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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
________________________________________________
表格10-K
________________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2021
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的從到的過渡期過渡報告。 |
委託文件編號：001-38672
________________________________________________
ARVINAS，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
________________________________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 47-2566120 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | (税務局僱主 識別號碼) |
科學園5號 温徹斯特大道395號. 紐黑文, 康涅狄格州 | 06511 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 535-1456
________________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| (每節課的標題) | 交易
符號 | (註冊的每間交易所的名稱) |
普通股，每股票面價值0.001美元 | ARVN | 納斯達克全球精選市場有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
(班級名稱)
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是的o
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。 是 o 不是的 x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x不是的o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是的o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
大型加速文件服務器 | x | | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服務器 | o | | 規模較小的報告公司 | o |
| | | 新興成長型公司 | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是的x
截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$3,457.3百萬，以註冊人的普通股在該日的收盤價為基礎。截至2022年2月23日，註冊人普通股的流通股數量為每股面值0.001美元 53,046,576.
以引用方式併入的文件
本年度報告的第三部分引用了註冊人2022年股東年會的最終委託書中的信息，該委託書預計將在註冊人截至2021年12月31日的財政年度後120天內提交給證券交易委員會。
目錄表
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 5 |
第1A項。 | 風險因素 | 61 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 103 |
第二項。 | 屬性 | 103 |
第三項。 | 法律訴訟 | 103 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 103 |
| | |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 104 |
第六項。 | [已保留] | 105 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 105 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 119 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 119 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 119 |
第9A項。 | 控制和程序 | 119 |
項目9B。 | 其他信息 | 123 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 123 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 124 |
第11項。 | 高管薪酬 | 124 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 124 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 124 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 124 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 125 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 129 |
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“目標”、“將”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。
本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：
•我們目前和未來的ARV-110臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果，現在命名為巴夫德格魯胺、ARV-471和ARV-766，包括關於臨牀試驗結果將可用的時期的聲明；
•巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766的上市時間和我們獲得批准的能力，以及巴夫德古拉胺、ARV-471、ARV-766和我們的其他候選產品滿足現有或未來監管標準的能力；
•根據我們的合作，包括我們與輝瑞或輝瑞公司的合作，或在2021年7月達成的ARV-471合作，可能實現里程碑和收到付款；
•我們計劃從事其他候選產品的研究和開發；
•我們平臺技術的潛在優勢和我們的候選產品；
•我們的科學方法和平臺技術可能在多大程度上解決廣泛的疾病和疾病目標；
•未來銷售我們的候選產品可能獲得的收入；
•我們的候選產品的市場接受度和臨牀實用程度；
•我們對候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們的銷售、營銷和分銷能力和戰略；
•我們有能力建立和維護我們的候選產品的製造安排；
•我們與第三方進行更多合作的能力；
•我們的知識產權地位；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•新冠肺炎對我們業務和運營的影響；
•政府法律法規的影響；以及
•我們的競爭地位。
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。
在本Form 10-K年度報告中，除文意另有所指外，“公司”、“阿維納斯”、“我們”、“我們”和“我們”均指阿維納斯公司及其合併子公司，或其中任何一個或多個，視上下文需要而定，“我們的董事會”指阿維納斯公司的董事會。
我們使用Arvinas、Arvinas徽標和其他標誌作為在美國和其他國家/地區的商標。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和服務標記以及屬於其他實體的商標和服務標記的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標和商號，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可能在沒有®或™符號的情況下出現，但此類引用並不以任何方式表明，我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們不打算使用或展示其他實體的商號、商標或服務標誌，以暗示與任何其他實體的關係，或由任何其他實體背書或贊助我們。
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。這些風險包括：
•自成立以來，我們遭受了重大損失。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，可能永遠不會盈利。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損總額分別為1.91億美元、1.193億美元和7030萬美元。
•我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
•持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，推遲我們計劃中的臨牀試驗或未來臨牀試驗的啟動，擾亂監管活動，擾亂我們的製造和供應鏈，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情對我們業務的整體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性不利影響。
•我們基於我們的PROTAC技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，這使得我們很難預測開發任何產品的時間、成本和成功開發的可能性。
•我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力，而且我們的發展努力還處於早期階段。我們於2019年啟動了我們的候選產品巴夫加盧胺和ARV-471的第一階段臨牀試驗，並於2021年啟動了ARV-766的第一階段臨牀試驗。巴夫加魯胺、ARV-471和ARV-766的每一項臨牀試驗仍在進行中。我們所有其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。
•我們不能確定我們的臨牀前試驗和臨牀試驗的及時完成或結果。臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，我們不時宣佈的臨牀試驗的中期和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到實質性損害，我們從產品銷售中獲得收入的能力將受到實質性損害。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
•我們的臨牀前試驗和臨牀試驗候選產品依賴於並預計將繼續依賴第三方製造機構生產藥物物質和成品，我們預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
•如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
第一部分
項目1.業務
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於通過發現、開發和商業化降低致病蛋白的治療方法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的PROTAC發現引擎，這是我們的專有技術平臺，用於設計針對嵌合體的蛋白質分解，或針對PROTAC的蛋白質降解器，旨在利用人體自身的天然蛋白質處理系統選擇性地去除致病蛋白質。我們認為，我們的靶向蛋白質降解方法是一種治療方式，可能比現有方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們的小分子PROTAC技術有可能解決廣泛的細胞內疾病靶點，包括那些代表高達80%的蛋白質，這些蛋白質目前無法通過現有的小分子療法解決，通常被稱為“不可藥物”的靶點。我們正在使用我們的PROTAC發現引擎來構建廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對腫瘤學(包括免疫腫瘤學)、神經科學和其他治療領域的疾病。我們的三種主要候選產品是巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766。
巴夫地魯胺(ARV-110)
我們正在開發巴夫加魯胺，這是一種研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，靶向雄激素受體蛋白(AR)，用於治療轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCRPC)。我們啟動了巴夫加魯胺的1期臨牀試驗，旨在評估巴夫加魯胺的安全性、耐受性和藥代動力學，還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量，包括前列腺癌進展的公認生物標誌物前列腺特異性抗原(PSA)的減少。2019年5月，我們獲得了用於治療mCRPC的巴伐魯胺的快速通道稱號。我們已經完成了第一階段臨牀試驗的劑量遞增。在2020年第四季度，我們啟動了巴伐盧胺臨牀試驗的第二階段單劑擴展部分。2021年第四季度，我們啟動了巴伐魯胺聯合阿比特龍治療男性mCRPC的1b期臨牀試驗。在2022年上半年，我們打算啟動與美國食品和藥物管理局(FDA)的討論，討論在分子定義的mCRPC中使用巴伐他胺加速批准途徑的可能性，並最終敲定伴隨診斷的合作伙伴關係。2022年下半年，我們計劃啟動一項關鍵試驗，評估在服用或服用新型激素類藥物後進展的mCRPC患者以及具有AR T878X/H875Y腫瘤突變的腫瘤患者的巴伐魯胺。我們預計，未來的研究將計劃探索治療患有AR依賴腫瘤的早期患者的可能性，這些患者可能受益於巴伐他胺治療。
ARV-471
我們正在開發ARV-471，一種研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，靶向雌激素受體蛋白或ER，用於治療局部晚期或轉移的ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者。我們啟動了ARV-471的一期臨牀試驗，旨在評估ARV-471的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量。在2020年第四季度，我們啟動了聯合Ibrance®(Palbociclib)的抗逆轉錄病毒-471型抗逆轉錄病毒藥物1b期隊列擴展。我們已經完成了第一階段臨牀試驗的劑量遞增。在2021年第一季度，我們啟動了VERITAC，這是ARV-471臨牀試驗的第二階段單藥擴展隊列。2021年7月，我們與輝瑞達成了一項合作協議，根據協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化ARV-471的權利。2021年12月，我們在聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈了1/2期臨牀試驗劑量遞增部分的數據。在2022年下半年，我們計劃公佈VERITAC第二階段劑量擴展(患者劑量分別為200和500毫克)的數據，並公佈與帕博西利進行的1b階段聯合研究的安全性數據。此外，2022年，我們計劃在轉移性乳腺癌患者中啟動ARV-471聯合依維莫司的1b期臨牀試驗，啟動與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK、抑制劑或其他靶向治療的1b期聯合試驗，在新輔助治療環境下對早期乳腺癌患者啟動2期臨牀試驗，在轉移性乳腺癌患者中啟動兩項3期臨牀試驗，作為單一療法和聯合治療。
ARV-766
我們正在開發ARV-766，一種針對AR的研究性口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，用於治療男性mCRPC。在臨牀前研究中，ARV-766降解了所有已測試的AR耐藥驅動點突變，包括與阿比特龍和其他AR途徑療法治療相關的突變L702H，在臨牀前研究中，巴伐魯胺不會降解該突變。2021年，我們啟動了ARV-766的一期臨牀試驗，旨在評估ARV-766的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性指標，包括降低PSA。在2022年下半年，我們計劃公佈第一階段劑量遞增數據，並啟動一項治療男性mCRPC的第二階段擴大試驗。
在我們的臨牀前研究中，巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766中的每一種都證明瞭有效和選擇性的蛋白質降解。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果可以驗證我們的平臺作為一種新的治療模式，無論治療區域如何，都可以潛在地治療由細胞內蛋白失調引起的疾病。
我們設計並優化了我們的PROTAC發現引擎，用於發現PROTAC療法，以解決由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。我們設計了我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，通過泛素蛋白酶體系統(細胞的天然蛋白質處理系統之一)標記要降解的目標蛋白質，然後反覆降解額外的目標蛋白質分子。PROTAC Discovery Engine包括先進的篩選功能，包括內部高通量和脱氧核糖核酸(DNA)編碼庫篩選能力，這些能力是根據整合到PROTAC蛋白質降解器中的需求定製的，並可優化其類藥物特性。在選擇和識別之後，我們使用包括預測計算建模和特權連接符在內的工具，允許增加效力和選擇性的可能性。最後，我們利用我們自己專有的PROTAC特定優化策略(我們稱之為Arvinas規則)來創建PROTAC降解物，例如，能夠通過多種給藥途徑(包括口服給藥)傳遞的PROTAC降解物，以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC靶向蛋白質降解物。
除了我們的臨牀候選產品外，我們正在通過利用我們的平臺來擴大我們的渠道，以潛在地解決目前無法用藥的目標。與現有的小分子抑制劑療法不同，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑可以使用任何可用的結合部位(包括低親和力活性結合部位或非功能性結合部位)降解蛋白質，從而為配體帶來原本無效的生物效用。雖然一些基於基因的藥物也在尋求解決不可用藥的目標，但我們的PROTAC靶向蛋白質降解器具有傳統小分子療法的優勢，例如廣泛的組織分佈、多種給藥途徑(包括口服給藥)、成熟的開發途徑和相對容易的製造。
我們正在進一步多樣化我們的渠道，通過開發新的PROTAC靶向蛋白質降解劑，針對我們認為蛋白質降解為現有治療方式提供優勢的目標。例如，我們正在尋求治療神經退行性疾病的目標，包括tau病，這是與tau蛋白在大腦中聚集有關的疾病，如阿爾茨海默病。我們已經設計出PROTAC靶向蛋白質降解劑，在臨牀前研究中，已經成功地實現了血腦屏障的穿透，這是開發具有治療神經退行性病變靶點的藥物的關鍵一步。我們相信，還有許多其他跡象表明，我們的PROTAC技術可能具有優勢。為了實現我們PROTAC技術的全部潛力，我們與輝瑞(或輝瑞)、基因泰克公司和F·霍夫曼-拉羅氏有限公司(統稱為基因泰克)以及拜耳股份公司(拜耳)正在進行的戰略合作涉及多個治療領域。
自2013年成立以來，我們一直是使用嵌合小分子定向蛋白質降解領域的領先者。我們已經組建了一支擁有廣泛技術訣竅和轉化醫學專業知識的科學團隊，以開發PROTAC靶向蛋白質降解器，其功能以前未在已發表的第三方研究中披露。我們的管理團隊借鑑了大型製藥和生物技術公司在藥物發現和開發的所有階段獲得的豐富經驗，以繼續推進我們的產品線並擴大我們平臺的能力。
我們的戰略
我們的目標是發現、開發和商業化治療方法，以改善癌症、神經疾病和其他嚴重疾病患者的生活。我們設計了PROTAC蛋白質降解劑，旨在選擇性地去除致病蛋白質，我們相信我們的專利PROTAC技術是一種新的治療方式，具有提供現有療法的獨特優勢並解決包括不可藥物蛋白質在內的廣泛靶點的潛力。我們戰略的主要內容是：
•推進我們的領先項目的臨牀開發，解決眾所周知的腫瘤學目標AR和ER。我們的PROTAC平臺戰略包括初步追求具有良好生物學知識、良好特徵的疾病模型和已建立的生物標記物的腫瘤學目標。我們正在進行巴伐魯胺的第二階段劑量擴大臨牀試驗，以及巴伐魯胺聯合阿比特龍在男性mCRPC患者中的1b期臨牀試驗；針對局部晚期或轉移性ER陽性/hER2陰性的乳腺癌患者，進行抗逆轉錄病毒471的第二階段劑量擴大臨牀試驗，以及針對抗逆轉錄病毒471聯合易勃利康(®)的1b期隊列擴大試驗；以及針對患有mCRPC的男性患者進行抗逆轉錄病毒766的第一階段劑量遞增臨牀試驗。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果將驗證我們的PROTAC技術和PROTAC發現引擎的更廣泛的治療潛力。
•利用我們的PROTAC發現引擎平臺解決無法下藥和難以下藥的目標。我們正在應用我們的平臺來開發與不可藥物靶標相關的疾病的治療方法。我們的平臺使我們能夠構建PROTAC靶向蛋白質降解器，利用任何可用的結合部位，包括低親和力活性結合部位或非功能結合部位，通過細胞的自然蛋白質降解過程降解這些蛋白質，為原本不活躍的配體帶來生物效用。我們還相信，許多以前的方法不足的“難以下藥”的目標，也將提供應用我們的PROTAC發現引擎的機會。
•開發比現有療法具有明顯優勢的新療法，包括基於基因的藥物。我們打算解決我們認為蛋白質降解的目標，以及我們的PROTAC靶向蛋白質降解器的可調功能與現有治療方式相比具有優勢。例如，與基於基因的藥物不同，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑具有傳統小分子療法的優勢，如廣泛的組織分佈、多種給藥途徑(包括口服給藥)、成熟的開發途徑和相對容易的製造。此外，我們還設計了PROTAC靶向蛋白質降解劑，在臨牀前研究中成功地實現了血腦屏障的穿透，為我們的PROTAC技術在神經退行性疾病中創造了潛在的機會。我們還認為，還有許多其他跡象表明我們的技術可能具有優勢，包括自身免疫、抗感染和炎症條件。
•有選擇地協作，以實現我們平臺的全部潛力。我們正在使用我們的PROTAC發現引擎來構建廣泛的候選產品渠道。我們與輝瑞公司的共同開發/共同商業化合作有可能加速和擴大ARV-471的全球開發和商業化。為了實現我們的PROTAC技術的全部潛力，我們與拜耳、基因泰克和輝瑞正在進行的戰略合作涉及多個治療領域的靶標。除了在人類治療方面的這些合作外，我們還與拜耳成立了一家名為Oerth Bio LLC或Oerth的合資企業，以推動我們的PROTAC技術在農業應用中的應用。我們計劃繼續有選擇地尋求與具有專業能力或技術訣竅的領先生物製藥公司的合作，包括我們保留完全開發權和商業化權利的那些產品的全球開發和商業專業知識和能力。我們相信，這種有選擇的合作方式將進一步擴大我們PROTAC技術的治療範圍，並補充和擴大我們的內部開發專業知識。
•繼續擴展我們的PROTAC發現引擎的功能和我們的知識產權組合的廣度。我們正在投資於我們的研發活動，以擴大我們的PROTAC發現引擎的能力和我們的知識產權組合的廣度。這包括：研究可能具有組織特異性或疾病特異性的泛素蛋白酶體系統的關鍵蛋白--新型E3連接酶；發現新的結合配體；發現口服生物利用型和血腦屏障穿透劑。
PROTAC蛋白質降解器；以及我們PROTAC目標蛋白質降解器設計和優化流程的改進。我們對我們的平臺技術擁有全球獨家權利，並在美國和其他國家頒發了巴夫德魯胺和ARV-471的物質組成專利，我們的巴伐利亞胺、ARV-471和ARV-766候選產品在美國和關鍵國家的物質組成專利申請正在等待中，我們的勘探計劃的物質組成專利申請在美國和關鍵國家正在等待中。我們還擁有使用特定E3連接酶的其他PROTAC目標蛋白質降解器的廣泛平臺覆蓋的專利和正在申請的專利申請。
我們的產品線
我們的平臺已經產生了幾種有希望的降解產品候選產品，這些產品可能能夠針對廣泛的器官系統和組織中的疾病。我們和我們的合作者發起了多個治療領域的計劃，目標是開發並向有需要的患者提供改變生活的治療方法。我們的主要治療計劃彙總在下表中。
ER+/HER2-，雌激素受體+/人表皮生長因子受體2-；mCRPC，耐去勢轉移性前列腺癌；bcl6，B細胞淋巴瘤6蛋白；KRAS，柯爾斯滕大鼠肉瘤；HPK1，造血祖細胞激酶1；mHTT，突變亨廷頓蛋白。
除了上述項目以及我們與拜耳、基因泰克和輝瑞的早期開發合作外，我們還在多個其他未披露的目標上進行探索性研發工作。
我們的重點是
蛋白質在疾病中的作用
人類細胞產生數以萬計的不同蛋白質，整個蛋白質組被稱為蛋白質組。蛋白質負責細胞中的許多結構、功能和調節過程。
蛋白質是一種大的、複雜的生物分子，通過一系列步驟，根據DNA(細胞內的遺傳“藍圖”)攜帶的指令而製成。一般來説，DNA序列在一個稱為轉錄的過程中被轉化為信使核糖核酸或信使核糖核酸。信使核糖核酸提供模板，規定特定的氨基酸序列在被稱為翻譯的過程中組裝成蛋白質。氨基酸序列決定了生成的蛋白質的構象或三維形狀等。蛋白質可以有複雜的形狀，在某些情況下，多個氨基酸鏈摺疊在一起，形成最終的形式。蛋白質的最終形式，以及它在細胞內表達的時間、位置和濃度，對蛋白質的預期功能是必不可少的。
在健康細胞中，轉錄和翻譯過程有助於在正確的時間和適量產生正確摺疊的蛋白質，以確保正常的細胞健康和功能。這種平衡可以被各種事件和因素破壞，如細胞應激、基因突變和轉錄或翻譯錯誤，從而導致細胞過度表達、異常產生率、錯誤摺疊或蛋白質突變。當蛋白質過度表達或突變時，可能會導致多種疾病。例如，雄激素受體(一種核激素受體)的過度表達與前列腺癌有關。同樣，雌激素受體的過度表達也被認為與乳腺癌有關。在神經退行性疾病中，錯誤摺疊或聚集的蛋白質在大腦中的異常沉積，包括微管相關蛋白tau的神經元內聚集，與阿爾茨海默病有關。最近的基因組學進展繼續暗示特定蛋白質在許多疾病狀態中的作用。
有多種治療方法，無論是已經批准的還是正在開發中的，都可以治療由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。它們在蛋白質生命週期的不同時間點運行，如下圖所示：
小分子抑制劑、基因治療和基因編輯
傳統的小分子試圖阻斷或抑制錯誤蛋白質的表達或功能。雖然有許多安全有效的小分子療法的例子，但其療效可能受到以下因素的限制：治療分子與蛋白質上相關結合部位的弱結合或不完全結合，細胞通過產生更多蛋白質來抵消藥物抑制作用的能力，靶標的突變，或細胞依賴於替代途徑的進化。這些細胞反應通常導致需要更高的劑量水平，這反過來可能帶來來自非靶標和毒性效應或耐藥性的安全挑戰。
基因治療方法的作用是通過使用病毒載體從編碼功能蛋白的外源DNA中引入正常蛋白來增強錯誤的蛋白。雖然在這一領域取得了可喜的進展，但基本的方法受到交付、表達效率、前處理條件、耐用性和製造挑戰的限制，這些挑戰限制了基因治療的實際應用。
基因編輯或基因沉默的方法，如CRISPR/Cas9、RNA幹擾和反義，通過糾正或滅活或敲除本來會轉錄和翻譯的基因來表達錯誤的蛋白質。通過糾正或敲除基因，錯誤的蛋白質永遠不會產生，從而防止其下游的負面影響。在CRISPR/Cas9的案例中，由此產生的基因修飾發生在DNA水平上，並被認為是不可逆轉的。雖然在這一領域有可能糾正特定遺傳缺陷的已獲批准的治療方法的例子，但基因編輯和基因沉默方法通常面臨傳遞、穩定性、生物分佈、特異性和選擇性的挑戰，此外還有重大的製造障礙。
蛋白質降解
當蛋白質變得陳舊、突變、錯誤摺疊或只是達到了它們的目的時，它們會通過泛素蛋白酶體系統由身體自然降解，在這個系統中，細胞通過將幾個小調節蛋白泛素分子附着到要處置的蛋白質上來標記或標記要處置的特定蛋白質。這一過程通常按照以下步驟快速進行：
•E1酶激活泛素，然後將泛素轉移到E2酶。
•E3泛素連接酶，或E3連接酶，將泛素從E2酶轉移到特定的目標蛋白。
•一旦至少四個泛素的鏈連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別多泛素蛋白。
•蛋白酶體將蛋白質分解或降解成其氨基酸成分。
幾種治療方法在蛋白質水平上工作，通過調節泛素蛋白酶體系統來利用細胞的自然蛋白質處理系統來降解和去除蛋白質。可以通過抑制HSP90等伴侶分子來誘導降解，HSP90是已知的促進正確蛋白質摺疊的分子，導致標記錯誤摺疊的蛋白質進行降解。然而，到目前為止，HSP90抑制劑在臨牀上的療效有限。
一些降解者使用一種方法，導致特定目標蛋白質的構象變化，導致錯誤摺疊的蛋白質，這觸發細胞的固有蛋白質降解系統處理錯誤摺疊的蛋白質。儘管這些化合物顯示出了有效性，但它們只會導致那些能夠進入非天然狀態的蛋白質的降解，留下了大量的蛋白質靶標。目前市場上唯一使用這種機制的蛋白質降解劑是乳腺癌治療藥物fulvestrant，它需要肌肉注射，進一步限制了其便利性和藥動學特徵。
嵌合的小分子使用一種不同的蛋白質降解方法。嵌合小分子不會導致不正確的摺疊或抑制促進目標蛋白正確摺疊的分子，而是直接招募E3連接酶來標記特定的目標蛋白，向蛋白酶體發出信號來降解目標蛋白。我們的PROTAC目標蛋白質降解器採用這種方法來降解蛋白質。
PROTAC靶向蛋白質降解物--我們的蛋白質降解方法
我們已經設計了我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，以利用細胞自然產生的蛋白質處理系統，指導蛋白酶體識別和降解與疾病相關的特定蛋白質。我們的PROTAC靶向蛋白質降解器是具有兩個作用末端的嵌合小分子--一個是與目標降解蛋白質結合的配體，另一個是與E3連接酶結合的配體。這兩個配體由化學鏈連接物連接。我們的PROTAC靶向蛋白降解器將目標蛋白和E3連接酶結合在一起，形成一個稱為三聚體複合體的三組分，以促進泛素向目標蛋白的轉移。一旦四個泛素以鏈的形式連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別並降解該蛋白。從三聚體複合體的形成到蛋白酶體降解目標蛋白的整個週期，三聚體複合體可以在幾納秒內發生
在幾分鐘內發生。在我們的PROTAC靶向蛋白質降解器通過形成三聚體複合體來促進目標蛋白質分子與泛素的標記之後，它可以轉移到另一個目標蛋白質分子上再次進行降解過程，在最終被代謝或從細胞中消除之前，可能會完成這個循環數百次。我們將這種循環稱為我們的PROTAC目標蛋白質降解者的迭代作用機制。
下圖描述了我們的PROTAC誘導的循環，從E3連接酶結合和靶蛋白募集，到三聚體形成和泛素轉移，到蛋白酶體降解目標蛋白，再到釋放泛素和PROTAC靶向蛋白降解物，以進行進一步的降解循環.
我們的發現平臺-PROTAC發現引擎
我們設計並優化了我們的PROTAC發現引擎，用於發現PROTAC靶向蛋白質降解物療法，以解決蛋白質異常或蛋白質表達異常引起的疾病。PROTAC發現引擎包括先進的篩選功能，包括內部高通量和DNA編碼庫篩選功能，這些功能是為整合到PROTAC蛋白質降解器並優化其類藥物特性而量身定做的。在選擇和識別之後，我們使用包括預測計算建模和特權連接符在內的工具，允許增加效力和選擇性的可能性。最後，我們利用我們自己的專利Arvinas規則創造了PROTAC降解物，例如，能夠通過多種給藥途徑(包括口服給藥)給藥，以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC靶向蛋白質降解物。
我們的PROTAC靶向蛋白質降解器的設計和優化
隨着基因組知識的增加和基因組圖譜的進步，人們對與疾病有關的蛋白質的理解也同樣增加。我們進行了嚴格的評估過程，以確定蛋白質目標的優先順序，我們相信，對於這些目標，我們的PROTAC方法可以為患者實現與現有模式不同的臨牀結果。我們的PROTAC發現引擎基於近20年的經驗、技術訣竅和知識產權，包括三個階段：
連接酶的選擇與配基鑑定
•E3知識庫-人體有600多種E3連接酶，我們從我們的專有文庫中選擇E3連接酶的配體，將其整合到我們的PROTAC靶向蛋白質降解器中。我們繼續研究在特定組織或疾病中表達的其他E3連接酶，並確定或發現相關的結合配體，以創造新的PROTAC蛋白降解物，招募具有靶向表達模式的E3連接酶，例如腫瘤或中樞神經系統定位的E3連接酶，這可能有助於靶向癌症和神經治療的發展。我們相信，我們目前使用的各種E3連接酶系列的成功以及我們正在研究的其他E3連接酶的粘合劑為我們提供了競爭優勢，因為我們開發了一系列具有不同技術特徵的產品。
•高級篩選功能-我們從各種來源選擇配體併入我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑。我們選擇的靶向降解所需蛋白質或E3連接酶以併入我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的配體可能包括(1)從頭開始通過高通量篩選、生物物理定向結合方法發現的配體，虛擬或硅片通過我們內部的DNA編碼庫進行計算機篩選和基於親和力的HIT識別，這些文庫是根據需要定製的，可用於：(1)整合到PROTAC蛋白質降解劑中並優化其類藥物性質的配體；(2)已知能結合蛋白質靶點但可能面臨我們PROTAC技術可以克服的治療限制的配體，例如缺乏效力或功能、代謝不穩定或靶外效應。
PROTAC快速設計
•泛素化區域-將目標蛋白和E3連接酶結合在一起形成一個三聚體複合體是必要的，但不足以降解。我們使用結構和生化信息來準確預測目標蛋白質上的哪些賴氨酸殘基可以被泛素“標記”，我們設計了PROTAC降解器來利用這一知識。
•視角：阿維納斯下一代鏈接器的發展-我們將選定的蛋白質靶向配體和E3連接酶配體與我們的特權化學連接物連接起來。接頭選擇對於蛋白質降解物的快速鑑定是至關重要的，並且在與PROTAC靶向蛋白質降解物分子結合後，可以為非功能性或非選擇性結合配體引入功能和選擇性。連接體組合物還可用於調節我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的性質，如膜滲透性、水溶解性、代謝穩定性和生物分佈。我們從構象特權連接子的專有文庫中進行選擇，以實現對泛素轉移和蛋白質降解至關重要的三聚體複合體的有效形成。
•預測計算建模-我們使用基於三聚體結構的計算建模和設計算法來快速識別有效的降解者。
•蛋白質組學-PROTAC降解器通常比目標彈頭更有選擇性。我們擁有蛋白質組學能力，使我們能夠準確地瞭解這種特異性，並快速迭代，以優化我們的PROTAC降解器對蛋白質靶標的選擇性。
把降解劑變成毒品
•阿維納斯規則-傳統小分子製劑的優化傾向於關注於增加此類分子具有足夠的滲透性和溶解性使其具有口服生物利用度的機會的指南。嵌合小分子，包括我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，比傳統小分子療法更大，因此傳統藥物發現中普遍存在的傳統優化參數不容易應用。因此，我們已經為我們的PROTAC目標蛋白質降解器開發並應用了我們自己的專有Arvinas規則。通過我們的Arvinas規則，我們使PROTAC成為口服生物可用並能穿過血腦屏障的蛋白質降解物。
•對…的深入瞭解體內PK/PD與療效的關係-我們對影響PROTAC在體內的生物分佈和目標降解的分子特徵的瞭解，使我們能夠創造出具有類似藥物性質和活性的PROTAC降解物。我們可以利用這一認識，從目標識別快速推進到PROTAC的優化和開發。
我們的PROTAC靶向蛋白質降解器的主要特性
在我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的設計、優化和開發中，我們專注於以下關鍵功能，我們認為這些特性對於成功設計PROTAC靶向蛋白質降解劑療法至關重要，這些療法具有跨多個適應症和治療領域的強大應用潛力：效力、選擇性、可利用性和多功能性。我們已經利用這些特性成功地靶向和降解了廣泛的蛋白質類別，包括核蛋白、轉錄因子、表觀遺傳調節劑、膜蛋白、胞漿蛋白和高分子量神經蛋白聚集體。
效力
我們的PROTAC技術的效力由兩個關鍵特徵驅動：我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的迭代機制，以及將弱粘結劑轉化為有效降解劑的能力。
迭代機制
我們的PROTAC靶向蛋白質降解器反覆作用，反覆誘導蛋白質的泛素化和隨後的降解。因此，在PROTAC目標蛋白降解劑濃度遠低於典型小分子抑制所需濃度的情況下，可能會觀察到蛋白質降解，即使在皮摩爾濃度下也是如此。我們預計，PROTAC靶向蛋白質降解劑的高細胞效力可以提供去除蛋白質的可能性，其水平相當於目前正在探索的基於基因的藥物所預期的敲除效果。我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑具有潛在的顯著治療優勢，包括低劑量、低藥物暴露和實際給藥間隔，有可能降低毒性和耐受性風險。
我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的迭代機制可能會導致細胞中下游信號更完全和更持久的失活。在腫瘤學中，這轉化為改善了對腫瘤細胞生長的抑制，並降低了通過激活替代蛋白進行細胞補償的可能性，這是與小分子抑制劑相關的常見風險。這使得PROTAC靶向蛋白質降解劑能夠在所需的降解誘導藥理和不希望的抑制誘導的效果之間的廣泛治療空間中運作。
一旦先前存在的目標蛋白質儲存庫耗盡，我們的PROTAC靶向蛋白質降解器只需降解新合成的蛋白質即可維持其效果。根據蛋白質的重新合成速度，這可能是通過低組織濃度的PROTAC靶向蛋白質降解劑實現的，這可能會帶來安全益處和靈活給藥方案的機會。
弱粘結劑成為強有力的降解劑
使用我們的平臺和技術，我們能夠設計出有效的PROTAC靶向蛋白質降解劑，而不需要與其靶標高度結合強度。這與小分子抑制劑不同，小分子抑制劑需要與目標蛋白質強烈結合，並通過持續佔據蛋白質的活性部位來發揮作用。我們的PROTAC靶向蛋白降解劑的效力由許多動力學因素決定：三聚體複合體的形成、快速泛素化、泛素化靶向蛋白酶體的運輸以及PROTAC靶向蛋白降解劑的釋放進入另一輪迭代降解循環。因此，PROTAC靶向蛋白質降解劑具有低水平的目標蛋白質佔有率，可以保持對蛋白質水平的深度和長期抑制，從而產生預期的藥理效果。這提供了使用我們的PROTAC技術改變小分子的用途的機會，這些小分子只與其目標弱結合，從而創造出作為PROTAC目標蛋白質降解物的有效降解物。
例如，我們已經發表了一些實驗，我們從已知的蛋白激酶抑制劑福維替尼中構建了PROTAC靶向蛋白降解物，福維替尼是一種與蛋白p38α的結合相對較弱的蛋白，p38蛋白與免疫紊亂和心臟病有關。我們構建了一個基於福維替尼的PROTAC靶向蛋白降解物，我們稱之為PROTAC1，它恰好進一步削弱了與p38α的結合親和力。結合親和力用K來衡量D，或平衡離解常數。在這種情況下，我們觀察到PROTAC1與福維替尼的結合親和力降低了10倍，從1微摩爾，即微米降至11微米。儘管結合親和力明顯較弱，PROTAC1用DC實現了對p38α的有效降解50，導致最大降解率減半的濃度為210納摩爾，即NM，這意味着其降解能力大約是其結合強度的50倍。下圖顯示了增加濃度(從左到右)的福維替尼、ProTAC1和滅活(非降解)版本的ProTAC1處理的細胞的蛋白質印跡。隨着ProTAC1劑量的增加，蛋白質印跡中p38α蛋白的存在由p38α條帶的較淺陰影描述。這表明我們有能力使用弱結合劑來創建有效的PROTAC靶向蛋白質降解劑。根據我們的經驗，我們相信，通過更多的藥物化學努力，這種弱結合的PROTAC靶向蛋白質降解劑的降解效力可能會進一步提高。
選擇性
當配體被摻入PROTAC靶向蛋白質降解物中時，由PROTAC靶向蛋白質降解物引發的三聚體複合體通常會導致配體的選擇性增加，這意味着PROTAC靶向蛋白質降解物的降解圖譜比單獨的配體結合圖譜更具選擇性。通過最大限度地減少配體與靶外蛋白質的結合並最大限度地提高對目標蛋白質的選擇性，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑可能會減少正常、健康的蛋白質附帶降解的可能性，以及不想要的藥物效應和毒性。
我們發表了實驗，在這些實驗中，一個與133個激酶結合的配體在加入PROTAC靶向蛋白質降解器時，只需有限的額外修飾就能降解不到10個蛋白質。左下圖描述了通過競爭結合試驗測得的福維替尼與133個蛋白激酶的結合。右圖描繪了使用基於Foretinib的PROTAC靶向蛋白降解劑處理的細胞，通過質譜分析顯示，該降解劑僅降解一小部分細胞蛋白(圖的左下象限)。
通過進一步的修改，並根據我們的經驗，我們相信有可能將這樣的混雜結合物設計成更具選擇性的蛋白質降解物，當開始時混雜較少但仍然沒有選擇性的結合劑時，確定非常選擇性的PROTAC靶標蛋白質降解物。
這種選擇性允許設計PROTAC靶向蛋白質降解物，只降解突變和不需要的蛋白質，而不降解正常或野生型蛋白質，這些蛋白質可能是健康功能所必需的。例如，我們已經使用PROTAC靶向蛋白降解器證明瞭異常形式的BRAF蛋白的降解，但不是野生型的。野生型BRAF有助於將化學信號從細胞外傳遞到細胞核，是調節細胞增殖、分化、遷移和凋亡的途徑的一部分。然而，BRAF的突變與許多不同的癌症有關。如下圖所示，我們的PROTAC靶向蛋白降解物降解了BRAF突變體，如標記為300 NM的欄中較淺的陰影所描繪的那樣，代表了三類BRAF突變的每一類，而不降解野生型BRAF，如蛋白質印跡上所示的每一欄中的不變陰影所示。
1hMito是一種蛋白質，這種特定的PROTAC靶向蛋白質降解劑不是要降解的，而是作為對照包括在內，以確保每個車道的總蛋白質相等。
交付能力和多功能性
我們的PROTAC靶向蛋白降解劑具有通過多種給藥途徑傳遞到達目標蛋白的潛力，並且我們的某些PROTAC靶向蛋白降解劑能夠穿透血腦屏障。此外，我們針對的E3連接酶的廣泛表達以及將弱結合配體轉變為有效降解物的可能性使我們的PROTAC技術能夠應用於開發與蛋白質相關的疾病的治療方法，而現有的小分子療法無法解決這些疾病。
交付能力
我們開發了PROTAC靶向蛋白降解劑，這種降解劑能夠通過口服、靜脈、皮下和鞘內等途徑給藥，以及PROTAC靶向蛋白降解劑，能夠穿透血腦屏障。我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的多種給藥途徑可能提供許多有吸引力的臨牀劑量選擇。例如，與其他治療方法相比，口服給藥可以提供差異化、競爭性和商業優勢，例如允許更方便治療的基於基因的藥物。此外，口服給藥避免了與靜脈或肌肉注射相關的不良事件的風險，例如可能在輸液部位發生感染和血栓。
多功能性
我們相信我們的PROTAC靶向蛋白降解物可能在廣泛的治療領域中有潛在的應用，因為我們目前的靶標E3連接酶在各種組織類型中廣泛表達。與某些蛋白質結合的配體可能只具有很弱的親和力。然而，我們相信，我們的PROTAC技術將允許通過這種低親和力活性結合位點或非功能性結合位點降解蛋白質。我們設計弱結合的PROTAC靶向蛋白降解物的能力，儘管如此，仍能引發靶蛋白的快速泛素化和隨後的降解，這有可能擴大針對藥物開發的致病蛋白的數量，使其包括不可藥物的靶點。我們相信，首次使這些目標可下藥代表了我們的PROTAC發現引擎的真正廣度和潛力。
我們進行了一項實驗，旨在證明非功能結合位點，類似於那些可能存在於被認為不可藥物的蛋白質上的結合位點，可以被PROTAC靶向蛋白質降解器用於靶向蛋白質的降解。下圖描繪了Abl酪氨酸激酶的結構模型。這種蛋白激酶具有一個被上市的小分子伊馬替尼抑制的酶活性部位。Abl激酶在其結構中還有第二個非功能活性部位，稱為變構部位，它可以結合不同的小分子，稱為GNF-2，儘管它是變構結合的(與相對較弱的KD500 nm)，僅抑制野生型蛋白(C-Abl)，但不抑制bcr-Abl--與慢性粒細胞白血病有關的Abl突變形式。
當GNF-2被轉化為PROTAC靶向蛋白降解劑並用於治療細胞時，BCR-Abl和C-Abl都得到了有效的降解。下圖顯示了增加我們的PROTAC靶向蛋白降解劑濃度處理的細胞的蛋白質印跡，並顯示了每種bcr-Abl和C-Abl蛋白的存在減少(在蛋白質印跡中，bcr/Abl和C-Abl帶的陰影較淺)。下游信號，如磷酸化的Stat5(PStat5)的減少所示，隨後被抑制。
1微管蛋白是一種GNF-2 PROTAC靶向蛋白降解器不以降解為目標的蛋白質，並作為對照包括在內，以確保每個泳道的總蛋白相等。
PROTAC誘導的降解可能為不可藥物的蛋白質提供解決方案，因為只需要結合物，而不是功能抑制劑，就可以促進E3連接酶的招募和降解過程的啟動。使用結合位點不可知篩選找到合適的配體的概率增加，因為不需要配體本身的功能。因此，PROTAC靶向蛋白質降解物有可能從選擇性不佳的配體、弱親和力配體或可能沒有內在生物活性的配體中產生治療藥物。
我們的節目
巴夫地古胺治療男性去勢耐轉移前列腺癌
我們正在開發巴夫加魯胺，一種口服生物可用，可降解AR的PROTAC靶向蛋白質降解劑，用於治療男性mCRPC。巴夫地魯胺在AR過度表達和AR突變的臨牀前模型中表現出活性，這兩種機制都是前列腺癌男性患者對當前標準護理藥物產生耐藥性的常見機制。我們相信，巴夫加魯胺的差異化PROTAC藥理，包括它的迭代活性，有可能轉化為比目前的標準治療藥物顯著改善的臨牀結果。
前列腺癌
在美國，前列腺癌既是男性第二常見的癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估計是，每九個男人中就有一個會在有生之年被診斷出患有前列腺癌。美國癌症協會估計，到2022年，美國將有超過26.8萬例前列腺癌新發病例，約34500人死於前列腺癌。患有mCRPC的男性預後較差，預計從最初進展起的兩年內存活率不到兩年。
前列腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的階段。去勢抵抗前列腺癌的定義是儘管進行了雄激素剝奪治療(ADT)，但疾病的進展情況，通常以PSA水平上升為標誌。在進行治療評估時，醫生通過幾種方式監測疾病負擔，包括PSA水平的變化。PSA血水平升高被許多內科醫生認為是癌症進展的指標，可能會考慮替代治療方案。目前治療去勢抵抗前列腺癌的男性患者的標準是，患者最初應該接受ADT和阿比特龍或苯扎魯胺的聯合治療，阿比特龍通過降低雄激素水平發揮作用，苯扎魯胺通過阻斷雄激素與AR的結合發揮作用。如果儘管使用了這些第二代激素療法，病情仍在惡化，化療被認為是下一步的治療選擇。化療通常被儘可能地推遲，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。
雄激素受體仍然是抗去勢前列腺癌從局部疾病向轉移疾病轉變的主要驅動力，40%到60%的患者發生AR基因擴增，70%到87%的患者發生AR基因上游轉錄調節區的擴增，大約15%的患者發生AR點突變。15%到25%的患者對阿比特龍或苯扎魯胺都沒有反應，絕大多數有反應的患者最終會產生耐藥性，導致有限的存活率。在mCRPC的治療範式中，仍然存在有意義的未得到滿足的醫療需求，包括對當前治療產生抵抗力或對現有治療產生抵抗力的一組嚴重服務不足的患者。根據我們的臨牀前數據，我們相信我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑可以克服這些已知的耐藥機制，為患者創造有意義的臨牀益處。
臨牀前發展
我們已經進行了一項全面的臨牀前計劃，以研究巴伐魯胺作為男性mCRPC的潛在治療方法。
在……裏面體外培養在模型中，在前列腺癌研究中通常使用的多個細胞系中，巴夫地魯胺可降解95%至98%的AR。
巴夫地魯胺對AR也有很高的選擇性。VCaP細胞處理後的蛋白質組學分析體外培養在10 NM的濃度下與巴伐利亞胺作用8小時表明，從測量的近4,000種蛋白質中只有AR被降解。
重要的是，除了AR的降解和選擇性外，我們還在臨牀前研究中觀察到巴伐魯胺有效地抑制前列腺癌細胞生長和降低PSA水平的能力。除了指導治療決策，在臨牀試驗中，PSA的降低通常是治療有效性的指標，然而，出於監管批准的目的，它不被視為替代終點。例如，在較低的濃度水平下，巴伐魯胺在PSA中的降幅與苯扎魯胺相當。體外培養前列腺癌淋巴組織中PSA合成的抑制研究前列腺細胞是雄激素敏感的前列腺癌細胞，已被設計為過表達AR。
在……裏面體內在小鼠模型中，巴夫地高盧胺以統計上顯著的方式抑制了AR依賴的腫瘤生長。在來自VCaP細胞系的去勢和完整(非去勢)異種移植模型中，巴夫地古胺顯示出比苯扎魯胺更好的腫瘤生長抑制作用。
為了評估巴伐他胺治療苯扎魯胺耐藥癌症的能力，我們進行了體內苯扎魯胺耐藥VCaP異種移植模型中巴伐他胺的研究。這些VCaP腫瘤在去勢、苯扎魯胺治療的小鼠身上連續繁殖約三年後，獲得了對苯扎魯胺的耐藥性。這種耐藥性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度幾乎與只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度相同-這是一個類似於服用安慰劑的對照。口服巴伐魯胺顯著抑制了這些對苯扎魯胺耐藥的VCaP腫瘤的腫瘤生長，被描述為腫瘤生長抑制，或TGI。
我們還進行了巴伐魯胺治療苯扎魯胺不敏感癌症的臨牀前研究。我們進行了一次體內使用直接來自患者的腫瘤系進行研究，稱為患者來源的異種移植或PDX模型。該模型來源於一名未接受苯扎魯胺治療但對苯扎魯胺不敏感的患者的腫瘤。這種不敏感性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度僅比只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度略慢。相反，口服巴伐他胺顯著抑制了這些對苯扎魯胺不敏感的腫瘤的生長，TGI值達到100%。此外，20天后小鼠血漿中的PSA水平
與僅使用藥物載體或苯扎魯胺的患者相比，巴夫地古魯胺的劑量顯著減少。
我們認為，在上述VCaP和PDX模型中，巴伐魯胺的活性可能密切反映臨牀上對苯扎魯胺的耐藥性或不敏感性，並顯示出對當前標準護理藥物產生耐藥性或表現出內在耐藥性的患者的治療潛力。
在不同的VCaP異種移植小鼠模型中，巴夫地古胺也降低了血漿中PSA的水平，與苯扎魯胺的水平相當，但劑量更低。
我們在大鼠和狗身上進行了研究性新藥或IND，使良好的實驗室操作規範或GLP毒理學研究，以支持巴夫德古拉胺進入臨牀開發。這兩項研究設計都要求動物每天口服一次，持續28天，然後對高劑量動物進行14天的恢復期。我們相信，這兩項研究都提供了比預期治療劑量高出約五到十倍的有利安全邊際。
在老鼠的研究中，雌性動物每公斤40毫克或中劑量MPK，雄性動物120毫克/公斤，沒有觀察到不良反應水平，或NOAEL。董事研究認為，在雄性高劑量動物身上觀察到的所有發現都是可逆的。在所有劑量水平的雄性動物中都觀察到了前列腺和精囊的萎縮，我們認為這是由於巴伐魯胺的藥理活性所致。
在狗的研究中，NOAEL是每天10MPK，中等劑量。每天30MPK的大劑量超過了最大耐受量，這一組的劑量在計劃完成之前停止，以便收集可逆性數據。董事研究認為，在一些中劑量和高劑量動物中發現的肝功能酶的升高是可逆的，而且沒有顯微鏡下的相關性，因此沒有不良影響。此外，在所有劑量水平，包括只接受賦形劑的動物，胃腸道改變，如疏鬆和異常顏色的糞便被注意到。在所有雄性動物中都注意到了前列腺重量的減少，我們認為這是由於巴伐利亞胺的藥理活性所致。
我們的1/2期臨牀試驗
2019年，我們在巴伐盧胺的一期臨牀試驗中啟動了劑量。我們的第一階段試驗設計為一項開放標籤的巴伐魯胺在男性mCRPC患者中的劑量遞增研究，其疾病為
在之前的至少兩種系統療法中取得了進展，其中一種必須是苯扎魯胺或阿比特龍。第一階段試驗旨在初步調查巴伐魯胺的安全性和耐受性。次要終點包括巴夫加魯胺的藥代動力學特徵，以及基於PSA水平評估的生化和臨牀活性的初步評估，以及對可評估病變的放射測量。在可測量的病變中，將使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST)來評估巴夫加魯胺的抗腫瘤效果，RECIST是一套標準化的基於腫瘤縮小的反應評估規則，廣泛用於腫瘤學臨牀試驗。我們還將評估疾病負擔的探索性標記物，如循環腫瘤細胞計數，作為試驗的探索性終點。
在試驗期間，確定了巴伐他胺和瑞舒伐他汀之間潛在的藥物-藥物相互作用。1名接受280 mg巴夫地古胺的患者出現了4級劑量限制性毒性，即天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶升高，即AST/ALT，肝酶升高，繼而出現急性腎功能衰竭。第二位患者接受70毫克的巴伐魯胺治療，出現3級AST/ALT升高，在清除ROS後消失，患者再次接受巴伐盧胺治療。後續的探索性發現表明，在兩名肝功能檢測均升高的患者中，ROS濃度升高，但巴伐他胺濃度並未升高。後續體外培養轉運泵研究表明，巴夫地高盧胺抑制乳腺癌耐藥泵轉運體，而ROS是其底物。在最初的數據支持與ROS的潛在相互作用之後，ROS的伴隨使用被排除在外。截至2020年4月20日的數據截止日期，另外6名患者接受了伴隨的非ROS他汀類藥物治療，沒有發生AST/ALT不良事件。
在2020年的第一季度和第三季度，我們修改了議定書對於我們的第一階段臨牀試驗，巴伐爾他胺。這些修訂包括增加一個第二階段擴展隊列。基於我們對對巴伐洛胺特別敏感的分子定義的晚期人羣的觀察，我們設計了我們的第二階段劑量擴展，以在四個特定的亞組中評估巴伐古魯胺：攜帶AR T878X和/或H875Y突變但排除其他AR變異的腫瘤患者；具有除T878X、H875Y、L702H和AR-V7以外的野生型AR或AR改變的腫瘤患者；患有AR L702H或AR-V的腫瘤患者；以及生物標記性腫瘤以前不超過一種新型AR指導治療的患者，如苯扎拉胺或阿比特龍，以及沒有接受過化療的患者。
在2020年第四季度，我們啟動了試驗的第二階段擴展部分，每天服用420毫克。
2022年2月，我們宣佈了巴伐盧胺的第一期和中期第二期熱切數據，數據截止日期為2021年12月20日。我們報道，在28例攜帶AR T878X/H875Y(T878X=T878A或T878S)突變的腫瘤患者中，巴伐他胺顯示PSA水平降低大於或等於50%，或PSA50，佔46%。這些結果還表明，在沒有攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤的患者中，PSA下降和腫瘤消退，這表明有機會在前列腺癌中更廣泛地開發巴伐魯胺。
截至數據截止日期，195名患者參加了1/2期臨牀試驗(71名在1期；124名在2期)。
第一階段劑量遞增試驗評估了患有mCRPC和兩種或兩種以上先前治療(包括阿比特龍和/或苯扎魯胺)的患者每天服用巴伐盧胺35-700毫克或210-420毫克。
正在進行的熱切研究中的患者分為以下四個亞組之一：攜帶AR T878X和/或H875Y突變且排除AR L702H突變和AR-V7剪接變體的腫瘤患者；具有除T878X、H875Y、L702H和AR-V7以外的野生型AR或AR突變的腫瘤患者；具有AR L702H突變或AR-V7剪接變體的腫瘤患者(這些突變或AR-V7剪接變體是AR的變體，不會在臨牀前退化)；以及只有一種新的激素劑或NHA且未接受化療的生物標記物不可知腫瘤的患者。
熱切的第二階段劑量擴大試驗以建議的第二階段劑量或RP2D開始，每天一次，420毫克。在熱切試驗中，患者接受了四種先前治療方案的中位數，其中100%接受至少一種NHA(64%阿比特龍、75%苯扎魯胺或其他AR抑制劑，39%同時接受阿比特龍和AR抑制劑)，31%接受至少一種化療方案。
功效衡量標準
在已完成的第一階段劑量遞增試驗和正在進行的熱切第二階段劑量擴大試驗的中期分析中，我們提出了針對患者的綜合療效測量方法。在生物標誌物定義的(“經過更多處理的”)亞組中，我們觀察到以下幾點：
•在8名攜帶AR T878X和/或H875Y突變但排除其他AR變異的腫瘤患者中，PSA50=75%；PSA下降超過30%，或PSA30=75%
•在44例具有野生型AR或除T878X、H875Y、L702H或AR-V7以外的AR改變的腫瘤患者中，PSA50=11%；PSA30=20%
•在25例AR L702H或AR-V7的腫瘤患者中，PSA50=4%；PSA30=20%
在生物標記物不可知性(“較少治療”)亞組中，27例患者既往不超過一次NHA且未接受化療，PSA50有效率為22%，PSA30有效率為26%。
在接受RP2D或以上治療且腫瘤存在AR T878X/H875Y突變的生物標記物可評估患者(在所有亞組中，因此與先前的治療方案或其他突變無關；n=28)，PSA50應答率為46%，PSA30應答率為57%。
在攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤的1期和2期試驗中，7名可通過RECIST評估的患者中，有兩名確認了持久的部分反應。這些患者接受治療的時間約為9個月(截止數據截止日期)和10個月；治療時間從8周到44周不等，截至2021年12月20日的數據截止日期，7名患者中有3名繼續接受治療。
在28名AR T878X/H875Y陽性突變患者中，有12名(43%)接受了24周或更長時間的巴伐爾胺治療，截至數據截止時，有9名患者仍在接受治療。
在所有亞組中觀察到PSA降低和RECIST測量的抗腫瘤活性證據，而不考慮突變狀態，包括沒有AR T878X/875Y突變的腫瘤。
RECIST反應見於缺乏AR T878X/H875Y突變的腫瘤患者(1例確診，3例未確診)。
根據循環腫瘤DNA分析的評估，“較少預處理”亞組(n=27)與ARENTER試驗中較預處理、生物標記物定義的亞組具有相似的分子特徵。這些相似性既包括AR變異(點突變和AR-V7剪接變異)，也包括經常與不良預後相關的非AR突變(例如，TP53、BRCA1)。27名患者中有6名(22%)的PSA50下降，這一PSA50下降的比率與“更多治療”亞組的總體觀察結果(16%；n=77)相似。在PSA50下降的6名“較少治療”的患者中，有4名患者的腫瘤帶有AR T878X/H875Y突變。
安全性和耐受性
巴伐他胺在RP2D有一個可管理的耐受性概況。在RP2D接受治療的138名患者中，大多數與治療相關的不良事件(TRAE)為1/2級，沒有4級或更高的TRAE。
在接受RP2D治療的患者中，10%或更多的患者發生TRAE的情況是噁心(Gr1：30%；Gr2：16%；Gr3：1%)、疲勞(Gr1：23%；Gr2：12%；Gr3：1%)、嘔吐(Gr1：20%；Gr2：5%；Gr3：1%)、食慾減退(Gr1：14%；Gr2：11%；Gr3：1%)、腹瀉(Gr1：14%；Gr2：4%；Gr3：2%)、禿髮(Gr1：13%；Gr2：11%；Gr3：1%)Gr 2：1%；Gr 3：N/A)AST升高(Gr 1：9%；Gr 2：3%；Gr 3：1%)，體重減輕(Gr 1：7%；Gr 2：5%；Gr 3：0%)，貧血(Gr 1：4%；Gr 2：1%；Gr 3：5%)。
RP2D的TRAE導致11名(8%)患者劑量減少，12名(9%)患者停止服藥。
在2022年上半年，我們打算啟動與FDA的討論，討論在分子定義的mCRPC中使用巴夫地高盧胺的加速批准途徑的可能性，並敲定夥伴關係進行伴隨診斷。2022年下半年，我們計劃啟動一項關鍵的試驗評估
在服用或服用新型激素類藥物後進展的mCRPC患者中，並有攜帶AR T878X/H875Y腫瘤突變的腫瘤患者使用巴夫地古胺。我們預計，未來的研究將計劃探索治療患有AR依賴腫瘤的早期患者的可能性，這些患者可能受益於巴伐他胺治療。
ARV-766治療男性去勢耐藥轉移性前列腺癌
我們正在開發ARV-766來靶向和降解野生型和突變的AR，包括至少一個額外的、與臨牀相關的AR點突變，L702H點突變，在臨牀前研究中，巴伐洛胺沒有降解該突變。AR配體結合域的L702H點突變會導致糖皮質激素激活AR，並可能導致對標準護理方案的抵抗。最近的研究報道，大約2-9%的mCRPC患者有L702H點突變。我們在2021年啟動了一期劑量升級臨牀試驗。在2022年下半年，我們計劃公佈第一階段劑量遞增數據，並啟動一項治療男性mCRPC的第二階段擴大試驗。
新一代AR降級器
我們正在開發更多的PROTAC靶向蛋白質降解劑，能夠降解某些AR剪接變體。我們期望巴夫加魯胺和ARV-766的1/2期臨牀試驗結果將為雄激素受體剪接變異體7或AR-V7在前列腺癌中的作用提供進一步的數據。巴夫德魯胺和ARV-766在其配體結合區與全長AR結合。AR-V7是AR的一種截短形式，它缺乏與巴伐爾胺和ARV-766結合所需的配體結合結構域，因此巴伐爾胺和ARV-766不能降解。AR發揮二聚體的作用，這是一個由兩個單獨的AR蛋白組成的複合體。AR-V7可以與全長AR形成二聚體，這種不完全相同的蛋白質二聚體稱為異源二聚體。我們相信，巴夫地格魯胺和ARV-766通過降解異源二聚體的全長AR組分，可以成功地失活AR-V7定向的信號轉導。儘管臨牀前顯示AR-V7和AR形成異源二聚體，但AR-V7和AR是否在患者腫瘤中形成異源二聚體仍不確定。也有可能AR-V7信號僅通過V7-二聚體，而不受巴伐他胺和ARV-766的影響。雖然AR-V7的存在被證明與對苯扎魯胺和阿比特龍缺乏反應有關，但一項已發表的研究表明，大約40%的AR-V7表達循環腫瘤細胞的患者對苯扎魯胺表現出PSA反應。鑑於AR-V7在前列腺癌中的潛在作用不斷演變，作為巴伐洛胺和ARV-766的後續研究，我們正在探索鑑定和開發一種PROTAC靶向蛋白降解劑，它可以直接降解AR-V7以及其他AR剪接變體。
ARV-471治療局部晚期或轉移的ER陽性/HER2陰性乳腺癌
我們正在開發ARV-471，一種口服生物可用ER降解PROTAC靶向蛋白質降解劑，作為肌肉注射fulvestrant和其他選擇性ER降解劑的替代品，並且可能比目前正在開發的其他選擇性ER降解劑更有效，用於治療局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者。與我們的AR計劃類似，我們選擇了ER降解作為治療重點，因為有充分的證據證明ER信號是高比例乳腺癌的主要驅動因素。ARV-471在ER陽性的乳腺癌臨牀前模型中顯示出活性。我們正在對ARV-471進行臨牀研究，將其作為單一藥物使用，並與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK、4/6抑制劑如Palbociclib聯合使用。我們相信，ARV-471有潛力改善局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者的臨牀結果，超過目前的治療標準。
乳腺癌
在美國，乳腺癌是女性第二常見的癌症，也是導致癌症死亡的第二大原因。美國癌症協會估計，到2022年，美國將有大約28.8萬名女性被診斷為浸潤性乳腺癌。轉移性乳腺癌約佔新診斷病例的6%。大約80%的新診斷乳腺癌是ER+，隨着時間的推移，許多患者對當前的治療方案產生了抵抗力。
乳腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的分期和癌細胞是否含有激素受體。局部晚期或轉移性乳腺癌的患者接受系統治療，包括激素治療、化療和靶向治療，無論是作為單一藥物還是聯合治療。局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者通常接受激素治療，如他莫昔芬或芳香酶抑制劑，有時結合靶向藥物如CDK4/6抑制劑。對於患有侵襲性疾病或疾病繼續進展的激素治療方案的患者，可能會開出化療處方。化療通常被儘可能地推遲，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。
對於ER陽性/HER2陰性的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，目前的治療標準是fulvestrant，一種ER降解劑，每月肌肉注射，作為單一藥物或與另一種靶向治療相結合。雖然fulvestrant已經驗證了ER降解作為一種治療幹預措施的重要性，但在接受fulvestrant治療六個月後，與基線水平相比，高達50%的ER仍然存在，這為更有效的ER降解劑提供了機會，例如我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑ARV-471。
臨牀前發展
我們已經開展了一項全面的臨牀前計劃，以研究ARV-471作為局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者的潛在治療方法。在我們的臨牀前研究中，ARV-471是一種比弗維斯特更好的ER降解劑。當ARV-471與CDK4/6抑制劑聯合使用時，與FULVESTRANT和相同的聯合夥伴相比，也顯示出更好的腫瘤生長抑制作用。
在……裏面體外培養在模型中，ARV-471已經誘導了通常用於乳腺癌研究的多個細胞系的ER降解。
在……裏面體內實驗表明，ARV-471對腫瘤生長的抑制作用和降解性優於富維司瓊。我們已經使用行業標準的MCF-7異種移植小鼠模型測試了ARV-471的腫瘤生長抑制活性。MCF-7是一種雌激素依賴的ER陽性/HER2陰性細胞系，當植入雌性小鼠的乳房脂肪墊時會形成腫瘤。當每天以10MPK的速度口服ARV-471時，腫瘤生長抑制率非常高，而當每天以30MPK的速度口服28天時，ARV-471的腫瘤縮小幅度超過80%。在這兩種劑量下，ARV-471顯示出比臨牀相關劑量的FULVESTRANT更好的活性，即每週兩次200MPK，持續兩週，然後每週一次，持續兩週。
在這項療效研究中，在給藥28天后，從小鼠身上取出MCF-7腫瘤並進行蛋白質印跡，觀察口服ARV-471誘導的ER降解水平。與對照腫瘤相比，ARV-471在10MPK時平均使ER降低85%，在30MPK時與對照腫瘤相比平均降低89%。
我們還進行了臨牀前研究，以在PDX模型中測試ARV-471。這個模型是從一個帶有ESR1突變(Y537S)的腫瘤衍生出來的，這種突變是ER的一種突變，發生在接受過標準護理藥物(如他莫昔芬)或芳香酶抑制劑(如來曲唑)治療的患者中，並被認為是這些藥物耐藥的機制之一。這些研究包括與Fulvestrant的比較。在這項為期28天的劑量研究中，口服ARV-471在10MPK劑量水平上抑制了99%的腫瘤生長，在30MPK劑量水平下抑制了106%，這兩個劑量水平都被觀察到優於臨牀相關劑量200MPK的弗維斯特。此外，ARV-471在10MPK和30MPK劑量水平下分別降低了79%和88%的ER，而在200MPK劑量水平下則降低了63%。
我們還進行了ARV-471與Palbociclib的聯合研究，Palbociclib是一種CDK4/6抑制劑，與Fulvestrant一起使用時是標準護理。在這些研究中，我們在ER陽性/HER2陰性的MCF-7異種移植模型中用ARV-471實現了顯著的腫瘤縮小。如下圖所示，在MCF-7移植瘤的28天劑量研究中，每天30mpk的ARV-471與帕博西利聯合應用在縮小腫瘤方面優於作為單一藥物的帕博西利(每天60mpk)，或者
標準護理組合：帕波西利每日60MPK，富維司坦每日200MPK，每週兩次，連續兩週，然後每週一次，持續兩週。
我們認為，ARV-471還可能與目前使用的其他靶向藥物或用於局部晚期或轉移性乳腺癌的臨牀試驗(包括PI3K和mTOR抑制劑)一起顯示出令人信服的活性，並計劃在臨牀前模型中測試這些組合。
我們用ARV-471在大鼠和狗身上進行了IND-Enabling GLP毒理學研究，以支持ARV-471進入臨牀開發。這些研究的設計要求動物每天口服一次，持續28天，然後在大鼠研究中以每個劑量水平進行28天的恢復期，而在狗研究中只對高劑量動物進行治療。
在大鼠研究中，動物每天分別接受0、3、10、30和100MPK劑量的治療。NOAEL為100MPK，為大劑量。董事研究認為，所有觀察到的發現都是可逆的。在3MPK劑量水平及更高劑量下，大鼠的生殖器官有明顯的藥理活性。在狗的研究中，動物每天接受0(車輛控制)、15、45或90MPK。NOAEL為90MPK，為大劑量。董事研究認為，在高劑量動物身上觀察到的所有發現都是可逆的。
我們的1/2期臨牀試驗
2019年8月，我們啟動了ARV-471的第一階段臨牀試驗。這項試驗是一項開放標籤的劑量遞增研究，我們預計將給大約28至36名局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者提供劑量，這些患者至少在之前的兩種內分泌治療方案和CDK4/6抑制劑方面取得了進展。符合條件的患者可能還接受了最多三種先前的細胞毒性化療方案。該方案規定起始劑量為每天30毫克，口服。
在2020年第一季度和第四季度，我們修改了ARV-471第一階段臨牀試驗的方案，包括第二階段擴大隊列和ARV471聯合Ibrance®(Palbociclib)的1b期隊列擴展。
我們的第1/2期臨牀試驗ARV-471的劑量遞增部分旨在評估ARV-471在局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者中的安全性、耐受性和藥代動力學(PK)，以及作為次要終點的抗腫瘤活性的測量。
2021年12月，我們宣佈了截至2021年9月30日數據截止日期的更新數據，該數據來自我們的1/2期臨牀試驗的劑量升級部分。
招生
截至數據截止日期，60名患有局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌的成年患者在試驗的第一階段劑量遞增部分接受治療，每天的ARV-471總劑量從30毫克到700毫克不等。這組患者接受了大量的預治療，先前治療的中位數為四種。所有患者以前都接受過CDK4/6抑制劑的治療；80%的患者以前接受過富爾維斯特治療；78%的患者之前接受過化療。
功效
在47名可評估臨牀受益(確認完全緩解、部分緩解或穩定的疾病≥，24周)的患者中，臨牀受益率為40%。截至數據截止日期，14名患者繼續接受研究治療，其中包括兩名治療超過18個月的患者。在38名基線RECIST可測量疾病和至少一名正在治療的腫瘤評估的患者中，觀察到三名確認的部分反應。
安全問題
單藥升級組每日總劑量分別為30 mg(n=3)、60 mg(n=3)、120 mg(n=7)、180/200 mg(n=11)、360 mg(n=15)、500 mg(n=17)，700 mg/d(早晨300 mg/晚上400 mg)(n=4)。沒有達到最大耐受劑量，也沒有觀察到劑量限制性毒性或與治療相關的3級或4級不良事件(TRAE)。在60名患者中，37%有1級TRAE，57%有2級TRAE，最常見的TRAE是噁心(29%)、疲勞(20%)和嘔吐(10%)。沒有1級或2級TRAE導致ARV-471的停用或劑量減少。4名患者經歷了6次可能與ARV-471有關的3級TRAE，包括：持續1天的頭痛，單次出現無症狀的澱粉酶和脂肪酶升高，噁心和無症狀的QT間期延長，以及活檢後靜脈血栓。靜脈血栓患者是唯一因使用Trae而停用ARV-471的3級患者，而噁心程度為3級的患者是唯一因使用Trae而劑量減少(從每天500 mg減少到400 mg)的患者。
ER降解
在來自所有劑量的14名患者的配對活組織檢查中，無論ESR1突變狀態如何，都觀察到高達89%的強勁ER降解。不同劑量水平的中位數和平均內質網降解率分別為67%和64%。
藥代動力學
ARV-471顯示出與劑量相關的血漿暴露增加，每天的劑量從30毫克增加到500毫克，導致穩態暴露水平超過臨牀前乳腺癌模型中與腫瘤消退相關的暴露水平。第15天的平均暴露劑量超過了每天60毫克或更多的非臨牀有效範圍。
目前，抗逆轉錄病毒藥物471作為轉移性乳腺癌的治療藥物正在進行一項第1階段劑量遞增研究、一項與Ibrance®(Palbociclib)聯合進行的1b階段研究以及一項第2階段單一治療劑量擴展研究。在2022年下半年，我們計劃公佈VERITAC第二階段劑量擴展(患者劑量分別為200和500毫克)的數據，並公佈與帕博西利進行的1b階段聯合研究的安全性數據。此外，2022年，我們計劃在轉移性乳腺癌患者中啟動ARV-471聯合依維莫司的1b期臨牀試驗，啟動CDK抑制劑或其他靶向治療的1b期臨牀試驗，在新輔助治療的早期乳腺癌患者中啟動2期臨牀試驗，並在轉移性乳腺癌患者中作為單一療法和聯合治療啟動兩個3期臨牀試驗。
我們的臨牀前計劃
我們預計到2023年將提交四份IND申請。
其他腫瘤學、免疫腫瘤學和非藥物靶點
我們有積極的臨牀前計劃，以評估腫瘤學和免疫腫瘤學中更多已建立的靶點，以及其他目前無法用藥的靶點。根據我們的戰略，我們逐個目標地評估潛在的探索性計劃，以確定我們的PROTAC靶向蛋白質降解器是否提供了一種令人信服的差異化方法，而不是針對特定目標的護理標準或其他現有或潛在的競爭性行動機制。在目前無法用藥的靶標的情況下，我們評估我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的特徵，包括它們通過酶活性位點以外的位點降解蛋白質的潛力，以及僅使用弱結合物啟動降解過程的能力，是否為我們提供了降解這些靶標的機會。
我們在腫瘤學和免疫腫瘤學方面的探索和研究活動包括針對B細胞淋巴瘤相關的轉錄因子B細胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)、致癌細胞生長調節因子柯爾斯滕鼠肉瘤(KRAS)、推動腫瘤細胞增殖的致癌轉錄因子Myc和T細胞激活抑制因子造血祖細胞激酶1(HPK1)的項目。
神經退行性疾病
神經退行性疾病通常是進行性的，會導致大腦中神經元的退化，往往是死亡，導致認知能力下降、功能障礙，最終死亡。這些疾病影響着迅速增長的患者羣體，是我們這個時代最大的未得到滿足的醫療需求之一。阿爾茨海默氏症和帕金森氏症是神經退行性疾病中最大的患者羣體。阿爾茨海默氏症協會估計，到2021年，65歲及以上的美國人有620萬阿爾茨海默氏症患者，帕金森基金會估計有近100萬美國人患有帕金森氏症。阿爾茨海默病的特點是聚集的tau蛋白逐漸積累，而α-突觸核蛋白的聚集被認為是導致帕金森氏症的原因。
到目前為止，針對被認為是這些神經退行性疾病的原因的蛋白質的基於抑制劑的治療沒有顯示出臨牀上有意義的好處。雖然一些現有的產品為阿爾茨海默氏症和帕金森氏症患者提供了症狀緩解，但它們具有顯著的副作用風險，隨着時間的推移，逐漸失去治療疾病症狀的有效性。此外，目前還沒有批准的阿爾茨海默氏症或帕金森氏症的疾病修正治療方法。
PROTAC靶向跨越血腦屏障蛋白降解物的研究
與直接進入中樞神經系統(CNS)的療法相比，跨越血腦屏障的工程產品在為神經退行性疾病患者開發有效療法方面是一個非常可取的特徵。任何神經退行性疾病的候選產品必須達到其在大腦中的預期目標，暴露水平將提供治療效果，同時具有可接受的安全概況。
重要的是，我們已經在臨牀前模型中實現了腦穿透，這是通過非腸道給藥PROTAC降解物分子設計的，這些降解物分子專門針對病理性低聚物tau和α-synuclein，分別用於治療阿爾茨海默病和其他tauopathy病以及Parkinson病和其他突觸核病。這些PROTAC降解劑分子在大腦中的濃度足以誘導聚集蛋白的降解，廣泛滲透到大腦的不同部位，腦/血漿比率為0.5至5.0，與已批准的具有中樞神經系統活性的療法相當。
開發PROTAC靶向蛋白質降解劑來降解與神經退行性疾病相關的蛋白質
我們已經進行了臨牀前研究，以確定我們的PROTAC發現引擎在中樞神經系統治療神經退行性疾病的潛力，包括神經退行性疾病，其中最大的是
阿爾茨海默氏症。我們已經證明瞭tau PROTAC蛋白降解物分子可以外周給藥，並在小鼠tau病模型中降解致病的tau。
在臨牀前研究中，我們已經證明瞭α-突觸核蛋白PROTAC降解物可以特異性地降解蛋白質的聚集態。我們已經進行了體外培養在細胞中表達α-突觸核蛋白的A53T突變形式的實驗，這種突變會導致α-突觸核蛋白的聚集和患者的早發性帕金森氏症。我們用靶向PROTAC降解物的α-突觸核蛋白在1μM處理這些細胞48小時。
除了tau和α-突觸核蛋白項目外，我們的神經科學項目還包括針對突變亨廷頓蛋白(MHTT)的項目，這是亨廷頓病的關鍵蛋白質靶標。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們能否確保和維護我們平臺蛋白質降解技術的專利和其他專有保護，包括我們的PROTAC目標蛋白質降解器計劃、候選產品和與我們業務相關的技術訣竅，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，對我們的商業祕密保密，以及在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。
像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。因此，我們不能保證我們的任何候選產品將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。
截至2022年1月31日，我們擁有、共同擁有和許可的專利產業包括29項已授權的美國專利、48項已授權的外國專利和328項待決的專利申請。
PROTAC專利和專利申請
我們的PROTAC專利組合一般分為兩類：PROTAC平臺專利申請和PROTAC產品候選或蛋白質靶標專利申請。
PROTAC平臺
截至2022年1月31日，我們擁有、共同擁有和許可的PROTAC平臺專利，包括我們的各種E3泛素連接酶結構，包括兩項已頒發的美國專利、21項已授予的外國專利、12項待批的美國專利申請和56項待決的外國專利申請。這項專利涵蓋了具有Von Hippel Lindau，或VHL，E3泛素連接酶，Cereblon，或CRBN，E3泛素連接酶，抑制細胞凋亡蛋白，或IAP，E3泛素連接酶，以及人-鼠雙分鐘同系物，或MDM2，E3泛素連接酶的配體的構建。
我們從耶魯大學獨家授權一系列專利和專利申請，描述物質組成的聲明，包括PROTAC目標蛋白質降解物化合物，包括VHL E3泛素連接酶的配體，以及相關使用方法的聲明。已在澳大利亞、墨西哥、俄羅斯、韓國和美國獲得專利，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、墨西哥、韓國、俄羅斯和美國的專利申請正在審批中。如果支付了所有適當的維護費，每一項授予的專利都將在2033年到期，而不考慮潛在的專利期限延長。我們還與耶魯大學共同擁有專利申請，描述了包括PROTAC目標蛋白降解劑化合物的物質組成主張，這些化合物由VHL E3連接酶的配體組成。已在美國獲得專利，澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、墨西哥、俄羅斯、韓國和美國的專利申請正在等待中。我們對該專利和這些專利申請的權利受下文所述的《耶魯許可協議》管轄。
我們擁有三個專利系列和三個正在申請的美國專利，描述了物質組成的權利要求，一般包括CRBN E3泛素連接酶配體，一般是化學連接基團，以及一般與目標蛋白結合的小分子或多肽配體。我們在澳大利亞、中國、歐洲、印度、日本、墨西哥、俄羅斯和韓國擁有授權專利。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、俄羅斯、韓國和美國的專利申請正在審理中。如果支付了所有適當的維護費，這些家族中授予的每一項專利都將不早於2035年到期，而不考慮潛在的專利期延長。
我們擁有描述物質組成的專利家族，包括由IAP E3泛素連接酶配體組成的PROTAC靶向蛋白質降解劑化合物，以及相關使用方法的權利要求。這一系列的專利申請正在歐洲和美國等待申請。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，這些專利的有效期將在2036年到期，而不考慮潛在的專利期限延長。
我們擁有描述物質組成的專利家族，包括由MDM2 E3泛素連接酶配體組成的PROTAC靶向蛋白質降解劑化合物，以及相關使用方法的權利要求。這一系列的專利申請在歐洲和美國正在審批中，並在澳大利亞獲得批准。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，這些專利的有效期將在2036年到期，不考慮潛在的專利期限延長。
PROTAC候選產品
我們的產品或特定於蛋白質的專利申請是為了圍繞PROTAC目標蛋白質降解物化合物尋求更有針對性的專利專有權，這些化合物旨在針對特定蛋白質而設計。截至2022年1月31日，我們擁有、共同擁有和授權的PROTAC產品專利組合包括24項美國已授權專利、40項已授權外國專利、58項待定美國專利申請、8項待定專利合作條約(PCT)申請和201項待定外國專利申請。
我們擁有九個描述物質組成的專利系列，包括PROTAC目標蛋白質降解劑化合物，涉及AR和相關的製造方法和治療癌症的方法。第一個專利系列有三項已頒發的美國專利，五項已授予的外國專利，兩項正在申請中的美國專利，以及22項正在申請的外國專利申請，這些申請描述了物質組成、合成中間體和使用方法權利要求，涵蓋了巴伐盧胺。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2037年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第二個專利家族在美國有4項未決申請，6項已授予外國專利，20項未決的外國申請描述了另一種物質組成權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2036年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第三個專利系列有一項未決的美國申請和一項未決的PCT申請，該申請描述了針對使用bavedealutamine治療癌症的其他方法的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2040年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第四個專利系列有一項未決的美國申請，一項未決的PCT申請，以及一項未決的外國申請，描述了針對ARV-766的物質組成權利要求。在此家族中授予的任何專利，假設已支付所有適當的維護費, 將於2040年到期，不考慮潛在的專利期延長。第五個專利系列有一項未決的美國申請和一項未決的PCT申請，該申請描述了針對使用巴夫德魯胺治療癌症的其他方法的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，在這個系列中授予的任何專利都將在2041年到期，而不考慮潛在的專利期限延長。第六個專利系列有一項未決的美國申請，一項未決的PCT申請，以及一項未決的外國申請，描述了與巴伐盧胺的製造方法、結晶和超純形式以及劑型有關的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，在這個系列中授予的任何專利都將在2041年到期，而不考慮潛在的專利期限延長。第七個專利系列有一項待審的美國申請和一項待審的PCT申請，該申請描述了針對具有特定AR突變的患者使用巴夫德魯胺治療癌症的方法。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2041年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第八個專利家族有兩項未決的美國申請，描述了使用ARV-766治療癌症的方法。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2042年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第九個專利系列有一項未決的美國申請和14項未決的外國申請，描述了替代的基於AR的PROTAC化合物和治療癌症的方法。任何已授予的專利
在這個家族中，假設支付了所有適當的維護費，將於2038年到期，而不考慮潛在的專利期延長。
我們擁有七個專利家族，描述了物質組成的主張，包括PROTAC目標蛋白降解物化合物，解決ER和相關的癌症治療方法。第一個專利系列有三項已頒發的美國專利、兩項正在申請的美國專利、七項已授予的外國專利和22項正在審理的外國專利申請，這些申請描述了涵蓋ARV-471的物質組成和使用方法權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2037年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第二個專利系列有一項未決的美國申請和一項未決的PCT申請，描述了針對使用ARV-471作為單一療法以及與另一種抗癌劑聯合治療癌症的方法的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2040年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第三個專利系列有一項未決的美國申請，一項未決的PCT申請，以及兩項未決的外國申請，這些申請描述了針對ARV-471晶體形式的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2041年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第四個專利系列有一項未決的美國申請，一項未決的PCT申請，以及一項未決的外國申請，描述了針對具有特定ER突變的患者使用ARV-471治療癌症的方法，以及使用ARV-471和其他抗癌藥物治療癌症的方法。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2041年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第五個專利家族有一項已頒發的美國專利，一項正在申請的美國專利, 以及兩項懸而未決的外國申請，描述了替代的基於ER的PROTAC化合物和用於治療癌症的方法。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2039年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第六個專利系列有一項已頒發的美國專利，一項正在申請的美國專利，以及14項正在申請的外國申請，這些申請描述了替代的基於內質網的PROTAC化合物和治療癌症的方法。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2038年到期，而不考慮潛在的專利期延長。第七個專利系列有一項未決的美國申請，描述了針對ARV-471製造方法的權利要求。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中授予的任何專利都將在2042年到期，而不考慮潛在的專利期延長。
我們和耶魯共同擁有七個專利家族，描述了PROTAC靶向蛋白質降解劑化合物的物質組成權利要求，涉及某些發現和其他潛在的蛋白質靶標，以及相關的使用方法。其中每一項的專利申請都在美國懸而未決。此外，其中兩個家庭的專利申請正在PCT的國際階段進行，其中四個家庭的專利申請正在向歐洲專利局申請。我們對這些專利申請的權利受下文所述的《耶魯許可協議》管轄。
我們與基因泰克共同擁有四項未決的美國專利申請、一項未決的PCT申請和27項針對PROTAC針對特定蛋白質的目標蛋白質降解劑化合物的外國專利申請。我們對這些專利申請的權利受Genentech許可協議的約束，如下所述。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，美國食品和藥物管理局(FDA)批准的藥物專利期限可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。包括巴夫德魯胺和ARV-471在內的已頒發的美國專利可能有權延長專利期。如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋經批准的候選產品的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長；然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長，以及如果批准，此類延長的長度的評估。
美國還提供專利期限調整，即PTA，根據這一規定，如果美國專利商標局在潛在專利申請的審查過程中造成延誤，特定專利的期限將自動延長到20年之後。然而，潛在可用的PTA將因申請人造成的任何程度的延誤而減少。
商業祕密
我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭優勢。我們的政策要求在任何公司擁有的專利申請中被確認為發明者的發明人將權利轉讓給我們。我們還依賴與員工、顧問和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的專有信息。我們的政策是要求收到重要機密信息的第三方與我們簽訂保密協議。
商標
我們擁有PROTAC的美國服務商標註冊，用於開發新的小分子藥物，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。我們還擁有小分子產品PROTAC標誌的美國商標註冊，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。
我們還擁有美國和中國的ARVINAS服務標誌註冊，用於藥品開發新的小分子，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。
我們還擁有ARVINAS的美國商標和服務商標註冊，以Word和徽標的形式用於藥物製劑和藥物產品的開發，用於治療腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的細胞蛋白質。ARVINAS字商標已在澳大利亞、中國和歐盟註冊用於藥品開發服務，並正在等待在其他幾個國家註冊。ARVINAS字商標還在澳大利亞、哥倫比亞、歐盟、香港、印度、新加坡、臺灣和英國的藥品上註冊，並正在等待在其他幾個國家註冊。
我們還擁有美國服務標誌註冊，用於製藥產品的黑白和彩色“降解點”標誌，開發新的小分子，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。
許可證和戰略協作
耶魯大學許可協議
2013年7月，我們與耶魯大學簽訂了一項許可協議，根據該協議，耶魯大學根據特定的知識產權向我們授予了治療或預防任何人類或動物疾病的獨家全球許可，在該許可協議中，一種產品可調節一種或多種目標蛋白質的降解，我們將其稱為領域，但受某些例外情況的限制。這些授權的知識產權源於耶魯大學的克雷格·克魯斯博士進行的研究。
我們有義務使用商業上合理的努力來實施我們與耶魯達成的書面計劃，該計劃列出了與授權產品和我們的融資計劃相關的任何研究和開發、測試、政府批准和商業化活動的描述。我們必須每年更新這一計劃，以表明該計劃迄今的進展情況，以及將特許產品商業化所需的重大活動的時間表。
根據許可協議，我們向耶魯支付了10萬美元的預付款。我們負責向耶魯大學支付不同數額的年度許可維護費(從低到中的幾萬美元到中到高的數萬美元)，直到首次向第三方銷售任何許可產品，這是根據我們在給定年份的版税義務而記入的。截至2021年12月31日，我們已累計支付50萬美元給耶魯大學的許可證維護費。我們被要求向耶魯大學支付，取決於具體開發和監管里程碑的實現，第一個許可產品的總金額約為300萬美元，第二個許可產品的總金額約為150萬美元。除前兩項外，我們不需要為任何授權產品支付任何里程碑付款。雖然協議仍然有效，但我們需要向耶魯大學支付某些許可產品在全球範圍內的總淨銷售額的較低個位數的版税，這些版税可能會有所減少。耶魯大學被保證支付最低版税金額(從20萬美元至50萬美元)在許可產品首次銷售後的每一年產生淨銷售額。T協議要求我們還必須向耶魯支付從我們再許可的第一個許可產品的再被許可人那裏收到的特定對價的中位數-個位數到中位數-兩位數的百分比。我們還負責與許可專利的起訴和維護相關的費用。最後，在某些條件下，我們向耶魯支付的所有款項(專利費除外)將在我們對耶魯提出的任何專利挑戰懸而未決期間增加兩倍。
我們還同意根據我們於2016年7月與耶魯達成並於2018年4月修訂的贊助研究協議，向耶魯支付PROTAC靶向蛋白質降解劑研究支持。贊助的研究協議於2021年4月到期。根據修訂後的贊助研究協議，我們同意在五年內向耶魯支付總計370萬美元，截至2021年12月31日，我們向耶魯支付的總額約為370萬美元。這項研究是在克魯斯教授的監督和指導下進行的。
許可協議一直有效，直至(A)對於某些產品，即被許可專利的最後權利要求失效之日；以及(B)對於某些產品，在此類產品銷售後10年。最後一項從耶魯獲得許可的專利權到期，如果它作為專利發佈，並支付所有適當的維護費，目前預計將在2039年到期。我們或耶魯可以因另一方未治癒的實質性違反某些條款而終止協議，我們可以在六個月前發出通知後方便地終止協議，如果我們未能在到期時付款、未能獲得或維持足夠的保險範圍或未能實現指定的融資或監管里程碑事件，耶魯可能會終止協議。如果我們資不抵債，協議將自動終止。
基因泰克許可協議
2015年9月，我們與Genentech簽訂了一份期權和許可協議，重點是基於我們的專有平臺技術，發現PROTAC靶向蛋白降解劑，並研究目標蛋白質或靶標，如下所述排除的靶標除外。這一合作於2017年11月通過修訂和重新簽署的選項、許可和合作協議(我們稱為重新簽署的Genentech協議)擴大。
合作由一個聯合研究委員會和一個聯合項目團隊管理，每個團隊都由我們和基因泰克的代表組成。聯合研究委員會和聯合項目組的決定是協商一致的，各方有一票。如果聯合研究委員會無法達成一致，且雙方高管無法解決爭端，則基因泰克擁有最終決策權，但受特定限制。
根據重新簽署的基因泰克協議，基因泰克有權指定最多10個目標，以利用我們的PROTAC平臺技術進行進一步的發現和研究。基因泰克可將PROTAC目標蛋白降解器為實現其作用機制而設計與之結合的任何蛋白質指定為目標，但須滿足某些排除條件。基因泰克還有權在我們開始研究該Target之前的任何時間，或在我們開始研究之後的某些情況下，從協作中移除Target，並代之以非排除Target的其他Target。
一旦目標成為合作的對象，我們有義務根據各方就該目標達成的研究計劃，勤奮努力地開展研究計劃。我們負責為每個目標的研究計劃下的活動提供資金，最高金額為研究計劃中各方商定的該目標預算中規定的金額。所招致的費用超過
在預算金額內，基因泰克可以選擇讓我們繼續進行Target的工作並向我們報銷這樣做的費用，也可以選擇終止Target的工作。
每個目標的研究計劃設想發現和研究工作將分兩個階段進行：第一階段，我們的目標是確定一種PROTAC目標蛋白降解物，它在體外證明目標蛋白的降解；第二階段，我們的目標是證明某些體外培養和體內研究和開發活動，但不是完成毒理學研究或其他必要的使IND成為可能的研究。對於每個目標，在第一階段結束時，基因泰克有機會繼續該目標的研究計劃或終止該目標的所有活動。在每個階段結束時，我們有義務向基因泰克提供某些交付成果，包括在階段2結束時的數據包。基因泰克有權獲得針對適用目標的適用PROTAC目標蛋白質降解器的全球獨家許可，我們將其稱為許可PROTAC。每個此類選項必須在我們將此類許可的PROTAC的數據包交付給基因泰克後的指定時間內執行。一旦基因泰克行使選擇權，它有責任付出代價，通過在美國、歐盟和日本的首次商業銷售，勤奮努力開發獲得許可的PROTAC並將其商業化。
在基因泰克協議的有效期內，我們及其關聯公司不得直接或間接針對合作中包含的Target進行任何小分子藥理活性製劑的設計、鑑定或發現，包括某些PROTAC靶向蛋白質降解劑，其預期的主要作用機制是通過誘導該Target的蛋白酶體降解。
根據重新簽署的Genentech協議的條款，我們在2015年收到了1,100萬美元，並在2017年額外收到了3,450萬美元的預付款和擴展目標付款。如果基因泰克對所有剩餘目標行使選擇權，我們有資格獲得總計高達2,750萬美元的額外擴張目標付款。根據特定開發里程碑的實現，我們還有資格獲得每個目標總計4,400萬美元的付款；根據特定監管里程碑的實現，我們還有資格獲得每個目標總計5,250萬美元的付款(假設兩個指示獲得批准)；以及根據特定銷售里程碑的實現，我們有資格獲得每個許可PROTAC的總計6,000萬美元的付款。如果在達到里程碑時，我們沒有有效的專利主張，涵蓋許可的PROTAC，則這些里程碑付款可能會減少。我們還有資格在獲得許可的PROTAC的淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税，這可能會有所減少。
除非提前終止，否則重新簽署的基因泰克協議將在任何獲得許可的PROTAC的所有版税期滿後失效。每個被許可的PROTAC的專利權使用費期限在以下兩種情況下以國家/地區為基礎到期：(1)涵蓋該被許可的PROTAC的最後一個到期的有效專利主張到期，或(2)關於該被許可的PROTAC的第一次商業銷售十年後，取決於被許可的PROTAC的銷售是否被適用的有效索賠所涵蓋。授予基因泰克的最後一項專利權到期，如果它作為專利頒發，並支付所有適當的維護費，目前預計將在2042年到期。我們還可以獲得額外專利的權利，包括通過發佈到期日期較晚的未決專利申請，或者可以在協議中添加新的許可PROTAC，這些PROTAC受到期日期較晚的額外專利使用費條款的約束，在任何一種情況下，這都可能延長重新簽署的Genentech協議的期限。為方便起見，基因泰克有權提前60天提前60天終止重新簽署的基因泰克協議。如果另一方有重大違約行為，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或基因泰克可以全部或就特定目標終止本協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或基因泰克均可終止協議。如果Genentech為了方便而終止協議，或者如果我們因Genentech未治癒的重大違約或Genentech的破產而終止協議，我們授予Genentech的所有許可證都將終止(全部或針對特定目標, 根據終止的性質而適用)。如果基因泰克因我們未治癒的實質性違約或我們的破產而終止協議，我們授予基因泰克的所有許可證都將終止(全部或針對特定目標，視終止的性質而定)，但基因泰克有權選擇保留其許可證，在這種情況下，基因泰克將不再有義務努力開發和商業化適用的授權PROTAC，其對我們的付款義務將減少。
輝瑞研究合作協議
2017年12月，我們與輝瑞簽訂了一份研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC靶向蛋白質降解劑，這些降解劑使用我們的專有平臺技術來調解目標的降解，這些技術在協議中確定或隨後由輝瑞選擇，但受某些排除的限制。我們將該協議稱為輝瑞研究合作協議。
根據輝瑞研究合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行單獨的研究計劃。輝瑞可以對任何初始的Target候選藥物進行替換，這些替換受到對該Target的研究階段的限制。
我們和輝瑞有義務使用商業上合理的努力來完成研究計劃中規定的各自活動，就我們而言，包括在每個階段結束時提供某些可交付成果的義務。根據研究計劃，我們需要提供化合物配方，並進行藥代動力學/藥效學和藥物安全性研究和開發活動，以支持輝瑞進行的篩查和其他與Target有關的活動。在我們提供交付成果後的一段時間內，我們將暫停任何進一步活動的進行，直到輝瑞行使其繼續進行的權利。如果輝瑞沒有在適用的時間內行使該權利，我們將停止該Target的活動，並且該Target將不再是合作的一部分。各方將自行承擔開展此類活動的費用，但我們與輝瑞同意在研究計劃之外執行的任何額外工作將由輝瑞支付。
輝瑞有權在收到每個Target的適用交付成果後，在一段指定的時間內行使選擇權，獲得該Target的全球獨家許可。如果輝瑞不行使Target的選擇權，則該Target不再受輝瑞研究合作協議的約束。如果輝瑞行使這種選擇權，輝瑞將擁有針對該Target的化合物開發和商業化的獨家許可證，但須遵守某些盡職義務。
在輝瑞研究合作協議的有效期內，我們及其附屬公司不得直接或間接開發或商業化其主要作用機制旨在針對Target的任何藥理活性藥物，或授予任何許可證、不起訴任何第三方的契諾或其他權利。輝瑞不得開發、製造或商業化類似於或可能與輝瑞研究合作協議涵蓋的任何產品、程序、技術或流程相競爭的產品、程序、技術或流程，但受輝瑞使用我們的機密信息或專有技術的權利的某些限制所限。
在截至2018年12月31日的一年中，我們收到了一筆不可退還的預付款和總計2,800萬美元的額外付款，以換取使用我們的技術許可證，並根據輝瑞研究合作協議的定義為輝瑞相關研究提供資金。如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使期權，我們有資格獲得高達3750萬美元的額外不可退還期權付款。我們還有權獲得最高2.25億美元的開發里程碑付款和最高5.5億美元的基於銷售的里程碑付款，用於輝瑞研究合作協議下的所有指定目標，以及PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。2021年和2020年，我們分別收到了120萬美元和440萬美元的付款。輝瑞選擇了一個額外的目標，並啟動了總計350萬美元2021年12月，計入2021年12月31日的應收賬款。截至2021年12月31日，沒有收到基於銷售的里程碑付款或特許權使用費。
除非提前終止，否則輝瑞研究合作協議將在其下的所有版税義務到期時失效。根據輝瑞研究合作協議開發的每一種產品的專利權使用費期限將在以下兩者中的較晚者為基礎：(1)最後到期的有效專利權利要求到期或涵蓋該產品中所含化合物的組成，或(2)該產品的首次商業銷售後十年。輝瑞有權為方便起見而提前60天終止輝瑞研究合作協議的全部內容或特定目標。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞可以全部終止或針對特定目標終止輝瑞研究合作協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止輝瑞研究合作協議。如果輝瑞完全終止協議，或由於我們未治癒的重大違約或我們的破產，輝瑞將保留其針對其已行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另有選擇)，但付款義務減少。
拜耳合作協議
2019年6月，我們與拜耳簽訂了一項合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC目標蛋白質降解器，該目標降解器使用我們的專有平臺技術來調解目標的降解，這些目標將由拜耳選擇，但受某些排除和限制的限制。我們將該協議稱為拜耳合作協議。拜耳合作協議於2019年7月生效。
對於確定的目標，我們和拜耳將根據拜耳選擇的每個目標量身定做的單獨研究計劃進行研究計劃。拜耳可以根據某些條件並根據該目標的研究階段，對任何此類初始目標候選進行替換。
我們和拜耳有義務使用商業上合理的努力來完成我們在每個研究計劃中規定的各自活動，在我們的情況下，包括在研究計劃的特定階段提供某些交付成果的義務。在合作下成立的聯合指導委員會應確定是否已完成與特定目標有關的研究方案。在聯合指導委員會沒有做出任何此類決定的情況下，除非各方另有書面約定，對於已開始開展研究計劃活動的每個目標，如果從2019年7月1日或其任何週年開始的12個月期間沒有向該目標分配研究資金，並且我們將每個目標稱為研究計劃年，則與相關目標有關的研究計劃應視為在為該目標分配資金的最後一個研究計劃年度結束時完成。拜耳將在研究計劃的前四個年度每年向公司支付300萬美元的研究資金。如果公司在研究計劃下的研究活動的成本超過拜耳在研究計劃年度完成所有相關研究計劃活動之前為該研究計劃年度提供的研究資金，並且公司已履行其向拜耳報告研究計劃成本的義務，則公司沒有義務在給定的研究計劃年度開展進一步的研究計劃活動，除非拜耳已書面同意為此類額外活動提供資金。
在拜耳合作協議的有效期內，我們及其關聯公司不得直接或間接地設計、識別、發現或開發其主要作用機制旨在抑制或降解拜耳選擇或保留的任何Target的任何小分子藥理活性製劑，或授予任何許可、契約不起訴人類疾病領域的任何第三方進行此類活動的權利。拜耳不得開發、製造或商業化與拜耳合作協議涵蓋的任何產品、程序、技術或流程類似或可能與之競爭的產品、程序、技術或流程，但受拜耳使用Arvinas的機密信息或專有技術的權利的某些限制所限。
根據拜耳合作協議的條款，我們在2019年8月收到了總計1,750萬美元的預付款。如上所述，我們有權獲得高達1200萬美元的額外研究資金支付，但有可能增加。我們還有資格獲得最高1.975億美元的開發里程碑和所有指定目標的基於銷售的里程碑最高4.9億美元。此外，我們有資格在PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額上獲得中位數-個位數到低-兩位數的分級版税，這可能會有所減少。
除非提前終止，否則拜耳合作協議將在其項下的所有特許權使用費義務到期時失效。根據拜耳合作協議開發的每一種產品的專利權使用費期限將在以下兩種情況中以國家/地區為準：(1)涵蓋該產品的製造、使用或銷售的最後到期的有效專利主張到期，或(2)該產品的首次商業銷售十年後到期。拜耳有權為方便起見而提前60天提前書面通知終止拜耳合作協議的全部內容或特定目標。如果另一方有重大違約行為，且在指定的補救期限內未得到糾正，則本公司或拜耳均可全部終止或針對特定目標終止拜耳合作協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或拜耳均可終止拜耳合作協議。如果拜耳因我們未治癒的重大違約或公司資不抵債而完全終止協議，拜耳可以書面方式選擇保留之前確定並交付給拜耳的任何目標的許可證，但須減少付款義務。
拜耳合資企業
2019年6月，我們、拜耳和拜耳作物科學有限公司(BCS)還承諾成立一家合資企業，條件是我們、BCS和一家新成立的特拉華州有限責任公司(Oerth)之間的承諾協議或承諾協議中規定的條款。於2019年7月，於經修訂的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》規定的適用等待期屆滿後，我們完成了組建合資企業的工作，在該合資企業中，我們和BCS各自獲得了Oerth的所有權權益，最初相當於所有權權益的50%。OERTH成立的目的是研究、開發和商業化PROTAC靶向蛋白質降解劑或PROTAC產品，用於農業領域的應用。預留了Oerth 15%的所有權權益，用於未來向Oerth的服務提供商授予獎勵單位。
為了換取他們在Oerth的所有權權益，我們向Oerth提供了實物知識產權貢獻，BCS向Oerth提供了實物知識產權貢獻。此外，BCS對Oerth或總現金承諾做出了5600萬美元的現金承諾，其中1600萬美元是BCS為Oerth提供的與合資企業關閉有關的現金承諾。
我們和BCS在Oerth的所有權權益，以及作為Oerth成員的相應權利和義務，受我們、BCS和Oerth之間修訂和重述的有限責任公司協議或LLC協議管轄。Oerth一般由管理委員會或合資公司董事會管理，董事會由四名有表決權的成員組成，其中兩名由我們指定，兩名由BCS指定。合營公司董事會的決定一般由經理多數票作出，每位經理有一票投票權。若干事項須徵得BCS及本公司或其在合營董事會的指定經理雙方同意。
我們、Oerth和BCS還簽訂了一項期權協議，根據該協議，雙方將就Oerth在合資企業下研究、開發和商業化的PROTAC產品候選產品可能轉讓給BCS的某些程序和優先權利達成一致。在某些情況下，BCS將有權與Oerth簽訂許可證，獨家研究、開發、製造、使用適用的PROTAC候選產品並將其商業化，在某些情況下也有最後的匹配權。此外，Oerth被允許接收和考慮主動提供的第三方報價，或尋求第三方報價，以獲得適用的PROTAC產品候選產品的獨家許可。期權協議闡明合營董事會在考慮和表決任何收購要約時將遵循的程序，以及如何評估任何收購要約的考慮因素。
我們和BCS還簽訂了單獨的服務協議或服務協議。我們和BCS將根據我們和BCS不時達成的協議(如適用)向Oerth提供服務，並在適用的服務協議下將交付的工作聲明中闡明。
我們和BCS還分別與Oerth簽訂了各自的知識產權貢獻協議，每個協議都是一份知識產權貢獻協議。根據我們與Oerth之間的IP貢獻協議或公司IP貢獻協議，除了某些非獨家許可外，我們還向Oerth授予了獨家的、全球範圍內的、全額支付、免版税的許可，包括再許可的某些權利，以便在農業領域使用我們的某些PROTAC技術來研究、開發、製造、使用和商業化銷售PROTAC產品。
根據BCS和Oerth之間的IP貢獻協議或BCS IP貢獻協議，除了某些非獨家許可外，BCS及其某些關聯公司向Oerth授予獨家、全球、全額繳足、免版税的許可，包括再許可的某些權利，以使用BCS或其關聯公司的某些知識產權，包括結合泛素連接酶複合體的泛素連接酶或部分，以及將泛素連接酶結合到與目標結合的部分上的連接物，以研究、開發、製造、使用、商業化和銷售農業領域的PROTAC產品。
公司知識產權貢獻協議和BCS知識產權貢獻協議還包含Oerth根據Oerth開發的各種形式的知識產權分別授予我們和BCS的非獨家的、全球範圍的、全額支付的、免版税的許可，以研究、開發、製造、使用農業領域以外的產品並將其商業化，每種情況下都不包括由Oerth的另一方許可的知識產權。
在合營期間，在下文所述的某些有限情況下，在合營期限結束後的一年內，我們、拜耳或我們各自的任何附屬公司都不得在農業領域研究、開發、製造、使用或商業化任何PROTAC產品，其主要作用機制是約束和降解任何目標，但早期研究活動和少數股權投資的某些例外情況除外。此外，如果BCS或第三方根據選項協議許可Oerth的PROTAC候選產品，則非許可方或承諾協議的一個或多個締約方將被禁止開發、商業化或以其他方式利用任何利用PROTAC技術的產品，以在農業領域瞄準與許可候選產品相同的目標。
合資企業的期限將在《承諾協議》終止時終止。經雙方書面同意，我們和BCS可以終止承諾協議。我們或BCS均可在另一方違反規定的情況下，或在另一方遭受規定的破產、清盤或類似情況的情況下，終止承諾協議。任何一方也可以按照《承諾協議》的規定，在另一方控制權發生變化時終止合同。任何一方還可以在Oerth耗盡資金的情況下終止承諾協議。
一旦任何一方因另一方特定的“不良行為”違規行為而終止，違約方將在終止後一年內繼續遵守上述排他性條款。
在承諾協議終止的情況下，根據公司知識產權貢獻協議授權給Oerth的所有權利都將終止，但根據Oerth在終止前簽訂的許可協議或在某些終止情況下授予BCS以繼續研究、開發和商業化已達到現場候選狀態的PROTAC產品的任何權利除外。同樣，根據BCS IP貢獻協議授權給Oerth的所有權利將終止，但根據Oerth在終止前簽訂的許可協議授權給第三方的任何權利除外。
自終止之日起，Oerth擁有的所有知識產權將由本公司和BCS共同且不可分割地擁有(本公司的權益將被獨家許可給BCS，以繼續研究、開發和商業化在某些特定終止事件中達到現場候選地位的PROTAC產品)，除非本公司或BCS終止關於特定不良行為人違反另一方的承諾協議，在這種情況下，Oerth擁有的知識產權此後將由非違約方獨家擁有。
輝瑞ARV-471合作協議
2021年7月，我們與輝瑞簽署了一項合作協議，即ARV-471合作協議，根據該協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化含有我們專有化合物ARV-471的產品或授權產品的權利。
根據ARV-471合作協議，我們收到了6.5億美元的預付款，不可退還。此外，根據授權產品的特定監管和基於銷售的里程碑，我們有資格獲得高達14億美元的額外或有付款。在或有付款總額中，
4億美元的監管里程碑與營銷審批有關，10億美元與基於銷售的里程碑相關。
除某些例外情況外，我們和輝瑞將平分(50/50)授權產品的所有開發成本(包括進行任何臨牀試驗的成本)。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，我們還將平分(50/50)所有其他國家/地區授權產品在商業化和醫療事務活動中的損益。
我們將成為營銷授權持有者，並在獲得營銷批准的情況下，在美國進行圖書銷售，而輝瑞將持有美國以外的營銷授權。我們將與輝瑞公司確定世界上哪些地區(如果有)將由一方單獨商業化，在這些地區，各方將根據各方將扮演的角色調整其在特許產品所有損益中的份額。
除非ARV-471合作協議根據其條款提前終止，否則當此類許可產品不再在該國家/地區進行商業化或開發用於商業化時，ARV-471合作協議將逐個許可產品和國家/地區到期。為了方便起見，輝瑞可以終止ARV-471合作協議的全部內容，也可以在一定的通知期內逐個地區終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止ARV-471合作協議。根據ARV-471合作協議的適用條款，包括因我們未治癒的重大違規行為而終止時向輝瑞支付的某些款項，在ARV-471合作協議終止時生效，我們有權保留特定的許可，以便能夠繼續開發許可產品。
除特定例外情況外，我們和輝瑞均同意在ARV-471合作協議有效期內，不在全球任何地方直接或間接研究、開發ARV-471合作協議以外的任何競爭產品或將其商業化。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於蛋白質降解的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們的行業的特點是專利數量眾多，專利侵權指控頻繁。
我們的平臺和產品重點是使用我們的小分子PROTAC靶向蛋白質降解劑發現和開發蛋白質降解療法。其他研究嵌合小分子用於蛋白質降解的公司包括Accutar Biotech公司、C4治療公司、卡爾根公司、福格霍恩治療公司、Kymera治療公司、Nurix治療公司和Proteovant治療公司。此外，幾家大型製藥公司已經公佈了在這一領域的臨牀前或臨牀投資，包括AbbVie、安進、阿斯利康、勃林格-英格爾海姆公司、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克、基因泰克公司、諾華國際公司和賽諾菲安萬特。自2020年以來，其中一些生物技術和製藥公司已經宣佈啟動靶向蛋白質降解物的臨牀試驗。除了來自其他蛋白質降解療法的競爭外，我們開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體或基因療法。
我們的主要候選產品針對腫瘤適應症。治療腫瘤學適應症患者的最常見方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。市場上有多種治療癌症的藥物，包括前列腺癌和乳腺癌。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。目前批准的一些藥物療法是有品牌的，並受專利保護，
而其他的是在通用的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多是公認的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，儘管過去幾十年來癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都有一定的療效和不良事件的發生率，而且沒有一種方法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。
除了目前上市的藥物外，還有幾種用於治療腫瘤學適應症的晚期臨牀候選產品，包括mCRPC和轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌。這些正在開發的產品包括，在轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌的情況下，選擇性雌激素受體降解劑，並可能提供目前市場上的治療方法所不能提供的有效性、安全性、方便性和其他好處。因此，它們可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品構成重大競爭。
如果我們的任何候選產品被批准用於我們預期進行臨牀試驗的適應症，它們將與上述療法和目前上市的藥物以及潛在的任何正在開發的藥物競爭。我們也有可能面臨來自其他生物或藥物方法以及其他類型療法的競爭。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外, 在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用非專利產品。目前市場上有針對我們正在尋求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平和可報銷。
商業化計劃
我們還沒有建立自己的商業組織或分銷能力，因為我們的候選產品仍處於臨牀前和臨牀開發階段。除了我們的發現合作協議外，我們保留了所有開發項目的商業化權利。如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們將需要制定計劃，將它們在美國和其他關鍵市場商業化。我們目前預計，我們將建立自己的專注、專門的銷售和營銷組織，以支持我們獲得營銷批准的候選產品在美國的商業化，這些產品可以利用這種能力進行商業化。我們希望利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、聯合促銷、分銷和其他營銷安排，將我們的候選產品在美國以外的市場或需要更大規模的銷售和營銷組織的情況下商業化。
隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。
製造和供應
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。在我們的臨牀前研究和開發活動中，我們在藥物物質和成品以及化合物的合成方面都依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織或CMO。我們已經聘請第三方製造商供應藥物物質以及用於巴伐盧胺、抗逆轉錄病毒471和抗逆轉錄病毒766的這些物質的基礎材料。我們還委託第三方製造商開發和製造巴伐盧胺、ARV-471和ARV-766的成品藥物，我們正在使用這些藥物，並計劃在我們正在進行的和計劃的1/2階段以及計劃的關鍵臨牀試驗中使用這些藥物。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代產品，儘管我們在確定和鑑定此類替代產品時可能會出現一些延誤。
我們所有的候選藥物都是低分子有機化合物，通常被稱為小分子，但比傳統的小分子療法要大。我們之所以選擇這些化合物，不僅是因為它們的潛在有效性和安全性，也是因為它們易於合成和合理的商品成本。特別是，我們的主要候選產品是使用可靠的、可重複使用的合成工藝從現成的原料中製造出來的。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。我們希望繼續開發能夠在合同製造設施中以成本效益高的方式生產的候選藥物。
政府監管和產品審批
除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、報銷、審批後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的程序，以及遵守適用的法律和法規以及其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審批和監管
在美國，藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及適用的實施條例和指南的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。 贊助商在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，如果未能遵守適用的法規要求，可能會導致研究的進行、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的延遲。
尋求批准在美國銷售和分銷新藥的贊助商通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的批准：
•臨牀前試驗，包括實驗室試驗、動物研究和配方研究，必須按照FDA的良好實驗室實踐或GLP法規和標準進行；
•在目前的良好製造規範或cGMP條件下，完成贊助商打算用於人體臨牀試驗的藥物物質和藥物產品的製造，以及所需的分析和穩定性測試；
•設計臨牀方案，並向FDA提交用於人體臨牀試驗的IND，該方案必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或IRB批准；
•根據良好的臨牀實踐或GCP，進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性和有效性；
•為藥物產品準備並向FDA提交新藥申請，或NDA，其中不僅包括臨牀試驗的結果，還包括候選產品的化學、製造和質量控制的詳細信息，以及一個或多個擬議適應症的擬議標籤；
•在適當的情況下或在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對製造候選產品或其部件的一個或多個製造設施(包括第三方)的檢查，以評估是否符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；
•令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的任何審計，以確保符合GCP和支持NDA的臨牀數據的完整性；
•支付使用費，並確保FDA批准NDA，以允許銷售新藥產品；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解策略或REMS的潛在要求，以及進行FDA要求的任何批准後研究的潛在要求。
臨牀前研究
在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段，包括體外培養和動物研究，以評估藥物的安全性和活性，用於在人類身上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。只要對患者安全有顧慮，且可能是臨牀、非臨牀和/或化學方面的新數據、發現或發展的結果，FDA就會強制實施臨牀擱置。
製造和控制，或CMC。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。
贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，此類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會，或稱DSMB。該小組根據研究的某些可用數據，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，只有DSMB可以訪問這些數據。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準都適用的情況下確定是否適合：患者有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且在要治療的背景或條件下，潛在的風險並不是不合理的；以及將研究藥物擴大用於所請求的治療將不會干擾臨牀的啟動、進行或完成。
可能支持產品上市批准或以其他方式危及產品潛在開發的調查。
贊助商沒有義務將其藥品提供給更多的人。但是，如果贊助商有關於如何響應擴展訪問請求的策略，則必須使該策略可用。這一規定要求藥品和生物公司公開他們的政策，擴大個人患者獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。2019年5月，我們獲得了用於治療mCRPC的巴伐魯胺快速通道稱號。
此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，根據FDA擴大准入計劃，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和不需要FDA批准的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品候選藥物，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。
階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。
第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。2期臨牀試驗得到了很好的控制和密切監測，並在有限的患者羣體中進行。
第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗可能旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果獲得批准如何適當標記藥物的數據：這樣的3期研究被稱為“關鍵”。
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵的試驗是
3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在一個未得到滿足的醫療需求領域，它們可能是2期試驗。
在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，並進一步證明根據加速審批條例批准的藥物的臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
2018年8月，FDA發佈了一份題為《擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發》的指南草案，其中概述了贊助商如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，嚴重疑似不良反應的情況是否出現臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP並確保提交的臨牀數據的完整性。
最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。 特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。
製造業和其他監管要求
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。
具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。 製造業的變化
經批准的產品的工藝、規格或容器封閉系統受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。
兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，NDA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。
對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後九十(90)天之前與贊助商會面。
FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA最近已採取措施限制其認為濫用這一法定豁免的行為。
2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交NDA，如果該藥物旨在治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向NDA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。
審查和批准保密協議
為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明擬議藥物產品的預期適應症的安全性和有效性。該申請包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
NDA是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每一種候選新藥都必須獲得批准的保密協議，才能在美國商業化。根據聯邦法律，
提交大多數NDA需要繳納申請使用費，2022年聯邦財政年度，需要臨牀數據的申請的使用費為3,117,218美元。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納年度處方藥產品計劃費用，2022聯邦財政年度的費用為369,413美元。其中一些費用有特定的例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，當計劃在特定財政年度內不從事藥物生產時，計劃費用例外，以及某些小企業的豁免。
在提交保密協議後，FDA在收到申請後60個日曆日內對申請進行初步審查，並必須在該時間或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受備案申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA的審查過程中設定具體的績效目標。根據該協議，90%的尋求批准新分子實體(NME)的申請將在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，90%已被指定為“優先審查”的NME申請將在提交日起6個月內進行審查。對於尋求批准非NME產品的申請，十個月和六個月的審查期從FDA收到申請之日開始。FDA可能會將審查過程和處方藥使用費法案(PDUFA)的目標日期再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。
在審查申請時，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。根據2017年的FDA重新授權法案，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的迴應，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。
此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。
FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。 如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。
任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。
•突破性的治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明，這些候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有顯著改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效開發計劃的深入指導，確保高級管理人員和經驗豐富的員工深入參與積極、協作和跨學科的審查和滾動審查。
•優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。
•加快審批。被研究的藥物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物產品可能會得到加速批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。
•再生性先進療法。隨着2016年12月通過的《21世紀治療法》，國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。
這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。
FDA關於保密協議的決定
在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。 為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。 與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。
CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。 FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。 FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。
另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。 也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗，包括第4階段臨牀試驗，以進一步評估批准後產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
審批後規例
如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA可能在批准過程中強加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。
一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充劑，或撤回產品批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。
違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行，而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。
因此，第505(B)(2)條授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)贊助商能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則贊助商可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。
仿製藥的縮寫新藥申請
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，發起人必須提交一份簡短的新藥申請，或者
安達，去中情局。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。
具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已經授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准後四年提交申請。
FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八(8)個月內審查橙皮書中列出的三(3)種或更少批准藥物、不再受任何專利或監管排他性保護的藥物申請，或FDA的藥品短缺名單上的藥物申請。FDA還被授權加快對“競爭對手仿製藥”或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求該專利涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。
當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。
具體地説，發起人必須就每項專利證明：
•未提交所需專利信息的；
•上市專利已經到期的；
•所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或
•所列專利無效、不可強制執行或不受新產品侵犯。
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果發起人沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有列出的專利到期之前，該申請將不會被批准(但使用方法專利除外，該專利涉及發起人沒有尋求批准的適應症)。
如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。
如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權，例如獲得新化學實體的批准的排他性已經過期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。
兒科排他性
兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，可以在任何專利或現有的監管排他性(包括孤兒排他性)的期限上額外附加六個月的監管排他性。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人少於20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，如果在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回，則該藥物產品可被指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前，公司必須尋求孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商對相同疾病的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同情況的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。
市場獨佔期從FDA批准上市申請之日起開始，僅適用於指定用於治療該產品的疾病或狀況。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。
2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期最長恢復五年。涵蓋產品的專利的恢復期通常是IND開始臨牀研究的生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
醫療保健法和法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、諮詢師、第三方付款人和客户的安排受廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用法律法規(包括反回扣和虛假索賠法律)、患者隱私法律法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人轉介或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，這些商品或服務可能全部或部分根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃進行支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和《民事貨幣懲罰法》，禁止個人或實體在知情的情況下
向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性要求有關的虛假記錄或陳述，或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府支付金錢的義務；
•1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》，或稱HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃；
•HIPAA，經《經濟和臨牀衞生信息技術法案》及其頒佈的條例修訂，包括45 C.F.R.第160和164部分，規定了有關隱私、安全和數據泄露通知的規則；
•《反海外腐敗法》，或FCPA，禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾不正當的報酬；
•聯邦醫生透明度要求被稱為醫生支付陽光法案，根據患者保護和平價醫療法案，經醫療保健教育協調法案或平價醫療法案修訂，或ACA，要求聯邦醫療保險、醫療補助或國家兒童健康保險計劃覆蓋的藥品、醫療器械、生物和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生持有的所有權和投資利益。其他保健提供者及其直系親屬；和
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務。
此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
醫藥保險覆蓋面與醫療改革
在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險和醫療補助等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為該產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人不承保產品的決定可能會降低醫生的使用率
該產品獲得批准，並對銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。
控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
過去幾年裏，聯邦和州政府提出了多項提案，涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。
2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2030年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。 關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA的示威和豁免，可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求；破壞
健康保險市場或其他醫療保險市場；使其更難參加醫療補助和根據ACA登記的政策；以及降低保險或經濟援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的負擔能力。
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。 2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。 這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。 此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。 該命令指示衞生與公眾服務部(HHS)在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。 2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。 例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。 此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
歐盟對醫藥產品的審查和批准
為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，贊助商都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。然而，具體地説，歐盟(European Union)對醫藥產品的審批流程與美國大體相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。
臨牀試驗批准
2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。
新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。
與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu..
歐盟的頂級稱號
2016年3月，歐洲藥品管理局(EMA)發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症通常很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
兒科研究
在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞組的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。
營銷授權
要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，贊助商必須根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在歐盟獲得營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。
中央程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可使用集中程序。
在中央程序下，CHMP負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，如果申請者需要提供補充信息或書面或口頭解釋來回答CHMP的問題，則評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到中央程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個歷日內, 歐盟委員會必須準備一份關於銷售授權申請的決定草案。該決定草案必須考慮到該意見和歐盟法律的任何相關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須與人用藥品常設委員會協商。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無投票權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有相關的“權利”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定批准或拒絕批准營銷授權方面沒有越權。
歐盟委員會可能會批准所謂的“特殊情況下的營銷授權”。這樣的授權是針對贊助商能夠證明其
無法提供在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，因為有關產品的預期用途的適應症非常罕見，無法合理地期望贊助商提供全面的證據，或者在目前的科學知識狀態下，無法提供全面的信息，或者收集此類信息將違反公認的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可在某些特定義務的約束下批准營銷授權，這些義務可能包括：
•贊助商必須在主管當局規定的時間內完成已確定的研究計劃，其結果構成重新評估收益/風險概況的基礎；
•有關藥品只能根據醫療處方供應，在某些情況下只能在嚴格的醫療監督下使用，可能是在醫院，如果是放射性藥物，則由授權人員使用；以及
•包裝傳單和任何醫療信息必須提請醫生注意，有關所涉藥品的現有細節在某些具體方面尚不充分。
在特殊情況下，上市授權須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下的營銷授權最初為五年，之後授權將無限期地生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。
歐盟委員會還可以在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前，批准所謂的“有條件營銷授權”。如果(I)候選產品的風險-收益平衡為正，(Ii)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(Iii)該產品滿足了未得到滿足的醫療需求，以及(Iv)相關醫藥產品立即上市對公眾健康的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險，則可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥品)授予這種有條件的營銷授權。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改的條件和/或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。
歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、組成或源自特定類型的人類或動物細胞的醫療產品，如胚胎幹細胞。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能會禁止或限制我們將產品商業化，即使它們已獲得歐盟營銷授權。
與集中授權程序不同，分散營銷授權程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公眾健康的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可提交歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。
相互承認程序的基礎同樣是歐盟成員國的主管當局接受歐盟其他成員國的主管當局對某一醫藥產品的銷售授權。國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該主管部門承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。
歐盟的監管數據保護
在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止授權這些創新產品的仿製藥的發起人在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥營銷授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。
授權期和續期
上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。
兒科排他性
如果贊助商在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限獲得額外六個月的合格專利保護期。
孤兒藥物的指定和排他性
通過(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述任何一種情況，發起人必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療所涉疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。
一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品生產商不能供應足夠數量的，可以對具有相同孤兒適應症的類似藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒藥物具有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則可將市場排他性期限縮短至6年。
歐盟和其他司法管轄區的專利期延長
歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。
獲得營銷授權後的監管要求
如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：
•必須確保遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則。這些規則可以規定授權後的研究和額外的監測義務。
•授權藥品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。
•授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或普通公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是在修訂後的2001/83EC指令下，並受歐盟成員國法律的約束。在整個歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法律，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士
北愛爾蘭繼續受制於《北愛爾蘭議定書》下的歐盟規則。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在聯合王國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。
此外，儘管英國2018年數據保護法“實施”並補充了歐盟的“一般數據保護條例”(GDPR)，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。貿易與合作協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。
一般資料保障規例
收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。
批准產品的定價決策
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易，即歐盟成員國低價和高價之間的套利, 可以進一步降價。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
員工與人力資本
截至2021年12月31日，我們約有280名全職員工。在這些全職員工中，大約有Y從事研發活動的員工有220人，其中180人擁有高級學位，和近似值賴斯60從事一般和行政活動。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
我們認識到，吸引、激勵和留住有才華的員工對我們的成功至關重要。我們重視員工的健康和健康。我們的目標是提供創新的項目，提供選擇、質量和價值。我們的目標是創造一個公平、包容和賦權的環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。我們努力招聘和留住多元化和充滿激情的員工隊伍，包括提供具有競爭力的薪酬和福利方案。
我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們提供全面的福利計劃，提供資源幫助員工管理他們的健康、財務和工作外的生活。
可用信息
我們的網站地址是www.arvinas.com。通過我們的網站，我們免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂後的1934年《交易法》第13(A)和15(D)節或交易法提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交或提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。我們亦在執行人員、董事及10%股東向我們提供文件副本後，在合理可行的範圍內儘快在合理可行的範圍內，免費提供我們的行政人員、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者+媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。
我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。我們的網站地址包含在本年度報告的Form 10-K中，僅作為非活躍的技術參考。
美國證券交易委員會還建立了一個網站，其中包含報告、代理材料和信息聲明等信息，網址為http://www.sec.gov.
第1A項。風險因素。
投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和本Form 10-K年度報告中其他地方的相關附註。如果實際發生以下任何一種風險，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況都可能受到重大影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
我們的淨虧損總額1.91億美元截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為1.193億美元和7030萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為
6.829億美元。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售我們的股權、我們的合作收益、贈款資金和債務融資來為我們的運營提供資金。我們仍處於候選產品開發的早期階段，尚未完成任何候選產品的開發。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們的候選產品巴夫德古拉胺(ARV-110)的1/2期臨牀試驗和巴夫德谷酰胺與阿比特龍聯合治療轉移性去勢抵抗前列腺癌(MCRPC)的1b期臨牀試驗，並在mCRPC患者中啟動巴伐魯胺與標準護理藥物聯合的一個或多個1b期隊列擴展；
•繼續我們的候選產品ARV-471的1/2期臨牀試驗和ARV-471與Palboclib聯合的1b期臨牀試驗，並啟動額外的1b期隊列擴大與標準護理藥劑的結合，每個擴大用於局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者，並啟動早期乳腺癌的機會研究窗口；
•繼續我們的候選產品ARV-766在男性mCRPC患者中的第一階段臨牀試驗，並在2022年啟動計劃中的第二階段隊列擴大試驗；
•應用我們的PROTAC發現引擎將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；
•擴展我們的PROTAC發現引擎的功能；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；
•擴大、維護和保護我們的知識產權組合；
•僱用更多開發人員，包括臨牀和監管人員以及科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。
如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行試驗，或者在為或完成我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發建立適當的製造安排方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加到超出我們預期的水平。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們於2019年啟動了前兩個候選產品的臨牀開發，並於2021年啟動了第三個候選產品的臨牀開發，我們預計還需要很多年(如果有的話)，我們才能擁有準備好商業化的候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得營銷批准並將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括
完成候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，發現更多候選產品，與第三方就生產候選產品的臨牀用品建立安排，獲得候選產品的上市批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的任何產品。
如果我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計將產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究或產品開發計劃或未來的商業化努力。
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們繼續我們正在進行的和啟動我們計劃中的巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766臨牀試驗、推進我們的其他腫瘤學和神經退行性項目並繼續研究和開發、啟動更多的臨牀試驗以及可能為我們的主導計劃和其他候選產品尋求上市批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續承擔與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
截至2021年12月31日，我們擁有約15億美元的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券將使我們能夠在2024年後的多個額外年份為我們計劃的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766臨牀試驗的進展、成本和結果，以及巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766的任何未來臨牀開發；
•我們其他候選產品和開發計劃的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果；
•我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的其他腫瘤學和神經退行性研究項目；
•我們與輝瑞，Inc.，Genentech，Inc.和F.Hoffman LaRoche Ltd.(統稱為Genentech)和拜耳股份公司(Bayer AG)合作取得的成功；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、市場營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們有能力以有利的條件與其他生物技術或製藥公司建立額外的合作安排，以開發我們的候選產品或將其商業化。
確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。儘管我們可能會通過與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作獲得潛在的未來付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。
我們於2013年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、與第三方就生產我們的候選產品的首批數量建立安排以及進行早期臨牀試驗。2019年，我們啟動了候選產品巴伐盧胺的第一階段臨牀試驗，後來在2019年和2021年，我們分別啟動了我們的候選產品ARV-471和ARV-766的第一階段臨牀試驗。我們所有其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。
此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
正在進行的新冠肺炎大流行已經並可能繼續影響我們啟動和完成當前或未來的臨牀前研究或臨牀試驗的能力，擾亂監管活動或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行可能會繼續對世界各地的經濟造成不利影響，這可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
正在進行的新冠肺炎大流行已導致許多政府採取措施，通過隔離、旅行限制、加強邊境審查和其他措施來減緩疫情的傳播。疫情的爆發和政府採取的應對措施也對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。疫情的未來進展及其對我們業務和業務的影響是不確定的。
我們和我們的合同製造組織(CMO)和合同研究組織(CRO)可能面臨中斷，這些中斷可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗的能力，包括我們的設施中斷或採購對我們的研發活動至關重要的物品，例如，製造我們的候選產品所使用的原材料、我們臨牀前研究和臨牀試驗的實驗室用品或用於臨牀前試驗的動物，在每種情況下，由於應對疫情的持續努力，可能會出現短缺。例如，我們在紐黑文的實驗室在2020年3月至5月的部分時間內關閉，這限制了我們可以為早期研究項目進行的生物學工作，並增加了我們對CRO的依賴。我們和我們的CRO和CMO可能面臨與我們正在進行的臨牀試驗或未來的臨牀試驗相關的中斷，原因包括研究新藥(IND)啟用研究的延遲、生產中斷、獲得必要的機構審查委員會或其他必要的現場批准的能力，以及臨牀試驗現場的其他延誤，包括與現場人員配備相關的延誤。例如，在2020年第一季度，我們中國的一家制造商推遲了生產用於生產抗逆轉錄病毒-471的藥物物質的某些積木。應對新冠肺炎疫情可能會重新分配監管和知識產權方面的資源，從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和審批的障礙。
疫情已經對金融市場造成了重大幹擾，並可能繼續造成這種幹擾，這可能會影響我們通過公開募股籌集更多資金的能力，也可能影響我們股票價格和股票交易的波動性。此外，這場大流行可能會對世界各地的經濟造成重大影響，這可能會對我們的業務和運營造成不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情對我們業務的整體影響，它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的2017年減税和就業法案，通常被稱為TCJA，對修訂後的1986年美國國內收入法進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA包含對公司税的重大變化，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，將淨利息支出的減税限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨運營虧損的減除限制在本年度應納税所得額的80%，以及消除在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的淨運營虧損結轉淨額(儘管任何此類淨運營虧損可以無限期結轉，此類淨運營虧損發生在1月1日之前的納税年度，2021年一般有資格追溯到五年內)，對離岸收入徵收一次性減税，無論這些收入是否匯回國內，取消美國對外國收入的徵税(受某些重要例外情況的限制)，允許立即扣除某些新投資，而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。
除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。的監管指引
TCJA和這樣的額外立法正在並將繼續進行，這樣的指導最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外，由於2021年美國總統行政當局和參議院控制權的變化，可能會頒佈額外的税收立法；任何此類額外的立法都可能對我們的公司產生影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA和額外的税收立法。
我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。
截至2021年12月31日，我們結轉的聯邦淨營業虧損為3.736億美元，州和地方淨運營虧損結轉3.469億美元以及聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1,520萬美元和340萬美元。如果到期未使用，這些淨營業虧損和税收抵免結轉將不能用於抵消我們未來的所得税負債。
此外，根據《守則》第382條和州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算的某些股東的股權所有權發生了超過50%的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。我們相信，由於2018年7月和2020年12月公司所有權的變更，我們的聯邦淨營業虧損受到年度限額的限制，這是代碼第382節所定義的。儘管有這些限制，我們預計聯邦淨營業虧損將在未來兩年內根據第382條完全可用，受該準則下的任何其他限制的約束。此外，我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權變化，其中一些變化可能不在我們的控制範圍之內。如果我們確定發生了所有權變更，而我們利用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，則會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。
還有一種風險是，由於監管改革，如暫停使用淨營業虧損，或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能到期或無法抵消未來的所得税負債。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們利用淨營業虧損抵消未來應納税收入的能力。此外，一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用淨營業虧損和其他税收屬性的一大部分。
與我們的候選產品的發現和開發相關的風險
我們基於我們的PROTAC技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，這使得我們很難預測開發任何產品的時間、成本和成功開發的可能性。
我們的PROTAC技術平臺是一個相對較新的技術。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。在我們的巴伐洛胺第一階段臨牀試驗開始之前，還沒有使用嵌合小分子方法來降解蛋白質的候選產品，例如我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑，還沒有在人體上進行測試。美國或歐洲尚未批准這種類型的候選產品，開發嵌合小分子治療產品可行性的基礎數據既是初步的，也是有限的。我們還沒有，也可能不會成功地證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准的有效性和安全性。我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗，也還沒有完成任何候選產品在人體上的安全性評估。因此，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。
由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的PROTAC發現引擎或任何類似或競爭對手的蛋白質降解平臺的應用是否會導致任何產品的開發和上市批准。我們未來遇到的任何與我們的PROTAC發現引擎或
我們的任何研究計劃都可能導致重大延誤或意外成本，或可能阻礙商業上可行的產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。
我們的開發工作還處於早期階段。如果我們無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們的開發工作還處於早期階段。2019年，我們啟動了候選產品巴伐盧胺的第一階段臨牀試驗，後來在2019年和2021年，我們分別啟動了我們的候選產品ARV-471和ARV-766的第一階段臨牀試驗。我們所有其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們一種或多種候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計這種情況在很多年內都不會發生。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•圓滿完成臨牀前研究；
•成功啟動臨牀試驗；
•成功的患者登記和完成臨牀試驗；
•從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償；
•在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及
•有效地與其他療法競爭。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。
藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。
我們於2019年啟動了我們的候選產品巴夫加盧胺和ARV-471的第一階段臨牀開發，並於2021年啟動了ARV-766的第一階段臨牀試驗。我們所有其他候選產品都處於臨牀前開發階段。對於我們的候選產品來説，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。
臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。我們可以
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：
•監管機構或機構審查委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；
•由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止我們候選產品的臨牀試驗，包括髮現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•監管機構或機構審查委員會可能會因各種原因要求我們或我們的調查人員暫停或終止臨牀試驗，包括不符合監管要求；
•我們的候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或機構審查委員會暫停或終止試驗；
•在我們進行臨牀試驗的國家或周邊地區，不可預見的全球不穩定，包括政治不穩定或大流行或傳染病爆發(如新冠肺炎大流行)造成的不穩定，可能會推遲我們臨牀試驗的開始或完成時間；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；以及
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分。
如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准；
•根本沒有獲得上市批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
此外，癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線療法，通常是激素療法、手術、放射療法或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們目前對巴夫加魯胺、ARV-471和ARV-766的臨牀試驗是在接受過治療的患者身上進行的。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們預計可能會尋求批准作為一線治療，但我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也可能不會被批准用於一線治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
如果在我們可能開發的任何候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。
除了我們正在進行的巴伐洛胺、ARV-471和ARV-766的早期臨牀試驗外，我們還沒有在人體臨牀試驗中評估任何候選產品。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。不能保證我們的PROTAC技術不會引起不良的副作用。
任何蛋白質降解產品中的一個潛在風險是，健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質將被降解，或者目標蛋白質本身的降解可能會導致不良事件、不良副作用或意外特徵。在我們正在進行的、計劃中的或未來的任何臨牀研究中，使用我們的PROTAC技術可以降解健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質。在使用我們的PROTAC技術進行治療後，還存在延遲不良事件的潛在風險。
如果我們開發的任何候選產品與嚴重的不良事件或不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或者將其開發限制在不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不那麼嚴重或從風險收益角度來看更容易接受的特定用途或子羣，其中任何一種都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙候選產品的進一步臨牀開發，或者限制它們在市場上的競爭力。
早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。臨牀試驗的初步成功可能不代表這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。
臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。特別是，我們正在進行的早期臨牀試驗的患者數量很少，可能會使這些試驗的結果不太能預測後來的臨牀試驗的結果。例如，即使成功，我們的巴夫德古拉胺和ARV-471的1/2期臨牀試驗以及ARV-766的1期臨牀試驗的劑量遞增或擴大部分的結果可能無法預測這些候選產品或我們的任何其他候選產品的進一步臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。我們目前或未來的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。
有時，我們可能會公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步數據。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，我們在正在進行的巴伐魯胺和ARV-471的1/2期臨牀試驗中披露的初步安全性、耐受性、藥代動力學和療效數據可能不能代表這些試驗完成後獲得的全部結果。初步或最重要的數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的上市批准可能會被推遲或阻止。
如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，我們正在為mCRPC男性患者進行巴伐魯胺的1/2期臨牀試驗，為局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者進行ARV-471的1/2期臨牀試驗，以及為mCRPC男性患者進行ARV-766的1期臨牀試驗。我們無法預測招募患者參加這些適應症試驗的難度有多大。因此，我們識別和招募符合條件的患者進行巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766臨牀試驗的能力可能是有限的，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。此外，我們的一些競爭對手正在對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者入選受到其他因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的嚴重程度；
•有關試驗的資格標準；
•接受研究的候選產品的感知風險和收益；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•競爭療法的可獲得性；
•醫生的病人轉診做法；
•因手續不便而給患者帶來的負擔；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
2020年4月，我們宣佈，由於新冠肺炎大流行，我們正在進行的巴伐洛胺1/2期臨牀試驗的兩個試驗地點已公開宣佈暫停臨牀試驗的患者登記，包括我們的試驗。此外，我們正在進行的ARV-471 1/2期臨牀試驗的一個試驗站點暫停了臨牀試驗的患者登記，包括我們的試驗。雖然每個試驗地點的暫停已經解除，但如果患者受到病毒的影響，或者由於疫情爆發而害怕前往或無法前往我們的臨牀試驗地點，我們在正在進行的和計劃中的臨牀試驗中可能會面臨招募或留住患者的困難。例如，由於新冠肺炎篩查速度減慢，我們的抗逆轉錄病毒471試驗中的一個隊列的登記出現了短暫的延遲。
我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。
我們正在開發，並可能繼續開發我們的候選產品與其他藥物相結合。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物，或撤銷他們對此類藥物的批准，或者如果我們選擇結合我們的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或將我們的產品推向市場。
我們目前正在進行巴夫德古拉胺和ARV-471的臨牀試驗，並打算對巴夫德古拉胺和ARV-471以及可能的其他候選產品與其他療法相結合進行其他臨牀試驗。例如，在2020年第四季度，我們啟動了使用ARV-471治療局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者的1b期隊列擴大，並將其與Palbociclib(一種CDK4/6抑制劑，目前已被批准用於乳腺癌患者的治療)聯合使用；在2021年第四季度，我們啟動了巴伐魯胺與阿比特龍聯合治療mCRPC男性患者的1b階段臨牀試驗，阿比特龍是一種激素治療藥物，目前獲準用於前列腺癌患者的治療。我們沒有開發或獲得市場批准，也沒有製造或銷售任何目前批准的藥物，我們正在或可能與巴夫德魯胺或ARV-471聯合研究。如果FDA或美國以外的類似監管機構撤銷了對我們確定要開發ARV-471的藥物或與之聯合使用的藥物的批准，我們將無法將巴伐魯胺或ARV-471與此類被撤銷的藥物聯合銷售。
如果這些藥物中的任何一種出現安全性或有效性問題，我們可能會遇到重大的監管延遲，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。如果我們使用的藥物被替換為我們選擇的巴伐魯胺或ARV-471適應症的護理標準，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。此外，如果製造或其他問題導致我們決定與巴伐利亞胺或ARV-471聯合使用的藥物供應短缺，我們可能無法在目前的時間表上或根本無法完成巴伐利亞胺或ARV-471的臨牀開發。
即使巴伐魯胺或ARV-471獲得上市批准或商業化，以便與其他現有藥物聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷對與巴伐利亞胺或ARV-471聯合使用的藥物的批准，或者這些現有藥物可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何其他候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。
我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。
我們戰略的一個關鍵要素是應用我們的PROTAC發現引擎來解決廣泛的靶點和新的治療領域。我們正在進行的治療發現活動可能無法成功地確定對治療癌症或其他疾病有用的候選產品。我們的研究
項目最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：
•在進一步研究後，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或
•潛在的候選產品可能在治療他們的目標疾病方面無效。
確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在產品候選上。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的候選產品，我們將無法在未來時期從產品銷售中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們面臨並將繼續面臨來自第三方的競爭，這些第三方使用蛋白質降解、抗體治療、抑制性核酸、基因編輯或基因治療開發平臺，以及專注於更傳統治療方式的公司，如小分子抑制劑。競爭可能來自多種來源，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。
我們知道有幾家生物技術公司專注於開發用於蛋白質降解的嵌合小分子，包括Accutar Biotech，Inc.，C4 Treateutics，Inc.，Cullgen Inc.，Foghorn Treateutics，Inc.，Kymera Treateutics，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.和Proteovant Treateutics，Inc.此外，幾家大型製藥公司已經公佈了在這一領域的臨牀前投資，包括AbbVie、安進、阿斯利康、勃林格-英格爾海姆公司、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克、基因泰克、諾華國際公司和賽諾菲安萬特。自2020年以來，其中一些生物技術和製藥公司已經宣佈啟動靶向蛋白質降解物的臨牀試驗。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外, 在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響，這些付款人試圖鼓勵使用非專利產品。目前市場上有針對我們正在尋求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
與依賴第三方有關的風險
如果我們與輝瑞的合作不成功，我們可能無法利用ARV-471的市場潛力。
2021年7月，我們與輝瑞簽署了一項合作協議，即ARV-471合作協議，根據該協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化含有我們專有化合物ARV-471的產品或授權產品的權利。儘管根據ARV-471合作協議的條款，我們和輝瑞將平分(50/50)授權產品的所有開發成本，包括進行臨牀試驗的成本，但除非有某些例外，否則我們對輝瑞用於授權產品開發或商業化的資源的數量和時間的控制是有限的。我們從ARV-471合作協議中獲得收入的能力將在一定程度上取決於輝瑞能否成功履行該協議中分配給它的職能。我們無法預測與輝瑞的合作是否成功，也不能保證這種合作將以最有效的方式或根本不會導致授權產品的開發或商業化。
如果與輝瑞的合作不能成功開發許可產品並將其商業化，或者如果輝瑞終止ARV-471合作協議，我們可能不會收到ARV-471合作協議下基於特定監管和銷售里程碑的14億美元或有付款中的任何一筆。
我們目前依賴於，並預計將繼續依賴於與第三方的合作，以研究、開發和商業化我們可能開發的某些候選產品。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們目前擁有，並預計在未來尋找更多的第三方合作伙伴，用於我們的一些PROTAC項目的研究、開發和商業化。例如，2015年9月，我們與Genentech簽訂了研究合作協議，並於2017年11月進行了修訂和重述；2017年12月，我們與輝瑞公司簽訂了研究合作協議；2019年7月，我們與拜耳公司達成了研究合作協議；2021年7月，我們與輝瑞公司達成了開發和商業化合作協議。我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司和生物技術公司。與第三方的任何此類安排可能會限制我們對我們的合作者用於開發或商業化我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作，包括我們與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作，給我們帶來了以下風險：
•協作者在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。例如，我們與基因泰克的合作由一個聯合研究委員會和聯合項目團隊管理，該團隊由我們和基因泰克的代表組成，基因泰克擁有最終決策權。同樣，我們與輝瑞和拜耳的研究合作由來自我們和我們的合作伙伴的同等數量的代表組成的聯合研究委員會管理，我們的合作伙伴擁有最終決策權。
•協作者不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或可能基於臨牀試驗結果、協作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先權的收購或業務合併)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。
•基因泰克、輝瑞和拜耳擁有廣泛的權利，可以在獨家的基礎上選擇任何蛋白質降解開發的目標，即使是對我們來説，只要不被我們根據條款排除在外。
並可能選擇我們正在考慮但尚未採取足夠行動將其排除在合作項下的目標。
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供不足的資金，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品。
•擁有一個或多個產品的營銷和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷這些產品或產品。
•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而危及我們的專有信息或使我們的專有信息失效，或使我們面臨潛在的訴訟。例如，根據適用的合作安排，輝瑞、基因泰克和拜耳擁有針對特定許可程序強制執行或保護某些知識產權的優先權利，雖然如果協作者不這樣做，我們可能有權承擔此類知識產權的強制執行和保護，但我們這樣做的能力可能會因他們的行為而受到損害。
•合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷了控制權的變更。
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。例如，基因泰克、輝瑞和拜耳都可以在規定的通知期內終止其與我們的全部協議或與特定目標有關的協議，在某些情況下可短至60天，或與我們在特定時間段內仍未治癒的重大違約有關。
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。所有與產品開發、市場營銷相關的風險 本年度報告中以Form 10-K形式描述的審批和商業化適用於我們合作者的活動。
我們未來可能會決定與製藥和生物技術公司合作，開發我們可能開發的任何候選產品，並將其商業化。這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們將權利授權給
我們或我們的合作伙伴可能開發的任何候選產品，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。
我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
為了充分發揮我們的PROTAC發現引擎的潛力，並加快其他PROTAC項目的開發，我們計劃繼續有選擇地尋求與具有特殊經驗(包括開發和商業專業知識和能力)的領先生物製藥公司的合作。我們在吸引合適的合作伙伴以推進我們可能尋求合作的任何候選產品的開發方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或其他監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點、任何現有合作協議的條款以及一般的行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。合作者還可能有機會就類似適應症的其他候選產品或技術進行合作，並將不得不評估這樣的合作是否比我們的合作更具吸引力。
協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們現有的合作協議限制了我們與潛在合作者就某些條款達成未來協議的能力。例如，我們已經向Genentech、輝瑞和拜耳授予了發現、開發和商業化針對某些蛋白質目標的PROTAC靶向蛋白質降解劑的獨家權利，在這些協議的條款期間，我們將被限制向其他方授予使用我們的PROTAC技術用於這些靶標的權利。我們達成的任何合作都可能限制我們與其他潛在合作者就特定條款或涵蓋類似目標適應症達成未來協議的能力。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款或根本無法談判合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場並從產品銷售中產生收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。
我們依賴並預計將繼續依靠第三方CRO來進行巴伐魯胺的1/2期臨牀試驗、ARV-471的1/2期臨牀試驗、ARV-766的1期臨牀試驗和任何其他計劃中的臨牀試驗，目前還不打算獨立進行巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766或我們的其他候選產品的任何臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那將推遲我們的產品開發活動。
我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的IND中的一般研究計劃和方案進行。此外，FDA要求遵循通常被稱為良好臨牀實踐或GCP的標準來進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保
這些數據和報告的結果是可信和準確的，審判參與者的權利、完整性和保密性受到保護。
此外，這些第三方可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。
我們依賴第三方合同製造機構來製造藥品物質和成品，以供臨牀前試驗和臨牀試驗的候選產品使用，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方CMO來生產藥物和成品，以及用於製造藥物的積木。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們可能無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•依賴第三方進行監管、合規和質量保證；
•第三方可能違反制造協議；
•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。
對於我們的候選產品，我們只有有限的技術轉讓協議，這些協議不適用於商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得了許多關鍵材料。因此，我們沒有關於我們的候選產品和其他材料的長期承諾安排。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。
第三方製造商可能無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們的一些製造商位於美國以外，包括總部設在中國和印度的藥品原料製造商。由於新冠肺炎疫情的影響，我們製造商的供應中斷的風險增加了，而且在2020年第一季度，我們中國的一家制造商推遲了用於生產抗逆轉錄病毒-471病毒的藥物的某些組塊的生產。雖然這件事
生產延遲不會延遲我們候選產品的整體臨牀開發，但我們候選產品的積木、藥物物質或藥物產品的製造可能會出現其他延遲，這可能會對我們的臨牀開發產生重大不利影響。
如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們可能會在確定和認證任何此類替代製造商時產生額外成本和延誤，或者無法與任何替代製造商達成協議。
我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界得到了很好的確立，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從產品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與替代療法相比的療效和潛在優勢；
•任何副作用的發生率和嚴重程度，特別是與替代療法相比；
•我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；
•與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷、銷售和分銷支持；
•提供第三方保險和適當的補償；
•與其他產品批准有關的任何上市批准的時間；
•患者權益倡導團體的支持；以及
•任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有生物製藥產品的銷售、營銷或分銷經驗。為了使我們獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立銷售、營銷和分銷能力，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。
我們目前預計，我們將建立自己的專注、專門的銷售和營銷組織，以支持我們獲得營銷批准的候選產品在美國的商業化，這些產品可以利用這種能力進行商業化。建立我們自己的銷售和營銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的產品；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們無法建立自己的銷售和營銷能力，並與第三方達成提供這些服務的安排，我們的產品銷售收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成安排，以營銷和銷售我們的候選產品，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。
我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗；
•撤銷對已批准藥品的上市批准、召回、限制批准或“黑箱”警告或禁忌症；
•臨牀試驗參與者的退出；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•減少管理層資源以推行業務策略；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險，每個事故的上限為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們將需要增加產品責任保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護專利和其他專利保護的能力，這些保護涉及我們的專有技術和
產品。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。此外，我們擁有、共同擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家頒發專利。
專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是否是第一個在我們擁有、共同擁有或許可的專利或未決專利申請中提出要求的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的發明人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局或美國專利商標局的預發行，或者除了幹擾程序外，我們還可能參與反對、派生、複審各方間審查、授予後審查或其他授予後程序，挑戰我們或我們的許可人的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們擁有、共同擁有和許可的專利產業包括專利申請，其中許多都處於起訴的早期階段。即使我們擁有、共同擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有、共同擁有或許可的專利。
專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的、共同擁有的和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有、共同擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
專利法或專利法的改變可能會降低我們專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。
專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，與《萊希-史密斯法案》相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交申請的發明人條款，於2013年3月16日生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權的申請，可以由第三方發起幹擾程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。
此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，限制了專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，或在某些情況下削弱了專利所有者的權利，此外，根據專利法，還有其他懸而未決的問題尚未得到法院的決定性解決。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。
根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。遵守這些法律法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們已頒發的專利、我們許可方的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴、耗時和不可預測的。我們對被認為是侵權者的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們許可人的專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋專利權利要求或以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。即使我們成功地主張了我們的專利，法院也可能不會判給足以補償我們損失的補救措施。
我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。
第三方可能持有對我們的產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們自己的技術或產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得該第三方的許可。此類知識產權的許可可能無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
許可和獲取第三方知識產權是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們可能認為必要的許可或獲取第三方知識產權的戰略。
有吸引力，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。我們可能無法成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們以及我們的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、複審和各方間審查美國專利商標局的訴訟程序和外國司法管轄區的反對意見和其他類似程序。
我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾、派生、複審或各方間審查美國專利商標局的訴訟程序。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選藥物的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。
如果我們被有管轄權的法院認定侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
如果我們未能履行我們在當前和未來與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
我們與耶魯大學簽署了一項許可協議，該協議為我們的PROTAC目標蛋白質降解技術提供了基本的知識產權。本許可協議將勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們未能履行我們的義務，包括實現特定的里程碑事件，耶魯可能有權終止本許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從耶魯獲得許可的知識產權涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況將對我們的業務前景造成重大不利影響。出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，這也可能會對我們施加類似的義務。
終止我們當前或未來的任何許可將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。
除上述風險外，我們未來許可的知識產權可能包括第三方擁有的知識產權下的再許可，在某些情況下通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。
此外，我們無權控制對我們所有獲得許可和再許可的知識產權的起訴、維護和執行，即使我們擁有這種權利，我們也可能需要我們的許可人和上游許可人的合作，但這可能不會實現。例如，根據耶魯許可協議，任何專利申請和根據協議頒發的專利仍屬於耶魯大學的財產，耶魯大學有權選擇專利律師。如果我們或我們的許可人不能有效地起訴、維護和執行我們許可和再許可的知識產權，我們的業務可能會受到不利影響。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問、承包商或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們僱用的個人以前曾受僱於大學以及其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們已經從合作者、潛在的被許可方和其他第三方那裏收到了機密和專有信息。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本和聲譽損失，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此類轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利局支付。美國專利商標局和外國專利局在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他要求。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利或專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的一些候選技術和產品尋求專利外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期限的延長，從而有可能延長我們的候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。
根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，涵蓋每種候選產品或其使用的一項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得專利期延長。延展期可以在專利到期日之後的五年內延長，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。哈奇-瓦克斯曼法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利。在我們的候選產品獲得監管部門批准後，某些國家/地區也可能會延長類似的專利期限。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。
如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。
對於某些專利，我們只有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。覆蓋我們在世界所有國家的候選產品的許可內專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。而且，即使在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區內，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或獲得許可的專利的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們和我們的許可方擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
此外，我們可能會決定放棄國家和地區的專利申請，因為它們仍然懸而未決。每項國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能導致相關專利局拒絕申請，而實質上類似的申請由其他機構批准的情況。例如，相對於其他國家，中國對專利性的詳細描述要求更高。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。
一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律或法規，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞專有權方面遇到了重大困難。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密或其他形式的知識產權的執行，這可能會使我們難以阻止某些司法管轄區的競爭對手以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。
在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，此外還可能使我們或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能增加我們或我們許可人的專利申請不頒發的風險，或者可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而可能會向敵方支付損害賠償或其他補救措施，這可能具有重大的商業意義。如果我們勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能在這些司法管轄區面臨額外的競爭。
在一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可人被阻止針對第三方執行專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。
與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題
FDA的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的上市批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得營銷批准。
我們的候選產品可能會因多種原因而未能獲得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；
•臨牀試驗結果可能不符合FDA批准的統計顯著性水平；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他提交的新藥申請或NDA，或在美國獲得上市批准；
•FDA可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
•FDA的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA的批准。
此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、存儲、批准、
廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口都受到美國FDA和其他監管機構以及美國以外的EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。
作為一家公司，我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方臨牀研究組織或其他第三方顧問或供應商來幫助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。
無論是在美國還是在國外，獲得市場批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售，並可能限制我們從產品銷售中獲得收入的能力。
為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和任何合作者都必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們和任何合作者可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。
在美國以外的許多國家，候選產品也必須獲得報銷批准，才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管批准和遵守非美國監管要求可能會給我們和任何合作伙伴帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。此外，如果我們或任何合作者未能獲得在美國境外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或者如果我們或任何合作者未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。 英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。在聯合王國退出歐盟之前就已經存在的管理醫藥產品的歐洲聯盟法律文書主體的國內法中納入了《HMR》。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。
我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
另外，為了應對新冠肺炎疫情，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的
公事。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。
即使我們或任何合作者為我們的候選產品獲得了營銷批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們創造收入的能力。
一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此，對於我們或他們獲得市場批准的任何候選產品，我們和任何合作者都必須遵守有關廣告和促銷的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們和任何合作者將不能推廣我們開發的任何產品，用於未經批准的適應症或用途。
此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的第三方製造商、任何合作者及其第三方製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監控和確保符合cGMP。
因此，假設我們或任何合作者獲得了我們的一個或多個候選產品的營銷批准，我們、任何合作者以及我們各自的第三方製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。
如果我們和任何協作者不能遵守審批後的監管要求，我們和任何協作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們或任何協作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。
我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破療法、快速通道和優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。
我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查
指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。
這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准，包括我們在2019年5月收到的用於治療mCRPC的巴伐魯胺的快速通道指定。 此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
我們或任何協作者獲得營銷批准的任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們或任何協作者未能遵守法規要求，或者如果我們或他們在任何產品獲得批准時遇到意想不到的問題，我們或他們可能會受到重大處罰。
我們或任何合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會以這種方式限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，包括採用和實施風險評估和緩解策略。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監測藥品批准後的營銷和促銷，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售和分銷藥物。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據他們批准的適應症營銷我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。
此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝存在以前未知的副作用或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：
•對此類產品、製造商或製造工藝的限制；
•對產品的標籤或營銷的限制和警告；
•對產品分銷或使用的限制；
•要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•警告信或無標題信；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•暫停或撤回上市審批；
•破壞與任何潛在合作者的關係；
•不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押；
•禁止令或施加民事或刑事處罰；或
•涉及使用我們產品的患者的訴訟。
此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合適用於藥品製造商的cGMP或適用於醫療器械製造商的質量保證標準，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們，我們未來可能聘請的任何合同製造商，我們的合作者及其合同製造商也將受到其他法規要求的約束，包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、有關向臨牀醫生分發樣品的要求、記錄保存、昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測產品的安全性或有效性的要求，例如實施風險評估和緩解策略的要求。
類似的限制也適用於我們產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；授權藥品的製造，其中授權藥品的製造是單獨製造商許可證的強制執行人；以及授權藥品的營銷和推廣，這些藥品在歐盟受到嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨民事、刑事和行政制裁、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得上市批准的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。這些措施包括：
•《反回扣法案》除其他事項外，禁止個人和實體故意直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，這些商品或服務可以根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款；
•《虛假申報法》-聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括《民事虛假索賠法》和《民事貨幣處罰法》，其中禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款申請，或故意作出、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠材料的虛假記錄或陳述，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務，或故意隱瞞或故意不正當地逃避或減少向聯邦政府付款的義務；
•HIPAA-1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，它創建了額外的聯邦刑法，其中禁止執行一項計劃，以
欺詐任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述，無論付款人是誰(例如，公共或私人)都適用；
•HIPAA和HITECH-HIPAA，經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法》及其實施條例修訂，對HIPAA所涵蓋的實體及其業務夥伴規定了義務，包括強制性合同條款和必要的行政、實物和技術保障措施，以維護個人可識別健康信息的隱私和安全；
•透明度要求-《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)下的聯邦醫生透明度要求，經醫療保健教育協調法案(ACA)修訂，該法案要求Medicare、Medicaid或國家兒童健康保險計劃涵蓋的藥品、醫療器械、生物和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的Medicare&Medicaid服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生持有的所有權和投資權益。其他保健提供者及其直系親屬；和
•類似的國家、地方和外國法律-類似的州、地方和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能比類似的聯邦法律範圍更廣，可以適用於涉及醫療保健項目或服務的索賠，而無論付款人是誰，並由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤和未來收益的減少、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
歐洲聯盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或好處受歐洲聯盟成員國的國家反賄賂法管轄。此外，某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家的審查, 比如美國。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。
類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，2020年1月1日生效的加州消費者隱私法(CCPA)正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管CCPA確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。
鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。同樣，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律可能會使我們面臨此類法律規定的罰款和處罰。即使我們不確定是否違反了這些法律，政府
對這些問題的調查通常需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。
當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。
在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人和殘疾人通過藥房購買處方藥的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，該法規授權限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量，但某些例外情況除外。降低成本的舉措和該法規的其他條款可能會降低我們收到的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何償還減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。2010年3月，時任總裁的奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》修訂，或統稱為《平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%, 該法案於2013年4月生效，並將根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年頒佈的《就業減税法案》(TCJA)，國會廢除了“個人強制要求”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。 此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。
我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。 2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。 這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。 此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在其他國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法律，這些法律適用於我們開展業務和未來可能開展業務的國家。《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和這些其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中介機構向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。我們未來可能在可能違反《反海外腐敗法》或《反賄賂法》的司法管轄區開展業務，我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由美國、英國政府和歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，我們統稱為貿易管制法。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》、《賄賂法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。同樣，對美國、英國或其他當局可能違反《反海外腐敗法》、《反賄賂法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能嚴重損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的行動可能涉及使用危險和
易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。雖然我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，但我們不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴我們的管理和科學團隊的研究、開發和臨牀專業知識。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥品開發、製造、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：
•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和FDA對巴伐魯胺、ARV-471、ARV-766和我們開發的任何候選產品的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績以及我們推進巴伐盧胺、ARV-471、ARV-766和我們開發的任何候選產品的開發以及如果獲得批准將其商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們的內部計算機系統，或任何合作者、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
我們的內部計算機系統以及任何合作者、承包商或顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。
雖然我們到目前為止還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律。
我們面臨員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括：
•故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露違反FDA或類似外國監管機構規定的未經授權的活動；
•美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；
•違反與我們普通股交易有關的美國聯邦證券法；以及
•未如實報告財務信息或數據。
特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規規範了廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。其他形式的不當行為可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們通過了一項行為準則，並實施了適用於所有員工的其他內部控制措施，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟的影響。
因不遵守這些法律或法規而產生的。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格是不穩定的，可能會有很大的波動，這可能導致我們股東的全部或部分投資損失。
我們的股票價格波動很大。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•競爭產品或技術的成功程度；
•我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究和臨牀試驗的結果或發展；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選技術或產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•一般經濟、工業和市場情況；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
如果發生上述任何事情，或者如果我們的經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，通常會對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們支付鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，有能力顯著影響或控制提交給股東批准的所有事項。
我們的高管和董事，加上持有我們已發行普通股總數超過5%的股東，實益擁有約佔我們股本27%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠顯著影響或控制提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們可能會顯著影響或控制
選舉董事並批准對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售。所有權控制的這種集中可能：
•推遲、推遲或阻止控制權的變更；
•鞏固我們的管理層和董事會；或
•妨礙涉及我們的其他股東可能希望的合併、合併、接管或其他業務合併。
根據特拉華州的法律，我們公司章程文件中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
公司註冊證書和公司章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能從其股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：
•規定一個分類的董事會，每年只選出三類董事中的一類；
•經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
•限制股東將董事從董事會中除名的方式；
•規定股東提議的提前通知要求，可在股東會議和董事會提名中採取行動；
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制誰可以召開股東大會；
•授權我們的董事會在未經股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，以稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及
•要求獲得我們所有股東有權投票的至少75%的股東的批准，以修改或廢除我們章程或章程中的特定條款。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。
我們的普通股於2018年9月27日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響我們股東出售股票的能力。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果沒有或很少有證券或行業分析師繼續對我們進行報道，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的試驗或運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
如果我們總流通股的很大一部分被出售給市場，即使我們的業務表現良好，我們普通股的市場價格也可能大幅下降。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。在符合特定條件的情況下，我們普通股相當大一部分的持有者有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。
2019年7月，我們向拜耳發行了1,346,313股普通股。2019年10月1日，我們在S-3表格中提交了一份關於轉售這些股票的登記聲明。
2021年9月，我們以每股101.22美元的價格向輝瑞公司發行了3,457,815股普通股，總收購價約為3.5億美元。
我們已經登記了目前根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。這些股票在發行時可以在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量、通知和銷售方式的限制。
我們目前擁有美國證券交易委員會全球貨架登記表格S-3的檔案，允許我們根據一項或多項產品，按銷售時確定的價格和條款，不時發售和出售登記的普通股、優先股、債務證券、存托股份、單位和/或認股權證。2019年10月，我們與Piper Sandler&Co.(前Piper Jaffray&Co.)或Piper Sandler簽訂了股權分銷協議或分銷協議，根據該協議，我們可以不時通過Piper Sandler提供和出售根據通用貨架登記聲明根據一種或多種“市場”產品登記的普通股，最高可達1.00億美元。我們於2021年8月終止了經銷協議。截至終止之日，我們在市場上出售了2,593,637股普通股，總淨收益為6410萬美元。
2021年8月，我們與派珀·桑德勒公司(Piper Sandler&Company)和康託·菲茨傑拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co.)作為代理商簽訂了股權分銷協議，根據該協議，我們可以不時通過代理商提供和出售根據通用貨架登記聲明根據一種或多種“市場”產品登記的普通股，最高可達3.00億美元。截至年底止年度2021年12月31日，根據本協議，沒有發行任何股票。
我們的股東根據我們的通用貨架登記聲明出售大量普通股或其他證券，包括根據我們的“在市場”發售計劃，或以其他方式稀釋我們的股東的權益。
作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們產生了，特別是現在我們不再是一家新興的成長型公司，我們將進一步產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和
《消費者權益保護法》、納斯達克全球精選市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須由管理層提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告，從我們最近的年度報告開始。為了在規定的時間內遵守第404條，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續提供內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，並由於對我們財務報表的可靠性失去信心而限制我們未來進入資本市場的機會。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家法庭。我們的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國的聯邦地區法院是解決根據證券法提出的訴因的任何投訴的唯一和獨家論壇。這些法院條款的選擇可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或股東發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序的獨家論壇，任何聲稱違反我們的董事、高級管理人員、其他員工或股東對公司或我們股東的受信責任的訴訟，任何根據特拉華州公司法對我們提出的索賠或特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的訴訟，或者任何根據我們的公司註冊證書或我們的章程產生的或受內部事務原則管轄的訴訟。我們的公司註冊證書進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院應是解決根據修訂後的1933年證券法或證券法提出的任何申訴的唯一和獨家論壇。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管、其他員工或其他股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管、其他員工或其他股東的此類訴訟。或者，如果法院發現我們公司註冊證書中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。這些選擇的法院條款都不會影響為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何責任或義務而提起的訴訟, 其管轄權完全由法規賦予美國聯邦法院，或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。
由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是我們股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們未來可能簽訂的任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
項目1B。未解決的員工評論。
不適用。
項目2.財產
我們大約租用了63,000康涅狄格州紐黑文有一平方英尺的辦公和實驗室空間，租約將於2024年12月到期。2021年5月，我們簽訂了一份約160,000平方英尺的辦公和實驗室空間的租約，將於2024年投入使用。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並會在需要時提供適當的額外空間。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
自2018年9月27日以來，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為ARVN，與我們的首次公開募股相關。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
AS截至2022年2月23日，約有67名特首持有人我們普通股的D。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。
最近出售的未註冊證券
除下文所述外，在截至2021年12月31日的一年內，我們沒有發行任何未根據修訂後的1933年證券法或證券法註冊的證券。
2021年9月，根據與輝瑞達成的抗逆轉錄病毒-471合作協議，我們以每股101.22美元的價格向輝瑞出售了3,457,815股普通股，總收購價格為3.5億美元。這些股票的發行依賴於根據修訂後的1933年證券法第4(A)(2)條或證券法第4(A)(2)條對發行人的交易的註冊豁免，該交易不涉及證券法第4(A)(2)條所指的任何公開發行。
購買股票證券
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。
性能圖表
下面顯示的業績圖表比較了從2018年9月27日(我們普通股的第一個上市日期)到截至2021年12月31日的季度，我們的普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計股東總回報的季度變化。該圖假設在2018年9月27日對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數投資100美元，並假設任何股息都進行了再投資。所有指標值都按指數中所包括公司的市值進行加權。下圖所示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。就修訂後的1934年《證券交易法》第18節或《交易法》而言，以下業績圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為已向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“備案”，也不得通過引用將此類信息納入未來的任何備案文件中
根據《交易法》或《證券法》，除非我們通過引用明確地將其納入此類申請。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和運營結果相關的重要信息，包括評估來自運營和外部來源的現金流的數量和不確定性，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。你應該閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中以Form 10-K形式出現的相關附註。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，例如“風險因素”一節以及本年度報告Form 10-K的其他部分所闡述的那些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。為便於介紹，下文中對其中一些數字進行了四捨五入。
概述
我們的業務
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於通過發現、開發和商業化降低致病蛋白的治療方法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的PROTAC發現引擎，這是一種專有技術平臺，用於設計針對嵌合體的蛋白質分解，或針對PROTAC的蛋白質降解器，旨在利用人體自身的天然蛋白質處理系統選擇性地去除致病蛋白質。我們認為，我們的靶向蛋白質降解方法是一種治療方式，可能比現有方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們的小分子PROTAC技術有可能解決廣泛的細胞內疾病靶點，包括那些代表高達80%的蛋白質目前無法
由現有的小分子療法解決，通常被稱為“不可用藥”的靶點。我們正在使用我們的PROTAC發現引擎來構建廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對腫瘤學(包括免疫腫瘤學)、神經科學和其他治療領域的疾病。我們的三種主要候選產品是巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766。
巴夫地魯胺
我們正在開發巴夫加魯胺，這是一種研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，靶向雄激素受體蛋白(AR)，用於治療轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCRPC)。我們啟動了巴夫加魯胺的1期臨牀試驗，旨在評估巴夫加魯胺的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量，包括前列腺癌進展的公認生物標誌物前列腺特異性抗原(PSA)的減少。2019年5月，我們獲得了用於治療mCRPC的巴伐魯胺快速通道稱號。我們已經完成了第一階段臨牀試驗的劑量遞增。在2020年第四季度，我們啟動了巴伐盧胺臨牀試驗的第二階段單劑擴展部分。在2021年第四季度，我們啟動了巴伐魯胺聯合阿比特龍治療男性mCRPC的1b期臨牀試驗。在2022年上半年，我們打算啟動與美國食品和藥物管理局(FDA)的討論，討論在分子定義的mCRPC中使用巴伐他胺加速批准途徑的可能性，並最終敲定伴隨診斷的合作伙伴關係。2022年下半年，我們計劃啟動一項針對AR T878/H875腫瘤突變患者的關鍵試驗。我們預計，未來的研究將計劃探索治療患有AR依賴腫瘤的早期患者的可能性，這些患者可能受益於巴伐他胺治療。
ARV-471
我們正在開發ARV-471，一種研究中的口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，靶向雌激素受體蛋白或ER，用於治療局部晚期或轉移的ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者。我們啟動了ARV-471的一期臨牀試驗，旨在評估ARV-471的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量。在2020年第四季度，我們啟動了聯合Ibrance®(Palbociclib)的抗逆轉錄病毒-471型抗逆轉錄病毒藥物1b期隊列擴展。我們已經完成了第一階段臨牀試驗的劑量遞增。在2021年第一季度，我們啟動了VERITAC，這是ARV-471臨牀試驗的第二階段單藥擴展隊列。2021年7月，我們與輝瑞達成了一項合作協議，根據協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化ARV-471的權利。2021年12月，我們在聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈了1/2期臨牀試驗劑量遞增部分的數據。在……裏面年的下半年2022年，我們計劃公佈VERITAC第二階段劑量擴大(患者劑量分別為200和500毫克)的數據，並公佈與帕博西利進行的1b階段聯合研究的安全性數據。此外，我們計劃在2022年啟動一項1b期臨牀試驗，將ARV-471與依維莫司聯合用於轉移性乳腺癌患者，啟動一項1b期聯合試驗，與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK、抑制劑或其他靶向治療相結合，在早期乳腺癌患者中啟動新輔助治療的第二階段臨牀試驗，在轉移性乳腺癌患者中啟動第三階段臨牀試驗，作為單一療法和聯合治療。
ARV-766
我們正在開發ARV-766，一種口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，用於治療男性mCRPC。在臨牀前研究中，ARV-766降解了所有已測試的AR耐藥驅動點突變，包括與阿比特龍和其他AR途徑療法治療相關的突變L702H，在臨牀前研究中，巴伐魯胺不會降解該突變。2021年，我們啟動了ARV-766的一期臨牀試驗，旨在評估ARV-766的安全性、耐受性和藥代動力學，其中還包括作為次要終點的抗腫瘤活性指標，包括降低PSA。在2022年下半年，我們計劃公佈第一階段劑量遞增數據，並啟動一項治療男性mCRPC的第二階段擴大試驗。
在我們的臨牀前研究中，巴夫加魯胺、ARV-471和ARV-766都顯示出有效和選擇性的蛋白質降解。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果將驗證我們的平臺作為一種新的治療模式，無論治療區域如何，都可以潛在地治療由細胞內蛋白失調引起的疾病。
我們的運營
新冠肺炎疫情的結果是，許多公司的運營和所服務的市場都經歷了中斷。我們已經採取了一些預防措施，並可能採取其他預防措施，以幫助確保我們員工的福祉，並將業務中斷降至最低。我們在2020年3月中旬暫時關閉了我們的實驗室，並開始與生物合同研究組織(CRO)合作，但後來又重新開放了我們的實驗室。我們的辦公室員工正在以混合的方式工作(部分是遠程的，部分是面對面的)。我們考慮了新冠肺炎對所用假設和估計的影響，並確定截至2021年12月31日，我們的運營結果和財務狀況沒有實質性的不利影響。新冠肺炎未來對我們運營的全面影響仍不確定。持續的疫情可能會對我們的財務業績和業務運營產生實質性的不利影響，包括完成某些臨牀試驗的時間和我們完成某些臨牀試驗的能力，以及推進我們的臨牀前渠道所需的其他努力。
我們於2013年開始運營。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及與第三方建立安排，以生產我們的候選產品的第一批。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售我們的股權、我們的合作收益、贈款資金和債務融資來為我們的運營提供資金。截至2021年12月31日，我們通過出售股權工具和行使股票期權籌集了約13億美元的毛收入，並已收到總計7.74億美元主要來自協作合作伙伴的付款。
2021年7月，我們與輝瑞或輝瑞簽訂了一項合作協議，即ARV-471合作協議，根據該協議，我們授予輝瑞全球獨家權利，開發和商業化含有我們專有化合物ARV-471的產品，或授權產品。根據ARV-471合作協議，我們收到了6.5億美元的預付款，不可退還。此外，根據許可產品的特定監管和基於銷售的里程碑，我們將有資格獲得高達14億美元的額外或有付款。在或有付款總額中，4億美元的監管里程碑與營銷審批有關，10億美元與基於銷售的里程碑有關。
除某些例外情況外，我們和輝瑞將平分(50/50)授權產品的所有開發成本，包括進行臨牀試驗的成本。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，我們和輝瑞還將在所有其他國家/地區平分授權產品在商業化和醫療事務活動中的所有損益。
我們將成為在美國的營銷授權持有者，並在獲得營銷批准後，在美國進行圖書銷售，而輝瑞將持有美國以外的營銷授權。我們和輝瑞將確定世界上哪些地區(如果有)將由一方單獨商業化，在這些地區，各方將根據各方將扮演的角色調整其在特許產品所有損益中的份額。
此外，在執行ARV-471合作協議時，於2021年7月，我們與輝瑞簽訂了股票購買協議或輝瑞股票購買協議，以每股101.22美元的價格向輝瑞出售和發行3,457,815股我們的普通股或股票，總購買價為3.5億美元，或輝瑞股權交易，該交易於2021年9月完成。我們已確定輝瑞股權交易的公平市場價值總計2.46億美元，並將超出的8540萬美元分配給ARV-471合作協議。根據輝瑞股票購買協議的條款，輝瑞已同意在未經我們事先書面批准的情況下，在特定時間段內不出售或轉讓股票，但指定的例外情況除外。
我們是一家臨牀階段的公司。巴夫加魯胺和ARV-471分別處於1/2期臨牀試驗，ARV-766處於1期臨牀試驗，我們的其他藥物發現活動正處於研究和臨牀前開發階段。我們能否從產品銷售中獲得足夠的收入以實現盈利，將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.91億美元、1.193億美元和7030萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為6.829億美元.
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的總運營費用分別為2.42億美元、1.467億美元和9450萬美元。我們預計，由於以下原因，我們的費用將大幅增加：與巴伐利亞胺、ARV-471和ARV-766的持續和預期臨牀活動相關的成本；與其他候選產品相關的開發活動；為擴大我們的渠道而在腫瘤學、神經系統和其他疾病領域的研究活動；在研究、臨牀試驗、質量和其他功能領域招聘更多人員；與CMO產生的為我們的臨牀前和臨牀研究提供產品的費用增加；以及在我們的臨牀前開發活動中用於化合物合成的CRO費用；以及包括我們的知識產權組合管理在內的其他相關成本。
我們預計，任何產品的銷售都不會在很多年內產生收入，如果有的話。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
財務運營概述
收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入來自研究合作和許可協議。根據每項協議，收入在我們的預期業績期間按比例確認。我們預計，未來幾年的任何收入將主要來自我們目前的合作協議和我們未來可能達成的任何額外合作。到目前為止，我們還沒有收到任何合作協議下的基於銷售的里程碑付款或版税。
基因泰克許可協議
2015年9月，我們與Genentech，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Genentech)簽訂了一項期權和許可協議，基於我們的專有平臺技術，專注於PROTAC靶向蛋白質降解劑的發現和目標蛋白質或靶標的研究，如下所述排除的靶標之外。這一合作於2017年11月通過修訂和重新簽署的選項、許可和合作協議(我們稱為重新簽署的Genentech協議)擴大。
根據重新簽署的基因泰克協議，基因泰克有權指定最多10個目標，以利用我們的PROTAC平臺技術進行進一步的發現和研究。基因泰克可將PROTAC目標蛋白降解器為實現其作用機制而設計綁定的任何蛋白質指定為目標，但須滿足某些排除條件。基因泰克還有權在我們開始研究該Target之前的任何時間，或在我們開始研究之後的某些情況下，從協作中移除Target，並代之以非排除Target的其他Target。
在我們與基因泰克簽訂原始協議時，我們收到了1,100萬美元的預付款，而在我們簽訂重新簽署的基因泰克協議時，我們又收到了3,450萬美元的預付款和擴展目標付款。如果基因泰克對所有剩餘目標行使選擇權，我們有資格獲得總計高達2,750萬美元的額外擴張目標付款。我們還有資格在實現指定的開發里程碑後獲得每個目標高達4400萬美元的付款；根據特定的監管里程碑的實現，我們有資格獲得每個目標高達5250萬美元的付款(假設兩個適應症獲得批准)；以及針對適用目標的每個PROTAC目標蛋白質降解者的高達6000萬美元的付款，這取決於特定銷售里程碑的實現。如果我們在達到里程碑時沒有有效的專利主張，涵蓋獲得許可的PROTAC目標蛋白降解器，則這些里程碑付款可能會減少。我們還有資格在獲得許可的PROTAC目標蛋白質降解器的淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税，這可能會有所減少。
輝瑞研究合作協議
2017年12月，我們與輝瑞簽訂了一份研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC靶向蛋白質降解劑，這些降解劑使用我們的專有平臺技術來調解目標的降解，這些技術在協議中確定或隨後由輝瑞選擇，但受某些排除的限制。我們將該協議稱為輝瑞研究合作協議。
根據輝瑞研究合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行單獨的研究計劃。輝瑞可能會替換任何最初的Target候選藥物，但這取決於該Target的研究階段。
在截至2018年12月31日的一年中，我們收到了一筆不可退還的預付款和總計2,800萬美元的額外付款，以換取技術許可證的使用，並根據輝瑞研究合作協議的定義為輝瑞相關研究提供資金。如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使期權，我們有資格獲得高達3750萬美元的額外不可退還期權付款。我們還有權獲得最高2.25億美元的開發里程碑付款和最高5.5億美元的基於銷售的里程碑付款，用於輝瑞研究合作協議下的所有指定目標，以及PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費。在2021年和2020年，我們收到的付款總額為120萬美元和440萬美元，分別用於額外的目標和服務。
拜耳合作協議
2019年6月，我們與拜耳股份公司或其控股關聯公司拜耳簽訂了合作與許可協議，或拜耳合作協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC目標蛋白降解劑，該目標降解劑使用我們的專有平臺技術，由拜耳選擇，受某些排除和限制的限制。拜耳合作協議於2019年7月生效。
根據拜耳合作協議，我們和拜耳根據我們和拜耳雙方同意的、針對拜耳選擇的每個目標量身定做的單獨研究計劃進行研究計劃。拜耳可以根據某些條件並根據該目標的研究階段，對任何此類初始目標候選進行替換。在拜耳合作協議的有效期內，我們不得直接或間接地設計、識別、發現或開發其主要作用機制旨在抑制或降解拜耳選擇或保留的任何Target的任何小分子藥理活性製劑，或授予任何許可、契約不起訴人類疾病領域的任何第三方進行此類活動的權利。
根據拜耳合作協議的條款，我們收到了總計1750萬美元的預付款，外加150萬美元的研究資金支付。拜耳承諾到2022年再為1050萬美元的研究資金支付提供資金，其中300萬美元是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度收到的，如果我們的研究活動成本超過分配給Target的研究資金支付，並且滿足某些條件，可能會增加。對於所有指定目標，我們還有資格獲得最高1.975億美元的開發里程碑付款和最高4.9億美元的基於銷售的里程碑付款。此外，我們有資格在PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額上獲得中位數-個位數到低-兩位數的分級版税，這可能會有所減少。
輝瑞ARV-471合作協議
2021年7月，我們與輝瑞簽訂了ARV-471合作協議，根據協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化許可產品的權利。
根據ARV-471合作協議，我們收到了6.5億美元的預付款，不可退還。此外，根據授權產品的特定監管和基於銷售的里程碑，我們有資格獲得高達14億美元的額外或有付款。在或有付款總額中，4億美元的監管里程碑與營銷審批有關，10億美元與基於銷售的里程碑有關。
除某些例外情況外，我們和輝瑞將平分(50/50)授權產品的所有開發成本(包括進行任何臨牀試驗的成本)。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，我們還將平分(50/50)所有其他國家/地區授權產品在商業化和醫療事務活動中的損益。
我們將成為營銷授權持有者，並在獲得營銷批准的情況下，在美國進行圖書銷售，而輝瑞將持有美國以外的營銷授權。我們將與輝瑞公司確定世界上哪些地區(如果有)將由一方單獨商業化，在這些地區，各方將根據各方將扮演的角色調整其在特許產品所有損益中的份額。
除非ARV-471合作協議根據其條款提前終止，否則當此類許可產品不再在該國商業化或開發用於商業化時，ARV-471合作協議將在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期。為了方便起見，輝瑞可以終止ARV-471合作協議的全部內容，也可以在一定的通知期內逐個地區終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止ARV-471合作協議。根據ARV-471合作協議的適用條款，包括因我們未治癒的重大違規行為而終止時向輝瑞支付的某些款項，在ARV-471合作協議終止時生效，我們有權保留特定的許可，以便能夠繼續開發許可產品。
除特定例外情況外，我們和輝瑞均同意在ARV-471合作協議有效期內，不在全球任何地方直接或間接研究、開發ARV-471合作協議以外的任何競爭產品或將其商業化。
運營費用
自成立以來，我們的運營費用僅包括研發成本以及一般和行政成本。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：
•從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用；
•根據與第三方的協議發生的費用，包括合同研究組織和代表我們進行研究和臨牀前活動的其他第三方，以及製造我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品的第三方；
•外部諮詢人的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關旅費；
•實驗室用品和開發臨牀前研究和臨牀試驗材料的費用；
•與設施有關的費用，包括設備的直接折舊費用、設施租金和維修費及其他業務費用的分配費用；
•第三方許可費。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。
我們通常在整個開發計劃中使用我們的員工和基礎設施資源，因此，不會逐個計劃地跟蹤我們所有的內部研發費用。下表彙總了我們AR計劃的研發費用，其中包括巴伐魯胺和ARV-766，ER計劃，包括ARV-471，以及所有其他平臺和探索性研發費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| AR計劃開發成本 | $ | 41.8 | | | $ | 24.4 | | | $ | 12.1 | |
| 急診室項目開發成本 | 30.9 | | | 17.5 | | | 6.2 | |
| 其他研究和開發成本 | 107.7 | | | 66.5 | | | 48.9 | |
| 研發總成本 | $ | 180.4 | | | $ | 108.4 | | | $ | 67.2 | |
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們進行巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766的臨牀試驗，包括我們正在進行的巴伐魯胺和ARV-471的1/2期臨牀試驗和我們正在進行的ARV-766的第一階段臨牀試驗，我們的研究和開發費用將繼續大幅增加，並繼續發現和開發更多的候選產品。自2021年7月22日ARV-471合作協議生效之日起，與輝瑞公司平分與ARV-471相關的研發費用。上表中的ER項目開發成本反映了與輝瑞分擔的成本。
我們不能合理地估計或確定巴伐魯胺、ARV-471和ARV-766或我們可能開發的任何其他候選產品的未來臨牀試驗的持續時間和成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得上市批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的上市批准。我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•圓滿完成臨牀前研究；
•成功啟動臨牀試驗；
•成功的患者登記和完成臨牀試驗；
•從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償；
•在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及
•有效地與其他療法競爭。
對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括工資和其他相關費用，包括執行、財務、業務發展和行政職能的人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他業務費用。
我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持與我們的候選產品相關的更多研究和開發活動，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括與遵守納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。
利息收入(費用)
利息收入包括從我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券中賺取的利息。與2020年相比，2021年的利息收入下降，主要是由於利率下降，部分被更大的有價證券餘額所抵消。利息支出主要包括我們對康涅狄格州的未償債務支付或應計的利息。
所得税
自2013年成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中實現收益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們的聯邦或州獲得的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2021年12月31日，我們結轉的聯邦淨營業虧損為3.736億美元，分別於2033年到期，州和地方淨營業虧損結轉3.469億美元，聯邦和州研發税收抵免結轉1520萬美元和450萬美元，分別於2033年和2036年到期。
截至2021年12月31日，我們有四家全資子公司以C-公司的形式組織：Arvinas Operations，Inc.、Arvinas Andregen Receptor，Inc.、Arvinas estgen Receptor，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。在2018年12月31日之前，這些子公司是單獨的聯邦税收申報機構。淨營業虧損結轉產生自C公司子公司的申報文件。由於管理層認為，根據我們的盈利歷史，收益更有可能無法實現，因此我們已就遞延税項資產的全部金額提供估值撥備。
關鍵會計政策和估算的使用
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們綜合財務報表中資產和負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
我們根據會計準則編纂或ASC，606確認收入，與客户簽訂合同的收入。 我們的收入來自與製藥合作伙伴的研究合作和許可協議。這些協議的條款包含多種商品和服務，其中可能包括(I)許可證、(Ii)研發活動和(Iii)參與聯合研發指導委員會。這些協議的條款可能包括不可退還的預付許可或選項費用、研究和開發活動的付款、在實現某些里程碑時的付款，以及根據合作產品銷售額支付的特許權使用費。根據ASC 606，我們評估許可協議、研發服務和參與研發指導委員會是否代表單獨或合併的績效義務。我們已經確定，我們現有合同中的這些服務是一項合併的單一履行義務。
研究合作和許可協議通常包括與特定的臨牀前和臨牀開發里程碑以及監管里程碑相關的或有里程碑付款。這些里程碑付款代表可變對價，最初沒有在交易價格中確認，因為它們完全受ASC 606指導下的約束。我們將繼續評估在確認交易價格內與這些付款相關的可變對價之前可能實現的任何金額發生重大逆轉的可能性。
在每項安排下，收入在我們的預期業績期間按比例確認。我們對預期履行履行義務的期限做出最佳估計，包括通過許可協議和研究活動獲得技術。鑑於這些協作安排的不確定性，需要作出重大判斷，以確定實施期的持續時間。
於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，根據個別研究合作及許可協議釐定的綜合履約責任所分配的交易價格，於該安排下的估計履約期內或根據吾等對將產生的成本的最佳估計的估計履約期內按直線基準確認為收入。直線基礎被認為是某些協議取得進展的最佳衡量標準，在這些協議中，由於合同載有技術、研究和開發服務許可權以及聯合委員會的參與，對合並債務的控制轉移給了客户，預計總體情況將在履約期內按比例發生。
我們的合同還可能要求在目標成功商業化後支付某些基於銷售的里程碑和特許權使用費。根據ASC 606-10-55-65，我們確認基於銷售的里程碑和特許權使用費支付的收入，在(I)後續銷售發生時，或(Ii)部分或全部基於銷售的里程碑或特許權使用費付款的履約義務已得到滿足(或部分滿足)時。我們預計，如果客户使用該技術產生後續銷售，我們將確認這些里程碑和特許權使用費付款。到目前為止，這些以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費付款的收入在任何時期都沒有確認。
在滿足上述收入確認標準之前收到的金額在隨附的綜合資產負債表中作為合同負債入賬。
研究與開發合同成本和應計項目
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期確認
請與服務提供商核實這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•與臨牀開發活動相關的供應商；以及
•與臨牀前、非臨牀和人體臨牀試驗相關的CRO和研究站點
我們根據與代表我們供應、實施和管理臨牀試驗的多個CMO和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，並記錄與外部研究和開發相關的費用。這些協議的財務條款有待商議，不同的合同有不同的條款，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。
新會計公告
有關新會計準則的資料，請參閲本年度報告中其他表格10-K的綜合財務報表附註2。
經營成果
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 | | $Change | | |
| 收入 | $ | 46.7 | | | $ | 21.8 | | | $ | 24.9 | | | |
| 研究和開發費用 | 180.4 | | | 108.4 | | | 72.0 | | | |
| 一般和行政費用 | 61.6 | | | 38.3 | | | 23.3 | | | |
| 其他收入 | 4.3 | | | 5.6 | | | (1.3) | | | |
| | | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (71.7) | | | |
收入
截至2021年12月31日的年度收入為4670萬美元，而截至2020年12月31日的年度收入為2180萬美元。增加了2,490萬美元的主要原因是在2021年第三季度達成的ARV-471合作協議的收入為2,560萬美元，但由於協作者增加了新的目標延長了該合作協議的收入確認期限，導致收入淨減少，部分抵消了這一影響。
研究和開發費用
截至本年度止年度的研究及發展開支2021年12月31日為1.804億美元，而截至2020年12月31日的財年為1.084億美元。這7200萬美元的增長主要是由於對我們平臺和勘探項目的投資4120萬美元，以及與我們的AR和ER項目相關的費用分別增加了1740萬美元和1340萬美元。與我們所有計劃相比，支出增加的主要原因是我們所有計劃使用的人員和人員成本增加了3020萬美元，其中包括與股票薪酬支出有關的1610萬美元。隨着我們將AR和ER計劃擴展到更多的臨牀試驗，臨牀試驗成本和相關藥物製造成本增加了3590萬美元。根據我們的ARV-471合作協議，ER計劃的成本被輝瑞的1340萬美元的成本分攤賬單所抵消。與我們的平臺相關的直接費用和
探索目標增加了1890萬美元，這是因為我們在探索和領先優化階段擴大了蛋白質目標的數量，並在我們的平臺發現工作中進行了更多投資。
一般和行政費用
截至該年度的一般和行政費用為6,160萬美元2021年12月31日，而截至2020年12月31日的財年為3830萬美元。增加2330萬美元的主要原因是與人員和設施有關的費用增加1920萬美元，其中1030萬美元涉及股票薪酬支出，以及420萬美元的保險、税收和專業費用。
其他收入
截至該年度的其他收入為430萬美元2021年12月31日，而截至2020年12月31日的財年為560萬美元。減少130萬美元的主要原因是，與上一年同期相比，來自有價證券投資的利息收入減少了170萬美元，已實現虧損的同比變化為60萬美元，但由於我們滿足某些工作標準，免除了相當於當時未償還貸款餘額50%的100萬美元債務，部分抵消了這一減少。
經營業績-截至2020年和2019年12月31日的年度
對截至2020年12月31日的年度與截至2019年12月31日的年度的討論和分析包含在第二部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”的標題“截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度比較”之下，載於我們於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的2020年10-K表格年度報告中，並通過引用併入本10-K表格年度報告中。
流動性與資本資源
流動資金來源
我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過出售股權以及合作伙伴的付款、贈款資金和康涅狄格州的貸款來為我們的業務提供資金。截至2021年12月31日，我們從合作伙伴那裏收到了總計7.74億美元的付款，從康涅狄格州獲得了贈款資金以及可免除和部分免除的貸款，並通過出售股權和行使股票期權籌集了約13億美元的毛收入，包括：
•2018年10月：完成首次公開募股，我們發行和出售了總計7,700,482股普通股，扣除費用和費用前的總收益為1.232億美元；
•2019年7月：向拜耳股份公司出售1,346,313股普通股，總收益為3250萬美元；
•2019年11月：完成後續發行，我們發行了5,227,273股普通股，扣除費用和費用前的總收益為1.15億美元；
•2020年9月至12月：在“市場發售”中出售2,593,637股普通股，扣除費用和費用前的總收益為6,560萬美元；
•2020年12月：完成後續發行，我們發行了6,571,428股普通股，扣除費用和費用前的總收益為4.6億美元；以及
•2021年9月：向輝瑞發行3,457,815股普通股，總收益為3.5億美元。
2021年5月，我們簽訂了一份約160,000平方英尺的實驗室和辦公空間的租約，將於2024年投入使用。關於租約的簽訂，在我們選擇增加房東對租户改善津貼的貢獻時，我們開出了450萬美元的信用證，
以等額的存單作抵押。一旦入夥，在十年的租期內，基本租金將從每年770萬美元到880萬美元不等。
2021年7月，我們與輝瑞簽訂了ARV-471合作協議，根據協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化許可產品的權利。根據ARV-471合作協議，輝瑞支付了6.5億美元的預付款，不可退還。
2021年8月，我們與Piper Sandler&Company和Cantor Fitzgerald&Co.作為代理商簽訂了股權分銷協議，根據該協議，我們可以不時通過代理商提供和出售以下產品3.0億美元 根據一個或多個“市場”產品在通用貨架登記聲明下登記的普通股。在截至2021年12月31日的年度內，不是股票是根據這一協議發行的。
現金流
截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券總額分別為15億美元和6.885億美元。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的未償還貸款餘額分別為100萬美元和200萬美元。
下表彙總了本報告所述期間的現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | $ | 559.4 | | | $ | (89.7) | | | $ | (40.6) | |
| 投資活動提供的現金淨額(用於) | (1,313.6) | | | 164.3 | | | (93.1) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 278.6 | | | 504.6 | | | 139.7 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | $ | (475.6) | | | $ | 579.2 | | | $ | 6.0 | |
經營活動
截至2021年12月31日的一年，經營活動提供的現金淨額總計5.594億美元，主要原因是與輝瑞的ARV-471合作協議增加了6.955億美元的遞延收入，應計費用和應付賬款淨增加2790萬美元，非現金費用7210萬美元，被我們1.91億美元的淨虧損部分抵消，主要與ARV-471合作協議有關的應收賬款增加1400萬美元，部分與臨牀試驗和藥物製造合同有關的預付費用1360萬美元。以及為獲得與ARV-471合作協議有關的1290萬美元合同而支付的款項。非現金費用主要是5710萬美元的股票補償支出、940萬美元的債券折扣/溢價淨增加以及480萬美元的折舊和攤銷。
在截至2020年12月31日的一年中，用於經營活動的現金淨額總計8970萬美元，原因是我們的淨虧損1.193億美元和遞延收入減少1330萬美元，但被3560萬美元的非現金支出和1280萬美元的應付賬款和應計支出的增加部分抵消。非現金支出包括3020萬美元的股票薪酬支出。遞延收入減少的主要原因是確認的收入為2,180萬美元，但被從協作合作伙伴收到的850萬美元付款和應收賬款部分抵銷。
截至2019年12月31日止年度，經營活動中使用的現金淨額總計4,060萬美元，原因是我們淨虧損7,030萬美元，其他應收賬款增加400萬美元，但被2250萬美元的非現金支出以及520萬美元的應付賬款和應計支出增加以及490萬美元的遞延收入部分抵消。遞延收入增加的主要原因是從協作合作伙伴收到的付款為2,310萬美元，但已確認的收入為1,830萬美元，部分抵消了這一增長。
投資活動
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金淨額總計13億美元，這是由於購買的有價證券超過有價證券的到期日13億美元，部分原因是作為ARV-471合作協議的一部分收到的資金，以及470萬美元的財產和設備購買，但被720萬美元的有價證券銷售部分抵消。
在截至2020年12月31日的一年中，投資活動提供的現金淨額總計為1.643億美元，這是由於有價證券的淨到期日和淨銷售額超過了1.707億美元的購買量，被640萬美元的房地產和設備購買額所抵消。
截至2019年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為9,310萬美元，原因是超額現金淨投資8,680萬美元，以及購買財產和設備630萬美元。
融資活動
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額總計2.786億美元，歸因於向輝瑞公司發行普通股的收益2.6億美元(在將部分收益分配給遞延收入後)、費用淨額和行使股票期權的收益1860萬美元。
在截至2020年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額總計5.046億美元，主要歸因於我們從公開發售和市場發售中出售普通股的收益4.963億美元，扣除公開發行的承銷商折扣和發售成本2930萬美元，以及行使股票期權的收益830萬美元。
截至2019年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額總計1.397億美元，主要歸因於出售我們普通股的收益(扣除承銷商折扣和發售成本)1.371億美元和行使股票期權的收益280萬美元。我們還償還了20萬美元的債務。
資金需求
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們預計在可預見的未來，隨着臨牀前和臨牀的推進，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損開發我們的候選產品。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。
具體地説，我們預計，如果我們：
•繼續對我們的候選產品進行1/2期臨牀試驗巴伐爾他胺 以及巴伐魯胺聯合阿比特龍治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的1b期臨牀試驗，以及啟動一個或多個額外的1b期臨牀擴展巴伐爾他胺與標準護理藥物聯合使用，用於mCRPC男性；
•繼續我們的候選產品ARV-471的1/2期臨牀試驗和ARV-471與Palboclib聯合的1b期臨牀試驗，並啟動額外的1b期隊列擴大與標準護理藥劑的結合，每個擴大用於局部晚期或轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌患者，並啟動早期乳腺癌的機會研究窗口；
•繼續我們的候選產品ARV-766在男性mCRPC患者中的第一階段臨牀試驗，並在2022年啟動計劃中的第二階段隊列擴大試驗；
•應用我們的PROTAC發現引擎將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；
•擴展我們的PROTAC發現引擎的功能；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；
•擴大、維護和保護我們的知識產權組合；
•僱用更多開發人員，包括臨牀和監管人員以及科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。
截至2021年12月31日，我們擁有約15億美元的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券。我們相信，截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券將使我們能夠在2024年後的多個額外年份為我們計劃的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766臨牀試驗的進展、成本和結果，以及巴夫德古拉胺、ARV-471和ARV-766的任何未來臨牀開發；
•我們其他候選產品和開發計劃的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果；
•我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的其他腫瘤學和神經退行性研究項目；
•我們與輝瑞、基因泰克和拜耳合作的成功；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、市場營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們有能力以有利的條件與其他生物技術或製藥公司建立額外的合作安排，以開發我們的候選產品或將其商業化。
由於這些預期支出，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。儘管我們可能會通過與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作獲得潛在的未來付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
借款
2014年1月，我們與康涅狄格州達成了一項援助協議，或稱2014年援助協議。根據2014年《援助協議》的條款，我們借了250萬美元。如果我們在康涅狄格州以最低年薪維持最低數量的全職工作，那麼2014年援助協議下的借款是可以免除的。自2016年3月起，2014年《援助協定》下的全部本金已被免除。雖然2014年援助協議下的借款已被免除，但我們仍須遵守一項持續到2024年1月位於康涅狄格州的契約。如果違反這項公約，我們將被要求償還原來250萬美元的全部資金，外加7.50%的違約金。
2018年6月，我們與康涅狄格州達成了一項額外的援助協議，即2018年援助協議，為實驗室和辦公空間的擴建和翻新提供資金。根據2018年援助協議的條款，只要資金不超過擴建和翻新總成本的50%，我們有權從康涅狄格州借入最多200萬美元。2018年援助協議下的借款年利率為3.25%，自融資日期起計的前60個月需要支付利息。與2018年援助協議相關的利息支出預計在頭五年每年為10萬美元。此後，貸款開始在120個月內全額攤銷，2028年6月到期。2018年援助協議要求我們在康涅狄格州居住到2028年6月，違約罰款為全額償還200萬美元的原始資金，外加收到資金總額7.5%的違約金。
我們於2018年9月根據2018年援助協議全額借入200萬美元。如果我們滿足某些就業條件，最高可免除100萬美元的資金，這些條件在2021年4月得到滿足，我們從康涅狄格州獲得了100萬美元的貸款減免。截至2021年12月31日，根據2018年援助協議，仍有100萬美元未償還。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。我們的生息資產包括現金、現金等價物、受限現金和有價證券。從這些資產中獲得的利息收入總計在2021年領先190萬美元。我們的利息收入對一般利率水平的變化很敏感，主要是美國利率。截至2021年12月31日，我們的現金等價物包括銀行存款和貨幣市場基金，我們的有價證券包括有息證券。這種賺取利息的工具帶有一定程度的利率風險。截至2021年12月31日，我們的未償債務為100萬美元，固定年利率為3.25%。
項目8.財務報表和補充數據
我們的財務報表，連同我們獨立註冊會計師事務所的報告，載於F-1至H F-25of t他的Form 10-K年度報告。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，評估了截至2021年12月31日我們的披露控制程序的有效性。術語“披露控制和程序”
如1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條規則所定義的，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，或酌情履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。根據對我們截至2021年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對公司財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)或15d-15(F)條規定，對財務報告的內部控制是由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，目的是根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照普遍接受的會計原則編制財務報表，並確保公司的收支僅按照公司管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置公司資產的行為。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2021年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制--綜合框架(2013)》中提出的標準。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所審計了本年度報告中包含的合併財務報表Form 10-K，該公司發佈了一份關於截至2021年12月31日財務報告內部控制有效性的證明報告，包括以下內容。
財務報告內部控制的變化
在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據交易法第13a-15(F)和15d-15(F)規則的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。我們沒有經歷過由於新冠肺炎疫情對我們財務報告的內部控制造成任何實質性的影響。我們是
持續監測和評估新冠肺炎疫情對我們內部控制的影響，以最大限度地減少對其設計和運營有效性的影響。
獨立註冊會計師事務所報告
致Arvinas，Inc.股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對Arvinas，Inc.及其子公司(“公司”)截至2021年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2021年12月31日，公司在所有重要方面都對財務報告實施了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2021年12月31日及截至2021年12月31日年度的綜合財務報表以及我們2022年2月28日的報告，對該等財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/德勤律師事務所
康涅狄格州哈特福德
2022年2月28日
項目9B。其他信息。
沒有。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所需信息參考自我們為2022年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員的商業行為和道德準則，包括我們的主要行政人員、財務和會計人員以及我們的董事和員工。我們已經在我們的網站www.arvinas.com的“投資者+媒體-公司治理”部分發布了我們的商業行為和道德準則的文本。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。
第11項.行政人員薪酬
本項目所需信息參考自我們為2022年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本項目所需信息參考自我們為2022年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目所需信息參考自我們為2022年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第14項主要會計費用及服務
本項目所需信息參考自我們為2022年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(1)財務報表-以下財務報表作為本年度報告10-K表的一部分提交：
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告 | F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表 | F-5 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合經營報表和全面虧損報表 | F-6 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股東權益變動表 | F-7 |
截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的合併現金流量表 | F-8 |
合併財務報表附註 | F-9 |
(2)財務報表明細表
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所需資料列於財務報表或其附註中。
(3)展品索引
以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的證物清單。
| | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 描述 | |
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| 3.1 | | 重述 註冊人註冊證書(通過引用註冊人2018年10月1日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)的附件3.1併入)。 | |
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| 3.2 | | 修訂和重新修訂註冊人章程(通過參考2018年10月1日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前8-K報告(文件編號001-38672)附件3.2併入)。 | |
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| 4.1 | | 證明普通股股份的股票樣本證書(參考2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(文件編號333-227112)附件4.1併入). | |
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| 4.2 | | 註冊人與其他當事人之間的登記權協議，日期為2018年9月26日(通過引用2019年3月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表格(文件編號001-38672)的附件4.2併入)。 | |
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| 4.3 | | 第二次修訂和重新簽署的註冊人，康涅狄格州創新公司和其他各方的看跌期權協議，日期為2018年3月29日(通過參考8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(文件編號333-2271121)的附件4.3併入。2018年). | |
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| 4.4 | | 根據《交易法》第12節登記的註冊人證券描述(參考2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表(文件編號001-38672)的附件4.4)。 | |
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| 10.1+ | | 經日期為2015年10月16日的第一修正案、日期為2016年12月22日的第二修正案、日期為2017年9月8日的第三修正案和日期為2018年3月29日的第四修正案修正的激勵性股票計劃(通過引用附件10.1併入2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(第333-227112號文件)中). | |
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| 10.2+ | | 激勵股計劃下的激勵股獎勵協議格式(參考2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1表格登記説明書(文件編號333-227112)附件10.2). | |
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| 10.3+ | | 激勵性股票計劃下的限制性股票協議格式(參照2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格登記説明書(文件編號333-227112)附件10.3). | |
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| 10.4+ | | 2018年股票激勵計劃(參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格登記説明書(文件編號333-227112)附件10.4併入)。 | |
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| 10.5+ | | 2018年股票激勵計劃下的股票期權協議表格(參照2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊説明書(文件編號333-227112)附件10.5併入)。 | |
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| 10.6+ | | 2018年股票激勵計劃限制性股票單位協議表格(參考2019年3月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人年報10-K表格(文件編號001-38672)附件10.6併入)。 | |
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| 10.7+ | | 2018年員工購股計劃(參考2018年9月14日向美國證券交易委員會提交的註冊人S-1/A表格登記説明書(文件編號333-227112)附件10.6). | |
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| 10.8+ | | 董事表格及官員賠償協議(參考2018年9月14日提交美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A(文件編號333-227112)附件10.7併入). | |
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| 10.9+ | | 登記人與約翰·休斯頓博士於2018年9月13日簽訂的僱傭協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1/A表格登記聲明(文件編號333-227112)附件10.8併入)。 | |
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| 10.10+ | | 登記人與肖恩·卡西迪的僱傭協議，日期為2018年8月28日(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1/A表格登記聲明(文件編號333-227112)附件10.9併入)。 | |
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| 10.11+ | | 登記人與伊恩·泰勒博士於2018年8月28日簽訂的僱傭協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1/A表格登記聲明(第333-227112號文件)附件10.10而併入)。 | |
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| 10.12 | | Arvinas運營公司(前身為Arvinas，Inc.)之間的租賃協議和科學園開發公司，日期為2017年12月31日，經2018年5月23日的《租約第一修正案》和2018年9月4日的《租約第二修正案》修訂(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊説明書(第333-227112號文件)附件10.12併入)。 | |
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| 10.13 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第三修正案和科技園開發公司，日期為2019年3月12日(通過引用註冊人於2019年3月15日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)的附件10.1而併入)。 | |
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| 10.14 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第四修正案和科技園發展公司，日期為2020年1月31日(參考2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年報(文件編號001-38672)的附件10.14)。 | |
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| 10.15 | | Arvinas Operations，Inc.和科技園開發公司於2019年11月15日簽訂的租賃協議(通過引用附件10.15併入於2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.16 | | 阿維納斯運營公司和科學園開發公司之間租賃的第一修正案，日期為2020年2月27日(通過引用附件10.16併入註冊人於2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.17† | | 耶魯大學與Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)於2013年7月5日簽訂的許可協議，經2014年5月8日的第1號修正案、2014年10月23日的第2號修正案和2015年4月1日的第3號修正案(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1/A表格(文件編號333-227112)的附件10.13合併而成)。 | |
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| 10.18† | | 耶魯大學與Arvinas運營公司(前身為Arvinas，Inc.)之間的許可協議第4號修正案日期為2019年1月9日(參考註冊人於2019年3月26日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)的附件10.16)。 | |
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| 10.19 | | 克雷格·克魯斯與阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2015年10月16日修訂並重新簽署的諮詢協議，經2018年8月27日第1號修正案修訂(通過引用2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(第333-227112號文件)附件10.14). | |
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| 10.20† | | 耶魯大學和阿維納斯運營公司(前阿維納斯，Inc.)於2016年7月1日簽訂的企業贊助研究協議，經2018年4月1日第1號修正案修訂(通過引用2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格註冊聲明(第333-227112號文件)第10.15號附件)。 | |
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| 10.21† | | 修訂和重新簽署了基因泰克公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)於2017年11月8日簽訂的許可和期權協議(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-227112)的附件10.16併入). | |
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| 10.22† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)之間的研究合作和許可協議，日期為2017年12月22日(通過參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-227112)的附件10.17). | |
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| 10.23† | | 希爾弗斯坦帕金森基金會與大英帝國學院和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)之間的贊助研究協議，日期為2018年3月7日(通過引用附件10.18併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1/A表格註冊聲明(文件編號333-227112))。 | |
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| 10.24† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2019年12月9日簽訂的研究合作和許可協議的第1號修正案(通過引用2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38672)的第10.24號附件)。 | |
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| 10.25† | | 阿維納斯運營公司和拜耳股份公司於2019年6月3日簽署的合作和許可協議(通過引用註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672)的附件10.3而併入)。 | |
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| 10.26† | | Arvinas Operations，Inc.，Protag LLC和拜耳作物科學有限公司於2019年6月3日簽署的承諾協議(通過引用附件10.2併入2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人季度報告Form 10-Q(文件編號001-38672))。 | |
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| 10.27† | | Arvinas Operations，Inc.與拜耳作物科學有限公司於2019年6月3日簽署的期權協議(通過引用附件10.3併入註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q季度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.28† | | Arvinas Operations，Inc.與Protag LLC之間的Arvinas IP貢獻協議，日期為2019年7月16日(通過引用附件10.4併入2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告(文件編號001-38672))。 | |
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| 10.29† | | 註冊人與拜耳股份公司的股票購買協議，日期為2019年6月3日(通過引用附件10.5併入註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672))。 | |
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| 10.30† | | 註冊人與拜耳股份公司於2019年7月16日簽訂的《投資者協議》(通過引用附件10.6併入註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672))。 | |
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| 10.31† | | 耶魯大學與Arvinas運營公司(前身為Arvinas，Inc.)之間的許可協議第5號修正案日期為2019年6月3日(參考2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告(文件編號001-38672)附件10.7)。 | |
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| 10.32+ | | 註冊人與Ronald Peck，M.D.於2019年7月18日簽訂的僱傭協議(通過引用附件10.1併入註冊人於2020年4月28日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.33 | | 註冊人和派傑公司之間的股權分配協議，日期為2019年10月1日(通過參考2019年10月1日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-3表格註冊説明書附件1.2(文件編號333-234035)合併)。 | |
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| 10.34 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第五修正案和科學園開發公司，日期為2021年1月4日(通過引用註冊人於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)的附件10.34而併入)。 | |
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| 10.35 | | Arvinas Operations，Inc.(前Arvinas，Inc.)之間租賃的第二修正案和科學園開發公司，日期為2021年1月4日(通過引用註冊人於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)的附件10.35而併入)。 | |
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| 10.36 | | 學院街101號有限責任公司和阿維納斯運營公司之間的租約，日期為2021年5月4日(通過參考2021年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人季度報告10-Q表的附件10.1(文件編號001-36874)合併)。 | |
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| 10.37† | | 阿維納斯公司、阿維納斯運營公司、阿維納斯雌激素受體公司和輝瑞公司之間的合作協議，日期為2021年7月21日(通過參考註冊人於2021年7月22日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)的附件10.1併入) | |
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| 10.38 | | Arvinas，Inc.和Pfizer，Inc.之間的股票購買協議，日期為2021年7月21日(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年7月22日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.39† | | 投資者協議，由Arvinas，Inc.和輝瑞公司簽訂，日期為2021年7月21日(通過引用註冊人於2021年7月22日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.3(文件編號001-38672)合併)。 | |
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| 10.40 | | Arvinas，Inc.、Piper Sandler&Co.和Cantor Fitzgerald&Co.之間於2021年8月6日簽署的股權分配協議(通過引用註冊人於2021年8月6日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)附件1.1併入)。 | |
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| 21.1* | | 註冊人的子公司。 | |
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| 23.1* | | 經獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所同意。 | |
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| 31.1* | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 | |
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| 31.2* | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 | |
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| 32.1** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 | |
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| 32.2** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 | |
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| 99.1 | | Oerth Bio，LLC截至2020年12月31日的經審計財務報表。 | |
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| 101.INS* | | 內聯XBRL實例文檔 | |
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| 101.SCH* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | |
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| 101.CAL* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | |
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| 101.DEF* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | |
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| 101.LAB* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | |
| | | |
| 101.PRE* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | |
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| 104 | | 封面交互日期文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | |
____________________
*現送交存檔。
**隨函提供。
根據S-K條例第601(B)(10)(Iv)項，本展品的†部分已被省略。
+管理合同或補償計劃或安排。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，登記人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
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| ARVINAS，Inc. |
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日期：2022年2月28日 | 發信人： | 約翰·休斯頓博士 |
| | 約翰·休斯頓博士 |
| | 總裁與首席執行官 |
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在下列日期簽署。
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| 名字 | | 標題 | | 日期 |
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| 約翰·休斯頓博士 | | 董事首席執行官總裁 | | 2022年2月28日 |
| 約翰·休斯頓博士 | | (首席行政官) | | |
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| /s/肖恩·卡西迪 | | 首席財務官 | | 2022年2月28日 |
| 肖恩·卡西迪 | | (首席財務會計官) | | |
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| //Timothy Shannon，M.D. | | 董事會主席 | | 2022年2月28日 |
| 蒂莫西·香農醫學博士 | | | | |
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| /s/琳達·貝恩 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 琳達·貝恩 | | | | |
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| 温迪·迪克森博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 温迪·迪克森博士 | | | | |
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| 小愛德華·肯尼迪 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 小愛德華·肯尼迪 | | | | |
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| /s/布拉德利·馬格斯 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 布拉德利·馬古斯 | | | | |
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| /布里格斯·莫里森，醫學博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 布里格斯·莫里森醫學博士 | | | | |
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| /s/Leslie Norwalk，Esq. | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 萊斯利·諾沃克，Esq. | | | | |
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| 利亞姆·拉特克利夫醫學博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 利亞姆·拉特克利夫醫學博士 | | | | |
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| 勞裏·斯馬爾多·阿爾蘇普，醫學博士 | | 董事 | | 2022年2月28日 |
| 勞裏·斯馬爾多·阿爾蘇普醫學博士 | | | | |
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| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號34) | F-2 |
截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表 | F-5 |
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的綜合經營和全面虧損報表 | F-6 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日止年度股東權益變動表 | F-7 |
截至2021年、2020年和2019年12月31日的合併現金流量表 | F-8 |
合併財務報表附註 | F-9 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Arvinas，Inc.股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Arvinas，Inc.及其子公司(“本公司”)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度的相關綜合經營報表和全面虧損、股東權益變動和現金流量以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據下列標準審計了公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的報告和我們2022年2月28日的報告，對公司財務報告的內部控制表達了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
預付和應計研究與開發--見合併財務報表附註2
關鍵審計事項説明
該公司與第三方簽訂了各種合同進行研究和開發，包括臨牀研究和合同製造。當這些合同下的賬單條款與完成工作的時間不一致時，公司對第三方在此期間發生的成本和截至期末對這些第三方的未償債務進行估計。包括在期末預付或應計費用餘額中的這一期間發生的成本估計基於許多因素，包括公司對與項目狀態和里程碑相關的研發計劃和臨牀製造活動的瞭解、迄今的發票以及合同中的條款。本公司在確定期間發生的成本時作出重大判斷和估計，這些成本在每個報告期結束時計入預付或應計費用餘額。
我們將與這些類型的研發成本相關的應計和預付費用的計量確定為一項重要的審計事項，因為管理層需要做出判斷和估計，以確定每一份合同的狀況和進展。所記錄的與外部研究和開發有關的費用是根據對所接受的服務和所花費的努力的估計計算的
為代表公司供應、進行和管理臨牀試驗的公司合同製造供應商和合同研究機構報價並簽訂合同。在執行審計與這些費用有關的預付和應計費用的程序時，評估這種估計需要更大程度的審計努力和高度的審計師判斷力。
在審計中如何處理關鍵的審計事項：
我們與管理層估計發生的費用有關的審計程序包括以下內容：
•測試對預付和應計研發費用的會計控制的有效性，包括公司對第三方進行重大研發活動所發生成本的評估和估計
•在樣本基礎上，我們通過以下方式測試應計和預付費用餘額：
◦檢查相關合同，並就合同中的關鍵條款達成一致，以滿足公司迄今發生的估計費用分析；
◦檢查第三方供應商給公司的通信，包括狀態報告，並將這些信息與公司估計中使用的金額進行比較；
◦與公司內部的臨牀和製造運營人員會面，以瞭解項目活動樣本的重要研究和開發活動的狀況，並將這些信息與公司估計中使用的金額進行比較；
◦將截至2021年12月31日的估計應計餘額與年終後收到的發票進行比較，以評估公司估計應計餘額的能力。
ARV 471收入協議的會計考慮--請參閲合併財務報表中的附註2和3
關鍵審計事項説明
該公司確認許可和協作協議的收入，因為它們履行了履行義務並將商品和服務的控制權轉移給客户。於2021年，本公司與輝瑞訂立新的許可及合作協議(“ARV-471合作協議”)，導致管理層在確定協議的適當會計處理時運用判斷，包括：確定大約在同一時間簽署的許可及合作協議及股票購買協議是否為合併合同的一部分；確定許可及合作協議中的履約義務，以及它們是否應作為合併或單獨的履約義務入賬；以及確定分配給許可及合作協議的總交易價格，其中包括股票購買協議項下購買價格超過普通股公允價值的部分。2021年，該公司記錄了與ARV-471協作協議有關的總協作收入為2560萬美元。
審計該公司與新協議有關的會計結論需要付出更大的努力和高度的審計師判斷，包括需要讓具有會計專業知識的個人參與收入確認會計，因為評估協議條款可能涉及判斷。
在審計中如何處理關鍵的審計事項：
我們與公司對該協議的會計有關的主要審計程序包括：
•測試對公司評估新協議會計處理程序的控制的有效性。
•我們測試了管理層對完整性的重要術語的識別，包括對安排中不同的績效義務的識別。
•我們測試和評估了確定的履約義務、用於確定交易價格的估計和假設以及將額外交易價格分配給許可和協作協議的情況等。
•我們測試了管理層對根據股票購買協議發行的普通股的公允價值的計算，包括利用內部公允價值專家協助就一段時間內因合同限制銷售而缺乏市場價值的折扣制定獨立估計，並與管理層的估計進行比較。
•我們測試了管理層計算收入的數學準確性，包括測試在計算中使用的進度計算的投入。
/s/ 德勤律師事務所
康涅狄格州哈特福德
2022年2月28日
自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
ARVINAS，Inc.及附屬公司
合併資產負債表
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| 十二月三十一日， |
| (以百萬為單位的美元和股票) | 2021 | | 2020 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 108.3 | | | $ | 588.4 | |
| 受限現金 | 4.5 | | | — | |
| 有價證券 | 1,394.3 | | | 100.2 | |
| 應收賬款 | 15.0 | | | 1.0 | |
| 其他應收賬款 | 10.7 | | | 7.4 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 19.7 | | | 6.1 | |
| 流動資產總額 | 1,552.5 | | | 703.1 | |
| 財產、設備和租賃改進，淨額 | 12.7 | | | 12.3 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 3.9 | | | 2.0 | |
| 協同合同資產及其他資產 | 12.5 | | | — | |
| 總資產 | $ | 1,581.6 | | | $ | 717.4 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 31.3 | | | $ | 7.1 | |
| 應計費用 | 23.1 | | | 18.9 | |
| 遞延收入 | 206.2 | | | 22.2 | |
| 經營租賃負債的當期部分 | 1.1 | | | 1.0 | |
| 流動負債總額 | 261.7 | | | 49.2 | |
| 遞延收入 | 534.3 | | | 22.9 | |
| 長期債務 | 1.0 | | | 2.0 | |
| 經營租賃負債 | 2.9 | | | 1.1 | |
| | | |
| 總負債 | 799.9 | | | 75.2 | |
| 承付款和或有事項 | | | |
| 股東權益： | | | |
普通股，$0.001面值，53.0和48.5截至2021年12月31日和2020年12月31日的已發行和已發行股票 | — | | | — | |
| 累計赤字 | (682.9) | | | (491.9) | |
| 額外實收資本 | 1,469.2 | | | 1,133.5 | |
| 累計其他綜合(虧損)收入 | (4.6) | | | 0.6 | |
| 股東權益總額 | 781.7 | | | 642.2 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 1,581.6 | | | $ | 717.4 | |
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ARVINAS，Inc.及附屬公司
合併經營報表和全面虧損
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| (以百萬為單位的美元和股票，每股金額除外) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 合併業務報表 | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 收入 | $ | 46.7 | | | $ | 21.8 | | | $ | 43.0 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 180.4 | | | 108.4 | | | 67.2 | |
| 一般和行政 | 61.6 | | | 38.3 | | | 27.3 | |
| 總運營費用 | 242.0 | | | 146.7 | | | 94.5 | |
| 運營虧損 | (195.3) | | | (124.9) | | | (51.5) | |
| 其他收入(費用) | | | | | |
| 其他收入，淨額 | 2.5 | | | 2.1 | | | 1.4 | |
| | | | | |
| 利息收入 | 1.9 | | | 3.6 | | | 4.6 | |
| 利息支出 | (0.1) | | | (0.1) | | | (0.1) | |
| 其他收入合計 | 4.3 | | | 5.6 | | | 5.9 | |
| 權益法投資損失 | — | | | — | | | (24.7) | |
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| 淨虧損 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
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| 普通股每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (3.82) | | | $ | (3.02) | | | $ | (2.13) | |
| 加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 | 50.0 | | | 39.5 | | | 32.9 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (百萬美元) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 合併全面損失表 | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨虧損 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
| 其他全面虧損： | | | | | |
| 可供出售證券的未實現(虧損)收益 | (5.2) | | | 0.5 | | | 0.3 | |
| 綜合損失 | $ | (196.2) | | | $ | (118.8) | | | $ | (70.0) | |
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ARVINAS公司及其子公司
合併股東權益變動表
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| | 普普通通 | | 累計赤字 | | 其他內容
實收資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 總計
股東的
權益 |
| (以百萬為單位的美元和股票) | 股票 | | 金額 | | | | |
2018年12月31日的餘額 | 31.2 | | | $ | — | | | $ | (302.3) | | | $ | 439.1 | | | $ | (0.2) | | | $ | 136.6 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 20.1 | | | — | | | 20.1 | |
普通股發行，扣除承銷商折扣和發行成本淨額$7.5百萬 | 6.6 | | | — | | | — | | | 137.1 | | | — | | | 137.1 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (70.3) | | | — | | | — | | | (70.3) | |
| 限制性股票歸屬 | 0.5 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期權所得收益 | 0.2 | | | — | | | — | | | 2.8 | | | — | | | 2.8 | |
可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 0.3 | | | 0.3 | |
2019年12月31日的餘額 | 38.5 | | | — | | | (372.6) | | | 599.1 | | | 0.1 | | | 226.6 | |
普通股發行，扣除承銷商折扣和發行成本淨額$28.1百萬 | 6.6 | | | — | | | — | | | 431.9 | | | — | | | 431.9 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 30.2 | | | — | | | 30.2 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (119.3) | | | — | | | — | | | (119.3) | |
| 限制性股票歸屬 | 0.4 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期權所得收益 | 0.5 | | | — | | | — | | | 8.2 | | | — | | | 8.2 | |
在市場上發行的普通股，扣除發行成本$1.6百萬 | 2.5 | | | — | | | — | | | 64.1 | | | — | | | 64.1 | |
可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 0.5 | | | 0.5 | |
2020年12月31日餘額 | 48.5 | | | — | | | (491.9) | | | 1,133.5 | | | 0.6 | | | 642.2 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 57.1 | | | — | | | 57.1 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (191.0) | | | — | | | — | | | (191.0) | |
| 限制性股票歸屬 | 0.2 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
行使股票期權所得收益 | 0.8 | | | — | | | — | | | 18.7 | | | — | | | 18.7 | |
已發行普通股，扣除發行成本$4.6百萬 | 3.5 | | | — | | | — | | | 259.9 | | | — | | | 259.9 | |
可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (5.2) | | | (5.2) | |
2021年12月31日的餘額 | 53.0 | | | $ | — | | | $ | (682.9) | | | $ | 1,469.2 | | | $ | (4.6) | | | $ | 781.7 | |
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阿維納斯, INC。及附屬公司
合併現金流量表
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| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
對淨虧損與經營活動提供(用於)現金淨額的調整： | | | | | |
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| | | | | |
| 折舊及攤銷 | 4.8 | | | 3.2 | | | 1.6 | |
| 債券折價/溢價淨增值 | 9.4 | | | 1.7 | | | 0.2 | |
| 免除債務收入 | (1.0) | | | — | | | — | |
| 出售有價證券的損失(收益) | 0.2 | | | (0.4) | | | — | |
| 資產使用權攤銷 | 1.2 | | | 0.9 | | | 0.7 | |
| 協作合同資產攤銷 | 0.4 | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬 | 57.1 | | | 30.2 | | | 20.1 | |
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| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (14.0) | | | (1.0) | | | 2.8 | |
| 其他應收賬款 | (3.3) | | | (1.2) | | | (4.0) | |
| 預付費用和其他流動資產 | (13.6) | | | (2.4) | | | (1.1) | |
| 協同合同資產 | (12.9) | | | — | | | — | |
| 應付帳款 | 23.7 | | | 2.0 | | | 1.5 | |
| 應計費用 | 4.2 | | | 10.8 | | | 3.6 | |
| 經營租賃負債 | (1.3) | | | (0.9) | | | (0.6) | |
| 遞延收入 | 695.5 | | | (13.3) | | | 4.9 | |
| 經營活動提供(用於)的現金淨額 | 559.4 | | | (89.7) | | | (40.6) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買有價證券 | (1,744.6) | | | (41.2) | | | (256.5) | |
| 有價證券的到期日 | 428.5 | | | 174.1 | | | 169.7 | |
| 出售有價證券 | 7.2 | | | 37.8 | | | — | |
| 購置不動產、設備和租賃改善設施 | (4.7) | | | (6.4) | | | (6.3) | |
| 投資活動提供的現金淨額(用於) | (1,313.6) | | | 164.3 | | | (93.1) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 償還長期債務 | — | | | — | | | (0.2) | |
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| 發行普通股所得款項 | 264.6 | | | 460.0 | | | 137.7 | |
| 普通股發行費用的支付 | (4.6) | | | (27.7) | | | (0.6) | |
| 在市場上出售普通股所得收益 | — | | | 65.6 | | | — | |
| 支付在市場上發行普通股的費用 | — | | | (1.6) | | | — | |
| 行使股票期權所得收益 | 18.6 | | | 8.3 | | | 2.8 | |
| | | | | |
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| 融資活動提供的現金淨額 | 278.6 | | | 504.6 | | | 139.7 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨(減)增 | (475.6) | | | 579.2 | | | 6.0 | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 588.4 | | | 9.2 | | | 3.2 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 112.8 | | | $ | 588.4 | | | $ | 9.2 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
期末未支付的購置財產、設備和租賃改進 | $ | 0.5 | | | $ | 0.5 | | | $ | 0.2 | |
| 支付利息的現金 | $ | 0.1 | | | $ | 0.1 | | | $ | 0.1 | |
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請參閲附註
阿維納斯, INC。及附屬公司
合併財務報表附註
1. 業務性質和列報依據
業務性質
Arvinas，Inc.是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於在發現、開發和商業化降低致病蛋白的治療方法的整個過程中，改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。Arvinas，Inc.四全資附屬公司：Arvinas Operations，Inc.成立於2013年，Arvinas Andregen Receptor，Inc.成立於2015年，Arvinas estgen Receptor，Inc.成立於2016年，Arvinas Winchester，Inc.成立於2018年(統稱為“公司”)。
陳述的基礎
公司的綜合財務報表是按照美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，其中包括Arvinas公司及其全資子公司的賬目。合併後，所有公司間交易均已取消。除採用以下概述的新準則外，本公司編制綜合財務報表所採用的會計政策與前幾年編制綜合財務報表所採用的會計政策相同。
按照美國公認會計原則編制公司的綜合財務報表要求管理層作出某些估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表和附註中報告的金額和披露。雖然管理層認為編制合併財務報表和附註時使用的估計數和假設是適當的，但實際結果可能與這些估計數不同。最重要的估計是用於確定公司的收入確認、研究和開發費用以及其在合資企業Oerth Bio LLC(“Oerth”)的投資的公允價值。
信用風險及其他風險和不確定因素集中
該公司在早期階段面臨許多與其他生物製藥公司類似的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的額外資金、臨牀前試驗或臨牀試驗可能失敗、需要為其候選產品獲得市場批准、開發新技術的競爭對手、需要成功地將公司的產品商業化並獲得市場認可，以及對專有技術的保護。如果該公司不能成功獲得監管部門的批准，它將無法從產品銷售中獲得收入或實現盈利。
到目前為止，該公司沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售股權、合作收益、贈款資金和債務融資來為其運營提供資金。截至2021年12月31日，該公司籌集了約美元1.3出售股權工具和行使股票期權所得的毛收入為10億美元，共收到#美元774.0主要來自協作合作伙伴的付款為百萬美元。該公司擁有現金、現金等價物、限制性現金和有價證券約#美元。1.5截至2021年12月31日。
2. 重要會計政策摘要
現金和現金等價物
本公司將現金和現金等價物歸類為銀行存款金額和臨時投資於各種工具的現金，主要是貨幣市場賬户，在購買時原始到期日為三個月或更短。綜合資產負債表中報告的賬面金額代表現金及現金等價物的公允價值。
受限現金
限制性現金是指以存單為抵押的信用證，其金額與本公司於2021年5月簽訂的實驗室和辦公空間租賃條款所要求的金額相同。
信用風險集中
該公司在金融機構賬户中持有的現金有時可能會超過聯邦保險的限額。金融機構中的現金餘額由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達#美元。250,000。現金也可以保存在不受FDIC保險的商業機構。
截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，100公司收入的%歸功於以下三個合作者68%, 17%和15% in 2021, and 37%, 32%和31到2020年。截至2021年12月31日及2020年12月31日止的每個年度，一合作者佔了應收賬款的全部餘額。截至2019年12月31日的年度，57該公司收入的%可歸因於向Oerth提供的許可，兩名合作者代表19%和16佔總收入的%。
有價證券
該公司的有價證券被歸類為可供出售的證券，並根據證券的市場報價按其公允價值列賬，未實現收益和虧損報告為累計其他綜合收益(虧損)，這是股東權益的一個單獨組成部分。可供出售證券的已實現收益和虧損計入賺取或發生期間的其他收入。
房地產、設備和租賃改進
財產和設備按成本入賬。折舊是在估計使用年限內使用直線方法計算的，其範圍為三年對於辦公設備而言五年用於實驗室設備。不延長資產壽命的維護和維修在發生時直接計入費用。在報廢或處置時，成本和相關累計折舊從相關賬户中扣除，任何由此產生的收益或虧損均確認為當期收益或虧損的組成部分。租賃改進按成本入賬，並按租賃期或資產使用年限較短的時間採用直線法攤銷。
長期資產減值準備
當出現潛在減值跡象時，本公司評估長期資產的賬面價值。如果未貼現的預期未來現金流量之和少於賬面價值，本公司會調整長期資產的賬面價值。不是這種減值是在2021年、2020年或2019年期間記錄的。
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者在評估業績和分配資源時進行評估。公司通過其首席執行官作為首席運營決策者，將公司的運營和業務管理視為一運營部門。公司的所有有形資產都在美國持有，公司的所有收入都是在美國產生的。
收入確認和遞延收入
合同收入
本公司根據會計準則編纂(“ASC”)606確認收入，與客户簽訂合同的收入。該公司的收入來自與製藥合作伙伴的研究合作和許可協議。這些協議的條款包含多種商品和服務，其中可能包括(一)許可證、(二)研發活動和(三)參與聯合
研究和開發指導委員會。這些協議的條款可能包括不可退還的預付許可或選項費用、研究和開發活動的付款、在實現某些里程碑時的付款，以及根據合作產品銷售額支付的特許權使用費。根據ASC 606，該公司評估許可協議、研究和開發服務以及參與研究和開發指導委員會是否代表單獨或合併的業績義務。該公司已確定，現有合同中的這些服務是一項合併的單一履約義務。
研究合作和許可協議通常包括與特定的臨牀前和臨牀開發里程碑以及監管里程碑相關的或有里程碑付款。這些里程碑付款代表可變對價，將使用最可能的金額方法計入交易價格中。該公司確定，最有可能確認的數額為零，沒有對其施加任何限制。在確認交易價格內與這些付款相關的可變對價之前，公司將繼續評估任何可能實現的金額發生重大逆轉的可能性。
收入按各自安排在公司預期業績期間按比例確認。本公司對本公司預期履行本公司履約義務的期限作出最佳估計，包括通過許可協議和研究活動獲得技術。鑑於這些協作安排的不確定性，需要作出重大判斷來確定實施期的持續時間。
於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度，根據個別研究合作及許可協議釐定的綜合履約責任所分配的交易價格，於該安排下的估計履約期內或根據本公司將產生的最佳成本估計的估計履約期內以直線方式確認為收入。直線基礎被認為是某些協議取得進展的最佳衡量標準，在這些協議中，由於合同載有技術、研究和開發服務許可權以及聯合委員會的參與，對合並債務的控制轉移給了客户，預計總體情況將在履約期內按比例發生。
該公司的合同還可能要求在目標成功商業化後支付某些基於銷售的里程碑和特許權使用費。本公司確認基於銷售的里程碑和特許權使用費支付的收入，在a)隨後的銷售發生時，或b)部分或全部基於銷售的里程碑或特許權使用費付款的履約義務已得到滿足(或部分滿足)時。該公司預計，如果客户通過使用該技術產生後續銷售，則確認這些里程碑和特許權使用費支付。到目前為止，這些以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費付款的收入在任何時期都沒有確認。
在滿足上述收入確認標準之前收到的金額將作為合同負債記錄在公司隨附的綜合資產負債表中。
如果確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，或者如果資產的金額不重要，則公司將在發生時支付獲得和履行合同的直接和增量成本。否則，此類成本將被資本化為協作合同資產，並在每個基本合同的總估計履約期內攤銷為一般和行政費用。
該公司還在2019年根據ASC 606確認了向Oerth貢獻許可證的收入。請參閲附註10。
權益法投資
根據美國會計準則第323條，本公司對其不擁有控股權的投資進行會計處理。投資--權益法和合資企業。本公司按比例確認其在綜合經營表上的“權益法投資損失”投資及全面虧損中所佔的損益比例，並對綜合資產負債表上的權益法投資作出相應的變動，直至該項投資減少至零.
所得税
Arvinas，Inc.及其全資子公司使用資產負債法核算所得税，如ASC 740所述，所得税會計。根據此方法，遞延税項資產及負債按資產及負債的賬面值與課税基準之間的暫時性差異及經營虧損結轉淨額的預期未來税項結果確認，均按現行制定的税率計算。為將遞延税項資產減至其估計可變現價值而設立估值撥備。在所有或部分遞延税項資產極有可能無法變現的情況下，本公司會提供估值撥備。
管理層已評估與不確定所得税狀況有關的ASC 740指導方針的效果，並得出結論，公司沒有任何跡象2021年12月31日和2020年12月31日的所得税頭寸顯著不確定。
基於股權的薪酬
公司根據股票期權和限制性股票授予的授予日期股權獎勵的公允價值來衡量員工、董事董事會和諮詢公司的股權薪酬。基於股權的補償支出在獎勵的必要服務期內確認，扣除估計的沒收。估計的沒收金額會根據實際經驗定期更新。對於有業績條件的股權獎勵，公司根據其對業績條件將達到的概率的評估來確認補償費用。
本公司在其綜合經營報表中對基於權益的薪酬支出進行分類的方式與對獲獎者的工資和相關成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
研究和開發費用
研究和開發費用包括(I)與員工相關的費用，包括工資、福利、差旅和基於股票的薪酬費用；(Ii)根據與第三方的安排而發生的外部研究和開發費用，如合同研究組織協議、研究地點和顧問；(Iii)獲取、開發和製造臨牀研究材料的成本；(Iv)與臨牀前和臨牀活動和監管操作相關的成本；以及(V)開發知識產權所產生的成本。與研究和開發活動相關的成本在發生時計入費用。
該公司與商業實體、研究人員、大學和其他機構簽訂諮詢、研究和其他協議，以提供商品和服務。這種安排一般可在合理通知和支付所產生的費用後取消。成本是根據使用各自供應商(包括公司的臨牀站點)提供的信息和數據對完成每個合同下的特定任務的進度進行評估而產生的。這些成本包括與特定項目相關的直接和間接成本，以及支付給代表公司進行某些研究的各種實體的費用。根據向服務提供商付款的時間，公司確認與這些成本相關的預付費用或應計費用。這些應計或預付費用是根據管理層對根據服務協議完成的工作、取得的里程碑和類似合同的經驗所作的估計。本公司監控所有這些因素，並相應地調整估計。
公允價值計量
ASC主題820，公允價值計量和披露，要求披露本公司持有的金融工具的公允價值。ASC 825，金融工具定義了公允價值，併為公允價值計量的披露建立了一個三級估值層次結構，以提高公允價值計量的披露要求。估值層次的三個層次定義如下：
第1級-投入基於在活躍市場交易的相同工具的可觀察或報價(未調整)。
第2級-投入基於活躍市場中類似工具的報價、不活躍市場中相同或類似工具的報價以及基於模型的估值技術，其所有重要假設均可在市場上觀察到，或可由資產或負債的幾乎整個期限的可觀察市場數據來證實。該公司的二級投資主要包括公司票據和債券以及美國政府和機構證券。
第三級-投入通常是不可觀察的，通常反映了管理層對市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設的估計。因此，公允價值是使用基於模型的技術來確定的，這些技術包括期權定價模型、貼現現金流模型和類似技術。
在釐定公允價值時，本公司採用估值技術，最大限度地利用可觀察到的投入及儘量減少使用不可觀察到的投入，並在評估公允價值時考慮交易對手的信用風險。
該公司的有價證券包括公司債券和政府債券，這些債券在每個資產負債表日根據報價調整為公允價值，這被認為是第二級投入。於截至2021年12月31日止年度，採用非經常性公允價值計量以釐定3,457,815根據公司與輝瑞於2021年7月訂立的股份購買協議(“輝瑞股份購買協議”)向輝瑞公司(“輝瑞”)發行及出售的普通股(“股份”)，價格為$101.22每股，總收購價最高可達$350.0(“輝瑞股權交易”)，該交易於2021年9月完成。由於合同鎖定期間缺乏市場性，公允價值是通過應用折扣來確定的P期到普通股的公開交易價格，這是一級投入，在出售之日。該公司利用被視為3級投入的看跌期權模型，解釋了合同禁售期內缺乏市場的原因。請參閲註釋4。
每股普通股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是用淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。每股攤薄淨虧損以期內已發行普通股的加權平均數計算，如攤薄，則以普通股潛在股數的加權平均數計算。
新會計公告
最近採用的會計公告
自2021年1月1日起，公司採用ASU 2019-12，所得税(主題740)：簡化所得税的核算，(“ASU 2019-12”)，通過刪除ASC 740中一般原則的某些例外，簡化了所得税的會計處理，並澄清和修訂了現有的指導方針，以改進一致的應用。ASU 2019-12除其他要求外，要求公司將基於基於所得税和基於資本的税收中較大者的州混合税的影響確認為所得税。採用ASU 2019-12年度對本公司的財務報表沒有重大影響，因為本公司因其淨營業虧損而不承擔國家所得税責任。此外，由於實現相關税收優惠的不確定性，公司沒有從這些虧損中記錄任何所得税優惠。
3. 研究協作和許可協議
ARV-471協作協議
2021年7月，公司與輝瑞公司簽訂了一項合作協議(“ARV-471合作協議”)，根據該協議，公司授予輝瑞公司全球獨家開發和商業化含有公司專有化合物ARV-471的產品(“許可產品”)的權利。根據ARV-471合作協議，該公司收到了一筆不可退還的預付款#美元650.0百萬美元。此外，該公司將有資格獲得高達$1.4根據許可產品的特定監管和基於銷售的里程碑，支付或有付款10億美元。中的
或有付款總額(美元)400.0監管里程碑中有100萬與營銷審批有關，1.010億美元與基於銷售的里程碑有關。
除某些例外情況外，該公司和輝瑞公司將平分許可產品的所有開發成本，包括進行臨牀試驗的成本。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，雙方還將在所有其他國家/地區平分授權產品在商業化和醫療事務活動中的所有損益。
該公司將是在美國的營銷授權持有者，並在獲得上市批准的情況下，在美國的圖書銷售，而輝瑞將持有在美國以外的營銷授權。雙方將確定世界上哪些地區(如果有的話)將由一方單獨商業化，在這些地區，雙方將根據各方將發揮的作用，調整其在特許產品中的利潤和虧損份額。
此外，在執行ARV-471合作協議時，公司與輝瑞公司簽訂了一份股票購買協議(“輝瑞股票購買協議”)，出售和發行3,457,815公司普通股(“股份”)出售給輝瑞，價格為$101.22每股，總購買價為$350.0百萬美元(“輝瑞股權交易”)，減去財務顧問費$4.6100萬美元，於2021年9月完成。根據輝瑞股票購買協議的條款，輝瑞已同意在未經公司事先書面批准的情況下，在特定時間段內不出售或轉讓股票，但指定的例外情況除外。
該公司確定，ARV-471合作協議和與輝瑞同時簽訂的輝瑞股權交易應作為符合會計準則彙編(ASC)606的合併合同進行評估。與客户簽訂合同的收入。該公司確定根據輝瑞股權交易出售的股票的公允價值為#美元85.4比協議中約定的合同採購價格低100萬英鎊。根據ASC 815-40中適用的會計準則，實體自有權益中的合同，公司決定出售股票應按公允價值入賬，因此將輝瑞股權交易收到的額外對價分配給ARV-471合作協議，該協議連同不可退還的#美元付款。650.0根據公司對將發生的成本的最佳估計，100萬美元將在整個估計業績期間確認為收入。
作為公司簽訂ARV-471合作協議的直接結果，公司為獲得合同而產生的直接和增量成本支付給一名財務顧問，總額為#美元。12.9百萬美元。根據ASC 340，其他資產和遞延成本，公司確認的資產為#美元。12.9合併資產負債表中的協作合同資產和其他資產將在ARV-471協作協議下的總估計履約期內作為一般和行政費用攤銷。於截至2021年12月31日止年度內，本公司確認0.4百萬美元的攤銷費用。
拜耳合作協議
於2019年6月，本公司與拜耳股份公司訂立合作及許可協議(“拜耳合作協議”)，列明本公司與拜耳股份公司合作，以識別或優化針對嵌合體或ProTac®靶向蛋白質降解體的蛋白質分解，該嵌合體或靶向蛋白質降解體使用本公司專有平臺技術調節目標蛋白質(“靶標”)的降解，目標將由拜耳股份公司挑選，但須受若干排除及限制所規限。根據拜耳合作協議的條款，該公司收到了一筆不可退還的預付款#美元17.5百萬美元，以換取使用該公司的技術許可證和一美元1.5百萬美元用於資助研究活動。拜耳股份公司承諾提供額外的資金10.5到2022年，其中100萬美元3.0在截至2021年12月31日和2020年12月31日的每一年中，都收到了100萬份。這些付款是在整個估計執行情況期間確認的。
該公司還有資格獲得最高$197.5百萬美元的發展里程碑付款，最高可達490.0以銷售額為基礎的所有指定目標的里程碑付款為百萬美元。此外，本公司有資格在PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額上獲得中位數-個位數到低-兩位數的分級版税，這可能會有所減少。有幾個不是截至2021年12月31日收到的基於開發或銷售的里程碑付款或特許權使用費。
本公司確定，同時與拜耳股份公司簽訂的拜耳合作協議和股票購買協議應作為符合ASC 606的合併合同進行評估。與客户簽訂合同的收入。本公司釐定根據購股協議出售股份的公允價值為#美元2.9比協議中約定的合同採購價格低100萬英鎊。根據ASC 815-40中適用的會計準則，實體自有權益中的合同，公司決定出售股票應按公允價值入賬。因此，公司撥出了額外的$2.9根據拜耳合作協議的股票購買協議所收取的代價，並將該金額加至總交易價格。
輝瑞研究合作協議
於2017年12月，本公司與輝瑞訂立研究合作及許可協議(“輝瑞研究合作協議”)。根據輝瑞研究合作協議的條款，該公司收到了一筆不可退還的預付款和某些額外付款，總額為$28.0，以換取使用公司的技術許可，並資助輝瑞研究合作協議中定義的輝瑞相關研究。這些付款是在整個估計執行情況期間確認的。該公司有資格獲得最多$37.5如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使其期權，則將支付100萬不可退還的期權付款。該公司還有權獲得最高$225.0百萬美元的發展里程碑付款，最高可達550.0根據輝瑞研究合作協議為所有指定目標支付的基於銷售額的里程碑付款，以及基於銷售額的分級特許權使用費。2021年和2020年，公司收到的付款總額為$1.2百萬和$4.4百萬它們分別被確認為整個業績期間的收入。輝瑞選擇了一個額外的目標，並啟動了總計$3.5百萬在2021年12月，包括在2021年12月31日的應收賬款中不是截至2021年12月31日收到的基於銷售的里程碑付款或版税。
基因泰克的改進
2017年11月，公司與Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd(統稱“Genentech”)簽訂了經修訂和重新簽署的期權、許可和合作協議(“Genentech修改”)，修訂了Genentech於2015年9月簽訂的前一份協議。根據基因泰克的修改，公司收到了額外的不可退還的預付款#美元34.5百萬美元(除$11.0根據2015年的上一份協議收到的100萬美元)，用於資助與基因泰克相關的研究，基因泰克有權指定最多十目標。該公司有資格獲得最高$27.5如果基因泰克對所有剩餘目標行使期權，將獲得100萬美元的額外擴張目標付款。不可退還的預付款被確認為整個估計業績期間的收入。
該公司有資格獲得最高$44.0發展里程碑付款中的每個目標百萬美元，$52.5監管里程碑付款為100萬美元，60.0基於銷售額的商業里程碑付款以及基於銷售額的分級版税。有幾個不是截至2021年12月31日收到的開發、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。
關於作為遞延收入列入合併資產負債表的合同負債的資料如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 |
| 合同責任 | $ | 740.5 | | | $ | 45.1 | |
| 當期確認的收入來自： | | | |
| 包括在前幾期遞延收入中的金額 | $ | 18.6 | | | $ | 18.7 | |
截至2021年12月31日的遞延收入與2020年相比的變化是由於遞延收入總額增加了1美元。742.1百萬美元，主要與與輝瑞公司的ARV-471合作協議有關，以及確認各種研究合作和許可協議的收入總計$46.7百萬美元。
截至2021年12月31日，分配給未償還履約債務的交易價格總額為$740.5100萬美元，預計將在以下期間確認：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| 2022 | $ | 206.2 | |
| 2023 | 232.3 | |
| 2024 | 116.7 | |
| 2025 | 84.0 | |
| 2026 | 53.0 | |
| 此後 | 48.3 | |
| 總計 | $ | 740.5 | |
4. 有價證券和公允價值計量
以下是按公允價值經常性計量的公司資產摘要。
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| | 2021年12月31日 |
| (百萬美元) | | 估值 層次結構 | | 有效 成熟性 | | 攤銷 成本 | | 毛收入 未實現 收益 | | 毛收入 未實現 損失 | | 公平
價值 |
| 公司債券 | | 2級 | | 2022 | | $ | 784.0 | | | $ | 0.0 | | | $ | (0.7) | | | $ | 783.3 | |
| 公司債券 | | 2級 | | 2023 - 2024 | | 582.6 | | | — | | | (3.9) | | | 578.7 | |
| 政府證券 | | 2級 | | 2022 | | 32.4 | | | — | | | (0.1) | | | 32.3 | |
| 總計 | | | | | | $ | 1,399.0 | | | $ | 0.0 | | | $ | (4.7) | | | $ | 1,394.3 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2020年12月31日 |
| (百萬美元) | | 估值 層次結構 | | 有效 成熟性 | | 攤銷 成本 | | 毛收入 未實現 收益 | | 毛收入 未實現 損失 | | 公平
價值 |
| 公司債券 | | 2級 | | 2021 | | $ | 99.6 | | | $ | 0.6 | | | $ | — | | | $ | 100.2 | |
| 總計 | | | | | | $ | 99.6 | | | $ | 0.6 | | | $ | — | | | $ | 100.2 | |
該公司的有價證券包括公司債券和政府債券，這些債券在每個資產負債表日根據報價調整為公允價值，這被認為是第二級投入。
應收賬款、應付賬款和應計費用的賬面價值接近其由於這些資產和負債的短期性質而產生的公允價值。
非經常性公允價值計量
2021年9月，關於輝瑞股票購買協議，t公司對向輝瑞公司發行的普通股進行估值以公允價值計算。輝瑞的股票購買協議包含在一段時間內(“禁售期”)限制出售或轉讓的條款。由此產生的公允價值為$264.6由於在合同禁售期內缺乏適銷性，對普通股在出售之日的公開交易價格(一級投入)進行折價，從而確定了100萬歐元。該公司利用被視為3級投入的看跌期權模型，解釋了合同禁售期內缺乏市場的原因。這些期權模型包括公司的歷史波動率和基於美國國債利率的無風險利率，作為關鍵的輸入。
5. 物業、設備和租賃改進
財產、設備和租賃權的改進包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 |
| 實驗室設備 | $ | 13.6 | | | $ | 11.1 | |
| 辦公設備 | 1.4 | | | 1.2 | |
| 租賃權改進 | 8.4 | | | 6.1 | |
| 房地產、設備和租賃改善合計 | 23.4 | | | 18.4 | |
| 減去：累計折舊 | (10.8) | | | (6.1) | |
| 財產、設備和租賃改進，淨額 | $ | 12.7 | | | $ | 12.3 | |
折舊費用合計$4.8百萬, $3.2百萬美元，以及$1.6截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度分別為100萬美元。
6. 使用權資產和負債
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。經營租賃計入綜合資產負債表中的經營租賃使用權資產和經營租賃負債。
淨收益資產是指在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債是指支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃ROU資產及負債於開始日期根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於本公司的租約並未提供隱含利率，本公司根據在確定租賃付款現值時的開始日期。遞增借款利率範圍為3.0% – 5.1%。租賃費用是按直線方式確認的租賃期限。該公司的一些租約包括延長或終止租約的選項。在合理確定公司將行使這些期權時，公司將這些期權計入確認公司的ROU資產和租賃負債。
於2021年5月，本公司簽訂了一份約160,0002024年將佔用的實驗室和辦公空間為平方英尺。在簽署租約時，在公司選擇增加業主對租户改善津貼的供款時，公司簽發了一份金額為#美元的信用證。4.5100萬美元，以等額存單為抵押，於2021年12月31日作為限制性現金列示。一旦入夥，基本租金將從$7.7百萬至美元8.8每年超過100萬十年租期。
該公司擁有其公司的經營租約辦公室和某些設備，到期時間不晚於2024年12月。租約的加權平均剩餘期限為三年.
租賃費用的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 | | |
| 經營租賃成本 | $ | 1.4 | | | $ | 1.0 | | | |
與租賃有關的補充現金流量信息如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 |
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | |
| 來自經營租賃的經營現金流 | $ | 1.2 | | | $ | 0.9 | |
| 補充非現金信息： | | | |
以新的租賃義務換取的使用權資產 | $ | 3.2 | | | $ | 0.6 | |
截至2021年12月31日的經營租賃負債到期日如下：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| 2022 | $ | 1.2 | |
| 2023 | 1.5 | |
| 2024 | 1.5 | |
| 租賃付款總額 | 4.2 | |
| 減去：推定利息 | (0.2) | |
| 總計 | $ | 4.0 | |
7. 應計費用
應計費用包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 |
| 員工開支 | $ | 12.4 | | | $ | 9.0 | |
| 研發費用 | 9.5 | | | 8.1 | |
| 專業費用和其他費用 | 1.2 | | | 1.8 | |
| $ | 23.1 | | | $ | 18.9 | |
8. 長期債務
於2018年6月，本公司與康涅狄格州訂立援助協議(“2018援助協議”)，為擴建及翻新實驗室及辦公場地(“項目”)提供資金。根據2018年援助協議的條款，該公司有權從康涅狄格州借入最多#美元。2.0百萬美元，前提是資金不超過50項目總成本的%。2018年9月，該公司借入美元2.0根據2018年援助協議，利息為3.25年利率，第一年須支付利息60從融資之日起數月。此後，貸款將開始全額攤銷至一個月。120，在2028年9月。根據2018年援助協議的條款，最高可達1.0如果公司滿足協議中規定的某些僱傭條件，則可免除100萬美元的資金，該協議於2021年4月舉行，因此獲得了#美元的貸款減免。1.0來自康涅狄格州的100萬美元。如果僱傭條件不符合，公司也可能被要求預付一部分貸款。2018年援助協議要求該公司在2028年6月之前位於康涅狄格州，違約罰款為償還全部原始資金金額#美元。2.0百萬美元外加違約金7.5收到的資金總額的%。
關於2014年與康涅狄格州簽訂的一項援助協議(“援助協議”)，根據該協議，公司的所有借款都已根據援助協議免除，公司必須在康涅狄格州內辦公至2024年1月，違約金為償還全部原始資金#美元。2.5百萬美元外加違約金7.5%.
截至2021年12月31日的長期債務未來最低本金償付如下：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| |
| 2023 | $ | — | |
| 2024 | 0.2 | |
| 2025 | 0.2 | |
| 2026 | 0.2 | |
| 此後 | 0.4 | |
| 總計 | $ | 1.0 | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，利息支出總額$0.0, $0.1百萬美元和美元0.1分別為100萬美元。
9. 權益
普通股
2021年9月，關於輝瑞股票購買協議，該公司發佈了3,457,815向輝瑞出售普通股，價格為$101.22每股，這導致總毛收入為$350百萬，減去財務顧問費$4.6百萬. 這些股票的發行依賴於根據修訂後的1933年證券法第4(A)(2)條獲得的登記豁免。本公司決定，與輝瑞同時簽訂的ARV-471合作協議和輝瑞股票購買協議應根據ASC 606與客户的合同收入作為合併合同進行評估，並因此確定根據輝瑞股票購買協議出售的股票的公允價值為$85.4比協議中約定的合同採購價格低100萬英鎊。根據ASC 815-40中適用的會計準則，實體自有權益中的合同因此，公司決定出售股票應按公允價值記錄，因此將收到的額外對價分配給ARV-471合作協議。根據輝瑞股票購買協議的條款，輝瑞已同意在未經公司事先書面批准的情況下，在特定期限內不出售或轉讓股票，但指定的例外情況除外。
2020年12月，本公司完成了公開發行和出售6,571,428普通股，公開發行價為$70.00每股，這導致總毛收入為#美元460.0扣除承銷商折扣、佣金和發售成本前的百萬美元28.1百萬美元。
2019年11月，本公司完成公開發行並出售5,227,273普通股，公開發行價為$22.00每股。本公司於公開發售股份所得的總收益總額為$115.0扣除費用和費用前的百萬美元7.4百萬美元。
於2019年6月，本公司與拜耳股份公司訂立購股協議，據此，本公司向拜耳股份公司發行及出售股份1,346,313公司普通股(股份)，合同規定的收購價為$32.5百萬美元。本公司普通股的價值是根據前一年本公司普通股的平均值計算的60在簽署股票購買協議前幾天，外加一份十五溢價百分比。
股權分配協議
於2021年8月，本公司與Piper Sandler&Company(“Piper Sandler”)及Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)作為代理商訂立股權分銷協議，根據該協議，本公司可不時透過代理商提供及出售最高達$300.0根據一項或多項“市場銷售”產品在通用貨架登記聲明下登記的普通股的百萬股。2021年12月31日, 不是股票是根據這一協議發行的。
於2019年10月，本公司與Piper Sandler訂立股權分銷協議(“分銷協議”)，根據該協議，本公司可不時以“於-
市場上的產品，“根據其選擇，總價值高達$100.0通過派珀·桑德勒擔任銷售代理，持有公司普通股百萬股。於截至2020年12月31日止年度內，本公司出售2,593,637普通股股份，為公司帶來收益$64.1百萬美元，扣除發售成本$1.6百萬美元。本公司於2021年8月終止分銷協議。
基於股份的薪酬
2018年員工購股計劃
本公司於2018年9月通過2018年度員工購股計劃(“2018年度員工購股計劃”)，2018年員工購股計劃的首個認購期由2020年1月1日起計，最初為參與計劃的員工提供購買合共311,850公司普通股的股份。根據2018年ESPP的條款，根據2018年ESPP為發行預留的公司普通股數量增加了相當於1公司當時已發行普通股的%，自每年1月1日起生效。截至2021年12月31日，1.5仍有100萬股可供購買。於截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度內，本公司發出19,357和11,046根據2018年ESPP，分別為普通股。
激勵性股票計劃
在2018年3月通過的《公司股票激勵計劃第四修正案》(以下簡稱《激勵計劃》)中，公司被授權發行最多6,199,477獎勵單位按照獎勵計劃執行。一般情況下，獎勵單位按管理委員會確定的不低於公允價值授予，其歸屬期限從一至四年。獎勵計劃於2018年9月終止。2018年9月，各已發行激勵單位按招股價折算為若干股普通股。針對獎勵單位發行的某些普通股繼續按照適用於此類獎勵單位的歸屬時間表予以歸屬。截至2021年12月31日，有30,625仍待歸屬的限制性股份。
2018年股票激勵計劃
2018年9月，公司董事會通過並經公司股東批准的2018年股票激勵計劃(“2018年計劃”)於本公司首次公開募股S-1表格註冊説明書生效後生效。根據2018年計劃最初可供發行的普通股數量等於(1)4,067,007普通股股數；加上(2)普通股股數(最多1,277,181股份)；及(3)自截至2019年12月31日止年度起至截至2028年12月31日止年度(包括截至2028年12月31日止年度)起，每年增加1,000股，相等於4,989,593公司普通股的股份，4年初一公司普通股已發行股數的%或公司董事會確定的數額。截至2021年12月31日，2.0根據2018年計劃，有100萬股可供發行。在未完全行使或全部或部分沒收的情況下到期或被終止、交出或註銷的受流通股獎勵約束的普通股可用於未來授予獎勵。
補償費用
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度，本公司確認$57.1百萬, $30.2百萬美元和美元20.1與其股票期權、限制性股票獎勵和限制性股票單位相關的股權獎勵的薪酬支出總額分別為100萬英鎊。在2021年12月31日，有$55.9百萬預計將在加權平均期間內確認的薪酬支出F約為兩年.
股票期權
在截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的每個年度內授予的股票期權的公允價值是在授予日使用Black-Scholes期權定價模型在以下假設範圍內確定的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 預期波動率 | 74% - 78% | | 70% - 75% | | 69% - 71% |
| 預期期限(年) | 5.3 - 7.0 | | 5.3 - 7.0 | | 5.5 - 7.0 |
| 無風險利率 | 0.5% - 1.3% | | 0.3% - 1.6% | | 1.4% - 2.7% |
| 預期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
| 行權價格 | $66.82 - $100.40 | | $22.70 - $50.00 | | $17.29 - $37.66 |
鑑於本公司的普通股尚未交易足夠長的時間，本公司通過利用同行公司波動率和本公司普通股波動率的加權平均來計算其普通股的波動率。用簡化的方法計算了期望值。
以下是截至2021年12月31日的2018年計劃下的股票期權活動摘要。這些金額包括授予員工、董事和顧問的股票期權。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
(百萬美元，
除加權平均行權價外) | | 選項 | | 加權
平均值
行權價格 | | 加權
平均值
剩餘
合同
期限(年) | | 集料
內在價值 |
截至2020年12月31日未償還 | | 4,321,882 | | | $ | 26.35 | | | | | |
| 授與 | | 1,866,659 | | | $ | 79.24 | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (773,476) | | | $ | 22.99 | | | | | |
| 被沒收 | | (71,811) | | | $ | 50.72 | | | | | |
截至2021年12月31日的未償還債務 | | 5,343,254 | | | $ | 44.98 | | | 8.1 | | $ | 200.4 | |
可於2021年12月31日行使 | | 2,289,309 | | | $ | 23.62 | | | 7.2 | | $ | 134.0 | |
截至2021年、2020年及2019年12月31日止年度內授出的購股權之加權平均授出日期公允價值為$52.85, $27.45及$13.28，分別為。截至二零二一年十二月三十一日、二零二零年及二零一九年十二月三十一日止年度內行使的期權總內在價值為$46.9百萬, $19.4百萬美元和美元1.9分別為100萬美元。由於迄今發生的應税損失尚未實現任何利益，因此沒有任何超額税收優惠被記錄為融資現金流活動。
2021年12月31日，$55.6百萬根據2018年計劃授予的與非既得股票期權相關的未確認補償成本總額預計將在下一年確認兩年.
在2021年12月31日，將有艾爾5,066,720庫存O已歸屬或預期歸屬的2018年計劃下的股份。
限制性股票獎
以下是截至2021年12月31日激勵計劃下的限制性股票獎勵活動摘要。這些金額包括授予員工、董事和顧問的限制性股票。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權
平均補助金
日期
每項公允價值
分享 |
截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票 | | 238,712 | | | $ | 16.00 | |
| 既得 | | (208,087) | | | $ | 16.00 | |
| | | | |
截至2021年12月31日的未歸屬限制性股票 | | 30,625 | | | $ | 16.00 | |
在2021年12月31日，有29,739激勵計劃下預計將授予的限制性股票獎勵。
限售股單位
截至2021年12月31日的2018年計劃下的限制性股票單位活動摘要如下。這些金額包括授予員工的限制性股票單位。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權
平均補助金
日期
每項公允價值
分享 |
截至2020年12月31日的未歸屬限制性股票單位 | | 133,049 | | | $ | 20.01 | |
| 已鍛鍊 | | (44,355) | | | $ | 20.01 | |
| 被沒收 | | (387) | | | $ | 19.36 | |
截至2021年12月31日的未歸屬限制性股票單位 | | 88,307 | | | $ | 20.02 | |
在2021年12月31日，有80,8342018年計劃下已歸屬或預期歸屬的限制性股票單位。
10. 權益法投資
2019年7月，本公司與拜耳作物科學有限公司(“拜耳LP”)成立了合資企業Oerth，研究、開發和商業化PROTAC目標蛋白質降解劑，用於農業領域的應用。根據合資協議的條款，本公司向Oerth提供了實物知識產權貢獻，形式為獲得本公司某些專有技術的許可證。拜耳有限責任公司已經賺了一美元56.0對Oerth的現金承諾總額為100萬美元，其中16.02019年向Oerth捐贈了100萬美元，並提供了實物知識產權捐贈。公司和拜耳有限責任公司各自持有Oerth的所有權權益，最初代表50%的所有權權益。一個15Oerth的%所有權權益保留用於未來向員工和服務提供商授予獎勵單位。
根據合資協議，本公司並無義務提供任何額外資金，本公司的所有權權益亦不會因拜耳有限責任公司未來的出資而被攤薄。該公司對Oerth的未來虧損沒有風險。Oerth的活動由本公司和拜耳有限責任公司共同控制的管理委員會控制。由於Oerth由本公司和拜耳有限責任公司共同控制，本公司對其50%的利息使用權益會計方法。本公司確定Oerth為可變權益實體，因此，本公司已根據可變權益實體模式評估Oerth的重大活動，並得出結論認為，重大活動主要包括研發活動，由於本公司並無唯一權力指揮該等活動，因此本公司並非主要受益人。
該公司還通過一項單獨的協議向Oerth提供有償的研發服務和行政服務。本公司於截至2021年12月31日、2020年及2019年12月31日止年度所提供的服務並不重要。
該公司確定，它在Oerth獲得的用於換取許可證的股權的公允價值總計為#美元。49.4百萬美元。Oerth的公允價值是利用基於Oerth預期現金流量的合理估計和假設的貼現現金流量來確定的。
該公司確認的收入為#美元24.7可歸因於許可證的100萬美元貢獻給Oerth，並消除了剩餘的$24.7百萬美元，相當於公司的50Oerth的%所有權。本公司確定，被沖銷的金額代表實體內利潤，應遞延至Oerth實現。如果Oerth確認與許可證相關的收入，則將確認延期。在此之前，剩餘的美元24.7百萬美元的收入被無限期遞延，並被排除在公司的運營結果之外。確認為收入的數額之所以被視為收入，是因為與組建合資企業相關的技術許可是公司主要持續或核心業務的一部分，正如以前的許可協議所證明的那樣。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日止年度的營運開支和淨虧損合共為美元14.3百萬，$8.3百萬美元和美元49.8分別為100萬美元。2019年發生的淨虧損包括相當於#美元的研究和開發費用49.4百萬美元，代表從Arvinas獲得的許可證的公允價值。該公司在Oerth的初始投資為#美元49.4100萬美元，代表為換取許可證貢獻而收到的股份的公允價值。取消收入的實體內利潤部分導致在Oerth的投資餘額減少，使其投資的初始賬面價值為#美元。24.7百萬美元。截至2019年12月31日止年度，本公司錄得權益法虧損$24.7基於其所佔比例的所有權，將其投資的賬面價值減少到零，因此，不是在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，根據投資的賬面價值記錄了額外虧損。
11. 所得税
該公司擁有不是截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度因營業虧損而產生的所得税支出。由於不確定從這些項目中實現收益，該公司也沒有為每個時期發生的淨營業虧損記錄任何所得税優惠。該公司在所得税前的所有虧損都是在美國產生的。
截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，美國聯邦法定所得税率與公司有效所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 聯邦法定利率 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税 | 16.3 | % | | (0.1) | % | | (0.3) | % |
| 聯邦研究税收抵免 | 2.7 | % | | 4.1 | % | | 3.5 | % |
| 股票薪酬 | (1.6) | % | | (1.7) | % | | (2.2) | % |
| 更改估值免税額 | (38.4) | % | | (23.3) | % | | (22.0) | % |
| 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
遞延所得税是指為財務和税務報告目的而在不同時期報告的交易的税收影響。在2021年12月31日和2020年12月31日，產生很大一部分遞延所得税利益和負債的暫時性差異和結轉如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2021 | | 2020 |
| 遞延所得税資產： | | | |
| 虧損結轉 | $ | 97.0 | | | $ | 43.1 | |
| 税收抵免 | 18.8 | | | 10.1 | |
| 股票薪酬 | 15.4 | | | 5.0 | |
| 遞延收入 | 10.0 | | | 9.0 | |
| 其他 | 3.3 | | | 0.1 | |
| 遞延所得税資產總額 | 144.5 | | | 67.3 | |
| 遞延所得税負債： | | | |
| | | |
| 房地產、設備和租賃改進 | (3.6) | | | (2.4) | |
| 其他 | (1.4) | | | — | |
| 遞延所得税負債總額 | (5.0) | | | (2.4) | |
| 減去估值免税額 | (139.5) | | | (64.9) | |
| 遞延所得税淨負債 | $ | — | | | $ | — | |
本公司已就全額遞延税項資產提供估值津貼，原因如下：管理層認為，主要根據本公司的虧損歷史，收益很可能無法實現。
剩餘估價免税額的全部或部分可全額扣減。實際年度是基於對足以利用這些潛在税收優惠的收入的評估。估價免税額增加了$74.6百萬及$27.82021年和2020年分別增加淨營業虧損結轉、税收抵免結轉、股票補償費用和研發税收抵免。
該公司擁有$373.6百萬及$205.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，聯邦淨營業虧損分別為100萬美元。截至2017年12月31日的聯邦淨營業虧損在不同日期到期，截止日期為2037以及2018年和未來幾年發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類結轉的扣除額僅限於80使用結轉當年公司應納税所得額的%。該公司擁有$346.9百萬和$63.8百萬州和地方淨營業虧損的結轉日期分別為2021年12月31日和2020年12月31日，分別在2041年之前的不同日期到期。該公司擁有$15.2百萬及$10.1截至2021年12月31日和2020年12月31日，分別有100萬聯邦税收抵免結轉，這些抵免在不同的日期到期，直到2041。該公司擁有$4.5百萬和$2.7百萬分別於2021年12月31日和2020年12月31日結轉的州税收抵免，在不同日期到期至2036.
在2021年期間，該公司執行了第382條的分析，以確定所有權變更是否出於税務目的。基於這一分析，本公司確定，由於各種股權發行、限制性股票獎勵歸屬和股票期權行使，所有權變更發生在2018年7月31日和2020年12月31日。這些所有權變更導致了第382條對公司在這些日期之前產生的淨營業虧損和税收抵免結轉的限制。然而，由於第382條限制(包括未使用的第382條限制的結轉和已實現的內在收益)的金額超過了這些日期之前產生的公司結轉金額，這些限制不會影響公司充分利用這些結轉的能力。
本公司遵守美國會計準則第740條的規定，對其不確定的税務狀況進行會計處理。美國會計準則第740條規定了在納税申報單上申報或預期申報的税收優惠是否應記錄在財務報表中的問題。根據美國會計準則第740條，公司只有在税務狀況較有可能持續的情況下，才可確認來自不確定税務狀況的税務優惠。
由税務機關根據該職位的技術價值進行審查。截至2021年12月31日和2020年12月31日，公司擁有不是未確認的税收優惠。
該公司確認與未確認的税收優惠和税費中的懲罰相關的應計利息。該公司擁有不是2021年12月31日和2020年12月31日的利息和罰款的所得税相關應計項目。
該公司被要求在美國聯邦和各州提交所得税申報單。由於公司虧損，公司是國家特許經營納税人N.由於本公司的淨營業虧損結轉，本公司的聯邦和州訴訟時效法規通常在所有納税年度保持開放，直到其淨營業虧損和税收抵免結轉在使用前使用或到期。該公司目前沒有進行任何聯邦或州所得税審查。
在截至2021年12月31日、2020年12月31日和2019年12月31日的年度，公司記錄了康涅狄格州將提供的預期現金退款的好處，相當於65研發學分的百分比，$1.6百萬, $1.8百萬美元，以及$1.4由於公司是國家特許經營納税人，分別計入其他收入、所附綜合經營報表的淨額和全面虧損。收益來自國家研發税收抵免結轉換取現金退款。於二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日，本公司已錄得應收賬款$3.4百萬及$3.2百萬美元，分別與應付給公司的研究和開發信用有關。
12. 承付款和或有事項
2013年7月，該公司與耶魯大學簽訂了一項獨家許可協議，包括授予再許可的權利，以開發蛋白質降解技術。根據許可協議，該公司需要支付總計#美元的最低許可維護使用費。0.1每年100萬美元，直到首次向第三方銷售任何特許產品，然後是開發蛋白質降解技術的前兩個特許產品的基於成功的里程碑，總額約為$3.0第一個獲得許可的產品為100萬美元，約為$1.5第二個許可產品的使用費為100萬美元，某些許可產品的全球總淨銷售額的低個位數版税，可能會有所減少，最低版税支付範圍從#美元到#美元。0.2百萬至美元0.5百萬美元。
13. 每股淨虧損
每股基本虧損和攤薄虧損計算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (美元和股票(百萬美元，每股普通股金額除外) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 淨虧損 | $ | (191.0) | | | $ | (119.3) | | | $ | (70.3) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 加權平均已發行普通股 -基本的和稀釋的 | 50.0 | | | 39.5 | | | 32.9 | |
普通股每股淨虧損
-基本的和稀釋的 | $ | (3.82) | | | $ | (3.02) | | | $ | (2.13) | |
在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度中，以下證券已被排除在稀釋後每股淨虧損的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (百萬股) | 2021 | | 2020 | | 2019 |
| 股票期權 | 2.4 | | | 1.5 | | | 0.3 | |
| 限制性股票獎勵 | 0.1 | | | 0.4 | | | 0.9 | |
| 限制性股票單位 | 0.1 | | | 0.1 | | | 0.0 | |
| 2.6 | | | 2.0 | | | 1.2 | |
