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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或
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| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
從_到_的過渡期
佣金文件編號001-36352
木通治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 20-8756903 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
第一街245號, 劍橋, 體量 | | 02142 |
| (主要執行辦公室地址) | | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 871-2098
根據該法第12(B)條登記的證券：
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| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.00001美元 | 阿卡巴 | 納斯達克全球市場 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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| 大型加速文件服務器 | ☒ | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒
根據登記人的普通股2021年6月30日在納斯達克全球市場的收盤價，登記人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為1美元632,302,577.
截至2022年2月23日，註冊人的已發行普通股數量為181,231,071.
以引用方式併入的文件
登記人打算根據條例第14A條提交一份關於其2022年股東年會在註冊人截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內召開。 委託書的部分內容以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分。
目錄
| | | | | | | | | | | |
| | | | 頁碼 |
第一部分 | | | 6 |
第1項。 | | 業務 | 6 |
第1A項。 | | 風險因素 | 49 |
項目1B。 | | 未解決的員工意見 | 98 |
第二項。 | | 屬性 | 98 |
第三項。 | | 法律訴訟 | 98 |
第四項。 | | 煤礦安全信息披露 | 104 |
第II部 | | | 105 |
第五項。 | | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 105 |
第六項。 | | [已保留] | 106 |
第7項。 | | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 106 |
第7A項。 | | 關於市場風險的定量和定性披露 | 122 |
第八項。 | | 財務報表和補充數據 | 124 |
第九項。 | | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 180 |
第9A項。 | | 控制和程序 | 180 |
項目9B. | | 其他信息 | 183 |
項目9C. | | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 183 |
第三部分 | | | 183 |
第10項。 | | 董事、高管與公司治理 | 183 |
第11項。 | | 高管薪酬 | 183 |
第12項。 | | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 184 |
第13項。 | | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 184 |
第14項。 | | 首席會計師費用及服務 | 184 |
第四部分 | | | 185 |
第15項。 | | 展示、財務報表明細表 | 185 |
第16項。 | | 表格10-K摘要 | 192 |
簽名 | 193 |
關於前瞻性陳述的説明
這份Form 10-K年度報告包含根據1995年美國私人證券訴訟改革法的條款作出的前瞻性陳述，目的是獲得該法案的“安全港”條款的好處。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中以Form 10-K格式包含的所有陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述可能伴隨着諸如“預期”、“相信”、“建設”、“可以”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“應該”、“設計”、“估計”、“計劃”、“預期”、“預測”、“未來”、“目標”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“可能”等詞語，“潛在”、“預測”、“戰略”、“尋求”、“目標”、“意志”、“將會”以及其他含義相似的詞語和術語，但沒有這些詞語並不一定意味着一項聲明不具有前瞻性。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：
•Vadustat的潛在治療益處、安全性概況和有效性；
•Vadustat有可能成為治療成人慢性腎臟疾病所致貧血患者的新的口服標準；
•廣泛地為腎臟社區以及其他可能從我們的藥物中受益的人提供價值，將導致為股東提供價值；
•監管申請和批准的時間或可能性，包括標籤或其他限制、vadustat的潛在批准和與之相關的我們的展望，以及vadustat的潛在跡象；
•奧裏夏繼續商業化的時機、投資和相關活動®(檸檬酸鐵)，它的增長機會和我們在上面執行的能力；
•如果獲得批准，奧瑞昔布和伐他定的潛在適應症、需求和市場機會、潛力和接受度，包括符合條件的患者人數；
•低氧誘導因子途徑的潛在治療應用；
•我們的流水線和產品組合，包括其潛力，以及我們的相關研發活動；
•我們的競爭地位，包括與我們的競爭對手及其產品和候選產品以及我們的行業有關的估計、發展和預測；
•我們對資本需求、額外資本需求、為未來現金需求融資、成本、開支、收入、資本資源、現金流、財務業績、盈利能力、納税義務、流動性、增長、合同義務、我們的現金資源和合作資金將為當前運營計劃提供資金的時間段、我們對財務報告和披露控制程序的內部控制以及對我們發現的與庫存過程有關的財務報告內部控制或內部控制和程序中的任何未來缺陷或重大弱點的補救等方面的預期、預測和估計；
•冠狀病毒2(SARS-CoV-2)大流行對我們的業務、運營以及我們和我們的合作伙伴、合作者、供應商和客户所在的市場和社區的直接或間接影響；
•我們的製造、供應和質量問題以及任何召回、減記、減值或其他相關後果或潛在後果；
•與無形資產、商譽、或有對價、債務和其他資產和負債的估值、信念和判斷有關的估計、信念和判斷，包括我們的減值分析和我們關於公允價值計量的方法和假設；
•獲得和披露臨牀試驗數據和結果的時間；
•我們和我們的合作伙伴關於Auryxia和Vadustat的開發、製造、供應、商業化、推出、營銷和銷售的戰略、計劃和期望(如果獲得批准)以及相關的時間安排；
•我們研究的設計，以及從我們的研究中預期的信息和數據的類型以及預期的好處；
•我們有能力維持我們目前持有或將獲得的任何營銷授權，包括我們對奧裏夏的營銷授權以及我們完成與此相關的上市後要求的能力；
•我們有能力及時談判、確保和保持適當的定價、覆蓋範圍和補償條款和流程，或者如果獲得批准，完全有能力與奧裏夏和vadustat的第三方付款人談判、確保和維持適當的定價、保險和補償條款和程序；
•我們臨牀試驗的目標登記時間；
•啟動臨牀試驗的時間，以及未來進行臨牀前研究和臨牀試驗的計劃；
•我們的合作方和被許可方支付的時間和金額，以及我們的合作和許可協議下的預期安排和利益，包括里程碑和版税；
•我們的知識產權狀況，包括獲得和維護專利，與我們的專利和其他專有和知識產權有關的行政、法規、法律和其他程序的時間、結果和影響，我們已經或可能提起的專利侵權訴訟，或我們可能對公司採取的其他行動，以及這些訴訟的時間和解決辦法；
•如果獲得批准，預計將繼續依賴第三方，包括奧裏夏和瓦杜斯特的開發、製造、供應和商業化；
•會計準則和估計數、它們的影響及其預期完成時間；
•主要合同的估計履約期；
•我們的設施、租賃承諾和未來設施的可用性；
•網絡安全；
•保險承保範圍；
•彌補我們物質上的弱點；
•管理人員，包括我們的管理團隊和我們的員工，包括員工薪酬、員工關係以及我們吸引、培訓和留住高素質員工的能力；
•執行我們的業務模式、當前的運營計劃、業務的戰略計劃、候選產品和技術，以及業務發展機會，包括潛在的合作、聯盟、合併、收購或資產許可；以及
•當前和任何未來法律程序的時間、結果和影響。
本年度報告10-K表格中的任何或所有這些前瞻性陳述可能被證明是不準確的。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定因素，包括下文“風險因素摘要”標題下討論的風險和不確定因素，以及第一部分第1A項中進一步詳述的風險因素。本10-K年度報告和本10-K年度報告其他部分以及本報告之後提交的美國證券交易委員會報告中包含的“風險因素”，可能會導致我們的實際結果、財務狀況、業績或成就與這些前瞻性表述中所示的結果、財務狀況、業績或成就大不相同。鑑於這些風險和不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的10-K表格。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由公開更新或修改這些前瞻性陳述。除非另有説明，否則我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
這份Form 10-K年度報告還包含關於我們的行業和某些疾病市場的估計和其他信息，包括這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和由市場研究公司和其他第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得本行業、市場和其他數據。
在本Form 10-K年度報告中，除另有説明或文意另有所指外，凡提及“Akebia”、“我們”、“本公司”及類似的字眼，均指Akebia治療公司及其附屬公司，包括Keryx。
奧裏夏®、木通治療公司®、VafseoTM它們的相關標識是Akebia和/或其附屬公司的商標。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。本年度報告中以Form 10-K格式提供的所有網站地址僅供參考，並不打算作為活動鏈接或將任何網站信息納入本文檔。
風險因素摘要
投資我們的普通股涉及許多風險，包括下文概述並在“第一部分，第1A項”中更詳細描述的風險。在本10-K表格年度報告中，任何一項風險因素都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。這些風險包括但不限於貝洛提到的風險。w.
•我們的業務在很大程度上依賴於®(檸檬酸鐵)的商業成功以及vadustat的監管批准和商業成功。如果我們沒有及時獲得美國監管部門對vadustat的批准，或者如果我們不能及時成功地將Auryxia或vadustat的當前和未來跡象商業化，或者根本不能，我們的業務、財務狀況和未來的盈利能力將受到實質性損害。
•我們自成立以來已蒙受重大虧損，並預計我們將繼續蒙受重大虧損，並且不能保證我們何時能夠盈利或實現正現金流。
•我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標。如果不能在需要時或在可接受的條件下獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。
•我們的獨立註冊會計師事務所在其關於我們的審計財務報表的報告中加入了一段説明，説明我們作為一家持續經營的企業的能力，該報告包括在本年度報告中。
•籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對我們的產品和候選產品的權利。
•我們可能無法成功地識別、獲取、許可、發現、開發和商業化其他產品或候選產品或者，我們將某些候選產品的開發優先於其他產品的決定可能不會成功，這可能會削弱我們的增長能力。
•我們可能會從事戰略性交易，以獲得資產、業務或產品、候選產品或技術的權利，或與其他公司或技術合作或投資其他公司或技術，從而損害我們的經營業績、稀釋我們的股東所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。
•我們的業務已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的直接或間接不利影響。
•我們與Pharmakon的貸款協議相關的義務以及貸款協議中的要求和限制可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並限制我們的運營。
•我們與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.的特許權使用費權益收購協議包含各種契約和其他條款，如果違反這些條款，可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。
•如果我們無法維持或擴大銷售和營銷能力，或無法與第三方達成其他協議，我們可能無法成功地將AuryxiaVadustat(如果獲得批准)或任何其他可能獲得批准的候選產品商業化。
•如果我們或我們的合作伙伴未能獲得或維持足夠的承保範圍、定價和報銷，如獲得批准，或任何其他未來經批准的產品，可能會對我們或我們的合作伙伴銷售此類經批准的產品的能力產生重大不利影響，並對我們的業務產生重大不利影響。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
•Riona和Vafseo的商業化TM在日本，以及我們目前和未來在美國以外開發和商業化我們的產品和候選產品的努力，使我們面臨與國際業務相關的各種風險，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
•臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們將產生與vadustat和任何其他候選產品的開發和商業化相關的額外成本，並可能在完成或最終無法完成的過程中遇到延遲。
•我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止AuryxiaVadustat或任何其他產品或候選產品的臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或獲得的產品。
•在美國境外進行臨牀試驗使我們面臨額外的風險和複雜性，我們可能無法成功、及時或根本無法完成此類試驗，這可能會影響我們獲得監管部門批准的能力。
•Auryxia、vadustat或任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品，可能會導致不良副作用或具有可能延誤或阻止上市批准或限制其商業潛力的其他特性。
•我們可能無法獲得對vadustat或任何其他候選產品的營銷批准，或無法成功將其商業化，或者我們可能會在這樣做的過程中遇到重大延誤，其中任何一項都會對我們的業務造成實質性損害。
•獲準上市的產品受到廣泛的上市後監管要求，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品或候選產品在任何產品或候選產品獲得批准時遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰，包括撤回營銷批准。
•我們受制於一個複雜的監管計劃，需要大量資源來確保合規，如果我們不遵守適用的法律，我們可能會受到政府的審查或執法，可能導致代價高昂的調查、罰款、處罰或制裁、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。
•如果確定我們在促進對Auryxix或我們可能開發、許可或收購的任何其他產品的“非標籤”使用，或者如果確定我們的任何活動違反了聯邦反回扣法規，我們將招致重大責任。
•立法和監管醫療保健改革可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。
•我們依賴與第三方的合作來開發Aurycia、Riona、Vafseo和vadustat並將其商業化，如果這些合作不成功，或者如果我們的合作者終止了與我們的協議，我們可能無法利用Auryxia、Riona、Vafseo和vadustat的市場潛力，我們的業務可能會受到實質性損害。
•我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，或者根本不能，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
•我們依賴第三方進行我們產品製造的所有方面，而這些製造商的損失、他們未能及時或根本不向我們供貨、他們未能成功履行其合同職責或遵守監管要求、當前良好的製造實踐要求或指導可能會導致我們的供應鏈延遲或中斷，並對我們的業務造成重大損害。
•我們依賴第三方進行臨牀試驗和某些臨牀前研究。如果他們不能成功地履行合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得或維持AuryxiaVadustat或我們的任何候選產品的上市批准，我們的業務可能會受到實質性損害。
•如果與奧麗霞相關的某些知識產權的許可方終止、修改或威脅要終止與我們的現有合同或關係，我們的業務可能會受到實質性損害。
•如果我們不能充分保護我們的知識產權，第三方可能會使用我們的知識產權，這可能會對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。
•我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
•我們擁有或獲得許可的知識產權以及與我們當前和未來候選產品相關的非專利專有權是有限的，這可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響，並對奧裏夏的價值產生不利影響。
•一個或多個仿製藥競爭對手進入市場或任何第三方試圖挑戰我們的知識產權可能會限制Auryxia的銷售，並對我們的業務和經營業績產生不利影響。
•訴訟，包括第三方對知識產權侵權的索賠，可能既昂貴又耗時，並可能推遲或損害我們的藥物發現、開發和商業化努力。
•我們目前正在進行不侵權和無效訴訟、反對和無效訴訟的宣告性判決，未來可能會涉及其他訴訟或行政訴訟，以挑戰我們競爭對手的專利或保護或強制執行我們的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
•如果我們不能吸引、留住和激勵高級管理人員和合格人員，我們可能無法成功地開發、獲得和/或維持vadustat的營銷批准並將其商業化或將奧裏夏商業化。
•我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，包括在我們的員工基礎方面，以及成功地擴大我們的業務。
•我們發現，我們在與庫存流程相關的財務報告方面的內部控制存在重大弱點。如果我們不能彌補這一重大弱點，或者如果我們在未來遇到更多的重大弱點或其他缺陷，或者以其他方式未能維持有效的財務報告內部控制系統，我們可能無法準確報告我們的財務業績或防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。
•我們的股票價格一直並可能繼續波動，這可能會給我們普通股的持有者或未來的購買者帶來重大損失，並對我們和我們的高級管理人員和董事提起訴訟。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家生物製藥公司，旨在改善每一個受腎臟疾病影響的人的生活。自2014年首次公開募股以來，我們建立了專注於開發創新療法並將其商業化的業務，我們認為這些療法是未來增長的基礎。我們已經確立了自己作為腎臟領域領導者的地位，我們將繼續致力於幫助患者和其他我們認為我們當前和潛在的未來產品有能力提供價值的地方。我們相信，廣泛地為腎臟社區以及其他可能從我們的藥物中受益的人提供價值，將為股東帶來價值。我們目前的產品組合包括一款後期候選產品和一款商用產品：
•伐多司特是一種研究中的口服低氧誘導因子Pro-PH，旨在模擬海拔對氧氣利用率的生理影響。在高海拔地區，機體通過穩定低氧誘導因子(HIF)來應對氧氣供應減少，HIF刺激促紅細胞生成素(EPO)的產生，導致 紅血球，或RBC，生產和改善組織的氧氣輸送。2019年諾貝爾獎和2016年阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎認可了HIF途徑的重要性，該獎項表彰了發現HIF途徑並闡明這一對生存至關重要的初級氧氣傳感機制的三位內科科學家。我們相信，基於HIF-PH抑制劑的作用機制和我們第三階段臨牀試驗的結果，vadustat有可能成為治療慢性腎臟疾病(CKD)所致貧血的新的口服標準。
我們於2020年9月完成了vadustat的全球第三階段臨牀開發計劃，以支持美國、歐洲和其他國家的監管申報，其中包括兩個獨立的計劃，INNO2精通和專業2保護。英諾2VATE評估vadustat治療成人透析患者CKD引起的貧血，或DD-CKD，和PRO2對未進行透析或NDD-CKD的成人患者中因CKD引起的貧血的治療進行了評估。
2020年5月，我們宣佈了第三階段Inno的積極營收結果2VATE計劃的一項研究顯示，在治療DD-CKD成人患者CKD引起的貧血方面，在血液學療效(血紅蛋白濃度的變化)和心血管安全性(在首次發生重大不良心血管事件或MACE分析時進行評估)方面，vadustat並不遜於可注射紅細胞生成刺激劑Darbepoetin alfa或ESA。除了滿足INNO的主要終端之外2在VATE計劃中，vadustat在該計劃的兩項研究中均達到了關鍵的二級血液學療效終點，也達到了該計劃的關鍵二級安全終點。INNO的結果2VATE計劃於2020年10月在美國腎臟學會(ASN)上發表，並發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2021年4月。
在2020年9月，我們公佈了我們第三階段PRO的主要業績2Test程序顯示，在治療NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的血液學療效方面，vadadustat並不遜於達貝泊丁阿爾法。而職業選手2Test數據顯示，vadadustat同時達到了主要和關鍵的二級血液學療效終點，但它不符合該計劃的主要心血管安全(MACE)終點。這些心血管結果與INNO報告的結果形成對比2VATE計劃，該計劃評估了vadustat治療DD-CKD成人患者CKD所致貧血的療效。PRO的結果2保護計劃於2020年10月在ASN上公佈，並在《新英格蘭醫學雜誌》在2021年4月。
我們於2021年3月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份新藥申請，即NDA，用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者因CKD引起的貧血。我們提交的保密協議在2021年5月被FDA接受備案，FDA已經表示，他們目前不打算召開諮詢委員會會議來討論vadustat的保密協議。FDA還指定了申請標準審查和處方藥使用費法案，或PDUFA，目標行動日期為2022年3月29日。我們的合作伙伴大冢製藥有限公司(Otsuka Pharmtics Co.Ltd.)於2021年10月向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份營銷授權申請(MAA)，用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者的CKD引起的貧血。由於vadadustat沒有與專業人員會面2儘管VADUSTAT是PRECT計劃的主要安全終點，但我們對在美國和歐洲可能批准vadustat用於NDD-CKD成人患者的前景仍持謹慎態度。
2020年6月，我們宣佈監管部門首次批准vadustat用於治療日本DD-CKD和NDD-CKD成人患者的CKD所致貧血。我們在日本的合作伙伴，三菱Tanabe Pharma Corporation，或MTPC，開始在日本以Vafseo的商標銷售vadustatTM，2020年8月。此外，MTPC於2022年1月提交了一份治療臺灣成年患者CKD所致貧血的新藥申請。
除了慢性腎臟病引起的貧血外，我們相信伐多司特還具有治療其他嚴重或危及生命的疾病的潛力，包括預防和減輕急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)的嚴重程度，ARDS是嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)或新冠肺炎感染的併發症。更具體地説，在2020年7月，我們宣佈了一項由研究人員贊助的臨牀研究，該研究由德克薩斯州休斯敦的德克薩斯大學健康科學中心(UTHealth)贊助，旨在評估vadustat作為一種潛在療法的使用，以預防和減輕因新冠肺炎而住院的ARDS成人患者的嚴重程度。在其數據監測委員會的支持下，UTHealth決定將研究範圍擴大到最初的400名患者，他們現在已經超過了這一登記目標。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，頁面患者將在入院後24小時內開始服用vadustat或安慰劑，最長持續14天。這項研究是在一項研究新藥申請(IND)下進行的，UTHealth作為研究贊助商，目前正在招募患者。2021年1月，UTHealth宣佈從美國國防部獲得510萬美元的資金，用於在其設施中擴大這項臨牀試驗。
•奧裏夏® (檸檬酸鐵)在美國獲得批准並用於兩個適應症：(1)控制DD-CKD成年患者的血磷水平，或高磷血癥適應症，以及(2)治療NDD-CKD成人患者缺鐵性貧血或IDA，或IDA適應症。檸檬酸鐵還被批准作為一種口服療法在日本上市，用於改善包括DD-CKD和NDD-CKD在內的CKD患者的高磷血癥，並用於治療IDA患者，商標為Riona(檸檬酸鐵水合物)。自2018年以來，由於市場份額的增加和每粒藥片淨價的改善，奧瑞霞產品收入以14%的複合年增長率增長，而美國磷酸鹽粘合劑的處方總數下降了8%。我們相信，這一增長是由於開處方的腎科醫生所認為的產品的好處，正如我們專注於腎臟病的商業和醫療組織所傳達的那樣。
如果我們獲得FDA對vadustat的批准，我們計劃與我們久負盛名的專注於腎臟病的商業組織一起，在美國將vadustat商業化，同時還利用我們與大冢及其美國腎臟病商業組織的合作。此外，在2022年2月，我們進入了一個第二次修訂和重新簽署的許可協議，或與Vifor(International)Ltd.或Vifor Pharma簽訂的Vifor第二次修訂協議或Vifor Pharma，該協議修訂並重申了日期為2019年4月8日的修訂和重新簽署的許可協議，或Vifor第一次修訂協議。根據《維福爾第二次修正協議》，我們批准維福爾Pharma向Fresenius Medical Care North America及其附屬公司(包括Fresenius Kidney Care Group LLC)、我們批准的某些第三方透析組織、作為團購組織成員的獨立透析組織以及某些非零售專業藥店銷售vadustat的獨家許可證在美國，或領土. 我們指的是費森尤斯醫療保健北美公司及其附屬公司、這些組織和專業藥店統稱為“供應組”。我們目前保留將vadustat商業化用於非透析依賴的CKD市場，並向供應組以外的透析組織銷售的權利。在Vifor第二次修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售在領土內與vadustat競爭的任何HIF產品。
我們以完善的、專注於腎臟病的商業組織在美國營銷Auryxia.我們的日本分許可人，日本煙草公司，或JT，及其子公司，鳥井製藥有限公司，或鳥井，在日本將Riona商業化。
此外，我們繼續探索更多的發展機會，通過內部研究和外部創新來擴大我們的新療法管道和產品組合。我們的開發流程包括幾個早期階段的機會，包括praliciguat，一種試驗性口服可溶性鳥苷環化酶，或sGC，刺激劑，我們於2021年6月從Cyclarie治療公司或Cyclarion獲得許可。Praliciguat正在開發用於治療局灶性節段性腎小球硬化的藥物，這是對我們為受腎臟疾病影響的人尋找和開發新療法的戰略的高度補充。
此外，我們的內部創新努力包括幾個臨牀前機會，包括HIF途徑，利用我們從vadustat研究和開發中獲得的經驗，以及我們目前正在探索的新的重點領域。
戰略
我們的使命和文化圍繞着通過創新療法的發現、開發和商業化來改善受腎臟疾病影響的人們的生活這一目標。我們的戰略是執行以下舉措，我們相信這些舉措將為我們創造重要的市場機會：
•為vadustat在美國用於治療慢性腎臟病所致貧血的潛在商業化做好準備。我們相信，如果獲得批准，vadustat有可能解決可注射ESA的侷限性，併成為治療CKD所致貧血的新的口服護理標準。我們在2021年3月向FDA提交了vadustat的保密協議，並於2021年5月被FDA接受。FDA指定了應用程序標準審查和PDUFA的目標行動日期為2022年3月29日。我們相信，如果vadustat獲得FDA的批准，我們將憑藉我們專注於腎臟病的商業團隊、我們與大冢的合作伙伴關係以及Vifor第二次修訂協議，在美國很好地實現vadustat的商業化。
•支持vadustat在美國以外的地區採用和增長。我們計劃繼續支持MTPC的商業化和Vafseo在日本的發展。此外，大冢於2021年10月向EMA提交了vadustat的MAA，MTPC於2022年1月提交了vadustat的新藥申請，用於治療臺灣成年患者因CKD引起的貧血。我們還計劃支持MTPC和大冢在日本和歐洲以及MTPC和大冢擁有商業化權利的某些其他市場對vadustat進行商業化的努力，但須得到適用的監管部門的批准。我們在拉丁美洲保留了vadustat的全部商業權，使我們在該地區擁有最大的靈活性。
•最大限度地發揮奧麗霞的價值，並利用該產品作為CKD中vadustat的商業基礎。我們的目標是繼續利用我們專注於腎臟病的商業組織，與包括腎病學家、第三方付款人、透析組織、患者及其家人在內的關鍵利益相關者，提高對Auryxia經批准的適應症的認識、需求和採用。除了為患者帶來有意義的臨牀益處外，奧瑞霞還為Akebia提供了戰略價值，使我們能夠利用我們現有的專注於腎臟病的商業足跡，並加深主要客户和處方商的關係，我們相信，如果獲得批准，這些關係將對vadustat和其他潛在的未來腎臟產品的未來商業化非常重要。
•推進vadadustat臨牀開發，以獲得更多的治療適應症。除了我們的CKD計劃和ARDS研究外，我們還計劃確定和啟動vadustat可能具有治療益處的其他計劃的開發計劃。
•繼續擴大我們的新療法渠道和產品組合. 我們的目標是通過內部研究、發現和開發，以及通過外部創新和戰略交易，如授權、合作和收購，繼續增加我們的新療法流水線和產品組合。2021年6月，我們與Cyclarion簽訂了Cyclarion協議，根據該協議，Cyclarion在某些知識產權下授予我們獨家全球許可，用於研究、開發和商業化研究SGC刺激劑praliciguat。這是對我們為受腎臟疾病影響的人尋找和開發新療法的戰略的高度補充。我們計劃繼續開發praliciguat，並探索類似的機會，以符合我們未來的戰略願景。此外，鑑於我們在研發方面的專業知識，我們相信可能會有機會利用這些資產，並與尋求進入腎臟市場或試圖開發腎臟療法的其他公司建立互利關係。
我們的管理團隊在開發和商業化治療腎臟和代謝紊亂的藥物方面擁有豐富的經驗，對腎臟疾病涉及的腎臟空間和生物途徑(包括HIF生物學和鐵代謝)有深入的瞭解，並擁有廣泛的業務開發專業知識。我們相信，我們處於有利地位，能夠執行我們的戰略。
關於腎臟疾病的背景
腎臟疾病是全球未得到滿足的主要需求領域，推動了鉅額醫療成本，而且預後普遍較差：最終許多患者將發展到依賴透析的階段，發病率高，死亡率顯著增加。
腎臟疾病可以由許多不同的和伴隨的因素引起，包括心臟代謝障礙(主要是糖尿病和高血壓)、遺傳病、自身免疫性疾病和衰老。鑑於這些不同基礎疾病的流行率和增長率，腎臟疾病的流行率預計將在全球範圍內繼續上升。根據美國疾病控制和預防中心的數據，在美國，CKD嚴重影響了美國的醫療體系，可能會影響約3700萬患者，並每年花費近1200億美元的聯邦醫療保險，用於治療患有終末期腎臟疾病或終末期腎臟疾病的CKD患者。美國衞生部和
公共服務部門已經認識到這一全國性的流行病，並與ASN合作成立了KidneyX創新加速器，這是一個公私合作伙伴關係，通過加快腎臟疾病預防、診斷和治療方面的創新，改善目前全球8.5億受腎臟疾病影響的人的生活。
“腎臟疾病”一詞涵蓋的大多數情況可能會導致腎功能衰竭，並依賴透析或腎移植生存。對透析的依賴與死亡率和住院率的顯著增加以及患者生活質量的顯著下降有關。顯然，有必要改善腎病患者的臨牀和生活質量。我們的目標是提供或貢獻更好的替代方案，以改善受腎臟疾病影響的人們的生活。
慢性腎臟病是一種腎臟逐漸受損的情況，以至於無法正確過濾體內循環的血液。這種損害會導致廢物在患者的血液中積聚，從而導致其他健康問題，包括貧血、心血管疾病和骨骼疾病。如下表所示，CKD患者根據腎小球濾過率(GFR)和尿蛋白水平(稱為白蛋白尿)衡量的腎功能喪失程度被分為五個階段之一。
美國慢性腎臟病的分期和患病率
| | | | | | | | | | | | | | |
| 舞臺 | 描述 | GFR(毫升/分鐘/1.73平方米)a | 美國的患病率b、c | 估計美國 患者(百萬)d，e |
| 1 | 腎小球濾過率正常或升高時的腎臟損害 | ≥90 | 4.6% | 11.2 |
| 2 | 腎損害伴輕度腎小球濾過率降低 | 60-89 | 3.0% | 7.3 |
| 3 | 適度降低的GFR | 30-59 | 6.7% | 16.4 |
| 4 | GFR嚴重下降 | 15-29 | 0.4% | 1.0 |
| 5 | 腎功能衰竭(包括非透析、透析和移植) | | 0.3%(計算) | 0.7 |
資料來源：
a.2012年8月腎臟疾病改善全球預後的慢性腎臟疾病貧血臨牀實踐指南中定義的GFR類別，第VII頁。
b.基於2011-2012年、2013-2014年和2015-2016年的平均數據、疾控中心CKD監測系統、全國健康和營養檢查調查的美國1-4階段患病率。
c.美國第5階段的患病率是基於使用本表中列出的2018年2月21日美國腎臟數據系統年度報告中估計的美國終末期腎病患者數量和www.copus.gov提供的20歲及以上人羣的美國人口數據計算得出的。
d.根據本表中列出的2018年美國患病率估計的1-4期美國患者數量，Akebia將其應用於www.copensus.gov網站上20歲及以上人羣的美國人口數據。
e.2018年美國腎臟數據系統年度報告中估計的美國終末期腎病患者數量，2019年2月21日。
慢性腎臟病在美國所有人羣中的患病率和發病率都在增加。慢性腎臟病的危險因素包括伴隨的疾病，如高血壓、糖尿病和心血管疾病，生活方式因素，如吸煙和不活動，家族史，老齡化和產前因素，如母親糖尿病，低出生體重和小於胎齡狀態。
慢性腎臟病發展為腎功能衰竭的過程是複雜的，如果不進行治療，會進一步惡化腎功能和患者的整體健康。通常，隨着慢性腎臟病的進展，這些疾病的患病率會增加。例如，貧血的特徵是低血紅蛋白水平，通常與生活質量惡化、住院次數增加和死亡率增加有關。貧血的患病率隨着CKD的嚴重程度而增加，在3期NDD-CKD患者中估計為20%，在5期DD-CKD患者中估計為95%。
慢性腎臟病患者的貧血或低血紅蛋白/紅血球計數最常見的原因有兩個：
1.慢性腎臟病引起的貧血：由於促紅細胞生成素水平不足所致，促紅細胞生成素是一種蛋白質激素，由腎臟中的特殊細胞合成，刺激骨髓中的紅細胞生成。隨着腎功能的下降，身體逐漸喪失產生內源性EPO的能力；
2.IDA：這是由於慢性腎臟病患者鐵吸收和利用異常導致鐵水平降低的結果。
Vadustat的全球第三階段臨牀開發計劃評估了vadustat在治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD引起的貧血方面的有效性和安全性。我們在2021年3月向FDA提交了一份針對vadustat的NDA，用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者的CKD所致貧血。
成人NDD-CKD患者的IDA是FDA批准的耳聾的適應症。DD-CKD患者的高磷血癥也是FDA批准的耳聾的適應症。高磷血癥是與慢性腎臟病相關的另一種情況，其特徵是血清磷水平升高，通常也與健康惡化有關，包括增加心血管風險和死亡率。
伐多司特
Vadadustat的市場機遇
慢性腎臟疾病所致貧血
貧血在慢性腎臟病患者中很常見，其患病率隨着疾病的進展而增加。慢性腎臟病引起的貧血是由於EPO水平不足造成的，這會對紅細胞的產生產生負面影響。如果不加以治療，貧血會加速患者健康的全面惡化，增加發病率和死亡率。根據第三方患病率數據和公司估計，美國可能有3700萬人患有CKD，其中約570萬人患有貧血。目前治療慢性腎臟病所致貧血的標準是注射重組人ESA，如Epogen®(Epoetin Alfa)，Aranesp®(Darbepoetin Alfa)和Mircera®(甲氧基聚乙二醇β-環氧乙烷)，或輸血。根據可公開獲得的ESA銷售信息和第三方供應商彙編的市場數據，2018年所有用途的可注射ESA的全球銷售額估計約為61億美元。據信，這些銷售中的絕大多數是用於治療慢性腎臟病引起的貧血。
當給患者注射時，可注射的ESA提供超生理水平的外源性EPO來刺激紅細胞的產生。雖然可注射的ESA可以有效地提高血紅蛋白水平，但它們有可能引起顯著的副作用，需要皮下或靜脈注射。特別是，可注射的ESA可能導致血栓形成、中風、心肌梗死和死亡。此外，幾項隨機臨牀試驗已經證明，較高的血紅蛋白目標
使用歐空局(≥13.0g/dL)會增加心血管風險，導致監管和臨牀實踐指南的變化。雖然這些安全問題從2006年開始變得明顯，導致可注射ESA的使用顯著減少，可注射鐵的使用增加，但可注射ESA仍然是DD-CKD和NDD-CKD貧血患者目前的護理標準。
DD-CKD市場
我們認為，如果獲得批准，vadustat將有一個重要的機會來解決可注射ESA的侷限性，併成為治療DD-CKD成年患者CKD所致貧血的新的口服護理標準。除了我們第三階段INNO的臨牀數據2雖然VATE計劃顯示，在成年DD-CKD患者的血液學療效(血紅蛋白濃度變化)和心血管安全性(MACE)方面，vadustat並不遜色於darbepoetin alfa，但我們相信vadustat在DD-CKD市場的潛在機會得到了許多因素的支持，包括vadustat方便的口服劑量和獨特的美國透析市場動態。
根據美國腎臟數據系統(USRDS)2020年年度數據報告，2018年美國約有556,000名患者接受透析，其中88%接受中心內血液透析，其餘接受家庭透析，包括腹膜透析和家庭血液透析。可注射ESA由透析中心工作人員向大約90%的中心內血液透析患者和75%的家庭透析患者提供。儘管絕大多數透析患者得到了中心內的護理，但最近，包括新冠肺炎大流行、患者偏好的變化、政府舉措和報銷變化在內的幾個因素正在支持向家庭透析的轉變。我們相信，作為一種口服療法，vadustat不僅對中心內透析患者，而且對越來越多的家庭透析患者和過渡到家庭透析的患者，都有潛力成為注射ESA的一種方便的替代治療方法。
鑑於透析診所集中在大型網絡中，達維塔公司(DaVita，Inc.)和費森尤斯腎臟護理集團(Fresenius Kidney Care Group)佔美國透析人口的絕大多數，治療通常由整個診所網絡實施的醫療方案推動。這些協議是由非常大的數據集以及何時
更新，導致適用於大部分患者羣體的快速變化。對於Medicare中的終末期腎臟疾病(ESRD)、預期支付系統(PPS)或ESRD捆綁包(ESRD Bundle)涵蓋的藥物尤其如此，ESRD捆綁包是一種根據個別患者和設施特徵進行調整的支付結構，每個透析時段具有統一的基本費率。與透析相關的藥物如果屬於貧血管理和骨骼和礦物質代謝等功能類別，則包括在ESRD捆綁包中，但口服藥物在2025年前不包括在內。在2018年11月發佈的最終ESRD PPS規則中，CMS確認將把過渡性藥物附加支付調整(TDAPA)擴大到2020年1月1日後FDA批准的所有新透析藥物。TDAPA將在兩年內根據藥物的平均銷售價格(ASP)為新藥提供單獨付款，這將是基本費率之外的額外費用，以促進創新療法的採用。雖然有幾個細節需要進一步澄清，我們何時可以收到代碼以允許根據TDAPA報銷的確切時間尚不清楚，但代碼是按季度分配的，該規則支持我們的假設，即新的貧血治療方法，包括那些在HIF-PH抑制劑類別中的藥物，將被包括在ESRD捆綁包中，並且將有資格最初根據TDAPA單獨付款。
NDD-CKD市場
USRDS 2015年度數據報告的數據表明，由於與ESA相關的安全問題，從2009年到2013年，美國NDD-CKD患者的集體可注射ESA治療率下降了約一半。今天，有很高比例的NDD-CKD貧血患者要麼沒有得到治療，要麼沒有得到充分的治療，儘管他們的血紅蛋白水平很低。與ESA的治療不同，我們認為，如果vadustat被批准用於NDD-CKD患者，通過為CKD引起的貧血提供一種替代口服療法，有可能擴大接受治療的NDD-CKD患者的數量。
我們第3階段PRO的結果2Test程序顯示，在治療NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的血液學療效方面，vadadustat不遜於達貝泊坦阿爾法，同時滿足一級和關鍵的二級血液學療效終點。然而，它沒有達到該計劃的主要心血管安全(MACE)終點。我們正在追尋監管部門批准vadustat用於治療NDD-CKD成人患者CKD引起的貧血；然而，作為專業人士2保護未滿足該計劃的主要安全端點,我們仍然對批准vadustat治療NDD-CKD成人患者CKD引起的貧血的前景持謹慎態度。
Vadadustat有可能成為新的口腔護理標準
我們相信，如果獲得批准，vadustat有可能成為治療慢性腎臟病所致貧血的新的口服標準。以下是某些關鍵臨牀發現的摘要；更多細節包括在下面的討論中。
•Vadadustat刺激內源性EPO的產生。在兩項針對正常健康志願者的1期研究和1項針對CKD患者的2期研究中，vadustat以劑量依賴的方式提高血清促紅細胞生成素水平。服藥前促紅細胞生成素水平恢復到隨後每日服藥前的基線水平。在這些研究中，vadustat刺激內源性EPO的產生，同時避免超生理水平的EPO。
•Vadadustat顯著提高並維持了血紅蛋白水平。我們的全球3期計劃和對CKD貧血患者的2期研究表明，vadustat顯著增加和/或維持血紅蛋白水平。
•Vadadustat每天口服一次，每週三次。我們的第二階段研究表明，在NDD-CKD患者中，vadustat可以每天口服一次，劑量最長可達20周。這項研究還顯示了在DD-CKD患者中每週三次服用伐多司特的可能性。我們正在進行更多更大規模的vadustat研究，評估每週三次給藥，以及一種改進的每日一次給藥方法。
基於這一數據和其他數據，我們相信vadustat有潛力用於治療CKD引起的貧血，並通過以下方式成為新的口腔護理標準：
•刺激紅細胞生成，避免超生理水平的EPO；
•以可預測和可控制的方式增加血紅蛋白；
•儘量減少血紅蛋白漂移；以及
•提供方便的口服劑量。
Vadadustat臨牀開發計劃
以下是為vadustat進行的臨牀開發工作的摘要。
慢性腎臟病所致貧血的Vadadustat全球第三階段臨牀計劃
我們為vadustat進行了全球第三階段臨牀開發計劃，其中包括兩個計劃，Inno2精通和專業2保護。英諾2VATE在兩項研究中評估了vadustat在成人DD-CKD合併CKD貧血患者中的作用，PRO2在兩項研究中，Test評估了vadustat在成人NDD-CKD合併CKD貧血患者中的作用。總而言之，我們在這些研究中招募了大約7500名患者，並評估了每天一次口服vadustat與可注射ESA活性比較劑Darbepoetin alfa的對比。
兩個Inno都是2卵子和親2保護第三階段計劃是全球性的、多中心的、開放標籤的、贊助商盲目的、主動控制的非自卑計劃。在這兩個方案中，患者被隨機分為兩組，分別接受口服伐多司特或注射用達貝泊丁α。INNO中每項研究的主要療效終點2精通和專業2PRECT計劃是指基線和初步評估期之間的平均血紅蛋白變化。如果平均血紅蛋白變化的組間差異的95%可信區間的下限不低於預先指定的NI界限，則實現了主要療效終點的非劣勢或NI。兩個Inno都是2精通和專業2PRECT計劃包括MACE評估的主要安全終點，並將vadadustat與darbepoetin alfa進行比較。MACE被定義為全因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中風的複合終點。每個方案的主要安全性分析是基於兩項研究在每個INNO中合併的MACE事件2精通和專業2保護。如果Vadadustat和Darbepoetin Alfa的危險比率的95%可信區間的上限不超過預先指定的NI裕度，則實現初級安全分析的NI。我們與美國和歐洲監管機構前瞻性地定義並同意非劣質利潤率，並與美國監管機構就我們統計分析計劃的關鍵組成部分達成一致。
全球第三階段Inno的主要業績2DD-CKD成人患者的VATE計劃
兩個Inno2VATE研究(更正/轉換和轉換)，共招募了3923名患者，評估了vadadustat與darbepoetin alfa治療DD-CKD成人患者CKD所致貧血的療效和安全性。
Vadadustat在兩個INNO中分別實現了主要和關鍵的次要療效終點2VATE研究，通過基線與初級評估期(第24至36周)和次級評估期(第40至52周)之間血紅蛋白或Hb的平均變化來衡量，表明不低於達貝泊丁阿爾法。Vadadustat還實現了INNO的主要安全終點2VATE計劃，定義為在兩個Inno首次出現Mace之前，vadustat與darbepoetin alfa的非劣勢2促進學習。
主要和關鍵次要療效終點結果
Vadadustat實現了每一個Inno2在DD-CKD成人患者中，VATE研究的主要療效終點是Hb在基線和初步評估期之間的平均變化與達貝泊丁阿爾法相比的主要療效終點，基於使用-0.75g/dL的非劣勢差值，顯示出與達貝泊丁阿爾法的非劣性。
在Inno2Vate‘s更正/轉換369例突發透析患者的研究：
•主要療效終結點結果：Vadadustat是非劣質去阿爾法的達貝普埃廷。Hb的最小二乘均值差為-0.31g/dL(95%CI：-0.53，-0.10)，達到了預先規定的-0.75g/dL的非劣勢標準。接受vadustat治療的患者第24周至36周的平均(SD)Hb水平為10.36(1.13)g/dL，而接受達貝泊丁治療的患者的平均Hb水平為10.61(0.94)g/dL。
•關鍵的次要功效終點結果：Vadadustat在第40至52周維持目標Hb療效反應，實現了與Darbepoetin Alfa相比的非劣勢。Hb的最小二乘均值差為-0.07g/dL(95%CI：-0.34，0.19)。接受vadustat治療的患者第40周至52周的平均(SD)Hb水平為10.51(1.19)g/dL，而接受Darbepoetin阿爾法治療的患者的平均(SD)Hb水平為10.55(1.14)g/dL。
在Inno2Vate‘s轉換對常見透析患者的研究(n=3,554)：
•主要療效終結點結果：Vadadustat是非劣質去阿爾法的達貝普埃廷。Hb的最小二乘均值差為-0.17g/dL(95%CI：-0.23，-0.10)，達到了預先規定的-0.75g/dL的非劣勢標準。接受vadustat治療的患者第24周至36周的平均(SD)Hb水平為10.36(1.01)g/dL，而接受達貝泊丁治療的患者的平均Hb水平為10.53(0.96)g/dL。
•關鍵的次要功效終點結果：Vadadustat在治療中持續有效轉換研究表明，達貝泊丁並不遜色，Hb的最小均方差為-0.18g/dL(95%CI：-0.25，-0.12)。接受vadustat治療的患者在第40至52周的平均(SD)Hb水平為10.40(1.04)g/dL，而接受Darbepoetin治療的患者的平均(SD)Hb水平為10.58(0.98)g/dL。
主要安全性主要不良心血管事件(MACE)終點結果
Vadadustat實現了Inno2對於Mace來説，Vate計劃的主要安全終點是非劣性。在對首次MACE事件發生時間的初步分析中，根據與FDA的討論和與EMA的討論，vadustat使用1.25的非劣勢邊際和1.3的非劣勢邊際展示了對達貝泊丁阿爾法的非劣性。
Inno酒店2VATE計劃(更正/轉換和轉換研究)透析患者(n=3,902)：
•Vadadustat是非劣質去阿爾法的達貝普埃廷。危險比(HR)的95%可信區間(CI)的上限低於初次MACE分析的預先指定的非劣勢邊際1.25(HR 0.96，95%CI：0.83，1.11)。
住院期間治療突發不良事件的發生率更正/轉換治療組有效率為83.8%，達貝泊丁組有效率為85.5%。在研究期間，在服用vadustat/darbepoetin alfa的患者中，報告的最常見的治療緊急不良事件是高血壓(16.2%/12.9%)和腹瀉(10.1%/9.7%)。嚴重治療的緊急不良事件在服用vadustat的患者中較低，為49.7%，而接受達貝泊丁阿爾法治療的患者為56.5%。住院期間治療突發不良事件的發生率轉換治療組有效率為88.3%，達貝泊丁組有效率為89.3%。在研究期間，在接受vadustat/darbepoetin阿爾法治療的患者中，報告的最常見的緊急不良事件是腹瀉(13.0%/10.1%)、肺炎(11.0%/9.7%)、高血壓(10.6%/13.8%)和高鉀血癥(9.0%/10.8%)。嚴重治療的緊急不良事件在服用伐多司特的患者中略低，在服用達貝泊丁的患者中為55.0%和58.3%。與達貝泊丁阿爾法相比，DD-CKD患者發生血栓栓子事件的風險增加，首次事件發生的時間比率為1.20(95%可信區間0.96-1.50)，原因是血管通路血栓形成。
英諾2對關鍵二級安全終點的VATE結果顯示，在擴大的MACE、心血管MACE、心血管死亡率和全因死亡率的分析中，vadustat也不遜於Darbepoetin alfa。
全球第三階段PRO的主要結果2NDD-CKD成人患者的保護計劃
兩位職業選手2保護研究(更正和轉換)，共招募了3476名患者，評估了伐多司特治療NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的有效性和安全性。
Vadadustat在兩個PRO中分別實現了主要和關鍵的次要療效終點2研究表明，達貝泊丁與阿爾法相比並不遜色，這是通過Hb在基線和初級評估期(第24至36周)和次級評估期(第40至52周)之間的平均變化來衡量的。Vadadustat沒有達到PRO的主要安全終點2保護計劃，定義為在首次發生MACE之前，在兩個專業人員中，vadustat與darbepoetin alfa的非劣勢2保護研究。
主要和關鍵次要療效終點結果
Vadadustat實現了每個專業2在成人透析患者中，與達貝泊丁阿爾法相比，在基線和初步評估期之間的Hb平均變化的主要療效終點，顯示出不遜於達貝泊丁阿爾法，NI差值為-0.75g/dL。
在專業領域2Test‘s更正 study (n=1,751):
•主要療效終結點結果：Vadadustat不遜於Darbepoetin Alfa。Hb的最小二乘均值差為0.05g/dL(95%CI：-0.04，0.15)，達到了預先規定的-0.75g/dL的NI標準。接受vadustat治療的患者第24周至36周的平均(SD)Hb水平為10.39(0.99)g/dL，而接受達貝泊丁治療的患者的平均Hb水平為10.35(1.03)g/dL。
•關鍵的次要功效終點結果：Vadadustat在第40至52周維持目標Hb療效反應，實現了與Darbepoetin Alfa相比的非劣勢。Hb的最小二乘均值差為0.04g/dL(95%CI：-0.06，0.14)。接受vadustat治療的患者在第40周至52周的平均(SD)Hb水平為10.48(1.05)g/dL，而接受達貝泊丁治療的患者的平均Hb水平為10.45(1.01)g/dL。
在專業領域2Test‘s轉換 study (n=1,725):
•主要療效終結點結果：Vadadustat不遜於Darbepoetin Alfa。Hb的最小二乘均值差為-0.01g/dL(95%CI：-0.09，0.07)，達到了預先規定的-0.75g/dL的NI標準。接受vadustat治療的患者第24周至36周的平均(SD)Hb水平為10.77(0.98)g/dL，而接受達貝泊丁治療的患者的平均Hb水平為10.77(0.99)g/dL。
•關鍵的次要功效終點結果：Vadadustat在治療中持續有效轉換研究表明，達貝泊丁並不遜色，Hb的最小均方差為0.00g/dL(95%CI：-0.10，0.09)。接受vadustat治療的患者在第40周至52周的平均(SD)Hb水平為10.80(1.04)g/dL，而接受Darbepoetinα治療的患者的平均(SD)Hb水平為10.79(1.05)g/dL。
主要安全性主要不良心血管事件(MACE)終點結果
專業人士2保護計劃(更正和轉換研究)(n=3471)：
•主安全Mace終結點結果：Vadadustat沒有與專業人士會面2Test程序的主要安全終結點為Mace的非劣性。危險比(HR)的95%可信區間的上限高於初次MACE分析的預先指定的NI邊際1.25(HR 1.17，95%CI：1.01，1.36)。
木通在職業比賽中進行的重大事件分析2TEST計劃顯示，與主動對照相比，在vadustat患者中觀察到的MACE事件數量較多，主要與美國以外地區NDD-CKD患者的治療模式存在顯著差異的非心血管死亡和不明原因死亡有關。
專業人士2PRECT分析計劃旨在分析地區差異的影響，最顯著的是眾所周知的乙肝治療目標的差異。在專業人員中2美國患者接受的目標Hb範圍為10至11 g/dL，非美國患者接受的目標Hb範圍為10至12 g/dL。2020年10月，我們提交了一項預先指定的區域分析，在MACE分析中顯示，與達貝泊丁相比，在目標Hb範圍為10至11 g/dL的美國患者中，vadustat與心血管風險的臨牀顯著增加無關(HR 1.06，95%CI：0.87，1.29)。
2021年3月，基於這些分析和我們第三階段計劃的全部數據，我們向FDA提交了保密協議Vadadustat治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD所致貧血。然而，aS vadadustat未與專業人員會面2保護程序的主要安全引擎Dpoint，我們對vadustat在成人NDD-CKD患者中的潛在批准前景仍然持謹慎態度。
住院期間治療突發不良事件的發生率更正在接受vadadustat治療的患者中，研究率為90.9%，在接受達貝泊丁治療的患者中，這一比例為91.6%。在研究期間，服用vadustat/darbepoetin alfa的患者報告的最常見的緊急不良事件是終末期腎病(34.7%/35.2%)、高血壓(17.7%/22.1%)、高鉀血癥(12.3%/15.6%)、尿路感染(12.9%/12.0%)、腹瀉(13.9%/10.0%)、周圍水腫(12.5%/10.5%)、跌倒(9.6%/10%)和噁心(10%/8.2%)。嚴重治療的突發不良事件發生率為65.3%，達貝泊丁為64.5%。住院期間治療突發不良事件的發生率轉換阿伐他坦組有效率為89.1%，達貝泊丁組有效率為87.7%。在研究過程中，最常見的不良反應是終末期腎病(27.5%/28.4%)、高血壓(14.4%/14.8%)、尿路感染(12.2%/14.5%)、腹瀉(13.8%/8.8%)、周圍水腫(9.9%/10.1%)和肺炎(10.0%/9.7%)。嚴重治療的緊急不良事件發生率為58.5%，達貝泊丁為56.6%。
我們還在對vadustat進行其他研究，評估一種改進的每日一次和每週三次劑量的方法，包括根據個人在進入研究前的轉換前ESA劑量和更高的vadustat滴定劑量(最高1200毫克)來評估vadustat的起始劑量。我們相信，來自這些和其他研究的數據可以支持將修改後的方法註冊為每天一次和每週三次，並進一步加強我們潛在的商業地位T被批准上市。
伐他定在臨牀研究中的肝臟安全性
在我們的vadustat全球3期臨牀計劃完成後，我們對vadustat臨牀計劃的肝臟安全性進行了審查，其中包括8項針對NDD-CKD患者的已完成的2期和3期研究，10項已完成的1期、2期和3期研究，1項正在進行的針對DD-CKD患者的3b期研究，以及18項已完成的健康受試者研究(17項1期和1項3期研究)。這項綜述包括由肝臟專家小組對研究中的所有肝臟事件進行盲目評估，以及由獨立肝臟專家和我們的團隊進行分析。不到1%的患者報告了由於vadadustat造成的肝細胞損傷；有1例嚴重肝細胞損傷伴黃疸。所有事件均無症狀，停用vadustat後症狀消失。
商業化
我們正在支持MTPC在日本將vadustat商業化，為vadustat在美國的潛在商業推出做準備，並支持vadustat在某些其他市場的潛在商業推出。我們在美國推出vadustat的能力取決於NDA的成功審查和FDA的批准。
如果我們獲得FDA對vadustat的批准，我們計劃與我們久負盛名的專注於腎臟病的商業組織一起，在美國將vadadustat商業化，同時利用我們與大冢及其美國腎臟病商業組織的合作。我們授予大冢在歐洲、中國和某些其他市場將vadustat商業化的獨家權利，但仍需獲得市場批准。大冢於2021年10月向EMA提交了用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的vadustat的MAA。我們授予MTPC在日本將vadustat商業化的獨家經營權，在那裏，MTPC開始以Vafseo為商標進行vadustat的商業銷售TM，2020年8月，以及在亞洲其他某些國家/地區，有待市場批准。此外，MTPC還提交了一份治療臺灣成年患者CKD所致貧血的新藥申請。
此外，2022年2月，我們與Vifor Pharma簽訂了Vifor第二次修訂協議，修訂並重申了Vifor第一次修訂協議。根據Vifor第二次修訂協議，我們授予Vifor Pharma向領土供應集團銷售vadustat的獨家許可證。我們目前保留將vadustat商業化用於非透析依賴的CKD市場，並向供應組以外的透析組織銷售的權利。在Vifor第二次修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售在領土內與vadustat競爭的任何HIF產品。有關我們與vadustat相關的許可證、協作和戰略協議的更多信息，請參閲第一部分，項目1.業務-許可證、協作和其他戰略協議-Vadadustat。
於2020年2月，本公司與Vifor Pharma就Vifor Pharma與第三方簽訂購買FDA簽發的優先審查憑證或PRV的協議訂立函件協議或函件協議。PRV使持有者有權優先審查NDA或新藥的生物製品許可證申請，這將FDA的目標審查時間減少到正式接受提交後的六個月，並可能導致加速批准。根據函件協議，我們向Vifor Pharma支付了1,000萬美元，以完成對PRV的收購。2021年3月，我們提交了一份治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的NDA。我們提交的保密協議不包括PRV。2021年8月，我們與Vifor Pharma簽訂了一項書面協議修正案，雙方同意Vifor Pharma將PRV出售給第三方，我們和Vifor Pharma將根據某些條款分享出售收益。2021年第四季度，Vifor Pharma將PRV出售給第三方，Vifor Pharma支付了860萬美元的銷售收益。根據與大冢簽訂的另一份函件協議的要求，這些收益隨後支付給大冢，作為他們為購買PRV所作貢獻的補償。
我們的商業產品：奧麗霞
奧瑞夏(檸檬酸鐵)是一種無鈣、非咀嚼、口服的片劑，2014年9月被FDA批准上市，作為高磷血癥適應症的磷酸鹽結合劑，並在不久後在美國上市。2017年11月，Auryxia獲得了FDA對第二個適應症-IDA適應症的上市批准，並在不久之後在美國推出了這一適應症的商業應用。
2014年1月，我們的日本再特許持有人JT獲得了日本厚生勞動省的批准，以Riona的商標在日本銷售檸檬酸鐵，作為一種口服療法，用於改善包括DD-CKD和NDD-CKD在內的CKD患者的高磷血癥，並在不久後在日本進行了商業推廣。2019年7月，JT及其子公司Torii報告了一項評估Riona治療日本成年患者IDA的關鍵第三階段比較研究的正面頂線結果。2020年5月，日本煙草公司和鳥井公司申請批准IDA作為Riona在日本的附加適應症，該申請於2021年3月獲得批准.
2015年9月，我們獲得了在歐盟銷售檸檬酸鐵的批准，商標為Fexera。根據歐盟法律的日落條款，歐盟委員會是否批准Fexera在歐盟的批准取決於我們是否在三年內開始營銷Fexera。儘管我們成功地談判延長至2019年12月23日，但我們沒有在該日期之前開始營銷Fexera，因此Fexera在歐盟的批准已經失效。
我們已經從Panion&BF Biotech，Inc.或Panion獲得了覆蓋AuryxiaTM的某些知識產權的許可和再許可。欲瞭解更多有關我們對奧裏夏的知識產權和我們與Panion的許可協議的信息，請參閲第一部分，項目1.業務-知識產權-奧裏夏和第一部分，項目1.業務-許可、合作和其他戰略協議-與Panion&BF Biotech，Inc.的許可協議。我們收到了第四段關於簡化新藥申請或ANDA的認證通知函，提交給FDA，請求批准Auryxi片的仿製版本(每片210毫克鐵)，第一次收到是在2018年10月31日。我們對此提出了一些投訴
與此類ANDA相關的專利侵權行為，並已與ANDA的每一位申請者達成和解和許可協議。關於ANDA、訴訟和和解的進一步資料，見第一部分，第3項.法律程序。
市場機遇
高磷血癥
高磷血癥是一種以血清磷水平升高為特徵的代謝紊亂。磷是大多數細胞過程所需的重要元素，在腎臟功能正常的人中，多餘的飲食磷被腎臟排出並從尿液中排出。在腎臟功能正常的成年人中，正常的血磷水平為2.5至4.5 mg/dL。在患有DD-CKD的成年人中，磷水平升高或高磷血癥可能與不良反應有關，包括增加心血管疾病、骨病和死亡的風險。
磷酸鹽結合劑是市場上唯一用於治療高磷血癥的幹預措施。根據USRDS 2020年度數據報告，2018年美國約有556,000名成年DD-CKD患者，其中約80%接受了磷酸鹽粘合劑治療。磷酸鹽粘合劑需要與飯菜和零食一起服用，對於DD-CKD患者來説，每天服用多達12片或更多的磷酸鹽粘合劑藥片以及其他藥物並不少見。服用磷酸鹽粘合劑的患者也會出現胃腸道耐受性問題。由於與磷酸鹽結合劑相關的藥片負擔和耐受性問題，處方的磷酸鹽結合劑往往對許多患者無法忍受，導致缺乏治療依從性和依從性。
此外，在2018年，使用磷酸鹽粘合劑治療的患者中，約有42%僅使用鈣基粘合劑治療，這可能會導致副作用，如心血管風險增加、高鈣血癥和胃腸道相關不良事件。由於與鈣基粘合劑相關的風險，在2017年腎臟疾病：改善全球結果，或KDIGO，建議臨牀醫生限制鈣基粘合劑的使用。
Sevelamer和基於鑭的磷酸鹽粘結劑是其他替代材料。鑭是一種稀土元素，在胃腸道中被最低限度地吸收。在動物體內觀察到了較低水平的組織沉積，特別是在骨骼和肝臟中，然而，由於鑭在這些組織中積累所造成的長期的、潛在的有害影響尚未明確確定。
過去廣泛使用的是鋁型磷酸鹽粘結劑。然而，從這些試劑中全身吸收鋁以及與使用它們相關的潛在毒性，不再使這種粘結劑成為可行的長期治療選擇。
缺鐵性貧血
貧血是一種以異常低水平的血紅蛋白為特徵的疾病。血紅蛋白包含在紅細胞中，並將氧氣輸送到身體的其他部位。如果紅細胞太少，或者如果血紅蛋白水平低，體內的細胞將得不到足夠的氧氣。IDA是一種常見的貧血形式，是由於患者沒有足夠的鐵來製造健康的紅細胞而引起的。儘管任何人都可能發生IDA，但IDA在NDD-CKD患者中尤其常見。IDA與疲勞、嗜睡、生活質量下降、心血管併發症、住院和死亡率增加有關。
我們估計，在美國有超過500,000名成年NDD-CKD患者被診斷為IDA。目前，有兩種形式的鐵質療法用於治療缺鐵性貧血：口服鐵質補充劑和靜脈輸注鐵質，或靜脈注射鐵質。口服鐵目前是大多數醫生的一線鐵替代療法；然而，許多患者對口服鐵補充劑的吸收較差，這可能會對其療效產生不利影響，並與某些副作用有關，如便祕、腹瀉和抽筋，可能會對患者的依從性產生不利影響。靜脈注射鐵被認為是一種有效的治療方法；然而，像其他靜脈注射藥物一樣，在NDD-CKD患者更經常接受治療的辦公室環境中，靜脈注射鐵在後勤上是困難的。
商業化
我們通過我們成熟的、專注於腎臟病的銷售隊伍和商業組織在美國營銷Auryxia.
奧裏夏，作為一種口服藥物，僅在聯邦醫療保險D部分下涵蓋。我們已通過聯邦醫療保險D部分和商業渠道獲得美國奧裏夏的訪問權限。目前，在十個最大的聯邦醫療保險D部分計劃中，有九個計劃覆蓋了奧裏西亞的高磷血癥適應症，這些計劃覆蓋了大約3580萬人，以及十個最大的計劃
美國的商業計劃和藥房福利經理，為大約1.31億人提供保險。2018年9月，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)決定，奧裏夏將不再受IDA適應症的醫療保險覆蓋。雖然這一決定不會影響CMS對高磷血癥適應症的覆蓋範圍，但它要求醫療保險患者的所有Auryxia處方藥都必須經過事先授權，以確保它們在高磷血癥適應症中使用。2019年10月15日，我們向美國馬薩諸塞州地區法院提交了針對CMS和美國衞生與公眾服務部的申訴，質疑CMS的決定，即針對IDA適應症的奧裏克夏將不再受聯邦醫療保險的覆蓋，並對高磷血癥適應症中的奧裏克斯症或CMS的決定施加事先授權要求。2021年10月22日，雙方當事人同意駁回訴訟。進一步資料見第一部分，第3項.法律程序。雖然我們相信，目前為奧裏霞開出的絕大多數醫療保險處方都是針對高磷血癥適應症的，因此在獲得事先授權的情況下，將繼續納入聯邦醫療保險的覆蓋範圍，但CMS的決定已經並將繼續對奧裏霞的高磷血癥適應症和IDA適應症的銷售產生不利影響。
日本煙草及其子公司Torii在日本銷售Riona。我們從JT和Torii bas那裏獲得兩位數的分級版税埃德介紹了他們在日本的銷售情況。
製造和供應
概述
我們既不擁有也不運營，目前也沒有擁有或運營任何製造或分銷設施的計劃。我們目前依靠第三方合同製造組織(CMO)來生產我們所有的臨牀前和臨牀材料以及商業供應，並依賴第三方分銷商來分銷Auryxia.我們預計將繼續依靠現有的或替代的分銷商和CMO來分銷我們的產品，並提供我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，以及用於商業生產。我們的CMO還有其他客户，可能有其他優先事項，這可能會影響他們令人滿意和/或及時完成工作的能力。這兩種情況都不是我們所能控制的。
我們已經與幾個CMO建立了關係，根據這些CMO生產臨牀前、臨牀和商業供應的伐度司他藥物和藥物產品，以及臨牀和商業供應的奧裏夏藥物物質和藥物產品。所有臨牀和商業用品都是根據當前良好製造規範(CGMPs)生產的，這是將用於人類的藥物生產的監管標準。
伐多司特
我們目前有多餘的供應安排，用於臨牀前、臨牀和商業供應瓦度他。我們已與Esteve Qímica，S.A.和STA Pharmtics Hong Kong Limited(簡稱STA)簽訂了供應協議，以生產用於商業用途的vadustat藥物物質，並與Patheon Inc.和STA簽訂了供應協議，以生產用於商業用途的vadustat藥物產品。我們計劃通過庫存管理和藥品和藥品的額外宂餘生產安排來緩解vadustat的潛在商業供應風險，如果獲得批准，vadustat推出後可能會發生變化。
Vadadustat是一個小分子。從多種來源獲得具有商業意義的原料，不使用特殊的製造設備，合成vadustat是可靠的和可重現的。Vadadustat可以使用專有工藝製成壓縮藥片。與任何供應計劃一樣，我們不能保證獲得所需質量和數量的原材料和成品，也不能確保我們將在這一努力中取得成功。
奧裏夏
我們已經建立了供應奧瑞夏的CMO關係，以幫助確保我們將有足夠的材料進行正在進行的商業銷售和臨牀試驗。奧裏西婭的藥物由西格弗裏德·埃維奧納茲公司(兩個批准的地點)和BioVectra Inc.(一個批准的地點)根據供應協議供應，定價以每公斤為基礎姐姐。與我們之前披露的降低銷售給Aurycia的商品成本的計劃一致，BioVectra和Keryx於2020年9月4日簽署了修訂和重新簽署的產品製造和供應與設施建設協議。一個URYXIA藥物產品由Patheon製造服務有限責任公司(Thermo Fisher)(三個經批准的地點)根據總製造服務協議供應，按瓶分級定價，價格隨着產品數量的增加而降低。這些協議要求我們滿足某些最低採購要求，但我們沒有義務將它們作為我們的唯一供應商。有關我們在奧裏夏的製造協議的更多信息，請參見第二部分，第7項，管理層的討論和分析，以及我們合併財務報表的附註16，第二部分，第8項，財務報表和補充數據。
奧裏夏的有效藥物成分檸檬酸鐵是一種小分子。檸檬酸鐵的合成是可靠的，可以從多種來源的原料中獲得商業規模的重現性。檸檬酸鐵可以使用專有的製造工藝製成壓片。與任何供應計劃一樣，我們不能保證獲得所需質量和數量的原材料和成品，也不能確保我們將在這一努力中取得成功。
我們利用第三方進行奧瑞夏的商業分銷，包括批發商和某些專業藥房供應商。我們還聘請紅衣主教健康作為奧麗霞商業銷售的獨家第三方物流配送代理。
許可、協作和其他戰略協議
伐多司特
美國與大冢製藥有限公司的合作。
2016年12月18日，我們與大冢簽訂了合作和許可協議，即大冢美國協議，根據該協議，我們同意與大冢就vadustat在美國的開發和商業化進行聯合獨家合作，但須得到FDA的批准。我們負責領導vadustat的開發，我們於2021年3月向FDA提交了一份保密協議。我們將與大冢在美國共同商業化vadustat，這還有待FDA對vadustat的批准。我們控制並保留對某些事項的最終決策權，包括美國的定價戰略和製造。
根據大冢美國協議的條款，大冢向我們支付了1.25億美元的預付款，我們預計大冢將為vadustat全球第三階段開發計劃提供3.939億美元或更多的額外資金，具體取決於實際發生的成本。這一數額包括額外資金(定義見下文)。由於在2019年第二季度完成當前全球發展計劃下的活動所產生的成本超過了一定的門檻，我們決定要求大冢將其根據大冢美國協定和大冢國際協定提供的當前全球發展成本的總百分比從52.5%提高到80%，如下所述，即大冢籌資選項。已行使大冢融資選擇權的額外資金，或額外資金，將完全計入根據本安排應支付給我們的未來付款，前提是未來應支付給我們的款項在任何日曆年不得減少超過50%，任何日曆年超過50%的任何剩餘可貸記金額將應用於後續付款，直到完全貸記為止。我們有資格從大冢獲得高達6500萬美元的監管里程碑和高達5.75億美元的特定商業里程碑。
大冢美國協議為vadustat在美國的商業化確立了利潤份額。如果獲得批准，雙方將平分vadustat在美國的所有淨銷售額，一般情況下，雙方將承擔美國所有成本的一半，包括醫療事務、商業化和製造成本。
根據大冢美國協議，我們和大冢將根據雙方商定的計劃共同開展所有醫療事務和商業化活動。我們將繼續負責生產vadustat。此外，雙方同意不在協議涵蓋的地區推廣、營銷或銷售任何競爭產品。
除非提前終止，否則大冢美國的協議將在一個或多個非專利版本的vadustat首次達到90%的市場滲透率之日起按產品在美國到期。任何一方在另一方違約或資不抵債時，均可終止大冢美國協議的全部內容。在vadustat全球第三階段開發計劃的第一批頂級數據於2020年第二季度發佈後，大冢可以在提前12個月的任何時間書面通知，完全終止與大冢美國的協議。
與大冢製藥株式會社的國際合作。
2017年4月25日，我們與大冢簽署了合作和許可協議，根據該協議，我們向大冢授予了在美國以外的某些地區開發和商業化vadustat的獨家許可。《大冢國際協定》涵蓋的領土包括歐洲聯盟、俄羅斯、中國、澳大利亞、加拿大、中東和某些其他國家或大冢國際領土，但不包括拉丁美洲和以前獲得許可的司法管轄區。根據《大冢國際協議》，大冢負責大冢國際領地的某些開發活動和vadustat的商業化，而我們負責vadustat的全球第三階段開發計劃，大冢於2021年10月向EMA提交了一份MAA。無論最終產生的實際成本總額如何，大冢都將為此類全球發展計劃的成本提供相當大比例的資金。此外，雙方同意不在協議涵蓋的地區推廣、營銷或銷售任何競爭產品。
根據《大冢國際協定》的規定，我們預計大冢將向我們支付至少3.177億美元，其中包括在執行《大冢國際協定》時支付的7300萬美元和2.448億美元或更多，視實際發生的費用而定。此外，如果我們在第一次HIF產品批准後12至24個月內完成相關活動，我們有資格從大冢獲得授權HIF產品高達1700萬美元的監管里程碑，以及高達5.25億美元的商業里程碑。大冢還同意在大冢國際領土內逐步支付vadustat淨銷售額的兩位數至30%的分級遞增特許權使用費。在有限的情況下，如果我們向大冢收取的vadustat供應價格超過某些商定的門檻，則可能會減少較高級別的特許權使用費，如果在逐個國家的基礎上推出非專利產品，特許權使用費也可能會減少。大冢可能會選擇在歐盟對vadustat進行更多研究，但我們有權根據我們在大冢國際領土以外的目標推遲此類研究。大冢將支付任何此類研究費用的一定比例，我們將以貸方的形式支付其部分費用，以抵扣根據大冢國際協議應支付給我們的未來金額。
除非早前終止，否則《大冢國際協定》將在大冢國際領土最後一個國家的特許權使用費期限屆滿時失效。任何一方在另一方發生重大違約或資不抵債的情況下，均可全部終止《大冢國際協定》。在全球vadustat第三階段開發計劃的第一批主要數據於2020年第二季度發佈後，大冢可以提前12個月的書面通知，隨時終止整個大冢國際協議或大冢國際領土內某個特定地區的協議。
與三菱Tanabe Pharma Corporation合作
2015年12月11日，我們與MTPC簽署了一項合作協議，向MTPC提供了在日本和某些其他亞洲國家或MTPC地區獨家開發和商業化vadustat的權利。此外，我們將向MTPC供應vadustat，用於MTPC地區的臨牀和商業用途，這取決於MTPC選擇在MTPC地區生產商業藥物產品。2020年7月15日，我們與MTPC簽訂了一項供應協議，根據MTPC協議的設想，我們將在日本和某些其他亞洲國家商業供應vadustat。
我們和MTPC同意，不是將日本患者包括在我們的全球vadustat第三階段計劃中，而是將成為日本vadustat第三階段計劃的贊助商。MTPC於2019年3月報告了兩項第三階段關鍵試驗的一線數據，並於2019年3月報告了兩項支持性第三階段研究的數據，並於2019年11月報告了兩項第三階段關鍵試驗的52週數據。2020年6月，vadustat在日本被厚生勞動省批准用於治療CKD引起的貧血。2020年8月，MTPC在日本聯合包裹商業化推出了vadustat以Vafseo為商標的AnTM，作為治療慢性腎臟病所致貧血的一種方法，適用於正在進行透析而不是正在進行透析的成年患者。2022年1月，MTPC提交治療臺灣成年患者CKD所致貧血的vadustat新藥申請.
除非提前終止，否則《MTPC協定》將按國家繼續有效，直至下列情況中的較晚者為止：涵蓋該國家在MTPC領土內的vadustat的最後到期專利到期；在該國家在MTPC領土內的市場營銷或監管獨家經營權到期；或在該國家在MTPC領土內首次商業銷售vadustat後十年。MTPC可在MTPC協議生效兩週年後的任何時間提前12個月通知終止MTPC協議。如果另一方在規定的期限內沒有得到補救，或在另一方破產時，任何一方都可以終止MTPC協定。
根據MTPC協議的條款，MTPC將根據某些開發、監管和銷售里程碑的實現情況向我們支付總計約2.25億美元，以及在MTPC區域內Vadustat年淨銷售額的13%至20%不等的分級特許權使用費支付，但在各國推出仿製藥時可能會減少。MTPC負責在日本的vadustat第三階段計劃以及日本要求的其他研究的費用，但沒有為我們的全球第三階段計劃支付任何資金。此外，MTPC還向我們報銷了我們在日本進行第二階段研究的大約2050萬美元的開發成本。2021年2月，我們與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或HCR簽訂了一項特許權使用費權益收購協議，根據MTPC協議，我們出售了在日本和MTPC領土上的某些其他亞洲國家獲得vadustat特許權使用費和銷售里程碑的權利。有關我們與HCR達成的特許權使用費權益收購協議的更多信息，請參閲我們合併財務報表的附註5，第II部分，第8項。本年度報告的財務報表和補充數據的Form 10-K。
Vifor Pharma許可協議
2022年2月18日，我們與Vifor Pharma簽訂了Vifor第二次修訂協議，修訂並重申了Vifor第一次修訂協議。根據Vifor第二次修訂協議，我們授予Vifor Pharma向領土供應集團銷售vadustat的獨家許可證。我們目前保留將vadustat商業化用於非透析依賴的CKD市場，並向供應組以外的透析組織銷售的權利。在Vifor第二次修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售在領土內與vadustat競爭的任何HIF產品。
與Vifor First修訂協議一樣，Vifor第二次修訂協議是我們與Vifor Pharma之間的利潤分成安排，在該安排中，我們將獲得約66%的利潤，扣除某些預先指定的成本。根據Vifor First修訂協議，Vifor Pharma將向我們預付2500萬美元，取代之前披露的2500萬美元的里程碑付款，Vifor Pharma將在FDA批准vadustat後向我們支付2500萬美元。此外，Vifor Pharma對我們進行了股權投資，如下所述。我們目前保留將vadustat商業化用於非透析依賴的CKD市場，並向供應組以外的透析組織銷售的權利。根據Vifor第一修訂協議，在Vifor第二修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售在領土內與vadustat競爭的任何HIF產品。
根據Vifor第一修訂協議，Vifor第二修訂協議規定，Akebia和Vifor Pharma將簽訂vadustat的商業供應協議，根據該協議，我們將供應Vifor Pharma在領土內對vadustat的所有需求。根據Vifor第二次修訂協議，Vifor Pharma將出資4000萬美元設立營運資金安排，為我們從合同製造商購買vadustat的成本提供部分資金，資金數額將會波動，我們將隨着時間的推移向Vifor Pharma償還資金。
除非早前終止，否則Vifor第二次修訂協議將在要求或涵蓋vadustat的所有專利到期或在領土內的vadustat的營銷或監管排他性到期時較晚的時候到期。Vifor Pharma可在收到FDA對用於透析依賴型CKD患者的vadustat的監管批准(如果批准)一週年後30個月的事先書面通知，完全終止Vifor第二次修訂協議。為方便起見，我們可以在特定時間段過後或在某些特定監管事件之後，以及在六個月前發出書面通知的情況下，完全終止Vifor第二次修訂協議。如果我們出於方便而終止，除非有特定的例外情況，我們將向Vifor Pharma支付終止費。此外，任何一方在發生另一方未治癒的重大違約或破產的情況下，均可在治療期內終止Vifor第二次修訂協議。我們還可以在發生某些其他事件時終止Vifor第二次修訂協議。《維福爾第二次修正協定》還繼續包括一項停頓條款以及慣常陳述和保證。
此外，就訂立Vifor第二修訂協議而言，於2022年2月18日，吾等與Vifor Pharma訂立投資協議或投資協議，根據該協議，吾等向Vifor Pharma出售合共4,000,000股普通股，總金額為2,000萬美元。有關與Vifor Pharma簽訂的Vifor第二次修訂協議和投資協議的更多信息，請參閲我們合併財務報表的附註18，第二部分，第8項。本年度報告的財務報表和10-K表格補充數據。
揚森製藥公司研究和許可協議
2017年2月9日，我們與強生的子公司Janssen PharmPharmtica NV或Janssen簽訂了一項研究和許可協議，即Janssen協議，根據該協議，Janssen向我們授予了在某些知識產權下的獨家許可，以在全球範圍內開發和商業化某些HIF Pro羥基酶靶向化合物。
根據Janssen協議的條款，Janssen授予我們為期三年的研究期限，以對HIF化合物投資組合進行研究，該研究期限現已到期。在研究期間，我們可以指定一種或多種化合物作為開發和商業化的候選化合物。一旦一種化合物被指定用於開發和商業化，我們將獨自負責該化合物在全球範圍內的開發和商業化，費用由我們自己承擔。
根據揚森協議的條款，我們向揚森支付了100萬美元的現金預付款，併發行了認股權證，購買了我們於2022年2月9日到期的509,611股普通股。此外，Janssen有資格以產品為基礎從我們那裏獲得高達1650萬美元的指定開發里程碑付款。Janssen還將有資格在特定的商業里程碑中從我們那裏獲得最高2.15億美元的使用費，以及分級遞增的特許權使用費，範圍從低至中個位數的淨銷售額百分比，按產品分類，並在專利權到期或在香港推出仿製藥時減少。
除非較早終止，否則《揚森協議》將在最後一個特許權使用費期限到期時按產品和國家/地區終止，該期限在根據《揚森協議》許可的專利到期時終止。
協議，該產品的監管排他性到期，或自該產品首次商業銷售之日起10年。我們可以在提前180天書面通知Janssen的情況下，完全終止或僅就特定的許可化合物或產品終止Janssen協議。在另一方實質性違反《揚森協定》的情況下或在某些額外情況下，當事各方還享有習慣上的終止權，但須有一段治癒期。
如上所述，我們向強生創新公司或揚森的關聯公司JJDC發行了普通股認購權證，或認股權證，以每股9.81美元的行使價收購509,611股我們的普通股。該認股權證是根據修訂後的1933年證券法或證券法在未經註冊的情況下發行的。在2022年2月9日之前的任何時間，JJDC可全部或部分行使認股權證。於2017年3月，我們將認股權證的公允價值340萬美元計入額外的實收資本和研發費用。
Cyclarie治療許可協議
2021年6月4日，我們與Cyclarion簽署了Cyclarion協議，根據該協議，Cyclarion在某些知識產權下授予我們獨家全球許可，可以研究、開發和商業化口腔SGC刺激劑praliciguat。
根據Cyclarie協議的條款，我們向Cyclarie預付了300萬美元的現金，這筆款項於2021年第二季度支付。此外，Cyclarie有資格從我們那裏獲得總計2.22億美元的特定開發和監管里程碑付款，按產品分類。Cyclarie還將有資格獲得指定的商業里程碑以及按產品分類的分級使用費，範圍從淨銷售額的中位數個位數到中位數百分比不等，並在專利權到期或在該地區推出仿製藥時減少。我們在2021年6月記錄了300萬美元的預付款用於研發費用。
除非提前終止，否則Cyclarie協議將在最後一個使用費期限到期時按產品和國家/地區終止，最後一個許可費期限在(I)根據Cyclarie協議許可的專利到期時、(Ii)該產品的監管排他性到期時和(Iii)該產品首次商業銷售起10年時終止。我們可以在事先向Cyclarion發出180天的書面通知後，完全或僅就特定的許可化合物或產品終止Cyclarie協議。我們和Cyclarion還擁有慣常的終止權，在另一方實質性違反Cyclarion協議的情況下或在某些額外情況下，受治療期的限制。
奧裏夏
與Panion&BF Biotech，Inc.簽訂的許可協議
在合併之前，Keryx與Panion&BF Biotech，Inc.或Panion簽訂了一項許可協議，或PANION許可協議，該協議不時進行修改，根據該協議，Keryx In-許可了用於檸檬酸鐵開發和商業化的全球獨家權利，不包括某些亞太國家或許可方地區。
2019年4月17日，我們和Panion簽訂了第二份修訂和重述的許可協議，即Panion修訂的許可協議，該協議全面修訂和重述了Panion許可協議。Panion修訂的許可協議向Keryx提供了Panion擁有的專有技術和專利下的獨家許可，涵蓋了在全球範圍內再許可、開發、製造、使用、銷售、要約銷售、進出口檸檬酸鐵的權利，許可方地區不包括在內。Panion經修訂的許可協議還根據Keryx擁有的專利向Panion提供獨家許可，涵蓋許可方區域內某些國家/地區的再許可、開發、製造、使用、銷售、要約銷售、進出口檸檬酸鐵的權利。與Panion許可協議一致，根據Panion經修訂的許可協議，Panion有資格從我們或任何分被許可人那裏獲得基於檸檬酸鐵在我們許可地區的銷售額的個位數中位數百分比的特許權使用費付款。我們有資格從Panion或任何分被許可人那裏收到基於Panion許可區域檸檬酸鐵淨銷售額的個位數中位數百分比的特許權使用費。
Panion修訂的許可協議在我們和Panion根據該協議支付版税的每一項義務到期時終止。此外，在任何情況下，我們都可以在90天的通知後終止PANION修訂的許可協議(I)全部或(Ii)針對我們許可區域內的一個或多個國家/地區。我們和Panion各自也有權在另一方發生重大違反Panion修訂許可協議的情況時終止Panion修訂許可協議，但須遵守某些補救條款或某些破產事件。PANION經修訂的許可協議還規定，在我們或PANION的義務到期兩週年之前(視情況而定)，在國家/地區的基礎上，如果一方當事人在該義務到期之日有檸檬酸鐵待售的國家支付特許權使用費，則另一方或其關聯方不得直接或間接地向第三方銷售、分銷或以其他方式商業化、供應或導致供應檸檬酸鐵用於在該國家的銷售或分銷。此外，
Panion修訂許可協議規定，我們每個人和Panion都有權利但沒有義務在某些地區對Panion修訂許可協議下某些專利權的侵權者提起訴訟。
於截至2021年12月31日止年度，由於根據Panion經修訂許可協議的條款，我們須向Panion支付JT及Torii於日本的Riona淨銷售額的個位數中位數百分比，Panion於美國的銷售Auryxia及日本的JT及Torii淨銷售額賺取1,180萬美元的特許權使用費。
與日本煙草公司和鳥井製藥株式會社的再許可協議。
2007年9月，Keryx與JT和Torii簽訂了再許可協議，根據該協議，JT和Torii獲得了檸檬酸鐵在日本的開發和商業化的獨家再許可權。自2009年6月8日起，Keryx與JT和Torii簽訂了經修訂和重新簽署的再許可協議(於2013年6月修訂)或經修訂的協議。
2014年1月，日本煙草和鳥井獲得了日本厚生勞動省對檸檬酸鐵的生產和銷售批准。檸檬酸鐵水合物於2014年5月推出，由Torii以Riona的品牌在日本銷售，被指定為改善CKD患者高磷血癥的口服療法，包括NDD-CKD和DD-CKD。2019年7月，JT和Torii報告了一項關鍵的第三階段比較研究的正面結果，該研究評估Riona用於治療日本成人患者的IDA，該研究於2021年3月獲得批准。2020年5月，日本煙草公司和鳥井公司申請批准IDA作為Riona在日本的額外適應症。根據與日本煙草及東井的經修訂協議條款，吾等有資格按Riona於日本的淨銷售額的較低兩位數百分比收取許可使用費，包括吾等根據Panion經修訂許可協議須向Panion支付的金額及根據Panion經修訂許可協議須向Panion支付的Riona淨銷售額，但須受Panion經修訂許可協議期滿或終止時若干減幅的規限，並可於實現若干年度淨銷售里程碑時額外收取最多5,500萬美元。在截至2021年12月31日的12個月中，我們記錄了與Riona在日本淨銷售賺取的版税相關的580萬美元的許可收入。
修訂後的協議下的從屬許可在所有相關專利權到期後終止。此外，日本煙草和鳥井可以在至少六個月前書面通知我們的情況下終止修改後的協議，無論是否有理由。此外，任何一方均可在違反修訂協議中任何未解決的重大條款後，或在發生某些破產事件後，提前60天發出書面通知，以理由終止修訂後的協議。
知識產權
我們的產品、候選產品以及我們的發現計劃、流程和技術的專有性質及其保護對我們的業務非常重要。我們的政策是通過提交與我們的專有技術、發明和改進有關的專利申請，以及對我們業務的發展和實施至關重要的專利申請，來尋求保護我們的專有地位。我們還依靠專有技術、持續的技術創新和潛在的許可機會來發展和保持我們的專有地位。此外，我們可能受益於美國、歐洲和其他國家的各種法定框架，這些框架為合格分子提供了非基於專利的專有期。見“-監管事項”。
我們的商業成功將在一定程度上取決於獲得和保持對我們當前產品以及當前和未來候選產品的專利保護、它們的使用方法和用於開發和製造它們的方法，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。我們不能確定是否會就我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請授予專利，也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的候選產品、發現計劃和流程方面將具有商業用途。即使專利一旦成功發佈，第三方也可以對其有效性、可執行性、發明性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或認定不受侵犯或不可執行。關於這一和更全面的與我們的知識產權相關的風險，請參閲《風險因素-與我們的知識產權相關的風險》。
個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。一般來説，在美國提交的申請頒發的專利自美國非臨時申請或根據《專利合作條約》提交的國際申請的最早提交日期起20年內有效。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以重新獲得由於FDA監管審查期間而實際上失去的期限的一部分，
但是，恢復期不能超過五年，包括恢復期在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的國際申請日期起20年。在一些外國司法管轄區，由於監管審查期間造成的期限損失，專利期限可以重新獲得。在美國，專利期限的延長也可以通過專利期限調整來延長，這會補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。
美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明和執行我們的知識產權的能力。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能授予的權利要求的廣度或可執行性。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們維持和鞏固我們的藥物和技術專利地位的能力將取決於我們能否成功地獲得有效的索賠並在獲得批准後執行這些索賠。我們不知道我們可能從第三方提交或許可的任何專利申請是否會導致任何專利的頒發。我們擁有或許可或將來可能收到或獲得的已發佈專利可能會受到挑戰、無效或規避，根據任何已發佈專利授予的權利可能無法針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發和商業化類似的藥物，或者複製我們的技術、商業模式或戰略，而不侵犯我們的專利。由於我們可能開發的藥物需要大量的臨牀開發和監管審查時間，在我們的任何藥物可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或有效，從而削弱任何此類專利的任何優勢。Vadadustat和Auryxiat的專利情況摘要如下。
Vadadustat專利組合
我們在美國擁有12項已頒發的專利，涵蓋物質的組成、晶型、治療貧血的方法、伐多司特的藥物組成和製造方法，以及在全球許多其他主要司法管轄區，包括歐洲、日本、中國、韓國、巴西、墨西哥、俄羅斯、以色列和印度已頒發或正在申請的其他專利。這些專利的預期到期日在2027年至2034年之間，外加根據國內法律可用的任何延長或調整期限。
我們還持有針對製造vadustat過程中的起始材料和中間體、給藥方案、配方以及與使用vadustat治療貧血有關的各種其他方面的專利和專利申請，這些專利和專利申請預計將在2032年至2042年之間到期，但不包括可能的專利期限延長或調整。
我們正在進行與vadustat有關的反對和無效訴訟。有關這些事項的進一步資料，見第二部分，第3項.法律程序。
奧裏夏專利組合
根據Keryx與Panion的許可，我們擁有一系列專利和專利申請的獨家權利，在全球範圍內將Auryxix商業化，不包括某些亞太地區國家。這些專利和專利申請包括針對物質組合物、藥物組合物、治療方法以及奧裏夏的製造方法的權利要求。
Keryx的專利權包括橙色手冊中列出的15項已頒發的美國專利，涉及奧裏夏的物質成分、治療高磷血癥的方法和藥物成分。這些專利的預期到期日是2022年至2030年之間，外加任何可能的額外專利期限延長。
根據與我們的日本合作伙伴日本煙草公司(JT)及其子公司Torii製藥有限公司(Torii)的再許可，我們已將某些日本專利權獨家再許可給JT和Torii。這些再許可權包括幾項日本專利和未決專利申請，其中物質成分權利要求和使用方法權利要求涵蓋Riona，JT和Torii以Riona為商品名稱在日本銷售檸檬酸鐵。這些專利和未決專利申請的預計到期日在2022年至2027年之間。據我們所知，到目前為止，還沒有對這些日本專利提出有爭議的訴訟或第三方索賠。
我們收到了向FDA提交的關於ANDA的第四段認證通知函，要求批准Auryxia片的仿製藥版本(每片210毫克鐵)，並就與此相關的專利侵權提出了某些投訴
ANDA，並與每個ANDA申請者簽訂了和解和許可協議。有關這些事項的進一步資料，見第二部分，第3項.法律程序。
其他知識產權
我們依靠商標、商業祕密、技術訣竅和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。為了保護商業祕密和專有信息的機密性，我們要求我們的員工、科學顧問、顧問和合作者在與我們建立關係時簽署保密協議，如果是我們的研發合作者以外的其他方，則同意將他們的發明轉讓給我們。這些協議旨在保護我們的專有信息，並授予我們對與我們的關係相關而開發的技術的所有權。然而，這些協議可能不會在未經授權披露商業祕密的情況下為我們的商業祕密提供保護。
除了專利保護外，我們還可以利用《1938年食品、藥物和化粧品法》或FDCA中的孤兒藥物法規、兒科專有性或其他條款，如新的化學實體專有性或新配方專有性，為候選藥物提供市場專有性。在美國，如果贊助商在兒童或青少年人羣中進行特定測試，FDA有權為批准的藥物提供額外的數據保護。如果被批准，這一兒科專有權可以提供額外的六個月，在這些保護尚未到期的範圍內，這將增加數據保護期和相關專利的期限。我們也可能尋求利用其他地區的市場排他性。我們不能向您保證，我們的藥物產品或我們可能獲得或許可的任何候選藥物將在美國、歐盟或任何其他地區獲得此類孤兒藥物指定、兒科獨家專利、新化學實體獨家專利或任何其他市場獨家專利，或我們將是第一個獲得此類藥物相應監管批准以有資格獲得任何市場獨家保護的公司。
專有技術
除了專利，我們還依靠非專利技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用與我們的合作者、員工和顧問的保密協議，以及與我們員工的保密協議中的發明轉讓條款。這些協議旨在保護我們的專有信息，並在發明轉讓條款的情況下，授予我們對我們員工開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。
如果我們的商業合作伙伴、合作者、僱員和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。
《哈奇-瓦克斯曼法案》
橙色圖書清單
在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在的仿製藥競爭對手引用，以支持ANDA的批准。ANDA規定銷售的藥物產品具有與所列藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與所列藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者通常不需要進行或提交非臨牀或臨牀測試的結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。
ANDA申請者被要求就FDA橙皮書中列出的批准產品的任何專利向FDA提供某些證明。具體地説，申請人必須證明：(I)所需的專利信息尚未提交;(Ii)所列專利已到期;(Iii)所列專利尚未到期但將在特定日期到期並在專利到期後尋求批准;或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交第VIII條聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含或雕刻任何與專利使用方法有關的語言，而不是證明列出的使用方法專利。
如果申請人沒有對所列專利提出質疑，ANDA將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款認證、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的前30個月。此外，在橙色手冊中列出的引用產品的任何適用的非專利排他性到期之前，ANDA將不會獲得批准。
排他性
一旦NDA批准了新的化學實體或NCE，即含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能接受任何尋求批准該藥物仿製藥版本的ANDA。藥物的某些變化，如在包裝插入中增加新的適應症，與三年的排他期有關，在此期間，FDA不能批准包括此類變化的仿製藥的ANDA。
如果提交了第四款認證，ANDA可以在NCE排他性到期前一年提交。如果Orange Book中沒有列出的專利，則可能沒有第四段認證，因此，在排他期到期之前，不能提交ANDA。
專利期延長
在NDA批准後，相關藥物專利的所有者或他們的代理人可以為FDA監管審查造成的延遲申請最多五年的專利延期。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段的一半，即IND提交和NDA提交之間的時間，以及所有審查階段，即NDA提交和批准之間的時間，最長可達五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。專利期延長後的總專利期不得超過因專利期延長而獲得批准之日起14年。
我們已根據《美國法典》第35篇第156節關於美國專利第8,299,298號、8,093,423號、7,767,851號、5,753,706號和8,338,642號的專利期限延長條款提交了申請，其中每一項都涵蓋了因FDA監管審查導致的延遲而導致的Auryxia.如果獲得批准，我們可以對這些專利中的一項使用專利期延長，但我們不能向您保證我們可以獲得這些專利的任何延長。在這些專利到期後，獲得必要監管批准的競爭對手可能會提供與我們的產品相同的成分和/或使用方法的產品，只要競爭對手不侵犯我們可能擁有或許可的任何其他專利。
對於在決定延長專利期之前可能期滿的專利，專利權人或其代理人可以請求臨時延長專利期。臨時專利延期將專利期限延長一年，最多可續展四次。每批准一次臨時專利延期，批准後的專利延期將減少一年。美國專利商標局的董事必須確定，正在尋求專利延期的專利所涵蓋的藥物很可能獲得批准。我們之前根據《美國法典》第35篇第156(E)(2)條為美國專利號5,753,706申請並獲得了臨時專利期限延長，直到2022年2月3日。
此外，美國以外的某些司法管轄區，包括日本，也有規定延長專利期的條款。2014年10月，在日本Riona獲得監管部門批准後，日本專利局批准了我們的分許可人JT提交的4964585號和4173553號日本專利的專利期延長申請。由於專利期限的延長，日本4964585號和4173553號專利將分別於2025年11月和2022年11月到期。
未來，如果我們的候選產品(包括vadustat)獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每個候選產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些藥物的已發佈專利的專利期。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將從任何專利期限的任何延長或有利的調整中受益。
競爭
製藥和生物技術行業競爭激烈。我們的競爭對手包括製藥公司和生物技術公司，以及大學和公共和私人研究機構。此外，活躍在不同但相關領域的公司對我們來説是實質性的競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源，更多的研發人員和設施，以及在藥物開發、監管、製造和營銷方面更豐富的經驗。這些組織還與我們競爭，招聘合格的人員，為合資企業或其他合作吸引合作伙伴，並許可與我們競爭的技術。為了在這個行業中成功競爭，我們必須確定新的和獨特的藥物或治療方法，然後在我們的競爭對手之前完成這些藥物作為治療方法的開發。
伐多司特
如果獲得批准，可能與vadustat競爭的藥物包括由安進公司商業化的Epogen®(Epoetin阿爾法)和Aranesp®(達貝普汀阿爾法)，分別由強生在美國和歐洲商業化的Procrit®(Epoetin Alfa)和Eprex®(Epoetin Alfa)，以及由Vifor Pharma在美國和美國以外的羅氏控股有限公司商業化的Mircera®(甲氧基聚乙二醇乙二醇β)。
我們和我們的合作伙伴還可能面臨潛在的新貧血療法的競爭。對於貧血適應症，還有其他幾種處於不同開發階段的HIF-PH抑制劑產品，如果它們獲得批准並投入商業使用，可能會與vadustat直接競爭。這些候選藥物是由FibroGen Inc.等公司及其合作伙伴Astellas Pharma Inc.和阿斯利康、日本煙草國際公司(JT)、葛蘭素史克(GSK)和拜耳保健股份公司(Bayer Healthcare AG)共同開發的。
此外，某些公司正在開發治療腎臟相關疾病的潛在新療法，如果獲得批准並投入商業應用，這些療法可能會減少可注射的ESA使用率，從而限制vadustat的市場潛力。其他新療法正在開發中，用於治療包括腎性貧血在內的可能影響貧血靶向治療市場的疾病。
此外，在美國，FibroGen向FDA提交了其候選產品roxadustat的NDA，但FDA發佈了一封完整的回覆信，表明FDA不會批准目前形式的NDA。然而，在歐洲，roxadustat被批准用於治療慢性腎臟病患者的貧血。
在日本，Vafseo被批准用於CKD患者，包括DD-CKD和NDD-CKD，與roxadustat、daprodustat和enarodustat競爭。Roxadustat被批准用於治療CKD引起的貧血，包括DD-CKD和NDD-CKD患者。此外，葛蘭素史克的候選產品daprodustat和日本煙草公司的候選產品enarodustat在日本被批准用於治療CKD引起的貧血。此外，拜耳保健股份公司已經為其在日本治療腎性貧血的候選產品提交了一份新藥申請。在中國，FibroGen推出了roxadustat，用於治療DD-CKD的貧血和NDD-CKD患者的CKD貧血。
生物相似產品是指在證明其與FDA批准的現有品牌生物製品高度相似的基礎上獲得批准的生物製品。現有的品牌生物產品的專利必須在特定市場到期，生物仿製藥才能進入該市場，而不會有被起訴專利侵權的風險。此外，生物相似產品的申請只有在現有的品牌產品根據生物製品許可證申請(BLA)獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。Epeetin Alfa是一種可注射的ESA，其專利於2004年在歐盟到期，其餘專利在美國於2012年至2016年到期。由於可注射ESA是生物製品，如果我們能夠獲得批准並在商業上推出Vadustat，將生物仿製藥引入美國可注射ESA市場將構成對vadustat的額外競爭。在美國，輝瑞的生物相似版本的可注射ESA，Retacrit®(Epoetin Alfa-EPX)於2018年5月獲得美國食品和藥物管理局的批准，並於2018年11月推出，幾種生物相似版本的可注射ESA在歐盟銷售。
此外，如果我們的競爭對手開發和銷售比vadustat更便宜、更有效、更安全或提供更多患者便利的產品，vadustat的商業機會如果獲得批准，可能會減少或消除。
奧裏夏
高磷血癥大賽
奧麗夏在美國的高磷血癥市場上與美國食品和藥物管理局批准的其他磷酸鹽粘合劑競爭，如由賽諾菲銷售的Renagel®(鹽酸西維拉姆)和Renvela®(西維拉姆碳酸鹽)，由Fresenius Medical Care North America銷售的PhosLo®和Phoslyra®(醋酸鈣)，銷售的Fosrenol®(碳酸鑭
由夏爾製藥集團有限公司和費森尤斯醫療保健北美公司銷售的VELPHORO®(硫磺氫氧化鐵)以及非處方碳酸鈣產品(如®)以及鋁、鑭和鎂等金屬選項。上面列出的大多數磷酸鹽粘結劑現在也有仿製形式可用。此外，其他製劑正在開發中，包括OPKO Health Inc.的Alpharen™片劑(Fermagate片劑)或可能以其他方式進入市場，包括Ardelyx，Inc.的Tenapanor(該藥在美國被批准用於治療患有便祕的成人腸易激綜合徵，但FDA對其發佈了一份關於成人慢性腎臟病透析患者血磷控制的完整回覆信)，這可能會影響奧裏夏的市場。
缺鐵性貧血大賽
奧瑞克夏正在以非處方藥口服鐵、硫酸亞鐵、其他處方口服鐵製劑，包括葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵和多糖鐵複合體，以及靜脈用鐵製劑，包括鐵血紅素®(亞鐵催產素注射劑)、萬諾菲®(蔗糖鐵劑)、Ferrlicit®(蔗糖注射劑中的葡萄糖酸鐵鈉複合體)、Injectafer®(碳麥芽糖鐵注射劑)和Triferic®(焦檸檬酸鐵)，與美國的IDA市場展開競爭。此外，其他治療缺鐵性貧血的新療法可能會影響到缺鐵性貧血的市場，例如Shield治療公司的Feraccru®(麥芽糖鐵)，它在歐洲可以用於治療缺鐵性貧血，以及Acrufer®(鐵麥芽糖醇)，它於2021年7月在美國推出，用於治療缺鐵性貧血。
此外，如果我們的競爭對手開發和銷售比奧裏夏更便宜、更有效、更安全或提供更多患者便利的產品，奧裏夏的商業機會可能會減少或消失。其他公司的候選產品處於臨牀前或臨牀開發的不同階段，用於治療疾病和我們正在營銷的Auryxia病的併發症。此外，我們與我們的每一位ANDA申請者簽訂了和解協議，根據這些協議，我們授予了從2025年3月開始在美國銷售仿製藥Auryxia的許可證(有待FDA批准)，或在此類和解協議的慣常情況下更早的時候，這可能會影響我們的業務和運營結果。
政府監管和產品審批
除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、定價、報銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國以及其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管要求，都需要花費大量的時間和財力。
美國藥品的審查和批准
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例批准和監管藥品。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律下的適用要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。
我們的候選產品必須獲得FDA批准的治療適應症，然後我們或我們的合作伙伴才能在美國銷售這些產品。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：
•完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究，符合FDA的良好實驗室規範或GLP規定，並符合國際人用藥品技術要求協調理事會(ICH)的要求；
•設計臨牀方案，並向FDA提交IND，在開始人體臨牀試驗之前，必須由FDA審查並激活；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀站點的獨立的地方或中央機構審查委員會或IRB批准；
•按照良好的臨牀實踐或GCP進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定每個適應症的擬議候選產品的安全性和有效性；
•編制並向FDA提交申請銷售一個或多個建議適應症的NDA；
•在適當的情況下或在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；
•滿意地完成FDA對生產候選產品或其部件的一個或多個製造設施的一次或多次檢查，以評估符合當前良好製造規範或cGMP要求的情況，並確保設施、方法和控制足以保持候選產品的身份、強度、質量和純度；
•令人滿意地完成FDA對臨牀試驗場地和記錄的審計，以確保符合GCP和良好做法，確保臨牀數據的完整性，並確保在製造、臨牀試驗、藥物警戒、安全、數據管理、供應商監督、嚴重不良事件收集和報告及其他活動方面有適當的控制和監督；
•支付使用費並確保FDA批准保密協議；以及
•遵守任何審批後要求和/或承諾，包括實施風險評估和緩解戰略(REMS)的潛在要求，以及潛在的上市後要求(PMR)和上市後承諾(PMC)研究。
臨牀前研究
在申請者開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準和美國農業部的動物福利法(如果適用)。結果是這個臨牀前試驗與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。
IND和IRB流程
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類患者提供研究產品，其中包括要求所有研究患者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供自願知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物通過州際商業運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權給人類使用研究藥物。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究患者是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可以對IND中概述的試驗的進行提出關注或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，或要求贊助商修改臨牀方案，以包括額外的安全性測量。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題(如果臨牀試驗在實施臨牀暫停時正在進行，則必須恢復臨牀試驗)。
除了上述與IND提交相關的要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准向研究患者提供的試驗方案和知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。在下列情況下，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准
臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關。
贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非FDA放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。
報告臨牀試驗結果
根據公共衞生服務法(PHSA)，某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商，包括處方藥和生物製品，必須在美國國家衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。 特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。
具體地説，PHSA授予美國衞生與公眾服務部(HHS)部長因未能按要求提交臨牀試驗信息而向責任方發出不遵守規定通知的權力。 然而，責任方有30天的時間糾正不遵守規定並提交所需的信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是FDCA禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。除了民事罰款外，違規行為還可能導致其他監管行動，如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管由於HHS在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但這些規定現在已經發布，FDA確實在2021年4月向製造商發出了第一份不符合規定的通知。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
贊助商沒有義務提供其研究產品以擴大獲取；然而，根據《21世紀治療法案》或2016年通過的《治療法案》中對FDCA的修正案的要求，如果贊助商有關於如何迴應針對正在開發的治療嚴重疾病或疾病的候選產品的擴大獲取請求的政策，則必須公開該政策。贊助商被要求在所涵蓋的研究產品的第二階段或第三階段研究啟動較早時，或在研究產品獲得FDA指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，公開提供此類政策。
2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。沒有義務為一個
根據《試用權法案》，藥品製造商有權將其候選產品提供給符合條件的患者，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類患者提供研究產品，其中包括要求所有研究患者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。
人體臨牀試驗通常分四個連續階段進行，這四個階段可能重疊，也可能合併：
•第一階段。該候選產品最初被引入到少數健康的人類患者中，或者在某些適應症中，如癌症，目標疾病或狀況(如癌症)的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能，以獲得其有效性的早期跡象並確定最佳劑量。
•第二階段。該候選產品用於有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品候選產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
•第三階段。這些臨牀試驗通常被稱為“關鍵”研究，指的是提供數據的研究，FDA或其他相關監管機構將使用這些數據來確定是否批准一種候選產品。在受控良好的臨牀試驗中，候選產品通常在地理上分散的臨牀試驗地點應用於更多的患者羣體，以產生足夠的數據來對待批准的候選產品的有效性和安全性進行統計評估，識別不良反應，建立候選產品的總體風險-收益概況，併為候選產品的標籤提供足夠的信息。
•第四階段。批准後的研究可以在最初的市場批准之後進行。這些研究用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。
詳細説明根據IND進行的臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果表明，暴露於該藥物的人體存在重大風險；如果嚴重可疑不良反應的情況比方案或研究人員手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加。FDA、IRB或贊助商或數據監測委員會可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究患者面臨不可接受的健康風險。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並自那時以來定期更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商提出了一些考慮事項，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究造成的任何干擾；按唯一的受試者識別符和研究地點列出受新冠肺炎相關研究幹擾影響的所有研究參與者名單，並説明個人參與情況是如何改變的；以及針對實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果等的影響的分析和相應討論。 FDA表示，隨着公共衞生突發事件的演變，它將繼續為贊助商、臨牀調查人員和研究機構提供任何必要的指導。
兒科研究
根據兒科研究公平法或PREA，應用程序和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下，提交一份初步的兒科研究計劃或PSP。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀試驗、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。
對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。
FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。 除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。
保密協議的接受和審查
假設成功完成所需的臨牀測試和其他要求，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將候選產品上市一個或多個適應症。根據《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2022財年的申請費約為310萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需繳納年度計劃費，目前每種合格處方藥的年費超過369,000美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如，為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者申請人是一家小企業，提交其第一份人類治療申請供審查。
FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。 這就是所謂的備案決定。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交決定。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA審查過程中的某些績效目標。大多數此類申請將在提交之日起10個月內進行審查，而大多數“優先審查”產品的申請將在提交後6個月內進行審查。被指定為突破性療法的產品也有資格在6個月內接受審查，如果提交NDA時有臨牀數據支持的話。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。
在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括藥品成分
製造，如活性藥物成分、藥品成品製造、控制檢測實驗室以及包裝和標籤設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。保密協議的申請人還可以在檢查期間對其記錄、流程、程序、培訓和其他方面進行審查。FDA必須執行一項協議，以加快對與某些藥物申請有關的檢查報告的迴應，包括短缺藥物的申請或其批准取決於檢查報告中確定的條件的補救情況的藥物的申請。
此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。
最後，FDA可能會將一種新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
快車道、突破性療法、優先回顧
FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查指定。
具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出滿足此類疾病或狀況的未滿足的醫療需求的潛力。如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。
第二，2012年，美國國會通過了《食品和藥物管理局安全與改善法案》。這項法律建立了一個新的監管方案，允許加快對被指定為“突破性療法”的產品的審查。如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。
第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，擬議的藥物是否代表着顯著的改善。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類申請的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的審查時鐘目標從10個月縮短到6個月。
優先複核憑證
PRV是FDA在上市申請獲得批准時向罕見的兒科疾病或熱帶疾病產品申請的贊助商發放的憑證。代金券可轉讓給其他贊助商，這些贊助商可能會將其應用於其NDA或BLAS。PRV使持有者有權指定根據美國聯邦食品、藥物和化粧品法第505(B)(1)條或公共衞生服務法第351條提交的單個人類藥物申請有資格優先審查。FDA的優先審查可以加快營銷申請的審查過程，將審查時間從正式接受申請後的10個月減少到正式接受申請後的6個月。將PRV應用於營銷申請並不確保FDA批准營銷申請，並且必須滿足支持產品安全性和有效性的所有要求。我們提交的vadustat保密協議不包括PRV。
FDA關於保密協議的決定
FDA審查申請，除其他事項外，確定產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途，後一確定是基於大量證據。 根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”
FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。 2019年12月，FDA發佈了指導意見草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它還沒有最終確定這一指導方針。
在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。 為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由關於產品安全性和有效性的大量證據在NDA或BLA中提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。 與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。
CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放CRL，申請人將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准申請人額外延長六個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。
另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。 也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括第4階段臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥和生物製品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥和生物製品的決定。 到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。
審批後的要求和承諾
如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。此外，NDA批准的條件可能包括贊助商同意PMR或PMC研究，這些研究旨在進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監測計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。這些可能包括額外的研究、登記、數據收集、分析和/或信息。
根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。
此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。
一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，暫停批准，或完全從市場上撤回產品或產品召回；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•拒絕FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在候選產品獲得批准之前，禁止對候選產品的安全性或有效性進行促銷宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途或以與該產品的處方信息不一致的方式進行推廣。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。
在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥物標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常特殊的情況下，可能允許製造商在非標籤信息方面進行非促銷、真實和非誤導性的傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並有能力根據FDA最近的一些指導，就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據主動與付款人的處方委員會成員交談。
然而，如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及實質性限制
公司促銷或分銷藥品的方式。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》(簡稱PDMA)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準並監管藥品樣品分配的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，對FDCA進行了重大修訂，包括用更全面的法定方案取代了PDMA中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送的統一國家標準，並首次要求第三方物流提供商；它還規定在許可證和處方藥可追溯性領域優先採用某些州法律。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩個完整的臨牀試驗，這些試驗必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及申請人賴以批准申請的調查“並非由申請人或為申請人進行，而申請人並未從進行調查的人或為其取得轉介或使用的權利”。
第505(B)(2)條授權FDA根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。 根據第505(B)(2)條批准的產品通常被稱為後續產品。
仿製藥的縮寫新藥申請
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。
根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有NCE的新藥提供了五年的非專利數據排他期。就這一條款而言，FDA一貫認為，NCE是一種不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交申請附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准四年後提交申請。
FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年NCE排他性不同，三年排他性的裁決並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)申請，這些申請尋求在原始藥物產品批准之日批准該藥物的仿製藥版本。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在8個月內審查APR不超過3次的藥物申請橙色手冊中列出的Ove藥物不再受任何專利或監管排他性保護，或在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快對“競爭對手仿製藥”或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括申請人的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。 FDA管理專利清單的規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA申請者向FDA提交申請時，申請者需要向FDA證明橙皮書中列出的參考產品的任何專利。 具體地説，ANDA申請人必須證明：(I)尚未提交所需的專利信息；(Ii)所列專利已到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。此外，由於第505(B)(2)條的NDA申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究，申請人還必須向FDA證明橙色手冊中列出的NDA批准的產品的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。
如果仿製藥或後續藥物申請人沒有挑戰創新者列出的專利，FDA將不會批准ANDA或505(B)(2)申請，直到所有要求參考產品的列出專利到期。新的仿製藥不會侵犯已獲批准的產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的證明稱為第四款證明。如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA所有者和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，保密協議所有人和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中有利於ANDA或505(B)(2)NDA申請的裁決後30個月。
兒科研究和排他性
在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利營銷專有權，如果被授予，則規定在任何現有專利或監管專有權的期限內附加額外六個月的市場保護，包括非專利專有權和孤兒專有權。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效，相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利，六個月的兒科專有期不適用於ANDA或505(B)(2)申請人提交了第四段專利證明的任何專利，除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效並受到擬議產品的侵犯。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。
聯邦和州數據隱私法
有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據經《經濟和臨牀健康信息技術法》(HIPAA)修訂的1996年《聯邦健康保險可攜帶性和責任法案》，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由覆蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。雖然我們不是承保實體，因此HIPAA不直接適用於我們，但如果我們故意從承保實體(如醫療保健提供商或臨牀研究網站)獲取或進一步披露PHI，我們可能會受到包括刑事處罰在內的懲罰，因此我們必須確保在我們或我們的供應商或業務合作伙伴獲得任何PHI之前，適當的授權已經到位。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外, 州總檢察長有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。
在州一級，加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，提供與其個人信息相關的消費者權利，並允許對數據泄露提起新的訴訟。此外，從2023年1月1日起生效的加州隱私權法案(CPRA)將對CCPA進行重大修改，包括擴大消費者的權利，特別是關於某些敏感個人信息的權利，並創建新的原則，如數據最小化、目的限制和存儲限制。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於如何解釋它，並説明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和個人可識別健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，其他州已經通過了州隱私法。其他州將在未來考慮這些法律。一旦獲得批准，這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與業務合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括潛在的重大刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及我們的業務的縮減或重組，任何
這可能會對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。
美國境外藥品的審查和批准
為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。
歐盟臨牀試驗批准
在歐盟進行臨牀試驗的要求，包括GCP，在臨牀試驗指令2001/20/EC，或臨牀試驗指令，和GCP指令2005/28/EC，或GCP指令中規定。根據修訂後的臨牀試驗指令和GCP指令，歐盟已通過歐盟成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，必須獲得計劃進行研究的每個歐盟成員國的主管國家當局的批准。為此，臨牀試驗申請或CTA必須提交給進行臨牀試驗的每個國家或成員國的當地主管當局，該申請必須有研究用藥品檔案或IMPD以及臨牀試驗指令和GCP指令以及其他適用指導文件規定的進一步支持信息的支持。歐盟委員會可隨時修改和/或更新這些文件。此外，只有在主管倫理委員會對該國的臨牀試驗申請發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗。
2014年4月，通過了新的《臨牀試驗條例》(歐盟)第536/2014號，或《臨牀試驗條例》。 《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。
新的臨牀試驗條例計劃於2022年1月31日生效，此前歐盟委員會於2020年年中通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統的全部功能。《臨牀試驗條例》將在所有歐盟成員國生效，廢除目前的《臨牀試驗指令》。 在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款約束，直到新的臨牀試驗條例於2022年1月底生效。根據過渡性規定，如果臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。
與美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.
歐盟的頂級稱謂
2016年3月，EMA啟動了一項倡議，即優先藥物計劃，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。Prime計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。來自中小型企業或中小企業的產品，
可能比較大的公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，促進了EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
兒科研究
在歐盟獲得營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包含的一項或多項措施批准了特定於產品的豁免、類別豁免或延期。(EC)第1901/2006號條例--稱為《兒科條例》--規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會(PDCO)可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。 在提交營銷授權申請或修改現有營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。
營銷授權
要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准，申請者必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請或MAA。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。
在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，在申請人提供補充資料或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。
希望在歐盟各個成員國銷售產品的申請者可以使用分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。
如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。
營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。一旦在歐盟所有成員國獲得上市授權，並將研究結果納入產品信息，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。對於孤兒指定的醫藥產品，10年的市場專營期延長至12年。
有條件批准
在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(歐共體)第726/2004號(經(EU)2019/5號條例和(歐共體)第507/2006號條例關於人用藥品的有條件上市授權修訂)允許申請人在獲得申請全面上市授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。如果(1)候選產品是用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品是為了滿足患者未得到滿足的醫療需求，則可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准；(3) 在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，前提是相關藥物在市場上立即上市的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。
歐盟的授權期和續期
原則上，營銷授權的有效期為五年，根據EMA或相關歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，可以在五年後續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月，向EMA或歐盟成員國的相關主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或歐盟成員國的相關主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何在授權失效後三年內不在歐盟市場(在集中程序的情況下)或在提供銷售授權的歐盟成員國的市場上銷售醫藥產品的銷售授權是有效的。
歐盟的監管數據排他性
在歐洲聯盟，根據完整的營銷授權申請在歐盟授權的創新醫藥產品(而不是依賴於另一種先前批准的醫藥產品的營銷授權檔案中的數據的營銷授權申請)有權享有八年的數據排他性。在此期間，這些創新產品的仿製藥授權申請者不能依賴為創新醫藥產品提交的上市授權檔案中包含的數據。創新的醫藥產品也有權獲得總共十年的市場獨家經營權。在這十年期間，這種藥品的任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是NCE，以便創新者獲得規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，則該公司也可以銷售該產品的另一個版本。
兒科排他性
如果申請人在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格獲得額外的六個月合格專利
通過延長補充保護證書或SPC的期限，或由營銷授權持有人選擇將監管市場排他性從10年延長至11年來進行保護。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國在貿易與合作協議中達成了一項新的合作伙伴關係協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將管理醫療產品的歐盟法律文書主體納入國內法，這些法律文書在英國退出歐盟之前就已經存在。
一般資料保障規例
美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區(EEA)的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在EEA對個人數據的處理，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。
GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。
人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。CJEU的這一決定可能會導致對從歐盟到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
就像其他與英國脱歐相關的問題一樣，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國《2018年數據保護法》已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據GDPR，將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然是合法的仍是合法的。該法案是對《GDPR》的實施和補充。英國政府已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，以確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。
除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。
藥品承保範圍、定價和報銷
在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。此外，第三方付款人可能會強制實施事先授權或步驟編輯要求，要求患者在我們的產品覆蓋之前已嘗試過其他療法。 支付者也可以拒絕將我們的產品或候選產品包括在他們的處方中，這意味着除非醫療保健提供者為保險尋求醫療例外，否則支付者將不會為產品付費。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不為候選產品提供保險可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。
與透析相關的藥物如果屬於貧血管理和骨骼和礦物質代謝等功能類別，則包括在ESRD捆綁包中，但口服藥物在2025年前不包括在內。在2018年11月發佈的ESRD PPS最終規則中，CMS證實，它將把TDAPA擴大到2020年1月1日之後FDA批准的所有新的透析藥物。TDAPA根據藥物的平均銷售價格(ASP)為新藥提供兩年的單獨付款，這將是基本費率之外的，以促進創新療法的採用。雖然有幾個細節需要進一步澄清，包括與TDAPA下允許報銷的接收代碼相關的準確時間，哪些代碼是按季度分配的，但該規則支持我們的假設，即新的貧血治療方法，包括那些屬於HIF-PH抑制劑類別的藥物，將被包括在ESRD捆綁包中，並且最初將有資格根據TDAPA單獨支付。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外，確保產品的足夠覆蓋和付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品監管營銷批准的範圍，可能需要進行臨牀試驗，將產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致商業化延遲。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利, 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
透析組織方案
透析組織有自己的處方，根據與藥品製造商的合同狀況列出主要或首選治療方案。雖然處方者可以自己獨立決定為特定患者開出他們認為最合適的處方，但任何非處方治療方案只能通過基於臨牀需求的例外程序獲得。類似於付款人保險如何影響產品的銷售，透析組織中的處方地位可能會影響該特定組織中開出的產品。因此，如果一種產品不在處方中，該組織內的處方醫生可能不太可能開出該產品的處方，或者可能難以開出該產品的處方，從而導致銷售減少。此外，一個透析組織將一種產品添加到他們的配方中的決心並不能保證其他透析組織也會將該產品添加到他們的配方中。透析組織總是有可能不與藥品製造商簽訂特定產品的合同，導致該產品不能 在那個組織的處方表上。此外，透析組織通常會在將一種產品添加到他們的處方之前評估其療效。他們對產品的評估過程可能因組織而異，評估的時間可能會推遲將此類治療添加到處方中，從而進一步影響產品銷售。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生、教學醫院和其他醫療保健提供者的付款報告、患者隱私法律法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：
•聯邦《反回扣條例》，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和民事罰款法，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或報表，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。
•HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃；
•經《衞生信息技術促進經濟和臨牀衞生法》修正的《HIPAA》及其各自的實施條例，包括2013年1月公佈的《最終綜合規則》，其中
在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面規定義務，包括強制性合同條款；
•聯邦虛假陳述法令，禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；
•美國《反海外腐敗法》禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾不正當的報酬；
•聯邦透明度要求，即聯邦醫生支付陽光法案(更名為開放支付法案)，根據患者保護和平價醫療法案，經醫療保健教育協調法案(ACA)修訂，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生、其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•PDMA及其實施條例以及DSCA，它們在聯邦一級管理處方藥和處方藥樣品的分配和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定最低標準；以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由包括私人保險公司在內的第三方付款人報銷的醫療項目或服務，以及州禮物禁令和披露法律要求，在可報告的價值轉移的性質和類型以及承保接受者的類型方面與聯邦醫生支付陽光法案不同。
違反這些法律的行為將受到刑事和/或民事制裁，包括在某些情況下被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助。 確保合規既耗時又昂貴。 歐盟和其他司法管轄區也存在類似的醫療法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及監管個人信息隱私和安全的法律。
一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業自願遵守的準則，如《美國藥物研究和製造商與衞生保健專業人員互動準則》，即《PhRMA準則》。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。
例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。
2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。ACA中對我們的潛在候選藥物具有重要意義的條款包括：
•對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體徵收的不可扣除的年度費用，根據這些實體在某些政府醫療保健計劃中的市場份額在這些實體之間分攤，儘管這項費用不適用於專門為孤兒適應症批准的某些產品的銷售；
•擴大醫療補助計劃的資格標準，除其他外，允許各州為收入低於聯邦貧困水平133%的某些個人提供醫療補助，從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任；
•擴大了醫療補助藥品退税計劃下製造商的退税責任，提高了品牌和仿製藥的最低退税，修改了用於計算和報告門診處方藥價格的醫療補助藥品退税的“平均製造商價格”或AMP的定義，並將退税責任擴大到參加聯邦醫療保險優勢計劃的個人的處方；
•提出了一種新的方法，用來計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物的回扣；
•擴大了符合340B藥品折扣計劃的實體類型；
•建立了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，要求製造商在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格50%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物在聯邦醫療保險D部分承保的條件；
•一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；
•獨立支付諮詢委員會，或IPAB，有權建議對聯邦醫療保險計劃進行某些改變，以減少該計劃的支出，這些支出可能會導致處方藥的支付減少。然而，IPAB的實施還沒有明確的定義。ACA規定，在某些情況下，IPAB的建議將成為法律，除非國會制定立法，實現相同或更大的醫療保險成本節約；以及
•在CMS內建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。2011年至2019年，已撥出資金支持醫療保險和醫療補助創新中心的使命。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到203年。 根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，以及隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支已暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案的頒佈，或上屆政府於2017年12月22日簽署的税法，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。 2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。 關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
上屆政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的示威和豁免，包括工作要求；破壞健康保險市場的政策
或其他醫療保險市場；使參加醫療補助和根據ACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受撫養人的負擔能力的政策。
藥品價格
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。 2020年，上屆政府發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。 這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。 此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。 該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。 2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。 該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個保健系統更加負擔得起和更加公平；(B) 通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵措施促進有價值和可獲得的新療法的發現，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。 例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。 此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
與對外貿易有關的法律
我們受到各種聯邦和外國法律的約束，這些法律規範着我們的國際商業實踐。這些法律包括《反海外腐敗法》，它禁止美國公司及其代表向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付、承諾或授權支付任何有價值的東西，目的是獲得或保留業務，或以其他方式獲得優惠待遇或影響以官方身份工作的人。在許多國家，我們經常接觸的醫療保健專業人員可能符合《反海外腐敗法》對外國政府官員的定義。此外，與我們的合作伙伴、合作者、合同研究組織、供應商或其他代理商之間的互動也可能牽涉到FCPA。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確的賬簿和記錄
並公平地反映其交易，並制定和維持適當的內部會計控制制度。遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了獨特的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。製藥公司就臨牀試驗和其他工作向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
我們的國際業務也可能需要遵守其他國家的國家法律，如英國《反賄賂法》。或英國《反賄賂法》。英國《反賄賂法》適用於在英國“開展業務”的任何公司，無論違法行為發生在哪裏。英國《反賄賂法》適用於公共和私營部門的賄賂活動，禁止提供旨在誘使或獎勵收受人“不當履行”職能的“利益”。公司未能阻止第三方代表其提供賄賂也可能構成犯罪。英國《反賄賂法》規定的懲罰措施包括對公司處以可能無限制的罰款，以及在某些情況下對公司高管實施刑事制裁。
在我們正在進行臨牀試驗的國家，如巴西和俄羅斯，有當地的反賄賂和反腐敗法律，其中許多法律也面臨着鉅額經濟或刑事處罰的風險。我們的臨牀試驗運營還可能導致美國、英國或其他政府當局的執法行動。美國國內和其他地區也有貿易法，規範貨物、貨幣、產品、材料、服務和技術的銷售、購買、進口、出口、再出口、轉讓和運輸。違反這些法律可能會導致嚴重的後果，包括鉅額罰款。
其他規例
我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。
員工與人力資本資源
截至2021年12月31日，我們有426名員工，全部為全職員工。我們沒有任何員工由任何集體談判單位代表。我們相信，我們與員工保持着良好的關係。
員工的留住、成長、培訓和發展是我們成功不可或缺的一部分。我們提供有競爭力的薪酬(包括基本工資、激勵性獎金和與股票價格掛鈎的長期股權獎勵)，以及旨在吸引、激勵和獎勵擁有支持我們業務目標、幫助實現我們的戰略目標和為我們的股東創造價值的技能的人才的福利方案。我們的薪酬計劃旨在使我們在人才競爭中脱穎而出，並激勵實現公司目標、個人業績和展示我們的公司價值觀。此外，我們還為員工提供發展和領導的機會，以培養整個公司的人才。
我們致力於員工的健康、安全和福祉。2020年3月，為了應對新冠肺炎疫情，我們調整了工作場所政策，允許員工在家工作。2021年，我們重塑了我們的工作模式，使其更加靈活，旨在適應從辦公室到混合、完全遠程、到現場的各種工作模式，使我們能夠最大限度地提高生產率和績效。此外，2021年10月，為了遵守聯邦、州和地方的授權和指導方針，並努力確保員工的安全，我們宣佈了一項要求，要求所有員工在2022年1月1日之前全面接種疫苗，但醫療和宗教豁免除外。意識到疫情對幸福感和支持服務的可用性產生了影響，我們最近推出了現代健康平臺，專注於在心理、身體、財務、社會和職業健康等領域為員工及其家屬提供支持的服務，使他們更容易更快地獲得個性化護理。
我們還致力於多樣性、平等和包容，這反映在Akebia的領導中。我們董事會的兩名成員辛西婭·史密斯和琳恩·M·祖沃特是女性，女性在我們的高級管理團隊中約佔45%。此外，2021年11月，我們任命羅恩·弗裏森為董事會成員。
為了確保每個員工都得到包容、支持和公平對待，我們組建了一個團隊(創意包容、多元化和公平聯盟)來支持和引導Akebia成為一個多元化、包容性和文化智能的工作場所。在過去的一年裏，這個團隊努力確定增長和教育領域，以制定使我們能夠繼續建設包容性工作場所和多樣化勞動力的程序、制度和行動。我們還提供LinkedIn Learning的訪問，這是一個在線學習平臺，為我們所有員工推薦由專家指導的相關技能發展課程。
此外，我們還支持我們生活和工作的腎臟患者社區。在美國，我們有一個名為木通關懷(Akebia Care)的患者服務計劃，旨在提供一對一的支持，幫助交流個人福利和可用資源，幫助目前面臨經濟障礙的患者獲得重要的藥物。我們還與多個腎臟患者倡導組織密切合作，包括國家腎臟基金會、美國腎臟基金會、腎臟支持網絡和透析患者公民。我們相信，我們與這些組織的合作表明，我們致力於改善每一個受腎臟疾病影響的人的生活。
可用信息
我們的主要執行辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市第一街245號，郵編：02142。我們的電話號碼是(617)871-2098。我們的網站地址是www.akebia.com。我們網站上的信息或可能通過我們網站上的鏈接訪問的信息不會通過引用併入本10-K表格中。我們免費並通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的任何此類報告的任何修正案，這些報告在以電子方式提交或提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快提供。
第1A項。風險因素
我們在業務中面臨着各種風險和不確定因素。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能成為影響我們業務的重要因素。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。
與我們的財務狀況、額外資本需求和增長戰略相關的風險
我們的業務在很大程度上依賴於®(檸檬酸鐵)的商業成功以及vadustat的監管批准和商業成功。如果我們沒有及時獲得美國監管部門對vadustat的批准，或者如果我們不能及時成功地將Auryxia或vadustat的當前和未來跡象商業化，或者根本不能，我們的業務、財務狀況和未來的盈利能力將受到實質性損害。
我們的業務和我們創造產品收入的能力幾乎完全取決於我們和我們的合作伙伴成功將Auryxia商業化的能力，獲得監管部門對vadustat的批准美國食品和藥物管理局，或FDA，併成功地將vadustat商業化(如果獲得批准)，以及我們的產品和候選產品的市場採用率和繼續使用的水平(如果獲得批准)。如果我們不能成功地獲得監管部門對vadustat的批准，或將任何批准的產品商業化，包括實現並保持足夠的市場採用率，我們的盈利能力和未來的業務前景將受到不利影響。
Vadadustat是一種研究藥物，除日本厚生勞動省外，沒有得到FDA或任何監管機構的批准。我們於2021年3月向FDA提交了一份新藥申請，用於治療依賴和不依賴透析的成人患者的慢性腎臟疾病(CKD)所致貧血。他是FDA指派的 申請標準審查和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期為2022年3月29日。不能保證vadustat會通過PDU獲得FDA的監管批准FA日期，vadustat是否將被批准，以及如果獲得批准，批准的範圍是否將包括治療DD-CKD和NDD-CKD成年患者因CKD引起的貧血。我們將不會除非獲得批准，否則不能在美國銷售或商業化vadustat。如果vadustat沒有及時獲得監管部門的批准，或者根本沒有獲得批准，我們的財務狀況將受到實質性損害。
此外，如果獲得批准，Auryxiavadustat以及任何當前或未來的候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品，以及我們創造產品收入和實現盈利的能力，以及我們創造產品收入和實現盈利的能力，取決於以下幾個因素：
•Vadustat和任何其他候選產品的上市批准的時間和範圍，如果獲得批准，包括可能獲得許可或收購的產品；
•維持對奧瑞夏、vadustat(如果獲得批准)和任何其他產品的銷售批准，包括可能獲得許可或收購的產品；
•從私人和政府支付者那裏獲得適當或有利的定價和補償，用於奧瑞夏、vadustat(如果獲得批准)以及任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品；
•獲得並維持市場對奧瑞夏、vadustat(如果獲得批准)和任何其他候選產品的接受度，包括可能獲得許可或收購的產品；
•奧瑞夏、vadustat和任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品，在這些市場獲得批准並獲得足夠市場份額的任何市場規模；
•與替代療法相比，我們的產品或候選產品的實際或感知的優勢或劣勢，包括它們各自的安全性、耐受性和療效特徵、潛在的便利性和易用性以及成本；
•對我們批准的產品保持可接受的安全性和耐受性，包括任何副作用的頻率和嚴重程度；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願，部分基於他們對我們的臨牀試驗數據的感知和/或實際或感知的安全性、耐受性和療效概況；
•建立和維護與第三方的供應和製造關係，這些第三方能夠提供符合良好製造規範或GMP的足夠產品供應，以支持奧瑞夏、vadustat(如果獲得批准)以及任何其他產品和候選產品(包括可能獲得許可或收購的產品)的臨牀開發和市場需求；
•當前和未來對我們批准的或未來的適應症和患者羣體的限制或限制，或其他不利的監管行動，或FDA要求風險評估和緩解策略(REMS)或使用限制性風險最小化策略的風險管理計劃的情況；
•我們的銷售、營銷、製造和分銷戰略和運營的有效性；
•在與我們的產品相同或相似的指標上與任何產品進行有效競爭；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合，包括專利和商業祕密；以及
•新型冠狀病毒病或新冠肺炎大流行對上述因素的影響，包括由於旅行限制或限制，我們的銷售專業人員無法親自與保健專業人員會面對非患者開放。
市場接受度對我們創造可觀產品收入的能力至關重要。任何產品都可能只獲得有限的市場接受度，或者根本沒有。如果我們批准的任何產品沒有被市場接受到我們預期的程度，或者市場接受度下降，我們可能無法產生顯著的產品收入，我們的業務將受到實質性損害。市場對任何批准的產品的接受程度取決於許多其他因素，包括：
•第三方付款人、藥房福利經理或PBM和政府當局提供適當的保險和補償，以及提供折扣、回扣和價格優惠；
•在臨牀試驗和上市後環境中證明的產品的安全性和有效性；
•使用該產品治療的疾病的患病率和併發症；
•產品獲得批准的臨牀適應症和監管部門批准的產品標籤，包括因與產品相關的潛在安全風險而可能要求在標籤上貼上的任何警告或限制；
•獲得上市批准的國家/地區；
•我們和我們的合作者能夠就產品的安全性和有效性提出的聲明；
•我們的醫患溝通和教育項目的成功；
•醫生和患者接受該產品作為安全有效的治療方法，以及目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出新療法的意願；
•與替代療法相關的產品的成本、安全性和有效性；
•相對於競爭產品和潛在的仿製藥進入者，收到上市批准和推出產品的時間；
•相對方便和容易管理；
•不良副作用的發生頻率和嚴重程度；
•對本公司產品的正面或負面宣傳，或對競爭對手產品的正面或負面宣傳；
•我們和我們的合作者的銷售、營銷和分銷努力的有效性；以及
•本產品與其他藥物(如有)一起使用的限制。
我們自成立以來已蒙受重大虧損，並預計我們將繼續蒙受重大虧損，並且不能保證我們何時能夠盈利或實現正現金流。
對藥品開發和商業化的投資具有很高的投機性，因為它需要前期資本支出，而且候選產品無法獲得上市批准或獲得批准的產品在商業上不可行的風險很大。自成立以來，我們將大部分資源用於研究和開發，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動，並在合併或合併後，Keryx生物製藥公司或Keryx成為我們的全資子公司，商業化。我們主要通過出售股權證券、我們的戰略合作以及合併後的產品收入、特許權使用費貨幣化交易和債務為我們的業務提供資金。在合併之前，我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們目前沒有盈利，自成立以來每年都出現淨虧損，其中包括截至2021年12月31日的年度淨虧損2.828億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為15億美元。我們不能保證，如果有的話，我們什麼時候能盈利。
我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們未來的淨虧損部分取決於我們未來支出的比率，我們的財務狀況將部分取決於產品收入、協作收入以及我們獲得額外資金的能力。我們預計在以下情況下將繼續產生鉅額費用：
•進行和招募患者參加任何臨牀試驗，包括奧瑞昔布、vadustat或任何其他產品或候選產品的上市後研究或任何其他臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或獲得的產品；
•如果獲得批准，繼續我們的奧裏夏和vadustat以及任何其他產品或候選產品的商業化活動，包括可能獲得許可或收購的產品或產品；
•尋求對vadustat和任何其他候選產品的營銷批准，包括可能獲得許可或收購的產品；
•保持對奧瑞夏、vadustat和任何其他產品的市場批准，包括那些可能獲得許可或收購的產品；
•生產用於臨牀試驗和商業銷售的Auryxix、vadustat和任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品；
•對可能導致發現更多候選產品的其他候選產品或平臺進行發現和開發活動；
•從事交易，包括戰略、合併、合作、收購和許可交易，據此，我們將營銷和開發商業產品，或開發和商業化其他候選產品和技術；
•根據我們的許可協議和任何未來的許可協議支付版税、里程碑或其他付款；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合；
•吸引、聘用和留住人才；
•繼續建立更多的基礎設施並投入更多的資源，以支持我們作為一家完全整合的上市生物製藥公司的運營；以及
•遇到任何延遲或遇到上述任何問題。
我們已經並將繼續在我們的法律程序中投入大量資源，如第I部分第3項法律程序所述，或未來由我們提起或針對我們提起的任何其他法律程序。
由於與藥品開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額。我們產生的淨虧損可能在每個季度和每年都有很大的波動，因此，對我們的運營結果進行逐期比較可能不是我們未來業績的良好指示。在任何特定季度，我們臨牀開發的進展和我們的經營業績都可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。
即使我們成功地獲得了對vadustat在美國和其他地區的營銷批准，並能夠將其商業化，我們也將繼續產生與奧瑞夏、vadustat和任何其他產品的持續商業化和上市後要求有關的鉅額支出，包括那些可能獲得許可或獲得的產品，以及與任何其他候選產品的研究和開發相關的成本，包括可能獲得許可或獲得的產品。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。
如果FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求，或者如果我們認為有必要改變我們的生產流程或分析，修改或更換我們的研究方案，進行任何額外的臨牀試驗，無論是為了獲得批准還是作為批准後研究，如果在完成我們的臨牀試驗方面出現任何延誤，或者如果在美國、歐盟、歐盟或其他司法管轄區獲得上市批准時出現延誤或問題，除了目前計劃的研究之外，進行不同於當前計劃的研究，或者在完成臨牀試驗方面出現任何延誤或問題，我們的費用可能會超出預期。此外，如果我們的潛在患者羣體的規模沒有我們估計的那麼大，監管機構批准的適應症比我們尋求的更窄，或者需要治療的患者羣體因競爭、醫生選擇、覆蓋範圍或報銷、付款人或治療指南而縮小，我們的創收能力將受到負面影響。即使我們從奧裏夏獲得產品收入，從Riona和Vafseo獲得版税TM，在日本，我們可能會從未來可能獲得批准的任何產品的銷售中獲得收入和版税，包括那些可能獲得內部許可或收購的產品，但我們可能永遠不會產生足夠大的收入和版税，足以使我們成為並保持盈利，我們將需要獲得額外的資金來繼續運營。
我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標。如果不能在需要時或在可接受的條件下獲得必要的資本，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。
截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物以及可供出售的證券為1.498億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續投入大量現金，繼續將奧瑞霞商業化，並尋求監管部門批准並商業化vadustat(如果獲得批准)，並開發和商業化任何其他產品或候選產品，包括可能是內部許可的，也可能是收購的。這些支出將包括與研發、製造、可能獲得營銷批准和營銷批准銷售的產品相關的成本。此外，還可能產生其他意想不到的成本。由於我們當前和預期的臨牀試驗的結果非常不確定，我們無法合理估計成功完成任何當前或未來候選產品的臨牀開發所需的實際資金數額，如果需要額外的臨牀試驗才能獲得上市批准，或完成Auryxia和vadustat的上市後研究(如果獲得批准)，則包括vadustat。我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：
•開展工作的範圍、進度、結果和成本NG臨牀試驗或任何AuryxiaVadustat和任何其他產品或候選產品的上市後要求或任何其他臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或獲得的產品；
•商業化活動的成本和時間，包括奧瑞夏、vadustat(如果獲得批准)以及任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品的製造、營銷、銷售和分銷成本；
•我們與FDA、EMA和其他監管機構的會議結果以及任何相應的影響，包括獲得和維持上市批准的時間和能力、研究設計、研究規模和由此產生的運營成本；
•在招募患者參加我們的臨牀試驗時遇到困難或延誤；
•我們在美國、歐洲和其他司法管轄區以及任何其他候選產品，包括可能獲得內部許可或收購的產品，包括監管機構強加的任何額外臨牀試驗或批准後承諾，獲得市場批准的努力的結果；
•為vadustat和任何其他候選產品獲得營銷批准的時間和所涉費用，包括可能獲得許可或收購的產品，包括為準備、提交和起訴監管呈件提供資金；
•維持奧裏夏或任何其他產品的上市批准的成本，包括那些可能獲得許可或收購的產品；
•確保和驗證我們的任何候選產品的商業製造的成本，包括那些可能獲得許可或收購的產品，以及維護我們對奧裏夏和vadustat或任何其他產品的製造安排，包括可能獲得許可或收購的產品，或確保和驗證其他安排的成本；
•準備、提交和起訴專利申請以及維護、捍衞和執行我們的知識產權所涉及的成本，包括訴訟成本和此類訴訟的結果；
•我們作為其中一方的任何法律程序所涉及的費用；
•我們吸引、聘用和留住合格人才的能力；
•與建立額外基礎設施和擴大額外資源相關的任何持續成本，以支持我們作為一家完全整合的上市生物製藥公司的運營；以及
•我們從事交易的程度，包括戰略、合併、合作、收購和許可交易，根據這些交易，我們將開發和營銷商業產品，或開發其他候選產品和技術。
此外，作為一家完全整合的上市生物製藥公司，我們預計將繼續產生與運營相關的成本。因此，我們將需要獲得與我們的CONT相關的大量額外資金影響運營。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。
我們預計我們的現金資源將為我們目前的運營計劃提供資金，至少在本年度報告10-K表格提交後的未來12個月內。我們基於的假設可能會被證明是錯誤的，這些假設可能會由於各種因素而被證明是錯誤的，包括正在進行的新冠肺炎大流行的影響，我們可能會比目前預期的更早使用我們的可用資本資源。然而，監管機構可能及時批准vadustat並收到相關監管里程碑是我們現金跑道的重要資金來源，這不是我們所能控制的。我們預計將通過產品收入、公開或私募股權或債務交易、我們協作者的付款(包括相關的監管批准里程碑)、特許權使用費交易、戰略交易或這些方法的組合來為未來的現金需求提供資金。無論如何，我們將需要額外的資金來資助我們未來12個月的運營計劃，包括開展與Auryxia和vadustat相關的開發和商業活動(如果獲得批准)，或任何其他產品和候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品。如果我們無法獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲我們的開發努力，限制活動和降低成本，這可能會對我們的業務前景產生不利影響。我們不能保證，目前的運營計劃將在我們預期的時間框架內實現，或其現金資源將為我們預期的時期的運營計劃提供資金，或者是否會以我們可以接受的條款提供額外資金，或者根本不能。
任何額外的籌款努力可能會轉移我們管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化Auryxia、Vadustat和任何其他產品或候選產品的能力產生不利影響，包括那些可能獲得許可或收購的產品。此外，我們可能無法以足夠的金額或可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條款下籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止Auryxia、vadustat(如果獲得批准)以及任何其他產品或候選產品的開發和/或商業化，包括可能獲得許可或收購的產品。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
我們的獨立註冊會計師事務所在其關於我們的審計財務報表的報告中加入了一段説明，説明我們作為一家持續經營的企業的能力，該報告包括在本年度報告中。
我們相信，我們的現金資源將足以為我們目前的運營計劃提供資金，至少在我們提交2021年年度報告Form 10-K之後的12個月內。然而，總體而言，有一些條件或事件令人對我們在財務報表發佈之日起12個月內作為持續經營企業繼續經營的能力產生重大懷疑，我們運營計劃的某些要素不在我們的控制範圍內，包括可能獲得監管部門批准的vadustat以及相關監管里程碑的接收，這些不被認為是可能的。因此，我們的獨立註冊會計師事務所在截至2021年12月31日的年度報告中包括一段解釋性段落，説明我們的運營虧損和為我們的運營提供資金所需的額外資金使人對我們作為一家持續經營的企業在財務報表發佈後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。有關我們評估的其他信息，請參閲我們年度報告中的Form 10-K中其他部分的綜合財務報表附註1。
如果我們不能獲得足夠的資金，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果將受到重大和不利的影響，我們可能無法繼續經營下去。如果我們無法繼續經營下去，我們可能不得不清算我們的資產，並可能獲得低於該等資產在我們經審計的財務報表上的列報價值，投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的業務活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意向我們提供額外的資金。我們不能保證目前的運營計劃將在我們預期的時間框架內實現，也不能保證我們的現金資源將為公司預期時期的運營計劃提供資金，也不能保證我們將以我們可以接受的條款獲得額外資金，或者根本不能。
根據經第一修正案及豁免修訂的貸款協議內的契約，吾等截至2022年6月30日及2022年9月30日的財政季度的Form 10-Q季度報告及其後的Form 10-K年度報告不得受有關持續經營業務的任何限制。如果我們在任何這些備案文件中沒有滿足關於持續經營的契約，我們將在貸款協議下違約。如果違約事件發生並根據貸款協議繼續發生，抵押品代理有權採取強制執行行動，包括加快貸款協議項下的到期金額，我們屆時可能沒有可用的現金資源來償還。如果我們被要求比預期更早償還貸款協議下的到期金額，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們以不利的條款放棄對我們的產品和候選產品的權利。
我們希望通過產品收入、公開或私募股權或債務交易、來自我們合作者的付款、特許權使用費交易、戰略交易或這些方法的組合來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們普通股股東的所有權權益將被稀釋，我們的固定支付義務可能增加，任何此類證券可能擁有優先於我們普通股的權利，條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，對我們普通股股東的權利產生不利影響。額外的債務融資(如果可行)可能涉及限制我們的運營並可能損害我們的競爭力的協議，例如對我們產生額外債務、進行資本支出、宣佈股息、獲取、出售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們的業務運營能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過特許權使用費交易籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的投資組合和未來收入流的寶貴權利，並簽訂限制我們業務和戰略靈活性的協議。如果我們通過與第三方的戰略交易籌集更多資金，我們可能不得不在更早的階段這樣做，否則將是可取的。在任何此類戰略交易中，我們可能被要求放棄對我們的產品和候選產品、未來收入流或研究計劃的寶貴權利，或以對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集更多資金, 我們可能無法進行有計劃的開發和商業化活動，我們可能需要授予開發和銷售我們本來更願意自己開發和銷售的候選產品的權利。
我們可能無法成功地識別、獲取、許可、發現、開發和商業化其他產品或候選產品或者，我們將某些候選產品的開發優先於其他產品的決定可能不會成功，這可能會削弱我們的增長能力。
儘管我們繼續將大量努力集中在奧裏夏的商業化上，並尋求監管部門對和潛力的批准L商業化，vadustat，我們長期增長戰略的一個關鍵要素是開發更多的候選產品，並在許可下獲得、開發和/或營銷更多的產品和候選產品。
識別產品的研究計劃可以無論最終是否確定了候選產品，Date都需要大量的技術、財力和人力資源。我們的研發計劃最初可能顯示出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括以下原因：
•所使用的研究方法可能不能成功地確定潛在的適應症和/或候選產品；
•我們可能不能或不願意收集足夠的資源來獲得或發現更多的候選產品；
•一種候選產品可能被證明有有害的副作用，缺乏療效或R表明它們不太可能是將獲得上市批准和/或獲得市場接受的藥物的其他特徵;
•然而，我們開發的候選產品可能會受到第三方專利或其他獨家權利的保護；
•候選產品的市場可能會在我們的計劃期間發生變化，因此該候選產品的繼續開發在商業上不再合理；
•候選產品可能不能以可接受的成本進行商業批量生產，或者根本不能；或者
•候選產品可能不會被患者、醫學界或第三方付款人(如果適用)接受為安全有效。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄一個或多個項目的研發工作，或者我們可能無法識別、發現、開發或商業化其他候選產品，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於特定適應症的產品、研究計劃和候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或其他適應症的機會，或放棄對稍後證明具有更大商業潛力的候選產品的許可權。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。
由於我們的內部研究能力有限，我們可能依賴其他製藥和生物技術公司、學術科學家和其他研究人員向我們銷售或許可候選產品、產品或技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別、選擇和獲得有前途的候選產品和產品的能力。確定、選擇、談判和實施候選產品或批准產品的許可證或收購的過程既漫長又複雜。其他公司，包括一些擁有更多財務、營銷和銷售資源的公司，可能會與我們競爭候選產品或經批准的產品的許可或收購。我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其集成到我們當前的基礎設施中。
此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可內機會上，否則我們可能無法實現此類努力的預期好處。我們收購的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括廣泛的臨牀測試和FDA、EMA、日本藥品和醫療器械廳(PMDA)或其他監管機構的批准，或者批准後測試或其他要求(如果獲得批准)。所有候選產品都容易出現典型的藥品開發失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能保證我們的任何產品都能有利可圖地生產、獲得市場認可或不需要大量的上市後臨牀試驗。
因此，不能保證我們將永遠能夠識別財年，收購、授權或開發可能對我們的未來產生重大不利影響的合適的附加產品或候選產品增長和前景。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的產品、候選產品或其他最終被證明是不成功的計劃上。
我們可能會從事戰略性交易，以獲得資產、業務或產品、候選產品或技術的權利，或與其他公司或技術合作或投資其他公司或技術，從而損害我們的經營業績、稀釋我們的股東所有權、增加我們的債務或導致我們產生鉅額費用。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會進行額外的戰略交易，以擴大我們的投資組合並使其多樣化，包括通過收購或許可資產、業務或產品、候選產品或技術的權利，或通過戰略聯盟或合作，類似於合併和我們現有的合作和許可安排。我們可能無法確定合適的戰略交易，或以有利的條件、成本效益基礎或根本不及時地完成此類交易。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在機會上，或者我們可能錯誤地判斷這些機會的價值或價值。即使我們成功地執行了一項戰略交易，我們也可能無法實現此類交易的預期收益，並可能遭遇與我們在此類交易中的投資相關的損失。將被收購的公司或資產整合到我們現有的業務中可能不會成功，並可能擾亂
這是一個持續運作的過程，需要僱用更多的人員以及實施和整合更多的內部系統和基礎設施，還需要管理資源，否則這些資源將集中在發展我們現有的業務上。即使我們能夠實現戰略交易的長期利益，我們的費用和短期成本可能會大幅增加，並對我們的流動性產生不利影響。上述任何一項都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。例如,2021年6月4日，我們與Cyclarion Treateutics Inc.或Cyclarion簽訂了一項許可協議，即Cyclarion協議，根據該協議，Cyclarion在某些知識產權下授予我們研究、開發和商業化Praliciguat的獨家全球許可，Praliciguat是一種研究用口服藥物可溶性鳥苷環化酶，或刺激器。如果我們在開發praliciguat方面不成功，或者如果我們在評估交易時做出的任何假設(包括開發成本)是不正確的，我們可能無法認識到交易的預期好處，我們的業務可能會受到損害。
此外，未來的交易可能涉及許多業務、財務和法律風險，包括：
•招致大量債務、稀釋發行證券或耗盡現金以支付收購；
•暴露於已知和未知的負債，包括或有負債、可能的知識產權侵權索賠、違法行為、税務責任和商業糾紛；
•收購和整合成本高於預期；
•難以整合任何被收購企業的運營、流程、系統和人員；
•攤銷費用增加，或在對收購資產價值進行減記的情況下，增加減值損失，如2020年第二季度的奧裏夏無形資產減值，以及對奧裏夏已開發產品權利的估計使用年限進行相應調整；
•由於管理層和所有權的變化，與任何被收購業務的主要供應商或客户的關係減值；
•無法留住授權內或收購的產品、候選產品或技術所必需的人員、客户、分銷商、供應商和其他商業夥伴；
•盡職調查程序可能未能查明重大問題、債務或其他缺點或挑戰；
•進入我們沒有或有限的開發或商業經驗，而這些市場中的競爭對手具有更強的市場地位的跡象或市場；以及
•與管理日益多元化的業務相關的其他挑戰。
如果我們無法成功管理任何我們可能參與的交易，我們開發新產品以及繼續擴大和多樣化投資組合的能力可能會受到限制。
我們的業務已經並可能繼續受到新冠肺炎疫情的直接或間接不利影響。
正在進行的新冠肺炎疫情在世界各地構成了巨大的公共衞生和經濟挑戰，並繼續影響我們的員工、患者、與我們互動的醫療保健提供者、客户、協作合作伙伴、合同研究組織或CRO、我們的合同製造組織或CMO、供應商、社區和業務運營。新冠肺炎疫情將在多大程度上直接或間接影響我們的業務、經營結果和財務狀況仍然取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括可能出現的關於新冠肺炎的新信息，新冠肺炎的任何復活或變體，為遏制它或治療其影響而採取的行動，以及對我們與之互動的醫療保健提供者、我們的合作伙伴、CRO、我們的CMO和其他供應商運營的地方、地區、國內和國際市場的經濟影響。
我們認為，我們的收入增長受到了2021年新冠肺炎疫情的負面影響，主要是因為我們服務的慢性腎臟病患者羣體因新冠肺炎而繼續經歷高住院率和死亡率。雖然我們無法量化新冠肺炎疫情對未來收入和收入增長的影響，但新冠肺炎繼續對慢性腎臟病患者產生不利和不成比例的影響；因此，我們預計新冠肺炎在可預見的未來將繼續對我們的收入增長產生負面影響。
我們的大多數辦公室員工於2020年3月開始在家工作，並繼續主要在家工作。雖然我們大多數基於辦公室的操作可以遠程執行，但不能保證我們在遠程工作時將繼續保持同樣的效率，因為我們的團隊分散，這限制了寶貴的面對面員工團隊互動，員工可能會自己生病並無法工作。此外，我們越來越依賴遠程訪問我們的信息系統，這增加了我們面臨潛在網絡安全漏洞的風險。
此外，我們未來的成功和盈利能力在很大程度上取決於我們的高管和某些其他關鍵員工的管理技能。由於疫情導致的關鍵員工意外流失或不可用，可能會損害我們運營業務或執行業務戰略的能力，而且在關鍵員工丟失或不可用的情況下，我們可能無法成功地找到和整合合適的繼任者。例如，截至2022年1月1日，我們已要求所有員工全面接種疫苗，但根據適用法律，受有限的醫療和宗教豁免限制。目前，還不可能確切地預測我們的疫苗需求將繼續對我們或我們的勞動力產生什麼影響。疫苗要求已經並可能繼續導致員工分心，並可能導致訴訟和難以獲得未來的勞動力需求。這可能會對我們的業務、運營結果和現金流產生不利影響。
此外，幾家醫療機構此前曾限制非患者進入，包括我們的銷售團隊成員。例如，達維塔公司(DaVita，Inc.)和費森尤斯醫療保健公司(Fresenius Medical Care)之前曾限制人們進入他們的診所，這兩家公司佔美國透析人口的絕大多數。因此，在可能的情況下，我們繼續與一些醫療保健提供者和其他客户進行虛擬接觸。對我們面向客户的員工與醫療保健提供者面對面互動的限制已經並可能繼續對我們接觸醫療保健提供者，最終影響我們的銷售，包括與vadustat有關的銷售(如果獲得批准)。最近，在某些醫療機構放鬆了這種預防措施，因此，我們的銷售人員已經恢復了與某些客户的面對面互動。然而，一些限制措施仍然存在，由於新冠肺炎病例的捲土重來，可能會再次實施更多限制措施，包括那些涉及新冠肺炎新變種的病例，這種病毒可能比以前的病毒株更具傳染性，也更嚴重。鑑於這種不確定的環境以及新冠肺炎大流行對慢性腎臟病患者的不成比例影響，我們正在積極監測對奧瑞昔布的需求，如果獲得批准，將對伐多司特的需求進行監測，包括處方趨勢和客户訂單可能進一步下降或變化的可能性，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
此外，疫情或疫情應對工作的直接和間接影響，包括對勞動力和資源的競爭以及勞動力、採購、製造和運輸成本的增加，可能會對我們的CMO和我們供應鏈中的其他供應商造成中斷、關閉或其他影響，我們的產品和候選產品的供應依賴於這些供應商。目前，我們的CMO繼續在正常水平或接近正常水平運行。然而，新冠肺炎疫情和應對措施可能會在未來對我們的合同製造商製造和交付Auryxia和Vadustat(如果在美國獲得批准，目前以Vafseo為商標銷售)的能力產生影響TM由MTPC在日本)，這可能會導致增加成本和延誤，或中斷我們的產品的製造和供應。這些影響可能會對我們的庫存儲備產生負面影響，這可能會導致到期的庫存沖銷增加。
這場大流行已經導致並可能繼續影響我們所依賴並將在未來完成某些臨牀試驗的臨牀試驗地點。新冠肺炎大流行預防措施已導致新臨牀試驗登記的適度延遲，並可能導致未來臨牀試驗登記的延遲。此外，疫情已經並可能繼續影響FDA、EMA和其他政府機構的業務，這可能會導致與我們的產品和候選產品相關的會議、審查、檢查和批准的延遲。FDA、EMA或其他政府機構因新冠肺炎原因而推遲與我們或我們的合作伙伴會面或推遲安排檢查的任何決定，都可能對我們候選產品的臨牀試驗或我們為獲得vadustat的上市批准所做的努力產生重大不利影響，這可能會增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生重大不利影響，包括我們可能從合作伙伴那裏收到未來監管里程碑的時間和數量。
如果我們或與我們接觸的任何第三方(包括我們的協作合作伙伴)遭遇進一步的關閉、延遲或其他業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響，這可能會對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響。
新冠肺炎疫情可能會繼續對全球經濟和金融市場產生重大影響，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響，影響我們籌集更多資金的能力，並影響我們股票價格和股票交易的波動性。即使在新冠肺炎疫情得到控制或緩解之後，我們可能會繼續經歷已經發生或未來可能發生的任何經濟衰退或蕭條對我們的業務造成的不利影響。
新冠肺炎的全球影響繼續快速演變，我們將繼續密切關注事態發展。特別是，我們正在監測的領域包括商業收入支付者組合、整體產品銷售以及準備金和津貼可能與COVID相關的變化，以及可能對產品需求和最終產品收入產生進一步重大影響的負面趨勢，或可能導致商譽、無形資產和其他資產減值。這種不確定的大流行環境給我們的業務帶來了新的風險。雖然我們正在努力減輕對
作為我們的業務，我們意識到許多此類風險及其對更大的醫療保健市場的影響都不在我們的控制範圍之內。新冠肺炎對我們業務的影響程度將取決於未來的發展，這些發展具有高度的不確定性，其規模也無法預測，包括可能出現的關於新冠肺炎的嚴重性和遏制新冠肺炎的行動的新信息，以及針對病毒變異的疫苗的有效性。
與我們的財務安排有關的風險
我們與Pharmakon的貸款協議相關的義務以及貸款協議中的要求和限制可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並限制我們的運營。
2019年11月，我們與Pharmakon Advisors LP(或Pharmakon)管理的基金簽訂了一項貸款協議，根據該協議，我們分兩批向我們提供本金總額為1.0億美元的優先擔保定期貸款，或定期貸款。第一批8000萬美元於2019年11月25日完成，第二批2000萬美元於2020年12月10日完成。我們於2022年2月與Pharmakon達成了貸款協議的第一修正案和豁免。有關吾等在經修訂的貸款協議或貸款協議下的責任的其他資料，請參閲本公司經審核的簡明綜合財務報表第二部分第8項本年度報告的10-K表格財務報表附註11。
貸款協議包含適用於吾等及其附屬公司的正面及負面契諾，包括維持自2021年開始的年度最低流動資金門檻，以及自2020年第四季度開始按季度維持奧裏夏的最低淨銷售額門檻。此外，貸款協議還包含條款，規定我們截至2022年6月30日和2022年9月30日的財政季度的Form 10-Q季度報告和我們未來的Form 10-K年度報告不受任何關於持續經營的限制。不遵守這些或其他公約將導致貸款協議下的違約事件，這可能導致執法行動，包括加快貸款協議下的到期金額。此外，除某些例外情況外，如吾等須向Vifor(International)Ltd.或Vifor Pharma償還因Vifor Second修訂協議或其他原因而於2022年2月與Vifor Pharma訂立的第二份經修訂及重新修訂的Vifor許可協議或Vifor Second修訂協議而設立的全部或部分營運資金安排，則貸款協議項下的負債將會加快。
倘若由於違約或其他原因，吾等及若干附屬公司在貸款協議項下的負債加速，吾等可能沒有足夠資金或可能無法安排額外融資以償還負債或進行任何加速付款，而Pharmakon可尋求強制執行擔保貸款協議及吾等對定期貸款的擔保的擔保權益，這將對吾等的業務、財務狀況及經營業績產生重大不利影響。
貸款協議允許在任何時間自願預付全部或部分預付款，但須支付某些日期之前的預付款保費和全額保費。在控制權變更時，強制性提前還款條款要求我們提前支付未償還本金、適用的提前還款保費和整體保費以及應計和未付利息。此外，我們與貸款協議有關的義務可能會產生額外的重大不利後果，除其他外包括：
•限制我們的活動，包括限制轉移我們的某些資產，從事某些交易，終止某些協議，包括Vifor第二次修訂協議，產生某些額外債務，創建某些留置權，支付股息或進行某些其他分配和投資；
•限制了我們在規劃或應對業務和行業變化方面的靈活性；
•與我們的競爭對手相比，我們可能處於競爭劣勢，因為我們的競爭對手的債務數額較少，或者競爭對手的債務相當，利率更優惠；以及
•限制了我們為營運資本、資本支出、研發努力、收購、償債要求、執行業務戰略和其他目的而借入額外金額的能力。
這些因素中的任何一個都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生實質性的不利影響。
我們與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.的特許權使用費權益收購協議包含各種契約和其他條款，如果違反這些條款，可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。
於2021年2月25日，吾等與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或HCR訂立特許權使用費權益收購協議，據此吾等向HCR出售吾等就vadustat收取特許權使用費及銷售里程碑的權利，在每種情況下，根據吾等與三菱Tanabe Pharma Corporation或MTPC於2015年12月11日訂立的合作協議或MTPC協議須支付特許權使用費利息，每年最高“上限”為1,300萬美元，總“上限”為1.5億美元。根據特許權使用費協議，我們必須遵守各種公約，包括採取某些行動的義務，例如關於特許權使用費利息支付的行動、MTPC協議、我們與MTPC就商業供應vadustat藥物產品達成的協議，以及我們的知識產權。此外，《特許權使用費協議》還包括在發生列舉事件時的慣例違約事件，包括未能履行某些公約和
發生破產事件。如果我們違反了某些公約和其他條款，即使達到了適用的銷售門檻，我們也可能無法從HCR獲得銷售里程碑。一旦發生違約事件，HCR將有能力在法律和衡平法上行使所有可用的補救措施，這可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。
與商業化相關的風險
如果我們無法維持或擴大銷售和營銷能力，或無法與第三方達成其他協議，我們可能無法成功地將AuryxiaVadustat(如果獲得批准)或任何其他可能獲得批准的候選產品商業化。
為了營銷任何批准的產品，我們打算繼續投資於銷售和營銷，這將需要大量的努力和大量的管理和財務資源。我們已經在美國為我們的第一款商業產品Aurycia建立了商業基礎設施和銷售隊伍，雖然我們相信我們可以利用vadustat的商業基礎，但如果我們不能成功做到這一點，這將對我們的業務造成實質性損害。培訓一支成功銷售和營銷新商業產品的銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲此類候選產品的任何商業發佈。我們可能低估了成功推出產品所需的銷售隊伍的規模，我們可能需要比預期更早和更高的成本擴大銷售隊伍。如果vadustat的商業發佈因任何原因被推遲或沒有發生，包括如果我們沒有在我們預期的時間框架內獲得營銷批准，或者根本沒有，我們可能過早或不必要地產生了商業化費用。
我們特別緻力於招聘具有醫藥產品銷售和營銷經驗的人員。對擁有這些技能的人才的競爭是激烈的，留住在我們行業具有經驗的合格人才是困難的。此外，持續或反覆的新冠肺炎疫情對招募、培訓和留用人員施加的限制可能會進一步加劇這些條件，幹擾我們尋找和留住合格人員的能力。因此，我們可能無法以足夠快的速度留住現有員工或招聘新員工來滿足我們的需求。同時，我們可能面臨高流動率，這需要我們花費時間和資源來尋找、培訓和整合新員工。
保持我們自己的銷售和營銷能力存在風險，包括以下幾個方面：
•可能無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員可能無法接觸醫生，包括由於新冠肺炎的限制；
•潛在缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與維護我們自己的銷售和營銷組織相關的成本和費用。
如果我們不能保持自己的銷售和營銷能力，我們將不會成功地將AuryxiaVadustat(如果獲得批准)以及任何其他可能獲得批准的候選產品商業化。
此外，如果我們無法維持我們與第三方在銷售和營銷方面的安排，如果我們未能與第三方達成銷售和營銷我們產品的額外安排，或者我們無法以對我們有利的條款這樣做，或者如果這些第三方無法履行此類安排下的義務，則如果獲得批准，我們的產品和候選產品(包括vadustat)將難以成功商業化。例如，如果與Vifor第二次修訂協議有關，我們與Vifor Pharma遇到困難，或者Vifor Pharma與預期向其銷售vadustat的其他各方遇到困難，如果獲得批准，我們將嚴重阻礙我們將vadustat商業化的能力，我們的業務運營將受到實質性損害。
如果我們或我們的合作伙伴未能獲得或維持足夠的承保範圍、定價和報銷，如獲得批准，則可能會對我們或我們的協作合作伙伴銷售此類批准的產品的能力產生重大不利影響，並對我們的業務產生重大不利影響。
任何經批准的產品，包括奧瑞夏和(如果獲得批准)vadustat的市場接受度和銷售，在很大程度上取決於第三方支付者是否提供足夠的保險和補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府作者CITS、第三方付款人和PBM決定他們將涵蓋哪些藥物，以及建立處方或實施其他機制來管理p的使用生成並確定報銷級別。如果獲得批准，我們不能確定AuryxiaVadustat或我們任何潛在的未來產品是否可以獲得保險或足夠的補償。即使我們為批准的產品獲得保險，第三方付款人也可能無法建立足夠的報銷金額，這可能會減少對我們產品的需求，並促使我們不得不降低產品的定價。如果無法獲得報銷或報銷有限，我們可能無法將某些產品商業化。
政府當局、第三方付款人或PBM的承保範圍和補償可能取決於許多因素，包括確定產品的使用是：
•健康計劃下的保障福利；
•安全、有效和醫學上必要的；
•適用於特定病人；以及
•性價比高。
從政府機構、PBM或第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們的產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。在美國，有多個政府當局、PBM和第三方付款人，他們對藥品的覆蓋範圍和報銷水平各不相同，政府付款人開始報銷的時間取決於通過醫療保健通用程序編碼系統分配的代碼，該代碼每季度分配一次。在聯邦醫療保險中，對於由藥房分發並在設施中管理的口服藥物，覆蓋範圍和報銷可能會根據設置而有所不同。CMS、當地聯邦醫療保險行政承包商、聯邦醫療保險D部分計劃和/或代表聯邦醫療保險D部分計劃運營的PBM可能有責任確定此類藥物的醫療必要性，從而為不同的患者提供保險。不同的報銷方法可能適用，CMS在某些情況下可能有一定的自由裁量權來解釋它們的應用。
作為一種口服藥物，奧瑞霞只在D部分下被聯邦醫療保險覆蓋。然而，在2018年9月，CMS決定奧裏霞將不再被聯邦醫療保險覆蓋，用於治療患有NDD-CKD、IDA適應症或CMS決定的成年患者的缺鐵性貧血(IDA)。雖然這一決定不影響CMS對成年DD-CKD患者的血磷水平控制或高磷血癥適應症的覆蓋範圍，但它要求D部分計劃發起人事先授權或採取其他步驟，以確保Auryxix僅用於高磷血癥適應症。雖然我們相信，目前為奧麗霞開出的絕大多數醫療保險處方都是針對高磷血癥適應症的，因此將在獲得事先授權的情況下繼續納入聯邦醫療保險的覆蓋範圍，但CMS的決定已經並將繼續對奧裏霞的銷售和未來的增長產生不利影響，因為高磷血癥適應症和IDA適應症。例如，在2020年第二季度，我們下調了奧裏夏的短期和長期收入預測，主要是受到CMS決定的複合影響的推動。因此，於截至二零二零年六月三十日止三個月，我們對Auryxia無形資產計提減值費用115.5百萬美元，該等無形資產與AuryXia已開發的產品權利相關。
醫療補助對藥品的報銷因州而異。私人第三方付款人報銷政策也有所不同，可能與聯邦醫療保險報銷方法一致，也可能不一致。門診處方藥製造商可能被要求根據政府醫療保健計劃或向某些第三方付款人提供折扣或回扣，以獲得此類產品的保險。
此外，我們可能被要求與第三方付款人和/或PBM簽訂合同，為我們的產品提供回扣或折扣，以獲得有利的法定地位，而我們可能無法與該等第三方付款人或PBM就商業上合理的條款達成一致，或由於許多原因而無法提供足夠的數據來獲得有利的承保範圍和報銷，包括我們可能相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢。此外，購買我們產品的第三方付款人、PBM和其他實體可能會限制我們隨着時間的推移提高產品價格的能力，而不會產生額外的成本。截至2021年12月31日，Fresenius Medical Care Rx、McKesson Corporation、Cardinal Health，Inc.和amerisource Bergen製藥公司這四家分銷商合計佔我們應收賬款總額的很大比例。如果我們不能及時或完全以有利的條件與這些主要分銷商保持我們的安排，或者如果這些分銷商中的一個或多個的業務做法或財務狀況發生任何不利變化，將對奧麗霞的市場機會、我們的產品收入和經營業績產生不利影響。
此外，vadustat在日本被批准用於治療CKD引起的成年患者的貧血，目前正由MTPC以Vafseo的商標在日本銷售TM。定價和報銷戰略是MTPC在日本的Vafseo商業化計劃的關鍵組成部分。如果保險和補償條款發生變化，MTPC可能無法或可能決定不繼續將Vafseo在日本商業化。
儘管我們目前認為，如果獲得批准，vadustat很可能會通過過渡性藥物附加付款調整(TDAPA)得到報銷，然後通過捆綁報銷模式進行報銷，但如果vadustat既沒有根據TDAPA也沒有根據捆綁報銷模式得到報銷，那麼患者將通過我們與第三方支付者談判的合同獲得vadustat，這將受到上述風險和不確定性的影響。此外，根據TDAPA申請和獲得補償預計在獲得批准後需要幾個月的時間，這將在此期間影響vadustat的採用、吸收和產品收入，如果有
對TDAPA規則的更新會在過渡期內降低報銷或資格標準的基礎，或者如果TDAPA被取消，我們的盈利能力可能會受到不利影響。例如，聯邦醫療保險支付諮詢委員會，或MedPAC，一個獨立的立法部門諮詢機構，就與聯邦醫療保險計劃相關的問題向國會提供TDAPA，建議不向新批准的藥品提供TDAPA，這些藥品被認為屬於“功能類別”，其成本已經在捆綁報銷模式中計入，如貧血治療藥物。
此外，如果vadustat在美國獲得批准，幷包括在一攬子透析服務的固定補償模式中，我們將被要求籤訂合同，向特定的透析提供商供應vadustat，而不是通過分銷商，我們認為這可能是具有挑戰性的。透析市場是獨一無二的，由兩家提供商主導：DaVita和Fresenius，這兩家公司佔美國透析人口的絕大多數。根據Vifor第二次修訂協議，我們向Vifor Pharma授予獨家許可，允許其向費森尤斯醫療保健北美公司及其附屬公司，包括費森尤斯腎臟護理集團有限責任公司，向我們批准的某些第三方透析組織，向屬於團購組織成員的獨立透析組織，以及向美國或該地區的某些非零售專業藥店銷售vadustat。我們將費森尤斯北美醫療保健公司及其附屬公司、這些組織和專業藥店統稱為“供應集團”。有關Vifor第二次修訂協議的更多信息，請參閲我們合併財務報表的附註4，第二部分，第8項.本年度報告Form 10-K中的財務報表和補充數據。 如果vadustat獲得批准，而我們無法維持Vifor第二次修訂協議或與DaVita或其他透析診所達成供應協議，我們的業務可能會受到實質性損害。
類似於付款人保險如何影響產品的銷售，透析組織中的處方地位可能會影響該特定組織中開出的產品。因此，如果一種產品不在處方中，該組織內的處方醫生可能不太可能開出該產品的處方，或者可能難以開出該產品的處方，從而導致銷售減少。此外，一個透析組織將一種產品添加到他們的配方中的決心並不能保證其他透析組織也會將該產品添加到他們的配方中。透析組織總是有可能不與藥品製造商簽訂特定產品的合同，導致該產品不能 在那個組織的處方表上。如果任何透析組織不將vadustat添加到處方中(如果獲得批准)，我們的業務可能會受到實質性損害。
此外，如果CMS大幅降低透析服務的報銷水平，而提供商選擇使用替代療法或尋求與我們重新談判合同，我們可能無法在盈利的基礎上將Auryxiaor或vadustat出售給透析提供商。如果我們的生產成本增長快於報銷水平的增長，我們的盈利能力也可能受到影響。政府和私人保險計劃為我們的產品提供足夠的保險和報銷，對於患者和供應商接受我們獲得營銷批准的任何產品至關重要。
此外，在美國以外的許多國家，藥物必須獲得報銷批准，才能在該國上市或銷售。在某些情況下，我們打算對我們的產品收取的價格也需要得到批准。FDA的批准並不確保美國以外的報銷機構的批准，美國以外的一個報銷機構的批准並不確保任何其他報銷機構的批准。然而，在一個司法管轄區未能獲得報銷可能會對我們在另一個司法管轄區獲得報銷的能力產生負面影響。我們可能無法及時獲得此類報銷批准，如果有的話，D某些國家的有利定價取決於許多因素，其中一些因素不在我們的控制範圍之內。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
新藥的開發和商業化競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們未來的成功取決於我們在奧裏夏、vadustat和任何其他產品或候選產品(包括可能獲得許可或收購的產品)的開發和商業化方面展示並保持競爭優勢的能力。我們的目標是繼續將奧瑞霞商業化，並開發和商業化具有卓越療效、便利性、耐受性和/或安全性的新產品。在許多情況下，我們商業化的任何經批准的產品都將與現有的市場領先產品競爭。
奧麗夏正在與美國食品和藥物管理局批准的其他磷酸鹽粘合劑市場展開競爭，例如由賽諾菲銷售的Renagel®(鹽酸七維拉姆)和Renvela®(七維拉姆碳酸鹽)，由費森尤斯醫療保健北美公司銷售的PhosLo®和Phoslyra®(醋酸鈣)，由夏爾製藥集團銷售的FOSRENOL®(碳酸鑭)和由費森尤斯醫療保健北美公司銷售的VELPHORO®(蔗糖氧鐵氫氧化物)，以及非處方藥碳酸鈣產品，如TUMS®和鋁、鑭、鎂等金屬選項。上面列出的大多數磷酸鹽粘結劑現在也有仿製形式可用。此外，其他製劑正在開發中，包括OPKO Health Inc.的Alpharen™片劑(Fermagate片劑)或可能以其他方式進入市場，包括Ardelyx，Inc.的Tenapanor(在美國被批准用於治療成人應激性疾病)
腸綜合徵合併便祕，但FDA對此發佈了一份完整的回覆函，涉及透析中成年CKD患者的血磷控制)，這可能會影響奧裏夏的市場。
奧瑞克夏正在以非處方藥口服鐵、硫酸亞鐵、其他處方口服鐵製劑，包括葡萄糖酸亞鐵、富馬酸亞鐵和多糖鐵複合體，以及靜脈用鐵製劑，包括鐵血紅素®(亞鐵催產素注射劑)、萬諾菲®(蔗糖鐵劑)、Ferrlicit®(蔗糖注射劑中的葡萄糖酸鐵鈉複合體)、Injectafer®(碳麥芽糖鐵注射劑)和Triferic®(焦檸檬酸鐵)，與美國的IDA市場展開競爭。此外，其他治療缺鐵性貧血的新療法可能會影響到缺鐵性貧血的市場，例如Shield Treeutics公司的Feraccru®(麥芽糖鐵)和Acrufer®(麥芽糖鐵)，前者在歐洲可用於治療缺鐵性貧血，後者於2021年7月在美國推出，用於治療缺鐵性貧血。
此外，如果我們的競爭對手開發和銷售比奧裏夏更便宜、更有效、更安全或提供更多患者便利的產品，奧裏夏的商業機會可能會減少或消失。其他公司在臨牀前或臨牀開發的不同階段有候選產品，用於治療疾病和我們正在營銷的Aury疾病的併發症夏。此外，我們與我們的每一位ANDA申請者簽訂了和解協議，根據這些協議，我們授予了從2025年3月開始在美國銷售仿製藥Auryxia的許可證(有待FDA批准)，或在此類和解協議的慣常情況下更早的時候，這可能會影響我們的業務和運營結果。
可能與vadustat競爭的藥物包括由安進公司商業化的Epogen®(Epoetin阿爾法)和Aranesp®(達貝普汀阿爾法)，由強生分別在美國和歐洲商業化的Procrit®(Epoetin Alfa)和Eprex®(Epoetin Alfa)，以及由Vifor Pharma在美國和美國以外的羅氏控股有限公司商業化的Mircera®(甲氧基聚乙二醇乙二醇貝塔)。
我們和我們的合作伙伴還可能面臨潛在的新貧血療法的競爭。對於貧血適應症，還有其他幾種處於不同開發階段的HIF-PH抑制劑產品，如果它們獲得批准並投入商業使用，可能會與vadustat直接競爭。這些候選藥物是由FibroGen Inc.等公司及其合作伙伴Astellas Pharma Inc.和阿斯利康、日本煙草國際公司(JT)、葛蘭素史克(GSK)和拜耳保健股份公司(Bayer Healthcare AG)共同開發的。
此外，某些公司正在開發治療腎臟相關疾病的潛在新療法，這些療法可能會降低可注射紅細胞生成刺激劑(ESA)的使用率，從而限制vadustat的市場潛力，如果這些藥物獲得批准並投入商業應用的話。其他新療法正在開發中，用於治療包括腎性貧血在內的可能影響貧血靶向治療市場的疾病。
此外，在美國，FibroGen向FDA提交了其候選產品roxadustat的NDA，但FDA發佈了一封完整的回覆信，表明FDA不會批准目前形式的NDA，並要求在重新提交NDA或對FDA的完整回覆信做出額外迴應之前，對roxadustat進行額外的臨牀試驗。然而，在歐洲，roxadustat被批准用於治療慢性腎臟病患者的貧血。
在日本，同時被批准用於DD和NDD適應症的Vafseo與roxadustat、daprodustat和enarodustat競爭。Roxadustat被批准用於治療透析患者(DD-CKD)和非透析患者(NDD-CKD)由CKD引起的貧血。此外，葛蘭素史克的候選產品daprodustat和日本煙草公司的候選產品enarodustat在日本被批准用於治療CKD引起的貧血。此外。拜耳保健股份公司已經為其在日本治療腎性貧血的候選產品提交了保密協議。在中國，roxadustat已經推出用於治療DD-CKD貧血和NDD-CKD患者的CKD貧血。
生物相似產品是指在證明其與FDA批准的現有品牌生物製品高度相似的基礎上獲得批准的生物製品。現有的品牌生物產品的專利必須在特定市場到期，生物仿製藥才能進入該市場，而不會有被起訴專利侵權的風險。此外，生物相似產品的申請只有在現有的品牌產品根據生物製品許可證申請(BLA)獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。Epeetin Alfa是一種可注射的ESA，其專利於2004年在歐盟到期，其餘專利在美國於2012年至2016年到期。由於可注射ESA是生物製品，如果我們能夠獲得批准並在商業上推出Vadustat，將生物仿製藥引入美國可注射ESA市場將構成對vadustat的額外競爭。在美國，輝瑞的生物相似版本的可注射ESA，Retacrit®(Epoetin Alfa-EPX)於2018年5月獲得美國食品和藥物管理局的批准，並於2018年11月推出，幾種生物相似版本的可注射ESA在歐盟銷售。
我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源。尤其是大型製藥公司，在臨牀測試、獲得市場批准、招募患者和製造藥品方面擁有豐富的經驗。規模龐大且成熟
安進和羅氏等公司在治療腎臟疾病的藥物產品市場上展開競爭。特別是，這些公司在進行臨牀前試驗和臨牀試驗、獲得上市批准、大規模生產此類產品以及營銷獲得批准的產品方面擁有更多的經驗和專業知識。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能也有已經獲得批准或處於開發後期階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成了合作安排。老牌製藥公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們正在開發的候選產品過時的新化合物。規模較小的公司和其他初創公司也可能被證明是重要的競爭對手。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前或更有效地獲得專利保護和/或營銷批准，或者發現、開發和商業化競爭產品。如果我們不能有效地與潛在的競爭對手競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營將受到影響。
Riona和Vafseo的商業化TM在日本，以及我們目前和未來在美國以外開發和商業化我們的產品和候選產品的努力，使我們面臨與國際業務相關的各種風險，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們的日本特許持有人JT及其子公司Torii製藥株式會社(或Torii)將Riona商業化，Riona是檸檬酸鐵在日本的商標名稱，用於改善CKD患者的高磷血癥，包括DD-CKD和NDD-CKD，以及在日本用於治療成人IDA患者。我們還授予大冢藥業有限公司在歐洲、中國和某些其他市場的獨家商業化經營權，這還有待市場批准。在日本和亞洲其他一些國家，我們授予MTPC獨家商業化vadustat的權利，該藥已獲批准，正由MTPC以Vafseo的商標在日本銷售TM。此外，我們已經進行了臨牀試驗，並計劃在未來在美國以外的地方對Auryxix、vadustat和任何其他可能獲得許可或獲得許可的產品或候選產品進行臨牀試驗。由於這些和其他活動，我們在美國以外開發和商業化Auryxia和Vadustat的過程中正在或可能面臨額外的風險，其中包括：
•政治、法規、合規和經濟發展，可能限制我們製造、營銷和銷售產品的能力的弱點或不穩定；
•國際醫療報銷政策和方案的變化；
•外國司法管轄區醫療保健政策的變化；
•貿易保護措施，包括進出口許可要求和關税以及我們對此的遵守情況；
•我們有能力發展或管理與合格的本地分銷商和貿易公司的關係；
•美國以外的一些國家對知識產權的保護力度減弱；
•不同的勞動法規和商業慣例；
•遵守法律，包括美國《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》或類似的地方法規、歐盟《一般數據保護條例》，以及税收、就業、移民和勞動法；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•影響國外原材料供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺，包括新冠肺炎造成的短缺；以及
•地緣政治行動造成的業務中斷，包括戰爭和恐怖主義、全球流行病或地震、颱風、洪水和火災等自然災害。
此外，我們還收到根據Riona和Vafseo的淨銷售額換算成美元的特許權使用費收入TM用日元表示的。日元和美元的匯率近年來發生了很大的變化，未來可能會有很大的波動。隨着時間的推移，我們的經營業績可能會受到匯率某些變動的不利影響，特別是如果日元對美元貶值的話。
這些因素中的任何一個，無論是單獨的還是作為一個整體，都可能對我們的業務和經營結果產生重大不利影響。如果我們繼續擴大商業化努力，我們可能會遇到新的風險。
產品開發相關風險
臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，我們將產生與vadustat和任何其他候選產品的開發和商業化相關的額外成本，並可能在完成或最終無法完成的過程中遇到延遲。
藥物開發失敗的風險很高。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發並進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴的，難以設計和實施，可能需要幾年時間才能完成，而且其結果本身就不確定。在此過程中，故障隨時可能發生。例如，我們目前正在進行一項臨牀試驗，以評估每週三次口服伐多司特治療慢性腎臟疾病所致貧血的透析依賴患者的療效。如果我們在這項臨牀試驗中遇到延遲或結果不是積極的，它可能會影響vadustat的市場潛力，如果批准的話。此外，我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果，一個適應症的第三階段臨牀試驗結果可能不能預測另一個適應症的第三階段臨牀試驗結果。例如，儘管我們宣佈了來自Inno的積極的營收結果2VATE和vadadustat分別在兩個PRO中實現了主要和關鍵的次要療效終點2保護研究，專業2PRECT計劃未達到主要主要心血管不良事件或MACE的安全終點。生物製藥行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。我們不可能預測我們的任何候選產品，包括vadustat，何時或是否會被證明在人類身上有效或安全，或者將獲得上市批准，或以什麼條件
我們可能會在臨牀前開發或臨牀試驗期間或由於臨牀前開發或臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲、阻止或使我們獲得或維持營銷批准或將我們的候選產品商業化的能力受到更大挑戰。我們可能需要完成AuryxiaVadustat和任何其他產品或候選產品的額外臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或收購的產品，以獲得或保持所需的監管批准。我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能需要比目前預期更長的時間才能完成，或者可能因各種其他原因而被推遲、暫停、要求重複、過早終止或可能無法成功證明獲得或維持監管批准所需的安全性和/或有效性，例如：
•成本可能比我們預期的要高；
•臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的要多；
•參加我們臨牀試驗的人數可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•我們的第三方承包商，如我們的CRO，可能無法及時遵守法規要求、有效履行或履行其對我們的合同義務，或者我們可能無法有效溝通或對此類第三方承包商提供適當級別的監督；
•對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的起始原料、藥物物質和藥物產品的供應或質量可能不足或不充分；
•監管機構、獨立數據監控委員會或IDMC、機構審查委員會或IRBs、安全委員會或倫理委員會可能會因各種原因要求我們暫停或終止我們的臨牀試驗，包括不符合法規要求、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用我們的候選產品的好處，或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或非決定性的結果或結果，其解釋方式可能與我們的解釋不同，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗、重複臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，包括由於登記延遲而導致的意外成本，進行額外臨牀試驗或重複臨牀試驗的要求，以及與我們的CRO和其他第三方服務相關的費用增加；
•我們可能無法啟動、推遲或未能完成臨牀試驗，原因是FDA、EMA、PMDA或其他監管機構將調查性新藥申請或IND置於臨牀擱置狀態，或由於其他原因，如未能招募或招募合適的患者，或患者未能返回進行治療後跟進；
•我們可以決定改變或擴大臨牀試驗，包括在臨牀試驗開始之後；
•臨牀試驗地點和研究人員偏離臨牀方案，未能按照法規要求進行試驗，或退出試驗，或我們或我們的CRO未能有效溝通或對該等臨牀地點和調查人員提供適當程度的監督；
•在確定和維護足夠數量的臨牀試驗站點方面可能會出現無能、延遲或失敗，其中許多站點可能已經參與了其他臨牀項目；
•在與FDA、EMA、PMDA或其他監管機構就我們能夠執行的臨牀試驗設計達成協議方面，可能會出現延遲或失敗；
•可能延遲或未能獲得開始臨牀試驗的授權，或無法遵守監管當局就臨牀試驗的範圍或設計施加的條件；
•在與預期的臨牀試驗地點和預期的CRO就可接受的條款達成協議方面可能會出現延誤或未能達成協議，這些條款可能需要進行廣泛的談判，並且可能在不同的CRO和臨牀試驗地點之間存在顯著差異；
•在允許我們啟動臨牀試驗或正在進行的臨牀試驗期間，FDA、EMA、PMDA或其他監管機構可能會要求我們提交額外的數據或提出進一步的要求；
•FDA、EMA、PMDA或其他監管機構可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者可能在對我們的臨牀試驗設計進行審查和評論後更改審批要求；
•與我們合作的第三方可能無法遵守良好實踐質量指南和法規，或GXP，包括良好實驗室規範、良好臨牀規範或GCP，以及當前良好生產規範或cGMP；或
•政府規章或行政行為可能會發生變化。
我們可能無法成功獲得vadustat或其他候選產品的批准，或者如果這些試驗和研究的結果不呈陽性或僅有一定程度的陽性，或者如果由於療效或安全性而對個人資料存在擔憂，我們可能無法成功完成Auryxia、vadustat和其他候選產品的臨牀試驗。例如，專業人士2PRECT計劃沒有達到主要的MACE安全終點，我們對vadustat可能被批准用於治療成年非透析依賴患者CKD所致貧血的前景仍然持謹慎態度。如果發生上述任何一種情況，可能會發生以下情況：
•監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、重複臨牀試驗或進行我們目前考慮的以外的其他研究；
•我們可能會延遲獲得vadustat或其他候選產品的上市批准；
•我們可能根本不會獲得對vadustat或其他候選產品的上市批准；
•我們可能獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•我們可能會通過包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准，這些限制或安全警告將減少任何經批准的產品的潛在市場，或抑制我們成功將任何經批准的產品商業化的能力；
•可能需要REMS或FDA強制實施的風險管理計劃，該計劃使用風險最小化策略來確保某些處方藥的好處大於其風險；
•我們可能會受到額外的上市後限制和/或要求；或
•經批准上市後，該產品可以下架。
新冠肺炎大流行已經導致並可能繼續影響我們所依賴並將依賴於完成某些臨牀試驗的臨牀試驗站點，並可能推遲某些計劃中的和正在進行的臨牀試驗的登記。為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並在此後進行了更新，以應對和促進大流行期間的臨牀試驗。該指南為受大流行影響的臨牀試驗的贊助商提出了一些考慮因素，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及大流行造成的研究中斷。
如果我們遇到開發延遲或在獲得必要的營銷批准方面的延遲，我們的產品開發成本也可能會增加。我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能需要重組，或者可能無法如期完成，或者根本不需要。重大的臨牀前或臨牀試驗延遲也可能縮短我們獨家擁有將vadustat或任何其他候選產品商業化的期限，包括那些可能獲得許可或收購的產品，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場。這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
我們可能會發現很難招募患者參加我們的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止AuryxiaVadustat或任何其他產品或候選產品的臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或獲得的產品。
確定並使患者有資格參與臨牀試驗是我們成功的關鍵。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與臨牀試驗的速度。患者可能不願意參加我們的臨牀試驗，因為擔心觀察到的與研究中的候選產品、當前的護理標準、競爭對手的產品和/或其他研究試劑有關的不良事件，在每種情況下，針對相同的適應症和/或相似的患者羣體。此外，在任何候選產品的臨牀試驗中，目前正在接受
目前的治療標準或競爭對手的產品可能不願參與研究藥物的臨牀試驗。此外，新冠肺炎導致我們進行某些臨牀試驗所依賴的臨牀試驗地點的關閉，並可能繼續影響這些地點，而新冠肺炎大流行預防措施導致新臨牀試驗登記的適度延遲，並可能導致其他新臨牀試驗登記的延遲。最後，對臨牀研究場地的競爭可能會限制我們接觸到適合我們臨牀試驗的患者。因此，招募患者和進行研究的時間表可能會推遲。這些延遲可能會導致成本增加，推遲我們任何產品或候選產品的開發，或者完全終止臨牀試驗。
我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。患者入選受到許多因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•學習方案的設計；
•患者羣體的規模和性質；
•有關研究的資格標準和設計；
•被研究的產品或候選產品的感知風險和益處，包括在類似或競爭療法中觀察到的不良反應的結果；
•為潛在患者提供臨牀研究地點的近似性和可用性；
•競爭療法和臨牀試驗的可用性以及臨牀醫生和患者對正在研究的產品或候選產品相對於現有療法或正在開發的其他候選產品的潛在優勢的看法；
•努力促進及時登記參加臨牀試驗；
•臨牀試驗場地和調查人員未能有效履行職責的；以及
•醫生的病人轉介做法。
如果我們不能招募足夠數量的符合條件的患者參加監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法及時啟動或完成臨牀試驗，甚至根本無法。如果我們難以招募足夠數量的患者來按計劃進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都可能推遲我們的候選產品的批准，或導致無法獲得批准，這將對我們的業務產生重大不利影響。
在美國境外進行臨牀試驗使我們面臨額外的風險和複雜性，我們可能無法成功、及時或根本無法完成此類試驗，這可能會影響我們獲得監管部門批准的能力。
我們在美國以外的任何國家成功啟動、登記和完成臨牀研究的能力受到在美國以外的司法管轄區開展業務所獨有的許多額外風險的影響，包括：
•難以與合格的CRO、醫生和臨牀試驗地點建立或管理關係；
•難以遵守進行臨牀試驗的不同地方標準；
•在向某些國家運送藥品時難以遵守各種複雜的進口法律和法規；以及
•遵守各種法律、醫療標準和監管要求的潛在負擔，包括對製藥和生物技術產品和治療的監管。
在美國進行的研究獲得的數據可能不會被美國以外的EMA、PMDA和其他監管機構接受。此外，某些司法管轄區需要來自在其國家進行的研究的數據才能在該國獲得批准。
如果我們或我們的合作伙伴難以按計劃在美國以外的司法管轄區進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。
Auryxia、vadustat或任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品，可能會導致不良副作用或具有可能延誤或阻止上市批准或限制其商業潛力的其他特性。
Auryxix、vadustat或任何其他產品或候選產品，包括那些可能獲得許可或收購的產品，或使用共同行動機制開發的競爭性商業產品或候選產品，可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，或導致更嚴格的標籤或fda或
其他監管機構，並可能導致潛在的產品責任索賠。我們的臨牀試驗結果可能會顯示出高頻率的不良反應或意想不到的特徵。
如果我們或其他人發現Auryxix、vadustat或任何其他產品或候選產品(包括可能獲得許可或獲得的產品)造成的不良影響或其其他不良性質，或者如果已知不良影響比過去更頻繁或更嚴重，或者如果在收到上市批准之前或之後認為上述任何一種情況已經發生，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•我們的臨牀試驗可能會被擱置；
•患者招募可能會減慢，入選的患者可能不想完成臨牀試驗；
•監管部門可能會要求在標籤上貼上警告，例如奧裏夏的標籤上有關於鐵超載的警告；
•可能需要使用限制性風險最小化策略的REMS或FDA強制實施的風險管理計劃；
•我們可能決定或被要求向醫生、藥劑師和醫院發送藥品警告或安全警報(或FDA或其他監管機構可能選擇發佈此類警報)，或者我們可能決定進行產品召回或應FDA或其他監管機構的要求這樣做；
•產品的重新配方、額外的非臨牀或臨牀試驗、標籤的限制性更改或生產設施的更改或重新批准可能是必需的；
•我們可能被排除在尋求更多的開發機會以提高一種產品在其指定人羣中的臨牀形象，或在更多的適應症和人羣或新配方中研究該產品或候選產品；以及
•我們可能會被政府調查，或者被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任，包括在集體訴訟中；以及
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或維持市場批准，無論是在有限的基礎上還是在根本上，並最終阻止市場接受或滲透Auryxia、vadustat或任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品。此外，這些活動中的任何一項都可能大幅增加我們的成本，並可能顯著影響我們成功將Auryxia、vadustat或任何其他產品和候選產品(包括那些可能獲得許可或收購的產品)商業化並創造產品收入的能力。
如果獲得批准，接受Auryxix治療的患者羣體和服用vadustat的潛在患者羣體患有CKD，這是一種嚴重的疾病，會增加包括心臟病發作和中風在內的心血管疾病的風險，在最嚴重的情況下，會導致腎衰竭和需要透析或腎臟移植。許多CKD患者都是老年患者，合併疾病使他們容易受到重大健康風險的影響。因此，這些患者發生不良事件的可能性很高，包括嚴重的不良事件。
關於全球Inno2VATE第三階段計劃，治療期間突發不良事件的發生率更正和轉換治療組有效率為83.8%，達貝泊丁組有效率為85.5%。在研究期間，在服用vadustat/darbepoetin alfa的患者中，報告的最常見的治療緊急不良事件是高血壓(16.2%/12.9%)和腹瀉(10.1%/9.7%)。嚴重治療的緊急不良事件在服用vadustat的患者中較低，為49.7%，而接受達貝泊丁阿爾法治療的患者為56.5%。在普遍存在的透析患者研究期間，治療緊急不良事件的發生率(轉換治療組有效率為88.3%，達貝泊丁組有效率為89.3%。在研究期間，在接受vadustat/darbepoetin阿爾法治療的患者中，報告的最常見的緊急不良事件是腹瀉(13.0%/10.1%)、肺炎(11.0%/9.7%)、高血壓(10.6%/13.8%)和高鉀血癥(9.0%/10.8%)。嚴重治療的緊急不良事件在服用伐多司特的患者中略低，在服用達貝泊丁的患者中為55.0%和58.3%。與達貝泊丁阿爾法相比，DD-CKD患者發生血栓栓子事件的風險增加，首次事件發生的時間比率為1.20(95%可信區間0.96-1.50)，原因是血管通路血栓形成。
關於全球職業選手2在未治療的患者研究中，在促紅細胞生成劑或ESA期間的治療緊急不良事件的發生率(更正)的有效率為90.9%，達貝泊丁組為91.6%。在研究期間，服用vadustat/darbepoetin alfa的患者報告的最常見的緊急不良事件是終末期腎病(34.7%/35.2%)、高血壓(17.7%/22.1%)、高鉀血癥(12.3%/15.6%)、尿路感染(12.9%/12.0%)、腹瀉(13.9%/10.0%)、周圍水腫(12.5%/10.5%)、跌倒(9.6%/10%)和噁心(10%/8.2%)。嚴重治療的突發不良事件發生率為65.3%，達貝泊丁為64.5%。在ESA治療的患者研究期間，治療緊急不良事件的發生率(轉換)的有效率為89.1%，達貝泊丁組為87.7%。在研究期間，服用伐他定/達貝泊丁的患者報告的最常見的緊急不良事件是終末期腎臟疾病(27.5%/28.4%)、高血壓(14.4%/14.8%)、尿路感染(12.2%/14.5%)、
腹瀉(13.8%/8.8%)、外周水腫(9.9%/10.1%)、肺炎(10.0%/9.7%)。嚴重治療的緊急不良事件發生率為58.5%，達貝泊丁為56.6%。
例如，在我們的vadustat全球3期臨牀計劃完成後，我們對vadustat臨牀計劃的肝臟安全性進行了審查，其中包括8項針對NDD-CKD患者的已完成的2期和3期研究，10項已完成的1期、2期和3期研究，2項正在進行的針對DD-CKD患者的3b期研究，以及18項已完成的健康受試者研究(17項1期和1項3期研究)。這項綜述包括由肝臟專家小組對研究中的所有肝臟事件進行盲目評估，以及由獨立肝臟專家和我們的團隊進行分析。雖然不到1%的患者報告了由vadustat引起的肝細胞損傷，但有1例嚴重肝細胞損傷並伴有黃疸，我們不能保證未來不會發生類似的事件。
被認為與vadustat和任何其他候選產品有關的嚴重不良事件可能會對該等候選產品的開發和潛在批准以及我們的整體業務產生重大不利影響。隨着我們收集更多信息，我們對候選產品先前臨牀試驗中的不良事件的理解可能會發生變化，FDA可能不同意我們對不良事件的評估在未來的臨牀試驗或市場中可能會觀察到更多意想不到的不良事件。
上述任何安全數據或其他事件都可能延遲或阻止我們獲得或維持對Auryxix、Vadustat或任何其他產品或候選產品的銷售許可，如果獲得批准，則損害或阻止銷售，包括那些可能獲得許可或獲得的產品或候選產品，增加我們的開支，損害或阻止我們成功將Auryxix、Vadustat或任何其他產品或候選產品商業化的能力。
此外，如果成功，進行的任何上市後臨牀試驗可能會擴大使用奧瑞夏、vadustat或我們獲得或獲得上市批准的任何其他產品治療的患者羣體，在他們當前的適應症或患者羣體之內或之外，這可能導致識別以前未知的不良效果，增加已知不良效果的頻率或嚴重性，或導致確定意外的安全信號。此外，隨着奧瑞昔布、vadustat和任何其他產品的商業化，與臨牀試驗相比，它們將在更多的患者羣體中使用，在不那麼嚴格的控制環境中使用，在某些情況下，由經驗較少和專業知識較少的治療從業者使用，這可能導致報告的不良反應增加或更嚴重。因此，監管機構、醫療從業者、第三方付款人或患者可能會認為或得出結論，使用奧瑞夏、vadustat或任何其他產品會產生嚴重的不良影響，破壞我們的商業化努力。
與監管審批相關的風險
我們可能無法獲得對vadustat或任何其他候選產品的營銷批准，或無法成功將其商業化，或者我們可能會在這樣做的過程中遇到重大延誤，其中任何一項都會對我們的業務造成實質性損害。
任何產品或候選產品的臨牀試驗、製造和營銷都受到美國和其他司法管轄區眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管。在獲得任何候選產品的商業銷售的市場批准之前，我們必須通過廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗來證明該候選產品在每個目標適應症中使用是安全和有效的。這一過程可能需要數年時間，而且上市審批可能永遠不會實現。在美國和其他司法管轄區正在開發的大量藥物中，只有一小部分成功完成了FDA和其他司法管轄區的上市審批程序並已商業化。因此，即使我們能夠獲得必要的資本來繼續為我們的開發和商業化努力提供資金，我們也可能無法成功地獲得監管部門的批准，或將vadustat或任何其他產品或候選產品商業化，包括那些可能獲得許可或收購的產品。
我們和我們的合作伙伴大冢不被允許在美國銷售vadustat，直到我們獲得FDA的批准，在歐盟獲得EMA的批准，或者在任何其他司法管轄區，直到獲得這些司法管轄區監管機構的必要批准。作為獲得vadustat上市批准的條件，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們於2021年3月向FDA提交了一份用於治療成人透析依賴和非透析依賴患者CKD所致貧血的非專利申請。我們提交的保密協議於2021年5月被FDA接受備案。FDA指定了申請標準審查和PDUFA日期為2022年3月29日。FDA已經表示，目前不打算召開諮詢委員會會議來討論vadustat的申請。Vadadustat可能根本不會獲得上市批准，如果獲得批准，批准的範圍可能不包括治療DD-CKD和NDD-CKD成年患者因CKD引起的貧血。我們對批准vadustat治療成人非透析依賴患者慢性腎臟病所致貧血的前景仍然持謹慎態度，因為vadustat沒有達到PRO的主要安全終點。2保護程序。
此外，vadustat和任何其他候選產品即使在其他國家獲得批准，也可能無法在美國或歐盟獲得上市批准。例如，雖然vadustat在日本被批准用於治療DD-CKD和NDD-CKD成年患者因CKD引起的貧血，但這種批准並不保證在美國FDA或歐盟EMA批准這一適應症或根本不批准。
在美國和其他司法管轄區獲得任何候選產品的上市批准取決於許多因素，其中許多因素受到監管機構的相當大的酌情決定權，包括監管機構可能無法及時完成其審查過程，以及在審查過程完成後，可能不會批准上市批准或此類營銷批准可能受到限制。此外，批准一種藥物並不能保證成功的商業化。例如，2015年9月23日，歐盟委員會(EC)批准Fexera用於控制成年CKD患者的高磷血癥。根據歐盟法律的日落條款，歐盟委員會對Fexera在歐盟的批准取決於我們在三年內開始營銷Fexera；儘管我們成功地談判延長至2019年12月23日，但我們在該日期之前尚未開始營銷Fexera，因此Fexera在歐盟的批准已不再有效。
由於英國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國退出歐盟，自2020年12月31日起生效。2020年12月24日，英國和歐盟簽署了《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序。由於《貿易與合作協議》而導致的任何延遲或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將vadustat或任何其他候選產品(包括可能獲得許可或收購的產品)商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國和/或歐盟尋求vadustat或任何其他候選產品的監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依據《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)作為管理藥品的基礎。
此外，與我們正在尋求上市批准的vadustat適應症的當前護理標準相關的安全問題可能會影響FDA、EMA或其他監管機構對vadustat安全性結果的審查。此外，這些監管機構可能不同意我們對不良事件的評估。更進一步呃，政策或法規，或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量，可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。Vadustat可能永遠不會在某些司法管轄區獲得上市批准，或者我們尋求批准的部分或全部適應症。FDA、EMA或其他監管機構可能會出於許多原因推遲、限制或拒絕批准vadustat，其中包括：
•我們可能不能證明vadustat在治療CKD引起的成年患者貧血方面是安全有效的，讓FDA滿意；
•我們的臨牀試驗的結果可能只是温和的陽性，或者可能由於療效或安全性而對概況有擔憂；
•我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA審查和/或上市批准所要求的統計或臨牀意義水平；
•FDA可能不同意我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋；
•FDA可能不同意我們臨牀試驗的數量、設計、規模、進行或實施；
•FDA可能不會批准我們要求的vadustat的配方、標籤或規格；
•FDA可能會批准vadustat或任何其他候選產品僅用於少數患者，或用於比我們要求的更少或更有限的適應症；
•FDA可能要求我們進行額外的臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗；
•FDA可能要求開發REMS作為批准或批准後的條件；
•FDA可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准；
•食品藥品監督管理局的現場檢查可能會因為新冠肺炎疫情而推遲；
•我們或我們的CRO或其他供應商可能無法遵守GXP或未能通過任何監管檢查或審計；
•我們或我們的第三方製造商可能無法按照FDA的cGMP要求和指導執行；
•FDA可能不同意將從美國以外的某些地區獲得的數據納入支持NDA的潛在原因，例如臨牀實踐與美國標準的差異；
•FDA可能會認為我們與某些媒體的財務關係初始調查人員構成利益衝突，因此來自主要調查人員的數據可能不被用於支持我們的申請；
•儘管FDA已經表示，他們目前不打算召開諮詢委員會會議，討論vadustat的保密協議，FDA可以要求諮詢委員會審查NDA的部分內容，FDA可能已經 難以及時安排諮詢委員會會議，或者，如果召開，FDA諮詢委員會可能會建議不批准、批准條件或批准限制，FDA可能最終同意這些建議；
•FDA關於vadustat和任何其他候選產品的審查過程和決策可能會受到我們和我們的競爭對手的臨牀試驗結果的影響，以及用於治療與vadustat和任何其他候選產品的適應症相同的適應症的上市產品的安全性問題；
•FDA可能不會批准與我們簽訂合同的第三方製造商的製造工藝或設施；或
•FDA的政策或法規可能會發生重大變化，使我們的臨牀數據不足以獲得批准，或者要求我們修改或提交新的臨牀方案。
此外，類似的原因可能會導致EMA或其他監管機構推遲、限制或拒絕批准vadustat在美國以外的地區。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能就我們尋求批准的部分或全部適應症獲得vadustat的批准，vadustat的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到實質性損害，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
獲準上市的產品受到廣泛的上市後監管要求，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的產品或候選產品在任何產品或候選產品獲得批准時遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰，包括撤回營銷批准。
上市審批可能受制於對批准的產品上市指示用途的限制或其他批准條件，或包含對可能代價高昂的上市後研究和監測的要求或承諾，包括REMS、註冊或觀察性研究。例如，在FDA批准Auryxia的情況下，我們最初向FDA承諾根據2003年兒科研究公平法案(PREA)對Aurycia進行某些批准後的兒科研究。關於高磷血癥的適應症，我們承諾完成批准後的兒科研究，並在2019年12月31日之前向FDA提交最終報告。關於我們的IDA適應症，我們最初承諾在2023年1月之前完成批准後的兒科研究並向FDA提交最終報告。關於高磷血癥適應症，我們沒有在2019年12月31日之前完成並提交上市後要求的兒科臨牀研究報告，我們收到了不遵守PREA的通知。我們要求延長這一期限的請求被拒絕，這項研究被認為是延遲的。關於IDA的適應症，我們沒有及時達到批准後Auryxia兒科研究的里程碑，並收到了FDA的通知。隨後，FDA同意延長IDA適應症的兒科臨牀研究時間表。我們隨後通知FDA，我們將推遲臨牀試驗的開始，以生產更小尺寸的片劑。作為迴應，FDA發佈了臨牀暫緩令，直到我們生產較小的片劑，並向FDA提供有關較小尺寸產品的相關信息以供審查。如果我們不能成功完成這些研究，我們將需要通知FDA, 有進一步的討論，如果FDA發現我們沒有遵守兒科研究的要求，它可能會啟動程序，沒收或禁止銷售Auryxia，這將對我們將Auryxia商業化的能力和我們從Auryxia獲得收入的能力產生實質性的不利影響。
此外，如果獲得批准，奧瑞夏、vadustat以及我們獲得監管批准的任何其他產品的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求和指導。這些要求和指導包括生產流程和程序(包括記錄保存)、控制和確保產品質量的質量體系的實施和操作、安全和其他上市後信息和報告的提交，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP。如果我們、我們的CMO或我們僱傭的其他第三方未能遵守此類監管要求和指導，我們可能會遭受重大後果，包括產品扣押或召回、失去產品批准、罰款和制裁、聲譽損害、客户信心喪失、發貨延遲、庫存短缺、庫存註銷和其他與產品相關的費用和製造成本增加，我們的開發或商業化努力可能受到實質性損害。
此外，FDA和其他監管機構密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對公司使用其產品的溝通施加了嚴格的限制，如果我們宣傳任何批准的產品超出其批准的適應症或與批准的標籤不符，我們可能會因此類活動而受到執法行動或起訴。違反美國聯邦食品、藥品和藥物管理局
與處方藥推廣有關的化粧品法案或FDCA可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用及其他法律，以及州消費者保護法、保險欺詐法、第三方付款人訴訟、股東訴訟和其他訴訟。
批准後發現已批准產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或與製造操作或過程有關的不良事件，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況：
•對產品的營銷、分銷、使用或製造的限制；
•產品從市場上召回，或者產品召回；
•對產品的標籤或營銷的限制；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•警告信或無標題信件或臨牀扣押；
•FDA或其他監管機構拒絕批准未決申請或對我們提交的已批准申請的補充，或暫停或撤銷產品批准；
•扣押、扣押產品，或者拒不允許產品進出口的；
•RMS；以及
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
例如，我們之前有三次有限的自願召回奧裏夏。這些召回或未來的任何供應、質量或製造問題可能會導致嚴重的負面後果，包括聲譽損害、客户信心喪失和對我們財務的負面影響，其中任何一項都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響，並可能影響我們向AuryxiaVafseo供貨的能力TM，在日本或用於商業和臨牀的vadustat。
不遵守FDA、EMA、PMDA和其他監管機構關於安全監測或藥物警戒的要求也可能導致重大經濟處罰。
FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。我們無法預測美國或其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府法規的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務產生重大不利影響。
與政府監管和合規有關的風險
我們受制於一個複雜的監管計劃，需要大量資源來確保合規，如果我們不遵守適用的法律，我們可能會受到政府的審查或執法，可能導致代價高昂的調查、罰款、處罰或制裁、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。
一般而言，各種法律適用於我們或可能以其他方式限制我們的活動，包括但不限於以下法律：
•管理在美國和我們正在進行此類研究的其他國家進行臨牀前研究和臨牀試驗的法律和法規；
•反腐敗和反賄賂法律，包括《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》和美國以外國家的其他各種反腐敗法律；
•美國、歐盟和我們開展業務的其他國家/地區現有的數據隱私法，包括經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH或GDPR)修訂的美國1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)、州隱私和數據保護法(如《加州消費者隱私法》(CCPA))以及州消費者保護法；
•聯邦和州法律要求提交準確的產品價格和漲價通知；
•聯邦和州證券法；
•環境、健康和安全法律法規；以及
•國際貿易法是管理貨物、產品、材料、服務和技術的銷售、購買、進口、出口、再出口、轉讓和裝運的法律。
此外，我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用法律，這些法律可能會限制我們營銷、銷售和分銷奧瑞霞和vadustat(如果獲得批准)的業務或財務安排和關係，以及我們可能獲得營銷批准的任何其他產品。因此，這些安排受到聯邦、州和國際各級適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律和法規的約束。這些限制包括但不限於以下內容：
•FDCA，除其他事項外，嚴格管理藥品營銷和促銷，並禁止製造商銷售此類產品用於標籤外用途；
•聯邦法律要求製藥商向政府報告某些計算出的產品價格，或向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為政府醫療保健計劃下的報銷條件，以及要求通知價格上漲的法律；
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止任何人在知情和故意的情況下，以現金或實物的形式，直接或間接地索要、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人，或作為交換，轉介個人，或購買、訂購、推薦或安排任何商品或服務。服務，可根據聯邦醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助支付費用；
•聯邦虛假索賠法案，對個人或實體施加刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或準訴訟，對個人或實體進行刑事和民事處罰，原因包括故意提交或導致提交虛假或欺詐性聯邦醫療計劃付款申請，或為虛假索賠付款提供虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和重大每項索賠處罰，以及違反FDCA、聯邦政府定價法和聯邦反回扣法規的行為，觸發聯邦虛假索賠法案下的責任；
•HIPAA，對執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述施加刑事和民事責任；
•經HITECH修訂的HIPAA及其各自的實施條例還規定了保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款；
•聯邦醫生支付陽光法案(更名為開放支付法案)要求適用的承保藥品製造商報告對醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院的付款和其他價值轉移，以及醫生和其他醫療保健提供者及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
•類似的州和外國法律和法規，例如州反回扣和虛假報銷法以及禮品禁令和透明度法規，這些法律和法規可能適用於銷售或營銷安排以及涉及由州醫療補助或其他計劃報銷的醫療項目或服務的索賠，或涉及非政府第三方付款人(包括私人保險公司)的銷售或營銷安排和索賠，這些法律和法規不受聯邦法律的優先考慮，而且各州往往不同，從而使合規努力複雜化；以及
•美國各州法律限制與醫療保健提供者和醫療保健社區其他成員的互動，或要求製藥商實施某些合規標準，這些標準因州而異。
由於這些美國法律及其非美國法律的廣泛性，以及可用的法定例外和安全港的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。此外，最近的醫療改革加強了這些法律。例如，《衞生保健改革法》等修訂了聯邦《反回扣法令》的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法律的具體意圖。《醫療改革法案》還修訂了《虛假申報法》，規定違反《反回扣法令》的行為現在被視為違反了《虛假申報法》。
一些州的法律要求製藥公司遵守制藥業自願遵守的準則，如《美國藥物研究和製造商與衞生保健專業人員互動準則》，即《PhRMA準則》。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，國家和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先。
確保我們的業務符合適用的醫療法律和法規的努力涉及大量成本，並需要我們花費大量資源。政府審查的潛在領域之一涉及聯邦和州要求製藥商向政府提交準確的價格報告。由於我們計算適用的政府價格的過程和進行這些計算所涉及的判斷涉及主觀決定和複雜的方法，這些計算可能會出現錯誤和不同的解釋。此外，它們還會受到適用的政府機構的審查和質疑，或潛在的質量投訴，而且這種審查可能會導致變更、重新計算或辯護費用，從而可能產生不利的法律或財務後果。它
政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，以及我們業務的削減或重組，任何這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，導致成本增加和管理層注意力轉移，並可能對Auryxiaor Vadustat的開發、監管批准和商業化產生負面影響，任何這些都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外。
如果確定我們在促進對Auryxix或我們可能開發、許可或收購的任何其他產品的“非標籤”使用，或者如果確定我們的任何活動違反了聯邦反回扣法規，我們將招致重大責任。
醫生被允許為不同於FDA或其他適用監管機構批准的用途開出藥物產品。儘管FDA和其他監管機構不規範醫生的治療選擇，但FDA和其他監管機構確實限制製造商就未經批准的藥物用途進行溝通。公司不得宣傳未經批准的用途或以與FDA批准的標籤不一致的方式推廣藥物。此外，基於安全性或有效性提出的比較或優勢主張也受到限制，這些要求沒有大量證據支持。因此，我們可能不會在美國推廣奧瑞霞用於除高磷血癥適應症和IDA適應症之外的任何適應症，並且所有促銷聲明必須與FDA批准的奧裏希症標籤一致。
在標籤外宣傳藥物是違反FDCA的，可能會根據聯邦虛假索賠法案以及其他聯邦和州法律和保險法規產生責任。FDA、司法部和其他監管和執法機構執行法律和法規，禁止推廣標籤外用途和推廣未獲得上市批准的產品，以及虛假廣告或誤導性藥物推廣。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。此外，法律和條例管理處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，包括1976年的《處方藥營銷法》和《藥品供應鏈安全法》，它們在聯邦一級規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定最低標準。如果一家公司被發現不正當地推廣標籤外的用法，或以其他方式從事虛假或誤導性的推廣或不當分銷藥品，將面臨重大責任，可能包括民事和行政補救以及刑事制裁。它還可能被排除在聯邦醫療補償計劃之外，並被剝奪資格。
儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。此外，根據FDA最近的一些指導，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們打算參與這些討論，並遵守所有適用的法律、監管指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他受眾進行溝通。雖然我們相信我們已經建立了一個強大的合規計劃和流程，旨在確保所有此類活動都以合法和合規的方式進行，但奧瑞夏是我們在美國的第一個商業產品，因此我們在商業化活動中實施合規計劃仍然是相對較新的。
此外，如果一家公司的活動被確定違反了聯邦反回扣法規，這也可能導致根據聯邦虛假索賠法案承擔責任，此類違規行為可能導致鉅額罰款、刑事和民事補救措施，並被排除在聯邦醫療保險和醫療補助之外。政府越來越重視製藥業與醫生、藥店(特別是專業藥店)和其他轉介來源之間的關係。共同的行業活動，如演講者計劃、保險援助和支持、與提供共同支付援助的基金會的關係，以及與患者組織和患者的關係，正在受到政府越來越多的關注。如果我們的任何關係或活動被認定違反適用的聯邦和州反回扣法律、虛假申報法或其他法律或法規，公司和/或公司高管、員工和其他代表可能面臨鉅額罰款和刑事制裁、監禁，並可能被排除在Medicare和Medicaid之外。
由於全球健康擔憂或資金短缺導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻止新產品和服務的及時開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括全球健康問題、政府預算和資金水平、人員短缺、法律、法規和政策變化以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。由於其中某些因素，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷可能會增加新藥被必要的政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
為應對新冠肺炎疫情，2020年3月10日，美國食品藥品監督管理局宣佈有意推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。隨後，FDA於2020年7月10日宣佈，打算恢復對國內製造設施的某些現場檢查，但須遵循基於風險的優先順序制度。這一基於風險的評估系統確定了在特定地理區域內可能發生的監管活動的類別，範圍從關鍵檢查到恢復所有監管活動。2021年5月，FDA發佈了一份新的報告《FDA檢查監督的彈性路線圖》，其中包括轉向更一致的操作狀態的詳細計劃；確定了最佳情況、基本情況和最壞情況，以及決定這些情況的驅動因素以及這些情況將對檢查活動產生的影響。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構也可能實施類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。
遵守隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或者抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受到GDPR的約束，該法案於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對在需要時處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、在需要時徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區擁有臨牀試驗地點的贊助商的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗患者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家的審查, 比如美國。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。
鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和與加強對某些類型的敏感物質的保護相關的法律或法規的其他變化
來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
在美國，類似的隱私和數據安全要求要麼已經到位，要麼正在實施。有各種各樣的數據保護法可能適用於我們的活動，州和聯邦兩級的一系列執法機構可以審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA正在創造與GDPR類似的風險和義務。因此，我們可能需要參與其他活動(例如，數據映射)，以確定我們正在收集的個人信息以及收集此類信息的目的。此外，我們需要確保我們的政策承認授予消費者的權利(因為該短語在CCPA中有廣泛的定義，可以包括企業聯繫信息)。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，如果不遵守當前和未來有關個人信息隱私和安全的任何聯邦和州法律，我們可能會面臨罰款和處罰。我們還面臨着與這些法律和個人數據整體保護相關的潛在消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。
立法和監管醫療改革 可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們在美國或其他司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，已經有了一些關於醫療保健系統的立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲vadustat或任何其他候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們在獲得批准後銷售Auryxia和vadustat的盈利能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品(如奧瑞昔布或vadustat)的價格產生額外的下行壓力，或者醫生因使用任何批准的產品而獲得的任何補償。
在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們為奧麗霞和任何其他經批准的產品提供的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何償還減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。在ACA中對我們業務具有潛在重要性的條款中，包括但不限於我們的商業化能力以及我們為Aurycia獲得的價格以及我們可能為我們的任何產品獲得的批准銷售的候選產品的價格如下：
•對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體徵收不可扣除的年費；
•根據醫療補助藥品回扣計劃，提高製造商必須支付的法定最低迴扣；
•擴大醫療欺詐和濫用法律，包括民事虛假申報法和聯邦反回扣法規，新的政府調查權力和加強對違規行為的懲罰；
•一項新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，製造商必須同意在談判價格的基礎上提供70%的銷售點折扣；
•延長製造商的醫療補助退税責任；
•擴大醫療補助計劃的資格標準；
•擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體；
•報告與醫生和教學醫院的某些財務安排的新要求；
•每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的新要求；以及
•一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金。
此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改和監管措施。這些變化包括2011年的預算控制法案，該法案除其他外，導致向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額每財年減少2%。冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，從2020年5月1日到2020年12月31日暫停了2%的聯邦醫療保險自動減支，並將自動減支延長到2030年。2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，減少了對幾類提供者的醫療保險付款，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，還提出了其他立法和監管改革建議，但尚未獲得通過。例如，2019年7月，HHS建議對腎臟健康政策和報銷進行監管改革。任何新的立法或法規變化可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得的Auryxia或vadustat的價格(如果獲得批准)，或者Auryxia和vadadustat(如果獲得批准)的處方或使用頻率。
隨着2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。根據國會預算辦公室的數據，廢除個人強制令將導致2027年美國參保人數減少約1300萬人，保險市場的保費可能會上升。上屆政府還採取了行政行動，破壞或推遲ACA的實施。此外，CMS提出了一些法規，將在為個人和小團體市場的保險公司設定基準方面給予各州更大的靈活性，這可能會放鬆ACA對通過此類市場銷售的保險計劃所要求的基本健康福利。
此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2020年11月10日，美國最高法院審理了這起案件。2021年6月17日，最高法院在發現原告沒有資格質疑ACA的合憲性後，駁回了此案。因此，ACA中除個人強制購買醫療保險外的所有條款仍然有效。目前尚不清楚此類訴訟以及其他廢除和取代ACA的努力將如何影響ACA和我們的業務。
處方藥的成本和價格也在美國引起了相當大的討論。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。
具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議的州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃對藥品的報銷方法。在聯邦一級，國會和現任政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。
例如，前政府發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
與此同時，政府可能會尋求通過對藥品和生物製品成本高於一般通貨膨脹率的製造商進行税收處罰，來限制聯邦醫療保險D部分和公共選擇藥品的價格。《2021年美國救援計劃法案》是本屆政府最近頒佈的全面《新冠肺炎》救濟立法，其中包括多項與醫療保健相關的條款，例如支持農村醫療保健提供者，增加通過保險交易市場購買醫療保險的税收補貼，向各州提供財政激勵以擴大醫療補助計劃，以及取消2024年生效的醫療補助藥品退税上限。
此外，2021年7月9日，本屆政府簽署了14063號行政命令，其中除其他外，重點關注藥品價格。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個保健系統更加負擔得起和更加公平
(B)通過支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究，並確保市場激勵措施促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。
美國國內的聯邦和州立法機構以及外國政府很可能會繼續考慮修改現有的醫保立法。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對奧麗霞以及我們獲得營銷批准或額外定價壓力的任何候選產品的需求減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經通過的舉措是否會被廢除或修改。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：
•對奧麗霞的需求，以及我們獲得上市許可的任何候選產品；
•我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•我們有能力獲得並維持對奧瑞夏或任何其他經批准的產品的承保和報銷批准；
•我們創造收入、實現或保持盈利的能力；以及
•我們被要求支付的税收水平。
此外，在一些國家，包括歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及低價和高價成員國之間的平行分配或套利，可能會進一步降低價格，在某些情況下，從財務角度來看，在某些市場上進行商業化是不可行的或不利的。在某些國家/地區，我們或我們的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們的產品和/或我們的候選產品的成本效益與其他可用產品進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或政府當局公佈折扣可能會對價格或補償水平造成進一步壓力。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在不令人滿意的水平，我們的產品和/或候選產品的商業發佈可能會推遲，可能會推遲很長一段時間，我們或我們的合作者可能根本無法在特定國家/地區推出，我們可能無法收回在一個或多個候選產品上的投資，並可能對我們的業務產生重大不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。.
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們一般與第三方簽訂使用和處置這些材料和廢物的合同。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們的員工、承包商或顧問因使用危險材料而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。
此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與我們對第三方的依賴有關的風險
我們依賴於與第三方的合作來開發和商業化 如果我們與奧裏夏、Riona、Vafseo和vadustat的合作不成功，或者如果我們的合作者終止了與我們的協議，我們可能無法利用Aurycia、Riona、Vafseo和vadustat的市場潛力，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們將Riona商業化的權利轉授給了日本的JT和Torii。我們與大冢簽訂了合作協議，在美國、歐洲、中國和某些其他地區開發和商業化vadustat。我們還與MTPC簽訂了一項合作協議，在日本和某些其他亞洲國家開發和商業化vadustat。此外，我們簽訂了經Vifor第二次修正的協定，根據該協定，我們向Vifor Pharma發放了向領土供應集團銷售vadustat的獨家許可證。. 我們可能會結成或尋求其他戰略聯盟、合資企業或合作，或與第三方簽訂額外的許可協議，我們相信這些協議將補充或加強我們和我們的合作伙伴在Auryxia、Riona、Vafseo以及我們和我們的合作伙伴在vadustat和任何其他候選產品方面的開發和商業化努力。
我們可能無法維持我們在開發和商業化方面的合作，這些合作可能會因為一些重要因素而無法成功，包括以下幾個因素：
•合作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源方面可能有很大的自由裁量權；
•合作可能會根據合作協議的條款終止，如果終止，可能會使我們難以吸引新的合作伙伴，或對我們在科學和金融界的形象產生不利影響，並可能導致需要額外的資本和擴展我們的內部能力，以進一步開發或商業化適用的產品和候選產品；
•如果合作協議的條款允許，合作者可以根據臨牀試驗結果、戰略重點的變化、資金的可用性或其他外部因素，如轉移資源或創造相互競爭的優先事項的業務合併，選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃；
•如果合作協議的條款允許，合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供足夠的資金，停止臨牀試驗，放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•對我們的產品擁有營銷和分銷權利的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷；
•如果合作協議的條款允許，我們和我們的協作者可能對特定產品或候選產品的開發或商業化戰略有不同意見，並且我們的協作者可能擁有最終決策權；
•合作者和我們之間可能發生糾紛，導致與Auryxiaor或vadustat和任何其他候選產品的研究、開發或商業化相關的活動延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，分散管理層的注意力和資源；
•如果獲得批准，合作可能不會以最有效的方式或根本不會導致產品和候選產品的開發或商業化；
•高級管理團隊的重大變動、財務狀況的變化或業務運營的變化，包括我們任何合作伙伴的控制權變更或內部公司重組，都可能導致時間表推遲、我們計劃的優先順序重新確定、用於支持我們計劃的資源或資金減少，或者終止合作；以及
•協作者可能不遵守所有適用的法規和法律要求。
如果這些事件中的任何一種發生，如果獲得批准，奧瑞夏和vadustat以及任何其他產品或候選產品的市場潛力可能會降低，我們的業務可能會受到實質性損害。我們也不能確定，在合作之後，合作的好處是否會超過潛在的風險。
我們可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，或者根本不能，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
我們將需要大量的額外現金，以資助Auryxia的持續商業化，以及vadustat和任何其他候選產品的開發和潛在商業化。我們可能會決定在美國國內外開展更多的合作，以開發和商業化vadustat或Auryxia。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，轉移管理層的注意力，或擾亂我們的業務。
由於許多因素，我們可能無法成功地進行其他協作，其中包括：
•在尋找合適的合作者方面的競爭；
•由於製藥行業最近的業務合併，潛在合作者的數量減少；
•無法以可接受的條件、及時或根本不能就合作進行談判；
•有關美國以外潛在合作伙伴的任何國際規則、法規、指導、法律、風險或不確定性；
•潛在合作者對AuryxiaVadustat或任何其他產品或候選產品的評價可能與我們的有很大不同；
•潛在合作者的資源和專業知識；以及
•由於現有協作協議的限制。
如果我們無法進行更多的合作，我們可能不得不推遲或減少Auryxix或vadustat的商業化(如果獲得批准)，減少或推遲其開發計劃或我們的其他開發計劃，或者增加我們的支出，並自費進行額外的開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發或商業化奧裏夏或vadustat，如果商業化，如果批准的話。
即使我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的知識產權，我們也可能無法維護它們或它們可能不成功，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。
根據我們的MTPC協議，vadustat商業銷售的特許權使用費可能會波動，並將影響我們根據我們與HCR的特許權使用費協議未來收到付款的權利。
根據與HCR訂立的特許權使用費協議，吾等向HCR出售根據吾等的MTPC協議收取應付予吾等的特許權使用費利息的權利，但須受年度上限及合計上限的規限。在HCR收到與給定日曆年度的年度上限相等的版税利息付款後，我們將收到該年剩餘時間的85%的版税利息付款。在HCR收到等於總上限的特許權使用費利息支付後，或我們向HCR支付總上限(扣除HCR已收到的特許權使用費利息支付淨額)後，特許權使用費利息支付將返還給我們，並且HCR將不再有權獲得任何特許權使用費利息支付。根據特許權使用費協議，我們從HCR獲得4,480萬美元(扣除某些交易費用)，如果在滿足某些習慣條件的情況下，在MTPC協議涵蓋的地區實現指定的銷售里程碑，我們有資格根據特許權使用費協議額外獲得高達1,500萬美元的額外收入。
MTPC協議下的特許權使用費收入可能會有很大波動，因為它們取決於除其他外，Vadustat在MTPC協議所涵蓋地區的銷售增長率。這些特許權使用費收入的負面波動可能會延遲、減少或取消我們在特定銷售里程碑實現後根據特許權使用費協議獲得額外最多1,500萬美元的權利、我們在特定日曆年度達到年度上限後收到85%的特許權使用費利息付款的能力，或我們在達到總上限後收到100%特許權使用費利息付款的能力。
我們依賴第三方進行產品製造的所有方面，而這些製造商的損失、他們未能及時或根本不向我們供貨、或他們未能成功履行其合同職責或遵守監管要求、cGMP要求或指導可能會導致我們的供應鏈延遲或中斷，並對我們的業務造成重大損害。
我們沒有任何製造設施，也不希望獨立製造任何產品或候選產品。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們所有的商業、臨牀和臨牀前供應，包括我們供應給合作伙伴mtpc的vadustat藥物產品。
日本市場。我們對第三方製造商的依賴增加了風險，即我們將無法或無法維持足夠數量的Auryxia和Vadustat，或無法以可接受的成本或質量獲得此類數量，這可能會推遲、阻止或損害我們和我們合作伙伴的開發或商業化努力。
我們目前有兩家奧裏夏藥品供應商，Siegred Evionnaz SA(兩個批准地點)和BioVectra Inc.(一個批准地點)，以及一家奧裏夏藥物產品供應商Patheon Inc.或Patheon(三個批准地點)。我們已與埃斯特維·奎雲卡公司和藥明康德的子公司STA製藥香港有限公司簽訂了供應協議，用於商業生產伐多司特藥物物質，與Patheon Inc.和STA簽訂了供應協議，用於商業生產vadustat藥物產品。如果發生以下任何一種情況，我們可能沒有足夠數量的Auryxix和/或vadustat來支持我們的臨牀試驗、開發、商業化或獲得和維護市場批准，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響：
•我們沒有成功地執行商業數量的額外多餘供應安排，或維持我們目前的商業數量的Auryxia和Vadustat的供應安排；
•我們對奧麗夏或伐多司坦特的商業供應協議終止；
•我們的任何第三方製造商無法履行其與我們達成的協議的條款，包括在質量和數量方面，或不能或不願繼續在我們的監管文件中包括的生產線上生產；或
•我們的任何第三方製造商違反我們的供應協議，不遵守質量或監管要求和指南，包括cGMP，或因任何原因接受監管審查或停止運營。
如果我們的任何第三方製造商不能或不能按照約定或預期履行協議或預期，包括新冠肺炎的後果，如果他們盜用我們的專有信息，如果他們終止與我們的合作，如果我們終止與他們的合作，或者如果存在重大分歧，我們可能會被迫自己生產材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與其他第三方製造商簽訂協議，而我們可能無法及時或以優惠或合理的條款做到這一點。在某些情況下，合格的替代製造商可能數量有限，或者製造產品或候選產品所需的技術或設備可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，或者可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對現有製造商的依賴，或者要求我們獲得必要的監管批准和許可證，才能讓另一家第三方生產Auryxiaor Vadustat。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商資格認證和製造工藝驗證相關的延遲將對我們提供臨牀試驗、獲得和維持市場批准，或在批准的情況下及時或根本不在預算內將Auryxia和vadustat商業化或滿足患者需求的能力產生負面影響。
此外，在我們產品的任何規模擴大和技術轉讓以及持續的商業規模生產中可能出現的問題可能會導致我們的開發、營銷批准和商業時間表的重大延誤，並對我們的財務業績產生負面影響。例如，與生產有關的問題導致2016年第三季度和第四季度奧裏夏的供應中斷。這種供應中斷對Keryx 2016年的收入產生了負面影響。儘管此次供應中斷已得到解決，我們已經並將繼續採取旨在防止未來奧裏夏供應中斷的行動，但如果獲得批准，奧裏夏和vadadustat未來的任何供應中斷，無論是基於質量還是數量，都將對我們的聲譽和財務狀況產生負面和實質性的影響。
有能力為我們生產奧瑞昔布和vadadustat並遵守cGMP法規和指南以及FDA、EMA、PMDA和其他監管機構執行的其他嚴格監管要求和指南的製造商數量有限。這些要求除其他事項外，還包括質量控制、質量保證以及記錄和文件的維護，這些要求是除了我們自己的質量保證發佈之外發生的。我們的第三方製造商用於生產Auryxix的設施和工藝可隨時接受FDA和其他監管機構的檢查，我們的第三方製造商用於生產vadustat的設施和工藝將在我們提交營銷申請之前或之後由FDA、EMA和其他監管機構進行檢查。儘管我們對第三方製造商的製造過程有總體瞭解，但我們並不最終控制我們第三方製造商的此類製造過程，也無法對其進行控制，包括但不限於他們對某些原料、藥品和成品的cGMP要求和生產指南的遵守情況。同樣，儘管我們審查最終生產，我們幾乎無法控制我們的第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。我們的第三方製造商可能會在其製造和分銷業務和流程中遇到問題，例如，包括質量問題，如產品規格和穩定性故障、程序偏差、設備安裝或操作不當、公用設施故障、污染、自然災害和公共衞生流行病。我們也可能會遇到與我們自己的質量過程和程序有關的困難, 包括法規遵從性、批次放行、質量控制和質量保證以及合格人員短缺。如果我們的第三方製造商不能成功
如果我們無法生產符合我們規格及監管要求和指南的材料，或者如果我們或我們的第三方製造商遇到製造、運營和/或質量問題，包括無法或不願根據商定的工藝或目前經過驗證的生產線繼續生產我們的產品，則我們可能無法滿足患者需求或維持對Aurycia的上市批准，或確保並維持對vadustat的上市批准。
如果FDA、EMA或其他監管機構不批准用於生產vadustat的設施，或者如果他們撤回對用於生產Auryxia或Vafseo的設施的任何批准TM，在日本，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們繼續將Auryxia商業化或開發、獲得營銷批准或營銷vadustat或我們的其他候選產品的能力(如果獲得批准)。
此外，我們未能或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規或指南，或我們未能監督或促進此類遵守，可能會導致對我們或我們的第三方製造商實施制裁，包括(在適用的情況下)臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、許可證吊銷、扣押或召回Auryxiaor vadustat、經營限制、收到483表格或警告信或刑事起訴，其中任何一項都可能對Auryxiaor vadustat的供應產生重大不利影響。例如，我們之前有三次有限的自願召回奧裏夏。這些召回或任何其他未來的供應、質量或製造問題，以及任何相關的庫存減記或其他後果，都可能導致嚴重的負面後果，包括聲譽損害、客户信心喪失，以及對我們的財務產生負面影響，任何這些都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響，並可能影響我們供應Auryxia、Vafseo或vadustat用於臨牀和商業用途的能力。此外，如果我們的原料、藥品或藥品在我們或我們的第三方製造商的控制下損壞或丟失，可能會對我們供應奧瑞昔布或伐多司特的能力產生不利影響，我們可能會招致重大的經濟損失。
此外，奧裏夏和vadustat可能會與其他產品和候選產品爭奪第三方製造設施。第三方製造商也可能遇到因突然的內部資源緊張、勞資糾紛、優先級改變或監管協議變化而帶來的延誤或運營問題，在每一種情況下，都包括與新冠肺炎大流行相關的問題。由於與我們的競爭對手協議中的排他性條款，這些第三方製造設施中的某些可能被合同禁止生產Auryxix或vadustat。上述任何一項都可能對我們的第三方製造商滿足我們需求的能力產生負面影響，這可能會對我們供應Auryxix或Vadustat的能力產生不利影響，我們可能會招致重大財務損失。
我們的曲線NT和預期未來對第三方生產Auryxix和vadustat的依賴可能會對我們和我們的合作伙伴在獲得批准的情況下及時和有競爭力地將Auryxix和vadustat商業化的能力以及任何未來的利潤率產生不利影響。
我們依賴第三方進行臨牀試驗和某些臨牀前研究。如果他們不能成功地履行合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得或維持AuryxiaVadustat或我們的任何候選產品的上市批准，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們沒有能力獨立進行某些臨牀前研究和臨牀試驗。我們目前正在並預計將繼續依靠第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們當前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗。我們所依賴的第三方可能無法有效履行職責，或終止與我們的合同，原因包括以下幾點：
•如果他們遇到人員配備困難；
•如果我們不能有效溝通或提供適當程度的監督；
•如果它們的優先順序或公司結構發生變化，包括由於合併、收購或其他交易，或陷入財務困境；或
•如果他們與其他實體建立關係，其中一些可能是我們的競爭對手。
如果我們賴以進行試驗的第三方未能遵守臨牀試驗方案或監管要求，第三方獲得的數據的數量、質量或準確性可能會受到影響。我們面臨此類第三方欺詐或其他不當行為的風險。
這些事件中的任何一項都可能導致我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括批准後的臨牀試驗，被延長、延遲、暫停、要求重複或終止，或者我們可能收到無標題的警告信或成為執法行動的對象，這可能導致我們無法及時獲得並維持對vadustat或任何其他候選產品的營銷批准，或者根本無法保持對Auryxix或任何其他產品的營銷批准，任何這些都將對我們的業務運營產生不利影響。此外，如果我們所依賴的第三方未能履行
為了有效或終止他們與我們的合作，我們可能需要達成替代安排，這可能會極大地推遲vadustat或任何其他候選產品的開發和商業化。
儘管我們並不直接控制我們進行臨牀前研究和臨牀試驗所依賴的第三方，因此不能保證他們滿意和及時地履行對我們的義務，但我們有責任確保我們的每項臨牀試驗和臨牀前研究都按照適用的協議、法律和法規要求(包括GXP要求)和科學標準進行，我們對這些第三方(包括CRO)的依賴不會解除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO、他們的分包商、臨牀或臨牀前試驗站點未能遵守適用的GXP要求，在我們的試驗中產生的臨牀數據可能被認為不可靠或不充分，我們的臨牀試驗可能被擱置，和/或FDA、EMA或其他監管機構可能要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀和臨牀前試驗必須使用符合某些規格並根據適用的cGMP法規生產的藥物產品進行。除其他外，這些要求包括質量控制、質量保證以及令人滿意的記錄和文件維護。
我們還依賴第三方為我們的臨牀試驗儲存和分銷藥物產品。例如，我們使用第三方在歐洲和美國的不同地點儲存產品，將產品分發到我們的臨牀試驗地點，用於我們正在進行的兒科試驗。一個我們的存儲或分銷商合作伙伴的表現不佳可能會推遲臨牀開發、營銷批准或商業化，導致額外成本，並剝奪我們潛在的產品收入。
如果與奧麗霞相關的某些知識產權的許可方終止、修改或威脅要終止與我們的現有合同或關係，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們並不擁有我們產品的所有權利，Auryxia.我們已經從第三方Panion&BF Biotech，Inc.或Panion授權和再許可了某些權利，專利和其他權利給Auryxia.，而Panion又從AuryXia的發明者之一那裏獲得了AuryxiaTM的某些權利。與Panion的許可協議或Panion許可協議要求我們滿足開發里程碑，並對我們施加開發和商業化盡職調查要求。此外，根據Panion許可協議，我們必須根據許可技術(包括Auryxia)產生的產品淨銷售額的個位數中位數百分比支付使用費，並支付與許可相關的專利申請、起訴和維護費用。如果我們不及時履行我們的義務，或者如果我們違反了Panion許可協議的條款，Panion可能會終止協議，我們將失去Auryxia權。例如，在宣佈合併後，Panion以書面形式通知Keryx，如果Keryx不能糾正Panion所指控的違規行為，Panion將於2018年11月21日終止Panion許可協議，具體地説，Keryx未能使用商業上合理的最大努力在美國以外的地方將Auryxia商業化。Keryx不同意Panion的説法，雙方進入瞭解決這一爭端的討論。2018年10月24日，在合併完成之前，我們、Keryx和Panion達成了一項信函協議，或Panion信函協議, 據此，Panion同意撤銷與Panion許可協議有關的任何和所有先前終止威脅或通知，並放棄其終止許可協議的權利，因為吾等違反了吾等在美國境外使用商業合理努力將Auryxia商業化的義務，直至雙方根據Panion許可協議的條款簽署了Panion許可協議的修正案，合併完成後。2019年4月17日，我們和Panion對Panion許可協議或Panion修訂許可協議進行了修訂和重述，其中反映了與Panion Letter協議條款一致的某些修訂。有關Panion修訂許可協議的更多信息，請參閲我們合併財務報表的附註4，第II部分，第8項。本年度報告的財務報表和補充數據的Form 10-K。即使我們簽訂了Panion修訂許可協議，也不能保證Panion將來不會指控其他違反Panion修訂許可協議的行為或以其他方式試圖終止Panion修訂許可協議。此外，如果Panion違反了其與向其授予Auryxia權的發明者的協議，Panion可能會失去其許可證，這可能會削弱或推遲我們開發和商業化Aurycia的能力。
我們可能會不時與Panion發生分歧，或者Panion可能與其向其許可權利的發明人就協議的條款或專有權的所有權存在分歧，這些可能會影響Auryxix的商業化，可能需要或導致訴訟或仲裁，這將是耗時和昂貴的，可能導致Panion修訂許可協議的終止，或者迫使我們談判修訂後的或新的許可協議，其條款不如原始條款。此外，如果我們許可的權利的所有者和/或許可人進入破產或類似程序，我們可能會失去我們對Auryxia的權利，或者我們的權利可能會受到不利影響，這可能會阻止我們繼續將Aurycia商業化。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能充分保護我們的知識產權，第三方可能會使用我們的知識產權，這可能會對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。
我們的商業成功將在一定程度上取決於我們以及我們的許可方獲得和保持對我們的藥物產品和技術的專利保護的能力，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰的能力。我們尋求通過在美國和某些外國司法管轄區提交專利申請來保護我們的專有產品和技術。獲得專利保護的過程既昂貴又耗時，我們可能無法以具有成本效益或及時的方式提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能無法及早確定可申請專利的標的以獲得專利保護。此外，與第三方達成的許可協議可能不允許我們控制專利申請的準備、提交和起訴，或者專利的維護或執行。這些第三方可以決定不強制執行此類專利或在我們沒有參與的情況下強制執行此類專利。因此，在這些情況下，不得以符合公司最大利益的方式起訴或強制執行這些專利申請和專利。
我們未決的專利申請可能不會作為專利發佈，也可能不會在我們開發、製造或可能銷售我們產品的所有國家或其他使用我們技術開發、製造和可能銷售產品的國家/地區發佈。此外，我們正在處理的專利申請，如果作為專利發佈，可能不會為我們的產品提供額外的保護。
製藥和生物技術公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。關於製藥和生物技術專利中允許的權利要求的廣度，到目前為止還沒有出現一致的政策。美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們擁有或許可的專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人實踐我們的技術或開發與之競爭的產品。此外，其他公司可能會獨立開發類似或替代藥物產品或技術，或圍繞我們的專利藥物產品和技術進行設計，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果我們的競爭對手在美國準備並提交了聲稱擁有我們也聲稱擁有的技術的專利申請，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權，這可能會導致大量成本，即使最終結果對我們有利。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，任何相關專利都可能在商業化之前到期或僅在商業化後短期存在，這可能會顯著削弱我們將與我們相似或相同的產品排除在其他產品商業化之外的能力。我們擁有或許可的專利可能會受到挑戰或失效，或者可能無法為我們提供任何競爭優勢。由於我們已經從第三方獲得了許多專利的許可或再許可, 如果沒有專利所有者和許可方的合作，我們可能無法針對第三方侵權者強制執行此類許可專利，而這可能是不會實現的。此外，我們可能不會成功或及時地獲得我們提交申請的任何專利。
一般來説，如果滿足所有其他可專利性要求，第一個提交專利申請的人就有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。由於科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，而且美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表，因此我們無法確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中提出權利要求的發明，還是我們第一個為此類發明申請專利保護。此外，2011年《Leahy-Smith America發明法》或該法案頒佈的法律改革了美國的某些專利法，引入了允許競爭對手在授予後在USPTO挑戰我們的專利的程序，包括各方之間的審查和授予後的審查。在美國以外的地方也有類似的法律。例如，《歐洲專利公約》的法律規定了授予專利後的反對程序，允許競爭對手在歐洲專利局以行政方式挑戰或反對我們的歐洲專利。
2011年7月，第三方對我們頒發的歐洲專利--歐洲專利2044005號，或涵蓋vadustat的‘005 EP專利--提出了異議。在2013年4月10日進行的口頭訴訟中，歐洲專利局反對部決定維持針對從八種化合物中選擇的一種化合物的專利的某些權利要求，以及治療各種疾病(包括但不限於貧血)的組合物和方法的權利要求。雙方都對反對黨分部的決定提出了上訴。2018年2月27日，我們從上訴中撤回了‘005 EP專利，並提交了分區專利申請，以尋求一套集中的索賠，其中包括對vadustat的索賠，以及治療貧血的藥物成分和方法。我們不能保證分部申請中的這種權利要求會得到歐洲專利局的批准。如果此類索賠未獲批准，或索賠範圍顯著縮小，我們可能無法充分保護我們的權利、提供足夠的排他性或保持我們的競爭優勢。
我們可能參與解決基於第三方提交的參考文獻的專利性異議，或者我們可能參與在美國或其他地方的異議、派生程序、複審、各方間審查、授權後審查、幹擾程序或其他專利局程序或訴訟中捍衞我們的專利權，
挑戰我們的專利權或他人的專利權。任何此類訴訟或訴訟的不利結果可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。由於此類挑戰，我們可能失去獨家經營權或經營自由，或者專利主張可能全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止第三方使用類似或相同產品或將其商業化的能力，或限制我們產品的專利保護期限。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和其他司法管轄區的政府專利機構也要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付(如年金)和其他類似規定。雖然根據適用規則，在許多情況下，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手也許能夠進入市場 比我們預期的要快，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外，保護我們的候選產品的專利可能在該候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
在我們認為不適合或不能獲得專利保護的情況下，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來保護我們的知識產權。商業祕密很難保護。雖然我們要求我們的員工、被許可人、合作者和顧問簽訂保密協議，但這可能不足以充分保護我們的商業祕密或其他專有信息。此外，在某些情況下，我們與研究合作者、被許可人和其他第三方共享與我們的一些產品和候選產品相關的數據的某些所有權和發佈權。如果我們不能對這些信息保密，我們接受專利保護或保護我們的商業祕密或其他專有信息的能力將面臨風險。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界所有國家對我們的產品和候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們的知識產權在美國以外的一些國家的廣度可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他國家銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的國家使用我們的技術來開發他們自己的產品，而且可能會在我們有專利保護但執法力度不如美國的地區侵犯我們的專利。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
在某些國家，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與製藥和生物技術產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在美國以外的國家強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中為我們的產品和候選產品獲得顯著的商業優勢。
我們擁有或獲得許可的知識產權以及與我們當前和未來產品相關的非專利專有權是有限的，這可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響，並對Auryxix的價值產生不利影響。
我們擁有或許可的與Aurycia相關的專利權和相關的非專利獨家經營權受到限制，可能會影響我們排除第三方與我們競爭的能力。例如，第三方可能會圍繞我們擁有或許可的物質成分專利權利要求進行設計，或針對我們擁有或許可的專利未涵蓋的使用方法銷售產品。
要獲得使用方法專利的競爭者直接侵權的證據，我們需要證明競爭對手為專利用途製造和銷售產品。或者，我們可以證明我們的競爭對手誘使或幫助他人從事直接侵權行為。證明競爭對手促成或誘導另一競爭對手侵犯專利方法有額外的證據要求。例如，證明侵權行為的誘因需要競爭者提供意圖證據。如果我們被要求在索賠中為自己辯護，或者在別人面前保護自己的所有權，這可能會給我們帶來鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。在任何訴訟或行政訴訟中的不利裁決可能會阻止我們營銷和銷售Aurycia，增加仿製藥或其他類似版本的Aurycia進入市場與Auryxia競爭的風險，限制我們對Auryxia的開發和商業化，或以其他方式損害我們的競爭地位，並導致額外的重大成本。
此外，醫生可以為適用專利所涵蓋的產品已獲批准的適應症以外的適應症，或“標籤外”適應症，開出具有競爭力的相同產品。雖然這種標籤外的處方可能直接侵犯、促成或誘導侵犯使用方法專利，但這種侵權行為很難預防。
此外，上述專利保護的任何限制都可能對我們藥物產品的價值產生不利影響，並可能抑制我們以我們可以接受的條款獲得合作伙伴的能力(如果有的話)。
在美國，如果贊助商在兒童或青少年人羣中進行特定測試，FDA有權為批准的藥物提供額外的監管排他性保護。如果獲得批准，這一兒科專有權可以額外提供六個月的時間，以延長已授予的任何非專利專有權的期限，以及與相關專利期限相關的監管保護，只要這些保護尚未到期。
除了兒科專有性保護外，我們還可以根據FDCA的其他條款，如新化學實體或NCE、獨佔性或新用途或新配方的獨佔性，為vadustat和其他候選產品尋求額外的非專利獨佔權，但不能保證vadustat或任何其他候選產品將獲得此類獨佔權。FDCA為第一個獲得NCE保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利專有期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，該活性部分由負責藥物物質作用的分子或離子組成(但不包括導致其成為鹽或酯的分子部分，或不以共價或類似鍵與分子結合的分子部分)，則藥物是NCE。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，ANDA或505(B)(2)。
引用具有NCE排他性的NDA產品的NDA可以在四年後提交，如果它包含專利無效或非侵權的證明。FDCA還規定，如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)被FDA認為對批准申請至關重要(例如，現有藥物的新適應症、劑量或強度)，則FDCA還為NDA提供三年的排他性，特別是505(B)(2)NDA或現有NDA的補充。這項為期三年的排他性只涵蓋與新的臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。與五年的排他性不同，三年的排他期並不阻止提交與之競爭的ANDA或505(B)(2)NDA。相反，它只阻止FDA在排他期到期之前對此類產品給予最終批准。五年和三年的排他性不會延遲提交(在五年排他性的情況下)或批准(在三年的排他性的情況下)根據FDCA第505(B)(1)條提交的完整的NDA；但是，提交完整的NDA的申請人將被要求進行其自己的所有研究，以獨立支持對建議產品的安全性和有效性的發現，或者有充分的參照權參考所有不是由申請人進行的研究。
我們收到了提交給FDA的第四段關於ANDA的認證通知函，請求批准Auryxi片的仿製藥版本(每片210毫克鐵)，第一次收到是在2018年10月31日。我們對與這類ANDA相關的專利侵權提出了某些投訴，並已與每一名ANDA申請者達成和解和許可協議。關於ANDA、訴訟和和解的進一步資料，見第一部分，第3項.法律程序。
在NCE已被授予新藥產品獨家經營權的情況下，此類訴訟引發的30個月緩期將延長一段時間，即自該產品的NDA批准之日起7年零6個月。在沒有NCE排他性的情況下，ANDA的FDA最終批准期限為30個月，從參考上市藥物的贊助商收到ANDA申請人的第四款認證通知之日起計算。
我們不能向您保證，如果獲得批准，Auryxia、vadustat或我們未來的任何潛在產品將在美國、歐盟或任何其他地區獲得此類兒科獨家專利、NCE獨家專利或任何其他市場獨家專利，或者我們將是第一個獲得相應監管部門批准的此類藥物，從而有資格獲得任何非專利獨家保護。我們也不能向您保證，如果獲得批准，AuryxiaVadustat或我們任何潛在的未來產品將獲得專利期延長。
一個或多個仿製藥競爭者的市場進入或任何第三方試圖挑戰我們的知識產權可能會限制Auryxia. 並對我們的業務和經營業績產生不利影響。
儘管目前FDA《橙皮書》中列出的15項已授權專利聲明瞭奧瑞夏的成分和用途，但我們不能向您保證，我們將成功抵禦試圖使我們的專利無效或圍繞我們的專利進行設計的第三方，或斷言我們的專利無效或以其他方式不可執行或未被侵犯的第三方，或者在與引入仿製藥的第三方競爭中取得成功。如果我們在Orange Book上市的專利被第三方成功挑戰，而Auryxia的仿製藥獲得批准並推出，Auryxia的收入可能會大幅下降，這將對我們的銷售、運營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們之前收到了關於ANDA的第四段認證通知函，提交給FDA，請求批准Auryxi片的仿製版本(每片210毫克鐵)。我們對與ANDA相關的專利侵權提出了申訴，隨後與所有此類ANDA申請者達成了和解和許可協議，見第一部分，第3項.有關ANDA、訴訟和和解的進一步信息的法律訴訟。我們可能會收到來自其他ANDA申請者的第四段認證通知信函，但最終可能不會在ANDA訴訟中勝訴。對奧瑞霞或我們未來任何潛在產品的仿製藥競爭可能會對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。
訴訟，包括第三方對知識產權侵權的索賠，可能既昂貴又耗時，並可能推遲或損害我們的藥物發現、開發和商業化努力。
我們可能被迫提起訴訟以強制執行我們的合同和知識產權，或者我們可能會被第三方起訴，這些第三方聲稱基於合同、侵權或知識產權侵權而提出索賠。此外，第三方可能擁有或可能在未來獲得專利，並聲稱我們的產品或其他技術侵犯了他們的專利。如果我們被要求對第三方提起的訴訟進行辯護，或者如果我們為了保護我們的權利而起訴第三方，我們可能會被要求支付鉅額訴訟費用，我們管理層的注意力可能會從經營我們的業務上轉移。此外，任何針對我們的許可人、被許可人或我們的法律行動要求損害賠償或禁止與Auryxix、Vadustat或任何其他候選產品或其他技術有關的商業活動，包括那些可能被許可或獲得的技術，可能會使我們承擔金錢責任，以及阻止開發、營銷和銷售該等產品或技術的臨時或永久禁令，和/或要求我們的許可人、被許可人或我們獲得繼續使用該等產品或其他技術的許可。我們無法預測我們的許可方、被許可方或我們是否會在任何類型的訴訟中獲勝，或者是否會以商業上可接受的條款提供任何所需的許可(如果有的話)。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。製藥和生物技術行業的特點是圍繞專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們過去曾參與或可能在未來受到與我們的產品和候選產品知識產權有關的未來對抗性訴訟或其他訴訟程序的威脅。隨着製藥和生物技術行業的擴張和專利的頒發，我們的候選藥物可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。
當我們的候選產品處於臨牀前研究和臨牀試驗期間，我們相信在美國這些臨牀前研究和臨牀試驗中使用我們的候選產品屬於《美國法典》第271(E)條規定的豁免範圍，該條款規定，在美國境內製造、使用、要約銷售或銷售或將專利發明進口到美國僅用於與開發和向FDA提交信息合理相關的用途，不應構成侵權行為。作為合併的結果，我們的投資組合包括一種商業產品--奧裏夏。此外，如果獲得批准，vadustat可能在不久的將來實現商業化。因此，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加了。我們試圖確保我們的產品和候選產品以及我們用來製造它們的方法，以及我們打算推廣的它們的使用方法，不會侵犯其他方的專利和其他專有權利。然而，不能保證他們不會這樣做，競爭對手或其他方可能會聲稱，我們在任何情況下都侵犯了他們的專有權。
FibroGen已經在美國和其他國家提交了專利申請，據稱是為了治療或影響特定疾病而使用先前已知的雜環羧胺化合物的新方法，以及一些
自那以後，這些申請已作為專利發佈。在任何此類專利已發佈或已經發布的範圍內，我們可以對此類專利發起反對或其他法律程序。我們在第一部分第3項中討論了針對某些FibroGen專利的反對和/或無效訴訟的狀況。本年度報告的法律程序採用Form 10-K。
可能存在第三方的專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的化合物、材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。
包括FibroGen在內的第三方未來可能會聲稱我們的產品和候選產品以及其他技術侵犯了他們的專利，如果獲得批准，他們可能會挑戰我們將Auryxia和vadustat商業化的能力。對我們或我們的被許可方提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止我們或他們繼續將奧裏夏商業化或進一步開發和商業化vadustat或任何其他候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何產品或候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該產品或候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或者直到該等專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或我們預期的使用方法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止或削弱我們開發和商業化適用候選產品的能力，除非我們獲得了許可證，或者直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。我們也可以選擇進入許可證，以便解決訴訟或為了在訴訟前解決糾紛。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證，以推進我們的研究或允許我們的產品或候選產品商業化。如果需要第三方專利的許可, 我們無法預測我們是否能夠獲得許可證，或者如果有許可證，它是否會以商業合理的條款獲得。如果此類許可是必要的，並且無法以商業上合理的條款獲得適用專利下的許可，或者根本無法獲得許可，則我們將產品或候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。
此外，對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，支付版税或重新設計我們的產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
我們目前正在進行不侵權和無效訴訟、反對和無效訴訟的宣告性判決，未來可能會涉及其他訴訟或行政訴訟，以挑戰我們競爭對手的專利或保護或強制執行我們的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能侵犯我們的專利或盜用我們的商業祕密或機密信息。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權或挪用索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能無法防止侵犯我們的專利或挪用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不包括所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、持有不可強制執行的風險，或被狹隘地解釋為未被侵犯，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。
此外，可能會對目前確定為我們擁有或授權給我們的專利或應用程序的清單或所有權提出質疑或產生爭議。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。由第三方發起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是確定發明在我們的專利或專利申請方面的優先權所必需的。
挑戰專利也有各種行政訴訟程序，包括幹擾、複審、當事各方之間的審查，以及在美國專利商標局或外國司法管轄區的異議和其他類似程序中的授權後審查程序。如果我們在當前或未來的任何訴訟中挑戰第三方專利，如果出現不利結果，可能會要求我們停止使用專利技術，或試圖從勝利方那裏獲得專利技術的許可權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。即使我們成功了，參與美國專利商標局或外國專利局的幹預或其他行政訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。
我們參與了聯邦地區法院針對我們的競爭對手的訴訟，以獲得關於競爭對手的某些專利沒有侵權和無效的宣告性判決。此外，我們目前參與了歐洲專利局、日本專利局和英國專利法院的反對和無效訴訟程序。這些訴訟可能會持續數年，可能涉及鉅額費用和員工資源從我們的業務中轉移。此外，我們可能會在未來參與額外的反對程序或其他法律或行政程序。有關更多信息，請參閲“與我們的知識產權相關的風險”下的其他風險因素。
此外，由於與知識產權訴訟和一些行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息有可能在披露期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。
我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。
我們已經從潛在的合作者、潛在的被許可方和其他第三方那裏收到了機密和專有信息。此外，我們還僱用以前受僱於其他生物技術或製藥公司的個人。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了這些第三方或我們員工的前僱主的機密信息。我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
與我們的業務和管理增長相關的風險
如果我們不能吸引、留住和激勵高級管理人員和合格人員，我們可能無法成功地開發、獲得和/或維持vadustat的營銷批准並將其商業化或將奧裏夏商業化。
招聘和留住合格的人才是我們成功的關鍵。我們還高度依賴我們的高管、我們的高級管理層的某些成員和我們商業組織的某些成員。失去高管、高級經理或其他員工的服務可能會阻礙我們實現研發、監管和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。關鍵人員的流失使我們面臨許多風險，包括未能協調職責和任務、創建新的管理系統和流程的必要性、對企業文化的影響以及歷史知識的保留。此外，更換高管、高級經理和其他關鍵員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得和/或維持奧裏夏、vadustat和其他候選產品的營銷批准並將其商業化所需的技能和經驗的人數有限。我們未來的財務業績以及我們開發、獲得和/或保持市場對奧瑞夏和vadustat的認可並將其商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠聘用、培訓、整合和留住更多具有足夠經驗的合格人員。鑑於眾多生物製藥公司之間對類似人員的激烈競爭，特別是在我們的地理區域，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些人員。
我們還經歷了從大學和研究機構招聘人員的競爭。此外，我們依賴承包商、顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定和執行我們的研發和商業化戰略。我們的承包商、顧問和顧問可能受僱於我們以外的公司，並且可能與其他實體有承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發展和實施業務戰略的能力將受到限制。
我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，包括在我們的員工基礎方面，以及成功地擴大我們的業務。
隨着我們將奧裏夏商業化，並通過開發和如果獲得批准，商業化來推進vadustat，我們已經擴大了我們的能力，可能需要進一步擴大我們的能力或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。我們可能會在管理我們的業務規模方面遇到困難，以及在管理日益多樣化的業務時遇到的挑戰。
我們在Riona的商業化以及vadustat的開發和商業化方面進行了戰略合作，該藥現在以Vafseo的商標銷售TM由我們在日本的合作伙伴MTPC提供。此外，在美國，如果獲得批准，我們與Vifor Pharma和Otsuka在vadustat商業化方面建立了戰略關係。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、顧問、供應商、供應商和其他第三方的更多關係。這些關係是複雜的，在我們處理出現的問題時會產生許多風險。
我們未來的財務業績以及我們將奧裏夏和vadustat商業化的能力(如果獲得批准)以及有效競爭的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。這種未來的增長將給企業和管理層成員帶來重大的額外責任。為了管理我們最近和預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統、程序和程序。我們可能無法有效或及時地實施這些改進，並可能發現現有系統、程序和流程中的不足之處。此外，現有或將要實施的制度、程序和進程可能不足以滿足這種增長。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。我們可能無法完成這些任務，如果我們沒有完成其中任何一項任務，可能會阻礙我們成功地發展我們的公司。
此外，我們已經並可能繼續經歷員工基礎的顯著增長。到目前為止，這種增長已經並將繼續給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要招聘、招聘、留住、激勵和整合更多的員工，包括自新冠肺炎疫情爆發以來加入我們的員工。由於我們的財政資源有限，加上生物製藥行業在人才獲取和留住方面的競爭格局，我們可能會無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘、培訓和留住更多的合格人員。此外，我們可能需要調整我們的員工規模，因為我們對業務的預期發生了變化，包括FDA關於批准vadustat用於DD-CKD和NDD-CKD的決定，這可能導致管理層需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移，並將大量時間用於管理這些與增長相關的活動和相關費用。
我們發現，我們在與庫存流程相關的財務報告方面的內部控制存在重大弱點。如果我們不能彌補這一重大弱點，或者如果我們在未來遇到更多的重大弱點或其他缺陷，或者以其他方式未能維持有效的財務報告內部控制系統，我們可能無法準確報告我們的財務業績或防止欺詐。
對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能保持或實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所於2019年12月31日要求進行的任何測試，在必要時可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。截至2019年12月31日，管理層和我們的獨立註冊會計師事務所得出結論，我們對與我們的庫存流程相關的財務報告的內部控制無效，原因是我們未能設計和保持對庫存的完整性、準確性以及列報和披露的有效控制，存在重大弱點。儘管我們在2020財年和2021財年採取了補救措施，並將繼續努力，但我們的管理層和獨立註冊會計師事務所得出結論，截至2021年12月31日，我們對與庫存流程相關的財務報告的內部控制無效，因為我們沒有在以下方面維持有效的控制：審查庫存對賬、驗證庫存成本計算、定期評估與庫存有關的超額和陳舊庫存以及核實是否存在應進行實物盤點的所有庫存。此外，由於修訂和增強的控制措施需要在足夠長的時間內運行，並需要進行測試，以確保控制措施按設計運行，管理層得出結論，截至2021年12月31日，重大弱點不能被認為得到補救。雖然我們已啟動補救措施以解決重大弱點，但我們不能保證我們將能夠及時糾正這一重大弱點，或我們的補救努力將足以使我們得出結論，我們的內部控制將在未來有效。即使這一重大缺陷在未來得到補救，我們對財務報告的內部控制在未來也可能存在更多重大弱點、缺陷或條件，可能需要糾正或補救。
我們將需要繼續提供內部資源，聘請外部顧問，並保持詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟，補救與上述庫存過程有關的重大弱點和任何未來的控制缺陷或重大弱點，並酌情改進控制過程，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並保持持續的
財務報告內部控制的報告和改進流程。如果我們不能及時糾正內部控制中的重大弱點或缺陷，或不能以其他方式及時遵守第404條的要求，我們在適用的時間段內準確記錄、處理、彙總和報告財務信息的能力可能會受到不利影響，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克證券市場或其他監管機構的制裁或調查，以及股東訴訟，這將需要額外的財務和管理資源，並可能對我們普通股的市場價格產生不利影響。此外，如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到損害。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響。
安全漏洞和未經授權使用我們的信息技術系統和信息，或我們的合作者和其他第三方擁有的信息技術系統或信息，可能會損害我們臨牀試驗的完整性，影響我們的監管文件，危及我們保護知識產權的能力，並使我們面臨可能導致鉅額罰款或其他處罰的監管行動。
我們、我們的合作者、承包商和其他第三方嚴重依賴信息技術，該技術的任何故障、不足、中斷或安全漏洞，包括任何網絡安全事件，都可能損害我們有效運營業務的能力。此外，我們和我們的合作者、承包商和其他第三方依靠信息技術網絡和系統(包括互聯網)來處理、傳輸和存儲臨牀試驗數據、患者信息和其他電子信息，並管理或支持各種業務流程，包括運營和財務交易和記錄、個人身份信息、工資單數據和員工日程安排信息。我們從供應商那裏購買一些信息技術，我們的系統依賴於這些供應商。我們依靠商業上可用的系統、軟件、工具和監控來為公司和客户信息的處理、傳輸和存儲提供安全性。
在我們的正常業務過程中，我們和我們的第三方承包商在我們和他們各自的網絡上維護個人和其他敏感數據，包括我們的知識產權以及與我們的業務和我們的臨牀試驗患者和業務合作伙伴有關的專有或機密業務信息。特別是，我們依賴CRO和其他第三方來存儲和管理我們臨牀試驗的信息。我們還依賴第三方來管理AuryxiaTM的患者信息。這些敏感信息的安全維護對我們的業務和聲譽至關重要。
公司和其他實體和個人越來越多地受到各種各樣的安全事件、網絡攻擊和其他企圖未經授權訪問系統和信息的攻擊。這些威脅可能來自各種來源，從個人黑客到國家支持的攻擊，其複雜程度不一而足。網絡威脅可能是廣泛的目標，也可能是針對我們的信息系統或我們的供應商或第三方服務提供商的信息系統定製的。安全漏洞、網絡攻擊或未經授權訪問我們的臨牀數據或其他數據可能會損害我們臨牀試驗的完整性，影響我們的監管文件，對我們的業務造成重大風險，危及我們保護我們知識產權的能力，並使我們受到監管行動的影響，包括根據這些風險因素中其他部分討論的GDPR和CCPA，以及美國以外保護機密或個人信息的聯邦、州或其他當地法律下的隱私或安全規則，這些措施可能會帶來高昂的辯護成本，並可能導致鉅額罰款或其他處罰。網絡攻擊可能包括惡意軟件、計算機病毒、黑客攻擊或其他未經授權的訪問或對我們的計算機、通信和相關係統的其他重大危害。儘管我們採取措施管理和避免這些風險，並做好應對攻擊的準備，但我們的預防和任何補救行動可能不會成功，任何此類措施都無法消除系統不正常運行或不正當訪問或披露機密或個人身份信息的可能性，例如在發生網絡攻擊的情況下。安全漏洞，無論是通過物理或電子入侵、計算機病毒、勒索軟件、冒充授權用户、黑客攻擊或其他手段, 可能造成系統中斷或關閉或未經授權泄露機密信息。
儘管我們相信我們的合作者、供應商和服務提供商(如我們的CRO)採取措施管理和避免信息安全風險並應對攻擊，但我們可能會受到針對我們的合作者、供應商或服務提供商的攻擊的不利影響，並且我們可能沒有足夠的合同補救措施來補救此類事件對我們業務造成的任何損害。此外，外部各方可能試圖通過使用“欺騙”和“網絡釣魚”電子郵件或其他類型的攻擊，以欺詐性方式誘使員工、合作者或其他承包商泄露敏感信息或採取其他操作，包括支付欺詐性付款或下載惡意軟件。我們的員工可能成為此類欺詐活動的目標。外部方還可能使我們遭受分佈式拒絕服務攻擊，或通過“特洛伊木馬”程序將病毒或其他惡意軟件引入我們用户的計算機，以便訪問我們的系統和存儲在其中的數據。在最近的過去，網絡攻擊變得更加普遍，更難檢測和防禦，而且由於用於獲取未經授權的訪問、使服務失效或降級或破壞系統的技術經常變化並不斷變得更加複雜，通常直到對目標發動攻擊時才被識別，並且可能在很長一段時間內難以檢測到，我們可能無法預測到這些技術或實施足夠的預防或檢測措施，並且我們可能無法立即檢測到此類事件及其造成的損害。
這類攻擊，無論是成功還是失敗，或與我們的信息安全和我們為防止、檢測和應對它們而實施的措施有關的其他損害，都可能：
•導致我們產生與重建內部系統、抵禦訴訟、迴應監管查詢或行動、支付損害賠償或罰款或對第三方採取其他補救措施等相關的重大成本；
•導致臨牀試驗參與者、奧立克斯病患者和其他人的個人信息公開；
•破壞我們學習的完整性或延遲其完成，擾亂我們的開發計劃、我們的業務運營和商業化努力；
•損害我們保護商業祕密和專有信息的能力；
•損害我們的聲譽並阻止商業夥伴與我們合作；或
•轉移我們管理層和關鍵信息技術資源的注意力。
任何未能維護我們內部計算機和信息系統的適當功能和安全的行為都可能導致我們的數據或營銷應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露、中斷我們的運營、損害我們的聲譽、根據各種聯邦、州或其他適用的隱私法(如HIPAA、GDPR或州數據保護法，包括CCPA)向我們提出責任索賠或監管處罰，損害我們的競爭地位，推遲我們的產品和候選產品的進一步開發和商業化，或影響我們與客户和患者的關係。
我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、CMO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨員工、獨立承包商、首席調查人員、CRO、CMO、顧問和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或違反適用法律的未經授權的活動，包括：
•FDA和其他醫療機構的法規，包括要求向監管機構報告真實、完整和準確信息的法律，以及禁止宣傳未經批准的藥物或已批准的藥物用於未經批准的用途的法律；
•質量標準，包括GXP；
•聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規及其非美國對應法律法規；
•反賄賂和反腐敗法，如《反海外腐敗法》和英國《反賄賂法》或針對具體國家的反賄賂或反腐敗法，以及各種進出口法律法規；
•要求報告真實、準確的財務信息和數據的法律；以及
•美國州和聯邦證券法律和法規以及非美國的對應法律和法規，包括與內幕交易有關的法律和法規。
我們對vadustat進行了全球臨牀試驗，並正在腐敗盛行的國家啟動兒科試驗，我們的人員或我們的任何供應商或代理商，如我們的CRO或CMO，違反這些法律中的任何一項，都可能對我們的臨牀試驗和我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致刑事或民事罰款和制裁。我們受到複雜的法律約束，這些法律規範着我們的國際商業實踐。這些法律包括《反海外腐敗法》，它禁止美國公司及其中間人，如CRO或CMO，為了獲得或保持業務或為公司獲取任何形式的利益，向外國政府官員支付不正當的款項。《反海外腐敗法》還要求企業保持準確的賬簿和記錄，並保持適當的會計控制。美國司法部和美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)過去和最近進行的一些《反海外腐敗法》調查都集中在生命科學領域。
遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。我們正在進行臨牀試驗的一些國家有腐敗的歷史，這增加了我們違反《反海外腐敗法》的風險。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了獨特的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國政府官員。製藥公司或CRO代表製藥公司在臨牀試驗和其他工作方面向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。
此外，英國《反賄賂法》適用於我們的全球活動，禁止賄賂私人和公職人員。英國《反賄賂法》禁止行賄和收受賄賂，並對未能阻止賄賂的公司施加嚴格的責任，除非公司能夠證明它已經制定了防止賄賂的“適當程序”。在我們正在進行臨牀試驗的國家，也有當地的反賄賂和反腐敗法律，其中許多法律也面臨着重大經濟或刑事處罰的風險。
我們還受到貿易管制條例和貿易制裁法律的限制，這些條例和法律限制某些貨物、貨幣、產品、材料、服務和技術在不同國家或與某些人之間的流動和某些業務。我們是否有能力轉讓其他臨牀試驗用品，以及我們的員工、獨立承包商、主要研究人員、CRO、CMO、顧問和供應商是否能夠在某些國家/地區之間旅行，必須保持所需的許可證並遵守這些法律法規。
員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。
我們為阻止被禁止的行為而實施的內部控制、政策和程序以及培訓和合規計劃可能無法有效防止我們的員工、承包商、顧問、代理或其他代表違反或規避此類內部政策或違反適用的法律法規。不遵守國際商業慣例法律可能會影響我們的臨牀試驗，導致我們和任何此類個人受到實質性的民事或刑事處罰，包括監禁、暫停或禁止政府承包、從市場上撤回我們的產品(如果獲得批准)，或從納斯達克全球市場退市。此外，我們在實施充分的制度、控制和程序以確保遵守上述法律方面可能會產生巨大的成本。上述法律法規可能會限制或禁止各種可能對我們的業務產生不利影響的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。
此外，並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動採取的預防措施可能無法有效控制已知或未知風險或防止損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，或者如果針對我們的員工、顧問、獨立承包商、CRO、CMO、供應商或主要調查人員提起任何此類訴訟，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、削減我們的業務、披露我們的機密信息和監禁，任何這些都可能導致錯誤地影響我們的業務運營能力和我們的運營結果。
如果我們的任何服務提供商後來在法律上被視為員工，我們可能會受到僱傭和扣繳税款責任以及其他額外成本以及其他多重損害賠償和律師費的影響。
我們依賴獨立的第三方為我們提供某些服務。我們與這些外部服務提供商的關係構建方式是，我們認為會產生獨立的承包商關係，而不是員工關係。獨立承包人與僱員的區別通常在於他或她在提供服務方面的自主權和獨立性。高度自治和獨立通常表示獨立的承包人關係，而高度控制通常表示僱傭關係。税務或其他監管機構可能會對我們根據現有法律和法規以及未來通過的法律和法規將服務提供商定性為獨立承包商的説法提出質疑。如果這樣的監管機構或州、聯邦或外國法院確定我們的服務提供者是員工，而不是獨立承包商，我們將被要求扣繳所得税，扣繳和支付社會保障、醫療保險和類似税款，支付失業和其他相關工資税，並提供某些員工福利。我們還可能對過去未支付的税款、利息和其他成本負責，並受到處罰。同樣，我們的服務提供商本身可能會在以後挑戰他們作為獨立承包商的分類，這可能會導致額外的損害賠償，包括欠薪、罰款、利息和律師費。因此，任何具有法律約束力的認定，即我們所稱的獨立承包商服務提供商實際上是我們的員工，都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
與Keryx合併的長期影響可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
我們於2018年12月12日完成合並，但一直面臨並可能繼續面臨不利影響，其中一些可能是實質性的，包括但不限於(I)轉移管理層和關鍵人員的注意力，以及對我們正在進行的業務的潛在幹擾；(Ii)管理更大公司的挑戰，包括合規挑戰
這些因素包括：(I)標準、控制、程序和會計及其他政策和薪酬結構；(Iii)實現預期成本節約的困難；(Iv)經營業績、財務狀況或現金流的下降；(V)合併完成後與公司相關的潛在負債、不利後果、費用增加或其他問題。其中許多因素是我們無法控制的，其中任何一個因素都可能導致成本增加、預期收入減少以及管理時間和精力的進一步轉移，這可能會對我們的業務、財務報表和前景產生重大影響，並導致我們普通股的市場價格下降。
此外，在合併後，我們開始負責Keryx的責任和義務，包括與法律、財務、監管和合規事宜有關的責任和義務，包括與Auryxix有關的某些批准後的監管要求以及合作、許可、供應和製造協議下的義務。這些債務已經並將繼續導致我們的額外成本和投資，如果我們低估了這些成本和投資的金額，或者如果我們未能履行任何此類義務，我們可能無法實現交易的預期好處。
此外，未來可能會出現未知、或有或有或其他債務或問題，而我們以前並不知道這些債務或問題的存在和/或嚴重程度。任何此類債務或問題都可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。
對合並提出質疑的訴訟已經提起，未來可能還會提起更多訴訟。任何金錢上的損失或其他不利的判決都會對我們造成實質性的不利影響。
聯邦法院正在對一項可能的集體訴訟提出上訴，州法院也在進行一項正在進行的集體訴訟，每一起訴訟都是由據稱的Keryx股東提起的，挑戰與合併有關的披露。有關訴訟的進一步資料，見第一部分，第3項.法律程序。未來可能會提起更多因合併而引起的訴訟。我們已經並可能繼續需要花費大量資源來為這些訴訟辯護，包括但不限於與Keryx和Akebia董事和高級管理人員的賠償相關的費用，這些訴訟無論結果如何，都可能對我們的聲譽、股票價格和運營結果產生負面影響。此外，金錢損害或任何其他不利判斷將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們的財務報表包括因合併而產生的商譽和無形資產。無形資產已經減值，在某些情況下，未來可能會進一步減值。此外，在某些情況下，未來商譽可能會受到損害。未來商譽或無形資產的任何潛在減值都可能對我們的經營業績和財務狀況產生重大影響。
截至2021年12月31日，我們從合併中獲得了大約1.632億美元的商譽和固定的活無形資產。根據公認會計原則或公認會計原則，當出現減值指標時，我們每年或更頻繁地根據某些減值指標審核我們的估計和假設，這些估計和假設是基於我們的商譽和確定的已記賬無形資產的公允價值。導致商譽減值或無形資產減值的事件是製藥業的固有風險，往往無法預測。
可能表明減值並需要進行此類審查的情況包括，但不限於，奧裏夏的商業表現、我們無法執行我們的戰略舉措、我們的市值惡化到顯著低於我們的賬面淨值、法律因素的重大不利變化、意想不到的不利商業狀況，以及監管機構的不利行動或評估。若吾等斷定商譽及/或確實存在的無形資產已減值，吾等可能被要求進行與該等減值相關的重大撇賬，而任何此等撇賬可能會對吾等未來的經營業績及財務狀況產生重大影響。例如，在2020年第二季度，結合一項例行業務評估，我們下調了Auryxia短期和長期收入預測。這一減少主要是由於2018年9月CMS做出的決定的影響，即奧裏霞將不再被聯邦醫療保險覆蓋，用於治療IDA適應症。雖然這一決定不會影響CMS對使用Auryxix控制透析中CKD成年患者的血磷水平或高磷血癥適應症的覆蓋範圍，但它要求所有用於Medicare患者的Auryxia處方必須經過事先授權，以確保他們使用Auryxia劑作為高磷血癥適應症。因此，於截至二零二零年六月三十日止三個月內，吾等錄得減值費用115.5百萬美元，並於截至二零二零年十二月三十一日止三個月內再次調整有關權益，並對奧裏夏唯一無形資產--奧裏夏已開發產品權利的預計使用年限作出相應調整。我們在減值測試中使用的估計、判斷和假設，以及我們的測試結果, 我們的合併財務報表附註9在第二部分第8項下討論。本年度報告的財務報表和補充數據為Form 10-K。倘若該等估計、判斷及假設於未來有所改變，包括如果Auryxia資產集團未能達到其目前的預測預測，則與商譽或我們的無形資產有關的額外減值費用可能會在未來入賬，而Auryxia已開發產品權利的估計可用年期可能需要作出額外的相應調整，這可能會對我們的財務狀況、我們的若干重大協議及我們未來的經營業績造成重大影響。
如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，如果獲得批准，可能會被要求限制Auryxix或vadustat的商業化。
由於奧瑞昔布和伐多司他的臨牀和商業使用，我們面臨着產品責任的固有風險。例如，在臨牀試驗、生產、營銷或銷售過程中，如果Auryxiaor或vadustat涉嫌造成傷害或被發現其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品或候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，如果獲得批准，我們可能會招致重大責任或被要求限制Auryxix或vadustat的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
•如果獲得批准，對奧裏夏或伐多司他的需求減少；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•臨牀試驗參與者的退出；
•推遲或終止臨牀試驗；
•我們無法繼續發展奧裏夏或vadustat；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•轉移管理層的時間和資源；
•為研究對象或患者提供可觀的金錢獎勵；
•產品召回或撤回，或標籤、營銷或促銷限制；
•如果獲得批准，對奧裏夏或伐多司他的需求減少；
•收入損失；
•如果獲得批准，無法將奧裏夏或vadustat商業化；以及
•我們的股票價格下跌。
未能以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們開發的產品的商業化。我們目前投保的是我們認為適合我們公司的產品責任保險。雖然我們承保產品責任保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額全部或部分不在我們的保險範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們的保險範圍不足或沒有承保範圍。如果我們必須支付法院裁決或在和解協議中達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的任何金額，我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，保險覆蓋範圍變得越來越昂貴，我們可能無法以合理的成本維持保險覆蓋範圍。我們也可能無法獲得足以承保可能出現的額外產品責任風險的額外保險。因此，產品責任索賠可能導致對我們的業務產生重大影響的損失。
作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施合規倡議和公司治理實踐。
作為一家上市公司，wE在嚴格的監管環境中運營，以及我們已經並將繼續招致鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克全球市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及某些公司治理做法。特別是，我們對薩班斯-奧克斯利法案第404條的遵守已經並將繼續要求我們產生大量與會計相關的費用，並花費大量的管理努力。我們的測試，或由我們的獨立註冊會計師事務所進行的測試，可能會揭示我們的內部控制方面的缺陷，我們將被要求及時補救。如果我們不能遵守薩班斯-奧克斯利法案的要求，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克全球市場或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，並可能對我們證券的市場價格產生不利影響。此外，如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，包括我們的員工因與新冠肺炎相關的遠程工作而導致的欺詐，我們的業務和運營結果可能會受到實質性的不利影響。
我們無法預測或估計我們作為上市公司繼續運營可能產生的額外成本，也無法預測此類成本的時間。這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着新的指導方針的提供，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變
這可能會導致合規事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。
我們的董事和高級職員提出的賠償要求可能會減少我們的可用資金，以滿足成功的第三方對我們的索賠，並可能減少可用於我們。
本公司第九次經修訂及重新修訂的公司註冊證書或章程，以及經修訂及重新修訂的附例或附例，修訂至今，包含的條款在特拉華州公司法允許的最大程度上消除了我們的董事和高管因違反他們作為董事或高管的受信責任而產生的個人賠償責任。我們的章程和章程還規定，我們將在DGCL允許的最大程度上對我們的董事和高管進行賠償，並可能對我們的員工和其他代理人進行賠償。
此外，在DGCL第145條允許的情況下，我們與董事和高管簽訂的附則和賠償協議規定：
•我們將在特拉華州法律允許的最大範圍內，對以我們的身份為我們服務或應我們的要求為其他相關業務企業服務的董事和高級管理人員進行賠償。特拉華州法律規定，如果該人本着善意行事，且該人合理地相信符合或不反對Akebia的最大利益，並且就任何刑事訴訟而言，沒有合理理由相信該人的行為是非法的，則公司可以對該人進行賠償。
•在適用法律允許的情況下，我們可以酌情對員工和代理人進行賠償。
•我們被要求向我們的董事和高級管理人員預支與訴訟辯護相關的費用，但如果最終確定該人沒有資格獲得賠償，該等董事或高級管理人員應承諾償還預付款。
•我們的章程賦予的權利並不是排他性的，我們被授權與我們的董事、高級管理人員、員工和代理人簽訂賠償協議，並獲得保險以賠償這些人。
我們董事或高級管理人員提出的任何賠償要求都可能影響我們的現金資源和我們為業務提供資金的能力。
我們利用淨營業虧損來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。
根據美國《國税法》第382條或第382條的規定，公司發生所有權變更時，其利用變更前淨營業虧損抵消未來應納税所得額的能力受到限制。2018年12月12日，我們完成了合併，我們認為這已經導致了第382條規定的所有權變更。此外，減税和就業法案，包括CARE法案的修正案，包括對美國聯邦税率和管理淨營業虧損結轉的規則的修改，這可能會顯著影響我們利用淨營業虧損來完全抵消未來應納税收入的能力。未來我們股票所有權的變化，其中許多不是我們所能控制的，根據第382條，可能會導致額外的所有權變化。因此，如果我們產生應税收入，我們使用變化前的NOL結轉來抵消聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。在州一級，一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入，在此期間可能會暫停或以其他方式限制NOL結轉的使用，這可能會加速或永久增加州應繳税款。
此外，我們利用NOL的能力取決於我們的盈利能力和產生美國的應税收入。如上所述，在“與我們的財務狀況、額外資本需求和增長戰略相關的風險”一節中，我們自成立以來已經發生了重大淨虧損，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生使用我們的NOL所需的美國應税收入。
我們的憲章指定特拉華州衡平法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。
我們的憲章規定，除有限的例外情況外，特拉華州衡平法院將是(I)代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們的股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇，(Iii)任何聲稱
根據本公司章程或本公司附例的任何規定向本公司提出的任何索賠，或(Iv)根據內部事務原則對本公司、本公司的董事、高級管理人員或其他員工提出索賠的任何其他訴訟。根據《憲章》，這一專屬法院規定不適用於屬於特拉華州衡平法院以外的法院或法院的專屬管轄權的索賠，或特拉華州衡平法院對其沒有標的管轄權的索賠。例如，該條款將不適用於根據聯邦證券法提起的訴訟，包括為強制執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何責任或義務而提起的訴訟。任何購買或以其他方式取得本公司股本股份權益的人士或實體，應被視為已知悉並同意本公司上述憲章的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們《憲章》的這些規定不適用於一種或多種特定類型的訴訟或訴訟，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類問題相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
我們目前正在接受法律訴訟，這可能會導致鉅額費用並轉移管理層的注意力，我們還可能面臨額外的法律訴訟。
我們目前正在接受第一部分第3項所述的法律程序。未來可能會出現法律程序和其他索賠。此外，在證券市場價格下跌後，證券集體訴訟、衍生訴訟和其他法律程序經常因本10-K表格年度報告中描述的任何風險而對公司提起。在任何訴訟或其他法律程序中，我們可能會產生鉅額費用，而這些費用和任何相關的和解或判決可能不在保險範圍內。此外，如果因法律程序而採取的其他決議或行動限制了我們運營或營銷我們的產品和服務的能力，我們的綜合財務狀況、運營結果或現金流可能會受到重大不利影響。我們還可能遭受對我們的聲譽的不利影響、負面宣傳以及管理層的注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們的股票價格一直並可能繼續波動，這可能會給我們普通股的持有者或未來的購買者帶來重大損失，並對我們和我們的高級管理人員和董事提起訴訟。
我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。一般的股票市場和處境相似的生物製藥公司的市場特別經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。自2014年3月首次公開募股以來，據納斯達克全球市場報道，我們普通股的價格從2022年2月14日的低點1.71美元到2014年6月20日的高點31.00美元不等。在截至2021年12月31日的12個月期間，我們普通股的每日收盤價在2021年2月8日的高價5.06美元和2021年12月31日的低價2.26美元之間變動。在此期間，我們普通股的價格從盤中低點每股2.20美元到盤中高點5.14美元不等。我們普通股的市場價格可能會因本節列出的許多風險因素而受到廣泛波動的影響，這些因素包括，除其他外，與我們研究或臨牀試驗的發展和結果有關的發展，與我們提交的監管報告和奧裏夏、vadustat(如果獲得批准)商業化有關的發展，以及任何其他候選產品，我們或我們的競爭對手宣佈重大交易或戰略合作，圍繞奧裏夏或vadustat的負面宣傳，美國和其他國家的監管或法律發展，關於我們知識產權的發展或爭議，關鍵人員的招聘或離職，估計的實際或預期變化，如財務結果、醫療保健支付系統結構的變化、生物製藥行業的市場狀況以及其他我們無法控制的因素。由於這種波動性，, 我們的股東可能無法以購買時的價格或高於購買時的價格出售普通股。
此外，經歷過股票市場價格波動的公司經常成為證券集體訴訟和股東派生訴訟的對象。有關證券集體訴訟和股東派生訴訟的信息，請參閲第一部分第3項：針對Keryx以及我們和Keryx的某些現任和前任董事和高級管理人員的訴訟。此外，我們未來可能成為其他此類訴訟的目標。集體訴訟和股東派生訴訟，無論勝訴與否，都可能導致鉅額費用、損害或和解裁決，並轉移我們管理層的資源和注意力，使我們無法經營我們的業務，從而對我們的聲譽、財務狀況和經營業績造成重大損害。
任何董事、高級管理人員或大股東增發普通股或出售普通股將稀釋我們股東在Akebia的所有權權益，並可能導致我們普通股的市場價格下跌。
我們的大部分已發行普通股可以在任何時候不受限制地進行交易。因此，我們普通股的大量股票隨時可能在公開市場上出售。這些出售，或市場上認為大量股票持有者打算出售此類股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。
截至2021年12月31日，根據根據修訂後的1934年證券交易法第13(D)和13(G)條或交易法提交的最新文件中報告的金額，貝萊德或貝萊德實益擁有我們已發行普通股的約8.0%，先鋒集團或先鋒實益擁有我們已發行普通股的約7.5%，道富銀行或道富銀行實益擁有我們已發行普通股的約6.6%。通過出售大量普通股，貝萊德、先鋒或道富銀行可能會導致我們普通股的價格下跌。此外, 我們之前與我們的前董事Muneer Satter簽訂了第四份修訂和重新簽署的投資者權利協議，即IRA，截至2021年12月31日，Muneer Satter持有的普通股不到我們流通股的3%。根據《愛爾蘭共和法》，薩特先生有權在某些條件和某些例外情況下，要求我們提交關於他擁有的普通股的登記聲明，或將他的股票包括在我們可能提交的登記聲明中，或在我們的普通股公開發行中。在根據適用的登記聲明進行登記和出售後，這些股份將可以自由交易。
此外，關於Vifor第二次修訂協議，於2022年2月，吾等與Vifor Pharma訂立投資協議或投資協議，根據該協議，吾等向Vifor Pharma出售合共4,000,000股我們的普通股，相當於我們已發行普通股的2.2%。Vifor Pharma實益擁有我們已發行普通股的4.2%。這些股票沒有根據1933年的《證券法》或該法案進行登記，而是依據該法第4(A)(2)節及其頒佈的第506條規定的登記豁免發行和出售的，但如果它們在未來登記，這些股份將變得可以自由交易，如果出售了很大一部分此類股份，可能會導致我們普通股的價格下跌。
我們有相當數量的股票受已發行期權、限制性股票單位和認股權證的約束，未來我們可能會發行額外的期權、限制性股票單位、認股權證或其他可轉換為普通股的衍生證券。行使或歸屬任何此類期權、限制性股票單位、認股權證或其他衍生證券，以及隨後出售相關普通股，可能會導致我們的股票價格進一步下跌。這些出售也可能使我們很難在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券。此外，合併的資金來自向Keryx股東發行我們普通股的股份，約佔我們已發行和已發行普通股的50.6%，這是根據我們在簽署與合併有關的協議和合並計劃之日的完全稀釋市值計算的。Keryx的股東可能會決定不持有他們在合併中獲得的普通股。其他Keryx股東，例如對他們被允許在個人發行人中持有的股票數量有限制的基金，可能需要出售他們在合併中獲得的我們普通股的股份。這樣出售我們的普通股可能會導致高於平均交易量，並可能導致我們普通股的市場價格下降。
此外，我們目前已向美國證券交易委員會提交了一份擱置登記聲明，允許我們根據一項或多項發行不時發售及出售高達3億美元的已登記證券，例如普通股、優先股、債務證券、認股權證及單位，其價格及條款將於銷售時確定，其中包括一份銷售協議招股説明書，其中涵蓋吾等發售、發行及出售最高合共25,268,163美元普通股的內容，而根據經修訂及重述的與Cantor Fitzgerald&Co.的銷售協議，該等普通股可不時發行及出售。
由我們的僱員或我們的其他股東或由我們根據我們的貨架登記聲明，根據市場上的發行或其他方式，可能會稀釋我們的股東，降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售股權證券籌集資金的能力。
我們的高管、董事和主要股東有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。
截至2021年12月31日，我們的高管、董事和主要股東總共實益擁有的股份佔我們股本的很大比例。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，這些人可能會對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們公司。
我們的組織文件和特拉華州法律中的條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們的憲章和我們的附例中的條款可能具有阻止、推遲或阻止對我們的控制權的改變或我們的管理的改變的效果。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的某些成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或撤換我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：
•授權“空白支票”優先股，可由我們的董事會發行，無需股東批准，並可能包含投票權、清算、股息和其他優於我們普通股的權利；
•創建一個分類的董事會，其成員交錯任職三年；
•明確我們的股東特別會議只能由我們的董事會根據董事總數的過半數通過的決議召開；
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•為股東在年度股東大會上的批准建立一個預先通知程序，包括建議提名的董事會成員人選；
•規定我們的董事只有在有理由的情況下才能被免職；
•規定我們董事會的空缺只能由當時在任的大多數董事填補，即使不到法定人數；
•要求有權投票的股本持有者的75%的絕對多數票或董事會的多數票才能修訂我們的章程；以及
•要求有權投票的我們股本持有人85%的絕對多數票，以修改我們董事會的分類和修改我們憲章的某些其他條款。
這些條款單獨或一起可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或我們管理層的變動。
此外，DGCL第203條禁止上市的特拉華州公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准，該股東通常與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%的有表決權股票。
由於我們預計在可預見的未來不會為我們的資本支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付我們的股本的現金股息，目前我們打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。未來任何現金股息的支付將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的收益、財務狀況、資本要求、負債水平、適用於支付股息的法律和合同限制以及董事會認為相關的其他考慮因素。此外，貸款協議的條款禁止我們支付現金股息，未來的債務協議可能禁止我們支付現金股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目2.財產
我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前在馬薩諸塞州劍橋市租用了約65,167平方英尺的辦公和實驗室空間，在馬薩諸塞州波士頓租用了27,300平方英尺的辦公空間。不包括續訂選項，我們位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公空間的租約將於2026年9月11日到期，而位於馬薩諸塞州劍橋市的實驗室空間的租約將於2025年1月31日到期。2022年2月，我們延長了馬薩諸塞州波士頓辦公空間的租約期限，租約將於2031年7月31日到期。2019年9月，我們達成了一項協議，將波士頓的辦公空間轉租給Foundation Medicine，Inc.，該協議將於2023年2月28日到期。我們相信我們現有的設施足以應付目前的需要，並相信將來會以商業上合理的條款，為我們未來的發展提供合適的額外用地。
項目3.法律訴訟
與伐他定有關的法律訴訟
反對黨對木通的訴訟
2011年7月，第三方向歐洲專利局或歐洲專利局提交了對我們頒發的2044005號歐洲專利或‘005 EP專利的反對意見。在2013年4月10日舉行的口頭訴訟中，歐洲專利局反對部維持了‘005 EP專利。這一決定維持了對從八種化合物中選擇的一種化合物的索賠，以及關於治療各種疾病，包括但不限於貧血的組合物和方法的索賠。雙方都對歐洲專利局反對部的決定提出上訴。2018年2月27日，我們從上訴中撤回了‘005 EP專利，並提交了分區專利申請，以尋求一套集中的索賠，其中包括對vadustat的索賠，以及治療貧血的藥物成分和方法。
2018年9月，雷迪博士實驗室有限公司向印度專利局提交了對我們頒發的287720號印度專利的異議。
Akebia對FibroGen，Inc.提起訴訟。
歐洲
我們於2013年12月5日向歐洲專利局提交了針對FibroGen，Inc.或FibroGen的歐洲專利號1463823或‘823 EP專利的反對意見，並於2016年3月8日和9日進行了口頭訴訟。在口頭訴訟之後，歐洲專利局反對部裁定，所授予的專利不符合《歐洲專利公約》關於可專利性的要求，因此完全撤銷了該專利。FibroGen已對這一決定提出上訴。
2015年5月13日、5月20日和7月6日，我們分別對FibroGen的2322155號歐洲專利號、1633333號EP專利號、1633333號EP專利號、2322153號EP專利號、153號EP專利號提出了反對意見，要求全部撤銷這些專利。這些使用方法專利並不阻止人們將化合物用於其他用途，包括任何先前已知的化合物用途。特別是，這些專利沒有要求使用我們的任何候選產品來抑制HIF-PH治療慢性腎臟疾病引起的貧血的方法。雖然我們認為這些專利不會阻止我們將用於治療慢性腎臟病所致貧血的vadustat商業化，但我們提出這些反對意見是為了為我們和我們的合作伙伴提供最大的靈活性，以開發vadustat和我們正在研究的口服缺氧誘導因子Pro羥基酶(HIF-PH)抑制劑化合物。
對‘155 EP專利和’153 EP專利的反對也由葛蘭素史克集團有限公司(GSK)以及拜耳知識產權有限公司、拜耳製藥Aktiengesellschaft和拜耳動物健康有限公司(或統稱拜耳)在EPO中提出。葛蘭素史克於2020年3月2日撤回反對意見，拜耳於2021年6月30日撤回反對意見。
關於我們在歐洲對‘333 EP專利提起的反對，2016年12月8日和9日進行了口頭訴訟。在口頭訴訟之後，歐洲專利局反對部裁定，所授予的專利不符合《歐洲專利公約》關於可專利性的要求，因此完全撤銷了該專利。2016年12月9日，FibroGen提交了一份通知，對撤銷‘333 EP專利的決定提出上訴。上訴委員會於2022年2月24日和25日就這一上訴舉行了口頭程序，在此期間，程序以受限的形式保持了‘333 EP專利的程序。’333 EP專利最初被授予四項獨立權利要求，其中一項在上訴中被發現是顯而易見的。其餘權利要求針對：治療具有百分比轉鐵蛋白的受試者的慢性病貧血
飽和度低於20%(權利要求1)，治療對外源性促紅細胞生成素治療無效的貧血(權利要求6)，以及治療鐵缺乏(權利要求15)。
在2017年5月29日舉行的關於‘155 EP專利的口頭訴訟中，歐洲反對黨分部裁定，授予的’155 EP專利不符合《歐洲專利公約》關於可專利性的要求，因此，全部撤銷了該專利。FibroGen於2017年5月29日提交了一份通知，對撤銷‘155 EP專利的決定提出上訴。上訴的口頭程序於2022年2月22日舉行，在此期間，上訴委員會維持了對‘155 EP專利的全部撤銷。
隨後，在2017年5月31日和2017年6月1日舉行的相關口頭訴訟中，在FibroGen大幅縮小了權利要求至不打算開發vadustat的適應症後，歐洲專利局反對部維持了該專利。我們和葛蘭素史克分別於2017年11月9日提交了上訴通知，要求對維持‘153 EP專利的決定提出上訴。拜耳於2017年11月14日提交了上訴通知。葛蘭素史克於2020年3月2日撤回上訴，拜耳於2021年6月30日撤回上訴。上訴的口頭程序於2022年2月21日舉行，在此期間，上訴委員會撤銷了‘153專利的全部內容。
2019年4月3日，我們分別對FibroGen的歐洲專利號2289531，或歐洲專利局的‘531 EP專利，或歐洲專利局的’301 EP專利，提出了反對意見，要求全部撤銷這些專利。反對這兩項專利的口頭訴訟程序分別於2021年9月7日至8日和10日舉行。在口頭訴訟後，歐洲專利局反對部維持了這兩項專利中經修訂的某些權利要求。我們預計反對黨部門對這兩項專利的決定不會對我們在歐洲的vadustat商業化產生任何影響。
2020年2月10日，我們在歐洲專利局中對FibroGen的2324834號歐洲專利或‘834 EP專利提出了反對意見，要求完全撤銷該專利。2021年10月19日，FibroGen向反對部提交了終止這些反對程序並撤銷834號專利的請求。
加拿大
2018年5月21日，我們向加拿大聯邦法院提交了一份索賠聲明，挑戰FibroGen在加拿大的三項高強度聚焦相關專利的有效性：CA 2467689、CA 2468083和CA 2526496。2020年6月25日，雙方同意從訴訟中駁回CA 2467689專利。2021年2月16日，雙方同意全部駁回訴訟。
日本
2014年6月2日，我們向日本專利局提交了針對FibroGen的4804131號日本專利或‘131 JP專利的某些主張的無效訴訟，該專利是’823 EP專利的日本對應專利，日本專利局發佈了一項初步裁決，裁定所有被質疑的主張都是無效的。FibroGen隨後修改了索賠，JPO接受了修改。由此產生的‘131JP專利不包括vadustat或任何吡啶甲酰胺化合物。
2018年6月22日，我們和我們在日本的合作伙伴三菱Tanabe Pharma Corporation(簡稱MTPC)聯合向JPO提交了審判請求，以挑戰FibroGen在日本的一項HIF相關專利JP4845728的有效性。2018年7月20日和2018年8月13日，我們和MTPC聯合向JPO提交了審判請求，分別挑戰日本另外兩項FibroGen HIF相關專利JP5474872和JP5474741的有效性。2019年9月26日，JPO對JP5474872和JP4845728進行了無效審判。2019年11月11日，JPO對JP5474741進行了無效審判。2020年2月10日，JPO發佈了關於JP4845728的審判決定的預先通知，該決定使所有索賠無效，但經修訂的兩項索賠除外。2020年3月11日，JPO發佈了關於JP5474872審判決定的預先通知，該決定宣佈所有索賠無效，但經修訂的一項索賠除外。2020年4月2日，JPO發佈了關於JP5474741的審判決定的預先通知，該決定使所有索賠無效，但經修訂的兩項索賠除外。我們預計初級檢察官辦公室將在今年做出最終決定。我們認為這些決定不會阻止我們的合作伙伴MTPC將vadustat商業化，用於治療日本的CKD引起的貧血。
英國
2018年12月13日，我們和我們的合作伙伴大冢製藥有限公司或大冢向英國專利法院提交了索賠細節，以挑戰FibroGen在英國的六項與HIF相關的專利的有效性：‘823 EP專利(英國)、’333 EP專利(英國)、‘153 EP專利(英國)、’155 EP專利(英國)、歐洲專利(英國)編號2,289,531或歐洲專利(英國)編號2,298,301或‘301 EP專利(英國)。2019年5月，FibroGen HIF相關專利的獨家許可人Astellas Pharma Inc.或Astellas在英國專利法院起訴Akebia和Otsuka侵犯專利。2019年9月，我們和大冢提交了修改後的索賠細節，以
包括FibroGen的歐洲專利1487472號或‘472EP專利(英國)。2020年2月28日，雙方同意撤銷‘472 EP專利(英國)的審判。
2020年3月進行了一項試驗。2020年4月20日，英國專利法院做出了有利於Akebia的判決，宣佈‘823 EP專利(英國)、’333 EP專利(英國)、‘153 EP專利(英國)、’155 EP專利(英國)和‘301 EP專利(英國)]中的所有有爭議的權利要求無效。‘531年EP專利(英國)被修改為單一的要求背誦一種特定的化合物；這一要求被認為是有效的，但沒有被vadustat侵犯。2020年6月11日，FibroGen和Astellas向上訴法院(民事審判庭)就專利法院對‘823 EP專利(英國)、’301 EP專利(英國)、‘333 EP專利(英國)、’153 EP專利(英國)和‘155 EP專利(英國)無效的判決提出上訴。 2021年6月8日-2021年6月10日，英國上訴法院舉行了為期三天的上訴聽證會。 2021年8月24日，上訴法院作出判決，推翻了專利法院對‘823 EP專利(英國)無效的判決，維持了’823 EP專利(英國)和‘301 EP專利(英國)的某些修正形式，維持了專利法院對’333 EP專利(英國)、‘155 EP專利(英國)和’153 EP專利(英國)無效的判決。Akebia和Otsuka正在尋求向英國最高法院上訴的許可。我們預計英國上訴法院的裁決不會對我們在英國的vadustat商業化產生任何影響。
美國
2021年3月29日，我們和我們的合作伙伴大冢美國製藥公司在特拉華州地區法院對FibroGen和阿斯利康AB提起訴訟，以尋求對FibroGen在美國的12項與HIF相關的專利沒有侵權和無效的宣告性判決：美國專利號8,318,703、8,466,172、8,614,204、9,920,011、8,629,131、8,604,012、8,609,646、8,604,013、10,626,090、10,894,774、10,882,827和10,927,081。被告於2021年6月4日提出駁回訴訟的動議。我們和大冢於2021年7月2日對被告的動議提出了異議，被告於2021年7月16日提交了答辯狀。我們正在等待法院對被告駁回訴訟的動議作出裁決。
與奧裏霞有關的法律訴訟
安達訴訟
2018年10月31日、2018年11月6日、2018年12月24日和2019年2月4日，凱裏克斯生物製藥公司，或稱Keryx，收到Lupin Atlantis Holdings SA(Lupin Atlantis Holdings SA)或Teva PharmPharmticals USA，Inc.(Teva，Chemo Research S.L.)和Mylan PharmPharmticals Inc.(Mylan PharmPharmticals Inc.)分別向美國食品和藥物管理局(FDA)提交的關於簡化新藥申請(ANDA)的第四段認證通知函，要求批准Auryxi片的仿製版本(每片210毫克鐵)。2018年12月13日，Keryx及其許可方Panion&BF Biotech，Inc.或Panion，以及醫學博士陳興旭向美國特拉華州地區法院或特拉華州地區法院提起訴訟，指控Lupin和Lupin Ltd.或Lupin被告因Lupin向FDA提交的ANDA文件而侵犯專利。2018年12月19日，Keryx和Panion向特拉華州地區法院提起訴訟，指控Teva和Teva製藥工業有限公司或Teva被告因Teva向FDA提交的ANDA文件而侵犯專利。2019年2月1日，Keryx、Panion和Hsu博士向特拉華州地方法院提起訴訟，指控Chemo和Insud Pharma S.A.或化療被告因Chemo向FDA提交的ANDA文件而侵犯專利。2019年3月15日，Keryx、Panion和Hsu博士向美國西弗吉尼亞州北區地區法院提起了針對Mylan的專利侵權訴訟，起因是Mylan向FDA提交了ANDA文件。2019年4月18日，Keryx、Panion和Hsu博士向多地區訴訟司法小組提出動議，尋求將這四起案件合併到特拉華州地區法院進行審前程序。
2019年3月29日、2019年4月2日和2019年4月12日，Keryx分別收到了Lupin Ltd.、Watson實驗室公司或Teva的全資間接子公司Watson、Endo International公司或Endo國際公司PAR分別向FDA提交的關於ANDA的第四段認證通知函，請求批准Auryxia片的仿製版本(每片210毫克鐵鐵)。2019年5月10日，Keryx、Panion和Hsu博士向特拉華州地區法院提起了針對Lupin Ltd.的專利侵權訴訟，起因是Lupin Ltd.向FDA提交了ANDA文件。2019年5月10日，Keryx和Panion向特拉華州地區法院提起訴訟，指控Watson和Teva被告(或Watson被告)因Watson向FDA提交的ANDA文件而侵犯專利。2019年5月15日，Keryx和Panion向美國內華達州地區法院或內華達州地區法院提起了針對沃森被告的專利侵權訴訟，這是沃森向FDA提交的ANDA文件。2019年5月23日，Keryx和Panion向特拉華州地區法院提起訴訟，指控PAR因PAR向FDA提交的ANDA文件而侵犯了PAR的專利。2019年5月24日，Keryx和Panion向美國紐約南區地區法院或紐約南部地區法院提起了針對PAR的專利侵權訴訟，起因是PAR向FDA提交的ANDA文件。2019年6月4日，鑑於沃森被告同意在特拉華州地區法院開庭，Keryx和Panion向內華達州地區法院提交了自願駁回訴訟的通知。2019年6月26日，
Keryx、Panion和Hsu博士向多地區訴訟司法小組通報了特拉華州地方法院針對Lupin被告和Watson被告的額外行動。2019年7月31日，多地區訴訟司法小組發佈了一項命令，將我們在特拉華州地區法院的所有ANDA案件合併為審前程序。2019年8月26日，Keryx向特拉華州地區法院提交了針對Lupin被告的修正後的起訴書，起因是Lupin被告向FDA提交了ANDA文件。2019年9月19日，特拉華州地區法院將審判日期定為2021年2月8日。審判被重新安排在2021年6月28日。2021年1月13日，特拉華州地區法院騰出了涉及Mylan的案件的最後期限，等待發現糾紛的解決。
2019年7月22日，Keryx收到了Teva關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2019年7月22日，Keryx收到了Watson關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2019年7月31日，Keryx收到了Lupin關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2019年7月31日，Keryx收到了Lupin Ltd.關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2019年9月17日，Keryx從PAR收到了一封關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2019年10月16日，Keryx收到了Mylan關於其ANDA的補充第四段認證通知函。2020年5月14日，Keryx從Chemo收到了一封關於其ANDA的補充第四段認證通知信。
2020年4月27日，特拉華州地區法院就Orange Book列出的四項專利的某些權利要求構建問題舉行了馬克曼聽證會，併發布了有利於Keryx的命令。
2019年8月2日，Keryx和Panion與PAR達成和解和許可協議。這項和解解決了Keryx和Panion提起的專利訴訟，這是對PAR的ANDA尋求批准在適用專利到期之前銷售Auryxia片劑的仿製版本的迴應。根據和解條款，Keryx和Panion授予PAR從2025年3月20日開始在美國銷售仿製藥Aurycia的許可證(有待FDA批准)，或在某些情況下更早，這是此類和解協議的慣例。此外，根據協議，雙方終止了Keryx和Panion and PAR之間關於在特拉華州地區法院和紐約南部地區法院待決的Auryxia專利的所有正在進行的訴訟。和解和許可協議是保密的，需要接受美國聯邦貿易委員會和美國司法部的審查。2019年8月5日，雙方提出暫緩訴訟請求，等待這些監管機構對和解和許可協議進行審查。2019年9月6日和2019年9月9日，紐約南部地區法院和特拉華州地區法院分別輸入了當事人提出的終止針對PAR的訴訟的規定和駁回令。
2020年4月30日，Keryx和Panion與Teva和Watson達成和解和許可協議。這項和解解決了Keryx和Panion對Teva和Watson的ANDA的迴應提起的專利訴訟，這些ANDA尋求批准在適用專利到期之前銷售Auryxia片劑的仿製版本。根據和解條款，Keryx和Panion授予Teva和Watson從2025年3月20日開始在美國銷售仿製藥Aurycia的許可證(有待FDA批准)，或在此類和解協議慣常情況下更早的情況下銷售。此外，根據協議，雙方終止了Keryx和Panion以及Watson和Teva之間關於在特拉華州地區法院待決的Auryxia專利的所有正在進行的訴訟。和解和許可協議是保密的，需要接受美國聯邦貿易委員會和美國司法部的審查。2020年5月4日，特拉華州地區法院輸入了當事人提出的終止針對Teva和Watson的訴訟的規定和駁回令。
2020年9月24日，Keryx、Panion和許博士與Lupin被告達成和解和許可協議。這項和解解決了Keryx和Panion對Lupin和Lupin Ltd.的ANDA的迴應所提起的專利訴訟，這些ANDA尋求批准在適用專利到期之前銷售Auryxi片的仿製版本。根據和解條款，Keryx和Panion授予Lupin和Lupin Ltd.從2025年3月20日起(有待FDA批准)或在此類和解協議慣常情況下更早的時間在美國銷售Aurycia的仿製藥的許可證。此外，根據協議，雙方終止了Keryx、Panion、Lupin被告和許博士之間關於在特拉華州地區法院待決的Auryxia專利的所有正在進行的訴訟。和解和許可協議是保密的，需要接受美國聯邦貿易委員會和美國司法部的審查。2020年10月5日，特拉華州地區法院輸入了當事人提起的終止針對盧平被告的訴訟的規定和駁回令。
2021年3月25日，Keryx和Panion與化療被告達成和解和許可協議。這項和解解決了Keryx和Panion提起的專利訴訟，這些訴訟是為了迴應Chemo的ANDA，要求批准在適用專利到期之前銷售Auryxi片的仿製版本。根據和解條款，Keryx和Panion授予Chemo從2025年3月20日開始在美國銷售仿製藥Aurycia的許可證(有待FDA批准)，或在某些情況下更早，這是此類和解協議的慣例。此外，根據協議，雙方終止了Keryx、Panion和化療被告之間關於特拉華州地區法院未決的Auryxia專利的所有正在進行的訴訟。和解和許可協議是保密的，需要接受美國聯邦貿易委員會和美國司法部的審查。3月26日，
2021年，特拉華州地區法院輸入了當事人提出的終止針對化療被告的訴訟的規定和駁回令。
2021年9月22日，Keryx、Panion和許博士與Mylan達成和解和許可協議。這項和解解決了Keryx、Panion和Hsu博士提起的專利訴訟，這是對Mylan的ANDA尋求批准在適用專利到期之前銷售Auryxia片劑的仿製版本的迴應。根據和解條款，Keryx、Panion和Hsu博士授予Mylan從2025年3月20日(有待FDA批准)或更早(根據此類和解協議的慣例)在美國銷售仿製藥Auryxia的許可證。此外，根據協議，雙方終止了Keryx、Panion、Hsu博士和Mylan之間正在特拉華州地區法院和西弗吉尼亞州北區法院進行的關於Auryxia專利的所有正在進行的訴訟。和解和許可協議是保密的，需要接受美國聯邦貿易委員會和美國司法部的審查。2021年9月28日，特拉華州地區法院輸入了當事人提出的終止針對米倫的訴訟的規定和駁回令。
KERYX、PANION和(如適用)許博士現已簽訂和解和許可協議，解決KERIX、PANION和(如適用)許博士提起的所有專利訴訟，以迴應第三方提出的在適用專利到期前批准銷售非專利版本的奧瑞夏®(檸檬酸鐵)片劑的ANDA。
CMS訴訟
2019年10月15日，我們向美國馬薩諸塞州地區法院或馬薩諸塞州地區法院提起訴訟，指控醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部、亞歷克斯·M·阿扎爾二世(Alex M.Azar II)(以衞生與公共服務部部長的官方身份)和西瑪·維爾瑪(Seema Verma)(以CMS行政長官的正式身份)質疑聯邦醫療保險(Medicare)將不再為未接受透析的CKD或IDA指徵的成年患者提供Aurycia治療缺鐵性貧血(IDA)的決定，以及在治療成年CKD透析患者或高磷血癥適應症時，對Auryxia提出事先授權的要求。2019年10月29日，我們提交了一項初步禁令動議，要求馬薩諸塞州地方法院在訴訟懸而未決期間提供救濟，具體而言，恢復針對IDA適應症的奧裏霞的覆蓋範圍，並取消對奧裏霞的高磷血癥適應症的事先授權要求。在另一種情況下，我們向馬薩諸塞州地方法院提出了即決判決的動議，要求它根據案情決定案件。2020年2月4日，馬薩諸塞州地方法院駁回了我們的初步禁令請求。我們向第一巡迴上訴法院提出了快速上訴，質疑馬薩諸塞州地區法院拒絕我們的初步禁令動議。第一巡迴上訴法院於2020年8月14日進行口頭辯論，並確認馬薩諸塞州地區法院於2020年9月30日駁回了我們的初步禁令請求。然後我們試圖與CMS達成和解，但我們的努力沒有成功。2021年10月22日，雙方當事人同意駁回訴訟。結果, 對於IDA適應症，奧裏克夏仍然不在醫療保險的覆蓋範圍內，對於高磷血癥適應症，奧裏克斯症的事先授權要求也仍然存在。
與奧瑞霞供應有關的股東訴訟
針對Keryx及其某些前官員(Gregory P.Madison、Scott A.Holmes、Ron Bentsur和James Oliviero)提起了四起可能的集體訴訟，並在馬薩諸塞州地區法院合併，標題為Karth v.Keryx BiopPharmticals，Inc.，等人。(2016年10月26日提交，2017年2月27日提交修改後的申訴)。原告試圖代表在2013年5月8日至2016年8月1日期間購買Keryx普通股的所有股東。起訴書稱，Keryx和被點名的個人被告違反了1934年修訂的《證券交易法》第10(B)和/或20(A)條，或《交易法》及其頒佈的第10b-5條，對Keryx、其供應商關係和未來前景做出了涉嫌虛假和/或誤導性的陳述，並且直到2016年8月1日Keryx宣佈停止供應Auryxia時，市場才知道這些據稱具有誤導性的陳述。
2019年9月23日，馬薩諸塞州地方法院發佈備忘錄和命令，駁回原告提出的等級認證動議，批准被告就訴狀作出判決的動議，駁回原告請求許可進一步修改其訴狀的動議。同一天，馬薩諸塞州地方法院對所有索賠做出了有利於被告的最終判決。2019年9月24日，原告提起上訴。2021年6月21日，第一巡迴法院確認了地區法院的全部判決。原告尋求進一步上訴複審的時間現在已經過去，因此有利於Akebia和其他被告的判決現在是最終判決。
2016年12月16日，還對Keryx及其某些前高管(格雷戈裏·P·麥迪遜、斯科特·A·霍姆斯、羅恩·本特蘇爾和詹姆斯·奧利維羅)以及某些前董事(凱文·J·卡梅倫、Daniel·P·里根、史蒂文·C·吉爾曼、邁克爾·羅傑斯、邁克爾·P·塔爾諾克、約瑟夫·費茨科、傑克·凱·懷奇·福勒，Jr.)提出了兩項股東衍生品投訴。和John P.Butler)，其中一些人是我們的現任董事和高級官員，在馬薩諸塞州高等法院，一份標題為Venkat Vara Prasad Malledi訴Keryx生物製藥公司等，另一份標題為James Anderson訴Keryx
生物製藥公司等人。這兩起投訴一般都指控違反受託責任、不當得利、濫用控制權、管理不善和企業浪費。2017年6月27日，馬薩諸塞州高等法院批准了當事人關於合併和擱置衍生品訴訟以等待聯邦證券訴訟結果的動議。2021年7月15日，這些訴訟的原告在沒有損害的情況下提交了駁回所有索賠的通知。
與合併有關的股東訴訟
2018年6月28日，我們與Keryx和Alpha Treateutics合併子公司或合併子公司簽訂了合併協議和計劃，根據該協議和計劃，合併子公司將與Keryx合併並併入Keryx，Keryx將成為我們的全資子公司，或合併。2018年12月12日，我們完成了合併。2018年10月和11月，Keryx的四名據稱股東分別對Keryx的前高級管理人員和董事(朱迪·P·莫里森飾)、Keryx的前董事(凱文·J·卡梅倫、馬克·J·恩耶迪、史蒂文·C·吉爾曼、邁克爾·T·赫弗南、Daniel·P·里根和邁克爾·羅傑斯，其中一些人是我們的現任董事會成員)提起了四項獨立的假定的集體訴訟，或合併證券訴訟，挑戰了與合併相關的披露。
其中三起合併證券訴訟是在特拉華州地區法院提起的：科文訴Keryx生物製藥公司等人案。(2018年10月16日提交)；Van Hulst訴Keryx生物製藥公司等人案。(2018年10月24日提交)；以及Andreula訴Keryx生物製藥公司等人案。(2018年11月1日提交)。第四起合併證券訴訟是在馬薩諸塞州地區法院提起的：Rosenblatt訴Keryx生物製藥公司等人。(2018年10月23日提交)。2019年2月19日，羅森布拉特訴訟的原告在不妨礙訴訟的情況下提交了自願駁回訴訟的通知。2019年3月27日，Van Hulst訴訟的原告在不妨礙的情況下提交了自願駁回訴訟的通知。
2019年4月2日，特拉華州地區法院批准了Andreula和Corwin訴訟中的推定類別成員Abraham Kiswani和原告John Andreula的動議，合併了特拉華州地區法院未決的剩餘兩起合併證券訴訟，並將Corwin和Andreula案件合併到Re Keryx BiopPharmticals，Inc.或聯合聯邦行動的標題下。特拉華州地區法院還任命基斯瓦尼和原告安德魯拉為聯合聯邦訴訟的主要原告。2019年6月3日，主要原告在合併聯邦訴訟中提交了合併修訂申訴，或合併申訴。綜合起訴書一般指稱，與合併有關的登記聲明含有據稱虛假和誤導性的陳述，或未能披露某些據稱重要的信息，違反了《交易法》第14(A)和20(A)節及其頒佈的第14a-9條。被指控的錯誤陳述或遺漏涉及(I)我們的顧問對Keryx和Akebia進行的某些財務預測和某些財務分析，以及(Ii)可能就與合併有關的Keryx的某些可轉換票據進行的任何據稱的談判。合併起訴書要求賠償和/或撤銷損害賠償，宣佈被告違反了《交易法》第14(A)和20(A)條及其規則14a-9，並裁決主要原告的費用，包括律師費和專家費的合理津貼。聯邦聯合行動中的被告於2019年8月2日採取行動，以偏見駁回了聯合申訴的全部內容。2020年4月15日, 特拉華州地區法院批准了被告的動議，並駁回了全部合併申訴。2020年7月2日，主要原告提交了第二份合併修訂起訴書，或第二份合併起訴書。第二宗綜合投訴(I)根據交易所法案提出與綜合投訴相同的申索，(Ii)列出與綜合投訴相同的被告姓名，(Iii)尋求與綜合投訴相同的救濟，及(Iv)與綜合投訴一樣，質疑與Keryx和Akebia的某些財務預測及我們的顧問所進行的某些財務分析有關的虛假或誤導性指稱錯誤陳述或遺漏。聯邦聯合行動中的被告於2020年8月10日採取行動，以偏見駁回第二次聯合申訴。被告駁回動議的簡報於2021年10月7日完成，第三巡迴法院於2022年2月10日在沒有口頭辯論的情況下提交了案情摘要。這一決定目前仍在等待中。
2021年7月15日，一名據稱的前Keryx股東向紐約州最高法院提起集體訴訟，起訴Akebia，Akebia的現任官員(約翰·P·巴特勒飾)，Akebia的前官員(Jason A.Amello飾)，Akebia的前董事(Muneer A.Satter，Scott A.Cannut，Michael D.Clayman，Maxine Gowen，Duane Nash，Ronald C.Renaud，Jr.和Michael S.Wyzga)，Akebia的現任董事(Cynthia Smith)，前董事和Keryx的官員(Jodie P.Morrison)，Keryx的前官員(Scott A.Holmes)和Keryx的前董事(邁克爾·羅傑斯、凱文·J·卡梅倫、史蒂文·C·吉爾曼、Daniel·P·里根、馬克·J·恩耶迪和邁克爾·T·赫弗南，其中一些人是我們董事會的現任成員)。這一行動的標題是洛珀訴木通治療公司等人，或洛珀開始吧。《紐約時報》中的投訴洛珀訴訟聲稱，與合併有關的登記聲明包含據稱虛假和誤導性的陳述，或未能披露某些據稱重要的信息，違反了修訂後的1933年證券法第11、12(A)(2)和15條。被指控的錯誤陳述或遺漏涉及vadustat的安全性、可批准性和商業可行性。《紐約時報》中的投訴洛珀訴訟尋求損害賠償，包括利息，原告和類別的費用和開支的裁決，包括律師費和專家費，以及撤銷、歸還或法院認為適當的其他衡平法或禁制令救濟。
2021年8月16日，另一名據稱是Keryx前股東的人提起了一項推定的集體訴訟，提出了與洛珀也是在紐約州最高法院對洛珀行動(除了凱文·J·卡梅倫、斯科特·A·霍姆斯和Daniel·P·里根)。這一行動的標題是Panicho訴木通治療公司等人，或帕尼科開始吧。
2021年9月13日，洛珀行動和帕尼科行動達成了一項聯合規定和擬議的命令，其中規定在Re Akebia Treateutics，Inc.證券訴訟或合併國家行動中的標題下合併兩項行動。2021年10月27日，原告在合併州訴訟中提出了合併申訴。2022年1月10日，被告採取行動，全部駁回了合併後的申訴。被告駁回動議的簡報定於2022年3月28日完成。
我們否認任何不當行為的指控，並打算繼續積極抗辯這一法律訴訟部分中描述的股東訴訟。然而，不能保證我們將在這些訴訟或任何相關上訴中勝訴，也不能保證保險將可用或足夠為任何和解或判決或這些訴訟的訴訟費用提供資金。此外，我們目前無法預測結果，也無法合理估計可能的損失範圍。然而，以對我們不利的方式解決這些訴訟，可能會對我們的財務狀況和特定訴訟解決期間的運營結果產生實質性影響。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球市場交易，代碼為AKBA。
持有者
截至2022年2月18日，我們的普通股約有31名登記持有者。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。
分紅
我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前打算保留收益(如果有的話)，用於我們的業務，在可預見的未來不會為我們的普通股支付現金股息。此外，我們與Pharmakon Advisors，LP管理的基金的貸款協議條款禁止我們支付現金股息，未來的債務協議可能會阻止我們支付現金股息。未來是否支付普通股的股息，將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、預期的現金需求和擴張計劃。
發行人購買股票證券
沒有。
最近出售的未註冊證券
沒有。
發行人及關聯購買人購買股權證券
沒有。
比較股票表現圖
以下績效圖表和相關信息不應被視為美國證券交易委員會的“徵集材料”或“存檔”，或不受第14A或14C法規的約束，或承擔交易法第18節的責任，除非我們明確要求將這些信息視為徵集材料，或者我們通過引用將這些信息特別納入根據1933年證券法(修訂本)或交易法提交的文件。
下面的圖表*比較了木通治療公司、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的總累計回報。該圖假設在2016年12月31日向我們的普通股和每個指數投資了100美元，所有股息(如果有的話)都進行了再投資。所顯示的業績代表過去的業績，不應被視為對未來業績的指示。
*由Zack‘s Investment Research，Inc.編制，經許可使用。版權所有。版權所有1980-2022
**指數數據：納斯達克動漫版權所有，經許可使用。版權所有。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
關於我們的股權補償計劃的信息通過引用本年度報告10-K表格中的第12項“某些受益所有者的擔保所有權和管理層及相關股東事項”納入本報告。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他地方以Form 10-K格式提供的相關説明。本討論和分析中包含的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。還請參閲“關於前瞻性陳述的説明”標題下的一節。
業務概述
我們是一家生物製藥公司，旨在改善每一個受腎臟疾病影響的人的生活。自2014年首次公開募股以來，我們建立了專注於開發創新療法並將其商業化的業務，我們認為這些療法是未來增長的基礎。我們已經確立了自己作為腎臟領域領導者的地位，並將繼續致力於幫助患者和其他我們認為我們當前和未來的產品有能力交付價值的人。我們相信，廣泛地為腎臟社區以及其他可能從我們的藥物中受益的人提供價值，將為股東帶來價值。我們的產品組合包括一個後期候選產品和一個商業產品：
•伐多司特是一種研究中的口服低氧誘導因子Pro-PH，旨在模擬海拔對氧氣利用率的生理影響。在高海拔地區，機體通過穩定低氧誘導因子(HIF)來應對氧氣供應減少，HIF刺激促紅細胞生成素(EPO)的產生，導致 紅血球，或RBC，生產和改善組織的氧氣輸送。HIF途徑的重要性得到了2019年諾貝爾獎和
2016年阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎，表彰發現HIF途徑並闡明這種對生存至關重要的初級氧氣傳感機制的三位內科科學家。我們相信，基於HIF-PH抑制劑的作用機制和我們第三階段臨牀試驗的結果，vadustat有可能成為治療慢性腎臟疾病(CKD)所致貧血的新的口服標準。
我們於2020年9月完成了vadustat的全球第三階段臨牀開發計劃，以支持美國、歐洲和其他國家/地區的監管申報，其中包括兩個獨立的計劃INNO2精通和專業2保護。英諾2VATE評估vadustat治療成人透析患者CKD引起的貧血，或DD-CKD，和PRO2對未進行透析或NDD-CKD的成人患者中因CKD引起的貧血的治療進行了評估。
2020年5月，我們宣佈了第三階段Inno的積極營收結果2VATE計劃的一項研究顯示，在治療DD-CKD成人患者CKD引起的貧血方面，在血液學療效(血紅蛋白濃度的變化)和心血管安全性(在首次發生重大不良心血管事件或MACE分析時進行評估)方面，vadustat並不遜於可注射紅細胞生成刺激劑Darbepoetin alfa或ESA。除了滿足INNO的主要終端之外2在VATE計劃中，vadustat在該計劃的兩項研究中均達到了關鍵的二級血液學療效終點，也達到了該計劃的關鍵二級安全終點。INNO的結果2VATE計劃於2020年10月在美國腎臟學會(ASN)上發表，並發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2021年4月。
在2020年9月，我們公佈了我們第三階段PRO的主要業績2Test程序顯示，在治療NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的血液學療效方面，vadadustat並不遜於達貝泊丁阿爾法。而職業選手2Test數據顯示，vadadustat同時達到了主要和關鍵的二級血液學療效終點，但它不符合該計劃的主要心血管安全性或MACE終點。這些心血管結果與INNO報告的結果形成對比2VATE計劃，該計劃評估了vadustat治療DD-CKD成人患者CKD所致貧血的療效。PRO的結果2保護計劃於2020年10月在ASN上公佈，並在《新英格蘭醫學雜誌》在2021年4月。
我們於2021年3月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份新藥申請，即NDA，用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者因CKD引起的貧血。我們提交的保密協議在2021年5月被FDA接受備案，FDA已經表示，他們目前不打算召開諮詢委員會會議來討論vadustat的保密協議。FDA還指定了申請標準審查和處方藥使用費法案，或PDUFA，目標行動日期為2022年3月29日。我們的合作伙伴大冢製藥有限公司(Otsuka Pharmtics Co.Ltd.)於2021年10月向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)提交了一份營銷授權申請(MAA)，用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者的CKD引起的貧血。由於vadadustat沒有與專業人員會面2儘管VADUSTAT是PRECT計劃的主要安全終點，但我們對在美國和歐洲可能批准vadustat用於NDD-CKD成人患者的前景仍持謹慎態度。
2020年6月，我們宣佈監管部門首次批准vadustat用於治療日本DD-CKD和NDD-CKD成人患者的CKD所致貧血。我們在日本的合作伙伴，三菱Tanabe Pharma Corporation，或MTPC，開始在日本以Vafseo的商標銷售vadustatTM，2020年8月。此外，MTPC於2022年1月提交了一份治療臺灣成年患者CKD所致貧血的新藥申請。
除了慢性腎臟病引起的貧血外，我們相信伐多司特還具有治療其他嚴重或危及生命的疾病的潛力，包括預防和減輕急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)的嚴重程度，ARDS是嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)或新冠肺炎感染的併發症。更具體地説，在2020年7月，我們宣佈了一項由研究人員贊助的臨牀研究，該研究由德克薩斯州休斯敦的德克薩斯大學健康科學中心(UTHealth)贊助，旨在評估vadustat作為一種潛在療法的使用，以預防和減輕因新冠肺炎而住院的ARDS成人患者的嚴重程度。在他們的數據監測委員會的支持下，UTHealth決定將他們的研究擴大到最初的400名患者之外，這一登記目標現在已經超過了。在這項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，頁面患者將在入院後24小時內開始服用vadustat或安慰劑，最長持續14天。這項研究是在一項研究新藥申請(IND)下進行的，UTHealth作為研究贊助商，目前正在招募患者。2021年1月，UTHealth宣佈從美國國防部獲得510萬美元的資金，用於在其設施中擴大這項臨牀試驗。
•奧裏夏® (檸檬酸鐵)在美國獲得批准並用於兩個適應症：(1)控制DD-CKD成年患者的血磷水平，或高磷血癥適應症，以及(2)治療NDD-CKD成人患者缺鐵性貧血或IDA，或IDA適應症。檸檬酸鐵還被批准作為一種口服療法在日本上市，用於改善包括DD-CKD和NDD-CKD在內的CKD患者的高磷血癥，並用於治療IDA患者，商標為Riona(檸檬酸鐵水合物)。自2018年以來，由於市場份額的增加和每粒藥片淨價的改善，奧瑞霞產品收入以14%的複合年增長率增長，而美國磷酸鹽粘合劑的處方總數下降了8%。我們相信，這一增長是由於開處方的腎科醫生所認為的產品的好處，正如我們專注於腎臟病的商業和醫療組織所傳達的那樣。
如果我們獲得FDA對vadustat的批准，我們計劃與我們久負盛名的專注於腎臟病的商業組織一起，在美國將vadustat商業化，同時還利用我們與大冢及其美國腎臟病商業組織的合作。此外，在2022年2月，我們與Vifor(International)Ltd.或Vifor Pharma簽訂了第二份修訂和重新簽署的許可協議，或Vifor第二修訂協議或Vifor Pharma，該協議修訂和重申了日期為2019年4月8日的修訂和重新簽署的許可協議，或Vifor第一修訂協議。根據Vifor第二次修訂協議，我們授予Vifor Pharma獨家許可，向Fresenius Medical Care North America及其附屬公司(包括Fresenius Kidney Care Group LLC)、我們批准的某些第三方透析組織、作為團購組織成員的獨立透析組織以及美國或該地區的某些非零售專業藥店銷售vadustat。我們將費森尤斯北美醫療保健公司及其附屬公司、這些組織和專業藥店統稱為“供應集團”。我們目前保留將vadustat商業化以用於非透析依賴的CKD市場以及向供應集團以外的透析組織銷售的權利。在Vifor第二次修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售任何與該地區的vadustat競爭的HIF產品。
我們以完善的、專注於腎臟病的商業組織在美國營銷Auryxia.我們的日本分許可人，日本煙草公司，或JT，及其子公司，鳥井製藥有限公司，或鳥井，在日本將Riona商業化。奧裏夏是我們唯一獲準在美國銷售的產品，在截至2021年12月31日的一年中，它從美國產品銷售中獲得了約1.422億美元的收入。
此外，我們繼續探索更多的發展機會，通過內部研究和外部創新來擴大我們的新療法管道和產品組合。我們的開發流程包括幾個早期階段的機會，包括praliciguat，一種試驗性口服可溶性鳥苷環化酶，或sGC，刺激劑，我們於2021年6月從Cyclarie治療公司或Cyclarion獲得許可。Praliciguat正在開發用於治療局灶性節段性腎小球硬化的藥物，這是我們為受腎臟疾病影響的人尋找和開發新療法的戰略的高度補充。
此外，我們的內部創新努力包括幾個臨牀前機會，包括HIF途徑，利用我們從vadustat研究和開發中獲得的經驗，以及我們目前正在探索的新的重點領域。
運營概述
我們從來沒有盈利過，自成立以來每年都出現淨虧損。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為2.828億美元、3.835億美元和2.797億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由於與奧裏夏的持續商業化和與vadustat相關的開發工作相關的成本產生的，包括對vadustat進行臨牀試驗和尋求監管批准，為這些業務提供一般和行政支持，以及保護我們的知識產權。
我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們未來淨虧損的數額將部分取決於我們未來支出的比率，而我們的財務狀況將部分取決於產品
收入、協作收入以及我們獲得額外資金的能力。我們預計在以下情況下將繼續產生鉅額費用：
•進行和招募患者參加任何臨牀試驗，包括任何上市後研究或奧瑞昔布、vadustat或任何其他產品或候選產品的任何其他臨牀試驗，包括那些可能獲得許可或獲得的產品；
•如果獲得批准，繼續我們的奧裏夏和vadustat以及任何其他產品或候選產品的商業化活動，包括可能獲得許可或收購的產品或產品；
•尋求對vadustat和任何其他候選產品的營銷批准，包括那些可能獲得許可或收購的產品，
•保持對奧瑞夏、vadustat和任何其他產品的市場批准，包括那些可能獲得許可或收購的產品；
•生產用於臨牀試驗和商業銷售的Auryxix、vadustat和任何其他產品或候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品；
•對可能導致發現更多候選產品的其他候選產品或平臺進行發現和開發活動；
•從事交易，包括戰略、合併、合作、收購和許可交易，據此，我們將營銷和開發商業產品，或開發和商業化其他候選產品和技術；
•根據我們的許可協議和任何未來的許可協議支付版税、里程碑或其他付款；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合；
•吸引、聘用和留住人才；
•繼續建立更多的基礎設施並投入更多的資源，以支持我們作為一家完全整合的上市生物製藥公司的運營；以及
•遇到任何延遲或遇到上述任何問題。
我們沒有，也可能不會產生足夠的產品收入來實現產品銷售的淨利潤。我們沒有製造設施，我們所有的製造活動都外包給第三方。此外，我們目前利用合同研究組織或CRO來開展我們的臨牀開發活動。如果我們獲得了對vadustat的上市批准，隨着我們繼續將Auryxia商業化，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們預計將通過產品收入、公開或私募股權或債務交易、我們的合作者付款、特許權使用費交易、戰略交易或這些方法的組合來為未來的現金需求提供資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集足夠的額外資本，我們可能無法從事與Auryxia和Vadustat相關的開發和商業活動(如果獲得批准)，或任何其他產品和產品候選，包括可能獲得許可或收購的產品。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。
從成立到2021年12月31日，我們通過出售股權獲得了大約7.927億美元的淨收益，其中包括根據與Cantor Fitzgerald&Co.的銷售協議從各種承銷的公開發行中獲得的5.198億美元，從市場上發行或自動取款機發行中獲得的2.229億美元，以及向Vifor Pharma出售3571,429股普通股所獲得的5000萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們通過自動取款機發行籌集了8840萬美元的淨收益。在我們與大冢和MTPC的合作協議開始時，我們的合作者承諾提供總計約5.73億美元或更多的成本分攤資金(我們通常繼續按季度預付)和許可證付款。在這些承諾中，我們在合作協議開始時收到了大約2.72億美元。2019年11月11日，我們與Pharmakon Advisors LP或Pharmakon管理的基金簽訂了一項貸款協議，根據該協議，我們將分兩批提供本金總額為1億美元的定期貸款，但須遵守某些條款和條件，或定期貸款。截至2021年3月31日，我們已經動用了根據貸款協議提供給我們的全部1億美元。此外，於2021年2月25日，我們收到一筆4,480萬美元的預付款(扣除某些交易費用)，用於向Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或HCR出售根據我們與MTPC的合作協議或MTPC協議向我們支付的所有特許權使用費和銷售里程碑，受我們合併財務報表第二部分第8項附註4中描述的某些上限和其他條款和條件的限制。本年度報告的財務報表和補充數據Form 10-K。
新冠肺炎大流行帶來的影響
持續的嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)或新冠肺炎大流行在全球範圍內對公共衞生和經濟構成了巨大挑戰，並繼續影響我們的員工、患者、與我們互動的醫療保健提供者、客户、合作伙伴、CRO、代工組織或CMO、供應商、社區和業務運營。新冠肺炎疫情將直接或間接影響我們的業務、運營結果和財務狀況的全面程度仍取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展，包括可能出現的有關新冠肺炎疫情的新信息、新冠肺炎的任何復發或變體、為控制疫情或治療其影響而採取的行動，以及對與我們互動的醫療保健提供者、我們的合作伙伴、CRO、我們的CMO和其他供應商開展業務的當地、地區、國內和國際市場的經濟影響。
我們認為，我們的收入增長在2021年期間受到了負面影響，主要是因為我們服務的慢性腎臟病患者羣體由於新冠肺炎而繼續經歷更高的住院率和死亡率。雖然我們無法量化新冠肺炎疫情對未來收入和收入增長的影響，但新冠肺炎繼續對慢性腎臟病患者產生不利和不成比例的影響；因此，我們預計新冠肺炎在可預見的未來將繼續對我們的收入增長產生負面影響。
我們的大多數辦公室員工於2020年3月開始在家工作，並繼續主要在家工作。雖然我們大多數基於辦公室的操作可以遠程執行，但不能保證我們在遠程工作時將繼續保持同樣的效率，因為我們的團隊分散，員工面對面的團隊互動有限，員工自己可能會生病並無法工作。此外，我們越來越依賴遠程訪問我們的信息系統，這增加了我們面臨潛在網絡安全漏洞的風險。
此外，我們未來的成功和盈利能力在很大程度上取決於我們的高管和某些其他關鍵員工的管理技能。由於疫情導致的關鍵員工意外流失或不可用，可能會損害我們運營業務或執行業務戰略的能力，而且在關鍵員工丟失或不可用的情況下，我們可能無法成功地找到和整合合適的繼任者。例如，截至2022年1月1日，我們已要求所有員工全面接種疫苗，但根據適用法律，受有限的醫療和宗教豁免限制。目前，還不可能確切地預測我們的疫苗需求將繼續對我們或我們的勞動力產生什麼影響。疫苗要求已經並可能繼續導致員工分心，並可能導致訴訟和難以獲得未來的勞動力需求。這可能會對我們的業務、運營結果和現金流產生不利影響。
此外，幾家醫療機構此前曾限制非患者進入，包括我們的銷售團隊成員。例如，達維塔公司(DaVita，Inc.)和費森尤斯醫療保健公司(Fresenius Medical Care)之前曾限制人們進入他們的診所，這兩家公司佔美國透析人口的絕大多數。因此，在可能的情況下，我們繼續與一些醫療保健提供者和其他客户進行虛擬接觸。對我們面向客户的員工與醫療保健提供者面對面互動的限制可能會對我們接觸醫療保健提供者以及最終影響我們的銷售產生負面影響，如果獲得批准，包括與vadustat有關的銷售。最近，在某些醫療機構放鬆了這種預防措施，因此，我們的銷售人員已經恢復了與某些客户的面對面互動。然而，一些限制措施仍然存在，由於新冠肺炎病例的死灰復燃，可能會再次實施更多限制措施，包括那些涉及新冠肺炎新變種的限制措施，這種病毒可能比以前的病毒株更具傳染性，也更嚴重。鑑於這種不確定的環境和新冠肺炎疫情對慢性腎臟病患者的不成比例的影響，我們正在積極監測對奧瑞昔布的需求，如果獲得批准，將對vadustat進行需求監測，包括處方趨勢和客户訂單進一步下降或變化的可能性。
此外，疫情或疫情應對工作的直接和間接影響，包括對勞動力和資源的競爭以及勞動力、採購、製造和運輸成本的增加，可能會對我們的CMO和我們供應鏈中的其他供應商造成中斷、關閉或其他影響，我們的產品和候選產品的供應依賴於這些供應商。目前，我們的第三方合同製造商繼續在正常水平或接近正常水平運營。然而，新冠肺炎疫情和應對措施可能會在未來對我們的合同製造商製造和交付Auryxia和Vadustat(如果在美國獲得批准，目前以Vafseo為商標銷售)的能力產生影響TM這可能會導致成本增加和延誤，或對我們的產品和候選產品的製造和供應造成中斷，並對我們的庫存儲備產生負面影響，這可能會導致庫存因到期而註銷的增加。
新冠肺炎大流行預防措施已導致新臨牀試驗登記的適度延遲，並可能導致其他新臨牀試驗登記的延遲。我們在可能的情況下使用遠程監控和中央監控。
這種不確定的新冠肺炎疫情環境給我們的業務帶來了新的風險。雖然我們正在努力減輕對我們業務的影響，但我們注意到，其中許多風險及其對更大的醫療保健市場的影響不在我們的控制範圍內。
關於新冠肺炎大流行構成的各種風險的更多信息，請參閲第一部分第1A項。風險因素。
財務概述
收入
到目前為止，我們的收入來自合作收入，其中包括許可和里程碑付款、特許權使用費和通過與合作伙伴就vadustat的開發和商業化達成的合作和許可協議而產生的特許權使用費收入，以及合併後奧裏夏的商業銷售和Riona在日本的銷售特許權使用費收入。成本分攤收入是指我們的協作合作伙伴根據我們的協作協議報銷的費用，用於我們的研發活動，以及潛在的共同推廣活動。
我們預計我們的收入將繼續主要來自我們與大冢和MTPC的合作以及我們可能加入的任何其他合作，如果獲得批准，我們還將在美國獲得Auryxia和Vadustat的商業銷售，以及基於Riona在日本的淨銷售額來自JT和Torii的特許權使用費收入。
銷貨成本
銷售商品的成本包括為Auryxia生產商業藥品和藥品的直接成本，以及間接成本，包括包裝、運輸、保險和質量保證成本、閒置產能費用、對不符合規格或不再適合商業銷售的庫存的註銷、我們超額購買承諾責任的變化，以及在此期間確認的美國產品銷售應向Auryxia許可方支付的特許權使用費。銷售的貨物成本還包括製造藥品的成本，這些藥品提供給MTPC用於在日本進行商業銷售。
由於合併和採購會計的應用，出售商品的成本還包括攤銷費用和(如適用)與Auryxia已開發產品權利的公允價值相關的減值費用，以及與公允價值庫存增加相關的費用。奧裏夏已開發產品權利的公允價值將在其預計使用壽命內攤銷，截至2021年12月31日，預計使用壽命為六年。由於合併而產生的公允價值庫存增加已於2021年第一季度完全攤銷。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括開發vadustat的費用，其中包括：
•與人員有關的費用，包括我們研發人員的工資、福利、招聘費、差旅費和股票薪酬費用；
•根據與CRO和進行臨牀試驗的研究站點達成的協議而產生的費用；
•通過CMOS獲取、開發和製造臨牀研究材料的成本；
•設施、折舊和其他費用，包括設施租金和維修、保險和其他用品的直接和已分配費用；
•與臨牀前、臨牀和監管活動相關的成本；以及
•與vadustat啟動前庫存建立相關的成本，這仍有待美國的批准。
研究和開發成本在發生時計入費用。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商和我們的臨牀站點提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。
我們不能確定目前或未來Auryxia和vadustat臨牀試驗的持續時間和完成成本，也不能確定如果獲得批准，我們是否、何時或在多大程度上將從vadustat的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得對vadustat的上市批准。
奧瑞昔布和伐多司他的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括但不限於第一部分第1A項所述的因素。風險因素。這些變量中的任何一個在奧裏西婭和vadustat的發展方面的結果的變化可能意味着相關成本和時間的重大變化
有了這樣的發展。例如，如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗中遇到延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。
從成立到2021年12月31日，我們已經產生了14億美元的研發費用。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發奧裏夏、vadustat和任何其他產品或候選產品，包括那些可能獲得許可或收購的產品，我們將有大量的研究和開發支出。
我們的直接研發費用主要包括外部成本，如支付給臨牀試驗地點、顧問、中心實驗室和與臨牀試驗相關的CRO的費用，以及用於臨牀試驗的藥物物質和藥物製品製造的費用。
2020年，我們完成了vadustat的全球第三階段臨牀計劃，我們的大部分研發成本都歸因於這一計劃。我們研發成本的很大一部分是外部成本，我們逐個項目對其進行跟蹤。這些外部成本包括與我們的臨牀試驗相關的向研究人員、顧問、中心實驗室和CRO支付的費用，以及與獲取和製造臨牀試驗材料相關的成本。我們的內部研發成本主要是與人員相關的成本、折舊和其他間接成本。我們不按計劃跟蹤內部研發費用，因為它們部署在多個正在開發的項目中。
下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的各計劃的外部研發費用，以及未分配給計劃的費用：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 |
| (單位：千) |
| Vadadustat外部成本 | $ | 48,506 | | | $ | 128,869 | |
| 其他計劃的外部成本 | 25,907 | | | 15,020 | |
| 外部研發費用總額 | 74,413 | | | 143,889 | |
| | | |
| 人員編制、諮詢、設施和其他 | 73,439 | | | 74,596 | |
| 研發費用總額 | $ | 147,852 | | | $ | 218,485 | |
銷售、一般和行政費用
銷售、一般及行政開支主要包括人員的薪金及相關費用，包括我們的商務人員的股票薪酬及差旅費用，包括我們的現場銷售人員及其他商業支援人員，以及執行及其他行政或非研發職能的人員。其他銷售、一般和行政費用包括與設施相關的成本、董事費用、會計和法律服務費用、招聘費用以及與獲得和維護專利相關的費用。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 增加(減少) |
| 2021 | | 2020 | |
| (單位：千) |
| 收入： | | | | | |
| 產品收入，淨額 | $ | 142,216 | | | $ | 128,901 | | | $ | 13,315 | |
| 許可證、協作和其他收入 | 71,362 | | | 166,406 | | | (95,044) | |
| 總收入 | 213,578 | | | 295,307 | | | (81,729) | |
| 售出商品成本： | | | | | |
| 產品 | 117,352 | | | 148,866 | | | (31,514) | |
| 無形資產攤銷 | 36,042 | | | 31,515 | | | 4,527 | |
| 無形資產減值準備 | — | | | 115,527 | | | (115,527) | |
| 商品銷售總成本 | 153,394 | | | 295,908 | | | (142,514) | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 147,852 | | | 218,485 | | | (70,633) | |
| 銷售、一般和行政 | 174,161 | | | 153,947 | | | 20,214 | |
| 許可費用 | 3,489 | | | 3,409 | | | 80 | |
| 總運營費用 | 325,502 | | | 375,841 | | | (50,339) | |
| 營業虧損 | (265,318) | | | (376,442) | | | 111,124 | |
| 其他費用，淨額 | (17,522) | | | (7,015) | | | (10,507) | |
| 所得税前淨虧損 | (282,840) | | | (383,457) | | | 100,617 | |
| 從所得税中受益 | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | $ | (282,840) | | | $ | (383,457) | | | $ | 100,617 | |
產品收入，淨額。淨產品收入來自我們在美國唯一的商業產品Auryxia.的銷售。我們主要通過有限數量的批發商以及某些專業藥房供應商來分銷我們的產品。截至2021年12月31日的一年，產品淨收入為1.422億美元，而截至2020年12月31日的一年，產品淨收入為1.289億美元。這一增長主要是由於銷量的增加和付款人結構的改善，但被新冠肺炎對我們2021年收入的負面影響部分抵消。我們認為，我們的收入增長繼續受到負面影響，主要是因為我們服務的慢性腎臟病患者羣體由於新冠肺炎而繼續經歷更高的住院率和死亡率。
作為一種口服藥物，奧麗霞只在D部分下受到醫療保險的覆蓋。然而，在2018年9月，CMS決定奧麗霞將不再受IDA適應症的醫療保險覆蓋。雖然這一決定不影響CMS對高磷血癥適應症的覆蓋範圍，但它要求D部分計劃發起人事先授權或採取其他步驟，以確保Auryxix僅用於高磷血癥適應症。然而，由於新冠肺炎的流行，CMS發佈了一份指導意見，明確鼓勵D部分計劃放棄所有先前的授權要求。本指導意見於2020年3月發佈，並於2020年5月更新。在兩個版本的指導中，CMS澄清説，由於新冠肺炎，鼓勵D部分計劃發起人免除事先授權要求。
此外，2019年10月15日，我們向美國馬薩諸塞州地區法院提交了針對CMS和美國衞生與公眾服務部的申訴，質疑CMS的決定，即針對IDA適應症的奧裏克夏將不再受聯邦醫療保險的覆蓋，並對高磷血癥適應症中的奧裏克斯症或CMS的決定施加事先授權要求。2021年10月22日，雙方當事人同意駁回訴訟。進一步資料見第一部分，第3項.法律程序。雖然我們相信，目前為奧麗霞開出的絕大多數醫療保險處方都是針對高磷血癥適應症的，因此將在獲得事先授權的情況下繼續納入聯邦醫療保險的覆蓋範圍，但CMS的決定已經並將繼續對奧裏霞的銷售和未來的增長產生不利影響，因為高磷血癥適應症和IDA適應症。
許可證、協作和其他收入。在截至2021年12月31日的財年，許可、協作和其他收入為7,140萬美元，而截至2020年12月31日的財年為1.664億美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們確認了6550萬美元的協作收入 從我們在美國的大冢合作協議(或大冢美國協議)下的成本分攤安排，以及我們在美國以外的某些地區的大冢合作協議(或大冢國際協議)下的成本分攤安排，以及我們與MTPC的合作協議或MTPC協議下賺取的特許權使用費收入。 在截至12月31日的一年中，我們確認協作收入為1.543億美元，
2020年，我們根據大冢美國協議和大冢國際協議達成的成本分攤安排以及MTPC協議下的里程碑和特許權使用費收入得到確認。 合作收入的下降是因為我們在2020年完成了vadustat的全球第三階段臨牀開發計劃，目前正在進行與該計劃有關的收尾活動，這是由於根據大冢美國協議和大冢國際協議確認的較低付款。
銷售商品成本--產品。截至該年度的售出貨品成本為1.174億美元 2021年12月31日 主要包括與製造Aurycia及向MTPC供應Vafseo以供在日本進行商業銷售有關的成本、與吾等超額購買承諾負債有關的非現金費用3,340萬美元、與應用採購會計的公允價值庫存增加有關的非現金費用2,160萬美元、以及主要與與Aurycia有關的超額及陳舊儲備有關的15,600,000美元，以及與先前披露的與Auryxia有關的製造質量問題有關的庫存儲備。有關超額承付款負債增加的詳情，請參閲本年度報告第II部分第8項“財務報表及補充數據”表格10-K中的附註14。
截至2020年12月31日的年度銷售成本為1.489億美元 主要是 包括 在與Aurycia製造相關的成本中，有6,820萬美元與採用採購會計的公允價值庫存增加有關的非現金費用，2,510萬美元與超額購買承諾負債增加有關的非現金費用，以及2,010萬美元主要與與Auryxia特定批次相關的庫存減記有關的費用，因為已確定這些批次的生產不符合FDA關於驗證的GMP指南。
銷貨成本--無形資產攤銷。無形資產攤銷涉及收購的奧裏夏開發產品權利。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的無形資產攤銷分別為3,600萬美元和3,150萬美元。攤銷費用的增加是由於2020年第四季度發生的奧裏夏已開發產品權利的預期使用年限從七年調整為六年。
銷貨成本--無形資產減值。在2020年第二季度，結合一項例行的業務評估，我們下調了對奧裏夏的短期和長期收入預測。這一減少主要是由於CMS的決定的複合影響，該決定取消了針對IDA適應症的醫療保險D部分對奧裏霞的覆蓋範圍，並對奧裏霞的高磷血癥適應症施加了事先授權的要求。因此，於截至2020年12月31日止年度，我們對奧麗霞無形資產計入11550萬美元的減值費用。截至2021年12月31日止年度並無該等減值費用。
研究和開發費用。截至2021年12月31日的一年，研發費用為1.479億美元，而截至2020年12月31日的一年，研發費用為2.185億美元。淨減少7060萬美元，原因如下：
| | | | | |
| (單位：百萬) |
| Vadadustat外部開發費用 | (80.4) | |
| 其他外部研究和開發 | 10.9 | |
| 人員編制、諮詢和設施 | (1.1) | |
| 淨減少合計 | $ | (70.6) | |
與開發vadustat有關的費用減少主要是由於與我們的全球第三階段計劃(INNO)有關的外部費用減少2精通和專業2我們分別報告了2020年第二季度和第三季度的營收數據。雖然我們預計，隨着我們在2020年完成全球vadustat第三階段臨牀開發計劃，我們的研究和開發費用在短期內將繼續減少，但我們在未來將繼續產生鉅額研究和開發費用，以支持正在進行的或計劃中的有關Auryxia和vadustat的研究，以及開發其他潛在的候選產品。
銷售、一般和行政費用。截至2021年12月31日的一年，銷售、一般和行政費用為1.742億美元，而截至2020年12月31日的一年為1.539億美元。2020萬美元的增長主要是由於營銷費用增加、與員工人數相關的成本增加以及一次性法律成本。2022年，我們預計我們正在進行的Auryxia商業化以及支持我們潛在的Vadustat商業化的銷售、一般和行政費用將從2021年起略有增加。
許可證費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，與Panion在日本銷售Riona相關的特許權使用費相關的許可費用分別為350萬美元和340萬美元。
其他費用，淨額。截至2021年12月31日的一年，其他支出淨額為1,750萬美元，而截至2020年12月31日的一年為700萬美元。這一增長主要是由於與出售我們從MTPC獲得特許權使用費和銷售里程碑的權利有關的負債的910萬美元的非現金利息支出，這一點在我們綜合財務報表第二部分第8項中的附註5進一步描述。本年度報告Form 10-K的財務報表和補充數據以及與我們的定期貸款相關的利息支出。截至2020年12月31日的年度淨額的其他支出主要是由於與我們的定期貸款相關的利息支出。
截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較
有關我們2020年業績的討論以及與2019年業績的比較，請參閲我們於2021年2月25日提交給美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的財政年度Form 10-K年報或2020 Form 10-K年報中的第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。
流動性與資本資源
我們的運營資金主要來自出售我們的普通股、從我們的合作伙伴那裏收到的付款，以及合併後的產品銷售、債務和特許權使用費交易。截至2021年12月31日，我們擁有約1.498億美元的現金和現金等價物。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，主要是為了流動性和保本。在我們與大冢和MTPC的合作協議開始時，我們的合作者承諾了總計約5.73億美元或更多的成本分攤資金，其中我們在合作開始時獲得了約2.72億美元，如本10-K表格年度報告中的附註4進一步描述的那樣，其餘部分我們通常將繼續按季度預付和通過許可證付款獲得。
現金流
下表列出了以下每個期間的主要現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| (單位：千) |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (252,965) | | | $ | (110,388) | | | $ | (257,441) | |
| 投資活動 | 39,941 | | | (40,004) | | | 211,176 | |
| 融資活動 | 133,731 | | | 231,720 | | | 88,970 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增加 | $ | (79,293) | | | $ | 81,328 | | | $ | 42,705 | |
經營活動。在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額為2.53億美元，主要是由與工資相關的支出、返點支付和庫存支付推動的。這些付款被非現金項目的調整部分抵消，其中包括3600萬美元的無形資產攤銷、3340萬美元的超額採購承諾負債增加、2270萬美元的股票補償支出、2160萬美元的出售或註銷存貨的公允價值增加、1560萬美元的存貨減記以及與銷售未來特許權使用費相關的910萬美元的非現金利息支出。
在截至2020年12月31日的一年中，經營活動中使用的淨現金為1.104億美元，這主要是由於我們的vadustat第三階段開發計劃的付款時間、庫存和與合併相關的負債的付款。這些支出被非現金項目的調整部分抵消，包括無形資產減值費用11550萬美元、出售或註銷的存貨的公允價值減記6820萬美元、無形資產攤銷3150萬美元、超額購買承諾負債增加2510萬美元、基於股票的補償支出2450萬美元以及主要與特定批次的Auryxia2,010萬美元的存貨減記，因為確定這些批次的生產不符合FDA關於驗證的GMP指南。
投資活動。在截至2021年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額為3990萬美元，其中包括可供出售證券到期日的收益4000萬美元，但被設備的無形購買部分抵消。
在截至2020年12月31日的年度內，用於投資活動的現金淨額為4,000萬美元，主要包括購買可供出售證券9990萬美元，但可供出售證券到期日的收益6020萬美元部分抵消了這一淨額。
融資活動。截至2021年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為1.337億美元，其中包括出售未來特許權使用費的淨收益4480萬美元，與我們的ATM銷售協議相關的公開發行普通股的淨收益8820萬美元，以及根據我們的員工股票購買計劃出售股票的收益。
截至2020年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為2.317億美元，其中包括與我們的自動取款機銷售協議相關的公開發行普通股的淨收益2.094億美元，發行債務的收益2000萬美元，以及根據我們的員工股票購買計劃行使股票期權和出售股票的收益。
關於截至2019年12月31日的年度至截至2020年12月31日的年度的現金流變化的討論可在2020年10-K報表的第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中找到。
運營資本要求和持續經營
我們有一種產品Auryxia在美國獲準商業銷售，另一種候選產品vadustat在美國還有待FDA的批准，但如果獲得批准，還沒有、也可能不會從銷售Auryxia或vadustat中產生足夠的產品收入來實現產品銷售的淨利潤。自2007年2月成立以來，我們因運營而蒙受了虧損和累計負現金流，截至2021年12月31日，我們累計虧損15億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續虧損，我們預計將繼續產生額外的研發和銷售、一般和管理費用，用於我們正在進行的研究和開發，以及vadustat的潛在商業化，以及我們正在進行的奧裏夏的開發和商業化。
我們預計，自提交申請之日起，我們的現金資源將為我們目前的運營計劃提供至少12個月的資金。然而，監管機構可能及時批准vadustat，並收到相關監管里程碑和產品收入，這是我們現金跑道的重要資金來源，而這不是我們所能控制的。我們預計將通過產品收入、公開或私募股權或債務交易、我們協作者的付款(包括相關的監管批准里程碑)、特許權使用費交易、戰略交易或這些方法的組合來為未來的現金需求提供資金。無論如何，我們將需要額外的資金來支持我們未來12個月的戰略和運營計劃，包括開展與奧裏夏和vadustat相關的開發和商業活動(如果獲得批准)，或任何額外的產品和候選產品，包括可能獲得許可或收購的產品。如果我們無法獲得足夠的資金，我們可能會被要求推遲我們的開發努力，限制活動和降低成本，這可能會對我們的業務前景產生不利影響。不能保證目前的運營計劃將在我們預期的時間框架內實現，也不能保證其現金資源將為我們預期的時期的運營計劃提供資金，也不能保證我們將以我們可以接受的條款獲得額外資金，或者根本不能。
此外，於2022年2月18日，我們與BioPharma Credit PLC或抵押品代理BPCR Limited Partnership作為貸款人，以及BioPharma Credit Investments V(Master)LP作為貸款人簽訂了第一修正案和豁免，或簽署了第一修正案和豁免，修訂和放棄了日期為2019年11月11日的貸款協議的某些條款。抵押品代理人和貸款人統稱為Pharmakon(見附註18)。根據經修訂貸款協議的條款，吾等截至2022年6月30日及2022年9月30日止財政季度的Form 10-Q季度報告及未來Form 10-K年度報告不得受有關持續經營業務的任何限制。如任何此等申請受與持續經營有關的任何資格所規限，將會導致貸款協議下的違約事件。如果違約事件發生並根據貸款協議繼續發生，抵押品代理有權採取強制執行行動，包括加快貸款協議項下的到期金額，我們屆時可能沒有可用的現金資源來償還。如果將來我們不能履行每季或每年的公約，我們會尋求豁免這項規定。然而，不能保證我們會成功地獲得這樣的豁免。
持續經營的企業
由於vadustat的潛在及時監管批准以及相關監管里程碑和產品收入的接收不在我們的控制範圍內，因此我們是否能履行我們的季度和年度債務契約存在不確定性。上述條件，包括我們貸款協議中的持續經營契諾，令人對我們在財務報表發佈後一年內繼續作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。
管理層緩解引起重大懷疑的條件的計劃包括通過上文詳述的來源籌集額外資金，以便我們在財務報表發佈之日起12個月內繼續作為一項持續經營的企業。我們得出的結論是，我們從這些來源中的一個或多個獲得足夠資金的計劃取得成功的可能性雖然合理，但可能性較小。因此，我們得出的結論是，自這些財務報表發佈之日起，我們作為一家持續經營企業至少12個月的持續經營能力存在很大疑問。
我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及許多風險和不確定因素，實際結果可能會因許多因素而有所不同，其中許多因素不在我們的控制範圍之內。我們基於與實際結果可能有很大不同的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們今後的資金需求，無論是短期還是長期，將取決於許多因素，包括但不限於第一部分第1A項所述的因素。“與我們的財務狀況相關的風險、額外資本的需要和增長戰略”標題下的風險因素。
合同義務和承諾
租契
根據最近一次於2020年11月修訂的租約，我們在馬薩諸塞州劍橋市租賃了約65,167平方英尺的辦公和實驗室空間，統稱為劍橋租賃。根據2016年7月簽署的《劍橋租約第三修正案》或《第三修正案》，初始基本租金下的每月租金總額約為242,000美元，並受到年租金上漲的影響。除了這種年度租金上漲外，上述房地一部分的基本租金從2017年1月1日開始支付，每月約為22 000美元。2017年5月執行的劍橋租約第四修正案為我們提供了額外的存儲空間，並不影響租金支付。2018年4月，我們簽訂了劍橋租約第五修正案，即第五修正案，在12號增加了19,805平方英尺的辦公空間這是地板。根據第三修正案，現有45362平方英尺的辦公和實驗室空間的月租金保持不變。我們租賃的新空間於2018年9月交付，2019年2月開始每月額外支付約135,000美元的租金，並受2019年9月開始的年度租金上漲的影響。2020年11月，我們簽署了劍橋租約的第六修正案，即第六修正案，將劍橋租約關於實驗室空間的期限從2021年11月30日延長至2025年1月31日。第六修正案包括從2020年12月開始的兩個月免費租金和從2021年12月開始的每月約48,000美元的額外租賃付款，並受到2022年12月開始的年度租金上漲的影響。
此外，作為合併的結果，我們在馬薩諸塞州波士頓獲得了27,300平方英尺的辦公空間的租約，或波士頓租賃公司，該租約將於2023年2月28日到期。基本租金項下的每月租金總額約為136 000美元，並須按年租金上升。2022年2月24日，我們與CLPF One Marina Park Drive LLC(Fallon Cornerstone One MPD LLC的權益繼承人)或房東簽訂了第一租賃修正案，或第一租賃修正案，修訂波士頓租賃。根據《第一租賃修正案》，我們同意將波士頓租賃的期限延長至2031年7月31日。根據第一修正案，從2023年8月1日開始，每月的租賃費將為200,122美元，從2024年8月1日開始，年租金將增加約2%。《第一次租約修正案》還包括一項房東津貼，用於對房屋進行某些租賃性質的改善，金額最高可達1,954,680美元，條件是此類津貼必須在2024年8月1日之前使用。有關詳情，請參閲本公司合併財務報表附註18第二部分第8項財務報表及本年度報告的補充資料。
2019年9月，Keryx達成協議，將波士頓辦公空間轉租給Foundation Medicine，Inc.或Foundation。轉租受制於凱瑞克斯和房東之間的波士頓租約。於收到業主就分租協議所需的同意後，分租租期於2019年10月16日開始，至2023年2月27日屆滿。基金會有義務支付Keryx租金，該租金與我們就波士頓租賃公司應支付給Keryx房東的租金大致相同。根據波士頓租約，Keryx繼續承擔所有付款條款的義務，我們將為Keryx在轉租項下的義務提供擔保。
定期貸款
2019年11月11日，Akebia在Keryx作為擔保人的情況下，與BioPharma Credit PLC作為抵押品代理和貸款人，或抵押品代理，以及BioPharma Credit Investments V(Master)LP作為貸款人，簽訂了一項貸款協議，或貸款協議，根據該協議，本金總額總計1億美元的定期貸款將分兩批提供給我們，受某些條款和條件的限制，或定期貸款。BioPharma Credit PLC隨後將其在定期貸款中的權益僅以貸款人的身份轉讓給其附屬公司BPCRLimited Partnership。抵押品代理人
貸款人統稱為Pharmakon。第一批8,000萬美元，即A批，在2019年11月25日，即A批供資日期提取，第二批2,000萬美元，即B批，在2020年12月10日，即B批供資日期提取。有關定期貸款的更詳細説明，請參閲本公司綜合財務報表附註11，第II部分，第8項。財務報表及本年度報告的補充數據，表格10-K。2022年2月18日，關於訂立Vifor第二次修訂協議，我們BioPharma Credit PLC或抵押品代理BPCR Limited Partnership作為貸款人，以及BioPharma Credit Investments V(Master)LP作為貸款人，簽訂了第一修正案和豁免，修訂和豁免了雙方於2019年11月11日簽訂的貸款協議的某些條款。有關詳情，請參閲本公司合併財務報表附註18第二部分第8項財務報表及本年度報告的補充資料。
製造協議
作為合併的結果，我們的合同義務包括Keryx與BioVectra Inc.(BioVectra Inc.)和Siegfred Evionnaz SA(Siegred Evionnaz SA)簽訂的商業供應協議，為奧裏夏提供商業藥物物質。
根據與BioVectra訂立的製造及供應協議及與BioVectra訂立的產品製造及供應及設施建設協議，吾等同意每年以預定價格購買最低數量的Auryxia型藥物。2020年9月4日，我們和BioVectra簽訂了修訂和重新簽署的產品製造、供應和設施建設協議，其中規定了減少最低數量承諾並修訂了預定價格。每公斤的價格隨着數量的增加而下降，超過預定的購買數量層級。此外，與BioVectra的製造和供應協議以及與BioVectra的修訂和重新修訂的產品製造和供應及設施建設協議要求我們償還BioVectra與建造新設施生產和供應奧裏夏藥物相關的某些費用。這些建設成本被記錄在其他資產中，並在BioVectra向我們發放庫存時攤銷到藥品物質中。與BioVectra的製造和供應協議的期限將於2022年12月31日到期。經修訂及重訂的產品製造及供應及設施建設協議的有效期將於2026年12月31日屆滿，之後，除非任何一方在當時的有效期結束前的指定時間內發出終止意向的通知，否則該協議將自動續期一年。在……裏面此外，我們和BioVectra各自都有權在發生某些情況時終止這些協議。自.起2021年12月31日，我們被要求償還BioVectra與建設新設施有關的某些費用，以及每年購買最低數量的Auryxix藥物物質，總成本約為8360萬美元一直到合同期限結束。
根據經修訂的齊格弗裏德主製造服務和供應協議(最新修訂已於2021年2月11日簽署)或齊格弗裏德協議，我們已同意以預定價格購買最低數量的奧瑞夏藥材。齊格弗裏德協議的期限將於2022年12月31日到期，取決於我們是否選擇通過向齊格弗裏德提供12個月的事先書面通知將協議期限延長至2023年12月31日。截至提交本年度報告Form 10-K之日，我們已通知齊格弗裏德，我們已選擇不行使將齊格弗裏德協議的有效期延長至2023年12月31日的選擇權。此外，齊格弗裏德協議為我們和齊格弗裏德提供了某些提前解約的權利。截至2021年12月31日，根據齊格弗裏德關於奧裏夏的協議，我們必須每年購買最低數量的藥物物質，截至2022年12月31日的一年，總成本約為1560萬美元。
作為採購會計的一部分，我們在Keryx與其合同製造商之間的商業供應協議中確定了未執行的合同，其中包括未來的公司採購承諾。這些尚未執行的合同被認為具有與超出當前預測的購買承諾額有關的非市場因素。截至2021年12月31日和2020年12月31日，與超出當前預測的購買承諾額相關的負債分別為7670萬美元和5580萬美元。負債增加2,090萬美元，這是由於在截至2021年12月31日的年度內，奧裏夏的短期和長期收入銷售預測和相關到期日估計數有所減少，但這一增加被先前在超額採購承諾負債內預留的已收到庫存的減少以及與修訂《齊格弗裏德協議》有關的承諾的減少部分抵消 2021年12月31日。負債的增加計入了銷售貨物的成本。
2019年4月9日，我們與Esteve Química，S.A.或Esteve簽訂了供應協議，或Esteve協議。Esteve協議包括Esteve將生產用於商業用途的Vadustat藥物物質的條款和條件。根據雅詩閣協議，我們按季度向雅詩閣提供滾動預測，或雅詩閣預測。Esteve Forecast反映了我們對Esteve在特定月份生產的Vadustat藥物物質的需求，以每個日曆季度的Vadustat藥物物質數量表示。雙方已同意根據Esteve協議以數量為基礎的定價結構。埃斯特夫協議的初始期限為四年，從2019年4月9日開始，到2023年4月9日結束。根據雅詩閣協議，我們已同意購買一定比例的全球
Esteve對阿伐他司藥物物質的需求。截至2021年12月31日，我們已承諾從Esteve購買價值2890萬美元的vadustat藥物物質，直至2022年第四季度。
2020年3月11日，我們與Patheon Inc.或Patheon或Patheon協議簽訂了供應協議。Patheon協議包括Patheon將生產用於商業用途的Vadustat藥物產品的條款和條件。根據Patheon協議，我們每年向Patheon提供長期預測，並按季度提供短期預測，或Patheon預測。Patheon預測反映了我們對Patheon生產的Vadustat藥品的商業供應的需求，以每個日曆季度的藥品數量表示。各方已同意根據《帕席恩協議》採用基於數量的定價結構。帕席恩協議的初始期限從2020年3月11日開始，到2023年6月30日結束。根據Patheon協議，我們已同意從Patheon購買一定比例的全球vadustat藥品需求。截至2021年12月31日，我們與Patheon的最低承諾是在2022年第四季度之前提供400萬美元。
2020年4月2日，我們與藥明康德的子公司STA製藥香港有限公司或無錫STA簽訂了一份供應協議，該協議於2021年4月15日修訂，或無錫STA DS協議。無錫STA DS協議包括無錫STA將生產用於商業用途的Vadustat藥物物質的條款和條件。根據無錫STA DS協議，我們按季度向無錫STA或無錫STA DS預測提供滾動預測。無錫STA DS預測反映了我們在一定數量的季度內對無錫STA生產的Vadustat藥物物質的需求。雙方已就無錫STA DS協議下的量價結構達成一致。無錫STA DS協議的初始期限為四年，從2020年4月2日開始，到2024年4月2日結束。根據無錫STA DS協議，我們已同意從無錫STA購買一定比例的全球需求的伐多司特藥物物質。截至2021年12月31日，我們已承諾在2022年第三季度之前從無錫STA購買價值2920萬美元的伐多司特藥物物質。
2021年2月10日，我們與無錫STA簽訂了供應協議，即無錫STA DP協議。無錫STA DP協議包括無錫STA將生產和供應用於商業目的的Vadustat藥物產品的條款和條件。根據無錫STA DP協議，我們將按季度向無錫STA提供滾動預測，或向無錫STA DP預測。每個無錫STA DP預測將反映我們預計在一定月數內從無錫STA訂購的Vadustat藥品數量，以每個日曆季度的Vadustat藥品數量表示。根據無錫STA DP協議，我們同意從無錫STA購買一定比例的全球需求的伐多司他藥物產品。雙方已就無錫STA DP協議項下的批量定價結構達成一致。藥物價格在前12個月內將保持不變，此後將由我們和無錫國家藥品監督管理局每年進行審查。我們還將報銷無錫海航的部分合理費用。無錫STA DP協議的初始期限為四年，自2021年2月10日起至2025年2月10日結束。經吾等與無錫STA雙方同意，可在至少18個月前發出書面通知，續簽或延長無錫STA DP協議。無錫STA DP協議允許我們以任何理由提前180個歷日書面通知無錫STA終止合作關係。此外，雙方均有權在發生某些情況時終止《無錫STA DP協議》。
其他第三方合同
根據我們與IQVIA的協議，為專業人員提供合同研究組織服務2檢測和檢測2根據Vate計劃，截至2021年12月31日，剩餘的合同總成本約為500萬美元，其中大冢向我們退還了很大一部分。2020年完成了與IQVIA承諾的工作的實質性工作，在整個2021年開展了收尾活動，並將在整個2022年繼續開展活動。我們還與其他各種組織簽訂合同，進行研究和開發活動，截至2021年12月31日，我們的合同剩餘成本約為2.378億美元。我們可以在書面通知下修改這些研究和開發合同下的服務範圍，並取消合同，因此不包括在合同義務和承諾表中。在某些情況下，第三方可在書面通知下取消合同。
關鍵會計政策與重大判斷和估計
我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們合併財務報表中資產、負債和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷，包括與收入、庫存、我們的超額購買承諾負債、與未來特許權使用費銷售相關的負債、無形資產減值和收入相關的估計和判斷。
税金。我們根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及各種其他被認為在當時情況下屬合理的因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在作出估計和判斷時，管理層採用關鍵的會計政策。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。
產品收入，淨額
我們在美國銷售奧瑞霞，主要面向批發分銷商和某些專業藥房供應商，統稱為客户。這些客户將我們的產品轉售給醫療保健提供者和患者。除了與客户的分銷協議外，我們還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買我們的產品時，政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
當客户獲得對我們產品的控制權時，我們確認產品銷售收入，這發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。如果我們本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，我們將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。
產品銷售收入按銷售淨價(交易價)計入，其中包括已建立準備金的可變對價估計，並基於我們與我們的客户、醫療保健提供者、付款人和其他與我們產品銷售相關的間接客户之間的合同中提供的各種激勵措施。這些準備金是根據相關銷售所賺取或申索的金額計算的。這些儲備包括：
•交易折扣和津貼：包括合同中明確規定的獎勵費用的折扣。此外，我們還(通過貿易折扣和補貼)為客户提供銷售訂單管理、數據和分銷服務方面的補償。
•產品退貨：與行業慣例一致，我們通常為客户提供有限的退貨權利，允許在以下情況下退貨：產品到期時間在允許的窗口內、交付數量與訂購數量不同、產品在收到客户之前的運輸途中損壞或被召回。一旦產品被提供給患者，這種返回權通常就失效了。我們估計我們的產品銷售額可能會被我們的客户退還信用。我們目前使用現有的行業數據和我們自己的歷史銷售信息來估計產品退貨儲備，包括我們對分銷渠道中剩餘庫存的可見性。
•提供商退款和折扣：對提供商的費用和折扣退款是指合同承諾以低於向直接從我們購買產品的客户收取的標價向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户根據他們為產品支付的費用與合格醫療保健提供者的最終售價之間的差額向我們收取費用。按存儲容量使用計費準備金包括我們預計將在每個報告期結束時為保留在分銷渠道中的單位發放的信用額度，我們預計將出售給合格的醫療保健提供商，以及客户已申請但我們尚未發放信用的按存儲容量使用計費。
•商業和醫療保險D部分回扣：我們與各種商業付款人組織簽訂合同，主要是健康保險公司和藥房福利經理，就使用我們的產品支付回扣。我們根據(I)我們與付款人的合同以及(Ii)從我們的客户和其他第三方獲得的有關AuryxiaD部分付款人組合的信息來估算商業和Medicare D部分付款人的返點。
•其他政府回扣：根據州醫療補助計劃和其他政府計劃，我們必須遵守折扣義務。我們根據一系列可能的結果來估計醫療補助和其他政府計劃的回扣，這些結果是對估計的支付者組合進行概率加權的。對於聯邦醫療保險，我們還估計了處方藥覆蓋缺口中根據聯邦醫療保險D部分計劃我們將承擔額外責任的患者數量。我們對這些回扣的負債包括收到前幾個季度尚未支付或尚未收到發票的索賠的發票、本季度的索賠估計數以及已確認為收入但在每個報告期結束時仍留在分銷渠道中的預計未來索賠。
•其他獎勵：我們提供的其他獎勵包括自願患者援助計劃，如我們的自付援助計劃，旨在向符合條件的商業保險患者提供經濟援助，這些患者擁有付款人要求的處方藥自付。共同支付援助應計金額的計算依據是在特定期間內處理的實際索賠，以及歷史利用數據，以估計我們預期收到的與已確認為收入、但在每個報告期結束時仍在分銷渠道中的產品相關的金額。
在適當的時候，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果根據ASC 606中的期望值方法對相關因素進行了概率加權，例如我們的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據和預測的客户購買
和支付模式。總體而言，這些準備金反映了我們根據各自相關合同的條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。
上述估計和判斷對我們確認淨產品收入有重大影響。我們對淨產品收入估計的變化可能會對我們確定發生變化的期間記錄的淨產品收入產生實質性影響。
協作收入
我們簽訂了ASC 606範圍內的外部許可和協作協議，根據這些協議，我們將我們的候選產品的某些權利許可給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；我們通過合同製造商提供的製造供應服務的付款；以及許可產品淨銷售額的版税。這些付款中的每一項都可能導致許可、協作和其他收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這些收入被歸類為版税收入。
對於根據ASC 606入賬的我們的協作協議的要素，我們必須制定需要判斷的假設，以確定單獨的承諾應作為單獨的履約義務還是作為合併的履約義務入賬，並確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。如果我們的知識產權許可被確定為與外部許可和協作安排中確定的其他履行義務不同，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。關於大冢合作協定，我們在提供基本服務時，按比例確認與分配給已確定的履約義務的數額有關的收入。
上述估計和判斷對我們確認協作收入有重大影響。我們對預測開發成本估計的變化可能會影響成比例的績效百分比，並可能對我們確定發生變化的期間記錄的協作收入產生重大影響。
庫存
我們以較低的成本或可變現淨值對庫存進行估值。我們在先進先出的基礎上確定庫存成本，包括與材料和製造費用相關的金額。我們將庫存成本歸類為長期成本，在合併資產負債表中的其他資產中，當我們預計將在正常運營週期之外使用庫存時。
我們在每個報告期內對資本化庫存的可回收性進行評估，並在首次確認減值的期間將任何過剩和過時的庫存減記到我們的可變現淨值中。該等減值費用如有發生，會在綜合經營報表及全面虧損中作為產品銷售成本的一部分入賬。確定庫存成本是否可變現需要管理層使用估計數。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利，可能需要對庫存進行額外的減記。此外，我們的產品在整個製造過程中都受到嚴格的質量控制和監控。如果某些批次或單位的產品不符合質量規格，我們將記錄產品銷售成本，將任何滯銷庫存減記至其估計的可變現淨值。在所有情況下，產品庫存都以成本或其估計可變現淨值中的較低者為準。
超額採購承諾負債
我們在Keryx與其合同製造商之間的商業供應協議中確定了未執行的合同，其中包括未來的公司採購承諾。該等尚未履行的合約被視為存在與超出當前預測的購買承諾額有關的場外因素，因此，我們在採購會計中計入負債。我們在每個報告期重新評估超額購買承諾，以評估是否有必要對超額購買承諾負債進行任何調整。此評估包括審查合同最低要求、到期和利用率假設以及銷售預測。以前被確定為超額的庫存收據被記錄為超額採購承付款負債的減少額。
與銷售未來特許權使用費有關的責任
我們將與出售未來特許權使用費相關的負債視為債務融資，按實際利率法在相關預期特許權使用費流的估計年限內攤銷。與出售未來特許權使用費和債務攤銷有關的負債是基於我們目前對未來特許權使用費的估計，預計將在協議有效期內支付。我們會
定期評估預期的特許權使用費支付。如果我們對未來特許權使用費支付的估計大於或低於先前的估計，或該等支付的估計時間與先前的估計有重大差異，我們將調整有效利率，並在預期基礎上確認相關的非現金利息支出。我們對未來特許權使用費支付的估計的變化可能會對我們確定發生變化的期間記錄的未來特許權使用費餘額的銷售相關負債產生實質性影響。
無形資產
我們為奧裏夏保留了一項與開發產品權利相關的固定生命期無形資產，該資產於2018年12月12日作為合併的一部分被收購。
無形資產最初按公允價值計入，並扣除累計攤銷和減值後的淨額。我們使用直線法，或如果可靠地確定，根據資產的經濟利益預期使用的模式，對有限壽命的無形資產進行攤銷。我們無形資產的攤銷記錄在其剩餘的估計使用壽命內，截至2021年12月31日，估計為六年。
我們審核應攤銷的無形資產，以確定是否存在任何不利條件或情況發生變化，表明剩餘使用年限出現減值或變化。如果存在減值指標，我們通過將無形資產組的估計未貼現現金流量之和與其在綜合資產負債表上的賬面價值進行比較來進行可回收測試。若該無形資產組別之賬面值超過於回收測試中使用之未貼現現金流量，我們將於確認期間將該無形資產組別之賬面值減記至公允價值。我們使用風險調整貼現率將無形資產組的公允價值計算為預期從無形資產組產生的估計未來現金流量的現值。在確定與無形資產組相關的估計未來現金流時，我們根據ASC主題820使用市場參與者假設，公允價值計量和披露(ASC 820)。於二零二零年第二季度，我們確認了與Auryxia已開發產品權利相關的減值指標，並記錄了115.5百萬美元的減值費用(有關更多信息，請參閲本年報10-K表格中的註釋9)。
所得税
所得税按照FASB主題740入賬，所得税，或ASC 740，它使用資產負債法規定遞延税款。我們確認遞延税項資產和負債為已包括在財務報表或納税申報表中的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值免税額。截至2021年12月31日和2020年12月31日的所有遞延税項在所得税撥備中被歸類為非流動税項(見我們合併財務報表的附註14，第二部分，第8項.財務報表和補充數據)。
近期會計公告
有關最近會計聲明的其他討論，請參閲新會計公告--最近採用和新會計公告--尚未採納載於本公司合併財務報表附註2第II部分第8項。本年度報告的財務報表及補充數據。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們擁有現金和現金等價物以及可供出售的證券分別為1.498億美元和2.687億美元，主要由貨幣市場共同基金組成，包括美國政府債務證券、存單和公司債務證券。利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的投資是短期證券。我們的投資受到利率風險的影響，如果市場利率上升，我們的投資將會貶值。由於我們投資組合的存續期較短，而且我們的投資風險較低，利率立即變動100個基點不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。
此外，我們還面臨與匯率相關的市場風險。在截至2021年12月31日的一年中，我們收入的很大一部分是以美元計算的，包括根據Riona的淨銷售額換算成美元的特許權使用費收入(R)和VafseoTM，用日元表示的。我們的匯率風險是由這種外幣淨銷售額引起的。因此，我們受到日元兑美元匯率變動的影響。
就我們根據Riona和Vafseo在截至2021年12月31日的年度內在日本的淨銷售額計算的特許權使用費付款而言，日元對美元升值或貶值5.0%將分別增加或減少我們在截至2021年12月31日的年度的收入約30萬美元。
我們普遍接受匯率變動的風險敞口，而不使用衍生金融工具來管理這種外幣風險。
項目8.財務報表和補充數據
木通治療公司
目錄表
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| | | 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | 125 |
| 財務報表 | | |
合併資產負債表 | | 127 |
合併經營報表和全面虧損 | | 128 |
股東權益合併報表 | | 129 |
合併現金流量表 | | 130 |
合併財務報表附註 | | 131 |
獨立註冊會計師事務所報告
致木通治療公司的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了木通治療公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們2022年3月1日的報告對此表示了反對意見。
公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力
所附的綜合報表是在假設本公司將繼續作為一家持續經營的企業編制的。如財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存在很大懷疑。管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃載於附註1。合併財務報表不包括可能因不確定性結果而產生的任何調整。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| | 超額採購承諾負債的估值 |
有關事項的描述 | | 截至2021年12月31日，該公司與奧裏夏未執行合同相關的超額購買承諾的負債為7670萬美元。如附註16所述，本公司記錄的未來公司購買承諾的負債超過本公司目前的預測。本公司在每個報告期重新評估其超額購買承諾，以評估是否有必要對其超額購買承諾負債進行任何調整。此評估包括審查合同最低要求、到期和利用率假設以及銷售預測。以前被確定為超額的庫存收據被記錄為超額採購承付款負債的減少額。該公司對奧裏夏銷售預測的季度評估，以及對供應商協議的修訂，導致公司在截至2021年12月31日的一年中將總費用計入銷售成本，以增加其對超額購買承諾3340萬美元的負債。這些費用被庫存收據抵消，這些收據以前被確定為總額超過1,250萬美元。
審計公司對其超額購買承諾負債的評估涉及複雜的判斷，因為需要做出重大的管理層判斷來估計總超額承諾的價值。該公司估計負債的模型涉及重大假設，包括對經濟、行業和公司特定的質量因素敏感並受其影響的預計銷售量。 |
我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們獲得了了解，評估了設計，並測試了對公司對其超額購買承諾負債的評估的控制。這包括對模型的控制，重要的假設，以及評估中使用的數據的完整性和準確性。
為了測試公司對其超額購買承諾負債的評估，我們執行了審計程序，其中包括測試上文討論的重要輸入和假設，包括公司在分析中使用的基礎數據的完整性和準確性。我們將管理層使用的重要假設與當前的行業和經濟趨勢、歷史財務結果、合同義務和其他相關因素進行了比較。我們還對重大假設進行了敏感性分析，以評估因基本假設的變化而導致的負債變化。 |
/s/ 安永律師事務所
自2013年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
波士頓，馬薩諸塞州
March 1, 2022
木通治療公司
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 149,800 | | | $ | 228,698 | |
| 可供出售的證券 | — | | | 39,992 | |
| 庫存 | 38,195 | | | 61,017 | |
| 應收賬款淨額 | 50,875 | | | 26,853 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 33,140 | | | 14,877 | |
| 流動資產總額 | 272,010 | | | 371,437 | |
| 財產和設備，淨額 | 6,754 | | | 8,622 | |
| 經營性租賃資產 | 33,852 | | | 26,876 | |
| 商譽 | 55,053 | | | 55,053 | |
| 其他無形資產，淨額 | 108,127 | | | 144,170 | |
| 其他資產 | 49,754 | | | 37,981 | |
| 總資產 | $ | 525,550 | | | $ | 644,139 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 33,588 | | | $ | 41,308 | |
| 應計費用和其他流動負債 | 104,456 | | | 130,624 | |
| 短期遞延收入 | 20,906 | | | 15,214 | |
| 長期債務的當期部分 | 97,543 | | | — | |
| 流動負債總額 | 256,493 | | | 187,146 | |
| 遞延收入，扣除當期部分 | 21,474 | | | 25,345 | |
| 經營租賃負債，扣除當期部分 | 33,703 | | | 24,621 | |
| 衍生負債 | 1,820 | | | 2,420 | |
| 長期債務，淨額 | — | | | 96,378 | |
| 與銷售未來特許權使用費有關的負債，淨額 | 53,079 | | | — | |
| 其他非流動負債 | 82,525 | | | 60,611 | |
| 總負債 | 449,094 | | | 396,521 | |
| 承付款和或有事項(附註16) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股$0.00001面值，25,000,0002021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；0於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | — | | | — | |
普通股：$0.00001票面價值；350,000,000分別於2021年12月31日和2020年12月31日授權的股票；177,000,963和148,074,085分別於2021年12月31日及2020年12月31日發行及發行的股份 | 1 | | | 1 | |
| 額外實收資本 | 1,536,800 | | | 1,425,115 | |
| 累計其他綜合收益 | 6 | | | 13 | |
| 累計赤字 | (1,460,351) | | | (1,177,511) | |
| 股東權益總額 | 76,456 | | | 247,618 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 525,550 | | | $ | 644,139 | |
見合併財務報表附註。
木通治療公司
合併經營報表和全面虧損
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入： | | | | | |
| 產品收入，淨額 | $ | 142,216 | | | $ | 128,901 | | | $ | 111,119 | |
| 許可證、協作和其他收入 | 71,362 | | | 166,406 | | | 223,882 | |
| 總收入 | 213,578 | | | 295,307 | | | 335,001 | |
| 售出商品成本： | | | | | |
| 產品 | 117,352 | | | 148,866 | | | 108,935 | |
| 無形資產攤銷 | 36,042 | | | 31,515 | | | 36,401 | |
| 無形資產減值準備 | — | | | 115,527 | | | — | |
| 商品銷售總成本 | 153,394 | | | 295,908 | | | 145,336 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 147,852 | | | 218,485 | | | 322,969 | |
| 銷售、一般和行政 | 174,161 | | | 153,947 | | | 149,455 | |
| 許可費用 | 3,489 | | | 3,409 | | | 3,529 | |
| 總運營費用 | 325,502 | | | 375,841 | | | 475,953 | |
| 營業虧損 | (265,318) | | | (376,442) | | | (286,288) | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息收入(費用) | (19,936) | | | (8,871) | | | 792 | |
| 其他收入(費用) | 2,414 | | | 1,856 | | | (794) | |
| 所得税前淨虧損 | (282,840) | | | (383,457) | | | (286,290) | |
| 從所得税中受益 | — | | | — | | | (6,631) | |
| 淨虧損 | $ | (282,840) | | | $ | (383,457) | | | $ | (279,659) | |
| 每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (1.70) | | | $ | (2.77) | | | $ | (2.36) | |
| 加權-普通股平均數-基本普通股和稀釋普通股 | 165,949,695 | | | 138,463,152 | | | 118,395,919 | |
| 綜合損失： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (282,840) | | | $ | (383,457) | | | $ | (279,659) | |
| 其他綜合收益--證券未實現收益 | (7) | | | 13 | | | 261 | |
| 全面損失總額 | $ | (282,847) | | | $ | (383,444) | | | $ | (279,398) | |
見合併財務報表附註。
木通治療公司
股東權益合併報表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 額外實收
資本 | | 未實現損益 | | 累計赤字 | | 股東合計
權益 |
| | 數量
股票 | | $0.00001 面值 | | | | |
| 2018年12月31日的餘額 | 116,887,518 | | $ | 1 | | | $ | 1,150,583 | | | $ | (261) | | | $ | (514,395) | | | $ | 635,928 | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | 4,068,912 | | — | | | 25,785 | | | — | | | — | | | 25,785 | |
| 根據員工購股計劃出售股票所得款項 | 87,530 | | — | | | 383 | | | — | | | — | | | 383 | |
| 期權的行使 | 362,796 | | — | | | 560 | | | — | | | — | | | 560 | |
| 已報廢股份 | (55,324) | | — | | | (426) | | | — | | | — | | | (426) | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | — | | | 11,925 | | | — | | | — | | | 11,925 | |
| 限制性股票單位歸屬 | 323,136 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 未實現收益 | — | | — | | | — | | | 261 | | | — | | | 261 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (279,659) | | | (279,659) | |
| 2019年12月31日的餘額 | 121,674,568 | | $ | 1 | | | $ | 1,188,810 | | | $ | — | | | $ | (794,054) | | | $ | 394,757 | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | 24,133,348 | | — | | | 209,519 | | | — | | | — | | | 209,519 | |
| 根據員工購股計劃出售股票所得款項 | 235,658 | | — | | | 1,100 | | | — | | | — | | | 1,100 | |
| 期權的行使 | 166,633 | | — | | | 1,226 | | | — | | | — | | | 1,226 | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | — | | | 24,460 | | | — | | | — | | | 24,460 | |
| 限制性股票單位歸屬 | 1,863,878 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 未實現收益 | — | | — | | | — | | | 13 | | | — | | | 13 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (383,457) | | | (383,457) | |
| 2020年12月31日餘額 | 148,074,085 | | $ | 1 | | | $ | 1,425,115 | | | $ | 13 | | | $ | (1,177,511) | | | $ | 247,618 | |
| 普通股發行，扣除發行成本 | 26,352,343 | | — | | | 88,204 | | | — | | | — | | | 88,204 | |
| 根據員工購股計劃出售股票所得款項 | 307,193 | | — | | | 746 | | | — | | | — | | | 746 | |
| 基於股份的薪酬費用 | — | | — | | | 22,735 | | | — | | | — | | | 22,735 | |
| 限制性股票單位歸屬 | 2,267,342 | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 未實現收益 | — | | — | | | — | | | (7) | | | — | | | (7) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | | — | | | (282,840) | | | (282,840) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 177,000,963 | | $ | 1 | | | $ | 1,536,800 | | | $ | 6 | | | $ | (1,460,351) | | | $ | 76,456 | |
見合併財務報表附註。
木通治療公司
合併現金流量表
(單位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動： | | | | | |
| 淨虧損 | (282,840) | | | (383,457) | | | (279,659) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 1,927 | | | 2,075 | | | 2,245 | |
| 無形資產攤銷 | 36,043 | | | 31,515 | | | 36,401 | |
| 無形資產減值準備 | — | | | 115,527 | | | — | |
| 與銷售未來特許權使用費相關的非現金利息支出 | 9,117 | | | — | | | — | |
| 與銷售未來特許權使用費相關的非現金特許權使用費收入 | (821) | | | — | | | — | |
| 投資溢價/折價攤銷 | (15) | | | (47) | | | (819) | |
| 非現金利息支出 | 1,165 | | | 1,534 | | | 786 | |
| 非現金經營租賃費用 | (1,842) | | | (2,037) | | | (2,229) | |
| 財產和設備的核銷 | — | | | — | | | 2,053 | |
| 出售或核銷存貨的公允價值遞增 | 21,575 | | | 68,240 | | | 70,444 | |
| 存貨減記 | 15,618 | | | 20,072 | | | 7,112 | |
| 超額庫存採購承諾額變動 | 33,391 | | | 25,114 | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | 22,735 | | | 24,460 | | | 11,925 | |
| 遞延所得税 | — | | | — | | | (6,631) | |
| 衍生負債的公允價值變動 | (600) | | | 286 | | | — | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (24,022) | | | 12,011 | | | (22,198) | |
| 庫存 | (25,847) | | | 6,163 | | | (29,142) | |
| 預付費用和其他流動資產 | (18,658) | | | (8,119) | | | 10,541 | |
| 經營性租賃資產 | (13,888) | | | — | | | — | |
| 其他長期資產 | 5,674 | | | (2,779) | | | 4,917 | |
| 應付帳款 | (11,735) | | | 3,678 | | | 1,372 | |
| 應計費用 | (24,680) | | | 6,356 | | | (27,351) | |
| 經營租賃負債 | 15,398 | | | 1,411 | | | 2,531 | |
| 遞延收入 | 1,821 | | | (32,391) | | | (39,739) | |
| 其他非流動負債 | (12,481) | | | — | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (252,965) | | | (110,388) | | | (257,441) | |
| 投資活動： | | | | | |
| 購置財產和設備 | (59) | | | (317) | | | (6,655) | |
| 購買可供出售的證券 | — | | | (99,932) | | | — | |
| 可供出售證券的到期日收益 | 40,000 | | | 60,245 | | | 153,110 | |
| 出售可供出售證券的收益 | — | | | — | | | 64,721 | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 39,941 | | | (40,004) | | | 211,176 | |
| 融資活動： | | | | | |
| 出售未來特許權使用費的收益，淨額 | 44,783 | | | — | | | — | |
| 發行普通股所得收益，扣除發行成本 | 88,202 | | | 209,419 | | | 25,785 | |
| 根據員工購股計劃出售股票所得款項 | 746 | | | 1,100 | | | 383 | |
| 行使股票期權所得收益 | — | | | 1,226 | | | 560 | |
| 庫存股報廢 | — | | | — | | | (426) | |
| 發行債券所得款項淨額 | — | | | 19,975 | | | 77,668 | |
| 償還債務 | — | | | — | | | (15,000) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 133,731 | | | 231,720 | | | 88,970 | |
| 增加(減少)現金、現金等價物和限制性現金 | (79,293) | | | 81,328 | | | 42,705 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 231,132 | | | 149,804 | | | 107,099 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 151,839 | | | $ | 231,132 | | | $ | 149,804 | |
| 非現金融資活動 | | | | | |
| 未支付的發售費用 | $ | 2 | | | $ | 100 | | | $ | — | |
| 支付的現金： | | | | | |
| 利息 | 9,632 | | | 7,843 | | | 781 | |
見合併財務報表附註。
木通治療公司
合併財務報表附註
1. 組織和業務的性質
Akebia治療公司，簡稱Akebia或公司，於2007年在特拉華州註冊成立。木通是一家生物製藥公司，旨在改善腎病患者的生活。Akebia的主要候選研究產品vadustat是一種口服療法，用於治療慢性腎臟疾病(CKD)引起的貧血。Vadadustat是一種口服低氧誘導因子脯氨酸羥化酶，或HIF-PH抑制劑，旨在模擬海拔對氧氣利用率的生理影響。在高海拔地區，人體通過穩定低氧誘導因子(HIF)來應對氧氣供應減少的情況，HIF刺激促紅細胞生成素(EPO)的產生，並可導致紅細胞(RBC)的產生，並改善對組織的氧氣輸送。該公司於2021年3月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份新藥申請(NDA)，用於治療成年透析CKD患者(DD-CKD)和未透析CKD成人患者(NDD-CKD)因CKD引起的貧血。該公司提交的保密協議於2021年5月被FDA接受備案，並FDA已經表示，他們目前不打算召開諮詢委員會會議來討論這一申請對vadustat來説。FDA還指定了申請標準審查和處方藥使用費法案，或PDUFA，目標行動日期為2022年3月29日。該公司的合作伙伴大冢製藥有限公司於2021年10月向歐洲藥品管理局(EMA)提交了用於治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的vadustat的營銷授權申請(MAA). Vadadustat被批准為一種治療透析依賴和非透析依賴成年患者CKD引起的貧血的藥物，商標為Vafseo，並在日本上市TM。此外，該公司還擁有一種商業產品--奧麗霞®目前由美國食品和藥物管理局(FDA)批准並在美國上市的檸檬酸鐵(Fe)有兩種適應症，一是控制透析(DD-CKD)成年CKD患者的血磷水平，二是治療非透析(NDD-CKD)成年CKD患者的缺鐵性貧血(IDA)。檸檬酸鐵還被批准作為一種口服療法在日本上市，用於改善DD-CKD和NDD-CKD患者的高磷血癥，商標為Riona(檸檬酸鐵水合物)。
自成立以來，該公司一直將其大部分資源投入研究和開發，包括其臨牀前和臨牀開發活動，並將Auryxia商業化，併為這些業務提供一般和行政支持。在與Keryx的合併完成後，該公司於2018年12月12日開始記錄在美國銷售Aurycia的收入以及向公司的日本合作伙伴日本煙草公司及其子公司Torii製藥有限公司(統稱為JT和Torii)出售Auryxia股權的再許可權收入。此外，在日本監管機構批准Vadadustat之後，該公司開始確認三菱Tanabe Pharma Corporation(簡稱MTPC)於2020年8月出售Vafseo的特許權使用費收入。於2021年2月，本公司與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.訂立特許權使用費權益收購協議或特許權使用費協議，據此，本公司出售其根據與MTPC的合作協議或MTPC協議收取特許權使用費及銷售里程碑的權利，但須受若干上限及其他條款及條件所規限(詳情見附註5)。到目前為止，該公司還沒有產生利潤，而且可能永遠不會從產品銷售中產生利潤。Vadustat和公司其他潛在候選產品的開發週期較長，公司在開發、獲得營銷批准或營銷Vadustat及其其他潛在候選產品的努力中可能不會成功。如果該公司沒有成功地將AuryxiaVadustat或任何其他潛在的候選產品商業化，它可能無法實現盈利。
持續經營的企業
截至2021年12月31日，公司的現金和現金等價物約為$149.8百萬美元。該公司預計其現金資源將為其目前的運營計劃提供至少12個月的資金，從本文件提交之日起算。然而，監管機構可能及時批准vadustat並收到相關監管里程碑是我們現金跑道的重要資金來源，這不在公司的控制範圍內。不能保證目前的運營計劃，包括與vadustat有關的計劃，如果獲得批准，將在本公司預期的時間框架內實現，或其現金資源將為本公司預期期間的運營計劃提供資金，或按本公司可接受的條款獲得額外資金，或根本不能保證。
此外，2022年2月18日，本公司與BioPharma Credit PLC或抵押品代理BPCR Limited Partnership作為貸款人，與BioPharma Credit Investments V(Master)LP。作為貸款人，簽訂了日期為2019年11月11日的第一修正案和豁免，或第一修正案和豁免，以修正和放棄貸款協議的某些條款(見附註18)。根據經修訂的貸款協議，本公司提交的截至2022年6月30日和2022年9月30日的財政季度的Form 10-Q報表以及其未來的Form 10-K年度報告不得受有關持續經營的任何限制。如本公司未能在任何此等文件中履行有關持續經營的承諾，則本公司將會根據貸款協議違約。如果違約事件發生並在貸款項下繼續發生
根據協議，抵押品代理有權採取執法行動，包括加快貸款協議項下的到期金額，而本公司屆時可能沒有可用現金資源償還該等款項。
公司管理層根據ASC 205-40完成了持續經營評估，披露一個實體作為持續經營企業繼續經營的能力的不確定性，或ASC 205-40。根據ASC 205-40的要求，公司管理層必須評估在財務報表發佈之日起一年內，是否存在對公司作為持續經營企業的持續經營能力產生重大懷疑的條件或事件。這項評價最初沒有考慮到截至財務報表印發之日尚未充分執行的管理層計劃的潛在緩解效果。
當根據這一方法存在重大懷疑時，公司管理層評估其計劃的緩解效果是否足以緩解對公司作為持續經營企業的持續經營能力的重大懷疑。然而，本公司計劃的緩解效果只有在以下兩種情況下才會被考慮：(1)計劃很可能在財務報表發佈之日後一年內有效實施；(2)計劃在實施時很可能緩解相關條件或事件，這些條件或事件令人對實體是否有能力在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去產生重大懷疑。
公司相信，其現金資源將足以使公司在提交公司2021年年度報告Form 10-K後的至少12個月內為其目前的運營計劃提供資金。然而，由於公司運營計劃的某些內容不在公司的控制範圍內，包括可能及時獲得監管部門批准的vadustat以及相關監管里程碑的收到，根據ASC 205-40，這些內容不被認為是可能的。此外，該公司是否會履行我們的季度和年度債務契約也存在不確定性。
這些條件使人對該公司在財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去的能力產生很大的懷疑。該公司將需要額外的資金來支持其未來12個月的運營計劃，包括從事與奧裏夏和vadustat有關的開發和商業活動(如果獲得批准)，或任何其他產品和候選產品，包括那些可能獲得許可或收購的產品。該公司預計將通過產品收入管理公司的計劃為未來的現金需求提供資金，這些計劃旨在緩解引起重大懷疑的條件，包括通過產品收入籌集額外資金、根據公司的合作協議賺取里程碑式的付款、公開或私人股本或債務交易、從其合作者那裏付款、戰略交易或這些方法的組合。然而，按照可接受的條款，公司可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本不能。如果公司無法在需要時或以有吸引力的條款籌集足夠的資金，則可能無法從事與奧裏夏和vadustat或任何其他產品和產品候選有關的開發和商業活動，包括可能獲得許可或收購的產品。自財務報表發佈之日起12個月內，公司繼續作為持續經營企業。該公司得出結論，其從一個或多個上述來源獲得足夠資金的計劃成功的可能性很小，雖然合理地可能，但不太可能。因此，本公司得出的結論是，自這些財務報表發佈之日起，本公司作為一家持續經營企業繼續經營至少12個月的能力存在重大疑問。
所附財務報表以持續經營為基礎編制，考慮在正常業務過程中的資產變現和負債清償。財務報表不包括與記錄資產金額的可回收性和分類或負債的金額和分類有關的任何調整，但貸款協議項下歸類為流動的債務除外，這些調整可能因上述不確定性的結果而產生。
2. 重要會計政策摘要
陳述的基礎
隨附的綜合財務報表包括本公司及其全資子公司的賬目。所有公司間餘額和交易均已在合併中沖銷。這些綜合財務報表是按照美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制的。本説明中對適用指南的任何提及均指財務會計準則委員會(FASB)的會計準則編纂(ASC)和會計準則更新(ASU)中的權威美國公認會計原則。
新會計公告--最近採用
2019年12月，FASB發佈了ASU 2019-12，所得税(話題740)：簡化所得税的會計核算。本標準於2021年1月1日起對本公司生效。ASU 2019-12要求使用修改後的追溯法適用某些修訂，這要求對截至採用會計年度開始的留存收益進行累積效果調整，而其他修訂應在預期基礎上適用。採用這一準則並未對公司的綜合財務報表和相關披露產生實質性影響。
新會計公告--尚未採納
2020年3月，FASB發佈了ASU 2020-04，參考匯率改革(主題848)：促進參考匯率改革對財務報告的影響。修正案在有限的時間內提供了可選的指導意見，以減輕參考匯率改革的潛在會計負擔。新指南提供了可選的權宜之計和例外，用於將GAAP應用於合同、套期保值關係和其他受參考匯率改革影響的交易，如果滿足某些標準的話。這些修訂僅適用於參考倫敦銀行間同業拆借利率或其他參考利率的合約和對衝關係，這些參考利率預計將因參考利率改革而終止。這些修改立即生效，可能適用於2022年12月31日或之前簽訂或評估的合同修改和套期保值關係。該公司目前正在評估其合同和新標準提供的可選權宜之計。
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司在以下方面查看其運營和管理業務一運營部門，這是為腎病患者開發和商業化新療法的業務。
衍生金融工具
根據ASC主題815，本公司將權證和其他衍生金融工具作為權益或負債進行會計處理，衍生工具和套期保值，或ASC 815，基於每個票據的特徵和規定。歸類為股權的權證於發行日期按公允價值計入本公司綜合資產負債表，其估值不作進一步調整。歸類為衍生負債及其他衍生金融工具的權證，如屬負債，於發行當日按其公允價值計入本公司綜合資產負債表，並將於其後的每個資產負債表日重估，直至該等工具行使或到期為止，而公允價值在報告期之間的任何變動均記作其他收入或開支。本公司就Janssen PharmPharmtica NV研究及許可協議發行的認股權證，即Janssen協議，在本公司於2021年12月31日的綜合資產負債表中列為權益(見附註12)。與公司與Pharmakon的貸款協議有關的衍生負債在公司的綜合資產負債表中歸類為負債(見附註11)。
預算的使用
根據美國公認會計原則編制財務報表，要求管理層作出估計和假設，以影響財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。實際結果可能與這些估計不同。管理層在選擇適當的財務會計政策和控制措施時，以及在制定編制這些財務報表時使用的估計和假設時，會考慮許多因素。管理層必須在這一過程中做出重大判斷。此外，其他因素可能會影響估計，包括預期的業務和運營變化、與編制估計時使用的假設相關的敏感性和波動性，以及歷史趨勢是否有望代表未來趨勢。估算過程通常可能會對最終的未來結果產生一系列潛在的合理估算，管理層必須選擇一個在該合理估算範圍內的數額。估計用於以下領域：預付和應計研發費用、經營租賃資產和負債、衍生負債、其他非流動負債，包括超額購買承諾負債、基於股票的薪酬支出、產品和合作收入(包括與產品銷售相關的各種回扣和準備金)、與未來特許權使用費銷售相關的負債的非現金利息支出、庫存、所得税、無形資產和商譽。本公司已在綜合財務報表內對新冠肺炎的影響作出估計，該等估計於未來期間可能會有變動，包括銷售、付款人組合、準備金及津貼的變動, 無形資產和商譽。
儘管該公司定期評估這些估計，但實際結果可能與這些估計大不相同。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。本公司根據過往經驗及各種其認為在當時情況下屬合理的其他假設作出估計。
信貸損失
可供出售的債務證券。管理層在購買證券時確定適當的證券分類，並在每個資產負債表日期重新評估這種指定。該公司將所有證券歸類為可供出售的證券，並將其納入流動資產，因為它們旨在為當前的業務提供資金。該公司在任何時候的投資組合包括貨幣市場共同基金、美國政府債務證券、存單和公司債務證券的投資。該公司根據證券的基本風險狀況對其投資組合進行細分，並對貨幣市場共同基金、美國政府債務證券和存單保持零損失預期。本公司定期審核處於未實現虧損狀態的證券，並通過考慮歷史經驗、市場數據、發行人特定因素和當前經濟狀況等因素來評估當前預期的信用損失。考慮的因素還包括公允價值低於攤餘成本基礎是由於信貸相關因素還是非信貸相關因素、發行人的財務狀況和近期前景，以及公司持有投資以實現預期的公允價值回收的意圖和能力。任何與信貸無關的未實現虧損在合併經營報表中的其他綜合(虧損)收益中確認。與信貸有關的未實現虧損在合併資產負債表中確認為備抵，並在合併經營報表中對收益進行相應的調整。
現金、現金等價物和受限現金
現金和現金等價物包括購買時原始到期日為三個月或以下的所有手頭現金、存款和投資於可供出售證券的資金。現金等價物按公允價值報告。截至2021年12月31日，公司的現金主要為貨幣市場基金。該公司與其銀行的餘額可能會超過聯邦保險的限額。
受限現金是指根據公司辦公室和實驗室租賃協議所需的保證金金額。限制性現金計入合併資產負債表中的“預付費用及其他流動資產”和“其他資產”。
下表對合並資產負債表中報告的現金、現金等價物和限制性現金與合併現金流量表中報告的總額進行了核對(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 | | 2019年12月31日 |
| 現金和現金等價物 | $ | 149,800 | | | $ | 228,698 | | | $ | 147,449 | |
| 預付費用和其他流動資產 | — | | | 395 | | | 263 | |
| 其他資產 | 2,039 | | | 2,039 | | | 2,092 | |
顯示的現金、現金等價物和受限現金總額
在現金流量表中 | $ | 151,839 | | | $ | 231,132 | | | $ | 149,804 | |
投資
管理層在購買證券時確定適當的證券分類，並在每個資產負債表日期重新評估這種指定。目前，該公司將包括在流動資產中的所有證券歸類為可供出售，因為它們旨在為當前的業務提供資金。本公司以公允價值持有可供出售的證券。本公司根據非暫時性減值的含義及其對某些投資的適用情況，進行定期審查，以識別和評估每項有未實現虧損的投資。在評估有價證券的公允價值下降是否是暫時的時，公司會考慮有價證券的公允市場價值、有價證券下跌的持續時間以及相關業務的前景。基於這些考慮，截至2021年12月31日，公司未確認任何其他暫時性未實現虧損。被確定為暫時性且與信用損失無關的可供出售證券的未實現損失計入累計其他綜合損失，這是股東權益的一個組成部分。這類債務證券的攤銷成本反映了按實際利率法計算的溢價攤銷和到期折價的增加。該公司將這項攤銷計入綜合經營報表和全面虧損中的“利息收入淨額”。該公司還將被確定為非臨時性的淨投資收入、已實現損益和價值下降計算在內。“公司”(The Company)
出售證券的成本以特定的識別方法為基礎，幷包括利息收入中證券的利息和股息。
應收帳款
該公司的應收賬款是來自產品銷售(見附註3)及其與MTPC和大冢的合作協議(見附註4)而欠公司的款項。截至資產負債表日仍未開具發票的可償還費用記為未開單應收賬款。產品銷售產生的應收賬款主要指批發分銷商以及某些專業藥房供應商或集體客户的應收賬款。根據公司客户將獲得這些折扣和費用的經驗，該公司從其應收賬款中扣除了及時付款的貿易津貼和其他折扣。
本公司就其收回未清償應收賬款的能力作出判斷，並在收款出現疑問時為應收賬款撥備。撥備的依據是對所有重要的未付發票進行具體審查，以及未具體審查的發票的總體質量和使用年限，以及歷史付款模式和現有經濟因素。該公司認為，與其客户和協作夥伴相關的信用風險並不大。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司沒有壞賬準備。
信用風險和表外風險的集中度
現金、現金等價物、投資和應收賬款是可能使公司面臨集中信用風險的唯一金融工具。本公司維持其現金、現金等價物，以及與高質量、經認可的金融機構的投資，因此，此類基金的信用風險最小。公司的投資政策包括關於機構和金融工具質量的指導方針，並定義了公司認為可將信貸風險集中風險降至最低的可允許投資。本公司並無重大的表外信貸風險集中，例如外幣兑換合約、期權合約或其他對衝安排。
應收賬款是指公司客户和合作夥伴的應收賬款。作為其信用管理政策的一部分，該公司對其客户進行持續的信用評估，通常不需要任何客户的抵押品。該公司還監測其合作伙伴的經濟狀況，以確定可能表明其任何應收賬款面臨收回風險的事實或情況。
來自公司每個客户或合作伙伴的毛收入和應收賬款分別佔總收入的10%或更多和/或應收賬款總額的10%或更多，包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 佔總收入的百分比 |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 費森尤斯醫療保健處方 | 33 | % | | 29 | % | | 21 | % |
| 美國卑爾根製藥公司 | 16 | % | | 12 | % | | 10 | % |
| 大冢製藥株式會社 | 14 | % | | 29 | % | | 45 | % |
| 麥凱森公司 | 13 | % | | 11 | % | | — | % |
| 紅衣主教健康公司。 | 11 | % | | — | % | | — | % |
| | | | | | | | | | | |
| | 應收賬款總額的百分比 |
| | 截至12月31日， |
| | 2021 | | 2020 |
| 大冢製藥株式會社 | 22 | % | | — | % |
| MTPC | 20 | % | | — | % |
| 費森尤斯醫療保健處方 | 16 | % | | 19 | % |
| 美國卑爾根製藥公司 | 15 | % | | 29 | % |
| 紅衣主教健康公司。 | 10 | % | | 14 | % |
| 麥凱森公司 | — | % | | 12 | % |
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊列報。資本租賃項下的資產包括在財產和設備中。財產和設備按資產的估計使用年限使用直線折舊，一般情況下三年至七年了。當出現減值指標時，將定期審查此類成本是否可收回。除其他因素外，這些指標包括未使用的產能、市場價值下降和技術過時。預計不能通過未貼現的未來現金流量收回的設備資產組的記錄價值減記為當前公允價值，該公允價值通常根據估計的貼現未來現金流量淨額(持有供使用的資產)或可變現淨值(持有供出售的資產)確定。
以下為截至2021年12月31日及2020年12月31日的物業設備及相關累計折舊摘要。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 使用壽命 | | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| | | | | | (單位：千) |
| 計算機設備和軟件 | 3 | | $ | 1,010 | | | $ | 1,010 | |
| 傢俱和固定裝置 | 5 | - | 7 | | 2,086 | | | 2,086 | |
| 裝備 | 7 | | 2,750 | | | 2,692 | |
| 租賃權改進 | 使用年限或剩餘租賃期較短 | | 8,573 | | | 8,573 | |
| | | | | | 14,419 | | | 14,361 | |
| 減去累計折舊 | | | | | (7,665) | | | (5,739) | |
| 淨資產和設備 | | | | | $ | 6,754 | | | $ | 8,622 | |
折舊費用約為$1.9百萬，$2.1百萬美元和美元2.2截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
租契
2016年2月，FASB發佈了ASU 2016-02，租契(主題842)，它取代了現有的租賃會計準則，即租賃(主題840)。ASU 2016-02要求各實體在資產負債表上確認租賃期限超過12個月的租賃的使用權資產和租賃負債，並加強披露。2018年，FASB發佈了與主題842或ASC 842相關的額外ASU，澄清了新租賃指南的各個方面，包括如何記錄某些過渡調整，以及其他改進和實際權宜之計。
該公司作出了一項會計政策選擇，不在其綜合資產負債表內確認初始期限為12個月或以下的租賃，並在其綜合經營報表中以直線基礎確認這些租賃付款。本公司還作出會計政策選擇，不將其建築物租賃的非租賃組成部分與租賃組成部分分開，而是將每個非租賃組成部分和租賃組成部分作為一個單獨的組成部分進行核算。
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。如果合同轉讓了在一段時間內控制已確定的財產、廠房或設備的使用以換取對價的權利，則該安排被確定為包含租賃。如本公司能單獨或連同其他現成資源受惠於租賃的各項相關資產，或各項相關資產並非高度依賴或與安排中的其他相關資產高度相關，則被視為獨立的租賃組成部分。在確認多項相關資產的情況下，租賃對價將根據各組成部分的相對公允價值分配給各個組成部分。
經營租賃資產代表本公司在租賃期內使用相關資產的權利，經營租賃負債代表其支付租賃安排所產生的租賃款項的責任。經營租賃資產及經營租賃負債於開始日按租賃期內租賃付款的現值確認。當隱含利率可隨時釐定時，本公司使用隱含利率，而當隱含利率不能根據租賃開始日期的現有資料輕易釐定時，本公司使用對其遞增借款利率的估計。增量借款利率是使用信用評級評分模型確定的，以估計公司的信用評級，並根據抵押進行調整。經營租賃資產的計算包括任何已支付的租賃付款，不包括任何租賃激勵措施。本公司的租賃條款可包括在合理確定本公司將行使該選擇權時延長或終止租約的選擇權。
本公司的經營租賃在綜合資產負債表中扣除流動部分後的預付費用和其他流動資產、經營租賃資產、應計費用和經營租賃負債中反映。最低租賃付款的租賃費用在租賃期限內以直線基礎確認。
庫存
該公司以成本較低或可變現淨值對其庫存進行估值。該公司按照先進先出的原則確定其庫存成本，其中包括與材料和製造間接費用有關的金額。該公司將其庫存成本歸類為合併資產負債表中其他資產中的長期庫存成本，當它預計將在正常運營週期之外使用這些庫存時。
在監管機構批准候選產品之前，該公司會產生製造材料的費用，這些材料可能在獲得批准後可用於支持其產品的商業推出。在第一個報告期之前，當監管部門批准或被認為可能實現未來經濟效益時，本公司將所有該等成本計入研究和開發費用。臨牀試驗中使用的庫存如果被選擇用於這種用途，也會作為研究和開發費用支出。可用於臨牀或商業產品生產的庫存，在確定用於臨牀生產活動時，作為研究和開發成本支出。
本公司於各報告期內對資本化存貨的可回收性進行評估，並在首次確認減值的期間將任何過剩及過時存貨減記至其可變現淨值。該等減值費用如有發生，會在綜合經營報表及全面虧損中作為產品銷售成本的一部分入賬。確定庫存成本是否可變現需要管理層使用估計數。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利，可能需要對庫存進行額外的減記。此外，該公司的產品在整個製造過程中都受到嚴格的質量控制和監控。如果某些批次或單位的產品不符合質量規格，本公司將計入產品銷售成本，將任何滯銷庫存減記至其估計的可變現淨值。在所有情況下，產品庫存都以成本或其估計可變現淨值中的較低者為準。
債務
本公司對債務工具的所有嵌入特徵進行評估，以確定(1)該等特徵是否應被分開並單獨核算，以及(2)如果滿足該等特徵的要求，該等特徵是否應被歸類並計入權益或負債工具。如果嵌入特徵符合作為負債進行分流和入賬的要求，嵌入特徵的公允價值最初將被計量，作為負債計入綜合資產負債表，並在每個報告期重新計量為公允價值。公允價值的任何變動均記錄在綜合經營報表中。該公司持續監測事件或情況是否會引起嵌入式功能分類的變化。
與銷售未來特許權使用費有關的責任
本公司將與出售未來特許權使用費有關的負債(見附註5)視為債務融資，按實際利率法按相關預期特許權使用費流量的估計年限攤銷。與出售未來特許權使用費和債務攤銷有關的負債是基於該公司目前對未來特許權使用費的估計，預計將在協議有效期內支付。該公司將定期評估預期的特許權使用費支付。如果本公司對未來特許權使用費支付的估計大於或低於先前的估計，或該等支付的估計時間與先前的估計有重大差異，本公司將調整實際利率並在預期基礎上確認相關的非現金利息支出。非現金特許權使用費收入在許可、協作和其他收入中反映為特許權使用費收入，債務的非現金攤銷在未經審計的簡明合併經營報表和全面虧損中反映為利息支出。
超額採購承諾負債
該公司在Keryx與其合同製造商之間的商業供應協議中確定了尚未執行的合同，其中包括未來的公司採購承諾。該等尚未履行的合約被視為存在與超出當前預測的購買承諾額有關的場外因素，因此，本公司在採購會計中計入負債。本公司在每個報告期重新評估超額購買承諾，以評估是否有必要對超額購買承諾負債進行任何調整。這項評估
包括審查合同最低限額、到期和利用率假設以及銷售預測。以前被確定為超額的庫存收據被記錄為超額採購承付款負債的減少額。
收入確認
公司的收入主要來自銷售奧裏夏公司(見附註3)，以及與MTPC和大冢公司的合作(見附註4)。公司根據ASC 606確認收入，這適用於與客户的所有合同，但不在其他標準範圍內的合同。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，公司確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定公司確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，它執行以下五個步驟：
(i)確定與客户的合同；
(Ii)確定合同中的履約義務；
(Iii)確定交易價格；
(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務；以及
(v)當(或作為)實體履行業績義務時確認收入。
只有當實體有可能收取其有權獲得的對價以換取其轉讓給客户的商品或服務時，公司才會將五步模式應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，公司就評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履行義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，公司確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。
除非該公司估計某些履約義務不會在一年內得到履行，否則該公司在合同開始時的估計交易價格中不包括融資部分。此外，如果本公司本應確認的資產的攤銷期限為一年或更短時間，則本公司將獲得合同的增量成本在發生時確認為支出。
產品收入，淨額
該公司在美國主要向批發分銷商以及某些專業藥房供應商銷售Auryxia，統稱為客户。這些客户將該公司的產品轉售給醫療保健提供者和患者。除了與客户簽訂經銷協議外，該公司還與醫療保健提供者和付款人達成協議，規定購買本公司產品時政府規定的和/或私下協商的回扣、退款和折扣。
當客户獲得對公司產品的控制權時，公司確認產品銷售收入，這發生在某個時間點，通常是在交付給客户時。如果公司本應確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，則公司將在發生合同時支出獲得合同的增量成本。
可變對價準備金
產品銷售收入按銷售淨價(交易價)計入，其中包括對已建立準備金的可變對價的估計，這些變動對價是公司與其客户、醫療保健提供者、付款人和其他間接客户之間的合同中提供的折扣、退貨、按存儲容量使用計費、回扣、自付補助和其他與公司產品銷售有關的津貼所產生的。該等準備金乃根據已賺取或將於相關銷售中申索的金額而釐定，並分類為應收賬款減少(如有關款項將記入客户貸方)或流動負債(如有關款項須支付予客户或客户以外的一方)。在適當的時候，這些估計考慮了一系列可能的結果，這些結果根據ASC 606中的預期值法對相關因素進行了概率加權，這些因素包括公司的歷史經驗、當前的合同和法律要求、特定的已知市場事件和趨勢、行業數據以及預測的客户購買和支付模式。總體而言，這些準備金反映了公司根據各自相關合同的條款對其有權獲得的對價金額的最佳估計。
交易價格中包含的可變對價金額可能受到限制，只有在確認的累計收入金額很可能不會在未來期間發生重大逆轉的情況下，才包括在淨銷售價格中。最終收到的實際對價金額可能與公司的
估計。如果未來的實際結果與公司的估計不同，公司將調整這些估計，這將影響產品淨收入和在該差異已知期間的收益。
貿易折扣和津貼：公司向客户提供的折扣一般包括獎勵費用，這些費用在公司的合同中明確規定，並在相關產品收入確認期間記錄為收入減少。此外，公司還為客户提供銷售訂單管理、數據和分銷服務方面的補償(通過貿易折扣和補貼)。然而，公司已經確定，到目前為止收到的這些服務與公司向客户銷售產品沒有什麼不同，因此，這些付款在截至2021年12月31日的綜合業務表中被記錄為收入減少和全面虧損。本公司在綜合資產負債表上記錄應收賬款的相應減少(如果貿易折扣和/或津貼將貸記客户)或應計費用的增加(如果貿易折扣和/或津貼應支付給客户)。
產品退貨：按照行業慣例，該公司通常為客户提供有限的退貨權利，允許在以下情況下退貨：產品到期時間在允許的窗口內、交付數量與訂購數量不同、產品在收到客户之前的運輸途中損壞或被召回。一旦產品被提供給患者，這種返回權通常就失效了。本公司估計其客户可能退還信貸的產品銷售金額，並將這一估計記錄為相關產品收入確認期間的收入減少。該公司目前使用現有的行業數據和自己的歷史銷售信息，包括對分銷渠道中剩餘庫存的可見性，來估計產品退貨儲備。
提供商按存儲容量使用計費和折扣：向提供商收取的費用和折扣是指合同承諾以低於向直接從本公司購買產品的客户收取的標價向合格的醫療保健提供商銷售產品所產生的估計義務。客户根據他們為產品支付的價格與合格醫療保健提供者的最終售價之間的差額向公司收取費用。這些準備金是在確認相關收入的同一時期建立的，導致產品收入和應收賬款減少。退款金額通常在客户轉售給合格的醫療保健提供者時確定，公司通常在客户轉售產品後幾周內為此類金額發放積分。退款準備金包括公司預計在每個報告期結束時仍留在分銷渠道中的單位(公司預計將出售給合格的醫療保健提供商)發放的信用，以及客户已申請但公司尚未發放信用的按存儲容量使用計費。
商業和聯邦醫療保險D部分返點：該公司與各種商業付款人組織，主要是健康保險公司和藥房福利經理簽訂合同，支付與其產品使用有關的回扣。該公司根據(I)其與付款人的合同和(Ii)從其客户和其他第三方獲得的有關AuryxiaD部分付款人組合的信息來估計商業和醫療保險D部分付款人的回扣。本公司估計這些回扣，並在確認相關收入的同一時期記錄此類估計，導致產品收入減少並建立流動負債。
其他政府退税：根據州醫療補助計劃和其他政府計劃，該公司受到折扣義務的約束。該公司根據一系列可能的結果來估計其醫療補助和其他政府計劃的返點，這些結果是對估計的付款人組合進行概率加權的。該等儲備於確認相關收入的同一期間入賬，導致產品收入減少及建立流動負債，該負債計入綜合資產負債表的應計開支及其他流動負債。對於聯邦醫療保險，該公司還估計了處方藥覆蓋缺口中根據聯邦醫療保險D部分計劃本公司將承擔額外責任的患者數量。該公司對這些回扣的負債包括收到的前幾個季度尚未支付或尚未收到發票的索賠的發票、本季度的索賠估計數以及預計未來將對已確認為收入、但在每個報告期結束時仍在分銷渠道中的產品提出的索賠。
其他激勵措施：該公司提供的其他激勵措施包括自願患者援助計劃，如公司的自付援助計劃，其目的是向符合條件的商業保險患者提供財政援助，這些患者擁有付款人要求的處方藥自付。自付援助應計金額的計算是基於給定期間處理的實際索賠以及歷史使用數據，以估計公司預期收到的與已確認為收入、但在每個報告期結束時仍在分銷渠道中的產品相關的金額。
協作收入
該公司簽訂了ASC 606範圍內的外部許可和合作協議，根據這些協議，它將其候選產品的某些權利許可給第三方。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；公司通過合同製造商提供的製造供應服務的付款；以及許可產品淨銷售額的特許權使用費。這些付款中的每一項都可能導致許可、協作和其他收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這些收入被歸類為版税收入。
在確定在公司履行其每項協議下的義務時應確認的適當收入金額時，公司實施上述五步模式。作為這些安排的會計核算的一部分，公司必須建立需要判斷的假設，以確定個別承諾是否應作為單獨的履約義務或合併的履約義務入賬，並確定合同中確定的每一項履約義務的獨立銷售價格。如果滿足以下兩個標準，可交付物代表單獨的履約義務：(I)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他資源一起從貨物或服務中受益，以及(Ii)實體將貨物或服務轉讓給客户的承諾與合同中的其他承諾分開識別。該公司使用關鍵假設來確定獨立銷售價格，其中可能包括預測收入、開發時間表、人員成本報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。關於MTPC和大冢合作協議，該公司在提供基本服務時，按比例確認與分配給已確定的績效義務的金額相關的收入。
知識產權許可證
如果對公司知識產權的許可被確定為有別於外部許可和合作安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，公司利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以便確認來自不可退還的預付費用的收入。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
里程碑付款
在包括髮展里程碑付款的每項安排開始時，本公司評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。該公司評估各種因素，如科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險，以評估里程碑是否有可能實現。在確定是否有可能在每個具體報告期達到里程碑時，需要作出相當大的判斷。不在公司或客户控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到批准之前不被認為是有可能實現的。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每一項履約義務，公司在履行合同規定的履約義務時或在履行合同義務時確認收入。於其後每個報告期結束時，本公司會重新評估達成該等發展里程碑的可能性及任何相關限制，並於必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，這將影響調整期間的協作收入。
製造業供應服務
包括由持牌人酌情決定今後為臨牀開發或商業供應提供藥物物質或藥物產品的承諾的安排通常被視為備選辦法。本公司評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。如果公司在被許可人行使這些選擇權時有權獲得額外的付款，當被許可人獲得貨物的控制權時，任何額外的付款都記錄在許可證、協作和其他收入中，這是在交貨時。
版税
公司將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費被分配給的履約義務發生時，確認基於銷售的特許權使用費，包括基於銷售水平的里程碑付款
滿意(或部分滿意)。該公司根據Riona的淨銷售額和日本Vafseo的淨銷售額從JT和Torii獲得特許權使用費，從MTPC收到特許權使用費。
協作安排
該公司根據ASC主題808記錄其表示聯合經營活動的協作協議的元素，協作安排(ASC 808)。因此，代表雙方都是積極參與者的活動，以及雙方都面臨取決於活動的商業成功的重大風險和回報的合作協議的要素被記錄為合作安排。本公司考慮ASC 606-10-15中的指導意見，與客户的合同收入--範圍和範圍例外，以確定本公司與其合作伙伴之間的交易以及本公司與第三方之間的交易的適當處理方式。一般而言，合作安排下的交易分類是根據安排的性質和合同條款以及參與方的業務性質確定的。因此，本公司確認，根據下文附註4所界定的大冢美國協議，與聯合進行的醫療事務、商業化和非促銷活動有關的分攤費用作為所發生期間相關費用的一部分進行分配。在產品收入從合作中產生的情況下，如果公司在與客户的交易中被視為委託人，則公司按毛數確認其在淨銷售額中的份額，如果公司在與客户的交易中被視為代理商，則按淨額確認，與ASC 606的指導一致。
企業合併和資產收購
企業合併的收購價格分配需要廣泛使用會計估計和判斷，以根據各自的公允價值將收購價格分配給可識別的有形和無形資產以及承擔的負債。根據美國會計準則第2017-01號“企業合併(專題805)：澄清企業的定義(”2017-01“)，本公司首先確定收購的總資產的公允價值基本上全部集中在單一可識別資產還是一組類似的可識別資產中。如果達到這一門檻，則該單一資產或一組資產(如適用)不是企業。
本公司採用收購會計方法對被收購企業進行會計核算，在該會計方法下，收購的總收購價格根據收購日的估計公允價值分配給收購的有形和可識別無形資產淨值以及承擔的負債。在確定公允價值時，公司根據ASC主題820使用市場參與者假設，公允價值計量和披露(ASC 820)。與收購相關的成本在發生時計入費用。轉讓對價超過所取得的可識別淨資產的估計公允價值的任何部分計入商譽。
收購價格分配最初是在初步基礎上編制的，隨着獲得關於所收購資產和承擔負債的公允價值和税基的更多信息，價格分配可能會發生變化。對收購價格分配的任何調整將在可行的情況下儘快進行，但不遲於收購日期起計一年。
購入的存貨按其公允價值入賬，這可能需要進行逐步調整，以便按預期可變現淨值確認存貨。當出售相關庫存時，庫存增加計入公司合併經營報表中的產品銷售成本，公司將與臨牀試驗材料相關的增加成本計入研究和開發費用。
無形資產
本公司為奧裏夏保留一項與開發產品權利相關的固定生命期無形資產，該資產於2018年12月12日作為合併的一部分被收購。
無形資產最初按公允價值計入，並扣除累計攤銷和減值後的淨額。本公司採用直線法攤銷其有限年限的無形資產，或根據資產的經濟利益預期使用的模式確定其攤銷期限。本公司無形資產的攤銷記錄在其剩餘的估計使用壽命內，截至2021年12月31日，估計為六年.
本公司審查需攤銷的無形資產，以確定是否存在任何不利條件或情況發生變化，表明剩餘使用壽命發生減值或變化。如果存在減值指標，本公司將無形資產組的估計未貼現現金流量總和與其在綜合資產負債表上的賬面價值進行比較，以進行可恢復性測試。如果無形資產組的賬面價值超過回收測試中使用的未貼現現金流量，本公司將減記無形資產的賬面價值
資產組在確定的期間內降至公允價值。本公司使用經風險調整的貼現率，將無形資產組的公允價值計算為預期從無形資產組產生的估計未來現金流量的現值。在確定與其無形資產組相關的估計未來現金流時，公司根據ASC主題820使用市場參與者假設，公允價值計量和披露 (ASC 820).於二零二零年第二季，本公司確認了與Aurycia已開發產品權利相關的減值指標，並計入減值費用$115.5百萬美元(見附註9)。
商譽
本公司將在企業合併中收購的有形和無形資產淨值超過公允價值的任何額外收購價格分配給商譽。自10月1日起，每年對商譽進行減值評估，如果有指標或情況變化表明可能存在減值，則評估的頻率更高。
該公司將其報告單位的公允價值與其賬面價值進行比較。如果分配給報告單位的淨資產的賬面價值超過其報告單位的公允價值，本公司將計入相當於差額的減值損失。如上所述，本公司在一本公司認為是唯一報告單位的經營部門。
金融工具的公允價值
本公司須披露所有按公允價值報告的資產及負債的資料，以便評估在釐定所報告的公允價值時使用的投入。ASC 820建立了用於計量公允價值的投入的層次結構，通過要求在可觀察的投入可用時使用可觀察的投入，最大化地使用可觀察的投入，並最大限度地減少使用不可觀察的投入。
可觀察到的投入是市場參與者根據從本公司以外的來源獲得的市場數據為資產或負債定價時使用的投入。不可觀察到的投入是反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的投入的假設，並基於當時可獲得的最佳信息而制定。公允價值分級只適用於確定投資報告公允價值時使用的估值投入，而不是投資信用質量的衡量標準。公允價值層次的三個層次如下所述：
•第1級-根據活躍市場上公司有能力在計量日期獲得的相同資產或負債的未調整報價進行估值。
•第2級--根據不活躍的市場中類似資產或負債的報價進行估值，或直接或間接地觀察到所有重要投入。
•第3級-需要反映公司自身假設的估值，這些假設對公允價值計量具有重大意義，且無法觀察到。
在某種程度上，估值是基於在市場上較難觀察到或無法觀察到的模型或投入，公允價值的確定需要更多的判斷。因此，本公司在釐定公允價值時所作出的判斷，對分類為第3級的工具的判斷程度最高。公允價值層次內的金融工具水平是以對公允價值計量有重大意義的任何投入中的最低水平為基礎。
按公允價值經常性計量的項目包括可供出售的證券和衍生工具負債(見附註7)。預付費用及其他流動資產、應付帳款及應計費用的賬面值因其短期到期日而接近其公允價值。
按公允價值非經常性基礎計量的項目包括財產和設備、無形資產和商譽。公司在發生某些事件時重新計量這些資產的公允價值。在截至2021年12月31日的年度內，使用3級投入計量的資產沒有減值。於二零二零年第二季內，本公司確認了與Aurycia(一項使用第三級投入計量的無形資產)開發產品權利有關的減值指標，並記錄了減值費用#美元。115.5百萬美元(見附註9)。在截至2020年12月31日的年度內，使用3級投入計量的資產沒有其他減值。
本公司的其他金融工具主要為債務(見附註11)。本公司與Pharmakon的貸款協議的賬面金額接近公允價值，因為利率是可變的，反映了當前的市場利率。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。研發費用包括提供研發活動所產生的成本，包括工資和福利、設施成本、間接費用、合同研發服務和其他外部成本。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款不能退還，在活動進行時或收到貨物時而不是付款時計入費用。
與公司計劃相關的外部研究和開發費用包括臨牀試驗場地成本、研究化合物和臨牀製造成本、顧問和其他外部服務的費用，如數據管理和統計分析支持，以及用於支持臨牀和臨牀前計劃的材料和用品。公司臨牀項目的內部成本包括工資、福利、基於股票的補償和公司設施成本的分配。當第三方服務提供商的賬單條款與本公司的期末不符時，本公司必須對其對該等第三方的債務進行估計，包括在特定會計期間發生的臨牀試驗和藥物開發成本、合同服務成本和供應成本，並在該期間結束時記錄應計項目。該公司根據其對研發計劃的瞭解、在此期間提供的服務、相關活動的過去歷史記錄以及第三方服務合同的預期期限(如果適用)進行估計。
廣告費
廣告成本於已發生時計入綜合經營報表及全面虧損中的銷售、一般及行政費用。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，廣告費用總額為8.2百萬，$5.0百萬美元和美元6.0分別有100萬人，都與奧裏夏有關。
所得税
所得税按照FASB主題740入賬，所得税，或ASC 740，它使用資產負債法規定遞延税款。本公司確認遞延税項資產和負債為財務報表或納税申報單中已包括的事件的預期未來税務後果。遞延税項資產及負債乃根據財務報表與資產及負債的税基之間的差額，採用預期差額將撥回的年度的現行税率釐定。如果根據現有證據的份量，部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則會提供估值免税額。截至2021年12月31日和2020年12月31日的所有遞延税項在所得税撥備中被歸類為非流動税項(見附註14)。
根據ASC 740的規定，本公司對不確定的税務頭寸進行會計處理。當存在不確定的税收頭寸時，本公司確認税收頭寸的税收優惠，以使其更有可能實現。至於税務優惠是否更有可能實現，則是根據税務情況的技術優點以及現有的事實和情況而釐定的。截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司不是I don‘我沒有任何重大不確定的税務頭寸。本公司確認與所得税支出中不確定的税收狀況相關的利息和罰款。
基於股票的薪酬
本公司根據ASC主題718對其基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬-股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和非員工支付的所有股票，包括授予股票期權、限制性股票、限制性股票單位或RSU、基於業績的限制性股票單位或PSU，以及對現有股票獎勵的修改，都應在運營報表和全面虧損報表中根據其公允價值予以確認。該公司的股票獎勵由股票期權、RSU和PSU組成。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予的期權的公允價值。該公司使用其股票價格和可比上市公司的報價市場價格來確定限制性股票獎勵、普通股獎勵和基於業績的限制性股票獎勵的公允價值。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求輸入某些主觀假設，包括(A)預期股價波動率，(B)預期獎勵期限的計算，(C)無風險利率和(D)預期股息。2017年前，由於缺乏在公開市場交易本公司股票的特定公司歷史和隱含波動率數據，本公司對預期波動率的估計是基於一組類似上市公司的歷史波動率。歷史波動率是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。預期波動率的計算是基於具有代表性的公司集團的歷史波動率
具有與公司相似的特點，包括產品開發的階段性和生命科學行業的專業性。於2017年內，本公司開始使用其擁有股票市場數據的時間長度的股價歷史記錄以及類似上市公司在每次授出的預期期限內的歷史波動性來估計其波動性。該公司是一家商業階段的生物製藥公司，具有代表性的公司集團與公司有一定的相似之處。本公司相信，選定的集團具有足夠相似的經濟和行業特徵，幷包括最能代表本公司的公司。本公司採用《美國證券交易委員會員工會計公告第107號》規定的簡化方法--股份支付--來計算授予員工的期權的預期期限，因為公司沒有足夠的歷史行使數據來提供合理的基礎來估計預期期限。該預期條款適用於股票期權授予組作為一個整體，因為公司預計其員工羣體中不會有實質性不同的行使或歸屬後終止行為。對於授予非僱員的期權，本公司利用安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率是基於一種國庫工具，其期限與股票期權的預期壽命一致。預期股息收益率假設為零由於本公司從未派發過股息，目前亦無計劃就其普通股派發任何股息，這與本公司的同業集團類似。
該公司的股票獎勵受基於服務或基於業績的歸屬條件的約束。與按服務歸屬條件給予僱員及非僱員的獎勵有關的補償開支，按授予日期按授予相關服務期間(一般為歸屬期限)的公允價值以直線基準確認，並就沒收發生期間的歸屬前沒收作出調整。與按表現歸屬條件給予僱員及非僱員的獎勵有關的補償開支，按授予日期按必要服務期間的公允價值確認，並採用加速歸屬法，以有可能達到表現條件為限。
對於有業績條件的獎勵，除非滿足業績條件，否則不授予獎勵，如果公司估計有可能達到業績條件，則公司確認費用。如果本公司得出結論認為有可能歸屬，則確認從得出這一結論之日起至估計歸屬日期止的費用。
每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是淨虧損除以期間已發行的加權平均股份，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨虧損是根據當期已發行普通股等價物的稀釋效果調整加權平均流通股計算出來的，採用庫存股方法確定。在計算稀釋每股淨虧損時，優先股、股票期權、認股權證、限制性股票和RSU被視為普通股等價物，但已從稀釋每股淨虧損的計算中剔除，因為它們的影響在所有列報期間都是反攤薄的。因此，每股基本淨虧損和稀釋後每股淨虧損在所有列報期間都是相同的。每股攤薄淨收入的計算方法是淨收入除以當期已發行的加權平均普通股，包括使用庫存股方法的已發行期權、認股權證、限制性股票和RSU產生的任何攤薄影響。
3. 產品收入，淨額
到目前為止，該公司產品收入的唯一來源是在美國銷售奧裏夏。產品總淨收入為$142.2百萬，$128.9百萬美元，以及$111.1截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。下表彙總了截至2019年12月31日、2020年和2021年的每個產品收入津貼和儲備類別的活動(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 按存儲容量計費
和
折扣 | | 回扣、費用
及其他
扣除額 | | 退貨 | | 總計 |
| 2018年12月31日的餘額 | $ | 516 | | | $ | 22,861 | | | $ | 360 | | | $ | 23,737 | |
| 與當年銷售相關的撥備 | 7,822 | | | 110,866 | | | 2,008 | | | 120,696 | |
| 與上年銷售額相關的調整 | — | | | 1,149 | | | — | | | $ | 1,149 | |
| 貸方/付款 | (7,600) | | | (104,324) | | | (2,115) | | | $ | (114,039) | |
| 2019年12月31日的餘額 | 738 | | | 30,552 | | | 253 | | | 31,543 | |
| 與本年度銷售相關的當期撥備 | 10,559 | | | 149,472 | | | 7,238 | | | 167,269 | |
| 與上年銷售額相關的調整 | — | | | 377 | | | — | | | 377 | |
| 貸方/付款 | (10,495) | | | (140,489) | | | (6,842) | | | (157,826) | |
| 2020年12月31日餘額 | $ | 802 | | | $ | 39,912 | | | $ | 649 | | | $ | 41,363 | |
| 與本年度銷售相關的當期撥備 | 11,759 | | | 133,297 | | | 5,852 | | | 150,908 | |
| 與上年銷售額相關的調整 | (1) | | | (1,790) | | | — | | | (1,791) | |
| 貸方/付款 | (11,282) | | | (144,794) | | | (6,026) | | | (162,102) | |
| 2021年12月31日的餘額 | $ | 1,278 | | | $ | 26,625 | | | $ | 475 | | | $ | 28,378 | |
扣款、貼現和退貨被記錄為綜合經營報表上收入的直接減少，並相應減少綜合資產負債表上的應收賬款。回扣、分銷相關費用和其他與銷售相關的扣除在綜合經營報表上記為收入減少，而在綜合資產負債表上相應增加應計負債或應付賬款。
與產品銷售相關的應收賬款淨額約為$24.6百萬美元和美元21.9分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。
4. 許可、協作和其他重要協議
在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，公司確認了來自其許可、協作和其他重要協議的以下收入，並有截至2021年12月31日的以下遞延收入餘額：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日止年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 許可證、協作和其他收入： | (單位：千) |
| MTPC協議 | $ | 12,438 | | | $ | 15,405 | | | $ | 10,000 | |
| 大冢美國協議 | 36,588 | | | 93,446 | | | 131,314 | |
| 大冢國際協定 | 16,449 | | | 45,451 | | | 75,614 | |
| 按比例分配的業績總收入 | $ | 65,475 | | | $ | 154,302 | | | $ | 216,928 | |
| JT和Torii | 5,814 | | | 5,681 | | | 5,882 | |
| MTPC其他收入 | 73 | | | 6,423 | | | 1,072 | |
| 許可證、協作和其他收入總額 | $ | 71,362 | | | $ | 166,406 | | | $ | 223,882 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| | 短期 | | 長期的 | | 總計 |
| 遞延收入： | (單位：千) |
| 大冢美國協議 | $ | 7,970 | | | $ | 12,402 | | | $ | 20,372 | |
| 大冢國際協定 | 5,467 | | | 4,393 | | | $ | 9,860 | |
| MTPC | 7,469 | | | — | | | $ | 7,469 | |
| Vifor協議 | — | | | 4,679 | | | $ | 4,679 | |
| 總計 | $ | 20,906 | | | $ | 21,474 | | | $ | 42,380 | |
下表列出了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內公司合同資產和負債的變化(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 餘額為
開始於
期間 | | 加法 | | 扣除額 | | 末尾餘額
週期的 |
| 截至2021年12月31日的12個月 | | | | | | | |
| 合同資產： | | | | | | | |
| 應收賬款(1) | $ | 3,045 | | | $ | 64,676 | | | $ | (48,627) | | | $ | 19,094 | |
| 預付費用和其他流動資產 | $ | 1,722 | | | $ | 2,592 | | | $ | (5) | | | $ | 4,309 | |
| 合同責任： | | | | | | | |
| 遞延收入 | $ | 40,559 | | | $ | 83,491 | | | $ | (81,670) | | | $ | 42,380 | |
| 應付帳款 | $ | 7,227 | | | $ | 3,171 | | | $ | (7,227) | | | $ | 3,171 | |
| 應計費用和其他流動負債 | $ | 10,000 | | | $ | — | | | $ | (10,000) | | | $ | — | |
| 截至2020年12月31日的12個月 | | | | | | | |
| 合同資產： | | | | | | | |
| 應收賬款(1) | $ | 15,822 | | | $ | 161,772 | | | $ | (174,549) | | | $ | 3,045 | |
| 預付費用和其他流動資產 | $ | — | | | $ | 1,722 | | | $ | — | | | $ | 1,722 | |
| 合同責任： | | | | | | | |
| 遞延收入 | $ | 72,950 | | | $ | 122,108 | | | $ | (154,499) | | | $ | 40,559 | |
| 應付帳款 | $ | — | | | $ | 17,324 | | | $ | (10,097) | | | $ | 7,227 | |
| 應計費用和其他流動負債 | $ | — | | | $ | 10,615 | | | $ | (615) | | | $ | 10,000 | |
(1)不包括公司代表MTPC執行的與臨牀和監管活動相關的其他服務的應收賬款，這些服務截至2021年12月31日和2020年12月31日未包括在MTPC協議下確定的履約義務中。還不包括與截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表中包括的產品銷售中應支付給公司的款項有關的應收賬款。
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，由於各自期間合同資產和合同負債餘額的變化，公司確認了以下收入(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日止年度， |
| 當期確認的收入來自： | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 期初列入遞延收入的數額 | $ | 23,364 | | | $ | 36,032 | | | $ | 80,634 | |
| 前幾個期間已履行的履約義務 | $ | 81 | | | $ | 25,964 | | | $ | 45,592 | |
三菱Tanabe Pharma Corporation合作協議
協議摘要
2015年12月11日，本公司與MTPC簽訂了一項合作協議，即MTPC協議，授予MTPC在日本和某些其他亞洲國家，統稱為MTPC地區的vadustat的獨家開發和商業化權利。此外，該公司將向MTPC供應vadustat，用於MTPC地區的臨牀和商業用途，這取決於MTPC選擇在MTPC地區生產商業藥物產品。
該公司和MTPC同意，MTPC將成為日本的vadustat第三階段計劃的贊助商，而不是將日本患者納入公司的vadustat全球第三階段計劃。MTPC負責日本第三階段項目和日本要求的其他研究的費用，並做出了不是為全球vadustat第三階段方案提供資金。2020年6月，vadustat在日本被批准用於治療慢性腎臟病引起的貧血，這引發了一筆美元的資金。15.02020年第三季度收到的向公司支付的監管里程碑付款100萬美元。2020年8月，MTPC以Vafseo為商標在日本商業化推出了vadustatTM作為治療慢性腎臟病所致貧血的一種治療方法，適用於正在透析而非透析的成年患者。2022年1月，MTPC提交了一份治療臺灣成年患者CKD所致貧血的新藥申請。
本公司和MTPC已根據MTPC協議成立了一個聯合指導委員會，以監督Vadustat在MTPC地區的開發和商業化，包括批准任何開發或商業化計劃。除非提前終止，否則《MTPC協定》將在各國的基礎上繼續有效
直至下列情況中較後的一項：涵蓋MTPC領土內該國家的vadustat的最後一項到期專利到期；該國家在MTPC領土內的營銷或監管排他性到期；或十年在該國第一次在MTPC領土上商業銷售vadustat之後。MTPC可在下列情況下終止MTPC協議12個月‘在《MTPC協定》生效兩週年之後的任何時間發出通知。如果另一方在規定的期限內沒有得到補救，或在另一方破產時，任何一方都可以終止MTPC協定。
MTPC需要向公司支付某些里程碑式的付款，總額約為$225.0在完成特定的開發、監管和商業活動後，可獲得100萬歐元。更具體地説，該公司收到了#美元10.0百萬美元的發展里程碑付款，並有資格獲得最高$40.0百萬美元的監管里程碑付款，其中公司收到10.0與2019年第三季度申請的日本NDA或JNDA相關的100萬美元，並額外賺取了$15.0在2020年第二季度日本監管機構批准vadustat之後，該公司於2020年第三季度獲得了100萬美元，最高可達175.0與所有產品的總銷售額相關的商業里程碑付款為百萬美元。考慮到MTPC協議中包含的獨家許可和其他權利，MTPC還獲得了$20.0百萬美元的預付款以及$20.5100萬美元用於日本患者的第二階段研究，由公司完成並由MTPC報銷。該公司還有權獲得分級特許權使用費，範圍從13%至20Vadustat在MTPC領土的年淨銷售額的%。特許權使用費的支付可能會有所減少，包括在某些情況下推出競爭產品時。特許權使用費應以國家/地區為基礎，從許可產品在該國首次商業銷售之日起計算，直至下列時間的最後一次發生：(I)涉及許可產品的知識產權內的有效權利要求最後到期之日；(Ii)在該國的營銷或監管排他性終止之日；或(Iii)此類許可產品在該國首次商業銷售的十週年之日。由於藥物開發和商業化的不確定性以及與此相關的高歷史失敗率，儘管該公司已收到#美元10.0百萬美元的發展里程碑和美元25.0百萬美元的監管里程碑，不是可能還會收到MTPC的其他里程碑。該公司確認在銷售發生期間來自MTPC特許權使用費的任何收入。
於2021年2月，本公司與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或專利費協議訂立專利費權益收購協議，據此，本公司出售其根據MTPC協議收取專利費及銷售里程碑的權利，惟須受若干上限及其他條款及條件規限(見附註5)。
收入確認
本公司根據ASC 606的規定對MTPC協議的要素進行了評估，並得出結論認為合同對手方MTPC是客户。公司與MTPC的協議一開始就包含合同中的以下重大承諾：(I)根據公司的某些知識產權許可在MTPC地區開發和商業化vadustat(可交付的許可證)，(Ii)臨牀供應的vadustat(可交付的臨牀用品)，(Iii)知識轉讓，(Iv)第二階段劑量研究服務(可交付的研究)，以及(V)未來專有技術的權利。
該公司確定了二與其在MTPC協議下的重大承諾相關的履行義務如下：(I)許可、研究和臨牀供應的履行義務和(Ii)未來專有技術權利的履行義務。在評估哪些重大承諾將被視為單獨的履約義務時所考慮的因素，除其他事項外，包括合作伙伴的能力、是否有任何其他供應商單獨銷售該物品、該商品或服務是否與安排中的其他要素高度相互依賴或高度相互關聯，以及是否有其他供應商可以提供該物品。此外，MTPC協議不包括一般返回權。
本公司根據本公司對相對獨立銷售價格的最佳估計，將交易價格分配給每項履約義務。本公司對未來專有技術權利履約義務的獨立銷售價格進行了最佳估計，主要是基於所轉讓的許可證所涵蓋的額外知識產權在安排期限內開發的可能性，並確定其無關緊要。因此，本公司沒有為許可證、研究和臨牀供應履約義務制定獨立銷售價格的最佳估計，並將整個交易價格分配給該履約義務。截至2018年6月30日，與許可證、研究和臨牀供應履行義務相關的交付成果已完成。
最初的交易價格包括：(I)預付款，(Ii)第二階段研究的估計成本，(Iii)與第一位參加NDD-CKD第三階段研究的患者相關的非實質性里程碑，以及(Iv)為第三階段研究向MTPC提供的所有臨牀用品的成本。最初的交易價格中沒有包括其他發展和監管里程碑，因為所有其他里程碑的金額都受到完全限制。在成立後，
交易價格還包括某些發展和監管里程碑，如下所述。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括里程碑的接收不在公司的控制範圍之內，並且取決於未來臨牀試驗的成功和被許可方的努力。與基於銷售的里程碑相關的任何對價(包括特許權使用費)將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予MTPC的許可證有關，因此也被排除在交易價格之外。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，公司會重新評估交易價格。本公司決定，在MTPC商業推出Vafseo後可能向本公司支付的剩餘代價TM，2020年第三季度是淨銷售額、銷售里程碑和某些監管里程碑的季度特許權使用費。
截至2021年12月31日，交易價格包括：(I)預付款$20.0百萬美元；(Ii)第二階段研究的費用為$20.5百萬美元，(Iii)為第三階段研究提供給MTPC的所有臨牀用品的費用，(Iv)$10.0收到的發展里程碑為百萬美元，(五)美元25.0收到了100萬個監管里程碑，其中包括$10.0與JNDA申請有關的百萬美元和$15.0與日本監管部門批准的vadustat有關的百萬美元，以及(Vi)美元1.2來自Vafseo淨銷售額的特許權使用費為100萬美元。截至2021年12月31日，所有發展里程碑和美元25.0已經實現了100萬個監管里程碑。沒有其他監管里程碑被評估為有可能實現，因此受到了充分的限制。MTPC協議的許可、研究和臨牀供應履約義務的收入正在使用比例履約方法確認，所有可交付成果都已完成。因此，公司確認了#美元。15.0在截至2020年12月31日的一年中，與日本監管部門批准vadustat作為收入相關的百萬監管里程碑和10.0在截至2019年12月31日的年度內，提交JNDA作為收入的監管里程碑為100萬美元，因為監管里程碑被認為有可能實現，所需的業績義務已分別於2020年12月31日和2019年12月31日實現。該公司確認了$0.8百萬美元和美元0.4分別在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，來自Vafseo淨銷售的特許權使用費收入為100萬美元。如上所述，本公司於2021年2月訂立特許權使用費協議，據此本公司出售其根據MTPC協議收取該等特許權使用費及銷售里程碑的權利，惟須受若干上限及其他條件規限(見附註5)。收入在隨附的合併運營報表和全面虧損中被歸類為協作收入。截至2021年12月31日，有$0.2百萬美元的應收賬款，不是遞延收入，以及不是合同資產。截至2021年12月31日，綜合資產負債表中沒有與MTPC協議相關的資產或負債餘額歸類為長期資產。
向MTPC供應藥品
於2020年3月，關於MTPC協議，本公司與MTPC簽署了對MTPC協議的修訂，據此，本公司同意向MTPC供應某些用於商業用途的vadustat工藝驗證藥物產品，並且MTPC同意償還本公司與製造相關的某些費用。關於這一安排，該公司開具了預付款#美元的發票。10.4在截至2020年6月30日的三個月裏，它收到了100萬美元。在損失風險轉移到MTPC併發生交付且MTPC已接受產品之前，公司不會根據這一安排確認收入。截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，本公司確認0百萬及$6.2在適用期間交付的藥品收入分別為100萬美元。截至2021年12月31日，本公司記錄不是應收賬款，不是遞延收入和美元2.1百萬美元的其他流動負債和不是應由MTPC退還的藥品的其他非流動負債。
2020年7月15日，本公司與其合作伙伴MTPC簽訂了供應協議，即MTPC供應協議。MTPC供應協議包括本公司將向MTPC供應vadustat藥物產品以供日本和某些其他亞洲國家商業使用的條款和條件，如MTPC協議所預期的。
根據MTPC供應協議，MTPC每季度向公司提供滾動預測或MTPC預測。MTPC預測反映了MTPC在一定月數內對vadustat藥物產品的需求，以每個日曆季度的vadustat藥物產品數量表示。MTPC對訂購的每批vadustat藥物產品支付一定比例的預付款。MTPC供應協議的期限貫穿MTPC協議的整個期限，MTPC協議的終止條款適用於MTPC供應協議的終止。
於截至2021年12月31日止年度內，本公司確認11.6MTPC供應協議項下收入的百萬美元，並以#美元開具MTPC發票18.2為MTPC訂購的vadustat藥物產品預付100萬美元。截至2021年12月31日，公司錄得美元9.4應收賬款百萬美元，7.5遞延收入，百萬美元14.9百萬美元其他流動負債和美元5.8百萬美元的其他非流動負債。
美國與大冢製藥有限公司的合作和許可協議。
協議摘要
2016年12月18日，該公司與大冢簽訂了合作和許可協議，即大冢美國協議。合作的重點是在美國開發和商業化vadustat。根據大冢美國協議的條款，公司負責領導vadustat的開發，包括完成的第三階段開發計劃，公司控制並保留關於某些事項的最終決策權，包括美國的定價戰略和製造。該公司和大冢將在美國共同商業化vadustat，這還有待FDA批准vadustat。
根據大冢美國協議的條款，根據公司控制的某些知識產權，公司向大冢授予了共同獨家的、不可再許可的許可證，僅用於進行醫療活動，並根據相關計劃進行與vadustat相關的非促銷和商業化活動。共同獨家許可涉及該公司和大冢公司將根據大冢美國協議的條款聯合開展的活動。此外，雙方同意不在大冢美國協定涵蓋的地區推廣、營銷或銷售任何競爭產品。
本公司負責執行當前全球發展計劃中概述的與開發vadustat有關的所有活動，而大冢可能會根據各方商定的協議，不時同意執行全球發展計劃下的某些活動。目前的全球發展計劃包括與已完成的《行動綱領》有關的所有活動2檢測和檢測2通過申請上市批准以及某些其他研究來促進臨牀項目。該公司與實施當前全球發展計劃有關的義務包括為vadustat提供相關的製造和供應服務。
根據《美國大冢協議》，雙方根據雙方商定的基本計劃，共同開展所有醫療事務、商業化和非促銷活動。如果獲得FDA批准，大冢有義務根據待談判的單獨供應協議，從公司購買其所有供應要求的vadustat用於商業用途。
大冢美國協議下的活動由一個聯合指導委員會或JSC管理，該委員會由公司和大冢的同等人數的代表組成。司法人員敍用委員會協調和監督各方在協作下的活動。除其他職責外，司法人員敍用委員會管理雙方之間的總體戰略協調，監督當前的全球發展計劃，並審查列出安排下各方活動的其他詳細計劃，包括醫療事務計劃以及商業化和非促銷活動計劃。此外，雙方還成立了一個聯合開發委員會，即JDC，該委員會由本公司和大冢公司同等數量的代表組成。除其他職責外，聯合技術合作委員會分享與當前全球發展計劃以及根據合作可能進行的任何其他發展有關的信息，並審查和討論當前全球發展計劃下的活動和進展情況。該公司和大冢還成立了一個聯合制造委員會，即JMC，由雙方同等數量的代表組成。除其他職責外，JMC還負責監督製造計劃和相關的製造活動。為了支持vadustat的潛在商業化，雙方成立了一個聯合商業化委員會，或稱JCC，該委員會由本公司和大冢的同等人數的代表組成。除其他職責外，JCC監督商業化和非促銷活動計劃下的活動和進展，以及所有其他銷售和營銷活動。該公司保留對某些事項的最終決策權，包括美國定價戰略和某些其他關鍵的商業化事項。
根據大冢美國協議的條款，該公司獲得了一美元125.02016年12月，預付、不可退還、不可貸記的現金付款為100萬英鎊。2017年3月，公司收到一筆約#美元的付款。33.8百萬美元，用於償還大冢公司之前因實施當前全球發展計劃而產生的至2016年12月31日的費用份額。從2017年第三季度開始，公司產生了特定數額的增量成本，大冢開始按照大冢美國協議的要求，在當前全球發展計劃下產生的剩餘成本中貢獻一定比例的費用。該公司估計，2016年12月31日之後，大冢為當前全球發展計劃費用提供的資金總額將為#美元360.1100萬或更多，取決於當前全球發展計劃產生的實際費用，這一數額包括額外資金(定義如下)。除目前的全球發展計劃中概述的發展活動外，與開展任何發展活動有關的費用將遵循《美國大冢協定》規定的費用分擔或補償機制，或由締約方確定。與醫療事務和商業化以及非促銷活動有關的費用一般由雙方平均分攤。此外，由於在2019年第二季度完成當前全球發展計劃下的活動所產生的費用超過了一定的門檻，本公司決定要求大冢提高其在本全球發展計劃下提供資金的總百分比
以下定義的《大阪美國協定》和《大冢國際協定》來自52.5%至80%，或大冢融資選項。該公司估計，由於行使大冢融資選擇權或額外資金而產生的額外資金總額約為$149.6百萬或更多，取決於當前全球發展計劃產生的實際成本。根據該安排，額外資金可完全抵扣未來應付本公司的款項，但未來應付本公司的款項的減幅不得超過50任何日曆年的%和以上任何剩餘的可貸記金額50任何日曆年的%將應用於以後的付款，直到完全貸記為止。截至2021年12月31日，額外資金為$111.9百萬美元。
此外，大冢公司還必須在特定的開發、監管和商業活動完成後向公司支付某些里程碑式的款項。更具體地説，截至2021年12月31日，該公司有資格獲得最高65.0為實現相關活動的第一個產品支付百萬美元的監管里程碑付款，最高可達575.0與授權產品的總銷售額相關的商業里程碑付款為100萬美元。如上所述，由於公司行使大冢融資選擇權，這些未來的里程碑可能會減少。由於藥物開發和商業化的不確定性以及與之相關的高歷史失敗率，大冢公司可能永遠不會收到里程碑式的付款。
根據大冢美國的協議，該公司和大冢還分擔在美國將vadustat商業化的成本，以及在FDA批准後銷售vadustat的利潤。關於利潤份額的計算，淨銷售額包括對第三方客户的銷售總額，扣除折扣、回扣、退款、税款、運費和保險費以及其他適用的扣除。分攤費用一般包括可歸因於或可合理分配給生產用於商業化目的的伐他妥的費用，以及執行醫療活動、非促銷活動和商業化活動的費用。
除非提前終止，否則大冢美國協議將在一個或多個非專利版本的vadustat首次實現的日期按產品在美國到期90市場滲透率。任何一方在另一方違約或資不抵債時，均可終止大冢美國協議的全部內容。大冢可能會在以下情況下終止大阪美國協議12在發佈vadustat全球第三階段開發計劃的第一批頂線數據後的任何時間發出的事先書面通知，該數據發佈發生在2020年第二季度，INNO公佈了頂線數據2VATE計劃。在大冢美國協議終止的情況下，根據大冢美國協議授予大冢的所有權利和許可將自動終止，授予公司的許可將變為可自由再許可。此外，公司在終止之前收到的預付款、所有開發成本和里程碑付款將不會退還給大冢。
收入確認
該公司根據ASC 606的規定對大冢美國協議的內容進行了評估，並得出結論認為，合同交易對手大冢是客户。根據合同，公司與大冢的協議包含以下重大承諾：(I)根據公司的某些知識產權，許可開發、進行與vadustat以及含有或包含vadustat的產品有關的非宣傳和商業化活動(許可交付)，(Ii)根據當前全球發展計劃(開發服務交付)進行開發服務，(Iii)未來知識產權的權利(未來知識產權交付)，以及(Iv)聯合委員會服務(委員會交付)。
該公司已確定三履行義務與其在《大冢美國協定》下的義務有關。在評估哪些重大承諾將被視為單獨的履約義務時所考慮的因素，除其他事項外，包括合作伙伴的能力、是否有任何其他供應商單獨銷售該物品、該商品或服務是否與安排中的其他要素高度相互依賴或高度相互關聯，以及是否有其他供應商可以提供該物品。此外，大冢美國的協議不包括一般的返回權。這個三與公司在大冢美國協議下的義務相關的履約義務如下：
(i)許可和開發服務組合(許可履行義務)
由於所傳達的許可證中固有的限制，許可證交付件與開發服務交付件沒有區別。更具體地説，轉讓給大冢的許可證沒有規定大冢有權生產vadustat以及含有或含有vadustat的產品。然而，作為根據當前全球發展計劃提供的服務的一部分進行的製造和供應服務，對於大冢充分利用相關許可證以達到其預期目的是必要的。通過轉讓的許可所提供的權利的價值將在知識產權所涵蓋的基礎產品在整個開發週期中取得進展時實現
經監管部門批准，並已商業化。在目前全球發展計劃下的開發服務完成之前，含有或含有vadustat的產品不能商業化。因此，大冢必須從公司獲得包括在根據當前全球發展計劃執行的開發服務中的相關產品的製造和供應，以便從許可證中獲益，這大大限制了大冢以產生經濟利益的方式將可交付許可證用於其預期目的的能力。
(i)未來知識產權的權利(未來知識產權履行義務)
許可證交付件和開發和服務交付件結合在一起有別於未來IP交付件，因為大冢可以使用開發服務中隱含的臨牀試驗材料來獲得許可證的價值，而無需收到未來可能發現或開發的任何其他知識產權。未來知識產權交付成果不同於委員會交付成果，因為聯合委員會的服務對未來潛在知識產權的權利所產生的價值沒有影響。因此，未來的IP交付成果有資格作為一項單獨的履行義務。
(i)聯合委員會事務(委員會履約義務)
許可證交付內容和開發與服務交付內容的組合不同於委員會交付內容，因為大冢可以使用開發服務中隱含的臨牀試驗材料來獲得許可證的價值，而無需聯合委員會服務。委員會交付成果也不同於未來知識產權交付成果的權利，因為聯合委員會的服務對未來潛在知識產權的權利所產生的價值沒有影響。因此，委員會的交付成果有資格作為單獨的履約義務。
本公司根據本公司對相對獨立銷售價格的最佳估計，將交易價格分配給每項履約義務。該公司在考慮了將要履行的服務的性質以及對根據類似合同預期將實現的相關努力和費率的估計後，制定了委員會履約義務的獨立銷售價格的最佳估計。本公司對未來知識產權履行義務的獨立銷售價格進行了最佳估計，主要是基於所轉讓的許可證所涵蓋的額外知識產權在協議期限內開發的可能性。本公司並無就許可履行義務的獨立銷售價格作出最佳估計，原因如下：(I)與未來知識產權履行義務相關的獨立銷售價格的最佳估計被確定為無關緊要；及(Ii)許可履行義務與委員會履行義務的履行期間及確認模式被確定為類似。本公司的結論是，用於確定每項履約債務的獨立銷售價格的最佳估計的主要假設的改變不會對安排對價的分配產生重大影響。
成立時的交易價格包括：(I)預付款項，(Ii)有關本公司截至2016年12月31日發生的金額的成本份額付款，及(Iii)有關本公司於2016年12月31日以後發生的金額而將收取的成本份額付款的估計。最初的交易價格中沒有包括開發或監管里程碑，因為所有里程碑的金額都受到完全限制。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括里程碑的接收不在公司的控制範圍之內，取決於未來臨牀試驗的成功和被許可方的努力。與基於銷售的里程碑相關的任何對價將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予大冢的許可證有關，因此也被排除在交易價格之外。
在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，公司會重新評估交易價格。本公司確定，根據ASC 606，合同於2019年第二季度大冢融資選項生效時進行了修改，本公司有資格獲得額外的融資金額。關於修改，公司調整了交易價格，以包括額外的資金金額作為額外的可變對價。本公司將可變對價限制為不可能出現重大收入逆轉的金額。如果客户以該客户在全球發展計劃下開展的活動的形式收到對價，這種對價反映為交易價格的降低，作為抵銷收入而不是費用，因為相關服務與許可履行義務沒有區別。
沒有向未來知識產權履約義務分配任何金額，因為相關的獨立銷售價格的最佳估計被確定為無關緊要。由於許可證履行義務和委員會履行義務之間的履約期限和確認模式相似，因此在合併的基礎上將交易價格分配給許可證履行義務和委員會履行義務。因此，本公司將
按比例業績確認與可分配安排對價相關的收入，因為基礎開發服務是根據當前全球發展計劃進行的，該發展計劃與許可證履行義務和委員會履行義務履行公司義務的期間相稱，並與公司履行義務的模式一致。實際上，公司已將這一安排視為許可證履行義務和委員會履行義務是單一的履行義務。
截至2021年12月31日，交易價格總計為美元518.9百萬美元包括：(1)預付款#美元125.0百萬美元，(Ii)與公司截至2016年12月31日發生的金額有關的成本份額付款$33.8以及(3)將收到的淨成本份額對價估計約為#美元。360.1本公司於二零一六年十二月三十一日以後產生的款項為百萬元。截至2021年12月31日，沒有任何開發或監管里程碑被評估為可能達到，因此受到充分限制。
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司確認的收入總額約為36.6百萬，$93.4百萬美元和美元131.3分別就大冢美國協議而言，為100萬美元。收入在隨附的合併運營報表中被歸類為協作收入。截至2021年12月31日，大約有$20.4與大冢美國協議有關的遞延收入100萬美元，其中8.0百萬美元歸類為當期和美元12.4百萬美元在隨附的綜合資產負債表中根據相關債務的履約期被歸類為長期。此外，截至2021年12月31日，大約有2.0百萬美元合同負債(包括在應付帳款中)和#美元3.0在隨附的綜合資產負債表中預付費用和其他流動資產為百萬美元。截至2021年12月31日，有不是隨附的綜合資產負債表中的應收賬款。
該公司確定，大冢美國協議中的醫療事務、商業化和非促銷活動部分是雙方都是積極參與者的聯合經營活動，雙方都面臨着重大風險和回報，這取決於活動的成功。因此，公司將根據ASC第808號規定對聯合醫療事務、商業化和非促銷活動進行會計處理。協作安排(ASC 808)。此外，公司已經確定，在醫療事務、商業化和非促銷活動的背景下，大冢並不代表ASC 606-10-15所設想的客户，與客户的合同收入--範圍和範圍例外。因此，按照醫療事務、商業化和非促銷活動計劃開展的活動將作為所發生期間相關費用的一部分入賬。於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司產生約17.5百萬，$5.1百萬美元和美元1.8與《美國大冢協定》的費用分攤規定有關的費用分別為100萬美元，其中約#美元8.6百萬，$2.2百萬美元和美元0.7在截至2021年、2020年和2019年12月31日的每一年中，100萬美元分別由大冢報銷並記錄為研發費用的減少。在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，大冢大約產生了0.9百萬，$2.1百萬美元和美元1.9與《美國大冢協定》費用分攤規定有關的費用分別為100萬美元，其中約#美元0.4百萬，$1.1百萬美元和美元1.0於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，百萬元可由本公司報銷，並記錄為研發開支的增加。
與大冢製藥株式會社的國際合作和許可協議。
協議摘要
2017年4月25日，該公司與大冢簽訂了合作和許可協議，即大冢國際協議。合作的重點是在歐洲、俄羅斯、中國、加拿大、澳大利亞、中東和某些其他地區，統稱為大冢國際區開發和商業化Vadustat。根據大冢國際協議的條款，該公司負責領導vadustat的開發，包括已完成的全球第三階段開發計劃。大冢在大冢國際領土將vadustat商業化的唯一責任是自費，但須經有關監管當局批准。
根據大冢國際協議的條款，本公司在公司控制的某些知識產權下向大冢授予獨家、可再許可的許可證，以便在大冢國際領地開發和商業化vadustat以及含有或包含vadustat的產品。
根據《大冢國際協議》的條款，本公司負責執行當前全球發展計劃中概述的與開發vadustat有關的所有活動，而大冢則可根據各方的協議，不時同意執行全球發展計劃下的某些活動。根據大冢國際協議，公司控制並保留對某些事項的最終決策權。根據《大冢國際協定》的條款，大冢一般負責開展下列任何發展活動
在大冢國際領地進行銷售審批所需的，或在大冢國際領地進行的其他方面的審批，這些都是目前全球發展計劃所包括的項目的增量。該公司與實施當前全球發展計劃有關的義務包括為vadustat提供相關的製造和供應服務。
根據《大冢國際協定》，根據雙方審查和討論的基本計劃，大冢將獨自負責在大冢國際領土內進行的所有醫療事務和商業化活動。如果獲得大冢國際領地相關司法監管衞生當局的批准，該公司將根據另一項有待談判的供應協議，向大冢提供vadustat用於商業化。此外，雙方同意不在協議涵蓋的地區推廣、營銷或銷售任何競爭產品。
大冢國際協議項下的活動由本公司及大冢同等數目的代表組成的司法人員敍用委員會管轄。司法人員敍用委員會協調和監督各方在協作下的活動。除其他職責外，聯委會管理各方之間的總體戰略協調，監督當前的全球發展計劃，並審查列出根據該安排可能開展的任何其他發展活動的其他詳細計劃。此外，雙方還成立了JDC，由本公司和大冢的同等人數的代表組成。除其他職責外，聯合技術合作委員會分享與當前全球發展計劃以及根據合作可能進行的任何其他發展有關的信息，並審查和討論當前全球發展計劃下的活動和進展情況。本公司和大冢還成立了聯合聯絡委員會，由雙方同等人數的代表組成。除其他職責外，JMC還負責監督製造計劃和相關的製造活動。為了支持vadustat的潛在商業化，雙方成立了聯合技術合作委員會，該委員會由本公司和大冢公司同等數量的代表組成。除其他職責外，JCC管理商業化和非促銷活動計劃下的活動和進展，以及所有其他銷售和營銷活動。本公司保留對某些事項的最終決策權。除了與某些營銷事項有關的決定外，大冢保留了對所有商業化事項的最終決策權。
根據大冢國際協定的條款，該公司收到了#美元。73.0百萬美元的預付款，不可退還，不可貸記的現金付款。該公司還收到了大約#美元的付款。0.2這是對公司在截至2017年3月31日的季度內實施當前全球發展計劃超過指定門檻而產生的成本的補償。從2017年第二季度開始，大冢開始按照《大冢國際協定》的要求，在目前的全球發展計劃下產生的剩餘費用中繳交一定比例的費用。該公司估計，大冢在2017年3月31日之後為當前全球發展計劃費用提供的資金總額約為$244.6百萬或更多，取決於當前實際產生的全球發展計劃費用。除目前的全球發展計劃中概述的發展活動外，與執行任何相互商定的發展活動有關的費用將遵守《大冢國際協定》規定的費用分攤或補償機制，或由締約方確定。大冢可以選擇在歐盟對vadustat進行更多的研究，但公司有權根據其在大冢國際領土以外的目標推遲此類研究。大冢將支付任何此類研究費用的一定比例，公司將以貸方的形式支付其部分費用，以抵扣根據大冢國際協議應支付給公司的未來金額。與任何其他開發活動有關的費用，如僅為獲得或維持在大冢國際領地的銷售批准，或僅針對大冢國際領地進行，是當前全球發展計劃所列發展活動的增量，將全部由大冢承擔。大冢公司將支付與大冢國際領土的醫療事務和商業化活動有關的費用。
此外，大冢將被要求在特定的開發、監管和商業活動完成後向公司支付某些里程碑式的付款。更具體地説，截至2021年12月31日，該公司有資格獲得最高17.0獲得許可的HIF產品的監管里程碑付款(如果公司在以下時間內完成相關活動)12至24幾個月的第一次HIF產品批准。此外，該公司有資格獲得最高$525.0與所有授權產品的總銷售額相關的商業里程碑付款為百萬美元。此外，如果vadustat商業化，該公司將有權根據淨銷售額的百分比獲得從較低的兩位數到較低的30%不等的分級使用費。使用費應按國家/地區從許可產品在該國首次商業銷售之日起支付，直至下列時間中最遲發生的日期：(I)在該國家/地區的到期日；(Ii)在該國的數據或監管排他性到期之日；或(Iii)該許可產品在該國首次商業銷售的十週年之日。由於藥物開發的不確定性和與之相關的高歷史失敗率，不是可能會收到來自大冢的里程碑或特許權使用費付款。大冢國際協議並無對本公司構成重大財務後果的取消、終止或退款條款。
除非早前終止，否則《大冢國際協定》將在大冢國際領土最後一個國家的特許權使用費期限屆滿時失效。任何一方在另一方發生重大違約或資不抵債的情況下，均可全部終止《大冢國際協定》。大冢可於以下日期終止《大冢國際協定》的全部或在大冢國際領土內的特定區域12在發佈vadustat全球第三階段開發計劃的第一批頂線數據後的任何時間發出的事先書面通知，該數據發佈發生在2020年第二季度，INNO公佈了頂線數據2VATE計劃。在《大冢國際協定》終止的情況下，根據《大冢國際協定》授予大冢的所有權利和被許可人將自動授予公司的許可將成為可自由再許可的，但可能需要支付未來的特許權使用費。在……裏面此外，公司在終止之前收到的預付款、所有開發成本和里程碑付款將沒有資格退還給大冢。
收入確認
公司將大冢國際協議與與大冢在美國的合作安排分開核算，因為每個合同中的要素和付款條款在涉及各自地區時缺乏相互聯繫和相互依存。因此，本公司僅參照大冢國際協議的條款和條件適用ASC 606中的指導，而大冢美國協議繼續被視為獨立協議本身。該公司根據ASC 606的規定對大冢國際協議進行了評估，並得出結論認為，合同對手方大冢是客户。公司與大冢國際領地的協議在簽訂之初就包含了合同中的以下重大承諾：(I)根據公司的某些知識產權許可開發和商業化(包括相關包裝)vadustat和含有或包含vadustat的產品，以及將根據當前全球開發計劃執行的開發服務(可交付的許可和開發服務)，(Ii)未來知識產權的權利(可交付的未來知識產權)和(Iii)聯合委員會服務(委員會可交付的)。
該公司已確定三履行義務與其在《大冢國際協定》下的義務有關。在對哪些實質性承諾將作為單獨的履約義務進行評估時所考慮的因素包括，除其他事項外，合作伙伴的能力、是否有任何其他供應商單獨銷售該物品、該商品或服務是否與安排中的其他要素高度相互依賴或高度相互關聯，以及是否有其他供應商可以提供該物品。此外，《大冢國際協定》不包括一般返回權。這個三與公司在大冢國際協定項下的義務相關的履約義務如下：
(i)許可和開發服務組合(許可履行義務)
該公司已確定，根據大冢國際協議授予大冢的許可證將作為開發服務的組成部分入賬，而不是單獨確定的承諾。儘管根據許可證授予的權利在整個安排期限內有效，但公司將不會提供超出當前全球發展計劃下的服務範圍的研究數據、監管提交和監管批准的重大額外貢獻。因此，許可證和開發服務的認可期限和模式是相同的。因此，公司得出結論，許可證將被有效地視為相關開發服務承諾的固有部分，而不是單獨的承諾。因此，許可和開發服務交付內容將被視為單一履行義務(許可履行義務)。
(i)未來知識產權的權利(未來知識產權履行義務)
許可和開發服務交付件不同於未來IP交付件，因為大冢可以使用開發服務中隱含的臨牀試驗材料獲得許可的價值，而無需收到未來可能發現或開發的任何其他知識產權。未來知識產權交付成果不同於委員會交付成果，因為委員會交付成果與未來潛在知識產權的權利所產生的價值無關。因此，未來的IP交付成果有資格作為一項單獨的履行義務。
(i)聯合委員會事務(委員會履約義務)
許可和開發服務交付件不同於委員會交付件，因為大冢可以使用開發服務中隱含的臨牀試驗材料獲得許可的價值，而無需聯合委員會服務。委員會交付物不同於未來知識產權交付物，因為委員會交付物與潛在的權利所產生的價值無關
未來的知識產權。因此，委員會的交付成果有資格作為單獨的履約義務。
本公司根據本公司對相對獨立銷售價格的最佳估計，將交易價格分配給每項履約義務。該公司在考慮了將要履行的服務的性質以及對根據類似合同預期將實現的相關努力和費率的估計後，制定了委員會履約義務的獨立銷售價格的最佳估計。本公司對未來知識產權履行義務的獨立銷售價格進行了最佳估計，主要是基於所轉讓的許可證所涵蓋的額外知識產權在協議期限內開發的可能性。本公司並無就許可履行義務的獨立銷售價格作出最佳估計，原因如下：(I)與未來知識產權履行義務相關的獨立銷售價格的最佳估計被確定為無關緊要；及(Ii)許可履行義務與委員會履行義務的履行期間及確認模式被確定為類似。本公司的結論是，用於確定每項履約債務的獨立銷售價格的最佳估計的主要假設的改變不會對安排對價的分配產生重大影響。
成立時的交易價格包括：(I)預付款項；(Ii)有關本公司於截至2017年3月31日止季度發生的款項的成本份額付款；及(Iii)有關本公司於2017年3月31日以後發生的金額而將收取的成本份額付款的估計。最初的交易價格中沒有包括開發或監管里程碑，因為所有里程碑的金額都受到完全限制。作為評估限制的一部分，該公司考慮了許多因素，包括里程碑付款的收到是否超出了公司的控制範圍，並取決於未來臨牀試驗的成功和被許可方的努力。與基於銷售的里程碑相關的任何對價(包括特許權使用費)將在相關銷售發生時確認，因為它們被確定為主要與授予大冢的許可證有關，因此也被排除在交易價格之外。
在每個報告期內，當不確定事件得到解決或情況發生其他變化時，公司會重新評估交易價格。如果客户以該客户在全球發展計劃下開展的活動的形式收到對價，這種對價反映為交易價格的降低，作為抵銷收入而不是費用，因為相關服務與許可履行義務沒有區別。
沒有向未來知識產權履約義務分配任何金額，因為相關的獨立銷售價格的最佳估計被確定為無關緊要。由於許可證履行義務和委員會履行義務之間的履約期限和確認模式相似，因此在合併的基礎上將交易價格分配給許可證履行義務和委員會履行義務。因此，本公司將按比例業績確認與可分配安排對價相關的收入，因為基礎開發服務是根據當前全球發展計劃進行的，該發展計劃與許可證履行義務和委員會履行義務履行公司義務的期間相稱，並與公司履行義務的模式一致。實際上，公司已將這一安排視為許可證履行義務和委員會履行義務是單一的履行義務。
截至2021年12月31日，交易價格總計為美元317.7百萬美元包括：(1)預付款#美元73.0百萬美元，(Ii)本公司在截至2017年3月31日的季度內發生的金額的成本份額支付為$0.2及(Iii)就本公司於2017年3月31日以後發生的款項而將收取的淨成本股份代價估計數為$244.6百萬美元。截至2021年12月31日，沒有任何開發或監管里程碑被評估為可能達到，因此受到充分限制。
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司確認的收入總額約為16.4百萬，$45.5百萬美元，以及$75.6根據《大冢國際協定》，這一數字分別為100萬美元。收入在隨附的合併運營報表中被歸類為協作收入。截至2021年12月31日，大約有$9.9與大冢國際協定有關的遞延收入100萬美元，其中#美元5.5百萬美元歸類為當期和美元4.4百萬美元在隨附的綜合資產負債表中根據相關債務的履約期被歸類為長期。此外，截至2021年12月31日，有$0.9百萬美元合同負債(包括在應付帳款中)和#美元1.3在隨附的綜合資產負債表中預付費用和其他流動資產為百萬美元。截至2020年12月31日，有不是隨附的綜合資產負債表中的應收賬款。
揚森製藥公司研究和許可協議
協議摘要
於二零一七年二月九日，本公司與強生之附屬公司Janssen PharmPharmtica NV或Janssen訂立一項研究及許可協議，即Janssen協議，據此Janssen授予本公司若干知識產權下的獨家許可，以在全球範圍內開發及商業化若干針對HIF Pro羥基酶的化合物。
根據揚森協議的條款，揚森向本公司授予了一項三年制研究期限對HIF複合投資組合進行研究，該研究期限現已屆滿。在研究期間，該公司可以指定一種或多種化合物作為候選化合物進行開發和商業化。一旦一種化合物被指定用於開發和商業化，該公司將獨自負責該化合物在世界各地的開發和商業化，費用和費用自負。
根據揚森協議的條款，該公司預付了#美元。1.0百萬現金給揚森，並簽發了認股權證509,611本公司普通股，於2022年2月9日到期。此外，Janssen有資格獲得總額高達$16.5在指定的開發里程碑中，公司按產品支付100萬美元。Janssen還將有資格獲得最高$215.0在特定的商業里程碑中，本公司可從本公司獲得100萬美元的使用費，並按產品逐一遞增使用費，範圍從淨銷售額的較低至中位數的百分比不等，並在專利權到期或在地區推出仿製藥時減少。
除非較早終止，否則《揚森協議》將在最後一個特許權使用費期限屆滿時按產品和國家/地區終止，該期限在根據《揚森協議》許可的專利到期、該產品的監管排他性到期或10自此類產品首次商業銷售之日起數年。在下列情況下，公司可全部終止或僅就特定許可化合物或產品終止揚森協議180提前幾天向詹森發出書面通知。在另一方實質性違反《揚森協定》的情況下或在某些額外情況下，當事各方還享有習慣上的終止權，但須有一段治癒期。
如上所述，本公司向強生創新公司或揚森的關聯公司JJDC發行了普通股購買認股權證，或認股權證，用於509,611公司普通股，行使價為$9.81每股。在2022年2月9日之前的任何時間，JJDC可全部或部分行使認股權證。公司計入認股權證的公允價值為#美元。3.4到2017年3月，額外的實收資本和研發費用為100萬美元。授權書於2022年2月9日到期。
Cyclarie治療許可協議
協議摘要
2021年6月4日，該公司與Cyclarion治療公司或Cyclarion公司簽訂了一項許可協議，即Cyclarion協議，根據該協議，Cyclarion公司在某些知識產權下向該公司授予了研究、開發和商業化Praliciguat的獨家全球許可，Praliciguat是一種研究口服藥物可溶性鳥苷環化酶(“sGC”)刺激器。
根據週期協議的條款，該公司預付了#美元。3.0向Cyclarion支付了100萬現金，這筆錢是在2021年第二季度支付的。與Cyclarie協議一起收購的資產的公允價值基本上全部集中在收購的許可證中。因此，本公司根據ASU第2017-01號將這筆交易作為資產收購入賬，企業合併(主題805)：澄清企業的定義。預付款被計入收購費用，因為它與開發階段的化合物有關，未來沒有其他用途。
此外，Cyclarion有資格獲得高達$222.0在特定的開發和監管里程碑付款的基礎上，公司按產品支付100萬美元。Cyclarie還將有資格獲得指定的商業里程碑以及按產品分類的分級特許權使用費，範圍從淨銷售額的低個位數百分比到中位數兩位數百分比，並在專利權到期或在香港推出仿製藥時減少。公司記錄了預付款 總金額為$3.02021年6月的研發支出為100萬美元。
除非較早終止，否則週期協議將在最後一個使用費期限到期時按產品和國家/地區終止，該期限在(I)根據週期協議許可的專利到期時、(Ii)該產品的監管排他性到期時和(Iii)10自此類產品首次商業銷售之日起數年。在下列情況下，公司可全部終止或僅就特定許可化合物或產品終止週期協議180提前幾天向Cyclarion發出書面通知。在另一方實質性違反《循環協議》的情況下或在某些額外情況下，雙方還享有習慣上的終止權，但須有一段治癒期。
Vifor許可協議
協議摘要
2017年5月12日，公司與Vifor(International)Ltd.或Vifor Pharma簽訂了一項許可協議或Vifor協議，根據該協議，公司向Vifor Pharma授予獨家許可，只向Fresenius Kidney Care Group LLC(Fresenius Kidney Care Group LLC)或FKC(Fresenius Medical Care North America，簡稱FMCNA)銷售vadustat。2019年4月8日，本公司與Vifor Pharma簽訂了經修訂並重新簽署的許可協議，或Vifor First修訂協議，該協議對Vifor協議進行了全面修訂和重述。
根據Vifor First修訂協議，公司授予Vifor Pharma獨家許可證，向FKC和公司批准的某些第三方透析機構或美國的第三方透析機構銷售vadustat。
根據Vifor First修訂協議授予的許可證將在以下情況下生效：(I)FDA批准用於DD-CKD成人患者的vadustat，(Ii)醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)早些時候確定，vadustat將使用Medicare的捆綁報銷模式報銷，或vadustat將使用過渡藥物附加付款調整報銷，以及(Iii)Vifor Pharma支付$25.0(I)和(Ii)發生後的百萬個里程碑。
Vifor First修訂協議是公司與Vifor Pharma之間的一項利潤分成安排，在扣除與Vifor Pharma成本有關的某些金額後，公司將從Vifor Pharma向美國的FKC和第三方透析機構出售vadustat中獲得大部分利潤。根據大冢美國協議，該公司將與大冢分享里程碑式的付款和利潤分享帶來的收入。根據Vifor First修訂協議，該公司保留將vadustat商業化用於NDD-CKD市場和美國其他透析組織的權利，這將在FDA批准後與大冢合作完成。
Vifor First修訂協議規定，公司和Vifor Pharma將簽訂vadustat的商業供應協議，根據該協議，公司將供應Vifor Pharma在美國對vadustat的所有需求。此外，Vifor Pharma將與FKC和第三方透析組織達成供應安排，根據這些安排，Vifor Pharma將向FKC和第三方透析組織供應vadustat，供其在美國的透析中心的患者使用。在Vifor First修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向FKC或其關聯公司或任何第三方透析機構銷售任何在美國與vadustat競爭的HIF產品，並且公司不得直接向FKC或FMCNA的任何其他關聯公司或任何第三方透析機構供應vadustat。
除非提前終止，否則Vifor First修訂協議將在所有要求或涵蓋vadustat的專利到期或在美國的市場營銷或監管排他性到期後到期。Vifor Pharma可以在以下情況下完全終止Vifor First修正協議12在發佈針對DD-CKD成人患者的vadustat全球第三階段計劃中的第一個頂級數據後幾個月的事先書面通知，該數據發佈發生在2020年第二季度，INNO宣佈了頂級數據2VATE計劃。此外，任何一方在發生另一方未治癒的實質性違約或破產的情況下，均可在治療期內終止Vifor First修正協議。在發生某些事件時，公司可以終止Vifor First修訂協議(或暫停許可證)，例如具體違反Vifor First修訂協議、Vifor Pharma未能達到某些銷售水平，或者Vifor Pharma與FKC的關係或與透析診所退還vadustat等藥物相關的適用法律和法規發生變化，或者Vifor Pharma對公司控制的涵蓋Vadustat的任何專利的有效性或可執行性提出異議。VIFO第一次修訂的協定還包括一項停頓條款以及慣例陳述和保證。
《維福爾第一修正協定》於2022年2月18日作了進一步修訂，修訂並重申了《維福爾第一修正協定》的全部內容。有關更多信息，請參閲本年度報告中的10-K表格附註18。
《投資協議》
關於Vifor協議，於2017年5月，本公司與Vifor Pharma訂立投資協議或第一份投資協議，根據該協議，本公司出售合共3,571,429公司普通股或股份，以每股$1的價格出售給Vifor Pharma14.00總額為$50.0百萬美元。相當於高於收盤價$的溢價。12.69在交易日期，總額為$4.7由本公司釐定為代表與Vifor協議有關的代價。
由於雙方在Vifor協議下的權利以以下條件為條件：(A)FDA批准用於DD-CKD成人患者的vadustat；(B)CMS較早確定vadustat將使用Medicare的捆綁償還模式償還，或vadustat將使用過渡藥物附加付款調整償還；以及(C)Vifor Pharma支付#美元。25.0於(A)及(B)事項發生後，根據ASC 606，本公司已釐定全部交易價完全受限制。作為對限制的評估的一部分，公司考慮了許多因素，包括為使當事人的權利生效而必須克服的臨牀和監管風險，以及發生美元違約的可能性。25.0達到了一百萬個里程碑。因此，美元4.7100萬美元繼續作為遞延收入記錄在隨附的綜合資產負債表中。在滿足上述條件後，收入將被確認為該公司向Vifor Pharma供應vadustat時採用按比例業績法。
Vifor Pharma同意了一項鎖定限制，同意在第一個投資協議和慣例停產協議生效日期後的一段時間內不出售股份。作為第一個投資協議的一部分，鎖定限制自那以後已經到期。此外，《第一投資協議》還包含Vifor Pharma公司就這些股份達成的投票協議。該等股份並未根據證券法登記，而是根據證券法第4(A)(2)節及其頒佈的第506條所載豁免登記而發行及出售。
該公司和Vifor Pharma還於2022年2月18日簽署了一項新的投資協議。有關更多信息，請參閲本年度報告中的10-K表格附註18。
優先審查憑單信函協議
於2020年2月14日，本公司與Vifor Pharma就Vifor Pharma與第三方的協議訂立函件協議或函件協議，購買由FDA簽發的優先審查券或PRV，但須滿足慣常成交條件，或購買PRV。PRV使持有者有權優先審查新藥申請或新藥的生物製品許可證申請，這將FDA的目標審查時間減少到正式接受提交後的六個月，並可能導致加速批准。根據信函協議，Akebia向Vifor Pharma支付了#美元。10.0與完成對PRV的收購有關的100萬美元。這一美元10.0向Vifor Pharma支付的百萬美元於2020年內在綜合營運報表中記入研發開支，並在未經審核的簡明綜合現金流量表中記為營運現金流出。Vifor Pharma有義務保留PRV的所有權利，並保持PRV的有效性，直到Akebia和Vifor Pharma(A)達成最終協議，闡明財務和其他條款，Vifor Pharma將把PRV分配給Akebia，與Akebia計劃的vadustat一起用於治療透析依賴和非透析依賴患者的CKD引起的貧血，或(B)共同決定出售PRV並根據某些條款分享收益。2021年3月，該公司提交了一份治療DD-CKD和NDD-CKD成人患者CKD所致貧血的NDA。該公司提交的保密協議不包括PRV。
2021年8月21日，本公司和Vifor Pharma簽署了一項書面協議修正案，雙方同意Vifor Pharma將PRV出售給第三方，本公司和Vifor Pharma將根據某些條款分享出售所得。2021年第四季度，Vifor Pharma將PRV出售給第三方，Vifor Pharma向公司支付了$8.6銷售所得收益為100萬美元，記為對銷研發費用。根據與大冢簽署的另一份信函協議，這些收益隨後支付給大冢，作為其購買PRV的費用的補償。
與Panion&BF Biotech，Inc.簽訂的許可協議
作為合併的結果，公司與PANION&BF Biotech，Inc.或PANION簽訂了一份許可協議(該協議不時被修訂)，根據該協議，公司的全資子公司Keryx是簽約方，或者是PANION許可協議，根據該協議，Keryx獲得了用於檸檬酸鐵開發和商業化的全球獨家權利，不包括某些亞太國家或許可方地區。
2019年4月17日，本公司與Panion簽訂了第二份經修訂並重述的許可協議，即Panion經修訂的許可協議，該協議全面修訂並重述Panion許可協議，自2019年4月17日起生效。Panion修訂的許可協議向Keryx提供了Panion擁有的專有技術和專利下的獨家許可，涵蓋了在全球範圍內再許可、開發、製造、使用、銷售、要約銷售、進出口檸檬酸鐵的權利，許可方地區不包括在內。Panion經修訂的許可協議還根據Keryx擁有的專利向Panion提供獨家許可，涵蓋在許可方地區的某些國家再許可、開發、製造、使用、銷售、要約銷售、進出口檸檬酸鐵的權利。與Panion許可協議一致，根據Panion經修訂許可協議，Panion有資格從本公司或任何分被許可人收取基於檸檬酸鐵在本公司許可地區的銷售額的個位數中位數百分比的特許權使用費。本公司有資格從Panion或任何分被許可人那裏獲得基於Panion許可地區檸檬酸鐵淨銷售額的個位數中位數百分比的特許權使用費。
Panion修訂的許可協議在本公司和Panion根據該協議支付特許權使用費的每一項義務到期時終止。此外，公司可在下列任何一種情況下終止經PANION修訂的許可協議(I)全部或(Ii)關於公司許可地區內的一個或多個國家/地區90提前幾天通知。本公司和Panion還各自有權在另一方發生重大違反Panion修訂許可協議的情況時終止Panion修訂許可協議，但須遵守某些補救條款或某些破產事件。PANION經修訂的許可協議還規定，以國家為基礎，在本公司或PANION(視情況而定)有義務在到期之日在其銷售的國家支付特許權使用費的兩週年之前，另一方或其關聯方不得直接或間接向第三方銷售、分銷或以其他方式商業化或供應或導致供應檸檬酸鐵以在該國家銷售或分銷。
Panion修訂的許可協議包括與賠償、保密性、補救措施以及陳述和保證等相關的習慣條款。此外，Panion修訂許可協議規定，本公司和Panion各自有權但無義務在某些地區對Panion修訂許可協議項下某些專利權的侵權者提起訴訟。
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司產生約11.8百萬，$11.2百萬美元和美元10.2由於Panion公司在美國銷售Auryxia以及JT和Torii公司在日本淨銷售Riona，分別支付了100萬美元的特許權使用費。
與日本煙草公司及其子公司鳥井製藥有限公司簽訂的再許可協議。
協議摘要
作為合併的結果，本公司與JT和Torii簽訂了經修訂和重新簽署的再許可協議(於2013年6月修訂)，或JT和Torii再許可協議，根據該協議，本公司的全資子公司Keryx仍為訂約方。根據JT和Torii再許可協議，JT和Torii獲得了在日本開發和商業化檸檬酸鐵的獨家再許可權。JT和Torii負責未來在日本的開發和商業化成本。
2014年1月，日本煙草和鳥井獲得了日本厚生勞動省對檸檬酸鐵的生產和銷售批准。檸檬酸鐵水合物於2014年5月推出，由Torii以Riona的品牌在日本銷售，被指定為改善CKD患者高磷血癥的口服療法，包括NDD-CKD和DD-CKD。2019年7月，JT和Torii報告了一項關鍵的第三階段比較研究的正面結果，該研究評估Riona用於治療日本成人患者的IDA，該研究於2021年3月獲得批准。2020年5月，日本煙草公司和鳥井公司申請批准IDA作為Riona在日本的額外適應症。本公司有資格按Riona在日本的淨銷售額的較低兩位數百分比分級支付特許權使用費，包括根據Panion許可協議，公司必須向Panion支付的JT和Torii的Riona淨銷售額，但在Keryx與Panion之間的經修訂和重新簽署的許可協議到期或終止時，受某些扣減的限制，本公司有資格獲得特許權使用費，根據該協議，Keryx In許可了檸檬酸鐵的開發和商業化的全球獨家權利，不包括某些亞太國家。該公司有權獲得高達$55.0在實現某些年度淨銷售額里程碑後，淨銷售額將達到100萬美元。
JT和Torii再許可協議下的再許可在所有相關專利權到期後終止。此外，JT和Torii可以終止JT和Torii的再許可協議，無論是否有理由，至少在六個月事先向公司發出書面通知。此外，任何一方均可因下列原因終止JT和Torii再許可協議60在違反JT和Torii再許可協議的任何未治癒的實質性條款後，或在某些破產事件後，提前幾天發出書面通知.
收入確認
本公司根據ASC 606的規定對JT和Torii再許可協議的要素進行了評估，並得出結論認為合同對手方JT和Torii是客户。公司與JT和Torii的協議一開始就包含合同中的以下重大承諾：(I)在日本開發和商業化檸檬酸鐵水合物的獨家許可(可交付許可)，(Ii)供應檸檬酸鐵水合物，直到JT和Torii能夠確保自己的來源(可交付供應)，(Iii)知識轉讓，以及(Iv)未來專有技術的權利。
該公司確定了二與JT和Torii再許可協議項下的義務相關的履行義務：(I)許可證和供貨履約義務及(Ii)對未來專有技術的權利履行義務。公司根據公司對相對獨立銷售價格的最佳估計，將交易價格分配給每項履約義務。本公司對未來專有技術權利履約義務的獨立銷售價格進行了最佳估計，主要是基於所轉讓的許可證所涵蓋的額外知識產權在安排期限內開發的可能性，並將其確定為無關緊要。因此，本公司沒有對許可和供應履約義務的獨立銷售價格進行最佳估計，並將整個交易價格分配給該履約義務。此外，於合併完成時，與許可證及供貨履約責任相關的服務亦已完成，日本煙草及東井已取得自己的貨源以生產檸檬酸鐵水合物。因此，任何初始許可費以及任何基於開發的里程碑和製造費用收入均在合併前收到並確認。本公司決定，根據再許可協議的條款，可能向本公司支付的剩餘代價為淨銷售額的季度特許權使用費或實現以銷售為基礎的里程碑時應支付的款項。根據ASC 606，當發生相關銷售時，公司根據銷售水平確認基於銷售的特許權使用費和里程碑付款，因為這些金額已被確定主要與授予JT和Torii的許可證有關，因此在履行履行義務或發生相關銷售時確認。
於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，本公司確認5.8百萬，$5.7百萬美元和美元5.9分別為與Riona在日本淨銷售賺取的特許權使用費相關的許可收入。該公司在記錄JT和Torii的特許權使用費收入的同時，記錄了因Riona的許可方Panion而產生的相關淨銷售特許權使用費支出的個位數中位數百分比。
5. 與銷售未來特許權使用費有關的責任
於2021年2月25日，本公司與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.或HCR訂立特許權使用費協議，據此，本公司向HCR出售其在日本及若干其他亞洲國家(統稱為MTPC地區)收取vadustat特許權使用費及銷售里程碑的權利，以及根據MTPC協議向本公司支付的各項特許權使用費利息，每年最高“上限”為$13.0百萬美元，或年度上限，以及總計最高“上限”為$150.0百萬，或合計上限。在HCR收到相當於給定日曆年的年度上限的特許權使用費利息後，公司將收到85該年剩餘時間支付的特許權使用費利息的%。在HCR收到等於總上限的特許權使用費利息支付，或公司向HCR支付總上限(扣除HCR已收到的特許權使用費利息支付的淨額)後，特許權使用費利息支付將返還給公司，並且HCR將不再有權獲得任何特許權使用費利息支付。該公司收到了$44.8根據特許權使用費協議，公司有資格從HCR獲得100萬美元(扣除某些交易費用)，並有資格獲得額外的$5.0根據《特許權使用費協議》，在滿足某些習慣條件的前提下，如果在MTPC領土實現特定的年度銷售里程碑，則從2021年到2023年每年可獲得600萬歐元的收入。Vadustat在MTPC領土的銷售里程碑沒有在2021年實現。根據MTPC協議，本公司保留獲得所有可能的vadustat未來監管里程碑的權利。特許權使用費協議將於HCR收到(I)最後一筆特許權使用費利息支付或(Ii)本公司支付的金額等於上限總額減去HCR實際收到的所有特許權使用費利息支付的總金額的日期中較早的日期終止。
儘管公司如上所述出售了在MTPC地區收取特許權使用費和銷售里程碑的權利，但由於持續參與與這些特許權使用費相關的現金流，公司將繼續將這些特許權使用費作為收入入賬。本公司確認從HCR收到的收益為一項負債，該負債將在安排的有效期內使用實際利息方法攤銷。在交易日，公司記錄了淨收益#美元。44.8一百萬作為一種負擔。為了確定債務的攤銷，公司需要估計在特許權使用費協議期限內向HCR支付的未來淨特許權使用費的總金額。應支付的淨特許權使用費的總起徵點減去收到的淨收益，將記為債務有效期內的利息支出。本公司採用實際利息法對負債的未攤銷部分計入利息。截至2021年12月31日的年利率為18.3%，在綜合經營報表和全面虧損中反映為利息支出。在特許權使用費協議期間，實際利率為
受已確認的特許權使用費收入的數額和時間以及預測特許權使用費收入的變化的影響。有許多因素可能會對MTPC支付特許權使用費的金額和時間產生重大影響，但這些因素都不在公司的控制範圍之內。本公司按季度重新評估實際利率，並根據需要進行前瞻性調整。
下表顯示了截至2021年12月31日的年度負債賬户內的活動：
| | | | | |
| 2021年12月31日 |
| (單位：千) |
| 與出售未來特許權使用費有關的負債，淨期初餘額 | $ | — | |
| 出售未來特許權使用費的收益，淨額 | 44,783 | |
| 應付MTPC特許權使用費 | (821) | |
| 已確認非現金利息支出 | 9,117 | |
| 與出售未來特許權使用費有關的負債、期末淨餘額 | $ | 53,079 | |
特許權使用費協議要求公司採取某些行動，包括與特許權使用費利息支付、MTPC協議、MTPC供應協議和公司知識產權有關的行動。特許權使用費協議還包含某些陳述和保證、契諾、賠償義務、違約事件和其他條款，這些都是此類特許權使用費貨幣化交易的慣例。此外，本公司授予HCR一項與支付特許權使用費利息相關的預防性擔保權益。
6. 可供出售的證券
2021年12月31日和2020年12月31日可供出售的證券包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
| | (單位：千) |
| 2021年12月31日 | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 149,800 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 149,800 | |
| 現金、現金等價物和可供出售的證券總額 | $ | 149,800 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 149,800 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷成本 | | 毛收入
未實現
收益 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
| | (單位：千) |
| 2020年12月31日 | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 228,698 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 228,698 | |
| 可供出售的證券： | | | | | | | |
| 存單 | $ | 39,979 | | | $ | 13 | | | $ | — | | | $ | 39,992 | |
| 可供出售的證券總額 | $ | 39,979 | | | $ | 13 | | | $ | — | | | $ | 39,992 | |
| 現金、現金等價物和可供出售的證券總額 | $ | 268,677 | | | $ | 13 | | | $ | — | | | $ | 268,690 | |
有幾個不是截至2021年12月31日或2020年12月31日的年度可供出售證券的已實現收益或虧損。此外，該公司確實做到了不是截至2021年12月31日或2020年12月31日，我沒有任何處於未實現虧損狀態的可供出售的證券。因此，本公司於截至2021年12月31日止年度內並無確認任何信貸虧損。
7. 金融工具的公允價值
該公司利用一家投資組合管理公司對其大部分投資進行估值。該公司是一家獨立的第三方供應商，被公認為行業領先者，可以獲得或計算市場信息
來自報價市場價格的公平市場價值、類似證券的定價、最近執行的交易、帶有收益率曲線的現金流模型和其他定價模型。對於從定價服務獲得的估值，本公司進行盡職調查，以瞭解估值是如何計算或得出的，重點是所使用的估值技術和投入的性質。
根據公允價值等級，該公司將其現金等價物和可供出售的證券分類為1級或2級，這是因為公司使用市場報價或其他定價來源和利用市場可觀察到的投入的模型來評估其現金等價物和可供出售的證券。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，按公允價值經常性計量或披露的資產摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 公允價值計量使用 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| | (單位：千) |
| 2021年12月31日 | | | | | | | |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 149,800 | | | — | | — | | $ | 149,800 | |
| $ | 149,800 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 149,800 | |
| | | | | | | |
| 負債： | | | | | | | |
| 衍生負債 | — | | — | | $ | 1,820 | | | $ | 1,820 | |
| $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,820 | | | $ | 1,820 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 公允價值計量使用 |
| | 1級 | | 2級 | | 3級 | | 總計 |
| | (單位：千) |
| 2020年12月31日 | | | | | | | |
| 資產： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 228,698 | | | — | | — | | $ | 228,698 | |
| 美國政府債務證券 | — | | 39,992 | | | — | | 39,992 | |
| | $ | 228,698 | | | $ | 39,992 | | | $ | — | | | $ | 268,690 | |
| | | | | | | |
| 負債： | | | | | | | |
| 衍生負債 | — | | — | | $ | 2,420 | | | $ | 2,420 | |
| $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,420 | | | $ | 2,420 | |
本公司與Pharmakon的貸款協議(見附註11)載有若干條款，以改變債務工具的基本現金流，包括根據(A)並無違約事件並持續及(B)本公司達到若干監管及收入條件而可能延長只收息期限。本公司還評估了貸款協議項下債務在違約情況下的加速履行情況。此外，在某些情況下，違約利率將適用於違約事件發生和持續期間的所有未償債務。根據ASC 815，本公司的結論是，這些特徵與主工具沒有明確和密切的聯繫，是單一的複合衍生工具，需要按公允價值按季度重新計量。
違約事件包括按年度維持始於2021年的最低流動資金門檻，以及按季度維持始於2020年第四季度的奧裏夏最低淨銷售額門檻。公司記錄了與公司與Pharmakon的貸款協議有關的衍生負債#美元。1.8百萬美元和美元2.4分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。本公司於2021年12月31日及2020年12月31日將衍生負債列為資產負債表上的非流動負債。2021年12月31日和2020年12月31日衍生品負債的估計公允價值是使用基於情景的方法和貼現現金流模型確定的，其中包括涉及vadustat臨牀開發成功和各種現金流假設的各種情景下的本金和利息支付。臨牀開發成功的概率是使用行業基準得出的。公司是否應該
對這些情景變化的可能性的評估，包括市場狀況的變化，衍生負債的公允價值可能會發生變化。
下表提供了衍生負債公允價值的前滾(以千為單位)：
| | | | | |
| 2020年12月31日餘額 | $ | 2,420 | |
| 衍生負債公允價值變動，記為其他收入 | (600) | |
| 2021年12月31日的餘額 | $ | 1,820 | |
該公司擁有不是在2021年12月31日和2020年12月31日使用重大不可觀察投入(第3級)按公允價值經常性計量的其他資產或負債。
投資證券面臨各種風險，如利率風險、市場風險和信用風險。當本公司持有投資證券時，由於與某些投資證券相關的風險水平以及與投資證券價值變化相關的不確定性水平，本公司會考慮近期風險的變化是否會導致投資的公允價值發生重大變化。
8. 庫存
庫存的構成部分摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| | (單位：千) |
| 原料 | $ | 1,763 | | | $ | 2,542 | |
| Oracle Work in Process | 62,635 | | | 64,076 | |
| 成品 | 14,661 | | | 19,691 | |
| 總庫存 | $ | 79,059 | | | $ | 86,309 | |
長期庫存主要由原材料和在製品組成，包括在公司合併資產負債表中的其他資產。
| | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| | (單位：千) |
| 資產負債表分類： | | | |
| 庫存 | $ | 38,195 | | | $ | 61,017 | |
| 其他資產 | 40,864 | | | 25,292 | |
| 總庫存 | $ | 79,059 | | | $ | 86,309 | |
因過剩、陳舊、報廢或其他原因減記並計入售出貨物成本的存貨總額為#美元。15.6百萬，$20.1百萬美元，以及$7.1在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內分別為100萬美元。與截至2020年12月31日止年度相比，截至2021年12月31日止年度的存貨減記金額減少，主要是由於2020年內先前披露的與奧裏夏有關的製造質量問題導致存貨儲備減記減少所致。此外，還有#美元。8.7百萬，$11.4百萬美元，以及$17.1截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，相關升壓費用分別為100萬美元。於2021年第四季度，本公司錄得12.5與以前確定為超額的存貨有關的收據為減少超額的採購承付款負債。
如果奧裏夏未來的銷售額低於預期，本公司可能被要求減記該等庫存的價值。存貨減記和採購承付款損失在合併業務報表中作為銷售成本的一個組成部分入賬。
9. 無形資產與商譽
無形資產
下表顯示了該公司的無形資產(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 |
| | 毛收入
攜帶
價值 | | 累計
攤銷 | | ASC 842
調整，調整 | | 總計 |
| 收購的無形資產： | | | | | | | |
| 奧裏夏的已開發產品權利 | 213,603 | | | (105,476) | | | — | | | 108,127 | |
| 總計 | $ | 213,603 | | | $ | (105,476) | | | $ | — | | | $ | 108,127 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| | 毛收入
攜帶
價值 | | 累計
攤銷 | | ASC 842
調整，調整 | | 總計 |
| 收購的無形資產： | | | | | | | |
| 奧裏夏的已開發產品權利 | $ | 213,603 | | | $ | (69,433) | | | $ | — | | | $ | 144,170 | |
| 優惠租賃 | 545 | | | (5) | | | (540) | | | — | |
| 總計 | $ | 214,148 | | | $ | (69,438) | | | $ | (540) | | | $ | 144,170 | |
2018年12月12日，公司完成合並，收購了若干確定壽命的無形資產，包括奧裏夏的開發產品權利和有利租賃。本公司使用直線法攤銷其作為合併的一部分獲得的固定壽命無形資產，該方法被認為是對經濟效益的最佳估計，超過其預計使用年限。六年。由於2019年1月1日採用ASC 842，本公司將有利租賃無形資產的剩餘餘額重新歸類為經營性租賃資產。該公司記錄了$36.0百萬，$31.5百萬美元和美元36.4分別於截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內，與奧裏夏已開發產品權利有關的攤銷開支百萬元。截至2021年12月31日無形資產的預計未來攤銷費用如下(以千為單位)：
| | | | | |
| | 總計 |
| 2022 | $ | 36,043 | |
| 2023 | 36,042 | |
| 2024 | 36,042 | |
| 2025 | — | |
| 2026 | — | |
| 此後 | — | |
| | $ | 108,127 | |
奧裏夏無形資產減值
2020年第二季度，在進行例行業務評估時，公司下調了對奧裏夏的短期和長期收入預測。這一減少主要是由於2018年9月CMS的決定取消了針對IDA適應症的AuryxiaD部分聯邦醫療保險覆蓋範圍，以及CMS對Auryxia型高磷血癥適應症施加了相關的事先授權要求的綜合影響。因此，本公司根據美國會計準則360-10確定了奧裏夏已開發產品權利存在的減值指標，並進行了未貼現現金流分析。長期資產的減值或處置,以釐定奧裏夏資產組於主要資產的估計剩餘使用年限內預期產生的現金流量是否足以收回奧裏夏資產組的賬面價值。根據這一分析，未貼現的現金流不足以收回奧裏夏資產組的賬面價值。因此，本公司須進行減值測試的第三步，以釐定奧瑞霞資產組的公允價值。
為估計公允價值，本公司採用收益法對奧裏夏資產組進行企業估值，該方法基於貼現現金流量分析，通過估計資產組應佔的税後現金流量，然後使用風險調整貼現率將税後現金流量貼現至現值來計算公允價值。估值中使用的主要估計和假設包括與資產相關的預計收入和費用、估計的繳款資產費用以及風險調整後的貼現率9.5%來計算未來預期現金流入的現值。該公司認為其假設與市場參與者將使用的計劃和估計一致
來管理公司。使用的貼現率旨在反映未來現金流預測中固有的風險，並基於對市場參與者相對於Auryxia資產組的加權平均資本成本(WACC)的估計。
由於這項分析的結果，奧裏夏資產組的公允價值低於其賬面價值，本公司計入減值費用#美元。115.5於截至二零二零年六月三十日止三個月內，對奧麗霞已開發產品權利的估計使用年限作出相應調整，由九年至七年了。減值費用已全部分配給本公司唯一的無形資產，即為Auryxia開發的產品權利，因為所有其他長期資產的公允價值等於或大於其賬面價值。根據美國會計準則360-10，本集團長期資產的賬面價值不會低於其公允價值。本公司相信其用來釐定奧瑞夏資產組的公允價值的假設是合理的。倘若奧裏夏資產集團的估值所用的估計及假設(包括預測預測)在未來發生變化，則未來可能會記錄額外的減值費用。
於二零二零年第四季，作為本公司例行預測程序的一部分，本公司重新評估及前瞻性調整AuryxiaR已開發產品權利的估計使用年限。七年了至六年。截至2020年12月31日，這不被視為減值指標。
商譽
商譽是$55.1截至2021年12月31日和2020年12月31日的百萬美元，計算公式如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 合併總對價 | $ | 527,754 | |
| 減去：已確認的購得資產和負債的公允價值，淨額 | (472,701) | |
| 商譽 | $ | 55,053 | |
該公司在以下地區運營一本公司認為是唯一報告單位的經營部門。截至10月1日，商譽在報告單位層面進行年度減值評估，如果存在指標或情況變化表明可能存在減值，則更頻繁地評估商譽減值。有幾個不是截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的商譽減值。
10. 應計費用
應計費用如下：
| | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
| | (單位：千) |
| 產品收入免税 | $ | 26,624 | | | $ | 38,049 | |
| 應計臨牀 | 14,036 | | | 28,986 | |
| 應支付給協作合作伙伴的金額 | 22,654 | | | 17,977 | |
| 大冢PRV捐款 | — | | | 10,000 | |
| 應計工資總額及相關 | 15,863 | | | 14,899 | |
| 租賃責任 | 4,802 | | | 5,286 | |
| 版税 | 3,472 | | | 2,998 | |
| 專業費用 | 1,899 | | | 3,271 | |
| 應計商業製造 | 3,843 | | | 514 | |
| 應計其他 | 11,263 | | | 8,644 | |
| 應計費用總額 | $ | 104,456 | | | $ | 130,624 | |
11. 債務
截至2021年12月31日，根據定期貸款(定義如下)的合同條款，未來本金付款如下(以千為單位)：
| | | | | |
| | 本金 |
| | 付款 |
| | (單位：千) |
| 2022 | $ | 7,140 | |
| 2023 | 33,474 | |
| 2024 | 59,386 | |
| 2025 | — | |
| 2026 | — | |
| 此後 | — | |
| 未攤銷折價和發行成本前的合計 | 100,000 | |
| 減去：未攤銷折價和發行成本 | (2,457) | |
| 定期貸款總額 | $ | 97,543 | |
定期貸款
於2019年11月11日，本公司以Keryx為擔保人，與BioPharma Credit PLC作為抵押品代理及貸款人或抵押品代理，以及BioPharma Credit Investments V(Master)LP作為貸款人訂立貸款協議，根據該協議，本金總額為$100.0年向公司提供了100萬美元二分批貸款，受某些條款和條件的限制，或定期貸款。BioPharma Credit PLC隨後將其在定期貸款中的權益僅以貸款人的身份轉讓給其附屬公司BPCRLimited Partnership。抵押品代理和貸款人統稱為Pharmakon。第一批$80.0100萬美元，或A部分，於2019年11月25日，或A部分供資日期提取，第二部分為#美元。20.0100萬，或B部分，是在2020年12月10日，即B部分資金提供日期提取的。A檔供資日期和B檔供資日期中的每一個都是一個供資日期。
定期貸款的收益可用於一般企業用途。本公司及Keryx於A期融資日期與抵押品代理訂立擔保及擔保協議，或擔保及擔保協議。根據擔保和擔保協議，本公司在定期貸款項下的義務由Keryx或擔保無條件擔保。此外，本公司及Keryx於定期貸款及擔保項下的責任以本公司及Keryx的若干資產(包括Auryxia及本公司及Keryx合共持有的若干相關資產、現金及若干股權作為抵押品)的優先留置權作為抵押。
定期貸款的年利率為浮動利率，相當於三個月期倫敦銀行同業拆借利率加7.50%，受2.00%LIBOR下限和a3.35%倫敦銀行同業拆借利率上限，每季度拖欠。定期貸款將在A部分融資日期或到期日的五週年時到期。本公司將於年月日起按季度等額償還定期貸款本金33第d個月-適用融資日期的週年紀念日，或如果滿足某些條件，它將選擇從48適用融資日期的第4個月週年日，或統稱為攤銷時間表。在某些情況下，除非滿足某些流動資金條件，否則到期日最多可能減少一年，而攤銷時間表可相應地開始至一年早些時候。
在A部分融資日，公司向Pharmakon支付了一筆相當於2.00定期貸款本金總額的%，或$2.0百萬美元，以及Pharmakon發生並由公司報銷的其他費用，或貸款人費用。抽籤的A部分是$77.3百萬歐元，扣除融資費、貸款人費用和發行成本。B批抽籤金額為#美元。20.0百萬美元，扣除無形貸款人費用和發行成本後的淨額。貸款協議允許在任何時間全部或部分自願預付，但須支付預付款保險費。預付的保險費是2.00在適用供資日期的三週年之前預付本金的%，1.00適用供資日期三週年或之後、但在四週年之前的百分比；以及0.50在適用融資日期四週年或之後但在到期日之前的百分比，以及在適用融資日期兩週年或之前的全額溢價，金額相當於截至適用融資日期兩週年為止的放棄利息。控制權的改變會觸發定期貸款的強制性提前還款。
貸款協議載有本公司及其附屬公司的慣常陳述、擔保、違約事件及契諾，包括按年度維持自2021年開始的最低流動資金門檻，以及按季度維持自2020年第四季度開始的Auryxix的最低淨銷售額門檻。2022年2月18日，對貸款協議進行了修訂，放棄了貸款協議中要求本公司在2021年年報10-K表格中不受任何持續經營資格限制的條款。根據經修訂的貸款協議，本公司提交的截至2022年6月30日和2022年9月30日的財政季度的Form 10-Q報表以及其未來的Form 10-K年度報告不得受有關持續經營的任何限制。如本公司未能在任何此等文件中履行有關持續經營的承諾，則本公司將會根據貸款協議違約。至於該公司是否會履行我們未來與持續經營資格有關的季度及年度債務契約，則存在不確定性。如果違約事件發生並根據貸款協議繼續發生，抵押品代理有權採取強制執行行動，包括加快貸款協議下的到期金額。因此，截至2021年12月31日，本公司將貸款協議項下的借款歸類為流動借款。在某些情況下，違約利率將適用於違約事件發生和持續期間的所有未償債務。截至2021年12月31日，公司認定未發生違約事件。
本公司評估貸款協議的條款及特點，以找出任何可能需要分流或任何有益轉換特徵的潛在嵌入特徵。作為這項分析的一部分，公司評估了貸款協議的經濟特徵和風險，包括看跌和贖回特徵。評估的條款和特徵包括可能延長僅限利息的期限，這取決於沒有發生違約事件和持續的違約事件，以及公司實現某些監管和收入條件。本公司還評估了貸款協議項下債務在違約情況下的加速履行情況。此外，在某些情況下，違約利率將適用於違約事件發生和持續期間的所有未償債務。根據ASC 815，本公司的結論是，這些特徵與主工具沒有明確和密切的聯繫，是單一的複合衍生工具，需要按公允價值按季度重新計量。
與本公司貸款協議有關的衍生負債的公允價值為#美元1.8百萬美元和美元2.4分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。本公司於2021年12月31日將衍生負債列為資產負債表上的非流動負債。
該公司確認了大約$10.9百萬美元和美元8.9截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度，與貸款協議有關的利息開支分別為百萬元。
12. 搜查令
關於揚森協議，本公司於2017年2月發出認股權證，以購買509,611公司普通股，行使價為$9.81每股。權證在發行時已全部歸屬，並可在2022年2月9日之前的任何時間全部或部分行使。權證符合ASC 815的股權分類標準，因此被歸類為股權工具。發行時的公允價值為$3.4百萬美元是使用Black-Scholes期權定價模型計算的，並計入研發費用，因為它代表對基礎知識產權被視為未來沒有替代用途的許可的對價。截至2021年12月31日，搜查證仍未結清。授權書於2022年2月9日到期。
13. 股東權益
法定股本和未償還股本
2020年6月5日，公司提交了第九次修訂後的公司註冊證書，或其章程，以增加普通股的法定股份數量，從175,000,000至350,000,000。截至2021年12月31日，公司的法定股本包括350,000,000普通股，面值$0.00001每股，其中177,000,963和148,074,085股票分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行；以及25,000,000非指定優先股的股份，面值$0.00001每股，其中不是股票分別於2021年12月31日和2020年12月31日發行和發行。
集貿市場設施
於2019年11月12日，本公司訂立經修訂及重訂的受控股權發售SM與Cantor Fitzgerald&Co.簽訂的出售協議，以當時的市場價格提供和出售普通股，金額將不時確定。此外，2019年11月12日，該公司提交了招股説明書補充文件，根據該補充文件，它能夠提供和出售高達$75.0以當時的市場價格不時以其普通股100萬股計算。在……裏面
2019年12月，公司開始在該計劃下銷售。截至2019年12月31日，該公司出售了2,684,392本計劃下的普通股，淨收益(扣除佣金和其他發售費用後)為$16.8百萬美元。在截至2020年3月31日的三個月內，公司出售了7,973,967本計劃下的普通股，淨收益(扣除佣金和其他發售費用後)為$56.7百萬美元。
2020年3月12日，該公司提交了一份額外的招股説明書補充材料，根據該補充材料，它能夠提供和出售高達$65.0以當前市場價格不時以其普通股100萬股計算。於截至2020年12月31日止年度內，本公司出售3,509,381本計劃下的普通股，淨收益(扣除佣金和其他發售費用後)為$10.6百萬美元。在截至2021年3月31日的三個月內，公司出售了5,224,278本計劃下的普通股，淨收益(扣除佣金和其他發售費用後)為$15.9百萬美元。
2021年2月25日，公司提交了一份與銷售協議有關的招股説明書和新的貨架登記説明書(取代了以前的貨架登記説明書和銷售協議招股説明書補編)，根據該説明書，它能夠提供和出售最高達$100.0以當前市場價格不時以其普通股100萬股計算。在截至2021年12月31日的年度內以及截至本年度報告10-K表格的日期，公司銷售21,532,665本計劃下的普通股，淨收益(扣除佣金和其他發售費用後)為$73.2百萬美元。
股權發行
2020年5月，該公司出售了12,650,000公開發行的普通股，價格為$12.00每股，包括1,650,000充分行使承銷商購買額外股份的選擇權的股份。本公司從是次發售所得款項淨額合共為$142.4百萬美元，扣除承保折扣和佣金以及公司應付的發售費用後的淨額。
股權計劃
2014年2月28日，公司董事會通過了2014年激勵計劃和2014年員工購股計劃，該計劃隨後得到股東批准，並於2014年3月25日公司首次公開募股結束時生效。公司的2014年激勵計劃隨後於2018年12月11日進行了修訂，該修訂不需要股東批准。經修訂的公司2014年激勵計劃，簡稱2014年計劃。2014年度計劃取代了本公司修訂及重訂的2008年度股權激勵計劃或2008年度計劃；然而，在採納2014年度計劃前根據2008年度計劃授予的尚未結清或沒收的期權或其他獎勵仍未完成及有效。2019年6月6日，公司股東批准了修訂後的2014年員工股票購買計劃，或稱ESPP。2016年5月，公司董事會批准了一項獨立於公司股權計劃的激勵獎勵計劃，該計劃符合納斯達克上市規則第5635(C)(4)條，不需要股東批准，也不需要激勵獎勵計劃。於截至2021年12月31日止年度內，本公司授予1,373,200根據激勵獎勵計劃向新員工購買公司普通股股票的期權，其中1,238,200截至2021年12月31日，購買該公司普通股的期權仍未償還。
2014年計劃允許授予股票期權、股票增值權或SARS、限制性股票、非限制性股票、RSU、業績獎勵和其他可轉換為公司普通股或以其他方式基於公司普通股的獎勵。股息等價物也可與2014年計劃下的獎勵有關。公司的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問有資格獲得2014年計劃下的獎勵。該公司最初保留1,785,000其普通股用於根據2014年計劃頒發獎勵。2014年計劃規定，根據2014年計劃保留和可供發行的股票數量將在每個日曆年的1月1日自動每年增加，數額相當於3%(3(%)本公司於上一年十二月三十一日收市時按完全攤薄基準發行的股份數目，或2014年計劃長青撥備。公司董事會可以在任何一年的1月1日之前採取行動，規定該年度根據2014年計劃可供授予的Akebia股票數量不會自動增加(或增加的數量將少於否則自動增加的數量)。於2018年12月12日，與完成合並有關，本公司根據以下Keryx股權計劃或Keryx股權計劃：Keryx 1999購股權計劃、Keryx 2004長期激勵計劃、Keryx 2007激勵計劃、Keryx修訂及重訂2013年激勵計劃、以及Keryx 2018股權激勵計劃及Keryx 2018股權激勵計劃，由交易所乘數根據合併協議的條款調整，以購買Keryx股票。此外，根據Keryx 2018計劃可供發行的Keryx股票數量，由交易所乘數根據合併協議的條款調整後，可用於本公司根據其2014年計劃授予的獎勵，或假設
股份，前提是本公司向在合併完成前不是本公司僱員或董事的個人使用所認購的股份。於截至2021年12月31日止年度內，本公司授予1,997,200根據2014年計劃向員工購買Akebia股票的選擇權，1,373,200根據激勵獎勵計劃向員工購買Akebia股票的選擇權，3,399,412根據2014年計劃，木通向員工提供RSU，136,708根據2014年計劃，木通向員工提供PSU，281,000根據2014年計劃向董事購買Akebia股票的選擇權，以及82,200根據2014年計劃，木通向董事提供RSU。
ESPP規定以低於其公平市場價值的價格向參與計劃的員工發行公司普通股。如上所述，公司股東於2019年6月6日批准了修訂和重述公司2014年ESPP的ESPP。根據特別提款權計劃，公司於2021年12月31日可供未來發行的普通股的最大總股數為5,173,141。根據ESPP，每個招標期為六個月，結束時，員工可以通過在發行期間扣除工資來購買公司普通股的股票。每股收購價於每個招股期間結束時相等於百分之八十五(85本公司普通股於發售期間開始或結束時的收市價。
預留供未來發行的股份
公司已預留下列數量的普通股供未來發行：
| | | | | | | | | | | |
| | 2021年12月31日 | | 2020年12月31日 |
普通股期權、未償還的RSU和PSU(1) | 16,065,218 | | | 14,108,828 | |
根據Akebia股權計劃可供發行的股票(2) | 4,675,734 | | | 3,468,080 | |
| 購買普通股的權證 | 509,611 | | | 509,611 | |
| 根據ESPP可供發行的股票 | 5,173,141 | | | 5,480,334 | |
| 總計 | 26,423,704 | | | 23,566,853 | |
(1)包括根據2014年計劃和激勵獎勵計劃頒發的獎勵，以及與合併相關的獎勵。
(2)2022年1月1日、2021年1月1日和2020年1月1日，根據2014年計劃為未來授予保留的股份增加了5,807,270, 4,880,775和4,031,376根據2014年計劃長青條款，分別持有股票。
基於股票的薪酬
股票期權
基於服務的股票期權
2021年2月28日，作為公司年度股權授予的一部分，公司發行了1,997,200給員工的股票期權。此外，公司還向董事、新員工以及偶爾與年度授予程序無關的其他員工發放股票期權。公司授予的期權在以下時間段內授予12和48在每一種情況下，以個人在適用的歸屬日期之前的繼續服務為準。期權歸屬100在授權日的一週年或在(I)的分期付款時25%，在一年週年紀念及(Ii)12相等的季度分期付款，從一年授權日的週年紀念，以個人在本公司的連續服務為準。期權通常到期十年在批出日期之後。該公司記錄了大約$8.9百萬，$8.5百萬美元和美元5.4分別在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，與授予的股票期權有關的基於股票的薪酬支出為100萬美元。
布萊克-斯科爾斯定價模型中用於估計根據2014年計劃授予的期權授予日期公允價值的假設如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 無風險利率 | 0.66% | - | 1.37% | | 0.32% | - | 1.38% | | 1.42% | - | 2.57% |
| 股息率 | —% | | —% | | —% |
| 波動率 | 77.81% | - | 81.79% | | 69.56% | - | 75.91% | | 61.4% | - | 64.1% |
| 預期期限(年) | 5.51 | - | 6.25 | | 5.51 | - | 6.25 | | 5.51 | - | 6.25 |
下表彙總了該公司截至2021年12月31日的年度的股票期權活動，不包括基於業績的期權：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權平均
行權價格 | | 加權平均
合同期限
(單位：年) | | 集料
內在價值 |
| 傑出，2020年12月31日 | 9,370,373 | | | $ | 9.31 | | | | | $ | 387,596 | |
| 授與 | 3,651,400 | | | $ | 3.34 | | | | | |
| 已鍛鍊 | — | | | $ | — | | | | | $ | — | |
| 被沒收 | (1,517,165) | | | $ | 7.70 | | | | | $ | 43,756 | |
| 已過期/已取消 | (106,393) | | | $ | 11.35 | | | | | |
| 未清償，2021年12月31日 | 11,398,215 | | | $ | 7.60 | | | 7.24 | | $ | 267,830 | |
| 可行使期權，2021年12月31日 | 5,848,562 | | | $ | 9.92 | | | 5.80 | | $ | 267,440 | |
| 已歸屬和預期歸屬，2021年12月31日 | 11,398,215 | | | $ | 7.60 | | | | | |
截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度所授期權之加權平均授出日期公允價值為$2.29, $5.63、和$3.85分別為每股。曾經有過不是截至2021年12月31日止年度內行使的期權的內在價值不是2021年行使的期權。截至二零二零年十二月三十一日及二零一九年十二月三十一日止年度內，已行使期權的內在價值總額為0.4百萬美元和美元1.3分別為100萬美元。在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，已授予的期權的公允價值為10.6百萬，$6.8百萬美元，以及$4.3分別為100萬美元。截至2021年12月31日，大約有15.7根據公司2014年計劃或根據激勵獎勵計劃支付的與未確認的股票期權有關的未確認補償成本，預計將在加權平均期間確認2.33好幾年了。
基於業績的股票期權
根據2014年計劃，公司還向員工授予基於業績的股票期權。本公司授予的基於業績的股票期權授予與實現特定商業和監管里程碑相關的權利。基於業績的股票期權還具有基於時間的授予組件。為這些獎勵確認的費用是根據授予日期公司普通股的公允價值乘以在一段時間內基於達到這些商業和管理里程碑的可能性授予和確認的期權數量得出的。該公司發行了99,558和不是分別於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內的業績期權。截至2021年12月31日，公司擁有99,558基於業績的未平倉期權與不是截至2020年12月31日未償還的基於業績的期權。
下表彙總了公司截至2021年12月31日的年度業績期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權平均
行權價格 | | 加權平均
合同期限
(單位：年) | | 集料
內在價值 |
| 傑出，2020年12月31日 | — | | | $ | — | | | | | $ | — | |
| 授與 | 99,558 | | | $ | 2.74 | | | | | |
| 已鍛鍊 | — | | | $ | — | | | | | $ | — | |
| 被沒收/取消 | | | $ | — | | | | | |
| 未清償，2021年12月31日 | 99,558 | | | $ | 2.74 | | | 9.6 | | $ | — | |
《公司》做到了不是不記錄2021年、2020年和2019年與績效期權相關的任何股票薪酬支出。有幾個不是在2021財年或2020財年授予的基於業績的期權，以及46,7902019財年授予的基於業績的期權。截至2021年12月31日，有不是根據公司2014年計劃，與業績股票期權相關的未確認薪酬成本。
限售股單位
服務型限制性股票單位
2021年2月28日，作為公司年度股權授予的一部分，公司發行了3,180,400限制性股票單位，或RSU，發給員工。此外，公司偶爾會向員工發放與年度撥款過程無關的RSU。一般來説，公司授予的RSU以下列方式之一授予：(I)100每筆RSU贈款的百分比在授予日的第一週年或第三週年歸屬；(Ii)每一RSU贈款的三分之一在授予日的第一、第二和第三週年歸屬，在每一種情況下，取決於個人在適用歸屬日期之前的繼續服務；或
(Iii)50每筆RSU贈款的%在一週年時授予，並且25每筆RSU撥款的百分比授予六個月後一年授予日的週年紀念日。為這些獎勵確認的費用是根據授予日期公司普通股的公允價值乘以授予和確認的單位數來計算的。該公司記錄了大約$12.9百萬，$14.6百萬美元和美元6.22021年、2020年和2019年分別與員工RSU相關的股票薪酬支出為100萬美元。
於2018年12月12日，根據合併協議，受Keryx限制性股份獎勵的每股Keryx股份(因合併完成而加速或失效的Keryx限制性股份除外)被轉換為Akebia的RSU獎勵，涵蓋根據交易所乘數釐定的Akebia股份數目。因此，該公司發佈了486,709基於服務的RSU，取代與合併相關的Keryx限制性股票獎勵。這些RSU歸於(I)3等額的年度分期付款從一年授權日或(Ii)授權日的三分之一一年授予日的週年紀念日，剩餘的RSU在每個日曆季度的第一天歸屬於下一個日曆季度兩年之後。截至2021年10月1日，與合併相關的RSU裁決已全部歸屬，並無截至2021年12月31日未償還。
基於業績的限制性股票單位
於截至2021年12月31日止年度內，本公司發出37,150以業績為基礎的限制性股票單位，或PSU，發給公司高管。公司授予的PSU授予與特定商業和監管里程碑的實現相關的授權。PSU還具有基於時間的歸屬組件。為這些獎勵確認的費用是根據授予日期公司普通股的公允價值乘以在一段時間內基於達到這些商業和管理里程碑的可能性而授予和確認的單位數量。該公司記錄了大約$0.3百萬，$0.5百萬美元和美元0分別在2021年、2020年和2019年與員工PSU相關的股票薪酬支出。
下表彙總了公司在截至2021年12月31日的年度內的RSU和PSU活動：
| | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權的-
平均補助金
日期公允價值 |
| 未歸屬餘額，2020年12月31日 | 4,725,353 | | | $ | 7.43 | |
| 授與 | 3,518,762 | | | $ | 3.44 | |
| 既得 | (2,267,342) | | | $ | 6.77 | |
| 被沒收 | (1,422,430) | | | $ | 5.82 | |
| 未歸屬餘額，2021年12月31日 | 4,554,343 | | | $ | 5.17 | |
2021年、2020年和2019年期間歸屬的RSU和PSU的總公允價值(在歸屬日期計算)為#美元15.4百萬，$9.4百萬美元，以及$2.7分別為100萬美元。截至2021年12月31日，大約有12.4與RSU和PSU有關的未確認賠償費用，預計將在#年加權平均期內確認1.56好幾年了。
確實有13,102與合併相關發佈的基於業績的RSU，於2021年12月31日尚未償還。
員工購股計劃
根據ESPP的第一個招標期於2015年1月2日開始。該公司發行了307,193截至2021年12月31日的年度內的股份。該公司記錄了大約$0.6百萬，$0.8百萬美元和美元0.32021年、2020年和2019年與ESPP相關的股票薪酬支出分別為100萬美元。
薪酬費用匯總
本公司將與股票獎勵相關的股票薪酬支出歸類如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | (單位：千) | | |
| 研發 | $ | 5,816 | | | $ | 6,113 | | | $ | 3,544 | |
| 銷售、一般和行政 | 16,919 | | | 18,347 | | | 8,381 | |
| 總計 | $ | 22,735 | | | $ | 24,460 | | | $ | 11,925 | |
按獎勵類型劃分的薪酬支出：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| | (單位：千) | | |
| 股票期權 | $ | 8,958 | | | $ | 8,517 | | | $ | 5,421 | |
| 限制性股票單位 | 12,927 | | | 14,639 | | | 6,240 | |
| 性能RSU | 294 | | | 464 | | | — | |
| 員工購股計劃 | 556 | | | 840 | | | 264 | |
| 總計 | $ | 22,735 | | | $ | 24,460 | | | $ | 11,925 | |
14. 所得税
該公司的所得税撥備是根據聯邦法定税率和州法定税率扣除相關聯邦福利後計算得出的。於2018年12月31日，本公司錄得税項優惠$28.3100萬美元，作為與Keryx合併的結果。作為採購會計的一部分，公司記錄了遞延税項負債，這是公司可以從其税收屬性中受益的收入來源。使用該公司的税務屬性導致與這一利益相關的相應估值免税額的釋放。於2019年12月31日，本公司錄得額外税項優惠$6.6年內因額外虧損而產生的額外虧損所致。曾經有過不是截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的當期或遞延所得税開支或利益，這是由於公司的淨虧損以及針對其遞延税項資產的估值準備金增加所致。
2021年、2020年和2019年12月31日終了年度的所得税準備金如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | — | | | — | | | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | — | |
| 外國 | — | | | — | | | — | |
| 總電流： | — | | | — | | | — | |
| 延期： | | | | | |
| 聯邦制 | — | | | — | | | — | |
| 狀態 | — | | | — | | | (6,631) | |
| 外國 | — | | | — | | | — | |
| 延期總數： | — | | | — | | | (6,631) | |
| 所得税總額 | — | | | — | | | (6,631) | |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的有效所得税税率與法定聯邦所得税税率不同如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 按法定税率徵收的聯邦税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 按法定税率徵收州税和地方税 | 3.0 | | | 3.0 | | | 5.5 | |
| 研發税收抵免 | — | | | 0.1 | | | 2.0 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 更改估值免税額 | (22.7) | | | (21.5) | | | (22.4) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 其他永久性差異 | (1.0) | | | (0.4) | | | (0.3) | |
| 因所有權變更而減少的遞延税項資產 | — | | | — | | | (1.6) | |
| 匯率變動的影響 | 0.3 | | | 0.8 | | | (1.4) | |
| 計提退貨調整準備 | 0.3 | | | (1.5) | | | — |
| 對國家NOL DTA的前期調整 | — | | | (1.5) | | | — |
| 其他 | (0.9) | | | — | | | (0.5) | |
| 實際税率 | — | % | | — | % | | 2.3 | % |
遞延所得税反映了用於財務報告目的的資產和負債的賬面金額與用於所得税目的的金額之間的臨時差異的淨税收影響。當遞延税項資產變現的可能性較大時，與業務可扣除的暫時性差額相關的利益確認為所得税支出的減少。如果部分或全部遞延税項資產很可能無法變現，則計入遞延税項資產的估值準備。該公司不能確定未來的應税收入是否足以實現其遞延税項資產。因此，本公司已就本公司其他可確認的遞延税項淨資產計入估值撥備。本公司繼續維持基本的税務優惠，以抵銷未來的應税收入，並根據其未來業務的盈利能力，監察對估值津貼的需求。估值津貼增加了約#美元。64.2百萬美元和美元82.5在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，分別為600萬美元和600萬美元。公司遞延税項資產和負債的重要組成部分如下：
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2021 | | 2020 |
| | (單位：千) |
| 遞延税項資產： | | | |
| 應計費用 | $ | 3,306 | | | $ | 3,079 | |
| 遞延收入 | 9,725 | | | 9,091 | |
| 出售專營權使用費 | 12,037 | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | 9,194 | | | 10,014 | |
| 研發學分 | 5,034 | | | 4,620 | |
| 其他非流動負債 | 20,424 | | | 17,015 | |
| 淨營業虧損結轉 | 286,908 | | | 262,532 | |
| ASC 842租賃責任 | 9,096 | | | 6,776 | |
| 固定資產 | 799 | | | 700 | |
| 聯合國亞太新聞中心 | 3,190 | | | 2,132 | |
| 庫存儲備 | 10,281 | | | 8,260 | |
| 衍生負債 | 413 | | | 542 | |
| 其他 | 6,081 | | | 2,535 | |
| 遞延税項資產總額 | 376,488 | | | 327,296 | |
| 減去估值免税額 | (342,122) | | | (277,941) | |
| 遞延税項資產總額，扣除估值免税額 | 34,366 | | | 49,355 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 固定資產 | — | | | — |
| 無形資產 | (25,598) | | | (34,178) | |
| 庫存 | — | | | (8,479) | |
| ASC 842 ROU資產 | (8,486) | | | (6,101) | |
| 其他 | (282) | | | (597) | |
| 遞延税項負債總額 | (34,366) | | | (49,355) | |
| 遞延税項淨負債 | $ | — | | | $ | — | |
截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司約有0.3百萬美元(攤銷後為$1.7百萬美元)和$0.4百萬美元(攤銷後為$1.6分別為所得税目的資本化的啟動費用，以及可用於抵消未來聯邦、州和地方所得税的攤銷。
截至2021年12月31日和2020年12月31日，該公司約有1,223.3百萬美元和美元1,128.3分別有100萬的聯邦NOL結轉到2037年到期。包括在$1,223.3聯邦NOL中有數百萬美元的損失641.4由於減税和就業法案，將無限期結轉的100萬美元。此外，在2021年12月31日和2020年12月31日，該公司約有1,792.1百萬美元和美元1,620.7分別有100萬份到2041年到期的NOL結轉狀態。該公司還擁有約美元2.5百萬美元的聯邦研發税收抵免結轉到2040年到期，3.2數百萬的州研發税收抵免將結轉到2036年到期。
根據《國税法》的規定，淨營業虧損和税收抵免結轉受到國税局和國家税務機關的審查和可能的調整。淨營業虧損和税收抵免結轉可能會受到美國國税法382和383的年度限制，如果超過50持股人的所有權變更百分比5%或以上的公司流通股超過一年三年制句號。本公司完成了對其所有權變更的評估，並得出結論，Akebia和Keryx在2018年12月12日確實發生了與合併有關的所有權變更。作為本次所有權變更的結果，根據第382條的規定，本公司可分配給所有權變更前的納税期間的NOL和税收抵免結轉受到限制。該公司將其相關遞延税項資產減少了#美元44.9這一限制導致了100萬美元的損失。
該公司在美國聯邦、各州和地方司法管轄區提交所得税申報單。就聯邦和州所得税而言，2020、2019和2018納税年度仍可根據正常的三年訴訟時效進行審查。
在美國，所得税審計的訴訟時效將從淨營業虧損的使用開始，自使用虧損的納税申報單提交之日起三年期滿。
曾經有過不是2021年、2020年和2019年不確定税收狀況或與不確定税收狀況有關的利息和罰款的應計項目。本公司認為其未確認税務狀況在未來12個月內不會有重大變化。所有未確認的税收優惠，如果確認，將被估值免税額抵消。
15. 員工退休計劃
2008年，公司根據《國税法》第401(K)條的規定製定了退休計劃。根據《計劃》，凡年滿六週歲的職工21自其受僱日期之後的第一個錄入日期起，即有資格參加計劃。每位僱員每年最高可繳付一定比例的補償，最高限額為法定限額。公司繳費是可自由支配的，繳費金額約為$1.8百萬，$1.6百萬美元和美元1.3在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度內，分別實現了100萬美元的收入。
16. 承付款和或有事項
租契
該公司租賃了大約65,167根據最近一次於2020年11月修訂的租約，在馬薩諸塞州劍橋市擁有一平方英尺的辦公和實驗室空間，統稱為劍橋租約。根據2016年7月簽署的《劍橋租約第三修正案》或《第三修正案》，初始基本租金下的每月租金總額約為#美元242,000並受到每年租金上漲的影響。除上述年度租金上升外，上述部分房地的基本租金自2017年1月1日開始支付，每月約為#美元22,000。於2017年5月籤立的劍橋租約第四修正案為本公司提供額外的儲存空間，並不影響租金支付。2018年4月，本公司簽訂了劍橋租約第五修正案，或第五修正案，以增加19,80512T上的平方英尺辦公空間h地板。按月支付現有的45,362根據第三修正案，辦公室和實驗室的平方英尺空間保持不變。公司租賃的新空間已於2018年9月交付，每月額外支付租金約為#美元。135,000開始於2019年2月，並受2019年9月開始的年度租金上漲的影響。2020年11月，本公司簽訂了劍橋租約第六修正案，即第六修正案，將劍橋租約關於實驗室空間的期限從2021年11月30日延長至2025年1月31日。第六修正案包括兩個月從2020年12月開始免租，每月額外支付約$48,000，開始於2021年12月，並受到年度租金上漲的影響，從2022年12月開始。
此外，作為合併的結果，該公司擁有一份27,300馬薩諸塞州波士頓的一平方英尺的辦公空間，或將於2023年2月到期的波士頓租賃公司。基本租金下的每月租金總額約為$。136,000並受到每年租金上漲的影響。截至提交本年度報告Form 10-K之日起，本公司已修訂波士頓租約，以延長租期，詳情見附註18。
與辦公空間有關的劍橋租約的期限將於2026年9月11日到期，一五年制提供擴展選項。波士頓租賃公司辦公空間的期限將於2023年2月28日到期，並有延期選擇權一其他內容五年制提供擴展選項。由於續期並不合理，因此有關劍橋租賃的續期選擇權並未計入經營租賃資產及經營租賃負債的計算內。截至2021年12月31日，由於本公司合理確定本公司將行使延期選擇權，波士頓租賃辦公空間的續展選擇權計入了經營租賃資產和經營租賃負債的計算中。截至提交本年度報告Form 10-K之日，本公司已修訂波士頓租約，以延長租期，詳情請參閲附註18。劍橋租約有關實驗室空間的租期將於2025年1月31日屆滿，並可選擇一截止到2026年9月11日的附加期。本房地產租約的續期選擇權已計入經營租賃資產和經營租賃負債的計算，因為續期是合理確定的。租賃協議不包含剩餘價值擔保。運營租賃成本為$6.7截至2021年12月31日和2020年12月31日的兩年均為100萬美元。為計入經營租賃負債的金額支付的現金為#美元。7.1百萬美元和美元7.0截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。
2019年9月，Keryx達成協議，將波士頓辦公空間轉租給Foundation Medicine，Inc.或Foundation。轉租受制於凱瑞克斯和房東之間的波士頓租約。於收到業主就分租協議所需的同意後，分租租期於2019年10月16日開始，至2023年2月27日屆滿。基金會有義務支付Keryx租金，該租金相當於Keryx應支付給其
關於波士頓租賃公司的房東。轉租租金收入記入其他收入。根據波士頓租賃，Keryx將繼續承擔所有付款條款的義務，本公司將為Keryx在轉租項下的義務提供擔保。Keryx記錄了$1.8於截至2021年及2020年12月31日止年度內，基金會每年的分租租金收入為百萬元。
截至2021年12月31日，本公司尚未簽訂任何重大短期租賃或融資租賃。
與劍橋租賃公司相關的總保證金為$。1.6截至2021年12月31日。此外，公司還記錄了#美元。0.4波士頓租賃公司的保證金為100萬美元。劍橋租賃公司和波士頓租賃公司都有信用證形式的保證金，所有這些保證金都作為限制性現金包括在公司截至2021年12月31日的綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產中。
截至2021年12月31日，不可撤銷租約下的未貼現最低租金承諾，今後五年每年及其後合計如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 運營中
租契 | | 租賃費
待接收
從轉租開始 | | 淨運營
租賃費 |
| | (單位：千) | | | | |
| 2022 | $ | 7,328 | | | $ | 1,824 | | | $ | 5,504 | |
| 2023 | 6,955 | | | 307 | | | 6,648 | |
| 2024 | 8,167 | | | — | | | 8,167 | |
| 2025 | 8,293 | | | — | | | 8,293 | |
| 2026 | 6,571 | | | — | | | 6,571 | |
| 此後 | 12,200 | | | — | | | 12,200 | |
| 總計 | $ | 49,514 | | | $ | 2,131 | | | $ | 47,383 | |
在計算經營租賃負債時，公司採用的遞增借款利率為6.65%至7.25%，按採用ASC 842當日的剩餘租賃期或任何後續租賃期延長的生效日期計算。截至2021年12月31日，剩餘的租賃條款範圍為4.70幾年前9.59好幾年了。截至2021年12月31日，以下為不可取消租賃項下剩餘的未貼現最低租金承諾與經營租賃負債之間的差額：
| | | | | |
| | 運營中
租契 |
| | (單位：千) |
| | 總計 |
| 未打折的最低租金承諾 | $ | 49,514 | |
| 使用增量借款利率調整現值 | (10,673) | |
| 經營租賃負債 | $ | 38,841 | |
製造協議
作為合併的結果，該公司的合同義務包括Keryx公司與BioVectra公司(或稱BioVectra公司)和齊格弗裏德·埃維奧納茲公司(或稱齊格弗裏德公司)的商業供應協議，為奧裏夏公司供應商業藥物物質。
根據與BioVectra訂立的製造及供應協議及與BioVectra訂立的產品製造及供應及設施建設協議，本公司同意每年以預定價格購買最低數量的Auryxia型藥物。於2020年9月4日，本公司與BioVectra簽訂經修訂及重訂的產品製造及供應及設施建設協議，其中規定減少最低數量承諾，並修訂預定價格。每公斤的價格隨着數量的增加而下降，超過預定的購買數量層級。此外，與BioVectra的製造和供應協議以及與BioVectra的修訂和重新簽署的產品製造和供應及設施建設協議要求本公司償還BioVectra與建造新設施生產和供應奧裏夏藥物有關的某些費用。這些建設成本被記錄在其他資產中，並在BioVectra向公司發放庫存時攤銷為藥品物質。與BioVectra的製造和供應協議的期限將於2022年12月31日到期。修訂和重新簽署的產品製造和供應及設施建設協議的有效期將於2026年12月31日到期，之後它將自動續簽連續一年制除非任何一方在當時的任期結束前的規定時間內發出終止意向的通知。此外，
公司和BioVectra均有權在出現某些情況時終止這些協議。截至2021年12月31日，該公司必須償還BioVectra與新設施建設有關的某些費用，並每年購買最低數量的Auryxix藥物物質，總成本約為$83.6到合同期限結束時是一百萬美元。
根據經修訂的齊格弗裏德主製造服務及供應協議(最新修訂已於2021年2月11日簽署)或齊格弗裏德協議，本公司已同意以預定價格購買最低數量的奧瑞夏藥材。每公斤價格將隨着數量的增加而下降，超過最低購買量。齊格弗裏德協議的有效期將於2022年12月31日到期，但公司有權通過以下方式延長至2023年12月31日12提前幾個月書面通知齊格弗裏德。齊格弗裏德協議為公司和齊格弗裏德提供了某些終止權。截至提交本年度報告Form 10-K之日，公司已通知齊格弗裏德，公司已選擇不行使將齊格弗裏德協議的期限延長至2023年12月31日的選擇權。自2021年12月31日起，該公司必須每年購買最低數量的奧瑞夏藥物物質，總成本約為$15.6在截至2022年12月31日的一年中，
作為採購會計的一部分，該公司確定了Keryx公司與其合同製造商之間的奧裏夏商業供應協議中的未執行合同，其中包括未來的公司採購承諾。這些尚未執行的合同被認為具有與超出當前預測的購買承諾額有關的非市場因素。本公司定期檢討其對超額採購承諾負債的估計，包括檢討對預期未來需求的假設、根據確定的採購承諾估計將在出售前到期的存貨的預期到期日的估計，以及在每個報告期內對供應協議的任何修訂。與這些未履行合同有關的超額採購承付款負債為#美元。76.7百萬美元和美元55.8分別截至2021年12月31日和2020年12月31日。在截至2021年12月31日的季度內，公司完成了2022年年度預算程序，其中包括最近新冠肺炎活動對公司增長率的影響。作為這一預算過程的結果，該公司對其長期計劃進行了更新。對公司長期計劃和相關到期估計的這一更新導致產生了#美元。18.0在截至2021年12月31日的季度內，對銷售商品的成本進行百萬次計提。在截至2021年12月31日的季度內，公司將超額購買承諾負債減少了$12.5收到以前被確定為超額的庫存，為100萬美元。在截至2021年9月30日的季度內，公司錄得6.0銷售商品成本內的超額購買承諾債務減少了100萬美元，這主要是由於與Auryxia提交的簡化新藥申請有關的所有專利訴訟程序的解決，該申請允許從2025年3月開始推出Auryxia的仿製藥版本。公司根據ASC 270確認了這一非現金收益中期報告，具體而言，ASC 270-10-45-6(C)其他陳述事項，這樣，只要收回的損失不超過以前確認的損失，就可以在同一財政年度的較後中期收回同一存貨的損失。在截至2021年6月30日的季度內，該公司完成了對其長期計劃和相關到期估計的例行更新。這一例行更新包括最近與公司長期付款人合同戰略有關的活動的影響，該戰略繼續側重於合同經濟和淨收入增長，併產生了#美元30.3在截至2021年6月30日的季度內，超額購買承諾負債的相應增加是否為奧裏夏資產集團截至2021年12月31日和2021年6月30日的潛在減值指標。作為評估的一部分，該公司審查了Auryxia淨銷售額和包括在其長期計劃中的估計未來現金流，並得出結論，截至2021年12月31日或2021年6月30日，超額購買承諾負債的相應增加並不是Auryxia資產組的減值指標。在截至2021年3月31日的第一季度，該公司記錄了銷售商品成本的非現金收益為$8.9百萬美元，主要是由於齊格弗裏德協議修正案導致購買承諾減少所致。
2019年4月9日，本公司與Esteve Química，S.A.或Esteve簽訂了供應協議，或Esteve協議。Esteve協議包括Esteve將生產用於商業用途的Vadustat藥物物質的條款和條件。根據雅詩閣協議，本公司按季度向雅詩閣提供滾動預測，或雅詩閣預測。Esteve預測反映了公司對Esteve在特定月份生產的Vadustat藥物物質的需求，以每個日曆季度的Vadustat藥物物質數量表示。雙方已同意根據Esteve協議以數量為基礎的定價結構。埃斯特夫協議的初始期限為四年，從2019年4月9日開始，到2023年4月9日結束。根據Esteve協議，該公司已同意從Esteve購買一定比例的全球vadustat藥物物質需求。截至2021年12月31日，公司已承諾購買$28.9從埃斯特夫到2022年第四季度，Vadadustat藥物物質達到100萬美元。
2020年3月11日，該公司與Patheon Inc.或Patheon簽訂了供應協議或Patheon協議。Patheon協議包括Patheon將生產vadustat藥物產品的條款和條件
商業用途。根據Patheon協議，該公司每年向Patheon提供長期預測，並按季度提供短期預測，或Patheon預測。Patheon預測反映了公司對Patheon生產的Vadustat藥品的商業供應的需求，以每個日曆季度的藥品數量表示。各方已同意根據《帕席恩協議》採用基於數量的定價結構。帕席恩協議的初始期限從2020年3月11日開始，到2023年6月30日結束。根據Patheon協議，該公司已同意從Patheon購買一定比例的全球vadustat藥品需求。截至2021年12月31日，該公司與Patheon的最低承諾為$4.0到2022年第四季度。
於二零二零年四月二日，本公司與藥明康德的附屬公司STA製藥香港有限公司或無錫STA訂立供貨協議或無錫STA DS協議。無錫STA DS協議包括無錫STA將生產用於商業用途的Vadustat藥物物質的條款和條件。根據無錫STA DS協議，本公司按季度向無錫STA或無錫STA DS預測提供滾動預測。無錫STA DS預測反映了公司對無錫STA生產的Vadustat藥材在一定季度內的需求。雙方已就無錫STA DS協議下的量價結構達成一致。無錫STA DS協議的初始期限為四年，從2020年4月2日開始，到2024年4月2日結束。根據無錫STA DS協議，本公司已同意向無錫STA購買全球一定比例的伐多司特藥物物質需求。 截至2021年12月31日，公司已承諾購買$29.2截至2022年第三季度，無錫廣電科技有限公司的伐度司他類藥物總量為100萬美元。
2021年2月10日，本公司與無錫STA簽訂了《供貨協議》，或《無錫STA DP協議》。無錫STA DP協議包括無錫STA將生產和供應用於商業目的的Vadustat藥物產品的條款和條件。根據無錫STA DP協議，本公司將按季度向無錫STA提供滾動預測，或向無錫STA DP預測。每份無錫STA DP預測將反映公司預計在一定月數內從無錫STA訂購的Vadustat藥品數量，以每個日曆季度的Vadustat藥品數量表示。根據無錫STA DP協議，本公司已同意從無錫STA購買一定比例的全球需求的伐多司特藥品。雙方已就無錫STA DP協議項下的批量定價結構達成一致。Vadustat藥物產品價格將首次保持不變12本公司及無錫國家石油公司應每年對本公司及無錫國家石油公司進行審查。本公司還將向無錫廣電報銷部分合理費用。無錫STA DP協議的初始期限為四年，從2021年2月10日開始，2025年2月10日結束。無錫STA DP協議可經公司和無錫STA雙方同意續簽或延期，至少18提前幾個月發出書面通知。無錫STA DP協議允許公司於180因任何原因提前向無錫廣電發出書面通知。此外，雙方均有權在發生某些情況時終止《無錫STA DP協議》。
其他第三方合同
根據公司與IQVIA的協議，為專業人員提供合同研究組織服務2檢測和檢測2Vate計劃，截至2021年12月31日，剩餘合同總成本約為5.0100萬美元，其中大冢向本公司償還了一大部分。與IQVIA承諾的工作的實質性執行工作已於2020年完成，收尾活動將在整個2022年進行。該公司還與其他各種組織簽訂合同，進行研究和開發活動，剩餘的合同費用約為#美元。237.82021年12月31日為100萬人。本公司可在書面通知下修改這些研發合同項下的服務範圍，或取消合同。在某些情況下，第三方可在書面通知下取消合同。
訴訟及相關事宜
本公司可能不時受到在其正常業務過程中出現的法律程序和索賠的影響。與ASC 450一致，或有事件，公司的政策是，如果重大法律糾紛中的損失被認為是可能的，並且可以合理地估計金額，則記錄責任。本公司在超過任何準備金的虧損是合理可能的情況下提供披露，如果可估測，本公司披露潛在損失或可能損失的範圍。需要作出重大判斷，以評估各種潛在結果的可能性，並量化這些情景下的損失。隨着訴訟的進展和新信息的曝光，公司的估計也會發生變化。公司估計的變化可能會對公司的業績和財務狀況產生重大影響。截至2021年12月31日，公司沒有發生任何需要記錄損失責任的重大法律糾紛。本公司持續監察是否有需要就訴訟及相關事宜承擔損失責任。
17. 每股淨虧損
在使用庫存股方法之前，由於其反稀釋作用，下表中的股票未計入每股攤薄淨虧損的計算範圍：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 認股權證 | 509,611 | | | 509,611 | | | 509,611 | |
| 未償還股票期權 | 11,398,215 | | | 9,386,517 | | | 7,670,899 | |
| 未歸屬的限制性股票單位 | 4,667,003 | | | 4,722,311 | | | 4,524,132 | |
| 總計 | 16,574,829 | | | 14,618,439 | | | 12,704,642 | |
18. 後續事件
第二次修訂和重新簽署與Vifor Pharma的許可協議
在2月2日uary 18, 2022、本公司與Vifor Pharma訂立第二份經修訂及重新簽署的許可協議，或Vifor第二份經修訂協議，以修訂及重申Vifor第一份經修訂協議。根據《
根據Vifor第二次修訂協議，公司授予Vifor Pharma向美國或該地區的供應集團銷售vadustat的獨家許可證。Vadustat是該公司用於治療慢性腎臟病引起的貧血的研究用口服HIF Prolyl羥基酶抑制劑，該公司已向FDA提交了一份新藥申請。
與Vifor第一次修訂協議一樣，Vifor第二次修訂協議是公司與Vifor Pharma之間的一項利潤分享安排，根據該安排，公司將獲得約66利潤的%，扣除某些預先指定的成本。根據Vifor第二次修訂協議，Vifor Pharma將向公司預付#美元25百萬美元，以取代先前披露的里程碑付款$25Vifor Pharma將在FDA批准vadustat後向公司支付100萬美元。此外，Vifor Pharma對該公司進行了股權投資，詳情見下文“投資協議”。該公司目前保留將vadustat商業化以用於非透析依賴的CKD市場，並向供應集團以外的透析組織銷售的權利。根據Vifor第一修訂協議，在Vifor第二修訂協議的有效期內，Vifor Pharma不得向供應集團銷售在領土內與vadustat競爭的任何HIF產品。
根據Vifor First修訂協議，Vifor第二修訂協議規定，本公司與Vifor Pharma將就vadustat訂立商業供應協議，根據該協議，本公司將供應Vifor Pharma在該地區對vadustat的所有需求。根據Vifor第二次修訂協議，Vifor Pharma將出資$40週轉基金，該基金成立的目的是為公司從合同製造商購買vadustat的成本提供部分資金，這筆資金的金額將會波動，公司將隨着時間的推移向Vifor Pharma償還這筆資金。
除非早前終止，否則Vifor第二次修訂協議將在要求或涵蓋vadustat的所有專利到期或在領土內的vadustat的營銷或監管排他性到期時較晚的時候到期。Vifor Pharma可能會在以下情況下終止Vifor第二次修訂協議30在FDA批准用於透析依賴的CKD患者的vadustat一週年之後，提前幾個月發出書面通知。為方便起見，公司可在某一特定時間段過後或在發生某些特定監管事件後，以及在六提前幾個月發出書面通知。如果本公司因方便而終止，除非有特定例外，本公司將向Vifor Pharma支付終止費。此外，任何一方在發生另一方未治癒的重大違約或破產的情況下，均可在治療期內終止Vifor第二次修訂協議。公司還可以在發生某些其他事件時終止Vifor第二次修訂協議。《維福爾第二次修正協定》還繼續包括一項停頓條款以及慣常陳述和保證。
《投資協議》
關於訂立Vifor第二修訂協議，本公司與Vifor Pharma於2022年2月18日訂立投資協議或第二投資協議，根據該協議，Akebia出售合共4,000,000普通股的股票，面值$0.00001每股，或股份，以總計$202022年2月22日，百萬。
Vifor Pharma已同意在投資協議生效日期後的一段時間內不得出售或以其他方式處置股份的鎖定限制，以及慣常的停頓協議。此外，第二份投資協議還包含Vifor Pharma公司就這些股份達成的投票協議。這些股份尚未登記
根據公司法，根據公司法第4(A)(2)節和/或根據公司法頒佈的規則506所載豁免註冊的規定發行和出售，因為該交易不涉及公司法第4(A)(2)節所指的任何公開發行。
對與Pharmakon的貸款協議的第一修正案和豁免
2022年2月18日，就訂立Vifor第二修訂協議而言，本公司與Pharmakon訂立第一修正案及豁免，或第一修正案及豁免，以修訂及豁免貸款協議的某些條款。
根據第一修正案及豁免，抵押品代理人及貸款人同意(1)將營運基金加入貸款協議下準許負債的定義，該詞已於貸款協議中界定。在符合根據貸款協議授予抵押品代理及貸款人的若干通知權及加速貸款的情況下，(1)就本公司向Vifor Pharma償還營運基金一事向本公司提供豁免；及(2)向本公司提供豁免，豁免貸款協議所載的財務報表契約，並新增一項契約，規定本公司截至2022年6月30日及2022年9月30日的財政季度的Form 10-Q季度報告不得受任何有關持續經營業務的限制。
修訂與CLPF One Marina Park Drive LLC的租賃協議
於2022年2月24日，Keryx與本公司訂立轉讓及承擔協議，據此，本公司於2015年4月29日由Keryx與Fallon Cornerstone One MPD LLC或Fallon Lease就位於馬薩諸塞州波士頓Marina Park Drive One的大樓整個第十二層或該物業承租One Marina Park Drive Office LLC或Fallon Cornerstone One MPD LLC或Boston Lease，承擔Keryx的所有權利及責任。
2022年2月24日，公司與CLPF One Marina Park Drive LLC(Fallon的權益繼承人)或房東簽訂了第一租賃修正案，或第一租賃修正案，修訂了該物業的波士頓租賃。
根據第一租賃修正案，本公司已同意將經修訂的波士頓租賃的期限延長至2031年7月31日。根據《第一租約修正案》，該房舍的每月租金為#美元。200,122.00從2023年8月1日開始，每年租金上漲約2自2024年8月1日起生效。《第一租約修正案》還包括房東對房舍進行某些租賃改進的津貼，金額最高可達#美元。1,954,680.00，但該項津貼必須在2024年8月1日前使用。
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
管理層對我們的披露控制和程序的評估
我們維持披露控制和程序，旨在確保我們根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息：(1)在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告，(2)積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。
截至2021年12月31日，我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，根據《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條的規定，評估了我們的披露控制和程序的有效性。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理層必須在評估可能的控制和程序的成本-收益關係時應用其判斷。我們的首席執行官和首席財務官根據下文描述的評估得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序並不有效，這是因為我們對與我們的庫存過程有關的財務報告的內部控制存在重大弱點，下文將更詳細地描述這一點。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制在1934年《證券交易法》頒佈的第13a-15(F)或15d-15(F)條中被定義為由公司首席執行官和首席財務官設計或監督的程序，並由公司的
董事會、管理層和其他人員根據美利堅合眾國普遍接受的會計原則，就我們財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：
(1)與保存合理、詳細、準確和公平地反映資產交易和處置的記錄有關；
(2)提供合理保證，保證必要時記錄交易，以便按照公認的會計原則編制綜合財務報表，並確保發行人的收入和支出僅根據管理層和董事的授權進行；以及
(3)就防止或及時發現可能對公司合併財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
管理層根據下列標準對截至2021年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。根據評估，管理層得出的結論是，截至2021年12月31日的10-K表格年度報告中所報告的與我們的庫存流程相關的財務報告內部控制的重大弱點截至2021年12月31日仍未得到補救，而我們截至2021年12月31日的財務報告內部控制因以下重大弱點而無效：本公司沒有設計並保持對庫存的完整性、準確性、存在以及列報和披露的有效控制。重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。具體地説，我們沒有維持與以下方面有關的有效控制：(1)審查庫存對賬，(2)確認庫存成本計算，(3)定期評估與超額和陳舊庫存有關的準備金，以及(4)核實截至2021年12月31日所有必須進行實物盤點的庫存的存在情況。
雖然在2021年期間，我們加強了與(1)庫存對賬審查、(2)庫存成本計算的確認和(3)與庫存有關的超額和陳舊儲備的定期評估等方面的控制，但仍需要進一步補救。上述控制缺陷導致某些會計錯誤，包括本公司截至2021年12月31日止年度的內部初步綜合財務報表，而該等內部初步綜合財務報表已於該年度綜合財務報表公佈前更正。管理層已採取行動糾正其財務報告內部控制方面的缺陷，並實施了額外的程序和控制措施，以解決與重大弱點有關的根本原因。管理層致力於在2022年完成實質性薄弱環節的補救工作。管理層的內部控制補救工作包括：
•我們在2021年全年設計和實施了更穩健的控制措施，並將在2022年繼續提高我們控制措施的精度。
•我們在2021年期間為供應鏈、製造、質量和庫存流程中的個人提供了培訓，包括審查文件要求，並將在2022年繼續這樣做，包括培訓所有新員工和所有關鍵庫存流程的書面標準操作程序。
•我們設計了控制措施，以解決內部控制執行中使用的任何關鍵報告的完整性和準確性。
•執行庫存盤點政策和標準操作程序，以確保庫存盤點過程的一致溝通，並在由第三方物流和合同製造組織管理的設施中遵守這些政策。
•我們在2021年期間定期報告，並將在2022年繼續定期向審計委員會報告控制補救的進展和結果。
•我們在2021年繼續聘請外部公司協助進行充分的測試，並根據監測協議執行，以使公司能夠驗證財務報告某些控制的操作有效性，以確保此類控制存在並按設計發揮作用。我們將在2022年繼續聘請外部公司協助管理層全年進行足夠的測試，以驗證某些財務報告控制的運營有效性。
隨着管理層繼續評估並努力改善其財務報告的內部控制，管理層可能會確定有必要採取額外措施來解決重大弱點。在控制措施運行了足夠長的一段時間並且管理層通過測試得出結論認為這些控制措施有效運行之前，上述重大弱點將繼續存在。
管理層將監測補救計劃的進展，並定期向審計委員會報告補救計劃的進展和結果，包括確定、狀況和解決內部控制缺陷。
財務報告內部控制的變化
除前述段落所述外，本公司於2021年第四季度對財務報告的內部控制並無任何變化，該等定義見根據交易所法案頒佈的第13a-15(F)及15(D)-15(F)條規則，該等變化對本公司的財務報告內部控制有重大影響，或有合理可能對該等內部控制產生重大影響。
該公司的獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於管理層對截至2021年12月31日的公司財務報告內部控制有效性的評估的審計師報告。這份報告包括在下面。
獨立註冊會計師事務所報告
致木通治療公司的股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了木通治療公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制。在我們看來，由於以下所述的重大弱點對控制標準目標的實現的影響，木通治療公司(“本公司”)截至2021年12月31日尚未根據COSO標準對財務報告進行有效的內部控制。
重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。已查明並將以下重大缺陷納入管理層的評估。管理層已發現公司盤點過程中的內部控制存在缺陷。具體地説，本公司並未維持與(I)審查存貨對賬、(Ii)確認存貨成本計算、(Iii)定期評估與超額及過時存貨有關的儲備及(Iv)核實所有須進行實地盤點的存貨是否存在的有效控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註。在決定我們對2021年合併財務報表的審計中應用的審計測試的性質、時間和範圍時，這一重大弱點被考慮在內，本報告不影響我們2022年3月1日的報告，該報告就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對管理層《財務報告內部控制年度報告》中財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
March 1, 2022
項目9B。其他信息
修訂與CLPF One Marina Park Drive LLC的租賃協議
於2022年2月24日，吾等與Keryx訂立轉讓及承擔協議，據此，吾等承擔Keryx於2015年4月29日由Keryx與Fallon Cornerstone One MPD LLC、Fallon或Boston Lease就位於馬薩諸塞州波士頓濱海公園大道一號的大樓整個第十二層或該物業租用的One Marina Park Drive Office租賃的所有權利及責任。
2022年2月24日，我們與CLPF One Marina Park Drive LLC(法倫的權益繼承人)或房東簽訂了第一租約修正案，或第一租約修正案，修訂了該房產的波士頓租約。
根據第一租賃修正案，我們已同意將修訂後的波士頓租賃的期限延長至2031年7月31日。根據《第一租約修正案》，自2023年8月1日起，該物業的每月租金為200,122.00元，而自2024年8月1日起，租金按年增加約2%。《第一租約修正案》還包括一項房東津貼，用於對房屋進行某些租賃性質的改善，金額最高可達1,954,680.00美元，條件是此類津貼必須在2024年8月1日之前使用。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高管與公司治理
第10條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
項目11.高管薪酬
第11項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
第13條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
第14條所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2022年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(a)作為本年度報告的一部分以Form 10-K提交的文件。
(b)合併財務報表
獨立註冊會計師事務所報告
合併資產負債表
合併經營報表和全面虧損
股東權益合併報表
合併現金流量表
合併財務報表附註
(2)附表
由於所有必要資料已在財務報表和相關腳註中披露，因此省略了附表。
(3)陳列品
下面列出的證據是作為本年度報告10-K表的一部分提交的。
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展品
數 | | 展品説明 | |
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2.1** | | Akebia Treateutics，Inc.、Alpha Treateutics Merge Sub，Inc.和Keryx BiopPharmticals，Inc.之間的協議和合並計劃，日期為2018年6月28日(通過參考2018年6月28日提交的公司當前報告8-K(001-36352)的附件2.1併入) | |
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| 2.2 | | 對協議和合並計劃的第一修正案，日期為2018年10月1日，由木通治療公司、阿爾法治療公司合併子公司和凱瑞克斯生物製藥公司之間的合併協議和計劃的第一修正案(通過參考2018年10月1日提交的公司當前報告8-K(001-36352)的附件2.1併入) | |
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| 3.1 | | 第九次修訂和重新簽署的公司註冊證書(參考公司於2014年3月28日提交的當前8-K(001-36352)報告附件3.1) | |
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| 3.2 | | 第九次修訂和重新註冊的木通治療公司註冊證書(於2020年6月9日提交的公司當前報告8-K(001-36352)的附件3.1) | |
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| 3.3 | | 修訂和重新修訂的章程(通過參考公司於2014年3月28日提交的8-K表格(001-36352)當前報告的附件3.2併入) | |
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| 4.1 | | 普通股股票表格(參照公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件4.1) | |
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| 4.2 | | 第四次修訂和重新簽署的《投資者權利協議》，日期為2014年3月5日(參考公司年度報告10-K表格附件4.4(001-36352)),於2015年3月4日提交) | |
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4.3# | | 第四次修訂和重新簽署的投資者權利協議修正案1，日期為2017年6月28日(通過引用2018年3月12日提交的公司年報10-K(001-36352)附件4.5併入) | |
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4.4# | | 木通治療公司與Vifor(國際)有限公司的投資協議，日期為2017年5月12日(參考公司於2017年8月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件4.1) | |
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| 4.5*# | | 木通治療公司與Vifor(國際)有限公司的投資協議，日期為2022年2月18日 | |
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| 4.6 | | Akebia Treateutics，Inc.和Janssen PharmPharmtica NV之間的普通股購買認股權證，日期為2017年2月9日(通過引用公司於2017年5月9日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件4.1併入) | |
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| 4.7 | | 註冊人證券説明(參考公司於2021年2月25日提交的Form 10-K(001-36352)年報附件4.6) | |
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10.1† | | 董事與高級管理人員賠償協議表格(參照2018年3月12日提交的公司年度報告10-K(001-36352)附件10.1併入) | |
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| 10.2 | | MA-Riverview/245First Street，L.L.C.與木通治療公司簽訂的辦公室租賃協議，日期為2013年12月3日(參考公司於2014年2月14日提交的S-1表格註冊聲明(333-193969)附件10.2) | |
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| 10.3 | | 詹姆斯敦Premier245 First，LLC與木通治療公司於2014年12月15日簽訂的辦公室租賃協議第一修正案(通過引用公司10-K年報(001-36352)附件10.3併入),於2015年3月4日提交) | |
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| 10.4 | | 詹姆斯敦Premier245 First，LLC與木通治療公司辦公室租賃協議第二修正案，日期為2015年11月23日(通過引用公司10-K年報(001-36352)附件10.4併入),2016年3月14日提交) | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
| 10.5 | | 詹姆斯敦Premier245 First，LLC與木通治療公司辦公室租賃協議第三修正案，日期為2016年7月25日(通過參考公司於2016年11月9日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.1併入) | |
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| 10.6 | | CLPF-Cambridge Science Center，LLC和Akebia Treateutics，Inc.於2017年5月1日簽訂的辦公室租賃協議第四修正案(通過引用公司年度報告10-K表的附件10.6併入 (001-36352), filed on March 12, 2018) | |
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| 10.7 | | CLPF-Cambridge Science Center，LLC與Akebia Treeutics，Inc.於2018年4月9日簽訂的辦公室租賃協議第五修正案(合併內容參考公司於2018年8月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.1) | |
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| 10.8 | | CLPF-Cambridge Science Center，LLC和Akebia Treeutics，Inc.於2020年11月30日簽訂的辦公室租賃協議第六修正案(參考公司於2021年2月25日提交的Form 10-K(001-36352)年度報告附件10.8) | |
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| 10.9 | | 碼頭公園大道辦公室租約日期為2015年4月29日，租户為凱瑞克斯生物製藥公司和法倫基石第一MPD有限責任公司(通過引用2017年3月1日提交的凱瑞克斯生物製藥公司10-K(000-30929)年度報告第10.29號附件合併) | |
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| 10.10* | | 對Marina Park Drive Office LLC的第一修正案，日期為2022年2月24日，由Keryx BiopPharmticals，Inc.和CLPF One Marina Park Drive LLC(Fallon Cornerstone One MPD LLC的利益繼承者)簽訂 | |
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| 10.11* | | Keryx生物製藥公司和Akebia治療公司之間的轉讓和假設協議，日期為2022年2月24日。 | |
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| 10.12 | | 轉租，日期為2019年9月9日，由Keryx BiopPharmticals，Inc.和Foundation Medicine，Inc.(通過參考公司於2019年11月12日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.1併入) | |
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| 10.13† | | 修訂和重訂2008年股權激勵計劃(參照公司於2014年2月14日提交的S-1表格(333-193969)註冊説明書附件10.5併入) | |
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| 10.14† | | 修訂並重訂的2008年股權激勵計劃第1號修正案(參照公司於2014年2月14日提交的S-1表格(333-193969)註冊説明書附件10.6併入) | |
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| 10.15† | | 與約翰·P·巴特勒簽訂的高管聘用協議，日期為2013年9月16日(參考公司於2014年2月14日提交的S-1表格(333-193969)註冊説明書附件10.7) | |
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| 10.16† | | 致David·斯派曼的邀請函，日期為2020年6月13日(引用公司季度報告10-Q(001-36352)附件10.1), 於2020年8月10日提交) | |
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| 10.17† | | 高級職員非法定股票期權協議表格(參考公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.24併入) | |
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| 10.18† | | 非僱員董事非法定股票期權協議表格(參考公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.25併入) | |
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| 10.19† | | 修訂和重新制定非員工董事薪酬計劃，自2018年1月1日起生效(通過引用本公司10-K(001-36352)附件10.13併入), 2018年3月12日提交) | |
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| 10.20† | | 修改和重新制定了非員工董事薪酬計劃，自2019年1月30日起生效(通過引用2019年3月26日提交的公司10-K(001-36352)年報附件10.31併入) | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
| 10.21† | | 非員工董事薪酬計劃，2021年1月26日生效(參考公司於2021年2月25日提交的10-K(001-36352)年報附件10.19併入) | |
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| 10.22† | | 高級管理人員離職協議表(參照公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.27併入) | |
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| 10.23† | | 2014年獎勵計劃(參考公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.29併入) | |
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| 10.24† | | 木通治療公司2014年激勵計劃第1號修正案(通過參考公司於2019年1月25日提交的S-8(333-229366)表格註冊聲明附件4.4併入) | |
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| 10.25† | | 2014年員工購股計劃(參考公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.30) | |
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| 10.26† | | 修訂和重新制定了2014年員工購股計劃(參照公司於2019年4月26日提交給美國證券交易委員會的附表14A(001-36352)最終委託書附錄A併入) | |
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| 10.27† | | 現金獎勵計劃，2014年2月28日生效(參考公司於2014年3月4日提交的S-1/A(333-193969)表格註冊説明書附件10.31) | |
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| 10.28*† | | 修訂並重新制定現金獎勵計劃，自2022年1月19日起生效 | |
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| 10.29† | | 2014年激勵計劃下高級管理人員限制性股票獎勵協議表格(參考2018年3月12日提交的公司年度報告10-K(001-36352)附件10.18) | |
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| 10.30† | | 2014年獎勵計劃下的高級職員限制性股票獎勵協議表格(參考2019年3月26日提交的公司年度報告10-K(001-36352)附件10.29) | |
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| 10.31† | | 高級職員獎勵表格非法定股票期權協議(於2018年1月26日提交的公司S-8(333-222728)表格註冊説明書附件4.4) | |
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| 10.32† | | 非高級職員獎勵非法定股票期權協議表格(於2018年1月26日提交的公司S-8(333-222728)表格註冊説明書附件4.5) | |
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| 10.33† | | 經修訂的公司2014年激勵計劃下的高級管理人員績效股票期權獎勵表格(通過參考2021年11月4日提交的公司季度報告10-Q(001-36352)附件10.1併入) | |
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| 10.34† | | 經修訂的公司2014年激勵計劃下的高級管理人員績效股票限制性股票單位獎勵表格(通過參考2021年11月4日提交的公司季度報告10-Q(001-36352)附件10.2併入) | |
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| 10.35†! | | 高級職員現金紅利函件協議書表格(參照公司於2021年11月4日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.3併入) | |
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| 10.36† | | 凱瑞克斯生物製藥公司1999年股票期權計劃(引用2003年3月21日提交的凱瑞克斯生物製藥公司10-Q(001-30929)季度報告附件10.2) | |
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| 10.37† | | Keryx生物製藥公司2004年長期激勵計劃(參考Keryx生物製藥公司2004年4月29日提交的14A(000-30929)表的最終委託書附件C) | |
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| 10.38† | | 2006年4月11日對凱瑞克斯生物製藥公司2004年長期激勵計劃的修正(引用凱瑞克斯生物製藥公司於2006年8月9日提交的10-Q(000-30929)季度報告附件10.1) | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
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| 10.39† | | 凱瑞克斯生物製藥公司2007年激勵計劃(引用凱瑞克斯生物製藥公司關於附表14A(000-30929)的最終委託書的附件D，於2007年4月30日提交) | |
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| 10.40† | | 凱瑞克斯生物製藥公司修訂和重新制定的2013年激勵計劃(通過參考凱瑞克斯生物製藥公司於2016年5月27日提交的8-K(000-30929)表格當前報告的附件10.1併入) | |
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| 10.41† | | 凱瑞克斯生物製藥公司2018年股權激勵計劃(引用凱瑞克斯生物製藥公司於2018年6月29日提交的S-8(333-226005)表格註冊聲明附件99.1) | |
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| 10.42† | | 凱瑞克斯生物製藥公司與其董事和高級管理人員之間的賠償協議表(引用於2016年11月9日提交的凱瑞克斯生物製藥公司10-Q(000-30929)季度報告附件10.1) | |
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| 10.43† | | 適用於高級管理人員的員工協議格式(保密、競業禁止、競業禁止和發展協議)(通過引用附件10.56併入公司於2019年3月26日提交的Form 10-K(001-36352)年度報告中) | |
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| 10.44† | | 凱瑞克斯生物製藥公司第四次修訂和恢復的董事股權薪酬計劃(通過引用凱瑞克斯生物製藥公司於2016年5月27日提交的表格8-K(000-30929)的附件10.2而併入) | |
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| 10.45† | | Keryx生物製藥公司第三次修訂和恢復的董事股權薪酬計劃(通過引用Keryx生物製藥公司於2014年8月7日提交的Form 10-Q(000-30929)季度報告附件10.1併入) | |
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| 10.46† | | 凱利克斯生物製藥公司董事非法定股票期權獎勵條款和條件根據第三次修訂和重新設定的董事股權薪酬計劃(通過參考2019年3月26日提交的公司年度報告10-K(001-36352)附件10.59併入) | |
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| 10.47† | | 公司與Jason A.Amello簽訂的《總諮詢服務協議》，日期為2020年8月7日(參考公司10-Q(001-36352)季度報告附件10.1), 於2020年11月5日提交) | |
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| 10.48# | | 木通治療公司和昆泰公司之間的主服務協議，日期為2015年6月8日(參考公司於2015年8月11日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.1) | |
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10.49*! | | 木通治療公司與三菱Tanabe製藥公司的合作協議，日期為2015年12月11日 | |
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| 10.50# | | 木通治療公司與三菱田邊製藥株式會社的信函協議，日期為2017年9月26日(參考公司於2017年11月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.1) | |
| | | | |
| 10.51# | | 木通治療公司和大冢藥業株式會社之間的合作和許可協議，日期為2016年12月18日(通過參考該公司於2017年3月6日提交的Form 10-K(001-36352)年度報告附件10.26而併入) | |
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| 10.52# | | 木通治療公司和大冢藥業株式會社的合作和許可協議，日期為2017年4月25日(參考公司於2017年8月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.1) | |
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| 10.53# | | 木通治療公司和Janssen PharmPharmtica NV於2017年2月9日簽訂的研究和許可協議(通過引用該公司於2017年5月9日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.1而併入) | |
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| 10.54*! | | Akebia治療公司和Vifor(國際)有限公司於2022年2月18日簽署的第二次修訂和重新簽署的許可協議。 | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
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| 10.55 | | 修訂和重新啟動受控股權發行SMAkebia Treateutics，Inc.和Cantor Fitzgerald&Co.之間的銷售協議，日期為2019年11月12日(通過參考2019年11月12日提交的公司當前報告Form 8-K(001-36352)的附件1.1合併) | |
| | | | |
| 10.56! | | 木通治療公司和Panion&BF Biotech，Inc.於2019年4月17日簽署的第二次修訂和重新簽署的許可協議(合併內容參考公司於2019年8月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.1) | |
| | | | |
| 10.57# | | 修改和重新簽署的分許可協議，日期為2009年6月8日，由Keryx BiopPharmticals，Inc.，日本煙草，Inc.和Torii Pharmtics Co.，Ltd.之間於2013年6月12日的第一修正案修訂的(通過引用Keryx BiopPharmticals，Inc.於2017年11月7日提交的Form 10-Q(000-30929)季度報告的附件10.1而併入) | |
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| 10.58*! | | Keryx BiopPharmticals，Inc.與Patheon製造服務有限責任公司及其某些附屬公司之間的主製造服務協議，日期為2016年9月27日的相關產品協議，以及日期為2016年10月12日的相關產品協議 | |
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| 10.59# | | Keryx BiopPharmticals，Inc.和Patheon Inc.(Patheon製造服務有限責任公司的附屬公司)於2017年8月29日簽署的產品協議，涉及Keryx BiopPharmticals，Inc.和Patheon製造服務有限責任公司及其某些附屬公司於2016年11月12日簽署和之間的主製造服務協議(通過引用Keryx BiopPharmticals，Inc.於2017年11月7日提交的Form 10-Q(000-30929)季度報告附件10.2併入) | |
| | | | |
| 10.60# | | Keryx BiopPharmticals，Inc.和Siegred Evionnaz SA之間的主製造服務和供應協議，日期為2017年12月20日(通過引用Keryx BiopPharmticals，Inc.於2018年2月21日提交的Form 10-K(000-30929)年度報告附件10.13而併入) | |
| | | | |
| 10.61 | | Siegred Evionnaz SA和Keryx BiopPharmticals，Inc.之間的《總製造服務和供應協議》的第1號修正案，日期為2020年12月21日(通過引用公司於2021年2月25日提交的Form 10-K(001-36352)年度報告的附件10.58併入) | |
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| 10.62 | | Siegred Evionnaz SA和Keryx BiopPharmticals，Inc.之間的主製造服務和供應協議修正案2，日期為2021年1月29日(通過引用2021年2月25日提交的公司年度報告Form 10-K(001-36352)的附件10.58併入) | |
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10.63! | | Siegred Evionnaz SA和Keryx BiopPharmticals，Inc.之間簽署的、日期為2021年2月11日的《總製造服務和供應協議》的第3號修正案(通過引用公司於2021年2月25日提交的Form 10-K(001-36352)年度報告的附件10.59納入) | |
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| 10.64* | | Siegred Evionnaz SA和Keryx BiopPharmticals，Inc.簽署的日期為2021年12月17日的主製造服務和供應協議的第4號修正案。 | |
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| 10.65# | | Keryx BiopPharmticals，Inc.和Cardinal Health105，Inc.之間的獨家經銷協議，日期為2014年10月16日，以及Keryx BiopPharmticals，Inc.和Cardinal Health105，Inc.之間的獨家經銷協議第一修正案，日期為2015年4月14日(通過引用2019年3月26日提交的公司年度報告Form 10-K(001-36352)中的附件10.60) | |
| | | | |
| 10.66# | | Keryx BiopPharmticals，Inc.和BioVectra Inc.的製造和供應協議，日期為2017年5月26日，以及Keryx BiopPharmticals，Inc.和BioVectra Inc.的製造和供應協議修正案，日期為2017年12月11日(通過參考2019年3月26日提交的公司年度報告Form 10-K(001-36352)的附件10.61合併) | |
| | | | |
| 10.67! | | Akebia Treateutics，Inc.和Esteve Química，S.A.之間的供應協議，日期為2019年4月9日(通過參考公司於2019年8月8日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.3併入) | |
| | | | |
| 10.68! | | 貸款協議，日期為2019年11月11日，由本公司、Keryx BiopPharmticals，Inc.、Biophma Credit plc和Biophma Credit Investments V(Master)LP簽訂(通過參考2020年3月12日提交的公司10-K(001-36352)年度報告附件10.62併入) | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
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| 10.69!* | | 本公司、Biophma Credit plc、BCPR Limited Partnership和Biophma Credit Investments V(Master)LP之間的第一修正案和豁免，日期為2022年2月18日 | |
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| 10.70! | | 擔保和擔保協議，由公司、Keryx生物製藥公司和Biophma Credit plc簽署，日期為2019年11月25日(通過引用2020年3月12日提交的公司年度報告Form 10-K(001-36352)附件10.63併入) | |
| | | |
| 10.71! | | Akebia治療公司和Patheon公司之間的供應協議，日期為2020年3月11日(通過引用公司季度報告Form 10-Q(001-36352)的附件10.1併入),於2020年5月5日提交) | |
| | | |
| 10.72! | | 木通治療公司與新星藥業香港有限公司簽訂的供應協議，日期為2020年4月2日(參考公司季度報告10-Q(001-36352)附件10.2),於2020年8月10日提交) | |
| | | |
| 10.73! | | 木通治療公司和STA製藥香港有限公司之間於2021年4月15日簽署的供應協議的第1號修正案(通過參考公司於2021年8月5日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告的附件10.1合併而成) | |
| | | |
| 10.74! | | 修訂和重新修訂了BioVectra，Inc.和Keryx BiopPharmticals，Inc.於2020年9月4日簽訂的產品製造、供應和設施建設協議(通過引用附件10.1併入本公司於2020年9月11日提交的8-K表格(001-36352)的當前報告) | |
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| 10.75! | | 本公司與STA Pharmtics Hong Kong Limited於2021年2月10日簽訂及簽訂的供貨協議(以本公司於2021年5月10日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.4成立為法團) | |
| | | |
| 10.76! | | 特許權使用費權益收購協議，日期為2021年2月25日，由公司與Healthcare Royalty Partners IV，L.P.簽訂(合併內容參考公司於2021年5月10日提交的Form 10-Q(001-36352)季度報告附件10.5) | |
| | | |
| 21.1 | | 子公司名單(參照公司於2021年2月25日提交的10-K(001-36352)年報附件21.1) | |
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| 23.1* | | 安永律師事務所同意 | |
| | | | |
| 31.1* | | 根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條規定的首席執行官的證明 | |
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| 31.2* | | 根據經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條規定的首席財務官證明 | |
| | | | |
| 32.1* | | 1934年修訂的《證券交易法》第13a-14(B)條和《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官和首席財務官的證明 | |
| | | | |
| 101.INS* | | 內聯XBRL實例文檔(該實例文檔不會出現在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中) | |
| | | | |
| 101.SCH* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | |
| | | | |
| 101.CAL* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | |
| | | | |
| 101.DEF* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | |
| | | | |
| 101.LAB* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | |
| | | |
| 101.PRE* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | |
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展品
數 | | 展品説明 | |
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| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | |
*在此提交或以電子方式提交
†表示管理合同或補償計劃
#表示根據保密處理請求，部分展品(用星號表示)已被省略
好了！表示根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項的規定，部分展品(用星號表示)已被省略
**根據S-K規則第601(B)(2)項，協議和合並計劃的附表已被省略。應美國證券交易委員會的要求，該公司將向該委員會提供這些附表的副本
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
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| | 木通治療公司 |
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| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | 約翰·P·巴特勒 |
| | | | 約翰·P·巴特勒 |
| | | | 總裁與首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告由下列人員以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | 約翰·P·巴特勒 |
| | | | 約翰·P·巴特勒 |
| | | | 董事、總裁和首席執行官(首席執行官) |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/David A·斯佩爾曼 |
| | | | David A·斯佩爾曼 |
| | | | 高級副總裁，首席財務官兼財務主管(首席財務官) |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/Violetta Cotreau |
| | | 維奧萊塔·科特羅 |
| | | 高級副總裁，首席會計官(首席會計官) |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /S/禤浩焯·亞當斯 |
| | | | 禤浩焯·亞當斯 |
| | | | 主席和董事 |
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| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/羅恩·弗裏森 |
| | | | 羅恩·弗裏森 |
| | | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /S/史蒂文·C·吉爾曼 |
| | | | 史蒂文·C·吉爾曼 |
| | | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/邁克爾·T·赫弗南 |
| | | | 邁克爾·T·赫弗南 |
| | | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/邁克爾·羅傑斯 |
| | | | 邁克爾·羅傑斯 |
| | | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/辛西亞·史密斯 |
| | | | 辛西婭·史密斯 |
| | | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/邁爾斯·沃爾夫 |
| | | 邁爾斯·沃爾夫 |
| | | 董事 |
| | | |
| 日期：2022年3月1日 | 發信人： | | /s/Leanne M.Zumwalt |
| | | 琳恩·M·祖沃爾特 |
| | | 董事 |
