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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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佣金文件編號000-29889

Rigel製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(650) 624-1100

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐ No ☒

登記人的非關聯公司持有的普通股的大約總市值，基於登記人的普通股在2021年6月30日，也就是登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日在納斯達克全球精選上報告的收盤價，為$740.0百萬美元。每位高管、董事和關聯公司持有的註冊人已發行普通股的股票已被排除在外。就本計算而言，對附屬公司地位的確定不一定是對其他目的的決定性確定。

截至2022年2月24日，有171,683,545註冊人已發行普通股的股份。

以引用方式併入的文件

本10-K年度報告第III部分第10、11、12、13和14項引用了註冊人2022年股東年會的最終委託書中的信息，該最終委託書將於本10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內根據第14A條提交給美國證券交易委員會。.

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前瞻性陳述

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本年度報告採用Form 10-K格式，包含表示對未來業績的預期的陳述，以及其他前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，包括經修訂的1933年《證券法》第27A節(《證券法》)、1934年經修訂的《證券交易法》第21E節(《交易法》)和1995年《私人證券訴訟改革法》。我們通常使用諸如“可能”、“將”、“應該”、“可能”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“相信”、“估計”、“預測”、“打算”或這些術語的否定或類似表述來識別這些前瞻性陳述。這些陳述以Form 10-K的形式出現在本年度報告中，它們是關於我們目前的期望、信念或意圖的陳述，主要是關於我們的運營和相關行業發展的陳述。這些陳述的例子包括但不限於以下陳述：我們對全球新冠肺炎大流行影響的預期；我們的業務和科學戰略；與TAVALISSE在美國(美國)和歐洲的商業化和營銷相關的風險和不確定性；美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構可能對福斯塔替尼做出不利決定的風險；我們和我們的合作者的產品開發計劃的進展，包括臨牀測試, 這些風險和不確定性包括：公司業績及其結果的時間安排；我們的公司合作以及可能從合作中獲得的收入和潛在付款的時間；我們對監管提交和批准的預期；我們的藥物發現技術；我們的研發費用；我們的知識產權保護；我們的現金和資本資源的充足程度以及對額外資本的需求；以及我們的運營和法律風險。您不應過度依賴這些前瞻性陳述。由於許多原因，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括本年度報告10-K表“第一部分，第1A項，風險因素”中討論的風險和不確定因素。除適用法律要求外，我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映該陳述發表之日之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。新的因素不時會出現，我們無法預測會出現哪些因素。此外，我們無法評估每個因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。

風險因素摘要

投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的重要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可以在下面的標題“第1部分第1A項風險因素”下找到，在就我們的普通股做出投資決定之前，應該仔細考慮這些風險，以及本10-K表格中的其他信息和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。

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第一部分

項目1.業務

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概述

我們是一家生物技術公司，致力於發現、開發和提供新型小分子藥物，顯著改善血液病、癌症和罕見免疫疾病患者的生活。我們的開創性研究集中在對疾病機制至關重要的信號通路上。我們的第一個獲得FDA批准的產品是TAVALISSE®(六水福斯塔替尼二鈉)片劑，它是唯一獲得批准的口服脾酪氨酸激酶抑制劑，用於治療對先前治療無效的慢性免疫性血小板減少症成人患者。該產品還在歐洲、英國(TAVLESSE)和加拿大(TAVALISSE)上市，用於治療成年患者的慢性ITP。

福斯塔替尼目前正在進行治療温性自身免疫性溶血性貧血的3期試驗、用於治療新冠肺炎住院高危患者的3期臨牀試驗、由國家衞生研究所/國家心肺血液研究所贊助的用於治療住院患者新冠肺炎的3期試驗(ACTV-4宿主組織試驗)以及由倫敦帝國理工學院進行的治療新冠肺炎的2期試驗。

我們的其他臨牀項目包括我們的白介素受體相關激酶(IRAK)抑制劑計劃，以及與禮來公司(Lilly)合作開發的受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RIPK1)抑制劑計劃。此外，我們還與合作伙伴BerGenBio ASA(BerGenBio)和Daiichi Sankyo(Daiichi)合作開發臨牀候選產品。

商業動態

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ITP中的TAVALISSE

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2021年，我們TAVALISSE的產品淨銷售額為6300萬美元，比2020年增長2%。我們產品淨銷售額的增長主要是由於銷量的增加以及每瓶TAVALISSE價格的上漲。由於銷售數量和每瓶價格的增加，我們產品淨銷售額的增長部分被收入儲備的增加所抵消，這主要是由於政府計劃回扣增加。

由於新冠肺炎疫情的影響不斷演變，我們繼續部署資源，使我們的外地員工能夠繼續虛擬地與醫療保健提供者接觸。這些虛擬參與使我們的現場團隊能夠支持現有的處方者，以及開發新的處方者，以確定適合TAVALISSE的患者。我們還在2020年對慢性ITP處方者進行了市場調查，以瞭解COVID對慢性ITP管理的影響。超過一半的受訪者報告説，COVID對他們對慢性ITP的管理產生了影響，約三分之一的受訪者預計COVID後患者數量會激增。這是因為臨牀醫生發現，既開始一種治療，又切換到新的治療方法是具有挑戰性的。從2021年開始，我們開始看到與醫療保健提供者的面對面互動增加，同時也保持了我們的虛擬互動水平。2021年第三季度，我們通過擴大區域來擴大銷售隊伍。在2021年第四季度，我們看到面對面參與的趨勢不斷增加，直到2021年12月奧密克戎變體激增，這再次限制了我們的訪問。

2020年7月，英國血液學雜誌發表了我們的第三階段臨牀計劃對成年慢性ITP患者的後期分析，強調了在早期治療中使用TAVALISSE的潛在好處。被納入血液學領域的領先同行評議期刊之一強調了在我們的第三階段臨牀計劃中使用TAVALISSE作為二線治療時，78%(25/32)的應答率的重要性，該應答率被定義為至少一個血小板計數至少為50,000/微升。不良反應是可控的，與之前報道的福斯塔替尼一致。我們的銷售團隊正在與醫生共享這些數據。

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WAIHA中的福司他替尼

我們正在報告來自我們的前瞻性研究的背線數據，這是我們於2019年3月啟動的福斯塔替尼對wAIHA患者口服SYK抑制劑的第三階段關鍵試驗。2021年11月，我們完成了前瞻性學習的招生工作。我們預計將在2022年年中報告這項為期24周的研究的背線數據，如果數據積極，我們將繼續提交監管申報文件。如果獲得批准，福斯塔替尼有可能成為2023年wAIHA患者的第一個上市療法。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的應用

2021年4月，我們報道了由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的一項多中心第二階段臨牀試驗的TOPLINE陽性結果，該試驗評估了我們的口服SYK抑制劑福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的安全性。這項試驗達到了與護理標準(SOC)相當的安全性的主要終點，並顯示出許多療效終點的廣泛和持續的改善，包括死亡率、序數分級評估和在ICU的天數。在2021年5月下旬，這些試驗數據是作為FDA關於福斯塔替尼作為新冠肺炎住院患者治療的EUA請求的一部分提交的。2021年8月，FDA通知我們，由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的第二階段臨牀試驗提交的臨牀數據不足以支持EUA。2021年9月，由NIH/NHLBI贊助的第二階段試驗的數據發表在美國傳染病學會的官方出版物《臨牀傳染病》上。

2020年11月，我們啟動了3期臨牀試驗，以評估福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的安全性和有效性，這些患者沒有呼吸衰竭，有某些高危預後因素。我們繼續專注於招募患者參加我們的第三階段臨牀試驗，並預計將提供這項更大規模的福斯塔替尼在新冠肺炎患者中的安全性和有效性數據。如果這項試驗達到其終點，我們計劃重新提交EUA申請，並提供這些額外數據。

2021年6月，我們宣佈福斯塔替尼已被選為美國國立衞生研究院Activ-4(加速新冠肺炎治療發明和疫苗)試驗，用於住院的新冠肺炎患者。Activ-4宿主研究由NHLBI發起並資助，是一項隨機、安慰劑對照的治療試驗，包括福斯塔替尼，目標是住院患者對新冠肺炎的宿主反應。Activ-4宿主組織研究將評估福斯塔替尼在一個人羣中的應用，該人羣的目標是包括大約300名新冠肺炎住院患者。

與禮來公司建立全球戰略合作伙伴關係

2021年2月，我們與禮來公司簽訂了全球獨家許可協議和戰略合作(禮來協議)，開發並商業化RIPK1抑制劑R552，用於治療非中樞神經系統(Non-CNS)疾病。此外，合作的目的是開發更多的RIPK1抑制劑，用於治療中樞神經系統(CNS)疾病。根據許可協議的條款，我們授予禮來公司在全球範圍內開發和商業化所有適應症的R552和相關RIPK1抑制劑的獨家權利。締約方的協作通過一個聯合治理委員會和適當的小組委員會進行管理。該協議於2021年3月根據1976年哈特-斯科特-羅迪諾(HSR)反壟斷改進法案獲得批准後生效。

我們負責R552在美國、歐洲和日本開發成本的20%，最高不超過指定的上限。禮來公司負責為R552和其他非中樞神經系統疾病候選開發項目的所有剩餘開發活動提供資金。我們有權在兩個不同的指定時間選擇不共同資助R552在美國、歐洲和日本的開發活動。如果我們行使我們的第一個選擇退出權(不遲於2023年9月30日)，我們必須為我們在美國、歐洲和日本的R552開發活動提供資金，直到2024年4月1日，我們的最高資金承諾為6500萬美元。我們負責執行和資助CNS疾病開發候選項目的初步發現和確定。在選擇候選人之後，禮來公司將負責執行和資助所有未來中樞神經系統疾病開發候選藥物的開發和商業化。

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根據禮來公司協議的條款，我們有權在2021年4月收到1.25億美元的預付現金付款，並有可能在非CNS疾病產品實現特定開發和監管里程碑時額外獲得3.3億美元的里程碑付款，以及在CNS疾病產品實現特定開發和監管里程碑時額外獲得2.55億美元的里程碑付款。對於非中樞神經系統疾病產品，我們還有資格獲得最高1億美元的銷售里程碑付款，對於中樞神經系統疾病產品，我們還有資格獲得最高1.5億美元的銷售里程碑付款。此外，根據我們共同資助R552開發活動的程度，我們將有權獲得非CNS疾病產品淨銷售額的分級特許權使用費，百分比從中位數到個位數到十幾歲，受某些標準降低和補償的限制。我們將有權根據CNS疾病產品的淨銷售額獲得分級特許權使用費，最高可達兩位數，但須受某些標準降低和補償的限制。

R552是一種有效的選擇性RIPK1抑制劑，將在2022年上半年進入牛皮癬的2期開發。RIPK1參與了廣泛的關鍵炎症細胞過程，並在腫瘤壞死因子信號轉導中發揮關鍵作用，特別是在誘導炎症性壞死性下垂的過程中。該計劃還包括跨越血腦屏障的RIPK1化合物(中樞神經系統滲透劑)，以治療阿爾茨海默病和肌萎縮側索硬化症等神經退行性疾病 (肌萎縮側索硬化症)。我們正在完成對禮來公司可能進入臨牀開發的潛在候選者的早期發現工作。

新冠肺炎對我們業務的當前和潛在未來影響的最新情況

我們正在繼續監測新冠肺炎大流行不斷演變的影響和影響已經採取並計劃繼續採取安全措施，以確保我們的工作人員、患者、調查人員和股東的安全，並幫助我們生活和工作的社區減少接觸病毒的人數。儘管我們最近啟動了重返工作計劃的第一階段，但我們的大多數員工仍在遠程工作. 通過我們現有的危機管理團隊(CMT)，我們實施並繼續監控我們的業務連續性計劃，以防止或最大限度地減少業務中斷，並確保我們員工的安全和福祉。我們的業務連續性小組定期開會，評估我們業務連續性計劃的有效性，並隨着新冠肺炎的不斷髮展做出相應的調整。我們啟動了重新開放位於加利福尼亞州舊金山南部的總部的計劃。我們已經在重新開放計劃中制定了指導方針，並繼續評估工作場所遵守該計劃的情況，並可能隨時修改或更新，以確保我們員工、承包商和訪客的安全。我們努力在這種情況下提供最安全、最有效的工作環境，但我們不能保證來辦公室的員工在辦公室時不會接觸到新冠肺炎。所有員工都有責任參與和配合安全和清潔規程。我們希望我們工廠的所有員工、承包商和訪客都遵守本計劃。所有員工、承包商和訪客都需要接種疫苗的證明才能進入設施。員工可因符合條件的醫療或宗教原因向人力資源部提交豁免本政策的申請。

新冠肺炎疫情對我們的業務和財務狀況的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化，因此，我們無法確定對我們的產品銷售、對我們繼續確保新的合作和支持與我們合作伙伴的現有合作努力以及我們的臨牀和監管活動的影響的全部程度。自從新冠肺炎疫情被宣佈以來，我們觀察到醫患互動減少，我們的代表與醫療保健提供者的會面減少，這對我們增長產品銷售的能力產生了負面影響，並可能在未來繼續對我們的產品銷售產生負面影響。我們已經部署了資源，使我們的外地團隊能夠支持現有處方者的虛擬活動，以及與新處方者合作，為TAVALISSE確定合適的患者。其他與商業相關的活動，如我們的營銷計劃、演講者分會和市場準入計劃，由於新冠肺炎疫情的影響，已經在虛擬環境中進行、推遲或取消。從2021年開始，我們開始看到與醫療保健提供者的面對面接觸增加，特別是在我們於2021年第三季度完成銷售隊伍擴張後，這擴大了我們覆蓋的地區。面對面互動的增長一直持續到2021年12月，當時奧密克戎的變體激增，再次限制了我們的訪問。我們已經制定了計劃，繼續實施虛擬和實時倡議，以確保我們能夠在大流行繼續演變時滿足衞生保健提供者的需求。

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關於我們的供應鏈，我們目前預計我們的商業產品的供應鏈不會出現重大中斷。然而，我們不知道以下情況對我們供應鏈的全面影響新冠肺炎大流行持續並持續很長一段時間.

另請參閲本年度報告的10-K表格“第I部分，第1A項，風險因素”，瞭解與持續的新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性的更多信息。

戰略

我們的目標是將自己打造成一家成功的商業期生物製藥公司，具有顯著的開發能力。我們的目標是通過合作伙伴關係，在美國和全球範圍內擴大我們的商業業務。我們繼續研究和開發新型小分子藥物，顯著改善血液系統疾病、癌症和免疫性疾病患者的生活。我們繼續在美國保持一支強大的商業團隊，使我們能夠成功地執行我們的TAVALISSE在慢性ITP中的商業化戰略。我們建立了合作伙伴關係，福司他替尼的擴展為歐洲、亞洲、土耳其、加拿大和以色列，和將專注於進一步發展這個實用程序福司他替尼在其他跡象中我們自己或通過我們的合作伙伴.我們還打算擴大我們自己的開發渠道和/或與製藥和生物技術公司的合作伙伴關係，以進一步開發和銷售更多的候選產品。

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特別是，我們認為有四個關鍵要素是價值驅動因素，我們計劃繼續執行這些要素：

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我們的產品組合

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下表總結了我們的產品組合：

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商業產品

ITP中的TAVALISSE

疾病背景。據估計，美國有81,300名成人患者患有慢性ITP。在ITP患者中，免疫系統攻擊並破壞人體自身的血小板，後者在血液凝結和癒合中發揮積極作用。由於血小板計數低，ITP患者可能會遭受嚴重的瘀傷、出血和疲勞。目前治療ITP的方法包括類固醇、模擬血小板生成素(TPOS)的血小板生成增強劑和脾切除術。

口服福司他替尼程序。福斯塔替尼以片劑形式服用，可阻止免疫細胞內SYK的激活。ITP的典型特徵是身體產生抗體，附着在血流中的健康血小板上。免疫細胞識別這些抗體，並將其附着在它們上，從而激活免疫細胞內的SYK酶，並觸發抗體和附着的血小板的破壞。當SYK被福斯塔替尼抑制時，它會中斷這種免疫細胞功能，使血小板逃脱破壞。在我們的第二階段臨牀試驗中，16名成人慢性ITP患者口服福斯塔替尼，結果發表在血樣研究表明，福斯塔替尼顯著增加了某些ITP患者的血小板計數，包括那些目前可用的其他藥物失敗的患者。

我們的福斯塔替尼治療免疫性血小板減少症(FIT)第三階段臨牀計劃共有150名ITP患者，他們被隨機分成兩個相同的多中心、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。這些患者被診斷為持續性或慢性ITP，血小板計數始終低於每微升血液30,000。三分之二的受試者口服福斯塔替尼，每天兩次，每次100毫克，另三分之一的受試者接受相同時間表的安慰劑治療。受試者預計將繼續接受長達24周的治療。在治療的第四周，未能達到某些血小板計數和達到某些耐受性閾值的受試者，可以將他們的福斯塔替尼(或相應的安慰劑)劑量增加到150毫克，每日2次。該計劃的主要療效終點是在24周前出現穩定的血小板反應，在最後6次合格抽血中，至少有4次的血小板計數達到或超過每微升血液50,000。2015年8月，FDA批准了我們為治療ITP的福斯塔替尼指定孤兒藥物的請求。

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2016年8月，我們宣佈了第一項FIT研究的結果，報告稱福斯塔替尼達到了研究的主要療效終點。研究表明，接受福斯塔替尼治療的患者中，有18%的患者實現了穩定的血小板反應，而接受安慰劑對照組的患者中沒有一人獲得穩定的血小板反應(p=0.0261)。2016年10月，我們公佈了第二項FIT研究的結果，報告了應答率(治療組為16%，安慰劑組為4%)與第一項研究一致，儘管差異不具有統計學意義。在ITP雙盲研究中，至少有5%的服用TAVALISSE的患者報告的最常見的不良反應是腹瀉、高血壓、噁心、頭暈、丙氨酸轉氨酶(ALT)升高、天冬氨酸轉氨酶(AST)升高、呼吸道感染、皮疹、腹痛、疲勞、胸痛和中性粒細胞減少症。在ITP雙盲研究中，服用TAVALISSE的患者中至少有1%出現嚴重不良反應，包括髮熱性中性粒細胞減少症、腹瀉、肺炎和高血壓危象。

TAVALISSE於2018年4月被FDA批准用於治療對之前的治療反應不足的成年患者的ITP，並於2018年5月在美國成功推出。2020年1月，歐盟委員會批准了我們在歐洲的營銷授權申請(MAA)，福斯塔替尼用於治療其他治療無效的成人慢性ITP患者。2020年2月，Kissei製藥有限公司(Kissei)獲得日本厚生勞動省授予的治療慢性特發性血小板減少性紫癜的R788(福斯塔替尼)孤兒藥物稱號。

商業活動，包括銷售和市場營銷

我們很大一部分業務運營與我們在TAVALISSE的商業活動有關。具體地説，我們的營銷和銷售努力集中在美國的血液學家和血液腫瘤學家，他們管理着慢性成年ITP患者。此外，我們的合作伙伴Grifols S.A.(Grifols)已經在英國、德國、法國、意大利、西班牙、捷克共和國和挪威推出了TAVLESSE，並繼續在歐洲其他地區分階段推出，預計將包括丹麥、芬蘭和瑞典。

我們擁有一支由銷售、市場營銷、市場準入和商業運營職能組成的全面整合的商業團隊。我們的銷售團隊利用製藥公司的慣例在美國推廣TAVALISSE，我們專注於血液學家和血液學家-腫瘤學家。TAVALISSE最初通過第三方批發分銷和專業藥房渠道以及團購組織銷售，然後最終開給患者。為了促進我們在美國的商業活動，我們還與各種第三方達成安排，包括廣告公司、市場研究公司和其他有需要的銷售支持相關服務。我們相信，我們的商業團隊和分銷實踐足以確保我們的營銷努力接觸到相關客户，並以及時和合規的方式將我們的產品交付給患者。此外，為了幫助確保美國所有符合條件的患者都能適當地獲得TAVALISSE，我們建立了一項名為Rigel One Care(ROC)的報銷和患者支持計劃。通過ROC，我們向符合條件的商業保險患者提供自付援助，以幫助將自付成本降至最低，並向符合某些既定臨牀和經濟資格標準的未參保或保險不足的患者提供免費TAVALISSE。此外，ROC旨在提供報銷支持，如與事先授權、福利調查和上訴有關的信息。

TAVALISSE的競爭格局

我們的行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。TAVALISSE正在與其他現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。例如，現有的治療ITP的療法和候選藥物正在開發中，可能是TAVALISSE的替代療法。

目前，皮質類固醇仍然是ITP最常見的一線治療方法，偶爾與靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)聯合使用，以幫助進一步促進血小板計數的恢復，特別是在緊急情況下。然而，據估計，在新診斷的ITP成人中，一線藥物只有一小部分能持久緩解。此外，對類固醇相關副作用的擔憂通常將治療限制在大約四周。因此，許多患者進展為持續性或慢性ITP，需要其他形式的治療幹預。在慢性ITP的長期治療中，患者通常會隨着時間的推移而經歷幾種治療方案，以保持對疾病的充分反應。

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其他治療ITP的方法在作用機制上各不相同，對於它們的使用順序也沒有達成共識。選擇包括脾切除術、血小板生成素受體激動劑(TPO-RAS)和各種免疫抑制劑(如利妥昔單抗)。上述方案的應答率標準各不相同，因此無法比較各個療法的應答率。

即使採用了上述治療方案，相當數量的患者在很長一段時間內仍會出現嚴重的血小板減少，並面臨自發性或創傷性出血的風險。在目前可用的治療方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因為它的作用機制與目前可用的任何療法都不同。福斯塔替尼是一種有效的和相對選擇性的SYK抑制劑，它對信號通路的Fc受體和B細胞受體的抑制使其成為一種潛在的廣泛的免疫調節劑。

在美國，FDA批准的通過結合巨核細胞前體和TPO受體來增加血小板生成的其他產品包括Promacta^®(諾華國際股份公司(Novartis))^®(安進，Inc.)和DOPTELET^®(瑞典孤兒Biovitrum AB)

福司他替尼在全球市場上的應用

我們已經簽署了各種許可協議，將福斯塔替尼在全球範圍內商業化。下面介紹我們與Grifols、Kissei和Medison Pharma Trading AG(Medison Canada)以及Medison Pharma Ltd.(Medison以色列，以及Medison Canada，Medison)之間的安排。我們保留在Grifols、Kissei和Medison地區以外的地區使用Fostaatinib的全球權利。

福司他替尼在歐洲/土耳其

2019年1月，我們與Grifols簽訂了獨家商業化許可協議，將福斯塔替尼商業化，用於治療、緩解或預防人類疾病，包括歐洲和土耳其的慢性或持續性ITP和自身免疫性溶血性貧血。根據許可協議的條款，Grifols擁有在歐洲和土耳其商業化福司他替尼的獨家權利，以及開發福司他替尼的非獨家權利。Grifols還獲得了根據其獨家和非獨家許可證擴大領土的獨家選擇權，將中東、北非和俄羅斯(包括獨立國家聯合體)包括在內。2020年11月，Grifols行使了將這些領土納入協議的選擇權。

我們負責執行和資助ITP和AIHA的福斯塔替尼的某些開發活動，Grifols負責福斯塔替尼在這些地區的所有其他開發活動。根據協議，我們仍然負責為所有開發和商業化活動製造和供應福斯塔替尼。根據協議條款，我們收到了3,000萬美元的預付現金，並將有資格獲得高達2.975億美元的監管和商業里程碑。2020年1月，歐盟委員會批准福斯塔替尼用於治療其他治療無效的成年患者的慢性ITP。通過這一批准，我們收到了2000萬美元的不可退還的里程碑付款，其中包括EMA批准福斯塔替尼作為第一個適應症時到期的1,750萬美元，以及EMA批准福斯塔替尼作為第一個適應症時應支付的250萬美元的預付特許權使用費。我們還將收到福斯塔替尼在歐洲和土耳其淨銷售額的十幾歲到30%不等的分級特許權使用費。

福司他替尼在日本/亞洲的應用

2018年10月，我們與Kissei簽訂了獨家許可和供應協議，在日本、中國、臺灣和韓國開發和商業化所有現有和潛在適應症的福斯塔替尼。Kissei是一家總部位於日本的製藥公司，通過其研究、開發和商業化努力，以及通過與合作伙伴的合作，滿足患者未得到滿足的醫療需求。

根據協議條款，我們收到了3300萬美元的預付款，可能還會有1.47億美元的開發和商業里程碑付款，並將收到基於福斯塔替尼獨家供應的分級淨銷售額的中上20%的產品轉讓價格付款。Kissei獲得在ITP以及未來在日本、中國、臺灣和韓國的所有適應症中使用福斯塔替尼的獨家權利。

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2019年9月，Kissei在日本啟動了福斯塔替尼在成年慢性ITP患者中的3期試驗。口服福斯塔替尼的有效性和安全性將通過隨機、雙盲研究與安慰劑進行比較來評估。日本的慢性ITP患病率位居世界第三，僅次於美國和歐洲。2020年2月，Kissei被日本厚生勞動省批准為治療慢性ITP的孤兒藥物R788(福斯塔替尼)。2021年12月，Kissei報告了福斯塔替尼在日本成年慢性ITP患者中的3期臨牀試驗的TOPLINE陽性結果，達到了其主要終點。3期臨牀研究表明，接受福斯塔替尼治療的患者獲得的穩定的血小板反應顯著高於接受安慰劑對照的患者。穩定的血小板反應被定義為在14至24周的最後六次預定治療中，至少有四次每μL血液達到或等於50,000個血小板。Kissei正在準備一份新藥申請，準備提交給日本藥品和醫療器械廳(PMDA)。

 加拿大/以色列的福司他替尼

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2019年10月，我們與Medison簽訂了獨家商業和許可協議，將福斯塔替尼在加拿大和以色列的所有潛在適應症商業化。根據協議條款，我們收到了500萬美元的預付款，有可能在監管和商業里程碑方面獲得約3500萬美元。此外，我們將從淨銷售額的30%開始收取版税。根據我們與Medison就加拿大領土達成的協議，我們有權在加拿大監管部門批准AIHA的指示後回購該產品的所有權利。如果行使回購條款，雙方將需要雙方就我們回購權利的商業合理條款達成一致，並考慮到Medison的投資和權利的價值等因素。根據這份獨家商業化許可協議，我們於2020年8月與美迪生簽訂了商業供應協議。

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2020年11月，加拿大衞生部批准了TAVALISSE的新藥申請，用於治療對其他治療無效的慢性ITP成年患者的血小板減少症。2021年8月，Medison以色列獲得了衞生部的註冊批准許可證，這引發了第一個里程碑，即以色列監管部門批准了該產品的第一個適應症，並支付了10萬美元的不可退款。

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臨牀分期方案

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WAIHA中的福司他替尼

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疾病背景. A自身免疫性溶血性貧血是一種罕見的嚴重血液疾病，免疫系統會產生抗體，導致人體自身的紅細胞被破壞。症狀可能包括疲倦、呼吸急促、心跳加速、黃疸或脾腫大。雖然目前還沒有批准對AIHA進行藥物治療，但醫生通常使用皮質類固醇、其他免疫抑制劑或脾切除術來治療這種疾病的急性和慢性病例。研究表明，用福斯塔替尼抑制SYK可能會減少對紅細胞的破壞。據估計，AIHA影響了45,000名美國人，其中約36,000名患者患有WAIHA，目前尚不存在批准的治療方案。

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口服福司他替尼計劃。我們完成了我們的第二階段臨牀試驗，也就是對wAIHA患者的SOAR研究。這項試驗是一項開放標籤、多中心、兩階段的研究，評估了福斯塔替尼在wAIHA患者中的有效性和安全性，這些患者以前曾接受過這種疾病的治療，但已經復發。這項研究的主要療效終點是在第12周達到比基線高出10g/dL以上和大於或等於2g/dL的血紅蛋白水平。2019年11月，我們宣佈了更新的數據，在wAIHA患者使用福斯塔替尼的第二階段開放研究中，數據顯示44%(11/25)的可評估患者達到了主要療效終點，即Hgb水平>10g/dL，24周時≥較基線增加2g/dL。包括30周時1名遲發應答者，總有效率為48%(12/25)。不良反應是可控的，與之前報道的福斯塔替尼一致。

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2019年3月，我們啟動了我們的WAIHA關鍵階段3期福斯塔替尼臨牀研究，稱為前瞻性研究。臨牀試驗方案要求對大約90名初發或繼發WAIHA患者進行安慰劑對照研究，這些患者至少有一次治療失敗。主要終點將是持久的HGB反應，定義為HGB>10g/dL和>2g/dL比基線和耐久性測量增加，該反應不歸因於搶救治療。2020年11月，我們與FDA就研究的主要療效終點的持久反應措施以及納入額外的次要終點達成協議。2021年11月，我們完成了本研究的招生工作。在最後一次患者登記後的六個月治療期之後，我們預計將在2022年年中報告24周研究的背線數據，如果數據呈陽性，則繼續提交監管文件。如果獲得批准，福斯塔替尼有可能成為第一個上市治療wAIHA患者的藥物。

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2021年1月，我們宣佈FDA已批准福斯塔替尼用於治療wAIHA的快速通道指定。FDA此前於2018年1月批准福斯塔替尼孤兒藥物指定用於治療wAIHA。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的應用

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疾病背景。 新冠肺炎是由嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2型引起的傳染病。SARS-CoV-2主要感染上呼吸道和下呼吸道，可導致急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)。此外，一些患者還會出現其他器官功能障礙，包括心肌損傷、急性腎損傷、休克導致內皮功能障礙以及隨後的微血管和大血管血栓形成。SARS-CoV-2的大部分潛在病理被認為是繼發於與血栓形成風險增加相關的高炎性免疫反應。SYK參與多種不同免疫細胞的細胞內信號轉導途徑。因此，抑制SYK可能通過抑制關鍵的Fcγ受體(FcγR)和c型凝集素受體(CLR)介導的病理驅動因素，如單核細胞和巨噬細胞釋放炎性細胞因子，中性粒細胞產生Net，以及血小板聚集，來改善新冠肺炎患者的預後。此外，抑制中性粒細胞和血小板中的SYK可能導致血栓炎症減輕，從而減輕新冠肺炎危重病患者的器官功能障礙。

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Rigel領導的第三階段試驗。2020年11月，我們啟動了3期臨牀試驗，以評估福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的安全性和有效性，這些患者沒有呼吸衰竭，有某些高危預後因素。2021年1月，我們從美國國防部化學、生物、輻射和核防禦聯合項目執行辦公室(JPEO-CBRND)獲得1650萬美元，以支持這項3期臨牀試驗。這項多中心、雙盲、安慰劑對照的適應性設計研究將隨機將福斯塔替尼+SOC或匹配安慰劑+SOC(1：1)分配給308名有針對性的可評估患者。治療將每天口服兩次，連續14天，隨訪至第60天。在12月，我們擴大納入標準，納入更嚴重疾病的患者(美國國家癌症協會序貫等級6)，以更準確地反映臨牀上主要的新冠肺炎住院患者羣體，並幫助加快登記速度. 在FDA和國防部的合作下，我們還將研究從進展到嚴重疾病的主要終點在29天內更新為天數關於氧氣一整天29. 這一終點允許將結果與使用福斯塔替尼的NIH/NHLBI第二階段試驗和各種其他NIH贊助的試驗(如使用類似結果衡量標準作為主要終點的ACTIV-4)的早期結果進行更密切的比較。截至2022年2月28日，我們招募了308名目標患者中的約265名。

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NIH/NHLBI贊助的第二階段試驗。2020年9月，我們宣佈了一項由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的第二階段臨牀試驗，以評估福斯塔替尼治療住院的新冠肺炎患者的安全性。這項多中心、雙盲、安慰劑對照研究隨機將福斯塔替尼或匹配的安慰劑(1：1)分配給59名可評估的患者。每日口服兩次，持續14天，隨訪期至第60天。這項研究的主要終點是29天內SAE的累積發生率。該試驗還包括多個次級終點，旨在評估疾病病程的早期療效和臨牀相關終點。該研究於2021年3月完成登記，2021年4月，wE宣佈，這項第二階段臨牀試驗達到了安全的主要終點。2021年9月，由NIH/NHLBI贊助的第二階段試驗的數據發表在美國傳染病學會的官方出版物《臨牀傳染病》上。

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福斯塔替尼第二階段試驗的主要發現包括：

2021年5月，美國國立衞生研究院/NHLBI第二階段臨牀數據作為FDA關於福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的EUA申請的一部分提交。2021年8月，FDA通知我們，由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的第二階段臨牀試驗提交的臨牀數據不足以滿足EUA。我們繼續專注於招募患者參加我們由Rigel領導的第三階段臨牀試驗。我們期望從這項更大規模的新冠肺炎患者試驗中提供更多的安全性和有效性數據。如果該試驗達到終點，我們計劃重新提交我們的EUA申請，並提供這些額外數據。

Activ-4宿主組織第三階段試驗。在完成上述由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的第二階段研究之後，我們於2021年6月宣佈，福斯塔替尼已被選為美國國立衞生研究院Activ-4(加速新冠肺炎治療發明和疫苗)試驗的對象，用於新冠肺炎的住院患者。Activ-4宿主研究由NHLBI發起並資助，是一項隨機、安慰劑對照的治療試驗，包括福斯塔替尼，目標是住院患者對新冠肺炎的宿主反應。這項研究的主方案被設計成在研究臂的數量、單一安慰劑組的使用以及停止和添加新療法方面是靈活的。每個活躍的手臂將包括大約300名患者。符合條件的參與者將包括因新冠肺炎住院並經實驗室確認感染SARS-CoV-2並接受氧療的患者。主要結果是從第28天開始的無氧天數。次要結果包括住院死亡率、機械通氣的使用和世界衞生組織量表評分衡量的疾病嚴重程度。

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倫敦帝國理工學院第二階段試驗。2020年7月，我們宣佈了由倫敦帝國理工學院贊助的一項第二階段臨牀試驗，以評估福斯塔替尼治療新冠肺炎肺炎的療效。這是一項兩階段、開放標籤的對照臨牀試驗，患者隨機(1：1：1)分為福斯塔替尼+SOC、魯索利替尼+SOC或單獨標準治療。治療將每天進行兩次，持續14天，患者將在第一次接種後第14天和第28天接受隨訪評估。這項研究的主要終點是住院患者在14天內從輕度新冠肺炎肺炎發展到重度肺炎。2020年11月，我們宣佈由倫敦帝國理工學院贊助的臨牀試驗開始招募患者，目前我們正在招募這項研究的患者。

其他出版物。麻省理工學院和哈佛大學的研究人員領導了一項篩選，以確定FDA批准的降低MUC1蛋白丰度的化合物。MUc1是預測Ali和急性呼吸窘迫綜合徵發展的生物標誌物，與不良的臨牀預後相關。2020年6月，研究結果公佈，在篩選的3,713種化合物中，福斯塔替尼是唯一一種既能降低MUC1表達又獲得FDA批准的化合物。福斯塔替尼在不影響細胞存活率的情況下，優先清除上皮細胞中的MUC1。這項研究的重點是藥物的再利用，以降低毒性風險，以及FDA批准的治療在更短的時間內提供的能力，這對患有新冠肺炎導致的肺部疾病的患者來説至關重要。

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此外，由阿姆斯特丹大學醫學中心領導的體外研究表明，福斯塔替尼的活性代謝物R406可以阻斷重症新冠肺炎患者血清中抗Spike Ig G形成的免疫複合物所產生的巨噬細胞高炎症反應。眾所周知，抗尖峯免疫球蛋白水平與新冠肺炎的嚴重程度相關。2020年7月公佈的這些結果表明，通過抑制抗Spike Ig G介導的過度炎症，R406可能在預防細胞因子風暴以及與嚴重新冠肺炎相關的肺水腫和血栓形成方面發揮潛在作用。

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2020年12月，《傳染病雜誌》發表了美國國立衞生研究院的一項研究，該研究表明，福斯塔替尼的活性代謝物R406能夠在體外抑制新冠肺炎患者供體血漿中的NETsis。蚊蟲沉積症是一種獨特的細胞死亡類型，導致蚊蟲的釋放。NET導致血栓炎症，並與新冠肺炎的死亡率有關。這些數據為福斯塔替尼如何減輕中性粒細胞相關機制，促進新冠肺炎免疫發病提供了見解。

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R289，一種口服IRAK1/4抑制劑，用於自身免疫、炎症和血液腫瘤疾病

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口服IRAK 1/4抑制劑計劃。 在2018年第二季度，我們選擇了R835，R289的活性代謝物，一種來自我們的IRAK 1/4臨牀前開發計劃的專利分子，用於人體臨牀試驗。該研究候選藥物是一種口服的、有效的和選擇性的IRAK1和IRAK4抑制劑，可以阻斷炎症細胞因子的產生，以響應Toll樣受體(TLR)和白介素1(IL-1R)家族的受體信號。TLRs和IL-1Rs在先天免疫反應中起關鍵作用，這些途徑的失調可導致各種炎症條件，包括牛皮癬、類風濕性關節炎、炎症性腸病和痛風等。R835在體外可阻止TLR和IL-1R激活後細胞因子的釋放。R835在多種炎症性疾病的齧齒動物模型中很活躍，包括牛皮癬、關節炎、狼瘡、多發性硬化症和痛風。臨牀前研究表明，R835抑制IRAK1和IRAK4信號通路，這兩個信號通路在組織損傷的炎症和免疫反應中發揮關鍵作用。雙重抑制IRAK1和IRAK4可以更完全地抑制促炎細胞因子的釋放。

2019年10月，我們宣佈了R835在健康受試者中的第一階段臨牀試驗結果，以評估安全性、耐受性、蛋白激酶(PK)和藥效學。第一階段研究是一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，對象為91名年齡在18歲至55歲之間的健康受試者。第一階段試驗顯示出陽性的耐受性和PK數據，並通過展示對內毒素(LPS)攻擊反應的炎性細胞因子產生的抑制來確立機制證明。

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我們繼續推進我們的IRAK1/4計劃的開發，完成了對R835的新親藥物配方R289的評估，該藥物在2021年進行了單上升和多上升劑量研究，結果呈陽性。2022年1月，我們獲得了FDA的批准，我們的臨牀試驗設計探索R289在低風險骨髓增生異常綜合徵(LR MDS)中的作用。這個開放標籤，1b階段研究將確定R289在復發、難治/耐藥、不耐受或對先前治療如促紅細胞生成素(EPO)、促血小板生成素(TPO)、luspatercept或去甲基化藥物(HMAS)治療MDS無效的LR MDS患者中的耐受性和初步療效。2021年6月，我們與MD Anderson癌症中心達成研究合作，在MDS和慢性粒單核細胞白血病(CMML)的一系列臨牀前研究中評估新的IRAK 1/4抑制劑。這些研究產生的轉化性研究將增加迄今產生的關於R835的數據，並進一步闡明靶向MDS和CMML的解除調節的先天性免疫信號的治療潛力。在其他免疫疾病方面，我們正在探索機會，包括掌底膿皰病(PPP)、化膿性汗腺炎(HS)等。

合作的臨牀項目

BGB324-BerGenBio

我們與BerGenBio就我們正在研究的Axl受體酪氨酸激酶(AXL)抑制劑BGB324/R428(現在稱為bemcentinib)達成了全球獨家研究、開發和商業化協議。

該產品正在進行兩個第二階段臨牀試驗，用於治療住院的新冠肺炎患者。臨牀試驗也在進行中，涉及具有高度未滿足醫療需求的腫瘤學適應症，包括急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合徵(MDS)和非小細胞肺癌(NSCLC)。

DS-3032-第一

DS-3032是Daiichi在實體和血液系統惡性腫瘤的三個第一階段臨牀試驗中研究的小鼠雙分鐘2(MDM2)蛋白的口服選擇性抑制劑，包括AML、急性淋巴細胞白血病、急性期慢性髓細胞白血病、淋巴瘤和MDS。DS-3032一期研究的初步安全性和有效性數據表明，DS-3032可能是一種有前途的血液系統惡性腫瘤的治療方法，包括復發/難治的AML和高危MDS。

2020年9月，DS-3032的全球使用權從Daiichi被授予Rain Treateutics Inc.(RAIN)。2021年7月，Rain宣佈啟動了3期研究，該研究將評估MDM2抑制劑米拉西坦(RAIN-32)治療去分化脂肪肉瘤的有效性和安全性。去分化脂肪肉瘤是一種罕見的癌症，起源於身體軟組織中的脂肪細胞。2021年底，Rain開始在MDM2應用的進展性實體腫瘤患者中進行RAIN-32的第二次臨牀試驗。

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AZ-D0449 – AZ

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2012年6月，我們與AZ簽訂了一項協議，在全球範圍內獨家開發我們的專有JAK抑制劑並將其商業化。在臨牀前研究中，該分子被證明是IL-13和IL-4信號的有效抑制因子。抑制IL-13和IL-14途徑可以減輕炎症的嚴重程度，改善肺功能，其機制與哮喘的幾個特徵有關，如支氣管收縮、粘液過度產生和氣道重塑。2021年12月，AZ提供了2022年4月19日生效的協議終止通知。

研究/臨牀前計劃

我們正在炎症/免疫學、免疫腫瘤學和癌症等廣泛的疾病領域進行專有研究。在這些疾病領域內，我們的研究人員正在研究作用機制，並針對潛在的新靶點篩選化合物，並優化那些似乎具有最大潛力的線索。

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藥理學與臨牀前研究進展

我們的藥理學和臨牀前開發小組通過對先導化合物的PK、效力、有效性和選擇性進行表徵，促進了先導化合物的優化。在動物身上產生原則證明數據和建立用於評估先導化合物的標準藥理學模型是先導優化的組成部分。隨着項目進入領先優化階段，我們的藥理學和臨牀前開發團隊通過為IND申請提交進行必要的研究，包括毒理學，為我們的化學家和生物學家提供支持。

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臨牀發展

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我們已經組建了一個藥物開發專家團隊來設計和實施臨牀試驗，並分析從這些試驗中得出的數據。臨牀開發小組擁有項目管理和監管事務方面的專業知識。我們與在管理臨牀試驗、藥物配方和臨牀試驗用品製造方面擁有專業知識的外部臨牀研究機構合作，以支持我們的藥物開發努力。

商業化和贊助研究及許可協議

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有關我們的商業化和贊助研究與許可的討論，請參閲本年度報告Form 10-K“第二部分，第8項，財務報表和補充數據”中“財務報表附註”中的“注4--贊助研究和許可協議及政府合同”。

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知識產權

我們只能保護我們的技術不被第三方未經授權使用，前提是我們的技術受到有效和可強制執行的專利的保護，或者被有效地作為商業祕密加以保護。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。截至2021年12月31日，我們在美國有51項正在申請的專利申請和358項已頒發和有效的專利，以及相應的正在申請和頒發的外國專利。我們的政策是提交專利申請，以保護對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明改進。我們為各種技術尋求美國和國際專利保護，包括新的篩查方法和其他研究工具，與我們篩查中確定的疾病狀態相關的目標分子，以及可能影響疾病途徑的先導化合物。我們還打算尋求專利保護或依靠商業祕密權來保護可能被用來發現和驗證目標以及可能被用來識別和開發新藥的其他技術。我們尋求保護，部分是通過保密和專有信息協議。我們是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用技術的權利。

我們目前在美國擁有許多已頒發的專利，以及允許我們在其他國家申請專利的相應申請，其中一些已經被允許和/或授予，另一些我們預計將獲得授予。具體地説，在我們持有美國頒發的專利的大多數情況下，主題至少由根據《專利合作條約》(PCT)提交的申請涵蓋，然後該申請被用於或已經被用於在某些條約成員國尋求保護。我們的專利根據專利申請或授予的日期以及獲得專利保護的不同國家的專利的法律期限而延長不同的期限。其中一些專利可能有資格延長專利期限，這取決於它們的主題和進行臨牀試驗所需的時間長度。我們的材料專利涉及口服SYK抑制劑福斯塔替尼，它是TAVALISSE的活性藥物成分，以及福斯塔替尼的活性代謝物R406。這些專利將在2023年至2034年的不同日期到期。

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福司他替尼。在考慮了專利期調整和延長規則後，福斯塔替尼作為物質組合物在美國發布的專利中涵蓋，該專利的預期到期日為2031年9月。在考慮到專利期限調整後，福斯塔替尼也包括在美國發布的一項專利中更廣泛的事項構成權利要求中，該專利的到期日為2026年3月。其他專利涵蓋福斯塔替尼的物質組成、使用方法、配方、製造方法和中間體，從2023年到2041年將在不同的日期到期。外國司法管轄區已根據PCT提出了相應的申請，並正處於不同的起訴階段。值得注意的是，歐洲專利局已經授予了一項專利，該專利涵蓋了福斯塔替尼作為物質組合物和用於治療各種疾病的組合物。

 R406。R406作為一項美國頒發的專利中的物質成分而涵蓋，在調整專利期限後，其到期日為2025年2月。R406還包括在美國頒發的兩項更廣泛的物質構成專利，這兩項專利將於2023年2月和2024年7月到期。使用R406治療用於製造R406的某些中間體的各種適應症和物質組合物的方法也包含在上述專利中。已根據PCT在外國司法管轄區提出了相應的申請，並正處於不同的起訴階段。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們試圖發現的許多藥物將與現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。

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目前有治療ITP的現有療法和候選藥物正在開發中，它們可能是TAVALISSE的替代療法。目前，皮質類固醇仍然是ITP最常見的一線治療方法，偶爾與靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)聯合使用，以幫助進一步促進血小板計數的恢復，特別是在緊急情況下。然而，據估計，在新診斷的ITP成人中，一線藥物只有一小部分能持久緩解。此外，對類固醇相關副作用的擔憂通常將治療限制在大約四周。因此，許多患者進展為持續性或慢性ITP，需要其他形式的治療幹預。

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FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的簡化新藥申請(ANDA)，而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試，以獲得上市新藥的批准。2019年9月，FDA發佈了關於福斯塔替尼二鈉的產品特定生物等效性指南，以讓潛在的ANDA申請者瞭解FDA預計在批准仿製藥TAVALISSE時看到的數據。仿製藥公司最早可以在2022年4月17日提交ANDA申請。如果有爭議的專利沒有得到支持，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯我們的專利，ANDA過程可能會導致仿製藥競爭。2019年9月，FDA發佈了關於福斯塔替尼二鈉的產品特定生物等效性指南，以讓潛在的ANDA申請者瞭解FDA希望看到的數據，以批准TAVALISSE的仿製藥版本。

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其他治療ITP的方法在作用機制上各不相同，對於它們的使用順序也沒有達成共識。選擇包括脾切除術、血小板生成素受體激動劑(TPO-RAS)和各種免疫抑制劑(如利妥昔單抗)。上述方案的應答率標準各不相同，因此無法比較各個療法的應答率。根據ASH最新的ITP指南，缺乏證據支持各種管理方法的有力建議。總體而言，避免藥物副作用的策略受到青睞。重點放在共同決策上，特別是在二線治療方面。

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即使採用了上述治療方案，相當數量的患者在很長一段時間內仍會出現嚴重的血小板減少，並面臨自發性或創傷性出血的風險。在治療方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因為它的作用機制與TPO激動劑不同。福斯塔替尼是一種有效的和相對選擇性的SYK抑制劑，它對Fc受體和B細胞受體信號通路的抑制使其成為一種潛在的廣泛的免疫調節劑。

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美國食品和藥物管理局批准的其他通過結合巨核細胞前體細胞上的Tpo受體和增加血小板生成的產品包括Promacta®(諾華公司)、Nplate®(安進公司)和DOPTELET®(DOVA製藥公司)。

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我們面臨，並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司的激烈競爭，以及來自美國和海外的學術、研究機構和政府機構的激烈競爭。其中一些競爭對手正在開發針對與我們的研究項目相同的疾病和條件的藥物。我們的主要競爭對手包括完全整合的製藥公司，它們擁有廣泛的藥物發現努力，並正在開發新型小分子藥物。我們還面臨着來自組織的激烈競爭，這些組織正在尋求相同或類似的技術，包括髮現對化合物篩選有用的靶點，就像我們在藥物發現工作中使用的技術一樣。

競爭也可能來自以下方面：

我們的競爭對手或他們的合作伙伴可能會利用發現技術和技巧，或者與合作者合作，以便比我們或我們的合作者能夠更快或更成功地開發產品。我們的許多競爭對手，特別是大型製藥公司，比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，以及更多的研發人員。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就潛在的競爭產品或技術尋求專利保護，並可能與我們的競爭對手建立獨家合作或許可關係。

我們相信，我們的競爭能力在一定程度上取決於我們創造、維護和許可科學先進技術的能力，取決於我們和我們的合作者開發和商業化基於該技術的藥品的能力，以及我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有技術或工藝並確保在技術構思和基於我們技術的產品的商業銷售之間預期的大量時間段內獲得足夠資本資源的能力。我們的任何合作者或我們，包括我們的商業團隊，在任何這些領域的失敗都可能阻止我們潛在的藥物靶標的成功商業化。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其協作合作伙伴一起，都比我們在以下方面擁有更豐富的經驗：

因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、識別或驗證新的目標或發現新的藥物化合物。

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我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的任何技術和藥物更有效或更便宜的技術和藥物，或者會使我們的技術和產品候選過時和缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會更快地獲得FDA或其他監管機構對候選產品的批准。在我們之前完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司可能會獲得顯著的競爭優勢，包括某些專利和FDA的營銷排他權，這將推遲或阻止我們銷售某些產品的能力。我們的研發努力或我們與現有或未來合作伙伴的共同努力產生的任何藥物，可能無法與競爭對手現有或未來的產品成功競爭，也無法在美國或其他地方獲得監管部門的批准。

在與製藥和生物技術公司的商業和合作安排、與學術和研究機構建立關係以及獲得更多技術許可證方面，我們面臨並將繼續面臨來自其他公司的激烈競爭。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效的技術或產品。

我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：

政府監管

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、抽樣、跟蹤和追蹤、銷售、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和外國和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法律和法規的遵守情況，例如有關個人信息和信息安全的法規。 需要花費大量的時間和財力。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例批准和監管藥品。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律的要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀暫緩、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事調查和處罰。

候選藥品必須通過新藥申請(NDA)獲得FDA的批准。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

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在申請者開始測試一種對人體具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括實驗室評估以及體外和動物研究，以評估產品化學、配方和毒性，以及藥物在人體上的安全性和活性，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的新藥在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權將研究藥物用於人類。為了支持IND，申請者必須提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或恢復之前解決任何懸而未決的問題。代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB可以暫停或終止臨牀試驗的批准。

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。人體臨牀試驗通常是按順序進行的，這些階段可能重疊或合併：

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在大多數情況下，FDA需要至少兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明該藥物的療效。在極少數情況下，具有其他確認性證據的單一3期試驗可能就足夠了，例如該研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性，而且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義，並可能產生嚴重的後果，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據當前的良好製造規範(CGMP)要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，還必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內不會發生不可接受的變質。

FDA或贊助商或數據監測委員會可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。

歐盟和英國對藥品的審查和批准

管理臨牀試驗的規則與美國類似，適用於歐盟(EU)和英國，每項臨牀試驗都需要向每個歐盟成員國的國家主管部門(NCA)和獨立的道德委員會提交臨牀試驗申請(CTA)。隨着英國退出歐盟(通常被稱為英國退歐)，以及直到2020年底的過渡期結束，在英國進行的臨牀試驗將被EMA視為在“第三國”進行的試驗，只有在符合歐盟臨牀試驗規定的基礎上進行，才會在營銷授權申請過程中被考慮。自2022年1月31日起，歐盟的臨牀試驗必須按照歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(CTR)的要求進行，該法規修訂了歐盟臨牀試驗的審批制度。根據CTR，贊助商必須通過臨牀試驗信息系統(CTIS)申請授權，這是一個新的臨牀試驗門户和數據庫，允許在整個歐盟範圍內協調和簡化臨牀試驗和倫理批准的申請和授權程序。英國將不適用CTR，因此其臨牀試驗監管框架與歐盟CTR不一致。這可能會導致在英國進行的試驗在申請歐盟營銷授權時的權重可能較小。

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FDA對保密協議的審查

如果臨牀試驗成功，藥物開發過程的下一步是製備NDA並向FDA提交。NDA是藥品申請者正式建議FDA批准一種或多種適應症的新藥在美國上市和銷售的工具。NDA必須包含對製造過程和質量控制方法的描述，以及臨牀前試驗、毒理學研究、臨牀試驗和擬議的標籤等結果。大多數新開發項目的提交需要繳納申請使用費，而獲得批准的新開發項目的贊助商也需要繳納年度項目使用費。這些費用通常每年都會增加。

在提交保密協議後，FDA對保密協議進行初步審查，以確定申請是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA自收到NDA之日起有60天的時間根據該機構的門檻確定申請是否被接受備案，該機構認為申請足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在申請標準審查NDA後10個月內審查並採取行動，對於已被指定為“優先審查”的NDA則在6個月內審查並採取行動。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、該藥物治療的疾病或狀況的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否是新的分子實體。

FDA被要求將新藥的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

根據FDA對NDA的評估和附帶信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA打算在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

如果FDA批准了產品，它可能會限制該產品的批准適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都必須遵守進一步的測試要求，並向FDA提交補充NDA，這可能需要FDA的審查和批准。在實施之前。

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新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。

快速審批路徑

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。此外，加速批准提供了基於替代或中間臨牀終點的批准的可能性。2014年5月，FDA發佈了一份題為《嚴重疾病藥物和生物製品加速計劃》的行業最終指南，其中提供了FDA旨在促進和加快新藥候選開發和審查的計劃的指導，以及一般適用於得出候選藥物是這些加速開發和審查計劃候選藥物的門檻標準。

如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則FDA可指定該產品進行快速跟蹤審查。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA對快速通道申請的審查時鐘直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

如果一種產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；滾動審查；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

FDA打算在60天的申請日後10個月內審查標準審查藥品的申請，並在6個月內審查優先審查藥物的申請。優先審查可以適用於FDA確定為治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以從以下幾個方面來説明：治療某種疾病的有效性增加，限制產品反應的治療消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，以及新亞羣的安全性和有效性的證據。

加速審批路徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率(IMM)的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，考慮到該疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏，FDA還可加速批准該藥物用於此類疾病。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

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出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。加速批准途徑最常用於病程較長的環境中，並且需要較長的時間來衡量藥物的預期臨牀益處，即使對替代或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。此外，所有根據加速法規批准的藥物宣傳材料都要經過FDA的事先審查。

審批後要求

根據FDA、EMA和MHRA的批准生產或分銷的藥品，須受到FDA、EMA和MHRA以及歐盟其他國家主管當局的普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、跟蹤和追蹤、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷批准藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構對cGMP要求的定期突擊檢查。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能針對批准的適應症和與批准的標籤的規定一致的藥物進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。然而，醫生可以根據其獨立的醫學判斷，為標籤外使用的合法可用產品開處方。FDA不規範醫生選擇治療的行為，但FDA確實限制了製造商在標籤外使用其產品的問題上的溝通。

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此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥和處方藥樣品的分銷和追蹤，併為各州對藥品分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律限制處方藥產品樣品的分發，DSCA要求跟蹤和追蹤藥品，確保分銷中的責任，並識別假冒和其他非法產品並將其從市場上清除。

包括歐盟和英國在內的許多司法管轄區要求每個上市許可持有人、國家主管當局和EMA運行藥物警戒系統，以確保所有藥物的安全性在使用過程中受到監控。整個歐盟藥物警戒系統通過歐盟成員國、歐洲藥品管理局和歐盟委員會之間的合作運作。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着，在美國，該藥物產品影響的個人不到20萬人，如果沒有合理的預期，在美國開發和製造可用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交藥物和罕見疾病或疾病的保密協議之前申請孤兒藥物指定。孤兒藥物指定不會縮短監管審查和審批過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除申請費。在FDA批准孤兒藥物指定後，該藥物的名稱及其潛在的孤兒指定用途由FDA公開披露。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品通常將獲得孤兒藥物的排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙不同藥物對同一罕見疾病或疾病的批准，也不會阻止同一藥物對不同適應症的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。在某些情況下，孤兒專利不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物專利的公司無法滿足市場需求。

在歐盟和英國，根據(EC)第141/2000號條例和英國2012年人類藥品條例(修訂)，如果藥品用於治療或預防危及生命或慢性衰弱的疾病，而這些疾病在歐盟/英國影響不超過10,000人中的5人，並且在提出申請時沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者當醫藥產品對受疾病影響的人有重大好處時，則可被授予孤兒藥物指定。此外，用於治療或預防危及生命或慢性衰弱的疾病的藥物可被指定為孤兒藥物，由於經濟原因，如果沒有激勵措施，這些疾病不太可能開發出來。

在申請產品上市授權之前，必須向歐盟的EMA或英國的MHRA提交孤兒指定申請並得到其批准。受益於孤兒地位的藥品，在批准上市授權後成功保持這種地位，可以受益於與批准的適應症有關的長達十年的市場獨家經營權。這阻止了歐盟或英國的監管當局為同一治療適應症的類似醫藥產品授予營銷授權，除非另一申請人能證明有關的類似醫藥產品比指定的孤兒產品更安全、更有效或在臨牀上更好，或者如果營銷許可持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請，或者營銷許可持有人無法滿足市場需求。

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如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則十年的市場排他性可以減少到六年。相反，如果兒科研究是根據商定的兒科調查計劃(PIP)進行的，並在完成所有法律要求的情況下，10年的專營期可以再延長2年。

兒科研究和排他性

根據2003年的《兒科研究平等法》，NDA或其附錄必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。隨着2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的頒佈，贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。

這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的其他要求和程序載於《聯邦延期審查法》。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，允許FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品(稱為參考上市藥物(RLD))先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。申請人可以提交ANDA適宜性請願書，請求FDA事先批准為在給藥路線、劑型或強度上與RLD不同的藥物提交簡短申請，或者為固定組合藥物產品中含有不同有效成分的藥物(即具有多種有效成分的藥物產品)提交簡短申請。同時，FDA還必須確定仿製藥與創新者的生物等效性

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毒品。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師可能會認為一種治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

505(B)(2)新藥申請

作為FDA批准根據NDA對先前FDA批准的產品的配方或用途進行修改的替代途徑，申請人可以根據FDCA第505(B)(2)條提交NDA。第505(B)(2)條是作為《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允許在以下情況下提交保密協議：至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考的權利。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA以前的安全和有效性發現在科學上和法律上是適當的，它可能會消除對新產品進行某些臨牀前研究或臨牀試驗的需要。FDA還可能要求公司進行額外的橋接研究或測量，包括臨牀試驗，以支持與之前批准的參考藥物的變化。然後，FDA可以為所有或部分已批准參比藥物的標籤適應症以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的有效期

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA的橙皮書中公佈。

當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。具體地説，申請人必須證明：(I)所要求的專利信息尚未提交；(Ii)所列專利已經到期；(Iii)所列專利尚未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(Iv)所列專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的ANDA標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利，稱為第八節聲明。如果申請人沒有挑戰所列專利，ANDA申請將在所有要求參考產品的所列專利到期之前不會獲得批准。新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA申請人向FDA提供了第四段證明, 一旦ANDA被FDA接受備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送關於第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請最長五年的專利延期，這允許恢復專利期，作為對FDA監管過程中失去的專利期的補償。允許的專利期延長通常計算為IND申請的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之間的時間，最長不超過五年。如果FDA確定申請者沒有繼續申請，時間可以縮短

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盡職盡責地批准。展期後的總專利期自產品批准之日起不得超過14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性

此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准涉及特定藥物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體(NCE)的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已授予這種NCE排他性的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA獲得批准之日起五年內不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE獨家經營權不同，三年的獨家經營權並不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始藥物產品獲得批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥版本；然而，它確實阻止FDA在排他性期間批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

FDA緊急使用授權

FDCA的第564條允許FDA授權運輸缺乏所需的藥品、生物製品(包括疫苗)或醫療器械 批准， 執照， 或 淨空 (未經批准 產品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 為 未經批准 途徑 至 診斷， 招待你， 或 防患於未然 嚴重的 疾病 或 條件 在……裏面 這個 活動 的 一個 緊急情況 申報 通過 這個 HHS 祕書。

2020年2月4日，衞生與公眾服務部部長阿扎爾二世根據《美國法典》第21編第360bbb-3(B)(1)條宣佈新冠肺炎進入公共衞生緊急狀態。 為自己辯護 這個 授權 的 緊急情況 使用 的 靜脈畸形 為 檢測 和/或 診斷學 的 新冠肺炎。 這 測定法 曾經是 已出版 在……裏面 這個 聯邦制 註冊 在……上面 二月 7, 2020.

而當 這 緊急情況 申報 是 有效的， 這個 林業局 可能 授權 這個 使用 的 一個 未經批准 產品 或 一個 未經批准 使用 的 一個 已批准 產品 如果 它 結論： 那就是：

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到目前為止，FDA已經提交了它收到的用於治療新冠肺炎的候選疫苗的所有EUA，在簽發EUA之前接受諮詢委員會的審查。

被授予EUA的醫療產品只能根據 授權。 FDCA授權FDA對EUA施加必要的條件，以保護公眾健康。因此，不同EUA的上市後要求將有所不同。此外，FDA有時會免除對根據EUA銷售的藥物的要求。

一般來説，未經批准的產品或批准產品的未經批准用途的EUA要求製造商為醫療保健提供者分發情況説明書，説明重大的已知和潛在的益處和風險，以及益處和風險的未知程度，以及FDA已授權緊急使用的事實；以及為產品的接受者分發情況説明書，説明已知和潛在的重大益處和風險，以及益處和風險的未知程度，接受或拒絕該產品的選擇，拒絕的後果，可用的替代品，以及FDA已授權緊急使用的事實。

一般來説，未經批准的產品的EUA和FDA酌情決定的未經批准的產品用途的EUA包括不良事件監測和報告要求，以及其他記錄保存和報告要求。然而，請注意，經批准的產品已經受到同等要求的約束。

此外，FDA可酌情在EUA中列入保護公眾健康所需的各種要求，包括對哪些實體可以分銷產品以及如何進行分銷的限制(包括要求分銷僅限於政府實體)、對誰可以管理產品的限制、安全性和有效性數據的收集和分析要求、cGMP的豁免以及適用於處方藥或受限制的器械的限制(包括廣告和促銷限制)。

這個 林業局 可能 吊銷 一個 EUA 哪裏 它 是 已確定 那 這個 潛在的 健康狀況 緊急情況 不是 更長 存在 或 認股權證 這樣的 授權， 如果 不再滿足簽發歐盟許可證的條件，或者如果其他情況使撤銷適用於保護公眾健康或安全。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場上，因病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。第三方付款人包括聯邦和州政府健康計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司、管理式醫療組織和其他組織。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。例如，最近美國國會進行了幾次調查，並提出了聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。在美國，聯邦層面的一些提議包括指示聯邦醫療保險直接與製造商談判最昂貴的藥物；各種聯邦醫療保險D部分和醫療補助改革；價格報告透明度；進口規則制定；要求聯邦醫療保險額外折扣的國際定價指數提議，以及要求製造商在聯邦醫療保險B部分或D部分藥物價格漲幅超過通貨膨脹率的情況下向聯邦政府支付回扣的提議。例如，《2021年綜合撥款法案》包括了幾項藥品價格報告和透明度措施，如對某些醫療保險計劃開發工具以實時顯示醫療保險D部分處方藥福利信息的新要求，以及要求團體和健康保險發行人向衞生和公共服務部祕書報告關於藥房福利和藥品成本的信息, 勞工和財政部。此外，2021年3月11日，國會頒佈了《2021年美國救援計劃法案》，其中的條款包括《患者保護和平價醫療法案》和《醫療保健和教育和解法案》(《平價醫療法案》)關於

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藥品製造商在醫療補助藥品回扣計劃(MDRP)下的回扣責任。根據平價醫療法案，製造商的回扣責任上限為涵蓋的門診藥物平均製造商價格的100%。從2024年1月1日起，製造商的MDRP回扣責任將不再有上限，這可能導致製造商在MDRP回扣中支付的金額超過其在銷售某些承保門診藥物時獲得的回扣。 在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷的限制、成本披露和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口和批量購買。因此，即使產品候選獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人為該產品提供保險和建立適當的補償水平的程度。未來可能會採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對製藥製造商產品的需求減少或額外的定價壓力。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不為候選產品提供保險可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將以涵蓋我們的成本(包括研究、開發、製造、銷售和分銷)的比率批准足夠的報銷。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。政府和第三方付款人對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。越來越多地，向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低醫療產品的收費或報銷金額。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在歐盟，每個成員國的定價和報銷方法可能不同。一些成員國和英國可能要求完成衞生技術評估(HTA)以獲得報銷或定價批准。衞生與環境影響評估的結果是在國家基礎上決定的，一些會員國可能決定不補償藥品的使用，或者可能降低償還率。2021年12月，歐盟通過了一項新的衞生技術評估條例，允許成員國開展聯合臨牀評估和開展聯合臨牀會診。預計新規定將於2025年開始實施。

醫療保健和隱私權法律和法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生及其他醫療保健提供者支付款項的報告、患者隱私法律法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。適用的限制

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醫療保健法律法規，包括以下內容：

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一些州、地方和外國法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項，和/或要求藥品製造商報告與向醫生和其他保健提供者或實體或營銷支出支付和轉移價值有關的信息。此外，還有要求銷售代表註冊的州和地方法律；要求藥品製造商報告與藥品定價有關的信息的州法律；外國司法管轄區可能比美國更嚴格的數據隱私和安全法律法規(如2018年5月生效的歐盟一般數據保護條例(EU GDPR))；監管個人信息(包括健康信息)隱私和安全的聯邦和州法律，其中許多法律在重大方面存在差異，可能不具有相同的效力，從而使合規工作複雜化；以及涉及私營保險公司索賠的州法律與保險欺詐有關。

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確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、個人監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療改革

美國和各州政府繼續提出並通過旨在降低醫療成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》，其中包括對政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式的變化。司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑，並努力廢除或取代《平價醫療法案》的某些方面。例如，國會已經考慮了廢除或廢除並取代全部或部分《平價醫療法案》的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響《平價醫療法案》下某些税收實施的法案。2017年的減税和就業法案包括一項條款，該條款廢除了《平價醫療法案》對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年的綜合撥款法案完全廢除了《平價醫療法案》對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的強制“凱迪拉克”税，並取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法案(BBA)修訂了平價醫療法案，將參加聯邦醫療保險D部分的製藥商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小了大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月, CMS發佈了一項新的最終規則，允許根據平價醫療法案風險調整計劃向某些符合平價醫療法案資格的健康計劃和健康保險發行商進一步收取和支付款項，以迴應聯邦地區法院關於CMS確定此風險調整所使用的方法的訴訟結果。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，個人強制令是《平價醫療法案》的關鍵和不可分割的特徵，由於它作為2017年減税和就業法案的一部分被廢除，《平價醫療法案》的剩餘條款也無效。此外，2019年12月18日，美國上訴法院對5名^這是巡迴法院維持地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定《平價醫療法案》的其餘條款是否也無效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

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自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後的立法修正案，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。然而，新冠肺炎鬆了一口氣

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支持立法在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫停了2%的醫療保險自動減支。自動減支將於2022年4月1日再次開始。從2022年4月1日至6月30日，醫療保險按服務收費報銷的支付金額將下調1%；自2022年7月1日起，支付金額將下調2%。2013年1月，前總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。FDA還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了聯邦反回扣法規下的安全港保護，即直接或通過藥房福利經理(PBM)從藥品製造商向D部分計劃贊助商降價，除非法律要求降價。該規則的實施因正在進行的訴訟和國會通過的在2026年1月1日之前暫停實施而被推遲。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港製造商，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2026年1月1日。2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)也發佈了一項臨時最終規則，執行前總裁·特朗普的最惠國行政命令, 這將使聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，美國加利福尼亞州北部地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。CMS發佈了一項最終規則，自2022年2月28日起生效，廢除了最惠國模式臨時規則。 此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，其中包括從2024年1月1日起取消單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造價格的100%。《美國救援計劃法案》也暫時增加了2021年和2022年根據ACA有資格獲得補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。 拜登政府已經開始採取行政行動來應對藥品定價和其他醫療政策變化，包括推翻特朗普政府採取的某些措施。例如，2021年7月9日，總裁·拜登簽署了一項促進美國經濟競爭的行政命令，其中包括幾項解決處方藥問題的舉措。在其他條款中，行政命令指示衞生與公眾服務部部長在45天內向白宮提交一份報告，其中包括一項降低處方藥價格的計劃，其中包括聯邦政府為此類藥物支付的價格。作為對行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一項應對高藥價的綜合計劃，其中確定了國會和該機構可以採取的潛在立法政策和行政工具，以使藥品價格更負擔得起和更公平，改善和促進整個處方藥行業的競爭，並促進科學創新。 在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

在美國以外，確保為我們的產品提供足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品監管批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們候選產品或產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。第三方付款人正在挑戰醫療產品和服務的價格，許多第三方付款人限制了新批准的醫療保健產品的報銷。許多歐盟國家最近的預算壓力也是

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導致各國政府考慮或實施各種成本控制措施，如凍結價格、增加降價和退税。如果預算壓力持續，各國政府可能會實施額外的成本控制措施。成本控制舉措可能會降低我們可能為我們可能開發或銷售的產品制定的價格，這將導致產品收入或應向我們支付的版税減少。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

製造和原材料

我們目前沒有生產TAVALISSE/TAVLESSE或任何臨牀試驗候選產品所需的製造能力或經驗，包括新冠肺炎中的福斯塔替尼、WAIHA、我們的IRAK 1/4抑制劑計劃和我們的RIPK1抑制劑計劃。我們不擁有或運營製造或分銷設施或資源，用於臨牀或商業生產和分銷我們的產品，用於商業用途或臨牀前和臨牀試驗。根據合同，我們指派內部人員管理和監督代表我們工作的第三方。這些第三方生產原材料、活性藥物成分(原料藥)和成品，用於商業分銷和臨牀研究。我們目前依賴並將繼續依賴這些第三方代工製造商生產足夠數量的產品。

人力資本資源

截至2021年12月31日，我們擁有165名全職員工。在這些員工中，51人從事研發活動，81人從事商業活動，33人從事一般和行政活動。我們還聘請臨時工和顧問。2021年11月，我們宣佈了退出早期研究的計劃，並將資源集中在我們的中後期開發計劃和商業努力上，這導致了主要在研究機構的職位被取消。

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我們沒有一名員工代表集體談判安排，我們相信我們與員工的關係是良好的。我們的目標是提供一個激勵和回報的工作環境，承認成就，並提供機會推動我們的員工的職業生涯，同時分享我們的成長和成功的興奮。我們知道，我們的成功有賴於我們充滿幹勁的團隊的經驗、智慧和天賦，我們真心珍視那些讓我們的組織偉大的人。我們提供了一個協作的工作環境，這種環境既能讓個人獲得滿足感，又能讓我們的員工共同努力，實現組織的宗旨和目標。我們的人力資本努力重點是在每個部門保持足夠數量的熟練員工。招募和留住經驗豐富且合格的銷售和營銷人員，以成功地將我們的產品商業化，並在未來繼續進行研發工作，這將是我們業務成功的關鍵。我們招聘、培養和留住高技能人才的能力是我們成功的重要決定因素。為了促進人才的吸引、留住和發展，我們努力成為一個包容、多樣化和安全的工作場所，讓我們的員工有機會在他們的職業生涯中成長和發展，並得到有競爭力的薪酬、股權機會、使我們能夠繼續學習和成長的發展機會，以及促進員工生活方方面面福祉的就業方案，包括醫療保健、退休計劃和帶薪假期。

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員工的健康、安全和健康是我們一直投資並打算繼續做的優先事項。我們為我們的員工提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃。此外，我們還提供幫助員工身心健康的計劃，提供工具和資源，幫助他們改善或保持健康狀態，鼓勵他們參與健康行為，並在可能的情況下提供選擇，以便根據他們的需求進行定製。鑑於新冠肺炎疫情，我們已經採取並計劃繼續採取安全措施，將員工的健康、安全和健康放在首位。我們實施了重大改革，我們認為這些改革符合我們的員工以及我們所在社區的最佳利益，符合政府法規。我們努力在這種情況下提供最安全、最有效的工作環境，但我們不能保證來辦公室的員工在辦公室時不會接觸到新冠肺炎。所有員工都有責任參與和配合安全和清潔規程。我們希望我們工廠的所有員工、承包商和訪客都遵守

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與我們的新冠肺炎指導計劃相一致。所有員工、承包商和訪客都需要接種疫苗的證明才能進入設施。員工可因符合條件的醫療或宗教原因向人力資源部提交豁免本政策的請求。如果員工獲得豁免，則需要定期進行新冠肺炎檢測。

我們提供薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。 除了基本薪酬外，這些計劃還包括年度獎金、股票獎勵計劃、員工股票購買計劃、401(K)計劃、醫療和保險福利、帶薪休假、健康和健身福利以及各種額外的員工計劃。我們有健全的年度績效評估程序，以審查員工的績效和薪酬。

科學和醫療顧問

我們利用科學家、主要意見領袖和醫生就科學和醫療問題向我們提供建議，作為我們正在進行的商業化活動和研究和產品開發努力的一部分，其中包括臨牀試驗設計、臨牀前開發工作、化學、生物學、免疫學、腫瘤學和免疫腫瘤學方面的專家。我們的某些顧問可以獲得購買我們普通股的非員工期權，我們的某些科學和醫療顧問可以獲得幫助我們的時間的酬金。

企業信息

我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山南部退伍軍人大道1180號，郵編：94080。我們的電話號碼是(650)624-1100。

可用信息

我們以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前報告(Form 8-K)、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提供的此類報告和聲明的修訂。我們在我們的網站上或通過我們的網站免費提供這些報告的副本Www.rigel.com，在我們以電子方式將這些報告提交給或提交給美國證券交易委員會後，在合理可行的範圍內儘快提交。我們網站上的信息不是本年度報告Form 10-K的一部分，也不以引用方式併入本年度報告。

美國證券交易委員會還設有一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息Www.sec.gov.

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第1A項。風險因素

在評估我們的業務時，您應仔細考慮以下風險，以及本10-K表格年度報告中包含的其他信息。這些風險因素可能導致我們的實際結果與我們在這份10-K表格年度報告中所作的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。

與我們的業務和行業相關的風險

如果TAVALISSE和候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

TAVALISSE和我們正在開發的其他候選產品旨在解決的某些疾病是在服務不足和診斷不足的人羣中出現的。我們對患有這些疾病的人數以及將使用我們的產品或候選產品尋求治療的這些疾病患者子集的預測可能不準確。如果我們對患病率或可能接受治療的患者數量的估計被證明是不準確的，福斯塔替尼和我們的其他候選產品的市場機會可能比我們認為的要小，我們產生預期收入的前景可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。例如，新冠肺炎引起的併發症可能會被其他進入市場的人預防或很好地解決，這些人會使用疫苗或療法來預防或治療新冠肺炎，從而對我們候選產品的市場預測產生負面影響，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能需要繼續擴大我們組織的規模，在管理我們的增長方面可能會遇到困難，這可能會對我們的業務和運營結果產生不利影響。

雖然我們最近大幅擴大了我們組織的規模，但我們可能需要增加更多合格的人員和資源來支持我們的商業銷售隊伍。我們目前的基礎設施可能不足以支持我們的開發和商業化努力以及預期的增長。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持和整合更多的員工，並可能會佔用我們業務的其他方面的時間，包括TAVALISSE的商業化和我們其他候選產品的開發。

我們未來的財務業績和我們維持TAVALISSE成功商業化的能力，以及我們將可能獲得監管部門批准的其他候選產品商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。特別是，隨着我們繼續將TAVALISSE商業化，我們將需要支持我們銷售隊伍的培訓和持續活動，並可能需要繼續擴大我們的員工基礎，用於管理、運營、財務和其他資源。為此，我們必須能夠成功地：

我們可能無法完成這些任務或成功管理我們的運營，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。我們未能實現這些目標中的任何一項，包括由於業務中斷或持續的新冠肺炎疫情造成的其他中斷，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

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我們的業務目前受到不利影響，未來可能會受到新冠肺炎疫情不斷演變的影響，這是由於我們的銷售隊伍和商業化努力、供應鏈、監管、臨牀開發和企業發展活動以及其他業務運營目前和未來可能受到的影響，以及全球經濟放緩的影響。

新冠肺炎大流行導致了延長旅行和其他限制，以減少疾病的傳播。在2020年至2021年期間，包括加利福尼亞州和舊金山灣區在內的全國幾個州和縣發佈了命令和限制，包括指示個人就地避難，禁止某些非必要的集會，指示企業和政府機構停止在物理地點的非必要行動，並建議不要進行非必要的旅行。為了響應這些公共衞生指令和命令，我們之前對某些員工實施了在家工作的政策，並關閉了我們在舊金山南部的辦公室，要求我們的大多數人員，包括我們的行政員工，遠程工作，並限制只有那些執行必要活動的人員才能進入現場。雖然我們最近啟動了重返工作計劃的第一階段，但我們的大多數員工仍在遠程工作。我們對在家工作人員的持續依賴可能會產生負面影響生產效率、中斷、延遲或以其他方式對我們的業務產生不利影響。此外，隨着我們的大多數員工繼續遠程工作，我們面臨的網絡安全風險也增加了。這也造成了對數據可訪問性的擔憂，並使我們更容易受到通信中斷的影響。儘管隨着新冠肺炎病例數量的下降，大多數州和縣已經放鬆了限制，但新冠肺炎病例的死灰復燃和新變種病毒的出現，包括傳染性很強的Delta和奧密克戎變種病毒，可能會迫使各州和縣恢復更嚴格的限制措施，以減少疾病的傳播。新冠肺炎疫情的不斷演變的影響以及政府採取的應對措施已經對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為與商業相關的活動大幅減少，供應鏈被中斷，製造和臨牀開發活動被縮減或暫停。

自宣佈新冠肺炎大流行以來，我們繼續觀察到醫患互動減少，我們的代表有 有減少與醫療保健提供者的就診，這對我們的產品銷售產生了負面影響，並可能繼續對我們未來的產品銷售產生負面影響。那些執業受到新冠肺炎疫情嚴重影響的醫生，以及目前使用TAVALISSE的醫生，最終可能決定關閉他們的獨立診所，加入一個更大的醫療組織，其診所不開TAVALISSE。此外，由於新冠肺炎疫情，我們的營銷計劃、演講者分會和市場準入計劃等與商業相關的活動實際上已經進行、推遲或取消。我們已經部署了資源，使我們的外地員工能夠繼續與醫療保健提供者進行虛擬接觸。雖然這些虛擬活動使我們的現場團隊能夠支持現有的處方者，並與新的處方者合作，為TAVALISSE確定合適的患者，我們不能排除這個如果大流行持續很長一段時間，對我們業務的未來影響。

在臨牀開發方面，我們已經並將繼續採取措施實施遠程和虛擬方法，包括儘可能根據FDA最近的指導方針進行遠程患者監測，並與我們的調查人員合作，以符合FDA指南的安全方式對這些患者進行適當的護理。我們有許多正在進行的臨牀試驗，包括我們在wAIHA和COVID方面的全球3期臨牀研究。我們的一些人臨牀試驗調查人員暫停、推遲或推遲了新患者的登記，並限制了對已登記的現有患者的現場訪問。雖然一些網站已經恢復了患者篩查，但進展緩慢，我們繼續遇到新患者登記延遲的情況。我們正在繼續逐個國家做出決定，以將患者和臨牀試驗地點的風險降至最低。我們還嚴重依賴我們的臨牀試驗研究人員來告知我們關於以下方面的最佳行動方案恢復招生/篩選，考慮站點確保患者安全或數據完整性的能力。已經登記參加我們研究的患者繼續接受研究藥物，我們仍然專注於支持我們的網站為這些患者提供護理並提供持續的研究藥物供應。在我們的一些臨牀試驗中，我們繼續經歷比預期更慢的登記，目前我們不能完全預測新冠肺炎大流行可能對臨牀研究結果產生的整體影響，包括髮生的時間，或我們有能力繼續治療參加試驗的患者，招募和評估新患者，提供研究藥物並根據學習協議獲取完整的數據點.

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關於我們的供應鏈，我們目前預計我們的商業產品TAVALISSE的供應鏈不會出現重大中斷。然而，我們不知道以下情況對我們供應鏈的全面影響新冠肺炎大流行持續並持續很長一段時間. 我們目前依賴第三方來製造和運輸我們臨牀試驗所需的商業產品、原材料和產品供應，進行質量測試，並提供其他商品和服務，以幫助管理我們的商業活動、臨牀試驗和我們在正常業務過程中的運營。我們積極與供應鏈和分銷渠道的各個組成部分接觸，包括我們的客户、代工製造商以及物流和運輸供應商，以滿足對TAVALISSE的需求，並隨時瞭解我們供應鏈中的任何挑戰。我們繼續監測需求，並打算根據需要調整我們的計劃，以在不斷演變的新冠肺炎疫情期間繼續推動我們的業務並履行我們的義務。 然而，如果新冠肺炎疫情持續並持續很長一段時間，我們可能會面臨供應鏈和運營的持續中斷，以及TAVALISSE的製造和供應方面的相關延誤。此類供應中斷將對我們從TAVALISSE獲得銷售和收入的能力造成不利影響，我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景可能會受到不利影響。

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這個新冠肺炎大流行這同樣影響了我們在全球福斯塔替尼商業化方面的合作和許可合作伙伴，以及我們推進各種臨牀階段計劃的能力。我們還不知道%s的全部影響UCH中斷在……上面我們的合作伙伴推進福司他替尼在市場上商業化的能力，以及我們的合作伙伴正在進行的各種臨牀試驗的登記和完成時間。

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由於新冠肺炎大流行，全球衞生監管機構可能會經歷長期的業務中斷。例如，為應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈，打算將對外國製造設施的大部分檢查和對國內製造設施的產品檢查推遲到2020年4月。2020年3月18日，FDA宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的常規監督檢查，並對臨牀試驗的進行提供了指導。2020年7月10日，FDA宣佈，它正在努力實現重新啟動現場檢查的目標，該檢查被認為是“關鍵任務”。2020年8月19日，美國食品藥品監督管理局發佈了指導意見，澄清了它打算如何在新冠肺炎大流行期間進行檢查，包括計劃如何確定哪些檢查是“關鍵任務”。該機構於2021年5月17日發佈了該指南的更新版。此外，2021年4月14日，FDA發佈了一份指導文件，其中描述了其對某些藥物製造設施和臨牀研究地點進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮、被認為是關鍵任務的情況下，或者直接檢查受到旅行限制的情況下，但FDA確定遠程評估仍然合適的情況下，要求進行這種遠程互動評估。目前尚不清楚FDA的政策和指導將如何影響對我們設施的任何檢查, 包括我們的臨牀試驗場地。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。目前尚不清楚這些幹擾會持續多久。此類中斷導致我們的臨牀試驗的任何不優先順序或監管審查的延遲，都可能對我們的臨牀試驗的完成產生重大影響。

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此外，新冠肺炎疫情不斷演變的影響已經導致全球金融市場嚴重混亂。如果中斷持續並加深，我們可能會遇到無法訪問的情況追加資本金或我們可能無法滿足我們與MidCap Financial Trust(MidCap)的信貸協議的要求，以便我們能夠使用該信貸協議下的剩餘資金。我們還可能體驗到對流動性的影響，這可能會在未來對我們進行某些企業發展交易的能力或我們進行其他重要的機會主義投資的能力造成負面影響。此外，經濟衰退或市場修正產生於不斷演變的影響新冠肺炎可能會對我們的業務和我們共同的價值產生實質性影響股票。雖然我們預計新冠肺炎的不斷演變的影響大流行到負面影響我們的業務運營和財務業績，對我們獲得批准的產品的銷售和收入能力的影響程度，我們繼續確保與我們的合作伙伴進行新的合作和支持現有合作努力的能力，我們的臨牀開發和監管努力，我們的企業發展目標以及我們的普通股,將取決於未來的發展高度不確定的和無法預測目前有信心，如大流行的最終持續時間和嚴重程度，美國和其他國家的旅行限制、隔離、社會距離和企業關閉要求，以及全球採取行動的有效性

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遏制和治療疾病。例如，如果我們業務的某些部分或業務合作伙伴的遠程工作政策不斷擴展並變得更加嚴格，我們可能需要重新評估我們的優先事項和公司目標。鑑於全球經濟放緩，與疫情相關的風險和不確定性可能會對我們的業務、財務狀況、業務結果和未來的增長前景產生不利影響。

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如果新冠肺炎疫情的不斷演變的影響繼續對我們的業務和運營結果產生不利影響，它還可能會增加本“風險因素”部分其他部分描述的許多其他風險和不確定性。

藥物發現和開發努力可能不會產生成功的候選產品的風險很高。

目前，我們業務的很大一部分集中在藥物識別和開發的不同階段。我們目前有各種候選產品處於臨牀測試階段。在我們的行業中，從統計上看，我們確定為潛在產品候選的有限數量的化合物實際上不太可能導致成功的產品開發努力。我們在福斯塔替尼的開發上投入了大量的精力和財力。我們創造產品收入的能力將取決於我們其中一個候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化，這要到監管部門批准之後才會發生。

我們臨牀試驗中的化合物和我們未來潛在藥物化合物的領先地位都受到藥品開發過程中固有風險和失敗的影響。這些風險包括但不限於，在選擇正確的藥物和藥物靶標以及避免不想要的副作用方面的固有困難，以及與產品開發、測試、登記、獲得監管批准、維持監管合規、製造、競爭以及可能超過當前估計的成本和費用有關的意外問題。在未來的臨牀試驗中，我們或我們的合作伙伴可能會發現比之前完成的臨牀試驗中觀察到的副作用更多的副作用和/或更高頻率的副作用。初步和中期臨牀試驗的結果不一定預示臨牀或商業成功，較大的後期臨牀試驗可能無法證實先前臨牀試驗中觀察到的結果。類似地，臨牀試驗可能表明，候選產品在特定適應症中對特定患者羣體是安全有效的，但其他臨牀試驗可能無法在該人羣的子集或不同的患者羣體中確認這些結果，這可能限制該產品候選產品的潛在市場。關於我們自己正在開發的化合物，我們已經根據現有的化合物知識建立了啟動臨牀試驗的預期時間表。然而，我們不能保證我們將滿足這些臨牀開發的任何時間表。此外，候選產品已完成的早期臨牀試驗的初步結果不一定能預測最終結果，這些結果可能不會在以後的臨牀試驗中重複。

由於累積的臨牀前證據(PK、藥效學、安全性和/或其他因素)或早期臨牀結果是否會在以後的臨牀試驗中觀察到存在不確定性，我們不能對我們未來臨牀試驗的可能結果或這些結果對我們業務的影響做出保證。例如，如果我們的WAIHA第三階段臨牀試驗或第三階段臨牀試驗進一步評估新冠肺炎住院患者的福斯塔替尼療效，或者我們的任何臨牀試驗未能達到主要療效終點，我們業務的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力可能會被推遲或取消，或者我們可能被迫採取其他符合股東最佳利益的戰略選擇，包括降低成本措施。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得足夠的資金或進行戰略交易，我們可能需要實施進一步的成本削減戰略，這可能會對我們的商業努力和/或未來產品的研發活動產生重大影響，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。此外，這些成本削減戰略可能會導致我們進一步削減業務或採取其他行動，對我們的股東造成不利影響。

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目錄表

我們可能直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律和其他聯邦和州醫療法律的約束，如果不遵守這些法律，可能會受到重大處罰。我們的員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人和客户的當前和未來安排，可能會使我們面臨廣泛適用的聯邦、州和外國欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，包括反回扣和虛假索賠法律、數據隱私和安全法律以及透明度報告法。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們已獲得監管批准的任何產品，或我們未來獲得監管批准的任何產品。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、不當行為、賄賂回扣、自我交易和其他濫用或不適當做法的廣泛法律法規的約束。這些法律和法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷，包括促進我們產品的標籤外使用、佣金補償、某些客户激勵計劃、某些患者支持服務，以及一般的其他業務安排。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在招募患者進行臨牀試驗的過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。見“第I部分，第1項, 企業-政府監管-醫療保健和隱私法及監管和醫療改革“這份10-K表格的年度報告提供了有關醫療保健法律法規的更多信息，這些法律法規可能會影響我們的運營能力。

我們還面臨員工、獨立承包商、顧問、首席調查員、CRO、商業合作伙伴和供應商的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，包括未能遵守FDA和其他類似外國監管機構的法律；向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的製造標準；遵守美國聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規和美國及類似的外國欺詐性不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。確保我們的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害，聲譽損害，利潤減少和未來收益，以及削減或重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

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我們受到嚴格和不斷變化的隱私和信息安全法律、法規、規則、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、規則、政策和合同義務的變化以及我們實際或認為未能遵守此類要求可能會使我們面臨重大調查、罰款、處罰和索賠，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們受各種聯邦、州和外國法律、規則、指令和條例以及與隱私和信息安全有關的監管指南、政策和合同義務的制約或影響，這些法律、法規、政策和合同義務涉及個人信息和其他有關個人的敏感信息的獲取、收集、訪問、使用、披露、處理、修改、保留、存儲、傳輸、銷燬、保護和安全(統稱為“處理”)。全球隱私和信息安全格局正在迅速演變，在可預見的未來，執行標準和執法做法可能會繼續發展，並可能導致相互衝突或不一致的遵約義務。立法者和監管機構越來越多地採用或修改隱私和信息安全法律、規則、指令和法規，這些法律、規則、指令和法規可能會在我們的業務中造成不確定性，影響我們或我們的合作者、服務提供商和承包商在某些司法管轄區運營或處理個人信息、在國際上傳輸數據的能力，需要接受我們合同中更繁重的義務，導致執法行動、訴訟或其他責任，或給我們帶來額外成本。遵守這些法律、法規和標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們或我們的合作者、服務提供商和承包商未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國的法律或法規、我們的內部政策和程序或我們管理個人信息處理的合同，可能會導致負面宣傳、轉移管理時間和精力，以及政府實體或其他人對我們提起訴訟。在許多司法管轄區，執法行動、訴訟, 而不遵守隱私和信息安全法律法規的其他後果也在上升。遵守適用的隱私和信息安全法律法規以及監管指南、政策和合同義務是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的隱私和信息安全要求。如果我們未能履行任何此類義務，我們可能面臨重大調查、罰款、處罰和索賠，這些可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、處理個人信息的能力和某些業務活動的收入產生重大和不利影響。

在美國，這些義務包括與隱私和數據安全有關的各種聯邦、州和地方法規、規則和法規。聯邦貿易委員會(FTC)根據FTC法案第5條有權監管不公平或欺騙性或做法，並已利用這一權力對違反其外部政策、對隱私和信息安全實施不充分控制的公司發起執法行動。美國聯邦政府還頒佈了法規，以解決影響特定行業或活動的隱私和信息安全問題，包括以下法律和法規：電子通信隱私法、計算機欺詐和濫用法、健康保險可攜帶性和問責法、健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案、電話消費者保護法、CAN-垃圾郵件法案以及其他法律和法規。此外，各州立法機構已經制定了解決隱私和信息安全問題的法規，包括2018年加州消費者隱私法(CCPA)，以及弗吉尼亞州的消費者數據保護法和科羅拉多州隱私法等類似的州法律。例如，CCPA建立了一個適用於在加州開展業務的營利性實體的隱私框架，包括對加州居民的個人信息和數據隱私權的廣泛定義，並授權可能造成嚴重法定損害的賠償，併為某些數據安全違規行為創造了私人訴權。CCPA還要求受法律約束的企業向加州居民提供新的披露信息，併為他們提供關於個人信息的擴大權利, 包括選擇不出售此類信息的權利。儘管CCPA對臨牀試驗和其他研究相關數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的業務，這取決於新的加州隱私保護局將如何解釋。隨着我們擴大業務，CCPA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。此外，加州選民批准了2020年加州隱私權法案(CPRA)，該法案將於2023年1月1日生效。CPRA將賦予加州居民限制使用其敏感信息的能力，選擇不參與某些類型的分析和自動處理活動，規定對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為進行處罰，並建立一個新的加州隱私保護局來實施和執法。此外，科羅拉多州和弗吉尼亞州都簽署了隱私法，每一項都將於2023年生效，其他多個州和聯邦政府也在考慮制定類似的立法。許多州還制定了數據安全法，要求公司對

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處理個人信息，所有州都要求公司在數據泄露影響這些信息的情況下通知個人或政府監管機構。新的隱私法增加了額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險。因此，合規計劃可能需要額外的資源投資，並可能影響以前有用的數據的可用性。

在國際上，我們的海外業務也可能受到外國數據保護當局更嚴格的審查或關注。例如，我們在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能會牽涉到外國數據保護法，包括歐洲經濟區、瑞士和/或英國(統稱為歐洲)。許多司法管轄區已經或正在建立隱私和數據安全法律框架，我們、我們的合作者、服務提供商(包括我們的CRO)和承包商必須遵守這些框架。例如，歐洲數據保護法，包括但不限於歐盟GDPR，對處理個人信息(即識別個人身份的數據或可識別個人身份的數據)提出了嚴格的要求，包括臨牀試驗數據，並授予個人各種數據保護權(例如，刪除個人信息的權利)。反過來，歐盟GDPR和類似法律增加了我們對在歐洲進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人信息的定義，將其包括在內，並要求(I)改變知情同意做法，並向臨牀試驗參與者和研究人員發出更詳細的通知；(Ii)在開發任何新產品或服務時考慮數據保護，包括限制處理的個人信息量；以及(Iii)實施適當的技術和組織措施，以保護個人信息，並在不不當延誤的情況下向相關監管機構報告某些個人數據泄露事件(歐盟GDPR在可行的情況下不遲於72小時)。在不遵守規定的情況下，歐盟GDPR規定了強有力的監管執法和最高可達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以金額較大者為準。此外, 歐盟GDPR賦予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救措施，並就違反歐盟GDPR造成的損害獲得賠償。

歐洲數據保護法，包括歐盟GDPR，一般也禁止將個人信息從歐洲轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移的各方已實施了保護轉移的個人信息的具體保障措施，否則這些國家不被認為擁有“足夠的”數據保護法。允許美國公司從歐洲進口個人信息的主要保障措施之一，是通過由美國商務部管理的歐盟-美國隱私盾牌和瑞士-美國隱私盾牌框架。然而，歐盟法院(CJEU)在2020年7月發佈了一項裁決，宣佈作為數據傳輸機制的歐盟-美國隱私盾牌框架(Schrems II)，並對標準合同條款的使用施加進一步限制，包括要求公司進行轉讓隱私影響評估，該評估除其他事項外，評估受援國關於獲取個人信息的法律，並考慮是否需要實施在標準合同條款下提供的隱私保護之外的補充措施，以確保數據保護水平與歐洲基本相同。在這一決定之後，瑞士聯邦數據保護和信息專員(FDPIC)也持類似觀點，並認為基於瑞士-美國隱私盾牌框架的數據傳輸不再合法(儘管事實是Schrems II不直接適用於瑞士(除非總部位於瑞士的公司受到歐盟GDPR的約束)，並且瑞士-美國隱私盾牌尚未正式失效)。此外，歐盟委員會最近公佈了新的歐盟SCC，對締約方施加了繁重的義務。目前，幾乎沒有可行的方案來替代標準控制方案。因此，我們或我們的第三方供應商、合作者或其他人將個人信息從歐洲轉移到美國或其他地方的任何行為都可能不符合歐洲數據保護法，可能會增加我們面臨歐洲數據保護法對跨境數據傳輸限制的嚴厲制裁，可能會限制我們在歐洲的臨牀試驗活動，並可能限制我們與受歐洲數據保護法約束的CRO、服務提供商、承包商和其他公司合作的能力。我們失去從歐洲傳輸個人信息的能力，也可能要求我們以鉅額費用增加在這些司法管轄區的數據處理能力。

在英國脱離歐盟(英國退歐)後，歐盟GDPR的數據保護義務繼續以基本不變的形式根據所謂的英國GDPR(即歐盟GDPR)繼續適用於英國，因為它憑藉經修訂(包括各種數據保護、隱私和電子通信(修正案等)的2018年歐盟(退出)法案第3條繼續成為英國法律的一部分。)(歐盟退出))。英國GDPR與2018年英國數據保護法並存，該法案將英國GDPR中的某些克減納入英國法律。根據英國GDPR，不是在英國成立但處理個人信息的公司

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與在英國向個人提供商品或服務有關的行為或監督其行為將受到英國GDPR的約束，其要求(目前)與歐盟GDPR的要求基本一致，因此可能導致類似的合規和運營成本，潛在罰款高達1750萬英鎊或全球營業額的4%。因此，我們可能面臨兩種平行的數據保護制度，每一種制度都授權罰款，並可能採取不同的執法行動。還應該指出的是，自英國退歐以來，新的歐盟SCC並不自動適用於英國。然而，2022年1月28日，英國政府向英國議會提交了《國際數據傳輸協議》(IDTA)和《國際數據傳輸附錄》(UK歐盟新的SCC的增編)。如果英國議會沒有提出異議，IDTA和英國附錄將於2022年3月21日生效。英國信息專員辦公室(ICO)預計也將很快公佈其版本的轉移影響評估。

此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和法律，要求在當地居住數據，對處理個人信息有嚴格的要求和限制，這可能會增加我們提供服務和運營業務的成本和複雜性。例如，巴西制定了《一般數據保護法》，新西蘭制定了《新西蘭隱私法》，中國發布了《個人信息保護法》，並於2021年11月1日生效，加拿大出台了《數字憲章實施法》。與歐盟GDPR一樣，這些法律範圍廣泛，可能會增加我們的合規負擔，包括強制執行可能繁瑣的文件要求，並授予個人某些權利，以控制我們如何收集、使用、披露、保留和處理有關他們的個人信息。

我們發佈有關收集、處理、使用和披露個人信息和/或其他機密信息的隱私政策和其他文檔。儘管我們努力遵守我們發佈的政策和其他文檔，但我們有時可能無法遵守，或可能被視為未能遵守。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的員工、合作者、承包商、服務提供商或供應商未能按照我們發佈的政策和文檔行事，我們可能無法成功實現合規。如果這些失敗被發現是欺騙性的、不公平的或歪曲我們的實際做法，可能會使我們面臨潛在的外國、當地、州和聯邦行動。此外，我們或我們的合作伙伴獲取信息的試驗參與者或研究對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力，或根據適用的隱私法行使他們這樣做的權利。聲稱我們侵犯了個人隱私權或未能遵守數據保護法或適用的隱私政策和文檔，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

除了數據隱私要求外，許多司法管轄區還強制要求贊助商提供臨牀試驗信息。在歐盟，此類義務產生於1049/2001號透明度條例、EMA政策0043、EMA政策0070和臨牀試驗條例536/2014，所有這些規定贊助商有義務公開來自臨牀研究的某些信息。在歐盟，透明度框架使歐盟締約方有權向歐洲藥品管理局提交查閲文件的請求，以獲取批准的醫藥產品的上市授權申請檔案中包含的信息。只有非常有限的信息免於披露，即商業機密信息(其解釋越來越狹隘)和受保護的個人數據。一旦這些數據進入公共領域，競爭對手就可以在世界任何地方的自己的研發項目中訪問和使用這些數據。

加強政府和公眾對藥品製造商向患者援助計劃捐款的調查或訴訟，可能需要我們修改我們的計劃，並可能對我們的商業實踐產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的費用。

為了幫助患者負擔得起我們的產品，我們有一個患者援助計劃，幫助經濟上有需要的患者。近年來，這類項目已成為執法審查的對象。例如，一些製藥商在集體訴訟中被點名，挑戰其患者援助計劃根據各種聯邦和州法律的合法性。我們的患者援助計劃可能會成為類似訴訟的目標。此外，某些州和聯邦執法當局以及國會議員已經開始詢問製造商贊助的患者支持計劃，例如，包括製造商贊助的患者援助計劃、共同支付援助計劃和製造商對獨立慈善患者援助計劃的捐款。一些州立法機構也一直在考慮限制或禁止共同支付優惠券的提案。

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如果我們被認為在這些程序的運作或與這些程序的互動中沒有遵守法律或法規，我們可能會受到損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政處罰或執法行動。此外，包括製藥製造商在內的許多組織一直受到與其患者支持計劃相關的持續訴訟、執法活動和和解的影響，其中某些組織已與適用的執法當局達成或以其他方式同意達成重大民事和解。未來可能會提出立法，規定與這些計劃和/或支持有關的要求，這將影響製藥商。我們不能確保我們的合規控制、政策和程序足以防止我們的員工、業務合作伙伴或供應商的行為違反我們所在司法管轄區的法律或法規。政府的調查可能會對我們的商業行為產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的費用。

如果製造商獲得TAVALISSE的仿製版本或與我們競爭的產品的批准，我們的業務可能會受到損害。

根據FDCA，FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的簡化新藥申請(ANDA)，而無需ANDA申請人進行必要的臨牀測試，以獲得上市新藥的批准。一般來説，ANDA申請者通常只需提交數據，證明其產品具有相同的有效成分、強度、劑型和給藥途徑，並且與品牌產品具有生物等效性，而不是進行此類臨牀研究。2019年9月，FDA發佈了關於福斯塔替尼二鈉的產品特定生物等效性指南，以讓潛在的ANDA申請者瞭解FDA希望看到的數據，以批准TAVALISSE的仿製藥版本。

FDCA要求申請批准品牌藥物仿製藥的申請人要麼證明其仿製藥沒有侵犯品牌藥物所有者在橙色手冊中列出的任何專利，要麼證明這些專利不能強制執行。這一過程被稱為第四段挑戰。在接到第四款挑戰的通知後，專利所有人有45天的時間向聯邦地區法院提起專利侵權訴訟，起訴該公司尋求ANDA批准其所有者的一項專利所涵蓋的產品。如果這類訴訟開始，FDCA將在FDA批准競爭對手的申請後提供30個月的暫停期。如果訴訟得到了有利於ANDA申請人的解決，或者被質疑的專利在30個月的緩釋期內到期，暫緩執行被取消，FDA隨後可以根據ANDA的批准標準批准申請。一旦ANDA獲得FDA的批准，仿製藥製造商就可以營銷和銷售品牌藥物的仿製藥，與品牌藥物競爭。

如果有爭議的專利沒有得到維護，或者如果發現仿製藥競爭者沒有侵犯所有者的專利，ANDA過程可能會導致仿製藥競爭。如果這種情況發生在TAVALISSE或與其競爭的產品上，我們的業務將受到損害。我們在《橙色書》中列出了一些專利，其中最後一項預計將於2032年7月到期。

TAVALISSE可能會出現不可預見的安全問題，可能需要我們更改處方信息以添加警告、限制產品使用和/或導致訴訟。這些事件中的任何一件都可能對我們的業務產生負面影響。

發現不可預見的安全問題或對已知問題的更多關注可能會影響我們將TAVALISSE商業化的能力，並可能導致對其允許使用的限制，包括將該藥物從市場上召回。

如果我們或其他人在批准後發現TAVALISSE引起的其他不良副作用：

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這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對TAVALISSE的接受程度，並可能大幅增加我們的運營成本和支出，進而可能推遲或阻止我們從銷售TAVALISSE中獲得大量收入。

如果在批准後出現安全問題，我們可能會受到客户、他們的患者或付款人提起的代價高昂的產品責任訴訟。產品責任索賠可能會轉移管理層對我們核心業務的注意力，辯護成本高昂，並導致針對我們的鉅額損害賠償，這些賠償可能不在保險範圍內。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱TAVALISSE造成了傷害，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們目前擁有1,000萬美元的產品責任保險，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足夠的金額獲得保險，以滿足未來可能出現的任何責任或相關成本。這些事件可能會損害我們的業務和運營結果，並導致我們的股價下跌。

如果我們未能履行醫療補助藥品回扣計劃或美國其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到其他法律的額外報銷要求、罰款、制裁和風險敞口，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們參與了由CMS管理的醫療補助藥品回扣計劃，以及美國其他聯邦和州政府的藥品定價計劃，未來我們可能還會參與其他政府定價計劃。這些計劃通常要求我們向政府付款人支付回扣或以其他方式提供折扣，以便向這些計劃的受益人/接受者分發藥品。在某些情況下，例如醫療補助藥品返點計劃，返點是基於我們每月和每季度向管理該計劃的政府機構報告的定價指標。定價要求和返點/折扣計算很複雜，因產品和計劃而異，通常會受到政府或監管機構和法院的解釋。這些方案的要求，包括例如它們各自的條款和範圍，經常變化。應對當前和未來的變化可能會增加我們的成本，並使

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合規將是一項耗時的工作。退税發票是以欠款形式提供的，從退款通知相關的銷售到我們收到這些通知之間通常會有長達幾個月的時間間隔，這進一步降低了我們準確估計和累積與各州實施的醫療補助計劃相關的退款的能力。因此，不能保證我們能夠確定所有可能導致我們的折扣和回扣支付義務在不同時期有所不同的因素，我們的實際結果可能與我們估計的折扣和回扣津貼有很大差異。估計和假設的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

此外，HHS監察長辦公室和其他國會執法和行政機構最近加大了對產品定價要求的關注，包括但不限於製造商為遵守醫療補助藥品回扣計劃下的報告要求而使用的計算平均製造商價格(AMP)和最佳價格(BP)的方法。我們對與我們提交的定價數據相關的錯誤以及對政府付款人的任何多收費用負責。未能進行必要的披露和/或識別多付款項可能會導致根據聯邦虛假索賠法案和其他法律法規對我們提出指控。任何要求退還給美國政府的退款或對政府調查或執法行動的迴應都將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。此外，如果CMS終止我們的回扣協議，則在Medicaid項下，我們承保的門診藥物將不能獲得聯邦付款，或者在Medicare B部項下，可以報銷的任何產品將不能獲得聯邦付款。

即使對於那些已經或可能獲得監管批准的候選產品，它們也可能無法達到醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，在這種情況下，我們可能不會產生顯著的收入或盈利。

對於已經或可能獲得監管部門批准的我們的候選產品，它們可能無法獲得醫生、醫院管理人員、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括以下因素：

教育醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得批准(如果有的話)，但沒有達到足夠的接受度，我們可能無法產生顯著的產品收入，也可能無法持續盈利。

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我們未來將需要額外的資金，為我們的運營和研究提供足夠的資金。

到目前為止，我們在繼續我們的研究和開發活動時消耗了大量資本，包括臨牀前研究和臨牀試驗，以及TAVALISSE的商業推出。我們可能會在未來尋找另一個合作者或被許可人，以進一步開發和商業化福斯塔替尼，以及我們的其他臨牀項目，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得這些項目。我們相信，我們現有的資本資源將足以支持我們目前和預計的資金需求，包括至少在未來12個月內繼續在美國商業推出TAVALISSE。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。由於與商業推出、候選產品的開發以及其他研究和開發活動相關的許多風險和不確定性，我們無法確切地估計我們未來的產品收入、我們當前和未來合作伙伴的收入、與我們當前和預期的臨牀試驗和其他研究和開發活動相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

我們將繼續需要額外的資本，未來所需的資本數額將在很大程度上取決於我們的TAVALISSE商業推出的成功以及我們內部開發的計劃的成功，因為它們將在更晚和更昂貴的臨牀試驗中進行，包括我們可能決定進行的任何關於福斯塔替尼的額外臨牀試驗。雖然我們打算機會主義地尋求通過公共或私人股本發行或債務融資獲得額外資金，但我們不知道是否會在需要時獲得額外融資，或者如果有的話，我們將以合理的條件獲得融資。我們籌集額外資本的能力，包括我們確保新合作伙伴和繼續支持與合作伙伴現有合作努力的能力，也可能受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和全球信貸和金融市場最近因持續的新冠肺炎疫情而中斷和波動的不利影響。除非我們能夠產生足夠的產品、特許權使用費或里程碑收入(這可能永遠不會發生)，否則我們預計將通過公開和/或私募股權證券、債務融資或合作和許可安排，以及通過行使股票期權的收益和通過投資我們的現金餘額和短期投資賺取的利息收入，為未來的現金需求提供資金。如果我們未來通過發行股權證券來籌集額外資本，我們的股東屆時可能會經歷嚴重的稀釋。此外，我們還有相當數量的未償還股票期權。在已行使或可能行使已發行股票期權或發行其他股票的情況下，我們的股東可能會遭受進一步稀釋。進一步, 由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇籌集額外資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。我們與MidCap的信貸安排包括某些可能限制我們業務的契約，而我們未來能夠獲得的任何其他債務融資可能涉及限制我們業務的運營契約。在我們通過任何新的合作和許可安排籌集額外資金的範圍內，我們可能被要求退還向我們支付的某些款項，向我們的技術或產品候選放棄一些權利，或以對我們不利的條款授予許可。

根據與MidCap訂立的信貸協議(定義見下文)，我們有定期貸款形式的債務，這可能會對我們的財務狀況及我們應對業務變化的能力造成不利影響。此外，如果我們無法滿足信貸協議的某些條件，我們將無法提取貸款的剩餘部分。

2022年2月11日，我們與MidCap(最初的信貸協議和經第二修正案修改的信貸協議)簽訂了該特定信貸和擔保協議的第二修正案(第二修正案)，日期為2019年9月27日。根據信貸協議，當定期貸款發生違約事件，導致本金、保費(如有)及利息(如有)在定期貸款到期日之前到期時，吾等須償還到期款項。《信貸協定》還載有其他一些肯定和限制性的契約。有關信貸協議的其他詳情，請參閲本年度報告中“財務報表附註”(第II部分第8項，財務報表及補充數據)的“附註10-債務”。信用協議中的這些條款和其他條款必須受到密切監督，以確保合規，並可能限制我們發展業務或達成我們認為對我們的業務有利的交易的能力。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來償還債務和支持我們的增長戰略。如果我們無法產生這樣的現金流，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如重組我們的債務或以可能繁瑣或高度稀釋的條款獲得額外的股本。我們的

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目錄表

對我們的債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們目前的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們目前的債務違約。此外，我們不能確保在需要時會有額外的融資，或者如果有的話，會以我們滿意的條件提供。此外，即使我們能夠獲得額外的融資，我們也可能被要求用這些收益來償還部分債務。

我們的負債可能會產生其他不利影響，例如：

我們與MidCap的信貸協議包含一項強制性預付款條款，賦予MidCap和/或其代理人在發生違約時要求支付未償還本金和額外利息及費用的權利。我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求償還定期貸款時獲得融資，並在到期前支付額外的利息和費用。

在結束時，我們獲得了1000萬美元的首批資金。最初的信貸協議還使我們能夠根據我們的選擇獲得額外的5,000萬美元，其中4,000萬美元可能會分兩批提取，但取決於某些常規條件的實現。2020年5月，我們的第二批1,000萬美元由MidCap提供資金。《第二修正案》修訂了適用的資金條件、適用的承諾和與可用信貸安排有關的若干其他條款(第3和第4批)，增加了額外的定期貸款信貸安排(第5批)，並修訂了與金融契約相關的某些條款。根據第二修正案，信貸協議使吾等能夠使用以下可用信貸安排：(I)於第二修正案截止日期，1,000萬美元定期貸款安排(第3批)；(Ii)至2022年8月31日，吾等選擇額外本金總額1,000萬美元的定期貸款安排(第4批)；及(Iii)至2023年3月31日，額外提供2,000,000,000美元的定期貸款安排本金總額，但須滿足適用的融資條件，包括最低淨收入及遵守信貸協議所載財務契諾。在第二修正案結束時，第三批1,000萬美元由MidCap提供資金。如果我們無法滿足這些或其他要求的條件，我們將無法提取剩餘的融資部分，並可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得替代融資，這可能會對我們的業務造成不利影響。

我們依賴並可能繼續依賴兩個分銷設施來銷售TAVALISSE和我們的任何候選產品的潛在銷售。

我們銷售TAVALISSE的配送業務目前集中在第三方物流提供商擁有的兩個配送中心。此外，如果我們將來推出任何候選產品，我們的分銷業務也可能集中在第三方物流提供商擁有的此類配送中心。庫存水平管理中的任何錯誤和不可預見的庫存短缺都可能對我們的業務造成不利影響。此外，由於自然災害或惡劣天氣，或火災、事故、停電、系統故障或其他不可預見的原因等事件造成的設施運營的任何重大中斷，都可能使我們的庫存貶值或損壞很大一部分，並可能對我們的產品分銷和銷售產生不利影響，直到我們能夠獲得替代設施。如果我們的任何分銷設施遇到困難，無論是由於持續的新冠肺炎大流行的影響(包括全球航運和產品運輸中斷)或其他原因，或者出現其他問題或災難，我們無法確保關鍵系統和運營將及時恢復或根本恢復，這將對我們的業務產生不利影響。此外，增長可能要求我們進一步擴大現有設施，這可能會以我們無法預測的方式對我們產生不利影響。

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目錄表

預測我們的任何候選產品的潛在銷量都將是困難的，如果我們的預測不準確，我們的業務可能會受到損害，我們的股票價格可能會受到不利影響。

我們的業務規劃要求我們預測或假設我們的任何候選產品的產品需求和收入，如果它們獲得批准，儘管存在許多不確定因素。如果我們依賴我們的合作者或其他第三方在某些地區進行商業活動，並向我們提供準確和及時的信息，這些不確定性可能會增加。由於各種原因，實際結果可能與預期結果大不相同，其中包括以下原因以及其他風險因素中確定的風險：

我們預計，我們任何候選產品的銷售收入將繼續在一定程度上基於估計、判斷和會計政策。任何不正確的估計或與監管機構或其他人在此類估計或會計政策方面的分歧可能會導致我們的指導、預測或之前報告的結果發生變化。預期和實際產品銷售額以及季度和其他結果可能會有很大波動，包括在短期內，這種波動可能會對我們普通股的價格、對我們預測需求和收入的能力的看法以及我們維持和資助我們運營的能力產生不利影響。

我們沒有也不會獲得有關福斯塔替尼和我們授權給禮來公司、Kissei、Grifols和Medison的候選產品的所有信息。

我們不會也不會獲得有關福斯塔替尼和其他候選產品的所有信息，包括有關商業化計劃、醫療信息戰略、臨牀試驗設計和執行、臨牀試驗的安全性報告、安全報告、監管事務、工藝開發、製造和禮來、基賽、格里福爾斯和梅迪森已知的其他領域的潛在重大信息。此外，根據與禮來公司、基賽公司、格里福爾斯公司和梅迪森公司的協議，我們有保密義務。因此，我們讓股東瞭解福斯塔替尼和其他候選產品狀況的能力將受到禮來公司、Kissei、Grifols和/或Medison向我們提供信息並允許我們向公眾披露此類信息的程度的限制。如果禮來、Kissei、Grifols和/或Medison未能讓我們隨時瞭解與福斯塔替尼相關的商業化努力，或獲得許可的其他候選產品的臨牀開發或監管批准途徑的狀態，我們可能會做出如果我們完全瞭解就不會做出的運營和/或投資決定，這可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

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目錄表

我們未來的資金需求將取決於許多不確定的因素。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，其中許多因素是我們無法控制的，包括但不限於：

資金不足可能需要我們推遲、縮減或取消我們的部分或全部商業努力和/或研發計劃，減少人員和運營費用，失去現有許可證下的權利，或者在開發的早期階段或以不太有利的條款放棄對候選產品的更大或全部權利，或者可能對我們作為持續經營企業的運營能力產生不利影響。

由於我們經營虧損的歷史和未來盈利能力的不確定性，我們作為一家公司的成功是不確定的。

我們在2021年確認了1250萬美元的運營虧損，主要是由於運營費用增加，但我們產品銷售確認的收入、禮來協議和美國國防部的撥款部分抵消了這一虧損。自1996年6月成立以來，除2010財年外，我們每年的運營都會出現虧損，這在很大程度上是因為識別和驗證新產品候選產品並進行我們的開發工作所需的鉅額研發支出，以及我們為TAVALISSE所做的持續商業努力的成本。我們預計，至少在未來12個月內，我們的運營將繼續虧損，而且無法保證我們在可預見的未來將產生年度運營收入。目前，根據我們的合作協議，我們的潛在收入來源是我們的TAVALISSE銷售、預付款、研發或有付款和特許權使用費付款，如果我們的合作者不能完成某些活動或產生這些或有付款所依賴的淨銷售額，這些收入可能永遠不會實現。如果我們未來的候選藥物失敗或沒有獲得監管部門的批准，或者如果我們的藥物沒有獲得可持續的市場接受，我們可能無法盈利。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為13億美元。我們未來的虧損或盈利(如果有的話)的程度，特別是由於持續的新冠肺炎疫情，是高度不確定的。

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目錄表

如果我們的公司合作或許可協議不成功，或者如果我們未能形成新的公司合作或許可協議，我們的研發工作可能會被推遲。

我們的戰略取決於現在和未來與第三方的多種合作安排和許可協議的形成和可持續性。我們不僅依靠這些安排獲得財政資源，而且還依賴於我們現在和未來所需的與臨牀試驗、製造、銷售和營銷有關的專業知識，以及獲得技術權利的許可證。到目前為止，我們已經與企業合作伙伴達成了幾項這樣的安排；然而，我們不知道這些合作或與第三方的額外合作(如果有的話)是否會投入足夠的資源，或者第三方的任何開發或商業化努力是否會成功。此外，我們的公司合作伙伴可能會推遲臨牀試驗、為臨牀試驗計劃提供足夠的資金、停止臨牀試驗或放棄候選藥物或開發計劃。如果合作伙伴因任何原因(包括公司重組)未能開發或商業化其有權從我們那裏獲得的化合物或產品，這種失敗可能會推遲我們正在進行的研發工作，因為我們可能不會收到任何未來的付款，我們也不會收到與該化合物或產品相關的任何版税。我們正在進行一項3期臨牀計劃，自行研究WAIHA中的福斯塔替尼。我們可能會在未來為福斯塔替尼的臨牀開發和商業化尋找另一家合作伙伴或被許可方，以及我們的其他臨牀項目，我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得這些項目。如果我們無法形成新的合作或達成新的許可協議，我們的研發工作可能會被推遲。此外，我們的一些合作藥物發現和開發計劃的繼續可能取決於我們公司合作的定期更新。

我們的每個協作都可能隨時被另一方終止，並且我們可能無法以可接受的條款續訂這些協作(如果有的話)，也可能無法以可接受的條款協商更多的公司協作。如果這些協作終止或不續訂，則這些協作的任何收入損失或我們協作合作伙伴的資源和專業知識的損失都可能對我們的業務產生不利影響。

還可能與合作伙伴就特定化合物的專有權產生衝突。雖然我們現有的合作協議通常規定，對於從某些化合物或衍生化合物開發的藥物，我們保留里程碑付款、特許權使用費權利和/或收入分享，但任何此類付款或特許權使用費權利可能會以較低的費率進行，並且可能會因對此類藥物適用付款條款或衍生付款條款而產生糾紛，我們可能無法在此類糾紛中勝訴。例如，2018年9月，BerGenBio向我們送達了一份仲裁通知，尋求與我們2011年6月許可協議下的條款解釋相關的聲明性救濟，特別是當這些條款涉及雙方在BerGenBio許可或銷售程序中的產品和/或將BerGenBio出售給第三方時的權利和義務。仲裁小組駁回了BerGenBio要求的六項聲明中的四項，此後我們同意了BerGenBio要求的剩餘聲明中的一項。2019年2月27日，仲裁小組發佈了一項裁決，批准了BerGenBio就剩餘問題尋求的聲明，並認為，如果BerGenBio的股東出售對BerGenBio沒有金錢利益的股份，我們將無權獲得此類出售所得的一部分。在這種情況下，收入份額規定沒有觸發，里程碑和特許權使用費支付規定仍然有效。雖然我們不認為這一決定會對我們的運營、現金流或財務狀況產生不利影響，但我們不能對任何此類影響做出保證。另外, 我們的合作者的管理團隊可能會因為各種原因而發生變化，包括被收購。我們協作者的不同管理團隊或收購公司可能會有不同的優先事項，這可能會對與我們的合作產生不利的結果。

我們也是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發過程中使用特定技術的權利。我們擁有內部許可技術所依據的協議允許我們的許可方在某些情況下終止協議。如果我們不能繼續以商業上合理的條款許可這些和未來的技術，我們的產品開發和研究可能會被推遲或受到其他不利影響。

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如果我們的合作者或顧問與我們之間發生衝突，他們中的任何一個都可能為了自己的利益而行事，這可能會損害我們股東的利益。

如果我們與我們的公司合作者或科學顧問之間出現衝突，另一方可能會出於自身利益而不是我們股東的利益行事。我們的一些企業合作伙伴正在每個疾病領域進行多項產品開發工作，這些領域是與我們合作的主題，或者可能被收購或與擁有競爭計劃的公司合併。在我們的一些合作中，我們同意不獨立或與任何第三方進行任何與我們合作下進行的研究相競爭的研究。然而，我們的合作者可以單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與作為這些合作主題的產品或潛在產品具有競爭力。競爭產品，無論是由我們的合作者開發的，還是我們的合作者有權使用的，都可能導致他們撤回對我們的候選產品的支持。

如果我們的任何企業合作伙伴違反或終止了與我們的協議，或未能以其他方式成功和及時地開展合作活動，受影響的候選產品或研究計劃的臨牀前或臨牀開發或商業化可能會被推遲或終止。我們通常不控制公司合作者為我們的計劃或潛在產品投入的資源的數量和時間。我們不知道目前或未來的合作伙伴，如果有的話，是否會單獨或與包括我們的競爭對手在內的其他合作伙伴合作，尋求替代技術或開發替代產品，以此作為開發與我們合作安排所針對的疾病的治療方法的一種手段。

我們的成功有賴於我們和第三方擁有的知識產權，而我們對這些權利的興趣是複雜和不確定的。

我們的成功在很大程度上將取決於我們自己、我們的被許可人以及我們的許可人為每一方各自的技術以及因應用這些技術而產生的化合物和其他產品獲得和捍衞專利的能力。例如，在考慮了專利期調整和延長規則後，福斯塔替尼作為物質組合物在美國頒發的專利中被涵蓋，該專利的預期到期日為2031年9月。

在未來，我們的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。例如，我們可能參與美國專利商標局的授權後訴訟。贈款後訴訟是複雜和昂貴的法律程序，不能保證我們會在任何此類訴訟中勝訴。授權後的訴訟可能導致我們失去專利權和/或我們的運營自由和/或要求我們支付鉅額版税。此外，第三方可能對我們頒發的專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利通過美國專利商標局或非美國專利局的幹擾、反對或無效訴訟而被縮小、無效或無法執行。任何對我們專利的成功反對都可能剝奪我們成功將福司他替尼或我們的其他候選產品商業化所必需的獨家權利。也可以對補充性專利提出異議，例如配方、製造方法和使用方法，這些專利的目的是將整個組合的專利壽命延長到涵蓋物質組成的專利壽命之外。對任何此類補充專利的成功反對，可能會影響我們將整體投資組合的壽命延長到相關成分物質專利之外的能力。

可能會產生額外的不確定性，因為到目前為止，還沒有出現關於生物技術專利中允許的法律權利要求的廣度的一致政策。因此，我們無法預測我們或其他公司的專利中允許的權利要求的廣度。

由於未來對我們專有權利的保護程度不確定，我們不能向您保證：

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我們依靠商業祕密來保護我們認為不適合或不能獲得專利保護的技術；然而，商業祕密很難保護。雖然我們要求員工、合作者和顧問簽訂保密協議，但如果其他人未經授權使用或披露或合法開發我們的商業祕密或其他專有信息，我們可能無法充分保護這些信息。

我們是某些對我們的業務很重要的許可內協議的締約方，我們通常不控制對許可內技術的起訴。因此，我們無法像對我們內部開發的技術那樣對該知識產權行使同樣程度的控制。此外，我們的一些學術機構許可人、研究合作者和科學顧問有權發佈我們有權發佈的數據和信息。如果我們不能對我們的技術和與我們合作相關的其他機密信息保密，我們接受專利保護或保護我們專有信息的能力可能會受到損害。此外，我們獲得許可的一些技術依賴於使用美國政府資源開發的專利發明。

美國政府在此類專利中保留法律規定的某些權利，並可以選擇行使這些權利。如果我們未能履行指定的義務，我們的某些許可證內可能會被終止。如果我們未能履行這些義務，而我們的任何許可人行使了他們的終止權，我們可能會失去這些協議下的權利。如果我們失去任何權利，可能會對我們經營業務的方式產生不利影響。此外，由於我們的某些許可是從屬許可，許可人的行為可能會影響我們在這些許可下的權利。

如果發生侵犯或挪用他人專有權的糾紛，這種糾紛可能代價高昂，並導致我們的研發活動和合作夥伴關係的延誤。

我們的成功在一定程度上將取決於我們在不侵犯或挪用他人所有權的情況下開展業務的能力。有許多已頒發的專利和第三方提交的專利申請涉及與我們的許可方或我們的許可方相似或相同的產品或工藝，其他專利或專利申請可能會在未來提交。還可能有第三方持有的版權或商標。不能保證我們或我們許可方的活動不會侵犯他人的知識產權。我們認為，行業內可能會有關於專利和其他知識產權的重大訴訟，我們不知道我們的合作者或我們是否會在任何此類訴訟中勝訴。任何針對我們的合作者或我們要求損害賠償或試圖禁止與受影響產品有關的商業活動的法律行動，我們的方法或過程可能：

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目錄表

我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。

我們在美國許多州和地區都要納税。因此，我們的有效税率是由我們經營的不同地區的適用税率組合而成的。在編制我們的財務報表時，我們估計在每個這樣的地方將需要繳納的税款。然而，由於許多因素，我們的有效税率可能與過去有所不同，包括新頒佈的聯邦所得税法的通過、州與州之間盈利能力組合的變化、對我們税務申報的審查和審計結果、我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議、所得税會計的變化以及税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們的實際税率與前幾個時期或我們目前的預期有很大不同，並可能導致納税義務超過我們財務報表中的應計金額。

我們使用淨營業虧損(NOL)和某些其他税收屬性的能力是不確定的，可能是有限的。

我們使用聯邦和州NOL來抵消潛在的未來應税收入和相關所得税的能力取決於我們在NOL到期日期之前產生的未來應税收入，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的NOL。2018年前生成的聯邦NOL將繼續受NOL結轉規則的管轄，就像它們在減税和就業法案(税法)通過之前存在的那樣，這意味着如果在此之前沒有使用，它們通常將在生成後20年失效。許多州都有類似的法律。因此，我們的聯邦和州NOL可能到期時未使用，也無法用於抵消未來的所得税債務。根據經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法(CARE法案)修改的税法，在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的納税年度產生的聯邦NOL可以追溯到此類損失之前的五個納税年度中的每一年，而在2020年12月31日之後開始的納税年度產生的NOL不得追溯。此外，在2017年12月31日之後結束的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2021年1月1日之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額可能限制在本年度應納税所得額的80%。根據A.B.85，該公司的加利福尼亞NOL結轉在2020、2021和2022納税年度暫停，但使用這些結轉的期限延長了。

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此外，使用NOL來抵銷潛在的未來應納税所得額和相關所得税，須受1986年《國税法》(經修訂)第382和383節“所有權變更”條款以及類似的國家規定的年度限制，這可能導致NOL在未來使用之前過期。一般而言，根據該守則，如果一間公司經歷“所有權變更”，一般定義為其股權在三年期間的變動超過50%(按價值計算)，則該公司使用變動前淨額及其他變動前税項屬性(例如研發信貸結轉)抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能會受到限制。我們的股票發行和股票所有權的其他變化，其中一些不在我們的控制之下，可能已經或可能在未來導致所有權變化。雖然我們已完成研究，合理地保證所有權變更的限制不會適用，但我們不能肯定税務當局會得出同樣的結論。如果在審查或審計後，適用所有權變更限制，我們國內NOL和税收抵免結轉的使用在未來可能受到限制，部分結轉可能在可用於減少未來所得税負擔之前到期。此外，我們利用NOL的能力取決於我們實現盈利和產生美國聯邦應税收入。

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因為我們預計將依賴於協作和許可協議，所以我們可能無法實現我們的戰略目標。

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我們在短期內產生收入的能力取決於確認某些預付款的時間、我們現有協作協議中某些付款觸發事件的實現情況以及我們與第三方簽訂其他協作協議的能力。我們是否有能力進行新的合作以及在這些合作下可能確認的收入(如果有的話)是非常不確定的。如果我們無法達成一項或多項新的合作，我們的業務前景可能會受到損害，這可能會立即對我們繼續開發化合物的能力和我們股票的交易價格產生不利影響。我們進行合作的能力可能取決於許多因素，例如我們的臨牀試驗結果、競爭因素以及我們的一個項目與另一家公司的風險承受能力的契合度，包括監管問題、專利組合、臨牀流水線、可用數據的階段，特別是如果是早期數據、整體公司目標和財務狀況。

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到目前為止，我們收入的一部分與我們每項合作協議的研究或過渡階段有關。這些收入是特定時期的，這些收入對我們運營結果的影響至少部分被相應的研究成本所抵消。在完成每項合作協議的研究或過渡階段後，額外收入只能來自里程碑事件和/或其他或有事件的實現所觸發的付款，以及特許權使用費，除非滿足某些條件，否則可能根本不會支付特許權使用費。由於不成功的研究工作可能使我們無法收到這些協議下的任何或有付款，這一風險增加了。我們從協作安排中獲得的收入也受到我們和我們的合作者花費的努力的時機以及鉛化合物識別的時機的重大影響。我們已經收到了與禮來公司、Grifols公司、基賽公司、Medison公司、Aclaris公司、Celgene公司、BMS公司、AZ公司、BerGenBio公司、揚森製藥公司(Janssen PharmPharmtica N.V.)、強生公司、諾華製藥公司、第一核電站、默克公司、默克公司和輝瑞公司的合作付款。根據許多協議，在合作者將候選產品提前進入臨牀測試之前，可能無法賺取未來的付款，這可能永遠不會發生，也可能直到很久以後才會發生。如果我們不能根據我們的預期或行業分析師的預期在我們的合作下產生收入，這種失敗可能會損害我們的業務，並立即對我們普通股的交易價格產生不利影響。

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我們的業務要求我們從特許權使用費和許可協議中產生有意義的收入。到目前為止，我們還沒有收到任何用於商業銷售藥品的特許權使用費收入，我們也不知道何時才能收到這種收入，如果有的話。

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證券集體訴訟或其他訴訟可能導致重大損害賠償，並可能轉移管理層的時間和注意力。

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我們過去一直受到集體訴訟的影響，未來我們可能會受到訴訟，比如如果我們的公司戰略發生變化，可能會發生的訴訟。這些訴訟和其他訴訟受到內在不確定性的影響，與訴訟有關的實際費用將取決於許多未知因素。訴訟的結果必然是不確定的，我們可能會被迫花費大量資源來為此類訴訟辯護，我們可能不會獲勝。監督和防範法律行動對我們的管理層來説是耗時的，並損害了我們將內部資源充分集中在我們的業務活動上的能力。此外，我們可能會招致與任何此類訴訟相關的大量法律費用和費用。我們沒有為與任何此類潛在訴訟相關的任何潛在責任建立任何準備金。我們有可能在將來作出判決或就金錢損害索賠達成和解。在任何此類行動中做出有損我們利益的決定可能導致支付鉅額損害賠償金，或可能被罰款，並可能對我們的現金流、運營結果和財務狀況產生不利影響。

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如果我們的競爭對手開發出比我們更有效的技術，我們的商業機會將會減少或消失。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們試圖發現的許多藥物將與現有的療法競爭。此外，一些公司正在開發針對我們目標的相同疾病和條件的藥物。例如，新藥品的商業化競爭非常激烈，我們在TAVALISSE方面面臨着激烈的競爭，其中有治療ITP的現有療法和正在開發的候選藥物，這些療法可能是TAVALISSE的替代療法。我們的許多競爭對手，包括一些與我們直接競爭的大型製藥公司，比我們擁有更多的財力和將批准的產品商業化的專業知識。此外，我們的許多競爭對手都是大型製藥公司，它們將有更大的能力降低競爭對手的藥品價格，以努力獲得市場份額，並破壞我們本來可能能夠向支付者提供的價值主張。我們面臨，並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司的激烈競爭，以及來自美國和海外的學術、研究機構和政府機構的激烈競爭。其中一些競爭對手正在開發針對與我們的研究項目相同的疾病和條件的藥物。我們的競爭對手，包括完全整合的製藥公司，有廣泛的藥物發現努力，並正在開發新的小分子藥物。我們還面臨着來自追求相同或相似技術的組織的激烈競爭，包括髮現在化合物篩選中有用的目標, 作為我們在藥物發現工作中使用的技術。

​

競爭也可能來自以下方面：

我們的競爭對手或他們的合作伙伴可能會利用發現技術和技巧，或者與合作者合作，以便比我們或我們的合作者能夠更快或更成功地開發產品。我們的許多競爭對手，特別是大型製藥公司，比我們擁有更多的財政、技術和人力資源，以及更多的研發人員。此外，學術機構、政府機構和其他進行研究的公共和私人組織可以就潛在的競爭產品或技術尋求專利保護，並可能與我們的競爭對手建立獨家合作或許可關係。

我們相信，我們的競爭能力在一定程度上取決於我們創造、維護和許可科學先進技術的能力，取決於我們和我們的合作者開發和商業化基於該技術的藥品的能力，以及我們吸引和留住合格人員、獲得專利保護或以其他方式開發專有技術或工藝、通過確保有競爭力的定價和相關地區的報銷來確保有效的市場準入、以及確保在技術構思和基於我們技術的產品的商業銷售之間預期的大量時間段內獲得足夠的資本資源的能力。我們的任何合作者或我們在任何這些領域的失敗都可能阻礙我們潛在的藥物目標的成功商業化。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其協作合作伙伴一起，都比我們在以下方面擁有更豐富的經驗：

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目錄表

因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、識別或驗證新的目標或發現新的藥物化合物。

我們的競爭對手可能會開發比我們正在開發的任何技術和藥物更有效或更便宜的技術和藥物，或者會使我們的技術和產品候選過時和缺乏競爭力。此外，我們的競爭對手可能會更快地獲得FDA或其他監管機構對候選產品的批准。在我們之前完成臨牀試驗、獲得必要的監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司可能會獲得顯著的競爭優勢，包括某些專利和FDA的營銷排他權，這將推遲或阻止我們銷售某些產品的能力。我們的研發努力或我們與現有或未來合作伙伴的共同努力產生的任何藥物，可能無法與競爭對手現有或未來的產品成功競爭，也無法在美國或其他地方獲得監管部門的批准。

在與製藥和生物技術公司的合作安排、與學術和研究機構建立關係以及獲得更多技術許可證方面，我們面臨並將繼續面臨來自其他公司的激烈競爭。這些競爭對手，無論是單獨或與他們的合作伙伴合作，都可能成功地開發出比我們更有效的技術或產品。

我們成功競爭的能力將在一定程度上取決於我們是否有能力：

我們的股價可能會波動，我們股東對普通股的投資可能會縮水。

我們的普通股和其他生物技術公司的證券的市場價格一直非常不穩定，未來可能會繼續非常不穩定。除了本節描述的其他風險因素外，以下因素可能對我們普通股的市場價格產生重大影響：

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英國退出歐盟可能會對我們在英國和歐盟獲得我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響，導致限制或徵收將我們的候選產品進口到英國和歐盟的税收和關税，並可能要求我們產生額外的費用，以便在英國和歐盟開發、製造和商業化我們的候選產品。

在2016年公投結果公佈後，英國脱離了歐盟於2020年1月31日，俗稱英國退歐。根據英國和歐盟達成的正式退出安排，英國受到過渡期的約束，直至2020年12月31日，即過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。勾勒出英國與歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議(Trade Agreement)於2020年12月達成，並已獲得歐盟各成員國和英國的批准。

由於英國適用於我們的業務和我們的候選產品的監管框架的很大一部分來自歐盟指令和法規，英國退歐已經並將繼續對我們在英國或歐盟候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。英國(由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成)不再受EEA的營銷授權授予程序的管轄(北愛爾蘭將受此類程序的管轄)。在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。目前尚不清楚英國的藥品和保健產品監管機構(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，簡稱MHRA)是否有足夠的準備來處理它可能收到的越來越多的營銷授權申請。任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准都會推遲或阻止我們的候選產品在英國或歐盟進行商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。

雖然《貿易協定》規定了英國和歐盟之間的醫藥產品零關税貿易，但這種貿易可能會產生過渡期結束前不存在的額外非關税成本。此外，如果英國在與醫藥產品相關的監管角度上與歐盟背道而馳，未來可能會徵收關税。因此，我們現在和將來都可能面臨巨大的額外費用(與過渡期結束前的情況相比)運營我們的業務，這可能會對我們產生收入或實現業務盈利的能力造成重大和實質性的損害或延遲。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化可能會給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或者認為其中任何一種都可能發生的看法，可能會顯著減少全球貿易，尤其是受影響國家與英國之間的貿易。英國退歐也有可能對我們吸引和留住員工的能力產生負面影響，特別是那些來自歐盟的員工。

在英國脱歐後，英國被指定為孤兒的基礎與歐盟基本相同，但基於這種情況在英國的普遍程度。因此，目前在英國被指定為孤兒條件的條件將不再被指定為孤兒條件，而在歐盟目前未被指定為孤兒條件的條件將在英國被指定為孤兒條件。

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目錄表

如果針對我們的產品責任訴訟成功，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

醫療產品的測試和營銷，以及我們獲得上市批准的任何產品的銷售，都使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們產品的商業化。我們承保的產品責任保險的範圍和金額有限，可能不足以充分保護我們免受產品責任索賠的影響。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，我們可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的藥品的商業化。我們或我們的企業合作伙伴可能無法以合理的成本獲得保險，如果有的話。雖然在各種情況下，我們有權就公司合作者的損失獲得賠償，但如果出現任何索賠，我們可能無法獲得或沒有足夠的賠償。

我們依靠各種科學顧問和顧問來成功和繼續我們的研究和開發工作。

我們與各種科學顧問和顧問進行了廣泛的合作。我們的藥物發現和開發計劃的潛在成功在一定程度上取決於與其中某些顧問和顧問的持續合作。我們以及我們的管理和研究人員中的各種成員，在我們的研究、監管和臨牀工作中依賴這些顧問和顧問中的某些人提供專業知識。我們的科學顧問不是我們的員工，他們可能對其他實體有承諾，或與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。我們不知道我們是否能夠維持這樣的諮詢協議，或者這些科學顧問將不會與競爭對手的製藥或生物技術公司達成獨家或其他諮詢安排，其中任何一項都將對我們的研究目標產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

雖然我們有強大的合規努力，以確保我們遵守反回扣法律的所有要求，但我們與我們的科學顧問和顧問的諮詢或諮詢合同可能會受到反回扣法規的審查，該法規禁止公司轉讓任何有價值的東西，作為開處方、購買或推薦藥品和生物製品的報酬。雖然有幾個法定例外情況和監管安全港可以保護這些安排免受起訴或監管制裁，但如果我們的諮詢和建議合同不完全符合例外情況或安全港，則可能會受到審查。

如果我們以造成傷害或違反法律的方式使用生物和危險材料，我們可能會承擔損害賠償、處罰或罰款的責任。

我們的研究和開發活動涉及對潛在有害生物材料以及危險材料、化學品、動物和各種放射性化合物的控制使用。我們不能完全消除因使用、儲存、處理或處置這些動物和材料而造成意外污染或傷害的風險。如果發生污染或傷害，我們可能要對由此造成的損害或可能施加的懲罰或罰款承擔責任，這種責任可能超出我們的資源範圍。我們還受聯邦、州和地方法律法規的約束，管理這些材料和特定廢物產品的使用、儲存、搬運和處置。遵守或任何潛在違反這些法律和法規的成本可能是巨大的。

我們的信息技術系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭受其他故障、網絡攻擊或信息安全漏洞。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務，特別是在新冠肺炎疫情期間。我們還依賴第三方供應商及其信息技術系統。儘管我們實施了安全措施，但我們的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施以及我們的CRO和其他承包商和顧問的安全措施是

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容易受到自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電子故障、傳統計算機黑客、惡意代碼(如計算機病毒或蠕蟲)、員工錯誤、盜竊或誤用、拒絕服務攻擊、複雜民族國家和民族國家支持的行為者的網絡攻擊，包括勒索軟件或其他系統中斷的危害。我們接收、生成和存儲大量且數量不斷增加的個人(包括健康)、機密和專有信息。不能保證我們或我們的合作者、CRO、第三方供應商、承包商和顧問能夠成功地檢測、預防、保護系統或數據，或從所有故障、服務中斷、攻擊或違規中完全恢復系統或數據。任何故障、網絡攻擊或信息安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃或我們業務的其他方面中斷。例如，候選產品的已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們可能會招致責任、產生重大補救或訴訟成本、導致產品開發延遲、擾亂關鍵業務運營、導致收入損失並轉移管理和關鍵信息技術資源的注意力。

黑客和數據竊賊越來越老練，他們進行大規模複雜的自動化攻擊，包括針對醫療保健行業的公司。隨着網絡威脅格局的演變，這些威脅可能會在頻率、複雜性和強度上不斷增長，而且越來越難以檢測。為了跟上我們不斷擴大的行動和防止潛在的攻擊，維護或升級我們的網絡安全系統所需的成本正在增加。網絡威脅可能是一般性的，也可能是針對我們的信息系統的。我們的網絡和存儲應用程序以及我們的合同製造組織、協作者、承包商、CRO或供應商的應用程序可能會受到黑客的未經授權的訪問或處理，或者由於操作員或其他人為錯誤、盜竊、瀆職或其他系統中斷而被攻破。我們可能無法預見或立即檢測到信息安全事件以及此類事件造成的損害。這些數據泄露以及對我們的信息或知識產權的任何未經授權的訪問、處理或披露都可能危及我們的知識產權，並暴露我們的敏感業務信息。此類攻擊，例如在勒索軟件攻擊的情況下，也可能幹擾我們繼續運營的能力，並可能由於可能加密我們或我們的服務提供商或合作伙伴的系統無法使用的攻擊而導致延遲和缺陷。此外，由於我們的服務涉及處理個人信息和其他有關個人的敏感信息，因此我們必須遵守與此類處理相關的各種法律、法規、行業標準和合同要求。任何導致未經授權訪問、處理或泄露個人信息的事件，包括臨牀研究參與者或員工的個人信息, 這可能會損害我們的聲譽和業務，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法律和外國同等法律，使我們受到調查和強制糾正行動，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律、法規或合同承擔責任，這可能會擾亂我們的業務，損害我們在利益相關者中的聲譽，導致成本增加或收入損失，導致負面宣傳或導致重大財務風險敞口。特別是，CCPA包括加州消費者的私人訴訟權，他們的個人信息因公司未能保持合理的安全程序而導致的數據安全事件而受到影響，因此如果發生影響這些信息的安全漏洞，可能會導致民事訴訟。此外，美國立法者和監管機構已經制定並正在提出新的、更強大的隱私和網絡安全法律法規，以應對日益廣泛的網絡攻擊，包括《反海外腐敗法》和《紐約盾牌法案》。新的數據安全法律增加了額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，合規計劃可能需要在資源上進行額外投資，並可能影響以前有用數據的戰略和可用性。

應對安全漏洞和/或緩解任何已識別的安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致中斷、延誤、負面宣傳、失去客户信任，以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。補救任何潛在的安全漏洞可能需要花費大量的時間、資源和費用。我們可能被要求從根本上改變我們的業務活動和做法，以應對安全漏洞，我們的系統或網絡可能會被認為不太可取，這可能會對我們的業務產生負面影響，並損害我們的聲譽。

安全漏洞可能會導致我們違反與第三方的合同。我們與相關利益相關者(如合作者)達成的協議可能要求我們使用法律要求、行業標準或合理的措施來

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保護個人信息。安全漏洞可能導致相關利益相關者聲稱我們未能遵守此類合同義務，或要求我們在與安全漏洞相關的合規努力中與這些利益相關者合作。此外，任何不遵守我們合同中的數據隱私義務或我們無法將此類義務從相關利益相關者傳遞給我們的供應商的行為都可能導致我們違反合同。因此，我們可能會受到法律訴訟，或者相關利益相關者可能會終止與我們的關係。不能保證我們合同中的責任限制將是可強制執行的或充分的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

我們可能沒有為安全事件或違規行為提供足夠的保險。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確保我們現有的保險範圍將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。

未來的股票發行或出售我們普通股的大量股份可能會導致我們普通股的價格下降。

由於我們未來將繼續需要額外的資本來繼續擴大我們的業務和我們的研發活動，其中，我們可能會進行額外的股權發行。例如，我們於2018年3月提交了一份通用貨架登記聲明，該聲明於2018年4月被美國證券交易委員會宣佈生效，並於2021年4月到期，根據該聲明，我們在扣除銷售佣金後，以每股3.9美元的加權平均價出售了1840萬股普通股，淨收益6720萬美元。2021年8月3日，我們提交了一份新的自動貨架登記聲明，將我們額外價值1億美元的普通股登記在我們的公開市場銷售協議和傑弗瑞一起。我們還可能在未來與金融機構簽訂承銷或銷售協議，在一個或多個發行中提供和銷售普通股、優先股、債務證券和認股權證的任何組合。如果我們或我們的股東在公開市場上出售大量普通股，或者如果我們或我們的股東被認為將在公開市場出售大量普通股，我們普通股的市場價格可能會下降。我們普通股的市場價格下跌可能會使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權或與股權相關的證券變得更加困難。此外，我們未來出售普通股可能會稀釋現有股東的權益。此外，如果我們通過信貸安排或通過發行債務或優先證券獲得資金，這些證券很可能擁有優先於我們普通股股東權利的權利，這可能會損害我們普通股的價值。

與臨牀開發和監管審批相關的風險

頒佈或未來的立法，和/或可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得監管部門對我們候選產品的批准和/或將福斯塔替尼或我們的候選產品商業化的難度和成本，一旦獲得批准，並影響我們可能設定或獲得的價格。

管理新藥產品的監管審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的法規因國家而異。在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲對我們的候選產品的監管批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們成功銷售福斯塔替尼或我們未來獲得監管批准的任何候選產品的能力。特別是，2010年3月頒佈了《平價醫療法案》，該法案極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對《平價醫療法案》的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法案的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院未來的行動、其他此類訴訟以及最高法院的醫療改革措施

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目錄表

拜登政府將影響《平價醫療法案》和我們的業務。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格控制，可能會產生不利影響，例如：

此外，任何減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在美國、歐盟和我們當前和未來產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方支付者越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是新的和創新的產品和療法，這導致了較低的平均銷售價格。在美國，最近有幾項國會調查和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商贊助的患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。FDA還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，在2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，根據聯邦反回扣法規，取消了對藥品製造商向計劃贊助商降價的安全港保護D，直接或通過PBMS，除非法律要求降價。該規則的實施因正在進行的訴訟和國會通過的在2026年1月1日之前暫停實施而被推遲。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港製造商，以及為PBM和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2026年1月1日。

2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)也發佈了一項臨時最終規則，執行前總裁·特朗普的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。2020年12月28日，美國加利福尼亞州北部地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。CMS發佈了一項最終規則，自2022年2月28日起生效，廢除了最惠國模式臨時規則。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，其中包括從2024年1月1日起取消單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造價格的100%。美國救援計劃法案還暫時增加了對根據ACA有資格獲得2021年和2022年補貼的個人的保費税收抵免援助，並取消了400%的聯邦貧困水平限制，否則適用於有資格獲得保費税收抵免的目的。這個拜登政府已經開始採取行政行動來解決藥品定價和其他醫療政策變化，包括逆轉某些特朗普政府的措施。例如，2021年7月9日，總裁·拜登簽署了一項促進美國經濟競爭的行政命令，其中包括幾項解決處方藥問題的舉措。在其他條款中，行政命令指示衞生與公眾服務部部長在45天內向白宮提交一份報告，其中包括一項降低處方藥價格的計劃，其中包括聯邦政府為此類藥物支付的價格。作為對行政命令的迴應，HHS於2021年9月9日發佈了一項應對高藥價的綜合計劃，其中確定了國會可能制定的立法政策和行政工具

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目錄表

該機構可以繼續努力，以使藥品價格更負擔得起和更公平，改善和促進整個處方藥行業的競爭，並促進科學創新。

此外，美國對受控醫療保健以及歐盟對國家和地區定價和報銷控制的日益重視將給產品定價、報銷和使用帶來額外壓力，這可能會對我們的銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

我們無法預測未來立法或行政行動可能產生的醫療改革舉措的可能性、性質或程度，特別是新總統政府的結果。然而，我們預計這些舉措將增加藥品定價的壓力。此外，某些不針對醫療保健行業的更廣泛的立法可能會對我們的盈利能力產生不利影響。如果我們或我們可能接觸的任何第三方緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或該等第三方無法保持監管合規性，我們的候選產品可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

見本年度報告的“第I部分，第1項--商業--政府監管--醫療改革”的10-K表格。

FDA、歐盟委員會和其他監管機構對任何批准的產品的監管批准僅限於已證明其臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件，如果確定我們正在促進TAVALISSE或我們未來的任何候選產品的“標籤外”使用(如果獲得批准)，我們可能會招致重大責任。

任何監管批准都僅限於FDA、歐盟委員會和其他監管機構認為產品對其安全有效的特定疾病、適應症和患者羣體。例如，FDA批准的TAVALISSE標籤僅被批准用於對其他治療反應不足的ITP成人。除了新配方需要FDA批准外，任何批准產品的新適應症也需要FDA批准。如果我們無法獲得FDA對我們的產品和候選產品的任何期望的未來適應症的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

​

雖然醫生可能會選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀研究中測試並經監管機構批准的用途不同的用途開出藥物，但我們推廣產品的能力僅限於FDA特別批准的那些適應症和患者羣體。這些“標籤外”的使用在醫學專科中很常見，在不同的情況下可能構成對一些患者的適當治療。我們已經實施了合規和監測政策和程序，包括內部審查宣傳材料的程序，以阻止將TAVALISSE推廣用於標籤外用途。我們不能保證這些合規活動將阻止或及時發現銷售代表或其他人員在與醫療保健專業人員、患者和其他人溝通時的標籤外促銷活動，特別是如果這些活動對公司隱瞞的話。美國的監管機構通常不會監管醫生在選擇治療時的行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司在非標籤使用問題上的溝通。如果我們的促銷活動不符合FDA或其他國家主管部門的法規或指導方針，我們可能會受到這些監管部門的警告或執法行動。此外，我們不遵守FDA有關促銷和廣告的規則和指南，可能會導致FDA發出警告信或無標題信、暫停或從市場上撤回經批准的產品、要求召回或實施罰款，這可能導致資金返還、運營限制、禁令或民事或刑事執法，以及其他後果，其中任何一項都可能損害我們的業務。

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儘管監管機構對標籤外的促銷活動進行了限制，但FDA和其他監管機構允許公司就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。我們從事醫學教育活動，並與調查人員和潛在調查人員進行交流。

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關於我們的臨牀試驗。如果FDA或其他監管或執行機構認定，我們關於我們上市產品的宣傳不符合相關法規要求，我們不當推廣標籤外用途，或者我們關於調查產品的宣傳不符合相關法規要求，以及我們不當從事審批前促銷，我們可能面臨重大責任，包括民事和行政補救以及刑事制裁。

臨牀測試的延誤可能會增加我們的成本。

如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他監管機構所要求的這些臨牀試驗，無論是由於持續的新冠肺炎大流行的影響還是其他原因，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀研究或試驗。即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，如果登記的速度比我們預期的要慢，我們候選產品的開發成本可能會增加，臨牀試驗的完成可能會推遲，或者我們的臨牀試驗可能會變得過於昂貴而無法完成。例如，對於我們進一步評估新冠肺炎住院患者福斯塔替尼的3期臨牀試驗，目前正在登記，但可能會推遲。臨牀測試的重大延誤可能會對我們的產品開發成本和時間產生負面影響。我們對時機的估計是基於一些假設，包括基於我們其他臨牀計劃過去經驗的假設。如果我們不能以預計的速度招募患者參加這些試驗，臨牀計劃的完成可能會推遲，實施該計劃的成本可能會增加，這兩種情況都可能損害我們的業務。

臨牀試驗可能會因各種原因而延遲，包括延遲獲得監管部門的批准才能開始研究，延遲擴大研究的規模，延遲與預期的臨牀地點就可接受的臨牀試驗協議條款達成協議，延遲獲得機構審查委員會的批准以在預期的臨牀地點進行研究，或延遲招募受試者參與研究。此外，我們通常依賴第三方臨牀研究人員進行臨牀試驗，並依賴其他第三方組織監督此類試驗的操作並執行數據收集和分析。臨牀研究人員不是我們的員工，我們無法控制他們為我們的項目投入的資源的數量或時間。如果第三方組織未能履行其義務，無論是由於正在進行的新冠肺炎大流行的影響還是其他原因，都可能對我們產品的臨牀開發產生不利影響。因此，如果這些當事方不及時履行義務，我們可能面臨更多我們無法控制的拖延因素。例如，隨着我們的臨牀試驗導致延遲，任何數量的這些問題都可能出現。這類延誤可能是由於上述原因或其他原因造成的。如果我們在進行臨牀試驗或獲得監管批准方面出現延誤，我們的產品開發成本將會增加。例如，我們可能需要向第三方調查人員和組織支付額外費用以保留他們的服務，或者我們可能需要支付招聘激勵。如果延遲很大，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們盈利的能力將被推遲。更有甚者, 這些第三方調查人員和組織也可能與其他商業實體有關係，其中一些可能會與我們競爭。如果這些第三方調查人員和組織以犧牲我們的利益為代價協助我們的競爭對手，可能會損害我們的競爭地位。

由於新冠肺炎大流行的不斷變化的影響，對於我們的幾個發展項目，由於員工資源或其他方面的限制，我們在招募和評估患者、維持患者登記、提供研究藥物、報告試驗結果或與監管機構、道德委員會或其他重要機構互動方面的能力正在中斷或延遲。此外，如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能無法或不願意遵守臨牀試驗方案。同樣，我們招聘和留住作為醫療保健提供者可能增加了對新冠肺炎風險敞口的患者和首席調查人員和現場工作人員的能力，可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。鑑於新冠肺炎大流行的不斷演變的影響，我們已經並將繼續採取措施，實施遠程和虛擬的臨牀開發方法，包括儘可能的遠程患者監護，如果新冠肺炎大流行持續並持續很長一段時間，我們可能會經歷臨牀開發時間表的重大中斷，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

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目錄表

我們可能無法獲得用於治療新冠肺炎住院患者的福斯塔替尼的緊急使用授權，即使我們能夠獲得，如果該適應症沒有獲得NDA的補充批准，當新冠肺炎緊急情況終止時，這種緊急使用授權也將被撤銷。

基於NIH/NHLBI贊助的第二階段試驗的結果，在2021年5月，我們提交了一份使用福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的EUA。2021年8月，FDA通知我們，由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的福斯塔替尼治療新冠肺炎住院患者的第二階段臨牀試驗提交的臨牀數據不足以滿足EUA。我們繼續專注於我們由Rigel領導的第三階段臨牀試驗，我們預計將提供這項更大規模的福斯塔替尼在新冠肺炎患者中的安全性和有效性數據。如果該試驗達到終點，我們計劃重新提交我們的EUA申請，並提供這些額外數據。

FDCA的第564條允許FDA授權運輸缺乏所需的藥物、生物製品或醫療器械 批准， 執照， 或 淨空 (未經批准 產品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 為 未經批准 途徑 至 診斷， 招待你， 或 防患於未然 嚴重的 疾病 或 條件 在……裏面 這個 活動 的 一個 緊急情況 申報 通過 這個 HHS 祕書。

2020年2月4日，時任英國衞生與公眾服務部部長亞歷克斯·M·阿扎爾二世根據《美國法典》第21編第360bbb-3(B)(1)條宣佈新冠肺炎進入公共衞生緊急狀態。 為自己辯護 這個 授權 的 緊急情況 使用 的 未經批准的治療產品，或未經批准或批准的治療產品的用途 新冠肺炎。 這 測定法 曾經是 已出版 在……裏面 這個 聯邦制 註冊 在……上面 二月 7, 2020.

而當 這 緊急情況 申報 是 有效的， 這個 林業局 可能 授權 這個 使用 的 一個 未經批准 產品 或 一個 未經批准 使用 的 一個 已批准 產品 如果 它 結論： 那就是：

被授予EUA的醫療產品只能根據 授權。 FDCA授權FDA對EUA施加必要的條件，以保護公眾健康。因此，不同EUA的上市後要求將有所不同。此外，FDA有時會免除對根據EUA銷售的藥物的要求。

一般來説，未經批准的產品或批准產品的未經批准用途的EUA要求製造商為醫療保健提供者分發情況説明書，説明重大的已知和潛在的益處和風險，以及益處和風險的未知程度，以及FDA已授權緊急使用的事實；以及為產品的接受者分發情況説明書，説明已知和潛在的重大益處和風險，以及益處和風險的未知程度，接受或拒絕該產品的選擇，拒絕的後果，可用替代品，以及FDA已授權緊急使用的事實。

一般來説，未經批准的產品的EUA和FDA酌情決定的未經批准的產品用途的EUA包括不良事件監測和報告要求，以及其他記錄保存和報告要求。然而，請注意，經批准的產品已經受到同等要求的約束。

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此外，FDA可酌情在EUA中列入保護公眾健康所需的各種要求，包括對哪些實體可以分銷產品以及如何進行分銷的限制(包括要求分銷僅限於政府實體)、對誰可以管理產品的限制、安全性和有效性數據的收集和分析要求、cGMP的豁免以及適用於處方藥或受限制的設備的限制(包括廣告和促銷限制)。

FDA可能會在歐盟協議生效時撤銷該協議 如果不再滿足簽發EUA的條件，或如果其他情況使撤銷適用於保護公眾健康或安全的適當情況，則確定基本的衞生緊急情況不再存在或需要這種授權。我們不能 預測歐元將持續多久--如果有的話。

我們不能肯定地預測第三階段研究是否會達到其主要終點，因此我們不能保證我們會為福斯塔替尼提交EUA的第二次申請。即使3期研究確實達到了其主要終點，我們也不能根據研究數據預測FDA是否會批准福斯塔替尼的EUA。我們也無法預測EUA會保留多久，如果有的話。

我們的新冠肺炎候選產品可能無法成功防禦SARS-CoV-2病毒的變種。

隨着SARS-CoV-2病毒的繼續進化，該病毒的新毒株或已在流通中的毒株可能會被證明比迄今的主要毒株更容易傳播，或導致更嚴重的新冠肺炎疾病。我們開發的任何候選產品都有可能不能有效地對抗SARS-CoV-2病毒的變異株，特別是在受體結合域和N-末端結構域發生突變的株。這樣的失敗除了對我們的財務業績造成不利影響外，還可能導致重大的聲譽損害。

公眾對新冠肺炎候選產品風險與收益平衡的看法可能會受到涉及我們候選產品的臨牀試驗或其他新冠肺炎療法的不良事件的影響。

對我們開發的任何研究藥物或與我們正在開發的產品類似的其他產品(如用於治療新冠肺炎的福斯塔替尼)的有效性、安全性或耐受性的負面看法，可能會對我們開展業務、推進我們的研究藥物或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。

我們的研究藥物的臨牀試驗或其他開發類似產品(包括其他新冠肺炎療法)的臨牀試驗中的不良事件可能會導致我們一個或多個計劃的預期益處減少、監管審查增加、患者和臨牀試驗合作者對我們的研究藥物信心下降，以及對我們可能開發的任何產品的需求減少。如果在臨牀試驗中使用，我們的候選開發藥物和研究藥物可能會導致更多的可報告不良事件，包括疑似意外的嚴重不良反應、其他應報告的負面臨牀結果、製造可報告的事件或重大臨牀事件，這些事件或重大臨牀事件可能導致臨牀延遲或被FDA或適用的監管機構擱置或其他臨牀延遲，任何這些都可能對我們一個或多個計劃的認知以及我們的整體業務產生負面影響。此外，美國、州或外國政府對公眾負面看法的反應可能會導致新的立法或法規，可能會限制我們開發任何研究藥物或將任何經批准的產品商業化、獲得或維持監管批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們研究藥物的開發和任何經批准的產品的商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。

我們缺乏製造用於臨牀開發的化合物的能力，我們依賴並打算繼續依賴第三方進行商業供應、製造和分銷，如果我們的任何候選產品獲得監管批准，而我們可能無法以可接受的成本或獲得監管批准所需的質量水平及時獲得所需的材料或產品。

我們目前沒有生產TAVALISSE或任何臨牀試驗候選產品所需的製造能力或經驗，包括WAIHA、新冠肺炎和我們的IRAK抑制劑計劃中的福斯塔替尼

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目錄表

和我們的RIPK1抑制劑計劃。我們目前使用一家福司他替尼的製造商。我們目前沒有，也不打算獲得供應、製造或分銷臨牀前、臨牀或商業數量的藥物物質或產品的基礎設施或能力。對於我們的非合作候選產品的每一次臨牀試驗，我們依賴第三方製造商提供活性藥物成分，以及各種製造商生產起始成分、輔料和配方藥物產品。我們開發候選產品的能力以及商業化供應我們產品的能力將在一定程度上取決於我們能否成功地從第三方獲得我們候選產品中使用的原料藥和其他物質和材料，並根據法規要求由第三方製造成品，並有足夠數量的產品用於臨牀前和臨牀試驗和商業化。如果我們不能發展和維護與這些第三方的供應關係，我們可能無法繼續開發我們的候選產品或將其商業化。

我們依賴並將繼續依賴某些第三方，包括那些位於美國以外的第三方，作為他們提供的材料或他們製造的成品的有限來源。我們的候選產品中使用的藥物物質和其他材料目前只能從一家或有限數量的供應商或製造商那裏獲得，我們的某些成品候選產品由一家或有限數量的合同製造商生產。這些現有供應商或製造商中的任何一個都可以：

我們目前和預期的未來對這些第三方製造商的依賴可能會對我們在及時和具有競爭力的基礎上開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，這可能會對銷售、運營結果和財務狀況產生不利影響。如果我們被要求將製造過程轉移給其他第三方製造商，並且我們能夠找到替代製造商，我們仍然需要滿足各種監管要求。滿足這些要求可能會導致我們在收到我們的產品和正在開發的產品的充足供應方面遇到重大延誤，而且可能代價高昂。此外，我們可能無法轉移製造商的專有工藝(如果有的話)。這些製造商可能無法及時生產材料或生產滿足我們的開發時間表和適用法規要求所需的質量水平或數量的材料，還可能遇到合格人員短缺的情況，包括由於新冠肺炎疫情的影響。我們可能無法以可接受的條款維持或更新我們現有的第三方製造安排，或簽訂新的安排，或者根本無法。我們的第三方製造商可以根據他們自己的業務優先順序終止或拒絕續訂我們的製造安排，而此時對我們來説成本很高或不方便。如果我們不能以可接受的條件簽訂合同，以足夠的數量和足夠的質量生產材料，我們計劃的臨牀試驗可能會大大推遲。製造延遲可能會推遲我們IND申請的提交和/或我們目前計劃或未來可能計劃的臨牀試驗的啟動或完成。

藥品製造商正在接受FDA、藥品監督管理局、歐洲藥品管理局、歐盟和英國國家主管當局以及

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目錄表

其他聯邦和州政府和監管機構，確保嚴格遵守cGMP和其他政府法規以及相應的外國標準。我們無法控制第三方製造商是否遵守這些法規和標準，他們可能無法遵守。更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能以可接受的條件迅速找到替代製造商，或者根本不可能。此外，如果我們被要求達成新的供應安排，我們可能無法及時獲得FDA對任何替代供應商的批准，或者根本無法獲得批准，這可能會推遲或阻止任何相關候選產品的臨牀開發和商業化。如果我們的第三方製造商或我們未能遵守適用的法規，無論是由於持續的新冠肺炎疫情的影響還是其他原因，都可能導致對我們實施制裁，包括罰款、民事處罰、推遲或未能批准我們的候選產品上市、禁令、延誤、暫停或撤回批准、許可證吊銷、產品和化合物的扣押或召回、經營限制和刑事起訴、警告或類似信件或針對公司的民事、刑事或行政制裁，這些情況中的任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。

我們已獲得監管部門批准或將來獲得批准的任何產品，都將受到或將受到FDA、EMA和其他類似監管機構的廣泛持續監管要求的約束，如果我們未能遵守監管要求或如果我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到處罰，我們可能無法從銷售此類產品中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將會減少，為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。

2018年4月，FDA批准TAVALISSE用於治療對以前的治療反應不足的慢性ITP成人患者。2018年5月下旬，我們在美國自行推出了福斯塔替尼。2019年1月，我們與Grifols簽訂了獨家商業化許可協議，將福斯塔替尼商業化，用於治療、緩解或預防人類疾病，包括在歐洲和土耳其的慢性或持續性免疫性ITP、AIHA和IgAN。2018年10月，我們與Kissei簽訂了獨家許可和供應協議，在日本、中國、臺灣和韓國開發所有適應症的福斯塔替尼並將其商業化。2019年10月，我們還與Medison簽訂了兩項獨家許可協議，將福斯塔替尼在加拿大和以色列的所有潛在適應症商業化。我們已獲得監管批准或將來獲得監管批准的任何產品，以及此類產品的製造工藝和實踐、批准後的臨牀研究、產品標籤、廣告和促銷活動，都必須受到FDA、EMA和其他類似國際監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告，註冊和上市要求，與製造有關的現行良好製造規範(CGMP)要求，記錄和文件的質量控制、質量保證和相應的維護，關於向醫生分發樣本的要求，進出口要求和記錄保存。如果我們或我們的供應商在TAVALISSE或我們的任何候選產品方面遇到製造、質量或合規方面的困難，則在批准時, 無論是由於持續的新冠肺炎疫情的影響(包括全球航運和產品運輸中斷)或其他原因，我們可能無法獲得或維持監管部門的批准，或無法滿足對此類產品的商業需求，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。

此外，FDA經常要求上市後進行測試和監測，以監測產品的效果。FDA、EMA和其他類似的國際監管機構可能會以完成此類上市後臨牀研究為條件批准我們的候選產品。這些上市後的研究可能表明，一種產品會引起不良的副作用，或者可能會給患者帶來風險。此外，FDA可能會要求風險評估和緩解策略(REMS)，以幫助確保藥物的好處大於其風險。REMS可能需要包括各種要素，如藥物指南或患者包裝插入、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃、對誰可以開出或分配藥物的限制、患者登記或接受某些健康評估的要求，或FDA認為確保藥物安全使用所必需的其他措施。

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目錄表

在我們的任何產品、製造商或製造過程中發現以前未知的問題，或未能遵守法規要求後，可能會採取以下行動：

如果採取這樣的監管行動，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果FDA、EMA或任何其他類似的國際監管機構撤回對已批准或可能獲得批准的產品的批准，我們將無法在相關司法管轄區從該產品的銷售中獲得收入，我們產生正現金流的潛力將減少，而為我們的運營提供資金所需的資本將增加。因此，我們繼續在所有監管合規領域投入大量時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控、上市後研究和質量控制。

如果我們的任何第三方承包商未能履行其遵守FDA規章制度的責任，我們產品的營銷和銷售可能會被推遲，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會減少我們的收入。

開展業務需要我們管理與第三方承包商的關係。因此，我們的成功在一定程度上取決於這些第三方能否成功履行其遵守FDA規章制度的責任。儘管我們對承包商進行資格預審，我們相信他們完全有能力履行合同義務，但我們不能直接控制他們應用於這些活動的資源和專門知識的充分性和及時性。

如果我們的任何合作伙伴或承包商未能充分和及時地履行其義務，或未能遵守FDA的規章制度，那麼我們產品的營銷和銷售可能會被推遲。FDA還可能根據與我們承包商發現的合規問題對我們採取執法行動。如果這些事件中的任何一種發生，我們可能會招致鉅額債務，這可能會減少我們的收入。例如，銷售和醫學科學聯絡員或MSL人員，包括承包商，必須遵守FDA對產品廣告和促銷的要求。

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目錄表

FDA的快速通道指定實際上可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA批准我們的候選產品。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以申請FDA快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊進行更頻繁的互動，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的用户費用。

然而，快速通道指定不會更改審批標準，也不能確保候選產品將獲得市場批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。因此，儘管FDA已經批准福斯塔替尼用於治療wAIHA和/或我們可能為我們未來的候選產品尋求並獲得快速通道指定，但與FDA傳統程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

如果我們無法獲得在美國和外國司法管轄區銷售產品的監管批准，我們將不被允許將我們或我們的合作伙伴可能開發的產品商業化。

我們無法預測我們或我們的合作伙伴希望開發的任何產品是否會獲得監管批准。滿足監管要求通常需要多年時間，取決於產品的類型、複雜性和新穎性，並需要花費大量資源。對我們來説特別重要的是與研發和測試有關的要求。

在美國開始人體臨牀試驗之前，我們或我們的合作伙伴需要提交IND申請並獲得FDA的批准。臨牀試驗受到機構審查委員會和FDA的監督，並：

雖然我們已經聲明，我們打算為未來的候選產品提交更多IND，但這只是一份意向聲明，我們可能無法這樣做，因為我們可能無法確定潛在的候選產品。此外，FDA可能不會批准我們或我們的合作伙伴可能會及時提交的任何IND，或者根本不批准。

在獲得FDA批准銷售一種產品之前，我們必須用大量的臨牀證據證明該產品在患者羣體中是安全有效的，以及將接受治療的適應症。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間，由於未來立法或行政行動的額外政府法規或FDA政策的變化，可能會遇到延誤或拒絕。不遵守適用的FDA或其他適用的法規要求可能會導致刑事起訴、民事處罰、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產或

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目錄表

禁令、負面宣傳，以及針對我們潛在產品或我們的其他監管行動。此外，我們在進行和管理獲得監管部門批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將僅限於那些通過臨牀試驗證明該產品安全有效的適應症或疾病狀態和條件。我們不能向您保證，我們單獨或與其他公司開發的任何化合物在臨牀試驗中將被證明是安全有效的，並將滿足獲得上市批准所需的所有適用法規要求。

在美國以外，我們或我們的合作伙伴營銷產品的能力取決於是否獲得適當監管機構的營銷授權。這一外國監管審批過程通常包括與上述FDA批准相關的所有風險和成本，還可能包括額外的風險和成本，例如這些外國監管機構通常具有不同的監管和臨牀試驗要求、解釋和FDA的指導，可能需要額外的臨牀試驗或結果才能批准候選產品，其中任何一項都可能導致延遲、顯著額外成本或無法獲得此類監管批准。然而，不能保證我們或我們的合作伙伴在獲得上市候選產品的批准之前，不需要提供更多的信息或分析，或進行更多的臨牀試驗。

我們可能無法擴大我們的產品線，這可能會限制我們的增長和收入潛力。

我們的業務專注於新型小分子藥物的開發和商業化，這些藥物可以顯著改善血液病、癌症和罕見免疫性疾病患者的生活。在這方面，我們正在進行內部藥物發現工作，目標是確定新的候選產品，以推進臨牀試驗。確定新產品候選產品的內部發現工作需要大量的技術、財政和人力資源。這些內部發現工作最初可能在確定潛在的候選產品方面顯示出希望，但最終由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。例如，在後期臨牀研究中，潛在的候選產品可能被證明療效不足、有害副作用、不太理想的藥物概況或其他特徵，表明它們不太可能是商業上可行的產品。

除了我們的內部發現努力外，我們擴大開發渠道的戰略還取決於我們成功識別和收購或許可相關產品的能力。然而，候選產品的內部許可和收購是一個競爭激烈的領域，許多其他公司正在尋求與我們可能認為有吸引力的產品相同或相似的候選產品。特別是，擁有更完善和多樣化收入來源的大公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、財務資源和更廣泛的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以可接受的條款授予許可或獲得更多相關候選產品，以使我們的投資實現適當的回報。如果我們無法通過內部發現努力開發合適的候選產品，無論是由於持續的新冠肺炎疫情的影響還是其他原因，或者如果我們無法成功獲得更多合適的候選產品的權利，我們的業務和增長前景都可能受到影響。即使我們成功地獲得了合適的候選產品的權利，競爭激烈的商業環境可能會導致更高的採購或許可成本，我們對這些潛在產品的投資仍將受到與新藥開發和商業化相關的內在風險的影響。在某些情況下，我們還可能依賴許可方繼續開發許可內技術，並依靠許可方努力保護其基本知識產權。

在收購方面，我們可能無法將目標公司成功地整合到我們現有的業務中，無法維護目標公司的關鍵業務關係，也無法留住被收購業務的關鍵人員。此外，我們可能承擔未知或或有債務或產生意外費用。我們進行的任何收購或投資也可能導致我們花費大量資金，發行稀釋證券，承擔或產生大量債務和或有負債，產生鉅額一次性費用，以及收購可能導致重大未來攤銷費用和重大沖銷的無形資產，任何這些都可能損害我們的經營業績。

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我們已經從FDA獲得了用於治療ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤兒藥物指定，但我們可能無法獲得或保持用於治療ITP、WAIHA或我們的其他候選產品的福斯塔替尼的孤兒藥物指定或排他性，或者我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們已經在美國獲得了治療ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤兒藥物名稱。我們可能會在未來為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。根據《孤兒藥品法》，FDA可以將一種用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病的定義是，發生在美國患者人數少於20萬人或患者人數超過20萬人的美國，而在美國，沒有合理的期望從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。此外，如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。目前，在可預見的未來，我們沒有也不會尋求在歐盟或英國申請孤兒藥物稱號。

我們不能向您保證，未來針對任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法獲得美國其他候選產品的孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場獨佔期，也沒有資格獲得與孤兒藥物指定相關的經濟激勵。儘管我們已經獲得了治療ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤兒藥物指定，但由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得孤兒指定適應症上市批准的公司。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定的適應症存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會限制用於治療ITP、wAIHA或任何未來候選產品的福斯塔替尼在美國的獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准具有相同活性部分的相同藥物用於相同的疾病。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

與商業化相關的風險

我們的前景高度依賴於我們的第一款商用產品TAVALISSE。如果TAVALISSE在美國的商業成功被削弱或商業上不成功，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到不利影響，我們的普通股價格可能會下降。

TAVALISSE是我們唯一獲準在美國和歐洲銷售的治療慢性ITP患者的藥物。我們正在將我們的大部分活動和資源集中在福斯塔替尼上，我們相信我們的前景高度依賴於我們在美國維持TAVALISSE成功商業化的能力，我們公司的價值的很大一部分與我們的能力有關。我們已經與Grifols簽訂了一項獨家商業化協議，將福斯塔替尼在歐洲商業化。

TAVALISSE的持續成功商業化受到許多風險和不確定因素的影響，包括新冠肺炎疫情對美國成功商業化的影響，以及TAVLESSE通過我們的合作伙伴Grifols在歐洲成功的商業化努力。在TAVALISSE之前，作為一個組織，我們從未推出過產品或將其商業化，也不能保證我們將能夠繼續成功地將福斯塔替尼用於其批准的適應症。此外，Grifols還負責TAVLESSE在歐洲的商業發射。儘管Grifols已經在英國、德國、法國、意大利、西班牙、捷克和挪威推出了TAVLESSE，並繼續在歐洲其他地區分階段推出TAVLESSE

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將丹麥、芬蘭和瑞典包括在內，我們不能確定Grifols是否會成功地在歐洲其他地區推出TAVLESSE，它可能會在這些地區進行商業化和營銷，或者繼續成功。有許多不成功的產品發佈和失敗的例子，以滿足對市場潛力的高期望，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。

隨着我們繼續擴大我們的商業團隊，有許多因素可能導致TAVALISSE的商業化不成功，包括一些我們無法控制的因素。TAVALISSE的商業成功取決於患者和醫生接受和採用TAVALISSE治療對先前治療無效的慢性ITP患者的程度。我們也不知道醫生、患者和付款人將如何應對我們未來的TAVALISSE價格上漲。如果不提供保險或報銷不足以支付很大一部分費用，醫生可能不會開TAVALISSE，患者可能不願使用TAVALISSE。TAVALISSE與包括仿製藥在內的現有療法和目前正在開發的產品競爭，未來也可能競爭。我們的競爭對手，特別是大型製藥公司，可能會部署更多資源來營銷、銷售和分銷他們的產品。如果我們的努力得不到適當的資源來充分推廣我們的產品，我們銷售的商業潛力可能會降低。此外，在其他適應症的臨牀開發中，例如在新冠肺炎患者的福斯塔替尼臨牀試驗中，福斯塔替尼的任何負面發展都可能對福斯塔替尼的商業結果和潛力產生不利影響。因此，關於福斯塔替尼的商業潛力仍然存在很大的不確定性。

市場對福斯塔替尼的接受程度將取決於一系列因素，包括：

如果我們無法維持TAVALISSE的預期銷售增長水平，或者如果我們無法實現預期的產品特許權使用費和合作里程碑，我們可能需要減少運營費用、獲得其他現金來源或以其他方式修改我們的業務計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。例如，在2021年期間，由於以下持續影響，我們的TAVALISSE銷售額低於預期新冠肺炎大流行造成的醫生和患者准入問題。有時，我們的產品淨銷售額會受到分銷渠道庫存水平下降的負面影響。

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我們也可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的一個或多個候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能無法控制這樣的第三方，包括KISSEI在日本、中國、臺灣和韓國的所有適應症的福斯塔替尼的開發和商業化，Grifols在歐洲的福斯塔替尼的商業化，以及土耳其和美迪生未來在加拿大和以色列的福斯塔替尼的商業化。由於我們與Kissei、Grifols和Medison簽署了許可協議，我們嚴重依賴他們的監管、商業、醫療事務、市場準入和其他專業知識和資源，以便在他們各自的美國以外地區實現福斯塔替尼的商業化。我們無法控制我們的合作伙伴用於福斯塔替尼商業化的資源數量，我們能否從我們合作伙伴的福斯塔替尼商業化中獲得收入取決於他們在各自地區實現福斯塔替尼批准適應症的市場接受度的能力。

此外，我們的合作伙伴的福斯塔替尼的海外銷售可能會受到政府實施管制、政治和經濟不穩定、大流行病爆發(如新冠肺炎)、貿易限制或壁壘和關税變化以及全球貿易和政治緊張局勢升級的不利影響。例如，正在進行的新冠肺炎大流行導致美國和世界各地增加了旅行限制，並延長了某些企業的關閉時間。如果我們的合作者不能成功完成臨牀試驗，推遲福斯塔替尼的商業化，或不投入必要的資源在福斯塔替尼已獲批准的國際地區成功商業化，這可能會減少我們根據這些許可協議應獲得的收入，從而損害我們的業務和運營。如果我們不能成功地建立和保持銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

即使我們或我們的任何合作伙伴能夠繼續將TAVALISSE或我們或他們開發的任何候選產品商業化，產品也可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或標籤限制的約束，所有這些都可能因國家/地區而異，任何這些都可能損害我們的業務。

我們已獲得監管部門批准的任何產品，或我們未來獲得監管部門批准的任何產品的商業成功，在很大程度上將取決於我們的產品或候選產品的成本由或將由第三方付款人支付的程度，包括政府醫療保健計劃和私人健康保險公司。在醫療保健行業，公共和私人支付者控制或降低其成本的趨勢很大，其中包括採取以下步驟：減少支付者將承擔的費用部分，不再根據結果為某些產品提供全額付款，或者根本不覆蓋某些產品。如果付款人對我們的產品執行上述任何一項，將對我們的收入和運營結果產生不利影響。如果覆蓋範圍不可用或報銷有限，我們或我們的任何合作伙伴可能無法在某些司法管轄區成功地將TAVALISSE或我們的任何候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能無法覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策；因此，產品的承保和報銷水平可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們單獨向每個付款人提供使用我們的產品的科學、臨牀或其他支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。有些國家要求藥品的銷售價格在上市前獲得批准，這可能會推遲進入市場(或者，如果定價沒有獲得批准，我們可能根本無法在產品獲得監管批准的國家銷售。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。)。此外，一些國家的當局還規定了額外的義務，如衞生技術評估(HTA)，即根據藥物的成本評估藥物的性能。HTA評估的結果是以國家為基礎進行評判的，一些付款人可能不會報銷我們產品的使用，或者可能會降低我們產品的報銷率，因此，此類產品的收入可能會減少。

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目錄表

在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的任何合作伙伴可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。特別是，我們無法預測新冠肺炎疫情的不斷演變的影響會在多大程度上繼續擾亂全球醫療體系和我們的產品，或導致個人醫療保險因失業、從商業付款人保險向政府付款人保險的轉變或對患者援助和/或免費藥物計劃需求的增加而廣泛喪失，這些情況中的任何一種都將對我們產品和淨銷售額的獲得和需求產生不利影響。不利的定價限制也可能阻礙我們或任何未來合作伙伴收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。此外，即使我們或我們的協作合作伙伴獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及我們的任何合作伙伴將TAVALISSE或我們的任何候選產品成功商業化的能力將部分取決於第三方付款人為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償程度。

此外，對於我們已經或可能獲得監管批准的任何候選產品，最終批准的標籤可能包括對其使用的限制，並可能受到FDA或國際監管機構對標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、記錄保存和安全報告及其他上市後信息的持續要求的約束。如果我們或我們的任何合作伙伴沒有及時獲得或遵守FDA或國際監管機構對我們任何候選產品的標籤批准，可能會推遲或抑制我們成功將產品商業化並創造收入的能力。

如果我們不能成功地營銷和分銷TAVALISSE並留住經驗豐富的銷售隊伍，我們的業務將受到實質性的損害。

我們目前在營銷和銷售醫藥產品方面的經驗有限。因此，我們將需要花費大量的時間和資源來維持一支可信的、符合適用法律的銷售隊伍，以營銷對先前治療反應不足的慢性ITP患者的TAVALISSE。此外，我們必須不斷培訓我們的銷售人員，以確保傳遞關於TAVALISSE的適當和合規的信息。如果我們不能有效地培訓我們的銷售隊伍，並向他們提供合規和有效的材料，包括醫療和銷售文獻，幫助他們適當地告知和教育醫療保健提供者TAVALISSE的潛在好處和適當的管理，我們成功地將TAVALISSE商業化的努力可能會受到威脅，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

我們已經建立了我們的分銷、銷售、營銷和市場準入能力，所有這些都是成功將TAVALISSE商業化所必需的。因此，我們將需要花費大量的時間和資源來營銷、銷售和分發TAVALISSE給血液學家和血液學家-腫瘤學家。我們不能保證我們制定的營銷戰略，包括我們針對新冠肺炎疫情造成的限制和限制而制定的虛擬戰略，或者我們制定的分銷、銷售、營銷和市場準入能力一定會成功。特別是，我們依賴第三方物流、專業藥店和分銷合作伙伴進行TAVALISSE的分銷。如果他們不能有效地履行職責，或者如果他們不能有效地向患者分發藥品，我們的業務可能會受到損害。此外，我們積極參加醫學會議和展覽，如美國臨牀腫瘤學會(ASCO)和ASH年度會議和博覽會，這些會議和展覽是我們教育醫生和主要意見領袖瞭解TAVALISSE的重要機會。2021年，ASCO虛擬於2021年6月舉行，ASH於2021年12月面對面和虛擬地舉行。目前尚不確定今後是否會現場、虛擬、推遲或取消舉行其他重要會議。這種幹擾可能會阻止我們有效地對開處方的醫生和主要意見領袖進行關於TAVALISSE的教育，這將對TAVALISSE的使用和我們的手術結果和

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目錄表

增長前景可能會受到不利影響。

維持我們的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力需要大量資源，管理我們的商業團隊涉及許多風險，包括我們可能無法成功培訓、留住和激勵足夠數量的合格和有效的銷售和營銷人員。我們還在與許多專注於商業和商業前階段腫瘤學的生物技術公司爭奪人才，這些公司尋求擴大其商業組織，以及其他擁有廣泛、資金充足和更有經驗的銷售和營銷業務的大型製藥組織，由於這種競爭，我們可能無法維持或充分擴大我們的商業組織。如果我們不能保持有效的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力，無論是持續的新冠肺炎疫情還是其他原因，我們可能無法實現TAVALISSE的商業潛力。此外，如果TAVALISSE的商業機會隨着時間的推移而增加，我們可能無法正確判斷我們目前商業化團隊所需的規模和經驗，或營銷和銷售TAVALISSE所需的分銷水平，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果臨牀測試和審批過程中出現問題，我們可能無法成功開發或商業化我們的候選產品。

與福斯塔替尼和其他候選產品的研究、開發和商業化相關的活動必須經過廣泛的臨牀試驗，這可能需要多年的時間和大量的支出，受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的廣泛監管。在美國和其他外國司法管轄區獲得監管批准的過程既昂貴又漫長--如果真的獲得批准的話。

我們的臨牀試驗可能無法產生令FDA或其他司法管轄區的監管機構滿意的結果。監管過程還需要臨牀前測試，從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據容易受到不同解釋的影響。FDA在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕批准任何NDA或sNDA，並決定我們的數據不足以批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門批准福斯塔替尼用於任何個人的額外適應症。

由於持續的新冠肺炎疫情，我們也可能會因政府僱員曠工或監管機構的工作轉移而導致我們與監管機構互動的時間延遲，從而導致我們將注意力轉移到其他療法或與新冠肺炎相關的其他活動的批准上，這可能會推遲或限制我們按預期時間表提交計劃的監管報告或開發我們的候選產品並將其商業化的能力。

此外，在產品開發和監管機構審查期間，由於產品審批監管政策的變化，可能會遇到延遲或拒絕，這可能會導致福斯塔替尼或我們其他候選產品的申請延遲批准或拒絕。

我們候選產品的商業化取決於成功完成廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明其對人類的安全性和有效性。臨牀前試驗和臨牀開發是漫長、昂貴和不確定的過程。

在對我們的候選產品進行臨牀試驗時，我們可能會面臨以下風險：

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目錄表

我們不知道除了已經結束的試驗和目前正在進行的試驗之外，我們是否會被允許對潛在產品進行臨牀試驗。我們或我們的合作伙伴將需要幾年時間才能完成任何此類測試，並且在測試的任何階段都可能發生失敗。試驗的中期結果不一定預測最終結果，早期試驗中可接受的結果可能不會在以後的試驗中重複。製藥行業的一些公司，包括生物技術公司，在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人振奮的結果。

一般風險因素

股東激進主義可能會對我們的業務造成實質性的破壞。

上市公司越來越多地成為維權投資者倡導企業行動的活動的對象，這些行動涉及環境、社會和治理(ESG)事項、財務重組、增加借款、股息、股票回購，甚至出售資產或整個公司。未來應對此類維權投資者或其他人的委託書競爭和其他行動可能代價高昂且耗時，擾亂我們的運營，並轉移我們董事會和高級管理層對我們業務戰略追求的注意力，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利。

我們修訂和重述的公司註冊證書和章程的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們，即使這樣做會使我們的股東受益。這些規定包括：

此外，特拉華州公司法第203條對與大股東的交易施加了某些限制，可能會阻止、推遲或阻止第三方收購我們。

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目錄表

越來越多地使用社交媒體可能會導致責任，並可能損害我們的業務。

我們和我們的員工越來越多地使用社交媒體工具和我們的網站作為一種溝通手段。儘管我們努力監控不斷變化的社交媒體傳播指南，並遵守適用的法律法規，但我們或我們的員工未經授權使用社交媒體傳播我們的產品或業務、向其他司法管轄區的非預期受眾共享出版物、或通過這些方式進行任何無意的促銷活動或披露材料、非公開信息，可能會導致我們被發現違反適用法律和法規，這可能會引起責任並對我們的業務造成損害。此外，還存在不適當披露敏感信息的風險，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。此外，在社交媒體上發表關於我們或我們產品的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。

如果我們不能吸引和留住關鍵員工和關係，我們的研發工作將受到嚴重威脅。

我們的成功有賴於我們的主要管理層和科學人員的持續貢獻，以及我們在面對對這些人員的激烈競爭時與領先的學術機構、科學家和公司發展和保持重要關係的能力。特別是，我們的研究計劃取決於我們吸引和留住高技能化學家、其他科學家以及開發、監管和臨牀人員的能力。如果我們失去任何關鍵人員的服務，我們的研發工作可能會受到嚴重和不利的影響。我們的員工可以隨時終止與我們的僱傭關係。

全球經濟狀況可能會對我們的業務產生不利影響。

​

美國政府已表示，它打算改變其國際貿易政策的做法，在某些情況下，還打算重新談判或可能終止某些現有的與外國的雙邊或多邊貿易協定和條約。此外，美國政府已經啟動或正在考慮對某些外國商品徵收關税。與此相關的是，包括中國在內的一些外國政府已經或正在考慮對某些美國商品徵收關税。目前尚不清楚美國政府或外國政府將會或不會在關税或其他國際貿易協定和政策方面做些什麼。貿易戰或其他與關税或國際貿易協定或政策相關的政府行動可能會擾亂我們的研究活動，影響我們的供應商和/或美國經濟或其某些部門，從而可能對我們的業務產生不利影響。

放棄倫敦銀行間同業拆借利率(LIBOR)可能會影響某些短期投資的價值、我們現有信貸安排的未償債務以及我們從信貸安排中提取額外資金的能力。

負責監管倫敦銀行間同業拆借利率的英國金融市場行為監管局(FCA)宣佈，計劃逐步取消將倫敦銀行間同業拆借利率作為浮動利率基準的做法。終止的日期將根據LIBOR的貨幣和期限而有所不同。這個FCA已經宣佈，在指定的日期之後，任何管理員將停止提供LIBOR設置，或者不再具有代表性。這些日期是：(I)主要美元LIBOR期限(隔夜、1個月、3個月、6個月和12個月)的2023年6月30日；以及(Ii)所有其他情況下的2021年12月31日(即一週和兩個月期美元LIBOR和所有非美元LIBOR期限)。Libor一直是金融市場的本金浮動利率基準，它的終止已經並將繼續影響整個金融市場，也可能影響我們的業務特別是.

FCA和某些美國監管機構表示，儘管預計將在2023年6月30日之前公佈美元LIBOR，但在2021年12月31日之後，不應簽訂使用美元LIBOR的新合約。監管機構還表示，出於某些目的，市場參與者應該離開美國。美元倫敦銀行同業拆借利率更快。監管當局和立法機構已經採取了其他與終止倫敦銀行間同業拆借利率相關的行動，預計還會繼續這樣做。不能保證任何此類聲明和其他行動的後果。

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目錄表

儘管上文反映了LIBOR終止的可能時間和某些後果，但不能保證任何特定貨幣或期限的LIBOR將繼續發佈到任何特定日期或以任何特定形式發佈，也不能保證LIBOR停止的後果。

我們有一些短期投資，包括金融工具，以及受倫敦銀行間同業拆借利率約束的現有債務安排。LIBOR的未來使用和任何替代率的性質仍然存在不確定性，而我們未來可能進入的某些工具從LIBOR過渡到其他工具的任何潛在影響尚不清楚。過渡過程可能涉及目前依賴倫敦銀行間同業拆借利率的工具的波動性增加或流動性不足等問題。這一過渡還可能導致某些工具的價值或相關交易的有效性下降，如套期保值、借貸成本增加、適用文件下的不確定性，或困難和昂貴的同意程序。脱離倫敦銀行同業拆借利率的任何此類影響，以及其他不可預見的影響，都會導致與未來融資努力相關的費用、困難、併發症或延誤，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的設施位於已知的地震斷裂帶附近，地震或其他災難性災難的發生可能會對我們的設施和設備造成損害，這可能需要我們停止或減少運營。

我們的設施位於舊金山灣區，靠近已知的地震斷裂帶，容易受到地震的重大破壞。我們還容易受到其他類型災害的破壞，包括火災、洪水、斷電、通信故障和類似事件。如果發生任何災難，我們在設施中運營業務的能力將嚴重受損，甚至可能完全受損，我們的研究可能會丟失或被摧毀。此外，我們的研究活動和許多設備的獨特性質可能會使我們難以從災難中恢復。我們維持的保險可能不足以彌補我們因災難或其他業務中斷而造成的損失。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目2.財產

我們目前租賃的設施包括位於加利福尼亞州舊金山南部退伍軍人大道1180號的約147,000平方英尺的研究和辦公空間，將於2023年1月到期。2014年12月，我們與無關的第三方簽訂了轉租協議，並於2017年2月和2017年7月進行了修訂轉租我們租賃的研究和辦公空間的一部分，約66,000平方英尺，將於2023年1月到期。我們相信我們的設施處於良好的運營狀況，我們仍然佔用的租賃房地產足以滿足目前和短期內的所有用途。

項目3.法律訴訟

沒有。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

​

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2000年12月7日開始在納斯達克全球市場公開交易，代碼為“RIGL”。

持有者

截至2022年2月24日，我們的普通股約有91名登記在冊的股東。

分紅

我們沒有為我們的普通股支付任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來支付任何現金股息。

績效衡量比較

下圖顯示了2016年12月31日在(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數中投資100美元(以及此後任何股息的再投資)的累計股東總回報。納斯達克生物技術指數是一種修正後的市值加權指數，包括根據行業分類基準歸類為生物技術或製藥類的納斯達克上市公司的證券，這些公司也符合其他資格標準。下圖所示的我們的股價表現是基於歷史數據，並不代表未來的股價表現。

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目錄表

以下圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已在美國證券交易委員會“備案”，也不應通過引用將此類信息納入未來的任何備案文件，除非我們特別通過引用將其納入此類備案文件。

五年累計總回報比較*

參鹿製藥公司中，納斯達克綜合指數

和納斯達克生物技術指數

第六項。[已保留]

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目錄表

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下討論應與本表格10-K第II部分第8項所載的“財務報表附註”一併閲讀。本表格10-K的這一部分討論2021年和2020年的項目以及2021年和2020年的同比比較。本節不討論2019年項目和2020年至2019年的同比比較。關於2019年項目和2020年至2019年同比比較的討論可參閲公司截至2020年12月31日的年度報告10-K表第II部分第7項管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析。

概述

我們是一家生物技術公司，致力於發現、開發和提供新型小分子藥物，顯著改善血液病、癌症和罕見免疫疾病患者的生活。我們的開創性研究集中在對疾病機制至關重要的信號通路上。我們的第一個獲得FDA批准的產品是TAVALISSE®(六水福斯塔替尼二鈉)片劑，這是唯一的口服SYK抑制劑，用於治療對先前治療無效的成年慢性ITP患者。該產品還在歐洲、英國(TAVLESSE)和加拿大(TAVALISSE)上市，用於治療成年患者的慢性ITP。

福斯塔替尼目前正在進行三期臨牀試驗，用於治療AIHA；三期臨牀試驗，用於治療住院的新冠肺炎高危患者；一項由美國國立衞生研究院/美國國立衞生研究院贊助的第三階段臨牀試驗(ACTV-4宿主組織試驗)，用於治療住院患者的新冠肺炎；以及一項由倫敦帝國理工學院正在進行的治療新冠肺炎的二期試驗。

我們的其他臨牀計劃包括我們的IRAK抑制劑計劃和與禮來公司合作開發的RIPK1抑制劑計劃。此外，我們還與合作伙伴BerGenBio和Daiichi合作開發了臨牀候選產品。

商業動態

有關最近業務更新的討論，請參閲本年度報告中的“第一部分，第一項，業務-業務更新”表格10-K。

產品開發計劃

我們的產品組合以免疫學、血液學、癌症和罕見疾病治療領域的多種新型靶向候選藥物為特色。有關我們正在開發的多個候選產品的詳細討論，請參閲本文中的“第一部分，第一項，業務-產品組合”。

企業協作

有關我們公司合作的討論，請參閲本年度報告“Form 10-K”中“第二部分，第8項，財務報表和補充數據”中“財務報表附註”中的“附註4--贊助研究和許可協議及政府合同”。

關鍵會計估計

編制這些財務報表需要我們作出估計和假設，以影響財務報表和附註中報告的數額。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

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目錄表

我們的重要會計政策在本年報10-K表格第II部分第8項財務報表及補充數據所載的“財務報表附註”內的“附註1--業務描述及主要會計政策摘要”中有更全面的描述。我們我相信我們的關鍵會計估計需要主觀和複雜的判斷，包括我們產品銷售津貼和折扣；關於協作安排的會計估計；關於我們股票期權獎勵的公允價值的估計；以及我們基於業績的股票期權獎勵實現基於公司業績里程碑的可能性的估計；以及 關於研究和開發應計項目的估計。

產品銷售折扣和折扣

​

我們的產品銷售收入在我們的客户--專業分銷商(SD)--在我們的產品交付到該等分銷商後的某個時間點獲得控制權時，按淨銷售價格確認。根據收入確認指引，我們被要求在與客户的合同中估計交易價格，包括受限制的可變對價。在交易價格中計入可變因素的情況下，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。來自產品銷售的收入是在扣除某些可變因素後入賬的，其中包括估計的政府強制回扣和按存儲容量使用計費、藥房福利經理(PBM)回扣、分銷費用、估計的產品返還和其他扣除。

​

銷售折扣、退貨和減值準備在相關收入被記錄的期間計提。我們的估計是基於從專業藥店和分銷商獲得的可用客户和付款人數據，以及第三方市場研究數據。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響這些差異已知期間的淨產品收入和收益。

​

來自協作的合同收入

​

在正常的業務過程中，我們獨立並與我們的公司合作者一起進行研究和開發計劃，根據這些計劃，我們將我們的知識產權的某些權利授權給第三方。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項的組合費用：預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；產品供應服務；以及許可產品淨銷售額的版税。

前期許可費：如果我們的知識產權許可被確定有別於協議中確定的其他履行義務，當許可轉讓給被許可方且被許可方能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的預付許可費的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們確定合併的履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到滿足。如果隨着時間的推移，綜合履行義務得到履行，我們將使用判斷來確定衡量進展的適當方法，以便確認來自預付許可費的收入。我們在每個報告期評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。

對於需要我們分擔開發成本但我們沒有參與共同開發工作的安排，屬於我們在未來開發成本中的份額的預付費用部分不包括在交易價格中。如果自相應許可證交付之日起12個月後應支付開發成本中的此類份額，則視為存在重大融資部分。如果確定了重要的融資部分，我們將通過在預期承諾期內將預付費用減去我們在未來開發成本中所佔份額的淨現值來調整交易價格。該貼現金額將在資產負債表中報告為負債，並根據預期承諾期內應用的貼現率增加相應的利息支出。

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目錄表

開發、監管或商業里程碑付款：在每項安排開始時，包括基於某些開發、監管和商業或啟動活動的完成情況的付款，我們評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管審批，在與審批相關的不確定性得到解決之前，不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每個履約義務，我們將收入確認為或在履行合同下的履約義務時確認收入。於其後每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展及監管里程碑及任何相關限制的可能性，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的，並作為調整期間合作產生的合同收入的一部分記錄。

​

產品供應服務：包括由持牌人酌情決定將來為臨牀開發或商業供應提供藥物產品的承諾的安排通常被視為備選方案。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。

​

基於銷售的里程碑付款和版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售量的里程碑付款，我們確定許可是否被視為與特許權使用費或基於銷售的里程碑相關的主要項目，如果是這樣的話，我們將在(I)發生相關銷售時，或(Ii)當部分或全部特許權使用費分配的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

基於股票的薪酬

​

我們股票期權獎勵的公允價值是在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型估計的，該模型考慮了我們的股票價格，以及關於許多複雜和主觀變量的假設。這些變量包括但不限於波動率、預期期限、無風險利率和股息。我們使用歷史股價表現來估計期權預期期限內的波動性。對於預期期限，我們考慮了我們已行使、已註銷和已到期的期權的歷史數據。無風險利率以美國國債恆定到期率為基礎。我們還沒有支付，也不指望在可預見的未來支付紅利。在確認基於股票的薪酬支出時，我們在整個獎勵的必需員工服務期內使用直線歸因法。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

​

我們授予了基於業績的股票期權，以購買我們普通股的股票，這將在實現某些基於公司業績的里程碑時授予。我們在授予之日使用Black-Scholes期權定價模型確定了這些基於業績的股票期權的公允價值。對於業績條件被認為可能實現的績效股票期權部分，我們在相關估計授予日確認基於股票的補償費用，該等期權的公允價值從授予之日起至我們預期業績條件將達到之日按直線計算。對於在授予之日或在季度重新評估時被認為不可能實現的績效條件，在事件實際發生之前，當事件發生時或當我們可以確定績效條件可能實現時，我們確認相關的基於股票的薪酬費用。在這些情況下，我們確認在我們確定條件可能達到時的估計變化(通過確認基於股票的補償費用作為累積追趕調整，就像我們在授予日期估計業績條件將已經達到一樣)，並確認截至我們預期業績條件將達到的日期(如果有的話)的剩餘補償成本。

​

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目錄表

研究和開發應計項目

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我們與第三方簽訂了與我們的研發活動相關的各種合同。已發生但截至期末未向我們開具賬單的成本將應計。我們根據我們掌握的資料和我們對產生這類費用的合同活動的性質的瞭解，對每一期間發生的數額作出估計。臨牀試驗合同費用是根據活動單位應計的。與其他研究和開發合同有關的費用，如研究合同、毒理學研究合同和製造合同，估計一般在合同期限內以直線方式發生。第三方為我們購買的與我們批准的藥物無關的原料和研究材料在購買時發生費用。

​

我們在確定每個報告期的應計餘額時作出重大判斷和估計。隨着實際成本的瞭解，我們調整了應計項目。儘管我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性的差異，但對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的估計可能會有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。用於估計應計費用的假設的變化，包括但不限於納入的患者數量、患者參保率和實際提供的服務，可能會導致未來一段時期研究和開發應計費用的調整。這些估計的變化導致我們的應計項目發生重大變化，可能會對我們的財務狀況和經營結果產生重大影響。

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近期會計公告

關於新會計聲明的討論，見本年度報告10-K表格“第二部分，第8項，財務報表和補充數據”所載“財務報表附註”中的“附註1--業務説明和重要會計政策摘要”。

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經營成果

截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度

收入

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下表彙總了我們每個客户的收入，這些客户分別佔我們總收入(佔總收入的百分比)的10%或更多(其中*表示不到10%)：

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所述期間的產品淨銷售額與TAVALISSE在美國的銷售額有關，扣除按存儲容量使用計費、折扣和費用、政府和其他回扣和退貨後的淨銷售額。與2020年相比，我們2021年產品淨銷售額的增長主要是由於銷量的增加以及每瓶TAVALISSE價格的上漲。由於銷售數量和每瓶價格的增加，我們產品淨銷售額的增長部分被收入儲備的增加所抵消，這主要是由於政府計劃回扣增加。

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目錄表

下表按協作合作伙伴彙總了我們在本報告期間的收入：