美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

的過渡期 至

委託文件編號：001-39094

PHATHOM製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(877) 742-8466

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

截至2021年6月30日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$684.2根據註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股33.85美元計算。

截至2022年2月24日，註冊人擁有31,712,742已發行普通股(面值0.0001美元)。

以引用方式併入的文件

PHATHOM製藥公司

目錄

表格10-K

截至2021年12月31日止的年度

索引

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部分 I

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1934年證券交易法第21E節或交易法的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃和成本、監管申報和批准的時間和可能性、商業化計劃、定價和報銷、開發未來候選產品的潛力、未來經營的計劃和管理目標成功的時機和可能性、以及預期產品開發工作的未來結果的陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們作出的與市場規模和增長有關的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據涉及許多假設和限制，請注意不要過度重視此類估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然受到高度不確定性和風險的影響。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營業績、業務戰略以及短期和長期業務運營和目標。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到一些風險、不確定性和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”中所述的風險、不確定因素和假設。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

本年度報告包括屬於其他組織財產的商標、商號和服務標記。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商標名不帶®和？符號，但這些引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或者適用所有人不會主張其權利。

我們在www.phathompharma.com上有一個網站，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的其他信息。我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的文件，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。

3

項目1.BU粘性

概述

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，專注於開發和商業化治療胃腸道疾病的新療法。我們最初的候選產品vonoprazan是一種口服小分子鉀競爭酸阻滯劑，或稱P-CAB。P-CAB是一種新型的阻斷胃酸分泌的藥物。Vonoprazan已經顯示出快速、有效和持久的抗分泌作用，並且在治療胃食道反流病(GERD)和與抗生素聯合治療胃食道反流病(GERD)方面顯示出比目前的護理標準更好的臨牀療效。幽門螺桿菌，或幽門螺桿菌、感染。武田藥業有限公司開發了vonoprazan，並已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多國家和地區獲得了營銷批准。自2014年底在日本獲得批准以來，Vonoprazan在市場上的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。2019年5月，我們從武田獲得了美國、歐洲和加拿大的vonoprazan授權。

2021年，我們報告了vonoprazan的兩個關鍵的3期臨牀試驗的TOPLINE數據：一個用於治療幽門螺桿菌一種是用於治療侵蝕性GERD，也稱為侵蝕性食管炎或EE，或Phalcon-EE。2021年4月，我們報告了來自Phalcon-HP的積極背線數據，2021年10月，我們報告了來自Phalcon-EE的積極背線數據。作為武田在日本和其他市場的vonoprazan開發計劃的一部分，武田公司產生了大量現有的臨牀數據，對這些數據進行了補充。在2021年9月，我們提交了兩個新藥申請，或NDA，用於聯合使用vonoprazan與阿莫西林和克拉黴素(vonoprazan三聯療法)和vonoprazan與阿莫西林(vonoprazan雙重療法)聯合治療幽門螺桿菌在成年人中，以及2021年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了這兩個NDA的備案，批准了每個NDA的優先審查，併為我們分配了處方藥使用費法案(PDUFA)，行動日期為2022年5月3日。根據Phalcon-EE試驗的結果，我們預計在2022年3月提交vonoprazan的NDA，用於治療所有級別的腐蝕性食管炎和緩解胃灼熱，以及維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合和緩解胃灼熱。2019年8月，我們從FDA獲得了合格的傳染病產品(QIDP)和Fast Track稱號，用於伏諾普拉贊片與阿莫西林片和克拉黴素片的聯合治療，以及與阿莫西林片單獨治療幽門螺桿菌感染。2021年1月和2021年5月，我們分別收到了額外的Fast Track和QIDP稱號，除阿莫西林片外，還包括阿莫西林膠囊。如果獲得批准，QIDP指定可能會延長授予的任何監管排他性。我們還啟動了vonoprazan的開發，用於治療有症狀的非腐蝕性GERD或NERD。2022年2月，我們開始招募患者參加第三階段試驗研究Vonoprazan，每天服用一次，用於治療書呆症，預計2023年將公佈背線數據。同樣在2022年2月，我們報告了研究vonoprazan按需治療書呆症的第二階段試驗的陽性背線數據。Vonoprazan有可能成為30多年來第一個在美國、歐洲或加拿大獲得批准的新型胃抗分泌劑。

如果獲得批准，我們計劃在美國獨立實現vonoprazan的商業化。我們還計劃在歐洲和加拿大尋求vonoprazan的商業合作伙伴關係，將vonoprazan的開發擴展到其他適應症、劑量方案和替代配方和包裝，並以資本高效的方式獲得或獲得更多用於治療胃腸道疾病的臨牀或商業階段候選產品。

Gerd和幽門螺桿菌感染是與酸有關的兩種最常見的胃腸道疾病，影響着數百萬人。據估計，GERD的患病率佔美國人口的20%，佔歐洲五個主要國家(法國、德國、意大利、西班牙和英國)人口的15%。GERD是一種當酸性胃內容物反流引起麻煩的症狀和/或併發症時發生的疾病。大約30%的GERD患者患有糜爛性食管炎。幽門螺桿菌是一種細菌性病原體，感染了大約35%的美國人口和45%的歐盟5國人口。由於引起慢性炎症的原因幽門螺桿菌大約20%的感染患者會出現一系列的病理變化，包括消化不良、消化性潰瘍疾病、胃癌和粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。

4

在過去的三十年裏，質子泵抑制劑，或PPI類，一直是治療酸相關胃腸道疾病的標準藥物。PPI通常作為單一藥物用於GERD的治療，並與抗生素聯合用於治療幽門螺桿菌感染。PPI類別包括Prilosec(奧美拉唑)、Nexium(埃索美拉唑)和Prevacid(蘭索拉唑)等藥物。在推出仿製藥和非處方藥或非處方藥之前，PPI類產品在美國的年銷售額約為125億美元，個別品牌的峯值銷售額約為37億美元，Nexium為35億美元，Prevacid在美國為34億美元。

雖然PPI是目前的護理標準，並取得了巨大的商業成功，但它們有很大的侷限性，導致大量未得到滿足的醫療需求。在GERD中，PPI治療對於許多患者來説是次佳的，因為起效慢，控酸持續時間不足，可能導致症狀緩解不足。大約15%到45%的GERD患者仍然沒有得到充分的PPI治療。在治療中幽門螺桿菌對於感染，護理標準包括PPI和至少兩種口服抗生素的組合。然而，抗生素耐藥性的增加導致基於PPI的治療的根治率下降。我們認為，這些未得到滿足的醫療需求部分是由與PPI的作用機制和藥代動力學相關的限制所驅動的。

PPI通過不可逆地結合和抑制壁細胞上表達的活性質子泵來減少胃酸的分泌。PPI需要被胃酸激活，但它們在酸存在時不穩定。這種不穩定性，再加上PPI的循環半衰期很短，限制了它們的療效。此外，由於質子泵不斷在激活和非激活狀態之間切換，因此需要多劑量的PPI來抑制足夠多的質子泵以實現臨牀益處。因此，PPI的起效相對較慢，效力和持續時間有限，這可能導致患者僅經歷部分緩解，增加PPI劑量，和/或循環通過多個PPI尋求緩解。

Vonoprazan與PPI有不同的作用機制。與PPI不同，vonoprazan：

這些因素使vonoprazan在口服兩小時後在人類受試者中表現出比PPI埃索美拉唑和蘭索拉唑更快速和更有效的酸抑制，並在隨機、開放標籤、交叉臨牀試驗中保持24小時的目標酸抑制。相比之下，PPI需要三到五天才能達到穩定的酸抑制狀態，並且不能可靠地在24小時內保持目標酸抑制。此外，與蘭索拉唑和埃索美拉唑相比，vonoprazan的酸控效果約為10到100倍。

我們認為，與PPI相比，vonoprazan的抗分泌特性可能顯示出臨牀上有意義的優勢，例如：

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Vonoprazan在治療糜爛性食管炎和食管炎方面比PPI蘭索拉唑有臨牀優勢幽門螺桿菌在美國、歐洲、日本和其他亞洲國家進行的已完成的3期臨牀試驗中的感染情況。

糜爛性食管炎。在美國和歐洲進行的Phalcon-EE第三階段臨牀試驗中，評估了vonoprazan和lansoprazole在治療和維持腐蝕性食管炎癒合方面的作用，vonoprazan達到了其主要的癒合終點，表明在治療8周後完全癒合的患者數量上並不低於lansoprazole。此外，在預先指定的次要終點中，與蘭索拉唑相比，vonoprazan在中到重度糜爛性食管炎患者治療兩週後顯示出更好的癒合效果。經過兩週的治療，70%的中到重度糜爛性食管炎患者在接受vonoprazan治療後痊癒，而接受蘭索拉唑治療的患者痊癒的比例為53%(p=0.0004)。在試驗的維持階段，與蘭索拉唑相比，兩種劑量的vonoprazan(10毫克和20毫克)在所有在24周內保持腐蝕性食管炎癒合的患者數量上達到了非劣化的主要終點。此外，兩種vonoprazan劑量也都達到了預先指定的次要終點，顯示出與蘭索拉唑相比，維持癒合的優勢(vonoprazan 10 mg組79%，vonoprazan 20 mg組81%，而lansoprazole 15 mg組72%)(p

在Phalcon-EE中，在治癒期間24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，vonoprazan 20 mg達到了顯示不低於蘭索拉唑30 mg的次要終點，而在維持期內24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，兩種vonoprazan都達到了顯示不低於蘭索拉唑15 mg的次要終點。最後，在胃灼熱在癒合期第3天開始持續緩解的優勢測試中，伏諾拉贊20毫克與蘭索拉唑30毫克也進行了比較，但沒有達到統計學意義(p=0.2196)。

P值是報告的結果純粹是偶然獲得的概率，使得小於或等於0.05或0.01的p值意味着分別存在5.0%或1.0%或更小的概率，即控制組和處理組之間的差異純粹是由於偶然。P值小於或等於0.05通常表示統計意義重大的結果。

Phalcon-EE的結果與武田之前進行的四項3期臨牀試驗的結果一致，武田在日本和中國分別進行了兩項試驗，評估了vonoprazan與Lansoprazole在癒合和維持腐蝕性食管炎癒合方面的作用，在這些試驗中，vonoprazan達到了其主要終點，證明瞭Vonoprazan不遜於Lansoprazole。

非腐蝕性食管炎。 在Phalcon-nerd中，一項第二階段研究評估了三種劑量的vonoprazan(10 mg、20 mg和40 mg)作為緩解NERD患者發作性胃灼熱的按需療法，所有三種劑量的vonoprazan都成功地達到了主要終點，評估了在三小時內完全緩解胃灼熱發作並緩解超過24小時的百分比，並且具有統計學意義(p

2022年2月，我們啟動了一項第三階段研究，評估vonoprazan 10 mg和20 mg作為治療NERD的每日劑量或QD療法，我們預計2023年這項研究將得出TOPLINE結果。此外，基於陽性的2期NERD按需數據，我們計劃與FDA討論一項3期試驗設計，以支持vonoprazan的新型劑量方案作為NERD患者發作性胃灼熱緩解的按需治療，NERD是一種在美國未獲批准用於PPI的劑量治療方案。

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幽門螺桿菌。我們還進行了Phalcon-HP，這是一項在美國和歐洲進行的第三階段臨牀試驗，研究兩種基於vonoprazan的治療方案，以根除幽門螺桿菌感染，這兩個都成功地到達了它們的主端點和所有次要端點。這項試驗研究了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑聯合阿莫西林和克拉黴素或蘭索拉唑三聯療法的比較。Phalcon-Hp試驗的目的是比較所有治療對象以及兩個預先確定的患者亞組的根治率：那些具有克拉黴素耐藥菌株的患者幽門螺桿菌，而那些沒有對克拉黴素或阿莫西林耐藥的患者幽門螺桿菌。出於規範的目的，這項研究的主要終點是與蘭索拉唑三聯療法相比，在非耐藥亞組中對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法進行非劣勢比較。

在Phalcon-HP中，兩種基於vonoprazan的方案都成功地達到了它們的主要終點。在改良的意向治療(MITT)人羣中，幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為84.7%，vonoprazan二聯療法的根治率為78.5%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為78.8%(P幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為90.4%，vonoprazan二聯療法為81.2%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為82.1%(P

在Phalcon-HP vonoprazan三聯療法和vonoprazan雙重療法中，也滿足所有次級終點，在所有患者和對克拉黴素耐藥菌株的亞組患者中，顯示出優於蘭索拉唑三聯療法的根治率。幽門螺桿菌。在所有患者中，幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法(80.8%vs.68.5%；p=0.0001)和符合方案的人羣(85.7%vs.70.0%；p幽門螺桿菌對克拉黴素耐藥的菌株幽門螺桿菌在兩組患者中，vonoprazan三聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(65.8%vs.31.9%；p

在所有患者中，幽門螺桿菌在MITT組(77.2%vs.68.5%；p=0.0063)和按方案治療組(81.1%vs.70.0%；p=0.0013)中，vonoprazan二聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法。這個幽門螺桿菌Vonoprazan二聯療法的根治率也優於蘭索拉唑三聯療法幽門螺桿菌兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為69.6%和31.9%(P

Phalcon-HP的vonoprazan三聯療法的結果與日本武田先前進行的一項3期臨牀試驗的結果一致，該試驗評估了vonoprazan與阿莫西林和克拉黴素與蘭索拉唑聯合應用於一線治療的療效。幽門螺桿菌感染的抗生素劑量和治療持續時間(7天)與日本當地的做法一致。Vonoprazan雙重療法在這項研究中沒有得到測試。

我們的管理團隊在開發胃腸道療法方面擁有深厚的專業知識，包括抗分泌劑，並在武田擁有開發vonoprazan的直接經驗。我們的首席執行官Terrie Curran在生物製藥行業擁有20多年的經驗。柯蘭女士於2017年至2019年擔任全球炎症和免疫(I&I)特許經營部總裁，並擔任Celgene Corporation執行委員會成員。柯倫於2013年加入Celgene，擔任I&I特許經營權的美國商業主管，建立了能力，並招募了成功推出Otezla的團隊。Otezla於2019年11月以134億美元的價格出售給安進。

阿茲米·納布爾西，醫學博士，M.P.H.，我們的首席運營官，是武田的前副首席醫療和科學官。我們的監管主管湯姆·哈里斯是前高級副總裁和武田全球監管主管。納布爾西博士和哈里斯先生在武田廣泛參與了vonoprazan的開發。

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我們的管道

下面的圖表總結了我們目前的發展計劃。

我們的戰略

我們的使命是改善胃腸道疾病患者的生活。我們的戰略最初專注於開發和商業化vonoprazan，作為一種潛在的一流P-CAB，在美國、歐洲和加拿大用於治療與酸相關的胃腸道疾病。這一戰略的關鍵要素包括：

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與酸有關的胃腸道疾病

概述

胃酸是一種在胃中形成的消化液。胃的高度酸性環境會導致食物蛋白質的展開或變性，然後這些蛋白質會被胃酶分解。胃酸是由氫鉀ATPase酶分泌的，這種酶被稱為質子泵。質子泵在胃中分泌酸的壁細胞的通道表面或小管上表達。質子泵被不斷地合成，並在活躍和非活躍狀態之間切換，以響應各種刺激，如食物。當質子泵被激活時，會增加酸的分泌。

治療與胃酸控制有關的胃腸道疾病，如GERD、消化性潰瘍疾病、佐林格-埃裏森綜合徵，以及幽門螺桿菌感染，由於其高患病率、慢性性質和臨牀後遺症，是重大的醫學問題。GERD是由於酸對胃腸道粘膜防禦系統的破壞所致。胃酸反流到食道會產生頻繁和/或嚴重的胃灼熱、消化不良和反流症狀。慢性GERD可能損害食道組織，並進展為更嚴重的疾病，包括腐蝕性食管炎、Barrett‘s食道和食道癌。鑑於其慢性性質和後遺症，GERD和相關疾病與生活質量受損和醫療保健系統的鉅額成本有關。在……裏面幽門螺桿菌感染，胃酸限制了用來根除感染的抗生素的有效性。慢性幽門螺桿菌感染可導致消化不良、消化性潰瘍疾病、胃癌和粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。

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流行率

胃腸道疾病的患病率很高。大約20%到40%的西方成年人報告説，慢性胃灼熱或反流症狀可能與GERD有關。我們估計，美國約有6500萬人患有GERD，歐盟5國約有5000萬人患有GERD。在美國，GERD是最常見的與胃腸病相關的門診診斷。此外，大約35%的美國人口和45%的歐盟五國人口感染了幽門螺桿菌。我們估計，美國約有1.15億人感染，歐盟五國中有1.45億人感染幽門螺桿菌.

胃腸道反流病的患病率和幽門螺桿菌感染

治療法

酸相關胃腸道疾病的治療旨在緩解急性症狀，修復受損組織，並防止與慢性酸暴露相關的長期臨牀後遺症。胃酸度是通過酸鹼度來衡量的，這是一個對數的酸度，7.0表示中性狀態，較低的酸度表示較高的酸度。胃的酸鹼值通常在1.5到3.5之間。在與酸相關的胃腸道疾病患者中，提高胃的pH值已被證明可以提高粘膜癒合率，併為患者提供更快的症狀緩解。例如，胃內酸度大於pH 3.0的時間與十二指腸和胃潰瘍的癒合相關，pH大於4.0的時間與腐蝕性食管炎的癒合相關。同樣，在患有幽門螺桿菌感染時，較中性的胃液pH值在6.0至8.0之間可保留抗生素功能，是成功根除的最佳選擇。

藥物引起的胃酸抑制是酸相關胃腸道疾病治療的關鍵組成部分。在美國和歐洲，有三類作用機制不同的藥物主要用於治療：抗酸劑、組胺受體拮抗劑和PPI。

抗酸劑

20世紀30年代首次上市的抗酸劑可以直接中和胃酸，提高胃內的pH值，並可以緩解與酸相關的胃腸道疾病的間歇性、輕度症狀，如胃灼熱，但它們只能在短期內有效，需要每天頻繁服用。此外，抗酸劑並不能顯著幫助治癒或預防與酸有關的疾病的併發症。抗酸劑包括常見的非處方藥產品，如Alka-Seltzer、Pepto-Bisol、Rolaid和TUMS。

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組胺受體拮抗劑

20世紀70年代首次上市的H_2RAs可以減少胃酸分泌，從而提高胃的酸鹼度。與抗酸劑相比，H_2RAs在控制胃酸和治療胃酸相關疾病方面有了顯著的進步。H_2RA通常也是安全和耐受性良好的。在H2 RA類藥物中，有第一批商業重磅炸彈藥物，Pepcid(法莫替丁)，Tagamet(西咪替丁)和Zantac(雷尼替丁)。在20世紀90年代中期，Zantac是世界上銷量最高的處方藥，全球銷售額最高，為37億美元，美國銷售額為22億美元。在推出非專利H_2RA和來自PPI的日益激烈的競爭之前，H_2RA類別在美國實現了大約35億美元的銷售額。儘管存在臨牀侷限性，包括不可靠的24小時酸度控制、餐後症狀控制不力以及隨着時間的推移而失去療效，H2 RAs仍取得了商業上的成功。

質子泵抑制劑(PPI)

PPI於1989年首次投入商業使用，提供了對H_2RA的更好的酸控制。藥效學數據表明，PPI將胃的pH值維持在高於目標水平的時間長於H_2RAs。一個常用的抗分泌活性基準是24小時內胃pH超過4.0的時間百分比，我們稱為超過pH 4.0的時間，PPI的範圍從40%到71%，而H2RAs的範圍為33%。

考慮到這一改進的藥效學特徵，PPIs顯示出比H2 RAs更好的臨牀症狀緩解和癒合。在對33個隨機臨牀試驗和3000多名GERD患者的結果進行的薈萃分析中，服用PPI的患者中有83%的患者症狀減輕，而服用H2 RAs的患者中症狀減輕的比例為60%。在第二個薈萃分析中，腐蝕性食管炎患者的8周癒合率在PPI組為82%，而在H2RAS組為52%。

PPI類目前是酸相關胃腸道疾病的一線治療。在推出和採用仿製藥和非處方藥之前，PPI類產品在美國的年銷售額約為125億美元，個別品牌的峯值銷售額約為37億美元，Nexium和Prevacid分別為35億美元和34億美元。就在2015年，最後一個品牌的PPI，Dexilant(葡蘭索拉唑)，在美國的銷售額達到了大約5.3億美元，儘管與其他PPI的差異化有限。雖然與其他PPI相比，Dexilant在pH 4.0以上的時間略有改善，但在治療腐蝕性食管炎的3期試驗中，批准的劑量並沒有顯示出與其他PPI相比一致的優勢，而且還沒有在其他適應症上與PPI進行測試。我們相信，Dexilant的商業成功突出了相對於其他PPI的增量改善對醫生和患者的價值。

胃酸控制藥物的歷史沿革

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PPI限制

雖然PPI為數百萬患有酸相關胃腸道疾病的患者提供了臨牀上有意義的症狀緩解和癒合，但它們對許多患者來説是不夠的。PPIs的次優抗分泌特徵導致症狀緩解緩慢，夜間或餐後胃灼熱突破，治療失敗。最近在美國對70,000多名參與者進行的一項基於人羣的調查顯示，55%報告有GERD症狀的患者正在服用PPI，68%的患者每天服用PPI，54%的PPI每日使用者報告持續症狀。這與早期的研究一致，研究表明，大約15%至45%的GERD患者沒有得到充分的PPI治療，出現持續的、令人困擾的症狀，如燒心和反流。在大約三分之二的有症狀的GERD患者中，在第一次注射PPI後，返流症狀沒有得到充分控制，近50%的患者在三天後仍有症狀。鑑於這些侷限性，接受PPI治療的GERD患者中，超過20%的人每天服用兩次PPI，這不是FDA批准的，或者在他們的處方藥之外購買非處方藥治療胃灼熱。在一項對大約1000名GERD患者和1000名醫生的調查中，大約三分之一的GERD患者報告了持續的症狀，並對PPI治療感到不滿意，35%的醫生認為患者對PPI治療有些滿意到完全不滿意。此外，在2020年和2021年進行的一項現實世界研究中，評估了美國400多名醫生和患者在酸相關疾病管理方面的前景和未得到滿足的需求，只有不到三分之一的醫生參與者對患者目前的治療方案感到滿意。更有甚者, 在這項研究中，只有不到50%的患者報告説他們對目前的治療感到滿意。

在嚴重程度的糜爛性食管炎患者中，PPI研究報告了超過25%的食道糜爛癒合失敗率。此外，在接受維持性PPI治療的腐蝕性食管炎治癒患者中，腐蝕性食管炎的復發是常見的。一項研究報告了15%至23%的輕度糜爛性食管炎患者和24%至41%的重度糜爛性食管炎患者的復發。我們認為，PPI的這些侷限性在一定程度上是由其作用機制和藥代動力學驅動的。

PPI與Vonoprazan的作用機制差異

PPI指數

口服給藥後，PPI通過血液到達胃壁細胞。PPI是一種前體藥物，在壁細胞分泌小管的酸性環境中轉化為活性形式，但由於其活性形式在酸中不穩定，因此迅速降解。例如，奧美拉唑(Prilosec)在pH 2.0時的半衰期不到10分鐘。PPI的活性形式通過共價結合到活性質子泵來阻止酸的產生，這些活性質子泵在刺激壁細胞(如一頓飯)激活後移動到分泌小管表面。由於PPI只與主動分泌泵結合，因此通常建議在用餐前30到60分鐘給藥，以達到最大的療效。一旦與質子泵共價結合，活性的PPI分子就不能再與新合成或激活的質子泵結合。此外，考慮到大多數PPI的血漿半衰期相對較短，只有一到兩個小時，從血液中補充額外的PPI分子是有限的，新激活的泵也不會受到抑制。由於這種情況，需要在幾天內給予PPI以抑制足夠的質子泵以將胃的pH值提高到具有臨牀意義的閾值，並且PPI的療效窗口有限，從而導致在24小時的給藥間隔內不完全抑酸。此外，PPI主要由CYP2C19代謝，這是一種基於基因的患者間具有顯著代謝變異性的酶。因此，一些患者的PPI暴露水平可能無法達到目標水平，可能會降低臨牀療效。

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沃諾普拉贊

Vonoprazan與PPI有不同的作用機制。Vonoprazan被設計為在靜息和刺激狀態下選擇性地集中在壁細胞中。與大多數PPI不同，vonoprazan不需要胃酸來激活，在胃酸存在下保持穩定，以非共價和可逆的方式與活性質子泵結合，並與活性和非活性質子泵結合，並留在分泌小管中，在那裏它在較長一段時間內繼續抑制酸的分泌。Vonoprazan的持久效果也是通過從質子泵緩慢解離並由於其7小時的半衰期而從血液中重新補充來維持的。這些特性使vonoprazan能夠在單劑兩小時內快速實現目標24小時抑酸，而不像PPI需要三到五天才能實現穩定的抑酸。此外，vonoprazan主要由CYP3A4/5代謝，這是一種比CYP2C19遺傳變異性小的酶，在美國和歐洲人羣中可能表現出比PPI更一致的活性。

下表總結了PPI和vonoprazan的作用機理和藥理差異。

Vonoprazan藥效學與PPI

一項隨機、開放、交叉的臨牀試驗證明，與PPI蘭索拉唑(普雷維酸)相比，Vonoprazan更快速、更有效、更持久的抗分泌作用。這項隨機、開放、交叉的臨牀試驗對41名健康志願者進行了為期7天的每日1次20 mg的vonoprazan與30 mg qd的lansoprazole的比較。如下所示，在pH>4的第1天(62.4%比22.6%)和第7天(87.8%比42.3%)以及pH>6的第1天(33.1比7.4)和第7天(62.5%比16.4%)，vonoprazan的24小時保持時間比率顯著高於蘭索拉唑(62.5%比16.4%)。Vonoprazan和lansoprazole的24小時胃內平均pH值在第1天分別為4.6和2.8，在第7天分別為5.9和3.8。胃的pH值水平是在0.0到14.0的對數範圍內測量的，其中每個點代表酸度的10倍變化，pH值越高代表酸度越低。在這項研究中，vonoprazan在第7天保持比蘭索拉唑高出大約兩個點的平均PH值。

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Vonoprazan與Lansoprazole在第1天和第7天改善pH控制的起效和效力

通過24小時的pH保持時間和pH 4.0以上的時間來衡量，vonoprazan改善了pH控制的效力和持續時間，不僅在第1天，而且在蘭索拉唑達到穩定狀態的第7天也是明顯的(見下表)。

Vonoprazan與Lansoprazole在第1天和第7天的24小時保持時間和pH 4.0以上的時間

在一項隨機、開放、交叉的臨牀試驗中，在20名健康志願者中，Vonoprazan與埃索美拉唑20 mg qd的對比試驗顯示，Vonoprazan在pH 4.0以上的時間與PPI埃索美拉唑(Nexium)相似。在該試驗中，觀察到vonoprazan在第1天和第7天的pH控制持續時間更長(見下表)，這是通過超過pH 4.0的時間衡量的。

Vonoprazan在第1天和第7天與埃索美拉唑相比pH 4.0以上的時間更短

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Vonoprazan對酸相關性胃腸道疾病的潛在治療作用

鑑於PPI療法的缺點，我們認為，對於一種安全有效、具有快速、有效和持久活性的抗分泌劑，醫學上仍有大量未得到滿足的需求。Vonoprazan是武田通過廣泛的臨牀計劃在美國以外的市場開發的，其中包括19項3期臨牀試驗。截至2021年12月，完畢8,000受試者在已完成和正在進行的臨牀試驗中暴露於vonoprazan。在與在美國和歐洲進行的PPI相比的3期面對面試驗中，vonoprazan顯示出中到重度糜爛性食管炎患者的癒合速度更快，所有嚴重程度的糜爛性食管炎患者的癒合情況都保持得更好，並且在與抗生素聯合使用的情況下，患者的根治率更高。幽門螺桿菌感染優於基於PPI的三聯療法。Vonoprazan於2014年底在日本獲得上市批准，在日本市場的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。2021年4月，我們報告了來自我們的幽門螺桿菌試驗，2021年10月，我們報告了腐蝕性食管炎試驗的正面數據。2021年9月，我們提交了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法的NDA，分別用於治療幽門螺桿菌我們預計將於2022年3月提交vonoprazan的NDA，用於治療所有級別的腐蝕性食管炎和緩解胃灼熱，以及維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合和緩解胃灼熱。

Vonoprazan在GERD

根據尚未滿足的重大醫療需求、日本和亞洲之前的第三階段試驗結果以及商業潛力，我們優先考慮在GERD開發和商業化vonoprazan，具體地説：

2022年2月，我們還啟動了vonoprazan在症狀性非糜爛性GERD(NERD)中的第一次3期試驗。

Gerd疾病概述

GERD是所有類型中最流行的疾病之一，也是最常見的胃腸道疾病，影響大約20%的美國人口和大約15%的歐洲人口。我們估計，美國約有6500萬GERD患者，歐盟5國約有5000萬GERD患者。GERD是一種當酸性胃內容物反流到食道引起麻煩的症狀和/或併發症時發生的疾病，該術語涵蓋了一系列疾病，主要包括侵蝕性食管炎和非侵蝕性反流性疾病。這些疾病的詳細情況如下：

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GERD患者通常會出現燒心和反流症狀。根據這些症狀，患者通常在進行腐蝕性食管炎或NERD的特定疾病分類的診斷性內窺鏡檢查之前一線進行PPI治療。臨牀指南建議，儘管每天進行4至8周的PPI，但仍有症狀或有警報症狀的患者應進行內窺鏡檢查，包括消化道出血、貧血、體重減輕、胸痛、吞嚥困難或疼痛。我們的市場研究表明，大多數患者根據症狀進行經驗治療，而不是根據疾病的內窺鏡特徵進行治療。

GERD治療範式

大約80%的GERD患者通過處方藥或非處方藥進行藥物治療。PPI是目前在美國和歐洲可用於緩解GERD症狀和癒合胃粘膜侵蝕的最有效的抗分泌劑。我們的市場研究表明，大約80%接受藥物治療的患者接受了PPI，80%以上的PPI使用是處方藥而不是非處方藥。大多數PPI的使用是慢性的，超過70%的患者每天都會使用PPI。根據IQVIA NDTI的數據，在截至2021年12月31日的12個月中，大約有72億PPI劑量。

對於那些沒有得到充分的PPI治療的GERD患者來説，幾乎沒有什麼治療選擇。在2020年和2021年進行的一項現實世界研究中，評估了美國400多名醫生和患者在酸相關疾病管理方面的前景和未得到滿足的需求，只有一半的醫生報告説，他們的患者從PPI中獲得了長期緩解，導致大約25%的患者每天服用一次以上的PPI，儘管患者擔心使用PPI的長期副作用。少數患者進行外科手術，如尼森胃底摺疊術。然而，這項手術的術後發病率為5%至20%，恢復期為兩至六週，住院時間中位數為兩天。

Vonoprazan有可能成為30多年來第一個在美國、歐洲或加拿大獲得批准的新型胃抗分泌劑。我們的美國市場研究調查報告顯示，55%至60%的受訪醫生認為，與現有的EE療法相比，vonoprazan在癒合和維持癒合的食道糜爛方面顯示出更好的療效，與現有的GERD療法相比，起效更快，與現有的GERD療法相比，vonoprazan具有更好的胃pH控制持續時間和幅度。

Vonoprazan治療GERD的臨牀資料

我們已經完成了五項比較vonoprazan和PPI治療腐蝕性食管炎的第三階段臨牀試驗：我們在美國和歐洲的Healing and Maintain of Healing試驗；日本的Heaving試驗；日本的Maintain Of Healing試驗；亞洲(中國、臺灣和韓國)的Heaving試驗；以及亞洲的Maintain of Healing試驗。除了這些3期試驗外，幾項已發表的研究人員贊助的研究還比較了vonoprazan與PPI在給藥方案和終點之間的差異。這些臨牀試驗的結果摘要如下。

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美國和歐洲腐蝕性食管炎的癒合和維持(Phalcon-EE)

2021年10月，我們宣佈vonoprazan在Phalcon-EE中成功達到其主要終點和關鍵的次級優勢終點，這是我們的關鍵3期試驗，評估vonoprazan與蘭索拉唑治療腐蝕性食管炎的療效。

Phalcon-EE 3期糜爛性食管炎臨牀試驗設計

Phalcon-EE是一項隨機、雙盲、兩期、多中心、3期試驗，在美國和歐洲招募了1024名EE患者。Phalcon-EE仿照了在日本和亞洲進行的成功的3期臨牀試驗，差異有限，包括將康復和維持階段合併為一項研究，而在日本和亞洲，針對這些適應症的每一項都進行了單獨的臨牀試驗。

試驗的第一階段，即癒合階段，與蘭索拉唑30 mg每日一次相比，評估了伏諾拉贊20毫克每日一次治療EE的療效和安全性，療程長達八週。在癒合階段，患者在治療2周後通過內窺鏡進行評估以確定完全癒合，如果沒有完全癒合，則在治療8周時進行第二次內窺鏡檢查。獲得完全癒合的患者被重新隨機進入試驗的第二階段，即維持階段，在這一階段中，將vonoprazan 10 mg和20 mg與蘭索拉唑15 mg進行比較，以評估在治療24周後通過內窺鏡檢查EE的癒合情況的維持情況。根據每天兩次的電子日記數據收集，在研究的癒合和維持階段，通過次級終點評估胃灼熱症狀的緩解。

美國/歐盟腐蝕性食管炎癒合和維持癒合的3期臨牀試驗設計

療愈階段

癒合階段的主要終點分析是，在所有患者在8周前完全癒合的百分比中，沃諾拉津20毫克與蘭索拉唑30毫克的比例不低於30毫克。沃諾拉津符合初步比較的非劣勢標準，治癒率為93%，蘭索拉唑(NP)的治癒率為85%

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在第2周，Vonoprazan達到了中到重度疾病患者癒合的次要優勢終點，Vonoprazan被定義為洛杉磯(LA)分類系統將食道侵蝕分級為C或D級的患者，其癒合速度明顯快於Lansoprazole(Vonoprazan 20 mg和Lansoprazole 30 mg分別為70%和53%)(p=0.0004)。Vonoprazan還達到了次要終點，即在治癒期間24小時無胃灼熱天數的平均百分比中，顯示出不遜於蘭索拉唑30 mg。在其他預先指定的次要終點優勢比較中，在第2周時，所有患者的vonoprazan 20 mg的治癒率均高於蘭索拉唑30 mg(標稱p=0.0174)，在第8周時，中至重度患者的治癒率高於蘭索拉唑30 mg(標稱p

Vonoprazan 20 mg與Lansoprazole 30 mg在第3天開始持續緩解胃灼熱的優勢檢驗中也進行了比較，但沒有統計學意義(p=0.2196)。

美國/歐盟治療糜爛性食管炎的3期臨牀試驗結果

維護階段

Vonoprazan在維護階段滿足了主要和所有次要端點。維持期的主要終點是vonoprazan 10 mg和20 mg與蘭索拉唑15 mg相比，在所有患者在24周內保持EE癒合的百分比不低於vonoprazan 10 mg和20 mg。

兩種劑量的vonoprazan都達到了維持期的主要終點非劣質，同時也滿足了預先指定的二級比較，表明維持癒合優於蘭索拉唑(vonoprazan 10 mg組79%，vonoprazan 20 mg組81%，而lansoprazole 15 mg組72%)(p

兩種劑量的vonoprazan也滿足第二個終點，即在24周內保持EE癒合的中到重度疾病患者的百分比的優勢(75%vonoprazan 10 mg，77%vs.61%lansoprazole 15 mg)(vonoprazan 10 mg優勢比較p=0.0245；vonoprazan 20 mg優勢比較p=0.0098)。此外，兩種vonoprazan劑量也達到了次要終點，即在維持期內24小時無胃灼熱天數的平均百分比上顯示不遜於蘭索拉唑15毫克。

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美國/歐盟維持糜爛性食管炎癒合的3期臨牀試驗結果

日本和亞洲腐蝕性食管炎臨牀試驗的癒合和維持

Phalcon-EE的結果與早期vonoprazan在糜爛性食管炎癒合和維持癒合方面的3期試驗結果一致，並複製了它的模型。這些試驗是在日本和亞洲其他國家進行的。

在兩個腐蝕性食管炎癒合的3期試驗中，比較了伏諾拉贊20 mg qd和蘭索拉唑30 mg qd，持續時間長達8周，一項在日本進行，另一項在亞洲幾個國家進行，vonoprazan與蘭索拉唑相比，在截至第8周的腐蝕性食管炎痊癒患者的百分比上達到了非劣化的主要終點。探索性測試表明，在兩項研究的第二週，在中到重度患者中，vonoprazan與lansoprazole的治癒率更高。

同樣，在維持糜爛性食管炎癒合的兩個3期試驗中，比較了兩種劑量的vonoprazan(10 mg和20 mg qd)與蘭索拉唑15 mg qd的24周，其中一種在日本進行，另一種在亞洲的幾個國家進行，在24周的維持期內，兩種vonoprazan與Lansoprazole相比，在腐蝕性食管炎復發患者的百分比上都達到了非劣化的主要終點。在這兩項研究中，探索性測試表明，在所有患者和中到重度患者中，vonoprazan劑量與蘭索拉唑相比保持了更高的治癒率。

我們在症狀性非糜爛性反流病(NERD)方面的發展計劃

我們認為，除了腐蝕性食管炎的適應症外，我們有機會廣泛地將vonoprazan在GERD中的使用定位為無糜爛或NERD患者的症狀性GERD的適應症。我們正在評估vonoprazan作為書呆子的治療方法，包括每日和按需或按需給藥方案。NERD患者沒有食道侵蝕，需要長期治療以防止侵蝕復發及其潛在的後遺症。我們相信，vonoprazan的快速控酸作用可能使NERD患者的胃灼熱管理按需使用，作為PPI慢性日常治療的替代方案。

Vonoprazan按需給藥治療書呆症

2022年2月，我們宣佈vonoprazan(10毫克、20毫克和40毫克)成功地達到了Phalcon-NERD的主要終點，這是一項第二階段試驗，評估了作為NERD按需治療的三劑vonoprazan與安慰劑。

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Phalcon-Nerd階段2 NERD按需臨牀設計

Phalcon-NERD是一項2期、隨機、雙盲、多中心研究，在美國招募了458名受試者，以評估在有症狀的NERD受試者(經內窺鏡檢查證實)中，按需給予vonoprazan 10 mg、20 mg和40 mg緩解發作性胃灼熱與安慰劑的療效和安全性。在最初四周的vonoprazan 20 mg qd劑量開放標籤磨合期之後，207名在磨合期的最後7天沒有胃灼熱、也符合藥物和日記依從性要求的受試者被隨機分成接受vonoprazan 10 mg、20 mg、40 mg或按需服用安慰劑6周。受試者完成一份電子日記，以評估胃灼熱症狀的存在和嚴重程度，以及搶救性抗酸劑的使用(如果需要)。

在這項第二階段的概念驗證試驗中，主要終點是胃灼熱發作在3小時內完全緩解的百分比，以及服用研究藥物後24小時內沒有進一步胃灼熱的報告。在3小時內，vonoprazan 10 mg、20 mg和40 mg在可評估的胃灼熱發作中分別有56.0%、60.6%和70.0%獲得完全緩解和持續緩解，而安慰劑的這一比例為27.3%。

在Phalcon-Nerd開放標籤每日劑量磨合階段，所有登記的參與者都接受vonoprazan 20 mg qd，連續四周，在此治療期間，24小時無胃灼熱天數的平均百分比為65.4%(中位數76.0%)。

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NERD第二階段按需給藥試驗結果

每日服用Vonoprazan治療NERD(NERD-301)

我們在2022年2月啟動了vonoprazan對有症狀的NERD的單期3期臨牀試驗。我們的試驗在第三階段的每日劑量研究中探索了vonoprazan10 mg和20 mg劑量。這項試驗的主要終點是，與安慰劑相比，每個vonoprazan治療組的24小時無胃灼熱天數(通過每日日記評估沒有白天或夜間胃灼熱)的百分比。這是在其他被批准用於治療NERD的PPI的3期試驗中使用的相同終點。

NERD-301期3期NERD連續給藥臨牀試驗設計

NERD-301是一項關於vonoprazan和安慰劑的3期多中心雙盲研究，評估緩解胃灼熱的效果。大約750名患有NERD(經內窺鏡檢查證實)並有胃灼熱症狀的患者將被隨機分成三組，分別接受vonoprazan 10 mg、vonoprazan 20 mg或安慰劑qd，為期4周。受試者將每天完成兩次電子日記，記錄白天和夜間胃灼熱症狀的存在和最嚴重程度，以及在整個研究過程中使用研究提供的搶救抗酸劑。在安慰劑對照治療期結束後，所有受試者將在20周的延長期內接受vonoprazan(10 mg或20 mg，qd)盲法治療。

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我們預計將在2023年報告這項臨牀試驗的背線數據。

Vonoprazan治療書呆症的前期臨牀試驗

武田用vonoprazan對經內窺鏡確診的日本NERD患者進行了兩個3期多中心、隨機、雙盲、平行分組試驗。在第一個臨牀試驗中，與安慰劑相比，vonoprazan的症狀嚴重程度顯著降低(p=0.0139)，在第二個試驗中，vonoprazan的症狀緩解速度比安慰劑更快(p=0.0003)。然而，這些研究沒有顯示伏諾普拉贊和安慰劑在4周內沒有胃灼熱的主要終點的天數比例在統計學上的顯著差異(p=0.0504和p=0.0643)。我們認為，這些試驗的設計可能對他們的結果做出了貢獻。例如，第一個試驗研究了vonoprazan 10毫克和20毫克，包括為期一週的單盲抗酸劑磨合期，患者被指示在每頓飯後服用抗酸劑，每天3次。只有那些對抗酸治療沒有反應的患者才被隨機納入試驗的雙盲部分。我們認為，這一設計無意中豐富了非酸相關或功能性疾病患者的研究。相比之下，用於美國註冊的PPI安慰劑控制的連續劑量研究中沒有一項使用抗酸劑磨合期。大量患有功能性胃灼熱的受試者可能解釋了在這項試驗中，安慰劑(7%)和vonoprazan試驗方案(10%-12%)的反常低應答率。此外，在這項研究中，近40%的患者在四周的研究中沒有一天沒有胃灼熱，在我們看來，這表明功能性胃灼熱患者羣體非常普遍。

在第二項研究中，將單盲磨合期改為安慰劑磨合期，應答者將沒有資格獲得雙盲期；增加了功能性胃灼熱的具體排除標準；將日記收集期從每天兩次減少到每天一次；並取消了20毫克劑量，選擇研究10毫克劑量。與第一項研究相比，這項研究產生了歷史上最高的安慰劑反應率(62%)。然而，這項研究中的數據顯示，與第一項研究相比，vonoprazan(73%)比安慰劑有更明顯的益處。雖然胃灼熱緩解天數的主要終點由於高安慰劑反應而沒有達到預期的意義(p=0.0643)，但我們相信這項研究表明，與安慰劑相比，vonoprazan顯示出NERD的改善。我們認為，將日記減少到每天一次可能有助於更高的安慰劑反應，並且不包括20毫克劑量阻止了這項試驗有最好的成功機會。

在日本進行的PPI書呆子試驗通常比美國PPI書呆子的同類研究有更高的安慰劑反應率和更小的效果大小。我們認為這與在確定真正的胃灼熱方面存在地區差異，而不是其他與胃腸道相關的症狀。因此，我們決定只在位於美國的地點進行最初的書呆子研究。

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此外，在對對大劑量PPI有部分反應的歐洲NERD患者進行的第二階段臨牀試驗中，在四周治療期間胃灼熱緩解天數百分比的主要終點上，vonoprazan沒有表現出優於埃索美拉唑。就像武田在日本患者身上進行的NERD試驗一樣，我們認為這一結果可能是由於納入了與酸無關的胃腸道疾病患者。

Vonoprazan聯合抗生素治療紅斑狼瘡幽門螺桿菌感染

疾病負擔和結果

幽門螺桿菌是一種細菌性病原體，感染大約35%的美國人口、45%的歐盟五國人口和超過50%的全球人口。我們估計，美國約有1.15億人感染，歐盟五國中有1.45億人感染幽門螺桿菌，我們相信大約有250萬名患者因幽門螺桿菌在美國每年都有感染。由於引起慢性炎症的原因幽門螺桿菌在感染方面，大約20%的感染患者會出現一系列的病理變化，包括消化不良、消化性潰瘍、胃癌和粘膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤。胃癌是全球癌症相關死亡的第三大常見原因，超過80%的胃癌被歸因於幽門螺桿菌感染。全球每年有100多萬新的胃癌病例和大約782,000人死亡。根除幽門螺桿菌感染已被證明可以降低胃癌的發病率，美國胃腸病專家學會(ACG)的指南建議所有被診斷為幽門螺桿菌感染。

幽門螺桿菌自20世紀90年代以來，根治率已降至目前的幽門螺桿菌在對人類健康構成最大威脅的16種抗藥性細菌中，被指定為幽門螺桿菌作為一種1類致癌物質，這意味着它是一個明確的已知致癌原因。2014年，FDA增加了幽門螺桿菌根據Gain Act，該機構將有可能對公共健康構成嚴重威脅的合格病原體名單上。我們認為，鑑於日本市場的臨牀和上市後經驗，基於vonoprazan的治療方案有可能將美國和歐洲的根治率恢復到原來的水平。

最近的一項研究彙編了2008年至2016年日本真實世界的醫療保險索賠數據幽門螺桿菌根除。在vonoprazan於2014年底獲得批准之前，幽門螺桿菌如下圖所示，日本各地的根治率降至80%以下。在vonoprazan推出大約一年後，根治率增加到85%以上。從2015年1月到2016年3月，在日本，含PPI方案的根治率在78%至82%之間，而在本分析的所有患者中，含vonoprazan方案的根治率為91%。我們正在進行的一項現實世界研究的結果與我們使用不同的日本健康保險索賠數據庫進行的研究類似。在2015年1月至2020年1月期間開始接受vonoprazan或PPI治療的患者幽門螺桿菌在感染中，80%接受PPI治療的患者和93%接受vonoprazan治療的患者沒有接受二線三聯療法。

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根治率幽門螺桿菌Vonoprazan上市前後日本的感染情況

在日本，含有vonoprazan的方案已成為最常見的一線治療方案。推出後一年，約80%的患者接受了治療幽門螺桿菌-感染患者接受以vonoprazan為基礎的方案。在正在進行的研究中幽門螺桿菌在2015年至2019年期間，vonoprazan方案取代PPI方案成為最常見的一線治療方案。在這個日本數據庫中，使用vonoprazan方案的患者數量從6,594人增加到28,956人，而使用PPI方案的患者數量從11,238人減少到2,629人，如下圖所示。

Vonoprazan為基礎的一線治療與PPI為基礎的治療的吸收幽門螺桿菌2015-2019年日本的感染情況

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美國和歐洲當前的治療模式

ACG治療指南幽門螺桿菌感染建議將PPI與抗生素聯合使用，以提高抗生素對幽門螺桿菌感染。抗分泌劑的使用在兩個方面增強了抗生素的效果。首先，抗分泌劑會提高胃的酸鹼度，進而增加抗生素的穩定性。例如，阿莫西林和克拉黴素在人的胃中通常存在的低pH值下化學不穩定。其次，包括阿莫西林和克拉黴素在內的幾種抗生素對幽門螺桿菌在最大細菌複製時，發生在pH 6.0至8.0之間。幽門螺桿菌在較低的pH值下處於休眠狀態，這降低了抗生素的有效性。

下表顯示了根除90%的肺炎所需的抗生素最低抑菌濃度幽門螺桿菌在體外，或MIC90。隨着pH值的升高，90%根除所需的抗菌素用量大幅減少。

幽門螺桿菌小鼠90作為pH的函數的值

三聯療法(PPI、克拉黴素和阿莫西林或甲硝唑)是臨牀上最常用的一線治療方案。幽門螺桿菌感染。然而，幽門螺桿菌20世紀90年代PPI三聯療法的根治率已降至目前的水平幽門螺桿菌克拉黴素和甲硝唑。最近的一項薈萃分析表明，從2012年到2016年，美國測量的克拉黴素耐藥率為20%，甲硝唑為29%，左氧氟沙星為19%。此外，在2021年的一項美國研究中，65.6%的測試幽門螺桿菌對至少一種目前用於治療的抗生素具有耐藥性，克拉黴素的耐藥率為33%，對甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率約為30%。這些數字表明，從2009年到2011年，克拉黴素和甲硝唑的耐藥率都有顯著上升，克拉黴素的耐藥率為9%，甲硝唑的耐藥率為21%，左氧氟沙星的耐藥率為11%。幽門螺桿菌儘管在大多數三聯療法中使用阿莫西林，但對阿莫西林的耐藥性仍然很低；耐藥性通常是

鑑於每年的根治率不斷下降幽門螺桿菌在已知克拉黴素或甲硝唑耐藥率較高的地區，建議將四聯療法作為一線治療；然而，我們的美國市場研究報告稱，醫生只向17%的一線患者開出四聯療法。主要出於方便性和患者依從性的考慮，在我們的市場調查中，大約75%的受訪醫生表示，對於雙重和三重治療，與單獨使用瓶子相比，更傾向於便利或組合包裝。此外，美國對耐藥的地理模式瞭解甚少，治療主要是經驗性的，在一線治療之前很少進行藥敏試驗。我們的美國市場研究報告稱，只有8%和16%的醫生在給一線和二線開藥前進行耐藥性檢測幽門螺桿菌分別為感染。

在我們的美國市場研究中，醫生們強調了需要更有效和更簡單的一線治療方案。用於治療幽門螺桿菌在感染方面，接受調查的醫生強調，需要提高根治率和更方便的劑量，作為關鍵的未得到滿足的需求。超過50%的受訪醫生同意vonoprazan二聯或三聯療法在克拉黴素耐藥患者中提供了更好的根治率幽門螺桿菌，平均而言，48%和47%的患者報告傾向於使用vonoprazan一線治療幽門螺桿菌感染和難治性患者幽門螺桿菌分別為感染。

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我們在美國和歐洲進行的幽門螺桿菌3期臨牀試驗-Phalcon-HP

2021年4月，我們宣佈在Phalcon-HP中，我們的關鍵3期臨牀試驗旨在根除幽門螺桿菌兩種以vonoprazan為基礎的方案都成功地達到了它們的主要終點，並達到了所有次級終點。這項試驗研究了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑三聯療法的比較。我們相信Phalcon-HP是美國有史以來最大的第三階段註冊試驗幽門螺桿菌感染，隨機選擇992名確診為幽門螺桿菌感染。

Phalcon-HP是一項隨機、多中心的3期試驗，共招募了1046名患者，其中992名確診為幽門螺桿菌感染被隨機分配到三組中的一組：

Phalcon-Hp試驗的目的是比較所有治療對象以及兩個預先確定的患者亞組的根治率：那些具有克拉黴素耐藥菌株的患者幽門螺桿菌，而那些沒有對克拉黴素或阿莫西林耐藥的患者幽門螺桿菌。出於規範的目的，這項研究的主要終點是與蘭索拉唑三聯療法相比，在非耐藥亞組中對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法進行非劣勢比較。所有終點測量患者成功根除肺炎的百分比幽門螺桿菌由以下人員評估的感染13治療結束4周後進行C-尿素呼氣試驗。在非耐藥人羣中的初步分析評估了vonoprazan二聯療法與蘭索拉唑三聯療法和vonoprazan三聯療法與蘭索拉唑三聯療法的非劣勢。對所有患者和克拉黴素耐藥患者進行了二次優勢分析。幽門螺桿菌感染。進一步的療效分析是使用預先指定的按方案進行的人羣(n=822)，該人羣由FDA建立的標準所定義的符合方案的患者組成。

Phalcon-HP三期工程的設計幽門螺桿菌臨牀試驗

主要終點分析

兩種基於vonoprazan的方案都成功地在亞組患者中達到了它們的主要終點幽門螺桿菌未顯示對克拉黴素或阿莫西林耐藥的菌株。在戴手套的人羣中、幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為84.7%，與蘭索拉唑三聯療法的78.8%相比，vonoprazan二聯療法的根治率為78.5%(P

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在按協議羣體中，幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為90.4%，vonoprazan二聯療法為81.2%，蘭索拉唑三聯療法的根治率為82.1%(P

次要終點分析

Vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法也滿足所有次級終點，並且在所有患者和對克拉黴素耐藥菌株的患者中顯示出優於蘭索拉唑三聯療法的根治率。幽門螺桿菌。克拉黴素耐藥菌株的患者佔Phalcon-HP研究人羣的20.3%。

沃諾拉贊三聯療法

這個幽門螺桿菌在兩組患者中，vonoprazan三聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(80.8%vs.68.5%；p=0.0001)和符合治療方案的人羣(85.7%vs.70.0%；p

這個幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法。幽門螺桿菌兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為65.8%和31.9%(p

Vonoprazan雙重療法

這個幽門螺桿菌在兩組患者中，vonoprazan二聯療法的根治率均優於蘭索拉唑三聯療法(77.2%vs.68.5%；p=0.0063)和符合方案人羣(81.1%vs.70.0%；p=0.0013)。

這個幽門螺桿菌Vonoprazan二聯療法的根治率優於蘭索拉唑三聯療法幽門螺桿菌兩組人羣對克拉黴素的耐藥率分別為69.6%和31.9%(P

年美國/歐盟3期臨牀試驗結果幽門螺桿菌感染

初級終點分析--沒有克拉黴素或阿莫西林耐藥菌株的受試者

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二次終點分析-所有受試者和克拉黴素耐藥菌株受試者

抗生素耐藥性和根治率下降是重要的臨牀問題，我們相信vonoprazan三聯療法和vonoprazan雙重療法有可能在解決這些問題時提供比基於PPI的療法更好的效果。Vonoprazan雙重療法也有可能避免使用克拉黴素，這意味着通過避免使用額外的抗生素，既可以進行有效的治療，又可以進行合理的抗生素管理。作為多種抗生素藥物方案的替代方案，vonoprazan雙重療法也可能有助於限制耐藥性在人羣中的其他病原菌之間的傳播。此外，vonoprazan三聯療法和vonoprazan雙重療法都將在每日劑量水泡卡中提供，其中包括適當的抗生素。我們相信，在完全遵守治療方案往往是一個挑戰的類別中，這種便利包具有提高依從性的潛力。

幽門螺桿菌方便包.

2021年9月，我們提交了針對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法的NDA，用於治療幽門螺桿菌成人感染，每一種都是預先包裝的便利包裝或與克拉黴素和阿莫西林或單獨使用阿莫西林的組合包裝。2021年11月，FDA接受了我們的NDA申請，並批准了優先審查，PDUFA的行動日期為2022年5月3日。如果PDUFA日期獲得批准，我們預計將在2022年下半年推出帶有vonoprazan二聯療法和vonoprazan三聯療法的便利包。

方便包有可能提高患者的依從性和治療結果，我們相信這種產品有一個有意義的市場機會。在美國，Prevpac以前是作為蘭索拉唑、克拉黴素和阿莫西林的預包裝方便包銷售的，最高銷售額為1.5億美元。在日本，vonoprazan既作為獨立藥物銷售，也作為預先包裝的便利包裝與克拉黴素和阿莫西林(Vonosap)或甲硝唑和阿莫西林(Vonopion)一起銷售。

Vonoprazan聯合抗生素治療幽門螺桿菌感染的日本3期臨牀試驗

Phalcon-HP的結果與#年的3期臨牀試驗結果一致幽門螺桿菌-陽性患者在日本完成。在這項試驗中，患者接受vonoprazan三聯療法(vonoprazan 20 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉黴素(200 mg或400 mg bid))或蘭索拉唑三聯療法(蘭索拉唑30 mg bid、阿莫西林750 mg bid和克拉黴素(200 mg或400 mg bid))治療7天，這在日本是慣例。臨牀試驗的主要終點得到確認幽門螺桿菌根除由以下因素決定13C-尿素呼氣試驗。主要分析為非劣勢，另外還對二線根治率和耐藥亞組的根治率進行了分析。

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Vonoprazan三聯療法的非劣根率為93%，蘭索拉唑三聯療法的非劣根率為76%(P幽門螺桿菌Vonoprazan三聯療法的根治率為98%。探索性分析表明，在克拉黴素耐藥菌株亞組中，基於vonoprazan的三聯療法的根治率顯著高於基於蘭索拉唑的三聯療法。幽門螺桿菌.

Vonoprazan安全數據綜述

臨牀研究中的安全性

截至2021年12月，超過8000名受試者在已完成和正在進行的1至3期臨牀試驗中暴露於vonoprazan。研究的劑量從1毫克到120毫克不等，持續時間長達一年。

在Phalcon-HP中，兩種基於vonoprazan的方案總體上耐受性良好，安全性結果與接受蘭索拉唑三聯療法的患者相當。在vonoprazan三聯療法、vonoprazan二聯療法和蘭索拉唑三聯療法中報告的最常見的不良事件(≥2.0%)分別是腹瀉(4.0%、5.2%和9.6%)、排便障礙(4.3%、0.6%和6.1%)、腹痛(2.3%、2.6%和2.9%)、頭痛(2.6%、1.4%、1.4%)、外陰陰道念珠菌病(2.3%、1.4%、1.2%)、高血壓(2.0%、1.1%、0.9%)和鼻咽炎(0.3%、2.0%、0.9%)。接受vonoprazan三聯療法治療的患者因不良事件而停用的總體比率為2.3%，接受vonoprazan二聯療法治療的患者為0.9%，接受蘭索拉唑三聯療法治療的患者為1.2%。

此外，在Phalcon-EE中觀察到的vonoprazan的安全性結果與先前臨牀研究中觀察到的結果一致。在研究的治癒階段，最常見的不良反應(≥2%)是腹痛(vonoprazan為2.1%，lansoprazole為1.2%)、腹瀉(vonoprazan為2.1%，lansoprazole為2.5%)。在癒合期，由於不良事件導致的停藥率，vonoprazan 20 mg組為1%，蘭索拉唑30 mg組為2.2%。

在研究的維持階段，最常見的不良事件(≥2%)是胃炎(2.7%vonoprazan 10 mg，6.4%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，腹瀉(1.0%vonoprazan 10 mg，2.7%vonoprazan 20 mg，4.4%lansoprazole)，腹痛(4.1%vonoprazan 10 mg，5.4%vonoprazan 20 mg，2.4%lansoprazole)，消化不良(3.7%vonoprazan 10 mg，4.1%vonoprazan 20 mg，2.7%lansoprazole)，胃反流疾病(2.4%vonoprazan 10 mg，2.4%lansoprazole)高血壓(3.0%vonoprazan 10 mg，3.4%vonoprazan 20 mg，2.0%lansoprazole)，肝功能檢查(1.0%vonoprazan 10 mg，2.0%vonoprazan 20 mg，3.0%lansoprazole)，噁心(2.0%vonoprazan 10 mg，1.4%vonoprazan 20 mg，1.0%lansoprazole)。維持期因不良事件而停用的比例，伏諾拉贊10毫克、伏諾拉贊20毫克和蘭索拉唑分別為0.7%、2.7%和0.7%。

在康復期，vonoprazan 20 mg和Lansoprazole 30 mg在0.6%的情況下，嚴重不良事件或SAE的頻率相似。在維持期，vonoprazan 20 mg、vonoprazan 10 mg和lansoprazole 15 mg的SAE發生率分別為4.7%、3.4%和2.4%。此外，這項臨牀試驗是在2020-2021年全球大流行期間進行的，報告了2.1%的服用vonoprazan 20 mg的患者和1.8%的服用蘭索拉唑的患者處於癒合期，而6.1%的服用vonoprazan 10 mg的患者、10.1%的vonoprazan 20 mg治療的患者和6.7%的服用蘭索拉唑的患者處於維持期。服用vonoprazan 20 mg的患者中有2人死於冠狀病毒感染。調查人員認為，報告的冠狀病毒感染事件中沒有一起與此有關。

在Phalcon-nerd患者中，vonoprazan的耐受性通常很好。在試驗的兩個階段，治療組中超過3%的參與者沒有報告不良事件。在每日給藥階段總共有4個SAE，在按需階段沒有SAE。所有vonoprazan藥物的安全性數據都與安慰劑相當，與之前的研究報告一致。

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之前由其他公司開發的某些較早一代的P-CAB可能已經停產，部分原因是它們的肝臟安全狀況。這些肝臟安全問題可能是化合物特有的，不能推廣到P-CAB類。值得注意的是，vonoprazan是基於吡咯化學結構的，並且在化學上不同於以前停用的基於咪唑結構的P-CAB。在武田進行的所有臨牀研究中，Vonoprazan的肝臟安全性與Lansoprazole相似，其中1.0%的接受vonoprazan 10 mg或20 mg治療的受試者ALT或AST升高超過正常上限的三倍，而接受Lansoprazole 15 mg或30 mg治療的受試者有0.8%的ALT或AST升高超過正常值上限的三倍，或膽紅素升高上限超過正常值上限的兩倍。同樣，在Phalcon-EE的癒合期，服用vonoprazan 20 mg的受試者中有0.4%的受試者ALT或AST的一過性升高超過正常上限的3倍，而服用蘭索拉唑的受試者中有0.2%的受試者觀察到一過性升高。在維持期，服用vonoprazan 10 mg的1%、服用vonoprazan 20 mg的0.3%和服用蘭索拉唑的2%的受試者的ALT或AST一過性升高超過正常上限的三倍。

Vonoprazan在日本和亞洲的上市後安全

2021年12月的最新上市後安全性報告包括自vonoprazan推出以來在日本和亞洲其他國家接受治療的患者估計超過5000萬人。根據上市後的經驗，更新了日本處方中vonoprazan的臨牀嚴重不良反應部分，包括休克、過敏反應、肝臟損害、皮膚反應，如中毒性表皮壞死鬆解、Steven-Johnson綜合徵和多形性紅斑；以及全血細胞減少、粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少事件。這些反應的發生率被認為是極其罕見的(不到10萬名患者中的1例)，不能排除與vonoprazan的因果關係。儘管在日本上市後的環境中，暴露於vonoprazan的患者中觀察到了嚴重的肝臟不良事件，但這些病例通常會被合併症或其他伴隨藥物混淆，並被認為是特殊反應。上市後安全數據，包括2021年12月的上市後安全報告，已提交給PMDA。

Vonoprazan在日本推出

Vonoprazan的監管狀況

Vonoprazan於2014年12月26日首次在日本獲得批准，成為TAKECAB®，用於以下適應症：

Vonoprazan隨後於2016年2月在日本被批准用於治療幽門螺桿菌作為抗生素的組合包裝(Vonosap Pack 400、Vonosap Pack 800和Vonopion Pack)，自那以來已在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多其他國家獲得批准。

Vonoprazan在日本的商業化

Vonoprazan於2014年12月在日本獲得批准。2021年，也就是其上市的第七個全年，vonoprazan在日本的淨銷售額約為8.5億美元，比前一年增長了17%。此外，在截至2021年12月31日的季度，vonoprazan產生了超過2.49億美元的淨銷售額，比上一年同期增長了16%。

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我們認為，日本抗分泌劑的市場動態與美國類似。在這兩個國家，反祕密市場在很大程度上是泛化的。在vonoprazan在日本推出之前，除Nexium外的所有PPI都是仿製藥。截至2020年9月，仿製藥在日本的銷量約佔市場的80%，而美國目前仿製藥的銷量約佔市場的90%。儘管vonoprazan和Dexilant在日本和美國的定價分別高於普通PPI，但兩者都經歷了商業上的成功。

Vonoprazan的商業機會和戰略

在美國和歐洲，酸相關胃腸道疾病的預防和治療市場很大。截至2021年12月31日的12個月內，大約有72億劑PPI處方劑量。我們估計，美國約有6500萬GERD患者，歐盟5國約有5000萬GERD患者，其中15%至45%的人沒有得到充分的PPI治療。此外，我們估計在美國大約有1.15億人感染了幽門螺桿菌，其中每年有250萬人接受治療，歐盟5國中有1.45億人感染了幽門螺桿菌.

在幾十年的使用中，多個藥物類別和單個藥物已經證明瞭治療與酸相關的胃腸道疾病的巨大商業機會。包括Axid、Pepcid、Tagamet和Zantac在內的H2 RAs在疾病管理方面相對於抗酸劑提供了第一個重大改進，作為一個類別，年銷售額達到35億美元。在HRAs之後，PPI成為新的護理標準。在推出仿製藥和非處方藥之前，PPI類產品在美國的年銷售額約為125億美元，個別品牌的最高銷售額分別為Prilosec約37億美元、Nexium約35億美元和Prevacid 34億美元。

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就在2015年，最後一個品牌的PPI Dexilant在美國的銷售額達到了約5.3億美元，儘管它與其他PPI的差異化有限。截至2021年12月31日，Dexilant的定價明顯高於市場上的通用PPI。即使有了保費定價，Dexilant也獲得了廣泛的保險覆蓋範圍和有利的准入。截至2021年12月，大約87%的商業保險覆蓋的生命和82%的聯邦醫療保險覆蓋的生命可以使用Dexilant。此外，在這些商業覆蓋的生命中，48%的人在沒有事先授權或步驟編輯的情況下可以不受限制地獲得藥物，28%的患者可以以最低的品牌成本級別獲得藥物。我們相信，如果在我們的市場上獲得批准，vonoprazan將成為下一代抗分泌療法中的第一個，通過為數百萬需要更有效、更快速或更持久的酸抑制的患者提供安全有效的治療選擇，提高與酸相關的胃腸道疾病的護理標準。此外，我們相信我們第三階段臨牀試驗的結果幽門螺桿菌與標準護理PPI相比，侵蝕性食管炎支持vonoprazan的潛在差異性，如果vonoprazan獲得批准，可能會導致有吸引力的市場準入和處方定位。

2021年5月，我們對100名胃腸病專家、102名初級保健醫生和40名胃腸病高級實踐提供者進行了一項美國市場研究幽門螺桿菌感染。這些臨牀醫生表示，他們傾向於將vonoprazan二聯或三聯療法一線開給53%的幽門螺桿菌感染，並對52%的難治性患者幽門螺桿菌感染。在同一項研究中，就vonoprazan對處方意向產生積極影響的方面而言，69%的臨牀醫生表示其作用機制，52%的臨牀醫生表示對克拉黴素耐藥菌株的患者有效。幽門螺桿菌，分別為。2021年12月，我們對151名胃腸病專家、100名初級保健醫生和50名治療GERD的高級醫生進行了一項單獨的美國市場研究。對於腐蝕性食管炎的治療，65%-67%的受訪者認為vonoprazan與標準護理PPI是不同的，與蘭索拉唑相比，vonoprazan在治癒和維持食道糜爛癒合方面顯示出更好的療效，並能緩解症狀。

銷售和市場營銷

我們正在建立營銷、銷售和分銷能力。我們計劃通過建立領先的專注於胃腸病學的專業商業基礎設施來支持vonoprazan的採用，從而在美國獨立實現vonoprazan的商業化。我們相信，我們可以成功地在美國推出vonoprazan，擁有一支專注於PPI高處方患者的銷售隊伍，特別是胃腸病專家和初級保健醫生。PPI處方高度集中，約75%的處方幽門螺桿菌根據IQVIA的數據，65%的糜爛性食管炎處方是由10%的PPI處方者(約51,400名處方者)開的。我們相信，鑑於積極營銷的抗分泌性藥物的稀缺性，我們有機會在醫生面前獲得相當大的發言權和曝光率。

為了解決vonoprazan在歐洲和加拿大的商業機會，我們計劃尋找一個或多個在這些市場擁有現有商業基礎設施和專業知識的合作伙伴。

更多Vonoprazan發展機會

適應症

雖然我們最初專注於開發vonoprazan用於治療GERD和幽門螺桿菌在感染方面，我們相信有機會將vonoprazan的使用擴大到我們許可領土上的其他適應症。例如，在日本，vonoprazan也被批准用於治療胃潰瘍、治療十二指腸潰瘍、在小劑量阿司匹林治療期間預防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發，以及在非類固醇抗炎藥治療期間預防胃潰瘍或十二指腸潰瘍的復發。Barrett‘s食道和Zollinger Ellison綜合徵是與胃酸分泌有關的嚴重疾病，PPI是目前的護理標準。相對於PPI，vonoprazan改進的酸控制可能導致比PPI更好的結果。

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嗜酸性食管炎是一種自身免疫性疾病，有重要的未滿足的需求。儘管未被批准用於這一適應症，但PPI是用於治療嗜酸性食管炎的處方。在日本的一項由研究人員贊助的臨牀試驗中，Vonoprazan顯示了與PPI類似的療效。在這項臨牀試驗中，112例嗜酸性食管炎患者接受了vonoprazan、PPI雷貝拉唑或埃索美拉唑的治療。在接受vonoprazan治療的患者中，82%的患者症狀完全緩解，而埃索美拉唑和雷貝拉唑的這一比例分別為70%和76%-78%。類似地，接受vonoprazan治療的患者中，有35%的患者在組織學上顯示嗜酸性食管炎完全緩解，相比之下，接受埃索美拉唑治療的患者有37%，接受雷貝拉唑治療的患者有31%-38%。

配方和包裝

口腔崩解片。武田目前正在開發一種用於vonoprazan的口腔崩解片或ODT配方。我們可能會進行一項或多項第一階段試驗，以支持ODT製劑的潛在批准。我們相信，對於吞嚥困難的患者來説，ODT代表着一個有意義的商業機會，因為據估計，蘭索拉唑ODT配方在美國的最高銷售額超過4.5億美元。

靜脈配方。我們正在探索開發一種用於急性出血、危重患者或其他醫院應用的靜脈製劑的潛力。幾個PPI已經批准了靜脈注射配方。

兒科配方。我們正在探索開發一種口服制劑的潛力，除了ODT製劑外，還可以用於兒科。

非處方藥使用

我們認為，vonoprazan具有非處方藥產品的理想配置文件，包括按需緩解症狀的可能性和耐受性良好的安全性配置文件。非處方藥緩解胃灼熱產品在美國的銷量很大，構成了一個數十億美元的市場。

競爭

生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視自主產品。我們面臨着來自許多來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。如果vonoprazan在美國、歐洲或加拿大獲得上市批准，它將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭。

我們的一些競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他治療方法的監管批准並將這些治療方法商業化方面擁有更多的財力、技術和人力資源，並擁有更多的經驗。這些競爭對手可能會發明與vonoprazan競爭的技術。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗受試者招募以及在獲取補充或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得vonoprazan的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們預計，如果獲得批准，vonoprazan的定價將高於競爭對手的仿製藥，我們的競爭能力在許多情況下可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥。

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我們希望vonoprazan，如果被批准用於治療糜爛性食管炎和幽門螺桿菌在成人感染方面，將主要與處方藥和非處方藥市場上多家制藥公司銷售的仿製PPI藥物展開競爭。此外，在2020年3月，紅山生物製藥有限公司推出了Talicia，這是一種聯合配方膠囊，由普通奧美拉唑、阿莫西林和利福布汀組成，用於治療幽門螺桿菌感染。

我們知道，美國還有一輛正在開發的P-CAB，以及美國以外地區的其他一些P-CAB，如果在我們的領土上開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。在美國，Neurogastx打算在2022年的某個時候，根據大宇製藥有限公司的獨家許可，開始Fexuprazan的3期腐蝕性食管炎試驗。在美國以外，大宇最近獲得了監管部門的批准，並計劃於2022年上半年在韓國推出非索普拉贊，並獲得了在中國開發非索普拉讚的授權給上海海尼，後者是中國旗下長江醫藥集團的子公司。同樣在美國以外的地區，revaprazan由Yuhan Corporation在韓國銷售，tegoprazan由CJ Healthcare Corp.在韓國銷售，目前正由RaQualia Pharma公司在日本開發。此外，Jeil製藥公司已獲得授權在韓國對其P-CAB候選藥物JP-1366進行第三階段試驗，治療侵蝕性食管炎，辛克萊製藥公司的linaprazan Glurate已經完成了在歐洲的第一階段臨牀試驗，目前處於第二階段臨牀試驗。據我們所知，這些化合物中沒有一種在臨牀終點上表現出優於PPI。

此外，我們知道在美國以外的地區有幾種臨牀階段的PPI，如果在我們的許可地區開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。這些藥物包括目前正在印度尼西亞進行3期臨牀試驗的Dexa Medica的DLBS-2411、目前正在中國進行3期臨牀試驗的四環製藥公司的Anaprazole、目前正在日本進行2期臨牀試驗的衞材公司的azeloprazole以及目前正在歐洲和加拿大進行2期臨牀試驗的Sidem Pharma公司的替他托拉唑。

知識產權

知識產權，包括專利、商業祕密、商標和版權，對我們的業務非常重要。我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護vonoprazan專有知識產權保護的能力，以及未來產品候選和新發現、產品開發技術和訣竅的能力。我們的商業成功在一定程度上還取決於我們在不侵犯他人所有權的情況下運營的能力，以及防止他人侵犯我們的所有權的能力。我們的政策是通過許可或提交與我們的技術、發明和改進有關的美國和外國專利和申請等方法，發展和保持對我們的專有地位的保護，這些專利和申請對我們的業務的發展和實施非常重要。

我們的專利組合包括獨家授權給我們的專利和專利申請，旨在建立廣泛的保護，對於產品候選化合物，通常包括針對物質組成、藥物組合物或配方、合成方法以及使用該等藥物組合物或配方的治療方法的權利要求。截至2021年12月31日，我們涵蓋vonoprazan的專利組合僅由武田的獨家許可專利和專利申請組成。根據我們於2019年5月7日與武田簽訂的許可協議或武田許可的條款，我們已從武田在美國、歐洲和加拿大的獨家權利獲得專利和專利申請，涵蓋vonoprazan的物質組成、配方、使用和/或製造。我們的專利組合包括11個不同的專利系列，保護與化合物vonoprazan及其合成中間體、vonoprazan及其相關化合物的合成方法、vonoprazan產品的各種配方以及vonoprazan及其相關化合物治療疾病的方法相關的技術。截至2021年12月31日，我們的投資組合包括大約22項已頒發的美國專利、5項待批准的美國專利、13項已頒發的歐洲專利隨後在各個歐洲國家獲得驗證、4項待批准的歐洲申請、5項已頒發的加拿大專利以及3項待批准的加拿大申請。已頒發的專利和待定申請的名義到期日從2024年到2038年不等，不包括任何可用的專利期限調整或延長。已頒發的涵蓋vonoprazan物質組成的美國專利預計將於2028年8月到期, 不包括專利期延長。已頒發的涵蓋vonoprazan配方的美國專利預計將於2030年8月到期，不包括專利期限延長。

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我們產品組合中單個專利的期限取決於獲得這些專利的國家/地區的專利法律期限。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限可能有資格進行專利期限調整，這允許恢復專利期限，作為對美國專利商標局在專利起訴過程中發生的延遲的補償。此外，對於涵蓋FDA批准的藥物的專利，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》允許專利期限在專利到期後最多延長五年。雖然專利期限延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關，但專利期限延長不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，而且根據哈奇-瓦克斯曼法案，每種批准的藥物只能延長一項專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃對我們在任何司法管轄區可能被授予的任何已頒發專利尋求任何可用的專利期延長；但是，不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應該批准此類延長以及如果批准的話，此類延長的長度的評估。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。相關專利法及其在美國以外的解釋也不確定。美國和其他國家專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的技術或候選產品的能力，並可能影響此類知識產權的價值。特別是，我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口侵犯我們知識產權的產品的能力，在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。我們不能保證我們的任何許可的未決專利申請或我們未來可能提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保未來可能授予我們或武田的任何專利在保護我們的產品、使用方法或這些產品的製造方面將是商業上有用的。此外，已頒發的專利並不保證在產品商業化方面實踐我們的技術的權利。已頒發的專利只允許我們阻止潛在的競爭對手實踐已頒發的專利所聲稱的發明。

此外，製藥和生物技術領域的專利和其他知識產權正在演變，涉及許多風險和不確定因素。例如，第三方可能擁有阻止我們將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化並實踐我們的專有技術的阻止專利，任何已發佈的專利可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手營銷相關產品的能力，或者可能會限制vonoprazan和任何未來候選產品的專利保護期。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利的範圍可能不會為我們提供針對具有類似技術的競爭對手的保護或競爭優勢。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術，這些技術不在任何已頒發的專利所授予的權利範圍之內。出於這些原因，我們可能會在vonoprazan和任何未來的候選產品方面面臨競爭。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查所需的時間很長，在任何特定的候選產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少了專利提供的商業優勢。

我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議，並要求員工和顧問與我們簽訂發明轉讓協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。在適用的情況下，協議規定，個人作為發明人貢獻的所有發明應轉讓給Phathom，並因此成為我們的財產。然而，不能保證在未經授權使用或披露商業祕密的情況下，這些協議將為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

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此外，我們已經在美國、歐盟和其他外國司法管轄區申請並收到了我們公司名稱“Phathom PharmPharmticals”的商標註冊，並正在尋求在某些其他外國司法管轄區進行商標保護。

與武田藥品工業株式會社簽訂許可協議

於2019年5月7日，吾等與武田訂立了武田許可，據此，武田在若干專利下授予吾等獨家、可再許可(在武田的合理同意下)許可，並知道如何在武田許可有效期內擁有或控制與vonoprazan相關的產品，以便在美國、歐洲及加拿大將使用特定配方的vonoprazan產品商業化，並根據該等專利授予非獨家許可，並知道如何在世界任何地方(須徵得武田對每個國家的同意)開發及製造該等vonoprazan產品，以便在美國、歐洲及加拿大將vonoprazan產品商業化。我們根據我們對任何專利和專有技術的權利授予武田非獨家、免版税、可再許可的許可，這些專利和專有技術對於武田在世界任何地方開發和製造vonoprazan產品以實現美國、歐洲和加拿大以外的商業化目的是必要或有用的。我們還根據我們對我們擁有或控制的某些專利和專有技術的權利授予武田獨家免版税許可，這些專利和專有技術是開發vonoprazan產品所必需的，在每種情況下，武田都可以將任何vonoprazan產品在美國、加拿大和歐洲以外的地方商業化，並用於非人類治療用途。

在武田許可證有效期內，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我們及其附屬公司不得將任何治療酸相關疾病的藥品商業化，但在特定情況下某些仿製藥和非處方藥競爭產品除外。我們將自費負責vonoprazan產品的開發、製造和商業化。我們被要求使用商業上合理的努力，在我們許可的領土上開發和商業化vonoprazan產品。

根據武田的許可，武田擁有在我們的參與下，在全球範圍內自費準備、提交、起訴和維護所有武田和聯合專利的唯一權利和權力。我們負責準備、提交、起訴和維護由我們單獨製造的與vonoprazan相關的發明專利，費用由我們承擔，但須受武田的影響。我們擁有在美國、歐洲和加拿大對某些侵權產品行使許可專利權的優先權利。

我們向武田支付了預先對價，包括現金支付2,500萬美元、1,084,000股普通股和購買7,588,000股普通股的認股權證，或武田權證。我們同意向武田支付里程碑式的付款，條件是在美國、歐洲和加拿大實現授權產品的某些分級年淨銷售額，總最高里程碑金額為2.5億美元。我們還同意按授權產品的淨銷售額向十幾歲左右的青少年支付較低的兩位數的分級版税，但須有特定的抵消和減少。使用費將按產品和國家/地區支付，從此類產品在該國的首次商業銷售開始，直至適用產品的許可專利最遲到期、該國的監管排他性到期，或在該國首次商業銷售後15年。

武田許可證將一直有效，直到在所有國家和所有產品上支付版税的義務到期。在六個月前發出書面通知後，我們可以無故終止武田許可證的全部內容。我們和武田可以在對方資不抵債的情況下終止武田許可證，或者在指定的時間段內對另一方尚未治癒的重大違約行為發出事先書面通知。如果我們挑戰被許可的專利，或者如果我們協助任何第三方挑戰此類專利，武田可能會完全終止武田許可。

製造業

我們目前沒有擁有或經營生產臨牀或商業數量的vonoprazan的製造設施。Vonoprazan是一種可以使用商業技術製造的小分子。我們目前依賴武田為我們提供vonoprazan臨牀用藥物產品。

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對於任何未來的候選產品，我們預計將繼續依賴第三方合同製造商生產任何經批准的產品的臨牀用品和商業數量。儘管我們依賴合同製造商，但我們有具有製造經驗的人員來監督我們與武田、桑多茲和卡特倫特的關係。

武田商業供應協議

2020年4月，我們與武田簽訂了商業供應協議，根據該協議，武田將向我們供應商業數量的vonoprazan原料藥。根據《商業供應協議》，武田已同意按照批准的規格，以每批散裝藥品的固定價格向我們供應一定數量的vonoprazan散裝藥品，以便根據武田許可證將vonoprazan商業化。武田供應協議規定了我們每年需要訂購的馮諾拉贊原料藥產品的最小和最大批次，如果我們沒有在一年內購買最小批次，除非是由於武田無法供應此類批次，或由於不可抗力，我們必須向武田支付與短缺相應的金額。武田沒有義務供應超過武田供應協議規定的最大批次的原料藥產品。

此外，根據武田供應協議，武田將提供某些服務和材料，包括vonoprazan藥物物質，以支持將技術和武田製造技術轉讓給我們指定的合同製造組織或CMO。武田已同意本着誠意進行談判，以提供合理的額外支持，包括技術建議和材料供應，以幫助我們向CMO轉讓技術。

武田供應協議將持續到：(A)自我們為在美國、歐洲或加拿大的任何司法管轄區首次商業推出vonoprazan訂購大宗藥物產品之日起兩年，以及(B)2023年12月31日，兩者中較早的兩年。如果另一方未能在書面通知後的特定補救期間內糾正重大違約，則武田供應協議可在任何一方書面通知後終止。武田供應協議將根據武田供應協議的條款在武田許可證終止後立即終止。我們正在探索從其他第三方合同製造商那裏商業供應vonoprazan原料藥的其他選擇。

Sandoz供應和包裝協議

2020年12月，我們與Sandoz GmbH簽訂了供應和包裝服務協議，根據該協議，Sandoz同意提供商業數量的阿莫西林膠囊和克拉黴素片，將這些抗生素與vonoprazan藥物產品一起包裝在成品便利包裝中，並向我們供應這些便利包裝。

根據Sandoz供應協議，我們同意以商定的每包價格從Sandoz購買一定數量的便利包。每包的價格在美國推出後的頭兩(2)年是固定的，此後可能會根據Sandoz的成本增加進行調整，但有年度上限。Sandoz供應協議規定了我們在推出便利包產品後每年必須購買的最低便利包數量，如果我們在給定的年份沒有達到最低訂單，我們將被要求向Sandoz支付與缺口相應的金額。Sandoz沒有義務提供超過最大包裝數量的便利包裝，超過我們預測的一定百分比。我們已經同意在推出後的五年內，專門從Sandoz購買方便包裝、阿莫西林膠囊和克拉黴素片劑，每種情況下都打算在美國銷售。

Sandoz供應協議將自便利包在美國推出後持續五年，如果任何一方在推出後第三年結束前發出書面通知，該協議可能會在最初的五年期限結束時終止。在沒有此類通知的情況下，Sandoz供應協議將自動延長三年，此後由雙方商定。桑多茲供應協議也可在任何一方書面通知後，因未治癒的材料違規而隨時終止。

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加泰羅尼亞商業供應協議

2021年7月，我們與Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent簽訂了一項商業供應協議，即片劑供應協議，根據該協議，Catalent已同意向我們供應商業數量的富馬酸伏諾拉宗片劑。

根據片劑供應協議，Catalent已同意向我們供應Vonoprazan片劑，本公司已同意以商定的單位價格從Catalent購買成品Vonoprazan片劑。每單位價格可能每年根據Catalent產生的成本增加進行調整。片劑供應協議要求我們從Catalent購買其要求的特定百分比的成品vonoprazan片劑，該百分比可能會在Catalent計劃向我們交付用於商業銷售的初步成品vonoprazan片劑(不包括驗證批次)或開始銷售日期的日曆季度第一天的三週年之後進行調整。

除非提早終止，否則《片劑供應協議》的有效期自生效之日起計為五年。除非任何一方提前至少24個月書面通知終止，否則平板電腦供應協議將自動延長兩年。如另一方未能在收到書面通知後的指定期間內糾正嚴重違反《片劑供應協議》條款的情況，則在任何一方發出書面通知後，亦可隨時終止《片劑供應協議》。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行廣泛的監管。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准，才能在美國合法上市。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。在美國開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，贊助商必須向FDA提交IND。贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。贊助商還將包括一項協議，其中包括詳細説明第一階段臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果第一階段適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，原因是對正在進行的或擬議的臨牀試驗或不符合FDA特定要求的安全擔憂，在FDA通知贊助商暫停之前，試驗可能不會開始或繼續進行。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP規定在一名或多名合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準等方案進行的。每個方案必須作為IND和任何後續方案修正案的一部分提交給FDA，對於嚴重和意想不到的不良事件，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明對暴露於藥物的人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明暴露於藥物的人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應的發生率相比，任何臨牀重要的疑似不良反應發生率增加。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問，確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，製造商還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的試驗結果。FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商必須註冊並披露特定的臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。然後，作為披露的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。

保密協議審批流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前和其他非臨牀研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。

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FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交，FDA將審查NDA，以確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前的PDUFA指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的材料採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，如額外的臨牀試驗或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行第四階段測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監督已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能在批准時設置其他條件，包括要求風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保藥物的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，NDA的贊助商必須提交一份建議的REMS。如果需要，FDA不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。如果不遵守監管要求或在最初的營銷後出現問題，營銷批准可能會被撤回。

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兒科研究公平法案，或PREA，要求贊助商對大多數藥物進行兒科臨牀試驗，針對新的有效成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選產品可能有資格接受優先審查。快速通道候選產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分，並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選產品可以獲得突破性治療稱號。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的藥物營銷申請，包括具有快速通道指定或突破療法指定的候選產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且如果獲得批准，與此類疾病或病症的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後6個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為10個月。

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此外，候選產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物產品，在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響時，有資格獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，驗證並描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。如果贊助商未能進行所需的上市後研究或此類研究未能驗證預測的臨牀益處，則獲得加速批准的產品可能會受到快速退出程序的影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、加速審批和優先級不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

審批後要求

一旦批准，如果沒有保持符合監管標準或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現一種產品以前未知的問題可能會導致該產品受到限制，甚至完全從市場上撤出。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、某些製造更改和額外的標籤聲明，將受到FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP法規和其他法律法規。此外，FDA可能會強加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息，並對藥品製造商施加要求和限制，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求和限制，禁止推廣產品用於或在患者羣體中推廣產品，這些產品未在產品批准的標籤中描述(稱為“非標籤使用”)，行業贊助的科學和教育活動，以及涉及互聯網的促銷活動。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

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發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待定申請、撤回批准、批准後臨牀試驗的臨牀擱置、警告或未命名的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與醫生的溝通、取締、恢復原狀、返還利潤或民事或刑事處罰。

營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或甚至接受另一家公司根據第505(B)(2)條或505(B)(2)條提交的另一種藥物基於相同活性部分提交的簡化新藥申請或ANDA或NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於另一種適應症，如果申請人不擁有或沒有合法權利參考批准所需的所有數據。然而，如果申請包含創新者NDA持有者向FDA列出的專利之一的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA也可以為NDA提供三年的市場排他性，或現有NDA的補充。這一為期三年的排他性僅包括該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用於含有原適應症或使用條件的活性成分的藥物。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

兒科專營權是在美國可用的另一種類型的營銷專營權。如果贊助商應FDA的書面要求在兒童身上進行臨牀試驗，兒科排他性規定在另一段排他期的基礎上再增加六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

此外，根據GAIN法案，FDA可以將一種產品指定為“合格傳染病產品”，或QIDP。為了獲得這一稱號，一種藥物必須符合人類使用的抗菌或抗真菌藥物的資格，用於治療嚴重或危及生命的感染，包括由(1)抗菌或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的傳染病病原體引起的感染，或(2)FDA根據法律建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”。FDA解釋QIDP名稱適用於特定的藥物產品，包括該產品的特定劑型。贊助商必須在提交營銷申請之前請求指定QIDP，FDA將在收到請求之日起60天內對指定QIDP的請求做出迴應。Gain Act允許FDA只有在指定QIDP的請求中包含對重大事實的不真實陳述時，才能撤銷此類指定。

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指定QIDP的好處包括有可能獲得優先審查和快速通道指定的資格，並將任何授予的非專利營銷專有期額外延長五年，例如為新的分子實體授予的五年專有期。這一延期是對可能授予的任何兒科專營權延期的補充，延期將僅授予在頒佈之日或之後首次批准的藥物。Gain Act條款禁止在以下情況下授予排他性延期：申請是對延期有效或已到期的申請的補充，是對批准產品的具體更改的後續申請，或者是根據最終批准的用途不符合QIDP定義的產品的申請。

美國醫療欺詐和濫用法律及合規要求

除了FDA對藥品的監管外，美國聯邦和州醫療保健法律法規還限制製藥行業的商業行為。這些法律可能會影響我們目前和未來的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，並限制業務或財務安排以及與醫療保健提供者和其他各方的關係。這些法律包括反回扣和虛假索賠法、民事罰款法，以及關於向醫生和其他醫療保健提供者提供的藥品定價和付款或其他價值項目的透明度法。

聯邦反回扣法規禁止個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購或安排或推薦購買、租賃或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。

聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事罰款法，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款申請，故意製作、使用或導致製作或使用對向聯邦政府虛假或欺詐性索賠具有重要意義的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以主張，根據民事虛假索賠法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解根據HIPAA實施的醫療欺詐法規或違反該法規的具體意圖，即可實施違規。

聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他非醫生從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士、麻醉師助理、註冊註冊麻醉師、麻醉學助理和註冊護士助產士)和教學醫院支付或以其他方式轉移價值有關的信息，以及適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

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類似的州和地方法律和法規也可能限制製藥行業的商業做法，例如州反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於商業做法，包括但不限於，研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)或由患者自己報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，或要求跟蹤提供給醫生、其他醫療保健提供者和實體的禮物和其他薪酬及價值項目的州法律和法規；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律。

違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大的刑事、民事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務。

美國保險和報銷

對於我們可能尋求監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人是否提供足夠的保險和足夠的補償，其中包括聯邦醫療保險、醫療補助、TRICARE和退伍軍人管理局等政府醫療計劃，以及管理型醫療組織和私人醫療保險公司。我們或我們的客户為vonoprazan和任何未來的候選產品尋求補償的價格可能會受到第三方付款人的質疑、降價或拒絕。

確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程通常與設置付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。在美國，對於保險或報銷，付款人之間沒有統一的政策。關於是否承保產品、承保範圍和報銷金額的決定是在逐個計劃的基礎上作出的。第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制，但也有自己的方法和審批流程。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時且昂貴的過程，可能需要製造商為產品的使用單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將始終如一地應用承保範圍和適當的補償或首先獲得足夠的補償。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。第三方付款人可能不認為vonoprazan和任何未來的候選產品與其他可用的療法相比在醫學上是必要的或具有成本效益，或者確保有利覆蓋所需的返點百分比可能無法產生足夠的成本利潤率，或者可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在藥物開發方面的投資的適當回報。此外，減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

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醫療補助是一項由各州管理的聯邦和州聯合計劃，面向低收入和殘疾受益人。聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助下覆蓋的門診藥物的條件，製藥商必須與衞生與公共服務部部長達成協議，為分配給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付的每一單位覆蓋的門診藥物向州醫療補助計劃支付回扣。醫療補助藥品回扣是基於製藥商每月和每季度向美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告的定價數據，CMS是管理MDRP和聯邦醫療保險計劃的聯邦機構。對於MDRP，這些數據包括每種藥物的平均製造商價格(AMP)，對於創新者產品，包括最佳價格(BP)，它代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果製造商意識到其提交的上一季度MDRP政府價格報告不正確或由於重新計算定價數據而發生更改，製造商必須在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。如果製造商未能及時提供信息或被發現故意向政府提交虛假信息，製造商可能會受到民事罰款和其他制裁，包括終止MDRP。

聯邦法律要求，參與MDRP的製造商也必須參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便在醫療補助下為製造商的藥物提供聯邦資金。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，並要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B門診部使用的製造商承保門診藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式是基於根據MDRP計算的承保門診藥物的AMP和回扣金額。一般而言，接受醫療補助價格報告和返點責任的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。製造商必須每季度向HRSA報告340B的最高價格，HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。HRSA已經敲定了關於340B最高價格的計算和對明知和故意向承保實體收取340B合格藥品過高費用的製造商實施民事罰款的規定。HRSA還敲定了一項行政糾紛解決程序，通過該程序，340B涵蓋的實體可就多收費用向參與的製造商提出索賠，製造商可通過該程序向340B涵蓋的實體提出索賠，指控其從事非法轉移或重複打折340B藥品。此外，可能會引入立法，如果通過的話, 將進一步擴大340B計劃，例如增加更多的覆蓋實體或要求參與制造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B折扣定價。

為了有資格在聯邦醫療補助計劃下使用聯邦資金支付藥品，並由某些聯邦機構和受贈者購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)的定價計劃。根據VA/FSS計劃，製造商必須向VA報告其承保藥品的非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，並向某些聯邦機構收取不超過聯邦最高價格的費用，聯邦最高價格是根據非FAMP使用法定公式計算的。這四個機構是退伍軍人事務部、美國國防部、美國海岸警衞隊和美國公共衞生服務(包括印度健康服務)。製造商還必須為軍事人員和家屬通過TRICARE零售藥房計劃購買的產品支付回扣。如果參與FSS計劃的製造商未能及時提供信息或被發現故意提交虛假信息，該製造商可能會受到民事罰款。

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個別州繼續考慮並已經頒佈立法，以限制醫療成本的增長，包括處方藥和聯合產品的成本。一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和製造商在進行漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本，以及新產品通知和報告。這種立法可以限制某些藥品的價格或付款，一些州被授權對不遵守藥品價格透明度要求的製造商施加民事罰款或採取其他執法機制，包括不及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息。

美國醫療改革

在美國，關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化已經並將繼續存在，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後活動，並影響候選產品的有利可圖的銷售。

在美國的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的變革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。2010年3月，《患者保護和平價醫療法案》或《平價醫療法案》獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對製藥業產生了重大影響。《平價醫療法案》將品牌藥品製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理的醫療機構支付的藥品收取回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，在該計劃中，製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件；對向聯邦政府特定項目銷售某些“品牌處方藥”的藥品製造商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥品計算製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣；擴大醫療補助計劃的資格標準；創建一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究, 以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了一個醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，《平價醫療法案》(ACA)的某些方面一直面臨司法和政治挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括從2013年4月1日開始生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後對法規的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

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此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，如果通過《重建更好法案》，將引入實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立一個藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥物收取協商的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，以及建立對根據聯邦醫療保險B和D部分支付的某些藥品的製造商的退税要求。如果不制定重建更好法案，類似或其他藥品定價提案可能會出現在未來的立法中。

實施這些和其他改革舉措的可能性是不確定的。此外，在未來幾年，可能會對政府的健康計劃進行更多的立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們的候選產品的成功產生重大影響。美國個別州也越來越積極地實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和其他透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。針對新冠肺炎疫情，政府有可能採取更多行動。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其醫療保健計劃。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。

外國監管

為了在美國境外營銷任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對我們產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。儘管上述關於美國的許多問題在歐洲聯盟或歐盟的情況下也同樣適用，但審批過程因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

歐盟藥品銷售授權的法規和程序

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

進行非臨牀研究是為了證明新生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室實踐或GLP的原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

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在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須符合歐盟和國家法規、國際協調會議(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則。如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立，它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

臨牀試驗申請或CTA必須提交給主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA獲得國家衞生當局的批准，並且倫理委員會根據一個國家的要求對在相關成員國進行的試驗給予了積極的意見，臨牀研究開發就可以繼續進行。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。

目前，CTA必須提交給將進行試驗的每個歐盟成員國的主管當局。根據將於2022年1月31日生效的新的臨牀試驗條例，將有一個集中的申請程序，一個國家當局帶頭審查申請，其他國家當局只有有限的參與。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗條例的監管，這將取決於從2022年1月31日起進行的個別臨牀試驗的持續時間。如果正在進行的臨牀試驗從2022年1月31日起持續三年以上，《臨牀試驗條例》將從2025年1月31日開始適用於該臨牀試驗。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好的生產規範或GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

營銷授權

在歐盟，候選醫藥產品只有在獲得營銷授權或MA後才能商業化。要獲得歐盟候選產品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請或MAA。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

有兩種類型的MA：

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根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

MA的初始期限為五年。在這五年後，授權可在重新評估風險-收益平衡的基礎上無限期續期。根據集中程序，在特殊情況下，CHMP可以在不超過150天(不包括時鐘停頓)內對MA進行加速審查。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。在收到MA參考藥品後，通常獲得八年的數據獨家和另外兩年的市場獨家。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在10年的頭8年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的市場專營期最多可以延長到11年。在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有的療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

兒科調查計劃

在歐盟，新醫療產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施，以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效)，或者對於孤兒藥物產品，批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

在美國以外的許多國家，藥品和醫療器械的定價受到政府的控制。在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。其他國家可能允許公司為產品定價，但監控產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

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不遵守上述歐盟和成員國法律可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

上述歐盟規則普遍適用於歐洲經濟區，即EEA，由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據歐盟-英國退出協議的條款，在過渡期內，現有的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟談判未來夥伴關係框架提供了時間，該框架隨後在貿易與合作協議(TCA)中具體化，並於2021年1月1日生效。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認對醫藥產品製造設施的GMP檢查和發佈的GMP文件，但不預期英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，歐盟臨牀試驗條例或與孤兒藥物有關的新立法將不適用。英國政府通過了一項新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案將授權給國務大臣或一個適當的機構，以修訂或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛或GB；總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。MHRA發佈了一份指導意見，説明在2020年12月31日英國退歐過渡期結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在英國和北愛爾蘭運作。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國參與藥物研究、開發或商業化的任何企業相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年歐盟退出條例》，或《退出條例》。

MHRA已經對國家許可程序進行了改變，包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序。所有針對中央授權產品的現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅在GB有效，免費，除非MA持有人選擇退出。英國退歐後，在英國成立的公司不能使用集中程序，而必須遵循英國國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得MA將產品在英國商業化。MHRA在決定GB授權的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。

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數據隱私和安全法律

製藥公司可能會受到聯邦、州和外國數據隱私、安全和數據泄露通知法律的約束，這些法律管轄着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。例如，在美國，HIPAA對“承保實體”(健康計劃、醫療保健交換所和某些醫療保健提供者)及其各自的業務夥伴、創建、接收、維護或傳輸受保護的健康信息的個人或實體，以及與為承保實體或代表承保實體提供服務相關的個人或實體，規定了關於可單獨識別的健康信息的隱私、安全和違規報告義務。HIPAA要求向衞生與公眾服務部(HHS)報告某些健康信息泄露事件，向受影響的個人報告，如果泄露足夠大，則向媒體報告。由於違反不安全的PHI、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以解決HIPAA違規的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平行為或做法，或違反聯邦貿易委員會法第5(A)條，影響商業。聯邦貿易委員會預計，考慮到公司持有的消費者信息的敏感性和數量，以及業務的規模和複雜性，公司的數據安全措施是合理和適當的, 以及用於提高安全性和減少漏洞的可用工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。此外，某些州和非美國的法律，如加州消費者隱私法(CCPA)、加州隱私權法案(CPRA)和歐盟一般數據保護法規(GDPR)，管理個人信息的隱私和安全，包括在某些情況下與健康相關的信息，其中一些比HIPAA更嚴格，其中許多在顯著方面不同，可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

人力資本

截至2022年2月24日，我們有77名全職員工，其中11人擁有博士或醫學博士學位。我們的員工中沒有工會代表，也沒有集體談判協議涵蓋的員工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

企業信息

我們最初於2018年1月9日根據特拉華州法律成立，名稱為North Bridge IV，Inc.。2019年3月13日，我們更名為Phathom PharmPharmticals，Inc.，並將特拉華州的YamadaCo IIA，Inc.或YamadaCo與我們的公司合併，Phathom PharmPharmticals，Inc.作為剩餘實體，或合併。本年度報告中提及的Phathom製藥公司包括合併前的North Bridge IV，Inc.。我們的主要執行辦公室位於新澤西州弗洛勒姆公園102室校園大道100號，郵編：07932，我們的電話號碼是。

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可用信息

我們的互聯網地址是www.phathompharma.com。我們的投資者關係網站位於https://investors.phathompharma.com.com.我們在向美國證券交易委員會提交或提交這些材料後，在我們的投資者關係網站的“財務與備案”項下，儘快在合理可行的範圍內免費提供我們的年度報告Form 10-K、季度報告Form 10-Q、當前的Form 8-K報告、董事和高級管理人員報告第16條以及對這些報告的任何修訂。它們也可以在美國證券交易委員會的網站www.sec.gov上免費獲得。

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第1A項。國際扶輪SK因素

在作出購買或出售普通股的決定之前，您應仔細考慮以下風險因素，以及本公司10-K年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。我們不能向您保證以下風險因素中討論的任何事件都不會發生。這些風險可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營或財務狀況。在本節中，我們首先概述我們面臨的更重大的風險和不確定性，然後提供全套風險因素並對其進行更詳細的討論。

彙總風險因素

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與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備公司人員，業務規劃，籌集資金，對我們的初始候選產品vonoprazan進行許可，與監管機構會面，進行vonoprazan的第三階段臨牀試驗，準備vonoprazan的監管批准申請，併為潛在的商業推出做準備。作為一家公司，我們還沒有證明有能力獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功獲得監管部門批准並將生物製藥產品商業化的歷史，那麼對我們未來的成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損。如果vonoprazan沒有在美國、歐洲和/或加拿大成功開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。自成立以來，我們已累計出現淨虧損，截至2021年12月31日，我們累計赤字為5.294億美元。我們幾乎所有的虧損都是由於與許可內和開發vonoprazan有關的費用、為潛在產品發佈做準備的商業活動以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。Vonoprazan將需要大量額外的時間和資源才能開始從產品銷售中獲得收入，任何未來的產品候選產品都將需要大量額外的開發時間和資源才能申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發、尋求更多的監管批准以及可能將vonoprazan商業化，並尋求識別、評估、收購、許可或開發更多的候選產品，這些損失將大幅增加。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得這些候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售任何產品。我們仍處於其中一些活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。此外，我們還沒有表現出成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素的能力，特別是在生物製藥行業。由於與生物製藥產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、繼續我們的產品開發努力、使我們的候選產品線多樣化，甚至繼續我們的運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果不能在需要時以可接受的條件獲得必要的資金，或者根本不能獲得必要的資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發和商業化是資本密集型的。我們預計與我們正在進行的活動有關的費用將增加，特別是在我們準備將vonoprazan商業化#年的時候。幽門螺桿菌和腐蝕性食管炎，並推進我們的書呆子發展計劃。此外，如果vonoprazan獲得批准並商業化，我們將被要求向武田支付里程碑式的費用和特許權使用費，我們已經根據武田許可證向武田授予了在美國、歐洲和加拿大開發和商業化vonoprazan的權利。此外，如果我們在未來尋求獲得或在許可範圍內獲得更多候選產品，我們可能需要支付大量預付款、里程碑付款和/或版税。如果我們獲得監管部門對vonoprazan或任何未來候選產品的批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成vonoprazan或任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際數量。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與Hercules Capital或Hercules Capital的貸款和擔保協議或貸款協議提取的剩餘1億美元，將使我們能夠為我們的運營提供資金，直至2023年年中。特別是，我們預計這些資金將允許我們完成研究vonoprazan for NERD(每日劑量)的第三階段臨牀試驗，並推出vonoprazan for幽門螺桿菌和腐蝕性食管炎。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發vonoprazan或任何未來候選產品的能力產生不利影響。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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進行臨牀試驗和臨牀前研究是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，vonoprazan和其他潛在的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，最初將來自vonoprazan的銷售，我們預計vonoprazan要到2022年才能在我們獲得許可的地區投入商業使用，如果有的話。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、我們與Hercules的貸款協議、其他債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。我們的貸款協議包括，以及任何未來的債務融資和優先股融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們未來的收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可。

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與候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們目前完全依賴於vonoprazan的成功，這是我們唯一的候選產品。如果我們無法推進vonoprazan的臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終實現vonoprazan的商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們目前只有一個候選產品，vonoprazan，我們從武田那裏獲得了許可。我們目前的業務完全取決於我們能否及時成功地開發、獲得監管部門的批准並將vonoprazan商業化。這可能會使我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，這些候選產品可能能夠更好地承受某一主要候選產品的失敗。2021年4月，我們報道了vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法治療慢性阻塞性肺疾病的關鍵3期臨牀試驗的陽性結果。幽門螺桿菌2021年9月，我們提交了針對vonoprazan三聯療法和vonoprazan二聯療法的NDA，用於治療幽門螺桿菌向FDA報告成人感染情況，FDA批准了NDAS優先審查，並將PDUFA的行動日期定為2022年5月3日。2021年10月，我們報告了vonoprazan治療腐蝕性食管炎的關鍵3期試驗的陽性結果，2022年3月，我們計劃向FDA提交vonoprazan的NDA，用於治癒所有級別的腐蝕性食管炎和緩解胃灼熱，以及維持所有級別的腐蝕性食管炎的癒合和緩解胃灼熱。2022年2月，我們啟動了vonoprazan的3期試驗，使用每日劑量方案治療NERD，預計在2023年報告TOPLINE結果。我們對vonoprazan商業潛力的假設在很大程度上是基於vonoprazan在日本的商業經驗。然而，我們的假設可能被證明是錯誤的，我們可能會遇到與之截然不同的開發和商業體驗。Vonoprazan的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於vonoprazan的臨牀開發、監管批准和商業化的成功完成，而這可能永遠不會發生。我們還沒有成功地獲得vonoprazan的上市批准。如果我們不能開發或獲得監管機構對vonoprazan的開發或批准，或者如果獲得批准，成功地將vonoprazan商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定， 臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不一定預示着未來的結果。

臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。即使我們相信我們的臨牀試驗結果是積極的，獲得監管部門的批准也可能不會及時發生，如果有的話。候選產品的臨牀試驗或臨牀前研究的結果可能不能預測該候選產品後來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果不一定代表最終結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使該候選產品在早期的臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。我們的試驗結果可能無法與以前取得的結果相比較，無論是由於試驗設計、患者人數或其他方面的差異。

例如，在我們治療糖尿病的3期臨牀試驗中，幽門螺桿菌在預防感染方面，vonoprazan二聯療法組不是雙盲的，因為這一組的患者每天服用三次阿莫西林，而三聯療法的患者每天服用兩次。兩種三聯療法都是雙盲的。無法對雙重療法進行雙盲可能會影響監管機構或醫療保健支付者對此類結果的解讀。例如，EMA指出，它預計會對雙重治療組的治療依從性和輟學率進行額外的分析，因為它不會是雙盲的。

此外，在2019年7月，我們收到了EMA關於vonoprazan治療和維持腐蝕性食管炎癒合的3期臨牀試驗的科學建議。對於研究的癒合階段，EMA建議我們除了計劃在第2周和第8周進行內窺鏡檢查外，還應在第4周進行內窺鏡檢查，因為蘭索拉唑的產品特徵摘要建議使用四周的治療來評估腐蝕性食管炎的癒合情況。考慮到研究對象在8周內再次接受內窺鏡檢查的額外負擔，我們決定不將這一變化納入研究設計。這一決定可能會影響未來對vonoprazan產品特性的總結，或者可能導致EMA要求我們對vonoprazan進行額外的臨牀試驗，以支持上市審批。

此外，武田是我們無法控制的第三方，有權在美國、歐洲和加拿大以外的地方開發和商業化vonoprazan。武田已經批准vonoprazan在亞洲和拉丁美洲的某些國家上市，武田正在進行vonoprazan的臨牀試驗，我們也在尋求某些適應症。如果這些正在進行的試驗不能達到它們的主要終點，出現嚴重的不良事件或遇到其他問題，vonoprazan的發展潛力可能會受到實質性的不利影響。此外，如果使用在我們許可地區以外銷售的vonoprazan的患者發生嚴重不良事件或其他問題，或者武田或其他機構正在進行的或未來進行的vonoprazan臨牀試驗結果為陰性或與我們的臨牀試驗結果相沖突，FDA或其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕批准vonoprazan，要求我們進行額外的臨牀試驗作為上市批准的條件，或者撤回他們對vonoprazan的批准，或者在獲得批准的情況下以其他方式限制我們營銷和銷售vonoprazan的能力。此外，由於擔心此類試驗結果或不良事件，治療醫生可能不太願意開vonoprazan處方，這將限制我們將vonoprazan商業化的能力。

由於上述原因，我們的臨牀試驗和我們為獲得監管部門對vonoprazan的批准所做的努力可能不會成功。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管部門批准vonoprazan或這些適應症和其他適應症的任何未來候選產品的前景，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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我們臨牀試驗的開始或完成，或終止或暫停的任何困難或延遲，都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在從監管部門獲得銷售vonoprazan或任何未來候選產品的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明vonoprazan或任何未來候選產品在人體上的安全性和有效性。我們不知道任何正在進行的研究是否會如期完成，如果有的話，或者未來的臨牀試驗是否會按時開始。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：

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此外，新冠肺炎大流行造成的中斷可能會增加我們在啟動、招募、進行或完成計劃中的和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延遲的可能性。例如，在2020年3月，由於全球抗擊新冠肺炎大流行的努力，我們宣佈暫停3期試驗中新患者的隨機化，並在大約3個月內沒有重新開始隨機化。

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。FDA或類似的外國監管機構可能會由於多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以適應這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，就像我們對vonoprazan所做的那樣，以及可能對任何未來的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員目前擔任並可能繼續擔任我們不時的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對臨牀試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致vonoprazan或任何未來候選產品的上市審批被拒絕。

如果我們延遲完成或終止任何vonoprazan或任何未來候選產品的臨牀試驗，vonoprazan和任何未來候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

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此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。我們可能會對vonoprazan或任何未來的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們的修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。我們的臨牀試驗因此出現的任何延遲都可能縮短我們可能擁有獨家商業化vonoprazan或任何未來候選產品的期限，我們的競爭對手可能會先於我們將產品推向市場，而vonoprazan和任何未來候選產品的商業可行性可能會顯著降低。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續vonoprazan或任何未來候選產品的臨牀試驗。受試者登記是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、相互競爭的臨牀試驗和臨牀醫生以及患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥以及任何正在開發的藥物。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗確定並招募足夠數量的患者。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能沒有被充分診斷或確定為我們的目標疾病，或者可能不符合此類試驗的進入標準。我們在確定和招募具有適合我們臨牀試驗的疾病階段的患者以及在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測方面也可能遇到困難。如果我們無法找到足夠數量的符合條件的患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。

我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續時期的完成情況。我們臨牀試驗的資格標準進一步限制了可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願參加我們的試驗，包括存在針對類似患者的並行臨牀試驗或獲得批准的治療方法，或者我們難以招募足夠數量的患者，則招募患者、進行試驗和獲得監管部門對vonoprazan和任何未來候選產品的批准的時間表可能會推遲。此外，突發公共衞生事件，如新冠肺炎大流行，已經並可能繼續對站點激活以及患者登記和保留產生負面影響。我們無法為未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

我們在確定預期臨牀試驗時間表時使用的假設可能不正確，我們可能會遇到登記延遲，這將導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

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使用vonoprazan或任何未來的候選產品可能與副作用、不良事件或其他屬性或安全風險相關，這可能會推遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他重大負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

就像藥品的一般情況一樣，可能會有與vonoprazan或任何未來候選產品的使用相關的副作用和不良事件。我們正在進行的或未來的臨牀試驗的結果可能會揭示出副作用或意外特徵的嚴重程度和普遍程度，這是不可接受的。Vonoprazan和任何未來候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，如果vonoprazan或任何其他未來的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或具有意想不到的特徵有關，我們可能會選擇放棄它們的開發，或將它們的開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受，這可能會限制候選產品的商業預期。我們還可能被要求根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。

截至2021年12月，已有8000多名受試者在已完成和正在進行的1至3期臨牀試驗中暴露於vonoprazan。研究的劑量從1毫克到120毫克不等，持續時間長達一年。在我們的EE第三階段臨牀試驗中，接受vonoprazan治療的患者在癒合期最常見的不良反應(≥2%)是腹痛和腹瀉，在維持期是胃炎、腹瀉、腹痛、消化不良、胃食道反流病、高血壓、肝功能異常和噁心。其中，只有兩種不良反應超過5%，均處於維持期：胃炎(6.4%，vonoprazan 10 mg)和腹痛(5.4%，vonoprazan 20 mg)。在我們評估伏諾拉贊與阿莫西林、克拉黴素或阿莫西林聯合使用的第三階段臨牀試驗中，伏諾拉贊三聯療法治療的患者最常見的不良反應(≥2%)是運動障礙、腹瀉、頭痛、腹痛、外陰陰道念珠菌病和高血壓，而與伏諾拉贊聯合治療的患者是腹瀉、腹痛和鼻咽炎。

之前由其他公司開發的某些較早一代的P-CAB可能已經停產，部分原因是它們的肝臟安全狀況。這些肝臟安全問題可能是化合物特有的，不能推廣到P-CAB類。在武田進行的所有對比臨牀研究中，Vonoprazan的肝臟安全性結果與Lansoprazole相似，其中1.0%的接受vonoprazan 10 mg或20 mg治療的受試者ALT或AST升高超過正常上限的三倍，而接受Lansoprazole 15 mg或30 mg治療的受試者有0.8%的ALT或AST升高超過正常上限的三倍，或膽紅素升高上限超過正常值上限的兩倍。同樣，在Phalcon-EE的癒合期，服用vonoprazan 20 mg的受試者中有0.4%的受試者ALT或AST的一過性升高超過正常上限的3倍，而服用蘭索拉唑的受試者中有0.2%的受試者觀察到一過性升高。在維持期，服用vonoprazan 10 mg的受試者有1%的患者ALT或AST超過正常值上限的3倍，服用vonoprazan 20 mg的受試者有0.3%的受試者ALT或AST高於正常值上限的3倍，服用蘭索拉唑的受試者有2%。2021年12月的最新上市後安全性報告包括自推出以來在日本和亞洲其他國家接受vonoprazan治療的患者估計超過5000萬人。根據上市後的經驗，vonoprazan的日本處方信息中的臨牀重大不良反應部分進行了更新，包括休克、過敏反應、肝臟損害、皮膚反應，如中毒性表皮壞死鬆解、Steven-Johnson綜合徵和多形性紅斑，以及全血細胞減少、粒細胞減少、白細胞減少和血小板減少事件。這些反應的發生率被認為是極其罕見的(不到1/100, 000名患者)，不能排除與vonoprazan之間的因果關係。儘管在日本上市後的環境中，暴露於vonoprazan的患者中觀察到了嚴重的肝臟不良事件，但這些病例通常會被合併症或其他伴隨藥物混淆，並被認為是特殊的反應。

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上市後的安全數據，包括2021年12月的上市後安全報告和報告的肝臟安全事件，已經提交給PMDA。在我們的臨牀試驗中，我們也可能觀察到與肝臟相關的事件。

隨着我們繼續在臨牀試驗中測試vonoprazan和任何未來的候選產品，或者如果獲得監管部門的批准，vonoprazan和任何未來的候選產品的使用變得更加普遍，患者可能會報告在早期試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中未發生或未檢測到的情況。如果在開發後期或批准後發現任何此類副作用，這些發現可能會對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，如果在亞洲或其他地方發現與vonoprazan的商業使用或第三方臨牀試驗相關的嚴重安全問題，這些問題可能會對vonoprazan的開發潛力產生不利影響，或導致監管機構限制我們開發vonoprazan的能力。

此外，如果vonoprazan或任何未來的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

作為一家公司，我們從未獲得過候選產品的監管批准，也可能無法批准vonoprazan或任何未來的候選產品。

儘管我們已經完成了vonoprazan治療慢性阻塞性肺疾病的關鍵3期臨牀試驗幽門螺桿菌感染和糜爛性食管炎，並提交了使用vonoprazan二聯療法和vonoprazan三聯療法治療幽門螺桿菌對於成年人，我們仍然需要獲得FDA的監管批准。作為一家公司，我們之前沒有獲得任何監管批准，因此我們可能無法成功獲得vonoprazan或任何未來候選產品的批准。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們開發的候選產品的監管批准。如果不能及時獲得監管部門的批准，我們可能會推遲vonoprazan或任何未來候選產品的商業化。

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Vonoprazan和任何未來的候選產品都必須遵守廣泛的法規和合規義務，這是昂貴和耗時的，這種法規可能會導致意想不到的延誤或阻止收到將Vonoprazan和任何未來候選產品商業化所需的批准。

Vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到美國FDA和其他外國市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，我們不被允許銷售vonoprazan和任何未來的候選產品，直到我們獲得FDA的監管批准，在歐盟，我們不被允許銷售vonoprazan和任何未來的產品，直到我們獲得歐盟委員會或歐盟成員國主管部門的營銷授權。獲得監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，以及聘用和留住關鍵人員的能力。此外，審批政策或法規可能會發生變化，FDA和EMA以及類似的監管機構在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。

在獲得批准在美國或國際上將候選產品商業化之前，我們必須通過充分和受控的臨牀試驗提供大量證據，並使FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品對於其預期用途是安全和有效的。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們相信vonoprazan和任何未來候選產品的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對vonoprazan和任何未來的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的內容。

FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕對候選產品的批准，包括：

66

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，引發對某些上市藥品安全性的質疑的事件可能會導致FDA、EMA和其他類似的外國監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。任何延遲獲得或無法獲得適用的監管批准都將阻止我們或我們未來的任何潛在合作伙伴將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化。

在大量正在開發的藥物中，只有一小部分成功地完成了FDA、EMA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得上市vonoprazan和任何未來候選產品的監管批准，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們最終獲得vonoprazan和任何未來候選產品的NDA或國外營銷申請的批准，FDA或其他類似的外國監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的表現而批准，包括驗證性3期臨牀試驗、4期臨牀試驗和/或實施REMS或風險管理措施，這可能是確保批准後安全使用該藥物所必需的。FDA或其他類似的外國監管機構也可能批准比我們最初要求的更有限的適應症或患者人數的候選產品，而FDA或其他類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

67

將vonoprazan與阿莫西林和克拉黴素一起指定，以及將阿莫西林單獨作為QIDP，獲得快速通道指定，並有可能獲得優先審查，實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或其他好處，也不能保證FDA批准vonoprazan或任何未來可能獲得此類指定的候選產品。

現在產生抗生素激勵或Gain法案建立了某些計劃，旨在激勵開發供人類使用的抗菌和抗真菌藥物，以治療嚴重或危及生命的感染。具體地説，根據Gain法案，FDA可以將某些抗菌產品指定為QIDP，這將使它們有資格獲得某些好處。QIDP是一種人類使用的抗菌或抗真菌藥物，旨在治療嚴重或危及生命的感染，包括由(1)抗菌或抗真菌耐藥病原體，包括新出現的感染性病原體，或(2)FDA根據Gain Act建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”引起的感染。FDA將QIDP名稱解釋為適用於特定的藥物產品，包括該產品的特定劑型，FDA不將該名稱應用於一般藥物或超出名稱中確定的指定適應症的藥物。指定QIDP的好處包括獲得快速通道指定的資格、優先審查的資格，以及將任何授予的非專利專有期額外延長五年，例如為新的化學實體授予的五年專有期。這一延期是對可能授予的任何兒科專營權延期的補充。收到QIDP指定並不保證FDA或相關收益法案排他性福利的最終批准。贊助商必須在提交營銷申請之前請求指定QIDP，FDA將在收到請求之日起60天內對指定QIDP的請求做出迴應。

2019年8月，FDA批准vonoprazan片劑與阿莫西林片和克拉黴素片聯合使用，以及單獨與阿莫西林片聯合使用，用於治療糖尿病幽門螺桿菌感染。此外，在2021年5月，FDA批准了vonoprazan片劑與阿莫西林膠囊和克拉黴素片聯合使用，以及單獨使用阿莫西林膠囊治療糖尿病的QIDP名稱。幽門螺桿菌感染。根據Gain Act，FDA只有在指定QIDP的請求中包含對重大事實的不真實陳述時，才能撤銷此類指定。雖然我們認為我們的QIDP認證申請不包含任何對重大事實的不真實陳述，但如果FDA試圖撤銷我們的QIDP認證，涵蓋我們包含vonoprazan、阿莫西林和克拉黴素以及單獨使用阿莫西林的產品，並且如果FDA成功做到這一點，我們將無法獲得此類產品的Gain Act排他性好處。如果發生這種情況，可能會對我們的業務前景產生實質性的不利影響。

Vonoprazan與阿莫西林和克拉黴素同時聯合，以及單獨與阿莫西林聯合使用，已獲得快車道指定用於治療幽門螺桿菌感染和我們為每一種組合提交的NDA都得到了優先審查。

快速通道指定計劃旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥候選藥物的過程。

具體地説，如果新藥旨在單獨或與一種或多種藥物結合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選藥物和正在研究的特定適應症的組合。有了快速通道指定候選藥物，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

優先審查意味着FDA的目標是在NDA提交日期後6個月內(標準審查為10個月)對申請採取行動。FDA自動為獲得QIDP指定的特定藥物和適應症提交的第一個申請或功效補充劑給予優先審查。

68

獲得QIDP認證、優先審查或快速通道認證不會改變產品審批的標準，但可能會加快開發或審批流程。因此，這樣的QIDP指定、快速通道指定和優先審查實際上可能不會導致更快的臨牀開發或監管審查或批准。此外，QIDP指定、快速通道指定和優先審查不會增加vonoprazan在美國獲得上市批准的可能性。

我們通過確定併成功開發用於更多適應症和製劑的vonoprazan來擴大我們的渠道的努力可能不會成功。我們可能會花費有限的資源來追求vonoprazan的特定適應症或配方，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品、適應症或配方。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於vonoprazan的具體適應症和配方。因此，我們可能無法為vonoprazan創造更多的臨牀開發機會，原因有很多，包括，vonoprazan可能在某些適應症中被證明有有害的副作用，僅限於沒有療效，或者其他特徵表明它不太可能在這些額外的適應症中獲得上市批准和市場接受。

例如，我們認為vonoprazan可能適合連續(或每天)用於NERD的管理，並於2022年2月開始對NERD進行vonoprazan每日劑量的第三階段試驗。此外，我們認為vonoprazan的快速起效可以按需或根據需要用於NERD的管理。然而，武田在日本內窺鏡確診的NERD患者中進行的兩項vonoprazan 3期臨牀試驗沒有顯示vonoprazan和安慰劑之間的症狀評分在統計學上的顯著差異。我們認為，這一結果可能是由於患者的選擇。此外，武田在歐洲對256名對高劑量PPI有部分反應的NERD患者進行了2期臨牀試驗。患者隨機接受vonoprazan 20 mg、vonoprazan 40 mg或esomeprazole 40 mg治療4周。在治療期間胃灼熱消失天數百分比的主要終點上，vonoprazan劑量都沒有顯示出比埃索美拉唑更好的療效。我們認為，這一結果也可能是由於患者的選擇。具體地説，上述試驗可能沒有充分設計來實現適當的患者選擇。我們對這類試驗的結果的看法可能是錯誤的，我們在NERD患者身上進行的任何未來臨牀試驗可能會因為類似或其他原因而不成功，包括我們的設計和登記標準。

此外，確定vonoprazan其他適應症的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們還可能尋求vonoprazan的其他製劑和包裝，例如用於吞嚥困難患者的口腔崩解片和其他口服劑型，以及用於醫院內應用的靜脈製劑。然而，由於化學相關、穩定性相關或其他原因，我們可能無法成功開發這些額外的配方。如果我們沒有準確評估vonoprazan或任何未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，通過未來的合作、許可和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

此外，我們可能會尋求額外的許可內或收購開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。

69

我們招募了歐洲的患者參加腐蝕性食管炎和幽門螺桿菌試驗。此外，我們可能會在美國以外的地方進行未來的臨牀試驗。然而，FDA和其他類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們在歐洲招募了腐蝕性食管炎患者，幽門螺桿菌我們可能會在美國以外進行一項或多項未來的臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，不受IND的限制，但接受這些數據要受到FDA施加的某些條件的制約。例如，如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA將不會僅根據外國數據批准申請，除非這些數據適用於美國人口和美國的醫療實踐；試驗由公認能力的臨牀研究人員進行；數據被認為是有效的，不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。類似的要求可能適用於外國司法管轄區。

對於僅在美國以外的地點進行且不受IND約束的試驗，FDA要求臨牀試驗必須根據GCP進行，如果FDA認為有必要進行現場檢查，則必須能夠通過現場檢查來驗證臨牀試驗的數據。對於不受IND約束的此類試驗，FDA通常不會就試驗的臨牀方案提供預先評論，因此存在一個額外的潛在風險，即FDA可能會確定非美國臨牀試驗的試驗設計或方案不充分，這可能需要我們進行額外的臨牀試驗。此外，此類外國審判將受制於外國監管機構適用的當地法律和進行審判的地方的法律要求。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA或類似的監管機構不接受我們對vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀試驗數據，很可能會導致需要進行額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們對vonoprazan和任何未來候選產品的開發。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們或其他人不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們或武田等其他公司可能會不時公開披露臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們或其他人報告的主要或初步結果可能與相同臨牀試驗的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線數據和初步數據仍須接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

70

有時，我們或其他人也可能披露臨牀試驗的中期數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步、頂線或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的主要數據與實際結果不同，或者包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得沃諾普蘭和任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、政府機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響政府機構履行日常職能的能力的事件。因此，FDA和其他政府機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構(如EMA)的中斷也可能會減緩新藥和/或已批准藥物的修改或由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為應對新冠肺炎疫情，2020年3月，美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對外國製造設施的大部分檢查，2020年3月18日，美國食品藥品監督管理局暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，在2020年7月，FDA恢復了對國內製造設施的某些現場檢查，遵守基於風險的優先順序制度。FDA利用這一基於風險的評估系統來幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究場所等設施進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，如果FDA根據任務需要和旅行限制確定遠程評估是合適的，則FDA可以要求進行此類遠程交互評估。2021年5月，FDA概述了邁向更一致的檢查操作狀態的詳細計劃，2021年7月，FDA恢復了國內設施的標準檢查操作，並將繼續保持這一操作水平，截至2021年9月。最近，美國食品和藥物管理局繼續監測和實施其檢查活動的變化，以確保其員工和所監管公司的安全，以適應不斷演變的新冠肺炎疫情。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙或阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動, 這可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

71

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠武田許可證為我們提供在美國、歐洲和加拿大開發和商業化vonoprazan的權利。如果許可協議終止，我們將失去開發和商業化vonoprazan的權利。

根據武田的許可，我們獲得了武田的獨家許可，可以在美國、歐洲和加拿大使用用於所有人類治療用途的特定配方將vonoprazan產品商業化，並獲得了在世界任何地方開發和製造vonoprazan產品的非獨家許可(取決於武田對每個國家的同意)，目的是在美國、歐洲和加拿大將vonoprazan產品商業化。

武田許可證將一直有效，直到在所有國家和所有產品支付版税的義務到期，除非提前終止。在事先書面通知的情況下，我們可以無故終止武田許可證的全部內容。在對方資不抵債或對方重大違約未治癒的情況下，我們和武田可以終止武田許可證。如果我們挑戰被許可的專利，或者如果我們協助任何第三方挑戰此類專利，武田可能會完全終止武田許可。此外，如果根據武田許可證的條款，任何商業里程碑或其他現金付款到期，我們可能沒有足夠的資金來履行我們的義務，這將允許武田終止武田許可證。如果許可協議終止，我們將失去開發和商業化vonoprazan的權利，這反過來將對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果第三方未能根據GCP和其他要求及時進行臨牀試驗，可能會延遲或阻礙我們尋求或獲得監管部門對vonoprazan和任何未來候選產品的批准或將其商業化。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前和臨牀試驗，包括我們已完成和正在進行的vonoprazan的3期臨牀試驗。具體地説，我們一直使用和依賴，並打算繼續使用和依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO和顧問，以根據我們的臨牀方案和法規要求進行臨牀試驗。這些CRO、調查人員和其他第三方將在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮重要作用。雖然我們有協議管理我們的第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和其他第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對vonoprazan和任何未來達到臨牀開發的候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或類似法規生產的產品。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗, 這將推遲監管部門的審批過程。

72

CRO、調查人員或其他第三方可能沒有為此類試驗投入足夠的時間和資源，或未按合同要求履行職責。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求，或以其他方式表現不合格，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致我們由FDA或類似的監管機構提交的任何NDA或類似的營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化。

如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外的成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與我們的CRO、調查人員和其他第三方的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，這些延誤或挑戰可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

73

我們目前依賴武田生產vonoprazan用於臨牀開發，並預計在可預見的未來將繼續依賴武田、Catalent或其他第三方提供臨牀用品，我們將依賴武田、Catalent和其他第三方生產商業供應的vonoprazan藥材和藥品，並依賴Sandoz為我們的便利包提供商業供應的阿莫西林和克拉黴素。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的vonoprazan、阿莫西林和/或克拉黴素的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。根據武田許可證，我們與武田簽訂了臨牀製造和供應協議，為我們的臨牀試驗供應vonoprazan。此外，我們與武田就原料藥和/或藥品的商業供應簽訂了商業供應協議，與Catalent就藥品產品的商業供應簽訂了商業供應協議，與Sandoz簽訂了商業供應和包裝協議，以商業供應阿莫西林、克拉黴素和含有vonoprazan和/或這兩種抗生素之一的成品便利袋。因此，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產vonoprazan以及用於臨牀開發和商業供應的相關原材料。如果武田、Catalent或Sandoz未能履行其各自供應協議下的義務，或者武田或Catalent供應的任何vonoprazan藥品或藥物因質量或cGMP或類似問題、監管檢查中的不利發現或其他原因而無法使用，如果獲得批准，我們的vonoprazan開發計劃和商業化可能會顯著推遲或受到其他不利影響。武田或Catalent用於生產vonoprazan的設施以及Sandoz用於生產阿莫西林和克拉黴素以及包裝抗生素和vonoprazan的設施必須得到FDA和外國監管機構的批准，這些檢查可能在我們向FDA和類似的外國監管機構提交上市授權後進行。我們不控制武田的製造過程，完全依賴武田, Catalent和Sandoz遵守適用的cGMP或類似要求。如果武田、Catalent、Sandoz或我們未來與之簽約的任何其他第三方製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他機構的嚴格監管要求的材料，包括與製造高效能化合物相關的要求，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准。此外，我們無法控制武田、Catalent、Sandoz或任何其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准第三方製造商用於生產vonoprazan的設施，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷vonoprazan的能力(如果獲得批准)。例如，2020年6月，FDA在對武田位於山口平利的製造工廠或Hikari工廠的無菌(無菌)藥品生產進行例行檢查後，向武田發出了警告信。儘管武田不是無菌產品，但它也在Hikari工廠生產vonoprazan藥物物質和藥物產品。警告信指出，FDA對武田在檢查後向武田發出的483表格的迴應不滿意，並指出成品無菌藥品嚴重違反cGMP。由於與Hikari工廠有關的問題，我們沒有將Hikari工廠作為合同製造地點列入幽門螺桿菌我們於2021年9月向FDA提交了NDA。2021年10月，FDA將Hikari設施的檢查分類修訂為指示自願行動，或VAI。武田報告稱，此次修訂意味着FDA認為，日期為2020年6月的警告信中的條件已經得到了充分解決。到目前為止，我們還沒有因為Hikari設施的問題而遇到任何臨牀供應限制，我們目前預計這些問題不會對我們正在進行的或未來的臨牀試驗或商業供應產生影響。我們或武田、Catalent、Sandoz或任何其他第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。此外，武田可能會選擇優先為其市場生產vonoprazan，而不是為我們的許可市場生產vonoprazan。

74

我們或武田、Catalent或Sandoz的失敗，或任何未來第三方製造商未能執行我們的製造要求，未能按照商業上合理的條款執行，並遵守cGMP，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括：

Vonoprazan和我們可能開發的任何產品可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施。此外，在cGMP或類似法規下運營並有能力為我們生產的製造商可能數量有限。

武田、Catalent、Sandoz或任何未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前沒有安排為生產vonoprazan和任何未來的候選產品所需的所有原材料提供多餘的供應或第二來源。如果武田、Catalent或Sandoz不能按約定執行，我們可能需要更換它們，並且我們可能無法及時或根本無法更換它們。此外，武田、卡特倫特、山德士和我們可能使用的任何其他第三方製造商可能會由於資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或突發公共衞生事件(如新冠肺炎疫情)而遇到製造或運輸困難。如果武田、Catalent、Sandoz或其他第三方製造商因這些因素而遇到任何製造或運輸困難或延誤，我們向臨牀試驗中的患者提供vonoprazan或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們目前和預期未來依賴他人生產vonoprazan或任何未來的候選產品或產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

75

我們對包括武田和Catalent在內的第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們目前依賴武田和Catalent來生產vonoprazan和進行質量測試，所以我們有時必須與他們分享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工和顧問簽訂保密協議、諮詢協議或其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能尋求達成合作、許可和其他類似的安排，但可能不會成功，即使我們成功了，我們也可能沒有意識到這種關係的好處。

由於開發或商業化vonoprazan和任何未來候選產品所需的資本成本或製造限制，我們可能尋求就vonoprazan和任何未來候選產品的開發或商業化達成合作、合資企業、許可和其他類似安排。我們為vonoprazan和任何未來的候選產品建立此類合作的努力可能不會成功，因為vonoprazan和任何未來的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為vonoprazan和任何未來的候選產品具有展示安全性和有效性或重大商業機會的必要潛力。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。此外，任何未來的協作協議都可能限制我們與潛在的合作者簽訂其他協議。在戰略交易或許可證之後，我們可能無法獲得證明此類交易合理的經濟利益。

即使我們成功地建立了此類合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲、候選產品的安全性受到質疑或獲得批准的候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，任何潛在的未來合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止，我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以就某些權利進行談判，以控制有關vonoprazan和任何未來候選產品的開發和商業化決策(如果獲得批准)，並且不得以與我們相同的方式進行這些活動。如果我們未來終止合作，或延遲與vonoprazan或任何未來候選產品相關的合作，都可能會推遲vonoprazan或任何未來候選產品的開發和商業化，並在它們上市後降低它們的競爭力，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

76

與Vonoprazan和任何未來候選產品商業化相關的風險

即使我們獲得了vonoprazan和任何未來候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。此外，vonoprazan和任何未來的候選產品，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他營銷限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們在vonoprazan和任何未來的候選產品(如果獲得批准)方面遇到了意想不到的問題，我們可能會受到處罰。

在vonoprazan或任何未來的候選產品可能獲得批准後，FDA、EMA或其他類似的監管機構可能會對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴且耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗提出持續要求，以監測該產品的安全性和有效性。FDA和類似的監管機構還可能要求將REMS或類似的風險管理措施作為批准vonoprazan或任何未來候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准vonoprazan或任何未來的候選產品，我們產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守cGMP和類似要求以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP要求。後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

77

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化並創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止、限制或推遲對vonoprazan和任何未來候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

例如，歐盟於2014年4月通過了《臨牀試驗條例》，將於2022年1月31日生效。CTR將直接適用於所有歐盟成員國，廢除目前的臨牀試驗指令。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款約束，直到新的CTR開始適用。正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於CTR何時適用以及個別臨牀試驗的持續時間。如果一項臨牀試驗從CTR開始適用之日起持續三年以上，CTR將從那時開始適用於該臨牀試驗。CTR通過臨牀試驗信息系統協調整個歐盟的臨牀試驗評估和監督程序，該系統將特別包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。英國決定不將其法規與歐盟將採用的新方法緊密結合，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選產品更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求營銷授權。

此外，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。關於修訂若干與醫藥產品有關的立法文書的提案(可能會修訂監管排他性期限、快速通道的資格等)。預計將在2022年底之前被歐盟委員會通過。擬議的修訂一旦獲得歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過(預計在2024年底之前不會)，從長遠來看可能會對生物製藥行業產生重大影響。

78

Vonoprazan或任何未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對此類候選產品的市場接受程度。

Vonoprazan和任何未來的候選產品可能不會在商業上成功。Vonoprazan或任何未來候選產品的商業成功，如果獲得批准，將在很大程度上取決於醫生和患者對此類產品的廣泛採用和使用，以達到批准的適應症。Vonoprazan或任何未來產品的市場接受程度，如果獲得批准，將取決於許多因素，包括：

如果vonoprazan或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或患者足夠的接受度，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

關於vonoprazan，武田有權在美國、歐洲和加拿大以外的地區開發和商業化該產品，並已獲得vonoprazan在亞洲和拉丁美洲某些國家的營銷批准。我們很少或根本不能控制武田在我們許可區域以外的有關vonoprazan的商業化活動，儘管這些活動可能會影響我們成功商業化vonoprazan的能力。例如，武田可以在我們的許可地區之外發表關於vonoprazan的聲明或使用與我們在美國、歐洲和加拿大的產品定位不一致的促銷材料，並可能在國外以遠低於我們在許可地區收取的價格銷售vonoprazan。這些活動和決定雖然發生在我們許可的地區之外，但可能會損害我們的商業化戰略。此外，在我們許可的地區以外的地區召回產品或與vonoprazan有關的安全問題可能會對品牌造成嚴重損害，並削弱我們在我們的許可地區成功銷售vonoprazan的能力。

79

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。如果我們被發現或被指控不正當地推廣非標籤用途，我們可能會承擔重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能關於處方藥的促銷聲明，就像vonoprazan和任何未來的候選產品一樣，如果獲得批准。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。如果我們獲得了候選產品的營銷批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理vonoprazan或任何未來候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

Vonoprazan或任何未來候選產品的成功商業化，如果獲得批准，將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者來説是能夠負擔得起vonoprazan等處方藥或任何未來候選產品(如果獲得批准)的關鍵。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，而且未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。

第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

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獲得和維護報銷狀態既耗時、成本高，又不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。然而，在美國的第三方付款人中，對於產品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品提供足夠的保險或支付足夠的款項。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的立法變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

如果在vonoprazan(或任何未來的候選產品，如果獲得批准)商業化後，我們未能遵守醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

如果我們成功地將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化(如果獲得批准)，我們很可能會參與政府計劃，如醫療補助計劃，這些計劃要求製藥商承擔廣泛的藥品價格報告和付款義務。

醫療補助是一項聯邦和州聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。聯邦醫療保險是一項由聯邦政府管理的聯邦計劃，涵蓋65歲及以上的個人以及某些殘疾人士。根據醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)，作為向各州提供聯邦資金用於醫療補助下覆蓋的門診藥物的條件，製藥商必須與衞生與公共服務部部長達成協議，為分配給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付的每一單位覆蓋的門診藥物向州醫療補助計劃支付回扣。醫療補助藥品回扣是基於製藥商每月和每季度向美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告的定價數據，CMS是管理MDRP和聯邦醫療保險計劃的聯邦機構。對於MDRP，這些數據包括每種藥物的平均製造商價格(AMP)，對於創新者產品，包括最佳價格(BP)，它代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果製造商意識到其提交的上一季度MDRP政府價格報告不正確或由於重新計算定價數據而發生更改，製造商必須在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據。如果製造商未能及時提供信息或被發現故意向政府提交虛假信息，製造商可能會受到民事罰款和其他制裁，包括終止MDRP。

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聯邦法律要求，任何參與MDRP的公司都必須參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，即340B計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助下製造商的藥物。340B計劃由衞生資源和服務管理局(HRSA)管理，要求參與的製造商同意向法定定義的承保實體收取不超過340B門診使用的製造商承保藥物的“最高價格”。這些340B涵蓋的實體包括從公共衞生服務獲得衞生服務贈款的各種社區衞生診所和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式是基於根據MDRP計算的承保門診藥物的平均製造商價格和回扣金額。一般而言，接受醫療補助價格報告和返點責任的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。製造商必須每季度向HRSA報告340B的最高價格，HRSA將其公佈給340B覆蓋的實體。HRSA已經敲定了關於340B最高價格的計算和對明知和故意向承保實體收取340B合格藥品過高費用的製造商實施民事罰款的規定。HRSA還敲定了一項行政糾紛解決程序，通過該程序，340B涵蓋的實體可就多收費用向參與的製造商提出索賠，製造商可通過該程序向340B涵蓋的實體提出索賠，指控其從事非法轉移或重複打折340B藥品。此外，可能會引入立法，如果通過的話, 將進一步擴大340B計劃，例如增加更多的覆蓋實體或要求參與制造商同意為住院環境中使用的藥物提供340B折扣定價。

為了有資格在聯邦醫療補助計劃下使用聯邦資金支付藥品，並由某些聯邦機構和受贈者購買，製造商還必須參加美國退伍軍人事務部(VA)、聯邦供應時間表(FSS)的定價計劃。根據VA/FSS計劃，製造商必須向VA報告其承保藥品的非聯邦平均製造商價格(Non-FAMP)，並向某些聯邦機構收取不超過聯邦最高價格的費用，聯邦最高價格是根據非FAMP使用法定公式計算的。這四個機構是退伍軍人事務部、美國國防部、美國海岸警衞隊和美國公共衞生服務(包括印度健康服務)。製造商還必須為軍事人員和家屬通過TRICARE零售藥房計劃購買的產品支付回扣。如果參與FSS計劃的製造商未能及時提供信息或被發現故意提交虛假信息，該製造商可能會受到民事罰款。

個別州繼續考慮並已經頒佈立法，以限制醫療成本的增長，包括處方藥和聯合產品的成本。一些州已經實施或正在考慮實施藥品價格透明度立法，這可能會阻止或限制我們以特定的費率或頻率進行價格上漲的能力。此類法律的要求包括計劃漲價的提前通知、報告漲價金額和製造商在進行漲價時考慮的因素、向處方者、採購商和州機構披露批發採購成本，以及新產品通知和報告。此類立法可能限制某些藥品的價格或支付，一些州被授權對未能遵守藥品價格透明度要求的製造商實施民事罰款或採取其他執法機制，包括不及時、不準確或不完整地報告藥品定價信息。如果我們被發現違反了州法律的要求，我們可能會受到懲罰或其他執法機制，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到製藥商、政府或監管機構以及法院的解釋，這些因素可能會隨着時間的推移而變化和發展。這種定價計算和報告，以及任何必要的重述和重新計算，可能會增加遵守管理MDRP和其他政府計劃的法律法規的成本，並且根據MDRP，可能會導致過去幾個季度的醫療補助退税責任超額或未成年。MDRP下的價格重新計算也可能影響製造商根據340B計劃提供產品的最高價格。如果我們被發現故意向政府提交任何虛假的價格或產品信息，如果我們被發現在ASP的報告中做出了虛假陳述，如果我們沒有及時提交所需的價格數據，或者如果我們被發現向340B承保實體收取的費用超過法定的最高價格，則可以適用民事罰款。CMS還可以終止我們的醫療補助藥品回扣協議，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據醫療補助為我們承保的門診藥物支付款項。我們不能向您保證，我們提交的材料不會被發現不完整或不正確。

82

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手開發技術或產品候選比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響。

生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與vonoprazan競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療胃腸道疾病，我們可能會嘗試開發vonoprazan或任何未來的候選產品。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥、生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和其他研究機構可能在我們的目標指標上表現活躍，並可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗地點、招募患者進行臨牀試驗以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

我們希望vonoprazan，如果被批准用於治療糜爛性食管炎和治療幽門螺桿菌感染，將主要與處方藥和非處方藥市場上多家制藥公司銷售的非專利PPI競爭。此外，在2020年3月，紅山生物製藥有限公司推出了Talicia，這是一種聯合配方膠囊，由普通奧美拉唑、阿莫西林和利福布汀組成，用於治療幽門螺桿菌感染。

我們知道，美國還有一輛正在開發的P-CAB，以及美國以外地區的其他一些P-CAB，如果在我們的領土上開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。在美國，Neurogastx打算在2022年的某個時候，根據大宇製藥有限公司的獨家許可，開始Fexuprazan的3期腐蝕性食管炎試驗。在美國以外，大宇最近獲得了監管部門的批准，並計劃於2022年上半年在韓國推出非索普拉贊，並獲得了在中國開發非索普拉讚的授權給上海海尼，後者是中國旗下長江醫藥集團的子公司。此外，在美國以外，revaprazan由Yuhan Corporation在韓國銷售，tegoprazan由CJ Healthcare Corp.在韓國銷售，目前正由RaQualia Pharma公司在日本開發。此外，Jeil製藥公司已獲得授權在韓國對其P-CAB候選藥物JP-1366進行第三階段試驗，治療侵蝕性食管炎，辛克萊製藥公司的linaprazan Glurate已經完成了在歐洲的第一階段臨牀試驗，目前處於第二階段臨牀試驗。據我們所知，這些化合物中沒有一種在臨牀終點上表現出優於PPI。

此外，我們知道在美國以外的地區有幾種臨牀階段的PPI，如果在我們的許可地區開發和批准，可能會與vonoprazan競爭。這些藥物包括目前正在印度尼西亞進行3期臨牀試驗的Dexa Medica的DLBS-2411、目前正在中國進行3期臨牀試驗的四環製藥公司的Anaprazole、目前正在日本進行2期臨牀試驗的衞材公司的azeloprazole以及目前正在歐洲和加拿大進行2期臨牀試驗的Sidem Pharma公司的替他托拉唑。

2012年7月，《食品和藥物管理局安全與創新法案》獲得通過，其中包括《增益法案》。Gain法案旨在為新的、合格的傳染病產品的開發提供激勵。2016年12月，通過了《21世紀治癒法案》，為新傳染病產品的開發提供了額外的支持。這些激勵措施可能會導致新抗生素市場的競爭加劇，並可能導致擁有比我們更多資源的製藥和生物技術公司將精力轉向開發可能與vonoprazan或任何未來產品候選產品競爭的候選產品。

83

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功地獲得了vonoprazan或任何未來候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的安全性和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化vonoprazan或任何未來候選產品的費用之前，有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們從銷售我們可能開發的產品中獲得收入的機會可能會受到不利影響，如果獲得批准的話。

如果vonoprazan或任何未來產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們打算用vonoprazan或任何未來的候選產品解決的所有情況的確切發病率和流行率都是未知的。我們對患有這些疾病的人數以及有可能從vonoprazan或任何未來候選產品中受益的這些疾病患者子集的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。Vonoprazan和任何未來候選產品的總潛在市場最終將取決於，除其他外，每個vonoprazan和任何未來獲準銷售的適應症產品的最終標籤中包含的診斷標準、替代療法的可用性以及vonoprazan和任何未來候選產品相對於此類替代療法的安全性、便利性、成本和有效性、醫學界和患者的接受度、藥品定價和報銷。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。

我們目前的營銷和銷售組織有限，作為一家公司，沒有將產品商業化的經驗，我們可能不得不投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議來營銷和銷售我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們的內部營銷、銷售或分銷能力有限，而且我們從未將產品商業化。如果vonoprazan或任何未來的候選產品最終獲得監管部門的批准，我們必須建立一個擁有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每種此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者替代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。我們計劃通過建立領先的專業胃腸病商業基礎設施來支持vonoprazan的採用，從而在美國獨立實現vonoprazan的商業化，我們計劃尋找一個或多個在歐洲和加拿大擁有現有商業基礎設施和專業知識的合作伙伴。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和分銷方面沒有經驗，建立和管理營銷和銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。

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我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將vonoprazan或任何未來的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法產生任何未來的產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在外國市場，特別是歐洲和加拿大市場的運營能力，在這些市場，我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場，特別是歐洲和加拿大開發和商業化vonoprazan和任何未來候選產品的能力。在我們獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣vonoprazan和任何未來的候選產品，我們可能永遠不會獲得vonoprazan或任何未來候選產品的監管批准。為了在任何其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性，以及監管vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀試驗、商業銷售、定價和分銷。如果我們獲得監管部門對vonoprazan和任何未來候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將面臨額外的風險和不確定性，包括：

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與我們的業務運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的季度和年度經營業績可能會有很大波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。這些波動可能是由各種因素引起的，其中許多因素不是我們所能控制的，包括但不限於：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引，這樣的股價下跌也可能發生。

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我們的業務受到流行病帶來的風險，例如正在進行的新冠肺炎大流行。

新冠肺炎大流行繼續影響全球經濟活動。大流行，包括新冠肺炎或其他公共衞生流行病，可能導致我們或我們的員工、承包商，包括我們的CRO、供應商和其他合作伙伴無限期地被阻止開展業務活動，包括由於疾病在這些組織內傳播或政府當局可能要求或強制關閉。2020年3月，由於抗擊新冠肺炎大流行的努力，我們宣佈暫停3期試驗中新患者的隨機分組，直到2020年6月才重新開始隨機分組。雖然目前無法估計新冠肺炎可能對我們的業務產生的全部影響，但新冠肺炎新變種的持續傳播以及受影響國家/地區政府採取的措施，除了可能擾亂我們的臨牀試驗外，還可能擾亂供應鏈以及用於我們臨牀試驗或商業分銷的vonoprazan的藥品和成品的製造或運輸，這可能會推遲我們正在進行的臨牀試驗，增加開發成本，或者削弱我們在獲得監管部門批准後成功將vonoprazan商業化的能力，在任何一種情況下，都會對我們的業務產生實質性的不利影響。財務狀況和經營結果。新冠肺炎疫情和緩解措施也對全球經濟狀況產生了不利影響，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。新冠肺炎疫情對我們業績的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來發展, 包括可能出現的有關病毒嚴重程度和遏制其影響的行動的新信息。

我們的負債可能會限制我們經營業務的靈活性，並對我們的財務健康和競爭地位產生不利影響，而我們負債下的所有債務都以我們的幾乎所有資產為抵押，不包括我們的知識產權和某些其他資產。如果我們在這些債務上違約，我們的貸款人可能會取消我們資產的抵押品贖回權。

2021年9月，我們與Hercules簽訂了貸款協議。我們在貸款協議開始時借入了1.00億美元，並可能有資格再借入至多1.00億美元。貸款協議下的所有債務均以我們幾乎所有資產的優先留置權為抵押，包括知識產權和某些其他資產。因此，如果我們拖欠貸款協議下的任何義務，Hercules可能會取消其擔保權益的抵押品贖回權，並清算部分或全部抵押品，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能要求我們減少或停止運營。

為了償還這筆債務和我們未來可能產生的任何額外債務，我們需要從我們的經營活動或其他融資中產生現金。我們產生現金的能力在一定程度上取決於我們成功執行業務戰略的能力，以及我們無法控制的一般經濟、金融、競爭、監管和其他因素。我們的業務可能無法從運營中產生足夠的現金流，並且我們可能無法獲得足夠的未來借款或其他融資，以使我們能夠償還債務和滿足我們的其他流動性需求。如果我們被要求使用運營現金或未來融資的收益來償還債務，而不是為營運資本或其他一般企業用途提供資金，我們將更難計劃或應對我們商業、行業和整體經濟的變化。與負債較少的競爭對手相比，這可能會使我們處於競爭劣勢。

貸款協議包含慣常的肯定和否定契約，這些契約限制了我們從事某些可能符合我們長期最佳利益的交易的能力。這些肯定的契約包括，要求我們在以Hercules為受益人的控制協議的約束下保持一定水平的現金，並從2023年5月15日開始，銷售vonoprazan和含有vonoprazan的產品的某些水平的往績三個月產品淨收入，提供某些財務報告，維持保險覆蓋範圍，並滿足我們的運營賬户的某些要求。負面公約包括限制我們招致額外債務和留置權、與其他公司合併或完成某些控制權變更、收購其他公司、從事新業務、進行某些投資、派發股息、轉讓或處置資產、修訂某些重大協議或進行各種指定交易的能力。

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雖然我們相信我們目前遵守了貸款協議中的公約，但我們未來可能會違反這些公約。我們遵守這些公約的能力可能會受到我們無法控制的事件和因素的影響。如果吾等違反一項或多項契諾，貸款人可選擇宣佈違約事件，並要求吾等立即償還貸款協議項下所有未清償款項、終止任何進一步提供信貸的承諾及取消抵押品的抵押品贖回權。任何此類事件的發生都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴於我們目前的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們目前的高級管理團隊和我們的開發人員。失去這些個人或人員的服務可能會延遲或阻止我們產品線的成功開發、我們正在進行的臨牀試驗的完成、未來臨牀試驗的啟動或完成，或者vonoprazan或任何其他未來候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有“關鍵人物”人壽保險。缺乏保險意味着我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

我們將繼續擴大，並需要有效地管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以便成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。由於製藥、生物科技和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，繼續吸引或留住合格的管理和科學和臨牀人才。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們最近大幅擴大了我們組織的規模，在管理我們的增長和成功擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

我們的組織已從2020年12月的47名全職員工大幅增加到2021年12月31日的73名全職員工。隨着我們繼續開發和追求vonoprazan和任何未來候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將繼續擴大我們的營銷、銷售、財務、監管和製造能力，或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化Vonoprazan和任何未來候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理我們最近的大幅增長和任何未來增長的能力。

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我們受到各種外國、聯邦和州醫療保健法律法規的約束，如果我們不遵守這些法律法規，可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品。這些法律包括但不限於：

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我們在開展業務時也可能受到額外的監管。例如，我們可能受到1977年美國《反海外腐敗法》的約束，該法案禁止美國公司及其僱員和代理人直接或間接向外國政府官員、國際公共組織和外國政府擁有或關聯實體的僱員、外國政黨或官員授權、承諾、提供或提供腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。

確保我們的內部運營和與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、額外報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、利潤減少以及我們業務的削減或重組。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

頒佈和未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們獲得vonoprazan和任何未來候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

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例如，2010年3月，美國頒佈了經《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，統稱為《平價醫療法案》。在《平價醫療法案》對我們的潛在產品候選產品具有重要意義的條款中，《平價醫療法案》包括：

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面受到了司法和政治方面的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對ACA的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

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此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。這些變化包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月1日生效，由於隨後對該法規的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則將在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫時暫停支付。2013年1月2日，2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少向包括醫院在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。在聯邦一級，這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，如果通過《重建更好法案》，將引入實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立一個藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥物收取談判後的“最高公平價格”，或為不遵守規定支付消費税，以及建立對根據聯邦醫療保險B和D部分支付的某些藥物的製造商的退税支付要求。如果沒有制定重建更好法案，, 類似或其他藥品定價提案可能會出現在未來的立法中。

實施這些和其他改革舉措的可能性是不確定的。在接下來的幾年裏，可能會對政府的健康計劃進行更多的立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們候選產品的成功產生重大影響。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。此外，第三方付款人和政府當局對參考定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。這些改革可能會減少對vonoprazan和任何未來候選產品的最終需求，如果獲得批准，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，未來可能採取的這些醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準、新的支付方法，並對我們收到的任何批准的產品的價格施加額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將vonoprazan和任何未來的候選產品商業化(如果獲得批准)。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商將使用生物材料、有效的化學制劑，並可能使用危險材料，包括化學品和生物製劑以及可能對人類健康和環境安全構成危險的化合物。我們的業務以及我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

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儘管我們為員工因使用危險材料或其他工傷造成的傷害而可能招致的某些成本和支出維持工人補償保險，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

由於vonoprazan和任何未來的候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們獲得監管部門的批准並將vonoprazan或任何未來的候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果vonoprazan或任何未來的候選產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求限制或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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我們目前維持與我們的臨牀試驗相關的產品責任保險，但不為vonoprazan的商業化和任何未來的候選產品維持此類保險。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙vonoprazan和任何未來的候選產品的商業化。儘管我們計劃維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保單有，未來的保單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們和其他人，包括我們未來的任何潛在合作伙伴，將被要求向監管機構報告，如果我們批准的任何產品導致或促成了不良醫療事件，而任何不這樣做將導致對我們業務造成實質性損害的制裁。

如果我們或我們任何潛在的未來合作伙伴成功地將vonoprazan或任何未來的候選產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和武田(關於vonoprazan)以及我們目前或未來的任何潛在合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間將由我們意識到不良事件以及事件的性質的日期觸發。我們、武田和我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良事件。如果我們、武田或我們未來的任何潛在合作伙伴或CRO未能履行此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、施加民事罰款、扣押我們的產品或推遲批准未來的產品。

實際或預期未能遵守適用的數據保護、隱私和安全法律、法規、標準和其他要求，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

全球數據保護格局正在迅速演變，我們正在或可能受到許多州、聯邦和外國法律、要求和法規的約束，這些法律、要求和法規管理着個人數據的收集、使用、披露、保留和安全，例如我們可能收集的與美國和國外臨牀試驗相關的信息。在可預見的未來，實施標準和執法實踐可能仍然不確定，我們還不能確定未來的法律、法規、標準或對其要求的看法可能對我們的業務產生的影響。這種變化可能會給我們的業務帶來不確定性，影響我們在某些司法管轄區開展業務或收集、存儲、轉移、使用和共享個人信息的能力，需要在我們的合同中接受更繁重的義務，導致我們承擔責任或向我們施加額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同，可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的運營、財務業績和業務產生實質性的不利影響。

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隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違規報告等方面實施了某些標準。某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規，其中一些可能比HIPAA更嚴格。這些法律和法規將受到不同法院和其他政府當局的解釋，從而為我們以及我們未來的客户和戰略合作伙伴帶來潛在的複雜合規問題。此外，加州於2018年6月28日頒佈了CCPA，並於2020年1月1日起生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。它規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露行為的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，CPRA最近在加利福尼亞州獲得通過。CPRA將對覆蓋的企業施加額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還將創建一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。大部分規定將於2023年1月1日起生效, 並且可能需要額外的合規性投資和潛在的業務流程更改。弗吉尼亞州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況產生不利影響。

此外，聯邦貿易委員會和許多州總檢察長繼續執行聯邦和州消費者保護法，打擊似乎不公平或欺騙性的在線收集、使用、傳播和安全做法的公司。例如，根據聯邦貿易委員會的規定，未能採取適當措施保護消費者的個人信息安全，可能構成違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。

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在歐洲，GDPR於2018年5月生效，對歐洲經濟區內個人個人數據的處理提出了嚴格要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。此外，GDPR還加強了對個人數據從歐洲經濟區轉移到美國和其他司法管轄區的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“足夠的”數據保護法。2016年，歐盟和美國就從歐盟向美國轉移數據的轉移框架達成一致，稱為隱私盾，但在2020年7月，歐盟法院(CJEU)限制了組織如何合法地將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國，方法是使隱私盾無效，用於國際轉移，並對標準合同條款(SCC)的使用施加進一步限制。雖然CJEU堅持SCC的充分性，但它明確表示，在所有情況下，僅依靠SCC未必就足夠了。現在必須在個案的基礎上評估SCC的使用情況，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是適用的監督法和個人權利，以及可能需要制定的額外措施和/或合同條款，然而，這些額外措施的性質目前尚不確定。CJEU接着指出，如果主管監督當局認為在目的地國不能遵守SCCs，並且不能通過其他手段確保所需的保護水平, 這種監督當局有義務暫停或禁止這種轉讓。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在2022年12月27日之前遷移到修訂後的條款。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。修訂後的SCC僅適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於英國；英國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂後的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。歐盟委員會於2021年6月4日發佈了修訂後的SCCS，以説明CJEU的決定和歐洲數據保護委員會提出的建議。自2021年9月27日起，修訂後的SCC必須用於相關的新數據傳輸；現有的標準合同條款安排必須在12月27日之前遷移到修訂後的條款, 2022年新的SCC僅適用於將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區，而不適用於聯合王國；聯合王國信息專員辦公室於2021年8月就其修訂的數據轉移機制草案啟動了公眾諮詢。關於經修訂的條款是否可用於所有類型的數據傳輸，尤其是它們是否可用於向受GDPR約束的非歐洲經濟區實體進行數據傳輸，存在一些不確定性。隨着監管當局就個人資料輸出機制發出進一步指引，包括無法使用SCC的情況，及/或開始採取執法行動，我們可能會蒙受額外成本、投訴及/或監管調查或罰款，及/或如果我們以其他方式無法在我們開展業務的國家和地區之間轉移個人資料，這可能會影響我們提供服務的方式、地理位置或我們相關係統和業務的隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

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我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、服務提供商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

美國聯邦以及各州和外國政府已經通過或提出了關於收集、分發、使用、安全和存儲個人身份信息和其他與個人有關的數據的要求，聯邦和州消費者保護法正在適用於執行與在線收集、使用和傳播數據有關的法規。儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們當前和未來的CRO以及其他服務提供商、承包商、顧問和合作者的計算機系統很容易受到計算機病毒、網絡安全威脅、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。新冠肺炎疫情的結果是，我們可能還會面臨更大的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴，以及我們遠程工作的員工數量的增加，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於獲得對系統的未經授權的訪問或破壞的技術經常變化，並且通常直到針對目標啟動時才被識別, 我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，或導致未經授權泄露或訪問個人身份信息或個人身份健康信息(違反某些隱私法，如GDPR)，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生實質性中斷，無論是由於我們的商業機密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。即使我們與此類供應商、承包商或其他組織有合同保護，但與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們產生包括法律費用在內的鉅額成本，損害客户信心，損害我們向新市場的擴張，導致我們產生補救費用，或導致我們失去現有客户。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產vonoprazan和任何未來的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。任何中斷或安全漏洞都會導致我們的數據或應用程序丟失或損壞, 或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，vonoprazan和任何未來的候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因任何違反某些隱私和安全法律的行為而面臨鉅額罰款、處罰或責任。

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我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或其他未經授權的行為，違反：(I)FDA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向此類監管機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準，包括cGMP和類似要求；或(Iii)聯邦和州醫療保健、安全、欺詐和濫用法律、數據隱私和安全法律，以及其他類似的非美國法律，要求真實、完整和準確地報告財務信息或數據。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響，包括, 但不限於，施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交還、可能被排除在其他司法管轄區的Medicare、Medicaid和其他美國聯邦醫療保健計劃或醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決關於違規、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少的指控，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受制於出口管制和進口法律法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節所載的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法、以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴直接或間接授權、承諾、提供、招攬或接受不正當付款或任何其他有價值的公共或私營部門收受款項。我們已經並可能在未來聘請第三方在美國以外進行臨牀試驗，一旦進入商業化階段，我們可能會聘請第三方將我們的產品銷往國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理商、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致大量的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失出口或進口特權。, 除名、税務重估、違約和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。

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我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略交易，如收購公司、資產購買和知識產權、產品或技術的外部許可或內部許可，類似於我們在內部許可和獲得當前候選產品方面的方法。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現收購的全部好處。因此，雖然吾等可能不會進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等完成的任何額外交易可能會對本公司的業務、經營業績、財務狀況及前景產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得和維護vonoprazan和任何未來候選產品、專有技術及其用途的專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。如果我們無法保護我們的知識產權，或者如果我們的知識產權不適用於我們的技術或vonoprazan或任何未來的候選產品，我們的競爭地位可能會受到損害。我們通常通過在美國和海外提交與vonoprazan或對我們業務重要的任何未來候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位。我們目前沒有任何已頒發的專利或未決的專利申請。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或未決專利申請來保護我們的專有地位。我們已經從武田獲得了一些美國、歐洲和加拿大的專利和專利申請的授權，這些專利和專利申請與化合物vonoprazan以及vonoprazan產品的使用和製造有關。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請頒發專利，而且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。我們不能保證我們未來的專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請將導致專利被髮布，或者已發佈的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證專利在發佈後不會被第三方侵犯、設計或失效。

即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們在適當保護與vonoprazan和任何未來候選產品相關的知識產權的能力方面的這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們不能確定許可人在美國的未決專利申請、相應的國際專利申請和某些國家的專利申請中的權利要求是否會被美國專利商標局或美國專利商標局或外國的專利局和法院視為可申請專利，也不能確定許可人已頒發的專利中的權利要求在受到挑戰時不會被認定為無效或不可強制執行。

99

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴通過獲得和保護專利，成功地保護vonoprazan和任何未來的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們和我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。此外，在某些情況下，例如在武田許可下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護針對我們從第三方許可的技術的專利。我們也可能需要許可人的合作來執行許可的專利權，而這種合作可能不會被提供。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

我們不能確定我們的許可人的專利起訴和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，這可能會影響該等專利或該等申請可能頒發的任何專利的有效性和可執行性。如果他們不這樣做，這可能會導致我們失去我們許可的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化產品或候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

100

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，包括我們從武田獲得許可的vonoprazan的權利，或者我們與許可人的業務關係受到中斷，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權。

我們是武田許可證的一方，根據該許可證，我們被授予對我們的業務至關重要的知識產權權利，我們未來可能會與其他第三方簽訂額外的許可證協議。武田許可規定，我們預計未來任何許可知識產權的許可協議都將要求我們承擔各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。此外，如果未來的許可協議包括來自不是相關知識產權原始許可人的第三方的從屬許可，則我們必須依賴我們的直接許可人履行其在主要許可協議下的義務，該許可人根據該主要許可協議獲得適用知識產權的權利，而我們可能與該權利的原始許可人沒有任何關係。如果該許可方未能履行其上游許可協議下的義務，原第三方許可方可能有權終止原始許可，這可能會終止我們的再許可。如果發生這種情況，我們將不再擁有適用知識產權的權利，除非我們能夠從相關權利的所有者那裏獲得我們自己的直接許可，而我們可能無法以合理的條款這樣做，或者根本不能這樣做，這可能會影響我們繼續開發和商業化vonoprazan和任何未來包含相關知識產權的候選產品的能力。

我們可能需要從第三方獲得更多許可以推進我們的研究或允許vonoprazan和任何未來候選產品的商業化，並且我們不能保證在沒有此類許可的情況下不存在針對vonoprazan和任何未來候選產品的第三方專利。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或就我們的銷售而言，我們一方有義務支付版税和/或其他形式的賠償。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

101

此外，我們的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，如果我們選擇再許可或將我們與武田的現有許可協議下關於任何許可產品的權利轉讓給任何第三方，我們可能需要等待一段時間或直到出現某些資金或開發里程碑。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的許可內、未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護vonoprazan或任何未來候選產品的專利，或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們未來擁有的專利申請或許可目前以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們現在或將來擁有或許可的任何未來專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小或失效。因此，我們不知道vonoprazan或任何未來的候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們未來的專利或我們當前和未來許可人的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們未來的專利或我們當前和未來許可人的專利可能不包括vonoprazan或任何未來的候選產品，或者可能在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能受制於第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與在美國專利商標局或外國專利局挑戰我們專利權的反對、派生、撤銷、重新審查、授權後審查或PGR、各方間審查或IPR或其他類似程序。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們或我們的前任和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。不能保證與我們的許可內專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術都已找到。也不能保證沒有我們、我們的前輩或許可人知道但我們不相信會影響我們授權的專利和專利申請中的權利要求的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響權利要求的有效性或可執行性。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們的專利權的範圍，或使其無效或使其無法執行，允許第三方將vonoprazan或任何未來的候選產品商業化，並直接與我們競爭，而無需向我們付款。我們或我們當前和將來許可人的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能會出現。, 例如，關於適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整請求。如果我們的未來專利或未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。

102

任何專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，都可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制vonoprazan或任何未來候選產品的專利保護期限，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們未來的專利和未來專利申請或我們當前和未來許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化vonoprazan或任何未來的候選產品。

Vonoprazan或任何未來候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

我們可能依賴第三方來提交和起訴專利申請，並根據某些當前和未來的許可協議(如武田許可)維護專利或以其他方式保護許可的知識產權。在這種安排下，我們可能不會對某些特許專利或專利申請和其他知識產權的這些活動擁有主要控制權。我們不能確定第三方的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。此外，我們目前和未來的許可人可能不會在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們完全合作或不同意，這可能會損害此類專利權。我們未來可能會簽訂許可協議，許可人可能有權控制我們許可專利的實施或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯，即使我們被允許進行此類強制執行或抗辯，我們也將需要我們許可人的合作。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律行動的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權，以運營我們的業務。如果我們的任何許可人或我們未來的許可人或未來的合作者未能適當地起訴和維護涵蓋vonoprazan或任何未來產品候選產品的專利保護, 我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，即使我們有權控制專利申請的起訴或我們從第三方獲得或許可的專利的執行，我們仍可能受到我們的前任或許可人及其律師在我們控制此類活動之前的行為或不作為的不利影響或損害。

第三方可能保留對他們許可給我們的技術的某些權利，包括將基礎技術用於非商業學術和研究用途的權利、發表與該技術相關的研究的一般科學發現的權利以及對與該技術相關的信息進行常規的科學和學術披露的權利。例如，根據武田許可證，武田保留了除美國、歐洲和加拿大以外的所有國家的發明權。武田還保留了開發含有vonoprazan的某些藥物產品的權利，而vonoprazan並不是唯一的活性藥物成分。很難監控我們的前輩或許可人是否將他們對技術的使用限制在這些用途上，如果濫用，我們可能會產生大量費用來強制執行我們對許可技術的權利。

如果我們利用已獲得或許可的技術的能力受到限制，或者如果我們失去了關鍵的許可內技術的權利，我們可能無法成功地開發、超出許可、營銷和銷售我們的產品，這可能會阻止或推遲新產品的推出。我們的業務戰略有賴於成功地將授權和收購的技術開發成商業產品。因此，對我們利用這些技術的能力的任何限制都可能損害我們開發、獲得許可或營銷和銷售我們的候選產品的能力。

103

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口Vonoprazan和任何未來候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造vonoprazan和任何未來候選產品有關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。

104

隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，vonoprazan和任何未來的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道vonoprazan和任何未來候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，我們也不能確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，而vonoprazan和任何未來的候選產品可能會侵犯這些專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本年度報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了我們的專利，但其他人可能持有可能阻止vonoprazan和任何未來候選產品上市的專有權。

任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與vonoprazan和任何未來的候選產品或工藝有關的活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或開發vonoprazan和任何未來候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計vonoprazan和任何未來的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化vonoprazan和任何未來的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

105

我們可能無法通過收購和許可獲得或保持對vonoprazan和任何未來候選產品的必要權利。

由於我們的開發計劃未來可能需要使用其他第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些第三方專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對vonoprazan和任何未來候選產品必需的任何組合物、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該項目的發展，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

我們可能會捲入訴訟，以保護或強制執行我們未來的專利或我們當前和未來許可方的專利，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到挑戰，我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利可能被認定為無效或不可強制執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權或我們當前和未來許可方的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們和/或任何此類許可方可能被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們當前和未來的任何許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對vonoprazan和任何未來產品候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或我們當前或未來許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。此外，如果我們未來的專利和未來的專利申請或我們當前和未來的許可方提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

106

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

派生或幹擾程序可能是確定發明優先權所必需的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方獲得權利許可。

由第三方或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生或幹擾程序或外國專利局的類似程序可能是必要的，以確定關於我們未來專利或未來專利申請或我們當前和未來許可人的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對此類訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將幫助我們將vonoprazan和任何未來的候選產品推向市場。

專利改革立法可能會增加圍繞我們未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請的起訴，以及我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利的執行或辯護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們可能不確定我們或我們當前和未來的許可人是第一個(1)提交與vonoprazan和任何未來產品候選有關的專利申請或(2)發明專利或專利申請中所聲稱的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後訴訟程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻擊專利有效性的額外程序。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

107

由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們未來專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請的起訴，以及我們未來頒發的專利或我們當前和未來許可人的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護vonoprazan和任何未來候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們未來的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。不斷演變的專利法司法解釋也可能對我們的業務產生不利影響。例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行現有許可專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們未來專利、我們當前和未來許可人的專利或其他知識產權的發明權或所有權的索賠。.

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們未來專利、我們當前和未來許可人的專利或其他知識產權的所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在vonoprazan和任何未來候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了vonoprazan和任何未來候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護vonoprazan和任何未來候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

108

如果我們沒有獲得vonoprazan和任何未來候選產品的專利期延長，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA批准vonoprazan和任何未來候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或我們當前和未來許可方的專利，可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。在監管機構批准vonoprazan和任何未來的候選產品後，某些國家也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況, 我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在我們許可的地區保護我們的知識產權。

雖然我們已經在美國和其他一些我們打算將產品商業化的國家頒發了專利和正在處理的專利申請，但在我們許可的地區內所有相關國家/地區的專利申請、起訴和辯護的費用可能高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家/地區的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與vonoprazan或任何未來的候選產品競爭，我們的專利、我們當前和未來許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的知識產權或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們未來的專利或我們當前和未來許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們未來的專利申請或我們當前和未來許可人的專利申請可能不會發布，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

109

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們未來專利和/或未來申請以及我們當前和未來許可人的專利和/或申請的生命期內，定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府專利和/或申請費用將在不同時間支付給美國專利商標局和各個外國專利局。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依賴第三方在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們保護我們商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發vonoprazan和任何未來的候選產品，這在生物製藥行業是常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他生物製藥公司，或以前可能曾向其他生物製藥公司提供或目前可能正在向其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

110

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們已經或可能在未來達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發產品和將其商業化的能力產生不利影響。

我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者和合作夥伴的努力和活動。例如，根據武田許可證，武田有某些義務協助向我們傳輸信息和材料，以及提供vonoprazan產品的臨牀和商業供應。協作和夥伴關係面臨許多風險，其中可能包括：

111

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們可能會在未來獲得或許可通過使用美國政府資金或贈款而產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(I)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外, 美國政府要求，任何包含上述任何一項發明的產品，或通過使用任何這些發明而生產的產品，都必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人發放許可證，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

與我們普通股相關的風險

我們普通股股票的交易價格一直非常不穩定，而且很可能繼續如此，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。我們的普通股交易歷史有限，市場價格波動很大，未來可能會大幅波動，這取決於許多因素，如本“風險因素”部分討論的因素和許多其他因素，其中一些是我們無法控制的，包括以下因素：

112

此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

113

如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們有能力控制或顯著影響提交給股東批准的所有事項。此外，我們目前的許多董事都是由我們的主要股東任命的。

我們的高管、董事和超過5%的股東總共擁有我們已發行普通股的大部分。因此，這些共同行動的人有能力控制或顯著影響提交給我們的董事會或股東批准的所有事項，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免、任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。這種所有權的集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或者阻止潛在的收購者提出要約收購或以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使這樣的交易將使其他股東受益。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格是否有升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，根據貸款協議的條款，未經貸款人同意，吾等不得支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。我們普通股的股票可能不會升值，甚至不會維持股東購買股票的價格。

包括武田在內的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會大大降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股本證券籌集足夠資本的能力。

截至2021年12月31日，在各種歸屬時間表、行使限制以及證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，受未償還期權、認股權證或其他權利限制或根據我們的員工福利計劃為未來發行而保留的至多14,646,341股普通股將有資格在公開市場上出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，我們提交了一份登記聲明，於2020年11月17日生效，登記了武田和Frazier Life Science IX，L.P.或Frazier持有的最多14,499,416股普通股的轉售，包括武田認股權證相關的所有普通股。因此，武田和弗雷澤都可以自由出售部分或全部普通股。這些股東的任何出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

114

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興成長型公司，在IPO完成五週年後的財年最後一天之前，我們可能一直是一家新興成長型公司。然而，如果某些事件在這五年期滿之前發生，包括如果我們成為交易法第12b-2條所定義的“大型加速申報公司”，我們的年總收入超過10.7億美元，或者我們在任何三年期內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期末之前停止成為一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

如果我們依賴這些豁免，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂後的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不使用這項豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂會計準則。

根據《交易法》的定義，我們也是一家規模較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1.00億美元，非關聯方持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於7.00億美元，我們就可以利用規模較小的報告公司可用的某些按比例披露的信息，並將能夠利用這些按比例披露的信息。

115

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會大幅降低我們股票的價值，使其成為潛在的收購對象，或推遲或阻止未經董事會同意的控制權變更或管理層變更。我們憲章文件中的規定包括以下內容：

我們還須遵守《特拉華州公司法》第203條所載的反收購條款。根據第203條，一般情況下，公司不得與持有其股本15%或以上的任何股東進行商業合併，除非持有該股本的股東已持有該股票三年，或除其他例外情況外，董事會已批准該交易。

116

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家法院，包括任何聲稱違反受託責任的訴訟、根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟；但這一規定不適用於為執行《證券法》或《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。在任何此類索賠可能基於聯邦法律索賠的範圍內，《交易法》第27條對為執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任而提起的所有訴訟設立了獨家的聯邦管轄權。我們修訂和重述的公司註冊證書中對法院條款的選擇可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。然而，通過同意這些條款，股東不會被視為放棄了我們對聯邦證券法及其下的規則和條例的遵守。此外，在其他公司的公司註冊證書中選擇類似的法院條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。, 法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中選擇的法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期(如果有的話)。

根據最近頒佈的美國税法，在2017年12月31日之後產生的聯邦淨營業虧損或NOL結轉可以無限期結轉，但只能用於抵消我們每年80%的應税收入。我們的NOL結轉會受到美國國税局(IRS)和州税務機關的審查和可能的調整。根據修訂後的1986年《國税法》第382節或該法典，如果重要股東的所有權權益在三年期間累計變化超過50個百分點，我們的聯邦NOL結轉可能會受到年度限制。由於所有權變更，包括與我們的首次公開募股或未來發行相關的潛在變化，我們利用NOL結轉和其他税收屬性來抵消未來應税收入或税收負債的能力可能會受到限制。類似的規則可能適用於州税法。我們尚未確定首次公開募股或其他交易導致我們所有權的累計變化金額，也沒有確定任何由此對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的限制。如果我們賺取應税收入，這些限制可能會導致我們未來的納税義務增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已經記錄了與我們的NOL和其他遞延税項資產相關的全額估值準備金。

117

最近的美國税法可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。

税法顯著改變了美國企業的聯邦所得税，包括降低了美國企業所得税税率和修訂了管理NOL的規則。其中許多變化從2018年開始生效，沒有任何過渡期，也沒有對現有交易進行追溯。這項立法在許多方面都不清楚，可能會繼續受到美國財政部和美國國税局的潛在修訂和技術更正以及解釋和執行法規的影響，這已經減少或增加了立法的某些不利影響，未來可能會這樣做。我們將繼續與我們的税務顧問合作，以確定最近的税收立法作為一個整體將對我們產生的全面影響。我們敦促我們的投資者就此類立法和投資於我們普通股的潛在税收後果與他們的法律和税務顧問進行磋商。

一般風險因素

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依賴第三方製造商來生產vonoprazan和任何未來的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得vonoprazan和任何未來候選產品的臨牀供應的能力可能會中斷。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

如果我們不能滿足納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們不能滿足納斯達克繼續上市的要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。如果發生退市事件，我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動可能不允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

作為一家上市公司，我們的運營成本很高，我們的管理層將被要求投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們必須遵守交易法的報告要求，其中包括我們必須向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和規定，例如當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性“薪酬話語權”投票要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

118

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。作為一家上市公司，我們產生的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，這些規章制度使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求在未來保持相同或類似的保險範圍而產生大量成本。我們無法預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果證券或行業分析師不繼續報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。此外，如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會減少，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》規定的作為報告公司的要求，我們正在實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序，並招聘更多的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

未來，我們對財務報告的內部控制可能存在重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所一旦開始進行第404條審查，就認定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們特別相關，因為我們和許多其他生物技術和製藥公司一樣，最近經歷了嚴重的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

119

項目1B。取消解析D工作人員評論

不適用。

項目2.新聞歌劇

我們的公司辦公室位於伊利諾伊州的布法羅格羅夫和新澤西州的弗洛拉姆公園。我們相信，我們的設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條款，提供合適的額外空位。

有關其他資料，請參閲本年度報告表格10-K第15項所載附註6“租賃承諾書”。

項目3.法律訴訟程序

我們目前沒有受到任何實質性法律程序的影響。有時，我們可能會捲入法律程序或受到正常業務過程中附帶索賠的影響。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能對我們產生不利影響，無法保證將獲得有利的結果。

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

120

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股自2019年10月25日首次公開募股以來，一直在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“PHAT”，向公眾公佈的價格為每股19.00美元。在我們首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2022年2月24日，我們的普通股中有31,712,742股流通股由大約52名普通股的記錄持有人持有。這一數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票是以各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託人的名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定，將由本公司董事會在考慮本公司的財務狀況、經營結果、資本要求、業務前景及董事會認為相關的其他因素後酌情作出，並受任何未來融資工具所載的限制所規限。此外，根據我們的貸款協議條款，我們被禁止在未經貸款人同意的情況下支付任何現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關我們的股權補償計劃的信息，請參閲本年度報告第三部分表格10-K的第12項，通過引用將其併入本文。

121

性能圖表

不適用。

股權證券的未登記銷售

收益的使用

2019年10月24日，我們的S-1表格註冊聲明(文件第333-234020號)被美國證券交易委員會宣佈對我們的首次公開募股生效。於2019年10月29日完成發售時，吾等售出10,997,630股普通股，當中包括承銷商悉數行使其認購權，以每股19.00美元的首次公開發售價格購入1,434,473股額外股份，並獲得2.09億美元的總收益，扣除約1,460萬美元的承銷折扣及佣金及約290萬美元的發售相關交易成本後，吾等獲得約1.915億美元的淨收益。與首次公開募股相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有任何類別股權證券10%或以上的人士、或他們的聯營公司或我們的聯屬公司。高盛有限責任公司、傑富瑞有限責任公司和Evercore Group L.L.C.擔任此次發行的聯合簿記管理人。

截至2021年12月31日，我們首次公開募股和後續發行的淨收益如下：1.517億美元用於vonoprazan的臨牀開發，7970萬美元用於營運資金和一般企業用途。截至2021年12月31日，我們已經使用了IPO的所有淨收益約1.915億美元。

發行人回購股權證券

沒有。

項目6.R已保存

122

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

你應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的財務報表和本年度報告中其他部分的相關説明。本討論和分析包含基於我們目前的信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設。由於各種因素，包括在“風險因素”或本年度報告其他部分中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀晚期的生物製藥公司，專注於開發和商業化治療胃腸道疾病的新療法。我們最初的候選產品vonoprazan是一種口服小分子P-CAB。P-CAB是一種新型的阻斷胃酸分泌的藥物。Vonoprazan已經顯示出快速、有效和持久的抗分泌作用，並且在治療胃食道反流病(GERD)和與抗生素聯合治療胃食道反流病(GERD)方面顯示出比目前的護理標準更好的臨牀療效。幽門螺桿菌感染。武田開發了vonoprazan，並在亞洲和拉丁美洲以及俄羅斯的許多國家獲得了營銷批准。自2014年底在日本獲得批准以來，Vonoprazan在市場上的第七個全年淨銷售額約為8.5億美元。2019年5月，我們從武田獲得了美國、歐洲和加拿大的vonoprazan授權。

2021年，我們報告了vonoprazan的兩個關鍵的3期臨牀試驗的TOPLINE數據：一個用於治療幽門螺桿菌一種是用於治療糜爛性胃腸道反流病(Phalcon-EE)，另一種是治療糜爛性食管炎。2021年4月，我們報告了來自Phalcon-HP的積極背線數據，2021年10月，我們報告了來自Phalcon-EE的積極背線數據。2021年9月，我們提交了兩個含有vonoprazan的治療方案的新藥申請(NDA)，用於治療H. 2021年11月，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了這兩家NDA的備案，批准了每一家的優先審查，並在2022年5月為我們指定了處方藥使用費法案(PDUFA)的行動日期。根據Phalcon-EE試驗的結果，我們預計在2022年3月提交用於治療腐蝕性食管炎的vonoprazan的NDA。2019年8月，我們從FDA獲得了合格的傳染病產品(QIDP)和Fast Track稱號，用於伏諾普拉贊片與阿莫西林片和克拉黴素片的聯合治療，以及與阿莫西林片單獨治療幽門螺桿菌感染。2021年1月和2021年5月，我們分別收到了額外的Fast Track和QIDP稱號，除阿莫西林片外，還包括阿莫西林膠囊。如果獲得批准，QIDP指定可能會延長任何授予的監管排他性。我們還開始開發用於治療書呆症的vonoprazan。2022年2月，我們開始招募患者參加研究vonoprazan的第三階段試驗，每天給藥一次，用於治療NERD，預計2023年的TOPLINE數據。同樣在2022年2月，我們報告了研究vonoprazan按需治療書呆症的第二階段試驗的陽性背線數據。

如果獲得批准，我們計劃在美國獨立實現vonoprazan的商業化。我們還計劃在歐洲和加拿大尋求vonoprazan的商業合作伙伴關係，將vonoprazan的開發擴展到其他適應症、劑量方案和替代配方和包裝，並以資本高效的方式獲得或獲得更多用於治療胃腸道疾病的臨牀或商業階段候選產品。

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我們於2018年開始運營，到目前為止，我們幾乎所有的資源都用於組織和配備公司人員，業務規劃，籌集資金，對我們的初始候選產品vonoprazan進行許可，與監管機構會面，進行vonoprazan的第三階段臨牀試驗，準備vonoprazan的監管批准申請，併為潛在的商業推出做準備。到目前為止，我們的業務資金主要來自發行可轉換本票、商業銀行債務、我們首次公開募股的收益和我們的後續公開募股。自公司成立至2021年12月31日，我們通過發行可轉換本票籌集了總計9,030萬美元的總收益，通過發行債務籌集了1.00億美元，通過出售10,997,630股普通股首次公開發行獲得了1.915億美元的淨收益，其中包括承銷商在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，全面行使其以每股19.00美元的公開發行價額外購買1,434,473股股票的選擇權，以及通過以每股39.48美元的公開發行價出售2,250,000股普通股獲得的淨收益8,860萬美元。以及額外的20萬美元發行成本。截至2021年12月31日，我們擁有1.833億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，並考慮到不斷演變的新冠肺炎疫情可能導致的延遲和成本增加，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與大力神的貸款協議提取的剩餘1億美元，將足以為我們的業務提供資金，直至2023年年中。

我們沒有任何獲準銷售的產品，自成立以來一直出現淨虧損。截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1.439億美元和1.291億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為5.294億美元。我們的淨虧損可能會在季度間和年度間大幅波動，這取決於我們的臨牀開發活動、其他研究和開發活動以及商業化前活動的時機。我們預計，隨着我們通過臨牀試驗推進vonoprazan，尋求對vonoprazan的監管批准，擴大我們的臨牀、監管、質量、製造和商業化能力，如果我們獲得vonoprazan的營銷批准，保護我們的知識產權，擴大我們的一般和行政支持職能，併產生與上市公司運營相關的額外成本，我們的費用和運營虧損將大幅增加。

除非我們成功完成vonoprazan的開發並獲得監管機構的批准，否則我們從未產生過任何收入，也不希望從產品銷售中產生任何收入。因此，在我們能夠從vonoprazan的銷售中產生大量收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、我們的貸款協議、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可證和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。然而，我們可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排，而這種風險可能會因新冠肺炎對全球經濟狀況的影響而加劇。我們未能在需要時籌集資金或達成此類其他安排，將對我們的財務狀況產生負面影響，並可能迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

與武田簽訂的許可協議

2019年5月7日，我們和武田簽訂了武田許可證，根據該許可證，我們向美國、歐洲和加拿大授予了富馬酸馮諾拉讚的權利。在武田許可證有效期內，除vonoprazan外，除vonoprazan外，我們及其附屬公司不得將任何治療酸相關疾病的藥品商業化，但在特定情況下某些仿製藥和非處方藥競爭產品除外。我們將負責vonoprazan產品的開發、製造和商業化。我們被要求使用商業上合理的努力，在我們許可的領土上開發和商業化vonoprazan產品。

根據武田的許可，武田擁有在我們的參與下，在全球範圍內自費準備、提交、起訴和維護所有武田和聯合專利的唯一權利和權力。我們負責準備、提交、起訴和維護由我們單獨製造的與vonoprazan相關的發明專利，費用由我們承擔，但須受武田的影響。

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我們預先向武田支付了2,500萬美元的現金費用、1,084,000股普通股、武田權證，以每股0.00004613美元的行使價購買7,588,000股我們的普通股，並向武田授予了獲得額外普通股認股權證的權利，或武田認股權證權利，如果武田對公司的完全攤薄所有權低於完全攤薄資本化的特定百分比，包括在緊接我們首次公開募股結束前計算的未償還可轉換本票轉換後可發行的股份。武田權證於完成首次公開招股時並未獲分配公允價值，故此武田認股權證於到期時失效，且並無增發認股權證。我們同意在美國、歐洲和加拿大的特許產品實現一定的分級年淨銷售額後，向武田支付里程碑式的付款，最高里程碑總金額為2.5億美元。我們還同意按授權產品淨銷售額的較低兩位數百分比進行分級專利使用費支付，但須有特定的抵消和減少。使用費將按產品和國家/地區支付，從此類產品在該國的首次商業銷售開始，直至適用產品的許可專利最遲到期、該國的監管排他性到期，或在該國首次商業銷售後15年。

經營成果的構成部分

運營費用

研究與開發

到目前為止，我們的研發費用與vonoprazan的開發有關。研究和開發費用被確認為已發生，在收到用於研究和開發的貨物或服務之前所作的付款被資本化，直到收到貨物或服務為止。

研發費用包括：

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隨着我們繼續開發vonoprazan，我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用。由於臨牀和臨牀前開發本身的不可預測性，我們不能確定vonoprazan或任何未來候選產品的當前或未來臨牀試驗和非臨牀研究的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。此外，我們無法預測哪些候選產品可能會受到未來合作的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及此類安排將在多大程度上影響我們的開發計劃和資本要求。

根據以下因素，我們未來的臨牀開發成本可能會有很大差異：

一般和行政

一般和行政費用包括行政、財務、會計、法律、人力資源和其他行政職能人員的薪金和與僱員有關的費用，包括基於股票的薪酬，與知識產權和公司事務有關的法律費用，以及會計和諮詢服務的專業費用。我們預計未來我們的一般和管理費用將增加，以支持我們的持續研發活動、vonoprazan的商業化前準備活動，以及如果任何未來的候選產品獲得營銷批准，則支持商業化活動。我們還預計與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的審計、法律、監管和税務相關服務的費用、董事和高級管理人員保險費以及與上市公司運營相關的投資者關係成本都將增加。

利息收入

利息收入包括我們貨幣市場基金的利息。

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利息支出

自二零二一年九月十七日起，利息開支包括(I)浮動年利率的現金利息，相等於(A)5.50%及(B)最優惠利率(見《華爾街日報》報道)加2.25%(“利率”)兩者中較大者，(Ii)按年利率相等於3.35%的實物支付利息，及(Iii)就向貸款人發出的認股權證的公允價值、所產生的債務發行成本及支付末期付款的責任而記錄的Hercules Loan協議債務折價攤銷。

於2021年9月17日之前，利息開支包括本公司與SVB的未償還商業銀行債務的利息，按可變年利率計算，相當於(A)7.25%及(B)最優惠利率(據《華爾街日報》報道)加1.75%兩者中較大者，以及就向貸款人發行的認股權證的公允價值、所產生的債務發行成本及支付末期付款的責任所記錄的SVB定期貸款債務折價攤銷。

認股權證負債的公允價值變動

與訂立貸款協議有關，吾等已向貸款方發出認股權證，以購買本公司的股本，或貸款權證。貸款權證是作為負債入賬的，因為它們包含持有人認沽權利，根據該權利，貸款人可以要求我們支付現金來換取權證。我們將貸款權證的賬面價值調整為其於每個報告日期的估計公允價值，權證負債的公允價值的任何變動均記錄為經營報表中權證負債的公允價值變動的增減。貸款權證是按照Black-Scholes期權定價模型按公允價值計算的，預期期限等於認股權證的剩餘合同期限。當我們在2020年3月額外提取2,500萬美元，即定期貸款B時，貸款人看跌期權到期，我們記錄了最終的公允價值調整，並將30萬美元的貸款權證餘額重新歸類為額外的實收資本。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

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研究和開發費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發費用分別為7230萬美元和9810萬美元。減少的2580萬美元包括4,110萬美元的臨牀試驗費用、70萬美元的諮詢費用和90萬美元的其他運營費用，部分被與vonoprazan有關的化學制造和控制(CMC)增加的650萬美元、與人員相關的費用630萬美元和與監管要求有關的費用410萬美元所抵消。

一般和行政費用。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用分別為6270萬美元和2750萬美元。增加3 520萬美元的原因是與人事有關的費用增加1720萬美元，商業、醫療事務和其他服務的專業服務費用增加1570萬美元，諮詢費增加110萬美元，其他費用增加120萬美元。由於計劃繼續擴建行政和商業職能，我們預計未來期間一般和行政費用將會增加。

其他收入(費用)。截至2021年12月31日的年度的其他支出為880萬美元，其中包括680萬美元的利息支出和200萬美元的與提前清償債務有關的費用。在截至2020年12月31日的一年中，340萬美元的其他支出包括460萬美元的未償還商業銀行債務的利息支出，被110萬美元的利息收入和與認股權證負債公允價值減少有關的10萬美元的其他收入部分抵消。

流動性與資本資源

自我們成立以來，我們的運營已經產生了淨虧損和負現金流，並預計在可預見的未來我們將繼續遭受淨虧損。截至2021年12月31日，我們擁有1.833億美元的現金和現金等價物。

與Hercules簽訂的貸款協議

於2021年9月17日(“截止日期”)，吾等與Hercules Capital，Inc.訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)，Hercules Capital，Inc.以行政代理及抵押品代理的身分及貸款人(“代理人”或“Hercules”)的身份，以及不時成為貸款協議當事方的其他金融機構(統稱“貸款人”)訂立“貸款協議”。

貸款協議規定分多批發放本金總額最高可達2億美元的定期貸款(“定期貸款”)。該批貸款包括：(I)本金總額為1.00億美元的第一批定期貸款，全部在截止日期(“第一批預付款”)獲得資金；(Ii)第二批貸款最高可達5,000萬美元，在我們研究vonoprazan用於治療和維持侵蝕性食管炎癒合的第三階段試驗中，在我們研究vonoprazan用於治癒和維持癒合的安全數據可接受的第三階段試驗中，我們可以獲得這筆資金。這樣，結果支持提交新藥申請(“NDA”)或補充NDA，而無需進行另一項第三階段研究，並且如果滿足特定條件，將可在2022年12月15日之前獲得(Iii)第三批，包括額外的2500萬美元，將在實現以下條件時向我們提供：(A)FDA批准我們對vonoprazan和阿莫西林的NDA，或其對vonoprazan、阿莫西林和克拉黴素的NDA；在每一種情況下，申請與幽門螺桿菌治療有關的適應症，其索賠上的批准適應症與我們的保密協議提交;中要求的基本一致，以及(B)為vonoprazan提交與腐蝕性食管炎的癒合和維持癒合有關的保密協議或補充保密協議(里程碑(A)和(B)，統稱為“第二個業績里程碑”)，如果滿足特定條件，將在2023年9月30日之前提供，和(Iv)第四批資金，最多2,500萬美元，將可用，如果滿足特定條件，則到2024年3月31日, 在實現第二個業績里程碑時。我們打算將定期貸款預付款的收益用於營運資金和一般企業用途。此外，首筆預付款所得款項中約5,400萬美元用於償還本公司先前與硅谷銀行的未償還信貸安排下的債務(“SVB定期貸款”)。

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定期貸款將於2026年10月1日(“到期日”)到期。這筆定期貸款包括(I)現金利息，年利率相當於(A)5.50%和(B)最優惠利率(如《華爾街日報》所報道)加2.25%(“利率”)中較大者，以及(Ii)實物支付利息，年利率等於3.35%。我們只可以支付利息到2024年10月1日，在2024年9月30日或之前達到第二個業績里程碑並且不存在違約或違約事件的情況下，可以延長到2025年10月1日，並且可以進一步延長到2026年10月1日，前提是FDA批准我們的vonoprazan NDA(或補充NDA)用於與腐蝕性食管炎的癒合和維持癒合相關的適應症，標籤上的批准適應症與我們在9月30日或之前提交的NDA提交(或補充NDA提交)(“第三個業績里程碑”)中要求的大致一致。2025年且不存在違約或違約事件(“僅計息期”)。在只收利息期限過後，本金餘額和相關利息將被要求按月等額分期付款償還，並持續到到期日。

貸款協議包括慣例成交費、預付款費用和條款、違約事件、陳述、擔保和契諾，其中包括一項金融契約，要求我們在以代理商為受益人的控制協議的約束下保持一定水平的現金(減去未在發票開具後120天內支付的應付賬款)(“合格現金”)，從2023年5月15日開始，低於銷售vonoprazan和含有vonoprazan的產品的三個月淨產品收入。任何時候，只要我們維持合格現金至少等於未償還定期貸款本金總額的60.0%(在第三個業績里程碑之前)和35%(在第三個業績里程碑之後)，或我們的市值至少為9.0億美元，則收入契約將被放棄。

作為債務的抵押品，我們授予Hercules對我們幾乎所有財產(包括知識產權)的所有權利、所有權和權益的優先擔保權益。

關於訂立貸款協議，吾等向Hercules發出認股權證(“認股權證”)，以購買相當於所資助定期貸款墊款總額2.5%的若干普通股，並將在未來定期貸款墊款獲得資金時向Hercules增發認股權證。在截止日期，我們發行了74,782股普通股的認股權證。自發行之日起，認股權證將以每股33.43美元的行權價行使，為期七年。每股行權價相當於我們普通股在2021年9月16日的收盤價。

商業銀行與SVB的債務

2019年5月14日，我們與作為行政和抵押品代理的SVB以及貸款人SVB和WestRiver Innovation Lending Fund VIII，L.P.簽訂了貸款協議。我們在貸款協議開始時借入了2,500萬美元定期貸款A，並於2020年3月另外借入了2,500萬美元定期貸款B，我們統稱為定期貸款。

SVB定期貸款的浮動利率為華爾街日報最優惠利率加1.75%或7.25%，以較高者為準。根據最初的SVB貸款協議，截至2021年5月31日，每月付款包括純利息。根據於2020年3月11日簽訂的SVB定期貸款的第一次修訂，以及於2021年3月11日簽訂的SVB定期貸款的第二次修訂，僅限利息的付款期最初延長至2021年7月31日，並在我們從其第三階段臨牀試驗中獲得積極數據後，進一步延長至2021年12月31日。幽門螺桿菌感染足以向FDA提交新藥申請或NDA。如果我們從vonoprazan的腐蝕性食管炎3期臨牀試驗中獲得足以向FDA提交NDA的積極數據，僅限利息的支付期本可以進一步延長到2022年11月30日。在只付息期之後，定期貸款將以等額的每月本金分期付款方式支付，外加截至2024年5月1日到期日的應計和未付利息。

此外，我們有義務支付SVB定期貸款原始本金8.25%的最後付款費用。我們本可以選擇在到期前預付全部或部分SVB定期貸款，但須預付當時未償還本金餘額的2.0%，並按比例支付最終付款費用的一部分。償還後，不能再借入任何SVB定期貸款金額。SVB定期貸款項下的借款以我們的幾乎所有資產作抵押。

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SVB定期貸款包含某些慣常的正面和負面公約以及違約事件。這些肯定公約包括要求我們維持合法存在和政府批准、提交某些財務報告、維持保險覆蓋範圍和滿足有關我們的經營賬户的某些要求的公約。負面契約包括限制我們招致額外債務及留置權、與其他公司合併或完成某些控制權變更、收購其他公司、從事新業務、作出若干投資、派發股息、轉讓或處置資產、修訂若干重大協議或進行各種指定交易的能力。一旦發生違約事件，在任何指定的救濟期的規限下，吾等所欠的所有款項將開始計息，利率為緊接違約事件發生前有效利率的4.00%，並可由SVB作為抵押品代理立即宣佈到期並支付。

關於SVB定期貸款，我們發行了貸款權證，當我們在2020年3月借入定期貸款B時，該認股權證就可以行使了。貸款權證可以行使16,446股普通股。出借人認股權證自發行之日起十年到期。貸款權證包括一項認沽期權，據此，倘若吾等於2020年3月31日或之前沒有動用定期貸款B，認股權證持有人可要求吾等回購認股權證，總回購價格為50萬美元。於2020年3月提取定期貸款B時，與貸款權證相關的認沽期權到期，屆時吾等錄得最終公允價值調整，並將貸款權證餘額30萬美元重新分類為額外實收資本。

在市場上提供服務

2020年11月10日，我們簽訂了公開市場銷售協議SM，或與Jefferies LLC或銷售代理簽訂的銷售協議，根據該協議，我們可不時透過銷售代理或自動櫃員機發售，出售總髮行價高達1.25億美元的普通股股份。根據銷售協議進行的普通股銷售(如果有)將在我們於2020年11月10日提交併由美國證券交易委員會宣佈於2020年11月16日生效的S-3表格貨架登記表下進行。吾等並無責任，亦不能提供任何保證，保證吾等將根據銷售協議出售任何股份。銷售代理或我方可隨時終止銷售協議。在截至2021年12月31日的年度內，ATM機發售的普通股沒有出售。

承銷的公開發行

2020年12月16日，該公司完成了承銷的公開發行，以每股42.00美元的價格出售了225萬股普通股，總毛收入為9450萬美元。扣除承銷折扣和佣金後的淨收購價為每股39.48美元，產生淨收益8880萬美元。我們與公開募股相關的額外發售費用為20萬美元。

資金需求

根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金和現金等價物，加上根據我們與Hercules的貸款協議提取的剩餘1億美元，將足以為我們的運營提供資金，直至2023年年中。我們預計，目前的現金和現金等價物，再加上我們預期的借款能力，將使我們能夠完成正在進行的第三階段臨牀試驗，研究vonoprazan for NERD(每日劑量)，如果獲得批准，將推出vonoprazan for NERD幽門螺桿菌和腐蝕性食管炎..然而，我們對我們的財務資源將在多長時間內足以支持我們的運營的預測是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會大不相同。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，在臨牀試驗中測試候選產品的過程是昂貴的，這些試驗的進展和費用的時間也不確定。

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我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入來支持我們的成本結構，我們預計將通過股權發行、貸款協議、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來為我們的現金需求融資。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股東的所有權權益將被或可能被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。

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包括我們現有的現金和現金等價物，我們相信我們手頭有足夠的營運資本為運營提供資金，因此在財務報表發佈之日，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力是毋庸置疑的。我們不能保證我們將成功地獲得額外的資金，我們對未來營運資金需求的預測將被證明是準確的，或者任何額外的資金將足以在未來幾年繼續運營。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們現有的現金和現金等價物，加上根據與Hercules的貸款協議提取的剩餘1億美元，將足以滿足我們到2023年年中的預期現金需求。

現金流

下表彙總了所示每個期間的現金流量淨額活動(以千計)：

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經營活動

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於經營活動的現金淨額分別約為1.486億美元和6970萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額約為1.211億美元，用於持續的研究和開發以及一般和行政活動，以及經營資產和負債的淨變化2750萬美元。營業資產和負債的淨變化主要是由於支持我們經營活動增長的應收賬款和應計費用(包括臨牀試驗費用)減少了2,810萬美元，但被預付資產減少60萬美元部分抵消。在截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額約為1.214億美元，用於持續研究和開發以及一般和行政活動，但被5170萬美元的經營資產和負債淨變化部分抵消。經營資產和負債的淨變化主要是由於預付臨牀活動減少800萬美元，以及為支持我們經營活動的增長而應付賬款和應計費用增加4390萬美元，但被其他長期資產增加20萬美元部分抵消。

投資活動

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的投資活動所使用的現金淨額，主要是由於我們為購置物業、廠房及設備而支付的現金所致。

融資活動

截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為4,470萬美元，原因是與Hercules的貸款協議所得款項淨額為9,690萬美元，以及與行使股票期權有關的所得款項190萬美元，部分被償還SVB定期貸款5,410萬美元所抵銷。在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.144億美元，其中8880萬美元來自我們的承銷公開發行，2500萬美元來自我們的商業銀行債務，以及60萬美元與股票期權行使有關的收益。

合同義務和承諾

下表彙總了截至2021年12月31日我們的合同義務(單位：千)：

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除了以上概述的合同義務外，我們於2020年5月5日與武田簽訂了商業供應協議，根據該協議，武田將供應商業數量的馮諾拉贊原料藥產品。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，吾等分別產生180萬美元及30萬美元與商業供應協議有關的開支。我們估計，與這項協議有關的剩餘最低購買義務約為40萬美元。截至2021年12月31日，我們無法估計未來支出的時間，因此，上表不包括任何相關付款。

此外，2020年12月30日，我們與Sandoz簽訂了供應和包裝服務協議，根據該協議，Sandoz同意提供商業數量的阿莫西林膠囊和克拉黴素片劑，將這些抗生素與vonoprazan一起包裝成成品便利包裝，並向我們提供這些便利包裝。該供應協議要求該公司在最終產品推出後的第一個24個月內承擔大約380萬美元的最低購買義務。截至2021年12月31日，我們無法估計未來支出的時間，因此，上表不包括任何相關付款。於截至2021年12月31日止年度內，吾等並無根據該協議產生任何開支。

我們在正常業務過程中為我們的合同研究服務、合同製造服務、專業服務以及用於運營目的的其他服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知期後終止，因此屬於可撤銷合同，不包括在上表中。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則或GAAP編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響資產、負債和費用的報告金額，以及在財務報表和附註中披露或有資產和負債。我們在持續的基礎上評估這些估計和判斷。我們根據歷史經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素作出估計，而這些因素的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的主要會計政策在我們的財務報表附註1中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策對於充分了解和評估我們的財務狀況和經營結果是最關鍵的。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。我們的應計研究和開發費用中的重大估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所產生的成本，但我們尚未收到發票。

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我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

租契

在我們可能達成的任何合同安排開始時，我們通過評估是否有確定的資產以及合同是否轉讓了控制確定的資產的使用權來確定合同是否包含租賃，以換取一段時間的對價。若兩項準則均符合，吾等將於租賃開始時使用隱含利率或貼現率記錄相關租賃負債及相應的使用權資產，貼現率基於與租賃期限相稱的經信貸調整的擔保借款利率。此外，我們在租賃開始時對其進行評估，以確定它們是作為經營性租賃還是融資租賃入賬。若租賃符合下列五項準則之一，我們將評估該租賃是否計入融資租賃：該租賃具有合理地確定將被行使的購買選擇權、未來現金流量的現值基本上為標的資產的公允市場價值、租賃期限為標的資產剩餘經濟壽命的一大部分、標的資產的所有權在租賃期限結束時轉讓、或標的資產具有特殊性質以致預計在期限結束時沒有出租人的替代用途。我們將不符合融資租賃標準的租賃計入經營性租賃，代表我們在租賃期內使用標的資產的權利。我們也確認經營租賃負債是我們支付租賃所產生的租賃款項的義務。我們根據預期租賃期內租賃付款的現值，在租賃開始日在資產負債表上確認期限大於一年的經營租賃負債及其相應的使用權資產。根據需要, 我們針對支付的初始直接成本或收到的獎勵等項目對使用權資產進行某些調整。由於我們的租賃通常不提供隱含利率，因此我們使用的利率是我們在類似期限和類似經濟環境下以抵押方式借款時必須支付的利率。我們以直線法確認租賃期內的租賃成本和可變租賃付款，作為產生該等付款義務期間的運營費用。可變租賃支付主要包括公共區域維護、水電費、房地產税、保險和其他運營成本，這些成本是出租人根據我們租賃的空間按比例轉嫁的。

基於股票的薪酬費用

基於股票的補償支出指授予日的成本，股權獎勵的公允價值在獎勵的必要服務期(一般為歸屬期間)內按直線原則確認，並在發生沒收時予以確認。我們使用布萊克-斯科爾斯估值模型來確定股票獎勵的公允價值。截至2021年12月31日，我們的股票薪酬支出包括與發行限制性股票獎勵相關的確認公允價值，其公允價值是根據相關普通股、股票期權和ESPP獎勵的公允價值確定的。

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其他公司信息

《就業法案》

作為一家根據2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act新興的成長型公司，我們可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許新興成長型公司推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不使用這項豁免，因此，我們將與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂會計準則。我們打算依靠《就業法案》提供的其他豁免，包括但不限於，不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)我們的IPO完成五週年後的財政年度的最後一天，(Ii)財政年度的最後一天，我們的年度總收入至少為10.7億美元，(Iii)根據交易法，我們被視為規則12b-2所定義的“大型加速申報公司”的財政年度的最後一天，如果截至該年度第二財政季度最後一個營業日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.00億美元，將發生這種情況。或(Iv)我們在之前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券的日期。

近期會計公告

本項目所需資料載於本年度報告第15項所載的附註1“組織、列報依據和重大會計政策摘要”。

表外安排

在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則定義的任何表外安排。

第7A項。數量和質量關於市場風險的披露

利率風險

我們的現金和現金等價物包括隨時可用的支票賬户和貨幣市場基金中的現金。因此，我們投資組合的公允價值對利率變化相對不敏感。我們的長期債務以不同的利率計息。我們的長期債務利率上升或下降10%，不會對我們的財務狀況、經營業績或現金流產生實質性影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常通過增加勞動力成本和研發合同成本來影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們在本報告所述期間的經營業績有實質性影響。

項目8.財務狀況NTS和補充數據

根據本項目要求編制的財務報表在本年度報告第15項所列適用資料中作為參考併入本文，並從F-1頁開始列報。

項目9.與Acco的變更和分歧會計與財務信息披露中的未知者

沒有。

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第9A項。控制S和程序

關於披露控制和程序的有效性的結論

我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中需要披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並積累此類信息並根據需要傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以便及時做出有關必要披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。為了達到合理的保證水平，管理層必然需要運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。此外，任何控制系統的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計將在所有潛在的未來條件下成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告所述期間結束時，根據《交易所法》第13a-15(E)和15d-15(E)規則定義的披露控制和程序的有效性。根據該等評估，我們的主要行政總裁及主要財務官已得出結論，截至該日期，我們的披露控制及程序在合理保證水平下有效。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(如《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條所定義)。財務報告的內部控制是在我們管理層的監督和參與下設計的一個程序，目的是根據美國公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。管理層根據特雷德韋委員會內部控制-綜合框架(2013年框架)贊助組織委員會提出的標準，對我們財務報告內部控制的有效性進行了評估。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。

註冊會計師事務所認證報告

由於就業法案對“新興成長型公司”的豁免，本年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的第四季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。奧特急診室信息

沒有。

項目9C。關於外國公司的信息披露妨礙檢查的管轄權

不適用。

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部分(三)

項目10.董事、執行幹事委託人與公司治理

本項目需要的信息將包含在我們提交給美國證券交易委員會的與我們的2022年股東年會相關的最終委託書或最終委託書中，最終委託書預計將在我們截至2021年12月31日的財政年度結束後120天內提交，標題為“董事選舉”、“高管”和“第16(A)條(A)受益所有權報告合規性”，並通過引用併入本文。

《行為準則》和《道德規範》

我們已經通過了適用於我們的高級管理人員、董事和員工的行為和道德準則，該準則可在我們的網站www.phathompharma.com上找到。《行為和道德準則》包含按照最高商業道德標準開展本公司業務的一般準則，旨在符合2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第406節和S-K條例第406項的含義。此外，我們打算迅速披露(1)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人或執行類似職能的人員的對我們的商業行為和道德準則的任何修訂的性質，以及(2)對授予這些指定人員之一的我們的道德準則條款的任何豁免的性質，包括默示放棄的性質、獲得豁免的人的姓名以及將來在我們的網站上豁免的日期。

第11項.執行IVE補償

本項目所要求的信息將在我們的最終委託書中的“高管薪酬和其他信息”一節中闡述，並通過引用併入本文。

項目12.對某些受益對象的擔保所有權股東和管理層及相關股東事項

本條款所要求的信息將在我們的最終委託書中標題為“某些受益所有人和管理層的擔保所有權”一節中闡述，並通過引用併入本文。

法規S-K第201(D)項所要求的信息將在我們的最終委託書中標題為“高管薪酬”的章節中闡述，並通過引用併入本文。

第13項：某些關係和關係ED交易和董事獨立性

本項目所要求的信息將在我們的最終委託書中的“某些關係和相關人員交易”、“董事會獨立性”和“董事會委員會”一節中闡述，並通過引用併入本文。

項目14.委託人Acco取消收費和服務

本項目所要求的信息將在我們的最終委託書中的“獨立註冊會計師費用”一節中列出，並在此併入作為參考。

138

部分IV

項目15.展品，芬蘭社會結算表

Phathom PharmPharmticals，Inc.的財務報表及其報告安永律師事務所，一家獨立的註冊會計師事務所，從F-1頁開始，以表格10-K的形式列入本年度報告。

所有附表都被省略，因為要求在其中列出的資料不適用或列於財務報表或附註中。

在本年度報告簽字頁之前的10-K表格中列出了一份展品清單，並通過引用將其併入本文。

項目16.表格10-K摘要

沒有。

139

Phathom製藥公司

財務報表索引

F-1

的報告獨立註冊會計師事務所

致Phathom製藥公司的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了Phathom PharmPharmticals，Inc.(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的資產負債表、截至該年度的相關運營和全面虧損報表、股東權益和現金流量以及相關附註 (統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/S/安永律師事務所

自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

伊塞林，新澤西州

March 1, 2022

F-2

PHATHOM製藥公司

巴耳牀單

(以千為單位，股票和麪值除外)