目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

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截至本財政年度止12月31日, 2021

或

關於從到的過渡期

委託文檔號001-37852

主人公治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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根據該法第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是  ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。是☐ No ☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ No ☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權股票的總市值約為#美元。2.1截至2021年6月30日，基於納斯達克股票市場有限責任公司2021年6月30日報告的收盤價。不包括高級管理人員、董事和關聯股東持有的總計528,731股註冊人普通股。為了確定股東在2021年6月30日是否為註冊人的聯營公司，註冊人假設該股東在2021年6月30日是註冊人的聯屬公司，如果該股東(I)實益擁有註冊人普通股的10%或以上，這是根據公開文件確定的和/或(Ii)是高管或董事，或在2021年6月30日與註冊人的高管或董事有關聯。排除該等股份不應被理解為表明任何該等人士有權直接或間接指示或促使註冊人的管理層或政策的指示，或該等人士由註冊人控制或與註冊人共同控制。

有幾個48,413,555註冊人普通股，每股票面價值0.00001美元，截至2022年2月15日已發行。

通過引用併入的文件：

註冊人將於2022年股東周年大會後向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的註冊人最終委託書的部分內容通過引用併入本報告的第三部分。此類委託書將在註冊人截至2022年12月31日的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

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主人公治療公司

2021年Form 10-K年度報告

目錄

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第一部分

本年度報告中關於Form 10-K的陳述包含修訂後的1933年《證券法》第27A節和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節所指的某些前瞻性陳述。前瞻性陳述通過諸如“相信”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“可能”、“可能”或這些術語的否定或類似表述來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了未來的預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或者陳述了其他“前瞻性”信息。這些陳述涉及我們未來的計劃、目標、預期、意圖和財務表現，以及這些陳述所依據的假設。這些前瞻性陳述會受到某些風險和不確定性的影響，這些風險和不確定性可能會導致實際結果與前瞻性陳述中預期的大不相同。可能造成這種差異的因素包括但不限於本報告下文“項目1A”中討論的因素。風險因素“和本年度報告中的其他部分。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。 前瞻性陳述是基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本報告中的所有聲明一樣，這些聲明僅説明截止日期，我們沒有義務根據未來的事態發展更新或修改這些聲明。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，見下文“項目1A”的標題。風險因素“，並應與本表格年度報告中的其他信息一起仔細考慮10-K以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件，然後再對我們的普通股做出投資決定。

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在“與新冠肺炎疫情相關的風險”一節中，我們描述了新冠肺炎疫情給我們的業務帶來的風險。大流行已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及臨牀前和發現研究。對我們業務的影響包括，我們正在進行的一些臨牀試驗的延遲。

在“與臨牀開發相關的風險”一節中，我們描述了與我們正在進行的臨牀開發工作相關的風險。這些措施包括以下各項：

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在“與財務狀況和資本要求相關的風險”一節中，我們描述了與我們的財務狀況和未來資本要求相關的風險。這些措施包括以下各項：

“與我們對第三方的依賴有關的風險”我們描述了與我們依賴第三方相關的風險。這些措施包括以下各項：

在“與監管審批相關的風險”一節中，我們描述了與在美國或其他司法管轄區銷售我們的候選產品所需的潛在監管審批相關的風險。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們的業務將受到嚴重損害。

在“與候選產品商業化相關的風險”一節中，我們描述了與最終獲準上市的任何候選產品商業化相關的風險。我們沒有營銷和銷售組織，如果我們的任何候選產品被批准營銷，我們可能無法有效地營銷和銷售任何產品或產生產品收入。此外，如果我們將我們的候選產品商業化，我們將面臨在美國以外開展業務的風險。

在“與我們的商業和工業有關的風險”下我們描述了總體上與我們的業務相關的風險，以及與我們在生物技術和製藥行業的公司相關的風險。這些措施包括以下各項：

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在“與我們的知識產權相關的風險”一節中，我們描述了與知識產權相關的風險，這對我們的業務成功至關重要。這些措施包括以下各項：

在“與我們普通股所有權相關的風險”項下我們描述了與持有我們的普通股相關的風險。這些措施包括以下各項：

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第1項。業務

概述

我們是一家生物製藥公司，擁有多個處於不同開發階段的基於多肽的新化學實體，所有這些實體都來自公司的專有技術平臺。我們的臨牀項目涉及兩大類疾病：(I)血液學和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫調節性疾病。

圖1：我們的產品渠道

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我們最先進的臨牀資產黃腐素(PTG-300的通用名稱)是一種可注射的海普西丁模擬物，正在開發中，可能用於治療紅細胞增多症、鐵超載和其他血液疾病。海普西丁是一種調節鐵平衡的關鍵激素，對紅細胞的正常發育至關重要。蘆薈多肽模擬天然激素海普西丁的作用，但具有更強的效力、溶解性和穩定性。我們在2019年第三季度啟動了REVIVE，這是一項針對真性紅細胞增多症(PV)的第二階段概念驗證(POC)研究。我們於2020年1月啟動了遺傳性血色素沉着症(HH)的第二階段POC研究，該研究於2021年第四季度完成。在2021年第一季度，我們啟動了Pacific，這是另一項關於蘆薈素的第二階段研究，涉及多達20名被診斷為PV並有常規紅細胞壓積升高(>48%)的患者。

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2021年6月，我們在歐洲血液學協會(EHA)2021年虛擬大會上的口頭報告中展示了支持黃麴黴毒素在PV中的長期療效的更新的第二階段數據。一個N摘要重點介紹了我們在HH中進行的蘆薈素第二階段研究的積極初步數據，該研究在由®主辦的2021年肝臟會議上口頭提交。美國肝病研究協會(“AASLD”)，實際上發生在2021年11月。2021年12月，在美國血液學會(ASH)2021年年會上口頭提交了兩篇摘要，重點介紹了我們的REVIVE和太平洋第二階段關於光伏黃麴黴毒素研究的積極更新數據，此外還有三張關於光伏和HH中的黃麴黴毒素的海報演示文稿。這些結果為蘆薈素在控制紅細胞壓積、降低血栓形成風險和改善缺鐵症狀方面的潛力提供了證據。Rusfertie在潛在的PV治療中具有獨特的作用機制，這可能使其能夠特別降低並將紅細胞壓積保持在推薦的臨牀指南範圍內，而不會導致頻繁靜脈切開可能發生的鐵缺乏。

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2021年9月16日，在我們向FDA提交了一項為期26周的rasH2轉基因小鼠致癌研究結果後，FDA暫停了我們的黃麴黴毒素臨牀研究。2021年10月，我們向FDA提交了與臨牀擱置相關的完整回覆，FDA於2021年10月8日取消了臨牀擱置。在我們的完整迴應中，我們提供了fda要求的人類個體臨牀安全性報告。

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在我們正在進行的黃麴黴臨牀試驗中觀察到的癌症，更新了正在進行的黃麴黴試驗的研究人員手冊和患者知情同意書，在我們正在進行的紅曲黴臨牀試驗的臨牀研究方案中提出了新的安全性和停止規則，並對我們的紅曲黴安全性數據庫進行了全面審查。患者的劑量和正在進行的臨牀試驗的登記在2021年第四季度恢復。

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在臨牀擱置之前，我們招募了63名患者參加正在進行的黃麴黴毒素在PV中的REVIVE第二期臨牀試驗，目前我們招募了大約20名患者，目標是在為期三年的開放標籤延期(“OLE”)結束時登記的大約50名患者。根據FDA非惡性血液學部正在進行的第二階段結束反饋和歐洲藥品管理局(EMA)的書面意見，我們預計將在2022年第一季度啟動RUIFY，這是一項針對PV的魯西弗肽的全球第三階段臨牀試驗。患者登記加入Verify預計將於2023年上半年完成。此外，2021年第四季度，我們在HH完成了第二階段PoC研究，這是我們的第二個指示。

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到目前為止，我們已經收到了以下關於光伏領域中的紅曲黴毒素的名稱：

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我們的α-4-β-7(“α4β7”)拮抗劑PN-943和我們的白介素23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物PN-235是口服的研究藥物，旨在阻斷目前市場上銷售的可注射抗體藥物所針對的生物通路。我們的口服穩定多肽方法可以根據需要為胃腸道和全身間隔提供一種有針對性的治療方法。我們認為，與抗體藥物相比，這些候選產品具有提高安全性的潛力，因為它們在血液中的暴露最少，由於口服給藥增加了便利性和依從性，並且有機會更早地引入有針對性的口服治療。

PN-943是一種用於治療炎症性腸病的研究、口服、腸道限制性α4β7特異性整合素拮抗劑。我們於2019年12月向FDA提交了針對PN-943的美國研究用新藥(IND)申請，該申請於2020年1月生效。在2020年第二季度，我們啟動了一項有150名患者參加的第二階段試驗，評估PN-943在中到重度UC患者中的安全性、耐受性和有效性。這項試驗包括12周的誘導期和40周的開放標籤延期。IDEA的患者登記在2022年第一季度完成，該研究的背線數據，包括12周的誘導期，預計將在2022年第二季度完成。

2017年5月，我們與強生旗下的揚森生物技術公司(以下簡稱揚森)簽署了一項全球許可和合作協議，共同開發和共同詳細説明我們的IL-23R拮抗劑化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和包括炎症性腸病在內的所有適應症的某些相關化合物。PTG-200是治療IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗劑。與Janssen的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使Janssen能夠獨立研究和開發用於IL-23途徑多種適應症的協作化合物，並進一步協調我們的財務利益。

2020年10月，我們和楊森宣佈選擇兩種第二代IL23-R拮抗劑進入臨牀開發階段，PN-232(JNJ-75105186)和PN-235(JNJ-77242113)。在2021年第四季度，根據預先指定的中期分析標準，Janssen做出了一項投資組合決定，基於其優越的效力和整體藥代動力學和藥效學特徵，停止進一步開發PTG-200和PN-232，轉而開發PN-235。PN-235第一階段研究已於2021年第四季度完成。Janssen在2022年初啟動了FronTier1，這是一項針對中到重度斑塊型牛皮癬的PN-235的2b期臨牀研究，預計將在2022年下半年啟動一項單獨的針對IBD的PN-235的第二階段研究。

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在2021年第四季度，我們從Janssen那裏收到了一筆750萬美元的里程碑式付款，這筆付款是由PN-235第一階段活動的數據收集完成引發的。我們預計將獲得2500萬美元的里程碑，與第二代候選藥物的第一個第二階段研究中的第三名患者的劑量有關，以及1000萬美元

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與第二代候選藥物的第二階段2研究中的第三名患者的劑量有關的里程碑。除了已經收到的8750萬美元的里程碑付款外，我們仍然有資格獲得高達約9.00億美元的與發展有關的里程碑付款。

我們的臨牀資產都來自我們專有的發現平臺。我們的平臺使我們能夠設計出新穎的、結構受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗體藥物的關鍵優勢，努力克服它們作為治療劑的許多侷限性。重要的是，受限制的多肽可以被設計成潛在地緩解傳統多肽固有的基本不穩定性，以允許不同的給藥形式，如口服、皮下、靜脈和直腸。我們繼續使用我們的多肽技術平臺，針對具有重大未滿足醫療需求的疾病領域的目標發現候選產品。

RUSFERTIDE：一種可注射的海普西丁模擬物

通過我們的多肽技術平臺，發現了一種可注射用的海普西丁模擬物--蘆薈肽。海普西丁是一種調節鐵代謝的天然激素。我們正在開發黃麴黴毒素，用於治療某些疾病，其特徵是紅細胞過多、鐵超載或失衡。在健康個體中，海普西丁通過限制巨噬細胞的鐵釋放和抑制胃腸道的鐵吸收來調節鐵水平。在紅細胞過多的疾病中，如PV，身體在生產細胞時消耗鐵，導致缺鐵，而靜脈切除法可能會加劇缺鐵。在鐵負荷過高的疾病中，如HH，可能沒有足夠的海普西丁來維持適當的鐵水平。在其他疾病中，鐵失衡可以受益於海普西丁樣活性水平的增加，以恢復適當的平衡。由於穩定性問題、合成的複雜性和溶解性的限制，國產海普西丁並不是一種實用的治療方法。我們開發了蘆薈素作為一種更有效、更穩定和更易溶的注射用庚西丁模擬物。

作用機制和理論基礎

荷爾蒙海普西丁的分子靶點是細胞跨膜蛋白鐵蛋白，它是脾巨噬細胞、肝臟枯否細胞、肝細胞和十二指腸腸細胞內鐵的主要輸出通道。海普西丁與鐵門蛋白的胞外區域結合，以阻止鐵從這些細胞內輸出到體循環。作為一種海普西丁的模擬物，黃腐素還下調鐵蛋白，以控制向骨髓的鐵供應，從而使紅細胞產生正常化。此外，通過限制腸道細胞對膳食鐵的過度吸收和將鐵快速隔離到巨噬細胞中，可以保護重要器官免受有毒鐵的積累。

真性紅細胞增多症(PV)

光伏產業發展概況及市場機遇

PV是一種罕見的骨髓增生性腫瘤，其主要特徵是紅細胞數量過多。PV通常是由Janus Kinase 2(“JAK2”)突變引起的。PV是一種嚴重的慢性疾病，因為紅細胞數量的增加會導致血液變稠，因為較小的僵硬紅細胞的數量增加，使患者面臨更高的心血管和血栓事件的風險，如心臟病發作和中風。根據國家綜合癌症網絡(“NCCN”)的指南，年齡和血栓形成史決定了患者的風險分類為低風險或高風險。無論風險分類如何，PV的治療指南都是一致的：將患者的紅細胞壓積(紅細胞佔全血的百分比)控制在45%以下，以降低心血管或血栓事件的風險。PV可能進展為骨髓纖維化或白血病。

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目前，早期患者一般採用小劑量阿司匹林和治療性靜脈切開術或羥基脲單獨或聯合靜脈切開術治療。在後期，患者可能會接受幹擾素，市場名稱為Besrami®或Pegasus®，或JAK抑制劑ruxolitinib，市場名稱為Jakafi®。細胞減少療法，如羥基脲、幹擾素和魯索利替尼，可能會有挑戰性的副作用，因為它們減少了所有類型的細胞，而不僅僅是紅細胞。目前的治療方法對一些患者有效，但也有侷限性，如細胞減少症和癌症。我們相信有

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大量的PV患者羣體可以受益於一種專注於紅細胞的新的非細胞減少治療方案。

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PV影響居住在美國的大約10萬名患者，在歐洲的患病率類似，估計市場機會約為10億至20億美元。自2017年以來，每年約有1.4萬名新患者被診斷出患有光伏病毒。患者的確診年齡通常在50歲到70歲之間，中位生存期約為20年。對大型醫療索賠數據庫的分析表明，PV的主要治療方法是靜脈切開術。細胞還原劑，如羥基脲，也常用於控制PV患者的血細胞計數。儘管NCCN指南規定紅細胞壓積水平應保持在45%以下，以降低心血管和血栓事件的風險，在大型醫療索賠數據集中，只有不到25%的患者所有紅細胞壓積測試結果低於45%。這項分析顯示，目前的治療方法不能提供足夠的紅細胞壓積控制，這表明僅在美國就有大量未得到滿足的需求，那裏的患者可能有更高的心血管和血栓事件風險。

我們相信，通過以一致和可預測的方式提供專注於控制紅細胞壓積的治療，顯著減少靜脈採血的需要，魯西弗德有可能為患者提供實質性的好處。蘆薈素是一種天然激素海普西丁的非細胞還原模擬物，海普西丁是體內鐵穩態的主要調節劑。由於高紅細胞生成量會消耗鐵儲存，PV會導致缺鐵，而採血往往會加重缺鐵。Rusfertie有一種獨特的鐵調節機制，我們第二階段REVERVE研究的數據表明，這允許持續控制紅細胞壓積，而不會導致鐵缺乏。俄鐵肽的作用是將鐵重新分配到骨髓之外，而骨髓中的鐵對紅細胞的產生是必不可少的，從而限制了過量的紅細胞產生，同時仍提供了足夠的鐵水平來支持其他正常的細胞和器官功能。

蘆薈多肽在尋常型銀屑病中的臨牀應用進展

在2019年第四季度，我們啟動了REVIVE，這是一項關於黃麴黴毒素在PV中的第二階段研究，旨在評估需要進行靜脈抽液的患者的安全性和初步療效。REVIVE研究預計將招募大約60名患者，包括為期16周的開放標籤劑量發現階段，每4周從10毫克到80毫克，以及12周的維持期，其劑量產生所需的紅細胞壓積水平，然後是12周的隨機盲法停藥階段。這項研究將開放標籤延長至多三年，以監測該藥物的長期安全性和益處。這項臨牀POC研究的終點包括血液參數(紅細胞壓積和血紅蛋白水平)的測量，減少或推遲採血要求，以及改善生活質量症狀。

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在2021年第一季度，我們啟動了Pacific，這是一項針對多達20名被診斷為PV並有常規紅細胞壓積升高(>48%)的患者的蘆薈素的第二階段研究。每週給藥兩次，大多數患者在不到8周的時間內將患者的平均紅細胞壓積從53%降至45%以下，少數患者在4-6周內降低。一旦患者的紅細胞壓積低於45%，調整劑量並維持每週劑量以控制紅細胞壓積而不進行靜脈切開。

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到目前為止，我們已經收到了以下關於光伏領域中的紅曲黴毒素的名稱：

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在與FDA協商後，我們實施了新的安全監測程序，包括癌症監測措施(加強皮膚科檢查)和新的停止規則，此前21天臨牀擱置了魯西菲臨牀開發計劃。重新登記仍在繼續，目標是50名患者完成全面試驗。

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2021年12月，我們在美國血液病學會的混合年會上提交了兩次與黃麴黴毒素有關的口頭報告和兩張海報，包括最新的REVIVE和

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太平洋地區對光伏中黃腐素的研究。截至2021年9月的這些初步結果顯示，在維持對血細胞比容水平的控制的同時，PV患者治療性靜脈切開術的需求顯著減少。

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圖2.驗證：Rusfertie 3期光伏研究設計

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根據FDA非惡性血液學部門提供的REVIVE和太平洋第二階段試驗正在進行的反饋和EMA的書面意見，我們預計將在2022年第一季度在大約250名PV患者中啟動一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的Rusfertie第三階段臨牀試驗(圖2)。

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遺傳性血色沉着症(HH)

HH概述和市場機遇

HH是一種遺傳性血液疾病，其特徵是由於海普西丁缺乏或調節失調而過度吸收鐵。在美國，大約有一百萬人的高鐵(“HFe”)基因突變與最常見的HH形式的1型HFe相關血色沉着症一致。在這些人中，10%到15%會出現鐵超載的臨牀表現。HH患者的臨牀症狀通常發生在40歲至60歲之間，在顯著的鐵積累之後。如果不治療，鐵可能會積聚在肝臟、胰腺、心臟和骨骼等主要器官中，這可能會導致糖尿病、心肌病和肝硬變等併發症。為了防止這些相關併發症的發展，HH患者的治療目標是減少體內的鐵含量。根據美國胃腸病學會的指南，血清鐵蛋白升高女性超過200 ng/毫升，男性超過300 ng/毫升，轉鐵蛋白飽和度(TSAT)超過45%的患者將需要治療，最常見的是靜脈切開術。採血治療的初始階段稱為誘導階段，通常需要每週採血，直到血清鐵蛋白水平降至50-100 ng/ml的目標範圍。一旦血清鐵蛋白達到目標水平，HH患者就會過渡到治療的維持階段，在這一階段，他們通常需要每年採血3-4次，以維持正常的血清鐵蛋白水平，並防止鐵在器官中積聚。

目前還沒有治療HH的批准藥物。大多數需要治療的HH患者可以通過靜脈採血得到足夠的治療，這在清除多餘的鐵和預防與鐵負荷過高相關的大多數併發症方面是有效的。有一小部分患者需要治療HH，但不能耐受或抗拒抽血。不能通過靜脈採血治療的HH患者面臨鐵積累和相關併發症的風險增加，因此，可能需要為這些人羣提供額外的治療選擇。

蘆薈肽在高血壓病中的臨牀應用進展

2020年1月，我們啟動了HH中蘆薈素的第二階段研究。這項研究是一項開放標籤的多中心研究，旨在評估蘆薈肽在治療24周內對16名成年患者的療效。HH指南側重於控制基線轉鐵蛋白飽和度(“TSAT”)和鐵蛋白，以防止長期併發症。考慮到迄今為止在健康志願者、β-地中海貧血和PV患者中觀察到的蘆薈肽對TSAT的降低，以及對HH小鼠模型器官鐵含量的調節，我們認為使用蘆薈肽可以顯著減少靜脈採血。這項POC研究的終點包括TSAT和血清鐵水平的變化，減少靜脈採血要求，以及對參與者報告的結果進行評估。

我們於2021年第四季度在HH完成了第二階段PoC研究。一份強調積極初步數據的摘要在2021年11月舉行的由美國肝病協會主辦的®2021年肝臟會議上口頭提交了我們在HH中對黃腐酸的第二階段研究。2021年12月，我們在ASH 2021年會上展示了一張關於HH的黃麴黴毒素的海報。Rusferide在HH的2期研究結果顯示，採血次數顯著減少，血清鐵和TSAT水平降低，肝臟鐵含量減少。在HH患者中，服用黃腐素一般耐受性良好，最常見的不良反應是注射部位輕微或中度的反應。

基於上述數據，我們正在探索HH亞羣的臨牀研究。還需要進行更多的研究，以進一步確定蘆薈肽治療HH患者的安全性、有效性和長期療效。

炎症性腸病綜述

IBD是一組結腸和小腸的慢性自身免疫性和炎症性疾病，主要由UC和CD組成。在UC中，炎症可能侷限於部分結腸或整個結腸。UC的主要特徵是腸道表面潰爛，伴有直腸出血和頻繁、緊急的腸道運動。Cd發生在胃腸道的任何地方，通常影響到小腸和大腸近端。CD併發症可能包括腸管狹窄和瘻管，可穿透腸道的各個層面。統一通信是

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由於出血症狀，通常比CD更早診斷。CD患者最初可能表現為腹痛、乏力和食慾不振，這可能會被誤診。這兩種疾病的診斷高峯期都在青壯年，男性和女性的發病率大致相當。管理是終生的，會影響學校出勤率、畢業率、生育率和工作生產率。IBD的患病率在全球範圍內呈上升趨勢，這與採用西方飲食和生活方式以及遺傳因素有關(5%至20%的受影響患者與疾病有一級親屬關係)。

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市場概述

根據美國克羅恩和結腸炎基金會的數據，僅在美國就有超過160萬IBD患者，自2011年以來增加了大約20萬名患者。美國每年新確診的IBD病例多達7萬例，美國可能有多達8萬名兒童患有IBD。2020年，GlobalData估計UC市場在美國、加拿大、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本這八個主要市場的價值約為68億美元。預計到2029年，這一數字將以約6.0%的複合年增長率增長至123億美元。GlobalData估計，2020年，CD市場在上述八個主要市場中達到約74億美元，預計到2029年將以每年約5.5%的速度增長至126億美元。

多年來，腫瘤壞死因子-α(“腫瘤壞死因子-α”)抗體藥物是治療中重度IBD的主要藥物。Humira®和Remicade®分別是注射和輸注的。大約三分之一的炎症性腸病患者對腫瘤壞死因子-α抗體藥物沒有反應，另外大約30%到40%的患者在治療的第一年內變得難治。此外，腫瘤壞死因子-α抗體藥物可能會增加患者嚴重感染和產生抗藥物抗體的風險，隨着時間的推移，這可能會導致藥物反應的喪失。最近，專注於潛在更安全的作用機制的抗體產品一直在獲得市場份額。武田製藥的Entyvio®就是一種這樣的產品，它針對的是α4β7整合素途徑。高田製藥報告稱，2021年Entyvio®的銷售額約為50億美元。同樣，強生的Stelara®針對白介素12(IL-12)和白介素23(IL-23)途徑，也獲得了顯著的吸引力。2021年，強生的Stelara®(獲批用於牛皮癬、牛皮癬關節炎、中重度CD和UC)的全球銷售額超過92億美元。

炎症性腸病的現行護理標準

近年來，IBD的治療已從關注成功的症狀管理演變為強調改變潛在疾病以實現長期緩解。雖然有治療中到重度IBD的現有方法，但對新的、有效、安全和方便的治療方法的醫學需求仍然很大。已經開發了新的技術和結果衡量標準，以改進治療效益的分期定義和評估。儘管如此，阻止或逆轉IBD進展還不是任何單一藥物療法所能實現的，在大多數患者中實現和維持長期緩解仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。

生物相似的英夫利昔單抗和其他腫瘤壞死因子(“腫瘤壞死因子”)抑制劑是治療中重度IBD的一線標準藥物。抗腫瘤壞死因子通過全身性免疫抑制與腸道中心促炎細胞因子結合並中和。因此，它們可能與感染和惡性腫瘤風險有關。儘管這些風險的大小相對較低，但對於必須繼續接受終身治療的年輕IBD人羣來説，它們意義重大。此外，接受抗腫瘤壞死因子藥物治療的患者中，超過10%的患者在治療後每年都會失去反應。2014年，與Vedolizumab一起推出了一種新的反人口販運機制，市場名稱為Entyvio®，它通過α4β7整合素阻止白細胞遷移到腸道。這一機制仍然是當今IBD市場上唯一真正的“腸道選擇性”方法，儘管配方技術可以限制口服制劑的全身暴露。Entyvio®表現出極好的安全性，儘管它需要靜脈注射。在Entyvio®之後，於2016年推出了ustekinumab，市場名稱為Stelara®，以CD形式銷售，它阻止通過IL-12和IL-23途徑產生的炎症，以及Tofacitinib，市場名稱為Xeljanz®，是一種口服泛JK抑制劑，在UC獲得批准。

一項名為VARSITY的面對面試驗已經完成，比較了抗整合素和抗腫瘤壞死因子的長期安全性和有效性。與腫瘤壞死因子抑制劑類市場領先者Humira®相比，Entyvio®顯示出更高的臨牀緩解率和內窺鏡改善率。IBD的第一個正式聯合試驗是

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去年啟動，在抗腫瘤壞死因子的基礎上增加新的機制，如整合素抑制劑或IL-23抑制劑。大多數IBD專家現在認為，需要將治療類別與添加或協同作用機制結合起來，才能在更大規模的免疫學領域(如牛皮癬或類風濕性關節炎)中記錄的患者中實現疾病改善效果和持久緩解。

我們相信，針對IBD的新的、有效的和有針對性的口服療法的開發可能會為中到重度的IBD患者提供更安全和更有效的治療選擇，無論是單獨還是聯合治療。此外，許多臨牀醫生繼續主張在輕中度IBD中儘早引入靶向治療，以防止疾病進展和不可逆轉的胃腸道損害。口服多肽藥物PN-943和PN-235與FDA批准的注射抗體作用於相同的特定驗證靶點，並有可能提供更好的安全性和依從性，並將與抗體相關的免疫原性風險降至最低。我們相信，如果這些候選產品獲得批准，將有可能被更廣泛地使用，包括治療輕到中度的IBD。

我們的IBD解決方案：口服多肽作為靶向治療

對於感興趣的IBD靶點，我們對多肽的大小和性質進行了仔細的選擇和修改，以獲得所需的效力和特異性，並在很大程度上將它們的存在限制在口服時所需的胃腸道和全身組織間。這些特徵轉化為口服的、選擇性的和有效的多肽藥物候選藥物，與抗體藥物相比具有特殊的優勢：

對於IBD等慢性胃腸道疾病，我們相信我們的口服多肽產品候選產品可以提供更好的遞送，並有可能改善安全性和耐受性，從而為患者、付款人和醫生提供整體好處。

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PN-943：口服α4β7整合素拮抗劑

PN-943是通過我們的多肽技術平臺發現的第二代口服、腸道限制性α4β7特異性整合素拮抗劑，目前正在為中重度UC患者開發。Α4β7整合素被認為是腸易激疾病最具GI特異性的生物靶點之一，因為它與MAdCAM-1結合，MAdCAM-1是一種主要存在於胃腸道血管系統的細胞外蛋白。與作為輸液和注射抗體藥物服用的Entyvio®一樣，PN-943專門抑制α4β7整合素。我們利用Entyvio®和其他已獲批准的炎症性腸病抗體藥物的開發和管理途徑，幫助設計我們的臨牀開發研究。

作用機制和理論基礎

整合素，如α4，β7，是調節細胞運動到血管外組織的跨膜蛋白，在調節腸道的炎症反應中發揮重要作用。α4β7整合素表達在T細胞表面，T細胞是幫助防禦進入人體的外來和潛在有害物質的免疫細胞。炎症性腸病的發生是由α-4-β-7 T細胞向胃腸道組織間的遷移和隨後在胃腸道組織室內的激活所推動的。α4β7整合素與其相應的配體MAdCAM-1之間的蛋白質-蛋白質相互作用促進了α4β7 T細胞進入胃腸道組織間室，MAdCAM-1主要在胃腸道組織間表達。因此，α4β7與MadCAM-1的結合可歸類為胃腸道特異性相互作用，並已被確定為IBD特異性靶向治療方法。通過阻斷α4和β7整合素與MAdCAM-1的結合，PN-943可以阻止T細胞的運輸和激活，從而減少導致UC臨牀表現和長期影響的炎症。

Entyvio®針對炎症性腸病的Α4β7已證明對中到重度UC和CD患者安全有效。由於PN-943針對的是與Entyvio®相同的生物途徑，我們在臨牀前研究和第一階段臨牀試驗中使用了類似的基於PD的POC，以告知和指導我們的第二階段開發計劃。我們從公共科學出版物中獲取這些Pd生物標記物分析，不與這些上市產品的製造商簽訂任何合同協議，以提供對這些信息的訪問。

PN-943臨牀前概念驗證研究

我們已經完成了廣泛的PN-943臨牀前研究，其中我們建立了藥效學靶點參與POC，包括對齧齒動物和猴子的受體佔用、T細胞轉運和粘膜癒合的影響。臨牀前數據表明，PN-943可能是一種比我們的第一代α4β7抑制劑PTG-100更有效的α4β7整合素拮抗劑化合物，而不犧牲其其他積極屬性，如選擇性和耐受性。與Entyvio®在治療中重度UC和CD方面具有相同的α4β7整合素靶點。我們完成了廣泛的PTG-100臨牀前研究，其中我們建立了藥理學POC，並於2016年在澳大利亞完成了一期臨牀試驗。

PN-943的1期臨牀試驗綜述

我們於2019年在澳大利亞完成了PN-943在正常健康男性志願者中的第一階段隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗。一期單次遞增劑量(SAD)和多次遞增劑量(MAD)組分採用基於溶液的液體配方進行。除了確定PN-943的安全性、耐受性和藥代動力學外，試驗中的SAD和MAD成分還通過評估α4β7受體佔有率和α4β7靶標表達來評估基於PD的POC，這些指標表明靶點與外周血記憶T細胞的結合類似於臨牀前研究和使用PTG100的第一階段試驗中所做的操作。在臨牀試驗中，SAD部分的劑量從100毫克增加到1400毫克，MAD部分的劑量增加到1000毫克。在第一階段研究中，PN-943的給藥耐受性很好。

我們在2019年第二季度報告了SAD部分的研究結果，並在2019年第三季度報告了MAD部分的研究結果。靶向接觸的藥效學結果支持PN-943的效力是PTG-100的三倍，飽和度為1000毫克。這與臨牀前研究的數據一致，並得到了這一階段藥效學數據的證實。我們認為這將PN-943與更大的

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根據PTG-100在UC患者的第二階段PROPEL試驗中的臨牀療效跡象，在第二階段試驗中成功的可能性。

PN-943二期臨牀試驗綜述

我們於2019年12月向FDA提交了PN-943的美國IND，該申請於2020年1月生效。在2020年第二季度，我們啟動了一項名為IDEAL的全球隨機雙盲安慰劑對照研究，在大約150名中重度UC患者中評估了PN-943的安全性、耐受性和有效性(圖3)。IDEA的患者登記在2022年第一季度完成，該研究的背線數據，包括12周的誘導期，預計將在2022年第二季度完成。

圖3.理想：PN-943第二階段UC研究設計

口服IL-23R拮抗劑PN-235

Janssen許可和協作協議

我們與Janssen簽署了全球許可和合作協議，共同研究、開發和詳細説明我們的IL-23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物，用於包括IBD在內的所有適應症。與Janssen的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使Janssen能夠獨立研究和開發用於IL-23途徑多種適應症的協作化合物，並進一步協調我們的財務利益。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的“項目7.管理層的討論和分析--概覽”和合並財務報表附註3。

2020年10月，我們和Janssen宣佈選擇兩種第二代IL23-R拮抗劑PN-232和PN-235進入臨牀開發。在2021年第四季度，根據預先指定的中期分析標準，Janssen做出了一項投資組合決定，根據其優越的效力和整體藥代動力學和藥效學特徵，停止PTG-200和PN-232的進一步開發，轉而開發PN-235。PN-235第一階段研究已於2021年第四季度完成。Janssen在2022年初啟動了FronTier1，這是一項針對中到重度斑塊型牛皮癬的PN-235的2b期臨牀研究，預計將在2022年下半年啟動一項單獨的針對IBD的PN-235的第二階段研究。Janssen主要負責所有第二階段試驗的進行，我們主要負責第二代第一階段研究的進行。

作用機制和理論基礎

IL-23是IL-12細胞因子家族中的一員，具有促炎和免疫刺激作用。細胞因子是由細胞釋放並影響其他細胞行為的細胞信號蛋白。白介素23的結合作用

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IL-23R受體的配體導致促炎細胞因子的表達，參與粘膜自分泌的下跌是包括炎症性疾病在內的許多炎症性疾病的重要途徑。此外，對IBD患者的基因分析表明，IL-23R突變是與IBD易感性相關的危險因素。注射抗體藥物Stelara®(用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎、UC和CD)是一種p40拮抗劑抗體，可抑制IL-23和IL-12途徑。新一代IBD抗體藥物，如Guselkumab，針對IL-23配體的p19亞單位，是IL-23途徑的特異性抑制劑，被認為是局部IBD病理的重要驅動因素。IL-12被認為在免疫監測中對感染和惡性腫瘤的發展具有重要作用。

我們認為，我們口服的IL-23R拮抗劑PN-235可能是治療IBD和非IBD適應症的IL-23途徑的有效抑制劑。通過用PN-235靶向IL-23R，我們相信PN-235可以恢復正常的免疫功能，同時將全身副作用的風險降至最低。在IBD的發展過程中，存在於腸道相關淋巴組織(GALT)中的幾種關鍵細胞類型，包括T細胞、先天淋巴樣細胞和自然殺傷細胞，都會增加它們IL-23R的表達。因此，GALT中高濃度的PN-235將有助於訪問和結合在同一組織中表達的IL-23R，並可能伴隨着療效益處。

第一代IL-23R拮抗劑PTG-200

PTG-200是治療IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗劑。2018年第四季度，我們在澳大利亞完成了PTG-200的第一階段臨牀試驗。第一階段研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、SAD和MAD升級的試驗，對象為80名正常健康志願者。主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括最大耐受量的確定和藥代動力學參數的評估。第一階段研究的結果表明，PTG-200的給藥耐受性很好。未觀察到嚴重不良反應或劑量限制毒性。藥代動力學和藥效學參數符合PTG-200的GI限制性設計。

Janssen在2019年第二季度以CD形式提交了PTG-200的IND，並於2019年7月生效。Janssen在2019年第四季度啟動了一項名為PRISM的CD中PTG-200的第二階段臨牀研究。這項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的第二階段研究旨在評估口服PTG-200對90名中到重度CD患者的療效。這項研究在2021年第四季度停止，轉而專注於第二代拮抗劑的開發。

第二代IL23-R拮抗劑PN-235

通過我們的多肽技術平臺發現了口服IL-23R拮抗劑PN-235，用於治療IBD和非IBD適應症。IL-23是IL-12促炎症細胞因子家族的一員，是一種調節炎症和免疫功能的蛋白質，在IBD的發生發展中起着關鍵作用。通過阻斷IL-23R，我們希望改善疾病症狀，同時潛在地將全身副作用的風險降至最低。

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於2020年12月啟動了PN-235的第一階段研究。PN-235研究的第一階段設計是為了在107名健康志願者中確定PN-235的安全性、耐受性和藥代動力學。這項研究分三部分進行：SAD部分、MAD部分和隨機交叉固體劑量比較部分。主要終點是安全性，通過不良事件的數量和嚴重程度來衡量。次要結果包括峯值濃度和曲線下面積的藥代動力學測量。第一階段研究於2021年9月完成。第一階段研究的結果表明，PN-235的給藥耐受性很好。未觀察到嚴重不良反應或劑量限制毒性。PN-235的藥代動力學和藥效學參數與臨牀前研究預測的一致。邊疆1，2022年初啟動了中重度斑塊型牛皮癬的2b期研究，預計2022年下半年將啟動IBD的2期研究。斑塊p銀屑病是最常見的銀屑病類型，是公認的最常見的免疫介導性炎症性疾病，累及皮膚和關節，並與其他系統的異常相關。雖然這種情況不會危及生命，但很難治療，應答率也相差很大。

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我們的多肽技術平臺

我們的專利技術平臺是專門為利用限制性多肽的優勢而構建的，限制性多肽比基於抗體的藥物小得多，可以口服，但足夠大，可以結合和阻止抗體結合和調節的困難靶點。該平臺已經成功地應用於一系列不同的生物靶標，導致了幾個臨牀前和臨牀階段基於多肽的新化學實體，包括我們的臨牀階段產品候選，用於各種臨牀適應症。我們的平臺由一系列工具和方法組成，包括分子設計、噬菌體展示、穩定性分析、藥物化學、替代生物標誌物、配方，在體外基於生化、細胞和組織的分析，以及體內藥理學和藥代動力學方法。我們將該平臺應用於發現和開發受限制的多肽作為新藥候選。

該平臺用於開發潛在的候選藥物(激動劑和拮抗劑)：(1)使用靶標的結構，如果有的話，(2)從頭開始當不存在靶標結構時，或(Iii)來自公開披露的多肽起點。在基於結構的方法中，我們專有的分子設計軟件和數千個被稱為Vectrix™的限制性多肽的結構數據庫被篩選出來，以確定合適的支架。鑑定出的支架構成了設計和構建第一組噬菌體或化學文庫的基礎。最初的命中分別通過平移或篩選這樣的文庫來識別。當目標的結構信息不可用時，通過平移一組34個基於簇的專有噬菌體文庫來識別命中，該噬菌體文庫由數百萬個受限制的多肽組成。一旦確定了目標，就使用一套肽、肽模擬物和藥物化學技術對其進行優化，這些技術包括加入新的或操縱現有的環化限制條件，以及天然或非天然氨基酸和化學連接或酰化技術。這些技術被應用於優化效力、選擇性、穩定性、暴露和最終療效。對於黃麴黴毒素，HIT的發現和優化完全依賴於藥物和計算化學，沒有噬菌體展示，以開發具有增強的穩定性和血液暴露的有效和選擇性的可注射候選藥物。對於可注射產品，血液中的穩定性用以下方法測定體外培養確定降解的化學和生物部位的分析技術，然後在保持效力和選擇性的同時進行優化。結合策略被用來優化注射多肽的暴露。對於PN-943和PN-235，噬菌體展示與藥物化學、結構生物學和口服穩定性技術緊密結合，以開發有效的、選擇性的和口服遞送的分子。口服穩定性在一系列體外培養和離體描述多肽在需要時通過胃腸道和全身隔間時將遇到的化學和代謝障礙的分析。使用基於藥物化學的方法優化多肽中這些代謝不穩定的點，以設計口服穩定性，同時保持選擇性和效力。五花八門體內然後，根據需要的器官和組織，使用藥理學工具來量化相關胃腸道和全身隔室中的多肽暴露。此數據可用於在所需的時間範圍內優化所需的曝光，以實現體內功效。此外，配方技術通過利用我們口服多肽的內在穩定性來提高胃腸道指數和全身暴露。最後，還開發了各種生物標記物來將暴露與療效相關聯，以指導候選藥物的選擇和劑量選擇，並在臨牀試驗中提供靶點參與的初步概念證明。

發現和臨牀前活動

我們相信我們已經建立了一個多功能的、經過充分驗證的獨特的發現平臺。例如，這個多肽技術平臺已被用於開發不同目標類別的候選產品，包括G蛋白偶聯受體、離子通道、轉運體、細胞因子及其受體，用於各種治療領域。在未來，我們可能會解決其他胃腸道疾病和血液疾病，並擴大我們的技術平臺，以提供潛在的機會，以追求更廣泛的疾病，可能包括局部和全身的方法。例如，腸道可能與免疫、中樞神經和內分泌系統通信，為我們的胃腸道限制方法治療全身自身免疫、代謝、癌症和心血管疾病提供了潛力。我們還打算改進我們的平臺，以實現口服多肽、大環和多肽仿製藥的全身生物利用度和活性，從而使我們能夠應對系統性疾病。這種方法的例子包括我們的臨牀前階段計劃，以確定一種口服活性的海普西丁模擬物，這是在2020年12月美國血液學會的虛擬年度會議上報道的，以及我們與Janssen合作發現和開發的IL-23R拮抗劑PN-235。我們相信，口服海普西丁模擬物將補充注射用的蘆薈素，為PV、HH和其他潛在的紅系和鐵失衡疾病提供最佳的治療選擇。

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競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識和經驗為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自老牌和新興的製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

Ruxolitinib，市場名稱為Jakafi®，於2014年被批准用於治療對Hu反應不足或對Hu不耐受的真性紅細胞增多症成人。每年約有5300名PV患者接受雅卡菲治療。貝瑞米®是一種用於治療成人真性紅細胞增多症的重組幹擾素α-2b產品，於2021年11月獲得黑盒警告批准。貝斯雷米目前正在美國進行商業投放，目前尚不確定。

目前還沒有批准的口服多肽α4β7或IL-23R產品治療IBD。我們在治療IBD方面具有類似作用機制的主要競爭將來自擁有抗整合素類和抗IL-23類注射藥物的公司，這些藥物已經或將於2028年獲得批准，包括：

此外，在我們的候選產品推出之前或之後不久，經批准或正在開發且可能被批准用於UC和/或CD的具有新作用機制的口服給藥製劑可能會在競爭環境中產生重大影響，包括：

Moric Treateutics正在開發Morf-057，這是一種針對α4β7的口服小分子，在UC進入第二階段開發。在IBD中，抗IL-23抗體也顯示出陽性數據。其他許多治療IBD的藥物也處於早期開發階段，包括輝瑞和普羅米修斯的可注射抗TLIA抗體。

新冠肺炎商業動態

我們正在繼續密切關注持續的全球新冠肺炎疫情對我們業務的影響，並已經並將繼續採取積極主動的努力，旨在保護我們患者、研究人員、臨牀研究人員和員工的健康和安全，並保持業務連續性。我們的實驗室設施對研究活動開放，並加強了安全措施，旨在將職業接觸降至最低，並減少新冠肺炎在工作場所的傳播。我們的非實驗室員工至少是兼職遠程辦公。我們對整體生產率的影響相對較小，主要表現在我們的人員在新冠肺炎疫情的早期階段適應了遠程工作。我們某些臨牀研究的入學人數受到了大流行的不利影響。疫情可能會在未來對我們的業務產生更重大的負面影響，這取決於影響的深度和危機的持續時間，包括新冠肺炎變體的發展和傳播。我們無法預測這些趨勢是否會持續或加劇。有關新冠肺炎疫情對我們業務的當前和潛在影響的信息，請參閲本10-K表其他部分的第1A項風險因素和第II部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析-概覽”。

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材料協議

Janssen許可和協作協議

2021年7月27日，我們與Janssen簽訂了經修訂並重述的許可和合作協議(“重新簽署的協議”)。重新簽署的協議修訂並重申了我們與Janssen之間於2017年5月26日簽訂的許可與合作協議(經2019年5月7日生效的《許可與合作協議第一修正案》修訂的《原始協議》)。楊森是我們的關聯方，因為我們的主要股東強生創新-JJDC有限公司和楊森都是強生的子公司。原協議於2017年7月13日生效。在原始協議生效後，我們從Janssen收到了一筆不可退還的預付現金5,000萬美元。在2019年第一修正案生效後，我們在2019年收到了揚森支付的2500萬美元。我們在2020年第一季度收到了一筆500萬美元的付款，這是由於第二代IL-23R拮抗劑開發化合物的成功提名引發的，我們還收到了一筆750萬美元的付款，用於在2021年第四季度完成第二代化合物第一階段臨牀試驗的數據收集活動。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的“項目7.管理層的討論和分析--概覽”和合並財務報表附註3。

與新西蘭製藥A/S公司達成研究合作和許可協議

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2012年6月，我們與ZZE Pharma A/S(“ZIZE”)簽訂了一項研究合作和許可協議，以識別、優化和開發新型的富含二硫鍵的多肽，以發現一種海普西丁模擬物。我們在2014年2月28日修改了這份協議，在這一點上，主角承擔了發展項目的責任。更多信息見“項目7.管理層的討論和分析--合同義務和其他承付款”，以及本年度報告10-K表其他部分所載的合併財務報表附註7和附註11。

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知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術平臺和專有技術相關的商業祕密，以及持續的技術創新來發展、加強和保持我們在多肽療法領域的專有地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還將利用通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與我們的知識產權有關的風險。

我們擁有或共同擁有15項已授權的美國專利，60多項已授權的前美國專利，以及大量與我們的臨牀資產相關的美國和前美國專利申請。我們擁有與基於多肽的治療產品的發現、開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密。我們的專有知識產權，包括專利和非專利知識產權，通常是針對例如基於多肽的治療化合物和組合物、使用這些基於多肽的治療化合物和組合物治療或預防疾病的方法、製造基於多肽的治療化合物和組合物的方法，以及其他

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與我們的領先產品開發候選產品相關的專有技術和流程。特定專利和專利申請針對α的組合物4β7整合素多肽、IL-23R拮抗劑多肽、海普西丁和腦啡肽模擬多肽，以及這些多肽的合成方法和用於治療炎症性疾病的方法。目前，美國和其他主要司法管轄區的申請正在等待中，包括澳大利亞、加拿大、中國、日本和歐洲。我們預計，如果我們的專利和專利申請已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，我們的專利和專利申請將於2033年10月至2041年7月到期(不包括可能的專利期限延長)。

我們的目標是繼續擴大我們的專利和專利申請組合，以保護我們的臨牀資產和相關的基於多肽的藥物技術。

我們還許可與我們的技術平臺相關的過程和方法的專利和專利申請。這些專利已在美國和其他主要司法管轄區頒發，包括澳大利亞和歐洲。一些獲得許可的專利已經到期，另一些預計將在2023年2月之前或之前到期。我們技術平臺的實質性方面受到商業祕密和保密協議的保護。

此外，我們還在臨牀前研發、製造和製造流程擴大、質量控制、質量保證、監管事務以及臨牀試驗設計和實施等領域建立了專業知識和開發能力。我們相信，我們的專注和專業知識將幫助我們開發基於我們自主知識產權的產品。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長專利期限，這允許恢復美國專利的專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。延長一項專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，我們希望為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請專利期限延長。

商業祕密

我們依靠商業祕密來保護我們技術的某些方面，特別是與我們的技術平臺相關的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與我們的知識產權有關的風險。

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製造業

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我們與第三方簽訂合同，製造我們的產品，用於臨牀前和臨牀研究，並最終獲得商業供應，並打算在未來繼續這樣做。我們沒有擁有或運營任何製造設施，我們也沒有計劃建立任何擁有的臨牀或商業規模的製造能力。我們相信，合同製造組織(“CMO”)的使用消除了我們直接投資於製造設施、設備和額外員工的需要。我們已經建立了原料、活性藥物成分(“原料藥”)、藥品製造和分銷的全球供應鏈。我們與美國、歐洲和亞洲的合同製造商合作。儘管我們依賴合同製造商，但我們的人員和顧問在監督CMO方面擁有豐富的製造和質量控制經驗。我們經常考慮原料藥和藥品生產的第二來源或後備製造商。到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們候選產品的製造要求。我們希望第三方製造商能夠提供所需數量的我們的候選產品，以滿足預期的全面商業需求，我們已經選擇了能夠為我們正在進行的和計劃的臨牀試驗以及商業供應生產我們的候選產品的CMO。對於我們目前的開發和臨牀用品，我們目前以“服務費”為基礎聘用CMO。

政府監管

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FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與藥物臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量要求，例如我們正在開發的那些公司。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

美國政府監管

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在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請(“NDA”)、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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目錄表

臨牀前研究

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臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

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臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下給人類受試者服用正在研究的新藥，其中包括要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA(或同等提交的前美國)。此外，IRB或倫理委員會(“EC”)必須在參與臨牀試驗的每個機構審查和批准任何臨牀試驗的計劃，然後才能在該地點開始臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開發布。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

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詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB或EC可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批

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假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前和臨牀研究的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據經修訂和重新授權的2003年《兒科研究平等法》(“PREA”)，某些NDA或NDA補充劑必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持對該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(“REMS”)計劃，以確保藥物的好處大於其風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在接受備案之前，在提交後的頭60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在評估了保密協議和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有的話)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發布批准

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信件，或在某些情況下，一封完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為了確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道指定

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FDA有各種計劃，包括快速通道指定，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。根據快速通道計劃，候選新藥的贊助商可以要求FDA在候選藥物的IND備案的同時或之後，將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊的互動提供了更多機會，並可能允許在提交完成的申請之前滾動審查NDA組件，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。然而，FDA審查申請的時間段目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能決定撤銷快車道指定。

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突破性治療指定

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贊助商可以要求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能會決定撤銷這一突破性指定。

孤兒稱號

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FDA可能會批准被指定為孤兒的藥物或生物製品，這些藥物或生物製品旨在治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者如果它在美國影響超過20萬人，而且沒有合理的預期可以從在美國的銷售中收回針對這種疾病或疾病的產品的開發和營銷成本。必須在以下日期之前申請指定孤兒

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提交保密協議或BLA。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售同一產品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者具有孤兒排他性的製造商無法保證獲得批准的孤兒指定產品的足夠數量。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，導致相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。

審批後要求

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根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃使用費要求。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的處方信息的規定進行推廣。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

承保和報銷

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我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於此類產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和充分報銷，如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人正在越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍和/或減少醫療產品和服務的報銷，方法是挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。承保範圍確定過程可能是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為使用我們的產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證將獲得或一致應用承保範圍和足夠的報銷。即使提供報銷，如果為我們的產品支付的金額被證明對醫療保健提供者無利可圖或利潤低於替代治療，或者如果行政負擔使我們的產品不太適合使用，市場對我們產品的接受度可能會受到不利影響。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

經2010年3月頒佈的《2010年保健和教育和解法案》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》已經並預計將繼續對保健行業產生重大影響。除其他事項外，ACA還向生產或進口品牌處方藥產品的某些公司徵收高額年費。ACA還提高了醫療補助退税率，並擴大了退税計劃，將醫療補助管理保健組織包括在內。它還包含大量新條款，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療行業的新透明度要求，對製藥商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，任何或所有這些都可能影響我們的業務。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，總裁·特朗普簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲ACA規定的某些要求的實施，或者以其他方式規避ACA規定的一些醫療保險要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響ACA下某些税收實施的法案。2017年的減税和就業法案，或稱税法，包括一項廢除的條款，

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自2019年1月1日起，ACA對未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人實施基於税收的分擔責任付款。此外，從2020年1月1日起永久取消了2020年的聯邦支出方案，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和醫療器械税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。此外，2018年兩黨預算法案，或BBA等，修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”，並將參與聯邦醫療保險D部分計劃的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%。這些以及拜登政府的任何其他立法或醫療改革措施都可能影響ACA和我們的業務。ACA還可能面臨進一步的挑戰，新的法律也可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。

此外，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，特朗普政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA還發布了一項最終規則，從2020年11月30日起生效，執行進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規則還為反映在銷售點的降價創造了新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的安全港。

2020年11月20日，聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項臨時最終規則，實施總裁·特朗普的最惠國行政命令，該命令將從2021年1月1日起，將某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止實施臨時最終規則，2021年8月，拜登政府發佈了一項臨時規則，將廢除最惠國藥品定價規則。在州一級，立法機構越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療治療支付的金額。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

目前還不確定未來的立法，無論是國內的還是國外的，是否以及如何影響我們的候選產品的前景，或者外國、聯邦、州或醫療保健服務的私人付款人可能會採取什麼行動來回應任何此類醫療改革提案或立法。採取價格控制和其他成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施改革的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會阻止或限制我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化的能力。

其他醫療保健法律和合規要求

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一旦我們的產品獲得批准，我們還將受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國政府的醫療監管和執法。可能影響到的法律

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我們的運作能力包括但不限於，經《經濟和臨牀健康信息技術法案》修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，該法案管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；HIPAA下的醫療欺詐刑事法規還禁止個人和實體明知和故意實施詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人付款人，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述；聯邦醫療保健方案的反回扣條例，除其他事項外，禁止任何人直接或間接故意索要、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人轉介或購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保健方案(如聯邦醫療保險和醫療補助方案)可支付的任何商品或服務；聯邦虛假索賠法和民事罰款法，其中禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款申請，或故意做出或導致做出虛假陳述以支付虛假索賠；以及醫生付款陽光法案，該法案要求根據Medicare、Medicaid支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的某些製造商可以支付, 或兒童健康保險計劃，每年向HHS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)和教學醫院支付和轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益，從2022年開始，適用的製造商還將被要求報告前一年向醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、麻醉師助理、註冊護士麻醉師和註冊助產士支付和轉移價值的信息。

大多數州也有類似於前述聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。在某些情況下，我們可能會受到管理健康信息隱私和安全的州法律的約束，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。此外，我們可能受到州透明度法律以及州法律的報告要求，這些法律要求製藥公司遵守行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南，否則將限制可能向醫療保健提供者和實體支付的某些款項。此外，某些州和地方司法管轄區要求藥品銷售代表註冊。

由於這些法律的廣度，以及現有的法定和監管例外情況的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們或我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、將產品排除在美國聯邦或州醫療保健計劃下的補償範圍之外，以及削減或重組我們的業務。

美國以外的政府監管

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除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在外國監管機構開始臨牀研究或在這些國家營銷該產品之前獲得必要的批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交和批准臨牀試驗申請，這與IND很相似，但特定於人類臨牀研究開始前的臨牀試驗。

指導進行臨牀研究、保護個人數據、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果我們不遵守適用的國外規定

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根據監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

人力資本

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截至2021年12月31日，我們擁有118名全職同等員工，其中92人從事研發，其中4人擁有醫學博士學位，23人擁有博士學位。其餘26名員工在金融、法律、業務發展、人力資源和行政支持部門工作，其中一名擁有博士學位。我們的104名全職同等員工位於美國，14名位於澳大利亞。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標，包括勞動力人口統計、多樣性數據和空缺職位的狀況。我們致力於工作場所的平等、包容和多樣性。截至2021年12月31日，近65%的勞動力認為自己是代表性不足的族裔社區的成員，51%的人認為自己是女性。我們努力為我們的空缺職位面試不同的應聘者。

吸引、培養和留住有才華的員工以支持我們的業務增長是我們人力資本戰略不可或缺的一部分，對我們的長期成功至關重要。我們繼續尋求增加我們的員工，儘管我們的行業和我們總部所在的舊金山灣區的競爭非常激烈。我們股權激勵和年度獎金計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金來吸引、留住和激勵員工。作為一家生物製藥公司，我們認識到獲得高質量醫療保健的重要性，因此我們為員工每月的醫療保費提供100%的保險。我們提供一系列具有競爭力的員工福利，包括401(K)計劃匹配繳費和員工股票購買計劃。

我們有一個績效發展審查過程，在這個過程中，經理們定期提供反饋，以幫助我們的員工發展，包括使用個人計劃來幫助職業發展。我們還通過各種培訓和發展計劃投資於員工的成長和發展，幫助建立和加強員工的領導力和專業技能。我們每年大約有20%的員工得到提拔。這反映了我國人民承擔新角色的質量和準備程度，以及我們有意將重點放在成長和發展事業以及在內部促進發展。

保障員工的健康和安全是重中之重。我們致力於為所有員工提供安全的工作環境。我們的跨職能安全委員會定期開會，討論與新冠肺炎疫情相關的政策和協議、戰略規劃、業務連續性和其他事項，以及它對我們公司、員工和外部利益相關者的潛在影響。為了應對新冠肺炎疫情，我們實施了重大改革，我們認為這些改革符合員工以及我們所在社區的最佳利益，並且符合政府法規。這包括讓我們的非實驗室員工至少部分時間遠程工作，同時為實驗室和其他繼續進行關鍵現場工作的員工實施額外的安全措施。為了在個人和職業上支持我們的員工，我們制定了員工援助計劃，以解決員工的挑戰和需求。

公司和其他信息

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我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州紐瓦克，140室，7707Gateway Boulevard，郵編：94560。我們的電話號碼是(510)474-0170。我們的網站地址是www.proagonist-inc.com。對我們網站地址的引用並不構成通過引用網站上的信息併入，網站上的信息也不是本文件的一部分。

我們會在公司網站上免費提供Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書，以及根據1934年證券交易法(“證券交易法”)第13(A)或15(D)節以電子方式提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)或提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的所有相關材料。我們還通過提供對美國證券交易委員會Form3、4的訪問來展示公司內部人員進行股票交易的詳細信息

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5.這些信息也可以從美國證券交易委員會的在線數據庫中獲得，該數據庫位於www.sec.gov。我們的普通股在納斯達克股票市場交易，代碼是“PTGX”。

在2021年12月31日之前，我們是一家“新興成長型公司”，根據2012年的JumpStart Our Business Startups Act定義。因此，我們有資格獲得適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括但不限於，不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少關於高管薪酬的披露義務。自2021年12月31日起，我們不再是一家新興成長型公司，不再免除此類報告要求。

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第1A項。風險因素

我們已確定以下風險和不確定性，這些風險和不確定性可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。投資者在作出投資決定前，應仔細考慮下述風險。我們的業務面臨重大風險，以下描述的風險可能不是我們面臨的唯一風險。如果這些風險中的任何一個發生，我們的業務、運營結果或財務狀況都可能受到影響，我們普通股的市場價格可能會下降。

與新冠肺炎疫情相關的風險

新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及臨牀前和發現研究。

正在進行的新冠肺炎疫情將繼續對我們的業務造成多大程度的影響是不確定的，也是無法預測的。此次疫情對我們業務的影響將取決於多種因素，包括疫苗計劃或其他治療方案的時間、範圍、有效性和持久性，新的或繼續實施的旅行和其他限制措施，以及公共衞生措施，例如社會距離、企業關閉或中斷，以及新冠肺炎變體的開發和傳播。目前尚不清楚美國和其他國家為遏制、改善和治療這種疾病並解決其影響而採取的行動的有效性。包括加利福尼亞州和美國其他司法管轄區在內的多個司法管轄區，曾在不同時間開始重新開放，但在新冠肺炎新案件增加的情況下，它們又回到了限制措施上。隨着新冠肺炎疫情的持續，我們可能會遇到更多的中斷或費用增加，這可能會對我們的業務產生不利影響，包括：

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此外，自2020年3月以來，我們總部所在的加利福尼亞州阿拉米達縣一直受到與大流行有關的各種《就地避難所》規定和指導。雖然隨着加利福尼亞州阿拉米達縣企業的重新開業，“就地避難令”已經終止或逐步取消，但我們可能會繼續受到容量限制以及健康和安全建議的限制，這些建議鼓勵繼續進行社會距離和遠程工作，限制或有能力恢復到大流行前的活動水平。我們的實驗室設施目前仍然開放，並加強了安全措施，旨在將職業接觸降至最低，並減少新冠肺炎在工作場所的傳播。我們的非實驗室員工至少部分時間遠程辦公，這可能會在短期和長期影響我們的某些運營。此外，由於大流行，我們未來可能會恢復更具限制性的遠程工作模式。我們運營中的這些中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

此外，我們可能被要求制定和實施其他臨牀研究政策和程序，旨在幫助保護研究參與者免受新冠肺炎病毒及其變種的影響，這可能包括使用遠程醫療訪問、對患者和臨牀地點的遠程監控、將藥品直接運送到患者而不是臨牀地點，以及確保根據研究方案收集臨牀數據並與良好臨牀實踐(GCP)保持一致的措施。錯過預期預定預約的患者、研究藥物供應的任何中斷或其他可能導致大流行導致研究期間生成不完整數據的後果，必須根據FDA的指導方針進行充分的記錄和證明。這些額外的要求可能難以滿足，並可能導致數據集不完整，這可能會對研究結果產生負面影響。

雖然新冠肺炎疫情對我們的業務和財務業績的影響程度尚不確定，但持續和曠日持久的公共衞生危機，如新冠肺炎疫情，可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

與臨牀開發相關的風險

我們是一家生物製藥公司，沒有批准的產品，也沒有歷史上的產品收入，這使得我們很難評估未來的前景和財務業績。

我們是一家生物製藥公司，作為一家上市公司，其運營歷史有限。生物製藥產品開發是一項高度投機性的工作，涉及很大程度的不確定性。到目前為止，我們的業務僅限於開發我們的技術，進行臨牀前研究以及我們正在進行的候選產品的第一階段和第二階段臨牀試驗，並進行研究以確定更多的候選產品。我們尚未成功開發批准的產品或從產品銷售中獲得收入，或成功地為我們的候選產品之一進行了關鍵的註冊試驗。因此，與我們擁有更長的運營歷史或市場上獲得批准的產品相比，準確評估我們未來的運營結果或業務前景的能力明顯更加有限。

我們預計，我們的財務狀況和經營業績將因各種因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括我們計劃的成功、監管機構的決定、競爭對手採取的行動以及這些風險因素中確定的其他因素。因此，我們必須根據與臨牀階段生物製藥公司相關的許多潛在挑戰和變量來評估我們成功的可能性，其中許多是我們無法控制的，不應依賴過去的業績，包括運營或財務業績，作為未來業績的指示。

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品在臨牀開發方面的成功，如果這些產品中的任何一個未能獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，我們的業務將受到不利影響。

我們目前沒有處於註冊或關鍵臨牀試驗或獲準商業化銷售的候選產品，我們可能永遠不會開發出適銷對路的產品。我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將用於我們目前的候選產品和其他候選產品的開發。我們不能確定我們的候選產品是否會獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，是否會成功商業化。研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷

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我們的候選產品將受到美國食品和藥物管理局(FDA)以及美國和其他國家和地區其他監管機構的廣泛監管。此外，即使獲得批准，我們的定價和報銷也將受到進一步審查和與付款人的討論。在FDA批准新藥申請(“NDA”)之前，我們不允許在美國銷售任何候選產品，或者在獲得相應監管機構批准之前，我們不允許在任何外國銷售任何候選產品。我們將需要在目標患者羣體中進行更大規模、更廣泛的臨牀試驗，以支持FDA或相應監管機構可能提出的監管批准申請。這些針對光伏或後續後期候選產品的魯西弗肽的試驗可能無法證明我們的候選產品在美國或其他司法管轄區獲得上市批准所需的安全性和有效性。

我們的候選產品需要額外的臨牀開發、監管批准和商業製造供應的安全來源。我們不能向您保證，我們的候選產品的臨牀試驗將及時或成功地啟動或完成，或者根本不會。此外，我們不能確定我們是否計劃推進任何其他候選產品進入臨牀試驗。此外，任何候選產品開發的任何延遲或挫折都將對我們的業務產生不利影響，並導致我們的股價下跌。例如，2018年3月宣佈提前終止PTG-100治療中重度潰瘍性結腸炎(UC)的全球第二階段臨牀試驗，原因是中期分析符合臨牀緩解主要終點的無效標準(隨後被原始供應商證實是由於內窺鏡檢查中的人為錯誤)，顯著壓低了我們的股價。在FDA於2021年9月宣佈全面暫停與rasH2轉基因小鼠研究中的非臨牀發現相關的黃麴黴毒素臨牀研究後，我們的股價也大幅下跌，並在2021年10月解除暫停後經歷了波動。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗以及其他產品的研究和試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。我們的任何候選產品的臨牀前或早期臨牀觀察形成的任何假設可能被證明是不正確的，在動物模型中產生的數據或在有限的患者羣體中觀察到的數據可能價值有限，可能不適用於在適用法規要求的受控條件下進行的臨牀試驗。

除了我們計劃的臨牀前研究和臨牀試驗外，我們預計必須完成一項或多項大規模、受控良好的臨牀試驗，以證明我們打算商業化的每一種候選產品的有效性和安全性。此外，考慮到我們正在為其開發療法的患者羣體，我們預計必須對長期暴露進行評估，以確定我們的療法在慢性劑量環境中的安全性。我們從來沒有進行過3期臨牀試驗，也沒有提交過保密協議。因此，在進入開發週期的這些階段時，我們沒有可依賴的歷史或記錄。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出期望的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括但不限於試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明候選產品具有良好的安全性和/或有效性特徵。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。

我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而被推遲，包括臨牀試驗被我們、進行臨牀試驗的機構的機構審查委員會或道德委員會、數據安全監測委員會、此類試驗或FDA或其他監管機構修改、暫停或終止。此類主管部門可因若干因素而實施修改、暫停或終止。

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例如，2021年9月16日，FDA對黃腐素的臨牀研究進行了全面的臨牀暫停，原因是在26周的rasH2轉基因小鼠模型中發現了非臨牀結果，表明皮膚下腫瘤為良性和惡性。2021年10月8日，FDA取消了對我們的黃腐素臨牀研究的全面臨牀限制，所有臨牀研究的劑量都可以恢復。有關更多信息，請參閲下面的風險因素-“我們的候選產品可能會導致不良的副作用或對安全性產生不利影響的其他特性，從而延遲或阻止其監管批准，限制其批准的標籤，或以其他方式限制其商業機會”。

此外，目前正在進行大量關於炎症性腸病和血液病的全球臨牀試驗，特別是在第二階段和第三階段，這使得招募受試者的競爭非常激烈和具有挑戰性。此外，我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果，例如我們治療中重度UC的PTG-100第二階段臨牀試驗提前終止，可能會使我們難以或不可能在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之。例如，在烏克蘭和俄羅斯的臨牀地點，我們的PN-943第二階段理想研究登記了有限數量的受試者。雖然我們預計烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突不會推遲我們在2022年第二季度宣佈審判的背線數據，但衝突對這些主題的影響目前還不確定。

如果我們在完成任何臨牀試驗方面遇到重大延誤，剩餘專利期限的縮短將損害該候選產品的商業前景，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力將被推遲。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

如果我們無法發現和開發新的候選產品，我們的業務將受到不利影響。

作為我們戰略的一部分，我們尋求發現和開發新的候選產品。確定適當的生物靶點、途徑和候選產品的研究計劃需要大量的科學、技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在的候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。

我們專有的多肽平臺可能不會產生任何具有商業價值的產品。

我們開發了一個專有的多肽技術平臺，能夠識別、測試、設計和開發新的候選產品。我們的多肽平臺可能不會產生更多進入臨牀開發並最終具有商業價值的候選產品。儘管我們希望通過開發和整合現有和新的研究技術來繼續增強我們平臺的能力，但我們的增強和開發努力可能不會成功。因此，我們可能不能像我們預期的那樣迅速地提高我們的藥物發現能力，也不能像我們希望的那樣識別出盡可能多的潛在候選藥物。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他對安全產生不利影響的特性，從而延遲或阻止其監管批准、限制其批准的標籤，或以其他方式限制其商業機會。

如果我們的候選產品或其他公司的類似批准藥物或候選產品導致不良副作用或不良事件，則我們可以選擇或被獨立的數據監控委員會或監管機構要求推遲或停止我們的臨牀試驗。如果這種副作用或不良事件足夠嚴重或普遍，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們暫停或完全停止我們候選產品的進一步開發。即使我們的候選產品獲得批准，副作用或不良事件也可能導致監管批准、限制性標籤或潛在的產品責任索賠的重大延遲或拒絕。此外，由於我們的候選產品PN-943和PN-235(我們與Janssen合作正在開發的候選產品)正在開發可注射抗體藥物已獲批准的適應症，因此這些候選產品的臨牀試驗可能需要顯示風險/益處概況，即

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與現有產品競爭，以便獲得監管部門的批准，或如果獲得批准，獲得有利於商業化的產品標籤。

例如，2021年9月16日，FDA全面擱置了該公司關於蘆薈素的臨牀研究。2021年10月8日，根據FDA的規定，全面的臨牀暫停，可以恢復所有臨牀研究中的蘆薈素的劑量。我們向FDA提供了所有要求的信息，作為全面迴應和隨後解除臨牀擱置的基礎。特別是，我們提供了所要求的個體患者臨牀安全報告，更新了研究人員手冊和患者知情同意書，對最新的安全數據庫進行了全面審查，並在研究方案中納入了新的安全和停止規則。我們正在與研究人員和臨牀試驗地點密切合作，在患者重新同意後，在正在進行的臨牀試驗中恢復給患者劑量。臨牀暫停最初是由最近在26周的rasH2轉基因小鼠模型中發現的非臨牀發現觸發的，該發現表明皮膚下腫瘤為良性和惡性。RasH2信號還促使重新檢查在所有涉及160多名患者的魯西菲德臨牀試驗中觀察到的四例癌症病例，並對安全性數據庫進行全面審查，包括疑似意外嚴重不良反應的病例。在這一過程中，沒有出現額外的癌症病例，也沒有其他意想不到的安全信號。

我們將有限的資源集中在特定的候選產品和適應症上，因此，我們可能無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們一直專注於研究項目和候選產品，主要是開發Rusfertie、PN-943和我們與Janssen合作的候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作伙伴關係、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

自成立以來，我們每年都出現重大的運營虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現運營虧損。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.094億美元。我們預計將繼續產生與我們持續運營和產品開發相關的大量研究、開發和其他費用。因此，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，我們預計未來將繼續蒙受損失。

我們預計至少在幾年內(如果有的話)不會從產品銷售中獲得收入，而且我們還沒有任何候選產品進入註冊或關鍵臨牀試驗。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者無法獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。我們從與Janssen的合作中獲得的收入，以及未來的任何合作安排可能不足以維持我們的運營。如果不能盈利並保持盈利，可能會對我們普通股的市場價格以及我們籌集資金和繼續運營的能力產生不利影響。

我們預計需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。開發候選藥物，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，成本很高。我們預計未來需要大量的額外資金來完成臨牀開發，如果我們成功的話，還將把我們目前的任何候選產品商業化。此外，如果我們的Janssen許可和協作協議終止，我們可能不會收到該協議下的任何額外費用或里程碑付款。如果沒有這個項目的資金支持

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如果達成協議，我們進一步開發候選協作產品將需要我們的大量額外資本，或者與第三方建立替代合作關係，而這可能是不可能的。

截至2021年12月31日，我們擁有3.269億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃和預期支出，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。然而，我們預計未來我們將需要獲得大量額外資金，以完成臨牀開發或將我們的候選產品商業化，以使我們的業務產生淨現金流入。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品或技術的權利。

我們可能會通過股權發行、債務融資、合作和/或許可安排的組合來尋求額外資金。在可接受的條款下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本沒有。我們籌集額外資本的能力可能會受到不利經濟狀況和市場波動的不利影響。產生債務和/或發行某些股權證券可能導致固定支付義務，也可能導致某些額外的限制性契約，例如我們產生債務和/或發行額外股權的能力受到限制，我們獲得或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，我們發行額外的股本證券，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下降。如果我們為了籌集資金而達成合作和/或許可安排，我們可能被要求接受不利的條款，包括放棄或以不利的條款將我們對我們專有技術平臺或候選產品的權利許可給第三方。在我們通過出售股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將經歷額外的稀釋，因此，我們的股票價格可能會下跌。

與我們對第三方的依賴有關的風險

如果楊森不選擇繼續開發PN-235，我們的業務和業務前景將受到不利影響。

根據我們的Janssen合作正在開發的候選產品PN-235可能被證明具有不良或意外的副作用或其他特性，對其安全性、有效性或成本效益產生不利影響，可能會阻止或限制其獲得上市和成功的商業用途的批准，或者可能會推遲或阻止臨牀試驗的開始和/或完成。根據Janssen許可和合作協議的條款，Janssen可以在一段時間內發出書面通知後，出於方便和無故終止協議。此外，在協議終止之前，揚森公司通常將控制PN-235和任何其他第二代化合物的進一步臨牀開發。Janssen關於此類開發的決定將影響協議下潛在未來付款的時機和可用性(如果有的話)。在2021年第四季度，根據預先指定的中期分析標準，Janssen做出了一項投資組合決定，停止進一步開發PTG-200，本季度也停止了對PN-232的進一步開發，這兩個方面都有利於PN-235，這是一種具有特殊低皮摩爾效力和更好的體內穩定性的新肽。如果Janssen許可和協作協議提前終止，或者如果Janssen的開發活動提前終止或暫停很長一段時間，或者在其他方面不成功，我們的業務和業務前景將受到實質性和不利的影響。

在Janssen許可和合作協議的期限內，我們可能會與Janssen發生分歧，如果這些分歧不能友好地解決或有利於主角，結果可能會損害我們的業務。

我們可能會與Janssen就PN-235的開發或Janssen許可和合作協議下的其他事項發生分歧，例如協議的解釋或專有權的所有權。此外，根據協議，在合作開發期結束後，Janssen將擁有合作產生的候選產品的唯一決策權，這可能會導致與

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詹森。與楊森的分歧可能會導致訴訟或仲裁，這將是昂貴的，並將耗費我們的管理層和員工的時間。

我們可能不會成功地獲得或保持開發和商業化合作，我們未來達成的任何合作安排也可能不會成功。

除了我們的Janssen許可和協作協議外，我們沒有針對我們的任何候選產品進行積極的協作。即使我們建立其他合作安排，任何此類合作最終也可能不會成功，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生負面影響。如果我們的合作僅限於某些地區，我們可能不會根據合作對任何候選產品的未來開發和商業化保持重大權利或控制，並且未來可能會就合作條款和各方各自的權利產生潛在的糾紛。

如果我們的戰略協作未能成功開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的一位合作者未能根據協作協議採取行動或終止與我們的協議，我們可能不會根據協作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。此外，如果合作終止，可能需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行其合同義務，或不能滿足監管要求或預期的最後期限，我們可能無法及時獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方合同研究機構(“CRO”)來執行、監控和管理臨牀試驗，併為我們的臨牀前研究和臨牀項目收集數據。我們只控制他們活動的某些方面。我們和我們的CRO必須遵守GCP，這是FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和類似的外國監管機構針對我們臨牀開發中的所有候選產品發佈的法規和指導方針。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不接受這些數據或要求我們在考慮提交監管部門批准或批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，我們候選產品的大部分臨牀研究預計將在美國以外進行，這將使我們更難監控CRO和訪問我們的臨牀試驗地點(特別是在持續的大流行期間)，並將迫使我們嚴重依賴CRO來確保正確和及時地進行我們的臨牀試驗，並遵守適用的法規，包括GCP。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會顯著推遲。

我們面臨各種生產風險，並依賴第三方生產我們的藥物物質和臨牀藥物產品，我們打算依賴第三方生產任何經批准的候選產品的商業供應。

我們依賴合同製造商為我們製造和提供符合適用法規要求的產品。我們目前沒有，也不打算在內部開發生產我們的藥品供應的基礎設施或能力，我們預計在可預見的未來將繼續依賴合同製造商。隨着我們對候選產品的開發和潛在的商業化，我們將需要

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增加藥物製造的規模，這將需要開發新的製造工藝，以潛在地降低商品成本。我們將依靠我們的內部工藝研發和合同製造商的努力，開發出具有成本效益的大規模生產所需的良好製造工藝(GMP)。如果我們和我們的合同製造商不能成功地轉換到商業規模的製造，那麼我們的產品成本可能沒有競爭力，我們候選產品的開發和/或商業化將受到實質性的不利影響。此外，我們的合同製造商是我們臨牀候選產品的唯一供應來源。如果我們因任何原因遭遇意外的供應損失，無論是由於製造、供應或儲存問題、自然災害、正在進行的新冠肺炎大流行或其他原因，我們可能會遇到延遲、中斷、暫停或終止我們的臨牀研究和計劃的開發計劃，或者被要求重新啟動或重複任何正在進行的臨牀試驗。

我們還依賴我們的合同製造商從第三方供應商那裏購買必要的材料，以生產我們的臨牀試驗候選產品。我們的供應商用來生產我們藥品的原材料供應商數量有限，可能需要評估替代供應商，以防止生產我們用於臨牀試驗的候選產品以及如果獲得批准用於商業銷售所需材料的生產可能中斷。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換合同製造商或其他第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延誤都可能大大推遲我們臨牀試驗、產品測試的完成以及我們候選產品的潛在監管批准。

與監管審批相關的風險

FDA和類似外國機構的監管審批過程既漫長又耗時，如果我們最終無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務在很大程度上取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力。在我們獲得FDA、EMA或任何其他外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間很難預測，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素。批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀和生產數據的類型和數量可能會在臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們正在開發或未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

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此外，即使我們獲得了監管部門的批准，監管部門也可能會批准我們的候選產品，但批准的適應症可能比我們要求批准的更少或更有限，可能包括安全警告或其他限制，這些限制可能會對我們候選產品的商業可行性產生負面影響，包括可能獲得優惠的價格或報銷我們原本打算對我們的產品收取的費用。同樣，監管機構可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現或昂貴的風險評估和緩解系統的實施情況來批准，這可能會顯著降低我們候選產品的商業成功或生存能力。上述任何一種可能性都可能對我們的候選產品以及業務和運營前景造成實質性損害。

我們可能無法從FDA和/或歐盟獲得適用於我們的候選產品的孤兒藥物指定，即使我們獲得了此類指定，我們也可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們的戰略包括在我們的候選產品可獲得的情況下申請孤兒藥物指定。Rusfertie已經從FDA和歐盟(“EU”)獲得了治療PV患者的孤兒藥物指定。儘管有這一稱號，我們可能無法維持與孤兒藥物地位相關的好處，包括市場排他性。我們可能不是第一個獲得監管部門對特定孤兒指定適應症候選產品的批准的公司。此外，如果我們尋求批准一個比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的產品來滿足患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物指定排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會獲得並被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得給定活性成分批准的申請者才會獲得市場排他性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果後來的藥物被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則隨後可以批准具有相同活性部分的較新藥物用於相同的疾病。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們目前沒有營銷和銷售組織。如果我們保留商業權利的任何候選產品被批准營銷，如果我們無法建立營銷和銷售能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法有效地營銷和銷售任何產品或創造產品收入。

我們目前沒有一個營銷或銷售組織來負責藥品的營銷、銷售和分銷。為了將我們的任何獲得市場批准的候選產品商業化，我們將不得不建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排提供這些服務，但我們這樣做可能不會成功。如果我們的任何候選產品開發成功，我們可能會選擇建立一支有針對性的專業銷售隊伍，這將是昂貴和耗時的。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。對於我們的候選產品，我們可以選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，並且在Janssen許可和合作協議的情況下，我們可能選擇行使我們的聯合詳細選項(允許我們選擇為任何獲準用於商業銷售的IL-23R拮抗劑化合物在美國提供高達30%的銷售努力)，這將要求我們建立一個美國銷售團隊。如果我們不能成功地商業化

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我們的候選產品，無論是我們自己的產品，還是通過與一個或多個第三方的合作，我們未來的收入都將受到實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，我們預計醫療保健系統的立法和監管方面已經發生了許多變化，並提出了一些擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

例如，美國於2010年3月頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》(統稱為《醫療保險和平價醫療法案》)，以增加獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。這項法律繼續對藥品定價施加下行壓力，特別是在醫療保險計劃下，並增加了該行業的監管負擔和運營成本。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，前總裁·特朗普簽署了行政命令和其他指令，旨在推遲ACA某些條款的實施，或以其他方式規避ACA授權的一些醫療保險要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響ACA下某些税收實施的法案。2017年減税和就業法案(“税法”)包括一項條款，廢除了ACA對未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的某些個人的基於税收的分擔責任支付，自2019年1月1日起生效。此外，從2020年1月1日起永久取消了2020年的聯邦支出方案，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和醫療器械税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險税。此外，2018年兩黨預算法(“BBA”)除其他外，修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，通常被稱為“甜甜圈洞”。2018年12月14日，德克薩斯州一名地區法院法官裁定，ACA法案整體違憲，因為作為税法的一部分，國會已廢除了這一“個人強制令”。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持了地區法院的裁決，即個人強制令違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。美國最高法院目前正在審查此案, 但目前還不清楚何時會做出決定。2021年2月10日，拜登政府撤回了聯邦政府對推翻ACA的支持。儘管美國最高法院尚未對ACA的合憲性做出裁決，但在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險，從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚最高法院的裁決、其他此類訴訟以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，於2013年4月生效，由於隨後對法規的立法修訂，包括BBA，除非國會採取進一步行動，否則將一直有效到2030年。新冠肺炎救濟立法在2020年5月1日至2021年12月31日期間暫停了2%的聯邦醫療保險自動減支。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

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政府對製造商為其上市產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA還發布了一項最終規則，自2020年11月30日起生效，實施了進口行政命令的一部分，為各州制定和提交來自加拿大的藥品進口計劃提供了指導。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，這些安排的實施也被推遲到2023年1月1日。2020年11月20日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項臨時最終規則，實施總裁·特朗普的最惠國行政命令，該命令將把某些醫生管理的藥物的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎, 自2021年1月1日起生效。2020年12月28日，加利福尼亞州北部的美國地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，禁止執行臨時最終規則。在州一級，立法機構越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，特別是考慮到新的總統政府，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療療法支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。此外，政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。

還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行很大一部分臨牀試驗，並打算繼續進行。如果獲得批准，我們可能會將我們的候選產品在國外商業化。因此，我們將面臨在美國以外開展業務的風險。

我們目前正在並打算繼續在美國以外進行我們的大部分臨牀試驗，如果獲得批准，我們還打算在美國以外的地方銷售我們的候選產品。因此，我們面臨着與在美國以外開展業務相關的風險。如果我們的候選產品獲得批准，我們未來的業務和財務業績可能會受到與在美國以外地區進行開發和營銷相關的各種因素的不利影響，包括不同的醫療標準和做法、地緣政治風險、圍繞知識產權保護的不確定性，以及監管風險，如遵守《反海外腐敗法》。如果我們不能正確預測和應對這些風險，我們的業務和財務業績將受到損害。

即使我們的候選產品獲得批准，我們也可能失敗或選擇不將其商業化。

我們不能確定，如果我們的任何候選產品的臨牀試驗成功完成，我們是否能夠向FDA提交保密協議，或者如果符合以下條件，我們提交的任何保密協議將及時獲得FDA的批准

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全。在完成候選產品的人體臨牀試驗後，將準備藥物檔案並作為NDA提交給FDA，其中包括與建議適應症下建議劑量和使用時間的產品的安全性和有效性相關的所有臨牀前研究和臨牀試驗數據以及生產信息，以便FDA審查此類藥物檔案，並考慮批准在美國商業化的產品候選。如果我們無法就我們當前的任何候選產品提交保密協議，如果我們提交的任何保密協議沒有得到FDA的批准，或者我們選擇不提交保密協議，或者如果我們無法獲得任何所需的州和當地分銷許可證或類似授權，我們將無法將該產品商業化。FDA可以而且確實拒絕NDA，並要求進行額外的臨牀試驗，即使候選產品在第三階段臨牀試驗中取得了有利的結果。此外，我們可能會受到競爭產品的定價壓力，這可能會使我們很難或不可能成功地將候選產品商業化。如果我們不能將我們的任何候選產品商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

​

任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

​

我們或我們的合作伙伴在對我們的候選產品進行任何潛在的商業發佈時，可能無法成功實現患者或醫生對此類候選產品的廣泛認識或接受。即使我們預計我們的候選產品將以負責任的方式定價，但如果獲得批准，也不能保證該產品或我們直接或通過戰略合作伙伴推出市場的任何其他產品將獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果我們的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

​

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即使我們未來可能開發的候選產品在臨牀前和臨牀試驗中表現出同等或更有利的療效和安全性，市場對該候選產品的接受度也要在產品推出後才能完全知道，可能會受到潛在不良安全體驗和其他候選產品記錄的負面影響。我們或任何戰略許可或協作合作伙伴教育醫療界和第三方付款人瞭解我們候選產品的好處的努力可能需要大量資源，與資金充足的大型製藥實體相比可能資源不足，而且可能永遠不會成功。如果我們未來可能開發的AY產品候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠接受，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

與我們的商業和工業有關的風險

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們在世界各地都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司以及大學和其他研究機構。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員，以及經驗豐富的營銷和製造組織。因此，這些公司可能會比我們更快地獲得監管部門的批准，可能會更有效地銷售和營銷他們的產品。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於較新技術在商業上的適用性的進步，以及更多可用於投資這些行業的資本，競爭可能進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更容易開發、更有效或成本更低的藥品。如果獲得批准，我們的候選產品預計將面臨來自商業上可用的藥物以及我們競爭對手正在開發的藥物的競爭。

製藥公司可能會投入巨資加速新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性或安全性方面表現出優勢，才能克服價格競爭，並在商業上取得成功。如果我們的競爭對手在我們之前成功獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化藥物，將對我們的候選產品和業務的未來前景產生實質性的不利影響。例如，在6月份2020年，FDA接受了新型聚乙二醇化幹擾素的製造商PharmaEsentia Corporation提出的用於治療無症狀性脾腫大的PV患者的ropeg幹擾素α-2b的生物製品許可證申請。FDA於2021年11月批准了這一申請。在某些情況下，我們還面臨來自現有護理標準的競爭，這些標準可能比我們預期的藥品價格低得多。例如，一種廣泛用於PV和遺傳性血色沉着症(“HH”)患者的治療方法是靜脈切開術和/或螯合療法。雖然患者可能不喜歡頻繁抽血的療法，但這些療法價格低廉，如果我們的候選藥物成功開發並獲得批准，可能會給我們帶來定價挑戰。

如果我們未能遵守州和聯邦醫療監管法律，我們可能面臨重大處罰、損害賠償、罰款、交還、誠信監督和報告義務、被排除在參與政府醫療保健計劃之外，以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務、運營和財務狀況產生不利影響。

醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在我們可能開發的任何未來候選產品或我們獲得的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用

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上市審批。我們與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

此外，ACA除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些管理醫療欺詐的刑法的意圖要求。任何違反這些法律的行為，或者任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，都可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

我們已經與醫生和其他醫療保健提供者達成了諮詢和科學諮詢委員會的安排，其中包括一些可能影響我們候選產品的使用(如果獲得批准)的人。雖然我們一直在努力構建我們的安排，以遵守適用的法律，但由於這些法律的複雜和深遠性質，監管機構可能會將這些交易視為必須重組或終止的被禁止安排，或者我們可能因此而受到其他重大處罰。如果監管機構將我們與供應商的財務關係解讀為違反適用法律，而這些供應商可能會影響我們候選產品的訂購和使用，那麼我們可能會受到不利影響。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一些重大調查、起訴、定罪和和解。此外，作為這些調查的結果，醫療保健提供者和實體可能必須同意作為同意法令或公司誠信協議的一部分的額外繁瑣的合規和報告要求。任何此類調查或和解都可能大幅增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、誠信監督和報告義務、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。如果Janssen或我們無法遵守這些規定，我們從Janssen Collaboration產品候選產品的全球淨銷售中賺取潛在版税的能力將受到實質性和不利的影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到

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受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。施加任何此類處罰或其他商業限制可能會對我們與Janssen的合作產生負面影響，或導致Janssen終止與Janssen的許可和合作協議，這兩種情況中的任何一種都會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們未來的成功有賴於我們能否留住我們的行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們高度依賴現有的高級管理團隊。失去任何高管或其他關鍵員工的服務，以及我們無法找到合適的替代者，都將損害我們的研發努力、我們的合作努力，以及我們的業務、財務狀況和前景。我們的成功還取決於我們有能力繼續吸引、留住和激勵具有科學、醫療、監管、製造、營銷、銷售、一般和行政以及管理培訓和技能的高技能和經驗豐富的人員。

由於生物製藥、生物技術、製藥等行業對有限數量合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住人才。與我們競爭合格人才的許多其他生物製藥和製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。許多人位於該國生活成本較低的地區。任何或所有這些因素都可能限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化候選產品以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。

我們希望擴大我們組織的規模，在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2021年12月31日，我們擁有118名全職等值員工，其中92名全職等值員工從事研發。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要更多的管理、運營、科學、銷售、營銷、研究、開發、監管、製造、財務和其他資源。此外，隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與戰略合作伙伴、CRO、合同製造商、供應商、供應商和其他第三方的關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。我們可能無法成功完成這些任務來發展我們的公司，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

信息技術系統的嚴重中斷或數據安全的破壞可能會對我們的業務造成不利影響。

我們的業務越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術系統，包括基於互聯網的系統，以支持業務流程以及內部和外部通信。我們內部計算機系統以及我們所依賴的CRO、合同製造商、協作合作伙伴和其他第三方的計算機系統的大小和複雜性可能使它們容易受到故障、電信和電氣故障、勒索軟件等惡意入侵以及可能導致關鍵業務流程受損的計算機病毒的影響。我們的系統可能容易受到員工或其他人的數據安全漏洞的影響，這些漏洞可能會將敏感數據暴露給未經授權的人。此類數據安全漏洞可能導致商業祕密或其他知識產權的丟失，或可能導致我們的員工、合作者、臨牀試驗患者和其他人的個人身份信息(包括敏感個人信息)公開暴露。惡意入侵、數據安全違規或侵犯隱私導致患者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的披露或修改或阻止訪問，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法律，要求我們採取強制糾正措施，要求我們驗證數據庫內容的正確性，否則我們將根據保護個人數據的法律和法規承擔責任，從而導致成本增加或收入損失。如果我們不能防止這種情況發生

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如果數據安全被破壞或隱私被侵犯，或實施令人滿意的補救措施，我們的運營可能會中斷，我們可能會遭受聲譽損失、經濟損失和其他監管處罰。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問或供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，違反：(I)FDA或可比外國監管機構的法律和法規；(Ii)製造標準；(Iii)由可比外國監管機構建立和執行的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求停止開發，或者如果獲得批准，將限制我們候選產品的商業化。

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的開發或商業化。我們目前為我們的臨牀試驗投保臨牀試驗責任保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

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我們的總部位於已知的地震斷裂帶附近。地震、火災或任何其他災難性事件的發生可能會擾亂我們的運營或為我們提供重要支持功能的第三方的運營，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們和我們所依賴的一些第三方服務提供商的各種支持功能很容易受到災難性事件的破壞，例如停電、自然災害、恐怖主義、流行病和類似的不可預見的事件，這些事件超出了我們的控制範圍。我們的公司總部，包括我們的實驗室設施，都位於舊金山灣區，那裏過去經歷了嚴重的地震和火災。我們不投保地震險。地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。未能為我們的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷可能會限制我們創造收入的能力。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥物和治療費用的關鍵。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，從而使我們的投資實現足夠的回報。

由於對新產品進入保健市場設置了越來越高的壁壘，新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷方面存在重大不確定性。承保範圍和報銷範圍因付款人而異。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的補償，因為沒有關於這些新產品的既定做法和先例。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視，可能會導致我們為候選產品定價的條款比我們目前預期的要低。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權，我們可能就無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利保護、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們可能會也可能不會提交或起訴所有必要或可取的專利申請。我們擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家/地區頒發專利，或者它們可能無法在美國或其他國家/地區產生涵蓋我們候選產品或技術的已頒發專利。任何未能

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識別與專利或專利申請有關的相關現有技術可以使專利無效或阻止專利頒發。即使已經頒發了專利，第三方也可以對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品和技術提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。

如果我們的專利提供的保護的廣度或強度受到挑戰，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止我們對所涵蓋的產品主張排他性，並允許仿製藥競爭。我們不能保證我們的專利申請中的哪一項(如果有的話)將被髮布，任何此類已發佈專利的廣度，或任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。對我們的專利或專利申請的任何成功的反對或其他挑戰都可能極大地削弱我們開發的任何產品的商業前景。

此外，專利的壽命是有限的。在美國和其他許多國家，專利的自然失效時間通常是申請後20年，一旦任何涵蓋產品的專利到期，仿製藥競爭對手就可能進入市場。我們授權的PN-943和PTG-200美國專利將於2035年到期，我們授權的黃麴黴毒素專利將於2034年到期。雖然由於美國專利商標局(“PTO”)造成的某些延遲可以延長專利的有效期，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加是可以減少或消除的。如果我們在臨牀試驗或獲得監管批准方面遇到延誤，我們可以銷售任何受專利保護的產品的時間段將縮短，如果獲得批准的話。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。在世界各地為我們所有候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些國家的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護包括商業祕密在內的知識產權，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。

競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。此外，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不能或可能不能申請專利或我們選擇不申請專利的專有科學、商業和技術信息和訣竅。例如，我們主要依靠商業祕密和保密協議來保護我們的肽療法技術平臺。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。如果我們不能保護我們的商業祕密和專有技術的機密性，或者如果競爭對手獨立開發可行的競爭產品，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並努力與我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術和與此類技術相關的其他機密信息的第三方執行保密協議，但我們不能確定我們已經與可能幫助開發我們的知識產權或訪問我們專有信息的所有第三方簽署了此類協議，我們也不能確保我們的協議不會被違反。如果這些保密協議的任何一方違反或違反此類協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業祕密。

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即使我們能夠充分保護我們的商業祕密和專有信息，我們的商業祕密也可能被我們的競爭對手知道或獨立發現。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護，以保護我們的市場不受競爭對手產品的影響，其他公司可能會利用我們的專利多肽候選產品發現技術來識別和開發競爭產品候選產品，因此我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟和其他法律程序，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們已發佈的專利或因我們的待決專利申請或未來專利申請而發佈的任何專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止侵權訴訟中的另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。

已頒發的專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會阻止我們的專利權的頒發、縮小我們的範圍、使我們的專利權無效或使其無法執行、導致排他性的喪失，或者限制我們阻止他人使用我們的平臺技術和產品或將其商業化的能力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們候選產品的任何已頒發專利，包括因我們未決的或未來的專利申請而可能頒發的任何專利，如果在美國或國外的法庭上受到挑戰，可能會被認定為無效或不可執行。

隨着越來越多的組織在與我們的候選產品相關的領域從事科學研究和產品開發，如IL-23R、α4β7整合素或海普西丁模擬物，我們的專利或我們已授權的專利通過專利幹擾、派生訴訟、反對、複審、訴訟或其他方式受到挑戰的風險可能會增加。專利糾紛的不利結果可能會通過以下方式對我們的業務產生重大不利影響：

專利糾紛的不利結果可能嚴重損害我們與Janssen的合作，或導致Janssen終止Janssen許可和合作協議。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。

47

目錄表

專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物以及使用我們的專有技術而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利的能力。在我們正在開發候選產品的領域中存在大量美國和外國頒發的第三方專利和未決專利申請，可能存在與使用或製造我們的候選產品和技術相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請對材料、配方、製造方法或治療方法提出權利要求。

第三方可能對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權。鑑於我們技術領域的大量專利，我們候選產品的營銷或我們技術的實踐可能會侵犯現有專利或未來授予的專利。可能有一些我們不知道的正在處理中的申請，這些申請可能會在以後導致已頒發的專利，這些專利可能會因我們的肽療法技術平臺的實踐或我們候選產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品或配方本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。隨着我們行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品或技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們將候選產品商業化的能力。即使我們成功地對任何侵權索賠進行了辯護，訴訟也是昂貴和耗時的，很可能會將管理層的注意力和大量資源從我們的核心業務上轉移開。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償、限制我們的使用、支付特許權使用費或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們可能選擇向第三方專利持有者尋求許可，也可能被要求向第三方專利持有者尋求許可，並且很可能被要求支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，每一項都可能是鉅額的。然而，這些許可證可能不會以商業上合理的條款提供，或者根本不會。即使我們能夠獲得許可，我們獲得的權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得我們被迫依賴的相同知識產權。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步實踐我們的技術或開發和商業化我們的任何候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了前僱主或其他僱主的所謂商業祕密。

我們的許多員工和顧問，包括我們的高級管理層和我們的科學創始人，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括潛在的競爭對手。我們的一些員工和顧問，包括我們的每一位高級管理層成員和我們的每一位科學創始人，都簽署了與以前的聘用或保留相關的專有權、保密和競業禁止協議。我們可能會受到這樣的指控：我們或這些員工、顧問或獨立承包商使用或披露了任何此類員工或顧問的前僱主或其他僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

48

目錄表

我們可能會受到質疑我們已發行專利、因我們未決或未來專利申請而頒發的任何專利以及其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方對我們已發佈的專利、因我們的未決或未來申請或其他知識產權而發佈的任何專利的所有權權益的索賠。我們過去有過，將來也可能會有所有權糾紛，例如，由於參與開發我們的候選產品和技術的顧問或其他人的義務衝突。可能有必要提起訴訟來對這些和其他索賠進行辯護。

此外，我們的一些知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》和實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中體現的某些知識產權擁有一定的權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人在某些情況下向第三方授予這些發明中的任何一項的獨家、部分獨家或非獨家許可(也稱為“進行權”)。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

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目錄表

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

無論我們的經營業績如何，我們的股價一直並可能繼續波動，可能會下跌。

我們的股價過去一直在波動，未來可能也會波動。從2019年1月1日到2021年12月31日，我們普通股的報告銷售價格在每股4.47美元到50.54美元之間波動。一般的股票市場，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者在我們普通股上的投資可能會遭受損失，包括由於這些“風險因素”和本年度報告中其他地方討論的因素。

我們股價的波動可能會讓我們面臨證券集體訴訟。

證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們有義務對財務報告制定並保持適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)，我們必須提交一份管理層關於我們財務報告內部控制有效性的報告。這項評估需要包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。我們在2021年6月30日的公開流通股超過7.0億美元，我們的獨立註冊會計師事務所必須從截至2021年12月31日的財年年報開始證明我們對財務報告的內部控制的有效性。如果我們存在重大弱點，我們就會收到獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制的負面意見。

我們目前沒有內部審計小組，我們可能需要僱用更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員，並繼續進行昂貴和具有挑戰性的程序，編制系統和處理必要的文件，以執行遵守第404條所需的評估。我們可能無法及時完成我們的持續評估、測試和任何必要的補救措施。在評估我們的內部控制時，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，或未能糾正任何重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。任何重大缺陷或其他未能保持對財務報告的內部控制，都可能嚴重抑制我們準確報告我們的財務狀況或運營結果的能力。

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目錄表

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書(“公司註冊證書”)規定，特拉華州衡平法院將是某些訴訟和程序的獨家論壇。此外，修訂後的1933年《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對《證券法》的所有訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

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我們的公司註冊證書和章程中有一些條款，如分類董事會的存在和“空白支票”優先股的授權，這可能會使第三方難以收購或試圖收購我們公司的控制權，即使控制權的變更被我們的股東認為是有利的。這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。我們的公司註冊證書、我們的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

一般風險因素

我們使用淨營業虧損結轉來抵消未來應税收入的能力，以及我們使用税收抵免結轉的能力，可能會受到一定的限制。

我們使用聯邦和州淨營業虧損(“NOL”)抵銷潛在未來應税收入和相關所得税的能力取決於我們未來應税收入的生成，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用NOL。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，公司利用變更前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變更後應納税所得額或納税義務的能力可能是有限的。我們在過去和本年度都經歷了所有權變更，導致我們使用NOL和信用的能力每年都受到限制。此外，由於未來的股票發行或股票所有權的其他變化，我們可能會經歷後續的所有權變化，其中一些是我們無法控制的。因此，我們財務報表中列報的NOL和税收抵免結轉的金額可能會受到限制，並可能到期而無法使用。我們的NOL的任何此類實質性限制或到期都可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

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目錄表

我們可能有額外的納税義務。

在我們開展業務的司法管轄區，我們定期接受税務機關的審計。儘管我們相信我們的税務狀況是合理的，但税務審計和相關訴訟的最終結果可能與我們歷史所得税撥備和應計項目中反映的結果有很大不同，我們可能需要評估額外税款和/或鉅額罰款或罰款。任何審計或訴訟的解決都可能對我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。我們和我們的子公司從事公司間交易，其條款和條件可能會受到税務機關的審查，這可能會導致額外的税收和/或罰款。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

第二項。屬性

根據修訂後的租賃協議，我們在加利福尼亞州紐瓦克租賃了約57,900平方英尺的辦公和實驗室空間，該協議將於2024年5月到期。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們至少未來12個月的業務需求，如果需要，將按商業合理的條款提供額外的空間。

第三項。法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時受到訴訟和索賠的影響。我們目前並不參與任何重大法律程序，我們並不知道有任何未決或威脅針對我們的法律程序，我們認為這些訴訟可能會對我們的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。我們參與了在2021年第三季度解決的仲裁程序，該仲裁程序在本年度報告Form 10-K中其他部分的合併財務報表附註11中描述。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

市場信息

我們的普通股在納斯達克股票市場交易，代碼是“PTGX”。在2016年8月11日之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2022年2月15日收盤，我們的普通股有兩個登記在冊的股東。登記在冊的股東人數是根據在該日期登記的實際股東人數計算的，不包括“街頭名下”股份的持有者、個人、合夥企業、聯營公司或託管人所保存的證券清單中所列的其他實體。

分紅

我們從未宣佈或支付過任何現金股息。我們目前預計將保留所有未來的收益，用於我們業務的運營和擴展，因此在可預見的未來不會支付任何現金股息。

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目錄表

性能圖表

以下內容不被視為已向美國證券交易委員會“備案”，也不會以引用方式併入我們根據修訂後的1933年證券法提交的任何文件中，無論是在本文件日期之前或之後進行的，也不考慮此類文件中以參考語言進行的任何一般合併。下圖顯示了假設在我們的每一隻普通股、納斯達克綜合指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克製藥指數中指定的日期的投資的累計總股東回報。該圖表跟蹤了從2016年12月31日到2021年12月31日在我們的普通股和每個指數(包括所有股息的再投資)中投資100美元的表現。

出售未經登記的證券

沒有。

股份或公司股權證券的回購

沒有。

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目錄表

項目6.保留

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第7項。管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

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概述

我們是一家生物製藥公司，擁有多個處於不同開發階段的基於多肽的新化學實體，所有這些實體都來自公司的專有技術平臺。我們的臨牀項目涉及兩大類疾病：(I)血液學和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫調節性疾病。

我們最先進的臨牀資產黃腐素(PTG-300的通用名稱)是一種可注射的海普西丁模擬物，正在開發中，可能用於治療紅細胞增多症、鐵超載和其他血液疾病。海普西丁是一種調節鐵平衡的關鍵激素，對紅細胞的正常發育至關重要。蘆薈多肽模擬天然激素海普西丁的作用，但具有更強的效力、溶解性和穩定性。我們在2019年第三季度啟動了REVIVE，這是一項針對真性紅細胞增多症(PV)的第二階段概念驗證(POC)研究。我們於2020年1月啟動了遺傳性血色素沉着症(HH)的第二階段POC研究，該研究於2021年第四季度完成。在2021年第一季度，我們啟動了Pacific，這是另一項關於蘆薈素的第二階段研究，涉及多達20名被診斷為PV並有常規紅細胞壓積升高(>48%)的患者。

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2021年6月，我們在歐洲血液學協會(EHA)2021年虛擬大會上的口頭報告中展示了支持黃麴黴毒素在PV中的長期療效的更新的第二階段數據。一個N摘要重點介紹了我們在HH中進行的蘆薈素第二階段研究的積極初步數據，該研究在由®主辦的2021年肝臟會議上口頭提交。美國肝病研究協會(“AASLD”)，實際上發生在2021年11月。2021年12月，在美國血液學會(ASH)2021年年會上口頭提交了兩篇摘要，重點介紹了我們的REVIVE和太平洋第二階段關於光伏黃麴黴毒素研究的積極更新數據，此外還有三張關於光伏和HH中的黃麴黴毒素的海報演示文稿。這些結果為蘆薈素在控制紅細胞壓積、降低血栓形成風險和改善缺鐵症狀方面的潛力提供了證據。Rusfertie在潛在的PV治療中具有獨特的作用機制，這可能使其能夠特別降低並將紅細胞壓積保持在推薦的臨牀指南範圍內，而不會導致頻繁靜脈切開可能發生的鐵缺乏。

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2021年9月16日，在我們向FDA提交了一項為期26周的rasH2轉基因小鼠致癌研究結果後，FDA暫停了我們的黃麴黴毒素臨牀研究。2021年10月，我們向FDA提交了與臨牀擱置相關的完整回覆，FDA於2021年10月8日取消了臨牀擱置。在我們的完整響應中，我們提供了FDA要求的針對在Ruferide臨牀試驗中觀察到的人類癌症的個別患者臨牀安全性報告，更新了正在進行的Ruferid臨牀試驗的研究人員手冊和患者知情同意書，在我們正在進行的Ruferide臨牀試驗的臨牀研究方案中提出了新的安全性和停止規則，並對我們的Ruferide安全性數據庫進行了全面審查。患者的劑量和正在進行的臨牀試驗的登記在2021年第四季度恢復。

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在臨牀擱置之前，我們招募了63名患者參加正在進行的黃麴黴毒素在PV中的REVIVE第二期臨牀試驗，目前我們招募了大約20名患者，目標是在為期三年的開放標籤延期結束時登記的大約50名患者。根據FDA非惡性血液學部正在進行的第二階段結束反饋和歐洲藥品管理局(EMA)的書面意見，我們預計將在2022年第一季度啟動RUIFY，這是一項針對PV的魯西弗肽的全球第三階段臨牀試驗。患者登記加入Verify預計將於2023年上半年完成。此外，我們在2021年第四季度完成了在HH的第二階段PoC研究，這是我們的第二個指示.

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目錄表

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到目前為止，我們已經收到了以下關於光伏領域中的紅曲黴毒素的名稱：

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我們的α-4-β-7(“α4β7”)拮抗劑PN-943和我們的白介素23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物PN-235是口服的研究藥物，旨在阻斷目前市場上銷售的可注射抗體藥物所針對的生物通路。我們的口服穩定多肽方法可以根據需要為胃腸道和全身間隔提供一種有針對性的治療方法。我們認為，與抗體藥物相比，這些候選產品具有提高安全性的潛力，因為它們在血液中的暴露最少，由於口服給藥增加了便利性和依從性，並且有機會更早地引入有針對性的口服治療。

PN-943是一種用於治療炎症性腸病的研究、口服、腸道限制性α4β7特異性整合素拮抗劑。我們於2019年12月向FDA提交了針對PN-943的美國研究新藥申請，該申請於2020年1月生效。在2020年第二季度，我們啟動了一項有150名患者參加的第二階段試驗，評估PN-943在中到重度UC患者中的安全性、耐受性和有效性。這項試驗包括12周的誘導期和40周的開放標籤延期。IDEA的患者登記在2022年第一季度完成，該研究的背線數據，包括12周的誘導期，預計將在2022年第二季度完成。

2017年5月，我們與強生旗下的揚森生物技術公司(以下簡稱揚森)簽署了一項全球許可和合作協議，共同開發和共同詳細説明我們的IL-23R拮抗劑化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和包括炎症性腸病在內的所有適應症的某些相關化合物。PTG-200是治療IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗劑。與Janssen的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使Janssen能夠獨立研究和開發用於IL-23途徑多種適應症的協作化合物，並進一步協調我們的財務利益。

2020年10月，我們和楊森宣佈選擇兩種第二代IL23-R拮抗劑進入臨牀開發階段，PN-232(JNJ-75105186)和PN-235(JNJ-77242113)。在2021年第四季度，根據預先指定的中期分析標準，Janssen做出了一項投資組合決定，基於其優越的效力和整體藥代動力學和藥效學特徵，停止進一步開發PTG-200和PN-232，轉而開發PN-235。PN-235第一階段研究已於2021年第四季度完成。Janssen在2022年初啟動了FronTier1，這是一項針對中到重度斑塊型牛皮癬的PN-235的2b期臨牀研究，預計將在2022年下半年啟動一項單獨的針對IBD的PN-235的第二階段研究。

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在2021年第四季度，我們從Janssen那裏收到了一筆750萬美元的里程碑式付款，這筆付款是由PN-235第一階段活動的數據收集完成引發的。我們預計在第二代候選藥物的第一個第二階段研究中，第三名患者的劑量將獲得2500萬美元的里程碑，在第二代候選藥物的第二階段研究中，第三名患者的劑量將獲得1000萬美元的里程碑。除了已經收到的8750萬美元的里程碑付款外，我們仍然有資格獲得高達約9.00億美元的與發展有關的里程碑付款。

我們的臨牀資產都來自我們專有的發現平臺。我們的平臺使我們能夠設計出新穎的、結構受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗體藥物的關鍵優勢，努力克服它們作為治療劑的許多侷限性。重要的是，受限制的多肽可以被設計成潛在地緩解傳統多肽固有的基本不穩定性，以允許不同的給藥形式，如口服、皮下、靜脈和直腸。我們繼續使用我們的多肽技術平臺，針對具有重大未滿足醫療需求的疾病領域的目標發現候選產品。

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目錄表

新冠肺炎對商業的影響

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由於持續的新冠肺炎大流行，我們受到風險和不確定性的影響。我們正在繼續密切關注新冠肺炎疫情對我們業務的影響，並已經並將繼續採取積極主動的努力，以保護我們患者、研究人員、臨牀研究人員和員工的健康和安全，並保持業務連續性。新冠肺炎大流行對我們活動的影響程度非常不確定，也很難預測，因為應對大流行的工作正在進行中，信息也在繼續發展。全球資本市場和經濟已經受到新冠肺炎大流行的重大影響，未來可能會進一步受到影響。這種經濟混亂可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。全球政策制定者的迴應是採取財政政策行動，以支持醫療行業和整體經濟。這些行動的規模和總體效果仍然不確定。

新冠肺炎大流行對我們活動的影響的嚴重程度將取決於許多因素，包括但不限於疫情的持續時間和嚴重程度，包括我們、我們的供應商和製造商運營的地區以及我們的臨牀試驗地點所在地區的病例數量增加或激增的額外時期的嚴重程度；新冠肺炎變種病毒的開發和傳播；新冠肺炎疫苗計劃或其他治療方法的時間、範圍、有效性和持久性；以及新的或持續的旅行和其他限制措施和公共衞生措施，例如社交距離、企業關閉或中斷。因此，對我們現有和計劃中的臨牀試驗、製造、合作活動和運營的影響的程度和嚴重程度是不確定的，也不能完全預測。由於大流行的全球影響，我們現有的和計劃中的臨牀試驗出現了延誤。我們未來的運營結果和流動性可能會受到以下因素的不利影響：現有和計劃中的臨牀試驗和合作活動的進一步延遲，為這些臨牀試驗招募患者的持續困難，製造和合作活動的延遲，供應鏈中斷，對我們運營活動和員工的持續影響，以及我們可能為應對財務和運營挑戰而採取的任何計劃或計劃的持續影響。截至本Form 10-K年度報告發布之日，新冠肺炎疫情可能在多大程度上對我們未來的財務狀況、流動性或經營結果造成重大影響尚不確定。

運營

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，我們預計在可預見的未來不會實現持續盈利。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.256億美元、6620萬美元和7720萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為4.094億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計將繼續產生與我們的持續運營、產品開發和商業化前活動相關的鉅額研究、開發和其他費用。因此，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，我們預計未來將繼續蒙受損失。

Janssen許可和協作協議

2021年7月27日，我們與Janssen簽訂了經修訂並重述的許可和合作協議(“重新簽署的協議”)。重新簽署的協議修訂並重申了我們與Janssen之間於2017年5月26日簽訂的許可與合作協議(經2019年5月7日生效的《許可與合作協議第一修正案》修訂的《原始協議》)。楊森是我們的關聯方，因為我們的主要股東強生創新-JJDC有限公司和楊森都是強生的子公司。原協議於2017年7月13日生效。在原始協議生效後，我們從Janssen收到了一筆不可退還的預付現金5,000萬美元。在第一修正案生效後，我們在2019年從揚森那裏收到了2500萬美元的付款。我們收到了500萬美元的付款，這是因為在2020年第一季度成功提名了第二代IL-23R拮抗劑開發化合物。2021年第四季度，我們從Janssen那裏收到了750萬美元的里程碑式付款，這筆付款是由2021年第四季度第二代化合物第一階段臨牀試驗的數據收集活動引發的。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註3。

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目錄表

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在合併財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有負債的披露，以及報告期間產生的報告收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

預算的使用

由於持續的新冠肺炎疫情，全球經濟和金融市場存在不確定性和混亂。到目前為止，我們已在我們的會計估計中考慮了任何已知的COVD-19影響，並且不知道有任何額外的特定事件或情況需要對我們的估計或判斷進行任何額外的更新或修訂截至本年度報告以Form 10-K格式發佈的資產或負債的賬面價值。隨着新事件的發生和獲得更多信息，這些估計可能會發生變化。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

收入確認

根據會計準則編纂主題606，與客户的合同收入(“ASC 606”)，當我們的客户獲得承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映我們預期從這些商品或服務的交換中獲得的對價。為了確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)在我們履行履約義務時確認收入。當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們就會將五步模型應用於合同。在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，我們將在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格金額確認為收入。我們將我們對交易價格的估計限制在確認收入不可能出現重大逆轉的金額(“可變對價限制”)。

知識產權許可證：如果我們的知識產權許可被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量按比例履行義務的適當方法。我們在每個報告期評估比例績效衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。

里程碑付款：在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排或修訂開始時，吾等評估里程碑是否被認為有可能達到，並估計將包括在交易價格中的金額。ASC 606建議在估計可變對價金額時使用兩種替代方法：期望值方法和最可能金額方法。根據期望值方法，實體考慮一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和。在最可能金額方法下，實體考慮可能範圍內的單個最可能金額

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對價金額。無論使用哪種方法，都應在合同有效期內始終如一地適用；然而，我們不必對所有合同使用相同的方法。我們預計將使用最有可能的金額方法來進行開發和監管里程碑付款。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。如果存在一個以上的履約義務，則按相對獨立的銷售價格將交易價格分配給每個履約義務。我們在履行合同規定的履行義務時確認收入。在隨後的每個報告期結束時，我們重新評估每個此類里程碑的可能性或成就以及任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

我們確定的與合同中定義的履約義務無關的任何潛在里程碑付款都不包括在交易價格中，並被確認為觸發事件發生。 

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

預付款項及費用於收到或到期時記為遞延收入，並可能要求將收入確認推遲至未來期間，直至我們履行我們根據該等安排所承擔的義務。當我們的對價權是無條件的時，應付給我們的金額被記錄為應收賬款。向我們支付但尚未向協作合作伙伴開具賬單的金額被記錄為合同資產。如果合同開始時的預期是從客户付款到向客户轉移承諾的貨物或服務之間的時間為一年或更短時間，我們不評估合同是否有重要的融資部分。

如果向客户或協作合作伙伴支付的合同成本分攤付款與從客户或協作合作伙伴獲得的不同商品或服務無關，則此類付款將被視為交易價格的降低。

合同可以修改，以適應合同規格和要求的變化。當合同修改產生了新的或改變了現有的可強制執行的權利和義務時，就存在合同修改。當合同修改產生新的履約義務，且對價的增加接近根據合同的特定事實和情況調整的與該等新履約義務相關的商品和服務的獨立銷售價格時，修改被視為一份單獨的合同，收入預期確認。如果一項合同修改沒有作為一份單獨的合同計算，如果剩餘的貨物或服務與合同修改之日或之前轉移的貨物或服務不同，我們將前瞻性地核算在合同修改之日尚未轉讓的承諾貨物或服務(剩餘的承諾貨物或服務)，就好像終止現有合同並創建新合同一樣。如果剩餘的貨物或服務不明確，從而構成在合同修改之日部分履行的單一履約義務的一部分，我們將合同修改視為現有合同的一部分。在這種情況下，合同修改對交易價格和實體在完全履行履約義務方面取得的進展的影響被確認為對合同修改之日的收入的調整(收入的增加或減少)(對收入的調整是在累積追趕的基礎上進行的)。

從我們轉讓承諾的貨物或服務的控制權到我們收到付款的時間預計為一年或更短，這與我們的歷史經驗是一致的。我們的許可證和協作協議產生的預付款合同責任不代表融資部分，因為付款不是為商品和服務的轉讓提供資金，而授予許可證的技術反映了我們已經產生的研發費用。因此，我們不會根據重要融資部分的影響調整我們的收入。

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研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用，除非將來在其他研究和開發項目或其他方面有替代用途。研發成本包括工資和福利、基於股票的薪酬支出、實驗室用品和設施相關管理費用、包括臨牀試驗成本在內的外部合同服務、臨牀和臨牀前材料的製造和工藝開發成本、研究成本、許可和合作協議下的開發里程碑付款，以及其他諮詢服務。

我們應計第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入應計費用和合並資產負債表中的其他應付款項，並計入綜合經營報表中的研發費用。我們根據已完成工作的估計數等因素，並根據與其第三方服務提供商達成的協議，應計這些費用。隨着實際成本的瞭解，我們對應計負債進行了調整。我們沒有在應計負債和實際產生的成本之間有任何重大差異。然而，實際服務的狀態和時間、登記的患者數量、患者登記的比率以及激活的地點的數量和位置可能與我們的估計不同，從而導致對未來期間的費用進行調整。這些估計的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的運營結果產生重大影響。

近期會計公告

有關適用於我們的最新會計聲明的信息包含在合併財務報表附註2中，該附註2包含在本年度報告中其他地方的Form 10-K中。

我們運營結果的組成部分

許可證和協作收入

我們的許可和協作收入來自我們根據Janssen許可和協作協議收到的付款。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註3。

研究和開發費用

研發費用是指進行研究所產生的成本，例如發現和開發我們的候選產品。我們確認所有研究和開發成本，除非將來有其他用途用於其他研究和開發項目或其他方面。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的不可退還的預付款在活動進行時或收到貨物時而不是在付款時支出。在我們與第三方簽訂協議向我們提供研究和開發服務的情況下，成本在提供服務時支出。根據此類安排應支付的金額可以是固定費用或服務費，可以包括預付款、月付款和在完成里程碑或收到交付成果時的付款。

研究和開發費用主要包括以下幾項：

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我們承認，在發生相關研究成本時，從政府計劃下的贈款中獲得的資金可以減少研發費用。此外，我們確認與我們的澳大利亞研發可退還現金税收激勵相關的不受退款條款約束的資金是研發費用的減少。當有合理保證將獲得獎勵、相關支出已發生且代價金額能夠可靠地計量時，研究與開發税收獎勵被確認。我們在每個資產負債表日期評估我們在税收激勵計劃下的資格，並根據最新和可用的相關數據進行應計和相關調整。我們也可能有資格以非現金税收優惠的形式獲得應税抵免。

當產品進入臨牀開發時，我們將直接成本和間接成本分配給候選產品。對於臨牀開發中的候選產品，直接成本主要包括臨牀、臨牀前和藥物發現成本，供臨牀和臨牀前研究使用的藥物物質和藥物產品的供應成本，包括臨牀製造成本、合同研究機構費用和與特定臨牀和臨牀前研究有關的其他合同服務。根據特定計劃分配給我們的候選產品的間接成本包括研發員工工資、福利和基於股票的薪酬，以及間接管理費用和其他行政支持成本。當我們的早期研究和藥物發現項目發生臨牀費用時，特定於計劃的成本未分配；我們的內部資源、員工和基礎設施與任何一個研究或藥物發現項目無關，通常部署在多個項目中。因此，我們不會在臨牀開發階段之前的特定計劃基礎上提供有關早期臨牀前和藥物發現計劃所發生成本的財務信息。

下表彙總了我們在所述期間發生的研究和開發費用：

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我們預計，隨着我們將我們的候選產品推進到後期臨牀試驗，增加正在進行的臨牀試驗的數量，將我們的發現研究項目推進到臨牀前階段，繼續我們的早期研究，併為我們候選產品的商業化做準備，我們的研發費用將會增加。進行研究，確定潛在的候選產品，進行必要的臨牀前和臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，並開始商業化前活動，這一過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的候選產品獲得市場批准，無論我們的成本和努力如何。我們候選產品的成功概率可能受到許多因素的影響，包括臨牀前數據、臨牀數據、競爭、製造能力、我們銷售商品的成本、我們獲得監管批准的能力、監管批准的時機、市場狀況以及我們成功將我們的產品商業化的能力。

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批准上市。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。隨着我們評估我們的優先事項和可用資源，我們的研究和開發計劃可能會不時發生變化。

一般和行政費用

一般費用和行政費用包括人事費用、分配的設施費用和外部專業服務的其他費用，包括法律、人力資源、審計和會計服務，以及商業化前費用，包括銷售和營銷費用。人事費用包括薪金、福利和基於股票的薪酬。分配的費用包括設施租金和維修費、信息技術費用、折舊和攤銷費用以及其他用品費用。我們預計將繼續產生費用以支持我們作為上市公司的持續運營，包括與現有和未來遵守美國證券交易委員會和我們證券交易所在國家證券交易所的規章制度有關的費用、保險費、投資者關係、審計費、專業服務以及一般管理費用和行政成本。

利息收入

利息收入包括從我們的現金、現金等價物和有價證券賺取的利息，其中包括合同利息、溢價攤銷和貼現增加。

利息支出

利息支出包括我們長期債務的已確認利息，其中包括合同利息、發債費用和其他發行成本的攤銷以及最終付款費用的增加。

提前還債損失

提前償還債務的損失包括提前償還長期債務時支付的提前還款和最終付款費用。

其他費用，淨額

其他費用，淨額主要包括與匯兑損益及相關項目有關的金額。

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經營成果

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度比較

⁽¹⁾ 包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度非現金股票薪酬支出分別為900萬美元和410萬美元。

⁽²⁾ 包括截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度非現金股票薪酬支出分別為740萬美元和380萬美元。

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許可證和協作收入

許可和協作收入從截至2020年12月31日的年度的2,860萬美元下降到截至2021年12月31日的2,740萬美元，降幅為4%。許可和協作收入的下降主要是由於根據按比例業績確認的Janssen許可和協作協議提供的服務減少，但在我們與Janssen就開發IL-23R資產的合作協議修訂後，在截至2021年12月31日的年度內確認的累計追趕金額為800萬美元，部分抵消了這一減少。這一累積追趕主要是我們根據義務完成的累積業績加快的結果，此前我們對合作進行了修訂，減少了我們有責任提供的剩餘服務。截至2020年12月31日的年度收入包括了對未來服務的預測數額的最新情況於截至2020年12月31日止年度內，楊森許可及合作協議相應提高了我們完成履約義務的整體累積百分比，加上繼續履行及提供揚森許可及合作協議項下的服務。

我們已確定，截至2021年12月31日，根據重新簽署的揚森許可和合作協議，初始履行義務的交易價格為1.065億美元，比原始協議截至2020年12月31日的9860萬美元增加了790萬美元。為了確定交易價格，我們評估了合同期限內預計收到的所有付款，扣除預計應支付給Janssen的開發費用補償。我們確定，交易價格包括到目前為止收到的8750萬美元的不可退還付款，Janssen為IL-23R拮抗劑化合物研究費用和其他服務所提供的服務的1790萬美元的補償，以及估計的可變對價，包括從Janssen收到的820萬美元的開發成本補償，部分被Janssen為所提供的服務應支付的710萬美元的淨成本補償所抵消。交易價格從2020年12月31日至2021年12月31日的上漲主要是由於本公司根據該協議提供的剩餘服務以及揚森許可和合作協議第二修正案之後本公司剩餘的分攤開發成本減少。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，我們會重新評估交易價格。

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研究和開發費用

*百分比沒有意義

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研發費用從截至2020年12月31日的7,450萬美元增加到截至2021年12月31日的1.26億美元，增幅為5,150萬美元，增幅為69%。增加的主要原因是，隨着臨牀試驗的登記和進展，魯西菲德臨牀試驗和開發成本增加了2,300萬美元，包括分別於2019年12月和2021年第一季度開始的光伏領域正在進行的REVIVE和太平洋二期試驗，以及2020年初開始的HH，以及2021年為支持光伏領域的REVIVE和太平洋二期試驗和計劃進行的Rusferide全球三期臨牀試驗而在2021年發生的臨牀和合同製造活動；PN-943臨牀試驗和開發成本以及合同製造成本，主要與2020年第二季度在UC啟動的第二階段理想試驗有關；臨牀前和藥物發現研究費用增加了650萬美元；2020年12月啟動的第一階段PN-235的臨牀試驗和開發費用增加了450萬美元；與里程碑付款和根據相關仲裁解決方案根據《新西蘭協定》承擔的義務有關的費用增加了400萬美元；以及2021年5月啟動的第一階段PN-232研究的臨牀試驗和開發費用增加了200萬美元。由於我們在2021年前為PTG-200第二階段臨牀試驗提供了幾乎所有商定的服務，根據Janssen許可和合作協議，贈款和應計可退還現金税收優惠增加了170萬美元，PTG-200臨牀試驗和開發費用減少了90萬美元，部分抵消了這些增加。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有92名和59名相當於全職研發人員的員工。截至2021年12月31日的年度的研究和開發費用包括與截至2020年12月31日的年度相比增加的490萬美元的股票薪酬費用和530萬美元的其他人事相關費用。

一般和行政費用

一般及行政開支增加860萬美元，或46%，由截至2020年12月31日的年度的1,860萬美元增至截至2021年12月31日的年度的2,720萬美元，主要原因是與人事有關的開支增加520萬美元；諮詢費用增加160萬美元；市場研究費用增加90萬美元；支持業務增長的招聘費用增加50萬美元；以及保險費用增加30萬美元。與人事有關的費用增加的主要原因是基於股票的報酬費用增加了360萬美元，工資和薪金增加了160萬美元。

截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有26名和20名相當於全職普通員工和行政員工的員工。

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利息收入

利息收入從截至2020年12月31日的90萬美元減少到截至2021年12月31日的40萬美元，降幅為51%。這一下降主要是由於最近創紀錄的低利率環境，以及與去年同期相比，有價證券的組合發生了變化，儘管產生利息的資產餘額有所增加。

利息支出

截至2020年12月31日的年度的利息支出為60萬美元，其中包括我們定期信貸安排項下長期債務的利息支出。我們在2020年第二季度根據我們的定期信貸安排預付了未償還的長期債務。我們在2021年第三季度執行了一份償還書，解除了定期信貸安排下的所有債務。

提前還債損失

截至2020年12月31日止年度的提前償還債務虧損為60萬美元，包括與我們於2020年6月提前償還定期貸款有關的預付款及末期付款費用。截至2021年12月31日，我們沒有未償債務。

其他費用，淨額

在截至2021年12月31日的一年中，其他費用淨額為10萬美元，而截至2020年12月31日的一年中為零。這一變化主要是由於匯兑損失增加。

所得税費用

所得税支出從截至2020年12月31日的年度的130萬美元減少到截至2021年12月31日的年度的零，降幅為100%。截至2021年12月31日的年度，我們的有效所得税税率為0%，而截至2020年12月31日的年度，實際所得税税率為2.0%。我們的有效所得税税率不同於我們21%的聯邦法定税率，主要是因為我們的損失不能因我們的全部估值津貼頭寸而受益。在2020年第二季度，我們的澳大利亞子公司向我們的美國實體出售了發現知識產權的受益權，美國實體向澳大利亞子公司償還了某些直接開發成本。出售完成後，我們分析了税務籌劃策略和未來收入，並得出結論，我們的澳大利亞子公司有必要計入估值津貼。截至2020年12月31日的年度所得税支出反映了對遞延税項資產的知識產權、成本報銷和相關調整的出售，建立了估值準備和某些不確定的税收頭寸負債。截至2021年12月31日，我們對我們的納税狀況保持了全額估值免税額。

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截至2020年12月31日和2019年12月31日止年度比較

⁽¹⁾ 包括截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度非現金股票薪酬支出分別為410萬美元和440萬美元。

⁽²⁾ 包括截至2020年12月31日和2019年12月31日的年度的非現金股票薪酬支出分別為380萬美元和400萬美元。

*百分比沒有意義

許可證和協作收入

許可和協作收入從截至2019年12月31日的20萬美元增加到截至2020年12月31日的2,860萬美元。許可和協作收入的增長主要是由於關於未來服務的預測數額的最新情況在截至2020年12月31日的年度內，我們繼續履行揚森許可和協作協議下的服務，相應地提高了我們完成履約義務的總體累計百分比。在截至2020年12月31日的一年中，許可和協作收入的增長還包括與2019年5月修訂揚森許可和合作協議後應用收入確認原則有關的一次性累計調整，該協議使2019年收入減少了940萬美元。合同修改導致初始履約義務項下的交易價格和額外可交付成果增加，導致我們在2019年第二季度完成揚森許可和協作協議履約義務的累計百分比總體上相應下降。

我們確定，截至2020年12月31日，Janssen許可和協作協議的交易價格為9,860萬美元，較2019年12月31日的1.129億美元減少了1,430萬美元。為了確定交易價格，我們評估了合同期限內預計收到的所有付款，扣除預計應支付給Janssen的開發費用補償。我們確定，交易價格包括5,000萬美元的預付款、第一修正案生效後收到的2,500萬美元付款、成功提名第二代化合物引發的500萬美元付款、Janssen為PTG-200第二階段提供的服務以及第二代化合物研究費用和其他服務向Janssen支付的1,790萬美元的補償，以及估計可變對價，其中包括750萬美元的里程碑付款，取決於第二代化合物的第一階段研究完成，與Janssen就所提供服務向Janssen支付的680萬美元的淨成本補償相抵銷。2019年12月31日至2020年12月31日期間交易價格下降的主要原因是初始履約義務項下剩餘服務的預測減少。在每個報告期內，當不確定事件得到解決或發生其他情況變化時，我們會重新評估交易價格。

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研究和開發費用

*百分比沒有意義

研發費用從截至2019年12月31日的6,500萬美元增加到截至2020年12月31日的7,450萬美元，增幅為15%。這一增長包括臨牀前和發現研究費用增加1,430萬美元，其中包括與我們與Janssen公司的第二代研究合作相關的臨牀前成本；在2020年UC啟動第二階段試驗後，PN-943臨牀試驗和開發費用增加240萬美元；Ruferide臨牀試驗和開發費用(包括正在進行的PV和HH第二階段試驗)增加210萬美元；以及PN-235的第一階段臨牀試驗和開發費用增加30萬美元。由於可交付產品的時間安排和相關的成本分攤安排，Janssen許可和合作協議項下的PTG-200臨牀試驗和開發費用減少了850萬美元，以及2019年澳大利亞税收優惠逆轉了之前記錄的研發費用減少130萬美元的影響，部分抵消了這些增加。截至2020年12月31日的年度的研發費用包括由於研發員工人數從2019年12月31日的54名全職等值員工增加到2020年12月31日的59名全職等值員工而增加的人員成本。

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2019年12月31日的年度的1,570萬美元增加至截至2020年12月31日的年度的1,860萬美元，增幅達18%，主要原因是支持業務增長的薪酬相關開支增加140萬美元、法律開支增加130萬美元及保險開支增加80萬美元，但因其他開支減少60萬美元(包括會計費用、市場研究、招聘費用及差旅開支)而部分抵銷。

利息收入

利息收入減少190萬美元，或68%，從截至2019年12月31日的年度的280萬美元降至截至2020年12月31日的90萬美元。這一下降主要是由於利率環境下降以及有價證券組合與上年同期相比發生了變化，儘管產生利息的資產餘額有所增加。

利息支出

截至2019年12月31日的一年，利息支出增加了40萬美元，增幅為254%，從截至2019年12月31日的20萬美元增至截至2020年12月31日的60萬美元。利息支出反映合同利息、發端費用和其他發行成本的攤銷，以及我們於2019年10月提供資金並於2020年6月全額償還的定期貸款的最終付款費用的增加。

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所得税費用

所得税支出從截至2019年12月31日的70萬美元的所得税優惠增加到截至2020年12月31日的130萬美元的所得税支出，增幅為289%。截至2020年12月31日的年度，我們的有效所得税税率為(2.0%)，而截至2019年12月31日的年度，實際所得税率為0.9%。我們的有效所得税税率不同於我們21%的聯邦法定税率，主要是因為我們的損失不能因我們的全部估值津貼頭寸而受益。在2020年第二季度，我們的澳大利亞子公司向我們的美國實體出售了發現知識產權的受益權，美國實體向澳大利亞子公司償還了某些直接開發成本。出售完成後，我們分析了税務籌劃策略和未來收入，並得出結論，我們的澳大利亞子公司有必要計入估值津貼。截至2020年12月31日的年度所得税支出反映了對遞延税項資產的知識產權、成本報銷和相關調整的出售，建立了估值準備和某些不確定的税收頭寸負債。截至2019年12月31日的年度所得税優惠包括2017澳大利亞可退還研發税抵銷的約110萬美元的離散税收優惠。

流動性與資本資源

流動資金和資本支出

流動資金來源

從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售我們普通股的淨收益和合作協議下的付款。

於二0二0年十二月，吾等提交S-3ASR表格及隨附的招股説明書(文件編號333-251254)，據此吾等完成4,761,904股普通股的包銷公開發售，公開發售價格為每股21美元，並在承銷商行使認購額外股份的選擇權後，以每股21美元的價格額外發行714,285股普通股。扣除承銷佣金和我們支付的發行成本後的淨收益為1.076億美元。2021年6月，根據S-3ASR表格(第333-251254號文件)，我們完成了3,046,358股普通股的包銷公開發行，公開發行價為每股37.75美元，並在承銷商行使購買額外股份的選擇權後，以每股37.75美元的公開發行價額外發行了456,953股普通股。扣除承銷佣金和我們支付的發行成本後的淨收益為1.238億美元。本表格S-3ASR將於2023年12月到期。

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於2019年10月，我們提交了一份S-3表格的註冊聲明(文件編號333-234414)，宣佈於2019年11月22日生效，並允許我們發售、發行和出售我們的普通股、優先股、債務證券和認股權證的最高總髮行價為2.5億美元(“2019年表格S-3”)。根據吾等於2019年11月27日訂立的銷售協議(“2019年銷售協議”)，根據自動櫃員機融資安排，最高總髮行價2.5億美元可發行及出售最多7,500萬美元。2020年5月，我們完成了7,000,000股普通股的包銷公開發行，公開發行價為每股14.00美元，並在承銷商行使購買額外股份的選擇權後，以每股14.00美元的價格額外發行了1,050,000股普通股。扣除承銷佣金和我們支付的發行成本後的淨收益為1.053億美元。在截至2020年12月31日的年度內，我們通過自動櫃員機發行了2,483,719股股票，淨收益為4,190萬美元。截至2021年12月31日止年度內，並無透過自動櫃員機發行股份。截至2021年12月31日，2019年S-3表格下共有9,420萬美元的普通股可供出售，其中3,190萬美元可通過自動取款機融資機制出售。本表格S-3將於2022年10月到期。

自2017年Janssen許可和協作協議生效至2021年12月31日，我們從Janssen獲得了8750萬美元的不可退款，具體如下：

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目錄表

我們還收到根據合作協議提供的服務的付款，並根據協議的成本分擔條款向Janssen支付某些費用。

根據2021年7月27日與Janssen簽署的經修訂和重述的許可和合作協議(“重新簽署的協議”)，如果實現，我們將有資格獲得臨牀開發、監管和銷售里程碑。即將到來的第二代產品的潛在開發里程碑包括：

資本要求

截至2021年12月31日，我們擁有3.269億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為4.094億美元。截至2021年、2020年和2019年12月31日的年度，我們的資本支出分別為110萬美元、50萬美元和100萬美元。我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，主要是我們的研發支出、一般和行政成本以及商業化前成本。用於支付運營費用的現金會受到我們支付這些費用的時間的影響。我們相信，根據我們目前的運營計劃和預期支出，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們至少在提交申請之日起的未來12個月內預期的運營和資本支出需求。我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設。如果我們計劃的臨牀前和臨牀試驗成功或擴大，我們的候選產品進入新的和更高級的臨牀開發階段，或者我們的新產品臨牀試驗，或者超過發現階段，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們預計需要額外的資金來推動我們的候選產品通過臨牀開發和潛在的監管批准，並開發、收購或許可其他潛在的候選產品。這類額外資金可能來自籌集額外資本、尋求獲得債務以及與公司來源的額外合作或其他安排，但此類資金可能無法以我們可以接受的條款獲得，如果有的話。

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我們預計，我們將需要籌集大量額外資金，所需資金將取決於許多因素，包括：

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目錄表

在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發活動和商業化前成本的運營需求和資本要求。如果我們確實通過公開或私募股權發行或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或宣佈股息。由於與我們的候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法完全估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出的金額。

下表包括我們所示時期的現金流數據(以千為單位)：

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