正確無誤

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

或

佣金文件編號001-38276

APELLIS製藥公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 977-5700

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐    不是 ☒

截至2021年6月30日，基於納斯達克全球精選股票市場普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值為$4,074,163,162。截至2022年2月23日，註冊人普通股的數量，每股流通股面值0.0001美元為97,731,353.

以引用方式併入的文件

目錄表

i

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應完整閲讀本Form 10-K年度報告以及我們作為本Form 10-K年度報告的證物提交或合併的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

這表格10-K的年報包括我們從行業出版物和第三方進行的研究、調查和研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。這份報告中使用的所有市場數據表格10-K的年報涉及許多假設和限制，提醒您不要過度重視此類數據。我們相信，來自這些行業出版物、調查和研究的信息是可靠的。由於各種重要因素的影響，我們所處的行業面臨着高度的不確定性和風險，其中包括“風險因素”一節中所述的因素。這些因素和其他因素可能導致結果與獨立各方和我們所作估計中的結果大相徑庭。 Apellis、EMPAVELI和Apellis Assistant名稱和徽標是我們的商標、商號和服務標誌。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。

1

注意事項R圍棋C某件事R這篇文章中的引用每年一次表格10的報告-K

除非另有説明或上下文另有説明，否則本文中所有提及的“Apellis”、“Apellis PharmPharmticals，Inc.”、“We”、“Our”、“Our”、“Our Company”、“Company”以及類似的引用均指Apellis PharmPharmticals，Inc.及其全資子公司。

此外，除非另有説明或上下文另有説明，在本年度報告中，表格10-K中的所有對“EMPAVELI(Pegcetaco Plan)”和“EMPAVELI”的引用都是指在2021年5月我們從美國食品和藥物管理局(FDA)獲得批准用於治療成人陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)的商業產品中的pegcetaco plan，該產品在2021年12月獲得歐盟委員會的批准，用於治療經C5抑制劑治療至少三個月後患有PNH的成年人的PNH，並且在瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)和我們於2021年12月獲得批准的商業產品的上下文中指pegcetaco plan在每種情況下，如在此更全面地描述的；然而，除非另有説明或上下文另有説明，否則在本文中所有提及的“pegcetaco plan”都是指在我們正在探索其進一步的應用和適應症的候選產品的上下文中的pegcetaco plan，如在此更全面地描述的。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險的影響，如果實現這些風險，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流和流動性產生重大影響。這些風險在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分有更全面的討論。我們的主要風險包括以下幾點：

2

3

第一部分

項目1.業務

我們是一家商業階段的生物製藥公司，專注於新型治療化合物的發現、開發和商業化，通過在補體下跌的中心蛋白質C3水平上抑制補體系統，治療高度未得到滿足的需求的疾病。補體系統是免疫系統的組成部分。我們相信，這種方法可以導致對補體系統主要途徑的廣泛抑制，並有可能有效地控制廣泛的補體依賴型自身免疫性和炎症性疾病。

2021年5月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了EMPAVELI(全身聚乙二醇胺計劃)，這是第一個靶向C3療法，也是我們第一個獲得批准的產品，用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)。EMPAVELI被批准用於成人PNH，可用於未接受治療或正在改用C5抑制劑eculizumab或raverizumab的患者。我們相信，EMPAVELI有可能提高PNH的護理標準，並正在尋求將EMPAVELI確立為患者首選的一線治療。在美國，目前大約有1500名PNH患者正在接受C5抑制劑的治療，我們估計每年還會有另外150名患者被新診斷出來。從我們於2021年5月推出EMPAVELI到2021年12月31日，我們從銷售EMPAVELI中獲得了1510萬美元的產品淨收入。

2021年12月，歐盟委員會(EC)批准Aspaveli(全身性聚乙二醇胺計劃)用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。2022年1月，系統聚乙二醇胺計劃也在沙特阿拉伯和澳大利亞獲得批准，用於治療PNH。系統性PEGCETACOPLAN目前在美國、沙特阿拉伯和澳大利亞以EMPAVELI™的商標銷售，在歐盟以Aspaveli®的商標銷售。根據我們與瑞典孤兒Biovitrum AB(Publ)或Sobi的合作和許可協議。Sobi擁有系統性Pegcetaco計劃的全球共同開發權和前美國獨家商業化權利，並打算於2022年第一季度在美國以外的司法管轄區啟動Aspaveli的商業推出。我們在美國擁有系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利。

我們還利用我們在靶向C3方面的專業知識，推動玻璃體內聚乙二醇胺計劃作為繼發性老年性黃斑變性(AMD)繼發的地理萎縮(GA)的第一種潛在治療方法。玻璃體內注射聚乙二醇胺計劃有可能成為GA患者的一個突破，GA是一種在美國影響大約100萬人，在全球影響500萬人的疾病。根據我們玻璃體內聚乙二醇胺計劃的第三階段(德比和橡樹)和第二階段(FILLY)臨牀試驗的結果，我們打算在2022年第二季度向FDA提交新藥申請或NDA，並要求進行為期六個月的優先審查。我們還計劃在2022年下半年向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA提交市場授權申請。我們擁有玻璃體內聚乙二醇單抗的獨家全球商業化權利。

我們認為，通過靶向C3來抑制補體系統可以實現廣泛的治療方法，而聚乙二醇胺計劃有可能解決現有治療選擇的侷限性，或者在目前沒有適應症的情況下提供治療選擇。在我們與SOBI的合作下，我們正在共同開發治療冷凝集素疾病(CAD)和造血幹細胞移植相關血栓性微血管病變(HSCT-TMA)的系統性聚乙二醇胺計劃，用於血液學的；治療C3腎小球疾病(C3G)和免疫複合物膜增生性腎小球腎炎(IC-MPGN)的；以及神經病學的肌萎縮側索硬化症(ALS)。

我們還在評估全身性聚乙二醇胺計劃的給藥作為一種使腺相關病毒或AAV載體給藥用於基因治療的方法。AAVs提供的基因治療歷來面臨着與患者潛在的嚴重甚至致命的副作用相關的安全性和耐受性挑戰。我們相信，當補體抑制與AAV傳遞的基因療法結合使用時，可能會產生益處。我們正在與商業和學術研究人員合作，進行臨牀前研究，以評估補體抑制對AAV提供的基因療法的影響，預計將在2022年上半年報告臨牀前數據。

最後，我們正在開發具有其他給藥途徑的其他候選產品，並計劃對這些候選產品進行臨牀試驗，包括組合EMPAVELI和一種小幹擾RNA，或siRNA，這可能提供了通過減少肝臟中C3蛋白的產生來減少EMPAVELI治療頻率的可能性。此外，我們正在與比姆治療公司或比姆公司合作開展六個研究項目，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦中的其他補體靶點，使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。

我們的方法

補體系統在先天性免疫系統和獲得性免疫系統中都起着關鍵作用。補體蛋白主要由肝臟產生，在血液和身體組織中循環。補體系統可通過以下方式激活

4

三條主要途徑被稱為經典途徑、凝集素途徑和替代途徑，每一條途徑都需要C3蛋白啟動三種主要免疫反應：調理、炎症和形成膜攻擊複合體，或MAC。當C3被激活時，C3片段，如C3b，在稱為調理的過程中標記細胞表面，該過程標記細胞從組織或血液中移除。另外兩個碎片C3a和C5a被釋放，導致周圍組織發炎。補體的進一步激活導致膜攻擊複合體在細胞表面形成，穿孔並導致細胞溶解或破裂，其他的則使膜去極化或失去膜電位。

下圖描述了補體系統、其三條主要激活途徑及其主要作用：

在過度或不受控制的激活條件下，補體系統被認為在幾種自身免疫性和炎症性疾病的發生和發展中發揮關鍵作用。在這些疾病中，補體系統通過膜攻擊複合體對組織的破壞直接發揮作用，並通過向免疫系統的其他元件發出信號以不適當地針對本來健康的組織來間接發揮作用。由於補體激活在這些疾病的發生和發展中的作用還不完全清楚，因此很難開發出只針對補體激活途徑之一來改善導致這些疾病的條件的治療方法。

補體激活及其影響可以通過多種方式被抑制。通過靶向C3上游的補體蛋白，可以抑制三個主要激活途徑之一。例如，抑制B因子或D因子會導致對替代途徑的抑制，但不會抑制經典途徑或凝集素途徑。補體系統也可以通過靶向C3下游的補體蛋白來抑制，從而導致對補體作用的有限抑制。例如，抑制C5導致抑制膜攻擊複合體的形成和C5a介導的炎症，但不影響調理或C3a介導的炎症。

我們已經設計了聚乙二醇胺計劃，在補體C3水平上集中靶向補體蛋白。我們相信，這種方法可以導致對補體途徑的廣泛抑制，並有可能有效地控制補體依賴型疾病。我們認為，聚乙二醇胺計劃有可能成為一種最佳的治療方案，並可能解決現有治療方案的侷限性，或者在沒有治療方案的情況下提供一種治療方案。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，專注於新的治療化合物的發現、開發和商業化，通過抑制補體系統來治療罕見疾病、眼科和神經學等領域的疾病。我們在美國擁有包括EMPAVELI在內的系統聚乙二醇胺計劃的商業化權利，在世界範圍內擁有包括我們的GA計劃在內的玻璃體內聚乙二醇胺計劃的全球商業化權利

5

商業化權利為了我們的其他新化合物靶向補體. 為了實現我們的目標，我們採取了以下戰略2022年將繼續關注對患者的同情和承諾:  

我們的節目

派西他可計劃針對補體下跌的中心蛋白質C3。培西他可計劃是Compstatin類似物的結合物，兩者都是為玻璃體內通過直接注射到眼睛中給藥，通過皮下注射全身給藥，皮下注射是向皮膚下的組織注射。我們已經並正在通過不同的管理途徑開發pegcetaco plan和其他候選產品.

下表總結了有關我們臨牀計劃的關鍵信息：

6

7

眼科

我們正在開發玻璃體內給藥的聚乙二醇胺計劃，作為GA患者的單一療法。

地理性萎縮

背景

GA是一種晚期老年性黃斑變性，或稱AMD。根據BrightFocus基金會的數據，美國有超過1000萬人患有某種形式的AMD。AMD是眼睛視網膜中央部分的一種疾病，稱為黃斑，負責中央視覺和顏色感知。AMD影響單眼或雙眼的視力，導致黃斑的進行性和慢性退化，通常導致不可逆轉的視力喪失。AMD是一種老年性疾病，通常發生在50歲之後。在疾病的早期階段，視網膜下會出現黃色沉澱物，或稱玻璃體。隨着時間的推移，疾病可以發展到中間階段，其中玻璃體沉積變大，出現其他反映疾病進展的變化，然後進入與進行性且通常是嚴重視力喪失相關的晚期階段，這可能是GA或濕性AMD的特徵。GA的特點是退化過程導致視網膜細胞進行性喪失，在幾年的過程中導致失明。根據已發表的研究，我們估計全球至少有500萬人患有GA，其中包括美國至少100萬人。

2020年11月，在美國眼科學會(AAO)，對69,000名被診斷為GA的患者進行了一項回顧性研究，分析了兩年來視力的變化和疾病的進展。這項分析是由Verana Health提交的，Verana Health是與我們合作的視網膜疾病數據分析小組，AAO的IRIS(智能研究在視野中)註冊是美國第一個全面的眼病臨牀註冊。來自真實世界臨牀數據的關鍵發現顯示：

補體激活被上調並可能損害視網膜的機制尚不清楚。然而，我們認為，免疫失調導致的補體激活上調對視網膜細胞有兩種損害作用。首先，C3a和C5a水平升高引起的炎症會損害視網膜細胞。其次，補體激活導致C3b在視網膜細胞表面沉積增多，再加上細胞清除C3b等C3活化片段的能力有限，導致C3片段在視網膜細胞上積聚。C3a和C5a的存在以及C3碎片在視網膜細胞上的沉積，激活了巨噬細胞和小膠質細胞。巨噬細胞是構成免疫系統一部分的大型白細胞，吞噬和消化細胞、碎片和異物。巨噬細胞在調節免疫系統的其他部分方面也發揮着重要作用。小膠質細胞是一種存在於大腦、脊髓和視網膜的組織內巨噬細胞。

由於聚乙二醇胺既可阻斷C3a和C5a的產生，又可通過抑制C3而阻止C3片段在視網膜細胞上的積聚，因此我們認為，聚乙二醇胺可控制視網膜環境中補體的激活，使其恢復到靜止狀態。我們不相信選擇性途徑的抑制劑或C5抑制劑能使視網膜環境恢復到靜止狀態，前者只能部分阻斷視網膜細胞表面C3b的形成，後者不能阻止C3b在視網膜細胞上沉積。

當前的治療方法及其侷限性

目前還沒有批准的治療GA的方法。然而，GA的治療方法正在開發中，包括一些處於臨牀開發中後期階段的候選產品。

我們的方法帶來的好處

我們認為，玻璃體內注射聚乙二醇胺，通過在視網膜環境中C3水平抑制補體激活，可能提供以下好處：

8

臨牀發展

我們啟動了3期德比和奧克斯試驗，評估玻璃體內植入的有效性和安全性培西他可計劃在AMD繼發的GA患者中的應用2018年9月。2021年9月，我們報告了我們的德比和橡樹試驗的主要結果，隨後在2021年10月和11月的多個醫學會議上提交了額外的分析。2018年7月，我們獲得了FDA對GA聚乙二醇胺計劃的快速通道指定。2017年8月，我們完成了第二階段FILLY試驗12個月治療期的主要終點分析，2018年2月，我們完成了該試驗6個月治療後監控期的數據分析。在FILLY試驗之前，我們於2016年完成了針對濕性AMD患者的pegcetaco plan的第一階段試驗。

第三階段臨牀試驗

我們正在進行的GA第三階段臨牀計劃包括在全球200個地點進行的兩個前瞻性、多中心、隨機、雙掩蔽、假注射對照試驗(德比和橡樹)，以評估多次玻璃體內注射的有效性和安全性。聚乙二醇胺計劃在GA患者中。我們在德比招募了621名患者，在橡樹招募了637名患者。

在每個3期試驗中，患者接受15毫克的聚乙二醇胺計劃玻璃體內注射0.1cc，每月或每隔一個月注射一次，共24個月。在假注射隊列中，患者接受模擬注射。與我們的第二階段FILLY臨牀試驗一樣，每個試驗的主要終點是研究眼從基線到12個月與假手術相比的GA病變總面積的變化。在12個月(主要終點，每月組)時分析病變大小變化的測量結果，並將在24個月時分析。我們將統計學意義設置為p值為0.05或更小，這意味着觀察到的結果偶然發生的概率為1/20或更小。在研究眼出現新的滲出物的患者繼續接受聚乙二醇胺計劃在注射抗血管內皮生長因子的同時，目前治療濕性AMD的標準是。

我們於2021年9月完成了為期12個月的治療期的主要終點分析。每月和每隔一個月玻璃體內注射聚乙二醇胺的治療達到了OAKS的主要終點，與12個月的聯合SHAMS相比，GA病變的增長分別顯著減少了22%(p=0.0003)和16%(p=0.0052)。在德比，每月和每隔一個月使用聚乙二醇胺的治療沒有達到主要終點，與12個月的聯合治療相比，GA皮損的增長分別減少了12%(p=0.0528)和11%(p=0.0750)。在德比和奧克斯聯合研究的預先指定的分析中，每月和每隔一個月使用聚乙二醇胺治療可將GA病變的增長減少17%(p

在一項對主要終點的預先指定的分析中，pegcetaco plan在基線水平的黃斑外病變患者中顯示出更大的效果。GA患者通常首先表現為中心凹外病變，然後進展到中央視力受到影響的中心凹。在預先指定的分析下，在聯合研究中，每月和每隔一個月使用聚乙二醇胺治療可使GA皮損生長減少26%(p

玻璃體腔內注射聚乙二醇胺在德比和橡樹中耐受性良好。每月治療組新發滲出物的匯聚率為6.0%，隔月治療組為4.1%，假手術組為2.4%。與我們的第二階段FILLY試驗一致，我們將滲出定義並報告為研究人員報告的滲出性AMD的所有不良事件，無論是否有來自閲讀中心的確認。在總共6,322次注射中，在研究眼中觀察到兩例確診的感染性眼內炎和一例疑似感染性眼內炎(0.047%)。眼內炎和眼內炎症的發生率與其他玻璃體內治療的研究報告大體一致。在研究中觀察到14例眼內炎症事件，包括1例非感染性眼內炎事件(每次注射0.22%)。未觀察到視網膜血管炎或視網膜靜脈阻塞事件。發生感染性眼內炎或眼內炎症的患者在臨牀上沒有相關的視力變化。

我們預計將在2022年3月報告更多18個月的安全性和有效性數據，並在2022年第三季度報告24個月的數據，包括功能二級終端。

9

WE計劃在2022年第二季度向FDA提交保密協議，並請求進行為期六個月的優先審查, b基於德比的結果,橡樹和小母鹿，以及FDA對我們監管策略的反饋. 我們在2022年1月完成了與FDA的保密協議前會議。我們計劃在2022年第一季度開始向EMA提交預披露和至提交一份nMAA將於2022年下半年提交給EMA。

我們正在使用一種液體配方我們的第三階段試驗中的聚乙二醇胺計劃而不是我們在第二階段FILLY試驗中使用的冷凍乾燥配方，我們認為這可能會減少眼內炎的發生率。

2018年10月，我們宣佈，由於觀察到從單一生產批次治療的患者中出現非感染性炎症病例，我們自願在我們的第三階段臨牀試驗中暫停給藥。聚乙二醇胺計劃玻璃體內藥物產品。GA第三階段計劃中的四名患者接受了聚乙二醇胺計劃所有患者都出現了非感染性炎症。所有患者的炎症均完全消退。我們在GA試驗中與數據安全監測委員會一起審查了這些事件，進行了一系列非人類研究，並引入了製造過程的改進。基於這些努力，我們相信炎症源位於一個污染物或活性藥物成分中的雜質。我們於2019年3月恢復了審判。

第二階段臨牀試驗

2015年第三季度，我們在40多個主要位於美國的臨牀地點啟動了FILLY，這是我們的多中心、隨機、單掩蔽、假對照的玻璃體內聚乙二醇胺計劃玻璃體腔內臨牀試驗。我們招募了246名患者參加試驗。患者按2：2：1：1隨機分為4組，分別按每月、每隔月、每月或每隔月注射假針劑的方法進行治療。在聚乙二醇組的患者接受了15毫克的聚乙二醇胺玻璃體內注射，每月或每隔一個月注射0.1毫升的體積，為期12個月，然後在沒有治療的情況下進行6個月的監測。在假注射隊列中，患者接受模擬注射。研究眼睛在每月的手臂上接受了多達13次注射，在每隔一個月的手臂上接受了多達7次注射。在術後2個月、6個月、12個月和18個月末分別對眼睛進行GA評估。

我們進行了這項試驗，以評估至少一隻眼的GA患者多次玻璃體內注射聚乙二醇胺的安全性、耐受性、藥代動力學或PK以及活性證據。主要療效終點是每個治療組從基線到12個月的GA病變大小的平方根的變化，而在修改後的意向治療人羣中，與SHAM相比，這一改變包括每月接受派西他可計劃的84名患者，每隔一個月接受派西他可計劃的78名患者，以及接受假注射的組中的80名患者。主要安全終點是局部和全身治療突發不良事件的數量和嚴重程度。這項試驗由一個安全監督委員會監督。

2017年8月，我們公佈了第二階段試驗的12個月結果。12個月後，每月接受聚乙二醇胺治療的患者顯示，與假治療相比，GA皮損生長速度降低了29%，p值為0.008；每隔一個月治療一次的患者顯示，與假治療相比減少了20%，p值為0.067。假手術中GA病變的生長速度與第三方歷史研究中GA患者的病變生長速度是一致的。

在12個月的治療期後，患者在沒有治療的情況下又被監測了6個月。在監測期間，先前治療組的GA皮損以與Sham相似的速度增長，但治療效果保持了整整18個月。接受每月聚乙二醇胺計劃的患者，在12個月和18個月時可以獲得圖像的患者，在6個月的監控期內，與假患者相比，病變增長率降低了12%；而每隔一個月接受聚乙二醇胺計劃的患者，在6個月的監控期內，與假患者相比，病變的增長率降低了9%。這些差異被認為在統計上並不顯著。在修改後的18個月治療意向中，每月接受聚乙二醇胺計劃的患者在整個18個月期間的病變增長率比假手術組降低了20%，而每隔一個月接受一次聚乙二醇胺計劃的患者在整個18個月期間的病變增長率比假手術組降低了16%。.

試驗中報告的最常見的不良事件與研究眼的注射程序有關。這些不良事件包括兩例確診的眼內炎病例和一例假定的眼內炎病例，這些病例的細菌培養結果為陰性。在後一例中，患者完全恢復了視力。在我們的第二階段試驗中，我們觀察到每次注射的眼內炎發生率為0.21%。

此外，在12個月的治療期和6個月的監測期內，我們觀察到，與假手術相比，接受聚乙二醇胺治療的研究眼新發滲出物的發生率更高，主要是在另一隻眼有濕性AMD病史的患者中。具體地説，我們觀察到，在12個月的治療期和6個月的監控期之後，每月接受聚乙二醇胺計劃的18名患者(21%)和每隔一個月接受聚乙二醇胺計劃的7名患者(9%)在研究眼中出現新的滲出，而假手術組只有1名患者(1%)。

10

在研究眼出現新的滲出物的患者停止接受治療聚乙二醇胺計劃而且，除一例外，所有患者都在監督下接受標準的抗血管內皮生長因子注射治療。新的滲出物對視力沒有明顯的負面影響。

低視力地形性萎縮的1b期臨牀試驗

2018年9月，我們啟動了一項1b期臨牀試驗，以評估12名繼發於AMD的雙眼GA和低視力患者每月使用聚乙二醇胺玻璃體腔內治療的安全性。患者每月給一隻眼服用聚乙二醇胺，另一隻眼作為未治療的對照。2020年4月，我們報告了患者的結果，結果顯示，與未治療的對側眼相比，治療眼的GA病變增長有減少的趨勢。2020年10月，我們報告了基於7名研究患者的18個月後分析的數據，這些患者的數據至少可用18個月。在這一人羣中，接受治療的眼的GA皮損的生長速度平均比未治療的對側眼慢52%(均方根)(p=0.01)。在登記的12名患者中，沒有報告炎症病例，1名患者(8%)在12個月時出現新的滲出。

濕性AMD的1b/2期臨牀試驗

2018年第二季度，我們進行了評估玻璃體內植入安全性的1b/2期多中心開放標籤臨牀試驗聚乙二醇胺計劃治療法與抗血管內皮細胞生長因子治療並行給藥在患有學習眼中的濕性AMD。與GA中的第3階段計劃一樣，我們自願在第1b/2階段試驗中實施暫停聚乙二醇胺計劃2018年10月在濕性AMD患者中。我們停止了1b/2階段的試驗聚乙二醇胺計劃在濕性AMD患者中。

第一階段臨牀試驗

我們對正在接受抗血管內皮生長因子治療的濕性AMD患者玻璃體內注射聚乙二醇單劑量聚乙二醇單劑量進行了一期開放式、遞增的臨牀試驗。我們在美國國內外的多個臨牀地點進行了這項試驗，以評估聚乙二醇胺的安全性、耐受性和藥代動力學。在這項試驗中，患者通過玻璃體內注射單次劑量的聚乙二醇胺，然後進行113天的監測。我們在三個隊列中招募了18名患者，劑量分別為5毫克(3名患者)、10毫克(3名患者)和20毫克(12名患者)。派西他可計劃耐受性良好，未見嚴重不良反應的報道。

臨牀前研究

我們已經進行了臨牀前研究，以評估玻璃體內注射聚乙二醇胺的安全性。一項全面的毒理學審查，包括雙眼和多個額外組織的組織病理學檢查，顯示在任何測試劑量下都沒有證據表明與聚乙二醇胺相關的毒性變化。

中級AMD(IAMD)

根據FDA的反饋，我們認為IAMD的關鍵研究將在較長一段時間內涉及大量患者，因此，我們決定暫時取消IAMD的開發計劃。這一決定並沒有貶低我們對這種疾病未得到滿足的需求或聚乙二醇胺計劃作為一種潛在治療方法的好處的看法。

GA+濕式AMD

我們計劃在2023年上半年提交APL-2006的IND申請，APL-2006是一種雙特異性C3和血管內皮生長因子抑制劑。目前有很高比例的患者目前患有晚期AMD，包括GA和濕性AMD，我們相信APL-2006有可能使這些患者受益。

我們擁有玻璃體內聚乙二醇胺計劃和APL-2006的開發和商業化的全球獨家權利。

罕見病

與SOBI一起，我們正在開發多個晚期項目的系統性聚乙二醇胺計劃，用於血液學、腎臟病和神經病學的罕見疾病適應症。我們領導着治療C3G/IC-MPGN和ALS的臨牀開發，SOBI領導着治療CAD和HSCT-TMA的臨牀開發。在PNH，我們和Sobi現在已經在包括美國和歐盟在內的多個司法管轄區獲得了系統性pegcetaco計劃的批准。

11

陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)

背景

PNH是一種罕見的、慢性的、使人衰弱的血液疾病，最常見的是在成年早期獲得的，通常持續到患者的一生。PNH的一些突出症狀包括嚴重貧血，這是由於紅細胞太少、嚴重的腹痛、嚴重的頭痛、背痛、極度虛弱、疲勞和反覆感染引起的一種情況。如果不治療，PNH會導致大約35%的患者在確診後五年內死亡，50%的患者在確診後十年內死亡，主要是由於血管內形成危及生命的血栓或血栓形成。根據發表在同行評議期刊摘要中的流行數據，我們估計美國約有4,700名PNH患者，全球約有15,000名PNH患者。

PNH是由骨髓中存在突變幹細胞引起的，這些幹細胞表面缺乏重要的蛋白質，這些蛋白質可以防止補體系統的激活。在PNH患者中，一種自身免疫反應針對並消除正常幹細胞，使突變細胞成為骨髓中的主導細胞。這些突變的幹細胞導致突變的血小板和紅細胞，與正常細胞不同，它們非常容易被補體系統激活或破壞。突變的血小板，由膜攻擊複合體激活，增加血栓形成的風險，這是PNH患者死亡的主要原因。突變的紅細胞容易受到血管內和血管外溶血的破壞。血管內溶血，包括對血管內血細胞的破壞，是由紅細胞表面形成的膜攻擊複合體引起的，導致紅細胞破裂。血管內溶血會導致嚴重的貧血，並增加血栓形成的風險。血管外溶血，包括對血管外血細胞的破壞，是由C3相關的紅細胞調理引起的，導致肝和脾從血流中移除細胞。血管外溶血進一步導致PNH患者的嚴重貧血和輸血依賴。

當前的治療方法及其侷限性

Eculizumab和raverizumab是阿斯利康銷售的C5抑制劑，也是在EMPAVELI批准之前唯一被批准用於治療PNH的療法。Eculizumab每兩週靜脈或直接靜脈注射一次，旨在通過靶向C5和防止膜攻擊複合體的形成和血管內溶血來治療PNH。許多接受Eulizumab治療的PNH患者仍然貧血。Ravulizumab每週靜脈注射和每週皮下注射一次，設計為比eculizumab有更長的半衰期和對C5的更大抑制。Ravulizumab與eculizumab一起在兩個3期非劣勢試驗中進行了測試，發現Ravulizumab不遜於eculizumab。

回溯性第三方研究報告稱，在接受eculizumab治療的PNH患者中，高達70%的患者仍然貧血，高達36%的患者繼續每年至少需要一次輸血。在這些研究中，服用Eulizumab的PNH患者100%顯示出他們的紅細胞有C3相關的調理作用。我們認為不受控制的血管外溶血是這些持續併發症的部分原因。

我們的方法帶來的好處

我們認為，由於全身性聚乙二醇胺計劃在C3水平上抑制補體激活，並且基於我們的飛馬和普林斯3期研究的結果，全身性聚乙二醇胺計劃在控制PNH方面提供了以下好處：

監管事項

我們向FDA提交了保密協議，向EMA提交了MAA系統性2020年9月治療PNH的聚乙二醇胺計劃. In May 2021, 系統性PEGCETACOPLAN由FDA批准，品牌名稱為EMPAVELI用於成人PNH的治療。2021年12月，歐盟委員會批准了品牌為Aspaveli的全身性聚乙二醇胺計劃，用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後貧血的成人PNH。2022年1月，pegcetaco plan也在沙特阿拉伯和澳大利亞被批准為EMPAVELI。根據我們與Sobi的協議，我們有資格獲得5000萬美元的里程碑

12

付款方式：索比在第一個歐洲監管機構批准於2021年12月獲得，和報銷審批，這是尚未獲得的。 W我們期待着從以下公司接收此里程碑付款索比2022年上半年。

臨牀發展

我們認為，系統性聚乙二醇胺計劃是治療PNH的一種最佳療法，按機制區分，與目前的護理標準相比，它有可能顯著提高PNH患者的生活質量。

第三階段臨牀試驗-飛馬

我們於2018年6月在患者中啟動了Pegasus 3期試驗。Pegasus試驗是一項包含80名患者的隨機對照試驗全身性聚乙二醇胺計劃對於目前正在使用eculizumab治療的血紅蛋白水平低於10.5g/dL的PNH患者，單獨使用eculizumab單獨治療，關於Eculizumab劑量或輸血史. 試驗的主要療效終點是在第16周時血紅蛋白水平從基線水平的變化。

試驗的治療週期由三部分組成：四周的磨合期、16周的隨機治療期和32周的開放標籤聚乙二醇胺計劃只有一個句號。在磨合期內，所有患者每週接受兩次皮下注射1,080毫克聚乙二醇胺計劃除了患者當時的當前劑量的eculizumab。磨合期旨在為患者提供足夠的血漿濃度聚乙二醇胺計劃為了在停用eculizumab之前提供我們所期望的足夠的補體抑制。在磨合期結束後，患者接受了1080毫克的聚乙二醇胺計劃每週兩次，或在16周的隨機治療期間使用其當前劑量的eculizumab。在隨機治療期結束後，聚乙二醇胺計劃單一療法或eculizumab單一療法，所有80名患者都可以選擇聚乙二醇胺計劃在開放標籤治療期間進行32周的單一治療。

2020年1月，我們公佈了飛馬試驗的主要數據，顯示系統性派西他可計劃達到了主要療效終點，顯示出優於eculizumab的優勢，在第16周時，調整後的平均值為3.8g/dL的血紅蛋白有了統計上的顯著改善(p飛馬試驗的統計分析計劃規定了使用混合模型重複測量(MMRM)方法。為了避免在試驗的16周隨機化期間輸血對血紅蛋白水平的影響，如果患者在16周隨機化期間接受了輸血，則從MMRM分析中使用的數據中刪除第一次輸血後的任何測量結果。使用來自試驗的觀察數據的治療效果，包括所有輸血後測量，與來自MMRM分析的報告結果一致並支持。

兩組中完成16周隨機期的所有患者(77/80)都進入了32周的開放標籤聚乙二醇胺治療期。 在第48周，在16周的隨機期和32周的開放標籤期內，接受聚乙二醇胺治療的患者的血紅蛋白水平持續上升，與基線相比平均改善2.7g/dL，相當於相同患者第16周時的2.7g/dL的平均增加。此外，在隨機期間接受eculizumab治療的患者，在開放標籤期間改用派西他可計劃的患者，在血紅蛋白和其他血液學和臨牀指標方面有持續的改善，類似於在隨機控制期內接受派西他可計劃單一治療的患者。除了血紅蛋白的持續改善外，聚乙二醇西他科普蘭患者組在關鍵次要終端上保持改善。在這項為期48周的研究中，在隨機期內接受派西他可計劃治療的患者中，有73%的患者沒有輸血。相比之下，25%的患者在接受eculizumab治療時，在進入Pegasus研究之前的一年內沒有輸血。在使用聚乙二醇單抗開放標籤治療32周後，兩組患者在48周時觀察到其他疾病標誌物的改善，如網織紅細胞計數、乳酸脱氫酶水平和麪部疲勞評分。

在Pegasus試驗中，系統性Pegcetaco plan與eculizumab相當，並與先前報道的數據一致。在為期48周的研究期間，接受派西他可計劃單一療法治療的80名患者中有24名(30%)發生了嚴重不良事件(SAE)。其中5例(6%)被評估為可能與研究治療有關。沒有腦膜炎病例的報告。據報道，一名患者死於新冠肺炎，與研究治療無關。在整個研究中報告的最常見的不良事件(AEs)是注射部位反應(36%)、溶血(24%)和腹瀉(21%)。80名患者中有12名(15%)因不良事件而停用，其中5名因溶血而停用。在完成開放標記期的67名患者中，有64名(96%)選擇參加延期研究。

13

第三階段臨牀試驗--普林斯

我們於2019年9月啟動了普林斯第三階段試驗。普林斯試驗是一項有54名患者參加的隨機、多中心、開放標籤試驗，以評估阿司匹林的療效。系統性派西他可計劃治療幼稚的PNH患者。主要終點是避免在沒有輸血的情況下，在26週期間血紅蛋白水平比基線下降超過1g/dL，以及在目前沒有接受補體抑制劑治療的PNH患者中，從基線到第26周LDH水平下降。次要終點包括血紅蛋白應答(定義為血紅蛋白水平大於或等於1g/dL的增加)，網織紅細胞絕對數的變化，血紅蛋白水平的變化，輸注的壓縮紅細胞數量，Facit評分的變化，血紅蛋白正常化和LDH正常化。

2021年5月，我們報告了來自普林斯的頂級結果，顯示在第26周時，與不包括補體抑制劑的標準護理相比，在血紅蛋白穩定和降低LDH的共同主要終點方面具有統計學優勢。具體地説，接受EMPAVELI治療的患者中有86%的患者實現了血紅蛋白穩定，而接受標準治療的患者中這一比例為0%(p1g/dL)，在沒有輸血的情況下，患者的血紅蛋白水平有所下降。此外，我eEMPAVELI組的LDH從基線的2151 U/L下降到211 U/L，這是正常上限(ULN)的9.5倍，降幅為90%，而護理標準從基線的1946 U/L下降到1681 U/L，降幅為14%(p

與不包括補體抑制劑的標準護理相比，EMPAVELI在幾個次級終點上也取得了統計上的優勢，包括改善了血紅蛋白水平和避免輸血。EMPAVELI組的平均血紅蛋白水平從9.4g/dL增加到12.1g/dL，而治療標準從8.7g/dL增加到9.4g/dL(p=0.0019)。此外，服用EMPAVELI的91%的患者避免輸血，而接受標準護理的患者避免輸血的比例為6%(p

1b期臨牀試驗-Pharoah和Paddock

在開始我們的兩個3期試驗之前，作為我們PNH計劃的一部分，我們進行了兩個全身性聚乙二醇胺計劃的臨牀試驗：一個1b期臨牀試驗(Pharoah)，用於接受eculizumab治療的PNH患者，該試驗已經結束；以及一個1b期臨牀試驗(Paddock)，用於治療幼稚的患者。這些試驗旨在評估安全性和耐受性，以及聚乙二醇胺是否具有控制PNH的潛力。在這些試驗中，我們測量了無論是否接受eculizumab治療的PNH患者的顯著較低的血紅蛋白水平，以及血液網織紅細胞計數，這是服用eculizumab的患者總體溶血(血管內和血管外)的指標。我們還測量了基於LDH水平的血管內溶血，LDH水平在PNH患者中可能比正常水平高10倍，膽紅素是血紅蛋白的分解產物，在經歷溶血的患者中可能更高，以及正常紅細胞和突變紅細胞的克隆性分佈，這些紅細胞沒有受到膜攻擊複合體的保護。

Pharoah是一項1b期開放標籤、單劑量和多劑量遞增劑量的全身臨牀試驗聚乙二醇胺計劃在接受eculizumab的PNH患者中，這項研究在美國的多個臨牀地點進行。在法老審判中，劑量聚乙二醇胺計劃根據治療醫生的建議，對同時接受不同劑量eculizumab治療的PNH患者進行皮下注射。在法老試驗中，我們總共治療了9名患者。Pegcetaco計劃試驗中的患者總體耐受性良好，三名患者報告了12起嚴重不良事件。在這些嚴重的不良事件中，只有一種可能與服用聚乙二醇胺計劃。我們於2015年2月啟動了這項試驗，最後一名患者於2018年10月過渡到我們正在進行的長期擴展研究。

Paddock是全身性的1b期開放標籤臨牀試驗聚乙二醇胺計劃In Treatment-我們於2015年12月發起並在美國以外的多個臨牀地點進行了這項試驗。在圍場試驗中，劑量的聚乙二醇胺計劃在治療期間最初通過皮下注射給藥。在圍場試驗中，我們總共治療了22名患者。Pegcetaco計劃在這些患者中總體耐受性良好，7名患者報告了13起嚴重不良事件。在這些嚴重的不良事件中，只有一例被認為可能與服用聚乙二醇胺計劃.

長期延展研究

我們正在進行一項長期的擴展研究系統性聚乙二醇胺計劃在參與先前臨牀試驗的PNH患者中，聚乙二醇胺計劃。本研究是一項開放標籤、非隨機、多中心的研究，旨在評估阿司匹林的長期安全性和有效性聚乙二醇胺計劃在治療PNH方面，劑量較長，劑量為1,080毫克，每週兩次或每三天一次。我們預計將繼續進行擴展研究，直到聚乙二醇胺計劃在受試者參與的國家/地區成為商業可用，或直到開發計劃聚乙二醇胺計劃在患有PNH的患者中終止。

14

第一階段臨牀試驗--健康志願者的單次和多次遞增劑量

我們已經完成了單劑量和多劑量遞增劑量的1期隨機、雙盲、安慰劑對照的全身性前列腺癌臨牀試驗。蛋黃計劃共有55名健康志願者參加。我們在澳大利亞的一個地點進行了這些試驗，以評估p的安全性、耐受性、藥代動力學(Pk)和藥效學(Pd)。蛋卷計劃。 P蛋黃計劃在兩個試驗中耐受性良好，沒有嚴重不良反應的報道，P蛋黃計劃這與我們從臨牀前數據得出的預期一致，幾乎沒有觀察到受試者之間的差異。在這兩個試驗中，我們觀察到C3的劑量依賴性增加，這表明p蛋黃計劃結合C3。

支持臨牀試驗和研究

我們進行了一項第一階段的試驗，以評估全身性和耐受性聚乙二醇胺計劃在腎功能受損的患者中。這項研究包括8名嚴重腎損害患者的一個隊列和8名對照患者的第二個隊列，除了評估安全性和耐受性終點外，還將評估各種PK終點。PK參數無顯著差異。

我們進行了一項第一階段的試驗，以確定每週兩次和一週一次的皮下給藥的安全性、PK和PD聚乙二醇胺計劃在健康的志願者中。我們評估了不頻繁給藥是否提供了與每日皮下給藥類似的PK和PD特徵，並可能在即將到來的臨牀試驗中實現更低頻率的給藥。我們在這次試驗的基礎上建立了飛馬和普林斯的給藥方案。

我們進行了一項第一階段的試驗，以確定聚乙二醇胺在日本血統的健康志願者中的安全性、PK和PD。我們評估了P蛋黃計劃在這一人羣中將有類似的PK和PD配置文件。PK參數無顯著差異。

安全問題

在所有關於聚乙二醇胺計劃通過皮下注射全身給藥，我們已經密切監測了我們靶向C3的安全性。缺乏C3或C5功能水平的人已被證明容易被某些細菌物種感染，包括腦膜炎奈瑟菌在缺乏C5的個體和腦膜炎奈瑟菌, 肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌在C3缺乏的個體中。因此，我們在這些試驗中為患者接種了針對這三種病原體的疫苗，我們認為這可以將感染風險降至最低。

到2022年1月，系統性聚乙二醇胺計劃已經在臨牀試驗環境中對313名受試者實施了大約420人年的暴露，自2021年5月商業化推出以來，在上市後環境中對大約120名患者實施了大約50人年的暴露。在這些患者中沒有觀察到意想不到的安全問題。

小幹擾RNA，或siRNA+EMPAVELI

我們計劃在2023年上半年提交一份用於EMPAVELI和小幹擾RNA(SiRNA)組合的IND。這種結合可能通過減少肝臟產生的C3蛋白來減少EMPAVELI的治療頻率。

PNH啟動的商業和醫療活動

2021年5月FDA批准EMPAVELI後，我們在美國推出了針對PNH患者的EMPAVELI。我們相信，有了EMPAVELI，我們可以提高對患者的護理標準，並正在尋求進一步將EMPAVELI確立為一線治療。到目前為止，我們表現出了強勁的進展。從發佈到2021年12月31日，我們產生了1510萬美元的產品淨收入。

我們的銷售團隊覆蓋醫療保健專業人員(HC)和關鍵治療中心，重點關注那些患者持續經歷突破性溶血、持續低血紅蛋白、高度疲勞以及儘管服用C5抑制劑仍需要輸血的HCP。該團隊正在面對面和虛擬地與HCP互動，密切監控區域新冠肺炎限制，並在能夠並符合適當指南的情況下進行面對面互動。

我們的市場準入團隊正在與代表相當大比例PNH患者的初級和二級支付者進行接觸。我們與主要和次要支付者的討論已經就pegcetaco plan的臨牀概況產生了積極的反饋，並導致EMPAVELI被添加到幾個積極的處方職位上。我們實施了有限分銷的專科藥房模式，我們相信這種模式在治療開始時為患者提供了一致的、積極的體驗，並在需要的程度上提供了長期的幫助。

15

我們還建立了Apellis Assistate是一項以患者為中心的計劃，旨在幫助患者進行入職、產品培訓和持續支持聚乙二醇胺計劃治療，並建立了一個護理教育者團隊，直接與PNH患者及其照顧者聯繫，提供關於使用聚乙二醇胺計劃.

我們正在開發Enable，一種定製的體內給藥系統，使患者能夠通過皮下輸液自我給藥。雖然該設備正在開發中，但我們正在使用一個或多個商業上可獲得的非卧牀輸液泵，用於商業用途的聚乙二醇胺作為PNH的治療。

我們的醫療事務團隊正在與醫生面對面或虛擬地進行接觸，並在適當的時候通過我們出席醫療會議和其他面對面的接觸。2021年12月，我們參加了美國血液學會(ASH)年會。我們將繼續為未來的醫學大會利用這一平臺。我們已經啟動了一項早期訪問計劃，並已經為患者建立了多個美國網站。索比將在美國以外的地方為系統性pegcetaco計劃開展醫療事務活動。

C3腎小球病變(C3G)與免疫複合體膜增生性腎小球腎炎

C3G和IC-MPGN是一種罕見的、使人衰弱的腎臟疾病，在美國和歐洲大約有18,000人受到影響。目前還沒有被批准的治療這種疾病的方法，症狀包括尿中有血，由於蛋白質的存在而出現深色泡沫尿液，腫脹和高血壓。大約50%的C3G和IC-MPGN患者在確診後5到10年內最終發生腎功能衰竭。雖然IC-MPGN被認為是一種與C3G截然不同的疾病，但這兩種疾病的潛在病因和進展非常相似，包括補體下跌過度激活，C3分解產物在腎臟過度積聚，導致炎症和器官損害。目前還沒有藥物被批准用於C3G或IC-MPGN. P蛋黃計劃旨在防止C3激活，因此，我們認為它有可能防止C3激活產物在腎小球中進一步沉積，從而保護腎臟免受進一步損害。2018年12月，全身性聚乙二醇胺計劃獲得FDA指定的治療C3G的孤兒藥物。

2018年2月，我們啟動了Discovery，這是一項第二階段的臨牀試驗系統性的p蛋黃計劃在活檢證實的C3G和其他涉及補體的腎小球疾病中，包括IgA腎病、原發性膜性腎病和狼瘡性腎炎，評價其安全性和生物活性p蛋黃計劃在患有這些腎小球疾病的患者中。最初，每個患者每天接受一次皮下注射，最多360毫克p蛋黃計劃為期一年，但患者可以選擇在24周後每週接受兩次1080毫克的皮下注射。主要的療效終點是蛋白尿(腎臟損害的一個重要市場)從基線減少到48周，這是通過蛋白質與肌酐比率(UPCR)來量化的。根據科學文獻和疾病的潛在病理生理學，我們認為蛋白尿的實質性變化合理地可能預測所有四種腎小球疾病的臨牀益處。次要終點包括分析血清補體C3和估計腎小球濾過率。

2020年10月，我們報告了發現號試驗的數據在5名接受C3G治療的患者中系統性佩格切塔可計劃48周。在這些患者中，平均(SE)蛋白尿從基線的3.48(0.82)mg/mg下降到48周的0.93(0.27)mg/mg，下降了73.3%。重要的是，蛋白尿的減少伴隨着平均血清白蛋白的相應增加。由於白蛋白是血清中含量最豐富的蛋白質，當尿蛋白丟失減少時，其水平會增加。其他生物標誌物的改善，包括觀察到的平均血清C3的增加和腎功能的穩定，如平均血清肌酐所測量的。沒有嚴重或嚴重不良事件的報道，總體上對聚乙二醇胺耐受性良好。

2021年9月，我們在C3G和IC-MPGN中啟動了我們的註冊計劃和Noble試驗，這是一項隨機、對照的第二階段試驗，涉及12名移植後疾病復發的患者，重點是腎臟的組織病理學。試驗參與者按3：1的比例隨機接受pegcetaco計劃或維持12周的標準護理，然後研究中的所有患者將在第13周至第52周接受pegcetaco計劃。這項研究的主要終點是在使用派西他可計劃治療12周後，腎活檢中C3c染色減少的患者的比例。次要終點包括安全性評估、治療52周後腎活檢C3c染色減少的患者比例以及尿蛋白至少減少50%的患者比例。

我們希望給我們的第一個病人在我們的第三階段VALIANT第一次審判一半2022年。瓦蘭特是一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心3期試驗正在大約90名12歲及以上的原發IC-MPGN或C3G患者中進行. VALIANT是唯一一項同時包括原生腎臟患者和接受腎臟移植後復發疾病的患者的研究。 

冷凝集素病(CAD)

冠心病是一種嚴重、慢性、罕見的血液疾病，影響着美國和歐洲約10,500人。冠心病患者可能患有慢性貧血，需要輸血，並增加了威脅生命的血栓形成的風險

16

中風等事件。在冠心病患者中，免疫球蛋白M(IgM)自身抗體會導致紅細胞在低於30℃的温度下凝集或聚集在一起^oC或由於……免疫系統受損或感染，激活補體下跌，通過血管外和血管內溶血破壞健康的紅細胞。2022年2月,FDA批准了Sutimlimab-Jome，這是賽諾菲開發的一種治療冠心病患者的藥物。初級和二級治療，包括皮質類固醇、脾切除、烷化座席和免疫抑制藥物，與低應答率、復發和臨牀顯著不良反應有關

我們認為，C3抑制有可能預防冠心病患者C3相關的調理作用和血管外溶血，通過靶向C3抑制補體系統可能與其他補體途徑藥物在這些疾病中具有相同的影響，如果不是更大的話。Sobi預計將在2022年上半年為其3期試驗中的第一名患者提供劑量。

2022年2月，FDA批准Sutimlimab-Jome用於減少成人冠心病患者因溶血而輸注紅細胞的需要。Sutimlimab-Jome由賽諾菲開發，用於治療冠心病患者。其他初級和次級療法，包括皮質類固醇、脾切除、烷化劑和免疫抑制藥物，都與低應答率、復發和臨牀顯著不良反應有關。

2018年3月，我們啟動了全身性聚乙二醇胺計劃的第二階段開放標籤臨牀試驗PLAUDIT皮下注射給藥在冠心病患者中.在PLAUDIT試驗中，劑量聚乙二醇胺計劃在治療期間最初通過皮下注射給藥，隨後長期延長給藥時間。2018年12月，我們在ASH大會上公佈了2期試驗的中期數據，並在2019年6月的歐洲血液學會大會上公佈了進一步的中期數據。我們觀察到在10名存活168天的冠心病患者中：

全身性聚乙二醇胺計劃在PLAUDIT試驗中，這些患者普遍耐受性良好，安全性與系統給藥的其他研究相似聚乙二醇胺計劃.

造血幹細胞移植血栓性微血管病

造血幹細胞移植血栓性微血管病SCT-TMA是一種罕見的血液疾病，可能是骨髓移植或HSCT的致命併發症。在HSCT-TMA中，微小的血塊在小血管中形成，導致器官損傷。腎臟通常會受到影響，儘管可能涉及任何器官。高達40%的HSCT受者會發生HSCT-TMA；每年，美國約有9000例同種異體移植，歐盟約有1.8萬例。補體過度激活是HSCT-TMA患者的高危特徵，基於C3a和C3b的促炎和促凝特性，C3被認為在TMA中起關鍵作用。

2022年初，Sobi為系統性聚乙二醇胺計劃第二階段臨牀試驗中的第一名患者服用了HSCT-TMA患者的藥物。

神經病學

肌萎縮側索硬化症

我們還在開發治療ALS的系統性聚乙二醇胺計劃。

肌萎縮側索硬化症是一種毀滅性的神經退行性疾病，由於大腦和脊髓中稱為運動神經元的神經細胞的死亡，會導致進行性肌肉無力和癱瘓。運動神經元的死亡導致説話、行走、吞嚥和呼吸所需的自主性肌肉運動的進行性喪失。在肌萎縮側索硬化症患者中，高水平的C3出現在運動神經元與肌肉細胞直接溝通的神經肌肉交界處。大量研究表明，肌萎縮側索硬化症患者運動系統中C3水平的升高可能導致慢性神經炎和

17

運動神經元死亡。目前還沒有批准的治療方法來阻止或逆轉ALS的進展，全世界約有225,000名患者受到影響。

2020年11月，我們給我們的第一位患者服用了Meridian，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心第二階段臨牀試驗，旨在評估阿司匹林的療效和安全性系統性派西他可計劃治療大約200名散發性肌萎縮側索硬化成人患者。試驗參與者按2：1的比例隨機接受派西他可計劃或安慰劑治療，同時繼續接受他們現有的ALS治療標準。在52周的盲法治療後，研究中的所有患者都將接受派西他可計劃。為了減輕ALS患者及其照顧者的負擔，這項研究旨在將門診就診次數降至最低，第一年約有6次診所就診，第二年約有4次開放標籤就診。這項試驗的主要終點是52周時的功能和生存綜合評估(CAFS)等級評分。我們預計在2022年上半年完成子午線的招生工作。

神經退行性疾病

此外，我們正在開發APL-1030，這是一種新型的、一流的C3抑制劑，旨在鞘內給藥，具有治療多種神經退行性疾病的潛力。我們打算在2022年下半年提交APL-1030的IND。

其他研究

2021年6月30日，我們與比姆簽訂了一項為期五年的獨家研究合作，重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。根據合作協議，我們正在合作最多六個研究項目，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦的其他補體靶點。

2021年3月，我們宣佈將不再尋求APL-9的額外開發用於治療嚴重新冠肺炎。

與SOBI的協作和許可協議

2020年10月，我們與SOBI簽訂了一項合作和許可協議，涉及聚乙二醇胺計劃的開發和商業化，並指定其他Compstatin類似物或衍生品用於系統或用於當地非眼科給藥，或許可產品。該協議不包括用於非全身性眼科給藥或APL-9的聚乙二醇胺或其他Compstatin類似物或衍生物。

根據協議，我們授予Sobi獨家(受我們保留的某些權利的約束)、可再許可的許可，在某些專利權和專有技術下在美國以外的所有國家開發和商業化許可產品。

我們保留在美國將許可產品商業化的權利，並在受到特定限制的情況下，在全球範圍內開發許可產品，以便在美國商業化。

根據協議，我們和SOBI已同意合作開發用於治療PNH、CAD、HSCT-TMA、C3G、IC-MPGN和ALS的許可產品，或“初始適應症”和雙方隨後同意的任何其他適應症，由我們或代表我們在美國和由SOBI或代表SOBI在美國以外進行商業化。如果雙方不同意共同開展許可產品的任何開發活動(無論是最初的指示還是其他方面)，提議開展此類活動的一方可自費進行此類活動(未提出建議的一方有權通過支付特定百分比的費用來獲得此類開發活動產生的數據的權利)，但須遵守商定的限制雙方單方面開發權的例外情況。

初始開發計劃規定了我們每個人和SOBI將進行的初始開發活動，由我們承擔開展該初始開發計劃中規定的活動所產生的所有成本，以及締約方在為歐盟和英國的PNH開發許可產品時可能產生的某些未包括在初始開發計劃中的特定額外成本。

每一締約方都有義務使用商業上合理的努力來完成發展計劃中分配給它的發展義務。我們有義務以商業上合理的努力，為每個初始適應症的許可產品獲得FDA的監管批准，為PNH的許可產品獲得EMA的監管批准，並協助SOBI獲得美國以外的許可產品的其他監管和補償批准。SOBI有義務使用商業上合理的努力來開發和獲得監管部門的批准，並將指定主要市場中每一種初始適應症的許可產品商業化。

18

我們已同意供應索比使用在美國境外開發和商業化的許可產品，符合A貨源協議在雙方之間. 索比有在某些情況下，有權進行或已經進行藥品生產、許可產品的製造以供在美國境外開發和商業化，以及在某些情況下製造或已經制造藥品的權利。

我們與SOBI一起成立了幾個治理委員會，以監督授權產品的開發和製造，並審查和討論商業化。

我們已同意不會直接或間接地單獨或與任何其他個人或實體或為任何其他個人或實體，針對任何初始適應症或雙方隨後商定的任何其他適應症進行APL-9的任何臨牀開發或商業化。

根據協議條款，Sobi支付了2.5億美元的預付款，並同意在完成指定的一次性監管和商業里程碑事件時向我們支付總計9.15億美元，其中包括5,000萬美元的里程碑付款，這筆付款將在任何歐洲主要國家首次獲得監管和償還批准時支付。Sobi還同意償還我們高達8000萬美元的開發費用，到目前為止，我們已經收到了2500萬美元的現金付款。我們還將有權獲得在美國境外銷售許可產品的兩位數分級使用費(從十幾歲到二十歲不等)，受慣例扣減和第三方付款義務的限制，直到發生以下情況的最晚情況：(I)指定許可專利權的最後一期到期；(Ii)法規排他性到期；以及(Iii)適用許可產品首次商業銷售後十(10)年，在每種情況下，逐個許可產品和逐個國家/地區。根據協議，我們仍對其對賓夕法尼亞大學的許可費義務(包括特許權使用費義務)以及我們對SFJ的付款義務負責。

除非提前終止，否則協議將在美國境外最後一個許可產品的最後一個版税期限到期時失效。在(I)2022年10月27日或(Ii)收到法國、德國、意大利、西班牙或英國任何一國的第一個許可產品的第一次監管批准後的任何時間，SOBI可提前90天發出書面通知，完全終止協議。任何一方在規定的治癒期限內，在另一方未治癒的實質性違約的情況下，均可完全終止協議。此外，在規定的治癒期限內，如果SOBI嚴重違反其在中國、日本、巴西或加拿大使用商業合理努力開發、獲得監管部門批准並將用於PNH和ALS的許可產品在這些國家/地區進行商業化的義務，我們可以終止該協議。任何一方也可以在與另一方破產有關的特定情況下終止協議。如果SOBI或其指定的關聯公司或再被許可人在特定情況下對許可專利權的有效性、範圍或可執行性提出質疑，我們可以終止協議。

與BEAM進行研究協作

2021年6月30日，我們與比姆簽訂了一項為期五年的獨家研究合作，重點是使用比姆的專有鹼基編輯技術來發現補體驅動疾病的新療法。根據合作協議，我們正在合作最多六個研究項目，重點是C3和眼睛、肝臟和大腦的其他補體靶點。

根據合作協議的條款，比姆將應用其鹼基編輯技術，並對最多六個鹼基編輯程序進行臨牀前研究，這些程序針對包括眼睛、肝臟和大腦在內的各種器官的補體系統中的特定基因。我們擁有六個程序的獨家許可權，並將承擔後續開發的責任。BEAM可以選擇與我們就合作許可下的任何一個項目簽訂50%的美國共同開發和共同商業化協議。

作為合作的一部分，我們在簽約時向比姆支付了5000萬美元，並有義務在2022年6月30日向比姆額外支付2500萬美元。在行使了最多六個計劃中每一個的選擇加入許可權後，比姆將有資格從我們那裏獲得開發、監管和銷售里程碑，以及銷售版税。合作的初始期限為五年，可以每年和逐個計劃的方式延長至最多兩年。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們尋求以各種方式保護我們的專有地位，包括在某些司法管轄區尋求專利保護。例如，我們提交了與我們的專有技術、發明和改進有關的美國和某些外國專利申請，這些技術、發明和改進對我們的業務發展至關重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和授權機會來發展和維持我們的專有地位。

截至2021年12月31日，我們總共擁有17項美國專利，26項未決的美國專利申請，包括原始申請、續期申請和分部申請，以及其中許多專利和專利申請的大量外國同行。

19

Pegcetaco計劃和APL-9是環肽的類似物比較法，基於我們內部開發的技術或從賓夕法尼亞大學受託人那裏獲得獨家許可的技術。

我們的專利和專利申請包括美國和外國的專利和專利申請家族，例如，與物質組成有關的專利和專利申請 的 某些Comstatin類似物具有延長的體內半衰期，包括聚乙二醇胺計劃，和/或治療特定補體依賴型疾病的治療方法和劑量方案。這些家族的專利將於2032年或2033年到期。我們已經為其中一些專利提交了延長專利期的申請。我們的專利申請還包括部分與在美國和其他一些司法管轄區批准或待批准的玻璃體內或皮下給藥的聚乙二醇胺計劃的特定劑量和劑量方案有關的家庭。這些家族的專利將在2036年至2038年之間到期。FDA的橙色手冊中列出了我們的四項用於EMPAVELI的美國專利。我們的申請還包括與治療與補體激活相關的眼疾的方法有關的某些美國和外國專利和專利申請，這些專利和專利申請是我們在收購Potania PharmPharmticals，Inc.或Potania的資產時獲得的。這些專利權包括已頒發的美國專利和一項已授權的歐洲專利，其中包括通過服用Compstatin類似物治療AMD的方法的權利，以及一種用於治療黃斑變性的Compstatin類似物的權利要求。這些專利的有效期可持續到2026年。我們還擁有一個專利家族，部分與使用C3抑制劑有關，包括聚乙二醇胺計劃，以促進AAV載體的基因治療。這一家族的專利有效期至2040年。

除了我們在內部開發的與Compstatin類似物相關的技術外，我們還持有賓夕法尼亞大學的獨家許可證，包括與賓夕法尼亞大學簽訂的許可協議，該協議是我們在2015年9月收購Potania資產時分配給我們的。根據我們與賓夕法尼亞大學的兩項許可協議，我們授予的知識產權包括四項美國專利和許多外國同行，並在歐洲、日本和其他地方授予權利。這些被許可的專利權包括已頒發的專利，其權利要求列舉了一類化合物，一般涵蓋pegcetaco plan和APL-9，並具體列舉了活性成分。這些專利的有效期到2026年。

我們還擁有或獨家擁有一些與抑制補體的其他方式和分子有關的專利申請，包括核酸和基於蛋白質的方法。這些文件包括，例如，我們的候選產品APL-1030和APL-2006的物質組成以及治療特定補體介導的疾病的使用方法。基於這些申請頒發的專利的期限將延長到2041年或2042年。

我們擁有覆蓋鹼基編輯技術各個方面的知識產權的非獨家許可，包括CRISPR蛋白質和鹼基編輯程序，用於我們與比姆公司的合作，並將擁有專門涵蓋根據合作開發的治療候選藥物的知識產權的獨家許可。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在包括美國在內的大多數國家，專利期一般是從適用國家的非臨時專利申請的最早提出申請之日起20年。在美國，在某些情況下，專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日，則專利期限可能會縮短。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在美國專利到期後延長最多五年，作為對專利生效期間藥物接受監管審查的時間長度的部分補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。

歐盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的候選產品(包括pegcetaco plan)獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋這些產品的已發佈專利的專利期限。以上提及的到期日與我們可能獲得的潛在專利期限調整或延長或其他市場排他性無關。

我們向我們的全資子公司APL Del Holdings，LLC和Apellis Swiss GmbH授予了我們持有的關於pegcetaco plan和APL-9的知識產權的全球使用權和許可權。我們的某些全資子公司擁有使用我們的知識產權在某些司法管轄區或地區管理我們的臨牀試驗的權利，以及在某些司法管轄區或地區獨家分銷我們的產品的特定適應症的權利。我們向SOBI授予了獨家(受某些保留權利的約束)、可再許可的某些專利權和專有技術許可，以便在美國以外的所有國家開發和商業化用於非眼科適應症的聚乙二醇胺計劃。

在某些情況下，我們可能會依靠商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。

20

與賓夕法尼亞大學受託人簽訂的專利許可協議(非眼科使用領域)

2008年3月，Apellis AG與賓夕法尼亞大學簽訂了一項協議，根據賓夕法尼亞大學控制的特定專利權，獲得獨家全球許可，開發和商業化除眼科適應症治療以外的所有領域的許可專利權所涵蓋的產品。本許可證是在2010年與我們收購Apellis AG相關時轉讓給我們的，我們有權根據本許可證授予再許可。

賓夕法尼亞大學授予我們的專利權包括專利，這些專利要求列舉一類化合物，一般涵蓋我們的主要候選產品pegcetaco plan和APL-9，並具體列舉活性成分。FDA的橙色手冊中列出了其中三項針對EMPAVELI的專利。

根據許可協議，我們有義務每年向賓夕法尼亞大學支付10萬美元的許可維護費，直到許可產品首次商業銷售，在特定情況下，其中一些可能會成為里程碑付款的貸方。我們還可能有義務向賓夕法尼亞支付總額高達1,650,000美元的款項(基於實現指定的開發和監管批准里程碑)和高達2,500,000美元的付款(基於實現前兩個許可產品的指定年銷售里程碑)，並根據我們及其附屬公司和分許可人對每個許可產品的淨銷售額以及指定的最低季度許可使用費門檻向賓夕法尼亞支付較低的個位數版税。此外，我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。

2021年1月，我們根據該協議支付了250,000美元的分許可費，涉及Sobi合作和某些其他戰略合作。

2021年8月，我們支付了1,025,000美元，用於實現本協議下的里程碑，這還不包括每年支付的許可證維護費用。2021年12月，我們記錄了5,000,000美元的許可成本，這與可能實現一個里程碑有關，我們預計該里程碑將在2022年上半年解決。

對於一個國家/地區的每一種許可產品，我們的版税義務一直延續到賓夕法尼亞州立大學授予的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期之時，或在該國首次商業銷售許可產品後的指定年數屆滿之時。2021年，我們為賓夕法尼亞大學積累了30萬美元的版税義務。

我們有權在本許可證下授予再許可。

我們還有義務根據每年更新的開發計劃和協議中規定的開發里程碑時間表，使用商業上合理的努力來開發授權產品，並使用商業上合理的努力將授權產品商業化。

如果我們違反協議，並且未能在指定的補救期限內或在發生指定的破產、資不抵債和清算事件的情況下，賓夕法尼亞大學有權終止協議。為了方便起見，我們有權在提前60天通知賓夕法尼亞大學的情況下隨時終止協議。

與賓夕法尼亞大學受託人修訂和重新簽署的專利許可協議(眼科使用領域)

在與Apellis AG簽訂協議的同時，賓夕法尼亞大學將同一系列病例的許可權授予Potania，以開發和商業化許可專利權涵蓋的治療眼科適應症的產品。2015年9月，根據與Potania的一項資產購買協議，Potania將我們與Penn之間的許可協議轉讓給了我們，該許可協議與我們收購Potania的資產有關。

在波坦蒂亞將許可轉讓給我們之後，我們就成為了被許可方，並有義務每年向賓夕法尼亞大學支付100,000美元的許可維護費，直到許可產品首次商業銷售。我們還有義務向賓夕法尼亞大學支付總額高達3,200,000美元的款項(基於實現指定的開發和監管批准里程碑)和高達5,000,000美元的付款(基於實現每個許可產品的指定年銷售里程碑)，並根據我們及其附屬公司和分許可人對每個許可產品的淨銷售額和指定的最低季度許可使用費閾值向賓夕法尼亞大學支付較低的個位數版税。此外，我們有義務向賓夕法尼亞大學支付我們從分許可人那裏獲得的收入的特定部分。

對於一個國家/地區的每一種許可產品，我們的版税義務將延長到賓夕法尼亞州立大學許可的涵蓋該國許可產品的最後一項到期專利到期之日或該國許可產品首次商業銷售十週年之時。

我們有權在本許可證下授予再許可。

21

我們還有義務根據每年更新的開發計劃和協議中規定的開發里程碑時間表，使用商業上合理的努力來開發授權產品，並使用商業上合理的努力將授權產品商業化。

如果我們違反協議，並且未能在指定的補救期限內或在發生指定的破產、資不抵債和清算事件的情況下，賓夕法尼亞大學有權終止協議。為了方便起見，我們有權在提前60天通知賓夕法尼亞大學的情況下隨時終止協議。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

目前有許多第三方正在進行的臨牀前研究和臨牀開發中的上市產品和候選產品，用於治療我們所瞄準的各種疾病。一般而言，這些產品和候選產品可以根據其提議的作用機制進行分類。這些候選產品的作用機制包括補體抑制劑和皮質類固醇等藥物以及免疫調節劑、視覺週期調節劑、抗澱粉樣藥、抗氧化劑、神經保護劑、細胞和基因療法以及血管和間質組織重建劑的抗炎作用。

我們批准的產品存在競爭，如果我們的候選產品被批准用於我們目前正在進行或計劃進行的臨牀試驗的適應症，它們將與下面討論的產品和候選產品競爭。

鎵。目前還沒有批准的治療GA的方法。我們知道，幾家公司正在積極開發治療GA的候選產品，包括以下臨牀開發的候選產品：Annexon Biosciences，Inc.正在開發的C1q抑制劑ANX007處於第二階段臨牀試驗；GT005，由諾華公司正在第二階段臨牀試驗開發的CFI表達視網膜下基因療法(諾華公司於2022年2月完成對陀螺儀治療公司的收購)；Ionis-FB-L(RX)，由Ionis/Roche正在進行的第二階段臨牀試驗中的補體B因子抑制劑；Zimura(Avacincaptad Pegol)，由Iveric Bio正在開發的一種C5抑制劑(正在進行第二階段/第三階段臨牀試驗；強生的Janssen製藥公司正在開發的針對CD59的玻璃體內基因療法HMR59(在從赫默拉生物科學公司收購後)；NGM生物製藥公司正在開發的C3抑制劑NGM621正在第二階段臨牀試驗；Gemini治療公司正在開發的補體因子H靶向療法GEM103正在第二階段臨牀試驗；以及其他不針對補體系統的候選產品，這些產品正在進行第二階段的臨牀試驗，包括阿爾康公司、羅氏/基因泰克公司、Lineage Cell Treateutics公司、再生貼片技術公司和Stealth BioTreateutics公司正在開發的療法。諾華公司宣佈計劃在早期或中期AMD患者中啟動伊他可潘的第二階段試驗。伊他可潘是一種B因子抑制劑。阿斯利康已宣佈計劃在GA啟動口服丹科潘(ALXN2040)的第二階段試驗。

PNH。EMPAVELI的主要競爭對手是由阿斯利康開發和銷售的C5抑制劑eculizumab(市場名稱為Soliris)和raverizumab(市場名稱為Ultomiris)，可能還有我們的血液學和腎臟學項目中的其他適應症。除EMPAVELI外，目前被批准用於治療PNH的藥物僅有eculizumab和raverizumab。

據我們所知，還有其他幾家公司正在積極開發利用補體抑制治療晚期臨牀開發中的PNH的候選產品，包括BioCryst製藥公司正在開發的D因子抑制劑BCX9930，或BioCryst，目前處於第三階段臨牀試驗；由羅氏和中外製藥公司開發的抗C5抗體Crovalimab，目前處於第三階段臨牀試驗；由Regeneron製藥公司開發的抗C5抗體pozlimab，與cemdisiran聯合開發，目前處於第三階段臨牀試驗；達尼科潘是阿斯利康正在開發的D因子抑制劑，作為eculizumab和raverizumab的附加治療藥物，處於第三階段臨牀試驗；以及由諾華公司開發的埃他可潘，目前處於第三階段臨牀試驗，以及其他處於早期開發階段的產品。

安進公司正在開發ABP959，這是一種用於eculizumab的生物仿製藥，處於第三階段開發，其他非美國實體正在當地市場開發eculizumab的生物仿製藥。批准一種生物相似或仿製藥與我們的產品或我們競爭的產品競爭，可能會對我們的業務產生實質性影響，因為它可能會顯著降低推向市場的成本，而且價格可能會比我們的產品或我們競爭的其他產品低得多。

22

計算機輔助設計.  Sutimlimab-Jome, A C1S抑制者賽諾菲公司研製的單抗於2022年2月獲得FDA批准。T中國的醫療服務臨牀開發包括伊塔科潘，諾華公司正在開發的口服B因子抑制劑，以及賽諾菲正在開發的C1S抑制因子單抗SAR445088.

C3G。目前還沒有批准的治療C3腎小球疾病的藥物，但臨牀開發中的治療藥物包括諾華公司正在開發的伊他可潘，目前處於第三階段臨牀試驗；Omeros公司正在開發的MASP-2抑制物單抗Narsoplimab(OMS721)，處於第二階段腎臟籃子試驗；由ChemoCentryx公司開發的口服C5aR抑制劑avacopan，處於第二階段臨牀試驗；BCX9930，由BioCryst正在開發的D因子抑制劑，目前處於第二階段腎臟籃子試驗。

HSCT-TMA。目前有三種治療方法在臨牀開發中：阿斯利康公司開發的Ecluizumab，Akari公司開發的諾馬可潘，以及Omeros公司開發的Narsoplimab。

肌萎縮側索硬化。目前有四種藥物被FDA批准用於治療ALS或其症狀，包括依達拉奉(由三菱Tanabe Pharma America銷售為Radicava)、利魯唑(現為仿製藥)、增稠利魯唑(由ITF Pharma銷售為Tiglutik)和右美沙芬HBr/硫酸奎尼定(由Avanir製藥公司銷售為Nuedexta)。多家公司正在對與ALS相關的症狀或神經狀況進行臨牀試驗，目前有50多種分子正在開發中，目標是一系列廣泛的生物學，包括至少三種其他抗補體療法：阿斯利康的Ultomiris處於第三階段試驗，UCB/Ra的Zilucoplan處於第二階段臨牀試驗，以及Annexon Biosciences的ANX005。此外，Amylyx製藥公司最近提交了用於治療ALS的AMX0035的NDA和MAA。

銷售和市場營銷

我們保留全身聚乙二醇胺計劃在美國的商業化權利和玻璃體內聚乙二醇胺計劃的全球商業化權利。我們正在進行EMPAVELI在美國的商業化努力，並計劃在美國進行系統性聚乙二醇胺計劃的商業開發，如果它在其他適應症中獲得批准的話。我們已經開發出有針對性的能力，將某些適應症的開發計劃商業化，我們認為這些適應症的醫療專家足夠集中，使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣產品。特別是，對於PNH，我們制定了我們的營銷、疾病教育、患者支持和分銷戰略，確定了代表相當大比例PNH患者的主要和次要支付者，並建立了我們的現場市場準入團隊和銷售團隊。Sobi負責將全身性聚乙二醇胺計劃在美國以外的地方。

對於我們的玻璃體內聚乙二醇胺計劃以及涉及聚乙二醇胺計劃以外的化合物的計劃，我們計劃發展我們自己的能力，使我們的產品在全球範圍內商業化。我們可能會尋求進行合作，我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還可能尋求進行合作，我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於臨牀或商業批量生產我們候選產品的製造設施。雖然我們打算依靠第三方合同製造商來生產我們的產品，但我們已經聘請了有經驗的人員來管理生產我們的候選產品和其他候選產品或我們未來可能開發的產品的第三方合同製造商。

生產我們的候選產品的過程包括化學合成、用液相色譜純化和冷凍乾燥成固體形式。然後將藥物溶解在溶液中，並等分成小瓶進行單獨劑量。這些步驟中的每一個都涉及一個相對常規的化學工程過程。我們預計，為我們的候選產品製造藥物產品的相關成本可能與目前其他類似尺寸的基於多肽的成分的製造成本相當。

我們聘請了數量有限的第三方製造商提供我們所有的原材料、藥品和成品，用於臨牀試驗和商業銷售。我們已經與BASCHEM America，Inc.或BAHEM簽訂了一項商業供應協議，同意在未來五年購買我們對聚乙二醇胺藥物物質需求的很大一部分，並與NOF公司或NOF簽訂了一項商業供應協議，以購買活化的聚乙二醇衍生物或聚乙二醇酯，這是聚乙二醇胺計劃的一個組成部分。我們的原材料、藥物和成品是根據主服務合同和這些製造商的特定工作訂單生產的，這些協議包括特定的供應時間表以及數量和質量預期。我們根據所需的數量和相關開發階段的監管要求來選擇原料和藥物的第三方製造商。用於臨牀試驗和商業用途的所有批次藥物和成品都是在當前良好的製造條件下生產的。

23

練習。獨立的第三方製造商用於灌裝和成品服務，以及最終藥物產品的標籤和運輸到臨牀試驗地點。並用於商業用途.

我們相信，我們的製造安排足以為我們正在進行和計劃中的臨牀試驗、我們的商業化努力以及我們與SOBI的合作提供規模和質量所需的聚乙二醇胺計劃。我們不斷審查我們的供應鏈風險，包括與我們的製造足跡相關的風險，並更新和實施風險緩解計劃。

與百恆簽訂的商業供應協議

2020年12月30日，我們與百盛簽訂了一項商業供應協議，即百恆協議，為全身和玻璃體內給藥的聚乙二醇胺計劃成品劑型提供藥物物質。

根據《百盛協議》，我們同意在協議期限內從百盛購買我們對藥物物質的大部分需求，並在協議生效日期後的一段時間內購買我們對藥物物質的所有需求用於商業銷售，但某些例外情況除外。

除非提前終止，否則《巴赫姆協定》的初始期限為五年，即初始期限。此後，《巴赫姆協定》將自動續簽兩年。在初始期限結束前至少24個月，BASCHEM將書面通知我們是否願意在初始期限結束後繼續製造和供應藥物物質。在收到此類通知後的12個月內，我們有權協商續訂期限內適用的定價條款，一旦達成協議，將在《巴赫姆協議》的修正案中最終敲定。如果有關政府當局未批准或簽發(或撤回)與製造設施或藥物有關的任何所需的百恆許可證、許可或證書，我們可終止百恆協議。此外，如果另一方嚴重違反《巴赫姆協議》，或另一方破產或破產，當事各方均可終止《巴赫姆協議》。

《巴赫姆協定》還包括有關交付、檢驗程序、保證、質量、儲存、搬運和運輸、知識產權、保密性和賠償等方面的習慣規定。

修訂和重新簽署了與NOF的商業供應協議

2021年3月10日，我們與NOF簽訂了一份修訂並重述的商業供應協議，即NOF協議，購買聚乙二醇，這是pegcetaco計劃的一個組成部分。

根據NOF協議，NOF的附屬公司NOF America Corporation以非獨家方式向我們提供聚乙二醇。NOF同意根據美國根據NOF協議發出的採購訂單製造和交付聚乙二醇酯。我們可以從其他第三方供應商那裏購買聚乙二醇或任何聚乙二醇衍生物。儘管如此，我們同意至少購買最低購買義務，這將基於我們在NOF協議中規定的24個月滾動預測。如果我們未能履行最低購買義務，我們將向NOF支付相當於相關時間段最低購買義務剩餘數量的指定百分比的金額，以及所有未完成的公司訂單的任何到期付款。我們可以在上一個日曆年度的10月1日或之前取消最低購買義務，方法是在剩餘期限內支付剩餘最低購買義務中當時適用的供應價格的特定百分比。

除非提前終止，否則NOF協議的有效期將持續到2025年12月31日。任何一方在另一方嚴重違約、另一方無力償債或破產時，或為了方便起見，提前二十四(24)個月發出書面通知，均可終止NOF協議。我們可能會因安全、療效或監管問題而終止NOF協議。如果NOF為了方便而終止NOF協議，或者我們因NOF違約而終止NOF協議，我們沒有最低購買義務，任何買斷此類最低購買義務的協議都將無效。

《NOF協定》還包括有關交付、檢驗程序、保證、質量、儲存、搬運和運輸、知識產權、保密性和賠償等方面的習慣規定。

政府監管和產品審批

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、定價、報銷、批准後的監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

24

適用於藥品開發、審批和營銷的監管要求可能會發生變化，法規和行政指導經常被機構以可能對我們的業務產生重大影響的方式修改或重新解釋。

美國的藥品審查和審批

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發過程、批准過程或批准之後的任何時間，如果申請人和/或贊助商未能遵守FDCA和其他適用法律下的適用要求，可能會受到各種行政或司法制裁，包括FDA拒絕批准未決的申請、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信和其他類型的信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還利潤、或由FDA和司法部或包括國家機構在內的其他政府實體提起的民事或刑事調查和處罰。

FDA必須批准我們的治療適應症候選產品，然後才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新藥產品的申請人通常必須履行以下義務：

臨牀前研究

在申請者開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估藥物的安全性和活性，用於在人類身上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等一起提交給FDA作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良反應和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。

公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於研究產品的化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

25

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的藥物在州際商業中運輸用於研究臨牀試驗，並請求FDA授權將研究藥物用於人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥之前獲得。為了支持IND申請，申請者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，都作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀擱置.

贊助商可以選擇，但不是必需的，在IND下進行國外臨牀研究。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果國外臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，2008年4月28日，FDA修訂了關於接受非IND申請下進行的外國臨牀研究作為IND或NDA支持的規定。最後一條規則規定這類研究必須按照GCP進行，包括獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及受試者的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

除IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個由合格專家組成的獨立小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。這個小組授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，這是基於只有小組維護的對研究中可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

報告臨牀試驗結果

根據公共衞生服務法(PHSA)，某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商，包括處方藥和生物製品，必須在由美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

具體地説，PHSA授權衞生與公共服務部部長向未按要求提交臨牀試驗信息的責任方發出不遵守規定的通知。然而，責任方有30天的時間

26

糾正不符合規定的情況並提交所需信息。未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息也是FDCA禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。除了民事罰款外，違規行為還可能導致其他監管行動，如禁令和/或刑事起訴或取消聯邦撥款資格。儘管FDA歷來沒有執行這些報告要求，因為衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面拖延了很長時間，但這些規定現在已經發布，FDA確實在2021年4月向製造商發出了第一份不遵守規定的通知。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在考慮為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的IND申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務將其調查產品提供給更廣泛的訪問；但是，根據對FDCA的修正案包括在如果贊助商有關於如何響應擴大訪問請求的政策，則於2016年通過的21世紀治癒法案(Cures Act)關於用於治療嚴重疾病或狀況的開發中的候選產品，它必須使該政策公開可用。贊助商被要求公開提供此類保單。在2期或3期研究開始後；或研究藥物或生物藥物獲得FDA指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。

人體臨牀試驗通常在以下順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

27

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

為了應對新冠肺炎大流行，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日發佈了指導意見，並自那時以來定期更新，以解決大流行期間進行臨牀試驗的問題。指導意見為受疫情影響的臨牀試驗的贊助商提出了一些考慮事項，包括要求在臨牀研究報告中(或作為單獨的文件)包括為管理研究而實施的應急措施，以及新冠肺炎對研究造成的任何干擾；按唯一的受試者識別符和研究地點列出受新冠肺炎相關研究幹擾影響的所有研究參與者名單，並説明個人參與情況是如何改變的；以及針對實施的應急措施(例如，參與者停止研究產品和/或研究、用於收集關鍵安全性和/或有效性數據的替代程序)對為研究報告的安全性和有效性結果等的影響的分析和相應討論。FDA表示，隨着公共衞生突發事件的演變，它將繼續為贊助商、臨牀調查人員和研究機構提供任何必要的指導。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該藥物的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應增加的情況。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在IND提交之前(IND前會議)、在第二階段臨牀試驗結束時(EOP2會議)和NDA提交之前(NDA前會議)與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有四種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。              

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。例如，在EOP2上，贊助商可以討論其第二階段臨牀結果，並提交其認為將支持新產品批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。這種會議可以親自進行，通過電話會議/視頻會議或書面答覆，只需記錄贊助者向FDA提出的問題和該機構的答覆。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

28

具體地説，FDA的規定要求在特定的經批准的設施中生產藥品，並符合CGMPs。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與藥品生產和分銷的製造商和其他實體必須向fda和一些州機構登記其工廠，並接受fda的定期突擊檢查，看是否符合要求。CGMPs和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

兒科研究

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，申請和某些類型的補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA同意的情況下提交一份初步的兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據的要求以及支持信息的要求。贊助商和FDA必須就最終計劃達成一致。如果需要根據從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。          

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應申請人的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。              

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。

快車道、突破性療法、優先回顧再生性高級療法名稱

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃被稱為快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和再生先進治療指定。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後一部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品在一個或多個臨牀重要終點上可能表現出比現有療法顯著的改善，則該產品可被指定為突破性療法。

29

在臨牀發展早期觀察到治療效果。對於突破性療法，FDA可能會採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

第四，隨着2016年12月通過的《21世紀治療法案》，國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性先進療法指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查、突破性治療的好處、優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種藥物，用於治療嚴重或危及生命的疾病，該藥物為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

出於加速審批的目的，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA根據中間臨牀終點加速審批的經驗有限。然而，FDA已經表示，如果有根據得出治療效果合理地可能預測一種藥物的最終臨牀好處的結論，這些終點通常可以支持加速批准，如果終點所衡量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統批准的基礎。

加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。因此，在此基礎上批准的候選藥物必須遵守嚴格的上市後遵從性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA迅速將該藥物從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選藥物的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

接受和審查新發展區

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制、安全更新、專利信息、濫用信息和擬議的標籤有關的信息，將作為申請的一部分提交給FDA，以請求批准將候選產品推向一個或多個適應症。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，數據

30

提交的藥品必須具有足夠的質量和數量，以確定藥品的安全性和有效性。根據《處方藥使用者費用法》(PDUFA)提交和審查申請所需的費用很高(例如，2022財年的申請費約為310萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需繳納計劃年費，目前每種合格處方藥的年費超過369,000美元。這些費用通常每年調整一次，在某些情況下可能會有豁免和豁免，例如，為了保護公眾健康需要豁免，費用會對創新構成重大障礙，或者申請人是一家小企業，提交其第一份人類治療申請供審查。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合此標準，它將向申請人發出拒絕提交(“RTF”)決定。通常，RTF的依據是行政不完整，例如明顯遺漏信息或所需信息的部分；科學上的不完整，例如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用説明所需的關鍵數據、信息或分析；或信息的內容、呈現或組織不充分，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，而對於具有“優先審查”的申請，則有六個月的時間。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

在對申請進行審查時，FDA通常會向申請人提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。為了確保其僱員和第三方承包商遵守cGMP和GCP，申請者可能會在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。臨牀試驗的數據並不總是決定性的，FDA或其諮詢委員會可能會以不同的方式解釋數據，而贊助商可能會解釋相同的數據。FDA還可能重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。

FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

有關新發展區的決定

FDA對申請者進行審查，以確定該產品是否安全，以及是否對其預期用途有效，後一種確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

31

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。這一做法後來在1998年得到國會的認可，立法在相關部分規定，“如果[林業局]如果根據相關科學確定，來自一項充分和控制良好的臨牀調查的數據和確認性證據(在該調查之前或之後獲得)足以確定有效性，則FDA可將此類數據和證據視為實質性證據。對法律的這一修改認識到FDA有可能發現一項充分和良好控制的臨牀調查具有確認性證據，包括對照試驗外的支持性數據，足以確立有效性。2019年12月，FDA發佈了指南草案，進一步解釋了建立有效性實質性證據所需的研究。它還沒有最終確定這一指導方針。

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信(CRL)或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發放CRL，申請人將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准申請人額外延長六個月的迴應時間。

FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可以要求進行批准後研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括可對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響的銷售限制或其他風險管理機制。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥後30天內公佈行動方案，概述其批准新藥的決定。到目前為止，CRL還不是公開可用的文件。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市產品和製造此類產品的機構，也有持續的年度使用費要求，以及針對臨牀數據補充應用的新申請費。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對贊助商和符合以下條件的任何第三方製造商提出報告和文件要求

32

贊助商可以決定使用。因此，製造商必須繼續花費時間、金錢和精力在……方面生產和質量控制以保持cGMP的合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許開出藥物標籤上沒有描述的此類用途的藥物，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品實踐。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣非標籤用途。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰, 包括民事和刑事罰款以及實質性限制公司促銷或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的分銷也受到根據各種聯邦和州法律，其中最新的法律仍在逐步納入美國供應鏈和監管框架的過程中。《處方藥營銷法》(“PDMA”)是第一部規定各州對藥品分銷商進行註冊和監管的最低標準，並對藥品樣品的分配進行監管的聯邦法律。今天，PDMA和州法律都限制了處方藥產品樣本的分發，並強制要求確保分發中的責任。美國國會最近頒佈了《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)，對《藥品供應鏈安全法》進行了重大修訂，包括用更全面的法定方案取代《藥品供應鏈安全法》中有關處方藥批發分銷的某些條款。DSCSA現在要求批發配送和第三方物流供應商的統一國家標準；它還規定了在許可和處方藥可追溯性領域的某些州法律的優先權。.

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議新藥的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的申請允許申請人部分依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及申請人賴以批准申請的調查“並非由申請人或為申請人進行，而申請人並未從進行調查的人或為其取得轉介或使用的權利”。

第505(B)(2)條授權FDA根據非申請人開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能提供另一種更快捷的替代途徑獲得FDA的批准

33

用於新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途。如果第505(B)(2)條的申請人能夠證明依賴FDA之前的批准在科學上是合適的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節申請人尋求的任何新適應症批准新藥候選。

仿製藥與監管排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會授權FDA批准與FDA先前根據法規的NDA條款批准的藥物相同的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請者必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

根據哈奇-瓦克斯曼修正案，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)申請直至RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在這種NCE排他性已被授予的情況下，仿製藥或後續藥物申請在五年期滿之前不得向FDA提交申請，除非提交申請附有第四段證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。

FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在8個月內審查一種藥物申請，該藥物的批准藥物在橙色手冊中列出三種或更少，不再受任何專利或監管排他性保護，或在FDA的藥品短缺名單上。新立法還授權FDA加快審查競爭對手的仿製藥或仿製藥競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

作為提交保密協議或某些補充申請的一部分，保密協議贊助商必須向FDA列出每一項專利，其中包括申請人的產品或批准的產品使用方法。一旦一種新藥獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在橙色書上發表。FDA管理專利清單的規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。在第505(B)(2)款申請人依賴於對已獲批准的產品進行的研究的範圍內，

34

申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請者相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出異議，或表明其不尋求批准專利使用方法，則ANDA申請將在要求參考產品的所有列出的專利到期之前不會獲得批准(涉及ANDA申請人未尋求批准的適應症的使用方法專利除外)。

如果ANDA申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受ANDA備案，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利排他性，例如獲得NCE批准的排他性已經過期，並且，在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)申請人有利的裁決。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。關於專利，六個月的兒科專有期不適用於仿製藥(ANDA或505(B)(2)NDA)申請人提交了第四段專利證明的任何專利，除非NDA發起人或專利所有人首先獲得法院裁定該專利有效並受到擬議仿製藥的侵犯。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在沒有合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交保密協議之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或條件的第一次批准，或針對其指定的罕見疾病或條件的選定適應症或使用，則該產品通常將獲得孤兒產品排他性。孤立產品排他性意味着FDA在七年內不得批准同一產品的同一適應症的任何其他申請，除非在某些有限的情況下。這些情況包括另一讚助商對相同藥物產品和適應症的申請被證明比先前批准的藥物“臨牀上更好”。在這種情況下，臨牀優勢是指該藥物在更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻方面，在已獲批准的藥物之上提供了顯著的治療優勢。競爭對手

35

可獲得不同產品對孤兒產品具有排他性的適應症的批准，並可獲得對同一產品但不同適應症的批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或藥品最終獲得了上市批准，其適應症範圍超過了其孤兒產品申請中指定的範圍，則該藥物或藥品可能無權獲得獨家經營權。

根據FDARA，在某些情況下，孤兒排他性不會阻止另一種孤兒藥物的批准，包括如果具有相同適應症的相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒的排他性，無論其臨牀優勢如何。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。批准的恢復期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在其中一個批准的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

美國對醫療器械的審查和批准

美國的醫療器械受到FDA的嚴格監管。根據FDCA，醫療器械被定義為儀器、器械、器具、機器、裝置、植入物、體外培養試劑或其他類似或相關物品，包括用於診斷人類或其他動物的疾病或其他狀況，或用於治癒、緩解、治療或預防疾病的成分或附件；或旨在影響人類或其他動物身體的結構或任何功能，且不通過人類或其他動物身體內或身上的化學作用達到其主要預期目的，並且不依賴於代謝來實現其任何主要預定目的。這一定義明確區分了醫療器械和其他受FDA監管的產品，如藥品。如果產品的主要預期用途是通過化學作用或通過人體代謝實現的，產品通常是一種藥物。如果不是，它通常是一種醫療設備。

除非適用豁免，否則新的醫療器械在通過提交510(K)或510(K)上市前通知或FDA根據上市前批准申請(PMA)獲得批准之前，不得在美國銷售。為了獲得批准或批准銷售新的醫療器械，必須向FDA提交的信息因FDA對醫療器械的分類而異。根據FDA認為合理確保其安全性和有效性所需的控制措施，醫療器械被分為三類。I類設備具有與其相關的最低水平或風險，並受到一般控制，包括標籤、上市前通知和遵守質量體系法規或QSR。第二類設備受一般控制和特殊控制，包括性能標準。具有最高風險水平的第三類設備，如維持生命、維持生命或某些可植入設備，或具有新的預期用途的設備，或使用與合法銷售的設備實質上不等同的先進技術，均須遵守上述大多數要求以及上市前批准。

510(K)必須證明建議的設備實質上等同於另一種合法銷售的設備，或不需要上市前批准的斷言設備。在評估510(K)時，FDA將確定該裝置是否具有與謂詞裝置相同的預期用途，以及(A)具有與謂詞裝置相同的技術特徵，或(B)具有不同的技術特徵，以及(I)支持實質等價性的數據包含信息，包括適當的臨牀或科學數據，如果FDA認為有必要，該信息表明該裝置與合法上市的裝置一樣安全和有效，以及(Ii)不會引起與謂詞裝置不同的安全性和有效性問題。大多數510(K)計劃不需要臨牀數據才能獲得批准，但FDA可能會要求提供此類數據。FDA尋求在提交後90天內審查510(K)計劃並採取行動，但如果該機構發現需要更多信息來審查510(K)計劃，可能需要更長時間。如果FDA得出結論認為新設備不等同於預測設備，則該新設備將被歸類為III類，製造商將被要求提交PMA以銷售該產品。PMA申請須繳交申請費。2021財年，標準費用為365,657美元，小企業費用為91,414美元。

如果更改510(K)許可的醫療設備可能會顯著影響安全性或有效性，或對設備的預期用途構成重大更改，則可能需要提交另一份510(K)或PMA。對獲得510(K)許可的設備的修改通常需要提交傳統的510(K)，但滿足某些條件的修改可能是FDA根據特殊510(K)進行審查的候選。如果設備修改要求提交510(K)，但修改不影響設備的預期用途或改變設備的基本技術，則從與已批准的設備相關聯的設計控制過程中產生的概要信息可用作批准申請的基礎。A Special 510(K)

36

允許製造商在不提供新數據的情況下聲明符合設計控制。當修改涉及到材料的改變時，“新”材料的性質將決定是否需要傳統的或特殊的510(K)。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

聯合產品在美國的審查和批准

某些產品可能由通常由不同類型的監管機構監管的成分組成，而且通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDA發佈的規定，組合產品可能是：

根據FDCA，FDA負責分配一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。這一決定是基於組合產品的“主要作用模式”。因此，如果設備-藥物組合產品的主要作用模式歸因於該藥物產品，負責該藥物產品上市前審查的FDA中心將對該組合產品擁有主要管轄權。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。

歐盟對藥品的審查和批准

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們的產品在美國以外的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們是否獲得FDA對候選產品的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如27個成員國的歐盟)的可比監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。在歐盟，我們的候選產品也可能受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

除歐盟/歐洲經濟區(“EEA”)適用統一的醫療產品監管規則外，臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求在國家和司法管轄區之間差異很大，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

臨牀試驗批准

37

臨牀試驗指令2001/20/EC、關於GCP的指令2005/28/EC以及歐盟個別成員國的相關國家實施條款管理着歐盟臨牀試驗審批制度。根據這一制度，申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附有IMPD(通用技術文件)，其中包括2001/20/EC指令、2005/28/EC指令規定的支持信息，以及相關的歐盟成員國實施的國家規定，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。在臨牀試驗期間發生的所有疑似意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的國家主管部門和會員國的道德委員會報告。

2014年4月，通過了新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號(“臨牀試驗條例”)。《臨牀試驗條例》旨在簡化歐盟臨牀試驗的審批程序。該條例的主要特點包括：通過單一入口點簡化申請程序，即“歐盟門户網站”；為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新法規計劃於2022年1月31日生效，此前歐盟委員會於2020年年中通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統的全部功能。《臨牀試驗條例》將在所有歐盟成員國生效，廢除現行的《臨牀試驗指令2001/20/EC》。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的條款約束，直到新的臨牀試驗條例於2022年1月底生效。根據過渡性規定，如果臨牀試驗自《臨牀試驗規例》適用之日起持續超過3年，則《臨牀試驗規例》屆時將開始適用於該臨牀試驗。

進行某些臨牀試驗的各方必須像在美國一樣，在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：Https://eudract.ema.europa.eu.

歐盟藥品審批程序

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究用藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。

要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准，申請人必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請或MAA。集中化的程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

在集中程序下，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐洲聯盟的中央程序，在申請人提供補充資料或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估重大影響評估的最長時限為210天，不包括計時器停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，環境管理局確保在150天內給出CHMP的意見。

希望在多個歐盟成員國銷售產品的申請者可以使用這種分散的程序，這些國家的產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得過營銷批准。分散程序規定由一個或多個其他或有關成員國核準由申請人指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，申請人提交的申請基於相同的檔案和

38

向參考成員國和有關成員國分發相關材料，包括產品特性摘要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。

在這一框架內，製造商可根據指令2001/83/EC第10條第(3)款尋求批准混合藥用產品。混合應用在一定程度上依賴於來自參考產品的信息和數據，以及來自適當的臨牀前試驗和臨牀試驗的新數據。當建議的產品不符合仿製藥產品的嚴格定義，或生物利用度研究不能用來證明生物等效性，或仿製藥的活性物質、治療適應症、強度、藥劑形式或給藥途徑與參考藥物相比發生變化時，此類應用是必要的。在這種情況下，測試和試驗的結果必須符合經第2003/63/EC號指令修訂的2001/83/EC號指令附件所要求的數據含量標準。

當參考產品通過該程序被授權上市時，混合醫藥產品應用程序可以自動進入集中程序。如果參比產品是通過分散程序授權的，如果申請人證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術創新，或者批准該醫藥產品的社區授權符合社區一級患者的利益，則可接受混合申請，以供在集中程序下審議。

歐盟的兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，申請者必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可給予豁免：(A)該產品可能對部分或全部兒童人羣無效或不安全；(B)該疾病或狀況僅發生在成人人羣中；或(C)該產品對兒童人羣的現有治療沒有顯著的治療益處。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，CHMP或高級治療委員會的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

授權期和續期

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐共體或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。未遵循藥品實際投放歐盟市場的任何授權(在

39

集中程序)或在授權失效後三年內在授權成員國的市場上銷售(所謂日落條款)。

營銷授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後，都要接受歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟醫藥產品的製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於藥品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品的產品特性摘要(“SMPC”)。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

歐盟中的數據和市場排他性

在歐盟，新的化學實體在獲得營銷授權後有資格獲得八年的數據獨家經營權，並有另外兩年的市場獨家經營權。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥(縮寫)申請，之後可以提交仿製藥營銷授權，創新者的數據可以參考，但在兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，這些新的治療適應症在授權之前的科學評估中被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，贊助商能夠獲得規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司能夠完成完整的MAA，包括藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整數據庫，並獲得其產品的上市批准。

孤兒藥物的指定和排他性

歐盟指定孤兒藥品的標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，在下列情況下，藥品可被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病，(2)(A)提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報以證明投資是合理的，(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟上市，或者如果存在這樣的方法，該產品將對那些受這種情況影響的人有很大的好處。條例(EC)847/2000對“顯著受益”一詞的定義是指與臨牀相關的優勢或對患者護理的重大貢獻。

孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性。在這十年的市場排他期內，歐洲藥品管理局或歐洲藥品管理局成員國的主管當局不能接受同一適應症的類似醫藥產品的營銷授權申請。類似醫藥產品的定義是含有與授權的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，但如果在提交營銷授權時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定該產品不再符合孤兒指定的標準，例如，如果該產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，則歐盟的十年市場排他性可以減少到六年。此外，在下列情況下，可以隨時批准同一適應症的類似產品的上市：(1)第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好；(2)申請人同意第二次申請孤兒藥品；或(3)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。.

40

兒科專營權在歐盟

如果申請人在所有歐盟成員國獲得上市授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的上市授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限獲得額外6個月的合格專利保護期。或者，根據營銷授權持有人的選擇，將監管市場排他性從10年延長至11年。

專利期限延長

歐盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以使用，但贊助商必須在每個國家的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國(U.K.)選民投票贊成脱離歐盟(俗稱“脱歐”)。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟。根據退出協議，有一個過渡期至2020年12月31日(可延長至兩年)。2020年12月24日，英國與歐盟簽訂《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序。由於英國對藥品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的監管框架源自歐盟指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響，因為英國的立法現在有可能與歐盟立法背道而馳。從長遠來看，英國退歐將如何影響英國對產品候選和產品的監管要求，仍有待觀察。由於過渡期已經結束，MHRA最近發佈了詳細的指導意見，供行業和組織從2021年1月1日起遵循，這些指導意見將隨着英國對醫藥產品的監管立場隨着時間的推移而更新。

此外，儘管英國2018年數據保護法“實施”並補充了歐盟的“一般數據保護條例”(GDPR)，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。貿易與合作協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。

一般資料保障規例

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理，包括位於歐洲經濟區的個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，均受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據有關的要求，以及在處理這些數據之前徵得敏感個人數據相關個人同意的要求。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括：向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露的通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月, 歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。在撤回了

41

來自歐盟的2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

藥品承保範圍、定價和報銷

FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的聯邦醫療保險(Medicare)和聯邦醫療補助(Medicaid)等政府健康計劃、商業健康保險公司和管理型醫療機構為此類產品提供保險和建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方中的特定產品，這可能不包括特定適應症的所有批准的產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學、健康結果研究，以證明該產品的醫療必要性、生活質量益處和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的成本。儘管如此，根據成本效益分析，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。第三方補償可能不足以維持足夠高的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保我們的候選產品獲得足夠的覆蓋和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行研究，將我們的候選產品或產品與其他現有療法的成本效益進行比較。進行這樣的研究可能是昂貴的，並導致我們的商業化努力的延遲。

不同國家的定價和報銷方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售藥品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較，以便獲得補償。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的藥品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准藥品的具體價格，或者轉而對將藥品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司利潤，並向處方者發佈指導。總體上，醫療費用，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，參考定價和來自低價市場的跨境進口施加了競爭壓力，可能會降低一國的定價。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，都可能不允許有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得監管批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，此類限制包括：

42

一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)，其中包括對政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式進行了調整。這項立法導致每個財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，這將一直有效到2031年。然而，根據CARE法案和後續立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減將暫停到2022年3月底，從2022年4月到2022年6月，1%的削減將生效，此後將恢復2%的全部削減。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，總裁·拜登

43

撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策關愛，以及考慮採取行動保護和加強這種准入。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。 我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。

到目前為止，處方藥的成本在美國也一直是相當大的討論主題，最近美國國會進行了幾次調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下的藥品成本，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。為此，特朗普政府發佈了五項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本，但目前尚不清楚這些命令是否會在拜登政府治下繼續有效，以及在多大程度上繼續有效。此外，2020年9月24日，特朗普政府敲定了一項規則制定，允許各州或某些其他非聯邦政府實體向FDA提交進口計劃提案，供其審查和批准。申請者必須證明他們的進口計劃不會對公眾健康和安全構成額外風險，並將為消費者節省大量成本。FDA發佈了指南草案，允許製造商進口他們自己批准的、授權在其他國家銷售的藥物(多市場批准的產品)。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

員工與人力資本

截至2021年12月31日，我們有476名全職員工。在這些員工中，448人在美國，28人在國際地點，42人擁有博士、藥學或醫學學位。我們的員工都沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們還保留獨立承包商來支持我們組織的目標。我們致力於提供積極的員工體驗和體現我們價值觀的文化。

培養一種多元化和包容性的文化，投資於吸引、留住、吸引和發展我們的員工，對於實現我們的業務目標併為患者、股東和所有利益相關者帶來價值至關重要。我們是一個女性佔多數的組織，我們在所有級別都有大量的女性代表。截至2021年12月31日，我們57%的勞動力是女性，34%的人擔任高級領導職務。在過去的幾年裏，我們公司的種族和民族多樣性總體上有所改善。截至2021年12月31日，我們的勞動力中有25%是種族多元化的，6.8%的人擔任高級領導職務。然而，我們認識到仍然有重要的進展要取得，特別是在我們公司的黑人和拉丁裔代表方面，這仍然是我們繼續強調的一個領域。

為了激勵和獎勵出色的業績，我們有具有競爭力的薪酬和福利計劃，包括短期和長期激勵、特殊的健康和健康福利以及慷慨的假期和休假計劃。

我們通過員工調查和培養持續反饋的文化，定期評估我們人才管理實踐的有效性。此外，我們還跟蹤重要的人才指標，如離職率和員工敬業度。所有級別(高管/高級管理人員、中層管理人員和專業人員)的自願和非自願離職率與行業平均水平一致或低於行業平均水平。

自新冠肺炎疫情爆發以來，我們恪守地方和聯邦公共衞生指南，展示了我們對員工、患者和社區的健康和福祉的承諾。在員工的參與下，我們開發了一種新的工作模式。這一新模式包括：

44

企業信息

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆第五大道100號，我們的電話號碼是617-977-5700。

可用信息

我們根據1934年修訂的《證券交易法》(我們稱為《交易法》)的要求，向美國證券交易委員會提交報告和其他信息。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息

我們的網站地址是Www.apellis.com。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。

上述對本公司網站的引用，並不是有意也不應被視為將本公司網站上的信息以引用方式納入本Form 10-K年度報告中。

第1A項。風險因素。

在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何一種風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來的增長前景都可能受到重大不利影響.  

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大虧損，預計至少在今年和明年將出現重大且不斷增加的虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計至少在今明兩年將繼續出現淨營業虧損。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7.464億美元、3.449億美元和3.047億美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為17億美元。雖然我們已經開始從EMPAVELI的銷售中獲得收入，但到目前為止，我們主要通過出售我們在首次公開募股和後續發行中的普通股、出售可轉換票據、在我們首次公開募股之前私募我們的優先股、與SFJ製藥集團(SFJ)的開發資金協議、與瑞典孤兒生物公司(Publ)的合作協議、定期貸款安排下的借款以及發行和銷售本票來為我們的業務提供資金。我們已經將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和幾種疾病適應症的臨牀試驗，並準備在美國推出用於治療成人PNH的EMPAVELI商業產品。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

45

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造可觀收入的能力。要想產生這種收入，我們需要成功地將EMPAVELI商業化，如果我們獲得監管部門的批准，還需要將玻璃體內聚乙二醇胺計劃商業化。雖然我們從2021年5月開始通過銷售EMPAVELI產生收入，但我們不能保證我們會產生大量收入，也不能保證任何此類收入的時間，而且我們可能在幾年內無法實現盈利，如果真的實現盈利的話。

EMPAVELI是我們唯一獲得市場批准的產品，它只在美國被批准用於成人PNH的治療。我們從運營中創造收入的能力將在一定程度上取決於EMPAVELI商業銷售的時機和成功。我們可能無法成功地或在預期的時間表上將EMPAVELI商業化。然而，EMPAVELI在美國的成功商業化面臨許多風險。有許多不成功的產品發佈和未能滿足市場潛力預期的例子，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。我們預計，僅用於治療PNH的EMPAVELI的銷售收入就不足以使我們在幾年內實現盈利，如果我們真的有的話，包括如果我們獲得美國和歐盟以外的EMPAVELI的額外營銷批准的話。

我們的長期前景取決於我們玻璃體內pegcetaco計劃的成功，以及其他一些事情。我們計劃在2022年第二季度向美國食品和藥物管理局(FDA)提交新藥申請，以批准玻璃體內治療地理萎縮(GA)的聚乙二醇胺計劃，該申請將得到已完成的玻璃體內聚乙二醇胺計劃在GA患者中的第二階段和第三階段臨牀試驗的支持。提交保密協議的任何延誤，或FDA的不利行動，都可能推遲我們計劃的商業開發時間表，或者可能阻止我們將玻璃體內聚乙二醇胺計劃商業化。如果FDA確定我們的NDA和支持NDA的數據不足以支持GA的批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，這將增加我們的成本

並推遲計劃的實施。任何此類延遲或其他不利影響都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們預計不會產生可觀的收入，除非我們和我們的合作伙伴，包括SOBI，能夠獲得營銷批准，併成功地在更多的適應症和司法管轄區將pegcetaco plan商業化。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑，包括完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們或我們的任何合作伙伴可能獲得營銷批准的產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的報銷。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和數量，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們和任何合作者可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們或任何合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降可能會導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們已經獲得了用於治療PNH的EMPAVELI在美國的市場批准，但還沒有始終如一地證明有能力成功地進行商業活動。

46

我們在美國首次獲得了使用pegcetaco計劃治療成年PNH患者的營銷批准，並於2021年5月開始銷售用於治療PNH的EMPAVELI。我們的合作者Sobi最近在歐盟、沙特阿拉伯和澳大利亞獲得了使用pegcetaco plan治療PNH患者的營銷批准。我們還沒有獲得市場批准，也沒有針對任何其他適應症將任何其他產品商業化，所有這些都可能使我們難以評估未來的前景。在獲得這些批准之前，我們的業務僅限於為我們的公司提供資金和人員，開發我們的技術，對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，併為商業推出做準備。我們還沒有始終如一地證明我們有能力成功地獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，我們的股東應該根據像我們這樣的生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難來考慮我們的前景。如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要繼續從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，我們的股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量的額外資金，使我們能夠通過臨牀開發和商業啟動來支持我們的系統和眼科項目，如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們已經消耗了大量現金。例如，在截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度內，我們在經營活動中分別使用了5.631億美元、1.605億美元和2.111億美元的現金淨額，這些淨現金基本上都與研發活動有關。截至2021年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為7.006億美元。我們預計我們的費用將增加，特別是在我們將EMPAVELI商業化、尋求監管批准以及為玻璃體內聚乙二醇胺計劃和啟動新的臨牀試驗以及啟動新的研究和臨牀前開發努力開發商業基礎設施的情況下。此外，當我們將EMPAVELI商業化時，如果我們在其他適應症或司法管轄區或為我們的其他候選產品獲得了pegcetaco plan的營銷批准，我們將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，但此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作者的責任。此外，作為一家上市公司，我們繼續產生與運營相關的鉅額成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營相關的大量額外資金，特別是如果我們能夠獲得治療GA的玻璃體內聚乙二醇胺計劃的營銷批准，並且我們在沒有合作者的情況下在美國以外的地方將其商業化，或者如果我們無法建立EMPAVELI的大量商業銷售。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲。, 減少或取消我們的研發計劃或商業化努力。

我們將被要求花費大量資金，以推動在多個疾病領域以及我們可能尋求開發的其他產品候選產品的發展。除了我們與SOBI的合作協議外，我們還可能為我們的一個或多個適應症候選產品的未來開發尋找一個或多個額外的合作伙伴。然而，我們可能無法以適當的條款、及時或根本無法為我們的任何候選產品達成額外的合作。因此，我們可能需要通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，以實現我們的業務目標。除了Sobi根據合作協議承擔的償還義務外，我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上出售EMPAVELI預計將產生的現金，以及來自SOBI的第一筆監管里程碑付款和承諾的開發補償付款，將使我們能夠至少為我們的運營費用和資本支出需求提供資金，至少持續到2023年第二季度。我們對我們的現金、現金等價物和有價證券能夠繼續為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。我們計劃投入大量資源準備提交監管部門批准，為GA玻璃體內聚乙二醇胺計劃建立商業基礎設施，並開發我們的其他候選產品。我們將尋求額外的資金來開展這些活動。不斷變化的環境，其中一些可能是我們無法控制的，可能會導致我們消費

47

資本的速度比我們目前預期的要快得多，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的撥款需求，將視乎多項因素而定，包括：

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將會增加。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，我們當時股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對我們普通股股東的權利產生不利影響。此外，額外的債務融資(如果可行)將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，包括授予我們資產的擔保權益，以及限制我們採取具體行動能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

例如，根據我們與SFJ達成的經修訂的發展資金協議，經委員會批准後FDA和EMA供使用聚乙二醇胺計劃作為對PNH的治療，我們在2021年向SFJ支付了400萬美元的初始付款，在2022年向SFJ支付了500萬美元，我們有義務每年額外支付總計4.51億美元，其中大部分付款是在監管批准三週年至六週年期間支付的。

此外，我們向SFJ授予了我們所有資產的擔保權益，不包括我們作為締約方的知識產權和許可協議。關於擔保權益的授予，我們同意了某些肯定和否定的公約，

48

包括對我們支付紅利、產生額外債務或與我們的知識產權進行許可交易的能力的限制，而不是特定類型的許可。

未來的債務證券或其他融資安排可能包含類似或更具限制性的負面公約。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

2021年1月，我們結束了與2019年未償還可轉換票據持有人的私下談判交易所，根據這些交易，我們發行了約390萬股普通股，以換取2019年可轉換票據本金總額約1.261億美元。

2021年7月，我們結束了與未償還可轉換票據持有人私下協商的額外交易所，根據這些交易，我們發行了約600萬股普通股，以換取總計約20110萬美元的可轉換票據本金。交易所交易中發行的普通股的每股有效價格低於本公司普通股在交易所結算時在納斯達克全球精選市場的交易價格。我們可能在未來交換我們的可轉換票據的額外本金，普通股的每股有效價格可能低於當時的交易價格。

在截至2021年9月30日的季度內，可轉換票據可以根據持有人的選擇進行轉換，可轉換票據的某些持有人將總計約70萬美元的可轉換票據本金總額轉換為總計18,775股。這些股票於2021年10月發行。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

根據我們的發展資金協議，我們需要向SFJ支付大量款項，因為我們獲得了EMPAVELI治療PNH的監管批准。如果我們的業務沒有足夠的資金或現金流來履行發展融資協議下的付款義務，SFJ可以行使其作為我們資產優先擔保權益持有人的補救措施，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們在2020年9月向FDA提交了一份NDA，並向EMA提交了一份MAA，以制定治療PNH患者的聚乙二醇胺計劃。我們於2021年5月獲得FDA批准EMPAVELI用於治療PNH患者，並於2021年12月獲得歐盟委員會(EC)對Aspaveli的批准。我們需要根據我們的發展資金協議向SFJ支付大量款項，作為獲得這些監管批准的結果。我們支付這些所需款項的能力取決於我們未來的表現和SOBI的未來表現，而SOBI受到經濟、金融、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足夠的現金流來履行我們在發展資金協議下的義務。如果我們無法產生此類現金流，或無法通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源以可接受的條款或根本無法獲得額外資金，我們可能會拖欠對SFJ的付款義務。

我們對SFJ的付款義務可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大影響，其中包括：

我們的業務可能無法產生足夠的資金，否則我們可能無法保持足夠的現金儲備，以支付SFJ的欠款，我們未來的現金需求可能會增加。

我們已授予SFJ對我們所有資產的優先擔保權益，但我們的知識產權和我們作為締約方的許可協議除外。如果我們無法履行我們對SFJ的付款義務，SFJ可能會行使其作為優先擔保權益持有人的補救措施，這將導致我們的資產損失，我們的業務將受到實質性損害。

49

我們的負債可能會限制可用於我們業務的現金流，使我們面臨可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響的風險，並削弱我們履行可轉換票據義務的能力。

我們因於2019年9月和2020年5月發行可轉換票據或可轉換票據而產生的債務總額為5.2億美元，其中截至2021年12月31日的未償還債務總額約為1.92億美元，由第三方持有。我們還可能產生額外的債務，以滿足未來的融資需求。我們的負債可能會對我們的證券持有人和我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大負面影響，其中包括：

我們的業務可能不會產生足夠的資金，否則我們可能無法保持足夠的現金儲備，以支付可轉換票據項下到期的金額，我們的現金需求未來可能會增加。

償還可轉換票據將需要大量現金，我們的業務可能沒有足夠的現金流來支付可轉換票據的款項。

我們按計劃支付可轉換票據本金、支付利息或為可轉換票據再融資的能力取決於我們未來的表現，這受到經濟、財務、競爭和其他我們無法控制的因素的影響。我們的業務未來可能不會從運營中產生足以支付可轉換票據利息的現金流。如果我們無法產生現金流，我們可能被要求採用一個或多個替代方案，例如以對我們不利或高度稀釋的條款出售資產、重組債務或獲得額外股本。我們對債務進行再融資的能力將取決於資本市場和我們在尋求為債務進行再融資時的財務狀況。我們可能無法從事這些活動中的任何一項，或以理想的條件從事這些活動，這可能導致我們的債務違約。

我們可能沒有能力籌集必要的資金來結算可轉換票據的轉換 以現金或回購可換股票據 一旦發生根本變化，我們未來的債務可能會限制我們在轉換或回購可轉換票據時支付現金的能力。

可換股票據持有人有權要求本公司在發生重大變動時，以相當於待購回可換股票據本金金額加上應計及未付利息的價格，回購全部或部分可換股票據。此外，於轉換可換股票據時，除非吾等選擇只交付普通股股份以結算該等轉換(不包括支付現金以代替交付任何零碎股份)，否則吾等將須就正在轉換的可換股票據支付現金。然而，我們可能沒有足夠的可用現金或能夠在我們被要求回購為其交出的可轉換票據或正在轉換的可轉換票據時獲得融資。此外，我們回購可轉換票據或在轉換可轉換票據時支付現金的能力可能會受到法律、監管機構或管理我們未來債務的協議的限制。吾等未能在契約要求回購可換股票據時回購可換股票據，或未能按契約的要求支付日後轉換可換股票據時應付的任何現金，將構成契約項下的違約。根據管理我們現有或未來債務的協議，契約違約或根本變化本身也可能導致違約。如果在任何適用的通知或寬限期之後加快償還相關債務，我們可能沒有足夠的資金償還債務和回購可轉換票據或在轉換時支付現金。

50

可轉換票據的條件轉換功能如果被觸發，可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

如果可轉換票據的條件轉換功能被觸發，可轉換票據的持有人將有權在指定期間內的任何時間根據其選擇轉換可轉換票據。如果一個或多個持有人選擇轉換他們的可轉換票據，除非我們選擇通過只交付普通股來履行我們的轉換義務(除了支付現金而不是交付任何零碎的股份)，我們將被要求以現金支付部分或全部轉換義務，這可能對我們的流動性產生不利影響。 可轉換債券的條件轉換功能已於2021年6月30日觸發，因此在2021年7月1日至2021年9月30日期間，可由持有人選擇全部或部分可轉換債券。可換股票據在未來任何期間是否可換股，將視乎屆時該條件或另一換股條件的滿足情況而定。此外，即使持有人沒有選擇在票據可轉換期間轉換其可轉換票據，根據適用的會計規則，我們可能需要將可轉換票據的全部或部分未償還本金重新歸類為流動負債而不是長期負債，這將導致我們的營運資本淨額大幅減少。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

新冠肺炎疫情可能會影響我們啟動和完成臨牀前研究以及進行正在進行的臨牀試驗的能力，推遲啟動計劃中的和未來的臨牀試驗，擾亂監管活動，或對我們的業務和運營產生其他不利影響。此外，這場大流行對世界各地的經濟造成了不利影響，可能會對我們的業務和運營造成不利影響。

新冠肺炎大流行已導致許多政府採取措施，通過隔離、嚴格的旅行限制、加強邊境審查等措施來減緩疫情的傳播。疫情的爆發和政府採取的應對措施對企業和商業產生了直接和間接的重大影響，因為出現了勞動力短缺；供應鏈中斷；設施和生產暫停；對醫療服務和用品等某些商品和服務的需求激增，而對旅行等其他商品和服務的需求下降。大流行的未來進展及其對我們的業務和業務的影響是不確定的。

我們重新開放了我們的設施，但我們的許多員工仍在部分時間遠程工作。

我們已經招募，並尋求招募患者參加我們在美國和國際上正在進行的臨牀試驗。在我們正在進行的臨牀試驗中，我們可能會面臨招募和留住患者的困難，因為大流行帶來的後勤影響，包括患者和衞生保健提供者前往或訪問臨牀地點的難度增加。特別是，我們認為新冠肺炎可能影響了我們某些臨牀研究的入選，包括我們正在對ALS患者進行的子午線試驗2期。如果參加我們臨牀試驗的患者不能或不願意訪問臨牀試驗站點，試驗產生的數據和我們臨牀試驗的完成時間可能會受到不利影響，特別是在德比和橡樹等臨牀試驗中，預計患者將在較長一段時間內每月前往臨牀站點。我們還可能面臨與獲得必要的監管、機構審查委員會或IRB或其他必要的站點批准的能力有關的中斷，以及臨牀試驗站點的其他延誤。特別是，由於醫院或大學政策、聯邦、州或地方法規的變化、醫院資源用於大流行工作的優先順序或其他與大流行相關的原因，站點啟動、參與者招募和登記、參與者劑量、藥物產品或臨牀和實驗室用品的可用性、臨牀試驗材料的分發、研究監測和數據分析可能會暫停或延遲。臨牀試驗地點可能暫停的臨牀試驗活動可能會對我們的臨牀試驗計劃和時間表產生不利影響。

用補體抑制劑治療，如聚乙二醇胺和APL-9，具有免疫抑制作用。老年患者或健康狀況嚴重受損的患者，如我們臨牀試驗中的患者，可能更容易由於補體抑制劑的治療而感染和其他併發症。新冠肺炎疫情可能導致我們試驗的延遲登記，正在進行的試驗中更頻繁地錯過預期訪問，以及試驗期間更頻繁或更嚴重的不良事件。

我們還可能因新冠肺炎疫情而面臨中斷，影響我們採購對我們的研發活動至關重要的物品的能力，例如包括製造我們的候選產品所用的原材料以及我們臨牀試驗的實驗室和臨牀用品。如果我們遇到供應問題，我們的臨牀試驗計劃和業務運營可能會受到不利影響。

應對新冠肺炎疫情可能會重新分配監管和知識產權方面的資源，從而對我們推進監管審批和保護知識產權的能力產生不利影響。此外，由於旨在限制面對面互動的措施，我們可能會面臨監管會議和獲得監管批准的障礙，這可能會對監管機構採取所有必要步驟授予監管批准和

51

可能導致監管機構推遲對我們提交的監管文件採取行動，包括監管機構對設施檢查的限制或拖延，這可能會影響審批時間表。

新冠肺炎疫情對我們臨牀試驗中招募或留住患者或我們的供應商為我們的候選產品提供材料的能力產生的任何負面影響都可能導致臨牀試驗活動的進一步延誤，這可能會對我們獲得監管機構批准並將我們的候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響，增加我們的運營費用，影響我們籌集額外資本的能力，並對我們的財務業績產生實質性的不利影響。

新冠肺炎疫情對全球經濟產生了重大影響，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。我們無法確定新冠肺炎疫情的持續或惡化可能對我們的業務產生什麼整體影響。它有可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們依賴於EMPAVELI的成功以及聚乙二醇胺計劃在其他司法管轄區和疾病適應症的成功開發和商業化。如果我們不能單獨或通過合作成功地將EMPAVELI商業化，或在其他適應症中開發、獲得市場批准或成功商業化系統性PEGCETACOPLE，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。

我們正在投入很大一部分努力和財政資源，為EMPAVELI的商業化和開發用於其他疾病適應症的系統性聚乙二醇胺計劃提供資金。我們的前景取決於我們在美國成功地將EMPAVELI商業化的能力。我們還依賴於聚乙二醇胺計劃在臨牀開發中的成功，以及我們在一個或多個其他適應症中獲得聚乙二醇胺計劃額外市場批准的能力。根據我們與Sobi達成的協議，我們已授予Sobi在美國以外的地區將系統性pegcetaco計劃商業化的獨家權利。我們的前景在很大程度上取決於我們或SOBI或任何未來的合作伙伴成功地將EMPAVELI商業化，以及開發、獲得營銷批准併成功地將用於其他疾病適應症的聚乙二醇胺計劃商業化的能力。我們所有其他候選產品都處於臨牀開發的早期階段。

EMPAVELI在PNH和pegcetaco plan在其他疾病適應症中的成功將取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

52

其中許多因素是我們無法控制的，包括臨牀開發、監管提交流程、對我們知識產權的潛在威脅以及我們的合作者(包括SOBI)的製造、營銷和銷售努力。如果我們自己或與合作伙伴無法在美國成功地將用於PNH的EMPAVELI商業化，或無法自行或與合作伙伴開發、獲得市場批准併成功商業化其他適應症的PMPAVELI，或者由於上述任何因素或其他原因而出現延誤，我們的業務可能會受到嚴重損害。

如果我們候選產品的臨牀試驗不能令人滿意地向FDA和其他監管機構證明安全性和有效性，我們可能會在完成這些候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。外國監管機構，如EMA，也實施了類似的要求。我們已經在美國和沙特阿拉伯獲得了用於治療PNH患者的EMPAVELI的批准，在歐盟和澳大利亞獲得了對Aspaveli的批准，但不能保證我們將在其他司法管轄區獲得治療PNH的pegcetaco plan的監管批准，在任何司法管轄區的GA，或在任何司法管轄區的其他適應症。我們必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性，然後我們才能獲得這些額外的批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們候選產品的臨牀開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能在臨牀試驗中或在廣大患者中證明療效、發生嚴重的、醫學上或商業上不可接受的不良事件、未能遵守協議或適用的法規要求，以及FDA或任何類似的外國監管機構確定候選產品不得繼續開發或不可批准。即使我們的一個或多個候選產品具有有益的效果，也可能由於一個或多個各種因素(包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析)，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到我們的候選產品造成的毒性或耐受性，或者錯誤地認為我們的候選產品有毒或耐受性不佳，而事實並非如此。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折。, 我們不能確定我們不會面臨更多的挫折。我們的任何開發計劃都有可能在任何時候被監管機構全部或部分臨牀擱置，這將推遲並可能阻止我們產品的進一步開發。候選人。

我們計劃在年內向FDA提交新藥申請或NDA2022年第二季度申請批准用於治療地理萎縮(GA)的玻璃體內聚乙二醇胺計劃，提交的申請將得到針對GA患者的玻璃體內聚乙二醇胺計劃已完成的第二階段和第三階段臨牀試驗的支持。提交保密協議的任何延誤，或FDA的不利行動，都可能推遲我們計劃的商業開發時間表，或者可能阻止我們將玻璃體內聚乙二醇胺計劃商業化。如果FDA確定我們的NDA和支持NDA的數據不足以支持GA的批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，這將增加我們的成本並推遲計劃。任何此類延遲或其他不利影響都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

2018年10月，我們宣佈，由於觀察到單個生產批次治療的患者出現非感染性炎症，我們自願在我們的第三階段臨牀計劃中暫停給藥。聚乙二醇胺計劃眼科藥物產品。我們還自願暫停了我們的1b/2階段試驗聚乙二醇胺計劃在濕性AMD患者中，我們後來停用了這種藥物。共有8名患者，4名在3期GA計劃中，4名在我們的1b/2期臨牀試驗中聚乙二醇胺計劃在濕性AMD患者中，使用了聚乙二醇胺計劃所有患者都出現了非感染性炎症。所有8名患者的炎症都完全消失了。我們改進了生產工藝，以消除一種雜質在活性藥物成分中並製造了充足的

53

聚乙二醇胺計劃利用改進後的製造工藝實施第三階段GA計劃。2019年3月，我們在GA重新啟動了我們的第三階段臨牀計劃，並宣佈我們於2020年7月完成了註冊. 

2021年3月，我們決定不再進一步開發APL-9用於治療嚴重新冠肺炎。這一決定是在獨立數據監測委員會(DMC)對1/2階段研究的死亡率數據進行中期審查後做出的，該委員會發現，與單獨使用標準護理相比，接受APL-9聯合標準護理治療的患者的總體死亡率沒有顯著下降。公安局並沒有觀察到任何安全訊號。

任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中創造收入的能力。此外，如果我們被要求在我們預期的試驗和測試之外對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或者與我們的候選產品相關的不可接受的安全問題，我們可能會：

在我們與Sobi的合作下，我們依靠Sobi進行系統性聚乙二醇胺計劃的某些臨牀試驗，並尋求在美國以外的監管機構批准系統性聚乙二醇胺計劃。如果SOBI或任何未來的合作伙伴不能成功完成我們候選產品的臨牀試驗並及時獲得監管部門的批准，或者根本不能，我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力可能會受到嚴重損害。

此外，我們臨牀試驗的研究人員和其他服務提供商可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬，包括股權獎勵和期權授予，並可能在我們公司擁有其他經濟利益。我們被要求收集並向FDA提供臨牀研究人員的財務披露通知或證書。如果FDA得出結論，認為我們與臨牀研究人員之間的經濟關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋，FDA可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並最終可能導致我們當前和未來的候選產品被拒絕上市批准。

如果我們未能成功完成候選產品的臨牀試驗，以及未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。

由我們的任何候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會在開發過程中被發現，可能會推遲或阻止它們的上市批准或限制它們的使用。

我們的候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會導致我們或對我們的候選產品進行臨牀試驗的任何合作者(如SOBI、機構審查委員會或監管機構)中斷、推遲或停止我們的一個或多個候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕上市批准。例如，按照設計，派西他可計劃具有免疫抑制作用，在某些情況下，可以用於潛在健康嚴重受損的患者。使用我們的候選產品可能會使患者更容易受到感染。

在我們對GA患者進行的聚乙二醇胺計劃的第二階段試驗中，最常見的不良事件報告與研究眼的注射程序有關。這些不良事件包括兩例確診的眼內炎，這是眼睛中的炎症，通常由感染引起，以及一例推定的眼內炎，細菌培養呈陰性。此外，在12個月的治療期間和隨後的6個月不進行治療的期間，我們觀察到，在接受聚乙二醇胺治療的研究眼中，新發滲出或之前沒有報道滲出的眼的視網膜液體滲漏的發生率較高，主要發生在有濕性AMD病史的患者中。

54

非學習眼，或同伴眼。具體地説，我們觀察到，在12個-在一個月的治療期和六個月的監控期內，每月接受派西他可計劃的患者中有21%的患者和每隔一個月接受派西他可計劃的患者中有9%的患者出現新的滲出物，而假手術組的這一比例為1%。

在我們對GA患者進行的聚乙二醇胺計劃的3期試驗中，最常見的不良事件報告與研究眼的注射程序有關。在12個月的治療期間和隨後的6個月不治療期間，我們觀察到，每月接受聚乙二醇胺計劃的患者中有6.0%的患者和每隔一個月接受聚乙二醇胺計劃的患者中有4.1%的患者出現新的滲出物，而假手術組的這一比例為2.4%。

2018年，在我們對GA患者進行的聚乙二醇胺計劃3期臨牀試驗和對濕性AMD患者進行的聚乙二醇胺計劃1b/2期臨牀試驗的早期階段，幾名患者經歷了由單一生產批次的玻璃體內聚乙二醇胺計劃治療的非感染性炎症。共有8名患者，其中4名在我們的3期GA計劃中，4名在我們的1b/2期濕性AMD患者的聚乙二醇胺計劃臨牀試驗中，接受了該批次生產的聚乙二醇胺計劃的治療，每名患者都出現了非感染性炎症。這些患者的炎症已經完全消退。

如果我們的任何候選產品與不良事件或不良副作用相關，或具有意想不到的特性，我們或我們的合作者可能會放棄開發該候選產品，或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的化合物後來被發現會導致不良或意想不到的副作用，從而阻止化合物的進一步發展。.

此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。然而，由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在更多的患者接觸該產品時才會被發現。

如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者，如SOBI，遇到與我們候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的事件，潛在的臨牀開發、營銷批准或我們候選產品的商業化可能會被推遲或阻止。

我們或我們的合作伙伴可能會在臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，包括：

55

如果新冠肺炎大流行持續下去，我們的臨牀開發計劃可能會受到影響，我們可能無法按照目前預期的方式或時間表進行臨牀試驗。臨牀試驗參與者和臨牀研究人員可能無法遵守臨牀試驗協議，例如，如果隔離或其他旅行限制阻礙參與者的行動，影響贊助者訪問研究地點，或中斷醫療服務。新冠肺炎疫情可能導致我們試驗的延遲登記，更頻繁地錯過正在進行的試驗的預期預約和撤回，以及試驗期間更頻繁或更嚴重的不良事件。特別是，我們認為新冠肺炎可能影響了我們某些臨牀研究的入選，包括我們正在對ALS患者進行的第二階段子午線研究。

如果我們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將會增加，我們可能需要獲得額外的資金來完成臨牀試驗，併為我們的候選產品可能的商業化做準備。我們不知道任何臨牀前試驗或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組、是否會如期完成或根本不會完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們或我們的合作者可能擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手或我們合作者的競爭對手在我們或我們的合作者進行之前將產品推向市場，並削弱我們或我們的合作者成功將我們的候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。此外，許多導致臨牀試驗延遲的因素可能最終導致我們的任何候選產品被拒絕上市批准。

如果我們或對我們的任何候選產品進行臨牀試驗的任何合作者，如SOBI，在臨牀試驗中招募患者時遇到延誤或困難，我們或他們可能會推遲或阻止獲得必要的監管批准。

如果我們或他們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們或我們的合作者可能無法啟動或繼續我們的任何候選產品的臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，並受許多因素的影響，包括：

56

我們正在開發候選產品的許多適應症都是患者人數較少的罕見疾病，其中許多患者使用其他療法或產品進行治療。此外，定期治療這些罕見疾病患者的專科醫生數量有限，支持此類治療的主要臨牀中心集中在少數幾個地理區域。此外，其他公司正在進行臨牀試驗，並宣佈了未來的臨牀試驗計劃，這些試驗正在尋求或可能尋求招募患有這些罕見疾病的患者，患者通常一次只能參加一項試驗。患者和他們的醫生可能都不願放棄、停止或以其他方式改變現有的、經批准的挽救生命的治療方法。鑑於這些適應症的嚴重性和危及生命的性質，以及預期許多患者將接受其他療法或產品的治療，我們可能難以招募足夠數量的患者進行我們的試驗，特別是我們計劃的臨牀試驗。患者人數少，對這些患者的競爭，疾病的性質和有限的試驗地點可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的聚乙二醇胺計劃的臨牀試驗。這些困難可能會因持續的新冠肺炎大流行而加劇。

我們或我們的合作者無法為我們或他們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致重大延誤，或者可能需要我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。在我們或他們的臨牀試驗中延遲登記可能會導致我們候選產品的開發成本增加，延遲或停止我們候選產品的開發和審批流程，並危及我們或我們的合作者開始銷售我們的候選產品並從其獲得收入的能力，這可能會導致我們公司的價值下降，並限制我們在需要時獲得額外融資的能力。

臨牀前研究以及1期和2期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗結果。

臨牀前研究以及第一階段和第二階段臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發的早期階段取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。同樣，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得候選產品的營銷批准。即使我們或我們的合作者認為我們的候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准我們的候選產品上市。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在候選產品的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，我們最先進的候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景也將受到負面影響。

如果我們不能開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

儘管聚乙二醇胺的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們增長戰略的一部分，我們正在開發一系列候選產品，用於治療補體依賴型疾病。這些其他候選產品在商業銷售之前將需要額外的、耗時和昂貴的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，不能保證獲得批准的任何此類產品將以經濟的方式製造或生產，成功商業化或在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。

我們只獲得了一種產品的上市批准，我們可能無法獲得或可能延遲獲得我們的任何候選產品的上市批准。

我們只獲得了一種產品的上市批准，EMPAVELI是FDA於2021年5月批准用於治療PNH患者的產品，EC於2021年12月批准其為Aspaveli，用於治療使用C5抑制劑治療至少三個月後出現貧血的PNH患者。未來，如果FDA或EMA不接受或批准用於其他適應症或候選產品的NDA或MAA，則可能要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或生產驗證研究，並提交相關數據，然後才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他所需試驗或研究的程度，批准任何

57

我們提交的保密協議、MAA或申請可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。如果進行並完成額外的試驗或研究，FDA或EMA也可能認為不足以批准我們的NDA或MAA.

任何延遲獲得或無法獲得市場批准的情況都將阻止我們在美國或歐盟將PNH或其他適應症的pegcetaco plan商業化，從而產生收入並實現和保持盈利。如果這些結果中的任何一種發生，無論是對pegcetaco plan或我們可能尋求營銷批准的任何未來產品候選，我們可能會被迫放棄或限制我們對pegcetaco plan或此類未來產品候選的開發努力，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使我們開發的PEGCETACOPLAN或我們開發的其他候選產品獲得了市場批准，我們或其他人稍後也可能會發現該產品沒有之前認為的那麼有效，或者會引起以前沒有發現的不良副作用，這可能會危及我們或我們的合作者營銷該產品的能力。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別產品商業化後可能觀察到的不良副作用。如果在EMPAVELI或玻璃體內聚乙二醇胺計劃或我們的產品之一(如果有)上市後發生或發現安全問題，FDA或類似的非美國監管機構可能會要求我們修改產品標籤，召回我們的產品，甚至撤回對我們產品的批准。

如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的股票價格產生負面影響。

我們可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對我們獲得營銷批准的任何產品(包括EMPAVELI)獲得商業成功所需的市場接受度，在這種情況下，我們可能無法產生顯著的收入或盈利。

我們可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對我們獲得營銷批准的任何產品(包括EMPAVELI)取得商業成功所必需的足夠的市場接受度。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

Eculizumab(市場名稱為Soliris)和raverizumab(市場名稱為Ultomiris)是僅有的兩種已被批准用於治療PNH的療法，即使我們已獲得EMPAVELI的上市批准，我們也可能無法成功説服醫生或患者從Eulizumab或raverizumab轉向pegcetaco plan。此外，儘管在EMPAVELI的標籤中明確考慮了從eculizumab和raverizumab切換用於治療PNH，但醫學界的安全擔憂可能會阻礙市場接受。

58

努力教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的產品和候選產品可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果EMPAVELI或者我們的任何一個人候選產品我們已經獲得了上市許可達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們也可能不會盈利。產品的市場接受度EMPAVELI或我們的其他候選產品我們獲得了上市許可，將取決於一系列因素，包括：

此外，EMPAVELI在PNH或任何其他指標的潛在市場機會很難準確估計。我們對EMPAVELI在PNH或其他跡象中的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究報告和其他調查的幾個關鍵假設。然而，沒有獨立的消息來源證實了這些假設。如果這些假設中的任何一個被證明是不準確的，那麼EMPAVELI在PNH或任何其他指標的實際市場可能比我們對潛在市場機會的估計要小。如果EMPAVELI在PNH的其他指標的實際市場比我們預期的要小，我們的產品收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研究和開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

如果我們為PNH招募了一支銷售隊伍並建立了營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力的EMPAVELI在美國的商業啟動因任何原因而不成功，我們可能會產生鉅額成本，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售、營銷、市場準入和醫療事務人員，我們的投資將會損失。

為了實現EMPAVELI的商業成功，我們已經並預計將繼續投入大量資源來支持我們的銷售隊伍、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力。這其中有風險

59

參與建立我們自己的銷售， 營銷、分銷、培訓和支持能力。例如，招聘和培訓銷售和營銷人員既昂貴又費時 這會消耗我們的精力，而且可能會推遲我們專注於其他優先事項的能力。如果EMPAVELI的商業發射由於任何原因都不成功，這將是 成本高昂，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售、營銷、市場準入和醫療事務人員，或者終止於 優惠條款任何與第三方達成的協議，以支持我們的商業化努力。

可能阻礙我們在美國自行將EMPAVELI商業化的因素包括：

如果我們的銷售隊伍、市場營銷、市場準入和醫療事務團隊以及分銷能力失敗或以其他方式不成功，將對EMPAVELI的商業推出產生重大不利影響，影響我們的創收能力，並損害我們的業務。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，我們可能無法成功地將EMPAVELI、PEGCETACOPLAN用於其他適應症或我們獲得營銷批准的任何其他候選產品商業化。

我們正在美國建設銷售、營銷和分銷基礎設施，以支持EMPAVELI的商業化，目前正在為我們的其他候選產品開發額外的基礎設施，包括作為GA治療方法的玻璃體內pegcetaco plan。

我們正在建設專注於將EMPAVELI在PNH和其他適應症中商業化的能力，我們相信這些適應症的醫療專家足夠集中，使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣產品。銷售、營銷和分銷能力的發展需要大量資源，非常耗時，可能會推遲任何產品的發佈。此外，我們可能無法在美國招聘或保留一支規模足夠或在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們無法建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專業知識，則我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。

在某些跡象中，我們可能會尋求進行合作，我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還可能尋求進行合作，我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。由於與第三方簽訂了銷售、營銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會低於我們在這些市場直接營銷和銷售產品的情況，甚至可能大幅下降。此外，我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將EMPAVELI或我們獲得營銷批准的其他候選產品商業化。

根據我們與Sobi達成的協議，我們已經向Sobi授予了Sobi在美國以外的系統pegcetaco plan的獨家商業化權利。如果SOBI無法履行其合同義務，我們可能會被迫在沒有商業化合作夥伴協助的情況下，在國內集中精力將系統性PEGCETACO計劃在美國以外的地方商業化，或者尋找另一個商業化合作夥伴，這兩種情況都會導致我們產生更大的費用，並可能導致我們在擴大商業運營或尋找替代商業化合作夥伴時延遲市場滲透。這樣的成本可能會超過我們從美國以外的直接系統銷售中獲得的增加的收入，至少在短期內是這樣。

60

我們還將被迫宣佈違反了與Sobi的協議，並尋求終止協議，這可能導致與Sobi的長期和不確定的爭端，包括仲裁或訴訟，任何一項都將代價高昂。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

正如上文“商業競爭”所述，新產品的開發和商業化競爭非常激烈。我們在EMPAVELI方面面臨着激烈的競爭。我們預計，我們和我們的合作者將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭，涉及我們或我們的合作者未來可能尋求開發或商業化的任何我們的候選產品，包括通過補充系統發揮作用的療法和使用不同方法的療法。

我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可比EMPAVELI或我們目前正在開發或可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用或成本更低的技術和產品，這可能會使EMPAVELI或我們的候選產品過時且不具競爭力。

EMPAVELI的目標市場已經有比我們財力大得多的競爭對手為其服務。用於治療PNH的EMPAVELI的主要競爭對手是eculizumab(市場名稱為Soliris)和raverizumab(市場名稱為Ultomiris)，這是由Alexion AstraZeneca Rare Disease或AstraZeneca開發和銷售的C5抑制劑。在EMPAVELI批准之前，Eulizumab和raverizumab是唯一被批准用於治療PNH的藥物。這些產品在臨牀醫生、患者和付款人中得到了廣泛的接受。在我們的血液學和腎臟學項目中，Eculizumab和raverizumab也可能在其他適應症上與EMPAVELI競爭。阿斯利康還在開發一種皮下版本的raverizumab，目前處於第三階段臨牀試驗。

我們還知道，其他幾家公司正在積極開發使用補體抑制治療晚期臨牀開發的PNH的候選產品，還有一些公司正在積極開發治療GA的候選產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們或我們的合作伙伴能夠獲得我們的批准之前，就其產品獲得FDA或其他營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作伙伴能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的許多現有和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和營銷批准的產品方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲得與我們的候選產品開發互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有很大一部分通常可能會流失到仿製藥。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。聯邦食品、藥物和化粧品法案，或FDCA，為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已授予這種排他性的情況下，除非提交書附有第四款，否則在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA

61

證明涵蓋參考清單藥物的專利無效或不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。目前尚不清楚FDA是否會將我們候選產品中的活性成分視為NCE，因此，如果它們獲得批准，將給予它們五年的NCE數據排他性。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE獨家專利權，FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本，條件是ANDA申請人必須證明我們的產品在橙皮書中列出的任何專利。製造商可能會在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些非專利產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

EMPAVELI或我們或任何合作伙伴(如SOBI)商業化的任何候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的約束，其中任何一項都可能損害我們的業務。

EMPAVELI或我們或任何合作伙伴(如SOBI)將我們的候選產品商業化的商業成功與否，將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府衞生行政部門和私人健康保險公司。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們或我們的協作者可能無法成功地將EMPAVELI或任何其他候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或我們的合作者建立或維持足以實現我們或他們的投資充分回報的定價。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或我們的合作者可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或我們的合作者收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們和我們的合作者將EMPAVELI或我們的任何候選產品商業化的能力將部分取決於這些產品和相關治療的承保範圍和報銷範圍將在多大程度上由第三方付款人提供。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在國外。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或我們的合作者銷售EMPAVELI或我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或我們的合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們或我們的合作者降低我們或他們可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

我們產品的商業潛力在一定程度上取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織的報銷。如果我們或任何將我們的候選產品商業化的合作伙伴(如Sobi)無法獲得我們產品的保險或報銷，無論是作為單一療法還是與其他療法(包括可能與eculizumab或raverizumab聯合使用)的預期水平，我們的財務狀況可能會受到損害。此外，如果潛在競爭對手目前正在開發的新化合物，包括生物仿製藥eculizumab或raverizumab獲得上市批准，我們目標疾病領域的治療報銷水平可能會面臨下行壓力，這可能會對我們實現和保持盈利的能力產生負面影響。

在獲得新近批准的藥物的承保和補償方面也可能存在延誤，例如EMPAVELI，與FDA或類似的外國藥物批准的適應症相比，EMPAVELI的承保範圍可能更有限

62

監管部門。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。我們不能確保我們或包括Sobi在內的任何合作伙伴商業化的任何候選產品都可以獲得保險，如果有的話，報銷率是否足夠。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。對於我們或我們的合作伙伴獲得營銷批准的任何候選產品，如果無法迅速從政府資助和私人付款人那裏獲得保險和足夠的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制EMPAVELI和我們可能開發的任何其他產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於EMPAVELI的商業銷售和我們的候選產品的臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

儘管我們維持產品責任保險的總金額高達2,000萬美元，以及臨牀試驗責任保險的總金額高達2,000萬美元，但該保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何訴訟或其他程序的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。如果我們將EMPAVELI和任何其他獲得營銷批准的候選產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們不能以可接受的成本維持足夠的保險範圍，或以其他方式防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或抑制EMPAVELI和我們的其他候選產品的開發和商業化生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們的內部信息系統，或任何承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的信息系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞.

我們在內部信息系統上以及通過我們的承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴或其他第三方的信息系統收集、存儲和傳輸大量機密信息，包括個人信息和與知識產權有關的信息。

儘管採取了安全措施，但我們的內部信息系統和第三方的信息系統很容易受到計算機病毒、惡意軟件、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、我們的合作者、承包商、顧問、供應商、業務合作伙伴和其他第三方的疏忽或故意行為，或者惡意第三方通過互聯網或其他機制進行的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率和複雜性都在增加

63

和強度，並已變得越來越難以檢測。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。

雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，除了可能需要花費大量資源進行補救外，還可能導致我們的開發計劃、臨牀試驗和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業祕密或其他專有信息的丟失或其他類似的中斷。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲或終止，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，隨着我們信息系統的風險繼續發展，我們將產生額外的成本，以維護我們的信息系統的安全，並遵守不斷變化的有關網絡安全和相關領域的法律和法規。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，包括與隱私主張有關的監管罰款和其他損失，我們臨牀試驗的登記可能會受到負面影響，我們的競爭地位和聲譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們不會對我們的候選產品進行獨立的臨牀試驗。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，如合同研究組織、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的聚乙二醇胺計劃和我們開發的任何其他候選產品的臨牀試驗。在某些情況下，這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的僱傭關係。我們可能無法達成替代安排，或以商業上合理的條款這樣做。此外，當一個新的合同研究機構開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍然有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行。例如，儘管合同研究機構有義務對我們的一種候選產品進行試驗，但我們仍然有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為當前良好臨牀實踐或CCCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查試驗贊助商、主要研究人員、臨牀試驗地點和機構審查委員會來執行這些cGCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的CCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准我們的候選產品之前進行額外的臨牀試驗，這將推遲上市審批過程。我們不能確定，在檢查後，FDA是否會確定我們的任何臨牀試驗都符合CCCP。類似的監管要求也適用於美國以外的地區，包括國際人用藥品註冊技術要求協調理事會，簡稱ICH。我們還被要求註冊臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上, 在一定的時間範圍內。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些承包商的協議我們可以獲得的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的開發計劃投入了足夠的時間、技能和資源。這些承包商還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會阻礙他們在我們的臨牀項目上投入適當時間的能力。此外，這些承包商可能會受到新冠肺炎疫情的不利影響。如果這些第三方沒有按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們可能無法獲得或延遲獲得我們候選產品的上市批准。如果發生這種情況，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，或者可能會推遲努力。在這種情況下，我們的財務業績和我們尋求開發的任何候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會推遲、受損或喪失抵押品贖回權。

我們與第三方簽訂合同，製造、儲存和分銷EMPAVELI的商業供應和我們候選產品的臨牀供應，並期望在未來的發展和

64

商業化的努力。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的PEGCETACOPLAN或我們的其他候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有製造設施，有製造經驗的人員相對較少，可以監督製造過程。我們依靠合同製造商來製造、儲存和分銷臨牀試驗所需的藥物物質和藥物產品。我們還依賴合同製造商和潛在的合作伙伴來生產商業批量的EMPAVELI和我們的任何其他候選產品，如果獲得批准的話。我們可能無法與合同製造商建立任何協議，或以可接受的條件這樣做，或維持我們可能簽訂的此類協議。即使我們能夠與合同製造商達成協議，依賴合同製造商也會帶來額外的風險，包括：

我們目前依賴，並預計將繼續依賴少數第三方合同製造商供應我們供應的大部分活性藥物成分和臨牀前研究和臨牀試驗所需的成品。特別是，我們已經與BACHEM和NOF簽訂了商業供應協議，在未來五年內分別購買我們對聚乙二醇胺藥物物質和藥物中間體的很大一部分需求。我們還與其他原材料、藥物中間體、藥物物質和藥物產品供應商簽訂了長期商業供應協議。如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們，我們可能會在確定或資格更換時出現延誤。我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們合同製造商或分銷商的任何表現失誤都可能延誤我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或任何由此產生的產品的商業化，額外的損失，並剝奪了我們潛在的產品收入。例如，在過去，我們遇到了與聚乙二醇胺計劃的製造過程相關的問題，導致聚乙二醇胺計劃的供應延遲。這些延誤導致我們在PNH開發計劃中產生了額外的成本和延誤。此外，2018年10月，我們宣佈，由於觀察到單一生產批次的聚乙二醇胺計劃治療的患者出現非感染性炎症，我們自願在GA和濕性AMD患者的臨牀試驗中暫停劑量。眼科我們認為發生的藥品是由於活性藥物成分中的雜質。如果我們在未來遇到其他問題或延誤，我們的PEGCETACO計劃的開發可能會嚴重延遲，並對我們的業務造成不利影響。

任何製造問題、失去一家合同製造商或任何存儲損失都可能擾亂我們的運營，推遲我們的臨牀試驗，如果我們的產品獲準銷售，將導致我們或我們的合作伙伴的銷售損失。因此，例如，如果BASCHEM或NOF遇到製造和供應問題，我們將難以獲得供應和製造聚乙二醇胺所需的藥物物質或藥物中間體。此外，我們依賴第三方提供製造我們的候選產品所需的原材料。對供應商的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括可能無法獲得關鍵材料，以及對生產成本、交付時間表、可靠性和質量的控制減少。如果我們或我們所依賴的任何第三方受到新冠肺炎疫情造成的限制或限制的不利影響，我們製造和供應聚乙二醇胺計劃的能力可能會中斷，這將限制我們進行臨牀試驗或為我們的商業發佈做準備的能力。供應商的問題對我們的合同製造造成的任何意外中斷都可能延誤我們候選產品的發貨，增加我們銷售商品的成本，並導致任何經批准的產品的銷售損失。

對於EMPAVELI和任何監管機構批准的任何候選產品，我們將需要維護與第三方合同製造商的協議，以商業生產和分銷這些產品。我們可能很難做到

65

以令人滿意的條款或及時與合同製造商達成協議。此外，我們可能會面臨進入生產設施的競爭，因為在cGMP下運營的合同製造商可以生產我們的候選產品的數量有限。因此，我們可能無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會推遲我們的商業化努力。

第三方製造商被要求遵守cGMP和美國以外的類似監管要求，如ICH。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交保密協議之後、在潛在的候選產品批准之前得到FDA的批准。類似的規定也適用於我們的產品在國外使用或銷售的製造商。我們不控制製造過程，完全依賴我們的第三方製造商遵守適用的法規要求來生產我們的候選產品。如果我們的製造商不能成功地生產出符合我們的規格或FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們可能無法滿足我們的臨牀和商業運營供應要求，並確保其製造設施獲得適用的批准。如果這些設施沒有被批准用於商業生產，我們可能需要尋找替代的製造設施，這可能會導致延遲獲得適用產品候選的批准。

此外，在我們的任何候選產品獲得上市批准之前和之後，我們的製造商都要接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期檢查，以確保其符合cGMP和類似的法規要求。其中一些檢查可能是未經宣佈的。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP或其他監管要求，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、運營限制、供應中斷和刑事起訴，任何這些都可能嚴重影響我們候選產品的可用供應，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們正在開發一種定製的體內給藥系統，使患者能夠通過皮下輸液自我給藥。在該設備開發期間，我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及EMPAVELI的商業推出中使用一種或多種商業可獲得的非卧式輸液泵。定製藥物輸送系統的開發可能會被推遲，或者我們可能無法成功開發定製藥物輸送系統，可能需要繼續依賴商業上可獲得的流動輸液泵。對第三方輸液泵的任何依賴都可能涉及幾個風險，包括降低對成本、交付時間表、可靠性和質量的控制。

我們目前和預期未來依賴他人生產EMPAVELI或我們的候選產品可能會損害我們未來的利潤率以及我們將EMPAVELI或任何其他及時和具有競爭力的產品商業化的能力。

我們候選產品的開發和商業化前景將在很大程度上取決於我們與SOBI的合作和未來合作的成功。

我們已經與SOBI進行了合作，在美國以外的地方共同開發和商業化系統聚乙二醇胺計劃，我們可能會尋求為我們的某些候選產品的開發和商業化進行更多的合作。我們可能對我們的合作者(包括SOBI)將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，在約定的條款到期之前或之後，我們的合作者可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險，包括：

66

例如，我們與SOBI的協議可在任何未治癒的實質性違反協議的情況下或在與破產有關的特定情況下提前終止。如果我們不與Sobi保持富有成效的合作關係，或者如果Sobi無法履行其合同義務，或者如果如上所述提前終止協議，我們將被迫在美國以外建立商業基礎設施，以便我們能夠進行Sobi迄今所做的商業化努力，或者我們將需要尋找替代合作伙伴。建立商業基礎設施和我們承擔美國以外的商業化活動將需要大量的資源，包括財務和其他方面，並可能導致我們產生比我們直接銷售系統性PEGCETACO計劃的收入增加更多的費用。在我們擴大商業運營的同時，這也可能導致市場滲透的延遲。在美國以外尋找和獲得替代合作伙伴也可能對系統性pegcetaco計劃的銷售和美國以外的市場滲透產生不利影響。

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴，包括SOBI，參與了一項業務合併，它可能會決定推遲、減少或終止我們授權的任何候選產品的開發或商業化。

我們過去已經建立了更多的合作，未來可能會尋求建立更多的合作，如果我們不能以商業合理的條件建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們於2020年10月與SOBI簽署了關於聚乙二醇胺計劃的開發和商業化的合作協議，並指定了其他結構和功能相似的Compstatin類似物或衍生物，用於全身或局部非眼科給藥。我們可能尋求建立一個或多個額外的合作伙伴，用於開發我們的一個或多個候選產品並將其商業化。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。此外，如果我們能夠獲得外國監管機構對候選產品的營銷批准，我們打算與國際生物技術或製藥公司建立戰略合作關係，將這些候選產品在美國以外的地區商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性和此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，以及對於我們的候選產品，這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

67

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們未來達成的任何合作協議可能會對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定候選產品的能力進行限制。在我們與SOBI的合作協議中，我們同意不直接或間接地單獨或與任何其他個人或實體或為任何其他個人或實體進行APL-9的任何臨牀開發或商業化，用於治療PNH、冷凝集素病、造血幹細胞移植血栓性微血管病、C3腎小球疾病和免疫複合膜增生性腎小球腎炎，以及肌萎縮性側索硬化症或雙方隨後同意的任何其他適應症。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是賓夕法尼亞大學專利許可協議的一方，根據該協議，我們許可在所有領域使用的一系列化合物的專利權。獲得許可的專利權包括已頒發的美國和外國專利，這些專利要求列舉一類化合物，一般涵蓋pegcetaco plan和APL-9，並具體列舉活性成分。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們與賓夕法尼亞大學的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將迫使我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們不履行這些許可下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品，或者我們的許可人可能會將許可轉換為非獨家許可，這可能會對根據許可協議開發的候選產品的價值產生負面影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。

如果我們無法為我們的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品，我們成功將我們的候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們專利候選產品的專利保護。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專有地位，我們在美國和海外提交與我們的候選產品有關的專利申請，這些專利對我們的業務非常重要；我們還許可或購買其他公司提交的專利申請。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們許可專利權的協議可能不會讓我們控制專利的起訴或維護，因此我們可能無法控制提出哪些權利要求或論點，也可能無法從這些專利權獲得、維護或成功實施必要或可取的專利保護。我們沒有也沒有對我們許可的某些專利和專利申請的專利起訴和維護擁有主要控制權，因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴。我們不能確定我們的許可人的專利訴訟和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利。

我們或任何合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，否則就太晚了。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，涵蓋我們未來可能從第三方獲得許可的任何技術。不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。我們與賓夕法尼亞州立大學達成的許可協議規定，賓夕法尼亞州立大學在某些情況下有權控制基礎專利權的準備、起訴和維護。

68

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能會出現這些缺陷，例如在適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人，無論是當前的還是未來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到此類申請的專利頒發。假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，最先發明者享有該專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣，我們不能確定我們向其授權或購買專利權的各方是最先提出相關權利要求的發明的人，還是最先為其申請專利保護的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中要求的發明提交了專利申請，則此類第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以用於宣告專利無效，或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要向美國專利商標局(USPTO)或世界各地的其他專利局提交第三方預先頒發的先前技術。作為替代或補充，我們可能會在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、派生、訴訟程序、複審、各方之間的審查或幹擾訴訟，挑戰我們擁有權利的專利或專利申請，包括我們賴以保護我們業務的專利。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們, 我們可能不會成功地與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方達成這樣的協議。因此，我們的知識產權的發明權或所有權在未來可能會受到挑戰。

未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利，或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。我們已頒發的專利或未來可能頒發的任何專利可能被宣佈無效或被狹隘地解釋，因此它們無法為我們提供任何顯著的競爭優勢。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，不同法域的專利法，包括歐洲等重要的商業市場，對人體治療方法的可專利性的限制比美國法律更大。

我們已經或可能獲得或許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可以通過向FDA提交ANDA來尋求銷售任何經批准的產品的仿製藥，在這些ANDA中，他們聲稱擁有或

69

由我們授權的協議是無效的、不可執行的或不受侵犯的。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者發現我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

根據我們與第三方的一些許可協議的條款，我們的一些第三方許可人在某些情況下有權但沒有義務控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯。即使我們被允許進行此類執法或辯護，我們也需要我們的許可人的合作，並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護，或針對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到負面影響，我們的業務也會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們的知識產權的某些方面也依賴於商業祕密的保護。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

70

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選產品的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他專有權利的情況下開發、製造、營銷和銷售我們產品的能力。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利，以及與用於治療我們正在開發的產品或候選產品的疾病適應症的化合物和方法有關的專利申請，或者與可能覆蓋我們的候選產品或補體抑制方法的補體抑制的使用有關的專利申請。例如，我們知道一項美國專利，其權利要求可能被解釋為涵蓋pegcetaco plan。儘管我們認為，如果這些權利要求被解釋為涵蓋pegcetaco plan，由於在美國專利優先權日期一年多之前就可以獲得的各種現有技術披露，這些權利要求將是無效的，但不能保證法院會同意。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的產品或候選產品或它們的使用方法或我們補充抑制的方法，我們可能無法在沒有獲得許可的情況下按計劃自由製造或營銷我們的產品或候選產品，這可能無法按商業合理的條款提供，或者根本不能。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與我們的產品或候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。可能存在與使用或製造我們的產品或候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如，在美國，, 要證明專利的無效性，就必須出示明確而令人信服的證據，以推翻已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術；或者，或者另外，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權行為的發現可能會阻止我們將產品或候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們的一些知識產權是通過政府資助的項目發現的，可能會受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國工業的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，使我們不得不在報告要求方面花費資源，並限制我們與外國製造商簽訂合同的能力。

我們與我們的產品和候選產品相關的一些許可內知識產權部分由美國政府提供資金，因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，這些知識產權將受到某些聯邦法規的約束。因此，根據貝赫-多爾法案，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有某些權利。《貝赫-多爾法案》規定，在嚴格限制的情況下，美國政府可以要求專利權人對通過政府資助的計劃發現的知識產權授予第三方專有、部分專有或非專有權利。如果美國政府確定有必要採取行動，因為專利所有者未能實現新發明的實際應用，或者因為有必要採取行動來緩解健康擔憂或滿足公眾的安全需求，則美國政府可以行使其遊行權利。在政府資助的計劃下發現的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或我們的許可人花費大量資源。這種知識產權也受到對美國工業的偏好，這可能會限制我們的能力

71

與外國產品製造商簽訂此類知識產權所涵蓋產品的合同。賓夕法尼亞州立大學已經要求豁免美國的製造要求，但不能保證這種豁免會得到批准。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國最近的專利改革立法，包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》在一定程度上改革了美國專利法，將美國專利制度從“先發明”制度改為“第一發明人申請”制度，擴大了現有技術的定義，並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。

此外，《美國發明法》還設立了新的程序來質疑美國已發行專利的有效性，包括授權後複審和當事各方之間的複審程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發行專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或更晚的專利，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交各方之間的審查申請。對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交當事各方之間的審查申請。授權後複審程序可以以任何無效理由提起，而當事各方之間的複審程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效質疑。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中更容易使美國專利無效，而不是在美國聯邦法院的訴訟中無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞該專利，這將導致我們失去被質疑的專利權。

近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法進行更多修改，如果被採納，可能會影響我們執行專利的能力。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界所有國家對我們的產品或候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權沒有美國那麼廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。競爭對手可以在我們沒有尋求和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售他們自己的產品，此外，如果我們停止執行我們專利的能力，競爭對手可能會向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權產品。

72

侵權行為是不充分的。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

我們通過其許可專利權的協議可能不會賦予我們足夠的權利，以允許我們在所有相關司法管轄區根據要求的不同而強制執行我們的許可專利，或為聲稱這些專利無效(或控制強制執行或辯護)的任何索賠辯護。例如，根據Sobi的合作，我們保留起訴和捍衞其專利和其他知識產權的主要權利，但Sobi擁有針對美國以外的競爭性侵權強制執行此類權利的主要權利。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望在其中銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

如果我們沒有為我們的產品或我們可能開發的候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們的產品或我們可能開發的候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復行動》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。專利期延期不得超過自產品批准之日起14年後的剩餘專利期，只能延長一項專利，且延期僅適用於涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密、競業禁止和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

73

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和申請的有效期內，需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、不支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持涵蓋我們產品和候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

如果我們不能以合理的商業條款從第三方獲得許可，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。.

我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的產品或候選產品，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者就我們的銷售而言，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。

如果我們未能履行許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的產品或候選產品的價值產生重大不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。

與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題

監管審批過程昂貴、耗時且不確定，可能會阻止我們或我們的合作者(如Sobi)獲得將pegcetaco plan或我們開發的任何候選產品商業化的批准。因此，我們無法預測我們或我們的合作者將在何時、是否以及在哪些地區獲得營銷批准，以將pegcetaco plan或我們開發的任何其他候選產品商業化。

產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們或他們獲得FDA的保密協議批准或美國以外適用監管機構的營銷批准之前，我們不允許在美國或其他國家/地區銷售我們的候選產品。我們的候選產品處於不同的開發階段，並受到藥物開發固有的失敗風險的影響。FDA於2021年5月批准了EMPAVELI，EMA於2021年12月批准了該藥。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限，包括FDA對NDA的批准。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定我們的候選產品不安全有效、只有適度有效，或者具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

74

此外，開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或我們的合作者最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。此外，如果我們尋求開發用於交付候選產品的組合藥物-設備產品，或者我們依賴之前獲得許可的設備來交付候選產品，我們也將依賴於FDA對此類產品的批准或批准。

最後，FDA和其他機構的中斷可能會延長新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果FDA確定需要進行檢查才能批准監管提交，並且由於新冠肺炎的旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對監管提交發出完整的回覆函或推遲到可以完成檢查之前對監管提交採取行動。

根據我們與Sobi的協議，Sobi負責尋求美國以外的監管機構對系統性pegcetaco計劃的批准。延遲獲得或未能獲得所需的批准和許可可能會對我們或我們的合作者(包括SOBI)從特定候選產品創造收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售EMPAVELI、PEGCETACOPLAN或我們的任何其他產品，我們和我們的合作伙伴，如SOBI，必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。我們和我們的合作者，如SOBI，可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准，但不會獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

此外，由於英國最近退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。2020年12月24日，英國與歐盟簽訂《貿易與合作協定》。該協議規定了在每個司法管轄區批准和承認醫療產品的某些程序，聯合王國和歐盟繼續努力制定實施規則.由於英國對藥品的監管框架涵蓋藥品的質量、安全和療效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷，來自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對英國未來適用於產品和候選產品的監管制度產生重大影響。由於英國脱歐或其他原因導致的任何延遲或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將任何候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們或我們的合作者可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。FDA已批准派西他可計劃治療PNH和C3腎小球病變的孤兒藥物。我們或我們的合作者可能會為其他適應症和其他候選產品尋求pegcetaco plan的孤兒藥物名稱，但可能無法獲得此類名稱。

75

即使我們或我們的合作者獲得了候選產品的孤兒藥物指定，例如用於治療PNH的聚乙二醇胺計劃，我們或他們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥物排他性。通常，具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准針對該適應症的同一藥物的另一種營銷申請。適用的專營期在美國為7年，在歐洲為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

即使我們或我們的合作者獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種藥物在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

對於我們的一個或多個候選產品，FDA或歐盟Prime指定的快速通道指定和/或優先審查指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能保證FDA或EMA批准候選產品。

我們已經收到了治療PNH和GA的聚乙二醇胺計劃的快速通道指定。如果一種產品用於治療嚴重疾病，而非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請FDA快速通道認證。儘管我們已經獲得了用於治療PNH和GA的聚乙二醇胺計劃的快速通道指定，但快速通道指定並不確保我們將獲得上市批准或在任何特定時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准過程，因為指定機架的速度更快。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。

此外，如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。獲得FDA的優先審查並不保證在六個月的審查週期內或之後獲得批准。

FDA在是否向候選產品授予快速通道指定和/或優先審查指定方面擁有廣泛的自由裁量權，因此即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。即使我們的候選產品獲得快速通道指定和/或優先審查指定，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會體驗到更快的開發過程、審查或批准。

此外，在歐盟，我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優質稱號。該計劃的重點是針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的情況的候選產品，或者可能提供比現有治療方法更大的治療優勢的候選產品。優質認證的好處包括，除其他事項外，有可能使產品有資格進行加速審查，這意味着縮短了在申請過程中較早發佈的關於批准意見的審查時間。優質認證使申請者能夠請求並行的EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們的候選產品獲得Prime認證，與傳統的EMA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，這也不能保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

即使我們或我們的合作者為我們的候選產品獲得了營銷批准，對我們產品的批准條款和持續的監管可能會限制我們生產和營銷產品的方式，這可能會削弱我們創造收入的能力。

一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。因此，我們和我們的合作伙伴必須遵守有關我們或他們營銷的任何候選產品的廣告和促銷方面的要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們和我們的合作者將不能推廣我們開發的用於未經批准的適應症或用途的任何產品。我們僅限於根據EMPAVELI批准的標籤在每個司法管轄區推廣EMPAVELI，

76

為PNH以外的任何跡象推廣它。歐盟的標籤比美國的EMPAVELI標籤更有限。

此外，經批准產品的製造商及其工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件維護和報告要求。我們、我們的合同製造商、我們的合作者及其合同製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。

因此，鑑於EMPAVELI的營銷批准，並假設我們或我們的合作者獲得了一個或多個其他候選產品的營銷批准，我們、我們的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。

如果我們和我們的合作者不能遵守審批後的監管要求，我們和我們的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們或我們的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

EMPAVELI和我們或我們的合作者未來獲得上市批准的任何其他候選產品可能會受到上市後限制或退出市場，如果我們或我們的合作者未能遵守法規要求，或者如果我們或他們的產品在獲得批准後遇到意想不到的問題，我們或我們的合作者可能會受到重大處罰。

EMPAVELI和我們或我們的合作者獲得市場批准的任何其他候選產品，以及此類產品的製造流程、批准後研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。對於EMPAVELI和任何其他被批准上市的候選產品，批准可能會受到產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，包括實施風險評估和緩解策略的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們或我們的合作伙伴沒有銷售我們的任何候選產品，而我們或他們只獲得了其批准的適應症的上市批准，我們或他們可能會因標籤外營銷而受到警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

77

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力優先恢復常規監測、生物研究監測和審批前檢查。FDA已經開發了一個評級系統，以幫助確定何時何地進行優先國內檢查最安全。截至2021年5月，某些檢查，如外國預審、監督和事由檢查，不被視為關鍵任務，仍將暫時推遲。2021年4月，FDA發佈指導意見，正式宣佈計劃使用遠程互動評估，使用風險管理方法，以滿足用户費用承諾和目標日期，並於2021年5月宣佈計劃，繼續在恢復標準運營水平方面取得進展。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。

在2020年和2021年，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是FDA無法完成對其申請的必要檢查。截至2021年5月，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過延遲影響我們的業務 在必要的程度上審查我們的公開備案文件，以及我們進入公開市場的能力。

當前和未來的法律可能會增加我們和我們的合作者獲得候選產品的報銷和商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們或我們的合作者銷售EMPAVELI或我們或他們獲得營銷批准的任何其他產品的盈利能力。我們預計，現行法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和

78

我們或我們的合作者可能收到的任何經批准的產品的價格的額外下行壓力。 如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《患者保護和平價醫療法案》。這項立法導致每個財年向提供者支付的醫療保險總金額減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。然而，根據CARE法案和後續立法，這些聯邦醫療保險自動減支的削減將暫停到2022年3月底，從2022年4月到2022年6月，1%的削減將生效，此後將恢復2%的全部削減。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。預計最高法院將在今年某個時候做出裁決。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強美國人獲得醫療保健的機會。該行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場設立一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。我們無法預測聯邦機構將如何迴應這樣的行政命令。

此外，在美國以外，包括歐盟國家在內，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府計劃產品的報銷方法。為此，特朗普政府發佈了幾項行政命令，旨在降低處方藥產品的成本。其中某些命令反映在最近頒佈的法規中，包括一項實施特朗普政府最惠國模式的臨時最終規則，該規則將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家有效的最低價格掛鈎，但這種最終規則目前受到全國範圍內的初步禁令的約束。此外，在公開通知和評論後，CMS於2021年8月21日發佈了一項新的擬議規則，以廢除總裁·特朗普的臨時最終規則，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入聯邦醫療保險B部分藥物的支付，並改善受益人獲得循證醫療的機會。

拜登政府凍結了特朗普政府改革藥品價格的部分措施。拜登政府將如何解決這個問題仍有待觀察，但根據聯邦醫療保險D部分，新政府可能會參考其他發達國家的平均價格，尋求為所有品牌、生物和某些仿製藥的上市價格設定上限。與此同時，政府可能會尋求通過對藥品和生物製品成本高於一般通貨膨脹率的製造商進行税收處罰，來限制聯邦醫療保險D部分和公共選擇藥品的價格。2021年美國救援計劃法案是拜登政府最近頒佈的全面的新冠肺炎救濟立法，其中包括一些與醫療保健相關的條款，比如支持農村醫療保健提供者，增加通過保險交易所購買的醫療保險的税收補貼，向各州提供財政激勵以擴大醫療補助計劃，以及取消2024年生效的醫療補助藥品退税上限。

79

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國以外的國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們與客户和第三方付款人等的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能會使我們面臨懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、返還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及利潤和未來收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户(如果有)的安排將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

《反回扣條例》。聯邦《反回扣條例》除其他事項外，禁止個人和實體明知和故意索取、提供、收受或提供報酬(包括任何回扣、賄賂或回扣)，直接或間接地以現金或實物形式誘使或獎勵，或作為回報，轉介個人購買或購買、租賃或訂購可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦保健計劃支付的商品、設施、物品或服務；

虛假申報法。聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括聯邦民事虛假索賠法，規定了刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或魁擔對個人或實體提起訴訟，原因除其他外，包括故意提出或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保健計劃付款申請，或對虛假索賠的付款做出虛假陳述或記錄材料，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務，潛在責任包括強制性三倍損害賠償和每項索賠的重大處罰；

HIPAA。1996年的聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對執行計劃或作出與提供或支付醫療保健福利、項目或服務有關的重大虛假陳述，規定刑事和民事責任。此外，經《經濟和臨牀健康信息技術法》及其實施條例修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》還規定，在維護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面，涉及到使用或披露受保護健康信息的某些職能或活動，包括強制性合同條款和技術保障，所涵蓋的實體及其業務夥伴必須承擔義務；

透明度要求。聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與向醫生和教學醫院支付或轉移價值有關的信息，以及關於醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益的信息；以及

類似的國家法律和外國法律。類似的州和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人報銷的醫療項目或服務的索賠，通常範圍廣泛，由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。

80

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。

這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決以下指控：不遵守這些法律、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、聲譽損害，以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

隨着CREATES法案的通過，我們可能面臨競爭對手的訴訟和損害賠償，他們可能會聲稱我們沒有按照商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持他們的ANDA和505(B)(2)應用程序的測試。

2019年12月，前總裁·特朗普簽署了旨在促進仿製藥和生物相似產品開發的立法。該法案以前被稱為CREATES Act，授權簡化新藥申請(ANDA)的發起人和505(B)(2)申請對持有NDA的公司提起訴訟，這些公司拒絕以商業合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的參考藥物。FDA藥品短缺清單上的藥品產品不受這些新規定的約束，除非該產品連續六個月以上被列入清單，或者FDA確定該產品的供應將有助於緩解或防止短缺。

要根據法規提起訴訟，ANDA或505(B)(2)申請者必須採取某些步驟請求參考產品，如果產品屬於風險評估和緩解戰略涵蓋的產品，幷包含確保安全使用的要素，則包括獲得FDA的授權以獲取參考產品。如果申請人確實因未能提供參考產品而提起訴訟，保密協議持有人可以獲得某些肯定的抗辯，這些抗辯必須有優勢證據來證明。如果申請人在訴訟中獲勝，它有權獲得法院命令，指示保密協議持有人立即按商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的適用產品，外加合理的律師費和費用。

此外，新的法定條款授權聯邦法院向產品開發商支付“足以阻止”NDA持有者拒絕以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的產品的金額，如果法院根據絕大多數證據發現NDA持有者沒有合法的商業理由推遲提供產品或未能遵守法院的命令。就法規而言，術語“商業上合理的，

81

基於市場的條款“被定義為(1)產品的非歧視價格等於或低於最近的批發採購成本，(2)符合法定時間表的交貨時間表，以及(3)不附加銷售條件。

儘管我們打算完全遵守這些新的法定條款的條款，我們仍然面臨潛在的訴訟和競爭對手的損害，他們可能會聲稱我們沒有以商業上合理的、基於市場的條款提供足夠數量的經批准的產品，以支持ANDA和505(B)(2)申請的測試。此類訴訟將使我們面臨額外的訴訟成本、損害賠償和聲譽損害，這可能導致收入下降。Creates Act可能會導致與EMPAVELI和我們的任何候選產品的仿製藥競爭，如果獲得批准，這可能會影響我們實現產品收入最大化的能力。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從這些地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家的審查, 比如美國。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，加州消費者隱私法-於2020年1月1日生效-正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管該法案確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

82

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

隨着我們將業務擴展到美國以外的地區，我們必須投入更多的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》由美國司法部和美國證券交易委員會共同執行。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》對製藥業提出了特殊的挑戰，因為在許多國家，醫院診所、大學和類似機構由政府運營，醫生和其他醫院員工被認為是外國官員。與臨牀試驗有關的向醫院支付的某些款項，監管審批、銷售和營銷和其他工作被認為是向政府官員支付不當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。由於FCPA適用於間接支付，使用第三方和其他合作者可能會增加潛在的FCPA風險，因為我們可能要為不遵守FCPA要求的第三方行為承擔責任。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

與《反海外腐敗法》一樣，英國《反賄賂法》和世界各地的其他反腐敗法律也同樣禁止為獲得不正當商業利益而提出的要約和付款，包括向醫療保健專業人員以及其他政府和非政府官員提供要約或付款。這些其他反腐敗法律還可能導致鉅額經濟處罰和其他附帶後果。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。隨着我們擴大在美國以外的業務，這將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(SEC，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

由於許可要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們或我們的合作者在國際市場上的競爭能力，如果我們或他們不遵守適用的法律，我們或他們將承擔責任。

我們的產品受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品出口到美國以外的地方必須遵守這些法律法規。如果我們或我們的合作者未能遵守這些法律和法規，我們或他們以及我們或他們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們或我們的合作者以及各自負責的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們產品的變化或適用的出口或進口法律法規的變化可能會導致我們產品在國際市場上的推出、供應或銷售的延遲，阻止客户使用我們的產品，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品向某些國家、政府或個人出口或進口。對我們出口、提供或銷售產品能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

83

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的潛在責任保險。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的員工或顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA或類似外國監管機構的法規、向FDA或類似外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由類似外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工或顧問的不當行為也可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令。並非總是能夠識別和阻止員工或顧問的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為準則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功有賴於我們留住高管團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們高管團隊的藥物研發和業務發展專業知識，包括我們的首席執行官兼首席執行官塞德里克·弗朗索瓦醫學博士和我們的首席科學官帕斯卡·德恰萊茨博士。我們管理團隊的成員是“隨意”聘用的，這意味着他們中的任何人都可以在任何時間終止他或她在我們公司的工作，無論是通知還是不通知，以及任何原因或沒有任何原因。在未來，我們可能會依賴於我們管理、科學和開發團隊的其他成員。

我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。此外，更換高管或其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，並可能根據與這些實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們對他們的可用性。如果我們不能

84

如果我們繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化我們的候選產品的能力將受到限制。

我們預計將繼續擴大我們的組織，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長，特別是在藥品製造、臨牀、監管事務和銷售、營銷和分銷領域。2021年，我們的員工人數從2020年12月31日的374人增加到2021年12月31日的476人。我們預計2022年員工數量將繼續增加。我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州，我們在加利福尼亞州、澳大利亞和瑞士設有額外的辦事處。為了管理這些增長活動和辦公室分離，我們必須繼續執行和改進我們的管理、業務和財務系統，並繼續招聘和培訓更多的合格人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，留住關鍵員工，或尋找、招聘和培訓更多合格的人員。我們無法有效地管理我們業務的擴張，可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長還可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略，包括我們候選產品的成功商業化。

我們在2020年3月暫時關閉了我們的設施，以應對新冠肺炎疫情。自那以後，我們在遵守嚴格的安全準則的情況下，有限地重新開放了我們的物理設施，但我們的大多數員工仍在遠程工作。如果續簽就地避難所命令或強制當地旅行限制，我們從事研發活動的員工可能無法使用我們的設施，我們的活動可能會受到嚴重限制或減少，可能會持續很長一段時間。此外，從長遠來看，如果我們的員工和第三方協作者無法在同一物理位置會面和工作，可能會降低我們的運營效率。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨的風險是，我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和合同研究組織可能從事欺詐或其他不當行為，包括故意未能遵守FDA或類似非美國監管機構的法規、向FDA或類似的非美國監管機構提供準確信息、未遵守我們制定的製造標準、未遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比非美國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。考慮到我們公司規模的快速增長，這些風險可能會特別嚴重。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁以及被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的參與之外。, 如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務，則會有額外的報告要求和監督。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。由於到目前為止，我們還沒有進行任何收購，我們成功進行收購的能力尚未得到證實。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的所有權百分比。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法成功地將

85

以有效、及時和無中斷的方式將獲得的人員、技術和運營整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

與我們普通股所有權相關的風險

活躍的普通股交易市場可能是不可持續的。如果活躍的交易市場不能持續，我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。

我們的股票於2017年11月9日在納斯達克全球精選市場開始交易。鑑於我們普通股的交易歷史有限，我們股票的活躍交易市場可能無法持續，這可能會給我們普通股的市場價格帶來下行壓力，從而影響股東出售其股票的能力。不活躍的普通股交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為我們的運營提供資金的能力，並削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的交易價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們普通股的交易價格一直很不穩定，而且可能會繼續波動，並可能受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素不是我們所能控制的。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買普通股的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：