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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

表格10-K

 

(標記一)

☒ 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的年度報告

截至的財政年度十二月三十一日，2021

或

☐ 根據1934年“證券交易法”第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期

 

至

 

佣金檔案編號001-39351

 

NUVATION BIO Inc.

(註冊人的確切姓名載於其約章)

 

 

特拉華州

85-0862255

(述明或其他司法管轄權

公司或組織)

(税務局僱主

識別號碼)

 

 

百老匯1500號,1401套房

紐約, 紐約

10036

(主要行政辦公室地址)

(郵政編碼)

註冊人電話號碼，包括區號：(332) 208-6102

 

根據該法第12(B)條登記的證券：

 

每節課的標題

 

交易

符號

 

每個交易所的名稱

在其上註冊的

 

A類普通股，每股票面價值0.0001美元

購買A類普通股的認股權證

NUVB

NUVB.WS

紐約證券交易所

紐約證券交易所

根據該法第12(G)條登記的證券：無

根據證券法第405條的規定，用複選標記標明註冊人是否為知名的經驗豐富的發行人。是的，☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的，☐不是 ☒

勾選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年證券交易法第13條或第15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個互動數據文件。 是 ☒ NO ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

 

大型加速文件服務器

☒

加速文件管理器

☐

 

 

 

 

非加速文件服務器

☐

規模較小的報告公司

☒

 

 

 

 

 

 

新興成長型公司

☐

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據“薩班斯-奧克斯利法案”(“美國聯邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如交易法第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

根據紐約證券交易所的報告，註冊人的非關聯公司持有的有投票權的普通股的總市值，每股面值0.0001美元，是根據註冊人普通股在2021年6月30日的收盤價計算出來的，約為美元。1,340,000,971.

在確定任何非關聯公司持有的有表決權股票的市值時，董事和高級管理人員實益擁有的註冊人普通股的股票已被排除在外。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2022年2月18日，註冊人擁有218,059,125A類普通股和1,000,000已發行的B類普通股。

通過引用併入的文件：

註冊人將在截至2021年12月31日的會計年度的120天內向證券交易委員會提交與公司股東年會有關的最終委託書的某些部分通過引用併入本年度報告的第三部分表格10-K。

 

 

 

 

目錄

 

 

 

頁面

 

第一部分

 

 

第1項。

業務

3

第1A項。

風險因素

57

1B項。

未解決的員工意見

98

第二項。

屬性

98

第三項。

法律訴訟

98

第四項。

煤礦安全信息披露

98

 

 

 

第二部分

 

 

第五項。

註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

99

第六項。

選定的財務數據

99

第7項。

管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

100

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

107

第八項。

合併財務報表和補充數據

107

第九項。

會計與財務信息披露的變更與分歧

107

第9A項。

控制和程序

107

第9B項。

其他信息

108

項目9C。

關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

108

 

 

 

第三部分

 

 

第10項。

董事、高管與公司治理

108

第11項。

高管薪酬

108

第12項。

某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事宜

108

第13項。

某些關係和相關交易，以及董事獨立性

109

第14項。

首席會計費及服務

109

 

 

 

第四部分

 

 

第15項。

展品、財務報表明細表

109

第16項。

表格10-K摘要

112

 

簽名

112

 

 

 

有關前瞻性陳述的警示信息

這份截至2021年12月31日的10-K表格年度報告包含符合1933年證券法(修訂後)第27A節或1934年證券交易法(修訂後)第21E節的含義的前瞻性陳述，這些前瞻性陳述受這些條款創建的“安全港”的約束。這些前瞻性陳述涉及我們的業務、運營、財務業績和狀況，以及我們對業務運營和財務業績和狀況的計劃、目標和預期。本文中包含的任何非歷史事實的陳述都可能被視為前瞻性陳述。您可以通過諸如“預期”、“假設”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“應該”、“將”、“將會”和其他類似的表達來識別這些陳述，這些表達是對未來事件和未來趨勢的預測或指示。這些前瞻性陳述是基於對我們經營的業務和行業的當前預期、估計、預測和預測，以及管理層的信念和假設，不是對未來業績或發展的保證，涉及已知和未知的風險、不確定性以及在某些情況下超出我們控制範圍的其他因素。因此，我們在本年度報告(Form 10-K)中的任何或所有前瞻性陳述都可能被證明是不準確的。可能對我們的業務運作、財務表現和狀況產生重大影響的因素包括但不限於, 此處在“項目1A-風險因素”中描述的風險和不確定性。我們敦促您在評估前瞻性陳述時仔細考慮這些因素，並告誡您不要過度依賴前瞻性陳述。前瞻性陳述基於截至本年度報告10-K表格提交之日我們掌握的信息。除非法律要求，否則我們不打算公開更新或修改任何前瞻性陳述，以反映新信息或未來事件或其他情況。不過，在本Form 10-K年度報告公佈之日後，您應審閲我們將不時向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會提交的報告中所描述的因素和風險。

彙總風險因素

以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，本摘要並未涉及我們面臨的所有風險和不確定性。關於本風險因素摘要中總結的風險和不確定因素以及我們面臨的其他風險和不確定因素的更多討論可在標題為“風險因素“在本年度報告表格10-K的第1A項中。以下摘要通過對此類風險和不確定因素進行更全面的討論，對其全文進行了限定。你應該仔細考慮標題為的一節中描述的風險和不確定性。“風險因素“作為您對我們證券投資評估的一部分：

•
我們的經營歷史有限，自成立以來就遭受了重大虧損，預計在可預見的未來我們可能會繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•
我們將需要大量資金來實現我們的業務目標。如果我們不能在需要時或在優惠條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的產品開發、其他業務或商業化努力。此外，籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄所有權。
•
如果我們在一個或多個適應症上沒有獲得監管部門的批准併成功地將我們的候選產品商業化，或者我們在這樣做的過程中遇到了重大延誤，我們可能永遠不會產生任何收入或盈利。
•
我們基於我們的藥物-藥物共軛平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，並且基於新技術，我們不知道我們是否能夠開發出任何具有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選產品的商業價值或使我們的平臺過時。
•
臨牀試驗非常昂貴，耗時長，很難設計和實施，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。
•
我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使相關監管機構滿意。

1

 

•
如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有發現的不良副作用，那麼它銷售該藥物的能力可能會受到影響。
•
當我們在診所或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。
•
我們從未將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將我們單獨或與合作伙伴一起獲得監管批准的任何產品商業化。
•
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。
•
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。
•
我們依賴第三方進行與我們的藥物發現和臨牀前活動相關的化學工作，並進行我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗，如果這些第三方停止提供服務或表現不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。
•
我們沒有自己的製造能力，將依靠第三方生產NUV-422和我們目前和未來的其他候選產品的臨牀和商業供應。
•
如果我們不能建立合作關係，我們可能不得不改變一些未來的開發和商業化計劃。如果我們不能建立進一步的合作，我們可能不得不改變一些未來的開發和商業化計劃。
•
我們的業務運營以及目前和未來與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。
•
如果我們不能為我們的候選產品和技術獲得、維護、保護和執行足夠的專利和其他知識產權，或者如果獲得的專利和其他知識產權的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
•
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。
•
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，如果受到挑戰，涉及我們的技術和候選產品的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。
•
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。
•
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
•
我們的業務、運營和臨牀開發計劃、時間表和供應鏈可能會受到健康流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的CMO、CRO、託運人和其他人)進行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響的不利影響。
•
我們未來的成功有賴於我們能否留住洪博士和其他主要僱員、顧問和顧問，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

2

 

•
我們普通股的雙層結構具有將投票權集中到我們的首席執行官手中的效果，這限制了其他股東影響重要交易結果的能力，包括控制權的變更。

 

帕RT I

第1項。公事。

Panacea收購公司和Nuvation Bio Inc.的業務合併。

於2021年2月10日(“截止日期”)，特拉華州的Nuvation Bio Inc.(“Legacy Nuvation Bio”)、Panacea Acquisition Corp.(“Panacea”)和Panacea的合併子公司Corp(特拉華州的一家公司和Panacea的直接全資子公司(“Merge Sub”))完成了他們之間於2020年10月20日簽署的協議和合並計劃(“合併協議”)中預期的交易。

根據合併協議的條款，通過合併Sub與Legacy Nuvation Bio並將其併入Legacy Nuvation Bio，實現了Panacea與Legacy Nuvation Bio的業務合併，Legacy Nuvation Bio作為Panacea的全資子公司繼續存在(“合併”)。截止日期，Legacy Nuvation Bio更名為Nuvation Bio Operating Company Inc.，Panacea更名為Nuvation Bio Inc.(“公司”或“Nuvation Bio”)。

隨着合併的完成，我們的A類普通股和購買我們A類普通股的認股權證於2021年2月11日開始在紐約證券交易所交易，代碼分別為“NUVB”和“NUVB.WS”。本報告第1及1A項的披露使合併生效，幷包括Legacy Nuvation Bio在合併前的業務。

業務概述

Nuvation Bio是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發差異化和創新的候選療法，專注於治療最難治療的癌症患者，傳統療法已經失敗。我們正在推進我們的藥物發現和開發計劃產生的6種全資化合物，其中包括NUV-422(細胞週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑)、NUV-868(溴結構域和末端外(BET)抑制劑)、NUV-569(Wee1抑制劑)、A2A腺苷受體抑制劑計劃，以及藥物-藥物偶聯(DDC)平臺。

我們由首席執行官洪大偉醫學博士於2018年創立，他創立了Medivation，Inc.，並領導該公司成功開發了腫瘤學藥物Xtandi®和他唑帕利(現已上市為Talzenna®)，導致其在2016年以143億美元的價格出售給輝瑞。

我們利用我們團隊在藥物化學、臨牀前發現、製造、藥物開發和商業化方面的廣泛專業知識，提出新的小分子，以提高活性並克服目前市場上銷售的藥物的負擔，以滿足腫瘤學方面尚未得到滿足的主要需求。

我們方法的基礎包括：

•
對確認目標的追求：我們確定並追求通過強大的臨牀或臨牀前數據驗證的腫瘤學目標，這些數據在產生臨牀上有意義的益處方面提供了高度的信心。我們專注於其他人在產生臨牀候選藥物或FDA批准的藥物方面取得一些進展的靶點，然後我們試圖設計新的治療候選藥物，以克服遇到的安全責任或療效限制。例如，在臨牀前研究中，我們的主要候選產品NUV-422已經證明瞭CDK靶類的效力和選擇性的改善，以減少靶外毒性效應，克服特定的耐藥機制，提高抗腫瘤活性。
•
創新的藥物化學專業知識。我們利用我們的藥物化學熟練程度來產生差異化的候選治療方案，專注於提高它們的安全性、抗腫瘤活性和藥理學特徵，而不是其他標準護理(“SOC”)療法。我們還使用創新的藥物化學方法來產生新的分子類別，如我們的DDCS。
•
人力資本管理：我們相信員工是我們最大的資產，我們認識到吸引、激勵和留住各個層面的人才對我們的持續成功至關重要。我們正在建造

3

 

培育高效、專業和包容的工作環境的文化，讓我們的員工能夠茁壯成長，享受樂趣，並受到激勵去完成他們最好的工作。

下表總結了我們的候選產品渠道：

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1811063/000095017022002332/img55463062_0.jpg 

我們的主要候選產品NUV-422是CDK2、4和6的選擇性小分子抑制劑。與目前已批准的CDK4/6抑制劑相比，NUV-422還針對CDK2，這是一種細胞週期檢查點，在多種腫瘤類型中發生改變，包括高級別膠質瘤、乳腺癌和前列腺癌。NUV-422被設計用來限制CDK1的抑制，這是一種潛在的毒性原因，並在臨牀前研究中顯示出良好的血腦屏障穿透性。我們相信，限制CDK1抑制的CDK2/4/6抑制劑可以為更廣泛的患者羣體帶來更大的好處。2020年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)批准了我們第一個用於NUV-422治療高級別膠質瘤的研究新藥(IND)申請，我們於2020年12月啟動了該適應症的1/2期臨牀試驗。2021年12月，FDA批准了另外兩種用於NUV-422的IND，分別用於晚期乳腺癌(ABC)和前列腺癌的治療。計劃在2022年對NUV-422進行更多的試驗和試驗擴展。FDA批准NUV-422用於治療惡性膠質瘤的孤兒藥物指定和用於治療高級別膠質瘤的Fast Track指定。

我們的第二個候選產品是NUV-868，一種BD2選擇性口服小分子BET抑制劑。NUV-868抑制BRD4蛋白，BRD4蛋白是BET家族中的一個關鍵成員，它在表觀上調節一些控制腫瘤生長和分化的重要蛋白，包括c-myc等癌基因。值得注意的是，BET蛋白具有關鍵的生物學功能，並被發現在許多人類癌症中發生改變(Bechter和Schoffski，2020)。我們設計了NUV-868，通過優化BD2與BD1的選擇性，潛在地降低目前正在開發的BRD4抑制劑的治療極限毒性。NUV-868對BD2的選擇性幾乎是BD1的1500倍。開發中的非選擇性BD1/2抑制劑與耐受性問題有關，可能是由於BD1抑制，特別是在胃腸道和骨髓(“GI”)(Faivre等人，2020)。NUV-868聯合雄激素受體導向療法可能有助於克服前列腺癌的耐藥性。此外，NUV-868與PARP抑制劑聯合使用可能具有協同活性，以提高跨越多個實體腫瘤的療效。2022年1月，FDA批准了用於治療晚期實體腫瘤的NUV-868的IND，我們打算在2022年年中啟動這一適應症的一期試驗。

我們還在開發其他幾種候選治療藥物，包括NUV-569。NUV-569是一種分化的口服小分子選擇性Wee1激酶抑制劑，Wee1激酶是DNA損傷修復的重要調節因子。Wee1抑制劑通過迫使癌症在修復受損的DNA之前進行復制來提高DNA損傷治療的療效。抑制這種激酶可能會導致腫瘤細胞在完成DNA修復之前分裂，導致災難性的DNA損傷和程序性細胞死亡。NUV-569旨在通過提高其激酶選擇性來限制靶外效應，這可能會改善耐受性，包括減少骨髓和胃腸道毒性。由於Wee1抑制劑與輻射和某些類型的化療等DNA損傷療法協同作用以提高抗腫瘤活性，因此像NUV-569這樣的Wee1抑制劑可能在治療許多不同類型的癌症方面具有廣泛的適用性。我們打算在2022年底之前提交NUV-569的IND，並啟動對患有NUV-569的患者的第一階段試驗

4

 

IND清除後的晚期實體腫瘤。我們還在繼續評估其他Wee1抑制劑是否有可能提高療效並進一步拓寬治療窗口。

我們的腺苷受體抑制劑被設計成對A有很高的親和力2A 腺苷受體在包括抗癌免疫在內的人體生理和病理生理中起着多種重要作用。腺苷在腫瘤微環境中的積聚可能是限制現有免疫腫瘤藥物活性的關鍵因素，包括抗PD(L)1藥物和抗癌嵌合抗原受體T細胞。因此，以腺苷受體為靶點可能會克服這一障礙，從而提高對免疫腫瘤藥物和過繼T細胞療法有抗藥性的腫瘤的抗癌活性。我們打算在2022年底之前提名一名臨牀開發候選人。

我們的DDC平臺是抗癌藥物結合物類中的一種新的治療方法，類似於抗體-藥物結合物(“ADC”)。ADC一直是腫瘤學的有效治療方法，FDA批准了10種藥物，預計2023年全球銷售額將達到110億美元。我們相信，我們的DDC候選產品可以擴大藥物結合物類的治療潛力，因為與ADC相比，DDC具有固有的差異性，包括更簡單的製造工藝、穿過細胞膜並識別細胞內靶點的潛力，以及口服或靜脈(“IV”)給藥的潛力。我們正在設計DDCS，以選擇性地將有效的抗癌治療藥物輸送到癌細胞，從而對這些靶腫瘤細胞產生比對健康非靶組織更大的毒性。利用這個平臺，我們能夠將組織選擇性靶向小分子與抗腫瘤藥物結合起來，創造出獨特的候選治療方案。我們通過將一種已被證實的抗癌小分子藥物與第二個小分子合成融合，選擇性地結合在癌細胞中優先表達的不同受體，從而實現了這一點。這些組織特異性受體創造了一個“槽”，不僅可以在癌細胞中濃縮靶向藥物，還可以放大藥物在這些細胞中的作用，同時防止在不表達靶向受體的細胞中產生類似的效應。我們相信，這將允許我們的DDC候選藥物限制許多抗癌藥物常見的一些副作用，如骨髓抑制和胃腸道毒性。因為這個程序的核心是將兩個或多個小分子的活性位點相互融合，從而產生一種新的具有更高活性和靶向性的小分子。, 它們被稱為DDCS。我們打算在2022年年底之前提名一名DDC臨牀開發候選人。

戰略

我們努力通過開發新的和差異化的治療方法，為腫瘤學中嚴重未得到滿足的醫療需求的患者帶來有意義的好處。我們戰略的核心要素包括：

•
迅速推進我們的主要候選產品NUV-422的開發，NUV-422是一種Cdk2/4/6抑制劑，旨在獲得用於治療各種癌症的監管批准。 我們已經通過臨牀前研究推進了NUV-422，這為強大的臨牀開發計劃提供了信息。我們計劃探索NUV-422，既可以作為單一療法，也可以與SOC製劑聯合使用。這項1/2期研究(NUV-422-02)包括膠質母細胞瘤的擴展隊列，有無活動性腦轉移的HR+Her2-ABC，以及將於2022年開始的mCRPC。NUV-422-02還包括一項針對複發性膠質母細胞瘤患者的術前亞研究，以評估NUV-422在腦腫瘤組織中的濃度和藥效學效應。此外，在2022年，我們計劃在HR+HER2-ABC患者中啟動一項1b/2期聯合研究。這些患者之前接受過激素治療，聯合使用了一種批准的CDK 4/6抑制劑，以及在之前接受過醋酸阿比特龍治療的mCRPC患者中，進行了與苯扎魯胺的1b/2期聯合研究。我們正在評估NUV-422的其他潛在適應症和臨牀研究。
•
推進我們針對臨牀驗證靶點開發的新型和差異化候選治療方案的深入腫瘤學流水線。我們設計我們的候選產品具有優化的性能，包括它們限制競爭性化合物的特定不良影響和/或通過瞄準更多的腫瘤耐藥性驅動因素來增強它們的抗腫瘤潛力的能力。總體而言，除了已經提交併通過NUV-422認證的三個IND和通過NUV-868認證的最初IND之外，我們預計在未來六年內向FDA提交多個IND申請，以擴大和推進我們的計劃。我們計劃開發一種BD2選擇性口服小分子BET-NUV-868

5

 

我們計劃在2022年年中將Wee1激酶的抑制劑NUV-569投入臨牀，並在2022年年底之前提交一份針對Wee1激酶的差異化口服小分子選擇性抑制劑NUV-569的IND。
•
從我們的DDC平臺中提拔候選人，以擴展我們專注於腫瘤學的渠道。我們正在開發一系列新的化學實體，它們利用小分子核激素受體結合劑(包括雄激素和雌激素受體結合劑)的組織特異性靶向能力，與包括PARP抑制劑和已知化療藥物的彈頭融合。我們打算在2022年年底之前提名一名DDC臨牀開發候選人。
•
繼續利用我們在藥物化學方面的深刻見解來追求創新的臨牀候選人。我們已經建立了藥物化學專業知識，這使我們能夠迅速發展我們目前的管道和平臺。我們打算利用這些能力，在有嚴重未得到滿足的醫療需求的患者中追求新的和經過驗證的目標。
•
評估戰略機遇，以加快開發時間表並最大限度地提高我們候選產品管道的價值。 我們目前擁有每個候選產品的全球獨家開發權和商業權。我們打算通過結合第三方擁有的化合物對我們的候選產品進行評估，或者通過允許我們利用其他公司現有基礎設施的美國以外的地理合作，來評估能夠最大化我們候選產品管道價值的合作。
•
打造一家全面整合的全球腫瘤學公司。我們打算繼續打造一家專注於研究、開發和商業化的完全一體化的公司。我們團隊的成功記錄突出了他們在發現、開發和向患者提供創新藥物方面的成熟專業知識。如果我們的候選治療藥物獲得批准，我們打算建立一個有重點的商業基礎設施，並有選擇地擴大我們的全球商業能力。

節目

NUV-422：Cdk2/4/6抑制劑計劃綜述

我們的主要候選產品NUV-422是一種針對CDK2、CDK4和CDK6的有效和選擇性小分子抑制劑。這些都是CDK蛋白家族的成員，在調節腫瘤生長方面起着關鍵作用。抑制細胞週期激酶CDK4和CDK6對HR+HER2-ABC患者有顯著的治療效果，這些結果導致了三種CDK4/6抑制劑，Palbociclib，riociclib和abemaciclib的批准。雖然這些進展極大地擴大了乳腺癌患者的治療選擇，但在一些具有原發或獲得性耐藥的患者中發現對CDK4/6抑制不敏感。因此，治療耐藥性和疾病進展繼續限制這些療法的療效和臨牀受益的持續時間。一些乳腺癌患者對目前批准的CDK抑制劑產生抗藥性的一個已知機制是通過CDK2信號，它允許癌細胞繞過CDK4/6抑制。除了乳腺癌，CDK2的激活已被認為是導致包括腦癌和前列腺癌在內的多種實體腫瘤的致瘤因素，並且CDK2活性的增加與患者總體存活率和複發率的降低有關。NUV-422選擇性地抑制CDK4/6，類似於已批准的CDK4/6抑制劑，但也能有效地抑制CDK2。自從在我們的化學項目中首次發現NUV-422以來，我們已經通過臨牀前研究推動了NUV-422的發展，並開始了對多種晚期實體瘤的臨牀研究，包括復發/難治性膠質母細胞瘤，HR+HER2-ABC伴有和不伴有活動性腦轉移。, 和mCRPC。我們正在探索NUV-422既可以作為單一療法，也可以與SOC製劑聯合使用。我們於2020年12月開始了一項針對高級別膠質瘤的1/2期單一療法研究(NUV-422-02方案)，後來在2021年第二季度修改了方案，將HR+HER2-ABC和mCRPC納入其中。我們正在繼續招募患者參加這項研究的單一療法第一階段劑量遞增部分，這部分研究的數據預計將在2022年下半年共享。FDA批准NUV-422用於治療惡性膠質瘤的孤兒藥物指定和用於治療高級別膠質瘤的Fast Track指定。

CDK2在多種癌症中作為標準治療耐藥和致癌驅動因素的新機制

CDK家族蛋白調控細胞週期進程和轉錄調控。最近使用CDK抑制劑治療的進展主要集中在對CDK4和CDK6的抑制上，但臨牀前研究和臨牀試驗表明，CDK2可能作為腫瘤細胞生長的驅動因素和CDK4/6抑制劑的原發和獲得性耐藥的潛在機制發揮重要作用。CDK2是細胞分裂和倍增的重要調節因子。

6

 

細胞週期內的事件，包括中心體複製、DNA合成和G1-S期轉變。CDK2可以與細胞週期蛋白E和A結合，這兩種蛋白在細胞週期中起着重要作用。細胞週期蛋白D通常與CDK4/6結合，因此是CDK4/6抑制劑的靶點，但在缺乏CDK4/6的情況下，細胞週期蛋白D可以激活CDK2，從而推動細胞週期進程。

我們認為，CDK2在那些對當前治療無效或對正在進行的治療產生原發性或繼發性耐藥性的患者中起着關鍵作用。我們和其他人已經證明，Cdk2功能可以驅動多種癌症，包括膠質瘤、乳腺癌和前列腺癌。CDK2在多個患者腫瘤組織中的表達升高，並且CDK2的表達增加與較差的生存結果相關(Tadasse等人，2020，Wang等人 2016年)。最近的研究還表明，近70%的高級別膠質瘤患者攜帶有純合子缺失的CDKN2A，它編碼p14和p16，這是直接抑制CDK4/6和CDK2到p21的腫瘤抑制因子(Reinhardt等人，2018年，Verhaak等人，2010年)。這些結果表明，在這些癌症中，除了CDK4/6外，靶向CDK2和CDK4/6可能會導致阻斷腫瘤生長和耐藥的一個重要的異常機制，從而改善臨牀結果。下面的圖表和圖表描述了這些結果中的一些結果，這些結果表明，在這些癌症中，靶向CDK2和CDK4/6可能導致阻斷腫瘤生長和抵抗治療的一個重要異常機制。

CDKN2A缺失導致原發性高級別膠質瘤

 

https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1811063/000095017022002332/img55463062_1.jpg 

(1)
Appay等人，2020
(2)
王等人，2016年

除了初級電阻和從頭開始腫瘤的發生，有臨牀前和臨牀數據表明CDK2可能與獲得性抗癌治療有關。在Paloma-3研究中登記的轉移性乳腺癌患者沒有受益於Palboclib治療，他們表現出c-myc和cyclin E1的過度表達(Turner等人，2018年)。由於c-myc在上游激活CDK2，細胞週期素E1與CDK2結合驅動細胞週期，這些結果提示CDK2可能與腫瘤對帕博西利治療耐藥有關。綜上所述，這些臨牀前和臨牀數據表明，CDK2在促進多種類型癌症中的腫瘤生長方面發揮着獨特的作用，除了CDK4/6外，靶向CDK2可能有助於患者克服CDK2介導的對已批准的治療(包括Palbociclib和其他CDK4/6抑制劑)的耐藥性。

7

 

CDK2導致對CDK4/6抑制劑的耐藥性

 

 

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其他CDK抑制劑的侷限性

雖然CDK4/6抑制劑在激素受體陽性的乳腺癌患者中顯示出顯著的臨牀益處，包括改善總存活率，但新的臨牀前和臨牀證據表明，除了CDK4/6之外，針對CDK2的靶向治療可能會為腫瘤可能由CDK2驅動的癌症患者提供進一步的好處。這些疾病可能包括沒有從批准的CDK4/6抑制劑治療中受益的乳腺癌和其他癌症，在這些癌症中，CDK2的失調可能會導致腫瘤的生長和更糟糕的臨牀結果。據報道，在FDA批准用於治療激素受體陽性乳腺癌患者的三種CDK4/6抑制劑(核糖核酸庫、帕波奇利布、阿貝西利)中，只有阿貝卡西利表現出一定的抗CDK2活性，儘管活性極弱，在數百納摩爾半最大抑制濃度(IC50)範圍內(Chen，等人，2016年)。IC50是衡量特定藥物或其他物質(抑制劑)需要多少量才能抑制特定生物或生化功能的50%，IC50值在數百納摩爾範圍內被認為是相對較弱的抑制跡象。最近報道的關於Palbociclib(Pallas和Penelope-B研究)和abemaciclib(MonarchE研究)的乳腺癌輔助試驗結果不同，證實接受abemaciclib治療的患者在侵襲性無疾病生存期和遠程無復發生存期方面有顯著改善(Johnston，等人，2020年)，而在Palbociclib試驗(Mayer，等人2020年)中沒有這種效果的報道。此外，只有阿貝西利被fda批准為轉移性乳腺癌患者的單一療法，而核糖核酸和帕波西利僅被批准與激素聯合治療。, 這表明在抑制CDK4/6的同時，即使是微弱的CDK2抑制也有潛在的好處。

我們和其他人已經證明，靶向CDK2、CDK4和CDK6，同時限制CDK1的抑制是至關重要的，CDK1是一種普遍表達的CDK，其抑制被認為在動物模型和患者中會導致嚴重的毒性。Diaciclib是CDK1和CDK2的有效抑制劑，IC50均在低納摩爾範圍內，顯示出很強的抑制作用。在臨牀試驗(Nemunaitis等人，2013年)中測試為每週靜脈輸注一次時，儘管有抗腫瘤活性的早期跡象，但60%的患者出現了3-4級不良事件，包括噁心、嘔吐、肝酶升高、高膽紅素血癥和血液不良事件(中性粒細胞減少症、貧血)。因此，地奈西利的臨牀開發已經停止。

據我們所知，有一種臨牀階段的CDK2/4/6抑制劑：

•
PF-06873600(輝瑞公司)是2期臨牀試驗中的CDK2/4/6抑制劑，正在作為單一療法進行評估，並與富維斯特朗聯合使用。雖然PF-06873600抑制CDK2/4/6，但它也強烈抑制CDK1，其IC50值在個位數納摩爾範圍內，這可能導致較差的治療指數。我們認為，限制CDK1的抑制是開發安全有效的下一代CDK抑制劑藥物的關鍵。

除了CDK2/4/6抑制劑外，輝瑞公司還在開發一種CDK2選擇性抑制劑(PF-07104091)，該抑制劑正與Palbociclib(CDK4/6抑制劑)在HR+HER2-ABC中聯合使用，以驗證在CDK4和CDK6之外抑制CDK2的方法。

8

 

NUV-422分化

NUV-422是在我們的化學項目中發現的下一代CDK抑制劑，它有效地抑制CDK2、CDK4和CDK6，同時限制CDK1的抑制，如下表所示。NUV-422抑制CDK4和CDK6的能力與已批准的藥物核糖核酸鈣、帕波西利和阿貝西利大致相當，但與PF-06873600一樣，它還抑制CDK2。但重要的是，與PF-06873600不同的是，NUV-422不能有效地抑制CDK1，CDK1的IC_(50)至少比CDK2低10倍，但甚至高於CDK4/6。我們認為NUV-422是一種有希望的下一代CDK抑制劑，其對CDK2/4/6比CDK1具有更好的選擇性。在臨牀前研究中，我們已經證明NUV-422具有良好的類藥物特性，具有口服生物利用度、合適的藥代動力學和藥物代謝特性、與CDK4/6抑制劑類別一致的非臨牀安全性特性以及可擴展的生產工藝。我們已經證明，NUV-422在多種人類癌細胞中顯示出強大的抗增殖活性。

NUV-422：CDK2/4/6的有效抑制劑

IC50值：值越低，抑制作用越強

 

 

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我們目前對NUV-422的機會

復發或難治性高級別膠質瘤綜述

癌症是美國第二大死亡原因，佔死亡人數的近四分之一。原發性中樞神經系統腫瘤(“CNS”)仍然是最難治療的腫瘤之一，5年總存活率約為35%。膠質瘤佔原發性腦惡性腫瘤的75%，多形性膠質母細胞瘤(GBM)佔全部膠質瘤的一半以上。與其他腫瘤學領域相比，腦癌的治療進展相對較少。替莫唑胺(“TMZ”)通常與放射聯合用於一線治療，15年前於2005年首次獲得批准。貝伐單抗在2009年很快被批准用於複發性GBM，但由於臨牀試驗結果相互矛盾，其使用仍然存在爭議。因此，我們最初提出的適應症，復發或難治性的高級別膠質瘤，仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。事實上復發的GBM患者的選擇正在進行臨牀試驗。基於我們生成的臨牀前數據和其他人生成的臨牀數據，包括患者活檢、基因測序和生存數據，在膠質瘤(包括GBM)中靶向CDK2有很強的生物學基礎。再加上臨牀前數據顯示NUV-422在沒有中樞神經系統毒性證據的情況下優先在腦內蓄積，我們相信NUV-422有可能為高級別膠質瘤患者帶來顯著的臨牀益處。

靶向CDK2/4/6治療膠質瘤的臨牀基礎

有證據表明，由於CDKN2A缺失和CDK2過表達的作用，抑制CDK可能是一種有前途的膠質瘤治療策略。CDKN2A的丟失發生在大多數GBM中 (Brennan等人，2013年)。CDKN2A缺失和CDK2過表達與原發性高級別膠質瘤的生存不良相關

9

 

(Appay等人，2020，Wang等人，2016)。Abemaciclib(CDK4/6的有效抑制劑和CDK2的弱抑制劑)顯示了2期ND GBM患者PFS的改善(Wen等人，2021年)。

臨牀前數據

這個體外培養在6個膠質瘤細胞系中評價了NUV-422的抗增殖活性，其中5個膠質瘤細胞系已知CDKN2A缺失。NUV-422對所有6種膠質瘤細胞系均有劑量依賴性生長抑制作用，其平均絕對IC50 值在納摩爾範圍內。

這個體內在CDKN2A缺失的細胞系來源的異種移植模型中，評價了NUV-422和TMZ的抗腫瘤活性。NUV-422口服30 mg/kg，每日1次。NUV-422治療後腫瘤體積縮小(p

在膠質母細胞瘤移植瘤模型中，NUV-422對腫瘤生長的抑制作用優於SOC TMZ

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在大鼠口服單次30毫克/千克和100毫克/千克NUV-422後，6小時後的腦-血漿濃度比為11-12。這些數據如下表所示，表明NUV-422具有較高的血腦屏障(“BBB”)穿透力。

腦內高濃度的NUV-422

 

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10

 

NUV-422在腦腫瘤中的臨牀開發計劃

我們已經成功地完成了我們的主要候選產品NUV-422的IND使能研究。該分子具有良好的藥理特性和廣泛的治療指數，並顯示出一致的非臨牀安全性特徵，支持進入臨牀試驗。最重要的是，根據臨牀前數據，NUV-422在CDK抑制劑中是獨一無二的，因為它對大腦的滲透性更強，在大腦中的半衰期比血漿中的半衰期更長，大約是血漿中暴露在大腦中的12倍。我們相信，這些特性將使NUV-422與迄今已在腦瘤中測試的其他CDK抑制劑相比，更有效地針對腦瘤的預期靶點。

2020年10月，FDA接受了我們第一個用於治療包括GBM在內的高級別膠質瘤患者的NUV-422的IND申請。2020年12月，我們開始了一項針對高級別膠質瘤的1/2期單一治療研究(方案NUV-422-02)，後來在2021年第二季度修改了方案，將HR+HER2-ABC(有無腦轉移)和mCRPC納入其中。我們正在繼續招募患者參加這項研究的單一療法第一階段劑量遞增部分，這部分研究的數據預計將在2022年下半年共享。在確定推薦的2期劑量後，2期部分將納入復發的GBM、HR+HER2-ABC和mCRPC患者。本研究旨在評估NUV-422作為一種單一療法治療這些晚期實體腫瘤的安全性和有效性。該試驗設計如下所示。

NUV-422-02：無縫1/2階段試驗設計

 

 

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作為NUV-422-02研究第一階段的一部分，將啟動一項外科分研究，以表徵NUV-422在切除的腫瘤組織中的藥代動力學。在這項子研究中，30名復發的IDH-WT GBM患者需要按照治療標準進行手術。20名患者將在手術前隨機接受約8至21天的NUV-422治療。10名患者將在手術前隨機接受任何藥物治療，並可根據調查員的酌情決定進行手術。在康復後(手術後14-21天)，如果調查者認為合適，這個外科隊列中的所有30名患者都可以選擇接受NUV-422治療。

在確定推薦的2期劑量後，2期部分將最多40名已知CDKN2A/B/C狀態的復發IDH-WT GBM患者納入隊列1。對於這些復發的GBM患者，將根據RANO標準進行放射學腫瘤評估[温等人，2010]確定總有效率(ORR)和有效持續時間(DOR)的主要目標。

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NUV-422-02 RGBM 1/2期單一療法

 

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FDA批准NUV-422用於治療惡性膠質瘤的孤兒藥物指定和用於治療高級別膠質瘤的Fast Track指定。

轉移性乳腺癌綜述

乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，也是全球第二常見的癌症，估計每年有180萬新診斷。在美國，乳腺癌是所有癌症中患病率最高的。美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的監測、流行病學和最終結果(SEER)計劃估計，2020年，僅在美國就會有27.6萬例新的乳腺癌病例，超過4萬人死亡。乳腺癌的治療選擇取決於許多因素，包括癌症的階段。乳腺癌是一種異質性疾病，根據ER、孕激素受體(PR)和HER2蛋白的表達可分為幾種臨牀亞型。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)都是激素受體，表達這兩種受體中任何一種的腫瘤被稱為激素受體陽性。ACS估計，大約75%-80%的乳腺癌表達雌激素受體(“ER+”)，這突出了ER信號在推動大多數乳腺癌中的核心作用。雖然早期非轉移性疾病在大約70-80%的患者中是可以治癒的，但有遠處器官轉移的晚期乳腺癌被認為是目前可用的治療方法無法治癒的(Harbeck，等人，2019年)。晚期乳腺癌包括不能手術的局部晚期乳腺癌(未擴散到遠處器官)和轉移性(IV期)乳腺癌；常見的擴散部位是骨、肺、肝和腦。目前，它是一種可以治療但幾乎不能治癒的疾病，轉移到遠處，包括大腦，幾乎是所有患者的死亡原因，總體生存時間中位數為兩到三年。轉移性乳腺癌患者接受旨在緩解症狀和延長經質量調整的預期壽命的治療。

對於ER陽性的晚期乳腺癌患者，內分泌治療一直是治療的支柱，由於對已批准藥物的耐藥性，內分泌治療的重點是開發新一代選擇性ER調節劑(“SERMs”)、芳香化酶抑制劑(“AIS”)和選擇性ER降解劑(“SERDs”)。這種對內分泌治療的耐藥性是由多種機制引起的，包括內質網信號的改變和其他分子通路的激活，如CDK、哺乳動物雷帕黴素靶標(MTOR)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等(McAndrew&Finn，2020)。最近，幾種針對這些機制的藥物已經被FDA批准：mTOR抑制劑(everolimus[2012])，隨後批准了3種CDK4/6抑制劑(Palbociclib[2015]、核糖核酸庫[2018]和阿貝西利[2018])，以及最近用於PI3K改變患者亞組的PI3K抑制劑alpelisib(2019年)。對於一組精選的同源重組缺陷(HR-D)乳腺癌患者，口服PARP抑制劑他唑帕利於2018年獲得FDA批准。所有三種被批准的CDK4/6抑制劑--Palbociclib，abemaciclib和riociclib--都用於轉移環境。雖然HR+HER2晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑結合激素治療一線治療可獲得顯著的臨牀益處，但大多數人最終會經歷疾病的進展。

12

 

2019年，治療ER+乳腺癌患者的內分泌和靶向療法在全球的銷售額總計96億美元，其中CDK4/6抑制劑的銷售額超過60億美元。考慮到發病率和治療成本，到2027年，ER+乳腺癌的輔助治療、一線治療和二線治療的市場規模可能分別達到250億美元、80億美元和40億美元，其中CDK4/6抑制劑預計約佔140億美元。

靶向CDK2/4/6治療乳腺癌腦轉移和其他腫瘤的臨牀理論。

據估計，至少15%、高達50%的乳腺癌患者在病程中會發生腦轉移(Leone等人，2019年)。乳腺癌腦轉移患者預後差，總生存期短，生活質量低。隨着原發性癌症的治療和成像技術的提高，基底動脈粥樣硬化症的患病率正在增加。此外，大腦是乳腺癌細胞的“避難所”，這些藥物對中樞神經系統的滲透性很差。因此，儘管顱外乳房轉移有多種全身性治療選擇，但腦轉移在臨牀實踐中仍構成治療挑戰。對於ER+MBC患者，雖然最近的3期試驗顯示CDK4/6抑制劑在一線或二線環境中有PFS甚至總體生存益處，但缺乏證據來告知他們中樞神經系統的特異性活動(Nguyen，等人，2019年)。許多研究包括穩定的腦轉移患者和接受治療的患者，或完全排除腦轉移患者，因此，CDK4/6抑制劑預防中樞神經系統轉移的潛在效用尚不清楚。一項關於阿貝西利治療腦血腫患者的研究顯示，阿貝西利的顱內臨牀受益率略高於24%，顱內有效率為5%(Tolaney等人，2020年)。雖然腦暴露在一些患者中是有利的，但腦內外的總體低應答率表明，僅抑制CDK4/6可能不足以在這一患者羣體中實質性地控制疾病。此外，對乳腺癌轉移的分析發現CDKN2A/p16基因可能與腦轉移的發生有關。P16評分越高的患者腦轉移風險越高，總體生存率越差(Furet等人，2017年)。因此，, 除CDK4/6外，靶向CDK2可能是ER+MBC的一種重要治療策略。此外，高達50%的HER2+晚期乳腺癌患者發生腦轉移，CDK2/4/6抑制和HER2靶向治療的聯合策略可能值得進一步研究。

總體而言，近30%的實體瘤患者發生腦轉移。肺癌、乳腺癌和皮膚癌(黑色素瘤)最常發生腦轉移，佔患者的67-80%。顱外實體腫瘤的腦轉移是一個尚未得到滿足的相關需求，因為它們的發病率正在大幅上升，目前估計大約是原發性惡性腦瘤的10倍。因此，我們可以選擇研究NUV-422對原發腫瘤位置不同於乳腺(如肺、皮膚和/或胃腸道)的患者腦轉移的影響。

靶向CDK2/4/6的臨牀基礎ER+MBC

最近在Paloma-3對ER+MBC患者的試驗中報道，cyclin E1的過度表達是一種潛在的Palbociclib耐藥機制(Turner，等，2019年)。與低週期蛋白E1表達的患者相比，在高週期蛋白E1表達的患者中，帕波西利聯合弗維斯特的療效大約減半(中位數PFS為7。.分別為6個月和14.1個月)。由於Cyclin E是CDK2的已知結合夥伴，導致細胞週期進程，這些結果強化了Cdk2是CDK4/6抑制的關鍵旁路激酶，可能是導致對帕博西利產生耐藥性的原因。

臨牀前數據

在幾個臨牀相關的乳腺癌模型中，研究了NUV-422作為單一藥物以及與已批准的和正在研究的SERD聯合使用的活性。

•
在細胞系衍生的異種移植模型中，體內評價了NUV-422單獨和與經批准的SERD-FUVESTRANT(Faslodex)聯合應用的抗腫瘤活性。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。與賦形劑治療組相比，NUV-422治療導致了幾次腫瘤消退。雖然FUVSTRANT單獨使用對腫瘤體積有顯著影響，但NUV-422和FUVESTRANT聯合使用會導致腫瘤體積的幾次深度消退。這些結果如下圖所示。

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NUV-422在ER+轉移性乳腺癌異種移植模型中的作用優於富維司瓊

 

 

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•
在一個含有ESR1突變的患者來源的異種移植模型中，NUV-422(30 mg/kg qd)治療導致腫瘤體積縮小(p

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NUV-422抑制ESR1突變型乳腺癌模型的生長，該模型來源於一名接受過CDK治療的患者

 

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這個體內在ESR1突變患者來源的異種移植模型中，評價了NUV-422單獨和與口服SERD研究藥物elacestrant聯合使用的抗腫瘤活性。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。NUV-422治療後腫瘤體積縮小(p

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NUV-422聯合口服SERD，Elaecstrant，在ESR1突變患者來源的異種移植模型中引起深度退化

 

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ABC的NUV-422發展計劃

對於轉移性或晚期乳腺癌，我們正在探索NUV-422既可以作為單一療法，也可以與SOC製劑fulvestrant聯合使用。我們於2020年12月開始了一項針對高級別膠質瘤的1/2期單一療法研究(NUV-422-02方案)，後來在2021年第二季度修改了方案，將HR+HER2-ABC納入其中。我們正在繼續招募患者參加研究的單一療法第一階段劑量遞增部分，以及這部分研究的數據。在確定了推薦的2期劑量後，2期部分將納入復發的HR+HER2-ABC，無論是否有活動性腦轉移。至多40名患者將被納入這些ABC隊列中的每一個。符合條件的患者必須接受過至少1個但不超過4個治療ABC的系統治療，包括至少1個激素治療結合批准的CDK4/6抑制劑。主要目標是根據RECIST 1.1標準對兩個隊列進行的放射腫瘤評估的ORR和DOR。對於ABC活動性腦轉移隊列，療效將通過RANO-BM標準進行的放射腫瘤評估來確定。[林等人，2015年]，這將被用來得出顱內ORR和DOR。

NUV-422-02 2L+ABC單一療法1/2期



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2021年12月，FDA批准了用於治療HR+HER2-ABC的NUV-422的IND。2022年，我們計劃在HR+HER2-ABC患者中啟動一項1b/2期研究，這些患者之前接受過激素治療，並聯合了一種批准的CDK4/6抑制劑。這項研究將從1b期劑量遞增部分開始，旨在評估NUV-422加fulvestrant組合的安全性和耐受性，並確定推薦的NUV-422第2階段組合劑量。第二階段是一項隨機的非對比研究，旨在評估NUV-422與FUVESTRANT聯合使用相對於NUV-422單一療法和FUVESTRANT單一療法的安全性和有效性。最多200名患者可以參加三個分支機構的第二階段部分。根據RECIST 1.1標準進行的放射腫瘤評估，2期部分的主要終點是ORR。

NUV-422-03階段1b/2 HR+HER2-ABC研究NUV-422聯合富維斯特朗

 

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更多的臨牀前數據表明NUV-422在內分泌非依賴性乳腺癌中具有廣闊的潛力。

在Her2+乳腺癌ER+和ER-模型中評價了NUV-422的體內抗腫瘤活性。在兩種模型中，NUV-422作為單一藥物和與圖卡替尼(Tukysa)聯合使用均可抑制腫瘤生長。此外，在ER+HER2+模型中，NUV-422、圖卡替尼和弗維斯特朗的三聯用藥導致腫瘤消退。結果如下圖所示。

NUV-422作為單一藥物，與SOC藥物、TUCATINIB和FUVESTRENT聯合使用，可導致HER2+乳腺癌移植瘤的消退

 

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前列腺癌概述

據報道，前列腺癌分別是美國和歐洲男性癌症死亡的第二和第三大原因。SEER癌症統計數據估計，到2020年，美國約有17.5萬名男性和歐盟5國的45萬名男性被診斷出患有前列腺癌，考慮到治療成本，這可能會帶來150億美元的市場機會。

對於早期前列腺癌，SOC是根治性前列腺切除術，通過手術切除前列腺，或進行放射治療。雖然前列腺切除術和/或放射治療有可能治癒，但由於周圍重要結構、血管和神經的損害，前列腺切除術和/或放射治療可能會導致嚴重的副作用，包括尿便失禁和勃起功能障礙。考慮到手術的侵襲性，前列腺切除術也帶來了麻醉、出血和感染等併發症的風險。

MCRPC是這種疾病最晚期的形式，每年大約有35000到45000例新的mCRPC病例。患有mCRPC的男性預後不佳，預計從最初進展到現在的存活率不到兩年。

目前針對男性去勢耐受前列腺癌的SOC規定，患者最初應該接受雄激素剝奪療法(ADT)和阿比特龍(通過降低雄激素水平起作用)或苯扎魯胺(通過阻斷雄激素與AR結合起作用)的聯合治療。如果儘管使用了這些第二代激素療法，病情仍在發展，化療被認為是下一步的治療選擇。化療通常會被儘可能地推遲，因為它會影響患者的生活質量，並可能產生嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、智力下降和感染風險增加。

MCRPC靶向CDK2/4/6的臨牀基礎。

對患者基因測序數據和臨牀結果的廣泛分析支持了CDK2作為前列腺癌患者轉移發展中的關鍵因素的作用(殷，等人，2018年)。這項分析證實CDK2和CDKN2C是前列腺癌轉錄失調中最重要的基因之一，CDK2的表達與前列腺癌的復發顯著相關(p=0.00793)。基因敲除實驗進一步支持了Cdk2在腫瘤生長中的重要性，表明Cdk2對細胞侵襲至關重要。阿貝西利聯合阿比特龍治療晚期前列腺癌(Cyclone 2)的臨牀試驗正在進行中，另一項針對早期前列腺癌(Cyclone 3)的研究可能很快就會啟動。一項對轉移性激素敏感型前列腺癌(MHSPC)患者進行的Palbociclib聯合ADT的隨機研究表明，在ADT中加入這種CDK4/6抑制劑並不能改善該人羣中的前列腺特異性抗原終點或前列腺特異性抗原(PFS)(Palmbos等人，2021年)。因此，靶向CDK2結合激素治療可能能夠解決在目前SOC治療中取得進展的mCRPC患者未得到滿足的重要醫療需求。

臨牀前數據

在病人來源的異種移植模型中，評價了NUV-422單獨和與已獲批准的前列腺癌藥物苯扎魯胺(Xtandi)聯合使用的體內抗腫瘤活性，該模型植入了免疫受損小鼠的側腹皮下。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。與賦形劑治療組相比，單獨使用NUV-422治療導致腫瘤體積減小。如下圖所示，雖然單獨使用苯扎魯胺對縮小腫瘤體積的作用很小，但NUV-422和苯扎魯胺聯合使用可增強抗腫瘤作用，所有治療動物的腫瘤顯著消退，半數動物腫瘤完全消退。
 

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苯那魯胺耐藥患者來源的異種前列腺模型中腫瘤深度減少的觀察

 

 

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NUV-422的體內抗腫瘤活性是通過一種雄激素受體變異體ARV-7(攜帶細胞系來源的前列腺異種移植模型)移植到免疫低下小鼠的側腹皮下進行的。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。單用NUV-422治療後腫瘤體積縮小(p

NUV-422在抗雄激素治療耐藥的ARV-7前列腺癌模型中的抗腫瘤活性

 

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在雄激素敏感的細胞系衍生的異種移植模型中，評價了NUV-422單獨和與已批准的前列腺癌藥物苯扎魯胺聯合使用的體內抗腫瘤活性，該模型植入了免疫受損小鼠的側腹皮下。NUV-422口服，每日1次，每次30 mg/kg。如下圖所示，單獨使用NUV-422以及與苯扎魯胺聯合使用可顯著縮小腫瘤體積(p

NUV-422聯合苯扎魯胺對雄激素敏感型前列腺癌移植瘤的生長抑制作用

 

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中科院NUV-422的發展規劃

對於mCRPC，我們正在探索NUV-422既可以作為單一療法，也可以與SOC藥物苯扎魯胺聯合使用。我們於2020年12月開始了一項針對高級別膠質瘤的1/2期單一療法研究(NUV-422-02方案)，後來在2021年第二季度修改了方案，將mCRPC納入其中。我們正在繼續招募患者參加研究的單一療法第一階段劑量遞增部分，以及這部分研究的數據。在確定推薦的第二階段劑量後，第二階段部分將招募最多40名在以前的治療中出現疾病進展或PSA上升的mCRPC患者，這些治療包括先前的抗雄激素治療和至少1種先前的基於紫杉烷的化療，用於閹割抵抗疾病。主要目標是根據RECIST1.1標準和前列腺癌臨牀試驗工作組3(PCWG3)指南進行的放射腫瘤評估，以及前列腺特異性抗原(PSA)降至≥的水平比基線PSA降低50%。

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NUV-422-02 mCRPC單一療法1/2期

 

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2021年12月，FDA批准了用於治療前列腺癌的NUV-422的IND。2022年，我們計劃在接受過醋酸阿比特龍治療的mCRPC患者中啟動一項1b/2期研究。這項研究將從1b期劑量遞增部分開始，旨在評估NUV-422加苯扎魯胺的安全性和耐受性，並確定推薦的NUV-422第2期組合劑量。第二階段將是一項開放標籤的單臂研究，旨在評估NUV-422與苯扎魯胺聯合應用於先前接受治療的mCRPC患者的安全性和有效性，這些患者可能患有可測量的疾病，也可能患有不可測量的疾病。至少有20名患有可測量疾病的患者將被納入第二階段部分。主要終點是基於根據RECIST 1.1標準和PCWG3指南進行的放射腫瘤評估以及PSA反應率(PSA-RR)的ORR，PSA響應率(PSA-RR)被定義為根據PCWG3指南實現PSA應答的治療患者的比例。

MCRPC中NUV-422-04相1b/2研究：NUV-422與苯扎魯胺聯合

 

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NUV-868：BET抑制劑計劃綜述

NUV-868治療晚期實體瘤

NUV-868是一種BD2選擇性口服小分子BET抑制劑，它抑制BRD4，BRD4是BET家族中的一個關鍵成員，它從表觀上調節控制腫瘤生長和分化的蛋白質。投注由兩個子域組成：

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BD1，已知其抑制有助於毒性；BD2，已知其抑制對療效很重要。BET抑制劑歷來針對BD1和BD2的選擇性較低，導致胃腸道毒性和血小板減少等骨髓抑制效應。NUV-868對BD2的選擇性幾乎是BD1的1500倍，旨在減輕其他非BD2選擇性BET抑制劑觀察到的治療極限毒性。NUV-868聯合雄激素受體導向療法可能有助於克服前列腺癌的耐藥性。此外，NUV-868與PARP抑制劑聯合使用可能具有協同活性，以提高跨越多個實體腫瘤的療效。我們打算在2022年年中啟動NUV-868在晚期實體腫瘤患者中的一期試驗。

晚期實體瘤的BET抑制

BET蛋白家族具有重要的生物學功能，並被發現在許多人類癌症中發生改變(Bechter和Schoffski，2020)。基因篩查和非臨牀研究已經證實BET蛋白與血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤有關。BET蛋白已被證明能驅動各種癌基因的轉錄(見(Taniguchi，2016))。例如，BRD4被發現富含在腫瘤發生中起主要作用的基因的超級增強子區域(Loven等人，2013年)。抑制BRD4導致轉錄缺陷以及超級增強子驅動基因的mRNA減少，包括MYC癌基因(Loven等人，2013年)。除了遺傳改變外，還描述了生理BET功能的過度表達和幹擾。涉及BRD4和BRD3的染色體易位在睾丸(NUT)和中線癌(NMC)中被確定為具有特別侵襲性的核蛋白形式(French等人，2001年；French等人，2008年)。在膠質母細胞瘤細胞系和幹細胞中觀察到BRD2和BRD4的過表達(Pastori等人，2014年)。此外，在一些卵巢癌患者中也觀察到BRD4的基因擴增和過度表達(Goundiam等人，2015年)。綜上所述，這些觀察表明BET蛋白家族在腫瘤發生中扮演多種角色。

BET蛋白是表觀遺傳閲讀器，通過閲讀染色質上的特定化學標籤來結合基因組的獨特區域，從而啟動特定的基因。在某些情況下，BET蛋白會激活在多種人類癌症(如c-myc)中異常表達的癌基因。據信，c-myc在促進高達70%的癌症生長方面發揮了作用。BET抑制劑有可能下調這些驅動癌基因的表達。這些觀察結果導致了幾種癌症亞型中BET抑制劑的產生和臨牀研究。

BET抑制與抗雄激素治療

雄激素受體(AR)在去勢抵抗前列腺癌中起着關鍵作用，雄激素剝奪療法是抑制大多數前列腺癌進展的有效策略(Fujita和Nonomura，2019年)。苯扎魯胺是一種非甾體抗雄激素，被批准用於治療去勢抵抗和轉移性去勢敏感的前列腺癌。該藥物已經在臨牀上進行了廣泛的研究，自批准以來，與可用的真實世界數據一起，顯示出其有效性和耐受性的強有力證據(Scott，2018年)。許多對去勢有抵抗力的前列腺癌患者最終通過與AR相關的各種機制，包括突變和過度表達，對包括苯扎魯胺在內的抗雄激素產生抗藥性(Fujita和Nonomura，2019年)。克服抗雄激素耐藥性的一種潛在的治療策略是通過抑制BET，特別是抑制BRD4，這已被證明可以推動AR的轉錄(Faivre等人，2017年)。來自一項非臨牀研究的數據顯示，雙重AR和BET抑制劑減少了介導苯扎魯胺耐藥性的AR突變體的反式激活，抑制了AR陽性前列腺癌細胞的增殖，並抑制了前列腺癌異種移植瘤的體內生長(Yu等，2020)。更多的非臨牀數據提供了證據，表明BET抑制劑與AR拮抗劑(如苯扎魯胺)聯合使用可以防止對這些拮抗劑的耐藥性(Asangani等人，2016年)。已發表的Zen-3694聯合苯扎魯胺治療mCRPC患者的1b/2a期研究結果顯示有希望的初步療效結果(無進展生存期[PFS]9個月，苯扎魯胺單一治療進展患者的PFS為10個月)(Aggarwal等人，2020年)。

BET抑制與PARP抑制

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑可阻斷癌細胞的DNA修復和複製。最初，PARP抑制劑被證明是針對乳腺癌基因1或乳腺癌基因2(Brca)依賴的同源重組途徑缺陷的細胞(Farmer等人，2005年)；然而，非臨牀和臨牀證據表明，PARP抑制劑也可能通過替代機制對缺乏BRCA 1/2突變的癌症有效(Keung等人，2020年；Kim等人，2019年；Ledermann等人，2014年；米孜等人，2016年)，從而擴大了潛力。

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可能受益於PARP抑制的人羣。幾種PARP抑制劑現在已經被批准用於實體器官癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌；然而，由於耐藥性的產生，它們的長期使用可能受到限制(見Kim等人，2021年)。包括具有其他作用機制的藥物的聯合療法正在研究中，以潛在地克服對PARP抑制劑的常見耐藥機制。幾項非臨牀研究已經提供證據表明，BET抑制劑與PARP抑制劑聯合使用可能對卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和小細胞肺癌以及膽管癌具有協同作用(Fehling等人，2020年；Fiorentino等人，2020年；Karakashev等人，2017年；Lui等人，2020年；Miller等人，2019年；Mio等人，2019年；Pawar等人，2018年；Wilson等人，2018年；Yang等人，2017年)。目前正在進行兩項臨牀研究，以測試將正在研究的BET抑制劑與已獲批准的PARP抑制劑聯合使用來測試聯合治療轉移性或複發性三陰性乳腺癌(TNBC)患者的Zen-3694+他唑巴利布的第二階段研究(NCT03901469)，以及PLX2853+olaparib治療mCRPC患者的第一/第二階段研究(NCT04556617)。

我們的解決方案-NUV-868

我們BET計劃的主要候選者NUV-868是一種用於治療實體腫瘤的小分子BD2選擇性Beti，它對BD2的選擇性幾乎是BD1的1500倍，這可能使該分子能夠降低與其他非BD2選擇性抑制劑相關的毒性。鑑於BET作為腫瘤學靶點的前景，有幾種BET抑制劑正在開發中，用於治療幾種癌症。其他對BD2沒有選擇性的BET抑制劑，已經與包括胃腸道和血小板減少在內的毒性有關。下表顯示了目前正在開發的幾種BET抑制劑的選擇性。

NUV-868是一種更具選擇性的BD2抑制劑

NUV-868等BET抑制劑開發過程中的IC50值



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1.Faivre等2020；2.使用多種分析方法；3.內部營養生物數據；4.Https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140138.html;5.Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474678/; 6. Https://www.nature.com/articles/s41388-018-0150-2；7.2016-EORTCposter-ZenithEpigenetics.pdf

臨牀前數據

在兩個AML異種移植模型中，包括Kasumi-1和MV-4-11模型，NUV-868與賦形劑(5 mg/kg，10 mg/kg和20 mg/kg，每日兩次)相比顯示出抗腫瘤活性。

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21天，如下圖所示。值得注意的是，在10-20 mg/kg NUV-868組中觀察到腫瘤幾乎完全消退。

NUV-868對急性髓系白血病細胞的高效殺傷作用活體內異種移植模型

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採用MV-4-11全身模型評價NUV-868的藥效學作用。評價NUV-868的劑量為20 mg/kg，2次/d。對照組和NUV-868處理組動物在處理5天后提取mRNA。如下所示，NUV-868處理降低了促腫瘤基因c-Myc和bcl-2的表達，上調了Hexim-1的表達，這表明Hexim-1具有BET抑制作用。

NUV-868下調C-myc等促腫瘤基因，上調BET蛋白抑制指標HEXIM-1

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這個體內在雄激素敏感的細胞系衍生的異種移植模型中，評價了NUV-868單獨和與已批准的前列腺癌藥物苯扎魯胺聯合使用的抗腫瘤活性，該模型植入了免疫受損小鼠的側腹皮下。NUV-868口服，劑量為20 mg/kg。單獨使用NUV-868和聯合使用苯扎魯胺可使腫瘤體積縮小(p

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NUV-868聯合苯扎魯胺顯著抑制雄激素敏感型前列腺癌移植瘤生長

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NUV-868聯合AR導向療法可能有助於克服前列腺癌的耐藥性。BRD4的抑制已被證明能推動AR的轉錄(Faivre等人，2017年)。與AR拮抗劑一起給予的BET抑制劑，如苯扎魯胺，可以防止對這些拮抗劑的耐藥性(Asangani等人，2016年)。

NUV-868作為單一藥物在苯扎魯胺耐藥患者源性前列腺癌異種移植模型中導致腫瘤減少，如下圖所示。此外，NUV-868將腫瘤重新致敏回苯扎魯胺，聯合用藥在該模型中導致腫瘤深度減少。

NUV-868在苯扎魯胺耐藥患者源性前列腺癌異種移植模型中的減瘤作用

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NUV-868與PARP抑制劑聯合使用可能具有協同活性，以提高跨越多個實體腫瘤的療效。幾項非臨牀研究已經提供證據表明，Beti與PARPI聯合使用可以提供協同抗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和小細胞肺癌的活性(Fehling等人，2020年；Fiorentino等人，2020年；Karakashev等人，2017年；Lui等人，2020年；Miller等人，2019年；Mio等人，2019年；Pawar等人，2018年；Wilson等人，2018年；Yang等人，2017年)。如下圖所示，NUV-868+奧拉帕利布對HR熟練的卵巢腫瘤生長的抑制作用比單獨使用奧拉帕利布更好。在HR熟練的卵巢腫瘤模型中，NUV868+奧拉帕利增加雙鏈γ斷裂(H2AX)。

NUV-868+奧拉帕利聯合應用可增加雙鏈DNA斷裂(gH2AX)在HR熟練的卵巢腫瘤模型中的作用

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這個體內在患者來源的異種移植模型中，對NUV-868單獨和與奧拉帕利聯合使用的抗腫瘤活性進行了評估，該模型含有BRCA突變，該突變來自一名曾接受奧拉帕利治療的患者。NUV-868口服10 mg/kg，2次/d。如下圖所示，雖然奧拉帕利布單獨對縮小腫瘤體積的作用很小，但與賦形劑組相比，NUV-868和奧拉帕里布聯合使用可增強抗腫瘤作用(p

NUV-868與奧拉帕利聯合應用抑制1例患者HR缺陷型卵巢癌模型的生長

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NUV-868的BD2選擇性可能會限制其他雙BD1/BD2 BET抑制劑觀察到的腸道毒性。在用賦形劑和非選擇性BET抑制劑ABBV-075治療的大鼠小腸組織樣本中，ABBV-075治療導致健康的杯狀細胞顯著減少，而杯狀細胞是保護胃腸道粘膜的中心(Faivre等，2020)。相比之下，較高劑量(30 mg/kg)的NUV-868在小鼠體內沒有明顯的杯狀細胞丟失的證據。這些結果如下圖所示。我們相信這一數據支持NUV-868限制與其他BET抑制劑相關的胃腸道毒性的潛力。

與BD1相比，BD2的高選擇性降低了其他BET抑制劑觀察到的腸道毒性

 

 

 

ABBV-075(雙BD1/BD2)

 

Faivre等人2020年

NUV-868(BD2選擇性)

 

 

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BET抑制劑的另一個主要毒性是血小板減少。雖然大多數非選擇性BET抑制劑會降低血小板水平並導致血小板減少，但NUV-868已經顯示出較高的血小板水平是逆轉與未經治療的腫瘤負擔和缺乏骨髓抑制副作用相關的血小板抑制的功能。在下表中，血小板計數在MV4-11AML異種血液學儀錶板上測量，在第21天最後一劑NUV-868後24小時，分三個劑量水平。與使用賦形劑治療相比，低(5毫克/千克)、中(10毫克/千克)和高(20毫克/千克)劑量的NUV-868隊列的血小板計數更高。

NUV-868逆轉急性髓系白血病血小板抑制

MV 4-11 AML異種移植血液學檢驗板

(第21天最後一劑後24小時)

 

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NUV-868治療晚期實體瘤的臨牀開發計劃

2022年1月，FDA批准了用於治療晚期實體腫瘤的NUV-868的IND。隨着IND的批准，我們將啟動NUV-868的1/2期研究，作為單一療法，並與奧拉帕利布或苯扎魯胺聯合治療多種腫瘤類型。該方案(NUV-868-01)將於2022年年中啟動，在晚期實體腫瘤患者中進行第一階段單一治療劑量遞增研究。然後將啟動一項1b期研究，探索NUV-868與奧拉帕里布聯合用於以前治療過的卵巢癌、胰腺癌、mCRPC和TNBC患者，以及與苯扎魯胺聯合用於mCRPC患者，然後進行2b期研究，以進一步探索一旦確定推薦的第二階段組合劑量後的安全性和有效性。2期單一療法研究也將在mCRPC患者中啟動，以進一步探索安全性和有效性。主端點

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1期和1b期的部分將是安全性、耐受性，以及推薦的2期單一療法或聯合劑量的確定。在2期和2b期，主要目標是mCRPC隊列的PSA-RR和卵巢、胰腺和TNBC隊列的RECIST 1.1的ORR。

NUV-868-01 1/1b期研究：單一療法和聯合療法

 

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NUV-569概述：Wee1計劃

NUV-569是一種分化的口服小分子選擇性Wee1激酶抑制劑，Wee1激酶是DNA損傷修復的重要調節因子。Wee1抑制劑通過迫使癌症在修復受損的DNA之前進行復制來提高DNA損傷治療的療效。NUV-569是一種高效的Wee1激酶抑制劑，與DNA損傷劑協同作用可促進癌細胞死亡。NUV-569旨在通過提高其激酶選擇性來限制脱靶效應。NUV-569對PLK1的抑制率較低，可提高耐受性，包括降低骨髓和胃腸道毒性。

Wee1和DNA損傷修復的背景

由於內源性和外源性DNA損傷和應激源的挑戰，DNA損傷在整個細胞週期中經常發生，甚至在快速分裂的癌細胞中發生得更頻繁。作為對DNA損傷的反應，細胞進化出一個複雜的、協調的DNA損傷反應網絡(“DDR”)。DDR涉及DNA修復途徑和DNA損傷檢查點的網絡，這些網絡通過各種信號機制相連，這些信號機制負責感知和響應特定類型的DNA損傷，這些損傷影響DNA修復、細胞週期調控、複製應激反應和細胞凋亡。DDR的缺陷導致基因組不穩定，最終促進癌細胞的克隆。

Wee1是參與細胞週期內信號調節、DDR內DNA損傷識別和修復的眾多激酶之一。明確地説，Wee1是一種酪氨酸激酶，通過抑制CDK1/2的磷酸化激活G2/M細胞週期檢查點，使DNA損傷的細胞得以修復和存活，從而暫停健康細胞的分裂過程。在癌細胞中，腫瘤激活Wee1檢查點以阻止細胞分裂過程，從而允許它們修復受損的DNA並進行復制，從而導致腫瘤生長。抑制細胞週期和DDR中的細胞調節和修復機制，如Wee1，可能在誘導細胞凋亡方面發揮重要作用，提高DNA損傷癌症治療的療效(癌細胞已經對其產生了多種耐藥機制)，並可能提高DNA損傷放射治療的療效。具體地説，Wee1抑制劑迫使腫瘤細胞在DNA修復之前進行復制，導致不正確的DNA複製，最終導致腫瘤細胞死亡。

Wee1抑制劑在臨牀開發中的應用及侷限性

我們知道有幾種臨牀階段和臨牀前階段的Wee1抑制劑正在為實體腫瘤患者開發，包括阿斯利康(AstraZeneca)、卓特靈(Zentalis)、去生物製藥、Impact Treeutics和

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薛定諤。據我們所知，目前還沒有商業化的Wee1抑制劑，最先進的Wee1抑制劑目前處於第二階段開發，第三階段處於規劃階段。有15個行業贊助的正在進行的試驗正在評估針對Wee1抑制劑的分子，其中幾個第一階段信號尋找籃子試驗正在進行中(ClinicalTrials.gov；Citeline)。

由阿斯利康(AZD)生產的Adavosertib(AZD1775)是目前最先進的，正在作為單一療法進行研究，並與化療、抗PD-L1(Duvalumab)和PARPI聯合使用。AZD正計劃對阿達伐司提治療子宮癌進行3期關鍵研究。Adavosertib 1期和2期試驗的數據已經公佈，並證明瞭以下療效數據：

•
阿達伐替布聯合多種化療方案治療鉑類難治性卵巢癌2期：NCT02272790
o
在94例接受治療的患者中(中位治療時間為3個月；範圍為0-16個月)，阿達伐替布的結果最好(周)。[W]1-3)+卡鉑隊列，ORR為67%，中位PFS(MPFS)為10.1個月(Moore等人，ASCO，2019年)。
•
通過CCNE1擴增，Adavosertib單一療法治療晚期難治性實體腫瘤；2期：NCT03253679
o
ORR為25.9%，中位數PFS為4.7mos；OS率為55%(Fu等人，AACR，2021年)
•
Adavosertib+duvalumab治療晚期實體腫瘤；1期：NCT02617277
o
兩例確診PR(軟組織和食道腫瘤)，DCR為36%(Patel等人，ASCO 2019年)
•
Adavosertib+olaparib治療PARPI耐藥卵巢癌；2期(努力)：NCT03579316(Westin等人，ASCO 2021)
o
Adavosertib單藥治療的ORR為23%，SD為66%，MPFS為5.5mos
o
Adavosertib+olaparib的ORR為29%，SD為66%，MPFS為6.4mos
•
Adavosertib與主動監測TP53和RAS突變的轉移性結直腸癌，2期：EudraCT2012-005111-1
o
Adavosertib ARM顯示MPS為3.6mos(HR 0.35；p=0.0022)，未成熟MOS為13.1mos，而主動監測組顯示MPS為1.8mos，MOS為11.3mos(塞利格曼等人，ESMO2021年)
•
Adavosertib+Carplatin在鉑耐藥ES-SCLC中的應用；第二階段：NCT02937818
o
沒有觀察到反應；30%的患者在12周時得到了疾病控制，MPS為2.6MOS，MOS為4.67MOS(結果發佈在Clinicaltrials.gov上)

儘管AZD1775在子宮漿液性癌、卵巢癌和胰腺癌患者中顯示了令人鼓舞的臨牀療效數據，但我們認為它在安全性方面存在以下侷限性。

•
對Polo-like kinase1(“PLK1”)的有效抑制. PLK1是一種細胞激酶，在細胞接近G2/M細胞週期檢查點時磷酸化Wee1，從而促進和啟動細胞複製過程。強烈的PLK1抑制可能與胃腸道和骨髓毒性有關。AZD1775是PLK1的一種高效抑制劑，在生化研究中證明其IC50為15納摩爾，因此可能對骨髓和胃腸道有毒性。
•
肝酶抑制。 AZD1775抑制肝酶CYP3A4，該酶負責清除體內的藥物和藥物代謝物。
•
容忍度。 在一項針對局部晚期胰腺癌患者的1期臨牀試驗中，AZD1775聯合FDA批准的吉西他濱(一種FDA批准的化療藥物)和放射治療，有8名患者(24%)出現劑量限制性毒性，最常見的是厭食、噁心或疲勞，因此無法連續服用AZD1775。

其他Wee1抑制劑目前也處於早期開發階段。Zentalis有多項正在進行的關於ZN-C3作為單一療法和聯合療法的研究。該公司在子宮漿液性疾病方面正在推行快速上市戰略。

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癌症(南加州大學)，正在進行的第二階段試驗有註冊意向。Zentalis還計劃啟動一項具有註冊潛力的腫瘤不可知生物標記物驅動的II期試驗。在ZN-c3在晚期實體瘤的1/2期研究中，在南加州大學人羣中觀察到43%的ORR(Zentalis PR 6/28/2021年；Zentalis 11月2021年發表)。Debio-0123+卡鉑(去生物藥用)和IMP7068單一療法(Impact Treeutics)(ClinicalTrials.gov；Citeline)的I期實體腫瘤籃子研究正在進行中。

我們的解決方案-NUV-569

NUV-569，我們Wee1計劃的主要候選者，是一種差異化的口服小分子選擇性Wee1激酶抑制劑，Wee1激酶是DNA損傷修復的重要調節因子。NUV-569是一種高效的Wee1激酶抑制劑，與DNA損傷劑協同作用可促進癌細胞死亡。NUV-569旨在通過提高其激酶選擇性來限制脱靶效應。NUV-569對PLK1的抑制率較低，可提高耐受性，包括降低骨髓和胃腸道毒性。具體地説，在我們的臨牀前研究中，NUV-569顯示出對Wee1的個位數納米分子抑制，PLK1抑制比AZD1775低約45倍，抑制大鼠腸上皮細胞(IEC6)增殖的效力比AZD1775低9倍，我們認為NUV-569可能比AZD1775具有更好的胃腸道耐受性。下表顯示了與AZD1775相比，NUV-569的良好效力和選擇性。

NUV-569的高效和選擇性特性=毒性較小

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臨牀前結果

Wee1抑制可與化療和放射治療協同作用，導致有絲分裂災難，最終導致細胞死亡。在一個體外培養胰腺癌的臨牀前研究結合吉西他濱和放射治療，我們觀察了NUV-569的抗腫瘤活性和誘導胰腺癌細胞凋亡的能力，如下圖所示。

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NUV-569聯合吉西他濱和放療進一步增強癌細胞死亡

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在附加胰腺模型和三陰性乳腺癌(TNBC)模型中觀察到NUV-569增強化療細胞毒性。如下圖所示，在幾種胰腺癌細胞系中加入NUV-569可增強SOC製劑吉西他濱的細胞毒性。同樣，在幾種TNBC模型中，NUV-569的加入增強了SOC(卡鉑)的細胞毒性。

NUV-569與SOC吉西他濱在胰腺癌細胞和卡鉑在乳腺癌細胞中協同促進癌細胞死亡

 

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這個體內在TNBC細胞來源的異種移植模型中，評價了NUV-569單獨和與卡鉑聯合應用的抗腫瘤活性。NUV-569口服30 mg/kg和70 mg/kg，聯合卡鉑。如下圖所示，雖然卡鉑單獨對縮小腫瘤體積的作用很小，但與賦形劑治療組和卡鉑治療組相比，NUV-569和卡鉑聯合使用可增強抗腫瘤效果。在一個體內卵巢癌模型的建立及綜合治療

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與賦形劑治療組和吉西他濱治療組相比，NUV-569和吉西他濱治療組腫瘤消退。

NUV-569與SOC、卡鉑和吉西他濱協同抑制乳腺癌和卵巢癌移植瘤生長

 

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接下來的步驟

我們打算在2022年底之前提交NUV-569的IND，並在IND清除後啟動晚期實體腫瘤患者的1期試驗。我們還在繼續評估其他Wee1抑制劑是否有可能提高療效並進一步拓寬治療窗口。

我們的時代概述2A腺苷受體程序

我們的腺苷受體抑制劑被設計成對A有很高的親和力2A 腺苷受體在包括抗癌免疫在內的人體生理和病理生理中起着多種重要作用。我們打算在2022年年底之前提名一名臨牀開發候選人。

A型NUV-11822A 腺苷受體抑制劑，增強免疫功能，並可能增強IO靶向治療的療效。一個2A腺苷受體在包括抗癌免疫在內的人體生理和病理生理中發揮着多種重要作用。腺苷在腫瘤微環境中的積聚可能是限制目前可用的免疫腫瘤藥物活性的關鍵因素，包括抗PD1/PD-L1藥物和抗癌嵌合T細胞。以A為目標2A腺苷受體可能會克服這一障礙，從而改善對免疫腫瘤藥物和T細胞療法有抗藥性的腫瘤的抗癌活性。

在我們的臨牀前研究中，我們的腺苷受體抑制劑NUV-035、NUV-115和NUV-1182對A有很高的親和力2A 顯示個位數納米分子結合親和力的腺苷受體。我們的臨牀前研究表明，NUV-035、NUV-115和NUV-1182具有理想的藥代動力學特徵，在小鼠單次口服後有較高的暴露。此外，在黑色素瘤細胞系來源的異種移植模型中，當與抗PD1抗體或抗PD-L1抗體聯合使用時，每天口服NUV-1182可增強腫瘤抑制活性。

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NUV-1182是一種高效、選擇性的A2A腺苷受體抑制劑

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這個體內NUV-1182和其他腺苷抑制劑包括競爭分子，如AB-928(Arcus Biosciences)和CPI-444(Corvus PharmPharmticals)，在黑色素瘤細胞系衍生的同種異種移植模型中進行了抗腫瘤活性的評估。如下圖所示，與單獨使用抗PD1抗體相比，NUV-1182與抗PD1抗體聯合使用時增強了腫瘤抑制活性。其他腺苷受體拮抗劑NUV-035和NUV-115在與抗PD1結合時也顯示出更強的抗腫瘤活性。

A2A腺苷受體抑制劑增強免疫檢查點抑制劑在體內黑色素瘤異種移植模型中的抗腫瘤活性

 

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我們的A2A腺苷受體抑制劑具有誘人的PK譜，具有良好的口服生物利用度，並且不能有效地跨越血腦屏障。腦和血漿的比率在0.02到0.2之間，這表明我們的化合物不能有效地穿越血腦屏障。我們的化合物目前正在幾個同基因腫瘤模型中進行測試，包括腫瘤體積和腫瘤浸潤性免疫細胞圖譜以及作用機制研究。

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NUVATION A2A抑制劑具有誘人的口服藥代動力學特徵，不會跨越血腦屏障

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我們的DDC技術平臺概述

我們的DDCS的基礎是利用組織靶向小分子融合到現有藥物的抗癌彈頭上，這些藥物具有眾所周知的作用機制。例如，我們的PARP-AR DDC NUV-1156由AR粘合劑Xtandi(苯扎魯胺)與PARP抑制劑Lynparza®(Olaparib)的彈頭融合而成，用於治療有可能轉移到通常採用手術前列腺切除術治療的早期前列腺癌的晚期前列腺癌。我們的PARP-ER DDC，NUV-1176，由一個PARP抑制劑彈頭組成，該彈頭與內質網靶向小分子的結合域融合，用於治療ER+乳腺癌和卵巢癌。NUV-1511是一種DDC，它將靶向劑與廣泛使用的化療劑融合在一起。在臨牀前模型中，NUV-1156和NUV-1176有效地殺死了腫瘤細胞系，而不會殺死骨髓和胃腸道中的健康細胞。在前列腺癌和乳腺癌的體內模型中，與靶向配體或化療組相比，NUV-1511引起了顯著的腫瘤生長抑制和消退。我們打算在2022年下半年從我們的DDC平臺提名我們的第一個臨牀開發候選人。

傳統癌症治療學

癌症治療傳統上包括化療、放療、手術或這些方法的組合。在過去的二十年裏，癌症研究和治療的新範式已經出現，以解決現有治療的侷限性。單克隆抗體，即與腫瘤細胞上的抗原靶標結合並抑制腫瘤生長的蛋白質，是最成功的方法之一。最近，基於單克隆抗體的治療的工程化版本已經出現，包括ADC和雙特異性抗體，它們共同旨在發揮單克隆抗體的腫瘤特異性力量，以推動比傳統方法更大的臨牀影響。

ADC

ADC通過使用單克隆抗體將有效的細胞毒素直接傳遞給腫瘤來發揮其抗腫瘤活性。ADC有三個主要組成部分：(1)識別腫瘤上的抗原並負責指導腫瘤治療的單克隆抗體；(2)導致細胞死亡的細胞毒分子，通常通過中斷關鍵的細胞功能(如複製)；以及(3)將細胞毒素連接到抗體上的接頭。ADC療法的兩個主要屬性是：

•
只針對病變組織。ADC是用一種單克隆抗體設計的，它與抗原靶標結合，這些抗原靶標最好是在腫瘤細胞外部表達，而不是在健康組織上表達。
•
增加治療窗口。附着在靶向單克隆抗體上的ADC的細胞毒素有效載荷針對細胞表面的特定腫瘤表位，通過將細胞毒素比非靶組織更多地輸送到癌症中，從而提高了治療指數。

由於這兩個主要屬性，ADC可以提供更強的抗腫瘤效力，同時仍然保持可接受的耐受性。儘管有這些好處，但限制依然存在，包括：

•
靜脈注射。ADC被靜脈注射到體循環中，在那裏它們是腫瘤的發源地。而細胞毒性有效載荷被設計成只有在被靶細胞內化時才會裂解。

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對於腫瘤細胞，接頭化學的挑戰可能會導致不穩定，並導致細胞毒有效載荷在循環中釋放，導致全身毒性。
•
無法達到細胞內目標。單克隆抗體由於大小不能穿透細胞膜，僅限於靶向腫瘤細胞表面的抗原。
•
複雜製造。ADC是一種複雜的生物製劑，需要同時精煉幾種特性，而且製造成本很高。它們通常會帶來重大的製造挑戰，特別是在大規模生產中，而且通常比小分子的毛利率要低。

我們的解決方案-DDCS

我們的DDC平臺已經產生了口服生物可用或IV小分子，它們融合了兩種不同藥物的結合域，同時針對兩種不同的靶點。我們的平臺利用我們的藥物發現和化學專業知識，找到藥物X和藥物Y的最小目標結合位點，並將它們融合在一起，同時保持活性。我們的DDCS旨在選擇性地結合在特定靶組織中高表達的細胞內和表面細胞膜靶標，並有效地將抗癌彈頭輸送到這些靶組織。下圖描述了我們的DDC方法。

藥物-藥物結合物被設計成同時結合兩個不同的靶點。

 

 

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我們的DDCS的主要優勢包括：

•
組織選擇性靶向與非靶向彈頭相比提高了治療指數；
•
口服或靜脈分娩；
•
結合細胞內和細胞膜靶標；
•
極高的細胞滲透性；以及
•
製造更簡單、成本更低

我們相信，我們的DDC技術將被廣泛應用，並可在許多其他現有療法中複製，以改變腫瘤學的多個適應症的SOC。

我們目前正在進行臨牀前開發，並打算在2022年下半年提名我們的第一個領先的臨牀開發候選人。

NUV-1156靶向AR和PARP治療前列腺癌

NUV-1156是一種口服小分子，由PARP抑制劑彈頭與AR靶向小分子的結合域融合而成。在臨牀前模型中，NUV-1156顯示了殺死腫瘤的能力

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與AR高表達相關的細胞，使骨髓和胃腸道中不高水平AR表達的健康細胞得以保留。

我們正在探索PARP-AR DDCS在前列腺癌中的應用，最初專注於mCRPC，在那裏有緊急的未得到滿足的醫療需求。我們的PARP-AR DDC能夠殺死對當前療法耐藥的前列腺癌細胞，這表明該藥物可能在晚期前列腺癌中發揮作用，特別是在對Xtandi和Zytiga耐藥的環境中。

此外，我們認為PARP-AR DDCS可以在早期前列腺癌中發揮作用，新診斷的早期患者的SOC是根治性前列腺切除術和放射治療，這往往會導致嚴重的副作用，包括尿失禁、勃起功能障礙和大便失禁。我們相信，PARP-AR DDC有可能使早期患者避免手術根治性前列腺切除術和放射治療，我們認為這可能是前列腺癌治療的重大轉變。

NUV-1156藥物設計及其作用機理

我們的PARP-AR DDCS通過AR靶向機制殺死細胞。NUV-1156由PARP抑制劑Lynparza(Olaparib)的彈頭與Xtandi(苯扎魯胺)的AR結合結構域融合而成。我們相信，這種藥物設計將使PARP抑制劑有可能被有效地輸送到高AR表達的腫瘤，如前列腺癌，同時潛在地降低與其他PARP抑制劑相關的非靶向毒性，即對骨髓和胃腸道的毒性，這是低AR表達的組織。下圖描述了NUV-1156的組件。

NUV-1156是一款針對AR和PARP的DDC

 

 

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PARP抑制劑概述

行動機制

癌症中出現的快速細胞分裂和隨之而來的DNA複製會導致單鏈DNA斷裂的增加。PARP是細胞核中含量最豐富的DNA修復酶。由於癌症與其快速分裂相關的DNA斷裂增加，如果癌症能夠忠實地複製它們的DNA，它們的DNA斷裂必須由PARP修復。此外，大約三分之一的腫瘤有固有的DNA修復缺陷，如BRCA突變和其他HR-D。患有HR-D的腫瘤很難修復並忠實地複製DNA。當HR-D與PARP抑制劑聯合使用時，DNA修復會受到嚴重損害，以至於癌細胞無法再存活。這就是目前所有商業化的PARP抑制劑在HR-D和同源重組熟練者(“HR-P”)癌症中有更好療效的根本原因。PARP抑制劑的這種作用機制已被證明可以進一步增強DNA損傷抗癌治療的效果，如化療或放射治療。

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現有的PARP抑制劑和我們的機會

PARP抑制劑Lynparza(Olaparib)、Rubra(Rucaparib Camsyate)、Zejula(Niraparib)和Talzenna(他拉帕利布)已被FDA批准用於多種腫瘤學適應症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。這些FDA批准的PARP抑制劑在2019年的銷售額約為17億美元，預計2025年將超過70億美元，其中Lynparza(Olaparib)在2019年和2025年的總銷售額分別為12億美元和40億美元以上。

儘管PARP抑制劑在商業上取得了成功，但它們的高GI率和骨髓毒性(主要是靶外細胞殺傷的結果)限制了更廣泛的採用。這類藥物的3-4級不良反應包括貧血、血小板減少、中性粒細胞減少和脱髮。其他常見的不良反應包括噁心、嘔吐、腹瀉、疲勞和食慾下降。我們相信，將PARP抑制劑的彈頭融合到Xtandi(苯扎魯胺)的AR結合域的DDC將使我們能夠利用AR治療在AR驅動的腫瘤中強大且已被證實的選擇性，可能會最小化PARP抑制劑在胃腸道和骨髓中低AR表達細胞中的毒性，並拓寬這種方法可能有效的腫瘤類型(HR-D和HR-P)。

AR在AR特異性組織中選擇性表達

前列腺癌細胞的生長和存活在很大程度上依賴於AR。睾酮通過雄激素與AR的結合來刺激前列腺癌細胞的生長，從而引發細胞的異常生長和腫瘤的進展。在男性中，AR蛋白的表達主要侷限於性器官，在睾丸、前列腺、附睾和精囊組織中可以看到中高水平的AR表達。相比之下，AR在骨髓和胃腸道中的表達要麼很低，要麼沒有檢測到，這兩個器官與PARP抑制劑的毒性密切相關。

現有的AR抑制劑和我們的機會

XTANDI(苯扎魯胺)是一種AR抑制劑，作用於AR信號通路的不同步驟。XTANDI已被證明能有效地與AR結合，並有效地與其天然配體睾酮競爭這一受體。Zytiga(阿比特龍)是雄激素合成的抑制劑，通過配體耗竭導致AR信號的減少。15%到25%的患者對AR信號通路抑制劑阿比特龍或苯扎魯胺都沒有反應，絕大多數有反應的患者最終會產生耐藥性，導致生存受限。Zytiga於2011年獲準治療mCRPC，2019年銷售額為28億美元。XTANDI於2012年獲準用於治療mCRPC，2019年的銷售額約為37億美元。

前列腺癌概述

參見上面的NUV-422的“前列腺癌概述”。

臨牀前數據

在Xtandi(苯扎魯胺)耐藥前列腺癌模型中，NUV-1156顯示出比Lynparza(奧拉帕利)、Xtandi(苯扎魯胺)或奧拉帕利布和苯扎魯胺的組合更能抑制耐苯扎魯胺的前列腺癌細胞生長的能力。根據IC50的測量，苯扎魯胺的細胞增殖超過30,000納摩爾，奧拉帕利布接近8,000納摩爾，奧拉帕利布+苯扎魯胺超過6,000納摩爾。相比之下，NUV-1156的IC50為201納摩爾，這表明，與靶向前列腺癌中高表達的受體的靶向劑形成PARP抑制劑的DDC相比，與單獨使用任何一種藥物，甚至是兩種藥物在天然狀態下給藥的組合相比，治療效果都要好幾個數量級。這些結果如下表所示。

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NUV-1156 DDC對耐當前SOC的前列腺癌細胞的殺傷作用

 

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如下圖所示，與Lynparza(Olaparib)不同，Lynparza(Olaparib)只被批准用於HR-D癌症，而對HR-P腫瘤無效，NUV-1156有效地殺死前列腺癌細胞和三陰性乳腺癌細胞，無論它們是HR-D還是HR-P。我們相信，這突出了NUV-1156的卓越效力，以及NUV-1156比目前商業上可獲得的PARP抑制劑更廣泛使用的潛力，後者僅限於HR-D驅動的腫瘤類型。

與目前的PARP抑制劑不同，NUV-1156以同樣高的效力殺死HR缺乏和HR熟練的癌細胞

 

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在Xtandi(苯扎魯胺)耐藥的前列腺癌細胞模型中，NUV-1156在體外證明瞭殺死癌細胞的能力，同時保留了健康的胃腸道細胞。在下圖中，灰色條代表前列腺癌細胞(22Rv1前列腺癌細胞系模型)，藍色條代表胃腸道上皮細胞或健康組織(IEC-6，健康大鼠胃腸道上皮細胞的標準模型)。在這個苯扎魯胺耐藥模型中，Xtandi(苯扎魯胺)對IEC-6胃腸道細胞沒有毒性，但對Xtandi耐藥的前列腺癌細胞幾乎沒有效果，效果不佳。Lynparza(奧拉帕利)的效果更差，對對Xtandi耐藥的前列腺癌幾乎沒有效果，但殺死胃腸上皮細胞的效力是殺死前列腺的三倍

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癌細胞。與Lynparza(奧拉帕利布)和Xtandi(苯扎魯胺)相比，NUV-1156對前列腺癌細胞的效力和選擇性明顯高於Lynparza或Xtandi單獨使用，以低納摩爾效力殺死Xtandi耐藥前列腺癌，同時對健康的胃腸上皮細胞毒性很小。這些結果如下圖所示。

NUV-1156對苯扎魯胺耐藥前列腺癌(高AR)細胞的體外殺傷作用，對健康結腸(Low AR)細胞的抑制作用

 

 

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除了NUV-1156外，其他幾種PARP-AR DDCS已經顯示出對前列腺癌細胞株的生長抑制作用，同時在體外保留了健康的胃腸道細胞。在下圖中，幾種PARP-AR DDCS的體外IC50值顯示在小於30,000 nm的範圍內。這導致22Rv1/IEC6選擇性比高達250倍。

與腸道上皮細胞(IEC6)相比，新的AR-DDCS在殺死前列腺癌細胞(22Rv1和LNCaP)方面甚至比NUV-1156更有效和選擇性更強

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因此，在臨牀前模型中，PARP-AR DDCS已經證明瞭能夠殺死前列腺癌等高AR表達的組織，而保留健康的胃腸道上皮細胞等低AR表達的組織。這個級別

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這種特異性可能允許前列腺特異的DDC殺死前列腺中的前列腺癌細胞，同時避免其他AR低表達的細胞，如神經和血管細胞，這些細胞在前列腺癌根治術和放射治療等前列腺消融術中受到直接影響，目前用於早期前列腺癌的SOC。雖然前列腺切除術和放射消融術有潛在的治癒作用，但這些幹預措施可能會導致嚴重的副作用，包括勃起功能障礙、尿失禁和/或大便失禁，或者其他侵入性手術的後遺症，原因是前列腺周圍或內部的組織(如健康的血管和神經細胞)受到損害。我們相信，PARP-AR DDCS有可能成為這些患者的非手術/非放射治療選擇，代表着巨大的潛在市場機會。

NUV-1176：ER和PARP靶向治療ER+乳腺癌

NUV-1176是一種口服小分子，由PARP抑制劑彈頭與內質網靶向小分子的結合域融合而成。在臨牀前模型中，NUV-1176有效地殺死HR-D和HR-P ER+腫瘤細胞系，而不殺死健康的胃腸上皮細胞。我們正在探索使用NUV-1176治療ER陽性乳腺癌和卵巢癌。我們目前正在進行臨牀前開發，並打算在2022年下半年提名我們的第一個領先的臨牀開發候選人。

ER+乳腺癌綜述

有關NUV-422，請參閲上面的“乳腺癌概述”。

ER在ER特異性組織中的選擇性表達

在女性中，ER蛋白的表達主要侷限於性器官，在輸卵管、乳腺、陰道、子宮、宮頸和子宮內膜組織中可見中到高水平的ER表達。相比之下，ER在骨髓和腸道中的表達很低或沒有檢測到，這兩個器官與目前商業化的PARP抑制劑毒性密切相關。鑑於ER在乳腺癌或卵巢癌等女性性器官組織中的表達比在骨髓或胃腸道等組織中更高，我們相信以ER為靶點的DDC將提高抗腫瘤活性，同時限制與目前商業上可獲得的PARP抑制劑相關的毒性。

臨牀前數據

我們已經開發出NUV-1176，一種內質網靶向的DDC，它由一個PARP抑制劑彈頭組成，它與內質網靶向的小分子的結合域融合在一起。在臨牀前模型中，如下所示，NUV-1176已經證明能夠在對健康胃腸道細胞影響最小的情況下有效地殺死HR-D和HR-P ER+腫瘤細胞系。

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以ER為靶點的DDC NUV-1176對HR-D和HR-P ER+乳腺癌細胞都有很強的殺傷作用，而對健康的結腸細胞影響最小

 

 

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NUV-1511：一種廣泛應用於前列腺癌和乳腺癌化療藥物的靶向DDC

NUV-1511是一種DDC，它將靶向藥物與廣泛使用的抑制前列腺癌和乳腺癌生長的化療藥物融合在一起。我們相信NUV-1511可能能夠限制化療藥物的副作用，同時有效地針對前列腺和乳腺腫瘤。

臨牀前數據

在前列腺癌細胞系異種移植模型上評價了NUV-1511的抗腫瘤作用。如下圖所示，NUV-1511靜脈注射和兩種不同劑量給藥方案均顯示出明顯的腫瘤生長抑制作用。值得注意的是，DDC靶向配體或化療藥物本身並不能抑制腫瘤生長到NUV-1511的程度。

在ER+/PR+乳腺癌細胞系來源的異種移植模型中也檢測了NUV-1511。如下所示，兩種劑量的NUV-1511都引起了顯著的腫瘤消退。DDC靶向配體或化療藥物對腫瘤生長的抑制作用較差。

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NUV-1511，一種廣泛使用的化療藥物的DDC衍生物，可導致前列腺癌和乳腺癌移植瘤的消退

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在臨牀前模型中，DDCS有可能在口服劑量後獲得顯著的血漿暴露

如下圖所示，在小鼠單次口服給藥後，幾種新的DDCS，具有各種核激素受體靶向和各種彈頭，與NUV-1156相比，實現了更高的血漿濃度和暴露，血漿暴露(AUC)超過1000 NM*小時。

與NUV-1156相比，新的DDCS提高了口服生物利用度

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知識產權

我們的商業成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的研究產品在美國和其他國家獲得並保持專利保護，在不侵犯他人有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。

我們試圖通過申請專利來保護我們的專利地位，這些專利涵蓋與我們的研究產品相關的物質組成、配方、使用方法或合成方法，以及可能對我們的業務具有商業重要性的其他發現、技術、發明和改進。我們通常在美國和其他司法管轄區(如澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲、中國、日本、印度、以色列、新西蘭、墨西哥、新加坡、南非、韓國、香港和臺灣)尋求專利保護。

截至2021年12月31日，我們公司擁有的專利組合包括大約6項已頒發的美國專利、35項待決的美國專利申請、9項待決的PCT申請和168項待決的外國專利申請。

我們的主要研究產品NUV-422受到美國一項專利的保護，該專利聲稱NUV-422的物質組成。該專利預計將於2039年到期(不包括

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可以用來延長專利的期限)。涉及NUV-422物質組成的相應專利申請正在某些外國司法管轄區待決。我們還有針對特定治療適應症和某些固體形式的NUV-422的未決專利申請，如果發佈，預計將於2042年到期。

由於研究產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，在產品可以商業化之前，對該產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而降低專利提供的商業優勢。在美國，在某些情況下，FDA批准的產品的專利期限可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延長的專利中，只有一項專利可以延長，任何符合延長專利期限的專利的可延長數量取決於各種因素，包括專利發佈的日期和與監管審查期限相關的某些日期。歐洲和某些其他司法管轄區可能有可能延長涵蓋經批准產品的專利的有效期。雖然我們打算在任何可以獲得專利期限延長的司法管轄區尋求延長專利期限，但不能保證包括FDA或USPTO在內的適用當局會同意我們對是否應批准延長期限以及即使批准延長期限的評估。

我們還依靠商業祕密來保護我們的技術和候選產品，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。我們尋求通過與合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議，在一定程度上保護我們的專有信息。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略，獲得許可證或停止某些活動。我們未能獲得開發或商業化我們未來藥物產品所需的專有權許可證，這可能會對我們產生實質性的不利影響。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的知識產權狀況通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。有關與我們的知識產權相關的風險的信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

製造和供應

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的研究產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產(如果我們的任何研究產品獲得市場批准)。我們還依賴並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分銷我們的研究產品，以及我們的商業產品(如果獲得市場批准)。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的研究產品的開發上。

到目前為止，我們的研究產品已經從單一來源的第三方CMO獲得了原料藥和藥物產品。我們正在為我們的每一種研究產品開發供應鏈，並打算制定框架協議，根據這些協議，CMO通常將根據我們的開發需求，逐個項目地向我們提供必要數量的原料藥和藥品，這些協議將為我們提供開展業務所需的知識產權。我們尋求為每種研究產品使用不同的CMO，並會在情況需要時考慮進一步擴大藥品生產和供應機構的多元化。總體而言，隨着我們通過開發推進我們的研究產品，我們將從尋找原材料的多種來源開始，並隨着時間的推移解決其他潛在的關注點。

商業化

我們打算保留我們研究產品的重要開發權和商業權，如果獲得市場批准，我們的研究產品將在美國和其他地區自行商業化，或可能與合作伙伴一起商業化。我們打算在進一步發展之後，為美國和其他地區建立必要的基礎設施以及銷售、營銷和商業產品分銷能力

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我們的研究產品。與上述相關的臨牀數據、可尋址患者羣體的規模以及商業基礎設施和製造需求的規模以及經濟狀況都可能影響或改變我們的商業化計劃。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，高度重視專有產品。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為癌症療法的研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何研究產品都將與未來可能出現的新療法展開競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發小分子和藥物結合物作為癌症患者的治療方法。還有許多其他公司已經商業化和/或正在開發這種治療癌症的藥物，包括大型製藥和生物技術公司，如阿斯利康、百時美施貴寶公司(“百時美施貴寶”)、禮來公司、默克公司、諾華製藥公司(“諾華”)、輝瑞公司、Regeneron製藥公司與賽諾菲-Genzyme公司(“賽諾菲”)和羅氏公司合作。

對於我們的CDK2/4/6和/或CDK2抑制劑，我們知道有幾種臨牀階段和臨牀前階段的CDK抑制劑正在作為單一療法或與其他藥物聯合開發，包括但不限於輝瑞公司、復星國際製藥公司、Cyclacel公司、Adstra/Cothera Bio公司、Blueprint Medicines公司、Aucentra公司、ARC Treeutics公司和Regor Treeutics公司正在開發的候選產品。此外，輝瑞(Pfizer)、諾華(Novartis)和禮來公司(Eli Lilly)的CDK 4/6抑制劑已經商業化，可用於乳腺癌患者，還在對其他類型的癌症進行臨牀試驗。G1 Treeutics公司的CDK4/6抑制劑獲得批准，用於降低化療引起的骨髓抑制的廣泛期小細胞肺癌的發病率，並正在探索Triaciclib在其他腫瘤學適應症中的應用，包括更多的乳房適應症。

對於我們的BET抑制劑，我們知道有幾種臨牀階段的BET抑制劑正在為血液惡性腫瘤和實體腫瘤患者開發，包括但不限於星座製藥/MorphoSys公司、Plexxikon、Zenith epigenetics、Incell、Boehringer Inglheim、Abbvie、BMS、Jacobio、Foghorn Treeutics、Sierra Oncology、Betta PharmPharmticals和Ranok Treeutics的候選產品。此外，還有一些BET抑制劑處於臨牀前階段。據我們所知，目前還沒有商業上可用的BET抑制劑，最先進的BET抑制劑正在進行3期臨牀試驗(用於治療骨髓纖維化的貝拉貝利)。

對於我們的Wee1抑制劑，我們知道有幾種臨牀階段和臨牀前階段的Wee1抑制劑正在為實體腫瘤患者開發，包括阿斯利康(AstraZeneca)、捷達(Zentalis)、去生物製藥、Impact Treeutics和薛定諤(Schrodinger)的候選產品。據我們所知，目前還沒有上市的Wee1抑制劑，最先進的Wee1抑制劑目前處於第二階段開發，第三階段處於規劃階段。

對於我們的腺苷受體拮抗劑，我們知道還有其他幾種臨牀階段的腺苷拮抗劑正在開發中，包括但不限於來自Ligand製藥公司/Corvus製藥公司、CStone製藥公司、Dizal(江蘇)製藥公司、Arcus Biosciences/Gilead公司、Evotec/ExSciences a公司、Incell公司、iTeos治療公司、Palobiofarma公司和諾華公司的候選產品。據我們所知，目前還沒有腺苷受體拮抗劑被批准用於癌症的治療，最先進的腺苷受體拮抗劑正在進行第二階段的開發。

我們針對癌細胞激素受體的DDC計劃適用於可能依賴激素受體生長的癌症類型，如ER+MBC、前列腺癌和卵巢癌。所有這些腫瘤都有商業化的治療方法，包括阿斯利康公司、拜耳公司、克洛維斯腫瘤公司、Dendreon公司、禮來公司、葛蘭素史克公司、楊森製藥公司、諾華公司、輝瑞公司、羅氏公司和賽諾菲公司的治療方法。此外，許多新的候選產品正在作為治療這些腫瘤類型的單一療法或與其他藥物聯合開發，其中最先進的開發計劃正處於第三階段，可能會導致近期的監管批准和隨後的商業化。這些開發項目包括上述公司和許多其他公司的開發項目。其中一些藥物和候選藥物直接針對激素受體途徑，而許多其他藥物可能通過不同的作用機制影響癌細胞的生長。

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與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物科技和診斷行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和為我們的臨牀試驗招募受試者以及在獲取補充我們計劃或為我們的計劃所需的技術方面與我們展開競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全或更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有研究產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效程度、耐受性、便利性和價格、伴隨診斷的有效性(如果需要)、生物相似或仿製藥的競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

政府監管

美國聯邦、州和地方以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。一般來説，在新藥上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交監管機構審查並獲得監管機構的批准。

美國藥物開發

在美國，FDA根據“食品、藥物和化粧品法案”(“FDCA”)對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、無標題或警告函、產品召回或市場撤回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨以及民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選產品被認為是小分子藥物，必須通過新藥申請(“NDA”)流程獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。該流程通常涉及以下幾個方面：

•
按照適用法規完成廣泛的臨牀前研究，包括按照GLP進行的研究；
•
向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始前生效；
•
在每個臨牀試驗開始之前，由每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會(“IRB”)或倫理委員會批准；
•
根據適用的IND法規、當前的良好臨牀實踐(“GCP”)要求和其他與臨牀試驗相關的規程和法規進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定針對每個建議適應症的研究產品的安全性和有效性的確鑿證據；
•
在所有關鍵試驗完成後向FDA提交NDA；

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•
FDA在收到保密協議後60天內決定接受實質性複審申請；
•
令人滿意地完成FDA對將生產藥物的一個或多個製造設施的批准前檢查，以評估符合當前良好製造規範(“cGMP”)要求的情況，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；
•
FDA對臨牀前研究和/或臨牀試驗地點的潛在審計，這些研究和/或臨牀試驗地點產生了支持NDA申請的數據，以評估GCP的遵從性；
•
在美國進行任何商業營銷或銷售藥物之前，FDA對NDA的審查和批准，包括考慮任何FDA顧問委員會的意見；以及
•
遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解戰略(“REMS”)的潛在要求，以及進行批准後研究的潛在要求。

支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀試驗和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定任何當前和未來的候選產品是否會及時獲得批准，或者根本不會獲得批准。

臨牀前研究與工業

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的實施受到聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的規定。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

臨牀開發階段包括根據GCP要求，在合格的研究人員(通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下，向健康志願者或患者服用研究產品，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是根據協議進行的，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者的選擇和排除標準，以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。作為IND的一部分，每項協議以及隨後對協議的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗均須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還必須批准必須提供給每個臨牀試驗的知情同意書

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受試者或其法定代表人必須監督臨牀試驗直至完成。此外，還要求向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗不是根據IND進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果臨牀試驗是按照GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證數據，FDA通常會接受不是根據IND進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗。完全基於符合美國上市批准標準的外國臨牀數據的NDA可以在以下情況下獲得批准：(1)外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(2)研究已由公認能力的臨牀研究人員進行，以及(3)FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據(如果認為必要)。

在美國，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

•
第一階段臨牀試驗通常涉及一小部分健康志願者或受疾病影響的患者，他們最初接觸單劑，然後再接觸多劑候選產品。這些臨牀試驗的主要目的是評估藥物的新陳代謝、藥理作用、耐受性和安全性。
•
第二階段臨牀試驗涉及對受疾病影響的患者進行研究，以確定產生預期益處所需的劑量和劑量計劃。同時，收集安全性和進一步的藥代動力學和藥效學信息，識別可能的不良反應和安全風險，並進行初步療效評價。
•
第三階段臨牀試驗通常涉及多個地點的大量患者，旨在提供必要的數據，以證明該產品對其預期用途的有效性、使用中的安全性，並建立該產品的總體益處/風險關係，併為產品批准提供充分的基礎。這些試驗可能包括與安慰劑和/或其他對照治療的比較。治療的持續時間經常被延長，以模擬產品在營銷過程中的實際使用。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，是在最初的上市批准之後進行的。這些試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。贊助商還負責提交書面的IND安全報告，包括嚴重的和意想不到的可疑不良事件的報告，其他研究表明接觸該藥物對人類有重大風險的報告，來自動物或體外培養對人類受試者有重大風險的測試，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生率的顯著增加。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成(如果有的話)。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣地，如果某項臨牀試驗不是按照該委員會的規定進行，或該藥物與意外對病人造成嚴重傷害有關，則該委員會可暫停或終止批准其所在機構進行的臨牀試驗。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，就試驗是否可以在指定檢查點進行提供建議。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物安全性研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。由製造工廠執行的製造過程必須能夠持續生產高質量的候選產品批次。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並且必須進行穩定性研究

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為了證明我們的候選產品在標有標籤的保質期內不會發生不可接受的變質，我們進行了測試。

保密協議審查流程

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指定用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA的一部分提交給FDA，以及擬議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA是為一個或多個指定適應症在美國銷售該藥物的批准請求，必須包含藥物的安全性和有效性證明。

申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模稜兩可的結果，以及陽性的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據修訂後的“處方藥使用費法案”(“PDUFA”)，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對每種上市的人類藥物徵收年度計劃費。在某些情況下可以減免費用，包括一家小型企業首次提出申請時可以免除申請費。此外，被指定為孤兒藥物的NDA不評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的所有NDA備案之前，會對它們進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA備案。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA的初步審查並回應申請人，自提交日期起有10個月的時間，從指定進行優先審查的新的分子實體NDA的提交日期起有6個月的時間。FDA並不總是滿足其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求往往會延長審查過程。

在批准NDA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。FDA還可能審核臨牀試驗的數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請，以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對NDA進行評估後，它將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，該申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵3期臨牀試驗和/或其他與臨牀試驗相關的重要且耗時的要求。, 臨牀前研究和/或生產。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解讀可能與我們對相同數據的解讀不同。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》(Orphan Drug Act)，FDA可以授予一種藥物或生物製品孤兒稱號，該藥物或生物製品旨在治療一種罕見的疾病或病症，這種疾病或病症通常是一種影響不到20萬人的疾病或病症

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在美國，或超過20萬人在美國，因此沒有合理的期望，在美國開發和提供這類疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着自批准之日起七年內，FDA不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題做出重大貢獻的方式顯示出對孤兒獨家產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這些產品可以在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，即我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果某個候選產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物獨佔性也可能在七年內阻止我們的候選產品獲得批准。如果我們指定為孤兒藥物的候選產品之一獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，則它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是完全相同的。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快車道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定既適用於該產品，也適用於該產品正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於NDA前與FDA的會議。

任何提交給FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有的治療方法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並且通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(“IMM”)更早測量的臨牀終點的影響，後者合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能會要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果驗證性上市後試驗未能證實臨牀益處或沒有顯示出足夠的臨牀益處來證明與藥物相關的風險是合理的，FDA可能會撤回藥物批准或要求更改藥物的標籤適應症。如果FDA得出結論認為，一種被證明有效的藥物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它可能會要求實施它認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。

此外，如果一種藥物單獨或與一種或多種其它藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一項或多項，FDA稍後也可能決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

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審批後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄要求、報告不良事件的要求以及遵守促銷和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物，即所謂的“標籤外促銷”，以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可能會開合法的藥品用於標籤外的用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的改變，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能在批准上附加其他條件，包括對REMS的要求，以確保該產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。如果後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

•
限制產品的銷售或製造，產品完全退出市場，或產品召回；
•
罰款、警告函或者暫停批准後的臨牀研究；
•
FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充；
•
暫停或者撤銷產品批准；
•
產品被扣押或扣留；
•
拒絕允許產品進出口的；
•
禁制令或施加民事或刑事處罰。

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能針對批准的適應症進行促銷，而且此類促銷必須與FDA批准的標籤一致。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

其他美國監管事項

製藥商受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的各種醫療法律、法規和執法的約束。我們的行為，包括我們員工的行為，以及我們的業務運營和與第三方的關係，包括目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這可能會限制我們研究、以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療法律法規包括但不限於：

•
聯邦反回扣法規規定，任何個人或實體，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，在知情和故意的情況下索取回扣是違法的，

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接受、提供或支付任何旨在誘導或獎勵轉診的報酬，包括購買、推薦、訂購或處方特定藥物，這些報酬可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險或醫療補助)支付。此外，經“醫療保健教育和和解法案”修訂的“患者保護和平價醫療法案”(統稱為“平價醫療法案”)規定，政府可以斷言，就民事虛假索賠法案而言，包括因違反聯邦“反回扣條例”而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。
•
聯邦虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，可以由普通公民通過民事舉報人或龜潭除其他事項外，民事訴訟和民事罰金法禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求，或作出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。
•
聯邦健康保險攜帶和責任法案(“HIPAA”)禁止執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或作出與醫療保健事項相關的虛假陳述。
•
經2009年“健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案”(HITECH)修訂的HIPAA及其實施條例還規定了醫療保險計劃、醫療信息交換所、某些醫療保健提供者及其各自的業務夥伴和承保分包商等承保實體在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。
•
聯邦醫生支付陽光法案要求根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)支付的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告有關向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療專業人員(如醫生助理和護士)和教學醫院支付某些款項和其他價值轉移的信息
•
類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於銷售或營銷安排和涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，州法律要求生物技術公司遵守生物技術行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；州和地方法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和以其他方式轉移價值或營銷支出相關的信息，並要求其銷售代表註冊，州法律要求生物技術公司報告某些藥品的定價信息，以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且HIPAA往往沒有先發制人，從而使合規工作複雜化。

定價和回扣計劃還必須符合1990年美國綜合預算調節法中的醫療補助回扣要求以及最近的平價醫療法案中的要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束。此外，藥劑製品的分銷亦須遵守額外的規定和規例，包括廣泛的備存紀錄、發牌、貯存和保安規定，以防止未經授權售賣藥劑製品。產品必須符合美國“毒物預防包裝法”中適用的兒童安全包裝要求以及其他適用的消費者安全要求。

如果不遵守這些法律或法規要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，不符合適用的法規要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、返還、監禁、

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被排除在參與政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、禁令、召回請求、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。

美國專利期恢復與市場排他性

根據FDA批准任何未來候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利如果頒發，可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案(Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”(Hatch-Waxman Act)允許恢復最長五年的專利期，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與NDA的提交日期(以較晚的為準)之間的時間的一半，加上NDA的提交日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與該申請獲得批准之間的時間(以較晚的為準)，但審查期限應縮短申請人未進行盡職調查的任何時間。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期的申請。將來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，為我們目前擁有或許可的專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。

FDCA中的市場排他性條款也可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請者提供了為期五年的美國境內非專利營銷專營權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，這種活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在專營期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)保密協議(NDA)進行審查，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。在此期間，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製藥提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA。但是，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對批准申請至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的專營權不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些試驗是證明安全有效或自行生成這些數據所必需的。

歐盟藥物開發

在歐盟，醫藥產品受到廣泛的監管要求。正如在美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。儘管歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國已經將該指令的條款以不同的方式調換和應用到本國法律中。這導致了成員國制度的重大變化。

臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號於2022年1月31日生效。該條例旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加其透明度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新法規，引入了一個簡化的申請程序，通過一個單一的入口點，即“歐盟門户網站”，為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序。評估臨牀申請的統一程序

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審判分為兩部分。第一部分由試驗發起人選擇的參考成員國的主管當局主要對臨牀試驗的類型、風險-效益分析和對技術要求的遵從性進行評估。這一評估對整個歐盟都有效，然後在第二部分提交給所有相關成員國的主管部門，在那裏進行審判。

歐盟藥品審查和批准

在由歐洲聯盟27個成員國和三個歐洲自由貿易聯盟國家(挪威、冰島和列支敦士登)組成的歐洲經濟區(“EEA”)，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的MA。

•
共同體MA由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會的意見，通過集中程序頒發，並在整個歐洲經濟區範圍內有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥品、孤兒藥品、基因療法、體細胞療法或組織工程藥物等高級治療藥物，以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的新活性物質的醫藥產品，必須實行集中程序。對於含有歐洲環保局尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共健康利益的產品，集中化程序是可選的。
•
國家MA由歐洲經濟區成員國的主管當局頒發，僅覆蓋其各自的領土，適用於不屬於集中程序強制範圍的產品。如果一種產品已經被授權在歐洲經濟區的一個成員國銷售，則該國家MA可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA，它可以通過分散的程序在不同的成員國同時獲得批准。根據非集中化程序，向申請MA的每個會員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請人選擇其中一個作為參考成員國(“RMS”)。RMS的主管當局準備一份評估報告草案、一份產品特性概要草案(“SOPC”)和一份標籤和包裝傳單草案，送交其他成員國(稱為有關成員國)審批。如果有關成員國基於對公眾健康的潛在嚴重危害，對RMS提出的評估、SOPC、標籤或包裝沒有提出異議，則該產品隨後在所有成員國(即RMS和有關成員國)獲得國家MA。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。與美國專利術語“恢復”類似，補充保護證書(“SPC”)是歐洲專利權的延伸，最長可達五年。SPC適用於特定的製藥產品，以彌補由於這些產品在獲得監管市場批准之前需要進行漫長的測試和臨牀試驗而失去的專利保護。

承保和報銷

我們產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療機構。與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷相關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方付款人通常在很大程度上遵循CMS關於承保和報銷的決定。然而，對藥品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，我們的任何產品的承保範圍和報銷金額將在付款人的基礎上做出決定。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司向他們提供標價的預定折扣，並對醫療產品的收費提出挑戰。此外，這樣的付款人越來越多

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挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的覆蓋和補償方面可能會有特別大的延誤。第三方付款人可能會將覆蓋範圍限制在被批准的清單上的特定候選產品，也就是所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得承保範圍和足夠的報銷。此外，承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

2003年的“聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案”(“MMA”)設立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些實體提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的承保範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物付費，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和覆蓋的D部分藥物類別中的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。但是，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格都可能低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人第三方付款人在設定自己的付款率時往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。

此外，如果藥品需要配套診斷，則配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並與其配套藥品或生物製品的承保和報銷分開。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，在大多數外國，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家醫療保險系統提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

醫療改革

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。《平價醫療法案》包含的條款可能會降低藥品的盈利能力，這些條款包括增加醫療補助計劃報銷藥品的回扣、將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理保健計劃、對某些聯邦醫療保險D部分受益人提供強制性折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取年費。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。平價醫療法案(Affordable Care Act)對醫療補助藥品退税計劃(Medicaid Drug Retreate Program)進行了幾次修改，包括通過將大多數品牌處方藥的最低基本醫療補助退税從製造商平均價格的15.1%提高到AMP的23.1%，並增加了新的退税，從而增加了製藥商的退税責任

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(C)對品牌產品固體口服劑型的“系列延伸”(即新配方，如緩釋製劑)的計算，以及通過修改AMP的法定定義可能影響其退税責任。平價醫療法案還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税限制的醫療補助使用範圍。此外，對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。

自頒佈以來，《平價醫療法案》(Affordable Care Act)的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰，政府也在努力廢除或取代《平價醫療法案》(Affordable Care Act)的某些方面。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，“平價醫療法案”將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院於2021年1月28日做出裁決之前，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，該市場從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》(Affordable Care Act)為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。平價醫療法案有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和其他訴訟，以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案。

自“平價醫療法案”(Affordable Care Act)頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括，從2013年4月1日起，向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額將從2013年4月1日起每財年削減至多2%，由於隨後的立法修訂，這一削減將持續到2031年，除非國會採取進一步行動，否則將在2020年5月1日至2022年3月31日期間因新冠肺炎疫情暫停支付。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高3%不等。2012年的美國納税人救濟法(American納税人救濟法)減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。例如，在聯邦層面，2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與藥品定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。此外，FDA在2020年9月同時發佈了一項最終規則和指南，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了途徑。此外，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。目前還不清楚這些或類似的政策舉措是否會在未來實施。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣等。, 對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口

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以及大宗採購。政府有可能採取額外的行動來應對正在進行的新冠肺炎大流行，這可能會影響我們的業務。我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化，減少了我們的收入或增加了我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

設施

我們的主要行政辦公室位於紐約州紐約，根據2027年到期的租約，我們在那裏租賃了大約7900平方英尺的辦公空間。根據一份2022年到期的租約，我們還在加利福尼亞州舊金山佔用了大約8200平方英尺的辦公空間。我們目前正在評估潛在的選擇，以滿足我們未來舊金山辦公空間的需求。我們相信現有設施足以應付目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條件，提供合適的額外或其他用地。

人力資本

員工

截至2021年12月31日，我們有64名全職員工，其中20人擁有博士和/或醫學博士學位。在我們的員工總數中，有21名員工從事研究和開發工作，14名員工從事一般和行政工作。我們沒有與員工簽訂集體談判協議，也沒有經歷過任何停工，也沒有意識到任何可能擾亂我們任何設施工作的僱傭情況。我們認為我們與員工的關係很好。

人力資本管理

我們認識到，吸引、激勵和留住各級人才對我們的持續成功至關重要。我們的員工是一項重要的資產，我們的目標是創造一個公平、包容和具有代表性的環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。通過關注員工留任和敬業度，我們還提高了支持臨牀階段平臺、業務和運營的能力，並保護了證券持有人的長期利益。我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。我們努力招聘和留住多元化和充滿激情的員工，包括提供有競爭力的薪酬和福利方案，並確保我們傾聽員工的意見。

我們重視敏捷性、激情和團隊合作，並正在建設一個多樣化的環境，讓我們的員工能夠茁壯成長，一個激發非凡貢獻以及職業和個人發展的環境，以實現我們顯著改變腫瘤學實踐的使命。我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，從而通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。我們致力於為我們的員工提供具有競爭力和全面的福利待遇。我們的福利方案提供了平衡的保護以及靈活性，以滿足我們員工的個人健康和健康需求。

多樣性和包容性

多樣性和包容性是我們的優先事項。我們相信，包容和多樣化的豐富文化使我們能夠創造、發展和充分利用我們的勞動力優勢。我們的勞動力由大約55%的女性僱員和大約44%的種族/少數民族僱員組成。

法律訴訟

我們可能會不時捲入法律訴訟，或在我們的正常業務過程中受到索賠的影響。我們目前不是任何重大法律程序的一方。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能會對我們產生不利影響，而且不能保證會獲得有利的結果。

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可用的信息

我們於2020年4月在特拉華州註冊為一家空白支票公司，名稱為Panacea Acquisition Corp.。2021年2月10日，Nuvation Bio和Panacea在我們的股東特別會議上批准後，完成了合併協議下設想的交易。隨着合併的結束，我們更名為Nuvation Bio Inc.

我們以電子方式向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)或15(D)節提交或提交的這些報告的修正案。我們在向美國證券交易委員會提交或向其提交這些報告後，在合理可行的情況下儘快免費在我們的網站www.nuvationBio.com上免費提供這些報告的副本。

第1A項。風險因素。

我們的業務和對我們證券的投資涉及重大風險，其中一些風險如下所述。在您決定購買我們的證券之前，除了標題為“關於前瞻性陳述的警示信息”一節中討論的風險和不確定因素外，您還應仔細考慮以下描述的風險和不確定因素，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節中所述的風險和不確定因素。發生下列風險因素和本報告其他地方描述的風險中描述的任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、 經營業績、現金流、我們普通股的交易價格以及我們的增長前景。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。這份關於Form 10-K的報告還包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於以下風險因素和本報告其他部分描述的風險，我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來就遭受了重大虧損，預計在可預見的未來我們可能會繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家腫瘤學公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，到目前為止，我們主要專注於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、確定候選產品、建立我們的知識產權組合以及進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗。我們發現和開發候選產品的方法是未經證實的，我們也不知道我們是否能夠開發出任何在臨牀開發中成功的候選產品或具有商業價值的產品。作為一個組織，我們尚未完成任何臨牀試驗，尚未獲得監管部門的批准，尚未生產商業規模的產品(或安排第三方代表我們這樣做)，也尚未開展成功實現產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們沒有產生任何產品收入，並出現了重大的運營虧損。我們在2020年和2021年的淨虧損分別為4170萬美元和8680萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.628億美元。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。自成立以來，我們一直致力於我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發，以及建立我們的管理團隊和基礎設施。我們可能至少還需要幾年時間，如果有的話，才能有商業化的藥物。我們造成的淨虧損可能會隨季度和年度的變化而大幅波動。我們預計在以下情況下，我們的費用將大幅增加：

•
繼續推進我們候選產品的研究、臨牀前和臨牀開發；
•
為我們的候選產品擴大和啟動進一步的臨牀試驗；
•
尋求確定其他候選產品；

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•
為我們成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准(如果有的話)；
•
建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；
•
維護、擴大、保護和執行我們的知識產權組合，並獲得第三方知識產權許可證；
•
吸引、聘用和留住更多的行政、臨牀、監管和科學人員；
•
在臨牀試驗、生產和供應方面建立第三方關係；以及
•
在運營我們的業務時產生額外的法律、會計和其他費用，包括與上市公司運營相關的額外成本。

此外，由於與醫藥產品和開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，以及我們何時或是否能夠實現盈利。如果我們決定FDA或其他監管機構(如歐洲藥品管理局(EMA)或英國藥品和醫療保健產品監管局(MHRA))要求我們在目前預期之外進行研究或試驗，或者如果我們當前和未來候選產品的任何當前或未來臨牀前研究或臨牀試驗的開發或完成有任何延誤，我們的費用可能會增加，盈利能力可能會進一步推遲。即使我們完成了上述開發和管理流程，我們預計也會產生與推出和商業化我們當前和未來的候選產品相關的鉅額成本。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低我們的價值，並可能削弱我們籌集資金、保持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。價值的下降也可能導致你的全部或部分投資損失。

我們將需要大量資金來實現我們的業務目標。如果我們不能在需要時或在優惠條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或終止我們的產品開發、其他業務或商業化努力。

確定和開發潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准並開始銷售任何批准的產品所需的必要數據或結果。我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是我們正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，為我們的候選產品啟動額外的臨牀試驗，併為我們當前的候選產品和我們可能開發的任何未來候選產品尋求監管部門的批准。如果FDA要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗和其他研究，我們的費用可能會增加到超出我們目前的預期。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。因此，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或終止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2021年12月31日，我們擁有7.654億美元的現金和投資，累計赤字為1.628億美元。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，包括PIPE投資的淨收益，將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生我們無法控制的變化，導致我們在此之前消耗我們的可用資金，包括我們開發活動的變化和進展，以及法規的變化。我們未來的資本需求將視乎很多因素而定，包括：

•
我們候選產品的藥物發現、臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本；
•
我們可能追求的候選產品的數量和開發要求，以及我們可能追求的當前候選產品的其他指標；

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•
對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
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製造開發和商業製造活動的範圍和成本；
•
與任何經批准的候選產品商業化相關的成本；
•
發展我們建立銷售和營銷能力的能力(如果有的話)的成本和時機；
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準備、提交和起訴專利申請，維護、執行和保護我們的知識產權，為與知識產權相關的索賠辯護，以及獲得第三方知識產權許可的成本；
•
我們在有利條件下建立和維持合作的能力(如果有的話)；以及
•
我們獲得或許可其他候選產品、技術和相關知識產權的程度。

我們可能需要額外的資金來完成我們為我們的主要候選產品NUV-422和我們的其他候選產品計劃的臨牀開發計劃，以獲得監管部門的批准。任何額外的融資努力都可能轉移我們管理層對日常活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們目前和未來的候選產品進行開發和商業化的能力產生不利影響。

此外，我們不能保證未來的融資將在及時的基礎上，以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。此外，任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響，我們額外發行的證券(無論是股權還是債務)，或者市場對此類發行可能發生的看法，都可能導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們不能在可接受的條件下及時獲得資金，我們可能會被要求推遲、減少或終止我們的一個或多個研發計劃或任何可能獲得批准的候選產品的商業化。這可能會損害我們的業務，並可能導致我們停止運營。

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的經營，或者要求我們放棄所有權。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，可能會涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予第三方開發和營銷我們原本更願意開發和營銷的候選產品的權利。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税收屬性來抵消應税收入或税款的能力可能是有限的。

截至2021年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損(NOL)分別為4270萬美元和7620萬美元。根據現行法律，在2017年12月31日之後的應税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中，此類聯邦淨營業虧損的扣除額限制在應税收入的80%以內。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守聯邦税法。

另外，根據修訂後的1986年《國內税法》(Internal Revenue Code)第382和383條，或《國內税法》(Internal Revenue Code)以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了一次按價值計算超過50%(按價值計算)的“所有權變更”，那麼該公司是否有能力使用變更前的淨資產結轉和其他變更前的税收屬性，如研究等，這就是説，如果一家公司的股權在三年內按價值計算髮生了超過50%的變化，那麼該公司是否有能力使用變更前的NOL結轉和其他變更前的税收屬性，如研究

59

 

税收抵免，以抵消其變動後的收入或税收可能是有限的。根據第382條，合併的完成，加上私募和自我們成立以來發生的其他交易，可能會引發這樣的所有權變更。我們還沒有完成第382條的分析，因此，不能保證我們的NOL沒有受到限制。

我們可能會因為隨後的股票所有權變化而經歷所有權變化，其中一些變化可能不在我們的控制範圍之內。因此，如果我們賺取淨應税收入，我們使用變更前NOL結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。如果發生所有權變更，我們使用淨營業虧損結轉的能力受到實質性限制，這可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。此外，由於法律和法規的變化，包括現任美國總統政府提議或實施的變化，如替代最低税或其他不可預見的原因，我們現有的淨營業虧損可能無法減少未來的所得税負擔。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停或以其他方式限制使用NOL結轉，這可能會加速或永久增加州政府應繳税款。

與我們的候選產品開發相關的風險

如果我們在一個或多個適應症上沒有獲得監管部門的批准併成功地將我們的候選產品商業化，或者我們在這樣做的過程中遇到了重大延誤，我們可能永遠不會產生任何收入或盈利。

我們沒有任何獲得監管部門批准的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的候選產品。我們的發展努力還處於非常早期的階段。我們投入了幾乎所有的努力來開發和確定潛在的候選產品，並進行臨牀前研究。我們預計，在未來幾年中，我們將把很大一部分精力和支出用於開發NUV-422，用於治療高級別膠質瘤、HR+HER2晚期乳腺癌(伴有或不伴有腦轉移)、mCRPC和其他類型癌症的患者的當前和計劃臨牀試驗，以及我們其他候選產品的開發。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於NUV-422的成功開發、監管批准以及(如果獲得批准)商業化。即使我們獲得了監管部門的批准，我們也不能確定NUV-422或任何其他候選產品是否會獲得監管部門的批准或成功商業化。候選產品的研究、測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、營銷和分銷，現在和將來都將受到FDA和類似外國監管機構的全面監管。在獲得任何候選產品商業化銷售的監管批准之前，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗證明，該候選產品在每個目標適應症中的使用都是安全和有效的。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。如果我們的候選產品不能獲得監管部門的批准，我們將無法對我們的候選產品進行商業化和營銷。我們候選產品的成功將取決於其他幾個因素, 包括：

•
圓滿完成臨牀前研究；
•
成功啟動臨牀試驗；
•
成功的患者登記，並完成了證明其安全性和有效性的臨牀試驗；
•
獲得有關監管部門的上市批准；
•
為我們的候選產品獲得、維護、保護和執行專利、商業祕密和其他知識產權和監管專有權；
•
完成相關監管部門要求的任何上市後研究；
•
與第三方製造商就我們候選產品的臨牀和商業供應進行安排和維護，或建立製造能力；
•
建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後，單獨或與他人合作，成功開展產品的商業銷售；
•
我們的候選產品所經歷的不良事件的流行率和嚴重程度；

60

 

•
患者、醫學界和第三方付款人接受我們的產品候選；
•
批准後持續可接受的安全概況；
•
為我們的候選產品獲得並維持醫療保險和足夠的報銷；
•
有效地與其他癌症療法競爭，包括在我們候選產品的銷售和營銷方面(如果獲得批准)；以及
•
獲得我們認為必要或可取的任何第三方知識產權的許可。

其中許多因素是我們無法控制的，包括充分完成臨牀前研究、臨牀測試和監管提交過程所需的時間，我們獲得和保護知識產權的能力，以及競爭格局的變化。即使我們花費大量的時間和資源尋求監管部門的批准，我們的候選產品也有可能永遠不會獲得監管部門的批准。如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功完成臨牀試驗、獲得監管批准或(如果獲得批准)將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。

此外，FDA、EMA、MHRA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用來確定候選產品安全性和有效性的標準因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，耗時更長。

我們基於我們的DDC平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，我們不知道我們是否能夠開發出任何有商業價值的產品，或者競爭的技術方法是否會限制我們候選產品的商業價值或使我們的平臺過時。

我們業務的成功在一定程度上取決於我們識別、開發和商業化基於我們的專有藥物-藥物共軛(“DDC”)平臺的產品的能力，該平臺利用了一種在藥物結合類抗癌療法中未經驗證的新穎治療方法。雖然基於我們的技術，我們已經有了良好的臨牀前研究結果，但我們還沒有、也可能不會成功地證明任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准的安全性和有效性。我們基於DDC平臺的候選產品正處於臨牀前開發階段，我們尚未完成任何此類候選產品的臨牀試驗。我們使用DDC平臺的腫瘤學研究方法和新穎方法可能無法成功識別其他候選產品，任何基於我們技術的候選產品可能被證明具有有害的副作用或可能具有其他特徵，可能需要額外的臨牀測試，或者使候選產品無法銷售或不太可能獲得上市批准。此外，與我們基於DDC平臺的計劃之一有關的不利發展可能會對類似計劃的實際或感知成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和生物製藥行業的特點是技術進步迅速。我們未來的成功將在一定程度上取決於我們在DDC平臺上保持競爭地位的能力。如果我們不能站在技術變革的前沿，利用我們的DDC平臺創造和開發候選產品，我們可能無法有效地競爭。我們的競爭對手可能會因為現有技術方法的進步或新的或不同的方法的開發而使我們的DDC平臺過時，或者限制我們候選產品的商業價值，從而潛在地喪失我們認為從我們的研究方法和專有技術中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，與試圖使用類似方法的其他公司相關的不利發展可能會對我們DDC平臺的實際或感知價值以及我們基於DDC平臺的候選產品的潛力產生不利影響。如果這些事件中的任何一個發生，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發努力，這將損害我們的業務。

我們基於DDC平臺的候選產品基於一種新技術，這使得我們很難預測候選產品開發的時間和成本。

我們將我們的產品研發精力集中在我們新穎的DDC平臺上，我們未來的成功在一定程度上取決於我們DDC平臺所產生的候選產品的成功開發。那裏

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不能保證我們未來可能遇到的與我們的DDC平臺相關的任何開發問題不會導致重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能得到有效解決。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造流程或將該流程轉移給商業合作伙伴方面遇到延遲，這可能會阻止我們及時或有利可圖地完成我們的臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果有的話)。

我們未來可能會開發與其他療法相結合的候選產品，這可能會使我們面臨額外的風險。

我們可能會開發未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法結合使用。即使我們開發的任何候選產品獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨FDA或類似的外國監管機構可能撤銷與我們的候選產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發我們的任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品從市場上撤出，或者在商業上不那麼成功。

我們還可能結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他癌症療法來評估我們的候選產品。我們將不能將我們開發的候選產品與任何最終未獲得市場批准的此類未經批准的癌症療法結合起來進行營銷和銷售。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准或撤銷這些其他藥物的批准，或者如果我們選擇結合我們的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們候選產品的批准或將其推向市場。

臨牀試驗非常昂貴，耗時長，很難設計和實施，而且涉及不確定的結果。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測未來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

我們的候選產品失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上被證明是安全或有效的，或者是否會獲得監管部門的批准。為了獲得上市和銷售我們的任何候選產品所需的監管批准，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在用於每個目標適應症的人體上都是安全有效的。臨牀前研究和臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。失敗可能在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候發生。

此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀前研究或臨牀試驗的結果。到目前為止，我們的候選產品在臨牀前研究中產生的結果並不能確保以後的臨牀前研究或臨牀試驗也會顯示類似的結果。儘管在臨牀前和早期臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。在後期臨牀試驗中，我們可能要接受比已完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。製藥行業的一些公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於不良的安全性或缺乏有效性，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的市場批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括方案中規定的臨牀試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的堅持，以及臨牀試驗參與者的退出率。如果我們計劃的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗不能產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表、監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景，都將受到實質性和不利的影響。

62

 

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“背線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生實質性變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的發現和結論可能會發生變化。

我們也會做出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到並充分評估了額外的數據，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。

我們還可能不時披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品以及我們公司的總體批准或商業化。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中。

如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者其他人(包括監管部門)不同意得出的結論，我們獲得候選產品並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們可能會在臨牀前研究或臨牀試驗中遇到重大延誤，或者我們可能無法證明安全性和有效性，使相關監管機構滿意。

在獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品對其預期適應症的安全性和有效性。臨牀前研究和臨牀試驗是昂貴、耗時和不確定結果的。我們不能保證任何臨牀前研究或臨牀試驗將按計劃進行或如期完成(如果有的話)。一個或多個臨牀前研究或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。可能妨礙成功或及時完成臨牀前或臨牀開發的事件包括：

•
延遲進行實驗或者臨牀前研究或者實驗、研究結果不理想的；
•
延遲與監管部門就試驗設計達成共識；
•
延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點達成協議或未能就可接受的條款達成一致；
•
延遲開設網站和招募合適的患者參與我們的臨牀試驗；
•
由於旅行或檢疫政策或其他因素，與新冠肺炎、其他流行病或其他我們無法控制的事件相關的延遲註冊；
•
由於嚴重不良事件、對某類候選產品的擔憂或對我們的臨牀試驗操作或試驗地點的檢查，監管部門強制實施臨牀擱置；
•
延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；

63

 

•
與候選產品相關的嚴重不良事件的發生，而這些不良事件被認為超過了其潛在的益處；或
•
需要修改或提交新的臨牀方案的法規要求和指南的變化。

例如，持續的新冠肺炎大流行以及政府當局採取的措施可能會擾亂供應鏈以及我們候選產品的藥品和成品的製造或運輸，用於我們的研究和臨牀試驗，推遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續進行研究和開發活動，阻礙患者登記或繼續進行臨牀試驗，或者阻礙測試、監測、數據收集和分析或其他相關活動，任何這些都可能延誤我們的臨牀試驗並增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響。

如果不能及時、成功地完成臨牀前和臨牀開發，可能會給我們帶來額外的成本，或者削弱我們實現監管和商業化里程碑的能力。此外，如果我們對候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的測試，以便將修改後的候選產品連接到更早的版本。臨牀試驗延遲還可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化(如果獲得批准)的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將類似藥物推向市場，這可能會削弱我們將候選產品成功商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果我們的臨牀試驗結果不確定，或者如果存在與我們的候選產品相關的安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

•
延遲獲得上市批准(如果有的話)；
•
獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•
使用包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤獲得批准；
•
接受額外的上市後測試要求；
•
需要進行額外的臨牀試驗以支持批准或接受額外的上市後測試要求；
•
讓監管部門撤銷或暫停對該藥物的批准，或以修改後的風險評估和緩解戰略(REMS)的形式對其分銷施加限制；
•
需附加警告或禁忌證等標籤説明；
•
被起訴；或
•
我們的聲譽受到損害。

如果我們在測試或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否會如期完成(如果有的話)。

此外，如果我們或我們的合作者未能按照法規要求(包括FDA當前的良好臨牀實踐(“GCP”)、我們將參與者暴露在不可接受的健康風險中的法規，或者FDA發現我們的IND中存在缺陷)或這些試驗的進行，我們、FDA或IRB可以隨時暫停我們的臨牀試驗。因此，我們不能肯定地預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中獲得收入的能力可能會延遲或完全消失。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到招募患者的困難，包括持續的新冠肺炎大流行、勞動力短缺和全球供應鏈中斷帶來的挑戰。

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臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成，除了其他因素外，還取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在研究中，直到研究結束。病人的登記取決於許多因素，包括：

•
協議中規定的患者資格標準；
•
分析試驗的主要終點所需的患者羣體的大小和健康狀況；
•
患者與研究地點的距離；
•
試驗的設計；
•
我們有能力招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員；
•
臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥；
•
我們取得和維持病人同意的能力；以及
•
參加臨牀試驗的患者在完成試驗前退出試驗的風險。

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗爭奪與我們的候選產品在相同治療領域的產品，這一競爭將減少我們可獲得的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格臨牀研究人員的數量有限，我們預計我們的一些臨牀試驗將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行，這將減少在這些臨牀試驗地點可供我們進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品與更常用的癌症治療方法不同，潛在的患者和他們的醫生可能傾向於使用傳統療法，而不是讓患者參加未來的任何臨牀試驗。

患者登記的延遲可能會導致成本增加，或者可能影響我們當前或計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目上。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或其他跡象的機會，即使是那些我們已經開始調查並可能顯示出希望的產品，這些產品後來被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業療法或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物沒有之前認為的那麼有效，或者引起了之前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。

我們候選產品的臨牀試驗是在精心定義的同意進入臨牀試驗的患者子集中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現

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如果這些藥物沒有以前認為的那麼有效，或者造成不良的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

•
監管部門撤銷或者限制對該產品的批准；
•
候選產品根據21 CFR 314獲得批准(第H部分，加速批准)，但所需的驗證性試驗可能無法驗證臨牀益處；
•
被監管部門查封的產品；
•
產品召回；
•
對產品或其任何部件的製造工藝的銷售限制；
•
監管部門要求在標籤上附加警告，如“黑匣子”警告或禁忌；
•
要求我們實施REMS或制定藥物指南，概述此類副作用的風險並分發給患者；
•
承諾在批准之前或監管部門要求的上市後研究之前進行昂貴的額外安全研究；
•
對產品競爭力的不利影響；
•
啟動監管調查和政府執法行動；
•
對我們採取法律行動，要求我們對對病人造成的傷害承擔法律責任；以及
•
損害我們的聲譽並由此損害醫生或患者對我們產品的接受度。

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度(如果獲得批准)，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

當我們在診所或商業階段測試我們的候選產品時，我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險存在於醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用中。我們目前還沒有獲準商業銷售的產品。然而，我們目前和將來在臨牀試驗中對候選產品的使用，以及未來任何經批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能很難辯護或解決，而且可能會影響市場對我們候選產品的接受程度或我們候選產品的任何商業化前景(如果獲得批准)。有關與知識產權相關訴訟的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

雖然臨牀試驗過程的目的是識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的或罕見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良反應，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守識別已知潛在不良反應的任何警告，以及不應該使用我們的候選產品的患者。

雖然我們維持產品責任保險範圍，但這種保險可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。每次我們開始臨牀試驗，如果我們成功地將任何候選產品商業化，我們可能都需要增加我們的保險覆蓋範圍。由於保險範圍的費用不斷增加，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額來維持保險範圍，以支付可能出現的任何責任。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

雖然我們已經獲得了用於治療高級別膠質瘤的NUV-422的快速通道指定，但不能保證NUV-422將經歷更快的監管審查或獲得監管批准。

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如果一種產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，而臨牀前或臨牀數據顯示有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則產品贊助商可以申請快速通道認證。FDA擁有廣泛的自由裁量權來決定是否授予該稱號，因此即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得該稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予該稱號。我們已經收到了用於治療高級別膠質瘤的NUV-422的快速通道指定，然而，與傳統的FDA批准時間表相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，FDA可能仍然拒絕批准NUV-422。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據或任何其他原因不再支持該指定，FDA可能會撤銷該指定。

雖然我們已經獲得了用於治療惡性膠質瘤的NUV-422的孤兒藥物指定，但我們可能無法保持與這種指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥物法案》(Orphan Drug Act)，如果一種藥物是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會，某些臨牀試驗費用的税收抵免，以及用户費用減免。一般來説，如果一種具有孤兒藥物名稱的藥物隨後獲得了其具有該名稱的適應症的首次上市批准，該藥物有權享有一段市場排他期，這使得FDA不能批准同一藥物和適應症在這段時間內的另一次上市申請，除非在有限的情況下。在美國的適用期限為七年。

雖然我們已經獲得了用於治療惡性膠質瘤的NUV-422的孤兒藥物名稱，但不能保證我們會獲得批准或該產品的孤兒藥物獨家經營權。即使我們獲得了NUV-422的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能不能有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的療法可以被批准用於相同的情況，而相同的治療方法可以被批准用於不同的情況。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，那麼FDA隨後可以批准同樣的藥物治療相同的疾病。此外，如果一種指定的孤兒藥物被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則該藥物不能獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，那麼孤兒藥物在美國的獨家營銷權可能會喪失。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

與我們的候選產品商業化相關的風險

我們從未將候選產品商業化，我們可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功將我們單獨或與合作伙伴一起獲得監管批准的任何產品商業化。

我們從未將候選產品商業化。到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、對我們的候選產品進行臨牀前研究，以及招募患者參加我們的主要候選產品NUV-422的臨牀試驗。我們目前沒有銷售隊伍、營銷、製造或分銷能力。為了使我們的候選產品在商業上取得成功，如果有任何候選產品獲得批准，我們將不得不發展我們自己的銷售、營銷和製造能力，或者將這些活動外包給第三方。

可能影響我們將候選產品商業化的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、説服足夠數量的醫生為我們的候選產品開處方，以及與創建一個獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織需要大量投資，非常耗時，而且可能會推遲我們候選產品的發佈。我們可能無法在美國、歐盟或其他關鍵的全球市場建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們不能建立我們的

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如果我們沒有自己的分銷和營銷能力，或者沒有找到合適的合作伙伴將我們的候選產品商業化，我們可能很難從他們那裏獲得收入。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨競爭，這些競爭來自主要製藥、專業製藥和生物技術公司等。我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發用於癌症治療的免疫療法。還有其他公司致力於開發治療癌症的免疫療法，包括不同規模的大型製藥和生物技術公司的部門。其中一些有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則是基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。

我們正在開發治療癌症的首批候選產品，目前這些療法都沒有獲得批准。市場上已經有多種治療癌症的藥物療法，目前批准的一些藥物療法是有品牌的，並受專利保護，另一些藥物療法是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多都是成熟的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥產品。我們預計，如果我們的候選產品獲得批准，它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能會使我們很難實現我們的商業戰略，即用我們的候選產品取代現有的療法。

我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或授權比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品。此外，這些公司中的大多數都比我們擁有更多的銷售、營銷和其他經驗和儲備。由於藥物發現和開發技術的商業適用性方面的進步，以及癌症治療投資資金的更多可獲得性，競爭可能會進一步加劇。

老牌製藥公司可能會大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，才能克服價格競爭，並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得專利保護，發現、開發、獲得FDA批准的藥物或將其商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

我們競爭對手的產品供應可能會限制我們對任何商業化候選產品(如果有的話)的需求和價格。無法與現有或隨後推出的藥物競爭將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，他們也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度。

如果NUV-422和我們目前和未來的其他候選產品獲得市場批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它們仍可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受。例如，目前批准的免疫療法，以及其他癌症療法，如化療和放射療法，在醫學界都很成熟，醫生可能會繼續依賴這些療法。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，也可能永遠不會成為

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有利可圖。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於多個因素，包括：

•
與其他現有藥物、療法或療法相比，NUV-422和我們的其他候選產品治療癌症的能力；
•
與NUV-422和我們的其他候選產品相關的任何不良副作用的流行率和嚴重程度；
•
FDA批准的NUV-422或我們的其他候選產品的標籤中包含的限制或警告；
•
替代治療的可用性；
•
目標患者羣體的規模，以及目標患者羣體嘗試新療法的意願和醫生開出這些療法的意願；
•
有競爭力的產品的營銷和分銷支持力度以及推出市場的時機；
•
宣傳我們的候選產品以及與之競爭的產品和治療方法；
•
定價和成本效益；
•
我們的銷售和營銷策略的有效性；以及
•
我們有能力獲得足夠的第三方保險和足夠的補償。

我們某些候選產品的成功商業化在一定程度上將取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的承保範圍、報銷水平和定價政策的程度。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品至關重要。我們能否實現政府機構、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受承保和報銷水平，將影響我們成功將候選產品商業化的能力，如果需要，還將吸引合作伙伴投資於我們候選產品的開發。某些政府計劃(如Medicare、Medicaid、340B藥品定價計劃和TRICARE)的覆蓋範圍可能不適用於我們的某些候選產品。假設我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。我們不能確保我們可能開發的任何產品都能在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何報銷。

第三方付款人越來越多地挑戰藥品和服務的價格，當有同等的仿製藥、生物相似或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的候選產品和其他療法是可替代的，並且只向患者報銷價格較低的產品。即使我們對候選產品表現出更好的療效或更好的管理便利性，現有藥物的定價也可能會限制我們對候選產品收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法實現產品開發投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。某些第三方付款人可能

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需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後他們才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測第三方付款人將就我們的候選產品的承保範圍和報銷做出什麼決定。

獲取和維護報銷狀態既耗時又昂貴。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得足夠的補償。此外，有關報銷的規章制度經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規章制度很可能會發生變化。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織日益增長的影響力以及額外的法律變化，我們的任何候選產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本特別是處方藥的下行壓力非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政府、保險公司、管理醫療機構和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本，可能會對以下方面產生不利影響：

•
對我們可能獲得監管部門批准的任何產品的需求；
•
我們有能力為我們的產品設定一個我們認為是公平的價格；
•
我們獲得產品承保和報銷批准的能力；
•
我們創造收入、實現或保持盈利的能力；以及
•
我們被要求支付的税收水平。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們仍將受到持續的監管監督。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，它們也將受到製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、採樣和記錄保存方面廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及繼續遵守cGMP、法規和GCP，用於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。此外，我們為候選產品獲得的任何監管批准也可能受到產品上市的批准指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監控候選產品的安全性和有效性的監督要求。具體地説，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如該產品批准的標籤所反映的那樣。如果我們未來可能開發的任何候選產品都獲得了市場批准，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。然而，如果我們被發現推廣了這種標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或不能適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。此外，如果法律或監管政策的應用有變化，或者如果發現產品或我們的製造有問題

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如果我們或我們的某個分銷商、被許可人或合作營銷者未能遵守監管要求，監管機構可以採取各種行動。這些措施包括：

•
發出警告信或者無題信函的；
•
申請禁制令或者處以民事、刑事處罰、罰款的；
•
暫停或限制經營，包括產品製造；
•
扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口或要求我們發起產品召回；
•
暫停或撤回我們的營銷授權；
•
暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•
拒絕批准待處理的申請或對我們提交的申請的補充；或
•
要求我們進行額外的臨牀試驗，更改我們的產品標籤或提交額外的上市授權申請。

如果發生上述任何事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會為遵守監管要求而產生大量額外費用，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法建立銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們的候選產品，那麼當我們的候選產品獲得批准時，我們將無法成功地將其商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。為了使我們保留銷售和營銷職責的任何經批准的產品取得商業成功，我們必須要麼建立一個銷售和營銷組織，這將是昂貴和耗時的，要麼將這些職能外包給其他第三方。將來，如果我們的一些候選產品獲得批准，我們可能會選擇構建集中的銷售和營銷基礎設施，以銷售這些候選產品，或與我們的合作者一起參與銷售活動。

建立我們自己的銷售和營銷能力，以及與第三方達成提供這些服務的安排，都存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地招致這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

•
我們無法招聘和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；
•
銷售人員無法接觸到醫生或對足夠數量的醫生進行有關開出任何未來候選產品的好處的培訓；
•
缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能會使我們在競爭中處於劣勢，與擁有更廣泛產品線的公司相比，這可能會使我們處於競爭劣勢；以及
•
與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。

如果我們與第三方達成協議，提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入給我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入都將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或投入必要的資源和精力有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

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與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴第三方進行與我們的藥物發現和臨牀前活動相關的化學工作，並進行我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗，如果這些第三方停止提供服務或表現不令人滿意，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們沒有任何實驗室設施，一直依賴CRO完成與我們的藥物發現活動相關的大部分藥物化學工作。

我們目前也沒有能力在沒有外部援助的情況下獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗。到目前為止，我們一直依賴CRO來進行我們所有的臨牀前研究，並打算適當地利用CRO的專業知識和協助來進行我們未來的臨牀試驗。我們計劃依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方，如CRO，對我們的候選產品進行或協助我們進行符合GCP標準的臨牀試驗，並且目前可能不具備這樣做所需的所有合同關係，因此我們計劃依靠醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方(如CRO)對我們的候選產品進行或協助進行符合GCP標準的臨牀試驗。一旦我們與這些第三方CRO建立了合同關係，我們對他們實際執行這些活動的控制將是有限的。

我們和我們的CRO和其他供應商必須遵守cGMP、GCP和良好實驗室規範(“GLP”)，這些規範和指南由FDA、歐盟成員國的主管當局和任何可比的外國監管機構在臨牀前和臨牀開發中對我們的所有候選產品執行。監管部門通過定期檢查試驗發起人、主要研究人員、臨牀試驗地點和其他承包商來執行這些規定。儘管我們將依賴CRO進行任何當前或計劃中的符合GLP標準的臨牀前研究和臨牀試驗，並且對其實際表現的影響有限，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀前研究和臨牀試驗都按照我們的研究計劃和方案以及適用的法律法規進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。如果我們或我們的任何CRO或供應商未能遵守適用的法規，在我們的臨牀前研究和臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA、MHRA或任何類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們所有的臨牀試驗都符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品。如果我們不能遵守這些要求，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

雖然我們或我們的CRO已經或將會達成協議管理他們的活動，但我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們未來的化學工作以及臨牀前和臨牀計劃中。這些CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他化學或藥物發現或開發活動。我們面臨CRO可能未經授權披露、侵權、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權的風險，這可能會降低我們的商業祕密保護，並允許我們的潛在競爭對手和其他第三方訪問和利用我們的專有技術。CRO還可能使用我們的專有信息和知識產權，從而招致訴訟或其他與知識產權相關的訴訟，從而危及或使我們的專有信息和知識產權無效。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的截止日期前完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀規程或監管要求或任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗或其他藥物發現或開發活動可能會被延長、延遲或終止，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，並且我們可能無法獲得監管部門的批准，或無法成功將我們開發的任何候選產品商業化。因此，我們的財務業績和我們開發的任何候選產品的商業前景都將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

如果我們與我們的CRO的關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的發現、開發和商業化。此外，當新的CRO開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，延遲會發生，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生負面影響。雖然我們打算謹慎地處理與CRO的關係，但不能保證我們將來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

72

 

我們沒有自己的製造能力，將依靠第三方生產NUV-422和我們目前和未來的其他候選產品的臨牀和商業供應。

我們在藥物配製和製造方面的經驗有限，並不擁有或運營藥物製造、儲存、分銷或測試設施，我們也不希望擁有或運營這些設施。到目前為止，我們的研究產品主要從單一來源的第三方CMO獲得活性藥物成分(“原料藥”)和藥物產品。我們正在為我們的每一種研究產品開發供應鏈，並打算制定框架協議，根據這些協議，CMO將根據我們的開發需求，通常在逐個項目的基礎上向我們提供必要數量的原料藥和藥品。我們尋求為每種研究產品使用不同的CMO，並會在情況需要時考慮進一步擴大藥品生產和供應機構的多元化。

第三方CMO可能無法或不願意向我們供應足夠的臨牀和商業級臨牀材料，原因是生產短缺或由於持續的新冠肺炎大流行或其他原因導致的其他供應中斷，因為這些材料是由我們的競爭對手之一或決定不繼續向我們供應這些材料的另一家公司購買的，或者出於其他原因。如果發生其中一個或多個事件，而我們無法及時從一個或多個第三方CMO建立替代供應，則在我們定位和鑑定新制造商時，我們的開發工作可能會出現延誤。在這情況下，我們可能要以訂購方式收取藥物使用，所以不能保證我們真的收到足夠數量的藥物。另請參閲題為“-我們的業務、運營和臨牀開發計劃以及時間表和供應鏈可能受到健康流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的CMO、CRO、託運人和其他人)進行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響的不利影響”的風險因素。

此外，我們對第三方製造商的依賴使我們面臨無法控制的風險，包括以下風險：

•
不能始終如一地滿足我們的產品規格和質量要求；
•
延遲或無法採購或擴大足夠的製造能力；
•
製造和質量問題，包括與擴大製造規模相關的問題；
•
額外擴大規模所需的新設備和設施的成本和驗證；
•
生產企業不符合cGMP等國外同類標準的；
•
無法以商業上合理的條件與第三方談判製造協議；
•
以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續簽與第三方的製造協議；
•
依賴有限數量的來源，在某些情況下，是單一來源的成分，因此，如果我們不能確保這些藥物成分的充足供應，我們將無法及時、足量或在可接受的條件下製造和銷售NUV-422或其他候選產品；
•
目前從單一或單一來源供應商採購的零部件缺乏合格的後備供應商；
•
我們的第三方製造商或供應商的運營可能會受到與我們的業務或運營無關的條件的幹擾，包括製造商或供應商破產或FDA Form 483通知、警告信或停止令的發佈；
•
超出我們控制範圍的承運商中斷或成本增加；以及
•
不能在規定的儲存條件下及時交付我們的產品。

其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。此外，我們的第三方製造商和供應商也不定期接受FDA的檢查。如果我們的第三方製造商和供應商未能通過此類檢查並以其他方式令人滿意地完成針對我們候選產品的FDA批准方案，可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或禁令或吊銷運營許可證。此外，我們的第三方製造商和供應商受到眾多環境因素的影響，

73

 

衞生和安全法律和法規，包括管理廢物處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規，如果不遵守這些法律和法規，可能會導致與對這些第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。根據監管行動的嚴重程度，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。

此外，我們的CMO正在或可能與其他公司合作，為這些公司供應和製造材料或產品，這也使我們的供應商和製造商面臨生產此類材料和產品的監管風險。因此，如果不能滿足生產這些材料和產品的監管要求，也可能影響合同供應商或製造商設施的監管審批。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於供應或製造我們的候選產品，或者如果它在未來撤回批准，我們可能需要尋找替代的供應或製造設施，這將對我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響(如果獲得批准)。

隨着我們為後期臨牀試驗和潛在的商業化做準備，我們將需要採取措施增加我們候選產品的生產規模，其中可能包括將生產轉移給新的第三方供應商或製造商。為了對我們的候選產品進行更大規模或後期規模的臨牀試驗，並提供足夠的商業數量的最終藥物產品和我們的成分，如果該候選產品獲準銷售，我們的CMO和供應商將需要以更大的數量、更具成本效益，在某些情況下，以比他們目前實現的更高的產量生產我們的候選產品。這些第三方承包商可能無法以及時或經濟高效的方式或根本不能成功地提高任何此類候選產品的製造能力。大規模的生產可能需要額外的過程、技術和驗證研究，這些過程、技術和驗證研究成本高昂，可能不會成功，FDA和外國監管機構必須審查和批准這些過程、技術和驗證研究。此外，由於候選產品本身的固有屬性，或者候選產品與在製造和包裝過程中添加的其他組件的組合，或者在原料藥或成品的運輸和儲存過程中添加的固有屬性，在這些擴大活動期間可能會出現質量問題。如果我們的第三方CMO不能以足夠的質量和數量並以商業上合理的價格成功擴大我們的任何候選產品的生產規模，並且我們無法找到一個或多個能夠以基本相同的成本以基本相同的數量和質量生產的替代供應商或製造商，並且我們無法及時成功地轉移工藝。, 該候選產品的開發和任何最終產品的監管批准或商業推出可能會延遲，或者可能會出現供應短缺，這兩種情況中的任何一種都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不能建立合作關係，我們可能不得不改變一些未來的開發和商業化計劃。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外資金來支付費用。我們可能會與製藥和生物技術公司就我們候選產品的未來開發和潛在商業化達成合作協議。如果我們參與一次或多次這樣的合作，我們很可能會對我們的合作者投入到開發或商業化我們可能尋求與他們共同開發的任何候選產品的資源的數量和時間進行有限的控制。我們無法預測我們可能進入的任何合作的成功。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財政資源以及更多的臨牀開發和商業化經驗和能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對許多因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA、EMA、MHRA或類似外國監管機構批准的可能性、候選對象產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品、我們對技術所有權的不確定性(如果對這種所有權存在挑戰而不考慮挑戰的是非曲直)，以及一般的行業和市場狀況。合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的適應症，這些適應症可能

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是否可以進行協作，以及這樣的協作是否會比我們與我們的候選產品協作更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂特定條款的協議。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判合作協議，甚至根本無法談判。即使我們能夠獲得感興趣的知識產權的許可，我們也可能無法獲得專有權，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。我們的合作伙伴(如果有)可能不會優先考慮我們的候選產品，或者不能有效地開發我們的候選產品，這可能會延遲、減少或終止候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃，或者推遲其潛在的商業化。此外，如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權，或無法維護和保護我們現有的知識產權，我們可能不得不推遲、減少或終止候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。這樣做可能會損害我們執行商業計劃的能力。如果我們選擇增加我們的支出，為自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

與合規相關的風險

通過和將來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們對這些候選產品可能收取的價格。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市審批的產品的能力。

2010年“患者保護和平價醫療法案”經2010年“醫療保健和教育和解法案”(統稱為“平價醫療法案”)修訂，其中包括的措施顯著改變了醫療保健由政府和私營保險公司提供資金的方式。“平價醫療法案”(Affordable Care Act)的某些方面受到了司法、行政和國會的挑戰。例如，雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經頒佈了一些法律，修改了平價醫療法案的某些條款，比如從2019年1月1日起取消對不遵守平價醫療法案個人購買醫療保險的規定的處罰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，平價醫療法案整體違憲，因為“個人強制令”已被國會廢除。因此，“平價醫療法案”將以目前的形式繼續有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險，該市場從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和包括工作要求在內的豁免計劃, 以及對通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。平價醫療法案有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。我們繼續評估“平價醫療法案”(Affordable Care Act)及其可能的廢除和取代對我們業務的影響。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的預算控制法案(Budget Control Act)等，創建了赤字削減聯合特別委員會(Joint Select Committee)，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括到2031年，除非國會採取額外行動，否則向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額將減少2%，直至2031年。然而，新冠肺炎的救濟立法暫停了從2020年5月1日到2022年3月31日的2%的醫療保險自動減支。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅將從2022年的1%到本次自動減支的最後一個財年的最高3%不等。另外，

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2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》(American Rescue Plan Act of 2021年)，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。

最近，美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣與日俱增。具體地説，美國總統最近發佈了幾項行政命令、國會調查和立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險(Medicare)下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，在聯邦層面，特朗普政府使用幾種手段提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策倡議。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項降低藥品價格的行政命令，試圖實施特朗普政府的幾項提議。此外，FDA發佈了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商的降價避風港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將這一規定的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個新的避風港，該安排的實施也一直持續到1月1日。, 2023年。2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項臨時最終規則，實施特朗普總統的最惠國(MFN)行政命令，該命令將從2021年1月1日起，將聯邦醫療保險(Medicare)對某些醫生管理的藥物的B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。作為挑戰最惠國模式的訴訟的結果，CMS於2021年12月27日公佈了一項最終規則，撤銷了最惠國模式臨時最終規則。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項針對處方藥的條款。為了迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以推行的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的潛在行政行動，以推進這些原則。尚未最後確定實施這些原則的立法或行政行動。在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。政府有可能採取額外的行動來應對新冠肺炎疫情, 這可能會影響我們的業務。我們無法預測美國聯邦或州醫療保健立法的未來走向，這些立法旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。這些以及法律或監管框架的任何進一步變化，減少了我們的收入或增加了我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

我們的業務運營以及目前和未來與調查人員、醫療專業人員、顧問、第三方付款人和客户的關係將直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨重大處罰。

雖然我們目前在市場上沒有任何產品，但我們目前和未來的業務可能會直接或間接地通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受各種美國聯邦和

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州醫療保健法律和法規，包括但不限於美國聯邦反回扣法規、美國聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及醫生支付陽光法案和法規。對於我們獲得市場批准的任何產品，醫療保健提供者和其他人在推薦和處方中扮演着主要角色。這些法律可能會影響我們目前的業務運營，包括我們的臨牀研究活動，以及擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制財務安排的業務以及與醫療保健提供商和其他方的關係，我們可以通過這些安排來營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。此外，我們可能受到美國聯邦政府和我們開展業務所在州的患者數據隱私和安全法規的約束。最後，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能會受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運作能力的法律包括：

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美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地索要、提供、收受或支付任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，以誘使或獎勵個人轉介或購買、租賃、訂購或推薦任何商品、設施、物品或服務，而這些商品、設施、物品或服務可根據美國聯邦和州醫療保健計劃全部或部分支付。個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規；
•
美國聯邦虛假索賠，包括可通過舉報人行動強制執行的《虛假索賠法》和《民事貨幣處罰法》，該法除其他事項外，對故意向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞虛假或欺詐性索賠的個人或實體處以刑事和民事處罰。這些個人或實體可通過舉報人的訴訟予以強制執行，以及民事貨幣懲罰法，其中包括對故意向美國聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性付款或批准索賠，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞虛假記錄或陳述的個人或實體處以刑事和民事處罰此外，政府可以斷言，違反美國聯邦反回扣法規而產生的包括物品和服務在內的索賠，就《虛假索賠法》而言，構成虛假或欺詐性索賠；
•
1996年美國聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)，除其他外，對明知和故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述，施加刑事和民事責任；類似於美國聯邦反回扣法案，個人或實體不會因提供或支付醫療福利、項目或服務而遭受刑事和民事責任；類似於美國聯邦反回扣法案，個人或實體不會因提供或支付醫療福利、項目或服務而偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或做出任何重大虛假陳述；類似於美國聯邦反回扣法案，個人或實體不會因以下行為而承擔刑事和民事責任
•
HIPAA，經2009年健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案(“HITECH”)及其實施條例修訂，並經根據HITECH和遺傳信息非歧視法案對HIPAA隱私、安全、執法和違反通知規則的修訂再次修訂；對HIPAA規則(通常稱為2013年1月發佈的最終HIPAA綜合規則)的其他修改，該規則規定了某些義務(包括強制性合同條款)，涉及在未經受HIPAA最終綜合規則約束的承保實體(即健康計劃、醫療信息交換所和某些醫療保健提供者，以及為其或代表其提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務的業務夥伴和承保分包商)適當授權的情況下保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸；
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美國聯邦食品、藥物和化粧品法案，除其他事項外，禁止在藥品、生物製品和醫療器械上摻假或貼錯品牌；
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作為《平價醫療法案》(Affordable Care Act)的一部分頒佈的美國聯邦立法通常被稱為《醫生支付陽光法案》(Doctors Payments Sunsun Act)及其實施條例，該法規要求某些根據聯邦醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或兒童健康保險計劃(Children‘s Health Insurance Program)可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、

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足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、教學醫院，以及上述醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；
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類似的州法律和法規，包括：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售和營銷安排以及涉及任何第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠；州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和美國聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付款項；州法律和法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告，其中要求跟蹤提供給醫療保健專業人員和實體的禮物和其他薪酬和價值項目；州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；以及管理某些情況下健康信息隱私和安全的州法律，其中許多法律彼此之間存在重大差異，往往不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化；以及
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歐洲和其他外國法律相當於每項法律，包括詳細説明與醫療保健提供者的互動和向其付款的報告要求。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果我們的經營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、額外報告要求和監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律和此外，防禦任何此類行動都可能代價高昂且耗時，而且可能需要大量的財力和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何針對我們的此類訴訟，我們的業務也可能會受到損害。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

如果不遵守當前或未來與隱私和數據保護法相關的聯邦、州和外國法律法規和行業標準，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和我們的合作者以及第三方提供商可能受到聯邦、州和外國數據隱私和安全法律法規的約束。在美國，許多聯邦和州法律法規(包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，如《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營，這些法律和法規管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。

在許多司法管轄區，執法行動和不遵守規定的後果正在上升。在美國，這些措施包括根據聯邦機構和州總檢察長以及立法機構和消費者保護機構頒佈的規則和條例採取執法行動。此外，隱私權倡導者和行業團體經常提出，將來也可能提出法律或合同上適用於我們的自律標準。如果我們不遵守這些安全標準，即使沒有客户信息被泄露，我們也可能招致鉅額罰款或成本大幅增加。許多州立法機構已經通過立法，規範企業如何在網上運營，包括與隱私、數據安全和數據相關的措施

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入侵。所有50個州的法律都要求企業向個人身份信息因數據泄露而泄露的客户提供通知。這些法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守這些法律的代價是高昂的。各州也在不斷修改現有法律，要求注意經常變化的監管要求。此外，加州最近頒佈了“加州消費者隱私法”(“CCPA”)，該法案於2020年1月生效。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並接收有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。目前，我們不收集加州居民的個人數據，但如果我們開始這樣做，CCPA將對我們的業務施加新的繁重的隱私合規義務，並將增加潛在罰款和集體訴訟的新風險。

外國數據保護法，包括歐盟一般數據保護條例(GDPR)，也可能適用於在美國以外獲得的與健康相關的和其他個人信息。2018年生效的GDPR在歐盟引入了新的數據保護要求，以及對違規公司的潛在罰款，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。該條例對個人信息的收集、使用和披露提出了許多新的要求，包括關於同意和必須與數據當事人分享其個人信息如何使用的更嚴格的要求，向監管機構和受影響的個人通報違反個人數據的義務，廣泛的新的內部隱私治理義務，以及尊重個人在其個人信息方面擴大的權利(例如，訪問、更正和刪除其數據的權利)的義務。在其他要求中，GDPR監管向包括美國在內的第三國轉移受GDPR約束的個人數據，這些國家尚未對此類個人數據提供足夠的保護，目前歐盟和美國之間的轉移機制的有效性和持久性仍不確定。例如，2016年，歐盟和美國同意將數據從歐盟轉移到美國的轉移框架，稱為隱私盾牌，但隱私盾牌於2020年7月被歐盟法院宣佈無效。目前，我們不相信我們受到GDPR的約束，但如果這一變化，GDPR將增加我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的歐盟數據保護規則。

遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們在某些司法管轄區的運營能力。如果我們或我們的合作者和第三方提供商未能遵守美國和外國的數據保護法律和法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不負有責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的候選產品和技術獲得、維護、保護和執行足夠的專利和其他知識產權，或者如果獲得的專利和其他知識產權的範圍不夠廣泛，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

我們的成功在很大程度上取決於我們的能力，以及任何許可方和合作者獲得、維護、保護和執行與我們的候選產品和技術有關的專利和其他知識產權的能力，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知識產權的情況下運營我們的業務的能力。

專利訴訟過程是不確定的、昂貴的和耗時的。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理成本或及時準備、提交和起訴所有必要或合意的專利申請。我們或我們的許可人也有可能不能及時識別我們的研究和開發成果的可專利方面，以獲得專利保護，或者不能在專利申請之前提交涉及在開發和商業化活動過程中作出的發明的專利申請，這也可能是我們或我們的許可人無法及時識別我們的研究和開發成果的可獲得專利的方面，或未能在

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競爭者或其他第三方提交專利申請，涵蓋或發佈信息披露，類似的自主開發的發明。這些競爭者或其他第三方的專利申請可能會對我們獲得專利保護的能力構成障礙，或者限制我們可以獲得的專利保護的範圍。雖然我們與我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們在某些司法管轄區尋求專利保護的能力。此外，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個構思在我們擁有或許可的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者是第一個為此類發明申請專利保護的人。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，是許多訴訟的主題。因此，我們和我們當前或未來許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會成熟為專利，也不會導致已頒發的專利全部或部分保護我們的技術或候選產品，或者實際上將其他公司排除在將競爭技術和候選產品商業化之外。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人縮小我們待決和未來專利申請的權利要求範圍，因此，即使該專利申請作為專利頒發，它們也不能以能夠為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發放。我們和我們的許可人的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中頒發，並且僅限於所發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍內。我們持有或許可的任何專利都可能被第三方挑戰、縮小範圍、規避或無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們為我們的候選產品和技術獲得的專利保護可能會受到挑戰，或者不足以為我們提供任何競爭優勢。

即使我們擁有的專利申請作為專利頒發，任何此類專利的頒發都不是關於它們的發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性結論，這些專利可能會被質疑、無效、縮小或裁定為不可強制執行，包括在美國和國外的法院或專利局，或者被規避。我們可能需要第三方將現有技術的預發行提交給美國專利商標局(USPTO)、聯邦法院或同等的外國機構，或捲入反對、派生、撤銷、重新審查、授權後和各方之間的審查或幹擾程序，或其他類似程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權或所有權，或參與授權後的質疑程序，如在外國專利局的異議，挑戰發明優先權或其他可專利性特徵。此類訴訟和任何其他專利挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失、優先權的喪失或專利權利要求的縮小、無效或無法執行。, 這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，可能會公佈與上述任何程序有關的聽證會、動議或其他事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的股價下跌。上述任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

此外，我們擁有或授權的一些專利和專利申請將來可能會與第三方共同擁有。如果我們不能獲得任何該等共同所有人在該等專利或專利中的權益的獨家許可

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在我們的應用程序中，這些共同所有者可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，這些第三方可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要任何此類共同所有人的合作，以便向第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

因為我們依賴第三方來發現、開發和製造我們的候選產品，所以我們有時必須與他們分享我們的某些商業祕密。為了保護我們的專有技術，我們尋求在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂包含保密條款的協議，包括保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議(如果適用)，從而在一定程度上保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管與第三方達成了這些協議，但共享商業祕密和其他機密信息會增加此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能會損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務。

此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密相關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，如果受到挑戰，涉及我們的技術和候選產品的已頒發專利可能會被發現無效或無法強制執行。

競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們頒發的專利或其他知識產權，或我們許可人的專利或其他知識產權。此外，我們的專利或許可人的專利可能會涉及發明權或優先權糾紛。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從此類申請中頒發。為了打擊侵權或其他未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利，或者我們的專利是無效的或不可強制執行的。在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可執行，可以狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利不涵蓋該技術為理由拒絕阻止對方使用該技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們擁有或許可的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行、被狹隘地解釋或解釋為不會阻止競爭對手進入市場的風險。此外，我們可能會覺得對某些第三者強制執行我們的知識產權是不切實際或不可取的。

在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴是司空見慣的。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局或同等的外國機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。潛在的訴訟程序包括複審、授予後複審、當事各方之間的複審、幹預訴訟、派生訴訟和外國司法管轄區的同等訴訟(例如，反對訴訟)。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋我們的技術或我們可能開發的任何候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能肯定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告以無效或不可強制執行的法律主張勝訴，我們將至少部分甚至全部失去專利所涵蓋的適用產品候選或技術的專利保護，這些候選產品或技術被宣佈為無效或不可執行。

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無法強制執行。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性的損害。

由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的所有權或優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。此類許可可能不按商業合理條款提供，也可能根本不提供，或者可能是非排他性的。如果我們無法獲得並保持這樣的許可證，我們可能需要停止開發、製造和商業化我們可能開發的一個或多個候選產品。此外，如果我們或我們的許可人在我們或他們面臨的任何發明糾紛中失敗，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如我們擁有的或許可內的專利的獨家所有權或獨家使用權。排他性的喪失或我們擁有和許可的專利權利要求的縮小可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景造成重大不利影響。即使我們在上述任何糾紛中取得成功，也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟或訴訟過程中，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。

此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的大多數競爭對手都比我們大，擁有比我們多得多的資源。因此，他們比我們更有可能承擔複雜的專利訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，我們可能無法阻止第三方侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金的能力，以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃或獲得所需技術或其他候選產品的許可。也可能會公佈聽證會的結果、動議或其他臨時程序或事態發展。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會導致我們普通股的股價下跌。上述任何事件都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界所有國家對我們的候選產品申請、起訴、維護、辯護和執行專利和其他知識產權的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。因此，我們可能選擇不尋求在某些司法管轄區保護我們的知識產權，這可能使我們無法求助於阻止競爭產品在這些司法管轄區製造或商業化。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或其他知識產權的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口其他侵權、挪用或違規的產品，但執法權不如美國的執法能力強。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不利於專利和其他知識產權的實施，這可能會使我們很難從總體上制止侵犯、挪用或其他侵犯我國知識產權的行為。在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權的訴訟可能會導致巨大的成本，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。

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包括歐盟國家、印度、日本和中國在內的許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人在特定情況下可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，如果專利被侵犯，或者如果我們被迫向第三方授予許可，我們的補救措施可能有限，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能無法識別相關的第三方專利或待處理的專利申請，或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，從而可能對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生不利影響。

我們正在競爭激烈的領域開發某些候選產品，不能保證我們可能進行的任何專利搜索或分析(包括識別相關專利或待定專利申請、專利權利要求的範圍或相關專利的到期時間)是完整或徹底的，也不能確定我們已經確定了美國和國外與我們的候選產品商業化相關或可能相關或必要的每一項第三方專利和待定專利申請，也不能保證我們已經識別出與或可能與我們候選產品在任何司法管轄區的商業化有關或必要的每一項第三方專利和待定專利申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國專利申請和在該日期之後提交的某些美國專利申請，在專利發佈之前不會在美國境外提交，這些申請都是保密的。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，在我們不知情的情況下，涵蓋我們候選產品的專利或未決專利申請可能已經或可能在未來由第三方提交。此外，已公佈的專利和待處理的專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的製造或使用，但受某些限制的限制，這些修改可能會涵蓋我們的候選產品或我們候選產品的製造或使用。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決專利申請的關聯性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們推銷候選產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的候選產品不在第三方專利或未決專利申請的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的未決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。如果我們不能識別並正確解釋相關專利或未決專利申請，可能會對我們開發和營銷候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能識別或正確解釋相關專利或未決專利申請，或者如果我們無法獲得相關專利或未決專利申請的許可，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金(可能包括未來可能很大的版税)外，我們可能會被暫時或永久禁止將任何被認定為侵權的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計候選產品，這樣我們就不再侵犯第三方的知識產權。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，都可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們就可以投入到我們的業務中，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們不能以商業上合理的條款從第三方獲得許可，或者不能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。

我們可能有必要使用第三方的專利或其他專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可或所有權。第三方知識產權的許可或獲取是一個競爭領域，更多老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或獲取策略。這些老牌公司由於其規模、資本資源或更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。如果我們無法許可或獲得此類知識產權或技術，或者如果我們被迫以不利條款許可此類知識產權或技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可證，我們可能會

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如果我們無法對受影響的候選產品進行開發或商業化，否則開發、製造或商業化的成本可能會大幅增加，這可能會對我們的業務造成實質性損害，而擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令，或者對於我們的銷售，我們有義務支付版税和/或其他形式的賠償。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得許可給我們的相同技術。

如果我們未能履行未來任何許可協議下的義務，這些交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或商業化，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或者阻礙、延遲或禁止依賴這些協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。如果我們失去了許可知識產權的權利，如果獲得批准，我們可能無法繼續開發或商業化我們的候選產品。如果我們違反任何協議，根據這些協議，我們將從第三方獲得我們的候選產品或技術的使用、開發和商業化權利，或者在某些情況下，我們未能在特定的開發期限內完成，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們也可能面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們相似或相同的候選產品商業化。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”(簡稱Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長，而我們的一項或多項外國專利可能根據類似的法律(例如在歐盟)有資格獲得專利期延長。在美國，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允許涵蓋批准產品的專利最多延長五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期，前提是滿足其他要求。然而，不能保證FDA、美國專利商標局或任何類似的外國監管機構或國家專利局會全部或部分批准此類延期，任何可用延期的長度可能會根據許多因素而有所不同。例如，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的截止日期內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求，我們可能得不到延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，延長的總專利期自批准之日起不能超過14年，只有涉及批准的藥物、使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何這樣的延長期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。結果, 我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

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專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

在製藥行業獲得和執行專利本身就是不確定的，部分原因是專利法的持續變化。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和其他司法管轄區的同等機構的決定，管理專利的法律法規及其解釋可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們和我們的許可人或合作者獲得新專利或強制執行現有或未來專利的能力。例如，近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，這些案件被解讀為要麼縮小了專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。因此，關於我們和我們的許可人或合作者未來獲得專利的能力的不確定性增加，以及一旦獲得專利價值的不確定性增加。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞起訴我們和我們的許可人或合作者的專利申請，以及執行或保護我們或我們的許可人或合作者發佈的專利的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，首先發明所要求保護的發明的人有權獲得專利，而在美國以外，第一個提交專利申請的人有權獲得專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的“萊希-史密斯美國發明法”(“萊希-史密斯法案”)，美國過渡到第一發明人申請專利制度，即假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明所要求的發明。Leahy-Smith法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。美國專利商標局最近制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，以及與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性變化，特別是第一個從發明人到申請的條款。因此，尚不清楚萊希-史密斯法案(Leahy-Smith Act)將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，, Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們或我們的許可人發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發的專利和某些待決專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用，都需要在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局或外國專利代理機構支付。在某些情況下，我們依賴我們的許可方來支付這些費用。美國專利商標局和各種外國專利機構還要求在專利申請和起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似要求。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的期限內回覆官方通信、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。雖然在許多情況下，疏忽的失效可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請不可撤銷地放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。如果我們或我們的許可方或合作者未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生負面影響。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟。我們可能成為或成為

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對於我們的候選產品和技術，我們可能會面臨未來的對抗性訴訟或有關知識產權的訴訟，包括在美國專利商標局、聯邦法院或同等的外國機構進行的複審、幹預、授權後審查、各方間審查或派生程序或其他類似程序。在我們開發候選產品的領域中，存在大量美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。如果這些專利中的任何一項被主張對我們不利，我們相信我們將對任何此類訴訟提供抗辯，包括此類專利無效，我們的候選產品沒有侵犯此類專利，或者我們將能夠用替代的、非侵權的技術取代此類技術。但是，如果針對我們的任何此類專利被主張，並且我們對此類主張的辯護不成功，並且此類替代技術不可用，或者在技術或商業上不可用，除非我們獲得了此類專利的許可，否則我們可能要承擔損害賠償責任，如果我們被發現故意侵犯此類專利，損害可能是鉅額的，包括三倍的損害賠償和律師費，我們可能被禁止將最終被認定侵犯此類專利的任何候選產品商業化。未來任何與這些專利相關的潛在法律訴訟都可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。如果我們對這些專利的挑戰失敗，並受到訴訟，或無法以商業上合理的條款獲得關於這些專利的許可，可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，無論其是非曲直。即使我們認為第三方知識產權主張沒有法律依據，也不能保證法院在侵權、有效性、可執行性或優先權問題上會對我們有利。有管轄權的法院可能會裁定針對我們主張的第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們可能開發的任何候選產品以及主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性，我們需要克服有效性的推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效性提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權，並且我們未能成功證明這些權利是無效或不可強制執行的，我們可能被要求獲得該第三方的許可，以便繼續開發和營銷我們的產品和技術。但是，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠使用向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法庭命令, 停止將侵權技術或候選產品商業化。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費和其他費用、重新設計我們的侵權藥物或從第三方獲得一個或多個許可證，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。有關我們盜用第三方機密信息或商業祕密的指控可能會對我們的業務產生類似的負面影響。上述任何事件都會損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的員工侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控使用或披露了任何此類個人前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

此外，我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思、開發或縮減為實踐我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能

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被迫對第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。

如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠提起訴訟，訴訟也可能導致鉅額成本，延誤我們候選產品的開發，並分散管理層的注意力。上述任何事件都會損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來進行充分的訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力，包括損害我們籌集繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要技術許可或達成開發合作以幫助我們將候選產品商業化(如果獲得批准)所需資金的能力。上述任何事件都會損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位就會受到損害。

我們依靠商業祕密和包含保密義務的協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並保持我們的競爭地位。關於我們的研發項目，我們認為商業祕密和技術訣竅是我們知識產權的重要來源之一，包括我們對某些藥物輸送技術和藥物結合的廣博知識。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權接觸這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了此類協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發, 我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能無法保護和執行我們的商標和商號，或在我們感興趣的市場上建立知名度，從而損害我們的競爭地位。

我們打算依靠註冊權利和普通法權利來保護我們的商標。我們已經向美國專利商標局和某些其他國家的商標管理機構申請註冊我們的某些商標，將來可能會尋求在美國或其他國家註冊更多商標。我們目前和未來的商標申請可能不會及時成熟到註冊，或者根本不會成熟，我們的註冊商標可能不會得到維護或強制執行。在美國和一些外國司法管轄區，我們獲得和保持商標註冊以及獲得可強制執行的商標權的能力取決於在商業上使用我們的商標，這意味着我們必須根據司法管轄區的不同，在我們的臨牀研究或商業化方面取得一定的進展。

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產品。如果我們未能滿足這些要求或適用監管機構的任何其他要求，我們可能無法在這些司法管轄區擁有可強制執行的商標權或註冊。我們尚未在美國獲得NUVATION或NUVATION生物商標的商標註冊，也尚未為美國或任何其他司法管轄區的任何候選產品申請註冊任何品牌名稱。

此外，我們擁有的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、宣佈通用、失效或被認定為侵犯或稀釋其他商標。我們可能無法在相關國家開發任何可強制執行的商標權，或保護我們開發的權利。我們可能會被迫停止使用我們的商標或商品名稱，因為我們需要這些商標或商品名稱來獲得感興趣市場中潛在合作伙伴和客户的認可，並花費時間和金錢來重塑品牌。此外，第三方已經(並可能在未來)申請註冊與我們的商標相似或相同的商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。如果他們成功註冊或發展了此類商標的普通法權利，而我們未能成功執行我們的權利，我們可能無法利用這些商標來提升我們公司、技術、產品或服務的品牌認知度。此外，其他商標的所有者可能會對我們提起商號或商標侵權訴訟，這些商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。

在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構拒絕註冊我們商標的辦公訴訟。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服它們。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方都有機會反對未決的商標申請，並尋求註銷註冊商標。未來可能會對我們的商標申請或註冊提起反對或撤銷訴訟，我們的商標申請或註冊可能無法繼續存在。此外，第三方可以先在某些國家/地區申請我們的商標或類似的商標變體。如果他們成功註冊了這些商標，而我們挑戰這些第三方權利不成功，我們可能無法使用這些商標在這些國家和地區銷售我們的產品。如果我們不能確保我們的商標獲得註冊，我們在針對第三方執行這些註冊時可能會遇到比其他情況下更大的困難。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們就可能無法有效地競爭，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權對未來的保護程度是不確定的，因為知識產權有其侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•
其他人可能能夠製造與我們可能開發或利用類似技術的任何候選產品相似的產品，但這些產品不在我們現在或將來擁有或許可的專利的權利要求範圍內；
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我們，或者我們現在或將來的許可人，可能不是第一個做出我們現在或將來擁有或許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的公司；
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我們，或我們現在或未來的許可人，可能不是第一個提交專利申請的人，這些專利申請涵蓋我們或他們的某些發明；
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其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有或許可的知識產權；
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我們正在處理的擁有或許可的專利申請，或我們將來可能擁有或許可的專利申請，可能不會導致已頒發的專利；
•
我們擁有權利的已頒發專利可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於其他人的法律挑戰；
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我們的競爭對手可能會根據FDA相關的安全港專利侵權豁免在美國和/或在我們沒有專利權的國家進行研發活動，然後利用從這些活動中學到的信息開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

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我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•
他人的專利或正在申請的專利可能會損害我們的業務；以及
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為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不提交專利申請，而第三方隨後可能會提交涉及這些知識產權的專利申請。

如果發生任何此類事件，都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

我們的業務、運營和臨牀開發計劃、時間表和供應鏈可能會受到健康流行病(包括持續的新冠肺炎大流行)對我們或與我們有業務往來的第三方(包括我們的CMO、CRO、託運人和其他人)進行的製造、臨牀試驗和其他業務活動的影響的不利影響。

無論我們在哪裏有臨牀試驗地點或其他商業運作，我們的業務都可能受到衞生流行病的不利影響。此外，衞生流行病可能會對我們所依賴的CMO、CRO和其他第三方的運作造成重大幹擾。例如，新冠肺炎大流行給世界各地的公共衞生和經濟帶來了巨大的挑戰，並正在影響員工、患者、社區和企業運營，以及美國經濟和金融市場。為了控制新冠肺炎的傳播，許多地理區域已經，或者未來可能會實施“原地避難”令、隔離令或類似的命令或限制。我們的總部設在紐約、紐約和加利福尼亞州的舊金山地區，目前，我們已經對所有員工實施了在家工作的政策。行政命令和我們在家工作政策的影響可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的臨牀計劃和時間表，其程度在一定程度上將取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力受到的其他限制。這些以及類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

我們在臨牀試驗中使用的產品依賴於全球供應鏈，如果獲得監管部門的批准，還將用於商業化。如果您不瞭解隔離、就地避難所或類似的政府命令，或預期可能會發生此類命令、關閉或其他限制(無論是否與新冠肺炎或其他傳染病有關)，都可能會影響到美國和其他國家/地區的第三方製造工廠的人員，或者材料或用品的可用性或成本，從而擾亂我們的供應鏈或我們招募患者參加臨牀試驗或進行臨牀試驗的能力。此外，運輸公司和模式樞紐的關閉可能會對我們的臨牀開發和任何未來的商業化時間表產生重大影響。

如果我們與供應商或其他供應商的關係因新冠肺炎疫情或其他衞生流行病而終止或縮減，我們可能無法與替代供應商或供應商達成安排，或以商業合理的條款或及時這樣做。更換或增加其他供應商或供應商涉及大量成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的供應商或供應商開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，通常會出現延遲，這可能會對我們滿足所需臨牀開發和任何未來商業化時間表的能力產生不利影響。儘管我們謹慎地管理與供應商和供應商的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生不利影響。參見“風險因素--與我們對第三方的依賴有關的風險。”

此外，我們的臨牀試驗可能會受到新冠肺炎大流行的影響。未來，臨牀站點的啟動和患者招募可能會推遲，原因是醫院資源對新冠肺炎大流行的優先處理，或者患者對在大流行期間參與臨牀試驗的擔憂，以及臨牀站點所在國家的各自國家政府實施的公共衞生措施。如果隔離阻礙患者的行動或中斷醫療服務，一些患者可能難以遵循臨牀試驗方案的某些方面。同樣，如果我們無法成功招募和留住患者、首席研究人員和現場工作人員，而作為醫療保健提供者，他們可能已經增加了對新冠肺炎的風險敞口，或者遭受了機構、市或州政府的額外限制，則可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響。

新冠肺炎的蔓延也導致了全球資本市場的混亂和波動，這增加了資本獲取的成本，並對其產生了不利影響，增加了經濟的不確定性。由於新冠肺炎的影響，其他生物製藥公司普通股的交易價格有時會出現高度波動。

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就新冠肺炎疫情對我們的業務、財務業績和普通股價值產生不利影響的程度而言，它還可能影響我們獲得資本的能力，這可能會在未來對我們的流動性產生負面影響。

新冠肺炎的全球大流行持續快速演變。新冠肺炎大流行或類似的衞生流行病的最終影響高度不確定，可能會發生變化。我們還不知道對我們的業務、我們的臨牀試驗、醫療保健系統或整個全球經濟的潛在延誤或影響的全部程度。然而，這些影響可能會對我們的運營產生實質性影響，我們將繼續密切關注新冠肺炎的情況。

我們未來的成功有賴於我們能否留住洪博士和其他主要僱員、顧問和顧問，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

我們高度依賴洪博士和我們的高管以及我們科學和臨牀團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展方面的專業知識。雖然我們與我們的每一位高管都有聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或員工提供“關鍵人物”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，以及如果我們的產品候選人、銷售和營銷人員成功獲得市場批准，對我們的成功至關重要。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。

特別是，鑑於洪博士在發現我們目前的所有候選產品、我們正在進行的發現活動和開發計劃、招聘我們的其他高管和關鍵員工以及我們戰略和運營的所有其他方面所發揮的核心作用，我們認為無論出於何種原因失去洪博士的服務都將嚴重損害我們的業務和前景。更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。

在我們的行業內，招聘人才的競爭十分激烈，由於眾多製藥和生物科技公司都在爭奪類似的人才，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不當徵集，或泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們還依賴顧問和顧問(包括科學和臨牀顧問)來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們實施增長戰略的能力將受到限制，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2021年12月31日，我們有64名員工。隨着我們臨牀前和臨牀開發的進展，我們預計我們的員工數量和業務範圍將會增長，特別是在研究、臨牀運營、監管事務、一般和行政領域，以及如果我們的任何候選產品獲得市場批准、銷售、營銷和分銷的話。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財力有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

90

 

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，違反(1)FDA、EMA、MHRA和其他類似監管機構的法律和法規，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律，(2)製造標準，(3)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規，以及(4)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。這些各方的不當行為還可能涉及不當使用個人識別信息，包括在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中製造欺詐性數據，或者非法挪用候選產品，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。

我們已經制定了商業行為和道德規範，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類行為所採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、退還、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害以及我們業務的延遲、減少、終止或重組。

國際業務可能使我們面臨與在美國境外開展業務相關的商業、監管、政治、運營、財務、定價和報銷風險。

我們的業務將面臨與開展國際業務相關的風險。我們的一些供應商、行業合作伙伴和臨牀研究中心位於美國以外。此外，我們的業務戰略包含潛在的國際擴張，因為我們尋求獲得監管機構對我們的產品候選產品在美國以外的患者羣體的批准，並將其商業化。如果獲得批准，我們可能會聘請銷售代表並在美國境外開展醫生和患者協會的外聯活動。在國際上開展業務涉及許多風險，包括但不限於：

•
多重、相互衝突和不斷變化的法律法規，如隱私法規、税法、進出口限制、就業法、監管要求和其他政府批准、許可和許可證；
•
我們未能獲得並保持在不同國家使用我們產品的監管批准；
•
其他國家主管部門對國外臨牀試驗數據的拒絕或者資格認定；
•
影響國外原料供應或製造能力的任何事件(包括持續的新冠肺炎疫情可能導致的事件)導致臨牀試驗材料供應延遲或中斷；
•
其他可能相關的第三方專利和其他知識產權；
•
獲取、維護、保護和執行我們的知識產權的複雜性和困難；
•
駐外業務人員配備和管理困難；
•
與管理多個付款人報銷制度、政府付款人或患者自付系統相關的複雜性；

91

 

•
我們打入國際市場的能力有限；
•
財務風險，例如較長的付款週期、難以收回應收賬款、本地和地區性金融危機對我們候選產品的需求和付款的影響，以及受外幣匯率波動的影響；
•
自然災害，政治和經濟不穩定，包括戰爭，恐怖主義和政治動亂，疾病爆發，包括新冠肺炎和相關的避難所訂單，旅行，社會疏遠和檢疫政策，抵制，削減貿易和其他商業限制；
•
某些費用，其中包括差旅費、翻譯費和保險費；以及
•
與反腐敗合規和記錄保存相關的監管和合規風險，這些風險可能屬於美國“反海外腐敗法”(Foreign Corrupt Practices Act)、其會計條款或反賄賂條款或其他國家的反腐敗或反賄賂法律條款的權限範圍。

這些因素中的任何一個都可能損害我們未來的國際擴張和運營，從而損害我們的運營結果。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞或其他未經授權或不正當的訪問。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的計算機系統仍容易受到隱私和信息安全事件的影響，例如數據泄露、計算機病毒和未經授權的訪問、惡意軟件、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電氣故障、網絡攻擊或互聯網上的網絡入侵、電子郵件附件、我們組織內部的人員或能夠訪問我們組織內部系統的人員。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵(包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子)。雖然據我們所知，到目前為止我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。

未經授權披露敏感或機密數據(包括個人身份信息)，無論是通過破壞計算機系統、系統故障、員工疏忽、欺詐或挪用或其他方式，或未經授權訪問或通過我們的信息系統和網絡(無論是我們的員工還是第三方)，都可能導致負面宣傳、法律責任和損害我們的聲譽。未經授權披露個人身份信息也可能使我們因違反世界各地的數據隱私法律法規而受到制裁。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

隨着我們愈來愈依賴資訊科技進行運作，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入電腦系統和網絡，可能會越來越頻繁和複雜。這些威脅對我們的系統和網絡的安全、我們數據的保密性、可用性和完整性構成風險，這些風險既適用於我們，也適用於我們依賴其系統進行業務的第三方。由於用於獲取未經授權的訪問、使服務失效或降級或破壞系統的技術經常變化，而且通常在針對目標啟動之前不會被識別，因此我們和我們的合作伙伴可能無法預見這些技術或實施足夠的預防措施。此外，我們對我們的雲和服務提供商(包括代表我們收集、處理和存儲個人數據的任何第三方供應商)的設施或技術的運營沒有任何控制權。我們的系統、服務器和平臺以及我們的服務提供商的系統、服務器和平臺可能容易受到計算機病毒或物理或電子入侵的攻擊，而我們或他們的安全措施可能無法檢測到這些入侵。能夠規避此類安全措施的個人可能會盜用我們的機密或專有信息、擾亂我們的運營、損壞我們的計算機或以其他方式損害我們的聲譽和業務。我們可能需要花費大量的資源並使

92

 

重大資本投資，以防範安全漏洞或減輕任何此類漏洞的影響。不能保證我們或我們的第三方提供商將成功阻止網絡攻擊或成功減輕其影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

與我國證券所有權相關的風險

我們證券的市場價格可能會波動很大，這可能會給我們的投資者帶來重大損失，並可能使我們面臨證券訴訟。

我們證券的市場價格可能會波動。一般的股票市場，特別是製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法出售他們的證券或高於他們支付的價格。我們證券的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括：

•
不利的監管決定；
•
我們對候選產品的監管備案的任何延誤，以及與適用監管機構對此類備案的審查有關的任何不利發展或被認為不利的發展，包括但不限於FDA發出的“拒絕備案”信函或要求提供更多信息的請求；
•
新冠肺炎大流行的持續影響和應對措施的影響；
•
我們未來可能進行的任何臨牀試驗的開始、登記或結果，或我們候選產品的開發狀態的變化；
•
臨牀試驗的不良結果、延遲或終止；
•
與使用我們的候選產品相關的意想不到的嚴重安全問題；
•
在批准商業化後，我們的產品候選產品的市場接受度低於預期；
•
我們或任何可能覆蓋我們證券的證券分析師的財務估計的變化；
•
我們行業的狀況或趨勢；
•
同類公司的市場估值變化；
•
可比公司，特別是在製藥行業經營的公司的股票市場價格和成交量波動；
•
發表有關本公司或本行業的研究報告，或證券分析師提出正面或負面建議或撤回研究報道；
•
我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作或資產剝離；
•
宣佈對我們的業務進行調查或監管審查，或對我們提起訴訟；
•
投資者對我們公司和業務的總體看法；
•
關鍵人員的招聘或者離職；
•
股票市場的整體表現；
•
本公司證券交易量；
•
與知識產權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項以及我們為我們的技術獲取、維護、辯護、保護和執行專利和其他知識產權的能力；
•
重大訴訟，包括專利或股東訴訟；

93

 

•
美國或外國司法管轄區對醫療保健法律的擬議修改，或對此類變化的猜測，包括醫療支付系統結構的變化；
•
一般政治和經濟狀況；以及
•
其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。

此外，在過去，在製藥和生物技術公司的股票市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。

我們普通股的雙層結構具有將投票權集中到我們的首席執行官手中的效果，這限制了其他股東影響重要交易結果的能力，包括控制權的變更。

洪博士持有我們B類普通股的全部流通股，以及我們A類和B類流通股的27.2%。除了在所有事項上與A類普通股(每股一票)一起投票外，B類普通股的持有者(I)有權無故選舉和罷免我們的三名董事以及超過七名的所有董事中至少50%的董事，以及(Ii)對任何收購(無論是通過合併、出售股份或出售資產)或我們的清算的批准權。因此，洪博士有能力控制或對提交給股東批准的所有事項施加重大影響，包括選舉董事和修訂我們的組織文件，並有權批准我們公司的任何收購或清算。洪博士可能擁有與其他股東不同的利益，並可能以其他股東不同意的方式投票，這可能會對他們的利益不利。這種集中控制可能會延遲、防止或阻止控制權的變更，可能會剝奪我們的股東在出售公司時獲得股本溢價的機會，並可能最終影響我們A類普通股的市場價格。

我們無法預測我們的雙層結構可能會對我們A類普通股的市場價格產生什麼影響。

我們無法預測，我們的雙層股權結構，再加上洪博士因擁有我們B類普通股100%的流通股而擁有的集中投票權，是否會導致我們A類普通股未來的市場價格更低或更波動，或導致負面宣傳或其他不利後果。某些指數提供商已宣佈限制將具有多類股權結構的公司納入其某些指數。例如，2017年7月，富時羅素(FTSE Russell)和標準普爾(Standard&Poor‘s)宣佈，將不再允許大多數採用雙層或多級資本結構的新上市公司被納入其指數。根據已公佈的政策，我們的雙層資本結構使我們沒有資格被納入其中任何一個指數。鑑於投資資金持續流入尋求跟蹤某些指數的被動策略，被排除在股票指數之外可能會阻止其中許多基金進行投資，並可能降低我們的證券對其他投資者的吸引力。因此，我們A類普通股的市場價格可能會受到不利影響。

不能保證我們將能夠遵守紐約證券交易所的持續上市標準。

我們的A類普通股和公共認股權證分別以“NUVB”和“NUVBW”的代碼在紐約證券交易所上市。我們是否有資格繼續上市將取決於我們是否遵守紐約證券交易所的持續上市標準，也可能取決於我們贖回的股票數量。如果紐約證券交易所因未能達到上市標準而將我們的證券從其交易所退市，我們和我們的股東可能面臨嚴重的負面後果，包括：

•
我們證券的市場報價有限；
•
確定我們的普通股是“細價股”，這將要求交易我們普通股的經紀商遵守更嚴格的規則，這可能會導致我們普通股在二級交易市場的交易活動減少；
•
有限的分析師覆蓋範圍；以及
•
未來發行額外證券或獲得額外融資的能力下降。

94

 

合併後，我們或我們的股東在公開市場上進行的未來銷售，或對未來銷售的看法，可能會導致我們證券的市場價格下跌。

在公開市場出售我們的證券，或認為此類出售可能發生的看法，可能會損害我們證券的現行市場價格。這些出售，或這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至合併完成，我們共有約217,650,055股A類普通股已發行，包括約216,650,055股A類普通股和1,000,000股B類普通股。在合併中發行的所有股票都可以自由交易，無需根據證券法註冊，也不受我們“聯屬公司”(定義見證券法第144條，“第144條”)以外的人士的限制，包括我們的董事、高管和其他聯屬公司。

就合併事宜，Legacy Nuvation Bio訂立若干協議，限制轉讓該等簽約方持有的吾等證券，包括與保薦人洪博士、遠期購買協議下的買方及若干Legacy Nuvation股東之間的協議。所有這些禁售協議現在都已到期。

此外，根據我們的股權激勵計劃為未來發行預留的A類普通股股票一旦發行，將有資格在公開市場出售，但須遵守與各種歸屬協議、鎖定協議有關的條款，在某些情況下，還須遵守第144條適用於關聯公司的數量和銷售方式限制。我們董事會的薪酬委員會可以自行決定根據我們的股權激勵計劃為未來發行預留的確切股票數量。我們已經提交併預計將根據證券法提交表格S-8的註冊聲明，以註冊根據我們的股權激勵計劃發行的A類普通股或可轉換為或可交換的A類普通股的股票。任何此類S-8表格註冊聲明將在提交後自動生效。因此，根據該等註冊聲明登記的股份將可在公開市場出售。

未來，我們還可能發行與投資或收購相關的證券。與投資或收購相關而發行的A類普通股的數量可能構成我們當時發行的A類普通股的重要部分。任何與投資或收購相關的額外證券的發行都可能導致我們的股東的額外稀釋。

由於我們預計在可預見的將來不會對我們的A類普通股支付任何現金股息，資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源，您的投資可能永遠得不到回報。

我們可能會保留未來的收益(如果有的話)，用於未來的運營、擴張和償還債務，目前沒有計劃在可預見的未來支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、現金需求、合同限制和董事會可能認為相關的其他因素。此外，我們支付股息的能力可能會受到我們或我們的子公司產生的任何現有和未來未償債務的契約的限制。因此，除非您以高於您購買價格的價格出售您的證券，否則您在我們證券上的投資可能得不到任何回報。

不能保證我們的認股權證在可行使時會以現金形式存在，而且它們可能到期時一文不值。

我們認股權證(包括公開認股權證)的行權價為每股A類普通股11.50美元。不能保證我們的任何認股權證在其可行使時間之後和到期之前都會以現金形式存在，因此，這些認股權證可能會到期變得一文不值。

我們可能會在未經您批准的情況下發行額外的股票證券，這將稀釋您的所有權權益，並可能壓低我們證券的市場價格。

截至2021年12月31日，我們擁有購買約11,216,275股A類普通股的未償還期權。根據《2021年股權激勵計劃》(簡稱《2021年計劃》)和《員工購股計劃》(簡稱《2021年員工持股計劃》)，我們可以發行最多52,107,724股A類普通股和B類普通股，發行金額可能會不時增加。我們還可能在未來發行額外的A類普通股或其他同等或更高級的股權證券，其中包括

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在許多情況下，未經股東批准，未來收購或償還未償債務。

增發同等級別或高級級別的股票或其他股權證券，將產生下列影響：

•
現有股東在我公司的比例股權將減少；
•
每股可用現金數量，包括未來用於支付股息的現金，可能會減少；
•
以前發行的每一股普通股的相對投票權力量可能會減弱；以及
•
我們證券的市場價格可能會下跌。

根據特拉華州的法律，我們修訂和重述的公司註冊證書中的反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能會對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

除了洪博士作為我們B類普通股100%流通股持有人的重大權利外，我們修訂和重述的公司註冊證書還包含可能推遲或阻止公司收購或管理層變動的條款。這些規定可能會增加股東更換或撤換董事會成員的難度。由於董事會負責任命管理團隊的成員，這些規定反過來可能會挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。此外，這些條款可能會限制投資者未來可能願意為我們的A類普通股支付的價格。除其他事項外，這些條文包括：

•
董事和高級管理人員的責任限制和賠償；
•
禁止我們的股東採取行動，除非是在年度股東大會或特別股東大會上；
•
禁止股東在書面同意下采取行動；以及
•
董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股的能力，這可能被用來制定一種“毒丸”，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，從而有效地防止未經董事會批准的收購。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州一般公司法(“DGCL”)第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非該人獲得了我們已發行有表決權股票的15%或更多，除非該合併或合併以規定方式獲得批准。這可能會阻礙、推遲或阻止第三方收購或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的，或者是否有利於我們的股東。這也可能會阻止其他人對我們的A類普通股提出收購要約，包括可能符合我們股東最佳利益的交易。最後，這些規定確立了提名進入董事會或提出可在股東大會上採取行動的事項的事先通知要求。即使該要約可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院是我們和我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是特拉華州成文法或普通法下下列類型的訴訟或訴訟的獨家法庭：

•
代表我們提起的任何派生訴訟或法律程序；
•
主張違反受託責任的任何行為；

96

 

•
根據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司證書或我們修訂和重述的章程對我們提出索賠的任何訴訟；以及
•
任何主張對我們提出索賠、受內政學説管轄或與我們的內政有關的行為。

為了避免不得不在多個司法管轄區提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，證券法第22條賦予聯邦法院和州法院對所有此類證券法訴訟的同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決此類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、高級管理人員和其他員工的訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司證書中的任何一個專屬論壇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決爭議相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能損害我們的業務。

我們有資格作為一家“較小的報告公司”進行報告，由於適用於“較小的報告公司”的報告要求降低，我們的證券對投資者的吸引力可能會降低。

我們有資格作為一家較小的報告公司進行報告，儘管我們在2021年底不再具有“較小的報告公司”的資格，並將從我們截至2022年3月31日的Form 10-Q季度報告開始，不再作為“較小的報告公司”進行報告。只要我們繼續有資格作為一家“較小的報告公司”進行報告，包括我們2022年委託書中通過引用納入本報告的任何部分，我們就可以利用適用於其他不是“較小的報告公司”的上市公司的各種報告要求的豁免，包括免除就高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及股東批准之前未獲批准的任何黃金降落傘付款的要求。如果一些投資者因為我們依賴這些豁免中的任何一項而認為我們的證券吸引力下降，我們的證券交易市場可能會變得不那麼活躍，我們證券的價格可能會更加波動。

一般風險因素

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們必須遵守修訂後的1934年證券交易法或交易法、薩班斯-奧克斯利法案以及紐約證券交易所的規則和條例的報告要求。薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第302條要求上市公司在我們的季度和年度報告中報告我們的披露控制和程序的有效性，從本報告開始，薩班斯-奧克斯利法案第404條要求我們對財務報告的內部控制進行系統和過程評估和測試，以便管理層能夠在當年的Form 10-K年度報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們承擔大量額外的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會

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受到紐約證交所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。此外，我們的證券可能無法繼續在紐約證券交易所或任何其他證券交易所上市。

我們將因遵守影響美國上市公司的法律法規而招致成本和對我們管理層的要求，這可能會損害我們的業務。

作為一家在美國上市的上市公司，我們將產生大量額外的法律、會計和其他費用。此外，與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化，包括美國證券交易委員會和紐約證交所實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、法規和標準有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源以符合不斷髮展的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從常規業務活動轉移到合規活動上。如果我們不遵守新的法律、法規和標準，監管部門可能會對我們提起訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級人員責任險，我們可能會被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的承保範圍。這些事件的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人才加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高級管理層成員。

如果證券或行業分析師停止發佈關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們對我們的證券做出不利的建議，我們的證券的價格和交易量可能會下降。

股票研究分析師可能在任何時候停止為我們的證券提供研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們證券的市場價格產生不利影響。無論如何，我們對分析師或他們報告中包含的內容和觀點沒有任何控制權，如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能導致我們的證券價格或交易量下降。

1B項。未決員工評論。

沒有。

項目2.道具內褲。

我們的主要行政辦公室位於紐約州紐約，根據2027年到期的租約，我們在那裏租賃了大約7900平方英尺的辦公空間。根據一份2022年到期的租約，我們還在加利福尼亞州舊金山佔用了大約8200平方英尺的辦公空間。我們目前正在評估潛在的選擇，以滿足我們未來舊金山辦公空間的需求。我們相信這些現有設施已足夠應付我們目前的需要，如有需要，日後會按商業上合理的條件，提供適當的額外或其他用地。

項目3.法律專業人士割讓。

我們可能會不時捲入法律訴訟，或在我們的正常業務過程中受到索賠的影響。我們目前不是任何重大法律程序的一方。無論結果如何，由於辯護和和解費用、資源轉移和其他因素，此類訴訟或索賠可能會對我們產生不利影響，而且不能保證會獲得有利的結果。

項目4.地雷Sa嚴格披露。

不適用。

 

98

 

標準桿T II

項目5.註冊人公司的市場MON股權，相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

2021年2月10日，PANACEA和Legacy Nuvation Bio完成合並。合併後，我們將合併後的公司更名為Nuvation Bio Inc.。

我們的A類普通股和購買A類普通股的認股權證最初於2020年7月1日開始在紐約證券交易所作為單位交易。在2020年7月1日之前，我們的證券沒有公開市場。合併後，從2021年2月11日開始，我們的A類普通股和購買A類普通股的認股權證繼續在紐約證券交易所交易，代碼分別為“NUVB”和“NUVB.WS”。

紀錄持有人

截至2022年2月18日，大約有91名我們A類普通股的持有者和5名認股權證的記錄持有人購買我們A類普通股的股票。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來有關股息政策的任何決定將由我們的董事會自行決定。

最近出售的未註冊證券

於二零二一年二月十日，就合併事項的完成，根據與合併協議同時訂立的獨立認購協議，若干買家向吾等購入合共47,655,000股A類普通股(“管道股份”)，收購價為每股10.00美元，總收購價約為4.766億美元。此次出售是根據證券法第4(A)(2)節所載的註冊豁免進行的。

此外，2021年2月10日，在合併完成之際，某些購買者根據萬能公司與首次公開發行(IPO)簽訂的遠期購買協議條款，以每股10.00美元的價格以私募方式購買了250萬股A類普通股和833,333份遠期認股權證(“遠期購買證券”)，總購買價為2500萬美元。每份完整的認股權證使持有者有權以每股11.50美元的行使價購買一股A類普通股。此次出售是根據證券法第4(A)(2)節所載的註冊豁免進行的。PIPE股份和遠期購買證券的出售在合併完成的同時完成。

於2021年3月26日，我們向GiraFPharma，LLC(“Giraf”)發行了368,408股A類普通股，洪博士交出了同等數量的A類普通股註銷。吉拉夫向Legacy Nuvation Bio貢獻了其與Legacy Nuvation Bio將進行的特定藥物開發項目有關的所有知識產權，以換取Legacy Nuvation Bio發行上述股份的協議。此次發行是根據證券法第4(A)(2)節所載的註冊豁免規定進行的。

項目6.選定的F財務數據。

不適用。

99

 

項目7.管理層對F的討論和分析財務狀況和經營業績。

本年度報告(Form 10-K)包含符合“1933年證券交易法”(修訂後)第27A節或“證券法”和“1934年證券交易法”(修訂後)第21E節或“交易法”含義的前瞻性陳述。前瞻性陳述通過諸如“相信”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“可能”、“可能”或這些術語的否定或類似表述來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述背後的假設。這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告第一部分第1A項--“風險因素”以及本報告其他部分討論的因素。前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們不承擔根據未來發展更新或修改這些聲明的義務。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。此外, “我們相信”的聲明和類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日我們掌握的信息。雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限的或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，通過開發差異化和新穎的候選治療藥物來解決腫瘤學中一些最大的未得到滿足的需求。我們於2018年由首席執行官洪大偉(David Hung，M.D.)創立，他創立了Medivation，Inc.，並領導其腫瘤藥物Xtandi的成功開發®和他唑帕利布(現在市場名稱為Talzenna®)，導致其在2016年以143億美元的價格出售給輝瑞(簡稱輝瑞)。我們利用我們團隊在藥物化學、臨牀前開發、配方和藥物開發方面的廣泛專業知識，追求由強大的臨牀或臨牀前數據驗證的腫瘤學目標，並發現可提高活性並克服當前市場藥物的風險的新型小分子。除了我們專注於開發用於驗證靶點的小分子外，我們還在基於我們的專利藥物-藥物結合物(DDC)平臺開發新的候選治療藥物。

對於我們的主要候選產品NUV-422，我們在2020年12月啟動了NUV-422治療高級別膠質瘤的1/2期臨牀試驗。2021年，FDA批准了另外兩個IND，分別用於治療晚期乳腺癌和前列腺癌的NUV-422。計劃在2022年對NUV-422進行更多的試驗和試驗擴展。我們的第二個產品是NUV-868，一種BD2選擇性口服小分子BET(溴結構域和額外末端)抑制劑，可以抑制BRD4。一種IND已經被FDA批准，我們打算在2022年年中啟動NUV-868在晚期實體腫瘤患者中的一期試驗。我們的第三個候選者，NUV-569，是一種差異化的口服小分子選擇性Wee1激酶抑制劑，Wee1激酶是DNA損傷修復的重要調節因子。我們打算在2022年年底前提交NUV-569的IND，並在IND清除後啟動晚期實體腫瘤患者的1期試驗。我們的腺苷受體抑制劑被設計成對A有很高的親和力2A腺苷受體在包括抗癌免疫在內的人體生理和病理生理中起着多種重要作用。我們還設計了腺苷受體抑制劑，以降低對腺苷A1受體的親和力，這可能會潛在地提高耐受性。我們打算在2022年年底之前提名一名臨牀開發候選人。最後，我們還從我們的DDC平臺確定了多個潛在的主要候選產品的特徵。我們打算在2022年年底之前提名一名DDC臨牀開發候選人。

兼併與上市公司成本

於二零二零年十月，Legacy Nuvation Bio與Panacea及Merge Sub訂立合併協議及計劃，據此Merge Sub與Legacy Nuvation Bio合併並併入Legacy Nuvation Bio，Legacy Nuvation Bio於合併後仍作為Panacea的全資附屬公司繼續存在(“合併協議”)。這筆交易為我們提供了大約6.46億美元的毛收入，其中包括4.766億美元的管道融資(“管道投資”)。在2021年2月9日召開的靈丹妙藥股東特別會議上，合併獲得批准和通過，合併和合並考慮的所有其他交易也獲得批准。2021年2月10日，

100

 

合併根據合併協議完成，Panacea更名為Nuvation Bio Inc.，我們的財務報表成為Panacea的財務報表。交易結束後，Legacy Nuvation Bio被認為是會計前身，並將成為美國證券交易委員會的繼任註冊人，這意味着Legacy Nuvation Bio之前的財務報表將在我們未來提交給美國證券交易委員會的定期報告中披露。

雖然合併中的合法收購者是靈丹妙藥，但根據美國公認會計準則(GAAP)，出於財務會計和報告的目的，Legacy Nuvation Bio是會計收購者，合併被視為“反向資本重組”。反向資本重組(即涉及用靈丹妙藥發行Legacy Nuvation Bio股票的資本交易)不會產生新的會計基礎，合併後實體的合併財務報表在許多方面代表Legacy Nuvation Bio合併財務報表的延續。因此，Legacy Nuvation Bio的合併資產、負債和運營結果成為合併後公司的歷史合併財務報表，從收購之日起，Panacea的資產、負債和運營結果與Legacy Nuvation Bio的資產、負債和運營結果合併。合併前的運營將在未來的報告中作為Legacy Nuvation Bio的運營呈現。萬能藥的淨資產按歷史成本確認(預期與賬面價值一致)，未記錄商譽或其他無形資產。

在完成合並和完成PIPE投資後，合併後公司未來報告的財務狀況中最重要的變化是現金和現金等價物的增加(與Legacy Nuvation Bio在2020年12月31日的精簡綜合資產負債表相比)，這主要是由於PIPE投資的毛收入為4.766億美元。

合併的結果是，我們成為了在美國證券交易委員會註冊並在紐約證券交易所上市的公司的繼任者，這要求我們僱傭更多的人員，並實施程序和流程，以滿足上市公司的監管要求和慣例。作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生額外的年度費用，其中包括董事和高級管理人員的責任保險、董事費用以及額外的內部和外部會計、法律和行政資源，包括增加的審計和法律費用。

我們未來的綜合經營業績和財務狀況可能無法與合併後的歷史業績相提並論。

新冠肺炎商業動態

全球新冠肺炎疫情持續快速演變，我們將繼續密切關注新冠肺炎形勢。到目前為止，我們的財務狀況和運營還沒有受到新冠肺炎影響的重大影響。然而，目前我們無法預測新冠肺炎疫情對我們的財務狀況和運營(包括我們正在進行和計劃中的臨牀前活動和臨牀試驗)的具體程度、持續時間或全面影響。新冠肺炎對我們的業務、運營和臨牀開發時間表和計劃的影響程度仍不確定，將取決於某些事態發展，包括疫情的持續時間和蔓延及其對我們的臨牀試驗登記、試驗地點、合同研究組織(CRO)、第三方製造商和其他與我們有業務往來的第三方的影響，以及它對監管機構和我們的關鍵科學和管理人員的影響。在可能的情況下，我們將照常開展業務，並對員工差旅進行必要或明智的修改，因為我們的許多員工都在遠程工作。我們將繼續積極關注與新冠肺炎相關的迅速變化的形勢，並可能採取進一步行動來改變我們的運營，包括聯邦、州或地方當局可能要求採取的行動，或我們認為最符合我們員工和其他與我們有業務往來的第三方利益的行動。未來，新冠肺炎疫情可能會擾亂我們候選產品的開發，並對其產生實質性的不利影響。我們原計劃的臨牀試驗也可能會因為政府的命令或由於大流行而制定的現場政策而被推遲。, 一些患者可能不願意或無法前往研究地點或登記參加我們的試驗，或者如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，則無法遵守臨牀試驗方案。這些情況中的任何一種都可能推遲我們進行臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並推遲我們獲得監管部門批准和將我們的候選產品商業化的能力。此外，新冠肺炎可能會影響我們的員工或我們依賴的研究網站和服務提供商(包括CRO)的員工，以及與我們有業務往來的公司(包括我們的供應商和代工組織)的員工，從而擾亂我們的業務運營。我們和與我們有業務往來的公司所在司法管轄區的政府實施的隔離和旅行限制可能會對員工進入臨牀前和臨牀地點、實驗室、製造地點和辦公室的能力產生重大影響。這些事件和其他事件是由

101

 

新冠肺炎大流行可能會擾亂、延遲或以其他方式對我們的業務造成不利影響。與正在進行的新冠肺炎大流行相關的風險和不確定性的進一步信息載於題為“項目1A”的部分。風險因素。“

財務概述

自2018年成立以來，我們幾乎所有的資源都集中在進行研發活動上，包括藥物發現、臨牀前研究、對我們的主要候選產品NUV-422進行1/2期研究、建立和維護我們的知識產權組合、發展我們的製造網絡並管理臨牀和研究材料的製造、招聘人員、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有記錄產品銷售或協作活動或任何其他來源的收入。到目前為止，我們的運營資金主要來自發行和出售我們的普通股和優先股，包括通過合併和管道投資公司。

自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.628億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用，並增加運營虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用將大幅增加，因為我們：

•
通過臨牀試驗推進候選產品；
 
•
尋求監管部門對候選產品的批准；
•
作為一家上市公司運營；
•
繼續我們的臨牀前計劃和臨牀開發努力；
•
繼續進行研究活動，以發掘新的候選產品；以及
•
為我們的臨牀前研究和臨牀試驗製造用品。

此外，我們預計與上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、審計、會計、監管、税收相關、董事和高管保險、投資者關係以及其他我們作為私人公司沒有招致的費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公開或私下出售股權、政府或私人團體贈款、債務融資或其他資本來源(包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易)來為我們的運營提供資金。如果我們無法獲得額外資金，我們可能被迫推遲、減少或取消部分或全部研發計劃、產品組合擴展或任何商業化努力，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，或者我們可能無法繼續運營。如果我們通過與第三方的戰略合作或其他類似安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的平臺技術、未來收入流、研究項目或候選產品的寶貴權利，或者可能不得不以對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予許可證。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及持續的新冠肺炎大流行或其他事件導致美國和世界各地信貸和金融市場的中斷和波動的不利影響。由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。

經營成果的構成要素

研發費用

研發費用包括：

•
根據與第三方合同組織和顧問的協議發生的費用；
•
與藥品生產有關的費用，包括支付給合同製造商的費用；
•
與執行臨牀前試驗有關的實驗室和供應商費用；以及

102

 

•
與員工相關的費用，包括工資、福利和基於股票的薪酬。

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估以及使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據進行的服務估算來確認的。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。我們花費正在進行的研發項目，這些項目是作為資產收購的一部分獲得的，這些項目未來沒有其他用途。

到目前為止，這些費用中的大部分都是為了推進我們的主要候選產品NUV-422。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續投資於與開發我們的候選產品相關的研究和開發活動，隨着我們的候選產品進入後期開發階段，以及我們開始進行臨牀試驗，我們的研究和開發費用將大幅增加。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。

一般和行政費用

一般和行政費用包括與人事有關的費用、設施費用、折舊和攤銷費用以及專業服務費用，包括法律、人力資源、審計和會計服務。與人事相關的成本包括工資、福利和基於股票的薪酬。設施成本包括設施租金和維護費用。我們預計，在可預見的將來，我們的一般和行政費用將會增加，這是因為我們預計將增加員工人數以促進我們的候選產品，以及作為一家上市公司運營的結果，包括與遵守美國證券交易委員會、紐約證券交易所規則和條例有關的費用、額外的保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)包括認股權證負債的公允價值變化、我們的現金等價物和投資賺取的利息、與我們的投資有關的諮詢費用以及有價證券的已實現損益。

經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

增加/

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

(減少)

 

(單位：千)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

研發

 

$

69,037

 

 

$

32,603

 

 

$

36,434

 

一般事務和行政事務

 

 

24,281

 

 

 

10,948

 

 

 

13,333

 

總運營費用

 

 

93,318

 

 

 

43,551

 

 

 

49,767

 

運營虧損

 

 

(93,318

)

 

 

(43,551

)

 

 

(49,767

)

其他收入(費用)，淨額

 

 

6,470

 

 

 

1,892

 

 

 

4,578

 

淨虧損

 

$

(86,848

)

 

$

(41,659

)

 

$

(45,189

)

研發費用

與2020年相比，截至2021年12月31日的年度研發費用增加了3640萬美元。這一增長主要是因為與推進我們目前的臨牀前計劃和1/2期臨牀試驗的研究服務和製造相關的第三方成本增加了2280萬美元，與發行普通股作為購買正在進行的研發的對價有關的成本增加了380萬美元，以及由於增加了員工人數和基於股票的薪酬而導致的與人員相關的成本增加了980萬美元。

103

 

一般和行政費用

截至2021年12月31日的年度，與2020年相比，一般和行政費用增加了1330萬美元。這一增長的主要原因是與人事有關的成本增加了690萬美元，這是由於員工人數和股票薪酬的增加，保險增加了400萬美元，税收增加了40萬美元，專業費用增加了110萬美元，其他雜項費用增加了100萬美元。

其他收入(費用)，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，與2020年相比，其他收入(支出)淨額增加了460萬美元，主要原因是認股權證負債的公允價值減少了420萬美元，2021年投資利息收入增加了100萬美元，這主要是因為與2020年相比，現金餘額增加了，但投資費用增加了40萬美元，有價證券的已實現收益減少了30萬美元。

流動性、資本資源和運營計劃

從成立到2021年12月31日，我們的運營資金主要來自出售和發行A系列優先股和普通股，包括合併和管道投資。截至2021年12月31日，我們擁有7.654億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為1.628億美元。

我們現金的主要用途是資助運營費用，其中包括與我們的主要候選產品NUV-422和臨牀前計劃相關的研發費用，以及較小程度的一般和管理費用。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠在至少未來12個月內為我們的運營費用和資本支出需求提供資金。

我們預計，在可預見的未來，我們的候選產品的開發和潛在商業化以及正在進行的內部研究和開發計劃將產生鉅額費用。目前，我們無法合理估計我們的開發、潛在商業化和內部研發項目的性質、時間或總成本。然而，為了完成我們目前和未來的臨牀前研究和臨牀試驗，以及完成我們候選產品獲得監管部門批准的過程，以及建立我們認為將我們候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們未來可能需要大量額外資金。

現金流

下表彙總了我們在指定時期的現金流：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

用於經營活動的現金

 

$

(68,190

)

 

$

(36,529

)

用於投資活動的現金

 

 

(454,669

)

 

 

(70,320

)

融資活動提供的現金

 

 

625,527

 

 

 

133,135

 

現金及現金等價物淨增加情況

 

$

102,668

 

 

$

26,286

 

經營活動

2021年，用於經營活動的現金為6820萬美元，歸因於淨虧損8680萬美元，部分被我們淨運營資產和負債淨變化480萬美元和非現金費用1390萬美元所抵消。營業資產和負債的變化是由於應計費用增加了740萬美元，應付帳款增加了190萬美元，但預付費用增加了240萬美元，有價證券的應收利息增加了190萬美元，遞延租金減少了20萬美元。非現金費用包括髮行普通股用於正在進行的研究和開發費用380萬美元，基於股票的薪酬930萬美元，有價證券溢價攤銷460萬美元，

104

 

折舊和攤銷費用以及20萬美元的租賃費用被認股權證負債的公允價值變化420萬美元所抵消。

2020年，運營活動中使用的現金為3650萬美元，這可歸因於淨虧損4160萬美元，部分被我們淨運營資產和負債淨變化210萬美元以及非現金費用300萬美元所抵消。營業資產和負債的變化主要是由於應計費用增加290萬美元和遞延租金增加20萬美元，被預付費用增加70萬美元和有價證券應收利息增加30萬美元所抵消。非現金費用主要包括220萬美元的基於股票的補償和90萬美元的有價證券溢價攤銷。

投資活動

2021年，用於投資活動的現金4.547億美元與購買6.093億美元的有價證券、購買30萬美元的財產和設備有關，部分被出售有價證券的1.549億美元所抵消。

2020年，用於投資活動的現金7030萬美元與購買有價證券和購買物業和設備相關的1.433億美元被出售有價證券和持有至到期的投資所得的7310萬美元抵銷。

融資活動

2021年，融資活動提供的現金6.255億美元與合併的6.248億美元淨收益、根據員工購股計劃發行普通股的30萬美元收益和行使期權的收益40萬美元有關。

2020年，融資活動提供的現金1.331億美元與合併的1.356億美元淨收益相關，被250萬美元的遞延融資成本所抵消。

表外融資安排

截至2021年12月31日，我們沒有任何表外安排，如S-K規則第303(A)(4)(Ii)項所定義。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是根據公認會計原則編制的。編制這些合併財務報表需要我們做出影響資產、負債和費用報告金額的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的關鍵會計政策和估計。我們根據歷史經驗和我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，這些假設的結果構成對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在我們的綜合財務報表的附註中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。

研發費用

我們在發生研發費用的期間支出所有研發費用。某些開發活動的成本是根據對完成特定任務的進度的評估以及使用我們的供應商和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據進行的服務估算來確認的。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。我們花費正在進行的研發項目，這些項目是作為資產收購的一部分獲得的，這些項目未來沒有其他用途。

認股權證責任

105

 

我們根據對權證具體條款的評估以及財務會計準則委員會(“財務會計準則委員會”)會計準則編纂(“ASC”)480、區分負債與權益(“ASC 480”)及ASC 815、衍生工具與對衝(“ASC 815”)中對權證具體條款和適用權威指引的評估，將權證列為權益分類或負債分類工具。評估考慮認股權證是否根據ASC 480為獨立金融工具，是否符合ASC 480對負債的定義，以及認股權證是否符合ASC 815關於股權分類的所有要求，包括認股權證是否與公司本身的普通股掛鈎，以及其他股權分類條件。這項評估需要使用專業判斷，在權證發行時以及在權證尚未結清的每個季度結束日進行。

對於符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行時記錄為額外實收資本的組成部分。對於不符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行之日及其後的每個資產負債表日按公允價值計入負債。認股權證估計公允價值的變動在經營報表上確認為非現金收益或虧損。公開和遠期認股權證的公允價值是根據權證在紐約證券交易所市場的收盤價確定的。私募認股權證的公允價值是根據Black-Scholes期權定價公式估算的(見附註4)。

基於股票的薪酬費用

我們只使用Black-Scholes期權定價模型估算基於服務條件的員工和非員工股票獎勵的公允價值，該模型受到我們的普通股價格以及其他變量的影響，這些變量包括但不限於期權將保持未償還的預期期限、期權獎勵期限內的預期普通股價格波動、無風險利率和預期股息。

我們使用蒙特卡羅模擬來確定股票獎勵的公允價值，這些股票獎勵既基於服務條件，也基於第一次出現的市場或業績條件的業績。

股票獎勵的公允價值是在接受者被要求提供服務以換取獎勵的期間內確認的，這段期間被稱為必要的服務期(通常是授權期)，是以直線為基礎的。基於股票的補償費用根據授予之日確定的公允價值確認，並在沒收發生時減去。

使用估值模型(如Black-Scholes期權定價模型)估計基於股票的獎勵截至授予日的公允價值受到有關許多變量的假設的影響。假設的變化可能會對公允價值以及最終確認多少股票薪酬支出產生重大影響。這些輸入是主觀的，通常需要大量的分析和判斷才能形成。

預期期限-我們選擇使用“簡化方法”來估計歸屬僅基於服務條件的期權的預期期限，即預期期限等於歸屬期限與期權的原始合同期限(一般為10年)的算術平均值。

預期波動率-由於我們有限的運營歷史以及缺乏公司特定的歷史和隱含波動率數據，我們對預期波動率的估計是基於一組類似上市公司的歷史波動率。

無風險利率-無風險利率假設是基於美國國債，其到期日與我們授予時股票期權的預期期限相似。

預期股息-我們在歷史上沒有發放過任何股息，也不希望在期權的有效期內發放股息，因此估計股息收益率為零。

我們將繼續使用判斷來評估預期波動率，以及用於我們基於股票的薪酬費用計算的預期利率。

近期會計公告

有關最近會計聲明的信息，請參閲本報告其他部分的截至2021年12月31日的年度合併財務報表附註2中標題為“重要會計政策-最近會計聲明”的章節。

106

 

第7A項。定量和定性E關於市場風險的披露

利率風險

截至2021年12月31日，我們擁有現金和投資7.654億美元，包括現金、貨幣市場基金、市政債券、存單、交易所交易基金(ETF)、政府證券、商業票據和公司債券。到目前為止，利息收入的波動並不明顯。

我們不為交易或投機目的進行投資，也沒有使用任何衍生金融工具來管理我們的利率風險敞口。我們沒有，也不預期會因為利率的變化而面臨重大風險。

外幣風險

我們的費用一般是以美元計價的。當前匯率上升或下降10%都不會對我們的財務業績產生實質性影響。

項目8.財務報表和補充數據

該信息出現在本報告的第15項之後，並通過引用包含在本文中。

項目9.對A的更改和與A的不一致會計與財務信息披露

無

第9A項。控制S和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序，旨在確保根據交易所法案要求在我們的報告中披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官(視情況而定)，以便及時做出關於所需披露的決定。

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的監督下，在首席財務官的參與下，對截至2021年12月31日交易所法案第13a-15(E)和15d-15(E)條規定的披露控制和程序的有效性進行了評估。根據評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

我們不期望我們的披露控制和程序能夠防止所有錯誤和所有欺詐事件。披露管制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，確保披露管制和程序的目標得以達到。此外，披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實，即存在資源限制，並且必須考慮相對於其成本的收益。由於所有披露控制和程序的固有限制，任何對披露控制和程序的評估都不能絕對保證我們已經發現了我們所有的控制缺陷和欺詐實例(如果有的話)。披露控制和程序的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功實現其所述目標。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》下的規則13a-15(F)中有定義。我們對財務報告的內部控制是一個旨在為財務報告的可靠性提供合理保證的過程，並根據公認的會計原則為外部報告目的編制我們的財務報表。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

107

 

在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，我們根據交易所法案第13a-15(C)條的要求，對截至2021年12月31日的財務報告內部控制的有效性進行了評估。在進行這項評估時，我們使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制框架--綜合框架(2013)》中規定的標準。根據評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2021年12月31日起有效。

截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制的有效性已由獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所(KPMG LLP)審計，如本文所示。

財務報告內部控制的變化

在截至2021年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(該術語在《交易法》下的規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他

沒有。

項目9C。披露法規禁止檢查的外國司法管轄區

不適用

 

部分(三)

本Form 10-K年度報告中省略了第III部分要求的某些信息，在此併入本報告，以參考我們為下一屆股東年會提交的最終委託書(“委託書”)，我們打算在2021年12月31日之後120天內根據修訂後的1934年證券交易法第14A條提交委託書。

項目10.董事、執行幹事S和公司治理。

本項目所要求的有關我們董事和公司治理的信息通過參考我們委託書中標題為“董事和公司治理”一節中的信息而納入。本項目所要求的有關我們高管的信息通過引用我們委託書中題為“本公司高管”一節中的信息併入。本條款所要求的有關我們第16條報告合規性以及商業行為和道德準則的信息，通過參考我們委託書中題為“某些實益所有者的擔保所有權和管理層及相關股東事項”一節中的信息而納入。

項目11.執行主動補償。

本項目所要求的有關高管薪酬的信息參考我們委託書中標題為“高管薪酬”和“董事薪酬”的部分所載的信息。

第12項：某些受益者的擔保所有權所有者和管理層以及相關股東事宜。

本項目所要求的有關某些實益擁有人和管理層的擔保所有權的信息通過參考我們委託書中題為“某些實益擁有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項”一節中的信息併入。

108

 

項目13.某些關係和相關交易行動，和董事獨立。

本項目要求的有關高管薪酬的信息通過參考委託書中標題為“某些關係和相關人員交易”、“公司治理”和“董事會和委員會”部分中的信息納入。

項目14. 普林主要會計師費用和服務。

本項目所要求的有關主要會計師費用和服務的信息通過參考吾等委託書中題為“主要會計師費用和服務”一節中的信息併入。

標準桿T IV

項目15.展品，金融L語句表。

(A)本年報以表格10-K的形式提交下列文件：

1.合併財務報表：

 

 

頁面

 

獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威LLP，肖特希爾斯，新澤西州，審計師事務所ID：185)

F-2

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表

F-4

截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合營業和全面虧損報表

F-5

截至2021年12月31日和2020年12月31日的股東權益合併報表

F-6

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併現金流量表

F-7

合併財務報表附註

F-8

2.合併財務報表明細表

沒有。

3.展品

我們特此將所附附件索引中所列的展品存檔或合併為本10-K表格年度報告的一部分，以供參考。

 

109

 

 

 

通過引用併入本文

 

展品

數

 

描述

 

時間表/

表格

 

文件編號

 

展品

 

提交日期

 

 

 

 

 

 

 

2.1+

合併協議和計劃，日期為2020年10月20日

S-4/A

333-250036

2.1

2021年1月8日

 

 

 

 

 

 

3.1

修訂及重訂的公司註冊證書

8-K

001-39351

3.1

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

3.2

修訂及重新制定附例

8-K

001-39351

3.2

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

4.1

A類普通股股票樣本

S-4/A

333-250036

4.4

2021年1月8日

 

 

 

 

 

 

4.2

保證書樣本

S-1/A

333-239138

4.4

June 23, 2020

 

 

 

 

 

 

4.3

大陸股票轉讓信託公司與註冊人之間的認股權證協議，日期為2020年6月30日

S-1/A

333-239138

4.4

June 23, 2020

 

 

 

 

 

 

4.4

證券説明

10-K

001-39351

4.4

2020年10月21日

 

 

 

 

 

 

10.1

管道認購協議的格式

8-K

001-39351

10.1

2020年10月21日

 

 

 

 

 

 

10.2

註冊人EcoR1 Panacea Holdings，LLC，EcoR1 Capital Fund，L.P.，EcoR1 Capital Fund Qualified，L.P.和EcoR1 Venture Opportunity Fund，L.P.之間的遠期購買協議，日期為2020年6月30日。

8-K

000-39315

10.7

July 6, 2020

 

 

 

 

 

 

10.3#

2021年股權激勵計劃

8-K

001-39351

10.3

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

10.4#

2021年股權激勵計劃下的期權授予通知和期權協議格式

8-K

001-39351

10.4

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

10.5#

2021年股權激勵計劃下RSU獎勵通知和協議的格式

8-K

001-39351

10.5

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

10.6#

2021年員工購股計劃

8-K

001-39351

10.6

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

10.7#

2019年股權激勵計劃，修訂後的Legacy Nuvation Bio

S-4

333-250036

10.13

2020年11月12日

 

 

 

 

 

 

10.8#

舊營養生物2019年股權激勵計劃(經修訂)下的期權授予通知和期權協議格式

S-4

333-250036

10.14

2020年11月12日

 

 

 

 

 

 

10.9#

彌償協議的格式

S-4/A

333-250036

10.8

2021年1月8日

 

 

 

 

 

 

10.10#

邀請函，日期為2020年10月6日，由註冊人和詹妮弗·福克斯提供，並由詹妮弗·福克斯提供

S-4/A

333-250036

10.11

2020年12月18日

 

 

 

 

 

 

10.11#

控制和服務計劃的更改

S-4/A

333-250036

10.12

2021年1月8日

 

 

 

 

 

 

10.12

註冊人、EcoR1 Panacea Holdings，LLC、Cowen Investments和註冊方的某些其他股東之間於2021年2月10日修訂和重新簽署的註冊權協議

8-K

001-39351

10.12

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

 

110

 

10.13

由註冊人、EcoR1 Panacea Holdings，LLC、Cowen Investments以及註冊人的高級管理人員和董事簽署的、日期為2020年6月30日的信函協議

8-K

001-39351

10.1

July 6, 2020

 

 

 

 

 

 

10.15

Zapco 1500 Investment，L.P.和Legacy Nuvation Bio之間的租賃協議，日期為2019年6月30日

S-4/A

333-250036

10.17

2020年12月18日

 

 

 

 

 

 

10.16

標準工業/商業多租户租賃-585 Howard Street Partners和Legacy Nuvation Bio之間的總租約，日期為2019年6月7日，經修訂

S-4

333-250036

10.19

2020年11月12日

 

 

 

 

 

 

10.17†

RePharmation Inc.、GIRAFPHARMA LLC和David Hung之間的資產收購協議，日期為2019年1月21日

S-4/A

333-250036

10.19

2020年12月18日

 

 

 

 

 

 

10.18

Legacy Nuvation Bio和David Hung之間的股票限制協議，日期為2019年6月17日

S-4

333-250036

10.21

2020年11月12日

 

 

 

 

 

 

10.19

鎖定協議的格式

8-K

001-39351

10.6

2020年10月21日

 

 

 

 

 

 

14.1

商業行為和道德準則

8-K

001-39351

14.1

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

16.1

維瑟姆的來信

8-K

001-39351

16.1

2021年2月12日

 

 

 

 

 

 

21.1

附屬公司名單

8-K

001-39351

21.1

2021年2月12日

23.1*

畢馬威會計師事務所，獨立註冊公共會計事務所EX-23.1的同意

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

31.1*

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的交易所法案規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席執行官的認證。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

31.2*

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的交易所法案規則13a-14(A)和15d-14(A)對首席財務官的認證。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32.1*

根據2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席執行官和首席財務官的認證。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

101.INS

內聯XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。

 

 

 

 

101.SCH

內聯XBRL分類擴展架構文檔

 

 

 

 

101.CAL

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔

 

 

 

 

101.DEF

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔

 

 

 

 

101.LAB

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔

 

 

 

 

101.PRE

內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔

 

 

 

 

 

111

 

104

封面交互數據文件(嵌入在內聯XBRL文檔中)

 

 

 

 

+根據S-K規則第601項，本展品的某些展品和時間表已被省略。註冊人同意應其要求向美國證券交易委員會提供所有遺漏的展品和時間表的複印件。

#表示管理合同或補償計劃、合同或安排。

根據S-K規則601項的規定，本展品中用星號標記的部分已被省略。

*現送交存檔。

第16項表格10K摘要

沒有。

 

標牌行業

根據修訂後的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下簽名人代表其簽署本報告.

 

 

 

NUVATION B木衞一 INC.

 

 

 

 

日期：2022年2月28日

 

由以下人員提供：

/s/洪大偉，醫學博士

 

 

 

 

洪大偉，醫學博士。

 

 

 

總裁兼首席執行官

授權書

在此，個人簽名如下的每一人授權並任命洪大衞、醫學博士和詹妮弗·福克斯為其真正合法的事實受權人和代理人，他們各自擁有完全的替代和重新替代的權力，並且完全有權在沒有其他人的情況下行事，以他或她的名義、地點和替代行事，並以每個人的名義和代表每個人、個人和以下所述的各種身份籤立，並以表格10-K的格式提交本年度報告的任何和所有修正案，授予上述事實代理人和代理人及其每一人完全的權力和權力，以作出和執行每一項行為和事情，批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們中的任何一人，或他們中的任何一人，可以合法地作出或導致作出的一切行為和事情。(三)批准和確認上述事實代理人和代理人或他們中的任何一人或他們中的任何一人可以合法地作出或導致作出的一切行為和事情。

根據修訂後的1934年證券交易法的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份在指定日期代表註冊人簽署。

112

 

 

簽名

 

標題

 

日期

 

/S/David Hung，M.D.

 

首席執行官

(首席執行官)

2022年2月28日

洪大偉，醫學博士。

 

 

 

/S/詹妮弗·福克斯

 

首席財務官

(首席財務會計官)

2022年2月28日

詹妮弗·福克斯

 

 

 

/S/丹尼爾·G·韋爾奇

 

董事會主席

2022年2月28日

丹尼爾·G·韋爾奇

 

 

 

小羅伯特·B·巴澤莫爾(Robert B.Bazemore，Jr.)

 

董事

2022年2月28日

小羅伯特·B·巴澤莫爾

 

 

 

/S/Kim BlickenStaff

 

董事

2022年2月28日

金·布萊肯斯塔夫

 

 

 

/S/凱瑟琳·E·福爾伯格

 

董事

2022年2月28日

凱瑟琳·E·福爾伯格

 

 

 

/S/奧列格·諾德爾曼

 

董事

2022年2月28日

奧列格·諾德爾曼

 

 

 

/S/W.安東尼·弗農

 

董事

2022年2月28日

安東尼·弗農(W.Anthony Vernon)

 

113

 

財務報表索引

 

獨立註冊會計師事務所報告

F-2

合併財務報表：

 

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表

F-4

截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合營業和全面虧損報表

F-5

截至2021年12月31日和2020年12月31日的股東權益合併報表

F-6

截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併現金流量表

F-7

合併財務報表附註

F-8到F-27

 

F-1

 

獨立註冊會計師事務所報告

致本公司股東及董事會

Nuvation Bio：

關於合併財務報表的幾點看法論財務報告的內部控制

我們審計了Nuvation Bio Inc.及其子公司(本公司)截至2021年12月31日和2020年12月31日的合併資產負債表，截至2021年12月31日的兩年期間的相關綜合經營表和全面虧損、股東權益和現金流量，以及相關的附註(統稱為合併財務報表)。我們還根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制進行了審計。

我們認為，上述綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的兩年期間每年的運營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。此外，我們認為，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2021年12月31日，公司在所有實質性方面保持了對財務報告的有效內部控制。

意見基礎

本公司管理層負責編制這些合併財務報表，維護對財務報告的有效內部控制，並對隨附的管理層財務報告內部控制報告中包括的財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是對公司的合併財務報表發表意見，並根據我們的審計對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會(Securities And Exchange Commission)和PCAOB的適用規則和規定，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。該等準則要求吾等計劃及執行審計工作，以合理保證綜合財務報表是否無重大錯報(不論是否因錯誤或欺詐所致)，以及是否在所有重大方面維持對財務報告的有效內部控制。

我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序(無論是由於錯誤還是欺詐)，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評估管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評估合併財務報表的整體列報。我們對財務報告內部控制的審計包括瞭解財務報告內部控制，評估存在重大缺陷的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下需要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。

財務報告內部控制的定義及其侷限性

公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置的記錄；(2)提供合理保證，記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(3)提供合理的保證，以確保公司的財務報表是按照公認的會計原則編制的；以及(3)提供合理的保證，以確保公司的財務報表是按照公認的會計原則編制的，並且公司的收支只有在公司管理層和董事授權的情況下才能進行；(3)提供合理的保證，使交易得以記錄，以便按照公認的會計原則編制財務報表。

F-2

 

防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制措施可能會變得不充分，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期綜合財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變吾等對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

考慮服務、市場和業績條件的股票期權公允價值計量

如綜合財務報表附註11所述，本公司授予以股票為基礎的獎勵，該獎勵將根據各種服務條件以及基於市場或基於業績的目標的實現情況而授予。該公司使用蒙特卡洛模擬法估計了這些股票獎勵的公允價值。

我們認為公司股票獎勵的公允價值計量基於服務條件和基於市場或基於業績的條件的實現情況，是一項重要的審計事項。具體地説，由於使用了複雜的估值方法和對公司普通股預期價格波動的假設，審計師的主觀判斷程度很高。

以下是我們為解決這一關鍵審計問題而執行的主要程序。我們根據服務條件和基於市場或基於業績的條件過程(包括管理層的方法、假設和數據)的結果，評估了設計並測試了與股票獎勵估值相關的某些控制措施的操作有效性。我們聘請了具有專業技能和知識的評估專業人員，他們在以下方面提供幫助：

•
評估公司使用的估值方法的適當性
•
評估用於股票獎勵估值的同業集團公司，方法是審查上市公司同業集團的業務描述，並對其進行評估，以確定同業集團公司在公司的行業和商業模式方面具有合理的可比性
•
使用單獨的蒙特卡羅模擬，根據服務條件和基於市場或基於業績的條件的實現情況，制定一系列基於股票的獎勵的公允價值，並與公司對股票獎勵樣本的估計進行比較。

 

/s/ 畢馬威會計師事務所

自2019年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

肖特希爾斯，新澤西州

2022年2月28日

F-3

 

NUVATION BIO Inc.和子公司

圓錐體SOLIDATED資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

 

 

 

十二月三十一日，
2021

 

 

十二月三十一日，
2020

 

 

 

 

 

 

 

 

資產

 

 

 

 

 

 

流動資產：

 

 

 

 

 

 

現金和現金等價物

 

$

132,423

 

 

$

29,755

 

預付費用和其他流動資產

 

 

3,642

 

 

 

914

 

有價證券

 

 

632,969

 

 

 

185,997

 

應收有價證券利息

 

 

3,039

 

 

 

1,092

 

遞延融資成本

 

 

—

 

 

 

2,925

 

流動資產總額

 

 

772,073

 

 

 

220,683

 

財產和設備，淨值

 

 

786

 

 

 

688

 

租賃保證金

 

 

421

 

 

 

421

 

經營性租賃使用權資產

 

 

2,871

 

 

 

—

 

總資產

 

$

776,151

 

 

$

221,792

 

負債和股東權益

 

 

 

 

 

流動負債：

 

 

 

 

 

 

應付帳款

 

$

3,925

 

 

$

2,171

 

流動經營租賃負債

 

 

863

 

 

 

—

 

應計費用

 

 

12,137

 

 

 

4,380

 

流動負債總額

 

 

16,925

 

 

 

6,551

 

認股權證責任

 

 

11,037

 

 

 

—

 

非流動經營租賃負債

 

 

2,192

 

 

 

—

 

遞延租金-非當期租金

 

 

—

 

 

 

157

 

總負債

 

 

30,154

 

 

 

6,708

 

承付款和或有事項(附註16)

 

 

 

 

 

 

股東權益

 

 

 

 

 

 

A類、B類普通股及額外實收資本，
   $0.0001每股面值；1,060,000,000(甲類1,000,000,000,
B類60,000,000)和1,174,094,678(甲類880,000,000,
B類294,094,678)截至2021年12月31日授權的股份
和2020年12月31日，217,948,568(甲類
   216,948,568，B類1,000,000)和149,042,155(甲類91,397,142,
B類57,645,013)截至目前已發行和已發行的股份
2021年12月31日和2020年12月31日

 

 

909,985

 

 

 

289,482

 

累計赤字

 

 

(162,803

)

 

 

(75,955

)

累計其他綜合(虧損)收入

 

 

(1,185

)

 

 

1,557

 

股東權益總額

 

 

745,997

 

 

 

215,084

 

總負債和股東權益

 

$

776,151

 

 

$

221,792

 

 

附註是綜合財務報表的組成部分。

F-4

 

NUVATION BIO Inc.和子公司

合併業務報表和綜合損失

(單位為千，每股數據除外)

 

 

 

截至12月31日止年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

運營費用：

 

 

 

 

 

 

研發

 

$

69,037

 

 

$

32,603

 

一般事務和行政事務

 

 

24,281

 

 

 

10,948

 

總運營費用

 

 

93,318

 

 

 

43,551

 

運營虧損

 

 

(93,318

)

 

 

(43,551

)

其他收入(費用)：

 

 

 

 

 

 

利息收入

 

 

2,963

 

 

 

1,945

 

投資諮詢費

 

 

(644

)

 

 

(271

)

認股權證負債的公允價值變動

 

 

4,231

 

 

 

—

 

有價證券淨(虧損)收益

 

 

(80

)

 

 

218

 

其他收入(費用)合計(淨額)

 

 

6,470

 

 

 

1,892

 

所得税前虧損

 

 

(86,848

)

 

 

(41,659

)

所得税撥備

 

 

—

 

 

 

—

 

淨虧損

 

$

(86,848

)

 

$

(41,659

)

普通股股東應佔每股基本虧損和攤薄淨虧損

 

$

(0.44

)

 

$

(0.43

)

加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股

 

 

197,887

 

 

 

97,530

 

綜合虧損：

 

 

 

 

 

 

淨虧損

 

$

(86,848

)

 

$

(41,659

)

其他綜合收益(虧損)，税後淨額：

 

 

 

 

 

 

可供出售證券的未實現(虧損)收益，淨額

 

 

(2,742

)

 

 

1,136

 

綜合損失

 

$

(89,590

)

 

$

(40,523

)

 

附註是綜合財務報表的組成部分。

F-5

 

 

NUVATION BIO Inc.和子公司

合併報表股東權益

(單位為千，共享數據除外)

 

 

 

可贖回系列A
可轉換優先股

 

 

普通股和
額外實收資本

 

 

累計

 

 

累計
其他
全面

 

 

總計
股東的

 

 

 

股票

 

 

金額

 

 

A類股

 

 

B類股

 

 

金額

 

 

赤字

 

 

(虧損)收入

 

 

赤字

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

餘額，2019年12月31日

 

 

184,501,999

 

 

$

141,864

 

 

 

400,000,000

 

 

 

—

 

 

$

9,759

 

 

$

(34,296

)

 

$

421

 

 

$

(24,116

)

追溯適用因以下原因而進行的資本重組
合併(見附註3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

優先股

 

 

(184,501,999

)

 

 

(141,864

)

 

 

36,163,932

 

 

 

—

 

 

 

141,864

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

141,864

 

普通股

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(321,596,660

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

合併後餘額，2019年12月31日(見附註3)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

114,567,272

 

 

 

—

 

 

 

151,623

 

 

 

(34,296

)

 

 

421

 

 

 

117,748

 

資本重組中交換的股票

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(57,645,013

)

 

 

57,645,013

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

股票發行(淨額為#美元17在發行成本中)(a)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

34,474,883

 

 

 

—

 

 

 

135,657

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

135,657

 

基於股票的薪酬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,202

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

2,202

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(41,659

)

 

 

—

 

 

 

(41,659

)

其他綜合收益

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

1,136

 

 

 

1,136

 

平衡，2020年12月31日

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

91,397,142

 

 

 

57,645,013

 

 

 

289,482

 

 

 

(75,955

)

 

 

1,557

 

 

 

215,084

 

普通股的發行和交換，扣除合併後的發行成本(見附註3)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

125,252,913

 

 

 

(56,645,013

)

 

 

606,690

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

606,690

 

普通股發行

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

368,408

 

 

 

—

 

 

 

3,787

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,787

 

收購併報廢的庫存股，按成本價計算

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(368,408

)

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

根據ESPP發行供購買的普通股

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

40,118

 

 

 

—

 

 

 

308

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

308

 

股票期權的行使

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

258,395

 

 

 

—

 

 

 

450

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

450

 

基於股票的薪酬

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,268

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,268

 

淨虧損

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(86,848

)

 

 

—

 

 

 

(86,848

)

其他綜合損失

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

(2,742

)

 

 

(2,742

)

餘額，2021年12月31日

 

 

—

 

 

$

—

 

 

 

216,948,568

 

 

 

1,000,000

 

 

$

909,985

 

 

$

(162,803

)

 

$

(1,185

)

 

$

745,997

 

 

(a) 扣除視為股息和受益轉換功能後的反映淨額(見附註8)

 

附註是綜合財務報表的組成部分。

F-6

 

NUVATION BIO Inc.和子公司

合併狀態現金流量表

(單位：千)

 

截至12月31日止年度，

 

2021

 

 

2020

 

經營活動的現金流：

 

 

 

 

 

 

淨虧損

 

$

(86,848

)

 

$

(41,659

)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行調整：

 

 

 

 

 

 

發行普通股，用於進行中的研發費用

 

 

3,787

 

 

 

—

 

基於股票的薪酬

 

 

9,268

 

 

 

2,202

 

折舊及攤銷

 

 

184

 

 

 

103

 

非現金租賃費用

 

 

184

 

 

 

—

 

認股權證負債的公允價值變動

 

 

(4,231

)

 

 

—

 

有價證券淨攤銷

 

 

4,593

 

 

 

933

 

有價證券淨虧損(收益)

 

 

80

 

 

 

(218

)

經營性資產和負債變動(扣除合併中獲得的資產和負債後的淨額)

 

 

 

 

 

 

預付費用和其他流動資產

 

 

(2,416

)

 

 

(727

)

應收有價證券利息

 

 

(1,947

)

 

 

(264

)

應付帳款

 

 

1,861

 

 

 

34

 

應計費用

 

 

7,452

 

 

 

2,921

 

遞延租金

 

 

(157

)

 

 

146

 

用於經營活動的現金淨額

 

 

(68,190

)

 

 

(36,529

)

投資活動的現金流：

 

 

 

 

 

 

購買有價證券

 

 

(609,300

)

 

 

(143,289

)

有價證券收益

 

 

154,913

 

 

 

70,606

 

持有至到期的投資收益

 

 

—

 

 

 

2,508

 

購置物業和設備

 

 

(282

)

 

 

(145

)

用於投資活動的淨現金

 

 

(454,669

)

 

 

(70,320

)

融資活動的現金流：

 

 

 

 

 

 

合併所得收益，扣除已支付的發售成本(見附註3)

 

 

624,769

 

 

 

—

 

股票發行收益，扣除發行成本

 

 

—

 

 

 

135,657

 

根據ESPP發行普通股所得款項

 

 

308

 

 

 

—

 

行使期權所得收益

 

 

450

 

 

 

—

 

遞延融資成本

 

 

—

 

 

 

(2,522

)

融資活動提供的現金淨額

 

 

625,527

 

 

 

133,135

 

現金及現金等價物淨增加情況

 

 

102,668

 

 

 

26,286

 

期初現金和現金等價物

 

 

29,755

 

 

 

3,469

 

期末現金和現金等價物

 

$

132,423

 

 

$

29,755

 

 

 

 

 

 

 

 

非現金經營活動：

 

 

 

 

 

 

以經營性租賃負債換取的使用權資產

 

$

3,917

 

 

$

—

 

非現金投融資活動：

 

 

 

 

 

 

發行普通股，用於正在進行的研究和開發

 

$

3,787

 

 

$

—

 

應付賬款和應計費用中的遞延融資成本

 

$

—

 

 

$

403

 

 

附註是綜合財務報表的組成部分。

F-7

 

NUVATION BIO Inc.和子公司

關於C++的註記O非索爾化財務報表

注1.組織機構和業務運作説明

位於特拉華州的Nuvation Bio公司及其子公司(“Nuvation Bio”)是一家生物製藥公司，通過開發差異化和新穎的候選治療藥物來解決腫瘤學中一些最大的未得到滿足的需求。Nuvation Bio成立於2018年3月20日(成立之日)，在紐約和舊金山設有辦事處。

2021年2月10日(“截止日期”)，特拉華州一家公司Nuvation Bio Inc.(“Legacy Nuvation Bio”)、Panacea Acquisition Corp.(“Panacea”)和Panacea合併子公司Corp、特拉華州一家公司和Panacea的一家直接全資子公司(“Merge Sub”)完成了他們之間#年#日的協議和合並計劃所設想的交易。2020年10月20日(“合併協議”)。

根據合併協議條款，Panacea與Legacy Nuvation Bio的業務合併是通過合併Sub與Legacy Nuvation Bio及合併為Legacy Nuvation Bio實現的，Legacy Nuvation Bio作為Panacea的全資附屬公司繼續存在(“合併”)，並與合併協議所述的其他交易共同進行。截止日期，Legacy Nuvation Bio更名為Nuvation Bio Operating Company Inc.，Panacea更名為Nuvation Bio Inc.(“公司”或“Nuvation Bio”)。

注2.重大會計政策

陳述的基礎

隨附的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(“GAAP”)編制的，其中包括公平列報本公司所列期間財務狀況所需的所有調整。

合併原則

合併財務報表包括公司及其子公司的餘額。所有公司間交易和餘額在合併中都會被沖銷。

流動性

截至2021年12月31日，公司累計虧損約為$162.8 在經營活動中使用的百萬和淨現金大約是$68.2在截至2021年12月31日的一年中，管理層預計，在可預見的未來，運營虧損和運營現金流將繼續出現負增長。

截至2021年12月31日，公司擁有現金、現金等價物和有價證券$765.4 百萬美元。該公司相信，其現有的現金、現金等價物和有價證券將足以在這些合併財務報表發佈之日後至少12個月內履行其現金承諾。該公司的研究和開發活動可能成本高昂，時間和結果也不確定。該公司的估計所依據的假設是例行評估，可能會發生變化。該公司的實際支出金額將因多種因素而異，這些因素包括但不限於該公司研發活動的進展和現有財政資源的水平。

重大風險和不確定性

該公司的運營受到許多因素的影響，這些因素可能會影響其經營業績和財務狀況。這些因素包括但不限於：公司產品的研發、臨牀測試和試驗活動的結果、公司獲得監管部門批准將其產品推向市場的能力、來自其他公司製造和銷售或正在開發的產品的競爭、公司產品的價格和需求、公司就其產品的有利許可或其他製造和營銷協議進行談判的能力，以及公司籌集資金的能力。

該公司目前沒有經商業批准的產品，也不能保證該公司的研究和開發將成功商業化。產品的開發和商業化需要大量的時間和資金，並受到監管部門的審查和批准以及競爭的影響。

F-8

 

來自其他生物技術和製藥公司。該公司在快速變化的環境中運營，依賴於其員工和供應商的持續服務，以及獲得和保護知識產權。

到目前為止，新冠肺炎疫情還沒有對公司的運營產生實質性的不利影響，但是，如果這種幹擾持續或反覆發生，可能會對公司的運營業績和公司的整體財務狀況產生重大不利影響。

新興成長型公司

在本公司完成合並後，本公司選擇成為一家新興成長型公司(“EGC”)，其定義見“啟動我們的企業創業法案”(“JOBS法案”)。自2021年12月31日起，該公司失去了EGC資格，根據“交易法”第12b-2條的規定，根據公司目前的市值，該公司現在被歸類為大型加速文件公司。公司是一家規模較小的報告公司，但從截至2022年3月31日的季度10-Q表格季度報告開始，將不再作為一家規模較小的報告公司進行報告。

預算的使用

根據公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響財務報表日期的資產和負債額、或有資產和負債的披露以及年內收入和支出的報告金額。因此，實際結果可能與這些估計不同，這些差異可能會很大。隨附的合併財務報表中反映的重大估計和假設包括但不限於所獲得的正在進行的研究和開發、認股權證負債、租賃、授予的股票期權和折舊費用的公允價值。

現金和現金等價物

現金等價物包括短期、高流動性的工具，包括貨幣市場賬户、貨幣市場共同基金和從購買之日起到期日為90天或更短的短期投資。大部分現金和現金等價物都與北美的主要金融機構保持聯繫。在這些金融機構的存款可能超過為此類存款提供的保險金額。這些存款可以按需贖回，這降低了交易對手的履約風險。

有價證券

債務證券被歸類為可供出售證券，可以在到期前出售，也可以不歸類為持有至到期或交易。歸類為可供出售的可銷售債務證券按公允價值列賬，未實現收益或虧損在其他綜合收益(虧損)中報告。交易所交易基金(ETF)是權益類證券，報告為有價證券，公允價值易於確定，也按公允價值列賬，未實現損益計入其他(費用)收入淨額。債務證券和股權證券的已實現損益均計入其他(費用)收入，淨額。

對於持有未實現虧損頭寸的證券，管理層會考慮未實現虧損的範圍和持續時間，以及發行人的財務狀況和近期前景。管理層還評估它是否打算在收回其攤餘成本基礎之前出售處於未實現虧損狀態的證券，或者更有可能被要求出售。如果管理層確定存在暫時性減值以外的任何其他減值，則攤銷成本和公允價值之間的全部差額將通過收益確認為減值。

利息收入包括購進溢價和折扣的攤銷和增加。債務證券的溢價和折價按實際利息法攤銷。銷售損益在結算日入賬，並採用特定的識別方法確定。

信用風險集中

金融可能使公司面臨集中信用風險的工具主要是現金、現金等價物和有價證券。公司以商業支票賬户和貨幣市場賬户的形式維護其現金和現金等價物餘額，這些賬户的餘額有時可能超過聯邦政府。

F-9

 

已投保極限。通過將現金和現金等價物存入主要金融機構並監測它們的信用評級，可以降低對現金和現金等價物的信用風險敞口。有價證券主要包括政府和公司債券、市政債券和固定利率的交易所交易基金(ETF)。通過保持多樣化的投資組合和監測其信用評級，降低了有價證券的信用風險敞口。

財產和設備

財產和設備按成本減去累計折舊列報。財產和設備在一般相關資產的估計使用年限內使用直線折舊。五年對於計算機和七年了購買傢俱和設備。租賃改進的成本按直線法攤銷，以估計資產壽命或租賃剩餘期限中較短者為準。維修費用在發生時計入費用，而重大改建工程則計入資本化。

長期資產減值

每當事件或環境變化顯示某項資產的賬面金額可能無法收回，並可能就可收回金額或賬面金額進行減值評估時，本公司便會審核長期資產的減值情況。如果發生減值，則通過將資產的公允價值與其賬面價值進行比較來衡量損失。

認股權證

公司根據對認股權證具體條款的評估以及財務會計準則委員會(“財務會計準則委員會”)會計準則編纂(“ASC”)480、區分負債與權益(“ASC 480”)和ASC 815、衍生工具與對衝(“ASC 815”)中對權證具體條款和適用權威指導的評估，將認股權證列為股權分類或負債分類工具。評估考慮認股權證是否根據ASC 480為獨立金融工具，是否符合ASC 480對負債的定義，以及認股權證是否符合ASC 815關於股權分類的所有要求，包括認股權證是否與本公司本身的普通股掛鈎，以及其他股權分類條件。這項評估需要使用專業判斷，在權證發行時以及在權證尚未結清的每個季度結束日進行。

對於符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行時記錄為額外實收資本的組成部分。對於不符合所有股權分類標準的已發行或修改的權證，權證必須在發行之日及其後的每個資產負債表日按公允價值計入負債。認股權證估計公允價值的變動在經營報表上確認為非現金收益或虧損。

在合併之後，有5,787,472購買已發行普通股的認股權證，包括4,791,639公共搜查證，162,500私募認股權證及833,333遠期認購權證(定義見下文)。每份完整的認股權證使登記持有人有權以$$的價格購買一股我們的A類普通股。11.50每股。根據認股權證協議，認股權證持有人只能對我們A類普通股的整數股行使認股權證。

本公司評估ASC 815-40項下的公開認股權證、私募認股權證及遠期買入權證(“認股權證”)、衍生工具及實體自有權益套期保值合約，並斷定該等認股權證不符合歸入股東權益的標準。具體地説，權證的結算價值在一定程度上取決於交收時權證的持有人。由於工具持有人不是我們普通股固定換固定期權定價的投入，認股權證不符合ASC 815-40中的指數化指導，這將排除股東權益分類。另外，認股權證的行使可以在發生投標、要約或交換時以現金結算，要約或交換涉及該公司普通股已發行股票的50%以上。因為鑑於並非本公司所有股東都需要參與該等要約收購或交換以觸發潛在現金結算，且本公司不能控制此類事件的發生，本公司得出結論認為認股權證不符合歸類為股權的條件。由於該等認股權證符合ASC 815對衍生工具的定義，因此本公司於合併完成時將該等認股權證按公允價值計入資產負債表，其後在綜合經營報表中確認其各自公允價值的變動及於每個報告日期的全面虧損。公眾認購權證及遠期認購權證的公允價值乃根據認股權證的收市價釐定

F-10

 

在……上面紐約證交所市場。私募認股權證的公允價值是使用Black-Scholes期權定價公式估算的(見附註4)。

租契

本公司決定一項安排在開始時是否包含租約。對於本公司為承租人的安排，經營租賃包括在其資產負債表上的經營租賃使用權或ROU資產、流動經營租賃負債和非流動經營租賃負債中。本公司目前沒有任何融資租賃。

經營租賃ROU資產和經營租賃負債根據開始日租賃期內未來最低租賃付款的現值確認。淨收益資產還包括在租賃開始日或之前產生的任何初始直接成本和支付的任何租賃付款，減去收到的租賃獎勵。由於本公司的租約一般不提供隱含利率，因此本公司使用基於開始日可用信息的遞增借款利率來確定租賃負債。增量借款利率在租賃修改後重新評估。經營租賃ROU資產還包括任何初始直接成本和減去任何租賃激勵的預付租賃付款。該公司考慮了採用主題842之日可獲得的信息，以確定截至該日期存在的租賃的遞增借款利率。使用的增量借款利率是有擔保和無擔保貸款安排之間的加權平均利率。租賃條款可能包括在公司合理確定將行使選擇權時延長或終止租約的選擇權。租賃協議中包括的可變付款在發生時計入費用。租賃費用在租賃期內以直線方式確認。

公司選擇應用ASC主題842-10-65-1(F)中描述的每一種實際權宜之計，允許公司不重新評估：(I)任何過期或現有協議是否包含租約，(Ii)任何過期或現有租約的分類，以及(Iii)任何現有租約的初始直接成本資本化。該公司還選擇適用短期租賃計量和確認豁免，即短期經營租賃的ROU資產和租賃負債不被確認。短期經營租賃是指在開始之日租期為12個月或以下的租賃，不包括購買承租人合理確定將行使的標的資產的選擇權。該公司還選擇不將非租賃組成部分與租賃組成部分分開，而是將每個單獨的租賃組成部分以及與該租賃組成部分相關聯的非租賃組成部分作為單一租賃組成部分進行核算。

遞延融資成本

附註3所述與合併相關的預付成本於2020年12月31日在簡明資產負債表上記為遞延融資成本，其後於合併完成日重新分類為額外實收資本。

段信息

為了評估業績和做出經營決策，公司將其運營作為一個單獨的部門進行管理。該公司的業務重點是腫瘤學開發活動。

研發成本

與研究和開發活動相關的成本在發生時計入費用。這些成本包括支付給代表公司進行某些研究和測試的顧問、供應商和各種實體的費用。

基於股票的薪酬

本公司採用公允價值計量方法確認授予員工股票期權的補償成本，該成本在經營業績中確認為基於獎勵所需服務期的公允價值的補償費用。沒收是在發生時記錄的，而不是估計預期發生的沒收。

該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定僅基於服務條件的股票獎勵的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型使用歷史和當前市場數據來估計公允價值。這個

F-11

 

該方法結合了各種假設，如無風險利率、波動率、股息收益率和期權的預期壽命。

該公司通過蒙特卡洛模擬確定股票獎勵的公允價值，股票獎勵既基於服務條件，也基於最先出現的市場或業績條件的成就。

所得税

該公司採用資產負債法核算所得税，這要求確認已在合併財務報表或公司納税申報表中確認的事件的預期未來税收後果的遞延税項資產和負債。資產和負債的財務報表和計税基礎之間的差額每年確定一次。遞延所得税資產和負債是根據當前頒佈的税法和税率(適用於預期會影響應税收入的年度)計算的，這些差額會對未來的税收產生影響。本公司評估其遞延税項資產從未來應納税所得額中收回的可能性，並根據現有證據的權重，在其認為全部或部分遞延税項資產更有可能無法變現的情況下，通過計入所得税費用建立估值津貼。

該公司使用確認門檻和計量屬性來確認和計量納税申報單中已採取或預計將採取的納税頭寸的財務報表確認和計量。所得税撥備包括被認為適當的任何由此產生的税收準備金或未確認的税收優惠的影響。該公司的政策是記錄與所得税相關的利息和罰款，作為税收條款的一部分。從截至2018年12月31日期間提交的納税年度開始的納税年度的報税表可以接受聯邦和州税務審查。

近期會計公告

採用的標準

2016年2月，FASB發佈了第842號主題，修訂了之前的租賃會計準則。該公司於2021年1月1日採用了主題842，使用了替代的修改後的追溯過渡法，沒有重述上一期，也沒有對留存收益進行累計調整。通過後，本公司選擇了以下一攬子實際權宜之計：(I)不重新評估截至2021年1月1日的任何到期或現有合同是否為租約或包含租約；(Ii)不重新評估截至2021年1月1日的任何到期或現有租約的租約分類；以及(Iii)不重新評估截至2021年1月1日的任何現有租約的初始直接成本。該公司還作出了會計政策選擇，不在其綜合資產負債表內確認任何初始期限為12個月或以下的租賃，並在其綜合經營報表和租賃期內的全面虧損中以直線基礎確認這些租賃付款。

作為承租人，採用主題842的主要影響是承認經營租賃使用權資產。$3.9 百萬美元，目前的經營租賃負債為$1.0未命中Llion和非流動經營租賃負債#美元3.1截至2021年1月1日，其合併資產負債表上有100萬美元。經營租賃負債按其遞增借款利率釐定為未來租賃付款的現值，該遞增借款利率基於本公司以抵押方式借入等值資金所支付的估計利率。經營性租賃使用權資產以經任何預付或遞延租金調整後的負債為基礎。租賃期是根據續期選擇權和終止選擇權是否得到合理保證行使而確定的。該公司的經營租賃協議可能同時包括租賃和非租賃部分，當付款固定時，這些部分被計入單個租賃部分。租賃協議中包括的可變付款在發生時計入費用。採用租賃標準對綜合經營表和全面虧損沒有影響。

標準尚未生效

在……裏面2016年6月，FASB發佈了關於以攤銷成本計量金融資產信貸損失的第326題，其中包括應收賬款和可供出售的債務證券。新的指引用預期損失方法取代了現有的已發生損失減值模型，這將導致更及時地確認信貸損失和額外披露。作為一家規模較小的報告公司，本指導意見在2022年12月15日之後的財年有效。本公司是一家規模較小的報告公司，但從截至3月底的Form 10-Q季度報告開始，將不再作為一家較小的報告公司進行報告

F-12

 

31, 2022年該公司目前正在評估採用這一指導方針對其財務報表的潛在影響。 

注3.合併

在截止日期，Legacy Nuvation Bio、Panacea和Merge Sub完成了合併協議中設想的交易。

根據合併協議的條款，萬能藥和Legacy Nuvation Bio通過合併與合併協議中描述的其他交易共同完成。截止日期，Legacy Nuvation Bio更名為Nuvation Bio Operating Company Inc.，Panacea更名為Nuvation Bio Inc.。

關於合併協議，3,350萬能A類普通股的股票行使了贖回股票的權利，贖回價格約為$10.00每股，總贖回金額約為$0.03百萬美元。

截止日期，多名買家向本公司購買了合共47,655,000A類普通股(“管道股”)，收購價為$10.00每股，總收購價約為$476.6百萬美元。

此外，在成交日，某些買家購買了2,500,000A類普通股(“遠期購買股”)和833,333私人配售的遠期認購權證(“遠期認購權證”)，價格為$。10.00每股，總購買價為$25.0根據Panacea就Panacea首次公開發售訂立的遠期購買協議(“遠期購買協議”)的條款，遠期購買(“遠期購買”)金額為600萬歐元(“遠期購買”)。管材股份、遠期購買股份及遠期認購權證的出售於合併完成日同時完成。

在合併生效時間(“生效時間”)：

a)
每股Legacy Nuvation Bio A類普通股和每股在緊接生效時間之前發行和發行的Legacy Nuvation Bio系列A優先股的轉換和交換價格約為0.196Nuvation Bio A類普通股的股份(“換股比率”)。Nuvation Bio A類普通股擁有每股一票;
b)
在緊接生效時間之前發行和發行的每股Legacy Nuvation Bio B類普通股(全部將由Legacy Nuvation Bio的創始人(“創始人”)所有)被註銷，並轉換為約0.196Nuvation Bio B類普通股的股票。在生效時間過後，創始人立即自願將除1,000,000將他的Nuvation Bio B類普通股轉換為同等數量的Nuvation Bio A類普通股：以及；
c)
在緊接生效時間之前根據Nuvation Bio的2019年股權激勵計劃發行的每個購買Legacy Nuvation Bio A類普通股的期權(每個，“公司期權”)，無論是既得性的還是非既得性的，都被轉換為購買一定數量的Nuvation Bio A類普通股的期權，其數量等於(A)在緊接生效時間之前受該公司期權約束的Legacy Nuvation Bio A類普通股的股數(四捨五入為最接近的整數)，以及(B)每股行權價(四捨五入至最接近的整數分)等於(I)緊接生效時間前該公司購股權的每股行權價除以(Ii)兑換比率。

根據公認會計原則，此次合併被計入反向資本化，沒有商譽或其他無形資產的記錄。在這種會計方法下，為了財務報告的目的，萬能藥被視為“被收購”的公司。因此，出於會計目的，合併後實體的財務報表是Legacy Nuvation Bio財務報表的延續，合併被視為Legacy Nuvation Bio發行股票換取靈丹妙藥淨資產，同時進行資本重組。靈丹妙藥的淨資產按公允價值列報，未記錄商譽或其他無形資產。合併前的業務是Legacy Nuvation Bio的業務。

F-13

 

淨收益彙總表

下表彙總了合併的淨收益(單位：千)：

 

銀行現金和信託賬户中的現金是靈丹妙藥

 

$

144,642

 

管道投資和遠期購買協議的收益

 

 

501,550

 

支付承銷商費用和其他發行費用

 

 

(23,913

)

支付給靈丹妙藥A類普通股股東
行使贖回股份的權利

 

 

(32

)

淨收益

 

 

622,247

 

承擔的資產和負債：

 

 

 

預付費用

 

 

312

 

應計費用

 

 

(601

)

認股權證責任

 

 

(15,268

)

有效時間的靈丹妙藥股權

 

$

606,690

 

上表中的承銷商費用和其他發行成本約包括$2.5在2020年支付的與合併有關的百萬美元，以及$0.1 m截至2021年12月31日的應計費用為數十億美元。

已發行股份摘要

下表彙總了合併完成後立即發行的普通股數量：

 

 

 

甲類
普普通通

 

 

B類
普普通通

 

 

總計

 

合併前已發行的萬能股票

 

 

14,862,500

 

 

 

3,593,750

 

 

 

18,456,250

 

減去：合併前的萬能藥股票贖回

 

 

(3,350

)

 

 

 

 

 

(3,350

)

因合併而轉換的靈丹妙藥股份

 

 

3,593,750

 

 

 

(3,593,750

)

 

 

—

 

靈丹妙藥的普通股

 

 

18,452,900

 

 

 

—

 

 

 

18,452,900

 

根據管道融資發行的股票

 

 

47,655,000

 

 

 

—

 

 

 

47,655,000

 

根據遠期購買發行的股票

 

 

2,500,000

 

 

 

—

 

 

 

2,500,000

 

合併後的股份發行

 

 

68,607,900

 

 

 

—

 

 

 

68,607,900

 

舊救贖可贖回系列A的改裝
可轉換優先股

 

 

68,097,805

 

 

 

—

 

 

 

68,097,805

 

舊營養A類普通股的轉換

 

 

23,299,337

 

 

 

—

 

 

 

23,299,337

 

舊營養B類普通股的轉換

 

 

—

 

 

 

57,645,013

 

 

 

57,645,013

 

方正股份的轉換

 

 

56,645,013

 

 

 

(56,645,013

)

 

 

—

 

Nuvation Bio立即發行的總股份
在合併之後

 

 

216,650,055

 

 

 

1,000,000

 

 

 

217,650,055

 

 

附註4.公允價值計量和有價證券

本公司披露按公允價值列賬的金融資產和金融負債，這些資產和負債是根據在計量日出售資產時收到的價格或為在市場參與者之間有序交易中轉移負債而支付的價格而計入的。公允價值計量可根據與這些資產和負債的公允估值投入相關的主觀性數量，使用以下三個水平進行分類：

第1級-投入是指公司在計量日期有能力獲得的相同資產或負債在活躍市場上的未調整報價。

第2級-投入包括活躍市場中類似資產和負債的報價、非活躍市場中相同或相似資產或負債的報價、資產或負債可觀察到的報價以外的投入(即利率、收益率曲線等)。以及主要由可觀察到的市場數據通過相關性或其他方式得出或證實的投入(市場證實的投入)。

F-14

 

第3級-反映公司對市場參與者將用於為資產或負債定價的假設的估計的不可觀察的輸入。該公司根據可獲得的最佳信息(包括其自己的數據)開發這些投入。

下表列出了公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的有價證券和截至2021年12月31日的認股權證負債的信息，按公允價值經常性計量，並指出了公司用來確定此類公允價值的估值技術的公允價值等級。該公司的認股權證負債包括在第一級和第三級公允價值層次中。公開和遠期認股權證的公允價值是根據認股權證在紐約證券交易所市場上的收盤價確定的。私募認股權證的公允價值是根據Black-Scholes期權定價公式確定的。在確定私募認股權證公允價值時使用的主要不可觀察的輸入是預期波動率。預期的波動性是在考慮到可觀察到的Nuvation公共認股權證定價、Nuvation自身的歷史波動性以及指導性上市公司的波動性的情況下估計的。在此期間，各級別之間沒有任何轉移。

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

 

 

(單位：千)

 

金融資產：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

53,292

 

 

$

53,292

 

 

$

—

 

 

$

—

 

商業票據

 

 

30,845

 

 

 

—

 

 

 

30,845

 

 

 

—

 

公司債券

 

 

571

 

 

 

—

 

 

 

571

 

 

 

—

 

 

 

 

84,708

 

 

 

53,292

 

 

 

31,416

 

 

 

—

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

存單

 

 

3,000

 

 

 

 

 

 

3,000

 

 

 

—

 

商業票據

 

 

16,892

 

 

 

 

 

 

16,892

 

 

 

—

 

美國政府和政府機構證券

 

 

267,267

 

 

 

 

 

 

267,267

 

 

 

—

 

公司債券

 

 

320,192

 

 

 

 

 

 

320,192

 

 

 

—

 

市政債券

 

 

10,821

 

 

 

 

 

 

10,821

 

 

 

—

 

交易所買賣基金(ETF)

 

 

14,797

 

 

 

14,797

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

 

632,969

 

 

 

14,797

 

 

 

618,172

 

 

 

—

 

金融資產總額：

 

$

717,677

 

 

$

68,089

 

 

$

649,588

 

 

$

—

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

財務負債：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

認股權證

 

$

11,037

 

 

$

10,631

 

 

 

 

 

$

406

 

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

總計

 

 

1級

 

 

2級

 

 

3級

 

 

 

(單位：千)

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

400

 

 

$

400

 

 

$

—

 

 

$

—

 

美國政府和政府機構證券

 

 

9,999

 

 

 

—

 

 

 

9,999

 

 

 

—

 

 

 

 

10,399

 

 

 

400

 

 

 

9,999

 

 

 

—

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國政府和政府機構證券

 

 

98,180

 

 

 

—

 

 

 

98,180

 

 

 

—

 

公司債券

 

 

87,817

 

 

 

—

 

 

 

87,817

 

 

 

—

 

 

 

 

185,997

 

 

 

—

 

 

 

185,997

 

 

 

—

 

金融資產總額

 

$

196,396

 

 

$

400

 

 

$

195,996

 

 

$

—

 

適銷對路證券包括：美國政府和政府機構、存單、商業票據、公司債券和市政證券(“債務證券”)，以及主要擁有固定收益證券的交易所交易基金(ETF)。根據該公司關於其有價證券的意圖，所有債務證券都被歸類為可供出售，並根據出售證券時將收到的價格按公允價值列賬。截至2021年12月31日，所有未實現虧損頭寸的有價證券都處於這樣的位置。

F-15

 

為連續12個月以下。下表提供了截至2021年12月31日和2020年12月31日的有價證券的攤餘成本、合計公允價值和未實現收益(虧損)：

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

攤銷
成本

 

 

未實現收益

 

 

未實現虧損

 

 

公允價值

 

 

 

(單位：千)

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

53,292

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

53,292

 

商業票據

 

 

30,845

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

30,845

 

公司債券

 

 

571

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

571

 

 

 

 

84,708

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

84,708

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

存單

 

 

3,000

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

3,000

 

商業票據

 

 

16,889

 

 

 

3

 

 

 

—

 

 

 

16,892

 

美國政府和政府機構證券

 

 

267,792

 

 

 

213

 

 

 

(738

)

 

 

267,267

 

公司債券

 

 

320,827

 

 

 

147

 

 

 

(782

)

 

 

320,192

 

市政債券

 

 

10,849

 

 

 

—

 

 

 

(28

)

 

 

10,821

 

交易所買賣基金(ETF)

 

 

14,963

 

 

 

—

 

 

 

(166

)

 

 

14,797

 

 

 

 

634,320

 

 

 

363

 

 

 

(1,714

)

 

 

632,969

 

 

 

$

719,028

 

 

$

363

 

 

$

(1,714

)

 

$

717,677

 

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

攤銷
成本

 

 

未實現收益

 

 

未實現虧損

 

 

公允價值

 

 

 

(單位：千)

 

現金等價物：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

貨幣市場基金

 

$

400

 

 

$

—

 

 

$

—

 

 

$

400

 

美國政府和政府機構證券

 

 

9,999

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

9,999

 

 

 

 

10,399

 

 

 

—

 

 

 

—

 

 

 

10,399

 

有價證券：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

美國政府和政府機構證券

 

 

97,495

 

 

 

685

 

 

 

—

 

 

 

98,180

 

公司債券

 

 

86,945

 

 

 

872

 

 

 

—

 

 

 

87,817

 

 

 

 

184,440

 

 

 

1,557

 

 

 

—

 

 

 

185,997

 

 

 

$

194,839

 

 

$

1,557

 

 

$

—

 

 

$

196,396

 

有幾個不是截至2021年12月31日的年度股票證券銷售。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，與合併業務表的其他收益(費用)中包括的有價證券淨收益(虧損)和全面虧損相關的活動如下(以千計)：

 

F-16

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

可供出售證券的已實現收益(虧損)如下：

 

 

 

 

 

 

出售可供出售證券的已實現收益

 

$

88

 

 

$

313

 

出售可供出售證券的已實現虧損

 

 

(2

)

 

 

(95

)

 

 

 

86

 

 

 

218

 

股權證券的淨收益(虧損)如下：

 

 

 

 

 

 

出售股票的已實現淨收益

 

 

—

 

 

 

—

 

股票未實現淨虧損

 

 

(166

)

 

 

—

 

 

 

 

(166

)

 

 

—

 

 

 

 

 

 

 

 

有價證券的總收益(虧損)

 

$

(80

)

 

$

218

 

 

 

 

 

 

 

 

截至2021年12月31日，基於可供出售證券公允價值的到期日信息如下：

 

 

 

一年內

 

 

一年後
在過去的五年裏

 

 

總計

 

 

 

(單位：千)

 

公司債券

 

$

172,637

 

 

$

147,555

 

 

$

320,192

 

美國政府和政府機構證券

 

 

137,505

 

 

 

129,762

 

 

 

267,267

 

商業票據

 

 

16,892

 

 

 

—

 

 

 

16,892

 

市政債券

 

 

7,791

 

 

 

3,030

 

 

 

10,821

 

存單

 

 

3,000

 

 

 

—

 

 

 

3,000

 

 

 

$

337,825

 

 

$

280,347

 

 

$

618,172

 

 

注5.財產和設備

財產和設備，淨值如下：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

電腦

 

$

521

 

 

$

248

 

傢俱和固定裝置

 

 

312

 

 

 

312

 

租賃權的改進

 

 

244

 

 

 

244

 

總資產和設備

 

 

1,077

 

 

 

804

 

減去累計折舊和攤銷

 

 

(291

)

 

 

(116

)

財產和設備合計(淨額)

 

$

786

 

 

$

688

 

 

 

 

 

 

 

 

與財產和設備有關的折舊和攤銷費用為#美元。0.2百萬美元和$0.1截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為100萬美元。

F-17

 

附註6.應計費用

應計費用包括以下內容：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

應計諮詢費

 

$

5,086

 

 

$

278

 

應計員工薪酬

 

 

6,165

 

 

 

3,231

 

應計專業費用

 

 

288

 

 

 

523

 

應計其他税

 

 

402

 

 

 

—

 

應計其他

 

 

196

 

 

 

348

 

 

 

$

12,137

 

 

$

4,380

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注7.租約

我們的主要執行辦公室位於紐約州的紐約，我們在那裏租賃了大約7,900一平方英尺的寫字樓，租約於2027，該公司有權延長租約，以獲得額外的五年這對鍛鍊沒有合理的保證。我們還佔據了大約8,200位於加利福尼亞州舊金山的一平方英尺辦公空間，租約於2022沒有延長的選項。

運營租賃費用為$1.3截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度為100萬美元。與可變租賃相關的費用為不是對於截至2021年12月31日的年度而言，這一數字並不顯著。截至2021年12月31日的年度運營現金流包括$1.2百萬美元的經營租賃費。

下表列出了公司經營租賃負債的未來最低租賃分析，顯示了截至2021年12月31日的租賃支付總額。

 

 

 

2021年12月31日

 

 

 

(單位：千)

 

2022

 

$

1,012

 

2023

 

 

552

 

2024

 

 

599

 

2025

 

 

615

 

2026年及其後

 

 

711

 

未貼現的租賃付款總額

 

 

3,489

 

減去：推定利息

 

 

(434

)

經營租賃負債總額

 

$

3,055

 

用於確定經營租賃負債的加權平均增量借款利率為6.0%。公司的加權平均剩餘租賃期為4.44截至2021年12月31日。

ASC主題840披露

下表列出了公司截至2020年12月31日的經營租賃的未來最低租賃承諾，這是根據先前的租賃會計準則披露的。

 

 

 

2020年12月31日

 

 

 

(單位：千)

 

2021

 

$

1,229

 

2022

 

 

1,013

 

2023

 

 

552

 

2024

 

 

599

 

2025

 

 

615

 

此後

 

 

711

 

未來最低租賃付款總額

 

$

4,719

 

 

F-18

 

 

注8.可贖回A系列可轉換優先股

截至2020年12月31日，一個股東和共同管理下的某些其他股東擁有大約49已發行優先股的%。

與合併有關，根據合併協議確定的交換比例，所有先前發行和已發行的A系列可贖回可轉換優先股都交換為公司的A類普通股。

該公司將可贖回的可轉換優先股歸類在股東虧損之外，因為這些股票包含某些不完全在本公司控制範圍內的贖回特徵。

受益轉換功能

在2020年，公司發佈了175,884,898可贖回A系列可轉換優先股(“A系列優先股”)的股票，其受益轉換特徵為優先股可轉換成的普通股的公允價值比優先股的收購價高出$22.6發行之日為百萬美元。公司確認了$22.6收到的毛收入的百萬美元，相當於作為額外實收資本增加的受益轉換金額和相應的#美元22.6在A系列優先股發行之日，即股票首次可兑換之日，A系列優先股的一次性非現金視為股息的額外實收資本減少了100萬歐元。

附註9.股東權益

合併前的股票資本重組

綜合股東權益表已在呈列的所有期間進行追溯調整，以反映附註3“合併”中討論的合併和反向資本化。與合併有關，根據合併中的交換比例，所有已發行和已發行的A系列可贖回可轉換優先股(下文討論)均交換為公司的A類普通股。以下關於股票資本重組的討論發生在合併前的2020年。

2020年11月20日，公司修改了公司註冊證書，授權發行分別指定為“A類普通股”、“B類普通股”和“A系列優先股”的三類股票。

由於修訂後的公司註冊證書，在修訂前發行和發行的每股普通股自動重新分類，成為A類普通股的一股已發行和全額繳足股款。在重新分類之後，公司的創始人(“創始人”)立即交換了281,130,898新分類的A類普通股和12,963,780持有的A系列優先股股份294,094,678新發行的B類普通股。如下所述，股票限制協議的條款繼續適用於同等數量的B類普通股。

B類普通股的持有者有權在任何時候將每股股票轉換為一股A類普通股的全額繳足股款。以日期較早者為準(I)本公司創辦人合共擁有少於220,571,000倘(I)創辦人不再擔任本公司行政總裁或(Iii)創辦人去世或傷殘，每股B類普通股將自動轉換為一股A類普通股已繳足股款，本公司不得增發任何B類普通股。在出售或處置B類普通股時，每股B類普通股將自動轉換為一股A類普通股。

在清算的情況下，A類和B類普通股的持有者有權在優先股的清算偏好得到滿足後，按比例分享公司的所有資產。

截至2020年12月31日，兩名股東擁有大約95已發行A類普通股的%，創始人擁有100已發行B類普通股的百分比。

普通股

F-19

 

正如附註3“合併”所述，本公司已追溯調整於2020年10月27日之前發行及發行的股份，以落實合併協議所確立的交換比率，以釐定該等股份轉換為普通股的股份數目。截至2021年12月31日，有216,948,568A類普通股和1,000,000已發行的B類普通股。

截至2021年12月31日，創始人擁有100已發行B類普通股的百分比。

A類普通股發行及註銷

2021年3月26日，本公司發佈368,408向現有普通股股東全額支付A類普通股，與根據先前的資產收購協議收購的正在進行的研究和開發的最終結算有關，並同時收購和註銷創始人持有的相同數量的A類普通股，無需對價。向現有普通股股東發行的股票的公允價值合計為$。3.8百萬或$10.28於綜合經營及全面虧損報表中分類為研究及開發費用的每股，代表已收購的正在進行的研究發展的或有代價的支付。每股價格為$。10.28是基於公司在2021年3月26日的收盤價。

普通股限制協議

由於合併，本公司與創辦人之間須遵守“股份限制協議”的股份根據換股比率作出調整。根據股份限制協議的條款，經調整後須回購的股份數目每月減少1,101,240A類普通股和無普通股將在2022年6月之前進行回購。截至2021年12月31日，有6,061,439受回購選擇權約束的A類普通股。

投票

A類和B類普通股的持有者有權所有事項每股一票，但A類普通股持有人不參加由B類普通股持有人完全選舉產生的董事選舉。A類和B類普通股持有人在所有事項上作為一個類別一起投票，除非(I)B類普通股持有人有權在沒有任何理由的情況下選舉和罷免三名董事以及超過七名董事至少50%的任何董事；(Ii)任何收購(無論是通過合併、出售股份或出售資產)或清算都需要得到大多數B類普通股持有人的批准，否則B類普通股的持有者必須作為一個單獨的類別投票。(I)B類普通股的持有人有權在沒有任何理由的情況下選舉和罷免三名董事以及超過七名董事的至少50%的任何董事；以及(Ii)任何收購(無論是通過合併、出售股份或出售資產)或清算都需要得到B類普通股的大多數持有人的批准。沒有累積投票權。

轉換

每一股B類普通股在轉讓給非授權持有人時將自動轉換為一股A類普通股。此外，B類普通股還受一項“日落”條款的約束，根據該條款，如果我們的總裁兼首席執行官洪大偉醫學博士持有的A類和B類普通股的股票所有權低於以下總額，所有B類普通股的流通股將自動轉換為同等數量的A類普通股。43,188,000如洪博士去世、傷殘或不再擔任本公司行政總裁，除非彼被吾等無故辭去行政總裁一職，否則本公司不會在任何情況下終止他的職務。

注10.每股淨虧損

由於合併，本公司已追溯重報2021年2月10日之前已發行的加權平均股份，以實施換股比率。

每股基本虧損的計算方法是將淨虧損除以A類和B類已發行普通股的加權平均數，但不包括當期回購的普通股。須購回的普通股數目由附註9所述的股份限制協議日期起預期釐定。每股攤薄虧損反映行使發行普通股的購股權時可能出現的攤薄。該公司在公佈的所有期間都出現淨虧損，因此每股普通股的稀釋淨虧損與普通股的基本淨虧損相同，因為任何期權或轉換的影響都是反稀釋的。

F-20

 

對於不同類別的普通股，每股收益數額是相同的，因為每類普通股的持有者在法律上都有權通過分紅或清算獲得平等的每股分配。

以下於2021年12月31日和2020年12月31日發行的證券不包括在加權平均流通股計算中：

 

 

 

截止到十二月三十一號，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

應回購的A類普通股

 

 

6,061,439

 

 

 

18,184,319

 

認股權證

 

 

5,787,472

 

 

 

—

 

A類普通股期權

 

 

11,216,275

 

 

 

8,490,703

 

 

注11.累計其他綜合(虧損)收入

下表顯示了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度累計其他綜合(虧損)收入的變化情況，這些變化都可歸因於可供出售證券的未實現收益(虧損)。所有的金額都是税後淨額。

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

期初餘額

 

$

1,557

 

 

$

421

 

未實現(虧損)收益

 

 

(2,656

)

 

 

1,354

 

已實現收益計入有價證券收益(虧損)的金額重新分類

 

 

(86

)

 

 

(218

)

期末餘額

 

$

(1,185

)

 

$

1,557

 

 

注12.股票薪酬

2021年股權激勵計劃

2019年3月，公司通過了《2019年股權激勵計劃》(簡稱《2019年計劃》)，規定授予期權、股票增值權、限制性股票等股票獎勵。2021年1月，我公司董事會通過了《2021年股權激勵計劃》(《2021年計劃》)。2021年2月，我們的股東批准了2021年計劃，並於合併結束日立即生效。根據2019年計劃，未來可供發行的股票被取消。

獎項。2021年計劃規定向員工(包括任何母公司或子公司的員工)授予守則第422條所指的激勵性股票期權(“ISO”)，以及向員工、董事和顧問(包括我們聯屬公司的員工和顧問)授予非法定股票期權(“NSO”)、股票增值權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、業績獎勵和其他形式的獎勵。

授權股份。根據2021年計劃可能發行的A類普通股的最高數量最初設定為50,684,047A類普通股。根據《2021年計劃》預留髮行的A類普通股數量，自2022年1月1日起至2031年1月1日止，自每年1月1日起自動增加，金額相當於(1)4.0前一年12月31日轉換或行使已發行票據時已發行或可發行的A類普通股和B類普通股總股數的百分比，或(2)我公司董事會在增持日期前確定的較少數量的A類普通股. A類股票的最大數量

F-21

 

常見根據2021年計劃，在行使ISO時可能發行的股票是2021年計劃生效時可發行股票數量的三倍，或者152,052,141股份。

員工購股計劃

2021年1月，董事會通過了《2021年員工購股計劃》。ESPP於2021年2月獲得我們股東的批准，並在合併結束日立即生效。

股份儲備。根據2021年ESPP可以發行的A類普通股的最大數量最初設定為4,750,354A類普通股。根據2021年ESPP為發行保留的A類普通股數量將於每年1月1日自動增加，從2022年1月1日開始，一直持續到2031年1月1日(包括2031年1月1日)1.0於上一歷年12月31日轉換或行使已發行票據時，已發行或可發行的A類普通股及B類普通股總股數的百分比，或本公司董事會決定的較少數量的A類普通股。根據2021年ESPP授予購買權的股票如果在沒有全部行使的情況下終止，將不會減少根據2021年ESPP可供發行的股票數量。

公司截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合經營報表和全面虧損報表中包含的基於股票的補償費用如下(單位：千)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

研發

 

$

5,020

 

 

$

1,509

 

一般事務和行政事務

 

 

4,248

 

 

 

693

 

 

 

$

9,268

 

 

$

2,202

 

帶有服務條件的選項

僅在服務條件下授予的期權通常被授予四年了並在此之後過期十年. 截至2021年12月31日的年度，僅對員工和公司董事會成員提供服務條件的股票期權活動如下：

 

 

可發行的股票
根據
股票期權

 

加權平均
行權價格

 

加權平均
剩餘合同
期限(年)

 

聚合本徵
價值
(單位：千)

 

在2020年12月31日未償還

 

24,425,669

 

 

 

 

 

 

 

與合併相關的換股調整(見附註3)

 

(19,638,051

)

 

 

 

 

 

 

調整後於2020年12月31日未償還

 

4,787,618

 

$

2.51

 

 

 

 

 

授與

 

2,468,443

 

$

5.37

 

 

 

 

 

沒收

 

(637,164

)

$

7.63

 

 

 

 

 

過期

 

(31,851

)

$

1.74

 

 

 

 

 

練習

 

(258,395

)

$

1.74

 

 

 

$

2,173

 

截至2021年12月31日的未償還金額

 

6,328,651

 

$

5.37

 

 

8.69

 

$

25,408

 

可於2021年12月31日行使

 

1,982,052

 

$

2.35

 

 

8.25

 

$

12,309

 

 

截至2021年12月31日的所有未歸屬期權預計都將歸屬。2021年12月31日和2020年12月31日未償還股票期權的加權平均授出日公允價值為#美元。7.54及$1.67每股份，分別為合併生效後的股份。截至2021年12月31日，與非既得股票期權相關的未確認補償成本總額為

F-22

 

$18.3百萬美元，預計將在未來的運營業績中確認，加權平均期為 2.39好幾年了。

對於在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內只授予服務條件的股票期權，Black-Scholes期權定價模型中用於確定公允價值的投入如下：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

2021

 

2020

行權價格(a)

 

$8.25 - $14.39

 

$1.74 - $10.36

無風險利率

 

0.51% - 1.39%

 

0.37% - 1.64%

預期波動率

 

90% - 95%

 

85% - 95%

預期期限(以年為單位)

 

5.28 - 6.25

 

6.08 - 6.25

分紅

 

0%

 

0%

(a) 與合併相關的調整後

2020年，本公司是一傢俬人公司，因此缺乏特定於公司的歷史和隱含波動率信息。因此，本公司根據一組上市同業公司的歷史波動率估計其預期的股票波動率。對於2021年，該公司基於其歷史波動性和一組上市同行公司的混合平均值來估計其預期的股票波動性。本公司期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的。無風險利率是根據授予獎勵時有效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。股息率是基於公司在可預見的未來不會支付任何現金股息的預期。

包含服務、市場和性能條件的選項

結合服務、市場和業績條件授予的期權將根據各種服務條件的實現情況以及基於市場或基於業績的目標分三批授予，包括公司市值、臨牀和監管里程碑等多個類別。以市場為基礎和以績效為基礎的目標期將於2030年10月結束。明確的服務期限為三年對於第一批，四年了對於第二批，以及五年第三部分。根據歸屬要求，20%的期權將分別授予第一批和第二批，以及60為第三批授予的期權的%將被授予。本公司確認每批購股權在其明確服務期或衍生服務期中較長的時間內的公允價值。在授予之日，不認為有可能達到履行條件。截至2021年12月31日，性能狀況被認為不太可能。確認的費用是基於截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度的市場狀況的公允價值。在截至2021年12月31日的一年中，針對員工的綜合服務、市場和業績條件的股票期權活動如下：

 

 

可發行的股票

 

 

 

加權平均

 

 

 

 

根據

 

加權平均

 

剩餘合同

 

聚合本徵

 

 

股票期權

 

行權價格

 

期限(年)

 

值(以千為單位)

 

在2020年12月31日未償還

 

18,892,549

 

 

 

 

 

 

 

與合併相關的換股調整(見附註3)

 

(15,189,464

)

 

 

 

 

 

 

調整後於2020年12月31日未償還

 

3,703,085

 

$

4.80

 

 

 

 

 

授與

 

1,976,469

 

$

11.37

 

 

 

 

 

沒收

 

(791,930

)

$

5.11

 

 

 

 

 

截至2021年12月31日的未償還金額

 

4,887,624

 

$

7.00

 

 

9.52

 

$

12,263

 

可於2021年12月31日行使

 

—

 

$

—

 

 

—

 

 

—

 

2021年12月31日和2020年12月31日未償還股票期權的加權平均授出日公允價值為#美元。6.56及$3.15每股份，分別為合併生效後的股份。與以下項目相關的未確認補償成本總額

F-23

 

非既得利益者2021年12月31日的股票期權為$17.1百萬美元，預計將在未來的運營業績中確認，加權平均期為4.36好幾年了。

在綜合服務、市場和業績條件下授予的股票期權的公允價值是基於嵌入黑洞定價模型的蒙特卡羅模擬。截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，公允價值是根據以下假設計算的：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

2021

 

2020

行權價格(a)

 

$8.25 - $14.39

 

$4.60 - $10.36

無風險利率

 

0.92% - 1.70%

 

0.78%

預期波動率

 

72% - 74%

 

71%

預期期限(以年為單位)

 

6.23 - 7.50

 

5.85 - 6.02

分紅

 

0%

 

0%

(a) 與合併相關的調整後

預期波動率、無風險利率和股息收益率的確定方法與上述僅有服務條件的股票期權的確定方法相同。預期期限代表嵌入式黑洞定價模型中用作輸入的時間，該模型基於每一批背心和到期日之間的中點。

注13.401(K)圖則

本公司發起了一項401(K)計劃(以下簡稱“計劃”)，基本上覆蓋了本公司的所有員工。根據《國税法》第401(K)節的規定，該計劃允許員工向該計劃繳納遞延工資扣減税。等額供款由本公司提供，最高限額為3員工繳費的百分比，受計劃中定義的某些限制的限制。該公司做出了相應的貢獻$0.4百萬和$0.2截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度分別為百萬美元.

注14.手令

在合併之後，有5,787,472購買已發行普通股的認股權證，包括4,791,639公共搜查證，162,500私募認股權證及833,333遠期認購權證。每份完整的認股權證使登記持有人有權以$$的價格購買一股我們的A類普通股。11.50每股。根據認股權證協議，認股權證持有人只能對我們A類普通股的整數股行使認股權證。截至2021年12月31日，共有5,787,472尚未執行的逮捕令。

本公司的結論是，公開認股權證、私募認股權證和遠期認購權證不符合歸類為股權的條件。認股權證按公允價值記錄，隨後的公允價值變動反映在收益中(見附註4)。公允價值的變動帶來了#美元的收益。4.2截至2021年12月31日的年度分別為100萬美元。

公開和遠期認股權證的公允價值是根據認股權證在紐約證券交易所市場的收盤價確定的，相關認股權證負債包括在第1級公允價值計量中。該公司利用Black-Scholes期權定價公式來確定私募認股權證在每個報告期的公允價值，公允價值的變化在營業報表中確認。私募權證的認股權證負債的估計公允價值是使用第三級投入確定的。二項式期權定價模型的內在假設是與預期股價波動性、預期壽命、無風險利率和股息率相關的假設。股權的年化波動率是基於對截至估值日的公開交易認股權證價格的校準。無風險利率是使用線性插值估計的，假設期限與權證到期前的時間一致，收益率信息基於美國財政部的恆定到期日。認股權證的預期壽命被假定為與其剩餘的合同期限相等。股息率是以歷史利率為基礎的，公司預計歷史利率將保持在零。

上述認股權證負債不受合格套期保值會計約束。

在截至2021年12月31日的期間，1級、2級或3級之間沒有轉移。

F-24

 

下表提供了有關第3級公允價值計量的量化信息：

 

 

 

2021年12月31日

 

 

2021年2月10日
(截止日期)

 

股價

 

$

8.50

 

 

$

10.42

 

執行價

 

$

11.50

 

 

$

11.50

 

期限(以年為單位)

 

 

4.1

 

 

 

5.0

 

波動率

 

 

47.8

%

 

 

35.3

%

無風險利率

 

 

1.1

%

 

 

0.5

%

股息率

 

 

0.0

%

 

 

0.0

%

每份認股權證的公允價值

 

$

1.91

 

 

$

2.64

 

該公司為尚未發行的認股權證確定了以下公允價值(以千計)：

 

 

 

十二月三十一日，
2021

 

公開認股權證

 

$

9,056

 

私人認股權證

 

 

406

 

遠期認購權證

 

 

1,575

 

總計

 

$

11,037

 

有幾個不是2020年發行的認股權證。

以下是截至2021年12月31日的年度公允價值層次中第三級負債的變化(單位：千)：

 

 

 

截至2021年12月31日的年度

 

期初餘額

 

$

—

 

私募認股權證法律責任在成交日的確認

 

 

475

 

在收益中確認的私募認股權證負債的公允價值變化

 

 

(69

)

期末餘額

 

$

406

 

 

注15.所得税

包括在截至2021年12月31日和2020年12月31日的綜合經營報表和全面虧損報表中的所得税費用撥備包括以下內容：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

當期税費--聯邦和州

 

$

1

 

 

$

—

 

遞延税金優惠

 

 

—

 

 

 

(12,002

)

更改估值免税額

 

 

(1

)

 

 

12,002

 

所得税撥備

 

$

—

 

 

$

—

 

截至2021年12月31日和2020年12月31日的遞延税金淨資產構成如下：

 

F-25

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

 

 

(單位：千)

 

遞延税項資產：

 

 

 

 

 

 

淨營業虧損結轉

 

$

13,442

 

 

$

4,427

 

研發税收抵免

 

 

3,721

 

 

 

698

 

資本化研發成本

 

 

33,435

 

 

 

16,228

 

基於股票的薪酬

 

 

1,857

 

 

 

341

 

應計獎金

 

 

1,924

 

 

 

—

 

租賃責任

 

 

953

 

 

 

—

 

其他

 

 

26

 

 

 

529

 

遞延税項資產總額

 

 

55,358

 

 

 

22,223

 

遞延税項負債：

 

 

 

 

 

 

有價證券的未實現收益

 

 

—

 

 

 

(474

)

使用權資產

 

 

(896

)

 

 

—

 

其他

 

 

—

 

 

 

(1

)

遞延税項負債總額

 

 

(896

)

 

 

(475

)

估值免税額

 

 

(54,462

)

 

 

(21,748

)

遞延税項淨資產

 

$

—

 

 

$

—

 

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，公司的有效税率與聯邦法定税率之間的對賬如下：

 

 

 

十二月三十一日，

 

 

 

2021

 

2020

 

聯邦法定利率

 

21.00%

 

21.00%

 

州所得税，扣除聯邦税收優惠後的淨額

 

10.21%

 

9.40%

 

永久性差異

 

0.39%

 

(1.46)%

 

税收抵免

 

1.59%

 

 

—

 

直立(True-Up)

 

3.87%

 

 

—

 

費率的變化

 

0.59%

 

 

—

 

其他項目

 

0.01%

 

0.05%

 

估值免税額

 

(37.66)%

 

(28.99)%

 

實際税率

 

0.00%

 

0.00%

 

截至2021年12月31日，該公司的聯邦淨營業虧損結轉約為$42.7百萬美元和州淨營業虧損結轉約為$76.2百萬美元。聯邦淨營業虧損有無限制的結轉期，州淨營業虧損將在#年開始的幾年內到期。2038.

截至2021年12月31日，該公司的聯邦研發税收抵免結轉金額約為$3.7百萬美元和州研發税收抵免結轉約$1.6百萬美元。聯邦研發税收抵免將在#年開始的幾年內到期。2039國家研發税收抵免有無限制的結轉期限。

所有聯邦和州的淨營業虧損可能會受到美國國税法和類似州條款規定的所有權變更限制。年度虧損限額可能導致淨營業虧損到期或減少使用。

截至2021年12月31日，該公司對其遞延税淨資產維持全額估值津貼。估值津貼是根據ASC 740“所得税會計”的規定確定的，該規定要求在確定遞延税項資產是否更有可能可收回時，對正面和負面證據進行評估。這種評估是按司法管轄區要求的。該公司的累積虧損歷史，以及預期的未來美國虧損，都要求針對所有淨遞延税項資產計入全額估值準備金。本公司擬維持遞延税項淨資產的全額估值津貼，直至有足夠確鑿證據支持撤銷估值津貼為止。

F-26

 

截至2021年12月31日，公司未確認的税收優惠總額為$1.6百萬美元，如果確認，所有這些都不會影響公司的實際税率。該公司預計未確認的税收優惠金額在未來12個月內不會大幅增加。

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，與未確認税收優惠相關的活動如下(以千計)：

 

 

 

截至十二月三十一日止的年度，

 

 

 

2021

 

 

2020

 

年初未確認的税收優惠

 

$

—

 

 

$

—

 

毛收入增長--本年度税收狀況

 

 

893

 

 

 

—

 

毛收入增長-上一年的税收狀況

 

 

702

 

 

 

—

 

年底未確認的税收優惠

 

$

1,595

 

 

$

—

 

 

 

 

 

 

 

 

該公司在美國和各個州的司法管轄區都要納税。所有納税年度仍需接受美國聯邦和州政府的審查。到目前為止產生的所有淨營業虧損都可以根據美國聯邦和州的目的進行調整。該公司目前未在聯邦或州司法管轄區接受審查。

附註16.承諾和持續NICES

承付款

該公司根據不可撤銷的經營租賃協議租賃其辦公空間。租約還要求該公司支付與租賃地點相關的房地產税和其他運營費用，幷包括在租金費用中。遞增租金的影響(扣除租金抵免後)將在租賃期內攤銷，從而在租賃期內產生相等的月租金支出。在隨附的綜合資產負債表中報告的遞延租金負債是直線租金成本超過實際租金支付的累計超額。

公司在一家銀行有一份金額為#美元的備用信用證。0.5100萬美元，作為紐約太空運營租約的抵押品。備用信用證自動續簽。每年一次.

或有事件

本公司可能不時涉及在正常業務過程中出現的例行訴訟。本公司並無參與任何懸而未決的重大法律訴訟，管理層相信最終結果將對本公司的財務狀況產生重大不利影響。

F-27