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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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截至的財政年度2021年12月31日

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或

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由_至_的過渡期。

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委託文件編號：001-40925

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西利奧治療公司(Xilio Treeutics，Inc.)

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人電話號碼，包括區號：(617) 430-4680

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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依據第12(G)條登記的證券該法案的內容如下：無

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根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是☐ 不是 ☒

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勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

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用複選標記表示註冊人是否已以電子方式提交；在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短期限)內，根據S-T規則第405條(本章232.0405節)要求提交的每個互動數據文件。是 ☒ No ☐

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用複選標記表示根據S-K條例第405項(本章的§232.405)披露的違約申請者是否未包含在此，據註冊人所知，也不會包含在通過引用併入本表格10-K第III部分或本表格10-K的任何修正中的最終委託書或信息聲明中，也不會包含在註冊人所知的最終委託書或信息聲明中，該陳述通過引用併入本表格10-K的第III部分或本表格10-K的任何修正案中。☐

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。參見“交易法”第12b-2條中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐不是☒

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截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一天，有不是註冊人普通股的公開市場。註冊人的普通股於2021年10月22日在納斯達克全球精選市場開始交易。截至2022年2月15日，根據註冊人普通股2022年2月15日的收盤價，註冊人非關聯公司持有的普通股總市值約為2.691億美元。截至2022年2月15日，註冊人的已發行普通股數量為27,468,950.

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引用成立為法團的文件

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註冊人打算在截至2021年12月31日的會計年度結束後120天內根據第14A條向證券交易委員會提交的2022年股東年會的最終委託書的部分內容通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。

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對西略的引用

除非另有説明，本Form 10-K年報中提及的“我們”、“希利奧”、“希利奧治療公司”、“本公司”以及類似的名稱均指希利奧治療公司及其合併子公司。希利奧治療公司及其相關標識是希利奧治療公司的註冊商標。本Form 10-K年度報告中包含的其他品牌、名稱和商標均為其各自所有者的財產。

有關前瞻性陳述的注意事項

這份Form 10-K年度報告包含符合1995年美國私人證券訴訟改革法的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。本年度報告(Form 10-K)中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“目標”、“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將“或這些詞語或其他類似術語的負面影響，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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本年度報告(Form 10-K)中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些風險、不確定性和其他重要因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們已在本10-K年度報告中包含的警告性聲明中包含重要因素，特別是本10-K年度報告第I部分第1A項中“風險因素摘要”和“風險因素”一節中描述的那些因素，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們的前瞻性聲明大不相同。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果、業績或成就可能與我們預期的大不相同。除非法律要求，否則我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景產生實質性的不利影響。這些風險在第一部分第1A項中有更充分的討論。本表格10-K年度報告中的“風險因素”。這些風險包括但不限於以下風險：

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於利用免疫系統實現深度和持久的臨牀反應，以改善癌症患者的生活。我們已經建立了我們的地理精確解決方案(GPS)平臺，以快速設計新分子，包括細胞因子和其他生物製劑，旨在通過地理定位其在腫瘤內的活動來優化其治療指數。目前的免疫腫瘤學或I-O療法對癌症患者具有治療潛力；然而，由於治療分子在腫瘤微環境(TME)外的活性而產生的全身毒性顯著降低了它們的潛力。我們的分子設計用於在全身影響最小的情況下定位TME內的活性，從而實現增強抗腫瘤活性的潛力。通過臨牀前和臨牀開發，我們正在推進一些地理上精確的或腫瘤選擇性的藥物。我們最先進的候選產品目前正在臨牀開發中：XTX101，一種抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，或抗CTLA-4，單克隆抗體，或mAb，以及XTX202，一種白細胞介素2，或IL-2療法。我們還在推進我們的腫瘤選擇性IL-12候選產品XTX301，目標是在2022年下半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究性新藥申請(IND)，用於實體腫瘤患者的評估，我們目前正在為我們的腫瘤選擇性IL-15產品候選XTX401進行臨牀前研究。我們還計劃繼續利用我們的GPS平臺開發更多的免疫療法，包括具有一系列腫瘤靶向方法的候選產品。

XTX101是一種臨牀分期、腫瘤選擇性的抗CTLA-4單抗，旨在通過定位其在TME中的活性來改善現有抗CTLA-4療法的治療指數。利用我們的GPS平臺，我們設計了XTX101，以增強抗CTLA-4抗體的理想特性，同時解決其已知的缺陷。2021年9月，我們啟動了一項1/2期試驗，以評估XTX101在晚期實體腫瘤患者中的應用，招募工作正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量XTX101的安全性和耐受性，目的是建立XTX101作為單一療法以及與KEYTRUDA聯合使用的推薦第二階段劑量(RP2D)^®(Pembrolizumab)，一種抗程序性細胞死亡蛋白1，或抗PD-1。我們希望在2022年年中公佈這項試驗的單一療法隊列的初步數據。 以及2022年下半年這項試驗的聯合隊列的初步數據。2021年5月，我們與默克公司(Merck&Co.，Inc.)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，該公司在美國和加拿大以外被稱為MSD，以探索XTX101與pembrolizumab聯合使用對晚期實體腫瘤患者的治療潛力。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX101被激活離體使用顯示掩蔽域斷裂的人類腫瘤樣本。在小鼠模型中，XTX101顯示出0.3 mg/kg的抗腫瘤活性，與3 mg/kg的ipilimumab類似物相似，在非人類靈長類動物中，XTX101在劑量達到3 mg/kg時表現出耐受性。

XTX202是IL-2的一種工程形式，它被蛋白結構域掩蓋，以防止結合活性，直到蛋白結構域被TME相關的蛋白酶切割為止。2022年1月，我們啟動了一項1/2期試驗，以評估XTX202在實體瘤患者中的應用，招募工作正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量的XTX202的安全性和耐受性，目的是建立XTX202的RP2D，作為晚期實體腫瘤患者的單一療法。我們預計將在2022年下半年提交第一階段的初步數據。我們的目標是通過證明XTX202有能力在RP2D或以下實現目標暴露，而不會導致患者發生重大不良事件(AEs)，從而建立安全概念驗證(POC)。此外，假設我們成功地完成了第一階段試驗並確定了XTX202的RP2D，我們計劃啟動XTX202單一療法的第二階段擴展隊列，以確定以前接受過抗PD-1治療方案的腎癌和黑色素瘤患者的客觀應答率。根據在POC階段觀察到的應答率和與監管機構的討論，我們計劃啟動非隨機單一療法試驗，並有可能加速批准。此外，我們計劃啟動一項或多項額外的1期試驗，旨在證明我們可以將XTX202的RP2D與當前標準治療的治療量相結合。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX202以蛋白酶依賴的方式被激活，包括在使用人類腫瘤樣本的臨牀前研究中。離體結果顯示，XTX202能夠切割掩蔽域，顯示出腫瘤生長抑制，並且在10 mg/kg的NHP模型中耐受性良好。

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利用我們的經驗，我們正在將我們的GPS平臺應用於已知的細胞因子，我們認為這些細胞因子具有有意義的治療潛力，但一直無法獲得監管部門的批准。我們正在開發我們設計的腫瘤選擇性IL-12分子XTX301，目標是在2022年下半年提交IND，目前我們正在進行XTX401的臨牀前研究，XTX401是我們的腫瘤選擇性IL-15候選產品。這兩種候選細胞因子產品在臨牀前模型中都表現出腫瘤選擇性活性，外周效應最小，在小鼠模型中顯示出腫瘤生長抑制，在NHP模型中的多劑量研究中耐受性良好。

我們目前擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利。

我們的方法--提高I-O療法的療效指標

我們的重點是改進I-O的兩個基本機制：細胞因子和檢查點抑制劑。自20世紀80年代以來，細胞因子一直被探索作為一種癌症治療方法，因為它們能夠在細胞之間傳遞信息，並作為身體對炎症和免疫攻擊反應的主要調節因子。儘管細胞因子在某些腫瘤中顯示出令人信服的臨牀療效，包括在部分患者身上產生持續完全應答(CRS)的能力，但它們的使用受到嚴重的全身毒性的限制。與細胞因子類似，檢查點抑制劑已經顯示出為癌症患者提供有意義的生存改善的潛力，但除了針對免疫蛋白PD-1或PD(L)1的治療之外，這些治療的使用也在很大程度上受到毒性的限制。

我們的目標是通過開發療效毒性比或治療指數更高的產品來克服目前I-O療法的侷限性。細胞因子和檢查點抑制劑的毒性來源於它們在TME外的活性。我們的GPS平臺旨在通過創建腫瘤選擇性分子並釋放TME中細胞因子和檢查點抑制劑的活性來克服這些全身毒性。這些分子在到達TME之前一直處於非活性狀態，在那裏它們被激活，從而以最小的劑量限制毒性產生局部的臨牀活性。為了實現這種腫瘤選擇性，我們應用了我們的GPS平臺，該平臺包括工程功能和專有的蛋白質掩蔽技術，使我們的分子在到達腫瘤之前處於不活躍狀態。我們的GPS平臺還可以實現受調控的藥代動力學(PK)和蛋白酶依賴的激活，從而實現地理上的局部抗腫瘤活性。經過精心設計的功能旨在確保我們的候選產品是穩定的分子，具有易於理解的特性和可重複的製造方法。

利用我們的GPS平臺，我們打算利用一系列腫瘤靶向方法開發一些額外的候選產品，目標是在治療指數方面實現臨牀上有意義的改善。我們還計劃評估更好的耐受性和更有效的聯合療法的機會，將我們所有產品組合中的候選產品與其他癌症療法結合使用，以增加腫瘤學治療方案的潛力。除了腫瘤學，我們還計劃將我們的GPS平臺應用於免疫系統失調的其他疾病領域，如自身免疫性疾病和炎症性疾病。

我們的戰略

我們的願景是通過利用高度有效的、腫瘤選擇性的I-O療法的力量來改變癌症患者的生活，這些療法提供了深刻和持久的臨牀反應。通過利用我們的GPS平臺，我們的目標是發現、開發並最終商業化I-O療法，這些療法克服了當今方法的已知侷限性，併為患者及其醫生提供有效、耐受和持久的治療選擇。為了達到我們的目標，我們的戰略的主要內容是：

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關於I-O

免疫療法在癌症治療中的作用是在100多年前發現的，當時威廉·科利(William Coley)用加熱過的細菌毒素治療患者，導致其中一些患者產生了深刻的抗腫瘤效果。I-O中最重要的兩種機制是檢查點抑制劑和細胞因子，細胞因子療法在20世紀80年代推出，檢查點抑制劑在2011年之後推出，當時第一種此類產品獲得批准。眾所周知，這兩種治療方法在臨牀反應和腫瘤縮小方面都有療效。然而，毒副作用限制了這些療法的應用，導致需要減少劑量、中斷劑量或停止許多患者的治療。免疫檢查點抑制劑與免疫相關的不良反應相關，可能會影響任何器官系統，並可能危及患者的生命或致死。尤其是細胞因子與廣泛的多器官毒性有關，這些毒性可能是致命的，並限制了這類潛在療法的發展。抗PD-1檢查點抑制劑被廣泛使用，因為它們通常以最小的系統毒性達到療效，使其能夠以最大有效劑量給藥。抗PD-1療法已經成為腫瘤學中使用最廣泛的免疫療法，FDA批准了十幾種不同的腫瘤類型，2020年全球銷售額為270億美元。我們的使命是克服其他檢查點抑制劑(如抗CTLA-4)和細胞因子療法的侷限性，使抗PD-1治療以外的免疫療法對癌症患者更容易獲得、更有效和更安全。

細胞因子的前景與侷限

細胞因子是一種在細胞間傳遞信息的小蛋白，是人體對炎症和免疫攻擊反應的主要調節器。有多種細胞因子，包括幹擾素α(α)、β(β)和γ(γ)，以及IL-2，它們被批准用於一系列腫瘤學和非腫瘤學適應症。幹擾素α於1986年首次被批准用於治療毛細胞白血病患者，隨後被批准用於包括惡性黑色素瘤、慢性髓性白血病和濾泡性淋巴瘤在內的一系列腫瘤學適應症。醛白素是一種大劑量的IL-2療法，於1992年首次被批准為黑色素瘤和腎癌患者的單一療法。此外，隨着多發性硬化症患者的治療獲得批准，幹擾素已經顯示出超越腫瘤學的細胞因子的潛力，從而使細胞因子成為一系列疾病的關鍵治療選擇。然而，細胞因子並沒有在廣大患者中取得治療成功，因為它們的使用受到嚴重毒性的限制，包括致命的結果。我們相信，我們的腫瘤選擇性IL-2候選產品XTX202有潛力克服這些限制，在沒有與現有IL-2治療相關的劑量限制毒性的情況下，提供IL-2的全部臨牀益處。

檢查點抑制劑的前景和侷限性

自2011年FDA批准抗CTLA-4療法ipilimumab以來，檢查點抑制劑已成為癌症治療的中流砥柱。正如細胞因子所觀察到的那樣，檢查點抑制劑已經顯示出為癌症患者提供有意義的生存改善的潛力，但這些療法的使用在很大程度上受到毒副作用的限制。這些毒性可能危及生命或致命，導致需要減少劑量、中斷劑量或停止許多患者的治療。如前所述，抗PD-1檢查點抑制劑得到了廣泛的應用，因為它們能夠在最大有效劑量下達到最小的全身毒性效果。CTLA-4阻滯劑對癌症患者的臨牀益處是確定的；然而，現有治療方法的療效受到全身免疫激活引起的劑量限制毒性的影響。這減少了抗CTLA-4mAb作為單一療法和聯合療法的使用。我們相信，我們的腫瘤選擇性抗CTLA-4單抗XTX101有潛力克服這些限制，提供抗CTLA-4機制的全部臨牀益處，而不會產生與現有CTLA-4治療相關的劑量限制毒性。

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I-O組合

結合腫瘤學藥物的能力是開發有效的癌症治療方案的重要一步。聯合化療可以在單一藥物療效有限且不被認為治癒的情況下治癒。與I-O藥劑相關的實質性劑量限制毒性阻礙了這些藥劑的有效結合。I-O對患者的最終承諾取決於開發I-O製劑的能力，這些I-O製劑可以在最佳劑量下結合使用，而不會有危及生命的毒性。IL-2的嚴重毒性限制了在不影響給藥劑量的情況下將IL-2與其他癌症治療相結合的能力。Ipilimumab已與抗PD-1藥物聯合使用。例如，來自第三方臨牀試驗的數據表明，以免疫檢查點蛋白PD-1為靶點的ipilimumab和nivolumab的聯合使用與改善臨牀結果有關，但它受到以下因素的限制：所有級別和高度免疫相關不良反應的風險顯著增加，如瘙癢、皮疹、腹瀉、結腸炎、肝酶丙氨酸轉氨酶升高，如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、甲亢、垂體炎和肺炎。值得注意的是，聯合治療一般需要使用小劑量的1 mg/kg的ipilimumab，而不是更有效的10 mg/kg劑量。即使在較低劑量下，ipilimumab聯合療法的耐受性也很差，不良反應導致高達80%的患者停止治療，高達50%的患者需要急診室就診，高達36%的患者需要住院治療。我們的GPS使能分子將I-O的全身毒性降到最低的潛力使我們能夠將I-O製劑結合在一起，從而有效地提高更廣泛腫瘤類型的存活率。

我們的解決方案：我們的GPS平臺使腫瘤選擇性I-O分子能夠優化其治療指數

I-O療法對癌症患者有治療潛力。然而，到目前為止，由於治療分子在TME外的活性導致的劑量限制毒性，這種潛力已經顯著降低。我們相信，對TME進行I-O製劑活性的地理定位可以克服這些劑量限制的毒性，並使患者獲得最大的治療益處。腫瘤選擇性活性可以通過利用TME的獨特特性來局部激活治療分子來實現，這些分子在TME之外具有最低或無法檢測到的活性水平。

基質金屬蛋白酶，或MMPs，是參與蛋白質降解的酶，對腫瘤的生長和轉移至關重要，因為它們調節TME內的關鍵過程，包括生長、存活、血管生成、侵襲和轉移。與非腫瘤器官或組織相比，基質金屬蛋白酶在TME中具有優先活性。因此，我們相信MMP的活性可以被用來激活TME內的分子，這些分子在TME之外的活性水平很低或檢測不到。MMP激活的成像劑AVB-620已經證實了這一點，它在人類臨牀試驗中選擇性地突出腫瘤組織，並獲得了FDA指定的突破性治療作為診斷。同樣，我們的GPS平臺旨在利用MMPs有選擇地激活TME內的治療分子，同時允許它們在TME外具有最低或無法檢測到的活動水平。

我們的GPS平臺使我們能夠設計一系列免疫調節分子，包括細胞因子和抗體，這些分子包含掩蔽域，使其在TME外的活性降至最低。然後，這些分子被設計成在TME中選擇性地打開，在TME中，它們被TME中的獨特條件激活，包括MMPs的優先活性。具體地説，基質金屬蛋白酶切割連接掩蔽蛋白結構域和活性物質的連接子。這將面膜與活性物質分開，使未被掩蔽的物質能夠促進TME內的抗腫瘤反應。

我們的腫瘤選擇性分子的關鍵功能體現了支撐我們GPS平臺的工程方法。每個特徵都有助於分子的多種特性，這些特性旨在實現腫瘤選擇性生物活性和腫瘤生長抑制，同時將TME外的毒性降至最低。啟用GPS的分子的一般架構是：

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經過精心設計的功能旨在確保我們的候選產品是穩定的分子，具有易於理解的特性和可重複的製造方法。在臨牀前研究中，我們成功地將我們的GPS平臺應用於調節免疫檢查點的細胞因子和抗體，以促進局部抗腫瘤免疫反應，同時避免與全身免疫反應相關的劑量限制性毒性。

在下圖中，左邊一個説明性的細胞因子產物候選包含一個通過蛋白酶裂解釋放的掩蔽域。當含有蛋白酶裂解位點的接頭序列被蛋白酶切割時，掩蔽域被釋放，允許細胞因子與目標受體結合。在被TME中的MMP切割之前，工程細胞因子在TME之外的活性水平很低或檢測不到。具體地説，該分子不與靶受體結合，並且在TME外有很長的半衰期。在TME中裂解後，工程細胞因子被局部激活，半衰期很短。

GPS激活的細胞因子的主要特徵

類似地，在下圖中，左側的候選抗體產品包含一個通過蛋白酶裂解釋放的掩蔽域。掩蔽域顯示為棕色，活性抗體顯示為橙色。當含有蛋白酶裂解位點的接頭序列(用黑色表示，用綠色表示)被蛋白酶切割時，掩蔽域被釋放，允許抗體與細胞因子的目標受體結合。在被TME中的MMP切割之前，工程抗體在TME之外的活性水平很低或檢測不到。具體地説，沒有與靶受體的結合。在TME中切割後，工程抗體被局部激活。

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GPS激活抗體的主要特徵

如上圖所示，構成我們GPS平臺的結構組件協同工作，以提高我們候選產品的治療指數。這些設計特徵還增強了分子和製造的內在穩定性。

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我們相信，我們的GPS平臺的上述特性可實現以下主要優勢：

我們已經展示了我們的GPS平臺開發腫瘤選擇性抗體和細胞因子的能力的臨牀前驗證，我們的腫瘤選擇性抗CTLA-4抗體XTX101和我們的腫瘤選擇性IL-2 XTX202就證明瞭這一點。在臨牀前研究中，這些候選產品中的每一個都顯示出腫瘤選擇性生物活性、腫瘤生長抑制和TME以外的最小甚至沒有毒性。此外，我們設計的IL-12和IL-15細胞因子XTX301和XTX401在臨牀前研究中觀察到的腫瘤選擇性活性證明瞭這些數據的重複性，突顯了我們的GPS平臺應用於多種結構不同的細胞因子或抗體的潛在廣度。我們相信，我們的GPS平臺可以應用於許多分子，包括下圖所示的那些分子，這些分子具有治療癌症的潛力，但需要在TME內進行局部活動，以克服TME外活動產生的劑量限制毒性。

我們的GPS平臺的潛在適用性

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我們的管道

利用我們的GPS平臺，我們正在建設一系列腫瘤選擇性細胞因子和檢查點抑制劑免疫療法來治療癌症。我們的目標是通過開發治療指數更高的產品來克服目前I-O療法的侷限性。

與這一目標一致，我們選擇了那些事先經過臨牀驗證證明有治療益處的分子，但這些分子受到了重大毒性的限制，我們相信這些毒性可以用我們的方法來解決。我們擁有所有候選產品的全球開發權和商業化權利。

下表彙總了我們的候選產品和預期的即將到來的里程碑。

我們的發展戰略着眼於三個重要概念：

假設我們在最初的臨牀試驗中成功地實現了改善的治療指數，我們計劃進入一系列廣泛的能夠註冊的臨牀試驗，涉及一系列腫瘤類型。

XTX101，我們的臨牀期腫瘤選擇性檢查點抑制程序

XTX101是一種臨牀分期、腫瘤選擇性的抗CTLA-4單抗，旨在提高現有抗CTLA-4療法的治療指數。利用我們的GPS平臺，我們設計出了XTX101，以增強抗CTLA-4抗體的理想特性，同時將其已知的毒性限制降至最低。我們通過使用互補決定區(CDR)掩蔽抗體，鑑定出與CTLA-4結合能力更強的抗體，以及工程上增強了與Fcγ受體的結合，從而實現了這一點。CDR是抗體和T細胞受體可變鏈的一部分，分子與其特定抗原結合。2021年9月，我們啟動了1/2階段試驗，以評估

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XTX101用於晚期實體腫瘤患者，登記正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量XTX101的安全性和耐受性，目的是建立一種RP2D作為單一療法，並與KEYTRUDA聯合使用^®(Pembrolizumab)，一種抗PD-1。我們預計將在2022年年中公佈這項試驗的單一療法隊列的初步數據，並在2022年下半年公佈這項試驗的聯合隊列的初步數據。2021年5月，我們與默克公司(在美國和加拿大以外稱為MSD)簽訂了一項臨牀試驗合作和供應協議，以探索XTX101與pembrolizumab聯合治療晚期實體腫瘤患者。考慮到包括黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌和前列腺癌在內的巨大機會，以及完全開發XTX101所需的試驗，我們計劃尋找開發XTX101的合作機會。

我們已經在幾項臨牀前研究中評估了XTX101，雖然不能保證這些結果將在臨牀試驗中複製，但我們觀察到，與ipilimumab類似物相比，XTX101在TME中以我們的目標劑量激活，導致活性增強和耐受性改善。

CTLA-4的背景知識

CTLA-4是一種免疫檢查點蛋白，在腫瘤的發生發展中起着重要作用。導致CTLA-4療法早期發展的科學洞察力歸功於研究人員認識到CTLA-4是T細胞上的一種蛋白質，它對T細胞激活起到剎車作用。通過移除這一剎車，T細胞被釋放出來攻擊癌症。這項工作導致了ipilimumab的開發和FDA的批准，這是一種CTLA-4單抗，用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤，劑量為3 mg/kg，並在隨後幾年獲得更多適應症。

雖然抗CTLA-4療法，如ipilimumab，已經在一系列腫瘤類型中顯示出有意義的療效，但自身免疫毒性到目前為止已經顯著限制了它們的使用。臨牀試驗表明，接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，20%的患者至少存活三年，部分患者存活10年或更長時間。對於這些患者，ipilimumab仍然是最有效的藥物之一；然而，由於ipilimumab的毒性，受益於ipilimumab治療的患者數量仍然有限。對黑色素瘤患者的兩項第三方臨牀試驗的劑量反應調查表明，較高劑量的ipilimumab可能會增加受益患者的比例；然而，增加劑量也會導致大多數患者無法接受的毒性。在百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司進行的ipilimumab第二階段試驗中，測試了0.3 mg/kg至10 mg/kg的劑量範圍，並通過應答率和臨牀結果來衡量療效。10 mg/kg組的有效率和中位總生存期(MOS)均高於3 mg/kg組，0.3 mg/kg組無效。重度不良反應發生率在10 mg/kg劑量組為25%，3 mg/kg劑量組為7%，0.3 mg/kg無效劑量組為0%。同樣，如下表所示，在百時美施貴寶公司進行的3期試驗中，10毫克/千克劑量的莫司匹林濃度較高，但對大多數患者造成不可接受的毒性。因此，我們認為，實現治療指數的三倍增長將是變革性的。

大劑量Ipilimumab提高了存活率，但導致了不可接受的毒性

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Ipilimumab已經顯示出在其目前批准的適應症之外的一系列腫瘤類型中具有良好的抗腫瘤活性的初步證據，但由於其毒性，成功的額外批准一直是有限的。例如，已觀察到ipilimumab與抗PD-1抗體nivolumab聯合使用時活性更高。然而，與單獨使用ipilimumab或nivolumab相比，ipilimumab和nivolumab的聯合治療已被證明導致免疫相關毒性的發生率大大增加。表達高親和力FcγR多態性的患者的臨牀結果顯示，對ipilimumab的反應有所改善，但提高抗體效力的努力受到感知的毒性風險的限制。仍然迫切需要開發安全有效的抗CTLA-4單抗，使其在TME內達到有效劑量。

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我們的解決方案：XTX101

XTX101是一種腫瘤選擇性抗CTLA-4單抗，旨在通過克服效力和耐受性限制來改善現有抗CTLA-4療法的治療指數。我們的目標是證明一種改善的安全性，使腫瘤中更多的抗CTLA-4暴露，從而提高療效。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX-101的耐受性和活性特徵如下：

XTX101旨在增強抗CTLA-4抗體的理想特性，同時由於毒性限制抗CTLA-4抗體的已知侷限性。我們期望這種特徵的結合將導致治療指數的提高。

臨牀前研究和數據綜述

我們已經在幾項臨牀前和IND使能研究中檢查了XTX101，我們相信這些研究已經證明瞭XTX101與ipilimumab相比具有增強活性和改善耐受性的潛力。如下所述，我們相信，由於依賴於TME的XTX101的激活，這些研究共同為臨牀前POC提供了改善的治療指數，如果在臨牀試驗中複製，可能會對患有各種不同實體腫瘤的患者產生顯著的好處。

我們使用SPR實驗觀察了XTX101對蛋白水解切割的依賴性，以實現結合，該方法測量抗體與目標蛋白結合的開啟速率和關閉速率，從而對結合進行準確的評估。這些數據表明，XTX101與CTLA-4的結合受到嚴格的控制，並完全依賴於MMP的活性。下圖顯示了XTX101依賴於蛋白酶的激活體外培養使用生物物理測試。左面板顯示了非掩蔽的抗CTLA-4單抗XTX100與包被在SPR芯片上的CTLA-4的結合。結合由以共振單位(RU)測量的積極反應表示。中間的面板顯示，在相同條件下，未掩蔽的抗CTLA-4單抗XTX101的結合量最小。右邊的面板顯示，用MMPs處理掩蔽的XTX101可以在SPR檢測中恢復與CTLA-4的結合。

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蛋白水解激活後，XTX101完全結合

我們進一步證明瞭人類腫瘤以蛋白酶依賴的方式激活XTX101的能力，使用從人類患者獲得的新鮮腫瘤活檢組織，並評估它們激活XTX101的能力，從而恢復與CTLA-4的結合。觀察XTX101在所有腫瘤類型中的激活情況。測試的腫瘤總數為82個，總體而言，67%的腫瘤顯示XTX101激活。證明XTX101依賴蛋白酶激活的每個癌症適應症的腫瘤比例為：

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在……裏面體內在膀胱癌腫瘤生長模型中，XTX101的活性優於ipilimumab類似物。將MB49細胞接種於C57BL/6-huCTLA-4小鼠皮下。當腫瘤長到大約150毫米時³，小鼠接受單次靜脈注射，或靜脈注射每個分子，劑量如圖所示。其中XTX101為0.3 mg/kg或1.0 mg/kg，我們生產的ipilimumab類似物為0.3 mg/kg、1.0 mg/kg和3.0 mg/kg。如下圖所示，在MB49膀胱癌模型中，我們觀察到XTX101比ipilimumab類似物更具臨牀活性。左面板顯示了不同劑量的XTX101對腫瘤生長的影響，其中兩個CRS的劑量為0.3 mg/kg，5個CRS的劑量為1.0 mg/kg。右邊的面板顯示了不同劑量的ipilimumab類似物對腫瘤生長的影響，0.3或1.0 mg/kg的劑量沒有獲得CRS。與ipilimumab類似物相比，XTX101對腫瘤生長的抑制作用更強。需要3 mg/kg的ipilimumab類似物才能達到與0.3 mg/kg的XTX101相似的活性和CR率，這表明XTX101的效力是ipilimumab類似物的10倍。

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XTX101和Ipilimumab類似物對MB49荷瘤小鼠的臨牀活性

此外，如下圖所示，我們觀察到XTX101誘導腫瘤內CD8+T細胞的增加(如左圖所示)和腫瘤中的Tregs的減少(如中圖所示)。我們觀察到XTX101即使在3 mg/kg時也沒有促進血液中CD4+T細胞的增加，儘管在0.3 mg/kg時取得了完全反應，這表明XTX101具有腫瘤選擇性活性。我們進一步觀察到，ipilimumab類似物在有效抑制血液中腫瘤生長所需的3 mg/kg劑量下促進了血液中CD4+T細胞的增加，如右圖所示，表明ipilimumab類似物在TME外的活性所需的劑量下是有效的。

XTX101顯示腫瘤選擇性PD和Treg耗竭

在另一項C57BL/6-huCTLA4雌性小鼠皮下移植MC38細胞的臨牀前研究中，評價了XTX101與抗PD-1抗體聯合應用的效果。當腫瘤長到大約150毫米時³第0天靜脈注射10 mg/kg的同型對照抗體、0.3 mg/kg的血栓素101或10 mg/kg的抗PD-1抗體。

如下圖和表格所示，XTX101和抗PD-1抗體作為單一療法各自顯示出有限的活性。然而，XTX101與抗PD-1抗體的結合顯示出82%的腫瘤生長抑制，包括8只動物中有2只獲得CR。在單獨治療或聯合治療的動物中觀察到最小的毒性，這表明XTX101可以有效地與抗PD-1抗體結合，而不會增加毒性。

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XTX101單劑聯合抗MUPD-1增強型腫瘤

對體重無影響的生長抑制

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在NHP完成的GLP毒理學研究中，XTX101在NHP中表現出最高的非嚴重毒性劑量(HNSTD)，為1-3 mg/kg的患者提供了XTX101的目標臨牀劑量。此外，在NHP的單劑量研究中，XTX101的半衰期為92至208小時，支持每三週給藥一次的可能性。

臨牀發展計劃

2021年9月，我們啟動了一項1/2期試驗，以評估XTX101在晚期實體腫瘤患者中的應用，招募工作正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多個遞增劑量的XTX101的安全性和耐受性，目標是建立XTX101的RP2D，既作為單一療法，又與KEYTRUDA聯合使用^®(Pembrolizumab)，一種抗PD-1。此外，我們打算評估使用XTX101治療的患者腫瘤中抗CTLA-4PD活性的證據。為了評估抗腫瘤PD的效果，已經在抗PD-1/PD-L1治療中取得進展但事先沒有接受ipilimumab治療的患者將接受XTX101治療，然後患者將接受腫瘤活檢以評估PD。我們預計將在2022年年中公佈這項試驗的單一療法隊列的初步數據，並在2022年下半年公佈這項試驗的聯合隊列的初步數據。在臨牀前研究中觀察到XTX101的活性高於目前CTLA-4導向的治療藥物，例如ipilimumab類似物，其與靶CTLA-4的親和力更高，以及增強的FC驅動的效應器功能，我們還計劃在這項初步試驗中尋找抗腫瘤活性的早期跡象。

最後，在試驗的第二階段，我們打算評估XTX101與pembrolizumab聯合應用於以前沒有接受過抗PD-1/PD-L1治療的患者。目的是證明XTX101的劑量不受ipilimumab與抗PD-1藥物聯合使用時ipilimumab所觀察到的劑量限制毒性的限制。我們計劃的XTX101註冊使能計劃將需要隨機試驗結合抗PD-1或抗PD-L1。考慮到機會的巨大，包括黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌和前列腺

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隨着癌症的發展，以及完全開發XTX101所需的試驗，我們計劃尋找潛在的戰略合作機會來開發XTX101。以下是我們的XTX101 1/2期試驗的1期設計：

XTX101 1期試驗將建立單一療法和安全的POC，並聯合抗PD-1

轉移性黑色素瘤綜述

皮膚黑色素瘤是美國第19種最常見的癌症，預計2021年將有大約10萬新病例和大約7200人死亡。黑色素瘤的發病率一直在迅速上升，治療是醫療成本的主要驅動因素。雖然早期黑色素瘤的五年存活率超過95%，但轉移到遠處的轉移性黑色素瘤的存活率下降到25%左右。儘管自2011年以來FDA批准了12種新的黑色素瘤療法，但III和IV期黑色素瘤患者的治療選擇仍然不是最優的。手術切除後，可以開始使用靶向治療或檢查點抑制劑進行輔助治療。對於轉移性疾病的患者，針對PD-1和CTLA-4的治療已經成為治療的主導。在大約50%的黑色素瘤患者中，BRAF基因發生突變，BRAF抑制劑和MEK抑制劑的組合-例如達普拉非尼和曲美替尼-可能會被使用；然而，通常情況下，患者最終將接受I-O治療。這些新療法顯著改善了黑色素瘤患者的無復發存活率，在某些情況下，觀察到總體存活率的改善。然而，許多患者仍然復發並遭受疾病進展，這表明迫切需要更多的治療選擇。

黑色素瘤聯合使用抗PD-1和抗CTLA-4的理由最充分，因為臨牀試驗已經證明，聯合使用nivolumab(一種抗PD-1藥物)和ipilimumab(一種抗CTLA-4藥物)在總體反應率(ORR)方面有統計上的顯著改善，而且與nivolumab單藥治療相比，有明顯提高存活率的趨勢。儘管聯合使用抗PD-1藥物和抗CTLA-4藥物有很強的療效數據，但由於聯合治療的嚴重毒性，使用抗PD-1的單一療法仍然是治療黑色素瘤患者的常用護理標準。假設XTX101的第一階段劑量遞增試驗成功，我們計劃在之前沒有接受過抗PD-1治療的黑色素瘤患者中進行XTX101與培溴利珠單抗聯合的臨牀試驗，以在這一患者羣體中展示臨牀概念驗證。

潛在的未來適應症

我們打算探索XTX101在其他實體腫瘤適應症中的應用，對於這些適應症，ipilimumab已顯示出有意義的活性。除了黑色素瘤，ipilimumab還被批准用於腎癌、非小細胞肺癌、MSI-高結直腸癌和肝細胞癌。然而，ipilimumab的毒性是更廣泛採用的一個關鍵挑戰。前列腺癌和小細胞肺癌是新的抗CTLA-4治療的潛在適應症。Ipilimumab第二階段試驗的數據顯示，抗CTLA-4藥物治療前景看好。雖然第三階段的試驗

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對於這些適應症中的ipilimumab沒有達到它們的主要終點，這些試驗的數據表明有可能用改進的抗CTLA-4分子進行治療。

細胞因子程序

我們細胞因子項目的主要焦點是開發具有典範臨牀活性和耐受性的細胞因子。這些計劃包括我們優化的IL-2候選產品XTX202、優化的IL-12候選產品XTX301和優化的IL-15候選產品XTX401。

XTX202，我們的腫瘤選擇性IL-2候選產品

XTX202是IL-2的一種修飾形式，它被蛋白結構域掩蓋，以防止結合活性，直到被TME相關的蛋白酶切割。2022年1月，我們啟動了一項1/2期試驗，以評估XTX202在實體瘤患者中的應用，招募工作正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量的XTX202的安全性和耐受性，目的是建立XTX202的RP2D，作為晚期實體腫瘤患者的單一療法。我們預計將在2022年下半年提交第一階段的初步數據。一旦我們建立了RP2D，我們計劃啟動評估XTX202作為腎癌和黑色素瘤患者單一療法的第二階段試驗，根據這些試驗的結果，我們預計將啟動XTX202在一系列適應症中與標準護理藥物結合使用的多項註冊臨牀試驗。

白細胞介素-2的背景知識

IL-2：細胞因子前景和侷限性的廣泛臨牀證據

如下圖所示，這是一項Kaplan-Meier生存分析，高劑量的IL-2導致部分獲得CR的患者長期存活。我們相信，接受大劑量IL-2治療後出現CR的患者很有可能獲得長期持久的應答或治癒。

大劑量IL-2治療獲得CR的患者的存活率

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IL-2在癌症中的歷史使用一直伴隨着嚴重的毒性。

IL-2的威力是很有希望的，但由於毒性的原因，它已經大大降低了。當局部給藥時，IL-2已被證明具有臨牀活性和良好的耐受性，可縮小局部癌性病變並減少惡性積液。然而，當系統地給予IL-2治療時，已被證明會導致嚴重的毒性反應，包括血管滲漏綜合徵(VLS)、心肌梗死或心臟病發作、急性腎功能衰竭和免疫介導的神經病。這種毒性很大程度上限制了它目前的使用。

為了定位IL-2，許多小組已經嘗試將IL-2與腫瘤靶向單抗聯繫起來，創造融合蛋白。這些融合蛋白可以在腫瘤中積聚，並在局部產生較高的IL-2濃度。然而，細胞因子融合蛋白的使用並沒有防止全身毒性，因為抗體融合的循環半衰期較長，IL-2從抗體區域意外切割，在某些情況下導致了全身高水平的IL-2。

與早期IL-2治療相關的毒性，如白介素，被認為部分與免疫細胞或血管內皮細胞上高親和力αβγIL-2受體的結合和信號傳遞有關。此外，αβγIL-2受體在樹突狀細胞上高水平表達，抑制免疫反應，而中等親和力的βγIL-2受體在促進免疫反應的細胞上表達，包括CD8+T細胞和自然殺傷(NK)細胞。

對臨牀前動物腫瘤模型中IL-2活性的建模和對患者劑量和劑量-頻率數據的評估表明，IL-2具有陡峭的劑量-活性曲線，減少暴露會影響療效和毒性。IL-2的抗腫瘤活性和毒性均依賴於IL-2的用量。因此，為了給患者提供最大的益處，我們的目標是設計一種形式的IL-2，它可以最大限度地減少全身影響，同時利用TME並將活性引導到TME。

非αIL-2的理論基礎

細胞因子在癌症治療中的應用與這些信號分子在體內進化起到的作用相吻合。包括白細胞介素-2(IL-2)在內的許多關鍵細胞因子調節免疫系統，現已認識到存在多種免疫刺激因子、免疫抑制因子和細胞因子，它們對不同的靶細胞類型具有多重活性。IL-2是免疫反應的主要調節因子，作為一種潛在的抗癌免疫療法已被廣泛研究。IL-2支持T細胞的功能、存活和增殖，包括與抗腫瘤免疫關係最密切的T細胞亞羣CD8+T細胞。

如下圖所示，IL-2的活性由兩類受體複合物驅動，高親和力的αβγ受體包含三個亞基，中等親和力的βγ受體缺乏CD25鏈，α是一種被稱為CD25R的受體。受體複合體在不同的細胞類型上有不同的表達。免疫激活的CD8+T細胞和NK細胞主要表達βγ，Tregs主要表達αβγ受體。野生型IL-2優先與αβγ受體結合，從而強烈刺激Treg，從而限制野生型IL-2的免疫激活作用。此外，Tregs上高親和力的αβγ受體的存在使這些細胞可以作為野生型IL-2的清道夫，減少野生型IL-2刺激CD8+或NK細胞的能力。相反，非αIL-2不與α複合物的αβγ受體成分結合，因此與CD8+、NK和Treg細胞同等結合。這改變了非αIL-2的活性平衡，使其遠離Tregs，並允許更有效地激活CD8+和NK細胞。此外，非αIL-2不受Tregs的清除，因為它不與αβγ高親和力受體結合，只與中等親和力的βγ受體結合。由於不受Tregs的清除，非αIL-2的水平不會降低。因此，非αIL-2可以在較高濃度下通過βγ受體激活CD8+和NK細胞上的信號。因此，非αIL-2有望比野生型IL-2更有效地促進抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤生長。

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避免IL-2受體α可減少免疫抑制並支持免疫激活

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我們的臨牀前數據表明，非αIL-2在小鼠體內的腫瘤生長抑制程度至少與野生型IL-2相同，如下圖所示。我們比較了非αIL-2和野生型IL-2抑制小鼠MC38型結腸癌生長的能力。小鼠每週三次注射2 mg/kg的非αIL-2或野生型IL-2，均可達到同等水平的腫瘤生長控制。值得注意的是，這項臨牀前研究比較了野生型IL-2和非αIL-2的非掩蔽版本，這導致了兩組小鼠在第六天後的死亡率。除了這些臨牀前數據，最近來自第三方臨牀試驗的結果顯示，服用系統性非αIL-2分子的患者有客觀反應。

野生型和非α-IL-2對MC38結腸癌小鼠腫瘤生長的相似抑制作用

我們的解決方案：XTX202

IL-2療法發展的關鍵挑戰是在不降低療效的情況下提高患者的耐受性。利用我們全球定位系統平臺的關鍵結構組件，我們設計了XTX202，具有三個關鍵功能，旨在克服這一點：(1)避免與IL-2Treg受體亞單位cd25結合，以減少抑制免疫反應的Treg細胞的激活，同時保持促進抗腫瘤免疫反應的cd8+和NK細胞的有效激活；(2)利用半衰期延長克服天然細胞因子循環半衰期短的問題。

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(3)可拆卸的蛋白酶可裂解蛋白掩膜，其阻止XTX202結合和發送信號，直到該掩膜被在TME中優先活性的MMP去除為止。

這些關鍵功能旨在確保XTX202在TME內優先釋放和激活，在TME中，XTX202被設計為與淋巴細胞結合。在TME中，XTX202被設計為去掩蔽並與IL-2βγ受體結合，後者在CD8+T效應細胞和NK細胞上大量表達，激活這些細胞。局部活化的T細胞和NK細胞具有很強的抗腫瘤細胞毒活性。然後，未被掩蔽的XTX202被這些淋巴細胞迅速內化，縮短了未被掩蔽的分子的系統半衰期。

臨牀前研究和數據綜述

我們已經進行了廣泛的臨牀前研究，以證明XTX202的兩個關鍵特徵：(1)抗腫瘤活性和(2)很少或沒有全身毒性的證據。為了評估這一點，我們將XTX202與醛白素和該分子的非掩蔽版本(我們稱之為XTX200)進行了比較，XTX200是一種非αIL-2，具有相同的半衰期延長結構域特徵，但沒有遮蔽來系統地阻斷IL-2的功能。XTX200還可以替代目前正在研究的其他非αIL-2分子。這樣做是為了評估我們的掩蔽技術的活性，並將XTX202與高劑量IL-2進行比較。我們相信，這些研究共同為臨牀前POC提供了一個改善的治療指數，這是由於XTX202依賴於TME的激活，如果在臨牀試驗中複製，可能會對各種癌症類型的患者產生顯著的好處。我們的XTX202臨牀前研究的主要發現如下：

我們評估了XTX202中的掩碼功能，使用了一個敏感的、體外培養測定IL-2活性的化驗。在我們的研究中，我們使用表達IL-2Rαβγ、JAK和STAT基因的HEK-Blue IL-2報告細胞，監測了IL-2依賴的JAK-STAT通路的激活，JAK-STAT通路是參與免疫的細胞中蛋白質之間的一條相互作用鏈。避免激活或磷酸化STAT5，即pSTAT5，可能會降低全身毒性。在我們的研究中，pSTAT5活性以625納米處的吸光度表示。如下圖所示，報告細胞與重組人IL-2或重組人IL-2、XTX202或與MMP孵育的XTX202共同孵育。陽性對照rhIL-2和MMP處理的XTX202在50 pm劑量下均能激活報告細胞系並誘導pSTAT5活性。相反，XTX202在下午57誘導了最低的pSTAT5活性根據這些數據，我們得出結論，掩蔽的XTX202不通過IL-2受體發出信號，並且XTX202的MMP激活恢復了IL-2信號的全部效力。

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XTX202提供了對IL-2活性的嚴格、依賴於蛋白酶的控制

然後，我們使用同基因小鼠腫瘤模型來評價XTX202的活性。體內。在這些小鼠腫瘤模型中，我們觀察到XTX202的腫瘤選擇性PD效應和對已建立的腫瘤的強大的單一治療活性。重要的是，這些實驗是用XTX202進行的，而不是用老鼠代替。

我們檢查了已證實的B16F10黑色素瘤XTX202活性的PD證據，並將結果與系統觀察到的活性進行了比較。這些數據與非掩蔽對照XTX200和車輛處理的陰性對照進行了比較。實驗動物在第0天和第3天分別給予XTX202 10 mg/kg或非掩蔽對照XTX200 0.36 mg/kg。

CD8+T細胞的存在被用作免疫激活的衡量標準。下圖左邊描繪了B16F10黑色素瘤的活性，右邊描繪了脾臟(一種外周免疫器官)的活性。我們觀察到，與載體對照組相比，XTX202和XTX200均能誘導腫瘤中CD8+T細胞的增加，而在脾臟中，XTX202組與未掩蔽的XTX200組相比，觀察到的擴張是有限的，這導致了脾臟CD8+T細胞的顯著擴張。

XTX202對B16F10荷瘤小鼠的腫瘤選擇性

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在另一項單獨的實驗中，我們比較了XTX202、XTX200和aldesil對小鼠已建立的MC38結腸癌腫瘤生長的抑制能力。先前的實驗已經證明，0.5毫克/公斤的XTX200每三天一次，或Q3D，以及3毫克/公斤的醛固酮，每天兩次，或BID，連續五天是這些分子在小鼠體內的最大耐受量(MTDS)。以前的實驗也證明，XTX202在小鼠體內的耐受性好，劑量至少為25 mg/kg，q3d，可逆性，體重輕度下降，無死亡，10 mg/kg體重無下降。在這項研究中，動物在第0天接受XTX202(該分子的耐受量)10 mg/kg，或XTX200在第0天和第3天的MTD為0.5 mg/kg，或ALDIL在第0至4天的MTD劑量為3 mg/kg，每日2次。如下圖所示，在給藥後第5天，耐受性良好的XTX202在MTDS上顯示出與aldesil或非掩蔽IL-2相當的活性。

XTX202對腫瘤生長的抑制作用與非掩蔽對照XTX200和Aldesil相當

我們還在第二個同基因腫瘤模型中進行了一項臨牀前研究，使用的是攜帶已建立的MB49膀胱癌腫瘤的小鼠。在第0天，小鼠每兩天注射2 mg/kg的XTX202，或0.4 mg/kg的系統活性非掩蔽XTX200。白介素3 mg/kg，每日2次，連續給藥3d。由於一隻小鼠因死亡或不可接受的體重減輕而從研究隊列中移除，該隊列的腫瘤進展曲線已被審查。如下圖左圖所示，耐受性良好的XTX202劑量為2毫克/千克，其MTD為0.4毫克/千克，達到了與非掩蔽IL-2相似的活性。如右圖所示，與接受車輛控制的動物相比，2毫克/公斤的XTX202對體重增加沒有觀察到的影響。相比之下，0.4毫克/公斤的非遮蓋分子可以顯著減輕體重。在這項研究中，與XTX202活性匹配所需的ALDIL劑量是不能容忍的，並導致動物在第五天死亡。XTX202 2 mg/kg劑量對小鼠腫瘤生長的抑制作用與非掩蔽工程IL-2替代物的MTD相當，但ALDIL-2組出現體重減輕和死亡率降低，活性測定不能有效地進行測定，而XTX202劑量為2 mg/kg的XTX202對腫瘤生長的抑制作用與非掩蔽基因工程IL-2替代物的MTD相當。

血府逐瘀湯202對MB49荷瘤小鼠的抑瘤作用及對體重的影響

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在同一項MB49腫瘤研究中，在觀察到有效抑制腫瘤生長的動物中，在第五天採集了所有存活動物的血液樣本。這些樣本通過熒光激活細胞分選來評估血液中免疫細胞羣的變化。血府逐瘀湯202對循環CD8+T細胞、NK細胞和Tregs均無明顯影響。XTX200可增加CD8+和NK細胞的數量，但對Tregs無影響，而白介素對這三種細胞均有不同程度的刺激作用。

XTX202不影響外周免疫細胞

這些臨牀前數據共同支持XTX202活性僅限於TME的假設。外周血中CD8+T細胞、NK細胞或Treg細胞羣體沒有擴張，這表明XTX202在TME之外沒有表現出活性的證據，但卻達到了抑制腫瘤生長的目的。相比之下，非掩蔽分子XTX200和白介素都顯示出血液中免疫細胞數量的顯著增加，這表明這兩個分子在TME之外都是活躍的。在膀胱癌腫瘤模型中對動物健康的測量進一步支持了這一結論。

如下圖所示，我們沒有觀察到XTX202誘導脾腫大，而在使用XTX200或aldesil治療的動物中，觀察到脾大小顯著增加。同樣，XTX202在治療的小鼠中沒有導致VLS，如右圖所示沒有肺水腫。相比之下，XTX200或白介素治療可導致血管滲漏和肺水腫。

小鼠脾腫大和肺水腫的觀察

白介素和非掩蔽XTX200，但不使用XTX202

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NHP研究還評估了XTX202和XTX200的耐受性。所有動物均單次靜脈注射XTX200(0.73 mg/kg)或掩蔽類似物XTX202(1.0 mg/kg)。給藥後4周監測外周血淋巴細胞計數和血清白蛋白水平。數據顯示，在摩爾等量劑量下，被掩蔽的分子不會導致淋巴細胞增多或低白蛋白血癥，這是由同一非阿爾法分子(XTX200)的未掩蔽版本引起的。

XTX202克服非掩蔽XTX200對NHP的毒性

XTX202在NHPs的重複劑量GLP毒理學研究中進行了評估。本研究評估了XTX202載體和1、10和25 mg/kg劑量的XTX202每週靜脈給藥一次。如下圖所示，XTX202給藥後，我們觀察到劑量依賴性的淋巴細胞擴張，1 mg/kg組沒有全身擴張。循環白蛋白的分析進一步支持了這些結果，血清白蛋白水平的降低是VLS的一個指標。血清白蛋白在1 mg/kg和10 mg/kg劑量組保持在正常範圍內，表明在這兩個劑量組中沒有發生全身擴張，XTX202的全身毒性很小或沒有。在NHP中重複給藥的GLP毒理學研究結果表明，XTX202耐受性良好，每週給藥一次，連續四周，最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)為10 mg/kg。

GLP NHP研究中的XTX202毒理學研究顯示出良好的耐受性

在一項初步的NHP研究中，評估了掩蔽的XTX202和非掩蔽的對照細胞因子的循環半衰期和PK特性。在單次靜脈注射1 mg/kg的XTX202或摩爾當量的XTX200(0.7 mg/kg)後，用定製的酶聯免疫吸附試驗測定藥物濃度。採用非室分析計算PK參數。如下表所示，XTX202的半衰期為5.3天，而非屏蔽XTX200的半衰期較短，為1天。半衰期延長部分與靶向介導的減少

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由於IL-2的掩蔽，XTX202的半衰期較長。這些數據支持從每三週一次靜脈給藥的劑量計劃開始。

單劑量NHP研究中測量的PK參數

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基於這些數據，我們相信在腫瘤內有臨牀意義的激活(非掩蔽)XTX202濃度可以達到隱蔽XTX202的循環水平，並且任何到達體循環的非掩蔽XTX202細胞因子都將在沒有全身不良反應的情況下被迅速清除。

我們相信，我們的臨牀前數據支持XTX202用於治療一系列癌症適應症的臨牀開發。在頭對頭臨牀前腫瘤模型研究中，XTX202在2-10 mg/kg劑量的q3d達到了與3 mg/kg劑量的aldesil相當的活性。在NHP中，XTX202在四周內重複給藥的耐受性高達10 mg/kg，而已發表的NHP中ALDIL的MTD為每天25ug/kg，持續28天。因此，在我們的臨牀前研究中，XTX202顯示出與aldesil相比，XTX202在總體治療指數方面的計算改善。雖然不能保證這些結果將在臨牀試驗中重複，但我們相信這些臨牀前數據表明XTX202有可能選擇性地將高濃度的IL-2輸送到腫瘤中，同時將外周毒性降至最低。我們期望這能使劑量遞增達到足夠高的腫瘤內細胞因子水平，以誘導局部T細胞和NK細胞的激活、增殖和抗腫瘤細胞毒作用。

臨牀發展計劃

2022年1月，我們啟動了一項1/2期試驗，以評估XTX202在實體瘤患者中的應用，招募工作正在進行中。該試驗的第一階段是一項首例人類、多中心、開放標籤試驗，旨在評估多次遞增劑量的XTX202的安全性和耐受性，目的是建立XTX202的RP2D，作為晚期實體腫瘤患者的單一療法。我們預計將在2022年下半年提交第一階段的初步數據。我們的目標是通過證明XTX202有能力在RP2D或以下實現目標暴露，而不會導致患者出現明顯的不良反應，從而建立安全的POC。另一個目的是通過評估腫瘤內PD活性來顯示POC在RP2D的抗腫瘤活性，以尋找腫瘤中IL-2活性的證據。假設我們成功地完成了第一階段試驗並確定了XTX202的RP2D，我們計劃啟動XTX202單一療法的第二階段擴展隊列，以確定以前接受過抗PD-1治療方案的腎癌和黑色素瘤患者的客觀應答率，包括CRS。根據在POC階段觀察到的應答率和與監管機構的討論，我們計劃啟動非隨機單一療法試驗，並有可能加速批准。此外，我們計劃啟動一項或多項額外的一期試驗，旨在證明我們可以將XTX202與其他藥物結合使用，如抗PD-1藥物或酪氨酸激酶抑制劑或TKI，這些小分子旨在抑制被稱為酪氨酸激酶的酶的激活，而酪氨酸激酶是某些癌症和增殖性疾病的驅動因素。如果我們能夠在腎癌或黑色素瘤患者中產生客觀反應，我們計劃啟動與這些患者相關的適應症的註冊臨牀試驗。超越腎細胞癌和黑色素瘤, 我們還計劃探索XTX202在其他實體腫瘤適應症中的潛力。下圖顯示了XTX202在腎癌、黑色素瘤和其他適應症中的1/2期試驗設計，以評估其作為單一療法和與其他藥物聯合使用的活性。

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XTX202：1/2期試驗旨在建立POC，有可能觸發單一療法的加速批准隊列

RCC概述

腎癌每年佔全球癌症診斷和死亡的2%，而且全球發病率還在上升。大多數腎癌是在影像學上偶然發現的，大約三分之一的病例在診斷時是晚期或轉移的。存活率高度依賴於診斷階段，轉移性疾病的五年存活率只有12%。腎癌是美國第九大最常見的癌症，預計2020年將有約7.4萬新病例和約1.5萬人死亡。治療方案的格局已經迅速演變，即使是在轉移的情況下，治療的目標也是治癒患者或確保他們的長期生存。全身性一線治療方案現在包括檢查點抑制劑和TKI的組合，如pembrolizumab和axitinib，nivolumab和ipilimumab，以及avelumab和axitinib。儘管最近獲得了批准，但仍迫切需要確定新的治療目標和有效的治療方法，因為絕大多數患者仍在經歷復發和進展，並最終死於癌症。因此，治療效果並不普遍，比如培溴利珠單抗聯合血管內皮生長因子受體靶向TKI的例子。如下圖所示，大多數轉移性腎癌患者即使在接受舒尼替尼或培布羅利珠單抗和阿西替尼治療後，最終仍會復發，因為無進展生存期(PFS)的中位數分別為11.1個月和15.1個月。

培溴利珠單抗+阿西替尼可提高轉移性腎癌的總體存活率，

但大多數患者在18個月內仍會復發。

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與上面顯示的TKI和抗PD-1聯合治療相比，IL-2指導的治療提供了持久的反應和治癒的機會，正如歷史上的白血球治療數據所看到的那樣。在接受大劑量IL-2治療的腎癌患者中，只有15%的患者獲得了客觀反應，但其中大約一半，即所有接受治療的患者的7%，實現了CR。大劑量IL-2的獨特之處在於，在獲得CR的腎癌患者中，大約90%的患者永久無病且未接受治療。

假設一期劑量遞增試驗成功，並確定了RP2D，我們計劃在腎癌進行快速的二期POC臨牀試驗，這是一種重組IL-2產生陽性臨牀反應的適應症，但由於毒性，其使用受到限制。我們相信XTX202的特性可以克服這些限制，解決RCC中未得到滿足的需求。

IL-2類藥物治療轉移性黑色素瘤

在評估重組IL-2治療轉移性黑色素瘤的臨牀試驗中，重組IL-2在6%的患者中產生了16%的ORR，併產生了CRS和功能性治癒。然而，重組IL-2的使用受到劑量限制毒性的限制。

雖然針對PD-1和CTLA-4的治療已經成為轉移性黑色素瘤治療的主流，但許多患者沒有反應，復發很常見，轉移性黑色素瘤的五年生存率約為50%。我們認為，當加入檢查點抑制劑治療時，安全有效的IL-2可以改善初始應答率和臨牀結果，並可以維持從檢查點抑制劑治療中復發的黑色素瘤患者的反應。重要的是，大劑量的IL-2已經顯示出一種應答率，包括黑色素瘤患者的CRS，儘管這些患者在之前的抗PD-1治療中取得了進展，這表明在之前接受抗PD-1治療的患者中，IL-2具有基於作用的療效的潛在機制。

與我們的腎癌開發計劃類似，假設第一階段劑量遞增試驗成功，我們計劃迅速開展黑色素瘤的第二階段POC臨牀試驗，重組IL-2已經顯示出臨牀反應，但由於毒性在歷史上一直受到限制。我們的臨牀發展計劃包括對以前接受過抗PD-1/PD-L1治療以證明臨牀POC的黑色素瘤患者進行評估。

潛在的未來適應症

除了腎癌和黑色素瘤，我們打算探索XTX202在其他實體腫瘤適應症中的應用，這些適應症有重大的醫學需求，而且IL-2之前已經證明對這些適應症有用。這些適應症可能包括非小細胞肺癌，頭頸部鱗狀細胞癌，或HNSCC，膀胱癌和卵巢癌。

白介素已在多種腫瘤類型中進行了研究。劑量限制毒性阻止了大多數癌症患者接受全身療效所需的高劑量。多項臨牀試驗已經評估了IL-2在局部治療可能的情況下的作用。在這些試驗中，IL-2在卵巢癌患者腹腔給藥、膀胱癌患者直接膀胱給藥以及非小細胞肺癌和間皮瘤患者胸腔給藥時誘導了客觀反應。在一項隨機試驗中，在可切除的HNSCC患者中，圍手術期將IL-2注入腫瘤附近的淋巴結可提高存活率。這些數據表明，如果可以獲得高水平的暴露，多種腫瘤類型可能對IL-2敏感。

XTX301，我們的半衰期延長，腫瘤選擇性IL-12治療

XTX301是IL-12的一種工程形式，它被蛋白結構域掩蓋，以防止結合活性，直到被TME相關的蛋白酶切割。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX301以蛋白酶依賴的方式被激活，包括在使用人類腫瘤樣本的臨牀前研究中。離體顯示XTX301能夠切割掩蔽結構域。XTX301目前正在進行IND使能研究，我們計劃在2022年下半年向FDA提交IND，用於實體腫瘤患者的評估。

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關於IL-12的背景知識

IL-12是由樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞等抗原提呈細胞產生的一種有效的促炎細胞因子。IL-12有兩個亞基，p35和p40，它們共同形成異源二聚體蛋白。IL-12是人體對病原體感染做出反應的關鍵細胞因子，向T細胞等發出信號。IL-12與多種免疫細胞相互作用，包括CD4+T細胞、CD8+T細胞、NK細胞、單核細胞和巨噬細胞。IL-12具有廣泛的促炎功能，提示它在控制抗癌免疫方面可能具有很強的潛力。IL-12已在臨牀前研究中被證明對多種惡性腫瘤有很強的抗腫瘤作用，並已在臨牀試驗中用於多種人類癌症。重組人IL-12已經在臨牀試驗中進行了評估，並在一系列腫瘤類型的少數患者中觀察到了抗腫瘤效果。

不幸的是，系統性IL-12治療歷史上曾導致癌症患者出現嚴重的不良反應。危及生命的肝損傷，稱為肝毒性，是在以前的IL-12療法的早期開發中發現的，這嚴重限制了IL-12的可用劑量，因此由於毒性，進一步的試驗以次優劑量評估療效。在重組IL-12的早期2期試驗中，每天0.5μg/kg的MTD對70%的患者或17名患者中的12名患者產生了嚴重的副作用，其中兩名患者分別死於消化道出血和多器官衰竭。嚴重的毒性反應表明，重組IL-12由於細胞因子幹擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的迅速升高而不能全身性應用，從而導致以全身炎症、多器官功能障礙和免疫性細胞減少為主要特徵的細胞因子風暴綜合徵。克服這些系統性風險的努力包括替代給藥方法，如瘤內注射IL-12編碼的DNA疫苗或注射表達IL-12的溶瘤病毒。儘管個別病變活躍，但癌症是一種全身性疾病，一旦達到晚期，就不能用局部治療來治癒。因此，為了在大多數晚期或轉移性癌症患者中釋放IL-12的潛能，需要一種可以全身給藥但局部作用於腫瘤部位的IL-12。

系統性IL-12未能誘導有意義的抗腫瘤療效通常歸因於耐受性，這限制了劑量，因此，在TME內達到治療濃度的能力。因此，最大化到達腫瘤的IL-12的量，同時最小化非腫瘤組織的暴露，對於安全有效的抗腫瘤反應可能是至關重要的。因此，腫瘤選擇性活性是一種理想的治療方案。

我們的解決方案：XTX301

我們的IL-12計劃的目標是創造一種腫瘤選擇性、延長半衰期、外周效應最小的IL-12療法。我們正在使用我們的GPS平臺和專利方法來實現腫瘤選擇性IL-12的系統輸送，我們相信它將有潛力作為單一療法並與其他療法結合使用。

我們掩蔽的IL-12細胞因子分子的設計與我們的掩蔽IL-2細胞因子分子的設計密切相關，這説明瞭我們細胞因子工程方法的靈活性和健壯性。掩蔽域的設計是為了防止與細胞表面的IL-12受體結合，除非含有蛋白酶位點的連接子被TME中優先活性的蛋白酶切割。半衰期延長結構域的設計目的是克服天然細胞因子的短暫循環半衰期，而整個分子的設計是為了提高製造效率。

臨牀前研究和數據綜述

系統給藥後，我們觀察了XTX301對小鼠腫瘤的選擇活性。在使用殺菌劑替代分子的同基因小鼠模型中觀察到了抗腫瘤活性。為了達到抗腫瘤的活性體內，我們設計了XTX301來優化其循環半衰期，同時保持掩蔽，以便在非腫瘤組織中觀察到很少或沒有活性。我們在小鼠模型中觀察到腫瘤外的最小影響。在一項初步的重複劑量NHP研究中，觀察到XTX301的耐受性良好，劑量至少是未遮蓋的人IL-12對照組的50倍。

如下圖所示，XTX301在掩蔽時不通過IL-12受體傳遞信號，MMP激活XTX301恢復了IL-12信號的全部效力。將表達IL-12受體的報告細胞與重組IL-12、XTX301單獨或XTX301與MMP共同孵育。我們觀察到，無論是積極的

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對照rhIL-2和MMP處理的XTX301激活了報告細胞系並誘導了STAT4的磷酸化。XTX301誘導的磷酸化STAT4活性最低。XTX301的有效掩蔽和蛋白酶依賴活性在人原代外周血單個核細胞中得到進一步證實。

XTX301提供了對IL-12活性的嚴格、依賴於蛋白酶的控制

在使用MXTX301(XTX301的小鼠替代物)的臨牀前模型中，在黑色素瘤和膀胱癌模型中觀察到腫瘤生長抑制，沒有不良事件。用XTX301的替代物進行小鼠研究，XTX301包括IL-12的小鼠序列和掩蔽結構域，取代了XTX301中存在的人類序列，但具有相同的半衰期延長結構域和蛋白酶連接子。由於人IL-12不能激活小鼠IL-12受體，因此使用了一種小鼠替代物。攜帶已建立腫瘤的小鼠接受單次劑量的非掩蔽小鼠IL-12細胞因子0.38 mg/kg或0.5 mg/kg或3.0 mg/kg的mXTX301，並隨時間測量腫瘤生長。

如下圖所示，與賦形劑對照組相比，mXTX301在0.5 mg/kg或3 mg/kg的可耐受單次劑量下控制了MC38腫瘤的生長。MXTX301在接受劑量的一部分動物中實現了腫瘤的消退。同樣，我們觀察到非掩蔽的IL-12對照導致腫瘤生長受到抑制。然而，在這項研究中，沒有建立非掩蔽對照的耐受量，並且抑制腫瘤生長所需的劑量導致動物在第六天死亡。這些數據表明，mXTX301具有很高的活性，可以在可耐受的劑量下實現小鼠腫瘤的消退。活體內在其他同基因小鼠腫瘤模型中進一步證實了活性，包括MB49和B16F10。

小鼠替代物掩蔽的IL-12，mXTX301是活性的，耐受性良好在活體中

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我們還評估了mXTX301治療同基因小鼠腫瘤模型的藥效學效應。建立MC38或B16F10腫瘤模型後，分別給予0.5 mg/kg mXTX301和0.38 mg/kg非掩蔽對照(MXTX300)治療。MXTX301可誘導B16F10和MC38荷瘤小鼠瘤內產生IFNG，且外周暴露程度較低。相比之下，用非掩蔽對照分子mXTX300治療後，在血漿中檢測到大量的外周幹擾素γ。

小鼠替代物掩蔽的IL-12，mXTX301在腫瘤中的藥效學效應

在小鼠模型中表現出有效的外周掩蔽

在NHPS中，XTX301和XTX300(無掩蔽)每週靜脈給藥一次，共4次。XTX301第一次劑量為3 mg/kg，隨後三次劑量降至1.5 mg/kg。XTX301表現出最小的全身活動，觀察到在1.5毫克/公斤的劑量下耐受性很好。XTX301的劑量至少是XTX300的MTD的50倍，在這項臨牀前研究中，MTD小於0.03 mg/kg。如下圖所示，在NHPS中，非掩蔽對照組表現為CD8+T細胞和NK細胞的外周活化，而XTX301與賦形劑相似，CD8+T細胞和NK細胞的激活程度最低。

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現狀與臨牀發展規劃

基於這些數據，我們目前正在通過包括細胞系開發和製造在內的IND支持研究，以及一項非臨牀毒理學計劃來推進XTX301，以支持我們計劃中的IND提交和臨牀開發進展。我們計劃在2022年下半年向FDA提交一份IND，用於實體腫瘤患者的評估。我們的XTX301臨牀開發計劃最初將重點放在實體腫瘤患者的單一治療劑量遞增上。在評估了在選定的腫瘤類型中作為單一療法的抗腫瘤效果之後，我們還計劃在啟動註冊臨牀試驗之前探索XTX301與其他藥物聯合使用的可能性。

XTX401，我們延長半衰期的腫瘤選擇性IL-15療法

XTX401是IL-15的一種修飾形式，它被一個蛋白結構域掩蓋，該蛋白結構域旨在防止結合活性，直到被TME相關的蛋白酶切割。在臨牀前研究中，我們觀察到XTX401以蛋白酶依賴的方式被激活，包括在使用人類腫瘤樣本的臨牀前研究中。離體結果表明，XTX401能夠切割掩蔽結構域，具有臨牀活性和良好的耐受性。XTX401目前正處於臨牀前開發階段，正在進行Ind-Enabling研究。

關於IL-15的背景知識

IL-15是一種細胞因子，主要刺激CD8+T細胞和NK細胞的增殖和細胞毒功能，從而增強抗腫瘤反應。IL-15的活性與IL-2有一些相似之處，這兩種細胞因子結合的受體部分重疊：IL-15通過IL-2/IL-15受體β鏈(CD122)和共同的伽馬鏈γC(CD132)組成的受體複合體傳遞IL-15信號。IL-15信號誘導T細胞和NK細胞的增殖、存活和分化，其中CD8+記憶性T細胞被認為是持久抗腫瘤免疫的關鍵。

與IL-15作為一種潛在治療手段相關的挑戰是，它有一個短暫的體內半衰期，在臨牀前模型和患者中都顯示出相當大的毒性。在NHP中，IL-15在較高劑量下表現出嚴重毒性，包括體重減輕和皮疹。在癌症患者中，當NCI-rhIL-15持續靜脈滴注時，觀察到嚴重的毒性反應，包括藥物相關性死亡。AES包括低血壓、血小板減少、肝損傷和高熱。較新版本的IL-15已引起3級不良反應，包括淋巴細胞減少、肝酶升高、貧血、腹瀉和外周水腫，據報道臨牀活性最低。已報道的大部分毒性與NK細胞的系統激活和增殖有關；因此，局部給藥嘗試了半衰期延長的重組IL-15，該藥物與標準護理藥物聯合使用在膀胱癌患者中顯示了客觀的反應。誘導局部腫瘤消退的能力支持在避免全身毒性的前提下，TME中的IL-15活性可以起到治療作用。

我們的解決方案：XTX401

對於我們的IL-15計劃，我們使用我們的GPS平臺專注於提高效力，改善循環半衰期，確保TME內的局部活動，並顯示出耐受性。設計掩蔽細胞因子的關鍵步驟包括提高IL-15細胞因子與IL-15βγ受體結合的親和力，增加半衰期延長結構域，以及應用我們的掩蔽技術。

臨牀前研究和數據綜述

我們IL-15計劃的目標是創造一種腫瘤選擇性、延長半衰期、外周效應最小的IL-15療法。在下面描述的研究中，我們使用了XTX-IL-15，這是一系列掩蔽的、對腫瘤有選擇性的IL-15分子之一，在選擇最終的開發候選者XTX401之前，這些分子正在進行研究。在這些體外培養研究中，我們觀察到成功的掩蔽和蛋白酶依賴的激活。我們還觀察到腫瘤選擇性激活。體內在系統給藥後的同基因小鼠腫瘤模型中。此外，在小鼠模型中，我們能夠達到期望的循環半衰期的改善，只有最小的外周效應。

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IL-15生物活性體外培養是通過測量IL-15介導的STAT5在HEK-Blue報告實驗中的轉錄活性來確定的，如上所述，用於基於IL-2細胞的檢測。陽性對照rhIL-15和MMP處理的XTX-IL-15均激活了報告細胞系並誘導STAT5磷酸化。XTX-IL-15誘導的磷酸化STAT5活性很低。

為了評估XTX-IL-15的腫瘤選擇性，給荷有B16F10腫瘤的小鼠靜脈注射單劑賦形劑對照，或非掩蔽IL-15，或XTX-IL-15，或對照版本的XTX-IL-15，該對照版本不能被蛋白酶切割，因此不能被揭開，或被掩蔽的NC。腫瘤或血液中NK細胞或自然殺傷T細胞或NKT細胞數量的增加被用作IL-15依賴的免疫激活的衡量標準。動物單次靜脈注射非掩蔽性IL-15 1.45 mg/kg，或XTX-IL-15 6 mg/kg，或掩蔽性NC 6 mg/kg。第5天處死動物，測定腫瘤組織和血液中NK細胞和NKT細胞的數量。

如下圖所示，與賦形劑對照組相比，非掩蔽IL-15和XTX-IL-15都能誘導腫瘤中NK或NKT細胞的增加，但只有非掩蔽IL-15能導致NK和NKT細胞在TME外的血液中擴張。掩蔽的NC控制分子不能促進腫瘤或血液中NK或NKT細胞的激活，表明XTX-IL-15對腫瘤中NK和NKT細胞的激活依賴於TME中的蛋白酶活性。在本實驗中，使用XTX-IL-15治療的小鼠沒有觀察到體重減輕或肺重量增加。

XTX-IL-15實現腫瘤選擇性PD活性並提高耐受性

現狀與臨牀發展規劃

我們目前正在進行腫瘤選擇性IL-15候選產品XTX401的臨牀前研究。在完成臨牀前開發後，我們將計劃在實體腫瘤患者中評估該產品。

未來的發現和發展計劃

我們根據其他臨牀試驗確定的治療活性優先開發新的細胞因子和檢查點抑制劑，同時認識到它們的益處在歷史上一直受到顯著毒性、生物利用度差以及細胞因子半衰期短的問題的阻礙。通過利用我們GPS平臺的洞察力和能力，我們的目標是系統地創造新的細胞因子和檢查點抑制劑，以克服這些挑戰，以便安全地將它們的有效活性定位於TME。

我們發現計劃目前的一個重點是將腫瘤靶向添加到我們的GPS平臺上。來自臨牀前研究的初步數據表明了這種方法的前景，因為與相同的掩蔽細胞因子相比，向腫瘤選擇性掩蔽細胞因子添加靶向結構域顯示出更好的腫瘤生長抑制和腫瘤特異性PD活性。

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沒有靶向的細胞因子。此外，在這些臨牀前研究中，與相同靶向細胞因子的非掩蔽版本相比，掩蔽靶向細胞因子顯示出更高的安全性。

我們打算使用一系列腫瘤靶向方法開發一些額外的候選產品，目的是在治療指數上實現臨牀上有意義的改善。除了細胞因子IL-2、IL-12和IL-15外，潛在的例子包括幹擾素-α2、幹擾素-γ、IL-7、IL-10、IL-17A、IL-18、IL-21、IL-22、TNF-α和TNF-β。

我們計劃評估更好的耐受性和更有效的聯合療法的機會，將我們所有產品組合中的候選產品與其他癌症療法結合使用，以增加腫瘤學治療方案的潛力。除了腫瘤學，我們還計劃將我們的GPS平臺應用於免疫系統失調的其他疾病領域，如自身免疫性疾病和炎症性疾病。

競爭

我們相信，我們新穎而專有的GPS平臺和掩蔽方法在尋求開發新的、高效的癌症治療方法方面具有重要的競爭優勢。然而，生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，注重知識產權。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們的一些競爭對手，無論是獨立的，還是與戰略合作伙伴合作的，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療的監管批准以及獲得廣泛的市場接受等方面比我們更成功。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致資源集中在少數競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者註冊以及獲取補充或必要於我們項目的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

除了專門針對抗CTLA-4、IL-2、IL-12和IL-15的競爭對手外，我們還面臨更廣泛的腫瘤學市場競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單克隆和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何此類治療的組合。除了這些治療外，我們還可能面臨其他療法的競爭，包括溶瘤病毒和癌症疫苗。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在很多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們可能開發的任何產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格和報銷的可用性。

抗CTLA-4治療

我們知道有許多公司正在開發抗CTLA-4療法作為免疫療法。關於XTX101，如果獲得批准，我們可能會面臨來自其他抗CTLA-4療法的競爭。例如，伊爾沃伊(Ipilimumab)，一種抗CTLA-4的藥物，被批准用於治療黑色素瘤、腎癌和某些大腸癌。此外,

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我們知道，有幾家公司正在開發抗CTLA-4的計劃，包括天演藥業公司、Agenus公司、阿斯利康公司、BioAtla公司、百時美施貴寶公司、CytomX治療公司和宏基公司。

細胞因子程序

關於我們最先進的候選細胞因子產品XTX202，如果獲得批准，它可能面臨來自其他基於IL-2的癌症療法的競爭。例如，一種與IL-2非常相似的合成蛋白--促白細胞介素(Aldesil)，被批准用於治療轉移性腎細胞癌和黑色素瘤，並將其推向市場。此外，我們知道有幾家公司已經修改或開發了用於治療癌症的低劑量IL-2計劃，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Bright Peak Treeutics、Cue Biophma，Inc.、Cugene Inc.、Egle Treeutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Medicenna Treeutics Corp.、Medikine，Inc.Xoma公司和Zydus Cadila。

關於XTX301，目前市場上還沒有被批准的IL-12療法用於治療癌症；然而，我們知道還有其他幾家公司已經修改了IL-12或腫瘤內IL-12輸送計劃，用於治療正在開發中的癌症，包括Cullinan管理公司、蜻蜓治療公司、EMD Serono公司、Philogen S.p.A.、Werewolf治療公司和Xencor公司。

關於XTX401，目前市場上還沒有獲得批准的治療癌症的IL-15療法；然而，我們知道還有其他幾家公司正在開發基於IL-15的癌症療法，包括江蘇恆瑞醫藥有限公司、Kadmon治療公司、Nantworks LLC、賽諾菲和Xencor公司。

知識產權

我們努力保護我們的專有技術、發明、改進和平臺，包括我們認為對我們的業務非常重要的候選產品的物質組成、使用方法和製造工藝，包括通過在美國和某些外國司法管轄區獲取、維護、保護和執行前述內容的專利和其他知識產權。我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的機密信息和專有技術，以及我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的其他方面。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

專利組合

截至2022年2月15日，我們擁有、共同擁有或獨家許可與我們的業務相關的11個專利申請系列，包括4個未決的專利合作條約(PCT)專利申請，7個未決的美國非專利申請

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在歐洲、日本、中國、澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞大陸、香港、印度尼西亞、以色列、印度、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、南非和臺灣，有79項待決的外國申請，其中包括一項允許的韓國申請。此外，我們在優先年度內擁有10項美國臨時專利申請。我們擁有的、共同擁有的或獨家許可的專利申請涵蓋了我們計劃和技術的各個方面，包括物質的組成和使用方法，如下所述。從我們擁有、共同擁有或獨家許可的PCT專利申請的國家階段申請頒發的任何美國或外國專利，以及我們可能提交的與我們的臨時專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國專利，都將計劃在2037年至2042年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

GPS平臺

我們專有的工程平臺能夠實現地理上精確的解決方案，我們稱之為GPS，可以實現腫瘤選擇性免疫治療，同時將全身毒性降至最低。通過掩蓋細胞因子和抗體等生物製劑，我們的GPS平臺可以用於治療不同癌症的治療效果與毒性脱鈎。我們擁有一個涵蓋細胞因子領域GPS平臺的專利系列，包括歐洲、日本、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、印度尼西亞、以色列、印度、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非的兩項未決的美國專利申請和相應的外國申請。我們獨家授權兩個與GPS平臺技術以及我們的細胞因子和抗體程序相關的專利系列。這兩個專利家族中的一個是AskGene Pharma，Inc.或AskGene在腫瘤學領域獨家授權的，涵蓋細胞因子的GPS平臺技術。這些擁有和獨家許可的系列的法定到期日從2039年到2041年，不包括任何可用的專利期延長。

細胞因子計劃

我們的細胞因子產品線包括三種不同的候選產品，XTX202(我們的腫瘤選擇性IL-2)、XTX301(我們的腫瘤選擇性IL-12)和XTX401(我們的腫瘤選擇性IL-15)。

IL-2計劃

關於IL-2計劃，我們擁有兩個與掩蔽的IL-2細胞因子相關的專利家族，包括XTX202，並要求提供物質組成和使用方法權利要求。第一個專利系列包括三項未決的美國申請，一項已頒發的美國專利，以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲專利局、印度尼西亞、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非的相應外國申請。第二個專利系列包括正在處理的PCT和臺灣申請。AskGene在腫瘤學領域獨家授權的專利系列也與IL-2計劃有關。這些擁有和獨家許可的系列的法定到期日從2039年到2041年，不包括任何可用的專利期延長。

IL-12計劃

關於IL-12計劃，我們擁有一個針對不同掩蔽的IL-12結構和序列的專利系列，包括XTX301，以及物質組成和使用方法權利要求。這個家庭目前正在等待PCT和臺灣的申請。該系列的法定到期日將於2041年到期，但不包括任何可用的專利期延長。

IL-15計劃

關於IL-15計劃，我們擁有一個針對不同掩蔽的IL-15結構和序列的專利家族，包括XTX401，以及物質組成和使用方法權利要求。這個家庭目前正在等待PCT和臺灣的申請。該系列的法定到期日將於2041年到期，但不包括任何可用的專利期延長。

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目錄

檢查點抑制程序

我們擁有、共同擁有或獨家授權三個與遮蔽抗CTLA-4抗體構造和序列相關的專利家族，包括XTX101，以及物質組成和使用方法權利要求書。第一個專利系列由藥明生物(上海)有限公司獨家授權，用於抗CTLA-4抗體。該家族包括一項未決的美國申請和一項已頒發的美國專利，涵蓋某些互補決定區域和抗CTLA4抗體的可變區序列，包括XTX101。臺灣、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲專利局、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非正在等待相應的外國申請。第二個專利家族擁有並針對的是抗CTLA-4抗體，其修飾可提高抗體依賴的細胞毒性，其中包括一項正在申請中的美國專利。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞專利組織、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡和南非正在等待相應的外國申請。第三個專利家族是共同擁有的，針對的是蒙面抗CTLA-4抗體，其中包括一項正在申請中的美國專利。澳大利亞、巴西、加拿大、歐亞專利組織、歐洲專利局、印度、印度尼西亞、以色列、日本、韓國、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、沙特阿拉伯、新加坡、南非和臺灣正在等待相應的外國申請。此外，我們在美國擁有兩個臨時應用，用於使用掩蔽或未掩蔽的抗CTLA-4抗體進行聯合治療，包括XTX101和PD-1/PD-L1抗體。這些擁有、共同擁有的產品的法定到期日, 獲得許可的家族從2037年到2042年不等，不包括任何可能的專利期延長。

商標組合

截至2022年2月15日，我們在美國擁有兩個XILIO和XILIO治療的聯邦商標註冊，我們還收到了允許XILIO和XILIO治療在美國另外兩個聯邦商標申請的通知。

專利訴訟

PCT專利申請只有在我們尋求專利保護的國家/地區在PCT申請的優先權日期後30個月、31個月或32個月內提交一項或多項國家階段專利申請後，才有資格成為已頒發的專利。如果我們不及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先權日期，以及該PCT專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。此外，臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利。臨時專利申請可以作為非臨時專利申請的優先申請，我們在該臨時專利申請的12個月內提交。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去我們現有臨時專利申請的優先權日期，以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

雖然我們打算及時提交額外的臨時專利申請，以及與我們的PCT專利申請相關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測我們的任何專利申請是否會導致專利頒發。如果我們沒有成功獲得專利保護，或者如果我們或我們的許可人就我們的候選產品或技術(包括我們的GPS、細胞因子和抗體技術)獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他類似競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何技術、發明和改進商業化，這在一定程度上取決於我們能否成功地獲得、維護、辯護和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利所提供的保護在不同司法管轄區的產品基礎上有所不同，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期限調整和與監管有關的專利期限延長的可用性、特定司法管轄區的法律補救措施的可用性以及專利保護的有效性和有效性，這些因素包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期限調整和與監管相關的專利期限延長的可用性、特定司法管轄區的法律補救措施的有效性和

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目錄

專利的可執行性。此外，美國以外不同司法管轄區的專利法和相關執法是不確定的，可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。美國和其他司法管轄區專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明以及獲得、維護、捍衞和執行我們的專利權的能力，因此可能會影響我們的業務價值。

生物技術中的專利和其他知識產權領域正在發展，存在許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將我們的平臺和候選產品商業化以及實踐我們的專有技術的專利和其他知識產權。我們的專利權可能會受到挑戰、縮小、規避、無效或裁定為不可執行，這可能會限制我們阻止第三方營銷和商業化相關平臺或候選產品的能力，或者限制覆蓋我們平臺和候選產品的專利期限。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供針對擁有類似技術的第三方的保護或競爭優勢，第三方可以獨立開發類似的技術。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要很長時間，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱該專利提供的任何競爭優勢。有關與我們的專有技術、發明、改進、平臺和產品候選以及與上述相關的知識產權相關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

專利期延長

個別專利的期限取決於獲得這些專利的司法管轄區的法律。在我們提交申請的大多數司法管轄區，專利期是自專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交日期起20年。但是，美國專利的有效期可能會因符合FDA要求或因美國專利商標局或美國專利商標局(USPTO)在起訴過程中遇到延誤而導致的延誤而延長或調整。例如，在美國，根據1984年“藥品價格競爭和專利期恢復法”或“哈奇-韋克斯曼法”，一項聲稱擁有新生物製品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，最長可超過專利的正常到期日五年。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。有關專利期延長的更多信息，請參閲“企業-政府監管和產品審批-專利期恢復和延長”。將來，如果我們可能開發的任何候選產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的已頒發專利申請延長專利期限。此外，我們打算在任何司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期限的調整和延長，只要有這樣的調整和延長就可以了。然而，, 不能保證包括美國專利商標局和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類調整和延期的評估，即使批准，也會同意此類調整和延期的期限。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、非專利技術等專有信息來強化我們的競爭地位。我們採取措施保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息，並防止未經授權披露上述信息，包括在與我們的僱傭、諮詢或其他關係開始時，與能夠接觸到我們的商業祕密或其他機密和專有信息的各方(如員工、顧問、外部科學合作者、合同研究和製造組織、贊助研究人員和其他顧問)簽訂保密和發明轉讓協議。此外，我們亦採取其他適當的預防措施，例如維持我們處所的實體保安，以及我們的資訊科技系統的實體和電子保安，以防止第三者盜用或未經授權披露我們的商業祕密和其他機密及專有資料。

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儘管做出了這些努力，第三方仍可獨立開發實質上等效的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或其他機密或專有信息。此外，我們不能保證上述所有保密協議和發明轉讓協議均已正式執行，此類協議的任何對手方都可能違反這些協議，泄露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。雖然我們對我們採取的保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息的措施有信心，但這些措施可能是不夠的，我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。此外，如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，我們在此類工作中產生的任何專有技術或發明的權利可能會產生爭議。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

許可協議

我們是許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方許可專利、專利申請和其他知識產權。這些執照對我們施加了各種勤奮和財務付款義務。我們希望在未來繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

與AskGene簽訂交叉許可協議

2020年12月，我們的子公司Xilio Development與AskGene Pharma，Inc.或AskGene簽訂了一項交叉許可協議，根據該協議，AskGene向我們授予了與腫瘤學領域非抗原結合性IL-2產品相關的AskGene專利權的某些獨家許可，以及與所有領域的抗原結合性IL-2產品相關的AskGene專利權的某些共同獨家許可。此外，根據協議條款，在規定的時間內，AskGene授予我們在腫瘤學領域獲得與非抗原結合IL-15產品相關的AskGene專利權的某些獨家許可的選擇權，以及在所有領域獲得與抗原結合IL-15產品相關的AskGene專利權的某些共同獨家許可的選擇權。根據協議，AskGene保留在新加坡、泰國、馬來西亞、越南、中華人民共和國、臺灣、澳門、香港、韓國和印度的AskGene專利權(我們稱為AskGene領域)的權利，並向我們授予AskGene全球專利權的許可證，不包括AskGene領域(我們稱為Xilio領域)。

根據協議，我們向AskGene支付了600萬美元的預付款，對於每個許可產品，我們有義務在達到指定的監管里程碑後，向AskGene支付總計1300萬美元。如果我們在期權期間行使IL-15許可證的期權，我們將有義務向AskGene支付400萬美元的期權行使費。此外，在特定條件下，對於任何IL-2許可產品，我們有義務在適用的特許權使用費期限內就IL-2許可產品在錫利奧地區的年總淨銷售額向AskGene支付個位數的中位數百分比版税，如果我們對AskGene的IL-15專利權行使選擇權，那麼對於任何IL-15許可產品，我們有義務向Xlio地區IL-15許可產品的年總淨銷售額支付個位數較低的AskGene百分比版税。

在協議期限內，AskGene已同意不在錫利奧地區的腫瘤學領域開發以下產品：(I)任何由特定掩蔽技術組成的非抗原結合性IL-2產品，以及(Ii)如果我們行使我們對AskGene的IL-15專利權的選擇權，任何由特定掩蔽技術組成的非抗原結合性IL-15產品。

此外，根據協議，我們向AskGene授予了與免疫學領域非抗原結合IL-2產品相關的特定Xilio專利權和所有領域與抗原結合IL-2產品相關的特定Xilio專利權的非獨家、免版税、不可轉讓的全球許可。此外，根據協議條款，在規定的時間內，我們授予AskGene獲得與免疫學領域非抗原結合性IL-2產品相關的特定Xilio專利權的獨家、特許權使用費、不可轉讓的全球許可的選擇權，以及獲得與所有領域的抗原結合性IL-2產品相關的特定Xilio專利權的共同獨家、特許權使用費、不可轉讓的全球許可權的選擇權，以及授予AskGene獲得與免疫學領域的非抗原結合性IL-2產品相關的特定Xilio專利權的獨家、特許權使用費、不可轉讓的全球許可權的選擇權。如果AskGene行使其選擇權，雙方將進行談判並達成許可協議，AskGene將有義務為每個許可產品支付總計1700萬美元的預付款和里程碑付款。此外，在符合指定條件的情況下，

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對於任何IL-2許可產品，AskGene有義務在適用的特許權使用費期限內向我們支付IL-2許可產品年淨銷售額合計的個位數較低的百分比版税。根據協議條款，在規定的時間內，我們還授予AskGene在AskGene領地獲得許可的選擇權，以開發和商業化我們的IL-2許可產品，如果我們行使AskGene IL-15許可的選擇權，我們的IL-15許可產品也將獲得許可。如果AskGene行使其在AskGene地區開發和商業化這些許可產品的選擇權，則雙方將就AskGene在AskGene地區獨家開發和商業化此類產品進行談判並簽訂許可協議，AskGene將有義務就此類許可產品在AskGene地區的年總淨銷售額向我們支付個位數中位數的百分比版税。

在本協議條款的約束下，各方支付許可使用費的義務在特定情況下可能會有所調整，並延伸到許可產品在該國首次商業銷售時，並在下列最近一項中終止：(I)涵蓋該許可產品的任何許可專利權在該國家的最後一次有效主張到期；(Ii)該許可產品在該國家的監管排他性(如果有的話)到期；以及(Iii)該許可產品在該國家首次商業銷售後的一段特定時間內。(Iii)在該國家首次商業銷售該許可產品之後的一段特定時間內。(I)在該國家首次商業銷售該許可產品之後，該許可產品在該國家的最後一次有效權利主張期滿；(Ii)該許可產品在該國家的監管排他性(如果有的話)期滿。

本協議以產品和國家/地區為基礎繼續進行，直到每個國家/地區適用的專利費期限到期為止，屆時該產品在該國家/地區的協議到期，被許可方將獲得該國家/地區被許可專利權的永久、不可撤銷、全額支付和免版税的許可。如果另一方嚴重違反協議，並且未能在規定的治癒期限內糾正這種違約行為，或者在另一方破產或申請破產的情況下，任何一方都有權終止協議。除與特定國家/地區的特定產品的協議到期外，任何終止後，雙方授予的許可將終止，任何一方都無權實踐另一方的專利權。

修改並重新簽署與希望之城的獨家許可協議

2016年8月，我們的子公司喜力發展與希望之城簽訂了修訂並重申的獨家許可協議，根據該協議，希望之城向我們授予了與我們的抗CTLA-4單克隆抗體項目相關的特定專利權的全球獨家許可。

對於實現特定開發和監管里程碑的前三個許可產品或許可服務，我們有義務為每個許可產品或許可服務向希望之城支付總計1,030萬美元。在符合特定條件的情況下，我們有義務按每個國家/地區的許可產品或許可服務的年總淨銷售額向希望之城支付較低個位數的分級特許權使用費，直至該國家/地區適用的許可產品或許可服務的從希望之城獲得許可的最後一期專利或專利申請到期為止。我們還有義務向希望之城支付我們根據協議授予再許可而收到的任何代價的一部分，範圍從此類代價的低至中兩位數百分比不等，但須遵守我們在授予任何此類再許可時該協議下的特定條件。此外，我們還為IPO的結束向希望之城支付了50萬美元。

該協議在逐個國家的基礎上繼續進行，直到該國許可專利權的最後一個到期為止。為方便起見，我們有權提前30天書面通知希望之城，隨時終止協議。如果另一方嚴重違反協議並未能在規定的治癒期限內糾正，任何一方都有權終止協議。如果我們或我們的任何附屬公司或再被許可人對希望之城的許可專利提出特定的專利挑戰，或者如果我們協助他人對希望之城提出專利挑戰，希望之城可以終止協議。然而，希望之城不會因為專利挑戰而終止，而是可以選擇將我們的付款義務增加一個特定的百分比，追溯到專利挑戰開始時。

與藥明生物簽訂的CTLA-4單克隆抗體許可協議

2016年9月，我們與藥明生物(香港)有限公司或藥明生物簽訂了經2017年12月修訂的許可協議，根據該協議，藥明生物向我們授予了獨家全球許可，包括

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通過多個層級授予指定單克隆抗體的再許可權，以及藥明生物控制的專利權和專有技術，包括與我們的抗CTLA-4mAb項目相關的某些專利權。

對於每一種使用協議授權的權利修改的含有許可抗體的產品，我們有義務向藥明生物支付總計約2,580萬美元，用於特定的開發和監管里程碑。此外，在符合特定條件的情況下，我們有義務在適用的特許權使用費期限內，就許可產品的全球年淨銷售額向藥明生物支付低至中個位數的分級特許權使用費，並在特定情況下可提前到期或進行調整。我們就某一國家/地區的許可產品支付使用費的義務延伸至藥明生物許可的最後一期到期的專利或專利申請(涵蓋該國家/地區適用的許可產品)或在該許可產品首次商業銷售後的一段特定時間內。在符合協議規定的特定條件的情況下，我們也有一定義務與藥明生物簽訂與特許產品開發或製造相關的特定服務合同。

除非協議根據其條款提前終止，否則該協議將繼續有效，直到許可產品的最後一個版税期限到期。為方便起見，我方有權提前至少90天書面通知藥明生物，隨時終止本協議。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約而終止協議。除了我們因方便而終止合同或藥明生物因我們的重大違約而終止合同外，在一個國家/地區許可產品的適用版税期限到期後，我們將獲得在該國家/地區使用該許可產品的已付清且免版税的許可。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，用於臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗，我們打算與一個或多個第三方簽訂合同，用於未來的臨牀前研究和臨牀試驗。我們沒有擁有或運營生產我們的候選產品的製造設施，我們目前也沒有計劃建立我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們的製造要求。我們的第三方製造商已同意提供符合當前良好生產規範(CGMP)要求的臨牀材料，並提供足夠數量的材料來滿足預期的臨牀試驗需求。為了滿足我們對商業製造的預期需求，我們目前的第三方製造商將需要擴大其生產規模，或者我們將需要獲得一個或多個替代供應商。我們相信，有其他製造商可以滿足我們預期的臨牀和商業需求，儘管我們不能確定，如果有必要，確定並與這些製造商建立關係不會導致重大延誤或重大額外成本。

儘管我們希望依靠一個或多個第三方合同製造商來生產我們當前和未來的候選產品，但我們擁有在生物治療蛋白質製造方面擁有豐富技術、製造、分析和質量經驗的人員來監督我們與合同製造商的關係。與我們的第三方製造商合作，我們已經為我們的候選產品XTX101和XTX202生產了用於臨牀試驗的cGMP臨牀供應品。隨着我們為每一種候選產品擴大臨牀和商業生產規模，我們打算繼續擴大和加強我們的合同製造商網絡，以包括全球多家供應商。

政府管制與產品審批

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及包括歐盟或歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他事項外，對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、定價、報銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和其他監管機構的過程，都需要花費大量的時間和財力。

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美國藥品和生物製品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)和相關法規批准和監管藥品。生物製品或生物製品根據公共衞生服務法(PHSA)獲得營銷許可，並受FDCA和相關法規的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。尋求批准在美國銷售和分銷新藥或生物製品的贊助商通常必須確保以下事項：

臨牀前研究

在贊助商開始測試一種對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對製成品或活性藥物成分和配方產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估該產品的安全性和活性，以便在人體上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會繼續進行。

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IND和IRB流程

IND是FDA授權給人類使用研究候選產品的請求。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的NDA或BLA的新藥或生物之前獲得。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象和患者是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA審查IND的主要目標是確保患者的安全和權利，並幫助確保調查的質量足以對藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效力進行評估。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。無論何時出於對患者安全的擔憂，以及可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照(CMC)方面的新數據、新發現或新發展，FDA都會強制實施臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定協議或協議的一部分不允許繼續，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發出臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商可能會繼續進行調查之後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息，糾正之前引用的不足之處，或以其他方式使FDA滿意，證明調查可以繼續進行。

贊助商可以選擇，但不是必須的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND的支持或在美國申請上市批准。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會(IEC)的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。FDA的規定旨在幫助確保參加非IND外國臨牀研究的人體受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國學習的方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每家機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該試驗。除其他事項外，IRB必須審查和批准向試驗對象提供的試驗方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(DSMB)或委員會。該小組根據只有小組維護的對試驗可用數據的訪問權限，授權試驗是否可以在指定的檢查點繼續進行。如果確定參與者或患者暴露在不可接受的健康風險中，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。暫停或終止的其他原因可能基於不斷變化的業務目標和/或競爭環境。

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支持NDA或BLA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意書。臨牀試驗是根據書面試驗方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

研究用藥物或生物製品的臨牀研究一般分為四個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的四個階段如下：

一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在將方案和數據提交給FDA並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為符合FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，因此可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管部門的批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未得到滿足的醫療需求領域，它們可能是1期或2期試驗。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，嚴重疑似不良反應的病例是否有任何臨牀上重要的增加。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

2018年8月，FDA發佈了一份題為“擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發”的指南草案，其中概述了開發人員如何在腫瘤學生物製品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可以潛在地提高生物製品開發的效率，減少開發成本和時間。

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在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產該產品的工藝。製造工藝必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。根據FDCA，未能向Clinicaltrials.gov提交所需的臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達1萬美元的民事罰款。

擴展訪問

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。FDA的規定允許贊助商或主治醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究產品，用於以下治療目的：個別患者(在急診和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

沒有要求贊助商提供更多獲得研究產品的機會。然而，如果贊助商決定將其研究產品提供給擴大准入，FDA將審查擴大准入的請求，並確定是否可以繼續治療。當以下所有標準都適用時，擴大准入可能是合適的：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在的風險在要治療的情況下並不是不合理的；將研究藥物擴大用於請求的治療不會干擾可能支持該產品的上市批准或以其他方式損害該產品潛在開發的臨牀研究的啟動、進行或完成。

一種或多種用於治療嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商必須公開其評估和迴應擴大個別患者准入請求的政策。贊助商必須在啟動2期或3期試驗的較早時間，或在研究藥物或生物藥物獲得突破療法、快速通道產品或再生醫學高級療法指定後15天，公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為患有危及生命的疾病的患者提供了一種額外的機制，這些患者已經用盡了批准的治療方法，無法參與臨牀試驗，以獲得某些研究產品，這些產品已經完成了第一階段試驗，是活躍的IND的對象，正在接受調查，等待FDA的批准。與上述擴大的准入框架不同，試用Pathway的權利不需要FDA審查或批准使用該研究產品的請求。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

兒科研究

根據2003年的兒科研究公平法，其申請或補充必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性的數據。

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並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求修改該計劃。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須在贊助商的要求下召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現該產品在兒科試驗完成之前已經準備好在成人身上批准使用，或者在兒科試驗開始之前需要收集額外的安全性或有效性數據。現在的法律要求FDA向贊助商發送PREA不合規信函，這些贊助商沒有提交PREA要求的兒科評估，沒有尋求或獲得延期或延期，或者沒有請求批准所需的兒科配方。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，原因是兒科人羣中的疾病患病率較低。

關於延期請求和延期請求的其他要求和程序包含在食品和藥物管理局安全和創新法案(FDASIA)中。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，原因是兒科人羣中的疾病患病率較低。2017年，隨着2017年FDA重新授權法案(FDARA)的通過，國會建立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何在該法規頒佈三年後提交申請的公司，如果該產品旨在用於治療成人癌症，並針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須在申請中提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

FDA提交和審查NDA或BLA

為了獲得在美國市場銷售藥物或生物製品的批准，必須向FDA提交營銷申請，提供數據，證明建議的藥物產品對於建議的適應症的安全性和有效性，以及生物製品對於其預期適應症的安全性、純度和效力。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，以及生物製品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

該申請是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每一種候選新產品在美國商業化之前，都必須是經過批准的保密協議或BLA的主體。根據聯邦法律，大多數申請的提交都要收取申請使用費。獲得批准的申請的發起人還需繳納項目年費。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。如果申請在

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如果FDA接受申請，這些費用的75%可能會退還給贊助商。如果申請在提交後被撤回，在某些情況下，這些費用的較低部分可能會退還。目前，提交和審查2022年聯邦財政年度申請所需的費用約為310萬美元，獲得批准的申請的發起人還需繳納年度計劃費，目前超過36.9萬美元。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。FDA的條例規定，FDA“在收到所有相關信息和數據之前，不應考慮已提交的申請”。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向申請人發出拒絕提交(RTF)決定。通常，RTF的基礎是行政不完整，如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學不完整，如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。FDA已同意在NDA和BLAS的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%的尋求批准新分子實體(NME)的申請將在FDA接受NDA提交之日起10個月內進行審查, 被指定為“優先審查”的NME申請中，90%的申請將在提交之日起6個月內進行審查。FDA可以將審查過程和處方藥使用費法案的目標日期再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在審查申請的過程中，FDA通常會檢查正在或將要生產該產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA或BLA提交相關的所有設施，包括藥品成分製造(例如，活性藥物成分)、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的益處大於潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。根據FDARA，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的答覆的審查，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於檢查報告中確定的條件的補救的申請。

FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於NDA或BLA的決定

FDA審查一項申請，以確定該產品是否安全，以及它是否對其預期用途有效，後者是基於大量證據做出的。根據美國食品藥品監督管理局的定義，“實質性證據”一詞是指“由經過科學培訓和經驗的專家為評估所涉產品的有效性而進行的充分和控制良好的調查(包括臨牀調查)組成的證據，根據這些證據，這些專家可以公平和負責任地得出結論，認為該產品將具有

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它聲稱或表示在其標籤或建議標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有效力。“FDA對這一證據標準的解釋是，要確定新產品的有效性，至少需要進行兩次充分的、受控良好的臨牀調查。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單個試驗可能滿足這一標準。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈一封批准信或一封完整的回覆信，即CRL。要簽發批准信，FDA必須確定該藥物有效，並且其預期益處大於對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由NDA或BLA中有關產品安全性和有效性的大量證據提供信息的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重程度以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定的風險。

CRL表示申請的審核週期已結束，將不會以目前的形式批准該申請。CRL通常列出提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵3期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長6個月的迴應時間。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA已經採取的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，其中包含FDA批准的標籤中描述的特定適應症的具體處方信息。根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗(包括第4階段臨牀試驗)以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可能會根據上市後試驗或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的確保創新法案，FDA必須在批准新藥和生物製品後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥和生物製品的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

快速通道、突破性療法和優先審查稱號

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃包括快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。這些加速項目都沒有改變審批標準，但它們可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速通道審查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對以下項目進行初步評估後確定

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贊助商提交的臨牀數據，表明Fast Track產品可能有效。贊助商還必須提供(且FDA必須批准)提交剩餘信息的時間表，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤銷該指定。

其次，如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供有關開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指派一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟幫助贊助商有效地設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA在個案的基礎上確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制治療的產品反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對這類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響的基礎上，為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢。如果該產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可用性或缺乏，合理地有可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記物，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地有可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身並不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有依據得出治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處的結論。

加速批准路徑最常用於病程較長且需要較長時間來測量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，這些癌症的治療目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。因此，加速審批的好處在於，對於具有臨牀或生存終點的試驗，可能會更快地獲得基於替代終點的批准，而不是像優先審查那樣，從FDA審批時間表的任何明確縮短中獲得批准。

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加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA啟動快速程序，撤回對該產品的批准。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後規例

根據FDA的批准生產或分銷的藥品和生物製品受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，對任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，參與生產和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和州政府機構登記其工廠，並接受FDA和這些州政府機構的定期突擊檢查，看是否符合cGMP要求。對生產流程的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果不能保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果一家公司被發現推廣標籤外使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制該方式的協議

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一家公司推廣或分銷藥品的地方。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了FDA在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

生物仿製藥與監管排他性

2010年3月23日簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月獲得批准，第二個之前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。FDA還發布了大量指導文件，概述了其根據PHSA審查和許可生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法，包括2020年11月發佈的指導草案，該草案旨在為可互換生物仿製藥的製造商提供額外的透明度。

根據BPCIA，製造商可以提交“生物相似”或“可與”先前批准的生物製品或“參考產品”互換的生物製品許可證申請。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或與獨家使用參考生物製劑相關的療效降低的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA在參考產品獲得批准之日起12年內不得批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包括贊助商自己的臨牀前數據和充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些專有期。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州都通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

孤兒藥物名稱和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人不到20萬人，或者如果沒有合理的預期，在美國開發和製造用於治療這種疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可以將其指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的NDA或BLA之前，公司必須申請孤兒藥物指定。如果請求獲得批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短《處方藥使用費法案》(PDUFA)監管審查和審批過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的選定適應症或使用，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒專有權並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻礙同一產品對不同適應症的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物或生物藥物最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比其孤兒藥物申請中指定的適應症更廣泛，則它可能沒有資格獲得排他性。孤兒專利在某些情況下不會阻止另一種產品的批准，包括如果一家擁有孤兒藥品專利的公司無法滿足市場需求，以及在同一適應症下使用相同藥物或生物製劑的後續產品被證明在臨牀上優於

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基於更好的療效或安全性，或對患者護理有重大貢獻而批准的產品。根據特朗普總統於2020年12月27日簽署的綜合立法，要求後續產品表現出臨牀優勢，以打破前一產品的孤兒藥物排他性，適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

此外，2021年9月，針對11人的上訴法院巡回法庭認為，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前還不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。

兒科排他性

兒科專有權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可以額外附加6個月的現有監管專有權。對於藥品，6個月的專有權可以附加在任何現有專利或監管專有權的期限內。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。如果NDA或BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，無論是藥品和生物製品的非專利專有期，還是涵蓋藥品的專利保護期，都將延長6個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期的恢復和延長

根據Hatch-Waxman修正案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該修正案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND批准生效日期和申請提交日期之間的一半時間，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涉及多個申請批准的產品的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何延長或恢復專利期的申請。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場，接受處方治療的病人和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府健康計劃(如Medicare和Medicaid)、商業健康保險公司和管理式醫療組織為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險被批准，付款人將為該產品支付費用。第三方付款人越來越多地挑戰收費，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單(也稱為處方集)上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

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向第三方付款人尋求承保和報銷既耗時又昂貴。為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或成本效益高的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不為候選產品提供保險可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷費率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療法律和法規的約束。

適用的聯邦和州醫療法律和法規的限制包括聯邦反回扣法規，其中禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分支付；聯邦民事和刑事虛假索賠法、虛假陳述法和民事罰金法，包括民事虛假索賠法，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務；健康保險攜帶和責任法案，或稱HIPAA，除了適用於醫療保健提供者和其他實體的隱私保護外，它還禁止執行欺詐任何醫療福利計劃或在醫療保健事務方面做出虛假陳述的計劃；聯邦法律，要求製藥商向政府報告某些計算出的產品價格，或者向政府當局或私人實體提供某些折扣或回扣，通常作為政府醫療計劃報銷的條件；類似的州法律和法規，包括州反回扣和虛假索賠法；以及聯邦透明度要求，稱為, (C)向美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)下屬的醫療保險和醫療補助服務中心(Center for Medicare&Medicaid Services，簡稱CMS)每年報告與該實體向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付和以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。從2022年1月1日起，這些聯邦透明度報告義務將擴大到包括前一年向醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士進行的價值轉移。此外，經“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)修訂的HIPAA對某些承保醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其各自的業務夥伴和承保分包商實施了限制，這些服務涉及使用或披露涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的個人可識別健康信息。

此外，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息，或限制製藥公司和醫療保健提供者之間的財務互動。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。特別是，眾多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康

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目錄

信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。

此外，我們可能會受到禁止賄賂和腐敗的法律法規的約束，如《反海外腐敗法》(Foreign Corrupt Practices Act，簡稱FCPA)，它禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不正當款項，以及聯邦消費者保護和不正當競爭法，這些法律廣泛監管市場活動和可能損害消費者的活動。

違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會導致重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外、返還、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、監禁，以及額外的報告要求和監督，如果製造商受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控。此外，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。

歐盟和其他司法管轄區也有類似的醫療法律法規，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求，以及管理個人信息隱私和安全的法律。

美國的醫療改革與醫療法律的潛在變化

任何生物製藥產品的銷售，如果獲得FDA或美國以外的類似機構的批准，將在很大程度上取決於產品是否有第三方保險和足夠的報銷。

醫療改革一直是美國醫療行業和其他地方的一個重要趨勢。特別是，政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在前特朗普政府執政期間，曾努力廢除或修改之前的醫療改革立法和法規，並實施新的醫療改革措施，包括與政府醫療保健計劃下的藥品支付相關的措施。然而，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為“個人授權”被國會廢除。因此，ACA將繼續以目前的形式有效。拜登新政府的醫療改革的性質和範圍仍然不確定，但包括額外的醫療改革在內的早期行動，其表示的追求某些政策舉措以降低藥品價格的意圖，以及對特朗普政府採取的行動的挑戰，已經採取，並可能繼續下去。

近年來，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，並改革藥品和生物產品的政府計劃報銷方法。在州一級，各個州正在越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦醫療改革的金額。

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目錄

州政府將為醫療產品和服務買單，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。我們預計，未來將採取額外的聯邦和州醫療改革措施，任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額。

數據私隱監管

美國隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們在美國和其他國家的業務活動，我們在這些國家或地區進行試驗，或在未來可能進行試驗或開展業務。這些法律正在演變，未來可能會增加我們的義務和監管風險。例如，在一般的醫療保健行業中，根據HIPAA，美國衞生與公眾服務部(Department Of Health And Human Services)已發佈法規，以保護特定承保實體(包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所)使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA可能在某些情況下適用於我們，也可能以影響我們與他們關係的方式適用於我們的業務夥伴。我們的臨牀試驗受聯邦保護人類受試者政策的監管，也被稱為共同規則，其中也包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的機密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外, 州總檢察長(以及私人原告)已經提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規定而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法。此外，未來還可能通過有關隱私和安全的新法律法規。

近年來，在美國州數據隱私法方面有了幾個發展。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA)，該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的要求包括要求企業就收集到的有關他們的信息以及如何使用和共享這些信息向數據主體提供通知，並賦予數據主體要求獲取該等個人信息的權利，在某些情況下，要求刪除該等個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。它還為加州居民提供了在某些情況下的私人訴權，包括在涉及其個人信息的泄密事件中尋求法定損害賠償的能力。遵守CCPA是一個嚴格而耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業做法，以確保完全遵守。2020年11月3日，加州選民通過了一項針對加州隱私權法案(CPRA)的投票倡議，該法案將大幅擴大CCPA的範圍，納入額外的條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理信息的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。CPRA還將擴大加州居民的個人信息權, 包括建立一項權利，可以選擇不與第三方共享個人信息用於廣告，延長企業持有的個人信息知情權的回顧期限，以及擴大第三方持有的信息的擦除權。大多數CPRA條款將於2023年1月1日生效，儘管這些義務將適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。此外，包括弗吉尼亞州和科羅拉多州在內的其他州已經通過了州隱私法。其他州將在未來考慮這些法律。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

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一般數據保護條例

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。關於位於歐洲經濟區(EEA)的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，以及在EEA進行的個人數據處理，均受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理這些數據之前，必須徵得與敏感個人數據相關的個人的同意。該條例對處理屬於該條例範圍內的個人資料的公司施加的責任，包括向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障個人資料的保安和保密性、委任資料保護主任、就違反資料事項作出通知，以及在聘用第三者處理器時採取若干措施。GDPR還對向包括美國在內的EEA以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為施加鉅額處罰，包括可能處以最高2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予對數據當事人和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救, 取得因違反GDPR行為造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業做法，以確保完全遵守。

人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(EU-U.S.Privacy Shield Framework)無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國合法化的機制之一。CJEU的決定還質疑了另一種數據傳輸方式-標準合同條款-從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的長期可行性。CJEU的這一決定可能會導致對從歐盟到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當隱私和安全協議的成本。

與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。儘管英國2018年數據保護法(Data Protection Act Of 2018)已於2018年5月23日獲得皇家批准，並已在英國生效，但根據GDPR，從歐洲經濟區向英國轉移數據是否仍然合法仍是合法的。該法案是對歐盟一般數據保護條例(European General Data Protection Regulations，簡稱GDPR)的補充，已於2018年5月23日獲得皇室批准，目前在英國生效。英國政府已經確定，它認為所有歐盟和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會(European Commission)最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多人鬆散地效仿GDPR作為典範，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終銷售和分銷。

員工與人力資本資源

截至2022年2月15日，我們有74名全職員工，其中包括30名擁有醫學博士、藥學博士或博士學位的員工。在這些全職僱員中，52人從事研發活動，22人從事一般和行政活動。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

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我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和新增的員工。我們致力於組織各個方面的多樣性、公平性和包容性，包括在招聘、晉升和發展實踐中的多樣性、公平性和包容性。每年，我們都會審查員工人口統計信息，以評估我們在公司所有職能和級別上的多元化努力。我們對每位員工進行年度績效和發展評估，討論個人的優勢和發展機會、職業發展目標和績效目標。我們還定期對員工進行調查，以評估員工的敬業度和滿意度。此外，每個正式的全職員工都有津貼和時間參加適當的與工作相關的培訓和其他專業發展課程、研討會、會議和類似的會議。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們重視我們的員工，並定期將我們提供的總獎勵(如短期和長期薪酬、401(K)繳費、學費報銷、健康、福利和生活質量福利、帶薪休假和個人休假)與行業同行進行比較，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

新冠肺炎大流行札記

正在進行的新冠肺炎大流行正在對全球社會、經濟、金融市場和商業實踐產生廣泛、快速發展和不可預測的影響。我們正在密切關注此次大流行的影響、新冠肺炎病毒新變種的識別和相關發展，在繼續推進我們候選產品的研發工作時，我們的重點仍然是促進員工的健康和安全。有關新冠肺炎疫情對我們業務和財務業績的影響的討論，請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的“風險因素”和本年度報告第II部分第7項中的“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”。

企業信息

我們是特拉華州的一家公司，於2020年6月18日以Xilio治療公司的名義註冊成立。我們在以下地址維護一個網站：www.xiliotx.com。本公司網站上包含的信息或可通過本公司網站訪問的信息，不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告或我們已提交或可能提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(Standard Chartered Bank)的任何其他報告或文件中，且對本公司網站地址的任何提及僅是非主動的文字參考。

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年證券交易法(經修訂)或交易法向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修訂。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告以及我們目前的Form 8-K報告。我們在合理可行的情況下儘快在我們的網站上提供這些信息(在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後儘快免費)。此外，我們經常在我們網站的“投資者和媒體”頁面上發佈投資者和科學演示文稿、美國證券交易委員會備案文件、新聞稿、公開電話會議和網絡廣播以及其他有關我們業務和經營業績的聲明，其中一些可能包含對投資者而言具有重要意義的信息。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、美國證券交易委員會備案文件、公開電話會議和網絡廣播，以及我們的社交媒體渠道(我們的推特(@xiliotx)和linkedin)外，還應該關注我們網站的這些部分。此渠道列表可能會在我們的投資者關係網站上不時更新，並可能包括上述以外的其他社交媒體渠道。我們網站或這些頻道的內容，或可從我們的網站或這些頻道訪問的任何其他網站的內容，不應被視為通過引用納入1933年證券法修訂後的任何文件中。

美國證券交易委員會設有一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交文件的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為：http://www.sec.gov.

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第1A項。風險因素

以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在本Form 10-K年度報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述大不相同的風險因素。除了本Form 10-K年度報告和我們的其他公開文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮下面描述的風險。任何這些風險都可能損害我們的業務、財務狀況或經營結果。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的額外風險或我們目前沒有意識到的對我們業務構成重大風險的其他因素也可能損害我們的業務運營。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，並預計在可預見的未來將出現重大虧損。

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損，尚未產生任何收入。如果我們的候選產品沒有得到成功的開發和批准，我們可能永遠不會產生任何收入。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7580萬美元和5520萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.609億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售優先股和可轉換優先股的收益、債務融資和我們的首次公開募股(IPO)。我們幾乎把所有的財政資源和努力都投入到了研究和開發上。我們的候選產品仍處於開發的早期階段，我們還沒有開始或完成臨牀開發。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的運營費用和淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在以下情況下：

即使我們成功地完成了臨牀試驗，並獲得了監管部門對我們的一個或多個候選產品的批准，我們的候選產品也可能不會在商業上取得成功。此外，我們將繼續進行大量的研究和

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開發和營銷其他候選產品的開發和其他支出。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。在產生產品銷售之後，我們可能不會很快實現盈利，如果有的話。如果我們無法創造收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

我們沒有批准商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們可能永遠不會產生任何收入或盈利，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

到目前為止，我們還沒有從我們的候選產品或產品銷售中獲得任何收入，我們預計在未來幾年內不會從產品銷售中獲得任何收入，而且我們可能永遠不會從產品銷售中獲得收入。我們創造產品收入的能力取決於許多因素，包括我們實現以下目標的能力：

由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法在產生產品收入之前準確預測與這些活動相關的支出時間或金額。此外，我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失全部或部分投資。

我們將需要獲得大量的額外資金來資助我們的運營，並完成任何當前或未來候選產品的開發和任何商業化。如果我們無法在需要的時候籌集到這筆資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研發項目或其他業務。

我們預計未來幾年與我們正在進行的研究和開發活動相關的費用和運營虧損將會增加，特別是當我們追求候選產品的臨牀開發，擴大與我們其他現有計劃和發現平臺相關的研究努力和臨牀前活動並繼續

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實施必要的額外基礎設施，以支持我們作為一家公共報告公司的運營。我們的收入(如果有的話)將來自產品的銷售，我們預計這些產品將在幾年內(如果有的話)無法投入商業使用。如果我們目前或將來開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的鉅額商業化費用。其中一些費用可能是在市場批准之前發生的，而且可能是相當可觀的。

截至2021年12月31日，我們擁有1.981億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們到2024年的運營費用和資本支出需求提供資金。

我們現有的現金和現金等價物將不足以完成任何當前或未來候選產品的開發。因此，我們將被要求通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、許可安排或其他來源獲得進一步的資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本沒有。如果我們不能在需要時按有吸引力的條款或根本不籌集資金，將對我們的財務狀況以及我們開發和商業化我們當前和未來的候選產品的能力產生負面影響，否則我們可能會推行我們的業務戰略，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

此外，我們的現金預測是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們的可用資本資源。不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外的融資。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

我們未來的短期和長期資本需求，將視乎很多因素而定，包括：

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目錄

除了根據我們與PacWest的貸款和擔保協議申請額外1,000萬美元定期貸款的能力外，我們目前沒有任何承諾的外部資金來源，而且我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能獲得足夠的額外融資。此外，我們籌集額外資本的能力可能會受到持續的新冠肺炎大流行導致的全球經濟狀況潛在惡化以及美國和世界各地信貸和金融市場的任何中斷或波動的不利影響。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力或其他操作。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對候選產品或我們的技術的權利。

除非我們能夠創造大量的產品收入，否則我們預計將通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、許可安排或其他來源的組合來尋求額外資本。我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或者這種發行的可能性，都可能導致我們普通股的市場價格下跌，我們的股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的條款。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東的權利產生不利影響。如果我們承擔了額外的債務，我們將有義務支付貸款餘額的利息。產生任何額外的債務將導致額外的付款義務。根據我們與西太平洋銀行簽訂的貸款及擔保協議，我們必須遵守某些限制性協議，例如我們招致額外債務的能力限制、我們宣佈股息的能力限制、我們出售或處置任何部分業務或物業的能力限制，以及可能對我們經營業務的能力造成負面影響的其他經營限制，以及任何規管我們可能招致的任何其他債務的協議，均可能要求我們遵守額外的協議。如果我們通過與第三方的合作和許可安排籌集資金，我們可能不得不部分或全部放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。此外, 獲得額外的融資將需要我們管理層大量的時間和注意力，可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

我們有限的經營歷史可能會讓投資者很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家初創階段的生物製藥公司，運營歷史有限，投資者可以據此評估我們的業務和前景。自成立以來，我們投入了幾乎所有的財力和精力進行研發活動。我們使用地理上精確的解決方案或GPS平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何經批准的具有商業價值的產品。此外，我們的每一種候選產品要麼處於早期臨牀開發階段，要麼處於臨牀前開發階段，我們所有的其他開發計劃仍處於發現階段。我們尚未證明有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得監管部門的批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性的能力可能是有限的。

在我們的歷史上，我們遭受了巨大的損失。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨運營虧損(NOL)分別為1.495億美元和1.41億美元。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，我們也不知道我們是否或何時會產生利用我們的NOL所需的應税收入。

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一般而言，根據修訂後的1986年“國税法”(Internal Revenue Code)第382節或該法典以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為特定股東在三年期間對其股權的所有權變動超過50個百分點(按價值計算))，該公司利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税收屬性抵消變動後收入的能力受到限制。我們尚未完成根據“守則”第382條開始至今的所有權變更活動的詳細研究。由於我們之前的私募融資、我們的首次公開募股(IPO)或其他交易，我們過去可能經歷過這種所有權變化，未來我們可能會因為我們股票所有權的變化而經歷這種所有權變化，其中一些變化是我們無法控制的。因此，如果我們賺取應税收入淨額，我們利用變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税項屬性抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制，這可能導致我們未來的納税義務增加，並可能對我們未來的經營業績產生不利影響。

還有一個風險是，由於監管變化，如暫停使用NOL，或其他不可預見的原因，我們現有的NOL可能到期或以其他方式無法抵消未來的所得税債務。如下文“與我們普通股所有權相關的風險-税法或其實施或解釋中的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響”中所述，“2017年減税和就業法案”或經“冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案”或“CARE法案”修訂的税法包括美國聯邦税率和NOL結轉管理規則的變化，這些變化可能會嚴重影響我們未來利用NOL抵銷應税收入的能力。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的一大部分。

與我們候選產品的發現和開發相關的風險

我們的業務高度依賴於我們目前的候選產品的成功，這些候選產品還處於開發的早期階段，在我們可以尋求監管部門的批准並將其商業化推出之前，將需要大量額外的臨牀前和臨牀開發。

我們的業務和未來的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們目前的候選產品(包括我們最先進的候選產品XTX101和XTX202)能否成功推出和商業化。我們目前正在評估XTX101和XTX202的1/2期臨牀試驗。此外，我們還有一個項目組合，這些項目處於臨牀前開發的更早期階段，可能永遠不會進入臨牀階段的開發。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受IND，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們需要在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。其他國家(包括歐盟國家)的臨牀試驗申請也有同樣的流程和風險。

到目前為止，我們只與FDA就我們的臨牀開發計劃進行了有限的互動。我們可能會遇到與初步試驗執行有關的問題，例如FDA延遲接受任何未來的IND、試驗設計的修訂和試驗方案的最終確定、患者招募和登記的困難、臨牀用品的質量和提供，或者早期安全信號。

在獲得FDA的生物製品許可證申請(BLA)批准之前，我們不允許在美國銷售任何生物製品。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向可比的外國監管機構提交過類似的營銷申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對於每個所需的適應症都是安全、純淨和有效的。A BLA

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還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，並且製造設施必須成功完成許可證前檢查。

FDA對BLA的批准並不是有保證的，審查和批准過程昂貴、不確定，可能需要幾年時間。FDA在審批過程中也有很大的自由裁量權。BLA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型因候選產品、疾病或候選產品設計用於治療的條件以及適用於任何特定候選產品的法規而異。儘管與臨牀前研究和臨牀試驗相關的時間和費用都很高，但失敗在任何階段都可能發生。

FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據已完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。

一般來説，公眾對生物製藥產品安全性的擔憂可能會推遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，導致在我們的標籤中包含不利信息，或者要求我們進行其他可能產生額外成本的活動。我們還沒有獲得FDA對任何產品的批准。這種經驗的缺乏可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，對於任何當前或未來的候選產品。

我們業務的成功，包括我們為公司融資並在未來創造任何收入的能力，將主要取決於我們當前和任何未來候選產品的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。不過，鑑於我們的發展仍處於早期階段，我們仍需數年時間才能證明一種療法的安全性和有效性，足以證明該療法已獲批准商業化，而我們可能永遠也無法做到這一點。如果我們不能開發或獲得監管部門的批准，或者(如果獲得批准)成功地將我們當前或任何未來的候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

臨牀前發展是不確定的。我們的臨牀前計劃可能會延遲或永遠不會進入臨牀試驗，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

我們所有的候選產品仍處於早期臨牀階段或臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或其他監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。因此，我們不能確定我們目前或未來臨牀前項目的IND或類似申請是否能夠在我們預期的時間表上提交(如果有的話)，我們也不能確保IND或類似申請的提交將導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始。

臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴的、耗時的、難以設計和實施的，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

對於我們當前和未來的候選產品來説，失敗的風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會成功完成臨牀前研究或臨牀試驗，評估其安全性和有效性，或者最終獲得監管部門的批准。為了獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在用於每個目標適應症的人體上都是安全有效的。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。失敗可能在臨牀前或臨牀試驗過程中的任何時候發生。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。特別是，雖然我們已經對XTX101和XTX202進行了某些臨牀前研究，但我們不知道這兩種藥物是否

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這些候選產品中的一部分將在我們的臨牀試驗中發揮作用，就像它在之前的臨牀前研究中所表現的那樣。例如，在臨牀前小鼠模型中，我們觀察到XTX101具有比ipilimumab類似物更強的腫瘤選擇活性和腫瘤生長抑制，並且XTX202具有與aldesil和非掩蔽IL-2類似的腫瘤生長抑制作用，XTX101和XTX202都避免了死亡和體重下降。然而，不能保證這些臨牀前結果會在臨牀試驗中複製。生物製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由臨牀試驗進行期間的臨牀前發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中進行的安全性或有效性觀察，包括以前未報告的不良事件等引起的。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的堅持，以及臨牀試驗參與者的退出率。如果我們計劃的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不能產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到實質性和不利的影響。

我們可能會在臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停方面遇到重大延誤，這可能會導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。我們不能保證任何臨牀試驗，包括我們針對XTX101或XTX202的1/2期臨牀試驗，都將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。在臨牀試驗期間或作為臨牀試驗的結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求在我們預期的臨牀試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們不能成功完成對我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些臨牀試驗或測試的結果是不利的或僅略微有利，或者如果與任何候選產品相關的安全問題，我們可以：

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在國外進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的上市審批被拒絕。

除上述因素外，我們可能會對候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以便將我們修改後的候選產品與更早的版本連接起來，這可能是昂貴、耗時的，而且可能根本不會成功。

如果我們未能成功啟動和完成候選產品的臨牀試驗，並且未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。我們不能保證我們的臨牀試驗，包括評估XTX202在多種實體腫瘤類型中的計劃的1/2期試驗，將按計劃開始或如期完成(如果有的話)，也不能保證我們將不需要重組我們的臨牀試驗。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場的任何時間，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，這可能會損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

如果我們在臨牀試驗中遇到患者登記的延遲或困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到病人登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的人。

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在研究結束前仍留在研究中的患者。由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到病人登記的困難。病人的登記取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，減慢或停止我們候選產品的開發和審批過程，並危及我們尋求和獲得開始產品銷售和創造收入所需的營銷批准的能力，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力(如果需要)。

我們的候選產品可能會導致不良或意想不到的嚴重副作用，這些副作用可能會推遲或阻止其監管審批，限制已批准標籤的商業形象，或者在上市審批(如果有的話)後導致重大負面後果。

我們的候選產品引起的不良或意想不到的嚴重副作用可能會導致我們中斷、延遲或停止臨牀前研究，或者可能導致我們或監管機構中斷、延遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。傳統的細胞因子療法和檢查點抑制劑長期以來一直與嚴重的毒性有關，這些毒性可能危及生命或致命，導致許多患者需要減少劑量、中斷劑量並停止服用。

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治療。就像傳統的癌症I-O療法一樣，使用我們目前或未來的候選產品可能會有副作用。我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和流行程度，這是不可接受的。在這種情況下，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，臨牀試驗依賴於潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限，暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在大量患者接觸候選產品時才會暴露出來。如果我們的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人發現此類候選產品在獲得批准後會產生不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“一線”數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

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我們預計將與第三方藥物聯合開發我們的某些候選產品，我們對此類藥物的安全性、供應、監管狀態或監管批准將擁有有限的控制權，甚至沒有控制權。

我們打算開發XTX101和XTX202，並可能開發其他未來的候選產品，與可能獲得批准或未經批准的第三方抗癌藥物相結合。例如，作為我們正在進行的XTX101和XTX202的1/2期臨牀試驗的一部分，我們計劃評估XTX202作為單一療法以及與其他可能包括但不限於抗PD-1藥物或酪氨酸激酶抑制劑或TKIs的藥物聯合治療實體腫瘤的療效，我們計劃評估XTX101作為單一療法以及與KEYTRUDA聯合治療實體腫瘤的效果。^®(Pembrolizumab)，一種抗PD-1的藥物。我們是否有能力開發和最終商業化我們當前的候選產品以及與第三方藥物結合使用的任何未來候選產品，將取決於我們以商業合理的條款獲得此類藥物進行臨牀試驗的能力，以及如果獲得批准，這些藥物可與我們的商業化產品一起使用的能力。我們不能確定當前或潛在的未來商業關係是否會以商業合理的條件為我們提供穩定的此類藥物供應，或者根本不能。任何未能維持或建立新的成功的商業關係，或在市場上購買此類第三方藥物的費用，都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們將當前候選產品和任何未來候選產品開發為商業可行療法的能力。如果發生其中任何一種情況，我們的業務、財務狀況、經營業績或前景都可能受到實質性的損害。

此外，與另一種產品或候選產品一起使用的候選產品的開發可能會帶來單一代理候選產品所不面臨的挑戰。例如，我們評估XTX101和XTX202與其他藥物聯合使用的計劃可能會導致基於聯合療法的不良事件，這可能會對臨牀試驗中報道的單一療法的安全性產生負面影響。此外，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種產品和候選產品對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能會顯示，之前的任何陽性試驗結果都應歸因於第三方藥物，而不是我們的候選產品。如果我們獲得監管部門的批准，與第三方藥物相關的發展也可能影響我們的聯合臨牀試驗以及我們的商業前景。此類發展可能包括改變第三方藥物的安全性或療效概況、改變第三方藥物的可獲得性、質量以及與第三方藥物有關的製造和供應問題。

如果我們能夠獲得上市許可，FDA或類似的外國監管機構可能會要求相互配合使用的產品交叉標記，以便聯合使用。如果我們沒有第三方藥物的權利，這可能需要我們與該第三方合作來滿足這一要求。我們還將繼續面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷對與我們的候選產品聯合使用的第三方藥物的批准，或者此類藥物可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。同樣，如果我們與候選產品結合使用的第三方藥物被替換為我們為任何候選產品選擇的適應症的護理標準，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，就會被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們利用GPS平臺開發候選產品渠道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們新的GPS平臺來設計和開發具有潛在觸發抗腫瘤免疫的分子，並將全身毒性降至最低，以便建立一條候選產品管道。我們可能無法繼續識別和開發新的免疫腫瘤學療法。即使我們成功地繼續建立我們的流水線，我們確定的潛在候選產品也可能不適合臨牀開發。例如，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能或不會是將獲得上市批准並獲得市場接受的藥物。如果我們不能基於我們的GPS平臺方法成功地開發和商業化候選產品，或花費比預期更長的時間，我們將不能或可能不能在未來期間獲得藥品收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

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我們發現或發現其他候選產品的努力可能不會成功。

雖然我們打算探索除了我們目前正在開發的候選產品之外的其他治療機會，但由於多種原因，我們可能無法確定或發現可行的臨牀開發候選新產品。如果我們不能發現更多潛在的候選產品，我們的業務可能會受到實質性的損害。

開發我們現有的和計劃中的其他適應症候選產品以及確定新的候選產品和疾病靶標的研究項目，無論最終是否成功，都需要大量的技術、財政和人力資源。我們未來可能會依賴第三方進行某些研究，我們不會完全控制他們的表現和成功開發候選產品的能力。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

因此，不能保證我們將能夠通過內部研究計劃為我們當前的候選產品確定額外的治療機會，或者開發合適的額外候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。

我們基於我們的技術方法來發現和開發候選產品的方法是未經證實的，我們也不知道我們是否能夠開發出任何有商業價值的產品。

我們業務的成功主要取決於我們基於我們的技術方法發現、開發和商業化產品的能力。雖然我們已經有了與XTX101和XTX202相關的有利的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地在當前或未來的臨牀試驗中證明任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得上市批准。我們依賴基質金屬蛋白酶(MMPs)來激活腫瘤微環境中的分子。如果人類腫瘤中的MMP活性不足以切割掩蔽蛋白結構域，我們候選產品的潛在療效將是有限的。我們不能保證我們的候選產品將成功地從臨牀前研究進展到臨牀開發，並最終獲得市場批准。我們已經投入了幾乎所有的精力和財力來開發我們最初的候選產品，我們未來的成功在很大程度上取決於我們的技術和候選產品的持續成功開發。

此外，FDA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準可能會因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有所不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。因此，與基於更成熟技術的候選產品相比，我們在啟動臨牀試驗或獲得候選產品的監管批准方面可能面臨更大的監管負擔。此外，我們可能獲得上市批准的任何候選產品都可能受到廣泛的批准後監管要求的約束，包括與製造、分銷和促銷有關的要求。我們可能需要投入大量時間和資源來遵守這些要求。

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我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們已經選擇初步開發我們最先進的候選產品XTX101和XTX202，用於治療各種實體腫瘤類型。然而，我們的開發努力將僅限於少數癌症類型，我們可能會放棄或推遲尋找其他可能被證明具有更大潛力的癌症類型的機會。同樣，我們可能會放棄或推遲對其他可能被證明具有更大商業潛力的潛在產品候選產品的機會的追求。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他類似安排放棄對該候選產品有價值的權利。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時，還是在商業銷售之後，我們可能獲得的任何產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨着潛在的產品責任風險，這些風險存在於生物製藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用中。我們在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。例如，如果我們的候選產品在臨牀試驗、製造、營銷或銷售過程中導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

雖然臨牀試驗過程的目的是識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或批准後引起不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應的任何警告，以及不應該使用我們的候選產品的患者。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會承擔重大責任，或者被要求限制或停止我們的候選產品或任何我們可能獲得市場批准的產品的開發或商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能導致：

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雖然我們將尋求購買和維持產品責任保險，但我們可能無法獲得此類保險，而且我們獲得的任何保險範圍可能不足以覆蓋我們可能招致的所有責任。每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們可能都需要增加我們的保險覆蓋範圍。由於保險範圍的費用不斷增加，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以支付可能出現的任何責任。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到實質性的損害。

與製造和供應相關的風險

製造生物製品是複雜的，我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲。

生物製品的製造是複雜而困難的，我們可能會遇到針對候選產品的生產問題或中斷，包括原料或原料在質量、細胞系活力、生產率或穩定性方面的不確定性、任何形式的短缺、運輸、分銷、儲存和供應鏈故障、生長介質污染、設備故障、操作員錯誤、設施污染、勞動力問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動或超出我們合同製造商或CMO控制範圍的天災。

鑑於生物製品生產的性質，在生產過程中存在污染風險。任何污染都可能嚴重損害我們按期生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果並造成聲譽損害。我們預計在我們的製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這些原材料可能很難獲得，可能會受到污染或召回。

製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延遲我們可能開發的任何候選產品的臨牀前或臨牀開發進度。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法獲得符合FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或歐洲藥品管理局(EMA)或其他類似的適用外國標準或規範的足夠數量和質量，並具有一致和可接受的生產產量和成本。擴大我們的製造規模並將製造過程保持在我們目前正在製造的相同質量和效率水平的能力還有待測試。如果我們或我們的第三方CMO無法在相同的質量和效率水平上擴大我們的生產規模，我們可能無法提供臨牀試驗或商業供應所需的劑量。我們可能開發的任何候選產品的製造過程中出現材料短缺、污染或製造失敗，或在商業製造或臨牀材料生產過程中受到其他不利影響或中斷，都可能對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

我們面臨着與依賴當前和未來的CMO相關的風險。例如，我們和我們的CMO在生產我們的產品方面受到嚴格的監管。我們依賴的製造設施CMO可能無法繼續滿足監管要求，產能可能有限，供應可能中斷，這些都可能對我們候選產品的開發和商業化計劃產生不利影響。所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們可能開發的任何候選產品的任何CMO，都受到廣泛的監管。經批准用於商業銷售或用於臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照臨牀良好製造規範(CGMP)生產。這些規定管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和操作，以控制和保證調查質量。

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批准銷售的產品和產品。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性在無意中發生變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的CMO必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的當前良好實驗室規範和當前良好製造規範法規。我們的設施和質量體系以及我們CMO的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們可能開發的任何候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管機構可隨時審核或檢查與我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們或我們CMO的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果違反我們的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審核而發生，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能代價高昂和/或耗時的補救措施，包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或與我們簽訂生產和供應合同的任何CMO未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准懸而未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

目前，我們依賴一家制造商提供開發我們的候選產品所需的製造工藝。我們不能保證這家制造商能繼續經營下去，或者有足夠的產能或供應來滿足我們的需求。我們使用單一製造商使我們面臨幾個風險，包括價格上漲或生產延遲，超出我們的控制。該CMO在中國有重要業務，這使我們面臨額外的風險，包括與美國出口管制法律相關的風險。此外，依賴第三方製造商通常會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

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此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，就像我們目前的CMO的情況一樣，可能會出現嚴重的供應中斷。雖然我們相信有其他製造商可以提供開發我們的候選產品所需的製造流程，但如果我們不得不更換製造商，候選產品的製造和交付可能會中斷較長時間，這可能會對我們的業務造成不利影響。此外，另一家制造商將需要通過補充BLA獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究或試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻礙我們的產品成功商業化。此外，如果我們的供應商不能滿足合同要求，而且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

如果我們或我們僱傭的任何CMO和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何CMO和供應商都要遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全的法律、法規和許可要求。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務也會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工傷賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們聘用的任何第三方CMO和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規承擔的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們希望依賴第三方來進行、監督和監督啟用IND的研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務、聲譽和運營結果。

我們希望依靠CRO以及研究和臨牀試驗地點來確保我們的IND支持研究和臨牀試驗能夠正確和及時地進行，我們預計未來還將依靠CRO進行更多的研究項目。雖然我們會就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響將是有限的。我們將只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保每一項研究都是按照適用的議定書、法律、監管和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。

我們和我們的CRO將被要求遵守FDA的良好臨牀實踐(GCP)，以進行、記錄和報告啟用IND的研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查研究贊助商、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的研究中產生的臨牀前和臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准任何營銷申請之前進行額外的研究。經過檢查，FDA可能會確定我們的研究不符合GCP。

我們的CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的CRO未能成功履行合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的協議或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的研究可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准，或無法成功將其商業化。因此，我們的財務業績和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們可能會與第三方達成合作、許可或類似安排，對我們當前或未來的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的安排不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會為我們當前或未來的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴或許可方。如果我們與任何第三方達成任何這樣的安排，我們很可能會對我們的合作者投入到開發或商業化我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或任何候選產品的合作、許可或類似安排給我們帶來了許多風險，包括以下風險：

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目錄

如果我們的合作、許可或類似交易不能成功開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的某個合作者或許可人終止了與我們的協議，我們可能不會根據該協議獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或許可人，或者我們更難吸引新的合作者或許可人，我們的開發計劃可能會延遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本Form 10-K年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險均適用於我們的合作者或許可人的活動。

這些關係，或類似的關係，可能需要我們招致非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能會面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作或許可協議的能力將取決於我們對該第三方合作者或許可方的資源和專業知識的評估，以及提議的協作或許可的條款和條件。此外，如果我們授權使用我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

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目錄

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們可能開發的任何候選產品的潛在商業化都將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能會決定與其他製藥和生物技術公司合作開發這些候選產品，並將其商業化。例如，作為我們發展戰略的一部分，我們計劃為XTX101尋找一個潛在的合作者。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們對技術所有權的不確定性(如果存在對此類所有權的挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款、甚至根本不能就合作進行談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們自己在候選產品開發上的支出。

我們的某些研發和製造活動是通過第三方CRO、合作者或製造商在中國進行的。如果這些CRO、合作者或製造商的運營出現重大中斷，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們依賴位於中國的某些第三方來製造和供應我們的候選產品所使用的某些原材料，我們預計將繼續使用這些第三方製造商來實現這一目的。自然災害、流行病或大流行，包括最近的新冠肺炎大流行、貿易戰、政治動盪、經濟狀況、立法變化，包括2021年4月15日生效的《中華人民共和國生物安全法》的通過，或者中國的其他事件，都可能擾亂我們現在或未來與我們有業務往來的CRO、合作者、製造商或其他第三方的業務或運營。在中國發生的任何對這些第三方產生重大影響的中斷，包括CRO為我們的研發計劃提供的服務，或我們的製造商生產足夠數量的原材料以滿足我們的需求的能力，都可能削弱我們日常運營的能力，並阻礙、延遲、限制或阻止我們當前和未來產品或候選產品的研究、開發或商業化。此外，對於在中國進行的任何活動，如果美國或中國政府的政策發生變化、政治動盪或不穩定的經濟狀況(包括中國的制裁)，我們可能會受到產品供應中斷和成本增加的影響，我們可能會受到商品和服務在中國當地貨幣價值波動的影響。如果中國對熟練勞動力的需求增加和/或熟練勞動力的可用性下降，未來中國本幣升值或勞動力成本上升也可能導致我們這些服務或活動的成本增加。

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目錄

與商業化相關的風險

我們從未將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功商業化任何獲得監管批准的產品，無論是我們自己還是與合作伙伴一起。

我們從未將候選產品商業化。我們目前沒有銷售隊伍，也沒有營銷或分銷能力。為了使我們的候選產品在商業上取得成功，如果有任何候選產品獲得批准，我們將不得不發展我們自己的銷售、營銷和供應能力，或者將這些活動外包給一個或多個第三方。可能影響我們將候選產品商業化的因素包括我們招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員的能力，以及接觸或説服足夠數量的醫生開出候選產品處方的能力，以及我們創建一個獨立的銷售和營銷組織可能產生的任何不可預見的成本。發展銷售和營銷組織需要我們管理層的大量投資和大量時間和注意力，可能會將他們的注意力從日常活動上轉移到不成比例的地方，這可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。在我們需要依賴一個或多個第三方的程度上，我們可能很少或根本無法控制這些第三方的營銷和銷售努力，我們從產品銷售中獲得的收入可能會低於我們自己將候選產品商業化的情況。我們還將面臨任何尋找第三方的競爭，以幫助我們為候選產品進行銷售和營銷努力。如果我們不能建立自己的分銷和營銷能力，或者找不到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能很難從他們那裏獲得收入。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司等。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於癌症治療的免疫療法。還有其他公司致力於開發治療癌症的免疫療法，包括不同規模的製藥和生物技術公司的部門。這些競爭性療法中的一些是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

我們正在開發用於治療癌症的首批候選產品，尚未開始對我們的任何候選產品進行臨牀試驗或獲得市場批准。市場上已經有多種癌症治療方法，目前批准的一些治療方法是品牌的，並受到專利保護，其他的則是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的療法中有許多都是公認的，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能會使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有的療法結合使用，或者用我們的候選產品取代現有的療法。隨着技術商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。

XTX101如果獲得批准，可能面臨來自其他抗CTLA-4療法的競爭。例如，伊爾沃伊(Ipilimumab)，一種抗CTLA-4的藥物，被批准用於治療黑色素瘤、腎細胞癌和某些大腸癌。此外，我們知道有幾家公司正在開發抗CTLA-4的計劃，包括天演藥業公司、Agenus公司、阿斯利康公司、BioAtla公司、百時美施貴寶公司、CytomX治療公司和宏基公司。

我們知道一些公司正在開發細胞因子作為免疫療法，以及不同的方式，包括單克隆抗體、細胞療法、溶瘤病毒和疫苗。

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目錄

XTX202如果獲得批准，可能面臨來自其他基於IL-2的癌症療法的競爭。例如，一種與IL-2非常相似的合成蛋白--前白介素(Aldesil)，被批准用於治療轉移性腎細胞癌和黑色素瘤，並將其推向市場。此外，我們知道其他一些公司也在開發用於癌症治療的改良或低劑量IL-2計劃，包括Alkermes plc、Anaveon AG、Ascendis Pharma A/S、Asher BioTreateutics，Inc.、Bright Peak Treeutics、Cue Biophma，Inc.、Cugene Inc.、Egle Treeutics SAS、GI Innovation、Iovance BioTreateutics，Inc.、Medicenna Treeutics Corp.、Medikine，Inc.Xoma公司和Zydus Cadila。

目前市場上還沒有被批准的IL-12療法用於治療癌症；然而，據我們所知，還有其他幾家公司已經修改了IL-12或瘤內IL-12輸送計劃，用於治療正在開發中的癌症，包括Cullinan Management Inc.、蜻蜓治療公司、EMD Serono Inc.、Philogen S.p.A.、Werewolf Treeutics，Inc.和Xencor Inc.。

目前市場上還沒有被批准的IL-15癌症療法；然而，我們知道還有其他幾家公司正在開發基於IL-15的癌症療法，包括江蘇恆瑞醫藥有限公司、Kadmon治療公司、Nantworks LLC、賽諾菲和Xencor公司。

我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品。我們還在建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者註冊以及招聘和留住合格的科學和管理人員方面與這些組織競爭，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有比我們大得多的財力和專業知識。老牌製藥公司可能會投入巨資加速新候選產品的發現和開發，或者授權新候選產品，這可能會降低我們的候選產品的競爭力或使其過時。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，包括通過與大型和成熟公司的合作安排。此外，任何與批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭，並在商業上取得成功。競爭產品的供應可能會限制我們對商業化候選產品的需求和價格(如果有的話)。無法與現有或隨後推出的產品競爭將損害我們的業務、財務狀況和經營結果。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的開發和商業化目標，我們的任何候選產品的商業化都可能被推遲，我們的業務可能會受到損害。

出於計劃的目的，我們有時會估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的完成時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、提交監管文件或商業化目標的期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如完成正在進行的臨牀試驗、啟動其他臨牀試驗、獲得監管批准或產品的商業投放。其中許多里程碑的實現可能不在我們的控制範圍之內。所有這些里程碑都是基於各種假設，這些假設可能會導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大，包括：

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目錄

如果我們不能在我們預期的時間框架內實現宣佈的里程碑，我們的任何候選產品的商業化都可能被推遲，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們作為生物製品或生物製品獲得許可和監管的候選產品可能會面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，作為患者保護和平價醫療法案的一部分，經2010年醫療保健和教育協調法案修訂，或統稱為ACA，為批准生物相似產品建立一個簡短的途徑，並可與FDA許可的參考生物製品互換。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的非專利數據獨佔權，自該產品首次獲得許可之時起，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起4年。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到該參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的專營期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要他們的BLA不依賴於參考產品或贊助商的數據，或者以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義是不確定的，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

我們認為，我們開發的任何根據BLA在美國被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會考慮將候選主題產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造生物相似競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。由於日益激烈的競爭和定價壓力，批准我們的候選產品生物相似可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果競爭對手能夠參照我們的候選產品獲得對生物仿製藥的監管批准，我們的候選產品可能會受到此類生物仿製藥的競爭，隨之而來的是競爭壓力和後果。

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目錄

我們候選產品的潛在市場規模很難估計，如果我們的任何假設不準確，我們候選產品的實際市場可能比我們估計的要小。

我們候選產品的潛在市場機會很難估計，如果我們的候選產品獲得批准，最終將取決於我們候選產品被批准銷售的適應症、與我們候選產品聯合管理的任何產品、競爭療法和治療方法的成功、醫學界的接受程度、患者准入、產品定價、報銷，以及我們為患者、處方者和付款人創造有意義的價值主張的能力。我們對候選產品的潛在市場機會的估計基於許多假設，這些假設可能包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，其合理性沒有經過獨立消息來源的評估。如果任何一個假設被證明是不準確的，我們候選產品的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。

我們候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於我們在多大程度上獲得並保持與第三方付款人的有利保險覆蓋範圍、足夠的報銷水平和具有成本效益的定價政策。

第三方付款人(包括聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)等政府醫療保健計劃、管理式醫療組織和私人醫療保險公司)的承保和報銷範圍的可用性和充分性，對於大多數患者來説至關重要，如果獲得批准，他們才能負擔得起我們的候選產品等處方藥。我們能否實現第三方付款人對產品的可接受覆蓋和報銷水平，將影響我們將候選產品成功商業化的能力。我們不能確定我們的候選產品或我們可能開發的任何產品在美國、歐盟或其他地方的承保範圍和報銷範圍是否可用(如果獲得批准)，未來可能會減少或取消任何報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物或生物製品提供保險和報銷。第三方付款人可能會將我們的產品候選視為可替代產品，並且只向患者報銷價格較低的產品。即使我們對候選產品表現出更好的療效或更方便的管理，現有第三方療法的定價可能會限制我們對候選產品收取的費用。這些付款人可能拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，如果獲得批准，我們在候選產品上的投資將無法實現適當的回報。即使我們的候選產品獲得批准，並由第三方付款人為我們的候選產品提供保險，這些產品也可能不被認為具有成本效益，和/或由此產生的報銷付款率可能不足，或者可能需要患者認為不可接受的高共付率。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，也可能不會成為永久性的。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品的法律放鬆來降低。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，如果獲得批准，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。, 並且可能無法從我們的候選產品中獲得令人滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，第三方付款人在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。在美國，聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)計劃越來越多地被用作第三方付款人如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。我們目前無法預測，如果獲得批准，第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

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目錄

美國的第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，因此產品的承保和報銷因付款人而異，一個支付方的承保和報銷並不保證另一個支付方的承保和報銷。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們的候選產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。我們有能力向這些第三方付款人證明，我們批准的任何候選產品都能為患者、處方者和付款人創造有意義的價值主張，這對獲得市場準入和報銷非常重要，但不能保證我們會成功做到這一點。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規章制度很可能會發生變化。

即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人取得商業成功所需的市場接受度。

如果我們開發的任何候選產品獲得市場批准，無論是作為單一代理還是與其他療法聯合使用，它可能仍無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，癌症治療，如化療、放射治療和某些現有的免疫療法在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

任何產品如獲批准投入商業銷售，市場的接受程度將視乎多項因素而定，包括：

如果我們獲得了產品的上市批准，但該產品沒有達到足夠的市場接受度，我們可能無法從該產品中產生或獲得重大收入，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響。

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目錄

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們開發的任何候選產品或我們可能開發的其他專有技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們的候選產品和技術相似或相同的產品和技術，以及我們將可能開發的任何候選產品成功商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利保護的能力，這些專利涉及我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法以及對我們的業務至關重要的治療和開發方法。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交與我們的候選產品相關的專利申請，這些專利對我們的業務非常重要；我們還許可，並可能在未來許可或購買其他人提交的其他專利和專利申請。如果我們不能確保或保持對我們的候選產品以及我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

如果我們或我們的潛在許可人獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品。在某些情況下，我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴格限制，並且可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們的任何專利都有，或我們任何成熟為已發行專利的未決專利申請將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，就我們將來許可知識產權的程度而言，我們不能保證這些許可將繼續有效。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間一般是提交後20年。可以有多種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

我們的專利和懸而未決的專利申請，如果已經發布，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利聲明進行設計，以非侵權的方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，第三方可能開發一種競爭性療法，該療法提供與我們的一個或多個候選產品類似的益處，但使用的配方和/或設備超出了我們的專利保護範圍。如果我們對我們的候選產品持有或申請的專利和專利申請提供的專利保護不夠廣泛，不足以阻礙此類競爭，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題，近年來一直是許多訴訟的主題。在美國還沒有出現一致的政策來管理工程治療蛋白領域允許的索賠範圍。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也不確定。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的改變可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。根據2011年頒佈的《美國發明法》(America Invents Act，簡稱AIA)，美國在2013年初轉向了先申請制度(假設對可專利性的其他要求得到滿足，首先提交專利申請的人有權獲得專利)，而不是之前的制度，即第一個提出權利要求的發明有權獲得專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中提出要求的發明，或者是第一個為這類發明申請專利保護的公司。

84

目錄

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以合理的商業成本或及時提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。我們有可能無法及時確定我們的研發工作中重要的可申請專利的方面，以獲得適當的或任何專利保護。雖然我們與能夠獲取我們研發工作的機密或可申請專利方面的信息的各方(例如，我們的員工、外部學術科學合作者、CRO、CMO、顧問、顧問和其他第三方)簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議，在提交專利申請之前泄露我們的機密或專有信息，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個就我們的專利或未決專利申請中要求的發明申請專利保護的公司。

我國專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都高度不確定。懸而未決的專利申請不能針對第三方強制執行，除非且直到此類申請頒發專利，而且只有在發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。不能保證我們的專利申請或我們未來可能許可的任何專利申請會導致專利的頒發。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們目前擁有或將來可能許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不能為我們提供足夠的保護，以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供競爭優勢。任何最終頒發的專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會通過開發與我們的候選產品相似的新產品、候選產品的生物仿製藥或以非侵權方式替代技術或產品來規避我們的專利權。

專利的頒發或授予在發明性、範圍、有效性或可執行性方面並非無可辯駁，我們的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不相信會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會發現影響索賠的有效性或可執行性。在未來，我們可能會受到第三方已有技術的發行前提交、發行前或發行後反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間美國專利商標局(USPTO)或其他外國專利局對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹預程序和其他類似程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者使我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們擁有和授權的一些專利和專利申請將來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何此類第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能會將其權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們擁有和許可的專利的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們依靠許可內協議獲得與我們的候選產品相關的專利權，並且在未來可能會獲得我們可能同樣依賴的額外的第三方知識產權。我們面臨與這種依賴相關的風險，包括如果我們不履行這些許可證下的義務，我們可能會失去這些對我們的業務非常重要的權利。

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目錄

我們依賴第三方許可協議，根據該協議，我們對納入我們的開發計劃和候選產品的技術擁有非獨家和獨家權利。例如，根據我們與AskGene的交叉許可協議，我們擁有與我們的IL-2計劃相關的獨家內許可專利權，我們還可以選擇獲得與我們的IL-15計劃相關的專利權的獨家許可。此外，根據我們與希望之城的許可協議，我們已經獨家授權了某些專利權，這些專利權涵蓋了我們的抗CTLA-4抗體。我們還與藥明生物(香港)有限公司或藥明生物簽訂了許可協議，根據協議，我們獲得了特定單克隆抗體(MAb)的全球獨家許可，以及藥明生物控制的專利權和專有技術，包括與我們的抗CTLA-4mAb計劃相關的某些專利權。這些許可協議將勤奮、里程碑付款、特許權使用費支付和其他義務強加給我們。

此外，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用額外第三方知識產權的能力。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們的候選產品或技術的開發和商業化可能需要的額外第三方知識產權、技術和材料的許可可能根本無法獲得，也可能無法以商業合理的條款提供。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品，或者開發或許可替換技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化我們未來的候選產品或技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景造成重大損害。

根據我們與希望之城的協議，我們有責任實現某些勤奮里程碑，如果我們不能及時實現這些里程碑，可能會導致希望之城終止協議或將我們在許可專利下的獨家許可轉換為非獨家許可。如果希望之城因我們未能達到這些努力里程碑而終止協議或將我們的許可證轉換為非獨家許可證，那麼我們將包含我們的抗CTLA-4抗體的產品商業化的能力可能會受到損害，或者我們可能會在抗CTLA-4抗體產品的商業化過程中面臨更激烈的競爭。此外，我們與City of Hope的協議受一個或多個第三方(包括許可方)保留權利的約束，我們預計我們未來的許可協議也可能受此約束。

根據我們與AskGene達成的協議，AskGene保留了開發與抗原結合的IL-2和IL-15產品的共同排他權。因此，AskGene可以比我們更及時地開發和商業化一種或多種與抗原結合的IL-2或IL-15產品，如果我們曾經開發過這樣的產品，或者這些產品比我們可能開發的產品更有效或更具商業成功的話，那麼AskGene可以比我們更及時地開發和商業化一種或多種與抗原結合的IL-2或IL-15產品。此外，AskGene負責起訴和維護根據協議獲得許可的專利，我們可能向其授予專利權的任何未來第三方也可能同樣負責起訴和維護此類專利。我們對AskGene負責的活動的控制有限，對任何未來許可方負責的活動的控制也有限，AskGene或任何未來許可方對許可專利的起訴和維護可能不像我們自己進行此類活動那樣有力。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

根據我們當前或任何未來的許可協議，可能會出現有關知識產權的爭議，包括：

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目錄

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議妨礙或削弱我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。就我們許可的知識產權保護而言，我們通常還面臨本Form 10-K年度報告中描述的所有風險，與我們擁有的知識產權保護風險相同。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們當前和任何潛在的未來許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止相關許可協議，從而喪失我們開發和商業化此類許可協議涵蓋的產品和技術的能力。如果我們當前或未來的任何入站許可協議終止，或者基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求此類許可協議和基礎專利所涵蓋的產品的監管批准，並將其推向市場，這些產品和基礎專利可能與我們的產品或候選產品相同。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和增長前景產生重大不利影響。如果任何當前或未來的許可人未能遵守許可條款，或未能針對侵權第三方強制執行許可專利，如果許可專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或者如果我們無法以可接受的條款簽訂必要的許可，我們的業務也將受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制未授權給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們都可能受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。

我們的任何許可方可能依賴第三方顧問或合作者，或依賴第三方(如美國政府)的資金，因此該許可方不是我們授權的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付的版税義務的金額(如果有的話)，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

如果我們在保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權方面的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

總的來説，生物技術和製藥公司，尤其是我們，在一個以快速發展的技術和積極保護知識產權為特徵的擁擠的競爭空間中競爭。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。如果我們或我們的許可人在專利過程中未能遵守所有這些規定，可能會導致我們擁有或許可的專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場，與我們競爭。

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我們依靠專利、保密協議、商業祕密保護和許可協議來保護與我們的技術和候選產品相關的知識產權。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就和候選產品，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，為時已晚。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的潛在機會。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、庫存、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，而第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

我們尋求或計劃通過在美國和其他適當的國家提交和起訴專利申請，為我們的候選產品尋求專利保護。然而，我們不能預測：

此外，我們不能確定我們的待決專利申請中涵蓋我們的候選產品和研究項目的權利要求是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或其他國家的法院視為有效。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其權利要求涵蓋我們在美國或其他國家/地區的候選產品或技術或對其的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的權利要求進行設計。如果我們持有的專利和專利申請對我們的候選產品或技術提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，以及

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威脅到我們的商業化能力，我們的候選產品。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。此外，對於所有權利要求均享有2013年3月16日之前優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。我們不能肯定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。各種撥款後審查程序，例如各方間審查、授權後審查和派生程序可由USPTO中的任何感興趣的第三方進行，以質疑在專利中向我們或我們的許可人發出的權利要求的可專利性。不能保證任何此類撥款後審查程序的結果。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被認定為有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可能會分析我們認為與我們的活動相關的競爭對手的專利或專利申請，並認為我們可以自由地針對我們的候選產品進行操作，但我們的競爭對手可能會實現已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這會阻礙我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯此類索賠。其他公司可能會在獨立的基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，而這些產品不會侵犯我們的專利或其他知識產權，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。

最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據“萊希-史密斯美國發明法”(Leahy-Smith America Invents Act，簡稱“美國發明法”)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先申請”制度下，假設其他有關可專利性的條件均獲符合，最先提出專利申請的發明人一般都有權獲得該發明的專利，而不論該發明是否由另一發明人較早作出。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，以及建立影響專利訴訟的USPTO管理的授權後審查制度。美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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我們的專有地位取決於製造、配方或使用方法專利，這些專利可能不會阻止競爭對手或其他第三方將同一候選產品用於其他用途。

生物和醫藥產品的物質組成專利通常被認為是對這類產品最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與任何製造方法或使用方法無關。然而，我們不能確定我們未決專利申請中的權利要求，包括那些涉及我們候選產品的物質組成的權利要求，是否會被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利，或者我們任何已經或可能發佈的專利中的權利要求將被美國或外國法院視為有效和可強制執行。此外，在某些情況下，我們可能無法獲得包含與我們的候選產品相關的物質組成的已發佈聲明，而可能需要使用包含使用方法和/或製造方法的聲明來提交專利申請。使用方法專利保護特定的產品使用方法，例如治療特定醫學適應症的使用方法。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以獲得超出專利方法範圍的指示。此外，即使競爭對手沒有為我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，而且這種侵權很難通過實施專利權或其他方式來防止。不能保證任何這樣的專利申請都會以授權專利的形式頒發，即使他們這樣做了。

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如果出現問題，此類專利聲明可能不足以阻止第三方(如我們的競爭對手)使用我們的技術。任何未能獲得或維持與我們候選產品相關的專利保護的行為都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護、保密協議、許可和其他協議來保護不可申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。此外，一些國家的法律對所有權的保護程度和方式也不如美國法律。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們不能阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會招致鉅額費用。即使我們勝訴，這些訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。例如，我們候選產品的重要元素，包括樣品製備、製造方法、細胞培養條件和相關工藝等方面都基於未公開披露的非專利商業祕密。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密(包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式)，但第三方可以獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。

因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均須保密，除非在特殊情況下，否則不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，所有由個人構思的、與我們目前或計劃中的業務或研發有關的發明，或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的發明，都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有技術被第三方盜用。我們還制定了政策，並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。但是，我們不能保證我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問不會違反這些協議和政策，也不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會向公眾或競爭對手披露。

知識產權侵權的第三方索賠可能會阻礙或推遲我們的發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上有賴於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局進行的幹擾、複審和授權後審查程序，或在外國司法管轄區進行的反對和其他類似訴訟。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯了他們的知識產權。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會引起以下索賠的風險增加

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目錄

侵犯他人專利權的。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我們領域中頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，第三方可能會聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

第三方可能會斷言我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前和臨牀試驗以及其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，那麼第三方可以通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求強制執行其專利。雖然我們不相信任何可能對我們的候選產品商業化產生實質性不利影響的聲明是有效和可執行的，但我們可能對此看法不正確，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有“清晰而有説服力”的證據，即更高的證明標準，才能反駁這一推定。可能已授予第三方專利，但我們目前並不知道這些專利對與使用或製造我們的候選產品相關的成分、配方、製造方法或治療方法的權利要求。專利申請可能需要很多年才能發佈。目前可能有正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，我們可能無法識別相關專利，或錯誤地斷定專利是無效的、不可強制執行的、耗盡的或未被我們的活動侵犯的。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的候選產品的製造過程、在製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身, 任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的專利獲得了許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則任何此類專利的持有者可能會阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得了許可，或者直到該專利到期或最終被認定為無效或不可執行。在任何一種情況下，這樣的許可都可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本無法獲得許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受損或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用授權給我們的相同技術。此外，如果提供的保護的廣度或強度

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目錄

如果我們的專利和專利申請受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會以商業合理的條款獲得任何這樣的許可證，或者根本不能。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要或可能選擇從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能無法通過收購和許可證內的方式獲得或維護我們開發流程所需的產品組件和流程的權利。

目前，我們在與我們的候選產品相關的入站許可協議下擁有或有權使用的專利和專利申請擁有某些知識產權。我們開發更多候選產品可能需要使用第三方持有的專有權，我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲得、授權或使用這些專有權的能力。

我們的候選產品可能還需要特定的配方才能有效和高效地工作，並且這種配方技術的權利可能由其他人持有。同樣，我們候選產品的高效生產或交付也可能需要特定的成分或方法，而這些成分或方法的權利可能屬於第三方。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其授予許可。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證(如果有的話)，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發出這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。此外，將與我們的候選產品一起使用的特定組件，如接頭和抗體片段，可能會被其他公司的知識產權所涵蓋。

此外，我們可能會與學術機構合作或贊助這些機構的研究，以根據與這些機構達成的書面協議加快我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會向我們提供一個選項，讓我們可以就合作或贊助所產生的機構在技術上的任何權利進行談判。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們實施我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權，或者不能保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發這樣的項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

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目錄

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提起訴訟，提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或者可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法頒發的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

由第三方引發或由美國專利商標局提起的授權後訴訟可能是必要的，以確定關於我們的專利或專利申請或我們許可人的發明的有效性或優先權。不利的結果可能會導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，或者根本不提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或撥款後的訴訟程序可能會導致不利於我們利益的決定，即使我們成功了，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要披露大量資料，在這類訴訟期間，我們的一些機密資料可能會因披露而受到損害。此外，可能會公佈聆訊、動議或其他臨時程序或發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些專利申請已經或可能在未來獲得批准或允許。我們不能確定允許的專利申請是否會成為已頒發的專利。可能有一些事件會導致專利申請的許可被撤回。例如，在專利申請被允許之後，但在專利申請發佈之前，可能與專利性相關的材料可能會被識別出來。在這種情況下，贊助商可以從津貼中撤回申請，以便美國專利商標局根據新材料審查申請。鑑於新的材料，我們不能確定美國專利商標局是否會重新允許該申請。此外，任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們依賴我們的外部法律顧問和其他專業人員或我們的許可合作伙伴根據美國專利商標局和非美國政府專利機構支付這些費用，並幫助我們遵守其他程序、文件和其他類似要求，我們還依賴我們的許可人採取必要的行動，就我們獲得許可的知識產權遵守這些要求。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或通過適用規則的其他方式來治癒，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效。, 導致有關司法管轄區專利權部分或者全部喪失的。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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目錄

如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，涉及我們候選產品或技術的已頒發專利可能會被認定為無效或不可執行。

儘管我們採取措施獲取和維護與我們的候選產品相關的專利和其他知識產權，但我們的知識產權可能會受到挑戰或無效。如果我們或我們的許可人之一對第三方提起法律訴訟，要求強制執行涵蓋我們的候選產品或技術的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品或技術(如果適用)的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這樣的機制包括複查，各方間審查、授權後審查和外國司法管轄區的同等程序(如反對程序)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品或技術。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們的候選產品或技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

美國和外國司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且本質上是不確定的。此外，美國繼續適應從2012年開始生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這一系列事件的結合也給一旦獲得專利的價值帶來了不確定性。根據新的立法和聯邦法院以及美國專利商標局的裁決，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下安進訴賽諾菲案，聯邦巡迴法院認為，廣泛的功能性抗體主張是無效的，因為缺乏啟動，在這種情況下朱諾訴風箏案，聯邦巡迴法院持有廣泛的抗體和嵌合抗原受體主張，很少有例子支持，因為缺乏書面描述而無效。雖然我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效，但我們無法預測法院、國會或美國專利商標局未來的裁決可能會如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的改變可能會對我們獲得和有效執行專利權的能力產生不利影響，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們的國外知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們已經在美國獲得了被允許的專利，我們認為這些專利對我們的某些候選產品很重要，但是，我們在美國以外的知識產權可能不那麼強大，尤其是，我們可能無法在美國以外的地方對我們的候選產品進行仿製藥覆蓋。在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與

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目錄

我們的產品和我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們需要在適用的最後期限之前決定是否以及在哪些司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品有關的保護，這可能使我們很難阻止侵犯我們的專利或在總體上違反我們的專有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

此外，許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。許多國家還限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們通常與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權轉讓給我們。此外，在某些情況下，我們可能無法就這種所有權進行談判。關於知識產權所有權或發明權的爭議也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨挑戰我們在專利或其他知識產權方面的權利或權利的糾紛，這樣的糾紛可能既昂貴又耗時。如果我們失敗了，我們可能會失去我們認為是自己的知識產權的寶貴權利。

如果我們或我們的員工錯誤使用或披露競爭對手的機密信息，或違反與競爭對手的競業禁止或競標協議，我們可能會受到損害賠償。

我們的許多員工、顧問和顧問之前曾受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手，在某些情況下，直到最近。這些員工、顧問、顧問和管理層成員中的一些人簽署了與以前的工作相關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們採取措施確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問、顧問和管理層成員可能會被指控無意或以其他方式使用或泄露了這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他機密信息。此外，我們未來可能會受到我們導致員工違反競業禁止或競業禁止協議條款的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱傭員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

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目錄

在未來，我們可能會對可能通過政府資助的項目發現的知識產權授予許可，因此可能會受到聯邦法規的約束，並優先考慮總部設在美國的公司。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們已經許可或將來可能許可的任何知識產權，以及通過使用美國政府資金產生的知識產權，都受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)或貝赫-多爾法案(Bayh-Dole Act)，美國政府可能對我們的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的這些權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可，通常被稱為“進行權”。據我們所知，我們目前的候選產品都不受遊行權利的限制。然而，我們未來許可的知識產權可能會受到這樣的限制。如果我們或適用的許可方未能向政府披露該發明，並且未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權取得此類知識產權的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。我們不能確定我們當前或未來的許可方將始終遵守Bayh-Dole法案的披露或報告要求，或者能夠糾正遵守這些要求的任何失誤。

此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或使用該主題發明生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已做出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們目前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，貝赫-多爾法案的條款也可能同樣適用。

如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長，我們的業務可能會受到嚴重損害。

根據FDA對我們當前或未來候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的十四年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及批准的藥物、使用方法或者製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能比我們要求的要少。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的商標上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈為通用商標或被認定為侵犯了其他商標。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局反對我們商標註冊的訴訟。雖然我們會有機會迴應這些反對意見，但我們可能無法克服這些反對意見。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方都有機會提出反對。

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待處理的商標申請和/或尋求註銷註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

很多因素可能會限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢。

我們的知識產權(無論是已擁有的或未獲授權的)未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權是有限制的，可能不能充分保護我們的業務，不會為我們的競爭對手或潛在競爭對手提供進入壁壘，也不能讓我們保持競爭優勢。此外，如果第三方擁有覆蓋我們技術實踐的知識產權，我們可能無法充分行使我們的知識產權或從我們的知識產權中提取價值。可能限制我們的知識產權所提供的任何潛在競爭優勢的因素包括：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務和運營結果。

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與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品商業化的批准。因此，我們無法預測何時、是否以及在哪些地區，我們將獲得將候選產品商業化的營銷批准。

藥品和生物製品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在獲得FDA的NDA或BLA批准或美國以外相關監管機構的營銷批准之前，我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段，並面臨開發過程中固有的失敗風險。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方CRO來協助我們。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效，僅有中等效果，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業使用。

此外，開發期間市場審批政策的變化，附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致延遲批准或拒絕申請。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，對臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

因此，任何延遲獲得或未能獲得所需批准的情況都可能對我們或任何未來合作伙伴從特定候選產品獲得收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的及時開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化以及其他可能影響FDA履行日常職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助也受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，美國食品和藥物管理局一直在努力優先恢復例行監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查是最安全的。截至2021年5月，某些檢查，如外國預批、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈了行業指南，正式宣佈計劃採用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃，繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA沒有確定遠程互動評估是足夠的，則FDA表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。

截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費績效目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，食品和藥物管理局可能無法繼續保持目前的速度，審查時限可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，食品和藥物管理局無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會遇到監管活動的延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的關閉或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開申報文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

如果不能獲得外國司法管轄區的營銷批准，我們的候選產品將無法在國外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准，我們的任何候選產品如果可能被批准在外國司法管轄區上市，都將面臨與外國業務相關的風險。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准，但不會獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

在美國以外的許多國家，候選產品還必須獲得報銷批准，才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管機構的批准和遵守非美國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。此外，如果我們未能獲得在美國以外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或者如果我們未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是通常所説的英國退歐。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟，並設立了到2020年12月31日的過渡期，以允許聯合王國和歐盟就英國的

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戒煙。因此，從2021年1月1日起，英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。英國與歐盟於2020年12月簽署合作協議，自2021年1月1日起臨時實施，2021年5月1日生效。該協議涉及貿易、經濟安排、執法、司法合作和包括爭端解決程序在內的治理框架等問題。隨着雙方繼續努力制定執行規則，各方之間關係的確切條款將與撤軍前的條款有何不同，在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

由於英國對藥品的監管框架(涵蓋藥品的質量、安全性和有效性)、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷源自歐盟指令和法規，英國退歐的後果及其對未來適用於英國產品和候選產品審批的監管制度的影響尚不清楚。從2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠2012年人類藥品條例(SI 2012/1916)(修訂後)或HMR作為管理藥品的基礎。HMR已將在聯合王國退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動。, 這可能導致運營費用增加，收入減少，以及在另一個國家做生意的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人。通常，具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准同一產品在適用的專營期內的另一項營銷申請。適用的專營期在美國為7年，在歐盟為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到6年。

我們可能會為我們的候選產品尋求孤兒藥物名稱，但可能無法獲得此類名稱。即使我們確實確保了一種產品的此類指定和孤兒藥物專有權，這種專有性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可能會被批准用於相同的條件。此外，如果FDA得出結論認為後一種產品在臨牀上更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准相同的藥物用於相同的疾病。最後，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商不能保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院的結論是，孤兒藥物

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排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或用途”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都受到持續的監管，可能會受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，當我們的任何候選產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，批准可能會受到對該產品可能上市的指定用途的限制，或受批准條件的限制，或包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。因此，如果我們的一個或多個候選產品獲得市場批准，我們將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不遵守這些要求，監管機構可能會撤銷對我們產品的營銷批准，我們營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們獲得市場批准的任何候選產品做廣告。有關處方藥的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣我們開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售和分銷產品。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。違反“聯邦食品、藥品和化粧品法”和其他法規(包括“虛假索賠法”)有關的處方藥促銷和廣告可能導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

如果不遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

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不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。此外，授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向處方者和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是在修訂後的2001/83EC指令下，還受歐盟成員國法律的約束。在整個歐盟範圍內，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些稱號，包括在美國的突破性治療、快速通道和優先審查稱號以及在歐盟的優質稱號，但我們可能不會收到這樣的稱號，即使我們收到了，這樣的稱號也可能不會帶來更快的開發或監管審查或審批過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性療法產品被定義為旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重疾病的產品，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將處於無效控制方案的患者數量降至最低。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且顯示出解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種沒有足夠治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是標準的10個月審查期限。

這些名稱屬於FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA常規程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個產品

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對於符合這些資格的候選產品，FDA稍後可能會決定候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並加快對具有解決未得到滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃專注於針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這樣的方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。PRIME僅限於正在開發且未在歐盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初始上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須基於能夠證實聲明的信息，滿足其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準。優質認證的好處包括任命一名CHMP報告員，在營銷授權申請之前提供持續的支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着縮短了在申請過程中較早發佈的批准意見的審查時間。PRIME使申請者能夠請求並行的EMA科學建議和健康技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們的任何候選產品都獲得了Prime認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質上更快的開發過程、審查或批准。進一步, 獲得優質稱號並不保證或增加EMA授予市場授權的可能性。

當前和未來的立法可能會增加我們獲得任何獲得上市批准的候選產品的報銷的難度和成本。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的法律和法規發生了許多變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們有利可圖地銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或報銷範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了“患者保護和平價醫療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)，該法案經“醫療保健和教育負擔能力協調法案”(簡稱ACA)修訂。此外，自“諮詢委員會條例”制定以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年8月，“2011年預算控制法案”(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE Act)，向提供者支付的醫療保險總金額每財年最高削減2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據隨後的立法，這些聯邦醫療保險自動減支已經暫停到2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，美國國會廢除了《個人強制令》。這一條款的廢除於2019年生效，該條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可分割的特徵，因此因為該授權被廢除為

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作為TCJA的一部分，ACA的其餘條款也是無效的。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款的實施。然而，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，該市場從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚廢除或取代ACA或拜登政府的醫療改革措施的其他挑戰將如何影響ACA或我們的業務。

當前和未來的立法努力可能會限制我們產品的價格，如果它們獲得營銷許可的話，這可能會對我們創造收入的能力產生實質性的影響。

處方藥的價格也在美國引起了相當大的討論。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險(Medicare)和醫療補助(Medicaid)下的藥品成本。2020年，特朗普總統發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險(Medicare)對某些醫生管理的藥品的B部分支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這一規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃(SIP)，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前正在進行訴訟，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的避風港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規定的實施時間從2022年1月1日推遲至2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

2021年7月9日，拜登總統簽署了14063號行政令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)在45天內製定一項計劃，打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善

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通過支持公共和私人研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進健康。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最後，在美國以外的一些國家，包括歐盟，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷，或者報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們可能會受到某些醫療法律和法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及未來利潤和收益(如果有的話)的減少。

醫療保健提供者、第三方付款人和其他人將在推薦和處方我們獲得市場批准的任何產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者和第三方付款人的安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們研究以及營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。可能適用的美國聯邦和州醫療法律法規包括：

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在歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。支付給某些歐盟成員國醫生的款項必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管機構，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業規範或專業行為準則中有所規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)之外、返還、合同損害和聲譽損害，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

遵守國家、國家和國際隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或者抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們受到各種損害，包括鉅額罰款和處罰、訴訟和聲譽損害，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

全球信息收集、使用、保護、共享、傳輸和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運營或可能運營的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或其他有關個人數據的處理

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歐盟個人，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括對向包括美國在內的歐盟以外國家轉移個人數據的嚴格規定。

我們努力遵守GDPR或其他適用的歐盟法律法規或世界各地的其他隱私和安全規則。可能不成功，或可能被認為不成功，這可能會對我們在歐盟的業務產生不利影響。此外，歐洲法院(European Court of Justice，簡稱ECJ)的一項裁決宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，並對歐盟-美國隱私盾牌的主要替代方案之一--歐盟委員會的標準合同條款--的持續有效性提出了質疑。歐洲法院的決定和其他監管指導或發展可能會對從歐盟和瑞士向美國轉移個人數據施加額外的義務，其中每一項都可能限制我們在這些司法管轄區的活動，限制我們在這些司法管轄區提供產品和服務的能力，或者增加我們的成本和義務，並對我們從歐盟和瑞士向美國有效轉移個人數據的能力施加限制。

由於這些不確定性，對於位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應該在多大程度上應用GDPR將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家，如美國，進行了更嚴格的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管機構提出投訴，尋求司法補救，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物特徵或健康數據。

美國已經或正在採取行動，制定類似的立法。適用於我們活動的數據保護法律種類繁多，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)和州總檢察長都在積極審查消費者的隱私和數據安全保護措施。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA正在創造與GDPR創建的風險和義務類似的風險和義務，儘管該法案確實豁免了某些作為臨牀試驗的一部分收集的信息，這些信息受到聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。其他許多州也在考慮類似的立法。聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，如果不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括現行法律和未來法律)，我們可能會面臨此類法律的罰款和處罰。此外，還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被認定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

在美國，類似的行動要麼已經到位，要麼正在進行中。適用於我們活動的數據保護法律種類繁多，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會(Federal Trade Commission)和州總檢察長都在積極審查消費者的隱私和數據安全保護措施。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的CCPA正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管CCPA確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，但要遵守共同規則。因此，如果不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括現行法律和未來法律)，我們可能會面臨此類法律的罰款和處罰。此外，還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被認定違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

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除上述外，任何違反隱私法或數據安全法的行為，特別是導致涉及挪用、丟失或其他未經授權使用或泄露敏感或機密患者或消費者信息的重大安全事件或違規行為，都可能對我們的業務、聲譽和財務狀況產生重大不利影響。作為數據控制員，我們將對我們委託的代表我們處理個人數據的任何第三方服務提供商負責，包括我們的CRO。不能保證我們實施的與隱私和安全相關的保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的所有風險。

在某些情況下，無論是在美國還是在其他國家，由於安全漏洞，我們也可能有義務將這些漏洞通知個人和/或政府實體。

美國各地繼續提出或頒佈新的隱私和安全立法。這些法律對收集、存儲、使用、保留、披露、轉移和以其他方式處理機密、敏感和個人信息的公司施加或有可能施加額外的義務，並將繼續在全國範圍內塑造數據隱私環境。州法律正在迅速變化，國會正在討論一項新的聯邦數據保護和隱私法，如果頒佈，我們將成為該法的主體。還討論了一項關於網絡安全的行政命令，這可能會影響我們收集和處理信息的方式。所有這些不斷變化的合規和運營要求都會帶來巨大的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加，可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，將資源從其他計劃和項目中轉移出來，並可能限制涉及數據的產品和服務的提供方式，所有這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，某些州的法律在涉及機密、敏感和個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或範圍更廣，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR以及與加強對某些類型的敏感數據(如來自我們的臨牀試驗的醫療保健數據或其他個人信息)的保護相關的法律或法規的其他變化，可能要求我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的重大罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

關於我們的業務，我們受到美國和某些外國出口管制、進口、制裁、反腐敗和反洗錢法律法規的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律及法規，包括“美國出口管理條例”、“美國海關條例”、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各項經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的“美國反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)、“反海外腐敗法”、“反海外腐敗法”、“反海外賄賂法”、美國聯邦法典第18編第202節中包含的美國國內賄賂法規、“美國旅行法”、“美國愛國者法”以及我們開展活動的國家和地區的其他州和國家反賄賂和反洗錢法律。反貪法的解釋很廣泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或福利給公共或私營部門的接受者。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能要為這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。

違反上述法律和法規可能會使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些公司簽訂合同。

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這可能會造成人員傷亡、喪失出口特權、聲譽損害、媒體報道不利和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會要求我們委任一個獨立的合規監督員，這可能會增加成本和行政負擔。

美國和國際貿易政策的變化，特別是對華貿易政策的變化，可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

美國政府最近發表的聲明和採取的某些行動可能會導致美國和國際貿易政策的潛在變化，包括對影響中國製造的某些產品徵收幾輪關税和出口管制限制。2018年3月，特朗普政府宣佈對進入美國的鋼鐵和鋁徵收關税，並於2018年6月宣佈針對從中國進口的商品進一步徵收關税。最近，中國和美國都徵收了關税，表明可能會出現進一步的貿易壁壘，包括美國商務部將大量中國實體添加到其“未經核實的名單”中，這要求美國出口商在向此類實體出口商品之前要經過更多的程序。目前尚不清楚是否會採取新的關税、出口管制或其他新的法律或法規，或者任何此類行動將對我們或我們的行業產生什麼影響，也不清楚拜登政府是否會努力扭轉這些措施或採取類似的政策舉措。雖然我們尚未開始候選藥物的商業化，但政府在國際貿易方面的任何不利政策，例如出口管制、資本管制或關税，都可能影響對我們藥物產品的需求、候選產品的競爭地位，以及我們臨牀前研究和臨牀試驗中使用的候選原料和製成品的進出口，尤其是關於我們從中國進口的候選製成品，包括根據我們與藥明生物(香港)有限公司的製造安排和許可協議。如果實施任何新的關税、出口管制、立法和/或條例，或者如果重新談判現有的貿易協定，特別是, 如果美國政府因為最近的美中貿易緊張局勢而採取報復性貿易行動，這樣的變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂合同處理這些材料和廢品，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果因使用或處置我們的危險材料而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，並且任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付員工因使用危險材料而受傷可能產生的費用和開支，但該保險可能不足以承擔潛在的責任。我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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我們的員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商和主要調查人員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商以及(如果我們開始臨牀試驗)我們的主要研究人員欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。

此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。即使有了適當的政策和程序，也不可能總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守這些法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵員工、顧問和顧問的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的高管以及其他科學和臨牀團隊成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。雖然我們有聘用邀請函，其中列出了與我們每一位高管的聘用條件，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。因此，這些聘書並不能保證我們在任何一段時間內都能留住我們的高級管理人員。此外，保險範圍越來越昂貴，包括董事和高級管理人員責任保險或D&O保險。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持D&O保險，以滿足可能出現的任何責任。無法獲得和維護D&O保險可能會使我們很難留住和吸引有才華、有技能的董事和高級管理人員為我們的公司服務，這可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為任何員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，以及如果我們的產品候選者、銷售和營銷人員成功獲得市場批准，是我們成功的關鍵，也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙、延遲或阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准並將生命科學行業的產品(特別是我們的候選產品)商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。我們的總部設在馬薩諸塞州，該州擁有許多其他生物製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不當徵集，或泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，來幫助我們制定研發戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們的

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目錄

我們實施增長戰略的能力將受到限制，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們希望擴大我們的組織，因此，我們在管理我們的增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2022年2月15日，我們有74名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是在臨牀開發、監管事務、金融以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。我們的管理層可能需要將過多的注意力從我們的日常活動中轉移出來，以便將時間投入到管理這些增長活動上。為了管理這些增長活動，我們必須繼續實施和完善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。我們無法有效地管理我們業務的擴張，可能會導致我們的基礎設施薄弱，並可能導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能將財政資源從其他項目中轉移出來，例如開發更多的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理我們的預期增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們潛在的創收能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。

我們依賴我們的信息技術系統和相關的第三方服務提供商，這些系統的任何故障都可能損害我們的業務。安全漏洞、數據丟失、無法訪問系統和其他中斷可能會危及與我們業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們收集和維護開展業務所需的數字和其他形式的信息，我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的隱私、安全、機密性、可用性和完整性，這一點至關重要。我們的內部信息技術系統和基礎設施，以及我們所依賴的承包商、顧問、供應商、服務提供商和其他第三方的系統和基礎設施，都容易受到損壞或未經授權的訪問或使用，原因包括計算機病毒、惡意軟件、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、互聯網上的網絡攻擊或網絡入侵、拒絕或降級服務攻擊、勒索軟件、黑客攻擊、網絡釣魚和其他社會工程攻擊、電子郵件附件、組織內部人員或個人的故意或意外行為或入侵。

隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性的增加，安全漏洞、破壞或數據丟失的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵(包括計算機黑客、供應鏈攻擊、外國政府和網絡恐怖分子)的風險普遍增加。此外，獲取機密信息的移動設備的普遍使用增加了設備丟失或被盜、安全事件和數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息或其他知識產權的丟失。由於新冠肺炎大流行，我們可能面臨更大的安全漏洞或中斷風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡犯罪分子利用漏洞創造更多機會。我們在減輕網絡安全問題、錯誤、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序和安全漏洞方面的成本可能很高，雖然我們已經實施了安全措施來保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致意外中斷、延遲、停止服務、負面宣傳以及對我們的業務和我們的競爭地位造成其他損害。如果發生這樣的事件，並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性的破壞。

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任何影響我們、我們的合作伙伴、我們的服務提供商或我們的行業的安全危害，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，削弱人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷或導致未經授權獲取或訪問個人身份信息或個人身份的健康信息(違反某些適用的隱私法，如HIPAA、CCPA、HITECH和GDPR)，可能會導致我們的發現和開發計劃以及我們的業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業祕密丟失或其他類似中斷。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，導致我們招致鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。我們還將面臨損失、政府調查或執法、訴訟和潛在責任的風險，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們的候選產品獲得批准，與在國際上營銷我們的產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們還計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在國際司法管轄區經營(包括進行營銷和銷售活動)相關的額外風險，包括：

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任何這些因素，加上與國際業務相關的其他風險，都可能對我們未來的國際擴張和業務產生實質性的不利影響，從而影響我們的業務結果。

我們可能會進行戰略性交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮策略性交易，例如收購公司、購買資產，以及知識產權、產品或技術的外發或內發許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略夥伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。未來的任何交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，而且可能是一項複雜、有風險和代價高昂的努力，我們可能永遠不會意識到收購的任何或所有潛在好處。因此，雖然不能保證我們將承擔或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

新冠肺炎大流行可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲我們計劃的和任何未來臨牀試驗的啟動，擾亂監管活動，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行對金融市場造成了重大破壞，並可能對世界各地的經濟造成不利影響，每一次都可能對我們的業務、融資和運營造成不利影響。

新冠肺炎疫情已經並將繼續導致許多政府採取措施，通過隔離、旅行限制、加強邊境審查和其他措施來減緩疫情的蔓延。疫情爆發和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；消費者信心下降；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。雖然FDA在2020年12月批准了疫苗的緊急使用授權，但預計仍需要數月時間才能完成廣泛的疫苗接種，新變種的出現可能會限制它們的整體療效。因此，疫情的未來發展及其對我們業務和運營的影響仍然不確定。我們和我們的CMO和CRO未來可能會面臨影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力的中斷，包括招聘和保留關鍵員工，以及採購對我們的研發活動至關重要的項目，例如我們可能開發的任何候選產品的製造所使用的原材料、我們臨牀前研究中使用的實驗室用品，或者用於臨牀前試驗的動物(由於持續努力應對疫情而出現短缺)。例如，在2020年，我們的一款候選產品的製造過程中使用的原材料出現了暫時短缺。我們未來可能會因為新冠肺炎大流行或其他原因而經歷更多的延誤, 這可能會推遲我們的產品開發時間表。我們和我們的CMO和CRO還可能面臨與我們未來的啟用IND的研究和臨牀試驗相關的中斷，原因包括臨牀前研究的延誤、生產中斷、獲得必要的IRB、IBC或其他必要的現場批准的能力，以及臨牀試驗現場的其他延誤。全球對新冠肺炎疫情的反應可能會重新分配監管和知識產權方面的資源，從而可能對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。這場流行病對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成這種幹擾，這可能會影響我們通過資本市場籌集更多資金的能力，也可能影響我們股票價格和股票交易的波動性。此外，新冠肺炎疫情引發的經濟衰退、蕭條、通貨膨脹或其他持續的不利市場事件，可能直接或間接對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。

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我們無法確定持續的新冠肺炎大流行將對我們的業務產生什麼整體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的行動或我們所依賴的第三方的行動可能會受到災難性事件發生的影響，例如恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害。

我們依賴我們的員工、顧問、CMO、CRO以及監管機構和其他各方來持續運營我們的業務。雖然我們維持災難恢復計劃，但它們可能不能充分保護我們。儘管我們或我們依賴的任何第三方對災難性事件採取了任何預防措施，包括恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害，但這些事件可能會對我們的研發、製造、臨牀前研究、臨牀試驗造成重大幹擾，如果獲得批准，最終還會導致我們產品的商業化。由於氣候變化的影響、戰爭或其他武裝衝突的爆發、敵對行動的升級、地緣政治緊張局勢或貿易戰、恐怖主義行為或“天災”，特別是涉及我們或我們所依賴的第三方在其設有辦事處、製造或臨牀試驗地點的地理位置，這些事件對基礎設施造成的長期中斷(如自然災害)可能會對我們的業務產生不利影響。例如，烏克蘭和俄羅斯之間的緊張局勢近幾個月來不斷升級，在俄羅斯最近入侵烏克蘭時達到頂峯。雖然我們目前沒有在這些地區開展業務，但我們不能確定這些事件會對我們的業務或我們所依賴的任何第三方的業務產生什麼整體影響。雖然我們提供業務中斷保險單，並且通常在合同中有條款在某些情況下保護我們，但我們的保險範圍可能不包括或不足以賠償可能發生的所有損失。任何影響我們、我們的CMO、我們的CRO的災難性事件, 監管機構或與我們接觸的其他各方可能會對我們的運營和財務業績產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權和我們上市公司地位相關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。

我們的普通股於2021年10月22日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能不會繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有繼續發展或持續下去，我們的股東可能很難在不壓低股票市價的情況下出售他們的股票，或者根本就很難。

我們普通股的價格可能會受到與我們的業務相關或無關的波動的影響，我們普通股的購買者可能會遭受價值下降。

我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。一般的股票市場，特別是生物技術和製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。這一風險與我們特別相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

如果證券或行業分析師不發表關於我們公司的研究或報告，或者如果他們對我們的業務發表不利或不準確的研究報告，或者如果他們發表對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。目前，數量有限的證券和行業分析師發表了關於我們公司的研究報告。不能保證現有的分析師會繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師會開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師都會提供有利的報道。雖然我們已經獲得了分析師的報道，但如果一名或多名跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、股票價格和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年的全球金融危機導致首都和

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信貸市場。嚴重或長期的經濟低迷，如2008年的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們可能開發的任何候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股市的波動和任何普遍的經濟低迷。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並對需要股東批准的事項實施重大控制。

截至2022年2月15日，我們的高管、董事、5%或以上普通股的持有者及其各自的關聯公司實益擁有的股票總數佔我們已發行普通股的大部分。由於他們擁有股份，這些股東如果共同行動，將有能力影響我們的管理層和政策，並將能夠顯著影響需要股東批准的事項的結果，如董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購提議或要約，因為我們的股東可能認為這符合他們的最佳利益。

其中一些個人或實體的利益可能與我們的非關聯股東不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於當前市場價格的價格購買了他們的股票，並持有了更長的時間，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的策略。此外，這種所有權集中可能通過以下方式對我們普通股的市場價格產生不利影響：

我們在現金和現金等價物的使用上擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用這些現金和現金等價物。

我們的管理層在運用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可以在不改善我們的經營業績或提高我們普通股價值的情況下使用這些資金。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資這些資金。

我們總流通股的很大一部分被限制立即轉售，但可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2022年2月15日，我們有27,468,950股普通股流通股。關於我們的首次公開募股，我們和我們的每一位董事和高管以及我們幾乎所有未償還證券的持有者都進入了鎖定狀態。

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協議。截至2022年2月15日，19,349,844股普通股因這些鎖定協議而受到限制，除某些特定的例外情況外，這些協議將有資格在2022年4月19日禁售期到期後出售。承銷商的代表可以在沒有通知的情況下，根據鎖定協議在任何時候釋放部分或全部普通股，這將允許更早地在公開市場出售股票。

此外，我們已經根據修訂後的1933年證券法或證券法提交了S-8表格註冊聲明，登記了截至2021年12月31日根據我們的股權激勵計劃發行或預留髮行的6,871,026股普通股，受期權或其他股權獎勵的約束，我們打算提交S-8表格註冊聲明，登記2022年1月1日根據我們的股權薪酬計劃可以發行的另外1,648,136股普通股。根據這些註冊聲明登記的股票可以在公開市場上自由出售，但須遵守歸屬安排和行使期權、上述鎖定協議和規則144的限制(對於我們的聯屬公司)。

此外，從2022年4月開始，我們普通股總計18,450,878股的持有者將有權要求我們提交他們的股票的登記聲明，或者將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。一旦我們註冊了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但要遵守適用於關聯公司的數量限制和我們IPO招股説明書中描述的鎖定協議。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金紅利。未來是否派發股息將由我們的董事會全權決定。此外，未來任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，在可預見的未來，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“規模較小的報告公司”，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，正如2012年的Jumpstart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義的那樣。我們可能會一直是EGC，直到2025年12月31日，儘管如果在此之前的任何6月30日，非附屬公司持有的我們普通股的市值超過7.0億美元，或者如果我們在任何財年的年毛收入達到10.7億美元或更多，我們將從適用年度的12月31日起停止成為EGC。如果我們在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券，我們也將不再是EGC。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於某些適用於其他非EGC的公眾公司的披露要求的豁免。這些豁免包括：

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即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們也可能繼續有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括減少有關高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小的報告公司，我們將不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條或第404條的審計師認證要求。

我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會更加波動。

此外，“就業法案”允許EGC利用延長的過渡期遵守適用於上市公司的新會計準則或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇不“選擇退出”延長的過渡期，這意味着當一項標準發佈或修訂時，如果該標準對上市公司或私營公司有不同的應用日期，我們可以在私人公司採用新的或修訂的標準時採用新的或修訂的標準，並可能一直這樣做，直到我們(1)不可撤銷地選擇“退出”延長的過渡期，或(2)不再符合EGC或較小的報告公司的資格。只要私營公司獲準提早採用任何新的或修訂的會計準則，我們都可以選擇提早採用。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續增加成本，我們的管理層已經並將繼續被要求投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克的上市要求，以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來執行這些合規計劃。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，特別是在我們僱傭額外的財務和會計員工以滿足上市公司內部控制和財務報告要求的情況下，並將使一些活動更加耗時和成本更高。

我們正在評估這些規章制度，不能預測或估計我們可能產生的額外成本或這些成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於合規事項的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準，但如果我們不遵守，監管部門可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

根據第404條，在我們成為上市公司後將提交給美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)的第二份年度報告中，我們的管理層將被要求提交一份關於我們財務報告內部控制的報告。然而，雖然我們仍然是一家EGC或一家年收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不需要包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，包括僱用更多的財務和會計人員，可能聘用外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以

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評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當步驟改進控制流程，通過測試驗證控制是否按照文件規定運作，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進流程。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能在規定的時間內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們在財務報告的內部控制中發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果，也不能防止欺詐。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，都可能揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制還可能使我們受到監管機構的審查和制裁，削弱我們增加收入的能力，並導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會損害我們的業務，對我們普通股的交易價格產生負面影響，並對我們的運營業績和財務狀況產生不利影響。

我們將被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家EGC或年收入低於1億美元的較小報告公司，我們的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。我們可能會在長達五年的時間裏成為一家新興的成長型公司。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用，這可能會對我們普通股的交易價格產生負面影響，並對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

作為一家上市公司，我們必須遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易所法案”提交或提交的報告中要求披露的信息能夠在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內積累並傳達給管理層，並進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何財務報告的披露控制和程序或內部控制，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。這些固有的限制包括這樣的現實：決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能會因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

税法的改變可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日頒佈的税法，經2020年3月27日頒佈的CARE法案修訂的税法，包含了對公司税的重大變化，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制為調整後應税收入的30%(某些小企業除外)，限制

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對2017年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL扣除到本年度應納税所得額的80%(儘管此類NOL可以無限期結轉)，取消2020年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL的結轉，對離岸收益實行一次性減税，無論它們是否匯回國內，取消美國對外國收益的税收(除某些重要例外情況外)，允許立即扣除某些新投資，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的額外立法。税法、CARE法案和此類額外立法的監管指導正在並將繼續出臺。這樣的指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。國會可能會頒佈與新冠肺炎疫情相關的額外立法，由於美國總統行政當局和參議院控制權的變化，也可能會頒佈額外的税收立法，這可能會對我們的公司產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守税法、CARE法案和額外的税收立法。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

我們重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括否則我們的股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會使股東更難更換我們的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。除其他事項外，這些條文包括：

此外，即使我們收到一些股東可能認為有益的要約，這些條款也將適用。此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條(DGCL)的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，在交易中

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收購超過我們已發行有表決權股票的15%的人，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級管理人員和員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力，並增加我們股東提出此類索賠的成本。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州地區聯邦地區法院)將是特拉華州成文法或普通法下下列類型訴訟或程序的唯一和獨家法院：

這些法院條款的選擇將不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法行動的同時管轄權，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和條例。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的任何索賠的唯一和獨家法院。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，並增加這些股東提出此類索賠的成本，這兩種情況都可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟。如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的任何一項排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

1B項。未解決的員工意見

沒有。

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目錄

項目2.屬性

根據2030年3月到期的租約，我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆擁有約28,000平方英尺的辦公和實驗室空間，並可選擇續簽5年。我們相信我們的設施足以應付目前的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時地捲入正常業務過程中出現的法律訴訟。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“XLO”。隨着我們首次公開募股(IPO)的完成，我們的普通股於2021年10月22日開始交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2022年2月15日，共有89名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以街道名義持有股份的受益所有者。

股利政策

我們從來沒有支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股股票支付任何現金股息。我們打算保留未來的任何收益，以便再投資於我們的業務。未來是否派發現金股息將由我們的董事會自行決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求以及董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

以下列出的是我們在截至2021年12月31日的年度內出售或發行的股票以及授予的期權的信息，這些股票或期權沒有根據修訂後的1933年證券法或證券法登記，並且以前沒有在Form 10-Q季度報告或Form 8-K當前報告中報告。以下股票數字已適當調整，以反映我們普通股於2021年10月15日生效的9.5股1股反向拆分，這也導致我們的流通股優先股轉換為普通股的比率進行了比例調整。

發行可轉換優先股

2021年1月20日，我們以每股1.265美元的價格向現有的B系列可轉換優先股股東發行了39,723,312股B系列可轉換優先股，扣除發行成本後的現金收益為5,020萬美元。2021年2月23日，我們與現有和新的投資者簽訂了股票購買協議，以每股1.3915美元的價格出售了68,271,641股C系列可轉換優先股，扣除發行成本後的現金收益為9,470萬美元。上述交易並無使用承銷商。上述所有證券的銷售都是在#年進行的。

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目錄

依賴於證券法第4(A)(2)條規定的對發行人不涉及公開發行的交易的註冊豁免。在2021年10月我們普通股的首次公開募股(IPO)結束時，每個系列的可轉換優先股都會自動轉換為我們普通股的股票。

股票期權行權

在截至2021年12月31日的三個月內，在我們的S-8表格註冊聲明於2021年10月25日生效之前，我們根據2020年股票激勵計劃向我們的員工發行了總計25,062股普通股，根據我們的2020年股票激勵計劃，我們行使了已發行的股票期權，總現金對價為10萬美元。

上述交易均不涉及任何承銷商、承銷折扣或佣金或任何公開發行。根據根據證券法頒佈的第701條規定的豁免，或根據證券法第4(A)(2)條關於發行人不涉及任何公開發行的交易的豁免，根據與我們員工的書面補償計劃或安排，根據上述股票期權的行使而發行的股票期權和普通股，在需要豁免註冊的範圍內。每宗交易中證券的收受人表示，他們只為投資而收購證券，而不是為了出售或與任何分銷相關的目的而收購證券，並在這些交易中發行的股票上貼上了適當的圖例。所有收件人都可以通過他們與我們的關係獲得有關我們的信息。這些證券的出售是在沒有任何一般徵集或廣告的情況下進行的。

普通股首次公開發行募集資金的使用

2021年10月26日，我們結束了IPO，以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了總計7,353,000股普通股，2021年11月1日，由於承銷商部分行使了購買額外股票的選擇權，我們以每股16.00美元的公開發行價額外出售了766,106股普通股。

本次首次公開發行普通股的發售是根據S-1表格登記聲明(第333-259973號文件)根據證券法進行登記的，該聲明於2021年10月21日被美國證券交易委員會宣佈生效。在與承銷商部分行使其選擇權相關的股票出售後，在登記聲明中登記的所有證券全部出售之前，發售終止。摩根士丹利公司、考恩公司和古根海姆證券公司擔任我們首次公開募股的聯合簿記管理人，雷蒙德·詹姆斯同仁公司擔任我們首次公開募股的牽頭管理人。

我們從IPO中獲得的總收益(包括承銷商行使購買額外股票的選擇權)為1.299億美元，扣除承銷折扣和佣金並提供我們應支付的費用後，淨收益總額為1.164億美元。這些費用均不包括我們直接或間接支付給擁有我們普通股10%或以上的董事、高級管理人員或個人，或他們的聯營公司，或我們的聯屬公司。

截至2021年12月31日，我們估計已經使用了IPO淨收益中的約1600萬美元。我們將以現金和現金等價物的形式保留此次發行的未使用淨收益。根據證券法第424(B)(4)條的規定，我們於2021年10月22日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述了首次公開募股所得資金的計劃用途沒有實質性變化。

第六項。[已保留]

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目錄

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

下面的討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和經營結果相關的重要信息，包括對來自運營和外部資源的現金流的數量和不確定性的評估，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。您應該閲讀下面對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告(Form 10-K)中其他部分的相關附註。

本討論和分析中包含的或本年度報告10-K表中其他部分陳述的一些信息包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中“風險因素”一節所闡述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。您應仔細閲讀本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述大不相同的重要因素。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於利用免疫系統實現深度和持久的臨牀反應，以改善癌症患者的生活。我們已經建立了我們的地理精確解決方案(GPS)平臺，以快速設計新分子，包括細胞因子和其他生物製劑，旨在通過地理定位其在腫瘤內的活動來優化其治療指數。目前的免疫腫瘤學或I-O療法對癌症患者具有治療潛力；然而，由於治療分子在腫瘤微環境(TME)外的活性而產生的全身毒性顯著降低了它們的潛力。我們的分子設計用於在全身影響最小的情況下定位TME內的活性，從而實現增強抗腫瘤活性的潛力。通過臨牀前和臨牀開發，我們正在推進一些地理上精確的或腫瘤選擇性的藥物。我們最先進的候選產品目前正在臨牀開發中：XTX101，一種抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，或抗CTLA4，單克隆抗體，或mAb，以及XTX202，一種白細胞介素2，或IL-2療法。我們還在推進我們的腫瘤選擇性IL-12候選產品XTX301，目標是在2022年下半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交研究性新藥申請(IND)，用於實體腫瘤患者的評估，我們目前正在為我們的腫瘤選擇性IL-15產品候選XTX401進行臨牀前研究。我們還計劃繼續利用我們的GPS平臺開發更多的免疫療法，包括具有一系列腫瘤靶向方法的候選產品。

自成立以來，我們投入了幾乎所有的財力和精力進行研發活動。我們的運營資金主要來自通過私募優先股和可轉換優先股、債務融資和我們的首次公開募股(IPO)普通股籌集的資金。截至2021年12月31日，我們總共收到了出售和發行優先股和可轉換優先股的淨收益2.245億美元，以及債務融資淨收益1000萬美元。2021年10月26日，我們完成了IPO，以每股16.00美元的公開發行價發行和出售了總計7,353,000股普通股，2021年11月1日，由於承銷商部分行使了購買額外股票的選擇權，我們以每股16.00美元的公開發行價額外發行和出售了766,106股普通股。在扣除承保折扣和佣金以及提供由我們支付的費用後，我們總共獲得了1.164億美元的淨收益。IPO結束後，我們當時已發行的所有優先股自動轉換為總計18,398,248股普通股。

2021年10月，我們實現了普通股9.5股1股的反向拆分。本文以及我們的合併財務報表和相關附註中顯示的所有歷史股票和每股信息都已進行追溯調整，以實施反向股票拆分。

我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，至少在未來幾年內(如果有的話)也不會從產品銷售中獲得任何收入。我們的所有項目都處於早期臨牀或臨牀前開發階段。我們能否創造足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於成功的開發和最終

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目錄

如果獲得批准，我們的一個或多個候選產品的商業化。自成立以來，我們出現了重大運營虧損，其中截至2021年12月31日和2020年12月31日的淨虧損分別為7580萬美元和5520萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.609億美元。我們預計在可預見的未來將產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將繼續大幅增加，特別是在我們：

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股票發行、債務融資和其他資金來源(如合作、許可安排或其他戰略交易)的組合來為我們的運營提供資金。當有需要時，我們可能無法以可接受的條件籌集額外資金或達成其他協議或安排，或根本無法這樣做。我們未能在需要時籌集資金或簽訂此類協議，可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們能夠從產品銷售中獲得收入，我們也可能無法盈利。如果我們不能實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止運營。

截至2021年12月31日，我們擁有1.981億美元的現金和現金等價物。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以為我們到2024年的運營費用和資本支出需求提供資金。

新冠肺炎大流行札記

全球性的新冠肺炎疫情已經並可能在未來影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲我們當前或未來臨牀試驗的啟動和完成，擾亂監管活動，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生其他不利影響。此外，這場大流行對金融市場造成了重大破壞，並可能對世界各地的經濟造成不利影響，這兩種情況都可能對我們的業務、運營以及籌集資金支持運營的能力產生不利影響。

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目錄

我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。為了響應州和地方政府當局的指示，我們限制了必須進行關鍵研究、轉化醫學、實驗室和其他必須在現場完成的支持活動的人員才能進入我們的設施，限制了可以隨時出現在我們設施的此類人員的數量，並要求我們的大多數員工進行遠程工作。此外，我們和我們聘用的第三方製造商、合同研究組織或CRO以及學術合作者在過去和將來都可能面臨影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗的能力的中斷，包括採購對我們的研究和開發活動至關重要的項目的中斷，例如，生產我們的候選產品所使用的原材料、我們臨牀前研究和臨牀試驗的實驗室用品，或者用於臨牀前測試的動物，在每種情況下，這些項目都可能存在短缺。

我們無法確定新冠肺炎疫情對我們業務的整體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。請參閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的風險因素，以進一步討論與新冠肺炎大流行相關的風險。

財務運營概述

收入

自成立以來，我們沒有產生任何收入，至少在未來幾年內(如果有的話)，我們預計不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們針對當前或未來候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門批准，或者如果我們與第三方簽訂了協作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或第三方協作者或許可方的付款中獲得收入。

運營費用

研發費用

研發費用主要包括我們的發現努力、研究活動以及我們的計劃和候選產品的開發和測試所產生的成本。這些費用包括：

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目錄

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們根據供應商提供給我們的信息對完成特定交付成果的進度進行評估，確認外部開發成本。這些活動的付款基於個別協議的條款，這些條款可能與發生的成本模式不同，並在我們的財務報表中反映為預付費用或應計研究和開發費用。未來用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款不可退還，即使研究和開發在未來沒有其他用途，也會將其作為資產資本化。資本化金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們將我們的人員和基礎設施資源用於我們的發現工作，包括提升我們的平臺、開發計劃和候選產品以及管理外部研究工作。我們的研究和開發成本中，有很大一部分是外部成本，而且將繼續是外部成本。我們跟蹤這些外部成本，例如支付給CDMO、CRO、臨牀前研究供應商和其他第三方的費用，這些費用與我們的製造和製造流程開發、臨牀試驗、臨牀前研究和其他研究活動相關。由於正在進行的計劃的數量以及我們在多個項目中使用資源的能力，我們的研發計劃產生的與人員相關的費用以及間接或分攤的運營成本不會逐個計劃地記錄或維護。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的計劃和候選產品推進到臨牀開發階段並通過臨牀開發，以及我們繼續開發更多的候選產品，我們的研究和開發費用將繼續增加。我們還預計我們的發現研究工作和相關的人員成本將增加，因此，我們預計我們的研究和開發費用，包括與股權薪酬相關的成本，將增加到歷史水平以上。此外，我們可能會產生與里程碑和特許權使用費相關的額外費用，支付給我們已經或可能與之簽訂許可、收購和期權協議的第三方，以獲得未來產品和候選產品的權利。

目前，我們無法合理估計或知道完成任何候選產品或計劃的開發並獲得監管部門批准所需的工作的性質、時間和預計成本。這是由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

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目錄

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的變化都將顯著改變與該候選產品的開發相關的成本、時機和可行性。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的成本，包括工資、福利、招聘和基於公平的薪酬，用於我們的行政、財務、法律、業務發展、人力資源和其他行政職能的人員。一般和行政費用還包括與公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務、人力資源和行政諮詢服務的專業和諮詢費；保險費；以及與設施有關的費用，包括折舊成本和用於租金、設施維護和其他一般行政費用的其他分配費用。這些成本與業務運營相關，支持但獨立於研發職能和我們的個人發展計劃。保護和保護我們知識產權的費用按已發生的費用計算，並歸類為一般費用和行政費用。

我們預計，隨着我們增加員工人數和基礎設施，以支持我們研發活動的預期增長，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計與上市公司運營相關的費用將增加，包括由於保持遵守交易所上市標準和美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)的要求而增加的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本，董事和高管保險成本以及投資者和公關成本。

我們還預計，當我們提交專利申請以保護我們的研發活動產生的知識產權時，將產生與知識產權相關的額外費用。

其他收入(費用)，淨額

除其他收入(費用)外，淨額主要包括與完成特定交易(包括首次公開募股)相關的或有負債公允價值變化相關的損益、利息支出(主要是我們與太平洋西部銀行(PacWest)債務安排下的應付票據)以及從我們的現金和現金等價物賺取的利息收入。在我們於2021年10月完成首次公開募股(IPO)後，我們的或有負債

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目錄

PacWest和我們的其他或有衍生債務到期並應支付。這些費用是在2021年第四季度支付的，因此，將不會確認與這些或有負債相關的進一步損益。

所得税

自我們成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中獲益，我們沒有為我們每年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損(NOL)分別約為1.495億美元和1.41億美元，可用於抵消未來的應税收入。截至2021年12月31日，1.446億美元的聯邦NOL有一個無限期的結轉期。剩餘的聯邦NOL結轉和本州NOL結轉將從2035年開始到期。這些虧損結轉可用於減少未來的聯邦應税收入(如果有的話)。截至2021年12月31日，我們還有聯邦和州研發結轉資金，分別約為280萬美元和140萬美元，這些資金可能可用於抵消未來的所得税，這些資金將於2033年開始到期。這些虧損和貸方結轉可能會受到適當税務機關的審查和可能的調整。

根據1986年美國國税法第382條或第382條以及類似的國家規定，由於所有權變更的限制，我們的NOL結轉和研發信用結轉的使用可能每年都會受到很大的限制。這些所有權變化可能會限制NOL和研發信貸結轉的金額，這些結轉可以分別用於抵消未來的應税收入和税收。一般而言，第382條規定的所有權變更是由於在三年內將某些股東或公共集團在公司股票中的所有權增加50%以上的交易造成的。自成立以來，我們曾多次通過發行單位和股本的方式籌集資金。這些融資可能導致了第382條規定的控制權變更。到目前為止，我們還沒有完成對我們的初始所有權變更活動的詳細研究。

此外，我們還沒有對我們的研發信用結轉進行研究。這樣的研究可能會導致我們的研究和開發信貸結轉的調整；然而，在研究完成並知道任何調整之前，沒有任何金額會作為不確定的税收狀況列報。我們已為我們的研究及發展學分提供全數的估值免税額，如有需要作出調整，則會以調整估值免税額來抵銷這項調整。因此，如果需要調整，不會對資產負債表或業務表和全面虧損造成影響。

所得税按照經不可抵扣費用、研發税收抵免和其他永久性差異調整後的適用税率確定。我們的所得税撥備可能會因我們預算的變化而受到重大影響。

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目錄

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度運營結果(單位：千)：