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請注意

美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

For the transition period from to .

佣金文件編號001-39787

BioAtla公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

(858) 558-0708

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是，☐或不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是，☐或不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ or No ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ No ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

截至2021年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$1.010億美元，基於納斯達克全球精選市場報道的每股42.38美元的收盤價。

截至2022年2月25日，註冊人的普通股流通股數量為35,829,127註冊人發行的B類普通股數量為1,492,059.

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BioAtla公司

表格10-K的年報

截至2021年12月31日的財政年度

表中的目錄

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標準桿T I

前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述。在某些情況下，我們可以使用諸如“預期”、“相信”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或這些術語的否定等詞語，以及表達對未來事件或結果的不確定性的類似表達來識別這些前瞻性陳述。本文中包含的任何非歷史事實的陳述均可被視為前瞻性陳述。

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略、短期和長期業務運營以及目標和財務需求。這些前瞻性聲明會受到已知和未知風險、不確定性和假設的影響，包括本年度報告第I部分10-K表格第1A項中“風險因素”一節以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他文件中所描述的風險。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的10-K表格中討論的未來事件和趨勢可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。本年度報告中有關Form 10-K的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

我們提醒您，上述列表可能不包含本年度報告中以Form 10-K格式做出的所有前瞻性陳述。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證未來的結果、活動水平、業績或成就。除法律另有規定外，我們不打算在本年度報告以Form 10-K格式發佈之後更新這些前瞻性陳述中的任何一項，或使這些陳述與實際結果或修訂後的預期相符。

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您應該閲讀這份10-K表格的年度報告，瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績以及事件和情況可能與我們預期的大不相同。

這份Form 10-K年度報告包含關於我們的行業、我們的業務和我們的候選產品的市場的估計、預測和其他信息。我們從我們自己的內部估計和研究，以及從包括政府機構在內的第三方進行的學術和行業研究、出版物、調查和研究中獲得本報告中列出的行業、市場和類似數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與本信息中假設的事件和情況大不相同。雖然我們相信我們使用的第三方數據是可靠的，但我們沒有單獨核實這些數據。此外，雖然我們相信我們的內部研究是可靠的，但此類研究尚未得到任何第三方的驗證。請注意，不要過分重視任何此類信息、預測和估計。

除非上下文另有規定，否則本年度報告中對“BioAtla”、“We”、“Us”和“Our”的提法，在下文討論的有限責任公司轉換之前是指BioAtla，LLC，在轉換之後是BioAtla，Inc.。

第1項。業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發我們的新型高度特異和選擇性的基於抗體的治療方法，用於治療實體瘤癌症。我們的有條件活性生物製品(“CAB”或“CAB”)利用了我們在腫瘤生物學方面的專利發現，使我們能夠靶向以前難以或不可能靶向的已知和廣泛驗證的腫瘤抗原。我們的新型CAB治療候選藥物利用了腫瘤微環境和健康組織之間的特性pH差異。與健康組織不同，腫瘤微環境是酸性的，我們設計的抗體在酸性pH條件下選擇性地結合到癌細胞上的靶標，而不是正常組織中的靶標。我們的方法是確定摧毀癌細胞所需的必要靶向和效力，同時旨在消除或極大地減少靶點上的、腫瘤外的毒性--這是現有癌症治療的基本挑戰之一。

我們CAB技術的廣泛適用性使我們能夠開發一系列產品候選模式，例如單抗、抗體-藥物結合物或ADC、結合T細胞的雙特異性抗體和嵌合抗原受體T細胞或CAR-T細胞。我們將CAB技術應用於抗體的一個關鍵優勢是，它允許我們選擇性地針對腫瘤細胞上的抗原，並最大限度地減少或消除與正常細胞上這些抗原的結合，這降低了與傳統方法相關的毒性。我們已經為我們的兩個最新階段CAB ADC候選產品啟動了潛在的註冊啟用第二階段試驗，這些候選產品針對多種癌症適應症，mecbotamab vedotin(BA3011)針對肉瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)中的Ax1，OzurifTamab vedotin(BA3021)針對非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤和頭頸癌(SCCHN)中的ROR2。美國食品和藥物管理局(FDA)已經審查了試驗設計，但尚未就第二階段臨牀試驗是否足以支持監管部門的批准發表意見。然而，我們打算要求FDA在即將到來的這些試驗和適應症的一個或多箇中期數據審查點進一步考慮這一點。雖然我們不能向您保證FDA會同意當前的臨牀計劃將足以支持批准，但試驗的設計允許我們在需要時調整臨牀計劃, 在臨時讀數之後，以便更好地與FDA的任何潛在要求保持一致。我們還支持研究者發起的美博塔單抗維多丁和奧祖裏夫他單抗維多丁治療鉑類耐藥卵巢癌的試驗。我們觀察到了令人鼓舞的治療反應的初步臨牀跡象，以及一系列劑量和持續時間的廣泛治療窗口。Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin有潛力解決大量未得到滿足的醫療需求，僅在美國每年就有超過35萬新的實體瘤癌症病例和15萬人死亡。此外，我們已經在2021年啟動了多種癌症適應症的第一階段試驗，預計2022年上半年將為我們針對CTLA-4的CAB免疫腫瘤學抗體BA3071提供劑量。BA3071旨在克服目前批准的抗CTLA-4抗體的毒性限制，並改善患者的預後。我們也有幾個候選的IND使能臨牀前管道，包括CAB雙特異性和ADC抗體，針對多種類型的實體腫瘤的未滿足的醫療需求。

我們的目標是開發耐受性良好的新型癌症療法，提供治癒或延長生存時間，以確保患者改善生活質量。研究表明，作為一種藥物類別，抗體已經改變了腫瘤治療，包括生物製藥市場上一些最暢銷的療法。雖然治療性抗體已經成為治療固體和血液系統惡性腫瘤最成功的策略之一，但毒性已經縮小了治療窗口和最終影響疾病的潛力，因為腫瘤細胞上的許多關鍵靶點也普遍存在於正常細胞上。腫瘤形成或腫瘤發生的生物學產生了一個獨特的微環境，它由腫瘤細胞、間質成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞(如小膠質細胞、巨噬細胞和淋巴細胞)以及細胞外基質的非細胞成分如膠原、纖維連接蛋白、透明質酸和層粘連蛋白等組成。腫瘤的形成過程在腫瘤內部和周圍創造了一個改變的、獨特的微環境，在温度、壓力、化學成分，特別是酸度或pH方面，這種微環境在物理和化學上也不同於健康組織。由腫瘤發生驅動的微環境條件的變化進一步削弱了免疫反應，促進了腫瘤的生長。我們創造了我們的CAB技術併為其申請了專利，以開發在腫瘤微環境中活躍、但在正常生理條件下不活躍的抗體，同時確保靶標特異性結合到癌細胞上。我們的CAB技術旨在獨特地利用腫瘤和健康組織之間的基本pH差異，提高抗體結合的選擇性，從而潛在地消除或極大地減少健康細胞的靶標, 非腫瘤毒性。這種增強的選擇性有可能極大地提高患者的益處-風險比，並使我們能夠提供所需的藥物水平，要麼作為單一療法，要麼利用目前難以或不可能開發的獨特的多靶點或聯合療法。此外，可逆結合與我們CAB技術的選擇性、精確度相結合，既能提高抗體效力，又能降低毒性。通過利用我們對腫瘤生物學的新理解，我們相信我們的專有CAB技術具有改變基於抗體的癌症治療的潛力。

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最初，我們應用我們CAB技術的可逆結合和精確能力來開發下一代ADC療法。傳統的ADC是一類生物藥物，它是通過將有毒的小分子有效載荷附着在抗體上而設計的，然後抗體針對靶細胞上表達的特定抗原，但不幸的是，在大多數情況下，這個靶點也存在於正常組織中。與正常組織上的靶點結合會導致很高的靶上和腫瘤外毒性，這降低了傳統ADC的效用。我們的CAB ADC旨在選擇性地與腫瘤微環境中的酸性pH條件下發現的抗原結合，這有可能減少腫瘤外毒性和相關後果。此外，我們開發了針對免疫腫瘤學靶點的CAB抗體，如CTLA-4，用於抗腫瘤活性。我們相信，我們的CAB技術可以減少全身毒性造成的限制，並擴大這種免疫腫瘤學療法的用途。我們還在創造雙特異性、結合T細胞的CAB抗體，這種抗體由兩種不同的結合特異性組成，允許抗體同時結合兩個特定的靶點，通常是腫瘤細胞上的一個靶點和免疫系統細胞上的一個靶點。這是一種有效的方法，利用細胞毒性T細胞直接殺死腫瘤細胞，降低了毒性。

我們的管道

我們相信，通過我們專有的CAB抗體技術，在實體腫瘤中經過充分驗證的腫瘤學靶點上，我們有巨大的潛力來改善我們患者的治療。下表總結了我們目前的候選產品渠道。

Mecbotamab vedotin(BA3011)：我們的主要候選產品mecbotamab vedotin或BA3011是一種針對Axl的CAB ADC，Axl是一種在許多腫瘤表面高度表達的蛋白激酶受體。AXL被認為是許多細胞過程的驅動力，這些過程對腫瘤的發展、生長和擴散至關重要，包括增殖、侵襲和遷移、乾性，這與核心幹細胞的特性有關，如自我更新和分化、血管生成或血管生長，以及免疫調節。在臨牀前研究中，我們觀察到BA3011在反映腫瘤中的條件下與Axl結合。AXL也被證明參與了上皮-間充質轉化(EMT)，在這個過程中，上皮細胞失去了細胞極性和細胞與細胞的粘連，並獲得了遷移和侵襲特性，成為間充質幹細胞(MSCs)。MSCs是侵襲性腫瘤的發源地，它們加劇了癌細胞的增殖、運動、侵襲和轉移，促進了血管生成，促進了腫瘤纖維化，並抑制了抗腫瘤免疫反應。針對Axl的多種治療藥物已經開發出來，並在臨牀試驗中進行了研究。許多小分子Axl激酶抑制劑已經被開發出來；然而，這些抑制劑中的大多數，包括已經批准的一種，對Axl不是高度選擇性的。儘管其他非CAB抗Axl抗體和ADC已顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性的臨牀跡象，但副反應，如高級別便祕和周圍神經病變，尤其明顯，並導致一些候選藥物的臨牀開發中斷。

Mecbotamab vedotin是一種由CAB人源化免疫球蛋白G或抗Ax1單抗IgG1組成的ADC。核心抗體是使用連接到已知和已證明的毒素單甲基金黃色E，或MMAE的可切割連接子來連接的。Mecbotamab vedotin的設計目的是在腫瘤微環境中發現的條件下與Axl特異性和可逆結合，從而為腫瘤提供比正常細胞更具選擇性的結合優勢。當Mecbotamab vedotin與腫瘤細胞表面的Axl結合時，它被內化並釋放MMAE細胞毒素，從而殺死癌細胞。

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我們已經開發了一種生物標記物分析方法，可以量化AXL腫瘤細胞膜百分比分數(0-100%)，或TMPS。TMPS測量腫瘤內癌細胞在腫瘤膜上普遍表達AxL靶標的百分比，根據行業標準，我們使用該百分比來識別我們認為最有可能對我們的候選產品產生反應的患者。我們認為，腫瘤膜上表達靶點的細胞比例越大，我們的候選產品就越有可能具有提供臨牀益處的潛力。

我們正在開發mecbotamab vedotin，作為一種潛在的治療多種實體腫瘤類型的藥物，包括軟組織和骨肉瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌，未來還將有其他潛在的適應症。FDA的孤兒藥物產品辦公室(OODP)批准了用於治療軟組織肉瘤的Mecbotamab vedotin的孤兒藥物名稱，在結締組織腫瘤學會(CTOS)2021年年會上公佈了肉瘤患者的第一階段結果。在這種難治性肉瘤人羣中，甲博他單抗維多丁的耐受性通常很好。在第一階段研究中，很少有患者因不良事件而停藥(26名患者中有2名患者或7.7%)，而在大多數其他ADC臨牀試驗中，停用率為7.7%。未觀察到超過基線水平對正常Axl表達組織有臨牀意義的靶向毒性。劑量限制毒性僅限於測試的最高劑量下的自由循環MMAE有效載荷相關毒性，包括可逆性中性粒細胞減少症。Ax1腫瘤膜高水平表達與治療反應相關。在7名Axl TMPS大於或等於70%的肉瘤患者中，有4名患者得到了確認的部分反應，包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤和尤文肉瘤。在這項正在進行的研究中，觀察到對治療的長期反應，反應持續時間從33周到60多周不等。總體而言，我們認為甲博他單抗維多丁具有良好的益處-風險分佈的潛力，重要的是，這是少數使用假定生物標記物的研究之一，該生物標記物不僅在肉瘤中高度表達，而且可能有助於選擇可能從治療中受益的跨多種肉瘤亞型的患者。在正在進行的可能啟用登記的肉瘤2期研究中, 通過對Ax1表達的預篩選，患者被招募接受治療。我們還在對之前接受PD-1/L1、EGFR或ALK抑制劑治療的AXL高NSCLC患者進行2期研究(BA3011-002)。肉瘤和非小細胞肺癌試驗的中期分析計劃分別在2022年第一季度末和第二季度進行。在這兩個第二階段的適應症中，我們正在招募患者作為單一治療或與PD-1抑制劑聯合使用。此外，由多中心研究人員發起的甲博他單抗維多丁聯合PD-1抑制劑治療鉑耐藥卵巢癌患者的第二階段臨牀試驗已經開始登記，預計將有大約20名患者參加。

Ozuriftabmab vedotin(BA3021)：我們正在開發我們的第二個候選產品OzurifTamab vedotin或BA3021，這是一種針對ROR2或受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2的CAB抗體藥物結合物。ROR2在許多不同的實體腫瘤中過表達，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌和結直腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌和黑色素瘤；在接受PD-1檢查點抑制劑治療的患者中，其腫瘤表達進一步增強。腫瘤細胞ROR2的表達與癌細胞遷移增強、EMT、復發、轉移相關風險增加和預後不良有關。例如，在乳腺癌中，發現ROR2在大多數患者樣本中都有表達，那些表達ROR2的患者總體存活率降低。在非小細胞肺癌和轉移性黑色素瘤中，ROR2表達水平與總生存期的相關性相似。在轉移性黑色素瘤細胞中，ROR2的基因失活被證明可以防止這些腫瘤細胞在小鼠體內的轉移。ROR2在正常細胞和早期發育中也具有重要作用。在心臟、神經系統和骨骼有缺陷的小鼠中，ROR2的失活是致命的。人類中不太嚴重的ROR2突變與骨骼疾病、Robinow綜合徵和短指B型有關。

採用與mecbotamab vedotin類似的方法，我們開發了一種基於ROR2腫瘤膜表達的TMPS定量分析，我們使用該方法來識別我們認為最有可能對我們的候選產品產生反應的患者。

OzurifTamab vedotin是一種CAB抗ROR2 ADC，由CAB抗ROR2人源化IgG1單抗通過可切割接頭連接到MMAE上。OzurifTamab vedotin的設計目的是在腫瘤微環境中發現的條件下與ROR2特異性和可逆結合，從而為腫瘤提供比正常細胞更具選擇性的結合優勢。當OzurifTamab vedotin與腫瘤細胞表面的ROR2結合時，它被內化並釋放MMAE細胞毒素，從而殺死癌細胞。

我們正在開發OzurifTamab vedotin，作為一種潛在的治療多種實體腫瘤類型的藥物，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤和卵巢癌。基於第一階段的數據，我們相信OzurifTamab vedotin對於那些經歷過PD-1阻斷失敗的晚期實體腫瘤患者具有廣泛的癌症治療潛力。我們正在登記OzurifTamab vedotin單一療法或與PD-1抑制劑聯合治療的第二階段試驗，這些試驗適用於以前使用PD-1/L1抑制劑治療的ROR2高黑色素瘤患者和以前使用PD-1/L1、EGFR或ALK抑制劑治療的ROR2高NSCLC患者。一項針對ROR2高SCCHN患者的第二階段研究預計將於2022年上半年開始給患者服藥。此外，一項由多中心研究人員發起的OzurifTamab vedotin聯合PD-1抑制劑治療鉑耐藥卵巢癌患者的第二階段臨牀試驗已經開始登記。

BA3071:我們的第三個候選產品BA3071是一種CAB抗CTLA-4抗體，正在作為一種免疫腫瘤劑開發，目標是至少提供批准的CTLA-4抗體(如ipilimumab)的療效，但由於CAB獨特的腫瘤微環境限制結合，其毒性比率較低。CTLA-4，或細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4，是一種參與調節T細胞激活的免疫檢查點。免疫檢查點的主要作用是防止對人體正常組織的自身免疫攻擊；然而，癌細胞通常利用這一途徑來防止對腫瘤的免疫破壞。Ipilimumab是目前FDA批准的唯一一種抗CTLA-4的單抗。它被批准與抗PD-1抗體nivolumab聯合用於治療多種實體腫瘤，包括黑色素瘤、腎癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。接受ipilimumab治療的患者面臨與腫瘤部位以外的免疫系統不適當激活有關的一些不良事件的風險，包括嚴重的、有時是致命的小腸結腸炎、肝炎、皮炎、神經疾病和內分泌疾病。由於其安全性，ipilimumab的使用和劑量受到高度限制，導致治療的平均週期數不超過四個週期。

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我們正在開發BA3071作為一種潛在的治療多種實體腫瘤適應症的藥物，可能包括腎細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌和宮頸癌。我們已經啟動了BA3071的1/2期劑量遞增試驗，作為單一療法，並與抗PD-1抗體相結合，在確定推薦劑量後進行擴大隊列登記。

雙特異性抗體計劃：我們還利用我們的CAB技術開發了雙功能抗體，這種抗體使用CAB抗原結合域結合腫瘤特異性抗原和T細胞受體。雙特異性抗體是一種工程抗體，可以同時結合兩個獨立且獨特的抗原，而不像傳統的單特異性抗體只結合一種類型的靶標。

雙特異性抗體的一個常見設計特徵是包括T細胞結合組件(即CD3受體)，使得一個抗原結合域識別表面表達的腫瘤抗原，另一個抗原結合域與CD3+T細胞結合並激活。通過這種設計，雙特異性抗體可以誘導針對表達腫瘤靶抗原的腫瘤的強大T細胞反應，甚至比現成或同種異體CAR-T療法更簡單。FDA批准的第一個雙特異性抗體是一種T細胞結合抗體blinatumomab，它包含CD19和CD3的抗原結合區域，CD19是一種發現在B細胞白血病上的抗原，CD3是一種T細胞激活受體。

有多種抗體和其他抗原結合域的結構變體被其他人用來構建雙功能候選產物，其中一些正在進行臨牀測試。然而，與CAR-T細胞和blinatumomab類似，這些雙特異性候選產物中的許多由於全身免疫激活而增加了產生威脅生命的細胞因子釋放綜合徵的風險。

我們已經應用我們的CAB抗體技術開發了雙特異性CAB抗體，其中一個或兩個抗原結合域僅在腫瘤微環境中活躍。這種方法的一個例子是我們的EpCAM x CD3雙特異性。EpCAM，即上皮細胞黏附分子，是一種在許多癌症中過度表達的蛋白質，包括來自結腸癌、腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌。EpCAM的表達與健康細胞和癌細胞的生長和增殖密切相關。

EpCAM是最早發現的癌症相關抗原之一，然而在此後的40年裏，它作為癌症治療性抗體的靶標的臨牀影響一直有限。靶向EpCAM的問題之一是它在正常上皮細胞的基底膜上廣泛表達。避免全身毒性的傳統方法，包括故意為EpCAM選擇低親和力的抗體，目的是對錶達非常高水平的EpCAM的腫瘤產生一定程度的選擇性，但都不成功。針對EpCAM的雙特異性構建也沒有達到預期。Solitomab是一種EpCAM x CD3雙特異性藥物，在1期劑量遞增試驗中，超過95%的患者經歷了至少一次3級或以上的不良事件。超過20%的患者經歷了劑量限制毒性，在65名患者中，只有一名患者在這些低劑量下觀察到了未證實的部分反應。

我們已經在臨牀前實驗中表明，我們的CAB雙特異性分子達到或超過傳統雙特異性分子的活性，並減少潛在致命免疫反應的全身激活。我們正在為兩個CAB雙特異性抗體候選產品EpCAM/CD3和B7-H3/CD3以及一個下一代CAB ADC Nectin-4進行IND使能研究。我們目前計劃在2022年提交EpCAM/CD3的IND，並在2023年提交Nectin-4和B7-H3/CD3的IND。我們還在評估其他候選者，包括EGFR/CD3雙特異性和B7-H4作為下一代CAB ADC候選者。總體而言，我們正在推進多項臨牀前資產，預計在2022年提交一份IND，並有可能在2023年為我們的CAB雙特異性或ADC分子提交多達三份額外的美國IND。

我們的戰略

我們的使命是開發基於抗體的創新療法並將其商業化，用於治療實體腫瘤，這些腫瘤旨在根據腫瘤及其微環境的物理化學性質進行綁定。我們的CAB技術使我們能夠在腫瘤中發現的條件下產生與目標結合的抗體，但在健康組織中不能。因此，我們能夠產生針對靶點的抗體，到目前為止，由於現有抗體技術缺乏足夠的治療窗口，這些抗體是無法治癒的。我們還能夠使用這些抗體來接觸不僅存在於腫瘤中，而且也存在於健康組織中的靶點。這有可能減少副作用和毒性，這是當今癌症治療的基本挑戰之一，從而擴大潛在治療性抗體的領域。我們相信，我們的專利技術和方法有可能通過減少全身毒性和提高療效來改變癌症治療。我們實現這一使命的戰略如下：

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我們的技術

實體瘤抗體療法的發展面臨的挑戰

單抗療法已被批准用於多種疾病的30多個靶點，最常見的是癌症。抗體已經成為以前依賴小分子的製藥業的新支柱。單抗治療已成為血液系統惡性腫瘤和實體瘤最成功的治療策略之一。安全、有效抗體的腫瘤學靶點分為兩大類：

用傳統抗體靶向重要抗原有很大的侷限性，可能會導致療效降低、劑量困難、耐用性降低和藥物相關的毒性，所有這些都大大限制了使用傳統抗體治癒的潛力：

傳統的以單抗為基礎的治療面臨的根本的特異性挑戰是，很少有已知的針對腫瘤的抗原，並且在非癌症組織中缺乏。藥物開發人員可能會開發一種針對其靶標的精緻特異性抗體，但由於靶標在非腫瘤細胞上的表達，全身給藥可能導致靶標上、腫瘤外活性的劑量限制毒性。例如，西妥昔單抗針對的是一種在結直腸癌中高表達的抗原，但這種抗原也在全身的表皮細胞中表達。因此，西妥昔單抗治療導致80%以上的患者出現皮膚毒性，嚴重影響患者的身體、心理和社會福祉，並可能導致停止治療和減少劑量。

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然而，這些例子僅代表治療益處明顯大於與不良事件相關的後果的抗體。有許多潛在的蛋白質靶點並沒有提供如此明確的治療窗口。因此，大多數基於抗癌抗體的藥物產品僅限於一小部分潛在的腫瘤抗原。我們相信，我們在保持抗體效力的同時提高抗體治療選擇性的新方法，可能會從根本上改變抗癌治療的發展，並擴大基於抗體的新療法的靶點範圍。

CAB利用腫瘤微環境中發現的低pH值

腫瘤微環境被廣泛認為與腫瘤的發生有關，因為它含有腫瘤細胞，這些細胞通過循環系統和淋巴系統與周圍細胞相互作用，影響癌症的發生和發展。腫瘤微環境與非癌症組織、血液或正常身體其他部位的正常細胞和細胞外環境不同。長期以來，人們一直認為生長中的腫瘤內和周圍的細胞外環境是獨特和獨特的。腫瘤微環境和正常細胞環境之間最深刻的物理化學差異之一是腫瘤微環境中乳酸的增加和相應的pH從大約7.4或更高的正常生理pH下降。

根據2019年發表在《癌症研究》雜誌上的一篇論文，雖然腫瘤是酸性的，但可以在腫瘤的邊緣觀察到一些最酸性的區域，就在與周圍組織或血液的交界處。在這項研究中，將pH低插入多肽，或PHLIP，一種在pH低於6.5的情況下被細胞攝取的多肽，被注射到人類荷瘤小鼠體內。雖然幾乎所有的腫瘤細胞都攝取了這種多肽，但正常組織細胞除了肝臟和腎臟沒有攝取這種多肽，預計這種多肽是以一種與pH無關的方式被代謝和排泄的。如下圖所示，腫瘤內的某些區域和腫瘤邊緣的細胞中的某些區域吸收了一些最高濃度的探針，表明這些區域的PH值大大低於6.5。這些發現在考慮實體腫瘤的治療設計時非常重要，因為它們表明，雖然整個腫瘤是酸性的，但最容易接觸和快速增長的腫瘤部分可能具有一些最低的PHS。

下面顯示的是一張腫瘤“熱”圖，它標識了被酸性微環境包圍的腫瘤細胞。利用已建立的PHLIP在酸性條件下(≤，pH 6.5)對細胞膜進行標記的能力體內，腫瘤酸性區域內的細胞體內可以在組織學水平上鑑定出來。攜帶人乳腺腫瘤異種移植瘤的小鼠被給予Cy7標記或染色的PHLIP多肽，隨後腫瘤組織被取出並處理進行成像。左側顯示的是腫瘤的顯微照片，覆蓋了基於細胞的分割數據，包括相對於腫瘤邊緣的位置信息。用上述分析中產生的陽性程度來鑑定0-3+陽性細胞。注意，酸性區域從腫瘤的傳統缺氧核心延伸到腫瘤-間質交界處的侵襲前沿的有氧和有氧細胞中。體內。右側顯示的是由PHLIP酸性細胞染色確定的癌細胞類型的分解體內。大多數被鑑定的細胞是有氧的，並活躍地複製腫瘤細胞，即使是未分裂的癌細胞也仍然保持酸性環境。

腫瘤“熱”圖

腫瘤是基於攝取PHLIP的高度酸性的，PHLIP是一種pH敏感的探針。雖然整個腫瘤是酸性的，但在複製細胞中可以觀察到最低的pH細胞，這些細胞是糖酵解的，通常是氧合的，即，華寶效應。

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與正常細胞相比，腫瘤細胞的pH值低的原因之一是在正常細胞和癌細胞中發現的代謝過程有明顯的差異。正常細胞主要通過稱為氧化磷酸化的氧依賴過程來產生所需的能量。相比之下，癌細胞已經將其能量產生機制優先切換到稱為糖酵解的非氧依賴過程，即使在氧氣存在和可用的情況下也是如此。這一過程切換是近一個世紀前首次描述的，是現代腫瘤篩查技術的基礎。腫瘤細胞對糖酵解的依賴導致腫瘤細胞代謝的葡萄糖比健康細胞多200倍，並導致大量乳酸分泌到腫瘤微環境中。腫瘤微環境中乳酸的這種固有積聚已被證明降低了免疫細胞功能，並調節了身體的其他防禦機制，促進了腫瘤的生長和生存。乳酸在腫瘤微環境中的存在使其具有明顯的酸性，低於6.8，甚至在腫瘤細胞表面具有更低的pH，如此低的pH以至於在人體內很少發現乳酸，除非在專為低pH而設計的器官中，如胃，在血液中的抗體無法進入的地方，以及在特殊情況下，如癌症。在一些癌症中，PH值低至5.8，考慮到人體內正常的、略有鹼性的PH值，這是一個極低的水平。人體血液的PH值保持在7.4左右的狹窄範圍內，正常組織的鹼性通常更強，即使是在患有癌症的組織的非癌症區域也是如此。

這些pH差異在低pH值與癌症之間提供了明顯的相關性，這在前述測量細胞攝取多肽pH示蹤劑PHLIP的實驗中得到了證實。這些細胞被發現具有高水平的乳酸脱氫酶，乳酸脱氫酶是一種產生乳酸糖的酶， i.e.,乳酸。乳酸的產生和分泌是糖酵解的眾所周知的特徵。同樣，PHLIP的攝取與Ki67等侵襲性腫瘤生長標誌物的表達有很強的相關性。

腫瘤不僅具有典型的低pH，這有助於它們降低身體的免疫防禦，而且還具有酸性，它們還會產生其他異常條件，並向腫瘤微環境中分泌其他化學物質和蛋白質，這些可能會刺激腫瘤生長，促進新血管或血管生成，降解周圍組織，使腫瘤擴散或轉移，或主動抑制免疫系統的檢測和破壞。鑑於我們的臨牀前研究和臨牀試驗結果，以及大量的支持性科學文獻，我們相信，通過利用PH值的變化以及腫瘤微環境中温度、壓力和化學成分的條件和水平的變化，我們有機會開發出具有更好的腫瘤選擇性的癌症療法。

我們的駕駛室技術

我們的出租車是基於我們的專利蛋白質發現和工程技術。我們發明、開發和改進了這項技術，我們認為這種技術基於與正常健康組織相比局部條件的不同，如pH、温度、壓力或化學成分，選擇性地激活蛋白質和抗體與腫瘤微環境中的靶細胞的結合。我們已經證明，我們的CAB生物製品的活性是可逆的；它們不僅由於腫瘤微環境的低pH水平而活性，而且與前藥不同，當它們離開腫瘤微環境並處於正常生理環境中時，它們可逆地不起作用。

我們的CAB技術利用了公認的Warburg效應，即通過糖酵解過程導致酸性外部腫瘤微環境。腫瘤的細胞外pH水平被測量到低至pH 5.8，而血液的pH值受到嚴格控制，鹼性pH為7.4，而健康組織的pH甚至更高。糖酵解代謝也是已建立的檢測癌症腫瘤的PET掃描技術的基礎。當微環境中的pH變得酸性時，CAB蛋白的結合活性增加，而在正常生理環境中則不活躍。我們發現了一種新的化學開關機制，支持這種結合活性，涉及生理上發生的化學物質，如碳酸氫鈉和硫化氫。這些分子在生理條件下帶負電荷，並與蛋白質表面的帶正電區域相互作用。在腫瘤微環境中發現的酸性條件下，這些帶電分子被H+離子中和並從蛋白質表面釋放，從而獨特地允許CAB抗體與其目標結合並攻擊腫瘤細胞。我們將這種用於產生CAB的新的生理機制稱為蛋白質相關的化學開關(ES)TM或PACTM機制。利用PACS機制設計在較窄的pH範圍內具有較強選擇性的條件性活性治療藥物的能力，為極大地提高未來治療實體腫瘤的安全性和有效性提供了機會。

我們一直使用並繼續利用我們的專利CAB技術來篩選候選抗體的多種特徵。通過這樣做，我們可以進化出抗體上的特定區域，這些區域只會對環境條件做出反應，增強或消除結合。我們的CAB技術使我們能夠選擇在感興趣的條件下優先與目標結合的抗體，例如高局部酸度(即低pH)。CAB抗體具有人類或人源化抗體序列，與該領域的新興技術相比，這一特徵降低了免疫原性的風險，這一點得到了我們的臨牀前和臨牀數據的支持。

我們的CAB抗體被設計成在腫瘤微環境的酸性、低pH值下有效，在正常生理條件下的鹼性PH值為7.4及以上時不起作用。在一項定量的體外結合試驗中，我們比較了一種CAB抗體和一種非CAB抗體，當在pH 6.0下測量時，這兩種抗體都與靶標Ax1結合，結合強度或親和力匹配。如下圖所示，CAB抗體的結合對pH高度敏感，當接近pH 7.0時結合變得更弱，在生理pH 7.4時幾乎檢測不到。相比之下，Axl的非CAB抗體在測試的整個pH範圍內，包括正常細胞的pH 7.4時，顯示出不分青紅皂白的和實驗上相同的結合。我們的CAB開發過程能夠識別對pH具有一系列敏感性的CAB抗體。

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CAB AXL抗體與非CAB AXL抗體的pH依賴性結合

CAB抗體具有依賴於pH的結合。在測試的pH範圍內，傳統抗體不具有依賴於pH的結合。

低pH依賴的CAB抗體與腫瘤外的靶點結合的可能性要小得多，這導致了與傳統抗體相比的一些潛在優勢：

ADC是一類重要的新興抗體。ADC是一種修飾抗體，通常在抗體上附加化療藥物，以實現對腫瘤的更有針對性的化療。

不幸的是，ADC經常與正常細胞上的靶點結合，並可能導致嚴重的毒性。為了評估CAB技術消除靶上和腫瘤外毒性的能力，我們在臨牀前測試期間產生了兩個ADC：一個使用針對AXL的CAB抗體，另一個使用傳統的非CAB AXL抗體。在給非人類靈長類動物服用傳統的非CAB ADC的三天內，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平急劇上升，這是肝臟毒性的一個標誌。使用CAB ADC的劑量導致ALT的微小增加，支持使用CAB ADC降低靶上和腫瘤外的毒性。

我們還觀察到CAB ADC的血漿濃度和半衰期高於傳統的非CAB ADC。我們證明瞭這一觀察結果的劑量依賴性，這表明CAB ADC缺乏TMDD效應的主要驅動因素是由於CAB ADC與腫瘤微環境外AXL的結合減少。

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我們的CAB技術在我們的兩個領先臨牀項目的穩健的第一階段臨牀試驗中進行了研究，結果表明：

通過使用我們的專利技術，我們已經開發出了CAB抗體，我們認為這種抗體對腫瘤具有特異性，同時避免與許多正常組織上表達的相同抗原靶標結合。這使我們能夠針對腫瘤細胞上高水平表達但也存在於正常細胞和組織上的靶點開發治療方法，而不會產生與傳統抗體相關的毒性。雖然我們的主要候選產品主要利用腫瘤微環境和健康組織之間的pH差異，但也有可能在與疾病相關的微環境中發現其他尚未確定的PAC分子，無論是通過pH、濃度或其他分子特性(分子內或分子間)控制，以提高藥物的治療指數。解決這些機會的潛在新候選治療方法不僅限於抗體，還可能包括小分子，包括脂質、糖和基於核酸的試劑或藥物。此外，預計PACs蛋白質-化學系統是重要的自然發生的調節系統，與一系列與疾病相關的微環境有關，包括癌症、炎症和細胞衰老。

臨牀試驗

Mecbotamab Vedotin(BA3011)

1期臨牀試驗

我們已經完成了Mecbotamab vedotin在晚期實體腫瘤患者中的第一階段試驗，這些患者包括肉瘤、胰腺癌和對標準治療無效或耐藥的NSCLC。在第一階段試驗中，共有60名患者，包括26名肉瘤患者，在第1天和第8天接受劑量從0.3毫克/公斤到3毫克/公斤的美博坦，每三週一次(Q3W)或劑量從1.2毫克/公斤到1.8毫克/公斤的每三週兩次(2Q3W)。1期肉瘤患者平均接受過四種或更多先前的治療。腫瘤類型包括：軟組織肉瘤22例，胰腺癌12例，非小細胞肺癌4例，結直腸癌4例，黑色素瘤3例，膀胱2例，子宮內膜2例，尤文肉瘤2例，非TNBC、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌上皮癌、腺樣囊性癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、胸膜間皮瘤各1例。
 

本試驗的主要目的是評價BA3011在實體瘤患者中的安全性、耐受性、抗腫瘤活性、藥代動力學和免疫原性。根據總體安全性和應答率，建議的第二階段劑量為每兩週1.8毫克/公斤(Q2W)。
 

抗腫瘤活性

我們評估了次要終點之一的總體反應(OR)，並觀察到5例確診的部分反應(腫瘤大小至少減少了30%)，4例肉瘤患者和1例非小細胞肺癌患者。這些反應被證明是持久的(肉瘤患者8-15個月；反應持續時間，或DOR，是我們的次要終點之一)。此外，更多的患者經歷了延長的無進展間期，在這段時間內，現有腫瘤的大小沒有明顯增加超過20%，也沒有新的腫瘤出現。觀察到的毒性與基於MMAE的ADC描述的毒性一致，並且在隨後用於第二階段的暴露中耐受性良好。重要的是，我們沒有觀察到似乎與正常AXL表達組織的靶上損傷有關的不良事件，即靶上、腫瘤外毒性，這與CAB技術增加的腫瘤選擇性一致。

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在所有BA3011劑量下，參加1期試驗的可評估肉瘤患者Axl表達隨時間的抗腫瘤反應

我們根據CLIA(臨牀實驗室改進修正案，或CLIA)的要求，開發並驗證了AXL免疫組織化學分析法，以量化腫瘤膜和細胞質上的靶向表達水平。在臨牀驗證階段和第一階段試驗期間，獨立委員會認證的病理學家根據我們確定的TMPS評分方案對所有樣本進行評分。
 

我們觀察到，在登記的肉瘤患者中，大約57%的患者AXL TMPS達到70%或以上。此外，我們確定了腫瘤細胞膜上Axl的表達與觀察到的抗腫瘤臨牀反應之間的相關性，如下圖所示。7例AXL TMPS在70%以上的肉瘤患者中，給予BA3011 Q3W或2Q3W 1.8 mg/kg劑量治療後，有4例得到確認的部分緩解。

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在所有測試的BA3011劑量下，可評估的1期患者的AXL TMPS類別的靶病變總和(最佳反應)的變化

針對肉瘤患者給予1.8 mg/kg Q3W或2Q3W的BA3011，TMPS為70%的亞組，我們觀察到AX1 TMPS與抗腫瘤反應的相關性。如下所示，在6名患有多種亞型肉瘤的患者中，有5名患者腫瘤體積縮小，這5名患者中有4名患者獲得了確認的部分反應(至少連續兩個時間點觀察到反應)。在我們正在進行的第二階段研究中，我們正在確認這種觀察到的相關性和TMPS截止值70%或更多。

確診TMPS在70%或以上的肉瘤患者給予1.8 mg/kg Q3W或2Q3W的最佳反應

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一名之前多次治療失敗的平滑肌肉瘤患者，在接受1.8 mg/kg Q3W BA3011治療時，腫瘤體積縮小了37%，如下圖所示。經過一年多的BA3011治療，殘留的腫瘤腫塊減少到了足夠的程度，使手術切除得以成功。

BA3011治療後平滑肌肉瘤患者的CT掃描

用BA3011治療(確認PR)的70 mm平滑肌肉瘤的CT掃描，治療一年後通過手術切除。

在我們第一階段臨牀試驗中登記的4例非小細胞肺癌患者中，2例Axl陰性，TMPS為0%，1例不可評估，1例Axl陽性，TMPS為80%。在BA3011治療之前，AXL陽性的IV期腺癌患者經歷了先前治療的失敗，包括PD-1抑制劑(Pembrolizumab)的治療。如下所示，患者出現部分緩解，腫瘤縮小約70%，BA3011在第1天和第8天每3周(2Q3W)以1.8 mg/kg的劑量給予BA3011。

在第一階段BA3011試驗中登記的四名非小細胞肺癌患者中，有一人是唯一AXL TMPS>=70%的患者，並有部分反應。

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安全問題

Mecbotamab vedotin的耐受性一般良好。我們還沒有觀察到似乎與正常的Axl表達組織的靶向損傷有關的不良事件。我們認為，在最大耐受量及更低劑量下觀察到的毒性是可控的，遊離MMAE的非靶點效應與其他市售MMAE類ADC的描述一致。Mecbotamab vedotin的半衰期估計約為4天，是以Ax1為靶點的非CAB ADC enapotamab vedotin半衰期報告的1.9天的兩倍。我們認為，這種差異可能是由於腫瘤外缺乏美博塔單抗維多丁與Ax1的結合而導致TMDD降低所致。

在第一階段試驗中，被認為與Mecbotamab vedotin有關的3級或更嚴重的不良事件(AEs)或嚴重不良事件(SAEs)與基於MMAE的毒性一致，通常可分為可逆性骨髓抑制(AEs：中性粒細胞減少和貧血)、暫時性肝酶升高(AEs：AST/ALT升高)或代謝紊亂(AEs：低鈉血癥、低鉀血癥)。有24名受試者(37.5%)報告了嚴重的TEAE(SAE)，其中7名(10.9%)的受試者被認為與治療有關。在預期的第二階段暴露水平(1.8 mg/kg Q2W)下，BA3011總體耐受性良好。1.8 mg 1Q3W組有2例(22%；2/9)出現與治療相關的3-4級不良反應(嘔吐和中性粒細胞計數減少)，1.8 mg/kg Q3W組有13例(52%；13/25)發生與治療相關的3-4級不良反應(中性粒細胞減少症(X3)、低鉀血癥(X3)、貧血、噁心、發熱中性粒細胞減少、疲勞、淋巴細胞計數下降、血膽紅素升高和脂肪酶升高)。中性粒細胞減少、腸梗阻、下肢骨折和大腸桿菌引起的敗血癥)；1.8 mg/kg 2Q3W有11名受試者發生SAE(44%；噁心、發熱、脂肪酶升高、低鈉血癥、暈厥、角膜穿孔、高鈣血癥、胃炎、肺炎、肝性腦病和肢體水腫)，而在這些被研究者認為與治療有關的SAE中較少(1.8 mg/kg Q3W：1個SAE(11.1%；中性粒細胞減少)；1.8 mg/kg 2Q3W：3個SAE(12%；肝性腦病、脂肪酶升高和胃炎)。1.8 mg/kg 2次/3周，2次相關不良反應導致停藥(2級周圍神經病變和2級疲勞)。未出現不良反應，停藥1.8 mg/kg，q3w。

Mecbotamab vedotin(BA3011)第1階段試驗患者服用1.8 mg/kg q3w(D1)或2q3w(d1，8)(安全人羣)的不良事件概述

我們相信，我們的CAB AXL ADC，mecbotamab vedotin，在安全性和關鍵的藥代動力學特性方面優於非CAB AXL ADC的enapotamab Vdotin。在兩個第一階段試驗中進行比較，兩個ADC：(I)設計為每個抗體提供4個MMAE分子(DAR4負載)，(Ii)使用相似的ADC劑量，以及(Iii)納入與以前方案治療失敗的晚期癌症患者(見下圖)。作為一個關鍵的區別，Mecbotamab vedotin被設計為僅與腫瘤表達的Ax1靶點結合，而Enapotamab vedotin預計將與全身AXL靶點結合。

值得注意的是，Mecbotamab vedotin的估計半衰期約為4天，是報道的Enapotamab vedotin半衰期1.9天的兩倍。我們認為，這種差異可能是由於腫瘤外缺乏美博塔單抗維多丁與Ax1的結合而導致TMDD降低所致。根據已報道的毒性比較，便祕被認為是將MMAE靶向表達Ax1靶點的正常腸道組織的一種靶向遞送。儘管在Enapotamab vedotin的試驗方案(所有患者都服用預防性軟便藥物)中包含了風險緩解計劃，但在2019年ASCO會議上公佈的臨牀數據顯示，49%的患者報告了便祕1-2級的AEs，9%的患者報告了3-4級的AEs。在1-2級和3-4級患者中，使用甲博他明的便祕發生率(1-2級26%和3-4級43%)分別降低了約2倍或3倍。我們認為，在接受美多美單抗治療的患者中觀察到的便祕發生率較低，這是晚期癌症人羣的典型特徵，他們通常接受也會導致便祕的止痛藥。雖然支持CAB技術降低毒性的好處，但這些比較來自交叉試驗分析，不會包括在我們的標籤中。

不良事件，如周圍神經病變，通常見於其他ADC，可能是由於遊離循環中的MMAE。在ASCO 2019上提交的依那帕單抗Vdotin的臨牀數據顯示，38%的患者患有周圍神經病變(所有級別)，2名患者報告3-4級AEs。Mecbotamab vedotin報告的周圍神經病變(所有級別；沒有3-4級)的發生率(28%)顯著低於使用enapotamab vedotin的報告比率，這被認為是由於CAB ADC與非CAB ADC相比具有優勢的藥代動力學特性。

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在2.4 mg/kg的劑量下，兩名患者出現劑量限制性毒性：一名患者出現3級發熱中性粒細胞減少症，另一名患者出現4級高血糖。劑量繼續保持在2.4 mg/kg，預防性給藥，沒有任何額外的劑量限制毒性。超過2.4 mg/kg的劑量被終止，原因是1名患者出現4級發熱中性粒細胞減少和3 mg/kg的心跳停止，可能與MMAE的肝和腎排泄延遲有關。

二期臨牀試驗

我們正在進行一項第二階段的試驗，可能會用mecbotamab vedotin進行註冊，招募90名軟組織和骨肉瘤患者，中期分析預計在2022年初，完整的數據集預計在2023年。此外，我們還啟動了NSCLC的第二階段試驗，將美博塔單抗維多丁作為單一療法，並聯合使用抗PD-1藥物，用於那些既往服用PD-1/L1抑制劑病情惡化且TMPS為1%或更高的患者。FDA已經審查了試驗設計，但尚未就第二階段臨牀試驗是否足以支持監管批准發表意見。然而，我們打算要求FDA在計劃的每項臨牀試驗的一個或多箇中期數據審查點進一步考慮這一點。我們不能向您保證FDA會同意這些數據足以支持批准。以下是我們的甲博他單抗維多丁的臨牀開發計劃摘要。
 

此外，由加拿大癌症試驗集團(CCTG)領導的一項由多中心研究人員發起的針對鉑類耐藥卵巢癌患者的甲博他單抗維多丁試驗已經開始招募。
 

Mecbotamab vedotin(BA3011)的臨牀開發計劃，包括多個2期試驗

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肉瘤2期試驗：

這項2期試驗是一項開放標籤試驗，旨在評估單獨使用mecbotamab vedotin以及聯合使用抗PD-1藥物治療成人和青少年患者的療效和安全性，這些患者中Axl表達的TMPS>70%，晚期難治性肉瘤患者根據RECIST版本1.1標準可測量疾病，並在登記前6個月內根據RECIST版本1.1標準記錄病情進展。此外，還有一個探索性隊列的患者表達Axl的TMPS的50-69%。要進行登記，患者要麼必須沒有資格接受化療，要麼必須根據區域處方信息，接受過至少一種含有蒽環類藥物的方案，以及之前最多三種轉移性疾病的系統治療方案(不超過兩種聯合方案)，包括帕佐帕尼、曲貝替丁、甲磺酸eribuin或他賽莫司坦(如果適用)。符合入選標準的患者被分配接受單獨或聯合使用抗PD-1藥物(18歲及以上患者：240毫克每兩週(Q2W)；12-17歲患者：3毫克/公斤Q2W靜脈輸注)。有B細胞浸潤的腫瘤患者(根據免疫組織化學或IHC試驗)被優先分配接受甲博他單抗維多丁和抗PD-1試劑的聯合治療。根據試驗第一階段的數據，第二階段甲博託單抗維多丁的劑量為1.8毫克/公斤，q2w。

在這項第二階段試驗的第一部分中，在單一治療組中，每種肉瘤亞型大約10名患者參加了7個隊列：

軟組織肉瘤：

骨肉瘤:

此外，兩個聯合隊列(甲博他單抗維多丁和抗PD-1藥物)分別招募了大約10名來自任何肉瘤亞型的患者。一隻手臂的患者會有腫瘤，顯示出B細胞的滲透，而另一隻手臂的患者不會。
 

腫瘤評估大約從治療的第一天第一天開始，即C1D1，到12周，大約每6周進行一次，此後每8周進行一次。還將在不同的時間點進行藥代動力學、藥效學、免疫原性和生物標誌物評估。
 

在治療開始後，對每個亞型或治療中的大約10名患者進行至少12周的跟蹤調查，然後進行中期分析。在中期分析之後，如果一個或多個患者在12周內有反應(即確認或未確認的完全反應或部分反應)或無進展率>=40%，則該亞型或一種治療(即，單獨或與抗PD-1藥物聯合使用)的應計收益可進行到試驗的第二部分。幾個隊列已經有資格進入試驗的第二部分。大約150名額外的患者可能會被納入肉瘤亞型，這些亞型達到了門檻。根據對現有數據的評估，或由獨立數據監測委員會(IDMC)在審查安全數據後的任何時間，可以暫停患者對特定亞型或一種或兩種治療方案(即單獨使用美博塔單抗維多丁和/或與抗PD-1藥物聯合使用)的累積。對所有入選患者的治療將繼續進行，直到疾病進展、不可接受的毒性或其他原因停止治療。
 

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NSCLC第二階段試驗：

這是一項多中心、開放標籤的第二階段研究，旨在評估單獨使用mecbotamab vedotin和聯合使用抗PD-1藥物治療Axl表達的TMPS>=1%的轉移性非小細胞肺癌患者的療效和安全性，這些患者的疾病通過RECIST v1.1標準可衡量，並在登記前6個月內根據RECIST v1.1標準有記錄的進展。要登記，患者必須事先服用PD-1/L-1抑制劑(單獨治療或與另一種治療如ipilimumab聯合使用)的疾病進展。患有EGFR或間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因組腫瘤異常的患者應該在FDA批准的針對這些異常的治療方法中有疾病進展。
 

符合登記標準的患者將被分配接受單獨或與抗PD-1藥物(240毫克每2周(Q2W))聯合使用的mecbotamab vedotin。對於前20名患者(第1部分)，治療分配將由贊助商和醫療監督員根據患者先前的PD-1/L1治療經驗確定。要獲得PD-1聯合用藥的資格，患者必須在接受PD-1/L1治療之前具有可接受的耐受性。在第二部分中，根據中期分析中觀察到的療效，可能會有多達200名額外的患者入選。如果在中期分析後進一步採用單一療法和聯合療法，可以接受先前PD-1/L1治療的患者將被隨機以1：1的比例接受單獨接受Mecbotamab vedotin或與抗PD-1藥物聯合使用的Mecbotamab vedotin。隨機分組將根據組織學(鱗狀與非鱗狀)和先前全身療法的數量( 

從第1天到第12周，腫瘤評估大約每6周進行一次，此後每8周進行一次。將在不同的時間點進行藥代動力學、藥效學、免疫原性和生物標誌物評估。

中期分析將在大約20名患者(例如，10名服用美博塔單抗維多丁單一療法的患者和10名服用美博塔單抗維多丁和抗PD-1藥物聯合療法的患者)有可能在研究產品開始後至少12周內進行跟蹤之後進行。在中期分析之後，如果有反應(即確認或未確認的完全緩解、部分緩解或穩定的疾病)的患者數量低於預定的閾值，則可暫停一項治療(即，單獨使用甲博他單抗或與抗PD-1藥物聯合使用)的應計費用。根據在中期分析中觀察到的療效，額外的NSCLC患者可能會被納入總計約200名AXL表達的轉移性NSCLC患者(兩個治療組各有100名患者)。根據對現有數據的評估，可以隨時暫停患者對一種或兩種治療方案(即單獨使用美博塔單抗維多丁和/或與抗PD-1藥物聯合使用)的應計費用。對所有入選患者的治療將繼續進行，直到疾病進展、不可接受的毒性或其他原因停止治療。
 

OzurifTamab Vedotin(BA3021)

1期臨牀試驗

我們已經完成了OzurifTamab vedotin第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分，該試驗用於局部晚期、不可切除或轉移性實體腫瘤患者，包括NSCLC和黑色素瘤，這些患者對標準治療無效或耐藥。如下圖所示，在第1天和第8天分別給予0.3 mg/kg~3.3 mg/kg劑量的OzurifTamab vedotin(Q3W)或1.5 mg/kg~1.8 mg/kg的劑量(2Q3W)，每三週兩次。在第一階段，60名受試者分為9個劑量組：0.3 mg/kg Q3W(1例)，0.6 mg/kg Q3W(1例)，1.2 mg/kg Q3W(1例)，1.8 mg/kg Q3W(3例)，2.4 mg/kg Q3W(16例)，3.0 mg/kg Q3W(19例)，3.3 mg/kg Q3W(5例)，1.2 mg/kg 2Q3W(3例)，1.5 mg/kg 2Q3W(3例)，1.8 mg/kg，2q3w(8例)。實體瘤類型：軟組織肉瘤40例，非小細胞肺癌6例，黑色素瘤2例，胰腺癌2例，非TNBC 2例，TNBC 2例，結直腸、胃腸道間質瘤、臍尿管、Vatter壺腹、直腸類癌和頭頸部各1例。

本試驗的主要目的是評估OzurifTamab vedotin在實體瘤患者中的安全性、耐受性、抗腫瘤活性、藥代動力學和免疫原性。根據總體安全性和應答率，推薦的第二階段劑量為每兩週1.8毫克/公斤(Q2W)。試驗的目標如下：

主要

次要的

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抗腫瘤活性

我們評估了OR，這是我們的次要端點之一，如下圖所示。在不同劑量水平下，OzurifTamab vedotin治療已導致一名轉移性黑色素瘤患者的完全反應。這名患者在開始治療兩年多後仍然沒有進展。另外，2例非小細胞肺癌(腫瘤縮小~31%和~49%)和1例晚期頭頸癌(腫瘤縮小~54%)部分緩解。

在參加劑量升級階段的六名非小細胞肺癌患者中，兩名患者獲得了持久的部分緩解(起效持續時間是我們的次要終點之一)，第三名患者的腫瘤縮小程度較小(腫瘤大小與基線的變化是我們的次要終點之一，如下所示)。與觀察到的抗腫瘤活性與較高水平的腫瘤膜Ax1表達的相關性類似，如下所示，兩名對OzurifTamab vedotin有部分反應的非小細胞肺癌患者的ROR2 TMPS至少為70%。我們無法確定第三例患者的ROR2 TMPS的特徵，該患者也經歷了腫瘤縮小。另一名晚期NSCLC和骨轉移患者，ROR2 TMPS為100%，接受次佳劑量的OzurifTamab vedotin(1.2 mg/kg 2Q3W)治療，在其轉移的骨病變進展之前，腫瘤縮小。所有參加這項試驗的非小細胞肺癌患者以前都接受過PD-1治療。

非小細胞肺癌患者參加ROR2 TMPS進行的OzurifTamab vedotin(BA3021)1期試驗。在5例可評估ROR2 TMPS的非小細胞肺癌患者中，腫瘤膜ROR2的表達與抗腫瘤反應有關

兩名轉移性黑色素瘤患者被納入試驗的初始部分，如下所示。ROR2陽性患者獲得了顯著持久的部分緩解(反應持續時間是我們的次要終點之一)。此外，這位患者之前經歷了nivolumab和nivolumab加ipilimumab的失敗，在開始使用ozurifTamab vedotin兩年多後，獲得了完全緩解，並且仍然沒有疾病進展。

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所有可評估的轉移性黑色素瘤患者參加ROR2 TMPS的OzurifTamab vedotin(BA3021)1期試驗

獲得完全應答的轉移性黑色素瘤患者經歷了肺部轉移性病變的清除。下圖是兩個已清除的肺部病變之一。此外，受累的異常增大的頸部淋巴結的預先活檢顯示為活動性黑色素瘤。隨後，同一結節的治療活組織檢查顯示沒有黑色素瘤的證據。

接受Ozurifamab vedotin(BA3021)治療的轉移性黑色素瘤患者肺部病變的清除

接受OzurifTamab vedotin(BA3021)治療的轉移性黑色素瘤患者兩個肺部病變均被清除的治療前和治療後CT掃描

此外，一名頭頸部癌症患者獲得部分緩解，腫瘤體積縮小54%。

安全問題

與mecbotamab vedotin類似，ozurifTamab vedotin一般耐受性良好。我們還沒有觀察到與正常的、表達ROR2的組織的靶向損傷有關的不良事件。我們認為，報道的毒性與遊離MMAE的非靶向效應一致，與其他市場上銷售的基於MMAE的ADC的描述一致。

在第一階段試驗中，被認為與OzurifTamab vedotin有關的3級或更高的AEs或SAEs與基於MMAE的毒性一致，一般可歸類為可逆性骨髓抑制(AEs：中性粒細胞減少、貧血)、一過性肝酶升高(AEs：AST/ALT升高)或代謝紊亂(AEs：低鈉血癥、低鉀血癥)。共有24例(40%)患者經歷了SAE，其中12例(20%)被認為是與治療有關的嚴重TEAE。在第二階段暴露水平(1.8 mg/kg Q2W)下，奧祖裏夫他單抗維多丁總體耐受性良好。1.8mg1Q3W33.3%(1/3)受試者出現與治療相關的3-4級不良反應(貧血)，0%發生SAEs(0)；1.8mg2Q3W：62%(5/8)受試者經歷與治療相關的3-4級不良反應(疲乏、低鈉血癥、多器官衰竭、周圍神經病變和高血糖)，50%(4/8%；感染性膽瘤、發熱、多器官衰竭和高血糖)。其中3例被研究者認為與治療有關(37.5%；發熱、多器官衰竭和高血糖)。對於1.8 mg/kg的2Q3W，一名受試者(12.5%)經歷了導致死亡的TEAE，並被認為可能與研究治療有關。

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受試者為47歲女性，有轉移性乳腺癌病史，曾接受雙側乳腺切除、放射治療、阿黴素+環磷酰胺+紫杉醇、卡培他濱、NAB-紫杉醇、阿替唑單抗和薩依妥珠單抗治療。根據調查人員的説法，沒有確定受試者的體徵和症狀的明確病因。調查員無法確定受試者身體惡化的另一個明確原因；然而，由於這些事件是在她注射研究藥物後暫時發生的，調查員無法排除這些事件沒有關聯。考慮到廣泛的轉移腫瘤，而且測量到的遊離MMAE水平在相同劑量水平治療的其他患者中觀察到的範圍內，調查人員不能得出這些事件肯定與研究藥物有關的結論。

1.8 mg/kg q3w時，相關不良反應和不良反應均未導致終止治療。1.8 mg/kg 2次/3周，1例(12.5%)相關不良反應或多臟器功能衰竭導致終止治療。

OzurifTamab vedotin(BA3021)第1階段試驗患者服用1.8 mg/kg q3w(D1)或2q3w(d1，8)(安全人羣)的不良事件概述

在劑量為3 mg/kg Q3W時，兩名患者出現劑量限制性毒性：一名患者出現3級呼吸困難(無需幹預即可自行解決)，另一名患者出現4級發熱性中性粒細胞減少症(受試者未按指示接受預防性培格非格列汀治療)，但在住院第2天緩解。

臨牀發展計劃

我們正在進行OzurifTamab vedotin單一療法或與PD-1抑制劑聯合治療黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的潛在註冊啟用第二階段試驗，這些患者之前曾服用PD1/L1抑制劑且ROR2 TMPS為1%或更高。然而，我們還沒有與FDA討論第二階段臨牀試驗是否足以支持監管部門的批准，我們不能向您保證FDA會同意這些數據將足以支持批准。我們打算在每個適應症中最多有20名可評估的患者有可能被跟蹤至少12周時進行中期分析，我們預計這將發生在2022年下半年。這些分析的結果將推動決定將每個適應症的登記人數擴大到200名患者，我們預計2024年將有最終數據。

我們已經啟動了OzurifTamab vedotin治療頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的第二階段臨牀試驗。在OzurifTamab vedotin 2期試驗的劑量遞增部分，我們觀察到一名ROR2陽性的SCCHN患者(TMPS=16%)出現部分反應(PR)，該患者對包括西妥昔單抗和培溴利珠單抗在內的四種先前治療方案無效。研究SCCHN的第二階段試驗將納入40名以前經歷過PD-1治療失敗的患者。在2022年上半年給藥，患者將接受奧祖裏夫他單抗維多汀治療。此外，由CCTG牽頭的多中心研究人員發起的OzurifTamab vedotin在鉑類耐藥卵巢癌患者中的試驗已經開始登記。

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用於多適應症的OzurifTamab vedotin(BA3021)的第二階段臨牀開發計劃

非小細胞肺癌和黑色素瘤2期試驗

這項2期試驗是一項開放標籤試驗，旨在評估OzurifTamab vedotin單獨以及與抗PD-1藥物聯合使用在ROR2表達(TMPS>1%)和轉移性非小細胞肺癌或黑色素瘤患者中的療效和安全性。這些患者患有RECIST Version 1.1標準可衡量的疾病，並在登記前6個月內根據RECIST V1.1標準記錄病情進展。

入選的患者被分配接受OzurifTamab vedotin單獨或聯合抗PD-1藥物(240毫克每2周(Q2W))治療。對於前20名患者(兩種適應症各有10名患者)(第1部分)，治療分配由贊助商和醫療監督員根據患者先前的PD-1/L1治療經驗確定。要獲得PD-1聯合用藥的資格，患者必須在接受PD-1/L1治療之前具有可接受的耐受性。在第二部分中，根據中期分析中觀察到的療效，每個適應症最多可以額外招募200名患者。對於每個適應症，如果在中期分析後進一步進行單一療法和聯合療法，先前接受PD-1/L1治療的患者將被隨機分成1：1接受單獨使用OzurifTamab vedotin或與抗PD-1藥物聯合使用的OzurifTamab vedotin。對於非小細胞肺癌的適應症，隨機分組將根據組織學(鱗狀與非鱗狀)和先前全身方案的數量(

從第1天到第12周，腫瘤評估大約每6周進行一次，此後每8周進行一次。將在不同的時間點進行藥代動力學、藥效學、免疫原性和生物標誌物評估。

對於每個適應症，將在大約20名患者(例如：每個治療組10名患者)有可能在研究產品開始後被跟蹤至少12周。在中期分析之後，如果有反應(即確認或未確認的完全緩解或部分緩解)的患者數量低於預定閾值，則可暫停一項治療(即單獨使用奧祖裏夫單抗維多丁或與抗PD-1藥物聯合使用)的應計費用。根據在中期分析中觀察到的療效，額外的非小細胞肺癌和/或黑色素瘤患者可能會被納入總計約200名錶達ROR2的轉移性非小細胞肺癌患者(兩個治療組各100名患者)和總計約200名錶達ROR2的轉移性黑色素瘤患者。贊助商可以根據現有數據的評估或IDMC在審查安全數據後的任何時間暫停患者對治療方案(即單獨使用奧祖裏夫他單抗維多丁和/或奧祖裏夫單抗維多丁與抗PD-1藥物聯合使用)的應計費用。對所有入選患者的治療將繼續進行，直到疾病進展、不可接受的毒性或其他原因停止治療。

BA3071

臨牀前研究

在已導入人CTLA-4基因的小鼠結腸腺癌或MC38異種移植模型中，我們發現BA3071具有與傳統的抗CTLA-4抗體類似的抗CTLA-4抗體，後者是ipilimumab的類似物，或Ipi類似物。如下所示，在8只接受治療的小鼠中，BA3071導致了與ipilimumab相同的腫瘤消退，在兩個例子中，我們看到了完全反應，或者沒有檢測到的腫瘤殘留。

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目錄表

人CTLA-4基因工程小鼠模型的療效觀察

BA3071具有強大的抗腫瘤活性，並在含有人CTLA-4基因的小鼠的MC38腫瘤細胞系模型中導致兩次完全反應。

如下所示，對治療腫瘤的免疫細胞成分的檢測發現，BA3071抗體治療的腫瘤患者的CD8T細胞數量比免疫球蛋白對照組小鼠增加。CD8T細胞是介導腫瘤細胞殺傷的效應細胞。這些水平與使用ipilimumab類似物治療的腫瘤中觀察到的水平相似。

人CTLA-4工程小鼠腫瘤浸潤性淋巴細胞的研究

BA3071在刺激腫瘤中CD8T細胞方面的作用類似於ipilimumab

相比之下，BA3071抗體不會導致外周血中T細胞亞羣的變化，如下圖所示。CAB組小鼠的CD4效應細胞百分比與對照組相似。在接受ipilimumab類似物治療的小鼠中，CD4效應細胞的百分比增加了一倍以上，這與全身抑制CTLA-4檢查點一致。我們認為，觀察到的BA3071的腫瘤抑制活性將與較少的全身靶向毒性有關。

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目錄表

人CTLA-4基因工程小鼠的正常外周血淋巴細胞

與ipilimumab類似物不同，BA3071不會刺激外周血中的T細胞

安全問題

我們在非人類靈長類動物中進行的臨牀前毒性研究比較了BA3071與ipilimumab的安全性。具體地説，如下圖所示，我們檢查了與nivolumab聯合治療相關的胃腸道毒性。為了檢查毒性，這些動物被給予高水平的這兩種藥物。與ipilimumab和nivolumab聯合使用相比，非人類靈長類動物服用BA3071和nivolumab的劑量與胃腸道毒性事件的發生次數更少相關。這些動物接受了20毫克/公斤的nivolumab，相當於人類劑量的12倍，以及15 mg/kg的ipilimumab或15 mg/kg的BA3071，我們估計這是目前人類劑量的45至60倍。在29天和5只動物中，ipilimumab和nivolumab聯合使用發生了33例胃腸道事件，如液體糞便、未形成糞便和其他胃腸道症狀。在BA3071+nivolumab治療組中，一天只有一隻動物出現液體糞便。

BA3071與ipilimumab的毒性比較

使用BA3071和nivolumab的組合治療非人類靈長類動物比使用ipilimumab和nivolumab治療的胃腸道不良反應更少。

這些結果與上面兩個和三個圖所示的臨牀前結果一致，表明CAB抗CTLA-4抗體在腫瘤外具有不明顯的靶向性活性。我們認為，這項非人類靈長類動物研究為臨牀試驗中評估BA3071的安全性和耐受性提供了支持。我們預計BA3071的治療窗口將比ipilimumab更寬，這可能使其在與抗PD-1抗體聯合使用時具有更好的耐受性，並有可能通過給予更高劑量和更長的治療時間來進一步提高療效。

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目錄表

臨牀發展計劃

我們在2021年啟動了BA3071在晚期實體腫瘤患者中的一期劑量遞增試驗，預計我們的第一個登記患者將在2022年上半年。我們預計這項試驗將檢驗BA3071作為單一療法的安全性和耐受性，劑量範圍從7 mg Q3W到700 mg Q3W(相當於10 mg/kg的ipilimumab)，並與抗PD-1抗體聯合使用。

BA3361：CAB-Nectin-4-ADC

Nectin-4在正常組織中廣泛表達並具有黏附作用。CAB對腫瘤微環境中靶向Nectin-4的選擇性對於提供必要的安全性以選擇性地將藥物結合物輸送到腫瘤組織是至關重要的。從一組前導分子中選出了一名臨牀候選人，這些分子通過包括功能分析在內的多種分析進行了表徵。除了檢測性能外，領先候選者在腫瘤條件下表現出高結合，而在正常生理條件下幾乎沒有結合。該候選細胞正在開發中，一種新的、高度穩定的連接物在體外和體內都得到了成功的測試。

BA3151：CAB-B7-H4-ADC

B7-H4在多種腫瘤組織中高表達，其表達水平與腫瘤的臨牀和病理特徵密切相關。對一系列鉛分子進行了體外表徵，包括功能分析和體內藥效模型。根據腫瘤條件下的高結合活性和正常生理條件下的低結合活性來選擇候選的先導。

雙特異性候選者

BA3182：EpCAM x CD3

我們已經開發並進行了EPCAM x CD3雙特異性候選基因BA3182的臨牀前研究，該候選基因具有一個EPCAM結合域和一個CD3結合域，這兩個結合域都具有CAB活性(雙CAB)。老鼠每週兩次的劑量為每公斤1毫克，在非人類靈長類動物中大致相當於每公斤0.25毫克。如下所示，我們發現該構建物在人結腸癌細胞系HCT116、人源化免疫系統小鼠的異種移植模型中具有強大的抗腫瘤活性。

安全問題

雖然具有CAB結構域的抗體和具有常規非CAB抗原結合結構域的抗體在抗腫瘤效果上沒有明顯差異，但在非人類靈長類動物中，常規EPCAM x CD3雙特異性抗體導致的不良系統免疫激活水平遠遠高於CAB EPCAM x CAB CD3雙特異性抗體。

BA3142: B7-H3 x CD3

我們的第二個雙功能候選產品BA3142是針對B7-H3的雙CAB T細胞結合蛋白，B7-H3是一種在許多實體腫瘤上表達的蛋白質。鉛分子的特徵是包括功能分析在內的多種分析，以及使用人源化免疫系統的小鼠進行的人類咽癌異種移植模型的療效研究。鉛分子顯示出與非CAB抗體相當的抗腫瘤活性，同時在生理條件下表現出較低的結合活性和功能活性，正如CAB雙特異性抗體所預期的那樣。

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目錄表

BA3311：EGFR x CD3

用CAB雙特異性抗體靶向EGFR有望帶來好處，因為該靶點在健康組織中廣泛表達，如皮膚，否則，如果以非CAB抗體為靶點，將導致靶上和腫瘤外的毒性。一組鉛分子被包括功能分析在內的多種分析所表徵，它們在酸性pH下都表現出很高的活性，而在生理條件下幾乎沒有活性。使用結直腸癌模型選擇臨牀線索的研究正在進行中，預計將於2022年第一季度完成。

臨牀發展計劃

我們相信，我們的CAB技術為創造一系列具有抗腫瘤潛力的雙特異性候選產品提供了機會。通過這些CAB雙特異性抗體，我們相信我們可以利用針對腫瘤特異性抗原的CAB結構域直接激活腫瘤中的T細胞。我們的CAB雙特異性抗體預計不會導致全身免疫激活，我們認為這可能會通過更有效的T細胞激活、更高劑量或與其他免疫腫瘤療法(如檢查點抑制劑)結合使用來提高療效。

我們已經在臨牀前實驗中表明，我們的CAB雙特異性分子達到或超過傳統雙特異性分子的活性，並減少潛在致命免疫反應的全身激活。我們已經將兩種CAB雙特異性抗體候選產品BA3182(EpCAM X CD3)和BA3142(B7H3 X CD3)推進到臨牀前研究，而BA3311(EGFR X CD3)是目前IND使能研究的對象。我們相信，我們的CAB技術為創造一系列具有抗腫瘤潛力的雙特異性候選產品提供了機會。通過這些CAB雙特異性抗體，我們相信我們可以利用針對腫瘤特異性抗原的CAB結構域直接激活腫瘤中的T細胞。我們的CAB雙特異性抗體預計不會導致全身免疫激活，我們認為這可能會通過更有效的T細胞激活、更高劑量或與其他免疫腫瘤療法(如檢查點抑制劑)結合使用來提高療效。

競爭

生物技術和生物製藥行業，包括腫瘤學部門，具有技術快速發展、競爭激烈和知識產權保護有力的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品可能都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在生物製劑和免疫腫瘤學領域的專利技術平臺、知識產權、技術訣竅和科學專長為我們提供了一定的競爭優勢，包括我們的候選產品能夠在代表腫瘤微環境的條件下而不是在正常細胞條件下發揮作用，但我們面臨着來自各種機構的潛在競爭，包括大型生物製藥公司、專業生物技術公司、學術研究部門以及公共和私營研究機構。在免疫腫瘤學方面，我們面臨着激烈的競爭，一般情況下，靶向抗體治療的競爭方法，以及我們計劃通過我們的候選產品線解決的同一類型癌症的競爭治療。

有許多公司處於ADC臨牀開發的不同階段，這是我們候選產品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的主要功能之一。目前，有多個獲得批准的ADC，還有更多的處於臨牀開發中，其中絕大多數是為治療癌症而開發的。某些其他公司也在免疫腫瘤學領域尋求抗體療法，例如西雅圖遺傳公司。儘管我們不相信相互競爭的公司擁有選擇性CAB技術，但在腫瘤學基於免疫的細胞療法的多個領域有廣泛的活動。

此外，如果我們的任何候選產品在腫瘤適應症(如胰腺癌、乳腺癌和其他癌症)中獲得批准，它們可能會與現有的生物製劑和小分子療法競爭，或者可能與現有療法結合使用。還有許多其他療法正在開發中，旨在治療我們正在瞄準的同一種癌症，或者儘管尚未確定，但可能與我們的CAB技術平臺進行靶向治療，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、製造成本更低、更便於管理或與我們的技術產生的任何產品相比具有其他優勢的方法。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准並獲得廣泛的市場接受，從而使我們的治療過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業加速的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。仿製藥競爭的程度以及政府和其他第三方付款人提供的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。此外，我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

製造業

我們的CAB抗體是使用我們的專利綜合集成抗體優化技術設計和生產的TM，或者再見！TM、技術。要成功地進化、設計和開發具有特定特徵和質量的CAB抗體，需要

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開發和製造工藝導致了具有所需特性的CAB抗體。我們已經開發出了我們的專利工藝Ciao！將後續開發步驟和製造的關鍵功能整合到設計過程中。再見的一個關鍵要素！方法是所有抗體的設計和開發都是在哺乳動物細胞系中進行的，比如中國倉鼠的卵巢。這種宿主細胞基本上與用於製造大多數抗體的宿主細胞相同。這種集成和高效的方法旨在在整個開發和商業化過程中提供摺疊、糖基化和其他關鍵特徵的一致性，以提高生產中的活性、選擇性和產量。

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施。我們依賴，並預計在可預見的未來繼續依賴第三方合同製造組織來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業製造。我們還希望依賴第三方為我們需要此類測試的候選產品設計、開發和製造配套診斷測試。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下可能來自單一來源的供應商。作為我們候選產品的製造和設計過程的一部分，我們依賴內部、科學和製造方面的技術訣竅和商業祕密，以及第三方製造商的訣竅和商業祕密。我們還與其他第三方簽訂合同，負責研究藥物產品的灌裝、標籤、包裝、儲存和分銷。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的候選產品的開發上。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。我們擁有具有重要技術、製造、分析、質量(包括當前良好的製造實踐或cGMP)和項目管理經驗的人員來監督我們的第三方製造商，並管理製造和質量數據和信息，以達到法規合規的目的。

協作

我們打算有選擇地進行合作，以最大限度地實現我們平臺和管道的價值。
 

許可協議

與百濟神州有限公司簽署全球共同開發與合作協議。

2019年4月，我們與百濟神州有限公司簽訂了全球共同開發與合作協議，該協議於2019年12月和2020年10月修訂，規定BioAtla的研究用CAB CTLA-4抗體BA3071的開發、製造和商業化。根據我們與百濟神州的合作條款，百濟神州總體上負責CAB-CTLA-4抗體的開發以及全球監管申報和商業化。根據協議條款，百濟神州持有BioAtla的獨家許可，在全球範圍內開發和製造候選產品。百濟神州負責全球開發、製造和商業化的所有成本。在執行百濟神州合作時，我們收到了2000萬美元的預付款，2019年12月，我們又收到了500萬美元的製造成本報銷。我們有資格獲得隨後的全球開發和監管里程碑以及百濟神州地區的商業里程碑，以及全球銷售的分級特許權使用費。

於2021年11月19日，吾等根據修正案第3號訂立《全球共同開發與合作協議》(下稱《修正案3》)第3號修正案，合作協議終止，但須受若干條款存續的規限，而百濟神州交還根據合作協議收到的若干專有技術及材料的權利，以及除其他標準條款外，吾等承擔BA3071的開發及商業化責任。作為第三號修正案的代價，我們同意向百濟神州支付全球銷售的個位數中位數特許權使用費，並將有限地分享通過BA3071子許可收到的任何預付款和里程碑付款。

與Inversagen，LLC達成獨家許可協議

2019年3月，我們與Inversagen，LLC簽訂了獨家許可協議，並於2020年7月進行了修訂。根據協議條款，我們向Inversagen授予了由我們控制的某些專利和專有技術下的全球獨家專利權使用費許可，以開發、製造、製造、銷售、出售、提供銷售和進口用於與衰老、癌症以外的疾病相關的CAB抗體和免疫腫瘤學抗體。我們可以根據協議提供開發服務，Inversagen將報銷我們的費用。從符合協議的CAB抗體和免疫腫瘤抗體的首次商業銷售開始，Inversagen將向我們支付中位數至個位數的特許權使用費，這代表我們持有的可變權益。我們擁有為期10年的選擇權，在適用的專利權期限內，我們有權獲得在世界各地(人民解放軍Republic of China、香港、臺灣和澳門除外)研發、製造、製造、使用、銷售、銷售、要約銷售和進口免疫腫瘤抗體的唯一和獨家權利，以換取低至個位數的版税。對於Inversagen向我們支付的使用費以及在行使我們的選擇權時，我們向Inversagen支付的使用費，在逐個產品的基礎上，使用費條款是從該產品在一個國家/地區的第一次商業銷售開始到發生以下情況時結束的一段時間：(I)由我們或Inversagen控制的專利權的最後到期有效主張，涉及該產品的製造、使用、銷售、要約銷售或進口，(2)此類產品在該國首次商業銷售後10年，以及(3)此類產品在該國的監管排他性到期後的10年。除非提前終止，否則只要Inversagen或其任何附屬公司, 被許可人或分被許可人正在現場開發或商業化CAB抗體或免疫腫瘤學抗體，或者我們或我們的任何附屬公司、被許可人或分被許可人正在場外開發或商業化CAB抗體或免疫腫瘤學抗體。如果Inversagen未能付款，我們也可以提前30天書面通知終止協議。到目前為止，還沒有付款。

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修訂並重新簽署了與喜馬拉雅治療公司的獨家權利協議

2020年1月，我們與喜馬拉雅治療公司SEZC簽訂了修訂和重新簽署的獨家權利協議。根據協議條款，我們根據我們控制的某些專利和專有技術授予喜馬拉雅治療SEZC獨家、可再許可的許可，以開發、製造、進行臨牀試驗、獲得監管部門的批准並將10種CAB抗體用於人民的Republic of China、澳門、香港和臺灣地區，以及一種CAB-HER2雙特異性抗體在全球範圍內，每種情況下都用於人類癌症治療領域。我們還向喜馬拉雅治療SEZC授予了由我們控制的某些專利和專有技術下的獨家可再許可許可，以在全球範圍內開發、製造、進行臨牀試驗、獲得監管部門的批准並將IL-22非CAB抗體商業化，這些選擇權受制於喜馬拉雅治療SEZC和我們聯合開發和商業化IL-22非CAB抗體協議中的某些共同開發計劃。除非經雙方書面同意終止，否則協議期限繼續有效，並載有任何一方終止協議的習慣規定。向我們支付的款項可能包括預付款、里程碑付款和特許權使用費，它們相當於(I)年淨銷售額的較低部分和(Ii)喜馬拉雅治療SEZC從第三方收到的特許權使用費和其他類似付款的二十分之一之間的較低者，這代表我們持有的可變權益，但到目前為止尚未支付任何款項。特許權使用費期限，按產品和國家/地區計算, 是指自該產品在該國家/地區首次商業銷售開始至(I)在該國家/地區根據協議許可的該產品的物質或使用方法的組成的專利的最後有效權利要求到期之日，(Ii)該許可產品在該國家/地區的任何其他排他性保護到期之日起，以及(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售之日起15週年之日止的一段時間。我們有資格獲得高達7750萬美元的預付款和潛在的里程碑。

與BioAtla Holdings，LLC達成獨家許可協議

2020年1月，我們與BioAtla Holdings，LLC簽訂了獨家許可協議，該協議於2020年7月修訂。根據協議條款，我們向BioAtla Holdings授予了由我們控制的某些專利和專有技術下的全球獨家許可，允許其為採用細胞療法(CAR-T)領域的某些靶點開發、製造、製造、使用、銷售、銷售、提供銷售和進口CAB抗體。從符合協議的CAB抗體的第一次商業銷售開始，BioAtla Holdings將向我們支付中位數至個位數的特許權使用費，這代表着我們持有的可變權益。我們有為期10年的選擇權，可在適用的特許權期限內，獲得在全球(人民醫院Republic of China、香港、臺灣和澳門除外)開發、製造、製造、使用、銷售、銷售、要約銷售和進口ACT製劑和ACT治療的唯一及獨家權利，以換取低至個位數的特許權使用費。對於BioAtla Holdings向我們支付的版税，以及在行使我們的選擇權時，我們向BioAtla Holdings支付的版税，以產品為基礎，版税條款是指自此類產品在一個國家/地區首次商業銷售開始至涉及此類產品的製造、使用、銷售、要約銷售或進口的專利權的最後一個有效主張到期時止的一段時間。除非我們行使獲得ACT製劑和ACT治療權利的選擇權，否則我們不會欠BioAtla Holdings任何里程碑或特許權使用費。在協議期限內，我們同意不在ACT領域開發、製造、製造、使用、銷售、出售、要約出售或進口任何CAB ACT治療。除非提前終止, 只要BioAtla Holdings或其任何關聯公司、被許可人或再被許可人正在開發或商業化ACT領域的ACT製劑和治療方法，或者我們或我們的任何關聯公司、被許可人或再被許可人正在開發或商業化用於ACT領域以外的任何適應症的任何CAB非ACT產品，該協議就一直有效。經雙方書面同意，本協議方可終止。到目前為止，還沒有付款。

此外，自2020年1月起，我們簽訂了版税分享協議，根據協議，我們同意與BioAtla Holdings分享我們根據與Exuma Biotech Corp.(前身為F1 Oncology，Inc.)達成的許可協議所獲得的版税的50%。如下所述。

修改並重新簽署了與Exuma Biotech公司的獨家許可協議

2016年5月，我們與Exuma Biotech Corp.(“Exuma”，前身為F1 Oncology，Inc.)簽訂了獨家許可協議。及其附屬公司，經2016年7月和2017年11月修訂並於2019年11月修訂和重述，根據我們控制的某些專利和專有技術授予了獨家、全球範圍內可再許可的許可證，以開發、製造和商業化四種CAB ACT(CAR-T)癌症製劑和治療方法。Exuma根據某些專利和專有技術向我們授予了獨家的、全球範圍的、免版税、全額支付、可再許可的許可，這些專利和專有技術由Exuma和Exuma在根據協議共同開發的技術中的權益控制，以開發、製造和商業化用於任何適應症的非ACT駕駛室產品。

Exuma有義務在特許權使用費期限內，根據某些Exuma ACT產品的年淨銷售額，按產品和國家/地區向我們支付中位數至個位數的特許權使用費，但須進行某些調整。Exuma根據協議有義務為任何特定國家的任何特定產品支付使用費的期限，將從該產品在該國家的首次商業銷售開始，並將在該國家與某些產品相關的專利權最後到期之日結束。

除非提前終止，否則只要Exuma或其任何聯屬公司、被許可人或再被許可人正在開發或商業化ACT領域的任何Exuma產品，或者我們或我們的任何聯屬公司、被許可人或再被許可人正在為ACT領域以外的任何跡象開發或商業化任何CAB產品，協議就繼續有效。經雙方書面同意，本協議方可終止。

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目錄表

關於這項協議，我們收到了Exuma的普通股和優先股。這些持有的Exuma普通股和優先股由BioAtla Holdings保留，與有限責任公司分部有關。

2019年11月22日，我們與Exuma簽訂了修改和重新簽署的獨家許可協議，該協議限制了以前許可給Exuma的某些CAB知識產權的權利，以換取10,000美元的一次性、不可退還、不可計入的許可費，但不改變Exuma向我們支付許可產品版税的義務。關於修訂和重新簽署的獨家許可協議，BioAtla Holdings以25,000美元的代價將其持有的Exuma普通股和優先股回售給Exuma。

CHO-S細胞系與LIFE技術公司達成許可協議

2018年6月28日，我們與生命科技公司簽訂了CHO-S細胞系許可協議。根據協議條款，Life Technologies Corporation向我們提供並授予使用某些CHO-S細胞製造或已經制造用於臨牀或商業用途的重組蛋白的全球非獨家、免版税、不可再許可的許可，並尋求監管機構批准此類重組蛋白的銷售，以換取400,000美元的一次性、不可退還、不可計入的許可費。根據協議，我們不應向Life Technologies Corporation支付特許權使用費。我們可能會額外訂購生命技術公司的重組蛋白的特定批次，每批額外收費50,000美元。除非由任何一方終止，否則協議的期限將永久有效。

知識產權

自成立以來，我們一直認識到強有力、可辯護和相關的知識產權保護的價值。我們尋求保護我們的技術和產品以及這些技術和產品的潛在市場。為了實現這一目標，我們申請了涵蓋我們的工藝和成分的專利。我們還申請涵蓋開發和技術的專利，以防止第三方開發競爭產品。與我們核心技術的各個方面相關的發明已經受到已發佈和正在審批的專利申請的保護。截至2021年12月31日，我們擁有專利和專利申請584件，已發佈319件，允許申請8件，待定申請257件。

我們知識產權戰略的目標是通過充分保護我們的平臺技術和物質組成，識別並最大化我們專利組合的價值，提供與我們的商業模式保持一致的靈活組合，並保持成本效益戰略，從而增加股東價值。我們通過創建可防禦的專利保護，採用最有可能成功的戰略，戰略性地申請專利以增強我們的知識產權價值，並在最大化價值的同時將與專利相關的成本降至最低，以及通過了解技術格局以確保專利性和運營自由，從而實現這些目標。對於我們的CAB產品，我們採取戰略行動，通過及時提交專利申請來最大化專利期限。

我們認識到，獲得專利保護的能力和這種保護的程度取決於許多因素，包括現有技術的範圍、發明的新穎性、發明的顯着性以及滿足專利法的實施和書面描述要求的能力。我們提交所有相關類型的專利申請以保護我們的知識產權，包括針對我們的過程和產品的權利要求的專利申請，以及其申請和使用。

我們向美國專利商標局提交申請，以確定優先申請日期。一般來説，我們最初會提交臨時申請。臨時申請旨在提供在美國提交首次專利申請的較低成本。相應的非臨時專利申請必須在一項發明的第一次臨時申請提交之日起12個月內提交。在某些情況下，在12個月內提交了多份臨時申請，以獲取12個月優先期間內的增量開發項目，同時為每個開發項目爭取較早的提交日期。相應的非臨時專利申請受益於臨時申請，因為這些非臨時專利申請的優先日期是較早的臨時申請提交日期，並且因為最終頒發的專利的專利期是從較晚的非臨時專利申請提交日期計算的。這一制度使我們能夠提前獲得優先權日期，在優先權年度內為專利申請增加材料，推遲專利期的開始，並推遲起訴成本，在我們決定不對申請進行審查的情況下，這可能會節省成本。

隨後，在適當的時候，我們會在國外申請專利。國際專利申請的提交採用PCT制度。這一制度允許在專利申請最初優先權日期的12個月內提交一份申請，指定所有153個PCT成員國(包括南美洲、中美洲和北美洲、非洲、歐洲、亞洲和澳大利亞的國家)，這些國家/地區的專利申請隨後可以根據PCT提交的國際專利申請進行。PCT檢索機構執行可專利性檢索，併發布不具約束力的可專利性意見，該意見可用於評估未來外國國家/地區專利申請的成功機會，然後再為此類申請招致申請和翻譯費用。在自PCT專利申請的第一個優先權之日起兩年半的期限結束時，PCT的153個成員國中的任何一個都可以通過直接的國家申請或在某些情況下通過地區專利組織(如歐洲專利組織)申請單獨的專利申請。PCT系統推遲了費用，允許對國家/地區專利申請的成功機會進行有限的評估，並在申請在申請的頭兩年半內被放棄的情況下節省了大量成本。

對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略。我們總是會考慮律師的建議以及我們的商業模式和需求。我們提交的專利包含對我們專有技術和任何產品的所有有用應用以及我們為現有技術和產品發現的所有新應用或用途的保護聲明，假設這些應用和產品具有戰略價值。我們不斷地重新評估專利申請的數量和類型，以及未決和已發佈的專利權利要求，以確保在現有專利局規則和條例的情況下，我們的工藝和成分獲得最大的專利覆蓋率和價值。此外，未決的專利權利要求可能會在專利訴訟期間進行修改，以滿足我們的知識產權和業務需求。

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我們注意到有必要避免未經授權使用屬於第三方的專利技術。我們對現有技術進行非侵權搜索和分析，並將繼續對未來的商業流程和產品這樣做。對於我們的新開發，我們定期執行專家搜索和審查，並監控第三方競爭對手的專利和專利申請。我們努力執行避免專利侵權的政策。據我們所知，截至本招股説明書之日，我們有權使用我們所有的技術和候選產品。

像我們這樣的生物技術和生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈之前大幅縮小，即使在專利發佈之後，已發佈的專利的範圍也可以重新解釋或進一步更改。因此，我們可能無法為我們的任何候選產品或我們的技術平臺獲得或保持足夠的專利保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。有關與我們的專利相關的風險的更全面的討論，請參閲“風險因素--與我們的知識產權相關的風險”。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交與該專利相關的非臨時專利申請的最早日期起20年。在某些情況下，美國專利可以獲得專利期限調整，即PTA，以補償美國專利商標局造成的專利授予延遲。在某些情況下，這樣的專利協議可能會導致美國專利期從提交與美國專利相關的非臨時專利申請的最早日期起延長20年以上。此外，在美國，涵蓋FDA批准的藥物的美國專利的期限可能有資格獲得專利期限延長，這允許恢復專利期限，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利期限的延長不能超過自產品批准之日起的14年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得監管部門的批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可以獲得專利的司法管轄區尋求延長我們已頒發的任何專利的專利期；但是，不能保證適用的當局，包括美國的FDA, 將同意我們對是否應批准這種延期的評估，以及如果批准的話，這種延期的期限。

我們還擁有與我們的技術平臺和候選產品相關的商業祕密，我們對專有信息保密，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向其透露的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工和顧問的協議還規定，員工在受僱或與我們合作的過程中構思的所有發明，或由於員工或顧問使用我們的機密信息而構思的所有發明都是我們的專有財產。關於與我們的商業祕密相關的風險的更全面的討論，請參閲《風險因素-與我們的知識產權相關的風險》。

公司擁有的專利

Mecbotamab vedotin被多份申請所涵蓋，包括2017年提交的已公佈的PCT申請，該申請於2018年進入國家階段。澳大利亞、以色列、日本和美國已經批准了國家階段的申請，包括大多數主要市場國家在內的13個司法管轄區正在等待申請。本申請發出的事項組成索賠在2037年前不會到期。

OzurifTamab vedotin被多份申請所涵蓋，包括2017年提交的已公佈的PCT申請，該申請於2018年進入國家階段。除美國外，包括大多數主要市場國家在內的14個司法管轄區的國家階段申請正在等待中。本申請發出的事項組成索賠在2037年前不會到期。

BA3071被多份備案文件涵蓋，包括2019年提交的已公佈的PCT申請，該申請於2021年進入國家階段。除了在阿根廷和臺灣等非PCT國家提交的申請外，除美國外，還有15個司法管轄區正在等待國家階段的申請，其中包括大多數主要市場國家。從本申請發出的事項組成索賠在2039年前不會到期。

我們的臨牀前階段CAB抗體計劃，包括CAB-抗EpCAM抗體和CAB-抗Nectin-4抗體，已在多份文件中涵蓋。截至2021年12月31日，CAB-抗EpCAM抗體已被包括美國在內的10個國家階段申報和臺灣的非PCT申報所涵蓋。CAB-抗-Nectin-4抗體由PCT應用程序和臺灣的一項應用程序覆蓋。從這些申請發出的事項組成索賠在2040年或2041年之前都不會到期。

我們候選產品的核心組件受到公司擁有的平臺應用程序的保護，這些應用程序針對蛋白質進化的新方法、製造有條件活性的生物製品的方法、表達生產宿主中抗體和蛋白質的綜合選擇和進化、多特異性抗體和製造方法、修飾的抗體區域、有條件活性的生物蛋白、靶向同源的蛋白質、在真核細胞生產宿主中發現和生產有條件活性的生物蛋白、有條件活性的

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用於修飾T細胞的嵌合抗原受體、使用條件性活性抗體的診斷、條件性活性多肽、針對衰老細胞的抗體、針對神經退行性疾病的條件性活性蛋白以及具有pH選擇性的條件性活性蛋白。我們還頒發了15項美國專利，涵蓋用於產生CAB抗體的製造方法的各個方面，專利期限從2030年到2036年到期。我們在美國也有一項專利，保護我們製造有條件活性的多特異性抗體的方法，該抗體的專利期將於2033年到期。

未獲授權的專利

喜馬拉雅治療公司在中國、澳門、香港和臺灣擁有與ROR2相關的專利/專利申請(專利申請2017800294276(中國)和專利申請106115891(臺灣)，均為抗ROR2抗體及其免疫結合物及其用途)和與AXL相關的專利申請(專利申請201780023876X(中國)和專利申請106112687(臺灣)，均為抗AXL抗體及其免疫結合物和其用途)。此外，喜馬拉雅治療公司擁有與IL-22相關的專利/專利申請的全球獨家權利(專利申請108119613和PCT/US19/35395，均名為抗IL-22抗體、抗體片段及其免疫結合物及其用途)和與HER2相關的專利/專利申請(專利申請USP62/964,747，題為有條件激活的抗HER2抗體)。

BioAtla Holdings，LLC擁有ACT(CAR-T)領域所有專利的全球獨家權利，不包括授權給Exuma Biotech Corp(“Exuma”)的目標。

Inversagen，LLC擁有全球獨家專利，僅在與衰老相關的疾病(癌症以外)、與之相關的診斷和免疫腫瘤學抗體領域。

Exuma擁有所有專利的全球獨家許可，僅限於開發、製造、製造、使用、銷售、銷售、提供銷售和向四個指定的癌症治療目標進口領養細胞療法(CAR-T)產品。根據協議，Exuma無權向第三方授予發現、開發或製造任何CAB ACT或我們CAB ACT技術的任何組件的再許可，除非用於Exuma的癌症治療或合併到Exuma的癌症治療中。

政府監管和產品審批

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(包括歐盟)的政府當局，除其他事項外，對我們正在開發的生物製品候選產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監督和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)、公共衞生服務法(Public Health Service Act)或PHSA以及實施這些法律的法規和指南對生物製品進行監管。除其他事項外，FDCA、PHSA及其相應的法規還對涉及生物產品的檢測、製造、安全、純度、效力、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、批准後監測和報告、進口、出口、廣告和其他促銷活動進行管理。用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的生物製品受FDCA的監管，但FDCA中管理新藥申請審批的部分除外。生物製品根據PHSA的規定，通過生物許可證申請或BLA被批准上市。然而，BLAS的申請程序和批准要求與NDAS非常相似，生物製品與藥物具有類似的批准風險和成本。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀擱置、FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

美國生物製品開發流程

生物製品候選產品必須根據BLA獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。這一過程通常涉及以下內容：

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臨牀前研究

在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體內評估候選產品的潛在安全性和活性的研究，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案等一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能會導致FDA允許臨牀試驗開始，也可能不會。

IND下的臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格調查人員的監督下向健康志願者或患者服用生物候選產品，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗必須：(I)符合聯邦法規；(Ii)符合GCPs，該國際標準旨在保護患者的權利和健康，並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色，以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和試驗中要評估的有效性標準的協議。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准每個臨牀試驗受試者或其法律代表必須簽署的知情同意書的形式和內容，審查和批准研究方案，並必須監督臨牀試驗直到完成。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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這些階段可以重疊或組合在一起。例如，1/2期臨牀試驗可包含劑量遞增階段和劑量擴展階段，後者可在未來的臨牀試驗(如傳統的1期臨牀試驗)中確認推薦的擴展劑量的耐受性，並提供對研究療法在選定亞羣中的抗腫瘤效果的洞察。

通常，在腫瘤學療法的開發過程中，參加第一階段臨牀試驗的所有受試者都是受疾病影響的患者，因此，與非腫瘤學療法的第一階段臨牀試驗相比，在此類試驗期間可能收集到更多關於臨牀活動的信息。在極少數情況下，單一的3期或2期試驗可能就足夠了，包括(I)試驗是一項大型的多中心試驗，證明瞭內部一致性，並且在統計學上非常有説服力地發現了對死亡率、不可逆轉的發病率或疾病的預防具有臨牀意義的影響，並具有潛在的嚴重後果，並且在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上是不可能的，或(Ii)與其他確認性證據相結合。在單一試驗的基礎上批准可能需要進行額外的批准後研究。

第一階段、第二階段、第三階段和其他類型的臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，如果有的話。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括不遵守法規要求或發現患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在臨牀試驗的同時，公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他事項外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

美國的審批流程

在生物製品商業化銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，以及與該產品的CMC和建議的標籤等相關的詳細信息，作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准該產品在一個或多個適應症上銷售。

準備和提交BLA的成本是相當高的。根據處方藥使用費法案(PDUFA)，每個BLA必須伴隨着一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還強制實施年度處方藥計劃。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。根據批准的BLA的申請者還需繳納年費。

FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定它是否在機構提交文件之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請在FDA備案之前也要經過審查。一旦FDA提交了意見書，FDA就開始對BLA進行深入、實質性的審查。

FDA審查BLA，以確定擬議的候選產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及候選產品是否按照cGMP生產，以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要REMS來確保候選產品的安全使用。REMS涉及額外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，對開出或分配產品的特殊培訓或認證，僅在特定情況下分配產品，特殊監測，以及使用特定於患者的登記。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

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在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保候選產品在所需規格下的一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。

根據BLA和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可以簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請或請求舉行聽證會。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA不符合批准標準。

FDA已同意在PDUFA下對BLAS進行審查時設定具體的績效目標。其中一個目標是在FDA提交BLA後的10個月內審查標準BLAS，並在6個月內審查優先BLAS，從而做出審查決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則標準和優先審查BLAS的審查過程和PDUFA目標日期均可延長三個月。

如果候選產品獲得監管部門的批准，FDA可能會要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。

符合cGMP要求

生物製品製造商必須遵守適用的cGMP法規，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。製造商和其他參與這類產品的製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府實體對批准的BLA的產品、製造商或持有人施加限制，並可能延伸到要求將該產品從市場上召回。FDA不會批准BLA，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

加快開發和審查計劃

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或條件的產品，如果沒有有效的治療方法，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種情況的未得到滿足的醫療需求，則可獲得快車道稱號。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。新生物候選人的贊助商可以要求FDA在提交候選人的IND的同時或之後為快速通道狀態指定特定指示的候選人。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該生物候選者是否有資格獲得快速通道指定。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品BLA部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以進行這種“滾動審查”。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。

突破性治療指定可被批准用於單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善。根據突破性治療計劃，新的生物候選的贊助商可以要求FDA在提交生物候選的IND的同時或之後將特定適應症的候選指定為突破性治療。FDA必須在收到贊助商的請求後60天內確定該生物製品是否有資格獲得突破性治療指定。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議，及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指定一名跨學科的項目負責人，以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

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可優先審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病的產品，如果獲得批准，將提供與現有療法相比在安全性和有效性方面的顯著改進。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的申請，以努力促進審查。

對於那些旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並通常比現有治療方法為患者提供有意義的治療優勢的產品，可以加速批准。有資格加速批准的產品可以基於合理地很可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的測量，它取代了對患者感覺、功能或生存方式的直接測量。加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的研究來證明臨牀或生存益處。加速批准的途徑取決於贊助商同意進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，在某些情況下，FDA可能會要求試驗設計, 在提交申請或批准之前啟動和/或完全註冊。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後仍在繼續，特別是在cGMP要求方面。製造商必須遵守cGMP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護，並接受FDA的定期檢查。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。其他適用於生物製品的審批後要求包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和療效信息以及遵守電子記錄和簽名要求。贊助商還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或在患者羣體中宣傳產品(稱為“標籤外使用”)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。

在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。這些行動可能包括拒絕批准未決的申請或補充申請、撤回批准、臨牀擱置、IRB暫停或終止臨牀試驗、警告或無題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款或其他罰款、拒絕政府合同、強制要求的糾正廣告或與醫療保健提供者的溝通、禁止、恢復原狀、返還利潤或其他民事或刑事處罰。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發用於治療罕見疾病或疾病的產品。在美國，根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的生物製品的孤兒稱號，根據法律，這種疾病是指在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從該產品在美國的銷售中收回開發和提供該疾病或疾病的生物製品的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。

被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。孤兒藥物指定本身不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物獨佔性是指FDA在七年內不得批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻的方式顯示出相對於孤兒獨家產品的臨牀優勢，或者在產品供應問題的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。競爭對手可能會因同一適應症而獲得不同產品的批准，或因不同適應症而獲得相同產品的批准。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品指定的適應症。FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同的用途。由於醫療保健專業人員可以自由地開出用於非標籤用途的產品，競爭對手的產品可以用於孤兒適應症，儘管另一種產品是孤兒排他性的。然而，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量，否則FDA不能批准另一家制造商生產的相同產品在市場排他期內用於相同的適應症。

就孤兒藥物排他性而言，FDA對兩個ADC是否為同一產品的確定是基於對單抗成分和結合分子的功能成分的相同程度的確定。如果抗體的互補決定區序列和結合分子的功能元件相同，則認為兩個ADC是相同的產物。這兩種元素中的任何一種都可能導致分子不同的確定。

FDA對伴隨診斷的批准和監管

如果體外診斷的使用對藥物或生物製品的安全有效使用至關重要，則FDA通常在批准治療產品的同時，要求批准或批准該診斷，稱為伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了適用於治療產品和體外伴隨診斷批准的要求。根據該指南，如果FDA確定配套診斷設備對於生物製品或適應症的安全和有效使用是必不可少的，如果配套診斷設備沒有獲得批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該生物製品或新的生物製品適應症。

根據FDCA，體外診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准，或PMA批准。FDA通常要求進行體外伴隨診斷，目的是選擇對癌症治療有反應的患者，在批准治療的同時獲得PMA進行診斷。

PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明診斷具有足夠的敏感性和特異性，具有足夠的樣本和試劑穩定性，並在同一樣本由多個實驗室的多個用户多次檢測時產生可重現的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

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PMA的批准不能得到保證，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗，然後在PMA的修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為必要的批准後條件，以確保設備的安全性和有效性，其中包括額外的測試和/或對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA登記他們的工廠並列出他們的設備。醫療器械製造商的製造流程，以及器械規範開發商和重新打包商/重新貼標籤者(如果與製造商不同)和初始進口商(如果在美國境外製造)的流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、進口、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。工廠記錄和製造過程受到FDA定期不定期檢查的影響。

兒科信息

根據兒科研究公平法或PREA，BLA或BLA的補充劑必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的候選生物製品的安全性和有效性，並支持對候選產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA一般不適用於已被授予孤兒指定適應症的任何生物製品，但孤兒指定生物製品除外，如果該生物製品是用於治療成人癌症的分子靶向癌症產品，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或發展實質上相關的分子靶點。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，規定如果滿足某些條件，生物的任何非專利專有權都可以延長六個月。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新生物有關的信息可能對該人羣產生健康益處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在法定時間內進行並報告所要求的研究。BPCA下的申請被視為優先申請，具有指定所賦予的所有好處。

生物仿製藥與排他性

患者保護和平價醫療法案，或ACA，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。FDA已經根據BPCIA許可了許多生物仿製藥，併發布了幾個指導性文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性，即要求擬議的生物相似生物製品和參考產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗或一項或多項研究來證明，儘管FDA有廣泛的自由裁量權來設定或放棄某些生物相似許可數據要求。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在評估的生物相似產品的實施構成了一些障礙。

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根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了排他期。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

根據生物相似簡化批准路徑提交的被確定為可與參考產品互換的第一生物產品對於下列較小的發現具有排他性：(I)在第一可互換生物類似物的首次商業營銷之後一年，(Ii)在第一可互換生物相似物被批准後18個月，如果沒有專利挑戰，(Iii)在有利於第一可互換生物相似申請人的關於參考生物的專利的訴訟解決後18個月，或者(Iv)如果在42個月內專利訴訟正在進行，則在第一個可互換生物相似物的申請被批准後42個月內。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是涉及人類的IND的生效日期與《商業行為法》提交日期之間的時間的一半，再加上《商業行為法》提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售、上市後監督和產品分銷等方面的眾多和不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，申請人都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。除了有限的同情使用情況外，它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，已通過成員國的國家立法實施了在歐盟進行的臨牀試驗(不包括非幹預試驗)的批准制度。根據這一制度，臨牀試驗的發起人必須向要進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局提交授權請求，或者如果臨牀試驗要在多個成員國進行，則必須在多個成員國提交授權請求。此外，在開始臨牀試驗之前，申請人必須獲得主管倫理委員會的支持意見。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及成員國相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，但尚未生效。它的應用取決於歐洲聯盟臨牀試驗門户和數據庫的全部功能。根據最新的官方通報，旨在確認門户和數據庫全部功能的審計工作將於2020年12月進行。新的臨牀試驗條例將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項將直接適用於所有成員國的新立法旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點和更短的截止日期來簡化臨牀試驗申請的申請程序。對將在一個以上成員國進行的臨牀試驗的科學評估將針對所有有關成員國進行一次，而其他方面(例如知情同意要求)則由每個成員國針對其領土進行評估。此外，贊助商必須在EudraCT網站上發佈臨牀試驗信息(例如，試驗結果摘要)。

歐盟的頂級稱謂

2016年3月，EMA發起了一項倡議，從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，促進開發主要感興趣的候選產品。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加快對代表重大創新的產品的評估

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根據中央程序進行審查。Prime計劃的資格取決於在概念驗證階段啟動驗證性臨牀試驗之前，是否有足夠的臨牀前和臨牀數據來證明潛在的重大公共衞生利益是合理的。微型、小型和中型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃，並從EMA的費用減免中受益。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，就MAA準備的關鍵決策點提供科學建議，以及在提交檔案後加快MAA評估。更具體地説，啟動會議啟動這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，就整體發展和監管戰略提供指導。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會(在高級治療的情況下)的專門EMA聯繫人(報告員)在Prime計劃的早期被任命，以提供持續的支持和幫助在MAA之前建立知識。

營銷授權

要獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，申請者必須提交MAA，要麼是根據EMA管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。為了支持對兒童醫藥產品的授權，第1901/2006號條例規定，在獲得歐洲聯盟的營銷授權之前，申請人必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包含的一項或多項措施批准了特定產品的豁免、類別豁免或延期。對PIP的要求也適用於已獲授權的醫藥產品的新適應症、藥物形式或給藥途徑的申請。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA通過負責對產品進行初步評估的CHMP提供關於MAA的意見。

CHMP對MAA進行評估的最長時限為210天，不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。關於MAA的最終決定由歐盟委員會根據EMA提出的意見並在成員國有機會對其發表評論後發佈。

對於不是強制性集中授權的醫藥產品，申請人可以選擇：(I)特定成員國規定的在其領土上銷售該產品的國家程序，(Ii)針對沒有在任何成員國銷售但申請人希望在一個以上歐盟國家領土銷售的候選藥物的分散程序，或(Iii)適用於已在一個成員國授權並尋求在其他成員國領土銷售的產品的相互承認程序。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。

這些專營期只適用於從給予申請人對給定活性物質的第一次授權起一次，並且當同一營銷授權持有人被授予對相同活性物質的新適應症、強度、藥物形式、給藥路線或展示的新授權時，這些專有期不能續期。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估另一種產品(仿製、混合或生物相似)的應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥、雜交藥或生物相似藥的上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔權到期之前，任何仿製藥、雜交藥或生物相似藥品都不能上市。如果在這10年的頭8年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，那麼整個10年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

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歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高人民法院可以將專利的有效期從原定的到期日起延長至多五年。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

營銷授權的有效期原則上為五年，根據授權成員國的主管當局或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估，可在五年後續簽，具體取決於批准營銷授權的程序。為此，銷售許可持有人必須至少在銷售許可失效前九個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全和效力的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放，則失效。

上市授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝中使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(I)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(Ii)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，申請者必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，申請指定孤兒的藥物將對受該疾病影響的人有重大好處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管和科學援助，以及申請歐盟集中銷售授權的可能性。具體地説，指定孤兒藥物會導致10年的市場排他期，從授予特定適應症的相關醫藥產品銷售授權起算。在這一市場獨佔期內，EMA和成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有類似或相同活性物質的醫藥產品，或含有經批准的孤兒醫藥產品中所含物質，並用於相同治療適應症的醫藥產品。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的(EU)第2016/679號條例(GDPR)管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元的罰款或上一財年全球年營業額的4%，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

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英國脱歐與英國的監管框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。經過曠日持久的談判，英國於2020年1月31日脱離歐盟。過渡期於2020年12月31日結束。2020年12月30日，英國和歐盟簽署了貿易與合作協定(TCA)，其中包括雙方之間的自由貿易協定。TCA並不像人們所希望的那樣，包含對藥品監管制度的大規模相互承認。對製造設施的cGMP檢查是相互承認的，但不包括承認批次測試認證的互惠安排，以避免在進口產品時進行不必要的重新測試。

由於缺乏先例以及英國和歐盟相互交織的法律制度的複雜性，英國退歐將如何影響歐洲的生命科學行業，包括我們的公司，包括正在進行或未來的臨牀試驗，因此存在相當大的不確定性。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們可能開發的任何候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。有關英國和歐盟隱私法相關風險的進一步披露，請參閲“風險因素-與監管批准和其他法律合規事項相關的風險-我們與醫療保健專業人員、臨牀調查人員、CRO和第三方付款人的關係可能受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告和健康信息隱私和安全法律的約束，這可能使我們面臨重大損失，其中包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入減少”。
 

承保和報銷

我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於此類產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織。這些第三方付款人越來越多地限制醫療產品和服務的覆蓋範圍或減少報銷。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

其他美國醫保法和合規要求

在美國，除FDA外，生物技術公司的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(例如，監察長辦公室和民權辦公室)、美國司法部或司法部、司法部內的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府。生物技術公司可能必須遵守的法律包括《社會保障法》的反欺詐和濫用條款、聯邦虛假申報法、1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全條款，以及經修訂的類似州法律。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購、推薦或安排購買、租賃、訂購、推薦或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和/或處方管理人員之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。實踐可能在所有情況下都不符合法定例外或監管避風港保護的所有標準。此外，法定例外和監管避風港可能會發生變化。此外，ACA還修訂了《反回扣法規》下的意圖標準, 更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦虛假申報法的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法律，包括聯邦民事虛假索賠法案，除其他事項外，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，這些虛假記錄或陳述對虛假或欺詐性索賠具有重要意義。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據《民事虛假索賠法》，即使製造商沒有直接向政府付款人提交索賠，但如果他們被認為“導致”提交虛假或欺詐性索賠，他們也可能被追究責任。製藥和其他生物技術公司已根據這些法律被起訴，罪名之一是涉嫌向客户提供免費產品

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期望客户會為該產品向聯邦計劃開具賬單。其他公司被起訴，因為這些公司推銷產品用於未經批准的、通常是無償的用途，並據稱在提交給政府用於政府價格報告目的的定價信息中隱瞞價格優惠，從而導致提交虛假索賠。

HIPAA制定了額外的聯邦刑法，禁止故意和故意執行或試圖執行計劃，以虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，並明知而故意通過詭計、計劃或裝置、重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述來偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的信息。與《反回扣法令》類似，個人或實體不需要實際瞭解該法令或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為。

此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，ACA內的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的某些藥品、器械、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、醫生助理、某些類型的高級實踐護士和教學醫院、或應這些提供者的要求或代表這些提供者指定的實體或個人支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息。並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。

違反上述任何聯邦和州醫保法或任何其他政府法規可能會導致懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在政府計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、監禁、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟、拒絕簽訂政府合同、監督監督、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入。

聯邦和州數據隱私和安全法律

根據HIPAA，HHS已發佈法規，以保護受保護實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，這些實體包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的最終綜合規則，也對獲得受保護健康信息的覆蓋實體的商業夥伴在向覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務時施加了某些義務。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦行政、民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長已經提起民事訴訟，尋求禁令和因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而產生的損害賠償。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。例如，加州消費者隱私法，或CCPA，為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。這種私人訴權可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險。2020年11月3日，加州選民通過了一項新的隱私法-加州隱私權法案，或CPRA，它對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者在某些個人信息方面的權利，並創建一個新的州機構來監督實施和執法工作。CPRA的許多條款將於2023年1月1日生效。州法律正在迅速變化，美國正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們將受到該法的約束。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的範圍狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。不斷加強的合規環境，以及需要建立和維護強大而安全的系統，以符合多個司法管轄區的不同隱私合規和報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括可能嚴重的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和監督(如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及我們業務的縮減或重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。在某種程度上，我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，就在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

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醫療改革

已經實施並可能在未來實施的醫療改革可能會導致藥品的覆蓋範圍和報銷水平進一步縮小，美國政府退税計劃下應支付的回扣增加，以及藥品價格面臨更大的下行壓力。2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策提案清單，其中大部分需要由國會執行，以降低藥品價格和藥品支付。在其他改革措施中，HHS計劃包括降低處方藥價格的建議，包括允許聯邦醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。許多類似的提案，包括賦予聯邦醫療保險D部分談判藥品價格的權力，要求藥品製造商對價格漲幅超過通貨膨脹率的藥品支付回扣，以及限制自掏腰包成本的計劃，已經包括在國會目前正在審議的政策聲明和立法中。目前尚不清楚這些和其他法定、監管和行政舉措將在多大程度上得到頒佈和實施。

人力資本管理

員工。截至2021年12月31日，我們僱傭了56名員工。根據我們與美國臨牀前開發服務提供商BioDuro-Sundia的關係，截至2021年12月31日，我們還聘請了位於中國的18家獨立承包商。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係很好。

薪酬和福利計劃。我們的薪酬計劃旨在吸引和獎勵擁有支持我們的業務目標、幫助實現我們的戰略目標併為我們的股東創造長期價值所需技能的有才華的人。我們為員工提供薪酬方案，包括基本工資、年度激勵獎金和與股票價格掛鈎的長期股權獎勵。我們相信，同時提供短期和長期獎勵的薪酬計劃提供公平和有競爭力的薪酬，並通過激勵企業和個人業績(按績效支付)、基於公司長期業績的激勵以及將薪酬與我們的業務計劃相結合來協調員工和股東的利益。除了現金和股權補償外，我們還為員工提供人壽保險和健康(醫療、牙科和視力)保險、帶薪假期、帶薪育兒假、參加員工股票購買計劃和401(K)計劃等福利。

多樣性和包容性。我們相信，擁有不同團隊的公平和包容的環境可以產生更具創造性的解決方案，產生更好、更具創新性的產品和服務，對於我們吸引和留住關鍵人才的努力至關重要。我們目前的工作主要集中在三個主要領域：

企業信息

我們的業務成立於2007年3月，最初是特拉華州的一家有限責任公司BioAtla，LLC。2020年7月，根據法定轉換，我們從一家有限責任公司轉變為特拉華州公司，並將我們的名稱從BioAtla，LLC更名為BioAtla，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥託雷亞納路11085號，郵編：92121，電話號碼是(858558708)。我們的公司網站地址是www.Bioatla.com。我們網站上包含的或可能通過本網站訪問的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。

我們已經獲得了BioAtla的註冊商標®在美國。這份Form 10-K年度報告包含對我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中以Form 10-K格式提及的商標和商品名稱，包括徽標、插圖和其他視覺顯示，可在沒有®或TM但此類引用並不意味着我們不會根據適用法律最大程度地主張我們的權利或適用許可人對這些商標和商號的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標，以暗示與任何其他公司建立關係，或由任何其他公司背書或贊助我們。

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可用信息

我們通過我們的網站www.Bioatla.com免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告，以及根據1934年證券交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的這些報告的修正案，這些報告已經以電子方式提交給或提供給美國證券交易委員會。

美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站(http://www.sec.gov))，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。

第1A項。風險因素

風險因素摘要

投資我們的普通股涉及很高的風險。在購買我們的普通股之前，您應該仔細考慮本年度報告中的10-K表格中的所有信息。這些風險和不確定因素包括但不限於：

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風險因素

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，沒有任何產品獲準商業化銷售。我們有重大虧損的歷史，我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大虧損，再加上我們有限的運營歷史，使得評估我們未來的生存能力變得困難。

我們是一家二期臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據這一歷史來評估我們的業務和前景。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。自開始運營以來，我們一直將所有資源集中於開展研發活動，包括藥物發現、臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗，包括正在進行的美博塔單抗韋多丁和奧祖裏他單抗韋多丁的第二階段臨牀試驗，建立和維護我們的知識產權組合，通過第三方製造臨牀和研究材料，招聘人員，與第三方建立產品開發和商業化合作，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們還沒有證明我們有能力成功地獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難評估我們未來的生存能力。

到目前為止，我們已經蒙受了重大損失。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們當前和未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9540萬美元、3590萬美元和2980萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.863億美元。這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得可觀的收入，而且我們預計在可預見的未來，由於研發成本，包括確定和設計候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及我們候選產品的監管批准程序，我們將繼續產生鉅額運營費用。我們預計，隨着我們對主要候選產品進行臨牀試驗，並尋求擴大我們的渠道，我們的費用和潛在的損失將大幅增加。

然而，我們未來的費用和潛在損失的金額是不確定的。我們實現盈利的能力(如果有的話)將取決於我們能否成功開發候選產品、獲得將候選產品推向市場和商業化的監管批准、以商業合理的條款生產任何批准的產品，以及可能建立銷售和營銷組織或合適的第三方替代方案來將任何批准的產品商業化。如果我們或我們現有的或未來的合作伙伴無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品，或者如果任何獲得批准的候選產品的銷售收入不足，我們將無法實現盈利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

生物製藥產品的開發，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是在我們對mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和BA3071進行臨牀試驗並尋求上市批准的情況下，以及推進我們的其他計劃。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們計劃和預期的臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理地估計成功完成開發和試驗所需的實際資源和資金數額。

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我們開發的任何候選產品的商業化。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

截至2021年12月31日，我們擁有約2.45億美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們目前的現金和現金等價物預計將足以為我們持續運營到2024年上半年提供資金。我們預計現有現金和現金等價物將持續多久，能夠繼續為我們的運營提供資金，這是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們計劃使用我們現有的現金和現金等價物，為我們的候選產品和開發計劃的研發提供資金，併為營運資金和其他一般公司用途提供資金。

推進我們候選產品的開發將需要大量資金。我們現有的現金和現金等價物可能不足以通過監管機構的批准為我們的任何候選產品提供資金。由於與任何單個候選產品的成功研究和開發相關的時間和活動的長度是高度不確定的，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發、營銷批准和商業化活動。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

如果我們不能及時獲得資金，包括在我們目前或未來的合作下，或在可接受的條款下，我們可能不得不推遲、減少或終止我們的研發計劃和臨牀前研究或臨牀試驗，限制戰略機會或進行裁員或其他公司重組活動。我們可能尋求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排的組合來籌集任何必要的額外資本。我們不能向您保證，如果我們接受的話，我們將以可接受的條件提供這種融資。如果不能從運營中產生足夠的現金流，籌集額外資本，並在沒有額外資本可用時減少可自由支配的支出，可能會對我們實現預期業務目標的能力產生重大不利影響。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不將寶貴的權利讓給我們的候選產品。我們還可能不得不在開發的早期階段放棄未來研究項目的收入來源，或者放棄比我們選擇或必須以可能對我們不利的條款授予許可更優惠的條款。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。如果我們確實通過公開或私人股本或可轉換債券發行籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本, 我們可能會受到契約的限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出、收購其他業務、產品或技術或宣佈股息。如果我們無法從這些或其他來源獲得額外資金，可能有必要通過裁員和推遲、縮減或停止某些研發計劃來大幅降低我們的支出速度。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們目前的候選產品正處於不同的開發階段。我們的候選產品可能會在開發中失敗或遭遇延遲，從而對其商業生存能力產生不利影響。如果我們或我們現有的或未來的合作伙伴無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們沒有市場上的產品，我們的候選產品正處於不同的開發階段。我們目前正在進行Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的第二階段臨牀試驗，我們預計BA3071第一名患者將在2022年上半年進行第一階段試驗，以及開發早期階段的各種其他候選產品。我們實現和維持盈利的能力取決於獲得監管部門的批准，如果獲得批准，我們的候選產品無論是單獨還是與第三方合作，都能成功商業化。在此之前

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為了獲得監管部門對我們候選產品的商業分銷的批准，我們或現有或未來的合作伙伴必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們候選產品的安全性、有效性、純度和效力。此外，FDA可能不會同意我們的臨牀試驗計劃。例如，我們已經啟動了用於治療難治性肉瘤患者和PD-1難治性非小細胞肺癌患者的Mecbotamab vedotin可能啟用註冊的第二階段試驗。FDA已經審查了試驗設計，但尚未就第二階段臨牀試驗是否真的足以支持監管批准發表意見。然而，我們打算要求FDA在計劃的一個或多個臨時數據審查點進一步考慮這一點。我們不能向您保證FDA會同意這些數據足以支持批准。任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發的任何階段出乎意料地失敗，並且候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前試驗的結果可能無法預測該候選產品的後續臨牀試驗中將獲得的結果。我們或我們現有的或未來的合作伙伴可能會遇到延遲或阻礙候選產品的臨牀測試和監管批准或我們將其商業化的問題，包括：

由於出租車代表着新一代抗體，任何候選出租車產品的開發延遲或失敗都可能對我們的專利技術平臺和我們的公司造成重大挫折。

我們在很大程度上依賴於我們專利CAB技術平臺的成功，我們未來的成功在很大程度上取決於該平臺的成功開發。

我們使用我們的CAB技術平臺來開發癌症治療的候選產品。涉及我們的CAB技術平臺的任何故障或挫折，包括不良事件，都可能對我們所有的候選產品和我們的研究渠道產生不利影響。例如，我們可能發現與CAB或其他問題相關的以前未知的風險，這些問題可能比我們目前認為的更有問題，這可能會延長獲得批准所需的觀察期，需要進行額外的臨牀測試，或者導致無法獲得監管部門的批准。如果我們的CAB技術在某些候選產品中不安全，我們將被要求放棄或重新設計我們當前的所有候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能不會成功地使用和擴大我們的專利CAB技術平臺，以繼續建立候選產品管道並開發適銷對路的產品。

我們正在使用我們的專利技術平臺與我們的主要候選產品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin一起開發腫瘤學適應症的CAB，並繼續建立我們的候選產品流水線。我們的業務不僅取決於我們成功開發、獲得監管部門批准並將我們目前擁有的臨牀和臨牀前候選產品商業化的能力

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開發，但繼續通過我們的平臺產生新的候選產品。即使我們成功地繼續建立我們的流水線並進一步推進我們當前候選產品的臨牀開發，任何其他候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於有害副作用、製造問題、療效有限或其他表明它們不太可能在臨牀開發中成功、獲得市場批准或獲得市場認可的產品的特性。如果我們不能通過成功地將CAB候選產品商業化來驗證我們的技術平臺，我們可能無法在未來獲得產品、許可或協作收入，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能會將資源花在追求特定的候選產品上，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須就追求哪些目標和候選產品做出戰略決定，並可能放棄或推遲追求其他目標或候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。未能正確評估潛在的候選產品可能會導致我們將重點放在市場潛力較低的候選產品上，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們在當前和未來的研發計劃以及特定目標或適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。我們對發現和開發新的CAB候選產品的生物靶標的理解和評估可能無法確定在隨後的臨牀前和臨牀開發中遇到的挑戰。如果我們沒有準確評估特定候選產品臨牀試驗成功的可能性、商業潛力或目標市場，我們可能會在保留獨家開發權和商業化權利更有利的情況下，通過合作、許可或其他特許權使用費安排，放棄對該候選產品有價值的權利。

如果我們開發的任何產品的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們專注於治療性CAB抗體的候選產品開發，用於治療各種腫瘤學適應症，如軟組織和骨肉瘤、非小細胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌和頭頸癌等。我們對可能從我們的候選產品治療中受益的潛在患者羣體的預測是基於我們的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、醫生訪談、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們的候選產品的治療。此外，可能對我們的候選產品有反應的患者子集，如我們的定量生物標記物分析/靶膜百分比分數(TMPS)所確定的，可能與市場數據顯示的不符，甚至可能少於市場數據顯示的水平。我們的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

市場可能不會接受我們的候選產品，因為它們基於我們的新型治療方式，而且我們可能不會從候選產品的銷售或許可中產生任何未來的收入。

我們正在開發的候選產品主要基於我們的專利CAB技術平臺，該平臺使用新技術來創建我們的新治療方法。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如醫生和第三方付款人，可能不會採用基於我們專利技術平臺的產品或治療方法，我們可能無法説服患者、醫學界和第三方付款人接受和使用我們或我們現有或未來的合作伙伴開發的任何候選產品，或為其提供優惠的報銷。市場對我們的候選產品的接受程度將取決於其他因素：

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如果我們商業化的任何候選產品未能獲得市場接受，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期或其他臨牀試驗的結果，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的陽性和有希望的結果可能不能預測晚期臨牀試驗或用於治療其他適應症的相同候選產品的臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。晚期臨牀試驗可能在重大方面與早期臨牀試驗不同，包括納入和排除標準、療效終點、給藥方案和統計設計的變化。此外，在特定適應症的臨牀試驗中的成功並不保證候選產品將成功地用於其他適應症的治療。生物製藥行業的許多公司在早期開發取得令人鼓舞或積極的結果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折。我們不能向您保證，我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中不會遇到類似的挫折，包括在我們用於治療軟組織和骨肉瘤以及治療PD-1難治性非小細胞肺癌的美博塔單抗維多丁的第二階段臨牀試驗中，在我們用於治療PD-1難治性黑色素瘤和非小細胞肺癌的OzurifTamab維多丁的第二階段臨牀試驗中，以及在任何後續的或上市後的確認性臨牀試驗中。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准。我們不能保證FDA會同意我們的臨牀試驗計劃。例如，我們已經啟動了BA3011在治療難治性肉瘤患者和PD-1難治性非小細胞肺癌患者中的潛在註冊啟用第二階段試驗。FDA已經審查了試驗設計，但尚未就第二階段臨牀試驗是否真的足以支持監管批准發表意見。然而，我們打算要求FDA在計劃的一個或多個臨時數據審查點進一步考慮這一點。我們不能向您保證FDA會同意這些數據足以支持批准。如果試驗結果不能令FDA或外國監管機構滿意，以支持營銷申請，我們可能需要花費可能無法獲得的大量資源來進行額外的試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，此類批准的條款可能會限制我們候選產品的範圍和用途，這也可能限制其商業潛力。此外，FDA、EMA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准，這可能會導致FDA、EMA或類似的外國監管機構推遲、限制或拒絕批准我們的候選產品。

此外，雖然由多中心研究人員發起的針對鉑類耐藥卵巢癌患者的美博塔單抗和奧祖裏夫單抗維多丁的臨牀試驗預計將於2022年上半年在加拿大招募患者，但我們不控制這些或任何其他可能進行的研究人員發起的試驗的設計或管理，也不控制進行任何此類試驗所需的任何IND或外國同等藥物的提交或批准。根據這些第三方的行動，任何由研究人員發起的試驗都可能危及所產生的臨牀數據的有效性，找出與我們的候選產品有關的可能影響我們的發現或臨牀試驗的重大問題，並對我們從FDA或其他適用的監管機構獲得上市批准的能力產生不利影響。如果這項或其他研究人員發起的試驗結果與我們正在進行或計劃中的公司贊助試驗的結果不一致或不同，或引起對我們的候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司贊助試驗的結果，或對此類結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會推遲我們候選產品的臨牀開發或上市審批。此外，雖然研究人員發起的試驗可能有助於為我們自己的臨牀開發工作提供信息，但不能保證我們將能夠使用這些試驗的數據來形成我們候選產品的監管批准的基礎。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、預先計劃的中期和背線數據可能會隨着更多患者數據的獲得和/或受到審計和驗證程序的影響而發生變化，這可能會導致最終數據發生重大變化。

有時，我們可能會公開披露我們臨牀試驗的初步、預先計劃的中期或背線數據。這些數據和相關調查結果和結論可能只反映某些端點，而不是所有端點，可能會發生變化。例如，我們可能會報告某些患者的腫瘤反應，這些反應在當時未經證實，並且在後續評估後最終沒有導致確認的治療反應。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。此外，我們可能會報告我們可能完成的臨牀試驗的預先計劃的中期分析，這些分析可能面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。您或其他人可能不同意我們確定的材料或其他適當的內容

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目錄表

我們披露的信息，以及我們決定不披露的任何信息，最終可能被認為對未來關於特定候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。如果我們報告的初步、預先計劃的中期或背線數據與後期、最終或實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

臨牀試驗的開始和完成延遲可能會增加成本，並延遲或阻止我們的候選產品獲得監管部門的批准和商業化。

我們不能保證我們的候選產品的臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在臨牀試驗過程的任何階段，而其他事件可能會導致我們暫時或永久停止臨牀試驗。可能妨礙臨牀開發成功或及時開始和完成的事件包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、用於此類試驗的數據安全監測委員會或DSMB暫停或終止，或者由FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

此外，從試驗和研究中獲得的數據容易受到不同解讀的影響，監管機構可能不會像我們那樣對我們的數據進行有利的解讀，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們的臨牀試驗結果可能不會成功，或者即使成功，也可能不會獲得監管部門的批准。

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目錄表

在臨牀試驗中登記和保留患者是一個昂貴和耗時的過程，可能會因為我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能。

我們在招募足夠數量的患者以在我們當前的時間表上完成我們的任何臨牀試驗時可能會遇到延遲或困難，或者根本無法招募，即使一旦招募，我們也可能無法留住足夠數量的患者來完成我們的任何試驗。我們臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，導致我們的開發時間表推遲。例如，在我們的臨牀試驗中，由於符合所需Ax1或ROR2腫瘤膜表達水平的合適患者數量有限，我們可能難以及時招募足夠數量的患者進行甲博他單抗和奧祖裏他單抗維多丁治療。

臨牀試驗中患者的招募和保留取決於許多因素，包括患者羣體的規模和性質、試驗方案的性質、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗調查員的能力、因旅行或檢疫政策而導致的登記延遲，或與新冠肺炎大流行或其他流行病或流行病有關的其他因素、研究藥物現有的安全性和有效性數據、同一適應症的競爭療法和正在進行的臨牀試驗的數量和性質、患者與臨牀站點的距離、試驗的資格標準以及篩選出的符合這些標準的患者的比例。包括與生物標記物相關的標準，我們獲得和維護患者同意的能力，包括青少年患者入選所需的任何額外同意，以及我們在納入某些患者羣體之前成功完成先決條件研究的能力。此外，我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果或新的安全信號可能會使我們在正在進行的其他臨牀試驗中招募和留住患者變得困難或不可能。同樣，我們的競爭對手報告的關於他們候選藥物的負面結果可能會對我們臨牀試驗中的患者招募產生負面影響。此外，同一類藥物的競爭對手的營銷授權可能會削弱我們招募患者參加臨牀試驗的能力，推遲或可能阻止我們完成一項或多項試驗的招募。

計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之，這可能會對我們開發候選產品的能力產生有害影響，或者可能使進一步開發變得不可能。此外，我們依賴臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗及時進行，雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們迫使他們實際表現的能力是有限的。

我們的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或具有其他影響安全性的特性，可能會阻止其臨牀開發、推遲或阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他監管機構推遲或拒絕監管批准，以及潛在的產品責任索賠。這種副作用也可能影響患者招募或入選患者完成試驗的能力。生物製藥行業開發的許多化合物最初在治療癌症的早期測試中表現出了希望，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

在我們的臨牀試驗中，我們觀察到了諸如可逆性骨髓抑制、一過性肝酶升高、發熱或發熱、代謝障礙和周圍神經病變等不良事件。

對於我們目前和未來的臨牀試驗，我們已經並預計將繼續與在臨牀試驗期間產生的毒性評估和管理方面經驗豐富的CRO簽訂合同。儘管如此，他們可能難以觀察患者和治療毒性，這可能由於人員變動、班次變動、內部工作人員覆蓋或相關問題而更具挑戰性。這可能會導致更嚴重或更長時間的毒性甚至患者死亡，這可能會導致我們或FDA推遲、暫停或終止我們的一項或多項臨牀試驗，並可能危及監管部門的批准。

此外，根據其性質進行的臨牀試驗僅在潛在患者羣體的樣本中測試候選產品。由於此類試驗的患者數量有限，暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能要等到更多的患者接觸到候選產品後才能被發現。例如，雖然我們認為到目前為止，美博塔單抗和奧祖裏夫單抗維多丁表現出了可控的耐受性，但我們不能向您保證，這些和我們的其他候選產品不會在更大比例的患者中造成更嚴重的副作用。

此外，正在研究與其他療法聯合使用的甲博他單抗維多丁和奧祖裏夫單抗維多丁，這可能會加劇與治療相關的不良事件。使用mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin或我們的其他候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放射或化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。

將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他治療方法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重。例如，參加我們的mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin臨牀試驗的一些晚期患者可能會在我們的臨牀試驗過程中或在參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件，這主要是由於他們的疾病的嚴重性，這在過去已經發生過。

如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現該產品造成了不良和不可預見的副作用，則可能會發生以下任何負面後果：

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目錄表

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持對特定候選產品的市場接受度，如果獲得批准，將導致我們損失大量收入，這將對我們的運營和業務業績產生重大不利影響。此外，如果我們的一個或多個候選產品被證明是不安全的，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

我們正在與其他療法聯合開發我們的某些候選產品，這些其他療法的監管批准、安全或供應問題可能會推遲或阻止我們候選產品的開發和批准。

目前，我們正在評估Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin分別與抗PD-1抑制劑聯合使用的情況，並計劃評估BA3071與抗PD-1抑制劑聯合使用的情況。在未來，我們可能會探索這些或我們的其他候選產品與其他療法的結合使用。如果我們選擇開發與批准的療法聯合使用的候選產品，我們可能會面臨FDA、EMA或其他司法管轄區的類似外國監管機構可能會撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准，或者可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。如果我們與候選產品結合使用的療法被取代為護理標準，FDA、EMA或其他司法管轄區的類似外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們的候選產品，如果獲得批准，將被從市場上撤出或在商業上不太成功。

如果我們開發的候選產品與尚未獲得FDA、EMA或其他司法管轄區類似外國監管機構批准的療法聯合使用，我們將無法銷售我們的候選產品與此類未經批准的療法結合使用，除非且直到未經批准的療法獲得監管部門的批准。預計BA3071也將在實體腫瘤患者的晚期開發中與抗PD-1抗體一起進行評估。此外，其他公司也可能開發他們的產品或候選產品，與我們正在開發的候選產品組合使用的未經批准的療法相結合。這些公司臨牀試驗中的任何挫折，包括出現嚴重的不良反應，都可能推遲或阻止我們候選產品的開發和批准。
 

如果FDA、EMA或其他司法管轄區的類似外國監管機構不批准或撤銷其批准，或者如果我們選擇與我們的任何候選產品組合進行評估的療法出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得監管機構對與這些療法組合的候選產品的批准或將其商業化。
 

如果我們的任何候選產品的安全和有效使用，如mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin，依賴於配套診斷測試，那麼FDA通常將要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該配套診斷。如果我們無法成功地為我們的候選產品開發配套診斷測試，在開發此類配套診斷測試時遇到重大延誤，或者在獲得FDA對配套診斷測試的批准方面沒有獲得或面臨延誤，我們候選產品的全部商業潛力和我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們正在探索預測性生物標記物，以確定我們臨牀試驗的患者選擇。具體地説，為了幫助瞭解哪些患者可能最適合使用美博塔單抗和奧祖裏夫單抗維多丁治療，我們開發了一種已根據CLIA要求進行驗證的定量生物標記物分析TMPS，它測量腫瘤膜和細胞質上Ax1和ROR2的表達水平。在我們正在進行的臨牀試驗中，我們同時使用了AXL和ROR2 TMPS評分，它們可能在將來用於患者選擇

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目錄表

臨牀試驗。如果AXL和ROR2 TMPS評分被證明是一種有用的患者選擇方法，我們將把特定的診斷測試納入我們的註冊研究中，並與適當的診斷提供商合作開發配套診斷。

如果配套診斷測試的使用對於我們的任何候選產品的安全和有效使用是必不可少的，如美卓單抗和奧祖裏他單抗韋多丁，那麼FDA通常將要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該配套診斷測試。FDA通常要求進行體外伴隨診斷，目的是選擇對癌症治療有反應的患者，在批准治療的同時獲得PMA進行診斷。獲得或創建這種診斷和獲得PMA批准的過程既耗時又昂貴，診斷批准的延遲可能會推遲藥物批准。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷程序，我們可能需要創建或獲得受監管部門批准要求的診斷程序。2020年4月13日，FDA發佈了關於為特定一組腫瘤治療產品開發和標籤伴隨診斷的新指南，包括支持更廣泛的標籤聲明而不是個別治療產品的建議。我們將繼續評估該指南對我們的配套診斷開發和戰略的影響。該指導以及FDA和其他監管機構未來的政策可能會影響我們為我們的候選產品開發配套診斷程序，並導致監管審批的延遲。我們可能需要進行額外的研究，以支持更廣泛的説法。還有, 如果其他批准的診斷藥物能夠擴大其標籤聲明，將我們的批准藥物產品包括在內，我們可能會被迫放棄我們的配套診斷開發計劃，或者我們可能在獲得批准後無法有效競爭，這可能會對我們從銷售我們批准的產品中獲得收入的能力以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們希望依賴第三方為我們需要此類測試的候選產品設計、開發和製造配套診斷測試。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構要求批准我們的任何候選產品的配套診斷，無論是在獲得上市批准之前還是之後，我們和/或未來的合作伙伴在開發和獲得該候選產品的批准時可能會遇到困難。如果我們或我們的第三方合作伙伴在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面遇到任何延誤，我們可能無法為我們當前和計劃的臨牀試驗招募足夠的患者，我們候選產品的開發可能會受到不利影響，或者我們可能無法獲得營銷批准，我們可能沒有意識到我們候選產品的全部商業潛力，包括mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術更有效，我們開發和成功商業化候選產品的能力可能會受到不利影響。

藥物和治療性生物製劑的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國生物製藥公司和專業生物技術公司以及大學和其他研究機構正在開發的技術競爭。我們的競爭對手已經開發、正在開發並將開發與我們的候選產品競爭的候選產品和工藝。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們正在開發的候選產品。我們相信，儘管我們的專利CAB技術平臺、相關的知識產權和我們的科學技術訣竅使我們在這一領域擁有競爭優勢，但來自許多來源的競爭仍然存在。我們的成功將在一定程度上取決於我們開發和保護比競爭產品更安全、更有效的療法的能力。如果競爭對手的產品比我們開發的療法更安全、更有效或更便宜，我們的商業機會和成功將減少或消失。

儘管我們不相信競爭對手擁有選擇性CAB技術，但在基於免疫的腫瘤細胞療法的多個領域有廣泛的活動，包括CAR-T和T細胞受體療法。某些公司還在免疫腫瘤學、ADC和各種前藥生物產品中尋求抗體療法，這些產品旨在優先在腫瘤部位激活。有幾個FDA批准的ADC產品和幾家公司處於臨牀開發的不同階段，主要針對腫瘤適應症，這是我們的候選產品Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin的一個關鍵特徵。還有一些公司正在開發技術，旨在提供具有某些靶向能力的生物製劑和化療藥物。此外，如果我們的任何候選產品在腫瘤學適應症中獲得批准，它們可能會與現有的生物製劑和小分子療法競爭，或者可能與現有的療法結合使用。還有許多其他療法正在開發中，旨在治療我們正在或可能通過我們的CAB平臺瞄準的同一種癌症，包括通過可能被證明更有效、副作用更少、製造成本更低、更方便管理或與我們的技術產生的任何產品相比具有其他優勢的方法。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與戰略合作伙伴合作，都比我們擁有更多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得治療的批准並獲得廣泛的市場接受，從而使我們的治療過時或沒有競爭力。生物技術和生物製藥行業加速的併購活動可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。仿製藥競爭的程度以及政府和其他第三方付款人提供的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。此外，我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

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目錄表

還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後討論他們的臨牀試驗結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更有效、更安全、毒性更低或更方便的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

我們打算尋求批准的生物產品候選產品可能會通過一條簡短的途徑面臨競爭。

ACA包括一個名為BPCIA的副標題，它為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用這些旨在實施BPCIA的流程，但任何此類流程都可能對我們候選產品的未來商業前景產生不利影響。

我們可能開發的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都有可能沒有資格獲得12年的排他性期限，或者由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會考慮我們可能開發的任何候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。

我們的業務存在重大的產品責任風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種故障可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

如果我們的候選產品和產品獲得批准，我們預計將面臨在開發、測試和製造過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們在營銷產品上取得成功，此類索賠可能導致FDA對我們的產品、我們的第三方製造商的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，包括對我們的產品候選產品可能用於的批准適應症進行限制，或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求減少、我們的聲譽受到損害、相關訴訟的辯護成本、管理層的時間和我們的資源被轉移、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們的股票價格下跌。我們目前有產品責任保險，我們認為該保險適合我們的開發階段，在營銷我們的任何候選產品之前，可能需要獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，我們可能會因現有或未來的合作者在使用我們的CAB技術開發產品時的行為而承擔責任。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本維持足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

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目錄表

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

我們可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們的候選產品商業化。

我們的候選產品在研發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、審批、廣告、促銷、營銷、審批後監控和藥品和治療性生物製劑的審批後報告等方面受到廣泛的政府法規的約束。在新藥或治療性生物製劑上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、漫長的、耗時的、不確定的，並可能出現意想不到的延誤。我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA，也沒有向可比的外國監管機構提交過類似的藥品批准文件，我們可能開發的任何候選產品都不會獲得我們或我們現有或未來的合作伙伴開始銷售所需的監管批准。

我們還沒有完成任何大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA或任何其他監管機構的監管批准過程。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及許多其他因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。FDA及其外國同行，包括EMA，在監管我們和我們現有或未來的合作者時使用的標準需要判斷，並且可能會改變，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對臨牀前和臨牀活動數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。

此外，我們的候選產品可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准都可能受到我們可能銷售該藥物的批准用途或適應症的重大限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求REMS作為批准BLA的一部分，或在批准後要求REMS，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批程序因國家/地區而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保美國以外的監管機構的批准，反之亦然。

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目錄表

我們打算通過使用加速審批途徑尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，如果可行的話。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們打算尋求加速批准mecbotamab vedotin和ozurifTamab vedotin，我們可能會尋求加速批准我們的一個或多個其他候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。我們打算根據客觀響應率尋求加速批准我們的一些候選產品，客觀響應率是我們認為合理地可能預測臨牀益處的替代終點。對於獲得加速審批的產品, 需要上市後的驗證性試驗來驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期效果。這些驗證性試驗必須在盡職調查的情況下完成，FDA可能要求在批准之前設計、啟動和/或完全納入試驗。如果我們要加速批准一種疾病或疾病的候選產品，我們會在這種疾病或疾病沒有可用的治療方法的基礎上這樣做。如果我們的任何競爭對手在獲得加速批准之前，在針對我們正在尋求加速批准的疾病或疾病的藥物的確認性試驗的基礎上獲得完全批准，該疾病或情況將不再符合沒有可用的治療方法的資格，我們的候選產品也不會獲得加速批准。許多癌症療法依賴於加速批准，隨着FDA在成功的確認性試驗的基礎上將加速批准轉換為完全批准，治療格局可能會迅速改變。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA加速將該產品從市場上召回。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們不能向您保證，在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，我們不能向您保證，在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續尋求加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如突破性治療指定)，我們不能向您保證此類申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。

即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選產品獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們或我們現有或未來的合作伙伴為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到對產品上市所批准的指示用途的限制，或受批准條件的限制，或包含對可能代價高昂的上市後測試的要求，包括“第四階段”臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。此外，任何銷售產品的監管批准都可能受到產品標籤的限制，或者可能需要安全警告或其他限制。此外，FDA有權要求REMS計劃作為BLA的一部分或在獲得批准後，可能會對批准的生物製劑的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心開處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的任何候選產品，產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、進口、出口、廣告、促銷和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和GCP。我們用來製造未來產品的製造商和製造設施，如果有的話，也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP要求。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。後來發現以前未知的產品問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致以下情況，其中包括：

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FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果這些規定對FDA在正常過程中從事監督和執行活動的能力施加限制，我們的業務可能會受到負面影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些候選產品也可能會受到不利的定價法規或第三方保險和報銷政策的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥和治療性生物製劑的監管審批、定價和報銷的法規因國家而異。一些國家要求藥物或治療性生物製劑的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准上市後開始。在一些國外市場，即使在獲得初步批准後，處方藥生物藥品的定價仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們能夠從該產品在該國家/地區銷售中產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府當局、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的補償程度。即使我們成功地將一種或多種產品推向市場，這些產品也可能不被認為具有成本效益，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。由於我們的計劃處於開發的早期階段，我們目前無法確定其成本效益或可能的報銷水平或方法。越來越多地，向患者或醫療保健提供者(如政府和私人保險計劃)報銷的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預先確定的折扣，並尋求降低生物製藥產品的收費或報銷金額。如果根據我們的開發和其他成本，我們能夠為我們開發的任何產品收取的價格或為這些產品提供的報銷不夠充分，我們的投資回報可能會受到不利影響。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，這是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，一個第三方付款人決定為某一候選產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該候選產品提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，2019年5月，CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、限制

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某些產品准入和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

在一些國家，特別是歐盟成員國，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。在一些國家，我們或我們現有或未來的合作者可能被要求進行臨牀試驗或其他研究，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。

在獲得新批准的藥物或治療性生物製品的報銷方面可能會有重大延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准藥物或治療性生物製品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何藥物或治療性生物製劑將在所有情況下獲得報銷，或者報銷的費率足以彌補我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥或治療性生物製品的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能基於已經報銷的低成本藥物或治療性生物製品的允許付款，可能被合併到其他服務的現有付款中，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。藥品或治療性生物製品的淨價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能低於美國價格的國家進口藥品或治療性生物製品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。如果無法獲得或在範圍或金額上受到限制，或者定價設置在不令人滿意的水平，我們的業務、財務狀況、運營結果或前景可能會受到實質性的不利影響，並且一旦獲得批准，我們將此類產品商業化的能力可能會受到實質性的損害。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，產品不得用於未經FDA或其他監管機構批准的用途，如產品經批准的標籤所反映的那樣。例如，如果我們獲得了用於治療軟組織和骨肉瘤的mecbotamab vedotin的市場批准，醫生仍可能以與批准的標籤不一致的方式為他們的患者使用我們的產品。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。此外，儘管我們認為我們的候選產品可能比其他療法更安全或更有效，但除非我們進行面對面的比較研究，否則我們將無法宣稱任何優勢。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

由於資金短缺或全球健康擔憂等因素導致的食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改的產品被及時或完全商業化開發、批准或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們的業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力、法律、法規和政策變化以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。此外，政府為美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構提供資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都會受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局於2020年3月10日宣佈，打算將對外國製造設施和產品的大部分檢查推遲到2020年4月，隨後，美國食品和藥物管理局於2020年3月18日宣佈打算暫時推遲對國內製造設施的例行監督檢查。隨後，2020年7月20日，FDA宣佈打算恢復某些國內現場檢查，但須遵循基於風險的優先制度。FDA打算使用這一基於風險的評估系統來確定在特定地理區域內可能發生的監管活動類別，從關鍵任務檢查到恢復所有監管活動。此外，2021年4月15日，FDA發佈了一份指導文件，其中概述了對某些藥物製造設施和臨牀研究場所進行自願遠程互動評估的計劃。根據指導意見，FDA打算在面對面檢查不被優先考慮、被認為是關鍵任務或受到旅行限制的情況下，要求進行這種遠程互動評估，但FDA確定遠程評估將

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仍然是合適的。針對新冠肺炎疫情，美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施。

此外，截至2020年6月23日，美國食品和藥物管理局指出，它將繼續確保在新冠肺炎大流行期間，根據其用户收費績效目標，及時審查醫療產品申請。2020年7月16日，FDA指出，它正在繼續加快腫瘤學產品的開發，其工作人員全職遠程工作。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府停擺或拖延可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地利用資本並繼續我們的業務。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。

我們未來可能會選擇進行國際臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合當前的GCP要求；以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括研究的患者羣體的充分性和統計能力。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。我們不能向您保證FDA、EMA或任何適用的外國監管機構將接受在其適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的候選產品在適用司法管轄區無法獲得商業化批准。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，違反：(I)FDA法律和法規，包括要求向FDA報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規；或(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況產生實質性的不利影響。, 經營結果和前景，包括施加鉅額罰款或其他制裁，包括被排除在政府醫療保健計劃之外，以及對我們聲譽的嚴重損害。

醫療保健立法改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

例如，2010年3月，ACA頒佈，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他外，ACA打算擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。舉例來説，ACA增加了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下的回扣責任，向製造或進口品牌處方藥產品的公司徵收高額年費，並要求製造商在聯邦醫療保險D部分保險缺口中由受益人填寫的處方的談判價格基礎上提供折扣，稱為“甜甜圈洞”，現在是談判價格的70%。已經進行了行政、立法和司法努力，以修改、廢除或以其他方式使《ACA》的全部或某些條款無效。例如，減税和就業法案等包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為“個人強制醫保”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了對程序性

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他們認為ACA整體違憲，因為“個人授權”已被國會廢除。因此，ACA將以目前的形式繼續有效。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚ACA未來面臨的任何挑戰以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。我們正在繼續關注ACA的任何變化，這些變化反過來可能會影響我們未來的業務。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%。這些削減於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，除非國會採取額外行動，否則這些削減將一直有效到2030年，但由於新冠肺炎疫情，在2020年5月1日至2022年3月31日期間暫時暫停，以及在2022年4月1日至2022年6月30日期間將自動減支削減至1%除外。2013年1月，總裁·奧巴馬簽署了2012年美國納税人救濟法，其中包括減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。

此外，2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策提案清單，其中大部分需要由國會執行，以降低藥品價格和藥品支付。在其他改革措施中，HHS計劃包括降低處方藥價格的建議，包括允許聯邦醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。許多類似的提案，包括賦予聯邦醫療保險D部分談判藥品價格的權力，要求藥品製造商對價格漲幅超過通貨膨脹率的藥品支付回扣，以及限制自掏腰包成本的計劃，已經包括在國會目前正在審議的政策聲明和立法中。目前尚不清楚這些和其他法定、監管和行政舉措將在多大程度上得到頒佈和實施，以及這些或拜登政府未來的任何立法或法規將在多大程度上影響我們的業務，包括我們產品和候選產品的市場接受度和銷售。

此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Beilina Right to Trial Act，或稱Right to Trial Act，簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們訪問某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務將其產品提供給符合條件的患者。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們當前候選產品和任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。政府有可能採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。例如，2020年4月18日，CMS宣佈，鑑於醫療保健提供商在應對新冠肺炎病毒方面面臨的挑戰，ACA下的QHP發行人可能會暫停與收集和報告質量數據相關的活動，否則這些活動本應在2020年5月至6月期間報告。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

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我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人之間的關係，與我們當前和未來的業務活動相關，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及醫療信息隱私和安全法律的約束，這可能會使我們面臨重大損失，其中包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的候選產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。例如，歐盟衞生數據的收集和使用受《一般數據保護條例》(GDPR)的管轄，該條例在某些條件下將歐盟數據保護法的地理範圍擴大到非歐盟實體，收緊了現有的歐盟數據保護原則，併為公司創造了新的義務，為個人創造了新的權利。不遵守GDPR可能會導致鉅額罰款和其他行政處罰。GDPR可能會增加我們在擁有的個人數據方面的責任和責任，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守GDPR。我們遵守GDPR和英國GDPR，它們與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR，後者有權分別對違規行為進行罰款和處罰。聯合王國和歐盟在數據保護法的某些方面的關係仍然不清楚，也不清楚聯合王國的數據保護法律和法規在中長期將如何發展，以及進出聯合王國的數據傳輸將如何長期受到監管。在歐盟和聯合王國貿易與合作協議規定的個人數據轉移寬限期終止後，聯合王國正在發生的事態發展給從歐洲經濟區(EEA)向聯合王國轉移個人數據帶來了額外的不確定性。

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2021年6月30日。目前尚不清楚歐盟委員會是否(以及何時)可能批准一項充分性決定，允許在不採取額外措施的情況下將數據從歐盟成員國長期轉移到聯合王國。此外，2020年7月，歐洲聯盟法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架(Privacy Shield)無效，根據該框架，個人數據可從歐洲經濟區和聯合王國轉移到根據隱私盾牌計劃獲得自我認證的美國實體。這導致不確定其他個人數據從歐洲經濟區和聯合王國轉移到美國的適當轉移機制或這類轉移的中斷。如果任何法院下令暫停向或從特定司法管轄區傳輸個人數據，這可能會導致為客户提供服務的運營中斷、實施仍被允許的替代數據傳輸機制的更大成本、監管責任或聲譽損害。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。某些州的法律可能在個人信息方面更嚴格或更廣泛，或提供更大的個人權利，這些法律可能彼此不同，所有這些都可能使合規工作複雜化。例如，2018年6月28日，加利福尼亞州頒佈了加州消費者隱私法，簡稱CCPA，並於2020年1月1日生效。CCPA為加州消費者創造了個人隱私權，並增加了處理某些個人信息的實體的隱私和安全義務。CCPA規定了對違規行為的民事處罰, 以及針對數據泄露的私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。此外，儘管CPRA直到2023年1月1日才生效，但在CCPA的基礎上擴展的CPRA在2020年11月的選舉中獲得通過。CCPA創造了新的個人隱私權，並對處理個人信息的實體規定了更多的隱私和安全義務。CPRA對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者在某些個人信息方面的權利，並創建一個新的國家機構來監督實施和執法工作。CCPA和CPRA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任，聯邦一級和其他州也提出了類似的法律。

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或可能適用於我們的任何其他政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在其他國家或司法管轄區參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid或類似計劃)、交還、監禁、聲譽損害和利潤減少。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

如果我們不遵守美國和外國的監管要求，監管機構可能會限制或撤回我們可能獲得的任何營銷或商業化批准，並使我們受到其他可能對我們的業務造成實質性損害的處罰。

即使我們獲得了候選產品的營銷和商業化批准，我們也將受到持續的監管要求的約束，包括與產品上市後報告的患者不良體驗和臨牀結果有關的要求，無論是在美國還是我們尋求監管批准的任何外國司法管轄區。FDA擁有重要的上市後權力，包括要求根據新的安全信息更改標籤的權力，以及要求上市後研究或臨牀試驗評估與產品使用相關的安全風險或要求從市場上召回該產品的權力。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的藥物或治療性生物製劑的分發或使用施加進一步的要求或限制。我們用來製造未來產品的製造商和製造設施，如果有的話，也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合cGMP要求。如果我們的第三方製造商、製造工藝或設施發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對產品、製造商或設施的限制，包括將產品從市場上撤回。我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方製造商，我們將無法控制此類製造商遵守適用的規章制度。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。如果我們或我們現有或未來的合作者, 如果製造商或服務提供商未能遵守我們尋求銷售我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會面臨(但不限於)罰款、警告或無題信函、臨牀試驗暫停、FDA推遲批准或拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、產品行政拘留、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，先在動物身上測試我們的候選產品。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法，或FCPA、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們所在國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法律。

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目錄表

開展活動。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國以外的地方銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們和我們的第三方承包商必須遵守環境、健康和安全法律法規。如果不遵守這些法律和法規，我們可能會面臨巨大的成本或責任。

我們和我們的第三方承包商受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的使用、產生、製造、分配、儲存、搬運、處理、補救和處置的法律法規。危險化學品，包括易燃和生物材料，涉及我們業務的某些方面，我們無法消除因使用、產生、製造、分銷、儲存、搬運、處理或處置危險材料和廢物而造成的傷害或污染風險。如果發生污染或傷害，或未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能被要求承擔與此類責任相關的任何損害、罰款和罰款，這可能超出我們的資產和資源。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因僱員在受僱過程中因使用生物或危險材料或廢物而受傷而可能招致的費用和開支，但這項保險可能不足以應付潛在的責任。我們不為我們因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任投保。

環境、健康和安全法律法規日益嚴格。為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

如果我們不能吸引和留住合格的高級管理人員和關鍵科學人才，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理人員以及臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層成員，包括我們的董事長兼首席執行官Jay M.Short博士和我們的總裁Scott Smith，以及我們的資深科學家和高級管理團隊的其他成員。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們產品線的成功開發，我們計劃的臨牀試驗的啟動和完成，或者候選產品或任何未來候選產品的商業化。

製藥、生物製藥和生物技術領域對合格人才的競爭非常激烈，因為擁有我們行業所需技能和經驗的個人數量有限。在我們擴大臨牀開發和啟動商業活動時，我們將需要招聘更多的人員。我們可能無法以可接受的條件吸引和留住優質人才，甚至根本無法吸引和留住人才。此外，如果我們從競爭對手那裏僱傭人員，我們可能會受到指控，稱他們被不正當地索要，或他們泄露了專有或其他機密信息，或他們的前僱主擁有他們的研究成果。

我們目前沒有銷售組織。如果我們無法靠自己或通過第三方建立銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法在美國和外國司法管轄區有效地營銷和銷售我們的候選產品，也無法創造產品收入。

我們目前沒有營銷或銷售組織。為了將我們的候選產品單獨在美國和其他司法管轄區商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排提供這些服務，但我們這樣做可能不會成功。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們將需要發展內部銷售、營銷和分銷能力，將此類產品商業化，這將是昂貴和耗時的，或者與第三方安排執行這些服務。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來發展一支具有技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們依賴具有這種能力的第三方來營銷我們的產品，或決定與現有或未來的合作伙伴共同推廣產品，我們將需要與第三方建立和維護營銷和分銷安排，並且我們不能向您保證我們將能夠以可接受的條款或根本不能達成此類安排。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，我們不能向您保證，這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力，或成功地獲得市場對任何批准的產品的接受。如果我們不能成功地將未來批准的任何產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排，我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

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目錄表

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2021年12月31日，我們有56名員工和18名專注的獨立承包商，總部設在中國，並通過我們與臨牀前開發服務提供商BioDuro-Sundia的協議聘用他們。為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，並作為一家上市公司運營，我們預計需要更多的開發、管理、運營、財務、銷售、營銷和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未來候選產品的能力將部分取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間管理這些增長活動。

到目前為止，我們已經利用外部供應商的服務來增強我們在執行某些任務方面的能力，包括臨牀前和臨牀試驗管理、製造、統計和分析以及研發功能。我們的增長戰略還可能需要擴大我們的這類承包商或顧問團隊，以協助執行這些任務。由於我們依賴眾多顧問，我們將需要能夠有效地管理這些顧問，以確保他們成功地履行合同義務，並在預期的最後期限內完成任務。然而，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未來候選產品的批准，或以其他方式促進我們的業務。我們可能無法以經濟合理的條件管理現有的外部承包商或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本找不到。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化mecbotamab vedotin、ozurifTamab vedotin和任何未來候選產品所需的任務，因此，我們可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着我們的員工和獨立承包商，包括首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或行為違反了：(1)FDA的法律和法規以及其他類似的監管要求，包括那些要求向有關當局報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準，包括cGMP要求；(3)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(4)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，或非法挪用藥物產品，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣一種風險，即一個人或一個政府可能會指控這種欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務業績產生重大影響, 包括但不限於施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減我們的業務，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們的內部計算機系統，或我們的任何CRO、製造商、其他承包商、顧問、現有或未來的合作伙伴的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全或數據隱私泄露，或對我們的專有和機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、重大責任、損害我們的聲譽和我們的運營受到實質性幹擾。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們目前和未來任何CRO、製造商、其他承包商、顧問、現有或未來的合作者和其他第三方服務提供商的計算機系統仍容易受到各種方法的破壞，包括網絡安全攻擊、違規、故意或意外的錯誤或錯誤或其他技術故障，其中可能包括計算機病毒、未經授權的訪問嘗試，包括第三方使用被盜或推斷的憑據訪問系統、拒絕服務攻擊、網絡釣魚嘗試、服務中斷、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和

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電信和電氣故障。隨着網絡威脅格局的演變，這些攻擊的頻率、複雜性和強度都在增長，而且越來越難以檢測。如果發生此類事件並導致我們的運營中斷或導致未經授權獲取或訪問個人身份信息或個人身份的健康信息(違反了某些隱私法，如HIPAA、HITECH、CCPA和GDPR)，可能會導致我們的候選產品開發計劃和我們的業務運營受到實質性幹擾，並可能產生重大責任。聯邦、州和外國政府的一些要求包括，公司有義務通知個人涉及特定個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，涉及我們的候選產品的已完成、正在進行或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製丟失數據的成本。此外，由於我們並行運行多個臨牀試驗的方法，我們的計算機系統的任何違規都可能導致我們在不同開發階段的許多程序中丟失數據或損害數據完整性。

我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能面臨訴訟和政府調查，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲，我們可能會因違反某些州、聯邦或國際隱私和安全法律而受到鉅額罰款或處罰。

我們的保險單可能不足以補償我們因任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

我們的部分研發活動是在中國進行的。有關中國法律、規則和法規的解釋和執行、貿易戰、國際關係惡化或中國政治動盪的不確定性可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們通過美國擁有但受中國法律、法規和法規管轄的BioDuro-Sundia在中國開展臨牀前研究和開發活動。中國的法律制度是以成文法規為基礎的民法制度。與普通法制度不同，以前的法院判決可供參考，但其先例價值有限。此外，中國的法律體系在一定程度上是以政府政策和內部規則為基礎的，其中一些沒有及時公佈，或者根本沒有公佈，而且可能具有追溯力。因此，我們可能要等到違規行為發生後才會意識到我們違反了這些政策和規則。中國的任何行政訴訟和法院訴訟都可能曠日持久，造成鉅額成本和資源分流和管理注意力的轉移。由於中國行政和法院當局在解釋和執行法定和合同條款方面擁有很大的自由裁量權，因此評估行政和法院訴訟的結果以及我們享有的法律保護水平可能比美國或歐盟法律體系更難。

此外，如果美國或中國政府的政策發生變化、中國的政治動盪或不穩定的經濟狀況，我們的研發活動可能會受到幹擾。例如，貿易戰可能導致中國製造的臨牀材料成本上升。這些中斷或失敗以及任何因美國-中國關係惡化而導致的限制性措施也可能導致阻礙我們候選產品的商業化，並損害我們的競爭地位。此外，在中國身上，我們可能會受到當地貨幣價值波動的影響。未來本幣的升值可能會增加我們的成本。這些不確定性可能會阻礙我們執行我們已簽訂的合同的能力以及我們繼續研發活動的能力，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們目前的業務集中在兩個地點。我們或我們所依賴的第三方可能會受到地震、野火或其他自然災害的不利影響，而我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的部分業務位於我們在加利福尼亞州聖地亞哥的設施中，我們通過與BioDuro-Sundia的安排在中國進行部分研發活動。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣狀況、醫療流行病或流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷。地震、野火或其他自然災害可能會進一步擾亂我們的運營，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果自然災害、停電或其他事件阻止我們使用全部或大部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，我們可能很難，在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分, 我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，在發生事故或事件時

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在這些設施中，我們不能向您保證保險金額足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，我們所有的治療性抗體都是從存儲在一個主細胞庫中的細胞開始製造的，每個抗體都存儲在多個位置。雖然我們相信，如果任何細胞庫在災難性事件中丟失，我們將有足夠的備份，並且我們在運輸細胞庫時採取預防措施，但我們可能會失去多個細胞庫，並因需要更換細胞庫而使我們的製造受到嚴重影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們、我們的合作者或被許可方可能會尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，包括中國、歐盟、澳大利亞、新西蘭和日本。我們在中國通過美國所有但受中國法律管轄的BioDuro-Sundia開展臨牀前研究和開發活動。因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國經營有關的額外風險，包括：

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們面臨與健康流行病和疫情相關的風險，包括新冠肺炎大流行，這可能會嚴重擾亂我們的臨牀前研究，並可能影響我們臨牀試驗的患者登記。這些條件的持續和日益嚴重可能會推遲或阻止我們獲得必要的監管批准。

我們面臨與衞生流行病或傳染病暴發有關的風險。例如，2019年12月，中國出現了一種新的冠狀病毒株--SARS-CoV-2，它引起了一種被稱為新冠肺炎的疾病。從那時起，新冠肺炎已經擴展到全球多個國家，包括美國和歐盟成員國。2020年3月11日，世界衞生組織宣佈新冠肺炎疫情為大流行。此類傳染病的爆發可能導致廣泛的健康危機，可能對一般商業活動以及許多國家的經濟和金融市場產生不利影響，新冠肺炎的情況就是如此。新冠肺炎疫情導致各國政府實施了許多遏制措施，例如旅行禁令和限制，特別是隔離、原地或完全封鎖避難所的命令，以及商業限制和關閉。例如，我們的主要業務位於加利福尼亞州聖地亞哥和聖地亞哥縣，加利福尼亞州已發佈就地避難令，以應對新冠肺炎大流行。儘管美國和其他國家已經並可能不時放寬或取消一些旨在最大限度地減少新冠肺炎傳播的限制，但為了應對當地的激增和新的感染浪潮，包括Delta、奧密克戎和其他變種的傳播所導致的感染，一些國家、州和地方政府維持或重新實施了這些限制，或者可能會不時地重新實施這些限制，以應對不斷上升的感染率。

我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。2020年3月，我們對許多員工實施了遠程工作政策，並開始限制非必要的旅行。我們遵守臨牀試驗的所有適用指南，包括遠程臨牀監測。我們正在繼續監測大流行的潛在影響，但我們不能確定總體上會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生什麼影響。

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此外，新冠肺炎大流行正在對幾家贊助商的許多候選藥物的臨牀試驗產生嚴重影響。一些審判只是被推遲了，而另一些則被取消了。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影響我們的臨牀前和臨牀試驗運作將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法充滿信心地預測，例如疫情爆發的持續時間和地理範圍、新冠肺炎的嚴重程度(包括其變異株，如高傳播性的Delta和奧密克戎變異株)、控制和治療新冠肺炎的行動的有效性，以及針對新冠肺炎及其變異株的疫苗接種率和有效性。到目前為止，我們經歷了輕微的業務中斷，包括我們正在進行的臨牀試驗，以及大流行造成的非物質損害。新冠肺炎的持續傳播可能會對我們的臨牀試驗運營產生不利影響，包括我們招募和留住患者以及作為醫療保健提供者的主要調查人員和現場工作人員的能力，如果他們所在的地區發生疫情，他們可能會增加對新冠肺炎的接觸。我們的旅行能力受到幹擾或限制，以監測我們的臨牀試驗數據，或進行臨牀試驗，或參加我們研究的患者的旅行能力，或研究地點工作人員的旅行能力，以及我們的設施或我們的臨牀試驗合作伙伴及其合同製造商的設施的臨時關閉，都將對我們的臨牀試驗活動產生負面影響。此外，我們依賴獨立的臨牀研究人員、CRO和其他第三方服務提供商來幫助我們管理、監控和以其他方式執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，包括從我們的臨牀試驗中收集數據。, 疫情可能會影響他們為我們的項目投入足夠的時間和資源，或前往現場為我們執行工作的能力。同樣，我們的臨牀前試驗可能會被新冠肺炎大流行推遲和/或中斷。因此，我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及某些監管文件的預期數據讀數的預期時間表可能會受到負面影響，這將對我們獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們已經，並可能在未來尋求與第三方合作，以開發我們的某些候選產品並將其商業化。如果我們未能達成這樣的合作，或者這樣的合作不成功，我們可能無法利用我們的專利技術平臺和由此產生的產品候選的市場潛力。

我們已經，並可能在未來尋求與第三方合作，以開發我們的某些候選產品並將其商業化。此外，我們未來可能會尋求第三方合作伙伴或合資夥伴，以開發和商業化更多的CAB候選產品。對於我們的協作，以及我們對未來任何許可或協作協議的預期情況，我們對我們現有或未來的合作者致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間擁有有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們現有或未來的合作伙伴是否願意選擇其他候選產品進行許可，以及他們履行付款義務併成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和意願。
 

我們現有的協作安排目前會給我們帶來以下風險，未來涉及我們候選產品的協作也會帶來以下風險：
 

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合作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致我們的候選產品的開發或商業化。如果我們的合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

如果我們現有或未來的合作伙伴停止根據我們現有的或未來的合作協議進行開發，或者如果這些協議中的任何協議終止，我們可能會失去根據這些協議承諾的資金，這些合作可能無法產生商業產品，我們專利CAB技術平臺的聲譽可能會受到影響。

研發合作的收入取決於合作的持續、合作項目數量的啟動和擴大、里程碑的實現以及從我們研究開發的未來產品獲得的特許權使用費(如果有的話)。如果我們不能成功推進候選產品的開發或實現里程碑，根據我們現有或未來的合作協議，里程碑付款的收入和現金資源將大大低於預期。

我們推動候選產品的能力可能會受到第三方的限制，因為我們在某些項目中使用的某些技術依賴於這些第三方。如果任何第三方開發我們的候選產品或基於我們的專利CAB技術平臺的其他候選產品在開發、監管批准或商業化方面遇到延遲或失敗，即使此類失敗不是由於我們的CAB技術造成的，它可能會對我們、我們的其他候選產品和我們的專利CAB技術平臺產生負面影響。此外，如果我們當前或未來的合作伙伴之一終止與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作伙伴，我們在商業和金融界的看法可能會受到不利影響，我們的股票價格可能會受到不利影響。

我們可能不會成功地建立商業化合作，如果獲得批准，這可能會對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們可能會不時地評估，如果在戰略上有吸引力，我們可能會尋求進行更多的合作，包括與主要的生物技術或生物製藥公司合作。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程既耗時又複雜。任何新協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲、已批准候選產品的銷售達不到預期或協作者終止協作，我們可能無法維持任何新協作。此外，談判、記錄和執行這些安排既複雜又耗時，而且可能需要大量資源來維持。

此外，合作伙伴可能沒有為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或者可能在商業化努力中失敗，在這種情況下，這些候選產品的商業化可能會被推遲或終止，我們的業務可能會受到嚴重損害。此外，我們建立的任何合作或其他安排的條款可能對我們不利或可能被視為不利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

如果我們依賴的第三方進行臨牀前和臨牀試驗，沒有按照合同要求執行，未能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大和不利的影響。

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方調查人員、CRO、數據管理組織和顧問來實施、監督和監控我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前研究。我們目前依賴第三方來管理和進行我們的臨牀試驗，即美博塔單抗和奧祖裏夫他單抗維多丁。由於我們依賴這些第三方，沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀前研究和臨牀試驗相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制較少。這些調查人員、CRO和顧問不是我們的員工，我們將對他們投入我們開發項目的時間和資源進行有限的控制。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的開發計劃中耗費時間和資源。與我們簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們沒有以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，沒有滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者沒有在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。無論如何，我們有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照總體調查計劃、試驗方案和法規要求進行的。FDA要求根據GLP進行臨牀前研究，並根據GCP進行臨牀試驗，包括設計、進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何不利的發展或延誤我們的

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臨牀前研究和臨牀試驗可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產我們的臨牀前研究和正在進行的臨牀試驗的候選產品，我們預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了風險，即如果獲得批准，我們將沒有足夠數量的候選產品或產品，或無法以可接受的成本獲得足夠數量的產品，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們依賴，並預計我們將繼續依賴第三方合同製造商來生產我們的臨牀前和臨牀試驗產品供應以及用於創建我們的候選產品的原材料。我們沒有生產此類物資的製造設施，也沒有長期的製造協議。此外，我們候選產品的原材料在某些情況下可能來自單一來源的供應商。如果我們的任何候選產品或任何未來候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。例如，新冠肺炎疫情對我們為開發候選產品獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。我們不能向您保證，我們的臨牀前和臨牀開發產品供應或原材料不會受到限制、中斷，或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。特別是, 任何製造商的更換都可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量有限。製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對這些製造商的依賴，或要求我們從這些製造商那裏獲得許可證，以便讓另一個第三方生產我們的候選產品。

如果我們為我們的任何候選產品提交監管批准申請，我們的合同製造商用於生產我們候選產品的設施將受到FDA或其他監管機構的檢查。如果我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，或者如果他們無法保持FDA或其他監管機構可接受的合規狀態，我們候選產品的審批可能會被推遲，或者我們可能需要尋找替代生產設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們候選產品的能力(如果獲得批准)。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

此外，我們與供應商沒有實質性的長期合同，我們與其他公司競爭原材料和生產。我們可能會遇到當前來源的原材料供應嚴重中斷的情況，或者在中斷的情況下，我們可能無法以可接受的價格找到類似質量的替代材料供應商，或者根本找不到。此外，如果我們的需求大幅增加，或者如果我們需要更換現有的供應商，我們可能無法以我們可以接受的條款或根本無法找到額外的原材料供應，或者我們可能無法找到任何有足夠能力滿足我們的要求或及時完成訂單的供應商。確定合適的供應商是一個複雜的過程，要求我們對他們的質量控制、響應和服務、財務穩定性以及勞工和其他道德做法感到滿意。即使我們能夠擴大現有的來源，我們也可能會遇到生產延遲和成本增加的問題，這是因為我們需要花費時間培訓供應商瞭解我們的方法、產品和質量控制標準。

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目錄表

生物技術產品的製造複雜，製造商在生產中經常遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到任何材料損失，或者如果我們的任何第三方製造商遇到其他困難，或者未能履行他們的合同或法規義務，我們向患者提供候選產品或我們的產品的能力，一旦獲得批准，我們候選產品的開發或商業化可能會被推遲或停止。

生物技術產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。我們和我們的合同製造商必須遵守臨牀試驗中使用的生物製品的cGMPs、法規和指南，如果獲得批准，還必須生產上市產品。為了對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們以及現有和未來的合作伙伴將需要根據cGMP大量生產這些產品。生物技術產品製造商在生產過程中經常遇到困難，特別是在擴大規模和驗證初步生產方面。此外，如果在我們的產品或製造我們產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，可能需要關閉此類製造設施很長一段時間，以調查和補救污染。原材料供應和供應的延遲也可能延長開發我們產品所需的時間。此外，我們生產方法的改變可能需要進行可比性研究，包括臨牀銜接研究，這可能會導致我們候選產品的審批過程延遲。

我們所有的治療性抗體都是從儲存在細胞庫中的細胞開始製造的。我們根據cGMPs生產的每個抗體都有一個主細胞庫，它存儲在多個位置。我們目前正在創建多個工作細胞庫。雖然我們相信，如果任何細胞庫在災難性事件中丟失，我們將有足夠的備份，並且我們在運輸細胞庫時採取預防措施，但我們可能會失去多個細胞庫，並因需要更換細胞庫而使我們的製造受到嚴重影響。

我們不能向您保證，未來不會發生與我們的任何候選產品或產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的製造商可能會遇到製造困難。例如，新冠肺炎疫情對為我們的候選產品開發獲得足夠供應的能力的影響程度將取決於病毒傳播的嚴重程度和持續時間，以及為遏制新冠肺炎或治療其影響而採取的行動。如果我們的製造商遇到任何這些困難，或未能履行他們的合同義務，我們在計劃的臨牀試驗中向患者提供任何候選產品的能力將受到威脅，一旦獲得批准，我們向患者提供產品的能力將受到威脅。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲計劃的臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。任何影響我們的候選產品或產品的臨牀或商業製造的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或我們候選產品或產品供應的其他中斷，或監管機構的執法行動。我們還可能不得不進行庫存註銷，併為產品候選或不符合規格的產品產生其他費用和支出，進行昂貴的補救努力或尋求更昂貴的製造替代方案。相應地，, 我們供應鏈的任何層面上遇到的故障或困難都可能對我們的業務產生不利影響，並延遲或阻礙我們任何候選產品或產品的開發和商業化，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們不能在我們開發的任何候選產品或技術上獲得、維護和保護我們的知識產權，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，第三方可以開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括為我們的候選產品獲得和維護他人的知識產權的許可，用於開發和製造我們的候選產品的方法，以及使用我們的候選產品治療患者的方法，以及我們保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。專利過程既昂貴又耗時，我們可能無法在所有司法管轄區以合理的成本及時申請我們候選產品的某些方面的專利，甚至根本無法申請。我們現有的已頒發和授權的專利以及我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。不能保證我們的任何未決專利申請將導致頒發或授予專利，不保證我們的任何頒發或授予的專利稍後不會被發現無效或不可強制執行，也不保證任何頒發或授予的專利將包括足夠廣泛的權利要求，足以涵蓋我們的候選產品或針對我們的競爭對手提供有意義的保護。

此外，生物技術和生物製藥公司的專利地位可能非常不確定，因為它涉及複雜的法律和事實問題。我們只有在我們當前和未來的專有技術和產品候選被有效和可強制執行的專利或有效地作為商業祕密保護的範圍內，才能保護我們的專有權利不被第三方未經授權使用。如果第三方披露或盜用我們的專有權，可能會對我們的市場地位產生實質性的不利影響。此外，即使沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能不能充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的專利聲明進行設計。

一旦授予，專利可以繼續接受反對、幹擾、重新審查、授權後審查、各方間在許可或授予之後的一段時間內，在法院或專利局或類似程序中進行審查、廢止或派生訴訟，在此期間第三方可以對已授予的專利提出異議。在這種可能會持續很長一段時間的訴訟過程中，專利權人可能被迫限制被攻擊的被允許或被授予的專利權利要求的範圍，或者可能失去被允許或被授予的權利要求

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總而言之。截至2021年3月24日，歐洲專利局正在對我們的專利EP2 406 399進行專利反對程序，該程序與用於進化和篩選潛在產品候選的方法的版本有關。反對黨在2020年3月10日的決定中撤銷了EP2 406 399，我們於2020年7月20日提出上訴。此外，我們不能向您保證：

如果我們持有、獲得或追求的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到挑戰，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會威脅到我們實踐我們的技術或將我們的候選產品商業化的能力。我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)，任何此類專利的廣度，或任何已頒發的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。此外，幹擾或派生程序可以由第三方挑起，或由專利局或在法庭程序中提起，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。

在我們從第三方獲得許可的情況下，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。我們還可能需要許可方的合作來執行任何許可的專利權，但可能不會提供此類合作。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。此外，如果我們確實獲得了必要的許可證，我們很可能會根據這些許可證承擔義務，任何未能履行這些義務的情況都可能賦予我們的許可方終止許可證的權利。終止必要的許可證可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們候選產品的某些方面尋求專利保護外，我們還認為商業祕密，包括機密和非專利專有技術，對維持我們的競爭地位非常重要。我們尋求保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，方法之一是與有權獲得此類知識的各方簽訂保密和保密協議，如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議，要求他們保密並將他們的發明轉讓給我們。我們亦致力保障我們的資料、商業祕密和專有技術的完整性和保密性，方法是維持我們處所的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證我們的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外, 美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位可能會受到損害。

商業祕密和專有技術可能很難像商業祕密和專有技術一樣受到保護，隨着時間的推移，商業祕密和專有技術將通過獨立開發、發表期刊文章和在公司之間調動熟練的藝術人員在行業內傳播。

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或從學術到行業的科學立場。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們無法阻止向第三方披露與我們的技術相關的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。即使我們能夠充分保護我們的商業祕密和專有信息，我們的商業祕密也可能被我們的競爭對手知道或獨立發現。競爭對手可能會故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們受保護的技術進行設計，或者開發他們自己的不屬於我們知識產權的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，在沒有專利保護的情況下，我們將無權阻止他們或他們的通信者使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密沒有得到足夠的保護，以保護我們的市場不受競爭對手的產品的影響，其他人可能會利用我們的候選產品和發現技術來識別和開發競爭對手的候選產品，因此我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。

在足夠長的時間內，我們的專利條款可能無法保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其在美國最早的非臨時生效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們技術或候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會對競爭持開放態度。我們頒發的專利將在2030年至2037年之間到期，這取決於此類專利可能獲得的任何額外專利延期。如果我們的待決專利申請獲得專利，由此產生的專利預計將在2030年至2041年之間到期，外加此類專利可能可用的任何潛在專利延期。由於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們的候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求方可延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，適用的時間段或提供的專利保護範圍可能比我們要求或要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求或要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能會造成重大損失。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。

2011年9月，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在該制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是另一方最先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否使我們的技術比現有技術可獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個(I)提交與我們的候選產品相關的任何專利申請或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明的公司。

萊希-史密斯法案還包括一些重大變化，這些變化將影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。這些措施包括允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序，包括PGR、IPR和派生程序，提供額外的程序來攻擊專利的有效性。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。

由於與美國聯邦法院適用的使專利權利要求無效所需的證據標準相比，USPTO程序中適用的證據標準較低，第三方可能在USPTO程序中提供足以

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目錄表

美國專利商標局裁定索賠無效，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提出，也不足以使索賠無效。因此，第三方可以試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈專利主張無效，如果第三方在地區法院訴訟中首先以被告的身份提出質疑的話，這些權利要求就不會無效。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞起訴和保護我們或我們的許可人的專利申請以及執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國專利法或其他國家或地區法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，有時縮小了在某些情況下可獲得的專利保護範圍，在某些情況下削弱了專利權人的權利，或者在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。

其他公司或組織可能會挑戰我們或我們許可方的專利權，或可能主張阻止我們開發和商業化產品的專利權。

CAB療法是一個新的科學領域。我們已經獲得了CAB治療專利的授權和頒發，以及用於發現和生產CAB治療蛋白的各種技術。我們擁有或許可的美國和世界各地關鍵市場的已發佈專利和未決專利申請要求許多與抗體和免疫調節療法的發現、開發、製造和商業化有關的不同方法、成分和工藝。具體地説，我們擁有一系列專利、專利申請和其他知識產權，涵蓋CAB物質的組成及其開發和使用方法。

隨着抗體和免疫調節療法領域的成熟，世界各地的國家專利局正在處理專利申請。關於哪些專利將頒發，以及如果他們頒發了專利，何時頒發，授予誰，以及要求什麼，都存在不確定性。此外，第三方可能會試圖使我們的知識產權無效。即使我們的權利沒有受到直接挑戰，糾紛也可能導致我們的知識產權被削弱。我們對第三方試圖規避或使我們的知識產權無效的任何辯護對我們來説可能代價高昂，可能需要我們管理層投入大量時間和精力，並可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景或我們成功競爭的能力產生重大和不利的影響。

有許多已頒發和正在申請的專利要求我們的候選產品的某些方面，以及我們可能需要應用於我們的候選產品的修改。也有許多已頒發的專利聲稱抗體或部分抗體可能與我們希望開發的CAB產品相關。因此，有可能一個或多個組織將擁有專利權，而我們需要獲得許可。如果這些組織拒絕以合理的條款向我們授予此類專利權的許可，我們可能無法銷售產品或進行這些專利所涵蓋的研究和開發或其他活動。

第三方的知識產權可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作，並可能對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能需要提起訴訟或從第三方獲得許可，以發現、開發或營銷我們的候選產品。這樣的訴訟或許可證可能代價高昂，或者無法以商業合理的條款獲得。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利的能力。在生物技術和製藥行業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、幹預、派生程序、授權後審查、各方間美國專利商標局的複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。鑑於我們技術領域的大量專利，我們不能向您保證，營銷我們的候選產品或實踐我們的技術不會侵犯現有專利或未來可能授予的專利。由於抗體前景仍在發展，而CAB抗體前景是一個新的領域，因此很難最終評估我們在不侵犯第三方權利的情況下運營的自由。有許多公司正在申請專利，並頒發了廣泛的專利，涵蓋抗體的許多方面，或涵蓋針對與我們正在追求的目標相同或相似的目標的抗體。如果向第三方或其他第三方知識產權頒發的專利涵蓋我們的產品或候選產品或其元素，或與我們的發展計劃相關的我們的製造或使用，我們的競爭地位可能會受到影響。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品或配方本身，任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化產品或候選產品，除非我們成功地提起訴訟，使相關的第三方知識產權無效或無效，或簽訂許可證。

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目錄表

與知識產權權利人的協議，如果是以商業上合理的條款達成的。對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步實踐我們的技術或開發我們的一個或多個候選產品並將其商業化。可能存在我們不知道的已頒發專利，這些專利由第三方持有，如果被發現是有效和可強制執行的，可能會被我們的CAB技術侵犯。也可能存在我們不知道的未決專利申請，這可能會導致已頒發的專利，這些專利可能會被我們的CAB技術侵犯。如果這樣的侵權索賠被提起併成功，我們可能會被要求支付鉅額損害賠償金，被迫放棄我們的產品候選產品或向任何專利持有人尋求許可，並很可能被要求支付許可費或版税，或兩者兼而有之，每一項都可能是鉅額的。不能保證許可證將以商業上合理的條款提供，如果有的話。即使我們能夠獲得許可，我們獲得的權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得我們被迫依賴的相同知識產權。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品或技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

我們或我們的協作合作伙伴或任何未來的戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。如果我們或我們的許可方或任何未來的戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們的許可人，或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得向我們許可的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可，我們或我們現有或未來的合作伙伴可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決了對我們有利的問題，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

我們可能不識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或失效，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請，以及在該日期之後提交的某些美國申請，將不會在美國以外的地方提交，在專利發佈之前，這些申請將一直保密。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們候選產品或技術的專利申請可能是在我們不知情的情況下被其他人提交的。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術、我們的產品或我們產品的使用。第三方知識產權持有者也可能積極向我們提出侵權索賠，即使我們已經為我們的技術和候選產品獲得了專利保護。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的, 這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。

如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷我們的產品方面遇到重大延誤。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將我們的任何被認為侵權的候選產品商業化。如果可能的話，我們還可能被迫重新設計候選產品或我們的技術，以便我們不再侵犯第三方的知識產權。任何這些事件，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們未來可能會出現所有權糾紛，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

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目錄表

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，而且如果在美國或國外的法庭上受到挑戰，涉及我們候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們產品或技術之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效或不可強制執行，或者法院可能以我們的專利不涵蓋相關技術為由，拒絕阻止此類侵權訴訟中的被告使用相關技術。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

由第三方引起或由我們、美國專利商標局或任何外國專利機構提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權和/或所有權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，如果提供任何許可，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法單獨或與許可人一起防止盜用我們的知識產權、商業祕密或機密信息，特別是在那些法律可能不如美國充分保護這些權利的國家。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在美國和世界範圍內獲得一項涵蓋我們技術的有效且可強制執行的已頒發或授權專利可能成本極高。在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區，競爭對手可能利用我們的技術開發自己的產品，進一步可能向我們擁有專利保護、但與美國相比更難執行專利的地區出口侵權產品。競爭對手的產品可能會在我們沒有頒發或授予專利的司法管轄區，或者我們頒發或授予的專利主張或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動的司法管轄區與我們的未來產品競爭。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以執行，這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護。這可能會使我們很難防止在某些司法管轄區侵犯我們的專利或營銷競爭產品，侵犯我們的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。

我們通常首先向美國專利商標局提交臨時專利申請(優先權申請)。根據專利合作條約(PCT)提出的國際申請通常在優先權申請後12個月內提交。根據PCT的申請，國家和地區的專利申請可以在美國、歐洲、日本、澳大利亞和加拿大提交，根據具體情況，也可以在任何或所有除其他外、巴西、中國、香港、印度、以色列、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、南非、韓國等司法管轄區。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。最後，每項國家或區域專利的授予程序是一項獨立的程序，這可能導致在某些法域，申請可能被有關登記當局拒絕，而在其他法域，申請可能被拒絕。同樣常見的是，根據國家的不同，可能會對同一候選產品或技術授予不同範圍的專利保護。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。

一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。各國對可專利性的要求不同程度不同，一些外國的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護包括商業祕密在內的知識產權。如果我們或我們的許可方在保護方面遇到困難，

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或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫就與我們的業務相關的任何專利向第三方授予許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

無論是否有正當理由，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權或成功挑戰我們的知識產權。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們的候選產品所必需的知識產權，或者我們可能失去授予再許可的某些權利。

我們目前和未來簽訂的任何合作協議或許可協議可能會將各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利訴訟和執法和/或其他義務強加給我們。如果我們違反任何這些義務，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，無論其是非曲直，我們可能會受到索賠，即我們正在侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

我們可能會發現，我們的程序需要使用第三方持有的專有權，而我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、許可或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品必需的成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法在許可範圍內獲得這些知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。此外，協作安排的談判、記錄、實施和維護既複雜又耗時。如果我們選擇達成這樣的安排，我們建立和實施合作或其他替代安排的努力可能不會成功。我們也可能無法按照對我們有利或允許我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。即使我們能夠獲得感興趣的知識產權許可，我們也可能無法獲得獨家權利，在這種情況下，其他人可能會使用相同的權利並與我們競爭。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們聘請信譽良好的律師事務所和其他專業人士，並依賴這些第三方幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用，如果我們許可知識產權，我們可能不得不依賴我們的許可人遵守這些要求，並通過

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尊重我們授權的任何專利和專利申請。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，關於生物技術和生物製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，世界範圍內沒有統一的政策。因此，我們不知道未來對我們的技術和候選產品的保護程度。雖然我們將努力酌情使用專利等知識產權保護我們的技術和候選產品，但獲得專利的過程既耗時又昂貴，有時甚至不可預測。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業機密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們不這樣做，我們可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工以前受僱於大學或生物技術或生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵研究人員或他們的工作產品可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，或者阻止我們將產品商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避、被宣佈為通用商標或被確定為侵犯了其他商標。我們目前只有一個註冊商標，其餘商標依靠普通法保護。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到年度和季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。

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目錄表

我們的股價可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格一直很不穩定，而且很可能會繼續波動。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括本節和以下所述的其他風險：

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與發行人的經營業績無關。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的經營業績如何。

未來發行股權或可轉換為股權的債務證券，將稀釋我們的股本。

我們未來將需要籌集更多資金。如果我們將來通過發行股本或可轉換債務證券來籌集額外資本，投資者將進一步稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他

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對我們的股東權利產生不利影響的優惠。未來我們普通股或其他股權證券的發行，或認為可能發生此類出售的看法，可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，並削弱我們通過未來發行股票或股權證券籌集資金的能力。由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇通過發行股權或可轉換債券來籌集額外資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。無法預測未來普通股的出售或可供未來出售的普通股是否會對我們普通股的交易價格產生影響。

我們普通股的雙重股權結構以及我們B類普通股持有者轉換為我們普通股的選擇權，可能會限制您影響公司事務的能力。

我們的普通股每股有一票投票權，而我們的B類普通股沒有投票權。儘管如此，我們B類普通股的每股股票可以根據其持有人的選擇在任何時候轉換為一股普通股，但必須遵守我們修訂和重述的公司註冊證書中規定的限制。因此，如果B類普通股持有人行使他們的選擇權進行轉換，這將增加我們B類普通股先前持有人的相對投票權，並相應減少我們普通股當前持有人的投票權，這可能會限制您影響公司事務的能力。由於我們的B類普通股通常是無投票權的，持有我們B類普通股和普通股總數超過10%但佔我們普通股10%或更少的股東將不需要根據1934年修訂的證券交易法或交易法第16(A)節報告我們B類普通股交易的所有權變化，也不受交易法第16(B)節的短期週轉利潤條款的約束。此外，根據修訂後的1976年《哈特-斯科特-羅迪諾反托拉斯改進法》，收購B類普通股將不受通知。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們發佈關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。如果沒有或很少有證券或行業分析師開始或維持對我們的報道，我們股票的交易價格將受到負面影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大控制，他們的利益可能與您作為我們普通股所有者的利益相沖突。

截至2021年12月31日，高管和董事，連同5%或以上的已發行普通股持有人及其各自的關聯公司，實益擁有我們已發行普通股的約29.4%。更具體地説，截至2021年12月31日，我們的董事長兼首席執行官Jay M.Short博士和他的配偶、我們的前知識產權和戰略主管兼助理國務卿Carolyn Anderson Short擁有6.9%的已發行普通股。

因此，Short博士和我們的其他主要股東將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括董事選舉、我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售，以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與你的利益不同，甚至可能與你的利益衝突。例如，這些股東可以推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權變更將使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響。

此外，我們還與喜馬拉雅治療公司SEZC、Inversagen、LLC和BioAtla Holdings，LLC達成了某些關聯方交易，包括與某些CAB抗體有關的各種許可安排。肖特博士和他的妻子卡羅琳·安德森·肖特分別是Inversagen公司和BioAtla Holdings公司的經理，以及喜馬拉雅治療公司的董事公司的經理。此外，安德森·肖特也是喜馬拉雅治療公司SEZC的一名官員。這些關聯方交易，以及任何未來的關聯方交易，都可能產生與Short博士有關的實際利益衝突。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

由於大量出售普通股或認為這些出售可能發生，我們的普通股價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。
 

我們所有已發行的普通股都可以自由交易，不受證券法的限制或根據證券法進一步登記，除非由證券法第144條或第144條所界定的我們的“關聯公司”持有。根據我們的股權激勵計劃或根據這些計劃授予的未來獎勵，因行使股票期權和認股權證而發行的股票將在證券法第144和701條允許的範圍內在公開市場上出售。

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本公司已發行股份的某些持有人有權在符合某些條件的情況下，要求本公司提交有關出售其股份的登記聲明，或將其股份納入本公司或本公司其他股東可能提交的登記聲明中。我們還登記了根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股的要約和出售，這些股票將能夠在發行時在公開市場出售，符合適用的證券法和鎖定協議的規定。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們的收購或我們管理層的變動。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受修訂後的特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。

由於新的州法律，包括最近頒佈的性別配額，公司吸引和留住合格董事會成員的能力可能會受到影響。

2018年9月，加利福尼亞州頒佈了SB 826，要求總部位於加州的上市公司在董事會中保持至少一名女性代表，具體如下：到2019年底，董事會中至少有一名女性；到2020年底，有五名成員的上市公司董事會將被要求至少有兩名女性董事，有六名或更多成員的上市公司董事會將被要求至少有三名女性董事。
 

2020年9月，加利福尼亞州頒佈了AB 979，其中要求到2021年底，總部位於加州的上市公司的董事會中至少有一名董事成員來自代表性不足的社區，其定義是“自認為是黑人、非裔美國人、西班牙裔、拉丁裔、亞裔、太平洋島民、美洲原住民、夏威夷原住民或阿拉斯加原住民，或者自認為是男同性戀、女同性戀、雙性戀或變性人的個人。”
 

除了最初的2021年要求外，法律還要求在2022年底之前增加來自代表性不足社區的董事人數，具體取決於董事會的規模。
 

此外，美國證券交易委員會最近批准了納斯達克關於董事會多元化和披露的新上市規則，要求所有在納斯達克美國交易所上市的公司公開披露一致、透明的董事會多元化統計數據。此外，新規將要求大多數納斯達克上市公司至少有兩名不同種族的董事，或者解釋為什麼沒有，其中一名自認為是女性，一名自認為是代表不足的少數族裔或LGBTQ+。
 

未能及時達到指定的最低性別和多樣性水平將使這些公司面臨經濟處罰和聲譽損害。雖然我們目前遵守了這些規定，但我們不能保證我們能夠招聘、吸引和/或保留合格的董事會成員，並因加州法律或納斯達克規則而達到性別和多樣性配額，這可能會使我們面臨

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處罰和/或名譽損害。
 

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。此外，如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家新興的成長型公司或規模較小的報告公司之後，我們將產生鉅額的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。薩班斯-奧克斯利法案、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。此外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規則和條例可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，並且我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者為了保持相同或類似的承保範圍而產生鉅額費用。這些規章制度還可能使我們更難吸引和留住合格的董事會或董事會委員會成員或高管。然而，這些規則和條例往往受到不同的解釋，在許多情況下，由於它們缺乏特殊性，因此, 隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。

此外，作為一家上市公司，我們將被要求產生額外的成本和義務，以遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404條的美國證券交易委員會規則。根據這些規則，我們必須對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估，並要求我們包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。我們聘請了外部顧問協助記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們已經並將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施的設計和運行是否有效，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。由於遵守適用於上市公司的規章制度涉及的複雜性，我們管理層的注意力可能會轉移到其他業務上，這可能會損害我們的業務、經營業績和財務狀況。未來，我們可能需要增加專門負責財務和報告的員工數量，或者聘請外部顧問來滿足要求，這將增加我們的運營費用。

管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。我們對財務報告的內部控制可能無法防止或發現所有錯誤和欺詐。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到普通股所在證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。此外，如果我們不能繼續滿足這些要求，我們可能無法繼續在納斯達克全球市場上市。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此您能否實現投資回報將取決於我們普通股的價值增值。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於我們普通股價值的任何增值，這一點並不確定。

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我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移我們管理層的注意力。

過去，經歷了證券市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。無論這類訴訟的是非曲直或最終結果如何，針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額費用，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移開來。

我們的公司註冊證書和章程將特拉華州衡平法院指定為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院)將是以下類型訴訟的唯一和獨家法院：(I)代表我們公司提起的任何派生訴訟或法律程序，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員、僱員或股東違反對我們公司或我們股東的受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法的任何條款或特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院司法管轄權的任何訴訟，或(Iv)根據我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程(每種情況下，它們可能會不時修訂)或受內部事務原則管轄的任何條款而產生的任何訴訟。這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。我們修訂和重申的附則進一步規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院將是唯一的法院。, 解決根據《證券法》提出的訴因的任何投訴。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律中的這些條款不適用於一種或多種指定類型的訴訟或法律程序，或不能就一種或多種指定類型的訴訟或訴訟程序執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類問題相關的額外費用，這可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響。任何人士或實體購買或以其他方式取得本公司股本股份的任何權益，應被視為已知悉並同意本公司經修訂及重述的公司註冊證書及上述經修訂及重述的公司細則的規定。

項目1B。取消解析保留的員工意見

不適用。

項目2.屬性

我們的總部位於加利福尼亞州聖地亞哥Torreana路11085號，郵編：92121，根據2025年2月28日到期的租約，我們租用了約43,377平方英尺的辦公和實驗室空間。我們相信現有的設施足以應付目前的需要，而日後亦會以商業上合理的條款，提供合適的額外用地。

項目3.腿部Al訴訟程序

在日常業務過程中，我們可能會不時受到各種索賠和訴訟的影響。吾等目前並無參與任何法律程序，而吾等相信其結果如被裁定為對吾等不利，將個別或整體對吾等的業務、經營業績或財務狀況產生重大不利影響。

項目4.地雷S安全信息披露

不適用。

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目錄表

標準桿T II

項目5.註冊人通用均衡器的市場股權、相關股東事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股於2020年12月16日在納斯達克全球市場開始交易，代碼是BCAB。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

紀錄持有人

截至2022年2月25日，我們的普通股有16名登記股東，B類普通股有2名登記股東。這些數字來自我們的股東記錄，不包括我們普通股的實益所有者，他們的股票在各種交易商、結算機構、銀行、經紀商和其他受託機構以“街頭”的名義持有。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與我們的股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據我們的股權補償計劃授權發行的證券的信息，通過引用本年度報告的表格10-K第III部分第12項的方式併入本報告。

股票表現圖表

下圖比較了從2020年12月16日我們的普通股在納斯達克開始交易到2021年12月31日止這段時間內我們普通股的累計股東總回報與同期納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。此圖表假設於2020年12月16日以18.00美元的首次公開募股價格投資於我們普通股每股100.00美元，納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數，並假設股息的再投資。

下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。圖表中使用的信息來自納斯達克、彭博社和路透社等被認為可靠的來源，但我們對此類信息中的任何錯誤或遺漏不承擔任何責任。

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目錄表

儘管我們根據修訂後的1933年《證券法》或修訂後的1934年《證券交易法》提交的任何以前或未來的文件中有任何相反規定，可能會將本Form 10-K年度報告或我們根據這些法規提交的未來文件納入其中，但本股票表現圖表部分不是“徵集材料”，不應被視為已提交給美國證券交易委員會，也不應通過引用被視為納入我們根據這些法規提交的任何先前文件或未來文件中。

最近出售的未註冊證券

沒有。

使用註冊證券所得收益

2020年12月15日，美國證券交易委員會在提交給我們的首次公開募股(IPO)相關的S-1表格(文件第333-250093號)上宣佈生效。於2020年12月18日招股結束時，我們以每股18.00美元的首次公開發行價格向公眾發行及出售了12,075,000股普通股，其中包括全面行使承銷商購買額外股份的選擇權。我們從IPO中獲得了2.174億美元的總收益，扣除了約1520萬美元的承銷折扣和佣金，以及估計的發行成本約為380萬美元。摩根大通、傑富瑞和瑞士信貸擔任此次發行的聯合簿記管理人。BTIG擔任此次發行的聯席管理人。本公司並無直接或間接向本公司董事或高級管理人員、持有本公司任何類別股權證券10%或以上的人士或本公司任何聯屬公司支付或支付發售費用。

截至2021年12月31日，我們已經使用了IPO募集資金中的約2430萬美元。與我們於2020年12月17日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中所述的用途相比，此類募集資金的計劃用途沒有實質性變化。

項目6.選定財務數據

不適用。

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目錄表

項目7.管理人員T‘s對財務狀況和經營成果的討論與分析

你應該閲讀下面的討論和分析，連同我們的合併財務報表和相關的附註，包括在本年度報告的Form 10-K中的“第8項.財務報表和補充數據”中。以下討論包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。有關前瞻性陳述的完整討論，請參閲上文題為“前瞻性陳述”的章節。由於各種因素，包括標題為“第1A項”的因素，我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同。風險因素。有關截至2019年12月31日止年度的財務狀況及經營業績的討論，載於第7項。管理層對截至2020年12月31日止年度的財務狀況及經營成果的討論及分析(下稱“MD&A”)，可參閲我們於2021年3月24日提交予美國證券交易委員會的截至2020年12月31日的10-K表格年度報告。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發我們的新型高度特異和選擇性的基於抗體的治療方法，用於治療實體瘤癌症。我們的CAB利用了我們在腫瘤生物學方面的專利發現，使我們能夠針對以前難以或不可能靶向的已知和廣泛驗證的腫瘤抗原。我們的新型CAB治療候選藥物利用了腫瘤微環境和健康組織之間的特性pH差異。與健康組織不同，腫瘤微環境是酸性的，我們設計的抗體在酸性pH條件下選擇性地結合到腫瘤細胞上的靶標，而不是正常組織中的靶標。我們的方法是確定摧毀癌細胞所需的必要靶向和效力，同時旨在消除或極大地減少靶點上的、腫瘤外的毒性--這是現有癌症治療的基本挑戰之一。
 

我們是一家總部位於美國的公司，在加利福尼亞州聖地亞哥設有研究機構，並通過我們與北京的臨牀前開發服務提供商BioDuro-Sundia的合同關係，聘請了中國。自開始運營以來，我們一直將所有資源集中於開展研發活動，包括藥物發現、臨牀前研究和候選產品的臨牀試驗，包括正在進行的美博塔單抗韋多丁和奧祖裏他單抗韋多丁的第二階段臨牀試驗，建立和維護我們的知識產權組合，通過第三方製造臨牀和研究材料，招聘人員，與第三方建立產品開發和商業化合作，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。自2014年以來，此類研發活動僅涉及我們基於CAB抗體的候選產品的研究、開發、製造和第一階段和第二階段臨牀測試，以及加強我們專有的CAB技術平臺和流水線。我們沒有任何產品被批准銷售，我們也沒有從產品銷售中獲得任何收入。
 

到目前為止，我們已經蒙受了重大損失。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將取決於我們當前和未來的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。截至2021年12月31日、2020年和2019年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9540萬美元、3590萬美元和2980萬美元。截至2021年12月31日，我們的累計赤字為1.863億美元。這些虧損主要是由於與研究和開發活動相關的成本以及與我們業務相關的一般和行政成本造成的。我們預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得可觀的收入，而且我們預計在可預見的未來，由於研發成本，包括確定和設計候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及我們候選產品的監管批准程序，我們將繼續產生鉅額運營費用。我們預計，隨着我們對主要候選產品進行臨牀試驗，並尋求擴大我們的渠道，我們的費用和潛在的損失將大幅增加。

我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，因為我們：

此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

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目錄表

因此，我們將需要大量的額外資金來開發我們的候選產品，併為可預見的未來的運營提供資金。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀收入之前，如果有的話，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和其他類似安排來為我們的運營提供資金。我們未來資金需求的數額和時間將取決於許多因素，包括我們發展努力的速度和結果。我們不能向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法籌集資金、維持我們的研發努力、擴大業務或按計劃繼續運營，因此我們可能被迫大幅減少或終止我們的運營。

截至2021年12月31日，我們的現金和現金等價物總額約為2.45億美元。根據我們目前的運營計劃，我們目前的現金和現金等價物預計將足以為我們持續運營到2024年上半年提供資金。然而，我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。

BioAtla成立於2007年4月，是特拉華州的一家有限責任公司。我們最初是作為服務提供商和服務相關的合作藥物開發商運營的，主要是人類治療性蛋白質，同時完善了我們專有的CAB技術平臺和相關技術。自2013年以來，我們從服務業務過渡到專注於我們自己專有產品的內部開發。

新冠肺炎對我們業務的影響

2020年3月11日，世界衞生組織宣佈由一種新型冠狀病毒株引起的新冠肺炎疫情為大流行，並繼續在美國和世界各地傳播。全球性的新冠肺炎疫情可能會影響我們完成當前臨牀前研究和臨牀試驗的能力，啟動和完成我們計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗，擾亂監管活動或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生其他不利影響。此外，大流行對金融市場造成了重大破壞，並可能對世界各地的經濟造成不利影響，這兩種情況都可能對我們的業務、業務和籌集資金支持我們業務的能力產生不利影響。到目前為止，我們經歷了輕微的業務中斷，包括我們正在進行的臨牀試驗，以及大流行造成的非物質損害。我們的2期肉瘤試驗仍在按計劃進行，AX1非小細胞肺癌和ROR2研究的2期中期分析因新冠肺炎而經歷了一些患者啟動的適度延遲，然而，目前研究完成的總體時間表基本上沒有改變。我們正在並計劃繼續遵循聯邦、州和地方政府關於工作場所政策、做法和程序的建議。2020年3月，我們對我們的許多員工實施了遠程工作政策，開始限制非必要的旅行，並從2020年3月到2020年7月暫時降低了員工的工資。我們遵守臨牀試驗的所有適用指南，包括遠程臨牀監測。2020年4月，我們根據CARE法案下的Paycheck保護計劃借了70萬美元，2021年7月，我們從美國小企業協會獲得了全額貸款豁免, 因此，在截至2021年12月31日的12個月中，其他收入確認為70萬美元。PPP貸款將在“--流動性和資本資源”一節中進一步討論。我們正在繼續監測大流行的潛在影響，但我們不能確定總體上會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生什麼影響。

最近的發展

2022年1月5日，我們與百時美施貴寶公司(“BMS”)簽訂了臨牀試驗合作和供應協議(“BMS協議”)。根據BMS協議的條款，BioAtla和BMS將合作使用BioAtla的兩種有條件活性的生物抗體藥物結合物Mecbotamab vedotin和OzurifTamab vedotin，分別與BMS的專有抗PD-1單抗產品Opdivo®(Nivolumab)聯合進行單獨聯合治療的臨牀試驗。我們將作為預定研究的研究贊助商，並將負責與試驗執行相關的費用。百時美施貴寶公司將為聯合研究試驗免費提供Opdivo®臨牀藥物。在完成聯合治療試驗後，我們有義務向BMS提供試驗結果的最終報告。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從銷售產品中獲得任何收入，也不希望在不久的將來產生有意義的收入。除了下面討論的合作協議外，我們未來可能會尋求第三方合作伙伴或合資夥伴，以開發更多候選CAB產品並將其商業化。

2019年4月，我們與百濟神州有限公司簽訂了全球共同發展與合作協議，該協議於2019年12月、2020年10月修訂，並於2021年11月終止。最初的協議規定與百濟神州合作開發、製造和商業化BA3071。2021年11月修正案後，我們負責開發BA3071，包括全球監管申報和商業化，並負責全球開發、製造和商業化的所有成本。在執行百濟神州合作時，我們收到了2000萬美元的預付款，2019年12月，我們又收到了500萬美元的製造成本報銷。根據2021年11月修正案的條款，我們同意

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目錄表

向百濟神州支付個位數的特許權使用費，並同意在有限的基礎上分享通過BA3071分許可收到的任何預付款和里程碑付款。

2020年，我們確認的收入主要來自與百濟神州的合作。在2019年，我們確認了與百濟神州合作的收入，以及與輝瑞合作的收入，程度要小得多。

在開發我們自己的計劃之前，公司從根據固定價格服務合同提供的服務中獲得收入，在某些情況下，這些合同規定了向我們支付潛在的里程碑和特許權使用費。在2021年期間，我們確認了來自傳統服務合同的30萬美元收入。


運營費用

研發

研究和開發費用主要包括髮現和開發我們的候選產品所產生的成本。

我們在發生研發費用的期間支出研發費用。將在未來期間收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還的預付款將延期並資本化。資本化的金額隨後在相關貨物交付和提供服務時計入費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於研究和開發活動，以推進我們的候選產品和臨牀計劃，並擴大我們的候選產品線。進行必要的臨牀前和臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。因此，如果我們的候選產品繼續進入臨牀試驗，包括更大規模和後期的臨牀試驗，我們的費用將大幅增加，並可能變得更加多變。我們候選產品的實際成功概率可能受到各種因素的影響，包括我們候選產品的安全性和有效性、生產過程中的質量和一致性、對我們臨牀項目的投資以及與其他產品的競爭。由於這些變數，我們無法確定我們的研發項目和計劃的持續時間和完成成本，也無法確定我們將在何時以及在多大程度上從我們的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。

一般和行政

我們的一般和行政費用主要包括行政、財務、公司和其他行政職能人員的人事相關費用、知識產權和專利費用、設施和其他分配費用、外部專業服務的其他費用，包括法律、人力資源、審計和會計服務以及保險費用。與人事有關的費用包括薪金、福利和基於公平的薪酬。作為一家上市公司，我們預計我們的一般和行政費用將會增加，包括(I)為遵守美國證券交易委員會和納斯達克全球市場的規章制度而增加的費用，(Ii)法律和審計服務，(Iii)額外保險，(Iv)投資者關係活動和(V)其他行政和專業服務的費用。我們還預計，隨着我們擴大知識產權組合，我們的知識產權支出將會增加。

利息收入

利息收入主要包括從我們的現金和現金等值餘額中賺取的利息。到目前為止，我們的利息收入並不顯著，我們預計不會有任何實質性的變化。

利息支出

利息支出主要包括我們的未償還可轉換債務產生的利息，包括息票利息和債務折價的攤銷，包括與受益轉換功能和嵌入衍生品相關的折價。在2020年7月結清未償還的可轉換債務和2021年7月免除PPP貸款後，我們的利息支出下降。

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目錄表

衍生負債的公允價值變動

我們在2019至2020年間發行的可轉換本票包含贖回功能，我們確定這些功能是嵌入式衍生品，將確認為負債並按公允價值計量。於每一報告期結束時，期內估計公允價值的變動記為衍生負債的公允價值變動。內含衍生負債按公允價值入賬，採用損益法確認現金流量，並採用“有無”估值方法。用於確定衍生工具的估計公允價值的投入主要基於觸發嵌入衍生工具的基礎事件發生的概率以及該事件的發生時間。於2020年7月結算與轉換未償還可換股債務有關的衍生負債後，吾等將不再記錄衍生負債的公允價值變動。

債務的清償

2020年4月，我們修改了某些未償還的可轉換本票的條款，我們認為這些條款已經失效。於2020年7月，就公司重組而言，吾等已清償所有未償還的可轉換本票，並就支付予票據持有人的對價的公允價值與相關可轉換本票的賬面價值之間的差額確認清償損失。2021年7月，我們的購買力平價貸款被完全免除，我們記錄了相當於豁免時未償還本金和利息的清償收益。

其他收入(費用)

其他收入(支出)主要包括在本報告所述期間內不重要的雜項收入和支出項目。

行動的結果

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度比較

協作和其他收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日止年度的協作及其他收入分別包括根據我們的傳統服務合同確認的30萬美元，以及根據我們與百濟神州的合作確認的40萬美元收入。作為與百濟神州協議的2021年11月修正案的一部分，我們將剩餘的1,980萬美元遞延收入重新歸類為長期負債，我們預計將根據由此產生的修正案向百濟神州支付許可費用。如果許可證被終止，責任將被消滅，不再向百濟神州支付任何費用。

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目錄表

研發費用

下表彙總了我們按CAB計劃在指定時期分配的研究和開發費用：

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發費用分別為5830萬美元和1990萬美元。3,830萬美元的增長主要是由於我們的臨牀項目BA3011和BA3021的製造和臨牀開發導致外部成本增加了1,780萬美元，包括CAB管道項目的製造和IND支持研究在內的臨牀前開發增加了1,120萬美元，由於與我們的2020年股權激勵計劃相關的獎勵而基於股票的薪酬增加了400萬美元，由於我們的利潤利息計劃下的獎勵的公允價值在截至2020年12月31日的年度內下降，基於股權的薪酬增加了300萬美元。人員相關成本增加190萬美元，原因是為支持我們計劃的持續開發活動而增加的員工人數，以及設施、折舊和分配成本增加50萬美元。

一般和行政費用

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用分別為3840萬美元和1060萬美元。2,780萬美元的增長主要是由於與我們2020年的股權激勵計劃相關的獎勵和對我們的一名聯合創始人的獎勵的修改導致的基於股票的薪酬增加了1,820萬美元，由於我們的利潤利息計劃下的獎勵的公允價值在截至2020年12月31日的一年中減少了，基於股票的薪酬增加了380萬美元，保險費用增加了290萬美元，隨着我們擴大了行政職能以支持我們的開發活動，以及與我們的一名聯合創始人的離職相關的遣散費，人事相關費用增加了150萬美元。與會計、審計和法律服務相關的專業費用增加120萬美元，包括公司特許經營税和軟件訂閲在內的其他費用增加40萬美元，折舊費用增加30萬美元。這些減少額被設施和分配費用減少40萬美元所抵消。

利息收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息收入分別為35萬美元和10萬美元。增加250,000美元是由於我們在2020年12月首次公開募股和2021年9月私募之後平均現金和現金等價物餘額增加。

利息支出

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，利息支出分別為3,000美元和140萬美元。減少140萬美元是由於我們在2020年7月結清所有可轉換債務而減少了利息支出。

衍生負債的公允價值變動

截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度，衍生負債的公允價值變動分別為0美元及160萬美元。減少160萬美元主要是由於與我們的未償還可轉換本票相關發行的嵌入衍生品的公允價值發生變化，這些票據均於2020年7月結算。

債務的清償

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度內，長期債務的清償導致了70萬美元的收益和290萬美元的清償損失，分別與2021年7月我們的PPP貸款的免除和我們當時與2020年7月D系列融資相關的未償還可轉換本票的結算有關。

其他收入(費用)

在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年裏，我們的其他收入和支出微乎其微。

流動資金和資本資源

自公司成立以來，我們的運營淨虧損總額為負，現金流為負，預計在可預見的未來，我們將繼續出現淨虧損。截至2021年12月31日，我們擁有2.45億美元的現金和現金等價物。

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目錄表

債務

2020年4月22日，根據CARE法案的Paycheck Protection Program或PPP，我們從作為貸款人的城市國家銀行獲得了70萬美元的貸款或PPP貸款收益。2021年7月，我們的貸款人城市國民銀行通知我們，我們的PPP貸款已被SBA完全免除，PPP貸款沒有剩餘餘額。我們在2021年將這筆寬恕記錄為其他收入。


未來的資金需求

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，這主要包括與我們的計劃相關的研發費用和相關的人員成本。未來所需資金的時間和數額取決於許多因素，包括以下因素：

根據我們目前的運營計劃，我們目前的現金和現金等價物預計將足以為我們持續運營到2024年上半年提供資金。然而，我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。

此外，如果獲得批准，我們將需要額外的資金來完成我們候選產品的開發並將我們的產品商業化。我們可能尋求通過公共或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷和分銷安排的組合來籌集任何必要的額外資本。我們不能向您保證，如果我們需要額外的融資，我們將以可接受的條件提供此類融資，如果有的話。如果不能從運營中產生足夠的現金流，籌集額外資本，並在沒有額外資本可用時減少可自由支配的支出，可能會對我們實現預期業務目標的能力產生重大不利影響。由於與我們候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計與我們當前和預期的臨牀前研究和臨牀試驗相關的增加的資本支出和運營支出的金額。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不將寶貴的權利讓給我們的候選產品。我們還可能不得不在開發的早期階段放棄未來研究項目的收入來源，或者放棄比我們選擇的更優惠的條款，或者不得不以可能對我們不利的條款授予許可。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和其他因素，其中許多因素是我們無法控制的。例如, 新冠肺炎疫情引發的市場波動可能會對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。由於市場狀況或戰略考慮，我們可能會選擇通過發行股權或可轉換債券來籌集額外資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們在未來發行更多普通股或其他股權或可轉換債務證券，我們的投資者將進一步稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出、收購其他業務、產品或技術，或宣佈股息。如果我們無法從這些或其他來源獲得額外資金，可能有必要通過裁員和推遲、縮減或停止某些研發計劃來大幅降低我們的支出速度。

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目錄表

現金流

以下是我們在所示時期的現金流摘要：

用於經營活動的現金

截至2021年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為6,220萬美元，包括綜合淨虧損9,540萬美元、淨營運資產及負債淨增740萬美元及非現金交易2,580萬美元。營業資產和負債的淨變化主要是由於應付賬款和應計費用增加800萬美元，預付費用和其他資產減少20萬美元，但由於採用ASC 842，營業租賃使用權資產和負債淨增加30萬美元。非現金交易主要包括2510萬美元的基於股票的薪酬和130萬美元的與折舊和攤銷有關的非現金費用，但被我們購買力平價貸款的70萬美元收益所抵消。

截至2020年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為3,630萬美元，包括綜合淨虧損3,590萬美元、淨營運資產及負債淨變動250萬美元及非現金交易200萬美元。本公司經營資產及負債的淨變動主要由於應付帳款及應計開支減少170,000美元，預付開支及其他資產增加130,000美元，未償還可轉換債務於2020年7月結算前的應計利息增加900,000美元，以及遞延收入減少400,000美元，因確認與百濟神州合作相關的遞延收入。非現金交易主要包括與2020年第四季度發行RSU和股票期權有關的300萬美元基於股票的補償、290萬美元的可轉換債務清償虧損、160萬美元的衍生負債公允價值變化、100萬美元與折舊和攤銷有關的非現金費用以及50萬美元的非現金利息，被我們利潤利息負債的公允價值減少以及我們關聯公司的690萬美元和20萬美元的遞延租金所抵消。

用於投資活動的現金

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，用於投資活動的現金分別為90萬美元和60萬美元，與購買財產和設備有關。

融資活動提供的現金

截至2021年12月31日的年度，融資活動提供的現金淨額為6950萬美元，主要包括通過私募發行普通股的淨收益7100萬美元，根據我們的員工購股計劃發行普通股的收益30萬美元，以及根據我們的股權激勵計劃行使股票期權的10萬美元，部分被我們支付的190萬美元的首次公開募股成本所抵消。

截至2020年12月31日，融資活動提供的現金淨額為2.718億美元，其中包括我們首次公開募股的淨收益20020萬美元，我們發行D系列可轉換優先股的淨收益6820萬美元，發行可轉換本票的收益280萬美元，以及我們的購買力平價貸款的70萬美元的收益。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計準則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期間產生的報告收入和報告的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設和條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表其他部分的綜合財務報表附註1中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。

應計費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們在每個資產負債表日應計費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或未收到發票時估計所執行的服務級別和服務產生的相關成本

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目錄表

以其他方式通知實際費用。我們根據我們當時所知的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們的應計研究和開發費用中的估計包括我們的供應商提供的與研究和開發活動相關的服務所發生的成本，但我們尚未收到發票。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性，並在必要時進行調整。

我們根據與代表我們進行研究和開發的供應商的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與研究和開發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致研發費用的預付款。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與我們的估計不同，我們會相應地調整應計或預付費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所提供服務的狀態和時間的估計與所提供服務的實際狀態和時間不同，這可能會導致我們在任何特定時期報告的金額太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

協作收入

我們確認收入的方式描述了將產品或服務的控制權轉移給客户，並反映了我們有權從此類產品或服務中獲得的對價金額。為此，我們遵循五個步驟：(I)確定與客户的合同，(Ii)確定合同中的履約義務，(Iii)確定交易價格，(Iv)將交易價格分配給履約義務，以及(V)在客户獲得產品或服務控制權時確認收入。在應用收入確認標準時，我們會考慮合同條款以及所有相關事實和情況。

客户是與我們訂立合同的一方，合同的目的是獲得我們日常活動的產品或服務，以換取對價。要被認為是合同，(1)合同必須得到批准(以書面、口頭或根據其他商業慣例)，(2)可以確定每一方對要轉讓的產品或服務的權利，(3)可以確定要轉讓的產品或服務的付款條件，(4)合同必須具有商業實質(即，未來現金流的風險、時間或數額預計會因合同而發生變化)，以及(V)我們很可能會收取我們有權獲得的產品或服務轉讓所需的幾乎所有對價。

履約義務被定義為將產品或服務轉讓給客户的承諾。我們確定每個轉讓產品或服務(或一包產品或服務，或一系列基本上相同且具有相同轉讓模式的產品和服務)的承諾是不同的。如果(I)客户可以單獨或與客户隨時可用的其他資源一起從產品或服務中受益，以及(Ii)我們將產品或服務轉讓給客户的承諾可與合同中的其他承諾分開識別，則產品或服務是不同的。轉讓產品或服務的每一項不同的承諾都是收入確認的會計單位。如果轉讓產品或服務的承諾不能與合同中的其他承諾分開識別，則此類承諾應合併為單一履行義務。

交易價格是我們有權獲得的對價金額，以換取將產品或服務的控制權轉讓給客户。在確定交易價格時，我們會考慮任何重要融資成分的存在、任何可變因素的影響、非現金考慮因素以及支付給客户的對價。如果存在重要的融資成分，交易價格將根據貨幣的時間價值進行調整。如果存在可變性的因素，我們必須估計它預期收到的對價，並將該金額作為確認產品或服務轉移給客户時的收入的基礎。確定可變對價金額有兩種方法：(1)期望值方法，即一系列可能對價金額中概率加權金額的總和；(2)最可能金額法，確定一系列可能對價金額中單一的最有可能金額。

如果一份合同有多個履行義務，我們將交易價格分配給每個不同的履行義務，其金額反映了我們有權獲得的對價，以換取我們履行每個不同的履行義務。對於每一項不同的履約義務，收入在我們轉移對適用於該履約義務的產品或服務的控制權時確認。

在我們首先在履行履約義務之前收到對價的情況下，我們將此類對價歸類為遞延收入，直到(或)我們履行該履約義務為止。在我們收到對價之前首先履行履行義務的情況下，對價被記錄為應收賬款。

如果確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，或者如果資產的金額不重要，我們將按發生的方式支出獲得和履行合同的增量成本。否則，如果此類成本是合同的增量，並按與基礎合同的收入確認成比例的費用攤銷，則此類成本將被資本化為合同資產。

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目錄表

利潤利息負債

在公司重組前，我們有一個利潤利息計劃，我們根據權威的指導確定該計劃為責任獎勵計劃。我們在授權日衡量每項獎勵的公允價值，並在必要的服務期(通常是授權期)內以直線基礎確認此類公允價值，扣除估計的沒收金額。賠償金的公允價值在每個報告日期重新計量，直至賠償金結清，並按所提供的必要服務期間的部分按比例分攤公允價值變動的補償費用。一旦歸屬，公允價值的任何後續變化都會立即確認。到期或被沒收或取消的任何賠償金的公允價值調整為零，以便完全沖銷以前記錄的任何賠償費用。

我們被要求估計與我們的利潤利息計劃相關的B類單位的公允價值。我們的B類單位的公允價值是由我們的管理層在每個報告日期確定的，並考慮了獨立第三方估值分析的意見。在我們的B類單位沒有公開交易市場的情況下，我們在每個報告日期對我們的B類單位的公允價值進行了估計，以計算利潤利息負債。我們對B類單位公允價值的確定是使用與美國註冊會計師協會一致的方法、方法和假設做出的審計和會計實務輔助系列：作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值，或練習輔助工具。

我們考慮了各種客觀和主觀因素來確定我們的乙類單位的公允價值，包括：

用於將我們的企業價值分配到證券類別的估值方法和方法

我們的估值是根據《實踐援助》中的指導方針編制的，該指導方針規定了幾種確定企業價值的估值方法，如成本法、收益法和市場法，以及將企業價值分配到普通股的各種方法。成本法根據複製或更換財產的成本減去折舊和功能或經濟上的陳舊(如果存在)來確定企業的價值。收益法根據合理反映公司未來經營的未來現金流現值確定企業價值，並以適當的風險調整貼現率或資本化率折現至現值。市場法的基礎是假設一項資產的價值等於具有相同特徵的替代資產的價值。在我們的估值中考慮了每種估值方法。我們在2019年和2020年採用了市場方法。2020年，在我們的公司重組和D系列優先股融資方面，我們的市場方法包括反向解決法，即根據最近一輪融資或投資分配隱含的企業價值，並允許納入外部投資者分配的投資決策的隱含的未來收益和風險。根據實踐援助，我們考慮了在我們的類別和系列權益中分配企業價值的各種方法，以確定我們的權益工具在每個估值日期的公允價值。我們應用了概率加權預期回報方法(PWERM)的混合方法，其中非IPO情景是使用期權定價模型建模的，以反映可能的非IPO結果的完全分佈。在期權定價模型下, 通過創建一系列看漲期權來對單位進行估值，這些期權的行使價格基於每個股權類別的清算優先選項和轉換條款。通過分析這些選項，可以推斷出每類單位的值。在IPO方案中，我們使用完全稀釋的流通股為每一類單位分配價值。當可以預測某些離散的未來結果時，混合方法是有用的，但也考慮了關於特定替代退出事件的時間或可能性的不確定性。

基於股票的薪酬

2020年10月，我們通過了2020年的股權激勵計劃，開始授予股票期權和RSU，並於2020年第四季度開始確認基於股票的薪酬費用。

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目錄表

基於股票的薪酬支出是指授予日在獎勵的必要服務期(通常是歸屬期間)內按直線原則確認的股權獎勵的公允價值。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計股票期權授予的公允價值，RSU的公允價值是授予當天我們普通股的公允價值。有關我們在應用布萊克-斯科爾斯期權定價模型以確定我們授予的股票期權的估計公允價值時使用的具體假設的信息，請參閲本年度報告其他部分包括的綜合財務報表的附註7。根據我們的股權激勵計劃授予的獎勵，我們普通股的公允價值將基於授予之日在交易我們普通股的第一證券交易所報告的收盤價。股權獎勵沒收在發生時予以確認。

其他公司信息

近期會計公告

見本年度報告第8項所列的已審計財務報表附註1的表格10-K。

表外安排

我們沒有達成美國證券交易委員會規則和規定中定義的任何表外安排。

第7A項。數量和質量關於市場風險的信息披露

利率風險

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們的現金、現金等價物和短期投資分別為2.45億美元和2.386億美元，其中包括銀行存款和貨幣市場基金。這類計息工具帶有一定程度的利率風險；然而，歷史上利息收入的波動並不大。
 

我們不為交易或投機目的而進行投資，我們目前也不利用衍生金融工具來管理我們的利率風險。從歷史上看，我們沒有因為利率變化而面臨重大風險。

外幣兑換風險

我們與客户的合同主要以美元計價，少量以外幣計價。因此，外幣匯率的波動可能會導致我們在經營報表中確認交易損益。到目前為止，外幣交易損益對我們的綜合財務報表並不重要，我們也沒有進行任何外幣對衝交易。

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目錄表

項目8.財務狀況NTS和補充數據

BioAtla公司

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目錄表

獨立專家的報告註冊會計師事務所

致BioAtla，Inc.的股東和董事會

對財務報表的幾點看法

本公司已審計所附BioAtla，Inc.(本公司)截至2021年12月31日及2020年12月31日的綜合資產負債表、截至2021年12月31日的三個年度內各年度的相關綜合經營報表及全面虧損、可轉換優先股及股東/成員權益(虧損)及現金流量，以及相關附註 (統稱為“合併財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2021年12月31日和2020年12月31日的財務狀況，以及截至2021年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》中確立的標準，審計了公司截至2021年12月31日的財務報告內部控制 (2013年框架)和我們2022年2月28日的報告就此發表了無保留意見。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

/s/ 安永律師事務所

自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖地亞哥