美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

關於從到的過渡期

委託文件編號：000-50768

阿卡迪亞製藥公司.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

(858) 558-2871

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ No ☐

如果註冊人不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見1934年《證券交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義：

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《證券交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為大約$2.5億美元，基於註冊人的普通股在納斯達克全球精選市場2021年6月30日的收盤價f $24.39 peR共享。

截至2022年2月15日，161,203,748註冊人的普通股面值為0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

阿卡迪亞製藥公司。

目錄

表格10-K

截至2021年12月31日止的年度

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部分 I

前瞻性陳述

本報告和本文引用的信息包含涉及許多風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。雖然我們的前瞻性陳述反映了我們管理層的善意判斷，但這些陳述只能基於我們目前已知的事實和因素。因此，前瞻性陳述固有地受到風險和不確定因素的影響，實際結果和結果可能與前瞻性陳述中討論的結果和結果大不相同。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

前瞻性陳述可以通過使用“相信”、“期望”、“希望”、“可能”、“將”、“計劃”、“打算”、“估計”、“可能”、“應該”、“將會”、“繼續”、“尋求”、“目標”、“計劃”、“預測”、“形式上”、“預期”等前瞻性詞彙來識別。“潛在的”或其他類似的詞語(包括它們在否定中的用法)，或通過討論未來的事項，如將從NUPLAZID獲得的好處®(Pimavanserin)、曲芬太德和來自我們的候選藥物、pimavanserin和我們候選藥物的潛在市場機會、我們對nuplazid商業化的戰略、我們探索和開發用於帕金森病精神病以外適應症的pimavanserin的計劃、我們尋求監管批准的計劃和時機、我們任何獲得監管批准的候選藥物的潛在商業化、涉及pimavanserin和我們的候選藥物的臨牀試驗和其他開發活動的進度、時間、結果或影響、我們發現、開發和商業化候選藥物的戰略、我們現有的和潛在的未來合作、我們對未來付款的估計、收入和盈利能力、以及其他涉及pimavanserin和我們的候選藥物的開發活動的影響、我們發現、開發和商業化候選藥物的戰略、我們現有的和潛在的未來合作、我們對未來付款的估計、收入和盈利能力、以及其他涉及pimavanserin和我們的候選藥物的開發活動的影響。我們對資本需求、未來支出和額外融資需求的估計、可能的法律變化，以及其他非歷史性的陳述。這些陳述包括但不限於本報告中“業務”、“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及其他章節下的陳述。您應該意識到，本報告中“風險因素”標題下討論的任何事件的發生都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況造成重大損害，並導致我們的結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。如果發生這些事件中的任何一種，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失您持有的我們普通股的全部或部分價值。

本報告中的警告性陳述將適用於所有相關的前瞻性陳述，無論它們可能出現在本報告中。我們敦促你不要過分依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅説明截至本報告之日。

第1項。B有用處。

公司概述

我們是一家生物製藥公司，專注於創新藥物的開發和商業化，以滿足中樞神經系統(CNS)紊亂的未得到滿足的醫療需求。我們的新藥NUPLAZID(Pimavanserin)引領了我們的一系列產品機會，該藥物於2016年4月獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准，用於治療與帕金森氏病精神病(PDP)相關的幻覺和妄想，是美國批准的第一種也是唯一一種治療這種疾病的藥物。Nuplazid是一種選擇性的5-羥色胺反向激動劑/拮抗劑，優先靶向5-羥色胺2A與多巴胺、組胺或毒扁豆鹼受體無明顯親和力的受體。通過這一新機制，NUPLAZID在我們的第三階段關鍵試驗中顯示出顯著的療效，可以減少與PDP相關的幻覺和妄想，而不會對運動功能產生負面影響。Nuplazid有可能避免現有抗精神病藥物的許多衰弱副作用，這些藥物都沒有被FDA批准用於PDP的治療。我們擁有匹馬西林的全球商業化權利。

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我們兩個相信除了PDP之外，匹馬色林還有可能滿足神經和精神疾病中未得到滿足的重要醫療需求，我們計劃繼續研究在多種疾病狀態下使用匹馬色林。除了PDP，我們相信阿爾茨海默病精神病(ADP)是我們進一步發展的最重要機會之一。2022年2月，我們向FDA重新提交了用於治療與ADP相關的幻覺和妄想的NUPLAZID的補充新藥申請(SNDA)。

精神分裂症的陰性症狀與貧窮有關-長期結果和殘疾，即使陽性症狀得到很好的控制，代表着高度未得到滿足的需求。目前有沒有FDA批准的治療精神分裂症陰性症狀的療法。我們目前正在探索吡喃色林在這一領域的應用。在2019年第四季度，我們宣佈了我們的關鍵先期研究和在2020年第三季度，我們啟動了第二項關鍵研究--ADVANCE-2。第三階段的計劃是評估吡喃色林對以陰性症狀為主的精神分裂症患者的療效，這些患者已經通過現有的抗精神病藥物治療實現了對陽性症狀的充分控制。我們預計將在2023年宣佈第三階段Advance-2研究的主要結果。

在……裏面2018年8月，我們從Neuren製藥有限公司(Neuren)獲得了開發和商業化治療Rett綜合徵和其他適應症的曲非奈德的北美獨家許可證。雷特綜合徵是一種衰弱的神經疾病，主要發生在女性，在生命的前六個月明顯發育正常。通常，在6到18個月大的時候，患者會經歷一段快速衰退期，失去有目的的手使用和口語交流，無法獨立進行日常生活活動。症狀還包括癲癇發作、呼吸模式紊亂、脊柱側彎和睡眠障礙。目前，還沒有被批准的治療Rett綜合徵的藥物。2021年12月，我們宣佈了我們的關鍵階段3薰衣草研究的積極結果。這項研究表明，在共同主要終點和關鍵次要終點方面，與安慰劑相比，統計上都有顯著改善。我們計劃在2022年年中左右向FDA提交治療Rett綜合徵的曲非奈德的新藥申請(NDA)。

2020年3月，我們從範德比爾特大學獲得了全球獨家許可，可以開發和商業化針對毒扁豆鹼M1受體的正變構調節器(PAM)的新藥候選藥物，有可能治療痴呆症的認知和精神分裂症的精神症狀。這些M1 PAM代表了一種有希望的方法，可以改善中樞神經系統疾病患者的認知功能和其他神經精神症狀。該許可證涵蓋了一系列候選化合物，分子處於不同的測試階段，包括處於第一階段測試的先導化合物ACP-319，以及幾種處於臨牀前開發的其他化合物，以及正在進行的發現計劃中產生的任何其他化合物。

2020年8月，我們收購了CerSci治療公司(CerSci)。主要候選產品ACP-044是一種正在開發中的非阿片類氧化還原調節劑，用於治療急性和慢性疼痛。其作用機制被認為是通過消除由組織損傷、炎症和疾病引起的活性氧和氮物種水平的增加來調節參與疼痛信號的氧化還原通路。此外，通過此次收購，我們獲得了一系列臨牀前階段的分子，包括腦穿透性化合物，這些分子具有治療神經退行性疾病的症狀和疾病改善作用的潛力。ACP-044在評估切口性、炎症性和神經病理性疼痛的動物模型中顯示出良好的結果，以及在第一階段試驗中良好的耐受性和藥代動力學特性。2021年3月，我們啟動了一項第二階段研究，評估ACP-044治療陰囊切除術後疼痛的效果。我們預計這項研究的結果大約在2022年第一季度末。2021年6月，我們啟動了另一項第二階段研究，評估ACP-044用於治療與骨關節炎相關的疼痛，目前預計在2022年底左右公佈主要結果。

2022年1月，我們與斯托克治療公司(Stoke)簽訂了一項許可和合作協議，以發現、開發和商業化基於RNA的新型藥物，用於潛在治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。這項合作包括SYNGAP1綜合徵、Rett綜合徵(MECP2)和一個未披露的神經發育目標。對於SYNGAP1計劃，兩家公司將共同分擔全球研究、開發和商業化責任，並分享全球所有成本和未來利潤的一半。對於Rett綜合徵(MECP2)和未披露的神經發育計劃，Stoke將領導研究和臨牀前開發活動，而我們將領導臨牀開發和商業化活動。

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企業信息

我們最初於1993年在佛蒙特州成立為Receptor Technologies，Inc.。我們於1997年在特拉華州重新註冊，總部位於加利福尼亞州的聖地亞哥。我們維護着一個網站：Www.acadia-pharm.com，我們定期在其上張貼我們的新聞稿副本以及關於我們的其他信息。我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交的文件，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或以電子方式提交給美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費查閲。感興趣的人可以在我們的網站上訂閲電子郵件警報，當我們發佈新聞稿、向美國證券交易委員會提交報告或在我們的網站上發佈某些其他信息時，會自動發送電子郵件警報。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們提交給美國證券交易委員會的其他文件的一部分。

我們擁有或擁有在我們的業務中使用的各種商標、版權和商號的權利，包括Acadia®和NUPLAZID®。我們的徽標和商標是Acadia PharmPharmticals Inc.的財產。本報告中出現的所有其他品牌名稱或商標都是它們各自所有者的財產。我們在本報告中使用或展示其他方的商標、商業外觀或產品，不打算也不暗示商標或商業外觀所有者與我們的關係，或對我們的背書或贊助。

我們的戰略

我們的戰略是確定、開發和商業化創新療法，以滿足中樞神經系統疾病和罕見疾病中未得到滿足的醫療需求。我們戰略的關鍵要素是：

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我們的管道

諾普拉齊(吡喃色林)

吡喃色林是我們發現的一種新的化學物質，並於2016年4月被FDA批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想。它是美國批准的唯一一種治療這種疾病的藥物，在美國以NUPLAZID的商標銷售。努普拉齊是一種選擇性5-羥色胺反向激動劑/拮抗劑，優先靶向5-羥色胺2A受體，一種關鍵的5-羥色胺受體，在精神病中發揮重要作用。通過這一新機制，NUPLAZID在我們的第三階段關鍵試驗中顯示出顯著的療效，可以減少與PDP相關的幻覺和妄想，而不會對運動功能產生負面影響。Nuplazid有可能避免現有抗精神病藥物的許多衰弱副作用，這些藥物都沒有被FDA批准用於PDP的治療。我們擁有NUPLAZID所有適應症的全球商業化權利，並建立了廣泛的專利組合，其中包括在美國、歐洲和其他幾個國家和地區頒發的大量專利。諾普拉齊有34毫克膠囊和10毫克片劑兩種劑型。

諾普拉齊治療帕金森病精神病

帕金森氏症是僅次於阿爾茨海默病的第二大神經退行性疾病。根據帕金森氏病基金會的數據，美國約有100萬人患有這種疾病，全球有1000多萬人患有這種疾病。大約50%的帕金森氏症患者在他們的病程中會經歷精神病。帕金森氏症在60歲以上的人羣中更為常見，隨着人口老齡化，這種疾病的患病率預計會顯着增加。

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PDP是一種衰弱的疾病，通常以視覺幻覺和妄想為特徵，在美國100萬帕金森氏病患者中，約有40%受到這種疾病的困擾。帕金森氏病患者精神病的發展在很大程度上增加了帕金森氏症的負擔，並深刻影響了他們的生活質量。PDP與生活質量下降、養老院安置以及照顧者壓力和負擔增加有關。

作為FDA批准的第一種也是唯一一種用於治療與PDP相關的幻覺和妄想的藥物，NUPLAZID為PDP的治療提供了一種創新的方法，而不影響運動控制，並有可能避免現有抗精神病藥物的許多令人衰弱的副作用。

關於FDA對NUPLAZID的批准，我們已經同意了四項上市後承諾。四項承諾中的三項已在商定的時限內履行。第四項承諾是一項為期八週的隨機安慰劑對照研究，研究對象主要是虛弱和老年患者，通過讓總計至少500名患者服用NUPLAZID，將增加NUPLAZID的安全性數據庫，該研究仍在進行中。

吡喃色林治療阿爾茨海默病精神病

據估計，美國有超過600萬人患有阿爾茨海默病痴呆症和研究研究表明，大約30%的患者，即180萬人患有精神病，通常由妄想和幻覺組成。美國目前約有90萬患者接受ADP治療，在接受治療的患者中，約三分之二接受非標籤抗精神病藥物治療.

ADP的症狀通常是持續性的，隨着疾病的進展，隨着患者身體損害的加重，ADP的發生頻率可能會增加。嚴重後果與痴呆症患者的持續性或嚴重精神病有關，如反覆住院、更早進入養老院護理、嚴重痴呆症和死亡。目前還沒有FDA批准的ADP治療方法。在這些患者中，非標記性使用典型和非典型抗精神病藥物與適度的和經常是模稜兩可的療效有關。此外，目前可用的抗精神病藥物的使用與痴呆症患者認知能力下降的顯著加速以及許多非靶點毒性有關，從而對原發病產生負面影響。在國家精神衞生臨牀抗精神病藥物幹預有效性試驗-阿爾茨海默病(CATIE-AD)研究中，評估了非典型抗精神病藥物治療的認知效果。在這項研究中，與服用安慰劑的患者相比，服用任何非典型抗精神病藥物的患者認知功能下降的比率都要大得多。目前使用的抗精神病藥物對認知功能的顯著負面影響被認為與這些藥物的共同藥理特性有關，即阻斷多巴胺受體。非典型抗精神病藥物與許多非靶點和劑量限制的副作用有關，如錐體外系症狀、直立性低血壓、血液異常以及代謝、胃腸道和鎮靜作用。這些偏離目標的毒性與跌倒、感染、吸入性肺炎的風險增加有關。, 以及在這一脆弱的患者羣體中的其他嚴重併發症。由於目前還沒有批准的治療ADP患者的方法，而且目前非典型抗精神病藥物的非標籤使用具有顯著的發病率風險，包括認知能力下降的惡化和其他非靶標毒性，我們認為ADP代表着一個高度未得到滿足的需求領域。

2017年9月，我們啟動了Harmonity，這是一項3期隨機、雙盲、安慰劑對照的復發預防研究，評估了匹馬色林治療痴呆相關精神病(DRP)相關幻覺和妄想的有效性和安全性，包括ADP患者的一個亞組。這項研究的目的是評估在患有最常見的痴呆症亞組的廣泛人羣中，吡喃色林預防精神病復發的能力。此外，在2017年第四季度，FDA批准了吡喃色林治療DRP的突破療法。

Harmonity研究包括為期12周的開放標籤穩定期，在此期間，392名DRP患者每天服用34毫克的吡喃色林。根據前四周內的耐受性，允許將劑量減少到每天一次20毫克。在為期12周的開放標籤期之後，在第8周和第12周都符合預先規定的治療反應標準的患者隨後被隨機進入研究的雙盲期，繼續服用匹馬昔林劑量(每天34毫克或20毫克)或改用安慰劑，並跟蹤觀察長達26周或直到精神病復發。研究的主要終點是由Kaplan-Meier曲線和風險比表示的雙盲期內復發的時間。

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2019年9月，我們宣佈，我們評估派萬色林治療DRP的第三階段和諧復發預防試驗將提前停止，因為它達到了主要終點，因為它達到了主要終點，在計劃的中期療效分析中，與安慰劑相比，使用匹馬色林的精神病復發時間在統計學上具有非常顯著的意義。2019年12月，我們公佈了和聲研究的主要結果在反恐執行局第12次會議上的介紹。Pimavanserin達到了研究的主要終點，與安慰劑相比，精神病復發的風險大大降低了2.8%(HR=0.353；單側p=0.0023)。此外，Pimavanserin達到了關鍵的次要終點，將因任何原因而停藥的風險顯著降低了2.2%(HR=0.452；單邊p=0.0024)。 在研究的雙盲部分(HR=0.62)，在123名患者的預先指定的ADP亞組中也觀察到了有臨牀意義的效果。在為期12周的開放標籤治療期間，61.8%的符合條件的患者在第8周和第12周都達到了預先指定的Pimavanserin治療反應標準，隨後被隨機分入研究的雙盲期。在開放標籤階段的一項探索性分析中，SAPS+HD患者在第4周、第8周和第12周時的平均百分比較基線分別下降了46.9%、63.0%和75.2%。

在整個9個月的研究期間，吡喃色林耐受性良好。接受匹馬色林治療的患者在認知方面沒有惡化(以MMSE評分衡量)，運動症狀也沒有惡化(以ESRS-A衡量)。在雙盲期內，服用匹馬色林的患者中有41.0%的患者觀察到不良反應，服用安慰劑的患者中有36.6%的患者觀察到不良反應。因不良事件而停用的患者中，匹馬色林為2.9%，安慰劑為3.6%。嚴重不良事件在匹馬色林組為4.8%，在安慰劑組為3.6%。在開放標記期報告了一例死亡，在雙盲期期間匹馬色林組報告了一例死亡。調查人員確定，兩人的死亡都與研究藥物無關。此外，與安慰劑相比，吡喃色林在生命體徵、體重或日間鎮靜方面沒有導致臨牀上的顯著差異。

2020年7月，FDA通知我們，他們提交了我們的sNDA，PDUFA的目標行動日期為2021年4月3日。SNDA得到了關鍵的第三階段和諧研究結果的支持，並包括另外兩項安慰劑對照研究的陽性療效結果，這兩項研究都達到了各自的主要終點：阿爾茨海默病精神病患者的第二階段(-019)研究和PDP患者的第三階段(-020)研究。SNDA包括一個大型安全數據庫，來自代表1500多名神經退行性疾病患者的已完成和正在進行的研究。

2021年4月，FDA發佈了一份完整的回覆信(CRL)，表明它已經完成了對sNDA的審查，並確定不能以目前的形式批准該申請。在CRL中，FDA指出HORMANCE研究中的一些痴呆症亞組缺乏統計意義，以及某些不太常見的痴呆症亞組的患者數量不足，因為缺乏支持批准的有效性的實質性證據。FDA還在CRL中表示，它認為阿爾茨海默病精神病研究-019不夠充分和得到很好的控制，理由是這是一項單中心研究，沒有對發生某些協議偏差的次要終端進行I型錯誤控制。2021年6月舉行了一次結束審查(A類)會議，FDA在會上重申，正如CRL中所述，吡喃色林應由DRP的各個亞組進行研究，並建議我們，最好的前進道路可能是在我們將尋求批准的每個亞組中進行額外的臨牀研究。然而，FDA也對審查HAMOMAND-019研究的額外分析持開放態度，以支持在沒有額外臨牀研究的情況下對個別亞組進行潛在的重新提交。我們隨後與FDA舉行了其他會議(B型)，並根據支持ADP特定治療的潛在適應症的其他分析，進一步討論了重新提交的可能性。2022年2月，我們向FDA重新提交了NUPLAZID，用於治療與ADP相關的幻覺和妄想，並對FDA CRL中概述的問題提供了完整的迴應。

吡喃色林治療精神分裂症陰性症狀的療效觀察

精神分裂症是一種嚴重的慢性精神疾病，涉及認知、感知、情感和行為的其他方面的障礙。這些幹擾可能包括積極的症狀，如幻覺和妄想，以及一系列消極的症狀，包括失去興趣和情緒退縮。精神分裂症與患者的社會功能和生產力持續受損有關。認知障礙往往會阻止精神分裂症患者重新適應社會。因此，精神分裂症患者通常需要在一生中接受醫療護理。根據美國國家精神衞生研究所(NIMH)的數據，大約1%的美國人口患有精神分裂症。

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如今，在美國，大多數精神分裂症患者都接受了第二代或非典型的抗精神病藥物的治療，這種藥物引起的運動障礙比典型的或第一代的抗精神病藥物要少，但仍然無法完全解決相當一部分患者的精神分裂症的一些負面症狀。此外，目前的處方治療對精神分裂症的認知症狀的影響要麼可以忽略不計，要麼甚至可能進一步損害認知能力。據認為，非典型抗精神病藥物的療效是由於它們與多巴胺和5-羥色胺的相互作用2A感受器。儘管商業上取得了成功，但目前的抗精神病藥物仍有很大的侷限性，包括療效不足和嚴重的副作用。與這些非典型藥物相關的副作用可能包括體重增加、2型糖尿病、代謝、性和心血管副作用、運動障礙或鎮靜。

2016年11月，我們宣佈啟動了Advance，這是一項第二階段研究，旨在評估吡喃色林對精神分裂症陰性症狀患者的輔助治療。研究表明，約40%至50%的精神分裂症患者有明顯的陰性症狀。雖然目前治療精神分裂症的抗精神病藥物治療主要針對陽性症狀，但許多患者仍然功能受損，因為殘留的陰性症狀和認知症狀很難用非典型抗精神病藥物治療。殘留的消極和認知症狀限制了社會功能。目前還沒有FDA批准的藥物來治療精神分裂症的陰性症狀。

Advance是一項為期26周的第二階段、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的國際研究，旨在檢查匹馬色林在接受穩定背景抗精神病藥物治療的精神分裂症患者中的有效性和安全性。403名患者被隨機分成兩組，分別接受每日一次的吡喃色林(n=201)或安慰劑(n=202)，作為他們正在服用的抗精神病藥物的靈活劑量方案的輔助治療。在治療的前8周，基線每天20毫克的開始劑量本可以調整為34毫克或10毫克。53.8%的被隨機接受匹馬色林治療的患者完成了34 mg的試驗，44.7%的患者接受了20 mg的治療，1.5%的患者接受了10 mg的治療。研究的主要終點是NSA-16總分從基線到第26周的變化。2019年11月，我們公佈了先期研究的積極頂線結果。在這項研究中，吡喃色林在研究的主要終點，即從基線到第26周的變化上顯示出統計上的顯著改善陰性症狀評估-16(NSA-16)總分，與安慰劑組比較(p=0.043)。與安慰劑相比，接受最高劑量34毫克匹馬色林(n=107；未調整的p=0.0065)的患者在國家安全局-16總分方面有更大的改善。在關鍵的次要終點，Pimavanserin沒有與安慰劑分開個人及社交表現(PSP)規模。在2020年第三季度，我們啟動了第二項關鍵研究--ADVANCE-2。這項第三階段的研究將評估每天服用一次34毫克吡喃色林的療效，並與安慰劑相比，對大約386名以精神分裂症的陰性症狀為主的患者進行比較，這些患者已經通過現有的抗精神病藥物治療實現了對陽性症狀的充分控制。我們預計將在2023年宣佈第三階段Advance-2研究的主要結果。

曲芬太德

曲非奈肽是一種新型的氨基端三肽的合成類似物。胰島素樣生長因子1(IGF-1)旨在通過減少神經炎症和支持突觸功能來治療Rett綜合徵的核心症狀。Trofinetie已在美國獲得FDA快車道地位和孤兒藥物稱號，並在歐洲獲得孤兒藥物稱號。

曲芬太德治療Rett綜合徵的臨牀研究

雷特綜合徵是一種衰弱的神經疾病，主要發生在女性，在生命的前六個月，顯然發育正常。Rett綜合徵最常被誤診為自閉症、腦癱或非特異性發育遲緩。Rett綜合徵是由一種名為MECP2的基因上的X染色體突變引起的。在MECP2基因上發現了200多種不同的突變，這些突變幹擾了它產生正常基因產物的能力。雷特綜合徵在世界範圍內每10,000到15,000名女嬰中約有一例發生，導致負責認知、感覺、情感、運動和自主神經功能的大腦功能問題。通常，在6到18個月大的時候，患者會經歷一段快速衰退期，失去有目的的手使用和口語交流，無法獨立進行日常生活活動。症狀還包括癲癇發作、呼吸模式紊亂、脊柱側彎異常(脊柱側彎)和睡眠障礙。目前，還沒有批准用於治療Rett綜合徵的藥物。

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2019年10月，我們啟動了薰衣草第三階段研究，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評估了約180名患有Rett綜合徵的5至20歲女孩和年輕女性的曲芬太德。一半的研究參與者將接受曲非奈德治療，另一半將接受安慰劑治療。這項研究的共同主要療效終點將使用Rett綜合徵行為問卷(RSBQ)(護理者評估)和臨牀總體印象量表-改善(CGI-I)(臨牀醫生評估)來衡量症狀改善。2021年12月，我們宣佈了這項研究的正面結果。這項安慰劑對照研究顯示，在兩個終點上，安慰劑都比安慰劑有顯著的改善。在RSBQ上，從基線到第12周的變化是-5.1vs.-1.7(p=0.0175；效果大小=0.37)。12周時CGI-I評分分別為3.5vs.3.8(p=0.0030；效應大小=0.47)。此外，在關鍵的次要終點，即溝通和符號行為量表的發展概況上，曲非奈德與安慰劑相比在統計學上顯示出顯著的分離™嬰幼兒檢查表-社會綜合得分從基線到第12周的變化是-0.1vs.1.1(p=0.0064；效應量=0.43).

研究表明，與治療緊急不良事件(TEAE)相關的治療中止率，曲非奈德組為17.2%，而安慰劑組為2.1%。最常見的不良反應是腹瀉(80.6%使用曲芬奈德，使用安慰劑為19.1%)，其中97.3%在曲非替丁組為輕至中度，嘔吐(26.9%使用曲芬奈德，9.6%使用安慰劑)，其中96%在曲非替丁組為輕至中度。在曲芬奈德組和安慰劑組中，有3.2%的研究參與者觀察到了嚴重的不良事件。患者完成了薰衣草這項研究有機會繼續在開放標籤丁香和丁香-2延伸研究中接受曲芬太德。超過95%的參與者完成了薰衣草這項研究選擇滾動到丁香開放標籤延伸研究。

我們計劃在2022年年中左右提交一份保密協議。特非替丁已被授予治療Rett綜合徵的快車道地位和孤兒藥物稱號。特非替丁還被FDA授予罕見兒科疾病(RPD)稱號。具有快速通道和/或孤兒藥物指定的NDA有資格優先審查。對於RPD，如果獲得批准，我們預計將獲得RPD優先審查券，這取決於FDA的最終決定。

ACP-044

ACP-044, 是一種用於治療急性和慢性疼痛的非阿片類氧化還原調節劑. 其作用機制被認為是通過清除由組織損傷、炎症和疾病引起的增加的活性氧和氮物種來調節與疼痛信號有關的氧化還原通路。。對於更有效、安全、非阿片類和非成癮的疼痛管理治療，有大量未得到滿足的需求。ACP-044在評估切口性、炎症性和神經病理性疼痛的動物模型中顯示出良好的結果，以及在第一階段試驗中良好的耐受性和藥代動力學特性。2021年3月，我們啟動了一項第二階段研究，評估ACP-044治療陰囊切除術後疼痛的效果。我們預計這項研究的結果大約在2022年第一季度末。2021年6月，我們啟動了另一項第二階段研究，評估ACP-044治療與骨關節炎相關的疼痛預計2022年底左右將公佈營收。

ACP-319

ACP-319是靶向M1(M1 PAM)的M受體的正變構調節劑。針對毒鼠強系統的挑戰一直是與耐受性相關的問題。靶向這些受體與膽鹼能副作用有關。然而，M1受體的變構調節可能在沒有副作用的情況下實現潛在的治療效果。動物研究已經證明，認知和精神分裂症的模型都得到了改善，沒有膽鹼能副作用。鑑於高度未得到滿足的需求，正在開發ACP-319，以潛在地用於痴呆症和精神分裂症的精神症狀的認知。ACP-319目前處於第一階段臨牀開發。

競爭

我們面臨並將繼續面臨來自制藥和生物技術公司以及美國國內外眾多學術和研究機構以及政府機構的激烈競爭。我們與競爭對手正在開發的現有產品和新產品競爭，或將與競爭對手競爭。其中一些競爭對手正在開發針對我們研發計劃所針對的疾病和條件的藥物。

例如，使用NUPLAZID治療PDP與非標籤使用的各種抗精神病藥物競爭，包括仿製藥奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平。

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如果獲得批准，用於治療ADP的吡喃色林還將與各種抗精神病藥物的非標籤使用展開競爭，包括仿製藥奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平，以及丙戊酸鹽等仿製藥。其他用於治療潛在痴呆症的仿製藥，如多奈哌齊和美金剛，也可以輔助用於治療ADP，儘管NUPLAZID不會被推廣來取代這些藥物。

如果Pimavanserin被批准用於治療精神分裂症的陰性症狀，將與標籤外使用Vraylar競爭，Vraylar由Allergan，Rexulti銷售，由Otsuka製藥有限公司銷售，Latuda由Sunovion製藥公司銷售，Caplyta由細胞內治療公司銷售，以及各種仿製藥，包括奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平。

如果獲得批准，Trofinetie將間接與針對Rett綜合徵個別症狀的品牌和非專利處方藥的標籤外使用展開競爭，包括抗癲癇藥、抗精神病藥物、抗抑鬱藥和苯二氮卓類藥物。幾家學術機構和製藥公司目前正在進行治療Rett綜合徵各種症狀的臨牀試驗。

其他競爭對手可能有多種藥物正在開發或等待FDA批准，這些藥物可能會進入市場，並在我們有針對適用疾病的產品銷售之前建立起來。我們的競爭對手也可能開發替代療法，這可能會進一步限制我們可能開發的任何藥物的市場。我們的許多競爭對手正在使用與我們不同或類似的技術或方法來識別和驗證藥物靶點，並發現新的小分子藥物。我們的許多競爭對手及其協作者在以下方面比我們擁有更豐富的經驗：

此外，我們的許多競爭對手及其合作伙伴在以下領域擁有更大的優勢：

較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過專有研究發現以及與大型製藥公司和老牌生物技術公司的合作安排。我們的許多競爭對手的產品已經獲得批准或處於高級開發階段，可能會開發出先進的技術或方法來識別和驗證藥物靶標，並發現新的小分子藥物。我們面臨着來自其他公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織的競爭，在與製藥和生物技術公司的合作安排、招聘和留住高素質的科學、銷售和營銷人員以及管理人員以及獲得更多技術的許可證方面。我們的競爭對手，無論是單獨或與他們的合作者一起，都可能成功地開發出比我們更有效、更安全、更實惠或更容易管理的技術或藥物，並可能比我們更早實現專利保護或藥物商業化。我們的競爭對手也可能開發替代療法，這可能會進一步限制我們可能開發的任何藥物的市場。我們未能有效競爭，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

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知識產權

我們目前持有47項美國專利和相當數量的相關外國專利。我們還獨家授權了另外28項已頒發的美國專利和一些相關的外國專利。專利和其他專有知識產權是我們業務的基本要素。我們的戰略是在美國和任何其他對我們來説代表着重要的潛在商業市場的國家提交專利申請。此外，我們尋求保護我們的技術和發明(以及對發明的改進)，這些技術和發明對我們的業務發展至關重要。我們的專利申請要求專利技術，包括化學合成或製造方法、藥物分析、新化合物、組合物、配方和治療方法。我們還依賴商業祕密，包括可用於發現和驗證目標、識別和開發新藥以及製造或臨牀開發技術等的技術。我們通過要求員工和有權訪問我們專有信息的第三方簽署保密和保密協議等方式來保護我們的商業祕密。我們是各種許可協議的締約方，這些協議賦予我們在研發中使用某些技術的權利。

吡喃西林

到目前為止，36 U美國的專利已經頒發給我們，涉及吡喃色林、NUPLAZID和使用方法。這些專利中有14項是橙皮書中列出的專利，涉及吡喃色林、NUPLAZID和我們批准的適應症，涵蓋化合物的通式、物質的組成、特別針對匹馬色林及其鹽類的權利要求、匹馬色林的特定晶型、批准的配方及其用於治療我們批准的適應症的用途。涵蓋吡喃色林及其鹽類的物質專利組合物目前的到期日為2027年，隨着我們提交併選擇適用於本專利的專利期限延長(PTE)申請的增加，這一到期日可能延長至2030年4月。這項PTE申請目前正在由美國專利商標局(PTO)審查。涵蓋多晶型和用於我們批准的適應症的Pimavanserin或NUPLAZID的專利目前將於2022年至2028年到期。這些專利條款包括專利辦公室所做的調整，但不包括延期。

在美國，根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(俗稱《哈奇-瓦克斯曼法案》)，我們被允許延長一項美國匹馬昔林專利的有效期或其使用期限。專利條款可能會發生變化，不僅是因為潛在的專利期限延長，也可能是因為任何縮短專利期限的終端免責聲明，以及其他因素。由於美國專利法及其司法解釋的變化，法律的修改或新的解釋可能會影響我們的專利條款。

已向我們頒發的其餘22項與吡喃色林相關的美國專利涵蓋了匹馬色林的使用方法，除其他外，用於治療AD精神病、阿爾茨海默病適應症、精神分裂症、躁鬱症、路易體痴呆、睡眠障礙、幻覺和妄想，以及生產匹馬色林的其他適應症和方法。我們還擁有大量相關的外國專利，特別是在歐洲和亞洲以及澳大利亞、加拿大、墨西哥和其他國家。

我們繼續在全球範圍內提交和起訴針對匹馬昔林的專利申請，涉及匹馬昔林的配方、製造方法，以及單獨使用或與其他藥劑聯合使用匹馬昔林治療各種疾病的方法。例如，在2019年末和2020年，我們獲得並在橙皮書中列出了另外四項美國頒發的專利，其中一項專利針對我們10毫克片劑的一種使用方法，將於2037年到期，三項專利針對我們的34毫克膠囊配方，每項專利都將於2038年到期。

我們於2006年與益普森集團簽訂了某些知識產權的許可協議，以補充我們的5-羥色胺平臺的知識產權組合，包括匹馬昔林。根據協議，我們需要向IPSEN集團支付高達NUPLAZID產品淨銷售額2%的特許權使用費。這一義務於2021年10月終止。

曲芬太德

到目前為止，10 UNeuren製藥公司已經向我們頒發了與曲非奈德和曲非奈德的使用方法相關的美國專利，並獲得了獨家許可。有幾項美國專利有資格在Orange Book上上市，包括一項物質組合物專利，其權利要求專門針對曲非奈德或其鹽類，以及一項聲稱使用曲非奈德治療Rett綜合徵的專利。涵蓋曲芬奈德及其鹽類的物質專利組合物目前的到期日為2022年，治療Rett綜合徵的使用專利的到期日為2032年。

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根據與Neuren的許可協議，我們繼續提交和起訴針對曲非奈德、曲非奈德的配方、製造方法和使用曲非奈德治療Rett綜合徵的方法的專利申請。

政府監管

我們的商業活動，包括NUPLAZID和我們潛在產品的製造和營銷，以及我們正在進行的研發活動，都受到美國和其他國家許多政府當局的廣泛監管。在美國上市之前，我們開發的任何新藥都必須經過嚴格的臨牀前測試、臨牀試驗和FDA根據修訂後的聯邦食品、藥物和化粧品法案實施的廣泛的監管批准程序。FDA對生物製藥產品的開發、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、進出口、銷售和分銷等方面進行監管。監管審查和批准過程，包括每個候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，既漫長、昂貴，又不確定。此外，政府的保險和報銷政策將直接和間接地影響我們成功地將NUPLAZID和任何未來批准的產品商業化的能力，這些保險和報銷政策將受到已頒佈和任何適用的未來醫療改革和藥品定價措施的影響。此外，我們還受到州和聯邦法律的約束，其中包括限制製藥行業某些商業行為的反回扣法、虛假聲明法、數據隱私和安全法以及透明度法。

在美國，供人類使用的候選藥物要經過實驗室和動物測試，直到建立足夠的安全證據。然後，新產品候選的臨牀試驗通常在人體上分三個可能重疊的連續階段進行。第一階段的試驗包括將該候選產品最初引入健康的人體志願者。第一階段試驗的重點是安全或不良反應、劑量、耐受性、新陳代謝、分佈、排泄和臨牀藥理學。第二階段包括在有限的患者羣體中進行研究，以確定該化合物對特定靶向適應症的初步療效，確定劑量耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良副作用和安全風險。一旦一種化合物顯示出有效性的初步證據，並在第二階段評估中被發現具有可接受的安全性，就會進行第三階段試驗，以更全面地評估臨牀結果。在開始人體臨牀研究之前，我們或我們的合作者必須向FDA提交一份新藥研究申請(IND)。

監管機構、機構審查委員會和數據監測委員會在允許臨牀研究從一個階段開始、繼續或從一個階段進入另一個階段之前，可能需要額外的數據，如果存在重大安全問題，可以隨時要求停止或暫停研究。臨牀測試還必須滿足臨牀試驗註冊、機構審查委員會監督、知情同意、健康信息隱私和良好臨牀實踐(GCP)的要求。此外，我們藥品的生產必須符合當前的良好生產規範(GMP)。

為了確定新產品候選的安全性和有效性，FDA要求尋求批准上市藥物產品的公司提交產品將被貼上標籤的每個適應症的廣泛的臨牀前和臨牀數據，以及其他信息。數據和信息以新藥申請(NDA)的形式提交給FDA，除非適用於豁免或豁免，否則必須伴隨着支付大量使用費。為保密協議生成所需的數據和信息需要多年時間，並且需要花費大量資源。在這一過程中產生的信息容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門在該過程的任何階段獲得批准。未能充分證明正在開發的候選產品的質量、安全性和有效性將推遲或阻止監管部門對候選產品的批准。根據適用的法律和FDA的規定，每個提交FDA批准的NDA在提交NDA後60天內都會接受內部行政審查。如果被認為足夠完整，可以進行實質性審查，FDA將“提交”保密協議。FDA可以拒絕提交它認為不完整或不能適當審查的任何保密協議。FDA設定的內部目標是，從提交新藥優先審查起8個月，涵蓋在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療的情況下提供治療的新產品候選，以及從提交新藥標準審查起12個月。然而，FDA在法律上並不要求在這些期限內完成審查，這些績效目標可能會隨着時間的推移而改變，審查通常會因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。此外，審查的結果，即使總體上是有利的, 可能不是真正的批准，而是一封描述在批准保密協議之前必須完成的額外工作的“完整回覆信”。在批准保密協議之前，FDA可以選擇檢查製造產品的設施，除非製造設施符合GMP，否則不會批准該產品。FDA還可能對已進行臨牀試驗的地點進行審計，以確定是否符合GCP和數據完整性。FDA對保密協議的審查還可能涉及

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由獨立的FDA諮詢委員會進行審查和建議，特別是對於新的適應症。FDA不受諮詢委員會建議的約束。

此外，在產品開發和管理機構審查期間，由於管理產品審批的管理政策、法規或法規的變化，可能會遇到延誤或拒絕。

在獲得FDA批准銷售潛在產品之前，我們或我們的合作者必須通過充分和良好控制的臨牀研究證明該潛在產品對將接受治療的患者羣體是安全和有效的。此外，根據《兒科研究公平法》(PREA)，NDA或NDA附錄必須包含數據或收集此類數據的計劃，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非適用豁免。如果監管部門批准了一種潛在的產品，這種批准將僅限於該產品獲得批准的那些疾病狀態和條件。銷售或宣傳未經批准的適應症的藥物通常是被禁止的。此外，FDA的批准可能需要持續的風險管理要求，包括上市後或第四階段研究。即使獲得批准，每一種上市的產品都需要支付鉅額的年度計劃使用費，並由FDA進行持續審查和定期檢查。發現產品、製造商或設施存在以前未知的問題可能會導致對該產品或製造商的限制，包括更改標籤、警告信、代價高昂的召回或將該產品從市場上召回。

任何藥物在足夠高的劑量和/或足夠長的時間內使用時，都可能在動物和人類身上產生一些毒性或不良副作用。在旨在確定候選產品的不可接受影響的動物研究過程中，任何劑量水平的任何時間都可能發生不可接受的毒性或副作用，稱為毒理學研究，或在我們潛在產品的臨牀試驗期間。任何不可接受的毒性或副作用的出現可能會導致我們或監管機構中斷、限制、推遲或中止我們任何候選產品的開發。此外，這種不可接受的毒性或副作用最終可能會阻止潛在產品獲得FDA或外國監管機構對任何或所有目標適應症的批准，或者限制任何標籤聲明和市場接受度，即使該產品獲得批准。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求申請者制定風險評估和緩解戰略(REMS)。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略來確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性，以及該產品是否為新的分子實體。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的醫生溝通計劃和確保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。如果FDA意識到與使用該產品相關的嚴重風險，它可能會要求在批准之前或批准後進行REMS。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。

我們和我們的合作者和合同製造商還必須遵守適用的FDA GMP法規。GMP規定包括與質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護有關的要求。製造設施要接受FDA的檢查。這些設施必須獲得批准，然後我們才能將其用於我們潛在產品的商業製造，並且必須保持商業產品製造的持續合規性。FDA可能會得出結論，認為我們或我們的合作者或合同製造商沒有遵守適用的GMP要求和其他FDA法規要求，這可能會導致延遲或無法批准申請、警告信、產品召回和/或施加罰款或處罰。

如果產品獲得批准，我們還必須遵守上市後的要求，包括但不限於遵守各種政府機構執行的廣告和促銷法律，包括FDA的處方藥推廣辦公室，以及聯邦和州反欺詐和濫用法律，包括反回扣和虛假聲明法、醫療信息隱私和安全法、上市後安全監控，以及披露向醫療保健專業人員和實體支付或以其他方式轉移價值的法律。此外，我們還受到其他聯邦和州法規的約束，例如，公司合規計劃的實施。

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為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，在某些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。

在美國以外，我們營銷產品的能力取決於獲得適當監管機構的營銷授權。指導臨牀試驗、營銷授權、定價和報銷的要求因國家而異。如果監管當局認為已經提出了足夠的安全、質量和療效證據，將批准上市。這一外國監管審批過程涉及與上文討論的FDA上市審批相關的所有風險。此外，外國法規可能包括適用的上市後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律，以及公司合規計劃的實施，以及向醫療保健專業人員和實體報告付款或其他價值轉移。

承保和報銷

NUPLAZID和我們的候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於這些產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人越來越多地限制覆蓋範圍和/或減少醫療產品和服務的報銷。第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。因此，即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。第三方付款人報銷減少或第三方付款人決定不承保NUPLAZID或任何未來批准的產品可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

在美國，聯邦醫療保險D部分計劃為某些產品的聯邦醫療保險受益人提供自願門診藥物福利。Nuplazid可用於Medicare Part D下的承保範圍，但個別Part D計劃提供的承保範圍受上述各種因素的影響。此外，雖然聯邦醫療保險D部分計劃歷來在其處方中包括以下指定類別的“臨牀關注”藥物：抗驚厥藥、抗抑鬱藥、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物、抗逆轉錄病毒藥物和免疫抑制劑，但聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)過去曾提議對這一政策進行修改，但未予採納。如果這一政策在未來發生變化，如果CMS不再認為抗精神病藥物類別具有“臨牀問題”，聯邦醫療保險D部分計劃將有更多的自由裁量權來減少該類別涵蓋的產品數量，包括NUPLAZID的覆蓋範圍。此外，私人第三方付款人在設置自己的保險政策時通常遵循聯邦醫療保險保險政策和支付限制。

醫療保健法律法規

我們受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的醫療法規和執法的約束。可能影響我們運營能力的醫療法律法規包括：

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此外，許多州都有類似的法律法規，如反回扣和虛假申報法，除了根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務外，這些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。此外，我們可能受制於州法律(要求製藥公司遵守聯邦政府和/或製藥業的自願合規指南)、州法律(要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息)、州法律(要求藥品製造商報告某些藥品的定價信息)、州和當地法律(要求藥品銷售代表註冊)以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律(許多法律彼此之間存在重大差異，並且通常不會被HIPAA先發制人)。

如果我們被發現違反了任何這些法律或任何其他聯邦或州法規，我們可能會受到重大的行政、民事和/或刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督，以及我們業務的縮減或重組。

此外，如果我們的產品在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。例如，2010年3月，經《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《醫療保健和教育和解法案》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》簽署成為法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。

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在ACA中對NUPLAZID和我們的候選產品具有重要意義的條款包括：

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響ACA下某些税收實施的法案。2017年頒佈的非正式名稱為2017年減税和就業法案(2017 Tax Act)的立法包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人的基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。此外，2020年聯邦支出方案永久取消了ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和醫療器械税，並從2021年1月1日起永久取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法(BBA)除其他外，修改了ACA，自2019年1月1日起生效，以縮小大多數聯邦醫療保險藥物計劃的覆蓋缺口。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃, 以及對通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA。

自ACA以來，美國還提出並通過了其他立法修改。通過2011年《預算控制法案》創建的程序，醫療保險支付給提供者的金額每財年自動減少2%，該程序於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，包括基礎設施投資和就業法案，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2031年。然而，2019年冠狀病毒病(新冠肺炎)救濟支持立法暫停了2020年5月1日至2022年3月31日期間2%的醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少對某些醫療服務提供者的醫療保險支付。

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此外，最近政府加強了對製造商為其商業產品定價的方式的審查。美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA於2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，無論是直接還是通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府將這一規定的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。此外，2020年11月20日，CMS發佈了執行總裁·特朗普最惠國行政命令的暫行終審規則, 這將使聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥物的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。然而，目前尚不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並對我們收到的NUPLAZID和任何未來批准的產品的價格產生額外的下行壓力。此外，政府可能會採取更多行動來應對新冠肺炎大流行。我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。

製造和分銷

我們目前外包，並計劃繼續外包NUPLAZID的製造活動，以及我們用於開發和商業目的的現有和未來候選產品。我們相信，這一製造戰略將使我們能夠將我們的財務資源用於我們的商業活動和正在進行的Pimavanserin開發，而無需投入建造製造設施所需的大量資源和資本。

2015年和2020年，我們在某些適應症下向我們的全資瑞士子公司Acadia PharmPharmticals GmbH(Acadia GmbH)授權了與吡喃色林相關的全球知識產權。我們的活性藥物成分(API)已在瑞士生產了10多年，我們預計將繼續在瑞士生產。Acadia GmbH管理着Pimavanserin原料藥的全球供應鏈。

Acadia GmbH已經與齊格弗裏德股份公司簽訂了合同，生產用於NUPLAZID的原料藥，用於商業銷售。根據製造協議，Acadia GmbH已同意從齊格弗裏德購買我們為美國和歐洲提供的特定百分比的原料藥。雙方還可在未來就製造協定項下有關非商業性供應或開發活動的額外服務達成協議。製造協議的期限於2021年12月結束，續期為兩年，並將自動續訂後續兩年的期限，除非任何一方及時通知其不續期的意向，或除非製造協議根據其條款提前終止。任何一方均可在下列情況下終止製造協議：另一方重大違約未治癒、另一方解散或清算、啟動在一定時間內未被撤銷的破產程序、指定任何接管人、受託人或受讓人接管另一方的財產或停止另一方的全部或幾乎所有業務運營、某些持續的專利侵權、監管訴訟或涉及原料藥製造的其他法律程序、持續不可抗力影響另一方，或者如果沒有服務

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目前由製造協議提供。此外，如果雙方就製造協議項下的開發服務達成一致，如果實現此類服務目標的合理努力失敗，雙方可通過相互協議終止此類服務。Acadia GmbH也可以在90天前通知齊格弗裏德，根據製造協議的要求，以任何理由終止製造協議下的任何服務。

我們與Patheon PharmPharmticals Inc.(Patheon)簽訂了合同，在美國生產NUPLAZID 10毫克片劑和34毫克膠囊藥物產品。我們還與另一家合同製造機構簽訂了合同，在美國生產用於商業用途的NUPLAZID 34毫克藥物產品。根據與Patheon的製造協議，我們已同意從Patheon購買我們對美國的NUPLAZID特定百分比的商業需求。根據協議，Patheon還將提供特定的驗證服務。製造協議的期限將於2023年第一季度結束，並將自動續簽後續兩年的期限，除非任何一方及時通知其不續簽的意向，或除非製造協議根據其條款提前終止。當另一方未治癒的材料違約、另一方破產或無力償債或持續的不可抗力事件影響另一方時，每一方均可在到期前終止製造協議。如果我們通知Patheon我們不再需要製造服務，因為NUPLAZID已停產，則製造協議也將終止。此外，如果任何監管機構採取任何行動或提出任何異議，阻止我們繼續將NUPLAZID商業化，或對Patheon的製造場地採取與NUPLAZID相關的執法行動，或有理由預計會對Patheon供應NUPLAZID的能力產生不利影響，如果我們出於安全或療效原因決定停止NUPLAZID的商業化，我們可以終止製造協議，但要受到某些限制, 或Patheon在履行製造協議下的服務義務時使用任何被除名的人。我們也可以提前三年通知Patheon，以任何其他原因終止製造協議。如果我們將製造協議或我們在製造協議下的任何權利轉讓給Patheon的競爭對手，Patheon可能會終止製造協議。

我們向有限數量的專業藥店(SP)和專業分銷商(SD)銷售NUPLAZID，我們統稱為我們的客户。SPS隨後根據處方向患者分發NUPLAZID，而SDS隨後將NUPLAZID出售給政府機構、長期護理藥店和住院醫院藥房。在截至2021年12月31日的一年中，我們的四個客户(每個客户都位於美國)約佔我們總收入的74%。我們聘請了第三方服務提供商來執行與NUPLAZID分銷相關的各種職能，包括倉儲、客户服務、訂單收取、發票開具、託收以及發貨和退貨處理。

我們已經與製造商簽訂了生產臨牀用品曲非奈德的合同，以支持開發計劃。如果曲非替丁或任何其他候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准用於商業銷售，我們將需要與第三方簽訂合同，以生產此類產品在美國和/或其他司法管轄區進行商業銷售。

銷售和市場營銷

我們的美國銷售專家專注於向治療PDP患者的醫生推廣NUPLAZID，包括神經科醫生、精神病學家和護理長期護理環境中患者的醫療保健專業人員。這支銷售隊伍得到了經驗豐富的銷售領導團隊的支持。我們經驗豐富的商業團隊由市場營銷、大客户管理、患者訪問服務、商業運營以及銷售隊伍規劃和管理方面的經驗豐富的專業人員組成。此外，我們的商業基礎設施還包括製造、健康結果、醫療事務、質量控制和合規方面的能力。

我們在2016年5月推出了NUPLAZID，我們的重點是繼續將NUPLAZID確立為PDP患者的護理標準。為了幫助我們實現這一目標，我們正在繼續通過處方和患者教育活動提高人們對NUPLAZID在PDP中的好處的認識，這些活動包括關鍵的意見領袖演講計劃、出席醫療會議、數字外展、多媒體活動和直接面向患者的計劃。

在選定的市場或如果有的話，我們可以選擇將NUPLAZID獨立商業化，或者通過建立一個或多個戰略聯盟來實現。

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長壽資產

我們的有形長期資產由無形資產和財產和設備組成。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的財產和設備總額分別為800萬美元、920萬美元和320萬美元。我們所有有形的長期資產都位於美國。截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日，我們的無形資產(包括使用權資產和其他無形資產)總額分別為5830萬美元、4840萬美元和1210萬美元。

員工與人力資本

員工。截至2021年12月31日，我們共有514名員工，其中512名為全職員工。我們在研發、臨牀、監管、製造、營銷、銷售、財務、法律和其他對我們的業務重要的職能部門僱用醫生、科學家和專業人士。我們還將繼續在某些情況下使用臨時工，以便根據我們的業務需要最大限度地增加我們的就業靈活性。此外，當我們認為這最符合我們的業務利益時，我們將依賴外部顧問和顧問，而不是我們的員工。

員工敬業度、福利和發展。我們相信，我們未來的成功取決於我們招聘、聘用和留住優秀員工的能力。我們為員工提供有競爭力的現金薪酬、擁有股權的機會，以及促進福利的員工福利計劃，包括醫療保健、退休計劃和帶薪假期。我們還為員工提供繼續教育和成長的機會，包括領導力發展和學費報銷。為了獲得員工的反饋並評估我們的員工敬業度，我們定期進行員工調查。

多樣性和包容性。我們重視員工隊伍的多樣性，我們將繼續專注於多樣性和包容性倡議。我們尋求擁有一種包容和積極的文化，以我們共同的企業使命和價值觀為中心。

第1A項。風險因素。

在評估我們的業務時，您應仔細考慮以下有關以下風險的信息，以及本年度報告和我們其他公開文件中包含的其他信息。如果實際發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來的增長前景都可能受到實質性的不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。

彙總風險因素

我們面臨着與我們的業務相關的風險和不確定因素，其中許多是我們無法控制的。 特別是，與我們的業務相關的風險包括：

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與我們的業務相關的風險

我們的前景高度依賴於NUPLAZID的成功商業化。如果NUPLAZID在商業上不成功，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響，我們普通股的價格可能會下降。

Nuplazid是我們唯一獲準銷售的藥物，自2016年4月以來，它只被批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想。我們目前將我們的大部分活動和資源集中在NUPLAZID上，因為我們相信我們的前景高度依賴於我們在美國成功地將NUPLAZID商業化的能力，而且我們公司的絕大多數價值與我們的能力有關。

NUPLAZID的成功商業化面臨許多風險，不能保證我們將能夠成功地將NUPLAZID商業化，用於PDP以外的其他批准適應症。有許多未能滿足市場潛力的高期望的例子，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。雖然我們已經建立了我們的商業團隊並聘請了我們的美國銷售團隊，但我們還需要進一步擴大和發展團隊，以便成功地將NUPLAZID用於更多的適應症。即使

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我們成功地發展了我們的商業團隊，但有許多因素可能導致NUPLAZID的商業化不成功，包括一些我們無法控制的因素。由於FDA以前還沒有批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想的藥物，因此很難估計NUPLAZID的批准適應症和潛在的額外適應症的市場潛力。NUPLAZID的商業成功目前取決於患者和醫生在多大程度上認識和診斷PDP，並接受和採用NUPLAZID作為與PDP相關的幻覺和妄想的治療方法，我們不知道我們或其他人在這方面的估計是否準確。例如，如果患有與PDP相關的幻覺和妄想的患者人數比我們估計的要少，或者如果醫生不願開處方或患者不願服用NUPLAZID、感知的安全問題或其他原因，NUPLAZID的商業潛力將是有限的。關於醫生、患者和付款人如何迴應以及將如何迴應NUPLAZID的定價，我們掌握的信息有限。我們已經並可能繼續改變NUPLAZID的價格。如果不提供保險或報銷不足以支付很大一部分費用，醫生可能不會開NUPLAZID處方，患者可能不願使用NUPLAZID。此外，與NUPLAZID有關的任何負面宣傳，或在我們的上市後承諾中、在其他適應症的臨牀開發中或在其他司法管轄區的監管程序中有關NUPLAZID的負面發展，都可能對NUPLAZID的商業結果和潛力產生不利影響。因此，NUPLAZID的商業潛力仍然存在很大的不確定性。

此外，我們的業務可能會受到公共衞生威脅的影響，包括新冠肺炎大流行。在2021年期間，NUPLAZID的銷售受到與大流行有關的持續狀況的負面影響，包括患者辦公室就診次數減少和長期護理設施的入住率繼續下降。雖然我們在今年下半年觀察到其中一些因素的逐步改善，但它們的水平仍然顯著低於大流行前的水平。仍然很難預測大流行病的影響持續時間和恢復速度，也不能保證大流行病不會繼續對我們的業務、業務成果、財務狀況和前景產生更多的負面影響。如果NUPLAZID的商業化不如預期成功或令人失望，我們的股價可能會大幅下跌，產品和我們公司的長期成功可能會受到損害。

如果除了在美國治療PDP之外，我們沒有獲得用於其他適應症的吡喃色林的監管批准，或者在外國司法管轄區沒有獲得任何適應症的監管批准，或者對於Rett綜合徵的曲芬太德的監管批准，我們將無法在美國或其他司法管轄區銷售用於其他適應症的吡喃色林，或者根本無法銷售曲芬太尼，這將限制我們的商業收入。

雖然吡喃色林已經在美國被FDA批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，但它還沒有被FDA批准用於任何其他適應症，它也沒有在任何其他司法管轄區被批准用於這一適應症或任何其他適應症。為了將吡喃色林用於其他適應症或在其他司法管轄區銷售，我們必須在每個適應症和每個適用的司法管轄區獲得監管部門的批准，而我們可能永遠無法獲得這樣的批准。FDA批准NUPLAZID用於治療與PDP相關的幻覺和妄想並不確保外國司法機構也會批准NUPLAZID用於該適應症，也不確保NUPLAZID將被FDA批准用於任何其他適應症。例如，在我們的第三階段和諧研究成功完成後，我們於2020年6月3日向FDA提交了治療DRP的sNDA。2020年7月，FDA通知我們，它提交了我們的sNDA，提交日期為2020年8月2日，PDUFA的目標行動日期為2021年4月3日。作為其備案通信的一部分，FDA告知我們，在評估過程中，它當時沒有發現任何潛在的審查問題，當時也不打算舉行諮詢委員會會議。2021年3月3日，我們收到了FDA的通知，指出它發現了一些缺陷，無法討論標籤和上市後的要求/承諾。通知沒有具體説明FDA發現的缺陷。2021年4月2日，我們收到了FDA的CRL，表明FDA已經完成了對申請的審查，並確定不能以目前的形式批准它。在CRL中，FDA指出HORMANCE研究中的一些痴呆症亞組缺乏統計意義，以及某些不太常見的痴呆症亞組的患者數量不足，因為缺乏支持批准的有效性的實質性證據。FDA還在CRL中表示，它認為阿爾茨海默病精神病研究-019不夠充分和得到很好的控制，理由是這是一項單中心研究，沒有對發生某些協議偏差的次要終端進行I型錯誤控制。我們主持了一次結束審查(A類)會議，FDA在會上重申，正如CRL中所述，吡喃色林應該由DRP的各個亞組進行研究，並建議我們前進的最佳途徑是在我們尋求批准的每個亞組中進行一項額外的臨牀研究。然而，FDA也對審查HAMOMAND-019研究的額外分析持開放態度，以支持在沒有額外臨牀研究的情況下對個別亞組進行潛在的重新提交。我們隨後與FDA舉行了其他會議(B型)，並根據支持ADP治療的潛在適應症的其他分析，進一步討論了重新提交的可能性

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具體地説。2022年2月，我們向FDA重新提交了用於治療與ADP相關的幻覺和妄想的NUPLAZID，並對FDA CRL中提出的問題做出了完整的迴應。

我們啟動了吡喃色林的3期治療計劃，作為對MDD2019年4月。2020年7月，我們宣佈，我們的第三階段Clarity研究結合了兩項相同的雙盲安慰劑對照研究，在主要終點上沒有統計學意義。因此，目前我們不打算啟動任何額外的3期研究來評估匹馬昔林與SSRI/SNRI藥物聯合使用治療MDD。

我們於2020年8月啟動了吡喃色林治療精神分裂症陰性症狀的3期高級-2期研究。不能保證我們的進行中研究將獲得成功，或者FDA或外國司法管轄區的任何監管機構將批准吡喃色林用於該適應症。

2021年12月，我們宣佈了我們的關鍵階段3薰衣草研究的積極結果。這項研究表明，在共同主要終點和關鍵次要終點方面，與安慰劑相比，統計上都有顯著改善。我們計劃在2022年年中左右向FDA提交治療Rett綜合徵的曲芬太德的NDA，但不能保證FDA會批准曲芬奈德治療Rett綜合徵。

候選藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷和分銷都受到FDA和美國和其他國家/地區其他監管機構的廣泛監管，各國的監管規定各不相同。我們將被要求遵守我們為我們的候選產品尋求批准的司法管轄區的不同法規和政策，但我們尚未確定提交NUPLAZID以供批准用於其他適應症或在其他司法管轄區提交曲非奈德用於Rett綜合徵批准所需的所有要求。這將需要更多的時間、專業知識和費用，包括可能需要在我們為支持我們在PDP中提交的保密協議而進行的工作之外，為其他司法管轄區進行額外的研究或開發工作。此外，在決定是否以及何時提交NUPLAZID供其他法域核準時，需要考慮戰略考慮。例如，2016年第四季度，歐洲藥品管理局(EMA)批准了我們提出的兒科調查計劃，該計劃與我們計劃提交的營銷授權申請(MAA)有關，即NUPLAZID在歐洲治療PDP。然而，考慮到我們在PDP以外的適應症中繼續開發吡喃色林的臨牀應用，以及EMA目前授予的從歐洲產品首次批准開始的有時間限制的數據獨家經營權，我們推遲了MAA的提交，我們還沒有關於何時提交申請的修訂估計。如果我們沒有收到任何其他適應症的NUPLAZID的上市批准，或美國以外的任何監管機構的批准，或特非奈德的任何上市批准, 我們永遠不能將NUPLAZID在美國的任何其他適應症或任何其他司法管轄區的任何適應症商業化，也永遠不能將曲非奈德商業化。即使我們確實獲得了額外的監管批准，我們可能也不會成功地將這些機會商業化。

如果提交監管文件的結果或時間、監管過程、監管發展、臨牀試驗或臨牀前研究，或與NUPLAZID相關的其他活動、行動或決定不符合我們或其他人的預期，我們普通股的市場價格可能會大幅下跌。

儘管FDA已經批准NUPLAZID用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，但批准的條款可能會限制其商業潛力。此外，NUPLAZID仍然受到大量、持續的監管要求的約束。

儘管FDA已經批准了NUPLAZID，但批准的範圍和條款可能會限制我們將NUPLAZID商業化的能力，從而限制我們創造可觀銷售收入的能力。FDA已經批准NUPLAZID僅用於治療與PDP相關的幻覺和妄想。NUPLAZID的標籤還包含一個“方框”警告，説明接受抗精神病藥物治療的DRP老年患者死亡風險增加，NUPLAZID未被批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想無關的DRP患者。這一“框式”警告可能會阻止醫生給被診斷為PDP的患者開NUPLAZID，包括痴呆症患者。

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在FDA批准的同時，我們承諾進行以下上市後研究：(I)在接受NUPLAZID治療的患者中進行隨機、安慰劑對照的停藥研究，(Ii)從一項或多項為期八週或更長時間的隨機、安慰劑對照研究中，從至少500名以虛弱和老年為主的NUPLAZID受試者中收集額外數據，以添加到NUPLAZID安全數據庫中的研究，(Iii)與NUPLAZID和一種強大的CYP3A4誘導劑的藥物-藥物相互作用研究，以及(Iv)對先前進行的某些臨牀前研究的組織樣本進行重新分析。我們已經完成了(I)在接受NUPLAZID治療的患者中進行的一項隨機、安慰劑控制的停藥研究，(Iii)與NUPLAZID和一種強大的CYP3A4誘導劑的藥物-藥物相互作用研究，以及(Iv)組織樣本的重新分析。我們已經收到了FDA批准的與已完成的CYP3A4研究相關的標籤修訂的sNDA。如果我們未能履行剩餘的上市後承諾，或者如果上市後研究或任何其他正在進行或計劃進行的NUPLAZID臨牀研究的結果為陰性，FDA可以決定撤回批准，添加警告或縮小產品標籤中批准的適應症。

NUPLAZID的製造流程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄也將繼續受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守當前良好的製造工藝、良好的臨牀實踐、國際協調委員會指南和良好實驗室實踐，這些都是FDA對我們所有的非臨牀和臨牀開發以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗執行的法規和指南。

在批准後發現任何問題，包括任何安全顧慮，例如意想不到的副作用或藥物相互作用問題，意外嚴重性或頻率的不良事件，或對產品誤用或濫用的擔憂，產品製造、包裝或分銷設施的問題，或未能遵守監管要求，可能會導致對NUPLAZID或我們的限制，其中包括：

如果這些行動中的任何一項發生，我們可能不得不停止NUPLAZID的商業化，限制我們的銷售和營銷努力，進行進一步的批准後研究，和/或停止或更改任何其他正在進行或計劃中的臨牀研究，這反過來可能導致鉅額費用，並推遲或限制我們創造銷售收入的能力。

Nuplazid僅在有限數量的患者和有限的人羣中進行了研究。隨着我們繼續將NUPLAZID商業化，它將被更多的患者和更廣泛的人羣使用，我們不知道在如此多的患者和更廣泛的人羣中使用NUPLAZID的結果是否與我們的臨牀研究結果一致。

在我們於2016年5月開始NUPLAZID的商業推出之前，在臨牀研究中，NUPLAZID只適用於有限數量的患者和有限的人羣，包括我們成功的使用NUPLAZID治療PDP的Pivotal-020階段3試驗。我們不知道當更廣泛的人羣接觸NUPLAZID時，結果，包括與安全性和有效性相關的結果，是否會與作為其批准基礎的NUPLAZID臨牀研究的結果一致。與NUPLAZID有關的新數據，包括來自美國的不良事件報告和上市後研究，以及來自其他正在進行的臨牀研究的數據，可能會導致產品標籤的變化，並可能對銷售產生不利影響，或導致NUPLAZID退出市場。FDA和其他司法管轄區的監管機構在審查NUPLAZID的營銷申請時也可能考慮新的數據

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在PDP和/或其他司法管轄區，或施加額外的審批後要求。如果這些行動中的任何一項發生，可能會導致鉅額費用，並推遲或限制我們創造銷售收入的能力。

我們目前營銷和銷售我們唯一的商業產品NUPLAZID，並依賴於有限的第三方分銷商和藥店網絡。如果我們不能繼續有效地將NUPLAZID商業化，我們可能就不能產生足夠的產品收入。

Nuplazid是我們唯一獲得監管機構批准銷售的藥物，並於2016年5月在美國成為處方藥。為了成功地營銷NUPLAZID，我們必須繼續發展我們的銷售、營銷、管理、合規和相關能力，或者與第三方安排執行這些服務。如果我們無法保持和發展足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是獨立的還是與第三方合作，我們可能無法適當地將NUPLAZID商業化，也可能無法盈利。

作為我們在美國商業化戰略的一部分，我們僱傭了自己的內部專業銷售隊伍來將治療PDP的NUPLAZID商業化。在我們繼續商業化努力的同時，我們將需要完善和進一步發展我們的銷售隊伍，我們將在招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員方面與其他製藥和生物技術公司競爭。這些努力將繼續是昂貴和耗時的，我們不能確定我們是否能夠成功地完善和進一步發展我們的銷售隊伍。如果我們在ADP中獲得對吡喃色林的上市批准，我們將需要大幅增加我們在美國的銷售隊伍，並擴大我們的商業、醫療事務以及一般和行政支持職能，以支持該適應症的商業化。

此外，我們在美國的戰略包括僅通過第三方專業經銷商和專業藥店的有限網絡分銷NUPLAZID。雖然我們已經與這些分銷商和藥店簽訂了在美國分銷NUPLAZID的協議，但他們可能無法履行協議，也可能終止與我們的協議。此外，我們可能需要與更多的分銷商或藥房簽訂協議，但不能保證我們能夠以商業上合理的條款或根本不能保證這樣做。如果我們無法維持並在必要時擴大我們的專業經銷商和專業藥店網絡，我們將面臨巨大的分銷風險。

如果我們無法維持或擴大我們的商業團隊，包括我們的美國銷售隊伍，或維持並在需要時擴大我們的專業分銷商和專業藥店網絡，我們將無法有效地將NUPLAZID商業化併產生產品收入。

如果我們不能有效地培訓和裝備我們的銷售隊伍，我們成功地將NUPLAZID商業化的能力將受到損害。

Nuplazid是FDA批准的第一種治療與PDP相關的幻覺和妄想的藥物。因此，我們現在和將繼續需要花費大量的時間和資源來培訓我們的銷售人員，使他們在向長期護理機構的神經科醫生、精神病學家、藥劑師和醫生推銷治療與PDP相關的幻覺和妄想的NUPLAZID時具有可信度、説服力和遵守適用法律。此外，我們必須確保我們的銷售團隊向我們的潛在客户傳遞關於NUPLAZID的一致和適當的信息。如果我們不能有效地培訓我們的銷售隊伍，併為他們提供有效的材料，包括醫療和銷售文獻，幫助他們告知和教育潛在客户有關NUPLAZID的好處及其適當的管理，我們成功地將NUPLAZID商業化的努力可能會受到威脅，這將對我們創造產品收入的能力產生負面影響。

Nuplazid可能不會得到醫生、患者和醫學界的最大接受，從而限制了我們創造收入的潛力。

NUPLAZID的醫生、醫療保健專業人員和第三方付款人以及我們獲得監管批准的任何其他產品的市場接受度以及我們的盈利能力和增長將取決於許多因素，包括：

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如果一種產品沒有提供至少與當前護理標準一樣有益的治療方案，或者沒有提供患者利益，該產品將不會獲得市場接受，也不會產生足夠的收入來實現或保持盈利。

具體地説，關於NUPLAZID，成功的商業化將取決於我們無法控制的醫生、長期護理機構和藥店是否以及在多大程度上決定使用NUPLAZID。Nuplazid可用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，這是目前還沒有FDA批准的其他藥物治療的適應症。因此，很難估計NUPLAZID的市場潛力，以及醫生、付款人和患者將如何應對NUPLAZID價格的變化。此外，由於新冠肺炎疫情，截至2021年12月31日的一年，NUPLAZID的淨銷售額受到了負面影響，目前很難評估或預測新冠肺炎對NUPLAZID淨銷售額的持續影響。行業消息人士和分析師對NUPLAZID近期和長期市場潛力的估計存在差異，且各種假設直接影響對NUPLAZID市場潛力的估計，包括關於PDP患病率、PDP診斷率、被診斷為PDP的患者中幻覺和妄想的患病率和比率、醫生採用NUPLAZID的比率、有關NUPLAZID的付款人限制的潛在影響以及患者依從性和遵從率的假設。這些假設中的微小差異可能會導致對NUPLAZID市場潛力的估計大相徑庭。例如，某些研究表明，帕金森氏症患者可能因為各種原因而不願向他們的主治醫生報告PDP的症狀，包括擔心與精神疾病有關的社會恥辱。研究還表明，通常治療帕金森氏症患者的醫生可能不會詢問或識別PDP的症狀。出於這些原因, 即使PDP在帕金森氏症患者中的發生率很高，它也可能被低估。即使被診斷為PDP，醫生也可能不會為與PDP相關的幻覺和妄想開出治療處方，如果他們真的開出了治療處方，他們可能會開其他藥物，即使這些藥物沒有在PDP中獲得批准，而不是NUPLAZID。此外，即使NUPLAZID用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，也可能會出現患者依從性和依從率方面的問題。如果患者不遵守NUPLAZID的推薦劑量，患者和醫生可能會認為NUPLAZID效果較差，因此他們可能會停止服用和開出處方。

NUPLAZID的標籤還包含一個“方框”警告，説明接受抗精神病藥物治療的DRP老年患者死亡風險增加，NUPLAZID未被批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想無關的DRP患者。最近還注意到了公開報道的服用NUPLAZID的患者死亡，FDA對有關NUPLAZID的現有信息進行了評估。2018年9月20日，美國FDA發佈了一份聲明，得出結論：“美國FDA已經完成了對使用NUPLAZID報告的所有死亡和嚴重不良事件(SAE)上市後報告的審查。根據對所有可用數據的分析，FDA沒有發現NUPLAZID有任何新的或意想不到的安全發現，也沒有發現與目前藥物標籤中描述的已建立的安全概況不一致的發現。經過徹底的審查，FDA的結論仍然沒有改變，即對於帕金森氏病精神病的幻覺和妄想症患者來説，該藥物的好處大於風險。儘管FDA沒有發現任何新的或意想不到的安全風險，但FDA表示，觀察到了一些潛在的令人擔憂的處方模式，例如同時使用其他抗精神病藥物或可能導致QT延長的藥物，這是心律紊亂的潛在原因。FDA提醒醫療保健提供者注意NUPLAZID處方信息中描述的風險，並且沒有其他抗精神病藥物被批准用於治療PD精神病。無論如何，認為NUPLAZID是不安全的看法，即使是沒有根據的，可能會阻止醫生開出處方或患者服用NUPLAZID。

NUPLAZID的商業成功取決於患者和醫生的接受程度，有許多因素可能會扭曲我們或其他人對處方行為和市場採用率的估計。

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如果NUPLAZID沒有從付款人那裏獲得保險或以不適當的價格出售，或者如果患者有不可接受的高自付金額，我們產生產品收入的能力將會減弱。

服用處方藥治療疾病的患者通常依賴第三方付款人，包括政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、管理性醫療組織和商業付款人等，以報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。第三方商業付款人的承保範圍和足夠的補償對產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當較低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於藥物產品。即使有NUPLAZID或我們可能銷售的其他產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。如果沒有提供保險或報銷不足以支付很大一部分費用，患者可能不會使用NUPLAZID。

此外，NUPLAZID的市場在很大程度上取決於能否獲得第三方支付者的藥物處方，或第三方支付者提供保險和報銷的藥物清單。被納入這類處方的行業競爭往往會給製藥公司帶來下行定價壓力。此外，第三方付款人可以拒絕在他們的處方中包括特定的品牌藥物，或者在有成本更低的替代藥物時限制患者使用品牌藥物，即使沒有批准NUPLAZID被批准的適應症也是如此。

在許多外國，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在一些非美國司法管轄區，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。我們可能會面臨來自國外低價產品的競爭，這些產品對藥品實施了價格管制。此外，可能會進口與NUPLAZID競爭的外國產品，以及我們可能銷售的任何其他產品，這可能會對我們的盈利能力產生負面影響。

第三方支付者，無論是外國的還是國內的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。目前的環境給企業帶來了壓力，要求它們將產品的價格定在他們可能認為合適的水平以下。以低於優化價格的價格出售NUPLAZID可能會影響我們的收入和作為一家公司的整體成功。我們已經並可能繼續不時地改變NUPLAZID的價格，然而，我們不知道我們為NUPLAZID選擇的價格是否是或將是最優價格。此外，我們不知道第三方付款人是否以及在多大程度上會對NUPLAZID價格未來可能的任何變化做出反應。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險和補償並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和補償。因此，NUPLAZID的承保範圍和報銷範圍可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用NUPLAZID分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。因此，即使獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。如果我們無法獲得NUPLAZID或我們可能向第三方付款人營銷的任何其他產品的承保範圍和足夠的付款水平, 醫生可能會限制他們開出多少或在什麼情況下開出或管理這些藥物，患者可能會拒絕購買。這反過來可能會影響我們成功地將NUPLAZID或我們可能營銷的任何其他產品商業化的能力，從而對我們的盈利能力、經營結果、財務狀況和未來的成功產生不利影響。

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不能保證未來對吡喃色林的研究一定會成功。

在臨牀開發中，候選產品的歷史失敗率非常高。2012年11月，我們宣佈了用於PDP的吡喃色林3-020階段研究的成功結果。此外，在2016年12月，我們宣佈了我們在AD精神病患者中進行的吡喃色林第二階段探索性研究的積極的頂級結果，這些結果可能不能預測我們目前正在進行或未來可能進行的任何其他研究的結果，包括我們承諾進行的與FDA批准NUPLAZID有關的上市後研究，以及正在進行的各種適應症的吡喃色林研究。我們認為，在PDP以外的適應症中，吡喃色林也可能有用處，例如ADP和精神分裂症。然而，在我們於2017年第四季度啟動的第三階段和諧研究(該研究於2019年9月提前停止生效)之前，我們從未在主要結果為DRP適應症的臨牀研究中測試過吡喃色林，在我們於2016年第四季度啟動的精神分裂症研究之前，我們只對作為精神分裂症聯合治療方法的吡喃色林進行了第二階段試驗。不能保證我們將在其他研究中使用匹馬色林取得與我們在-020研究、和諧研究和高級研究中相同的成功水平。例如，2020年7月，我們宣佈了第3期Clarity研究的主要結果，該研究評估了作為SSRI/SNRI藥物輔助治療MDD的吡喃色林。在這項研究中，吡喃色林在主要終點上沒有達到統計學意義。此外，不能保證我們在正在進行的或未來的其他適應症研究或我們的上市後研究中完全成功, 或者未來治療PDP或其他適應症的NUPLAZID的研究結果將是陽性的。此外，不能保證積極的研究結果最終會得到FDA的批准。

如果我們不能成功地完成NUPLAZID的進一步開發，我們將無法營銷和銷售NUPLAZID或其衍生產品用於治療與PDP相關的幻覺和妄想以外的適應症，或產生相關的產品收入。

我們獨家負責吡喃色林的開發和商業化。

我們對全世界的Pimavanserin計劃負有全部責任。我們預計，我們繼續開發吡喃色林的研究和開發成本將是巨大的。我們目前正在進行吡喃色林的開發工作，包括用於PDP以外的適應症的臨牀試驗。如果批准了更多的適應症，我們將需要增加大量資源，並可能籌集更多資金，以進一步將匹馬西林商業化，並進行必要的銷售和營銷活動，以及進行進一步的開發活動。我們目前的戰略是利用我們的專業銷售隊伍繼續在美國將NUPLAZID用於治療與PDP相關的幻覺和妄想的商業化，銷售隊伍主要集中在神經科醫生、一小羣精神病學家以及長期護理機構中治療PDP患者的藥劑師和內科醫生。如果我們在ADP中獲得對吡喃色林的上市批准，我們將需要大幅增加我們在美國的銷售隊伍，並擴大我們的商業、醫療事務以及與Pimavanserin在ADP中商業化相關的一般和行政支持功能。此外，如果我們被批准將NUPLAZID在美國以外的市場商業化，我們可能需要在未來為此目的建立一個或多個戰略聯盟。如果沒有未來在美國和海外的額外資源或合作伙伴，我們可能無法實現NUPLAZID的全部價值。

此外，儘管NUPLAZID被批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，但隨後針對另一種適應症的匹馬色林研究失敗，包括我們正在進行的精神分裂症研究和我們之前的抑鬱症研究，或者ADP可能需要的任何額外研究，或者我們上市後研究的失敗，可能會損害我們成功營銷NUPLAZID治療與PDP相關的幻覺和妄想的能力，或者可能導致它被撤出市場。如果我們不能開發用於其他適應症的Pimavanserin，我們可能無法最大限度地發揮這種化合物的潛力，這可能會對我們未來的收入和我們作為一家公司的成功產生實質性的不利影響。

Pimavanserin目前處於PDP以外的其他適應症的後期開發階段，我們已經完成了治療Rett綜合徵的曲芬太德的第三階段開發。藥物開發是一個漫長、昂貴、不可預測的過程，失敗的風險很高。

臨牀前試驗和臨牀試驗是漫長、昂貴和不可預測的過程，可能會受到延誤。完成一種藥物商業化所需的臨牀前測試和臨牀開發可能需要幾年時間，而且在任何階段都可能出現延誤或失敗。臨牀試驗的初步、初步、頂線或中期結果不一定預測最終結果，這些結果可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終結果發生重大變化。此外，臨牀前試驗的成功和

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早期的臨牀試驗並不能確保以後的臨牀試驗會成功。製藥和生物技術行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期的試驗中取得了令人滿意的結果。

我們的藥物開發計劃正處於不同的開發階段，候選產品的歷史失敗率非常高。事實上，我們在2009年進行了一次NUPLAZID的3期試驗，但未獲成功。在我們正在進行的或未來的開發工作中，或者在NUPLAZID的上市後研究中，任何不利的結果都可能是該計劃和我們總體上的重大挫折。特別是，在我們的NUPLAZID計劃或上市後研究中的不利結果可能需要我們推遲、投入額外的大量資源、縮小或取消該計劃，並可能對我們和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

此外，基於CLILITY的積極的主要結果，這是一項評估派凡色林作為MDD輔助治療的第二階段研究，我們啟動了我們的第三階段Clarity計劃，包括兩項第三階段研究，Clarity-2和Clarity-3，評估Pimavanserin作為MDD的SSRI/SNRI藥物的輔助治療。儘管在第二階段Clarity研究中觀察到了積極的結果，但我們的第三階段Clarity研究在主要終點上沒有達到統計學意義。2019年7月，我們宣佈了第三階段增強研究的主要結果，該研究評估了吡喃色林作為治療反應不足精神分裂症的藥物。在這項研究中，吡喃色林在主要終點和關鍵的次要終點上都沒有達到統計學意義.

隨着我們第三階段和諧研究的成功完成，WE於2020年6月3日向FDA提交了一份治療DRP的sNDA。2020年7月，FDA通知我們，在評估的那個時間點上，它沒有發現任何潛在的審查問題。2021年4月2日，我們收到了一份CRL，表明FDA已經完成了對該申請的審查，並確定不能以目前的形式批准該申請。在CRL中，FDA指出HORMANCE研究中的一些痴呆症亞組缺乏統計意義，以及某些不太常見的痴呆症亞組的患者數量不足，因為缺乏支持批准的有效性的實質性證據。FDA還在CRL中表示，它認為阿爾茨海默病精神病研究-019不夠充分和得到很好的控制，理由是這是一項單中心研究，沒有對發生某些協議偏差的次要終端進行I型錯誤控制。我們主持了一次結束審查(A類)會議，FDA在會上重申，正如CRL中所述，吡喃色林應該由DRP的各個亞組進行研究，並建議我們前進的最佳途徑是在我們尋求批准的每個亞組中進行一項額外的臨牀研究。然而，FDA也對審查HAMOMAND-019研究的額外分析持開放態度，以支持在沒有額外臨牀研究的情況下對個別亞組進行潛在的重新提交。隨後，我們與FDA舉行了其他會議(B型)，並根據支持ADP特定潛在標籤的其他分析，進一步討論了重新提交的可能性。2022年2月，我們向FDA提交了一份治療ADP相關幻覺和妄想的sNDA.

我們目前正在進行幾項研究，未來可能會進行更多研究。

在臨牀試驗方面，我們面臨以下風險：

如果我們不能成功地完成臨牀前和臨牀開發，我們將無法營銷和銷售從我們的候選產品衍生出來的產品，併產生產品收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定能預測在NDA提交給FDA之前可能需要的額外試驗的結果。在大量正在開發的藥物中，只有一小部分藥物向FDA提交了保密協議，更少的藥物獲得了商業化批准。

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臨牀試驗的延遲、暫停和終止可能會導致我們的成本增加，並推遲我們創造產品收入的能力。

臨牀試驗的開始可因各種原因而推遲，包括以下方面的延遲：

臨牀試驗一旦開始，可能會因多種因素而延遲、暫停或終止，包括：

此外，臨牀試驗中患者的登記和保留可能會受到人為或自然災害或公共衞生突發事件的幹擾。例如，由於新冠肺炎大流行，我們暫停了正在進行的臨牀試驗中新患者的招募，以及新試驗的開始。然而，我們已經在逐個研究和逐個站點的基礎上重新開始了臨牀試驗的登記。未來這些學習的入學人數或未來學習的入學人數可能會因為新冠肺炎而受到影響。如果患者退出我們的試驗，錯過預期的預定劑量或隨訪，或以其他方式未能遵循試驗方案，或者如果我們的試驗結果因新冠肺炎或採取措施減緩其傳播而產生爭議，則我們試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被食品和藥物管理局或其他監管機構接受，這將是適用計劃的重大挫折。

這些因素中的許多因素最終也可能導致監管部門拒絕批准當前或潛在的候選產品。如果我們在臨牀試驗中遇到延遲、暫停或終止，相關候選產品的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。

如果我們不能吸引、留住和激勵關鍵的管理、研究和開發以及銷售和營銷人員，我們的藥物開發計劃、我們的研究和發現努力以及我們的商業化計劃可能會被推遲，我們可能無法成功地將我們的產品(包括NUPLAZID)商業化，或者開發我們的候選產品，包括用於PDP以外適應症的吡喃色林。

我們的成功取決於我們吸引、留住和激勵高素質的管理、科學和商業人員的能力。特別是，我們的發展方案取決於我們吸引和留住高技能開發人員的能力，特別是在中樞神經系統疾病領域，包括神經精神病學和相關領域。

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精神錯亂。我們目前正在招聘，未來我們預計還需要繼續招聘更多的人員，因為我們正在擴大對吡喃色林的研究和開發，併為NUPLAZID開展商業活動。我們面臨着對來自眾多公司以及學術和其他研究機構的經驗豐富的科學家、臨牀操作人員、商業和其他人員的競爭。在加利福尼亞州聖地亞哥地區，對合格人才的競爭尤為激烈。與我們競爭合格人才的許多其他生物技術和製藥公司比我們擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能對高素質的候選人更具吸引力，而不是我們必須提供的。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化產品和候選產品的速度和成功將受到限制。如果我們不能吸引和留住必要的人員，這將嚴重阻礙我們的NUPLAZID商業化努力和我們研發目標的實現。

我們所有的員工都是“隨意”的員工，這意味着任何員工都可以隨時辭職，我們也可以隨時解僱任何員工。我們不為高級管理人員投保“關鍵人物”保險。

如果我們在包括ADP在內的其他適應症中獲得NUPLAZID的批准，我們將需要繼續擴大我們組織的規模。我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

截至2021年12月31日，我們僱傭了大約510名員工。我們目前的基礎設施可能不足以支持我們的開發和商業化努力以及預期的增長。未來的增長將給管理層成員帶來巨大的額外責任，包括需要確定、招聘和整合更多員工並保留現有員工，並可能會佔用我們業務的其他方面的時間，包括我們候選產品的開發和商業化。

我們未來的財務業績以及我們將NUPLAZID和任何其他獲得監管部門批准的候選產品商業化並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。特別是，隨着我們將NUPLAZID商業化，我們將需要支持我們銷售隊伍的培訓和持續活動。為此，我們必須能夠：

我們可能無法完成這些任務或成功管理我們的運營，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。如果我們不能實現這些目標中的任何一個，都可能損害我們的財務業績和前景。

如果我們不能開發、收購或授權其他候選產品或產品，我們的業務和前景將受到限制。即使我們獲得了其他候選產品或產品的權利，我們也會招致各種成本，可能永遠無法實現預期的好處。

我們戰略的一個關鍵要素是開發、收購或許可我們認為與我們的業務戰略匹配的業務、技術、候選產品或產品。這一戰略的成功在很大程度上取決於我們的監管、開發和商業能力和專業知識的結合，以及我們識別、選擇和獲取臨牀啟用的候選產品或獲得許可的能力，這些候選產品用於治療神經系統疾病，或用於補充或增強我們現有產品候選的治療適應症，或符合我們開發或戰略計劃的其他方面，條款為我們所接受。確定、選擇和收購或許可有前景的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識，而我們在確定收購目標、成功完成擬議的收購以及將任何收購的業務、技術、服務或產品整合到我們現有的基礎設施方面經驗有限。這樣做的努力可能不會導致特定候選產品的實際收購或許可，可能會導致我們管理層的時間和資源支出的分流，而不會產生任何好處。如果我們無法以我們可以接受的條款從第三方識別、選擇和獲取合適的候選產品或獲得許可，我們的業務和前景將受到限制。特別是，如果我們無法將更多的商業產品添加到我們的產品組合中，我們可能無法成功地利用我們為營銷和銷售NUPLAZID而組建的商業組織。

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整合任何收購的業務、技術、服務或產品的過程可能會導致不可預見的運營困難和支出，並可能轉移管理層對我們正在進行的業務運營的大量注意力。因此，我們將產生與收購相關的各種成本，並且可能永遠不會實現其預期的好處。此外，我們確定、選擇、收購或許可的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的、耗時的開發或監管工作，包括臨牀前研究(如果適用)以及FDA和適用的外國監管機構的廣泛臨牀測試和批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和/或有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式製造或生產，成功商業化或被市場廣泛接受，或者比其他商業替代產品更有效或更受歡迎。

此外，如果我們不能成功地將NUPLAZID或我們的候選產品商業化並進一步開發，我們更有可能無法成功地開發其他候選產品的流水線，因此我們的業務和前景將受到損害。

我們預計未來幾年我們的淨虧損將繼續，無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。

自成立以來，我們經歷了重大的淨虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為22億美元。隨着我們投資於NUPLAZID的商業化和推進我們的開發計劃，我們預計在未來幾年將出現淨虧損。

即使我們於2016年5月開始在美國將NUPLAZID商業化，我們仍預計至少在未來幾年內，隨着我們繼續NUPLAZID的商業化努力，並追求NUPLAZID和我們的候選產品的進一步發展，我們仍將產生鉅額費用和淨虧損。自2016年5月以來，我們幾乎所有的收入都來自NUPLAZID的產品淨銷售額。

我們預計，未來幾年我們的收入將完全取決於我們產生NUPLAZID產品淨銷售額的能力。如果我們不能從銷售NUPLAZID中獲得可觀的收入來支付我們的開支，包括與NUPLAZID商業化和繼續開發更多適應症中的吡喃色林相關的鉅額費用，我們可能永遠不會實現盈利和/或可能不得不減少商業化和/或研發活動才能盈利，這將損害我們未來的增長前景。此外，為了從NUPLAZID以外的候選產品中獲得收入，我們必須單獨或與其他公司合作，成功地開發、製造和營銷具有巨大市場潛力的化合物，並獲得監管部門的批准。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，也可能永遠不會從我們的NUPLAZID商業化或其他可能獲得批准的產品中獲得收入，這些產品足以實現盈利。

如果我們無法獲得運營所需的資金，我們將無法成功地繼續NUPLAZID的開發和商業化，也無法成功地開發我們的其他候選產品並將其商業化。

自成立以來，我們已經消耗了大量資本。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和投資證券總額為5.207億美元。雖然我們相信我們現有的現金資源將足以滿足至少未來12個月的現金需求，但我們未來可能需要大量額外資金來繼續為我們的運營提供資金。我們未來的資本需求將視乎多項因素而定，並可能大幅增加，這些因素包括：

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除非我們能夠從我們的業務中產生大量現金，否則我們預計將通過我們現有的現金、現金等價物和投資證券、戰略合作、公開或私下出售我們的證券、債務融資、贈款資金，或者通過許可我們的全部或部分候選產品或技術來滿足我們未來的現金需求。過去，金融市場的動盪和波動對許多生物技術公司的市值產生了不利影響，總體上使股權和債務融資更加困難。例如，由於新冠肺炎大流行以及為減緩其蔓延而採取的行動，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。這些事件，加上其他因素，可能會限制我們未來獲得額外融資的機會。這可能會對我們獲得足夠資金的能力產生實質性的不利影響。我們不能確定是否會以可接受的條件向我們提供額外資金，或者根本不能。如果沒有資金，我們將被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個研發計劃或商業化努力。我們還可能被要求在開發的早期階段或以不太優惠的條款放棄對候選產品的更大或所有權利，而不是以其他方式選擇。如果獲得額外的資金，可能會極大地稀釋現有股東的股權，並可能對我們的股票價格產生負面影響。

我們預計我們的經營業績將會波動，這可能會使我們很難預測未來的業績。

我們的經營業績在過去一直波動，未來也可能如此。可能導致我們的經營業績在不同時期波動的一些因素包括：

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我們認為，不同時期對我們財務業績的比較不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們不時地根據估計和管理層的判斷，就我們對NUPLAZID淨銷售額和某些費用項目的預期提供指導。如果由於任何原因，我們的實際淨銷售額或支出與我們的指導方針有很大不同，我們可能不得不修改我們之前宣佈的財務指導。如果我們改變、更新或未能滿足此類指引的任何要素，我們的股價可能會下跌。

對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能會對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。此外，現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如，拜登政府和國會提出了各種美國聯邦税法修改建議，如果通過，可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守聯邦税法。未來的税改立法可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會導致大量的一次性費用，並可能增加我們未來在美國的税收支出。

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我們使用淨營業虧損和某些其他税收屬性來抵消未來應税收入或税收的能力可能是有限的。

我們結轉的淨營業虧損的一部分可能到期，未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度中發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的納税年度中此類聯邦淨營業虧損的抵扣限制為應納税所得額的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(簡稱《税法》)第382和383條，以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年期間經歷了股權所有權按價值計算超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵銷變更後收入或税收的能力可能會受到限制。我們過去經歷了所有權的變化，未來我們可能會因為隨後的股票所有權變化而經歷更多的所有權變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果發生所有權變更，我們使用我們的淨營業虧損結轉的能力受到實質性的限制，這將損害我們未來的經營業績，因為它實際上增加了我們未來的納税義務。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。因此，如果我們賺取應課税收入淨額，我們可能無法使用我們的淨營業虧損的全部或大部分結轉和其他税務屬性，這可能會導致我們未來的納税義務增加，並對我們未來的現金流產生不利影響。

税務機關可以在我們的子公司之間重新分配我們的應税收入，這可能會增加我們的整體納税負擔。

2015年，我們向我們的瑞士全資子公司Acadia PharmPharmticals GmbH(Acadia GmbH)授予了某些適應症中與吡喃色林相關的全球知識產權，並於2020年7月向Acadia GmbH授予了額外的相關權利。我們的目標是建立Acadia GmbH，併為吡喃色林獲得全球知識產權許可，包括建立一個提高長期運營和財務效率的平臺，包括與税收相關的效率。未來美國和非美國税法的變化，包括實施與跨國公司税收待遇相關的國際税收改革，如果獲得通過，可能會降低或消除我們希望通過建立這一運營結構實現的任何潛在的財務效率。此外，税務當局，如美國國税局，可以審計並以其他方式挑戰這些類型的安排，並已與製藥行業的其他公司這樣做。如果税法中的任何這樣的變化被頒佈，或者我們向我們的瑞士子公司授權使用Pimavanserin的全球知識產權受到其他方面的挑戰，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

公共衞生威脅，包括持續的新冠肺炎疫情，已經影響了我們的臨牀試驗，可能會對我們的運營和財務業績產生不利影響，或者可能導致我們修改或暫停我們的財務指導。

2020年3月11日，世界衞生組織宣佈新冠肺炎大流行，這種疾病是由一種新的冠狀病毒株SARS-CoV-2引起的。新冠肺炎在全球的快速傳播對金融市場、全球經濟以及特定國家或地區的經濟產生了重大影響，並導致當局實施旅行限制、隔離、“在家工作”和“就地避難”命令，並在世界各地延長了美國某些非必要業務的關閉時間，包括在我們已經計劃或正在進行臨牀試驗的國家。為了保護員工和利益相關者的健康和安全，我們採取了適用於辦公室員工的建議政策，如在家工作、限制現場員工數量和限制商務旅行。對於我們在外地的商務和醫療事務人員，我們制定了一項協議，以評估員工根據適用的法規指導和當地政策在本地進行面對面互動的安全性。我們繼續密切關注新冠肺炎的情況，並將重新開放我們的辦公室，讓員工在適當的時候返回。當我們重返工作崗位時，我們可能會面臨幾個挑戰或幹擾，包括員工重新融入社會的挑戰，以及與這種過渡相關的對管理層的幹擾。這些措施的效果和持續時間可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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我們的銷售隊伍已經實際接觸到醫院、診所、長期護理和熟練的護理設施，醫療保健提供者和藥店被削減，這可能會對我們未來的銷售產生實質性的不利影響。目前，醫療保健提供者正在親自和通過遠程醫療進行患者探視，我們的銷售團隊已經能夠根據適用的法規指導和當地政策親自或虛擬地拜訪醫療診所、醫院、長期護理機構和熟練的護理機構。雖然我們的現場員工可以使用數字工具來促進與無法面對面會面的醫療保健提供者的遠程會議，但我們不能確保這些方法將有效。此外，目前正在使用NUPLAZID或有資格使用NUPLAZID的患者可能無法親自與他們的醫療保健提供者會面，這可能會減少重新配藥或新患者開始的次數，影響我們目前批准的適應症的收入，並可能影響我們預期推出的其他適應症(如果獲得批准)。

我們的臨牀試驗受到了新冠肺炎大流行的影響。我們暫停了正在進行的臨牀試驗中新患者的招募以及新試驗的開始，我們與當前正在進行的臨牀試驗相關的數據收集和現場監測活動可能會因旅行和准入限制以及醫療資源轉移到治療新冠肺炎患者等原因而延遲或以其他方式阻礙。然而，我們已經在逐個研究和逐個站點的基礎上重新開始了臨牀試驗的登記。未來這些學習的入學人數或未來學習的入學人數可能會因為新冠肺炎而受到影響。

在2021年期間，NUPLAZID的銷售受到與大流行有關的持續狀況的負面影響，包括患者辦公室就診次數減少和長期護理設施的入住率繼續下降。雖然我們在今年下半年觀察到其中一些因素的逐步改善，但它們的水平仍然顯著低於大流行前的水平。仍然很難預測大流行病的影響持續時間和速度，也不能保證大流行病不會繼續對我們的業務、業務結果、財務狀況和前景產生更多的負面影響。

地震或火災對我們設施的破壞可能會推遲我們的研發工作，並對我們的業務造成不利影響。

我們在聖地亞哥的總部和研發設施位於地震區，有可能發生地震，這可能會擾亂我們的運營，並導致我們的研發工作延遲。此外，雖然我們的設施沒有受到當地野火的不利影響，但該地區未來可能會發生火災。在發生地震或火災時，如果我們的設施或設施中的設備因任何原因被嚴重損壞或摧毀，我們可能無法及時重建或重新安置我們的設施或更換任何損壞的設備，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到重大和不利的影響。我們沒有為地震造成的損失投保。雖然我們確實為我們位於聖地亞哥的財產和設備提供了火災保險，但在火災中遭受的任何損害都可能導致我們的研發工作延遲，我們的運營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們的業務 牽扯使用危險材料，我們和我們的第三方製造商和供應商必須遵守環境、健康和安全法律和法規，這些法律和法規可能代價高昂，並限制我們的經營方式或中斷我們的業務。

我們的研發活動以及我們的第三方製造商和供應商的活動涉及危險材料的產生、儲存、使用和處置，包括我們產品的組件和候選產品以及其他危險物質化合物和浪費。我們和我們的製造商和供應商受環境、健康和安全法律法規的約束治理除其他事項外，這些危險材料和廢物的使用、製造、產生、儲存、搬運、運輸、排放和處置以及工人的健康和安全。在某些情況下，這些危險材料和使用它們產生的各種廢物儲存在我們和我們製造商的設施中，等待使用和處置。我們無法消除污染或傷害的風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷、損害以及適用的環境、健康和安全法律法規規定的鉅額清理費用和責任。我們也不能保證我們的第三方製造商在處理和處置這些材料和廢物時使用的安全程序總體上符合這些法律和法規規定的標準。我們可能要對由此產生的任何損害成本或責任承擔責任，這可能會超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會減少我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境、健康和安全法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。未能遵守這些規定

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環境、健康和安全法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。我們目前不承保危險廢物保險。

與我們與第三方的關係相關的風險

我們以前依賴於，未來也可能依賴於與第三方的合作來開發和商業化除吡喃色林以外的選定候選產品，我們對這些第三方如何為這些候選產品進行開發和商業化活動的控制有限。

在過去，我們有選擇地與第三方簽訂合作協議。我們依靠我們的合作者金融我們需要為選定的候選產品提供資源以及開發、監管和商業化方面的專業知識，並且我們無法控制我們的合作者為候選產品投入的資源的數量和時間。我們未來可能會選擇在我們的Pimavanserin計劃的某些部分或其他候選產品上依賴合作，或者在美國以外的某些地區將NUPLAZID商業化。

我們的合作者可能無法使用我們的候選產品或技術開發產品或將其有效商業化，因為他們：

如果我們為我們的pimavanserin項目或其他項目尋找新的合作伙伴，我們在尋找新的合作者時也會面臨競爭。鑑於目前的經濟和行業環境，對新合作者的競爭可能會加劇。如果我們無法找到新的合作，我們可能無法單獨繼續推進我們的計劃。

如果與我們的合作者發生衝突，他們可能會為了自己的利益而行事，這可能會與我們的利益背道而馳。

由於以下一個或多個原因，我們的協作中可能會出現衝突：

與我們的合作伙伴產生的衝突可能會影響我們候選產品的進度，損害我們的聲譽，導致收入損失，減少我們的現金狀況，並導致我們的股票價格下跌。

此外，在我們過去的合作中，我們通常同意不獨立或與任何第三方進行任何與適用計劃下進行的研究直接競爭的研究。我們在未來建立的任何合作都可能會限制我們可能單獨或與他人合作進行的研究領域。相反，我們未來可能建立的任何合作的條款可能不會限制我們的合作者單獨或與其他人開發與產品或潛在產品具有競爭力的相關領域的產品

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這些都是這些合作的主題。由我們的合作者開發或我們的合作者有權使用的競爭產品，可能會導致我們的合作者將資源分配給競爭產品並撤回對我們的候選產品的支持，或者可能導致對我們潛在產品的需求降低。

我們依賴第三方進行臨牀試驗並進行數據收集和分析，這可能會導致成本和延遲，從而阻礙我們成功地將候選產品商業化。

儘管我們設計和管理我們目前的臨牀前研究和臨牀試驗，但我們目前沒有能力單獨為我們的候選產品進行臨牀試驗。我們依靠合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室來執行臨牀試驗的數據收集和分析等方面的工作。此外，我們還依賴第三方協助我們的臨牀前研究，包括關於生物活性、安全性、吸收、代謝和候選產品排泄的研究。其中一些第三方可能會因為新冠肺炎疫情而關閉或受到其他幹擾，因此可能無法提供我們過去獲得的服務水平。

在以下情況下，我們的臨牀前活動或臨牀試驗可能會被推遲、暫停或終止：

如果這些第三方不執行，可能會增加我們的開發成本，推遲我們獲得監管部門批准的能力，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。我們目前使用幾家合同研究機構為我們的臨牀前研究和臨牀試驗提供服務。雖然我們認為有許多替代來源來提供這些服務，但如果我們尋求這種替代來源，我們可能無法在沒有延誤或額外支出的情況下達成替代安排。

即使我們或我們的合作者成功地完成了候選產品的臨牀試驗，候選產品也可能因為其他原因而失敗。

在大量正在開發的候選產品中，只有一小部分導致向FDA提交了保密協議或向其他司法管轄區的監管機構提交了類似的監管申請，更少的產品獲得了上市批准。我們不能向您保證，即使臨牀試驗完成，我們或我們的合作者將提交製造和/或銷售潛在產品所需的授權申請，或者任何此類申請都將得到適當監管機構的及時審查和批准(如果有的話)。即使我們或我們的合作者成功地完成了候選產品的臨牀試驗並申請了所需的授權，候選產品也可能會因為其他原因而失敗，包括候選產品將：

我們目前並將繼續依賴第三方生產NUPLAZID、特非奈德和任何其他候選產品。如果這些製造商未能向我們或我們的合作者提供足夠的臨牀試驗材料和商業產品，或未能遵守監管機構的要求，我們可能無法開發或商業化NUPLAZID、特非奈德或任何其他候選產品。

我們沒有製造設施，作為一個組織，我們在藥物製造或設計藥物製造工藝方面的經驗有限。我們已經與第三方製造商簽訂了合同，與我們合作生產NUPLAZID和我們的候選產品。

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我們已經與Patheon PharmPharmticals Inc.簽訂了在美國生產NUPLAZID 10毫克片劑和34毫克膠囊藥品的合同。我們還與第二家合同製造機構簽訂了合同，在美國生產NUPLAZID 34 mg藥品產品。此外，我們還與齊格弗裏德股份公司簽訂了生產活性藥物成分(API)的合同，用於生產NUPLAZID藥品的商業用途。然而，我們還沒有與任何替代供應商就10毫克的NUPLAZID藥物產品或NUPLAZID原料藥達成任何協議，我們可能會在供應鏈中面臨延誤或成本增加，這可能會危及NUPLAZID的商業化。雖然我們目前手頭有足夠的原料藥和NUPLAZID成品來按計劃繼續我們的商業和臨牀運營，但這取決於新冠肺炎大流行的持續時間以及是否會發生進一步的中斷，但我們可能在未來幾年面臨這樣的延遲或成本。如果我們的材料或成品供應鏈或分銷鏈中的任何第三方受到新冠肺炎疫情引發的限制的不利影響，包括人員短缺、生產放緩和交付系統中斷，我們的供應鏈可能會中斷，從而限制我們生產和分銷用於商業銷售的NUPLAZID以及我們的臨牀試驗和研發運營的候選產品的能力。此外，如果NUPLAZID被批准在美國以外的司法管轄區進行商業銷售，我們將需要與第三方簽訂合同，生產此類產品在美國和/或其他司法管轄區進行商業銷售。

我們已經與製造商簽訂了生產臨牀用品曲非奈德的合同，以支持開發計劃。如果曲非替丁或任何其他候選產品獲得FDA或其他監管機構的批准用於商業銷售，我們將需要與第三方簽訂合同，以生產此類產品在美國和/或其他司法管轄區進行商業銷售。

即使我們與Patheon達成了生產NUPLAZID 10 mg片劑的協議，與Patheon和另一家制造商達成了生產34 mg膠囊藥物產品的協議，與齊格弗裏德達成了生產用於商業用途的NUPLAZID原料藥的協議，而且即使我們成功地與其他製造商達成了長期協議，FDA也可能不會批准這些製造商的設施，製造商可能無法履行協議，或者製造商可能會終止與我們的協議。目前，我們只有一家原料藥供應商，兩家34毫克膠囊的供應商和一家10毫克NUPLAZID片劑的供應商。如果發生上述任何情況，我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、維護或獲得監管部門批准或營銷NUPLAZID、特非奈德或任何其他候選產品的能力。雖然我們認為將有替代來源可用於生產NUPLAZID、特非奈德和任何其他候選產品，但如果我們尋求這種替代來源，我們可能無法在沒有延誤或額外支出的情況下達成替代安排。我們不能確定地估計這些延遲或成本，但如果它們發生，它們可能會導致我們的開發和商業化努力的延遲。

NUPLAZID和TROFINEID的製造商以及包括Patheon和齊格弗裏德在內的任何其他候選產品的製造商必須按照FDA授權的當前良好製造規範(CGMP)運營，我們對第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員以確保符合cGMP的能力有有限的控制。此外，我們的第三方製造商用於生產NUPLAZID、特非奈德和任何其他候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在FDA批准任何監管批准之前進行。如果我們的任何第三方製造商無法成功生產符合我們的規格和FDA嚴格監管要求的材料，或無法通過監管檢查，他們將無法確保或保持對製造設施的批准。此外，如果我們的任何第三方製造商未能建立和遵循cGMP，或未能記錄其遵守此類實踐，可能會導致臨牀試驗或獲得候選產品的監管批准的重大延誤，或導致維護監管部門對NUPLAZID和特非奈德以及任何其他獲得監管批准的候選產品的批准的問題，對我們的NUPLAZID商業化產生負面影響，或導致特非奈德或我們未來可能擁有的任何其他產品的推出和商業化顯著延遲。如果我們的第三方製造商或我們未能遵守適用的法規，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、政府未能給予藥品上市前批准、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴。

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製藥產品的製造需要大量的資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。醫藥產品製造商在生產過程中經常遇到困難。這些問題包括生產成本和產量方面的困難，質量控制，包括產品的穩定性，質量保證測試，合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們不能向您保證，未來不會發生與NUPLAZID或曲非奈德或任何其他候選產品的製造有關的任何問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的製造商可能會遇到製造困難。如果我們的製造商遇到任何這些困難，或未能履行合同義務，我們在美國將NUPLAZID商業化，或在臨牀試驗中向患者提供曲芬太德或任何其他候選產品的能力將受到威脅。我們滿足NUPLAZID和任何其他經批准的產品的商業需求的能力的任何延誤或中斷都將導致潛在收入的損失，並可能對我們獲得市場接受這些產品的能力產生不利影響。此外，臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

我們供應鏈的任何層面上遇到的故障或困難都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，並延遲或阻礙NUPLAZID或曲非替丁或任何其他候選產品的開發和商業化，並可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不遵守協議中的義務，我們根據這些協議從第三方獲得知識產權許可，我們可能會失去某些候選產品的許可權。

2018年8月，我們與Neuren簽訂了一項許可協議，並獲得了北美獨家開發和商業化治療Rett綜合徵和其他適應症的曲非奈德的權利。2020年3月，我們與範德比爾特大學簽訂了一項許可協議，並獲得了獨家全球許可，以開發和商業化我們的M1 PAM計劃，我們可能會在未來簽訂額外的許可協議。2022年1月，我們與Stoke簽訂了一項許可和合作協議，以發現、開發和商業化基於RNA的新型藥物，用於潛在治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。

我們與Neuren、Vanderbilt University和Stoke達成的協議規定，我們未來的知識產權許可協議將規定各種開發、監管和/或商業盡職調查義務、支付里程碑和/或特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的義務，或者我們受到與破產相關的訴訟，許可方可能有權終止許可，在這種情況下，我們將無法銷售許可涵蓋的產品。

根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發相關候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

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我們可能無法繼續或充分利用我們與外部科學和臨牀顧問的合作，這可能會損害我們臨牀試驗的進展和我們的研發努力。

我們與學術和其他機構的科學和臨牀顧問合作，他們是中樞神經系統紊亂領域的專家。他們協助我們的研究和開發工作，並就我們的臨牀試驗提供建議。這些顧問不是我們的員工，可能會有其他承諾限制他們未來對我們的可用性。儘管我們的科學和臨牀顧問通常同意不從事相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務，這可能會損害我們在行業中的聲譽，並推遲我們候選產品的開發或商業化。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不充分保護我們的所有權，我們的競爭能力可能會下降。

我們的商業成功取決於獲得和維護我們的產品和候選產品(包括NUPLAZID)和技術的知識產權，以及成功地在第三方挑戰中捍衞這些權利。成功挑戰或挪用我們的知識分子房地產可以使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。為了保護我們的知識產權，我們依靠專利、商業祕密保護和要求保密和保密的合同的組合。如果我們的專利被成功挑戰，我們可能會在我們的美國橙皮書列出的專利到期日期之前面臨仿製藥競爭。我此外，潛在的競爭對手過去已經提交了一份向FDA申請NUPLAZID的仿製版本的簡化新藥申請(ANDA)，在我們的專利到期之前尋求批准。作為迴應，我們已經對這些公司提起訴訟，指控他們侵犯了我們在橙色圖書中列出的某些專利，其中包括NUPLAZID。有關這些事項的更詳細説明，見本報告其他部分“法律訴訟”一節。雖然我們打算大力捍衞這類專利的有效性，並將尋求使用所有適當的方法來防止它們被侵權，但這種努力是昂貴和耗時的。NUPLAZID的收入和收入的任何大幅下降都將對我們的運營結果產生不利影響。

在專利方面，儘管我們在全球範圍內提交了大量關於吡喃色林的專利申請，但並不是所有的專利申請都產生了已頒發的專利，或者它們導致的已頒發的專利容易受到第三方的挑戰。我們能夠獲得，維護和/或保護我們的候選產品和技術的專利是不確定的，原因有很多，包括：

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即使我們擁有或獲得了涵蓋我們的候選產品或技術的專利，我們仍可能因為他人的專利權而被禁止製造、使用和銷售我們的候選產品或技術。其他公司已經或可能已經提交，未來也可能提交專利申請，涵蓋與我們相似或相同的化合物、分析、基因、基因產品或治療產品。美國和國外有許多專利涉及基因、核酸、多肽、化合物或治療產品，其中一些可能包括用於識別候選藥物化合物或我們希望商業化的化合物的試劑。在中樞神經系統疾病領域和我們正在開發產品的其他領域，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及其他公司擁有的未決專利申請。這些可能會對我們的運營自由產生實質性的影響。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在我們不知道的當前正在處理的申請，這些申請可能會導致我們的候選產品或技術可能會侵犯已頒發的專利。這些專利申請可能優先於我們提交的專利申請。

我們定期進行搜索，以確定可能阻止我們獲得專利化合物專利保護的專利或專利申請，或者可能限制我們在專利和專利申請中要求的權利的專利或專利申請。可能會出現關於我們發明的所有權或發明權的爭議。對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的申請，可以由第三方發起幹預程序，或由美國專利商標局(U.S.PTO)提起訴訟，以確定誰是第一個發明爭議的發明。很難確定此類糾紛將如何解決。包含在2013年3月16日之前無權享有優先權的權利要求的申請，不會受到幹擾程序的影響，因為美國發明法對“先到申請”制度進行了改變。然而，第三方可以提起派生程序，聲稱發明人從另一人那裏派生了發明。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利辦公室和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的一些學術機構許可人、研究合作者和科學顧問有權發佈我們有權訪問的數據和信息。我們通常試圖阻止我們的合作者披露科學發現，直到我們有機會就這些發現提交專利申請，但在某些情況下，我們被限制在相對較短的時間內審查擬議的出版物和提交專利申請。如果我們不能對我們的技術和與我們合作相關的其他機密信息保密，那麼我們接受專利保護或保護我們專有信息的能力可能會受到損害。

與員工和其他人的保密協議可能無法充分防止我們的商業祕密和其他專有信息的泄露，也可能無法充分保護我們的知識產權，這可能會限制我們的競爭能力。

由於我們在藥物發現和小分子藥物開發的高科技領域開展業務，我們在一定程度上依賴商業祕密保護，以保護我們的專有技術和工藝。然而，商業祕密很難保護。我們與我們的公司合作伙伴、員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂保密、保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般要求對方保密，不向第三方披露在與我們的關係過程中由一方開發或由我們向一方透露的所有機密信息。這些協議還一般規定，當事人在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，這些協議可能不會得到遵守，也可能不會有效地將知識產權分配給我們。強制執行一方非法獲取和使用我們的商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護貿易

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祕密。我們也沒有與我們的任何員工簽訂任何競業禁止協議。儘管我們的每位員工在受聘時都必須與我們簽署保密協議，但我們不能保證我們專有信息的保密性在未來與我們的任何競爭對手的僱傭過程中都會得到保留。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

與侵犯或挪用我們的專有權或他人的專有權利有關的糾紛可能會耗時且代價高昂，而不利的結果可能會損害我們的業務。

在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括美國專利商標局的頒發後審查程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。

《美國發明法》的核心條款分別於2012年9月16日和2013年3月16日生效。美國發明法包括對美國專利法的一些重大修改。這些變化包括影響專利申請提交、起訴和訴訟方式的條款。例如，《美國發明法》制定了涉及專利授權後審查程序的程序，如各方間審查(IPR)和授權後審查，允許第三方在美國專利審判和上訴委員會面前質疑已發佈專利的有效性。每個程序都有不同的資格標準和可以提出的不同的專利性挑戰。知識產權允許任何人(提起專利訴訟超過一年的當事人除外)以專利的有效性為理由對其提出質疑，理由是該專利是現有技術所預期的或顯而易見的。涵蓋藥品的專利一直受到仿製藥公司和對衝基金在知識產權方面的攻擊。如果是在被質疑的專利發佈後九個月內，第三方可以向美國專利辦公室提出申請，要求進行授權後審查，審查可以基於任何無效理由，並不限於現有技術專利或印刷出版物。

在發行後的程序中，美國專利商標局的規則和法規通常傾向於偏袒專利挑戰者而不是專利所有者。例如，與地區法院訴訟不同，在發行後程序中質疑的權利要求被賦予了最廣泛的合理含義，這增加了權利要求可能被現有技術宣佈無效或在專利説明書中缺乏支持的可能性。作為另一個例子，與地區法院訴訟不同的是，頒發的專利沒有有效性推定，因此，挑戰者證明無效的責任是通過證據的優勢，而不是更高的明確和令人信服的證據標準。由於這些規則和其他規則，美國PTO發佈的統計數據顯示，在發行後的程序中，有很高比例的債權被宣佈無效。此外，除極少數例外情況外，沒有長期要求向美國專利商標局申請進行各方間審查或撥款後審查。換句話説，沒有被指控侵權或對專利標的缺乏商業利益的公司仍然可以向美國專利商標局申請審查已頒發的專利。因此，即使我們已經頒發了專利，我們在這些專利下的權利也可能受到挑戰，最終無法為我們提供足夠的保護，使其免受競爭產品或工藝的影響。

我們可能會面臨第三方未來的訴訟，因為我們聲稱我們的候選產品、技術或活動侵犯了他人的知識產權。特別是，有許多專利涉及特定的基因、核酸、多肽或其用於識別候選產品。其中一些可能包括我們在藥物開發活動中使用的基因或多肽。如果我們的藥物開發活動被發現侵犯了任何此類專利，並且這些專利被認為是有效和可強制執行的，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金或尋求此類專利的許可。專利權人可以阻止我們使用專利基因或多肽來鑑定或開發藥物化合物。還有許多與化合物及其用途有關的專利。如果我們的化合物被發現侵犯了任何此類專利，並且此類專利被認為是有效和可強制執行的，我們可能不得不支付鉅額損害賠償金或尋求此類專利的許可。專利權人可以阻止我們製造、使用或銷售專利化合物。

除了我們最近對與NUPLAZID有關的ANDA申請者提起的專利侵權訴訟外，我們可能需要訴諸訴訟來強制執行向我們頒發的其他專利，保護我們的商業祕密或確定第三方專有權的範圍和有效性。有時，我們可能會僱傭以前受僱於其他公司的科研人員，從事與我們開展的活動類似的一個或多個領域。我們或這些個人可能會因其先前的從屬關係而受到商業祕密被挪用或其他類似索賠的指控。如果我們捲入訴訟，可能會消耗我們很大一部分管理和財務資源，無論我們是贏是輸。我們可能負擔不起訴訟費用。任何針對我們或我們的合作者的法律行動都可能導致：

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因此，我們可能會被阻止將當前或未來的產品商業化。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的預審文件和證人透露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，在這類訴訟過程中，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

製藥和生物技術公司的專利申請涉及高度複雜的法律和事實問題，如果做出對我們不利的決定，可能會對我們的專利地位產生負面影響。

製藥和生物技術領域的專利實力可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。例如，我們的一些專利申請可能涉及基因序列的用途。美國最高法院最近的裁決嚴重破壞了基因序列的可專利性和基因序列的使用。美國專利商標局對最高法院裁決的解釋及其提出的可專利性標準是不確定的，未來可能會發生變化。因此，不能確切地預測專利的發放和範圍。專利一旦頒發，可能會受到質疑、無效或規避。如上所述，美國專利和專利申請也可能受到幹擾程序的影響，美國專利可能會在美國專利辦公室受到複審和發佈後程序(外國專利可能會在相應的外國專利局受到反對或類似的程序)，這些程序可能導致專利損失或專利申請被拒絕，或者專利或專利申請的一項或多項權利要求的範圍丟失或縮小。同樣，反對或無效程序可能導致在外國管轄範圍內喪失權利或縮小一項或多項專利權利要求的範圍。此外，這種幹預、複審、發行後和反對程序可能代價高昂。因此，任何已頒發的專利下的權利可能不能為我們提供足夠的保護，使其免受競爭產品或工藝的影響。

此外，美國和外國專利法的變化或對專利法的不同解釋可能會允許其他人使用我們的發現，或開發和商業化我們的技術和產品，而不向我們提供任何賠償，或者可能限制我們可以獲得的專利或權利要求的數量。特別是，有人提議縮短美國專利法規定的專有期，如果採用，可能會對我們的業務造成實質性損害。我們正在開發的候選產品受知識產權保護，包括專利和專利申請。如果我們的任何候選產品成為適銷對路的產品，我們將依靠我們在專利下的獨家經營權來銷售化合物並收回我們在化合物研究和開發方面的投資。如果縮短專利的專有期，那麼我們在沒有競爭的情況下創造收入的能力將會降低，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。一些國家的法律沒有像美國法律那樣保護知識產權，這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來保護我們的知識產權。例如，一些國家，包括歐洲的許多國家，不授予針對治療人類的方法的專利主張，在這些國家，可能根本沒有專利保護來保護我們的候選產品。此外，美國專利法可能會改變，這可能會阻止或限制我們提交專利申請或專利主張，以保護我們的產品和/或技術，或限制專利持有人可獲得的專有期。例如, 《美國發明法》(2012)對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括從“最先發明”制度向“最先申請”制度的轉變，以及對已頒發專利的挑戰方式的改變。這些變化可能有利於規模更大、更成熟的公司，這些公司有更多的資源用於專利申請和起訴。目前尚不清楚《美國發明法》最終將對起訴我們的專利申請的成本、我們根據我們的發現獲得專利的能力以及我們強制執行或捍衞我們已發佈的專利的能力產生什麼影響。

如果我們不能獲得並保持對我們的候選產品、專有技術及其用途的專利保護和商業祕密保護，我們可能會失去我們的競爭優勢，我們面臨的競爭將會增加，減少我們的潛在收入，並對我們實現或保持盈利的能力產生不利影響。

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與政府監管和我國產業相關的風險

醫療改革措施可能會對我們銷售NUPLAZID或我們的候選產品的能力產生負面影響，如果獲得批准的話。

在美國和某些外國司法管轄區，已經有許多立法和監管建議，旨在以可能影響我們銷售NUPLAZID和任何其他潛在產品的能力的方式改變醫療保健系統，如我們年度報告的政府監管部分更詳細地描述的那樣。

例如，經2010年醫療保健和教育協調法案(統稱為ACA)修訂的2010年患者保護和平價醫療法案，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的保險標準，並對我們可能收到的任何經批准的產品(包括NUPLAZID)的價格造成額外的下行壓力。在藥品方面，ACA擴大和增加了醫療補助覆蓋的藥品的行業回扣，並對聯邦醫療保險D部分(聯邦醫療保險的處方藥福利計劃)的覆蓋要求進行了更改。ACA的某些方面受到了法律和政治上的挑戰。例如，2017年《税法》包括一項條款，從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。此外，從2020年1月1日起永久取消了2020年的聯邦支出方案，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和醫療器械税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2018年兩黨預算法(BBA)等修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”，並將製藥製造商必須將處方藥成本折扣的百分比從50%提高到70%。鑑於NUPLAZID目前的患者羣體主要是聯邦醫療保險受益人，加快了覆蓋差距的縮小和必須支付的折扣的增加, 可能對公司2021年及以後的業務產生重大影響。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和其他訴訟，以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA以來，美國還提出並通過了其他立法修改。通過2011年《預算控制法案》創建的程序，醫療保險支付給提供者的金額每財年自動減少2%，該程序於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，包括基礎設施投資和就業法案，除非採取額外的國會行動，否則該法案將一直有效到2031年。然而，新冠肺炎大流行緩解立法暫停了從2020年5月1日到2022年3月31日期間2%的聯邦醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅將從2022年的1%到本自動減支的最後一個財年的3%不等。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括進一步減少對某些醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施，作為預算協調進程的一部分。

政府在美國醫療保健行業的角色擴大可能會增加國會或政府機構對價格上漲的現有審查，如我們為NUPLAZID實施的審查，導致處方藥產品價格普遍下行壓力，降低使用NUPLAZID或我們獲得監管批准的任何其他產品的提供者的報銷，降低產品利用率，並對我們的業務和運營結果產生不利影響。最近，美國總統發佈了幾項行政命令，國會進行了調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革

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政府計劃藥品報銷方法。例如，特朗普政府使用幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策倡議。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。美國食品藥品監督管理局於2020年9月同時發佈了最終規則和指導意見，實施了2020年7月宣佈的前總裁·特朗普進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2020年11月20日，衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府將這一規定的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。此外，2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項臨時最終規則，執行前總裁·特朗普的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從1月1日起生效, 2021年。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日發佈了一項最終規則，廢除了最惠國模式臨時最終規則。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，其中包括多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則。該計劃列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動來推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。美國各州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將NUPLAZID或我們可能獲得監管批准的任何其他產品商業化。政府也有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

我們直接或間接地受到聯邦、州和外國醫療保健和數據保護法律法規的約束，包括醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫生支付透明度法律以及醫療信息隱私和安全法律。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

我們的業務直接或間接地通過我們的客户和第三方付款人，遵守各種美國聯邦和州醫療保健法律法規，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦虛假索賠法案和醫生支付陽光法律法規。這些法律可能會影響我們的臨牀研究、銷售、營銷、撥款、慈善捐贈和教育計劃，並限制與醫療保健提供者、醫生、一般支持帕金森氏病患者的慈善基金會以及其他有能力直接或間接影響我們獲得上市批准的產品的處方、訂購、營銷或分銷的各方的業務或財務安排。此外，我們和任何當前或潛在的未來合作伙伴、合作伙伴或服務提供商正在或可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束，包括適用於我們處理個人數據或代表我們處理個人數據的法律和法規。最後，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運作能力的法律包括：

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GDPR增加了我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。未能遵守GDPR具有重大風險，因為違反GDPR的公司可能被處以高達2000萬歐元或相當於全球年收入4%的罰款，可能的處罰包括禁止使用受GDPR約束的個人數據，這可能會影響我們的運營和開發我們的產品和提供服務的能力，包括中斷或終止EEA臨牀試驗。遵守GDPR和適用的歐盟成員國的法律法規以及國內和其他外國司法管轄區(如瑞士和英國)的類似數據保護法是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的活動相關的罰款和處罰以及聲譽損害的風險。

此外，某些司法管轄區制定了數據本地化法律和監管或限制跨境個人數據轉移的法律。例如，歐洲的數據保護法律，包括GDPR，通常限制將個人數據從歐洲經濟區、英國和瑞士轉移到美國和大多數其他國家，除非轉移各方已實施具體的保障措施來保護轉移的個人數據。然而，歐盟法院的一項裁決(“Schrems II”裁決)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效，該框架是包括我們在內的美國公司從歐洲進口個人數據的主要機制之一，並引發了人們對歐盟委員會的標準合同條款(SCCs)能否合法用於從歐洲向美國或大多數其他國家傳輸個人信息的質疑。標準合同條款是隱私盾牌的主要替代方案之一。同樣，瑞士聯邦數據保護和信息專員認為，瑞士-美國隱私盾牌不足以將個人數據從瑞士轉移到美國。2021年6月，數據保護法與歐盟相似的英國可能會類似地確定，歐盟-美國隱私盾牌不是合法將個人信息從英國轉移到美國的有效機制。歐盟委員會發布了一套“標準合同條款”，旨在成為一種有效的機制，使實體可以將個人數據從歐洲經濟區轉移到歐盟委員會認為沒有提供足夠保護水平的司法管轄區。目前，這些標準合同條款是將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的有效機制。然而，標準合同條款, 要求依賴這些個人數據的各方履行其他義務，例如進行轉讓影響評估，以確定是否需要採取額外的安全措施來保護所涉個人數據。此外，由於潛在的法律挑戰，標準合同條款是否仍是將個人數據轉移出歐洲經濟區的有效機制存在一些不確定性。如果我們不能為跨境個人資料轉移實施有效的合規機制，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理或轉移個人資料的禁令。例如，無法將個人數據從歐洲導入到美國可能會限制我們在歐洲進行臨牀試驗活動的能力，限制我們與合同研究組織、服務提供商、承包商和其他受歐洲數據保護法律約束的實體合作的能力，對我們的運營、產品開發和提供產品的能力產生不利影響，並要求我們以高昂的成本提高我們在歐洲的數據處理能力。

此外，英國投票支持退出歐盟，通常被稱為英國退歐，這給英國的數據保護監管帶來了不確定性。GDPR中的數據保護繼續適用於根據所謂的“英國GDPR”以基本不變的形式對個人數據進行的與聯合王國有關的處理。然而，展望未來，聯合王國和歐洲經濟區在適用和解釋數據保護法方面存在越來越大的差異。此外，在數據保護法的某些方面，聯合王國與歐洲經濟區之間的關係仍然有些不確定。2021年6月28日，歐盟委員會根據GDPR發佈了一項充分性決定，允許從歐洲經濟區向英國的個人數據傳輸在四年內不受限制地繼續(2025年6月27日結束)。然而，在此之後，只有在聯合王國繼續確保適當的數據保護水平的情況下，才可延長充分性決定。在此期間，歐盟委員會將繼續監測聯合王國的情況，如果聯合王國偏離發佈充分性決定時的數據保護水平，歐盟委員會可能隨時進行幹預。如果充分性決定被撤回或不續期，將個人數據從歐洲經濟區轉移到英國將

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我們需要一個有效的‘轉移機制’，我們可能需要實施新的流程和新的協議，例如SCC，以使個人數據從歐洲經濟區轉移到英國的工作能夠繼續進行。

此外，美國各州正在不斷採用新的數據保護法或修改現有法律，需要關注經常變化的監管要求。例如，2018年加州消費者隱私法(CCPA)對適用該法案的企業施加了義務。這些義務包括但不限於，在隱私通知中提供具體披露，向加州居民提供某些個人數據權利，以及要求受CCPA約束的企業實施某些措施，以實現加州居民的個人數據權利。CCPA允許對違反規定的行為處以法定罰款(每次違規最高可達7500美元)。此外，預計將於2023年1月1日生效的2020年加州隱私權法案(CPRA)將擴大CCPA。例如，CPRA建立了一個新的加州隱私保護局來執行CCPA(修訂後的)，這可能會增加執行行動的風險。儘管CCPA和CPRA豁免了一些在臨牀試驗中處理的個人信息，但這些法律在適用於我們的業務和運營的範圍內，可能會增加我們對我們維護的有關加州居民的其他個人信息的潛在責任。此外，其他州也頒佈了數據隱私法。例如，弗吉尼亞州通過了消費者數據保護法，科羅拉多州通過了科羅拉多州隱私法，這兩項法案都不同於CPRA，並於2023年生效。

遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露個人數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區運營的能力。在可預見的未來，全球的數據保護法律都是不確定的，而且很可能仍然是不確定的。雖然我們努力盡可能遵守適用的數據保護法、外部和內部隱私和安全政策以及合同數據保護義務和其他數據保護義務，但我們有時可能未能做到這一點，或可能被視為未能做到這一點。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的人員、協作者、合作伙伴或供應商不遵守適用的數據保護義務，我們可能無法成功實現合規。實際或被認為未能履行我們的保護義務可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、調查、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，即使我們被發現不承擔責任，辯護可能也是昂貴和耗時的。

我們還受制於我們的外部和內部隱私和安全政策、陳述、認證、出版物和框架的條款，以及與隱私、信息安全和處理相關的對第三方的合同義務。如果未能或被認為未能遵守這些政策，或者如果這些政策被發現或被認為完全或部分不準確、不完整、欺騙性、不公平或不能代表我們的實際做法，可能會導致聲譽損害；導致訴訟；對業務運營或財務業績造成重大不利影響；以及；否則將對我們的業務造成其他實質性損害。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或判例法。例如，對第三方慈善基金會的捐款是當前政府和國會重要審查的一個領域，如果聯邦或州政府當局得出結論，我們對支持帕金森氏症患者的基金會的慈善捐款通常不符合規定，我們可能面臨訴訟。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃之外(如聯邦醫療保險和醫療補助)、返還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外的報告要求和/或監督，以及削減或重組我們的業務。此外，雖然我們不直接向第三方付款人收費，我們的客户隨時就如何提交NUPLAZID和任何其他可能獲得批准的候選產品的索賠做出最終決定，但我們可能會向患者和醫療保健提供者提供報銷指導。如果政府當局斷定我們提供了不適當的建議和/或鼓勵提交虛假的報銷申請, 我們可能會面臨政府當局對我們的行動。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外和監禁。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，NUPLAZID或任何其他產品的批准和商業化

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在美國以外，可能獲得批准的候選人也可能會讓我們受到上述醫改法律和其他外國法律的外國對等法律的約束。

如果我們未能履行美國醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到其他法律的額外報銷要求、罰款、制裁和風險敞口，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們參加了由CMS管理的醫療補助藥品回扣計劃，以及美國的其他聯邦和州政府定價計劃，未來我們可能還會參與其他政府定價計劃。這些計劃通常要求我們向政府付款人支付與分發給這些計劃的受益人/接受者的藥品相關的回扣或其他折扣。在某些情況下，例如醫療補助藥品回扣計劃，回扣是基於我們每月和每季度向管理該計劃的政府機構報告的定價。定價要求和返點/折扣計算很複雜，因產品和計劃而異，通常會受到政府或監管機構和法院的解釋。這些方案的要求，包括例如它們各自的條款和範圍，經常變化。例如，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。應對當前和未來的變化可能會增加我們的成本，而合規的複雜性將非常耗時。退税發票是以欠款形式提供的，從退款通知相關的銷售到我們收到這些通知之間通常會有長達幾個月的時間間隔，這進一步降低了我們準確估計和累積與各州實施的醫療補助計劃相關的退款的能力。因此，不能保證我們能夠確定所有可能導致我們的折扣和回扣支付義務在不同時期有所不同的因素。, 我們的實際結果可能與我們估計的折扣和回扣額度有很大不同。估計和假設的變化可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

此外，HHS監察長辦公室和其他國會、執法和行政機構最近加大了對產品定價要求的關注，包括但不限於製造商用來計算AMP和最佳價格(BP)的方法，以符合醫療補助藥品回扣計劃下的報告要求。我們對與我們提交的定價數據相關的錯誤以及對政府付款人的任何多收費用負責。例如，未能及時提交月度/季度AMP和BP數據可能會導致超過截止日期提交每一天的鉅額民事罰款。未能進行必要的披露和/或識別多付款項可能會導致根據《民事虛假索賠法》和其他法律法規對我們提出指控。任何要求退還美國政府的款項或對政府調查或執法行動的迴應都將是昂貴和耗時的，可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，如果CMS終止我們的回扣協議，聯邦政府將不會根據聯邦醫療補助或醫療保險為我們承保的門診藥物支付任何款項。

FDA批准了NUPLAZID的上市批准，用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，如果監管機構確定我們正在推廣NUPLAZID用於任何“非標籤”用途，我們可能面臨責任。

一家公司不得推廣其藥品的“標籤外”用途。標籤外使用是指將產品用於美國FDA批准的標籤中未描述的適應症或患者羣體，或用於不同於相關監管機構批准的其他司法管轄區的使用。另一方面，醫生可能會開出用於非標籤用途的產品。儘管FDA和其他監管機構不規範醫生在獨立的醫療判斷中做出的藥物治療選擇，但他們確實限制來自制藥公司或其銷售人員的促銷信息，涉及尚未發放營銷許可的產品的標籤外用途。被發現促進其產品標籤外使用的公司可能會受到重大責任，包括民事和刑事制裁。我們打算遵守FDA和其他監管機構關於我們推廣NUPLAZID以及我們可能銷售的任何其他產品的要求和限制，但我們不能確保FDA或其他監管機構會同意我們沒有違反他們的限制。因此，我們可能要承擔刑事和民事責任。此外，我們管理層的注意力可能被轉移到處理任何此類被指控的違規行為上。相當多的製藥公司一直是美國聯邦和州監管、調查、檢察和行政實體調查和調查的目標，這些實體涉及促進產品用於未經批准的用途和其他銷售行為，包括司法部(DoJ)和各種美國檢察官辦公室、HHS監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會和各州

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總檢察長辦公室。這些調查指控違反了美國聯邦和州的各種法律和法規，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了FDCA、民事虛假索賠法、處方藥營銷法、反回扣法，以及其他涉嫌違反與促銷未經批准用途的產品、定價以及聯邦醫療保險和/或醫療補助報銷有關的行為。如果FDA、美國司法部或任何其他政府機構對我們發起執法行動，或者如果我們是Qui Tam訴訟的對象，並且確定我們違反了與推廣產品用於未經批准的用途相關的禁令，我們可能會受到鉅額民事或刑事罰款或損害賠償，以及其他制裁，如同意法令和公司誠信協議，根據這些制裁，我們的活動將受到持續的審查和監督，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都將對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。

FDA和其他政府機構的變化可能會推遲或阻止新產品的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始到2019年1月25日結束，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵的政府員工休假，並停止關鍵的活動。如果反覆或延長政府關門時間，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，並對我們所依賴的其他政府業務產生負面影響，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，新冠肺炎疫情可能會影響處理時間，因為美國食品和藥物管理局將資源重新分配給迫切需要，如審查和批准病毒和抗體測試、供新冠肺炎患者使用的治療方法和SARS-CoV-2疫苗。

我們在銷售NUPLAZID和從我們的候選產品衍生的任何其他產品方面受到嚴格的監管，這可能會推遲我們產品的開發和商業化。

製藥業受到美國FDA和其他監管機構以及其他國家類似機構的嚴格監管。我們和我們的合作伙伴都不能在美國銷售包括NUPLAZID在內的藥物產品，直到它完成了嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗，並通過了FDA實施的廣泛的監管批准程序。滿足監管要求通常需要多年時間，取決於產品的類型、複雜性和新穎性，並需要大量資源。即使獲得監管批准，FDA和其他監管機構也可能對此類產品的指定用途、使用條件、標籤、廣告、促銷和/或營銷，以及對批准後研究的要求，包括額外的研究和開發和臨牀試驗，施加重大限制。這些限制可能會限制產品的市場規模或導致額外的成本。在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從特定候選產品獲得收入的能力產生重大不利影響。

在美國以外，營銷產品的能力取決於是否獲得相應監管機構的批准。指導進行臨牀試驗、營銷授權、定價和報銷的要求因國家而異。只有在適當的監管當局滿意提出了足夠的安全、質量和有效性證據後，它才會批准上市授權。FDA的批准不會自動導致美國以外的監管機構的批准，同樣，美國以外的監管機構的批准也不會自動導致FDA的批准。

此外，美國和外國政府的法規控制着在我們的研究和開發工作中獲取和使用一些人類或其他組織樣本。美國和外國政府機構也可能對從人類或其他組織樣本中提取的數據的使用施加限制。因此，如果我們不遵守這些法規和限制，我們候選產品的商業化可能會被推遲或暫停，這可能會推遲或阻礙我們創造產品收入的能力。

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如果我們的競爭對手開發和銷售比NUPLAZID或我們的候選產品更有效的產品，他們可能會減少或消除我們的商業機會。

製藥和生物技術行業的競爭非常激烈，預計還會加劇。我們面臨着來自制藥和生物技術公司的競爭，以及來自美國和海外的眾多學術和研究機構以及政府機構的競爭。其中一些競爭對手已經有產品或正在開發針對我們藥物開發計劃重點的相同疾病和疾病的藥物。

例如，使用NUPLAZID治療PDP與非標籤使用的各種抗精神病藥物競爭，包括仿製藥奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平。如果獲得批准，用於治療ADP的吡喃色林還將與各種抗精神病藥物的非標籤使用展開競爭，包括仿製藥奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平，以及丙戊酸鹽等仿製藥。其他用於治療潛在痴呆症的仿製藥，如多奈哌齊和美金剛，也可以輔助用於治療ADP，儘管NUPLAZID不會被推廣來取代這些藥物。如果Pimavanserin被批准用於治療精神分裂症的陰性症狀，將與標籤外使用Vraylar競爭，Vraylar由Allergan，Rexulti銷售，由Otsuka製藥有限公司銷售，Latuda由Sunovion製藥公司銷售，Caplyta由細胞內治療公司銷售，以及各種仿製藥，包括奎硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和奧氮平。此外，如果獲得批准，曲芬太德將與針對Rett綜合徵個別症狀的品牌和非專利處方藥的非標籤使用間接競爭，包括抗癲癇藥、抗精神病藥物、抗抑鬱藥和苯二氮卓類藥物。幾家學術機構和製藥公司目前正在進行治療Rett綜合徵各種症狀的臨牀試驗。

我們的許多競爭對手及其協作者在以下方面比我們擁有更豐富的經驗：

此外，我們的許多競爭對手及其合作伙伴擁有更多的資本和研發資源，製造、銷售和營銷能力，以及生產設施。較小的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過專有研究發現以及與大型製藥公司和老牌生物技術公司的合作安排。我們的許多競爭對手的產品已經獲得批准或處於高級開發階段，可能會開發出先進的技術或方法來識別和驗證藥物靶標，並發現新的小分子藥物。我們的競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都可能成功地開發出比我們更有效、更安全、更實惠或更容易管理的藥物，並可能比我們更早實現專利保護或藥物商業化。我們的競爭對手也可能開發替代療法，這可能會進一步限制我們可能開發的任何藥物的市場。我們未能有效競爭，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制NUPLAZID或我們獲得監管批准的任何其他產品的商業化，或限制我們候選產品的開發或商業化。

由於NUPLAZID在美國的商業銷售和我們候選產品的臨牀測試，我們面臨固有的產品責任風險，如果NUPLAZID在其他司法管轄區商業推出，或者如果我們從事新產品候選的臨牀測試或將任何其他產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果NUPLAZID或我們開發的任何其他產品據稱會造成傷害或被發現不適合在人類身上使用，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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儘管我們目前有覆蓋臨牀試驗和NUPLAZID商業化的產品責任保險，但我們可能需要增加和擴大這一保險範圍，包括如果我們開始更大規模的試驗，以及如果其他候選產品獲準商業化銷售。這種保險可能貴得令人望而卻步，或者可能不能完全覆蓋我們的潛在責任。無法以可接受的成本獲得足夠的保險，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或阻礙我們或我們的合作者開發的產品的商業化。如果我們確定增加我們的產品責任保險是謹慎的，我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得這種增加的保險。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。如果我們不能在藥物產品造成的任何損害的訴訟中獲勝，我們的負債可能會超過我們的總資產。產品責任索賠可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

如果我們的信息技術系統或數據受到損害，我們可能會受到不利影響，包括但不限於運營或臨牀試驗中斷，我們未能履行數據保護義務的指控，我們的聲譽受到損害，以及客户或銷售的損失。

在我們的正常業務過程中，我們可能會收集、存儲、使用、傳輸、披露或以其他方式處理專有、機密和敏感數據，包括個人數據(如與健康相關的數據)、知識產權和商業祕密。我們可能會依賴第三方(如服務提供商)進行與數據處理相關的活動。我們可能與第三方共享或從第三方接收敏感數據。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動以及線上和線下欺詐盛行，而且還在繼續增加。這些威脅正變得越來越難以察覺。這些威脅來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、人員不當行為或錯誤(例如通過盜竊或誤用)、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。我們和我們所依賴的第三方可能會受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊(包括通過網絡釣魚攻擊)、惡意代碼(如病毒和蠕蟲)、惡意軟件(包括高級的持續性威脅入侵)、拒絕服務攻擊(如填充憑據)、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件漏洞、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產損失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水和其他類似威脅。

勒索軟件攻擊，包括有組織的犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的運營嚴重中斷、延誤或中斷，臨牀試驗中斷，數據丟失(包括與臨牀試驗相關的數據)，數據和收入丟失，恢復數據或系統的鉅額額外費用，聲譽損害和資金挪用。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款(例如，包括適用的法律或法規禁止此類付款)。同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性也在增加，我們不能保證我們供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到危害，或者它們不包含可能導致我們的信息技術系統和網絡或支持我們的第三方的系統和網絡被破壞或中斷的可利用的缺陷或錯誤。

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儘管我們已經實施了安全控制，但此類攻擊很難避免。此外，訪問機密信息的移動設備的普遍使用增加了數據安全漏洞的風險，這可能導致機密信息、商業祕密或其他知識產權的損失。例如，由於新冠肺炎疫情以及我們的人員可能遠程工作，我們的信息技術資產和數據可能存在更大的風險。。

我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和實踐(包括我們的臨牀試驗)或修改我們的運營或信息技術，以努力防範安全漏洞，並緩解、檢測和補救實際和潛在的漏洞，這些漏洞可能會對我們的業務和運營產生不利影響，和/或導致關鍵或敏感信息的丟失，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。導致患者/試驗參與者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的披露或修改或阻止訪問的安全漏洞或隱私違規行為，或感覺到的安全漏洞或違規行為，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，使我們受到強制糾正行動，使我們受到聯邦或州當局的調查，要求我們驗證數據庫內容的正確性， 否則，我們將根據我們的數據保護義務承擔訴訟或其他責任，其中任何一項都可能擾亂我們的業務和/或導致成本增加或收入損失。此外，違反我們的外部合同承諾以及內部隱私和安全政策可能要求我們在發生安全漏洞時通知相關利益相關者，包括受影響的個人、業務合作伙伴和監管機構。此類披露代價高昂，披露或未能遵守此類要求可能會對業務造成重大不利影響，包括負面宣傳、業務合作伙伴對我們的服務或安全措施失去信心或違反合同索賠。

此外，安全漏洞可能導致暫時或永久禁止所有或部分個人數據處理，這可能會影響我們的臨牀試驗或我們產品的其他開發。此外，安全漏洞可能導致資金被挪用，以及我們的行動中斷、延誤或中斷。信息技術或電信系統或我們所依賴的第三方使用的系統發生故障或嚴重停機可能會導致我們的運營嚴重中斷，並可能對敏感信息的保密性、完整性和可用性產生不利影響，包括阻止我們進行臨牀試驗、測試或研發活動，並阻止我們管理業務的管理方面。

如果我們未能遵守適用的數據保護法、隱私政策或與信息安全或安全違規相關的其他數據保護義務，不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的，也不能以其他方式保護我們免受責任或損害。雖然我們已經並將繼續投資於保護我們的數據和信息技術基礎設施，但不能保證我們的努力將防止服務中斷，或發現我們系統中可能對我們的業務和運營產生不利影響和/或導致關鍵或敏感信息丟失的服務中斷或漏洞，這可能會對我們造成財務、法律、商業或聲譽損害。

此外，我們的保險範圍在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對與隱私和安全實踐相關的索賠。 如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。

與我們普通股相關的風險

從歷史上看，我們的股價一直非常不穩定，而且很可能會繼續如此。

生物技術公司，特別是藥物發現和開發公司的證券的市場價格一直非常不穩定，未來可能會繼續非常不穩定。除了本節描述的其他風險因素外，以下因素可能對我們普通股的市場價格產生重大影響：

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在過去，在特定公司的證券市場價格波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。例如，我們，以及我們的某些現任和前任官員和董事，都面臨着許多與先前關於NUPLAZID和我們的sNDA的聲明有關的訴訟，這些聲明尋求批准吡喃色林用於治療與DRP相關的幻覺和妄想，如“法律訴訟”中所述。如果我們不能成功地為這些索賠辯護，我們可能不得不向我們的股東及其律師支付大筆款項，或與他們達成其他和解。即使這類索賠不成功，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力和資源，這可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們或我們的股東大量出售我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們普通股的很大一部分股份由少數股東持有。出售我們普通股的大量股票，或預期可能發生這樣的出售，可能會大大降低我們普通股的市場價格。關於2014年3月公開發行普通股，我們同意為與我們的一個主要股東和我們的兩名董事朱利安·C·貝克和斯蒂芬·R·比格博士有關聯的實體持有的普通股提供轉售登記權，我們稱之為貝克實體。關於我們2016年1月公開發行普通股，我們與貝克實體簽訂了一項正式的註冊權協議，以規定這些權利。根據註冊權協議，我們同意，如果在任何時間和不時，貝克實體要求我們根據證券法登記他們的普通股股份以供轉售，我們

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將有義務完成這樣的登記。2019年5月3日，我們提交了一份登記聲明，涵蓋出售最多40,203,111股我們的普通股，其中包括截至2019年4月29日貝克實體擁有的可通過行使認股權證而發行的489,269股我們的普通股，約佔我們當時已發行股票的28%。根據本登記權協議，我們的登記義務涵蓋貝克實體現在持有或以後獲得的所有股票，有效期最長為10年，其中包括我們為貝克實體未來對我們的普通股進行某些包銷公開發行提供便利的義務。如果貝克實體大量出售我們的股票，或者市場認為貝克實體打算大量出售我們的股票，這可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。我們也可以根據註冊聲明或私募，不時選擇代表我們自己出售不確定數量的股票。我們的股票價格可能會因為出售這些註冊聲明或未來融資中包括的我們普通股的股票而下跌。

如果我們的高級管理人員、董事和大股東選擇共同行動，他們可能能夠顯著影響我們的管理和運營，以他們的最佳利益行事，而不一定是我們其他股東的利益。

我們的董事、高管、5%或以上已發行普通股的持有者及其關聯公司實益擁有我們已發行普通股的很大一部分。因此，這些股東齊心協力，有能力顯著影響所有需要我們股東批准的事項，包括我們所有董事會成員的選舉、我們公司註冊證書的修訂、私有化交易以及合併或其他企業合併交易的批准。這羣股東的利益並不總是與我們的利益或其他股東的利益相一致，他們的行動方式可能會促進他們的最佳利益，而不一定是我們其他股東的利益。

我們章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們變得更加複雜，並可能使我們董事和管理層的撤換變得更加困難。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會推遲或阻止控制權的改變，阻止以高於我們普通股市場價格的價格出價，並對我們普通股的市場價格以及我們普通股持有人的投票權和其他權利產生不利影響。這些規定也可能使股東難以撤換我們的董事會和管理層。這些規定包括：

我們還受制於特拉華州公司法的規定，一般來説，在三年內禁止與持有我們普通股15%或更多的實益所有者進行任何業務合併，除非持有者收購我們的股票事先得到了我們董事會的批准。儘管我們相信這些條款通過要求潛在收購者與我們的董事會談判，共同提供了一個接受更高出價的機會，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。

在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付股息；因此，您的投資必須依賴於股票升值來獲得任何回報。

到目前為止，我們還沒有為我們的普通股支付任何現金股息，在可預見的未來，我們也不打算支付任何股息。相反，我們打算保留未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金。出於這個原因，投資我們普通股的成功，如果有的話，將取決於我們普通股的升值，而這可能不會發生。不能保證我們的普通股會升值，因此，我們普通股的持有者可能不會從他或她的投資中獲得回報。

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一般風險因素

我們的管理層對現金的使用擁有廣泛的自由裁量權，我們可能無法有效地使用我們的現金，這可能會對我們的運營結果產生不利影響。

我們的管理層在運用我們的現金資源方面有很大的靈活性，可以將這些資源用於不增加我們市場價值的公司目的，或者以我們的股東可能不同意的方式使用。我們可能會將我們的現金資源用於不能為股東帶來顯著回報或任何回報的公司目的，這可能會導致我們的股票價格下跌。

由於有關公司管治及其他事宜的法律及法規，我們已招致並預期會繼續招致重大成本。

影響上市公司的法律和法規，包括2010年7月頒佈的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法的條款、2002年的薩班斯-奧克斯利法案(SOX)的條款，以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場通過或提議的規則，已經並將繼續導致我們在評估這些規則的影響和迴應其要求時付出巨大的成本。未來，如果我們不能按照要求發佈對我們財務報告的內部控制的評估，或者我們或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制無效，這一缺陷可能會對我們的業務和財務業績產生不利影響，我們的普通股價格可能會受到負面影響。新的規則可能會使我們更難或更昂貴地獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任保險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用來獲得與我們目前的承保範圍相同或相似的保險。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人在我們的董事會和董事會委員會任職，以及擔任我們的高管。我們不能預測或估計我們為遵守這些規則和條例而可能產生的總成本或此類成本的時間。

財務會計準則的變更或修改，包括與收入確認相關的變更或修改，可能會損害我們的經營業績。

財務會計準則委員會(FASB)不時單獨或與其他組織聯合頒佈新的會計準則，這些準則可能會對我們的財務狀況、經營業績或報告的現金流量產生不利影響。2016年2月，FASB發佈了會計準則更新(ASU)第2016-02號，租賃(主題842)它要求承租人確認租賃期限超過12個月的所有租賃的租賃負債和使用權資產。從2019年1月1日開始，我們採用了這一新標準。因此，我們所有的經營租賃承諾均被確認為租賃負債，以及相應的使用權資產，這是基於現有經營租賃的現行租賃標準下剩餘最低租金支付的現值。在採用該標準後，我們在精簡的綜合資產負債表中記錄了大約1200萬美元的使用權資產和租賃負債。我們選擇了該標準在採用時的一攬子實際權宜之計，要求不重新評估任何到期或現有協議是否包含租賃、任何到期或現有租賃協議的分類，或任何現有租賃的初始直接成本。我們的大部分租賃是設施和設備租賃，並在當前的租賃指導下被歸類為運營租賃。在採用或實施任何其他新會計準則以及在需要時及時更新或修改我們的內部控制方面的任何困難，都可能導致我們無法履行我們的財務報告義務，這可能會導致監管紀律，並損害投資者對我們的信心。最後，如果我們改變我們的關鍵會計估計，包括那些與產品收入確認相關的估計，我們的經營業績可能會受到重大影響。

不利的證券和信貸市場狀況可能會嚴重影響我們籌集資金的能力。

從歷史上看，金融市場的動盪和波動(包括最近新冠肺炎疫情造成的波動)對許多生物技術公司的市值產生了不利影響，通常使股權和債務融資更難獲得。這些事件，加上其他因素，可能會限制我們未來獲得融資的機會。這可能會對我們以可接受的條款獲得資金的能力產生實質性的不利影響，或者根本不影響，我們的股價可能會因此進一步受到影響。

項目1B。 未解決的員工評論。

此項目不適用。

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第二項。新聞歌劇。

截至2021年12月31日，我們的主要設施在加利福尼亞州聖地亞哥擁有約98,000平方英尺的辦公空間。我們還在新澤西州普林斯頓租賃了一處佔地約25,000平方英尺的辦公場所，租期至2025年1月。

第三項。法律法律程序。

介於2018年7月19日和8月3日，在有關NUPLAZID的負面宣傳之後，我們的三名所謂股東向美國加利福尼亞州南區地區法院對我們和我們的某些現任和前任高管提起了假定的證券集體訴訟(標題為Staublein訴Acadia PharmPharmticals，Inc.，案件編號18-cv-01647；Stone訴Acadia PharmPharmticals Inc.，案件編號18-cv-01672；Barglow訴Acadia PharmPharmticals Inc.，案件編號18-cv-01812)。此後，幾名假定的主要原告提出動議，要求合併案件並任命一名主要原告。2019年1月3日，法院合併了Re Acadia PharmPharmticals Inc.證券訴訟案件編號18-cv-01647下的案件，並受理了提交的主要原告動議。2019年2月26日，法院任命了一名首席原告和首席律師。首席原告於2019年4月15日提交了合併訴狀。合併起訴書一般聲稱，被告違反了1934年《證券交易法》第10(B)和20(A)條，對我們的業務、運營和前景做出了重大虛假和誤導性陳述，未能披露與NUPLAZID有關的不良事件和安全問題威脅到FDA的初步和持續批准，以及未能披露我們從事了可能引起監管審查的商業行為。合併後的申訴尋求未指明的金錢損害賠償和其他救濟。被告於2019年6月7日提出動議，要求駁回合併申訴。2020年6月1日，法院部分批准了這項動議，並允許主要原告提出修改後的申訴。2020年7月16日，首席原告提交了修改後的起訴書。被告於2020年8月28日提出動議，要求駁回修改後的起訴書。首席原告於9月15日反對該動議, 2020年。被告支持駁回動議的答辯於2020年11月11日提交。2021年3月29日，法院批准了被告提出的有修改許可的駁回動議。2021年4月16日，首席原告提交了第三份修改後的起訴書。被告於2021年5月31日提出動議，要求駁回第三次修改後的起訴書。首席原告於2021年7月12日反對動議，被告於2021年8月11日提交答辯狀支持其動議。2022年1月3日，法院發佈命令和判決，駁回主要原告未經許可修改和結案的第三次修改後的訴狀。對該命令和判決提出上訴的最後期限於2022年2月2日到期。

2020年2月7日，一名據稱的股東屬於我們的人向美國加州南區地區法院提起衍生品訴訟(標題為Barney訴Davis等人，案件編號20-cv-0238)，指控我們的董事和某些現任和前任高管。起訴書主張對違反受託責任、浪費公司資產和不當得利的索賠，這些指控與上述聯邦證券集體訴訟中的指控類似。2020年9月9日，法院替換了原告，重新命名了Shumacher訴Davis等人案，案件編號20-cv-0238。2020年6月23日，美國特拉華州地區法院提起了第二起衍生品訴訟(標題為Lazarus訴Davis等人，案件編號20-cv-0843)。2020年9月9日，法院將Lazarus案移交給美國加利福尼亞州南區地區法院，並將案件標題重新命名為Lazarus訴Davis等人案，案件編號20-cv-1774。2021年1月15日，法院以Re Acadia PharmPharmticals Inc.股東衍生品訴訟的名義合併了案件編號20-cv-0238，任命了原告的首席律師，並將舒馬赫案中的申訴指定為執行申訴。合併案件將被擱置，直到聯邦證券集體訴訟的被告得到答覆，或聯邦證券集體訴訟因偏見而被駁回，所有上訴均已用盡，或規定暫緩的任何一方在15天前發出書面通知，表示不再同意自願暫緩。如上所述，聯邦證券集體訴訟於2022年1月3日被有偏見地駁回，上訴截止日期於2022年2月2日到期。

2020年7月24日，我們對(I)Aurobindo Pharma Limited及其附屬公司Aurobindo Pharma USA，Inc.和(Ii)Teva PharmPharmticals USA，Inc.及其附屬公司Teva製藥工業有限公司提出申訴；2020年7月30日，我們對(I)Hetero Labs Limited及其附屬公司Hetero Labs Limited Unit-V和Hetero USA Inc.、(Ii)MSN實驗室私人有限公司及其附屬公司MSN PharmPharmticals，Inc.和(Iii)Zydus PharmPharmticals(USA)Inc.及其附屬公司Cadila Healthcare Limited提出申訴。這些投訴是在美國特拉華州地區法院提起的，指控侵犯了我們橙書列出的涵蓋NUPLAZID的某些專利。這些案件已被指派給尊敬的理查德·G·安德魯斯。2020年9月1日，Aurobindo提交了答辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。2020年9月22日，我們提交了對Aurobindo反訴的答覆。2020年8月31日，Teva提交了答辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。2020年9月21日，我們提交了對Teva反訴的答覆。2020年10月5日，Hetero提交了答辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。10月26日，

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2020年，我們提交了對Hetero反訴的答覆。2020年9月30日，MSN提交了答辯和反訴，尋求對我們橙書列出的涵蓋NUPLAZID的某些專利做出不侵權和無效的聲明判決。2020年11月5日，我們向美國特拉華州地區法院提交了針對MSN的第一份修改後的訴狀，指控侵犯了我們在Orange Book上列出的涵蓋NUPLAZID的某些專利。2020年11月19日，MSN提交了答辯和反訴，尋求對我們橙書列出的涵蓋NUPLAZID的某些專利做出不侵權和無效的聲明判決。2020年12月10日，我們提交了對MSN反訴的答覆。2020年11月2日，Zydus提交了答辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。2020年11月23日，我們提交了對Zydus反訴的答覆。2020年12月8日，安德魯斯法官錄入了雙方共同提出的日程安排令。2021年4月7日，我們對Hetero和Teva提出了第一次修訂後的申訴，並對MSN提出了第二次修訂後的申訴，包括了另一項涵蓋NUPLAZID的橙皮書列出的專利。2021年4月8日，我們對Zydus提出了第一次修訂後的申訴，2021年4月9日，我們對Aurobindo提出了第一次修訂後的申訴。2021年4月20日，MSN提交了對我們第二次修改後的申訴的答辯、肯定抗辯和反訴，尋求對我們橙書列出的涵蓋NUPLAZID的某些專利做出不侵權和無效的宣告性判決。2021年4月21日，Teva對我們第一次修改後的申訴提出了答辯、積極抗辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。2021年4月22日，ZYDUS提交了對我們第一次修改後的申訴的答辯、正面抗辯和反訴, 尋求不侵權和無效的宣告性判決.

2021年4月22日，Aurobindo對我們第一次修改後的申訴提出了答辯、肯定抗辯和反訴，尋求不侵權和無效的宣告性判決。2021年5月11日，我們提交了對MSN反訴的答覆。5月12日，我們提交了對Teva反訴的答覆。5月13日，我們提交了對Zydus反訴的答覆和對Aurobindo反訴的答覆。有關此事的聯合審判定於2023年5月15日舉行。我們與Hetero達成了一項協議，自2021年4月22日起生效，解決了訴訟中的所有索賠和反索賠。該協議允許Hetero在2038年7月27日推出其仿製藥pimavanserin，但須遵守提前推出的某些觸發因素。Hetero案於2021年5月3日根據聯合協議被駁回。

2021年8月27日，我們對ZYDUS提出了第二次修訂後的起訴書，將另一項橙皮書列出的專利包括NUPLAZID。2021年9月10日，齊達斯提交了答辯，對我們第二次修改後的申訴提出肯定的抗辯和反訴，尋求對不侵權和無效的宣告性判決。同樣在2021年9月10日，雙方提交了聯合索賠施工圖。2021年10月1日，我們提交了對Zydus反訴的答覆。2021年11月30日，我們提出了一項規定，並提議下令解僱兩名Orange Book列出的涵蓋NUPLAZID對抗Teva的專利中的一項，這是法院於2021年12月1日下令的。2022年1月28日，雙方提交了聯合索賠施工概要和附錄。2022年1月31日，法院下令進行索賠構建的聯合動議，將索賠構建聽證會定在2022年2月23日。預計將在不久的將來做出裁決。

2021年4月19日，我們的一個所謂的股東向美國加州南區地區法院提交了針對我們和我們某些現任高管的假定證券集體訴訟(標題為Marechal訴Acadia PharmPharmticals，Inc.，案件編號21-cv-0762)。起訴書一般指控被告違反了1934年《證券交易法》第10(B)和20(A)條，對我們的業務、運營和前景做出了重大虛假和誤導性陳述，未能披露為支持我們的sNDA而提交的材料包含統計和設計缺陷，並且FDA不太可能批准目前形式的sNDA。起訴書尋求未指明的金錢損害賠償和其他救濟。2021年6月21日，提出了五項針對首席原告和首席律師的動議。此後，五個動議中的四個要麼撤回了動議，要麼提出了不反對的聲明。2021年9月29日，法院發佈了一項命令，指定了首席原告和首席律師。2021年12月10日，首席原告提交了修改後的起訴書。被告於2022年2月15日提出動議，要求駁回修改後的起訴書。

我們目前認為，截至2021年12月31日，針對我們的上述索賠或訴訟中沒有任何一項可能單獨或總體上對我們的業務、流動性、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。然而，鑑於訴訟固有的不可預測性，我們無法預測這些問題的結果。我們無法估計這些事項可能造成的損失或損失範圍，因此，除了迄今發生的律師費外，我們還沒有就這些事項累計任何金額。.

第四項。煤礦安全信息披露.

此項目不適用。

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部分第二部分：

第五項。註冊人普通股、相關股票市場持股人重要和發行人購買股票證券。

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“ACAD”。

截至2022年2月15日，約33名登記在冊的股東持有161,203,748股已發行普通股。許多股東以街頭名義持有他們的股票，我們相信我們的普通股大約有61,000名實益所有者。

性能圖表

下圖顯示了從2016年12月31日到2021年12月31日對(I)我們的普通股、(Ii)納斯達克生物技術指數和(Iii)納斯達克美國基準TR指數的100億美元現金投資的總累計回報的比較。圖表中的比較是美國證券交易委員會需要的，並不是為了預測或指示我們普通股未來可能的表現。該圖假設所有股息都進行了再投資(到目前為止，我們還沒有宣佈任何股息)。

第六項。[已保留]

第7項。管理層的討論與分析財務狀況及經營業績.

以下對本公司綜合財務狀況和經營結果的討論和分析應與本報告其他部分包括的綜合財務報表和相關附註一併閲讀。過去的經營業績不一定預示着未來可能出現的業績。本討論包含前瞻性陳述，其中涉及許多風險和不確定性。此類前瞻性陳述包括有關NUPLAZID將帶來的好處的陳述®(Pimavanserin)、曲芬太德和來自我們的候選藥物、pimavanserin和我們候選藥物的潛在市場機會、我們對nuplazid商業化的戰略、我們探索和開發用於帕金森氏病精神病以外的適應症的pimavanserin的計劃、我們尋求監管批准的計劃和時機、我們任何獲得監管批准的候選藥物的潛在商業化、涉及pimavanserin和我們的候選藥物的臨牀試驗和其他開發活動的進度、時間、結果或影響、我們發現、開發和商業化候選藥物的戰略、我們現有的和潛在的未來合作、我們對未來付款的估計、收入和盈利能力、以及涉及pimavanserin和我們的候選藥物的其他開發活動的影響、我們發現、開發和商業化候選藥物的戰略、我們現有的和潛在的未來合作、我們對未來付款的估計、收入和盈利能力、以及涉及pimavanserin和我們的候選藥物的其他開發活動的影響。我們對我們的資本需求、未來費用和額外融資需求的估計、可能的法律變更以及其他非歷史事實的陳述，包括前面可能帶有“相信”、“預期”、“希望”、“可能”、“將”、“計劃”、“打算”、“估計”、“可能”、“應該”、“將會”、“繼續”、“尋求”、“目標”、“項目”、“預測”等詞語的陳述，“形式上的”、“預期的”、“潛在的”或類似的詞語。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於

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儘管我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的。對於前瞻性陳述，我們要求得到1995年私人證券訴訟改革法的保護。告誡本報告的讀者不要過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在發表之日發表。我們不承擔公開更新或修改任何前瞻性陳述的義務。前瞻性陳述並不是業績的保證。由於各種因素的影響，實際結果或事件可能與我們的前瞻性陳述中預期的結果大不相同，包括本報告其他地方“風險因素”一節中闡述的因素。下文討論的年度期間的信息是指所指年份的截至12月31日的年度。

概述

背景

我們是一家生物製藥公司，專注於創新藥物的開發和商業化，以解決中樞神經系統疾病中未得到滿足的醫療需求。我們的新藥NUPLAZID(Pimavanserin)於2016年4月獲得FDA批准，用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，我們有一系列的產品機會。我們擁有匹馬西林的全球商業化權利。諾普拉齊有34毫克膠囊和10毫克片劑兩種劑型。

自2021年以來，我們通過以下活動推進了我們的商業和臨牀研究：

自成立以來，我們遭受了巨大的運營虧損，主要原因是我們的研究和開發活動以及最近與NUPLAZID商業化相關的銷售和營銷活動的支出。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為22億美元。我們預計在未來幾年內，隨着我們推進我們的計劃併產生巨大的開發和商業化成本，我們將繼續招致運營虧損。

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“新冠肺炎”對我國企業的影響

2020年3月11日，世界衞生組織宣佈新冠肺炎大流行，這種疾病是由一種新的冠狀病毒株SARS-CoV-2引起的。由於這場大流行，醫療保健和醫學教育的做法發生了變化。例如，許多醫療保健提供者最初擴大了使用遠程醫療進行病人探視，在美國許多地區，我們的商業和醫療現場團隊訪問醫療診所、醫院、長期護理設施和熟練護理設施的能力受到限制，或轉換為虛擬訪問。我們繼續通過面對面和虛擬方式接觸我們的客户。目前，醫療保健提供者正在親自和通過遠程醫療進行患者探視，我們的銷售團隊已經能夠根據適用的法規指導和當地政策親自或虛擬地拜訪醫療診所、醫院、長期護理機構和熟練的護理機構。大多數醫學大會是醫學教育的重要手段，既有面對面的，也有虛擬的，臨牀試驗的招募正在根據當地的新冠肺炎情況以及地區法規和公共衞生指導進行評估。

為了保護員工和利益相關者的健康和安全，我們採取了適用於辦公室員工的建議政策，如在家工作、限制現場員工數量和減少商務旅行。對於我們在外地的商務和醫療事務人員，我們制定了一項協議，以評估員工根據適用的法規指導和當地政策在本地進行面對面互動的安全性。

自大流行開始以來，我們一直能夠不間斷地向患者提供NUPLAZID。我們正在密切監測我們的供應鏈，預計我們繼續向患者提供NUPLAZID的能力不會中斷。

在2021年期間，NUPLAZID的銷售受到與大流行相關的持續狀況的負面影響，包括患者辦公室就診次數減少，長期護理設施的入住率繼續下降，以及獲得醫療保健專業人員的機會減少。雖然我們在下半年觀察到其中一些因素的逐步改善，但它們的水平仍然顯著低於大流行前的水平。仍然很難預測大流行病的影響持續時間和恢復速度，也不能保證大流行病不會繼續對我們的業務、業務成果、財務狀況和前景產生更多的負面影響。

財務運營概述

產品和協作收入

淨產品銷售額包括NUPLAZID的銷售額，NUPLAZID是我們迄今為止第一個也是唯一一個商業產品。FDA於2016年4月批准了NUPLAZID，我們於2016年5月在美國推出了該產品。

產品銷售成本

產品銷售成本包括與NUPLAZID銷售相關的第三方製造成本、運費和間接間接管理成本。產品銷售成本還可能包括與某些庫存製造服務有關的期間成本、過剩或過時的庫存調整費用、未吸收的製造和間接費用以及製造差異。

許可費和版税

許可費和特許權使用費包括根據我們2006年與益普森集團的許可協議支出或資本化並隨後攤銷的里程碑式付款。許可費和版税還包括根據NUPLAZID的淨銷售額應支付給IPSEN集團的2%的版税。這一義務於2021年10月終止。

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研究和開發費用

我們的研究和開發費用主要包括支付給外部服務提供商的費用、工資和相關人員費用、設施和設備費用以及與預售產品相關的其他費用。我們將所有研發費用計入已發生的運營費用。我們的研發活動主要集中在NUPLAZID(匹馬色林)上，該藥於2016年4月被FDA批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想。我們目前負責正在進行的吡喃色林開發過程中產生的所有成本，我們預計將繼續在吡喃色林用於PDP以外的適應症(包括精神分裂症)的臨牀研究上進行大量投資。2021年4月，FDA發佈了CRL，以迴應我們的sNDA，尋求批准吡喃色林用於治療與DRP相關的幻覺和妄想。雖然我們已經向FDA重新提交了用於治療ADP的pimavanserin的sNDA，但目前由於監管和審批過程中的風險，很難估計我們在ADP和其他痴呆症相關精神病亞組中額外需要的任何pimavanserin開發活動所產生的成本，包括支持sNDA審查的必要工作。此外，在FDA批准NUPLAZID的情況下，我們承諾進行上市後研究，包括對接受NUPLAZID治療的患者進行隨機、安慰劑對照的停藥研究和隨機化的, 一項為期八週的安慰劑對照研究，對以虛弱和老年患者為主的患者進行研究，通過讓至少500名患者服用NUPLAZID來增加NUPLAZID的安全性數據庫。我們將負責這些上市後研究所產生的所有費用。雖然我們打算在2022年年中向FDA提交用於治療Rett綜合徵的曲芬太德的NDA，但目前由於監管和審批過程中的風險，很難估計我們為支持提交和審查NDA而額外需要的任何開發活動所產生的成本。我們預計，由於我們對包括ACP-319在內的M1 PAM計劃的獨家全球許可協議，以及與範德比爾特大學的研究合作，以及我們對CerSci及其ACP-044候選產品和臨牀前計劃的收購，我們預計將產生更多的研發費用。我們目前負責開發曲非奈德、ACP-044、ACP-319、M1 PAM計劃和其他臨牀前計劃所產生的所有費用，以及根據開發里程碑的實現支付里程碑付款.

我們使用外部服務提供商來生產我們的候選產品，併為大多數與臨牀前和臨牀開發吡喃色林、曲非奈德、ACP-044和ACP-319。從歷史上看，我們在幾個項目中使用了內部研發資源，包括員工和發現基礎設施，我們的許多成本都沒有歸因於某個特定的項目。因此，我們沒有以項目為基礎報告我們的內部研發成本。在外部費用不能歸因於某一具體項目的情況下，這些費用包括在其他早期方案中。

下表彙總了截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的研發費用(單位：千)：

_____________________

*包括前期和里程碑對價，以及與收購的正在進行的研究和開發相關的交易成本。

61

雖然Nuplazid被FDA批准用於治療與PDP相關的幻覺和妄想，目前，由於法規要求和臨牀開發中固有的風險，我們無法確定地估計正在進行或額外開發用於ADP和精神分裂症等其他適應症的Pimavanserin，以及開發曲芬太德、ACP-044、ACP-319和M1 PAM計劃所產生的成本。由於這些相同的因素，我們無法確定我們目前研發計劃的預期完成日期。臨牀開發和監管批准的時間表、成功的可能性和開發成本差異很大。雖然我們目前的開發工作主要集中在推進PDP以外的其他適應症中吡喃色林的開發，但我們預計，我們將根據每個候選產品在科學和臨牀上的成功，以及對每個機會的商業潛力和我們的財務狀況的持續評估，決定繼續實施哪些計劃以及為每個計劃提供多少資金。我們無法以任何程度的確定性預測哪些產品機會將受到未來合作或許可安排的影響，何時將確保此類安排(如果有的話)，以及任何此類安排將在多大程度上影響我們的發展計劃和資本要求。同樣，我們無法確定地估計我們承諾進行的與FDA批准NUPLAZID有關的上市後研究將產生的成本.

我們預計我們的研究和開發費用將增加並繼續大幅增加，因為我們根據我們的上市後承諾進行研究，並致力於開發PDP以外的其他適應症的吡喃色林，包括我們對精神分裂症的研究，用於疼痛控制的ACP-044的開發，以及ACP-319的開發。完成臨牀試驗和支持開發活動以及為我們的產品機會尋求監管批准的漫長過程需要花費大量資源。我們的任何失敗或延遲完成臨牀試驗或獲得監管批准，都可能導致我們的研究和開發費用增加，進而對我們的運營結果產生重大不利影響。.

銷售、一般和行政費用

我們的銷售、一般和行政費用包括我們商務人員的工資和其他相關成本，包括基於股票的薪酬費用，這些人員包括我們的專業銷售人員、我們的醫學教育專業人員以及我們在執行、財務、業務發展和業務運營職能方面的人員。銷售、一般和行政費用還包括支付給外部服務提供商的費用，以支持我們與NUPLAZID相關的商業活動，與法律和會計服務相關的專業費用，與我們知識產權的專利和專利申請相關的費用，以及向獨立慈善基金會的慈善捐款，這些基金會通常支持帕金森氏症患者。我們預計未來我們的銷售、一般和管理費用將增加，以支持與NUPLAZID相關的商業活動，以及我們在PDP以外的其他適應症中進一步開發匹馬西林。

關鍵會計政策和估算

主要會計政策摘要載於綜合財務報表附註2。

根據以下規定編制財務報表美國公認會計原則(GAAP)要求我們作出影響報告期內資產和負債額、財務報表日期的資產和負債的披露以及收入和支出的報告額的估計和假設。我們在持續的基礎上評估我們的估計。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他假設和因素，這些假設和因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值以及從其他來源不易看出的已報告收入和支出金額作出判斷的基礎。在不同的假設和條件下，實際結果可能與估計的結果不同。

在以下情況下，管理層認為會計估計是至關重要的：

我們相信以下關鍵會計政策和估計描述了在編制我們的綜合財務報表時使用的更重要的判斷和估計。

62

產品銷售，淨額

我們通過SPS和SDS銷售我們的產品。SPS根據處方的履行情況向患者分發產品，並將產品銷售給政府機構、長期護理藥房或住院醫院藥房。產品運輸和搬運成本計入產品銷售成本。

我們按銷售淨價(“交易價格”)確認產品銷售收入，淨銷售價格包括為其建立準備金的可變對價估計，並根據應付金額的結算方式將其分別反映為相關應收賬款的減少或應計負債。總體而言，這些準備金反映了我們根據合同條款對我們有權獲得的對價金額的最佳估計。最終收到的實際對價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與估計不同，我們可能需要調整我們的估計，這將影響調整期內的淨收入。以下銷售折扣和津貼涉及很大程度的判斷：

返點：回扣津貼包括醫療補助藥品回扣計劃和聯邦醫療保險D部分處方藥福利下的強制折扣。返點是在產品最終分配給福利計劃參與者後欠下的金額，並基於與Medicaid和Medicare福利提供者簽訂的合同協議或相關的法定要求。回扣津貼以法定貼現率和預期使用率為基礎。我們對返點預期利用率的估計是基於自產品發佈以來從SPS和SDS收到的歷史數據。回扣一般是開具發票並拖欠支付的，因此，應計餘額包括本季度活動預計發生的金額估計數，加上前幾個季度仍估計將發生的未付回扣的應計餘額。

按存儲容量計費：按存儲容量使用計費是與政府和其他實體以折扣價從SDS購買的合同有關的折扣和費用。存保機構向我們收取存保機構最初支付的價格與這些實體向存保機構支付的折扣價之間的差額。通過某些採購組織進行交易，我們也會產生團購組織費用。我們估計與這些實體的銷售額，並根據適用的合同條款累計預期的退款和組織費用。

研究和開發應計項目

作為編制財務報表過程的一部分，我們估計某些成本和費用，並應計這些負債。例如，可能需要主觀判斷的領域包括與合同組織提供的臨牀前開發服務相關的成本、我們的候選產品和臨牀試驗的製造以及與人員相關的費用。我們通過監測試驗或提供的服務的狀態以及從我們的外部服務提供商收到的發票來累計提供服務所產生的成本。在臨牀試驗的情況下，估計成本的一部分通常與在試驗中治療患者的預計成本有關，這一成本是根據參加試驗的患者數量來確認的。其他間接費用一般是在研究估計期間以直線方式確認的。隨着實際成本為我們所知，我們調整了應計項目。到目前為止，我們的估計與實際發生的成本沒有太大差異。然而，隨後估計的變化可能會導致我們的應計項目發生重大變化，這也可能對我們的資產負債表和經營業績產生重大影響。

基於股票的薪酬

授予的每個員工股票期權和每個員工股票購買計劃權利的公允價值是在授予日根據公允價值方法使用Black-Scholes估值模型估計的，這要求我們做出一些假設，包括獎勵的估計預期壽命和相關的波動性。限制性股票單位的公允價值是根據我們普通股在授予之日的市場價格估計的。然後對股票期權、購買計劃權和常規限制性股票單位的估計公允價值進行支出。在授權期內的SED。對於需要同時滿足市場和服務條件的限制性股票單位，估計公允價值一般在顯式、隱性和衍生服務期中最長的一段時間內支出。基於業績的股票獎勵是在達到某些預定義的、特定於公司的基於業績的標準後授予的。與費用相關的tO一旦有可能採用預先確定的基於業績的歸屬標準，這些基於業績的股票獎勵通常在預期業績期間按比例予以確認。

63

經營成果

經營業績的波動

過去，我們的經營業績在不同時期有很大波動，未來可能還會繼續如此。我們預計，在可預見的未來，我們的季度和年度經營業績將受到幾個因素的影響，包括與NUPLAZID相關的商業活動相關支出的進度和時間，以及我們從產品銷售中獲得收入的程度，我們在PDP以外的其他適應症中開發的吡喃西林，我們的曲芬太德的開發， ACP-044, ACP-319，和M1 PAM計劃，以及根據我們的上市後承諾，與PDP中NUPLAZID研究相關的支出的進展和時間。此外，我們預計，由於聯邦醫療保險D部分承保缺口負債的波動和符合政府規定的折扣和回扣的購買量，以及可能受到未來潛在價格上漲和其他因素影響的折扣百分比的變化，我們的銷售津貼將因季度而異。我們無法肯定地預測新冠肺炎疫情可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生什麼全面影響。由於這些波動，我們認為，我們經營業績的期間比較並不能很好地預示我們未來的表現。

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

產品銷售，淨額

包括NUPLAZID在內的產品淨銷售額在2021年和2020年分別為4.841億美元和4.418億美元。截至2021年12月31日止年度的產品淨銷售額較截至2020年12月31日止年度有所增長，主要是由於與2020年相比，NUPLAZID於2021年的平均銷售總價上升，以及與2020年相比，NUPLAZID於2021年的單位銷售額增長約3%。

下表提供了截至2021年12月31日的年度銷售津貼和應計項目的活動摘要(單位：千)：

產品銷售成本

2021年和2020年的產品銷售成本分別為1,080萬美元和1,020萬美元，約佔產品淨銷售額的2%。與2020年相比，2021年產品銷售成本佔淨銷售額的百分比保持不變。

許可費和版税

2021年和2020年的許可費和特許權使用費分別為830萬美元和1030萬美元，其中包括應支付給伊普森集團的特許權使用費，相當於NUPLAZID淨銷售額的2%，以及與2016年FDA批准NUPLAZID後向伊普森集團支付的里程碑相關的攤銷。特許權使用費義務於2021年10月終止，這是2021年期間許可費和特許權使用費與2020年相比下降的主要原因。

64

研究和開發費用

研發費用從2020年的3.191億美元降至2021年的2.394億美元，其中包括2,200萬美元的股票薪酬，其中包括3,130萬美元的股票薪酬。研究和開發費用減少的原因是外部費用減少了7120萬美元，人員和相關費用因自然減員而減少了840萬美元。外部費用減少的主要原因是5280萬美元的預付對價和交易成本支付了收購CerSci的費用，並在2020年向範德比爾特大學支付了1,000萬美元的M1 PAM項目預付款.

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用從2020年的3.887億美元增加到2021年的3.96億美元，其中包括4040萬美元的股票薪酬，其中包括5050萬美元的股票薪酬。銷售、一般和行政費用增加的主要原因是人事和相關費用增加了1640萬美元，但股票補償費用減少了1010萬美元，部分抵消了這一增加。

截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

產品銷售，淨額

包括NUPLAZID在內的產品淨銷售額在2020年和2019年分別為4.418億美元和3.391億美元。與截至2019年12月31日的年度相比，截至2020年12月31日的年度的產品淨銷售額有所增長，這主要是由於NUPLAZID的單位銷售額在2020年比2019年增長了約18%。與2019年相比，2020年NUPLAZID的平均銷售總價更高，也是造成這一增長的原因之一。

下表彙總了截至2020年12月31日的年度與銷售津貼和應計項目有關的活動(單位：千)：

產品銷售成本

2020年和2019年的產品銷售成本分別為1,020萬美元和1,130萬美元，約佔產品淨銷售額的2%和3%。與2019年相比，2020年產品銷售成本佔淨銷售額的百分比有所下降，原因是製造水平較高，導致庫存成本吸收增加，2020年平均銷售總價較高時銷售量增加.

許可費和版税

2020年和2019年的許可費和特許權使用費分別為1030萬美元和830萬美元，其中包括IPSEN集團應支付的NUPLAZID淨銷售額的2%的特許權使用費，以及與2016年FDA批准NUPLAZID後支付給IPSEN集團的里程碑相關的攤銷。許可費和特許權使用費的增加主要是因為2020年的銷售量增加.

65

研究和開發費用

研發費用從2019年的2.404億美元增加到2020年的3.191億美元，其中包括3130萬美元的股票薪酬，其中包括3250萬美元的股票薪酬。研發費用增加的原因是外部費用增加了7290萬美元，人員和有關費用增加了580萬美元。外部費用增加的主要原因是為收購CerSci支付了5,280萬美元的預付對價和交易費用，以及為M1 PAM項目向範德比爾特大學預付了1,000萬美元.

銷售、一般和行政費用

銷售、一般和行政費用從2019年的3.256億美元增加到2020年的3.887億美元，其中包括5050萬美元的股票薪酬，其中包括4680萬美元的股票薪酬。銷售、一般和行政費用增加的原因是外部費用增加了3800萬美元，人事和相關費用增加了2510萬美元，其中包括股票補償費用增加了370萬美元。在截至2020年12月31日的年度內，與2019年相比增加的主要原因是廣告和促銷費用增加、與痴呆症有關的精神病啟動準備費用以及人員和相關費用增加.

流動性與資本資源

我們主要通過出售股權證券、根據合作協議收到的付款、債務融資、利息收入以及自2016年以來銷售NUPLAZID的收入為我們的運營提供資金。我們預計，未來我們業務中使用的現金水平將增加，以便根據與範德比爾特大學的協議，資助我們正在和計劃中的NUPLAZID商業活動、我們正在和計劃中的用於PDP以外的其他適應症的Pimavanserin的開發活動、將根據我們的上市後承諾進行的研究，以及我們用於治療Rett綜合徵的曲芬奈德、用於止痛的ACP-044以及包括ACP-319在內的各種M1 PAM化合物的正在和計劃中的開發活動。我們預計我們的現金、現金等價物和投資證券將足以為我們計劃的業務提供資金，至少在未來12個月內。.

我們未來可能需要大量額外融資來為我們的運營提供資金。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

66

除非在我們能夠從我們的業務中產生大量現金之前，我們預計將通過我們現有的現金、現金等價物和投資證券、公開或私下出售我們的證券、債務融資、戰略合作，或者通過許可我們的全部或部分候選產品或技術來滿足我們未來的現金需求。過去，金融市場的動盪和波動對許多生物技術公司的市值產生了不利影響，總體上使股權和債務融資更加困難。例如，由於新冠肺炎大流行以及為減緩其傳播而採取的行動，全球信貸和金融市場經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。這些事件，加上其他因素，可能會限制我們未來獲得額外融資的機會。我們不能確定是否會以可接受的條件向我們提供額外資金，或者根本不能。如果在需要時沒有足夠的資金，我們將被要求推遲、縮小或取消我們的一個或多個研究或開發計劃或我們的商業化努力。我們還可能被要求在開發的早期階段或以不太優惠的條款放棄對候選產品的更大或所有權利，而不是以其他方式選擇。如果獲得額外的資金，可能會大大稀釋現有股東的權益，並可能對我們的股票價格產生負面影響.

材料現金需求

我們短期和長期的重要現金需求包括運營、製造和資本支出，其中一部分包含合同或其他義務。我們計劃用我們目前的財務資源以及我們預期的產品銷售收入來滿足我們的物質現金需求。在長期基礎上，我們根據我們的長期業務計劃來管理未來的現金需求。

我們的現金和運營費用主要用於支付員工和顧問工資、管理臨牀試驗、營銷我們的產品，以及提供技術和設施基礎設施來支持我們的運營。我們還對我們的辦公室和實驗室設施進行投資，以使我們的業務能夠繼續擴大。

以下是截至2021年12月31日我們的長期合同義務摘要(單位：千)：

67

除經營租賃外，我們還對未償還期限超過一年的商品和服務作出某些其他長期承諾。就這些長期承諾不可取消的程度而言，它們反映在上表中。我們還通過訂購單或其他文件，或除發票外無文件記錄的文件，在正常業務過程中與各種商品和服務的供應商和供應商簽訂短期協議。此類短期協議的未結清期限一般不到一年，在交付貨物和服務時以現金支付。根據這些協議進行的工作的性質是，在大多數情況下，這些服務可能會在短時間內停止。在這種情況下，我們將不承擔協議的全部金額，因此這些金額沒有反映在上表中。

WE簽訂了各種合作、許可和合並協議，通常包括在實現某些臨牀和商業開發和年度淨銷售里程碑時的預付許可費、開發和商業里程碑付款，以及按產品收入的百分比計算的特許權使用費，費率因協議而異。截至2021年12月31日，我們可能被要求支付總計高達22億美元的里程碑式付款。這些付款取決於未來的發展、監管和商業里程碑。我們還被要求支付與銷售根據這些協議開發的產品有關的特許權使用費。我們沒有包括任何這樣的里程碑或版税付款在上表中。2022年1月，我們與Stoke簽訂了一項許可和合作協議，以發現、開發和商業化基於RNA的新型藥物，用於潛在治療嚴重和罕見的中樞神經系統遺傳性神經發育疾病。根據協議條款，我們可能需要支付高達9.075億美元的里程碑付款，這是基於某些臨牀和商業開發以及年度淨銷售里程碑的成就。

現金流

截至2021年12月31日，我們擁有5.207億美元的現金、現金等價物和投資證券，而截至2020年12月31日，我們擁有6.32億美元。2021年期間現金、現金等價物和投資證券減少1.113億美元，主要是由於經營活動中使用的現金淨額，部分被行使員工股票期權的現金收益所抵消.

2021年，用於經營活動的淨現金減少到1.257億美元，而2020年和2019年分別為1.362億美元和1.511億美元。與2020年相比，2021年用於經營活動的現金淨額減少由於我們的淨收入增加以及研發成本的降低以及銷售和營銷成本. 與2019年相比，2020年用於經營活動的現金淨額減少是由於我們的淨收入增加，但被額外的研發成本部分抵消，包括為收購CerSci支付的前期許可費和付款、前期和成交成本以及銷售和營銷成本。

2021年，用於投資活動的淨現金總額為7110萬美元，而2020年投資活動提供的現金淨額為1.925億美元，2019年用於投資活動的現金淨額為1.658億美元。與2020年相比，2021年用於投資活動的現金淨額增加的主要原因是投資證券的淨購買量增加。與2019年相比，2020年投資活動提供的現金淨額增加，主要是由於投資證券的淨到期日增加。

2021年，融資活動提供的淨現金減少到1820萬美元，而2020年和2019年分別為8100萬美元和3.718億美元。與2020年相比，2021年融資活動提供的現金淨額減少的主要原因是行使員工股票期權的收益減少。這個與2019年相比，2020年融資活動提供的現金淨額減少主要歸因於2019年9月的後續公開發行，淨收益為2.715億美元。

表外安排

迄今為止，我們尚未與未合併實體或金融合夥企業建立任何關係，例如被稱為結構性融資或特殊目的實體的實體，它們是為了促進表外安排或其他合同狹隘或有限的目的而建立的。因此，如果我們參與這些關係，我們不會受到任何融資、流動性、市場或信用風險的實質性敞口。

近期會計公告

見第四部分“合併財務報表附註--附註2--重要會計政策摘要”項目15。

68

第7A項。定量和合格IVE關於市場風險的披露

利率風險

我們將多餘的現金投資於投資級、有息的證券。我們投資活動的主要目標是保持本金和流動性。為了實現這一目標，我們投資於貨幣市場基金。美國國庫券，以及合同到期日通常不到一年的公司和政府支持企業的高質量可銷售債務工具。所有投資證券的信用評級至少為Aa3/AA-或更高，或P-1/A-1或更高，由穆迪投資者服務公司或標準普爾確定。我們沒有任何直接投資於拍賣利率證券，或以包括抵押貸款或次級債務在內的資產為抵押的證券。如果利率在2021年12月31日發生10%的變化，這一變化不會對截至2021年12月31日我們投資組合的公允價值產生實質性影響。

第八項。金融政治家TS和補充數據。

根據本項目要求編制的合併財務報表載於本報告項目15，從F-1頁開始列報。

第九項。Accou的變化和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

披露控制和程序

我們維持披露控制和程序，旨在確保在我們提交給美國證券交易委員會的定期和當前報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並確保這些信息得到積累並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官(我們的首席執行官和首席財務官)酌情允許及時作出關於所需披露的決定。在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理的、而不是絕對的保證。為了達到合理的保證水平，管理層必然需要運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本-效益關係。此外，任何控制系統的設計在一定程度上是基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在未來所有可能的情況下都能成功實現其所述目標；隨着時間的推移，控制可能會因為條件的變化而變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。由於具有成本效益的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

截至2021年12月31日，我們在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下，在包括首席財務官在內的管理層的參與下，對我們的披露控制和程序的設計和操作的有效性進行了評估，這些控制和程序定義於1934年《證券交易法》(Securities Exchange Act)下的規則13a-15(E)和15d-15(E)。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告的內部控制是在我們的管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下設計的程序，以根據美國公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。

69

截至2021年12月31日，我們的管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制-綜合框架(2013)》中提出的標準來評估我們對財務報告的內部控制的有效性。根據這一評估，管理層在我們首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官和首席財務官的參與下，得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。

截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所審計，這份報告包括在本文中。

財務報告內部控制的變化

此外，在我們的管理層(包括首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們還對上一財季財務報告內部控制發生的任何變化進行了評估，這些變化對我們的財務報告內部控制產生了重大影響或合理地可能產生重大影響。該評估並未發現我們的財務報告內部控制在最近一個財政季度內發生了任何變化，這對我們的財務報告內部控制產生了重大影響，或有合理的可能性產生重大影響。

70

獨立註冊會計師事務所報告

致本公司股東及董事會

阿卡迪亞製藥公司。

財務報告內部控制之我見

我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013年框架)(COSO標準)中建立的標準，審計了Acadia PharmPharmticals Inc.截至2021年12月31日的財務報告內部控制。我們認為，根據COSO標準，截至2021年12月31日，阿卡迪亞製藥公司(本公司)在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了Acadia PharmPharmticals Inc.截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合資產負債表，截至2021年12月31日期間每三個年度的相關綜合經營報表、全面虧損、現金流量和股東權益表，以及列於指數第15(A)2項的相關附註和財務報表附表，我們於2022年2月28日的報告就此發表了無保留意見。

意見基礎

本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。

我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

/s/ 安永律師事務所

聖地亞哥，加利福尼亞

2022年2月28日

71

項目9B。其他信息

沒有。

部分(三)

第10項。董事、高管休會ICERS與公司治理.

本公司於2022年4月30日前提交予美國證券交易委員會的2022年股東周年大會的最終委託書(以下簡稱“委託書”)中的“-董事選舉”及“董事會與公司治理的資料”一節將列出本項目所需而未於下文中列出的資料，並以參考方式併入本報告內。

我們為董事、高級管理人員(包括首席執行官、首席財務官和首席會計官)和員工制定了一套道德守則，稱為《商業行為和道德守則》。《商業行為和道德準則》可在我們的網站上查閲，網址為http://www.acadia-pharm.com在我們的投資者頁面的公司治理部分下。我們將在我們的網站上及時披露(I)適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監或執行類似職能的人員的任何政策修訂的性質，以及(Ii)授予這些特定個人的保單條款的任何豁免的性質，包括默示豁免、獲得豁免的人的姓名和豁免的日期。股東可向我們的合規部索要一份《商業行為和道德準則》的免費副本，地址為：Acadia PharmPharmticals Inc.，12830 El Camino Real，Suite 400，San Diego，CA 92130。

第11項。執行力VE補償.

此項目所要求的信息將在我們的委託書中“高管薪酬”一節中列出，並以參考方式併入本報告。

第12項。某些受益OW的擔保所有權業主和管理層及相關股東事項.

此項所需資料將於本公司委託書中“若干實益擁有人及管理層的擔保所有權”一節列出，並以參考方式併入本報告。

有關我們的股權薪酬計劃的信息將在我們的委託書中的“高管薪酬”一節中闡述，並通過參考併入本報告。

第13項。某些關係和相關交易，和董事獨立性.

本項目所需資料將於本公司委託書中“與關連人士的交易”一節列出，並以參考方式併入本報告。

第14項。主要客户暫定費用和服務.

本項目所要求的資料將在本公司委託書的“-批准獨立註冊會計師事務所的選擇”一節中列出，並以參考方式併入本報告。

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部分IV

項目15.展品和FINA社會報表明細表。

(A)作為本報告一部分提交的文件。

1.本報告包括以下阿卡迪亞製藥公司的財務報表和獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所的報告：

2.財務報表明細表：

附表二-估值及合資格賬目

由於不適用或所需資料載於財務報表或附註，上述未列明的附表已被省略。

3.S-K條例第601項所要求的證物清單。見下文(B)部分。

(B)展品.

73

74

a 指管理合同或補償計劃或安排。

b 我們已要求或收到對本協議某些部分的保密處理，這些部分已被遺漏，並根據1933年證券法(經修訂)下的規則406或1934年證券交易法(經修訂)第24b-2條單獨提交美國證券交易委員會。

c 本展品的某些部分(由“”表示[…***…]“)已根據保密處理被省略。

第16項。表格10-K摘要

沒有。

75

登錄解決方案

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。

瞭解所有人簽署如下的每一名個人構成並委任史蒂芬·R·戴維斯為其真實合法的事實受權人和代理人，並具有充分的替代權力，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和替代，簽署對本表格10-K年度報告的任何和所有修訂，並將其連同所有證物和所有相關文件提交證券交易委員會，授予上述事實受權人和代理人完全權力和授權，以進行和執行在該處所內和周圍進行的每一項和每一必要的作為和事情，完全出於他或她本人可能或可以親自做的所有意圖和目的，特此批准和確認上述事實代理人和代理人或他或她的一名或多名代理人可以合法地作出或導致根據本條例作出的所有事情。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。

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《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致本公司股東及董事會

阿卡迪亞製藥公司。

對財務報表的幾點看法

我們審計了阿卡迪亞製藥公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，截至2021年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表、全面虧損、現金流量和股東權益，以及列於指數第15(A)2項的相關附註和財務報表時間表(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2022年2月28日發佈的報告對此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。傳達關鍵審計事項不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，而吾等亦不會透過傳達下述關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其有關的賬目或披露提供獨立意見。

F-1

/S/安永律師事務所

自2015年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥

2022年2月28日

F-2

阿卡迪亞製藥公司。

合併B配額單

(單位為千，不包括每股和每股金額)