止MSK CD33許可的全部內容，但如果我們已經開始許可產品和/或許可服務的商業化，我們只有在停止此類許可產品和/或許可服務的所有開發和商業化的情況下才能隨意終止。

2017年11月13日，關於MSK CD33許可證，我們與MSK簽訂了贊助研究協議，即CD33 SRA，根據該協議，我們承諾每年向MSK提供為期兩年的研究資金總額，該協議於2019年11月13日到期。研究是根據雙方核準的書面計劃和預算進行的。

2018年7月9日，我們與MSK的放射化學和分子成像探測器核心設施(RMIP)簽訂了製造協議，根據該協議，RMIP將完成與以下相關的指定製造活動¹³¹I-omburTamab與我們研究101的關鍵第二階段試驗有關。

2019年12月2日，我們與MabVax Treateutics Holdings，Inc.或MabVax Treateutics，Inc.或MabVax和MSK共同簽訂了2018年6月27日我們與MabVax之間的MSK許可和Y-mAbs再許可協議或MabVax/Y-mAbs再許可協議的和解、假設和轉讓，或MabVax和MSK，該協議於2019年12月13日生效。根據Mabvax/Y-mAbs再許可，MabVax根據MabVax與MSK於2008年6月20日簽訂的經修訂的獨家許可協議或MabVax/MSK許可協議，向我們再許可若干專利權和專有技術，用於通過向MabVax授予雙價神經節苷脂疫苗來開發和商業化預防或治療NB的產品。

2019年3月21日，MabVax根據破產法第11章提交了自願救濟請願書。根據影響MabVax的第11章破產程序，SAAA創建的交易的實質是我們保留MabVax/MSK許可協議和MabVax/Y-mAbs分許可下授予我們的權利，並就MabVax/Y-mAbs分許可下的權利與MSK建立直接關係。根據SAAA，MabVax同意根據破產法第365條承擔MabVax/Y-mAbs再許可和MabVax/Y-mAbs許可協議，並同時將這兩項協議轉讓給MSK。我們仍對MabVax/MSK許可協議中規定的與GD2-GD3疫苗相關的對MSK的任何潛在下游付款義務負責。這包括向MSK支付總計1,400,000美元的開發里程碑和中等個位數的特許權使用費。此外，如果我們獲得了FDA對GD2-GD3疫苗的批准，那麼我們有義務向FDA提交PRV申請。SAAA規定，如果我們從FDA獲得一份PRV，涵蓋MabVax/Y-mAbs再許可下的許可產品，然後該PRV被出售，我們將分別直接向MabVax和MSK支付銷售收入的20%。對於我們而言，MabVax/MSK許可協議將在以下兩個國家/地區的基礎上到期：(I)自第一個國家/地區起計10年後到期

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許可產品在該國家的商業銷售，或(Ii)在銷售時和在銷售國家包括該許可產品權利的最後到期的有效索賠。

2020年4月15日，我們與MSK和麻省理工學院簽訂了許可協議或SADA許可協議，授予我們由MSK和麻省理工學院開發的某些專利和知識產權的獨家全球可再許可許可，以開發、製造和商業化許可產品，並使用SADA-BID(兩步自組裝和拆解-雙特異性DOTA參與抗體系統)預靶向放射免疫治療平臺或SADA技術，為癌症診斷和癌症治療領域的所有治療和診斷用途提供服務^TM。SADA許可協議涵蓋的專利和專利申請部分針對SADA技術，以及由MSK開發的一些SADA結構。在2020年4月簽訂SADA許可協議時，作為許可的交換，我們向MSK和MIT預付了現金，並向他們發行了總計42,900股我們的普通股。2021年，我們向MSK和麻省理工學院支付了1,000,000美元，並將在2022年以股票或現金的形式再支付1,000,000美元。

SADA許可協議要求我們向MSK和麻省理工學院支付基於我們及其附屬公司和分被許可人的許可產品年淨銷售額或許可服務性能的中到高個位數的版税。我們有義務每年支付最低40,000美元的版税，一旦專利頒發，我們有義務在許可協議十週年開始的版税期限內增加到60,000美元。這些金額不予退還，但可抵扣根據SADA許可協議應支付的特許權使用費。

根據SADA許可證，我們還有義務向MSK和MIT支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或SADA許可協議中指定的日期到期。根據SADA許可協議，可能到期的臨牀和監管里程碑總額分別為4,730,000美元和18,125,000美元。還有一些以銷售為基礎的里程碑，總計23,750,000美元，如果公司實現了一定數量的特許產品銷售，這些里程碑就會到期。此外，對於MSK產生並由分許可證持有人為公司銷售的每個SADA結構，公司可根據分許可證持有人實現的各種累計淨銷售額支付銷售里程碑，總金額最高可達60,000,000美元。最後，根據SADA許可證的條款，MSK有權獲得出售任何PRV或出售任何非美國司法管轄區提供的其他類似激勵措施所產生的任何收入的25%。

根據SADA許可協議，我們還承諾在未來三年內為MSK的科學研究提供高達1500,000美元的資金。因此，在2020年10月，我們與MSK簽訂了一項由SADA贊助的研究協議，根據該協議，我們同意在未來三年為MSK的科學研究提供1,500,000美元的資金，以支持與SADA許可協議項下許可的知識產權相關的研究。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案。IND還包括評估該產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格調查人員的監督下給人類患者服用研究產品，其中包括要求所有研究患者提供他們參與任何臨牀研究的知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現病人面臨不可接受的健康風險，或試驗不大可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對患者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

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為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

第一階段、第二階段和第三階段測試可能不會在指定的時間內成功完成(如果有的話)，並且不能保證收集的數據將支持FDA對產品的批准或許可。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國食品和藥物管理局提交和審查的BLA

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費用。這些費用通常每年都會增加。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目標是在提交申請後10個月內審查申請，如果申請涉及嚴重或危及生命的適應症中未滿足的醫療需求，則在FDA提交申請後6個月內審查申請。FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程往往會大大延長。FDA審查BLA以確定產品是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查符合以下條件的設施

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產品是生產出來的。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售產品。在FDA評估了BLA並對將生產該產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信可能會要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的BLA，該計劃旨在降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥和生物製品的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。對於快速通道產品，如果符合相關標準，FDA可能會在提交完整申請之前考慮滾動審查BLA的部分。快速通道指定的候選產品也可能有資格接受優先審查，根據優先審查，FDA將FDA對BLA採取行動的目標日期定為FDA提交申請後六個月。當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA提交申請後10個月的標準FDA審查期的約束。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

根據加速審批計劃，FDA可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代目標，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地衡量的臨牀目標，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，批准BLA，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。上市後研究或上市批准後正在進行的研究通常需要驗證生物的臨牀益處與替代目標的關係，或最終結果與臨牀益處的關係。此外，贊助商可以尋求FDA指定其產品候選為突破性療法，如果候選產品打算單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一種或多種臨牀意義上比現有療法有顯著改善。

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目的，如在臨牀早期觀察到實質性的治療效果。贊助商可以要求FDA在提交IND時或之後的任何時間指定一種突破性療法，最好是在與FDA的第二階段會議結束之前。如果FDA指定了一種突破性療法，它可以採取適當的行動來加快申請的開發和審查，其中可能包括在整個治療開發過程中與贊助商和審查小組舉行會議；就藥物的開發向贊助商提供及時的建議並與其進行互動溝通，以確保收集批准所需的非臨牀和臨牀數據的開發計劃儘可能有效；酌情讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與協作、跨學科審查；為FDA審查團隊指派一名跨學科項目負責人，以促進對開發計劃的有效審查，並充當審查團隊與贊助商之間的科學聯絡人；並在科學上合適的情況下考慮替代臨牀試驗設計，這可能會導致較小的試驗或更有效的試驗，這些試驗需要更少的時間完成，並可能最大限度地減少面臨潛在較低療效治療的患者數量。突破性指定還允許贊助商將BLA的部分提交滾動審查。

快速通道指定、優先審查和BTD不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物指定為孤兒。罕見疾病或疾病的定義是，患者人數在美國少於20萬人，或患者人數超過20萬人，但無法合理預期在美國開發和提供該藥物或生物藥物的成本將從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種產品獲得了奇數，並隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤立的產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物藥物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有者沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除BLA申請用户費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，可能不會獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病名稱

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵製藥公司開發治療罕見兒科疾病的藥物。獲得指定罕見兒科疾病IND或BLA批准的公司可能有資格從FDA獲得PRV，該PRV可被贖回，以獲得該PRV所有者對後續新藥申請或BLA的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何公司，而公司又可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。在2024年9月30日之前獲得RPDD的藥物，如果該藥物在2026年9月30日之前獲得批准，則繼續有資格獲得PRV。延期至這些日期之後，將需要國會採取進一步行動。

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審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，還有持續的年度計劃用户費用要求，以及對臨牀數據補充應用程序的新申請費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP法規和FDA的其他法規要求。如果我們現在或未來的供應商不能遵守這些要求，FDA可能會停止我們的臨牀試驗, 要求我們從經銷商處召回產品，或撤回對BLA的批准。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀和商業批量。未來的FDA和州檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的要求可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括從市場上撤回或召回該產品，或採取其他自願的、FDA發起的或可能推遲或禁止進一步營銷的司法行動。如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。這個

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FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

兒科研究和排他性

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或申請人計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交BLA，如果該生物用於治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向BLA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

其他醫療保健法律和合規性要求

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

此外，美國《反海外腐敗法》和類似的全球反賄賂法律一般禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務而向外國官員支付不正當的款項。我們不能保證我們的內部控制政策和程序將保護我們免受員工、未來的分銷商、合作伙伴、合作者或代理商的魯莽或疏忽行為的影響。違反這些法律或對此類違規行為的指控可能會導致罰款、處罰或起訴，並對我們的業務、運營結果和聲譽產生負面影響。

承保和報銷

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方保險和報銷的可用性。第三方付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人越來越多地挑戰價格，並審查醫療產品和服務的成本效益。此外，新批准的保健產品的報銷狀況存在重大不確定性。我們可能需要進行昂貴的臨牀研究，以證明我們產品的相對成本效益。我們開發的候選產品可能不被認為具有成本效益。對於我們來説，尋求承保和補償既耗時又昂貴

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第三方付款人。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。報銷可能無法或不足以讓我們在具有競爭力和盈利的基礎上銷售我們的產品。

歐盟對醫藥產品的審查和批准

在歐盟，醫藥產品受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國已將該指令的條款以不同的方式調換和應用到本國法律中。這導致了成員國制度的重大變化。

《臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號》於2022年1月31日生效。該條例旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加其透明度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新條例，引入了一個簡化的申請程序，通過一個單一的入口點，即“歐盟門户網站”，為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序。評估臨牀試驗申請的統一程序分為兩部分。第一部分由試驗發起人選擇的參考成員國的主管當局主要對臨牀試驗的類型、風險-效益分析和對技術要求的遵從性進行評估。這一評估對整個歐盟有效，然後在第二部分提交給所有有關成員國的主管當局，在那裏進行審判。

在由歐洲聯盟27個成員國以及挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權後才能商業化。公司可以根據集中或分散程序提交營銷授權申請(MAA)。在集中程序下，MAA提交給EMA，由EMA的人用藥品委員會(CHMP)進行科學審查。中國食品藥品監督管理局就該產品的質量、安全性和有效性是否得到證明發表了意見。該意見由歐盟委員會審議，該委員會負責以具有約束力的歐盟委員會決定的形式授予集中營銷授權。如果申請獲得批准，歐共體將授予在整個歐洲經濟區有效的單一營銷授權。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、基因治療、體細胞治療或組織工程藥物等高級治療藥物以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。

國家營銷授權由歐洲經濟區國家的主管當局頒發，僅涵蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果產品已被授權在歐洲經濟區國家/地區銷售，則可通過互認程序在另一個歐洲經濟區國家/地區承認該國家/地區的市場營銷授權。互認程序規定，申請者選擇的歐洲經濟區國家可以相互承認另一個歐洲經濟區國家的主管當局(稱為參考成員國)已經授予的國家營銷授權。當所涉及的產品尚未在任何歐洲經濟區國家獲得營銷授權時，就使用分散程序。根據這一程序，申請人可以選擇將作為RMS的歐洲經濟區國家/地區。在相互承認和分散程序中，RMS審查申請，並將其對申請的評估提交給正在尋求銷售授權的歐洲經濟區國家，稱為相關成員國。在收到申請和評估報告之日起90日內，

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有關成員國必須根據對公共衞生的潛在嚴重風險，決定是否承認或拒絕RMS評估。如果爭議點不能解決，則首先將此事提交藥品機構負責人相互承認和下放程序協調小組以達成協議。如果該小組不能達成協議，則將其提交給EMA。CHMP將提供一個意見，該意見將構成歐共體將發佈的對所有歐共體國傢俱有約束力的決定的基礎。如果申請在分權或互認程序中成功，申請者選擇的每個歐洲經濟區國家的主管當局將授予國家營銷授權。

原則上，上市授權的初始有效期為五年。營銷授權可在五年後重新評估風險-收益平衡的基礎上，由EMA或最初授予營銷授權的歐洲經濟區國家的主管當局續簽。為了支持申請，營銷授權持有人必須至少在營銷授權失效前九個月向EMA或主管當局提供ECTD(通用技術文件)的綜合版本，提供有關產品質量、安全和功效的最新數據，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。歐共體或歐共體國家的主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定將上市授權的續展期限再延長五年。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權的歐洲經濟區國家的市場上(所謂的日落條款)。

在歐盟，在相關臨牀數據集尚未完成的情況下，可以通過集中程序對有限數量的人類使用的醫藥產品授予有條件的營銷授權。如果(1)產品的風險-收益平衡為正，(2)授權後申請人很可能能夠提供所需的全面數據，(3)藥品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(4)藥品在市場上立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可對醫藥產品授予有條件的營銷許可。該授權的有效期為一年，必須每年續簽一次，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，有條件的營銷授權可以轉換為傳統的營銷授權。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件，營銷授權將停止續簽。

歐盟的數據和市場排他性

在歐盟，根據完整檔案接受營銷授權且不屬於全球營銷授權概念範圍的創新醫藥產品，在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨佔性，並有資格額外獲得兩年的市場獨佔性。全球營銷授權的概念防止相同的營銷授權持有者或同一集團的成員，或就同一醫藥產品的營銷達成默示或明確協議的公司，獲得含有相同活性物質的醫藥產品的單獨數據和市場排他期。如果授予數據排他性，歐盟的監管當局在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似營銷授權申請，並可參考創新者的數據。然而，仿製藥或生物相似產品在此後的兩年內不能在歐盟銷售。總的十年期限可再延長一年至最多11年，如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處。

歐盟的兒科發展

在歐盟，(EC)第1901/2006號條例規定，新醫藥產品的所有MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃或PIP。PIP列出了生成數據的時間和建議的措施

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支持正在尋求上市授權的醫藥產品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得營銷授權並將研究結果包含在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得補充保護證書或SPC的六個月延期(如果在授權時有效)，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。

歐盟的孤兒稱號和排他性

通過(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，歐洲委員會可將一種醫藥產品指定為孤兒醫藥產品，前提是其贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)在提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)該產品沒有孤兒身份帶來的好處，將不會在歐盟產生足夠的回報，不足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的；以及(3)沒有歐盟授權的令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療這種疾病，或者即使有這種方法，產品也將對受該疾病影響的人有重大好處。

孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。在批准營銷授權後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期，這意味着EMA不能接受另一種營銷授權申請，或授予營銷授權，或接受將同一適應症的類似產品的營銷授權延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(PIP)的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，則市場專營期可縮短至六年，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場專營性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻。此外，在以下情況下，在10年內，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。

歐盟的審批後要求

如果在歐盟就一種醫藥產品授予了營銷授權，則營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列法規要求。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和藥品定價的提案

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生物製藥產品，限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，政府控制和美國醫療保健系統的其他變化。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款包括：

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險總減幅最高為2%(2%)，於2013年4月生效，並將根據國會的額外行動一直有效到2031年。

自頒佈以來，已經有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代ACA的條款。我們預計，目前頒佈或未來可能修訂的ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會對我們整個行業以及我們保持或增加我們成功商業化的現有產品或我們的候選產品成功商業化的能力產生實質性的不利影響。除了ACA，聯邦和州兩級的立法者、監管機構和第三方付款人將繼續提出提案，以降低醫療成本，同時擴大個人醫療福利。

人力資本

我們相信，公司的成功取決於我們繼續吸引、留住和激勵合格員工的能力。我們尋求通過在我們不斷擴大的組織中提供具有競爭力的薪酬和福利方案來實現這一目標，為我們的員工提供在其職業生涯中茁壯成長和發展的機會。我們要求我們的員工遵守較高的道德績效標準，我們的薪酬計劃包括適用的股權和現金薪酬部分，旨在使我們能夠提供有競爭力的基本工資和有吸引力的激勵計劃。

截至2021年12月31日，我們擁有148名全職員工。在這些僱員中，101人受僱於研究和開發職位，28人受僱於商業職位，19人受僱於一般和行政部門。婦女約佔我國勞動力的60%，男子約佔40%。

員工的健康和安全對我們來説是最重要的。我們提供全面的福利來保護我們員工及其家人的健康。為了應對新冠肺炎疫情，我們在很大程度上將員工隊伍過渡到遠程工作模式，同時儘可能為希望繼續在現場工作的員工實施額外的安全措施。

我們管理團隊的成員受僱於我們的公司和我們的丹麥全資子公司Y-mAbs Treateutics A/S。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的繼續發展，我們打算繼續增加一些額外的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他

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人事部。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2015年4月30日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於紐約公園大道230號，Suite3350，New York 10169，電話號碼是(646)885-8505。我們的網站地址是www.ymab.com。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本Form 10-K年度報告中，您不應考慮將我們網站中包含的或可通過Form 10-K年度報告訪問的任何信息作為本Form 10-K年度報告的一部分，或在決定是否購買我們的普通股時考慮。

我們在合理可行的情況下，儘快在我們的網站上免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交給美國證券交易委員會的報告的所有修正案。

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第1A項。風險因素。

我們的業務面臨着許多風險。您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息。我們沒有意識到，或者我們目前認為不是實質性的其他風險和不確定性，也可能成為影響我們的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

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與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直蒙受重大虧損。我們唯一獲準銷售的產品是DANYELZA，它最近才獲得批准，我們從未從產品銷售中獲得任何實質性收入。在可預見的未來，我們預計會蒙受重大損失。我們可能永遠不會實現或保持盈利，這可能會導致我們普通股的市值大幅下降。

我們是一家商業階段的生物製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們每年都出現重大虧損。截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損為5530萬美元，截至2020年12月31日的年度，淨虧損為1.193億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為3.405億美元。我們主要通過私募、2018年首次公開募股普通股以及2019年11月和2021年2月的公開募股為我們的業務提供資金。

到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力來研究和開發DANYELZA，我們唯一獲得批准的產品和我們的另一個主要候選產品omburTamab。2020年11月25日，FDA批准DANYELZA與GM-CSF聯合用於治療1歲及以上的兒科患者和成人患者，這些患者對之前的治療表現出部分緩解、輕微緩解或病情穩定的R/R高危NB。雖然我們的主要候選產品omburTamab正處於臨牀開發的註冊階段，但不能保證我們將在短期內獲得監管部門對銷售omburTamab或其他候選產品的批准，如果有的話。我們的其他候選產品處於臨牀開發或臨牀前研究的早期階段。因此，我們預計還需要幾年時間，如果真的有的話，我們還需要幾年時間才能批准任何其他候選產品並準備好商業化。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們唯一獲準銷售的產品是DANYELZA，它在2020年11月才獲得批准，我們還沒有從產品銷售中獲得任何實質性收入。我們從2021年2月才開始有限度地銷售和發貨DANYELZA，而我們沒有

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在DANYELZA上市一段時間之前，預計將從產品銷售中獲得可觀的收入。我們不能保證除了DANYELZA之外，我們的任何候選產品都會獲得監管部門的批准。我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在許多因素中的成功，包括：

我們預計，即使是已批准的產品，如DANYELZA，也會產生與商業化相關的研究、開發、臨牀試驗、製造和營銷成本。如果FDA或其他國內或國外的監管機構要求我們改變我們的生產工藝或分析，或在我們目前預期的基礎上進行臨牀、非臨牀或其他類型的研究，我們的費用可能會超出預期。如果我們成功獲得監管部門的批准，在美國銷售更多的候選產品，如DANYELZA，我們的收入將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准的地區的市場規模、產品的可接受價格、以任何價格獲得報銷的能力，以及我們是否擁有該地區的商業權。如果我們的可治療疾病患者的數量沒有我們估計的那麼多，監管部門批准的適應症比我們預期的要窄，或者合理預期的治療人羣因競爭、醫生選擇或治療指南而縮小，即使獲得批准，我們也可能無法從此類產品的銷售中獲得可觀的收入。如果我們不能從銷售DANYELZA或任何其他經批准的產品中產生足夠的收入，我們可能永遠不會盈利。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們於2015年4月30日註冊成立並開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、將DANYELZA商業化、進行

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對DANYELZA和我們的主要候選產品進行臨牀試驗，並對我們的其他候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，並確定其他潛在的候選產品。通常情況下，開發一種新藥從進入第一階段臨牀試驗到批准用於治療患者需要大約6到10年的時間，但在許多情況下，可能需要更長的時間。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。此外，作為一家經營歷史有限的企業，當我們繼續開發DANYELZA和我們的其他候選產品並將其商業化時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素。

我們對MSK和MIT的付款義務可能會消耗我們的現金資源，或者可能導致我們產生債務義務或發行額外的股權證券來履行此類付款義務，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

根據MSK許可證，我們承諾為MSK的科學研究提供資金，並開展某些臨牀試驗活動。隨着獲得許可的候選產品在臨牀開發和商業化過程中取得進展，某些里程碑式的付款將到期，我們將為我們批准的產品的商業銷售支付MSK慣例版税(如果有的話)。里程碑付款在實現MSK許可協議中規定的相關臨牀、監管或基於銷售的里程碑時到期，所有里程碑在可能和可評估時累加。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或MSK許可協議中指定的日期到期，無論里程碑活動是否已經實現。根據MSK許可證，臨牀和監管里程碑總額可能分別為2,450,000美元和9,000,000美元。如果我們實現了許可產品的一定數量的銷售，也有基於銷售的里程碑到期，基於銷售的里程碑總額可能達到20,000,000美元。根據MSK CD33許可證，我們有義務為臨牀、監管和基於銷售的里程碑分別支付550,000美元、500,000美元和7,500,000美元。

2020年4月，我們簽訂了SADA許可協議，要求我們向MSK和MIT支付基於許可產品年淨銷售額或我們及其附屬公司和分被許可人提供許可服務的年淨銷售額的中到高個位數的版税。我們有義務每年支付最低40,000美元的版税，一旦專利頒發，我們有義務在SADA許可證十週年開始的版税期限內增加到60,000美元。這些金額不能退還，但可以抵扣根據SADA許可證應支付的特許權使用費。根據SADA許可協議，我們還有義務向MSK和MIT支付某些臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款。某些臨牀和監管里程碑付款將在相關里程碑活動完成的較早日期或SADA許可協議中指定的日期到期。根據SADA許可協議，臨牀和監管里程碑付款總額可能分別為4,730,000美元和18,125,000美元。此外，我們還有義務支付總計23,750,000美元的基於銷售的里程碑付款，如果我們在SADA許可下實現了一定數量的許可產品銷售，這筆款項將到期。此外，對於MSK生成並通過我們的一個再許可代表我們銷售的每個SADA構造，我們可以根據再被許可人實現不同水平的累計淨銷售額，向基於銷售的里程碑付款總額為60,000,000美元。根據SADA許可協議，我們還承諾在三年內根據一項贊助研究協議為MSK的科學研究提供高達1,500,000美元的資金。

此外，我們已承諾根據主數據服務協議(MDSA)和兩個獨立的核心設施服務協議(CFSA)收購MSK的某些人員和實驗室服務。我們還與MSK簽訂了一項由Investigator贊助的總體臨牀試驗協議，或MCTA，根據該協議，我們將在單獨的附錄中為MSK的某些臨牀試驗提供藥物產品和資金。此外，我們還與MSK簽訂了贊助研究協議或SRA，根據該協議，我們向MSK支付費用，讓其在五年內開展與MSK許可許可的知識產權相關的某些研究項目。SRA於2019年9月13日修訂，自修訂之日起五年到期。我們與MSK的放射化學和分子成像探測器核心設施(RMIP)簽訂了製造協議，根據該協議，RMIP將完成與以下各項相關的特定製造活動¹³¹與101號研究有關的i-omburTamab。我們也仍然對與GD2-GD3疫苗相關的任何潛在的MSK下游付款義務負責。這包括我們有義務使發展和監管

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里程碑付款總計1,400,000美元，年度最低版税10,000美元，自許可產品的第一個NDA/BLA獲得批准後增加到25,000美元在特許權使用費期限內，以及向MSK支付銷售的個位數特許權使用費。

這些款項可能數額巨大，為了履行我們對MSK和MIT的義務，如果它們被觸發，我們可能會使用現有現金、產生債務或發行額外的股權證券，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們將需要大量的額外資金，直到我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入。如果我們無法獲得此類額外資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃，或當前或未來的商業化努力，我們的許可證和其他協議可能會被終止。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，並將任何批准的產品商業化，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們開始銷售和營銷DANYELZA，並對我們的主要候選產品奧布他單抗和其他候選產品進行臨牀試驗並尋求營銷批准時。我們預計將產生與DANYELZA或我們的候選產品的產品銷售、營銷、製造和分銷相關的商業化費用，這可能是一筆巨大的費用，前提是此類銷售、營銷、製造和分銷不是我們當時可能擁有的任何此類候選產品的任何合作伙伴的責任。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，在我們至少從銷售DANYELZA或我們的候選產品中獲得可觀的額外收入之前，如果獲得批准，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集足夠的額外資本，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究和藥物開發計劃或我們未來的商業化努力。

不斷變化的環境可能會導致我們增加支出的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的錢。我們將需要額外的資金來進一步開發和商業化我們的候選產品，如果我們選擇以比目前預期更快的速度擴張，可能需要更早地籌集額外資金。

此外，我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有堅定的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。如果我們無法履行協議規定的付款義務，我們的許可證和其他協議也可能被終止。我們可能被要求為DANYELZA或我們的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們對我們的候選產品的權利，否則我們將尋求自己的市場開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們以對我們不利的條款放棄對DANYELZA或我們的候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。在此之前，如果我們可以從出售DANYELZA和我們的候選產品中獲得可觀的額外收入，如果獲得批准，我們預計將通過手頭現金、股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對普通股股東的權利產生不利影響。此外，債務融資(如果可行)將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，如招致額外債務、進行資本支出或收購、限制我們進行許可交易的能力、

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創建留置權、贖回股票或宣佈股息，可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將他們不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督DANYELZA或其他產品(如果獲得批准)商業化或我們候選產品的開發產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄與我們的知識產權、未來收入來源或任何未來候選產品相關的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、減少和/或取消我們的產品開發或當前或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的產品或候選產品的權利。

我們可能會擴展我們的資源來追求特定的產品或產品候選或適應症，而不是利用可能更有利可圖或成功可能性更大的其他產品或產品候選或適應症。

我們打算將我們的努力和管理資源集中在特定的產品和候選產品上，以及特定的適應症上，例如用於治療骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤的DANYELZA，以及用於治療神經母細胞瘤的中樞神經系統軟腦膜轉移的奧布他單抗。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他產品或候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。未能正確評估適應症的潛在候選產品可能導致將重點放在市場潛力較低的適應症候選產品上，這可能會損害我們的業務和財務狀況。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，在這種情況下，我們保留對該候選產品或產品的獨家開發和商業化權利會更有利。

與產品開發和商業化相關的風險

我們唯一獲得批准的產品DANYELZA、我們的候選產品和相關技術是癌症治療的新方法，這些方法帶來了巨大的挑戰，我們創造產品收入的能力取決於DANYELZA或我們的一個或多個候選產品的成功，這可能需要額外的臨牀測試，然後我們才能尋求監管部門的批准並開始商業銷售。

我們唯一獲得批准的產品DANYELZA、我們的候選產品和相關技術代表了癌症治療的新方法。因此，這些產品的開發和商業化使我們面臨許多挑戰。到目前為止，我們還沒有從DANYELZA的銷售中獲得大量收入，DANYELZA是我們目前唯一獲得批准的產品。我們可能再也無法開發出另一種適銷對路的產品了。我們創造產品收入的能力高度依賴於我們成功將DANYELZA商業化的能力，以及獲得更多候選產品的額外監管批准併成功將其商業化的能力，特別是omburTamab。這將需要更多的臨牀和非臨牀開發，在我們打算銷售它們的每個司法管轄區進行監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的營銷努力。我們不能確定我們的任何其他候選產品是否會在臨牀研究中成功，即使它們在臨牀研究中成功，它們也可能得不到監管部門的批准。

我們的候選產品在開發中的成功將取決於以下幾個因素：

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我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。

DANYELZA和我們的主要候選產品omburTamab是我們最先進的產品和候選產品。由於我們的其他候選產品基於類似的技術，如果DANYELZA或OMBRAB遇到安全或療效問題、開發延遲、監管問題或其他問題，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。此外，正在開發具有類似技術的產品的競爭對手可能會遇到產品問題，這些問題可能會識別出可能損害我們業務的問題。

我們的正常業務運營可能會直接或間接受到持續的全球新冠肺炎疫情的不利影響。新冠肺炎和未來任何高傳染性或傳染性疾病的爆發，都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，並對我們的財務狀況產生實質性影響。此外，新冠肺炎疫情的蔓延造成了迄今未知的規模和持續時間的業務連續性問題。

新冠肺炎疫情以及為遏制或緩解這一流行病而採取的預防措施已經並將繼續導致世界各地區的企業放緩或關閉，並擾亂全球供應鏈和企業運營。受影響地區的國家、州和地方政府已經並可能繼續實施安全預防措施，包括隔離、關閉邊境、加強邊境管制、旅行限制、就地避難所命令和關閉，導致企業關閉、工作停工、減速和延誤、取消活動和其他措施。這些措施可能會擾亂受影響地區內外的正常商業運作，並可能對世界各地的企業和金融市場產生重大負面影響。我們

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我們將繼續監控我們的運營和適用的政府建議，並且我們已因新冠肺炎疫情對我們的正常運營進行了修改，包括限制出差和在家工作，還針對員工前往臨牀站點的出行實施了增強的出行安全政策。長時間的遠程工作安排可能會影響員工的生產力和士氣，給我們的技術資源帶來壓力，並帶來運營風險。運營要求可能會因新冠肺炎疫情而不斷變化，我們的費用、員工生產率和員工工作文化可能會出現不可預測的情況。此外，由於我們越來越多地轉向遠程工作環境，網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險可能會增加，因為遠程工作環境可能不那麼安全，更容易受到安全漏洞的影響。

新冠疫情可能會影響我們以及我們所依賴的第三方的勞動力的健康和可獲得性。雖然我們沒有關閉我們的辦公室，但我們的許多員工，包括我們的執行管理層成員，在新冠肺炎疫情期間定期遠程工作。此外，我們的一些員工已經感染了新冠肺炎，要求他們在康復期間無法預期的工作天數，如果這種情況持續下去，可能會對我們的業務運營產生不利影響。如果我們的管理層成員和組織內關鍵職能的其他關鍵人員因新冠狀病毒19大流行而無法履行職責或可用時間有限，我們可能無法執行我們的業務戰略和/或我們的運營可能會受到負面影響。

如果政府當局加強當前的限制，我們目前不在家工作的員工可能不再能夠訪問我們的設施，包括我們的實驗室，我們的運營可能會進一步受到限制或限制。在家辦公人數的增加可能會對生產力產生負面影響，或中斷、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，任何此類加強的限制也可能影響材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈和製造努力，並可能影響我們進行正在進行和計劃中的臨牀試驗和準備活動的能力。我們還可能在為我們的候選產品獲得製造機會方面面臨困難。例如，新冠肺炎的三種疫苗在2020年底和2021年初被美國食品和藥物管理局授予緊急使用授權，因此對疫苗的需求以及根據1950年《國防生產法》或同等外國立法將徵用的生產設施和材料的潛力，可能會使我們臨牀試驗所需產品的材料或製造槽更難獲得，這可能導致這些試驗的延遲。

我們的業務、運營和臨牀開發時間表及計劃已經並可能繼續受到新冠肺炎的不利影響，並可能在我們擁有臨牀試驗地點或其他業務運營的地區受到其他衞生流行病的不利影響，並可能導致CRO、CMO及我們所依賴的其他第三方和合作者的運營嚴重中斷。新冠肺炎大流行影響了全球多個國家，包括我們計劃和正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗的國家。由於醫院資源優先用於新冠肺炎疫情，或者患者由於對新冠肺炎的擔憂而不願參加臨牀試驗，網站的啟動和患者招募可能會被推遲或暫停。此外，如果患者由於對新冠肺炎的擔憂而不想參加隨訪，或者如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，則一些患者可能無法遵守臨牀試驗方案，並且對接受治療的患者進行隨訪的能力可能受到限制。在每種情況下，由於應對疫情的持續努力，用於生產我們的候選產品的原材料或用於我們的臨牀前研究和臨牀試驗的實驗室用品都可能短缺。我們不能保證無法收集此類臨牀數據不會對我們的臨牀試驗結果產生不利影響。同樣，我們招募和留住患者和首席調查人員以及現場工作人員的能力也可能受到不利影響，這些患者和首席調查人員作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎的接觸。

對新冠肺炎大流行的反應可能會重新分配監管事務方面的資源，從而對我們尋求上市批准的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和潛在批准的障礙。此外，與我們有業務往來的第三方，包括製造商、醫療機構、臨牀研究人員、CRO和諮詢公司，也同樣在根據新冠肺炎疫情調整其運營和評估其能力。如果這些第三方繼續遭遇關閉或業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性和負面影響。

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此外，新冠肺炎嚴重影響了全球經濟活動，導致全球金融市場大幅波動和負面壓力。許多專家預測，疫情將引發一段時期的全球經濟放緩或全球經濟衰退。目前我們無法預測這些影響的程度或性質。

新冠肺炎正在並預計將繼續對我們的運營產生不利影響，新冠肺炎或其他流行病可能會對我們成功運營業務的能力造成實質性和不利影響，包括：

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由於新冠肺炎疫情的影響，我們的普通股以及其他生物製藥和生物技術公司的股票的交易價格一直非常不穩定，我們普通股的交易價格可能會繼續經歷很高的波動。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集額外資本的困難，或者任何此類出售可能會以不利的條款進行。此外，新冠肺炎的蔓延所導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

儘管我們努力管理和減輕對我們公司的這些影響，但它們的最終影響也取決於我們不知道或無法控制的因素，包括這次和任何其他大流行的持續時間和嚴重程度，以及為控制其傳播和減輕其對公共衞生的影響而採取的第三方行動，以及在控制傳播後全球經濟復甦的速度。此外，雖然我們無法預測新冠肺炎將對我們的供應商、供應商和其他業務夥伴以及他們各自的財務狀況產生什麼影響，但對這些各方的任何實質性不利影響都可能對我們產生不利影響。這場疫情和任何其他疫情對我們業務的最終影響都非常不確定，COVID的持續傳播-19可能會對我們的業務、運營、任何懸而未決的監管審批、供應鏈和財務狀況產生進一步的不利影響，還可能加劇本年度報告Form 10-K中討論的其他風險。就新冠肺炎疫情對我們的業務、臨牀試驗、運營結果和財務狀況產生不利影響的程度而言，它還可能具有增加本“風險因素”一節中描述的許多其他風險的效果。

新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。

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我們作為一家商業公司的運營經驗有限，DANYELZA或任何未來批准的產品的營銷和銷售可能不成功或不如預期成功。

雖然我們已經在美國啟動了DANYELZA的商業推出，但我們作為一家商業公司的經驗有限，關於我們成功克服生物製藥行業藥物商業化公司遇到的許多風險和不確定性的能力的信息也有限。為了執行我們的業務計劃，除了成功營銷和銷售DANYELZA外，我們還需要成功地：

如果我們不能成功實現這些目標，我們可能無法成功開發候選產品、將DANYELZA或任何未來批准的產品商業化、籌集資金、擴大業務或繼續運營。

DANYELZA和任何未來批准的產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

DANYELZA的商業成功，以及任何未來批准的產品，將在一定程度上取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。例如，目前的癌症治療方法，如手術、化療或放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果DANYELZA或任何未來批准的產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從藥品銷售中獲得大量收入，我們可能無法盈利。市場對DANYELZA和任何未來產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

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我們最近才建立了我們的營銷和銷售機構，在生物製藥產品的營銷和銷售方面經驗有限。我們可能不會成功地將DANYELZA或任何未來批准的產品商業化，除非我們能夠保持和擴大我們的銷售和營銷能力，或者與第三方達成協議，銷售和營銷此類批准的產品。

我們最近才建立了我們的銷售和營銷機構，在生物製藥產品的營銷和銷售方面經驗有限。我們從2021年2月開始少量運輸DANYELZA。除了我們與SciClone製藥國際有限公司、武田以色列公司、Swixx Biophma AG和Adium Pharma S.A.建立的覆蓋美國以外某些地區的DANYELZA和OMBRAB的商業化合作夥伴關係外，我們目前還沒有參與任何戰略合作，使我們能夠在銷售或營銷藥物時獲得合作者的資源。為了使任何未來獲得批准的產品取得商業成功，我們必須成功地維持和擴大我們的銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給戰略合作伙伴和其他第三方。我們已經在美國建立了自己的專注、專業化的銷售和營銷組織。我們繼續探索在美國以外的市場有選擇地建立合作伙伴關係，以支持我們的候選產品商業化，我們獲得了營銷批准，並可以利用這種能力進行商業化，我們目前正在啟動在歐洲建立自己的銷售能力的進程，然而，我們不能保證我們的努力會成功。

進一步建立我們自己的直銷和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓即使是一支小規模的銷售隊伍也可能既昂貴又耗時，並可能推遲候選產品的任何商業發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

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在獲得任何監管批准以獲得市場認可後，可能會阻礙我們努力將我們的藥物自行商業化的因素包括：

我們銷售藥品的收入或這些收入對我們的盈利能力可能會低於我們與第三方達成的銷售和營銷服務協議(如與SciClone製藥國際有限公司、武田以色列公司、Swixx Biophma AG和Adium Pharma S.A.的協議)。如果我們銷售和銷售我們自己開發的任何藥物。此外，我們可能無法成功地與第三方達成其他安排來銷售和營銷我們的候選產品，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們對這些第三方的控制有限，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的藥物。如果我們不能成功地保持和擴展我們的銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都可能無法成功地將DANYELZA或我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。如果我們不能及時高效地有效部署我們的銷售組織或分銷戰略，如果DANYELZA或我們的候選產品獲得批准，可能會推遲商業化，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業，特別是開發基於抗體的產品的市場，以激烈的競爭和快速的創新為特徵。我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到類似或更好的效果。我們的實際和潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家授權比DANYELZA或我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發我們可能需要的專有技術或專利保護，以實現DANYELZA的商業化和我們的候選產品及相關技術的開發。

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具體來説，MacroGenics公司和第一三共株式會社正在開發針對B7-H3的抗體。聯合治療公司，或聯合治療公司，已經在美國將抗GD2的抗體Unituoxin(Dinutuximab)商業化。2021年第一季度，聯合治療公司宣佈，它已經停止了在R/R NB開發聯合圖新的計劃。在2020年第三季度，聯合治療公司停止了調查聯合圖新對成人癌症腫瘤的潛在活性的努力，以及開發人性化版本的聯合圖新的努力。此外，DANYELZA可能面臨來自Dinutuximab beta的競爭，dinutuximab beta是ApeIron Biologics AG或ApeIron開發的一種類似於GD2的抗體產品，於2017年5月在歐洲獲得批准，用於治療高危NB和R/R NB。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd.(簡稱EUSA)宣佈，它已經獲得了迪努西單抗測試版的全球商業化權利，該藥目前正在以Qarziba的名義商業化^®在歐洲。2020年1月，歐空局和百濟神州有限公司(或稱百濟神州)宣佈獨家合作，將卡爾孜巴商業化^®在內地和2021年8月，中國和百濟神州宣佈，中國國家醫療產品管理局已批准QARZIBA^®(Dinutuximab Beta)有條件地批准治療高危NB和R/R NB。EUSA此前曾宣佈計劃在美國R/R NB申請註冊地諾昔單抗Beta。

我們可能不是第一個進入市場的，即使是我們批准的產品，如DANYELZA，這可能會影響DANYELZA和我們的候選產品的價格或需求。此外，我們競爭對手產品的供應和價格可能會限制我們對我們產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的產品，或者如果醫生轉向其他新藥或生物產品，或選擇將我們的產品保留為在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的業務計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手產品被確定為與我們的候選產品之一相同的產品，這可能會阻止我們在七年內獲得FDA對相同適應症的候選產品的批准，除非在有限的情況下。

如果獲得批准，DANYELZA和我們的候選產品的市場機會可能僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且可能很小。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。此外，如果獲得批准，DANYELZA和我們的候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。

我們目前的目標患者羣體是基於我們對DANYELZA和我們的候選產品可能解決的某些類型癌症的發病率或流行率的信念和估計，這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基礎或市場研究。DANYELZA和我們可能生產的任何其他候選產品的總潛在市場機會，如果獲得批准，最終將取決於我們針對這些適應症銷售的當前和未來產品的最終標籤中包含的診斷標準、醫學界和患者准入的接受度、藥品定價和報銷。我們的目標商業市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，可能是實質性的，患者可能無法以其他方式接受我們的藥物治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

即使我們為DANYELZA或我們的候選產品獲得了相當大的市場份額(如果獲得批准)，因為潛在的目標人羣很少，如果沒有獲得更多和更廣泛的適應症的監管批准，我們可能永遠不會實現盈利，包括將DANYELZA或我們的候選產品(如果獲得批准)用於一線和三線治療。

DANYELZA僅被批准為骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤患者的二線治療藥物，我們預計最初將尋求批准我們的候選產品omburTamab，作為治療系統性疾病復發患者的二線藥物。即使我們尋求批准作為DANYELZA、奧布他單抗或其他候選產品的一線或三線療法，也不能保證它們會獲得批准。此外，在獲得一線或三線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

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根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可用患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會報名參加由我們的競爭對手之一進行的試驗。我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於只使用傳統療法，如化療和放射治療，而不是招募患者參加任何未來的臨牀試驗。

即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者招募的延遲也可能導致成本增加或可能影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發、提交監管申報文件、獲得市場批准並推遲我們產品的發佈的能力產生不利影響。

DANYELZA或任何當前或未來的候選產品可能會導致嚴重的不良事件或SAE、不良副作用或具有其他特性，可能會停止其臨牀開發、阻止、延遲或導致其監管批准被撤回、限制其商業潛力或導致重大負面後果，包括患者死亡或導致監管當局要求標籤聲明，如方框警告。即使在獲得批准後，如果我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有確定的不良副作用，我們或任何潛在的未來合作者銷售該藥物的能力可能會受到影響。

與大多數生物藥物產品一樣，使用DANYELZA或任何當前或未來的候選產品可能與不良副作用或不良事件有關，這些副作用或不良事件的嚴重程度可能從輕微反應到死亡，從罕見到普遍。我們的產品或候選產品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗。

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與治療相關的不良副作用或不良事件也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或者可能導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當或及時地認識到或管理這些副作用，特別是在與我們合作的研究機構之外。我們希望對使用我們的產品和候選產品的醫務人員進行教育和培訓，以瞭解他們的副作用情況，無論是在我們計劃的臨牀試驗中，還是在任何候選產品獲得批准後的任何商業化時，如DANYELZA。在認識或管理我們的產品或候選產品的潛在副作用方面培訓不足，可能會導致對患者的不利影響，包括死亡。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的不利影響。

DANYELZA或任何其他產品或候選產品引起的不良副作用可能會限制此類產品或候選產品的商業形象，或導致嚴重的負面後果，如更嚴格的標籤或其他限制或限制。

在臨牀研究中，DANYELZA已被證明會引起嚴重的輸液反應，包括過敏反應、心臟驟停、支氣管痙攣、喘鳴和低血壓。最常見的不良反應以輕、中度為主，包括輸液相關反應、疼痛、心動過速、嘔吐、咳嗽、噁心、腹瀉、食慾減退、高血壓、乏力、多形性紅斑、周圍神經病、蕁麻疹、發熱、頭痛、浮腫、焦慮、侷限性浮腫和易怒。DANYELZA已被批准為嚴重輸液反應和神經毒性的盒式警告。

我們候選產品的臨牀試驗必須在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行。因此，我們的臨牀試驗或任何潛在的未來合作伙伴的臨牀試驗可能表明候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果，例如對於美國的DANYELZA，某個候選產品獲得了市場批准，而我們或其他人發現該藥物不如之前認為的有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，包括在建議或要求使用我們的產品接受治療的患者的任何長期跟蹤觀察期內，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

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如果獲得批准，上述任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對DANYELZA或特定候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績和前景，並可能對我們的財務狀況、經營業績、籌集額外資金的能力或我們普通股的市場價格產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求，如果我們的一個或多個候選主要產品的臨牀試驗出現不良安全問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們的候選主要產品的其他臨牀試驗產生不利影響。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來更大規模的註冊臨牀試驗將會成功，因為後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，使FDA和非美國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究和早期臨牀試驗取得了進展。在臨牀前研究和早期臨牀試驗中顯示出有希望的結果的候選產品在隨後的臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測較大的後期臨牀試驗的成功。

我們可能會不時地公佈或報告我們臨牀試驗的中期或初步數據。我們可能進行的臨牀試驗的中期或初步數據可能不能指示試驗的最終結果，並且可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而面臨一個或多個臨牀結果可能發生實質性變化的風險。臨時數據或初步數據仍須遵守審計和核查程序，這可能會導致最終數據與臨時數據或初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期或初步數據。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持藥物的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能無法設計和進行臨牀試驗來支持上市批准。此外，如果我們的候選產品被發現不安全或缺乏療效，我們將無法獲得它們的上市批准，我們的業務將受到損害。製藥行業的許多公司，包括那些擁有比我們更多的資源和經驗的公司，在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得營銷批准來銷售我們的候選產品。我們目前正在對我們的主要候選產品進行多項臨牀試驗。如果在我們候選主導產品的一項或多項臨牀試驗中出現不良安全性問題、臨牀擱置或其他不良發現，此類事件可能會對我們候選主導產品的其他臨牀試驗產生不利影響。我們過去曾收到我們某些候選產品的IND申請的臨牀擱置，不能保證我們未來不會受到額外的臨牀擱置，這最終可能會推遲或以其他方式對我們候選產品的臨牀開發產生不利影響。來自研究03-133的生存和安全性數據將構成我們計劃重新提交omburTamab的BLA的主要基礎，我們將與來自德國中部兒童癌症登記數據庫(CGCCR)的外部隊列數據進行比較。此外，來自第101項研究的中期療效、安全性和藥代動力學數據將支持血乳酸的重新提交。如果這項研究的結果不能證明令FDA和其他可比監管機構滿意的可比性，這可能會導致奧布他單抗的審批過程延遲。雖然我們的目標是完全批准奧布爾他單抗，但我們不知道奧布他單抗的批准(如果

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批准的)將受到上市後要求和承諾的約束，包括驗證性研究要求。

此外，我們的候選產品可能不會獲得批准，即使它們在第三階段臨牀試驗或其他關鍵試驗中達到了主要終點。FDA或非美國監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋，或者得出結論認為我們沒有足夠的製造控制或質量體系。此外，這些監管機構中的任何一個都可以更改對候選產品的批准要求，即使在審查並提供了關於可能導致FDA或其他監管機構批准的關鍵臨牀試驗方案的評論或建議後也是如此。此外，這些監管機構中的任何一個也可以批准比我們要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准。FDA或其他非美國監管機構可能不會批准我們認為對我們的候選產品成功商業化來説是必要或可取的標籤聲明。

在獲得任何目標適應症候選產品的商業銷售批准之前，我們必須證明在臨牀前研究和良好控制的臨牀研究中收集的大量證據，並就美國的批准而言，使FDA滿意地證明，該候選產品用於該目標適應症是安全有效的。不能保證FDA或非美國監管機構會認為我們目前或未來的臨牀試驗足以作為批准我們的一種候選產品用於任何適應症的基礎。FDA和非美國監管機構在評估我們的臨牀試驗結果以及確定結果是否證明候選產品安全有效方面擁有廣泛的自由裁量權。

如果我們被要求對候選產品進行比批准前預期更多的臨牀試驗，我們將需要大量額外資金，並且不能保證任何此類額外臨牀試驗的結果將足以獲得批准。

生物製藥產品的研發本身就存在風險。我們可能不會成功地創造一條候選產品的管道，並開發出商業上成功的產品。如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會將是有限的。

除了DANYELZA，我們已經授權的候選產品和相關技術還沒有、也可能永遠不會導致獲得批准的產品。此外，我們唯一獲得批准的產品DANYELZA最近才獲得批准並在美國推出，因此目前無法準確判斷其商業潛力。即使我們成功地繼續建立我們的管道，獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，也需要大量的額外資金，並且容易出現醫療產品開發固有的失敗風險。對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，和/或無法在商業上可行。我們不能向您保證我們將能夠在開發過程中成功推進這些額外的候選產品中的任何一個。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括以下原因：

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如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，或者我們可能無法識別、發現、開發或商業化其他候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。至於已經被FDA批准進入美國市場的DANYELZA，即使我們從FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構獲得了將我們的候選產品推向市場的批准，無論是用於治療癌症或其他疾病，也不能向您保證任何此類候選產品將成功商業化、被市場廣泛接受或比其他商業替代產品更有效。

我們已經與MSK達成了幾項對我們的業務非常重要的協議。我們還可能在未來形成或尋求其他合作或戰略聯盟，或達成額外的許可安排，但可能無法實現此類合作或戰略聯盟的好處。如果我們無法進入未來的合作，或者如果這樣的合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前已與MSK簽訂了多項協議，包括MSK許可、MSK CD33許可和SADA許可協議，這些協議對我們很重要，我們可能會組成或尋求戰略聯盟、創建合資企業或合作，或者與第三方簽訂額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們的候選產品以及我們未來可能開發的任何候選產品的開發和商業化工作。此外，我們預計，由於患者在該機構接受治療，MSK可能成為DANYELZA的分配和管理的主要來源。我們與MSK關係的任何中斷都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，這些關係中的任何一種都可能需要我們產生其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性和有效性的必要潛力，或者因為商業潛力難以預測。

此外，與第三方的安排，例如我們與MSK的安排，或我們目前或未來可能與我們的候選產品達成的合作，都會受到許多風險的影響，包括：

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因此，如果我們無法維持當前的安排或合作，或無法達成和維持未來的安排和合作，或者如果此類安排或合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。如果我們達成某些安排或合作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的產品或業務，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的業務和公司文化整合在一起，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的產品或候選產品相關的任何新合作或戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們的產品或候選產品在某些地區的開發和商業化，從而損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

如果我們或第三方，如合同研究組織或CRO，或合同製造組織，或CMO，以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動可能涉及我們或第三方(如CRO和CMO)對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。使用~(131)I、~(124)I和~(177)Lu標記的抗體治療涉及暴露於貝塔射線的固有風險。

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會改變或損害人體內健康細胞的排放物。我們和此類第三方在使用、製造、儲存、搬運和處置醫療和危險材料時，必須遵守美國和歐洲的聯邦、州和當地法律法規。儘管我們相信我們和此類第三方使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。我們目前為我們使用的危險材料造成的傷害提供保險；然而，未來的索賠可能會超過我們的保險金額。此外，我們沒有為污染清理和清除提供保險。目前，遵守這樣的聯邦、州、地方和外國環境法規的成本並不高，主要是垃圾處理費用。然而，它們可能會變得昂貴，而當前或未來的環境法律或法規可能會損害我們的研究、開發、生產和商業化努力。

對我們的計算機系統或我們在運營中使用的第三方系統的任何重大中斷或未經授權的訪問，包括與網絡安全有關的或因網絡攻擊而引起的，都可能導致服務損失或降級、未經授權披露數據(包括成員和公司信息)或知識產權被盜，從而可能對我們的業務產生不利影響。

我們的業務依賴於我們的計算機系統和我們在運營中使用的第三方系統的可靠性能和安全性。這些系統可能會受到地震、惡劣天氣條件、其他自然災害、恐怖襲擊、國家支持的攻擊、流氓員工、斷電、電信故障和網絡安全風險等因素的破壞或中斷。這些系統的中斷，或者整個互聯網的中斷，可能會阻礙我們的運營能力。服務中斷、軟件錯誤或運營中使用的計算機系統不可用可能會降低我們業務的整體吸引力。

我們的計算機系統和我們在行動中使用的第三方的計算機系統受到網絡安全威脅，包括計算機病毒、拒絕服務攻擊、物理或電子入侵和類似的中斷等網絡攻擊。此外，外部各方可能試圖誘使或欺騙員工或用户披露敏感或機密信息，以獲取數據。黑客試圖獲取我們的數據(包括患者、臨牀試驗和公司信息)或知識產權，擾亂我們的業務，或以其他方式訪問我們的系統或我們使用的第三方的系統，如果成功，可能會損害我們的業務，補救成本高昂，並損害我們的聲譽。我們已經實施了商業上合理的系統和流程，以挫敗黑客並以其他方式保護我們的數據和系統，但用於未經授權訪問數據和軟件的技術正在不斷髮展，我們可能無法預測或阻止未經授權的訪問。不能保證黑客在未來可能不會對我們的業務或系統產生實質性影響。防止黑客破壞我們的服務或以其他方式訪問我們的系統的努力，開發、實施和維護都是昂貴的。這些努力需要隨着技術的變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而不斷監測和更新，這種努力可能會限制我們的業務和系統的功能，或者以其他方式對其產生負面影響。我們系統的任何重大中斷都可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。此外，對我們的系統或第三方系統的滲透或對個人信息的其他濫用或誤用可能會使我們面臨業務、監管、訴訟和聲譽風險，並轉移內部資源以應對此類事件, 這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。

我們使用我們自己的通信和計算機硬件系統，這些系統要麼位於我們的設施中，要麼位於第三方供應商的設施中。此外，我們還利用與我們的業務運營相關的第三方“雲”計算服務。我們或我們的第三方“雲”計算或其他網絡提供商面臨的問題，包括技術或與業務相關的中斷，以及自然災害、網絡安全威脅和監管幹預，都可能對我們成員的體驗產生不利影響。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

到目前為止，第三方贊助了DANYELZA和OMBRAB的大多數臨牀試驗，我們影響此類臨牀試驗設計和進行的能力有限。我們已經產生了鉅額費用，並有義務在未來為此類臨牀試驗支付大量款項。我們計劃控制這類候選產品的臨牀和監管開發，包括獲得現有IND的贊助或提交新的公司贊助的IND，這將導致大量額外費用，並可能受到延誤。如果第三方未能履行其在候選產品的臨牀和監管開發方面的義務，可能會推遲或削弱我們為候選產品獲得監管批准的能力，並導致我們公司承擔責任。

我們只贊助了有限數量的與DANYELZA和OMBURTAMAB有關的臨牀試驗。相反，我們第三方研究機構的合作者或這些機構本身的教職員工贊助了與這些候選產品相關的大部分臨牀試驗，在每個案例中，都是在他們自己的IND下進行的。我們已經產生了鉅額費用，並有義務在未來為此類臨牀試驗支付大量款項。到目前為止，我們只控制了有限數量的此類臨牀試驗，並計劃控制DANYELZA和OMBURTAMAB的總體臨牀和監管開發，用於未來的臨牀試驗，並獲得IND的贊助或提交新的公司贊助的IND，所有這些都將導致我們產生大量額外費用，並可能受到延誤。未能獲得或延遲獲得IND的贊助，或為DANYELZA或OMBURTAMAB或我們確定要推進的任何其他候選產品提交新的公司贊助的IND，可能會對我們未來潛在的臨牀試驗的時間產生負面影響。這種對時間的影響可能會增加研發成本，並可能推遲或阻止我們最先進的候選產品獲得監管部門的批准，這兩種情況都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，即使在現有和新的IND獲得IND贊助的情況下，我們也不控制以前試驗的設計或實施。FDA可能不會接受這些以前的試驗，認為它們為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制的，出於任何原因，包括候選產品的安全性、純度和效力、產品表徵的程度、先前試驗的設計或執行要素或安全問題，或其他試驗結果。我們還可能因參與這些先前試驗的患者的任何與治療相關的傷害或不良反應而承擔責任。因此，在我們潛在的未來臨牀試驗中，我們可能會受到不可預見的第三方索賠和延遲的影響。我們還可能被要求重複之前由我們的第三方研究機構合作者進行的全部或部分臨牀試驗，這將是昂貴的，並推遲我們任何候選產品的提交和許可或其他監管批准。任何此類延誤或責任都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，到目前為止，我們一直依賴於與第三方研究機構合作者的合同安排，並將繼續如此，直到我們接管控制權。此類安排為我們提供了與以前的審判有關的某些信息權，包括訪問和使用和參考以前的審判產生的數據，包括我們自己的監管文件。然而，如果與我們可能獲得的第一手知識相比，這些數據被證明是不充分的，如果完成的試驗是企業贊助的試驗，那麼我們設計和實施計劃中的企業贊助臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。此外，FDA可能不同意我們引用這些先前由研究人員贊助的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的權利的充分性，或我們對這些臨牀試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。此外，FDA可能要求我們獲得並提交更多臨牀前、臨牀、生產、臨牀、毒理學或其他體內或體外數據，然後我們才能開始計劃的試驗，和/或可能不接受這些額外數據足以開始我們的計劃試驗。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期的最後期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

根據與MSK、大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴等達成的協議，我們依賴第三方進行臨牀試驗。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，並依賴於

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對第三方的限制並不能解除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守當前的良好臨牀實踐或GCP，這是FDA和類似的外國監管機構對臨牀開發中的候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，這些監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP規定生產的生物製品，並將需要大量的測試患者。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。我們也可以依靠調查人員報告的中期數據來做出商業決策。對數據的獨立審查可能無法確認研究人員報告的中期數據，這可能導致未來對披露的臨牀試驗結果進行修訂。任何這樣的修訂，如果披露的負面數據比之前披露的調查人員報告的臨時數據更多，都可能對我們的業務前景和我們普通股的交易價格產生不利影響。此類修訂還可能降低投資者對我們未來披露的調查人員報告的中期數據的信心。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或添加額外的CRO涉及額外的成本和延遲，並且需要管理時間和重點。儘管我們打算謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰，或者這些挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產用於商業用品的DANYELZA，以及我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀研究的候選產品。如果第三方未能向我們提供足夠數量的DANYELZA或我們的候選產品，或未能以可接受的數量、質量水平或價格提供，或未能充分遵守FDA的CMC指導方針，我們的業務可能會受到損害。

我們目前沒有任何設施可用作商業或臨牀規模的製造和加工設施，我們依賴外部供應商生產DANYELZA用於商業供應，並在我們管理團隊的指導下供應和加工我們的候選產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗。奧姆布爾塔單抗和我們的其他候選產品僅在有限的基礎上製造或加工，我們可能無法繼續為奧姆布爾塔單抗或我們的任何候選產品這樣做。我們的製造過程可能比目前使用的方法更困難或更昂貴。我們可能會在努力優化製造流程的過程中進行更改，我們不能確保即使是流程中的微小更改也不會產生明顯不同的產品，這些產品可能不會像我們的第三方研究機構合作者部署的任何候選產品那樣安全有效。

到目前為止，我們已經從有限的第三方製造商那裏獲得了DANYELZA和OMBRAB的活性藥物成分或API。我們已經聘請了一家獨立的第三方製造商進行灌裝和貼標籤服務，以及將DANYELZA和奧布他單抗儲存和分發到臨牀地點。我們沒有與這些第三方原料藥製造商中的任何一家簽訂長期供應協議，我們是在採購訂單的基礎上購買所需的藥品供應。

我們還依賴第三方製造商和第三方合作伙伴生產DANYELZA作為商業供應，我們希望我們的任何候選產品也是如此，我們或我們的任何

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未來的潛在合作者獲得市場批准。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。

我們高度依賴我們目前的第三方藥物製造商omburTamab，EMD/Merck，因為這一製造過程使用的是相對較小規模(200升)cGMP製造過程中的雜交瘤細胞系。許多製造商拒絕允許雜交瘤細胞系在其設施中使用，因為存在污染風險，而且cGMP系統的規模相對較小，從第三方的商業角度來看，可能會使與我們合作的吸引力降低。

即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗的完成，可能會推遲任何額外的BLA提交或FDA對我們的任何候選產品的批准，導致更高的成本或對我們候選產品的商業化產生不利影響。例如，在2018年，我們經歷了碘-131的供應短缺，這是我們¹³¹I-omburTamab產品候選，來自我們的單一來源供應商。我們已經與另一家供應商建立了關係，我們相信該供應商將能夠為我們提供充足的碘-131供應。用於生產我們候選產品的此類原材料供應的任何此類短缺都可能延遲或阻止完成我們的臨牀試驗或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，在交付給患者之前，我們將依賴第三方對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試做得不恰當，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們公司施加重大限制，直到缺陷得到補救。

我們的合同製造商用於生產DANYELZA和我們的候選產品的設施必須在向FDA提交BLA後進行的檢查中獲得FDA的批准。對於生產活性藥物物質和成品的cGMP規定，我們無法完全控制生產過程的所有方面，並依賴於我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP規定。DANYELZA和我們可能開發的任何候選產品都可能與其他公司的候選產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能對我們批准的產品(如DANYELZA)的商業化產生不利影響，並推遲其他候選產品的臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有多餘供應DANYELZA和OMBURTAMAB的安排，目前我們只使用不同的單一第三方製造商提供DANYELZA和OMBURTAMAB的填充和完成服務。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能會在確定和鑑定任何此類替換產品時產生額外的成本和延誤。我們獲悉，FDA計劃參觀和檢查EMD Millipol Corporation(現為默克KGaA集團公司的一部分)，或EMD/Merck，位於法國馬提拉克的生產奧布他單抗藥物的地點，以及奧地利的Vela Labs，GmbH，進行奧布他單抗藥物的分析性釋放測試的地點。我們估計，假設FDA接受omburTamab BLA的提交，FDA的檢查可能會在2022年第四季度進行。但是，如果FDA出於任何原因，包括新冠肺炎旅行限制或其他原因，未能及時進行檢查，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時獲得BLA批准，或者根本無法獲得批准。審批過程的延誤或我們因任何原因無法獲得奧布爾他單抗或任何其他候選產品的批准，都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。FDA還可能決定檢查位於意大利費倫蒂諾的Patheon/Thermo Fisher的填充和完工現場, 這可能會造成類似的風險。我們還預計EMA將要求對omburTamab的製造設施進行檢查，因為我們提交了omburTamab的MAA。如果EMA不能得出結論認為這些製造設施符合cGMP，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時或根本無法在歐洲獲得omburTamab的MA。此外，如果EMA因任何原因未能及時進行檢查，包括由於COVID 19旅行限制或其他原因，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時或根本無法獲得MAA批准。

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我們正在並將繼續在很大程度上依賴外部科學家及其第三方研究機構進行研發和我們候選產品的早期臨牀測試。這些科學家和機構可能有其他承諾或利益衝突，這可能會限制我們獲得他們的專業知識，並對IND提交文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。

我們目前的內部研發能力有限，我們還沒有、目前也沒有進行任何獨立的臨牀試驗。因此，我們目前依賴第三方研究機構提供這兩種能力。

目前，MSK正在進行臨牀試驗，使用DANYELZA治療兒童高危NB和復發的骨肉瘤。我們還在MSK進行鍼對NB、DIPG和DSRCT的CNS/LM的臨牀試驗，用於我們的omburTamab候選產品和我們的nivatrotamab候選產品的GD2陽性腫瘤。根據MCTA的條款，我們有義務支付與這些臨牀試驗相關的費用。

我們已同意根據MSK許可證、MSK CD33許可證和SADA許可證協議為某些研究和開發費用提供資金。然而，我們同意資助的研究只佔MSK整體研究的一小部分。MSK正在進行的其他研究可能比我們可能資助的項目的研究獲得更高的優先級。

對DANYELZA和我們目前的其他候選產品進行臨牀測試的外部科學家，以及進行我們候選產品管道所依賴的研究和開發的外部科學家，並不是我們的員工；相反，他們要麼是獨立的承包商，要麼是我們與MSK簽訂的研究和其他協議下的主要研究人員。這樣的科學家和合作者可能有其他承諾，這將限制我們獲得他們的機會。儘管我們的科學顧問通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為MSK或其他實體所做的工作之間出現實際或潛在的利益衝突，我們可能會失去他們的服務。這些因素可能會對我們提交IND文件的時間和我們進行未來計劃臨牀試驗的能力產生不利影響。如果這些科學顧問違反了與我們的保密協議，我們的一些有價值的專有知識也可能會通過這些科學顧問公之於眾，這將對我們的業務造成競爭損害，併產生實質性的不利影響。

我們與MSK的現有協議可能會在發生某些情況時由MSK終止。如果MSK終止MSK許可、MSK CD33許可、SADA許可協議或其與我們的其他協議，任何經批准的產品(如DANYELZA)的商業化或相關候選產品的研究和開發將被暫停，我們將無法像目前預期的那樣研究、開發和許可我們現有和未來的候選產品。我們可能需要投入更多資源來開發我們的候選產品或尋找新的合作伙伴，而我們建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗將涉及大量成本和延誤，並需要大量的管理時間和重點，這可能會對我們滿足預期的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。

DANYELZA和我們的候選產品是生物製劑，而DANYELZA和我們的候選產品的製造是複雜的。我們或我們的任何第三方製造商在生產中可能會遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。對於一些試劑、設備和材料，我們依賴或可能依賴獨家來源的供應商或有限數量的供應商。這些困難可能導致我們的臨牀試驗候選產品供應不足，或者我們為患者提供的產品如果獲得批准，可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

DANYELZA和我們的候選產品是生物製品，其製造過程複雜、監管嚴格，並受到多重風險的影響。由於複雜性，生物製品的製造成本一般高於傳統的小分子化合物，生物製品的製造工藝較不可靠，更難複製。此外，DANYELZA和我們的候選產品的製造需要許多試劑，這些試劑是在我們的製造過程中用於引起化學反應或生物反應的物質，以及其他特殊材料和設備，其中一些是由小公司製造或供應的

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以有限的資源和經驗支持商業生物製品生產。由於製造過程中斷、產品特性變化、質量控制、污染、設備或試劑故障、設備安裝或操作不當、產品測試、供應商或操作員錯誤、合格人員的可用性、物流和運輸，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規，我們的製造過程可能會受到產品損失或故障的影響。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造我們候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則此類製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。不能保證未來不會發生與DANYELZA或我們的候選產品製造有關的任何穩定性故障或其他問題。

此外，隨着候選產品的開發從臨牀前試驗到後期臨牀試驗走向批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這些變化有可能無法實現這些預期目標，而這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。此外，隨着我們開發和/或擴大我們的製造工藝，我們預計我們將需要獲得某些材料和設備的權利和供應，以作為這一過程的一部分。我們可能無法以商業上合理的條款獲得此類材料的權利，或者根本無法獲得。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都要經過FDA、EMA和其他外國監管機構的批准程序，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA、EMA和其他外國監管機構要求的製造商持續簽訂合同。如果我們或我們的CMO無法可靠地生產符合FDA、EMA或其他外國監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CMO能夠按照FDA、EMA或其他外國監管機構可接受的規格生產獲得批准的產品，以生產足夠數量的產品，以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。雖然我們正在努力開發商業上可行的工藝，但我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、自然災害、電力故障和許多其他因素的影響，這些因素可能會阻止我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生實質性的不利影響。我們最終可能無法開發一種製造工藝和分銷網絡，, 將我們的候選產品的商品成本降低到這樣的水平，如果這些候選產品商業化，將允許獲得誘人的投資回報。

我們已經就DANYELZA和OMBURTAMAB在某些司法管轄區的開發、營銷和商業化達成了戰略合作，並可能在未來為我們的所有或部分候選產品這樣做。如果這些合作不成功，或者如果我們無法建立更多的合作，我們可能不得不改變或推遲我們的開發和商業化計劃。

隨着我們進一步開發我們的主要候選產品，並在獲得潛在批准後將我們的產品商業化，我們可能會建立一個商業基礎設施，能夠直接將其營銷到各種市場和地區。2020年11月，我們與武田以色列公司簽訂了DANYELZA和OMBRAB的獨家許可和分銷協議，武田以色列是武田製藥有限公司的全資子公司，覆蓋以色列國、約旦河西岸和加沙地帶。2020年12月，我們與Swixx BioPharma AG就東歐地區波斯尼亞和黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞、捷克共和國、愛沙尼亞、匈牙利、拉脱維亞、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯、塞爾維亞、斯洛伐克和斯洛文尼亞簽訂了DANYELZA和OMBRAB的分銷協議。2020年12月，我們與本公司簽訂了大中國地區，包括中國大陸中國、臺灣、香港和澳門的DANYELZA和OMBRAB的許可協議。最終，在2021年5月，我們與Adium Pharma S.A.或Adium簽訂了獨家經銷協議，

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為了拉丁美洲。我們可能會就我們所有或部分候選產品的開發、營銷和商業化進行進一步的戰略合作。我們目前和未來任何合作安排的潛在合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭。我們是否就任何進一步的合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對一些因素的評估。對於未來的任何合作，我們已經並將有限地控制我們的合作者用於我們候選產品的開發、營銷和/或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們當前和未來潛在合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，我們目前的合作者和任何未來的合作者有權在約定的條款到期之前或之後放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

我們當前和未來涉及我們候選產品的任何潛在合作都會給我們帶來風險，包括以下風險：

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我們目前和未來的任何合作協議，如果有的話，可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判更多的合作，或者根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場，從藥品銷售中獲得收入。

第三方付款人的承保和補償決定可能會對定價和市場接受度產生不利影響。如果我們的產品沒有足夠的覆蓋範圍和報銷，我們的產品就不太可能被廣泛使用。

我們產品的市場接受度和銷售，如果獲得批准，如DANYELZA，將取決於保險和報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，如私營健康保險公司和健康維護組織，決定他們將報銷哪些藥物並確定付款水平，在某些情況下，還決定使用管理戰略，如分級處方和事先授權。到目前為止，雖然許多第三方提供商已經為DANYELZA制定了承保政策並提供了補償，但沒有任何第三方提供商為我們的任何其他候選產品制定了承保政策或提供了補償，我們不能向您保證DANYELZA或我們開發的任何產品都可以隨時獲得承保和補償，或者補償水平將足以使我們能夠盈利運營。此外，我們不能確定保險和報銷政策不會降低對我們產品的需求或支付的價格。如果承保範圍和報銷金額不可用或在有限的基礎上可用，或者如果承保範圍和報銷金額不足，我們可能無法成功將我們批准的任何產品商業化。

與政府監管、市場審批和其他合法合規事項有關的風險

2020年10月，我們收到了FDA關於我們的omburTamab的BLA的拒絕提交函。我們計劃重新提交BLA。FDA保留再次決定不提交我們的omburTamab的BLA的自由裁量權，這可能會對我們的omburTamab的開發和審批過程產生實質性的不利影響。

根據FDA的滾動審查程序，我們於2020年6月開始提交奧布他單抗的BLA，並於2020年8月完成提交。2020年10月，我們收到了FDA關於omburTamab的BLA的拒絕提交函。FDA拒絕提交申請的原因是，在初步審查後，FDA確定BLA的化學、製造和控制(CMC)模塊和臨牀模塊的某些部分需要進一步的細節。除其他事項外，FDA要求將詳細的驗證數據包括在CMC模塊中，使用針對重要基線特徵的傾向分數調整分析重新分析臨牀研究數據和外部對照數據，例如先前接受過輻射，以及以下形式的進一步支持證據

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將直接抗腫瘤作用的部分包括在臨牀模塊中。我們一直與FDA密切合作，以解決這些問題，並討論了外部對照再分析的充分性和支持數據，以證明BLA重新提交的直接抗腫瘤效果。我們正在準備在2022年第一季度末之前重新提交用於omburTamab的BLA。

我們計劃在獲得FDA批准後儘快將omburTamab商業化，如果獲得批准的話。然而，不能保證FDA會接受我們的建議和我們的數據足以允許BLA重新提交。此外，FDA可能會向我們提出其他問題和問題，這些問題可能會推遲我們針對omburTamab的BLA的重新提交、FDA針對omburTamab的BLA的提交、審批過程以及最終針對omburTamab的任何營銷授權的發放。我們可能無法對FDA的問題提供令人滿意或及時的答覆，或者我們可能無法及時收集所需的數據，或者根本無法按計劃準備我們的omburTamab的BLA提交。如果我們不能解決FDA提出或可能提出的所有問題或顧慮，或者如果我們不能及時獲得製備BLA所需的數據，我們可能無法及時提交我們的BLA並最終獲得奧布他單抗的營銷授權。如果FDA提交了BLA，而我們延遲或無法響應FDA的信息請求提供數據，我們BLA的PDUFA日期可能會延長，或者我們可能會收到一封完整的回覆信，這將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

FDA保留再次決定不審查我們的omburTamab的BLA的自由裁量權。不能保證我們能夠令人滿意或及時地回答或解決FDA可能提出的所有問題和問題。

此外，雖然我們目前正在尋求對我們的omburTamab的BLA進行完全批准，但如果FDA發現我們的數據不足以支持這種完全批准，FDA可能會考慮我們的臨牀數據是否足以加速批准。然而，FDA可能發現我們的數據不足以支持完全批准或加速批准。即使FDA發現我們的臨牀數據足以支持加速批准，我們也需要進行上市後研究，以確認奧布他單抗的臨牀益處。FDA還可能因任何加速或完全批准而強加其他條件，而我們可能無法滿足這些條件。任何延遲或無法獲得批准我們的omburTamab的BLA將對我們從omburTamab商業化中產生收入的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。這也可能對我們其他候選產品的開發和審批流程產生不利影響。我們不能保證FDA會同意我們的建議，也不能保證我們能夠按計劃重新提交BLA，或者我們最終能夠獲得FDA對omburTamab的批准。

此外，作為FDA批准過程的一部分，FDA要求對omburTamab的製造設施進行檢查。如果FDA不能得出結論認為這些製造設施基本上符合cGMP，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時獲得BLA批准，甚至根本無法獲得批准。我們預計，假設FDA接受omburTamab BLA備案，FDA可能會在2022年第四季度進行檢查，但是，如果FDA由於任何原因，包括由於新冠肺炎旅行限制或其他原因而無法及時進行檢查，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時或根本無法獲得BLA批准。

我們預計EMA將要求對omburTamab的製造設施進行檢查，因為我們提交了omburTamab的MAA。如果EMA不能得出結論認為這些製造設施基本上符合cGMP，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時或根本無法在歐洲獲得omburTamab的MA。此外，如果環保局因任何原因(包括新冠肺炎旅行限制或其他原因)未能及時進行檢查，可能會對審批過程產生不利影響，我們可能無法及時獲得MA的批准，或者根本無法獲得MA的批准。審批過程的延誤或我們因任何原因無法獲得奧布爾他單抗或任何其他候選產品的批准，都將對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

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即使我們完成了必要的非臨牀研究和臨牀試驗，FDA的監管審批過程也是漫長、耗時的，而且本質上是不可預測的，我們或我們未來的任何潛在合作者可能會在臨牀開發和監管審批(如果有的話)方面遇到重大延誤，以便將我們的候選產品商業化。到目前為止，我們只獲得了監管部門的批准，可以在美國將DANYELZA用於骨和/或骨髓中復發/難治的高風險神經母細胞瘤。我們無法預測我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將在何時或是否以及在哪些其他地區獲得營銷批准，以將產品或候選產品商業化。

包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管。即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也不會被允許在美國銷售任何生物藥物產品，直到我們獲得FDA的生物製品許可證，就像我們為骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤的DANYELZA所做的那樣。我們打算在美國和歐洲進行更多的臨牀試驗。我們打算與FDA討論BLAS提交的分別批准DANYELZA和OMBRAB作為目前缺乏FDA批准的治療方法的其他適應症的治療方案。

FDA常規批准BLA的標準通常要求在被研究的患者羣體中進行兩項受控良好的3期研究或一項大型、穩健、受控良好的3期研究，以提供大量證據證明生物是安全、純淨和有效的。3期臨牀研究通常涉及數百名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。然而，被研究的候選產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療效果的產品，可能有資格獲得加速批准，並可能基於充分和受控的臨牀試驗，確定候選產品對替代終點的影響，該終點合理地可能預測臨牀益處，或者在可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點上，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為加速批准的條件，FDA可能會要求贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，並且FDA可能會對藥物或生物進行比常規批准更快的撤藥程序。FDA可能不會同意我們關於omburTamab的加速審批策略。FDA可能最終要求在批准奧布他單抗或其他候選產品之前進行一項或多項3期臨牀試驗。

我們在完成向FDA提交BLA或向可比外國當局提交類似批准方面有一些但僅限於有限的經驗。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、純淨和有效的。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須成功完成許可證前檢查。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得FDA和其他監管機構的監管批准方面帶來進一步的挑戰。FDA還可能要求一個專家小組，稱為諮詢委員會，審議支持許可的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗獲得候選產品許可證的能力產生重大影響。因此，我們候選產品的監管審批途徑可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，可能無法獲得批准。

在美國、歐盟和其他地方獲得上市批准的過程是一個漫長、昂貴和不確定的過程。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。FDA、EMA或其他監管機構有很大的自由裁量權，並可能確定我們的候選產品不安全有效，只有

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中度有效或有不良或意想不到的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。

我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下各項有關的延遲或失敗：

患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，受到許多因素的影響。見上面的風險因素“-DANYELZA和我們的候選產品的市場機會可能僅限於那些不符合或未通過先前治療的患者，而且可能很小。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。此外，DANYELZA和我們的候選產品的市場機會可能比我們預期的要小。“有關與患者登記相關的風險的更多信息。此外，我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據監測委員會、FDA或其他監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們遇到任何候選產品的臨牀試驗終止或延遲完成的情況，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們創造潛在未來產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

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目錄表

我們的第三方研究機構合作者在完成正在進行的臨牀試驗和對候選產品進行未來臨牀試驗時也可能遇到類似的困難。許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們的候選產品，包括奧姆布他單抗，可能會因為許多原因而無法獲得上市批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程以及臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得上市奧布他單抗或我們任何其他候選產品的營銷批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。此外，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、條例或指南的制定或頒佈的變化，或對每個提交的藥品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前研究、臨牀試驗、毒理學或其他體內或體外數據來支持其他研究和測試的啟動。此外，對從臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們未來可能獲得的任何合作伙伴最終獲得的任何上市批准都可能受到限制，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們或我們可能不得不從特定候選產品獲得收入的任何合作者的能力產生重大不利影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

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目錄表

EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的監管計劃，包括我們尋求有條件營銷授權的計劃，並且我們可能無法獲得DANYELZA、OMBURTAMAB或我們的候選產品的監管批准，這將阻止DANYELZA、OMBURTAMAB或我們的候選產品在國外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准，如DANYELZA的批准，都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的藥物，我們以及我們未來可能擁有的任何合作者都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。

2021年4月27日，我們向歐洲藥品管理局提交了奧布他單抗的營銷授權申請，用於治療神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的兒童患者。

審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。在美國以外的市場批准程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，在批准藥物在該國銷售之前，必須先批准藥物的報銷。我們，以及我們未來可能擁有的任何合作者，可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准，例如DANYELZA對骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤的批准，並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構批准，而美國以外的一個監管機構的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。

作為其營銷授權過程的一部分，當某些類別的醫療產品可能滿足患者未得到滿足的醫療需求並服務於公眾健康利益時，EMA可以根據不完整的數據授予營銷授權。在這種情況下，人用藥品委員會(CHMP)可以建議批准上市授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於EMA管轄範圍的人用藥品，包括那些旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱疾病或危及生命的疾病的藥品，以及那些被指定為孤兒藥品的藥品。

當CHMP發現，儘管沒有提供涉及該醫藥產品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

給予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的非臨牀或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的產品的情況下才能接受。

有條件的營銷授權有效期為一年，可續期。持有者將被要求完成正在進行的研究或進行新的研究，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

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目錄表

給予有條件的營銷授權將使藥品能夠比其他情況下更早到達有未得到滿足的醫療需求的患者手中，並將確保生成、提交、評估和採取行動有關產品的更多數據。儘管我們可能會尋求EMA對我們的一個或多個候選產品進行有條件的營銷授權，但EMA或CHMP最終可能不會同意這種有條件的營銷授權的要求已經得到滿足。

我們的臨牀試驗結果也可能不支持批准，無論是加速批准、有條件的上市授權或常規批准。臨牀前和臨牀研究的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。此外，我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

如果不能獲得監管部門的批准，我們的任何候選產品都將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求突破療法認證或BTD。我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

BTD旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病的產品的開發和審查，條件是“初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。”將候選產品指定為突破性療法提供了潛在的好處

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包括與FDA更頻繁地舉行會議，討論候選產品的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等問題更頻繁地書面通信；最早從第一階段開始，就高效藥物開發計劃提供密集指導；高級管理人員參與的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

2017年6月，¹³¹I-omburTamab接受BTD治療來自NB的CNS/LM合併R/R NB的兒童患者。我們可能會為我們的部分或所有其他候選產品尋求BTD，但我們可能永遠不會收到這樣的BTD，或者即使我們收到了BTD，我們候選產品的開發也可能無法加快或受益於此類指定。BTD不會改變產品審批的標準。

指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。即使我們收到了BTD，與根據FDA傳統程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA也可能稍後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

我們的候選產品可能無法獲得或保持孤兒藥物名稱，或奇特或罕見兒科疾病名稱，或RPDD。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。2021年9月，FDA批准RPDD用於¹⁷⁷Lu-奧布拉單抗-DTPA治療髓母細胞瘤2021年7月，歐盟委員會授予孤兒藥品稱號，或OMPD，用於¹⁷⁷Lu-奧布拉單抗-DTPA治療髓母細胞瘤2020年9月，FDA批准將ODD和RPDD用於治療神經母細胞瘤。2018年11月，歐盟委員會批准了治療NB的納西他單抗的孤兒藥物產品稱號，或OMPD。2017年2月，歐盟委員會批准OMPD用於治療NB。2016年8月，FDA批准了奇數¹³¹I-omburTamab用於治療NB。2013年，FDA批准DANYELZA治療NB。

在美國，ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有奇數的產品隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的第一次批准，該產品可能有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥物排他性規定，FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售同一藥物的同一適應症，除非在有限的情況下。在歐洲，相應的專營期為10年。如果一種藥物不再符合奇數標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。

罕見兒科疾病優先審查憑證計劃，或PRV計劃，旨在激勵藥品贊助商開發治療罕見兒科疾病的藥物。根據本計劃，獲得針對罕見兒科疾病的BLA批准的贊助商可能有資格獲得PRV，該PRV的所有者可以贖回PRV，以獲得對營銷申請的優先審查。PRV是完全可轉讓的，可以出售給任何贊助商，贊助商可以在6個月內贖回PRV，以便優先審查營銷申請，而標準時間框架約為10個月。

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在2024年9月30日之前接受RPDD治療的藥物，如果在2026年9月30日之前獲得FDA的批准，將繼續有資格獲得PRV。

即使我們的候選產品在未來獲得ODD或RPDD，他們也可能無法獲得或保持這種地位或相關福利。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的產品候選產品，因為它獲得了孤兒指定適應症的ODD。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使我們或任何未來的合作者獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。ODD既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

即使我們或我們未來可能擁有的任何合作伙伴為我們的候選產品獲得上市批准，批准條款和對我們藥物的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的藥物的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

一旦批准上市，例如美國的DANYELZA，批准的藥物及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。DANYELZA的加速批准受到某些上市後要求和承諾的約束，包括必須完成的臨牀益處的驗證性上市後試驗，以便將BLA轉換為完全批准並防止FDA撤回許可證。FDA要求進行的驗證性上市後臨牀試驗是我們正在進行的研究201，它將招募至少80名患者，並報告總應答率(ORR)、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)。ORR是研究的主要終點，DOR是次要終點，PFS和OS是長期隨訪的次要終點。截至2022年1月1日，我們已經招募了73名患者，我們預計不遲於2027年3月31日完成研究。其他要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。我們以及我們未來可能擁有的任何合作伙伴還必須遵守有關我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的宣傳信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與藥品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們以及我們未來可能擁有的任何合作者, 可能無法推廣我們為未經批准的適應症或用途而開發的任何藥物。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性。例如，批准可能受到對藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求，其中可能包括對受限分銷系統的要求。批准藥品的製造商及其工廠還必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們未來的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。因此，假設我們或我們的潛在未來合作者獲得了我們的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和我們的潛在未來合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續

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將時間、金錢和精力花在法規合規的所有領域，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們和我們未來的潛在合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和我們未來的潛在合作者可能會被監管機構撤回對我們藥物的上市批准，而我們或我們未來潛在合作者營銷任何未來藥物的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們候選產品的批准，這將影響我們的創收能力。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，例如DANYELZA，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

如果我們或我們未來的潛在合作伙伴獲得上市批准，如果我們或他們未能遵守法規要求，或者如果我們或他們在批准後遇到意想不到的藥物問題，DANYELZA和我們的任何候選產品在未來獲得上市批准將受到重大處罰。

DANYELZA和我們或我們未來的潛在合作伙伴在未來獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續審查。

FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監測藥品批准後的營銷和促銷活動，以確保藥品的生產、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們未來的潛在合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品，而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)以及其他與處方藥推廣和廣告相關的法規，包括虛假索賠法案，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的藥品或其製造商或製造工藝存在以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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當前和未來的法律，以及現有政府法規和政策的變化，可能會增加我們和我們未來的潛在合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們或我們未來潛在合作伙伴銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的潛在合作伙伴可能獲得的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。

在美國，《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)，或統稱為《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。

新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。我們無法預測這些挑戰是否會繼續，或者是否會提出或採納其他建議，或者這些努力可能對我們產生什麼影響。此外，政府對製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險(Medicare)下藥品的價格，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何經批准的產品和/或水平的額外下行壓力

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醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的報銷。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

一些州還在考慮立法和投票舉措，以控制藥品的價格、覆蓋範圍和報銷水平，包括允許從美國以外成本較低的司法管轄區進口藥品的法律，以及旨在對州藥品採購實施價格控制的法律。

我們預計未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的DANYELZA和任何其他經批准的產品的價格產生額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。美國處方藥的成本也在美國引起了相當大的討論，國會議員和政府表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這類成本問題。處方藥的定價也受到美國以外的政府控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們產生收入和盈利的能力可能會受到損害。

還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的法律變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對DANYELZA或我們其他經批准的產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們和任何未來的合作者受到更嚴格的藥物標籤和上市後測試和其他要求。

政府價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對DANYELZA和OMBURTAMAB(如果獲得批准)或我們未來可能獲得批准的任何其他候選產品收取的費用，這將對我們的收入和運營結果產生不利影響。

我們預計，在美國和國際上，藥品的覆蓋範圍和報銷可能會受到越來越多的限制。醫療成本不斷攀升，導致醫療行業降低成本的壓力加大。特別是，製藥公司的藥品定價受到了越來越多的審查，並繼續在美國和國外受到激烈的政治和公眾辯論。政府和私人第三方付款人已經提出了醫療改革和降低成本的建議。美國已經提出了許多聯邦和州政府控制醫療成本的提案，包括藥物治療的成本。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出了一些法案，這些法案旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在一些國際市場，政府控制定價，這可能會影響藥品的盈利能力。

當前的政府法規和未來可能的醫療立法可能會影響第三方付款人的醫療保險和報銷，這可能會使DANYELZA或我們的其他候選產品在商業上不可行，或者可能對我們預期的未來收入和毛利率產生不利影響。

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我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到這些或其他潛在的未來立法或監管發展的影響。然而，未來的價格管制或定價法規的其他變化或與藥品定價相關的負面宣傳通常可能會限制我們未來產品的收費金額，這將對我們的預期收入和運營結果產生不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係受到額外的醫療保健法律和監管要求以及聯邦政府和我們開展業務的州和外國政府的強制執行的約束。我們目前和未來與醫療保健提供者、醫生、第三方付款人和患者之間的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷DANYELZA和我們獲得營銷批准的其他產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移有關的信息，或營銷支出和定價信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

在歐洲，收集和處理個人數據--包括健康數據--受歐盟範圍內的一般數據保護條例(GDPR)的監管。GDPR通過我們的全資子公司Y-mAbs Treateutics A/S的活動適用於我們，也適用於向歐盟居民提供商品或服務的大多數企業，無論位於何處，包括我們在歐盟成員國的臨牀試驗活動。GDPR對個人數據的處理者和控制者施加了業務要求，例如，包括對包括居住在歐盟的數據對象的健康和遺傳信息的“敏感信息”的特別保護，關於如何使用個人信息的擴大披露，對信息保留的限制，關於健康數據和假名(即密鑰編碼)數據的更多要求，強制性數據泄露通知要求，以及對控制者證明其已就某些數據處理活動獲得有效同意的更高標準。GDPR給予個人反對處理其個人信息的機會，允許他們在某些情況下要求刪除個人信息，並向個人提供明確的權利，在個人認為其權利受到侵犯的情況下尋求法律補救。此外，GDPR對將個人數據從歐盟轉移到美國或其他被認為沒有提供“充分”隱私保護的地區實施了嚴格的規則。GDPR規定，歐洲聯盟成員國可以制定自己的關於處理遺傳、生物統計或健康數據的進一步法律和條例，這可能導致成員國之間的差異, 限制我們使用和共享個人數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。在將個人數據從歐盟轉移到美國方面，我們還受到不斷演變和嚴格的規則的約束。不遵守歐盟數據保護法可能會導致罰款和其他行政處罰，這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。由於GDPR的實施，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。數據保護當局尋求強制遵守GDPR的方式存在重大不確定性。例如，目前尚不清楚當局是否會對在歐盟開展業務的公司進行隨機審計，或者當局是否會等待聲稱其權利受到侵犯的個人提出申訴。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本。醫療保健法律和法規的解釋可能因司法管轄區而異，政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果

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如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將藥品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及削減或重組我們的業務。我們已經制定了內部政策和程序，以降低我們的合規風險。然而，不能保證這些政策和程序將足以確保遵守適用的法律和法規。此外，儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

DANYELZA和我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們很難有利可圖地銷售DANYELZA和我們的候選產品。

如果獲得批准，DANYELZA和我們的候選產品的成功銷售取決於是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的補償。此外，由於DANYELZA和我們的候選產品代表了治療癌症的相對較新的方法，我們無法準確估計DANYELZA或我們的候選產品的潛在收入。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)以及商業支付者的充分覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和足夠的報銷。到目前為止，雖然許多第三方提供商已經為DANYELZA制定了承保政策並提供了補償，但還沒有第三方提供商為我們的任何其他候選產品制定承保政策或提供補償。即使我們獲得了DANYELZA或任何其他產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。此外，如果獲得批准，第三方付款人可能不會覆蓋使用我們的產品後所需的長期後續評估，也不會為其提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因為我們的產品和候選產品有更高的商品成本

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與傳統療法相比，而且可能需要長期的跟蹤評估，覆蓋範圍和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

到目前為止，DANYELZA僅獲準在美國銷售，但我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的產品。如果我們的候選產品在一個或多個外國司法管轄區獲得批准，我們將受到這些司法管轄區的規章制度的約束。在一些外國國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得候選產品的市場批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們候選產品的接受和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的報銷，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

如果執法部門指控或確定我們從事商業活動或以違反適用法規的方式推廣DANYELZA或其他候選產品，我們可能會招致重大責任。

醫生有權為產品標籤中沒有描述的用途以及與FDA或其他適用監管機構批准的用途不同的藥物產品開具處方。非標籤使用在醫學專科中很常見。雖然FDA和其他監管機構不監管醫生的治療選擇，但FDA和其他監管機構監管制造商關於標籤外使用的通信，並禁止標籤外促銷以及傳播虛假或誤導性的標籤或宣傳材料。製造商可能不會推廣用於非標籤用途的藥物。因此，我們可能不會在美國推廣DANYELZA用於骨和/或骨髓中復發/難治性高風險神經母細胞瘤以外的任何適應症。FDA和其他監管和執法機構積極執行法律法規，禁止推廣標籤外用途和推廣未獲得上市批准的產品。被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任，其中可能包括民事和行政補救以及刑事制裁。

儘管有與產品推廣相關的規定，FDA和其他監管機構仍允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷性的科學交流。我們打算從事醫學教育活動，並遵守所有適用的法律和法規指導與醫療保健提供者進行溝通。

我們的候選放射免疫療法產品的保質期非常有限，這使得它們容易受到損壞和損失，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

我們的放射免疫治療產品一旦被放射性元素放射性標記，其保質期非常有限。這些候選產品需要位於最終客户附近的可靠運輸或放射性標籤生產設施，以避免變質、損壞和/或損失。如果與我們簽訂合同的第三方未能在有限的保質期內交付這些候選產品，可能會導致特定發貨及其相關銷售的損失。運輸中的任何延誤都會導致放射性衰變造成放射性劑量的損失，並有可能損失全部可用劑量。此外，由於每個訂單都是單獨發出的，並按照適用於運送放射性材料的當地法規進行專用運輸，因此，如果我們無法控制的情況，例如天氣變化引起的延誤或問題，或我們租用的第三方運營的運輸系統出現故障，無法及時交付批次，或者如果我們的設施未能按照規格及時分發訂購的批次，我們沒有現成的替代材料來替代丟失的交付。此類損失或失敗可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險、放射性和易燃材料，包括化學品和生物材料。

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材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為因儲存或處置危險和易燃材料(包括化學品和生物材料)而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或商業化努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品或候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

我們目前在美國和丹麥有業務，我們與歐洲其他地區的CMO以及美國的CMO保持着關係，以生產我們的候選產品。如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須遵守我們計劃在其中運營的每個新司法管轄區的眾多法律和法規。創建和實施國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。我們不能保證我們的合規政策和程序是足夠的，或者我們的董事、高級管理人員、員工、代表、顧問和代理人沒有也不會從事我們可能要承擔責任的行為，我們也不能向您保證，我們的業務合作伙伴沒有也不會從事可能對他們履行對我們的合同義務的能力產生重大影響的行為，甚至導致我們對此類行為承擔責任。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由美國司法部執行。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)參與了《反海外腐敗法》賬簿和記錄條款的執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。其他國家的類似法律，如英國《2010年反賄賂法》，可能適用於我們的業務。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。如果我們擴大我們在美國以外的存在，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，而這些法律可能會阻止我們

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在美國境外開發、製造或銷售某些藥物和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》或其他出口管制、反腐敗、反洗錢和反恐怖主義的法律或法規可能會導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護專利權利，包括對我們的產品、候選產品和相關專利技術、它們各自的組件、配方、製造方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品、候選產品和相關專有技術的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密下擁有的權利的程度。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能無法在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們正在處理的和未來的專利申請可能不會導致頒發專利來保護我們的候選產品或相關技術，無論是全部還是部分。此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能還不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的候選產品或產品和相關技術。

我們目前依賴於MSK和MIT授權的專有技術，未來可能依賴於其他第三方許可方。如果我們失去了現有的許可證，或者無法從MSK、MIT或其他第三方獲得或許可額外的專有權，我們可能無法繼續開發我們的產品。

我們目前從MSK和MIT獲得某些知識產權的授權。在未來，我們可能會從其他許可方獲得知識產權許可。我們依賴這些許可人中的某些人來提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效的、可強制執行的或足夠的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得或授權額外專有權的能力。例如，我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用由第三方持有的其他專有權。我們的產品或候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作。這些配方可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。我們可能會開發含有我們的化合物和現有藥物化合物的產品。這些藥物

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化合物可能由他人持有的知識產權所涵蓋。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們為我們的產品或候選產品提供一項或多項配套診斷測試。此類診斷性測試可能由他人持有的知識產權涵蓋。我們可能不擁有或可能必須共享通過與任何其他方合作而獲得的知識產權，或與改進許可內產品或過程相關的知識產權。

我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。此外，我們有時與學術機構和其他機構合作，如MSK，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以就合作所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品、產品和相關專有技術商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

我們是與MSK、MIT和其他公司簽署的許可協議的一方，根據這些協議，我們為我們的候選產品、產品和相關專有技術授予關鍵專利和專利申請許可。這些現有的許可證對我們施加了各種勤奮、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些義務或以其他方式實質性違反許可協議，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法開發或營銷此類許可知識產權涵蓋的產品。此外，我們的許可人對我們提出的任何索賠都可能代價高昂且耗時，轉移關鍵人員對業務運營的注意力，或以其他方式對我們的業務產生重大不利影響。

專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和價值的不確定性，以及專利和其他知識產權保護未來可能發生變化的可能性，可能會導致對我們的知識產權以及許可內知識產權的保護不足，或者可能導致被指控或實際侵犯第三方的知識產權。

製藥和生物技術公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，許多法律原則仍未解決。近年來，專利權一直是重大訴訟的主題。因此，我國專利權和授權內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請以及許可內的專利申請可能不會導致在美國或其他司法管轄區頒發專利，從而保護我們的產品或候選產品或相關技術，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們和授權內專利的價值，或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，而美國和其他司法管轄區的專利申請通常要到18個月後才公佈

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提交文件，或者在某些情況下根本不提交。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。此外，美國專利商標局(USPTO)可能會要求放棄從未決專利申請中頒發的專利的期限，並將其限制在共同擁有或指定共同發明人的另一項專利的期限內。因此，我們的專利權以及許可內專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們和授權內專利申請的起訴以及對已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱《美國發明法》)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。在審查我們自己的以及我們許可的專利申請期間，第三方可以提出意見或提交專利, 已經公佈的專利申請或者其他可能影響所要求保護的發明的可專利性的現有技術。獲得專利保護的成本可能會因為需要上訴程序或口頭程序而大大增加，這也可能導致專利得不到頒發。我們可能會捲入反對、幹擾、派生、授權後審查、各方之間的審查、單方面重新審查或其他挑戰我們或他人專利權的程序，任何程序的結果都非常不確定。在任何此類訴訟中做出不利裁決可能會縮小我們和授權內專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的產品、候選產品和相關技術商業化，並在不向我們付款的情況下與我們直接競爭，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

即使我們擁有或授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和許可中的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的產品、候選產品和技術的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和授權的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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此外，在業務過程中，我們已決定不再追求某些產品或工藝，未來我們可能會再次這樣做。如果後來確定我們的活動、產品或候選產品侵犯了任何第三方的知識產權，我們可能會承擔損害賠償、增加損害賠償或受到禁令的責任，其中任何一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們也可能依靠商業祕密來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護，我們對許可人、合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息，或利用此類信息與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給第三方，或被包括我們的競爭對手在內的第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到損害，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們擁有或授權的任何專利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以其他方式充分保護我們的權利，這可能會對我們的業務以及我們將我們的技術產品和候選產品商業化或授權的能力產生重大不利影響。同樣，我們目前擁有的專利和MSK授權的與我們的專有技術和我們的候選產品相關的專利包括預計將在2021年至2041年的不同日期到期的專利，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。當我們現有的專利到期時，我們可能會失去排除他人實施相關發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生類似的重大不利影響。我們擁有或在許可中的專利申請來自MSK和其他人，涵蓋我們的專有技術或我們的候選產品，如果作為專利發佈，預計將從2021年到2041年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整、延長或補充保護。然而，不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局會批准其中任何一項專利申請。即使獲得批准，我們也可能無法獲得涵蓋我們產品的專利期延長或補充保護證書。

我們可能會因與專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

如果我們或我們的許可人選擇向法院起訴，以阻止第三方使用我們擁有或許可的專利中聲稱的發明，該第三方可以要求法院裁定該專利無效和/或不應對該第三方強制執行。即使我們或他們(視情況而定)成功阻止了對這些專利的侵犯，這些訴訟也是昂貴的，而且會消耗時間和其他資源。此外，法院可能會裁定這些專利無效，我們或他們(視情況而定)無權阻止其他人使用這些發明。

還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會以第三方的活動沒有侵犯我們擁有的或授權內的專利為由拒絕阻止第三方。此外，美國最高法院改變了一些影響專利申請、授予專利和評估這些專利的資格或有效性的法律原則。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。根據修訂後的標準，我們擁有的或授權中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或要求範圍的大幅縮小，這也可能使獲得專利變得更加困難。類似的考慮也適用於在美國境外授予的專利，其有效性、可執行性和/或保護範圍可能會受到國家和/或國際法律原則變化的影響。

我們或我們的許可人可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來起訴這樣的

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對於專利侵權的第三方，第三方可能有某些法律抗辯，否則這些抗辯是無法獲得的，除非在首次發現侵權和提起訴訟之間存在延遲。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。如果另一方對我們在擁有或未授權的美國專利中的任何權利要求的專利性提出質疑，第三方可以請求美國專利商標局審查專利權利要求，例如在雙方之間審查、單方面重新審查或授權後審查程序中。這些訴訟費用高昂，並可能導致某些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。除了可能的USPTO審查程序外，我們還可能成為歐洲專利局(EPO)專利反對程序的一方，或其他外國專利局的類似程序的一方，在這些程序中，我們擁有的或授權的外國專利受到挑戰。這些反對或類似訴訟的費用可能是巨大的，這種反對可能導致一些權利要求的範圍喪失或整個專利的損失。美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局的不利結果可能會導致我們失去排除他人在相關國家或司法管轄區實施我們的一項或多項發明的權利，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會因與專利以外的知識產權相關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的候選產品、產品和技術的權利。

我們可能會依靠商業祕密和保密或保密協議來保護我們的專有技術和訣竅，特別是在我們認為專利保護不合適或不能獲得的情況下。如果我們簽訂協議，對員工或第三方施加保密或保密義務，以保護我們的專有技術和專有技術，這些保密義務可能會被違反，或者可能無法為我們的商業祕密或專有技術和專有技術提供有意義的保護。此外，儘管存在此類保密和保密協議或其他合同限制，我們可能無法阻止顧問、供應商、前員工或現任員工未經授權披露或使用我們的機密專有信息或商業祕密。此外，在未經授權訪問、使用或泄露我們的商業祕密或專有技術的情況下，可能無法獲得足夠的補救措施。

強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意有效地保護商業祕密，或者保護到與美國法律相同的程度。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。

第三方可以通過自主開發或其他合法途徑獲取我們的商業祕密。此類事件的發生可能會限制或排除我們以具有競爭力的方式生產或銷售我們的產品的能力，或者以其他方式對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們被起訴侵犯第三方的專利或其他知識產權，這將是昂貴和耗時的，訴訟中的不利結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的產品或候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在與我們的候選產品或產品相關的領域中，存在由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，其他人可能會聲稱我們的產品或候選產品侵犯了其他人的專利權，這一風險增加了。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中頒發了大量專利和提交了專利申請，可能存在第三方可能聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品或產品、技術或方法的專利權的風險。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利頒發之前保密，美國和許多外國司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就與我們的產品或候選產品相關的技術提交專利申請。

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我們擁有的和未獲許可的已發放專利或待處理的申請所涵蓋的技術，或我們或許可方(如果適用)最先發明該技術的情況。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋與我們類似的產品或技術。任何此類專利申請都可能影響我們自己的和授權內的專利申請或專利所涵蓋的技術，這可能要求我們獲得涵蓋這些技術的已頒發專利的權利。如果另一方就類似於由我們擁有或向我們許可的發明提交了美國專利申請，則我們或許可人可能必須參與USPTO宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的許可人之一是涉及美國專利申請的干涉程序的一方，該程序涉及我們擁有的發明或向我們授權的發明，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間並花費其他資源。

在生物技術和製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。我們可能會受到擁有專利或其他知識產權的第三方提起訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品或產品和/或專有技術侵犯、挪用或侵犯了他們的知識產權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可以選擇通過請求美國專利商標局在單方面複審、各方間審查或授權後審查程序中審查專利權利要求，來挑戰第三方美國專利中權利要求的可專利性。這些程序是昂貴的，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局或其他外國專利局的專利反對程序中挑戰第三方的專利。這些反對訴訟的費用可能很高，而且這種訴訟可能會消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在美國專利商標局、歐洲專利局或其他專利局獲得有利的結果，我們可能會面臨第三方的訴訟，指控我們的候選產品或產品或專有技術可能侵犯了我們的專利。

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我們可能無法用世界各地的專利來保護我們的知識產權。

對我們在世界各地的所有產品或候選產品申請、起訴和捍衞專利的費用將高得令人望而卻步。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品或候選產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的專有權。第三方在外國司法管轄區發起訴訟，挑戰我們專利權的範圍或有效性，可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中和在專利頒發之後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們不遵守這些要求，可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比我們的專利生效時更早進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

未能獲得商標註冊可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們沒有成功註冊我們的商標，我們可能會在向第三方執行或無法執行我們的商標權時遇到困難，這可能會對我們的業務和我們在市場上有效競爭的能力產生不利影響。當我們提交與我們的產品或候選產品相關的商標註冊申請時，這些申請可能會被拒絕，註冊商標可能無法獲得、維護或強制執行。在美國和外國司法管轄區的商標註冊程序中，我們可能會收到拒絕。我們有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的可比機構中，第三方可以反對未決的商標註冊申請或尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或撤銷訴訟，而我們的商標註冊可能無法通過此類訴訟。

此外，我們在美國使用的任何專有名稱，如DANYELZA，或建議與我們的任何產品或候選產品一起使用的任何專有名稱，都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將建議的專有名稱註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源，以努力確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適的專有產品名稱。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依靠我們的商標、商號、服務標誌、域名和徽標來營銷我們的品牌，並建立和維護品牌認知度。我們依靠商標保護來保護我們的業務和

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產品和服務。我們一般尋求在開發和使用商標、商號和服務標記時註冊並繼續註冊和續訂，或在適當的情況下通過合同獲得這些商標、商號和服務標記，並視情況保留、註冊和續訂域名。我們的註冊商標或未註冊商標、商號或服務商標可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。在提供我們產品的每個國家或地區可能不會或不會尋求有效的商標保護，合同糾紛可能會影響受私人合同管轄的商標的使用。同樣，並不是域名的每個變體都可以使用或註冊，即使可以使用。我們可能無法保護我們對這些商標、商號、服務標記和域名的權利，我們需要這些東西來在我們感興趣的市場上建立品牌名稱認知度。雖然我們試圖保護我們在美國和其他國家/地區使用的商標，但我們可能無法成功獲得註冊和/或以其他方式保護這些商標。如果發生這種情況，我們可能會被禁止使用我們的名稱、品牌和商標，除非我們簽訂適當的版税、許可或共存協議。從長遠來看，如果我們無法根據我們的商標、商號、服務標記和域名建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的高管和顧問。我們未來的成功取決於我們有能力留住我們的高級管理層和其他關鍵行政人員，並吸引、留住和激勵合格的人員。失去他們的服務可能會對我們的業務造成實質性的損害。

我們高度依賴我們的執行管理層成員以及我們管理和科學團隊的其他主要成員。我們與他們中的任何一人達成的協議並不阻止他們隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。我們打算在紐約市大都市區開展業務，該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部所在地。對技術人才的競爭非常激烈，流失率可能很高，這可能會限制我們以可接受的條件聘用和留住高素質人員的能力，甚至根本不能。我們預計，我們將需要從我們區域以外的地方招聘人才，這樣做可能既昂貴又困難。

為了吸引有價值的員工加入並留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們已經並打算繼續提供隨着時間的推移授予的股票期權和/或限制性股票。隨着時間的推移，這些股權授予對員工的價值可能會受到我們股本公平市場價值變動的重大影響，這些變動超出了我們的控制範圍，在任何時候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可圖的報價。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着我們的任何員工都可以在任何時候離開我們的工作，無論是否通知。

此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。

我們已經擴張，並預計將繼續擴大我們的開發和監管能力以及我們的銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們已經擴大了我們的員工數量和業務範圍，特別是在銷售和營銷、臨牀運營、監管事務和藥物開發領域，我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的

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管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的實體擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

與我們普通股相關的風險

我們的高管、董事和主要股東擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大影響。

截至2021年12月31日，我們的高管、董事和股東(他們持有我們已發行普通股的5%以上)實益擁有約佔我們普通股35.6%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務施加重大影響。例如，如果這些人選擇共同行動，將對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層或董事會成員。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他對我們的控制權變化，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

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此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續，因此，您可能很難出售您持有的我們普通股。

2018年9月21日，我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。

從2020年12月31日起，我們成為一家大型加速申報公司，不再是一家新興的成長型公司。我們無法利用適用於新興成長型公司的降低的披露要求。

由於我們於2020年6月30日公開上市(非關聯公司持有的普通股的市值)，我們於2020年12月31日成為一家大型加速申報公司，因此不再有資格成為《就業法案》所定義的“新興成長型公司”。此外，由於我們於2020年6月30日公開上市，我們不再有資格成為交易所法案所定義的“較小的報告公司”。作為一家大型加速申報公司，我們受到某些適用於其他上市公司的披露和合規要求的約束，但由於我們是一家新興成長型公司，以前並不適用於我們。這些要求包括但不限於：

我們預計，遵守作為大型加速申報機構的額外要求將增加我們的法律和財務合規成本，並導致管理層和其他人員將注意力從運營和其他業務事務轉移到將大量時間投入到上市公司報告要求上。此外，如果我們不能及時遵守不斷變化的要求，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

淨營業虧損結轉的利用取決於許多因素，包括我們未來無法保證的收入，以及税制改革法案的影響。根據經修訂的1986年《國税法》第382和383條或該法典，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在連續三年期間，某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性抵銷變更後應納税所得額的能力可能受到限制。我們已經對截至2021年3月31日的第382條所有權變更進行了分析。由於年度限額較大，吾等相信結轉的淨營運虧損很可能不會因第382條下所有權變更的限額而失效。

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由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

股東未來出售普通股可能會對當時我們普通股的現行市場價格產生不利影響。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

根據1933年證券法第144條或證券法的規定，我們普通股的出售可以由我們的公共流通股持有人或受限制證券的持有人進行。截至2022年2月22日，已發行普通股有43,713,534股。在這些普通股中，2018年首次公開募股時出售的690萬股、2019年公開募股時出售的5,134,750股以及2021年2月公開募股時出售的2,804,878股可以在公開市場上自由流通，不受限制。截至2022年2月22日，持有我們普通股約2,550,348股的股東有權在符合某些條件的情況下，要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可以為自己或其他股東提交的登記聲明中。一旦我們登記了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但受到適用於附屬公司的數量限制。我們還登記了6200,000股普通股，根據我們的股權補償計劃，我們可能會發行這些普通股。

此外，一般而言，根據第144條，非關聯人士在根據經修訂的《交易法》註冊的公司的持有期滿6個月後，可以不受數量限制地出售其受限制的普通股，只要發行人及時掌握《交易法》下的所有報告，以便有足夠的共同公共信息。

關聯人也可以出售其持有的普通股至少六個月，但關聯人將被要求滿足某些其他要求，包括銷售方式、通知要求和數量限制。持有普通股至少一年的非關聯人將能夠出售他們的普通股，而不需要公眾手中掌握最新的公共信息。未來出售我們公開發行的股票或按照第144條進行的受限普通股可能會對我們普通股當時的現行市場價格(如果有的話)產生不利影響。

我們可以不時發行額外的普通股或可轉換為普通股的證券，用於融資、收購、投資或其他方面。任何這樣的發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並導致我們普通股的交易價格下降。

我們修訂和重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院擁有管轄權，特拉華州地區的聯邦法院，作為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

本公司經修訂及重述的公司註冊證書規定，除非吾等以書面形式同意選擇另一法院，否則特拉華州衡平法院(或如衡平法院沒有司法管轄權，則為特拉華州聯邦地區法院)是代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序、任何聲稱違反吾等任何董事、高級職員或僱員對本公司或本公司股東的受信責任的申索的任何訴訟、任何根據DGCL或本公司經修訂及重述的公司註冊證書或修訂及重述的附例的任何規定而對吾等提出的申索的唯一及獨家法院，或任何主張受內政原則管轄的針對我們的索賠的訴訟。這個獨家論壇

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條款可能會限制我們的股東在司法法庭上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止我們、我們的內部人士或其他股東對我們和我們出售普通股提起此類訴訟。

一般風險因素

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，如果我們發行股權證券，就會稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們預計我們的經營業績將在未來一段時間內波動，這可能會對我們的股票價格產生不利影響。

我們的經營業績在過去有波動，我們相信未來還會繼續這樣做。我們的經營業績可能會因我們商業努力的成功程度以及我們的運營費用因支出的時間和規模而變化的性質而波動。在未來的一個或多個時期，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。

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目錄表

藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會產生額外的成本，在完成我們候選產品的開發過程中遇到延遲，或者最終無法完成，或者無法獲得上市批准。我們的臨牀試驗可能會遇到很大的延誤，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，而臨牀試驗的中期結果，如我們正在進行的主要候選產品的臨牀試驗結果，不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。

不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。此外，我們不能確定我們將來是否能夠為我們的任何候選產品提交IND，我們也不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，即使這些臨牀研究開始，也可能出現可能暫停或終止此類臨牀試驗的問題。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段，我們未來的臨牀研究可能不會成功。

與我們在國際上運營業務相關的各種風險，包括通過協作合作伙伴，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，並於2021年4月向EMA提交了用於治療神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的兒科患者的omburTamab的MAA。我們在美國以外的某些地區也有現有的商業化合作，如與SciClone、武田以色列、Swixx Biophma AG和Adium的合作。因此，我們和我們在美國以外司法管轄區的現有合作伙伴和潛在合作伙伴面臨與在其他國家/地區運營相關的額外風險，包括：

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與我們目前和計劃中的國際業務相關的這些和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO、CMO、其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、網絡攻擊、惡意入侵、故障或其他重大破壞和未經授權訪問的破壞。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，而與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務以及我們的第三方研究機構合作者、CRO、CMO、供應商、其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、乾旱、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、氣候變化事件、醫學流行病、恐怖活動、網絡安全攻擊和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些災害或業務中斷提供自我保險，以及其他嚴重危險或全球健康危機，如埃博拉疫情或正在進行的全球COVID 19大流行。在我們運營或計劃銷售我們產品的國家，如果獲得批准，可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響。此外，我們依賴我們的第三方研究機構合作者對我們的候選產品進行研究和開發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依靠第三方製造商來生產和加工我們的DANYELZA和我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品的臨牀供應的能力可能會受到幹擾。由於火災、自然災害、斷電、通信故障等原因，損壞或延長我們第三方合作伙伴的設施，包括MSK、公司、開發或研究設施, 未經授權的進入或其他事件可能會導致我們停止或推遲部分或全部候選產品的開發。雖然我們打算維持對這些設施的財產損失和業務中斷保險，但在這種情況下，我們的保險可能無法涵蓋所有損失，我們的業務可能會因此類延誤和中斷而受到嚴重損害。任何流行病、大流行或其他全球健康危機(如新冠肺炎)對我們的業務、財務狀況和運營結果的最終影響程度將取決於極不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於此類流行病、大流行或其他全球健康危機的持續時間和嚴重程度、為遏制其進一步蔓延而採取的行動以及在遏制蔓延後全球經濟復甦速度的新信息。

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如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於銷售DANYELZA和對我們的候選產品進行臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將更多的產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在使用、臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：